Connectivity Affecting the Antidepressant REsponse (The CAARE Study)
Phase: PHASE4
Conditions: Major Depressive Disorder
Sponsor: Vanderbilt University Medical Center

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
Titl e: C o n n e cti vit y Aff e cti n g t h e A nti d e pr e s s a nt R e s p o n s e ( C A A R E)  
St u d y Pr ot o c ol  
 
Cli ni c altri al s. g o v I d e ntifi er: N C T 0 2 3 3 2 2 9 1  
 
NI H Gr a nt: R 0 1 M H 1 0 2 2 4 6  
NI H Gr a nt Titl e: N e ur al C o n n e cti vit y Aff e cti n g t h e A nti d e pr e s s a nt R e s p o n s e: T e sti n g a L e si o n M o d el  
 
D o c u m e nt D at e: 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
 
 

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
C o n n e cti vit y Aff e cti n g t h e A nti d e pr e s s a nt R E s p o n s e ( T h e C A A R E st u d y)  
 
NI H Gr a nt: R 0 1 M H 1 0 2 2 4 6  
NI H Gr a nt Titl e: N e ur al C o n n e cti vit y Aff e cti n g t h e A nti d e pr e s s a nt R e s p o n s e: T e sti n g a L e si o n M o d el  
Cli ni c altri al s. g o v I d e ntifi er: N C T 0 2 3 3 2 2 9 1  
 
PI:  
W arr e n D. T a yl or, M D, M H S c  
D e p art m e nt of P s y c hi atr y  
V a n d er bilt U ni v er sit y  M e di c al C e nt er  
1 6 0 1 2 3 r d A v e n u e  S o ut h  
N a s h vill e T N 3 7 2 1 2  
 
 
1. 0 B A C K G R O U N D : 
I n di vi d u al s wit h l at e-lif e d e pr e s si o n ( L L D) e x p eri e n c e hi g h l e v el s of di s a bilit y, m ort alit y, a n d p o or r e s p o n s e s t o 
a nti d e pr e s s a nt s. A g e -r el at e d w hit e m att er di s e a s e i s c h ar a ct eri sti c of L L D a n d c o ntri b ut e s t o t h e s e p o or 
o ut c o m e s (1 ).  Alt h o u g h t h e u n d erl yi n g m e c h a ni s m s ar e n ot w ell e st a bli s h e d, w hit e m att er di s e a s e m a y  
c o ntri b ut e t o L L D b y a d v er s el y aff e cti n g c o g niti v e, aff e cti v e, a n d d ef a ult m o d e n et w or k s. T hi s pr oj e ct’ s pri m ar y 
g o al s  ar e t o c h ar a ct eri z e w h et h er  f o c al v a s c ul ar d a m a g e t o s p e cifi c w hit e m att er tr a ct s: a) aff e ct s n e ur al cir c uit  
c o n n e cti vit y & f u n cti o n, b) i nfl u e n c e s cli ni c a l pr e s e nt ati o n, a n d c) pr e di ct s p o or r e s p o n s e  t o a nti d e pr e s s a nt s. 
T h e M RI h all m ar k of ‘ v a s c ul ar d e pr e s si o n’ i s si g nifi c a nt  i s c h e mi c w hit e m att er l e si o n ( W M L) s e v erit y (2 ), a  
fi n di n g a s s o ci at e d wit h p o or a nti d e pr e s s a nt o ut c o m e s. D e s pit e o b s er v ati o n s of diff u s e w hit e m att er di s e a s e i n 
L L D, w e pr o p o s e i n  o ur “ di s c o n n e cti o n h y p ot h e si s” (3 ) t h at f o c al d a m a g e t o fi b er tr a ct s n e g ati v el y aff e ct s t h e 
f u n cti o n of c o n n e ct e d r e gi o n s, r e s ult a ntl y c o ntri b uti n g t o c o g niti v e  d efi cit s  a n d cli ni c al  s y m pt o m s s u c h a s 
d e pr e s si o n s e v erit y a n d n e g ati vit y  bi a s . F o c al W M L s m a y al s o r e d u c e t h e li k eli h o o d of a n a nti d e pr e s s a nt 
r e s p o n s e w h e n t h e s p e cifi c a nti d e pr e s s a nt u s e d a ct s o n n e ur otr a n s mitt er s y st e m s pr oj e cti n g t hr o u g h t h e 
d a m a g e d fi b er tr a ct .  T hi s i m pli e s t h at t h e eff e ct of tr a ct d a m a g e o n cli ni c al r e s p o n s e m a y diff er b et w e e n dr u g s 
wit h diff er e nt m e c h a ni s m of a cti o n .  W e pr o p o s e t h at t h e ci n g ul u m b u n dl e ( C B)  a n d u n ci n at e f a s ci c ul u s  
 
( U F) ar e k e y tr a ct s i n L L D a s t h e y  ar e  c o m p o n e nt s of c o g niti v e, aff e cti v e a n d d ef a ult m o d e n et w or k s  a n d 
c o nt ai n m o n o a mi n e n e ur otr a n s mitt er pr oj e cti o n s.  S u p p orti n g o ur m o d el, p a st w or k  i m pli c at e s C B a n d U F 
d efi cit s i n L L D (4 -7 ) a n d o ur r e c e ntl y p u bli s h e d d at a  a s s o ci at e s tr a ct d a m a g e i n t h e C B wit h p o or  
a nti d e pr e s s a nt r e s p o n s e  (8 ).  
T hi s st u d y h a s br o a d si g nifi c a n c e  f or el u ci d ati n g h o w v a s c ul ar f a ct or s i nfl u e n c e t h e o c c urr e n c e a n d 
c o ur s e of L L D.  It pr o vi d e s a s ci e ntifi c o p p ort u nit y  t o u s e a n e ur oi m a gi n g fi n di n g of k n o w n p at h ol o g y ( W M L s) t o 
e x a mi n e  h o w cir c uit d efi cit s a d v er s el y aff e ct a nti d e pr e s s a nt  r e s p o n s e. I m p ort a ntl y, cli ni c al tr a n sl ati o n  of t hi s 
w or k m a y  g ui d e i n di vi d u ali z e d tr e at m e nt.  K n o wl e d g e of cir c uit -r es p o n s e r el ati o n s hi p s m a y i nf or m 
a nti d e pr e s s a nt s el e cti o n or t h e i d e ntifi c ati o n of i n di vi d u al s li k el y t o b e tr e at m e nt-r efr a ct or y. W e pr o p o s e t h at w e 
m a y tr a n sl at e t hi s w or k i nt o cli ni c al u s e b y li n ki n g i m p air m e nt i n cir c uit s a n d tr a ct s wit h p erf or m a n c e o n s p e cifi c 
c o g niti v e m e a s ur e s.  S u c h m e a s ur e s c a n t h e n b e u s e d a s m ar k er s of f o c al tr a ct d a m a g e. 
 
2. 0 R A TI O N A L E a n d S P E CI FI C AI M S : 
I n a c o h ort of 1 30 d e pr e s s e d el d er s  w e will t e st o ur  c e ntr al h y p ot h e s e s:  a) f o c al C B a n d U F W M L s  
di sr u pt  c o n n e cti vit y a n d f u n cti o n  of c o n n e ct e d r e gi o n s a n d c o ntri b ut e t o c o g ni ti v e d efi cit s a n d 
aff e cti v e s y m pt o m s; a n d b) a nti d e pr e s s a nt s a cti n g o n n e ur otr a n s mitt er s y st e m s pr oj e cti n g t hr o u g h 
t h e s e tr a ct s will b e l e s s eff e cti v e. W e will e x a mi n e h o w n o v el m e a s ur e s  of tr a ct -s p e cifi c W M L v ol u m e s ar e 
a s s o ci at e d wit h n e ur al  c o n n e cti vit y  (u si n g  r e sti n g st at e f M RI), r e a cti vit y t o c o g niti v e & aff e cti v e sti m uli ( u si n g a 
f M RI t a s k), & cli ni c al pr e s e nt ati o n. Aft er M RI , p arti ci p a nt s will b e str atifi e d b y W M L v ol u m e  a n d r a n d o mi z e d t o 
bli n d e d e s cit al o pr a m ( 5 H T) or pl a c e b o .  P arti ci p a nt s w h o d o n ot r e mit i n t hi s i niti al p h a s e will t h e n r e c ei v e 
o p e n -l a b el b u pr o pi o n ( D A/ N E).  T h e s e dr u g s aff e ct diff er e nt n e ur otr a n s mitt er s y st e m s wit h di sti n ct pr oj e cti o n 
p at h w a y s. T hi s d e si g n will all o w u s t o e x a mi n e  b ot h dr u g a n d pl a c e b o r e s p o n s e s w hil e al s o t e sti n g  w h et h er  
di s cr et e n e ur al cir c uit  d efi cit s diff er e nti all y aff e ct dr u g r e s p o n s e.  
 
S p e cifi c Ai m 1 : T o c h ar a ct eri z e t h e eff e ct of ci n g ul u m b u n dl e ( C B) a n d u n ci n at e f a s ci c ul u s ( U F) W M L s o n  

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
tr a ct c o n n e cti vit y, f u n cti o n of c o n n e ct e d r e gi o n s, a n d t h e c o g niti v e a n d aff e cti v e pr e s e nt ati o n of L L D  ( Fi g 1 & 2). 
H y p ot h e si s 1 : Gr e at er C B W M L v ol u m e i s a s s o ci at e d wit h a) r e d u c e d r e sti n g-st at e c o n n e cti vit y of fr o nt al, 
te m p or al, a n d ci n g ul at e r e gi o n s a n d b) d efi cit s i n att e nti o n, m e m or y a n d pr o c e s si n g s p e e d.  
H y p ot h e si s 2 : Gr e at er U F  W M L v ol u m e i s a s s o ci at e d wit h a) r e d u c e d r e sti n g st at e f u n cti o n al c o n n e cti vit y 
b et w e e n fr o nt o ci n g ul a t e a n d m e di al t e m p or al r e gi o n s, a n d b) gr e at er d e pr e s si o n s e v erit y a n d n e g ati vit y bi a s.  
E x pl or at or y H y p ot h e si s : Gr e ater C B W M L v ol u m e i s a s s o ci at e d wit h f ail ur e of a nt eri or a n d p o st eri or D M N 
n o d e s t o d e a cti v at e d uri n g att e nti o n al c o m p o n e nt s of t h e f M RI  t a s k.  Gr e at er U F W M L v ol u m e  i s 
a s s o ci at e d wit h  gr e at er m e di al t e m p or al r e a cti vit y d uri n g aff e cti v e c o m p o n e nt s of t h e f M RI t a s k.  
 
S p e cifi c Ai m 2 : T o d et er mi n e w h et h er d efi cit s i n tr a ct str u ct ur al / f u n cti o n al c o n n e cti vit y pr e di ct n o nr e mi s si o n 
t o a nti d e pr e s s a nt tr e at m e nt s a n d if t h e s e r el ati o n s hi p s v ar y b a s e d o n a nti d e pr e s s a nt m e c h a ni s m of a cti o n. 
H y p ot h e si s 3 :  N o nr e mi s si o n t o e s cit al o pr a m will b e pr e di ct e d b y: a) gr e at er W M L v ol u m e i n t h e C B a n d U F, 
a n d b) r e d u c e d r e sti n g f u n cti o n al c o n n e cti vit y b et w e e n str u ct ur e s c o n n e ct e d b y t h e C B a n d U F.  Gr e at er W M L 
s e v erit y a n d r e d u c e d f u n cti o n al c o n n e cti vit y i n t h e s e tr a ct s will n ot si g nifi c a ntl y pr e di ct r e s p o n s e t o pl a c e b o.  
H y p ot h e si s 4 :  N o nr e mi s si o n t o b u pr o pi o n will b e pr e di ct e d b y a) gr e at er W M L v ol u m e i n t h e U F b ut n ot C B, 
a n d b) r e d u c e d r e sti n g f u n cti o n al c o n n e cti vit y d efi cit s b et w e e n str u ct ur e s c o n n e ct e d b y t h e U F b ut n ot C B.  
 
E x pl or at or y Ai m s : E x pl. Ai m 1) T o d et er mi n e if s p e cifi c c o g niti v e m e a s ur e s m a y s er v e a s m ar k er s  of f o c al 
tr a ct W M L d a m a g e. E x pl. Ai m  2)  T o u s e w h ol e -br ai n m ulti m o d al i m a gi n g a p pr o a c h e s  t o e x a mi n e h o w 
c o n n e cti vit y diff er e n c e s i n ot h er br ai n r e gi o n s m a y al s o pr e di ct n o nr e mi s si o n t o a nti d e pr e s s a nt s.  
 
F or e x pl or at or y a n al y s e s, w e will al s o r e cr uit 3 0 e l d er s wit h n o p s y c hi atri c hi st or y.  D at a fr o m t hi s p o p ul ati o n 
will h el p u s u n d er st a n d w h et h er o ur n e ur al a n d c o g niti v e fi n di n g s i n d e pr e s si o n r e pr e s e nt diff er e n c e s fr o m 
w h at i s s e e n i n h e alt h y a gi n g, or w h et h er o ur o b s er v ati o n s i n d e pr e s s e d el d er s ar e wit h i n t h e r a n g e of n or m al 
a gi n g.  T hi s will b e i m p ort a nt f or d at a i nt er pr et ati o n a n d pl a n ni n g f or f ut ur e pr oj e ct s.  
 
3. 0 A NI M A L S T U DI E S & P R E VI O U S H U M A N S T U DI E S  
3. 1 . L at e lif e d e pr e s si o n a n d v a s c ul ar di s e a s e: L at e -lif e d e pr e s si o n (L L D ) i s c h ar a ct eri z e d b y p o or 
tr e at m e nt r e s p o n s e s al o n g wit h i n cr e a s e d m or bi dit y, m ort alit y a n d di s a bilit y (9 ,1 0 ). A si g nifi c a nt b o d y of 
r e s e ar c h s u p p ort s t h e r ol e of v a s c ul ar di s e a s e i n t h e p at h o g e n e si s of L L D.   T hi s i nf or m e d t h e “ v a s c ul ar  
d e pr e s si o n ” h y p ot h e si s, w hi c h p o sit s t h at v a s c ul ar di s e a s e, c h ar a ct eri z e d b y gr e at er diff u s e h y p eri nt e n s e 
w hit e m att er l e si o n ( W M L ) s e v erit y o n M RI, m a y pr e di s p o s e  t o or p er p et u at e L L D (1 -3 ).  Alt h o u g h n ot all 
st u di e s a gr e e (1 1 -1 5 ), gr e at er W M L s e v erit y i s g e n er all y a s s o ci at e d wit h p o or er a nti d e pr e s s a nt r e s p o n s e (1 6 -
2 1 ).  I n o ur di s c o n n e cti o n h y p ot h e si s  (3 ), w e pr o p o s e t h at t h e f u n cti o n al a n d cli ni c al si g nifi c a n c e of W M L s 
d e p e n d s o n w hi c h  n e ur al cir c uit s ar e  di sr u pt e d .   
 
3 .2 . Cir c uit s i n L L D : T h e u n ci n at e f a s ci c ul u s (U F ) a n d ci n g ul u m b u n dl e (C B ) ar e criti c al fi b er tr a ct s wit hi n 
f u n cti o n al n et w or k s i m pli c at e d i n M aj or D e pr e s si v e Di s or d er ( M D D; T a bl e 1 ; S e ct A. 3).  T h e U F  i s i n v ol v e d i n 
m e m or y a n d e m oti o n al pr o c e s si n g (2 2 ).  It r u n s wit hi n t h e t e m p or al st e m a n d c o n n e ct s t h e a m y g d al a a n d 
hi p p o c a m p u s wit h t h e m e di al a n d l at er al or bit ofr o nt al c ort e x (2 3 -2 8 ). T h e C B  i s a p at h w a y s u p eri or t o t h e 
c or p u s c all o s u m i n v ol v e d i n att e nti o n, m e m or y, a n d e m oti o n al r e g ul ati o n (2 9 ).  It c o nt ai n s fi b er s ori gi n ati n g 
fr o m t h e ci n g ul at e g yr u s, t h al a m u s, a n d fr o nt o p ari et al ar e a s, pr oj e cti n g t o ot h er ci n g ul at e r e gi o n s, t h e 
pr efr o nt al c ort e x, pr e s u bi c ul u m, pr e c u n e u s, a m y g d al a, a n d hi p p o c a m p u s (2 6 ,2 7 ,2 9 -3 1 ).  
W or k fr o m o ur gr o u p a n d ot h er s s h o w s t h at L L D  i s a s s o ci at e d wit h gr e at er W M L s e v erit y i n di s cr et e tr a ct s 
i n cl u di n g t h e ci n g ul u m b u n dl e  (C B ) a n d u n ci n at e f a s ci c ul u s (U F ) (4 -7 ). Si mil arl y, w or k u si n g diff u si o n t e n s or 
i m a gi n g al s o a s s o ci at e s d e pr e s si o n wit h d efi cit s i n t h e U F (7 ,3 2 -3 4 ) a n d C B (3 2 ,3 4 ).  Si mil arl y, o ur r e c e ntl y 
p u bli s h e d d at a d e m o n str at e s t h at gr e at er W M L s e v erit y i n t h e C B i s a s s o ci at e d wit h p o or a nti d e pr e s s a nt 
r e s p o n s e (8 ).  T h e s e d at a s u p p ort t h at d a m a g e t o t h e C B a n d U F c o ntri b ut e s t o t h e o c c urr e n c e a n d 
pr e s e nt ati o n of L L D . 

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
3 . 2. a F u n cti o n al N et w or k s i n L L D: Eff e ct of W M L s: 
Alt h o u g h s o m e w ell -d e si g n e d st u di e s h a v e n ot f o u n d alt er e d 
f u n cti o n al c o n n e cti vit y i n L L D (3 2 ), ot h er s r e p ort t h at L L D i s 
a s s o ci at e d wit h alt er e d c o n n e cti vit y i n aff e cti v e, c o g niti v e, 
a n d d ef a ult m o d e ( D M N ) n et w or k s (3 5 -4 1 ). Gr e at er W M L 
s e v erit y a p p e ar s t o i m p air c o n n e c ti vit y a n d f u n cti o n of t h e s e 
n et w or k s (4 1 -4 3 ).  I m p ort a ntl y, s o m e of t h e s e st u di e s 
o b s er v e d i n cr e a s e d f u n cti o n al c o n n e cti vit y i n L L D. A s h a s 
b e e n o b s er v e d i n M D D (4 4 ), o b s er v ati o n s of i n cr e a s e d 
c o n n e cti vit y c a n b e r el at e d t o d efi cit s  i n str u ct ur al 
c o n n e cti vit y, p arti c ul arl y if str u ct ur al d efi cit s o c c ur i n 
r e g ul at or y c o n n e cti o n s. 
A r e c e nt r e p ort s s h o w s t h at D M N cir c uit d efi cit s i n L L D 
aff e ct t h e a nti d e pr e s s a nt r e s p o n s e.  C o m p ar e d wit h 
tr e at m e nt-n o n r e s p o n si v e s u bj e ct s, a nti d e pr e s s a nt 
r e s p o n d er s e x hi bit gr e at er  pr e -tr e at m e nt c o n n e cti vit y  
b et w e e n t h e p o st eri or ci n g ul at e c ort e x a n d m e di al P F C (4 5 ).  
T hi s s u p p ort s o ur t h e or eti c al m o d el  (Fi g. 2 c ). 
 
3 .3 . N et w or k  d efi cit s  i n l at e-lif e d e pr e s si o n: A t h e or eti c al 
m o d el : S u m m ari z e d b y S h eli n e et al. (4 6 ), M D D i s 
c h ar a c t eri z e d b y alt er e d f u n cti o n of t hr e e k e y n et w or k s.  
T h e s e n et w or k s h a v e di sti n ct r ol e s  wit h s o m e a n at o mi c al 
o v erl a p (4 7 ).  T h e U F a n d C B ar e criti c al fi b er tr a ct s wit hi n 
t h e s e n et w or k s. 
3 . 3. a. T h e aff e cti v e n et w or k  ( A N) m e di at e s e m oti o n al 
pr o c e s si n g a n d i s i n v ol v e d i n a ut o n o mi c a n d vi s c er al 
r e g ul ati o n.  It c o n si st s of t h e aff e cti v e di vi si o n of t h e a nt eri or 
ci n g ul at e c ort e x ( A C C) , al o n g wit h it s c o n n e cti o n s t o t h e 
a m y g d al a, e nt or hi n al c ort e x, n u cl e u s a c c u m b e n s, a n d o t h er 
li m bi c str u ct ur e s.  Alt er e d A N a cti vit y i n M D D i s w ell 
d o c u m e nt e d, i n cl u di n g i n cr e a s e d r e a cti vit y t o n e g ati v e 
sti m uli  (4 8 ,4 9 ).  
T h e  U F a n d C B ar e i n v ol v e d i n t h e A N ( Fi g ur e s 1 a n d 
2 a).  Di sr u pti o n of t h e s e tr a ct s aff e ct s fr o nt o ci n g ul at e c o ntr ol 
o v er a m y g d al a r e a cti vit y. I n t ur n, a m y g d al a h y p er a cti vit y i s 
a s s o ci at e d wit h gr e at er d e pr e s si o n s e v erit y (5 0 ) a n d a n e g ati v e bi a s i n pr o c e s si n g a n d i nt er pr eti n g e m oti o n al 
sti m uli (5 1 ,5 2 ).   W e a nti ci p at e t h at W M L s i n t h e U F a n d C B will c o ntri b ut e t o gr e at er a m y g d al a r e a cti vit y t o 
n e g ati v e e m oti o n al sti m uli  (r e vi e w e d in (4 9 )).  Si mil arl y, gr e at er W M L s e v erit y i n t h e s e tr a ct s will b e 
a s s o ci at e d wit h gr e at er o ut -of -s c a n n er d e pr e s si o n s e v erit y  a n d n e g ati vit y bi a s .   
3 . 3. b. T h e c o g niti v e c o ntr ol n et w or k  ( C C N) c o n si st s of fr o nt al a n d pari et al r e gi o n s, i n cl u di n g t h e d or s ol at er al 
pr efr o nt al c ort e x a n d d or s al a nt eri or ci n g ul at e c ort e x.  T h e C C N m o d ul at e s att e nti o n al pr o c e s s e s a n d w or ki n g  
m e m or y, i s i n v ol v e d i n d e ci si o n-m a ki n g  a n d c o nfli ct r e s ol uti o n a n d i s i m p air e d i n M D D (3 8 ,5 3 ).  T h e a nt eri or  
C B c o nt ai n s  c o n n e cti o n s b et w e e n d or s al C C N r e gi o n s  ( Fi g 2 b) (5 4 ,5 5 ).  A nt eri or C B di sr u pti o n  m a y c o ntri b ut e 
t o d e cr e a s e d c o n n e cti vit y b et w e e n C C N  r e gi o n s i n L L D (3 8 ), w hi c h i s c orr el at e d wit h p o or a nti d e pr e s s a nt 
r e s p o n s e (3 8 ). Alt er e d C B mi cr o str u ct ur e  i s a s s o ci at e d wit h e x e c uti v e d y sf u n cti o n  (3 4 ,5 6 ), w hi c h i n L L D i s 
a s s o ci at e d wit h p o or tr e at m e nt r e s p o n s e (2 1 ,5 7 ).  H o w e v er, alt er e d U F mi cr o str u ct ur e i s al s o a s s o ci at e d wit h 
e x e c uti v e d y sf u n cti o n  (3 4 ,5 8 ,5 9 ); t hi s m a y b e d u e t o di sr u pt e d v e ntr al hi p p o c a m p u s –  P F C c o n n e cti vit y (6 0 ). 
3 . 3. c. T h e d ef a ult m o d e n et w or k  ( D M N) (4 7 ,6 1 ) i s i m p ort a nt i n s elf-r ef er e nti al a cti viti e s a n d m or e a cti v e  at 
r e st (4 7 ). T h e D M N c o n si st s of wi d el y di stri b ut e d el e m e nt s b ut i s di vi d e d i nt o a nt eri or a n d p o st eri or  n o d e s  (6 1 ) 
t h at oft e n a ct i n d e p e n d e ntl y (6 2 ).  Th e p o st eri or n o d e  i n cl u d e s t h e p o st eri or ci n g ul at e c ort e x a n d pr e c u n e u s  
w hil e t h e a nt eri or n o d e i n cl u d e s t h e a nt eri or ci n g ul at e a n d v e ntr o m e di al P F C. R e d u c e d f u n cti o n al c o n n e cti vit y 
b et w e e n D M N n o d e s m a y c o ntri b ut e t o diffi c ulti e s d e a cti v ati n g t h e D M N d uri n g t a s k s (3 8 ,4 6 ,6 3 ,6 4 ).  
I n M D D, t h e D M N oft e n d o e s n ot d e a cti v at e  d uri n g aff e cti v e a n d c o g niti v e c h all e n g e s, c o ntri b uti n g t o 

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
m al a d a pti v e c o g niti v e pr o c e s s e s (6 1 ,6 5 ).  I n M D D w e o b s er v e a di s s o ci ati o n b et w e e n  a nt eri or a n d p o st eri or 
D M N n o d e s  (6 6 ) w hil e wit hi n -n o d e f u n cti o n al c o n n e cti vit y i s i n cr e a s e d (3 8 ,4 6 ,6 3 ,6 4 ).  A s r e d u c e d f u n cti o n al 
c o n n e cti vit y i s r el at e d t o alt er e d C B str u ct u r e (6 7 ,6 8 ), w e pr o p o s e t h at W M L s i n t h e C B a dj a c e nt t o t h e 
ci n g ul at e g yr u s  m a y di sr u pt c o m m u ni c ati o n b et w e e n D M N n o d e s. T hi s w o ul d i m p air  a nt eri or -p o st eri or 
c o n n e cti vit y , r e s ulti n g i n diffi c ult y c o or di n ati n g d e a cti v ati o n of t h e D M N d uri n g t a s k s (6 1 ).  T hi s c o ntri b ut e s t o 
d efi cit s i n att e nti o n  (6 9 ,7 0 ) a n d pr o c e s si n g s p e e d (5 9 ,7 1 -7 3 ), d efi cit s a s s o ci at e d wit h p o or a nti d e pr e s s a nt 
r e s p o n s e (2 1 ,5 7 ). A d diti o n all y , da m a g e t o t h e C B i n t h e r e gi o n of t h e hi p p o c a m p u s  m a y h a v e f urt h er eff e ct s. 
W M L s i n t hi s r e gi o n m a y di sr u pt hi p p o c a m p u s -p o st eri or ci n g ul at e  c o n n e cti vit y (3 1 ,4 7 ,7 4 ) r e s ulti n g i n p o or er 
e pi s o di c m e m or y p erf or m a n c e (7 5 -7 7 ). T hi s r e s ult s i n e pi s o di c m e m or y  d efi cit s  t h at ar e al s o a s s o ci at e d wit h 
p o or L L D a nti d e pr e s s a nt r e s p o n s e s (2 1 ) ( Fi g ur e 2. c). 
 
3 .4 . A nti d e pr e s s a nt s wit h diff er e nt m e c h a ni s m s of a cti o n : A nti d e pr e s s a nt tr e at m e nt c h a n g e s br ai n 
m et a b oli s m (7 8 -8 2 ).  H o w e v er, anti d e pr e s s a nt s wit h diff er e nt m e c h a ni s m s of a cti o n  h a v e diff er e nt eff e ct s o n 
n e ur al cir c uit  c o n n e cti vit y (8 3 ,8 4 ) or n e ur al a cti vit y d uri n g t a s k s  (8 5 ,8 6 ).   
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n n e ur al cir c uit d efi cit s  a n d t h e a nti d e pr e s s a nt r e s p o n s e m a y d e p e n d o n t h e dr u g’ s 
s p e cifi c m e c h a ni s m of a cti o n . W e h y p ot h e si z e t h at  tr a ct d a m a g e pr e di ct s n onr e s p o n s e t o a nti d e pr e s s a nt s t h at 
aff e ct n e ur otr a n s mitt er s y st e m s pr oj e cti n g t hr o u g h t h at tr a ct.  S er ot o n er gi c n e ur o n s pr oj e ct wi d el y t hr o u g h t h e 
C B (8 7 ), b ut al s o t o t h e or bit ofr o nt al c ort e x a n d m e di al t e m p or al l o b e (8 8 -9 0 ), s u g g e sti n g U F i n v ol v e m e nt.  
N or a dr e n er gi c pr oj e cti o n s l ar g el y o v erl a p  wit h s er ot o n er gi c i n n er v ati o n  (9 1 ), i n cl u di n g C B pr oj e cti o n s (9 2 ). I n 
c o ntr a st, d o p a mi n er gi c n e ur o n s  h a v e di s cr et e p at h w a y s (9 3 -9 6 ). D o p a mi n er gi c m e s o c orti c al a n d me s oli m bi c 
fi b er s m a y p a s s t hr o u g h t h e U F (9 7 ), b ut c om p ar e d t o s er ot o ni n or n or e pi n e p hri n e, h a v e l e s s C B pr oj e cti o n s 
(9 8 ). T h u s dr u g s aff e cti n g s er ot o ni n a n d n or e pi n e p hri n e m a y r e q uir e i nt a ct c o n n e cti vit y i n b ot h t h e C B a n d U F, 
w hil e d o p a mi n er gi c a g e nt s m a y d e p e n d l e s s o n t h e C B.  
 
4. 0 E N T R Y C RI T E RI A  
W e pl a n t o e nr oll a c o h ort of 2 0 0  i n di vi d u al s t o m e et g o al s of h a vi n g 1 3 0 e v al u a bl e s u bj e ct s.  P arti ci p a nt s will 
m e et  D S M -I V-T R crit eri a f or M D D, si n gl e e pi s o d e, r e c urr e nt, or c hr o ni c. W e will n ot b e e nr olli n g v ul n er a bl e 
p o p ul ati o n s, s p e cifi c all y pr e g n a nt w o m e n, c hil dr e n, pri s o n er s, or i n stit uti o n ali z e d i n di vi d u al s.  W e al s o will n ot 
e nr oll s u bj e ct s i n c a p a bl e of pr o vi di n g t h eir o w n c o n s e nt.  S h o ul d a p ot e nti al s u bj e ct pr e s e nt w h er e t h er e i s a 
c o n c er n ( eit h er b y a st u d y cli ni ci a n or st aff m e m b er) a b o ut t h eir a bilit y t o u n d er st a n d st u d y pr o c e d ur e s a n d 
p r o vi d e m e a ni n gf ul c o n s e nt, t h eir c o g niti v e a bilit y a n d u n d er st a n di n g will b e e v al u at e d b y a st u d y d o ct or .  If 
t h er e i s a n y c o n c er n t h at t h e i n di vi d u al m a y b e i m p air e d, t h e y will n ot b e e nr oll e d i n t h e st u d y.  T h e r ati o n al e 
will b e pr o vi d e d t o t h e i n di vi d u a l a s w ell a s hi s or h er f a mil y m e m b er s.  R ef err al s f or f urt h er e v al u ati o n, 
i n cl u di n g ur g e nt or e m er g e nt e v al u ati o n, will b e m a d e a s n e e d e d a n d cli ni c all y w arr a nt e d. 
 
M e n a n d w o m e n of all r a c e s / et h ni citi e s ar e eli gi bl e.  
 
D e pr e s s e d C o h ort:  
I n cl u si o n Crit eri a: 
1)  A g e 6 0 y e ar s or ol d er.  
2)  C urr e nt di a g n o si s of m aj or d e pr e s si v e di s or d er ( D S M -I V-T R), si n gl e e pi s o d e, r e c urr e nt or c hr o ni c, 
wit h o ut p s y c h oti c f e at ur e s, a s d et e ct e d b y MI NI a n d cli ni c al e x a m.  
3)  Mi ni m u m M A D R S s c or e ≥ 1 5.  
4)  Mi ni -M e nt al St at e E x a m  ≥ 2 4.  
5)  Fl u e nt i n E n gli s h.  
 
E x cl u si o n Crit eri a:  
Di a g n o sti c I s s u e s:  
1)  C urr e nt or p a st di a g n o s e s of ot h er A xi s I p s y c hi atri c di s or d er s, e x c e pt f or g e n er ali z e d a n xi et y di s or d er 
( G A D) s y m pt o m s o c c urri n g d uri n g a d e pr e s si v e e pi s o d e 
2)  Hi st or y of al c o h ol or dr u g d e p e n d e n c e or a b u s e i n t h e l a st t hr e e y e ar s  
3)  Hi st or y of d e v el o p m e nt al di s or d er or I Q s c or e < 7 0  
4)  Pr e s e n c e of a c ut e s ui ci d al i d e ati o n, d efi n e d a s a “ y e s” r e s p o n s e t o it e m s 3, 4, or 5 o n t h e C -S S R S  
5)  A c ut e gri ef ( < 1 m o nt h)  

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
6)  C urr e nt or p a st p s y c h o si s  
M e di c al I s s u e s: 
7)  Pri m ar y n e ur ol o gi c al di s or d er, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o d e m e nti a, str o k e, br ai n t u m or s, e pil e p s y, 
P ar ki n s o n’ s di s e a s e, or d e m y eli n ati n g di s e a s e s  
8)  M RI c o ntr ai n di c ati o n s  
9)  A n y p h y si c al or i nt ell e ct u al di s a bilit y a d v er s el y aff e cti n g a bilit y t o c o m pl e t e a s s e s s m e nt s 
1 0)  C urr e nt pr e g n a n c y or c a p a bl e of b e c o mi n g pr e g n a nt  ( d efi n e d a s a bilit y t o h a v e c hil dr e n [i. e., h a s n ot 
h a d a h y st er e ct o m y or bil at er al o o p h or e ct o m y] a n d i s n ot cl e arl y p o st m e n o p a u s al [ > 1 y e ar of 
a m e n orr h e a])  
A nti d e pr e s s a nt Tr e at m e nt I s s u e s : 
1 1)  E C T i n l a st 6 m o nt h s  
1 2)  A f ail e d t h er a p e uti c tri al of e s cit al o pr a m i n t h e c urr e nt d e pr e s si v e e pi s o d e ( d efi n e d a s at l e a st 6 w e e k s 
of tr e at m e nt at a d ail y d o s e of 1 0 m g or hi g h er)  
1 3)  K n o w n all er g y or h y p er s e n siti vit y t o e s cit al o pr a m or b u pr o pi o n  
1 4)  C urr e nt or pl a n n e d p s y c h ot h er a p y  
 
W e will a d diti o n all y e nr oll u p t o 6 0 ol d er a d ult s wit h n o hi st or y of p s y c hi atri c or n e ur ol o gi c al ill n e s s i n or d er t o 
h a v e 4 0 s u bj e ct s wit h M RI d at a. D at a g at h er e d fr o m t hi s c o h ort will a s si st u s a s w e i nt er pr et d at a fr o m t h e 
d e pr e s s e d c o h o rt. E ntr y crit eri a will b e si mil ar t o t h o s e of t h e d e pr e s s e d c o h ort, b ut a dj u st e d t o r efl e ct w e w a nt 
t o e nr oll i n di vi d u al s wit h o ut a n y hi st or y of d e pr e s si o n or ot h er p s y c hi atri c ill n e s s. 
 
N o n d e pr e s s e d C o h ort:  
I n cl u si o n Crit eri a: 
1)  A g e 6 0 y e ar s or ol d er.  
2)  Mi ni -M e nt al St at e E x a m ≥ 2 4 . 
3)  A bilit y t o r e a d a n d writ e E n gli s h.  
4)  M A D R S s c or e <  8  
 
E x cl u si o n Crit eri a:  
Di a g n o sti c I s s u e s:  
1)  C urr e nt or p a st di a g n o s e s of a n y A xi s I p s y c hi atri c di s or d er s  
2)  A n y u s e of illi cit s u b st a n c e s ( s u c h a s m arij u a n a or c o c ai n e) or a b u s e of pr e s cri pti o n m e di c ati o n s ( s u c h 
a s b e n z o di a z e pi n e s or o pi at e s) wit hi n t h e l a st t hr e e m o nt h s.  
3)  Pr e s e n c e of a c ut e s ui ci d alit y  
4)  C urr e nt or p a st p s y c h o si s  
M e di c al I s s u e s:  
5)  K n o w n pri m ar y n e ur ol o gi c al di s or d er, i n cl u di n g d e m e nti a, br ai n t u m or s, e pil e p s y, P ar ki n s o n’ s di s e a s e, 
or d e m y eli n ati n g di s e a s e s  
6)  C hr o ni c u ntr e at e d m e di c al di s or d er s (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o h y p ert e n si o n, h y p erli pi d e mi a, 
fi br o m y al gi a, h y p ot h yr oi di s m, or a n y m e di c al di s or d er) w h er e tr e at m e nt i s w arr a nt e d 
7)  A n y p h y si c al or i nt ell e ct u al di s a bilit y aff e cti n g c o m pl eti o n of a s s e s s m e nt s  
8)  M RI c o ntr ai n di c ati o n s  
A nti d e pr e s s a nt Tr e at m e nt I s s u e s:  
9)  A n y hi st or y of a nti d e pr e s s a nt tr e at m e nt, i n cl u di n g a nti d e pr e s s a nt m e di c ati o n s, p s y c h ot h er a p y, or br ai n 
sti m ul ati o n s u c h a s E C T. Bri ef c o u pl e s / m arti al c o u n s eli n g, w h er e t h e f o c u s of tr e at m e nt w a s n ot a 
p s y c hi atri c ill n e s s i s all o w a bl e.  
 
 
5. 0 E N R O L L M E N T A N D C O N S E N T  
W e will e nr oll p ati e nt s fr o m cli ni c al r ef err al s a n d r e s p o n s e t o a d v erti s e m e nt s.  I n t h e s e c a s e s, p ot e nti al 
p arti ci p a nt s will c all o ur st u d y c o nt a ct n u m b er.  W e will d e s cri b e t h e st u d y t o t h e m, i n cl u di n g a d e s cri pti o n of 
t h e st u d y e ntr y crit eri a.  T h o s e w h o c o nti n u e t o b e i nt er e st e d will t h e n b e s c h e d ul e d f or a n e v al u ati o n.  Aft er 
s c h e d uli n g, a st u d y d o ct or will r e vi e w t h eir el e ctr o ni c m e di c al r e c or d t o a s s ur e t h at p ot e nti al s u bj e ct s m e et 
e ntr y crit eri a, h o w e v er n o d at a will b e r e c or d e d.  O c c a si o n all y a cli ni ci a n m a y i d e ntif y a p ati e nt w h o m a y b e 

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
eli gi bl e a n d r e q u e st t h at w e i niti at e c o nt a ct.  W e will d o t hi s, b ut t h e r ef erri n g cli ni ci a n m u st fir st br o a c h t h e i d e a 
of r e s e ar c h a n d s e c ur e t h e p ati e nt’ s a gr e e m e nt t o b e c o nt a ct e d.  
 
U p o n pr e s e nti n g f or e v al u ati o n, w e  will o bt ai n f or m al writt e n  c o n s e nt fr o m all p arti ci p a nt s .  F oll o wi n g 
p oli ci e s of t h e V a n d er bilt U ni v er sit y H e alt h S y st e m I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d, writt e n i nf or m e d c o n s e nt will b e 
o bt ai n e d a n d d o c u m e nt e d b y t h e st u d y’ s R e s e ar c h C o or di n at or b ef or e a n y st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s ar e 
p erf or m e d.  T h e  st u d y c o or di n at or will r e vi e w st u d y pr o c e d u r e s a n d t h e c o n s e nt f or m wit h e a c h p ot e nti al 
p arti ci p a nt.  A st u d y d o ct or  will b e a v ail a bl e s h o ul d a n y c o n s e nt -r el at e d q u e sti o n s ari s e.  E a c h i n di vi d u al m a y 
t a k e a s m u c h ti m e a s t h e y li k e t o d e ci d e if t h e y d o or d o n ot wi s h t o p arti ci p at e. 
 
W e will  all o w t h at n o n d e pr e s s e d p arti ci p a nt s c a n b e c o n s e nt e d a n d c o m pl et e t h e s cr e e ni n g vi sit wit h o ut 
c o mi n g p h y si c all y t o V U M C.  T hi s will b e c o n d u ct e d vi a HI P P A c o m pli a nt Z o o m t el e c o nf er e n ci n g u nl e s s t h e r e 
ar e t e c h ni c al pr o bl e m s wit h Z o o m, i n w hi c h c a s e w e wil l u s e F a c eti m e or ot h er vi d e o c o nf er e n ci n g s oft w ar e at 
t h e p arti ci p a nt’ s r e q u e st. A n e-c o n s e nt pr o c e s s will b e c o n d u ct e d u si n g a R E D C a p -b a s e d el e ctr o ni c c o n s e nt 
f or m. T h e c o n s e nt f or m h a s b e e n d e v el o p e d i n R E D C a p, a s e c ur e, w e b-b a s e d, HI P A A -c o m p li a nt, d at a 
c oll e cti o n pl atf or m  wit h a u s er m a n a g e m e nt s y st e m all o wi n g pr oj e ct o w n er s t o gr a nt a n d c o ntr ol v ar yi n g l e v el s 
of a c c e s s t o d at a c oll e cti o n i n str u m e nt s a n d d at a ( e. g. r e a d o nl y, d e -i d e ntifi e d-o nl y d at a vi e w s) f or ot h er u s er s.   
 
P ot e nti al p arti ci p a nt s will b e i niti all y e v al u at e d u si n g o ur c urr e ntl y t el e p h o n e s cr e e ni n g a p pr o a c h.  If 
t h e y a p p e ar eli gi bl e, t h e y will b e s c h e d ul e d f or a Z o o m m e eti n g.  O n c e t h at m e eti n g i s i niti ali z e d, t h e fir st st e p 
will b e t o o bt ai n e -C o n s e nt u si n g t h e R E D C a p s ur v e y vi a i P a d or ot h er p ort a bl e el e ctr o ni c d e vi c e.  T hi s li n k will 
b e e m ail e d t o t h e m.  A st u d y c o or di n at or will r e vi e w t h e c o n s e nt f or m w hil e t el e c o nf er e n ci n g wit h t h e 
p arti ci p a nt a n d a n s w er a n y q u e sti o n s b ef or e t h e p arti ci p a nt si g n s.  
 
P ati e nt si g n at ur e s will b e o bt ai n e d u si n g R E D C a p’ s ‘ Si g n at ur e’ fi el d t y p e o n t h e s ur v e y.  U p o n 
c o m pl eti o n of t h e c o n s e nt, p arti ci p a nt s will b e a bl e t o d o w nl o a d a si g n e d c o p y of t h e c o n s e nt f or m.  W e will 
al s o pr o vi d e t h e m wit h a c o p y of t h eir v er si o n of t h e c o n s e nt d o c u m e nt si g n e d b y t h e m a n d b y t h e c o n s e nti n g 
st u d y st aff m e m b er b y m aili n g of a h ar d c o p y of t h e c o n s e nt.  
 
T h e r e m ai n d er of t h e s cr e e ni n g vi sit will c o nti n u e a s d e s cri b e d b el o w a n d i n v ol v e a s s e s s m e nt s 
o bt ai n e d b y t h e st u d y c o or di n at or a n d a st u d y p h y si ci a n.  T h e o nl y diff er e n c e wi ll b e t h at t h e M M S E, t y pi c all y 
o bt ai n e d at t h e s cr e e ni n g vi sit, will i n st e a d b e o bt ai n e d at t h e b a s eli n e vi sit. N o n -d e pr e s s e d p arti ci p a nt s w h o 
c o m pl et e t h e s cr e e ni n g vi sit i n p er s o n will ot h er wi s e f oll o w t h e s cr e e ni n g vi sit pl a n d e s cri b e d b el o w.  
 
T hi s pr o c e s s will n ot b e u s e d f or p arti ci p a nt s e nr oll e d t hr o u g h T V H S.  
 
 
 
6. 0 E N R O L L M E N T  A N D C O N S E N T P R O C E S S E S  S P E CI FI C T O V A T E N N E S S E E V A L L E Y H E A L T H 
S Y S T E M ( T V H S)  
W e al s o a nti ci p at e e nr olli n g p ati e nt s fr o m t h e V A T V H S vi a cli ni c al r ef err al s a n d r e s p o n s e s t o a d v erti s e m e nt s.  
O nl y d e pr e s s e d p arti ci p a nt s will b e e nr oll e d fr o m t h e V A.  A s wit h o ur c urr e nt pl a n, w e will d e s cri b e t h e st u d y 
p ur p o s e a n d pr o c e d ur e s t o t h e m, i n cl u di n g a d e s cri pti o n of t h e st u d y e ntr y crit eri a.  T h o s e w h o c o nti n u e t o b e 
i nt er e st e d will b e s c h ed ul e d f or a n e v al u ati o n.  A st u d y d o ct or will r e vi e w t h eir el e ctr o ni c m e di c al r e c or d t o 
a s s ur e t h at p ot e nti al s u bj e ct s a p p e ar t o m e et e ntr y crit eri a, h o w e v er n o d at a will b e r e c or d e d.  O c c a si o n all y a 
cli ni ci a n m a y i d e ntif y a p ati e nt w h o i s p ot e nti all y eli g i bl e a n d r e q u e st t h at w e i niti at e c o nt a ct.  W e will d o t hi s, 
b ut t h e r ef erri n g cli ni ci a n m u st fir st br o a c h t h e i d e a of r e s e ar c h a n d s e c ur e t h e p ati e nt’ s a gr e e m e nt t o b e 
c o nt a ct e d.  
 
T h e i niti al e v al u ati o n a n d o bt ai ni n g writt e n i nf or m e d c o n s e nt will o c c ur at  V U M C. Inf or m e d c o n s e nt will 
b e o bt ai n e d a n d d o c u m e nt e d b y a st u d y d o ct or or t h e st u d y’ s R e s e ar c h C o or di n at or b ef or e a n y st u d y-r el at e d 
pr o c e d ur e s ar e p erf or m e d .  V et er a n s w h o r e c ei v e c ar e at t h e V A T V H S will b e a s k e d t o si g n b ot h t h e V U M C 
i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt a s w ell a s a s e p ar at e V A T V H S i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt.  
 
 
 
7. 0 . S T U D Y O V E R VI E W  
Aft er c o n s e nt, s u bj e ct s will b e e v al u at e d f or eli gi bilit y.  Aft er st a n d ar di z e d cli ni c al a n d c o g niti v e a s s e s s m e nt s 
a n d M RI, s u bj e ct s will b e gi n 8 -w e e k s of d o u bl e -bli n d e d st u d y dr u g, eit h er e s cit al o pr a m or pl a c e b o.  T h o s e w h o 
d o n ot r e mit, d efi n e d a s a M A D R S  ≤ 7 at t h e l a st a s s e s s m e nt, will e nt er a n 8 -w e e k o p e n -l a b el tri al of 
b u pr o pi o n X L. S u bj e ct s will b e e v al u at e d e v er y t w o w e e k s vi a m o nt hl y cli ni c vi sit s a n d t el e p h o n e vi sit s at 

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
i nt er v e ni n g t w o w e e k s. 
 
N o n d e pr e s s e d p arti ci p a nt s will o nl y c o m pl et e t h e s cr e e ni n g a n d b a s eli n e a s s e s s m e nt s.  T h e y will n ot 
r e c ei v e st u d y m e di c ati o n or f oll o w-u p a s s e s s m e nt s.  
 
 
8. 0 S T U D Y A S S E S S M E N T S  
8. 1. Cli ni c al & C o g niti v e A s s e s s m e nt s: T h e s e ar e pri m aril y  d o n e at t h e s cr e e ni n g vi sit or t h e Bi o m ar k er / 
T e sti n g vi sit. M e a s ur e s of d e pr e s si o n s e v erit y, a d v er s e e v e nt s, a n d tr e at m e nt c o m pli a n c e o c c ur at all vi sit s.  
8. 1. a. Di a g n o s e s a n d S y m pt o m S e v erit y : C urr e nt a n d p a st p s y c hi atri c di a g n o s e s will b e a s s e s s e d u si n g t h e 
el e ctr o ni c v er si o n of t h e v ali d at e d Mi ni -I nt er n ati o n al N e ur o p s y c hi atri c I nt er vi e w Pl u s (MI NI + ) (9 9 ,1 0 0 ) & 
c o nfir m e d t hr o u g h a cli ni c al i nt er vi e w w hi c h will a s s e s s a g e of i niti al o n s et .  D e pr e s si o n s e v erit y  
will b e a s s e s s e d u si n g t h e M A D R S  (1 0 1 ) a s o ur pri m ar y o ut c o m e  m e a s ur e, wit h a n a pri ori  d efi niti o n of 
r e mi s si o n b ei n g M A D R S ≤ 7 at t h e la st a s s e s s m e nt.  T h e QI D S -S R 1 6  (1 0 2 -1 0 4 ) i s a s e c o n d ar y d e pr e s si o n  
s e v erit y m e a s ur e, i n cl u d e d a s s elf -r e p ort s c al e s ar e l e s s s u s c e pti bl e t o cli ni ci a n bi a s.  T h e s e m e a s ur e s will b e 
c oll e ct e d e v er y t w o w e e k s.  T h o u g ht s of s ui ci d e will b e a s s e s s e d at st u d y e ntr y b y t h e st u d y p h y si ci a n u si n g 
t h e C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ( C-S S R S).  S af et y a n d  t h e pr e s e n c e of s ui ci d al i d e ati o n will b e 
a s s e s s e d at e v er y c o nt a ct .   
Pri or e x p o s ur e t o a nti d e pr e s s a nt s will b e a s s e s s e d wit h a m o difi e d v er si o n of t h e A nti d e pr e s s a nt 
Tr e at m e nt Hi st or y F or m ( A T H F; A p p e n di x  3 ) (1 0 5 ,1 0 6 ).  W e will u s e a n u p d at e d v er si o n i n cl u di n g c urr e nt 
a nti d e pr e s s a nt s a n d a nti p s y c h oti c s a p pr o v e d f or M D D.  W e will r e q u e st m e di c al r e c or d s a s n e e d e d.  
 A p at h y i s a s s e s s e d wit h t h e A p at h y E v al u ati o n S c al e (1 0 7 ).  T hi s v ali d s c al e u s e s  m e a s ur e s di sti n ct 
fr o m d e pr e s si v e s y m pt o m s (1 0 7 ,1 0 8 ). C hil d h o o d tr a u m a hi st or y will b e a s s e s s e d u si n g t h e C hil d h o o d Tr a u m a 
Q u e sti o n n air e ( C T Q).  
8. 1 . b. M e di c al : All m e di c al c o m or bi diti e s  will b e q u a ntifi e d u si n g t h e C u m ul ati v e Ill n e s s R ati n g S c al e  (CI R S ) 
(1 0 9 ), w hi c h c o v er s all m aj or s y st e m s a n d pr o vi d e s a co m p o sit e m e di c al m or bi dit y s c or e.  V a s c ul ar ri s k will b e 
s p e cifi c all y m e a s ur e d a n d a s s e s s e d  t hr o u g h t h e Fr a mi n g h a m Str o k e Ri s k  ( A p p e n di x 4) (1 1 0 ).  F or s af et y, 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d vit al si g n s ( bl o o d pr e s s ur e, p ul s e) will b e r e vi e w e d at e a c h vi sit.   Di s a bilit y will b e 
a s s e s s e d u si n g t h e W H O -D A S 2. 0.  
 
T o a s s ur e s af et y f or M RI, w e c ar ef ull y s cr e e n p arti ci p a nt s f or m et al.  W or ki n g wit h t h e V a n d er bilt 
U ni v er sit y I n stit ut e f or I m a gi n g S ci e n c e, w e i d e ntif y p a st m e di c al pr o c e d ur e s a n d s ur g eri e s t h at m a y i n cl u d e 
m et al i m pl a nt s.  I n t h e s e c a s e s, w e r e q u e st m e di c al r e c or d s t o d et er mi n e if m et al w a s u s e d, a n d if s o, if it i s 
s af e f or 3 T e sl a M RI.  H o w e v er, i n s o m e c a s e s t h e s e r e c or d s c a n n ot b e o bt ai n e d.  I n s u c h c a s e s w e m a y 
o bt ai n a n x -r a y if t h er e w a s a q u e sti o n w h et h er t h er e w a s or w a s n ot i m pl a nt e d m et al. 
W e will o nl y o bt ai n a n x -r a y i n c a s e s w h er e a) t h er e i s a s af et y c o n c er n a b o ut a p ot e nti al i m pl a nt or 
m et al; b) m e di c al r e c or d s f or t h e s ur g er y ar e n ot a v ail a bl e; a n d c) p ar ti ci p a nt s d o n ot t hi n k t h at m et al w a s 
i n v ol v e d i n t h e s ur g er y.  T h u s t hi s pr o c e d ur e will n ot b e n e e d e d f or t h e m aj orit y of p arti ci p a nt s.  If t h e x-r a y 
s h o w s t h er e i s i m pl a nt e d m et al t h at c o ul d b e a M RI c o ntr ai n di c ati o n, t h at p arti ci p a nt will b e wit h dr a w n f r o m t h e 
st u d y.   R a di ati o n e x p o s ur e will v ar y d e p e n d e nt o n t h e ar e a n e e di n g t o b e e v al u at e d.  
B a s e d o n r e c o m m e n d ati o n s fr o m NI H, w e f or m all y e x cl u d e f or c urr e nt pr e g n a n c y.  Gi v e n t h e st u d y’ s 
mi ni m u m eli gi bl e a g e i s 6 0 y e ar s, w e a nti ci p at e all  f e m al e p arti ci pa nt s will b e p o st m e n o p a u s al  ( G ol d E B, et al.  
A m J E pi d e mi ol, 1 5 3: 8 6 5 -8 7 4, 2 0 0 1) .  T o a d dr e s s t hi s c o n c er n, w e will a s k a b o ut t h e p ot e nti al f or pr e g n a n c y 
a n d ti m e si n c e t h e l a st m e n str u al p eri o d . If a w o m a n pr e s e nt s w h o i s c a p a bl e of h a vi n g c hil dr e n (i. e., h a s n ot   
h a d a h y st er e ct o m y or bil at er al o o p h or e ct o m y) a n d i s n ot cl e arl y p o st m e n o p a u s al ( d efi n e d a s > 1 y e ar of 
a m e n orr h e a), w e will d et er mi n e s h e i s i n eli gi bl e a n d n ot e nr oll h er i n t h e st u d y.  W e t a k e t hi s r o ut e o v er 
r e q uiri n g u s e of c o ntr a c e pti o n f or s af et y r e a s o n s, gi v e n t h e ri s k s of l o n g-t er m u s e of h or m o n al tr e at m e nt s i n 
ol d er w o m e n.  
8. 1 . c. Si d e Eff e ct s / Tr e at m e nt C o m pli a n c e : Si d e eff e ct s will b e a s s e s s e d u si n g t h e Fr e q u e n c y a n d I nt e n sit y  
of Si d e Eff e ct s R ati n g / Gl o b al R ati n g of Si d e Eff e ct B ur d e n ( FI S E R/ G R S E B ) s c al e (1 1 1 ).  C o m pli a n c e will b e 
a s s e s s e d wit h  a pill c o u nt a n d t h e M e di c ati o n A d h er e n c e Q u e sti o n n air e (M A Q ) (1 1 2 ). 
8 . 1. d. Ot h er P h e n ot y pi c A s s e s s m e nt s: W e will m o v e b e y o n d tr a diti o n al di a g n o sti c crit eri a f or a br o a d er 
e x a mi n ati o n of s p e cifi c d e pr e s si v e s y m pt o m s. T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e a d mi ni st er e d at eit h er t h e 
s cr e e ni n g  or b a s eli n e  vi sit, t h e n a g ai n aft er c o m pl eti n g e a c h 8 -w e e k st u d y dr u g p h a s e: I n s o m ni a S e v erit y 
I n d e x (I SI), R u mi n ati v e R e s p o n s e S c al e ( R R S), P e n n St at e W orr y Q u e sti o n n air e ( P S W Q), F ati g u e S e v erit y 
S c al e ( F S S), a n d t h e S n ait h -H a milt o n Pl e a s ur e S c al e ( S H A P S) , t h e P R O MI S A p pli e d C o g niti o n A biliti e s S h ort 

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
F or m, t h e T y p e D S c al e ( D S -1 4) of n e g ati v e aff e ct, t h e G e n er ali z e d A n xi et y Di s or d er 7 it e m s c al e ( G A D 7) a n d 
t h e Att e nti o n al C o ntr ol S c al e. Al s o, t h e P er c ei v e d Str e s s S c al e ( P S S) a n d t h e P er c ei v e d S o ci al 
S u p p ort/ C o nfli ct s ur v e y will b e a d mi ni st er e d at t h e b a s eli n e vi sit.  
 
 
8. 2 . C o g niti v e A s s e s s m e nts : S u bj e ct s ar e e x cl u d e d f or 
M M S E s c or e s < 2 4 or  a di a g n o si s of d e m e nti a.  
O ur c o g niti v e  d o m ai n a s s e s s m e nt a p pr o a c h ( T a bl e 1 ) i s 
p u bli s h e d (2 1 ,1 1 3 ). W e gr o u p t h e c o g niti v e t a s k s i nt o r ati o n all y 
m oti v at e d d o m ai n s wit h  r e a s o n a bl e i nt er n al co n si st e n c y b y 
Cr o n b a c h’ s al p h a. W e  will cr e at e Z -s c or e s f or e a c h t a s k 
m e a s ur e a cr o s s p arti ci p a nt s a n d t o cr e at e t h e d o m ai n s c or e, 
s u m t h e Z -s c or e s  of t h e t a s k s i n t h at d o m ai n .  V ari a bl e s i n 
w hi c h g o o d p erf or m a n c e i s r e pr e s e nt e d b y l o w er v al u e s r at h er 
t h a n hi g h er v al u e s will b e r e v er s e s c or e d s o  hi g h er Z -s c or e s 
r e pr e s e nt b ett er p erf or m a n c e f or all v ari a bl e s.  T hi s b att er y 
c o v er s  t h e r a n g e of c o g niti v e d efi cit s a s s o ci at e d wit h p o or 
a nti d e pr e s s a nt r e s p o n s e  i n L L D (2 1 ,5 7 ,1 1 4 ).  
 U si n g Z -s c or e s i n cr e a s e s p o w er b ut d e cr e a s e s s e n siti vit y.  
O ur pri m ar y c o g niti v e o ut c o m e s will b e t h e d o m ai n s c or e s, b ut 
t o i m pr o v e s e n siti vit y w e will al s o e x a mi n e p erf or m a n c e o n 
i n di vi d u al m e a s ur e s, p arti c ul arl y f or E x pl or at or y Ai m 1. 
 
9 .0.  R A N D O MI Z A TI O N & S T U D Y D R U G A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1 . R a n d o mi z ati o n: Aft er i niti al a s s e s s m e nt s, p arti ci p a nt s ar e r a n d o mi z e d t o d o u bl e -bli n d e d P h a s e 1 dr u g 
a s si g n m e nt ( e s cit al o pr a m or pl a c e b o).  A s o ur pri m ar y i nt er e st f or P h a s e 1 i s r el at e d t o e s cit al o pr a m r e s p o n s e, 
w e will all o c at e p arti ci p a nt s i n a 2: 1 dr u g -t o-pl a c e b o r ati o.  R a n d o mi z ati o n will b e c o n d u ct e d b y t h e V a n d er bilt 
I n v e sti g ati o n al Dr u g S er vi c e. N o n d e pr e s s e d i n di vi d u al s will n ot b e r a n d o mi z e d t o st u d y dr u g. 
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y M RI m e a s ur e s  of t ot al c er e br al W M L v ol u m e .  O ur m e a s ur e m e nt 
of t ot al W M L v ol u m e i s a ut o m at e d a n d a v ail a bl e wit hi n 2 4 h o ur s of t h e s c a n a n d s u bj e ct s will b e str atifi e d a s 
“ hi g h” or “l o w” t ot al c er e br al W M L v ol u m e.  B a s e d o n pil ot d at a, w e will u s e a c ut off of 3. 8 6 m L ; t hi s i s t he 
m e di a n 3 T W M L v ol u m e fr o m a c o h ort of 1 4 5 d e pr e s s e d el d er s a n al y z e d u si n g o ur W M L s e g m e nt ati o n 
m et h o d.  W h e n w e r e a c h 5 0 % e nr oll m e nt, w e will r e -a s s e s s t hi s c ut off b a s e d o n st u d y d at a a n d a dj u st if 
n e c e s s ar y.   
If t h er e ar e d el a y s i n s c a n pr o c e s si n g, stratifi c ati o n will b e d et er mi n e d u si n g t h e C off e y -m o difi e d F a z e k a s 
vi s u al r ati n g s c al e (2 ), di c h ot o mi zi n g p arti ci p a nt s a s “ hi g h” ( 2 or 3, c o nfl u e n c e of f o ci) or “l o w” ( 0 or 1, a b s e nt or 
p u n ct at e f o ci).   
M RI m e a s ur e s will o nl y b e u s e d f or str atifi c ati o n.  T h e y will n ot g ui d e or d et er mi n e tr e at m e nt d e ci si o n s.  
9. 2. P h a s e 1: Bli n d e d E s cit al o pr a m  or Pl a c e b o : W e s el e ct e d e s cit al o pr a m  d u e t o it s t ol er a bilit y , e a s e of 
d o si n g, a n d l a c k of eff e ct s o n d o p a mi n e a n d n or e pi n e p hri n e (1 1 5 ). T h e V a n d er bilt I D S will pr e p ar e o v er -
e n c a p s ul at e d e s cit al o pr a m a n d m at c hi n g pl a c e b o a n d m ai nt ai n t h e bli n d e d a s si g n m e nt i n c a s e of 
e m er g e n ci e s.  P arti ci p a nt s will r e c ei v e o n e t a bl et ( 1 0 m g or pl a c e b o) f or at l e a st 2 w e e k s.  If t ol er at e d, it c a n b e 
i n cr e a s e d t o a tar g et d o s e of t w o t a bl et s ( 2 0 m g) d ail y at t h e t w o -w e e k st u d y c o nt a ct, b ut d o si n g c h a n g e s will 
n ot b e m a d e at w e e k 6 or l at er.  F or  pr o bl e m s wit h t ol er a bilit y, t h e d o s e c a n b e r e d u c e d t o th e pr e vi o u s l e v el, 
b ut n ot b el o w o n e t a bl et d ail y.  
9. 3 . Tr a n siti o n: Aft er 8 w e e k s s u bj e ct s will b e a s s e s s e d f or r e mi s si o n ( M A D R S ≤ 7).  T h o s e a c hi e vi n g 
r e mi s si o n will e n d t h eir st u d y p arti ci p ati o n.  T h o s e w h o ar e n ot r e mitt e d will h a v e t h eir P h a s e 1 dr u g t a p er e d 
o v er a w e e k t o d e cr e a s e t h e c h a n c e of di s c o nti n u ati o n s y n dr o m e  t h e n pr o gr e s s t o P h a s e 2. 
9 . 4. P h a s e 2 : B u pr o pi o n X L: W e s el e ct e d b u pr o pi o n d u e t o it s di sti n ct m e c h a ni s m of a cti o n: a n or e pi n e p hri n e 
/ d o p a mi n e r e u pt a k e i n hi bit or wit h n o eff e ct o n s er ot o ni n (1 1 6 ,1 1 7 ). B u pr o pi o n i s s af e a n d eff e cti v e i n el d erl y 
p o p ul ati o n s (1 1 8 -1 2 0 ).  S u bj e ct s will r e c ei v e o p e n -l a b el b u pr o pi o n X L st arti n g at 1 5 0 m g d ail y.  If t ol er at e d, 
aft er 1 -2 w e e k s it will b e i n cr e a s e d t o 3 0 0 m g d ail y.  T h e d o s e m a y b e f urt h er i n cr e a s e d t o t h e m a xi m u m of 
4 5 0 m g d ail y at w e e k 4; t hi s d o s e will b e r e d u c e d if n e e d e d f or t ol er a bilit y. S u bj e ct s n ot t ol er ati n g t h e 3 0 0 m g 
d o s e will b e wit h dr a w n.   
T a bl e 1 . C o g niti v e D o m ai n s & T a s k s (2 1 ) 
E pi s o di c M e m or y ( Al p h a = 0. 7 6)  
•  W or d Li st r e c all; L o gi c al m e m or y; 
C o n str u cti o n al pr a xi s; B e nt o n Vi s u al 
R et e nti o n T e st  
E x e c uti v e F u n cti o n ( Al p h a = 0. 7 3)  
•  V er b al Fl u e n c y; Tr ail M a ki n g T e st, P art 
B; Str o o p, c ol or -w or d i nt erf er e n c e; 
M atti s D R S, I niti ati o n -P er s e v er ati o n 
s u b s c al e; Wi s c o n si n C ar d S orti n g T e st  
L a n g u a g e Pr o c e s si n g ( Al p h a = 0. 6 2)  
•  S hi pl e y V o c a b ul ar y T e st; B o st o n 
N a mi n g T e st; Str o o p, w or d r e a di n g 
Pr o c e s si n g S p e e d ( Al p h a = 0. 6 9)  
•  S y m b ol -di git M o d alit y T e st; Str o o p, 
c ol or n a mi n g; Tr ail M a ki n g T e st, P art A  
W or ki n g M e m or y ( Al p h a = 0. 6 8)  
•  Di git S p a n, f or w ar d; Di git S p a n, 
b a c k w ar d s; A s c e n di n g Di git s  

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
Alt h o u g h b u pr o pi o n i s oft e n u s e d f or a u g m e nt ati o n (1 2 1 -1 2 3 ) f or P h a s e 2 w e d e ci d e d t o u s e it a s 
m o n ot h er a p y .  T hi s i s s u p p ort e d b y S T A R* D d at a (1 2 4 ) t h at f o u n d n o cl e ar pr ef er e n c e f or a u g m e nt ati o n 
v er s u s s wit c h str at e gi e s (1 2 5 ).  T hi s will si m plif y i nt er pr et ati o n of Ai m 2 d at a. 
B u pr o pi o n x l m a y b e o bt ai n e d t hr o u g h t h e V a n d er bilt i n v e sti g ati o n al p h ar m a c y a n d pr o vi d e d t o s u bj e ct s.  
Alt er n ati v el y, t h e st u d y d o ct or will pr o vi d e a pr e s cri pti o n a n d t h e y m a y o bt ai n it t hr o u g h t h eir r e g ul ar p h ar m a c y.  
I n t hi s c a s e, t h e y will b e i n str u ct e d t o s a v e th eir r e c ei pt s s o t h e y c a n b e r ei m b ur s e d f or t h eir c o st.  
9. 5 . E n d of st u d y m e di c ati o n pr o c e d ur e s: F or s u bj e ct s w h o wi s h t o c o nti n u e o n t h eir e n d-of -st u d y dr u g, w e 
will pr o vi d e pr e s cri pti o n s a n d a s si st wit h f oll o w -u p.  If t h e y d o n ot wi s h t o c o nti n u e o n st u d y dr u g, w e will m a k e 
r ef err al s a n d w or k wit h t h at pr o vi d er t o s af el y t a p er t h e st u d y dr u g.  S e e H u m a n S u bj e ct s  f or m or e d et ail. 
9. 6 . C o n c o mit a nt tr e at m e nt: T o e n h a n c e g e n er ali z a bilit y, m o st n o n p s y c h otr o pi c m e di c ati o n s will b e 
p er mitt e d . C o n c o mit a nt p s y c h ot h er a p y will n ot b e all o w e d a s it i s a n eff e cti v e tr e at m e nt t h at c o ntri b ut es  t o 
r e mi s si on t hr o u g h diff er e nt m e c h a ni s m s .  W e all o w s h ort -a cti n g h y p n oti c s ( e s z o pi ci o n e , z ol pi d e m, or z al e pl o n)  
f or sl e e p a n d l or a z e p a m u p t o 2 m g d ail y f or a n xi et y.  H y p n oti c s will b e di s c o ur a g e d t h e d a y of c o g niti v e t e sti n g. 
9 . 7 A nti d e pr e s s a nt W a s h o ut:  If p ot e nti al s u bj e ct s ar e c urr e ntl y t a ki n g a n a nti d e pr e s s a nt, t h e y m a y n e e d t o 
c o m e off t h at a nti d e pr e s s a nt i n or d er t o p arti ci p at e.  I n or d er t o q u alif y t o h a v e t h e c urr e nt a nti d e pr e s s a nt 
st o p p e d, p arti ci p a nt s will n e e d t o h a v e c o nti n u e d si g nifi c a nt d e pr e s si v e s y m pt o m at ol o g y ( M A D R S > = 1 5) 
d e s pit e t a ki n g a t h er a p e uti c  d o s e of t h eir c urr e nt a nti d e pr e s s a nt f or at l e a st 6 w e e k s. T h e t h er a p e uti c d o s e wi ll 
b e dr u g s p e cifi c, b ut  e q ui v al e nt t o fl u o x eti n e 2 0 m g ( s u c h a s s ertr ali n e 5 0 m g or e s cit al o pr a m 1 0 m g, f or 
e x a m pl e). I n di vi d u al s w h o r e s p o n d e d t o t h eir a nti d e pr e s s a nt a n d d o n ot h a v e t hi s l e v el of d e pr e s si v e s y m pt o m 
s e v erit y will n ot  b e e nr oll e d i n t h e st u d y a n d will n ot  b e t a p er e d off t h eir m e di c ati o n.  T h e m e di c ati o n t a p er will 
o c c ur o v er 1 -3 w e e k s, d e p e n d e nt o n t h e dr u g, d o s e, a n d d ur ati o n.  T h e y will b e a s s e s s e d wit h w e e kl y 
t el e p h o n e vi sit s d uri n g t hi s p eri o d t o m o nit or f or d e pr e s si o n w or s e ni n g.   
9. 8.  S o ur c e of St u d y Dr u g : T h e V a n d er bilt I n v e sti g ati o n al Dr u g S er vi c e will pr o vi d e st u d y dr u g f or b ot h 
P h a s e 1 a n d P h a s e 2 f or all p arti ci p a nt s a si d e fr o m V et er a n s w h o r e c ei v e c ar e at t h e V A T V H S.  V et er a n s will 
r e c ei v e st u d y dr u g fr o m t h e V A T V H S R e s e ar c h P h ar m a c y.  T h e V a n d er bilt I D S will c o or di n at e wit h t h e V A 
T V H S R e s e ar c h P h ar m a c y t o a s s ur e a c c ur a c y i n st u d y dr u g a s si g n m e nt f or P h a s e 1.  
 
 
 
1 0 . 0 C L O S E D - L O N G -T E R M F O L L O W U P  ( S U B-S T U D Y)  
T h e l o n g -t er m f oll o w-u p s u b st u d y i s n o w cl o s e d. D e pr e s s e d i n di vi d u al s w h o w er e  r a n d o mi z e d w er e  a s k e d t o 
e nt er l o n g -t er m f oll o w-u p o v er t h e n e xt y e ar.  T hi s i n cl u d e d  o nl y mi ni m al -ri s k i nt er vi e w s a n d q u e sti o n n air e s 
o c c urri n g 6 -m o nt h s a n d 1 2 -m o nt h s aft er st u d y e xit.  T hi s di d  n ot aff e ct cli ni c al tr e at m e nt d e ci si o n s o v er t hi s 
p eri o d.  T h e g o al of t hi s e x pl or at or y s u b -st u d y w a s  t o g at h er d at a o n l o n g-t er m r at e s of d e pr e s si o n r el a p s e.  
W e e x a mi n e d  w h et h er n e ur oi m a gi n g m e a s ur e s o bt ai n e d at b a s eli n e or cli ni c al m e a s ur e s o bt ai n e d t hr o u g h o ut 
t h e st u d y ar e r el at e d t o s u b s e q u e nt r at e s of r el a p s e o v er t h e o n e-y e ar f oll o w -u p p eri o d.  
 
1 0 . 1. C o n s e nt: W e di s c u s s e d  t hi s o pti o n al s u b-st u d y at t h eir fi n al st u d y vi sit.  T h o s e w h o w er e  a gr e e a bl e w er e  
a s k e d t o si g n a s e p ar at e s u b -st u d y c o n s e nt f or m.  
1 0 . 2.  Pr o c e d ur e s:  T hi s o nl y i n v ol v ed  a t el e p h o n e i nt er vi e w a n d c o m pl eti o n of st u d y q u e sti o n n air e s at 6 - a n d 
1 2 -m o nt h s aft er st u d y c o m pl eti o n.  T h e t el e p h o n e i nt er vi e w i n cl u d e d  a n a s s e s s m e nt of c urr e nt  
m e di c ati o n u s e wit h t h e A T H F a n d d e pr e s si o n s e v erit y u si n g t h e M A D R S.  D uri n g t h e i nt er vi e w w e w or k e d t o 
i d e ntif y t h e d ur ati o n of ti m e t h e y e x p eri e n c e d cli ni c all y si g nifi c a nt d e pr e s si v e s y m pt o m s o v er t h e i nt eri m, 
p arti c ul arl y f or t h o s e i n di vi d u al s w h o r e mitt e d t hr o u g h t h e st u d y b ut l at er e x p eri e n c e d a r el a p s e of d e pr e s si o n.  
T h e t el e p h o n e i nt er vi e w w a s  f oll o w e d b y a c o m pl eti o n of st u d y q u e sti o n n air e s a s s e s si n g d e pr e s si v e 
s y m pt o m s –  t h e s e ar e li st e d i n S e cti o n 7. 1. d a b o v e. 
1 0 . 3. S af et y:   F or a n y p arti ci p a nt s w h o ar e d e pr e s s e d at eit h er a s s e s s m e nt, w e a s s ur ed  t h at t h e y w er e  
c urr e ntl y r e c ei vi n g tr e at m e nt f or t h eir d e pr e s si o n.  If s o, w e e n c o ur a g e d  t h e m t o l et t h eir p h y si ci a n k n o w a b o ut 
t h eir s y m pt o m s.  If t h e y w er e  n ot, w e pr o vi d e d  r ef err al r e c o m m e n d ati o n s, i n cl u di n g a r ef err al t o t h e V a n d er bilt 
P s y c hi atr y O ut p ati e nt Cli ni c s.  A s w e m a k e t h e s e r ef err al s at t h e e n d of t h e m ai n st u d y, w e d i d n ot a nti ci p at e 
t h at m a n y i n di vi d u al s will b e wit h o ut tr e at m e nt.   
 
W e al s o a s s e s s e d  f or t h o u g ht s of d e at h or s ui ci d e a s p art of m e a s uri n g d e pr e s si o n s e v erit y wit h t h e 
M A D R S.  A st u d y p h y si ci a n t h e n a s s e s s e d  t h e s af et y of a n y o n e e n d or si n g t h e s e t h o u g ht s a n d a cte d a s w a s  
cli ni c all y i n di c at e d.  T hi s m a y  h a v e  i n cl u d ed  f e e d b a c k t o t h e p ati e nt’ s tr e ati n g p s y c hi atri st or r ef err al s t o 

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
i nt e n si v e o ut p ati e nt or i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n.  
 
1 1 .0.  M RI P R O C E D U R E S  
1 1 .1 . I m a g e A c q ui siti o n: W e will i m a g e s u bj e ct s o n a 3 T P hili p s A c hi e v a s y st e m  u si n g a pr ot o c ol t h at 
a c q uir e s : A) d at a t o all o w a ut o m at e d ti s s u e i d e ntifi c ati o n ; B) diff u si o n w ei g ht e d d at a ; a n d C) B O L D d at a at r e st 
a n d d uri n g t h e e m oti o n al d ot -pr o b e t a s k . T h e pr ot o c ol will a c q uir e T 1 -w ei g ht e d ( 6 mi n), fl ui d-att e n u at e d 
i n v er si o n r e c o v er y ( F L AI R; 9 mi n), a n d diff u si o n -w ei g ht e d  i m a g e s ( 9 mi n). W e will a s s e s s i n tri n si c F C ( 7. 5 mi n, 
7 7 0 0 t ot al fr a m e s)  w hil e  p arti ci p a nt s f o c u s o n a fi x at e d cr o s s. S u bj e ct s will t h e n c o m pl et e t h e e m oti o n al d ot -
pr o b e t a s k ( 3 0 mi n; S e ct. C. 9.f).  T h e s e s e q u e n c e s t all y a p pr o xi m at el y 6 0 mi n ut e s; w e b u d g et f or a 9 0 -mi n 
M RI t o all o w f or t h e l o n g er ti m e n e e d e d t o p o siti o n ol d er a d ult s a n d t o all o w a bri ef br e a k b et w e e n s e q u e n c e s 
if n e e d e d. 
1 1 . 2 F u n cti o n al M RI T a s k: T h e e m o tio n al pi ct ur e s d ot -pr o b e t a s k i s a c o m p ut eri z e d s p ati all y ori e nt e d 
a tte n tio n t a s k. T h e d ot pr o b e t a s k c o nt ai n s i m a g e s t a k e n fr o m t h e I nt er n ati o n al Aff e c tiv e Pi ct ur e S y st e m 
(I A P S)-i n cl u di n g n e utr al, p o sitiv e, a n d n e g a tiv el y v al e n c e d i m a g e s - a n d w a s d e v el o p e d t o m e a s ur e a tte n tio n al 
bi a s t o w ar d e m o tio n al i nf or m a tio n. I n t hi s t a s k t h e s u bj e ct i s pr e s e nt e d wit h p air s of pi ct ur e s pr e s e nt e d o n t h e 
l eft a n d ri g ht of t h e s cr e e n. F oll o wi n g a pi ct ur e p air pr e s e nt a tio n a n a st eri s k a p p e ar s o n eit h er t h e ri g ht or l e ft 
of t h e s cr e e n. T h e s u bj e ct i s i n str u ct e d t o i n di c at e t h e si d e of t h e s cr e e n o n w hi c h t h e a st eri s k a p p e ar s vi a 
b u tto n pr e s s, a s q ui c kl y a s p o s si bl e. T h e tim e b et w e e n w h e n t h e pr o b e a p p e ar s a n d w h e n t h e s u bj e ct pr e s s e s 
t h e c orr e s p o n di n g k e y t o it s l o c atio n i s r e c or d e d i n milli s e c o n d s a n d u s e d f or t h e c al c ul a tio n of f a cilit a tio n 
i n di c e s. T h e pri m ar y s c or e fr o m t h e t a s k i s a n atte n tio n al f a cilit a tio n i n d e x t h at i s c al c ul at e d s e p ar at el y f or t h e 
sli d e s of diff er e n t e m otio n al v al e n c e. F or t h e n e g a tiv e f a cilit a tio n i n d e x, it i s c al c ul at e d u si n g t h e f oll o wi n g 
f or m ul a: F a cilit atio n = 1/ 2 x [( N e utr al O nl y/ Pr o b e U p –  N e g a tiv e U p/ Pr o b e U p) + ( N e utr al O nl y/ Pr o b e D o w n –  
N e g a tiv e D o w n/ Pr o b e D o w n)]. T h u s, t hi s i n d e x i s c al c ul at e d b y s u btr a c tin g t h e p ar tici p a nt’ s a v er a g e r e s p o n s e 
tim e t o pr o b e s r e pl a ci n g n e g a tiv e s tim uli fr o m t h eir a v er a g e r e s p o n s e tim e t o pr o b e s r e pl a ci n g n e utr al s tim uli i n 
t h e v ari o u s n e utr al-n e utr al pi ct ur e p airi n g s. T hi s f or m ul a c o ntr ol s f or p ot e n tial  l o c atio n eff e ct s ( p ar tici p a nt’ s 
t e n d e n c y t o atte n d t o eit h er t h e ri g ht or l e ft l o c atio n of t h e s cr e e n) b y s u m mi n g l at e n ci e s f or l e ft a n d ri g ht 
pi ct ur e l o c a tio n s a n d t a ki n g t h eir a v er a g e. T h e f a cilit a tio n i n d e x f or p o si tiv e e m o tio n sli d e s i s c al c ul at e d i n t h e 
s a m e w a y. If t h e s p a tial l o c a tio n of t h e pr o b e c orr e s p o n d s t o t h e s a m e s p a tial l o c a tio n w h er e t h e p ar tici p a nt’ s 
a tte n tio n i s all o c at e d t h e n t h eir r e s p o n s e t o t h e pr o b e s’ l o c a tio n will b e f a st er.  
1 1. 3 . I m a g e Pr o c e s si n g: W M L S e g m e nt ati o n :  W M L i d e ntifi c ati o n a n d m e a s ur e m e nt will b e d o n e u si n g t h e 
L e si o n S e g m e nt ati o n T o ol b o x  (1 2 6 ), i m pl e m e nt e d t hr o u g h t h e V B M 8 t o ol b o x i n S P M 8. I n n ati v e s p a c e, e a c h 
v o x el o n t h e T 1 i m a g e i s a s si g n e d a s gr a y m att er, w hit e m att er, or C S F.  Aft er bi a s -c orr e cti o n t h e F L AI R i s 
c or e gi st er e d t o t h e T 1 i m a g e.  T h e t o ol b o x i niti all y cr e at e s a c o n s er v ati v e bi n ar y W M L m a p b a s e d o n o utli er 
v al u e s a cr o s s t h e T 1 a n d F L AI R i m a g e s.  N e xt, a l e si o n -gr o wt h al g orit h m u si n g M ar k o v R a n d o m Fi el d s 
m o d eli n g e xt e n d s t hi s c o n s er v ati v e m a p t o d efi n e t h e e xt e nt of t h e l e si o n s.  T hi s l e si o n m a p c a n t h e n b e 
n or m ali z e d i nt o st u d y -s p e cifi c s p a c e a n d u s e d t o c al c ul at e t ot al c er e br al W M L v ol u m e.  T hi s pr o c e s s t a k e s 
a p pr o xi m at el y 4 h o ur s fr o m t h e ti m e t h e i m a g e s ar e a c q uir e d fr o m t h e s c a n n er.  
 
1 1. 4  R e p e at M RI  ( S U B S T U D Y) 
 
A s a n  o pti o n al pr o c e d ur e, w e will a s k r a n d o mi z e d d e pr e s s e d p arti ci p a nt s t o h a v e a r e p e at M RI aft er 
c o m pl eti n g St u d y P h a s e 1 (t h e 8 -w e e k bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d e s cit al o pr a m p h a s e).  M RI pr o c e d ur e s will 
b e t h e s a m e a s i n t h e b a s eli n e a s s e s s m e nt.  W e will a s k  p arti ci p a nt s a b o ut p arti ci p ati n g d uri n g e nr oll m e nt 
h o w e v er t h e y m a y c h a n g e t h eir mi n d at a n y p oi nt d uri n g st u d y p arti ci p ati o n.  T hi s a d d s n o a d diti o n al ri s k s t o 
t h e pr oj e ct. 
 
W hil e t h e p ur p o s e of t h e o v er all st u d y i s t o e x a mi n e h o w i m a gi n g m a y s er v e a s a pr e di ct or of a nti d e pr e s s a nt 
r e s p o n s e, t h e o v er all Ai m of t h e s u b st u d y i s t o e x a mi n e h o w n e ur al n et w or k c o n n e cti vit y c h a n g e s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e 8 -w e e k tri al.  W e h y p ot h e si z e w e will o b s er v e diff er e n c e s b et w e e n i n di vi d u al s w h o d o a n d d o n ot 
r e mit d uri ng P h a s e 1, w h er ei n i n di vi d u al s w h o r e mit will e x hi bit p o st -tr e at m e nt n et w or k c o n n e cti vit y si mil ar t o 
n o n d e pr e s s e d el d er s.  W e will al s o e x a mi n e w h et h er t h er e ar e diff er e n c e s i n t h e i nt er v al c h a n g e b et w e e n 
i n di vi d u al s w h o r e mit o n a cti v e dr u g a n d t h o s e w h o r e mit o n pl a c e b o. 
 

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
D at a o n n e v er -d e pr e s s e d el d er s will b e dr a w n fr o m a s e p ar at e st u d y (I R B 1 3 0 3 6 0 , Fr o nt al H y p o p erf u si o n 
Eff e ct s o n A nti d e pr e s s a nt O ut c o m e s i n L at e -Lif e D e pr e s si o n, PI: T a yl or).  W e a nti ci p at e t h at r e s ult s fr o m t hi s 
s u b st u d y will i nf or m t h e  a p pli c ati o n f or t hi s pr oj e ct’ s c o m p etiti v e r e n e w al.  
 
1 2. 0 . P O T E N TI A L RI S K S   
1.  I nt er vi e w, e m er g e n ci e s, a n d p o s si bl e s ui ci d al i d e ati o n.  S u bj e ct s m a y e x p eri e n c e di s c o mf ort d uri n g t h e 
cli ni c al i nt er vi e w a n d e v al u ati o n s w h e n di s c u s si n g s y m pt o m s, lif e e v e nt s, a n d s o ci al s u p p ort.  T h e Pr oj e ct 
C o or di n at or will b e e x p eri e n c e d a n d s kill e d i n i nt er vi e wi n g d e pr e s s e d s u bj e ct s.  S h o ul d t h e s u bj e ct wi s h t o 
st o p or t a k e a br e a k, t h e c o or di n at or will all o w it.  A st u d y d o ct or will b e a v ail a bl e a s a b a c k u p.  I n a d diti o n, 
s h o ul d t h e s u bj e ct e x pr e s s s ui ci d al i d e ati o n at a n y ti m e d uri n g t h e i nt er vi e w, a st u d y d o ct or will b e 
c o nt a ct e d i m m e di at el y t o a s s e s s t h e s u bj e ct a n d t o d et er mi n e t h e a p pr o pri at e c o ur s e of a cti o n.  T h o u g ht s 
of s ui ci d e will b e t a k e n v er y s eri o u sl y.  O pti o n s f o r a d dr e s si n g t hi s m a y i n cl u d e c o nt a cti n g t h e i n di vi d u al’ s 
m e nt al h e alt h c ar e gi v er, r ef erri n g f or ur g e nt e v al u ati o n a n d tr e at m e nt, or e m er g e nt e v al u ati o n a n d 
h o s pit ali z ati o n.  Si mil ar pr a cti c e s will b e u s e d f or ot h er e m er g e n ci e s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o p s y c h o si s, 
h o mi ci d al or vi ol e nt t h o u g ht s, or a n a c ut e c h a n g e i n a s u bj e ct’ s p h y si c al st at u s.  
 
2.  U n bli n di n g: It i s p o s si bl e t h at it m a y b e cr u ci al t o d efi niti v el y i d e ntif y w h at st u d y dr u g a p arti ci p a nt i s 
r e c ei vi n g t o pr o vi d e o pti m al c ar e.  W e will o nl y br ea k t h e bli n d if k n o wl e d g e of t h e st u d y dr u g i n P h a s e 1 
( e s cit al o pr a m or pl a c e b o) i s n e c e s s ar y t o pr o vi d e o pti m al tr e at m e nt i n a n e m er g e n c y sit u ati o n.  If t h e 
e m er g e n c y sit u ati o n i s a n a d v er s e e v e nt, t hi s will b e r e c or d e d a n d r e p ort e d a s s u c h.  E m er g e n c y 
u n bli n di n g will b e c o n d u ct e d t hr o u g h t h e V a n d er bilt I n v e sti g ati o n al Dr u g S er vi c e, w h o i s pr o vi di n g st u d y 
dr u g a n d bli n di n g pr o c e d ur e s.  T h e y h a v e 2 4 -h o ur a c c e s s f or e m er g e n c y u n bli n di n g.  
 
3.  A nti d e pr e s s a nt Si d e Eff e ct s:  W e will f or m all y a s s e s s si d e eff e ct s at e a c h pl a n n e d c o nt a ct a n d i nf or m all y a s 
n e e d e d t hr o u g h a d diti o n al or u n s c h e d ul e d c all s.  W e will att e m pt t o mi ni mi z e si d e eff e ct s b y sl o w titr ati o n 
a n d all o w a n c e f or d o s e r e d u cti o n if n e e d e d.  W e will wit h dr a w s u bj e c t s fr o m t h e st u d y if t h e y c a n n ot 
t ol er at e t h e l o w e st d o s e of 1 0 m g of e s cit al o pr a m  or pl a c e b o e q ui v al e nt d uri n g p h a s e 1 or 1 5 0 m g of 
b u pr o pi o n xl d uri n g p h a s e 2.  
W e d e s cri b e b el o w s o m e of t h e m or e c o m m o n or p arti c ul arl y c o n c er ni n g si d e eff e ct s.  T h er e i s al w a y s 
t h e p ot e nti al f or t h e d e v el o p m e nt of r ar e, u n a nti ci p at e d si d e eff e ct s.  I n g e n er al, w e will c ar ef ull y a s s e s s 
s u bj e ct s wit h n e w c o m pl ai nt s t o d et er mi n e if t h e y m a y b e r el at e d t o st u d y dr u g a n d if t h er e i s a n e e d f or 
cl o s er m o nit ori n g or c h a n g e i n st u d y dr u g d o si n g.  
a.  E s cit al o pr a m c o m m o n si d e eff e ct s : Alt h o u g h g e n er all y w ell t ol er at e d, e s cit al o pr a m d o e s c arr y ri s k 
of si d e eff e ct s.  T h e s e i n cl u d e: d er m at ol o gi c al (r a s h), g a str oi nt e sti n al ( dr y m o ut h, n a u s e a, di arr h e a, 
c o n sti p ati o n), n e ur ol o gi c al ( di z zi n e s s,  vi vi d dr e a m s), s y st e mi c (f ati g u e, s o m n ol e n c e or i n s o m ni a, 
a p p etit e c h a n g e, w ei g ht l o s s/ g ai n, s w e ati n g), a n d s e x u al d y sf u n cti o n.  
b.  B u pr o pi o n c o m m o n si d e eff e ct s : Li k e wi s e, b u pr o pi o n i s g e n er all y w ell t ol er at e d.  C o m m o n si d e 
eff e ct s i n cl u d e: d er m at ol o gi c al (r a s h), g a str oi nt e sti n al ( n a u s e a, di arr h e a, c o n sti p ati o n, dr y m o ut h), 
n e ur ol o gi c al ( di z zi n e s s, h e a d a c h e, ti n nit u s, tr e m or, vi vi d dr e a m s), p s y c hi atri c ( a n xi et y, a git ati o n), or 
s y st e mi c (i n s o m ni a, a p p etit e a n d/ or w ei g ht l o s s, s w e ati n g).  T h er e ar e al s o r ar e ri s k s of s ei z ur e s or 
St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e, w hi c h w e a d dr e s s t hr o u g h o ur e ntr y crit eri a.  
 
c.  S ui ci d e ri s k : A nti d e pr e s s a nt-i n d u c e d s ui ci d alit y i s a n i m p ort a nt c o n c er n a n d o n e t h at h a s r e s ult e d i n 
a bl a c k -b o x w ar ni n g o n a nti d e pr e s s a nt s b y t h e F D A.  W e will b ot h i nf or m s u bj e ct s of t hi s p ot e nti al 
ri s k a n d m o nit or f or s ui ci d alit y at e a c h c o nt a ct.  S h o ul d a n y p o s si bl e s ui ci d alit y b e d et e ct e d, a st u d y 
d o ct or will a s s e s s t h at i n di vi d u al a n d a ct a c c or di n gl y ( s e e It e m 1 a b o v e).  
d.  Di s c o nti n u ati o n S y n dr o m e : Di s c o nti n u ati o n s y n dr o m e, s e e n wit h a br u pt c e s s ati o n of a nti d e pr e s s a nt 
dr u g s, m a y c a u s e a v ari et y of n e ur ol o gi c al ( di z zi n e s s, v erti g o, i n s o m ni a, tr e m or, p ar e st h e si a s), 
g a str oi nt e sti n al ( n a u s e a, a b d o mi n al cr a m pi n g), s y st e mi c (l et h ar g y, fl u -li k e s y m pt o m s) a n d 
p s y c hi atri c s y m pt o m s (irrit a bilit y, a n xi et y, d y s p h ori a).  W e will pr o vi d e a m e di c ati o n t a p er f or 
i n di vi d u al s w h o wi s h t o st o p e s cit al o pr a m at t h e st u d y’ s e n d. 
 
4.  Ri s k of Pl a c e b o:   T h e pri m ar y c o n c er n wit h u s e of pl a c e b o i s t h at i n di vi d u al s r e c ei vi n g pl a c e b o will f ail t o 
i m pr o v e or w or s e n o v er t h e c o ur s e of t h e pl a c e b o p eri o d.  W e mi ni mi z e t hi s ri s k b y u si n g a s h ort er st u d y ( 8 

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
w e e k s i n c o ntr a st t o 1 0 or 1 2 w e e k s) a n d u s e of wit h dr a w al crit eri a, i n cl u di n g w or s e ni n g d e pr e s si o n 
(“ st o p pi n g r ul e s” –  s e e S e cti o n 1 2 b el o w).  W e f urt h er mi ni mi z e t hi s ri s k b y a n u n e q u al all o c ati o n of 
s u bj e ct s i n p h a s e 1 t o e s cit al o pr a m or pl a c e b o i n a 2: 1 r ati o.  S u c h a n a p pr o a c h i s f e a si bl e a s w e ar e n ot 
t e sti n g f or dr u g effi c a c y b ut e x a mi ni n g n e ur al pr e di ct or s of r e mi s si o n, w hi c h w e h y p ot h e si z e w oul d diff er 
b et w e e n e s cit al o pr a m a n d pl a c e b o.  
 
5.  A nti d e pr e s s a nt M e di c ati o n s: E n d of St u d y Pr o c e d ur e s:  D uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y w e will w or k wit h 
st u d y s u bj e ct s t o i d e ntif y pr o vi d er s w h o will c o nti n u e t h eir c ar e at t h e e n d of t h e st u d y.  F or t h o s e s u bj e c t s 
w h o wi s h t o c o nti n u e o n t h eir e n d -of -st u d y dr u g, w e will pr o vi d e pr e s cri pti o n s, t w o fr e e vi sit s, a n d a s si st 
wit h arr a n gi n g f oll o w -u p cli ni c vi sit s wit h t h eir pr o vi d er.  If t h e y d o n ot wi s h t o c o nti n u e o n st u d y dr u g, w e 
will al s o r ef er t o cli ni c al pr o vi d er s, b ut al s o w or k t o sl o wl y di s c o nti n u e t h e st u d y dr u g t o a v oi d 
di s c o nti n u ati o n eff e ct s.  
 
6.  M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g.   Alt h o u g h t hi s pr o c e d ur e i s g e n er all y l o w -ri s k, t h er e ar e p arti c ul ar c o n c er n s.  
I n di vi d u al s will b e s cr e e n e d f or t h e pr e s e n c e of i m pl a nt ed m et al (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o m e di c al 
d e vi c e s, s hr a p n el, t att o o s or p er m a n e nt m a k e u p); t h o s e w h o s cr e e n p o siti v e will b e e x cl u d e d fr o m t h e 
st u d y.  Cl a u str o p h o bi a i s al s o a n i s s u e f or m a n y p ot e nti al s u bj e ct s.  D uri n g t h e M RI, s u bj e ct s will h a v e 
v oi c e c o nt a ct wit h a r a di ol o g y t e c h ni ci a n, a n d m a y r e q u e st t h e s c a n b e st o p p e d at a n y ti m e.  
 
7.  I n ci d e nt al Fi n di n g s: M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g: A n ot h er ri s k i s t h e o c c urr e n c e of i n ci d e nt al fi n di n g s o n 
M RI.  All s c a n s ar e r e vi e w e d at ti m e of a c q ui siti o n a n d c o n c e r ni n g fi n di n g s ar e di s c u s s e d wit h a n att e n di n g 
n e ur or a di ol o gi st .  S h o ul d a n y c o n c er ni n g fi n di n g s b e s e e n, a st u d y d o ct or will c o n v e y t h e s e fi n di n g s t o t h e 
s u bj e ct al o n g wit h  r e c o m m e n d ati o n s f or f urt h er e v al u ati o n, a n d f a cilit at e r ef err al s f or s u c h  e v al u ati o n a n d 
tr e at m e nt. 
 
8.  Br e a c h of c o nfi d e nti alit y:   T h er e i s t h e p ot e nti al ri s k of br e a c h of c o nfi d e nti alit y of cli ni c al, g e n eti c, a n d 
l a b or at or y i nf or m ati o n.  T h e PI, Dr. T a yl or, h a s e xt e n si v e e x p eri e n c e a s a cli ni c al i n v e sti g at or d e ali n g wit h 
s u c h s e n siti v e i nf or m ati o n, a n d a s a pr e vi o u s m e m b er of a n I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d h a s e x p eri e n c e 
a s s uri n g t h at d at a i s a d e q u at el y pr ot e ct e d.  S af e g u ar d s t o pr ot e ct c o nfi d e nti alit y i n cl u d e l o c k e d r e c or d s 
a n d fir e w all s ar o u n d p a s s w or d -pr ot e ct e d el e ctr o ni c d at a, a n d all st u d y d at a b ei n g c o d e d, wit h t h e k e y 
li n ki n g t h e c o d e wit h a s u bj e ct’ s i d e ntit y b ei n g k e pt i n a s e p ar at e, l o c k e d fil e. 
 
1 3. 0 . A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G: 
W e d efi n e a n a d v er s e e v e nt a s a n y a d v er s e c h a n g e i n h e alt h or d e v el o p m e nt of a si d e eff e ct o c c urri n g i n a 
st u d y p arti ci p a nt aft er e nr oll m e nt.  T h e s e m a y b e e x p e ct e d e v e nt s ( k n o w n dr u g eff e ct s, a s d et ail e d i n t h e 
c o n s e nt f or m, s af et y m o nit ori n g pl a n, or p a c k a g e i n s ert) or u n e x p e ct e d e v e nt s.  W e d efi n e a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt a s a n y e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n, di s a bilit y or p er m a n e nt d a m a g e, i s lif e t hr e at e ni n g, r e s ult s i n 
d e at h, or a n y ot h er s eri o u s e v e nt t h at d o e s n ot fit t h e s e o ut c o m e s, b ut r e q uir e ur g e nt m e di c al i nt er v e nti o n.  
 
W e will c ar ef ull y m o nit or a d v er s e e v e nt s t hr o u g h o ut t h e s t u d y.  S u bj e ct s will b e a s s e s s e d f or s af et y, 
m e di c ati o n t ol er a bilit y, a n d u n a nti ci p at e d pr o bl e m s at e a c h c o nt a ct.  E m er g e n c y c o nt a ct i nf or m ati o n will b e  
 
pr o vi d e d t o e a c h s u bj e ct f or ur g e nt, u n a nti ci p at e d pr o bl e m s.  All a d v er s e e v e nt s will b e r e vi e w e d b y Dr. T a yl or 
at l e a st w e e kl y. All A E s, r e g ar dl e s s of b ei n g j u d g e d a s r el at e d or n o n -r el at e d, will b e s u m m ari z e d a n d i n cl u d e d 
i n t h e a n n u al I R B c o nti n ui n g r e vi e w. A ll S A E s will b e r e p ort e d t o t h e V a n d er bilt I R B a n d V A T V H S I R B  wit hi n 7  
w or ki n g d a y s.  Dr. T a yl or will h a v e r e s p o n si bilit y  f or t hi s r e p orti n g r e q uir e m e nt.  A d diti o n all y, w or ki n g i n 
c oll a b or ati o n wit h t h e I R B, h e will a s s ur e t h at r e p ort a bl e a d v er s e e v e nt s ar e al s o r e p ort e d t o NI H.  
 
A s t hi s st u d y will u s e F D A a p pr o v e d a nti d e pr e s s a nt m e di c ati o n s, i s n ot a m ulti -sit e cli ni c al tri al, a n d i s n ot a 
P h a s e III cli ni c al tri al, w e will n ot e st a bli s h a f or m al D S M B f or t hi s st u d y.  A s P h a s e 1 i s pl a c e b o -c o ntr oll e d a n d 
bli n d e d, w e di d c o n si d er i niti ati o n of a D S M B b ut i n c o nj u n cti o n wit h NI H pr o gr a m offi c er s ulti m at el y d e ci d e d it 
w a s n ot n e c e s s ar y d u e t o t h e l o n g hi st or y of e x p eri e n c e wit h e s cit al o pr a m, it s o v er all t ol er a bilit y, a n d e x c ell e nt 
s af et y pr ofil e. P er NI H r e q u e st, pri or t o i niti at i n g e nr oll m e nt w e h a v e n a m e d Dr. R o n al d C o w a n a s t h e  
i n d e p e n d e nt s af et y m o nit or.  H e  will r e vi e w all s af et y e v e nt s i n a bli n d e d f or m at e v er y 6 m o nt h s w hil e s u bj e ct s 

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
ar e p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.  If, aft er r e vi e wi n g t h e bli n d e d d at a , h e i s c o n c er n e d a b o ut a d v er s e e v e nt r at e s, 
h e m a y r e q u e st u n bli n d e d d at a.  I n a d diti o n t o ot h er r e p orti n g r e q uir e m e nt s, h e  will al s o r e vi e w a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s ( S A E s) wit hi n 7 d a y s.  Dr. C o w a n’ s c o n cl u si o n s aft er e a c h d at a r e vi e w will b e pr o vi d e d t o t h e 
V a n d er bilt I R B a n d V A T V H S I R B wit h e a c h c o nti n ui n g r e vi e w.  
 
1 4. 0 . S T U D Y WI T H D R A W / DI S C O N TI N U A TI O N  
P arti ci p a nt s m a y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  If p arti ci p a nt s l e a v e t h e st u d y e arl y, w e will r e c o m m e n d 
a m e di c ati o n t a p er a n d cli ni c al r ef err al s f or f urt h er c ar e.   
 
A p arti ci p a nt will b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y if: 
1)  T h e p arti ci p a nt  wit h dr a w s hi s or h er c o n s e nt  
2)  T h e PI c o n si d er s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt f or hi m or h er t o st o p st u d y p arti ci p ati o n  
3)  I n t h e PI’ s j u d g m e nt, t h e p arti ci p a nt’ s d e pr e s si v e s y m pt o m s h a v e w or s e n e d si g nifi c a ntl y si n c e st u d y dr u g 
i niti ati o n 
4)  T h e p ati e nt d e v el o p s s ui ci d al i d e ati o n w h er e h e or s h e s h o ul d b e r ef err e d f or r e g ul ar cli ni c al c ar e f or s af et y  
5)  T h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p  
 
If a p arti ci p a nt d e v el o p s w or s e ni n g d e pr e s si o n ( b ut n ot s ui ci d alit y) or i nt ol er a bl e a d v er s e e v ent s d uri n g bli n d e d 
P h a s e 1, t h e s u bj e ct d o e s n ot h a v e t o b e wit h dr a w n b ut c a n i n st e a d pr o c e e d t o o p e n -l a b el P h a s e 2.  
Ot h er wi s e, p arti ci p a nt s will b e r ef err e d f or cli ni c al tr e at m e nt.  W e will off er t w o fr e e vi sit s w h e n t h e y fi ni s h t h e 
st u d y a n d will di s c u s s f urt h er tr e at m e nt o pti o n s.  
 
1 5. 0 S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S   
F or Ai m 1 , i nt er-c orr el ati o n m atri c e s a n d s c att er pl ot s will b e u s e d t o a s s e s s a n d vi s u ali z e t h e p att er n s of 
a s s o ci ati o n a m o n g t h e tr a ct W M L v al u e s a n d r e s p e cti v e f M RI c o n n e cti vit y v al u e s. M ulti v ari at e a n al y si s will b e 
c o n d u ct e d u si n g c a n o ni c al c orr el ati o n. C a n o ni c a l c orr el ati o n c a n a c c o m m o d at e m or e t h a n o n e v ari a bl e o n 
b ot h t h e i n d e p e n d e nt a n d d e p e n d e nt si d e s of t h e g e n er al li n e ar m o d eli n g e q u ati o n a n d t h o s e v ari a bl e s m a y b e 
eit h er m etri c or n o n m etri c. I n c a n o ni c al a n al y si s, t h e s ol uti o n d e p e n d s b ot h o n c orr el ati o n s  a m o n g t h e 
v ari a bl e s i n e a c h s et a n d o n c orr el ati o n s a m o n g v ari a bl e s b et w e e n s et s. I n a si m ult a n e o u s pr o c e s s, u n d erl yi n g 
c a n o ni c al v ari at e s ( or f a ct or l o a di n g s) c o m pri si n g t h e W M L v al u e s  o n t h e i n d e p e n d e nt si d e will b e c o n str u ct e d 
i n s u c h a w a y t o m a xi mi z e t h e c orr el ati o n s wit h c a n o ni c al v ari at e s of t h e f M RI v al u e s o n t h e d e p e n d e nt si d e. 
T h e s a m e a s s u m pti o n s a s t h o s e u n d erl yi n g m u lti pl e li n e ar r e gr e s si o n a p pl y.  Ev al u ati o n s of n or m alit y, li n e arit y, 
a n d h o m o s c e d a sti cit y will b e c o n d u ct e d, a s will t e st s of m u lti c olli n e arit y a n d si n g ul arit y of t h e u n d erl yi n g 
c orr el ati o n m atri c e s. Si m pl e bi v ari at e c orr el ati o n s a n d s c att er pl ot s will a s si st wit h d e s cri bi n g a n d vi s u all y t h e 
p att er n s of a s s o ci ati o n, c a n o ni c al c orr el ati o n will c o ntr ol f or t h e i nt er -c orr el ati o n s a m o n g  t h e W M L a n d f M RI 
v al u e s will m a xi mi zi n g t h e c orr el ati o n b et w e e n t h e t w o s et s.  C o v ari at e s of a g e, s e x, a n d v a s c ul ar ri s k  will b e 
i n cl u d e d wit h t h e W M L m e a s ur e s. Eff e ct s of M A D R S a n d t ot al  br ai n W M L  v ol u m e  will al s o b e e x a mi n e d.   W e 
will u s e a si mil ar a p pr o a c h t o e x a mi n e h o w W M L v al u e s ar e a s s o ci at e d wit h cli ni c al pr e s e nt ati o n .  F or 
H y p ot h e si s 1, att e nti o n, m e m or y, a n d pr o c e s si n g s p e e d s c or e s will b e o n t h e d e p e n d e nt si d e.  F or H y p. 2, 
B RI S C a n d b a s eli n e M A D R S s c or e s will b e o n t h e d e p e n d e nt si d e.  
F or t h e f MRI e m oti o n al d ot -pr o b e  t a s k, w e will e x a mi n e h o w W M L s ar e a s s o ci at e d wit h R OI 
a cti v ati o n( E x pl or at or y H y p).  S p e cifi c all y, w e will e x a mi n e h o w C B m e a s ur e s ar e a s s o ci at e d wit h a cti vit y i n 
D M N a n d C C N r e gi o n s d uri n g t h e t a s k’ s att e nti o n al c o m p o n e nt a n d h o w U F  m e a s ur e s ar e a s s o ci at e d wit h 
a m y g d al a a cti vit y d uri n g t h e aff e cti v e c o m p o n e nt. I n t hi s a n al y si s W M L m e a s ur e s will b e o n t h e "i n d e p e n d e nt" 
si d e of t h e c a n o ni c al c orr el ati o n w hil e f M RI a cti v ati o n v al u e s will b e " d e p e n d e nt" si d e.  
W e will u s e a si mil ar a p pr o a c h f or E x pl or at or y Ai m 1 , w h er e w e e x a mi n e h o w c o g niti v e t e st p erf or m a n c e 
m a y s er v e a s a m ar k er of W M L tr a ct d a m a g e.  I n cl u di n g t h e pr e vi o u s c o v ari at e s pl u s e d u c ati o n, c o g niti v e t e st 
r e s ult s will b e o n t h e i n d e p e n d e nt si d e wit h tr a ct W M L v al u e s o n t h e d e p e n d e nt si d e. 
D at a fr o m n o n d e pr e s s e d el d er s will b e i nt e gr at e d i nt o t h e a b o v e a n al y s e s.  W e will t e st f or gr o u p 
diff er e n c e s i n t h e n e ur oi m a gi n g a n d c o g niti v e m e a s ur e s d e s cri b e d a b o v e.  W e will al s o i n cl u d e a gr o u p 
v ari a bl e ( d e pr e s s e d or n ot d e pr e s s e d) i n a n al y s e s.  
Ai m 2  e x a mi n e s h o w tr a ct m e a s ur e s pr e di ct r e mi s si o n. F oll o wi n g o ur pr e vi o u s a p pr o a c h (2 1 ), o ur 
d efi niti o n of r e mi s si o n i s M A D R S ≤ 7.  S e c o n d aril y, w e will e x a mi n e dr u g r e s p o n s e ( 5 0 % i m pr o v e m e nt o n 
M A D R S). R e mi s si o n / r e s p o n s e st at u s f or s u bj e ct s wit h mi s si n g d at a will b e e sti m at e d vi a m ulti pl e i m p ut ati o n 

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
m et h o d a s s u mi n g t h at dr o p o ut s ar e mi s si n g at r a n d o m.  
W e will u s e t w o r e gr e s si o n m o d el s t o t e st f or m e di ati o n w hil e a dj u sti n g f or b a s eli n e M A D R S, a g e, s e x, a n d 
v a s c ul ar ri s k. T o a s s e s s i n dir e ct eff e ct s of tr a ct W M L a n d F C m ea s ur e s a s  m e di at or v ari a bl e s , w e will r e gr e s s 
a p ot e nti al m e di at or o n a tr a ct -b a s e d m e a s ur e ( a n e x pl a n at or y v ari a bl e of i nt er e st). W e will fit a n ot h er m o d el i n 
w hi c h a nti d e pr e s s a nt r e mi s si o n or n o nr e mi s si o n s er v e s  a s o ut c o m e v ari a bl e , a n d  t h e p ot e nti al m e di at or a n d 
tr a ct-d eri v e d m e a s ur e  s er v e a s c o v ari at e s. T h e s e c o n d m o d el c a n b e eit h er l o gi sti c or li n e ar r e gr e s si o n m o d el 
d e p e n di n g o n t h e n at ur e of o ut c o m e. T h e pr o d u ct of t w o b et a  c o effi ci e nt s c orr e s p o n di n g t o t h e tr a ct -b a s e d 
m e a s ur e i n t h e fir st m o d el a n d t o t h e m e di ati o n v ari a bl e i n t h e s e c o n d m o d el will b e a s s e s s e d b y c o n str u cti n g 
b o ot str a p p e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s ( CI); st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e fr o m z er o i m pli e s t h at t h e 
r elati o n s hi p b et w e e n t h e o ut c o m e  a n d e x pl a n at or y v ari a bl e i s m e di at e d  b y t h e v ari a bl e i n q u e sti o n (1 2 7 ,1 2 8 ). 
T hi s a p pr o a c h will sli g htl y diff er f or e a c h st u d y p h a s e. F or P h a s e 1, m o d el s will i n cl u d e dr u g ar m ( pl a c e b o 
or e s cit al o pr a m).  T o e x a mi n e f or diff er e n c e s i n h o w tr a ct i m p air m e nt aff e ct s r e mi s si o n i n e a c h ar m, w e will 
t e st f or i nt er a cti o n s b et w e e n dr u g a s si g n m e nt a n d tr a ct i nt e grit y ( W M L & F C).  W e will e x pl or e si g nific a nt 
i nt er a cti o n s i n i n di vi d u al m o d el s.  F or s u bj e ct s e nt eri n g P h a s e 2, w e will t e st f or diff er e n c e s i n tr a ct i nt e grit y 
( W M L & F C) b et w e e n t h o s e ori gi n all y a s si g n e d t o e s cit al o pr a m a n d pl a c e b o.  If diff er e n c e s ar e o b s er v e d, i n 
m o d el s w e will c o ntr ol f or or i gi n al P h a s e 1 c o h ort a s si g n m e nt. I n e x pl or at or y m o d el s , w e will u s e si mil ar 
a p pr o a c h e s t o t e st  f or t h e a d diti o n al eff e ct of c o g niti v e d o m ai n f u n cti o n ( T a bl e 5 ) o n r e mi s si o n .  W e will al s o 
u s e t hi s a p pr o a c h f or E x pl or at or y Ai m 2  w h e n w e e x a mi n e t h e eff e ct of c o n n e cti vit y d efi cit s i n ot h er tr a ct s.  
I m p ort a ntl y, t h e r el ati o n s hi p b et w e e n c o n n e cti vit y a n d a nti d e pr e s s a nt r e s p o n s e m a y n ot b e li n e ar.  It i s 
p o s si bl e t h at a ‘t hr e s h ol d’ m u st b e cr o s s e d i n or d er f or tr a ct c o n n e cti vit y d efi cit s t o i nfl u e n c e r e s p o n s e  (3 ).  T o 
pr o p erl y t a k e i nt o a c c o u nt n o nli n e ar eff e ct of a c o nti n u o u s pr e di ct or v ari a bl e ( e. g., W M L, F C ) o n r e s p o n s e 
v ari a bl e ( e. g., r e mi s si o n or n o nr e mi s si o n) i n t h e m o d el s , w e will e m pl o y r e stri ct e d c u bi c s pli n e s of t h e 
pr e di ct or. St ati sti c al si g nifi c a n c e of t h e n o nli n e ar t er m s vi a F -t e st i m pli e s t h at t h e r el ati o n s hi p b et w e e n t h e t w o 
m e a s ur e s of i nt er e st c a n b e n o nli n e ar.  
 
 
1 5. 1 . S a m pl e Si z e a n d St ati sti c al P o w er : 
Ai m 1 : Fr o m o ur p u bli s h e d r e p ort (1 2 9 ) c orr el ati o n s of t h e 
F C of t h e P F C wit h t h e a m y g d al a a n d t h e hi p p o c a m p u s w er e 
i n t h e r a n g e of 0. 5 2 t o 0. 5 5. A s a m pl e of 1 3 0 s u bj e ct s, will 
h a v e > 9 0 % st ati sti c al p o w er f or a s s o ci ati o n s > = 0. 3 0 (t w o -
t ail e d al p h a = 0. 0 5).  H o w e v er, o ur pri m ar y a p pr o a c h t o t h e 
a n al y si s of Ai m 1 will u s e c a n o ni c al c orr el a ti o n wit h n o k n o w n 
p o w eri n g al g orit h m s; s a m pl e si z e a n d eff e ct e sti m at e s ar e 
u s e d t o g ui d e t h e a p pr o pri at e n e s s. U si n g t h e m ulti pl e 
r e gr e s si o n a p pr o a c h ( si n gl e d e p e n d e nt) a s a c o n s er v ati v e 
e sti m at e, a s a m pl e si z e of 1 3 0 a c hi e v e s 8 3 % st ati sti c al p o w er t o d et e ct a n R 2  a s s m all a s 0. 0 6 ( st a n d ar di z e d 
b et a = 0. 2 0, 6 % s h ar e d v ari a n c e) attri b ut e d t o t h e a s s o ci ati o n of W M L wit h a si g ni fi c a n c e l e v el ( al p h a) of 0. 0 5 
aft er a dj u sti n g f or ot h er pr o p o s e d c o v ari at e s. T h e s e c al c ul ati o n s a s s u m e t h at t h e v ari a bl e s f or w hi c h w e ar e 
a dj u sti n g h a v e a n R 2  of  0. 1 0 ( 1 0 %) (1 3 0 ). W e s u s p e ct t h at t h e c o ntr ol v ari a bl e s will h a v e a hi g h er i nt er -
c orr el ati o n v al u e, t h u s i n cr e a si n g o ur p o w er f or t e sti n g t h e eff e ct of a si n gl e v ari a bl e.   
 
Ai m 2 : T h e st u d y i n cl u d e s a pl a c e b o ar m t o i d e ntif y eff e ct s s p e cifi c t o a n a cti v e d e pr e s s a nt w hil e h a vi n g a 
c o m p ar a bl e n u m b er of s u bj e ct s r e c ei vi n g e a c h a cti v e dr u g.  P o w eri n g t h e st u d y f or P h a s e 1, T a bl e 2  pr e s e nt s 
e sti m at e s f or o ur pr o p o s e d s a m pl e si z e u si n g u n a dj u st e d eff e ct s of l o w v s. hi g h W M L v al u e s o n t h e r e s p e cti v e  
 
o ut c o m e s of i nt er e st f o u n d i n o ur pr eli mi n ar y d at a. T h e l o gi sti c r e gr e s si o n a p pr o a c h all o w s f or t h e t e sti n g of 
eff e ct s a dj u s t e d f or k n o w n c o v ari at e s. U si n g t hi s a p pr o a c h, a ss u mi n g a b a s e n o n -r e mitt a n c e r at e of 0. 3 6 
( 3 6 %), a s a m pl e si z e of 1 3 0 will e n a bl e u s t o d et e ct a l o g h a z ar d r ati o a s s m all a s 0. 4 5 f or a s p e cifi c m e a s ur e. 
W e c o n s er v ati v el y i n cl u d e d a n a s s u m pti o n t h at c o v ari at e s w o ul d a c c o u nt t o u p t o 1 0 % s h ar e of t h e eff e ct o n 
n o n r e mi s si o n. If t h at v al u e i s l e s s, o ur st ati sti c al p o w er will i n cr e a s e f or t h e s a m e h a z ar d r ati o. U si n g hi g h v s. 
l o w tr a ct W M L v ol u m e a s a n e x a m pl e, aft er c o ntr olli n g f or ot h er eff e ct s, o ur s a m pl e will e n a bl e u s t o d et e ct a n 
eff e ct o n t h e li k eli h o o d of n o n -r e mitt a n c e of at l e a st 2 5 % ( hi g h W M L v s. l o w W M L, 0. 4 5 / 0. 3 6 = 1. 2 5 or 2 5 % 
i n cr e a s e). C o nti n u o u s a s w ell a s n o nli n e ar  o p er ati o n ali z ati o n of eff e ct s will b e e x a mi n e d .  
 
1 6. 0  P RI V A C Y A N D C O N FI D E N TI A LI T Y  
T a bl e 2 . Ai m 2 P o w er E sti m at e s 
R e gi o n  
L o w W M L  
Hi g h W M L  
P o w er  
(α  = 0. 0 5)  
B a s eli n e M A D R S  
•  U F, R  
2 1. 0 ( 1 2. 2)  
2 9. 5 ( 3. 0)  
0. 9 8  
•  A T R, R  
1 7. 4 ( 8. 6)  
2 9. 7 ( 9. 0)  
1. 0 0  
3 -M o nt h M A D R S  
•  A nt. C B, L  
8. 8 ( 7. 0)  
1 4. 8 ( 5. 8)  
0. 9 9  
•  P o st. C B, R  
7. 7 ( 7. 6)  
1 4. 6 ( 7. 8)  
0. 9 9  
•  P o st. C B, L  
5. 2 ( 2. 9)  
1 6. 0 ( 7. 6)  
1. 0 0  

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
C o nfi d e nti alit y Pr o c e d ur e s : A s t h e PI, Dr. T ayl or will a s s ur e all pr o c e d ur e s pr ot e cti n g st u d y d at a d e si g n e d t o 
g u ar d s u bj e ct c o nfi d e nti alit y c o nf or m t o t h e V a n d er bilt  H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n Pr o gr a m r e q uir e m e nt s.  
A d diti o n all y, t h e V a n d er bilt  I R B m u st a p pr o v e all pr o c e d ur e s a n d s af et y pr e c a uti o n s b ef or e t h e st u d y c a n 
b e gi n.  All n o n -el e ctr o ni c d at a ( cli ni c al e v al u ati o n s , p a p er a s s e s s m e nt s) will b e st or e d s e c ur el y i n l o c k e d 
offi c e s or l a b or at ori e s a c c e s si bl e o nl y b y st u d y st aff.  All el e ctr o ni c d at a will b e st or e d i n s e c ur e d s er v er s wit h 
li mit e d a c c e s s.  R e d C A P will b e u s e d f or d at a m a n a g e m e nt. 
 
F urt h er, all i nf or m ati o n t h at c o ul d p ot e nti all y dir e ctl y i d e ntif y a s u bj e c t i s r e m o v e d fr o m all st u d y d at a.  T hi s 
i n cl u d e s M RI d at a,  el e ctr o ni c a n d p a p er a s s e s s m e nt s.  Dir e ct i d e ntifi er s  will b e r e pl a c e d wit h a u ni q u e f o ur -
di git c o d e.  T h e k e y t o li n ki n g t h e c o d e t o s u bj e ct i d e ntit y will b e k e pt s e p ar at el y fr o m st u d y d at a, i n a l o c k e d 
fil e i n p a s s w or d-pr ot e ct e d c o m p ut er i n Dr. T a yl or’ s offi c e. O nl y st u d y st aff i n v ol v e d i n cli ni c al r e cr uit m e nt a n d 
a s s e s s m e nt will h a v e a c c e s s t o i n di vi d u all y i d e ntifi a bl e pri v at e i nf or m ati o n.  All ot h er st u d y st aff , i n cl u di n g 
i m a g e a n al y st s, will b e bli n d e d t o s u bj e ct i d e ntit y a n d  will o nl y h a v e a c c e s s t o t h e c o d e d i d e ntifi er.  
 
Pri v a c y Pr o c e d ur e s : I nf or m e d c o n s e nt a n d all st u d y pr o c e d ur e s  will o c c ur i n pri v at e r e s e ar c h offi c e s a n d 
pri v at e r e s e ar c h e x a mi n ati o n r o o m s.  
 
1 7 . 0 F O L L O W-U P A N D R E C O R D S R E T E N TI O N :  
St u d y r e c or d s will b e m ai nt ai n e d f or at l e a st si x y e ar s aft er t h e st u d y i s cl o s e d wit h t h e I R B.  Aft er t h at ti m e, 
st u d y d at a m a y b e d e str o y e d or a n o n y mi z e d, m e a ni n g all li n k s t o dir e ct i d e ntifi er s will b e d e str o y e d.  A n y st u d y 
d at a i n t h e m e di c al r e c or d will b e k e pt i n d efi nit el y.  
 

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
LI T E R A T U R E CI T E D  
 
1.  
Al e x o p o ul o s G S, M e y er s B S, Y o u n g R C, C a m p b ell S, Sil b er s w ei g D, C h arl s o n M. ' V a s c ul ar 
d e pr e s si o n' h y p ot h e si s. Ar c h G e n P s y c hi atr y. 1 9 9 7; 5 4( 1 0): 9 1 5 -2 2.  
2.  
Kri s h n a n K R R, H a y s J C, B l a z er D G. M RI-d efi n e d v a s c ul ar d e pr e s si o n. A m J P s y c hi atr y. 
1 9 9 7; 1 5 4( 4): 4 9 7 -5 0 1.  
3.  
T a yl or W D, Ai z e n st ei n H J, Al e x o p o ul o s G S. T h e v a s c ul ar d e pr e s si o n h y p ot h e si s: M e c h a ni s m s 
li n ki n g v a s c ul ar di s e a s e wit h d e pr e s si o n. M ol P s y c hi atr y. 2 0 1 3; 1 8: 9 6 3-7 4. P M CI D: P M C 3 6 7 4 2 2 4.  
4.  
T a yl or W D, Z h a o Z, A s hl e y -K o c h A, P a y n e M E, St eff e n s D C, Kri s h n a n R R, et al. Fi b er tr a ct -
s p e cifi c w hit e m att er l e si o n s e v erit y Fi n di n g s i n l at e -lif e d e pr e s si o n a n d b y A G T R 1 A 1 1 6 6 C g e n ot y p e. 
H u m Br ai n M a p p. 2 0 1 3; 3 4( 2): 2 9 5 -3 0 3. P M CI D: P M C 3 7 7 2 5 2 2 . 
5.  
S h eli n e YI, Pri c e J L, V ai s h n a vi S N, Mi nt u n M A, B ar c h D M, E p st ei n A A, et al. R e gi o n al w hit e 
m att er h y p eri nt e n sit y b ur d e n i n a ut o m at e d s e g m e nt ati o n di sti n g ui s h e s l at e -lif e d e pr e s s e d s u bj e ct s 
fr o m c o m p ari s o n s u bj e ct s m at c h e d f or v a s c ul ar ri s k f a ct or s. A m J P s y c hi atr y. 2 0 0 8; 1 6 5( 4): 5 2 4-3 2.  
6.  
D al b y R B, C h a kr a v art y M M, A h di d a n J, S or e n s e n L, Fr a n d s e n J, J o n s d ottir K Y, et al. 
L o c ali z ati o n of w hit e -m att er l e si o n s a n d eff e ct of v a s c ul ar ri s k f a ct or s i n l at e -o n s et m aj or d e pr e s si o n. 
P s y c h ol M e d. 2 0 1 0; 4 0( 8): 1 3 8 9 -9 9.  
7.  
T a yl or W D, M a c F all J R, G eri g G, Kri s h n a n K R. Str u ct ur al i nt e grit y of t h e u n ci n at e f a s ci c ul u s i n 
g eri atri c d e pr e s si o n: R el ati o n s hi p wit h a g e of o n s et. N e ur o p s y c hi atr Di s Tr e at. 2 0 0 7; 3: 6 6 9 -7 4. 
P M CI D: P M C 2 6 5 6 3 0 3.  
8.  
T a yl or W D, K u dr a K, Z h a o Z , St eff e n s D C, M a c F all J R. Ci n g ul u m b u n dl e w hit e m att er l e si o n s 
i nfl u e n c e a nti d e pr e s s a nt r e s p o n s e i n l at e-lif e d e pr e s si o n: a pil ot st u d y. J Aff e ct Di s or d. 2 0 1 4; 1 6 2: 8-
1 1. P M CI D: P M C 4 0 3 0 5 3 9.  
9.  
Bl a z er D G. D e pr e s si o n i n l at e lif e: r e vi e w a n d c o m m e nt ar y. J G er o nt ol A Bi ol S ci M e d S ci. 
2 0 0 3; 5 8( 3): 2 4 9 -6 5.  
1 0.  
Al e x o p o ul o s G S, B u c k w alt er K, Oli n J, M arti n e z R, W ai n s c ott C, Kri s h n a n K R. C o m or bi dit y of 
l at e-lif e d e pr e s si o n: a n o p p ort u nit y f or r e s e ar c h i n m e c h a ni s m s a n d tr e at m e nt. Bi ol P s y c hi atr y. 
2 0 0 2; 5 2: 5 4 3 -5 8.  
1 1.  
J a n s s e n J, P ol H E H, S c h n a c k H G, K o k R M, L a m p e I K, d e L e e u w F E, et al. C er e br al v ol u m e 
m e a s ur e m e nt s a n d s u b c orti c al w hit e m att er l e si o n s a n d s h ort -t er m tr e at m e nt r e s p o n s e i n l at e lif e 
d e pr e s si o n. I nt J G eri atr P s y c hi atr y. 2 0 0 7; 2 2: 4 6 8 -7 4.  
1 2.  
Kri s h n a n K R, H a y s J C, G e or g e L K, Bl a z er D G. Si x -m o nt h o ut c o m e s f or M RI -r el at e d v a s c ul ar 
d e pr e s si o n. D e pr e s s A n xi et y. 1 9 9 8; 8: 1 4 2 -6.  
1 3.  
S all o w a y S, B o yl e P A, C orr ei a S, M all o y P F, C a h n -W ei n er D A, S c h n ei d er L, et al. T h e 
r el ati o n s hi p of M RI s u b c orti c al h y p eri nt e n siti e s t o tr e at m e nt r e s p o n s e i n a tri al of s ertr ali n e i n g eri atri c 
d e pr e s s e d o ut p ati e nt s. A m J G eri atr P s y c hi atr y. 2 0 0 2; 1 0: 1 0 7 -1 1.  
1 4.  
S all o w a y S, C orr ei a S, B o yl e P, M all o y P, S c h n ei d er L, L a vr et s k y H, et al. M RI s u b c orti c al 
h y p eri nt e n siti e s i n ol d a n d v er y ol d d e p r e s s e d o ut p ati e nt s: t h e i m p ort a nt r ol e of a g e i n l at e-lif e 
d e pr e s si o n. J N e ur ol S ci. 2 0 0 2; 2 0 3 -2 0 4: 2 2 7 -3 3.  
1 5.  
S n e e d J R, R o o s e S P, K eil p J G, Kri s h n a n K R, Al e x o p o ul o s G S, S a c k ei m H A. R e s p o n s e 
i n hi biti o n pr e di ct s p o or a nti d e pr e s s a nt tr e at m e nt r e s p o n s e i n v er y ol d d e pr e s s e d p ati e nt s. A m J 
G eri atr P s y c hi atr y. 2 0 0 7; 1 5: 5 5 3 -6 3.  
1 6.  
Si m p s o n S, B al d wi n R C, J a c k s o n A, B ur n s A S. I s s u b c orti c al di s e a s e a s s o ci at e d wit h a p o or 
r e s p o n s e t o a nti d e pr e s s a nt s ?  N e ur ol o gi c al, n e ur o p s y c h ol o gi c al a n d n e ur or a di ol o gi c al fi n di n gs i n 
l at e-lif e d e pr e s si o n. P s y c h ol M e d. 1 9 9 8; 2 8: 1 0 1 5-2 6.  
1 7.  
Hi c ki e I, S c ott E, Mit c h ell P, Wil h el m K, A u sti n M P, B e n n ett B. S u b c orti c al h y p eri nt e n siti e s o n 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g: cli ni c al c orr el at e s a n d pr o g n o sti c si g nifi c a n c e i n p ati e nt s wit h s e v er e  
d e pr e s si o n. Bi ol P s y c hi atr y. 1 9 9 5; 3 7( 3): 1 5 1 -6 0.  

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
1 8.  
P at a n k ar T F, B al d wi n R, Mitr a D, J effri e s S, S ut cliff e C, B ur n s A, et al. Vir c h o w -R o bi n s p a c e 
dil at ati o n m a y pr e di ct r e si st a n c e t o a nti d e pr e s s a nt m o n ot h er a p y i n el d erl y p ati e nt s wit h d e pr e s si o n. J 
Aff e ct  Di s or d. 2 0 0 7; 9 7: 2 6 5 -7 0.  
1 9.  
G u n ni n g -Di x o n F M, W alt o n M, C h e n g J, A c u n a J, Kli m str a S, Zi m m er m a n M E, et al. M RI 
si g n al h y p eri nt e n siti e s a n d tr e at m e nt r e mi s si o n of g eri atri c d e pr e s si o n. J Aff e ct Di s or d. 
2 0 1 0; 1 2 6( 3): 3 9 5 -4 0 1. P M CI D: P M C 2 9 4 6 9 6 7.  
2 0.  
S n e e d J R, C ul a n g -R ei nli e b M E, Bri c k m a n A M, G u n ni n g -Di x o n F M, J o h n ert L, G ar c o n E, et al. 
M RI si g n al h y p eri nt e n siti e s a n d f ail ur e t o r e mit f oll o wi n g a nti d e pr e s s a nt tr e at m e nt. J Aff e ct Di s or d. 
2 0 1 1; 1 3 5( 1 -3): 3 1 5 -2 0.  
2 1.  
S h eli n e YI, Pi e p er C F, B ar c h D M, W el s h -B o e h m er K,  M c Ki n str y R C, M a c F all J R, et al. 
S u p p ort f or t h e v a s c ul ar d e pr e s si o n h y p ot h e si s i n l at e -lif e d e pr e s si o n: r e s ult s of a 2-sit e, pr o s p e cti v e, 
a nti d e pr e s s a nt tr e at m e nt tri al. Ar c h G e n P s y c hi atr y. 2 0 1 0; 6 7( 3): 2 7 7 -8 5. P M CI D: P M C 2 8 3 8 2 1 0.  
2 2.  
G aff a n D, Wil s o n C R. M e di al t e m p or al a n d pr efr o nt al f u n cti o n: r e c e nt b e h a vi o ur al 
di s c o n n e cti o n st u di e s i n t h e m a c a q u e m o n k e y. C ort e x. 2 0 0 8; 4 4( 8): 9 2 8 -3 5.  
2 3.  
E b eli n g U, Cr a m o n D V. T o p o gr a p h y of t h e u n ci n at e f a s ci cl e a n d a dj a c e nt t e m p or al fi b er tr a ct s. 
A ct a N e ur o c hir ( Wi e n). 1 9 9 2; 1 1 5: 1 4 3 -8.  
2 4.  
Ki er E L, St ai b L H, D a vi s L M, Br o n e n R A. M R i m a gi n g of t h e t e m p or al st e m: a n at o mi c 
di s s e cti o n tr a ct o gr a p h y of t h e u n ci n at e f a s ci c ul u s, i nf eri or o c ci pit ofr o nt al f a s ci c ul u s, a n d M e y er' s l o o p 
of t h e o pti c r a di ati o n. A J N R A m J N e ur or a di ol. 2 0 0 4 ; 2 5( 5): 6 7 7-9 1.  
2 5.  
Z h o n g Y M, Y u ki e M, R o c kl a n d K S. Di sti n cti v e m or p h ol o g y of hi p p o c a m p al C A 1 t er mi n ati o n s i n 
or bit al a n d m e di al fr o nt al c ort e x i n m a c a q u e m o n k e y s. E x p Br ai n R e s. 2 0 0 6; 1 6 9( 4): 5 4 9 -5 3.  
2 6.  
P etri d e s M, P a n d y a D N. Eff er e nt a s s o ci ati o n p at h w a y s f r o m t h e r o str al pr efr o nt al c ort e x i n t h e 
m a c a q u e m o n k e y. J N e ur o s ci. 2 0 0 7; 2 7( 4 3): 1 1 5 7 3 -8 6.  
2 7.  
C at a ni M, T hi e b a ut d e S c h ott e n M. A diff u si o n t e n s or i m a gi n g tr a ct o gr a p h y atl a s f or virt u al i n 
vi v o di s s e cti o n s. C ort e x. 2 0 0 8; 4 4( 8): 1 1 0 5 -3 2.  
2 8.  
Pri c e J L. D efi ni ti o n of t h e or bit al c ort e x i n r el ati o n t o s p e cifi c c o n n e cti o n s wit h li m bi c a n d 
vi s c er al str u ct ur e s a n d ot h er c orti c al r e gi o n s. A n n N Y A c a d S ci. 2 0 0 7; 1 1 2 1: 5 4 -7 1.  
2 9.  
R u dr a uf D, M e ht a S, Gr a b o w s ki T J. Di s c o n n e cti o n' s r e n ai s s a n c e t a k e s s h a p e: F or m al 
i n c or p orati o n i n gr o u p -l e v el l e si o n st u di e s. C ort e x. 2 0 0 8; 4 4( 8): 1 0 8 4-9 6.  
3 0.  
M uf s o n E J, P a n d y a D N. S o m e o b s er v ati o n s o n t h e c o ur s e a n d c o m p o siti o n of t h e ci n g ul u m 
b u n dl e i n t h e r h e s u s m o n k e y. J C o m p N e ur ol. 1 9 8 4; 2 2 5( 1): 3 1 -4 3.  
3 1.  
M orri s R, P a n d y a D N, P etri d e s M. F i b er s y st e m li n ki n g t h e mi d-d or s ol at er al fr o nt al c ort e x wit h 
t h e r etr o s pl e ni al/ pr e s u bi c ul ar r e gi o n i n t h e r h e s u s m o n k e y. J C o m p N e ur ol. 1 9 9 9; 4 0 7( 2): 1 8 3-9 2.  
3 2.  
S e xt o n C E, All a n C L, L e M a s uri er M, M c D er m ott L M, K al u U G, H err m a n n L L, et al. M a g n eti c 
r e s o n a n ce i m a gi n g i n l at e -lif e d e pr e s si o n: m ulti m o d al e x a mi n ati o n of n et w or k di sr u pti o n. Ar c h G e n 
P s y c hi atr y. 2 0 1 2; 6 9( 7): 6 8 0 -9.  
3 3.  
Z h a n g A, L e o w A, Ajil or e O, L a m ar M, Y a n g S, J o s e p h J, et al. Q u a ntit ati v e tr a ct -s p e cifi c 
m e a s ur e s of u n ci n at e a n d ci n g ul u m i n m aj or  d e pr e s si o n u si n g diff u si o n t e n s or i m a gi n g. 
N e ur o p s y c h o p h ar m a c ol o g y. 2 0 1 2; 3 7( 4): 9 5 9 -6 7. P M CI D: P M C 3 2 8 0 6 5 0.  
3 4.  
C h arlt o n R A, L a m ar M, Z h a n g A, Y a n g S, Ajil or e O, K u m ar A. W hit e -m att er tr a ct i nt e grit y i n 
l at e-lif e d e pr e s si o n: a s s o ci ati o n s wit h s e v erit y a n d co g niti o n. P s y c h ol M e d. 2 0 1 3: 1 -1 1.  
3 5.  
G o v e a s J, Xi e C, W u Z, D o u gl a s W ar d B, Li W, Fr a n c z a k M B, et al. N e ur al c orr el at e s of t h e 
i nt er a cti v e r el ati o n s hi p b et w e e n m e m or y d efi cit s a n d d e pr e s si v e s y m pt o m s i n n o n d e m e nt e d el d erl y: 
r e sti n g f M RI st u d y. B e h a v Br ai n R e s. 2 0 1 1; 2 1 9( 2): 2 0 5 -1 2. P M CI D: P M C 3 0 6 2 7 3 3.  
3 6.  
Xi e C, Li W, C h e n G, W ar d B D, Fr a n c z a k M B, J o n e s J L, et al. L at e -lif e d e pr e s si o n, mil d 
c o g niti v e i m p air m e nt a n d hi p p o c a m p al f u n cti o n al n et w or k ar c hit e ct ur e. N e ur oI m a g e Cli ni c al. 
2 0 1 3; 3: 3 1 1 -2 0. P M CI D: P M C 3 8 1 4 9 4 8.  
3 7.  
Al e x o p o ul o s G S, H o pt m a n M J, Y u e n G, K a n ell o p o ul o s D, S eir u p J K, Li m K O, et al. F u n cti o n al 
c o n n e cti vit y i n a p at h y of l at e -lif e d e pr e s si o n: a pr eli mi n ar y st u d y. J Aff e ct Di s or d. 2 0 1 3; 1 4 9( 1-3): 3 9 8 -
4 0 5. P M CI D: P M C 3 6 3 6 1 7 4.  

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
3 8.  
Al e x o p o ul o s G S, H o pt m a n M J, K a n ell o p o ul o s D, M ur p h y C F, Li m K O, G u n ni n g F M. F u n cti o n al 
c o n n e cti vit y i n t h e c o g niti v e c o ntr ol n et w or k a n d t h e d ef a ult m o d e n et w or k i n l at e -lif e d e pr e s si o n. J 
Aff e ct Di s or d. 2 0 1 2; 1 3 9( 1): 5 6 -6 5. P M CI D: P M C 3 3 4 0 4 7 2.  
3 9.  
K e n n y E R, O' Bri e n J T, C o u si n s D A, R i c h ar d s o n J, T h o m a s A J, Fir b a n k M J, et al. F u n cti o n al 
c o n n e cti vit y i n l at e -lif e d e pr e s si o n u si n g r e sti n g-st at e f u n cti o n al m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g. A m J 
G eri atr P s y c hi atr y. 2 0 1 0; 1 8( 7): 6 4 3 -5 1.  
4 0.  
Ai z e n st ei n H J, B utt er s M A, W u M, M a z ur k e wi c z L M, St e n g er V A, Gi a n ar o s P J, et al. Alt er e d 
f u n cti o ni n g of t h e e x e c uti v e c o ntr ol cir c uit i n l at e-lif e d e pr e s si o n: e pi s o di c a n d p er si st e nt p h e n o m e n a. 
A m J G eri atr P s y c hi atr y. 2 0 0 9; 1 7( 1): 3 0 -4 2. P M CI D: P M C 2 6 2 6 1 7 0.  
4 1.  
W u M, A n dr e e s c u C, B utt er s M A, T a m b ur o R, R e y n ol d s C F,  3r d, Ai z e n st ei n H. D ef a ult -m o d e 
n et w or k c o n n e cti vit y a n d w hit e m att er b ur d e n i n l at e -lif e d e pr e s si o n. P s y c hi atr y R e s. 2 0 1 1; 1 9 4( 1): 3 9-
4 6. P M CI D: P M C 3 1 8 9 6 8 5.  
4 2.  
Ai z e n st ei n H J, A n dr e e s c u C, E d el m a n K L, C o c hr a n J L, Pri c e J, B utt er s M A, et al. f M RI 
c orr el at e s  of w hit e m att er h y p eri nt e n siti e s i n l at e -lif e d e pr e s si o n. A m J P s y c hi atr y. 
2 0 1 1; 1 6 8( 1 0): 1 0 7 5 -8 2.  
4 3.  
V e n k atr a m a n V K, Ai z e n st ei n H, G ur al ni k J, N e w m a n A B, Gl y n n N W, T a yl or C, et al. E x e c uti v e 
c o ntr ol f u n cti o n, br ai n a cti v ati o n a n d w hit e m att er h y p eri nt e n si ti e s i n ol d er a d ult s. N e ur oi m a g e. 
2 0 1 0; 4 9( 4): 3 4 3 6 -4 2. P M CI D: P M C 2 8 1 8 5 2 1.  
4 4.  
d e K w a a st e ni et B, R u h e E, C a a n M, Ri v e M, Ol a b arri a g a S, Gr o ef s e m a M, et al. R el ati o n 
b et w e e n str u ct ur al a n d f u n cti o n al c o n n e cti vit y i n m aj or d e pr e s si v e di s or d er. Bi ol P s y c hi atr y. 
2 0 1 3; 7 4( 1): 4 0 -7.  
4 5.  
A n dr e e s c u C, T u d or a s c u D L, B utt er s M A, T a m b ur o E, P at el M, Pri c e J, et al. R e sti n g st at e 
f u n cti o n al c o n n e cti vit y a n d tr e at m e nt r e s p o n s e i n l at e-lif e d e pr e s si o n. P s y c hi atr y R e s. 2 0 1 3; 2 1 4: 3 1 3-
2 1.  
4 6.  
S h eli n e YI, Pri c e J L, Y a n  Z, Mi nt u n M A. R e sti n g -st at e f u n cti o n al M RI i n d e pr e s si o n u n m a s k s 
i n cr e a s e d c o n n e cti vit y b et w e e n n et w or k s vi a t h e d or s al n e x u s. Pr o c N atl A c a d S ci U S A. 
2 0 1 0; 1 0 7( 2 4): 1 1 0 2 0 -5. P M CI D: P M C 2 8 9 0 7 5 4.  
4 7.  
B u c k n er R L, A n dr e w s -H a n n a J R, S c h a ct er D L. T h e br ai n' s d ef a ult n et w or k: a n at o m y, f u n cti o n, 
a n d r el e v a n c e t o di s e a s e. A n n N Y A c a d S ci. 2 0 0 8; 1 1 2 4: 1 -3 8.  
4 8.  
Si e gl e G J, St ei n h a u er S R, T h a s e M E, St e n g er V A, C art er C S. C a n't s h a k e t h at f e eli n g: e v e nt -
r el at e d  f M RI a s s e s s m e nt of s u st ai n e d a m y g d al a a cti vit y i n r e s p o n s e to e m oti o n al i nf or m ati o n i n 
d e pr e s s e d i n di vi d u al s. Bi ol P s y c hi atr y. 2 0 0 2; 5 1: 6 9 3 -7 0 7.  
4 9.  
S a vit z J B, Dr e v et s W C. I m a gi n g p h e n ot y p e s of m aj or d e pr e s si v e di s or d er: g e n eti c c orr el at e s. 
N e ur o s ci e n c e. 2 0 0 9.  
5 0.  
P el u s o M A, Gl a h n D C, M at s u o K, M o n k ul E S, N ajt P, Z a m arri p a F, et al. A m y g d al a 
h y p er a cti v ati o n i n u ntr e at e d d e pr e s s e d i n di vi d u al s. P s y c hi atr y R e s. 2 0 0 9; 1 7 3( 2): 1 5 8 -6 1. P M CI D: 
P M C 2 7 2 0 6 0 3.  
5 1.  
D a n nl o w s ki U, O hr m a n n P, B a u er J, K u g el H, Ar olt V, H ei n d el W, et al. A m y g d al a r e a cti vit y t o 
m a s k e d n e g ati v e f a c e s i s a s s o ci at e d wit h a ut o m ati c j u d g m e nt al bi a s i n m aj or d e pr e s si o n: a 3 T f M RI 
st u d y. J P s y c hi atr N e ur o s ci. 2 0 0 7; 3 2( 6): 4 2 3 -9. P M CI D: P M C 2 0 7 7 3 4 8.  
5 2.  
S u sl o w T, K o nr a d C, K u g el H, R u m st a dt D, Z wit s erl o o d P, S c h o ni n g S, et al. A ut o m ati c m o o d -
c o n gr u e nt a m y g d al a r e s p o n s e s t o m a s k e d f a ci al e x pr e s si o n s i n m aj or d e pr e s si o n. Bi ol P s y c hi atr y. 
2 0 1 0; 6 7( 2): 1 5 5 -6 0.  
5 3.  
R o g er s M A, K a s ai K, K oji M, F u k u d a R, I w a n a mi A, N a k a g o m e K, et al. E x e c uti v e a n d 
pr efr o nt al d y sf u n cti o n i n u ni p ol ar d e pr e s si o n: a r e vi e w of n e ur o p s y c h ol o gi c al a n d i m a gi n g e vi d e n c e. 
N e ur o s ci R e s. 2 0 0 4; 5 0( 1): 1 -1 1.  
5 4.  
B u s h G, L u u P, P o s n er MI. C o g niti v e a n d e m oti o n al i nfl u e n c e s i n a nt eri or ci n g ul at e c ort e x. 
Tr e n d s C o g n S ci. 2 0 0 0; 4( 6): 2 1 5 -2 2.  
5 5.  
V o gt B A, Fi n c h D M, Ol s o n C R. F u n cti o n al h et er o g e n eit y i n ci n g ul at e c ort e x: t h e a nt eri or 
e x e c uti v e a n d p o st eri or e v al u ati v e r e gi o n s. C er e b C ort e x. 1 9 9 2; 2( 6): 4 3 5 -4 3.  

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
5 6.  
S c h er m ul y I, F ell gi e b el A, W a g n er S, Y a k u s h e v I, St o et er P, S c h mitt R, et al. A s s o ci ati o n 
b et w e e n ci n g ul u m b u n dl e str u ct ur e a n d c o g niti v e p erf or m a n c e: a n o b s er v ati o n al st u d y i n m aj or 
d e pr e s si o n. E ur P s y c hi atr y. 2 0 1 0; 2 5( 6): 3 5 5 -6 0.  
5 7.  
Al e x o p o ul o s G S, Ki o s s e s D N, H e o M, M ur p h y C F, S h a n m u g h a m B, G u n ni n g -Di x o n F. 
E x e c uti v e d y sf u n cti o n a n d t h e c o ur s e of g eri atri c d e pr e s si o n. Bi ol P s y c hi a tr y. 2 0 0 5; 5 8: 2 0 4-1 0.  
5 8.  
S e xt o n C E, M c D er m ott L, K al u U G, H err m a n n L L, Br a dl e y K M, All a n C L, et al. E x pl ori n g t h e 
p att er n a n d n e ur al c orr el at e s of n e ur o p s y c h ol o gi c al i m p air m e nt i n l at e -lif e d e pr e s si o n. P s y c h ol M e d. 
2 0 1 2; 4 2( 6): 1 1 9 5 -2 0 2.  
5 9.  
S a s s o n E, D o ni g e r G M, P a st er n a k O, T arr a s c h R, A s s af Y. W hit e m att er c orr el at e s of 
c o g niti v e d o m ai n s i n n or m al a gi n g wit h diff u si o n t e n s or i m a gi n g. Fr o nti er s i n n e ur o s ci e n c e. 
2 0 1 3; 7: 3 2. P M CI D: P M C 3 5 9 5 5 1 8.  
6 0.  
C h ur c h w ell J C, K e s n er R P. Hi p p o c a m p al -pr efr o nt al d y n a mi c s i n s p ati al w or ki n g m e m or y: 
i nt er a cti o n s a n d i n d e p e n d e nt p ar all el pr o c e s si n g. B e h a v Br ai n R e s. 2 0 1 1; 2 2 5( 2): 3 8 9-9 5. P M CI D: 
P M C 3 5 8 6 9 4 1.  
6 1.  
S h eli n e YI, B ar c h D M, Pri c e J L, R u n dl e M M, V ai s h n a vi S N, S n y d er A Z, et al. T h e d ef a ult 
m o d e n et w or k a n d s elf -r ef er e nti al pr oc e s s e s i n d e pr e s si o n. Pr o c N atl A c a d S ci U S A. 
2 0 0 9; 1 0 6( 6): 1 9 4 2 -7. P M CI D: P M C 2 6 3 1 0 7 8.  
6 2.  
U d di n L Q, K ell y A M, Bi s w al B B, X a vi er C a st ell a n o s F, Mil h a m M P. F u n cti o n al c o n n e cti vit y of 
d ef a ult m o d e n et w or k c o m p o n e nt s: c orr el ati o n, a nti c orr el ati o n, a n d c a u s alit y . H u m Br ai n M a p p. 
2 0 0 9; 3 0( 2): 6 2 5 -3 7.  
6 3.  
Gr ei ci u s M D, Fl or e s B H, M e n o n V, Gl o v er G H, S ol v a s o n H B, K e n n a H, et al. R e sti n g -st at e 
f u n cti o n al c o n n e cti vit y i n m aj or d e pr e s si o n: a b n or m all y i n cr e a s e d c o ntri b uti o n s fr o m s u b g e n u al 
ci n g ul at e c ort e x a n d t h al a m u s. Bi ol P s y c hi atr y. 2 0 0 7; 6 2( 5): 4 2 9 -3 7. P M CI D: P M C 2 0 0 1 2 4 4.  
6 4.  
Z h o u Y, Y u C, Z h e n g H, Li u Y, S o n g M, Qi n W, et al. I n cr e a s e d n e ur al r e s o ur c e s r e cr uit m e nt 
i n t h e i ntri n si c or g a ni z ati o n i n m aj or d e pr e s si o n. J Aff e ct Di s or d. 2 0 1 0; 1 2 1( 3): 2 2 0-3 0.  
6 5.  
Pi z z a g alli D A. F r o nt o ci n g ul at e D y sf u n cti o n i n D e pr e s si o n: T o w ar d Bi o m ar k er s of Tr e at m e nt 
R e s p o n s e. N e ur o p s y c h o p h ar m a c ol o g y. 2 0 1 1; 3 6: 1 8 3 -2 0 6. P M CI D: P M C P M C 3 0 3 6 9 5 2.  
6 6.  
Z h u X, W a n g X, Xi a o J, Li a o J, Z h o n g M, W a n g W, et al. E vi d e n c e of a di s s o ci ati o n p att er n i n 
r e sti n g-st at e d ef a ult m o d e n et w or k c o n n e cti vit y i n fir st -e pi s o d e, tr e at m e nt -n ai v e m aj or d e pr e s si o n 
p ati e nt s. Bi ol P s y c hi atr y. 2 0 1 2; 7 1( 7): 6 1 1 -7.  
6 7.  
T ei p el S J, B o k d e A L, M ei n dl T, A m ar o E, Jr., S ol d n er J, R ei s er M F, et al. W hit e m att er 
mi cr o str u ct ur e u n d erl yi n g d ef a ult  m o d e n et w or k c o n n e cti vit y i n t h e h u m a n br ai n. N e ur oi m a g e. 
2 0 1 0; 4 9( 3): 2 0 2 1 -3 2.  
6 8.  
v a n d e n H e u v el M, M a n dl R, L ui gj e s J, H ul s h off P ol H. Mi cr o str u ct ur al or g a ni z ati o n of t h e 
ci n g ul u m tr a ct a n d t h e l e v el of d ef a ult m o d e f u n cti o n al c o n n e cti vit y. J N e ur o s ci. 2 0 0 8; 2 8( 4 3): 1 0 8 4 4 -
5 1.  
6 9.  
W ei s s m a n D H, R o b ert s K C, Vi s s c h er K M, W ol d orff M G. T h e n e ur al b a s e s of m o m e nt ar y 
l a p s e s i n att e nti o n. N at N e ur o s ci. 2 0 0 6; 9( 7): 9 7 1-8.  
7 0.  
K a nt ar ci K, S e nj e m M L, A v ul a R, Z h a n g B, S a mi k o gl u A R, W ei g a n d S D, et al. Diff u si o n t e n s or 
i m agi n g a n d c o g niti v e f u n cti o n i n ol d er a d ult s wit h n o d e m e nti a. N e ur ol o g y. 2 0 1 1; 7 7( 1): 2 6 -3 4. 
P M CI D: P M C 3 1 2 7 3 3 3.  
7 1.  
G or d o n E M, L e e P S, M ai s o g J M, F o s s -F ei g J, Billi n gt o n M E, V a n m et er J, et al. Str e n gt h of 
d ef a ult m o d e r e sti n g -st at e c o n n e cti vit y r el at e s t o w h it e m att er i nt e grit y i n c hil dr e n. D e v S ci. 
2 0 1 1; 1 4( 4): 7 3 8 -5 1. P M CI D: P M C 3 1 1 7 4 4 0.  
7 2.  
S a s s o n E, D o ni g er G M, P a st er n a k O, T arr a s c h R, A s s af Y. Str u ct ur al c orr el at e s of c o g niti v e 
d o m ai n s i n n or m al a gi n g wit h diff u si o n t e n s or i m a gi n g. Br ai n Str u ct F u n ct. 2 0 1 2; 2 1 7( 2): 5 0 3 -1 5.  
7 3.  
D u eri n g M, G o ni k M, M ali k R, Zi er e n N, R e y e s S, J o u v e nt E, et al. I d e ntifi c ati o n of a str at e gi c 
br ai n n et w or k u n d erl yi n g pr o c e s si n g s p e e d d efi cit s i n v a s c ul ar c o g niti v e i m p air m e nt. N e ur oi m a g e. 
2 0 1 2; 6 6 C: 1 7 7 -8 3.  

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
7 4.  
Gr ei ci u s M D, S u p e k ar K, M e n o n V, D o u g h ert y R F. R e sti n g -st at e f u n cti o n al c o n n e cti vit y 
r efl e ct s str u ct ur al c o n n e cti vit y i n t h e d ef a ult m o d e n et w or k. C er e b C ort e x. 2 0 0 9; 1 9( 1): 7 2-8. P M CI D: 
P M C 2 6 0 5 1 7 2.  
7 5.  
B ai F, Z h a n g Z, W at s o n D R, Y u H, S hi Y, Y u a n Y, et al. A b n or m al f u n c ti o n al c o n n e cti vit y of 
hi p p o c a m p u s d uri n g e pi s o di c m e m or y r etri e v al pr o c e s si n g n et w or k i n a m n e sti c mil d c o g niti v e 
i m p air m e nt. Bi ol P s y c hi atr y. 2 0 0 9; 6 5( 1 1): 9 5 1-8.  
7 6.  
S c h ott B H, W u st e n b er g T, Wi m b er M, F e n k er D B, Zi er h ut K C, S ei d e n b e c h er CI, et al. T h e 
r el ati o n s hi p b et w e e n l e v el of pr o c e s si n g a n d hi p p o c a m p al-c orti c al f u n cti o n al c o n n e cti vit y d uri n g 
e pi s o di c m e m or y f or m ati o n i n h u m a n s. H u m Br ai n M a p p. 2 0 1 1.  
7 7.  
S e sti eri C, C or b ett a M, R o m a ni G L, S h ul m a n G L. E pi s o di c m e m or y r etri e v al, p ari et al c ort e x, 
a n d t h e d ef a ult m o d e n et w or k: f u n cti o n al a n d t o p o gr a p hi c a n al y s e s. J N e ur o s ci. 2 0 1 1; 3 1( 1 2): 4 4 0 7 -
2 0. P M CI D: P M C 3 0 9 8 0 4 0.  
7 8.  
B u c h s b a u m M S, W u J, Si e g el B V, H a c k ett E, Tr e n ar y M, A b el L, et al. Eff e ct of s ertr ali n e o n 
r e gi o n al m et a b oli c r at e i n p ati e nt s wit h aff e cti v e di s or d er. Bi ol P s y c hi atr y. 1 9 9 7; 4 1: 1 5 -2 2.  
7 9.  
Dr e v et s W C, B o g er s W, R ai c hl e M E. F u n cti o n al a n at o mi c al c orr el at e s of a nti d e pr e s s a nt dr u g 
tr e at m e nt a s s e s s e d u si n g P E T m e a s ur e s of r e gi o n al gl u c o s e m et a b oli s m. E ur 
N e ur o p s y c h o p h ar m a c ol. 2 0 0 2; 1 2: 5 2 7 -4 4.  
8 0.  
M a y b er g H S, Br a n n a n S K, T e k ell J L, Sil v a A, M a h uri n R K, M c Gi ni s S, et al. R e gi o n al 
m et a b oli c eff e ct s of fl u o x eti n e i n m aj or d e pr e s si o n: s eri al c h a n g e s a n d r el ati o n s hi p t o cli n c al 
r e s p o n s e. Bi ol P s y c hi atr y. 2 0 0 0; 4 8: 8 3 0-4 3.  
8 1.  
K e n n e d y S H, E v a n s K R, Kr u g er S, M a y b er g H S, M e y er J H, M c C a n n S, et al. C h a n g e s i n 
r e gi o n al br ai n gl u c o s e m et a b oli s m m e a s ur e d wit h p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y aft er p ar o x eti n e 
tr e at m e nt of m aj or d e pr e s s si o n. A m J P s y c hi atr y. 2 0 0 1; 1 5 8: 8 9 9-9 0 5.  
8 2.  
C arl s o n P J, Si n g h J B, Z ar at e C A, Jr., Dr e v et s W C, M a nji H K. N e ur al cir c uitr y a n d 
n e ur o pl a sti cit y i n m o o d di s or d er s: i n si g ht s f or n o v el t h er a p e uti c t ar g et s. N e ur o R x. 2 0 0 6; 3( 1): 2 2 -4 1.  
8 3.  
M c C a b e C, Mi s h or Z. A nti d e pr e s s a nt m e di c ati o n s r e d u c e s u b c orti c al -c orti c al r e sti n g -st at e 
f u n cti o n al c o n n e cti vit y i n h e alt h y v ol u nt e er s. N e ur oi m a g e. 2 0 1 1; 5 7( 4): 1 3 1 7-2 3. P M CI D: 
P M C 3 1 4 1 1 0 9.  
8 4.  
Li si e c k a D, M ei s e n z a hl E, S c h e u er e c k er J, S c h o e pf V, W hitt y P, C h a n e y A, et al. N e ur al 
c orr el at e s of tr e at m e nt o ut c o m e i n m aj or d e pr e s si o n. I nt J N e ur o p s y c h o p h ar m a c ol. 2 0 1 1; 1 4( 4 ): 5 2 1-
3 4.  
8 5.  
W a g n er G, K o c h K, S c h a c ht z a b el C, S o b a n s ki T, R ei c h e n b a c h J R, S a u er H, et al. Diff er e nti al 
eff e ct s of s er ot o n er gi c a n d n or a dr e n er gi c a nti d e pr e s s a nt s o n br ai n a cti vit y d uri n g a c o g niti v e c o ntr ol 
t a s k a n d n e ur of u n cti o n al pr e di cti o n of tr e at m e nt o ut c o m e i n p ati e nt s wit h d e pr e s si o n. J P s y c hi atr 
N e ur o s ci. 2 0 1 0; 3 5( 4): 2 4 7 -5 7. P M CI D: P M C 2 8 9 5 1 5 5.  
8 6.  
Br u hl A B, J a n c k e L, H er wi g U. Diff er e nti al m o d ul ati o n of e m oti o n pr o c e s si n g br ai n r e gi o n s b y 
n or a dr e n er gi c a n d s er ot o n er gi c a nti d e pr e s s a nt s. P s y c h o p h ar m a c ol o g y ( B erl). 2 0 1 1; 2 1 6( 3): 3 8 9 -9 9.  
8 7.  
Z h o u F C, T a o -C h e n g J H, S e g u L, P at el T, W a n g Y. S er ot o ni n tr a n s p ort er s ar e l o c at e d o n t h e 
a x o n s b e y o n d t h e s y n a pti c j u n cti o n s: a n at o mi c al a n d f u n cti o n al e vi d e n c e. Br ai n R e s. 1 9 9 8; 8 0 5( 1 -
2): 2 4 1 -5 4.  
8 8.  
Bi v er F, Wi kl er D,  L ot str a F, D a m h a ut P, G ol d m a n S, M e n dl e wi c z J. S er ot o ni n 5 -H T 2 r e c e pt or 
i m a gi n g i n m aj or d e pr e s si o n: f o c al c h a n g e s i n or bit o-i n s ul ar c ort e x. Br J P s y c hi atr y. 1 9 9 7; 1 7 1: 4 4 4-8.  
8 9.  
M o s e s -K ol k o E L, Pri c e J C, T h a s e M E, M elt z er C C, K u pf er D J, M at hi s C A, et al. M e a s ur e m e nt 
of 5 -H T 1 A r e c e pt or bi n di n g i n d e pr e s s e d a d ult s b ef or e a n d aft er a nti d e pr e s s a nt dr u g tr e at m e nt u si n g 
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y a n d [ 1 1 C] W A Y -1 0 0 6 3 5. S y n a p s e. 2 0 0 7; 6 1( 7): 5 2 3 -3 0.  
9 0.  
Dr e v et s W C, T h a s e M E, M o s e s -K ol k o E L, Pri c e J, Fr a n k E, K u pf er  D J, et al. S er ot o ni n -1 A 
r e c e pt or i m a gi n g i n r e c urr e nt d e pr e s si o n: r e pli c ati o n a n d lit er at ur e r e vi e w. N u cl e ar m e di ci n e a n d 
bi ol o g y. 2 0 0 7; 3 4( 7): 8 6 5 -7 7. P M CI D: P M C 2 7 0 2 7 1 5.  
9 1.  
F o ot e S L, M orri s o n J H. E xtr at h al a mi c m o d ul ati o n of c orti c al f u n cti o n. A n n u R e v N e u r o s ci. 
1 9 8 7; 1 0: 6 7 -9 5.  

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
9 2.  
H ari n g J H, D a vi s J N. Diff er e nti al di stri b uti o n of l o c u s c o er ul e u s pr oj e cti o n s t o t h e hi p p o c a m p al 
f or m ati o n: a n at o mi c al a n d bi o c h e mi c al e vi d e n c e. Br ai n R e s. 1 9 8 5; 3 2 5( 1-2): 3 6 6 -9.  
9 3.  
S ar a S J. T h e l o c u s c o er ul e u s a n d n or a dr e n er gi c m o d ul ati o n of c o g niti o n. N at R e v N e ur o s ci. 
2 0 0 9; 1 0( 3): 2 1 1 -2 3.  
9 4.  
All m a n J M, H a k e e m A, Er wi n J M, Ni m c hi n s k y E, H of P. T h e a nt eri or ci n g ul at e c ort e x. T h e 
e v ol uti o n of a n i nt erf a c e b et w e e n e m oti o n a n d c o g niti o n. A n n N Y A c a d S ci. 2 0 0 1; 9 3 5: 1 0 7 -1 7.  
9 5.  
Bj or kl u n d  A, D u n n ett S B. D o p a mi n e n e ur o n s y st e m s i n t h e br ai n: a n u p d at e. Tr e n d s N e ur o s ci. 
2 0 0 7; 3 0( 5): 1 9 4 -2 0 2.  
9 6.  
S ar a S J. T h e l o c u s c o er ul e u s a n d n or a dr e n er gi c m o d ul ati o n of c o g niti o n. N at R e v N e ur o s ci. 
2 0 0 9; 1 0( 3): 2 1 1 -2 3.  
9 7.  
R e e p R. R el ati o n s hi p b et w e e n pr efr o nt al a n d li m bi c c ort e x: a c o m p ar ati v e a n at o mi c al r e vi e w. 
Br ai n, b e h a vi or a n d e v ol uti o n. 1 9 8 4; 2 5( 1): 5 -8 0.  
9 8.  
D u nl o p B W, N e m er off C B. T h e r ol e of d o p a mi n e i n t h e p at h o p h y si ol o g y of d e pr e s si o n. Ar c h 
G e n P s y c hi atr y. 2 0 0 7; 6 4( 3): 3 2 7 -3 7.  
9 9.  
S h e e h a n D V, L e cr u bi er Y, S h e e h a n K H, A m ori m P, J a n a v s J, W eill er E, et al. T h e Mi ni -
I nt er n ati o n al N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y ( M.I. N.I.): t h e d e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n of a str u ct ur e d 
di a g n o sti c i nt er vi e w f or D S M -I V a n d I C D-1 0. J Cli n P s y c hi atr y. 1 9 9 8; S u p pl 2 0: 2 2 -3 3.  
1 0 0.  S h e e h a n D V, L e cr u bi er Y, S h e e h a n K H, J a n a v s J, W eill er E, K e s ki n er A, et al. T h e v ali dit y of 
t h e Mi ni I nt er n ati o n al N e ur o p s y c hi atri c I nt er vi e w ( MI NI) a c c or di n g t o t h e S CI D-P a n d it s r eli a bilit y. E ur 
P s y c hi atr y. 1 9 9 7; 5: 2 3 2 -4 1.  
1 0 1.  M o nt g o m er y S A, A s b er g M. A n e w d e pr e s si o n s c al e d e si g n e d t o b e s e n siti v e t o c h a n g e. Br J 
P s y c hi atr y. 1 9 7 9; 1 3 4: 3 8 2 -9.  
1 0 2.  R u s h A J, Tri v e di M H, I br a hi m H M, C ar m o d y T J, Ar n o w B, Kl ei n D N, et al. T h e 1 6 -It e m Q ui c k 
I n v e nt or y of D e pr e s si v e S y m pt o m at ol o g y ( QI D S), cli ni ci a n r ati n g ( QI D S-C), a n d s elf -r e p ort ( QI D S-
S R): a p s y c h o m etri c e v al u ati o n i n p ati e nt s wit h c hr o ni c m aj or d e pr e s si o n. Bi ol P s y c hi atr y. 
2 0 0 3; 5 4( 5): 5 7 3 -8 3.  
1 0 3.  R u s h A J, B er n st ei n I H, Tri v e di M H, C ar m o d y T J, Wi s ni e w s ki S, M u n dt J C, et al. A n e v al u ati o n 
of t h e q ui c k i n v e nt or y of d e pr e s si v e s y m pt o m at ol o g y a n d t h e h a milt o n r ati n g s c al e f or d e pr e s si o n: a 
s e q u e n c e d tr e at m e nt alt er n ati v e s t o r eli e v e d e pr e s si o n tri al r e p ort. Bi ol P s y c hi atr y. 2 0 0 6; 5 9( 6): 4 9 3 -
5 0 1.  
1 0 4.  Tri v e di M H, R u s h A J, I br a hi m H M, C ar m o d y T J, Bi g g s M M, S u p p e s T, et al. T h e I n v e nt or y of 
D e pr e s si v e S y m pt o m at ol o g y, Cli ni ci a n R ati n g (I D S -C) a n d S elf -R e p ort (I D S -S R), a n d t h e Q ui c k 
I n v e nt or y of D e pr e s si v e S y m pt o m at ol o g y, Cli ni ci a n R ati n g ( QI D S-C) a n d S elf -R e p ort ( QI D S -S R) i n 
p u bli c s e ct or p ati e nt s wit h m o o d di s or d er s: a p s y c h o m etri c e v al u ati o n. P s y c h ol M e d. 2 0 0 4; 3 4( 1): 7 3 -
8 2.  
1 0 5.  K ell er M B, L a v ori P W, Fri e d m a n D S, Ni el s e n E, E n di c ott J, M c D o n al d -S c ott P, et al. T h e 
l o n git u di n al i nt er v al f oll o w-u p e v al u ati o n. A c o m pr e h e n si v e m et h o d f or a s s e s si n g o ut c o m e i n 
pr o s p e cti v e l o n git u di n al st u di e s. Ar c h G e n P s y c hi atr y. 1 9 8 7; 4 4: 5 4 0 -8.  
1 0 6.  S a c k ei m H A, Pr u di c J, D e v a n a n d D P, D e ci n a P, K err B, M alit z S. T h e i m p a ct of m e di c ati o n 
r e si st a n c e a n d c o nti n u ati o n p h ar m a c ot h er a p y o n r el a p s e f oll o wi n g r e s p o n s e t o el e ctr o c o n v ul si v e 
t h er a p y i n m aj or d e pr e s si o n. J Cli n P s y c h o p h ar m a c ol. 1 9 9 0; 1 0: 9 6-1 0 4.  
1 0 7.  M ari n R S, Bi e dr z y c ki R C, Firi n ci o g ull ari S. R eli a bilit y a n d v ali dit y of t h e A p at h y E v al u ati o n 
S c al e. P s y c hi atr y R e s. 1 9 9 1; 3 8( 2): 1 4 3 -6 2.  
1 0 8.  M ari n R S, Firi n ci o g ull ari S, Bi e dr z y c ki R C. T h e s o ur c e s of c o n v er g e n c e b et w e e n m e a s ur e s of 
a p at h y a n d d e pr e s si o n. J Aff e ct Di s or d. 1 9 9 3; 2 8( 1): 7 -1 4.  
1 0 9.  Mill er M D, P ar a di s C F, H o u c k P R, M a z u m d ar S, St a c k J A, Rif ai A H, et al. R ati n g c hr o ni c 
m e di c al ill n e s s b ur d e n i n g er o p s y c hi atri c pr a cti c e a n d r e s e a r c h: a p pli c ati o n of t h e C u m ul ati v e Ill n e s s 
R ati n g S c al e. P s y c hi atr y R e s. 1 9 9 2; 4 1: 2 3 7 -4 8.  
1 1 0.  W olf P A, D' A g o sti n o R B, B el a n g er A J, K a n n el W B. Pr o b a bilit y of str o k e: A ri s k pr ofil e fr o m t h e 
Fr a mi n g h a m St u d y. Str o k e. 1 9 9 1; 2 2: 3 1 2 -8.  

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0  
1 1 1.  Wi s ni e w s ki S R, R u s h A J, B al a s u br a m a ni G K, Tri v e di M H, Ni er e n b er g A A. S elf -r at e d gl o b al 
m e a s ur e of t h e fr e q u e n c y, i nt e n sit y, a n d b ur d e n of si d e eff e ct s. J o ur n al of P s y c hi atri c Pr a cti c e. 
2 0 0 6; 1 2( 2): 7 1 -9.  
1 1 2.  M ori s k y D E, Gr e e n L W, L e vi n e D M. C o n c urr e nt a n d pr e di cti v e v ali dit y of  a s elf -r e p ort e d 
m e a s ur e of m e di c ati o n a d h er e n c e. M e d C ar e. 1 9 8 6; 2 4( 1): 6 7 -7 4.  
1 1 3.  S h eli n e YI, B ar c h D M, G ar ci a K, G er si n g K, Pi p er C, W el s h -B o h m er K A, et al. C o g niti v e 
f u n cti o n i n l at e lif e d e pr e s si o n: r el ati o n s hi p s t o d e pr e s si o n s e v erit y, c er e br o v a s c ul ar ri s k f a ct or s a n d 
pr o c e s si n g s p e e d. Bi ol P s y c hi atr y. 2 0 0 6; 6 0: 5 8 -6 5.  
1 1 4.  Al e x o p o ul o s G S, M e y er s B S, Y o u n g R C, K al a y a m B, K a k u m a T, G a bri ell e M, et al. E x e c uti v e 
d y sf u n cti o n a n d l o n g -t er m o ut c o m e s of g eri atri c d e pr e s si o n. Ar c h G e n P s y c hi atr y. 2 0 0 0; 5 7: 2 8 5-9 0 . 
1 1 5.  C arr a s c o J L, S a n d n er C. Cli ni c al eff e ct s of p h ar m a c ol o gi c al v ari ati o n s i n s el e cti v e s er ot o ni n 
r e u pt a k e i n hi bit or s: a n o v er vi e w. I nt J Cli n Pr a ct. 2 0 0 5; 5 9( 1 2): 1 4 2 8-3 4.  
1 1 6.  F a v a M, R u s h A J, Tri v e di M H, Ni er e n b er g A A, T h a s e M E, S a c k ei m H A, et al. B a c k gr o u n d a n d 
r ati o n al e f or t h e s e q u e n c e d tr e at m e nt alt er n ati v e s t o r eli e v e d e pr e s si o n ( S T A R* D) st u d y. P s y c hi atr 
Cli n N ort h A m. 2 0 0 3; 2 6: 4 5 7 -9 4.  
1 1 7.  St a hl S M, Pr a d k o J F, H ai g ht B R, M o d ell J G, R o c k ett C B, L e ar n e d -C o u g hli n S. A R e vi e w of t h e 
N e ur o p h ar m a c ol o g y o f B u pr o pi o n, a D u al N or e pi n e p hri n e a n d D o p a mi n e R e u pt a k e I n hi bit or. Pri m 
C ar e C o m p a ni o n J Cli n P s y c hi atr y. 2 0 0 4; 6( 4): 1 5 9 -6 6. P M CI D: P M C 5 1 4 8 4 2.  
1 1 8.  K a n e J M, C ol e K, S ar a nt a k o s S, H o w ar d A, B or e n st ei n M. S af et y a n d effi c a c y of b u pr o pi o n i n 
el d erl y p ati e nt s:  pr eli mi n ar y o b s er v ati o n s. J Cli n P s y c hi atr y. 1 9 8 3; 4 4: 1 3 4 -6.  
1 1 9.  St eff e n s D C, D or ai s w a m y P M, M c Q u oi d D R. B u pr o pi o n S R i n t h e n at ur ali sti c tr e at m e nt of 
el d erl y p ati e nt s wit h m aj or d e pr e s si o n. I nt J G eri atr P s y c hi atr y. 2 0 0 1; 1 6: 8 6 2 -5.  
1 2 0.  D or ai s w a m y P M, K h a n Z M, D o n a h u e R M, Ri c h ar d N E. Q u alit y of lif e i n g eri atri c d e pr e s si o n: a 
c o m p ari s o n of r e mitt er s, p arti al r e s p o n d er s, a n d n o nr e s p o n d er s. A m J G eri atr P s y c hi atr y. 
2 0 0 1; 9( 4): 4 2 3 -8.  
1 2 1.  W h yt e E M, B a si n s ki J, F ar hi P, D e w M A, B e gl e y A, M ul s a nt B H, et al. G eri atri c d e pr e s si o n 
tr e at m e nt i n n o nr e s p o n d er s t o s el e cti v e s er ot o ni n r e u pt a k e i n hi bit or s. J Cli n P s y c hi atr y. 
2 0 0 4; 6 5: 1 6 3 4 -4 1.  
1 2 2.  D e w M A, W h yt e E M, L e n z e E J, H o u c k P R, M ul s a nt B H, P oll o c k B G, et al. R e c o v er y fr o m 
m aj or d e pr e s si o n i n ol d er a d ult s r e c ei vi n g a u g m e nt ati o n of a nti d e pr e s s a nt p h ar m a c ot h er a p y. A m J 
P s y c hi atr y. 2 0 0 7; 1 6 4( 6): 8 9 2 -9.  
1 2 3.  Tri v e di M H, F a v a M, Wi s ni e w s ki S R, T h a s e M E, Q uit ki n F, W ar d e n D, et al. M e di c ati o n 
a u g m e nt ati o n aft er t h e f ail ur e of S S RI s f or d e pr e s si o n. N E n gl J M e d. 2 0 0 6; 3 5 4( 1 2): 1 2 4 3 -5 2.  
1 2 4.  R u s h A J, Tri v e di M H, Wi s ni e w s ki S R, St e w art J W, Ni er e n b er g A A, T h a s e M E, et al. 
B u pr o pi o n -S R, s ertr ali n e, or v e nl af a xi n e -X R aft er f ail ur e of S S RI s f or d e pr e s si o n. N E n gl J M e d. 
2 0 0 6; 3 5 4( 1 2): 1 2 3 1 -4 2.  
1 2 5.  G a y n e s B N, D u s et zi n a S B, Elli s A R, H a n s e n R A, F arl e y J F, Mill er W C, et al. Tr e ati n g 
d e pr e s si o n aft er i niti al tr e at m e nt f ail ur e: dir e ctl y c o m p ari n g s wit c h a n d a u g m e nti n g str at e gi e s i n 
S T A R* D. J Cli n P s y c h o p h ar m a c ol. 2 0 1 2; 3 2( 1): 1 1 4 -9.  
1 2 6.  S c h mi dt P, G a s er C, Ar si c M, B u c k D, F or s c hl er A, B ert h el e A, et al. A n a ut o m at e d t o ol f or 
d et e cti o n of F L AI R -h y p eri nt e n s e w hit e -m att er l e si o n s i n M ulti pl e S cl er o si s. N e ur oi m a g e. 
2 0 1 2; 5 9( 4): 3 7 7 4 -8 3.  
1 2 7.  S o b el M E. A s y m pt oti c i nt er v al s f or i n dir e ct eff e ct s i n str u ct ur al e q u ati o n s m o d el s. I n: L ei n h art 
S, e dit or. S o ci ol o gi c al M et h o d ol o g y 1 9 8 2. p. 2 9 0 -3 1 2.  
1 2 8.  Pr e a c h er K J, H a y e s A F. A s y m pt oti c a n d r e s a m pli n g str at e gi e s f or a s s e s si n g a n d c o m p ari n g 
i n dir e ct eff e ct s i n m ulti pl e m e di at or m o d el s. B e h a v R e s M et h o d s. 2 0 0 8; 4 0( 3): 8 7 9-9 1.  
1 2 9.  St eff e n s D C, T a yl or W D, D e n n y K L,  B er g m a n S R, W a n g L. Str u ct ur al i nt e grit y of t h e u n ci n at e 
f a s ci c ul u s a n d r e sti n g st at e f u n cti o n al c o n n e cti vit y of t h e v e ntr al pr efr o nt al c ort e x i n l at e lif e 
d e pr e s si o n. P L o S O N E. 2 0 1 1; 6( 7): e 2 2 6 9 7. P M CI D: P M C 3 1 4 2 1 8 5.  
1 3 0.  P A S S U s er' s G ui d e. K a y s vill e, Ut a h:  N C S S; 2 0 0 0.  

Pr ot o c ol V er si o n: 2. 0  
Pr ot o c ol D at e: 0 4/ 1 0/ 2 0 2 0