Investigation and Modulation of the Mu-Opioid Mechanisms in Migraine (in Vivo)
Phase: NA
Conditions: Migraine
Sponsor: University of Michigan

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
i 
 
 
I N V E S TI G A TI O N A N D M O D U L A TI O N O F T H E M U-O PI OI D 
M E C H A NI S M S I N MI G R AI N E (I N VI V O)  
 
U ni v er sit y of Mi c hi g a n Pr ot o c ol N u m b er:  H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
Pri n ci p al I n v e sti g at or:   Al e x a n dr e F . D a Sil v a , D D S, D M e dS c  
S u p p ort e d b y:   NI H -NI N D S  
Ot h er I d e ntif yi n g N u m b er s:  1 -R 0 1 -N S 0 9 4 4 1 3  
Dr aft N u m b er:   0. 6  
D a y M o nt h Y e ar :  1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S T A T E M E N T O F C O M P LI A N C E  
T h e st u d y will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s 
o n t h e Pr ot e cti o n of H u m a n S u bj e ct s ( 4 5 C F R P art 4 6), a n d t h e NI N D S Cli ni c al 
T er m s of A w ar d. All p er s o n n el i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t hi s st u d y h a v e 
c o m pl et e d h u m a n s u bj e ct s pr ot e cti o n tr ai ni n g.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
ii 
SI G N A T U R E P A G E  
T h e si g n at ur e b el o w c o n stit ut e s t h e a p pr o v al of t hi s pr ot o c ol a n d t h e 
att a c h m e nt s, a n d pr o vi d e s t h e n e c e s s ar y a s s ur a n c e s t h at t hi s tri al/ st u d y will b e 
c o n d u ct e d a c c or di n g t o all sti p ul ati o n s of t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g all st at e m e nt s 
r e g ar di n g c o nfi d e nti alit y, a n d a c c or di n g t o l o c al l e g al a n d r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s a n d a ppli c a bl e U S f e d er al r e g ul a ti o n s. 
Sit e I n v e sti g at or  
Si g n e d:  
 
D at e:  
 
 
Al e x a n dr e F.  D a Sil v a , D D S, D M e d S c 
 
A s si st a nt Pr of e s s or of Pr o st h o d o nti c s  
Bi ol o gi c a n d M at eri al s S ci e n c e   
S c h o ol of D e nti str y a n d R e s e ar c h   
 
A s si st a nt Pr of e s s or  
C e nt er f or H u m a n Gr o wt h & D e v el o p m e nt  
 
U ni v er sit y of Mi c hi g a n  
A n n Ar b or, MI 4 8 1 0 9  
 
 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
iii 
T A B L E O F C O N T E N T S  
S T A T E M E N T O F C O M PLI A N C E  
i 
SI G N A T U R E P A G E  ii 
T A BL E O F C O N T E N T S  
iii 
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S 
vi  
P R O T O C OL S U M M A R Y  
vii  
1.  K ey R ol es  
2  
2.  I ntr o d ucti o n: B ac k gr o u n d I nf or m ati o n A n d Sci e ntific R ati o n al e  3  
2. 1.  
B ac k gr o u n d I nf or m ati o n  ..................................................................................................... 3  
2. 2.  
R ati o n al e  ............................................................................................................................. 3  
2. 3.  
P ot e nti al Ris ks a n d B e n efits  ................................................................................................ 4  
2. 3. 1.  
P ot e nti al Ris ks  4  
2. 3. 2.  
K n o w n P ot e nti al B e n efits  
7  
3.  O bj ecti v es  
8  
3. 1.  
St u d y O bj ecti v es  ................................................................................................................. 8  
3. 2.  
St u d y O utc o m e M e as ur es  ................................................................................................... 8  
3. 3.  
Pri m ar y O utc o m e M e as ur es  ................................................................................................ 8  
3. 4.  
S ec o n d ar y O utc o m e M e as ur es  ............................................................................................ 8  
4.  St u d y D esi g n  
9  
5.  St u d y E nr oll m e nt a n d Wit h dr a w al  
1 0  
5. 1.  
S u bj ect I ncl usi o n Crit eri a  .................................................................................................... 1 0  
5. 2.  
S u bj ect E xcl usi o n Crit eri a  ................................................................................................... 1 1  
5. 3.  
Str at e gi es f or R ecr uit m e nt a n d R et e nti o n  .......................................................................... 1 2  
5. 4.  
Tr e at m e nt Assi g n m e nt Pr oc e d ur es  ..................................................................................... 1 2  
5. 4. 1.  
R a n d o miz ati o n Pr oc e d ur es  
1 2  
5. 4. 2.  
M as ki n g Pr oc e d ur es  
1 3  
5. 5.  
R e as o ns f or Wit h dr a w al  ..................................................................................................... 1 3  
5. 6.  
H a n dli n g of Wit h dr a w als  .................................................................................................... 1 3  
5. 7.  
T er mi n ati o n of St u d y  .......................................................................................................... 1 3  
6.  St u d y I nt er v e nti o n  
1 4  
6. 1.  
St u d y Pr oc e d ur al I nt er v e nti o n(s) D escri pti o n  ..................................................................... 1 4  
6. 2.  
A d mi nistr ati o n of Pr oc e d ur al I nt er v e nti o n  ......................................................................... 1 4  
6. 3.  
Pr oc e d ur es f or Tr ai ni n g of Cli nici a ns o n Pr oc e d ur al I nt er v e nti o n  ........................................ 1 4  
6. 4.  
Ass ess m e nt of Cli nici a n a n d/ or S u bj ect C o m pli a nc e wit h St u d y Pr oc e d ur al I nt er v e nti o n  ... 1 4  
7.  St u dy Sc h e d ul e  1 5  
7. 1.  
P h o n e Pr e Scr e e ni n g ( D a y -5 6 t o -2 2)  .................................................................................. 1 5  
7. 2.  
Scr e e ni n g ( D a y -2 1 t o D a y -1)  ............................................................................................. 1 5  
7. 3.  
I nt er m e di at e Visits ............................................................................................................. 1 5  
7. 4.  
F oll o w -U p Visits  ................................................................................................................. 1 6  
7. 5.  
Fi n al St u d y Visit  .................................................................................................................. 1 6  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
i v 
7. 6.  
E arl y T er mi n ati o n Visit  ....................................................................................................... 1 6  
7. 7.  
U nsc h e d ul e d Visit  .............................................................................................................. 1 6  
8.  St u d y Pr oc e d ur es/ E v al u ati o ns  1 7  
8. 1.  
Cli nic al E v al u ati o ns  ............................................................................................................. 1 7  
8. 1. 1.  
Q u a ntit ati v e S e ns or y T est ( Q S T)  1 7  
8. 1. 2.  
S ust ai n e d T h er m al P ai n T hr es h ol d Str ess ( S T P T S) P E T C h all e n g e  1 7  
8. 1. 3.  
M ol ec ul ar N e ur oi m a gi n g m e as ur e ( T a bl e 1)  
1 8  
8. 1. 4.  
Tr a nscr a ni al Dir ect C urr e nt Sti m ul ati o n (t D C S)  2 0  
8. 2.  
L a b or at or y E v al u ati o ns ....................................................................................................... 2 2  
8. 2. 1.  
Cli nic al L a b or at or y Ev al u ati o ns  2 2  
8. 2. 2.  
S p eci al Ass a ys or Pr oc e d ur es  
2 2  
8. 2. 3.  
S p eci m e n Pr e p ar ati o n, H a n dli n g, a n d S hi p pi n g  2 2  
8. 2. 4.  
I nstr ucti o ns f or S p eci m e n Pr e p ar ati on, H a n dli n g, a n d St or a g e  
2 2  
8. 2. 5.  
S p eci m e n S hi p m e nt  
2 2  
9.  Ass ess m e nt  of S af et y  
2 3  
9. 1.  
S p ecific ati o n of S af et y P ar a m et ers  ..................................................................................... 2 3  
9. 2.  
M et h o ds a n d Ti mi n g f or Ass essi n g, R ec or di n g, a n d A n al yzi n g S af et y P ar a m et ers  ............... 2 3  
9. 2. 1.  
A dv ers e E v e nts  2 3  
9. 2. 2.  
Ex p ect e d A dv ers e R e acti o ns  
2 3  
9. 2. 3.  
S eri o us A d v ers e E v e nts  2 3  
9. 2. 4.  
U n a ntici p at e d Pr o bl e ms  2 4  
9. 2. 5.  
Pr oc e d ur es t o b e F oll o w e d i n t h e E v e nt of A b n or m al L a b or at or y T est V al u es or 
A b n or m al Cli nic al Fi n di n gs  2 4  
9. 3.  
R e p orti n g Pr oc e d ur es  ......................................................................................................... 2 4  
9. 3. 1.  
S eri o us A d v ers e E v e nts  2 4  
9. 3. 2.  
R e g ul at or y R e p orti n g f or St u di es N ot C o n d uct e d U n d er S p o ns or e d I N D  2 4  
9. 3. 3.  
Ot h er U n a ntici p at e d Pr o bl e ms  2 4  
9. 3. 4.  
R e p orti n g of Pr e g n a nc y  2 5  
9. 4.  
S af et y O v ersi g ht  ................................................................................................................. 2 5  
1 0.  
Cli nic al M o nit ori n g  
2 6  
1 0. 1.  
Sit e M o nit ori n g Pl a n  .......................................................................................................... 2 6  
1 1.  
St atistic al C o nsi d er ati o ns  
2 7  
1 1. 1.  
St u d y H y p ot h es es  .............................................................................................................. 2 8  
1 1. 2.  
S a m pl e Siz e C o nsi d er ati o ns  ................................................................................................ 3 2  
1 1. 3.  
Pl a n n e d I nt eri m A n al ys es  ................................................................................................... 3 2  
1 1. 4.  
S af et y R e vi e w  .................................................................................................................... 3 2  
1 1. 5.  
Effic ac y R e vi e w  .................................................................................................................. 3 2  
1 1. 6.  
Fi n al A n al ysis Pl a n  .............................................................................................................. 3 2  
1 2.  
S o urc e D oc u m e nts a n d Acc ess t o S o urc e D at a/ D oc u m e nts  
3 3  
1 3.  
Q u alit y C o ntr ol a n d Q u alit y Ass ur a nc e  3 4  
1 4.  
Et hics/ Pr ot ecti o n of H u m a n S u bj ects  
3 5  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
v  
1 4. 1.  
Et hic al St a n d ar d  ................................................................................................................. 3 5  
1 4. 2.  
I nstit uti o n al R e vi e w B o ar d ................................................................................................. 3 5  
1 4. 3.  
I nf or m e d C o ns e nt Pr oc ess .................................................................................................. 3 5  
1 4. 4.  
E xcl usi o n of W o m e n, Mi n oriti es, a n d C hil dr e n ( S p eci al P o p ul ati o ns)  .................................. 3 5  
1 4. 5.  
S u bj ect C o nfi d e nti alit y  ....................................................................................................... 3 6  
1 4. 6.  
F ut ur e Us e of St or e d S p eci m e ns  ......................................................................................... 3 6  
1 5.  
D at a H a n dli n g a n d R ec or d K e e pi n g  
3 7  
1 5. 1.  
D at a M a n a g e m e nt R es p o nsi biliti es  .................................................................................... 3 7  
1 5. 2.  
D at a C a pt ur e M et h o ds  ....................................................................................................... 3 7  
1 5. 3.  
T y p es of D at a  ..................................................................................................................... 3 7  
1 5. 4.  
Ti mi n g/ R e p orts  .................................................................................................................. 3 7  
1 5. 5.  
St u d y R ec or ds R et e nti o n  .................................................................................................... 3 7  
1 5. 6.  
Pr ot oc ol D e vi ati o ns  ............................................................................................................ 3 8  
1 5. 7.  
P u blic ati o n P olic y  ............................................................................................................... 3 8  
1 6.  
Lit er at ur e R ef er e nc es 4 0  
S U P PL E M E N T AL M at eri als  4 6  
A P P E N DI C E S  
4 7  
A P P E N DI X A: S C H E D UL E O F E V E N T S  
4 8  
A P P E N DI X B: Q U E S TI O N N AI R E S  
5 0  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
vi  
L I S T O F A B B R E VI A TI O N S 
A E  
A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E x p eri e n c e  
C F R  
C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s  
CI O M S  
C o u n cil f or I nt er n ati o n al Or g a ni z ati o n s of M e di c al S ci e n c e s  
C O N S O R T  
C o n s oli d at e d St a n d ar d s of R e p orti n g Tri al s  
C F R  
C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s  
C R F  
C a s e R e p ort F or m  
C S O C  
Cli ni c al St u d y O v er si g ht C o m mitt e e  
D H H S  
D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F W A  
F e d er al wi d e A s s ur a n c e  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct 
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n 
I C M J E 
I nt er n ati o n al C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s  
I D E 
I n v e sti g ati o n al D e vi c e E x e m pti o n 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g A p pli c ati o n 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I S M 
I n d e p e n d e nt S af et y M o nit or 
J A M A  
J o ur n al of t h e A m eri c a n M e di c al A s s o ci ati o n  
J A D A  
J o ur n al of t h e A m eri c a n D e nt al A s s o ci ati o n  
M e d D R A Ò  
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s  
M O P  
M a n u al of Pr o c e d ur e s  
N  
N u m b er (t y pi c all y r ef er s t o s u bj e ct s)  
NI H  
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h  
O H R P  
Offi c e f or H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s  
P HI  
Pr ot e ct e d H e alt h I nf or m ati o n  
PI  
Pri n ci p al I n v e sti g at or  
Q A  
Q u alit y A s s ur a n c e  
Q C  
Q u alit y C o ntr ol  
S A E  
S eri o u s A d v er s e E v e nt/ S eri o u s A d v er s e E x p eri e n c e  
S O P  
St a n d ar d O p er ati n g Pr o c e d ur e  
U M  
U ni v er sit y of Mi c hi g a n  
U M H S  
U ni v er sit y of Mi c hi g a n H e alt h S y st e m  
U S  
U nit e d St at e s  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
vii  
P R O T O C O L S U M M A R Y  
Titl e:  
I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n 
Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
Pr é ci s:  
T hi s i s a p h a s e 2, si n gl e c e nt er, t hr e e -ar m, d o u bl e -m a s k e d, 
r a n d o mi z e d i n v e sti g ati o n a n d m o d ul ati o n of t h e µ -o pi oi d 
m e c h a ni s m s i n mi gr ai n e (i n vi v o). W e will e nr oll 6 0 p ati e nt s wit h 
e pi s o di c mi gr ai n e  ( 3 0 f or t h e a cti v e M 1 H D-t D C S gr o u p a n d 3 0 
f or t h e s h a m gr o u p). I n a d diti o n, w e will u s e t h e d at a fr o m u p t o 
1 0 h e alt h y c o ntr ol s w h o w er e r e cr uit e d a n d s c a n n e d d uri n g t h e 
NI N D S -K 2 3 0 6 2 9 4 6 pr oj e ct (I R B M E D # H U M 0 0 0 2 7 3 8 3; Dr. 
Al e x a n dr e D a Sil v a, Pri n ci p al I n v e s ti g at or). W e will t h e n r e cr uit 
h e alt h y v ol u nt e er s t o a t ot al of 3 0 a g e - a n d g e n d er -m at c h e d 
h e alt h y s u bj e ct s. E a c h p arti ci p a nt will u n d er g o t h e s e q u e n c e of 
e v e nt s a n d e v al u ati o n s l ai d o ut i n t h e S c h e m ati c of St u d y 
D e si g n ( p a g e viii ), w hi c h will t a k e a p pr o xi m at el y 3 m o nt h s. 
C o m pl eti o n of f ull pr ot o c ol e nr oll m e nt a n d p arti ci p ati o n i s 
e x p e ct e d t o t a k e a p pr o xi m at el y 5 y e ar s. D at a will b e c oll e ct e d 
o n p a p er or el e ctr o ni c C R F s, or el e c tr o ni c all y o n l o c al s y st e m s 
( P E T, M RI, Q S T), t h e n tr a n sf err e d vi a HI P A A-c o m pli a nt 
m et h o d s wit hi n t h e U M H S s y st e m f or a n al y si s b y st u d y st aff.  
O bj e cti v e s:  
T o d e m o n str at e t h at cli ni c al a n d e x p eri m e nt al p ai n m e a s ur e s i n 
mi gr ai n e p ati e nt s ar e a s s o ci at e d wit h μ O R B P N D  i n t h e t h al a m u s 
a n d ot h er p ai n -r el at e d r e gi o n s, e v e n d uri n g i nt eri ct al p h a s e 
( n o n-h e a d a c h e p h a s e).  
T o d et er mi n e w h et h er 1 0 d ail y s e s si o n s of M 1 H D -t D C S h a v e 
m o d ul at or y eff e ct o n cli ni c al a n d e x p eri m e nt al p ai n m e a s ur e s i n 
mi gr ai n e p ati e nt s.  
T o i n v e sti g at e w h et h er r e p etiti v e a cti v e M 1 m o d ul ati o n  
i n d u c e s/r e v ert s t h al a mi c µ O R B P N D , a n d w h et h er t h o s e 
c h a n g e s ar e a s s o ci at e d wit h cli ni c al a n d e x p eri m e nt al p ai n 
m e a s ur e s i n mi gr ai n e p ati e nt s.  
P o p ul ati o n:  
6 0 P ati e nt s a g e 1 8 -6 5 y e ar s  (i n cl u si v e) wit h e pi s o di c mi gr ai n e 
(I C H D-3 -b et a);  A N D   
3 0 a g e a n d g e n d er m at c h e d h e alt h y s u bj e ct s  
S u bj e ct s will b e r e cr uit e d fr o m t h e U M Cli ni c al St u di e s. or g 
d at a b a s e, t h e cli ni c s at t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n ( U M), a n d 
fr o m ot h er cli ni c s i n t h e r e gi o n 
P h a s e:  
2  
N u m b er of Sit e s:  
1  
St u d y D ur ati o n:  
5 Y R S  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
viii  
S u bj e ct P arti ci p ati o n 
D ur ati o n:  
A p pr o xi m at el y 3 M o nt h s  
D e s cri pti o n of A g e nt 
or I nt er v e nti o n:  
Hi g h -d efi niti o n tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n ( H D -
t D C S) 
E sti m at e d Ti m e t o 
C o m pl et e E nr oll m e nt:  
4 Y e ar s  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
  
S c h e m ati c of St u d y D e si g n  I: 
 
 
 
 
 
 
 
S cr e e ni n g  
P eri o d  
 
W e e k b ef or e d ail y  
M 1 H D -t D C S s e s si o n s 
( N e ur o m o d ul ati o n) 
 
A cti v e / S h a m  
N e ur o m o d ul ati o n  
( 1 0 D ail y S e s si o n s) 
M -F  x 2  
 
 
W e e k aft er d ail y  
M 1 H D -t D C S s e s si o n s 
 
F oll o w -u p P eri o d  
Þ  
Fir st A p pt  
P E T/ M RI S e s si o n s  
5 D ail y S e s si o n s  
5 D ail y S e s si o n s  
P E T/ M RI S e s si o n s  
 
F oll o w -u p  at  
1  W e e k  a n d at  
1 M o nt h a n d 2 M o nt h s  
F oll o wi n g N e ur o m o d ul ati o n  
 
B a s eli n e !
D e cr e a s e i n µ- O pi oi d   R e c e pt or A v ail a bilit y D uri n g a Mi gr ai n e att a c k 
I nt eri ct al 
I ct al 
0  
!
!
! 1 
!
!
!       2 !
!
!            3                                    4!
B a s eli n e !
D e cr e a s e i n µ- O pi oi d   R e c e pt or A v ail a bilit y D uri n g a Mi gr ai n e att a c k 
I nt eri ct al 
I ct al 
0  
!
!
! 1 
!
!
!       2 !
!
!            3                                    4!

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1  
S c h e m ati c of St u d y D e si g n I I: 
 
Ti mi n g  
( R el ati v e t o D a y 0 ) 
Pr o c e d ur e  
Pr e S cr e e ni n g  
( U p t o 8 w e e k s pri or t o D a y 0 ) 
P h o n e C all :  I R B-A p pr o v e d Pr e s cr e e ni n g C h e c kli st/ S cri pt  
S cr e e ni n g  
( U p t o 3 w e e k s pri or t o D a y 0 ) 
I nf or m e d C o n s e nt 
D e m o gr a p hi c s  
Hi st or y a n d P h y si c al E x a m  
Q u e sti o n n air e s  
R a n d o mi z ati o n, o n c e s u bj e ct s h a v e b e e n c o n s e nt e d  
P E T a n d M RI # 1  
( U p t o 1 w e e k pri or t o D a y 0 ) 
Q S T  
P E T # 1  
W or k u p Q u e sti o n n air e s ( P E T-s p e cifi c)  
Pr e g n a n c y T e st a n d Dr u g S cr e e n  
C F N ( 1 1 C -c arf e nt a nil) I nj e cti o n  
M RI # 1  
S cr e e ni n g F or m ( M RI -s p e cifi c)  
M RI  
Q u e sti o n n air e s*  
H D -t D C S x 1 0  
D ail y S e s si o n s  
( D a y 0 - 1 1;  
W e e k 1 a n d 2)  
Mi gr ai n e  A cti v e  
 
Q u e sti o n n air e s  
 
£ 2 m A c urr e nt f or  
2 0 mi n/ d a y  x 1 0 d a y s 
( M-F o v er 2 w k s)  
 
 
 
Q u e sti o n n air e s  
Mi gr ai n e  S h a m C o ntr ol  
 
Q u e sti o n n air e s  
 
£ 2 m A c urr e nt f or  
3 0 s e c at st art pl u s  
3 0 s e c at e n d  of s e s si o n 
x 1 0 d a y s  
( M-F o v er 2 w k s)  
 
Q u e sti o n n air e s  
* H e alt h y 
v ol u nt e er s 
c o m pl et e 
p arti ci p ati o n aft er 
P E T/ M RI # 1 vi sit  
P E T a n d M RI # 2  
( W e e k 3) 
Q S T  
P E T # 2  
W or k u p Q u e sti o n n air e s  
Pr e g n a n c y T e st a n d Dr u g S cr e e n  
C F N ( 1 1 C -c arf e nt a nil) I nj e cti o n  
M RI # 2  
S cr e e ni n g F or m ( M RI -s p e cifi c)  
M RI  
Q u e sti o n n air e s  
F oll o w U p @ W e e k 1  
( W e e k 3) 
 
Q u e sti o n n air e s  
F oll o w U p @ M o nt h 1  
( W e e k 6) 
 
Q u e sti o n n air e s  
F oll o w U p @ M o nt h 2  
( W e e k 1 0) 
 
Q u e sti o n n air e s  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2  
1.  K E Y R O L E S  
I n di vi d u al s: 
Pri n ci p al I n v e sti g at or:  Al e x a n dr e F. D a Sil v a, D D S, D M e d S c  
 
 
I n stit uti o n s: 
Pr o gr a m Offi ci al:  Mic h a el L . Os hi ns k y  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3  
2.  I N T R O D U C TI O N: B a c k gr o u n d I nf or m ati o n A n d S ci e ntifi c R ati o n al e  
2. 1.  B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N  
Mi gr ai n e i s a d e bilit ati n g c hr o ni c c o n diti o n t h at aff e ct s m o st of t h e p ati e nt’ s e xi st e n c e, 
fr o m c hil d h o o d t o l at e a d ult h o o d. D uri n g fr e q u e nt h e a d a c h e att a c k s, it s s uff er er s s h o w 
m ar k e d i n cr e a s e d s e n siti vit y t o n o xi o u s ( h y p er al g e si a) a n d e v e n n o n -n o xi o u s sti m uli, a 
p h e n o m e n o n c all e d c ut a n e o u s all o d y ni a t h at aff e ct s 6 3 % of t h e p ati e nt s ( Bi g al et al., 
2 0 0 8 b). Alt h o u g h M RI -b a s e d t e c h ni q u e s h a v e pr o vi d e d i n s i g ht s i nt o s o m e br ai n 
m e c h a ni s m s of mi gr ai n e ( Gr a n zi er a et al., 2 0 0 6; D a Sil v a et al., 2 0 0 7 a; D a Sil v a et al., 
2 0 0 7 b), m a n y q u e sti o n s r e g ar di n g it s m ol e c ul ar i m p a ct i n t h e br ai n ar e still u n a n s w er e d. 
T h e  o v er all g o al  of t hi s pr oj e ct i s t o pr o vi d e a d et ail e d u n d er st a n di n g of t h e µ -o pi oi d 
r e c e pt or m e di at e d tr a n s mi s si o n i n t h e br ai n of mi gr ai n e p ati e nt s, o n e of t h e m o st 
i m p ort a nt c e ntr al p ai n r e g ul at or y s y st e m s i n h u m a n s, wit h t h e l o n g-t er m o bj e cti v e of 
d e v el o pi n g m or e f o c u s e d n e ur o m e c h a ni s m -dri v e n m et h o d s f or m i gr ai n e r e s e ar c h a n d 
t h er a p y. 
2. 2.  R A TI O N A L E  
Pr eli mi n ar y st u di e s fr o m o ur NI H -NI N D S K 2 3 pr oj e ct u si n g p o sitr o n e mi s si o n 
t o m o gr a p h y ( P E T) wit h [ 1 1 C] C arf e nt a nil, a s el e cti v e r a di otr a c er f or μ -o pi oi d r e c e pt or 
( μ O R), h a v e i n di c at e d t h at t h er e i s a d e cr e a s e i n µ O R a v ail a bilit y ( n o n -di s pl a c e a bl e 
bi n di n g p ot e nti al B P N D ) i n t h e br ai n of mi gr ai n e p ati e nt s d uri n g t h e h e a d a c h e att a c k s 
a n d all o d y ni a, i n cl u di n g ar e a s li k e t h al a m u s a n d p eri a q u e d u ct al gr a y m att er ( P A G) 
( D a Sil v a et al., 2 0 1 4 a; D a Sil v a et al., 2 0 1 4 b; N a s ci m e nt o et al., 2 0 1 4). µ O R B P N D  i s a n 
o bj e cti v e m e a s ur e m e nt  i n vi v o of e n d o g e n o u s  μ -o pi oi d a v ail a bilit y, a n d it s a c ut e 
r e d u cti o n r efl e ct s t h e a cti v ati o n of t hi s n e ur otr a n s mitt er s y st e m ( Z u bi et a et al., 2 0 0 1). 
T hi s i s ar g u a bl y o n e of t h e n e ur o m e c h a ni s m s m o st c e ntr all y i n v ol v e d i n p ai n r e g ul ati o n, 
aff e cti n g m ulti pl e el e m e nt s of t h e p ai n e x p eri e n c e ( Z u bi et a et al., 2 0 0 2). M or e o v er, M RI -
b a s e d r e p ort s h a v e f o u n d t h at t h o s e fi n di n g s c o -l o c ali z e wit h n e ur o pl a sti c c h a n g e s i n 
mi gr ai n e p ati e nt s ( D a Sil v a et al., 2 0 0 7 a; D a Sil v a et al., 2 0 0 7 b). C o n v e nti o n al t h er a pi e s 
ar e u n a bl e t o s el e cti v el y t ar g et t h o s e d y sf u n cti o n al br ai n r e gi o n s, a n d t h er e i s a p a u cit y 
of d at a o n h o w t o r e v er s e e m b e d d e d n e ur o pl a sti c m ol e c ul ar m e c h a ni s m s w h e n  
a v ail a bl e m e di c ati o n s a n d s ur gi c al t h er a pi e s f ail . I nt er e sti n gl y, s e v er al st u di e s wit h 
m ot or c ort e x sti m ul ati o n ( M C S) h a v e s h o w n t h at e pi d ur al el e ctr o d e s i n t h e pri m ar y 
m ot or c ort e x ( M 1) ar e eff e cti v e i n pr o vi di n g a n al g e si a i n p ati e nt s wit h r efr a ct or y c e ntr al 
p ai n ( Li m a a n d Fr e g ni, 2 0 0 8). T h e r ati o n al e f or M C S sti m ul ati o n i s b a s e d i n p art o n t h e 
t h al a mi c d y sf u n cti o n n oti c e d i n c hr o ni c p ai n a n d mi gr ai n e ( L e n z et al., 2 0 0 4), a n d al s o 
o n st u di e s d e m o n str ati n g t h at M C S si g nifi c a ntl y c h a n g e s t h al a mi c a cti vit y ( G ar ci a -
L arr e a et al., 1 9 9 9). E vi d e ntl y, t h e i n v a si v e n at ur e of s u c h a pr o c e d ur e li mit s it s  
i n di c ati o n t o hi g hl y s e v er e c hr o ni c p ai n di s or d er s. N e w n o n-i n v a si v e br ai n 
n e ur o m o d ul at or y m et h o d s f or M 1, s u c h a s tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n (t D C S), 
c a n n o w s af el y m o d ul at e a n d a cti v at e t h e µ O R s y st e m ( D o s S a nt o s et al., 2 0 1 2; 
D o s S a nt o s et al., 2 0 1 4), pr o vi di n g r el ati v el y l a sti n g p ai n r eli ef i n c hr o ni c p ai n p ati e nt s 
a n d mi gr ai n e ( D a Sil v a et al., 2 0 1 1 c; D a Sil v a et al., 2 0 1 1 b)  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4  
( htt p:// w w w.j o v e. c o m/ d et ail s. p h p ?i d = 2 7 4 4). H o w e v er, t h e el e ctri c fi el d s g e n er at ed b y it s 
m o st c o n v e nti o n al a n al g e si c m o nt a g e ar e wi d el y s pr e a d a cr o s s t h e br ai n, l a c ki n g 
s p e cifi cit y o n t h e p ai n -r el at e d str u ct ur e s dir e ctl y t ar g et e d. R e c e ntl y, a n o v el hi g h-
d efi niti o n t D C S ( H D -t D C S) m o nt a g e ( Vill a m ar et al., 2 0 1 3) cr e at e d b y o ur gr o u p w a s 
a bl e t o r e d u c e e x cl u si v el y “ c o ntr al at er al” s e n s or y -di s cri m ati v e cli ni c al p ai n m e a s ur e s 
( p ai n i nt e n sit y/ ar e a) i n c hr o ni c p ati e nt s b y t ar g eti n g m or e pr e ci s el y t h e p ut ati v e M 1 
r e gi o n. 
2. 3.  P O T E N TI A L RI S K S A N D B E N E FI T S  
2. 3. 1.  
P O T E N TI A L RI S K S  
All s u p pli e s u s e d ar e st eril e  a n d di s p o s a bl e. S u bj e ct s will n ot b e i d e ntifi e d i n a n y r e p ort s 
o n t hi s st u d y. I n t h e c a s e of a d v er s e e v e n t s or p h y si c al i nj ur y r e s ulti n g fr o m p arti ci p ati o n 
i n t hi s st u d y, s u bj e ct s ar e pr o vi d e d wit h c o nt a ct n u m b er s f or t h e r e s p o n si bl e p h y si ci a n s 
a n d a 2 4 -h o ur e m er g e n c y a c c e s s n u m b er t o o bt ai n i m m e di at e m e di c al c ar e. R e c or d s 
will b e k e pt c o nfi d e nti al t o t h e e xt e nt pr o vi d e d b y F e d er al, St at e, a n d l o c al l a w. 
N e v ert h el e s s, s u bj e ct s ar e i nf or m e d t h at t h e s p o n s or a n d t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
f or t h e u s e of h u m a n s u bj e ct s i n r e s e ar c h m a y i n s p e ct t h e r e c or d s of t hi s i n v e sti g ati o n. 
E x p eri e n c e d p er s o n n el u si n g t h e st a n d ar d s af et y pr o c e d ur e s  e m pl o y e d i n cli ni c al 
pr a cti c e will p erf or m t h e c at h et er i n s erti o n s. T h e s e i n cl u d e t h e w e ari n g of pr ot e cti v e 
gl o v e s, u s e of di s p o s a bl e m at eri al s a n d m e di c ati o n -gr a d e s ol uti o n s. T h e i n s erti o n of 
i ntr a v e n o u s c at h et er s i s p erf or m e d b y s kill e d p er s o n n el, i n cl u di n g t h e st u d y p h y si ci a n s, 
r e s e ar c h n ur s e s a n d n u cl e ar m e di ci n e t e c h n ol o g y st aff. I n o v er s e v er al  y e ar s of 
pr a cti c e, w e h a v e  e n c o u nt er e d n o s eri o u s c o m pli c ati o n s fr o m i ntr a v e n o u s c a n n ul ati o n s. 
I n t h e v er y u nli k el y e v e nt of v a s c ul ar d a m a g e, m e di c al or s ur gi c al tr e at m e nt will b e 
e m pl o y e d t o mi ni mi z e v a s c ul ar i nj ur y. I nf e cti o n at t h e sit e of c a n n ul ati o n will b e tr e at e d 
wit h a p pr o p ri at e s y st e mi c a nti bi oti c t h er a p y or wit h s ur gi c al i nt er v e nti o n. I di o s y n cr ati c 
r e s p o n s e s t o t h e st u d y r a di o p h ar m a c e uti c al s ar e u nli k el y at t h e tr a c er d o s e s e m pl o y e d, 
h o w e v er, w e will e x cl u d e s u bj e ct s wit h pri or hi st or y of all er gi c r e s p o n s e t o t h e st u d y 
tr ac er s, or c h e mi c all y r el at e d dr u g s. A " cr a s h c art" i s i m m e di at el y a v ail a bl e i n t h e P E T 
s uit e, c o nt ai ni n g n e c e s s ar y dr u g s f or m a n a g e m e nt of all er gi c or ot h er dr u g r e a cti o n s. A 
p h y si ci a n i s i m m e di at el y a v ail a bl e i n t h e P E T s uit e or i n t h e i m m e di at el y a dj oi ni n g 
N u cl e ar M e di ci n e Cli ni c ar e a at all ti m e s w h e n r e s e ar c h s u bj e ct s ar e pr e s e nt. T h e l o w -
l e v el r a di ati o n e x p o s ur e ari si n g fr o m p arti ci p ati o n i n t h e st u di e s i n t hi s pr oj e ct i s w ell 
wit hi n F e d er al g ui d eli n e s e st a bli s h e d f or p arti ci p ati o n of n or m al a d ult v ol u n t e er s i n 
m e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g r a di ati o n. All s u bj e ct s will b e e n c o ur a g e d t o dri n k pl e nt y of 
fl ui d s aft er t h e st u di e s t o e n c o ur a g e v oi di n g a n d f urt h er di mi ni s h r a di ati o n e x p o s ur e t o 
t h e uri n ar y tr a ct a n d ki d n e y s. D uri n g t h e p erf or m a n c e of t h e st u di e s, t h e v ol u nt e er s will 
b e m o nit or e d at all ti m e s b y r e s e ar c h p er s o n n el a s s o ci at e d wit h t h e pr oj e ct ( r e s e ar c h 
c o or di n at or, r e s e ar c h a s si st a nts , r a di ol o g y t e ch n ol o gi st s) or t h e i n v e sti g at or . All 
v ol u nt e er s will b e pr o vi d e d t h e p h o n e n u m b er s f or t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d t h e 
R e s e ar c h C o or di n at or i n t h e c o n s e nt f or m . A  c o p y of t h e c o n s e nt f or m i s pr o vi d e d t o 
e a c h s u bj e ct, w h o  will b e e n c o ur a g e d t o c o nt a ct t h e i n v e sti g at or  if t h e y n oti c e a n y 
u n u s u al s y m pt o m s or u nt o w ar d si d e eff e ct s. T h e i n v e sti g at or h a s  a m pl e pri or 
e x p eri e n c e i n t h e utili z ati o n of t h e s e pr o c e d ur e s.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5  
H D -t D C S 
Tr a n s cr a ni al Dir e ct C urr e nt Sti m ul ati o n (t D C S) i s a s af e t e c h ni q u e t h at p o s e s a n o n -
si g nifi c a nt ri s k t o p arti ci p a nt s. T h e s af et y of t hi s t e c h ni q u e h a s b e e n a d dr e s s e d a n d 
t e st e d b y m ulti pl e r e s e ar c h er s ( e. g., (Nit s c h e, Fri c k e et al. 2 0 0 3; Nit s c h e, Li e b et a n z et 
al. 2 0 0 3; Nit s c h e, Li e b et a n z et al. 2 0 0 3; Pri ori 2 0 0 3; Nit s c h e, Ni e h a u s et al. 2 0 0 4; 
H u m m el a n d C o h e n 2 0 0 5; I y er, M att u et al. 2 0 0 5; Fr e g ni, B o g gi o et al. 2 0 0 6 )) w h o h a v e 
c o n cl u d e d t h a t t D C S, a s a p pli e d i n a m a n n er si mil ar t o o ur pr o p o s e d pr ot o c ol, i n d u c e s 
o nl y t e m p or ar y c o g niti v e/ m ot or eff e ct s , a n d n o n e g ati v e si d e eff e ct s. M or e t h a n 3 0 
r e s e ar c h st u di e s i n v ol vi n g h u n dr e d s of p arti ci p a nt s h a v e b e e n p u bli s h e d u si n g t D C S. 
H u n dr e d s m or e p a rti ci p a nt s h a v e u n d er g o n e t D C S f or u n p u bli s h e d pil ot r e s e ar c h 
( Nit s c h e, Li e b et a n z et al. 2 0 0 3). N o u n d e sir a bl e or l o n g- l a sti n g eff e ct s h a v e b e e n 
r e p ort e d, n or h a v e a n y p arti ci p a nt s r e p ort e dl y a b a n d o n e d a st u d y d u e t o di s c o mf ort. 
R e s e ar c h er s at t h e N ati o n a l I n stit ut e of N e ur ol o gi c al Di s or d er s a n d Str o k e 
( NI N D S)(I y er, M att u et al. 2 0 0 5) c o n d u ct e d a s af et y st u d y o n o ur t D C S pr ot o c ol, 
i n v e sti g ati n g 2 0 mi n ut e s e s si o n s of 1 m A a n d 2 m A c urr e nt sti m ul ati o n wit h h e alt h y 
c o ntr ol s ( n = 1 0 3). N o n e g ati v e eff e ct s w er e i d e ntifi e d. Nit s c h e a n d c oll e a g u e s ( 2 0 0 4) 
f o u n d n o m e a s ur a bl e str u ct ur al c h a n g e s i n br ai n ti s s u e d u e t o t D C S ( Nit s c h e, Ni e h a u s 
et al. 2 0 0 4). A d diti o n all y, ot h er st u di e s ( Fr e g ni, B o g gi o et al. 2 0 0 5; H u m m el a n d C o h e n 
2 0 0 5) h a v e s h o w n t h at t D C S c a n b e u s e d s af e l y i n str o k e p ati e nt s a n d i n p ati e nt s wit h 
m aj or d e pr e s si o n ( Fr e g ni, B o g gi o et al. 2 0 0 6; B o g gi o, Ri g o n atti et al. 2 0 0 7). I n t h e s e 
st u di e s o nl y mil d a d v er s e eff e ct s, s u c h a s mil d h e a d a c h e, h a v e b e e n r e p ort e d. Fi n all y, 
t w o r e c e nt st u di e s s h o w e d t h at s e v er al s e s si o n s of t D C S ar e s af e t o b e u s e d i n c hr o ni c 
p ai n s y n dr o m e s, i n cl u di n g o n e fr o m o ur gr o u p i n mi gr ai n e ( D a Sil v a et al. 2 0 1 2), 
fi br o m y al gi a a n d s pi n al c or d i nj ur y ( Fr e g ni, Gi m e n e s et al. 2 0 0 6, Fr e g ni, B o g gi o et al. 
2 0 0 6). T h u s, a gr o wi n g b o d y of r e s e ar c h fr o m diff er e nt l a b or at ori e s h a s s h o w n t h at 
tD C S i s a s af e, n o ni n v a si v e, a n d p ai nl e s s t e c h ni q u e f or m o d ul ati n g n e ur al e x cit a bilit y, 
wit h m e a s ur a bl e b ut o nl y tr a n si e nt eff e ct s. T h e pr ot o c ol d e s cri b e d i n o ur st u d y u s e s 
sti m ul ati o n l e v el s t h at f all w ell wit hi n  s af et y li mit s e st a bli s h e d b y b a si c r e s e ar c h 
i n v e sti g ati n g n e ur al ti s s u e d a m a g e, a s w ell a s n u m er o u s st u di e s a p pl yi n g ( H D)-t D C S 
wit h h u m a n p arti ci p a nt s ( Y u e n, A g n e w et al. 1 9 8 1; M c Cr e er y, A g n e w et al. 1 9 9 0; 
M c Cr e er y, A g n e w et al. 1 9 9 0; Nit s c h e, Li e b et a n z e t al. 2 0 0 3). F or m or e s af et y 
i nf or m ati o n o n ( H D) t D C S pl e a s e s e e  t h e f oll o wi n g li n k s:  
t D C S ( htt p:// w w w.j o v e. c o m/ d et ail s. p h p ?i d = 2 7 4 4)  [ D a Sil v a et al., 2 0 1 1 a]  
a n d  
H D -t D C S ( htt p:// w w w.j o v e. c o m/ vi d e o/ 5 0 3 0 9/t e c h ni q u e-c o n si d er ati o n s -u s e -4 x 1 -ri n g-
hi g h -d efi niti o ntr a n s cr a ni al)    [Vill a m ar et al., 2 0 1 3 ] 
P E T  
P ot e nti al ri s k s t o t h e s u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t h e s e  st u di e s i n cl u d e t h o s e a s s o ci at e d 
wit h M R a n d P E T i m a gi n g. Pri or t o i n cl u si o n i n t h e st u d y, t h e pr e s e n c e of p ot e nti al M R 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
6  
ri s k s, s u c h a s p a c e m a k er s, s ur gi c al cli p s or m et alli c s ur gi c al d e vi c e s will b e e x cl u d e d b y 
m e di c al a n d s ur gi c al hi st or y u si n g a st a n d ar d r e vi e w f or m. P ot e nti al P E T ri s k s i n cl u d e 
p ot e nti al c o m pli c ati o n s or i n c o n v e ni e n c e s a s s o ci at e d wit h v e n o u s c a n n ul ati o n, t h e 
a d mi ni str ati o n of st u d y r a di o p h ar m a c e uti c al s, a n d t h e e x p o s ur e t o l o w l e v el r a di ati o n. 
T h e r a di ati o n e x p o s ur e r e s ulti n g fr o m t h e s e st u di e s i s w ell wit hi n t h at a s s o ci at e d wit h 
r o uti n e r a di ol o gi c al pr o c e d ur e s a n d i s n ot a s s o ci at e d wit h a d v er s e h e alt h 
c o n s e q u e n c e s.  
A 1 5 m Ci i nj e cti o n of [ 1 1 C] C F N will r e s ult i n a w h ol e b o d y eff e cti v e d o s e e q ui v al e nt of  
0. 2 6 r e m, w hi c h i s l e s s t h a n 6 % of t h e d o s e t h at o c c u p ati o n all y e x p o s e d i n di vi d u al s ar e 
p er mitt e d t o r e c ei v e e a c h y e ar, a n d a criti c al or g a n (li v er) m e a n d o s e e q ui v al e nt of 0. 8 9 
r e m. C o m pl eti o n of t h e m a xi m u m n u m b er of P E T s c a n s (f o ur) will r e s ult i n a w h ol e b o d y 
d o s e e q ui v al e nt of 1. 8 2 r e m, w hi c h i s 3 6 % of t h e d o s e t h at o c c u p ati o n all y e x p o s e d 
i n di vi d u al s ar e per mitt e d t o r e c ei v e e a c h y e ar.  
T h e pr o p o s e d P E T m et h o d s h a v e n o alt er n ati v e s f or c oll e cti o n of t h e n e c e s s ar y d at a at 
t h e pr e s e nt ti m e. T h er e ar e n o s eri o u s ri s k s a s s o ci at e d wit h t h e i ntr a m u s c ul ar i nf u si o n 
of t h e s alt s ol uti o n. A k n o w n ri s k i n cl u d e s t h e p o s si bilit y of p u n ct uri n g a bl o o d v e s s el.  
Q U A N TI T A TI V E S E N S O R Y T E S TI N G  
F or b ot h mi gr ai n e s u bj e ct s a n d h e alt h y v ol u nt e er s, t h er m al q u a ntit ati v e s e n s or y t e sti n g 
will b e p erf or m e d i n f o ur ar e a s: t h e ri g ht a n d l eft s u pr a or bit al ar e a (t e m pl e) , a n d d or s u m 
of t h e h a n d s.   
W e will u s e a st a n d ar d cli ni c al e v al u ati o n pr o gr a m d e si g n e d f or t h e P at h w a y  s y st e m 
( M E D O C-I sr a el).  T hi s pr o gr a m i s c o m pri s e d of a s eri e s of h ot a n d c ol d sti m uli t h at ar e 
d eli v er e d fr o m a b a s eli n e t e m p er at ur e of 3 2° C , bil at er all y.  T h e s u bj e ct will c o ntr ol t h e 
h e ati n g/ c o oli n g u nit wit h a c o m p ut er m o u s e.  T h e y will b e i n str u ct e d t o t a p t h e m o u s e 
b utt o n at t h e fir st p er c e pti o n of p ai n.  E a c h sti m ul u s ( h ot a n d c ol d) will b e d eli v er e d 
t hr e e ti m e s i n e a c h l o c ati o n, a n d t h e P at h w a y  pr o gr a m r e c or d s t h e a v er a g e 
t e m p er at ur e.  
T hi s sti m ul u s, t h o u g h it m a y f e el mil dl y p ai nf ul, d o e s n ot pr o d u c e a n y s ki n d a m a g e.   
T h e Q S T i s n ot a s s o ci at e d wit h p ai n l a sti n g b e y o n d t h e st u d y p eri o d n or wit h a n y 
irr e v er si bl e d a m a g e t o t h e b o d y. 
I nf u si o n/ Bl o o d C oll e cti o n  
P u n ct uri n g of a bl o o d v e s s el r e s ult s i n br ui si n g a n d c a n b e a c c o m p a ni e d b y mi n or 
s w elli n g a n d p ai n. T h e c o n diti o n i s tr e at e d b y i ci n g a n d t y pi c all y r e s ol v e s i n a f e w d a y s. 
A c c or di n g t o o ur r e c or d s, si n c e 1 9 8 9, p u n ct uri n g of a bl o o d v e s s el o c c ur r e d i n t w o of 
m or e t h a n 6 0 0 i nf u si o n s.  
S u bj e ct s  m a y f e el a sli g ht n e e dl e pri c k w h e n bl o o d i s dr a w n. S o m e p ati e nt s m a y h a v e a 
sli g ht br ui s e t h at will g o a w a y wit hi n a f e w d a y s. S o m eti m e s, p ati e nt s f e el li g ht h e a d e d 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7  
or f e el di z z y. Ot h er r ar e c o m pli c ati o n s a s s o ci at e d wit h t h e bl o o d s a m pl e c oll e cti o n 
i n cl u d e:  
• I nf e cti o n s  
• N er v e l e si o n s  
• Ac ci d e nt al art eri al p u n ct ur e ( w h e n t h e n e e dl e pi er c e s a n art er y i n st e a d of a v ei n).  
G e n eti c R e s e ar c h/ C o nfi d e nti alit y  
G e n eti c r e s e ar c h m a y pr o vi d e i nf or m ati o n a b o ut w h o i s a t ri s k t o d e v el o p t h e di s e a s e. 
S o m e p e o pl e m a y fi n d t hi s i nf or m ati o n str e s sf ul or u n c o mf ort a bl e.  W hil e o ur r e s e ar c h 
i s f o c u s e d pri m aril y o n p ai n m e c h a ni s m s t hr o u g h n e w g e n eti c t e c h n ol o gi e s t h at all o w 
u s t o l o o k at all of t h e i nf or m ati o n a cr o s s t h e g e n o m e, w e m a y l e ar n i nf or m ati o n a b o ut 
s u bj e ct s  r e g ar di n g di s e a s e s n ot r el at e d t o p ai n.  W e d o n ot i nt e n d t o r el e a s e t h e r e s ult s 
of t h e g e n eti c t e sti n g t o s u bj e ct s . 
If m ulti pl e m e m b er s of a  f a mil y ar e e nr oll e d i n r e s e ar c h, i nf or m ati o n fr o m t hi s r e s e ar c h 
m a y i d e ntif y pr e vi o u sl y u n di s cl o s e d bi ol o gi c al r el ati o n s hi p s (i. e. n o n -p at er nit y or n o n -
m at er nit y).    
It i s u nli k el y, b ut t h er e i s a p o s si bl e ri s k of br e a c h of c o nfi d e nti alit y.  T h e d at a b a s e s 
d e v el o p e d f or t hi s pr oj e ct will n ot c o nt ai n i nf or m ati o n t h at i s tr a di ti o n all y u s e d t o i d e ntif y 
s u bj e ct s , s u c h a s n a m e, a d dr e s s, t el e p h o n e n u m b er, or s o ci al s e c urit y n u m b er.  It i s 
al s o p o s si bl e t h at t h er e c o ul d b e vi ol ati o n s t o t h e s e c urit y of t h e c o m p ut er s y st e m s u s e d 
t o st or e t h e c o d e s li n ki n g g e n eti c a n d m e di c al i nf or m ati o n t o s u bj e ct s .   T h e s e c o d e s 
will b e m ai nt ai n e d o nl y at t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n.   
2. 3. 2.  
K N O W N P O T E N TI A L B E N E FI T S  
P arti ci p ati o n i n t hi s st u d y m a y h el p d et er mi n e w h et h er m ol e c ul ar m e c h a ni s m s  
a n d t h eir m o d ul ati o n  ar e i n eff e ct t o s u p pr e s s p ai n i n p ati e nt s s uf f eri n g fr o m 
e pi s o di c mi gr ai n e. Dir e ct a n d l o n gt er m b e n efit s t o t h e s u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t h e 
st u di e s ar e n ot a nti ci p at e d.  S u bj e ct s will b e i nf or m e d t h at t h e m e di c al 
si g nifi c a n c e of t h e s e st u di e s i s pr e s e ntl y u n k n o w n, a n d t h at t h e r e s ult s will n ot 
i nfl ue n c e t h eir s u b s e q u e nt m e di c al c ar e.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
8  
3.  O B J E C TI V E S  
3. 1.  S T U D Y O B J E C TI V E S  
O bj e cti v e # 1:  
T o d e m o n str at e t h at cli ni c al a n d e x p eri m e nt al p ai n m e a s ur e s i n mi gr ai n e p ati e nt s ar e 
a s s o ci at e d wit h μ O R B P N D i n t h e t h al a m u s a n d ot h er p ai n -r el at e d r e gi o n s, e v e n d uri n g 
i nt eri ct al p h a s e ( n o n-h e a d a c h e p h a s e).  
O bj e cti v e # 2:  
T o d et er mi n e w h et h er 1 0 d ail y s e s si o n s of M 1 H D -t D C S h a v e m o d ul at or y eff e ct o n 
cli ni c al a n d e x p eri m e nt al p ai n m e a s ur e s i n mi gr ai n e p ati e nt s.   
O bj e cti v e # 3:  
T o i n v e sti g at e w h et h er r e p etiti v e a cti v e M 1 m o d ul ati o n i n d u c e s/r e v ert s t h al a mi c µ O R 
B P N D, a n d w h et h er t h o s e c h a n g e s ar e a s s o ci at e d wit h cli ni c al a n d e x p eri m e nt al p ai n 
m e a s ur e s i n mi gr ai n e p ati e nt s . 
3. 2.  S T U D Y O U T C O M E M E A S U R E S  
3. 3.  P RI M A R Y O U T C O M E M E A S U R E S  
W e h y p ot h e si z e t h at mi gr ai n e p ati e nt s will h a v e a r e d u cti o n i n t h al a mi c µ O R B P N D  at 
t h e b a s eli n e l e v el ( s e e pr eli mi n ar y d at a). T h e a cti v ati o n of µ O R n e ur otr a n s mi s si o n, 
c al c ul at e d a s r e d u cti o n i n µ O R B P N D  d uri n g a s u st ai n e d t h er m al p ai n t hr e s h ol d str e s s 
c h all e n g e will al s o b e l o w er t h a n i n c o ntr ol s, a n d t h at b ot h t h e s e m e a s ur e s will b e 
a s s o ci at e d wit h cli ni c al a n d  e x p eri m e nt al p ai n r ati n g s.  
3. 4.  S E C O N D A R Y O U T C O M E M E A S U R E S  
O ur h y p ot h e si s i s t h at 1 0 d ail y s e s si o n s of a cti v e M 1 H D -t D C S m o d ul ati o n will i n d u c e 
a n al g e si c aft er -eff e ct i n cli ni c al a n d e x p eri m e nt al p ai n m e a s ur e s. T h e f o c u s e d t ar g eti n g 
of M 1 wit h H D -t D C S will l ea d t o pr e ci s e s e n s or y -di s cri mi n ati v e m o d ul ati o n of p ai n ( ar e a 
a n d i nt e n sit y ). T hi s will b e e vi d e n c e d i n o ur q u e sti o n n air e s, tr a c ki n g t o ol s, a n d 
q u a ntit ati v e s e n s or y t e st s.  
W e  h y p ot h e si z e t h at aft er 1 0 M 1  H D -t D C S s e s si o n s t h er e will b e a n i n cr e a s e i n µ O R 
B P N D  (r et ur n t o w ar d h e alt h y c o ntr ol v al u e s) i n t h e t h al a m u s a n d ot h er p ai n -r el at e d br ai n 
ar e a s  i n mi gr ai n e ur s at f oll o w u p, al o n g wit h r e d u cti o n s i n cli ni c al/ e x p eri m e nt al p ai n 
m e a s ur e s . 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
9  
4.  S T U D Y D E SI G N  
T hi s i s a p h a s e 2, si n gl e c e nt er, t hr e e -ar m, d o u bl e -m a s k e d, r a n d o mi z e d i n v e sti g ati o n of 
t h e m o d ul ati o n of t h e µ-o pi oi d m e c h a ni s m s i n e pi s o di c mi gr ai n e (i n vi v o).  
T h e p o p ul ati o n f or t h e st u d y will c o n si st of 6 0 p ati e nt s wit h e pi s o di c mi gr ai n e ( 3 0 f or t h e 
a cti v e M 1 H D -t D C S gr o u p a n d 3 0 f or t h e pl a c e b o H D -t D C S gr o u p). I n a d diti o n, w e will 
u s e t h e d at a fr o m u p t o 1 0 h e alt h y c o ntr ol s w h o w er e r e cr uit e d a n d s c a n n e d d uri n g t h e 
NI N D S -K 2 3 0 6 2 9 4 6 pr oj e ct  (I R B M E D # H U M 0 0 0 2 7 3 8 3; Dr. Al e x a n dr e D a Sil v a, Pri n ci p al 
I n v e sti g at or). W e will t h e n r e cr uit h e alt h y v ol u nt e er s t o a t ot al of 3 0 a g e - a n d g e n d er -
m at c h e d h e alt h y s u bj e ct s.  
All s u bj e ct s will b e e nr oll e d a s eit h er e pi s o di c mi gr ai n e or h e alt h y v ol u nt e er s  (H V; 
N = 9 0); if e pi s o di c mi gr ai n e ( n = 6 0), t h e y will b e r a n d o mi z e d t o o n e of t w o tr e at m e nt 
ar m s: a cti v e ( n = 3 0) or s h a m  ( n = 3 0).  
E a c h p arti ci p a nt will u n d er g o t h e s e q u e n c e of e v e nt s a n d e v al u ati o n s l ai d o ut i n t h e 
S c h e m ati c s  of St u d y D e si g n ( Pr ot o c ol S u m m ar y; p a g e s  vii -viii ), w hi c h will t a k e 
a p pr o xi m at el y 3 m o nt h s. C o m pl eti o n of f ull pr ot o c ol e nr oll m e nt a n d p arti ci p ati o n i s 
e x p e ct e d t o t a k e a p pr o xi m at el y 5 y e ar s.  
D at a will b e c oll e ct e d eit h er o n p a p er or el e ctr o ni c C R F s ( m o st q u e sti o n n air e s, 
s cr e e ni n g/ d e m o gr a p hi c a n d l o gi sti c al i nf or m ati o n r e g ar di n g a s s e s s m e nt s) or 
el e ctr o ni c all y o n l o c al s y st e m s( P E T, M RI, H D -t D C S), t h e n tr a n sf err e d vi a HI P A A-
c o m pli a nt m et h o d s wit hi n t h e U M H S s y st e m f or a n al y si s b y st u d y st aff.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 0  
5.  S T U D Y E N R O L L M E N T A N D WI T H D R A W A L  
5. 1.  S U B J E C T I N C L U SI O N C RI T E RI A  
I n or d er to b e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t hi s st u d y, a n i n di vi d u al  m u st m e et all of t h e 
f oll o wi n g crit eri a : 
•  Pr o vi d e si g n e d a n d d at e d i nf or m e d c o n s e nt f or m  
•  Willi n g t o c o m pl y wit h all st u d y pr o c e d ur e s a n d b e a v ail a bl e f or t h e 
d ur ati o n of t h e st u d y   
•  M al e or f e m al e, a g e d 1 8  t o 6 5, i n cl u si v e , a n d 
•  M e et crit eri a f or a n “ e pi s o di c mi gr ai n e” p ati e nt:  
o  E pi s o di c mi gr ai n e ( I C H D-3 -b et a ) wit h at l e a st o n e att a c k p er m o nt h 
a n d l e s s t h a n 1 5 att a c k s p er m o nt h  
o  M i gr ai n e f or at l e a st 6 m o nt h s  
o  N o i nt a k e of o pi at e m e di c ati o n f or t h e p a st si x m o nt h s  
o  N o  o v er u s e of a n al g e si c m e di c ati o n, d efi n e d a s r e g ul ar i nt a k e o n 
≥1 5 d a y s p er m o nt h f or m or e t h a n 3 m o nt h s  
o  Willi n g t o li mit t h e i ntr o d u cti o n of n e w tr e at m e nt s f or h e a d a c h e 
m a n a g e m e nt  
O R  
•  M e et crit eri a a s a H e alt h y V ol u nt e er:  
o  Wit h o ut m e di c ati o n o v er u s e  
o  Wit h o ut  s elf -r e p ort e d hi st or y of s y st e mi c di s or d er s or ot h er p ai n 
di s or d er s, i n cl u di n g mi gr ai n e . 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 1  
5. 2.  S U B J E C T E X C L U SI O N C RI T E RI A  
A n i n di vi d u al w h o m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m p arti ci p ati o n 
i n t hi s st u d y: 
•  P r e s e n c e of a n y ot h er s y st e mi c or c hr o ni c p ai n di s or d er  
•  H i st or y or c urr e nt e vi d e n c e of a p s y c h oti c di s or d er ( e. g. s c hi z o p hr e ni a) or 
s u b st a n c e a b u s e; bi p ol ar or s e v er e m aj or d e pr e s si o n, a s e vi d e n c e d b y 
B e c k D e pr e s si o n s c or e of ≥ 2 0 *  
•  Pri or u s e of t D C S  
•  O n g oi n g, u nr e s ol v e d di s a bilit y liti g ati o n  
•  Hi st or y of  n e ur ol o gi c al di s or d er ( e. g. e pil e p s y, str o k e, n e ur o p at h y, 
n e ur o p at hi c p ai n)  
•  C urr e nt u s e of o pi oi d  p ai n  m e di c ati o n s  
•  All er gi c r e s p o n s e t o st u d y r a di otr a c er s or c h e mi c all y -r el at e d dr u g s 
•  E x cl u d e d b y M RI C e nt er or P E T C e nt er s af et y s cr e e ni n g c h e c kli st ( a s 
a d mi ni st er e d b y st u d y st aff)  
•  F e m al e p arti ci p a nt s w h o ar e pr e g n a nt, n ur si n g, or pl a n ni n g a pr e g n a n c y, 
or w h o ar e of c hil d b e ari n g p ot e nti al a n d ar e n ot u si n g a r eli a bl e m e a n s of 
c o ntr a c e pti o n d uri n g t h e b a s eli n e a n d st u d y p eri o d s  ( n e g ati v e uri n e 
pr e g n a n c y t e st m u st b e a v ail a bl e b ef or e a n y pr o c e d ur e s ar e i niti at e d)  
•  Tr e at m e nt wit h a n i n v e sti g ati o n al dr u g, d e vi c e or ot h er i nt er v e nti o n wit hi n 
3 0 d a y s of st u d y e nr oll m e nt  ( S cr e e ni n g Vi sit). 
•  A n yt hi n g t h at w o ul d pl a c e t h e i n di vi d u al at i n cr e a s e d ri s k or pr e cl u d e t h e 
i n di vi d u al’ s f ull c o m pli a n c e wit h or c o m pl eti o n of t h e st u d y ( e g, m e di c al 
c o n diti o n, l a b or at or y fi n di n g, p h y si c al e x a m fi n di n g, l o gi sti c al 
c o m pli c ati o n).  
* T h e B e c k D e pr e s si o n I n v e nt or y will b e gr a d e d b y st u d y st aff at t h e ti m e of c o m pl eti o n. 
I n di vi d u al s wit h a s c or e of ≥ 3 0  will b e pr o vi d e d wit h a p a m p hl et fr o m t h e Mi c hi g a n 
D e pr e s si o n C e nt er t h at c o nt ai n s i nf or m ati o n a n d c o nt a ct s  r e g ar di n g d e pr e s si o n. I n 
a d diti o n, t h o s e i n di vi d u al s w h o r e s p o n d t o q u e sti o n  # 9 wit h a n s w er s # 2 or # 3, will b e 
pr o vi d e d wit h a fl y er fr o m t h e D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s N ati o n al 
S ui ci d e Pr e v e nti o n Lif eli n e ( 8 0 0 n u m b er a n d w e b sit e).  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 2  
5. 3.  S T R A T E GI E S F O R R E C R UI T M E N T A N D R E T E N TI O N  
W e will r e cr uit 6 0 e pi s o di c mi gr ai n e  p ati e nt s di vi d e d i nt o 2 gr o u p s: 3 0 f or t h e a cti v e M 1 
H D -t D C S gr o u p a n d 3 0 f or t h e pl a c e b o H D-t D C S gr o u p. I n a d diti o n, w e will u s e t h e d at a 
fr o m u p t o 1 0 h e alt h y c o ntr ol s w h o w er e r e cr uit e d a n d s c a n n e d d uri n g t h e NI N D S -
K 2 3 0 6 2 9 4 6 pr oj e ct  (I R B M E D # H U M 0 0 0 2 7 3 8 3; Dr. Al ex a n dr e D a Sil v a, Pri n ci p al 
I n v e sti g at or). W e will t h e n r e cr uit h e alt h y v ol u nt e er s t o a t ot al of 3 0 a g e - a n d g e n d er -
m at c h e d h e alt h y s u bj e ct s.  
R e cr uit e d p ati e nt s will b e s cr e e n e d fr o m t h e U M Cli ni c al St u di e s. or g (f or m erl y E n g a g e) 
r e cr uit m e nt n et w or k a n d t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n. I n a d diti o n t o a cti v e r ef err al fr o m 
p ai n  c e nt er s, a d v erti s e m e nt s will b e pl a c e d i n ot h er p ai n cli ni c s i n t h e r e gi o n. I n -h o s pit al 
a d v erti s e m e nt s will al s o b e pl a c e d i n  p ai n cli ni c s a n d d e p art m e nt s at t h e i n stit uti o n, a s 
w ell a s a cr o s s t h e u ni v er sit y.  
S u bj e ct s r e cr uit e d will b e pr e s cr e e n e d b y p h o n e u si n g a n i niti al I R B -a p pr o v e d 
q u e sti o n n air e. T h o s e w h o p a s s t h e p h o n e s cr e e ni n g will b e s c h e d ul e d f or a n i n -p er s o n 
S cr e e ni n g Vi sit, w hi c h will c o m m e n c e wit h a v er b al a n d writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s. O n c e i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d, s u bj e ct s will u n d er g o f urt h er 
s cr e e ni n g b y o bt ai ni n g a hi st or y a n d p erf or mi n g a p h y si c al e x a m a n d Q S T. T h o s e 
s u bj e ct s w h o ar e d et er mi n e d t o b e eli gi bl e t o e nt er t h e st u d y will b e e nr oll e d i nt o eit h er 
t he mi gr ai n e  or h e alt h y v ol u nt e er p o ol s; if mi gr ai n e , t h e y will b e r a n d o mi z e d t o a cti v e or 
s h a m  tr e at m e nt. 
St u d y d ur ati o n p er s u bj e ct i s e x p e ct e d t o b e l e s s t h a n 3 m o nt h s; h o w e v er d u e t o t h e 
s c h e d uli n g of P E T a n d M RI vi sit s, vi sit r e mi n d er s ( e g, p h o n e a n d/ or e m ail; s u bj e ct 
pr ef er e n c e) m a y b e i m pl e m e nt e d t o h el p wit h r et e nti o n.  
D uri n g t h e c o ur s e of p arti ci p ati o n, s u bj e ct s will b e c o m p e n s at e d a c c or di n g t o a m o u nt s 
st at e d i n t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m a n d a p pr o v e d b y t h e I R B . 
5. 4.  T R E A T M E N T A S SI G N M E N T P R O C E D U R E S  
5. 4. 1.  
R A N D O MI Z A TI O N P R O C E D U R E S  
P arti ci p a nt s i niti all y will  b e s cr e e n e d b y p h o n e. Aft er cli ni c al e x a m a n d di a g n o si s of 
e pi s o di c mi gr ai n e  ( c o nfir m e d b y IH S/ I C H D-3 -b et a crit eri a ) p arti ci p a nt s will b e  
r a n d o mi z e d t o t h e tr e at m e nt H D -t D C S or s h a m gr o u p s  u si n g t h e T a v e s c o v ari at e 
a d a pti v e r a n d o mi z ati o n m et h o d. U si n g t hi s m et h o d, a n e w p arti ci p a nt  will b e  
s e q u e nti all y a s si g n e d t o a gr o u p b a s e d u p o n t h e pr e vi o u s a s si g n m e nt s of ot h er 
p arti ci p a nt s a n d c ert ai n c o v ari at e s. T h e fir st ei g ht mi gr ai n e p arti ci p a nt s will b e  
r a n d o miz e d b y c oi n fli p a n d t h e r e m ai ni n g mi gr ai n e p arti ci p a nt s will b e  r a n d o mi z e d b y 
a g e a n d g e n d er, f oll o wi n g t h e T a v e s c o v ari at e a d a pti v e r a n d o mi z ati o n pr ot o c ol.  H e alt h y 
v ol u nt e er s will b e a g e - a n d g e n d er -m at c h e d t o  t h e e arli er e nr oll e d p arti ci p a nt s. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 3  
5. 4. 2.  
M A S KI N G  P R O C E D U R E S  
T h e PI, C o -I n v e sti g at or, a n d a n y m e m b er s of t h e r e s e ar c h st aff w h o will b e a n al y zi n g 
st u d y d at a will b e m a s k e d t o p arti ci p a nt tr e at m e nt. T h e R e s e ar c h C o or di n at or a n d a n y 
st u d y st aff w h o will b e i n v ol v e d i n t h e tr e at m e nt of t h e st u d y p arti ci p a nt s o n t h e H D -
t D C S st u d y d a y s will b e u n m a s k e d. 
5. 5.  R E A S O N S F O R WI T H D R A W A L  
S u bj e ct s ar e fr e e t o wit h dr a w fr o m p arti ci p ati o n i n t h e st u d y at a n y ti m e u p o n r e q u e st.  
A n i n v e sti g at or m a y t er mi n at e a st u d y s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y if:  
•  A n y cli ni c al a d v er s e e v e nt ( A E), l a b or at or y a b n or m alit y, or ot h er m e di c al c o n diti o n or 
sit u ati o n o c c ur s s u c h t h at c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y w o ul d n ot b e i n t h e 
b e st i nt er e st of t h e s u bj e ct.  
•  T h e s u bj e ct m e et s a n e x cl u si o n crit eri o n ( eit h er n e wl y d e v el o p e d or n ot pr e vi o u sl y 
r e c o g ni z e d) t h at pr e cl u d e s f urt h er st u d y p arti ci p ati o n. 
5. 6.  H A N D LI N G O F WI T H D R A W A L S  
S u bj e ct s wi s hi n g t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e m a y n otif y t h e st u d y t e a m.  
5. 7.  T E R MI N A TI O N O F S T U D Y  
T hi s st u d y m a y b e s u s p e n d e d or pr e m at ur el y t er mi n at e d if t h er e i s s uffi ci e nt r e a s o n a bl e 
c a u s e.  Writt e n n otifi c ati o n, d o c u m e nti n g t h e r e a s o n f or st u d y s u s p e n si o n or 
t er mi n ati o n, will b e pr o vi d e d b y t h e s u s p e n di n g or t er mi n ati n g p art y t o t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d NI H-NI N D S .  If t h e st u d y i s pr em at ur el y t er mi n at e d or s u s p e n d e d, t h e 
pri n ci p al i n v e sti g at or will pr o m ptl y i nf or m t h e I R B a n d will pr o vi d e t h e r e a s o n( s) f or t h e 
t er mi n ati o n or s u s p e n si o n.  
Cir c u m st a n c e s t h at m a y w arr a nt t er mi n ati o n i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o:  
•  D et er mi n ati o n of u n e x p e ct e d, si g nifi c a nt, or u n a c c e pt a bl e ri s k t o s u bj e ct s.  
•  I n s uffi ci e nt a d h er e n c e t o pr ot o c ol r e q uir e m e nt s. 
•  D at a t h at ar e n ot s uffi ci e ntl y c o m pl et e a n d/ or e v al u a bl e.  
•  D et er mi n ati o n of f utilit y.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 4  
6.  S T U D Y I N T E R V E N TI O N  
6. 1.  S T U D Y P R O C E D U R A L I N T E R V E N TI O N ( S) D E S C RI P TI O N  
W e w ill c o n d u ct a si n gl e-c e nt er, s h a m -c o ntr oll e d, d o u bl e -bli n d e d st u d y t o pr o s p e cti v el y 
i n v e sti g at e t h e n e ur o m o d ul at or y eff e ct s of M 1 H D-t D C S i n p ai n i nt e n sit y a n d br ai n 
m ol e c ul ar n e ur o pl a sti cit y i n a c o h ort of e pi s o di c mi gr ai n e  p ati e nt s. T h e s u bj e ct s will 
p ar ti ci p at e i n 1 0 d ail y s e s si o n s ( e g, M o n d a y –  Fri d a y f or t w o w e e k s), eit h er a cti v e or 
s h a m M 1 H D -t D C S.  
6. 2.  A D MI NI S T R A TI O N O F P R O C E D U R A L I N T E R V E N TI O N  
I n t h e a cti v e H D-t D C S gr o u p, sti m ul ati o n will b e a p pli e d f or 2 0 mi n ut e s. F or s h a m-
c o ntr oll e d t D C S s e s si o n s c urr e nt will b e a p pli e d o nl y f or 3 0 s e c o n d s  at t h e b e gi n ni n g 
a n d 3 0 s e c o n d s at t h e e n d of e a c h 2 0 -mi n ut e s e s si o n, a s s e n s ati o n s ari si n g fr o m t D C S 
tr e at m e nt o c c ur m o stl y at t h e b e gi n ni n g a n d e n d of a p pli c ati o n. N o n et h el e s s, gr o u p s will 
b e c o m p o s e d of t D C S -n aï v e p ati e nt s t o a v oi d c o m p ari s o n b et w e e n s h a m a n d a cti v e 
fr o m o n g oi n g a n d pr e vi o u s e x p eri e n c e s.  
T h e s e H D -t D C S s e s si o n s will b e c o n d u ct e d b y st u d y st aff tr ai n e d i n t h e t e c h ni q u e b y 
t h e PI. S e s si o n s will o c c ur at t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n H o s pit al S y st e m s ( U M HS); 
h e n c e, a li c e n s e d p h y si ci a n will b e a v ail a bl e b y p a g er at all ti m e s.  
6. 3.  P R O C E D U R E S F O R T R AI NI N G O F C LI NI CI A N S O N 
P R O C E D U R A L I N T E R V E N TI O N  
All st u d y cli ni ci a n s will b e tr ai n e d i n H D -t D C S t e c h ni q u e b y t h e PI ( or tr ai n e d d e sig n e e) 
a c c or di n g t o t h e st u d y M a n u a l of Pr o c e d ur e s ( M O P). 
6. 4.  A S S E S S M E N T O F C LI NI CI A N A N D/ O R S U B J E C T C O M P LI A N C E 
WI T H S T U D Y P R O C E D U R A L I N T E R V E N TI O N  
St u d y st aff p erf or mi n g e a c h pr o c e d ur al a d mi ni str ati o n will b e tr ai n e d i n a st a n d ar di z e d 
m a n n er s o a s t o a s s ur e c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol. Li k e wi s e, t h e p arti ci p ati o n of 
st u d y st aff i n s u bj e ct s c h e d uli n g will a s si st i n t h eir c o m pli a n c e wit h st u d y pr o c e d ur e s 
a n d i n str u cti o n s.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 5  
7.  S T U D Y S C H E D U L E  
S e e A p p e n di x A f or a S c h e d ul e of E v e nt s.   
7. 1.  P H O N E P R E S C R E E NI N G  ( D A Y -5 6 T O -2 2)  
P h o n e pr e s cr e e ni n g will t a k e pl a c e f or u p t o 8  w e e k s pri or t o S cr e e ni n g, t o all o w f or 
s c h e d uli n g of t h e S cr e e ni n g vi sit s  
7. 2.  S C R E E NI N G ( D A Y -2 1 T O D A Y -1)  
S cr e e ni n g will i d e all y t a k e pl a c e d uri n g t h e w e e k pri or t o t h e i niti al P E T a n d M RI s c a n s. 
T h e t hr e e -w e e k  wi n d o w all o w s f or s c h e d uli n g of t h e P E T a n d M RI vi sit s u p t o t hr e e 
w e e k s f oll o wi n g t h e S cr e e ni n g vi sit.  
7. 3.  I N T E R M E DI A T E VI SI T S 
P E T # 1  ( D a y -2 1 t o D a y -1)  
T h e P E T s c a n will i d e all y t a k e pl a c e d uri n g t h e w e e k pri or t o t h e i niti al H D -t D C S 
s e s si o n. T h e 2 1 d a y wi n d o w all o w s f or s c h e d uli n g of t h e P E T a n d M RI vi sit s wit hi n 
t hr e e w e e k s of e a c h ot h er. 
M RI # 1 ( D a y -2 1 t o D a y -1)  
T h e M RI will i d e all y t a k e pl a c e d uri n g t h e w e e k pri or t o t h e i niti al H D -t D C S s e s si o n. T h e 
2 1 d a y wi n d o w all o w s f or s c h e d uli n g of t h e P E T a n d M RI vi sit s wit hi n t hr e e w e e k s of 
e a c h ot h er.  
H D -t D C S # 1-1 0, D a y 0 -4 a n d 7 -1 1 1   
O n D A Y 0 , H D -t D C S will b e gi n. S u bj e ct s will h a v e b e e n r a n d o mi z e d pri or t o D a y 0, b ut 
aft er c o n s e nt h a s b e e n pr o vi d e d.  
P E T # 2  (D a y 1 6 ± 2 ) 
P E T S c a n # 2 will t a k e pl a c e d uri n g t h e w e e k f oll o wi n g H D -t D C S. If it c a n n ot b e 
s c h e d ul e d d uri n g t hi s w e e k, it m a y b e c o m pl et e d d uri n g t h e f oll o wi n g w e e k.  
M RI # 2  (D a y 1 6 ± 2 ) 
M RI # 2 will t a k e pl a c e d uri n g t h e w e e k f oll o wi n g H D -t D C S. If it c a n n ot b e s c h e d ul e d 
d uri n g t hi s w e e k, it m a y b e c o m pl et e d d uri n g t h e f oll o wi n g w e e k.  
 
1  M -F; mi s s e d d a y s c a n b e d o u bl e d wit hi n ( M -F)  x  2 s c h e d ul e a n d wit h st u d y t e a m a p pr o v al 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 6  
7. 4.  F O L L O W -U P  VI SI T S  
F oll o w -u p vi sit s will c o n si st of a d v er s e e v e nt c oll e cti o n, r e vi e w of c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s, a n d t h e c o m pl eti o n of q u e sti o n n air e s. All f oll o w -u p vi sit d at e s ar e 
c al c ul at e d r el ati v e t o t h e H D -t D C S vi s it s. T h e W e e k 1 vi sit m a y b e c o m bi n e d wit h eit h er 
t h e P E T # 2 or M RI # 2 vi sit. 
F oll o w U p W e e k 1  (D a y 3 7 ± 2 ) 
F oll o w U p M o nt h 1  (D a y 3 7 ± 2 ) 
7. 5.  FI N A L S T U D Y VI SI T  
F oll o w U p M o nt h 2  (D a y 6 5 ± 2 ) 
T h e fi n al vi sit will c o n si st of a d v er s e e v e nt c oll e cti o n, r e vi e w of c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s, t h e c o m pl eti o n of q u e sti o n n air e s, a n d –  if a p pli c a bl e –  i n str u cti o n s 
r e g ar di n g t h e f oll o w-u p of o n g oi n g a d v er s e e v e nt s.  
7. 6.  E A R L Y T E R MI N A TI O N VI SI T  
If a s u bj e ct t er mi n at e s t h e st u d y e arl y f or o n e of t h e r e a s o n s li st e d i n S e cti o n 5. 5 or 5. 6, 
a n d i s willi n g t o r et ur n t o t h e sit e f or a fi n al st u d y vi sit, t h e f oll o wi n g will b e c o m pl et e d:  
•  R e c or d a d v er s e e v e nt s a s r e p ort e d b y s u bj e ct or o b s er v e d b y i n v e sti g at or  
•  Pr o vi d e fi n al i n str u cti o n s t o s u bj e ct ( e. g., f oll o w-u p of o n g oi n g a d v er s e 
e v e nt s)  
If t h e s u bj e ct c a n n ot b e r e a c h e d or i s n ot willi n g t o r et ur n t o t h e st u d y sit e f or a fi n al 
st u d y vi sit, t h e s u bj e ct will b e c o n si d er e d l o st t o f oll o w u p.  
7. 7.  U N S C H E D U L E D VI SI T  
If a s u bj e ct r et ur n s t o t h e st u d y sit e o n a d at e t h at i s si g nifi c a ntl y o ut si d e a vi sit wi n d o w, 
t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e c o m pl et e d: 
•  R e c or d a d v er s e e v e nt s a s r e p ort e d b y s u bj e ct or o b s er v e d b y i n v e sti g at or.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 7  
8.  S T U D Y P R O C E D U R E S/ E V A L U A TI O N S  
8. 1.  C LI NI C A L E V A L U A TI O N S  
8. 1. 1.  
Q U A N TI T A TI V E S E N S O R Y T E S T ( Q S T)  
Q S T will b e p erf or m e d i n f o ur ar e a s: ri g ht a n d l eft s u p erfi ci al m a s s et er m u s cl e, a n d 
d or s u m of t h e h a n d s.  
T h er m al sti m ul ati o n: W e will u s e a st a n d ar d cli ni c al e v al u ati o n pr o gr a m d e si g n e d f or t h e 
P at h w a y  s y st e m ( M E D O C I sr a el). T hi s pr o gr a m i s c o m pri s e d of a s eri e s of h ot a n d c ol d 
sti m uli t h at ar e d eli v er e d fr o m a b a s eli n e t e m p er at ur e of 3 2° C bil at er all y. S u bj e ct s will 
c o ntr ol t h e h e ati n g/ c o oli n g u nit wit h a c o m p ut er m o u s e a n d t h e y will b e i n str u ct e d t o t a p 
t h e m o u s e b utt o n at t h e fir st p er c e pti o n of p ai n. E a c h sti m ul u s ( h ot a n d c ol d) will b e 
d eli v er e d t hr e e ti m e s i n e a c h l o c ati o n, a n d t h e pr o gr a m r e c or d s t h e a v er a g e 
t e m p er at ur e.  
Al g o m etr y: W e will u s e a n al g o m et er ( S o m e di c, S w e d e n) t o d efi n e pr e s s ur e p ai n 
t hr e s h ol d an d t ol er a n c e i n t h e f o ur r e gi o n s bil at er all y, a n d i n a r a n d o mi z e d f a s hi o n. 
E a c h ar e a will b e e v al u at e d t hr e e ti m e s, a n d t h e ulti m at e pr e s s ur e p ai n t hr e s h ol d a n d 
t ol er a n c e l e v el s will b e t h e a v er a g e of t h e t hr e e m e a s ur e m e nt s r e c or d e d. 
8. 1. 2.  
S U S T AI N E D T H E R M A L P AI N  T H R E S H O L D S T R E S S 
( S T P T S) P E T C H A L L E N G E  
T h e S T P T S c h all e n g e o n t h e tri g e mi n al ( c hi n ar e a) r e gi o n w a s s el e ct e d f or v ari o u s 
r e a s o n s, i n cl u di n g t e c h ni c al el e m e nt s r el at e d t o r e c e pt or q u a ntifi c ati o n P E T m et h o d s 
( e. g., s u st ai n a bilit y a n d st a bilit y o v er a s uffici e nt a m o u nt of ti m e s o t h at r e c e pt or 
q u a ntifi c ati o n c a n b e o bt ai n e d). I n a d diti o n, t hi s 2 0 mi n c h all e n g e h a s p s y c h o p h y si c al 
r e s p o n s e s t h at cl o s el y mi mi c t h o s e r e p ort e d b y c hr o ni c p ai n p ati e nt s, a s o p p o s e d t o 
bri ef er c h all e n g e s, m a ki n g it a p erf e ct pr ot o c ol  t o c o m p ar e n e ur o n al m e c h a ni s m s of 
p ai n r e g ul ati o n i n h e alt h y c o ntr ol s a n d mi gr ai n e p ati e nt s. I n f a ct, m or e t h a n h alf of all 
mi gr ai n e p ati e nt s h a v e all o d y ni a, e s p e ci all y t h er m al a s w e d e m o n str at e d  ( Fi g ur e 9). . It 
i s al s o e c ol o gi c all y c o n si st e nt wit h t h e pr o c e s s u n d er st u d y: p er si st e nt p ai n (t hr e s h ol d) 
c o n diti o n s ar e fl u ct u ati n g i n n at ur e (G ori n et al., 1 9 9 9 ). B y utili zi n g t hi s c h all e n g e w e 
t e st t h e i n di vi d u al c a p a cit y t o m o bili z e n e ur otr a n s mitt er s i n v ol v e d i n r e s p o n s e s t o t h e 
S T P T S c h all e n g e. M ulti pl e h e at tri al s o c c ur at c o n st a nt r at e s ( 1° C/ s e c a s c e n di n g) fr o m 
a st arti n g b a s eli n e of 3 2° C, t h e i nt e n sit y of w hi c h i s c o ntr oll e d b y t h e i n di vi d u al’ s 
e x p eri e n c e. S u bj e ct s will b e i n str u ct e d t o t a p t h e m o u s e b utt o n at t h e fir st p er c e pti o n of 
p ai n t o r e t ur n t e m p er at ur e t o b a s eli n e l e v el. I n t h at m a n n er, i n di vi d u al s wit h mi gr ai n e 
will s el e ct t h eir h e at t h er m al p ai n t hr e s h ol d b a s e d o n t h e c urr e nt s e n siti vit y, a v oi di n g 
u n n e c e s s ar y di s c o mf ort d uri n g t h e e x p eri m e nt. R e c e pt or bi n di n g m e a s ur e s r e q uir e t h e 
utili z ati o n of c h all e n g e s s uffi ci e ntl y l o n g i n d ur ati o n s o t h at a c o n st a nt st at e c a n b e 
a c hi e v e d a n d e n o u g h d at a p oi nt s ar e c oll e ct e d t o p er mit q u a ntifi c ati o n. If l a p s e s of 
att e nti o n o c c ur d uri n g t h e 2 0 mi n a n d t h e p ati e nt mi s s e s t h e t hr e s h ol d, i n v ari a bl y h e/ s h e  
g o e s b a c k o n tr a c k f or t h e f oll o wi n g tri al d u e t o t h e bri ef p e a k of p ai nf ul e x p eri e n c e. O ur 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 8  
P E T c h all e n g e h a s s u c c e s sf ull y d e m o n str at e d si g nifi c a nt a v er a g e diff er e n c e s i n h e at 
p ai n t hr e s h ol d l e v el s a n d µ O R a cti v ati o n b et w e e n i ct al a n d i nt eri ct al mi gr ai n e p h a s e s. 
M o st p ai n m o d el s d o n ot h a v e t h e s e c h ar a ct eri sti c s b e c a u s e p ai n t hr e s h ol d s c h a n g e 
o v er ti m e, a s t h e sti m ul u s d o e s n ot a d a pt t o t h e pr o gr e s si v e or f a ult y a cti v ati o n of 
d e s c e n di n g a nti -n o ci c e pti v e m e c h a ni s m s.  
 
 
 
 
 
Fi g ur e 9. S u st ai n e d T h er m al P ai n T hr e s h ol d Str e s s C h all e n g e. O ur a dj u st a bl e P E T 
a p p ar at u s, d e v el o p e d i n h o u s e, pr o vi d e s a c o mf ort c o nt a ct of t h e pr o b e o n t h e p ati e nt 
tri g e mi n al ar e a f or pr o p er p erf or m a n c e of t h e h e at t hr e s h ol d tri al s.  
8. 1. 3.  
M O L E C U L A R N E U R OI M A GI N G M E A S U R E ( T A B L E 1)  
 
 
 
 
 
 
 
P E T S e s si o n: P E T s c a n s will b e a c q uir e d wit h a Si e m e n s H R + s c a n n er i n 3 -D m o d e 
(r e c o n str u ct e d F W H M r e s ol uti o n ∼5. 5 m m i n -pl a n e/ 5. 0 m m a xi all y) wit h s e pt a r etr a ct e d 
a n d s c att er c orr e cti o n. S u bj e ct s will b e p o siti o n e d i n t h e P E T s c a n n er g a ntr y a n d t w o 
i ntr a v e n o u s ( a nt e c u bit al) li n e s pl a c e d.  
R e c e pt or B P M e a s ur e m e nt s: [ 1 1 C] c arf e nt a nil ( C F N), a s el e cti v e a n d s p e cifi c μ -o pi oi d 
r e c e pt or r a di oli g a n d, i s s y nt h e si z e d at hi g h s p e cifi c a cti vit y ( > 2 0 0 0 Ci/ m m ol) b y t h e 
r e a cti o n of 1 1 C-m et h yl trifl at e wit h d e s m et h yl c arf e nt a nil a s pr e vi o u sl y d e s cri b e d. 1 5 ± 1 
m Ci ar e a d mi ni st er e d t o e a c h s u bj e ct wit h a m a xi m u m m a s s i nj e cti o n of 0. 0 3  μ g/ k g t o 
e n s ur e t h at t h e c o m p o u n d i s a d mi ni st er e d i n tr u e tr a c er q u a ntiti e s, eli mi n ati n g 
si g nifi c a nt r e c e pt or o c c u p a n c y. T h e p er c e nt o c c u p a n c y of μ -o pi oi d r e c e pt or s at p e a k 
! " #$$
!% &' &( &)$
" *%) +$ ! , *- .$
/ 0 0 12$1 *%3 . 4' * 45) $
67 8 9 :5 4$
; *' .$ ! , *- .$
/ 0 0 12$1 *%3 . 4' * 45) $
8 67 < 9 :5 4$
=5 >% *5 4 .$
?( @ A .$ B% & C D$
! "# $%& ' $(
) * + * )( , - "%% $ ' . $(
/ 0 1& '(
=5 >% *5 4 .$
E , * :$ B% & C D$
! "# $%& ' $(
) * + * )( , - "%% $ ' . $(
/ 0 1& '(
F . *)' , +$$
1 & 4'% &)$ B% & C D$
! "# $%& ' $(
) * + * )( , - "%% $ ' . $(
/ 0 1& '(

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
1 9  
r e gi o n al c arf e nt a nil c o n c e ntr ati o n s h a s b e e n c al c ul at e d at 0. 2 %-0. 6 % b y utili zi n g t h e 
a v er a g e m a s s of c arf e nt a nil a d mi ni st er e d a n d t h e k n o w n c o n c e ntr ati o n of μ -o pi oi d 
r e c e pt or s i n t h e p o st m ort e m h u m a n br ai n. Fift y p er c e nt of t h e [ 1 1 C] C F N d o s e will b e 
a d mi ni st er e d a s a b ol u s, a n d t h e r e m ai n d er will b e a d mi ni st er e d a s a c o nti n u o u s 
i nf u si on b y u si n g a c o m p ut er -c o ntr oll e d a ut o m at e d p u m p t o a c hi e v e st e a d y -st at e s 
b et w e e n s p e cifi c a n d n o n -s p e cifi c bi n di n g r e gi o n s ( 5 -7 mi n ut e s p o st -tr a c er 
a d mi ni str ati o n wit h L o g a n pl ot s, a n d f ull e q uili bri u m c o n diti o n s a n d L o g a n pl ot s at 4 0 
mi n ut e s p o st -tr a c er ad mi ni str ati o n) f or b a s eli n e (r e sti n g -st at e) a n d 2 0 mi n of S T P T S 
c h all e n g e f or μ -o pi oi d s y st e m a cti v ati o n a n al y si s. T w e nt y -ei g ht fr a m e s will b e a c q uir e d 
o v er 9 0 mi n.  
S u b s e q u e ntl y, d y n a mi c i m a g e d at a f or e a c h of t h e r e c e pt or s c a n s ar e tr a n sf or m e d o n a 
v o x el -b y -v o x el b a si s i nt o t hr e e s et s of p ar a m etri c m a p s, w hi c h ar e c o -r e gi st er e d t o e a c h 
ot h er. T h e s e ar e ( 1) a tr a c er tr a n s p ort m e a s ur e ( K 1 r ati o, pr o p orti o n al t o c er e br al bl o o d 
fl o w; tr a c er tr a n s p ort = bl o o d fl o w x tr a c er e xtr a cti o n) a n d r e c e pt or-r el at e d m e a s ur e s 
( n o n-di s pl a c e a bl e bi n di n g p ot e nti al, B P N D ), e n c o m p a s si n g d at a fr o m ( 2) 1 0-4 0 mi n 
( b a s eli n e s) a n d ( 3) 4 5-9 0 p o st tr a c er a d mi ni str ati o n ( p ai n or c o ntr ol). T h e s e p ar a m etri c 
i m a g e s ar e c al c ul at e d u si n g a m o difi e d L o g a n gr a p hi c al a n al y si s (L o g a n et al., 1 9 9 6 ) 
wit h t h e o c ci pit al c ort e x ( a r e gi o n d e v oi d of µ -o pi oi d r e c e pt or s) a s t h e r ef er e n c e r e gi o n. 
T h e L o g a n pl ot b e c o m e s li n e ar w ell wit hi n 1 0 mi n aft er t h e st art of r a di otr a c er 
a d mi ni str ati o n s wit h a sl o p e pr o p orti o n al t o t h e B m a x/ K d + 1 f or t hi s r e c e pt or sit e.  
B m a x/ K d i s t h e “r e c e pt or r el at e d” m e a s ur e B P N D . 
Bl o o d C oll e cti o n : E a c h s u bj e ct w h o h a s a gr e e d t o p arti ci p at e i n t h e g e n eti c a n al y si s 
will h a v e t h e bl o o d dr a w n fr o m t h eir ar m v ei n d uri n g t h e P E T s e s si o n( s). Bl o o d will b e 
c oll e ct e d fr o m a n i ntr a v e n o u s li n e pl a c e d i n t h e ar m o p p o sit e t h at u s e d f or r a di otr a c er 
a d mi ni str ati o n.  
T h e bl o o d f or t h e g e n eti c a n al y si s will b e c oll e ct e d d uri n g e a c h s u bj e ct' s P E T s c a n( s) if 
t h e y h a v e i n di c at e d t h eir i nt er e st i n p arti ci p ati n g i n t h e g e n eti c a n al y si s p orti o n of t h e 
st u d y.  At t h e b e gi n ni n g of t h e P E T s c a n( s), bl o o d will b e dr a w n f or g e n eti c a n d 
bi o m ar k er a n al y si s ( 2 4  m L m a xi m u m). D uri n g t h e P E T s c a n( s) ~ 6 m L of bl o o d will b e 
dr a w n at t w e nt y mi n ut e i nt er v al s st arti n g at ti m e 0 mi n ut e s. T h e t ot al v ol u m e of bl o o d 
p er P E T s c a n w ill n ot e x c e e d 7 0  m L.  
M RI A c q ui siti o n : W hil e h e alt h y c o ntr ol s will o nl y u n d er g o o n e 4 5 mi n M RI s c a n, 
e pi s o di c mi gr ai n e p ati e nt s will u n d er g o t w o i d e nti c al 4 5 mi n M RI s e s si o n s, t h e w e e k 
b ef or e a n d t h e w e e k f oll o wi n g t h e 1 0 d ail y H D -t D C S s e s si o n s. B ef or e a n d aft er t h e M RI 
s c a n( s) p arti ci p a nt s will c o m pl et e t h e P A N A S q u e sti o n n air e.  
M RI s c a n s ar e a c q uir e d o n a 3 T s c a n n er ( G e n er al El e ctri c, Mil w a u k e e, WI). T h e s e 
i m a g e s pr o vi d e a n at o mi c al i nf or m ati o n f or str u ct ur e i d e ntifi c ati o n a n d will b e utili z e d f or 
t h e a n at o mi c al st a n d ar di z ati o n t o t h e I C B M/ M NI atl a s c o or di n at e s y st e m. T hi s will 
e st a bli s h t h e li n e ar a n d n o n -li n e ar w ar pi n g tr a n sf or m ati o n m atri c e s t o b e a p pli e d t o t h e 
c o -r e gi st er e d r e c e pt or bi n di n g m a p s. T h e a c q ui siti o n s e q u e n c e i s a xi al T 1 F A S T S P G R 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 0  
M R ( T E = 3. 4, T R = 1 0. 5, TI = 2 0 0, fli p a n gl e 2 5 d e g, F O V 2 4 c m, 1. 5 m m t hi c k sli c e s, 
N E X = 1), a c q ui siti o n m atri x 2 5 6 x 2 5 6, 6 0 sli c e s. T 1 -w ei g ht e d M R a n d P E T i m a g e s of 
e a c h s u bj e ct ar e t h e n c o -r e gi st er e d t o e a c h ot h er u si n g a m ut u al i nf or m ati o n al g orit h m 
(M e y er et al., 1 9 9 7 ). F or t hi s p ur p o s e, K 1 r ati o i m a g e s ar e fir st ali g n e d t o t h e M R, a n d 
t h e tr a n sf or m ati o n m atri x a p pli e d t o t h e c o-r e gi st er e d B P N D s c a n s of t h e s a m e i m a g e 
s et. T h e M R s c a n s ar e t h e n a n at o mi c all y st a n d ar di z e d t o I C B M br ai n atl a s st er e ot a cti c 
c o or di n at e s b y n o n -li n e ar w ar pi n g, a n d t h e r e s ulti n g tr an sf or m ati o n m atri x a p pli e d t o 
b ot h K 1 r ati o a n d B P N D i m a g e s et s (Z u bi et a et al., 2 0 0 1 , 2 0 0 2 ; Z u bi et a et al., 2 0 0 3 b ; 
Z u bi et a et al., 2 0 0 3 a ). A s a n alt er n ati v e a p pr o a c h f or Ai m 3, 1 H-M R S s p e ctr a will b e 
c oll e c t e d fr o m t h e A C C ( 3 x 2 x 3 c m) b a s e d o n o ur pri or w or k s h o wi n g Gl x alt er ati o n s i n 
t hi s r e gi o n f oll o wi n g t D C S t h er a p y. Si n gl e-v o x el p oi nt r e s ol v e d s p e ctr o s c o p y 
( P R E S S)( T R/ T E = 2 0 0 0/ 3 5 m s) will b e p erf or m e d u si n g ‘ V A P O R’ w at er s u p pr e s si o n wit h 
3 2 a v er a g e s t o m e a s ur e Gl x a n d N A A l e v el s. A M E G A -P R E S S e x p eri m e nt, w hi c h e dit s 
o ut t h e o v erl a p pi n g cr e ati n e p e a k at 3. 0 p p m will m e a s ur e G A B A l e v el s (M e s c h er et al., 
1 9 9 8 ).  T h e M E G A-P R E S S e x p eri m e nt will u s e: T E = 6 8 m s ( T E 1 = 1 5 m s/ T E 2 = 5 3 m s); 
T R = 1. 8 s; 2 5 6 tr a n si e nt s of 2 k d at a p oi nt s; s p e ctr al wi dt h = 2 k H z; fr e q u e n c y s el e cti v e 
e diti n g p ul s e s ( 1 4 m s) a p pli e d at 1. 9 p p m ( O N) a n d 7. 4 6 p p m ( O F F).   
F or t h e M RI a n d P E T s e s si o n s, p ati e nt s c a n n ot e x p eri e n c e a mi gr ai n e att a c k wit hi n 4 8 
hr pri or t o t h e s c a n. T h e m or ni n g of e a c h s c a n o n e of t h e r e s e ar c h er s will c all t h e 
p ati e nt t o c o nfir m a b s e n c e of a mi gr ai n e i n t h e p a st 4 8 h o ur s. If a mi gr ai n e h a s 
o c c urr e d, t h e s c a n will b e r e s c h e d ul e d. If t h e s c a n s c a n n ot b e s c h e d ul e d f or e x a ctl y t h e 
w e e k b ef or e a n d aft er t h e t D C S s e s si o n s, t h e y will b e s c h e d ul e d wit hi n 2 w e e k s of 
t D C S. Al s o, if a n u n e x p e ct e d pr o bl e m o c c ur s d uri n g a n M RI or P E T, t h e s u bj e ct will b e 
a s k e d t o c o m pl et e a n a d diti o n al s c a n.  
8. 1. 4.  
T R A N S C R A NI A L DI R E C T C U R R E N T S TI M U L A TI O N ( T D C S)   
W e will c o n d u ct a si n gl e -c e nt er, s h a m -c o ntr oll e d, si n gl e -bli n d e d st u d y t o pr o s p e cti v el y 
i n v e sti g at e t h e n e ur o m o d ul at or y eff e ct s of M 1 H D-t D C S i n p ai n i nt e n sit y a n d br ai n 
m ol e c ul ar n e ur o pl a sti cit y i n a c o h ort of e pi s o di c mi gr ai n e p ati e nt s. T h e p ati e nt s will 
p arti ci p at e i n 1 0 d ail y s e s si o n s — 5 d ail y s e s si o n s e a c h w e e k d a y f or t w o c o n s e c uti v e 
w e e k s — of eit h er a cti v e or s h a m M 1 H D -t D C S. ( Fi g ur e 10 ). If a p ati e nt mi s s e s  t h e d a y 
of a t D C S s e s si o n, t w o t D C S s e s si o n s will o c c ur t h e f oll o wi n g d a y. t D C S  s e s si o n s will 
b e c o n d u ct e d at th e  U ni v er sit y of Mi c hi g a n H e alt h S y st e m ( e g, Mi c hi g a n Cli ni c al 
R e s e ar c h C e nt er, C e nt er f or H u m a n Gr o wt h a n d D e v el o p m e nt) . B ef or e a n d aft er e a c h 
t D C S s e s si o n p ati e nt s will c o m pl et e p ai n a n d m o o d q u e sti o n n air e s. 
Pri or t o br ai n sti m ul ati o n, t h e s u bj e ct’ s s c al p will b e  pr e p p e d i n t h e M 1 ar e a c o ntr al at er al 
t o t h e s u bj e ct’ s w or st p ai n.  T h e v ert e x will b e  f o u n d b y m e a s uri n g t h e mi d p oi nt b et w e e n 
n a si o n a n d i ni o n a n d t h e mi d p oi nt b et w e e n t h e pr e -a uri c ul ar ar e a s.  T h e n t h e mi d p oi nt 
fr o m t h e v ert e x t o t h e pr e-a uri c ul ar p oi nt , o n t h e si d e c o ntr al at er al t o t h e p ati e nt’ s w or st 
p ai n , will b e  m ar k e d s o t h at sti m ul ati o n c a n  b e a p pli e d t o t h e s a m e s p ot e a c h d a y.  
Al c o h ol p a d s will b e  u s e d t o wi p e a 4 c m x 4 c m s q u ar e  c e nt er e d o v er t h e m ot or c ort e x , 
f oll o w e d b y t h e a p pli c ati on of a p pr o xi m at el y 6 m L of al o e v er a g el t o h y dr at e t h e s c al p. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 1  
Aft er 5 m i n ut e s h a v e p a s s e d, t h e s c al p will b e wi p e d wit h g a u z e  t o r e m o v e e x c e s s g el.  
A p erf or at e d cl ot h c a p wit h a c hi n str a p will  t h e n b e pl a c e d o n t h e h e a d ; t hi s will s e c ur e 
pl a sti c c a si n g s i n t h e d e sir e d p o siti o n of e a c h el e ctr o d e.   A p pr o xi m at el y 1  m L of L e ctr o n 
II C o n d u cti vit y G el will b e i nj e ct e d i nt o e a c h el e ctr o d e c a si n g sl ot .  F o ur el e ctr o d e s will 
b e  pl a c e d , wit h t h e u p p er a n o d e pl a c e d o n C 3 a n d l o w er a n o d e o n C 5, a n d t h e u p p er 
a n d l o w er c at h o d e s pl a c e d a nt eri orl y o n F C 3 a n d F C 5, r e s p e cti v el y , u si n g t h e 
I nt er n ati o n al El e ctr o e n c e p h al o gr a p h y ( E E G) 1 0-2 0 s y st e m  (Z a g hi et al., 2 0 1 0 ).  
A p pr o xi m at el y 1  m L of a d dit i o n al g el will b e  i nj e ct e d i nt o t h e el e ctr o d e c a si n g s.  
A g/ A g Cl si nt er e d ri n g el e ctr o d e s wit h t h e r o u g h s urf a c e dir e ct e d t o w ar d s t h e s ki n will b e  
pl a c e d i nt o t h e g el a n d h el d i n pl a c e wit h pl a sti c c a p s.  T h e el e ctr o d e wir e s will b e h el d 
i n pl a c e wit h a li ght a d h e si v e t a p e ( e g, S c ot c h t a p e), a n d t h e c o nt a ct q u alit y t e st e d . 
Pr o c e d ur e s will b e r e vi e w e d wit h t h e s u bj e ct b ef or e pr o c e e di n g  
I n t h e a cti v e H D -t D C S gr o u p , ≤2 m A c urr e nt sti m ul ati o n will b e  a p pli e d f or 2 0 mi n. F or 
s h a m -c o ntr oll e d t D C S  s e s si o n s c urr e nt  will b e a p pli e d o nl y f or 3 0 s e c  - t hi s i s a fr e q u e nt 
m et h o d of s h a m sti m ul ati o n (G a n di g a et al., 2 0 0 6 ) a s s e n s ati o n s ari si n g fr o m t D C S 
tr e at m e nt o c c ur m o stl y at t h e b e gi n ni n g a n d e n d of a p pli c ati o n. N o n et h el e s s, gr o u p s will 
b e c o m p o s e d b y t D C S -n aï v e a n d diff er e nt p ati e nt s t o a v oi d c o m p ari s o n b et w e e n s h a m 
a n d a cti v e fr o m o n g oi n g a n d pr e vi o u s e x p eri e n c e s.  
t D C S h a s b e e n u s e d i n a gr o wi n g n u m b er of l a b or at ori e s w orl d wi d e si n c e 1 9 8 4.  Alt h o u g h 
mil d a d v er s e eff e ct s i n d u c e d b y ( H D -) T D C S h a v e b e e n i d e ntifi e d, t h e y c a n b e a v oi d e d if 
t h e s af et y g ui d eli n e s ar e f oll o w e d (Nit s c h e et al., 2 0 0 3 b ). I n a d diti o n t o t h e b a s eli n e 
e v al u ati o n  o ur e x a mi n ati o n  will i n cl u d e: P ati e nt Gl o b al A s s e s s m e nt,  t D C S Si d e  Eff e ct s 
Q u e sti o n n air e, a n d A d v er s e E v e nt s R e p orti n g . F or m or e d et ail e d i nf or m ati o n o n t h e 
( H D-) t D C S pr ot o c ol s a n d s af et y u s e, pl e a s e c h e c k t h e f oll o wi n g li n k s: t D C S 
(htt p:// w w w.j o v e. c o m/ d et ail s. p h p ?i d = 2 7 4 4 )  (D a Sil v a et al., 2 0 1 1 a ) a n d H D -t D C S 
(htt p:// w w w.j o v e. c o m/ vi d e o/ 5 0 3 0 9/t e c h ni q u e -c o n si d er ati o n s -u s e -4 x 1 -ri n g-hi g h -
d efi niti o n -tr a n s cr a ni al)  (Vill a m ar et al., 2 0 1 3 ). T h o s e p e er-r e vi e w e d vi d e o-arti cl e s, 
cr e at e d b y o ur l a b or at or y a n d c oll a b or at or s, h a v e b e e n s e e n b y m or e t h a n 1 5 0, 0 0 0 
vi e w er s a n d h a v e  b e e n u s e d a s ( H D) -t D C S t ut ori al s b y m ulti pl e ac a d e mi c c e nt er s a n d 
l a b or at ori e s w orl d wi d e. 
 
 
 
 
 
Fi g ur e 1 0 . M 1 H D-t D C S m o nt a g e f or h o m u n c ul ar 
h e a d a n d f a ci al r e gi o n.  
S 0 
M 1 
t D C S 
g e 
M 1 H D- t D C S 
M o nt a g e 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 2  
8. 2.  L A B O R A T O R Y E V A L U A TI O N S  
8. 2. 1.  
C LI NI C A L L A B O R A T O R Y E V A L U A TI O N S  
Pr e g n a n c y a n d dr u g s cr e e n t e sti n g will b e p erf or m e d b y di p sti c k a n al y si s. T h e r e s ult s of 
e a c h t e st will b e i m m e di at el y r el at e d t o t h e s u bj e ct a n d if p o siti v e , a r e p e at t e st m a y b e 
p erf or m e d o n a s e c o n d s a m pl e . T h e s e c o d e d r e s e ar c h r e s ult s will b e r e c or d e d i n a fil e 
t h at i s k e pt s e p ar at el y fr o m t h e r e st of t h e r e s e ar c h d at a.  
8. 2. 2.  
S P E CI A L A S S A Y S O R P R O C E D U R E S  
S eri al bl o o d s a m pl e s f or g e n eti c a n al y si s, n ot t o e x c e e d 7 0  m L p er s u bj e ct, will b e 
c oll e ct e d d uri n g P E T s c a n ni n g. D et ail s c a n b e f o u n d i n t h e M a n u al of Pr o c e d ur e s . 
8. 2. 3.  
 
S P E CI M E N P R E P A R A TI O N, H A N D LI N G, A N D 
S HI P PI N G  
8. 2. 4.  
IN S T R U C TI O N S F O R S P E CI M E N P R E P A R A TI O N, 
H A N D LI N G, A N D S T O R A G E  
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e i n A p p e n di x A, a n d will b e 
pr e p ar e d, h a n dl e d a n d st or e d f oll o wi n g pr ot o c ol s s et f ort h i n t h e st u d y M a n u al of 
Pr o c e d ur e s.  
8. 2. 5.  
S P E CI M E N S HI P M E N T  
S a m pl e s will b e st or e d o n sit e u ntil a n al y si s.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 3  
9.  A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
Fi n di n g s t h at ar e d e e m e d gr o s sl y a b n or m al m a y b e s h ar e d wit h t h e s u bj e ct f or f urt h e r 
cli ni c al e v al u ati o n b y a n o ut si d e p h y si ci a n. H o w e v er, t h o s e fi n di n g s g e n er at e d i n t hi s 
st u d y ar e n ot t o b e u s e d f or di a g n o sti c p ur p o s e s. I n t h e s a m e v ei n, i nt er pr et ati o n s of 
p ot e nti al a b n or m al fi n di n g s ar e n ot t o b e u s e d f or di a g n o sti c p ur p o s e s. T h e f o c u s of t hi s 
st u d y i s r e s e ar c h, t h o u g h t hi s i nf or m ati o n m a y b e s h ar e d i n t h e b e st i nt er e st of t h e 
s u bj e ct.  
9. 1.  S P E CI FI C A TI O N O F S A F E T Y P A R A M E T E R S  
S af et y p ar a m et er s f or t hi s st u d y ar e c o m pri s e d of  t h e i nf or m e d c o n s e nt a n d s cr e e ni n g 
pr o c e s s e s, i n cl u di n g t h e pr e g n a nc y di p sti c k t e st.  
9. 2.  M E T H O D S A N D TI MI N G F O R A S S E S SI N G, R E C O R DI N G, A N D 
A N A L Y ZI N G S A F E T Y P A R A M E T E R S  
9. 2. 1.  
A D V E R S E E V E N T S  
A n a d v er s e e v e nt ( A E) i s a n y u nt o w ar d or u nf a v or a bl e m e di c al o c c urr e n c e i n a h u m a n  
s u bj e ct , i n cl u di n g a n y a b n or m al si g n (f or e x a m pl e, a b n or m al p h ysi c al e x a m or 
l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e, t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e s u bj e ct’ s 
p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h , w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e s u bj e ct’ s 
p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h.  
9. 2. 2.  
E X P E C T E D A D V E R S E R E A C TI O N S  
D et er mi n ati o n of w h et h er a fi n di n g i s cli ni c all y si g nifi c a nt, e x p e ct e d A E will b e m a d e b y 
t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or or a C o-I n v e sti g at or a n d will b e d o c u m e nt e d o n  a C R F.  
9. 2. 3.  
S E RI O U S A D V E R S E E V E N T S  
A s eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E) i s o n e t h at m e et s o n e or m or e o f t h e f oll o wi n g crit eri a: 
•  R e s ult s i n d e at h  
•  I s lif e-t hr e at e ni n g ( pl a c e s t h e s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of d e at h fr o m t h e 
e v e nt a s it o c c urr e d)  
•  R e s ult s i n i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g 
h o s pit ali z ati o n  
•  R e s ult s i n a p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y or i n c a p a cit y  
•  R e s ult s i n a c o n g e nit al a n o m al y or birt h d ef e ct   
•  A n i m p ort a nt m e di c al e v e nt t h at m a y n ot r e s ult i n d e at h, b e lif e 
t hr e at e ni n g, or r e q uir e h o s pit ali z ati o n m a y b e c o n si d er e d a n S A E w h e n, 
b a s e d u p o n a p pr o pri at e m e di c al j u d g m e nt, t h e e v e nt m a y j e o p ar di z e t h e 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 4  
s u bj e ct a n d m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of 
t h e o ut c o m e s li st e d i n t hi s d efi niti o n. 
9. 2. 4.  
U N A N TI CI P A T E D P R O B L E M S  
T h e Offi c e f or H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s ( O H R P) c o n si d er s u n a nti ci p at e d pr o bl e m s  
i n v ol vi n g ri s k s t o s u bj e ct s or ot h er s t o i n cl u d e, i n g e n er al, a n y i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or 
o ut c o m e t h at m e et s all  of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
•  u n e x p e ct e d i n t er m s of n at ur e, s e v erit y, or fr e q u e n c y gi v e n ( a) t h e 
r e s e ar c h pr o c e d ur e s t h at ar e d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol -r el at e d d o c u m e nt s, 
s u c h a s t h e I R B -a p pr o v e d r e s e ar c h pr ot o c ol a n d i nf or m e d c o n s e nt 
d o c u m e nt; a n d ( b) t h e c h ar a ct eri sti c s of t h e s u bj e ct p o p ul ati o n b ei n g 
st u di e d;  
•  r el at e d or p o s si bl y r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h (“p o s si bl y 
r el at e d” m e a n s t h er e i s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e i n ci d e nt, 
e x p eri e n c e, or o ut c o m e m a y h a v e b e e n c a u s e d b y t h e pr o c e d ur e s 
i n v ol v e d i n t h e r e s e ar c h); a n d 
•  s u g g e st s t h at t h e r e s e ar c h pl a c e s s u bj e ct s or ot h er s at a gr e at er ri s k of 
h ar m (i n cl u di n g p h y si c al, p s y c h ol o gi c al, e c o n o mi c, or s o ci al h ar m) t h a n 
w a s pr e vi o u sl y k n o w n or r e c o g ni z e d.  
9. 2. 5.  
P R O C E D U R E S T O B E F O L L O W E D I N T H E E V E N T O F 
A B N O R M A L L A B O R A T O R Y T E S T V A L U E S O R A B N O R M A L 
C LI NI C A L FI N DI N G S  
Cli ni c al l a b or at or y v al u e s ( ot h er t h a n pr e g n a n c y t e st s r e s ult s) t h at ar e n ot e d a s  
a b n or m al a n d  cli ni c all y  si g nifi c a nt  at st u d y  e xit a n d t h at ar e  c h a n g e s  s cr e e ni n g v al u e s 
will b e  d o c u m e nt e d a s A E s.  
9. 3.  R E P O R TI N G P R O C E D U R E S  
9. 3. 1.  
S E RI O U S A D V E R S E E V E N T S  
S eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e r e p o rt e d t o I R B M E D a c c or di n g t o i n stit uti o n al 
r e q uir e m e nt s. 
9. 3. 2.  
R E G U L A T O R Y R E P O R TI N G F O R S T U DI E S N O T 
C O N D U C T E D U N D E R S P O N S O R E D I N D  
R e p ort s will b e s u b mitt e d t o NI H -NI N D S o n t h e s c h e d ul e a s r e q u e st e d.  
9. 3. 3.  
O T H E R U N A N TI CI P A T E D P R O B L E M S  
Ot h er u n a nti ci p at e d pr o bl e m s will b e r e p ort e d t o I R B M E D o n a c a s e -b y -c a s e b a si s.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 5  
9. 3. 4.  
R E P O R TI N G O F P R E G N A N C Y  
If a s u bj e ct h a s a p o siti v e pr e g n a n c y t e st aft er si g ni n g i nf or m e d c o n s e nt, s h e will b e 
i nf or m e d of t hi s r e s ult i n a c o nfi d e nti al m a n n er b y st u d y st aff. If s h e wi s h e s, h er pri m ar y 
c ar e p h y si ci a n will b e n otifi e d  (wit h h er d o c u m e nt e d c o n s e nt ). T hi s will b e r e p ort e d a s 
a n “ ot h er u n a nti ci p at e d pr o bl e m”.  
9. 4.  S A F E T Y O V E R SI G H T  
T h e st u d y will b e m o nit or e d b y t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n I n stit ut e f or Cli ni c al 
H e alt h R e s e ar c h ( MI C H R). A d v er s e e v e nt/ s eri o u s a d v er s e e v e nt r e p orti n g will b e 
t o a n d et hi c s o v er si g ht will b e c om pl et e d b y t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n M e di c al 
S c h o ol I R B (I R B M E D).  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 6  
1 0.  
C LI NI C A L M O NI T O RI N G  
Cli ni c al sit e m o nit ori n g i s c o n d u ct e d t o e n s ur e t h at t h e ri g ht s of h u m a n s u bj e ct s ar e 
pr ot e ct e d, t h at t h e st u d y i s i m pl e m e nt e d i n a c c or d a n c e wit h t h e pr ot o c ol a n d/ or ot h er 
o p er ati n g pr o c e d ur e s, a n d t h at t h e q u alit y a n d i nt e grit y of st u d y d at a a n d d at a c oll e cti o n 
m et h o d s ar e m ai nt ai n e d.  M o nit ori n g f or t hi s st u d y will b e p erf or m e d b y  t h e Mi c hi g a n 
I n stit ut e f or Cli ni c al a n d H e alt h R e s e ar c h (MI C H R ). T h e m o nit or will e v al u at e  st u d y 
pr o c e s s e s a n d d o c u m e nt ati o n b a s e d o n NI N D S  st a n d ar d s.  
D et ail s of  cli ni c al sit e m o nit ori n g will b e d o c u m e nt e d i n a Cli ni c al M o nit ori n g Pl a n ( C M P) 
d e v el o p e d b y MI C H R . T h e C M P will s p e cif y t h e fr e q u e n c y of m o nit ori n g, m o nit ori n g 
pr o c e d ur e s, t h e l e v el o f cli ni c al sit e m o nit ori n g a cti viti e s ( e. g., t h e p er c e nt a g e of s u bj e ct 
d at a t o b e r e vi e w e d), a n d t h e di stri b uti o n of m o nit ori n g r e p ort s.  S o m e m o nit ori n g 
a cti viti e s m a y b e p erf or m e d r e m ot el y, w hil e ot h er s will t a k e pl a c e at t h e st u d y sit e ( s).  
St aff fr o m M I C H R will c o n d u ct m o nit ori n g a cti viti e s a n d pr o vi d e r e p ort s of t h e fi n di n g s 
a n d a s s o ci at e d a cti o n it e m s i n a c c or d a n c e wit h t h e d et ail s d e s cri b e d i n t h e C M P.  
D o c u m e nt ati o n of m o nit ori n g a cti viti e s a n d fi n di n g s will b e pr o vi d e d t o t h e sit e st u d y 
t e a m, t h e st u d y PI s, a n d t h e NI N D S .  
1 0. 1.  SI T E M O NI T O RI N G P L A N  
T h e Sit e M o nit ori n g Pl a n ( S M P) will b e d e v el o p e d b y MI C H R i n c o nj u n cti o n wit h t h e 
sit e. T h e S M P i s a li st e d s u p pl e m e nt al d o c u m e nt ( s e e S u p pl e m e nt al D o c u m e nt s, P a g e 
4 5 ). T h e s e d o c u m e nt s ar e r el e v a nt t o t h e pr ot o c ol, b ut t h e y ar e n ot c o n si d er e d p art of 
t h e pr ot o c ol. 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 7  
1 1.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
T h e m ai n c o ntr a st s of i nt er e st will b e m o d el e d u si n g b ot h v ol u m e -of -i nt er e st ( V OI) d at a 
wit h S P S S a n d  p ar a m etri c st ati sti c al m a p s u si n g t h e S P M 8 p a c k a g e a n d a g e n er al 
li n e ar m o d el f or t h e r a di otr a c er s. T h e m ai n eff e ct of i nt er e st [ eff e ct of a c ut e a n d c hr o ni c 
p ai n, o pi oi d a n d p s y c h o p h y si ol o gi c al m e a s ur e s, b ef or e a n d aft er 1 0 M 1 H D -t D C S 
s e s si o n s ( a cti v e or s h a m) c a n b e m o d el e d b y t -t e st s or A N O V A ( e. g., eff e ct of p ai n), or 
A N C O V A ( wit h a g e a s c o v ari at e), wit h p o st -h o c t -t est s t o d et er mi n e t h e dir e cti o n a n d 
m a g nit u d e of r e gi o n al c h a n g e s. H o w e v er, a gl o b al m o d el will al s o b e utili z e d t o 
d et er mi n e t h e m ai n eff e ct s of p ai n, a n d i nt er a cti o n s wit h s e x a n d ot h er n ui s a n c e 
v ari a bl e s ( e. g., a g e). I n t h at m a n n er, w e will e x a mi n e t h e m ai n eff e ct s of mi gr ai n e a n d 
r e p etiti v e M 1 H D-t D C S n e ur o m o d ul ati o n o n r e c e pt or B PN D , B PN D  c h a n g e s i n t h e 
t h al a m u s a n d ot h er p ai n-r el at e d r e gi o n s i n r e s p o n s e t o a n e x p eri m e nt al p ai n c h all e n g e, 
i nt err el ati o n s hi p s b et w e e n v ari a bl e s, a n d a d diti o n al i nt er a cti o n s wit h c o v ari at e s of 
i nt er e st a n d n ui s a n c e v ari a bl e s.  
T w o s et s of a n al y s e s will b e c o m pl et e d wit h t h e P E T d at a: V ol u m e of I nt er e st 
A n al y si s:  Fir st, w e will c o n d u ct a h y p ot h e si s -dri v e n V OI a n al y si s i n w hi c h s el e ct e d br ai n 
ar e a s ar e e x a mi n e d. It off er s t h e a d v a nt a g e of a r el ati v el y n arr o w s e ar c h wit hi n t h e 
t h al a m u s a n d ot h er r e gi o n s alr e a d y k n o w n t o b e i n v ol v e d i n t h e r e g ul ati o n of p ai n a n d i n 
s e x diff er e n c e s i n t h e s e p h e n o m e n a ( e. g., a nt eri or ci n g ul at e, i n s ul ar c ort e x, n u cl e u s 
a c c u m b e n s, a m y g d al a, p eri a q u e d u ct al gr a y f or [ 1 1 C] c arf e nt a nil s c a n s). Pr e d efi n e d V OI s 
o bt ai n e d fr o m t h e d at a a c q uir e d i n pr e vi o u s st u di e s (Z u bi et a et al., 2 0 0 1 ; S c ott et al., 
2 0 0 8 ) will b e utili z e d f or t hi s p ur p o s e a n d a p pli e d t o t h e f u n cti o n al i m a g e d at a i n 
st er e ot a cti c s p a c e. T h e V OI s will t h e n b e tr a n sf err e d t o t h e µ -o pi oi d r e c e pt or B P N D 
m a p s.    St ati sti c al P ar a m etri c M a p pi n g:  I n s u b s e q u e nt a n al y s e s, st ati sti c al p ar a m etri c 
m a p s will b e o bt ai n e d u si n g w h ol e br ai n i m a g e s u btr a cti o n r o uti n e s utili zi n g t h e i m a g e s 
w ar p e d t o st er e ot a cti c c o or di n at e s, a s a b o v e. S P M a n al y s e s will b e e m pl o y e d f or t h e 
r a di otr a c er, a s s h o w n i n t h e Pr eli mi n ar y D at a. Diff er e n c e s b et w e e n c o n diti o n s a n d 
s u bj e ct gr o u p s will t h e n b e m a p p e d i nt o st er e ot a cti c s p a c e u si n g t-m a p s of st ati sti c al 
si g nifi c a n c e a n d S P M 8 a n d M atl a b s oft w ar e, u si n g a g e n er al li n e ar m o d el a n d 
c orr e cti o n f or  m ulti pl e c o m p ari s o n s ( Fri st o n et al., 1 9 9 5). T h e s e m a p s ar e di s pl a y e d 
s u p eri m p o s e d o v er t h e a n at o mi c all y st a n d ar di z e d T 1 -w ei g ht e d M RI of t h e s u bj e ct s. 
T hi s s e c o n d a n al y si s d o e s n ot a s s u m e t h at s p e cifi c r e gi o n s ar e i n v ol v e d s el e cti v el y, 
a n d a br ai n -wi d e s e ar c h i s p erf or m e d o n a v o x el -b y -v o x el b a si s. O nl y gr a y m att er pi x el s 
a n d r e gi o n s wit h s p e cifi c bi n di n g ar e i n cl u d e d i n t h e st ati sti c al p ar a m etri c a n al y s e s 
( v o x el s wit h B PN D  v al u e s > 0. 2) (W a g er et al., 2 0 0 7 ). F or e a c h s u btr a cti o n a n al y si s, 
o n e - or t w o -s a m pl e t-st ati sti c v al u e s ar e c al c ul at e d f or e a c h pi x el u si n g a p o ol e d 
s m o ot h e d v ari a n c e a cr o s s v o x el s (W or sl e y et al., 1 9 9 2 ). Ar e a s of si g nifi c a nt diff er e n c e s 
ar e d et e ct e d u si n g a st ati sti c al t hr e s h ol d t h at c o ntr ol s a T y p e -I err or r at e at p = 0. 0 5 f or 
m ulti pl e c o m p ari s o n s, w hi c h i s e sti m at e d u si n g t h e E ul er c h ar a ct eri sti c (W or sl e y et al., 
1 9 9 2 ) b a s e d o n t h e n u m b er of pi x el s i n t h e gr a y m att er a n d i m a g e s m o ot h n e s s (Fri st o n 
et al., 1 9 9 1 ). W e will al s o u s e a m ulti pl e c o m p ari s o n s pr o c e d ur e t h at c o ntr ol s t h e f al s e 
di s c o v er y r at e ( F D R; (G e n o v e s e et al., 2 0 0 2 ), p arti c ul arl y i n t h e c a s e of pr eli mi n ar y 
a n al y s e s ( y e ar s 2 -3) t h at w o ul d n ot b e f ull y p o w er e d f or st a n d ar d m ulti pl e c o m p ari s o n s 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 8  
c orr e cti o n. T h e st a n d ar d E ul er c h ar a ct eri sti c m et h o d d e s cri b e d a b o v e c o ntr ol s t h e 
F a mil y -wi s e T y p e -I err or r at e f or a n y f al s e p o siti v e s w h at s o e v er.  
1 1. 1.  S T U D Y H Y P O T H E S E S  
H o w ar e e n d o g e n o u s µ -o pi oi d m e c h a ni s m s aff e ct e d i n mi gr ai n e p ati e nt s ?  
Ai m 1. T o d e m o n str at e t h at cli ni c al a n d e x p eri m e nt al p ai n m e a s ur e s i n mi gr ai n e 
p ati e nt s ar e a s s o ci at e d wit h μ O R B P N D  i n t h e t h al a m u s a n d ot h er p ai n-r el at e d r e gi o n s, 
e v e n d uri n g i nt eri ct al p h a s e ( n o n -h e a d a c h e p h a s e).  
W e h y p ot h e si z e t h at mi gr ai n e p ati e nt s will h a v e a r e d u cti o n i n µ O R B P N D  at t h e 
b a s eli n e l e v el. T h e a cti v ati o n of µ O R n e ur otr a n s mi s si o n, c al c ul at e d a s r e d u ct i o n i n µ O R 
B P N D  d uri n g a s u st ai n e d t h er m al p ai n t hr e s h ol d str e s s c h all e n g e, will al s o b e l o w er t h a n 
i n c o ntr ol s a n d b ot h t h e s e m e a s ur e s will b e a s s o ci at e d wit h cli ni c al a n d e x p eri m e nt al 
p ai n r ati n g s.   
F e a si bilit y:  ( Ai m 1) D uri n g t h e K 2 3 NI H-NI N D S a w ar d p er i o d, w e e v al u at e d i n vi v o t h e μ-
o pi oi d s y st e m d uri n g s p o nt a n e o u s e pi s o di c mi gr ai n e h e a d a c h e s. S e v e n p ati e nt s w er e 
s c a n n e d at i nt eri ct al a n d i ct al p h a s e s u si n g t h e s el e cti v e μ -o pi oi d r e c e pt or ( μ O R) 
r a di otr a c er [1 1 C] c arf e nt a nil ( Fi g ur e 1 1). I n t h e i ct al p h a s e t h er e w a s d y sf u n cti o n al μ O R 
a cti v ati o n i n t h e m e di al pr efr o nt al c ort e x ( m P F C), a n ar e a hi g hl y r el at e d t o cli ni c al p ai n 
pr o c e s si n g. F urt h er m or e, μ -o pi oi d bi n di n g c h a n g e s i n m P F C s h o w e d m o d er at e 
n e g ati v e c orr el ati o n wit h t h e c o m bi n e d e xt e n si o n a n d s e v erit y  of t h e att a c k s. T h e s e 
r e s ult s i n di c at e d f or t h e fir st ti m e t h e a c ut e a cti v ati o n of t h e e n d o g e n o u s μ -o pi oi d 
n e ur otr a n s mi s si o n i nt er a cti n g wit h µ O R d u e t o t h e p ai n of t h e mi gr ai n e att a c k (D a Sil v a 
et al., 2 0 1 4 a ). 
( Ai m 1. 2) W h e n c h all e n g e d f or s u st ai n e d t h er m al sti m ul u s o n t h e tri g e mi n al o p ht h al mi c 
r e gi o n ( S T P T S) d uri n g t h e i ct al a n d i nt eri ct al p h a s e s, si x of t h o s e mi gr ai n e ur s s h o w e d 
i ct al all o d y ni a t h at w a s c o n c urr e nt a n d p o siti v el y c orr el at e d wit h μ O R a cti v ati o n i n t h e 
mi d b r ai n, e xt e n di n g fr o m r e d n u cl e u s t o vl P A G. T h e s e fi n di n g s d e m o n str at e f or t h e fir st 
ti m e i n vi v o t h e hi g h μ O R a cti v ati o n i n t h e mi gr ai n e ur s’ br ai n s i n r e s p o n s e t o t h eir 
all o d y ni c e x p eri e n c e ( Fi g ur e 1 2 & 1 3)(N a s ci m e nt o et al., 2 0 1 4 b ). 
 
W e t h e n c o m p ar e d t h e mi gr ai n e ur s i n t h e i nt eri ct al p h a s e wit h a g e a n d g e n d er m at c h e d 
h e alt h y c o ntr ol s. I n o ur pr eli mi n ar y d at a w e n oti c e d l o w er  µ O R B P N D i n p ai n-r el at e d 
br ai n r e gi o n s, e s p e ci all y t h e t h al a m u s ( Fi g ur e 1 4), at b a s eli n e ( n o sti m ul u s) ( Ai m 1. 1) 
a n d d uri n g t h er m al sti m ul ati o n ( S T P T S) ( Ai m 1. 2). T h e s e r e s ult s i n di c at e t h at t h er e i s 
hi g h er e n d o g e n o u s µ -o pi oi d n e ur otr a n s mi s si o n i nt er a cti n g wit h µ O R i n mi gr ai n e ur s, 
e v e n d uri n g t h e i nt eri ct al p h a s e, eit h er b y t h e hi g h er o c c u p a n c y or l o s s of µ -o pi oi d 
r e c e pt or s a v ail a bl e. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
2 9  
A n al y si s: Fir st, w e will c o nti n u e t o e x a mi n e diff er e n c e s i n b a s eli n e µ O R B P N D  a n d i n t h e 
a cti v ati o n of µ -o pi oi d n e ur otr a n s mi s si o n i n a l ar g e c o ntr ol s a m pl e of mi gr ai n e p ati e nt s t o 
c o nfir m o ur pr eli mi n ar y r e s ult s. A mi x e d m o d el of v ari a n c e will b e e m pl o y e d,  a c c o u nti n g 
f or a g e a n d ot h er n ui s a n c e or p ot e nti all y i nfl u e n ci n g v ari a bl e s ( e. g., pl a s m a l e v el s of 
e str a di ol, pr o xi mit y of att a c k s). R e d u cti o n s i n b a s eli n e µ O R B P N D  a n d i n t h e a cti v ati o n 
of µ -o pi oi d n e ur otr a n s mi s si o n  i n mi gr ai n e c o m p ar e d t o c o ntr ol s s h o uld b e e x p e ct e d. 
S e c o n d, w e will i n v e sti g at e i n di vi d u al a s s o ci ati o n s b et w e e n b a s eli n e µ O R B P N D  l e v el s 
a n d t h eir c h a n g e d uri n g t h e S T P T S c h all e n g e i n t h e t h al a m u s, ot h er p ai n -r el at e d 
r e gi o n s, a n d a c ut e a n d c hr o ni c p ai n m e a s ur e s, a s w ell a s b et w e e n µ O R B P N D  l ev el s 
a n d p ai n fr e q u e n c y b y m e a n s of p air -wi s e c orr el ati o n c o effi ci e nt s. W e i nt e n d t o u s e 
eit h er P e ar s o n’ s v er si o n or t h e S p e ar m a n’ s r a n k v er si o n of t h e c orr el ati o n c o effi ci e nt 
d e p e n di n g o n w h et h er t h e v ari a bl e s i n v e sti g at e d f oll o w n or m al di stri b uti o n or n o t. 
S u b s e q u e ntl y, w e s h all i n v e sti g at e t h e j oi nt eff e ct of p ai n i nt e n sit y a n d fr e q u e n c y o n t h e 
µ O R B P N D  b y m e a n s of a m ulti pl e li n e ar r e gr e s si o n a n al y si s w h er e µ O R B P N D  i s t h e 
o ut c o m e, a n d t h e ot h er t w o ar e u s e d a s pr e di ct or cli ni c al v ari a bl e s. T h e li n e ar 
r egr e s si o n a n al y si s all o w s u s t o i d e ntif y t h e eff e ct of eit h er o n e o n µ O R B P N D  f or a fi x e d 
l e v el of t h e ot h er pr e di ct or. 
P ot e nti al pitf all s a n d alt er n ati v e str at e g y: R e g ar di n g p o s si bl e n e g ati v e r e s ult s w e h a v e 
t o e x pl or e ot h er s c e n ari o s: Fir st, o ur h y p ot h e sis w a s wr o n g. H o w e v er, t hi s i s u nli k el y 
d u e t o e xt e n si v e d at a fr o m o ur gr o u p s h o wi n g d e cr e a s e d l e v el s of µ O R B P N D  i n c hr o ni c 
p ai n, i n cl u di n g o ur i niti al mi gr ai n e a n d all o d y ni a d at a (D o s S a nt o s et al., 2 0 1 2 ; D a Sil v a 
et al., 2 0 1 4 a ; N a s ci m e nt o et al., 2 0 1 4 a ). N o n et h el e s s, if t h e mi gr ai n e m e c h a ni s m s ar e 
n ot t hr o u g h a c h a n g e i n t h e µ -o pi oi d s y st e m w e n e e d t o e x pl or e alt er n ati v e m e c h a ni s m s 
i n t h e f ut ur e, s u c h a s t h e gl ut a mi n er gi c a n d G A B A s y st e m s— d at a w hi c h will al s o b e 
a c q uir e d d uri n g t hi s st u d y ( s e e Ai m 3 alt er n ati v e str at e g y) —  h e n c e, t h e r e s ult s will still 
b e i nt er e sti n g t o r e p ort a n d i n v e sti g at e f urt h er.  S e c o n d, µ O R B P N D  l e v el s at b a s eli n e 
will n ot b e c orr el at e d wit h p ai n l e v el s ( al s o u nli k el y b a s e d o n o ur d at a) (D a Sil v a et al., 
2 0 1 4 a ; D o s S a nt o s et al., 2 0 1 4 a ). Alt h o u g h w e ar e p o w er e d t o p erf or m all t h e a n al y s e s 
i n t hi s st u d y, c orr el ati o n a n al y si s i s a t e st t h at h a s l o w p o w er. I n t h e c a s e of a st ati sti c al 
tr e n d f or a c orr el ati o n, w e will l o o k at t h al a m u s a n d ot h er p ai n-r el at e d r e gi o n s, a n d 
c o n si d er i n cr e a si n g t h e s a m pl e si z e b y 2 0 % a n d t h e n d e s cri bi n g t h e s e s p e cifi c r e s ult s 
a s e x pl or at or y. W e will al s o u s e diff er e nt p ai n r ati n g s ( e. g.,  P ai n Tr e k ). 
D o e s M 1 H D -t D C S h a v e m o d ul at or y eff e ct o n e x p eri m e nt al a n d cli ni c al m e a s ur e s i n 
mi gr ai n e ?  
Ai m 2. T o d et er mi n e w h et h er 1 0 d ail y s e s si o n s of M 1 H D -t D C S h a v e m o d ul at or y eff e ct 
o n cli ni c al a n d e x p eri m e nt al p ai n m e a s ur e s i n mi gr ai n e p ati e nt s.  
O ur h y p ot h e si s i s t h at 1 0 d ail y s e s si o n s of a cti v e M 1 m o d ul ati o n, a s c o m p ar e d t o s h a m, 
will i n d u c e a gr e at er a n al g e si c aft er -eff e ct i n cli ni c al a n d e x p eri m e nt al p ai n m e a s ur e s. 
T h e f o c u s e d t ar g eti n g of M 1 wit h H D -t D C S will l e a d t o m or e pr e ci s e s e n s or y-
di s cri mi n at i v e m o d ul ati o n of p ai n ( p ai n ar e a a n d i nt e n sit y). T hi s will b e e vi d e n c e d i n o ur 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3 0  
q u e sti o n n air e s ( e. g., M c Gill, P A N A S), p ai n tr a c ki n g t o ol s, a n d q u a ntit ati v e s e n s or y 
t e st s. 
F e a si bilit y: ( Ai m  2. 1) W e pr eli mi n aril y i n v e sti g at e d t h e a n al g e si c eff e ct s of M 1 -S O t D C S 
i n c hr o ni c mi gr ai n e (D a Sil v a et al., 2 0 1 1 c ). P ati e nt s w er e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e 1 0-
s e s si o n s of a cti v e or s h a m M 1 -S O t D C S f or 2 0 mi n wit h 2 m A, o n e s e s si o n e v er y ot h er 
d a y (“ s e c o n d -d ail y”). T h e pri m ar y o ut c o m e m e a s ur e w a s p ai n i nt e n sit y. T h er e w a s a 
si g nifi c a nt i nt er a cti o n t er m (ti m e v s. gr o u p) f or t h e m ai n o ut c o m e ( p ai n i nt e n sit y) a n d 
al s o f or l e n gt h of mi gr ai n e e pi s o d e s ( A N O V A, p < 0. 0 5). P o st -h o c a n al y si s s h o w e d a 
si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n t h e f oll o w -u p p eri o d f or b ot h o ut c o m e s i n t h e a cti v e t D C S 
gr o u p o nl y. I n a d diti o n, p ati e nt s i n t h e a cti v e gr o u p s h o w e d a si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n 
t h e cli ni ci a n gl o b al i m pr e s si o n. N o n et h el e s s, it i s n o w b ett er u n d er st o o d t h at d ail y 
a p pli c ati o n s, i n st e a d of s e c o n d -d ail y, l e a d s t o gr e at er a n d f a st er i n cr e a s e s i n a n al g e si a; 
h e n c e, t h e s el e cti o n of 1 0 d ail y s e s si o n s i n o ur c urr e nt pr ot o c ol i n st e a d of e v er y ot h er 
d a y (Al o n z o et al., 2 0 1 2 ). O ur fi n di n g s r ei nf or c e t h e e vi d en c e t h at mi gr ai n e m e a s ur e s 
h a v e a p o siti v e r e s p o n s e t o M 1 -S O t D C S. H o w e v er, o ur r e s ult s al s o s h o w t h at 
si g nifi c a ntl y s pr e a d el e ctri c fi el d s ar e g e n er at e d, n ot o nl y i n M 1, b ut al s o i n t h e t h al a m u s 
a n d ot h er p ai n -m atri x r e gi o n s ( Fi g ur e 1 5), m a ki n g it h ar d er t o di s s e ct t h e dir e ct r ol e of 
M 1 m o d ul ati o n o n p ai n m e a s ur e s (D a Sil v a et al., 2 0 1 1 c ). 
F e a si bilit y: ( Ai m 2. 2) I n or d er t o e v al u at e t h e a n al g e s i c eff e ct of f o c all y t ar g et e d M 1 
m o d ul ati o n, w e h a v e d e v el o p e d a n o v el M 1 H D -t D C S m o nt a g e wit h 2 x 2 el e ctr o d e 
d e si g n, w hi c h w e t e st e d o n a c o h ort of p ati e nt s wit h a n ot h er c hr o ni c tri g e mi n al p ai n 
ill n e s s, t e m p or o m a n di b ul ar di s or d er ( T M D). O ur c o m p ut ati o n al m o d el si m ul at e d o ur 
m o nt a g e’ s c urr e nt fl o w t hr o u g h ti s s u e s c a pt ur e d wit h 3 D i m a gi n g, a c c o u nti n g f or t h e 
ti s s u e t y p e, ti s s u e s h a p e, ti s s u e r e si st a n c e, el e ctr o d e p o siti o ni n g, a n d str e n gt h of t h e 
c urr e nt. Gr e at e st d e n sit y w a s f o c u s e d o n t h e l o w er r e gi o n of t h e pr e c e ntr al 
g yr u s/ s ul c u s, t ar g eti n g t h e p ut ati v e h o m u n c ul ar cr a ni of a ci al M 1 r e gi o n a n d i m m e di at el y 
wit hi n t h e H D -t D C S 2 x 2 el e ctr o d e s ( Fi g ur e 1 6). T hi s i s t h e r e gi o n w h er e i n v a si v e 
m ot or c ort e x sti m ul ati o n pr o d u c e s m a xi m al a n al g e si c eff e ct f or h e a d a n d f a ci al p ai n 
(N g u y e n et al., 1 9 9 9 ). W e s cr e e n e d 7 8 p ati e nt s f or t hi s st u d y, a n d of t h o s e 2 4 ( 3 0. 8 %) 
w er e r a n d o mi z e d, wit h 1 2 p er gr o u p.  All p ati e nt s c o m pl et e d t h e a cti v e or pl a c e b o 5 -
d ail y s e s si o n s of M 1 H D -t D C S st u d y a c c or di n g t o t h e pr ot o c ol. T h er e w er e st ati sti c all y 
si g nifi c a nt b et w e e n gr o u p s diff er e n c e s f or s e n s ori m ot or m e a s ur e m e n t s, i n cl u di n g V A S 
5 0 % r e s p o n d er s ( p = 0. 0 4) at o n e -m o nt h f oll o w -u p ( T a bl e 2), p ai n fr e e m o ut h o p e ni n g at 
o n e -w e e k f oll o w -u p ( p < 0. 0 1), a n d m o st i m p ort a nt: i m pr o v e m e nt of c o ntr al at er al 
s e n s or y -di s cri mi n ati v e p ai n m e a s ur e s a s c oll e ct e d b y P ai n Tr e k ( e. g., p ai n i nt e n sit y, 
ar e a a n d t h eir s u m m ati o n), n ot i p sil at er al p ai n m e a s ur e s, d uri n g t h e tr e at m e nt w e e k 
( p < 0. 0 1) ( T a bl e 3). I n a d diti o n, w e f o u n d “ n o” si g nifi c a nt e vi d e n c e t h at m o o d c h a n g e s 
diff er e d o v er all b et w e e n t h e gr o u p s, a s e v al u at e d b y t h e P o siti v e a n d N e g ati v e Aff e ct 
S c al e ( P A N A S), i n di c ati n g t h at o ur f o c u s e d M 1 H D -t D C S m o nt a g e s el e cti v el y 
m o d ul at e d s e n s ori m ot or o ut c o m e s.  
P ot e nti al pitf all s a n d alt er n ati v e str at e g y: T h er e i s a p o s si bilit y t h at at t h e e n d of t h e 
t D C S a n d P E T st u d y w e g et n e g ati v e p ai n m e a s ur e s r e s ult s. I n t hi s c a s e, o ur 2 n d 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3 1  
h y p ot h e si s w a s wr o n g, a n d o nl y m o d ul ati o n of t h e p ai n -r el at e d n e ur al n et w or k s will b e 
s e e n i n mi gr ai n e ur s ( Ai m 3); h o w e v er, t hi s i s u nli k el y b a s e d o n pr e vi o u s s u c c e s sf ul 
e x p eri e n c e wit h M 1 -t D C S a n d c hr o ni c mi gr ai n e (D a Sil v a et al., 2 0 1 1 c ), a n d 
e x p eri m e nt al tri g e mi n al p ai n (D o s S a nt o s et al., 2 0 1 4 b ). A r e c e nt m et a-a n al y si s st u d y i n 
n o n -i n v a si v e M 1 sti m ul ati o n f or c hr o ni c p ai n i n di c at e d a n eff e cti v e si z e of −0. 8 6 ( 9 5 % 
C.I., −1. 5 4, −0. 1 9) o n t h e V A S (Z a g hi et al., 2 0 1 1 ). A n ot h er i s s u e i s t h e a c c ur a c y o n 
t ar g eti n g M 1 i n o ur m o nt a g e. It i s i m p ort a nt t o n ot e t h at c urr e nt c a n c o n c e ntr at e at 
di sti n ct g yri/ s ul ci sit e s s o c urr e nt fl o w, a n d t h u s br ai n a cti v ati o n, i s n ot h o m o g e n o u s 
a cr o s s a n ar e a of sti m ul ati o n (D att a et al., 2 0 0 9 ).  Still, w h e n e xt er n al l a n d m ar k s ar e 
u s e d t o t ar g et br ai n r e gi o n s wit h H D -t D C S, c o m p ut ati o n al m o d el s i m pr o v e a c c ur a cy, 
b ut t h e y ar e pr e di cti o n m o d el s.  I n or d er t o a d dr e s s t hi s i s s u e w e will c o nfir m t h e M 1 
l o c ati o n b y u si n g tr a n s cr a ni al m a g n eti c sti m ul ati o n (Z a g hi et al., 2 0 1 0 ). 
F e a si bilit y: ( Ai m 3. 1) W e c o n d u ct e d  a n al y si s t o d e m o n str at e t h at t D C S c a n si g nifi c a ntl y 
m o d ul at e µ -o pi oi d m e c h a ni s m s a n d tri g e mi n al p ai n m e a s ur e s i n vi v o, e v e n i m m e di at el y. 
T hi s i s a u ni q u e a d v a n c e i n p ai n tr a n sl ati o n r e s e ar c h i n h u m a n s, pr e vi o u sl y o nl y 
p o s si bl e i n a ni m al m o d el s. W e e x a mi n e d wit h P E T ni n e h e alt h y v ol u nt e er s wit h n o 
hi st or y of c hr o ni c p ai n or s y st e mi c di s or d er s. T h e pr ot o c ol c o n si st e d of t w o P E T s c a n s, 
u si n g [ 1 1 C] c arf e nt a nil, a s el e cti v e µ O R r a di otr a c er ( Fi g ur e 1 7). T h e fir st P E T pr o vi d e d a 
b a s eli n e e v al u ati o n of r e gi o n al µ O R  B P N D. D uri n g t h e s e c o n d P E T, pl a c e b o a n d a cti v e 
( 2 m A) M 1-S O t D C S s e s si o n s w er e d eli v er e d s e q u e nti all y, 2 0 mi n e a c h, t h e s a m e M 1 -
S O t D C S m o nt a g e a s i n o ur pr o p o s e d mi gr ai n e st u d y. W h e n a n al y z e d s e p ar at el y, 
pl a c e b o a n d a cti v e t D C S w er e b ot h a s s o ci at e d wit h a n a c ut e r e d u cti o n i n µ O R B P N D, 
i n di c ati n g a cti v ati o n of t hi s n e ur otr a n s mitt er s y st e m i n t h e P A G. I n a d diti o n, t h e i niti al 
s h a m t D C S p h a s e i n d u c e d i m m e di at e a cti v ati o n of µ O R s i n t h e l eft t h al a m u s ( T h al) a n d 
p o st -ci n g ul at e c ort e x, ( P C C) a n d s u b s e q u e ntl y d u ri n g t h e a cti v e t D C S p h a s e i n t h e l eft 
pr e -fr o nt al c ort e x ( Pr e F) a n d pr e c u n e u s ( Pr e C). H o w e v er, o nl y aft er a cti v e t D C S w a s 
t h er e si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt of p ai n t hr e s h ol d s m e a s ur e d b y q u a ntit ati v e s e n s or y 
t e sti n g, w hi c h w er e c orr el at e d wit h µ O R s y st e m a ctiv ati o n (D o s S a nt o s et al., 2 0 1 4 b ). 
O ur r e s ult s s u g g e st t h at i m m e di at e gl o b al a n al g e si a i n d u c e d b y t h e M 1 -S O t D C S 
a p pli c ati o n, s h a m a n d a cti v e, c a n b e r el at e d t o t h e r e cr uit m e nt of e n d o g e n o u s m u -
o pi oi d m e c h a ni s m s.  
A n al y si s: ( Ai m 3) Fir st, w e will e x a mi n e c h a n g e s i n b a s eli n e µ O R B P N D a n d i n t h e 
a cti v ati o n of µ -o pi oi d n e ur otr a n s mi s si o n b et w e e n pr e - a n d p o st - 1 0 a cti v e d ail y H D -
t D C S tr e at m e nt s. A mi x e d m o d el of v ari a n c e, a c c o u nti n g f or a g e a n d ot h er p ot e nti all y 
i nfl u e n ci n g v ari a bl e s ( e. g., pl a s m a l e v el s of e str a di ol, t e st o st er o n e) will b e e m pl o y e d. 
I n cr e a s e s i n b a s eli n e µ O R B P N D a n d i n t h e a cti v ati o n of µ-o pi oi d n e ur otr a n s mi s si o n 
fr o m pr e- t o p o st- 1 0 H D -t D C S s e s si o n s i n mi gr ai n e will b e e x p e ct e d, wit h a n 
a p pr o xi m ati o n t o w ar d s c o ntr ol v al u e s. T h e S p e ar m a n n o n p ar a m etri c t e st will t h e n b e 
u s e d t o a s s e s s t h e c orr el ati o n b et w e e n t h e p er c e nt a g e of c h a n g e pr e - a n d p o st - 1 0 M 1 -
t D C S s e s si o n s i n t h e t h al a m u s a n d e a c h r e gi o n w h er e it w a s o b s er v e d, a n d t h at of t h e 
a c ut e a n d c hr o ni c p ai n r eli ef.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3 2  
1 1. 2.  S A M P L E SI Z E C O N SI D E R A TI O N S  
T a ki n g i nt o  c o n si d er ati o n a p o s si bl e 2 0 % dr o p o ut d uri n g t h e st u d y, o ur s a m pl e si z e of 
3 0 p ati e nt s p er gr o u p i s a c o n s er v ati v e n u m b er. F or c o m p ari n g t w o gr o u p s i n Ai m 1 a n d 
Ai m 2, a s a m pl e si z e of 2 4 i n e a c h gr o u p will h a v e 8 0 % p o w er t o d et e ct a n eff e ct si z e of 
1. 2 u si n g a t w o -gr o u p t -t e st wit h a 0. 0 5 t w o-si d e d si g nifi c a n c e l e v el. F or Ai m 3, b a s eli n e 
v s pl a c e b o/ a cti v e M 1 H D -t D C S, a s a m pl e si z e of 2 4 will h a v e 8 0 % p o w er t o d et e ct a n 
eff e ct si z e of 0. 8  u si n g a p a ir e d t-t e st wit h a 0. 0 5 t w o-si d e d si g nifi c a n c e l e v el, all o wi n g a 
wi d e r a n g e ( 0. 1 t o 1. 0) of o b s er v a bl e c orr el ati o n s wit hi n p air s.  
U si n g t h e pr e vi o u s st u d y, w e a p pr o xi m at e d t h e S D a s 2 0 %/ 4 = 5 % (r a n g e/ 4), a n d t hi s 
gi v e s u s a d et e ct a bl e p er c e nt a g e c h a n g e of  5* 0. 8 = 4 or hi g h er.  
1 1. 3.  P L A N N E D I N T E RI M A N A L Y S E S  
A n i nt eri m a n al y si s will b e c o n d u ct e d aft er o n e y e ar t o e x a mi n e t h e i niti al r el ati o n s hi p s 
b et w e e n μ O R B P N D , H D -t D C S, a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al r e s ult s, a n d will p er mit f urt h er 
a dj u st m e nt s. T h e m or e c o m pl e x st ati st i c al m o d el s f or n et w or k a n al y si s a n d H D -t D C S 
will b e p o w er e d aft er t h e 2 n d  y e ar. T h e pr e di ct a bilit y of eff e ct s b y t h e c o m bi n ati o n of 
n e ur o p s y c h ol o gi c al a n d cli ni c al t e st s will b e u s e d at t h e e n d of s a m pl e a c cr u al.  
1 1. 4.  S A F E T Y R E VI E W  
A s af et y r e vi e w will b e c o n d u ct e d if r e q u e st e d b y NI N D S.  
1 1. 5.  E F FI C A C Y R E VI E W  
1 1. 6.  FI N A L A N A L Y SI S P L A N  
T h e fi n al a n al y si s pl a n will b e d et ail e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3 3  
1 2.  
S O U R C E D O C U M E N T S A N D A C C E S S T O S O U R C E 
D A T A/ D O C U M E N T S  
St u d y st aff will m ai nt ai n a p pr o pri at e m e di c al a n d r e s e ar c h r e c or d s f or t hi s st u d y, i n 
c o m pli a n c e wit h S e cti o n 4. 9 a n d r e g ul at or y a n d i n stit uti o n al r e q uir e m e nt s f or t h e 
pr ot e cti o n of c o nfi d e nti alit y of s u bj e ct s.  St u d y st aff  will p er mit a ut h ori z e d 
r e pr e s e nt ati v e s of NI N D S  a n d r e g ul at or y a g e n ci e s t o e x a mi n e ( a n d w h e n r e q uir e d b y 
a p pli c a bl e l a w, t o c o p y) r e s e ar c h r e c or d s f or t h e p ur p o s e s of q u alit y a s s ur a n c e r e vi e w s, 
a u dit s, a n d e v al u ati o n of t h e st u d y s af et y , pr o gr e s s  a n d d at a v ali dit y . 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3 4  
1 3.  
Q U A LI T Y C O N T R O L A N D Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
St u d y st aff will e st a bli s h a n d e n s ur e t h e q u alit y of pr o c e s s e s, d at a, a n d d o c u m e nt ati o n 
a s s o ci at e d wit h cli ni c al r e s e ar c h a cti viti e s. Pr o c e d ur e s will e n c o m p a s s b ot h q u alit y 
c o ntr ol ( Q C), a n d q u alit y a s s ur a n c e ( Q A) a cti viti e s.  
St a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s ( S O P s) a n d t h e q u alit y m a n a g e m e nt pl a n will d e s cri b e:   
•  H o w d at a will b e e v al u at e d f or c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol a n d f or a c c ur a c y i n 
r el ati o n t o s o ur c e d o c u m e nt s.  
•  T h e d o c u m e nt s t o b e r e vi e w e d ( e. g., C R F s, cli ni c n ot e s, pr o d u ct a c c o u nt a bilit y 
r e c or d s, s p e ci m e n tr a c ki n g l o g s, q u e sti o n n air e s, a u di o or vi d e o r e c or di n g s), w h o i s 
r e s p o n si bl e, a n d t h e fr e q u e n c y f or r e vi e w s.   
•  W h o will b e r e s p o n si bl e f or a d dr e s si n g q u alit y a s s ur a n c e i s s u e s ( c orr e cti n g 
pr o c e d ur e s t h at ar e n ot i n c o m pli a n c e wit h pr ot o c ol) a n d q u alit y c o ntr ol i s s u e s 
( c orr e cti n g err or s i n d at a e ntr y).  
•  St aff tr ai ni n g m et h o d s a n d h o w s u c h tr ai ni n g will b e tr a c k e d.  
•  E x er ci s e s c o n d u ct e d pri or t o a n d d uri n g t h e st u d y t o tr ai n e x a mi n er s a n d 
m ai nt ai n a c c e pt a bl e i ntr a - a n d i nt er -e x a mi n er a gr e e m e nt  ( a s a p pli c a bl e). 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3 5  
1 4.  
E T HI C S/ P R O T E C TI O N O F H U M A N S U B J E C T S  
1 4. 1.  E T HI C A L S T A N D A R D  
T h e i n v e sti g at or will e n s ur e t h at t hi s st u d y i s c o n d u ct e d i n f ull c o nf or mit y wit h t h e 
pri n ci pl e s s et f ort h i n T h e B el m o nt R e p ort: Et hi c al Pri n ci pl e s a n d G ui d eli n e s f or t h e 
Pr ot e cti o n of H u m a n S u bj e ct s of R e s e ar c h, a s dr aft e d b y t h e U S N ati o n al C o m mi s si o n 
f or t h e Pr ot e cti o n of H u m a n S u bj e ct s of Bi o m e di c al a n d B e h a vi or al R e s e ar c h ( A pril 1 8, 
1 9 7 9) a n d c o difi e d i n 4 5 C F R P art 4 6 a n d/ or t h e I C H E 6 . 
1 4. 2.  I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D 
T h e pr ot o c ol, i nf or m e d c o n s e nt f or m( s), r e cr uit m e nt m at eri al s, a n d all s u bj e ct m at eri al s 
will b e s u b mitt e d t o t h e I R B f or r e vi e w a n d a p pr o v al.  A p pr o v al of b ot h t h e pr ot o c ol a n d 
t h e c o n s e nt f or m m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y s u bj e ct i s e nr oll e d.  A n y a m e n d m e nt t o 
t he pr ot o c ol will r e q uir e r e vi e w a n d a p pr o v al b y t h e I R B b ef or e t h e c h a n g e s ar e 
i m pl e m e nt e d i n t h e st u d y. 
1 4. 3.  I N F O R M E D C O N S E N T P R O C E S S 
I nf or m e d c o n s e nt i s a pr o c e s s t h at i s i niti at e d pri or t o t h e i n di vi d u al a gr e ei n g t o 
p arti ci p at e i n t h e st u d y a n d c o nti n u e s t hr o u g h o ut st u d y p arti ci p ati o n.  E xt e n si v e 
di s c u s si o n of ri s k s a n d p o s si bl e b e n efit s of st u d y p arti ci p ati o n will b e pr o vi d e d t o 
s u bj e ct s a n d t h eir f a mili e s, if a p pli c a bl e.  A c o n s e nt f or m d e s cri bi n g i n d et ail t h e st u d y 
pr o c e d ur e s a n d ri s k s will b e gi v e n t o t h e  s u bj e ct.  C o n s e nt f or m s will b e I R B -a p pr o v e d, 
a n d t h e s u bj e ct i s r e q uir e d t o r e a d a n d r e vi e w t h e d o c u m e nt or h a v e t h e d o c u m e nt r e a d 
t o hi m or h er.  T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e will e x pl ai n t h e r e s e ar c h st u d y t o t h e s u bj e ct 
a n d a n s w er a n y q u e sti o n s t h at m a y ari s e.  T h e s u bj e ct will si g n t h e i nf or m e d c o n s e nt 
d o c u m e nt pri or t o a n y st u d y -r el at e d a s s e s s m e nt s or pr o c e d ur e s.  S u bj e ct s will b e gi v e n 
t h e o p p ort u nit y t o di s c u s s t h e st u d y wit h t h eir s urr o g at e s or t hi n k a b o ut it pri or t o 
a gr e ei n g t o p arti ci p at e.  T h e y m a y wit h dr a w c o n s e nt at a n y ti m e t hr o u g h o ut t h e c o ur s e 
of t h e st u d y.  A c o p y of t h e si g n e d i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt will b e gi v e n t o s u bj e ct s 
f or t h eir r e c or d s.  T h e ri g ht s a n d w elf ar e of t h e s u bj e ct s will b e pr ot e ct e d b y 
e m p h a si zi n g t o t h e m t h at t h e q u alit y of t h eir cli ni c al c ar e will n ot b e a d v er s el y aff e ct e d if 
t h e y d e cli n e t o p arti ci p at e i n t hi s st u d y. 
T h e c o n s e nt pr o c e s s will b e d o c u m e nt e d i n t h e cli ni c al or r e s e ar c h r e c or d.  
1 4. 4.  E X C L U SI O N O F W O M E N, MI N O RI TI E S, A N D C HI L D R E N 
( S P E CI A L P O P U L A TI O N S) 
W e will r e cr uit a n d st u d y a t ot al of 6 0 p ati e nt s di a g n o s e d wit h e pi s o di c mi gr ai n e , a n d 2 0 
g e n d er - a n d a g e -m at c h e d h e alt h y c o ntr ol s, 1 8 -6 5 y e ar s ol d  (i n cl u si v e), d uri n g t h e 5-
y e ar c o ur s e of t h e st u d y. W e will u s e t h e d e m o gr a p hi c a n d P E T/ M RI d at a fr o m 1 0 
a d diti o n al h e alt h y c o ntr ol s , w h o w er e r e cr uit e d a n d s c a n n e d d uri n g t h e NI N D S-K 2 3 -
N S 0 6 2 9 4 6 pr oj e ct.  W o m e n a n d m e n will b e r e cr uit e d at a r ati o of 3: 1 t o r efl e ct t h e 
g e n d er r ati o pr e v al e n c e of mi gr ai n e i n o ur p o p ul ati o n . 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3 6  
W e will r e cr uit wit h o ut r e g ar d t o et h ni cit y, a n d  a nti ci p at e t h at t hi s will r efl e ct t h e r a ci al 
c h ar a ct eri sti c s of t h e g e n er al p o p ul ati o n i n t hi s r e gi o n of t h e c o u ntr y. A c c or di n g t o 2 0 0 0 
c e n s u s d at a, t h e d e m o gr a p hi c c o m p o siti o n of W a s ht e n a w C o u nt y i s 7 5 % W hit e, 1 2 % 
Bl a c k, 5 % A si a n/ P a cifi c I sl a n d er s, 1 2 % H i s p a ni c or L ati n o ( of a n y r a c e), < 1 % A m eri c a n 
I n di a n/ E s ki m o/ Al e ut, a n d 1 % Ot h er. 
W e ar e pr o p o si n g t o st u d y s u bj e ct s b et w e e n t h e a g e s of 1 8 -6 5. Y o u n g c hil dr e n w o ul d 
b e u n a bl e t o p arti ci p at e b e c a u s e of bl o o d v ol u m e li mit s a n d t h e utili z ati o n of i o ni zi n g 
r a diati o n ( P E T). W e dr a w u p t o 1 2 0 ml of bl o o d i n t h e s e st u di e s, w hi c h i s o v er t h e 
all o w a bl e g ui d eli n e s f or y o u n g er c hil dr e n. I n a d diti o n, w e utili z e d ail y s e s si o n s of H D -
t D C S t h at r e q uir e c ar ef ul m o nit ori n g of i nt er n al st at e s a n d a c c ur at e r e p orti n g, w hi c h 
m a y  b e diffi c ult t o t ol er at e a n d p erf or m f or c hil dr e n.  
1 4. 5.  S U B J E C T C O N FI D E N TI A LI T Y  
S u bj e ct c o nfi d e nti alit y i s stri ctl y h el d i n tr u st b y t h e i n v e sti g at or s, st u d y st aff, a n d t h e 
s p o n s or( s) a n d t h eir a g e nt s.  T hi s c o nfi d e nti alit y i s e xt e n d e d t o c o v er t e sti n g of 
bi ol o gi c al s a m pl e s a n d g e n eti c t e st s i n a d diti o n t o a n y st u d y i nf or m ati o n r el ati n g t o 
s u bj e ct s.  
T h e st u d y pr ot o c ol, d o c u m e nt ati o n, d at a, a n d all ot h er i nf or m ati o n g e n er at e d will b e 
h el d i n stri ct c o nfi d e n c e.  N o i nf or m ati o n c o n c er ni n g t h e st u d y or t h e d at a will b e 
r el e a s e d t o a n y u n a ut h ori z e d t hir d p art y wit h o ut pri or writt e n a p pr o v al of t h e s p o n s or.  
T h e st u d y m o nit or or ot h er a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s of t h e f u n di n g s p o n s or m a y 
i n s p e ct all st u d y d o c u m e nt s a n d r e c or d s r e q uir e d t o b e m ai nt ai n e d b y t h e i n v e sti g at or, 
i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o, m e di c al r e c or d s ( offi c e, cli ni c, or h o s pit al) f or  t h e st u d y 
s u bj e ct s .  T h e cli ni c al st u d y sit e will p er mit a c c e s s t o s u c h r e c or d s aft er t h e st u d y 
m o nit or h a s si g n e d a U ni v er sit y of Mi c hi g a n c o nfi d e nti alit y a gr e e m e nt.  
1 4. 6.  F U T U R E U S E O F S T O R E D S P E CI M E N S  
Bl o o d s a m pl e s m a y b e st or e d f or p ot e nti al a n al y s e s, i n cl u di n g g e n eti c i n v e sti g ati o n, 
aft er c o m pl eti o n of t hi s st u d y. T h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt pr o vi d e s i nf or m ati o n t o 
s u bj e ct s r e g ar di n g t h e o pti o n of p arti ci p ati o n i n t hi s s u b -st u d y , a s w ell a s t h eir ri g ht s a s 
s u bj e ct s, a n d t h e r e s p o n si biliti e s of t h e i n v e sti g ati v e t e a m wit h r e g ar d t o t h e s a m pl e s 
a n d  t h e r el at e d d at a.  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3 7  
1 5.  
D A T A H A N D LI N G A N D R E C O R D K E E PI N G  
T h e i n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h e a c c ur a c y, c o m pl et e n e s s, l e gi bilit y, 
a n d ti m eli n e s s of t h e d at a r e p ort e d.  All s o ur c e d o c u m e nt s s h o ul d b e c o m pl et e d i n a 
n e at, l e gi bl e m a n n er t o e n s ur e a c c ur at e i nt er pr et ati o n of d at a.  T h e i n v e sti g at or s will 
m ai nt ai n a d e q u at e c a s e hi st ori e s of st u d y s u bj e ct s, i n cl u di n g a c c ur at e c a s e r e p ort 
f or m s ( C R F s), a n d s o ur c e d o c u m e nt ati o n. 
1 5. 1.  D A T A M A N A G E M E N T R E S P O N SI BI LI TI E S  
D at a c oll e cti o n a n d a c c ur at e d o c u m e nt ati o n ar e t h e r e s p o n si bilit y of t h e st u d y st aff 
u n d er t h e s u p er vi si o n of t h e i n v e sti g at or.  All s o ur c e d o c u m e nt s a n d l a b or at or y r e p ort s 
m u st b e r e vi e w e d b y t h e st u d y t e a m a n d d at a e ntr y st aff, w h o will e n s ur e t h at t h e y ar e 
a c c ur at e a n d c o m pl et e.  U n a nti ci p at e d pr o bl e m s a n d a d v er s e e v e nt s m u st b e r e vi e w e d 
b y t h e i n v e sti g at or or d e si g n e e.  
1 5. 2.  D A T A C A P T U R E M E T H O D S  
D at a will b e r e c or d e d o n p a p er C a s e R e p ort F or m s a s w ell a s b y el e ctr o ni c s y st e m s 
fr o m w hi c h r e s e ar c h d at a will b e  tr a n sf err e d t o st u d y d at a b a s e s. 
1 5. 3.  T Y P E S O F D A T A  
D at a will b e c a pt ur e d i n t hr e e pri m ar y f or m at s:  
•  B y h a n d, o n p a p er  
•  El e ctr o ni c all y, o n e C R F s  
•  El e ctr o ni c all y, b y i n str u m e nt s of t h e st u d y.  
T h e l att er will b e tr a n sf err e d t o a st u d y d at a b a s e, w hi c h will b e a n al y z e d b y st u d y st aff.  
1 5. 4.  TI MI N G/ R E P O R T S  
T h e s c h e d ul e a n d c o nt e nt of r e p ort s will  b e a gr e e d u p o n b et w e e n t h e PI a n d NI H -
NI N D S . 
1 5. 5.  S T U D Y R E C O R D S R E T E N TI O N  
St u d y r e c or d s will b e m ai nt ai n e d f or at l e a st t hr e e y e ar s fr o m t h e d at e t h at t h e gr a nt 
f e d er al fi n a n ci al r e p ort ( F F R) i s s u b mitt e d t o t h e NI H. 
N o r e c or d s will b e d e str o y e d wit h o ut t h e writt e n c o n s e nt of t h e s p o n s or, if a p pli c a bl e.  It 
i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e s p o n s or t o i nf or m t h e i n v e sti g at or w h e n t h e s e d o c u m e nt s n o 
l o n g er n e e d t o b e r et ai n e d. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3 8  
1 5. 6.  P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
A pr ot o c ol d e vi ati o n i s a n y n o n c o m pli a n c e wit h t h e cli ni c al st u d y pr ot o c ol, G o o d Cli ni c al 
Pr a cti c e, or M a n u al of Pr o c e d ur e s r e q uir e m e nt s.  T h e n o n c o m pli a n c e m a y b e o n t h e 
p art of t h e s u bj e ct, t h e i n v e sti g at or, or st u d y st aff.  A s a r e s ult of d e vi ati o n s , c orr e cti v e 
a cti o n s ar e t o b e d e v el o p e d b y t h e st u d y st aff a n d i m pl e m e nt e d pr o m ptl y.  
All d e vi ati o n s fr o m t h e pr ot o c ol m u st b e a d dr e s s e d i n st u d y s u bj e ct s o ur c e d o c u m e nt s 
a n d pr o m ptl y r e p ort e d t o NI N D S  a n d t h e l o c al I R B, a c c or di n g t o t h eir r e q uir e m e nt s.  
1 5. 7.  P U B LI C A TI O N P O LI C Y  
T hi s st u d y will c o m pl y wit h t h e NI H P u bli c A c c e s s P oli c y , w hi c h e n s ur e s t h at t h e p u bli c 
h a s a c c e s s t o t h e p u bli s h e d r e s ult s of NI H f u n d e d r e s e ar c h. It r e q uir e s s ci e nti st s t o 
s u b mit fi n al p e er -r e vi e w e d j o ur n al m a n u s cri pt s t h at ari s e fr o m NI H f u n d s t o t h e di git al 
ar c hi v e P u b M e d C e ntr al  u p o n a c c e pt a n c e f or p u bli c ati o n.  
T h e I nt er n ati o n al C o m mitt e e  of M e di c al J o ur n al E dit or s (I C M J E) m e m b er j o ur n al s h a v e 
a d o pt e d a cli ni c al tri al s r e gi str ati o n p oli c y a s a c o n diti o n f or p u bli c ati o n.  T h e I C M J E 
d efi n e s a cli ni c al tri al a s  a n y r e s e ar c h pr oj e ct t h at pr o s p e cti v el y a s si g n s h u m a n s u bj e ct s 
t o i nt er v e nti o n or c o n c urr e nt c o m p ari s o n or c o ntr ol gr o u p s t o st u d y t h e c a u s e-a n d -eff e ct 
r el ati o n s hi p b et w e e n a m e di c al i nt er v e nti o n a n d a h e alt h o ut c o m e.  M e di c al 
i nt er v e nti o n s i n cl u d e dr u g s, s ur gi c al pr o c e d ur e s, d e vi c e s, b e h a vi or al tr e at m e nt s, 
pr o c e s s -of -c ar e c h a n g e s, a n d t h e li k e.  H e alt h o ut c o m e s i n cl u d e a n y bi o m e di c al or 
h e alt h -r el at e d m e a s ur e s o bt ai n e d i n p ati e nt s or p arti ci p a nt s, i n cl u di n g p h ar m a c o ki n eti c 
m e a s ur e s a n d a d v er s e e v e nt s. T h e  I C M J E p oli c y r e q uir e s t h at all cli ni c al tri al s b e 
r e gi st er e d i n a p u bli c tri al s r e gi str y s u c h a s Cli ni c al Tri al s. g o v , w hi c h i s s p o n s or e d b y t h e 
N ati o n al Li br ar y of M e di ci n e.  Ot h er bi o m e di c al j o ur n al s ar e c o n si d eri n g a d o pti n g si mil ar 
p oli ci e s. F or i nt er v e nti o n al cli ni c al tri al s p erf or m e d u n d er NI N D S  gr a nt s a n d c o o p er ati v e 
a gr e e m e nt s, it i s t h e gr a nt e e’ s r e s p o n si bilit y t o r e gi st er t h e tri al i n a n a c c e pt a bl e 
r e gi str y, s o t h e r e s e ar c h r e s ult s m a y b e c o n si d er e d f or p u bli c ati o n i n I C M J E m e m b er 
j o ur n al s.  T h e I C M J E d o e s n ot r e vi e w s p e cifi c st u di e s t o d et er mi n e w h et h er r e gi str ati o n 
i s n e c e s s ar y; i n st e a d, t h e c o m mitt e e r e c o m m e n d s t h at r e s e ar c h er s w h o h a v e q u e sti o n s 
a b o ut t h e n e e d t o r e gi st er err o n t h e si d e of r e gi str ati o n or c o n s ult t h e e dit ori al offi c e of 
t h e j o ur n al i n w hi c h t h e y wi s h t o p u bli s h. 
U. S. P u bli c L a w 1 1 0 -8 5  ( F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n A m en d m e nt s A ct of 2 0 0 7 or 
F D A A A), Titl e VIII, S e cti o n 8 0 1 m a n d at e s t h at a "r e s p o n si bl e p art y" (i. e., t h e s p o n s or or 
d e si g n at e d pri n ci p al i n v e sti g at or) r e gi st er a n d r e p ort r e s ult s of c ert ai n " a p pli c a bl e 
cli ni c al tri al s:"  
Tri al s of Dr u g s a n d Bi ol o gi c s:  C o ntr ol l e d, cli ni c al i n v e sti g ati o n s, ot h er t h a n P h a s e I 
i n v e sti g ati o n s, of a pr o d u ct s u bj e ct t o F D A r e g ul ati o n;  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
3 9  
Tri al s of D e vi c e s:  C o ntr oll e d tri al s wit h h e alt h o ut c o m e s of a pr o d u ct s u bj e ct t o F D A 
r e g ul ati o n ( ot h er t h a n s m all f e a si bilit y st u di e s) a n d p e di atri c p o st m ar k et s ur v eill a n c e 
st u di e s.  
NI H gr a nt e e s m u st t a k e s p e cifi c st e p s t o e n s ur e c o m pli a n c e  wit h NI H i m pl e m e nt ati o n of 
F D A A A.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 0  
1 6.  
LI T E R A T U R E R E F E R E N C E S  
Al o n z o A, Br a s sil J, T a yl or J L, M arti n D, L o o C K ( 2 0 1 2) D ail y tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt 
sti m ul ati o n (t D C S) l e a d s t o gr e at er i n cr e a s e s i n c orti c al e x cit a bilit y t h a n s e c o n d 
d ail y tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n. Br ai n sti m ul ati o n 5: 2 0 8 -2 1 3.  
A n dr e o u  A P,  G o a d s b y  P J  ( 2 0 0 9)  T h er a p e ut i c  p ot e nti al  of  n o v el  gl ut a m at e  r e c e pt or 
a nt a g o ni st s i n mi gr ai n e. E x p ert o pi ni o n o n i n v e sti g ati o n al dr u g s 1 8: 7 8 9 -8 0 3.  
B a u s c h S B, P att er s o n T A, E hr e n gr u b er M U, L e st er H A, D a vi d s o n N, C h a v ki n C ( 1 9 9 5) 
C ol o c ali z ati o n of m u o pi oi d r e c e pt or s wit h GI R K 1 p ot a s si u m c h a n n el s i n t h e r at 
br ai n: a n i m m u n o c yt o c h e mi c al st u d y. R e c e pt or s C h a n n el s 3: 2 2 1 -2 4 1.  
Bi g al M E, B or u c h o S, S err a n o D, Li pt o n R B ( 2 0 0 9) T h e a c ut e tr e at m e nt of e pi s o di c a n d 
c hr o ni c mi gr ai n e i n t h e U S A. C e p h al al gi a 2 9: 8 9 1 -8 9 7.  
Bi g al M E, S err a n o D, B u s e D, S c h er A, St e w art W F, Li pt o n R B ( 2 0 0 8 a) A c ut e mi gr ai n e 
m e di c ati o n s  a n d  e v ol uti o n  fr o m  e pi s o di c  t o  c hr o ni c  mi gr ai n e:  a  l o n git u di n al 
p o p ul ati o n -b a s e d st u d y. H e a d a c h e 4 8: 1 1 5 7 -1 1 6 8.  
Bi g al  M E,  A s hi n a  S,  B ur st ei n  R,  R e e d  M L,  B u s e  D,  S err a n o  D,  Li pt o n  R B  ( 2 0 0 8 b) 
Pr e v al e n c e  a n d  c h ar a ct eri sti c s  of  all o d y ni a  i n  h e a d a c h e  s uff er er s:  a  p o p ul ati o n 
st u d y. N e ur ol o g y 7 0: 1 5 2 5 -1 5 3 3.  
Bi k s o n M, D att a A G ui d eli n e s f or pr e ci s e a n d a c c ur at e c o m p ut ati o n al m o d el s of t D C S. 
Br ai n sti m ul ati o n.  
Bi k s o n  M,  D att a  A,  El w a s sif  M  ( 2 0 0 9)  E st a bli s hi n g  s af et y  li mit s  f or  tr a n s cr a ni al  dir e ct 
c urr e nt  sti m ul ati o n.  Cli ni c al  n e ur o p h y si ol o g y  :  offi ci al  j o ur n al  of  t h e  I nt er n ati o n al 
F e d er ati o n of Cli ni c al N e ur o p h y si ol o g y 1 2 0: 1 0 3 3 -1 0 3 4.  
Bi k s o n  M,  D att a  A,  R a h m a n  A,  S c at urr o  J  El e ctr o d e  m o nt a g e s  f or  t D C S a n d  w e a k 
tr a n s cr a ni al  el e ctri c al  sti m ul ati o n:  r ol e  of  "r et ur n"  el e ctr o d e' s  p o siti o n  a n d  si z e. 
Cli ni c al n e ur o p h y si ol o g y : offi ci al j o ur n al of t h e I nt er n ati o n al F e d er ati o n of Cli ni c al 
N e ur o p h y si ol o g y 1 2 1: 1 9 7 6 -1 9 7 8.  
B or s o o k  D,  D a Sil v a  A F,  Pl o g h a u s  A,  B e c err a L  ( 2 0 0 3)  S p e cifi c  a n d  s o m at ot o pi c 
f u n cti o n al  m a g n eti c  r e s o n a n c e  i m a gi n g  a cti v ati o n  i n  t h e  tri g e mi n al  g a n gli o n  b y 
br u s h a n d n o xi o u s h e at. T h e J o ur n al of n e ur o s ci e n c e : t h e offi ci al j o ur n al of t h e 
S o ci et y f or N e ur o s ci e n c e 2 3: 7 8 9 7 -7 9 0 3.  
D a Sil v a  A F,  Gr a n zi er a 
C,  S n y d er  J,  H a dji k h a ni  N  ( 2 0 0 7 a)  T hi c k e ni n g  i n  t h e 
s o m at o s e n s or y c ort e x of p ati e nt s wit h mi gr ai n e. N e ur ol o g y 6 9: 1 9 9 0 -1 9 9 5.  
D a Sil v a  A F,  S n y d er  J,  T u c h  D,  H a dji k h a ni  N  ( 2 0 0 8 a)  P eri p h er al  C h a n g e s  i n  t h e 
Tri g e mi n al  S e n s or y  S y st e m  of  Mi gr ai n e  P ati e nt s.  I n:  I A D R  G e n er al  S e s si o n. 
T or o nt o.  
D a Sil v a A F, V ol z M S, Bi k s o n M, Fr e g ni F ( 2 0 1 1 a) El e ctr o d e P o siti o ni n g a n d M o nt a g e i n 
Tr a n s cr a ni al Dir e ct C urr e nt Sti m ul ati o n. J o V E 5 1.  
D a Sil v a A F, V ol z M S, Bi k s o n M, Fr e g ni F ( 2 0 1 1 b) El e ctr o d e p o siti o ni n g a n d m o nt a g e i n 
tr a n s cr ani al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n. J o ur n al of vi s u ali z e d e x p eri m e nt s : J o V E.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 1  
D a Sil v a A F, Gr a n zi er a C, T u c h D S, S n y d er J, Vi n c e nt M, H a dji k h a ni N ( 2 0 0 7 b) I nt eri ct al 
alt er ati o n s  of  t h e  tri g e mi n al  s o m at o s e n s or y  p at h w a y  a n d  p eri a q u e d u ct al  gr a y 
m att er i n mi gr ai n e . N e ur or e p ort 1 8: 3 0 1-3 0 5.  
D a Sil v a  A F,  B e c err a  L,  P e n d s e  G,  C hi z h  B,  T ull y  S,  B or s o o k  D  ( 2 0 0 8 b)  C ol o c ali z e d 
str u ct ur al  a n d  f u n cti o n al  c h a n g e s  i n  t h e  c ort e x  of  p ati e nt s  wit h  tri g e mi n al 
n e ur o p at hi c p ai n. P L o S O N E 3: e 3 3 9 6.  
D a Sil v a A F, B e c err a L, M a kri s N, Str a s s m a n A M, G o n z al e z R G, G e atr a ki s N, B or s o o k D 
( 2 0 0 2) S o m at ot o pi c a cti v ati o n i n t h e h u m a n tri g e mi n al p ai n p at h w a y. J N e ur o s ci 
2 2: 8 1 8 3 -8 1 9 2.  
D a Sil v a A F, D att a A, M e n d o n c a M E, Z a g hi S, L o p e s M, D o s S a nt o s M F, S pi eri n g s E L, 
B aj w a  Z,  Bi k s o n  M,  Fr e g ni  F  ( 2 0 1 1 c)  C hr o ni c  Mi gr ai n e  All e vi ati o n  b y  t D C S  I s 
Pr e di ct e d T o B e A s s o ci at e d wit h C urr e nt Fl o w t hr o u g h P ai n -R el at e d ( S u b) C orti c al 
R e gi o n s. H e a d a c h e 5 1: 4 8 -4 9.  
D a Sil v a A F, M e n d o n c a M E, Z a g hi S, L o p e s M, D o s S a nt o s M F, S pi eri n g s E L, B aj w a Z, 
D att a A, Bi k s o n M, Fr e g ni F ( 2 0 1 2) t D C S-I n d u c e d A n al g e si a a n d El e ctri c al Fi el d s 
i n P ai n-R el at e d N e ur al N et w or k s i n C hr o ni c Mi gr ai n e. H e a d a c h e 5 2: 1 2 8 3 -1 2 9 5.  
D a Sil v a  A F,  N a s ci m e nt o  T D,  D o s S a nt o s  M F,  L u c a s  S,  V a n  H ol s b e e c k  H,  D e B o er  M, 
M a sl o w s ki E, L o v e T, M arti k ai n e n I K, K o e p p e R A, S mi t h Y R, Z u bi et a J K ( 2 0 1 4 a) 
μ -O pi oi d a cti v ati o n i n t h e pr efr o nt al c ort e x i n mi gr ai n e att a c k s –  bri ef r e p ort I. A n n 
Cli n Tr a n sl N e ur ol 1: 4 3 9 -4 4 4.  
D a Sil v a  A F,  N a s ci m e nt o  T D,  L o v e  T,  D o s S a nt o s  M F,  M arti k ai n e n  I K,  C u m mif or d  C M, 
D e B o er M, L u c a s S R, B e n d er M A, K o e p p e R A, H all T, P ett y S, M a sl o w s ki E, S mit h 
Y R,  Z u bi et a  J K  ( 2 0 1 4 b)  3 D -N e ur o n a vi g ati o n  I n  Vi v o  T hr o u g h  a  P ati e nt' s  Br ai n 
D uri n g  a  S p o nt a n e o u s  Mi gr ai n e  H e a d a c h e.  J o ur n al  of  vi s u ali z e d  e x p eri m e nt s  : 
J o V E.  
D att a A, B a n s al V, Di a z J, P at el J, R e at o D, Bi k s o n M ( 2 0 0 9) G yri-pr e ci s e h e a d m o d el of 
tr a n s cr a ni al  dir e ct  c urr e nt  sti m ul ati o n:  i m pr o v e d  s p ati al  f o c alit y  u si n g  a  ri n g 
el e ctr o d e v er s u s c o n v e nti o n al r e ct a n g ul ar p a d. Br ai n sti m ul ati o n 2: 2 0 1 -2 0 7, 2 0 7 
e 2 0 1.  
D e F eli c e M, P orr e c a F ( 2 0 0 9) O pi at e -i n d u c e d p er si st e nt pr o n o ci c e pti v e tri g e mi n al n e ur al 
a d a pt ati o n s: p ot e nti al r el e v a n c e t o o pi at e -i n d u c e d m e di c ati o n o v er u s e h e a d a c h e. 
C e p h al al gi a : a n i nt er n ati o n al j o ur n al of h e a d a c h e 2 9: 1 2 7 7 -1 2 8 4.  
D o n n ell A, N a s ci m e nt o T D, L a wr e n c e M, G u p at a V, Zi e b a T, Tr u o n g D Q, Bi k s o n M, D att a 
A,  B ellil e  E,  D a Sil v a  A F  ( 2 0 1 5)  Hi g h -d efi niti o n  n o n -i n v a si v e  br ai n  m o d ul ati o n  of 
s e n s ori m ot or d y sf u n cti o n i n c hr o ni c T M D. I n: A D R/ A A D R/ C A D R G e n er al S e s si o n. 
B o st o n, M A.  
D o s S a nt o s  M F,  L o v e  T M,  M arti k ai n e n  I K,  N a s ci m e nt o  T D,  Fr e g ni  F,  C u m mif or d  C, 
D e b o er M D, Z u bi et a J K, D a Sil v a A F ( 2 0 1 2) I m m e di at e eff e ct s of t D C S o n t h e μ -
o pi oi d s y st e m of a c hr o ni c p ai n p ati e nt. Fr o nt P s y c hi atr y 3: 9 3.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 2  
D o s S a nt o s M F, M arti k ai n e n I K, N a s ci m e nt o T D, L o v e T M, D e B o er M D, S c h a m br a H M, 
Bi k s o n M, Z u bi et a J K, D a Sil v a A F ( 2 0 1 4 a) B uil di n g u p a n al g e si a i n h u m a n s vi a 
t h e  e n d o g e n o u s  m u-o pi oi d  s y st e m  b y  c o m bi ni n g  pl a c e b o  a n d  a cti v e  t D C S:  a 
pr eli mi n ar y r e p ort. P L o S O n e 9: e 1 0 2 3 5 0.  
D o s S a nt o s  M F,  M arti k ai n e n  I K,  N a s ci m e nt o  T D,  L o v e  T M,  D e B o er  M,  S c h a m br a  H M, 
Bi k s o n M, Z u bi et a J K, D a Sil v a A F ( 2 0 1 4 b) B uil di n g u p A n al g e si a i n H u m a n s vi a 
t h e  E n d o g e n o u s  µ-O pi oi d  S y st e m  b y  C o m bi ni n g  Pl a c e b o  a n d  A cti v e  t D C S:  A 
Pr eli mi n ar y R e p ort. P L o S O n e.  
E d m e a d s J, M a c k ell J A ( 2 0 0 2) T h e e c o n o mi c i m p a ct of mi gr ai n e: a n a n al y si s of dir e ct 
a n d i n dir e ct c o s t s. H e a d a c h e 4 2: 5 0 1-5 0 9.  
F o er st er B R, N a s ci m e nt o T D, D e B o er M, B e n d er M A, Ri c e I C, Tr u o n g D Q, Bi k s o n M, 
Cl a u w D J, Z u bi et a J K, H arri s R E, D a Sil v a A F ( 2 0 1 4) E x cit at or y a n d I n hi bit or y Br ai n 
M et a b olit e s a s T ar g et s a n d Pr e di ct or s of Eff e cti v e M ot or C ort e x t D C S T h er a p y i n 
Fi br o m y al gi a. Art hriti s & r h e u m at ol o g y.  
Fri st o n  K J,  Frit h  C D,  Li d dl e  P F,  Fr a c k o wi a k  R S  ( 1 9 9 1)  C o m p ari n g  f u n cti o n al  ( P E T) 
i m a g e s: t h e a s s e s s m e nt of si g nifi c a nt c h a n g e. J C er e b Bl o o d Fl o w M et a b 1 1: 6 9 0-
6 9 9.  
G a n di g a P C, H u m m el F C, C o h e n L G ( 2 0 0 6) Tr a n s cr a ni al D C sti m ul ati o n (t D C S): a t o ol 
f or  d o u bl e-bli n d  s h a m -c o ntr oll e d  cli ni c al  st u di e s  i n  br ai n  sti m ul ati o n.  Cli ni c al 
n e ur o p h y si ol o g y  :  offi ci al  j o ur n al  of  t h e  I nt er n ati o n al  F e d er ati o n  of  Cli ni c al 
N e ur o p h y si ol o g y 1 1 7: 8 4 5 -8 5 0.  
G ar ci a -L arr e a L, P e yr o n R,  M ert e n s P, Gr e g oir e M C, L a v e n n e F, B o n n ef oi F, M a u g ui er e 
F, L a ur e nt B, Si n d o u M ( 1 9 9 7) P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y d uri n g m ot or c ort e x 
sti m ul ati o n f or p ai n c o ntr ol. St er e ot a ct F u n ct N e ur o s ur g 6 8: 1 4 1 -1 4 8.  
G ar ci a -L arr e a L, P e yr o n R, M ert e n s P, Gr e g oir e M C,  L a v e n n e F, L e B ar s D, C o n v er s P, 
M a u g ui er e F, Si n d o u M, L a ur e nt B ( 1 9 9 9) El e ctri c al sti m ul ati o n of m ot or c ort e x f or 
p ai n c o ntr ol: a c o m bi n e d P E T -s c a n a n d el e ctr o p h y si ol o gi c al st u d y. P ai n 8 3: 2 5 9 -
2 7 3.  
G e n o v e s e C R, L a z ar N A, Ni c h ol s T ( 2 0 0 2) T hr e s h ol di n g of st ati sti c al m a p s i n f u n cti o n al 
n e ur oi m a gi n g u si n g t h e f al s e di s c o v er y r at e. N e ur oI m a g e 1 5: 8 7 0 -8 7 8.  
G o a d s b y P J ( 2 0 0 5) Mi gr ai n e, all o d y ni a, s e n siti s ati o n a n d all of t h at. E ur N e ur ol 5 3 S u p pl 
1: 1 0 -1 6.  
G ori n  A A,  S m yt h  J M,  W ei s b er g  J N,  Affl e c k  G,  T e n n e n  H,  Urr o w s  S,  St o n e  A A  ( 1 9 9 9) 
R h e u m at oi d  art hriti s  p ati e nt s  s h o w  w e at h er  s e n siti vit y  i n  d ail y  lif e,  b ut  t h e 
r el ati o n s hi p i s n ot cli ni c all y si g nifi c a nt. P ai n 8 1: 1 7 3-1 7 7.  
Gr a n zi er a C, D a Sil v a A F, S n y d er J, T u c h D S, H a dji k h a ni N ( 2 0 0 6) A n at o mi c al alt er ati o n s 
of t h e v i s u al m oti o n pr o c e s si n g n et w or k i n mi gr ai n e wit h a n d wit h o ut a ur a. P L o S 
m e di ci n e 3: e 4 0 2.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 3  
Kr uit M C, L a u n er L J, O v er b o s c h J, v a n B u c h e m M A, F err ari M D ( 2 0 0 9) Ir o n a c c u m ul ati o n 
i n d e e p br ai n n u cl ei i n mi gr ai n e: a p o p ul ati o n-b a s e d m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
st u d y. C e p h al al gi a 2 9: 3 5 1 -3 5 9.  
L a n g N, Si e b n er H R, W ar d N S, L e e L, Nit s c h e M A, P a ul u s W, R ot h w ell J C, L e m o n R N, 
Fr a c k o wi a k R S ( 2 0 0 5) H o w d o e s tr a n s cr a ni al D C sti m ul ati o n of t h e pri m ar y m ot or 
c ort e x alt er r e gi o n al n e ur o n al a cti vit y i n t h e h u m a n br ai n ? E ur J N e ur o s ci 2 2: 4 9 5 -
5 0 4.  
Li m a M C, Fr e g ni F ( 2 0 0 8) M ot or c ort e x sti m ul ati o n f or c hr o ni c p ai n: s y st e m ati c r e vi e w 
a n d m et a -a n al y si s of t h e lit er at ur e. N e ur ol o g y 7 0: 2 3 2 9 -2 3 3 7.  
Li pt o n R B, Bi g al M E ( 2 0 0 4) O pi oi d t h er a p y a n d h e a d a c h e: a c a u s e a n d a c ur e. N e ur ol o g y 
6 2: 1 6 6 2 -1 6 6 3.  
L o g a n  J,  F o wl er  J S,  V ol k o w  N D,  W a n g  G J,  Di n g  Y S,  Al e x off  D L  ( 1 9 9 6)  Di stri b uti o n 
v ol u m e r ati o s wit h o ut bl o o d s a m pli n g fr o m gr a p hi c al a n al y si s of P E T d at a. J C er e b 
Bl o o d Fl o w M et a b 1 6: 8 3 4 -8 4 0.  
M a arr a wi J, P e yr o n R, M ert e n s P, C o st e s N, M a g ni n M, S i n d o u M, L a ur e nt B, G ar ci a-
L arr e a L ( 2 0 0 7) M ot or c ort e x sti m ul ati o n f or p ai n c o ntr ol i n d u c e s c h a n g e s i n t h e 
e n d o g e n o u s o pi oi d s y st e m. N e ur ol o g y 6 9: 8 2 7 -8 3 4.  
M arti k ai n e n I K, P e ci n a M, L o v e T M, N u e c ht erl ei n E B, C u m mif or d C M, Gr e e n C R, H arri s 
R E,  St o hl er  C S,  Z u bi et a  J K  ( 2 0 1 3)  Alt er ati o n s  i n  e n d o g e n o u s  o pi oi d  f u n cti o n al 
m e a s ur e s i n c hr o ni c b a c k p ai n. T h e J o ur n al of n e ur o s ci e n c e : t h e offi ci al j o ur n al 
of t h e S o ci et y f or N e ur o s ci e n c e 3 3: 1 4 7 2 9 -1 4 7 3 7.  
M e s c h er  M,  M er kl e  H,  Kir s c h  J,  G ar w o o d  M,  Gr u ett er  R  ( 1 9 9 8)  Si m ul t a n e o u s  i n  vi v o 
s p e ctr al e diti n g a n d w at er s u p pr e s si o n. N M R Bi o m e d 1 1: 2 6 6 -2 7 2.  
M e y er C R, B o e s J L, Ki m B, Bl a n d P H, Z a s a d n y K R, Ki s o n P V, K or al K, Fr e y K A, W a hl 
R L ( 1 9 9 7) D e m o n str ati o n of a c c ur a c y a n d cli ni c al v er s atilit y of m ut u al i nf or m ati o n 
f or a ut o m ati c m ulti m o d alit y i m a g e f u si o n u si n g affi n e a n d t hi n -pl at e s pli n e w ar p e d 
g e o m etri c d ef or m ati o n s. M e d I m a g e A n al 1: 1 9 5 -2 0 6.  
N a s ci m e nt o  T D,  D o s S a nt o s  M F,  L u c a s  S,  v a n  H ol s b e e c k  H,  D e B o er  M,  M a sl o w s ki  E, 
L o v e T, M arti k ai n e n I K, K o e p p e R A, S mit h Y R, Z u bi et a J K, D a Sil v a A F ( 2 0 1 4 a) 
m u -O pi oi d a cti v ati o n i n t h e mi d br ai n d uri n g mi gr ai n e all o d y ni a - bri ef r e p ort II. A n n 
Cli n Tr a n sl N e ur ol 1: 4 4 5 -4 5 0.  
N a s ci m e nt o T D, D o s S a nt o s M F, L u c a s S, V a n H ol s b e e c k H, D e B o er M, M a sl o w s ki E, 
L o v e T, M arti k ai n e n I K, K o e p p e R A, S mit h Y R,  Z u bi et a J K, D a Sil v a A F ( 2 0 1 4 b) μ -
O pi oi d  a cti v ati o n  i n  t h e  mi d br ai n  d uri n g  mi gr ai n e  all o d y ni a –  bri ef  r e p ort  II.  A n n 
Cli n Tr a n sl N e ur ol 1: 4 4 5 -4 5 0.  
N g u y e n J P, L ef a u c h e ur J P, D e c q P, U c hi y a m a T, C ar p e nti er A, F o nt ai n e D, Br u gi er e s P, 
P olli n B, F e v e A, R o st ai n g S, C e s ar o P, K er a v el Y ( 1 9 9 9) C hr o ni c m ot or c ort e x 
sti m ul ati o n i n t h e tr e at m e nt of c e ntr al a n d n e ur o p at hi c p ai n. C orr el ati o n s b et w e e n 
cli ni c al, el e ctr o p h y si ol o gi c al a n d a n at o mi c al d at a. P ai n 8 2: 2 4 5 -2 5 1.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 4  
Nijj ar  S S,  G or d o n  A S,  Cl ar k  M D  ( 2 0 1 0)  E ntr y  d e m o gr a p hi c s  a n d  p h ar m a c ol o gi c al 
tr e at m e nt of mi gr ai n e p ati e nt s r ef err e d t o a t erti ar y c ar e p ai n cli ni c. C e p h al al gi a : 
a n i nt er n ati o n al j o ur n al of h e a d a c h e 3 0: 8 7 -9 1.  
Nit s c h e M A, P a ul u s W ( 2 0 0 0) E x cit a bilit y c h a n g e s i n d u c e d i n t h e h u m a n m ot or c ort e x b y 
w e a k tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n. J P h y si ol 5 2 7 Pt 3: 6 3 3-6 3 9.  
Nit s c h e M A, P a ul u s W ( 2 0 0 1) S u st ai n e d e x cit a bilit y el e v ati o n s i n d u c e d b y tr a n s cr a ni al 
D C m ot or c ort e x sti m ul ati o n i n h u m a n s. N e ur ol o g y 5 7: 1 8 9 9 -1 9 0 1.  
Nit s c h e M A, Nit s c h e M S, Kl ei n C C, T er g a u F, R ot h w ell J C, P a ul u s W ( 2 0 0 3 a) L e v el of 
a cti o n of c at h o d al D C p ol ari s ati o n i n d u c e d i n hi biti o n of t h e h u m a n m ot or c ort e x. 
Cli ni c al n e ur o p h y si ol o g y : offi ci al j o ur n al of t h e I nt er n ati o n al F e d er ati o n of Cli ni c al 
N e ur o p h y si ol o g y 1 1 4: 6 0 0 -6 0 4.  
Nit s c h e M A, L i e b et a n z D, L a n g N, A nt al A, T er g a u F, P a ul u s W ( 2 0 0 3 b) S af et y crit eri a 
f or  tr a n s cr a ni al  dir e ct  c urr e nt  sti m ul ati o n  (t D C S)  i n  h u m a n s.  Cli ni c al 
n e ur o p h y si ol o g y  :  offi ci al  j o ur n al  of  t h e  I nt er n ati o n al  F e d er ati o n  of  Cli ni c al 
N e ur o p h y si ol o g y 1 1 4: 2 2 2 0 -2 2 2 2; a ut h or r e pl y 2 2 2 2 -2 2 2 3.  
N o s e d a  R,  K ai n z  V,  B or s o o k  D,  B ur st ei n  R  ( 2 0 1 4)  N e ur o c h e mi c al  p at h w a y s  t h at 
c o n v er g e  o n  t h al a mi c  tri g e mi n o v a s c ul ar  n e ur o n s:  p ot e nti al  s u b str at e  f or 
m o d ul ati o n  of  mi gr ai n e  b y  sl e e p,  f o o d  i nt a k e,  str e s s  a n d  a n xi et y.  P L o S  O n e 
9: e 1 0 3 9 2 9.  
S c ott D J, St o hl er C S, E g n at u k C M, W a n g H, K o e p p e R A, Z u bi et a J K ( 2 0 0 8) Pl a c e b o a n d 
n o c e b o eff e ct s ar e d efi n e d b y o p p o sit e o pi oi d a n d d o p a mi n er gi c r e s p o n s e s. Ar c h 
G e n P s y c hi atr y 6 5: 2 2 0 -2 3 1.  
S mit h  Y R,  St o hl er  C S,  Ni c h ol s  T E,  B u ell er  J A,  K o e p p e  R A,  Z u bi et a  J K  ( 2 0 0 6) 
Pr o n o ci c e pti v e a n d a nti n o ci c e pti v e eff e ct s of e str a di ol t hr o u g h e n d o g e n o u s o pi oi d 
n e ur otr a n s mi s si o n i n w o m e n. T h e J o ur n al of n e ur o s ci e n c e : t h e offi ci al j o ur n al of 
t h e S o ci et y f or N e ur o s ci e n c e 2 6: 5 7 7 7-5 7 8 5.  
Str af ell a A P, V a n d er w erf Y, S a di k ot A F ( 2 0 0 4) Tr a n s cr a ni al m a g n eti c sti m ul ati o n of t h e 
h u m a n m ot or c ort e x i nfl u e n c e s t h e n e ur o n al a cti vit y of s u bt h al a mi c n u cl e u s. E ur J 
N e ur o s ci 2 0: 2 2 4 5 -2 2 4 9.  
Tit el er M, L y o n R A, K u h ar M J, Fr o st J F, D a n n al s R F, L e o n h ar dt S, B ull o c k A, R y d el e k 
L T, Pri c e D L, Str u bl e R G ( 1 9 8 9) M u o pi at e r e c e pt or s ar e s el e cti v el y l a b ell e d b y 
[ 3 H] c arf e nt a nil i n h u m a n a n d r at br ai n. E ur J P h ar m a c ol 1 6 7: 2 2 1-2 2 8.  
Vill a m ar M F, V ol z M S, Bi k s o n M, D att a A, D a sil v a A F, Fr e g ni F ( 2 0 1 3) T e c h ni q u e a n d 
c o n si d er ati o n s  i n  t h e  u s e  of  4 x 1  r i n g  hi g h-d efi niti o n  tr a n s cr a ni al  dir e ct  c urr e nt 
sti m ul ati o n ( H D -t D C S). J o ur n al of vi s u ali z e d e x p eri m e nt s : J o V E: e 5 0 3 0 9. 
W a e b er C, M o s k o wit z M A ( 2 0 0 5) Mi gr ai n e a s a n i nfl a m m at or y di s or d er. N e ur ol o g y 6 4: S 9 -
1 5.  
W a g er  T D,  S c ott  D J,  Z u bi et a  J K  ( 2 0 0 7)  Pl a c e b o  ef f e ct s  o n  h u m a n  m u-o pi oi d  a cti vit y 
d uri n g p ai n. Pr o c N atl A c a d S ci U S A 1 0 4: 1 1 0 5 6 -1 1 0 6 1.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 5  
W or sl e y K J, E v a n s A C, M arr ett S, N e eli n P ( 1 9 9 2) A t hr e e -di m e n si o n al st ati sti c al a n al y si s 
f or C B F a cti v ati o n st u di e s i n h u m a n br ai n. J C er e b Bl o o d Fl o w M et a b 1 2: 9 0 0-9 1 8.  
Z a g hi S, D a Sil v a A F, A c ar M, L o p e s M, Fr e g ni F ( 2 0 1 0) O n e -Y e ar r T M S Tr e at m e nt f or 
R efr a ct or y  Tri g e mi n al  N e ur al gi a.  ( v ol  3 8,  p g  e 1,  2 0 0 9).  J o ur n al  of  P ai n  a n d 
S y m pt o m M a n a g e m e nt 4 0: E 9 -E 9.  
Z a g hi S, T hi el e B, Pi m e nt el D, Pi m e nt el T, Fr e g ni F ( 2 0 1 1) A s s e s s m e nt a n d tr e at m e nt of 
p ai n  wit h  n o n -i n v a si v e  c orti c al  sti m ul ati o n.  R e st or ati v e  n e ur ol o g y  a n d 
n e ur o s ci e n c e 2 9: 4 3 9 -4 5 1.  
Z u bi et a J K, K ett er T A, B u ell er J A, X u Y, Kil b o ur n M R, Y o u n g E A, K o e p p e R A ( 2 0 0 3 a) 
R e g ul ati o n  of  h u m a n  aff e cti v e  r e s p o n s e s  b y  a nt eri or  ci n g u l at e  a n d  li m bi c  m u-
o pi oi d n e ur otr a n s mi s si o n. Ar c h G e n P s y c hi atr y 6 0: 1 1 4 5 -1 1 5 3.  
Z u bi et a J K, B u ell er J A, J a c k s o n L R, S c ott D J, X u Y, K o e p p e R A, Ni c h ol s T E, St o hl er C S 
( 2 0 0 5)  Pl a c e b o  eff e ct s  m e di at e d  b y  e n d o g e n o u s  o pi oi d  a cti vit y  o n  m u-o pi oi d 
r e c e pt or s.  T h e  Jo ur n al  of  n e ur o s ci e n c e  :  t h e  offi ci al  j o ur n al  of  t h e  S o ci et y  f or 
N e ur o s ci e n c e 2 5: 7 7 5 4 -7 7 6 2.  
Z u bi et a J K, S mit h Y R, B u ell er J A, X u Y, Kil b o ur n M R, J e w ett D M, M e y er C R, K o e p p e 
R A,  St o hl er  C S  ( 2 0 0 1)  R e gi o n al  m u  o pi oi d  r e c e pt or  r e g ul ati o n  of  s e n s or y  a n d 
aff e cti v e di m e n si o n s of p ai n. S ci e n c e 2 9 3: 3 1 1 -3 1 5.  
Z u bi et a J K, S mit h Y R, B u ell er J A, X u Y, Kil b o ur n M R, J e w ett D M, M e y er C R, K o e p p e 
R A,  St o hl er  C S  ( 2 0 0 2)  m u -o pi oi d  r e c e pt or -m e di at e d  a nti n o ci c e pti v e  r e s p o n s e s 
diff er i n m e n a n d w o m e n. T h e J o ur n al of n e ur o s ci e n c e : t h e offi ci al j o ur n al of t h e 
S o ci et y f or N e ur o s ci e n c e 2 2: 5 1 0 0 -5 1 0 7.  
Z u bi et a  J K,  H eit z e g  M M,  S mit h  Y R,  B u ell er  J A,  X u  K,  X u  Y,  K o e p p e  R A,  St o hl er  C S, 
G ol d m a n  
D  ( 2 0 0 3 b)  
C O M T  
v al 1 5 8 m et  
g e n ot y p e  
aff e ct s  
m u -o pi oi d 
n e ur otr a n s mitt er r e s p o n s e s t o a p ai n str e s s or. S ci e n c e 2 9 9: 1 2 4 0 -1 2 4 3.  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 6  
S U P P L E M E N T A L M at eri al s  
T h e s e d o c u m e nt s ar e r el e v a nt t o t h e pr ot o c ol, b ut t h e y ar e n ot c o n si d er e d p art of t h e 
pr ot o c ol.  T h e y ar e st or e d a n d m o difi e d s e p ar at el y. A s s u c h, m o difi c ati o n s å  t o t h e s e 
d o c u m e nt s d o n ot r e q uir e pr ot o c ol a m e n d m e nt s.  
•  St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
•  M a n u al of Pr o c e d ur e s  
•  Bl o o d S a m pli n g a n d Pr o c e s si n g  I n str u cti o n s 
•  Q u alit y M a n a g e m e nt Pl a n  
•  D at a M a n a g e m e nt Pl a n  
•  Cli ni c al M o nit ori n g Pl a n  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 7  
A P P E N DI C E S  
 
A P P E N DI X A: S C H E D U L E O F E V E N T S  
A P P E N DI X B : Q U E S TI O N N AI R E S  
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 8  
A P P E N DI X A: S C H E D U L E O F E V E N T S  
 
Pr o c e d ur e s  
P h o n e Pr e S cr e e ni n g  
( D a y – 5 6  t o -2 2 ) 
S cr e e ni n g  
( D a y -2 1 t o -1)  
P E T/ M RI # 1  
( D a y -2 1 t o -1 ) 
H D -t D C S # 1-1 0  
( D a ys 0 -4 &  
 D a y s 7 -1 1 2 ) 
P E T/ M RI # 2  
( D a y 1 6 ± 2 ) 
F oll o w U p W e e k # 1  
(D a y 1 6  ± 2 ) 
F oll o w U p M o nt h # 1  
( D a y 3 7 ± 2) 
F oll o w U p M o nt h # 2  
D a y 6 5  ± 2 ) 
E arl y T er mi n ati o n 3  
Pr e s cr e e ni n g S cri pt/ C h e c kli st  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
I nf or m e d C o n s e nt 
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
A d v er s e E v e nt s  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
M e di c al/ D e nt al Hi st or y a n d 
P h y si c al  
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
M e di c ati o n Hi st or y/ C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n s  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
Pr e g n a n c y T e st  ( Di p sti c k) a n d 
Dr u g S cr e e n 4  
 
 
P E T  
O nl y  
 
P E T  
O nl y  
 
 
 
 
Q u a ntit ati v e S e n s or y T e sti n g 
( Q S T) 
 
 
X  
 
X  
 
 
 
 
Eli gi bilit y A s s e s s m e nt 5  
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
R A N D O MI Z A TI O N  
 
X 6  
X 6  
 
 
 
 
 
 
P E T  
 
 
X  
 
X  
 
 
 
 
S u st ai n e d T h er m al P ai n 
T hr e s h ol d Str e s s ( S T P T S)  
P E T C h all e n g e  
 
 
X  
 
X  
 
 
 
 
Bl o o d S a m pli n g 7   
•  
Si n gl e Dr a w, G e n eti c s  
•  
S eri al S a m pl e s, Bi o m ar k er s  
 
 
P E T 
O nl y  
 
P E T 
O nl y  
 
 
 
 
M RI  
 
 
X  
 
X  
 
 
 
 
H D -t D C S  
( M-F f or 2 w e e k s)  
 
 
 
1 0 X 8  
 
 
 
 
 
 
2  Mi s s e d d a y s c a n b e d o u bl e d wit hi n t h e ( M -F) x  2 s c h e d ul e a n d wit h st u d y t e a m a p pr o v al  
3  If s u bj e ct c o m pl et e s a n i n-p er s o n vi sit  
4  S af et y s cr e e n f or 1 1 C -c arf e nt a nil  
5  S c h e d ul e s u bj e ct vi sit s a n d pr o vi d e s u bj e ct wit h i n str u cti o n s ( P E T & M RI)  
6  S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d aft er t h e y h a v e m et eli gi bilit y a n d h a v e b e e n c o n s e nt e d. T hi s will o c c ur 
pri or t o D a y 0  
7  If s u bj e ct h a s c o n s e nt e d t o s a m pl e f ut ur e u s e s u b-st u d y.  
8  S e e S e cti o n 6 f or a cti v e v s h e alt h y v ol u nt e er tr e at m e nt p ar a di g m  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
4 9  
Pr o c e d ur e s  
P h o n e Pr e S cr e e ni n g  
( D a y – 5 6  t o -2 2 ) 
S cr e e ni n g  
( D a y -2 1 t o -1)  
P E T/ M RI # 1  
( D a y -2 1 t o -1 ) 
H D -t D C S # 1-1 0  
( D a ys 0 -4 &  
 D a y s 7 -1 1 2 ) 
P E T/ M RI # 2  
( D a y 1 6 ± 2 ) 
F oll o w U p W e e k # 1  
(D a y 1 6  ± 2 ) 
F oll o w U p M o nt h # 1  
( D a y 3 7 ± 2) 
F oll o w U p M o nt h # 2  
D a y 6 5  ± 2 ) 
E arl y T er mi n ati o n 3  
 
Q u e sti o n n air e s  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p hi c s  
 
X 9  
 
 
 
 
 
 
 
MI D A S Q u e sti o n n air e  
 
X 9  
 
 
 
 
 
 
 
B e c k D e pr e s si o n I n v e nt or y  
 
X 9  
 
 
 
 
 
 
 
“E x p e ct ati o n of Eff e ct”  
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
M c Gill P ai n Q u e sti o n n air e  ( L o n g 
F or m)  
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
M c Gill P Q ( S h ort F or m)
  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
P A N A S 9  
 
X 9  
X 9  
X  
X  
X  
X  
X  
 
G e o P ai n ( vi a i P a d) 8  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
Vi s u al A n al o g P ai n S c al e 8  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
All o d y ni a Q u e sti o n n air e  
 
X  
X  
 
X  
X  
X  
X  
 
P E T S u bj e ct I nf or m ati o n S h e et  
 
 
X 9  
 
X  
 
 
 
 
Pitt s b ur g h Sl e e p Q u alit y I n d e x  
 
X 9  
 
 
 
X  
X  
X  
 
t D C S A E Q u e sti o n n air e 
 
 
 
X  
X  
X  
X  
X  
 
H. O. P. E. Q u e sti o n n air e  
 
 
 
 
 
X  
X  
X  
 
 
 
 
 
9  At S c r e e ni n g, B ef or e a n d Aft er M RI/ P E T S c a n s a n d t D C S S e s si o n s, a n d at F oll o w U p Vi sit s  
9  Q u e sti o n n air e s t o b e c o m pl et e d b y h e alt h y v ol u nt e er s u bj e ct s at t h e ti m e p oi nt s i n di c at e d  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 0  
A P P E N DI X B: Q U E S TI O N N AI R E S  
D E M O G R A P HI C S  
B E C K D E P R E S SI O N I N V E N T O R Y  
MI D A S Q U E S TI O N N AI R E  
VI S U A L A N A L O G S C A L E ( V A S) E X P E C T A TI O N O F E F F E C T  
M C GI L L P AI N Q U E S TI O N N AI R E ( L O N G)  
M C GI L L P AI N Q U E S TI O N N AI R E ( S H O R T)  
P A N A S  
G E O P AI N ™ 
VI S U A L A N A L O G S C A L E  P AI N M E A S U R E  
A L L O D Y NI A Q U E S TI O N N AI R E  
PI T T S B U R G H S L E E P Q U A LI T Y I N D E X  
t D C S SI D E E F F E C T S Q U E S TI O N N AI R E  
H. O. P. E. Q U E S TI O N N AI R E  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 1  
D E M O G R A P HI C Q U E S TI O N N AI R E  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0. 6 
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er 2 0 1 8  
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 2  
D e m o gr a p hi c Q u e sti o n s  
 
 
1.  W h e n w er e y o u b or n  ................................................................. _ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ ?  
 
 
 
M o nt h    D a y     Y e ar  
 
 
2.  W h at i s y o ur g e n d er ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
 
 
M al e  ............................................................................................................ 1  
 
 
F e m al e  ....................................................................................................... 2  
 
 
3.  W o ul d y o u d e s cri b e y o ur s elf a s . . . ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
 
Hi s p a ni c  … … … … … … … … … … … … …  1  
N ot Hi s p a ni c … … … … … … … … … … …  2  
 
 
 
Bl a c k or  Afri c a n -A m eri c a n  
1  
W hit e  
2  
Hi s p a ni c or L ati n o  
3  
N ati v e A m eri c a n  
4  
A si a n or P a cifi c I sl a n d er  
5  
Ot h er  
6  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 3  
 
 
 
4.  W h at i s y o ur m arit al st at u s ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
 
 
N e v er m arri e d  ............................................................................................. 1  
 
 
M arri e d  ....................................................................................................... 2  
 
 
Li vi n g wit h s o m e o n e a s if y o u w er e m arri e d  .............................................. 3  
 
 
S e p ar at e d  ................................................................................................... 4  
 
 
Di v or c e d  ..................................................................................................... 5  
 
 
Wi d o w e d  ..................................................................................................... 6  
 
 
5.  W h at i s t h e hi g h e st gr a d e or d e gr e e i n s c h o ol y o u c o m pl et e d ?  ..... _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
( T h e G. E. D. c o u nt s a s gr a d e 1 2) 
 
 
6.  W h at i s y o ur o c c u p ati o n or li n e of w or k ?  If y o u ar e u n e m pl o y e d,  w h at w a s y o ur l a st 
j o b ? 
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
O C C U P A TI O N O R L A S T J O B  
 
 
7.  Ar e y o u c urr e ntl y e m pl o y e d ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
 
 
 
 
 
Y e s, F ull -ti m e ............................................................................................. 1  
 
 
Y e s, P art -ti m e ............................................................................................. 2  
 
 
N o  ............................................................................................................... 3  
 
 
 
8.  If u n e m pl o y e d, w h at i s t h e m ai n  r e a s o n y o u ar e n ot c urr e ntl y e m pl o y e d ? ( Cir cl e o n e 
a n s w er)  
 
 
 
St u d e nt  ....................................................................................................... 1  
 
 
P o or h e alt h or di s a bl e d  .............................................................................. 2  
 
 
R etir e d  ........................................................................................................ 3  
 
 
H o m e m a k er  ................................................................................................ 4  
 
 
L ai d off  ........................................................................................................ 5  
 
 
J ail  .............................................................................................................. 6  
 
 
Ot h er ( pl e a s e d e s cri b e i n t h e s p a c e b el o w)  ............................................... 7  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 4  
 
 
9.  D o y o u h a v e a v ali d dri v er' s li c e n s e ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
 
 
Y e s  ............................................................................................................. 1  
 
 
N o  ............................................................................................................... 2  
 
 
1 0.  D o y o u h a v e a n a ut o m o bil e a v ail a bl e f or y o ur u s e ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
 
 
Y e s  ............................................................................................................. 1  
 
 
N o  ............................................................................................................... 2  
 
 
1 1.  W hi c h c at e g or y b e st  d e s cri b e s y o ur li vi n g sit u ati o n at t hi s ti m e ?  
 
 
 
 
 
 
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
 
A h o u s e or a p art m e nt  ................................................................................. 1  
 
 
A r o o mi n g h o u s e or h ot el  ........................................................................... 2  
 
 
A h alf w a y h o u s e or gr o u p h o m e  ................................................................. 3  
 
 
Ot h er  .......................................................................................................... 4  
 
 
Pl e a s e D e s cri b e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
1 2.  Wit h w h o m d o y o u li v e n o w ?  
( Cir cl e o n e a n s w er o n e a c h li n e) 
 
 
Y E S  
N O  
Al o n e  
1  
2  
Wit h s p o u s e or p art n er  
1  
2  
Wit h c hil dr e n  
1  
2  
Wit h br ot h er s or si st er s  
1  
2  
Wit h p ar e nt s  
1  
2  
Wit h ot h er r el ati v e s  
1  
2  
Wit h fri e n d s  
1  
2  
Wit h ot h er b o ar d er s  
1  
2  
Ot h er  
1  
2  
 
 
1 3.  H o w m a n y c hil dr e n u n d er t h e a g e of 1 6 ar e c urr e ntl y li vi n g wit h y o u ?  ......... _ _ _ _ _ _ _ 
c hil dr e n  
 
 
 
(If n o n e, e nt er 0) 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 5  
 
1 4.  I n t h e l a st y e ar, w h at w a s y o ur t ot al h o u s e h ol d i n c o m e ? ............ $ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
1 5.  D o y o u h a v e e n o u g h m o n e y t o t a k e c ar e of y o ur fi n a n ci al n e e d s ?  
( Cir cl e o n e 
a n s w er)  
 
 
 
D efi nit el y y e s  .............................................................................................. 1  
 
 
M ai nl y y e s  .................................................................................................. 2  
 
 
M ai nl y n o  .................................................................................................... 3  
 
 
D efi nit el y n o  ................................................................................................ 4  
 
 
 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 6  
 
MI D A S Q U E S TI O N N AI R E  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 7  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 8  
 
B E C K D E P R E S SI O N I N V E N T O R Y  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
5 9  
 
B E C K D E P R E S SI O N I N V E N T O R Y  
 
 
Please rea d each gr o u p of state me nts caref ully.  The n pick o ut the o ne state me nt i n each gr o u p that  best 
describes the way y o u have bee n feeli ng the P AS T W E E K, I N C L U DI N G T O D A Y.  Circle the n u mber 
besi des the state me nt y o u picke d.  If several state me nts i n the gr o u p see m t o a p ply eq ually well, circle each 
o ne.  Be s ure t o rea d all the state me nts i n each gr o u p bef ore maki ng y o ur ch oice. 
 
1.  [ 0] I d o n ot feel sa d. 
[ 1] I feel sa d. 
[ 2] I a m sa d all of the ti me a n d ca n’t s na p o ut of it. 
[ 3] I a m s o sa d or u nha p py that I ca n’t sta n d it. 
 
2.  [ 0] I a m n ot partic ularly disc o urage d ab o ut the f ut ure. 
[ 1] I feel disc o uraged ab o ut the f ut ure.  
[ 2] I feel I have n othi ng t o l o ok f or war d t o. 
[ 3] I feel that the f ut ure is h o peless a n d that thi ngs ca n n ot i m pr ove. 
 
3.  [ 0] I d o n ot feel like a fail ure. 
[ 1] I feel I have faile d m ore tha n the average pers o n. 
[ 2] As I l o ok back o n my life, all I ca n see is a l ot of fail ure. 
[ 3] I feel I a m a c o m plete fail ure as a pers o n. 
 
4.  [ 0] I get as m uch satisfacti o n o ut of thi ngs as I use d t o. 
[ 1] I d o n’t e nj oy thi ngs the way I use d t o 
[ 2] I d o n’t get real satisfacti o n o ut of a nythi ng 
[ 3] I a m dissatisfie d or b ore d with everythi ng. 
 
5.  [ 0] I d o n’t feel partic ularly g uilty 
[ 1] I feel g uilty a g o o d part of the ti me. 
[ 2] I feel q uite g uilty m ost of the ti me 
[ 3] I feel g uilty all of the ti me. 
 
6.  [ 0] I d o n’t feel I a m bei ng p u nishe d. 
[ 1] I feel I may be p u nishe d. 
[ 2] I e x pect t o be p u nishe d. 
[ 3] I feel I a m bei ng p u nishe d. 
 
7.  [ 0] I d o n’t feel disa p p oi nte d i n myself. 
[ 1] I a m disa p p oi nte d i n myself. 
[ 2] I a m disg uste d with myself. 
[ 3] I hate myself 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
6 0  
 
 
 
8.  [ 0] I d o n’t feel I a m a ny w orse tha n a nyb o dy else. 
[ 1] I a m critical of myself f or my weak nesses or mistakes. 
[ 2] I bla me myself all the ti me f or my fa ults. 
[ 3] I bla me myself f or everythi ng ba d that ha p pe ns. 
 
9.  [ 0] I d o n’t have a ny th o ughts of killi ng myself. 
[ 1] I have th o ughts of killi ng myself b ut I w o ul d n ot carry the m o ut. 
[ 2] I w o ul d like t o kill myself. 
[ 3] I w o ul d kill myself if I ha d the cha nce. 
 
1 0.  [ 0] I d o n’t cry a ny m ore tha n us ual. 
[ 1] I cry m ore n o w tha n I use d t o. 
[ 2] I cry all the ti me n o w. 
[ 3] I use d t o be able t o cry b ut n o w I ca n’t cry eve n th o ugh I wa nt t o. 
 
1 1.  [ 0] I a m n o more irritate d n o w tha n I ever was . 
[ 1] I get a n n oye d or irritate d m ore easily tha n I use d t o. 
[ 2] I feel irritate d all the ti me n o w. 
[ 3] I d o n’t get irritate d at all by the thi ngs that use d t o irritate me. 
 
1 2.  [ 0] I have n ot l ost i nterest i n other pe o ple. 
[ 1] I a m less i ntereste d i n other pe o ple tha n I use d t o be. 
[ 2] I have l ost m ost of my i nterest i n other pe o ple. 
[ 3] I have l ost all of my i nterest i n other pe o ple. 
 
1 3.  [ 0] I make decisi o ns ab o ut as well as I ever c o ul d. 
[ 1] I p ut off maki ng decisi o ns m ore tha n I use d t o.  
[ 2] I have greater diffic ulty i n maki ng decisi o ns tha n bef ore. 
[ 3] I ca n’t make decisi o ns at all a ny m ore. 
 
1 4.  [ 0] I d o n’t feel I l o ok a ny w orse tha n I use d t o. 
[ 1] I a m w orrie d that I a m l o oki ng ol d or u nattractive.  
[ 2] I feel that there are per ma ne nt cha nges i n my a p peara nce that make me l o ok u nattractive. 
[ 3] I believe that I l o ok ugly. 
 
1 5.  [ 0] I ca n w ork ab o ut as well as bef ore. 
[ 1] It takes a n e xtra eff ort t o get starte d at d oi ng s o methi ng. 
[ 2] I have to p ush myself very har d t o d o a nythi ng.  
[ 3] I ca n’t d o a ny w ork at all. 
 
1 6.  [ 0] I ca n slee p as well as us ual. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
6 1  
 
[ 1] I d o n’t slee p as well as I use d t o. 
[ 2] I wake u p 1-2 h o urs earlier tha n us ual a n d fi n d it har d t o get back t o slee p.  
[ 3] I wake u p several h o urs earlier tha n I use d t o a n d ca n n ot get back t o slee p. 
 
 
1 7.  [ 0] I d o n’t get m ore tire d tha n us ual. 
[ 1] I get tire d m ore easily tha n I use d t o. 
[ 2] I get tire d fr o m d oi ng al m ost a nythi ng. 
[ 3] I a m t o o tire d t o d o a nythi ng. 
 
1 8.  [ 0] My a p petite is n o w orse tha n us ual. 
[ 1] My a p petite is n ot as g o o d as it use d t o be. 
[ 2] My a p petite is m uch w orse n o w. 
[ 3] I have n o a p petite at all a ny m ore. 
 
1 9.  [ 0] I have n’t l ost m uch weight, if a ny, lately. 
[ 1] I have l ost m ore tha n 5 p o u n ds. 
[ 2] I have l ost m ore tha n 1 0 p o u n ds. 
[ 3] I have l ost m ore tha n 1 5 p o u n ds.  
 
I a m p ur p osef ully tryi ng t o l ose weight by eati ng less. Y ES [   ]   N O [   ]  
 
2 0.  [ 0] I a m n o m ore w orrie d ab o ut my health tha n us ual. 
[ 1] I a m w orrie d ab o ut physical pr oble ms s uch as aches a n d pai ns, u pset st o mach or c o nsti patio n.  
[ 2] I a m very w orrie d ab o ut physical pr oble ms a n d it’s har d t o thi nk of m uch else. 
[ 3] I a m s o w orrie d ab o ut my physical pr oble ms that I ca n n ot thi nk ab o ut a nythi ng else. 
 
2 1.  [ 0] I have n ot n otice d a ny rece nt cha nge i n my i nterest i n se x. 
[ 1] I a m less i ntereste d i n se x tha n I use d t o be. 
[ 2] I a m m uch less i ntereste d i n se x n o w. 
[ 3] I have l ost i nterest i n se x c o m pletely.   
 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
6 2  
 
 
E X P E C T A TI O N O F E F F E C T  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
6 3  
 
 
S u bject I D : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
Date: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
Vis u al A n al o g Sc ale  
E x pect ati o n of Effect  
 
Ple ase r ate h o w effecti ve y o u t hi n k t he t her a p y will be:  
( Circle c orres p o n di n g n u m ber) 
 
 
 
 
Le ast  
M ost  
 
 
0  
1 0  
2 0  
3 0  
4 0  
   5 0  
6 0  
7 0  
8 0  
9 0  
1 0 0  
 
 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
6 4  
 
M C GI L L P AI N Q U E S TI O N N AI R E ( L O N G F O R M)  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
6 5  
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
6 6  
 
M C GI L L P AI N Q U E S TI O N N AI R E ( S H O R T F O R M)  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
6 7  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
6 8  
 
P O SI TI V E A N D N E G A TI V E A F F E C T S C H E D U L E  
( P A N A S-X ) Q U E S TI O N N AI R E 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
6 9  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7 0  
 
G E O P AI N ™ 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7 1  
 
G e o P ai n ™ 
 
 
Di s cl ai m er:  Dr. Al ex a n dr e D a Sil v a a n d Eric M asl o ws ki ar e t h e cr e at ors of  
P ai n Tr e k ( n o w G e o P ai n), a n d als o c o -f o u n d ers of M ox y T ec h, I nc, w hic h  
lic e ns e d t h e t ec h n ol o g y fr o m U ni v ersit y of Mic hi g a n.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7 2  
 
VI S U A L A N A L O G S C A L E  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7 3  
 
Vi s u al A n al o g P ai n S c al e  
 
 
 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7 4  
 
A L L O D Y NI A Q U E S TI O N N AI R E

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7 5  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7 6  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7 7  
 
 
 
PI T T S B U R G H S L E E P Q U A LI T Y I N D E X  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7 8  
 
 
 
P a g e 1  of 4  
 
 
 
 
A M  
S u bj e ct ’s  I niti al s 
I D # 
D at e  
Ti m e  
P M  
 
  
 
PI T T S B U R G H S L E E P Q U A LI T Y I N D E X  
  
I N S T R U C TI O N S: 
T h e f oll o wi n g q u e sti o n s r el at e t o y o ur u s u al sl e e p h a bit s d uri n g t h e p a st m o nt h o nl y .  Y o ur a n s w er s 
s h o ul d i n di c at e t h e m o st a c c ur at e r e pl y f or t h e m aj orit y  of d a y s a n d ni g ht s i n t h e p a st m o nt h.  
Pl e a s e a n s w er all q u e sti o n s.  
 
 
1.  
D uri n g t h e p a st m o nt h, w h at ti m e h a v e y o u u s u all y g o n e t o b e d at ni g ht ?  
 
B E D TI M E _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
2.  
D uri n g t h e p a st m o nt h, h o w l o n g (i n mi n ut e s) h a s it u s u all y t a k e n y o u t o f all a sl e e p e a c h ni g ht ?  
 
N U M B E R O F MI N U T E S _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
3.  
D uri n g t h e p a st m o nt h, w h at ti m e h a v e y o u u s u all y g ott e n u p i n t h e m or ni n g ?  
 
G E T TI N G U P TI M E _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
4.  
D uri n g t h e p a st m o nt h, h o w m a n y h o ur s of a ct u al  sl e e p  di d y o u g et at ni g ht ?  ( T hi s m a y b e 
diff er e nt t h a n t h e n u m b er of h o ur s y o u s p e nt i n b e d.) 
 
H O U R S O F S L E E P P E R NI G H T _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
F or e a c h of t h e r e m ai ni n g q u e sti o n s, c h e c k t h e o n e b e st r e s p o n s e.  Pl e a s e a n s w er all  q u e sti o n s.  
 
5.  
D uri n g t h e p a st m o nt h, h o w oft e n h a v e y o u h a d tr o u bl e sl e e pi n g b e c a u s e y o u . . . 
 
a)  
C a n n ot g et t o sl e e p wit hi n 3 0 mi n ut e s  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
b)  
W a k e u p i n t h e mi d dl e of t h e ni g ht or e arl y m or ni n g  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
c)  
H a v e t o g et u p t o u s e t h e b at hr o o m  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
7 9  
 
 
 
P a g e 2  of 4  
 
d)  
C a n n ot br e at h e c o mf ort a bl y  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
e)  
C o u g h or s n or e l o u dl y  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
tim e s a w e e k _ _ _ _ _  
 
f) 
F e el t o o c ol d  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
g)  
F e el t o o h ot  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a  w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
h)  
H a d b a d dr e a m s  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
i) 
H a v e p ai n  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
   
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e  a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
j) 
Ot h er r e a s o n( s), pl e a s e d e s cri b e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
H o w oft e n d uri n g t h e p a st m o nt h h a v e y o u h a d tr o u bl e sl e e pi n g b e c a u s e of t hi s ?  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
 
6.  
D uri n g t h e p a st m o nt h, h o w w o ul d y o u r at e y o ur sl e e p q u alit y o v er all ?  
 
V er y g o o d  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
F airl y g o o d  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
F airl y b a d  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
V er y b a d  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
8 0  
 
 
 
P a g e 3  of 4  
 
7.  
D uri n g t h e p a st m o nt h, h o w oft e n h a v e y o u t a k e n m e di ci n e t o h el p y o u sl e e p ( pr e s cri b e d or 
" o v er t h e c o u nt er") ? 
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
 
8.  
D uri n g  t h e  p a st  m o nt h, h o w oft e n h a v e y o u h a d tr o u bl e st a yi n g a w a k e w hil e dri vi n g, e ati n g 
m e al s, or e n g a gi n g i n s o ci al a cti vit y ?  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
  T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
  ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
 
9.  
D uri n g  t h e  p a st  m o nt h,  h o w  m u c h  of  a  pr o bl e m  h a s  it  b e e n  f or  y o u  t o  k e e p  u p  e n o u g h 
e nt h u si a s m t o g et t hi n g s d o n e ?  
 
N o pr o bl e m at all  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
O nl y a v er y sli g ht pr o bl e m  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
S o m e w h at of a pr o bl e m  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
A v e r y bi g pr o bl e m 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
1 0.  D o y o u h a v e a b e d p art n er or r o o m m at e ?  
 
N o b e d p art n er or r o o m m at e  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
P art n er/r o o m m at e i n ot h er r o o m  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
P art n er i n s a m e r o o m, b ut n ot s a m e b e d  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
P art n er i n s a m e b e d  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
If y o u h a v e a r oo m m at e or b e d p art n er, a s k hi m/ h er h o w oft e n i n t h e p a st m o nt h y o u  
h a v e h a d . . .  
 
a)  
L o u d s n ori n g  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
b)  
L o n g p a u s e s b et w e e n br e at h s w hil e a sl e e p  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
c)  
L e g s t wit c hi n g or j er ki n g w hil e y o u sl e e p  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
8 1  
 
 
 
P a g e 4  of 4  
 
© 1 9 8 9, U ni v er sit y of Pitt s b ur g h.   All ri g ht s r e s er v e d.   D e v el o p e d b y B u y s s e, D. J., R e y n ol d s, C. F., M o n k, T. H., B er m a n, S. R., a n d 
K u pf er, D. J. of t h e U ni v er sit y of Pitt s b ur g h u si n g N ati o n al I n stit ut e of M e nt al H e alt h F u n di n g.  
 
B u y s s e D J, R e y n ol d s C F , M o n k T H, B er m a n S R, K u pf er D J: P s y c hi atr y R e s e ar c h , 2 8: 1 9 3-2 1 3, 1 9 8 9.  
d)  
E pi s o d e s of di s ori e nt ati o n or c o nf u si o n d uri n g sl e e p  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 
 
e)  
Ot h er r e stl e s s n e s s w hil e y o u sl e e p; pl e a s e d e s c ri b e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
N ot d uri n g t h e  
L e s s t h a n  
O n c e or t wi c e  
T hr e e or m or e  
p a st m o nt h _ _ _ _ _  o n c e a w e e k _ _ _ _ _  a w e e k _ _ _ _ _  
ti m e s a w e e k _ _ _ _ _ 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
8 2  
 
T D C S SI D E E F F E C T S  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
8 3  
 
 
tD C S Si d e Eff e ct s  
 
 
 
D o y o u e x p eri e n c e 
a n y of t h e f oll o wi n g 
s y m pt o m s or si d e 
eff e ct s ?  
E nt er a v al u e ( 1 - 4 ) 
i n t h e s p a c e b el o w.             
1 - A b s e nt                       
2 - Mil d                             
3 - M o d er at e                      
4 - S e v er e  
If pr e s e nt : 
I s t hi s 
r el at e d t o 
t D C S ?          
1 - N o n e         
2 - R e m ot e          
3 - P o s si bl e       
4 - Pr o b a bl e      
5 - D efi ni t e 
N ot e s  
H e a d a c h e  
  
  
  
N e c k P ai n  
  
  
  
S c al p P ai n  
  
  
  
S c al p B ur n s  
  
  
  
Ti n gli n g  
  
  
  
S ki n R e d n e s s  
  
  
  
Sl e e pi n e s s  
  
  
  
Tr o u bl e 
C o n c e ntr ati n g  
  
  
  
A c ut e M o o d C h a n g e  
  
  
  
Ot h er ( s p e cif y ) :  
  
  
  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
8 4  
 
H. O. P. E. Q U E S TI O N N AI R E  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
8 5  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
8 6  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
8 7  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n Mi gr ai n e (I n Vi v o)  
V e r si o n 0.6  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 0 7 2 8 6  
1 2 D e c e m b er  2 0 1 8  
 
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
8 8