National Database of the Virtual Institute of Cerebrovascular Diseases
Conditions: Cerebrovascular Disease
Sponsor: Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS

Protocollo BIG-MENTI V.1.0 del 11 Maggio 2023  
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Istituto Virtuale Nazionale delle Malattie Cerebrovascolari 
 
 
PROTOCOLLO DI STUDIO 
 
“Registro dati nazionale dell’Istituto Virtuale delle Malattie Cerebrovascolari” 
(“National Database of the Virtual Institute of Cerebrovascular Diseases”) 
 
Protocollo BIG-MENTI V.1.0 del 11 Maggio 2023 
 

 
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PROTOCOLLO DI STUDIO 
 
“Registro dati nazionale dell’Istituto Virtuale delle Malattie Cerebrovascolari” 
(“National Database of the Virtual Institute of Cerebrovascular Diseases”) 
 
Acronimo: BIG-MENTI 
 
Sperimentatore principale (PI): Prof. Paolo Calabresi, U.O.C. Neurologia (Direttore), 
Dipartimento di Scienze dell'Invecchiamento, Neurologiche, Ortopediche e della Testa-
Collo, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, Largo Francesco Vito 
1 – 00168 Roma. E-mail paolo.calabresi@policlinicogemelli.it  
 
Sub-Investigators: Dott.ssa Irene Scala, Dott. Giovanni Frisullo, Dott. Mauro Monforte, 
U.O.C. Neurologia, Dipartimento di Scienze dell'Invecchiamento, Neurologiche, 
Ortopediche e della Testa-Collo, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli 
IRCCS, Largo Francesco Vito 1 – 00168 Roma 
 
 
 
 
Promotore: Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, Largo Agostino 
Gemelli 8, 00168, Roma (Italia) 
 
Finanziamento: No Profit cofinanziato 

 
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Cofinanziatore: Ministero della Salute, Viale Giorgio Ribotta 5, 00144, Roma (Italia) 
 
Data Collection: Data Collection Research Core Facility, Gemelli Science and Technology 
Park – GSTeP, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, Largo 
Francesco Vito 1 – 00168 Roma (RM); e-mail: datacollection@gemelligenerator.it 
 
Versione: 1.0 
 
Data: 11 Maggio 2023 
 
 

 
Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS 
Università Cattolica del Sacro Cuore 
 
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Background e razionale 
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 1978 ha definito le malattie 
cerebrovascolari come “tutti quei disordini in cui c'è un'area del cervello transitoriamente o 
permanentemente colpita da ischemia o sanguinamento, o nei quali uno o più vasi 
sanguigni cerebrali sono primariamente coinvolti in un processo patologico, o una 
combinazione delle due condizioni di cui sopra” e in cui “il processo patologico include 
anormalità della parete vasale, stenosi vasale od occlusione vasale da parte di un trombo o 
di un embolo, alterata permeabilità vasale al plasma ed ad altre cellule ematiche” [1]. 
Secondo uno special report del 1990 del National Institute of Neurological Disorders and 
Stroke (NINDS) le malattie cerebrovascolari sono state classificate in diverse categorie dal 
punto di vista clinico e patologico e tale classificazione comprende una vasta gamma di 
malattie, tra cui lo stroke ischemico ed emorragico, la trombosi venosa cerebrale, le 
malformazioni artero-venose cerebrali, gli aneurismi dei vasi cerebrali, le stenosi del circolo 
carotideo e vertebro-basilare e la patologia dei piccoli vasi intracranici [2]. 
Nel loro insieme le patologie cerebrovascolari costituiscono un’importante causa di 
disabilità e mortalità a livello globale. Considerando nello specifico lo stroke, la malattia 
cerebrovascolare di gran lunga più frequente, è stato stimato che nel 2017 questo costituisse 
in Europa la seconda causa di mortalità e di disabilità [3], con un’incidenza di circa 
135.2/100.000 individui nel 2019 [4].  Di conseguenza, tale patologia comporta importanti 
costi sociosanitari che, nel 2015, si stimavano essere di circa 45 miliardi di euro annui a 
livello europeo3. Secondo il Global Burden of Disease la prevalenza dei differenti sottotipi 

 
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di stroke è così suddivisa: circa il 28% è di tipo emorragico, il 62% circa di tipo ischemico e 
poco meno del 10% è rappresentato dall’emorragia subaracnoidea [5]. In particolare, 
andando ad indagare l’incidenza dello stesso in Italia, secondo i dati riportati dal ministero 
della Salute nel 2019 sono stati registrati 86.360 ricoveri per ictus, mentre i dati Istat indicano 
che nel 2018 le malattie cerebrovascolari nel loro complesso costituivano la seconda causa 
di morte, dopo le malattie ischemiche del cuore, con 55.434 decessi (l’8,8% di tutti i decessi), 
di cui 22.062 maschi (7,3%) e 33.372 femmine (10,1%) [6]. In tale contesto, tuttavia, va 
considerata l’ampia variabilità interregionale dell’incidenza dell’ictus nel nostro paese, che 
comprende regioni a bassa ed alta prevalenza [7]. Infine, anche patologie cerebrovascolari 
con un’incidenza minore, quali le malformazioni artero-venose cerebrali e la trombosi 
venosa cerebrale, assumono una netta importanza quando valutate nell’ottica delle possibili 
complicanze [8], e dell’età giovanile d’insorgenza [9].  
Considerando l’elevata incidenza di tali patologie appare quindi ovvio come, per poter 
dimostrare nessi causali e per ricercare fattori prognostici con un elevato livello di evidenza, 
sia necessaria una raccolta sistematica di dati su larga scala che coinvolgano differenti 
strutture sparse in tutto l’ambito nazionale. Tale raccolta sistematica consentirebbe sia, come 
appena menzionato, di ottenere dati validi su patologie ad elevata prevalenza, quali lo 
stroke, sia di ottenere evidenze sufficienti per l’inquadramento diagnostico e prognostico di 
quelle malattie cerebrovascolari ad incidenza minore.  

 
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Inoltre, considerando l’elevata mole di dati, appare evidente come sia necessario un sistema 
di raccolta di informazioni rapido ed efficiente che riesca a garantire un risultato ottimale 
senza gravare eccessivamente sull’attività del personale sanitario. 
In tale contesto nel 2017 il Ministero della Salute ha istituito la rete IRCCS delle 
Neuroscienze e della Neuroriabilitazione (RIN), il più grande network di ricerca italiana 
d’ambito, fondata per stimolare la collaborazione tra gli Istituti di Ricovero e Cura a 
Carattere Scientifico (IRCCS), favorire la diffusione delle informazioni sulla attività clinico-
scientifica e coordinare azioni di rilevanza internazionale volte ad aumentare il rilievo e la 
competitività del settore. All’interno di questa cornice si sviluppano in maniera trasversale 
numerosi Istituti Virtuali, specializzati per ambiti di patologia, che hanno lo scopo di fornire 
alla Rete una propria forte identità, armonizzare le attività degli IRCCS, razionalizzare gli 
investimenti e le risorse, costruire vaste coorti ed interagire con i network internazionali.  
A questo scopo è stata inviata a tutti i membri della Rete nel mese di ottobre 2020 una survey 
per indicare, nell’ambito specifico delle Malattie Cerebrovascolari: 
 
 Le Risorse umane, infrastrutturali e tecnologiche disponibili;  
 Il volume e la tipologia di attività clinica specifica svolta nell’anno 2019.  
 
Alla survey inziale hanno risposto 19 centri (4 specificatamente dedicati alla riabilitazione 
neuromotoria, 2 a indirizzo pediatrico e 1 a specifico indirizzo di ricerca farmacologica), 
manifestando l’interesse alla partecipazione del costituendo Istituto Virtuale Nazionale 

 
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(IVN) delle Malattie Cerebrovascolari. In seguito, ulteriori due centri si sono aggiunti, 
arrivando all’attuale composizione di 14 centri al Nord, 5 al Centro e 2 al Sud. 
Complessivamente, l’IVN delle Malattie Cerebrovascolari (IVNMC) coinvolge circa 10 
Stroke Unit, 1400 operatori sanitari, 200 posti letto per acuti e 790 posti letto per 
riabilitazione, con un volume di attività di 7000 ischemie cerebrali, 2000 emorragie cerebrali 
e circa 3000 trattamenti e procedure per anno.  Durante il kick-off meeting si è insediato il 
consiglio direttivo composto dai Referenti dei singoli IRCCS ed è stato nominato il Prof. 
Paolo Calabresi come coordinatore e la Prof. Michela Matteoli come vice-coordinatore. 
Peculiarità di questo IVN è l’elevato volume di pazienti affetti da patologie così frequenti, 
la grande specializzazione clinica, l’alto livello tecnologico dell’assistenza in tutte le fasi 
della malattia (dall’acuzie fino alla riabilitazione), la dinamicità e tempestività di intervento 
richiesta e necessaria. I singoli componenti di questo IVN posseggono un grande e 
diversificato expertise sia nell’attività assistenziale (gestione dei trattamenti della fase acuta, 
degenza in terapia sub-intensiva, riabilitazione neuromotoria, peculiarità delle malattie 
cerebrovascolari nella popolazione pediatrica) che di ricerca clinica e pre-clinica (modelli 
sperimentali, 
biomarcatori). 
Inoltre, 
considerando 
l’elevato 
carico 
sociosanitario 
dell’insieme di tali patologie, in gran parte legato alla disabilità permanente che 
comportano, l’IVN delle Malattie Cerebrovascolari avrà la peculiarità di poter seguire tutto 
il percorso del Paziente dalle fasi acute (ospedaliere) a quelle di riabilitazione (in centri di 
neuroriabilitazione) sino al rientro a domicilio.  
Attraverso tale studio si mira alla creazione di un registro nazionale per queste patologie. 

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OBIETTIVI DELLO STUDIO 
 
Obiettivo primario 
Obiettivo primario dello studio è l’identificazione e definizione dei vari sottotipi di ciascuna 
patologia cerebrovascolare, rientrante nei seguenti codici dell’International Classification of 
Diseases, 9th revision (ICD-9): ICD-9 430-438, associati a prognosi sfavorevole. 
 
Obiettivi secondari 
 Identificazione delle variabili cliniche di ciascuna patologia cerebrovascolare correlate 
con la prognosi della stessa; 
 Identificazione di biomarcatori di ciascuna patologia cerebrovascolare correlati con la 
prognosi della stessa; 
 Identificazione delle variabili radiologiche di ciascuna patologia cerebrovascolare 
correlate con la prognosi della stessa; 
 Identificazione delle variabili neurofisiologiche di ciascuna patologia cerebrovascolare 
correlate con la prognosi della stessa; 
 Identificazione di score prognostici per ciascuna malattia cerebrovascolare, basati sulla 
combinazione di variabili cliniche, radiologiche, neurofisiologiche e di biomarcatori; 

 
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 Identificazione delle variabili cliniche, radiologiche e neurofisiologiche e dei 
biomarcatori di ciascuna patologia cerebrovascolare che aiutino il clinico nella diagnosi 
differenziale precoce; 
 Identificazioni delle variabili cliniche, radiologiche e neurofisiologiche e dei biomarcatori 
di ciascuna patologia cerebrovascolare in grado di predire lo sviluppo di complicanze 
spontanee o legate alle procedure terapeutiche; 
 Identificazioni delle variabili cliniche, radiologiche e neurofisiologiche e dei biomarcatori 
di ciascuna patologia cerebrovascolare in grado di predire il buon esito delle terapie 
farmacologiche o procedurali; 
 Identificazioni delle variabili cliniche, radiologiche e neurofisiologiche e dei biomarcatori 
di ciascuna patologia cerebrovascolare utile ai fini della personalizzazione del 
trattamento riabilitativo ed in grado di predire il buon esito funzionale a seguito degli 
stessi trattamenti riabilitativi. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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MATERIALI E METODI 
 
Disegno dello studio 
Studio multicentrico nazionale, osservazionale, ambispettico su larga scala. Lo studio è co-
finanziato dal ministero della Salute nell’ambito della Rete Italiana Neuroscienze (rete RIN). 
 
Popolazione 
I partecipanti verranno reclutati in ogni singolo centro dal principal investigator (PI) o da 
uno dei sub-investigators (sub-I) locali in occasione di una fase qualsiasi della gestione delle 
malattie cerebrovascolari: il ricovero in fase acuta, la riabilitazione neuromotoria successiva 
in regime residenziale o di Day Hospital, o la visita ambulatoriale di follow-up a tre mesi 
dall’evento acuto presso la struttura per acuti o di neuroriabilitazione o eventuali visite di 
follow-up successive, effettuate entro tre anni dall’esordio della patologia cerebrovascolare. 
I pazienti verranno reclutati retrospettivamente dal 1° gennaio 2016 e si conta un 
arruolamento di circa 400 pazienti annui per centro, per un numero totale di pazienti di 
circa 285.600 pazienti. 
 
Centri partecipanti 
21 centri su rete nazionale. La distribuzione geografica dei centri partecipanti è così 
composta: 14 al Nord, 5 al Centro e 2 al Sud. La lista dei centri partecipanti allo studio con i 
rispettivi PI è disponibile nell’allegato 1. 

 
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Durata dello studio 
La durata prevista dello studio è di 360 mesi a partire dalla data di approvazione da parte 
del comitato etico della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, che 
sarà il Central Ethics Committee (CEC) del progetto stesso. In seguito all’approvazione da 
parte del CEC, la medesima documentazione verrà sottomessa a tutti gli altri comitati etici 
dei centri partecipanti al progetto. I primi  312 mesi dello studio saranno deputati 
all’arruolamento  dei pazienti, i successivi 36 all’eventuale follow-up dei pazienti ed gli 
ultimi 12 all’analisi statistica (6 mesi) e all’eventuale stesura di manoscritti per la 
pubblicazione (6 mesi). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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Criteri di inclusione 
 Diagnosi di patologia cerebrovascolare definita secondo lo special report del NINDS 
del 19902 come “tutti i disturbi in cui è presente un'area del cervello  transitoriamente 
o permanentemente affetti da ischemia o sanguinamento e/o in cui uno o più vasi 
sanguigni di il cervello sono principalmente alterati da un processo patologico”, 
rientrante nei seguenti codici dell’ International Classification of Diseases, 9th revision 
(ICD-9): ICD-9 430-438; 
 Consenso informato fornito dal paziente o dal suo rappresentante legale nel caso di 
incapacità di intendere e di volere o dai genitori/tutori nel caso di soggetti di minore 
età. 
 
Criteri di esclusione 
 Il paziente, il suo rappresentante legale nel caso di incapacità di intendere e di volere o i 
suoi genitori/tutori nel caso di soggetti di minore età esplicitano in maniera inconfutabile 
la volontà di uscire dallo studio; 
 Insorgenza della malattia cerebrovascolare prima del 1 gennaio 2016. 
 

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Variabili e procedure 
I partecipanti verranno reclutati in ogni singolo centro dal principal investigator (PI) o da uno 
dei sub-investigators (sub-I) locali in occasione di una fase qualsiasi della gestione delle 
malattie cerebrovascolari: il ricovero in fase acuta, la riabilitazione neuromotoria successiva, 
o la visita ambulatoriale di follow-up a tre mesi dall’evento acuto. Ad ogni paziente verrà 
assegnato un codice alfanumerico univoco, che sarà caratteristico per ogni centro 
partecipante. La lista dei codici alfanumerici verrà custodita indipendentemente da ogni 
centro. Ai partecipanti dello studio non verrà richiesto alcun pagamento in denaro o di altra 
natura per i costi medici o di altro genere che incorreranno durante il periodo della 
sperimentazione. I pazienti inclusi verranno sottoposti a tutte le procedure effettuate di 
routine ai pazienti con ictus ischemico ed emorragico, includendo le visite in regime di 
ricovero ed ambulatoriale, esami ematici, ecocolordoppler dei vasi epiaortici, TC o 
risonanza magnetica dell’encefalo e qualunque procedura diagnostica/terapeutica prevista 
in maniera routinaria nei pazienti con patologie cerebrovascolare secondo la buona pratica 
clinica e basandosi sulle conoscenze attuali allo stato dell’arte: per tale ragione il costo di 
queste procedure mediche è a carico del sistema sanitario nazionale. 
Tutti i dati clinici, i biomarcatori, i dati radiologici, neurofisiologici e di neuroriabilitazione 
verranno raccolti dai centri partecipanti durante ogni fase del processo diagnostico-
terapeutico, secondo le esigenze, l’expertise e le buone norme di pratica clinica che si 
confanno allo specifico setting assistenziale (ricovero in fase acuta, fase di 

 
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neuroriabilitazione in regime di ricovero, Day Hospital o teleneuroriabilitazione, e visita di 
controllo ambulatoriale a 3 mesi dall’evento acuto ed eventuali successive visite di follow-
up a lungo termine). Di seguito viene riportata la lista di dati che verranno presi in 
considerazione per la compilazione delle Case Report Form elettroniche (electronic case report 
form – e-CRF): 
 
 Dati clinici, laboratoristici e strumentali – Fare riferimento ad allegato 2 
 Dati di neuroriabilitazione – Fare riferimento ad allegato 3 
 
I dati verranno collezionati in forma di e-CRF che verranno completate dai clinici durante 
la valutazione al baseline di ciascun differente setting assistenziale (ricovero in fase acuta, 
fase di neuroriabilitazione in regime di ricovero, Day Hospital o teleneuroriabilitazione, e 
visita di controllo ambulatoriale a 3 mesi dall’evento acuto). 
 
 
 
 
 
 
 
 

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ENDPOINTS  
 
Endpoint primario 
Endpoint primario dello studio è la prevalenza dei diversi sottotipi di ciascuna patologia 
cerebrovascolare, rientrante nei codici ICD-9 430-438, associati a prognosi sfavorevole. 
 
Endpoints secondari 
 Valutazione di potenziali predittori di prognosi tra le variabili cliniche, i biomarcatori, le 
variabili radiologiche e neurofisiologiche di ciascuna patologia cerebrovascolare; 
 Ipotesi di score prognostici per ciascuna malattia cerebrovascolare, basati sulla 
combinazione di variabili cliniche, radiologiche, neurofisiologiche e di biomarcatori 
emersi come predittori di patologia (v. endpoint precedente); 
 Valutazione di potenziali predittori tra variabili cliniche, radiologiche e neurofisiologiche 
e dei biomarcatori di ciascuna patologia cerebrovascolare per lo sviluppo di complicanze 
spontanee o legate alle procedure terapeutiche; 
 Valutazione di potenziali predittori di outcome terapeutico/procedurale favorevole tra 
variabili cliniche, radiologiche e neurofisiologiche e dei biomarcatori di ciascuna 
patologia cerebrovascolare. 
 
 
 

 
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PIANO DI ANALISI STATISTICA 
 
Dimensionamento campionario 
Trattandosi di uno studio di popolazione sull’incidenza dell’ictus in Italia, i.e. su larga scala, 
il cui endpoint primario è puramente descrittivo, non si rende necessario alcun 
dimensionamento formale del campione.  
 
Analisi statistica 
Il campione verrà descritto nelle sue caratteristiche cliniche e demografiche mediante gli 
appropriati indici di statistica descrittiva. In dettaglio, i dati qualitativi saranno espressi 
come frequenza assoluta e relativa percentuale, mentre le variabili quantitative come media 
e deviazione standard (DS) o mediana e range interquartile (IQR), a seconda dei casi. Per 
verificare la distribuzione gaussiana delle variabili quantitative verrà applicato il test di 
Shapiro-Wilk. In caso di valori mancanti, questi verranno trattati mediante il pacchetto R 
imputeR, utilizzando l'imputazione multipla con metodi di Regressione Lasso centrati sulla 
media per i dati quantitativi, mentre alberi di classificazione per l'imputazione attraverso la 
funzione “rpartC”, centrati sulla moda, ovvero la più rappresentata oggetto classe, sarà 
applicato su dati qualitativi [10]. 
Le differenze nei parametri clinici, biomarcatori, variabili radiologiche e neurofisiologiche 
tra le diverse patologie cerebrovascolari saranno valutate mediante test del Chi-quadrato o 

 
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test esatto di Fisher-Freeman-Halton per le variabili qualitative, mentre l’ANOVA ad una 
via o il test di Kruskal-Wallis saranno applicati sui dati quantitativi. I confronti a coppie, in 
quest’ultimo caso, verranno valutati mediante test t di Student o test U di Mann-Withney, 
come appropriato. Le differenze nei parametri clinici, biomarcatori, variabili radiologiche e 
neurofisiologiche tra le diverse patologie cerebrovascolari saranno ulteriormente 
rappresentate da "violin plots", utilizzando i pacchetti R "ggpubr", "ggstatsplot", "ggplot2", 
"ggprism" e "ggsignif" [11-15]. Sarà utilizzata la correzione di Benjamini-Hochberg per 
confronti multipli. 
La prognosi sarà definita in termini di sopravvivenza globale (OS) definita come il tempo 
che intercorre tra la diagnosi e la morte/ultimo follow-up del paziente. Le differenze in 
termini di prognosi tra le diverse patologie cerebrovascolari saranno valutate mediante 
l’analisi di Kaplan Meier utilizzando il pacchetto R "survival" [16,17]. La curva di Kaplan 
Meier verrà ulteriormente illustrata utilizzando i pacchetti R "ggplot2" e "survminer" [13,18]. 
Al fine di valutare potenziali predittori di prognosi saranno fittati modelli di regressione di 
Cox uni- e multivariabile a rischi proporzionali e riportati gli Hazard Ratio (HR) e gli 
intervalli di confidenza (CI) al 95%. La proporzionalità degli hazard sarà valutata mediante 
un'ispezione visiva degli hazard e mediante i residui di Schoenfeld. In caso di 
proporzionalità dubbia, verranno fittati modelli di regressione di Cox pesati [19,20].  
Verrà inoltre valutata la possibilità di creare score prognostici per ciascuna malattia 
cerebrovascolare attraverso la creazione di due coorti, derivazione (per sviluppare il 

 
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modello di punteggio) e validazione (per convalidare e valutare le capacità diagnostiche del 
punteggio), in modo casuale. Sulla coorte di derivazione verranno eseguiti modelli di 
regressione di Cox univariata e multivariata per identificare fattori prognostici indipendenti 
da includere nel sistema di punteggio. In dettaglio, saranno calcolati Hazard Ratios (HR) e 
intervalli di confidenza al 95%. Le variabili incluse nel modello multivariabile saranno 
selezionati sulla base dei risultati dell'analisi univariata (p<0,05 o suggestivi) e dell'opinione 
degli esperti [21]. Le prestazioni del modello verranno valutate sulla base di diversi metodi, 
come la correlazione del rango Dxy di Somers, l'indice C, il valore Nagelkerke R2, l'intercetta 
e la pendenza della calibrazione e il punteggio di Brier [21]. Infine, il test di bontà di 
adattamento di Hosmer-Lemeshow consentirà la calibrazione nella coorte di derivazione 
[22]. I grafici di calibrazione forniranno inoltre una rappresentazione grafica 
dell'associazione tra i risultati previsti e quelli osservati mediante il livellamento del grafico 
a dispersione ponderato localmente. La convalida interna del modello verrà eseguita sulla 
base di una procedura bootstrap [22]. Successivamente sarà assegnato un punteggio ad ogni 
predittore incluso nel sistema di punteggio basato sull’HR di ciascuna variabile nella coorte 
di derivazione [22]. Verranno fissati valori di cut-off appropriati per un approccio rule-in e 
rule-out per aiutare nel processo decisionale. I predittori quantitativi indipendenti saranno 
stati ulteriormente trasformati in variabili qualitative ordinali o nominali, attraverso metodi 
di selezione appropriati basati sull'analisi delle curve ROC, mediante i pacchetti R "pROC" 
[23], ed “OptimalCutpoints” applicando il metodo di selezione SpEqualSe, che restituisce la 

 
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massima accuratezza [24]. Verranno quindi calcolate le capacità diagnostiche (cioè 
sensibilità, specificità, rapporto di verosimiglianza positivo e rapporto di verosimiglianza 
negativo) di ciascun punteggio. Per la convalida esterna, il punteggio sviluppato verrà 
applicato alla coorte di validazione, descrivendo le prestazioni di discriminazione e 
calibrazione, come sopra. La performance complessiva verrà descritta in termini di 
sensibilità, specificità, accuratezza (o valore predittivo positivo, PPV), punteggio F1, 
accuratezza, tasso di falsi positivi (FPR), tasso di false scoperte (FDR) e tasso di falsi negativi 
(FNR).  
Per identificare predittori di ciascuna patologia cerebrovascolare per lo sviluppo di 
complicanze spontanee o legate alle procedure terapeutiche verranno invece utilizzati 
modelli di regressione logistica uni- e multi-variabile mediante il pacchetto R “rms”, che 
verrà altresì utilizzato per identificare potenziali predittori del buon esito delle terapie 
farmacologiche/procedurali [25]. 
La significatività statistica sarà fissata per valori di p < 0,05 saranno considerati 
statisticamente significativi. Saranno riportati anche valori di p suggestivi (0,05 ≤ p < 0,10). 
Tutte le analisi saranno condotte con il software R, versione 4.2.0 (CRAN ®, R Core 2022, 
Vienna, Austria) [26]. Verrà prevista un’analisi statistica al termine del progetto di ricerca, 
e multiple analisi ad interim che si svolgeranno ogni due anni in seguito all’approvazione 
dello studio da parte del CEC.  
 

 
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GESTIONE DEI DATI E DELLA QUALITA’ 
 
Raccolta e gestione dei dati e dei registri 
I dati clinici verranno raccolti nel sistema di acquisizione elettronica dei dati (electronic data 
capture - EDC), REDCap [27,28]. Tale sistema si trova su di un server che sarà gestito dalla 
facility di data collection del “Gemelli Science and Technology Park” (GSTeP). 
I compiti specifici di GSTeP sono:  
1. Regolamentare le attività regolatorie dell’infrastruttura di ricerca; 
2. Sviluppo delle e-CRF per la raccolta dei dati; 
3. Training da remoto o in presenza del personale per la raccolta dei dati nelle e-CRF; 
4. Controllo di qualità di primo livello dei dati raccolti; 
5. Redazione di rapporti periodici sull’arruolamento dei pazienti e la raccolta dei dati; 
6. Aggiornamento periodico del sistema EDC. 
 
Lo staff coinvolto nel progetto riuscirà ad accedere al sistema EDC da un qualsiasi computer 
presente nei centri partecipanti per visualizzare le informazioni riguardo i soggetti arruolati 
dal proprio centro, completare le e-CRF e caricare i risultati riguardo le varie indagini 
mediche direttamente nel database stesso. Il database elettronico verrà istituito solo in 
seguito l’approvazione del progetto da parte del comitato etico del centro coordinatore. 
Sicurezza dei dati: tutti i dati raccolti in relazione al progetto di ricerca devono 
obbligatoriamente essere sottoposti ad un monitoraggio continuo per garantire la 

 
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riservatezza dei dati sensibili. Tale aspetto assume particolare rilevanza nei periodi durante 
i quali i dati sono in transito tra un sistema e l’altro. Tutti i dispositivi ed i sistemi di raccolta 
e conservazione dei dati devono essere protetti da una password con un alto livello di 
sicurezza. L’accesso ad i dati identificabili di un partecipante allo studio sarà limitato 
esclusivamente al personale del centro che ha reclutato quel paziente. 
 
Gestione delle informazioni personali 
Gli elementi identificativi ed i dati dovranno essere raccolti in file separati, protetti da 
password o criptati ed ogni file dovrebbe essere salvato separatamente dagli altri. 
 

 
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CONSIDERAZIONI ETICHE 
 
Privacy e sicurezza dei partecipanti allo studio 
La tutela delle informazioni personali dei soggetti partecipanti allo studio avverrà ai sensi 
del decreto legge n° 196 del 30/06/2003 del codice in materia di protezione dei dati personali. 
In linea con la normativa internazionale riguardo la protezione dei dati, verranno adottate 
le seguenti misure: 
a) l’accesso al database contenente i dati verrà ristretto alle sole persone autorizzate; 
b) i questionari e tutti i dati cartacei verranno immagazzinati sottochiave; 
c) tutti i dati identificativi verranno criptati all’interno del database ed i soggetti saranno 
identificati solo con un codice alfanumerico. 
 
In particolare, per poter identificare in maniera univoca un paziente all’interno della rete, 
verrà definito un codice identificativo (ID) del paziente, derivabile a partire dai dati del 
soggetto stesso. Il codice identificativo non sarà scritto in chiaro all’interno del REDCap, per 
evitare che si possa risalire all’identificazione del paziente.  
Per la generazione di questo ID si è optato per utilizzare la concatenazione tra codice fiscale, 
data di nascita (in formato GGMMAAAA), e sesso (in formato “F”/”M”) del paziente. La 
concatenazione di questi 25 caratteri viene poi trasformata tramite algoritmo SHA-256 in un 
codice alfanumerico che rappresenterà d’ora in avanti il codice identificativo del paziente. 

 
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SHA-256 è una funzione di crittografia e, la cosa più importante per l’IVNMC, è che non 
esiste un modo diretto per decodificarlo.  
Tutti gli altri dati presenti nel CRF saranno scritti all’interno del database REDCap in chiaro. 
A ciascun soggetto sarà inoltre garantito l’anonimato durante le presentazioni dei dati dello 
studio nel corso di eventi scientifici o nella pubblicazione degli stessi in giornali scientifici. 
 
Terminazione precoce dello studio 
Il coordinatore del progetto o qualunque altra autorità competente possono stabilire di 
terminare prematuramente il progetto nel caso di problematiche di tipo finanziario. 
 
Emendamenti/modifiche del protocollo 
Emendamenti e modifiche significative del protocollo dello studio dovranno essere 
approvate dal comitato etico di ciascun centro partecipante.  
Il coordinatore dello studio dovrà sottomettere al comitato etico ogni variazione proposta e 
dovrà provvedere informazioni sufficienti riguardo le ragioni che hanno condotto alla 
proposta di tali variazioni. Emendamenti sostanziali verranno implementati solo in seguito 
alla loro approvazione da parte del comitato etico. 

 
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POLITICA DI PUBBLICAZIONE E DISSEMINAZIONE DEI DATI 
 
Pubblicazione dei risultati 
Le pubblicazioni scientifiche derivanti dal presente studio riguarderanno i PIs dei centri 
partecipanti all’IVNMC ed il personale di ogni centro che interverrà nella fase di raccolta ed 
analisi dei dati; verranno seguite le direttive per le attività di collaborazione scientifica 
contenute nel Regolamento RIN n.1 del 5 luglio 2018 (allegato 4). 
 
GOVERNANCE DEL PROGETTO 
 
Coordinazione del progetto 
Il progetto è coordinato dal Prof. Paolo Calabresi, con sede presso la Fondazione Policlinico 
Universitario A. Gemelli IRCCS in Roma (RM), Largo Agostino Gemelli n° 8, 00168, Roma 
(RM). Il ruolo del coordinatore dello studio, essendo questo la costituzione di un registro 
nazionale di dati, consiste nel verificare che un sopporto adeguato alla corretta esecuzione 
dello studio sia fornito agli investigatori dei diversi centri partecipanti. La progettazione del 
disegno dello studio, la raccolta, la gestione, l’analisi e l’interpretazione dei dati, la stesura 
di eventuali lavori scientifici, presentazioni ad eventi scientifici sono di responsabilità di 
tutti gli investigatori dell’IVNMC partecipanti al progetto. 
 

 
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Sperimentatori principali 
Ogni centro partecipante è guidato da un PI, che è responsabile di tutte le decisioni mediche 
di pertinenza del sito stesso. I PIs possono eventualmente delegare le decisioni mediche ai 
Sub-invesitgators (SUB-I) afferenti allo stesso dipartimento o ad altri dipartimenti della stessa 
istituzione o ad istituzioni affiliate al centro principale dello studio. 
 
Condotta etica dello studio 
Lo studio verrà effettuato in accordanza con il protocollo e con i principi della Dichiarazione 
di Helsinki, le norme di Good Clinical Practice (GCP) istituite dalla International Conference on 
Harmonisation (ICH), dalla legge italiana e dai requisiti della normativa italiana. 
 
 Dichiarazione di interessi 
Tutti i partecipanti al progetto non riportano alcun tipo di conflitto di interessi. 
 

 
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Informazione dei partecipanti e consenso informato 
Gli investigatori dello studio spiegheranno in maniera estensiva e comprensibile a ciascun 
partecipante la natura dello studio, i suoi scopi, le procedure necessarie allo svolgimento 
dello studio stesso, la durata prevista dello studio, i potenziali rischi e benefici ed ogni 
disagio che la partecipazione possa comportare. Ogni partecipante sarà informato del fatto 
che la partecipazione allo studio è volontaria e che egli/ella potrà ritirarsi dallo studio 
appena lo desideri e che il suo ritiro dallo studio non avrà ripercussioni sulla sua successiva 
assistenza medica e sui trattamenti che gli/le verranno proposti. I partecipanti verranno 
altresì informati del fatto che le loro cartelle cliniche potrebbero essere esaminare da altri 
individui autorizzati oltre che dai loro medici curanti. 
A tutti i soggetti candidati alla partecipazione allo studio verranno forniti un foglio 
informativo ed un modulo di consenso informato descriventi in maniera estensiva il 
progetto, inclusivi di tutte le informazioni necessarie affinché il soggetto possa effettuare 
una decisione ponderata ed informata riguardo la volontà di partecipare allo studio. Inoltre, 
al paziente verrà chiaramente spiegato che il suo rifiuto di partecipare allo studio non 
comporterà alcuna conseguenza e che continuerà ad essere sottoposto alle migliori cure 
disponibili secondo le attuali norme di buona pratica clinica. Il consenso scritto alla 
partecipazione allo studio sarà ottenuto prima che venga raccolto alcun dato dalle cartelle 
cliniche del soggetto per la costituzione del registro. Il soggetto leggerà e valuterà le 
informazioni contenute all’interno della documentazione prima di firmare e datare il 

 
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modulo di consenso informato e gli verrà fornita una copia del documento firmato e datato. 
Il consenso informato sarà inoltre firmato e datato dallo sperimentatore che proporrà al 
paziente la partecipazione allo studio e tale modulo sarà conservato tra la documentazione 
dello studio. Il modulo di consenso informato ed il foglio informativo per i partecipanti allo 
studio saranno sottomessi al CEC e, successivamente, ai comitati etici locali di ciascun centro 
per essere approvati. Nel caso di soggetti minori di età (<18 anni) o di soggetti incapaci di 
intendere e volere, il modulo di consenso informato verrà firmato e datato su base volontaria 
rispettivamente dai genitori/tutori del partecipante o dal suo rappresentante legale, previa 
adeguata informazione degli stessi secondo le procedure di cui sopra. Agli stessi verrà 
inoltre fornita una copia del modulo di consenso informato datato e firmato da loro stessi e 
dal medico proponente la partecipazione allo studio del loro figlio/tutelato/rappresentato. 
Ai soggetti minori (età <18 anni), sebbene inabili a firmare un consenso informato 
legalmente valido, verranno comunque dettagliatamente illustrati il disegno dello studio, le 
sue finalità, le modalità di svolgimento dello stesso e tutte le informazioni inerenti la 
raccolta, la custodia e l’utilizzo dei dati personali in una modalità che sia congrua al loro 
livello di età e di maturità e si terrà in conto la loro volontà di partecipazione o meno allo 
studio.  
Infine, per la raccolta dati retrospettiva, sarà possibile includere tutti i pazienti che abbiano 
firmato il modulo “INFORMATIVA E CONSENSO PER IL TRATTAMENTO DEI DATI 
PERSONALI” presso i singoli IRCCS, laddove tale modulo sia stato già predisposto 

 
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precedentemente dai singoli centri e laddove venga approvato dal CEC e, successivamente, 
dai singoli comitati etici locali per lo studio in oggetto.  Nel caso in cui il centro non abbia 
predisposto un modulo apposito, possono essere inclusi retrospettivamente i pazienti che 
sono ancora all’interno del follow-up (consenso specifico) o che hanno terminato il consenso 
ma che firmino comunque il consenso informato (consenso specifico). 

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