Data Analysis for Drug Repurposing for Effective Alzheimer's Medicines (DREAM)- Pentoxifylline Versus Cilostazol
Conditions: Peripheral Artery Disease
Sponsor: Brigham and Women's Hospital

D at a A n al ysis f or Dr u g R e p ur p osi n g f or Eff ectiv e 
Alz h ei m er’s M e dici n es – P e nt oxif ylli n e vs Cil ost az ol  
 
 
N C T 0 5 6 3 5 3 7 0  
 
 
J ul y 7, 2 0 23 
 

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
1  
1.  C o m p ari s o n D et ail s 
 
a.   I nt e n d e d ai m( s) 
  
T o e v al u at e t h e c o m p ar ati v e ri s k of d e m e nti a o n s et b et w e e n p ati e nt s tr e at e d wit h P e nt o xif ylli n e v er s u s cil o st a z ol 
f or p eri p h er al art er y di s e a s e ( P A D). 
 
b.   Pri m ar y e n d p oi nt  
I n ci d e nt d e m e nti a (i. e., Al z h ei m er’ s di s e a s e, v a s c ul ar d e m e nti a, s e nil e, pr e s e nil e, or u n s p e cifi e d d e m e nti a, or 
d e m e nti a i n ot h er di s e a s e s cl a s sifi e d el s e w h er e) . 
 
2.   P er s o n r e s p o n si bl e f or i m pl e m e nt ati o n 
S e a n n a Vi n e  
 
3.   D at a So ur c e ( s) 
M e di c ar e , 2 0 08- 2 0 1 8  
 
 

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
2  
4.   St u d y De si g n D i a gr a ms 
 

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D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
4  
5.   C o h ort I d e ntifi c ati o n  
 
a.   C o h ort S u m m ar y 
T hi s st u d y will e m pl o y a n e w u s er, a cti v e c o m p ar at or, o b s er v ati o n al c o h ort st u d y d e si g n c o m p ari n g P e nt o xif ylli n e 
v er s u s Cil o st a z ol. T h e p ati e nt s will b e r e q uir e d t o h a v e c o nti n u o u s e nr oll m e nt d uri n g t h e b a s eli n e p eri o d of 3 6 5 d a y s 
b ef or e i niti ati o n of st u d y dr u g s ( c o h ort e ntr y/i n d e x d at e). F oll o w - u p f or t h e o ut c o m e ( d e m e nti a) diff er s b et w e e n 
a n al y s e s. F oll o w- u p  b e gi n s t h e d a y aft er dr u g i niti ati o n ( a n al y si s 1, 3, 4); 1 8 0 d a y s aft er dr u g i niti ati o n ( a n al y si s 2). 
 
b.   K e y d et ail s r e g ar di n g c o h ort cr e ati o n 
 
I n d e x d at e: 
•   D a y of i niti ati o n of n e w P e nt o xif ylli n e v er s u s Cil o st a z ol u s e 
 
I n cl u si o n crit eri a f or a n al y s e s 1, 3, 4: 
•   A g e d > 6 5 y e ar s o n t h e i n d e x d at e 
•   3 6 5 d a y s e nr oll m e nt i n M e di c ar e P art s A, B, a n d D wit h n o H M O c o v er a g e pri or t o i n d e x d at e 
•   N o u s e of P e nt o xif ylli n e v er s u s Cil o st a z ol, a n y ti m e pri or t o i n d e x d at e ( all a v ail a bl e l o o k b a c k a p pr o a c h wit h a 
mi ni m u m of 3 6 5 d a y s) 
•   N o di a g n o si s of d e m e nti a a n y ti m e pri or t o a n d i n cl u di n g i n d e x d at e 
•   N o hi st or y of n ur si n g h o m e a d mi s si o n r e c or d e d i n a n y ti m e pri or t o a n d i n cl u di n g i n d e x d at e 
•   At l e a st t w o cl ai m s wit h p eri p h er al art er y di s e a s e di a g n o si s r e c or d e d i n 3 6 5 d a y s pri or t o i n d e x d at e (I C D- 9 or 
I C D-1 0 c o d e s )1  
 
I n cl u si o n crit eri a f or a n al y si s 2: 
•   A g e d > 6 5 y e ar s o n t h e i n d e x d at e 
•   3 6 5 d a y s e nr oll m e nt i n M e di c ar e P art s A, B, a n d D wit h n o H M O c o v er a g e pri or t o i n d e x d at e 
•   N o u s e of P e nt o xif ylli n e v er s u s Cil o st a z ol, a n y ti m e pri or t o i n d e x d at e ( all a v ail a bl e l o o k b a c k a p pr o a c h wit h a 
mi ni m u m of 3 6 5 d a y s) 
•   N o di a g n o si s of d e m e nti a a n y ti m e pri or t o a n d i n cl u di n g i n d e x d at e 
•   N o hi st or y of n ur si n g h o m e a d mi s si o n r e c or d e d i n a n y ti m e pri or t o a n d i n cl u di n g i n d e x d at e 
•   At l e a st t w o cl ai m s wit h p eri p h er al art er y di s e a s e di a g n o si s r e c or d e d i n 3 6 5 d a y s pri or t o i n d e x d at e (I C D- 9 or 
I C D-1 0 c o d e s )1  

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
5  
•  1 8 0 - d a y c o nti n u o u s u s e of P e nt o xif ylli n e v er s u s Cil o st a z ol st arti n g o n t h e i n d e x d at e 
 
 
c.  Fl o w c h art of t h e st u d y c o h ort a s s e m bl y 
 
  
L ess E xcl u d e d P ati e nts 
R e m ai ni n g P ati e nts 
All p ati e nts 
  
2 3, 4 6 6, 1 7 5  
Di d n ot m e et c o h ort e ntr y crit eri a 
-2 3, 3 9 3, 3 1 1  
7 2, 8 6 4  
Excl u d e d d u e t o i ns uffici e nt e nr oll m e nt 
-4 5, 6 8 3  
2 7, 1 8 1  
Excl u d e d b as e d o n D e m e nti a Excl usi o n 
-6, 1 0 0  
2 1, 0 8 1  
Excl u d e d b as e d o n N ursi n g H o m e A d missi o n 
-4, 0 8 0  
1 7, 0 0 1  
Excl u d e d b as e d o n P eri p h er al art er y dis e as e Di a g n osis 
-4, 5 2 4  
1 2, 4 7 7  
Excl u d e d a n y o n e a g e d < 6 5 at i n d ex 
-2, 0 7 9  
1 0, 3 9 8  
P ati e nts i n P e nt oxif ylli n e gr o u p 
  
1, 7 0 1  
P ati e nts i n Cil ost az ol gr o u p 
  
8, 6 9 7  
Fi n al c o h ort 
  
1 0, 3 9 8  
 
 
 
6.  V ari a bl e s  
 
a.   E x p o s ur e-r el at e d v ari a bl e s:  
 
St u d y dr u g:  
T h e st u d y e x p o s ur e of i nt er e st i s i niti ati o n of P e nt o xif ylli n e 
 
C o m p ar at or: 
Cil o st a z ol 
 

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
6  
b.   C o v ari at e s: 
 
D e m o gr a p hi c s  
A g e  
R e gi o n  
G e n d er  
C al e n d ar y e ar of i n d e x d at e 
R a c e  
L o w i n c o m e s u b si d y  
 
 
D e m e nti a ri s k f a ct or s  
Di a b et e s  
D e pr e s si o n 
O b e sit y  
A n xi et y  
H y p ert e n si o n 
Bi p ol ar di s or d er 
C or o n ar y art er y di s e a s e  
S c hi z o p hr e ni a  
 
M ar k er s f or h e alt h y b e h a vi or, fr ailt y, h e alt h c ar e u s e  
S m o ki n g  
N u m b er of h o s pit ali z ati o n s  
M a m m o gr a p h y 
N u m b er of p h y si ci a n offi c e vi sit s 
C ol o n o s c o p y  
N u m b er of s er u m cr e ati ni n e t e st s or d er e d  
F e c al o c c ult bl o o d t e st 
C o m p o sit e fr ailt y s c or e 
I nfl u e n z a v a c ci n ati o n 
N u m b er of C -r e a cti v e pr ot ei n t e st s or d er e d 
P n e u m o c o c c al v a c ci n ati o n 
O st e o p or o si s 
H er p e s z o st er v a c ci n ati o n  
Fr a ct ur e s  
B o n e mi n er al d e n sit y t e st  
F all s  
N u m b er of di sti n ct g e n eri c a g e nt s 
U s e of s u p pl e m e nt al o x y g e n   
N u m b er of e m er g e n c y r o o m vi sit s  
C o m bi n e d c o m or bi dit y s c or e  
N u m b er of o ut p ati e nt vi sit s 
  
 
 
C o me dicati o n use  
Lit hi u m  
Di uretics  
A nti-e pile ptic m o o d sta bilizers  
Nitrates  
A nti -e pile ptics ( ot her t ha n m o o d sta bilizers)  
Li pi d l o weri n g dr u gs  

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
7  
At y pical a nti ps yc h otics  
N o n-i ns uli n dia betes me dicati o ns  
Be nz o diaze pi nes  
I ns uli n 
Ser ot o ni n- n ore pi ne p hri ne re u pta ke I n hi bit ors  
A nti de pressa nts  
Selecti ve ser ot o ni n re u pta ke i n hi bit ors  
A n g i ote nsi n II rece pt or bl oc kers ( A R Bs) 
Tric yclic a nti de pressa nts ( T C As)  
A n gi ote nsi n c o n verti n g e nz y me i n hi bit ors ( A C Ei)  
T y pical a nti ps yc h otics  
Calci u m c ha n nel bl oc kers  
A ntic oa g ula nts  
Beta bl oc kers  
A nti platelet a ge nts 
 
 
C o m or bi d c o n diti o n s  
Atri al fi brill ati o n 
C hr o ni c li v er di s e a s e  
C or o n ar y art er y di s e a s e 
A st h m a 
H e art f ail ur e 
I s c h e mi c h e art di s e a s e 
Str o k e or tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k  
C hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e  
P eri p h er al v a s c ul ar di s e a s e 
M ali g n a n c y 
H y p erli pi d e mi a  
Dr u g or al c o h ol a b u s e or d e p e n d e n c e  
R e n al d y sf u n cti o n 
V e n o u s t hr o m b o e m b oli s m 
R h e u m at oi d Art hriti s   
H y p ert e n si o n  
 
Ot h er P A D  tr e at m e nt s a n d P A D  s e v erit y i n di c at or s  
Criti c al li m b i s c h e mi a  
N u m b er of c ar di ol o gi st vi sit s  
T hr o m b ol yti c t h er a p y 
(str e pt o ki n a s e, ur o ki n a s e, alt e pl a s e , ti s s u e 
pl a s mi n o g e n a cti v at or (t P A) , pr o- ur o ki n a s e , 
r et e pl a s e, t e n e ct e pl a s e a n d St a p h yl o ki n a s e) 
N u m b er of h o s pit ali z ati o n s wit h P A D 
 
 
I C D-9, I C D -1 0, H C P C S, a n d N D C c o d e s u s e d t o d efi n e t h e c o v ari at e s li st e d a b o v e ar e a v ail a bl e i n A p p e n di x A.  
 
c.  O ut c o m e v ari a bl e s a n d st u d y f oll o w- u p :  
 
•  Pri m ar y o ut c o m e : i n ci d e nt d e m e nti a, i. e., Al z h ei m er’ s di s e a s e, v a s c ul ar d e m e nti a, s e nil e, pr e s e nil e, or 
u n s p e cifi e d d e m e nti a, or d e m e nti a i n ot h er di s e a s e s cl a s sifi e d el s e w h er e. O ut c o m e will b e d efi n e d b y 1 i n p ati e nt 

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
8  
cl ai m or 2 o ut p ati e nt cl ai m s i n a n al y si s 1, 2, 3. I n a n al y si s 4, t h e o ut c o m e will b e d efi n e d b y 1 i n p ati e nt or 1 
o ut p ati e nt cl ai m s a n d  1 pr e s cri pti o n cl ai m f or a s y m pt o m ati c tr e at m e nt [ d o n e p e zil, g al a nt a mi n e, ri v a sti g mi n e, a n d 
m e m a nti n e] wit hi n 6 m o nt h s of e a c h ot h er wit h o ut c o m e d at e a s si g n e d t o s e c o n d e v e nt i n t h e s e q u e n c e.  
•   S e c o n d ar y o ut c o m e s: I n di vi d u al c o m p o n e nt: 
Al z h ei m er’ s di s e a s e 
 
C o n diti o n  
I C D-9 a n d I C D -1 0 c o d e s  
Al z h ei m er’ s di s e a s e  
3 3 1. 0*, F 0 0*, G 3 0*  
V a s c ul ar d e m e nti a  
2 9 0. 4*, F 0 1*  
S e nil e, pr e s e nil e, or u n s p e cifi e d d e m e nti a 
2 9 0. 0*, 2 9 0. 1*. 2 9 0. 3*, 7 9 7*, F 0 3*  
D e m e nti a i n ot h er di s e a s e s cl a s sifi e d el s e w h er e  
3 3 1. 1*, 3 3 1. 2*, 3 3 1. 7*, 2 9 4. 1*, F 0 2*  
 
F or a n al y si s 1, 3, a n d 4  t h e f oll o w- u p will st art t h e d a y aft er i niti ati o n of P e nt o xif ylli n e a n d Cil o st a z ol a n d will c o nti n u e 
u ntil t h e e arli e st d at e of t h e f oll o wi n g e v e nt s: 
•   T h e fir st o c c urr e n c e of t h e o ut c o m e of i nt er e st  
•   T h e d at e of e n d of c o nti n u o u s r e gi str ati o n i n t h e d at a b a s e, 
•   E n d of t h e st u d y p eri o d, 
•   M e a s ur e d d e at h e v e nt o c c ur s, 
•   T h e d at e of dr u g di s c o nti n u ati o n, d efi n e d a s t h e d at e of t h e l a st c o nti n u o u s tr e at m e nt e pi s o d e of t h e i n d e x dr u g 
( P e nt o xif ylli n e a n d Cil o st a z ol) pl u s a d efi n e d gr a c e p eri o d (i. e., 9 0  d a y s aft er t h e e n d of t h e l a st pr e s cri pti o n’ s 
d a y s’ s u p pl y i n m ai n a n al y s e s). 
 
F or a n al y si s 2, t h e f oll o w- u p will st art 1 8 0 d a y s aft er i niti ati o n of P e nt o xif ylli n e a n d Cil o st a z ol a n d will c o nti n u e u ntil t h e 
e arli e st d at e of t h e f oll o wi n g e v e nt s: 
•   T h e fir st o c c urr e n c e of t h e o ut c o m e of i nt er e st, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d f or s el e ct e d o ut c o m e s,  
•   T h e d at e of e n d of c o nti n u o u s r e gi str ati o n i n t h e d at a b a s e, 
•   E n d of t h e st u d y p eri o d, 
•   M e a s ur e d d e at h e v e nt o c c ur s, 
•  
M a xi m u m all o w e d f oll o w- u p ti m e ( 1 0 9 5 d a y s) r e a c h e d  
 

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
9  
7.   Pr o p e n sit y s c or e a n al y si s   
W e will u s e a pr o p e n sit y- s c or e ( P S)
2 - b a s e d a p pr o a c h t o a c c o u nt f or m e a s ur e d c o nf o u n di n g i n t hi s st u d y. T h e P S 
will b e c al c ul at e d a s t h e pr e di ct e d pr o b a bilit y of i niti ati n g t h e e x p o s ur e of i nt er e st (i. e., t h e r e p ur p o si n g c a n di d at e) 
v er s u s t h e r ef er e n c e dr u g c o n diti o n al o n b a s eli n e c o v ari at e s u si n g m ulti v ari a bl e l o gi sti c r e gr e s si o n c o n str u ct e d 
s e p ar at el y i n e a c h d at a s o ur c e. O n a v er a g e, p ati e nt s wit h si mil ar P S s h a v e si mil ar di stri b uti o n of p o t e nti al 
c o nf o u n d er s u s e d t o e sti m at e t h e P S. T h er ef or e, a n al y s e s c o n diti o n e d o n t h e P S pr o vi d e eff e ct e sti m at e s t h at ar e 
fr e e fr o m m e a s ur e d c o nf o u n di n g. F or all o ur a n al y s e s, i niti at or s of e a c h e x p o s ur e of i nt er e st will b e m at c h e d wit h 
i niti at or s of t h e r ef er e n c e e x p o s ur e b a s e d o n t h eir P S wit hi n e a c h d at a s o ur c e.3  P air m at c hi n g will b e c o n d u ct e d 
u si n g a n e ar e st- n ei g h b or al g orit h m, w hi c h s e e k s t o mi ni mi z e t h e di st a n c e b et w e e n pr o p e n sit y s c or e s i n e a c h p air 
of tr e at e d a n d r ef er e n c e p ati e nt s, 4  a n d a c ali p er of 0. 0 2 5 o n t h e n at ur al s c al e of t h e P S will b e u s e d t o e n s ur e 
si mil arit y b et w e e n t h e m at c h e d p ati e nt s. 5   
 
W e r e p ort m ulti pl e di a g n o sti c s f or P S a n al y si s i n t hi s pr ot o c ol. Fir st, t h e P S di stri b uti o n al o v erl a p i s pr o vi d e d 
b et w e e n t w o gr o u p s b ef or e a n d aft er m at c hi n g t o e n s ur e c o m p ar a bilit y of t h e s e gr o u p s. 6  N e xt, b al a n c e i n e a c h 
i n di vi d u al c o v ari at e b et w e e n t w o tr e at m e nt gr o u p s i s r e p ort e d u si n g st a n d ar di z e d diff er e n c e s.7   
 
 

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
1 0  
8.   T a bl e f or c o v ari at e b al a n c e 
  
Cr u d e  
  
P S -M atc h e d  
V ari a bl e  
P e nt o xif ylli n e  
Cil ost az ol  
St. Diff  
P e nt o xif ylli n e  
Cil ost az ol  
St. 
Diff  
( N = 1, 7 0 1) 
( N = 8, 6 9 7) 
( N = 1, 6 8 7) 
( N = 1, 6 8 7) 
D e m o gr a p hics  
  
  
  
  
  
  
 A g e, m e a n ( S D)  
7 6. 2 ( 7. 3)  
7 5. 3 ( 6. 9)  
0. 1 3  
7 6. 2 ( 7. 2)  
7 6. 3 ( 7. 2)  
-0. 0 1  
 G e n d er, n ( %)  
  
  
  
  
  
  
 M al e  
8 2 8 ( 4 8. 7)  
4 7 3 3 ( 5 4. 4)  
-0. 1 2  
8 2 2 ( 4 8. 7)  
8 2 7 ( 4 9)  
-0. 0 1  
 F e m al e  
8 7 3 ( 5 1. 3)  
3 9 6 4 ( 4 5. 6)  
0. 1 2  
8 6 5 ( 5 1. 3)  
8 6 0 ( 5 1)  
0. 0 1  
 R ac e, n ( %)  
  
  
  
  
  
  
 W hit e  
1 3 8 6 ( 8 1. 5)  
7 0 9 6 ( 8 1. 6)  
0. 0 0  
1 3 7 7 ( 8 1. 6)  
1 3 4 7 ( 7 9. 8)  
0. 0 5  
 Bl ac k  
1 5 6 ( 9. 2)  
9 3 5 ( 1 0. 8)  
-0. 0 5  
1 5 6 ( 9. 2)  
1 7 6 ( 1 0. 4)  
-0. 0 4  
 His p a nic  
7 0 ( 4. 1)  
2 3 7 ( 2. 7)  
0. 0 8  
6 7 ( 4)  
6 5 ( 3. 9)  
0. 0 1  
Ot h er  
8 9 ( 5. 2)  
4 2 9 ( 4. 9)  
0. 0 1  
8 7 ( 5. 2)  
9 9 ( 5. 9)  
-0. 0 3  
 R e gi o n, n ( %)  
  
  
  
  
  
  
 N ort h e ast; n ( %)  
2 7 4 ( 1 6. 1)  
1 6 9 7 ( 1 9. 5)  
-0. 0 9  
2 7 2 ( 1 6. 1)  
2 8 8 ( 1 7. 1)  
-0. 0 3  
 S o ut h; n ( %)  
7 9 5 ( 4 6. 7)  
3 7 4 9 ( 4 3. 1)  
0. 0 7  
7 8 8 ( 4 6. 7)  
7 7 9 ( 4 6. 2)  
0. 0 1  
 Mi d w est; n ( %)  
3 5 4 ( 2 0. 8)  
2 0 6 9 ( 2 3. 8)  
-0. 0 7  
3 5 3 ( 2 0. 9)  
3 3 7 ( 2 0)  
0. 0 2  
 W est; n ( %)  
2 7 3 ( 1 6)  
1 1 7 1 ( 1 3. 5)  
0. 0 7  
2 6 9 ( 1 5. 9)  
2 7 9 ( 1 6. 5)  
-0. 0 2  
Ot h er; n ( %)  
5 ( 0. 3)  
1 1 ( 0. 1)  
0. 0 4  
5 ( 0. 3)  
4 ( 0. 2)  
0. 0 1  
C al e n d ar y e ar of i n d ex d at e, n ( %)  
  
  
  
  
  
  
2 0 1 4  
4 4 4 ( 2 6. 1)  
2 0 1 6 ( 2 3. 2)  
0. 0 7  
4 3 6 ( 2 5. 8)  
4 3 5 ( 2 5. 8)  
0. 0 0  
2 0 1 5  
3 3 8 ( 1 9. 9)  
1 9 0 8 ( 2 1. 9)  
-0. 0 5  
3 3 6 ( 1 9. 9)  
3 1 0 ( 1 8. 4)  
0. 0 4  
2 0 1 6  
3 3 5 ( 1 9. 7)  
1 7 1 3 ( 1 9. 7)  
0. 0 0  
3 3 5 ( 1 9. 9)  
3 4 9 ( 2 0. 7)  
-0. 0 2  
2 0 1 7  
3 0 3 ( 1 7. 8)  
1 6 0 6 ( 1 8. 5)  
-0. 0 2  
3 0 0 ( 1 7. 8)  
2 9 6 ( 1 7. 5)  
0. 0 1  

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
1 1  
2 0 1 8  
2 8 1 ( 1 6. 5)  
1 4 5 4 ( 1 6. 7)  
-0. 0 1  
2 8 0 ( 1 6. 6)  
2 9 7 ( 1 7. 6)  
-0. 0 3  
L o w i nc o m e s u bsi d y, n ( %) 
4 6 4 ( 2 7. 3)  
2 0 3 5 ( 2 3. 4)  
0. 0 9  
4 5 9 ( 2 7. 2)  
4 9 2 ( 2 9. 2)  
-0. 0 4  
D e m e nti a ris k f act ors, n ( %)  
  
  
  
  
  
  
A nxi ety  
2 4 7 ( 1 4. 5)  
1 0 9 0 ( 1 2. 5)  
0. 0 6  
2 4 5 ( 1 4. 5)  
2 3 6 ( 1 4)  
0. 0 2  
Bi p ol ar dis or d er  
1 5 ( 0. 9)  
6 7 ( 0. 8)  
0. 0 1  
1 5 ( 0. 9)  
1 3 ( 0. 8)  
0. 0 1  
C or o n ary art er y dis e as e  
8 0 0 ( 4 7)  
4 7 8 9 ( 5 5. 1)  
-0. 1 6  
7 9 2 ( 4 6. 9)  
7 9 0 ( 4 6. 8)  
0. 0 0  
D e pr essi o n  
2 4 0 ( 1 4. 1)  
1 0 2 7 ( 1 1. 8)  
0. 0 7  
2 3 6 ( 1 4)  
2 2 6 ( 1 3. 4)  
0. 0 2  
Di a b et es  
8 2 6 ( 4 8. 6)  
4 2 1 1 ( 4 8. 4)  
0. 0 0  
8 1 9 ( 4 8. 5)  
8 5 2 ( 5 0. 5)  
-0. 0 4  
Hy p ert e nsi o n  
1 5 1 2 ( 8 8. 9)  
8 0 5 5 ( 9 2. 6)  
-0. 1 3  
1 5 0 0 ( 8 8. 9)  
1 5 0 2 ( 8 9)  
0. 0 0  
O b esit y  
3 2 5 ( 1 9. 1)  
1 3 7 3 ( 1 5. 8)  
0. 0 9  
3 2 1 ( 1 9)  
3 0 8 ( 1 8. 3)  
0. 0 2  
Sc hiz o p hr e ni a  
2 ( 0. 1)  
8 ( 0. 1)  
0. 0 1  
  
  
0. 0 0  
M ar k ers f or h e alt h y b e h a vi or, 
fr ailt y, h e alt hc ar e us e 
  
  
  
  
  
  
B o n e mi n er al d e nsit y t est, n ( %)  
1 4 1 ( 8. 3)  
7 2 5 ( 8. 3)  
0. 0 0  
1 3 9 ( 8. 2)  
1 3 0 ( 7. 7)  
0. 0 2  
C ol o n osc o p y, n ( %)  
1 4 3 ( 8. 4)  
8 6 1 ( 9. 9)  
-0. 0 5  
1 4 1 ( 8. 4)  
1 4 8 ( 8. 8)  
-0. 0 2  
F ec al occ ult bl o o d t est, n ( %)  
1 3 2 ( 7. 8)  
6 9 6 ( 8)  
-0. 0 1  
1 3 1 ( 7. 8)  
1 3 1 ( 7. 8)  
0. 0 0  
I nfl u e nz a v acci n ati o n, n ( %) 
1 0 3 5 ( 6 0. 8)  
5 4 1 9 ( 6 2. 3)  
-0. 0 3  
1 0 2 6 ( 6 0. 8)  
9 7 8 ( 5 8)  
0. 0 6  
M a m m o gr a p h y, n ( %)  
2 8 1 ( 1 6. 5)  
1 4 5 5 ( 1 6. 7)  
-0. 0 1  
2 7 9 ( 1 6. 5)  
2 8 3 ( 1 6. 8)  
-0. 0 1  
P n e u m oc occ al v acci n ati o n, n ( %)  
6 5 2 ( 3 8. 3)  
3 6 1 2 ( 4 1. 5)  
-0. 0 7  
6 4 9 ( 3 8. 5)  
6 2 1 ( 3 6. 8)  
0. 0 3  
S m o ki n g, n ( %)  
5 9 9 ( 3 5. 2)  
3 8 8 1 ( 4 4. 6)  
-0. 1 9  
5 9 5 ( 3 5. 3)  
5 8 0 ( 3 4. 4)  
0. 0 2  
N u m b er of C -r e acti v e pr ot ei n t ests 
or d er e d, m e a n ( S D)  
0. 3 ( 1. 2)  
0. 2 ( 0. 7)  
0. 1 3  
0. 3 ( 0. 9)  
0. 3 ( 1)  
-0. 0 2  
N u m b er of e m er g e nc y r o o m visits, 
m e a n ( S D)  
0. 8 ( 1. 4)  
0. 7 ( 1. 3)  
0. 0 8  
0. 7 ( 1. 4)  
0. 7 ( 1. 4)  
0. 0 0  
N u m b er of disti nct pr escri pti o ns, 
m e a n ( S D)  
1 3. 9 ( 6. 7)  
1 2. 4 ( 5. 9)  
0. 2 3  
1 3. 7 ( 6. 6)  
1 3. 8 ( 6. 7)  
0. 0 0  

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
1 2  
N u m b er of h os pit aliz ati o ns, m e a n 
( S D) 
0. 3 ( 0. 7)  
0. 2 ( 0. 6)  
0. 0 9  
0. 3 ( 0. 7)  
0. 3 ( 0. 6)  
0. 0 1  
N u m b er of o ut p ati e nt visits, m e a n 
( S D) 
1 5 ( 1 0. 6)  
1 3. 1 ( 8. 6)  
0. 2 0  
1 4. 8 ( 1 0. 1)  
1 4. 9 ( 1 0)  
-0. 0 1  
N u m b er of s er u m cr e ati ni n e t ests 
or d er e d, m e a n ( S D)  
1. 6 ( 2. 7)  
1. 5 ( 2. 3)  
0. 0 1  
1. 6 ( 2. 7)  
1. 5 ( 2. 2)  
0. 0 2  
C o m p osit e fr ailt y sc or e, m e a n ( S D)  
0. 2 ( 0. 1)  
0. 2 ( 0. 1)  
0. 2 1  
0. 2 ( 0. 1)  
0. 2 ( 0. 1)  
0. 0 2  
F alls, n ( %)  
1 0 7 ( 6. 3)  
4 7 2 ( 5. 4)  
0. 0 4  
1 0 7 ( 6. 3)  
1 0 8 ( 6. 4)  
0. 0 0  
Fr act ur es, n ( %)  
1 4 1 ( 8. 3)  
5 9 1 ( 6. 8)  
0. 0 6  
1 3 9 ( 8. 2)  
1 3 8 ( 8. 2)  
0. 0 0  
Ost e o p or osis, n ( %)  
2 4 7 ( 1 4. 5)  
1 0 5 1 ( 1 2. 1)  
0. 0 7  
2 4 2 ( 1 4. 3)  
2 3 9 ( 1 4. 2)  
0. 0 1  
Us e of s u p pl e m e nt al ox y g e n, n ( %)  
2 6 ( 1. 5)  
1 5 0 ( 1. 7)  
-0. 0 2  
2 6 ( 1. 5)  
2 3 ( 1. 4)  
0. 0 2  
C o m bi n e d c o m or bi dit y sc or e, 
m e a n ( S D)  
3. 4 ( 2. 8)  
2. 9 ( 2. 4)  
0. 1 8  
3. 3 ( 2. 7)  
3. 4 ( 2. 6)  
-0. 0 2  
C o m e dic ati o n us e, n ( %)  
  
  
  
  
  
  
A n gi ot e nsi n c o nv erti n g e nz y m e 
i n hi bit ors ( A C Ei) 
6 4 6 ( 3 8)  
3 6 5 7 ( 4 2)  
-0. 0 8  
6 4 3 ( 3 8. 1)  
6 4 1 ( 3 8)  
0. 0 0  
A n gi ot e nsi n II r ec e pt or bl oc k ers 
( A R Bs) 
4 8 8 ( 2 8. 7)  
2 5 1 9 ( 2 9)  
-0. 0 1  
4 8 5 ( 2 8. 7)  
4 8 2 ( 2 8. 6)  
0. 0 0  
A nti d e pr ess a nts  
4 3 5 ( 2 5. 6)  
2 0 4 6 ( 2 3. 5)  
0. 0 5  
4 3 0 ( 2 5. 5)  
4 1 6 ( 2 4. 7)  
0. 0 2  
B et a bl oc k ers  
8 9 4 ( 5 2. 6)  
4 8 0 1 ( 5 5. 2)  
-0. 0 5  
8 8 7 ( 5 2. 6)  
8 8 4 ( 5 2. 4)  
0. 0 0  
C alci u m c h a n n el bl oc k ers  
5 9 3 ( 3 4. 9)  
3 2 4 3 ( 3 7. 3)  
-0. 0 5  
5 8 8 ( 3 4. 9)  
5 9 0 ( 3 5)  
0. 0 0  
D M A R D  
8 6 ( 5. 1)  
2 1 2 ( 2. 4)  
0. 1 4  
8 0 ( 4. 7)  
8 1 ( 4. 8)  
0. 0 0  
Di ur etics  
9 3 0 ( 5 4. 7)  
4 2 5 1 ( 4 8. 9)  
0. 1 2  
9 1 8 ( 5 4. 4)  
9 2 5 ( 5 4. 8)  
-0. 0 1  
I ns uli n 
2 2 8 ( 1 3. 4)  
1 1 7 6 ( 1 3. 5)  
0. 0 0  
2 2 4 ( 1 3. 3)  
2 1 6 ( 1 2. 8)  
0. 0 1  
Li pi d l o w eri n g dr u gs 
1 1 6 9 ( 6 8. 7)  
6 5 5 7 ( 7 5. 4)  
-0. 1 5  
1 1 6 1 ( 6 8. 8)  
1 1 5 1 ( 6 8. 2)  
0. 0 1  
Nitr at es  
2 3 9 ( 1 4. 1)  
1 3 5 5 ( 1 5. 6)  
-0. 0 4  
2 3 3 ( 1 3. 8)  
2 2 5 ( 1 3. 3)  
0. 0 1  

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
1 3  
N o n -i ns uli n di a b et es m e dic ati o ns 
4 7 7 ( 2 8)  
2 4 9 3 ( 2 8. 7)  
-0. 0 1  
4 7 3 ( 2 8)  
4 8 1 ( 2 8. 5)  
-0. 0 1  
A ntic o a g ul a nts  
2 1 8 ( 1 2. 8)  
8 1 4 ( 9. 4)  
0. 1 1  
2 1 2 ( 1 2. 6)  
1 9 0 ( 1 1. 3)  
0. 0 4  
A nti -e pil e ptic m o o d st a biliz ers  
2 0 ( 1. 2)  
9 4 ( 1. 1)  
0. 0 1  
2 0 ( 1. 2)  
1 7 ( 1)  
0. 0 2  
A nti pl at el et a g e nts  
4 1 1 ( 2 4. 2)  
8 6 9 7 ( 1 0 0)  
-2. 5 1  
  
  
0. 0 0  
Aty pic al a nti ps yc h otics  
2 5 ( 1. 5)  
1 0 2 ( 1. 2)  
0. 0 3  
2 5 ( 1. 5)  
2 2 ( 1. 3)  
0. 0 2  
B e nz o di az e pi n es  
3 5 2 ( 2 0. 7)  
1 4 1 6 ( 1 6. 3)  
0. 1 1  
3 4 7 ( 2 0. 6)  
3 3 1 ( 1 9. 6)  
0. 0 2  
Lit hi u m 
2 ( 0. 1)  
1 4 ( 0. 2)  
-0. 0 1  
  
  
0. 0 0  
A nti -e pil e ptics ( ot h er t h a n m o o d 
st a biliz ers) 
4 5 9 ( 2 7)  
2 0 7 3 ( 2 3. 8)  
0. 0 7  
4 5 5 ( 2 7)  
4 5 7 ( 2 7. 1)  
0. 0 0  
S er ot o ni n -n or e pi n e p hri n e 
r e u pt a k e i n hi bit ors 
8 3 ( 4. 9)  
3 6 1 ( 4. 2)  
0. 0 4  
8 2 ( 4. 9)  
7 5 ( 4. 4)  
0. 0 2  
S el ecti v e s er ot o ni n r e u pt a k e 
i n hi bit ors 
2 2 2 ( 1 3. 1)  
1 1 4 1 ( 1 3. 1)  
0. 0 0  
2 2 1 ( 1 3. 1)  
2 2 1 ( 1 3. 1)  
0. 0 0  
Tricyclic a nti d e pr ess a nts ( T C As)  
7 7 ( 4. 5)  
3 2 0 ( 3. 7)  
0. 0 4  
7 5 ( 4. 4)  
6 3 ( 3. 7)  
0. 0 4  
Ty pic al a nti ps yc h otics  
8 ( 0. 5)  
2 0 ( 0. 2)  
0. 0 4  
8 ( 0. 5)  
1 0 ( 0. 6)  
-0. 0 2  
Ot h er P A D tr e at m e nts a n d P A D 
s e v erit y i n dic at ors , n ( %) 
  
  
  
  
  
  
Critic al li m b isc h e mi a  
3 9 4 ( 2 3. 2)  
1 0 5 8 ( 1 2. 2)  
0. 2 9  
3 8 1 ( 2 2. 6)  
3 8 0 ( 2 2. 5)  
0. 0 0  
T hr o m b ol ytic t h er a p y  
1 0 ( 0. 6)  
2 6 ( 0. 3)  
0. 0 4  
9 ( 0. 5)  
6 ( 0. 4)  
0. 0 3  
N u m b er of c ar di ol o gist visits, m e a n 
( S D) 
3. 5 ( 5. 9)  
4 ( 5. 2)  
-0. 0 8  
3. 5 ( 5. 9)  
3. 5 ( 4. 9)  
-0. 0 1  
N u m b er of h os pit aliz ati o ns wit h 
P A D, m e a n ( S D)  
0 ( 0. 1)  
0 ( 0. 2)  
-0. 0 4  
0 ( 0. 1)  
0 ( 0. 1)  
0. 0 1  
C o m or bi d c o n diti o ns, n ( %)  
  
  
  
  
  
  
Atri al fi brill ati o n  
2 9 6 ( 1 7. 4)  
1 1 9 5 ( 1 3. 7)  
0. 1 0  
2 9 0 ( 1 7. 2)  
2 9 6 ( 1 7. 5)  
-0. 0 1  

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
1 4  
C hr o nic o bstr ucti v e p ul m o n ar y 
dis e as e  
5 5 7 ( 3 2. 7)  
2 8 2 1 ( 3 2. 4)  
0. 0 1  
5 5 0 ( 3 2. 6)  
5 5 6 ( 3 3)  
-0. 0 1  
C hr o nic liv er dis e as e  
9 1 ( 5. 3)  
5 9 1 ( 6. 8)  
-0. 0 6  
8 9 ( 5. 3)  
8 9 ( 5. 3)  
0. 0 0  
Dr u g or alc o h ol a b us e or 
d e p e n d e nc e  
2 8 2 ( 1 6. 6)  
2 1 3 4 ( 2 4. 5)  
-0. 2 0  
2 8 1 ( 1 6. 7)  
2 8 4 ( 1 6. 8)  
-0. 0 1  
H e art f ail ur e  
3 3 6 ( 1 9. 8)  
1 3 2 0 ( 1 5. 2)  
0. 1 2  
3 2 9 ( 1 9. 5)  
3 3 5 ( 1 9. 9)  
-0. 0 1  
Hy p erli pi d e mi a  
1 3 0 9 ( 7 7)  
7 1 7 6 ( 8 2. 5)  
-0. 1 4  
1 3 0 0 ( 7 7. 1)  
1 3 0 3 ( 7 7. 2)  
0. 0 0  
Isc h e mic h e art dis e as e 
7 9 2 ( 4 6. 6)  
4 7 1 4 ( 5 4. 2)  
-0. 1 5  
7 8 4 ( 4 6. 5)  
7 8 3 ( 4 6. 4)  
0. 0 0  
M ali g n a ncy  
5 0 8 ( 2 9. 9)  
2 4 2 6 ( 2 7. 9)  
0. 0 4  
5 0 2 ( 2 9. 8)  
5 1 7 ( 3 0. 6)  
-0. 0 2  
P eri p h er al v asc ul ar dis e as e  
1 6 4 6 ( 9 6. 8)  
8 4 5 1 ( 9 7. 2)  
-0. 0 2  
1 6 3 4 ( 9 6. 9)  
1 6 3 5 ( 9 6. 9)  
0. 0 0  
R h e u m at oi d Art hritis  
1 1 2 ( 6. 6)  
3 4 8 ( 4)  
0. 1 2  
1 0 8 ( 6. 4)  
1 0 0 ( 5. 9)  
0. 0 2  
R e n al d ysf u ncti o n  
4 7 8 ( 2 8. 1)  
2 1 7 8 ( 2 5)  
0. 0 7  
4 7 1 ( 2 7. 9)  
4 7 8 ( 2 8. 3)  
-0. 0 1  
Str o k e or tr a nsi e nt isc h e mic att ac k  
2 4 1 ( 1 4. 2)  
1 1 7 0 ( 1 3. 5)  
0. 0 2  
2 3 6 ( 1 4)  
2 4 2 ( 1 4. 3)  
-0. 0 1  
V e n o us t hr o m b o e m b olis m  
1 3 2 ( 7. 8)  
4 1 0 ( 4. 7)  
0. 1 3  
1 2 8 ( 7. 6)  
1 2 5 ( 7. 4)  
0. 0 1  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
1 5  
9.   St ati sti c al a n al y si s pl a n s 
I n ci d e n c e r at e s f or t h e o ut c o m e will b e e sti m at e d f or t h e tr e at m e nt a n d r ef er e n c e gr o u p s b ef or e a n d aft er P S 
m at c hi n g. T h e c o m p eti n g ri s k of d e at h c o ul d b e of c o n c er n f or t h e c urr e nt s et of a n al y s e s if m ort alit y i s fr e q u e nt 
a m o n g p ati e nt s i n cl u d e d i n t h e c o h ort a n d if diff er e n c e s i n t h e ri s k of m ort alit y b et w e e n tr e at m e nt a n d r ef er e n c e 
gr o u p s ar e s u b st a nti al. I n t h e P S- m at c h e d s a m pl e, w e will u s e c a u s e- s p e cifi c h a z ar d m o d el s 8  t o pr o vi d e h a z ar d 
r ati o s a v er a g e d o v er t h e e ntir e f oll o w- u p p eri o d a s w ell a s i nt er v al s p e cifi c h a z ar d r ati o s ( 1, 2, a n d 3 y e ar s) f or t h e 
a s s o ci ati o n b et w e e n t h e tr e at m e nt of i nt er e st a n d ri s k of A D R D aft er c o n si d eri n g all- c a u s e m ort alit y a s a c o m p eti n g 
e v e nt. Pr e- s p e cifi e d s u b gr o u p a n al y s e s will b e c o n d u ct e d b a s e d o n a g e, s e x, a n d b a s eli n e c ar di o v a s c ul ar di s e a s e.  
 
 
 

D R E A M st u d y pr ot oc ol  - Co m p aris o n 1 2 P e nt oxif ylli n e vs C il ost az ol 
 
 
1 6  
1 0.  R ef er e n c e s 
 
1.   
W ei s sl er E H, Li p p m a n n S J, S m er e k M M, et al. M o d el- B a s e d Al g orit h m s f or D et e cti n g P eri p h er al Art er y Di s e a s e 
U si n g A d mi ni str ati v e D at a Fr o m a n El e ctr o ni c H e alt h R e c or d D at a S y st e m: Al g orit h m D e v el o p m e nt St u d y. J MI R 
M e d I nf or m. 2 0 2 0; 8( 8): e 1 8 5 4 2.  
2.   
R o s e n b a u m P R, R u bi n D B. T h e c e ntr al r ol e of t h e pr o p e n sit y s c or e i n o b s er v ati o n al st u di e s f or c a u s al eff e ct s. 
Bi o m etri k a. 1 9 8 3; 7 0( 1): 4 1- 5 5.  
3.   
R a s s e n J A, A v or n J, S c h n e e w ei s s S. M ulti v ari at e-a dj u st e d p h ar m a c o e pi d e mi ol o gi c a n al y s e s of c o nfi d e nti a l 
i nf or m ati o n p o ol e d fr o m m ulti pl e h e alt h c ar e utili z ati o n d at a b a s e s. P h ar m a c o e pi d e mi ol o g y a n d dr u g s af et y. 
2 0 1 0; 1 9( 8): 8 4 8- 8 5 7.  
4.   
R a s s e n J A, S h el at A A, M y er s J, Gl y n n R J, R ot h m a n K J, S c h n e e w ei s s S. O n e-t o- m a n y pr o p e n sit y s c or e m at c hi n g 
i n c o h ort st u di e s. P h ar m a c o e pi d e mi ol Dr u g S af. 2 0 1 2; 2 1 S u p pl 2: 6 9- 8 0.  
5.   
A u sti n P C. S o m e M et h o d s of Pr o p e n sit y-S c or e M at c hi n g h a d S u p eri or P erf or m a n c e t o Ot h er s: R e s ult s of a n 
E m piri c al I n v e sti g ati o n a n d M o nt e C arl o si m ul ati o n s. Bi o m etri c al J o ur n al. 2 0 0 9; 5 1( 1): 1 7 1- 1 8 4.  
6.   
A M W al k er A M, P atri c k A, L a u er M, et al. T o ol f or A s s e s si n g t h e F e a si bilit y of C o m p ar ati v e Eff e cti v e n e s s 
R e s e ar c h. C o m p Eff e ct R e s 2 0 1 3; 3: 1 1 -2 0.  
7.   
Fr a n kli n J M, R a s s e n J A, A c k er m a n n D, B art el s D B, S c h n e e w ei s s S. M etri c s f or c o v ari at e b al a n c e i n c o h ort st u di e s 
of c a u s al eff e ct s. St ati sti c s i n m e di ci n e. 2 0 1 4; 3 3( 1 0): 1 6 8 5- 1 6 9 9.  
8.   
A u sti n P C, L e e D S, Fi n e J P. I ntr o d u cti o n t o t h e a n al y si s of s ur vi v al d at a i n t h e pr e s e n c e of c o m p eti n g ri s k s. 
Cir c ul ati o n. 2 0 1 6; 1 3 3( 6): 6 0 1- 6 0 9.