A Phase IIB, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intravenous Prasinezumab in Participants With Early Parkinson's Disease
Phase: PHASE2
Conditions: Parkinsons Disease
Sponsor: Hoffmann-La Roche

Offi ci al Titl e:  
A P h a s e II b, R a n d o mi z e d, D o u bl e -Bli n d, Pl a c e b o -C o ntr oll e d, 
M ulti c e nt er St u d y t o E v al u at e t h e Effi c a c y a n d S af et y of I ntr a v e n o u s 
Pr a si n e z u m a b i n P arti ci p a nt s wit h E arl y P ar ki n s o n' s Di s e a s e  
N C T N u m b er:  
N C T 0 4 7 7 7 3 3 1  
D o c u m e nt  D at e : 
Pr ot o c ol  V er si o n 5:  1 5- A pril- 20 2 5 

C O N FI D E N TI A L  
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.   H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e' s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.  
 
Pr a si n e z u m a b — F.  H of f m a n n-L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
P R O T O C O L  
TI T L E:  
A  P H A S E  IIb , R A N D O MI Z E D,  D O U B L E -B LI N D,  
P L A C E B O -C O N T R O L L E D,  M U L TI C E N T E R  S T U D Y  
T O  E V A L U A T E  T H E  E F FI C A C Y  A N D  S A F E T Y  O F  
I N T R A V E N O U S P R A SI N E Z U M A B  I N 
P A R TI CI P A N T S  WI T H
 E A R L Y  
P A R KI N S O N' S  DI S E A S E   
P R O T O C O L N U M B E R:  B N 4 2 3 5 8  
S T U D Y N A M E:  
P A D O V A  
V E R SI O N N U M B E R:  
5  
T E S T P R O D U C T:  
Pr a si n e z u m a b ( R O 7 0 4 6 0 1 5)  
S T U D Y P H A S E:  
P h a s e II b  
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y 
I D E N TI FI E R S: 
I N D N u m b er: 1 1 9 6 0 2  
E U C T N u m b er: 2 0 2 3 -5 0 7 1 3 2 -2 1 -0 0  
N C T N u m b er: N C T 0 4 7 7 7 3 3 1  
S P O N S O R ’ S N A M E 
A N D L E G A L 
R E GI S T E R E D  
A D D R E S S : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Gr e n z a c h er str a s s e 1 2 4  
4 0 7 0 B a s el, S wit z erl a n d  
A P P R O V A L:  
S e e el e ctr o ni c si g n at ur e a n d d at e st a m p o n t h e fi n al 
p a g e of t hi s d o c u m e nt.  

Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
P R O T O C O L HI S T O R Y  
Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
5  
See ele ct r o ni c d ate st a m p o n t he fi n al p a ge of t his d o c u me nt.  
4  
3 0 O ct o ber 2 0 2 3  
3  
4 N o v e m b er 2 0 2 2  
2  
3 0 M a y 2 0 2 2  
1  
2 9 O ct o b er 2 0 2 0  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 5 :  R A TI O N A L E  
Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8 h a s b e e n a m e n d e d t o  m a k e t h e pr o t o c ol C T R c o m pli a nt.  
C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w:  
 
R ef er e n c e  t o t h e Pr a si n e z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or e x p e ct e d b e n efit s a n d 
ri s k s of pr a si n e z u m a b h a v e b e e n a d d e d , a s cl arifi c ati o n t o e n s ur e t h e r e a d er h a s 
a c c e s s t o t h e m o st r e c e nt pr a si n e z u m a b d at a  ( S e cti o n 1. 3. 2). 
 
“ E arl y t er mi n ati o n” t e xt h a s b e e n a d d e d w h e n  r ef erri n g t o t h e o p e n-l a b el e xt e n si o n 
e n d -of -st u d y vi sit t o cl arif y t h at d uri n g t h e o p e n-l a b el e xt e n si o n p eri o d, t h e e arl y 
t er mi n ati o n vi sit a n d e n d-of -st u d y vi sit ar e o n e si n gl e vi sit ( S e cti o n 3. 1. 4 a n d 
A p p e n di x 1, T a bl e 2 ). 
 
Cl arifi c ati o n h a s b e e n pr o vi d e d r e g ar di n g t h e p h ar m a ci st r ol e d uri n g t h e  
d o u bl e -bli n d p eri o d a n d o p e n -l a b el e xt e n si o n, b e c a u s e t h e stri ct n e s s of t h e 
p h ar m a ci st' s r ol e d e p e n d s o n w h et h er t h e p h ar m a ci st pr e p ar e d d o u bl e -bli n d p eri o d 
I M P or o nl y o p e n l a b el e xt e n si o n I M P ( S e cti o n 4. 3. 1. 1). 
 
S e cti o n 4. 5. 5 h a s b e e n u p d at e d t o cl arif y t h at 
  
D uri n g t h e o p e n -l a b el e xt e n si o n p eri o d t hi s r e stri cti o n d o e s n ot a p pl y. 
 
T e xt r el at e d t o  S p o n s or -pr o vi d e d pr e g n a n c y t e sti n g a n d uri n al y si s  h a v e b e e n 
u p d at e d t o cl arif y t h at o nl y S p o n s or-pr o vi d e d t e st s s h o ul d b e u s e d ( S e cti o n 4. 5. 6. 1). 
 
A wi n d o w f or  s c al e c o m pl eti o n  d uri n g t h e O L E  h a s b e e n a d d e d b e c a u s e t h e 
pr e vi o u s st a n d ar d wi n d o w f or vi sit s w a s d e e m e d u n n e c e s s aril y stri ct d uri n g O L E, 
gi v e n t h at  t h e s c al e c o m pl eti o n fr e q u e n c y h a s b e e n r e d u c e d fr o m m o nt hl y t o e v er y 
3 m o nt h s  ( A p p e n di x 1, T a bl e 2). 
 
A n a p p e n di x f or i n v e sti g ati o n al a n d a u xili ar y a n d n o n -i n v e sti g ati o n al/ m e di ci n al 
pr o d u ct d e si g n ati o n s i n t h e E E A a n d U K  w a s a d d e d t o t h e pr ot o c ol  t o m a k e it C T R 
c o m pli a nt  ( A p p e n di x 4). 
 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  .......................................... 1 2  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 3  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 3 1  
1. 1  
B a c k gr o u n d o n P ar ki n s o n’ s Di s e a s e  ....................................... 3 1  
1. 2  
B a c k gr o u n d o n Pr a si n e z u m a b  ................................................. 3 3  
1. 2. 1  
N o n cli ni c al St u di e s  .................................................................. 3 3  
1. 2. 2  
Cli ni c al St u di e s  ........................................................................ 3 4  
1. 2. 2. 1  
St u d y B P 2 9 4 7 7  ........................................................................ 3 4  
1. 2. 2. 2  
St u d y J P 4 0 2 1 1  ........................................................................ 3 5  
1. 2. 2. 3  
St u d y P R X 0 0 2 -C L 0 0 2  ............................................................. 3 5  
1. 2. 2. 4  
St u d y B P 3 9 5 2 9 ( P A S A D E N A)  ................................................. 3 5  
1. 3  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt  ........................ 3 6  
1. 3. 1  
St u d y R ati o n al e  ....................................................................... 3 6  
1. 3. 1. 1  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  .............................................. 3 7  
1. 3. 1. 2  
R ati o n al e f or Pri m ar y E n d p oi nt  ................................................ 3 8  
1. 3. 1. 3  
R ati o n al e f or t h e N e e d t o M ai nt ai n St a bl e S y m pt o m ati c 
T h er a p y  ................................................................................... 3 9  
1. 3. 2  
B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt  ......................................................... 3 9  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  ................................................. 4 2  
2. 1  
Effi c a c y O bj e cti v e s  .................................................................. 4 2  
2. 1. 1  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  ....................................................... 4 2  
2. 1. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  .................................................. 4 2  
2. 1. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  ................................................. 4 3  
2. 2  
S af et y O bj e cti v e  ....................................................................... 4 4  
2. 3  
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s ..................................................... 4 4  
2. 4  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e s ...................................................... 4 4  
2. 5  
Bi o m ar k er O bj e cti v e s  ............................................................... 4 5  
2. 6  
H e alt h St at u s Utilit y O bj e cti v e  .................................................. 4 5  
2. 7  
O p e n -L a b el E xt e n si o n ( O L E):  O bj e cti v e s  ............................... 4 5  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 4 6  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
3. 1  
D e s cri pti o n of t h e St u d y  ........................................................... 4 6  
3. 1. 1  
S cr e e ni n g ................................................................................. 4 7  
3. 1. 2  
D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt  ........................................................... 4 9  
3. 1. 3  
A s s e s s m e nt s at D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt E n d -of -St u d y 
Vi sit or D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt E arl y T er mi n ati o n Vi sit  .......... 4 9  
3. 1. 4  
O p e n L a b el E xt e n si o n  ............................................................. 5 0  
3. 1. 5  
S af et y F oll o w -U p  ..................................................................... 5 0  
3. 2  
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ................................ 5 1  
3. 3  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  ........................................... 5 1  
3. 4  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 5 2  
3. 4. 1  
R ati o n al e f or Pr a si n e z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  .................... 5 2  
3. 4. 2  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  .............................................. 5 4  
3. 4. 3  
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p i n t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt 
P eri o d  ...................................................................................... 5 5  
3. 4. 4  
R ati o n al e f or a 2 -Y e ar O p e n ‑L a b el E xt e n si o n  ......................... 5 5  
3. 4. 5  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  ..................................... 5 5  
 
 ................................................. 5 5  
3. 4. 5. 2  
Di git al Bi o m ar k er s  .................................................................... 5 7  
 
 .................................................................. 5 7  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 5 7  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................... 5 7  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a ...................................................................... 5 8  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 5 9  
4. 1. 3  
Eli gi bilit y f or t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n  ................................... 6 3  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g  ....................... 6 3  
4. 2. 1  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  ............................................................. 6 3  
4. 2. 2  
Bli n di n g  .................................................................................... 6 4  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt t o t h e 
St u d y D e si g n  ........................................................................... 6 5  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n a n d P a c k a gi n g  .......................... 6 5  
4. 3. 1. 1  
Pr a si n e z u m a b a n d Pl a c e b o  ..................................................... 6 5  
4. 3. 1. 2  
S y m pt o m ati c P D M e di c ati o n a n d Pr e m e di c ati o n  ..................... 6 5  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .... 6 6  
4. 3. 2. 1  
Pr a si n e z u m a b a n d Pl a c e b o  ..................................................... 6 6  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
4. 3. 3  
Pr e m e di c ati o n  .......................................................................... 6 8  
4. 3. 3. 1  
Fir st T hr e e I nf u si o n s of t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt P eri o d 
a n d of t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n  ............................................ 6 8  
4. 3. 3. 2  
F o urt h a n d S u b s e q u e nt I nf u si o n s of t h e D o u bl e -Bli n d 
Tr e at m e nt P eri o d a n d of t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n  ................ 6 9  
4. 3. 3. 3  
Pr e m e di c ati o n i n C a s e of I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n 
R e c urr e n c e  .............................................................................. 6 9  
4. 3. 4  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d 
A c c o u nt a bilit y  ........................................................................... 6 9  
4. 3. 5  
C o nti n u e d A c c e s s t o Pr a si n e z u m a b  ........................................ 7 0  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y a n d A d diti o n al R e stri cti o n s  ................... 7 0  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y d uri n g t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt 
P eri o d  ...................................................................................... 7 0  
4. 4. 1. 1  
M A O -B I n hi bit or M o n ot h er a p y  ................................................. 7 0  
4. 4. 1. 2  
L -D o p a M o n ot h er a p y  ............................................................... 7 1  
4. 4. 2  
P er mitt e d T h er a p y d uri n g t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n 
P eri o d  ...................................................................................... 7 1  
4. 4. 3  
Ot h er P er mitt e d T h er a p y d u ri n g t h e D o u bl e-Bli n d 
Tr e at m e nt P eri o d a n d d uri n g t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n 
P eri o d  ...................................................................................... 7 1  
4. 4. 4  
Pr o hi bit e d T h er a p y d uri n g t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt 
P eri o d  ...................................................................................... 7 2  
4. 4. 5  
Pr o hi bit e d T h er a p y d uri n g t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt 
P eri o d a n d d uri n g t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n P eri o d  ............... 7 2  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 7 3  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g .......................... 7 3  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c D at a  ......................................... 7 3  
4. 5. 3  
P h y si c al a n d N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n s  ................................. 7 4  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 7 4  
4. 5. 5  
Di s e a s e -S p e cifi c A s s e s s m e nt s  ................................................ 7 5  
4. 5. 5. 1  
M o v e m e nt Di s or d er S o ci et y U nifi e d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e 
R ati n g S c al e ( M D S -U P D R S)  ................................................... 7 5  
4. 5. 5. 2  
H o e h n a n d Y a hr St a g e s ( H & Y)  ................................................ 7 6  
 
 .............................................. 7 7  
4. 5. 5. 4  
Di git al Bi o m ar k er s A s s e s s m e nt s  ............................................. 7 7  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
4. 6. 2  
P arti ci p a nt Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y  .............................. 9 2  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  .............................................................. 9 3  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................................................................. 9 3  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 9 3  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 9 3  
5. 1. 1  
Ri s k s  A s s o ci at e d wit h Pr a si n e z u m a b  ...................................... 9 4  
5. 1. 1. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  ...................................................... 9 4  
5. 1. 1. 2  
I m m u n o g e ni cit y ........................................................................ 9 4  
5. 1. 2  
M a n a g e m e nt of P arti ci p a nt s W h o  E x p eri e n c e A d v er s e 
E v e nt s  ...................................................................................... 9 4  
5. 1. 2. 1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s of I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s  .......... 9 4  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  ........................................ 1 0 0  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ...................................................................... 1 0 0  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  ................................................................................ 1 0 1  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  .................................................... 1 0 1  
5. 2. 4  
S el e ct e d A d v er s e E v e nt s  ....................................................... 1 0 2  
5. 3  
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................. 1 0 2  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  ............................................ 1 0 2  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n ....................................... 1 0 3  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ........................... 1 0 3  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s .......................... 1 0 3  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  ............................ 1 0 4  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  .................................................... 1 0 4  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................. 1 0 4  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ........... 1 0 5  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  ................................ 1 0 5  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................. 1 0 6  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ................................................... 1 0 6  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  .............................................. 1 0 7  
5. 3. 5. 8  
D e at h s  ................................................................................... 1 0 7  
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  .............................................. 1 0 8  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of P ar ki n s o n’ s Di s e a s e  .......... 1 0 8  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  .......................... 1 0 8  
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e,  M e di c ati o n Err or, Dr u g 
A b u s e, or Dr u g Mi s u s e  .......................................................... 1 0 8  
5. 3. 5. 1 3  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  ........................................... 1 1 0  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................. 1 1 0  
5. 4. 1  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  ............. 1 1 1  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  ........................................ 1 1 1  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n  .................... 1 1 1  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n  ........................ 1 1 1  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  .............................. 1 1 2  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  ............................................ 1 1 2  
5. 4. 3. 2  
A b orti o n s ................................................................................ 1 1 2  
5. 4. 3. 3  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ...................................... 1 1 3  
5. 5  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ........................... 1 1 3  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ........................................................... 1 1 3  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  ................................................................ 1 1 3  
5. 6  
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g P eri o d  .................................................................... 1 1 3  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s  ............. 1 1 4  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ....... 1 1 4  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ............................................... 1 1 4  
6. 2  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y  ............................................ 1 1 5  
6. 3  
S u m m ari e s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y  ...................... 1 1 5  
6. 4  
Effi c a c y A n al y s e s  ................................................................... 1 1 5  
6. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  ...................................................... 1 1 5  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ............................................... 1 1 7  
6. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  .............................................. 1 1 7  
6. 5  
S af et y A n al y s e s  ..................................................................... 1 1 8  
6. 6  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ..................................................... 1 1 9  
6. 7  
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s ...................................................... 1 1 9  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
6. 8  
Bi o m ar k er A n al y s e s  ............................................................... 1 2 0  
6. 9  
H e alt h St at u s Utilit y A n al y s e s  ................................................ 1 2 0  
6. 1 0  
I nt eri m A n al y si s ..................................................................... 1 2 0  
6. 1 0. 1  
O pti o n al I nt eri m A n al y si s  ....................................................... 1 2 0  
6. 1 1  
O p e n L a b el E xt e n si o n P eri o d A n al y si s  .................................. 1 2 1  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ............................... 1 2 1  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ......................................................... 1 2 1  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ............................................... 1 2 2  
7. 3  
El e ctr o ni c P ati e nt a n d Cli ni ci a n R e p ort e d O ut c o m e D at a  ...... 1 2 2  
7. 4  
Di git al bi o m ar k er d at a  ............................................................ 1 2 2  
7. 5  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................. 1 2 3  
7. 6  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  .............................................. 1 2 3  
7. 7  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................. 1 2 4  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  .................................................... 1 2 4  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  ................................ 1 2 4  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................. 1 2 4  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  .................... 1 2 6  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  ........................................................................ 1 2 6  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ............................................................... 1 2 7  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ..................................................................... 1 2 7  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  ............................................................ 1 2 7  
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ................................................................ 1 2 7  
9. 3  
M a n a g e m e nt of St u d y Q u alit y  ................................................ 1 2 8  
9. 4  
Sit e I n s p e cti o n s  ..................................................................... 1 2 8  
9. 5  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ......................................................... 1 2 8  
9. 6  
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e S e cr et s  ........ 1 2 8  
9. 7  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ........................................................... 1 2 9  
1 0.  
R E F E R E N C E S ............................................................................ 1 3 0  
 
 
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt I nf u si o n s 
of  Pr a si n e z u m a b  ......................................................................... 6 8  
T a bl e  2  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  ................... 9 5  
T a bl e  3  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E  ............................................. 1 0 3  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
St u d y S c h e m a  ............................................................................. 4 7  
Fi g ur e  2  
G ui d eli n e s f or E v al u ati n g a n d R e p orti n g I nf u si o n -R el at e d 
R e a cti o n s  .................................................................................... 9 9  
 
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1  
S c h e d ul e of A cti viti e s  ................................................................ 1 3 7  
A p p e n di x  2  
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  ........................................................... 1 5 3  
A p p e n di x  3  
Cli ni ci a n - a n d P ati e nt -R e p ort e d , a n d P erf or m a n c e O ut c o m e s .. 1 5 4  
A p p e n di x  4  
I n v e sti g ati o n al a n d A u xili ar y a n d N o n-I n v e sti g ati o n al/ 
M e di ci n al Pr o d u ct D e si g n ati o n s (f or U s e i n E ur o p e a n 
E c o n o mi c Ar e a a n d U nit e d Ki n g d o m)  ....................................... 1 5 6  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
TI T L E:  
A  P H A S E  II B, R A N D O MI Z E D,  D O U B L E -B LI N D,  
P L A C E B O -C O N T R O L L E D,  M U L TI C E N T E R  S T U D Y  
T O  E V A L U A T E  T H E  E F FI C A C Y  A N D  S A F E T Y  O F  
I N T R A V E N O U S P R A SI N E Z U M A B  I N 
P A R TI CI P A N T S  WI T H
 E A R L Y   
P A R KI N S O N' S  DI S E A S E  
P R O T O C O L N U M B E R:  B N 4 2 3 5 8  
S T U D Y N A M E:  
P A D O V A  
V E R SI O N N U M B E R:  
5  
T E S T P R O D U C T:  
Pr a si n e z u m a b ( R O 7 0 4 6 0 1 5) 
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s N a m e ( pri nt)  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m t o y o ur l o c al st u d y m o nit or.  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
TI T L E:  
A  P H A S E  II B, R A N D O MI Z E D,  D O U B L E -B LI N D,  
P L A C E B O -C O N T R O L L E D,  M U L TI C E N T E R  S T U D Y  T O  E V A L U A T E  
T H E  E F FI C A C Y  A N D  S A F E T Y  O F  I N T R A V E N O U S 
P R A SI N E Z U M A B  I N P A R TI CI P A N T S  WI T H
 E A R L Y   
P A R KI N S O N' S  DI S E A S E  
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y I D E N T I FI E R 
N U M B E R S : 
I N D N u m ber: 1 1 9 6 0 2  
E U C T N u m ber: 2 0 2 3 -5 0 7 1 3 2 -2 1 -0 0  
N C T N u m ber: N C T 0 4 7 7 7 3 3 1  
 
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of pr a si n e z u m a b  c o m p ar e d 
wit h pl a c e b o  i n p ati e nt s wit h e arl y P ar ki n s o n' s di s e a s e ( P D).  S p e cifi c o bj e cti v e s a n d 
c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d b el o w.  
P RI M A R Y E F FI C A C Y O B J E C TI V E  
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of pr a si n e z u m a b 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
Ti m e t o c o nfir m e d m ot or pr o gr e s si o n e v e nt  
 
S E C O N D A R Y E F FI C A C Y O B J E C TI V E  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of pr a si n e z u m a b 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
Ti m e  t o w or s e ni n g of p ati e nt’ s m ot or f u n cti o n a s r e p ort e d b y t h e p ati e nt ( 3 p o i nt s i n cr e a s e 
i n M D S-U P D R S P art  II s c or e fr o m b a s eli n e) i n t h e pr e s e n c e of a c o nfir m e d m ot or 
pr o gr e s si o n e v e nt ( a s d efi n e d i n S e cti o n  2. 1. 1 ). 
 
Ti m e t o m e a ni n gf ul w or s e ni n g ( d efi n e d a s a r ati n g of “ v er y m u c h w or s e,” “ m u c h w or s e,” or 
“ mi ni m all y w or s e” r e p ort e d t o b e i m p ort a nt t o t h e p ati e nt) i n P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of 
C h a n g e ( P GI -C, O v er all Di s e a s e S u b s c al e)  
 
Ti m e t o m e a ni n gf ul w or s e ni n g ( d efi n e d a s a r ati n g of “ v er y m u c h w or s e,” “ m u c h w or s e,” or 
“ mi ni m all y w or s e” r e p ort e d t o b e cli ni c all y m e a ni n gf ul) i n Cli ni ci a n Gl o b al I m pr e s si o n of 
C h a n g e ( C GI -C, O v er all Di s e a s e S u b s c al e)  
 
C h a n g e i n m ot or f u n cti o n fr o m b a s eli n e t o W e e k  7 6, a s m e a s ur e d b y t h e M D S-U P D R S 
P art  III s c or e ( a s s e s s e d i n “ O F F” m e di c ati o n st at e) 
 
C h a n g e i n br a d y ki n e si a a n d ri gi dit y fr o m b a s eli n e t o W e e k 7 6, a s m e a s ur e d b y t h e 
M D S -U P D R S P art  III br a d y ki n e si a a n d ri gi dit y  s u b s c or e ( a s s e s s e d i n “ O F F” m e di c ati o n 
st at e)  
 
Ti m e t o o n s et of m ot or c o m pli c ati o n s a s a s s e s s e d t hr o u g h M D S -U P D R S P art I V  
 
E X P L O R A T O R Y E F FI C A C Y O B J E C TI V E  
T h e e x pl or at or y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of pr a si n e z u m a b 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
 
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S A F E T Y O B J E C TI V E  
T h e s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y of pr a si n e z u m a b c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
N at ur e, i n ci d e n c e, s eri o u s n e s s, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d 
a c c or di n g t o N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, 
V er si o n 5. 0 ( N CI C T C A E v 5. 0)  
 
I n ci d e n c e of a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st  
 
I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n d u e t o a d v er s e e v e nt s  
 
N at ur e, i n ci d e n c e, s eri o u s n e s s, s e v erit y, a n d ti mi n g of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) 
 
M e a n c h a n g e i n vit al si g n s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al vit al si g n 
m e a s ur e m e nt s  
 
C h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al E C G 
a s s e s s m e nt s  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of l a b or at or y a b n or m aliti e s (i n cl u di n g h e m at ol o g y, 
cli ni c al c h e mi str y, c o a g ul ati o n, a n d uri n al y si s p ar a m et er s)  
 
I n ci d e n c e of p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n s ui ci d al i d e ati o n, a s m e a s ur e d b y t h e C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y 
R ati n g S c al e ( C -S S R S)  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
T h e fir st dr u g i nf u si o n s h o ul d o c c ur wit hi n 2 4 4 8 h o ur s of r a n d o mi z ati o n.  If t h e b a s eli n e vi sit i s 
s plit o v er t w o c o n s e c uti v e d a y s, t h e i n v e sti g at or m u st e n s ur e t h at all i n cl u si o n a n d e x cl u si o n 
crit eri a ar e still m et o n t h e d a y of t h e fir st st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.  
P ati e nt s w h o pr e m at ur el y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt d uri n g t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d 
will r e m ai n bli n d e d t o tr e at m e nt, a n d will b e a s k e d t o c o nti n u e t h e vi sit s f or s af et y a n d effi c a c y 
a s p er t h e s c h e d ul e of a cti viti e s, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y c h a n g e s y m pt o m ati c tr e at m e nt t y p e 
o r d o s a g e, u ntil t h e pri m ar y a n al y si s h a s b e e n c o m pl et e d.  T h e s e p ati e nt s will al s o b e a s k e d t o 
p arti ci p at e i n e n d -of -st u d y a n d s af et y f oll o w -u p vi sit s.   
O P E N -L A B E L E X T E N SI O N  
T h e O L E i s a 2 -y e ar e xt e n si o n i n w hi c h all p arti ci p a nt s will r e c ei v e tr e at m e nt.  P arti ci p a nt s a n d 
sit e s will r e m ai n bli n d e d t o pri or tr e at m e nt a s si g n m e nt u ntil t h e e n d of t h e O L E p eri o d.  
Pri or t o t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt e n d -of -st u d y vi sit, p arti ci p a nt s will b e a s k e d a b o ut t h eir 
i nt er e st i n j oi ni n g t h e O L E.  I n or d er t o j oi n t h e O L E, p arti ci p a nt s m u st h a v e c o m pl et e d t h e 
d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d, m u st b e d e e m e d eli gi bl e a n d m u st h a v e c o n s e nt e d t o p arti ci p at e 
i n t h e O L E.  S h o ul d t h e p arti ci p a nt s m e et t h e s e r e q uir e m e nt s, a n d o n c e all t h e d o u bl e-bli n d 
tr e at m e nt e n d-of -st u d y vi sit a s s e s s m e nt s h a v e b e e n c o m pl et e d, t h e p arti ci p a nt s will b e gi v e n 
t h e fir st d o s e of pr a si n e z u m a b i n t h e O L E p eri o d.  P arti ci p a nt s will c o nti n u e wit h Q 4 W d o si n g of 
pr a si n e z u m a b f or 1 0 4 w e e k s.   
A S S E S S M E N T S A T E N D -O F -S T U D Y VI SI T O R E A R L Y T E R MI N A TI O N VI SI T  
At t h e e n d of t h e d o u bl e -bli n d p eri o d, all p ati e nt s will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c t o c o m pl et e 
fi n al effi c a c y a n d s af et y a s s e s s m e nt s 2 8 d a y s (  7 d a y s) f oll o wi n g t h eir fi n al d o u bl e -bli n d st u d y 
tr e at m e nt d o s e (e n d -of -st u d y vi sit).  P arti ci p a nt s j oi ni n g t h e  O L E will b e a s k e d t o r et ur n f or a n 
O L E e n d -of -st u d y vi sit  a n d f or a s af et y f oll o w -u p vi sit 1 0 w e e k s ( 7 0 [    7] d a y s) aft er t h eir l a st 
O L E d o s e.  T h e p arti ci p a nt s w h o d o n ot e nt er t h e O L E will b e a s k e d t o r et ur n f or a s af et y 
f oll o w-u p vi sit 1 0 w e e k s ( 7 0 [   7] d a y s) aft er t h eir l a st d o s e of pr a si n e z u m a b d uri n g t h e 
d o u bl e ‑bli n d tr e at m e nt p eri o d.  T h e st u d y will b e cl o s e d aft er all p arti ci p a nt s w h o e nt er e d t h e 
O L E h a v e c o m pl et e d 1 0 4 w e e k s of tr e at m e nt a n d t h e s af et y f oll o w -u p vi sit.   
All p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt or wit h dr a w fr o m t h e st u d y e arl y ( d uri n g t h e d o u bl e -bli n d 
tr e at m e nt p eri o d) will b e a s k e d t o r et ur n a p pr o xi m at el y 2 8 d a y s (  7 d a y s) aft er t h e fi n al d o s e of 
st u d y dr u g i n or d er t o c o m pl et e t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit.  
I n a d diti o n, p ati e n t s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt d uri n g t h e d o u bl e-bli n d p eri o d of t h e st u d y will 
b e a s k e d t o r et ur n f or c oll e cti o n of s af et y a n d effi c a c y d at a a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of 
a cti viti e s u ntil t h e e n d of t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d (i n cl u di n g e n d -of -st u d y a n d s af et y 
f oll o w-u p vi sit s).  P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt d uri n g t h e O L E will b e a s k e d t o 
r et ur n f or t h e s af et y f oll o w-u p vi sit 7 0 d a y s (  7  d a y s)  aft er l a st  d o s e.  
A ut o p s y r e p ort s, i n cl u di n g c a u s e of d e at h, f or all p ati e nt s w h o di e d uri n g t h e st u d y (i. e.,  pri or t o 
t h e s af et y f oll o w-u p vi sit) s h o ul d b e r e q u e st e d.  
S e e t h e s c h e d ul e of a cti viti e s f or i nf or m ati o n a b o ut t h e a s s e s s m e nt s t h at s h o ul d b e p erf or m e d 
u p o n st u d y c o m pl eti o n at t h e e n d -of -st u d y or e arl y t er mi n ati o n vi sit.   
S A F E T Y F O L L O W -U P  
All p arti ci p a nt s will b e a s k e d t o c o m e b a c k f or a s af et y f oll o w -u p vi sit aft er t h e e n d of t h e 
d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d (f or p ati e nt s n ot e nr olli n g i n t h e O L E), or at t h e e n d of O L E (f or 
p arti ci p a nt s  e nr olli n g i n t h e O L E).  W h e n p ati e nt s c o m pl et e t h e e n d -of -st u d y vi sit or t h e e arl y 
t er mi n ati o n vi sit, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o e n s ur e t h at t h e s af et y f oll o w-u p vi sit a n d all 
r el at e d a s s e s s m e nt s ar e c o m pl et e d.  Aft er t h e e n d-of -st u d y vi sit or e arl y t er mi n ati o n vi sit, 
a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d.  
N U M B E R O F P A TI E N T S  
A p pr o xi m at el y 5 7 5 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.  
T A R G E T P O P U L A TI O N  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A g e  5 0 8 5 y e ar s at ti m e of si g ni n g t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol  
 
B o d y w ei g ht r a n gi n g fr o m 4 5 1 1 0 k g ( 9 9 2 4 2 l b s.) a n d a b o d y m a s s i n d e x of 1 8 3 4  k g/ m 2  
 
Di a g n o si s of i di o p at hi c P D b a s e d o n M D S crit eri a, wit h br a d y ki n e si a pl u s o n e of t h e ot h er 
c ar di n al si g n s of P D (r e sti n g tr e m or, ri gi dit y), wit h o ut a n y ot h er k n o w n or s u s p e ct e d c a u s e 
of p ar ki n s o ni s m  
 
M o n ot h er a p y tr e at m e nt wit h M A O -B i n hi bit or s ( u p t o 1  m g r a s a gili n e p er d a y, or u p t o 
1 0  m g  s el e gili n e p er d a y) or u p t o 4 5 0  m g L -D o p a p er d a y, wit h st a bl e d o s e s f or at l e a st 
3  m o nt h s pri or t o b a s eli n e  
–  
M o n ot h er a p y tr e at m e nt i m pli e s t h at t h e p ati e nt h a s b e e n tr e at e d wit h t h e s a m e, u ni q u e 
tr e at m e nt ( M A O-B i n hi bit o r s o nl y or L-D o p a o nl y) f or 3 m o nt h s pri or t o b a s eli n e.  
–  
St a bl e d o s e s f or 3 m o nt h s pri or t o b a s eli n e i m pli e s t h at t h e d ail y d o s e a n d t h e d ail y 
fr e q u e n c y of d o si n g w a s st a bl e f or 3 m o nt h s pri or t o b a s eli n e.  
–  
F or p ati e nt s o n c ar bi d o p a a n d l e v o d o p a e xt e n d e d -r el e a s e c a p s ul e s ( R yt ar y), t h e 
e q ui v al e nt d o s e of i m m e di at e r el e a s e L -D o p a n e e d s t o b e c al c ul at e d, a n d t hi s v al u e 
n e e d s t o b e   4 5 0 m g/ d a y, wit h st a bl e d o s e s f or 3 m o nt h s pri or t o b a s eli n e.  
 
A di a g n o si s of P D f or at l e a st 3  m o nt h s t o m a xi m u m 3 y e ar s at s c r e e ni n g  
 
M D S -U P D R S P art  I V s c or e  0 at s cr e e ni n g a n d pri or t o r a n d o mi z ati o n M D S -U P D R S 
P art  I V i s n ot a d mi ni st er e d t o a p ati e nt o n M A O-B  in hi bit or s)  
 
H o e h n a n d Y a hr St a g e I or II i n O F F m e di c ati o n st at e at s cr e e ni n g a n d pri or t o 
r a n d o mi z ati o n  
 
D a T S P E C T  i m a gi n g c o n si st e nt wit h d o p a mi n e tr a n s p ort er d efi cit, a s a s s e s s e d b y t h e 
c e ntr al  r e a d er ( n ot e: 1 2 3 II ofl u p a n e [D a T S C A N ™] tr a c er i s u s e d f or d o p a mi n e i m a gi n g) 
 
N o a nti ci p at e d c h a n g e s i n P D m e di c ati o n fr o m b a s eli n e t hr o u g h o ut t h e st u d y d ur ati o n 
b a s e d o n cli ni c al st at u s d uri n g s cr e e ni n g  
 
Willi n g n e s s a n d a bilit y t o u s e a s m art p h o n e a p pli c ati o n t o m e a s ur e P D -r el at e d s y m pt o m s 
f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y 
 
Willi n g n e s s a n d a bilit y t o w e ar a s m art w at c h t o m e a s ur e P D -r el at e d m ot or si g n s 
 
Fl u e n c y i n t h e l a n g u a g e of t h e o ut c o m e m e a s ur e s at t h e sit e  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n a s d efi n e d b el o w:  
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of
  1 % 
p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 7 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, h a s n ot 
r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s  m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o 
i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y 
(i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( e. g.,  M üll eri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or 
r e g ul ati o n s. 
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of   1 %  p er y e ar i n cl u d e bil at er al 
t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, 
h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p arti ci p a nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  If  r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s 
or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d a d e q u at e m et h o d s o f c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n 
a b o ut t h e r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
C urr e nt or P a st M e di c al Hi st or y  
 
M e di c al hi st or y i n di c ati n g a P ar ki n s o ni a n s y n dr o m e ot h er t h a n i di o p at hi c P D, i n cl u di n g b ut 
n ot li mit e d t o, pr o gr e s si v e s u pr a n u cl e ar p al s y, m ulti pl e s y st e m atr o p h y, dr u g -i n d u c e d 
p ar ki n s o ni s m, e s s e nti al tr e m or, v a s c ul ar p ar ki n s o ni s m, pri m ar y d y st o ni a.  
 
K n o w n c arri er s of P D g e n e m ut ati o n s ( P R K N, PI N K 1, or  D J 1).  
–  
N ot e:  C arri er s of G B A , s y n u cl ei n, or L R R K 2  m ut ati o n s ar e all o w e d.  
 
Hi st or y of M D S -U P D R S P art I V   0 a n d/ or of P D -r el at e d m ot or c o m pli c ati o n s 
( e. g., d y s ki n e si a s a n d m ot or fl u ct u ati o n s)  
 
Hi st or y of P D -r elat e d fr e e zi n g e pi s o d e s or f all s  
 
Hi st or y of br ai n s ur g er y f or P D  
 
Di a g n o si s of P D d e m e nti a  
 
Di a g n o si s of a si g nifi c a nt n e ur ol o gi c al di s e a s e ot h er t h a n P D (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o 
H u nti n gt o n’ s di s e a s e, n or m al pr e s s ur e h y dr o c e p h al u s, c er e br o v a s c ul ar di s e a s e i n cl u di n g 
str o k e, fr o nt ot e m p or al d e m e nti a, Al z h ei m er’ s di s e a s e, d e m e nti a wit h L e w y b o di e s, m ulti pl e 
s cl er o si s, br ai n t u m or); hi st or y of r e p e at e d h e a d i nj ur y; hi st or y of e pil e p s y or s ei z ur e 
di s or d er ot h er t h a n f e bril e s ei z ur e s a s a c hil d  
 
Hi st or y of c hr o ni c p ai n t h at c o ul d i nt erf er e wit h t h e a s s e s s m e nt of t h e m ot or a s p e ct s of 
t h e di s e a s e   
 
Hi st or y of, or s cr e e ni n g br ai n M RI s c a n i n di c ati v e of, cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m alit y 
i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o pri or h e m orr h a g e or i nf ar ct   1  c m 3  or   3 l a c u n a r i nf ar ct s 
 
Hi st or y  of cli ni c al p s y c hi atri c s y m pt o m s ( e. g.,  c o nf u si o n, h all u ci n ati o n, d el u si o n, e x cit ati o n, 
d eliri u m, a b n or m al b e h a vi or) or a n y cli ni c all y si g nifi c a nt p s y c hi atri c di s e a s e ot h er t h a n mil d 
d e pr e s si o n, d e pr e s si v e m o o d, or mil d a n xi et y ari si n g i n t h e c o nt e xt of P D 
 
Hi st or y of m ali g n a n c y wit hi n 5  y e ar s pri or t o s cr e e ni n g, e x c e pt f or a p pr o pri at el y tr e at e d 
c ar ci n o m a i n  sit u of t h e c er vi x, n o n -m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, n o n -m et a st ati c pr o st at e 
c a n c er, or St a g e  I ut eri n e c a n c er  
 
Wit hi n t h e l a st y e ar, u n s t a bl e or cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e 
( e. g., m y o c ar di al i nf ar cti o n)  
–  
H e art f ail ur e cl a s sifi e d a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s I or II c ar di a c di s e a s e i s 
all o w e d if n ot a s s o ci at e d wit h h o s pit ali z ati o n wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2  m o nt h s  
 
U n c o nt r oll e d h y p ert e n si o n ( e. g., bl o o d pr e s s ur e [ B P] g e n er all y 1 6 0 m m H g s y st oli c or 
9 5  m m H g di a st oli c)  
 
Dr u g a n d/ or al c o h ol a b u s e wit hi n 1 2  m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g, i n t h e 
i n v e sti g at or' s j u d g m e nt 
–  
Ni c oti n e i s all o w e d  
–  
M arij u a n a u s e i s n ot all o w e d (t hi s i n cl u d e s all f or m s of c a n n a bi di ol a n d 
t etr a h y dr o c a n n a bi n ol e v e n if gi v e n f or t h er a p e uti c u s e). 
 
R e si d e nt of a n ur si n g h o m e or a s si st e d c ar e f a cilit y  
 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 
7 0  d a y s  aft er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g  
–  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult 
d uri n g s cr e e ni n g pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g.  
 
Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y t e st r e s ult s at t h e s cr e e ni n g vi sit, i n cl u di n g 
h e p ati c a n d r e n al p a n el s, c o m pl et e bl o o d c o u nt, c h e mi str y p a n el a n d uri n al y si s, i n cl u di n g:  
–  
T ot al bilir u bi n, A L T or A S T    2   t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N) 
–  
S er u m cr e ati ni n e   1. 5   t h e U L N 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
–  
H e m at o crit  l e s s t h a n 3 5 % f or m al e s a n d l e s s t h a n 3 2 % f or f e m al e s, or A N C c o u nt 
of   1 5 0 0/ L ( wit h t h e e x c e pti o n of a d o c u m e nt e d hi st or y of a c hr o ni c b e ni g n 
n e utr o p e ni a), or pl at el et c ell c o u nt of   1 2 0, 0 0 0/ L; I N R   1. 4 (i n p ati e nt s n ot tr e at e d 
wit h a nti c o a g ul a nt s) or ot h er c o a g ul o p at h y.  
–  
A cli ni c all y si g nifi c a nt  a b n or m al T S H t e st.  
–  
A p o siti v e uri n e dr u g s cr e e n f or a dr u g of a b u s e.  
o  
F or p arti ci p a nt s tr e at e d wit h s el e gili n e, t h e a m p h et a mi n e dr u g a b u s e t e st s h o ul d b e 
b a s e d o n t h e r e s ult s fr o m a uri n e a s s a y b y li q ui d c hr o m at o gr a p h y -m a s s 
s p e ctr o m etr y w hi c h i s a bl e t o diff er e nti at e f al s e p o siti v e s fr o m tr u e p o siti v e s f or 
m et h a m p h et a mi n e.  
o  
F or p arti ci p a nt s tr e at e d wit h b e n z o di a z e pi n e s:  A p o siti v e uri n e dr u g s cr e e n f or 
b e n z o di a z e pi n e s i s all o w e d, pr o vi d e d t h at t h e pr e s cri pti o n h a s b e e n st a bl e f or 
9 0  d a y s pri or t o b a s eli n e.  
–  
P o siti v e r e s ult f or a c ut e or c hr o ni c i nf e cti o u s h e p atiti s B vir u s ( H B V; [i. e., h e p atiti s B 
s urf a c e a nti g e n ( H B s A g p o siti v e t e st)]), f or h e p atiti s C vir u s ( H C V), or HI V 1 or 2.  
S u c c e s sf ull y tr e at e d p ati e nt s wit h H C V ( u n d et e ct a bl e H C V R N A) ar e eli gi bl e f or 
e nr oll m e nt.  P arti ci p a nt s w h o ar e i m m u n e d u e t o H B V n at ur al i nf e cti o n or H B V 
v a c ci n ati o n ar e eli gi bl e.  
 
C o n c o mit a nt di s e a s e or u n st a bl e m e di c al c o n diti o n wit hi n 6  m o nt h s of s cr e e ni n g, or a s 
s p e cifi e d b el o w, t h at c o ul d i nt erf er e wit h, or tr e at m e nt t h at m i g ht i nt erf er e wit h, t h e c o n d u ct 
of t h e st u d y, or t h at w o ul d, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or or S p o n s or, p o s e a n 
u n a c c e pt a bl e ri s k t o t h e p arti ci p a nt i n t hi s st u d y or i nt erf er e wit h t h e p arti ci p a nt’ s a bilit y t o 
c o m pl y wit h st u d y pr o c e d ur e s or a bi d e b y st u d y r e stri cti o n s, or wit h t h e a bilit y t o i nt er pr et 
s af et y d at a, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o:  
–  
A ut oi m m u n e di s e a s e.  H o w e v er, w ell c o ntr oll e d c o n diti o n s s u c h a s, b ut n ot li mit e d t o, 
q ui e s c e nt r h e u m at oi d art hriti s, c o ntr oll e d t y p e I di a b et e s, or mil d -t o-m o d er at e p s ori a si s 
n ot r e q uiri n g i m m u n o m o d ul ati n g m e di c ati o n s m a y b e a c c e pt a bl e.  
–  
A n y a cti v e i nf e cti o u s di s e a s e at b a s eli n e.  P arti ci p a nt s wit h a cti v e or u n c o ntr oll e d 
i nf e cti o n i n cl u di n g p arti ci p a nt s e x hi biti n g s y m pt o m s c o n si st e nt wit h S A R S‑C o V ‑2 
i nf e cti o n c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9 ( C O VI D-1 9) s h o ul d n ot b e r a n d o mi z e d u ntil 
c o m pl et e r e s ol uti o n of si g n s a n d s y m pt o m s.  P arti ci p a nt s w h o h a v e t e st e d p o siti v e f or 
S A R S -C o V -2 i n t h e p a st, b ut wit h o ut a n y c urr e nt C O VI D -1 9 -r el at e d s y m pt o m s, s h o ul d 
b e c ar ef ull y a n d c o m pr e h e n si v el y e v al u at e d a s p er u s u al m e di c al pr a cti c e a n d 
i n stit uti o n al g ui d a n c e b ef or e e nr oll m e nt.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d a s s e s s t h e b e n efit/ri s k 
r ati o f or e a c h p arti ci p a nt wit h a hi st or y of S A R S-C o V -2 i nf e cti o n; e nr oll m e nt h a s t o b e 
di s c u s s e d wit h t h e p art i ci p a nt. 
 
A n y f e bril e ill n e s s wit hi n 1 w e e k pri or t o fir st d o s e a d mi ni str ati o n.  
 
M e di c ati o n s a n d Tr e at m e nt s  
 
A n y pr e vi o u s a d mi ni str ati o n of pr a si n e z u m a b or ot h er c o m p o u n d t ar g eti n g s y n u cl ei n.  
 
E nr oll m e nt i n a n ot h er i n v e sti g ati o n al st u d y.  
–  
E nr oll m e nt i n a n o n -i nt er v e nti o n al st u d y m a y b e all o w e d b ut it i s r e c o m m e n d e d t o 
di s c u s s wit h t h e M e di c al M o nit or t o e n s ur e all p ot e nti al c o ntr ai n di c ati o n s h a v e 
b e e n  a s s e s s e d.  
 
Tr e at m e nt wit h a n y m o n o cl o n al a nti b o d y or i n v e sti g ati o n al i m m u n o m o d ul at or wit hi n 
1 8 0  d a y s ( or 5  h alf -li v e s, w hi c h e v er i s l o n g er) b ef or e b a s eli n e ( e. g., m o n o cl o n al a nti b o di e s, 
i ntr a v e n o u s i m m u n o gl o b uli n, i nt erl e u ki n-2 [I L -2], i nt erl e u ki n -1 2 [I L -1 2], i nt erf er o n or 
i m m u n o s u p pr e s si v e dr u g s). 
 
Tr e at m e nt wit h a n y ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 5 dr u g  eli mi n ati o n h alf -li v e s or 
9 0  d a y s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt or d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
 
All er g y t o a n y of t h e c o m p o n e nt s of pr a si n e z u m a b, a k n o w n h y p er s e n siti vit y, or a pr e vi o u s 
I R R f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of a n y ot h er m o n o cl o n al a nti b o d y.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
U s e of a n y tr e at m e nt gi v e n t o t ar g et P D m ot or s y m pt o m s a n d si g n s ot h er t h a n L -D o p a a n d 
M A O -B  i n hi bit or s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, l e v o d o p a-c ar bi d o p a i nt e sti n al g el, d o p a mi n e 
a g o ni st s, C O M T i n hi bit or s ( e nt a c a p o n e, o pi c a p o n e,  t ol c a p o n e), a m a nt a di n e, a d e n o si n e A2 a  
a nt a g o ni st s or a nti c h oli n er gi c s, f or m or e t h a n a t ot al of 6 0  d a y s or wit hi n 3 m o nt h s fr o m 
b a s eli n e  
 
Tr e at m e nt wit h s afi n a mi d e f or m or e t h a n a t ot al of 6 0  d a y s or wit hi n 6 0  d a y s of b a s eli n e  
 
A nti -e pil e pti c m e di c ati o n f or  n o n -s ei z ur e -r el at e d tr e at m e nt, w hi c h h a s n ot r e m ai n e d st a bl e 
f or at l e a st 6 0 d a y s pri or t o b a s eli n e.  
 
A nti -d e pr e s s a nt or a n xi ol yti c u s e t h at h a s n ot r e m ai n e d st a bl e f or at l e a st 9 0  d a y s pri or t o 
b a s eli n e.  T h e u s e of fl u o x eti n e a n d fl u v o x a mi n e i s n ot p er mi tt e d.  
 
U s e of a n y of t h e f oll o wi n g m e di c ati o n s wit hi n 9 0  d a y s pri or t o b a s eli n e; a nti p s y c h oti c s 
(i n cl u di n g cl o z a pi n e a n d ol a n z a pi n e), m et o cl o pr a mi d e, al p h a m et h yl d o p a, fl u n ari zi n e, 
a m o x a pi n e, a m p h et a mi n e d eri v ati v e s, r e s er pi n e, b u pr o pi o n, b u s pir o n e, c o c ai n e, m a zi n d ol, 
m et h a m p h et a mi n e, m et h yl p h e ni d at e, n or e p h e dri n e, p h e nt er mi n e, p h e n yl pr o p a n ol a mi n e, 
a n d m o d afi nil.  
 
Tr e at m e nt wit h a n y n o n -P D i n v e sti g ati o n al pr o d u ct or d e vi c e, or p arti ci p ati o n i n a n o n -P D 
dr u g r e s e ar c h st u d y wit hi n a p eri o d of 3 0  d a y s ( or 5 h a lf-li v e s of t h e dr u g, w hi c h e v er i s 
l o n g er) b ef or e b a s eli n e. 
 
I m m u n o m o d ul ati n g dr u g s i n cl u di n g or al c orti c o st er oi d s wit hi n 3 0 d a y s pri or t o b a s eli n e.  
–  
N ot e:  N a s al, i n h al e d, a n d t o pi c al c orti c o st er oi d s ar e all o w e d.  
 
Pr o c e d ur al  
 
A n y c o ntr ai n di c ati o n s t o o bt ai ni n g a br ai n M RI ( e. g., cl a u str o p h o bi a u nr e s p o n si v e t o 
r e a s s ur a n c e or l o w d o s e of a n a n xi ol yti c a g e nt, t o ot h i m pl a nt s).  
 
A n y c o ntr ai n di c ati o n s t o D a T -S P E C T i m a gi n g (i. e., k n o w n h y p er s e n siti vit y t o t h e a cti v e 
s u b st a n c e or t o a n y of t h e e x ci pi e nt s).  P ati e nt s wit h a h y p er s e n siti vit y t o i o di n e m a y 
r e c ei v e a n alt er n ati v e t h yr oi d-bl o c ki n g a g e nt ( e. g., p ot a s si u m p er c hl or at e or s o di u m 
p er c hl or at e).  
 
D o n ati o n of bl o o d o v er 5 0 0 m L wit hi n 3  m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g  
 
P o or p eri p h er al v e n o u s a c c e s s  
 
F or p arti ci p a nt s c o n s e nt i n g t o pr o vi d e o pti o n al C S F s a m pl e s b y L P, t h e pr o c e d ur e will o nl y 
b e p erf or m e d if t h e p arti ci p a nt d o e s n ot h a v e a n y c o ntr ai n di c ati o n t o u n d er g oi n g a n L P 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o:  
–  
I N R  1. 4 or ot h er c o a g ul o p at h y  
–  
Pl at el et c ell c o u nt of    1 2 0, 0 0 0/ L  
–  
I nf e cti o n at t h e d e sir e d L P sit e 
–  
T a ki n g a nti -c o a g ul a nt m e di c ati o n wit hi n 9 0  d a y s of b a s eli n e ( N ot e:  l o w d o s e a s piri n 
( a c et yl s ali c yli c a ci d [ A S A] i s p er mitt e d) 
–  
S e v er e d e g e n er ati v e art hriti s of t h e l u m b ar s pi n e  
–  
S u s p e ct e d n o n -c o m m u ni c ati n g h y dr o c e p h al u s or i ntr a cr a ni al m a s s  
–  
Hi st or y of s pi n al m a s s or tr a u m a  
–  
P arti ci p a nt s f aili n g t o m e et t h e s e crit eri a c a n still p arti ci p at e i n t h e st u d y a n d all ot h er 
st u d y a s s e s s m e nt s ( wit h t h e e x c e pti o n of L P) a s a p pr o pri at e  
 
Eli gi bilit y f or O p e n -L a b el E xt e n si o n  
P arti ci p a nt s w h o h a v e b e e n r a n d o mi z e d a n d w h o h a v e c o m pl et e d t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt 
p eri o d will b e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e O L E; h o w e v er, p arti ci p a nt s w h o m e et a n y of t h e 
f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m e ntr y i n t h e O L E:  
 
Di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt d uri n g t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
Pri m ar y Effi c a c y A n al y s e s  
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of pr a si n e z u m a b 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o  o n t h e b a si s of ti m e t o di s e a s e pr o gr e s si o n a s a s s e s s e d a c o nfir m e d 
m ot or pr o gr e s si o n e v e nt  . 
C o nfir m e d m ot or pr o gr e s si o n i s d efi n e d a s a w or s e ni n g e v e nt s u st ai n e d o v er t w o  c o n s e c uti v e 
a s s e s s m e nt s.  T h e w or s e ni n g e v e nt i s d efi n e d eit h er b y : 
 
A   5  p oi nt s i n cr e a s e i n M D S -U P D R S P art  III s c or e ( a s s e s s e d i n “ O F F” m e di c ati o n st at e) 
fr o m b a s eli n e s u st ai ne d o v er t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s O R  
 
A c h a n g e i n m e di c ati o n aft er t h e fir st o c c urr e n c e of a   5 -p oi nt s i n cr e a s e i n M D S ‑U P D R S 
P art III s c or e ( a s s e s s e d i n “ O F F” m e di c ati o n st at e) fr o m b a s eli n e a n d b ef or e t h e f oll o w -u p 
a s s e s s m e nt  
 
T h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s (I T T) p o p ul ati o n will c o n si st of all r a n d o mi z e d p arti ci p a nt s, wit h 
p arti ci p a nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h eir a s si g n e d tr e at m e nt.  
T h e pri m ar y e sti m a n d i s t h e h a z ar d r ati o of a c o nfir m e d m ot or pr o gr e s si o n b et w e e n 
pr a si n e z u m a b a n d pl a c e b o i n p arti ci p a nt s w it h P D.   
F or t h e a n al y si s of t h e pri m ar y e sti m a n d, t h er e ar e t w o i nt er c urr e nt e v e nt s t h at m a y o c c ur 
b ef or e a p arti ci p a nt c a n e x p eri e n c e a c o nfir m e d e v e nt.  T h e fir st i s st arti n g or c h a n gi n g 
s y m pt o m ati c t h er a p y, w hi c h will b e h a n dl e d u si n g a tr e at m e nt -p oli c y str at e g y.  T h e s e c o n d i s 
d e at h, w hi c h will b e c o n si d er e d a pr o gr e s si o n e v e nt at t h e ti m e of d e at h.  
D et ail s c o n c er ni n g t h e e sti m a n d str at e g y a n d diff er e nt s e n siti vit y a n al y si s will b e d efi n e d i n t h e 
St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P).  
A f or m al tr e at m e nt c o m p ari s o n will b e m a d e u si n g a 
 
  T h e s a m e str atifi c ati o n f a ct or s u s e d f or r a n d o mi z ati o n (t y p e of s y m pt o m ati c 
m e di c ati o n:  M A O -B i n hi bit or s v s. L -D o p a) will b e u s e d f or t hi s c o m p ari s o n.  Di s e a s e 
pr o gr e s si o n  c ur v e s i n e a c h tr e at m e nt ar m will b e e sti m at e d u si n g K a pl a n −M ei er e sti m at e s.  
T h e  K a pl a n – M ei er e sti m at e s will pr o vi d e a vi s u al d e s cri pti o n of t h e di s e a s e pr o gr e s si o n c ur v e s 
a n d t h e diff er e n c e a cr o s s tr e at m e nt ar m s.  T h e tr e at m e nt eff e ct will b e q u a ntifi e d vi a a h a z ar d 
r ati o, c o m p ut e d fr o m a str atifi e d C o x pr o p orti o n al-h a z ar d s r e gr e s si o n, i n cl u di n g a 9 5 % CI.  T h e 
eff e ct of pr o g n o sti c a n d pr e di cti v e f a ct or s o n di s e a s e pr o gr e s si o n will b e a s s e s s e d i n a n 
e x pl or at or y a n al y si s u si n g C o x m ulti v ari at e r e g r e s si o n. 
S e c o n d ar y Effi c a c y A n al y s e s  
T h e f oll o wi n g s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e t e st e d f or t h e I T T p o p ul ati o n wit h p arti ci p a nt s 
gr o u p e d a c c or di n g t o t h eir a s si g n e d tr e at m e nt.  
 
Ti m e t o w or s e ni n g of p ati e nt’ s m ot or f u n cti o n a s r e p or t e d b y t h e p ati e nt ( 3  p oi nt s i n cr e a s e 
i n M D S-U P D R S P art  II t ot al s c or e fr o m b a s eli n e)  i n t h e pr e s e n c e of a c o nfir m e d m ot or 
pr o gr e s si o n e v e nt ( a s d efi n e d i n S e cti o n  6. 4. 1 ) 
 
Ti m e t o m e a ni n gf ul w or s e ni n g ( d efi n e d a s a r ati n g of “ v er y m u c h w or s e”, “ m u c h w or s e” or 
“ mi ni m all y w or s e” r e p ort e d t o b e i m p ort a nt t o t h e p ati e nt) i n P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of 
C h a n g e ( P GI -C, O v er all Di s e a s e S u b s c al e)  
 
Ti m e t o m e a ni n gf ul w or s e ni n g ( d efi n e d a s a r ati n g of “ v er y m u c h w or s e”, “ m u c h w or s e” or 
“ mi ni m all y w or s e” r e p ort e d t o b e cli ni c all y m e a ni n gf ul) i n Cli ni ci a n Gl o b al I m pr e s si o n of 
C h a n g e ( C GI -C, O v er all Di s e a s e S u b s c al e)  
 
C h a n g e i n m ot or f u n cti o n fr o m b a s eli n e t o W e e k  7 6, a s m e a s ur e d b y t h e M D S -U P D R S 
P art  III t ot al s c or e ( a s s e s s e d i n “ O F F” m e di c ati o n st at e) 
 
C h a n g e i n br a d y ki n e si a  a n d ri gi dit y  fr o m b a s eli n e t o W e e k 7 6, a s m e a s ur e d b y t h e 
M D S ‑U P D R S P art  III br a d y ki n e si a a n d ri gi dit y s u b s c or e  ( a s s e s s e d i n “ O F F” m e di c ati o n 
st at e)  
 
Ti m e t o o n s et of m ot or c o m pli c ati o n s a s a s s e s s e d t hr o u g h M D S -U P D R S P art I V  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
A hi er ar c hi c al t e sti n g pr o c e d ur e will b e a p pli e d t o a dj u st f or m ulti pl e st ati sti c al t e sti n g of t h e 
c o nfir m at or y s e c o n d ar y e n d p oi nt s.  T h e o v er all t y p e I err or r at e will t h er e b y b e c o ntr oll e d.  
D et ail s a b o ut or d er of t h e hi er ar c hi c al  t e sti n g pr o c e d ur e will b e gi v e n i n t h e S A P. 
E x pl or at or y Effi c a c y A n al y s e s  
T h e f oll o wi n g e x pl or at or y e n d p oi nt s will b e a n al y z e d f or t h e I T T p o p ul ati o n, a s d e s cri b e d i n t h e 
St ati sti c al A n al y si s Pl a n:  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I n a d diti o n, s u m m ar y d e s cri ptiv e st ati sti c s will b e pr o vi d e d f or all d at a a c q uir e d aft er W e e k 7 6 
(i n cl u di n g e n d-of -st u d y vi sit) a n d f urt h er r el at e d d at a a n al y s e s m a y b e d et ail e d i n t h e S A P.   
S af et y A n al y s e s  
T h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st 
o n e  d o s e of st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d.  
A s a p pr o pri at e, li sti n g s, s u m m ar y t a bl e s, a n d gr a p h s will b e pr o vi d e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y 
a s s e s s m e nt s, i n cl u di n g:  
 
N at ur e, i n ci d e n c e, s eri o u s n e s s a n d s e v e rit y of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d 
a c c or di n g t o N CI C T C A E v 5. 0  
 
I n ci d e n c e of a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st  
 
I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s 
 
N at ur e, i n ci d e n c e, s eri o u s n e s s, s e v erit y, a n d ti mi n g of I R R s  
 
M e a n c h a n g e i n vit al si g n s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al vit al si g n 
m e a s ur e m e nt s  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
C h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al E C G 
a s s e s s m e nt s  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of l a b or at or y a b n or m aliti e s (i n cl u di n g h e m at ol o g y, 
cli ni c al c h e mi str y, c o a g ul ati o n, a n d uri n al y si s p ar a m et er s)  
 
I n ci d e n c e of p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n s ui ci d al i d e ati o n, a s m e a s ur e d b y C -S S R S  
 
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  
P ati e nt d at a will b e i n cl u d e d i n t h e P K a n al y si s if t h er e i s s uffi ci e nt d o si n g i nf or m ati o n a n d at 
l e a st o n e a d e q u at el y d o c u m e nt e d a n d q u a ntifi a bl e pr a si n e z u m a b c o n c e ntr ati o n p er p ati e nt.   
T h e pr e vi o u s p o p ul ati o n P K m o d el ( R e p ort 1 0 8 1 1 3 0) t h at w a s d e v el o p e d u sin g t h e P h a s e I 
d at a of pr a si n e z u m a b a n d u p d at e d wit h P K d at a  fr o m St u d y B P 3 9 5 2 9 ( P A S A D E N A), will b e 
u s e d t o a n al y z e t h e s p ar s e s a m pli n g d o s e -c o n c e ntr ati o n -ti m e d at a of pr a si n e z u m a b c oll e ct e d 
d uri n g t hi s st u d y.  N o n -li n e ar mi x e d eff e ct s m o d eli n g ( wit h s oft w ar e N O N M E M) will b e u s e d.   
Str u ct ur al m o d el r efi n e m e nt will b e dri v e n b y t h e d at a a n d will b e b a s e d o n v ari o u s g o o d n e s s of 
fit i n di c at or s.  T h e m o d el m a y b e r e vi s e d if n e c e s s ar y.  
P o p ul ati o n a n d i n di vi d u al P K p ar a m et er s ( e. g., cl e ar a n c e a n d c e ntr al v o l u m e) will b e e sti m at e d 
a n d t h e i nfl u e n c e of v ari o u s c o v ari at e s ( s u c h a s a g e, s e x, a n d b o d y w ei g ht) o n t h e s e 
p ar a m et er s will b e i n v e sti g at e d.  S e c o n d ar y P K p ar a m et er s s u c h a s ar e a u n d er t h e 
c o n c e ntr ati o n -ti m e c ur v e ( A U C), m a xi m u m c o n c e ntr ati o n ( Cm a x ), a n d tr o u g h c o n c e ntr ati o n 
( Ctr o u g h) at st e a d y st at e will b e d eri v e d fr o m t h e i n di vi d u al p o st -h o c pr e di cti o n s.  A d diti o n al P K 
a n al y s e s will b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e.  
Gr a p hi c al e x pl or ati o n of t h e r el ati o n s hi p b et w e e n pr a si n e z u m a b e x p o s ur e a n d di s e a s e 
pr o gr e s si o n ( a s s e s s e d a s a   5 p oi nt w or s e ni n g i n M D S -U P D R S P art  III) will b e p erf or m e d.  
If i n di c at e d b y s u c h e x pl or ati o n, m or e f or m al a n al y s e s of t h e P K/ p h ar m a c o d y n a mi c r el ati o n s hi p 
u si n g n o n -li n e ar mi x e d eff e ct s m o d eli n g m et h o d will b e c o n d u ct e d.  
F urt h er m o d el i n g a n al y s e s m a y b e p erf or m e d a n d will b e d o c u m e nt e d i n t h e S A P. 
E x pl or at or y a n al y s e s will al s o b e p erf or m e d i n or d er t o e x pl or e:  
 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n or s e c o n d ar y P K p ar a m et er s of  
pr a si n e z u m a b a n d bi o m ar k er e n d p oi nt s  
 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n or s e c o n d ar y P K p ar a m et er s of  
pr a si n e z u m a b a n d s af et y e n d p oi nt s.  
 
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s 
A s A D A s a m pl e s fr o m p ati e nt s a s si g n e d t o t h e pl a c e b o gr o u p will n ot b e a n al y z e d f or 
pr a si n e z u m a b P K c o n c e ntr ati o n i n t h e fir st i n st a n c e, e x c e pt b y r e q u e st, o nl y t h e tr e at e d gr o u p 
will u n d er g o st ati sti c al a n al y si s i n t h e fir st i n st a n c e.  T h e i m m u n o g e ni cit y a n al y si s p o p ul ati o n will 
c o n si st of all p ati e nt s o n a cti v e tr e at m e nt wit h at l e a st o n e A D A a s s e s s m e nt.   
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p ati e nt s a n d A D A -n e g ati v e p ati e nt s at b a s eli n e 
( b a s eli n e pr e v al e n c e) a n d aft er dr u g a d mi ni str ati o n ( p o st b a s eli n e i n ci d e n c e) will b e s u m m ari z e d 
b y tr e at m e nt gr o u p.  W h e n d et er mi ni n g p o st b a s eli n e i n ci d e n c e, p ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e 
A D A p o siti v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A 
r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y dr u g e x p o s ur e (tr e at m e nt-i n d u c e d A D A r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A 
p o siti v e at b a s eli n e a n d t h e tit er of o n e or m or e p o st b a s eli n e s a m pl e s i s at l e a st 4 -f ol d gr e at er 
t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt-e n h a n c e d A D A r e s p o n s e).  P ati e nt s ar e 
c o n si d er e d t o b e A D A n e g ati v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d 
all p o st b a s eli n e s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot h a v e 
a n y p o st b a s eli n e s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 4 -f ol d gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e 
s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d).  
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d s af et y, effi c a c y, P K, a n d bi o m ar k er e n d p oi nt s m a y b e 
a n al y z e d a n d r e p ort e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
3 T  
3 -T e sl a  
A D A  
a nti -dr u g a nti b o d y  
A S A  
a c et yl s ali c yli c a ci d  
 
 
A U C  
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti m e c ur v e  
B P  
bl o o d pr e s s ur e  
B W  
b o d y w ei g ht  
C GI -C  
Cli ni ci a n Gl o b al I m pr e s si o n  of  C h a n g e  
C GI -S  
Cli ni ci a n Gl o b al I m pr e s si o n, S e v erit y  
Cli n R O  
cli ni ci a n -r e p ort e d o ut c o m e 
C m a x 
m a xi m u m c o n c e ntr ati o n o b s er v e d  
C O M T  
c at e c h ol -O -m et h yl tr a n sf er a s e  
C O VI D -1 9  
c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9  
C S F  
c er e br o s pi n al fl ui d  
C -S S R S  
C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
D a T -S P E C T  
d o p a mi n e tr a n s p ort er i m a gi n g wit h si n gl e p h ot o n 
e mi s si o n c o m p ut e d t o m o gr a p h y  
 
 
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
e C O A  
el e ctr o ni c cli ni c al o ut c o m e a s s e s s m e nt  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F D G -P E T  
2 -d e o x y -2 -[ 1 8 F] fl u or o-D -gl u c o s e p o sitr o n e mi s si o n 
t o m o gr a p h y 
G L P  
G o o d L a b or at or y Pr a cti c e  
 
 
H B c A b  
h e p atiti s B c or e a nti b o d y  
H B s A g  
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n  
H B V  
h e p atiti s B vir u s  
H C V  
h e p atiti s C vir u s  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H & Y  
H o e h n a n d Y a hr  
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n 
i D M C 
i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
I g G 1 
I m m u n o gl o b uli n cl a s s G 1 
I L 
i nt erl e u ki n 
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct  
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n) 
I P 
i ntr a p erit o n e al 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R R 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
I T T 
i nt e nt-t o-tr e at 
I x R S 
i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m  
L -D o p a  
l e v o d o p a 
L P  
l u m b ar p u n ct ur e 
m A b  
m o n o cl o n al a nti b o d y  
M A D  
m ulti pl e a s c e n di n g d o s e s  
M A O -B  
m o n o a mi n e o xi d a s e B  
M D S -U P D R S  
M o v e m e nt Di s or d er S o ci et y - U nifi e d P ar ki n s o n' s 
Di s e a s e R ati n g S c al e  
M N  
m o bil e n ur si n g  
 
 
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  
NI M P  
n o n -i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
N M  
n e ur o m el a ni n  
 
 
N S AI D  
n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g 
O L E  
o p e n -l a b el e xt e n si o n 
P D  
P ar ki n s o n’ s d i s e a s e 
P GI -C  
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n  of  C h a n g e  
P GI -S  
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n  of  S e v erit y  
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
P P MI  
P ar ki n s o n’ s Pr o gr e s si o n M ar k er s I niti ati v e  
P R O  
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e 
Q 4 W  
e v er y 4 w e e k s  
Q T c F  
Q T  i nt er v al c orr e ct e d t hr o u g h u s e of Fri d eri ci a' s 
f or m ul a 
R B R  
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
 
 
S A D  
si n gl e a s c e n di n g d o s e  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
S A R S -C o V -2  
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2  
S A P  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
 
 
S m P C  
S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s  
 
 
T S H  
t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e  
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
U S PI  
U. S. P a c k a g e I n s ert  
V A S  
Vi s u al A n al o g S c al e  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
B A C K G R O U N D O N P A R KI N S O N’ S DI S E A S E   
P ar ki n s o n’ s di s e a s e ( P D) i s e sti m at e d t o aff e ct m or e t h a n 1 0 milli o n p e o pl e w orl d wi d e 
( P ar ki n s o n’ s Di s e a s e F o u n d ati o n 2 0 2 0), m a ki n g it t h e m o st c o m m o n n e ur o d e g e n er ati v e 
m o v e m e nt di s or d er ( d e Rij k et al. 1 9 9 7).  P D i s a p pr o xi m ati v el y 1. 5 ti m e s m or e c o m m o n 
i n m e n t h a n i n w o m e n ( P ar ki n so n’ s Di s e a s e F o u n d ati o n 2 0 2 0).  P D i s g e n er all y 
c o n si d er e d t o b e a di s e a s e of ol d er a d ult s, wit h t h e i n ci d e n c e i n cr e a si n g 5 - t o 1 0-f ol d 
fr o m t h e si xt h t o t h e ni nt h d e c a d e s of lif e ( Si m o n et al. 2 0 2 0).  B a s e d o n c urr e nt 
d e m o gr a p hi c tr e n d s, t h e n u m b er of p at i e nt s wit h P D i s e x p e ct e d t o i n cr e a s e si g nifi c a ntl y 
o v er t h e n e xt t w o d e c a d e s ( D or s e y et al. 2 0 1 8).   
P D i s a pr o gr e s si v e a n d c hr o ni c di s or d er of t h e c e ntr al a n d p eri p h er al n er v o u s s y st e m s, 
pr e s e nti n g cli ni c all y wit h c h ar a ct eri sti c m ot or si g n s i n cl u di n g br a d y ki n e si a, ri gi dit y a n d 
r e sti n g tr e m or, p o st ur al i n st a bilit y a n d a pl et h or a of d e bilit ati n g n o n-m ot or s y m pt o m s.  
P D i s d efi n e d b y h all m ar k n e ur o p at h ol o gi c al f e at ur e s, m o st n ot a bl y pr o gr e s si v e l o s s of 
d o p a mi n er gi c n e ur o n s i n t h e s u b st a nti a ni gr a p ar s c o m p a ct a a n d t h eir a x o n al fi el d s i n 
t h e stri at u m, a n d t h e pr e s e n c e of p at h ol o gi c al -s y n u cl ei n a g gr e g at e s t h at m a nif e st a s 
L e w y b o di e s i n t h e n e ur o n al c yt o pl a s m a n d L e w y n e urit e s i n d e n drit e s a n d a x o n s 
( S pill a nti ni et al. 1 9 9 7; P o e w e et al. 2 0 1 7).  Pr o gr e s si v e l o s s of d o p a mi n er gi c i n n er v ati o n 
of t h e stri at u m l e a d s t o r e d u c e d l o c al d o p a mi n e r el e a s e, w hi c h i s a s s o ci at e d wit h t h e 
o n s et a n d pr o gr e s si o n of m ot or si g n s ( e. g., br a d y ki n e si a).  
P D i s cli ni c all y di a g n o s e d b y t h e pr e s e n c e of br a d y ki n e si a a n d at l e a st o n e a d diti o n al 
c ar di n al m ot or f e at ur e (ri gi dit y, r e sti n g tr e m or), a s w ell a s s u p p orti n g a n d e x cl u si o n ar y 
crit eri a ( P o st u m a et al. 2 0 1 5).  T y pi c all y, t h e c ar di n al s y m pt o m s b e gi n o n o n e si d e of t h e 
b o d y a n d aff e ct t h e ot h er si d e o v er ti m e ( F a h n 2 0 0 8).  Di s e a s e pr o gr e s si o n fr o m e arl y t o 
a d v a n c e d st a g e i s m ar k e d b y t h e a p p e ar a n c e of m ot or c o m pli c ati o n s a n d fl u ct u ati o n s 
( L u q ui n et al. 2 0 1 7).  Di a g n o si s i s f urt h er s u p p ort e d b y a s u b st a nti al a n d s u st ai n e d 
m ot or r e s p o n s e t o d o p a mi n er gi c s u p pl e m e nt ati o n ( Gi b b  a n d  L e e s 1 9 8 8; 
G el b  et  al.  1 9 9 9; B hi d a y a siri a n d R ei c h m a n n 2 0 1 3).   
I n a d diti o n t o t h e c ar di n al m ot or s y m pt o m s, m a n y p ati e nt s wit h P D al s o pr e s e nt wit h 
n o n -m ot or s y m pt o m s at t h e ti m e of di a g n o si s.  S o m e n o n -m ot or s y m pt o m s c a n pr e c e d e 
t h e o n s et of cl a s si c al m ot or s y m pt o m s b y y e ar s or e v e n d e c a d e s ( P o e w e et al. 2 0 1 7), 
a n d i n e vit a bl y e m er g e wit h di s e a s e pr o gr e s si o n ( C h a u d h uri et al. 2 0 0 6).  T h u s, 
n o n ‑m ot or s y m pt o m P D r ati n g s c al e s c a n h el p t o d et e ct e arl y cli ni c al di s e a s e.  
N o n -m ot or s y m pt o m s i n cl u d e olf a ct or y l o s s, c o n s ti p ati o n, r a pi d e y e m o v e m e nt sl e e p 
b e h a vi or di s or d er ( R B D), d e pr e s si o n, a n xi et y, p ai n, a n d c o g niti v e i m p air m e nt 
( M arti n e z-M arti n a n d C h a u d h uri 2 0 1 8).  N o n -m ot or s y m pt o m s h a v e b e e n a s s o ci at e d 
wit h -s y n u cl ei n a c c u m ul ati o n wit hi n t h e c e ntr al a n d p eri p h er al n er v o u s s y st e m, w hi c h 
ar e aff e ct e d b ef or e cli ni c al di a g n o si s of P D ( D el Tr e di ci a n d Br a a k 2 0 1 6).  N o n -m ot or 
s y m pt o m s b e c o m e i n cr e a si n gl y pr e v al e nt o v er t h e c o ur s e of t h e di s e a s e a n d c o ntri b ut e 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
t o s e v er e di s a bilit y, i m p air e d q u alit y of lif e, a n d s h ort e n e d lif e e x p e ct a n c y 
( C h a u d h uri et  al. 2 0 0 6).   
Gi v e n t h at t h er e i s c urr e ntl y n o o bj e cti v e cli ni c al t e st t h at c a n s u p p ort a d efi niti v e 
di a g n o si s ( P o st u m a et al. 2 0 1 6), mi s di a g n o si s i s c o m m o n at t h e e arl y st a g e s of t h e 
di s e a s e ( P o e w e a n d W e n ni n g 2 0 0 2; Ati k et al. 2 0 1 6).  D o p a mi n e tr a n s p ort er i m a gi n g 
wit h si n gl e p h ot o n e mi s si o n c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( D a T -S P E C T), w hi c h e n a bl e s 
m e a s ur e m e nt of d o p a mi n e tr a n s p ort er pr ot ei n s i n d o p a mi n er gi c n e ur o n s, c a n h el p 
i m pr o v e t h e a c c ur a c y of P D di a g n o si s ( M ar e k et al. 2 0 1 4; S u wij n et al. 2 0 1 5).  A n u m b er 
of r ati n g s c al e s ar e u s e d i n P D t o q u a ntit ati v el y a s s e s s m ot or f u n cti o n a n d ot h er di s e a s e 
s y m pt o m s, a n d p ati e nt q u alit y of lif e, i n or d er t o s el e ct a p pr o pri at e tr e at m e nt a n d 
di s e a s e m a n a g e m e nt str at e gi e s ( E ur o p e a n P ar ki n s o n' s Di s e a s e  A s s o ci ati o n 2 0 1 7).   
C urr e nt tr e at m e nt s f or P D m o stl y m a n a g e m ot or s y m pt o m s of t h e di s e a s e b y b o o sti n g 
t h e f u n cti o n of r e m ai ni n g d o p a mi n e n e ur o n s u si n g d o p a mi n e r e pl a c e m e nt t h er a p y, 
d o p a mi n e r e c e pt or a g o ni st s, or i n hi bit or s of t h e d o p a mi n e m et a b oli zi n g e n z y m e 
m o n o a mi n e o xi d a s e B ( M A O -B).  H o w e v er, t h e s e e xt e n si v el y u s e d tr e at m e nt s d o n ot 
m o dif y t h e n e ur o p at h ol o gi c al pr o c e s s e s t h at c a u s e P D.  T h e s e a g e nt s i niti all y all e vi at e 
m ot or s y m pt o m s, b ut a s d o p a mi n er gi c a n d n o n -d o p a mi n er gi c ar e a s c o nti n u e t o 
d e g e n er a t e, t h e s e dr u g s b e c o m e l e s s eff e cti v e.  M or e o v er, d o p a mi n e s u p pl e m e nt ati o n 
m e di c ati o n s ar e a s s o ci at e d wit h t h e o n s et of m ot or c o m pli c ati o n s, n a u s e a, d a yti m e 
s o m n ol e n c e, sl e e p att a c k s, ort h o st ati c h y p ot e n si o n, a n d i m p ul s e c o ntr ol di s or d er s 
( S pr e n g er a n d P o ew e 2 0 1 3).  M ot or c o m pli c ati o n s r e pr e s e nt o n e of t h e m o st 
b ot h er s o m e P D r el at e d s y m pt o m s i n a d v a n c e d P D ( P oliti s et al. 2 0 1 0).  T h e s e i n cl u d e 
w e ari n g off (t h e b e n efit s of s y m pt o m ati c m e di c ati o n s b e gi n t o f a d e b ef or e it i s ti m e t o 
t a k e t h e n e xt d o s e); " O N-O F F" p h e n o m e n o n ( c y cli c alt er n ati o n of g o o d a n d b a d 
s y m pt o m c o ntr ol, wit h " O N" p eri o d s w h er e s y m pt o m s ar e r el ati v el y w ell m a n a g e d, a n d 
" O F F" p eri o d s w h e n s y m pt o m c o ntr ol i s p o or); d el a y e d " O N" ( aft er a d mi ni str ati o n of 
s y m pt o m ati c t h er a p y, it t a k e s l o n g er f or  t h e s y m pt o m s t o i m pr o v e); p arti al " O N" ( aft er 
a d mi ni str ati o n of s y m pt o m ati c t h er a p y, t h e s y m pt o m s d o n ot f ull y i m pr o v e); d o s e f ail ur e 
( aft er a d mi ni str ati o n of s y m pt o m ati c t h er a p y, t h e s y m pt o m s d o n ot i m pr o v e at all); 
fr e e zi n g (i n c a p a cit y t o m o v e t h e b o d y, l a sti n g fr o m s e c o n d s t o mi n ut e s); d y st o ni a 
( m u s cl e s t wi sti n g wit h o ut c o ntr ol, l a sti n g fr o m s e c o n d s t o h o ur s); a n d d y s ki n e si a s 
( u n c o ntr oll e d i n v ol u nt ar y m o v e m e nt s t h at c a n aff e ct o n e li m b, s u c h a s a n ar m or l e g, or 
t h e w h ol e b o d y).  Tr e at m e nt s ar e al s o a v ail a bl e t o m a n a g e c ert ai n n o n-m ot or s y m pt o m s 
of P D ( e. g., sl e e p di st ur b a n c e s, a n xi et y, a n d d e pr e s si o n) t h at d e v el o p a s 
n e ur o d e g e n er ati o n pr o gr e s s e s b e y o n d ni gr o stri at al d o p a mi n er gi c ar e a s.   
P D i s a pr o gr e s si v e m o v e m e nt di s or d er t h at c a u s e s s e v er e di s a bilit y dri v e n b y 
i n cr e a si n g s e v erit y s y m pt o m s o v er ti m e d e s pit e t h e u s e of s y m pt o m ati c m e di c ati o n s.  
T h er a pi e s t h at t ar g et t h e u n d erl yi n g n e ur o p at h ol o gi c al pr o c e s s e s c o ul d sl o w, h alt, or 
r e v er s e t h e cli ni c al pr o gr e s si o n a n d r e pr e s e nt a cl e ar u n m et m e di c al n e e d f or p ati e nt s 
wit h P D.   

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
1. 2  
B A C K G R O U N D O N P R A SI N E Z U M A B  
Pr a si n e z u m a b i s a n i m m u n o gl o b uli n cl a s s G 1 (I g G 1) h u m a ni z e d m o n o cl o n al a nti b o d y 
( m A b) dir e ct e d a g ai n st a n e pit o p e i n t h e C-t er mi n u s of h u m a n -s y n u cl ei n.    
I n P h a s e I a n d P h a s e II st u di e s, pr a si n e z u m a b d e m o n str at e d f a v or a bl e s af et y, 
t ol er a bilit y, a n d p h ar m a c o ki n eti c ( P K) pr ofil e s at all d o s e s t e st e d, wit h n o 
i m m u n o g e ni cit y c o n c er n s.  T h e P h a s e II St u d y B P 3 9 5 2 9 ( P A S A D E N A) di d n ot m e et it s 
pri m ar y e n d p oi nt ( M o v e m e nt Di s or d er S o ci et y –  U nifi e d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e R ati n g 
S c al e [ M D S -U P D R S ] t ot al s c or e i n cl u di n g P art s I, II, a n d III); h o w e v er, s e c o n d ar y 
e n d p oi nt a n al y s e s s u g g e st e d a r e d u cti o n i n pr o gr e s si o n of t h e M D S -U P D R S P art  III 
s c or e, i n cl u di n g br a d y ki n e si a a n d r e sti n g tr e m or.  T hi s fi n di n g w a s s u p p ort e d b y t h e 
i n d e p e n d e nt c e ntr al r ati n g of t h e m ot or s c or e.  K e y pr a si n e z u m a b n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s ar e s u m m ari z e d b el o w.   
1. 2. 1  
N o n cli ni c al St u di e s  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
1. 2. 2  
Cli ni c al St u di e s  
T h e P h a s e I cli ni c al d e v el o p m e nt pr o gr a m f or pr a si n e z u m a b c o n si st e d of t hr e e cli ni c al 
st u di e s; St u d y P R X 0 0 2 -C L 0 0 1 ( B P 2 9 4 7 7; si n gl e a s c e n di n g d o s e [ S A D] st u d y i n h e alt h y 
s u bj e ct s i n t h e U nit e d St at e s ; S c h e n k et al. 2 0 1 7), St u d y J P 4 0 2 1 1 ( S A D st u d y i n h e alt h y 
m al e J a p a n e s e s u bj e ct s), a n d St u d y P R X 0 0 2 -C L 0 0 2 ( B P 2 9 4 7 8; m ulti pl e a s c e n di n g 
d o s e s [ M A D] st u d y i n p arti ci p a nt s wit h mil d -t o-m o d er at e P D ; J a n k o vi c  et  al.  2 0 1 8).  
All  t hr e e st u di e s h a v e b e e n c o m pl et e d a n d w hil e t h eir o bj e cti v es w er e pri m aril y s af et y 
a n d P K, t h e S A D st u di e s ( P R X 0 0 2 -C L 0 0 1 a n d J P 4 0 2 1 1) i n cl u d e d s e v er al s er u m 
bi o m ar k er s a n d t h e M A D st u d y ( P R X 0 0 2 -C L 0 0 2) i n cl u d e d s e v er al e x pl or at or y s er u m 
a n d C S F bi o m ar k er a n d cli ni c al effi c a c y e n d p oi nt s.  A t ot al of 6 4  h e alt h y s u bj e ct s a n d 8 0 
p arti ci p a nt s wit h P D h a v e t a k e n p art  i n t h e s e st u di e s, of w h o m 4 8 h e alt h y s u bj e ct s a n d 
5 5 p arti ci p a nt s wit h P D h a v e r e c ei v e d pr a si n e z u m a b a s a n I V  i nf u si o n. 
St u d y B P 3 9 5 2 9 ( P A S A D E N A) i s a n o n g oi n g P h a s e II st u d y i n p arti ci p a nt s wit h e arl y P D 
w h o ar e tr e at m e nt n aï v e or t a ki n g M A O -B i n hi bit or s.  T hi s st u d y i s e x pl ori n g 
pr a si n e z u m a b' s s af et y, t ol er a bilit y, effi c a c y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d eff e ct s o n 
bi o m ar k er  l e v el s.  
K e y fi n di n g s fr o m t h e s e st u di e s ar e s u m m ari z e d b el o w.  R ef er t o t h e Pr a si n e z u m a b 
I n ve sti g at or' s Br o c h ur e f or f urt h er i nf or m ati o n.  
1. 2. 2. 1  
St u d y B P 2 9 4 7 7  
T h e fir st -i n-h u m a n St u d y P R X 0 0 2 -C L 0 0 1 ( B P 2 9 4 7 7) a s s e s s e d t h e s af et y, P K, a n d 
p h ar m a c o d y n a mi c s of pr a si n e z u m a b i n 4 0 h e alt h y p arti ci p a nt s i n fi v e a s c e n di n g -d o s e 
c o h ort s, i n w hi c h p arti ci p a nt s w er e  r a n d o ml y a s si g n e d t o r e c ei v e a si n gl e I V i nf u si o n of 
st u d y dr u g ( 0. 3, 1, 3, 1 0, or 3 0  m g/ k g; n
  6 p er c o h ort) or pl a c e b o ( n   2 p er c o h ort).  
S er u m pr a si n e z u m a b e x p o s ur e p ar a m et er s i n cr e a s e d pr o p orti o n all y wit h d o s e, r e s ulti n g 
i n d o s e- a n d ti m e -d e p e n d e nt  r e d u cti o n s i n m e a n fr e e s er u m -s y n u cl ei n l e v el s 
( u n b o u n d), a n d i n cr e a s e s i n m e a n t ot al s er u m -s y n u cl ei n l e v el s ( b o u n d pl u s fr e e).  
Pr a si n e z u m a b d e m o n str at e d f a v or a bl e s af et y, t ol er a bilit y, a n d P K pr ofil e s at all d o s e s 
t e st e d, wit h n o i m m u n o g e ni cit y ( S c he n k et al. 2 0 1 7).  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
1. 2. 2. 2  
St u d y J P 4 0 2 1 1  
T hi s r a n d o mi z e d, d o u bl e ‑bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d S A D st u d y a s s e s s e d t h e s af et y, 
t ol er a bilit y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d p h ar m a c o d y n a mi c s of pr a si n e z u m a b i n 2 4 h e alt h y 
J a p a n e s e p arti ci p a nt s at d o s e s of 1 0, 3 0, or 6 0 m g/ k g; ( n   6  p er  c o h ort) or pl a c e b o 
( n  2  p er c o h ort).  A cr o s s t h e d o s e r a n g e of 1 0 6 0  m g/ k g, t h e p h ar m a c o ki n eti c s a n d 
p h ar m a c o d y n a mi c s ( s er u m s y n u cl ei n l e v el s) of pr a si n e z u m a b i n h e alt h y J a p a n e s e 
s u bj e ct s w er e si mil ar t o pr e vi o u s o b s er v ati o n s i n h e alt h y n o n -J a p a n e s e s u bj e ct s.  
I n a d diti o n, pr a si n e z u m a b d e m o n str at e d f a v or a bl e s af et y a n d t ol er a bilit y at all d o s e s 
t e st e d, wit h n o i m m u n o g e ni cit y. 
1. 2. 2. 3  
St u d y P R X 0 0 2 -C L 0 0 2  
T hi s r a n d o mi z e d, d o u bl e ‑bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d M A D st u d y a s s e s s e d t h e s af et y, 
p h ar m a c o ki n eti c s, a n d p h ar m a c o d y n a mi c s of pr a si n e z u m a b i n 8 0 p arti ci p a nt s wit h mil d 
t o m o d er at e P D ( H o e h n a n d Y a hr [ H & Y] St a g e s IIII), i n si x a s c e n di n g-d o s e c o h ort s i n 
w hi c h p ati e nt s w er e r a n d o ml y a s si g n e d t o r e c ei v e pr a si n e z u m a b ( 0. 3, 1, 3, 1 0  m g/ k g, 
n   8 p er c o h ort; or 3 0, 6 0  m g/ k g, n
  1 2 p er c o h ort) or pl a c e b o ( n   4 p er c o h ort) f or 
t hr e e I V i nf u si o n s a d mi ni st er e d e v er y 2 8 d a y s ( J a n k o vi c et al. 2 0 1 8).   
T h e hi g h e st m e a n e x p o s ur e ( at 6 0  m g/ k g d o s e) i n t er m s of C
m a x  a n d t h e a v er a g e ar e a 
u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti m e c ur v e (A U C ) t o t h e e n d of t h e d o si n g p eri o d ( A U Ct a u) aft er 
t h e t hir d d o s e w a s 1 1 6 0 g/ m L a n d 7 0 0 0 g   d/ m L, r e s p e cti v el y.  T h e s e l e v el s f all w ell 
b el o w t h e n o -o b s er v e d -a d v er s e -eff e ct l e v el ( N O A E L) e x p o s ur e i n t h e c y n o m ol g u s 
m o n k e y.  C S F c o n c e ntr ati o n s m e a s ur e d 1 w e e k f oll o wi n g t h e l a st d o s e w er e, o n 
a v er a g e, 0. 3 % ( 0. 2 0. 5 %) of s er u m c o n c e ntr ati o n s.  
Tr e at m e nt wit h pr a si n e z u m a b r e s ult e d i n a r a pi d a n d d o s e -d e p e n d e nt r e d u cti o n i n fr e e 
s er u m -s y n u cl ei n ( m a xi m al d e cr e a s e of 9 7 %, 1 h o ur aft er 6 0 m g/ k g i nf u si o n).  
T h e  i n hi biti o n w a s l o n g-l a sti n g, st arti n g 1 h o ur p o st-i nf u si o n a n d l a sti n g f or u p t o s e v er al 
w e e k s wit h i n cr e a si n g pr a si n e z u m a b d o s e s.  
Pr a si n e z u m a b w a s g e n er all y s af e a n d w ell t ol er at e d, wit h a tr e n d f or mil d t o m o d er at e 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n (I R R s; o b s er v e d i n 4 of 1 2 p ati e nt s) at t h e hi g h e st d o s e t e st e d 
( 6 0 m g/ k g).  N o p ati e nt s d e v el o p e d a nti-dr u g a nti b o di e s ( A D A s) t o pr a si n e z u m a b d uri n g 
t h e st u d y.  
1. 2. 2. 4  
St u d y B P 3 9 5 2 9 ( P A S A D E N A)  
St u d y B P 3 9 5 2 9 ( P A S A D E N A) i s a f ull y e nr oll e d o n g oi n g st u d y wit h 3 1 6  p a ti e nt s.  
P A S A D E N A i s a P h a s e II, m ulti c e nt er st u d y t o e v al u at e t h e eff e ct s of pr a si n e z u m a b i n 
p ati e nt s wit h e arl y P D ( H & Y St a g e s I II) w h o ar e eit h er tr e at m e nt n aï v e or tr e at e d wit h a 
M A O -B i n hi bit or.  P arti ci p a nt s w er e r a n d o mi z e d i n a 1: 1: 1 all o c ati o n r at i o t o pl a c e b o, or 
o n e of t w o pr a si n e z u m a b d o s e s:  ( 1) hi g h d o s e ( 4 5 0 0 m g f or b o d y w ei g ht   6 5 k g; 
3 5 0 0  m g f or b o d y w ei g ht
  6 5 k g), or ( 2) l o w d o s e ( 1 5 0 0 m g; f or all b o d y w ei g ht s).  
T hi s  si g n al -d et e cti o n st u d y w a s d e si g n e d t o i n cl u d e 1 0 0 p ati e nt s p er ar m, r e s ulti n g i n 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
8 0 % p o w er a n d t w o -si d e d al p h a of 0. 2 0, t o d et e ct a r el ati v e c h a n g e i n t h e effi c a c y of 
pr a si n e z u m a b v er s u s pl a c e b o, a s m e a s ur e d b y a c h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 5 2 i n 
t h e M D S-U P D R S t ot al s c or e ( s u m of P art s I, II, a n d III).  T h e st u d y c o n si st s  of 
t hr e e p art s:  a 5 2 -w e e k, d o u bl e ‑bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d tr e at m e nt p eri o d ( P art 1) aft er 
w hi c h eli gi bl e p arti ci p a nt s c o nti n u e i nt o a n all -p arti ci p a nt s -o n -tr e at m e nt, bli n d e d -t o-d o s e  
e xt e n si o n f or 5 2  w e e k s ( P art 2), f oll o w e d b y a 5 -y e ar o p e n -l a b el e xt e nsi o n ( O L E, 
P art  3).   
T h e P A S A D E N A P art 1 st u d y di d n ot m e et it s pri m ar y e n d p oi nt.  H o w e v er, 
pr a si n e z u m a b w a s g e n er all y w ell t ol er at e d wit h a f a v or a bl e s af et y pr ofil e, n o 
lif e-t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt s, n o a d v er s e e v e nt s r el at e d t o st u d y dr u g t h at r e s ult ed i n 
wit h dr a w al fr o m tr e at m e nt, a n d n o i m m u n o g e ni cit y c o n c er n s.  Pr a si n e z u m a b al s o 
s h o w e d si g n al s of effi c a c y i n s e c o n d ar y, e x pl or at or y a n d p o st -h o c a n al y si s, i n cl u di n g:  a 
r e d u c e d d e cli n e i n pr o gr e s si o n of M D S-U P D R S P art III s c or e f or b ot h o n -sit e a n d c e ntr al 
r ati n g s, a n d i n M D S-U P D R S P art III br a d y ki n e si a s u b s c or e; a r e d u c e d ri s k o n ti m e t o 
w or s e ni n g of m ot or si g n s (  5 p oi nt s o n M D S -U P D R S P art III); a r e d u c e d d e cli n e i n 
di git al m e a s ur e s of m ot or f u n cti o n ( di git al bi o m ar k er m ot or s c or e) wit h di v er g e n c e  of 
sl o p e s.  Pr a si n e z u m a b di d n ot s h o w a n eff e ct o n D a T -S P E C T, M D S -U P D R S P art II, 
P art I, 
 
, or ti m e t o w or s e ni n g f or 
 m ot or a s p e ct s of d ail y li vi n g 
( 3 p oi nt s o n M D S -U P D R S P art I or II).  T h e s e r e s ult s w er e c o n si st e nt i n b ot h t h e 
dr u g -n aï v e s u b gr o u p a n d p ati e nt s tr e at e d wit h M A O -B i n hi bit or s at b a s eli n e.  L o w a n d 
hi g h d o s e s s h o w e d a si mil ar b e n efit -ri s k pr ofil e.  P K a n al y s e s i n di c at e d t h at t h e 
e x p o s ur e of pr a si n e z u m a b i n tr e at e d p ati e nt s w a s c o n si st e nt wit h e x p e ct ati o n s.  
T h e s e  fi n di n g s s u p p ort t h e p ot e nti al of pr a si n e z u m a b t o sl o w cli ni c al d e cli n e i n p ati e nt s 
wit h P D.  F or f urt h er d et ail s, r ef er t o P a g a n o et al. 2 0 2 0.  
Pr e -s p e cifi e d e x pl or at or y a n al y s e s w er e c o n d u ct e d i n P A S A D E N A P art 2 t o c o m p ar e 
p ati e nt s w h o r e c ei v e d pr a si n e z u m a b hi g h d o s e or l o w d o s e f or 1 0 4 w e e k s ( e arl y -st art 
gr o u p) wit h p ati e nt s w h o r e c ei v e d pl a c e b o f or t h e fir st 5 2 w e e k s ( P art 1) a n d t h e n 
pr a si n e z u m a b hi g h d o s e or l o w d o s e b et w e e n W e e k 5 6 a n d 1 0 4 ( P art 2) ( d el a y e d ‑st art 
gr o u p).  I n li n e wit h t h e r e s ult s of P art I, t h e e x pl or at or y a n al y s e s fr o m b a s eli n e t o 
W e e k  1 0 4 pl u s t h e 1 2 ‑w e e k tr e at m e nt -fr e e f oll o w-u p s u g g e st a p ot e nti al si g n al of 
effi c a c y o n m ot or pr o gr e s si o n ( M D S -U P D R S P art III  s c or e, M D S ‑U P D R S P art  III 
br a d y ki n e si a s u b s c or e, a n d a r e d u c e d ri s k f or ti m e t o m e a ni n gf ul pr o gr e s si o n of m ot or 
si g n s) i n t h e e arl y -st art v er s u s t h e d el a y e d -st art gr o u p .  R ef er t o t h e Pr a si n e z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or f urt h er i nf or m ati o n.  
1. 3  
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T -RI S K A S S E S S M E N T  
1. 3. 1  
St u d y R ati o n al e  
T o d at e, t h er e ar e n o a p pr o v e d tr e at m e nt s wit h d e m o n str at e d eff e ct s o n u n d erl yi n g 
p at h ol o g y c a p a bl e of alt eri n g t h e di s e a s e c o ur s e f or p ati e nt s wit h P D.  
C urr e nt  tr e at m e nt s f or P D a m eli or at e t h e e arl y m otor s y m pt o m s of t h e di s e a s e, m ai nl y 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
t hr o u g h t h e u s e of d o p a mi n e r e pl a c e m e nt t h er a p y a n d d o p a mi n e r e c e pt or a g o ni st s.  
A s  t h e di s e a s e pr o gr e s s e s a n d d o p a mi n e n e ur o n s c o nti n u e t o d e g e n er at e, s y m pt o m ati c 
tr e at m e nt s b e c o m e l e s s eff e cti v e a n d p ati e nt s d e v el o p m otor c o m pli c ati o n s i n cl u di n g 
r e s p o n s e o s cill ati o n s, w e ari n g-off p h e n o m e n a, a n d d y s ki n e si a s ( Ar m str o n g a n d O k u n 
2 0 2 0).  
Cli ni c al a n d n o n cli ni c al e vi d e n c e s u g g e st s t h at -s y n u cl ei n p at h ol o g y m a y pr o p a g at e i n 
a dir e ct e d f a s hi o n b et w e e n a n at o mi c all y c o n n e ct e d br ai n r e gi o n s.  It i s h y p ot h e si z e d t h at 
p at h o g e ni c a g gr e g at e d f or m s of -s y n u cl ei n m a y b e tr a n s mitt e d b et w e e n n e ur o n s, 
t h er e b y c o ntri b uti n g t o t h e pr o gr e s si o n of P D ( Fi el d s et al. 2 0 1 9).  N o n cli ni c al e vi d e n c e 
s u g g e st s t h at pr a si n e z u m a b, a m o n o cl o n al a nti b o d y  d e si g n e d t o pr ef er e nti all y bi n d t o 
a g gr e g at e d f or m s of -s y n u cl ei n, h a s t h e p ot e nti al t o sl o w or h alt t h e pr o gr e s si o n of P D 
b y pr e v e nti n g c ell -t o-c ell tr a n s mi s si o n of p at h o g e ni c f or m s of -s y n u cl ei n ( S e cti o n  1. 2. 1  
a n d Pr a si n e z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e).  
Si g n s of effi c a c y h a v e b e e n o b s er v e d i n t h e P h a s e II P A S A D E N A st u d y:  p ati e nt s 
tr e at e d wit h pr a si n e z u m a b h a d a r e d u c e d r at e of w or s e ni n g of P D m ot or s y m pt o m s 
i n cl u di n g br a d y ki n e si a, a c ar di n al f e at ur e of P D t h at c o ntri b ut e s t o di s a bilit y.  B a s e d o n 
it s pr o p o s e d m e c h a ni s m of a cti o n, pr a si n e z u m a b diff er s fr o m a n y of t h e a p pr o v e d 
s y m pt o m ati c t h er a pi e s u s e d i n P D.  St u d y B N 4 2 3 5 8 ( P A D O V A) i s d e si g n e d t o a s s e s s 
t h e eff e ct of pr a si n e z u m a b o n di s e a s e pr o gr e s si o n i n p ati e nt s wit h e arl y P D w h o ar e 
r e c ei vi n g M A O-B i n hi bit or s or l e v o d o p a (L -D o p a)  t o m a n a g e m ot or s y m pt o m s. 
1. 3. 1. 1  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  
I n pr o gr e s si v e n e ur o d e g e n er ati v e di s e a s e s s u c h a s P D, tr e at m e nt s t ar g eti n g t h e 
u n d erl yi n g c a u s e s of t h e di s e a s e ar e e x p e ct e d t o pr o vi d e m or e b e n efit d uri n g t h e e arl y 
st a g e s, w h e n f urt h er n e ur o n al d a m a g e  c o ul d still b e pr e v e nt e d .  W hil e s y m pt o m ati c 
tr e at m e nt s s h o w s h ort-t er m b e n efit b y i m pr o vi n g t h e s y m pt o m s of P D, t h e y d o n ot sl o w 
t h e pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g di s e a s e, pr o vi di n g a n o p p ort u nit y t o e x pl or e t h e 
a d diti o n al b e n efit of tr e at m e nt s wit h a diff er e nt m e c h a ni s m of a cti o n o n di s e a s e 
pr o gr e s si o n.  A s s y m pt o m ati c m e di c ati o n s ar e e x p e ct e d t o t e m p or aril y i m pr o v e m ot or 
f u n cti o n, c h a n g e s t o t h e s e m e di c ati o n s ( d o s e or dr u g cl a s s) m a y c o nf o u n d t h e 
a s s e s s m e nt of t h e tr e at m e nt eff e ct of pr a si n e z u m a b.  T h u s, it i s i m p ort a nt f or p ati e nt s t o 
b e m ai nt ai n e d o n st a bl e d o s e s of t h eir s y m pt o m ati c tr e at m e nt f or a s l o n g a s t h eir 
s y m pt o m pr o gr e s si o n all o w s.  T h er ef or e, t hi s st u d y will e nr oll p ati e nt s wit h e arl y P D w h o 
ar e b ei n g tr e at e d wit h a st a bl e d o s e of M A O -B i n hi bit or s ( s el e gili n e u p t o 1 0 m g/ d a y or 
r a s a gili n e u p t o 1 m g/ d a y) or L -D o p a (wit h a m a xi m u m d o s e of 4 5 0  m g/ d a y).  T hi s st u d y 
will n ot e nr oll tr e at m e nt -n aï v e p ati e nt s, w h o ar e e x p e ct e d t o r e q uir e s y m pt o m ati c 
m e di c ati o n wit hi n a s h ort ti m e ( H o u g ht o n et al. 2 0 1 9).  I n a d diti o n, t hi s st u d y will n ot 
e nr oll p ati e nt s  t a ki n g d o p a mi n e a g o ni st s e v e n if d o si n g i s st a bl e, b e c a u s e t h eir si d e 
eff e ct pr ofil e l e a d s t o fr e q u e nt c h a n g e s i n d o s a g e w hi c h m a y i nt erf er e wit h a s s e s s m e nt 
of t h e pri m ar y o ut c o m e .  F or a d diti o n al d et ail s a b o ut t h e r e q uir e m e nt s f or m ai nt ai ni n g 
p ati e nt s o n  st a bl e s y m pt o m ati c tr e at m e nt r e gi m e n s f or t hi s st u d y, s e e S e cti o n  3. 4. 2 .  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
F or  a d diti o n al d et ail s a b o ut p er mitt e d a n d pr o hi bit e d s y m pt o m ati c tr e at m e nt s, s e e 
S e cti o n s 4. 4. 1  a n d 4. 4. 4 .  
1. 3. 1. 2  
R ati o n al e f or Pri m ar y E n d p oi nt  
Tr e at m e nt s t h at a d dr e s s t h e u n d erl yi n g c a u s e s of n e ur o d e g e n er ati o n ar e e x p e ct e d t o 
sl o w t h e cli ni c al pr o gr e s si o n  of t h e di s e a s e .  H o w e v er, i n P D a s i n ot h er 
n e ur o d e g e n er ati v e di s or d er s, di s e a s e pr o gr e s si o n i s g e n er all y sl o w.  It t y pi c all y st art s 
wit h s u btl e m ot or c h a n g e s t h at o nl y gr a d u all y tr a n sl at e i nt o f u n cti o n al i m p air m e nt w hi c h 
n e g ati v el y aff e ct s d ail y li vi n g.  M D S -U P D R S i s a w ell -v ali d at e d s c al e t h at h a s b e e n u s e d 
i n m a n y pi v ot al st u di e s f or t h e s y m pt o m ati c tr e at m e nt of P D.  It i s c o m p o s e d of 
f o ur p art s:  P art  I a s s e s s e s n o n-m ot or e x p eri e n c e s of d ail y li vi n g; P art  II a s s e s s e s m ot or 
e x p eri e n c e s of d ail y li vi n g; P art  III a s s e s s e s m ot or si g n s of P D, a n d P art I V a s s e s s e s 
m ot or  c o m pli c ati o n s ( s e e S e cti o n  4. 5. 5. 1  f or f urt h er d et ail s o n t hi s s c al e).  A n e arl y P D 
c o h ort st u d y ( P ar ki n s o n’ s Pr o gr e s si o n M ar k er s I niti ati v e [ P P MI]) d e m o n str at e d t h at 
M D S -U P D R S s c or e s pr o gr e s s i n a li n e ar f a s hi o n o v er 5 y e ar s i n P D st u d y p arti ci p a nt s 
w h o w er e tr e at m e nt n aï v e at e nr oll m e nt ( H ol d e n et al. 2 0 1 8).  T hi s st u d y al s o 
d e m o n str at e d t h at pr o gr e s si o n w a s m ai nl y dri v e n b y c h a n g e s i n t h e M D S-U P D R S 
P art  III s c or e, i n di c ati n g t h e r el ati v e i m p ort a n c e of m ot or si g n s o v er f u n cti o n al 
i m p air m e nt i n c h ar a ct eri zi n g pr o gr e s si o n i n t h e e arl y st a g e of di s e a s e.   
B a s e d o n t hi s e vi d e n c e, t h e pri m ar y e n d p oi nt f or t hi s st u d y will b e ti m e t o c o nfir m e d 
m ot or pr o gr e s si o n, d efi n e d a s a w or s e ni n g e v e nt s u st ai n e d o v er t w o c o n s e c uti v e 
a s s e s s m e nt s.  T h e w or s e ni n g e v e nt i s d efi n e d eit h er  b y   5  p oi nt s i n cr e a s e i n 
M D S -U P D R S P art  III ( a s s e s s e d i n “ O F F” m e di c ati o n st at e) s u st ai n e d o v er 
t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s or b y a c h a n g e i n m e di c ati o n aft er t h e fir st o c c urr e n c e of 
a   5  p oi nt s i n cr e a s e i n M D S-U P D R S P art  III a n d b ef or e t h e f oll o w-u p a s s e s s m e nt.  
A ti m e -t o-e v e nt a p pr o a c h w a s s el e ct e d i n or d er t o mi ni mi z e t h e p ot e nti al i m p a ct of 
c h a n g e s i n s y m pt o m ati c t h er a p y d u ri n g t h e tri al ( eff e ct s of t h e s e c h a n g e s ar e m or e 
pr o n o u n c e d w h e n a c o nti n u o u s s c al e i s u s e d, i. e., w h e n u si n g t h e m ot or s c or e it s elf), 
a n d t o h el p e n s ur e t h at a n y m e a s ur e d c h a n g e s i n M D S -U P D R S P art  III s c or e ar e 
cli ni c all y m e a ni n gf ul.  Wit hi n -p ati e nt i n cr e a s e of   5 p oi nt s o n M D S -U P D R S P art III i s 
c o n si d er e d m e a ni n gf ul pr o gr e s si o n i n m ot or si g n s of P D.  T hi s t hr e s h ol d w a s s el e ct e d 
b a s e d o n a n a n al y si s c o n d u ct e d b y H or v át h et al. ( 2 0 1 5), a n d v erifi e d b y e x p ert i n p ut t o 
b e cli ni c all y r el e v a nt.  H or v át h et al . ( 2 0 1 5) a s s e s s e d t h e m e a n c h a n g e i n M D S-U P D R S 
P art  III s c or e i n p ati e nt s cl a s sifi e d a s mi ni m al w or s e ni n g o n t h e Cli ni c al Gl o b al 
I m pr e s si o n of C h a n g e i n str u m e nt.  A m e a n v al u e of  4. 6 3 p oi nt s [ 9 5 % CI: 3. 5 2 t o 5. 7 3] 
w a s i d e ntifi e d u si n g t hi s a p pr o a c h.  A s  t hi s i s a p ati e nt-l e v el e sti m at e a n d n ot a 
gr o u p -l e v el c o m p ari s o n (i. e., it i s n ot a p pr o pri at e f or u s e i n c o m p ari n g diff er e n c e s 
b et w e e n gr o u p s, s u c h a s tr e at m e nt ar m s), o nl y i nt e g er v al u e s ar e p o s si bl e.  T h u s, t h e 
s c or e w a s r o u n d e d t o 5 p oi nt s.  
A c o nfir m a ti o n of t h e pr o gr e s si o n e v e nt at t h e s u b s e q u e nt a s s e s s m e nt will b e r e q uir e d 
t o a v oi d i nt er pr eti n g tr a n si e nt w or s e ni n g or fl u ct u ati o n s of m ot or si g n s a s tr u e e v e nt s of 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
m ot or pr o gr e s si o n.  I n a d diti o n, a c h a n g e i n s y m pt o m ati c P D m e di c ati o n c o ul d r e s ult i n 
a n  i m pr o v e m e nt i n m ot or si g n s p ot e nti all y m a s ki n g m ot or pr o gr e s si o n.  T h u s, a c h a n g e 
i n s y m pt o m ati c P D m e di c ati o n aft er t h e fir st o c c urr e n c e of t h e e v e nt a n d b ef or e t h e 
f oll o w-u p a s s e s s m e nt will b e c o n si d er e d a s c o nfir m ati o n of m ot or pr o gr e s si o n.  
1. 3. 1. 3  
R ati o n al e f or t h e N e e d t o M ai nt ai n St a bl e S y m pt o m ati c 
T h er a p y  
A k e y c h all e n g e f or cli ni c al tri al s i n p ati e nt s wit h P D w h o ar e t a ki n g m e di c ati o n s t o 
m a n a g e t h eir s y m pt o m s i s t h at di s e a s e pr o gr e s si o n m a y b e m a s k e d b y c h a n g e s i n 
s y m pt o m ati c tr e at m e nt ( eit h er t y p e or d o s e), p ot e nti all y r e d u ci n g t h e a bilit y t o a c c ur at el y 
a s s e s s tr e at m e nt eff e ct s of t h er a pi e s t h at t ar g et t h e u n d erl yi n g n e ur o p at h ol o g y.  T hi s i s 
p arti c ul arl y r el e v a nt w h e n u si n g c o nti n u o u s e n d p oi nt s.  Ti m e -t o-e v e nt e n d p oi nt s ar e o nl y 
i m p a ct e d if t h e c h a n g e i n m e di c ati o n o c c ur s pri or t o t h e pr o gr e s si o n mil e st o n e.   
A n i n -h o u s e a n al y si s of P P MI d at a ( P P MI 2 0 2 0), b a s e d o n d at a e xtr a ct e d o n 
2 7  J a n u ar y  2 0 2 0, r e v e al e d si mil ar r at e s of pr o gr e s si o n t o a 5 -p oi nt w or s e ni n g o n 
M D S -U P D R S P art  III s c or e f or all parti ci p a nt s, irr e s p e cti v e of t h e t y p e of s y m pt o m ati c 
tr e at m e nt, or c h a n g e i n t h er a p y.  I n t hi s a n al y si s, f or tr e at m e nt-n aï v e  p ati e nt s w h o 
st art e d s y m pt o m ati c t h er a p y f or t h e fir st ti m e , a n u p d at e d b a s eli n e v al u e w a s t a k e n at 
t h e ti m e of t h e st art of s y m pt om ati c t h er a p y; d at a fr o m t h e s e p ati e nt s w er e n ot e x cl u d e d 
fr o m t h e a n al y si s if t h eir tr e at m e nt w a s c h a n g e d.  P ati e nt s o n M A O-B i n hi bit or s or 
L -D o p a m o n ot h er a p y pr o gr e s s e d t o t h e 5 -p oi nt mil e st o n e at a si mil ar r at e,  wit h a m e di a n 
ti m e of 1 9 m o nt h s ( 9 5 % CI: 1 7 t o 2 6  m o nt h s a n d 1 6 t o 2 3  m o nt h s, r e s p e cti v el y).  
T hi s  a n al y si s i n di c at e s t h at f or t h e p ati e nt p o p ul ati o n t h at will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y, 
t h e k e y e v e nt f or t h e pri m ar y e n d p oi nt i s li k el y t o o c c ur wit hi n t h e pl a n n e d st u d y 
ti m efr a m e.  I n t h e P A S A D E N A st u d y, a p pr o xi m at el y 7 5 % of p ati e nt s w h o r e q uir e d 
s y m pt o m ati c tr e at m e nt t o b e i niti at e d or c h a n g e d wit hi n t h e fir st 5 2 w e e k s fr o m 
r a n d o mi z ati o n r e a c h e d t h e m ot or 5-p oi nt pr o gr e s si o n mil e st o n e b ef or e m e di c ati o n 
c h a n g e w a s m a d e.  M e di c ati o n c h a n g e s w er e dri v e n pr e d o mi n a ntl y b y w or s e ni n g of P D 
s y m pt o m s li n k e d t o d ail y a cti viti e s or e m pl o y a bilit y.  T h u s, it i s e x p e ct e d t h at m o st P D 
s y m pt o m ati c m e di c ati o n c h a n g e s i n t h e pr e s e nt st u d y w o ul d al s o o c c ur aft er r e a c hi n g 
t h e pr o gr e s si o n mil e st o n e.  N e v ert h el e s s, c h a ng e s i n s y m pt o m ati c t h er a p y s h o ul d b e 
c ar ef ull y m a n a g e d t o mi ni mi z e t h e p ot e nti al i m p a ct of t h e s e c h a n g e s o n t h e st u d y 
e n d p oi nt s.  P ati e nt s will o nl y b e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e tri al if t h eir s y m pt o m ati c 
t h er a p y d o s e i s st a bl e pri or t o b a s eli n e, wit h n o a nti ci p at e d c h a n g e s i n P D m e di c ati o n 
t hr o u g h o ut t h e st u d y o n t h e b a si s of t h eir cli ni c al st at u s d uri n g s cr e e ni n g ( s e e 
S e cti o n  3. 4. 2  f or a d diti o n al det ail s).  
1. 3. 2  
B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt  
T o d at e, n o tr e at m e nt s h a v e b e e n i d e ntifi e d t h at alt er t h e n e ur o p at h ol o gi c al pr o gr e s si o n 
of P D; t h u s t h e p ot e nti al b e n efit of pr a si n e z u m a b t o p ati e nt s wit h P D i s pr o mi si n g a n d 
w arr a nt s it s f urt h er e x pl or ati o n.   

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
Cli ni c al e x p eri e n c e wit h pr a si n e z u m a b t o d at e ( s e e S e cti o n  1. 2. 2 ) i n di c at e s t h at 
pr a si n e z u m a b i s w ell -t ol er at e d wit h n o si g nifi c a nt s af et y c o n c er n s.  N o 
tr e at m e nt-e m er g e nt s eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n h e alt h y v ol u nt e er s, a n d n o 
st u di e s w er e t er mi n at e d pr e m at ur el y.  C N S p e n etr ati o n w a s d e m o n str at e d b y a 
d o s e -d e p e n d e nt i n cr e a s e i n pr a si n e z u m a b l e v el s i n C S F, a n d a m e a n c o n c e ntr ati o n of 
pr a si n e z u m a b i n C S F o f 0. 3 % r el ati v e t o s er u m a cr o s s all d o s e l e v el s.  A d diti o n al r e s ult s 
s h o w e d a r a pi d, d o s e - a n d ti m e-d e p e n d e nt  m e a n r e d u cti o n of fr e e s er u m -s y n u cl ei n 
l e v el s of u p t o 9 7 % aft er a si n gl e d o s e, w hi c h w er e st ati sti c all y si g nifi c a nt ( p   0. 0 0 0 1), 
a n d w er e m ai nt ai n e d f oll o wi n g t w o a d diti o n al  m o nt hl y d o s e s.  T h e st u d y r e s ult s 
s u p p ort e d a d v a n ci n g pr a si n e z u m a b i nt o t h e B P 3 9 5 2 9 ( P A S A D E N A) P h a s e II cli ni c al 
st u d y i n p ati e nt s wit h e arl y P D.   
D at a fr o m P art 1 of t h e P A S A D E N A st u d y pr o vi d e d i nf or m ati o n o n 5 2  w e e k s of 
tr e at m e nt wit h pr a si n e z u m a b a n d s u g g e st e d a r e d u cti o n of pr o gr e s si o n of M D S-U P D R S 
P art  III m ot or si g n s at b ot h l o w a n d hi g h d o s e s b a s e d o n s c or e s r e p ort e d b y st u d y sit e s; 
t hi s fi n di n g w a s s u p p ort e d b y i n d e p e n d e nt c e ntr al r ati n g s c or e s ( s e e S e cti o n 1. 2. 2. 4  f or 
f urt h er d et ail s).   
I n P art 1, pr a si n e z u m a b w a s s af e a n d w ell t ol er at e d.  I R R s o c c urr e d wit h hi g h er 
fr e q u e n c y a n d s e v erit y i n t h e hi g h‑d o s e pr a si n e z u m a b gr o u p t h a n i n t h e l o w ‑d o s e a n d 
pl a c e b o gr o u p s, w hil e I R R s o c c urr e d wit h si mil ar fr e q u e n c y a n d s e v erit y i n t h e l o w ‑d o s e 
a n d pl a c e b o gr o u p s ( 3 4. 0 % i n t h e hi g h ‑d o s e gr o u p, 1 9. 0 % i n t h e l o w d o s e gr o u p, a n d 
1 6. 2 % i n t h e pl a c e b o gr o u p) .  N o I R R s l e d t o st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n.   
T h e s af et y d at a fr o m P art 2 of t h e P A S A D E N A st u d y o n a d diti o n al 4 8 w e e k s of 
tr e at m e nt c o nfir m s t h e o v er all g o o d t ol er a bilit y of pr a si n e z u m a b o b s er v e d i n P art 1; wit h 
7. 2 % a n d 2 1. 0 % of I R R s i n t h e l o w  d o s e gr o u p a n d i n t h e hi g h -d o s e gr o u p r e s p e cti v el y.  
M o st of t h e m o c c urr e d i n p arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d pl a c e b o i n P art 1 a n d t h e n 
r a n d o mi z e d t o pr a si n e z u m a b i n P art 2.  O n e I R R i n t h e hi g h d o s e gr o u p l e d t o st u d y 
di s c o nti n u ati o n.  
I R R s h a v e b e e n r e p ort e d wit h t h e u s e of m a n y a nti b o di e s a n d ot h er bi ol o gi c t h er a pi e s.  
T h e y ar e m or e li k el y t o o c c ur wit h t h e fir st or s e c o n d i nf u si o n of a t h er a p e uti c 
m o n o cl o n al a nti b o d y, a n d t h e i n ci d e n c e a n d s e v erit y i s r el at e d t o d o s e a n d e x p o s ur e ( a s 
o b s er v e d i n P A S A D E N A).  I n or d er t o r e d u c e t h e o c c urr e n c e a n d p ot e nti al i m p a ct of 
I R R s, t h e miti g ati o n m e a s ur e s e m pl o y e d i n P art 1 a n d P art 2 of P A S A D E N A st u d y h a v e 
b e e n i n cl u d e d i n t hi s pr ot o c ol (i. e., pr ol o n gi n g i nf u si o n ti m e t o u p t o 2 h o ur s a n d 
pr e m e di c ati o n f or t h e fir st t hr e e i nf u si o n s).  I n a d diti o n, a n i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g 
C o m mitt e e (i D M C) will m o nit or I R R s a n d ot h er a d v er s e e v e nt r e p ort s t o e n s ur e p ati e nt 
s af et y t hr o u g h o ut t h e d o u bl e ‑bli n d tr e at m e nt p eri o d of t h e st u d y ( s e e S e cti o n  3. 2  f or 
f urt h er d et ail s). 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
Refer t o Se cti o n  5. 1  f or i nf or m ati o n o n a ntici p ate d ris ks f or p r asi ne z u m a b a n d ris k 
miti g ati o n me as ures, i ncl u di n g g ui deli nes f or m a n a gi n g a d verse e ve nts ass o ci ate d wit h 
p r asi ne z u m a b. 
M ore det aile d i nf or m at i o n a b o ut t he k n o w n a n d e x pe cte d be nefits a n d ris ks a n d 
re as o n a bl y e x pe cte d a d verse e ve nts of p r asi ne z u m a b c a n  be f o u n d i n t he P r asi ne z u m a b 
I n vesti g at or’s Br oc h ure. 
T h e c urr e nt st u d y i s d e si g n e d t o e v al u at e t h e eff e ct of pr a si n e z u m a b o n sl o wi n g cli ni c al 
pr o gr e s si o n, a s m e a s ur e d b y t h e ti m e t o c o nfir m e d m ot or pr o gr e s si o n i n p ati e nt s w h o 
ar e tr e at e d wit h st a n d ar d -of -c ar e s y m pt o m ati c m e di c ati o n.  B a s e d o n t h e e vi d e n c e 
c oll e ct e d t o d at e r e g ar di n g pr a si n e z u m a b p ot e nti al cli ni c al b e n efit, t h e hi g h u n m et 
m e di c al n e e d f or t h er a pi e s t h at c a n sl o w t h e di s e a s e pr o gr e s si o n i n P D, a n d t h e 
o b s er v e d s af et y pr ofil e t o d at e, f urt h er cli ni c al d e v el o p m e nt of pr a si n e z u m a b 
i s w arr a nt e d.  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt S p e cifi c t o C o n c o mit a nt U s e of C O VI D -1 9 
V a c ci n e s i n P arti ci p a nt s E nr oll e d i n Pr a si n e z u m a b Cli ni c al Tri al s  
I n t h e s etti n g of t h e c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9 ( C O VI D-1 9) p a n d e mi c, p arti ci p a nt s wit h 
P D ar e li k el y a m or e v ul n er a bl e p o p ul ati o n a s C O VI D -1 9 a p p e ar s t o aff e ct ol d er a d ult s 
m or e s e v er el y.  O n t h e b a si s o f t h e c urr e nt m o d e of a cti o n of pr a si n e z u m a b, t o g et h er 
wit h t h e cli ni c al e x p eri e n c e t o d at e, t h er e i s n o r e a s o n t o b eli e v e t h at pr a si n e z u m a b 
a d mi ni str ati o n w o ul d c a u s e p arti ci p a nt s t o b e c o m e i m m u n o c o m pr o mi s e d or w o ul d 
i n cr e a s e s u s c e pti bilit y t o i nf e cti o n s.  H o w e v er, t h er e i s c urr e ntl y n ot e n o u g h cli ni c al d at a 
a v ail a bl e t o d efi niti v el y d et er mi n e w h et h er pr a si n e z u m a b aff e ct s t h e ri s k of i nf e cti o n wit h 
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2 ( S A R S -C o V -2).  
O n t h e b a si s of m o d e of a cti o n of pr a si n e z u m a b,  t o g et h er wit h cli ni c al e x p eri e n c e t o 
d at e, t h er e i s n o e vi d e n c e t o s u g g e st t h at a d mi ni str ati o n of pr a si n e z u m a b w o ul d aff e ct 
t h e effi c a c y of C O VI D-1 9 v a c ci n ati o n s, n or w or s e n t h e a d v er s e e v e nt s e x p eri e n c e d i n 
r e s p o n s e t o t h e v a c ci n ati o n s.  
P D i s a pr o gr e s s i v e a n d c hr o ni c di s or d er.  I n m a n y c o u ntri e s ( e. g., U nit e d Ki n g d o m), 
p ati e nt s wit h P D ar e c o n si d er e d cli ni c all y v ul n er a bl e a n d ar e a hi g h pri orit y p ati e nt gr o u p 
t o r e c ei v e C O VI D-1 9 v a c ci n e s.  A gr o u p of P D e x p ert s h a s r e c e ntl y r e vi e w e d t h e b e n efit 
a n d ri s k s of C O VI D -1 9 v a c ci n e s a n d r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s wit h P D s h o ul d r e c ei v e 
C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n s u nl e s s a n ot h er h e alt h i s s u e pr e v e nt s t hi s v a c ci n ati o n 
( Bl o e m et  al. 2 0 2 1).  P er  C o n c o mit a nt T h er a p y s e cti o n of t hi s pr ot o c ol, all pr e v e nti v e 
a n d r o uti n e i m m u n i z ati o n s ar e p er mitt e d ( s e e S e cti o n 4. 4. 3 ).  T hi s p er mitt e d t h er a p y 
w o ul d i n cl u d e all a p pr o v e d C O VI D -1 9 v a c ci n e s.  
A s wit h a n y ot h er m e di c ati o n, C O VI D -1 9 v a c ci n e s s h o ul d b e r e p ort e d a s c o n c o mit a nt 
t h er a p y b y u si n g t h e st a n d ar d fi el d s i n t h e cli ni c al d at a b a s e ( s e e S e cti o n 4. 4. 3 ).  
A n y  a d v er s e e v e nt d u e t o t h e v a c ci n ati o n a n d a n y s y m pt o m ati c tr e at m e nt ( e. g., wit h 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
a n al g e si c a n d/ or a nti p yr eti c m e di ci n al pr o d u ct s) s h o ul d b e a d e q u at el y r e p ort e d a s 
a d v er s e e v e nt s.  
I n s u m m ar y, b a s e d o n n o e x p e ct e d i nt er a cti o n wit h pr a si n e z u m a b n or a ny i m p a ct of 
pr a si n e z u m a b o n v a c ci n e effi c a c y, t h e c urr e ntl y eff e cti v e pr ot o c ol -m a n d at e d s af et y 
m o nit ori n g a n d ri s k miti g ati o n m e a s ur e s ar e c o n si d er e d s ati sf a ct or y i n t h e c o nt e xt of 
c o n d u cti n g t h e st u d y wit h t h e c o n c o mit a nt u s e of C O VI D -1 9 v a c ci n e s i n p arti ci p a nt s 
e nr oll e d i n pr a si n e z u m a b cli ni c al tri al s.  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T h e P A D O V A st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of 
pr a si n e z u m a b  c o m p ar e d wit h pl a c e b o  i n p ati e nt s wit h e arl y P D.  S p e cifi c o bj e cti v e s a n d 
c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d b el o w.  
2. 1  
E F FI C A C Y O B J E C TI V E S  
2. 1. 1  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of pr a si n e z u m a b 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
Ti m e t o c o nfir m e d m ot or pr o gr e s si o n e v e nt  
 
D et ail s o n t h e d efi niti o n of c o nfir m e d m ot or pr o gr e s si o n e v e nt ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  1. 3. 1. 2  a n d S e cti o n  6. 4 . 1. 
2. 1. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of 
pr a si n e z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
Ti m e  t o w or s e ni n g of p ati e nt’ s m ot or f u n cti o n a s r e p ort e d b y t h e p ati e nt ( 3 p oi nt s  
i n cr e a s e i n M D S-U P D R S P art  II s c or e fr o m b a s eli n e) i n t h e pr e s e n c e of a  c o nfir m e d 
m ot or pr o gr e s si o n e v e nt ( a s d efi n e d i n S e cti o n  2. 1. 1 ). 
 
Ti m e t o m e a ni n gf ul w or s e ni n g ( d efi n e d a s a r ati n g of “ v er y m u c h w or s e,”  “ m u c h 
w or s e,” or “ mi ni m all y w or s e”) i n P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e ( P GI -C, 
O v er all Di s e a s e S u b s c al e)  
 
Ti m e t o m e a ni n gf ul w or s e ni n g ( d efi n e d a s a r ati n g of “ v er y m u c h w or s e,” “ m u c h 
w or s e,” or “ mi ni m all y w or s e”) i n Cli ni ci a n Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e ( C GI -C, 
O v er all Di s e a s e S u b s c al e)  
 
C h a n g e i n m ot or f u n cti o n fr o m b a s eli n e t o W e e k  7 6, a s m e a s ur e d b y t h e 
M D S -U P D R S P art  III s c or e ( a s s e s s e d i n “ O F F” m e di c ati o n st at e) 
 
C h a n g e i n br a d y ki n e si a a n d ri gi dit y fr o m b a s eli n e t o W e e k 7 6, a s m e a s ur e d b y t h e 
M D S -U P D R S P art  III br a d y ki n e si a a n d ri gi dit y  s u b s c or e ( a s s e s s e d i n “ O F F” 
m e di c ati o n st at e)  
 
Ti m e t o o n s et of m ot or c o m pli c ati o n s a s a s s e s s e d t hr o u g h M D S -U P D R S P art I V  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
2. 1. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e e x pl or at or y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of 
pr a si n e z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
2. 2  
S A F E T Y O B J E C TI V E  
T h e s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y of pr a si n e z u m a b c o m p ar e d 
wit h pl a c e b o o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
N at ur e, i n ci d e n c e, s eri o u s n e s s a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y 
d et er mi n e d a c c or di n g t o N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0 ( N CI C T C A E v 5. 0)  
 
I n ci d e n c e of a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st  
 
I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n d u e t o a d v er s e e v e nt s 
 
N at ur e, i n ci d e n c e, s eri o u s n e s s, s e v erit y, a n d ti mi n g of I R R s  
 
M e a n c h a n g e i n vit al si g n s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al vit al 
si g n m e a s ur e m e nt s  
 
C h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al 
E C G a s s e s s m e nt s  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of l a b or at or y a b n or m aliti e s (i n cl u di n g 
h e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, c o a g ul ati o n, a n d uri n al y si s p ar a m et er s)  
 
I n ci d e n c e of p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n s ui ci d al i d e ati o n, a s m e a s ur e d b y t h e C ol u m bi a -S ui ci d e 
S e v erit y R ati n g S c al e ( C -S S R S)  
 
2. 3  
P H A R M A C O KI N E TI C O B J E C TI V E S  
T h e P K o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o c h ar a ct eri z e t h e pr a si n e z u m a b P K pr ofil e o n t h e 
b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
S er u m c o n c e ntr ati o n of pr a si n e z u m a b at s p e cifi e d ti m e p oi nt s or P K p ar a m et er s of 
pr a si n e z u m a b  
 
T h e e x pl or at or y P K o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n 
dr u g e x p o s ur e a n d t h e effi c a c y a n d s af et y of pr a si n e z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt s:  
 
R el ati o n s hi p b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n or s e c o n d ar y P K p ar a m et er s of 
pr a si n e z u m a b a n d effi c a c y e n d p oi nt s  
 
R el ati o n s hi p b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n or s e c o n d ar y P K p ar a m et er s of  
pr a si n e z u m a b a n d bi o m ar k er e n d p oi nt s  
 
R el ati o n s hi p b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n or s e c o n d ar y P K p ar a m et er s of 
pr a si n e z u m a b a n d s af et y e n d p oi nt s  
 
2. 4  
I M M U N O G E NI CI T Y O B J E C TI V E S 
T h e i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
pr a si n e z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
Pr e v al e n c e of A D A s at b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of A D A s d uri n g t h e st u d y  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
T h e e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e p ot e nti al eff e ct s of 
A D A s o n t h e b a si s of t h e f ol l o wi n g e n d p oi nt: 
 
R el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d effi c a c y, s af et y, or P K e n d p oi nt s  
 
2. 5  
BI O M A R K E R O B J E C TI V E S  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. 6  
H E A L T H S T A T U S U TI LI T Y O B J E C TI V E   
T h e e x pl or at or y h e alt h st at u s utilit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e h e alt h st at u s 
utilit y s c or e s of p ati e nt s tr e at e d wit h pr a si n e z u m a b  o n t h e b a si s of t h e 
f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n E Q -5 D -5 L i n d e x -b a s e d a n d Vi s u al A n al o g S c al e ( V A S) 
s c or e s at W e e k 7 6  
 
2. 7  
O P E N -L A B E L E X T E N SI O N ( O L E):  O B J E C TI V E S  
T h e m ai n o bj e cti v e f or t h e O L E p eri o d of t h e st u d y i s t o e v al u at e l o n g -t er m s af et y a n d 
t ol er a bilit y of pr a si n e z u m a b i n p ati e nt s wit h e arl y P D t h at h a v e c o m pl et e d t h e 
d o u bl e ‑bli n d tr e at m e nt p eri o d of t h e P A D O V A st u d y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt s:  
 
N at ur e, i n ci d e n c e, s eri o u s n e s s a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y 
d et er mi n e d a c c or di n g t o N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0 ( N CI C T C A E v 5. 0)  
 
I n ci d e n c e of a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st 
 
I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n d u e t o a d v er s e e v e nt s 
 
N at ur e, i n ci d e n c e, s eri o u s n e s s, s e v erit y, a n d ti mi n g of I R R s  
 
M e a n c h a n g e i n vit al si g n s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al vit al 
si g n m e a s ur e m e nt s  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
C h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al 
E C G a s s e s s m e nt s  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of l a b or at or y a b n or m aliti e s (i n cl u di n g 
h e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, c o a g ul ati o n, a n d uri n al y si s p a r a m et er s) 
 
I n ci d e n c e of p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n s ui ci d al i d e ati o n, a s m e a s ur e d b y t h e C ol u m bi a -S ui ci d e 
S e v erit y R ati n g S c al e ( C -S S R S)  
 
I n a d diti o n, e x pl or at or y o bj e cti v e s of t hi s O L E ar e t o e v al u at e l o n g-t erm cli ni c al a n d 
bi o m ar k er effi c a c y of pr a si n e z u m a b i n p ati e nt s wit h e arl y P D o n t h e b a si s of si mil ar 
e n d p oi nt s t o t h o s e of d o u bl e -bli n d p eri o d.  T h e O L E will al s o h el p t o f urt h er a s s e s s 
p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n dr u g e x p o s ur e a n d t h e effi c a c y a n d s af e t y of 
pr a si n e z u m a b.  
 
  
 
 
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
St u d y B N 4 2 3 5 8 i s a P h a s e II b, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, p ar all el 
gr o u p, m ulti c e nt er st u d y t o e v al u at e effi c a c y a n d s af et y of pr a si n e z u m a b, a d mi ni st er e d 
a s a 1 5 0 0  m g I V i nf u si o n e v er y 4 w e e k s ( Q 4 W), t o p ati e nt s wit h e arl y P D o n st a bl e 
s y m pt o m ati c m o n ot h er a p y ( M A O -B i n hi bit or s or L -D o p a).  T hi s st u d y will c o n si st of t h e 
f oll o wi n g p eri o d s:  s cr e e ni n g, d o u bl e-bli n d tr e at m e nt, O L E a n d s af et y f oll o w -u p.  
P arti ci p a nt s w h o d o n ot c o nti n u e i nt o t h e O L E will c o m pl et e a s af et y f oll o w -u p aft er t h e 
d o u bl e ‑bli n d tr e at m e nt.  
P ati e nt s pr o vi di n g i nf or m e d c o n s e nt will u n d er g o s cr e e ni n g pri or t o st u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n.  Eli gi bl e p ati e nt s will b e  r a n d o ml y a s si g n e d (i n a  
 r ati o) i n a bli n d e d 
f a shi o n t o r e c ei v e eit h er pl a c e b o or pr a si n e z u m a b.  T o m ai nt ai n a b al a n c e d n u m b er of 
p ati e nt s i n e a c h tr e at m e nt ar m a n d t o e n s ur e t h e ar m s ar e c o m p ar a bl e, r a n d o mi z ati o n 
will b e str atifi e d b y u s e of P D m e di c ati o n ( M A O -B i n hi bit or s v s. L -D o p a).  
R a n d o mi z ati o n  w ill b e p erf or m e d t hr o u g h a n i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e 
s y st e m (I x R S).  
T h e e x p e ct e d s a m pl e si z e will b e a p pr o xi m at el y 5 7 5 p ati e nt s.  P ati e nt s will b e r e cr uit e d 
gl o b all y.  A p pr o xi m at el y 1 2 5 sit e s i n a p pr o xi m at el y ni n e c o u ntri e s i n N ort h A m eri c a a n d 
E ur o p e will p arti ci p at e i n t hi s st u d y.  P ati e nt s w h o pr e m at ur el y di s c o nti n u e fr o m t h e 
st u d y tr e at m e nt will b e a s k e d t o c o nti n u e t h e vi sit s a s p er t h e s c h e d ul e of a cti viti e s u ntil 
t h e pri m ar y a n al y si s, a n d will n ot b e r e pl a c e d.  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
S cr e e ni n g pr o c e d ur e s ar e d et ail e d i n  A p p e n di x  1 .  It is r e c o m m e n d e d t h at M RI, 
D a T -S P E C T i m a gi n g, a n d o pti o n al C S F c oll e cti o n (f or p ati e nt s c o n s e nti n g t o t hi s 
pr o c e d ur e) ar e p erf or m e d l a st, aft er all ot h er s cr e e ni n g r e q uir e m e nt s h a v e b e e n 
s ati sf a ct oril y c o m pl et e d, t o e n s ur e t h at t h e s e pr o c e d ur e s ar e o nl y p erf o r m e d f or p ati e nt s 
ot h er wi s e d e e m e d eli gi bl e f or t h e tri al.  D uri n g t h e s cr e e ni n g p h a s e, p ati e nt s will al s o b e 
a s k e d t o b e gi n p erf or mi n g di git al a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x  1  f or f urt h er d et ail s o n 
s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s).  N ot e t h at d u e t o t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d t o c o m pl et e di git al 
a s s e s s m e nt s, t h e s cr e e ni n g p eri o d will l a st f or a mi ni m u m of 2 8 d a y s ( u p t o a m a xi m u m 
of 1 2 w e e k s).  C ar ef ul s c h e d uli n g of s c r e e ni n g a s s e s s m e nt s i s hi g hl y e n c o ur a g e d t o 
e n s ur e t h at p ati e nt s c a n b e r a n d o mi z e d i nt o t h e tri al wit hi n t h e a gr e e d s cr e e ni n g p eri o d.  
It i s r e c o m m e n d e d t o p erf or m all s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s wit hi n 68 w e e k s t o all o w f or 
u nf or e s e e n i s s u e s t h at m a y d el a y t h e  ori gi n all y pl a n n e d r a n d o mi z ati o n d at e s.  
B e c a u s e  of t h e p ot e nti all y l o n g s cr e e ni n g p h a s e ( u p t o 1 2  w e e k s), t h e i n v e sti g at or i s 
r e q uir e d t o s y st e m ati c all y v erif y t h at t h e p ati e nt still m e et s eli gi bilit y crit eri a pri or t o 
r a n d o mi z ati o n.  I n or d er t o b e r a n do mi z e d a n d t o r e c ei v e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt, 
p ati e nt s m u st h a v e n o si g nifi c a nt c h a n g e i n m e di c al, p s y c hi atri c or n e ur ol o gi c al 
c o n diti o n s or c h a n g e i n m e di c ati o n si n c e s cr e e ni n g.  
P ati e nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y ( s cr e e n  f ail ur e) m a y 
q u alif y f or o n e r e -s cr e e ni n g o p p ort u nit y (f or a t ot al of t w o s cr e e ni n g s p er p arti ci p a nt) at 
t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n aft er at l e a st 3 m o nt h s h a v e el a p s e d fr o m s cr e e ni n g f ail ur e, 
wit h t h e e x c e pti o n of s cr e e n f ail ur e f or i m a gi n g n ot c o n s i st e nt wit h P D or f or a n y 
c o n diti o n i n di c ati n g t h e p ati e nt i s n o l o n g er at t h e e arl y st a g e of P D ( e. g., M D S -U P D R S 
P art I V s c or e   0, H & Y st a g e   II), i n w hi c h c a s e r e s cr e e ni n g i s n ot p er mitt e d.  
P ati e nt s  m u st r e -si g n t h e c o n s e nt f or m pri or t o r e -s cr e e ni n g.  T h e i n v e sti g at or will r e c or d 
r e a s o n s f or s cr e e n f ail ur e i n t h e s cr e e ni n g l o g.  I n c a s e of r e-s cr e e ni n g, all s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s m u st b e r e p e at e d wit h t h e e x c e pti o n of:  l u m b ar p u n ct ur e (f or p ati e nt s 
h a vi n g pr e vi o u sl y c o n s e nt e d t o t hi s pr o c e d u r e), M RI, a n d D a T-S P E C T i m a gi n g if 
pr e vi o u s r e s ult s w er e wit hi n eli gi bl e r a n g e s a n d c o n d u ct e d n o e arli er t h a n 6 m o nt h s pri or 
t o t h e b a s eli n e vi sit.  
F or p ati e nt s t h at ar e r e -s cr e e n e d, b e c a u s e of t h e p ot e nti all y l o n g s cr e e ni n g p h a s e ( u p t o 
1 2  w e e k s), t h e i n v e sti g at or i s r e q uir e d t o v erif y t h at t h e p ati e nt still m e et s eli gi bilit y 
crit eri a pri or t o r a n d o mi z ati o n.  All p ati e nt s m u st b e o n st a bl e r e gi m e n of t h e 
s y m pt o m ati c m o n ot h er a p y ( M A O -B i n hi bit or s or L -D o p a) f or at l e a st 3  m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n, with n o pl a n t o c h a n g e tr e at m e nt or d o s a g e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y 
( s e e S e cti o n 3. 4. 2  f or a d diti o n al i nf or m ati o n).   
I n r ar e c a s e s w h er e a n u n e x p e ct e d d el a y o c c ur s d u e t o l o gi sti c al or t e c h ni c al r e a s o n s, 
t h e s cr e e ni n g p eri o d m a y b e e xt e n d e d b y a f e w d a y s.  E xt e n di n g t h e s cr e e ni n g p eri o d 
b e y o n d 1 2  w e e k s m u st b e a p pr o v e d b y t h e M e di c al M o nit or a n d s h o ul d b e r e s er v e d f or 
e x c e pti o n al cir c u m st a n c e s o nl y; c ar ef ul s c h e d uli n g s h o ul d r e m ai n a pri orit y.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
N o p ati e nt m a y b e gi n tr e at m e nt pri or t o r a n d o mi z ati o n a n d a s si g n m e nt of a p ati e nt 
i d e ntifi c ati o n n u m b er.  U n d er n o cir c u m st a n c e s ar e p ati e nt s w h o ar e r a n d o mi z e d i n t h e 
st u d y, a n d w h o c o m pl et e tr e at m e nt a s s p e cifi e d or w h o ar e pr e m at ur el y di s c o nti n u e d 
fr o m t h e st u d y, p er mitt e d t o b e r e-r a n d o mi z e d i n t hi s st u d y.   
3. 1. 2  
D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt  
 
 
  All st u d y p arti ci p a nt s will c o nti n u e t o r e c ei v e d o u bl e -bli n d st u d y 
tr e at m e nt u ntil b ot h of t h e s e c o n diti o n s ar e f ulfill e d 
 
 
. 
St u d y a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d a s d e s cri b e d i n t h e s c h e d ul e of a ct i viti e s ( s e e 
A p p e n di x  1 ).  R a n d o mi z ati o n will o nl y o c c ur aft er t h e p ati e nt h a s m et all i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a ( s e e S e cti o n s  4. 1. 1  a n d 4. 1. 2 ).  P ati e nt s will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o 
r e c ei v e eit h er pr a si n e z u m a b or pl a c e b o. 
St u d y dr u g ( pr a si n e z u m a b or m at c hi n g pl a c e b o) will b e a d mi ni st er e d i n t hi s st u d y Q 4 W.  
T h e t hr e e fir st d o s e s will b e gi v e n a s a n I V i nf u si o n o v er a p pr o xi m at el y 2 h o ur s; if w ell 
t ol er at e d, t h e i nf u si o n ti m e ma y b e r e d u c e d t o a p pr o xi m at el y 1 h o ur f or s u b s e q u e nt 
d o s e s.  All p ati e nt s will r e c ei v e m a n d at or y pr e m e di c ati o n pri or t o t h e t hr e e fir st i nf u si o n s 
( s e e S e cti o n 4. 3. 3 ).  D o si n g s h o ul d t a k e pl a c e a s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of 
a cti viti e s  (A p p e n di x  1 ).  
T h e fir st dr u g i nf u si o n s h o ul d o c c ur wit hi n 2 4 4 8 h o ur s of r a n d o mi z ati o n.  If t h e b a s eli n e 
vi sit i s s plit o v er t w o c o n s e c uti v e d a y s, t h e i n v e sti g at or m u st e n s ur e t h at all i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a ar e still m et o n t h e d a y of t h e fir st st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.  
P ati e nt s w h o pr e m at ur el y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt d uri n g t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt 
p eri o d will r e m ai n bli n d e d t o tr e at m e nt, a n d will b e a s k e d t o c o nti n u e t h e vi sit s f or s af et y 
a n d effi c a c y a s p er t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( A p p e n di x  1 ), r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y 
c h a n g e s y m pt o m ati c tr e at m e nt t y p e or d o s a g e, u ntil t h e pri m ar y a n al y si s h a s b e e n 
c o m pl et e d.  T h e s e p ati e nt s will al s o b e a s k e d t o p arti ci p at e i n e n d -of -st u d y a n d s af et y 
f oll o w-u p vi sit s.   
3. 1. 3  
A s s e s s m e nt s at D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt E n d -of -St u d y Vi sit or 
D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt E arl y T er mi n ati o n Vi sit  
At t h e e n d of t h e d o u bl e -bli n d p eri o d, all p ati e nt s will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c t o 
c o m pl et e fi n al effi c a c y a n d s af et y a s s e s s m e n t s 2 8 d a y s ( 7 d a y s) f oll o wi n g t h eir fi n al 
d o s e ( e n d -of -st u d y vi sit).   

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
All p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt or wit h dr a w fr o m t h e st u d y e arl y ( d uri n g t h e 
d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d) will b e a s k e d t o r et ur n a p pr o xi m at el y 2 8  d a y s (  7 d a y s) 
aft er t h e f i n al d o s e of st u d y dr u g i n or d er t o c o m pl et e t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit.  
I n a d diti o n, p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt will b e a s k e d t o r et ur n f or c oll e cti o n of 
s af et y a n d effi c a c y d at a a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( A p p e n di x  1 ) u ntil t h e e n d 
of t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d.  T h e s e p ati e nt s will al s o b e a s k e d t o p arti ci p at e i n 
e n d -of -st u d y a n d s af et y f oll o w -u p vi sit s.   
A ut o p s y r e p ort s, i n cl u di n g c a u s e of d e at h, f or all p ati e nt s w h o di e d uri n g t h e st u d y 
(i. e., pri or t o t h e s af et y f oll o w -u p vi sit) s h o ul d b e r e q u e st e d.  
S e e t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( A p p e n di x  1 ) f or i nf or m ati o n a b o ut t h e a s s e s s m e nt s t h at 
s h o ul d b e p erf or m e d u p o n st u d y c o m pl eti o n at t h e e n d -of -st u d y or e arl y t er mi n ati o n  vi sit.   
3. 1. 4  
O p e n L a b el E xt e n si o n  
T h e O L E i s a 2 -y e ar e xt e n si o n i n w hi c h all p arti ci p a nt s will r e c ei v e tr e at m e nt.   
P arti ci p a nt s a n d sit e s will r e m ai n bli n d e d t o pri or tr e at m e nt a s si g n m e nt u ntil t h e e n d of 
t h e O L E p eri o d.  
Pri or t o t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt e n d -of -st u d y vi sit, p arti ci p a nt s will b e a s k e d a b o ut 
t h eir i nt er e st i n j oi ni n g t h e O L E.  I n or d er t o j oi n t h e O L E, p arti ci p a nt s m u st h a v e 
c o m pl et e d t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d, m u st b e d e e m e d eli gi bl e a n d m u st h a v e 
c o n s e nt e d t o p arti ci p at e i n t h e O L E.  S h o ul d t h e p arti ci p a nt s m e et t h e s e r e q uir e m e nt s, 
a n d o n c e all t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt e n d -of -st u d y vi sit a s s e s s m e nt s h a v e b e e n 
c o m pl et e d, t h e p arti ci p a nt s will b e gi v e n t h e fir st d o s e of pr a si n e z u m a b i n t h e O L E 
p eri o d.  P arti ci p a nt s will c o nti n u e wit h Q 4 W d o si n g of pr a si n e z u m a b f or 1 0 4 w e e k s.   
T h e fir st t hr e e d o s e s of pr a si n e z u m a b d uri n g t h e O L E p eri o d will b e gi v e n a s a n I V 
i nf u si o n o v er a p pr o xi m at el y 2 h o ur s; if w ell t ol er at e d, t h e i nf u si o n ti m e m a y b e r e d u c e d 
t o a p pr o xi m at el y 1 h o ur f or s u b s e q u e nt d o s e s.  All p arti ci p a nt s will r e c ei v e m a n d at or y 
pr e m e di c ati o n pri or t o  t h e fir st t hr e e i nf u si o n s ( s e e S e cti o n 4. 3. 3 ).  D o si n g s h o ul d t a k e 
pl a c e a s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( A p p e n di x  1 ).  
P arti ci p a nt s w h o pr e m at ur el y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt d uri n g t h e O L E p eri o d will 
r e m ai n bli n d e d t o pri or tr e at m e nt a s si g n m e nt, a n d will b e a s k e d t o c o m pl et e t h e O L E 
e arl y ter mi n ati o n/ e n d -of -st u d y vi sit a n d O L E s af et y f oll o w -u p vi sit.   
3. 1. 5  
S af et y F oll o w -U p  
All p arti ci p a nt s will b e a s k e d t o c o m e b a c k f or a s af et y f oll o w -u p vi sit aft er t h e e n d of t h e 
d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d (f or p arti ci p a nt s n ot e nr olli n g i n t h e O L E), or at t h e e n d of 
t h e O L E (f or p arti ci p a nt s e nr olli n g i n t h e O L E; s e e  A p p e n di x  1 ). 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
W h e n p ati e nt s c o m pl et e t h e e n d -of -st u d y vi sit or t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit, e v er y eff ort 
s h o ul d b e m a d e t o e n s ur e t h at t h e s af et y f oll o w -u p vi sit a n d all r el at e d a s s e s s m e nt s 
ar e  c o m pl et e d.  
Aft er t h e e n d -of -st u d y vi sit or e arl y t er mi n ati o n vi sit, a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d 
a s o utli n e d i n S e cti o n s 5. 5  a n d 5. 6 .   
S e e t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( A p p e n di x  1 ) f or t h e li st of a s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d at 
t h e s af et y f oll o w-u p vi sit.   
3. 2  
I N D E P E N D E N T D A T A M O NI T O RI N G C O M MI T T E E 
T h e i D M C will e v al u at e p ati e nt s af et y i n t hi s st u d y, a n d if d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
S p o n s or a n d/ or t h e i D M C, m a y r e vi e w effi c a c y d at a.  I n a d diti o n t o t h e d at a d efi n e d i n 
t h e i D M C C h art er ( e. g., t h e i n ci d e n c e a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s, I R R s, E C G s, vit al si g n s), t h e i D M C will r e vi e w all n e c e s s ar y c u m ul ati v e d at a at 
r e g ul ar i nt er v al s d uri n g t h e st u d y; effi c a c y, P K a n d A D A d at a m a y al s o b e r e vi e w e d if 
d e e m e d n e c e s s ar y.  T h e i D M C will m a k e r e c o m m e n d ati o n s t o t h e S p o n s or o n t h e 
c o n d u ct of t h e cli ni c al tri al i n a c c or d a n c e wit h t h e r e mit of t h e i D M C d o c u m e nt e d i n t h e 
i D M C C h art er.  At t h e ti m e of e a c h r e vi e w, t h e i D M C will m a k e a p pr o pri at e 
r e c om m e n d ati o n s ( e. g., t h e st u d y s h o ul d c o nti n u e a s pl a n n e d, t h e pr ot o c ol s h o ul d b e 
a m e n d e d, e nr oll m e nt s h o ul d b e h el d p e n di n g f urt h er s af et y e v al u ati o n s).   T h e i D M C 
m a y al s o e v al u at e u n pl a n n e d i nt eri m a n al y s e s f or effi c a c y or f utilit y ( s e e S e cti o n 6. 1 0 ). 
T h e fir st i D M C m e eti n g f or r e vi e w of s af et y d at a will o c c ur aft er a p pr o xi m at el y 
9 0  p arti ci p a nt s ( a p pr o xi m at el y 4 5 p arti ci p a nt s p er ar m) h a v e r e c ei v e d t h eir fir st 
t hr e e i nf u si o n s.  Aft er t h at, r e g ul ar i D M C m e eti n g s f or r e vi e w of s af et y d at a will b e 
s c h e d ul e d a p pr o xi m at el y e v er y 6 m o nt h s u ntil t h e e n d of d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d .  
T h e i D M C m a y b e c o n v e n e d e arli er, or at a d diti o n al ti m e p oi nt s, if w arr a nt e d b y s af et y 
c o n si d er ati o n s or f or ot h er r e a s o n s a s s p e cifi e d i n t h e i D M C C h art er.  
3. 3  
E N D O F S T U D Y A N D L E N G T H O F S T U D Y  
T h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d will e n d w h e n a 
 
 
. 
It i s a nti ci p at e d t h at t h e st u d y will t a k e a p pr o xi m ati v el y 9 5 w e e k s t o r e a c h f ull e nr oll m e nt.  
All p ati e nt s will r e c ei v e t h e st u d y tr e at m e nt f or at l e a st 7 6 w e e k s (t hi s c a n b e l o n g er 
d e p e n di n g o n w h e n t h e r e q uir e d n u m b er of c o nfir m e d m ot or  pr o gr e s si o n e v e nt s i s 
a c hi e v e d).  All p ati e nt s will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c f or a n e n d -of -st u d y vi sit 
2 8  d a y s (  7 d a y s) aft er t h eir fi n al d o u bl e -bli n d st u d y tr e at m e nt d o s e.  If  p arti ci p a nt s ar e 
eli gi bl e t o j oi n t h e O L E, t h e y will r e c ei v e pr a si n e z u m a b f or 1 0 4 w e e k s a n d will b e a s k e d 
t o r et ur n f or a n O L E e n d-of -st u d y vi sit a n d f or a s af et y f oll o w -u p vi sit 1 0 w e e k s 
( 7 0 [ 7]  d a y s) aft er t h eir l a st O L E d o s e.  T h e  p arti ci p a nt s w h o d o n ot e nt er t h e O L E will 
b e a s k e d t o r et ur n f or a s af et y f oll o w -u p vi sit 1 0 w e e k s ( 7 0  [  7] d a y s) aft er t h eir l a st 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
d o s e of pr a si n e z u m a b d uri n g t h e d o u bl e ‑bli n d tr e at m e nt p eri o d.  T h e st u d y will b e 
cl o s e d aft er all p arti ci p a nt s w h o e nt er e d t h e O L E h a v e c o m pl et e d 1 0 4 w e e k s of 
tr e at m e nt a n d t h e s af et y f oll o w-u p vi sit.   
D u e t o t h e l o n g er t h a n a nti ci p at e d ti m e t o r e a c h f ull e nr oll m e nt, t h e S p o n s or  m a y t a k e 
t h e d e ci si o n t o a d v a n c e t h e cli ni c al c ut-off of t h e st u d y a n d e n d t h e d o u bl e -bli n d 
tr e at m e nt p eri o d sli g htl y e arli er t h a n c o m pl eti n g 7 6 w e e k s tr e at m e nt f or all p arti ci p a nt s, 
pr o vi d e d t h at t h e o b s er v e d n u m b er of e v e nt s w o ul d b e a d e q u at e t o e v al u at e t h e pr i m ar y 
o ut c o m e.  
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e. 
3. 4  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
St u d y B N 4 2 3 5 8 i s a P h a s e II b, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d, p ar all el -gr o u p st u d y d e si g n e d t o e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y of 
pr a si n e z u m a b i n p ati e nt s wit h e arl y P D o n st a bl e tr e at m e nt wit h s y m pt o m ati c 
m o n ot h er a p y ( M A O -B i n hi bit or s or L -D o p a).  
3. 4. 1  
R ati o n al e f or Pr a si n e z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  
T h e d o s e of pr a si n e z u m a b a d mi ni st er e d i n t hi s st u d y will b e 1 5 0 0  m g, gi v e n a s  a n I V 
i nf u si o n Q 4 W.  D o s e s el e cti o n w a s g ui d e d b y i n vi v o n o n cli ni c al p h ar m a c ol o gi c al 
st u di e s, a s w ell a s P art 1 r e s ult s fr o m P A S A D E N A ( B P 3 9 5 2 9), a P h a s e II st u d y i n 
p ati e nt s wit h e arl y P D w h o w er e tr e at m e nt -n aï v e or w er e t a ki n g M A O -B i n hi bit or s at t h e 
st art of t h e tri al ( s e e S e cti o n  1. 2. 2. 4 ). 
I n a d o s e -r e s p o n s e st u d y c o n d u ct e d i n a tr a n s g e ni c m o u s e m o d el of -s y n u cl ei n o p at h y, 
w e e kl y i ntr a p erit o n e al (I P) d o s e s of 1  m g/ k g a n d hi g h er pr o d u c e d eff e ct s o n 
n e ur o p at h ol o gi c al e n d p oi nt s.  Eff e ct s o n f u n cti o n al e n d p oi nt s w er e s e e n at 1  m g/ k g 
( s p ati al l e ar ni n g a s s e s s m e nt) or at hi g h er d o s e s of at l e a st 1 0  m g/ k g (r e st or ati o n of g ait 
a n d/ or b al a n c e i m p air m e nt), s u g g e sti n g t h at 1 1 0  m g/ k g/ w e e k d o si n g i n mi c e r e s ult e d i n 
t h er a p e uti c dr u g e x p o s ur e l e v el s (f or d et ail s, r ef er t o t h e Pr a si n e z u m a b I n v e sti g at or' s 
Br o c h ur e).  
 
I n t h e P A S A D E N A st u d y ( B P 3 9 5 2 9), l o w a n d hi g h d o s e s w er e s el e ct e d t o f all i n t h e 
pr e di ct e d t h er a p e uti c r a n g e i d e ntifi e d i n m o u s e effi c a c y m o d el s a n d mi ni mi z e t h e ri s k of 
I R R.  T h e l o w d o s e ( 1 5 0 0 m g I V f or all b o d y w ei g ht s [ B W]) w a s pr e di ct e d t o a c hi e v e 
s er u m tr o u g h c o n c e ntr ati o n l e v el s a b o v e t h o s e att ai n e d wit h 1  m g/ k g/ w e e k d o si n g i n 
mi c e.  T h e hi g h d o s e ( 4 5 0 0  m g I V f or B W   6 5 k g; 3 5 0 0  m g I V f or B W   6 5 k g) w a s 
pr e di ct e d t o a c hi e v e s er u m tr o u g h c o n c e ntr ati o n s c o m p ar a bl e t o 1 0  m g/ k g/ w e e k d o si n g 
i n mi c e.  F urt h er, t hi s hi g h d o s e w a s pr e di ct e d t o a c hi e v e s er u m m a xi m u m 
c o n c e ntr ati o n s c o m p ar a bl e t o t h o s e wit h t h e m a xi m u m t ol er a bl e d o s e ( 6 0 m g/ k g) i n t h e 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
M A D st u d y, w h er e 4 of 1 2 p ati e nt s e x p eri e n c e d I R R s.  T h e l o w a n d hi g h d o s e s w er e 
e x p e ct e d t o b e s uffi ci e ntl y s e p ar at e d t o e n a bl e d o s e - a n d e x p o s ur e -r e s p o n s e a n al y s e s. 
A s d e s cri b e d i n S e cti o n 1. 2. 2. 4 , a n al y s e s of P A S A D E N A P art 1 s h o w e d a r e d u cti o n of 
pr o gr e s si o n of m ot or si g n s m e a s ur e d b y M D S -U P D R S P art  III, i n p arti c ul ar br a d y ki n e si a 
a n d r e sti n g tr e m or.  T h e s e d at a w er e c o nfir m e d b y i n d e p e n d e nt c e ntr al r ati n g s c ori n g.  
P o st -h o c a n al y s e s of P A S A D E N A P art 1 al s o s u g g e st e d a r e d u c e d ri s k f or ti m e t o 
w or s e ni n g of m ot or si g n s (  5 p oi nt s o n M D S -U P D R S P art  III).  N o cl e ar d o s e r e s p o n s e 
w a s o b s er v e d, s u g g e sti n g t h at t h e pr a si n e z u m a b l o w a n d hi g h d o s e s c h o s e n f or 
P A S A D E N A st u d y h a v e si mil ar effi c a c y pr ofil e s.  E x p o s ur e at st e a d y -st at e i n t h e l o w a n d 
hi g h -d o s e gr o u p s r e a c h e d t ar g et l e v el s pr e di ct e d fr o m P h a s e I d at a u si n g p o p ul ati o n P K 
m o d eli n g.  M e a n st e a d y -st at e tr o u g h c o n c e ntr ati o n s i n t h e l o w -d o s e gr o u p w er e 
a p pr o xi m at el y 3 3 g/ m L, w ell a b o v e t h e m e a n c o n c e ntr ati o n of 1 7 g/ m L a c hi e v e d wit h 
1  m g/ k g/ w e e k d o si n g i n mi c e.  M e a n tr o u g h c o n c e ntr ati o n s i n t h e hi g h -d o s e gr o u p w er e 
a p pr o xi m at el y 9 7  g/ m L, a b o v e t h e m e a n c o n c e ntr ati o n of 7 0  g/ m L a c hi e v e d wit h 
1 0  m g/ k g/ w e e k d o si n g i n mi c e.  A s wit h t h e d o s e -r e s p o n s e a n al y si s, n o 
e x p o s ur e -r e s p o n s e r el ati o n s hi p w a s i d e ntifi e d, d e s pit e t h e d o s e-d e p e n d e nt i n cr e a s e i n 
e x p o s ur e b et w e e n 1 5 0 0  m g a n d 3 5 0 0/ 4 5 0 0  m g d o s e s.  C oll e cti v el y, t h e s e r e s ult s 
s u g g e st t h at 1 5 0 0 m g a n d 3 5 0 0/ 4 5 0 0 m g ar e si mil arl y effi c a ci o u s d o s e s i n h u m a n s.  
I n P art 1 of t h e P A S A D E N A st u d y, t h e m aj orit y of ad v er s e e v e nt s w er e Gr a d e 1 or 2 i n 
s e v erit y.  T h e p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h a d v er s e e v e nt s i n t h e pr a si n e z u m a b gr o u p s 
w a s si mil ar t o t h e p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h a d v er s e e v e nt s i n t h e pl a c e b o gr o u p 
( 9 3. 3 % i n t h e l o w d o s e [ 1 5 0 0 m g] gr o u p, 9 1. 5 % i n t h e hi g h d o s e [ 3 5 0 0/ 4 5 0 0  m g] gr o u p, 
a n d 8 2. 9 % i n t h e pl a c e b o gr o u p).  I R R s i n t h e 1 5 0 0  m g d o s e gr o u p w er e r e p ort e d wit h 
t h e si mil ar fr e q u e n c y ( 1 9. 0 %) w h e n c o m p ar e d wit h t h e pl a c e b o gr o u p ( 1 6. 2 %), a n d at 
hi g h er fr e q u e n c y i n t h e hi g h -d o s e gr o u p ( 3 4. 0 %).  M o st I R R r e p ort e d i n t h e 1 5 0 0  m g 
d o s e gr o u p w er e of Gr a d e 1 a n d o c c urr e d o n a si n gl e o c c a si o n.  N o I R R l e d t o st u d y 
di s c o nti n u ati o n.  N o cli ni c all y r el e v a nt tr e n d s i n cli ni c al l a b or at or y d at a, p h y si c al 
e x a mi n ati o n, vit al si g n, or E C G p ar a m et er s w er e o b s er v e d.  
I n P art 2 of t h e P A S A D E N A st u d y, t h e pr o p orti o n of r e p ort e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
w a s 7. 6 % i n t h e hi g h ‑d o s e gr o u p c o m p ar e d t o 4. 6 % i n l o w ‑d o s e gr o u p  I n t h e l o w  d o s e 
gr o u p, t h e a d v er s e e v e nt wit h t h e hi g h e st i n ci d e n c e (  1 0 %) w a s n a s o p h ar y n giti s 
( 1 5. 1 %), w hil e i n t h e hi g h-d o s e gr o u p, a d v er s e e v e nt s wit h t h e hi g h e st i n ci d e n c e (  1 0 %) 
w er e I R R s ( 2 1. 0 %).  M o st of t h e I R R s r e p ort e d i n P art 2 o c c urr e d i n p ati e nt s w h o 
r e c ei v e d pl a c e b o i n P art 1 a n d w h o st art e d pr a si n e z u m a b i n P art 2.  O n e I R R l e d t o 
st u d y di s c o nti n u ati o n.   
T h u s, i n li g ht of t h e f a v or a bl e s af et y a n d t ol er a bilit y pr ofil e at 1 5 0 0  m g Q 4 W, a n d t h e 
si mil ar effi c a c y pr ofil e s at 1 5 0 0  m g Q 4 W a n d 3 5 0 0/ 4 5 0 0 m g Q 4 W, a d o si n g r e gi m e n of 
1 5 0 0  m g Q 4 W w a s c h o s e n f or t hi s st u d y.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
3. 4. 2  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  
P D i s a n e ur o d e g e n er ati v e di s e a s e, a n d m o u nti n g e vi d e n c e s u g g e st s t h at t h e pr ot ei n 
-s y n u cl ei n m a y b e r e s p o n si bl e f or i niti ati n g a n d s pr e a di n g n e ur o p at h ol o gi c al pr o c e s s e s 
i n P D ( F er n a n d e z-V all e et al. 2 0 1 9; B al e stri n o a n d S c h a pir a 2 0 2 0 ; Si m o n et  al. 2 0 2 0).  
T h er e ar e si mil ariti e s b et w e e n t h e -s y n u cl ei n h y p ot h e si s of P D a n d t h e h y p ot h e si z e d 
pr o p a g ati o n of t a u p at h ol o g y i n Al z h ei m er’ s di s e a s e ( G o e d ert 2 0 1 5; Vi s a nji et al. 2 0 1 9).  
It i s w ell a c c e pt e d i n b ot h t h e P D a n d Al z h ei m er' s fi el d s t h at t h e be n efit of a tr e at m e nt 
t ar g eti n g u n d erl yi n g c a u s e s of n e ur o d e g e n er ati o n i s li k el y t o b e gr e at er if i niti at e d e arl y 
i n t h e di s e a s e c o ur s e.  F or t hi s r e a s o n, t h e d e v el o p m e nt of pr a si n e z u m a b h a s f o c u s e d 
o n p ati e nt s wit h e arl y P D.  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e e ffi c a c y of pr a si n e z u m a b, w h e n c o m p ar e d wit h pl a c e b o, o n 
sl o wi n g pr o gr e s si o n of m ot or si g n s of P D i n p ati e nt s w h o h a v e b e e n r e c e ntl y di a g n o s e d 
wit h t hi s di s e a s e a n d ar e r e c ei vi n g s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  M or e pr e ci s el y, p arti ci p a nt s 
will b e eli gi bl e if t h e y h a v e i di o p at hi c P D wit h br a d y ki n e si a al o n g wit h o n e of t h e ot h er 
c ar di n al si g n s of P D (r e sti n g tr e m or, ri gi dit y), wit h o ut a n y ot h er k n o w n or s u s p e ct e d 
c a u s e of p ar ki n s o ni s m ( a d a pt e d fr o m t h e M D S Cli ni c al Di a g n o sti c Crit eri a f or 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e, P o st u m a et al. 2 0 1 5).  All p arti ci p a nt s will b e r e q uir e d t o u n d er g o 
D a T -S P E C T i m a gi n g t o e v al u at e d o p a mi n e tr a n s p ort er l e v el s.  T h e r e s ult s fr o m t hi s 
s c a n m u st b e c o n si st e nt wit h n e ur o d e g e n er ati v e p ar ki n s o ni s m a s d et er mi n e d b y a 
c e ntr al l a b or at or y.  P ati e nt s  ar e al s o r e q uir e d t o b e r e c ei vi n g a st a bl e r e gi m e n of 
s y m pt o m ati c m o n ot h er a p y f or P D ( M A O -B i n hi bit or s or L -D o p a) f or at l e a st 3  m o nt h s 
pri or t o r a n d o mi z ati o n.  
I n t hi s st u d y, o nl y M A O-B i n hi bit or or L -D o p a m o n ot h er a p y i s all o w e d.  P ati e nt s o n ot h er 
t h er a pi e s (i n cl u di n g ot h er m o n ot h er a pi e s) will n ot b e eli gi bl e.  P D i s a h et er o g e n e o u s 
di s e a s e c h ar a ct eri z e d b y v ari a bl e cli ni c al p h e n ot y p e s wit h di sti n ct r at e s of di s e a s e 
pr o gr e s si o n ( Err o et al. 2 0 1 3; Gr e e nl a n d et al. 2 0 1 9).  Mi ni mi zi n g v ari a bilit y i n t h e 
s y m p t o m ati c tr e at m e nt s t h at p ati e nt s r e c ei v e d uri n g t h e tri al will h el p t o r e d u c e s o ur c e s 
of h et er o g e n eit y wit hi n t h e st u d y p o p ul ati o n.  M A O -B i n hi bit or s, d o p a mi n e a g o ni st s, a n d 
L -D o p a ar e wi d el y pr e s cri b e d i n e arl y P D.  D o p a mi n e a g o ni st s w er e e x cl u d e d d u e t o 
t h eir si d e eff e ct pr ofil e l e a di n g t o fr e q u e nt c h a n g e s i n d o s a g e, w hi c h c o ul d i nt erf er e wit h 
t h e pri m ar y o ut c o m e m e a s ur e m e nt i n t hi s st u d y.  Ot h er tr e at m e nt s t ar g eti n g P D 
( e. g., l e v o d o p a/ c ar bi d o p a i nt e sti n al g el, c at e c h ol-O -m et h yl tr a n sf er a s e [ C O M T] 
i n hi bitor s, gl ut a m at e a nt a g o ni st s, a d e n o si n e A 2 a  a nt a g o ni st s, a nti c h oli n er gi c s) ar e 
a v ail a bl e b ut t h e s e ar e oft e n pr e s cri b e d l at er i n t h e c o ur s e of t h e di s e a s e, a n d/ or i n 
c o m bi n ati o n wit h ot h er P D tr e at m e nt s; t h er ef or e t h e s e tr e at m e nt s will n ot b e p er mitt e d 
s y m pt o m ati c t h er a pi e s f or p ati e nt s i n t hi s st u d y.   
At b a s eli n e, all st u d y p arti ci p a nt s m u st h a v e b e e n o n a st a bl e r e gi m e n of s y m pt o m ati c 
tr e at m e nt f or at l e a st 3 m o nt h s.  C h a n g e s i n s y m pt o m ati c tr e at m e nt (t y p e or d o s a g e) ar e 
di s c o ur a g e d w hil e p ati e nt s ar e p art i ci p ati n g i n t h e d o u bl e -bli n d p art of t h e st u d y .  If a 
st u d y p arti ci p a nt e x p eri e n c e s a m ar k e d a n d p er si st e nt c h a n g e i n t h eir P D s y m pt o m s t o 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
a n e xt e nt t h at t h e y c a n n ot t ol er at e i n t h eir p er s o n al or pr of e s si o n al lif e, c h a n g e s t o 
s y m pt o m ati c t h er a p y i n a c c or d a n c e wit h l o c al g ui d eli n e s m a y b e p er mitt e d.  It i s 
r e c o m m e n d e d t o di s c u s s s u c h c h a n g e s wit h t h e M e di c al M o nit or if t h e y o c c ur d uri n g t h e 
d o u bl e -bli n d p art of t h e st u d y .  
 
 
 
 
 
   
3. 4. 3  
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p i n t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt 
P e ri o d 
I nf or m ati o n fr o m ot h er tr e at m e nt a n d l o n git u di n al st u di e s ( P P MI 2 0 1 1; Ki e b urt z et al. 
2 0 1 5) w a s u s e d t o g ui d e t h e c urr e nt st u d y d e si g n.  I n t h e s e st u di e s, t h er e w a s hi g h 
v ari a bilit y i n t h e r at e of di s e a s e pr o gr e s si o n d e p e n di n g u p o n f a ct or s s u c h a s p o p ul ati o n 
a n d st u d y d e si g n, s u p p orti n g t h e n e e d f or a pl a c e b o gr o u p i n t hi s st u d y.  
Gi v e n t h at t h er e ar e c urr e ntl y n o a p pr o v e d c o m p o u n d s wit h a si mil ar m e c h a ni s m of 
a cti o n a s pr a si n e z u m a b t h at w o ul d b e a p pr o pri at e t o i n cl u d e a s a n a cti v e c o ntr ol, 
p ati e nt s wi ll b e r a n d o ml y a s si g n e d t o r e c ei v e pr a si n e z u m a b or pl a c e b o i n a d diti o n t o 
st a n d ar d -of -c ar e s y m pt o m ati c t h er a pi e s.  
3. 4. 4  
R ati o n al e f or a 2 -Y e ar O p e n ‑L a b el E xt e n si o n  
P arti ci p a nt s w h o c o m pl et e t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d will h a v e t h e o pti o n t o e nr oll 
i n a 2 -y e ar O L E, s e e S e cti o n  3. 1. 4  f or f urt h er i nf or m ati o n.  T h e O L E will all o w f or t h e 
c oll e cti o n of s af et y a n d effi c a c y i nf or m ati o n o n l o n g -t er m e x p o s ur e t o pr a si n e z u m a b. 
3. 4. 5  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
3. 4. 5. 2  
Di git al Bi o m ar k er s  
S m art p h o n e s a n d wri st -w or n w e ar a bl e s h a v e hi g h -q u alit y s e n s or s t h at e n a bl e r e m ot e, 
n o n -i n v a si v e, fr e q u e nt, a n d pr e ci s e m e a s ur e m e nt of m ot or a n d n o n -m ot or  s y m p t o m s 
( M a et zl er et al. 2 0 1 3; O s si g et al. 2 0 1 6).  Di git al bi o m ar k er s m a y t h er ef or e pr o vi d e m or e 
s e n siti v e a s s e s s m e nt s of m ot or pr o gr e s si o n a n d fl u ct u ati o n o v er ti m e t h a n e st a bli s h e d 
cli ni c al r ati n g s c al e s.  S m art p h o n e s e n s or d at a, i n cl u di n g m oti o n a n d l o c at i o n, w er e 
c oll e ct e d d uri n g t h e pr e vi o u s R O 7 0 4 6 0 1 5 M A D ( P R X 0 0 2 -C L 0 0 2) a n d P A S A D E N A 
( B P 3 9 5 2 9) st u di e s, w h er e p ati e nt s c o m pl et e d d ail y “ a cti v e t e st s” a n d t h e n c arri e d t h e 
t el e p h o n e wit h t h e m t hr o u g h o ut t h e d a y (“ p a s si v e m o nit ori n g”).  A n al y s e s of t h e s e d at a 
re v e al e d v er y hi g h a d h er e n c e a n d c o n v er g e nt v ali dit y wit h cli ni c al m e a s ur e s of m ot or 
s e v erit y (i. e., M D S -U P D R S P art III s c or e ; Li p s m ei er et al. 2 0 1 8, 2 0 1 9), si mil ar t o 
pr e vi o u s  r e p ort s ( e. g., T s a n a s et al. 2 0 1 0; P at el et al. 2 0 1 1; K o sti ki s et al. 2 0 1 4; 
K a s s a v eti s et al. 2 0 1 6).  O n t h e b a si s of t hi s e vi d e n c e, di git al bi o m ar k er s will b e 
c oll e ct e d i n t h e c urr e nt st u d y t o m a xi mi z e t h e pr o b a bilit y of d et e cti n g a p ot e nti al 
t h er a p e uti c eff e ct, a n d t o p ot e nti all y pr o vi d e n e w i n si g ht i nt o t h e n at ur e of m ot or a n d 
n o n -m ot or d efi cit s i n P D, a s w ell a s t h eir i m p a ct o n d ail y li vi n g, b y m e a n s of r e al -ti m e 
d at a c oll e cti o n o ut si d e of t h e cli ni c s etti n g.  
 
 
 
 
 
   
4.  
M A T E RI A L S A N D  M E T H O D S  
4. 1  
P A TI E N T S  
T hi s st u d y will r a n d o mi z e a p pr o xi m at el y 5 7 5 p ati e nt s wit h  D a T -S P E C T i m a gi n g r e s ult s 
c o n si st e nt wit h a d o p a mi n e tr a n s p ort er d efi cit w h o h a v e b e e n di a g n o s e d wit h P D f or at 
l e a st 3 m o nt h s t o m a xi m u m of 3 y e ar s at t h e ti m e of s cr e e ni n g .  All p ati e nt s e nr oll e d i n 
t h e st u d y m u st h a v e b e e n o n a st a bl e r e gi m e n of m o n ot h er a p y tr e at m e nt wit h a n M A O -B 
i n hi bit or or L-D o p a f or at l e a st 3  m o nt h s, wit h n o tr e at m e nt or d o s a g e c h a n g e s e x p e ct e d 
f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y. 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A g e  5 0 8 5 y e ar s at ti m e of si g ni n g t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol  
 
B o d y w ei g ht r a n gi n g fr o m 4 5 1 1 0 k g ( 9 9 2 4 2 l b s.) a n d a b o d y m a s s i n d e x ( B MI) of 
1 8 3 4 k g/ m 2  
 
Di a g n o si s of i di o p at hi c P D b a s e d o n  M D S crit eri a ( P o st u m a et al. 2 0 1 5) wit h 
br a d y ki n e si a pl u s o n e of t h e ot h er c ar di n al si g n s of P D (r e sti n g tr e m or, ri gi dit y), 
wit h o ut a n y ot h er k n o w n or s u s p e ct e d c a u s e of p ar ki n s o ni s m  
 
M o n ot h er a p y tr e at m e nt wit h M A O -B i n hi bit or s ( u p t o 1  m g r a s a gili n e p er d a y, or u p 
t o 1 0 m g  s el e gili n e p er d a y) or u p t o 4 5 0  m g L -D o p a p er d a y wit h st a bl e d o s e s f or at 
l e a st 3 m o nt h s pri or t o b a s eli n e  
‘ M o n ot h er a p y tr e at m e nt’ i m pli e s t h at t h e p ati e nt h a s b e e n tr e at e d wit h t h e s a m e 
u ni q u e tr e at m e nt ( M A O -B i n hi bit or s o nl y or L -D o p a o nl y) f or at l e a st 3 m o nt h s 
pri or t o b a s eli n e  
‘ St a bl e d o s e s’ f or at l e a st 3 m o nt h s pri or t o b a s eli n e i m pli e s t h at t h e d ail y d o s e 
a n d t h e d ail y fr e q u e n c y of d o si n g w a s st a bl e f or at l e a st 3 m o nt h s pri or 
t o b a s eli n e  
F or p ati e nt s o n c ar bi d o p a a n d l e v o d o p a e xt e n d e d -r el e a s e c a p s ul e s ( R yt ar y), 
t h e e q ui v al e nt d o s e of i m m e di at e r el e a s e L-D o p a n e e d s t o b e c al c ul at e d, a n d 
t hi s v al u e n e e d s t o b e  4 5 0 m g/ d a y, wit h st a bl e d o s e s f or at l e a st 3 m o nt h s 
pri or t o b a s eli n e  
 
A di a g n o si s of P D f or at l e a st 3  m o nt h s t o m a xi m u m 3 y e ar s at s cr e e ni n g  
 
A n M D S -U P D R S P art  I V s c or e of 0 at s cr e e ni n g a n d pri or t o r a n d o mi z ati o n 
( N ot e:  M D S -U P D R S P art I V i s n ot a d mi ni st er e d t o a p ati e nt o n M A O -B  in hi bit or s)  
 
H & Y St a g e I or II i n O F F m e di c ati o n st at e at s cr e e ni n g a n d pri or t o r a nd o mi z ati o n  
 
D a T S P E C T i m a gi n g c o n si st e nt wit h d o p a mi n e tr a n s p ort er d efi cit, a s a s s e s s e d b y 
t h e c e ntr al r e a d er ( n ot e: 1 2 3 I-I ofl u p a n e (D a T S C A N ™) tr a c er i s u s e d f or 
d o p a mi n e  i m a gi n g) 
 
N o a nti ci p at e d c h a n g e s i n P D m e di c ati o n fr o m b a s eli n e t hr o u g h o ut t h e st u d y 
d ur ati o n b a s e d o n cli ni c al st at u s d uri n g s cr e e ni n g  
 
Willi n g n e s s a n d a bilit y t o u s e a s m art p h o n e a p pli c ati o n t o m e a s ur e P D -r el at e d 
s y m pt o m s f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y  
 
Willi n g n e s s a n d a bilit y t o w e ar a s m art w at c h t o m e a s ur e P D -r el at e d m ot or si g n s 
 
Fl u e n c y i n t h e l a n g u a g e of t h e o ut c o m e m e a s ur e s at t h e sit e  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n a s d efi n e d b el o w:  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e 
of   1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 7 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e 
of st u d y dr u g.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (   1 2  c o nti n u o u s  m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot 
p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 
a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M ü ll eri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e 
a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of
  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e 
p arti ci p a nt.  P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or 
p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a d e q u at e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n.  If  r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d 
a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of 
a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.  
 
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
C urr e nt or P a st M e di c al Hi st or y  
 
M e di c al hi st or y i n di c ati n g a P ar ki n s o ni a n s y n dr o m e ot h er t h a n i di o p at hi c P D, 
i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o, pr o gr e s si v e s u pr a n u cl e ar p al s y, m ulti pl e s y st e m atr o p h y, 
dr u g -i n d u c e d p ar ki n s o ni s m, e s s e nti al tr e m or, v a s c ul ar p ar ki n s o ni s m, pri m ar y 
d y st o ni a . 
 
K n o w n c arri er s of P D g e n e m ut ati o n s ( P R K N, PI N K 1, or  D J 1).  
N ot e:  C arri er s of G B A , s y n u cl ei n, or L R R K 2  m ut ati o n s ar e all o w e d . 
 
Hi st or y of M D S -U P D R S P art I V 
  0 a n d/ or of P D -r el at e d m ot or c o m pli c ati o n s 
( e. g., d y s ki n e si a s a n d m ot or fl u ct u ati o n s)  
 
Hi st or y of  P D -r el at e d fr e e zi n g e pi s o d e s or f all s 
 
Hi st or y of br ai n s ur g er y f or P D  
 
Di a g n o si s of P D d e m e nti a  
 
Di a g n o si s of a si g nifi c a nt n e ur ol o gi c di s e a s e ot h er t h a n P D (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d 
t o H u nti n gt o n’ s di s e a s e, n or m al pr e s s ur e h y dr o c e p h al u s, c er e br o v a s c ul ar di s e a s e 
i n cl u di n g str o k e, fr o nt o-t e m p or al d e m e nti a, Al z h ei m er’ s di s e a s e, d e m e nti a wit h 
L e w y b o di e s, m ulti pl e s cl er o si s, br ai n t u m or); hi st or y of r e p e at e d h e a d i nj ur y; hi st or y 
of e pil e p s y or s ei z ur e di s or d er ot h er t h a n f e bril e s ei z ur e s a s a c hil d  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
Hi st or y of c hr o ni c p ai n t h at c o ul d i nt erf er e wit h t h e a s s e s s m e nt of t h e m ot or a s p e ct s 
of t h e di s e a s e   
 
Hi st or y of, or s cr e e ni n g br ai n M RI s c a n i n di c ati v e of, cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m alit y 
i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o pri or h e m orr h a g e or i nf ar ct  1  c m 3  or   3 l a c u n ar i nf ar ct s  
 
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt p s y c hi atri c s y m pt o m s ( e. g.,  c o nf u si o n, h all u ci n ati o n, 
d el u si o n, e x cit ati o n, d eliri u m, a b n or m al b e h a vi or) or a n y cli ni c all y si g nifi c a nt 
p s y c hi atri c di s e a s e ot h er t h a n mil d d e pr e s si o n or, d e pr e s si v e m o o d, or m il d a n xi et y 
ari si n g i n t h e c o nt e xt of P D  
 
Hi st or y of m ali g n a n c y wit hi n 5  y e ar s pri or t o s cr e e ni n g, e x c e pt f or a p pr o pri at el y 
tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x, n o n -m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, 
n o n -m et a st ati c pr o st at e c a n c er, or St a g e  I ut eri n e c a n c er  
 
Wit hi n t h e l a st y e ar, u n st a bl e or cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e 
( e. g., m y o c ar di al i nf ar cti o n)  
–  
H e art f ail ur e cl a s sifi e d a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s I or II c ar di a c 
di s e a s e i s all o w e d if n ot a s s o ci at e d wit h h o s pit ali z ati o n wit hi n t h e pr e vi o u s 
1 2  m o nt h s  
 
U n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( e. g., bl o o d pr e s s ur e [ B P] g e n er all y 1 6 0 m m H g s y st oli c 
or 9 5  m m H g di a st oli c)  
 
Dr u g a n d/ or al c o h ol a b u s e wit hi n 1 2  m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g, i n t h e 
i n v e sti g at or' s j u d g m e nt 
–  
Ni c oti n e i s all o w e d  
–  
M arij u a n a u s e i s n ot all o w e d (t hi s i n cl u d e s all f or m s of c a n n a bi di ol a n d 
t etr a h y dr o c a n n a bi n ol e v e n if gi v e n f or t h er a p e uti c u s e)  
 
R e si d e nt of a n ur si n g h o m e or a s si st e d c ar e f a cilit y  
 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 
wit hi n 7 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g  
–  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult d uri n g s cr e e ni n g pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g. 
 
Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y t e st r e s ult s at t h e s cr e e ni n g vi sit, 
i n cl u di n g h e p ati c a n d r e n al p a n el s, c o m pl et e bl o o d c o u nt, c h e mi str y p a n el a n d 
uri n al y si s, i n cl u di n g:  
–  
T ot al bilir u bi n, A L T or A S T   2   t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N) 
–  
S er u m cr e ati ni n e   1. 5   t h e U L N 
–  
H e m at o crit  l e s s t h a n 3 5 % f or m al e s a n d l e s s t h a n 3 2 % f or f e m al e s, or A N C 
c o u nt of   1 5 0 0/ L ( wit h t h e e x c e pti o n of a d o c u m e nt e d hi st or y of a c hr o ni c 
b e ni g n n e utr o p e ni a), or pl at el et c ell c o u nt of   1 2 0, 0 0 0/ L; I N R   1. 4 (i n p ati e nt s 
n ot tr e at e d wit h a nti c o a g ul a nt s) or ot h er c o a g ul o p at h y.  
–  
A cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H ) t e st. 
–  
A p o siti v e uri n e dr u g s cr e e n f or a dr u g of a b u s e.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
o  F or p arti ci p a nt s tr e at e d wit h s el e gili n e, t h e a m p h et a mi n e dr u g a b u s e t e st 
s h o ul d b e b a s e d o n t h e r e s ult s fr o m a uri n e a s s a y b y l i q ui d 
c hr o m at o gr a p h y -m a s s s p e ctr o m etr y w hi c h i s a bl e t o diff er e nti at e f al s e 
p o siti v e s fr o m tr u e p o siti v e s f or m et h a m p h et a mi n e.  
o  F or p arti ci p a nt s tr e at e d wit h b e n z o di a z e pi n e s:  A p o siti v e uri n e dr u g s cr e e n 
f or b e n z o di a z e pi n e s i s all o w e d, pr o vi d e d t h at t h e pr e s cri pti o n h a s b e e n 
st a bl e f or 9 0  d a y s pri or t o b a s eli n e.  
–  
P o siti v e r e s ult f or a c ut e or c hr o ni c i nf e cti o u s h e p atiti s B vir u s ( H B V; 
[i. e., h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g p o siti v e t e st)]), f or h e p atiti s C vir u s 
( H C V), or HI V 1 or 2.  S u c c e s sf ull y tr e at ed p ati e nt s wit h H C V ( u n d et e ct a bl e 
H C V R N A) ar e eli gi bl e f or e nr oll m e nt.  P arti ci p a nt s w h o ar e i m m u n e d u e t o H B V 
n at ur al i nf e cti o n or H B V v a c ci n ati o n ar e eli gi bl e.  
 
C o n c o mit a nt di s e a s e or u n st a bl e m e di c al c o n diti o n wit hi n 6  m o nt h s of s cr e e ni n g, or 
a s s p e cifi e d b el o w, t h at c o ul d i nt erf er e wit h, or tr e at m e nt t h at mi g ht i nt erf er e wit h, 
t h e c o n d u ct of t h e st u d y, or t h at w o ul d, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or or S p o n s or, 
p o s e a n u n a c c e pt a bl e ri s k t o t h e p arti ci p a nt i n t hi s st u d y or i nt erf er e wit h t h e 
p arti ci p a n t’ s a bilit y t o c o m pl y wit h st u d y pr o c e d ur e s or a bi d e b y st u d y r e stri cti o n s, or 
wit h t h e a bilit y t o i nt er pr et s af et y d at a, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o:  
–  
A ut oi m m u n e di s e a s e  
H o w e v er, w ell c o ntr oll e d c o n diti o n s s u c h a s, b ut n ot li mit e d t o, q ui e s c e nt 
r h e u m at oi d art hriti s, c o ntr oll e d t y p e I di a b et e s, or mil d-t o-m o d er at e p s ori a si s n ot 
r e q uiri n g i m m u n o m o d ul ati n g m e di c ati o n s m a y b e a c c e pt a bl e. 
–  
A n y a cti v e i nf e cti o u s di s e a s e at b a s eli n e   
P arti ci p a nt s wit h a cti v e or u n c o ntr oll e d i nf e cti o n i n cl u di n g p arti ci p a nt s e x hi biti n g 
s y m pt o m s c o n si st e nt wit h S A R S -C o V -2 i nf e cti o n s h o ul d n ot b e r a n d o mi z e d u ntil 
c o m pl et e r e s ol uti o n of si g n s a n d s y m pt o m s.  P arti ci p a nt s w h o h a v e t e st e d 
p o siti v e f or S A R S -C o V -2 i n t h e p a st, b ut wit h o ut a n y c urr e nt C O VI D -1 9 -r el at e d 
s y m pt o m s, s h o ul d b e c ar ef ull y a n d c o m pr e h e n si v el y e v al u at e d a s p er u s u al 
m e di c al pr a cti c e a n d i n stit uti o n al g ui d a n c e b ef or e e nr oll m e nt.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d a s s e s s t h e b e n efit/ri s k r ati o f or e a c h p arti ci p a nt wit h a hi st or y of 
S A R S -C o V -2 i nf e cti o n; e nr oll m e nt h a s t o b e di s c u s s e d wit h t h e p arti ci p a nt.  
 
A n y f e bril e ill n e s s wit hi n 1 w e e k pri or t o fir st d o s e a d mi ni str ati o n  
 
M e di c ati o n s a n d Tr e at m e nt s  
 
A n y pr e vi o u s a d mi ni str ati o n of pr a si n e z u m a b or ot h er c o m p o u n d t ar g eti n g 
-s y n u cl ei n.  
 
E nr oll m e nt i n a n ot h er i n v e sti g ati o n al st u d y  
E nr oll m e nt i n a n o n -i nt er v e nti o n al st u d y m a y b e all o w e d b ut it i s r e c o m m e n d e d 
t o di s c u s s wit h t h e M e di c al M o nit or t o e n s ur e all p ot e nti al c o ntr ai n di c ati o n s h a v e 
b e e n a s s e s s e d.  
 
Tr e at m e nt wit h a n y m o n o cl o n al a nti b o d y or i n v e sti g ati o n al i m m u n o m o d ul at or wit hi n 
1 8 0  d a y s ( or 5 h alf -li v e s, w hi c h e v er i s l o n g er) b ef or e b a s eli n e ( e. g., m o n o cl o n al 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
a nti b o di e s, i ntr a v e n o u s i m m u n o gl o b uli n, i nt erl e u ki n-2 [I L -2], i nt erl e u ki n -1 2 [I L -1 2], 
i nt erf er o n or i m m u n o s u p pr e s si v e dr u g s). 
 
Tr e at m e nt wit h a n y ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 5 dr u g eli mi n ati o n h alf -li v e s 
or 9 0  d a y s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt or d uri n g 
st u d y  tr e at m e nt 
 
All er g y t o a n y of t h e c o m p o n e nt s of pr a si n e z u m a b, a k n o w n h y p er s e n siti vit y, or a 
pr e vi o u s I R R f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of a n y ot h er m o n o cl o n al a nti b o d y.  
 
U s e of a n y tr e at m e nt gi v e n t o t ar g et P D m ot or s y m pt o m s a n d si g n s ot h er t h a n 
L -D o p a a n d M A O -B  i n hi bit ors , i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o l e v o d o p a-c ar bi d o p a 
i nt e sti n al g el, d o p a mi n e a g o ni st s, C O M T i n hi bit or s ( e nt a c a p o n e, o pi c a p o n e, 
t ol c a p o n e), a m a nt a di n e, a d e n o si n e A2 a  a nt a g o ni st s or a nti c h oli n er gi c s, f or m or e 
t h a n a t ot al of 6 0 d a y s or wit hi n 3 m o nt h s fr o m b a s eli n e.  
 
Tr e at m e nt wit h s afi n a mi d e f or m or e t h a n a t ot al of 6 0  d a y s or wit hi n 6 0  d a y s 
of  b a s eli n e  
 
A nti -e pil e pti c m e di c ati o n f or n o n -s ei z ur e -r el at e d tr e at m e nt, w hi c h h a s n ot r e m ai n e d 
st a bl e f or at l e a st 6 0  d a y s pri or t o b a s eli n e  
 
A nti -d e pr e s s a nt  or a n xi ol yti c u s e t h at h a s n ot r e m ai n e d st a bl e f or at l e a st 9 0  d a y s 
pri or t o b a s eli n e.  T h e u s e of fl u o x eti n e a n d fl u v o x a mi n e i s n ot p er mitt e d.  
 
U s e of a n y of t h e f oll o wi n g m e di c ati o n s wit hi n 9 0  d a y s pri or t o b a s eli n e; 
a nti p s y c h oti c s (i n cl u di n g cl o z a pi n e a n d ol a n z a pi n e ), m et o cl o pr a mi d e, al p h a 
m et h yl d o p a, fl u n ari zi n e, a m o x a pi n e, a m p h et a mi n e d eri v ati v e s, r e s er pi n e, 
b u pr o pi o n, b u s pir o n e, c o c ai n e, m a zi n d ol, m et h a m p h et a mi n e, m et h yl p h e ni d at e, 
n or e p h e dri n e, p h e nt er mi n e, p h e n yl pr o p a n ol a mi n e, a n d m o d afi nil.  
 
Tr e at m e nt wit h a n y n o n -P D i n v e sti g ati o n al pr o d u ct or d e vi c e, or p arti ci p ati o n i n a 
n o n -P D dr u g r e s e ar c h st u d y wit hi n a p eri o d of 3 0  d a y s ( or 5 h alf -li v e s of t h e dr u g, 
w hi c h e v er i s l o n g er) b ef or e b a s eli n e.  
 
I m m u n o m o d ul ati n g dr u g s i n cl u di n g or al c orti c o st er oi d s withi n 3 0  d a y s pri or 
t o b a s eli n e.  
N ot e:  N a s al, i n h al e d, a n d t o pi c al c orti c o st er oi d s ar e all o w e d.  
 
Pr o c e d ur al  
 
A n y c o ntr ai n di c ati o n s t o o bt ai ni n g a br ai n M RI ( e. g., cl a u str o p h o bi a u nr e s p o n si v e t o 
r e a s s ur a n c e or l o w d o s e of a n a n xi ol yti c a g e nt, t o ot h i m pl a nt s)  
 
A n y c o ntr ai n di c ati o n s t o D a T -S P E C T i m a gi n g (i. e., k n o w n h y p er s e n siti vit y t o t h e 
a cti v e s u b st a n c e or t o a n y of t h e e x ci pi e nt s)   
P arti ci p a nt s wit h a h y p er s e n siti vit y t o i o di n e m a y r e c ei v e a n alt er n ati v e 
t h yr oi d-bl o c ki n g a g e nt ( e. g., p ot a s si u m p er c hl or at e or s o di u m p er c hl or at e).  
 
D o n ati o n of bl o o d o v er 5 0 0 m L wit hi n 3  m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g  
 
P o or p eri p h er al v e n o u s a c c e s s  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
F or p arti ci p a nt s c o n s e nti n g t o pr o vi d e o pti o n al C S F s a m pl e s b y l u m b ar p u n ct ur e 
( L P), L P will o nl y b e p erf or m e d if t h e p arti ci p a nt d o e s n ot h a v e a n y c o ntr ai n di c ati o n 
t o u n d er g oi n g a n L P i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o:  
–  
I N R  1. 4 or ot h er c o a g ul o p at h y,  
–  
Pl at el et c ell c o u nt of    1 2 0, 0 0 0/ L,  
–  
I nf e cti o n at t h e d e sir e d L P sit e,  
–  
T a ki n g a nti -c o a g ul a nt m e di c ati o n wit hi n 9 0  d a y s of b a s eli n e ( N ot e:  l o w d o s e 
a s piri n ( a c et yl s ali c yli c a ci d [ A S A] i s p er mitt e d),  
–  
S e v er e d e g e n er ati v e art hriti s of t h e l u m b ar s pi n e,  
–  
S u s p e ct e d n o n -c o m m u ni c ati n g h y dr o c e p h al u s or i ntr a cr a ni al m a s s,  
–  
Hi st or y of s pi n al m a s s  or tr a u m a,  
 
P arti ci p a nt s f aili n g t o m e et t h e s e crit eri a c a n still p arti ci p at e i n t h e st u d y a n d all ot h er 
st u d y a s s e s s m e nt s ( wit h t h e e x c e pti o n of L P) a s a p pr o pri at e.   
4. 1. 3  
Eli gi bilit y f or t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n  
P arti ci p a nt s w h o h a v e b e e n r a n d o mi z e d a n d w h o  h a v e c o m pl et e d t h e d o u bl e -bli n d 
tr e at m e nt p eri o d (i n cl u di n g t h e e n d-of -st u d y vi sit) will b e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e 
O L E; h o w e v er, p arti ci p a nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m 
e ntr y i n t h e O L E:  
 
Di s c o nti n u e d fr o m st u d y t r e at m e nt d uri n g t h e d o u bl e-bli n d tr e at m e nt p eri o d  
 
R e c ei v e d a n y ot h er i n v e sti g ati o n al m e di c ati o n d uri n g t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt 
p eri o d or aft er t h e e n d of d o u bl e -bli n d tr e at m e nt  
 
P arti ci p ati o n i n t h e O L E d e e m e d i n a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or ( e. g., a n y  s eri o u s 
m e di c al c o n diti o n or ot h er c o n c er n s t h at pr e cl u d e t h e p arti ci p a nt’ s s af e p arti ci p ati o n 
i n t h e O L E or a bilit y t o c o m pl y wit h t h e r e q uir e d pr o c e d ur e s) 
 
N ot e:  P arti ci p a nt s m a y i niti at e or c h a n g e s y m pt o m ati c P D tr e at m e nt a s p er st a n d ar d of 
c ar e d uri n g t h e O L E ( s e e S e cti o n  4. 4. 2 ).  T hi s i n cl u d e s tr e at m e nt s gi v e n f or a d v a n c e d 
P D (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o d e e p br ai n sti m ul ati o n, c o nti n u o u s l e v o d o p a ‑c ar bi d o p a 
i nt e sti n al g el)   
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N DI N G   
4. 2. 1  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
T hi s i s a r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d st u d y.  Aft er i niti al writt e n i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n 
o bt ai n e d, all s cr e e ni n g pr o c e d ur e s a n d a s s e s s m e nt s h a v e b e e n c o m pl et e d, a n d 
eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d f or a p ati e nt, t h e st u d y sit e will o bt ai n t h e p ati e nt' s 
i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d tr e at m e nt a s si g n m e nt fr o m a n I x R S. 
P ati e nt s will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o o n e of t w o tr e at m e nt ar m s:  pr a si n e z u m a b or 
pl a c e b o.  R a n d o mi z ati o n will o c c ur i n a  
 r ati o t hr o u g h u s e of a p er m ut e d -bl o c k 
r a n d o mi z ati o n m et h o d t o e n s ur e a b al a n c e d a s si g n m e nt t o e a c h tr e at m e nt ar m.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g crit eri o n:  P D m e di c ati o n 
( M A O-B i n hi bit or v s. L -D o p a).  
4. 2. 2  
Bli n di n g   
St u d y sit e p er s o n n el a n d p ati e nt s will b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt d uri n g t h e 
st u d y.  T h e S p o n s or a n d it s a g e nt s will al s o b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt, wit h t h e 
e x c e pti o n of i n di vi d u al s w h o r e q uir e a c c e s s t o p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt s t o f ulfill 
t h eir j o b r ol e s d uri n g a cli ni c al tri al.  T h e s e r ol e s i n cl u d e s p e ci ali st s e xt er n al t o R o c h e a s 
n e e d e d t o cr e at e u n bli n d e d d at a di s pl a y s f or t h e i D M C r e vi e w s ( s e e S e cti o n 3. 2 ).  
M e m b er s of t h e i D M C will b e f ull y u n bli n d e d; n o R o c h e p er s o n n el will h a v e a c c e s s t o t h e 
u n bli n d e d d at a di s pl a y s r e vi e w e d b y t h e i D M C.   
T h e r a n d o mi z ati o n li st will al s o b e m a d e a v ai l a bl e t o t h e I x R S s er vi c e pr o vi d er, t o t h e 
i n di vi d u al s r e s p o n si bl e f or P K a n d A D A s a m pl e bi o a n al y si s. 
W hil e P K a n d i m m u n o g e ni cit y s a m pl e s m u st b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s a s si g n e d t o t h e 
pl a c e b o ar m t o m ai nt ai n t h e bli n di n g of tr e at m e nt a s si g n m e nt, P K  a n d A D A a s s a y 
r e s ult s f or t h e s e p ati e nt s ar e g e n er all y n ot n e e d e d f or t h e s af e c o n d u ct or pr o p er 
i nt er pr et ati o n of t h e st u d y d at a.  L a b or at ori e s r e s p o n si bl e f or p erf or mi n g st u d y dr u g P K 
a n d A D A a s s a y s will b e u n bli n d e d t o p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt s t o i d e ntif y 
a p pr o pri at e s a m pl e s f or a n al y si s.  P K a n d A D A s a m pl e s fr o m p ati e nt s a s si g n e d t o t h e 
pl a c e b o will n o t b e a n al y z e d f or pr a si n e z u m a b P K or A D A c o n c e ntr ati o n e x c e pt b y 
r e q u e st ( e. g., t o e v al u at e a p o s si bl e err or i n d o si n g).  S a m pl e s c oll e ct e d fr o m p ati e nt s o n 
pl a c e b o will n ot b e a n al y z e d i n t h e fir st i n st a n c e, b ut r et ai n e d f or s u b s e q u e nt a n al y si s 
if a p pr o pr i at e.   
If u n bli n di n g i s n e c e s s ar y f or a m e di c al e m er g e n c y ( e. g., i n t h e c a s e of a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt f or w hi c h p ati e nt m a n a g e m e nt mi g ht b e aff e ct e d b y k n o wl e d g e of 
tr e at m e nt a s si g n m e nt), t h e i n v e sti g at or will b e a bl e t o br e a k t h e tr e at m e nt c o d e b y 
c o nt a cti n g t h e I x R S.  H o w e v er, t h e tr e at m e nt c o d e s h o ul d n ot b e br o k e n e x c e pt i n 
e m er g e n c y sit u ati o n s.   T h e i n v e sti g at or s h o ul d i nf or m t h e M e di c al M o nit or t h at t h e 
tr e at m e nt c o d e h a s b e e n br o k e n. 
If t h e i n v e sti g at or wi s h e s t o k n o w t h e i d e ntit y of t h e st u d y dr ug f or a n y r e a s o n ot h er t h a n 
a m e di c al e m er g e n c y, h e or s h e s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or dir e ctl y .  
T h e  i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d pr o vi d e a n e x pl a n ati o n f or a n y n o n-e m er g e n c y 
u n bli n di n g.  If t h e M e di c al M o nit or a gr e e s t o p ati e nt u n bli n di n g, t h e  i n v e sti g at or will b e 
a bl e t o br e a k t h e tr e at m e nt c o d e b y c o nt a cti n g t h e I x R S.  
A s p er h e alt h a ut h orit y r e p orti n g r e q uir e m e nt s, t h e S p o n s or' s Dr u g S af et y r e pr e s e nt ati v e 
will br e a k t h e tr e at m e nt c o d e f or all s eri o u s, u n e x p e ct e d s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s 
( se e S e cti o n  5. 7 ) t h at ar e c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or t o b e r el at e d t o 
st u d y dr u g.  T h e p ati e nt m a y c o nti n u e t o r e c ei v e tr e at m e nt, a n d t h e i n v e sti g at or , p ati e nt, 
a n d S p o n s or p er s o n n el, wit h t h e e x c e pti o n of t h e Dr u g S af et y r e pr e s e nt ati v e a n d 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
p er s o n n el w h o m u st h a v e a c c e s s t o p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt s t o f ulfill t h eir r ol e s 
( a s d efi n e d a b o v e), will r e m ai n bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt. 
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T A N D O T H E R T R E A T M E N T S R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N  
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) f or t hi s st u d y i s pr a si n e z u m a b.  
S y m pt o m ati c P D m e di c ati o n ( M A O -B i n hi bit or s or L -D o p a), 1 2 3 I-I ofl u p a n e (D a T S C A N) 
tr a c er a n d pr e m e di c ati o n gi v e n b ef or e i nf u si o n ar e c o n si d er e d n o n -i n v e sti g ati o n al 
m e di ci n al pr o d u ct s ( NI M P s).   A p pe n di x  4  i de ntifies all i n vesti g ati o n al, a u xili ar y, a n d 
n o n -i n vesti g ati o n al me di ci n al pr o d ucts f or t his st u d y. 
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n a n d P a c k a gi n g  
4. 3. 1. 1  
Pr a si n e z u m a b a n d Pl a c e b o  
Pr a si n e z u m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or  a s a st eril e c o n c e ntr at e f or s ol uti o n f or 
i nf u si o n i n a gl a s s vi al wit h el a st o m eri c st o p p er a n d al u mi n u m s e al.  E a c h vi al c o nt ai n s 
5 0 0 m g of pr a si n e z u m a b.  Pl a c e b o will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a g e n eri c dil u e nt 
i n a gl a s s vi al.  T h e i nf u si o n b a g c o nt e nt m u s t b e pr e p ar e d l o c all y; n or m al s ali n e b a g s 
will b e pr o vi d e d b y t h e sit e s.   
Pri or t o u s e, t h e a p pr o pri at e v ol u m e of c o n c e ntr at e d pr a si n e z u m a b s ol uti o n or g e n eri c 
dil u e nt s h o ul d b e a d d e d t o n or m al s ali n e b y t h e st u d y p h ar m a ci st .  T he st u d y 
p h ar m a cist w h o is res p o nsi ble f or pre p ari n g t he d o u ble -bli n d peri o d st u d y dr u g s h o ul d 
n ot be i n v ol ve d  i n a n y ot h er a s p e ct s of t h e st u d y d uri n g t he d o u ble -bli n d peri o d  a n d 
d uri n g t he O L E peri o d .  A st u d y p h ar m a cist w h o is res p o nsi ble f or pre p ari n g t he 
O L E -peri o d st u d y dr u g a n d ne ver pre p are d d o u ble -bli n d peri o d st u d y dr u g , m a y be 
i n v ol ve d i n ot her p arts of t he st u d y ( s e e P h ar m a c y M a n u al f or f urt h er d et ail s).  
All  i nf u si o n kit s will b e bli n d e d t o ot h er sit e st aff, a s d e s cri b e d i n t h e P h ar m a c y M a n u al. 
St u d y dr u g p a c k a gi n g will b e o v er s e e n b y t h e R o c h e Cli ni c al Tri al S u p pli e s d e p art m e nt 
a n d b e ar a l a b el wit h t h e i d e ntifi c ati o n r e q uir e d b y l o c al l a w, t h e pr ot o c ol n u m b er, dr u g 
i d e ntifi c ati o n, a n d str e n gt h. 
T h e p a c k a gi n g a n d l a b eli n g of t h e st u d y m e di c at i o n will b e i n a c c or d a n c e wit h R o c h e 
st a n d ar d a n d l o c al r e g ul ati o n s.  
I M P vi al s s h o ul d b e st or e d at 2– 8 C u ntil u s e.  
F or i nf or m ati o n o n t h e pr a si n e z u m a b f or m ul ati o n, s e e t h e P h ar m a c y M a n u al a n d  
Pr a si n e z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.  
4. 3. 1. 2  
S y m pt o m ati c P D M e di c ati o n a n d Pr e m e di c ati o n   
S y m pt o m ati c P D m e di c ati o n s a n d pr e m e di c ati o n s u s e d t o miti g at e I R R s a n d 
h y p er s e n siti vit y ar e c o n si d er e d NI M P s.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
T h e d o s e of pr a si n e z u m a b a d mi ni st er e d i n t hi s st u d y will b e 1 5 0 0  m g, gi v e n a s a n I V 
i nf u si o n Q 4 W. 
R ef er t o t h e P h ar m a c y M a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, 
a n d  a d mi ni str ati o n.  
At a p pli c a bl e sit e s, st u d y tr e at m e nt m a y b e a d mi ni st er e d b y a tr ai n e d h e alt h c ar e 
pr of e s si o n al at t h e p ati e nt' s h o m e or a n ot h er s uit a bl e l o c ati o n, if t h e p ati e nt h a s gi v e n 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e i n m o bil e n ur si n g vi sit s.  St u d y vi sit s eli gi bl e f or 
m o bil e n ur si n g ( M N ) ar e d et ail e d i n A p p e n di x  1 .  
D et ail s o n tr e at m e nt a d mi ni str ati o n ( e. g., d o s e a n d ti mi n g) s h o ul d b e n ot e d o n  t h e 
St u d y  Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  C a s e s of o v er d o s e, 
m e di c ati o n err or, dr u g a b u s e, or dr u g mi s u s e, al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e 
e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 3. 5. 1 2 . 
G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 2 . 
4. 3. 2. 1  
Pr a si n e z u m a b a n d Pl a c e b o  
Pr a si n e z u m a b or pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n t o all p arti ci p a nt s d uri n g t h e 
d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d.  D uri n g t h e O L E p eri o d, all p arti ci p a nt s will r e c ei v e 
pr a si n e z u m a b  I V i nf u si o n s. 
Pr a si n e z u m a b dr u g pr o d u ct 1 8 0  m g/ m L ( s u p pli e d a s 5 0 0  m g/  2. 7 8 m L fill e d i n 6 m L 
c ol orl e s s gl a s s vi al s) will b e a d mi ni st er e d I V aft er dil uti o n i n 2 5 0 m L 0. 9 % s o di u m 
c hl ori d e b a g s.  T h e q u alifi e d i n di vi d u al ( u n bli n d e d st u d y p h ar m a ci st or d e si g n e e) 
r e s p o n si bl e f or di s p e n si n g t h e st u d y dr u g at t h e sit e will pr e p ar e t h e c orr e ct d o s e 
a c c or di n g t o t h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e.  T hi s i n di vi d u al will r e c or d t h e d at e di s p e n s e d 
a n d p arti ci p a nt’ s n u m b er o n t h e st u d y dr u g b o x l a b el, a n d o n t h e Dr u g I n v e nt or y a n d 
Di s p e n si n g L o g.  T hi s i n di vi d u al will al s o r e c or d t h e st u d y  dr u g ( e. g.,  b at c h n u m b er) 
r e c ei v e d b y e a c h p ati e nt d uri n g t h e st u d y. 
R e s c u e m e di c ati o n s t o tr e at a n a p h yl a cti c a n d a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n s m u st b e a v ail a bl e 
at t h e sit e or at t h e d o si n g l o c ati o n f or m o bil e n ur si n g vi sit s.  P ati e nt s will b e al ert e d t o 
w at c h f or si g n s of a n a p h yl a cti c a n d a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n s a n d t o c o nt a ct t h e st u d y 
c e nt er a s s o o n a s p o s si bl e if a n y s u c h si g n s ar e n ot e d.  St u d y dr u g m u st b e 
a d mi ni st er e d b y a h e alt h c ar e pr of e s si o n al a n d all p ati e nt s will st a y u n d er cl o s e 
s u p er vi si o n o f h e alt h c ar e p er s o n al f or at l e a st o n e h o ur aft er e a c h i nf u si o n.  F or t h e fir st 
t hr e e i nf u si o n s d uri n g t h e d o u bl e-bli n d tr e at m e nt p eri o d a n d d uri n g t h e O L E p eri o d, vit al 
si g n s m u st b e m o nit or e d b ef or e e a c h i nf u si o n, e v er y 1 5 mi n ut e s d uri n g t h e i nf u si o n, a n d 
e v er y 3 0 mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n u ntil t h e i nf u si o n li n e i s r e m o v e d.  F or s u b s e q u e nt 
tr e at m e nt i nf u si o n s, vit al si g n s m u st b e m o nit or e d b ef or e e a c h i nf u si o n, e v er y 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
3 0  mi n ut e s d uri n g t h e i nf u si o n, a n d e v er y 3 0 mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n u ntil t h e i nf u si o n 
li n e i s r e m o v e d, u nl e s s s af et y c o n si d er ati o n s n e c e s sit at e a diff er e nt m o nit ori n g 
fr e q u e n c y. 
D uri n g t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d a n d d uri n g t h e O L E p eri o d, st u d y dr u g s h o ul d 
b e gi v e n a s I V i nf u si o n o v er a p pr o xi m at el y 2 h o ur s f or t h e fir st t hr e e d o s e s.  If t h e fir st 
t hr e e i nf u si o n s ar e w ell t ol er at e d, i nf u si o n ti m e c a n b e r e d u c e d t o a p pr o xi m at el y 1 h o ur 
f or s u b s e q u e nt d o s e s.  T h e d at e of t h e i nf u si o n, a s w ell a s st art a n d e n d ti m e s, s h o ul d 
b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  T h e st u d y dr u g s h o ul d b e a d mi ni st e r e d t hr o u g h a d e di c at e d 
li n e wit h a n i n-li n e filt er.  I V i nf u si o n p u m p s s h o ul d b e u s e d t o c o ntr ol t h e i nf u si o n r at e of 
st u d y dr u g.  St u d y dr u g s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d a s a n I V p u s h or b ol u s.  Aft er t h e 
e n d of i nf u si o n, t h e I V li n e s h o ul d r e m ai n i n pl a c e  f or t he e ntire d ur ati o n of t he p ost-d ose 
o bser v ati o n peri o d, w hi c h is a mi ni m u m of 1 h o ur f or all i nf u si o n s.  If n o I R R s o c c ur 
wit hi n 1 h o ur p o st -i nf u si o n, t h e i nf u si o n li n e m a y b e r e m o v e d.   
If a n I R R d e v el o p s, t h e i nf u si o n s h o ul d b e t e m p or aril y i nt err u pt e d.  T h e p arti ci p a nt 
s h o ul d b e m o nit or e d u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of t h e s y m pt o m s a n d tr e at e d a s cli ni c all y 
i n di c at e d.  F or t h e m a n a g e m e nt of I R R s a n d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, s e e 
S e cti o n  5. 1. 1. 1 .  
A D A s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a Gr a d e 2 or hi g h er I R R 
or s h o w cli ni c al si g n s of a h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, i n cl u di n g a n i m m u n e -c o m pl e x 
r e a cti o n.  F or e ac h A D A s a m pl e, a c orr e s p o n di n g P K s a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d at t h e 
s a m e ti m e s o t h at t h e pr a si n e z u m a b c o n c e ntr ati o n at t h e ti m e of t h e I R R or 
h y p er s e n siti vit y c a n b e d et er mi n e d.  T h e ti m e a n d d at e f or e a c h s a m pl e s h o ul d b e 
r e c or d e d i n t h e e C R F.  I n a d ditio n, if a p ati e nt e x p eri e n c e s a Gr a d e  2 or hi g h er I R R, a 
bl o o d s a m pl e s h o ul d b e t a k e n t o a s s e s s i m m u n ol o gi c p ar a m et er s (tr y pt a s e, c yt o ki n e 
p a n el, C 3, C 3 a, C 5 a, a n d t ot al I g E).  A bl o o d s a m pl e f or i m m u n ol o gi c p ar a m et er s will b e 
t a k e n f or all p ati e nt s at b a s eli n e.   
If a p ati e nt e x p eri e n c e d a Gr a d e 1 or hi g h er I R R d uri n g a pr e vi o u s i nf u si o n, t h e r at e of 
i nf u si o n s h o ul d b e r e d u c e d f or all s u b s e q u e nt i nf u si o n s.  A n i nf u si o n l e n gt h of 
a p pr o xi m at el y 2 h o ur s i s r e c o m m e n d e d.  If t h e p ati e nt e x p eri e n c e s n o f urt h er I R R s 
d uri n g t h e n e xt i nf u si o n, t h e r at e of i nf u si o n m a y o n c e a g ai n b e i n cr e a s e d.   
G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 2. 1  
C a s e s of a c ci d e nt al o v er d o s e or m e di c ati o n err or, i n cl u di n g a d e s cri pti o n of a s s o ci at e d 
a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 3. 5. 1 2 .  
Pr a si n e z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n T a bl e  1 . 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
T a bl e  1  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt I nf u si o n s 
of  Pr a si n e z u m a b  
Fir st T hr e e I nf u si o n s  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  
 A d mi ni st er t h e i nf u si o n at a r at e of 
7 5 0  m g/ hr  
 If a r e a cti o n d e v el o p s, st o p or sl o w t h e 
i nf u si o n.  A d mi ni st er m e di c ati o n s a n d 
s u p p orti v e c ar e i n a c c or d a n c e wit h 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s ( s e e S e cti o n 4. 3. 3 ).  
If t h e r e a ctio n r e s ol v e s, r e s u m e t h e 
i nf u si o n at a 5 0 % r e d u cti o n i n r at e 
(i. e., 5 0 % of r at e b ei n g u s e d at t h e ti m e 
t h at t h e r e a cti o n o c c urr e d). 
 If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-r el at e d 
or h y p er s e n siti vit y r e a cti o n d uri n g t h e pri or 
i nf u si o n, b e gi n t h e i nf u si o n at a n i niti al r at e 
of 7 5 0  m g/ hr a n d f oll o w i n str u cti o n s f or t h e 
fir st t hr e e i nf u si o n s. 
 If t h e p ati e nt t ol er at e d t h e pri or i nf u si o n s w ell 
( n o  Gr a d e 2 r e a cti o n s) t h e i nf u si o n r at e c a n 
b e i n cr e a s e d t o 1 5 0 0  m g/ hr.  
 If a r e a cti o n d e v el o p s, st o p or sl o w t h e 
i nf u si o n.  A d mi ni st er m e di c ati o n s a n d 
s u p p orti v e c ar e i n a c c or d a n c e wit h 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s ( s e e S e cti o n 4. 3. 3 ).  
If t h e r e a ctio n r e s ol v e s, r e s u m e t h e i nf u si o n 
at a 5 0 % r e d u cti o n i n r at e (i. e., 5 0 % of r at e 
b ei n g u s e d at t h e ti m e t h at t h e r e a cti o n 
o c c urr e d).  
  
4. 3. 3  
Pr e m e di c ati o n  
Pr a si n e z u m a b h a s a l o w p ot e nti al t o i n d u c e c yt o ki n e r el e a s e, a s d et er mi n e d b y i n vitr o 
st u di e s (f or a d diti o n al d et ail s, r ef er t o t h e Pr a si n e z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e).  I n t h e 
P A S A D E N A ( St u d y B P 3 9 5 2 9), pr e m e di c ati o n a n d a sl o w r at e of i nf u si o n w er e 
m a n d at or y f or t h e fir st t hr e e st u d y dr u g a d mi ni str ati o n s.  F or s u b s e q u e nt d o s e s, t h e s e 
m e a s ur e s c o ul d b e a p pli e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  P art 1 d at a fr o m P A S A D E N A 
s h o w e d t h at t h e  i n ci d e n c e a n d s e v erit y of I R R s w er e c o m p ar a bl e i n t h e pl a c e b o a n d t h e 
l o w d o s e ( 1 5 0 0 m g) pr a si n e z u m a b gr o u p.  T h e i n ci d e n c e of I R R s h a d t h e s a m e r a pi d 
d e cli n e fr o m t h e fir st t o t h e t hir d i nf u si o n s i n b ot h tr e at m e nt gr o u p s.  Aft er w ar d s I R R s 
w er e r ar e i n fr e q u e n c y a n d mil d i n s e v erit y.  T h er ef or e, t h e s a m e pr e m e di c ati o n str at e g y 
u s e d f or P A S A D E N A will b e i m pl e m e nt e d i n St u d y  B N 4 2 3 5 8 i n t h e d o u bl e -bli n d 
tr e at m e nt p eri o d a n d u p o n e ntr y i nt o t h e O L E p eri o d.  
4. 3. 3. 1  
Fir st T hr e e I nf u si o n s  of t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt P eri o d a n d 
of t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n  
A pr e m e di c ati o n r e gi m e n will b e a d mi ni st er e d 3 0 6 0 mi n ut e s pri or t o i nf u si o n f or t h e fir st 
t hr e e d o s e s of t h e d o u bl e-bli n d tr e at m e nt p eri o d a n d fir st t hr e e d o s e s of t h e O L E.  
T h e  pr e m e di c ati o n r e gi m e n will c o n si st of t h e f oll o wi n g:  
 
A n a nti hi st a mi n e ( H 1 -r e c e pt or a nt a g o ni st) a n d  a n a nti -p yr eti c m e di c ati o n 
( a c et a mi n o p h e n 5 0 01 0 0 0  m g P O or I V ( or alt er n ati v el y i b u pr of e n 4 0 0 6 0 0  m g  or 
ot h er n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s [ N S AI D] p er i n stit uti o n al st a n d ar d if 
a c et a mi n o p h e n c a n n ot b e t ol er at e d).  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
4. 3. 3. 2  
F o urt h a n d S u b s e q u e nt I nf u si o n s of t h e D o u bl e -Bli n d 
Tr e at m e nt P eri o d a n d of t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n  
N o s y st e m ati c pr e m e di c ati o n i s r e q uir e d; t h e d e ci si o n t o u s e pr e m e di c ati o n s h o ul d b e 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s o b s er v e d d uri n g pr e vi o u s i nf u si o n s.  T h u s, p arti ci p a nt s 
w h o e x p eri e n c e d a Gr a d e 2 or hi g h er I R R o n a pr e vi o u s i nf u si o n s h o ul d b e tr e at e d wit h 
t h e f oll o wi n g pr e m e di c ati o n s:  
 
A n  a nti hi st a mi n e ( H 1 -r e c e pt or a nt a g o ni st) a n d  a n a nti -p yr eti c ( a c et a mi n o p h e n 
5 0 0 1 0 0 0  m g P O/I V ( or alt er n ati v el y i b u pr of e n 4 0 0 6 0 0  m g or ot h er N S AI D s p er 
i n stit uti o n al st a n d ar d if a c et a mi n o p h e n c a n n ot b e t ol er at e d).  
 
If a p arti ci p a nt e x p eri e n c e s a Gr a d e 3 I R R, i n a d diti o n t o t h e pr e m e di c ati o n s p e cifi e d 
a b o v e, 2 0 0  m g  h y dr o c orti s o n e I V ( or e q ui v al e nt d o s e of a n ot h er c orti c o st er oi d)  s h o ul d 
b e a d d e d t o t h e li st of pr e m e di c ati o n f or s u b s e q u e nt i nf u si o n s.  
Pr e m e di c ati o n r e gi m e n s  f or s u b s e q u e nt tr e at m e nt s m a y b e r e d u c e d or o mitt e d i n c a s e 
of Gr a d e 1 e v e nt s  or n o I R R s  d uri n g  t h e pr e vi o u s tr e at m e nt. 
4. 3. 3. 3  
Pr e m e di c ati o n i n C a s e of I nf u si o n -R el at e d  R e a cti o n 
R e c urr e n c e  
I n c a s e of r e c urr e nt I R R s (irr e s p e cti v e of gr a di n g) t h e pr e m e di c ati o n r e gi m e n will c o n si st 
of t h e f oll o wi n g:  
 
A d o s e of a nti hi st a mi n e ( H 1 -r e c e pt or a nt a g o ni st, a s p er l o c al pr a cti c e) i s t a k e n t h e 
ni g ht b ef or e t h e a d mi ni str ati o n, a n d  
 
T h e  s a m e d o s e  of t h e s a m e a nti hi st a mi n e ( H 1 -r e c e pt or a nt a g o ni st), wit h 
a n  a nti -p yr eti c m e di c ati o n ( a c et a mi n o p h e n 5 0 0 1 0 0 0  m g P O/I V or alt er n ati v el y 
i b u pr of e n 4 0 0 6 0 0  m g or ot h er N S AI D s p er i n stit uti o n al st a n d ar d if a c et a mi n o p h e n 
c a n n ot b e t ol er at e d) ar e t a k e n  1 2 h o ur s b ef or e t h e i nf u si o n.  
 
T h e a d diti o n of st er oi d s m a y b e c o n si d er e d i n c a s e of pr e vi o u s Gr a d e  3 or hi g h er  I R R. 
4. 3. 4  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d A c c o u nt a bilit y 
All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e st u d y 
sit e (i. e.,  i n v e sti g at or or ot h er a ut h ori z e d p er s o n n el [ e. g., p h ar m a ci st or m o bil e n ur s e]) i s 
r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g r e c or d s of I M P d eli v er y t o t h e sit e, I M P i n v e nt or y at t h e sit e, 
I M P u s e b y e a c h p ati e nt, a n d di s p o s al or r et ur n of u nu s e d I M P, t h u s e n a bli n g 
r e c o n cili ati o n of all I M P r e c ei v e d, a n d f or e n s uri n g t h at p ati e nt s ar e pr o vi d e d wit h d o s e s 
s p e cifi e d b y t h e pr ot o c ol.  
T h e st u d y sit e s h o ul d f oll o w all i n str u cti o n s i n cl u d e d wit h e a c h s hi p m e nt of I M P.  
T h e  st u d y sit e will a c k n o wl e d g e  r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s or, u si n g t h e I x R S 
t o c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e 
r e pl a c e d.  T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st c o nfir m t h at a p pr o pri at e t e m p er at ur e 
c o n diti o n s h a v e b e e n m ai nt ai n e d d uri n g tr a n sit, eit h er b y ti m e m o nit ori n g ( s hi p m e nt 
arri v al d at e a n d ti m e) or t e m p er at ur e m o nit ori n g, f or all I M P s r e c ei v e d, a n d t h at a n y 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
di s cr e p a n ci e s h a v e b e e n r e p ort e d a n d r e s ol v e d b ef or e u s e of t h e I M P s.  All I M P s m u st 
b e st or e d i n a s e c ur e, e n vir o n m e nt all y c o ntr oll e d, a n d m o nit or e d ( m a n u al or a ut o m at e d) 
ar e a i n a c c or d a n c e wit h t h e l a b el e d st or a g e c o n diti o n s, wit h a c c e s s li mit e d t o t h e 
i n v e sti g at or a n d a ut h ori z e d st aff. 
O nl y p ati e nt s r a n d o mi z e d i n t h e st u d y m a y r e c ei v e I M P s, a n d o nl y a ut h ori z e d st aff m a y 
s u p pl y or a d mi ni st er I M P s.  
I M P s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e' s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e' s m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p p li e d I M P s m u st b e a gr e e d 
t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e 
a n y S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e f or m. 
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at,  di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e dr u g a c c o u nt a bilit y l o g. 
R ef er t o t h e P h ar m a c y M a n u al a n d/ or t h e Pr a si n e z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or 
i nf or m ati o n o n I M P h a n dli n g, i n cl u di n g pr e p ar ati o n a n d st or ag e, a n d a c c o u nt a bilit y.  
4. 3. 5  
C o nti n u e d A c c e s s t o Pr a si n e z u m a b   
C urr e ntl y, t h e S p o n s or d o e s n ot h a v e a n y pl a n s t o pr o vi d e R o c h e I M P ( pr a si n e z u m a b) 
or a n y ot h er st u d y tr e at m e nt s t o p ati e nt s w h o h a v e c o m pl et e d t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt 
p eri o d of t h e st u d y or t h e O L E.  T h e S p o n s or m a y e v al u at e w h et h er t o c o nti n u e 
pr o vi di n g pr a si n e z u m a b i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d 
A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt ps:// assets.r oc he.c o m/f/ 1 7 6 3 4 3/ x/ 1 b 1 8e 0 8 0e 0/ 2 0 2 5 -re visi o n-
r oc he _ gl o b al _ p olic y _ o n _c o nti n ue d _ ac cess _t o _i n vesti g ati o n al _i nter ve nti o ns. p df  
 
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y A N D A D DI TI O N A L R E S T RI C TI O N S  
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h e r b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al 
s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 9 0  d a y s 
pri or t o s cr e e ni n g t o  t h e f oll o w-u p vi sit .  All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e 
i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F. 
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y d uri n g t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt P eri o d  
4. 4. 1. 1  
M A O -B I n hi bit or M o n ot h er a p y  
P arti ci p a nt s w h o ar e c urr e ntl y r e c ei vi n g tr e at m e nt f or P D  wit h a M A O -B i n hi bit or ( u p t o 
1  m g/ d a y of r a s a gili n e or u p t o 1 0 m g/ d a y of s el e gili n e) s h o ul d b e o n a st a bl e d o s e f or at 
l e a st 3 m o nt h s, pri or t o b a s eli n e.  P ati e nt s will b e tr e at e d wit h st a bl e d ail y d o s e s a s 
r e c o m m e n d e d b y t h e U. S. P a c k a g e I n s ert ( U S PI) or S u m m ar y of Pr o d u ct 
C h ar a ct eri sti c s ( S m P C) f or r a s a gili n e m o n ot h er a p y or s el e gili n e m o n ot h er a p y a n d ar e 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
e n c o ur a g e d t o m ai nt ai n c o n si st e nt tr e at m e nt a n d d o si n g, a n d r efr ai n fr o m s wit c hi n g t o 
ot h er P D tr e at m e nt s d uri n g t h e st u d y.  
4. 4. 1. 2  
L -D o p a M o n ot h er a p y  
P arti c i p a nt s w h o ar e c urr e ntl y r e c ei vi n g tr e at m e nt f or P D wit h L-D o p a m o n ot h er a p y 
( u p t o 4 5 0 m g/ d a y) s h o ul d b e o n a st a bl e d o s e f or at l e a st 3 m o nt h s, pri or t o b a s eli n e.  
P ati e nt s will b e tr e at e d wit h st a bl e d ail y d o s e s a s r e c o m m e n d e d b y t h e U S PI or S m P C 
a n d ar e  e n c o ur a g e d t o m ai nt ai n c o n si st e nt tr e at m e nt a n d d o si n g, a n d r efr ai n fr o m 
s wit c hi n g t o ot h er P D tr e at m e nt s d uri n g t h e  st u d y.  
F or t h e s e p arti ci p a nt s, t h e M D S -U P D R S ( P art s II, III, a n d I V) a n d di git al bi o m ar k er 
i n-cli ni c a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d i n a p r a cti c all y d efi n e d “ O F F” m e di c ati o n st at e:  
n o L -D o p a m e di c ati o n si n c e t h e pri or e v e ni n g ( d efi n e d a s
  1 2 h o ur s si n c e t h e l a st d o s e 
of L -D o p a).  P art  III ( m ot or a s s e s s m e nt) a n d di git al bi o m ar k er i n-cli ni c a s s e s s m e nt s will 
b e r e p e at e d at l e a st o n e h o ur aft e r r e c ei vi n g m e di c ati o n i n-cli ni c (“ O N” m e di c ati o n st at e) 
at pr e -s p e cifi e d vi sit s ( s e e A p p e n di x  1 ).  T h e s e p arti ci p a nt s  will n e e d t o b e r e mi n d e d n ot  
t o t a k e t h eir L-D o p a tr e at m e nt i n a d v a n c e of t h eir st u d y vi sit i n w hi c h M D S -U P D R S i s 
a d mi ni st er e d, a n d s h o ul d b e a s k e d t o bri n g t h eir m e di c ati o n t o t h e st u d y vi sit s o t h at 
t h e y c a n t a k e t h eir r e g ul ar L-D o p a d o s e.  At vi sit s i n cl u di n g a s s e s s m e nt s i n “ O N” 
m e di c ati o n st at e, t h e r e g ul ar L -D o p a d o s e s h o ul d b e t a k e n at l e a st 1 h o ur b ef or e t h e 
“ O N” m e di c ati o n st at e a s s e s s m e nt s.   
4. 4. 2  
P er mitt e d T h er a p y d uri n g t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n P eri o d  
D uri n g t h e O L E p eri o d, s y m pt o m ati c tr e at m e nt f or P D i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o M A O -B  
i n hi bit or s, C O M T i n hi bit or s ( e nt a c a p o n e, t ol c a p o n e), a m a nt a di n e, a nti c h oli n er gi c s, 
l e v o d o p a, b ot h er g ot a n d n o n-er g ot ( pr a mi p e x ol e, r o pi nir ol e, r oti g oti n e) d o p a mi n e 
a g o ni st s m a y b e pr e s cri b e d.  T hi s al s o i n cl u d e s all tr e at m e nt s gi v e n f or a d v a n c e d P D 
( e. g., d e e p br ai n sti m ul ati o n).  
4. 4. 3  
Ot h er P er mitt e d T h er a p y d uri n g t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt 
P eri o d a n d d uri n g t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n P eri o d  
P arti ci p a nt s w h o ar e c urr e ntl y b ei n g tr e at e d wit h a nti d e pr e s s a nt s or a n xi ol yti c s s h o ul d 
r e m ai n o n a st a bl e d o s e f or at le a st 3  m o nt h s pri or t o b a s eli n e a n d, b arri n g a n y 
u nf or e s e e n cir c u m st a n c e s, r e m ai n o n t h at d o s e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y.  
P arti ci p a nt s w h o ar e r e c ei vi n g a nti -e pil e pti c m e di c ati o n f or n o n -s ei z ur e r el at e d tr e at m e nt 
s h o ul d r e m ai n o n a st a bl e d o s e f or at l e a st 6 0 d a y s pri or t o b a s eli n e.  
P arti ci p a nt s w h o u s e or al c o ntr a c e pti v e s, h or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y, or ot h er 
m ai nt e n a n c e t h er a p y s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e.  
All pr e v e nti v e or r o uti n e i m m u ni z ati o n s ( e. g., t et a n u s/ di p ht h eri a b o o st er, h er p e s z o st er, 
p n e u m o c o c c al p n e u m o ni a, i nfl u e n z a, C O VI D -1 9) s h o ul d b e ti m e d t o c oi n ci d e mi d -c y cl e 
( h alf w a y b et w e e n t w o i nf u si o n s).   

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
U s e of a nti -pl at el et m e di c ati o n s s u c h a s l o w -d o s e A S A, cl o pi d o gr el, pr a s u gr el, or 
ti c a gr el or pr e s cri b e d f or t h e pr e v e nti o n of c ar di o v a s c ul ar e v e nt s ar e p er mitt e d. 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or N S AI D s m a y b e a d mi ni st er e d at 
t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or b a s e d o n g ui d a n c e pr o vi d e d i n S e cti o n 4. 3. 3 . 
O v er -t h e-c o u nt er, h er b al m e di c ati o n s, f o o d/ n utriti o n al s u p pl e m e nt s a n d/ or h o m e o p at hi c 
r e m e di e s ar e p er mitt e d. 
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt' s c ar e wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s 
cli ni c all y  i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
i nf u si o n-a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d a s d et ail e d i n S e cti o n  4. 3. 3 . 
4. 4. 4  
Pr o hi bit e d T h er a p y d uri n g t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt P eri o d  
D uri n g t h e st u d y, it i s di s c o ur a g e d t o c h a n g e t h e d o s a g e of c urr e nt P D t h er a p y or t o st art 
a n e w s y m pt o m ati c tr e at m e nt f or P D, i n cl u di n g l e v o d o p a -c ar bi d o p a i nt e sti n al g el, C O M T 
i n hi bit or s ( e nt a c a p o n e, o pi c a p o n e, t ol c a p o n e), a m a nt a di n e, a d e n o si n e A2 a  a nt a g o ni st s 
or a nti c h oli n er gi c s, b ot h er g ot a n d n o n -er g ot ( pr a mi p e x ol e, r o pi nir ol e, r oti g oti n e) 
d o p a mi n e a g o ni st s a n d a n y ot h er tr e at m e nt gi v e n t o t ar g et P D m ot or s y m pt o m s a n d 
si g n s.   
If t h e st u d y p arti ci p a nt e x p eri e n c e s a m ar k e d a n d p er si st e nt c h a n g e i n t h eir P D 
s y m pt o m s t o a n e xt e nt t h at t h e y c a n n ot t ol er at e i n t h eir p er s o n al or pr of e s si o n al lif e, 
c h a n g e s t o s y m pt o m ati c tr e at m e nt d o s a g e or t y p e t h at ar e i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
g ui d eli n e s m a y b e p er mitt e d.  It i s r e c o m m e n d e d t o di s c u s s s u c h c h a n g e s wit h t h e 
M e di c al M o nit or.  
 
  
 
 
 
 
4. 4. 5  
Pr o hi bit e d T h er a p y d uri n g t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt P eri o d 
a n d d uri n g t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n P eri o d  
Ot h er pr o hi bit e d t h er a pi e s i n cl u d e:  
 
A nti p s y c h oti c a g e nt s (i n cl u di n g cl o z a pi n e a n d ol a n z a pi n e), m et o cl o pr a mi d e, 
-m et h yl d o p a, fl u n ari zi n e, a m o x a pi n e, a m p h et a mi n e d eri v ati v e s, r e s er pi n e, 
b u pr o pi o n, b u s pir o n e, c o c ai n e, m a zi n d ol, m et h a m p h et a mi n e, m et h yl p h e ni d at e, 
n or e p h e dri n e, p h e nt er mi n e, p h e n yl pr o p a n ol a mi n e a n d m o d afi nil wit hi n 9 0 d a y s pri or 
t o b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y 
 
I m m u n o m o d ul ati n g dr u g s wit hi n 3 0 d a y s pri or t o b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y, 
e x c e pt n a s al, i n h al e d a n d t o pi c al c orti c o st er oi d s  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
F or p arti ci p a nt s u n d er g oi n g L P, or al a nti c o a g ul a nt s ( dir e ct F a ct or  X a i n hi bit or s a n d 
dir e ct t hr o m bi n i n hi bit or s), l o w -m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n, w arf ari n ( C o u m a di n), 
a c e n o c o u m ar ol, a n d p h e n pr o c o u m o n  
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y ( ot h er t h a n pr ot o c ol -m a n d at e d st u d y tr e at m e nt ) i s pr o hi bit e d 
wit hi n 5 dr u g eli mi n ati o n h alf -li v e s or 9 0 d a y s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o i niti ati o n 
of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e n t 
 
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S   
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d i n  A p p e n di x  1 .  
All a cti viti e s s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.   
At a p pli c a bl e sit e s, c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d b y a h e alt h c ar e 
pr of e s si o n al  at t h e p ati e nt' s h o m e or a n ot h er s uit a bl e l o c ati o n, t o i m pr o v e a c c e s s a n d 
c o n v e ni e n c e f or p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.   T h e S p o n s or will s el e ct a h e alt h c ar e 
c o m p a n y t h at will b e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g m o bil e n ur si n g ( M N) s er vi c e s f or 
p arti ci p ati n g sit e s (t h e M N v e n d or).   T h e M N v e n d or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all 
M N pr of e s si o n al s ar e li c e n s e d, q u alifi e d, tr ai n e d, a n d i n g o o d st a n di n g, a s p er a p pli c a bl e 
r e g ul ati o n s, a n d t h at a p pr o pri at e b a c k gr o u n d c h e c k s h a v e b e e n p erf or m e d.  If t h e 
i n v e sti g at or at a p arti ci p ati n g sit e d et er mi n e s t h at M N s er vi c e s ar e a p pr o pri at e f or a 
p ati e nt, a n d t h e p ati e nt gi v e s writt e n i nf or m e d c o n s e nt  t o p arti ci p at e i n M N vi sit s, t h e 
M N  n et w or k will c o m m u ni c at e wit h t h e p ati e nt a n d t h e  sit e.   M N vi sit s will b e s c h e d ul e d 
o n s p e cifi e d vi sit  d a y s, t o all o w r el e v a nt a s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d  at t h e p ati e nt' s 
h o m e or a n ot h er s uit a bl e l o c ati o n.  F or s o m e s it e s, w h er e p o s si bl e,  sit e st aff m a y al s o 
c o n d u ct p ati e nt vi sit s at h o m e or at a n ot h er s uit a bl e l o c ati o n, if a p pli c a bl e b y l a w, wit h 
S p o n s or’ s a gr e e m e nt, c o n diti o n s p er mitti n g a n d pr o vi d e d t h at t h e p ati e nt h a s pr o vi d e d 
i nf or m e d c o n s e nt.  T h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x  1 ) s p e cifi e s t h e vi sit s t h at 
ar e eli gi bl e t o b e c o n d u ct e d  at t h e p ati e nt' s h o m e or a n ot h er s uit a bl e l o c ati o n.  
F urt h er  d et ail s ar e p r o vi d e d i n t h e M o bil e N ur si n g M a n u al.   
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  
I nf or m e d C o n s e nt F o r m s f or r a n d o mi z e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot 
s u b s e q u e ntl y r a n d o mi z e d will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.  
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et 
all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt.  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g t o 
r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or 
s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e.  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt M e di c ati o n, 
a n d D e m o gr a p hi c D at a  
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
hi st or y,  a n d u s e of al c o h ol a n d dr u g s of a b u s e, will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g.  
I n a d diti o n, al l m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, 
h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt fr o m 
9 0  d a y s pri or t o s cr e e ni n g t o t h e f oll o w -u p vi sit  will b e r e c or d e d.  At t h e ti m e of e a c h 
f oll o w-u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e o bt ai n e d a n d a n y 
c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.  
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e , s e x, a n d s elf-r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y.  T h e p ati e nt’ s 
n u m b er of y e ar s of e d u c ati o n will  al s o b e r e c or d e d.  
A s t hi s st u d y i s b ei n g c o n d u ct e d i n m ulti pl e g e o gr a p hi c r e gi o n s , it i s li k el y t h at p ati e nt s 
of  diff er e nt et h ni c ori gi n s will b e r a n d o mi z e d i n t h e st u d y .  Alt h o u g h t h er e i s c urr e ntl y n o 
i n di c ati o n t h at pr a si n e z u m a b i s m et a b oli z e d or eli mi n at e d diff er e ntl y or t h at t h e 
tr e at m e nt eff e ct w o ul d b e diff er e nt i n p ati e nt s of diff er e nt et h ni c ori gi n s, c oll e cti n g t hi s 
i nf or m ati o n i s e s s e nti al t o a d e q u at el y e v al u at e t h e r e s ult s of t hi s st u d y (e .g ., p o s si bl e 
diff er e n c e s i n P K e x p o s ur e [ c o n c e ntr ati o n of t h e dr u g i n t h e bl o o d] or tr e at m e nt eff e ct ).  
4. 5. 3  
P h y si c al a n d N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n s  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n, p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d ot h er s p e cifi e d vi sit s, 
s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e 
c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, a n d 
n e ur ol o gi c s y st e m s; g e nit o uri n ar y e x a mi n ati o n s m a y b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  
A n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n, p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d ot h er s p e cifi e d vi sit s, s h o ul d 
i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of m e nt al st at u s, l e v el of c o n s ci o u s n e s s, cr a ni al n er v e f u n cti o n, 
m ot or f u n cti o n, s e n s or y f u n cti o n, r efl e x e s, a n d c o or di n ati o n.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d 
at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s  e C R F.  
Li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
p o st b a s eli n e vi sit s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of t e m p er at ur e, r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d 
s y st oli c a n d di a st oli c B P w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e mi -s u pi n e p o siti o n ( u p p er b o d y i s n ot 
c o m pl et el y h ori z o nt al b ut r at h er tilt e d at a n a n gl e of a b o ut 4 5°) aft er t h e p ati e nt h a s b e e n 
r e sti n g f or a p pr o xi m at el y 5 mi n ut e s at e a c h vi sit.  A d diti o n all y, a si n gl e B P a n d p ul s e 
m e a s ur e m e nt will b e o bt ai n e d aft er 2 mi n ut e s of st a n di n g f or ort h o st ati c vit al si g n s at t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d ti m e -p oi nt s.  W h e n p o s si bl e, t h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all 
bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
A n y cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al vit al si g n v al u e s h o ul d b e r e p e at e d t o e n s ur e 
a c c ur a c y.  If t h e a b n or m alit y p er si st s u p o n r e p e at m e a s ur e m e nt, t h e p ati e nt s h o ul d b e 
a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or.  
I n t h e O L E, b o d y t e m p er at ur e m a y b e t a k e n at a n y vi sit if d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
I n v e sti g at or, b ut i s n o l o n g er m a n d at or y at e a c h vi sit.   
R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e n t vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
4. 5. 5  
Di s e a s e -S p e cifi c A s s e s s m e nt s  
4. 5. 5. 1  
M o v e m e nt Di s or d er S o ci et y U nifi e d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e 
R ati n g S c al e ( M D S -U P D R S)  
 
T h e M D S -U P D R S i s a m ulti m o d al s c al e a s s e s si n g b ot h i m p air m e nt a n d di s a bilit y, 
a n d i s s e p ar at e d i nt o f o ur s u b s c al e s ( P art s I I V).  T h e M D S-U P D R S i n cl u d e s 
c o m p o n e nt s a s s e s s e d b y t h e r at er a s w ell a s s e cti o n s c o m pl et e d b y t h e p arti ci p a nt.  
I n t hi s st u d y, P art III V will b e u s e d.  P art II a s s e s s e s m ot or e x p erie n c e s of d ail y 
li vi n g.  T hi s s u b s c al e c o n si st s i n 1 3 q u e sti o n s a n s w er e d b y t h e p arti ci p a nt.  
 
P art  III a s s e s s e s t h e m ot or si g n s of P D a n d i s a d mi ni st er e d b y t h e r at er.  P art III 
c o nt ai n s 3 3 s c or e s b a s e d o n 1 8 it e m s, s e v er al wit h ri g ht, l eft, or ot h er b o d y 
di stri b uti o n s c or e s.  
 
P art  I V a s s e s s e s m ot or c o m pli c ati o n s of s y m pt o m ati c tr e at m e nt, d y s ki n e si a s, a n d 
m ot or fl u ct u ati o n s u si n g hi st ori c al a n d o bj e cti v e i nf or m ati o n.  T h e r at er will c o m pl et e 
t hi s a s s e s s m e nt o nl y f or p ati e nt s o n L-D o p a tr e at m e nt.  
 
 
 
 
F or e a c h q u e sti o n a n u m eri c s c or e i s a s si g n e d b et w e e n 0 4, w h er e 0   N or m al, 
1   Sli g ht, 2   Mil d, 3
  M o d er at e, 4
  S e v er e i m p air m e nt.  C o m p o sit e s c or e s (f or e a c h 
P art) ar e d et er mi n e d b y s u m mi n g t h e n u m eri c v al u e s of e a c h q u e sti o n.  F or P art II , 
s c or e r a n g e s fr o m 0 t o 5 2, P art III s c or e r a n g e s fr o m 0 t o 1 3 2 a n d P art I V s c or e r a n g e s 
fr o m 0 t o 2 4, wit h hi g h er s c or e s i n di c ati n g gr e at er i m p air m e nt. F or ri gi dit y, s u b s c or e 
r a n g e s fr o m 0 t o 2 0, br a d y ki n e si a s u b s c or e r a n g e s fr o m 0 t o 5 2, wit h hi g h er s c ore s 
i n di c ati n g gr e at er i m p air m e nt.  
F or p arti ci p a nt s  t a ki n g L-D o p a, M D S -U P D R S  P art s II, III, a n d I V s h o ul d b e a s s e s s e d i n 
t h e " O F F" m e di c ati o n st at e ( d efi n e d a s  1 2 h o ur s si n c e t h e l a st d o s e of L -D o p a).  
F oll o wi n g t h e s e a s s e s s m e nt s, t h e p ati e nt s h o ul d t a k e  t h eir d el a y e d L-D o p a d o s e i n t h e 
cli ni c.  At pr e -s p e cifi e d vi sit s, t h e P art  III ( m ot or a s s e s s m e nt) s h o ul d b e 
r e p e at e d  1  h o ur l at er i n t h e “ O N” m e di c ati o n st at e.  P arti ci p a nt s  will n e e d t o b e 
r e mi n d e d n ot  t o t a k e L-D o p a pri or t o st u d y vi sit s w h er e M D S -U P D R S a s s e s s m e nt s will 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
b e p erf or m e d, a n d i n st e a d bri n g t h eir mi s s e d L -D o p a d o s e t o t h e cli ni c t o b e t a k e n 
d uri n g t h e st u d y vi sit.   
T h e M D S -U P D R S P art III/I V r at er will b e 
 
 A s p er 
M D S g ui d eli n e s, t h e r at er s h o ul d r at e t h e p erf or m a n c e of e a c h t a s k a s t h e p ati e nt 
p erf or m s it at t h e ti m e of t h e cli ni c al a s s e s s m e nt.  
 
 
 
 
 
 
  
A d diti o n al d et ail s ar e pr o vi d e d i n t h e Pr oj e ct Pl a n M a n u al.   
I n t h e d o u bl e-b li n d tr e at m e nt p eri o d of t h e st u d y, t h e M D S-U P D R S P art II will b e 
cli ni ci a n a d mi ni st er e d a n d will b e a s s e s s e d e v er y 2 w e e k s fr o m b a s eli n e u ntil t h e 
d o u bl e -bli n d tr e at m e nt e n d -of -st u d y vi sit.  A s s e s s m e nt s t h at c oi n ci d e wit h i n -cli ni c 
d o si n g vi sit s s h o ul d b e  p erf or m e d at t h e cli ni c.  T h e r e m ai ni n g a s s e s s m e nt s will b e 
p erf or m e d vi a t el e m e di ci n e (i. e., t h e i n v e sti g at or or a d e si g n at e d r e pr e s e nt ati v e will c all 
t h e p arti ci p a nt at t h eir h o m e a n d a d mi ni st er M D S-U P D R S P art  II, P GI-C, a n d P GI -S 
o v er t h e p h o n e st arti n g at W e e k 2).  P arti ci p a nt s t a ki n g L -D o p a d o n ot n e e d t o b e i n a n 
" O F F" m e di c ati o n st at e f or M D S-U P D R S P art II a s s e s s m e nt s p erf or m e d vi a 
t el e m e di ci n e.  T h e r at er w h o a d mi ni st er s M D S-U P D R S P art II 
 
 
   
4. 5. 5. 2  
H o e h n a n d Y a hr St a g e s ( H & Y)  
T h e H & Y a s s e s s m e nt pr o vi d e s a gl o b al m e a s ur e of t h e s e v erit y of P D b a s e d o n cli ni c al 
fi n di n g s a n d f u n cti o n al di s a bilit y.  T h e s c al e all o c at e s st a g e s fr o m 0 t o 5 t o i n di c at e t h e 
r el ati v e l e v el of m ot or di s a bilit y; t hi s i s a c o m m o nl y u s e d s y st e m t o q u a ntif y pr o gr e s si o n 
of P D s y m pt o m s.  T hi s s c al e i s i n cl u d e d wit hi n t h e M D S -U P D R S a n d will b e c o m pl et e d 
f or all p arti ci p a nt s .  T h e st a g e s ar e d efi n e d a s f oll o w s: 
 
St a g e 0:  A s y m p t o m ati c. 
 
St a g e 1:  U nil at er al i n v ol v e m e nt o nl y.  
 
St a g e 2:  Bil at er al i n v ol v e m e nt wit h o ut i m p air m e nt of b al a n c e.  
 
St a g e 3:  Mil d t o m o d er at e i n v ol v e m e nt; s o m e p o st ur al i n st a bilit y b ut p h y si c all y 
i n d e p e n d e nt; n e e d s a s si st a n c e t o r e c o v er fr o m p ull t e st. 
 
St a g e 4 :  S e v er e di s a bilit y; still a bl e t o w al k or st a n d u n a s si st e d. 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
St a g e 5:  W h e el c h air -b o u n d or b e dri d d e n u nl e s s ai d e d.  
 
 
  
 
 
 
 
   
4. 5. 5. 4  
Di git al Bi o m ar k er s A s s e s s m e nt s  
E a c h p arti ci p a nt will r e c ei v e a pr e c o nfi g ur e d s m art p h o n e a n d s m art w at c h wit h i n st all e d 
s oft w ar e f or t h e di git al bi o m ar k er a s s e s s m e nt s.  T h e d e vi c e s c a n o nl y b e u s e d f or t h e 
p ur p o s e of t h e st u d y.  P art i ci p a nt s will u s e t h e d e vi c e s a n d s oft w ar e t o a s s e s s m ot or 
a n d n o n -m ot or s y m pt o m s.  T h e s m art p h o n e will al s o b e u s e d t o c o m pl et e s el e ct e d 
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s ( P R O s; s e e S e cti o n 4. 5. 8 ).   
Di git al bi o m ar k er a s s e s s m e nt s will n ot b e p erf or m e d i n t h e O L E.  
Di git al Bi o m ar k er R e m ot e M o nit ori n g  
P arti ci p a nt s  will b e pr o vi d e d wit h d e vi c e s f or di git al bi o m ar k er c oll e cti o n a n d tr ai n e d h o w 
t o u s e t h e m d uri n g a s cr e e ni n g vi sit.  D uri n g t h e st u d y, i n cl u di n g t h e s cr e e ni n g p eri o d, 
p arti ci p a nt s  will b e i n str u ct e d t o c o n d u ct “ a cti v e t e st s” e v er y d a y, at a p pr o xi m at el y t h e 
s a m e ti m e (i d e all y i n t h e m or ni n g, aft er br e a kf a st) .  T h e “ a cti v e t e st s” c o n si st of a s h ort, 
pr e c o nfi g ur e d s e q u e n c e of t a s k s t h at a s s e s s m ot or s y m pt o m s ( u p p er a n d l o w er b o d y 
m o v e m e nt s, u p p er li m b d e xt erit y, v oi c e, a n d s p e e c h) a n d n o n -m ot or s y m pt o m s 
(i n cl u di n g a n el e ctr o ni c Tr ail M a ki n g T e st a n d I nf or m ati o n Pr o c e s si n g S p e e d T e st f or 
c o g niti o n).  F or “ p a s si v e m o nit ori n g,” p arti ci p a nt s  will b e i n str u ct e d t o c arr y t h e 
s m art p h o n e a n d w e ar t h e s m art w at c h t hr o u g h o ut t h e d a y a s t h e y g o a b o ut t h eir 
d ail y  r o uti n e.   
D at a ar e e n cr y pt e d a n d u pl o a d e d t o s e c ur e s er v er s w h e n e v er t h e p h o n e i s c o n n e ct e d 
t o Wi -Fi.  
P arti ci p a nt s  will b e a s k e d t o c h ar g e t h e d e vi c e s o v er ni g ht.  If p arti ci p a nt s  h a v e a Wi -Fi 
n et w or k at h o m e, t h e y will b e e n c o ur a g e d t o c o n n e ct t h eir s m art p h o n e t o  e n a bl e d at a 
tr a n sf er.  If n o Wi-Fi n et w or k i s a v ail a bl e, t h e s e n s or d at a will b e tr a n sf err e d d uri n g sit e 
vi sit s or aft er t h e d e vi c e s h a v e b e e n r et ur n e d at t h e e n d of t h e st u d y.  
Di git al Bi o m ar k er I n -Cli ni c A s s e s s m e nt s  
P arti ci p a nt s will b e i n str u ct e d t o bri n g t h e s m art p h o n e a n d s m art w at c h t o e v er y cli ni c 
vi sit t o  c h e c k a d h er e n c e a n d t e c h ni c al st at u s of t h e d e vi c e s.  P arti ci p a nt s will r e c ei v e 
r e pl a c e m e nt d e vi c e s et s if t h e y ar e d ef e cti v e.   
At s el e ct e d cli ni c vi sit s, p arti ci p a nt s will b e a s k e d t o c o n d u ct t h e f ull " a cti v e t e st s” u n d er 
t h e s u p er vi si o n of a p er s o n tr ai n e d o n t h e di git al bi o m ar k er a p pr o a c h.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
F or p arti ci p a nt s t a ki n g L -D o p a, t h e i n -cli ni c a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d i n t h e “ O F F” 
m e di c ati o n st at e ( d efi n e d a s   1 2 h o ur s si n c e t h e l a st d o s e of L -D o p a ).  At pr e-s p e cifi e d 
vi sit s, t h e  i n-cli ni c a s s e s s m e nt s will b e r e p e at e d   1 h o ur aft er t h e p ati e nt t a k e s t h eir 
L ‑D o p a d o s e i n t h e cli ni c (“ O N” m e di c ati o n st at e).  
T h e s m art p h o n e a n d s m art w at c h m u st b e r et ur n e d t o t h e cli ni c i n c a s e s w h er e t h e 
s u bj e ct d o e s n ot m e et eli gi bilit y crit eri a or at t h e e n d of t h e st u d y.  
A p pr o xi m at el y 3 6 m o nt h s pri or t o t h e e n d of t h e d o u bl e -bli n d p eri o d  or at t h e ti m e w h e n 
t h e p ati e nt di s c o nti n u e s  t h e st u d y d uri n g t h e d o u bl e -bli n d p eri o d , p arti ci p a nt s  will b e 
a s k e d t o c o m pl et e a s ati sf a cti o n s ur v e y r e g ar di n g t h eir e x p eri e n c e u si n g t h e s m art p h o n e 
a n d s m art w at c h d uri n g t h e st u d y.  
A d diti o n al d et ail s a b o ut di git al bi o m ar k er a s s e s s m e nt s ar e pr o vi d e d i n t h e P D Di git al 
Bi o m ar k er M a n u al.  
4. 5. 6  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  
4. 5. 6. 1  
St a n d ar d L a b or at or y S a m pl e s  
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y f or a n al y si s.  
I n str u cti o n m a n u al s a n d s u p pl y kit s will b e pr o vi d e d f or all c e ntr al l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s.  
A d diti o n al bl o o d or uri n e s a m pl e s m a y b e  t a k e n at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or if t h e 
r e s ult s of a n y t e st f all o ut si d e t h e r ef er e n c e r a n g e s, or cli ni c al s y m pt o m s n e c e s sit at e 
a d diti o n al t e sti n g t o m o nit or p arti ci p a nt s af et y.  W h e n t h e cli ni c al si g nifi c a n c e of 
a b n or m al l a b or at or y r e s ult s i s c o n si d er e d t o b e u n c ert ai n, s cr e e ni n g l a b or at or y t e st s 
m a y b e r e p e at e d o n c e p er di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or b ef or e r a n d o mi z ati o n t o c o nfir m 
eli gi bilit y.  If t h er e i s a n alt er n ati v e e x pl a n ati o n f or a p o siti v e uri n e or bl o o d t e st f or dr u g s 
of a b u s e, e. g.,  pr e vi o u s o c c a si o n al i nt a k e of a m e di c ati o n or f o o d c o nt ai ni n g f or e x a m pl e 
c o d ei n e, b e n z o di a z e pi n e s or o pi at e s, t h e t e st c a n b e r e p e at e d t o c o nfir m w a s h o ut.  
Aft er r a n d o mi z ati o n, i n t h e e v e nt of u n e x pl ai n e d a b n or m al cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y 
t e st v al u e s, t h e t e st s s h o ul d b e r e p e at e d i m m e di at el y a n d f oll o w e d u p u ntil t h e y h a v e 
r et ur n e d t o t h e n or m al r a n g e a n d/ or a n a d e q u at e e x pl a n ati o n of t h e a b n or m alit y 
i s f o u n d.  
 
H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt (i n cl u di n g M C V a n d R B C m or p h ol o g y), 
h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a n d diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, 
e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s)  
 
C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a):  bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e 
(if c o n si d er e d st a n d ar d -of -c ar e f or t h e r e gi o n), s o di u m, p ot a s s i u m, c hl ori d e, 
gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e, c al ci u m, t ot al 
a n d dir e ct bilir u bi n, A L P, A L T, A S T, ur at e, a n d L D H  
 
C o a g ul ati o n:  I N R, a P T T, a n d P T  
 
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g:  T S H a n d fr e e t h yr o xi n e ( al s o k n o w n a s T 4)  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
HI V s er ol o g y:  HI V -1 a nti b o d y, HI V -1/ 2 a nti b o d y, HI V -2 a nti b o d y  
 
H B V s er ol o g y:  H B s A g, t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y ( H B c A b), a n d (if H B s A g t e st 
i s n e g ati v e a n d t ot al H B c A b t e st i s p o siti v e) H B V D N A 
If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at 
s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt 
h a s a n H B V i nf e cti o n . 
 
H C V s er ol o g y:  H C V a nti b o d y a n d (if H C V a nti b o d y t e st i s p o siti v e) H C V R N A  
If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st 
m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H C V i nf e cti o n.  
 
Li pi d s:  c h ol e st er ol, L D L c h ol e st er ol, H D L c h ol e st er ol, a n d tri gl y c eri d e s.  
 
Ot h er h or m o n e s:  f olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e ( F S H) i n f e m al e p arti ci p a nt s t o 
c o n fir m p o st m e n o p a u s al st at u s at s cr e e ni n g o nl y. 
 
Pr e g n a n c y t e st  
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at 
s cr e e ni n g.  Uri n e pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d l oc all y at t he site ( usi n g 
t he test pr o vi de d b y t he S p o ns or) at s p e cifi e d s u b s e q u e nt vi sit s.  If  a  uri n e 
pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
 
Uri n al y si s :  A uri ne di p sti c k f or pr ot ei n, bl o o d, gl u c o s e, l e u c o c yt e s, nitrit e s, p H, 
s p e cifi c gr a vit y a n d k et o n e s  ( usi n g t he di pstic ks pr o vi de d b y t he S p o ns or) will be 
perf or me d l oc all y at t he site .  Mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d b y t h e 
c e ntr al l a b or at or y if bl o o d a n d/ or pr ot ei n r e s ult s ar e p o siti v e (i. e., c o nfir m e d b y a 
p o siti v e r e p e at e d di p sti c k s a m pl e).  
 
Uri n e dr u g s cr e e n:  T hi s s h o ul d at a mi ni m u m i n cl u d e:  a m p h et a mi n e s, b ar bit ur at e s, 
c a n n a bi n oi d s, c o c ai n e, o pi at e s, a n d b e n z o di a z e pi n e s (f or f urt h er d et ail s r e g ar di n g 
t h e t y p e of uri n e dr u g s cr e e n a n d t h e h a n dli n g of a p o siti v e uri n e dr u g s cr e e n f or 
b e n z o di a z e pi n e s, s e e S e cti o n 4. 1. 2 ). 
 
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e s c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, r ef er t o t h e 
L a b or at or y M a n u al.  
4. 5. 6. 2  
P h ar m a c o ki n eti c S a m pl e s  
T h e f oll o wi n g s a m pl e s  will b e s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y f or a n al y si s:  
 
S er u m s a m pl e s f or P K a n al y si s  
 
T h e s a m pl e s f or p o p ul ati o n P K a n al y si s will b e c oll e ct e d fr o m all r a n d o mi z e d 
p arti ci p a nt s i n t hi s st u d y at pr e -s p e cifi e d ti m e p oi nt s.  F or tr e at m e nt vi sit s w h er e P K 
s a m pl e s a r e r e q uir e d, s a m pl e s will b e c oll e ct e d b ef or e a n d aft er st u d y dr u g i nf u si o n.  
A d diti o n al P K s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m t h e fir st 4 0 p arti ci p a nt s w h o ar e e nr oll e d i n 
t h e tri al ( s e e A p p e n di x  1 ).  T h e d at e a n d ti m e of s a m pl e c oll e cti o n s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e e C R F.   
Pr a si n e z u m a b  c o n c e ntr ati o n s will b e d et er mi n e d u si n g v ali d at e d a s s a y .  S a m pl e s fr o m 
p arti ci p a nt s r a n d o ml y a s si g n e d t o r e c ei v e pl a c e b o will n ot b e a n al y z e d b y d ef a ult, b ut 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl o r at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
4. 5. 6. 5  
Ti m efr a m e f or S a m pl e St or a g e a n d T e sti n g  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
s e p ar at e L a b or at or y M a n u al.  
U nl e s s t h e p ati e nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or hi s or h er l eft o v er s a m pl e s t o b e st or e d f or 
o pti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h ( s e e S e cti o n  4. 5. 1 5 ), bi ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d 
n o l at er t h a n t h e ti m e of c o m pl eti o n of t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort, wit h t h e 
f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
 
S er u m s a m pl e s c oll e ct e d f or P K  or i m m u n o g e ni cit y a n al y si s m a y b e n e e d e d f or 
a d diti o n al i m m u n o g e ni cit y c h ar a ct eri z ati o n a n d f or P K or i m m u n o g e ni cit y a s s a y 
d e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n; t h er ef or e, t h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 
5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.  
 
All bl o o d s a m pl e s  c oll e ct e d f or bi o m ar k er r e s e ar c h a n d a s s a y d e v el o p m e nt will b e 
d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft e r t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s 
b e e n  c o m pl et e d.    
 
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s  r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  
4. 5. 7  
El e ctr o c ar di o gr a m s  
1 2 -l e a d E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s, as o utli n e d i n t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e  A p p e n di x  1 ).  E C G s a c q uir e d o n diff er e nt d a y s s h o ul d b e a s 
cl o s el y ti m e -m at c h e d a s p o s si bl e.  D uri n g t h e d o u b l e-bli n d st u d y p eri o d, t hr e e 
i nt er pr et a bl e E C G r e c or di n g s ( e. g., wit h o ut artif a ct s) m u st b e o bt ai n e d at e a c h ti m e p oi nt 
( 5 mi n ut e s) .  T h e a v er a g e of t h e s e t hr e e r e a di n g s will b e u s e d t o d et er mi n e E C G 
i nt er v al s ( e. g., P R, Q R S, a n d Q T).  Si n gl e E C G r e c or di ng s m a y b e o bt ai n e d at 
u n s c h e d ul e d ti m e p oi nt s a s i n di c at e d.  D uri n g t h e O L E, si n gl e E C G r e c or di n g s m u st b e 
o bt ai n e d at e a c h ti m e p oi nt a s s p e cifi e d i n t h e A p p e n di x  1  a n d si n gl e E C G r e c o di n g m a y 
b e o bt ai n e d at u n s c h e d ul e d ti m e p oi nt s a s i n di c at e d .   
All E C G r e c or di n g s m u st b e p erf or m e d u si n g a st a n d ar d hi g h -q u alit y, hi g h -fi d elit y di git al 
el e ctr o c ar di o gr a p h m a c hi n e e q ui p p e d wit h c o m p ut er -b a s e d i nt er v al m e a s ur e m e nt s.  
L e a d pl a c e m e nt s h o ul d b e a s c o n si st e nt a s p o s si bl e.   E C G r e c or di n g s m u st b e 
p erf or m e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s.   
All E C G s ar e t o b e o bt ai n e d pri or t o ot h er pr o c e d ur e s s c h e d ul e d at t h at s a m e ti m e 
( e. g., vit al si g n m e a s ur e m e nt s, bl o o d dr a w s) a n d s h o ul d n ot b e o bt ai n e d wit hi n 2  h o ur s 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
aft er a m e al.  Cir c u m st a n c e s t h at m a y i n d u c e c h a n g e s i n h e art r at e, i n cl u di n g 
e n vir o n m e nt al di str a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, r a di o, c o n v e r s ati o n), s h o ul d b e a v oi d e d 
d uri n g t h e pr e -E C G r e sti n g p eri o d a n d d uri n g E C G r e c or di n g.  
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e all E C G 
tr a ci n g s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e p ati e nt' s p er m an e nt 
st u d y fil e at t h e sit e.   Di git al r e c or di n g s will b e c oll e ct e d b y a c e ntr al E C G v e n d or a n d 
m a d e a v ail a bl e o n t h e v e n d or’ s E C G p ort al.   T h e E C G d at a will i n cl u d e h e art r at e, Q R S 
d ur ati o n, a n d P R, Q T i nt er v al s, Q T c F ( Fri d eri ci a’ s c orr e cti o n), R R, T ‑ w a v e a n d U -w a v e 
m or p h ol o g y a n d o v er all E C G i nt er pr et ati o n.  T -w a v e i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d a s 
n or m al or a b n or m al, U -w a v e i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d i n t w o c at e g ori e s:  
a b s e nt/ n or m al or a b n or m al.  A n y m or p h ol o gi c w a v ef or m c h a n g e s or ot h er E C G 
a b n or m aliti e s o b s er v e d b y t h e i n v e sti g at or m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F.   
4. 5. 8  
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
P R O  a n d cli ni ci a n -r e p ort e d o ut c o m e ( Cli n R O) i n str u m e nt s will b e u s e d t o a s s e s s t h e 
tr e at m e nt b e n efit a n d m or e f ull y c h ar a ct eri z e t h e s af et y pr ofil e of pr a si n e z u m ab.  
I n a d diti o n, P R O i n str u m e nt s will e n a bl e t h e m e a s ur e m e nt of e a c h p ati e nt' s dir e ct 
e x p eri e n c e wit h pr a si n e z u m a b.  
P R O a n d Cli n R O d at a will b e c oll e ct e d t hr o u g h u s e of t h e el e ctr o ni c t a bl et s a n d 
s m art p h o n e s ( s e e A p p e n di x  3  f or f urt h er d et ail s).   
4. 5. 8. 1  
D at a C oll e cti o n M et h o d s f or Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
P R O i n str u m e nt s will b e s elf -a d mi ni st er e d or i nt er vi e w er -a d mi ni st er e d ( a s a p pr o pri at e) 
at t h e cli ni c at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y ( s e e A p p e n di x  1 ), a n d o n a d ail y 
b a si s at h o m e.  At t h e cli ni c, P R O i n str u m e nt s will b e a d mi ni st er e d pri or t o st u d y 
dr u g  i nf u si o n s. 
P R O i n str u m e nt s (tr a n sl at e d i nt o t h e l o c al l a n g u a g e a s a p pr o pri at e) will b e c o m pl et e d 
vi a a n el e ctr o ni c d e vi c e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e d e vi c e will b e pr e -pr o gr a m m e d t o 
e n a bl e t h e i n str u m e n t t o b e a d mi ni st er e d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s.  Sit e st aff will pr o vi d e 
el e ctr o ni c d e vi c e s a n d i n str u cti o n s f or c o m pl eti n g P R O i n str u m e nt s.  P R O d at a will b e 
tr a n s mitt e d t o a c e ntr al d at a b a s e m ai nt ai n e d b y t h e el e ctr o ni c d e vi c e v e n d or.  T h e d at a 
will b e m a d e a v ail a bl e t o a p pr o pri at e st u d y p er s o n n el.  
P ati e nt s s h o ul d b e gi v e n t h e f oll o wi n g i n str u cti o n s f or c o m pl eti n g P R O i n str u m e nt s 
at  h o m e:  
 
 
 
 
 
 
 
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
D uri n g cli ni c vi sit s a n d vi sit s c o n d u ct e d b y a n M N pr of e s si o n al, P R O i n str u m e nt s s h o ul d 
b e a d mi ni st er e d a s o utli n e d b el o w:  
 
 
 
 
 
 
 
 
Cli n R O i n str u m e nt s will b e c o m pl et e d at t h e cli ni c at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e 
st u d y ( s e e A p p e n di x  1 ).  Cli n R O i n str u m e nt s will b e a d mi ni st er e d b ef or e st u d y dr u g 
i nf u si o n s.  Cli n R O i n str u m e nt s will b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of el e ctr o ni c d e vi c e s 
pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  Cli ni ci a n s m u st c o m pl et e t h e offi ci al v er si o n of e a c h Cli n R O 
i n str u m e nt, a s pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e d at a will b e tr a n s mitt e d t o a c e ntr al 
d at a b a s e m ai nt a i n e d b y t h e el e ctr o ni c d e vi c e v e n d or a n d t h e S p o n s or. 
4. 5. 8. 2  
D e s cri pti o n of Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt I n str u m e nt s  
R E M Sl e e p B e h a vi or Di s or d er S cr e e ni n g Q u e sti o n n air e ( R B D S Q)  
T h e R E M Sl e e p B e h a vi or Di s or d er S cr e e ni n g Q u e sti o n n air e ( R B D S Q ) i s a 1 0-it e m 
s elf -r at e d q u e sti o n n air e u s e d t o a s s e s s sl e e p -w a k e di st ur b a n c e s.  P ati e nt s wit h cli ni c al 
c h ar a ct eri z ati o n s of sl e e p b e h a vi or di s or d er m a y r e pr e s e nt e arl y m a nif e st ati o n s of 
pr o gr e s si v e n e ur o d e g e n er ati v e di s or d er s, i n cl u di n g P D, t h u s m a ki n g t hi s a n i m p ort a nt 
t o ol f or e arl y di a g n o si s a n d str atifi c ati o n i n l o n git u di n al pr o s p e cti v e  st u di e s.  
D ail y Q u e sti o n s  
D ail y q u e sti o n s will b e c o m pl et e d o n t h e s m art p h o n e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt.  
D ail y  q u e sti o n s i n cl u d e a P GI -S f or m ot or P D s y m pt o m s, a m e di c ati o n tr a c k er, a n d a 
q u e sti o n n air e c oll e cti n g t h e r e a s o n s f or mi s s e d " a cti v e t e st s" di git al 
bi o m ar k er  a s s e s s m e nt s.  
E Q -5 D -5 L  
T h e E Q -5 D -5 L i s a v ali d at e d s elf -r e p ort e d h e alt h st at u s q u e sti o n n air e t h at i s u s e d t o 
c al c ul at e a h e alt h st at u s utilit y s c or e f or u s e i n h e alt h e c o n o mi c a n al y s e s 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
( E ur o Q ol Gr o u p 1 9 9 0; Br o o k s 1 9 9 6; H er d m a n et al. 2 0 1 1; J a n s s e n et al. 2 0 1 3).  
T h er e  ar e t w o  c o m p o n e nt s t o t h e E Q -5 D -5 L:  a fi v e -it e m h e alt h st at e pr ofil e t h at 
a s s e s s e s m o bilit y, s elf -c ar e, u s u al a cti viti e s, p ai n/ di s c o mf ort, a n d a n xi et y/ d e pr e s si o n, a s 
w e ll a s a V A S t h at m e a s ur e s h e alt h st at e o n a gr a d u at e d ( 0 – 1 0 0) s c al e, wit h hi g h er 
s c or e s f or hi g h er h e alt h r el at e d q u alit y of lif e .  T h e E Q-5 D -5 L i s d e si g n e d t o c a pt ur e t h e 
p ati e nt' s c urr e nt h e alt h st at u s.  P u bli s h e d w ei g hti n g s y st e m s all o w f or cr e ati o n of a 
si n gl e c o m p o sit e s c or e of t h e p ati e nt' s h e alt h st at u s.  T h e E Q -5 D -5 L t a k e s 
a p pr o xi m at el y 3  mi n ut e s t o c o m pl et e a n d will b e u s e d i n t hi s st u d y f or i nf or mi n g 
p h ar m a c o e c o n o mi c e v al u ati o n s.  T hi s a s s e s s m e nt will b e c o m pl et e d o n t h e s m art p h o n e 
pr o vi d e d t o t h e  p ati e nt.  
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e a n d S e v erit y ( P GI -C a n d P GI -S)  
T h e P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n i s a m e a s ur e c o m m o nl y u s e d i n P D cli ni c al tri al s t o 
pr o vi d e a c o n ci s e a s s e s s m e nt of o v er all h e alt h st at e ( G u y 1 9 7 6).  T h e c h a n g e 
c o m p o n e nt ( P GI -C) i s i nt e n d e d t o m e a s ur e h e alt h st at e c h a n g e s r el ati v e t o t h e st art of 
t h e st u d y, a n d c a n b e a d a pt e d f or p arti ci p a nt s elf-a s s e s s m e nt.  I n t hi s st u d y,  
 
 
  T h e p arti ci p a nt -r e p ort e d P GI-C i s r at e d o n a 7 -p oi nt s c al e:  " V er y m u c h 
i m pr o v e d," " M u c h i m pr o v e d," " Mi ni m all y i m pr o v e d," " N o c h a n g e," " Mi ni m all y w or s e," 
" M u c h w or s e," a n d " V er y m u c h w or s e."  
 
  
T h e P GI -S i s b a s e d o n t h e s a m e pri n ci pl e a s t h e P GI -C a n d i s i nt e n d e d t o m e a s ur e 
s e v erit y o v er t h e p a st 7 d a y s.  T hi s s c al e h a s b e e n a d a pt e d f or p arti ci p a nt 
s elf -a s s e s s m e nt.  I n t hi s st u d y, s y m pt o m s e v er it y will b e a s s e s s e d i n 
 
.  T h e p arti ci p a nt-r e p ort e d P GI-S u s e s a 
5 -p oi nt or di n al s c al e, r a n gi n g fr o m " N ot at all/ v er y mil dl y" 
 
or " N or m al/ v er y mil d" ( o v er all), t o " V er y s e v er el y" 
 or 
" V er y s e v er e" ( o v er all).  
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e a n d S e v erit y ( C GI -C a n d C GI -S)  
T h e C GI i s a m e a s ur e c o m m o nl y u s e d i n P D cli ni c al tri al s t o pr o vi d e a c o n ci s e 
a s s e s s m e nt of o v er all h e alt h st at e ( G u y 1 9 7 6).  
 
  T h e C GI-C a n d C GI -S h a v e b e e n a d a pt e d f or 
t hi s st u d y, a n d i n cl u d e it e m s a n d r e s p o n s e o pti o n s a n al o g o u s t o t h o s e i n t h e P GI-C a n d 
P GI -S ( d e s cri b e d a b o v e).  
 
 
 
  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
   
4. 5. 9  
P ati e nt E x p eri e n c e Q u e sti o n n air e  
A p pr o xi m at el y 3 6 m o nt h s pri or t o t h e e n d of t h e d o u bl e -bli n d p eri o d, p ati e nt s will b e 
a s k e d t o c o m pl et e a s ati sf a cti o n s ur v e y r e g ar di n g t h eir e x p eri e n c e p arti ci p a ti n g i n t hi s 
tri al. 
4. 5. 1 0  
C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ( C -S S R S)  
T h e C -S S R S ( P o s n er et al. 2 0 1 1) i s a n a s s e s s m e nt t o ol u s e d t o a s s e s s t h e lif eti m e 
s ui ci d alit y of a p ati e nt ( C -S S R S at b a s eli n e) a s w ell a s a n y n e w i n st a n c e s of s ui ci d alit y 
( C-S S R S si n c e l a st vi sit).  T h e str u ct ur e d i nt er vi e w pr o m pt s r e c oll e cti o n of s ui ci d al 
i d e ati o n, i n cl u di n g t h e i nt e n sit y of t h e i d e ati o n, b e h a vi or, a n d att e m pt s wit h a ct u al or 
p ot e nti al l et h alit y.  T h e “ C -S S R S at B a s eli n e” will b e c oll e ct e d at b a s eli n e a n d t h e 
“ C-S S R S si n c e L a st Vi sit” will b e c oll e ct e d at s u b s e q u e nt vi sit s f oll o wi n g t h e ti mi n g 
s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( A p p e n di x  1 ).  T h e a s s e s s m e nt m u st b e c o m pl et e d 
b y a c ertifi e d C -S S R S r at er f oll o wi n g a n i nt er vi e w wit h t h e p ati e nt.  
 
  
 
 
  
 
 
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
 
4. 5. 1 1. 1  
H e alt h y V ol u nt e er M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g S c a n s f or 
Sit e  Q u alifi c ati o n  
A s p art of sit e q u alifi c ati o n, o n e t o t w o h e alt h y v ol u nt e er s at e a c h sit e s h o ul d b e 
s c a n n e d u si n g t h e m a c hi n e a n d p erf or mi n g t h e s e q u e n c e s t o b e u s e d f or 
St u d y  B N 4 2 3 5 8  b ef or e a n y p ati e nt i s s c a n n e d i n t hi s st u d y .  T h e s el e cti o n of h e alt h y 
v ol u nt e er s i s at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d/ or t h e i m a gi n g c e nt er, a n d t h e 
h e alt h y v ol u nt e er m u st pr o vi d e writt e n c o n s e nt.  H e alt h y v ol u nt e er s m u st n ot h a v e a n y 
c o ntr ai n di c ati o n s f or M RI s c a n ni n g ( e v al u ati o n p er l o c a l pr o c e d ur e s at t h e i m a gi n g sit e), 
a n d t h e y will n ot b e e nr oll e d i n t h e st u d y or u n d er g o a n y ot h er a s s e s s m e nt s a s p art of 
t h e tri al.  A c e ntr al r e a d er will r e vi e w t h e h e alt h y v ol u nt e er s c a n s f or s uit a bl e i m a g e 
q u alit y.  T hi s pr o c e d ur e will h el p t o e n s ur e c o n si st e n c y i n s c a n ni n g q u alit y a cr o s s sit e s 
i n t h e st u d y.  At t h e ti m e of a m aj or u p gr a d e t o t h e sit e’ s s c a n n er, a n y ot h er e v e nt 
d e e m e d si g nifi c a nt e n o u g h t o aff e ct i m a g e q u alit y, or p er c e ntr al r e a d er g ui d a n c e, a n 
a d diti o n al s c a n ( pr ef er a bl y o n t h e s a m e v ol u nt e er) m a y b e n e e d e d, at w hi c h ti m e a 
q u alit ati v e c o m p ari s o n m a y b e p erf or m e d.  A d diti o n al i n str u cti o n s r e g ar di n g t h e 
pr o c e d ur e s f or M RI f a cilit y q u alifi c ati o n c a n b e f o u n d i n t h e M RI  M a n u al.  
4. 5. 1 1. 2  
Eli gi bilit y a n d Effi c a c y M RI A s s e s s m e nt s  
Eli gi bilit y M RI a s s e s s m e nt s 
 
 will 
b e p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g a s p art of a s s e s si n g eli gi bilit y crit eri a.  M RI -r el at e d st u d y 
eli gi bilit y crit eri a wi ll b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g b y t h e c e ntr al M RI c or e l a b or at or y.   
 
 
  
F or p arti ci p a nt s  t a ki n g L-D o p a, all M RI a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d i n t h e " O F F" 
m e di c ati o n st at e ( d efi n e d a s 
  1 2 h o ur s si n c e t h e l a st d o s e of L -D o p a).  
T h e s e  p arti ci p a nt s  will n e e d t o b e r e mi n d e d n ot  t o t a k e L-D o p a pri or t o st u d y vi sit s t h at 
i n cl u d e M RI a s s e s s m e nt s.  
F or p o st b a s eli n e a s s e s s m e nt s i n w hi c h t h e o pti o n al L P i s p erf or m e d pri or t h e M RI s, t h e 
M RI s s h o ul d b e p erf or m e d aft er at l e a st 5  d a y s h a s el a p s e d si n c e t h e L P w a s 
p erf or m e d.  
4. 5. 1 2  
D a T -S P E C T I m a gi n g  
D a T -S P E C T ( D A T [ 1 2 3 I-F P -CI T ] S P E C T)  a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g.  
D a T -S P E C T s h o ul d b e p erf or m e d o n c e all ot h er eli gi bilit y s cr e e ni n g r e s ult s ar e a v ail a bl e 
a n d t h e p arti ci p a nt h a s b e e n d e e m e d eli gi bl e f or t h e st u d y o n t h e b a si s of t h e s e r e s ult s.  
T hi s s c a n will s er v e a s a b a s eli n e f or st ati sti c al a n al y s e s.  T h e t e c h ni c al d et ail s a n d 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
  
 
 
 
 
  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
 
 
 
  
4. 5. 1 5  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
4. 5. 1 5. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R ) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s 
u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c al s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, 
s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  
T h e  c oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s a m pl e s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of 
n e w p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w 
f or i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p ati e nt s i n t h e f ut ur e. 
S a m pl e s f or t h e R B R will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o 
p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  R B R s a m pl e s will b e a n al y z e d t o a c hi e v e o n e or 
m or e of t h e f oll o wi n g o bj e cti v e s:  
 
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y or di s e a s e pr o gr e s si o n  
 
T o i d e ntif y s af et y bi o m ar k er s t h at ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g 
a d v er s e e v e nt s or c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n  
 
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d dr u g s af et y  
 
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n  
 
T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s  
 
4. 5. 1 5. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e 
C oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s a m pl e s i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d 
a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m 
b y e a c h sit e' s I R B/ E C a n d, if a p pli c a bl e , a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot 
b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n 4. 5. 1 5 ) 
will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e.  
4. 5. 1 5. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e st or e d i n t h e R B R a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e s e ar c h o n bi o m ar k er s r el at e d t o pr a si n e z u m a b or 
-s y n u cl ei n, di s e a s e s, or dr u g s af et y:  
 
L eft o v er bl o o d , s er u m, pl a s m a, a n d a n y d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, pr ot ei n s, 
p e pti d e s), a n d C S F (if a p pli c a bl e).  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
T h e a b o v e s a m pl e s m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s  of g er mli n e or 
s o m ati c v ari a nt s vi a w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g, w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g, or ot h er 
g e n o mi c a n al y si s m et h o d s .  G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er' s 
u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  W h ol e g e n o m e a n d w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g 
pr o vi d e a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d e x o m e, r e s p e cti v el y, a n d, 
al o n g wit h cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s  st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or 
d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s or n e w m et h o d s f or m o nit ori n g effi c a c y a n d 
s af et y or pr e di cti n g w hi c h p ati e nt s ar e m or e li k el y t o r e s p o n d t o a dr u g or d e v el o p 
a d v er s e e v e nt s.  
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s wi ll b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut m a y 
al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er 
d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s a n d 
p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g d e v el o p m e nt.  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.   
R B R s a m pl e s ar e t o b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e 
e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I R B/ E C-a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h 
a ut h orit y  r e q uir e m e nt s). 
4. 5. 1 5. 4  
C o nfi d e nti alit y  
R B R s a m pl e s a n d a s s o ci at e d d at a will b e l a b el e d wit h a u ni q u e p ati e nt 
i d e ntifi c ati o n n u m b er.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o c i at e d wit h R B R s a m pl e s i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e a n al y s e s of R B R s a m pl e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e. 
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
4. 5. 1 5. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e R B R.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s , m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P ati e nt s will b e 
t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir c o n s e nt at a n y ti m e 
a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e 
r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s a m pl e s.  P ati e nt s 
w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, b y c o m pl eti n g t h e R B R R e s e ar c h 
S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  
I n t h e e v e nt of a n R B R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci p a nt' s 
s a m pl e s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R B R r e s e ar c h.  
4. 5. 1 5. 6  
Wit h d r a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y 
P ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s a m pl e s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  Aft er wit h dr a w al of c o n s e nt, a n y r e m ai ni n g s a m pl e s 
will b e d e str o y e d or will n o l o n g er b e li n k e d t o t h e p ati e nt.  H o w e v er, if R B R s a m pl e s 
h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al of c o n s e nt, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of 
t h eir R B R s a m pl e s d uri n g t he st u d y, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al M o nit or i n 
writi n g of t h e p ati e nt' s wi s h e s t hr o u g h u s e of t h e a p pr o pri at e R B R S u bj e ct Wit h dr a w al 
F or m a n d m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R B R R e s e ar c h S a m pl e Wit h dr a w al 
of I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  I f a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s 
or h er R B R s a m pl e s aft er cl o s ur e of t h e sit e, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e S p o n s or b y 
e m aili n g t h e st u d y n u m b er a n d p ati e nt n u m b er t o t h e f oll o wi n g e m ail a d dr e s s:  
gl o b al.r cr -wit h dr a w al @r o c h e. c o m   
A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of c o n s e nt 
f or t e sti n g of R B R s a m pl e s.  Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al of c o n s e nt f or t e sti n g of 
R B R s a m pl e s d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y.  
4. 5. 1 5. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  
R B R s a m pl e s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a 
q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n 
m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y  a s w ell a s 
a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s a m pl e s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m.  S p o n s or m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o a p pr o pri at e 
p art s of r e c or d s r el ati n g t o p ati e nt p arti ci p ati o n i n t h e R B R f or t h e p ur p o s e s of v erif yi n g 
t h e d at a pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, I R B/ E C r e vi e w, 
a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d 
d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R B R s a m pl e s.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
4. 6  
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
P arti ci p a nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of 
t h e f oll o wi n g: 
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e t h e 
p arti ci p a nt' s s af et y if h e  or s h e c o nti n u e s t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt  
 
I n v e sti g at or d et er mi n ati o n t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e 
p arti ci p a nt  
 
Pr e g n a n c y  
 
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F .  P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y will n ot 
b e  r e pl a c e d. 
P arti ci p a nt s will r et ur n t o t h e cli ni c f or a n e arl y (tr e at m e nt) t er mi n ati o n vi sit 2 8 d a y s 
( 7  d a y s)  aft er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g ( s e e  A p p e n di x  1  f or a d diti o n al d et ail s). 
I n a d diti o n, p arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt d uri n g t h e d o u bl e-bli n d tr e at m e nt 
p eri o d will b e a s k e d t o r et ur n f or c oll e cti o n of s af et y a n d eff i c a c y d at a a c c or di n g t o t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s u ntil t h e e n d of t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d (i n cl u di n g 
e n d -of -st u d y vi sit a n d s af et y f oll o w -u p vi sit).  P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt 
d uri n g t h e O L E will b e a s k e d t o r et ur n f or t h e s af et y  f oll o w-u p vi sit 7 0 d a y s (  7  d a y s)  
aft er l a st d o s e.  
4. 6. 2  
P arti ci p a nt Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y  
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, 
t h e f oll o wi n g: 
 
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt  
 
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e  
 
A d v er s e e v e nt  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt' s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt 
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n ati o n t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i s i n t h e b e st 
i nt er e st of t h e p ati e nt 
 
L o s s t o f oll o w -u p  
 
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a r e a s o n f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e e C R F.   
All p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y e arl y will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c f or a n 
e arl y t er mi n ati o n vi sit 2 8 d a y s (  7  d a y s)  aft er t h e fi n al d o s e of st u d y dr u g ( s e e  
A p p e n di x  1  f or a d diti o n al d et ail s) a n d f or a s af et y f oll o w-u p vi sit 7 0 d a y s (  7  d a y s)  aft er 
l a st d o s e). 
P ati e nt s will n ot b e f oll o w e d f or a n y r e a s o n aft er c o n s e nt h a s b e e n wit h dr a w n.   
P ati e nt s  w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
T h e i n ci d e n c e or s e v eri t y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s  
 
P arti ci p a nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y  
 
S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p arti ci p a nt  
 
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or  d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.   
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g  
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p arti ci p a nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s 
h a v e b e e n f ulfill e d)  
 
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
Pr a si n e z u m a b i s n ot a p pr o v e d, a n d cli ni c al d e v el o p m e nt i s o n g oi n g.  T h e s af et y pl a n f or 
p arti ci p a nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h pr a si n e z u m a b i n c o m pl et e d 
a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e a nti ci p at e d i m p ort a n t s af et y ri s k s f or pr a si n e z u m a b ar e 
o utli n e d b el o w.  Pl e a s e r ef er t o t h e Pr a si n e z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a c o m pl et e 
s u m m ar y of s af et y i nf or m ati o n.   

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
S e v er al m e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s 
st u d y.  P arti ci p a nt s will u n d er g o s af et y m o nit ori n g d uri n g t h e st u d y, i n cl u di n g 
a s s e s s m e nt of t h e n at ur e, fr e q u e n c y, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s .  I n a d diti o n, 
g ui d eli n e s f or m a n a gi n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g crit eri a f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or 
di s c o nti n u ati o n, ar e pr o vi d e d b el o w . 
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h Pr a si n e z u m a b  
5. 1. 1. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  
H y p er s e n siti vit y a n d/ or I R R ar e p ot e nti al a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e u s e of 
t h er a p e uti c m o n o cl o n al a nti b o di e s.  T h er ef or e, r e s c u e m e di c ati o n t o tr e at a n a p h yl a xi s 
a n d a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n s m u st b e a v ail a bl e at t h e sit e or at l o c ati o n f or m o bil e 
n ur si n g vi sit s a n d if n e e d e d m u st b e a d mi ni st er e d b y a tr ai n e d h e alt h c ar e pr of e s si o n al.  
All p arti ci p a nt s s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d f or p o s si bl e i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e 
e v e nt s a n d/ or h y p er s e n siti viti e s a s s o ci at e d wit h t h e st u d y dr u g a d mi ni str ati o n.  
D et ail e d i nf or m ati o n o n t h e c h ar a ct eri sti c si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s ( e. g., r a s h, 
urti c ari a, a n d pr urit u s) will b e r e c or d e d o n t h e d e di c at e d e C R F p a g e ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1  
a n d Fi g ur e  2  f or d et ail s o n r e p orti n g I R R s). 
5. 1. 1. 2  
I m m u n o g e ni cit y 
A s wit h a d mi ni str ati o n of a n y e x o g e n o u s pr ot ei n, t h er e i s t h e p ot e nti al f or t h e 
d e v el o p m e nt of A D A s, w hi c h c a n b e n e utr ali zi n g a n d/ or s e n siti zi n g, a n d w hi c h c a n 
p ot e nti all y l e a d t o f e bril e or all er gi c r e a cti o n s i n cl u di n g a n a p h yl a xi s.   
P arti ci p a nt s s h o ul d b e t ol d h o w t o r e c o g ni z e t h e si g n s a n d s y m pt o m s of h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n s a n d b e m o nit or e d. 
5. 1. 2  
M a n a g e m e nt of P arti ci p a nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s  
5. 1. 2. 1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s of I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s  
I R R s h a v e b e e n r e p ort e d wit h t h e u s e of bi ol o gi c t h er a pi e s, s u c h a s pr a si n e z u m a b.  
I R R s ar e u s u all y r e p ort e d wit h t h e fir st or s e c o n d i nf u si o n of a t h er a p e uti c m o n o cl o n al 
a nti b o d y a n d t e n d t o b e d o s e -r el at e d.  S u c h r e a cti o n s t y pi c all y o c c ur d uri n g or s h ortl y 
aft er a n i nf u si o n, or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g i nf u si o n.  I R R s y m pt o m s m a y b e 
i n di sti n g ui s h a bl e fr o m a T y p e 1 h y p er s e n siti vit y r e a cti o n (i. e., fl u s hi n g, r a s h, r e s pir at or y 
diffi c ult y, h y p ot e n si o n, t a c h y c ar di a); h o w e v er, h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s (I g E -m e di at e d) 
g e n er all y d o n ot o c c ur wit h t h e fir st e x p o s ur e t o a bi ol o gi c t h er a p y.   
S p e cifi c m a n a g e m e nt st e p s f or I R R s a n d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s of diff er e nt s e v erit y 
ar e pr o vi d e d i n T a bl e  2 .  T h e p arti ci p a nt s h o ul d b e m o nit or e d u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of 
t h e s y m pt o m s a n d tr e at e d a s cli ni c all y i n di c at e d.   

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
T a bl e  2  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
Gr a d e  a  
A cti o n t o B e T a k e n  
I R R, Gr a d e 1 
 R e d u c e i nf u si o n r at e t o h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt 
o n s et.  
 A s s e s s vit al si g n s; cli ni c al o b s er v ati o n f or i m pr o v e m e nt/r e s ol uti o n of 
s y m pt o m s.  
 If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at t h e r e d u c e d r at e f or 3 0 mi n ut e s aft er 
s y m pt o m s h a v e r e s ol v e d, t h e i nf u si o n r at e m a y b e i n cr e a s e d t o t h e 
ori gi n al r at e.  
I R R, Gr a d e 2  
 I nt err u pt i nf u si o n. 
 P erf or m s eri al vit a l si g n a s s e s s m e nt s e v er y 1 5 mi n ut e s.  
M o nit or  p arti ci p a nt u ntil s y m pt o m s r e s ol v e c o m pl et el y.  
 I V fl ui d s ( e. g., n or m al s ali n e) m a y b e a d mi ni st er e d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt a s n e e d e d:  
- 
S y m pt o m ati c tr e at m e nt:  a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol a n d a n 
a nti hi st a mi n e, s u c h a s di p h e n h y dr a mi n e 2 5 5 0  m g P O or I V Q 6 H , if 
t h e s e m e di c ati o n s h a v e n ot b e e n pr e vi o u sl y a d mi ni st er e d i n t h e l a st 
4  h o ur s.   
- 
F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a:  a nti hi st a mi n e s, 
s u p pl e m e nt al o x y g e n, c orti c o st er oi d s ( e. g., 1 0 0  m g I V pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt), a n d/ or br o n c h o dil at or s m a y b e a d mi ni st er e d p er 
i n stit uti o n al pr a cti c e. 
 Bl o o d s a m pl e s t o d et er mi n e tr y pt a s e, c yt o ki n e p a n el, C 3, C 3 a, C 5 a, a n d 
t ot al I g E s h o ul d b e dr a w n wit hi n 3 h o ur s of t h e e v e nt a n d r e p e at e d wit hi n 
4 8 7 2  h o ur s aft er t h e e v e nt.  
 P air e d bl o o d s a m pl e s t o d et er mi n e A D A a n d P K l e v el s s h o ul d b e dr a w n if 
t h e e v e nt st art s d uri n g t h e vi sit. 
 If s y m pt o m s r e s ol v e c o m pl et el y d uri n g t h e vi sit, i nf u si o n m a y r e s u m e at 
5 0 % of t h e pr e vi o u s i nf u si o n r at e.  
 F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, a d mi ni st er pr e m e di c ati o n p er g ui d eli n e s i n 
S e cti o n  4. 3. 3 . 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; C   c o m pl e m e nt c o m p o n e nt; I R R   i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; 
N CI  C T C A E   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, 
V er si o n 5. 0; P K   p h ar m a c o ki n eti c; Q 6 H   e v er y 6 h o ur s . 
a  R ef er t o t h e N CI C T C A E, v 5. 0 f or t h e gr a di n g of s y m pt o m s.  
b  S e e Li e b er m a n et al. 2 0 1 5 f or a n a p h yl a xi s g ui d a n c e.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
T a bl e  2  
 I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n M a n a g e m e nt G ui d eli n e s ( c o nt.)  
I R R Gr a d e a  
A cti o n t o B e T a k e n  
I R R, Gr a d e 3 
 I nt err u pt i nf u si o n. 
 P erf or m s eri al vit al si g n s a s s e s s m e nt a s di ct at e d b y t h e p arti ci p a nt’ s 
cli ni c al s y m pt o m s.  
 M o nit or p arti ci p a nt u ntil s y m pt o m s r e s ol v e c o m pl et el y.  
 I V fl ui d s ( e. g., n or m al s ali n e) m a y b e a d mi ni st er e d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt a s n e e d e d i n cl u di n g c orti c o st er oi d s:  
- 
S y m pt o m ati c tr e at m e n t:  a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol 6 5 0 m g P O 
( or mi ni m u m r e c o m m e n d e d a d ult d o s e of p ar a c et a m ol) a n d a n 
a nti hi st a mi n e, s u c h a s di p h e n h y dr a mi n e 2 5 5 0 m g P O or I V Q 6 H , if 
t h e s e m e di c ati o n s h a v e n ot b e e n pr e vi o u sl y a d mi ni st er e d i n t h e l a st 
4 h o ur s.   
- 
F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a:  a nti hi st a mi n e s, 
s u p pl e m e nt al o x y g e n, c orti c o st er oi d s ( e. g., 1 0 0  m g I V pr e d ni s ol o n e 
or e q ui v al e nt), a n d/ or br o n c h o dil at or s m a y b e a d mi ni st er e d p er 
i n stit uti o n al pr a cti c e. 
 Bl o o d s a m pl e s t o d et er mi n e tr y pt a s e, c yt o ki n e p a n el, C 3, C 3 a, C 5 a, a n d 
t ot al I g E s h o ul d b e dr a w n wit hi n 3 h o ur s of t h e e v e nt a n d r e p e at e d wit hi n 
4 8 7 2  h o ur s aft er t h e e v e nt.  
 P air e d bl o o d s a m pl e s t o d et er mi n e A D A a n d P K l e v el s s h o ul d b e dr a w n if 
t h e e v e nt st art s d uri n g t h e vi sit a n d/ or t h e p arti ci p a nt i s h o s pit ali z e d.  
 If s y m pt o m s r e s ol v e c o m pl et el y d uri n g t h e vi sit, i nf u si o n m a y r e s u m e at 
5 0 % of t h e pr e vi o u s i nf u si o n r at e.  
 O v er ni g ht i n p ati e nt o b s er v ati o n p er di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or at t h e 
sit e.  
 F ut ur e d o si n g pl a n s c a n o nl y b e d et er mi n e d aft er t h e i n v e sti g at or at t h e 
sit e h a s h a d a di s c u s si o n wit h t h e p arti ci p a nt a n d S p o n s or.  
 F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, a d mi ni st er pr e m e di c ati o n p er g ui d eli n e s i n 
S e cti o n  4. 3. 3 . 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; C   c o m pl e m e nt c o m p o n e nt; I R R   i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; 
N CI  C T C A E   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, 
V er si o n 5. 0; P K   p h ar m a c o ki n eti c; Q 6 H   e v er y 6  h o ur s.  
a  R ef er t o t h e N CI C T C A E, v 5. 0 f or t h e gr a di n g of s y m pt o m s.  
b  S e e Li e b er m a n et al. 2 0 1 5 f or a n a p h yl a xi s g ui d a n c e.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
T a bl e  2  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n M a n a g e m e nt G ui d eli n e s ( c o nt.)   
I R R Gr a d e a  
A cti o n t o B e T a k e n  
I R R, Gr a d e 4 
 P er m a n e ntl y st o p t h e i nf u si o n.  
 P erf or m s eri al vit al si g n s a s s e s s m e nt e v er y 5 mi n ut e s.  
M o nit or  p arti ci p a nt u ntil s y m pt o m s r e s ol v e c o m pl et el y.  
 I V fl ui d s ( e. g., n or m al s ali n e) m a y b e a d mi ni st er e d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt a s n e e d e d i n cl u di n g c orti c o st er oi d s:  
- 
S y m pt o m ati c tr e at m e nt:  a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol 6 5 0  m g P O 
( or mi ni m u m r e c o m m e n d e d a d ult d o s e of p ar a c et a m ol) a n d a n 
a nti hi st a mi n e, s u c h a s di p h e n h y dr a mi n e 2 5 5 0 m g P O or I V Q 6 H , if 
t h e s e m e di c ati o n s h a v e n ot b e e n pr e vi o u sl y a d mi ni st er e d i n t h e l a st 
4 h o ur s.  
- 
F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a:   s u p pl e m e nt al o x y g e n or 
i nt u b ati o n a n d v e ntil at or y s u p p ort, a nti hi st a mi n e s, c orti c o st er oi d s 
( e. g., 1 0 0 m g I V pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt), a n d/ or br o n c h o dil at or s 
m a y b e a d mi ni st er e d p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 Bl o o d s a m pl e s t o d et er mi n e tr y pt a s e, c yt o ki n e p a n el, C 3, C 3 a, C 5 a, a n d 
t ot al I g E s h o ul d b e dr a w n wit hi n 3 h o ur s of t h e e v e nt a n d r e p e at e d wit hi n 
4 8 7 2  h o ur s aft er t h e e v e nt.  
 P air e d bl o o d s a m pl e s t o d et er mi n e A D A a n d P K l e v el s s h o ul d b e dr a w n.  
 Di s c o nti n u e p arti ci p a nt fr o m t h e st u d y tr e at m e nt.  
 H o s pit ali z ati o n f or f urt h er e v al u ati o n a n d tr e at m e nt.  
A n a p h yl a xi s  b  
 P er m a n e ntl y st o p t h e i nf u si o n.  
 A s s e s s vit al si g n s e v er y 5 mi n ut e s.  
 I V fl ui d s ( e. g., n or m al s ali n e) m a y b e a d mi ni st er e d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
 S u p pl e m e nt al o x y g e n a n d v e ntil at or y s u p p ort.  
 F or s y st e mi c s y m pt o m s ( a n gi o e d e m a, br o n c h o s p a s m) e pi n e p hri n e 
1: 1 0 0 0, 0. 3 m L S C ( m a y b e r e p e at e d i n 2 0 mi n ut e s; i n p arti ci p a nt s o n 
-bl o c k er s, gl u c a g o n a d mi ni str ati o n m a y b e n e e d e d), di p h e n h y dr a mi n e 
2 5 5 0  m g I V, m et h yl pr e d ni s ol o n e 1 2 5  m g I V or e q ui v al e nt).   
 Bl o o d s a m pl e s t o d et er mi n e tr y pt a s e, c yt o ki n e p a n el, C 3, C 3 a, C 5 a, a n d 
t ot al I g E s h o ul d b e dr a w n wit hi n 3 h o ur s of t h e e v e nt a n d r e p e at e d wit hi n 
4 8 7 2  h o ur s aft er t h e e v e nt.  
 P air e d bl o o d s a m pl e s t o d et er mi n e A D A a n d P K l e v el s s h o ul d b e dr a w n.   
 Di s c o nti n u e p arti ci p a nt fr o m t h e st u d y tr e at m e nt.  
 H o s pit ali z ati o n f or f urt h er o b s er v ati o n a n d tr e at m e nt.   
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; C   c o m pl e m e nt c o m p o n e nt; I R R   i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; 
N CI  C T C A E   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, 
V er si o n 5. 0; P K   p h ar m a c o ki n eti c; Q 6 H   e v er y 6 h o ur s.  
a  R ef er t o t h e N CI C T C A E, v 5. 0 f or t h e gr a di n g of s y m pt o m s.  
b  S e e Li e b er m a n et al. 2 0 1 5 f or a n a p h yl a xi s g ui d a n c e.  
  
Fi g ur e  2  d e s cri b e s t h e pr o c e s s f or t h e o v er all e v al u ati o n of a d v er s e e v e nt s t o d et er mi n e 
w h et h er a n a d v er s e e v e nt  s h o ul d b e c o n si d er e d t o b e  a n I R R.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
T h e f oll o wi n g g ui d eli n e s ar e r e c o m m e n d e d f or I R R gr a di n g:  
 
F or I R R s wit h o n s et d uri n g  t h e i nf u si o n, s e e Fi g ur e  2 . 
 
F or I R R s wit h o n s et    2 4 h o ur s aft er t h e e n d of t h e i nf u si o n, s e e T a bl e  3 . 
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
Fi g ur e  2  G ui d eli n e s f or E v al u ati n g a n d R e p orti n g I nf u si o n -R el at e d 
R e a cti o n s  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
Fi g ur e  2  G ui d eli n e s f or E v al u ati n g a n d R e p orti n g I nf u si o n -R el at e d 
R e a cti o n s  ( c o nt.) 
A D L   a cti viti e s of d ail y li vi n g; A E   a d v er s e e v e nt; I R R   i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; 
N CI  C T C A E
   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; 
N S AI D S
  n o n st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s.  
N ot e:  B a s e d o n t h e N CI C T C A E ( v 5), w hi c h c a n b e f o u n d at: 
htt p s:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol d e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ d o c s/ C T C A E _ v 5 _ Q ui c k _ R ef
er e n c e _ 8. 5 x 1 1. p df . 
a  I n str u m e nt al A D L r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or cl ot h e s, u si n g t h e 
t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
b  S elf -c ar e A D L r ef er t o b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, f e e di n g s elf, u si n g t h e t oil et, t a ki n g 
m e di c ati o n s, a n d n ot b e dri d d e n.  
  
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci a l i nt er e st, p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s, E C G s, a n d c o n d u cti n g ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o 
t h e s af et y e v al u ati o n of t h e st u d y. 
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n  5. 4 . 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v e r s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g: 
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct  
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct e r, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n s 5. 3. 5. 9  
a n d  5. 3. 5. 1 0  f or m or e i nf or m ati o n) 
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt 
at  b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at o r y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X-r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g 
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n c l u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s L P)  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g cri t eri a: 
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h) 
 
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)  
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h. 
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 ) 
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt' s a bilit y t o c o n d u ct n or m al 
lif e f u n cti o n s) 
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er ex p o s e d t o 
st u d y dr u g  
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e) 
 
T h e t er m s " s e v er e" a n d " s eri o u s" ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N CI C T C A E; 
s e e T a bl e 2  a n d T a bl e 3 , s e e S e cti on 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or 
m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s). 
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q ui r e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
ar e a s f oll o w s:  
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s 
L a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 ) 
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w  
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  
w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.  
 
5. 2. 4  
S el e ct e d A d v er s e E v e nt s  
A d diti o n al d at a will b e c oll e ct e d f or t h e f oll o wi n g s el e ct e d a d v er s e e v e nt s:  
 
I R R s 
 
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4  h o ur s  aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n 
a n d ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g i nf u si o n s h o ul d b e c a pt ur e d a s a 
di a g n o si s ( e. g., “i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n”) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
A s s o ci at e d  si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e d e di c at e d 
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n e C R F.  
 
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 2. 1  f or 
d efi niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o  t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 5. 6 .  
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ).   
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s D a T -S P E C T i m a gi n g or L P) s h o ul d b e r e p ort e d ( s e e  S e cti o n 5. 4. 2  
f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s). 
I n a d diti o n, aft er i niti ati o n of t h e D a T -S P E C T tr a c er b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s o c c urri n g wit hi n 2 4 h o ur s of D a T -S P E C T tr a c er a d mi ni str ati o n 
s h o ul d b e r e p ort e d r e g ar dl e s s of r el at e d n e s s t o t h e D a T -S P E C T tr a c er ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 2 ).  Aft er t hi s 2 4-h o ur ti m e p oi nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d 
r el at e d t o t h e D a T -S P E C T tr a c er s h o ul d b e r e p ort e d.   
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g , all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil t h e p arti ci p a nt’ s l a st 
vi sit (i. e. u ntil t h e s af et y f oll o w -u p vi sit).  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d  ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 6 . 
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n-dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?" 
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?"  
 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v e rit y of A d v er s e E v e nt s 
G ui d eli n e s f or a s s e s si n g t h e s e v erit y of a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  3 . 
T a bl e  3  
A d v e r s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g  a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b, c  
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 5. 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e  t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c. 
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s a s s e s se d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 . 
  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g " y e s" or " n o" 
a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n:  
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g ( a s a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt 
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s   
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d 
ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g i nf u si o n s h o ul d b e c a pt ur e d a s a di a g n o si s 
( e. g., “i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n" or " a n a p h yl a cti c r e a cti o n") o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
If p o s si bl e, a v oi d a m bi g u o u s t er m s s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n."  A s s o ci at e d si g n s a n d 
s y m pt o m s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n e C R F.  If a 
p ati e nt e x p eri e n c e s b ot h a l o c al  a n d s y st e mi c r e a cti o n t o t h e s a m e d o s e of st u d y dr u g, 
e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, wit h si g n s 
a n d s y m pt o m s al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n 
e C R F.  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
F or a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n i nf u si o n -r el at e d ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 ), a di a g n o si s 
(if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n i n di vi d u al si g n s 
a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n j a u n di c e, a st eri xi s, 
a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s a n d/ or s y m pt o m s 
c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e of 
r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If a 
di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s b a s e d o n 
si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt r e p ort b a s e d 
o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e 
fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s. 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o nd ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.  
 
If v o miti n g r e s ult s i n se v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y a n i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d 
b y  c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt 
b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.  
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a 
s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at o r y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, t r e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a bn or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5   U L N a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s), o nl y t h e 
di a g n o si s (i. e.,  c h ol e st a si s) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e 
( e. g., " el e v at e d p ot a s si u m," a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n  el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s " h y p er k al e mi a."  
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
Is cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s s ifi e d a s a n a d v er s e e v e nt. 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n ( 2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y ( a s 
d efi n e d b y H y' s L a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al bilir u bi n 
 2   U L N  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e  
 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v ers e E v e nt e C R F ( s e e  S e cti o n  5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st 
( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
5. 3. 5. 8  
D e at h s  
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt  r e p orti n g p eri o d ( s e e 
S e cti o n  5. 3. 1 ), r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  
T hi s  i n cl u d e s d e at h attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of P D. 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h "  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), " u n e x pl ai n e d d e at h" s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.  T h e t er m " s u d d e n d e at h "  s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").  
If t h e d e at h i s attri b ut e d s ol el y t o pr o gr e s si o n of P D , P D s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.   
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 6 . 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nts o n t h e  A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., " m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s"). 
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of P ar ki n s o n’ s Di s e a s e  
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s t o w h et h er a n 
e v e nt i s d u e t o di s e a s e p r o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt. 
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al) 
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s 
o utli n e d  b el o w.  
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt: 
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:  
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e.  
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt.  
 
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s  
 
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of A c c i d e nt al O v er d o s e, M e di c ati o n Err or, Dr u g A b u s e, 
or Dr u g Mi s u s e  
O v er d o s e ( a c ci d e nt al or i nt e nti o n al), m e di c ati o n err or, dr u g a b u s e, a n d dr u g mi s u s e 
( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s: 
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  i nt e nti o n al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str a ti o n of a dr u g  
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t h e dr u g. 
 
Dr u g a b u s e:  i nt e nti o n al e x c e s si v e u s e of a dr u g t h at m a y l e a d t o a d di cti o n or 
d e p e n d e n c e, p h y si c al h ar m, a n d/ or p s y c h ol o gi c al h ar m  
 
Dr u g mi s u s e:  i nt e nti o n al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g t h at d o e s n ot 
q u alif y a s dr u g a b u s e  
 
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  
F or  pr a si n e z u m a b or m at c hi n g pl a c e b o, a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h s p e ci al 
sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h sit u ati o n:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al 
o v er d o s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  If dr u g 
a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x. 
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
Dr u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  
 
Dr u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e 
"I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" b o x e s. 
 
Dr u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
Dr u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k  t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" b o x e s. 
 
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h pr a si n e z u m a b or m at c hi n g pl a c e b o, 
r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a s d e s cri b e d b el o w:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s. 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e 
" Dr u g a b u s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x. 
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n o f t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
Dr u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " dr u g 
a b u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  
 
Dr u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" 
b o x e s.  
 
Dr u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " dr u g 
mi s u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
Dr u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" 
b o x e s.  
 
Dr u g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t h e p ati e nt:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
" p ati e nt s u p pli e d dr u g t o t hir d p art y" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" 
b o x.  
 
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t w o 
e ntri e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, o n e e ntr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d o n e 
e ntr y t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s 
w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d f or b ot h e ntri e s.  
5. 3. 5. 1 3  
P ati e nt  -R e p ort e d O ut c o m e D at a   
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a b y t h e S p o n s or.  Sit e s ar e n ot 
e x p e ct e d t o r e vi e w t h e P R O d at a f or a d v er s e e v e nt s.  
5. 4  
I M M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O N S O R 
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o w i n g i s a li st 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or  m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( d efi n e d i n S e cti o n  5. 2. 2 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s) 
 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d i n S e cti o n  5. 2. 3 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)  
 
Pr e g n a n ci e s ( s e e S e cti o n  5. 4. 3  f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s) 
 
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, t h e i n v e sti g at or m u st 
r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w-u p i nf or m ati o n t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n 
i n cl u d e s t h e f oll o wi n g: 
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w  i nf or m ati o n 
 
C h a n g e i n t h e e v e nt' s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  
5. 4. 1  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p arti ci p a nt s, a c c e s s t o  t h e M e di c al M o nit or s i s  a v ail a bl e 
2 4  h o ur s p er d a y, 7  d a y s p er w e e k.  D et ail s will b e pr o vi d e d s e p ar at el y.  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d 
a s w ell a s all s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s of D a T -S P E C T tr a c er 
a d mi ni str ati o n r e g ar dl e s s of c a u s alit y.  T h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al 
Sit u ati o n s F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or 
e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o  i n v e sti g at or s. 
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n  
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, s eri o u s  a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil t h e p arti ci p a nt’ s l a st vi sit (i. e. u ntil t h e s af et y f oll o w-u p vi sit).   
I n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 
2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e  E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
vi a t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A  r e p ort will b e g e n er at e d a nd s e nt t o 
R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.  
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e 
E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d 
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e 
f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  O n c e t h e E D C s y st e m i s 
a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.   
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur u ntil t h e p arti ci p a nt’ s l a st vi sit 
(i. e., u ntil t h e s af et y f oll o w-u p vi sit)  ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 6 . 
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y i nf or m t h e 
i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 7 0  d a y s aft er t h e fi n al 
d o s e of st u d y dr u g.  A p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e 
c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e  pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g 
t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
Pr e g n a n c y  s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d 
di s c o nti n u e st u d y dr u g a n d c o u n s el t h e  p ati e nt, di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y 
a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil 
c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e 
pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er d uri n g or aft er t h e 
pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y 
R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y 
b e c o m e s a v ail a bl e.   
5. 4. 3. 2  
A b orti o n s  
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s  t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w as p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  
5. 4. 3. 3  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d  t o st u d y 
dr u g s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o 
f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e 
d at a  v erifi c ati o n.  
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g.,  fr o m h o s pit al di s c h ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.  
5. 6  
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D  
T h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 
t h e p arti ci p a nt’ s l a st vi sit [i. e., t h e s af et y f oll o w-u p vi sit] ), if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e 
r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt.  T h e s e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s  d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y 
s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s F or m 
u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, 
A N D  E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s  b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.  
T h e S p o n s or h a s a l e g al r e s p o n si bilit y t o n otif y r e g ul at or y a ut h oriti e s a b o ut t h e s af et y of 
a st u d y tr e at m e nt u n d er cli ni c al i n v e sti g ati o n.  T h e S p o n s or will c o m pl y wit h r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s f or e x p e dit e d s af et y r e p orti ng t o r e g ul at or y a ut h orit y  ( w hi c h i n cl u d e s t h e 
u s e of a p pli c a bl e s y st e m s, s u c h a s E u dr a Vi gil a n c e), I R B s, E C s, a n d i n v e sti g at or s.  
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s t hro u g h u s e of t h e f oll o wi n g r ef er e n c e s af et y 
i nf or m ati o n i n t h e d o c u m e nt li st e d b el o w:  Pr a si n e z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e  
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  
6.  
S T A TI S TI C A L  C O N SI D E R A TI O N S A N D  A N A L Y SI S  P L A N  
T h e p ur p o s e of t hi s st u d y i s t o i n v e sti g at e t h e tr e at m e nt eff e ct of pr a si n e z u m a b r el ati v e 
t o pl a c e b o.  T h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s will b e b a s e d o n a n i nt e nt-t o-tr e at (I T T) 
p o p ul ati o n t h at i n cl u d e s all r a n d o mi z e d p ati e nt s, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c o r di n g t o t h eir 
r a n d o ml y a s si g n e d tr e at m e nt. 
All r a n d o mi z e d p ati e nt s r e c ei vi n g a n y a m o u nt of t h e st u d y dr u g will b e i n cl u d e d i n t h e 
s af et y a n al y si s.  P ati e nt s w h o ar e a d mi ni st er e d wit h st u d y tr e at m e nt ot h er t h a n t h e 
tr e at m e nt t h e y w er e r a n d o ml y a s si g n e d t o r e c ei v e will b e a n al y z e d a c c or di n g t o t h e 
tr e at m e nt t h e y a ct u all y r e c ei v e d. 
A p pr o xi m at el y 5 7 5 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n t h e st u d y.  
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T h e p ur p o s e of t hi s st u d y i s t o i n v e sti g at e t h e eff e ct of pr a si n e z u m a b o n ti m e t o cli ni c al 
di s e a s e pr o gr e s si o n, d efi n e d a s a c o nfir m e d m ot or pr o gr e s si o n o n M D S -U P D R S P art  III 
s c or e (i n “ O F F” m e di c ati o n st at e f or p arti ci p a nt s o n L -D o p a b a c k gr o u n d t h er a p y).  
P oi nt  a n d i nt er v al e sti m at e s of t h e tr u e u n d erl yi n g h a z ar d r ati o will b e o bt ai n e d .  A  t ot al 
of a p pr o xi m at el y 5 7 5 p arti ci p a nt s will b e r a n d o mi z e d i n t hi s st u d y, wit h a n a s s u m e d 
dr o p o ut r at e of  
 a n n u all y.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
 
6. 2  
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y  
T h e n u m b er of p ati e nt s w h o e nr oll, di s c o nti n u e, or c o m pl et e t h e st u d y will b e 
s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  R e a s o n s f or pr e m at ur e st u d y di s c o nti n u ati o n will b e  
li st e d a n d s u m m ari z e d.  E nr oll m e nt, m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s, a n d st u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  P ati e nt di s p o siti o n will b e 
s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m a n d will i n cl u d e w h et h er tr e at m e nt w a s c o m pl et e d or 
di s c o nti n u e d e ar l y, a n d t h e r e a s o n f or e arl y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n. 
6. 3  
S U M M A RI E S O F T R E A T M E N T G R O U P C O M P A R A BI LI T Y  
D e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s (i n cl u di n g a g e, s e x, s y m pt o m ati c tr e at m e nt, 
di s e a s e d ur ati o n, r a c e a n d/ or et h ni cit y, a n d H & Y st a g e) will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y 
f or t h e I T T p o p ul ati o n, gr o u p e d a c c or di n g t o t h e a s si g n e d tr e at m e nt ar m. 
D e s cri pti v e s u m m ari e s of c o nti n u o u s d at e will pr e s e nt t h e m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, 
m e di a n s, a n d mi ni m u m a n d m a xi m u m.  D e s cri pti v e s u m m ari e s of di s cr et e d at a will 
in cl u d e fr e q u e n ci e s e x pr e s s e d i n t er m s of n u m b er a n d p er c e nt a g e of p ati e nt s.  
6. 4  
E F FI C A C Y A N A L Y S E S  
T h e a n al y si s p o p ul ati o n f or t h e effi c a c y a n al y s e s will c o n si st of all r a n d o mi z e d p ati e nt s, 
wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h eir a s si g n e d tr e at m e nt.  
6. 4. 1  
Pri m ar y Ef fi c a c y E n d p oi nt 
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of pr a si n e z u m a b 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o  o n t h e b a si s of ti m e t o di s e a s e pr o gr e s si o n a s a s s e s s e d b y  a 
c o nfir m e d m ot or pr o gr e s si o n e v e nt.   

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
C o nfir m e d m ot or pr o gr e s si o n i s  d efi n e d a s a w or s e ni n g e v e nt s u st ai n e d o v er 
t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s.  T h e w or s e ni n g e v e nt i s d efi n e d eit h er b y : 
 
A   5  p oi nt s i n cr e a s e i n M D S -U P D R S P art  III s c or e ( a s s e s s e d i n “ O F F” m e di c ati o n 
st at e) fr o m b a s eli n e s u st ai n e d o v er t w o c o n s e c uti v e a s s e s s m e nt s O R  
 
A c h a n g e i n m e di c ati o n aft er t h e fir st o c c urr e n c e of a
  5 -p oi nt s i n cr e a s e i n 
M D S ‑U P D R S P art III s c or e ( a s s e s s e d i n “ O F F” m e di c ati o n st at e) fr o m b a s eli n e a n d 
b ef or e t h e f oll o w -u p a s s e s s m e nt  
 
T h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s (I T T) p o p ul ati o n will c o n s i st of all r a n d o mi z e d p arti ci p a nt s, 
wit h p arti ci p a nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h eir a s si g n e d tr e at m e nt.  
T h e pri m ar y e sti m a n d i s t h e h a z ar d r ati o of a c o nfir m e d m ot or pr o gr e s si o n b et w e e n 
pr a si n e z u m a b a n d pl a c e b o i n p arti ci p a nt s wit h P D .   
F or t h e a n al y si s of t h e pri m ar y e sti m a n d, t h er e ar e t w o i nt er c urr e nt e v e nt s t h at m a y 
o c c ur b ef or e a p arti ci p a nt c a n e x p eri e n c e a c o nfir m e d e v e nt.  T h e fir st i s st arti n g or 
c h a n gi n g s y m pt o m ati c t h er a p y, w hi c h will b e h a n dl e d u si n g a tr e at m e nt -p oli c y str at e g y 
( s e e I C H E 9 [ R 1] 2 0 2 0).  T h e s e c o n d i s d e at h, w hi c h will b e c o n si d er e d a pr o gr e s si o n 
e v e nt ( at t h e ti m e of d e at h).   
D et ail s c o n c er ni n g t h e e sti m a n d str at e g y a n d diff er e nt s e n siti vit y a n al y si s will b e d efi n e d 
i n t h e S A P i n a c c or d a n c e wit h I C H E 9 ( R 1) 2 0 2 0. 
A f or m al tr e at m e nt c o m p ari s o n will b e m a d e u si n g a 
 
  T h e s a m e str atifi c ati o n f a ct or s u s e d f or r a n d o mi z ati o n (t y p e of 
s y m pt o m ati c m e di c ati o n:  M A O -B i n hi bit or s v s. L -D o p a) will b e u s e d f or t hi s  c o m p ari s o n.  
Di s e a s e pr o gr e s si o n  c ur v e s i n e a c h tr e at m e nt ar m will b e e sti m at e d u si n g K a pl a n −M ei er 
e sti m at e s.  T h e K a pl a n – M ei er e sti m at e s will pr o vi d e a vi s u al d e s cri pti o n of t h e di s e a s e 
pr o gr e s si o n c ur v e s a n d t h e diff er e n c e a cr o s s tr e at m e nt ar m s.  T h e tr e at m e nt eff e ct will 
b e q u a ntifi e d vi a a h a z ar d r ati o, c o m p ut e d fr o m a str atifi e d C o x pr o p orti o n al -h a z ar d s 
r e gr e s si o n, i n cl u di n g a 9 5 % CI.  T h e eff e ct of pr o g n o sti c a n d pr e di cti v e f a ct or s o n 
di s e a s e pr o gr e s si o n will b e a s s e s s e d i n a n e x pl or at or y a n al y si s u s i n g C o x 
m ulti v ari at e  r e gr e s si o n. 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e f oll o wi n g s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e t e st e d f or t h e I T T p o p ul ati o n wit h p arti ci p a nt s 
gr o u p e d a c c or di n g t o t h eir a s si g n e d tr e at m e nt.  
 
Ti m e t o w or s e ni n g of p ati e nt’ s m ot or f u n cti o n a s r e p ort e d b y t h e p ati e nt ( 3  p oi nt s 
i n cr e a s e i n M D S-U P D R S P art  II t ot al s c or e fr o m b a s eli n e)  i n t h e pr e s e n c e of a 
c o nfir m e d m ot or pr o gr e s si o n e v e nt ( a s d efi n e d i n S e cti o n  6. 4. 1 ) 
 
Ti m e t o m e a ni n gf ul w or s e ni n g ( d efi n e d a s a r ati n g of “ v er y m u c h w or s e”, “ m u c h 
w or s e” or “ mi ni m all y w or s e” r e p ort e d t o b e i m p ort a nt  t o t h e p ati e nt) i n P GI-C  
(O v er all Di s e a s e S u b s c al e)  
 
Ti m e t o m e a ni n gf ul w or s e ni n g ( d efi n e d a s a r ati n g of “ v er y m u c h w or s e”, “ m u c h 
w or s e” or “ mi ni m all y w or s e” r e p ort e d t o b e cli ni c all y m e a ni n gf ul) i n C GI -C  (O v er all 
Di s e a s e S u b s c al e)  
 
C h a n g e i n m ot or f u n cti o n fr o m b a s eli n e t o W e e k  7 6, a s m e a s ur e d b y t h e 
M D S -U P D R S P art  III t ot al s c or e ( a s s e s s e d i n “ O F F” m e di c ati o n st at e) 
 
C h a n g e i n br a d y ki n e si a  a n d ri gi dit y  fr o m b a s eli n e t o W e e k 7 6, a s m e a s ur e d b y t h e 
M D S ‑U P D R S P art  III br a d y ki n e si a a n d ri gi dit y s u b s c or e  ( a s s e ss e d i n “ O F F” 
m e di c ati o n st at e)  
 
Ti m e t o o n s et of m ot or c o m pli c ati o n s a s a s s e s s e d t hr o u g h M D S -U P D R S P art I V  
 
A hi er ar c hi c al t e sti n g pr o c e d ur e will b e a p pli e d t o a dj u st f or m ulti pl e st ati sti c al t e sti n g of 
t h e c o nfir m at or y s e c o n d ar y e n d p oi nt s.  T h e o v er all t y pe I err or r at e will t h er e b y b e 
c o ntr oll e d.  D et ail s a b o ut or d er of t h e hi er ar c hi c al  t e sti n g pr o c e d ur e will b e gi v e n i n t h e 
S A P.  
6. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e f oll o wi n g e x pl or at or y e n d p oi nt s will b e a n al y z e d f or t h e I T T p o p ul ati o n, a s d e s cri b e d 
i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n:  
 
 
 
 
 
 
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I n a d diti o n, s u m m ar y d e s cri pti v e st ati sti c s will b e pr o vi d e d f or all d at a a c q uir e d aft er 
W e e k 7 6 (i n cl u di n g e n d -of -st u d y vi sit) a n d f urt h er r el at e d d at a a n al y s e s m a y b e d et ail e d 
i n t h e S A P.   
6. 5  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
T h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d at 
l e a st o n e d o s e of st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d.  
A s a p pr o pri at e, li sti n g s, s u m m ar y t a bl e s, a n d gr a p h s will b e pr o vi d e d f or s af et y a n d 
t ol er a bilit y a s s e s s m e nt s, i n cl u di n g: 
 
N at ur e, i n ci d e n c e, s eri o u s n e s s a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y 
d et er m i n e d a c c or di n g t o N CI C T C A E v 5. 0 
 
I n ci d e n c e of a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st 
 
I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s 
 
N at ur e, i n ci d e n c e, s eri o u s n e s s, s e v erit y, a n d ti mi n g of I R R s  
 
M e a n c h a n g e i n vit al si g n s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al vit al 
si g n m e a s ur e m e nt s  
 
C h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al 
E C G a s s e s s m e nt s  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of l a b or at or y a b n or m aliti e s (i n cl u di n g 
h e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, c o a g ul at i o n, a n d uri n al y si s p ar a m et er s) 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
I n ci d e n c e of p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n s ui ci d al i d e ati o n, a s m e a s ur e d b y C -S S R S  
 
6. 6  
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S   
P ati e nt d at a will b e i n cl u d e d i n t h e P K a n al y si s if t h er e i s s uffi ci e nt d o si n g i nf or m ati o n 
a n d at l e a st o n e a d e q u at el y d o c u m e nt e d a n d q u a ntifi a bl e pr a si n e z u m a b c o n c e ntr ati o n 
p er p ati e nt.   
T h e pr e vi o u s p o p ul ati o n P K m o d el ( R e p ort 1 0 8 1 1 3 0) t h at w a s d e v el o p e d u si n g t h e 
P h a s e I d at a of pr a si n e z u m a b a n d u p d at e d wit h P A S A D E N A P K  d at a, will b e u s e d t o 
a n al y z e t h e s p ar s e s a m pli n g d o s e -c o n c e ntr ati o n -ti m e d at a of pr a si n e z u m a b c oll e ct e d 
d uri n g t hi s st u d y.  N o n -li n e ar mi x e d eff e ct s m o d eli n g ( wit h s oft w ar e N O N M E M [ B e al a n d 
S h ei n er 1 9 9 8]) will b e u s e d.   Str u ct ur al m o d el r efi n e m e nt will b e dri v e n b y t h e d at a a n d 
will b e b a s e d o n v ari o u s g o o d n e s s of fit i n di c at or s.  T h e m o d el m a y b e r e vi s e d 
if n e c e s s ar y.  
P o p ul ati o n a n d i n di vi d u al P K p ar a m et er s ( e. g., cl e ar a n c e a n d c e ntr al v ol u m e) will b e 
e sti m at e d a n d t h e i nfl u e n c e of v ari o u s c o v ari at e s ( s u c h a s a g e, s e x, a n d b o d y w ei g ht) 
o n t h e s e p ar a m et er s will b e i n v e sti g at e d.  S e c o n d ar y P K p ar a m et er s s u c h a s A U C, 
C m a x , a n d C tr o u g h at st e a d y st at e will b e d eri v e d fr o m t h e i n di vi d u al p o st -h o c pr e di cti o n s.  
A d diti o n al P K a n al y s e s will b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e.  
Gr a p hi c al e x pl or ati o n of t h e r el ati o n s hi p b et w e e n pr a si n e z u m a b e x p o s ur e a n d di s e a s e 
pr o gr e s si o n ( e. g., a s a s s e s s e d a s a   5 p oi nt w or s e ni n g i n M D S -U P D R S P art  III) will b e 
p erf or m e d.  If i n di c at e d b y s u c h e x pl or ati o n, m or e f or m al a n al y s e s of t h e 
P K/ p h ar m a c o d y n a mi c r el ati o n s hi p u si n g n o n -li n e ar mi x e d eff e ct s m o d eli n g m et h o d will 
b e c o n d u ct e d.  
F urt h er m o d eli n g a n al y s e s m a y b e p erf or m e d a n d will b e d o c u m e nt e d i n t h e S A P.  
E x pl or at or y a n al y s e s will al s o b e p erf or m e d i n or d er t o e x pl or e:  
 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n or s e c o n d ar y P K p ar a m et er s of  
pr a si n e z u m a b a n d bi o m ar k er e n d p oi nt s  
 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n or s e c o n d ar y P K p ar a m et er s of  
pr a si n e z u m a b a n d s af et y e n d p oi nt s.  
 
6. 7  
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L Y S E S 
A s A D A s a m pl e s fr o m p ati e nt s a s si g n e d t o t h e pl a c e b o gr o u p will n ot b e a n al y z e d f or 
pr a si n e z u m a b P K c o n c e ntr ati o n i n t h e fir st i n st a n c e, e x c e pt b y r e q u e st, o nl y t h e tr e at e d 
gr o u p will u n d er g o st ati sti c al a n al y si s i n t h e fir st i n st a n c e.  T h e i m m u n o g e ni cit y a n al y si s 
p o p ul ati o n will c o n si st of all p ati e nt s o n a cti v e tr e at m e nt wit h at l e a st o n e 
A D A  a s s e s s m e nt.   

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p ati e nt s a n d A D A -n e g ati v e p ati e nt s at 
b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v al e n c e) a n d aft er dr u g a d mi ni str ati o n ( p o st b a s eli n e i n ci d e n c e) 
will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p.  W h e n d et er mi ni n g p o st b a s eli n e i n ci d e n c e, 
p ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A p o siti v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e mi s si n g 
d at a at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y dr u g e x p o s ur e  
(tr e at m e nt-i n d u c e d A D A r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e a n d t h e tit er 
of o n e or m or e p o st b a s eli n e s a m pl e s i s at l e a st 4 -f ol d gr e at er t h a n t h e tit er of t h e 
b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt -e n h a n c e d A D A r e s p o n s e).  P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e 
A D A n e g ati v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d all 
p o st b a s eli n e s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot 
h a v e a n y p o st b a s eli n e s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 4 -f ol d gr e at er t h a n t h e tit er of 
t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d). 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d s af et y, effi c a c y, P K, a n d bi o m ar k er e n d p oi nt s 
m a y b e a n al y z e d a n d r e p ort e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s.  
6. 8  
BI O M A R K E R A N A L Y S E S   
6. 9  
H E A L T H S T A T U S U TI LI T Y A N A L Y S E S   
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n E Q -5 D -5 L h e alt h utilit y i n d e x -b a s e d a n d V A S s c or e s will b e 
c al c ul at e d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s.  
6. 1 0  
I N T E RI M A N A L Y SI S 
6. 1 0. 1  
O pti o n al I nt eri m A n al y si s  
T o a d a pt t o i nf or m ati o n t h at m a y e m er g e d uri n g t h e c o ur s e of t hi s st u d y, t h e S p o n s or 
m a y c h o o s e t o c o n d u ct a n i nt eri m effi c a c y a n al y si s.  B el o w ar e t h e s p e cifi c ati o n s i n 
pl a c e t o e n s ur e t h e st u d y c o nti n u e s t o m e et t h e hi g h e st st a n d ar d s of i nt e gr it y w h e n a n 
o pti o n al i nt eri m a n al y si s i s e x e c ut e d.  
If a n i nt eri m a n al y si s i s c o n d u ct e d, t h e S p o n s or will r e m ai n bli n d e d.  T h e i nt eri m a n al y si s 
will b e c o n d u ct e d b y a n e xt er n al st ati sti c al gr o u p a n d r e vi e w e d b y t h e i D M C.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
I nt er a cti o n s b et w e e n t h e i D M C a n d Sp o n s or will b e c arri e d o ut a s s p e cifi e d i n t h e 
i D M C C h art er.  
T h e d e ci si o n t o c o n d u ct t h e o pti o n al i nt eri m a n al y si s, al o n g wit h t h e r ati o n al e, ti mi n g, 
a n d st ati sti c al d et ail s f or t h e a n al y si s, will b e d o c u m e nt e d i n t h e S A P w hi c h will b e 
s u b mitt e d t o r el e v a n t h e alt h a ut h oriti e s at l e a st 2 m o nt h s pri or t o t h e c o n d u ct of t h e 
i nt eri m a n al y si s.  T h e i D M C c h art er will b e u p d at e d t o d o c u m e nt p ot e nti al 
r e c o m m e n d ati o n s t h e i D M C c a n m a k e t o t h e S p o n s or a s a r e s ult of t h e a n al y si s, a n d t h e 
i D M C C h art er will al s o b e m a de a v ail a bl e t o r el e v a nt h e alt h a ut h oriti e s.  
6. 1 1  
O P E N L A B E L E X T E N SI O N P E RI O D A N A L Y SI S  
D e s cri pti v e st ati sti c s will b e u s e d t o s u m m ari z e t h e O L E.  St ati sti c al m et h o d s si mil ar ( b ut 
n ot li mit e d) t o t h e d o u bl e ‑bli n d p eri o d will b e u s e d t o a n al y z e t h e d at a a n d will f urt h er b e 
d e s cri b e d i n t h e S A P.  
 
  
 
 
7.  
D A T A  C O L L E C TI O N A N D  M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of 
e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of 
di s cr e p a nt d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  C e ntr al l a b or at or y d at a a n d all el e ctr o ni c 
d at a fr o m e xt er n al v e n d or s will b e s e nt dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or' s 
st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a.  
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m' s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h  t h e S p o n s or' s st a n d ar d pr o c e d ur e s. 
P R O a n d Cli n R O d at a will b e c o ll e ct e d t hr o u g h t h e u s e of a n el e ctr o ni c d e vi c e pr o vi d e d 
b y a v e n d or ( s e e S e cti o n  7. 3  f or d et ail s). 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S   
e C R F s ar e t o b e c o m pl e t e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or-d e si g n at e d E D C s y st e m.  
Sit e s  will r e c ei v e tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F 
c o m pl eti o n.  e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e 
h a n dl e d i n a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e. 
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt 
of t h e d at a i s r e q uir e d.  
7. 3  
E L E C T R O NI C P A TI E N T A N D C LI NI CI A N R E P O R T E D O U T C O M E 
D A T A   
A n el e ctr o ni c d e vi c e will b e u s e d t o c a pt ur e el e ctr o ni c P R O a n d Cli n R O d at a.  
  T h e d e vi c e i s 
d e si g n e d f or e ntr y of d at a i n a w a y t h at i s attri b ut a bl e, s e c ur e, a n d a c c ur at e, i n 
c o m pli a n c e wit h U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) re g ul ati o n s f or el e ctr o ni c 
r e c or d s ( 2 1 C F R P art 1 1).  U p o n c o m pl eti o n of el e ctr o ni c cli ni c al o ut c o m e s a s s e s s m e nt 
( e C O A) o n a n el e ctr o ni c t a bl et, t h e r at er will s u b mit a c o m pl et e d s c al e t o 
s e c ur e d  w e b -b a s e d p ort al, w hil e t h e t a bl et i s o nli n e.  I n t hi s w a y, t h e d at a will b e 
tr a n s mitt e d t o a c e ntr ali z e d d at a b a s e m ai nt ai n e d b y t h e el e ctr o ni c d e vi c e v e n d or. 
T h e  c o m pl et e d P D F r e n diti o n s of e C O A will b e vi e w a bl e f or a ut h ori z e d sit e u s er s u p o n 
s u b mi s si o n fr o m a t a bl et, vi a a s e c ur e d  w e b -b a s e d p ort al.   O nl y i d e ntifi e d a n d tr ai n e d 
u s er s m a y vi e w t h e d at a, a n d t h eir a cti o n s will b e c o m e p art of t h e a u dit tr ail.  
T h e  S p o n s or will h a v e vi e w a c c e s s o nl y.  S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e 
S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or’ s 
st a n d ar d pr o c e d ur e s.  
O n c e t h e st u d y i s c o m pl et e, t h e d at a, a u dit tr ail, a n d tri al a n d s y st e m d o c u m e nt ati o n will 
b e ar c hi v e d b y t h e S p o n s or.  T h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a i n f or m of P D F 
r e n diti o n of c o m pl et e d e C O A al o n g wit h sit e-l e v el a udit tr ail r e p ort s t h at m u st b e k e pt 
wit h t h e st u d y r e c or d s a s s o ur c e d at a.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e d at a i s 
r e q uir e d t o b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or will r e c ei v e all d at a i n 
f or m of P D F r e n diti o n of c o m pl et e d e C O A al o n g wit h st u d y-l e v el a u dit tr ail r e p ort s. 
7. 4  
DI GI T A L BI O M A R K E R D A T A  
D uri n g “ A cti v e T e st s” a n d “ P a s si v e M o nit ori n g,” d e vi c e s e n s or will c o nti n u o u sl y r e c or d 
d at a fr o m t h e s m art p h o n e a n d wri st -w or n w e ar a bl e.  L o c ati o n d at a will b e r e c or d e d b ut 
o bf u s c at e d; p arti ci p a nt s c a n al s o c h o o s e t o p a u s e l o c ati o n d at a r e c or di n g.  D at a o n t h e 
t e c h ni c al st at u s of t h e d e vi c e s i s al s o r e c or d e d.  N o p ati e nt i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n i s 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
st or e d o n t h e d e vi c e s.  F or s el e ct e d “ A cti v e T e st” t a s k s, t o u c h a n d s o u n d ar e al s o 
r e c or d e d.  Vi d e o is n ot r e c or d e d.  
Di git al bi o m ar k er d at a ar e e n cr y pt e d a n d u pl o a d e d t o s e c ur e s er v er s w h e n e v er t h e 
p h o n e i s c o n n e ct e d t o Wi -Fi.  If p arti ci p a nt s  h a v e a Wi -Fi n et w or k at h o m e, t h e y ar e 
e n c o ur a g e d t o c o n n e ct t h eir s m art p h o n e t o e n a bl e d at a tr a n sf er.  If n o Wi -Fi n et w or k i s 
a v ail a bl e, t h e s e n s or d at a will b e tr a n sf err e d d uri n g sit e vi sit s or aft er t h e d e vi c e s h a v e 
b e e n r et ur n e d.  
All di git al bi o m ar k er d at a will b e m a n a g e d b y t h e S p o n s or w h o will m o nit or a n d e n s ur e 
t h e i nt e grit y a n d q u alit y of t h e a c q uir e d d at a.  T hi s i n cl u d e s b ut i s n ot li mit e d t o t h e 
a n al y si s of s e n s or d at a t o g et h er wit h pr ot o c ol -s p e cifi e d a s s e s s m e nt s .  
7. 5  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at a r e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, 
p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tr i al. 
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d o f t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n  7. 7 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a b l e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.  
7. 6  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a  st u d y sit e' s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  
A n  a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al 
e ntr y of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit 
tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e 
p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 7  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s, el e ctr o ni c or p a p er P R O a n d Cli n R O d at a (if  a p pli c a bl e), 
I nf or m e d C o n s e nt F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, a n d 
i m a g e s, m u st b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or 
di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al 
h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e 
d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s.   
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  
Writt e n  n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  
T h e S p o n s or will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e s ult s h a v e b e e n 
r e p ort e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
w hi c h e v er i s l o n g er.  
8.  
E T HI C A L  C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U . S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) A p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a will c o m pl y wit h t h e Cli ni c al Tri al s R e g ul ati o n ( 5 3 6/ 2 0 1 4 ; E E A 
sit e s o nl y) a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s.  
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a n A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g I nf or m e d C o n s e nt F or m, if  a p pli c a bl e) 
wil l b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of 
t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d 
d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e  c o n s e nt 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C 
s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.  
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o 
d e cl i n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e. 
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt' s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m at i o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s. 
If t h e C o n s e nt F or m s ar e r e vi s e d (t hr o u g h a n a m en d m e nt or a n a d d e n d u m) t o 
c o m m u ni c at e i nf or m ati o n t h at mi g ht aff e ct a p ati e nt' s willi n g n e s s t o c o nti n u e i n t h e 
st u d y, t h e p ati e nt or a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e m u st r e -c o n s e nt b y si g ni n g t h e 
m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s or t h e a d d e n d u m, i n a c c or d a n c e wit h 
a p pli c a bl e l a w s a n d I R B/ E C p oli c y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e 
c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt' s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt' s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.  
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a 
s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d  ot h er 
pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s. 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n  t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at ors ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n  9. 6 ). 
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t he S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e' s st u d y fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n t e c h n ol o g y s y st e m s u s e d t o c oll e ct, pr o c e s s, a n d st or e st u d y-r el at e d d at a 
ar e s e c ur e d b y t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s d e si g n e d t o pr ot e ct s u c h 
d at a a g ai n st a c ci d e nt al or u nl a wf ul l o s s, alt er ati o n, or u n a ut h ori z e d di s cl o s ur e or a c c e s s.  
I n t h e e v e nt of a d at a s e c urit y br e a c h, a p pr o pri at e miti g ati o n m e a s ur e s will b e 
i m pl e m e nt e d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt r a n d o mi z e d i n 
t h e st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi cati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf orm e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt' s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt' s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s  r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n 
( s e e  S e cti o n  9. 6 ). 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e.  
St u d y d at a, w hi c h m a y i n cl u d e d at a o n g e n o mi c v ari a nt s, m a y b e s u b mitt e d t o 
g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h d at a b a s e s or s h ar e d wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt 
a g e n ci e s, c o m p a ni e s, or ot h er gr o u p s t h at ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a 
m a y b e c o m bi n e d wit h or li n k e d t o ot h er d at a a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, t o 
a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y si s, d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n 
of pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.  I n a d diti o n, r e da ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s 
a n d/ or ot h er s u m m ari e s of cli ni c al st u d y r e s ult s m a y b e a v ail a bl e i n h e alt h a ut h orit y 
d at a b a s e s f or p u bli c a c c e s s, a s r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n, a n d  will b e pr o vi d e d u p o n 
r e q u e st ( s e e S e cti o n  9. 6 ). 
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s e e d efi niti o n of 
e n d -of -st u d y  i n S e cti o n 3. 3 ). 
9.  
S T U D Y  D O C U M E N T A TI O N , MO NI T O RI N G , A N D  
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s 
t o d at a.  
9. 2  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y  pr ot o c ol d e vi ati o n s.   T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
9. 3  
M A N A G E M E N T O F S T U D Y Q U A LI T Y  
T h e S p o n s or h a s i m pl e m e nt e d a s y st e m t o m a n a g e t h e q u alit y of t h e st u d y, f o c u si n g o n 
pr o c e s s e s a n d d at a t h at ar e e s s e nti al t o e n s uri n g p ati e nt  s af et y a n d d at a i nt e grit y.  
T h e  S p o n s or i d e ntifi e d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h criti c al tri al pr o c e s s e s a n d d at a 
a n d i m pl e m e nt e d pl a n s f or e v al u ati n g a n d c o ntr olli n g t h e s e ri s k s.  Ri s k e v al u ati o n a n d 
c o ntr ol i n cl u d e d t h e s el e cti o n of ri s k -b a s e d p ar a m e t er s ( e. g., a d v er s e e v e nt r at e, 
pr ot o c ol d e vi ati o n r at e) a n d t h e e st a bli s h m e nt of q u alit y t ol er a n c e li mit s f or t h e s e 
p ar a m et er s.  D et e cti o n of d e vi ati o n s fr o m q u alit y t ol er a n c e li mit s will tri g g er a n 
e v al u ati o n t o d et er mi n e if a cti o n i s n e e d e d.  D et ail s o n  t h e e st a bli s h m e nt a n d m o nit ori n g 
of q u alit y t ol er a n c e li mit s ar e pr o vi d e d i n a Q u alit y T ol er a n c e Li mit M a n a g e m e nt Pl a n.  
9. 4  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.  
9. 5  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g.  
R o c h e will d el e g at e sit e m o nit ori n g t o a t hir d p art y.  
A p pr o xi m at el y 1 2 5 sit e s gl o b all y will p arti ci p at e t o e nr oll a p pr o xi m at el y 5 7 5 p ati e nt s.  
E nr oll m e nt a n d st u d y dr u g di stri b uti o n will o c c ur t hr o u g h a n I x R S.  
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., E C G, s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, bi o m ar k er a n d P K a n al y s e s, r ati n g s c al e s, M RI 
a n d D a T -S P E C T i m a gi n g, a s a p pli c a bl e), a s s p e cifi e d i n S e cti o n  4. 5 . 
A n i D M C will b e e m pl o y e d t o m o nit or a n d e v al u at e p ati e nt s af et y a n d effi c a c y a s 
d e e m e d a p pr o pri at e t hr o u g h o ut t h e st u d y . 
9. 6  
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n  8. 4  f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d/ or ot h er s u m m ari e s of cli ni c al st u d y r e s ult s m a y b e 
a v a il a bl e i n h e alt h a ut h orit y d at a b a s e s f or p u bli c a c c e s s, a s r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n, 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
a n d  will b e m a d e a v ail a bl e u p o n r e q u e st.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al St u d y I nf or m ati o n at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt p s:// w w w.r o c h e. c o m/i n n o v ati o n/ pr o c e s s/ cli ni c al -tri al s/ d at a-s h ari n g/  
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6  m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nts i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.  
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
9. 7  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e  s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e ce s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
Al dr e d J, A n c a -H er s c h k o vit s c h M, A nt o ni ni A, et al. A p pli c ati o n of t h e ' 5 -2 -1' s cr e e ni n g 
crit eri a i n a d v a n c e d P ar ki n s o n' s di s e a s e: i nt eri m a n al y si s of D U O G L O B E. 
N e ur o d e g e n er Di s M a n a g. 2 0 2 0 ; 1 0: 3 0 92 3.  
Al s o p D C, D etr e J A, G ol a y X, et al. R e c o m m e n d e d i m pl e m e nt ati o n of art eri al 
s pi n -l a b el e d p erf u si o n M RI f or cli ni c al a p pli c ati o n s: A c o n s e n s u s of t h e I S M R M 
p erf u si o n st u d y gr o u p a n d t h e E ur o p e a n c o n s orti u m f or A S L i n d e m e nti a. M RI i n 
M e di ci n e 2 0 1 5; 7 3: 1 0 2 1 6.  
Ar m str o n g M J, O k u n M S. Di a g n o si s a n d tr e at m e nt of  P ar ki n s o n  di s e a s e: a r e vi e w. 
J A M A 2 0 2 0; 3 2 3: 5 4 8 6 0.  
Ati k A, St e w art T, Z h a n g J. Al p h a -s y n u cl ei n a s a bi o m ar k er f or P ar ki n s o n' s di s e a s e. 
Br ai n P at h ol. 2 0 1 6; 2 6: 4 1 0 8.  
B al e stri n o R, S c h a pir a A H V. P ar ki n s o n di s e a s e. E ur J N e ur ol 2 0 2 0; 2 7: 2 7 4 2.  
B e al S L, S h ei n er L B. N O N M E M u s er s g ui d e p art VII: c o n diti o n al e sti m ati o n m et h o d s. 
N O N M E M Pr oj e ct Gr o u p. 1 9 9 8.   
B hi d a y a siri R, R ei c h m a n n H. Diff er e nt di a g n o sti c crit eri a f or P ar ki n s o n di s e a s e: w h at ar e 
t h e pitf all s ? J N e ur al Tr a n s m 2 0 1 3; 1 2 0: 6 1 9 2 5.  
Bi o n d etti E, G a ur a v R, Y a hi a -C h erif L, et al. S p ati ot e m p or al c h a n g e s i n s u b st a nti a ni gr a 
n e ur o m el a ni n c o nt e nt i n P ar ki n s o n’ s di s e a s e. Br ai n 2 0 2 0 ;1 4 3 : 2 7 5 7– 7 0.  
Bl o e m B R, Tr e n k w al d er C, S a n c h e z -F err o A, et al . C O VI D-1 9 v a c ci n ati o n f or p er s o n s 
wit h P ar ki n s o n' s d i s e a s e: Li g ht at t h e e n d of t h e tu n n el ? J P ar ki n s o n s Di s. 
2 0 2 1; 1 1: 3 8.  
Br o o k s R. E ur o Q ol: t h e c urr e nt st at e of pl a y. H e alt h P oli c y 1 9 9 6; 3 7: 5 3 7 2.  
B ur ci u R G, Of ori E, Ar c h er D B, et al. Pr o gr e s si o n m ar k er of P ar ki n s o n' s di s e a s e: a 
4 -y e ar m ulti -sit e i m a gi n g st u d y. Br ai n 2 0 1 7; 1 4 0: 2 1 8 3 9 2.  
B ur k e R E, O' M all e y K. A x o n d e g e n er ati o n i n P ar ki n s o n' s di s e a s e. E x p N e ur ol 
2 0 1 3; 2 4 6: 7 2 8 3.  
C a s si d y C M, Z u c c a F A, Gir gi s R R, et al. N e ur o m el a ni n -s e n siti v e M RI a s a n o ni n v a si v e 
pr o x y m e a s ur e of d o p a mi n e f u n cti o n i n t h e h u m a n br ai n. P N A S 
2 0 1 9; 1 1 6 : 5 1 0 81 7 . 
C h a u d h uri K R, H e al y D G, S c h a pir a A H, a n d N ati o n al I n stit ut e f or Cli ni c al E x c ell e n c e. 
N o n -m ot or  s y m pt o m s of P ar ki n s o n' s di s e a s e: di a g n o si s a n d m a n a g e m e nt. L a n c et 
N e ur ol 2 0 0 6; 5: 2 3 5 4 5.  
C h a u d h uri K R, S c hr a g A, W ei ntr a u b D, et al. T h e m o v e m e nt di s or d er s o ci et y n o n m ot or 
r ati n g s c al e: I niti al v ali d ati o n st u d y. M o v Di s or d 2 0 2 0; 3 5: 1 1 63 3.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
D el Tr e di ci K, B r a a k H. R e vi e w: S p or a di c P ar ki n s o n' s di s e a s e: d e v el o p m e nt a n d 
di stri b uti o n of -s y n u cl ei n p at h ol o g y. N e ur o p at h ol A p pl N e ur o bi ol 2 0 1 6; 4 2: 3 3 5 0.  
d e Rij k M C, R o c c a W A, A n d er s o n D W, et al. A p o p ul ati o n p er s p e cti v e o n di a g n o sti c 
crit eri a f or P ar ki n s o n’ s di s e a s e. N e ur ol o g y 1 9 9 7; 4 8: 1 2 7 7 8 1.  
D or s e y E R, S h er er T, O k u n M S, et al. T h e e m er gi n g e vi d e n c e of t h e P ar ki n s o n 
p a n d e mi c. J P ar ki n s o n s Di s 2 0 1 8; 8: S 3 8.  
D u G, L e wi s M M, Si c a C, et al. Di sti n ct pr o gr e s si o n p att er n of s u s c e pti bilit y M RI i n t h e 
s u b st a nti a ni gr a of P ar ki n s o n’ s p ati e nt s. M o v e m e nt Di s or d er s 2 0 1 8; 3 3: 1 4 2 3 3 1.  
D u k art J, S a m b at ar o F, B ert oli n o A. Di sti n ct r ol e of stri at al f u n cti o n al c o n n e cti vit y a n d 
d o p a mi n er gi c l o s s i n P ar ki n s o n’ s s y m pt o m s. Fr o nt A gi n g N e ur o s c 2 0 1 7; 9: 1 5 1.  
Err o R, Vit al e  C, A m b o ni M, et al. T h e h et er o g e n eit y of e arl y P ar ki n s o n' s di s e a s e: a 
cl u st er a n al y si s o n n e wl y di a g n o s e d u ntr e at e d p ati e nt s.  P L o S O n e 2 0 1 3; 8: e 7 0 2 4 4.  
E ur o Q ol Gr o u p. E ur o Q ol: a n e w f a cilit y f or t h e m e a s ur e m e nt of h e alt h -r el at e d q u alit y of 
lif e. H e alt h P olic y 1 9 9 0; 1 6: 1 9 9 2 0 8.  
E ur o p e a n P ar ki n s o n’ s Di s e a s e A s s o ci ati o n ( E P D A). R ati n g s c al e s. 2 0 1 7. A v ail a bl e at: 
htt p:// w w w. e p d a. e u. c o m/ a b o ut -p ar ki n s o n s/ s y m pt o m s/r ati n g -s c al e s/.  
F a h n S. Cli ni c al a s p e ct s of P ar ki n s o n di s e a s e. I n: N a s s R, Pr z e d b or s ki S, e dit or s. 
P ar ki n s o n’ s di s e a s e: m ol e c ul ar a n d t h er a p e uti c i n si g ht s fr o m m o d el s y st e m s. Fir st 
E diti o n. N e w Y or k: El s e vi er I n c. 2 0 0 8: 3 8.  
F er n a n d e z -V all e T, G a bil o n d o I, G ó m e z -E st e b a n. N e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s t o t ar g et 
al p h a -s y n u cl ei n i n P ar ki n s o n' s di s e a s e : t h e r ol e of i m m u n ot h er a p y. I nt R e v 
N e ur o bi ol 2 0 1 9; 1 4 6: 2 8 1 9 5.  
Fi el d s C R, B e n g o a -V er g ni or y N, W a d e -M arti n s R. T ar g eti n g al p h a -s y n u cl ei n a s a 
t h er a p y f or P ark i n s o n’ s di s e a s e. Fr o nt M ol N e ur o s ci 2 0 1 9; 1 2: 2 9 9. 
G el b D J, Oli v er E, Gil m a n S. Di a g n o sti c crit eri a f or P ar ki n s o n di s e a s e. Ar c h N e ur ol 
1 9 9 9; 5 6: 3 3 9.  
Gi b b W R G, L e e s A J. T h e r el e v a n c e of L e w y b o d y t o t h e p at h o g e n e si s of i di o p at hi c 
P ar ki n s o n’ s di s e a s e. J N e ur ol N e ur o s ur g P s y c hi atr y 1 9 8 8; 5 1: 7 4 5 5 2.  
G o e d ert M. N e ur o d e g e n er ati o n. Al z h ei m er' s a n d P ar ki n s o n' s di s e a s e s: T h e pri o n 
c o n c e pt i n r el ati o n t o a s s e m bl e d A β, t a u, a n d -s y n u cl ei n. S ci e n c e 
2 0 1 5; 3 4 9 : 1 2 5 5 5 5 5. 
Gr e e nl a n d J C, Willi a m s -Gr a y C H, B ar k er R A. T h e cli ni c al h et er o g e n eit y of P ar ki n s o n' s 
di s e a s e a n d it s t h er a p e uti c i m pli c ati o n s.  E ur J N e ur o s ci. 2 0 1 9; 4 9: 3 2 8 3 8.   
G u y W. E C D E U a s s e s s m e nt m a n u al f or p s y c h o p h ar m a c ol o g y. U. S. D e pt. of H e alt h, 
E d u c ati o n, a n d W elf ar e, P u bli c H e alt h S er vi c e, Al c o h ol, Dr u g A b u s e, a n d M e nt al 
H e alt h A d mi ni str ati o n, N ati o n al I n stit ut e of M e nt al H e alt h, P s y c h o p h ar m a c ol o g y 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
R e s e ar c h Br a n c h, Di vi si o n of E xtr a m ur al R e s e ar c h Pr o gr a m s i n R o c k vill e, M D, 
1 9 7 6.  
H er d m a n M, G u d e x C, Ll o y d A, et al. D e v el o p m e nt a n d pr eli mi n ar y t e sti n g of t h e n e w 
fi v e-l e v el v er si o n of E Q-5 D ( E Q -5 D -5 L). Q u al Lif e R e s 2 0 1 1; 2 0: 1 7 2 7 3 6.  
H ol d e n S K, Fi n s et h T, Sill a u S, et  al. Pr o gr e s si o n of M D S -U P D R S s c or e s o v er fi v e y e ar s 
i n d e n o v o P ar ki n s o n di s e a s e fr o m t h e P ar ki n s o n’ s pr o gr e s si o n m ar k er s i niti ati v e 
c o h ort. M o v Di s or d Cli n Pr a ct 2 0 1 8; 5: 4 7 5 3.  
H o u g ht o n R, B o e s s F, V er s eli s L, et al. Tr e at m e nt p att er n s i n p ati e nt s wit h i n ci d e nt 
P ar ki n s o n’ s di s e a s e i n t h e U nit e d St at e s. J P ar ki n s o n s Di s 2 0 1 9; 9: 7 4 9 5 9.  
H or v át h K, A c h er m a n n Z, Á c s P, et al. Mi ni m al cli ni c all y i m p ort a nt diff er e n c e o n t h e 
m ot or e x a mi n ati o n p art of M D S -U P D R S. P ar ki n s o ni s m R el at Di s or d 
2 0 1 5; 2 1: 1 4 2 1 6.  
[I C H] I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n. A d d e n d u m o n e sti m a n d s a n d s e n siti vit y 
a n al y si s i n cli ni c al tri al s t o t h e g ui d eli n e o n st ati sti c al pri n ci pl e s f or cli ni c al tri al s 
E 9( R 1) [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. J ul y 2 0 2 0 [ cit e d O ct o b er 2 2 2 0 2 0]. A v ail a bl e at: 
htt p s:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ e n/i c h -e 9 -st ati sti c al -pri n ci pl e s -cli ni c al -tri al s. 
J a n k o vi c J, G o o d m a n I, S afir st ei n B et al. S af et y a n d t ol er a bilit y of m ulti pl e a s c e n di n g 
d o s e s of P R X 0 0 2/ R G 7 9 3 5, a n a nti --s y n u cl ei n m o n o cl o n al a nti b o d y, i n p ati e nt s 
wit h P ar ki n s o n di s e a s e. A r a n d o mi z e d c li ni c al tri al. J A M A N e ur ol. 2 0 1 8; 1 4 8 7. 
J a n s s e n M F, Pi c k ar d A S, G oli c ki D, et al.  M e a s ur e m e nt pr o p erti e s of t h e E Q -5 D -5 L 
c o m p ar e d t o t h e E Q -5 D -3 L a cr o s s ei g ht p at i e nt gr o u p s: a m ulti-c o u ntr y st u d y. 
Q u al Lif e R e s 2 0 1 3; 2 2: 1 7 1 7 2 7.  
K a s s a v eti s P, S aif e e T A, R o u s s o s G, et al. D e v el o pi n g a t o ol f or r e m ot e di git al 
a s s e s s m e nt of P ar ki n s o n' s di s e a s e. M o v Di s or d Cli n Pr a ct 2 0 1 6; 3: 5 9 6 4.  
Ki e b urt z K, Till e y B C, El m J J, et al. Eff e ct of cr e ati n e m o n o h y dr at e o n cli ni c al 
pr o gr e s si o n i n p ati e nt s wit h P ar ki n s o n di s e a s e: a r a n d o mi z e d cli ni c al tri al. J A M A. 
2 0 1 5; 3 1 3( 6): 5 8 4 9 3.  
K o sti ki s N, Hri st u -V ar s a k eli s D, Ar n a o ut o gl o u M, et al. S m art p h o n e -b a s e d e v al u ati o n of 
p ar ki n s o ni a n h a n d tr e m or: q u a ntit ati v e m e a s ur e m e nt s v s cli ni c al a s s e s s m e nt 
s c or e s. C o nf Pr o c I E E E E n g M e d Bi ol S o c 2 0 1 4: 9 0 6 9.  
Li e b er m a n P, Ni c kl a s R A, R a n d ol p h C, et al. A n a p h yl a xi s –  a pr a cti c e p ar a m et er u p d at e 
2 0 1 5. A n n All er g y A st h m a I m m u n ol 2 0 1 5; 1 1 5: 3 4 1 8 4.  
Li p s m ei er F, T a yl or KI, Kil c h e n m a n n T, et al. E v al u ati o n of s m art p h o n e -b a s e d t e sti n g t o 
g e n er at e e x pl or at or y o ut c o m e m e a s ur e s i n a p h a s e I P ar ki n s o n' s di s e a s e cli ni c al 
tri al. M o v Di s or d 2 0 1 8;3 3: 1 2 8 7 1 2 9 7.  
Li p s m ei er F, T a yl or KI, P o st u m a R B, et al. Pr eli mi n ar y v ali d ati o n of a n o v el, 
c o m pr e h e n si v e di git al bi o m ar k er s m art p h o n e a p pli c ati o n t o a s s e s s m ot or 
s y m pt o m s i n r e c e ntl y di a g n o s e d P ar ki n s o n p ati e nt s. N e ur ol o g y 2 0 1 9; 9 2: P 4. 7 0 0 5.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
L u q ui n M R, K uli s e v s k y J, M arti n e z -M arti n P, et al. C o n s e n s u s o n t h e D efi niti o n of 
A d v a n c e d P ar ki n s o n' s Di s e a s e: A N e ur ol o gi st s -B a s e d D el p hi St u d y ( C E P A 
St u d y). P ar ki n s o n s Di s 2 0 1 7; 2 0 1 7: 4 0 4 7 3 9 2.  
M a et zl er W, D o mi n g o s J, Sr ulij e s K, et al. Q u a ntit ati v e w e ar a bl e s e n s or s f or o bj e cti v e 
a s s e s s m e nt of P ar ki n s o n' s di s e a s e. M o v Di s or d 2 0 1 3; 2 8: 6 2 8 3 7.  
M a n z a P, Z h a n g S, Li C -S R, et al. R e sti n g -st at e f u n cti o n al c o n n e cti vit y of t h e stri at u m i n 
e arl y -st a g e P ar ki n s o n' s di s e a s e: C o g niti v e d e cli n e a n d m ot or s y m pt o m at ol o g y. 
H u m Br ai n M a p p 2 0 1 6; 3 7: 6 4 8 6 2.  
M ar e k K, S ei b yl J, E b erl y S, et al. L o n git u di n al f oll o w -u p of S W E D D s u bj e ct s i n t h e 
P R E C E P T St u d y. N e ur ol o g y 2 0 1 4; 8 2: 1 7 9 1 7.  
M arti n e z -M arti n P, C h a u d h uri K R. C o m pr e h e n si v e gr a di n g of P ar ki n s o n' s di s e a s e u si n g 
m ot or a n d n o n -m ot or a s s e s s m e nt s: a d dr e s si n g a k e y u n m et n e e d. E x p ert  R e v 
N e ur ot h er 2 0 1 8; 1 8: 4 1 5 0.  
M arti n e z -M arti n P, S c hr a g A, W ei ntr a u b D, et al. a n d I P M D S N o n M ot or P D St u d y 
Gr o u p. Pil ot st u d y of t h e I nt er n ati o n al P ar ki n s o n a n d M o v e m e nt Di s or d er 
S o ci et y -s p o n s or e d N o n -m ot or R ati n g S c al e ( M D S -N M S). M o v Di s or d Cli n Pr a ct 
2 0 1 9; 6: 2 2 7 3 4.  
M at s u ur a K, M a e d a M, T a b ei K, et al. A l o n git u di n al st u d y of n e ur o m el a ni n -s e n siti v e 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g i n P ar ki n s o n’ s di s e a s e. N e ur o s ci e n c e L ett er s. 
2 0 1 6; 6 3 3: 1 1 2 7.  
M ét ér e a u E, B e a u d oi n -G o b ert M, D u p erri er S, et al. Diff u si o n t e n s or i m a gi n g m ar k s 
d o p a mi n er gi c a n d s er ot o n er gi c l e si o n s i n t h e P ar ki n s o ni a n m o n k e y. M o v e m e nt 
Di s or d er s 2 0 1 8 ;3 3 : 2 9 8– 3 0 9.  
M ut s a ert s H J, v a n O s c h M J, Z el a y a F O, et al. M ulti -v e n d or r eli a bilit y of  art eri al s pi n 
l a b eli n g p erf u si o n M RI u si n g a n e ar-i d e nti c al s e q u e n c e: i m pli c ati o n s f or 
m ulti -c e nt er st u di e s. N e ur oi m a g e 2 0 1 5; 1 1 3: 1 4 3 5 2.  
N a sr e d di n e Z S, P hilli p s N A, B é diri a n V, et al. T h e M o ntr e al C o g niti v e A s s e s s m e nt, 
M o C A: a bri ef s cr e e ni n g t o ol f or mil d c o g niti v e i m p air m e nt. J A m eri c G eri atri c s S o c 
2 0 0 5; 5 3: 6 9 5 9.  
Ol d e D u b b eli n k K T, S c h o o n h ei m M M, D eij e n J B, et al. F u n cti o n al c o n n e cti vit y a n d 
c o g niti v e d e cli n e o v er 3 y e ar s i n P ar ki n s o n di s e a s e. N e ur ol o g y 2 0 1 4; 8 3: 2 0 4 6 5 3.  
O s si g C, A nt o ni ni A, B u h m a n n C, e t al. W e ar a bl e s e n s or-b a s e d o bj e cti v e a s s e s s m e nt of 
m ot or s y m pt o m s i n P ar ki n s o n' s di s e a s e. J N ur al Tr a n s m ( Vi e n n a) 
2 0 1 6; 1 2 3: 5 7 6 4.  
P a g a n o G, T a yl or K, C a br er a J, et al. P A S A D E N A: A P h a s e 2 st u d y t o e v al u at e t h e 
s af et y a n d effi c a c y of pr a si n e z u m a b i n e arl y P ar ki n s o n’ s di s e a s e; P art 1 W e e k -5 2 
r e s ult s. Pr o c e e di n g s  of t h e M o v e m e nt Di s or d er S o ci et y Virt u al C o nf er e n c e 2 0 2 0: 
1 2 1 6 S e pt e m b er 2 0 2 0 [ cit e d: 2 6 O ct o b er 2 0 2 0]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. m d s a b str a ct s. or g/ a b str a ct/ p a s a d e n a -a -p h a s e -2 -st u d y -t o-e v al u at e -t h e-

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
s af et y -a n d -effi c a c y -of -pr a si n e z u m a b -i n-e arl y -p ar ki n s o n s -di s e a s e -p art -1 -w e e k -5 2 -
r e s ult s/. 
P ar ki n s o n’ s Di s e a s e F o u n d ati o n. htt p:// w w w. p df. or g/ e n/ p ar ki n s o n _ st ati sti c s. A c c e s s e d 
2 1 A u g u st 2 0 2 0.  
P ar ki n s o n Pr o gr e s si o n M ar k er I niti ati v e. T h e P ar ki n s o n Pr o gr e s si o n M ar k er I niti ati v e 
( P P MI). Pr o g N e ur o bi ol. 2 0 1 1; 9 5( 4): 6 2 93 5.  
P ar ki n s o n' s Pr o gr e s si o n M ar k er s I niti ati v e ( P P MI) [r e s o ur c e o n t h e i nt er n et]. 2 0 2 0 [ cit e d: 
2 0 O ct o b er 2 0 2 0]. A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w. p p mi -i nf o. or g/ a b o ut-p p mi/ . 
P at el S , C h e n B, M a n ci n elli C, et al. L o n git u di n al m o nit ori n g of p ati e nt s wit h P ar ki n s o n’ s 
di s e a s e vi a w e ar a bl e s e n s or t e c h n ol o g y i n t h e h o m e s etti n g. C o nf Pr o c I E E E E n g 
M e d Bi ol S o c 2 0 1 1: 1 5 5 2 5.  
P o e w e W, S e p pi K, T a n n er C M, et al. P ar ki n s o n di s e a s e. N at R e v Di s Pri m er s 
2 0 1 7; 3: 1 7 0 1 3.  
P o e w e W, W e n ni n g G. T h e diff er e nti al di a g n o si s of P ar ki n s o n' s di s e a s e. E ur J N e ur ol. 
2 0 0 2; 3: 2 3 3 0.  
P oliti s M, W u K, M oll o y S, et al. P ar ki n s o n' s di s e a s e s y m pt o m s: t h e p ati e nt' s 
p er s p e cti v e. M o v Di s or d. 2 0 1 0; 1 5; 2 5: 1 6 4 6 5 1.  
P o s n er K, Br o w n G K, St a nl e y B, et al. T h e C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e: 
i niti al v ali dit y a n d i nt er n al c o n si st e n c y fi n di n g s fr o m t hr e e m ulti sit e st u di e s wit h 
a d ol e s c e nt s a n d a d ult s. A m J P s y c hi atr y 2 0 1 1; 1 6 8: 1 2 6 6 7 7.  
P o st u m a R B, B er g D, A dl er C H, e t al. T h e n e w d efi niti o n a n d di a g n o sti c crit eri a of 
P ar ki n s o n' s di s e a s e. L a n c et N e ur ol 2 0 1 6; 1 5: 5 4 6 8.  
P o st u m a R B,  B er g D,  St er n M,  et al . M D S cli ni c al di a g n o sti c crit eri a f or P ar ki n s o n' s 
di s e a s e. M o v Di s or d 2 0 1 5; 3 0: 1 5 9 1 6 0 1.  
Pr o d o e hl J, B ur ci u R G, V aill a n c o urt, D E. R e sti n g st at e f u n cti o n al m a g n eti c r e s o n a n c e 
i m a gi n g i n P ar ki n s o n’ s Di s e a s e. C urr N e ur ol N e ur o s ci R e p 2 0 1 4; 1 4: 4 4 85 5.  
S c h e n k D B, K oll er M, N e s s D K, et al. Fir st -i n-h u m a n a s s e s s m e nt of P R X 0 0 2, a n 
a nti --s y n u cl ei n m o n o cl o n al a nti b o d y, i n h e alt h y v ol u nt e er s. M o v Di s or d 
2 0 1 7; 3 2: 2 1 1 2 1 8.  
S c h w a b R S, E n gl a n d A C. Pr oj e cti o n t e c h ni q u e f or e v al u ati n g s ur g er y i n P ar ki n s o n’ s 
di s e a s e. I n: Gilli n g h a m F J, D o n al d s o n I M L, e d s. T hir d S y m p o si u m o n P ar ki n s o n’ s 
di s e a s e. E di n b ur g h: E & S Li vi n g st o n e. 1 9 6 9; 1 5 2 7.  
Si m o n D K, T a n n er C M, Br u n di n P. P ar ki n s o n di s e a s e e pi d e mi ol o g y, p at h ol o g y, 
g e n eti c s, a n d p at h o p h y si ol o g y. Cli n G eri atr M e d 2 0 2 0; 3 6: 1 1 2.  
S hi m o n y J S, R utli n J, K ari mi M, et al. V ali d ati o n of diff u si o n t e n s or i m a gi n g m e a s ur e s of 
ni gr o stri at al n e ur o n s i n m a c a q u e s. P L o S O N E 2 0 1 8; 1 3 : 1– 1 4.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
S p e n c er B, V al er a E, R o c k e n st ei n E, et al. A nti --s y n u cl ei n i m m u n ot h er a p y r e d u c e s α -
s y n u cl ei n pr o p a g ati o n i n t h e a x o n a n d d e g e n er ati o n i n a c o m bi n e d vir al v e ct or a n d 
tr a n s g e ni c m o d el of sy n u cl ei n o p at h y. A ct a N e ur o p at h ol o gi c a C o m m u ni c ati o n s 
2 0 1 7 ; 5: 7. 
S pill a nti ni M G, S c h mi dt M L, L e e V M, et al . Al p h a -s y n u cl ei n i n L e w y b o di e s. N at ur e. 
1 9 9 7; 3 8 8: 8 3 9 4 0 . 
S pr e n g er F, P o e w e W.  M a n a g e m e nt of m ot or a n d n o n -m ot or s y m pt o m s i n P ar ki n s o n’ s 
di s e a s e . C N S Dr u g s  2 0 1 3; 2 7: 2 5 9 7 2.  
S u wij n S R, v a n B o h e e m e n C J, d e H a a n R J, et al. T h e di a g n o sti c a c c ur a c y of d o p a mi n e 
tr a n s p ort er S P E C T i m a gi n g t o d et e ct ni gr o stri at al c ell l o s s i n p ati e nt s wit h 
P ar ki n s o n’ s di s e a s e or cli ni c all y u n c ert ai n p ar ki n s o ni s m: a s y st e m ati c  r e vi e w. 
E J N M MI R e s e ar c h 2 0 1 5; 5: 1 2.  
T a yl or KI, S a m b at ar o F, B o e s s F, et al. Pr o gr e s si v e d e cli n e i n gr a y a n d w hit e m att er 
i nt e grit y i n d e n o v o P ar ki n s o n’ s di s e a s e: a n a n al y si s of l o n git u di n al P ar ki n s o n 
pr o gr e s si o n m ar k er s i niti ati v e diff u si o n t e n s or i m a gi n g  d at a. Fr o nt A gi n g N e ur o s ci 
2 0 1 8; 1 0: 3 1 8.  
T e u n e L K, R e n k e n R J, d e J o n g B M, et al. P ar ki n s o n' s di s e a s e -r el at e d p erf u si o n a n d 
gl u c o s e m et a b oli c br ai n p att er n s i d e ntifi e d wit h P C A S L -M RI a n d F D G -P E T 
i m a gi n g. N e ur oi m a g e Cli n 2 0 1 4; 5: 2 4 04.  
T s a n a s A, Littl e M A, M c S h arr y P E, et al. A c c ur at e t el e m o nit ori n g of P ar ki n s o n’ s di s e a s e 
pr o gr e s si o n b y n o ni n v a si v e s p e e c h t e st s. I E E E Tr a n s Bi o m e d E n g 
2 0 1 0; 5 7: 8 8 4 9 3.  
Ull a M, B o n n y J M, O u c h c h a n e L, et al. I s R 2* a n e w M RI bi o m ar k er f or t h e pr o gr e s si o n 
of P ar ki n s o n’ s di s e a s e ? A l o n git u di n al f oll o w -u p. P L o S O n e 2 0 1 3; 8 :e 5 7 9 0 4.  
Vi sj a ni N P, L a n g A E, K o v a c s G G. B e y o n d t h e s y n u cl ei n o p at hi e s: al p h a s y n u cl ei n a s a 
dri vi n g f or c e i n n e ur o d e g e n er ati v e c o m or bi diti e s. Tr a n sl N e ur o d e g e nr 2 0 1 9; 8: 2 8.  
V o A, S a k o W, F ujit a K, et al. P ar ki n s o n’ s di s e a s e -r el at e d n et w or k t o p o gr a p hi e s 
c h ar a ct eri z e d wit h r e sti n g st at e f u n cti o n al M RI. H u m Br ai n M a p p 2 0 1 7; 3 8: 6 1 7 3 0.  
W a n W, Ji n L, W a n g Z, et al. Ir o n d e p o siti o n l e a d s t o n e ur o n al -s y n u cl ei n p at h ol o g y b y 
i n d u ci n g a ut o p h a g y d y sf u n cti o n. Fr o nt N e ur ol 2 0 1 7; 8: 2 1 1.  
W a n g J, Z h u a n g Q, Z h u L, et al. M et a -a n al y si s of br ai n ir o n l e v el s of P ar ki n s o n’ s 
di s e a s e p ati e nt s d et er mi n e d b y p o st m ort e m a n d M RI m e a s ur e m e nt s. S ci R e p 
2 0 1 6; 6: 1 1 3.  
W a n g X, Z h a n g Y, Z h u C, et al. T h e di a g n o sti c v al u e of S N p c u si n g N M -M RI i n 
P ar ki n s o n’ s di s e a s e: m et a -a n al y si s. N e ur ol S ci 2 0 1 9; 4 0: 2 4 7 9 8 9.  
W u P, W a n g J, P e n g S, et al. M et a b oli c br ai n n et w or k i n t h e C hi n e s e p ati e nt s wit h 
P ar ki n s o n' s di s e a s e b a s e d o n 1 8 F -F D G P E T i m a gi n g. P ar ki n s o ni s m R el at Di s or d 
2 0 1 3; 1 9: 6 2 2 2 7.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
Z h a n g Y, W u I -W, T o s u n D, et al. Pr o gr e s si o n of r e gi o n al mi cr o str u c t ur al d e g e n er ati o n 
i n P ar ki n s o n' s di s e a s e: a m ulti c e nt er diff u si o n t e n s or i m a gi n g st u d y. P L o S O n e 
2 0 1 6; 1 1: e 0 1 6 5 5 4 0.  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s  
T a bl e A 1 -1.  D o u bl e -Bli n d P eri o d  
  
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
h  If t h e d o u bl e-bli n d tr e at m e nt p eri o d i s e xt e n d e d b e y o n d W e e k 7 6, r e g ul ar d o si n g vi sit s s h o ul d b e c o nti n u e d e v er y 4 w e e k s ( e. g., W e e k 8 0, 8 4, 
a n d s o f ort h) u ntil d o u bl e -bli n d tr e at m e nt i s t er mi n at e d.  T h e a s s e s s m e nt s li st e d u n d er " N R e g." s h o ul d b e p erf or m e d at t h e s e vi sit s.  
A d diti o n al  s af et y a n d P K a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d e v er y 1 2 w e e k s ( e. g., W e e k s 8 8, 1 0 0, 1 1 2, 1 2 4, a n d s o f ort h).  T h e a s s e s s m e nt s 
li st e d u n d er " N S af." s h o ul d b e p erf or m e d at t h e s e vi sit s.  D uri n g t hi s ti m e if t h e st u d y e n d s f or a n y r e a s o n or if t h e p ati ent m u st b e wit h dr a w n 
fr o m tr e at m e nt, a n e arl y t er mi n ati o n vi sit s h o ul d b e p erf or m e d.  
i Vi sit s uit a bl e f or h o m e a d mi ni str ati o n.  
j Vit al si g n s (i n cl u di n g s e mi -s u pi n e s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d t e m p er at ur e) m u st b e m o nit or e d b ef or e 
t h e i nf u si o n a n d e v ery 1 5 mi n ut e s d uri n g t h e i nf u si o n a n d e v er y 3 0 mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n u ntil t h e i nf u si o n li n e i s r e m o v e d f or t h e fir st t hr e e 
i nf u si o n s.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, vit al si g n s s h o ul d b e m o nit or e d e v er y 3 0 mi n ut e s u ntil t h e i nf u si o n I V li n e i s r e m o v e d, u n l e s s s af et y 
c o n si d er ati o n s i n di c at e t h at m or e fr e q u e nt m o nit ori n g i s w arr a nt e d.  I n or d er t o a s s e s s ort h o st ati c h y p ot e n si o n d uri n g s cr e e n i n g a n d tr e at m e nt, 
B P a n d p ul s e r at e s h o ul d b e e v al u at e d aft er 2 mi n ut e s of st a n di n g still ( aft er t h e s e mi -s u pi n e m e a s u r e m e nt).  F or t h e fir st t hr e e i nf u si o n s, 
ort h o st ati c h y p ot e n si o n m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e c oll e ct e d b ef or e a n d 2 h o ur s aft er t h e e n d of t h e i nf u si o n.  F or s u b s e q u e nt i n f u si o n s, 
m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e c oll e ct e d 1 h o ur aft er t h e e n d of t h e i nf u si o n.  A b n or m al v al u e s f or vit al si g n s s h o ul d b e r e p e at e d f or c o nfir m ati o n or 
i nt er v e nti o n if r e q uir e d. 
k O nl y a p pli c a bl e f or t h e fir st 4 0 p ati e nt s r a n d o mi z e d i n t h e st u d y.  
l A n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of m e nt al st at u s, l e v el of c o n s ci o u s n e s s, cr a ni al n er v e f u n cti o n, m ot or  f u n cti o n, s e n s or y 
f u n cti o n, r efl e x e s, a n d c o or di n ati o n.   
m  C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u d e s e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, 
m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s; g e nit o uri n ar y e x a mi n ati o n s m a y b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e s y m pt o m -dir e c t e d or a s cli ni c all y i n di c at e d. 
n  F or all t h e d e si g n at e d d o si n g vi sit s, t h e E C G s s h o ul d b e o bt ai n e d pr e - a n d p o st -d o s e.  At d o si n g vi sit s wit h o ut P K s a m pli n g, t h e E C G c a n b e 
d o n e at a n y ti m e p o st -d o s e.  At vi sit s wit h P K s a m pli n g, t h e E C G s h o ul d b e p erf or m e d at t h e ti m e of t h e P K s a m pli n g, i d e all y j u st b ef or e t h e P K 
s a m pli n g.  F or n o n -d o si n g vi sit s, t h e E C G s s h o ul d b e o bt ai n e d t o a p pr o xi m at e t h e ti mi n g of t h e pr e -d o s e E C G s d uri n g t h e st u d y.  All E C G s will 
b e p erf or m e d i n tri pli c at e, s p a c e d 1 2 mi n ut e s a p art wit hi n 5 mi n ut e s.  
o  H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt (i n cl. M C V a n d R B C m or p h ol o g y), h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a n d diff er e n ti al c o u nt 
( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s). 
p  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if c o n si d er e d st a n d ar d -of -c ar e f or t h e r e gi o n), s o di u m, 
p ot a s si u m, c hl ori d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e, c al ci u m, t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, A L P, A L T, A S T, ur at e, 
a n d L D H.  
q  S cr e e ni n g s er u m pr e g n a n c y t e st f or w o m e n w h o ar e n ot p o st -m e n o p a u s al or s ur gi c all y st eril e.  Uri n e pr e g n a n c y t e st f or f e m al e p arti ci p a nt s 
( b a s e d o n p arti ci p a nt a g e/ m e n o p a u s al st at u s) p erf or m e d pri or t o d o si n g a n d D a T-S P E C T s c a n.  If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s  
T a bl e A 1 -1.  D o u bl e -Bli n d P eri o d  
  
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
r I n cl u d e s di p sti c k ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, bl o o d, l e u c o c yt e s a n d nitrit e s); p erf or m a mi cr o s c o pi c e xa mi n ati o n ( s e di m e nt, 
R B C s, W B C s, c a st s, c r y st al s, e pit h eli al c ell s, b a ct eri a) b y c e ntr al l a b or at or y if bl o o d a n d/ or pr ot ei n r e s ult s ar e p o siti v e (i. e., c o nfir m e d b y a  
p o siti v e r e p e at e d di p sti c k s a m pl e).  
s T hi s i n cl u d e s  tr y pt a s e, c yt o ki n e p a n el, C 3, C 3 a, C 5 a, a n d t ot al I g E.  I n c a s e of Gr a d e 2 I R R, t hi s s a m pl e s h o ul d b e dr a w n wit hi n 3 h o ur s of t h e 
e v e nt a n d r e p e at e d wit hi n 4 8 t o 7 2 h o ur s p o st -e v e nt.  N ot e t h at t h e b a s eli n e s a m pl e will o nl y b e a n al y z e d if a p o st b a s eli n e s a m pl e i s c oll e ct e d 
(i. e., f or p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a Gr a d e 2 or hi g h er I R R).  
t At d o si n g vi sit s, s er u m P K a n d s er u m a n d pl a s m a bi o m ar k er s a m pl e s will b e c oll e ct e d j u st pri or t o d o si n g; s er u m P K s a m pl e wil l al s o b e 
c oll e ct e d at t h e e n d of t h e i nf u si o n.  At n o n -d o si n g vi sit s, s a m pl e c oll e cti o n c a n b e p erf or m e d at a n y ti m e d u ri n g t h e vi sit.  I n all c a s e s, t h e ti m e of 
s a m pl e c oll e cti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  N ot e:  S er u m a n d pl a s m a bi o m ar k er s s h o ul d b e c oll e ct e d a s t w o s e p ar at e s a m pl e s a n d n ot 
t o g et h er.  
u  O n d o si n g  d a y s, s er u m A D A s a m pl e s will b e c oll e ct e d pri or t o d o si n g.  A d diti o n al A D A a n d P K s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d i n p ati e nt s wit h si g n s 
a n d s y m pt o m s of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s a n d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n.   
v  If t hi s s a m pl e i s mi s s e d at b a s eli n e, it c a n b e c oll e ct e d at a n y ot h er s c h e d ul e d vi sit.  N ot a p pli c a bl e f or sit e s w h er e g e n ot y pi n g i s n ot a p pr o v e d.  
w  H o e h n a n d Y a hr st a gi n g will b e a s s e s s e d a s p art of t h e M D S -U P D R S.   
x M D S -U P D R S P art  I V will o nl y b e a s s e s s e d i n p ati e nt s t a ki n g L-D o p a.  F or t h e s e p ati e nt s, M D S -U P D R S P art  II, P art III a n d P art I V sh o ul d b e 
a s s e s s e d a p pr o xi m at el y 1 2 h o ur s ( e. g., o v er ni g ht) aft er t h e l a st d o s e of L -D o p a i n t h e " O F F" m e di c ati o n st at e.  P ati e nt s will n e e d t o b e r e mi n d e d 
n ot t o t a k e L -D o p a pri or t o st u d y vi sit s w h er e M D S -U P D R S a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d, a n d i n st e a d b ri n g t h eir mi s s e d L-D o p a d o s e t o t h e 
cli ni c t o b e t a k e n d uri n g t h e st u d y vi sit.  M D S -U P D R S P art I V s h o ul d al s o b e a d mi ni st er e d w h e n e v er t h e p arti ci p a nt st art s t o di s pl a y m ot or 
c o m pli c ati o n s s u c h a s d y s ki n e si a’ s a n d/ or m ot or fl u ct u ati o n s r e g ar dl e s s of t h eir  b a c k gr o u n d P D s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  M D S -U P D R S P art I V 
s h o ul d al s o b e a d mi ni st er e d at t h e 
   
y  M D S -U P D R S P art  II a n d P GI-C/ P GI -S  will b e a d mi ni st er e d  e v er y t w o  w e e k s.  A s s e s s m e nt s t h at c oi n ci d e wit h i n -cli ni c d o si n g vi sit s s h o ul d b e 
p erf or m e d at t h e cli ni c.  T h e r e m ai ni n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d vi a t el e m e di ci n e (i. e., t h e i n v e sti g at or or a d e si g n at e d r e pr e s e nt ati v e will 
c all t h e p arti ci p a nt at t h eir h o m e a n d a d mi ni st er M D S -U P D R S P art  II, P GI-C, a n d P GI -S o v er t h e t el e p h o n e at W e e k 2, W e e k 6, a n d s o o n).  
P arti ci p a nt s t a ki n g L -D o p a d o n ot n e e d t o b e i n a n " O F F" m e di c ati o n st at e f or M D S -U P D R S P art II a s s e s s m e nt s p erf or m e d vi a t el e m e di ci n e.  
z At b a s eli n e, W e e k 7 6, e n d -of -st u d y, e arl y t er mi n ati o n, a n d 
 vi sit s, M D S-U P D R S P art  III a n d di git al bi o m ar k er i n-
cli ni c t e st s s h o ul d b e r e p e at e d at l e a st 1 h o ur aft er t h e mi s s e d L -D o p a d o s e i s t a k e n at t h e cli ni c, w hil e t h e p arti ci p a nt  i s i n t h e " O N" m e di c ati o n 
st at e.  At d o si n g d a y s, t h e “ O N” m e di c ati o n st at e a s s e s s m e nt s h a v e t o b e p erf or m e d pr e d o s e.  
a a  D uri n g s cr e e ni n g, t h e di git al bi o m ar k er r e m ot e m o nit ori n g (i n cl. di git al P R O s) s h o ul d b e st art e d at l e a st 2 8  d a y s pri or t o b a s eli n e.  Di git al P R O s 
ar e s c h e d ul e d at r e g ul ar i nt er v al s a n d ar e a d mi ni st er e d o n a s m art p h o n e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt f or t hi s p ur p o s e.  T h e di git a l P R O s will t y pi c all y 
b e c o m pl et e d r e m ot el y si n c e t h e s c h e d ul e d  d a y s will oft e n f all b et w e e n cli ni c vi sit  d a y s.  N ot e t h at if a p arti ci p a nt di s c o nti n u e s fr o m st u d y 
tr e at m e nt, di git al bi o m ar k er r e m ot e m o nit ori n g c o nti n u e t o b e c oll e ct e d u ntil t h e s af et y f oll o w-u p vi sit.  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s  
T a bl e A 1 -1.  D o u bl e -Bli n d P eri o d  
  
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
b b  D uri n g s cr e e ni n g, t h e fir st di git al bi o m ar k er i n cli ni c a s s e s s m e nt s s h o ul d b e d o n e at l e a st 2 8  d a y s pri or t o b a s eli n e; a s t h e ai m of t hi s fir st 
i n‑cli ni c a s s e s s m e nt i s t o i ntr o d u c e t h e di git al t o ol t o t h e p ati e nt, it i s a c c e pt a bl e t o p erf or m t hi s d e m o n str ati o n w h e n t h e p a rti ci p a nt i s i n “ O N” 
m e di c ati o n st at e.  I n cli ni c di git al bi o m ar k er a s s e s s m e nt s i n cl u d e t h e f ull a cti v e t e st s.  F or p ati e nt s o n L -D o p a tr e at m e nt, i n -cli ni c a cti v e t e st s will 
b e a s s e s s e d a p pr o xi m at el y 
 aft er t h e l a st d o s e of L-D o p a i n t h e " O F F" m e di c ati o n st at e.  T h e s e p art i ci p a nt s will n e e d t o 
b e r e mi n d e d n ot t o t a k e L -D o p a pri or t o st u d y vi sit s w h er e di git al bi o m ar k er i n -cli ni c a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d, a n d i n st e a d bri n g t h eir 
mi s s e d L -D o p a d o s e t o t h e cli ni c t o b e t a k e n d uri n g t h e st u d y vi sit.  
c c  M RI( s) s h o ul d b e p e rf or m e d  1 4  d a y s fr o m t h e st u d y vi sit e x c e pt f or t h e e n d -of -st u d y  vi sit M RI w hi c h c a n b e p erf or m e d u p t o 2 8 d a y s pri or t h e 
e n d -of -st u d y vi sit (i. e., M RI c a n n ot b e s c h e d ul e d aft er t h e e n d -of -st u d y vi sit).  N o n e e d t o r e p e at t h e e n d -of -st u d y vi sit M RI or t h e e arl y 
t er mi n ati o n M RI if t h e W e e k 7 6 M RI h a s b e e n a c q uir e d i n t h e pr e vi o u s 6 m o nt h s.  F or all p arti ci p a nt s o n L-D o p a tr e at m e nt, M RI( s) s h o ul d b e 
p erf or m e d w h e n t h e p ati e nt i s i n a n “ O F F” m e di c ati o n st at e (i. e., n o L -D o p a m e di c ati o n t a k e n wit hi n 1 2 h o ur s of t h e M RI).  T h e s e p arti ci p a nt s will 
n e e d t o b e r e mi n d e d n ot t o t a k e L -D o p a pri or t o st u d y vi sit s w h er e M RI s will b e p erf or m e d, a n d i n st e a d bri n g t h eir mi s s e d L -D o p a d o s e  t o t h e 
cli ni c t o b e t a k e n d uri n g t h e st u d y vi sit .  S e e S e cti o n 4. 5. 1 1. 2  a n d t h e M RI M a n u al f or f urt h er d et ail s o n M RI s e q u e n c e s.  
d d  D a T -S P E C T s h o ul d b e p erf or m e d o n c e all ot h er s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s n e e d e d t o a s s e s s eli gi bilit y h a v e b e e n p erf or m e d, t h e r e s ult s ar e 
a v ail a bl e a n d t h e p ati e nt h a s b e e n d e e m e d eli gi bl e f or t h e st u d y o n t h e b a si s of t h e s e r e s ult s.  
e e  F or p arti ci p a nt s w h o c o n s e n t t o t h e o pti o n al L P pr o c e d ur e, t hi s pr o c e d ur e s h o ul d b e p erf or m e d o n c e all ot h er  s cr e e ni n g r e s ult s ar e a v ail a bl e 
(i n cl u di n g D a T-S P E C T i m a gi n g) a n d t h e p ati e nt h a s b e e n d e e m e d eli gi bl e f or t h e st u d y o n t h e b a si s of t h e s e r e s ult s.  T h e fir st L P s h o ul d b e 
p e rf or m e d m or e t h a n 4 d a y s  b ef or e t h e fir st d o s e of st u d y dr u g i s a d mi ni st er e d i n or d er t o all o w f or f ull r e c o v er y.  T h e s e c o n d L P s h o ul d i d e all y 
b e p erf or m e d 4 8 7 2 h o ur s aft er t h e W e e k 7 6 i nf u si o n.  L P s h o ul d b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) t o mi ni mi z e 
p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a m et er s.  Pl e a s e r ef er t o t h e pr ot o c ol f or m a n a gi n g a d v er s e e v e nt s r el at e d t o L P, a n d f or i n str u cti o n s 
r e g ar di n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n.  T h e C S F a n d m at c hi n g pl a s m a a n d s er u m s a m pl e s will b e s e nt f or c e ntr al bi o m ar k er a s s e s s m e nt.  
A n y  r e si d u al s a m pl e will b e s e nt t o t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y f or p ati e nt s w h o h a v e c o n s e nt e d t o p arti ci p at e i n t h e R B R.   
ff Pr e m e di c ati o n will b e gi v e n 3 0 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e fir st t hr e e i nf u si o n s.  
g g  St u d y dr u g s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s a n I V i nf u si o n o v er a p pr o xi m at el y  2 h o ur s f or t h e fir st t hr e e d o s e s a n d t h e p arti ci p a nt s h o ul d st a y u n d er 
o b s er v ati o n 2 h o ur s p o st -i nf u si o n.  If w ellt ol er at e d, i nf u si o n a n d o b s er v ati o n ti m e s c a n b e r e d u c e d t o a p pr o x i m at el y 1  h o ur f or s u b s e q u e nt 
d o s e s.  
h h  U nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d, all a s s e s s m e nt s s h o ul d b e d o n e pri or t o d o si n g t h e p arti ci p a nt.  
ii At b a s eli n e o nl y C GI -S a n d P GI -S ar e a d mi ni st er e d.  C GI -C a n d P GI -C ar e a d mi ni st er e d fr o m W e e k 4 a n d W e e k 2 o n, r e s p e cti v el y.  
 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s  
 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er s i o n 5  
T a bl e  A 1 -2  O p e n -L a b el E xt e n si o n  
 
O L E Tr e at m e nt P eri o d  
E arl y T er mi n ati o n 
vi sit a, b  / O L E E n d 
of S t u d y V i sit a  
S af et y F oll o w -u p c  
U n s c h e d ul e d V i sit 
W e e k  B L  a, d  4 a  8 a  1 2  1 6  2 0  2 4 a  2 8  3 2  3 6  4 0  4 4  4 8  5 2 a  5 6  6 0  6 4  6 8  7 2  7 6 a  8 0  8 4  8 8  9 2  
9 6  
1 0 0  1 0 4 a  
 
 
 
D o s e n u m b er  
1  
2  
3  
4  5  6  
7  
8  9  1 0  1 1  1 2  1 3  1 4  1 5  1 6  1 7  1 8  1 9  2 0  2 1  2 2  2 3  2 4  
2 5  
2 6  
2 7  
 
 
 
A s s e s s m e nt s  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I nf or m e d c o n s e nt 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Eli gi bilit y f or O L E  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vit al si g n s e  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  x  x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
Ort h o st ati c bl o o d 
pr e s s ur e e  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  x  x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
x  
N e ur ol o gi c 
e x a mi n ati o n   f 
( x) g  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
 
x  
x  
x  
C o m pl et e p h y si c al 
e x a mi n ati o n h  
( x) g  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
x  
x  
Li mit e d p h y si c al 
e x a mi n ati o n  i 
 
x  
x  
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
x  
Si n gl e E C G -1 2 
l e a d j 
x  
x  
x  
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
x  
x  
x  
H e m at ol o g y   k 
( x) g  
x  
x  
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
x  
x  
x  
Bl o o d c h e mi str y  
& li pi d s  l 
( x) g  
x  
x  
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
x  
x  
x  
C o a g ul ati o n  
( x) g  
x  
x  
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
x  
x  
x  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s  
T a bl e A 1 -2.  O p e n -L a b el E xt e n si o n  
 
 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
 
O L E Tr e at m e nt P eri o d  
E arl y T er mi n ati o n 
vi sit a, b  / O L E E n d 
of S t u d y V i sit a  
S af et y F oll o w -u p c  
U n s c h e d ul e d V i sit 
W e e k  B L  a, d  4 a  8 a  1 2  1 6  2 0  2 4 a  2 8  3 2  3 6  4 0  4 4  4 8  5 2 a  5 6  6 0  6 4  6 8  7 2  7 6 a  8 0  8 4  8 8  9 2  
9 6  
1 0 0  1 0 4 a  
 
 
 
D o s e n u m b er  
1  
2  
3  
4  5  6  
7  
8  9  1 0  1 1  1 2  1 3  1 4  1 5  1 6  1 7  1 8  1 9  2 0  2 1  2 2  2 3  2 4  
2 5  
2 6  
2 7  
 
 
 
 
( x) g  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
x  
x  
x  
 
( x) g  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
x  
x  
x  
C -S S R S S L V  
( x) g  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
x  
x  
x  
M RI  r 
( x) g  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
x r 
 
 
S er u m P K s a m pl e s  
x  
x  
x  
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
x  
x  
x  
S er u m A D A 
s a m pl e  t 
( x) g  
x  
x  
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
 
x  
x  
x  
x  
S er u m a n d pl a s m a 
s a m pl e f or 
bi o m ar k er s  s  
( x) g  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
x  
 
x  
O pti o n al C S F  u  
x v 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
x u  
 
 
O pti o n al C S F 
m at c hi n g s er u m 
s a m pl e u  
x v 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
x u  
 
 
O pti o n al C S F 
m at c hi n g pl a s m a 
s a m pl e  u  
x  v 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
x u  
 
 
Pr e m e di c ati o n  w  
x  
x  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s  
T a bl e A 1 -2.  O p e n -L a b el E xt e n si o n  
 
 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
b  P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y s h o ul d r et ur n t o t h e cli ni c f or a n e arl y t er mi n ati o n /e n d -of -st u d y  vi sit 2 8  d a y s (  7  d a y s ) aft er 
t h eir fi n al d o s e.   
c T h e s af et y f oll o w -u p vi sit s h o ul d t a k e pl a c e 7 0 d a y s (  7  d a y s ) aft er t h e fi n al st u d y  d o s e (i. e. , 7 0 d a y s [ 7  d a y s ] aft er O L E W e e k  1 0 4 or e arli er f or 
t h o s e p arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y). 
d  T h e d at e of t h e fir st O L E tr e at m e nt ( O L E b a s eli n e) i s c o n si d er e d t o b e t h e O L E D a y 1.  If t hi s vi sit i s s plit o v er 2 c o n s e c ut i v e d a y s, t h e n b a s eli n e 
i s d o n e o n O L E D a y 0 a n d o n O L E D a y 1.  W h e n t h e fir st O L E tr e at m e nt i s gi v e n t h e s a m e d a y a s t h e d o u bl e-bl i n d e n d-of -st u d y vi sit, d o si n g 
s h o ul d t a k e pl a c e o nl y aft er all d o u bl e -bli n d e n d -of -st u d y vi sit pr o c e d ur e s ar e d o n e a n d aft er t h e p arti ci p a nt h a s c o n s e nt e d f or t h e O L E, eli gi bilit y 
f or t h e O L E h a s b e e n c o nfir m e d a n d all pr e d o s e O L E s af et y a s s e s s m e nt s h a v e b e e n p erf or m e d.  
e  Vit al si g n s (i n cl u di n g s e mi -s u pi n e s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e a n d p ul s e r at e) m u st b e m o nit or e d b ef or e t h e i nf u si o n, 
e v er y 1 5 mi n ut e s d uri n g t h e i nf u si o n a n d e v er y 3 0 mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n u ntil t h e i nf u si o n li n e i s r e m o v e d f or t h e fir st t hr e e i nf u si o n s.  
F or  s u b s e q u e nt i nf u si o n s, vit al si g n s s h o ul d b e m o nit or e d e v er y 3 0 mi n ut e s u ntil t h e i nf u si o n I V li n e i s r e m o v e d, u nl e s s s af et y c o n si d er ati o n s 
i n di c at e t h at m or e fr e q u e nt m o nit ori n g i s w arr a nt e d.  I n or der t o a s s e s s ort h o st ati c h y p ot e n si o n, B P a n d p ul s e r at e s h o ul d b e e v al u at e d aft er 
2  mi n ut e s of st a n di n g still ( aft er t h e s e mi -s u pi n e m e a s ur e m e nt).  F or t h e fir st t hr e e i nf u si o n s, ort h o st ati c h y p ot e n si o n m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e 
c oll e ct e d b ef or e a n d 2 h o ur s a ft er t h e e n d of t h e i nf u si o n.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e c oll e ct e d 1 h o ur aft er t h e e n d of 
t h e i nf u si o n.  A b n or m al v al u e s f or vit al si g n s s h o ul d b e r e p e at e d f or c o nfir m ati o n or i nt er v e nti o n if r e q uir e d. 
f A n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of m e nt al st at u s, l e v el of c o n s ci o u s n e s s, cr a ni al n er v e f u n cti o n, m ot or f u n cti o n, s e n s or y 
f u n cti o n, r efl e x e s, a n d c o or di n ati o n.   
g  N o n e e d t o r e p e at t hi s a s s e s s m e nt i n t h e c a s e  it h a s alr e a d y b e e n a s s e s s e d f or t h e d o u bl e-bli n d e n d -of -st u d y vi sit.   
h  C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u d e s w ei g ht a n d t h e e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, 
d er m at ol o gi c, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s; g e nit o uri n ar y e x a mi n ati o n s m a y b e p erf or m e d if cli ni c all y 
i n di c at e d.   
i Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e s y m pt o m -dir e ct e d or a s cli ni c all y i n di c at e d.  
j F or all t h e d e si g n at e d d o si n g vi sit s, t h e E C G s s h o ul d b e o bt ai n e d pr e - a n d p o st -d o s e.  At d o si n g vi sit s wit h o ut P K s a m pli n g, t h e E C G c a n b e 
d o n e at a n y ti m e p o st -d o s e.  At vi sit s wit h P K s a m pli n g, t h e E C G s h o ul d b e p erf or m e d at t h e ti m e of t h e P K s a m pli n g, i d e all y j u st b ef or e t h e P K 
s a m pli n g.  F or n o n -d o si n g vi sit s, t h e E C G s s h o ul d b e o bt ai n e d t o a p pr o xi m at e t h e ti m i n g of t h e pr e-d o s e E C G s d uri n g t h e st u d y.   
k  H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt (i n cl u di n g  M C V a n d R B C m or p h ol o g y), h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a n d diff er e nti al 
c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s).  
l C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if c o n si d er e d st a n d ar d -of -c ar e f or t h e r e gi o n), s o di u m, 
p ot a s si u m, c hl ori d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e, c al ci u m, t ot al a n d di r e ct bilir u bi n, A L P, A L T, A S T, ur at e, 
a n d L D H.  
m  T hi s i n cl u d e s tr y pt a s e, c yt o ki n e p a n el, C 3, C 3 a, C 5 a, a n d t ot al I g E.  I n c a s e of Gr a d e   2 I R R, t hi s s a m pl e s h o ul d b e dr a w n wit hi n 3 h o ur s of t h e 
e v e nt a n d r e p e at e d wit hi n 4 8 t o 7 2 h o ur s p o st -e v e nt.  N ot e t h at t h e b a s eli n e s a m pl e will o nl y b e a n al y z e d if a p o st b a s eli n e s a m pl e i s c oll e ct e d 
(i. e., f or p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a Gr a d e 2 or hi g h er I R R). 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s  
T a bl e A 1 -2.  O p e n -L a b el E xt e n si o n  
 
 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
n  Uri n e pr e g n a n c y t e st f or f e m al e p arti ci p a nt s ( b a s e d o n p arti ci p a nt a g e/ m e n o p a u s al st at u s) p erf or m e d pri or t o d o si n g.  If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s 
p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
o  I n cl u d e s di p sti c k ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, bl o o d, l e u c o c yt e s a n d nitrit e s); p erf or m a  mi cr o s c o pi c ex a mi n ati o n ( s e di m e nt, 
R B C s, W B C s, c a st s, cr y st al s, e pit h eli al c ell s, b a ct eri a) b y c e ntr al l a b or at or y if bl o o d a n d/ or pr ot ei n r e s ult s ar e p o siti v e (i. e., c o nfir m e d b y a 
p o siti v e r e p e at e d di p sti c k s a m pl e).  
p  H o e h n a n d Y a hr st a gi n g will b e a s s e s s e d a s p art of t h e M D S -U P D R S P art III.  M D S -U P D R S P art I V will b e d o n e f or all p arti ci p a nt s o n 
d o p a mi n er gi c tr e at m e nt.  M D S -U P D R S P art I V s h o ul d al s o b e a d mi ni st er e d w h e n e v er t h e p arti ci p a nt st art s t o di s pl a y m ot or c o m pli c ati o n s s u c h 
a s d y s ki n e si a’ s a n d/ or m ot or fl u ct u ati o n s r e g ar dl e s s of hi s or  h er b a c k gr o u n d P D s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  N ot e:  F or all p arti ci p a nt s t h at ar e o n 
L -D o p a tr e at m e nt M D S -U P D R S P art III a n d P art I V will b e a s s e s s e d a p pr o xi m at el y 1 2 h o ur s ( e. g., o v er ni g ht) aft er t h e l a st d o s e of L ‑D o p a 
tr e at m e nt.  F or d e e p br ai n sti m ul ati on d e vi c e c arri er s, a s s e s s m e nt s will b e c arri e d o ut i n t h e “ O N” m e di c ati o n st at e o nl y, n o ” O F F” m e di c ati o n 
st at e a s s e s s m e nt s ar e t o b e p erf or m e d.  P arti ci p a nt s will n e e d t o b e r e mi n d e d n ot t o t a k e L -D o p a pri or t o st u d y vi sit s w h er e M D S -U P D R S 
a s s e s s m e nt s wil l b e p erf or m e d, a n d i n st e a d bri n g t h eir mi s s e d L-D o p a d o s e t o t h e cli ni c t o b e t a k e n d uri n g t h e st u d y vi sit.  
q  At O L E W e e k 5 2, O L E e n d -of -st u d y a n d e arl y t er mi n ati o n vi sit s, M D S -U P D R S P art  III s h o ul d b e r e p e at e d at l e a st 1 h o ur aft er t h e mi s s e d 
L -D o p a d o s e i s t a k e n at t h e cli ni c, w hil e t h e p ati e nt i s i n t h e " O N" m e di c ati o n st at e.  At d o si n g d a y s, t h e “ O N” m e di c ati o n st at e a s s e s s m e nt s 
h a v e t o b e p erf or m e d pr e d o s e.  
r M RI s h o ul d b e p erf or m e d
  1 4  d a y s fr o m t h e st u d y vi sit, e x c e pt f or t h e O L E e n d -of -st u d y vi si t M RI w hi c h c a n b e p erf or m e d wit hi n 2 8 d a y s pri or 
t h e O L E e n d-of -st u d y vi sit (i. e., M RI c a n n ot b e s c h e d ul e d aft er t h e O L E e n d -of -st u d y vi sit).  F or all p arti ci p a nt s o n L -D o p a tr e at m e nt, M RI s h o ul d 
b e p erf or m e d w h e n t h e p arti ci p a nt i s i n a n “ O F F” m e di c ati o n  st at e (i. e., n o L -D o p a m e di c ati o n t a k e n wit hi n 1 2 h o ur s of t h e M RI).  
T h e s e  p arti ci p a nt s will n e e d t o b e r e mi n d e d n ot t o t a k e L -D o p a pri or t o st u d y vi sit s w h er e M RI s will b e p erf or m e d, a n d i n st e a d bri n g t h eir mi s s e d 
L -D o p a d o s e  t o t h e cli ni c t o b e t a k e n duri n g t h e st u d y vi sit .  S e e S e cti o n 4. 5. 1 1. 2  a n d t h e M RI M a n u al f or f urt h er d et ail s o n M RI s e q u e n c e s.  
M RI h a s t o b e d o n e i n c a s e a p arti ci p a nt i s t er mi n ati n g e arl y, b ut n o n e e d t o r e p e at t h e e arl y t er mi n ati o n M RI if a n M RI h a s b e e n a c q uir e d i n t h e 
pr e vi o u s 6 m o nt h s.  At t h e O L E e n d of t h e st u d y if M RI h a s b e e n d o n e at W e e k 1 0 4 t h er e i s n o n e e d t o r e p e at t h e e x a mi n ati o n at O L E 
e n d -of -st u d y vi sit.  
s  At d o si n g vi sit s, s er u m P K a n d s er u m a n d pl a s m a bi o m ar k er s a m pl e s will b e c oll e ct e d j u st pri or t o d o si n g; s er u m P K s a m pl e wil l al s o b e 
c oll e ct e d at t h e e n d of t h e i nf u si o n.  At n o n -d o si n g vi sit s, s a m pl e c oll e cti o n c a n b e p erf or m e d at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit.  I n all c a s e s, t h e ti m e of 
s a m pl e c oll e cti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  N ot e:  S er u m a n d pl a s m a bi o m ar k er s s h o ul d b e c oll e ct e d a s t w o s e p ar at e  s a m pl e s a n d n ot 
t o g et h er. 
t O n d o si n g  d a y s, s er u m A D A s a m pl e s will b e c oll e ct e d pri or t o d o si n g.  A d diti o n al A D A a n d P K s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d i n p arti ci p a nt s  wit h 
si g n s a n d s y m pt o m s of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s a n d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n.   

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s  
T a bl e A 1 -2.  O p e n -L a b el E xt e n si o n  
 
 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
u  F o r p arti ci p a nt s w h o c o n s e nt t o t h e o pti o n al L P pr o c e d ur e, t hi s pr o c e d ur e s h o ul d b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m.  a n d 
1 2: 0 0  p. m.) t o mi ni mi z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a m et er s.  T h e i d e al c oll e cti o n ti m e t o p erf or m L P i s b et w e e n 4 8 7 2 h o ur s aft er e arl y 
t er mi n ati o n.  O pti o n al L P h a s t o b e c oll e ct e d i n c a s e a p ati e nt i s t er mi n ati n g e arl y; at t h e O L E e n d of t h e st u d y if o pti o n al L P h a s b e e n c oll e ct e d 
at O L E W e e k 1 0 4 t h er e i s n o n e e d t o r e p e at t h e e x a m at O L E e n d -of -st u d y vi sit.  Pl e a s e r ef er t o t h e pr ot o c ol f or m a n a gi n g a d v er s e e v e nt s 
r el at e d t o L P, a n d f or i n str u cti o n s r e g ar di n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n.  T h e C S F a n d m at c hi n g pl a s m a a n d s er u m s a m pl e s will b e s e nt f or c e ntr al 
bi o m ar k er a s s e s s m e nt.  A n y r e si d u al s a m pl e will b e s e nt t o t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y f or p arti ci p a nt s w h o h a v e c o n s e nt e d t o 
p arti ci p at e i n t h e R B R.  
v  N o n e e d t o a c q uir e a B L o pti o n al C S F s a m pl e a n d r el at e d m at c hi n g pl a s m a a n d s er u m s a m pl e s if t h e p arti ci p a nt alre a d y p arti ci p at e d i n C S F 
c olle cti o n d uri n g t h e d o u ble -bli n d p eri o d.  
w  Pr e m e di c ati o n will b e gi v e n 3 0 -6 0 mi n ut e s pri or t o t h e fir st t hr e e i nf u si o n s.  
x  St u d y dr u g s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s a n I V i nf u si o n o v er a p pr o xi m at el y 2 h o ur s f or t h e fir st t hr e e d o s e s a n d t h e p arti ci p a nt s h o ul d st a y u n d er 
o b s er v ati o n 2 h o ur s p o st -i nf u si o n.  If w ell t ol er at e d, i nf u si o n a n d o b s er v ati o n ti m e s c a n b e r e d u c e d t o a p pr o xi m at el y 1 h o ur f or s u b s e q u e nt 
d o s e s.  U nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d, all a s s e s s m e nt s s h o ul d b e d o n e pri or t o d o si n g t h e p arti ci p a nt.  
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er s i o n 5  
A P P E N DI X  2  A N A P H Y L A XI S P R E C A U TI O N S  
T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d a s a r ef er e n c e a n d s h o ul d n ot s u p er s e d e p erti n e nt l o c al 
or i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s.  
R E Q UI R E D E Q UI P M E N T A N D M E DI C A TI O N  
T h e f oll o wi n g e q ui p m e nt a n d m e di c ati o n ar e n e e d e d i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d 
a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n:  
 
M o nit ori n g d e vi c e s:  E C G m o nit or, bl o o d pr e s s ur e m o nit or, o x y g e n s at ur ati o n 
m o nit or, a n d t h er m o m et er  
 
O x y g e n  
 
E pi n e p hri n e f or s u b c ut a n e o u s, i ntr a m u s c ul ar, i ntr a v e n o u s, a n d/ or e n d otr a c h e al 
a d mi ni str ati o n i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s  
 
A nti hi st a mi n e s  
 
C orti c o st er oi d s  
 
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
 
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d: 
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.  
2.  
C all  f or a d diti o n al m e di c al a s si st a n c e. 
3.  
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
4.  
E n s ur e t h at a p pr o pri at e m o nit ori n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s E C G a n d p ul s e 
o xi m etr y m o nit ori n g if p o s si bl e.  
5.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a n d I V fl ui d s, a s 
re q uir e d b y p ati e nt st at u s, a n d a s dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.  
6.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s.  
7.  
Bl o o d s a m pl e s t o d et er mi n e tr y pt a s e, c yt o ki n e p a n el, C 3, C 3 a, C 5 a, a n d t ot al I g E 
s h o ul d b e dr a w n wit hi n 3 h o ur s of t h e e v e nt a n d r e p e at e d wit hi n 4 8 t o 7 2 h o ur s 
p o st -e v e nt.  
8.  
P air e d bl o o d s a m pl e s t o d et er mi n e a nti -dr u g a nti b o d y ( A D A) a n d p h ar m a c o ki n eti c 
l e v el s s h o ul d b e dr a w n. 
9.  
Di s c o nti n u e p arti ci p a nt fr o m t h e st u d y tr e at m e nt.  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
A P P E N DI X  3  
C LI NI CI A N - A N D P A TI E N T -R E P O R T E D , A N D P E R F O R M A N C E 
O U T C O M E S  
D et ail s r e g ar di n g Cli ni ci a n - a n d P ati e nt -R e p ort e d, a n d P erf or m a n c e O ut c o m e m e a s ur e s 
t h at will b e c oll e ct e d d uri n g t h e st u d y ar e pr o vi d e d i n T a bl e  A 3 -1 .  
T a bl e  A 3 -1  S u m m ar y of Cli ni ci a n - a n d P ati e nt – R e p ort e d, a n d P erf or m a n c e 
O ut c o m e M e a s ur e s  

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
A P P E N DI X  4  
I N V E S TI G A TI O N A L A N D A U XI LI A R Y A N D 
N O N -I N V E S TI G A TI O N A L/ M E DI CI N A L P R O D U C T D E SI G N A TI O N S 
( F O R U S E I N E U R O P E A N E C O N O MI C A R E A A N D U NI T E D 
KI N G D O M)  
T a bl e  A 4 -1  I n v e sti g ati o n al, A ut h ori z e d A u xili ar y, a n d U n a ut h ori z e d 
A u xili ar y M e di ci n al Pr o d u ct D e si g n ati o n s f or E ur o p e a n 
E c o n o mi c Ar e a  
Pr o d u ct N a m e  
I M P/ A x M P 
D e si g n ati o n  
M ar k eti n g 
A ut h ori z ati o n St at u s 
i n E E A  
U s e d wi t hi n 
M ar k eti n g 
A ut h ori z ati o n  
Pr asi ne z u m a b 
( R O 7 0 4 6 0 1 5) 
I M P (test pr o d u ct) 
U n a ut h ori ze d  
N ot a p pli c a ble  
Pl a ce b o  
( R O 7 0 4 6 0 1 5) 
I M P ( pl a ce b o) 
U n a ut h ori ze d  
N ot a p pli c a ble  
Le v o d o p a  
A x M P ( b a c k g r o u n d 
t her a p y) 
A ut h ori ze d  
Yes  
M o n o a mi ne o xi d ase 
B i n hi bit or  
A x M P ( b a c k g r o u n d 
t her a p y) 
A ut h ori ze d  
Yes  
A nti hist a mi ne 
( H 1-re c e pt or 
a nt a g o nist)  
A x M P ( ot h er)  a  
A ut h ori ze d  
Yes  
A cet a mi n o p he n/ 
p ar a cet a m ol  
A x M P ( ot h er)  a  
A ut h ori ze d  
Yes  
N S AI D s 
A x M P ( ot h er)  a  
A ut h ori ze d  
Yes  
C orti c oster oi d  
A x M P ( ot h er)  b  
A ut h ori ze d  
Yes  
I ofl u p a ne ( 1 2 3 I) 
A x M P ( ot h er)  c 
A ut h ori ze d  
Yes  
A x M P
  a u xili ar y m e di ci n al pr o d u ct; D a T -S P E C T   d o p a mi ne tr a ns p orter i m a gi n g wit h 
si n gle-p h ot o n emissi o n c o m p ute d to m o gr a p h y; E E A   E ur o pe a n E c o n o mi c Are a; 
I M P   i n vesti g ati o n al m e di ci n al p r o d u ct; I R R  i nf usi o n-rel at e d re a cti o n; N S AI D   n o nster oi d al 
a nti -i nfl a m m at or y d r u g.  
a  All p atie nt s will re c ei v e m a n d at or y p re m e di c ati o n p ri or t o t he t h ree first i nf usi o ns a n d f or 
s u bse q ue nt i nf usi o ns if a n I R R Gr a de 2 or hi g her o c c urre d o n a pre vi o us i nf usi o n or i n c ase of 
I R R rec urre n ce.  P re me di c ati o n c o nsist s of a n a nti hist a mi ne ( H 1 -rece pt or a nt a g o nist) a n d a n 
a nti p yreti c m e di c ati o n ( a c et a mi n o p he n or alt er n ati v el y a N S AI D  if a cet a mi n o p h e n c a n n ot be 
t oler ate d). 
b  If a p atie nt e x p erie n ces a I R R Gr a de 3 or hi g her, a c orti c oster oi d s h o ul d be a d de d t o t he list of 
st a n d ar d pre me di c ati o ns.   
c  I ofl u p a ne ( 1 2 3 I) will be use d as a D a T-S P E C T i m a gi n g tr a cer f or scree ni n g p ur p oses o nl y . 
 
 
 

 
Pr a si n e z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 3 5 8, V er si o n 5  
T a bl e  A 4 -2  I n v e sti g ati o n al a n d N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct 
D e si g n ati o n s f or t h e U nit e d Ki n g d o m  
Pr o d u ct N a m e  
I M P/ NI M P 
D e si g n ati o n  
M ar k eti n g 
A ut h ori z ati o n St at u s 
i n U K  
U s e d wi t hi n 
M ar k eti n g 
A ut h ori z ati o n  
Pr asi ne z u m a b 
( R O 7 0 4 6 0 1 5) 
I M P (test pr o d u ct) 
U n a ut h ori ze d  
N ot a p pli c a ble  
Pl a ce b o  
( R O 7 0 4 6 0 1 5) 
I M P ( pl a ce b o) 
U n a ut h ori ze d  
N ot a p pli c a ble  
Le v o d o p a  
NI M P ( b a c k gr o u n d 
t her a p y) 
A ut h ori ze d  
Yes  
M o n o a mi ne o xi d ase 
B i n hi bit or  
NI M P ( b a c k gr o u n d 
t her a p y) 
A ut h ori ze d  
Yes  
A nti hist a mi ne 
( H 1-re c e pt or 
a nt a g o nist)  
NI M P ( ot her)  a  
A ut h ori ze d  
Yes  
A cet a mi n o p he n/ 
p ar a cet a m ol  
NI M P ( ot her)  a  
A ut h ori ze d  
Yes  
N S AI D s 
NI M P ( ot her)  a  
A ut h ori ze d  
Yes  
C orti c oster oi d  
NI M P ( ot her)  b  
A ut h ori ze d  
Yes  
I ofl u p a ne ( 1 2 3 I) 
NI M P ( ot her)  c 
A ut h ori ze d  
Yes  
D a T -S P E C T   d o p a mi ne t r a ns p orter i m a gi n g wit h si n gle  p h ot o n e missi o n c o m p ute d t o m o gr a p h y ; 
I M P   i n vesti g ati o n al m e di ci n al p r o d u ct; I R R   i nf usi o n-rel at e d re a cti o n; N S AI D   n o nster oi d al 
a nti -i nfl a m m at or y d r u g; NI M P
  n o n -i n vesti g ati o n al me di ci n al p r o d u ct; U K   U nite d Ki n g d o m.  
a  All p atie nt s will re c ei v e m a n d at or y p re m e di c ati o n p ri or t o t he t h ree first i nf usi o ns a n d f or 
s u bse q ue nt i nf usi o ns if a n I R R Gr a de 2 or hi g her o c c urre d o n a pre vi o us i nf usi o n or i n c ase of 
I R R rec urre n ce.  P re me di c ati o n c o nsist s of a n a nt i hist a mi ne ( H 1-rece pt or a nt a g o nist) a n d a n 
a nti p yreti c m e di c ati o n ( a c et a mi n o p he n or alt er n ati v el y a N S AI D if a cet a mi n o p h e n c a n n ot be 
t oler ate d). 
b  If a p atie nt e x p erie n ces a I R R Gr a de 3 or hi g her, a c orti c oster oi d s h o ul d be a d de d t o t he list of 
st a n d ar d pr e me di c ati o ns.   
c I ofl u p a ne ( 1 2 3 I) will be use d as a D a T-S P E C T i m a gi n g tr a cer f or scree ni n g p ur p oses o nl y . 
 

Si g nat ure Pa ge f or Pr ot oc ol - B N 4 2 3 5 8 - P R A SI N E Z U M A B - v 5 - Gl o bal/ C ore - P u blis
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 1 0 1 1 1 5 5
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
1 5- A pr- 2 0 2 5 1 8: 1 6: 4 0 G M T + 0 0 0 0