A Phase 2, Multiple-Dose, Dose-Escalation Study to Evaluate the Safety and Efficacy of SPR001 in Adults With Classic Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH)
Phase: PHASE2
Conditions: Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH - Congenital Adrenal Hyperplasia
Sponsor: Spruce Biosciences

N C T 0 3 2 5 7 4 6 2

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  2  of  8 0 
I  N  V  E S  TI  G  A  T  O  R  P  R  O  T  O  C  O  L   A  G  R  E  E   M  E  N  T   
T his  pr ot o c ol   w as  d esi g n e d  a n d   will  b e  c o n d u ct e d, r e c or d e d,  a n d r e p ort e d i n  c o  m pli a n c e   wit h t h e 
pri n ci pl es  of   G o o d   Cli ni c al  Pr a cti c e (  G  C P)  g ui d eli n es.   T h es e  g ui d eli n es  ar e st at e d i n   U. S . 
f e d er al r e g ul ati o ns,  as   w ell  as t h e  “  G ui d eli n e f or   G o o d   Cli ni c al  Pr a cti c e, ” I nt er n ati o n al   C ou n cil 
f or   H ar  m o ni z ati o n  of  T e c h ni c al   R e q uir e  m e nts f or   R e gistr ati o n  of  P h ar  m a c e uti c als f or   H u  m a n 
Us e   (I  C  H).   * 
T h e si g n at ur e  b el o  w  c o nstit ut es t h at I  a gr e e t o t h e f oll o  wi n g:  
•     T h at  I  h a v e r e vi e  w e d t h e  pr ot o c ol  a n d t h e  att a c h  m e nts. 
•     T h at t his tri al   will  b e  c o n d u ct e d  a c c or di n g t o  all sti p ul ati o ns  of t h e  pr ot o c ol, i n cl u di n g  all 
st at e  m e nts r e g ar di n g  c o nfi d e nti alit y,  a n d  a c c or di n g t o l o c al l e g al  a n d r e g ul at or y 
r e q uir e  m e nts  a n d  a p pli c a bl e l o c al  a n d f e d er al r e g ul ati o ns  a n d I  C  H  g ui d eli n es. 
•     N ot t o i  m pl e  m e nt  a n y  c h a n g es t o,  or  d e vi ati o ns fr o  m t h e  pr ot o c ol   wit h o ut  pri or 
a gr e e  m e nt fr o  m  S pr u c e   Bi os ci e n c es   a n d  d o c u  m e nt e d  a p pr o v al fr o  m t h e I nstit uti o n al 
R e vi e  w   B o ar d (  I  R  B),  e x c e pt t o  eli  mi n at e  a n i  m  m e di at e  h a z ar d t o t h e s u bj e cts  or   w h e n 
c h a n g e(s) i n v ol v es  o nl y l o gisti c al  or  a d  mi nistr ati v e  as p e cts  of t h e st u d y.  
•     T o  p er  mit  p eri o di c sit e   m o nit ori n g  of  c as e r e p ort f or  ms  a n d s o ur c e  d o c u  m e nts  b y   S pr u c e 
Bi os ci e n c es   or  d esi g n e e  a n d  b y  a p pr o pri at e r e g ul at or y  a ut h oriti es. 
•     T o   pr o vi d e s uffi ci e nt ti  m e  a n d  a d e q u at e  n u  m b ers  of  q u alifi e d st aff  a n d f a ciliti es f or t h e 
f or es e e n  d ur ati o n  of t h e  cli ni c al st u d y t o  c o n d u ct t h e st u d y  pr o p erl y,  et hi c all y  a n d s af el y. 
•     I  a gr e e t o s u p pl y S pr u c e   Bi os ci e n c es    wit h  a n y i nf or  m ati o n r e g ar di n g  o  w n ers hi p i nt er est 
a n d fi n a n ci al ti es   wit h t h e  S p o ns or f or t h e  p ur p os e  of  c o  m pl yi n g   wit h r e g ul at or y 
r e q uir e  m e nts. 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _          
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
I n v esti g at or’s  Si g n at ur e     
     
     
     
     
    
D at e   
 
     
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _          
 
In v esti g at or’s  Pri nt e d   N a  m e  
 
 
 
*I n  a c c or d a n c e   wit h t h e   m ost r e c e nt  v ersi o n  of t h e   D e cl ar ati o n  of   H elsi n ki.  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 3 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  3  of  8 0 
 
T  A  B  L  E   O F   C  O  N  T  E  N  T S   
I n v esti g at o r  P r ot o c ol   A g r e e  m e nt ................................................................................................. 2  
List  of   T a bl es   ................................................................................................................................. 7  
List  of  Fi g u r es   ................................................................................................................................ 7  
1     P r ot o c ol  S y n o psis ....................................................................................................................  8  
2     S c h e d ul es  of   Ass ess  m e nts  ..................................................................................................... 1 6  
2. 1    S c h e d ul e  of   Ass ess  m e nts f or   C o h ort   A ........................................................................  1 6  
2. 2    S c h e d ul e  of   Ass ess  m e nts f or   C o h orts   B/  C/  D ...............................................................  1 9  
3     I nt r o d u cti o n  ........................................................................................................................... 2 3  
3. 1    St u d y   R ati o n al e.............................................................................................................  2 3  
3. 2    B a c k gr o u n d ...................................................................................................................  2 3  
3. 2. 1    O v er vi e  w  of   C o n g e nit al   A dr e n al   H y p er pl asi a ...................................................   2 3  
3. 2. 2    Di a g n osis ............................................................................................................   2 4  
3. 2. 3    C urr e nt  St a n d ar d  of   C ar e ....................................................................................  2 4  
3. 2. 4    S P  R 0 0 1 f or t h e  Tr e at  m e nt  of   C  A  H ....................................................................  2 4  
3. 3    B e n efit/  Ris k   Ass ess  m e nt   .............................................................................................. 2 5  
4     O bj e cti v es  ............................................................................................................................... 2 6  
5     St u d y   D esi g n  .......................................................................................................................... 2 6  
5. 1    O v er all   D esi g n   .............................................................................................................. 2 6  
5. 1. 1    C o h ort   A .............................................................................................................  2 6  
5. 1. 2    C o h orts   B/  C/  D ....................................................................................................  2 7  
5. 2    S af et y   R e vi e  w   C o  m  mitt e e  a n d   A d a pti v e   D os e  Es c al ati o n  ........................................... 2 9  
5. 3    P arti ci p a nt   Dis c o nti n u ati o n  .......................................................................................... 3 0  
5. 4    E n d  of  St u d y   D efi niti o n ................................................................................................  3 0  
5. 5    S ci e ntifi c   R ati o n al e f or  St u d y   D esi g n  .......................................................................... 3 0  
5. 6    J ustifi c atio n f or   D os e ....................................................................................................  3 1  
5. 6. 1    P ot e nti all y  Effi c a ci o us  E x p os ur e  L e v el f or  S P  R 0 0 1 ..........................................  3 1  
5. 6. 2    P ot e nti al  S af e  E x p os ur e  Li  mit f or  S P  R 0 0 1 ........................................................  3 1  
5. 6. 3    D osi n g i n   C o h ort   A ............................................................................................   3 3  
5. 6. 4    D osi n g i n   C o h ort   B  a n d   B e y o n d ........................................................................   3 4  
6     St u d y  P o p ul ati o n ...................................................................................................................  3 4  
6. 1    I n cl usi o n   Crit eri a .......................................................................................................... 3 4  
6. 2    E x cl usi o n   Crit eri a  ......................................................................................................... 3 5  
6. 3    Lif est yl e   R estri cti o ns  .................................................................................................... 3 6  
6. 3. 1    M e als  a n d   Di et ar y   R estri cti o ns    .......................................................................... 3 6  
6. 3. 2    C aff ei n e,   Al c o h ol,  a n d  T o b a c c o .........................................................................  3 6  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 4 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  4  of  8 0 
6. 3. 3    A cti vit y   ............................................................................................................... 3 7  
6. 4    S cr e e n  F ail ur es  ............................................................................................................. 3 7  
7     T r e at  m e nt   .............................................................................................................................. 3 7  
7. 1    Tr e at  m e nt   A d  mi nist er e d  ............................................................................................... 3 7  
7. 1. 1    C o h ort   A .............................................................................................................  3 8  
7. 1. 2    C o h orts   B  a n d   C .................................................................................................  3 8  
7. 1. 3    C o h ort   D .............................................................................................................  3 8  
7. 2    Tr e at  m e nt   Assi g n  m e nt  a n d   Bli n di n g ............................................................................  3 8  
7. 3    Pr e p ar ati o n/  H a n dli n g/ St or a g e/  A c c o u nt a bilit y ..............................................................  3 8  
7. 4    Tr e at  m e nt   C o  m pli a n c e  ................................................................................................. 3 8  
7. 4. 1    St u d y   Di ar y .........................................................................................................  3 8  
7. 5    C o n c o  mit a nt  T h er a p y ...................................................................................................  3 9  
7. 5. 1    Gl u c o c orti c oi d   R e pl a c e  m e nt  T h er a p  y ................................................................  3 9  
7. 6    C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns  of   C o n c er n ..........................................................................  4 0  
8     D os e   R e d u cti o n,   Dis c o nti n u ati o n,  St o p pi n g,  a n d    Wit h d r a  w al   C rit e ri a   .......................... 4 1  
8. 1    D os e   R e d u cti o n.............................................................................................................   4 1  
8. 2    R e n al  S af et y   .................................................................................................................. 4 1  
8. 3    Dis c o nti n u ati o n  of t h e  St u d y   M e di c ati o n .....................................................................   4 1  
8. 3. 1    Li v er   C h e  mistr y  St o p pi n g   Crit eri a  ..................................................................... 4 1  
8. 3. 2    Q T c  St o p pi n g   Crit eri a ........................................................................................   4 2  
8. 3. 3    S ui ci d alit y  St o p pi n g   Crit eri a  .............................................................................. 4 2  
8. 3. 4    A dr e n al I ns uffi ci e n c y  St o p pi n g   Crit eri a ............................................................   4 3  
8. 3. 5    D e pr essi o n  St o p pi n g   Crit eri a .............................................................................   4 3  
8. 3. 6    R e pr o d u cti v e   H or  m o n e  St o p pi n g   Crit eri a ..........................................................   4 3  
8. 4    Wit h dr a  w al fr o  m t h e  St u d y ..........................................................................................    4 3  
8. 5    L oss t o  F oll o  w - u p ......................................................................................................... 4 4  
9     St u d y   Ass ess  m e nts  a n d  P r o c e d u r es  ..................................................................................... 4 4  
9. 1    Effi c a c y   Ass ess  m e nts  ................................................................................................... 4 4  
9. 1. 1    P h ar  m a c o ki n eti cs  a n d  P h ar  m a c o d y n a  mi cs  ......................................................... 4 4  
9. 1. 2    C o n g e nit al   A dr e n al   H y p er pl asi a  Si g ns  a n d  S y  m pt o  ms I nt er vi e  w .....................   4 6  
9. 1. 3    S h ort  F or  m  3 6 .....................................................................................................  4 6  
9. 1. 4    P ati e nt   Gl o b al I  m pr essi o n  of   C h a n g e .................................................................  4 6  
9. 2    S af et y   Ass ess  m e nt s....................................................................................................... 4 7  
9. 2. 1    P h ysi c al  E x a  mi n ati o ns ........................................................................................  4 7  
9. 2. 2    Vit al  Si g ns   .......................................................................................................... 4 7  
9. 2. 3    B o d y    W ei g ht  a n d   H ei g ht ....................................................................................  4 7  
9. 2. 4    El e ctr o c ar di o gr a  m  .............................................................................................. 4 7  
9. 2. 5    T esti c ul ar   Ultr as o u n d  ......................................................................................... 4 7  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 5 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  5  of  8 0 
9. 2. 6    Cli ni c al  S af et y  L a b or at or y   Ass ess  m e nt   .............................................................. 4 7  
9. 2. 7    S cr e e ni n g  Ps y c hi atri c  E v al u ati o n  ....................................................................... 4 8  
9. 2. 8    M o nit ori n g f or   D e pr essi o n  a n d   A n xi et y .............................................................   4 8  
9. 2. 9    S ui ci d al   Ris k   M o nit ori n g ...................................................................................  4 9  
9. 3    A d v ers e  E v e nts   ............................................................................................................. 4 9  
9. 3. 1    D efi niti o n  of  a n   A d v ers e  E v e nt ..........................................................................   4 9  
9. 3. 2    Tr e at  m e nt - E  m er g e nt   A d v ers e  E v e nts ................................................................. 5 0  
9. 3. 3    S eri o us   A d v ers e  E v e nts ......................................................................................  5 0  
9. 3. 4    A d v ers e  E v e nts  of  S p e ci al I nt er est   ..................................................................... 5 1  
9. 3. 5    Dis e as e  -R el at e d  E v e nts   ...................................................................................... 5 1  
9. 3. 6    Pr e g n a n c y  ........................................................................................................... 5 2  
9. 3. 7    S e v erit y   Ass ess  m e nt  ........................................................................................... 5 2  
9. 3. 8    C a us alit y   Ass ess  m e nt   ......................................................................................... 5 3  
9. 3. 9    D os e  -Li  miti n g  T o xi cit y  ...................................................................................... 5 4  
9. 3. 1 0  Cli ni c all y  Si g nifi c a nt   A d v ers e  E v e nts   ................................................................ 5 4  
9. 3. 1 1  Eli citi n g   A d v ers e  E v e nt I nf or  m ati o n ..................................................................  5 5  
9. 3. 1 2  Wit h dr a  w al   D u e t o   A d v ers e  E v e nts ...................................................................    5 5  
9. 3. 1 3  F oll o  w- u p  of   A Es ...............................................................................................  5 5  
9. 4    R e g ul at or y   R e p orti n g   R e q uir e  m e nts ............................................................................  5 5  
9. 4. 1    N otifi c ati o n t o t h e  S p o ns or  of  E v e nts   R e q uiri n g I  m  m  e di at e   R e p orti n g  ............ 5 5  
9. 4. 2    N o n  - S eri o us   A d v ers e  E v e nt   R e p orti n g .............................................................. 5 5  
9. 5    E x pl or at or y    W or k .........................................................................................................  5 6  
9. 5. 1    M et a b olit e I d e ntifi c ati o n    .................................................................................... 5 6  
9. 5. 2    G e n eti cs   .............................................................................................................. 5 6  
9. 5. 3    S ali v ar y  1 7- O  H P   ................................................................................................ 5 6  
9. 5. 4    E x pl or at or y  Bi o  m ar k ers   ..................................................................................... 5 6  
1 0     St atisti c al    M et h o ds  a n d   D at a   A n al ysis ..............................................................................  5 6  
1 0. 1  P o p ul ati o ns f or   A n al ysis ...............................................................................................  5 6  
1 0. 2  S u bj e ct   D e  m o gr a p hi cs /   Ot h er   B as eli n e   C h ar a ct eristi cs  .............................................. 5 6  
1 0. 3  S u bj e ct   Dis p ositi o n  ....................................................................................................... 5 7  
1 0. 4  C o  m pli a n c e ...................................................................................................................  5 7  
1 0. 5  P h ar  m a c o ki n eti c   A n al ys es  ............................................................................................ 5 7  
1 0. 5. 1  P h ar  m a c o ki n eti c  P ar a  m et er  Esti  m ati o n  .............................................................. 5 7  
1 0. 5. 2  P h ar  m a c o ki n eti c  St atisti c al I nf er e n c e  ................................................................ 5 7  
1 0. 6  P h ar  m a c o d y n a  mi c   A n al ys es  ......................................................................................... 5 7  
1 0. 6. 1  P h ar  m a c o d y n a  mi c  P ar a  m et er  Esti  m ati o n  ........................................................... 5 7  
1 0. 6. 2  P h ar  m a c o d y n a  mi c  St atisti c al I nf e r e n c e ............................................................. 5 8  
1 0. 7  P h ar  m a c o ki n eti c/ P h ar  m a c o d y n a  mi c   A n al ys es  ............................................................. 5 8  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 6 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  6  of  8 0 
1 0. 8  P ati e nt -R e p ort e d   O ut c o  m es   A n al ys es   .......................................................................... 5 8  
1 0. 9  S af et y   A n al ys es  ............................................................................................................ 5 8  
1 0. 1 0     R e vi e  w f or  Fl e xi bl e   D osi n g ..................................................................................  5 8  
1 1     R ef e r e n c es   ............................................................................................................................ 5 9  
1 2     A p p e n di c es   ........................................................................................................................... 6 1  
1 2. 1  A p p e n di x  1:   A b br e vi ati o ns ...........................................................................................   6 1  
1 2. 2  A p p e n di x  2:   Cli ni c al  L a b or at or y  T ests ........................................................................   6 4  
1 2. 3  A p p e n di x  3:  St u d y   G o v er n a n c e   C o nsi d er ati o ns ...........................................................   6 5  
1 2. 3. 1  R e g ul at or y  a n d   Et hi c al   C o  m pli a n c e  ................................................................... 6 5  
1 2. 3. 2  R es p o nsi biliti es  of t h e I n v esti g at or  a n d I  R  B ......................................................   6 5  
1 2. 3. 3  I nf or  m e d   C o ns e nt ............................................................................................... 6 5  
1 2. 3. 1  Sit e   M o nit ori n g  a n d  Pr ot o c ol   A d h er e n c e ...........................................................  6 5  
1 2. 3. 2  D at a   ..................................................................................................................... 6 6  
1 2. 3. 3  A  m e n d  m e nts .......................................................................................................   6 7  
1 2. 3. 4  S p o ns or   Dis c o nti n u ati o n ....................................................................................  6 8  
1 2. 4  A p p e n di x  4:   Crit eri a f or   Cli ni c all y  Si g nifi c a nt   A d v ers e  E v e nts ..................................   6 9  
1 2. 5  A p p e n di x  5:   C o ntr a c e pti v e   G ui d a n c e  a n d   C oll e cti o n  of  Pr e g n a n c y I nf or  m ati o n ........   7 1  
1 2. 5. 1  C o ntr a c e pti v e   G ui d a n c e   ..................................................................................... 7 1  
1 2. 5. 2  C oll e cti o n  of  Pr e g n a n c y I nf or  m ati o n .................................................................   7 2  
1 2. 6  A p p e n di x  6:   G e n eti cs ...................................................................................................   7 4  
1 2. 7  A p p e n di x  7:  Li v er  S af et y .............................................................................................   7 5  
1 2. 7. 1  R est art  F oll o  wi n g  Tr a nsi e nt   R es ol vi n g  Li v er   C h e  mistr y  E v e nts   N ot   R el at e d t o 
St u d y   M e di c ati o n ...........................................................................................................  7 7  
1 2. 8  A p p e n di x  8:   E x cl u d e d   C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns  a n d   Ot h er   M e di c ati o ns  of   C o n c er n
    
7 9  
 
 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 7 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  7  of  8 0 
 
LI S  T   O F   T  A  B  L  E S   
T a bl e  5 - 1.    S yst e  mi c  E x p os ur e  P ar a  m et ers f or  S P  R 0 0 1 i n   R ats  a n d   D o gs  at I d e ntifi e d   N  O  A E Ls
.................................................................................................................................. 3 2  
T a bl e  5 - 2.    Pr oj e ct e d   Cli ni c al  S yst e  mi c  E x p os ur e  P ar a  m et ers f or  S P  R 0 0 1  at  Pr o p os e d   D os es i n 
C o h ort   A...................................................................................................................  3 3  
T a bl e  9 - 1.    S e v erit y   Ass ess  m e nt  of   A d v ers e  E v e nts  .................................................................. 5 3  
T a bl e   9- 2.    R el ati o ns hi p  b et  w e e n I n v esti g ati o n al  Pr o d u ct  a n d   A d v ers e  E v e nts ........................   5 3  
T a bl e  1 2 - 1.  Pr ot o c ol- R e q uir e d  S af et y  L a b or at or y   Ass ess  m e nts   ................................................. 6 4  
T a bl e  1 2 - 2.  Crit eri a f or   Cli ni c all y  Si g nifi c a nt   A d v ers e  Eff e cts   - Cli ni c al  S y  m pt o  ms  ................ 6 9  
T a bl e  1 2 - 3.  Crit eri a f or  P ot e nti all y   Cli ni c all y  Si g nifi c a nt   A d v ers e  Eff e cts   - Cli ni c al 
L a b or at ori es  ............................................................................................................. 7 0  
T a bl e  1 2 - 4.  Hi g hl y  Eff e cti v e   C o ntr a c e pti v e   M et h o ds ................................................................   7 2  
T a bl e  1 2 - 5.  E x cl u d e d   C  Y P 3  A 4 I n hi bit ors  a n d I n d u c ers 1 ........................................................... 7 9  
T a bl e  1 2 - 6.  M e di c  ati o ns  of   C o n c er n:  S e nsiti v e  S u bstr at es  a n d  S u bstr at es   wit h   N arr o  w 
T h er a p e uti c    Wi n d o  ws (  M et a b oli z e d  b y   C  Y P 3  A 4,  2  C 8,  2  C 9,  or  2  C 1 9) 1, 2 .............. 8 0  
 
LI S  T   O F  FI  G  U  R  E S   
Fi g ur e  5- 1.    C o h ort   A   D esi g n ......................................................................................................  2 7  
Fi g ur e  5- 2.    C o h ort   B/  C/  D   D esi g n ...............................................................................................  2 8  
Fi g ur e  8- 1.    Li v er   C h e  mistr y  St o p pi n g   Crit eri a  a n d I n cr e as e d   M o nit ori n g   Al g orit h  m ...............  4 2  
Fi g ur e  1 2- 1.    Li v er   C h e  mistr y  St o p pi n g   Crit eri a  a n d  F oll o  w-u p   Ass ess  m e nts  ............................ 7 5  
Fi g ur e  1 2- 2.  Li v er   C h e  mistr y I n cr e as e d   M o nit ori n g   Crit eri a   wit h   C o nti n u e d  T h er a p y ..............  7 7  
 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 8 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  8  of  8 0 
 
1     P  R  O  T  O  C  O  L  S  Y  N  O P SI S  
P r ot o c ol   N o.     
S P  R 0 0 1 -2 0 1  
St u d y  P h as e     
2 
St u d y   Titl e     
A  P h as e  2,   M ulti  pl e -D os e,   D os e  -Es c al ati o n  St u d y t o  E v al u at e t h e  S af et y  a n d  Effi c a c y  of 
S P  R 0 0 1 i n   A d ults   wit h   Cl assi c   C o n g e nit al   A dr e n al   H y p er pl asi a (  C  A  H)  
P u r p os e  
C  A  H is  a  d efi ci e n c y  of  criti c al  e n z y  m ati c  a cti vit y   wit hi n t h e st er oi d o g e ni c  p at h  w a ys t h at 
l e a d t o t h e  bi os y nt h esis  of  c ortis ol.  C  A  H is  c hr o ni c all y  d e bilit ati n g   b e c a us e  of  t h e 
d e v el o p  m e nt  of  a dr e n al i ns uffi ci e n c y,  pr e c o ci o us  p u b ert y, i  m p air e d  gr o  wt h,  viril i z ati o n i n 
f e  m al es, hirs utis  m, s e b orr h e a,  a  m e n orr h e a, irr e g ul ar   m e ns es, i  m p air e d f ertilit y, t esti c ul ar 
a dr e n al r est t u  m ors  ( T  A  R T), f ati g u e,  a n xi et y,  d e pr essi o n, h y p o n atr e  mi a,  h y p er k al e  mi a, 
d e h y dr ati o n , a n d  h y p ot e nsi o n,  all  of  w hi c h  c a n  o c c ur  e v e n i n t h e   c o nt e xt  of r o uti n e 
gl u c o c orti c oi d ( ±   mi n er al o c orti c oi d) r e pl a c e  m e nt.   I n  e xtr e  m e sit u ati o ns,   C  A  H  c a n b e lif e 
t hr e at e ni n g.  P ati e nts  wit h   C  A  H   w h os  e s y  m pt o  ms  ar e  n ot  a d e q u at el y  c o ntr oll e d   wit h 
p h ysi ol o gi c al  gl u c o c orti c oi d  r e pl a c e  m e nt r e q uir e  a d diti o n al t h er ap y  t o  c o ntr ol  a n dr o g e n 
e x c ess  a n d   miti g at e t h e r e q uir e  m e nt f or  gl u c o c orti c oi d  o v er -r e pl a c e  m e nt,   w hi c h l e a ds t o 
s y  m pt o  ms  of i atr o g e ni c   C us hi n g’s   Dis e as e .  Si n c e  el e v at e d  a dr e n o c orti c otr o pi n  h or  m o n e 
(A  C T  H  ) is t h e  pri  m ar y  dri v er f or  a dr e n al st er oi d  pr o d u cti o n i n  p ati e nts   wit h   C  A  H, 
bl o c ki n g   A  C T  H s y nt h esis  usi n g  S P  R 0 0 1,  a s  m all -m ol e c ul e  a nt a g o nist   of t h e 
c orti c otr o pi n -r el e asi n g f a ct or t y p e-1  (  C  R F1) r e c e pt or, m a y r e d u c e  a dr e n al   st er oi d 
pr o d u cti o n   w hil e  o b vi ati n g  t h e  n e e d f or s u pr a p h ysi ol o gi c d os es  of  gl u c o c orti c oi ds .   This 
m e c h a nis  m  of  a cti o n  h as  b e e n  v ali d at e d i n  a  pr o of  -of -c o n c e pt st u d y  bl o c ki n g   C  R F 1 
r e c e pt ors t hr o u g h t h e  us e  of  a si  mil ar s  m all-m ol e c ul e   C  R F 1 r e c e pt or  a nt a g o nist,   w hi c h 
d e  m o nstr at e d  a  d os e -d e p e n d e nt r e d u cti o n i n   A  C T  H  a n d  1 7 - hy dr o x y pr o g est er o n e 
(1 7 -O  H P  ) i n  p ati e nts   wit h   C  A  H.   
T h es e  pr o  misi n g r es ults  pr o vi d e  a r ati o n al e f or i n v esti g ati n g t h e  us e  of  S P  R 0 0 1,  a 
s  m all-m ol e c ul e   C  R F 1 r e c e pt or  a nt a g o nist   wit h  hi g h  affi nit y  a n d s el e cti vit y, c o  m bi n e d 
wit h r e pl a c e  m e nt  gl u c o c orti c oi ds  a n d   mi n er al o c orti c oi ds, f or t h e tr e at  m e nt  of  cl assi c 
C  A  H.   
O bj e cti v es      
P ri  m a r y  
•     T o  e v al u at e t h e s af et y  of  S P  R 0 0 1 i n  s u bj e cts wit h   C  A  H   
•     T o  ass ess t h e  effi c a c y  of  S P  R 0 0 1 i n  s u bj e cts wit h  cl assi c   C  A  H   as   m e as ur e d  b y  
p er c e nt  a n d  a bs ol ut e  c h a n g e i n  1 7 -O  H P   c o  m p ar e d t o  b as eli n e  
S e c o n d a r y  
•     T o  e x pl or e t h e  d os e(s)  of  S P  R 0 0 1 t h at  c a us e  p h ar  m a c o d y n a  mi c   ( P  D)  c h a n g es i n 
pl as  m a  c o n c e ntr ati o ns  of   A  C T  H,  a n dr ost e n e di o n e,  a n d t est ost er o n e,  as   m e as ur e d  b y 
t h e a bs ol ut e  a n d  p er c e nt  c h a n g e fr o  m  b as eli n e  b y  d os e  
•     T o  d et er  mi n e  p h ar  m a c o ki n eti cs ( P  K)  of  S P  R 0 0 1 i n   s u bj e cts wit h   C  A  H   
•     T o  e x pl or e  p ot e nti al r el ati o ns hi ps  b et  w e e n  P  K  a n d  P  D  
E x pl o r at o r y   
•     T o  e x pl or e t h e  d os e(s)  of  S P  R 0 0 1 t h at  c a us e  c h a n g es i n  P  D  bi o  m ar k ers i n  uri n e ,  as 
m e as ur e d  b y t h e  a bs ol ut e  a n d  p er c e nt  c h a n g e fr o  m  b as eli n e  b y  d os e   
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 9 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  9  of  8 0 
N u  m b e r  of 
S u bj e cts  a n d 
C e nt e rs   
U p t o  a  p pr o xi  m at el y  1 2  c e nt ers i n t h e   U nit e d  St at es   will  p arti ci p at e.   
C o h ort   A   will  e nr oll  a p pr o xi  m at el y  9   s u bj e cts.  C o h orts   B,   C,  a n d   D   ar e  p art  of  a n 
a d a pti v e   m ulti pl e -as c e n di n g -d os e (  M  A  D)  d esi g n  a n d   will  e a c h  e nr oll  at l e ast  3  s u bj e cts 
a n d i n  g e n er al  n o  m or e t h a n   6 s u bj e cts.    H o  w e v er,  a   m a xi  m u  m  of  1 2  s u bj e cts   m a y  b e 
tr e at e d  at  a n y si n gl e  d ose l e v el  of  S P  R 0 0 1  u n d er t his  pr ot o c ol (s e e st u d y  d esi g n  b el o  w) .   
I n cl usi o n/  E x cl usi o n 
C  rit e ri a  
I n cl usi o n   C rit e ri a  
•     M al e  a n d f e  m al e   s u bj e cts  a g e  1 8  or  ol d er. 
•     D o c u  m e nt e d  hist ori c al  di a g n osis  of  cl assi c   C  A  H  d u e t o  2 1  -h y dr o x yl as e  d efi ci e n c y 
b as e d  o n  d o c u  m e nt e d  g e n eti c   m ut ati o n i n t h e   C  Y P 2 1  A 2  e n z y  m e  c o nsist e nt   wit h  a 
di a g n osis  of  cl assi c   C  A  H  or  hist ori c al  d o c u  m e nt ati o n  of  el e v at e d  1 7 -O  H P  . 
•     O n   a st a bl e r e gi  m e n  of  gl u c o c orti c oi d  r e pl a c e  m e nt f or  a   mi ni  m u  m  of  3 0  d a ys  b ef or e 
b as eli n e t h at is  e x p e ct e d t o r e  m ai n st a bl e t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
o    I n   C o h ort   A  o nl y, to st a n d ar di z e  gl u c o c orti c oi d r e pl a c e  m e nt r e gi  m e ns  a n d 
miti g at e  a n y  p ot e nti al f or  dr u g  -dr u g i nt er a cti o ns   wit h  S P  R 0 0 1, s u bj e cts   w h o 
c urr e ntl y t a k e  a n y  of t h eir  gl u c o c orti c oi d  d os es  aft er  6 p (i e,  at  b e dti  m e)   will  b e 
r e q uir e d t o t a k e t h eir  e v e ni n g  gl u c o c orti c oi d  d os e  n o l at er t h a n 6 p  e a c h  d a y f or 
at l e ast  1 4  d a ys  b ef or e  b as eli n e . 
•     E l e v at e d  a dr e n al  a n dr o g e ns,  d efi n e d  as  1 7-O  H P  ≥ 8 0 0  n g/ d L  .  
•     M al e  p arti ci p a nts   m ust  a gr e e t o f oll o  w  c o ntr a c e pti o n  g ui d eli n es (   S e cti o n  1 2. 5  
[A p p e n di x  5  ])  a n d r efr ai n fr o  m  d o n ati n g s p er  m t hr o u g h o ut t h e tr e at  m e nt  p eri o d  a n d 
f or  9 0  d a ys  aft er t h e l ast  d os e  of st u d y   m e di c ati o n. 
•     F e  m al e  p arti ci p a nts  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  m ust   a gr e e t o f oll o  w  a p pr o pri at e 
c o ntr a c e pti o n  g ui d eli n es ( S e cti o n  1 2. 5  [A p p e n di x  5  ]).  
•     E vi d e n c e  of  a  p ers o n all y si g n e d  a n d  d at e d i nf or  m e d  c o ns e nt  d o c u  m e nt i n di c ati n g 
t h at t h e s u bj e ct ( or  a l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e)  h as  b e e n i nf or  m e d  of  all 
as p e cts  of t h e tri al.   
E x cl usi o n   C rit e ri a   
•     C  li ni c all y si g nifi c a nt  u nst a bl e   m e di c al  c o n diti o n,   m e di c all y si g nifi c a nt ill n ess,  or 
c hr o ni c  dis e as e   wit hi n  3 0  d a ys  of s cr e e ni n g , i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o: 
o    A   m ali g n a n c y  or l ess t h a n  3  y e ars  of r e  missi o n  hist or y fr o  m  a n y   m ali g n a n c y, 
ot h er t h a n s u c c essf ull y tr e at e d  l o c ali z e d s ki n  c a n c er. 
o    Pr es e n c e  of  cli ni c all y si g nifi c a nt r e n al  dis e as e,  as  e vi d e n c e d  b y  a n  esti  m at e d 
gl o  m er ul ar filtr ati o n r at e  ( e  G F  R) of l ess t h a n  6 0   m L /  mi n/ 1. 7 3   m2.   
o    C urr e nt  or  c hr o ni c  hist or y  of li v er  dis e as e,  or  k n o  w n  h e p ati c  or  bili ar y 
a b n or  m aliti es (  wit h t h e  e x c e pti o n  of   Gil b ert ’s s y n dr o  m e  or  as y  m pt o  m ati c 
g allst o n es).  
o    C o nfir  m e d  p ositi v e t  est  at s cr e e ni n g f or  a cti v e  h e p atitis   B,  h e p atitis   C,  or 
h u  m a n i  m  m u n o d efi ci e n c y  vir us (  HI  V).  
•     Cli ni c all y si g nifi c a nt  ps y c hi atri c   dis or d ers  eit h er  b y  hist or y  or  fr o  m t h e   Mi ni 
I nt er n ati o n al N e ur o p  s y c hi atri c I nt er vi e  w (  M .I.  N.I.) c o n d u ct e d  at  S cr e e ni n g,  yi el di n g 
e vi d e n c e  of  c urr e nt   m aj or  d e pr essi v e  e pis o d e,  bi p ol ar  dis or d er, s c hi z o p hr e ni a, 
s c hi z o aff e cti v e  dis or d er,   m aj or  d e pr essi v e  dis or d er   wit h  ps y c h oti c f e at ur es,  or  a n y 
ot h er  ps y c h oti c  dis or d er   wit hi n  t h e pr e c e di n g  6   m o nt hs .  
•     B e c k   D e pr essi o n I n v e nt or y  -II (  B  DI-II) s c or e > 2 9.  F or   B  DI -II s c or es  > 2 9  at 
s cr e e ni n g,  t h e sit e s h o ul d  dis c uss   wit h t h e M  e di c al  M  o nit or t o  d et er  mi n e if  t h e 
s u bj e ct is eli gi bl e f or t his st u d y . 
•     At i n cr e as e d ris k  of s ui ci d e  o n t h e  b asis  of t h e   In v esti g at or’s j u d g  m e nt  or t h e r es ults 
of t h e   C ol u  m bi a -S ui ci d e  S e v erit y   R ati n g  S c al e (  C -S S  R S)  c o n d u ct e d  at  S cr e e ni n g 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 1 0 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  1 0  of  8 0 
a n d   B as eli n e ( e g,   C -S S  R S  T y p e  3,  4 , or  5 i d e ati o n  d uri n g t h e  pr e c e di n g  6   m o nt hs  or 
a n y s ui ci d al  b e h a vi or   wit hi n t h e  p ast  1 2   m o nt hs).   
•     C  li ni c all y si g nifi c a nt a b n or  m al  cli ni c al  or l a b or at or y  ass ess  m e nts  m ust  b e  dis c uss e d 
wit h t h e   M  e di c al  M  o nit or t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y f or t his st u d y.   A b n or  m al 
ass ess  m e nts t h at   m ust  b e r e vi e  w e d t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y i n cl u d e , b ut  ar e  n ot 
li  mit e d t o: 
o    Cli ni c all y   m e a ni n gf ul  a  b n or  m al  e l e ctr o c ar di o gr a  m (E  C  G ) r es ults, i n t h e 
o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or.  
o    Fri d eri ci a -c orr e ct e d   Q T i nt er v al ( Q T c  F)  > 4 5 0   ms e c f or   m al e  p arti ci p a nts  or 
Q T c  F  > 4 7 0   ms e c  f or f e  m al e  p arti ci p a nts. 
o    Al a ni n e   a  mi n otr a nsf er as e  (  A L T)  >2 x  u p p er li  mit  of  n or  m al (  U L  N).  
o    Bilir u bi n  > 1. 5 x   U L  N (is ol at e d  bilir u bi n  > 1. 5 x   U L  N is  a c c e pt a bl e if  bilir u bi n is 
fr a cti o n at e d  a n d  dir e ct  bilir u bi n  < 3 5  %). 
•     K  n o  w n  or s us p e ct e d  diff er e nti al  di a g n osis  of  a n y  of t h e  ot h er  k n o  w n f or  ms  of   C  A  H, 
i n cl u di n g  n o n-cl assi c   C  A  H , r e q uir es   Me di c al  M  o nit or  a p pr o v al  pri or t o  e nr oll  m e nt . 
•     A   hist or y t h at i n cl u d es  bil at er al  a dr e n al e ct o  m y  or  h y p o pit uit aris  m.  
•     S u bj e cts   w h o  r o uti n el y w or k  o v er ni g ht s hift  s r e q uir e   Me di c al  M  o nit or  a p pr o v al  
pri or t o  e nr oll  m e nt . 
•     Pr e g n a nt  or  n ursi n g f e  m al es.  
•     Us e  of   a n y  ot h er i n v esti g ati o n al  dr u g   wit hi n  3 0  d a ys  or  5  h alf -li v es (  w hi c h e v er is 
l o n g er) b ef or e i niti al s cr e e ni n g.  
•     As  o utli n e d i n   S e cti o n  1 2. 8  (A p p e n di x  8  ), r e q uir e d  us e  of  pr o hi bit e d  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o ns, i n cl u di n g r osi glit a z o n e  a n d str o n g i n hi bit ors  a n d/ or i n d u c ers  of 
C  Y P 3  A 4 (  wit h t h e  e x c e pti o n  of   gl u c o c orti c oi ds  a n d  birt h  c o ntr ol)   wit hi n  3 0  d a ys  or 
5  h alf -li v es (  w hi c h e v er is l o n g er)  of first  d os e  of st u d y  dr u g.   T h os e   m e di c ati o ns 
i d e ntifi e d i n S e cti o n  1 2. 8  (A p p e n di x  8  ) as s e nsiti v e s u bstr at es  or s u bstr at es   wit h 
n arr o  w t h er a p e uti c r a n g es (  m et a b oli z e d  b y  C  Y P 3  A 4,  2  C 8,  2  C 9  , or  2  C 1 9) s h o ul d  b e 
dis c uss e d  o n  a  c as e -b y -c as e  b asis   wit h t h e  M  e di c al  M  o nit or t o  d et er  mi n e if t h e 
m e di c ati o n s h o ul d  b e  dis c o nti n u e d  or   m a y  b e  c o nti n u e d   wit h  c a uti o n.  If   w as h o ut is 
f e asi bl e, t h e n t h e   m e di c ati o n s h o ul d  b e   wit h dr a  w n  at l e ast  3 0  d a ys  or  5  h alf -li v es 
(  w hi c h e v er is l o n g er)  pri or t o first  d os e  of st u d y  dr u g.             
•     U n a bl e t o  u n d erst a n d  a n d  c o  m pl y   wit h t h e st u d y  pr o c e d ur es,  u n a bl e t o   u n d erst a n d 
t h e ris ks i n v ol v e d, a n d/ or  u n  willi n g t o  pr o vi d e   writt e n i nf or  m e d  c o ns e nt . 
•     D o n ati o n  of  bl o o d   wit hi n  6 0  d a ys  b ef or e first  d os e  of st u d y  dr u g  , or  d o n ati o n  of 
pl at el ets,   w hit e  bl o o d  c ells,  or  pl as  m a   wit hi n  1 5  d a ys  b ef or e first  d os e  of st u d y  dr u g . 
St u d y   D esi g n     
C o h o rt   A   
C o h ort   A   is  a 6- w e e k,   m ulti pl e  -d os e,  i ntr a-s u bj e ct d os e -es c al ati o n st u d y  of  S P  R 0 0 1  i n 
a p pr o xi  m at el y  9  a d ults   wit h   C  A  H .  S u bj e cts i n   C o h ort   A   will  u n d er g o  d os e  es c al ati o n 
t hr o u g h  3 d os e  l e v els  of  S P  R 0 0 1,  b e gi n ni n g   wit h  2 0 0  m g/ d a y f or  2   w e e ks, t h e n  es c al ati n g 
t o  6 0 0 m g/ d a y f or  2   w e e ks, t h e n  es c al ati n g t o  1 0 0 0   m g/ d a y f or  2   w e e ks.  If  a s u bj e ct 
d e v el o ps  d os e -li  miti n g t o xi cit y (D L T), t h e s u bj e ct’s  d os e   m a y  b e r e d u c e d  a c c or di n g t o 
S e cti o n  8. 1 .  D uri n g t h e tr e at  m e nt  p eri o d,  S P  R 0 0 1   will  b e  a d  mi nist er e d  as  a n  or al  d ail y 
d os e  at  1 0 p  ( or  b e dti  m e, if  e arli er),  5 t o 1 5  mi n  ut es  aft er  c o ns u  m pti o n  of  a st a n d ar di z e d 
s n a c k.  T h e  6 -w e e k tr e at  m e nt  p eri o d   will  b e f oll o  w e d  b y  a  3 0  -d a y   w as h o ut  a n d s af et y 
f oll o  w-u p  p eri o d.  
T h e  S c h e d ul e  of   Ass ess  m e nts f or   C o h ort   A is  pr o vi d e d i n   S e cti o n  2. 1 .  S u bj e cts   will  h a v e 
a t ot al  of  5  o v er ni g ht  visits f or  P  K/ P  D  pr ofili n g,   wit h s eri al  bl o o d s a  m pl es  c oll e ct e d  o v er 
t h e  c o urs e  of  1 0  h o urs  d uri n g  e a c h o v er ni g ht  visit.   T h e  5  o v er ni g ht  visits  will   c o nsist  of  a 
b as eli n e  o v er ni g ht  h or  m o n e  pr ofil e  1  d a y  b ef or e t h e first  d os e  of st u d y  dr u g,  a n  o v er ni g ht 
pr ofil e   wit h t h e first  d os e  of st u d y  dr u g,  a n d  o v er ni g ht  pr ofil es  at   D a y  1 4 (st e a d y st at e)  of 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 1 1 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  1 1  of  8 0 
e a c h  d os e  p eri o d.   S u bj e cts   will  h a v e  a fi n al f oll o  w -u p  o u t p ati e nt  visit 3 0  d a ys  aft er t h e 
l ast  d os e  of st u d y  dr u g. 
B as e d  o n   r e vi e  w  of t h e  a v ail a bl e s af et y,  P  K,  a n d  P  D  d at a fr o  m   C o h ort   A  a n d t h e 
r e c o  m  m e n d ati o ns  of t h e s af et y r e vi e  w  c o  m  mitt e e ( S  R  C) , a n  a d a pti v e  M  A  D  s e q u e n c e  of 
3  c o h orts  is  pl a n n e d aft er  c o  m pl eti o n  of  e nr oll  m e nt i n   C o h ort   A.  
C o h o rts   B/  C/  D   
A n  a d a pti v e   M  A  D  d esi g n   wit h   3 s e q u e nti al  c o h orts (  C o h orts   B,   C,  a n d   D)  is pl a n n e d t o  
e v al u at e  t h e s af et y,  P  K,  a n d  P  D  of  v ari o us  S P  R 0 0 1  d osi n g r e gi  m e ns  a n d t o i d e ntif y a n 
o pti  m al  d os e r e gi  m e n.   E a c h  c o h ort   will  u n d er g o  a  2 -w e e k r u n  -i n  p eri o d,  a  2-w e e k 
tr e at  m e nt  p eri o d, a n d  a  3 0 -d a y   w as h o ut  a n d s af et y f oll o  w -u p  p eri o d .  D uri n g t h e r u n  -i n 
p eri o d,   w hi c h   will  o c c ur  d uri n g s cr e e ni n g , s u bj e cts   will  d o c u  m e nt i n  a  p a p er  d i ar y  ea c h 
d os e  of  gl u c o c orti c oi d   m e di c ati o n  t a k e n, t h e ti  m e of  e a c h   m e al ,  a n d t h e ti  m e t h e y w e nt t o 
b e d  a n d   w o k e  u p  e a c h  d a y,  t o  e ns ur e c o  m pli a n c e   wit h  b a c k gr o u n d  gl u c o c orti c oi d 
r e gi  m e ns a n d t h e st a bilit y  of t h eir  d ail y r o uti n e .   
E a c h  c o h ort   will i niti all y  e nr oll  3  s u bj e cts  a n d   m a y l at er  e nr oll 3   m or e s u bj e cts  b as e d  o n 
i nt eri  m  d at a fr o  m t h e first  3 s u bj e cts, f or  a t ot al  of 6 s u bj e cts  p er  c o h ort .  H o  w e v er,   if 
s af et y,  P  K,  a n d  P  D r es ults fr o  m  6 s u bj e cts  ar e i n c o n cl usi v e,  a  c o h ort   m a y  b e  e x p a n d e d  u p 
t o  a   m a xi  m u  m  of  1 2 s u bj e cts.  C o h ort   B   will   r e c ei v e st u d y  dr u g  at  2 0 0  m g   t  wi c e  d ail y 
(BI  D  ).    C o h ort   C   will r e c ei v e st u d y  dr u g  at  1 0 0   m g   BI  D.   F or   BI  D r e gi  m e ns, s u bj e cts   will 
t a k e a  d os e  at  1 0 a  a n d  a  d os e  at  1 0 p,  eit h er   wit h  a   m e al  or  5 t o  1 5  mi n ut es  aft er 
c o ns u  m pti o n  of  a st a n d ar di z e d s n a c k.   F or   C o h ort   D,  t h e  d os e l e v el a n d t h e fr e q u e n c y  a n d 
ti  mi n g  of  d osi n g will  b e  d et er  mi n e d   b as e d  o n  i nt eri  m d at a fr o  m t h e  pr e vi o us  c o h orts .  
H o  w e v er,   t h e  d os e l e v el  of   C o h ort   D will  b e  c a p p e d  at   8 0 0   m g/ d a y .    A d diti o n all y, th e 
st e a d y-st at e  e x p os ur e  will  b e   esti  m at e d  f or  e a c h  d os e  c o h ort  b ef or e i niti ati n g  hi g h er  d os e 
c o h orts t o  e ns ur e t h at  t h e ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti  m e  c ur v e (A  U  C  ) o v er  a  2 4 -h o ur 
i nt er v al d o es  n ot  e x c e e d  a   m a xi  m u  m  of  1 0 0, 0 0 0  n g· h/  m L .  T h us,  d osi n g i n t his st u d y  will 
n ot  e x c e e d  eit h er  a   m a xi  m u  m  d os e  of  8 0 0  m g/ d a y   or  a   m a xi  m u  m  2 4 -h o ur   A  U  C  of 
1 0 0, 0 0 0  n g· h/  m L,   w hi c h e v er li  mit is  e q ui v al e nt t o  a l o  w er  d os e.  
D e cisi o ns   r e g ar di n g c o nti n u ati o n  or s us p e nsi o n  of  d osi n g,  c o h ort  e x p a nsi o n , a n d  t h e d os e 
l e v el  a n d ti  mi n g  of  d os es f or t h e  n e xt  c o h ort will  b e   m a d e  b y t h e  S p o ns or  aft er   t h e  S  R  C 
r e vi e  ws i nt eri  m s af et y,  P  K,  a n d  P  D  d at a a n d  pr o vi d es  its r e c o  m  m e n d ati o ns.  Int eri  m  d at a 
will  b e  a n al y z e d f or   t h e first  3 s u bj e cts i n  e a c h  c o h ort  aft er  e a c h s u bj e ct  c o  m pl et es  t h e  2 
w e e ks   of  S P  R 0 0 1  d osi n g  a n d  o n  a n  o n g oi n g  b asis .  I n  p arti c ul ar, t h e  o c c urr e n c e  of  a n y 
cli ni c all y si g nifi c a nt  a d v ers e  e v e nt  (  A E)   will r e c ei v e s p e ci al  c o nsi d er ati o n  a n d   will  b e 
r e p ort e d t o t h e  S  R  C   wit hi n  1 d a y  of  a  w ar e n ess f or i  m  m e di at e r e vi e  w.    Cli ni c all y 
si g nifi c a nt A Es   i n cl u d e b ut  ar e  n ot li  mit e d t o   D L Ts, s eri o us  a d v ers e  e v e nts ( S  A Es) ,   A Es 
l e a di n g t o st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n,  a n d   A Es  of s p e ci al i nt er est (S e cti o n  9. 3. 4 ),  all 
c o nsi d er e d  at l e ast  p ossi bl y r el at e d t o st u d y  dr u g.  
B as e d  o n r e c o  m  m e n d ati o ns fr o  m t h e  S  R  C  a n d   t h e s af et y, t ol er a bilit y,  a n d  P  K/ P  D  pr ofil e 
of  S P  R 0 0 1, t h e  S p o ns or   m a y  i  m pl e  m e nt  a n y  of t h e f oll o  wi n g a cti o ns : 
•     If  ≤ 1 s u bj e ct  a  m o n g t h e first  3 s u bj e cts  of  a  c o h ort e x p eri e n c es  a  cli ni c all y 
si g nifi c a nt   A E , t h e  S p o ns or   m a y  el e ct t o  c o nti n u e   wit h  e nr oll  m e nt  of a n  a d diti o n al 
3  s u bj e cts i n t o t h at  c o h ort.  If  ≤ 1 s u bj e ct  a  m o n g t h e  6 s u bj e cts  of  a  c o h ort  
e x p eri e n c es  a  cli ni c all y si g nifi c a nt   A E , t h e  S p o ns or   m a y t h e n  el e ct t o  pr o c e e d   wit h 
e nr oll  m e nt  of t h e  n e xt  c o h ort.  
•     If  e x a ctl y  2 s u bj e cts  a  m o n g t h e first  3 s u bj e cts i n  a  c o h ort  e x p eri e n c e a  cli ni c all y 
si g nifi c a nt   A E , t h e  S p o ns or   will s us p e n d  d osi n g  in t h at  c o h ort,  a n d t h e  S  R  C   will 
m a k e r e c o  m  m e n d ati o ns  o n   n e xt st e ps.    
•     If e x a ctl y  2  s u bje cts  a  m o n g t h e  6  s u bj e cts  of  a  c o h ort  e x p eri e n c e  a  cli ni c all y 
si g nifi c a nt   A E , t h e  S p o ns or   m a y  el e ct t o e nr oll  a n  a d diti o n al  3  s u bj e cts i nt o t h at 
c o h ort  at t h e s a  m e  d os e.  If  n o  a d diti o n al  cli ni c all y si g nifi c a nt   A Es  o c c ur,  t h e 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 1 2 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  1 2  of  8 0 
S p o ns or   m a y  t h e n el e ct t o  pr o c e e d   wit h  e nr oll  m e nt  of t h e  n e xt  c o h ort . 
•     If  ≥ 3 s u bj e cts i n  a  d os e  c o h ort  e x p eri e n c e  a  cli ni c all y si g nifi c a nt   A E , t h e  S p o ns or 
will   s us p e n d  d osi n g  a n d  e nr oll  m e nt  i n t h at  c o h ort a n d/ or  a n y f urt h er  d os e  es c al ati o n 
i n t h e st u d y.    A d diti o n al s u bj e cts   m a y  b e  e nr oll e d  at t h e  pr e vi o us  or  a n i nt er  m e di at e 
d os e . 
•     If  d at a fr o  m t h e first  3 s u bj e cts i n  a  c o h ort i n di c at e s u b o pti  m al  dr u g  e x p os ur e  a n d 
effi c a c y  ( b as e d  o n  P  K  a n d  P  D  bi o  m ark ers  aft er  2   w e e ks  of  S P  R 0 0 1  d osi n g)  a n d 
t h er e  ar e  n o si g nifi c a nt s af et y iss u es s u c h  as  cli ni c all y si g nifi c a nt   A Es , t h e  S p o ns or 
m a y  el e ct t o   dis c o nti n u e f urt h er  e nr oll  m e nt i n t h at  c o h ort  a n d  pr o c e e d  dir e ctl y t o t h e 
n e xt  c o h ort.  
•     If s af et y,  P  K,  a n d  P  D d at a fr o  m  6 s u bj e cts i n  a  c o h ort  ar e i n c o n cl usi v e,  th e  S p o ns or 
m a y  el e ct t o i  n cr e as e  e nr oll  m e nt  of  a  c o h ort  a n d/ or r e p e at  a  c o h ort,  u p  t o  a 
m a xi  m u  m  of  1 2   s u bj e cts tr e at e d  at  a si n gl e  d os e l e v el  of  S P  R 0 0 1  u n d er t his 
pr ot o c ol.  
A d diti o n all y, t h e  S p o ns or   m a y  el e ct t o   m o dif y   t h e ti  mi n g  of  S P  R 0 01  d osi n g t o  e n h a n c e 
P  D  eff e cts  o n   C  A  H  bi o  m ar k ers  of i nt er est.   T h e  S p o ns or   m a y  als o  el e ct t o   m o dif y 
e xisti n g  gl u c o c orti c oi d r e gi  m e ns i n  or d er t o ( 1)  b ett er is ol at e t h e  P  D  eff e cts  of  S P  R 0 0 1  o n  
C  A  H  b y   mi ni  mi zi n g  a n y  c o nf o u n di n g  eff e cts  of  e xisti n g  b a c k gr o u n d t h er a pi es  a n d/ or ( 2) 
e v al u at e f or  a n y  p ot e nti al  dr u g -dr u g i nt er a cti o ns  b et  w e e n  S P  R 0 0 1  a n d  e xisti n g 
gl u c o c orti c oi d  r e gi  m e ns. 
T h e  S c h e d ul e  of   Ass ess  m e nts f or   C o h orts   B/  C/  D is  pr o vi d e d i n   S e cti o n  2. 2 .  S u bj e cts   will 
h a v e  2 i n p ati e nt  visits,  o n e  f or b as eli n e  P  D  pr ofili n g  aft er t h e  2 -w e e k r u n  -i n  p eri o d a n d 
b ef or e st arti n g st u d y  dr u g  a n d  o n e  f or  b ot h  P  K  a n d  P  D  pr ofili n g  aft er  2   w e e ks  o n st u d y 
dr u g .   Seri al  bl o o d s a  m pl es   will  b e  c oll e ct e d  o v er t h e  c o urs e  of  2 4  h o urs  d uri n g  e a c h 
i n p ati e nt  visit.   S u bj e cts   will  als o  h a v e a  pr e -d os e  m or ni n g   o ut p ati e nt  visit  at  D a y  8  a n d    a 
f oll o  w-u p  o ut p ati e nt  visit  3 0  d a ys  af t er t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g. 
S u bj e cts   will  b e  assi g n e d t o  c o h orts  o n t h e  b asis  of t h eir  or d er  of  e ntr y i nt o t h e st u d y.    A 
s ubj e ct   m a y  e nr oll i n  > 1  c o h ort  if t h e s u bj e ct  e x p eri e n c e d n o  cli ni c all y si g nifi c a nt   A E  i n 
t h e  pr e vi o us  c o h ort  a n d t h e  S p o ns or  pr o vi d es  a p pr o v al.  F or s u bj e cts   w h o  d o  p arti ci p at e 
i n  > 1  c o h ort, t h e fi n al s af et y f oll o  w-u p  visit  of t h e s u bj e ct’s  pr e vi o us  c o h ort  (  w hi c h 
o c c urs  aft er  a  3 0 -d a y   w as h o ut  of  st u d y  dr u g)  m a y s er v e  as t h e   s cr e e ni n g  visit  of t h e 
s u bj e ct’s  n e xt  c o h ort. 
I n v esti g ati o n al 
D  r u g  
S P  R 0 0 1 is  a  s  m all-m ol e c ul e   C  R F 1 r e c e pt or a nt a g o nist  a n d   will  b e s u p pli e d  as  w hit e, 
h ar d -g el ati n  c a ps ul es  c o nt ai ni n g  eit h er  5 0   m g  or  2 0 0   m g  of  dr u g s u bst a n c e   wit h  n o 
e x ci pi e nts . 
St u d y  dr u g  c a ps ul es   will  b e  p a c k a g e d  i n  a  hi g h-d e nsit y  p ol y et h yl e n e (  H  D P E)  b ottl e   wit h 
a  c hil d -r esist a nt  c a p  a n d  a n i n d u cti o n f oil s e al.  C a ps ul es  c o nt ai ni n g  5 0   m g  dr u g 
s u bst a n ce  ar e si z e  4  a n d  p a c k a g e d   wit h  3 2  c a ps ul es  p er  b ottl e i n  a  3 0 -m L  b ottl e   wit h  a 
2 8 -m  m  c a p.    C a ps ul es  c o nt ai ni n g  2 0 0   m g  dr u g s u bst a n c e  ar e si z e  1   a n d  p a c k a g e d  eit h er 
wit h  1 4  c a ps ul es  p er  b ottl e (  i n a  3 0 -m L  b ottl e   wit h  a  2 8  -m  m  c a p  )  or   wit h  6 0 c a ps ul es  p er 
b ottl e (i n  a  7 5 -m L   b ottl e   wit h  a  3 3 -m  m  c a p)  . 
M e di c ati o n l a b els   will  c o  m pl y   wit h l e g al r e q uir e  m e nts    a n d   will  b e  pri nt e d i n  E n glis h.  
T h e y   will s u p pl y  n o i nf or  m ati o n  a b o ut t h e  s u bj e ct.   T h e st or a g e  c o n diti o ns (r o o  m 
t e  m p er at ur e)   will  b e  d es cri b e d  o n t h e   m e di c ati o n l a b el.  D osi n  g  dir e cti o ns   will  b e 
pr o vi d e d  b y t h e sit e.  
D u r ati o n  of   S t u d y    C o h o rt   A   
T h e  e x p e ct e d st u d y  d ur ati o n  f or  e a c h s u bj e ct i n   C o h ort   A will  b e  1  0  t o 1 4  w e e ks  .  T his 
i n cl u d es 1  t o 3 0  d a ys f or s cr e e ni n g,  6   w e e ks f or  d osi n g,  a n d  4   w e e ks  f or w as h o ut  a n d 
s af et y foll o  w - u p. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 1 3 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  1 3  of  8 0 
C o h o rts   B/  C/  D   
T h e  e x p e ct e d st u d y  d ur ati o n f or  e a c h s u bj e ct i n   C o h orts   B/  C/  D   will  b e  8 t o  1 2  w e e ks.  
T his i n cl u d es  1 4  t o 4 5  d a ys f or s cr e e ni n g  (i n cl u di n g  a  2-w e e k r u n  -i n  p eri o d),  2 w e e ks f or 
d osi n g,  a n d  3 0  d a ys  f or   w as h o ut  a n d s af et y f oll o  w-u p.  
S af et y   Ass ess  m e nts  
S af et y   will  b e  ass ess e d  o n  a n  o n g oi n g  b asis  b y  m o nit ori n g   f or A Es,   i n cl u di n g i d e ntifyi n g  
a n y   D L Ts ; p h ysi c al  e x a  mi n ati o ns  a n d  vit al si g ns ; c h a n g es i n  cli ni c al l a b or at or y  v al u es ; 
a n d  c h a n g es i n   B  DI -II,   C-S S  R S ,  a n d   H  A  D S r es ults.  A   D L T is  d efi n e d  as  a  ≥  Gr a d e  3   A E 
(  C T  C  A E  v ersi o n  4. 0 3) t h at is  c o nsi d er e d at l e ast  p ossi bl y  r el at e d t o st u d y  dr u g.  A 
cli ni c all y si g nifi c a nt   A E i n cl u d es  b ut is  n ot li  mit e d t o  a n y   D L T,  S  A E,   A E l e a di n g t o 
st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n,  or   A E  of s p e ci al i nt er est (s e e  S e cti o n  9. 3. 4 ), all  c o nsi d er e d  at 
l e ast  p ossi bl y r el at e d t o st u d y  dr u g. 
A n   S  R  C  c o  m p os e d  of  a p pr o pri at e   m e di c al  a n d  cli ni c al r e pr es e nt ati v es   will r e vi e  w s af et y 
d at a  at r e g ul ar i nt er v als t hr o u g h o ut t h e st u d y  a n d   m a k e r e c o  m  m e n d ati o ns r e g ar di n g 
f urt h er  c o h ort  e nr oll  m e nt, d os e  es c al ati o n,  a n d  d os e  s el e cti o n.  A s e p ar at e  c h art er   will 
d et ail t h e r es p o nsi biliti es  of t h e  S  R  C . 
Effi c a c y 
Ass ess  m e nts   
P ri  m a r y  effi c a c y  p a r a  m et e r    
•     S er u  m  c o n c e ntr ati o n  of  1 7 -O  H P  as   m e as ur e d  b y t h e  c h a n g e fr o  m   b as eli n e,  b y  d os e 
a n d ti  m e.  
S e c o n d a r y  effi c a c y  p a r a  m et e rs    
•     A  C T  H,  a n dr ost e n e di o n e,  a n d t est ost er o n e  as   m e as ur e d  b y t h e  c h a n g e fr o  m  b as eli n e 
v al u es,  b y  d os e  a n d ti  m e.  
•     C h a n g es i n  p ati e nt  -r e p ort e d  o ut c o  m es m e as ur e d   usi n g  t h e   C  A  H si g ns  a n d s y  m pt o  ms 
i nt er vi e  w, t h e  S h ort  F or  m  3 6 ( S F-3 6) , a n d t h e  P ati e nt   Gl o b al I  m pr essi o n  of   C h a n g e 
( P  GI  C). 
E x pl o r at o r y  effi c a c y  p a r a  m et e rs   
•     P  D  bi o  m ar k ers i n  uri n e  as   m e as ur e d  b y t h e  c h a n g e fr o  m  b as eli n e  b y  d os e  
P h a r  m a c o ki n eti cs 
a n d 
P h a r  m a c o d y n a  mi cs  
I n   C o h ort   A, s eri al  bl o o d s a  m pl es   will  b e  dr a  w n f or b as eli n e  P  D   m e as ur e  m e nts  o nl y  
d uri n g t h e  o v er ni g ht  visit t h at st arts  o n   D a y  -1  a n d  f or b ot h  P  K/ P  D   m e as ur e  m e nts  d uri n g 
t h e  o v er ni g ht  visits t h at st art o n  D a ys  0  ,  1 3,  2 7,  a n d  4 1.   Th e first ti  m e p oi nt f or s e ri al 
bl o o d s a  m pli n g   will  b e i  m  m e di at el y  pr e -d os e  (or, f or  b as eli n e  P  D,  at  1 0 p  o n   D a y  - 1).  
S u bs e q u e nt ti  m e p oi nts   will  b e  at  4,  5,  6,  8,  a n d  1 0  h o urs  t h er e aft er.   
I n   C o h orts B/  C/  D, s eri al  bl o o d s a  m pl es   will  b e  dr a  w n   f or  b as eli n e  P  D   m e as ur e  m e nts  o nl y 
at t h e  b as eli n e  visit  a n d  f or b ot h  P  K/ P  D   m e as ur e  m e nts  at t h e  e n d  of t h e  2- w e e k   tr e at  m e nt 
p eri o d .  T h e first ti  m e p oi nt f or s eri al  bl o o d s a  m pli n g   will  b e i  m  m e di at el y  b ef or e t h e   A  M 
d os e  (or, f or  b as eli n e  P  D,  at t h e ti  m e t h e   A  M  d os e  of st u d y  dr u g   w o ul d  b e ).  S u bs e q u e nt 
ti  m e p oi nts   will  b e at  2,  3,  4,  5,  6,  7,  a n d  8  h o urs  aft er t h e ti  m e  c orr es p o n di n g t o t h e   A  M 
d os e , t h e n  e v er y  2 h o urs  t h er e aft er t hr o u g h t h e ti  m e  c orr es p o n di n g t o t h e  P  M  d os e, a n d  at  
4 ,  5,  6, a n d  8  h o urs  aft er t h e ti  m e  c orr es p o n di n g t o t h e  P  M  d os e , t h e n  e v er y 2  h o urs 
t h er e aft er t hr o u g h t h e ti  m e  c orr es p o n di n g t o t h e n e xt   A  M  d os e .  T h us, f or   C o h ort s   B a n d 
C  , i n   w hi c h st u d y  dr u g   will  b e  a d  mi nist er e d  at  1 0 a  a n d  1 0 p, s eri al  bl o o d s a  m pl es   will  b e 
dr a  w n  at  1 0 a ( or i  m  m e di at el y  pr e -d os e ),  1 2 p,  1 p,  2 p,  3 p,  4 p,  5 p,  6 p,  8 p,  1 0 p ( or 
i  m  m e di at el y  pr e-d os e),  2 a,  3 a,  4 a,  6 a,  8 a,  a n d  1 0 a ( or  i  m  m e di at el y  pr e-d os e).   A si n gl e 
bl o o d s a  m pl e   will  als o  b e  dr a  w n f or  P  K/ P  D   m e as ur e  m e nts  at  a p pr o xi  m at el y  1 0 a  d ur i n g 
t h e   D a y  8  a n d s af et y f oll o  w-u p  o ut p ati e nt  visits.   I n   C o h ort D,   t h e  n u  m b er  of bl o o d 
s a  m pl es f or  P  K/ P  D   m e as ur e  m e nts   will  n ot  b e i n cr e as e d,  b ut t h eir ti  mi n g   m a y  b e  a dj ust e d 
b as e d  o n  c h a n g es t o t h e  d osi n g r e gi  m e n  a n d  a v ail a bl e  P  K/ P  D  d at a fr o  m  pri or  c o h orts.  
I n   C o h orts   B/  C/  D,  2 4-h o ur  uri n e s a  m pl es   will  b e  c oll e ct e d  d uri n g  e a c h i n p ati e n t  visit i n 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 1 4 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  1 4  of  8 0 
2  ali q u ots:  t h e first ali q u ot  fr o  m t h e ti  m e  c orr es p o n di n g t o t h e   A  M  d os e t o i  m  m e di at el y 
b ef or e t h e ti  m e  c orr es p o n di n g t o t h e  P  M  d os e , t h e s e c o n d ali q u ot  fr o  m t h e ti  m e 
c orr es p o n di n g t o t h e  P  M  d os e t o i  m  m e di at el y  b ef or e t h e ti  m e  c orr es p o n di n g t o t h e 
s u bs e q u e nt   A  M  d os e .  T h us, f or   C o h ort s   B a n d   C, i n   w hi c h st u d y  dr u g   will  b e 
a d  mi nist er e d  at  1 0 a  a n d  1 0 p,  t h e first  ali q u ot  of 2 4 -h o ur  uri n e   will  b e  c oll e ct e d fr o  m  1 0 a 
t o  1 0 p,  a n d t h e s e c o n d  ali q u ot   will  b e  c oll e ct e d fr o  m  1 0 p t o  1 0 a t h e  n e xt   m or ni n g.  Ur  i n e 
1 7 -O  H P  a n d fr e e  c ortis ol   will  b e   m e as ur e d.    Uri n e  c o n c e ntr ati o ns  of  S P  R 0 0 1   a n d 
e x pl or at or y  uri n e  bi o  m ar k ers  m a y  als o  b e   m e as ur e d.   
P h a r  m a c o ki n eti cs   
M  a xi  m u  m  dr u g  c o n c e ntr ati o n ( C m a x ), ti  m e  of   m a xi  m u  m  dr u g  c o n c e ntr ati o n (T m a x ), h alf 
lif e (T 1/ 2), a n d  A  U  C   will  b e  e v al u at e d   f or  e a c h s et  of s eri al  pl as  m a s a  m pl es  ass o ci at e d 
wit h  a  d os e  of  S P  R 0 0 1.   
P h a r  m a c o d y n a  mi cs  
•     D es cri pti v e st atisti cs  a n d  gr a p hi c al  d e pi cti o n f or  S P  R 0 0 1   pl as  m a  c o n c e ntr ati o n  o v er 
ti  m e   will  b e  pr o vi d e d. 
•     R el ati o ns hi p  b et  w e e n  S P  R 0 0 1  P  K  c o n c e ntr ati o n  a n d   P  D  m ar k ers   of  effi c a c y  a n d 
s af et y ( e g , 1 7 -O  H P,   A  C T  H,   a n dr ost e n e di o n e, t est ost er o n e,  c ortis ol ,  a n d 
gl u c o c orti c oi ds ) will  als o  b e  e x pl or e d.   
Pr o c e d ur es f or s a  m pl e  dr a  w i n g,  h a n dli n g, st or a g e, a n d tr a ns p ort ati o n   will  b e  pr o vi d e d i n 
t h e l a b or at or y   m a n u al.   
St atisti c al  M   et h o ds 
a n d  D  at a  A  n al ysis  
Effi c a c y  a n d  P  K/ P  D   A n al ys es   
D e  m o gr a p hi c  a n d  b a c k gr o u n d i nf or  m ati o n   will  b e s u  m  m ari z e d  a n d  pr es e nt e d   as 
d es cri pti v e st atisti c s , i n cl u di n g st a n d ar d  d e vi ati o ns,   m e di a ns,  a n d r a n g es f or  c o nti n u o us 
v ari a bl es  a n d  c o u nts  a n d  p er c e nt a g es f or  c at e g ori c al  v ari a bl es . 
P  K  p ar a  m et er  esti  m at es f or  S P  R 0 0 1   will  b e  c al c ul at e d  b y  a st a n d ar d  n o n c o  m p art  m e nt al 
m et h o d  of  a n al ysis  a n d  , w h er e  a p pr o pri at e,  b y  c o  m p art  m e nt al   m et h o d  of  a n al ysis  .  T h e 
pri  m ar y  p ar a  m et er f or  a n al ysis   will  b e   A  U  C . 
A n  ass ess  m e nt  of   t h e d os e  pr o p orti o n alit y  a n d  a c c u  m ul ati o n  of  S P  R 0 0 1  o bs er v e d i n t his 
st u d y   will  b e c o n d u ct e d.   
T h e r es p o ns es  of  P  D  bi o  m ar k ers  t o  S P  R 0 0 1   will  b e  e x pl or e d  b y  S P  R 0 0 1  e x p os ur e, d os e 
l e v el,  a n d tr e at  m e nt  d ur ati o n. I nf er e n c es   will  b e s o u g ht r e g ar di n g t h e  a bilit y  of  S P  R 0 0 1 t o 
att e n u at e t h e  e arl y -m or ni n g ris e i n   1 7 -O  H P  a n d   A  C T  H   a n d t o  att e n u at e  a c c u  m ul ati o n  of 
a n dr ost e n e di o n e , a n d t est ost er o n e .  T h e  eff e cts  of  S P  R 0 0 1  o n  P  D  m e as ur es   will  b e 
e x pl or e d  o v er  a r a n g e  of  d os es.  
D at a f or t h e  S F  -3 6 (i n di vi d u al  d o  m ai n s c or es  a n d s u  m  m ar y s c or es)  a n d   H  A  D S ( a n xi et y 
s u bs c al e  a n d  d e pr essi o n s u bs c al e)   will  b e s u  m  m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs  a n d 
pr es e nt e d  b y  S P  R 0 0 1  d os e l e v el  a n d ti  m e  p oi nt.    D at a f or t h e   C  A  H si g ns  a n d s y  m pt o  ms 
i nt er vi e  w  a n d  P  GI  C   will  b e s u  m  m ari z e d  usi n g  c o u nts  a n d  p er c e nt a g es f or  e a c h  S P  R 0 0 1 
d os e l e v el.  
S a f et y   A n al ys es 
Fr e q u e n ci es ( n u  m b er  a n d  p er c e nt a g e)  of  s u bj e cts wit h   ≥ 1  tr e at  m e nt-e  m er g e nt  a d v ers e 
e v e nts ( T E A Es  ) will  b e s u  m  m ari z e d  b y  d os e  gr o u p   a n d  b y  S yst e  m  O  r g a n C  l ass  a n d 
P r ef err e d T er  m  a c c or di n g t o   M e di c al   Di cti o n ar y f or   R e g ul at or y  A cti viti es (  M e d  D  R  A   ™) 
t er  mi n ol o g y.  All   T E A Es  p ot e nti all y r el at e d t o st u d y  dr u g   a n d  all  S  A Es  p ot e nti all y r el at e d 
t o st u d y  dr u g   will  b e s u  m  m ari z e d. 
T h e i n ci d e n c e  of   A Es, t h eir s e v erit y,  a n d  t h e i n ci d e n c e  of s u bj e cts w h o   wit h dr a  w  d u e t o 
a n   A E   will  b e t a b ul at e d .  S u bj e ct  listi n gs of  all  T E  A Es  a n d  of  A Es  c a usi n g st u d y 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 1 5 of 1 3 4

S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C  O  N FI  D E  N TI  A L   
P a g e  1 5  of  8 0 
dis c o nti n u ati o n   will  b e  pr es e nt e d . 
S a  m pl e  Si z e  
A t ot al  of   9  s u bj e cts will   b e  e nr oll e d i n t o   Co h ort    A.  A p pr o xi  m at el y  3 t o  6 s u bj e cts  ar e 
e x p e ct e d t o  b e  e nr oll e d  i nt o  e a c h  of   C o h orts   B,   C,  a n d   D, f or  a t ot al  of  9 t o  1 8  a d diti o n al 
s u bj e cts.  T his  s a  m pl e si z e is  a nti ci p at e d t o  pr o vi d e s uffi ci e nt  d at a f or  P  K  a n al ysis  a n d  a n 
esti  m at e  of s af et y  a n d  effi c a c y  b as e d  o n  pr e vi o usl y  c o n d u ct e d  P h as e  1  st u di es   w hil e 
m ai nt ai ni n  g  f e asi bl e s u bj e ct r e cr uit  m e nt  g o als f or t his r ar e  dis e as e. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 1 6 of 1 3 4

 
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c. 
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 3  of  8 0 
3     I  N  T  R  O  D  U  C  TI  O N 
3. 1     
St u d y   R ati o n al e 
P ati e nts   wit h  c o n g e nit al  a dr e n al  h y p er pl asi a ( C  A  H  )   w h os e si g ns, s y  m pt o  ms,  a n d  a n dr o g e n l e v els 
ar e  n ot  a d e q u at el y  c o ntr oll e d  b y  p h ysi ol o gi c al  gl u c o c orti c oi d r e pl a c e  m e nt ( 5. 3 t o  6. 1  m g/  m 2/ d a y 
s e cr eti o n) r e q uir e  a d diti o n al t h er a p y (Est e b a n  et  al.  1 9 9 1 ; K erri g a n  et  al.  1 9 9 3  ).  Si n c e  el e v at e d 
a dr e n o c orti c otr o pi n  h or  m o n e ( A  C T  H  ) is t h e  pri  m ar y  dri v er f or  a dr e n al st er oi d  pr o d u cti o n i n 
p ati e nts   wit h   C  A  H,  bl o c ki n g   A  C T  H s y nt h esis  usi n g  a  c orti c otr o pi n- r el e asi n g f a ct or t y p e- 1 
(C  R F 1) r e c e pt or a nt a g o nist   m a y r e d u c e  a dr e n al st er oi d  pr o d u cti o n   w hil e  a v oi di n g t h e  n e e d f or 
s u pr a p h ysi ol o gi c  d os es  of  gl u c o c orti c oi ds.   I n o n e st u d y,  a   C  R F 1  a nt a g o nist  pr o d u c e d 
d os e- d e p e n d e nt r e d u cti o ns  of   A  C T  H  a n d  1 7- h y dr o x y pr o gr est er o n e ( 1 7- O  H P  ) i n  p ati e nts   wit h 
cl assi c   C  A  H  (T ur c u  et  al.  2 0 1 6 ).   T h es e  pr o  misi n g r es ults  pr o vi d e  a r ati o n al e f or i n v esti g ati n g 
t h e  us e  of   C  R F1 r e c e pt or  a nt a g o nists  c o  m bi n e d   wit h  p h ysi ol o gi c ( vers u s s u pr a p h ysi ol o gi c)  d os es 
of  gl u c o c orti c oi ds  a n d   mi n er al o c orti c oi ds f or t h e tr e at  m e nt  of  cl assi c   C  A  H .   
3. 2     
B a c k g r o u n d 
3. 2. 1     O v e r vi e  w  of   C o n g e nit al   A d r e n al   H y p e r pl asi a 
C  A  H   is  a  d efi ci e n c y  of  criti c al  e n z y  m ati c  a ctivit y   wit hi n t h e st er oi d o g e ni c  p at h  w a ys t h at l e a ds t o 
t h e  bi os y nt h esis  of  c ortis ol (W hit e  a n d  S p eis er  2 0 0 0   ; B a c h el ot  et  al.  2 0 0 8  ).    C  A  H is  c hr o ni c all y 
d e bilit ati n g  b e c a us e  of  t h e  d e v el o p  m e nt  of  a dr e n al i ns uffi ci e n c y,  pr e c o ci o us  p u b ert y, i  m p air e d 
gr o  wt h,  virili z ati o n i n f e  m al es,  hirs utis  m, s e b orr h e a,  a  m e n orr h e a, irr e g ul ar   m e ns es, i  m p air e d 
f ertilit y, t esti c ul ar  a dr e n al r est t u  m ors ( T  A  R T), f ati g u e,  a n xi et y,  d e pr essi o n,  h y p o n atr e  mi a, 
h y p er k al e  mi a,  d e h y dr ati o n,  a n d  h y p ot e nsi o n,  all  of   w hi c h  c a n  o c c ur  e v e n i n t h e  c o nt e xt  of 
r o uti n e  gl u c o c orti c oi d ( ±   mi n er al o c orti c oi d) r e pl a c e  m e nt. 
T h e   m ost  c o  m  m o n  c a us e  of   C  A  H,  a c c o u nti n g f or  o v er  9 0  %  of  c as es  , is   m ut ati o n  of t h e C Y P 2 1 A 2   
g e n e,   w hi c h  e n c o d es t h e  P 4 5 0 c 2 1  e n z y  m e,  c o  m  m o nl y  k n o  w n  as  2 1- h y dr o x yl as e  
(W hit e  a n d  S p eis er  2 0 0 0   ; B a c h el ot    et  al.  2 0 0 8; A u c h us  2 0 1 5  ; D ol es c h all  et  al.  2 0 1 4  ).  A 
d efi ci e n c y i n  2 1- h y dr o x yl as e  disr u pts t h e  p at h  w a y i n v ol v e d i n  c ortis ol  a n d  al d ost er o n e 
pr o d u cti o n.    A d diti o n all y, i  m p air e d  c ortis ol  pr o d u cti o n r e  m o v es  n e g ati v e f e e d b a c k t o t h e 
h y p ot h al a  m us  a n d  pit uit ar y  gl a n d,   w hi c h  a  m plifi es t h e s e cr eti o n  of  c orti c otr o pi n- r el e asi n g f a ct or 
(C  R F  )  a n d A  C T  H  , r es p e cti v el y.  T h e i n cr e as e d   C  R F -  a n d A  C T  H  -m e di at e d  dri v e r es ults i n 
h y p er pl asi a  of t h e  a dr e n al  c ort e x  a n d,  c o ns e q u e ntl y, t h e  o v er pr o d u cti o n  of  c ortis ol  pr e c urs ors 
s u c h  as  1 7-  O  H P,   w hi c h  g et f u n n el e d i nt o t h e  bi os y nt h eti c  p at h  w a y r es p o nsi bl e f or  a dr e n al 
a n dr o g e n  pr o d u cti o n.    
A p pr o xi  m at el y  7 5  %   of  p ati e nts   wit h   C  A  H  h a v e s e v er e  al d ost er o n e  d efi ci e n c y ( “s alt -  w asti n g 
C  A  H ”)  .  S alt -  w asti n g f or  ms  of   C  A  H  ar e  c h ar a ct eri z e d  b y l o  w s er u  m  al d ost er o n e  c o n c e ntr ati o ns, 
h y p o n atr e  mi a,  h y p er k al e  mi a,  a n d  el e v at e d  pl as  m a r e ni n  a cti vit y i n di c ati n g  h y p o v ol e  mi a.  
Aff e  ct e d i n di vi d u als l os e l ar g e  a  m o u nts  of s o di u  m i n t h eir  uri n e,   w hi c h  c a n  b e lif e t hr e at e ni n g i n 
e arl y i nf a n c y .   T h e r e  m ai ni n g  2 5  %  of  p ati e nts h a v e  si  m pl e  virili zi n g f or  m s of   C  A  H  a n d   pr o d u c e 
s uffi ci e nt  al d ost er o n e t o a v oi d  n e o n at al  a dr e n al  crisis .   
C o  m pl et e    d el eti o ns, l ar g e  g e n e  c o n v ersi o ns,  a n d  n o ns e ns e  or fr a  m e-s hift   m ut ati o ns t h at 
c o  m pl et el y  a bl at e  C Y P 2 1 A 2   a cti vit y t y pi c all y r es ult i n s alt -  w asti n g f or  ms  of   C  A  H.    M ut ati o ns 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 2 4 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 4  of  8 0 
r es ulti n g i n  e v e n  1  % t o  2  % r esi d u al  e n z y  m e  a cti vit y  all o  w s uffi ci e nt  al d ost er o n e  pr o d u cti o n  a n d 
l e a d t o si  m pl e  virili zi n g f or  ms  of   C  A  H.   2 1- h y dr o x yl as e  d efi ci e n c y r e pr es e nts  > 9 0  %  of  all   C  A  H 
c as es, t h o u g h s e v er al  a d diti o n al  g e n es r es p o nsi bl e f or  e n c o di n g  ot h er  criti c al  e n z y  m es  c o ntri b ut e 
t o  5% t o   1 0  %  of   C  A  H  c as es:  C Y P 1 7 A 1,   H S  D 3 B 2,   C Y P 1 1 B 1,   a n d  P  O R ) (T ur c u  a n d    A u c h us 
2 0 1 5 ).   
3. 2. 2     Di a g n osis 
N e o n at al s cr e e ni n g  of  1 7-  O  H P t o  di a g n os e   C  A  H is  n o  w  p erf or  m e d i n t h e   U nit e d  St at es  a n d 
m a n y  ot h er  c o u ntri es,   wit h t h e  g o al  of r e d u ci n g   m ort alit y  a n d   m or bi dit y  d u e t o s alt-  w asti n g 
a dr e n al  cris es i n t h e  n e  w b or n  p eri o d ( F al h a  m  m ar  et  al.  2 0 1 5 ).  A  1 7  -  O  H P l e v el  > 3 0 0  n  m ol/ L is 
i n di c ati v e  of  u ntr e at e d   C  A  H,  a n d t h e  p ati e nt is t h e n  g e n er all y  g e n ot y p e d t o  assist i n tr e at  m e nt 
a p pr o a c h es ( F al h a  m  m ar  et   al.  2 0 1 5).    A  g e n eti c s cr e e ni n g t est is  a v ail a bl e  a n d  c o  m  m o nl y  us e d 
f or  c o nfir  m ati o n (C h oi  et  al.  2 0 1 6  ). 
3. 2. 3     C u r r e nt   St a n d a r d  of   C a r e  
Tr e at  m e nt  of   C  A  H is  c e nt er e d  ar o u n d  pr o vi di n g  p h ar  m a c ol o gi c (s u pr a p h ysi ol o gi c)  d os es  of 
gl u c o c orti c oi ds ( e g ,  h y dr o c ortis o n e) t o r e pl a c e  c ortis ol.  I n  p ati e nts   wit h t h e s alt-  w asti n g f or  m of 
C  A  H  ,   mi n er al oc orti c oi ds ( e g , fl u dr o c ortis o n e)  ar e  us e d t o r e pl a c e  al d ost er o n e.  B ef or e   w e a ni n g, 
a d diti o n al s alt s u p pl e  m e nts (  N a  Cl)  ar e  pr o vi d e d t o  pr e v e nt  a  p ot e nti all y l et h al s alt -l osi n g  crisis.   
T h e  cli ni c al   m a n a g e  m e nt  of   C  A  H is  a  diffi c ult  b al a n c e  b et  w e e n  h y p er a n dr o g e nis  m  a n d 
h y p er c ortis olis  m.    U p t o  7 0  %  of  p ati e nts   wit h   C  A  H  ar e  c o nsi d er e d  o utsi d e t h e  a c c e pt a bl e  b o u n ds 
of  bi o c h e  mi c al  c o ntr ol ( H a n  et  al  .  2 0 1 4).  U n d er-  tr e at  m e nt  c arri es t h e ris k  of  a dr e n al  crisis  a n d 
all o  ws i n cr e as e d  a dr e n al  a n dr o g e n  pr o d u cti o n,   w hi c h  c o ntri b ut es t o t h e  d e v el o p  m e nt  of  T  A  R T , 
i nf ertilit y,  pr e c o ci o us  p u b ert y, f e  m al e  virili z ati o n,  d e h y dr ati o n,  a n d  h y p ot e nsi o n.  I n  c o ntr ast, 
o v ertr e at  m e nt   m a y s u p pr ess  gr o  wt h, i n cr e as e  bl o o d  pr ess ur e,  a n d  c a us e i atr o g e ni c   C us hi n g’s 
s y n dr o  m e.  O v er  a lif eti  m e, t h e tr e at  m e nt  of  p ati e nts   wit h   C  A  H s hifts fr o  m  a n  e  m p h asis  o n 
n or  m al  gr o  wt h  a n d  d e v el o p  m e nt  of  c hil dr e n  a n d  a d ol es c e nts t o l o n g- t er  m  h e alt h  c o n c er ns i n t h e 
a d ult, i n cl u di n g  o b esit y,  h y p ert e nsi o n, i nf ertilit y,   m et a b oli c  a b n or  m aliti es,  c ar di o v as c ul ar 
dis e as e ,  a n d  o v er all  di  mi nis h e d  q u alit y  of lif e (A u c h us  2 0 1 5  ).  I n o n e st u d y,  p ati e nts   wit h 
s alt-w asti n g   C  A  H  h a d  a  gr e at er ris k f or   m ort alit y  ,   wit h  a   m e a n  a g e  of  d e at h  of  4 1. 2  y e ars.  T h e 
c a us es  of  d e at h   w er e  a dr e n al  crisis ( 4 2  %),  c ar di o v as c ul ar  dis e as e ( 3 2  %),  c a n c er ( 1 6  %),  a n d 
s ui ci d e ( 1 0  %) (F al h a  m  m ar  et  al.  2 0 1 4 ). 
C urr e nt  c h all e n g es i n t h e  c ar e  of  p ati e nts   wit h   C  A  H i n cl u d e t h e  n arr o  w t h er a p e uti c   wi n d o  w f or 
gl u c o c orti c oi d t h er a p y.    As  e vi d e n c e- b as e d tr e at  m e nt  g ui d eli n es  ar e  o nl y  b e gi n ni n g t o  b e 
d e v el o p e d ( R eis c h  2 0 1 5  ),  o v er all tr e at  m e nt  eff e cti v e n ess f or  p ati e nts   wit h   C  A  H is  p o or (M nif   et 
al .  2 0 1 2; B a c h el ot  et  al  .  2 0 1 5),   wit h l ess t h a n  o n e-t hir d  of   C  A  H  p ati e nts  a c hi e vi n g  bi o c h e  mi c al 
c o ntr ol ( H a n  et  al  .  2 0 1 4).    A  m o n g p ati e nts   wit h  2 1 -h y dr o x yl as e  d efi ci e n c y tr e at e d   wit h 
gl u c o c orti c oi ds,  n or  m al s er u  m  a n dr ost e n e di o n e  h as  b e e n s h o  w n t o  b e  a c hi e v e d i n  o nl y  3 6  %  of 
p ati e nts ( Arlt   et  al .  2 0 1 0).   
3. 2. 4     S P  R 0 0 1  f o r t h e   T r e at  m e nt  of   C  A  H 
S P  R 0 0 1 is i nt e n d e d f or tr e at  m e nt  of   C  A  H  b as e d  o n  its  a bilit y t o r e d u c e t h e  h y p ot h al a  mi c  dri v e 
of   C  R F  o n t h e   C  R F 1 r e c e pt ors l o c at e d  o n t h e pit uit ar y  gl a n d, t h er e b y r e d u ci n g   A  C T  H 
o v er pr o d u cti o n  a n d  c o ns e q u e nt  1 7- O  H P  e x c ess.     S P  R 0 0 1  bi n ds t o   C  R F1 r e c e pt ors wit h  hi g h 
affi nit y  a n d s p e cifi cit y  a n d  bl o c ks   C  R F 1-m e di at e d   G  pr ot ei n – c o u pl e d r e c e pt or f u n cti o n.  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 2 5 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 5  of  8 0 
A nt a g o nis  m  of   C  R F 1 r e c e pt ors  h as  b e e n s h o  w n t o  d e cr e as e t h e s y nt h esis  a n d r el e as e  of   A  C T  H 
a n d s u bs e q u e ntl y  att e n u at e t h e  pr o d u cti o n  a n d r el e as e  of  a dr e n al  a n dr o g e ns. 
T h us,  S P  R 0 0 1 is i nt e n d e d t o  all o  w f or  p h ysi ol o gi c ( v ers us s u pr a p h ysi ol o gi c)  gl u c o c orti c oi d 
a d  mi nistr ati o n i n  p ati e nts   wit h    C  A  H, r e d u ci n g  1 7-  O  H P  b uil d u p  a n d  a n dr o g e n  e x c ess   w hil e 
a v oi di n g s y  m pt o  ms  ass o ci at e d   wit h  hi g h- d os e  gl u c o c orti c oi d t h er a p y  a n d i atr o g e ni c   C us hi n g’s 
s y n dr o  m e.   M e a ni n gf ul r e d u cti o ns i n   A  C T  H  a n d  1 7- O  H P f oll o  wi n g  or al  a d  mi nistr ati o n  of  a 
C  R F 1 r e c e pt or a nt a g o ni st i n C  A  H   p ati e nts  h a v e  d e  m o nstr at e d t ar g et  e n g a g e  m e nt  a n d  pr o of  of 
pri n ci pl e i n t his  dis or d er ( T ur c u  et  al.  2 0 1 6 ).   T h es e  pr o  misi n g  d at a  pr o vi d e  a r ati o n al e f or 
a d diti o n al i n v esti g ati o ns  of  S P  R 0 0 1,  a s  m all -m ol e c ul e   C  R F 1 r e c e pt or  a nt a g o nist, f or t h e 
tr e at  m e nt  of  cl assi c C  A  H, i n  c o  m bi n ati o n   wit h  p h ysi ol o gi c  d os es  of  gl u c o c orti c oi d r e pl a c e  m e nt. 
3. 3     
B e n efit/  Ris k   Ass ess  m e nt   
T h e s af et y  of  S P  R 0 0 1   w as  est a blis h e d i n  n o n cli ni c al t o xi c ol o g y st u di es  a n d i n  2   cli ni c al st u di es 
c o n d u ct e d i n  h e alt h y  v ol u nt e ers.   
T h e  S P R 0 0 1  n o n cli ni c al t o xi c ol o g y  pr o gr a  m   i n cl u d es r e p e at- d os e r a n g e-fi n di n g  a n d  d efi niti v e 
g e n er al t o xi cit y st u di es i n r ats  a n d  d o gs  of  u p t o  3   m o nt hs i n  d ur ati o n  usi n g t h e  cli ni c all y  
r el e v a nt r o ut e ( or al)  a n d s c h e d ul e ( o n c e d ail y)  of  a d  mi nistr ati o n .  I n  a d diti o n, f ertilit y st u di es 
w er e  c o n d u ct e d s e p ar at el y i n   m al e  a n d f e  m al e r ats.    A   c o  m pl et e  st a n d ar d  g e n ot o xi cit y t esti n g 
b att er y  t h at i n cl u d e d i n  vitr o  b a ct eri al r e v ers e   m ut ati o n  a n d  c hr o  m os o  m e  a b err ati o n ass a ys  a n d 
a n i n  vi v o (r at)  b o n e   m arr o  w   mi cr o n u cl e us  ass a y  w as  p erf or  m e d  .   E x pl or at or y  a n d  d efi niti v e 
e  m br y o-f et al  d e v el o p  m e nt st u di es i n r a b bits  a n d   a  b o vi n e  c or n e al  o p a cit y  a n d  p er  m e a bilit y  ass a y 
w er e  als o   c o n d u ct e d.   
S P  R 0 0 1   w as s h o  w n t o  b e s af e  a n d   w ell t ol er at e d i n  h e alt h y  a d ult  s u bj e cts ( a g es  2 1 t o  6 5  y e ars) i n 
m ulti pl e  P h as e  1  cli ni c al st u di es  .  I n t h e si n gl e- d os e st u d y, di arr h e a  a n d  h e a d a c h e   w er e 
e x p eri e n c e d  b y  a s  m all  n u  m b er  of  s u bj e cts.  T h es e  e v e nts   w er e   mil d  or  m o d er at e i n s e v erit y  .  I n 
t h e   m ulti pl e- d os e st u d y,  d ys p n e a, r hi n orr h e a,  p al pit ati o ns,  a n d  h e a d a c h e   w er e  e x p eri e n c e d  b y  a 
s  m all  n u  m b er  of s u bj e cts .  N o  cli ni c al s af et y  c o n c er ns   wit h  S P  R 0 0 1   w er e r ais e d,  as t h er e   w er e 
n o  cli ni c all y si g nifi c a nt  alt er ati o ns i n s af et y l a b or at or y  v al u es,  vit al si g ns,  or  el e ctr o c ar di o gr a  ms 
(E  C  Gs ). 
L a b or at or y  a b n or  m aliti es i n li v er f u n cti o n t ests  ( L F Ts) h a v e  b e e n  o bs er v e d  at s i g nifi c a ntl y 
hi g h er  d os es i n  n o n cli ni c al st u di es.    H o  w e v er, t h es e  e v e nts   w er e  n ot  o bs er v e d i n t h e  h u  m a n 
tri als.   
R e v ersi bl e t esti c ul ar  eff e cts ( d e g e n er ati o n/ atr o p h y)   w er e  n ot e d i n r ats  a n d  d o gs tr e at e d   wit h 
hi g h- d os e  S P  R 0 0 1 ( 2, 0 0 0   m g/ k g/ d a y).   H o  w e v er,   m a  l e r e pr o d u cti v e st u di es i n r o d e nts s h o  w e d 
n o i  m p air  m e nt i n f ertilit y  at t h e  hi g h est  d os e t est e d ( 1, 0 0 0   m g/ k g/ d a y).    A d diti o n all y, t h er e   w er e 
n o  eff e cts  o n  cli ni c al  p at h ol o g y   m ar k ers  of t esti c ul ar f u n cti o n (l ut ei ni zi n g  h or  m o n e [ L  H ]  a n d 
f olli cl e-sti  m ul ati n g h or  m o n e [ F S  H ])   w h e n  S P  R 0 0 1   w as  a d  mi nist er e d t o  h e alt h y   m al e  v ol u nt e ers 
at  d os es  u p t o  2 0 0   m g  p er  d a y f or  1 4  c o ns e c uti v e  d a ys.   M e as ur es  of t esti c ul ar f u n cti o n   will  b e 
m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
S P  R 0 0 1-i n d u c e d  eff e cts  o n t h e t h yr oi d  gl a n d   w er e  n ot e d i n  d o gs  aft er  1 3   w e e ks  of  hi g h- d os e 
( 2, 0 0 0   m g/ k g/ d a y) tr e at  m e nt, t h o u g h  n ot i n  a n y  of t h e  ot h er  n o n cli ni c al st u di es.  Cli ni c al 
p at h ol o g y  p ar a  m et ers  of t h yr oi d f u n cti o n ( e g ,  T 4,  T 3, t h yr oi d-sti  m ul ati n g  h or  m o n e [T S  H ])  h a v e 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 2 6 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 6  of  8 0 
n ot  b e e n  e v al u at e d i n  S P  R 0 0 1-tr e at e d  h u  m a ns t o  d at e  b ut   will  b e   m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e 
st u d y. 
E vi d e n c e fr o  m  n o n cli ni c al  a n d  e arl y  cli ni c al st u di es  ar e s u g g esti v e  of  a  p ot e nti al t h er a p e uti c 
b e n efit  of  S P  R 0 0 1 i n t h e tr e at  m e nt  of   C  A  H i n v ol vi n g   C  R F 1 r e c e pt or a nt a g o nis  m, s u p p orti n g t h e 
c o nti n u e d  cli ni c al i n v esti g ati o n  of  S P  R 0 0 1 f or tr e at  m e nt  of   C  A  H. 
4     O  B J  E  C  TI  V  E S   
T h e  pri  m ar y  o bj e cti v es  of t h e st u d y  ar e: 
•     T o  e v al u at e t h e s af et y  of  S P  R 0 0 1 i n  s u bj e cts wit h   C  A  H   
•     T o  ass ess t h e  effi c a c y  of  S P  R 0 0 1 i n  s u bj e cts wit h  cl assi c   C  A  H  as   m e as ur e d  b y 
p er c e nt  a n d  a bs ol ut e  c h a n g e i n  1 7-  O  H P  c o  m p ar e d t o  b as eli n e 
T h e s e c o n d ar y   o bj e cti v es  of t h e st u d y  ar e: 
•     T o  e x pl or e t h e  d os e(s)  of  S P  R 0 0 1 t h at  c a us e  p h ar  m a c o d y n a  mi c ( P  D)  c h a n g es i n 
pl as  m a  c o n c e ntr ati o ns  of   A  C T  H,  a n dr ost e n e di o n e,  a n d t est ost er o n e,  as   m e as ur e d  b y 
t h e  a bs ol ut e  a n d  p er c e nt  c h a n g e fr o  m  b as eli n e  b y  d os e 
•     T o  d et er  mi n e  p h ar  m a c o ki n eti cs ( P  K)  of  S P  R 0 0 1 i n  s u bj e cts wit h   C  A  H   
•     T o  e x pl or e  p ot e nti al r el ati o ns hi ps  b et  w e e n  P  K  a n d  P  D 
T h e  e x pl or at or y  o bj e cti v e  of t h e st u d y  is: 
•     T o  e x pl or e t h e  d os e(s)  of  S P  R 0 0 1 t h at  c a us e  c h a n g es i n  P  D  bi o  m ar k ers i n  uri n e,  as 
m e as ur e d  b y t h e  a bs ol ut e  a n d  p er c e nt  c h a n g e fr o  m  b as eli n e  b y  d os e 
5     S  T  U  D  Y   D  E SI  G  N  
5. 1     
O v e r all   D esi g n   
5. 1. 1     C o h o rt   A 
C o h ort   A   is a  6 -  w e e k,   m ulti pl e- d os e, i ntr a-s u bj e ct d os e- es c al ati o n st u d y  of  S P  R 0 0 1 i n 
a p pr o xi  m at el y  9  a d ults   wit h   C  A  H .   T h e  d esi g n  of   C o h ort   A is s c h e  m ati z e d i n Fi g ur e  5- 1 . 
S u bj e cts i n   C o h ort   A   will  u n d er g o  d os e  es c al ati o n t hr o u g h  3  d os e  l e v els  of  S P  R 0 0 1,  b e gi n ni n g 
wit h  2 0 0   m g/ d a y f or  2   w e e ks, t h e n  es c al ati n g t o  6 0 0   m g/ d a y f or  2   w e e ks, t h e n  es c al ati n g t o 
1 0 0 0   m g/ d a y f or  2   w e e ks.  If  a s u bj e ct  d e v el o ps  d os e- li  miti n g t o xi cit y (  D L T), t h e s u bj e ct’s  d os e 
m a y  b e r e d u c e d  a c c or di n g t o   S e cti o n  8. 1 .    D uri n g t h e tr e at  m e nt  p eri o d,  S P  R 0 0 1   will  b e 
a d  mi nist er e d  as  a n  or al  d ail y  d os e  at  1 0 p  ( or  b e dti  m e, if  e arli er),  5 t o  1 5 mi n  ut es  aft er 
c o ns u  m pti o n  of  a  st a n d ar di z e d s n a c k.   T h e  6- w e e k   tr e at  m e nt  p eri o d   will  b e f oll o  w e d  b y  a  3 0-d a y 
w as h o ut  a n d s af et y f oll o  w- u p  p eri o d. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 2 7 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 7  of  8 0 
Fi g u r e  5- 1.      C o h o rt   A  D esi g n   
 
T h e  S c h e d ul e  of   Ass ess  m e nts f or   C o h ort   A is  pr o vi d e d i n  S e cti o n  2. 1 .   S u bj e cts   will  h a v e  a t ot al 
of  5   o v er ni g ht  visits f or  P  K/ P  D  pr ofili n g,   wit h s eri al  bl o o d s a  m pl es  c oll e ct e d  o v er t h e  c o urs e  of 
1 0  h o urs  d uri n g  e a c h  o v er ni g ht  visit.   T h e  5  o v er ni g ht  visits   wi ll  c o nsist  of  a  b as eli n e  o v er ni g ht 
h or  m o n e  pr ofil e  1  d a y  b ef or e t h e first  d os e  of st u d y  dr u g,  a n  o v er ni g ht  pr ofil e   wit h t h e first  d os e 
of st u d y  dr u g,  a n d  o v er ni g ht  pr ofil es  at   D a y  1 4 (st e a d y st at e)  of  e a c h  d os e  p eri o d.   S u bj e cts   will 
h a v e  a fi n al f oll o  w - u p  o ut p ati e nt  visit  3 0  d a ys  aft er t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g. 
B as e d  o n r e vi e  w  of t h e  a v ail a bl e s af et y,  P  K,  a n d  P  D  d at a fr o  m   C o h ort   A  a n d t h e 
r e c o  m  m e n d ati o ns  of t h e s af et y r e vi e  w  c o  m  mitt e e ( S  R  C),  a n  a d a pti v e   m ulti pl e  as c e n di n g  d os e 
(  M  A  D) s e q u e n c e  of  3  c o h orts is  pl a n n e d  aft er  c o  m pl eti o n  of  e nr oll  m e nt i n   C o h ort   A. 
5. 1. 2     C o h o rts   B/  C/  D   
A n  a d a pti v e   M  A  D  d esi g n   wit h  3 s e q u e nti al  c o h orts (  C o h orts   B,   C,  a n d   D) is  pl a n n e d t o  e v al u at e 
t h e s af et y,  P  K,  a n d  P  D  of  v ari o us  S P  R 0 0 1  d osi n g r e gi  m e ns  a n d t o i d e ntif y  a n  o pti  m al  d os e 
r e gi  m e n.   T h e  d esi g n  of   C o h orts   B/  C/  D is s c h e  m ati z e d i n Fi g ur e  5- 2 .  E a c h  c o h ort  will  u n d er g o  a 
2- w e e k r u n  -i n  p eri o d,  a  2-w e e k tr e at  m e nt  p eri o d,    a n d  a  3 0- d a y   w as h o ut  a n d s af et y f oll o  w- u p 
p eri o d.    D uri n g t h e r u n-i n  p eri o d,   w hi c h   will  o c c ur  d uri n g s cr e e ni n g, s u bj e cts   will  d o c u  m e nt i n  a 
p a p er  di ar y  e a c h  d os e  of  gl u c o c orti c o i d   m e di c ati o n t a k e n, t h e ti  m e  of  e a c h   m e al,  a n d t h e ti  m e 
t h e y   w e nt t o  b e d  a n d   w o k e  u p  e a c h  d a y, t o  e ns ur e  c o  m pli a n c e   wit h  b a c k gr o u n d  gl u c o c orti c oi d 
r e gi  m e ns  a n d t h e st a bilit y  of t h eir  d ail y r o uti n e. 
E a c h  c o h ort   will i niti all y  e nr oll  3  s u bj e cts  a n d   m a y l at er  e nr oll  3   m or e s u bj e cts  b as e d  o n i nt eri  m 
d at a fr o  m t h e first  3  s u bj e cts, f or  a t ot al  of  6 s u bj e cts  p er  c o h ort.    H o  w e v er, if s af et y,  P  K,  a n d  P  D 
r es ults fr o  m  6 s u bj e cts  ar e i n c o n cl usi v e,  a  c o h ort   m a y  b e  e x p a n d e d  u p t o  a   m a xi  m u  m  of 
1 2 s u bj e cts.    C o h ort   B   will r e c ei v e st u d y  dr u g  at  2 0 0   m g  t  wi c e  d ail y (BI  D  ).    C o h ort   C   will 
r e c ei v e st u d y  dr u g  at  1 0 0   m g   BI  D.   F or   BI  D r e gi  m e ns, s u bj e cts   will t a k e a  d os e  at  1 0 a  a n d  a  d os e 
at  1 0 p,  eit h er   wit h  a   m e al  or  5 t o  1 5   mi n ut es  aft er  c o ns u  m pti o n  of  a st a n d ar di z e d s n a c k.   F or 
C o h ort   D, t h e  d os e l e v el  a n d t h e fr e q u e n c y  a n d ti  mi n g  of  d osi n g   will  b e  d et er  mi n e d  b as e d  o n 
i nt eri  m  d at a fr o  m t h e  pr e vi o us  c o h orts.  H o  w e v er,   t h e  d os e l e v el  of C o h ort   D   will  b e  c a p p e d  at 
8 0 0   m g/ d a y.    A d diti o n all y,  t h e st e a d y-st at e  e x p os ur e   will  b e  esti  m at e d f or  e a c h  d os e  c o h ort 
b ef or e i niti ati n g  hi g h er  d os e  c o h orts t o  e ns ur e t h at t h e  ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n- ti  m e  c ur v e 
(  A  U  C)  o v er  a  2 4- h o ur i nt er v al  d o es  n ot  e x c e e d  a   m a xi  m u  m  of  1 0 0, 0 0 0  n g· h/  m L.   T h us,  d osi n g 
i n t his st u d y will   n ot  e x c e e d  eit h er   a   m a xi  m u  m  d os e  of  8 0 0   m g/ d a y or  a   m a xi  m u  m  2 4 - h o ur   A  U  C 
of  1 0 0, 0 0 0  n g· h/  m L,   w hi c h e v er li  mit  is  e q ui v al e nt t o  a l o  w er  d os e. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 2 8 of 1 3 4
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    
 
    
 
 
 

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 8  of  8 0 
Fi g u r e  5- 2.      C o h o rt   B /  C/  D D esi g n   
 
D e cisi o ns r e g ar di n g  c o nti n u ati o n  or s us p e nsi o n  of  d osi n g,  c o h ort  e x p a nsi o n,  a n d   t h e d os e  l e v el 
a n d ti  mi n g  of  d os es f or t h e  n e xt  c o h ort   will  b e   m a d e  b y t h e  S p o ns or  aft er t h e  S  R  C r e vi e  w s 
i nt eri  m s af et y,  P  K,  a n d  P  D  d at a  a n d  pr o vi d es its r e c o  m  m e n d ati o n.  I nt eri  m  d at a   will  b e  a n al y z e d 
f or t h e first  3 s u bj e cts i n  e a c h  c o h ort  aft er  e a c h s u bj e ct  c o  m pl et es  t h e  2   w e e ks  of  S P  R 0 0 1  d osi n g 
a n d  o n  a n  o n g oi n g  b asis.  I n  p arti c ul ar, t h e  o c c urr e n c e  of  a n y  cli ni c all y si g nifi c a nt  a d v ers e  e v e nt 
(  A E)   will r e c ei v e s p e ci al  c o nsi d er ati o n  a n d   will  b e r e p ort e d t o t h e  S  R  C   wit hi n  1  d a y  of 
a  w ar e n ess f or i  m  m e di at e r e vi e  w.    Cli ni c all y si g nifi c a nt   A Es i n cl u d e  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o  D L Ts   
(S e cti o n  9. 3. 9 ), s eri o us  a d v ers e  e v e nts ( S  A Es) ( S e cti o n  9. 3. 3 ),   A Es l e a di n g t o st u d y  dr u g 
dis c o nti n u ati o n,  a n d   A Es  of s p e ci al i nt er est ( S e cti o n  9. 3. 4 ),  all  c o nsi d er e d  at l e ast  p ossi bl y 
r el at e d t o st u d y  dr u g. 
B as e d  o n r e c o  m  m e n d ati o ns fr o  m t h e  S  R  C  a n d t h e s af et y, t ol er a bilit y,  a n d  P  K/ P  D  pr ofil e  of 
S P  R 0 0 1, t h e  S p o ns or   m a y i  m pl e  m e nt  a n y  of t h e f oll o  wi n g  a cti o ns : 
•    If  ≤ 1 s u bj e ct  a  m o n g t h e first  3 s u bj e cts  of  a  c o h ort  e x p eri e n c es  a  cli ni c all y si g nifi c a nt   A E, 
t h e  S p o ns or   m a y  el e ct t o  c o nti n u e   wit h  e nr oll  m e nt  of  a n  a d diti o n al  3 s u bj e cts i nt o t h at 
c o h ort.  If  ≤ 1 s u bj e ct  a  m o n g t h e  6 s u bj e c ts  of  a  c o h ort  e x p eri e n c es  a  cli ni c all y si g nifi c a nt 
A E  , t h e  S p o ns or   m a y t h e n  el e ct t o  pr o c e e d   wit h  e nr oll  m e nt  of t h e  n e xt  c o h ort. 
•    If  e x a ctl y  2 s u bj e cts  a  m o n g t h e first  3 s u bj ects i n  a  c o h ort  e x p eri e n c e  a  cli ni c all y 
si g nifi c a nt   A E, t h e  S p o ns or   will s us p e n d  d osi n g i n t h at  c o h ort,  a n d t h e S  R  C  will   m a k e 
r e c o  m  m e n d ati o ns  o n  n e xt st e ps.   
•    If  e x a ctl y  2 s u bj e cts  a  m o n g t h e  6 s u bj e cts of  a  c o h ort  e x p eri e n c e  a  cli ni c all y si g nifi c a nt 
A E  , t h e  S p o ns or   m a y  el e ct t o  e nr oll  a n  a d diti o n al  3 s u bj e cts i nt o t h at  c o h ort  at t h e sa  m e 
d os e.  If  n o  a d diti o n al  cli ni c all y si g nifi c a nt   A Es  o c c ur,  t h e  S p o ns or   m a y t h e n  el e ct t o 
pr o c e e d   wit h  e nr oll  m e nt  of t h e  n e xt  c o h ort. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 2 9 of 1 3 4
        
 
   
 
 
  
 
 
 
 
    
 

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  2 9  of  8 0 
•    If  ≥ 3 s u bj e cts in  a  d os e  c o h ort  e x p eri e n c e  a  cli ni c all y si g nifi c a nt   A E, t h e  S p o ns or   will 
s us p e n d  d osi n g  a n d  e nr oll  m e nt i n t h at  c o h ort  a n d/ or  a n y f urt h er  d os e  es c al ati o n i n t h e 
st u d y.    A d diti o n al s u bj e cts   m a y  b e  e nr oll e d  at t h e  pr e vi o us  or  a n i nt er  m e di at e  d os e. 
•    If  d at a fr o  m t h e first  3 s u bj e cts i n  a  c o h ort i n di c at e s u b o pti  m al  dr u g  e x p os ur e  a n d  effi c a c y 
( b as e d  o n  P  K  a n d  P  D  bi o  m ar k ers  aft er  2   w e e ks  of  S P  R 0 0 1  d osi n g) a n d t h er e  ar e  n o 
si g nifi c a nt s af et y iss u es  s u c h  as  cli ni c all y si g nifi c a nt   A Es , t h e  S p o ns or   m a y  el e ct t o 
dis c o nti n u e f urt h er  e nr oll  m e nt i n t h at  c o h ort  a n d  pr o c e e d  dir e ctl y t o t h e  n e xt  c o h ort. 
•    If s af et y,  P  K,  a n d  P  D  d at a fr o  m  6 s u bj e cts i n  a  c o h ort  ar e i n c o n cl usi v e, t h e  S p o ns or   m a y 
el e ct t o i n cr e as e  e nr oll  m e nt  of  a  c o h ort  a n d/ or r e p e at  a  c o h or t,  u p t o  a   m a xi  m u  m  of 
1 2  s u bj e cts tr e at e d  at  a si n gl e  d os e l e v el   of  S P  R 0 0 1  u n d er t his  pr ot o c ol. 
A d diti o n all y, t h e  S p o ns or   m a y  el e ct t o   m o dif y t h e ti  mi n g  of  S P  R 0 0 1  d osi n g t o  e n h a n c e  P  D 
eff e cts  o n   C  A  H  bi o  m ar k ers  of i nt er est.   T h e  S p o ns or   m a y  als o  el e ct t o   m o dif y  e xisti n g 
gl u c o c orti c oi d r e gi  m e ns i n  or d er t o  ( 1)  b ett er is ol at e t h e  P  D  eff e cts  of  S P  R 0 0 1  o n   C  A  H  b y 
mi ni  mi zi n g  a n y  c o nf o u n di n g  eff e cts  of  e xisti n g  b a c k gr o u n d t h er a pi es  a n d/ or ( 2)  e v al u at e f or  a n y 
p ot e nti al  dr u g- dr u g i nt er a cti o ns  b et  w e e n  S P  R 0 0 1  a n d  e xisti n g  gl u c o c orti c oi d r e gi  m e ns. 
T h e  S c h e d ul e  of   Ass ess  m e nts f or   C o h orts   B/  C/  D is  pr o vi d e d i n   S e cti o n  2. 2 .  S u bj e cts   will  h a v e 
2  i n p ati e nt  visits f or  P  K/ P  D  pr ofili n g,  o n e f or b as eli n e  P  D  pr ofili n g  aft er t h e  2 -  w e e k r u n-i n 
p eri o d  a n d  b ef or e  st arti n g st u d y  dr u g  a n d  o n e f or  b ot h  P  K  a n d  P  D  pr ofili n g  aft er  2   w e e ks  o n 
st u d y  dr u g.   S eri al  bl o o d s a  m pl es  will  b e   c oll e ct e d  o v er t h e  c o urs e  of  2 4   h o urs  d uri n g  e a c h 
i n p ati e nt  visit.   S u bj e cts   will  als o  h a v e a  pr e- d os e   m or ni n g  o ut p a ti e nt  visit at   D a y  8  a n d  a 
f oll o  w- u p  o ut p ati e nt  visit  3 0  d a ys  aft er t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g. 
S u bj e cts   will  b e  assi g n e d t o  c o h orts  o n t h e  b asis  of t h eir  or d er  of  e ntr y i nt o t h e st u d y.   A s u bj e ct 
m a y  e nr oll i n  > 1  c o h ort if t h e s u bj e ct  e x p eri e n c e d  n o   cli ni c all y si g nifi c a nt   A E  i n t h e  pr e vi o us 
c o h ort  a n d t h e  S p o ns or  pr o vi d es  a p pr o v al.   F or s u bj e cts   w h o  d o  p arti ci p at e i n  > 1  c o h ort, t h e  fi n al 
s af et y f oll o  w- u p  visit  of t h e s u bj e ct’s  pr e vi o us  c o h ort (  w hi c h  o c c urs  aft er  a  3 0- d a y   w as h o ut  of 
st u d y  dr u g) m a y s er v e  as t h e s cr e e ni n g   visit  of  t h e s u bj e ct’s  n e xt  c o h ort. 
5. 2     
S af et y   R e vi e  w   C o  m  mitt e e  a n d   A d a pti v e   D os e   Es c al ati o n 
A n  S  R  C  c  o  m pris e d  of  a p pr o pri at e   m e di c al  a n d  cli ni c al r e pr es e nt ati v es   will r e vi e  w s af et y ,  P  K, 
a n d  P  D  d at a  o n  a n  o n g oi n g  b asis t hr o u g h o ut t h e st u d y.    D e cisi o ns  r e g ar di n g i ntr a-s u bj e ct  d os e 
es c al ati o n  i n   C o h ort   A  a n d  d e cisi o ns r e g ar di n g  c o nti n u ati o n  or s us p e nsi o n  of  d osi n g,  c o h ort 
e x p a nsi o n,  a n d  d osi n g  p ar a di g  m i n s u bs e q u e nt  c o h orts  will   b e   m a d e  b y t h e  S p o ns or  aft er t h e 
S  R  C r e vi e  ws i nt eri  m s af et y,  P  K,  a n d  P  D  d at a  a n d  pr o vi d es its  r e c o  m  m e n d ati o n.  I n  a d diti o n t o 
cli ni c all y si g nifi c a nt  A Es   (S e cti o n  9. 3. 1 0 ) o c c urri n g  d uri n g t h e  tr e at  m e nt  p eri o d, l at e  a n d  c hr o ni c 
t o xi citi es   will  b e  e v al u at e d  a n d t a k e n i nt o  a c c o u nt i n  d et er  mi ni n g t h e s af et y  of  e a c h  d os e l e v el 
f or f ut ur e st u di es  a n d t h e  n e e d f or  a d diti o n al  c o h orts i n t his st u d y.  D e cisi o ns   will  b e 
c o  m  m u ni c at e d  pr o  m ptl y t o  all  p arti ci p ati n g st u d y  p ers o n n el  a n d  a p pli c a bl e r e g ul at or y 
a ut h oriti es/I  R  Bs .    A f ull  e x pl a n ati o n  of t h e r ati o n al e  a n d  d et ails  d es cri bi n g s u c h  d e cisi o ns   will  b e 
pr o vi d e d i n t h e f or  m  of  a n  a d  mi nistr ati v e l ett er  a n d  d o c u  m e nt e d i n t h e tri al   m ast er fil e .  A 
s e p ar at e  c h art er   will  d et ail t h e r es p o nsi biliti es  of t h e  S  R  C . 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 3 0 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 0  of  8 0 
5. 3     
P a rti ci p a nt  Dis c o nti n u ati o n 
If  a s u bj e ct  pr e  m at ur el y  dis c o nti n u es tr e at  m e nt ( a n d  ass o ci at e d st e a d y-st at e  ass ess  m e nts),  t h e 
s u bj e ct is  c o nsi d er e d  a  dr o p o ut.  S u bj e ct s  pr e  m at ur el y  dis c o nti n u e d fr o  m t h e st u d y   m a y  b e 
r e pl a c e d t o  e ns ur e  a d e q u at e  n u  m b ers  of  e v al u a bl e s u bj e cts.   T h e  d e cisi o n t o r e pl a c e  a   wit h dr a  w n 
s u bj e ct   will  b e   m a d e  at t h e  dis cr eti o n  of t h e  S p o ns or  a n d  d o c u  m e nt e d. 
5. 4     
E n d  of  St u d y   D efi niti o n   
A  p arti ci p a nt is  c o nsi d er e d t o  h a v e  c o  m pl et e d t h e st u d y if  h e/s h e  h as  c o  m pl et e d  all   w e e ks  of 
tr e at  m e nt  assi g n e d t o  his/ h er  c o h ort, i n cl u di n g t h e fi n al  o v er ni g ht  P  K/ P  D  ass ess  m e nt.   T h e  e n d 
of t h e st u d y is  d efi n e d  as t h e  d at e  of  t h e l ast f oll o  w- up  visit  of t h e l ast  p arti ci p a nt i n t h e st u d y .   
5. 5     
S ci e ntifi c   R ati o n al e f o r  St u d y   D esi g n  
T h e st u d y  d esi g n i n cl u d es  b ot h  i ntr a-s u bj e ct  d os e es c al ati o n  i n   C o h ort   A a n d  i nt er- c o h ort  d os e 
es c al ati o n i n   C o h orts   B/  C/  D .  I ntr a-s u bj e ct d os e  es c al ati o n  i n   C o h ort   A is  b ei n g  us e d t o  g ai n  a n 
u n d erst a n di n g  of   w h et h er   a fi x e d  d os e l e v el  c a n  b e  us e d i n f ut ur e st u di es,  or   w h et h er 
s u bj e ct-s p e cifi c titr ati o n   will  b e  n e e d e d b as e d  o n i n di vi d u al  c h ar a ct eristi cs .  T h e  a d a pti v e   M  A  D 
d esi g n i n   C o h orts   B/  C/  D is  a n  effi ci e nt   w a y t o  e x pl or e  a n  a d diti o n al s et  of  d os e  l e v els a n d  
r e gi  m e ns i n  or d er t o r a pi dl y i d e ntif y  a n  o pti  m al  S P  R 0 0 1  d os e.   T his tri al  d esi g n is i nt e n d e d t o 
mi ni  mi z e  e x p o  s ur e  at s u b-t h er a p e uti c  d os es  a n d r e d u c e st u d y  b ur d e n  o n s u bj e cts   wit h C  A  H  .   Th e 
w as h  o ut  p eri o d   will  all o  w f or  a n al ysis  of  a n y  h y p ot h al a  mi c- pit uit ar y -a dr e n al  (  H P  A)  a xis 
r e b o u n d  aft er  c e asi n g st u d y   m e di c ati o n  a n d will   i nf or  m t h e  d esi g n  of f ut ur e tri als (e g , 
r a n d o  mi z e d   wit h dr a  w al  d esi g n). 
T h e st u d y  d esi g n i n   C o h orts   B/  C/  D  als o f e at ur es   a  2-  w e e k  di ar y  r u n-i n  p eri o d  a n d t  w o  2 4- h o ur 
i n p ati e nt  visits.   P arti ci p ati o n i n  a  cli ni c al tri al  oft e n  c h a n g es s u bj e ct  b e h a vi or.  In t h e  c as e  of 
C  A  H  p ati e nts   p arti c i p ati n g i n t his st u d y,  b e h a vi or c h a n g es  m a y   i n cl u d e i  m pr o v e d  c o  m pli a n c e 
wit h  b a c k gr o u n d  gl u c o c orti c oi d   m e di c ati o ns  a n d  alt er ati o ns i n  d ail y r o uti n e (s u c h  as  c h a n g es t o 
m e al ti  m es  a n d sl e e p s c h e d ul es) t o  a c c o  m  m o d at e t h e  S P  R  0 0 1  d osi n g s c h e d ul e; s u c h  c h a n g es 
m a y   pr o d u c e  eff e cts  o n  P  D  bi o  m ar k ers i n d e p e n d e nt fr o  m  S P  R 0 0 1.   T h e  di ar y r u n-i n  p eri o d 
all o  ws s u bj e cts t o  a c cli  m at e t o st u d y  p arti ci p ati o n f or  2  w e e k  s b ef or e t h e  c oll e cti o n  of s a  m pl es 
f or t h e  b as eli n e  P  D  pr ofil e  a n d  pr o vi d es f or   m or e  a c c ur at e a n d st a bl e  b a s eli n e  d at a  b ef or e 
i niti ati n g  2   w e e ks  of  a cti v e t h er a p y   wit h  S P  R 0 0 1.   T h e  2 4- h o ur P  K  pr ofil e  will  pr o vi d e  c o  m pl et e 
di ur n al i nf or  m ati o n  o n  S P  R 0 0 1  e x p os ur e,   w hi c h is  a p pr o pri at e t o  dr u g  a d  mi nist er e d i n  a s plit 
d os e.   T h e  2 4- h o ur  P  D  pr ofil e   will  pr o vi d e  c o  m pl et e  di ur n al i nf or  m ati o n  o n t h e  cir c a di a n r h yt h  m 
of  P  D  bi o  m ar k ers,   w hi c h   will i nf or  m t h e ti  mi n g  a n d fr e q u e n c y  of  d osi n g i n t his  a n d f ut ur e 
st u di es. 
T h e  m a xi  m u  m  c o n c e ntr ati o n (  C m a x )  of  S P  R 0 0 1 i n  pl as  m a o c c urr e d  a p pr o xi  m at el y  5  h o urs  aft er 
d osi n g i n t h e  P h as e  1 st u di es i n  h e alt h y  v ol u nt e ers.   T h er ef or e,  a  d os e  of  S P  R 0 0 1  b ef or e  b e dti  m e 
m a y  a c hi e v e   p e a k  st u d y  dr u g c o n c e ntr ati o n  at t h e ti  m e  of  d a y  w h e n   m ost  a dr e n al  a n dr o g e ns  ar e 
pr o d u c e d.   Si n c e t h e  P h as e  1 st u di es s h o  w e d   mi ni  m al  a bs or pti o n i n t h e f ast e d st at e, s u bj e ct s   will 
b e i nstr u ct e d t o t a k e st u d y   m e di c ati o n f oll o  wi n g  c o ns u  m pti o n  of  a  m e al  or st a n d ar di z e d s n a c k.    
T h e s a  m pl e si z e  of  9  s u bj e cts i n   C o h ort   A  a n d  3 t o  6 s u bj e cts  e a c h  i n   C o h orts   B/  C/  D is 
a nti ci p at e d t o   pr o vi d e s uffi ci e nt  d at a f or  P  K a n al ysis   b as e d  o n  pr e vi o usl y  c o n d u ct e d  P h as e  1 
st u di es t h at ass ess e d   P  K i n  h e alt h y  v ol u nt e ers.   T his is  a s a  m pl e si z e t h at  c a n  b e r e as o n a bl y 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 3 1 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 1  of  8 0 
e x p e ct e d t o  pr o vi d e  a n  esti  m at e  of s af et y  a n d  eff e cti v e n ess  w hil e   m ai nt ai ni n g   f e asi bl e s u bj e ct 
r e cr uit  m e nt  g o als i n t his r ar e  dis e as e  p o p ul ati o n. 
5. 6     
J ustifi c ati o n f o r   D os e 
A n  o pti  m al  d os e r e gi  m e n f or  S P  R 0 0 1 s h o ul d  pr o vi d e   a  l e v el  of  dr u g  e x p os ur e t h at is  b ot h 
p ot e nti all y  effi c a ci o us  (s e e S e cti o n  5. 6. 1 )  a n d   wit hi n t h e  p ot e nti al s af e  e x p os ur e li  mit f or 
S P  R 0 0 1 (s e e  S e cti o n  5. 6. 2 ). 
5. 6. 1     P ot e nti al l y Effi c a ci o us   E x p os u r e   L e v el   f o r  S P  R 0 0 1 
A  pri  m ar y  o bj e cti v e  of t his st u d y   is t o t est t h e  effi c a c y  of  S P  R 0 0 1 i n s u bj e cts   wit h   C  A  H.  I n 
or d er t o t est t h e  effi c a c y  of  S P  R 0 0 1  a n d t o  a c hi e v e  a n   o pti  m al  d os e r e gi  m e n,  S P  R 0 0 1 s h o ul d  b e 
a d  mi n ist er e d  at a  p ot e nti all y  effi c a c i o us ( a n d s af e)  d os e.  N o n cli ni c al   st u di es  pr o vi d e esti  m at e s 
of t h e  S P  R 0 0 1  e x p os ur e r e q uir e d t o  a c hi e v e  a  p ot e nti all y  effi c a ci o us  d os e.   
I n a r at  e x  vi v o  C  R F 1 r e c e pt or  o c c u p a n c y st u d y,  a n  e x p os ur e  of  5 3 1  n g/  m L  S P  R 0 0 1  pr o d u c e d 
9 0  %   C  R F 1 r e c e pt or  o c c u p a n c y i n r at br ai n tiss u e.    Ass o ci at e d  b e h a vi or al  a n d  p h ar  m a c ol o g y 
st u di es s h o  w e d t h at t his l e v el  of  e x p os ur e t o  S P  R 0 0 1  pr o d u c e d f u n cti o n al  bl o c k a d e  of t h e   C  R F 1 
r e c e pt or. 
I n  an i n  vitr o f u n cti o n al  c y cl as e  ass a y  i n   H E  K 2 9 3  c ells  e x pr essi n g  h u  m a n   C  R F1 r e c e pt or, 
S P  R 0 0 1   w as  a  p ot e nt i n hi bit or  of   C  R F- sti  m ul at e d c y cli c  a d e n osi n e   m o n o p h os p h at e ( c  A  M P ) 
a c c u  m ul ati o n ,   wit h  a n  e q uili bri u  m  bi n di n g  c o nst a nt (  Kb)  of  5. 1 9  n  M ( e q ui v al e nt t o 
a p pr o xi  m at el y  2. 1 8  n g/  m L).   S P  R 0 0 1 is  hi g hl y li p o p hili c (l o g P  > 4)  a n d t h us  hi g hl y  pr ot ei n 
b o u n d i n  pl as  m a ( a p pr o xi  m at el y  9 9. 8  %) .    At st e a d y st at e, t h e a p pr o xi  m at el y  0. 2  %  of  S P  R 0 0 1 
t h at is fr e e i n pl as  m a  is  a nti ci p at e d t o  b e  at  e q uili bri u  m   wit h t h e  c o n c e ntrati o n  of  S P  R 0 0 1  at t h e 
sit e  of  a cti o n (i e, C  R F 1 r e c e pt ors i n t h e  pit uit ar y).  If  a p pr o xi  m at el y  0. 2  %  of  S P  R 0 0 1 is fr e e t o 
bi n d   wit h t h e   C  R F 1 r e c e pt or, it is  a nti ci p at e d t h at  a n a v er a g e st e a d y -st at e  pl as  m a  c o n c e ntr ati o n  
of  S P  R 0 0 1  at  or  a b o v e  a p pr o xi  m at el y  1 1 0 0  n g/  m L   will  b e r e q uir e d t o  m at c h  or  e x c e e d   t h e   Kb of 
a p pr o xi  m at el y  2. 1 8  n g/  m L. 
5. 6. 2     P ot e nti al  S af e  E x p os u r e   Li  mit   f o r  S P  R 0 0 1 
C o nsi d er ati o ns i n   est a blis hi n g  a  p ot e nti al  s af e  e x p os ur e li  mit f or  S P  R 0 0 1 i n s u bj e cts   wit h   C  A  H 
i n cl u d e t h e f oll o  wi n g: 
1)  n o n cli ni c al  N  O  A E Ls   d et er  mi n e d  i n t o xi c ol o g y st u di es   wit h  h e alt h y r ats  a n d  d o gs;  
2) t h e  n at ur e, s e v erit y,  a n d r e v ersi bilit y  of t h e s p e cifi c t o xi citi es  o bs er v e d i n t h es e t o xi c ol o g y 
st u di es;  
3 ) t h e disti n cti o n   b et  w e e n t h e  a ni  m als   wit h  n or  m al  h or  m o n e f u n cti o n  us e d i n t h es e t o xi c ol o g y 
st u di es  a n d t h e C  A  H  p ati e nts   wit h   a b n or  m all y  el e v at e d  h or  m o n e  l e v els f or   w h o  m  a n dr o g e n 
r e d u cti o n is  a  g o al  of t h er a p y;  a n d  
4) t h e  a bilit y t o   m o nit or r el e v a nt t o xi citi es i n  a  cli ni c al s etti n g .   
N o n cli ni c al   N  O  A E Ls   w er e  d et er  mi n e d i n    3-  m o nt h t o xi c ol o g y st u di es i n r ats  a n d b e a gl e  d o gs i n 
w hi c h   or al  S P  R 0 0 1   w as  a d  mi nist er e d  o n c e  d ail y f or  9 1  c o ns e c uti v e  d a ys  at  d os es  of  0,  5,  2 0 (r ats 
o nl y),  7 0 ( d o gs  o nl y),  or  2, 0 0 0   m g/ k g/ d a y.   S P  R 0 0 1   w as  g e n er all y   w ell t ol er at e d  at  all  d os e 
l e v els  a d  mi nist er e d.   S P  R 0 0 1-r el at e d  a d v ers e t o xi c ol o gi c al fi n di n gs  o c c urr e d  o nl y  at t h e  hi g h est 
d os e  of  2 0 0 0   m g/ k g/ d a y  a n d  c o nsist e d  of  mil d   mi cr os c o pi c  o bs er v ati o ns i n t h e   m al e r e pr o d u cti v e 
tr a ct  of b ot h s p e ci es (s p er  m at o c yt e/s p er  m ati d  d e g e n er ati o n i n r ats  a n d s e  mi nif er o us t u b ul e 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 3 2 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 2  of  8 0 
d e g e n er ati o n/ atr o p h y i n  d o gs)  a n d   m e a n  b o d y   w ei g ht l oss i n  d o gs.   T h e t esti c ul ar fi n di n gs   w er e 
f ull y r e v ersi bl e   wit hi n  6   w e e ks  p ost-tr e at  m e nt.  T h us, t h e   N  O  A E Ls  i n t h es e st u di es w er e 
c o nsi d er e d t o  b e  2 0   m g/ k g/ d a y f or   m al e r ats,  2 0 0 0   m g/ k g/ d a y f or f e  m al e r ats,  a n d  7 0   m g/ k g/ d a y 
f or  b ot h   m al e  a n d f e  m al e  d o gs.    N ot e t h e r el ati v el y l ar g e  d os a g e g a p  b et  w e e n t h e  2 0   m g/ k g/ d a y 
(r ats) or  7 0   m g/ k g/ d a y ( d o gs)   N  O  A E Ls  a n d t h e   2 0 0 0   m g/ k g/ d a y  d os e at   w hi c h  a d v ers e fi n di n gs 
o c c urr e d .  T h e s yst e  mi c  e x p os ur e  p ar a  m et ers (  C m a x  a n d   A  U  C 0- 2 4)  c orr es p o n di n g t o t h es e 
n o n cli ni c al   N  O  A E L  d os es  ar e s h o  w n i n  T a bl e  5 - 1. 
S u bs e q u e nt  f ertilit y st u di es   w er e  c o n d u ct e d s e p ar at el y i n   m al e  a n d f e  m al e r ats  a d  mi nist er e d 
S P  R 0 0 1.   I n t h e   m al e r at f ertilit y st u d y, m al e r ats   w er e  a d  mi nist er e d  or al  S P  R 0 0 1  o n c e  d ail y f or 
8 5 t o  8 7  d a ys (fr o  m  7 0  d a ys  b ef or e  t o  ≤4  d a ys  aft er  t h e   m ati n g  p eri o d) at  a  d os e  of  0,  5,  2 0,  or 
1 0 0 0   m g/ k g/ d a y .   T h er e   w er e  n o  a d v ers e t o xi c ol o gi c al fi n di n gs  a n d  n o eff e c ts  of  S P  R 0 0 1  o n 
r e pr o d u cti v e  p erf or  m a n c e i n tr e at e d m al es (  m e a n  d a y  of   m ati n g,   m ati n g  a n d f ertilit y i n di c es, 
c o n c e pti o n r at es)  or  t h e  o v ari a n  a n d  ut eri n e  p ar a  m et ers  of  u ntr e at e d f e  m al es   m at e d   wit h t h e 
tr e at e d   m al es.  I n t h e f e  m al e r at f ertilit y st u d y, fe  m al e r ats   w er e  a d  mi nist er e d  or al  S P  R 0 0 1  o n c e 
d ail y fr o  m  1 4  d a ys  b ef or e   m ati n g t o  g est ati o n  d a y  7  at  a  d os e  of  0,  2 0,  3 0 0,  or  1 0 0 0   m g/ k g/ d a y.  
N o  a d v ers e  eff e cts  of  S P  R 0 0 1   w er e  o bs er v e d  o n s ur vi v al,  cli ni c al fi n di n gs,  b o d y   w ei g hts  or  b o d y 
w ei g ht  c h  a n g e, f o o d  c o ns u  m pti o n,  estr o us  c y cli cit y, r e pr o d u cti v e  p erf or  m a n c e  a n d f ertilit y, 
g est ati o n  d a y  1 3  ut eri n e i  m pl a nt ati o n  d at a, r e pr o d u cti v e  or g a n   w ei g hts,  or   m a cr os c o pi c fi n di n gs.  
I n  b ot h  of t h es e st u di es, th e   N  O  A E L  w as    c o nsi d er e d t o  b e  1 0 0 0   m g/ k g/ d a y, t h e  hi g h est  d os e 
l e v el  e v al u at e d.  S yst e  mi c  e x p os ur e  f or   m al e r ats  d os e d  at t h e  1 0 0 0   m g/ k g/ d a y N  O  A E L   i n t his 
st u d y is s h o  w n i n T a bl e  5 - 1.  
T a bl e   5- 1.     S yst e  mi c   E x p os u r e  P a r a  m et e rs f o r  S P  R 0 0 1 i n   R ats  a n d   D o gs  at  I d e ntifi e d 
N  O  A  E  Ls    
S p e ci es  
N  O  A  E  L 
(  m g/ k g/ d a y) 
C m a x  
( n g/  m L) 
A  U  C 0- 2 4 
( n g· h/  m L) 
     S e x  
R at   
    
 
     M al e
1    
2 0     
2, 9 0 1     
3 0, 5 3 6  
     M al e
2    
1 0 0 0     
 1 3, 8 1 2     2 2 9, 0 7 8  
     F e  m al e 1    
2 0 0 0     
1 9, 1 2 2     3 3 3, 9 2 5  
D o g   
    
 
     M al e
1    
7 0     
2, 2 2 3     
2 9, 3 6 4  
     F e  m al e 1    
7 0     
2, 8 8 0     
3 4, 1 8 5  
A b br e vi ati o ns:   A  U  C 0- 2 4 =  ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti  m e  c ur v e fr o  m  0 t o  2 4  h o urs  aft er  d osi n g;   Cm a x  =   m a xi  m u  m 
c o n c e ntr ati o n;   N  O  A E L  =  n o -o bs er v e d -a d v ers e - eff e ct l e v el. 
1 D at a fr o  m   D a y  9 0  of  9 1  -d a y  d efi niti v e t o xi c ol o g y st u di es.  
2 D at a fr o  m   D a y  6 9  of  8 5  -t o-8 7 – d a y f ertilit y st u d y.  
Gi v e n t h es e  n o n cli ni c al  e x p os ur es   at  t h e i d e ntifi e d   N  O  A E Ls,  a n d  p er  F o o d  a n d   Dr u g 
A d  mi nistr ati o n ( F  D  A)  g ui d a n c e,   cli ni c al  d os es  of  S P  R 0 0 1  i n t his st u d y   will  b e s el e ct e d s u c h t h at 
th e st e a d y -st at e A  U  C    o v er  a  2 4- h o ur i nt er v al  d o es  n ot  e x c e e d  a   m a xi  m u  m  of  1 0 0, 0 0 0  n g· h/  m L. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 3 3 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 3  of  8 0 
T h e   m al e  r e pr o d u cti v e tr a ct fi n di n gs i n t h e  9 1-d a y  t o xi c ol o g y st u di es  o c c urr e d i n t h e s etti n g  of 
a ni  m als   wit h  n or  m al, r at h er t h a n  el e v at e d,  b as eli n e  h or  m o n e f u n cti o n.    As  a   C  R F 1 r e c e pt or 
a nt a g o nist,  S P  R 0 0 1 is i nt e n d e d t o r e d u c e  a b n or  m all y  el e v at e d   A  C T  H  c o n c e ntr ati o ns i n  p ati e nts 
wit h   C  A  H  , l e a di n g t o r e d u cti o ns i n  a n dr o g e n  a n d  a n dr o g e n  pr e c urs or l e v els  a n d,  ulti  m at el y, 
i  m pr o v e d  cli ni c al  o ut c o  m es f or C  A  H   p ati e nts .  I n  n o n cli ni c al   m o d els   w h er e  b as eli n e  h or  m o n e 
l e v els  ar e   wit hi n  n or  m al r a n g es,  cli ni c al  b e n efits  ar e  n ot  e x p e ct e d,  a n d i n d e e d, t o xi citi es   m a y  b e 
e x p e ct e d  as  a r es ult  of  r e d u cti o ns i n  a n dr o g e ns  o utsi d e  of t h e  n or  m al r a n g e.  I n  a   C  A  H  dis e as e 
st at e,   w h er e  b as eli n e  a n dr o g e n l e v els  ar e  p at h ol o gi c all y  el e v at e d, r e d u cti o ns i n  a n dr o g e ns  ar e t h e 
g o al  of t h er a p y  a n d   w o ul d  b e  c o nsi d er e d  a  p ositi v e, t h er a p e uti c  eff e ct.   T his  disti n cti o n  b et  w e e n 
h e alt h y  a ni  m als  a n d   C  A  H  p ati e nts s er v es t o  f urt h er i n cr e as e  c o nfi d e n c e t h at li  miti n g  cli ni c al 
S P  R 0 0 1  e x p os ur e t o  a   m a xi  m u  m   A  U  C  of  1 0 0, 0 0 0  n g· h/  m L  will  b e s af e f or   s u bj e cts wit h   C  A  H  . 
F urt h er  m or e , e xt e nsi v e  cli ni c al   m o ni t ori n g f or r e pr o d u cti v e   A Es  a n d stri ct st o p pi n g  crit eri a  h a v e 
b e e n i n c or p or at e d  i nt o t his st u d y.    A n y  cli ni c all y si g nifi c a nt  a b n orm aliti es (i n cl u di n g  b ut  n ot 
li  mit e d t o  c h a n g es i n L  H,  F S  H,  i n hi bi n   B, s e x  h or  m o n e – bi n di n g  gl o b uli n [S  H  B  G ],  estr a di ol, 
pr o g est er o n e,  or   pr ol a cti n)  or  a n y  ot h er  c h a n g es i n t esti c ul ar f u n cti o n  or   m e nstr u al  c y cli cit y   will 
tri g g er  p ot e nti al  dis c o nti n u ati o n of s t u d y  dr u g.  I n   C o h orts   B/  C/  D,  cli ni c  visits   will  o c c ur   w e e kl y 
d uri n g t h e  2- w e e k tr e at  m e nt  p eri o d   ( at  b as eli n e,   D a y  8,  a n d t h e  e n d  of t h e tr e at  m e nt  p eri o d). 
5. 6. 3     D osi n g i n   C o h o rt   A 
I n   C o h ort   A,  S P  R 0 0 1  d osi n g   will  b e gi n  at  2 0 0   m g/ d a y f or  1 4  d a ys, es c al ati n g f or  e a c h s u bj e ct t o 
6 0 0   m g/ d a y f or  1 4  d a ys, t h e n  1 0 0 0   m g/ d a y f or  1 4  d a ys  if t h e s u bj e ct  e x p eri e n c es  n o   D L T at t h e 
pr e vi o us  d os e l e v el.   T h e st arti n g  d os e r e gi  m e n  of  2 0 0   m g/ d a y f or  1 4  d a ys  w as    pr e vi o usl y 
ass ess e d i n t h e r e p e at - d os e  P h as e  1  St u d y I 3  C-F   W -  B L  A  B i n  h e alt h y s u bj e cts  a n d w as   w ell 
t ol er at e d i n t h at st u d y.  T a bl e  5- 2  s h o  ws t h e st e a d y-st at e   C m a x ,   A  U  C0- 2 4,  a n d   Ca v g f or t h es e 
h e alt h y s u bj e c ts aft er r e c ei vi n g  2 0 0   m g/ d a y  S P  R 0 0 1 f or  1 4  d a ys.  It  als o s h o  ws t h e  pr oj e ct e d 
v al u es  of t h es e  p ar a  m et ers  at t h e  pr o p os e d  hi g h er  d os es i n   C o h ort   A i f e x p os ur e  is  a p pr o xi  m at e d 
t o i n cr e as e i n  a  d os e- pr o p orti o n al   m a n n er ( b y  3-f ol d f or t h e  6 0 0   m g/ d a y  d os e  o v er t h e 
2 0 0   m g/ d a y  d os e  a n d  b y  5-f ol d f or t h e  1 0 0 0   m g/ d a y  d os e).   All    pr oj e ct e d  e x p os ur e p ar a  m et ers 
r e  m ai n   w ell  b el o  w t h e n o n cli ni c al  e x p os ur es  e x p eri e n c e d  at  e v e n t h e   m ost  c o ns er v ati v e   N  O  A E L 
(s e e T a bl e  5 - 1).   T h e  hi g h est  d os e  of  1, 0 0 0   m g/ d a y i n   C o h ort   A w as s el e ct e d t o  p er  mit  a n i nt eri  m 
s af et y r e vi e  w  of   C o h ort   A  pri or t o  utili zi n g  p ot e nti all y  hi g h er  d os es i n   C o h ort   B. 
T a bl e   5- 2.    
P r oj e ct e d   Cli ni c al  S yst e  mi c   E x p os u r e  P a r a  m et e rs f o r  S P  R 0 0 1  at  P r o p os e d 
D os es i n   C o h o rt   A 
E x p os u r e 
P a r a  m et e r  
A ct u al   E x p os u r e 1  
(  G e o  m etri c   m e a n,   C  V%  )      P r oj e ct e d   E x p os u r es 2 
2 0 0  m g   Q  D      
   6 0 0   m g   Q  D     1 0 0 0   m g   Q  D  
C m a x  ( n g/  m L) 
3 1 4 ( 9 3)     
    
9 4 2     
1 5 7 0  
A  U  C 0 -2 4 ( n g· h/  m L)    
2 0 4 0 ( 9 8)     
    
6 1 2 0     
1 0, 2 0 0  
C a v g ( n g/  m L) 
8 5. 0 ( 9 8)     
    
2 5 5     
4 2 5  
A b br e vi ati o ns:   A  U  C 0- 2 4 =  ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti  m e  c ur v e fr o  m  0 t o  2 4  h o urs  aft er  d osi n g; BI  D  = t  wi c e  a 
d a y;  C a v g =  a v er a g e  c o n c e ntr ati o n;  C m a x  =   m a xi  m u  m  c o n c e ntr ati o n;  C  V  =  c o effi ci e nt  of  v ari a  bilit y;  N  O  A E L  =  n o  -
o bs er v e d -a d v ers e -e v e nt l e v el;   Q  D  =  o n c e  a  d a y . 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 3 4 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 4  of  8 0 
1 E x p os ur e  p ar a  m et ers i n  h e alt h y  a d ults  aft er  1 4  d a ys  of  S P  R 0 0 1  2 0 0   m g/ d a y   Q  D i n  P h as e  1  St u d y   I 3  C-F   W -B L  A  B  . 
2 Pr oj e cti o ns  b as e d  o n  d os e -pr o p orti o n alit y  of  e x p os ur e.  
5. 6. 4     D osi n g i n   C o h o rt   B  a n d   B e y o n d 
I n   C o h orts   B  a n d   C, t h e S P  R 0 0 1  d osi n g  r e gi  m e n   will  b e m o difi e d fr o  m  a  o n c e- d ail y t o  a 
t  wi c e- d ail y (  BI  D) s c h e d ul e.   S u bj e cts i n   C o h ort   B   will r e c ei v e  S P  R 0 0 1  at  2 0 0   m g   BI  D.    A t ot al 
d ail y  d os e  of  4 0 0   m g/ d a y  a d  mi nist er e d  as  2 0 0   m g   BI  D is  e x p e ct e d t o  pr o vi d e  d ail y  e x p os ur e 
l e v els   wit hi n  b o u n d ari es t h at  a p p e ar t o b e s af e  a n d   w ell t ol er at e d  i n   C o h ort   A.   S u bj e cts i n 
C o h ort   C   will r e c ei v e  S P  R 0 0 1  at  1 0 0   m g   BI  D.    R el ati v e t o  o n c e- d ail y  d osi n g i n   C o h ort   A, 
t  wi c e- d ail y  d osi n g  of  S P  R 0 0 1 is  e x p e ct e d t o l o  w er   Cm a x  l e v els  a n d r e d u c e  p e a k-t o-tr o u g h 
fl u ct u ati o n. 
I n   C o h ort   D, t h e  d os e l e v el  a n d t h e fr e q u e n c y  a n d ti  mi n g  of  d osi n g   will  b e  d et er  mi n e d  b as e d  o n 
i nt eri  m  d at a fr o  m t h e  pr e vi o us  c o h orts.    H o  w e v er, t h e  d os e l e v el  of C o h ort   D   will  b e  c a p p e d  at 
8 0 0   m g/ d a y.    A d diti o n all y, t h e st e a d y -st at e  e x p os ur e   will  b e  esti  m at e d f or  e a c h  d os e  c o h ort 
b ef or e i niti ati n g  hi g h er  d os e  c o h orts t o  e ns ur e t h at t h e   A  U  C  o v er  a  2 4- h o ur i nt er v al  d o es  n ot 
e x c e e d  a   m a xi  m u  m  of  1 0 0, 0 0 0  n g· h/  m L.    At t h e  c a p  of  8 0 0   m g/ d a y, st e a d y- st at e   A  U  C 0- 2 4 h is 
e x p e ct e d t o r e  m ai n   w ell  b el o  w t h e   m a xi  m u  m  of  1 0 0, 0 0 0  n g· h/  m L.   T h us,  d osi n g i n t his st u d y 
will  n ot  e x c e e d   eit h er   a   m a xi  m u  m  d os e  of  8 0 0   m g/ d a y or  a   m a xi  m u  m  2 4 - h o ur   A  U  C  of 
1 0 0, 0 0 0  n g· h/  m L,   w hi c h e v er li  mit is  e q ui v al e nt t o  a l o  w er  d os e.  
6     S  T  U  D  Y  P  O P  U  L  A  TI  O  N  
6. 1     
I n cl usi o n   C rit e ri a  
S u bj e ct s m ust   m e et  all  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a t o  b e  e nr oll e d i n t his st u d y:   
1.    M al e  a n d f e  m al e s u bj e ct   s  a g e  1 8  or  ol d er. 
2.    D o c u  m e nt e d  hist ori c al  di a g n osis  of  cl assi c   C  A  H  d u e t o  2 1- h y dr o x yl as e  d efi ci e n c y  b as e d 
o n  d o c u  m e nt e d  g e n eti c   m ut ati o n i n t h e   C  Y P 2 1  A 2  e n z y  m e  c o ns ist e nt   wit h  a  di a g n osis  of 
cl assi c   C  A  H  or  hist ori c al  d o c u  m e nt ati o n  of  el e v at e d  1 7 -O  H P  . 
3.    O n  a st a bl e r e gi  m e n  of  gl u c o c orti c oi d r e pl a c e  m e nt f or  a   mi ni  m u  m  of  3 0  d a ys  b ef or e 
b as eli n e t h at is  e x p e ct e d t o r e  m ai n st a bl e t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
•     I n   C o h ort   A  o nl y, t o st a n d ar di z e  gl u c o c orti c oi d r e pl a c e  m e nt r e gi  m e ns  a n d 
miti g at e  a n y  p ot e nti al f or  dr u g- dr u g i nt er a cti o ns   wit h  S P  R 0 0 1, s u bj e cts   w h o 
c urr e ntl y t a k e  a n y  of t h eir  gl u c o c orti c oi d  d os es  aft er  6 p (i e,  at  b e dti  m e)   will  b e 
r e q uir e d t o t a k e t h eir  e v e ni n g  gl u c o c orti c oi d  d os e  n o l at er t h a n  6 p  e a c h  d a y f or  at 
l e ast  1 4  d a ys  b ef or e  b as eli n e. 
4.    El e v at e d  a dr e n al  a n dr o g e ns,  d efi n e d  as  1 7- O  H P  ≥ 8 0 0  n g/ d L.    
5.    M al e  p arti ci p a nts   m ust  a gr e e t o f oll o  w  c o ntr a c e pti o n  g ui d eli n es (   S e cti o n  1 2. 5  
[A p p e n di x  5])  a n d r efr ai n fr o  m  d o n ati n g s p er  m t hr o u g h o ut t h e tr e at  m e nt  p eri o d  a n d f or 
9 0  d a ys  aft er t h e l ast  d os e  of st u d y   m e di c ati o n. 
6.    F e  m al e  p arti ci p a nts  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al   m ust  a gr e e  t o f oll o  w  a p pr o pri at e 
c o ntr a c e pti o n  g ui d eli n es ( S e cti o n  1 2. 5  [A p p e n di x  5  ]).  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 3 5 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 5  of  8 0 
7.    E vi d e n c e  of  a  p ers o n all y si g n e d  a n d  d at e d i nf or  m e d  c o ns e nt  d o c u  m e nt i n di c ati n g t h at t h e 
s u bj e ct ( or  a l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e)  h as  b e e n i nf or  m e d  of  all  as p e cts  of t h e 
tri al. 
6. 2     
E x cl usi o n   C rit e ri a   
S u bj e ct s will   n ot  b e  eli gi bl e f or t his st u d y if t h e y  m e et  a n y  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a:   
1.    Cli ni c all y si g nifi c a nt  u nst a bl e   m e di c al  c o n diti o n,   m e di c all y si g nifi c a nt ill n ess,  or  c hr o ni c 
dis e as e   wit hi n  3 0  d a ys  of s cr e e ni n g, i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o: 
•     A   m ali g n a n c y  or l ess t h a n  3  y e ars  of r e  missi o n  hist or y fr o  m  a n y   m ali g n a n c y,  ot h er 
t h a n s u c c essf ull y tr e at e d l o c ali z e d s ki n  c a n c er. 
•     Pr es e n c e  of  cli ni c all y si g nifi c a nt r e n al  dis e as e,  as  e vi d e n c e d  b y  a n  esti  m at e d 
gl o  m er ul ar filtr ati o n r at e  ( e  G F  R) of l ess t h a n  6 0   m L/  mi n/ 1. 7 3   m 2.   
•     C urr e nt  or  c hr o ni c  hist or y  of li v er  dis e as e,  or  k n o  w n  h e p ati c  or  bili ar y  a b n or  m aliti es 
(  wit h t h e  e x c e pti o n  of   Gil b ert’s s y n dr o  m e  or  as y  m pt o  m ati c  g allst o n es). 
•     C o nfir  m e d  p ositi v e   t est at s cr e e ni n g f or  a cti v e  h e p atitis   B,  h e p atitis   C,  or  h u  m a n 
i  m  m u n o d efi ci e n c y  vir us (  HI  V).  El e v at e d  a nti b o d y l e v els  al o n e  ar e  n ot s uffi ci e nt f or 
e x cl usi o n. 
2.    Cli ni c all y si g nifi c a nt  ps y c hi atri c  dis or d ers  eit h er  b y  hist or y  or   fr o  m t h e   Mi ni 
I nt er n ati o n al   N e ur o ps y c hi atri c I nt er vi e  w (  M .I.  N.I.)  c o n d u ct e d  at  S cr e e ni n g  yi el di n g 
e vi d e n c e  of  c urr e nt   m aj or  d e pr essi v e  e pis o d e,  bi p ol ar  dis or d er, s c hi z o p hr e ni a, 
s c hi z o aff e cti v e  dis or d er,   m aj or  d e pr essi v e  dis or d er   wit h  ps y c h oti c f e at ur es,  or  a n y  ot h er 
ps y c h oti c  dis or d er   wit hi n  t h e pr e c e di n g  6   m o nt hs. 
3.    B e c k   D e pr essi o n I n v e nt or y-  II (B  DI  -II) s c or e  > 2 9.   F or   B  DI-II s cor es  > 2 9  at s cr e e ni n g, 
t h e sit e s h o ul d  dis c uss   wit h t h e   Me di c al  M  o nit or t o  d et er  mi n e if t h e  s u bj e ct is  eli gi bl e f or 
t his st u d y. 
4.    At i n cr e as e d ris k  of s ui ci d e  o n t h e  b asis  of t h e I n v esti g at or’s j u d g  m e nt  or t h e r es ults  of 
t h e   C ol u  m bi a-S ui ci d e  S e v erit y   R ati n g  S c al e (  C - S S  R S)  c o n d u ct e d  at  S cr e e ni n g  a n d 
B as eli n e ( e g,   C  - S S  R S  T y p e  3,  4,  or  5 i d e ati o n  d uri n g t h e  pr e c e di n g  6   m o nt hs  or  a n y 
s ui ci d al  b e h a vi or   wit hi n t h e  p ast  1 2   m o nt hs).  
5.    Cli ni c all y si g nifi c a nt  a b n or  m al  cli ni c al  or l a b or at or y  ass ess  m e nts     m ust  b e  dis c uss e d   wit h 
t h e M  e di c al  M  o nit or t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y f or t his st u d y.   A b n or  m al  ass ess  m e nts t h at 
m ust  b e r e vi e  w e d t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y i n cl u d e  , b ut  ar e  n ot li  mit e d t o:  
•     Cli ni c all y   m e a ni n gf ul  a b n or  m al  E  C  G r es ults, i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or.   
•     F ri d eri ci a-c orr e ct e d   Q T i nt er v al (  Q T c F ) > 4 5 0   ms e c f or   m al e  p arti ci p a nts  or   Q T c F 
> 4 7 0   ms e c f or f e  m al e  p arti ci p a nts.  
•     Al a ni n e  a  mi n otr a nsf er as e   (  A L T) > 2 x   U L  N.  
•     Bilir u bi n  > 1. 5 x   U L  N (is ol at e d  bilir u bi n  > 1. 5 x   U L  N is  a c c e pt a bl e if  bilir u bi n is 
fr a cti o n at e d  a n d  dir e ct  bilir u bi n  < 3 5  %). 
6.    K n o  w n  or s us p e ct e d  diff er e nti al  di a g n osis  of  a n y  of t h e  ot h er  k n o  w n f or  ms  of   C  A  H, 
i n cl u di n g  n o n-cl assi c   C  A  H r e q uir e  M  e di c al  M o nit or  a p pr o v al  pri or t o  e nr oll  m e nt. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 3 6 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 6  of  8 0 
7.    A  hist or y t h at i n cl u d es  bil at er al  a dr e n al e ct o  m y  or  h y p o pit uit aris  m.   
8.    S u bj e cts   w h o r o uti n el y   w or k  o v er ni g ht s hifts r e q uir e   M e di c al  M o nit or  a p pr o v al  pri or t o 
e nr oll  m e nt.  
9.    Pr e g n a nt  or  n ursi n g f e  m al es. 
1 0.  Us e  of  a n y  ot h er i n v esti g ati o n al  dr u g   wit hi n  3 0  d a ys  or  5  h alf-  li v es (  w hi c h e v er is l o n g er) 
b ef or e i niti al s cr e e ni n g.  
1 1.  As  o utli n e d i n   S e cti o n  1 2. 8  (  A p p e n di x  8), r e q uir e d us e  of  pr o hi bit e d  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o ns, i n cl u di n g r osi glit a z o n e   a n d  str o n g i n hi bit ors  a n d/ or i n d u c ers  of   C  Y P 3  A 4 
(  wit h t h e  e x c e pti o n  of  gl u c o c orti c oi ds  a n d  birt h  c o ntr ol)   wit hi n  3 0  d a ys  or  5  h alf-li v es 
(  w hi c h e v er is l o n g er)  of first  d os e  of st u d y  dr u g.   T h os e   m e di c ati o ns i d e ntifi e d i n 
S e cti o n  1 2. 8  (A p p e n di x  8  ) as s e nsiti v e s u bstr at es  or s u bstr at es   wit h  n arr o  w  t h er a p e uti c 
r a n g es (  m et a b oli z e d  b y   C  Y P 3  A 4,  2  C 8,  2  C 9,  or  2  C 1 9) s h o ul d  b e  dis c uss e d  o n  a  c as e- b y-
c as e  b asis   wit h t h e  M  e di c al  M o nit or t o  d et er  mi n e if t h e   m e di c ati o n s h o ul d  b e 
dis c o nti n u e d  or   m a y  b e  c o nti n u e d   wit h  c a uti o n.  If   w as h o ut is  f e asi bl e, t h e n t h e 
m e di c ati o n s h o ul d  b e   wit h dr a  w n  at l e ast  3 0  d a ys  or  5  h a  lf-li v es (  w hi c h e v er is l o n g er) 
pri or t o first  d os e  of st u d y  dr u g.        
1 2.  U n a bl e t o  u n d erst a n d  a n d  c o  m pl y   wit h t h e st u d y  pr o c e d ur es,  u n a bl e t o  u n d erst a n d t h e 
ris ks i n v ol v e d,  a n d/ or  u n  willi n g t o  pr o vi d e   writt e n i nf or  m e d  c o ns e nt.  
1 3.  D o n ati o n  of  bl o o d   wit hi n  6 0  d a ys  b ef or e first  d os e  of st u d y  dr u g,  or  d o n ati o n  of  pl at el ets, 
w hit e  bl o o d  c ells,  or  pl as  m a   wit hi n  1 5  d a ys  b ef or e first  d os e  of st u d y  dr u g. 
6. 3     
Lif est yl e   R est ri cti o ns   
6. 3. 1     M e als  a n d   Di et a r y   R est ri cti o ns    
St u d y  dr u g   m ust  b e  c o ns u  m e d   wit h f o o d.   St a n d ar di z e d s n a c ks   will  b e  pr o vi d e d f or  all  d osi n g 
d a ys ,  as   w ell  as  a list  of  a c c e pt a bl e  alt er n ati v e f o o d  c o  m bi n ati o ns. 
S u bj e ct s   will b e  a d vis e d t o r efr ai n fr o  m  c o ns u  m pti o n  of  gr a p efr uit  or  gr a p efr uit j ui c e fr o  m  1  d a y 
b ef or e t h e  first  d os e  of st u d y  dr u g  u ntil  aft er t h e fi n al  d os e. 
6. 3. 2     C aff ei n e,   Al c o h ol,  a n d   T o b a c c o 
D uri n g  e a c h   i n p ati e nt visit f or  P  K/ P  D  pr ofili n g,  p arti ci p a nts s h o ul d  eit h er  a bst ai n fr o  m  or li  mit 
t h eir i n g esti o n  of c aff ei n e -  or  x a nt hi n e- c o nt ai ni n g  pr o d u cts (e g ,  c off e e, t e a,  c ol a  dri n ks,  or 
c h o c ol at e) f or  5  h o urs  b ef or e t h e first  bl o o d  dr a  w  u ntil  aft er  c oll e cti o n  of t h e fi n al  P  K/ P  D 
s a  m pl e.   P arti ci p a nts s h o ul d i n g est  n o   m or e t h a n  2 s er vi n gs  of  a n y  c aff ei n e- or 
x a nt hi n e- c o nt ai ni n g  pr o d u cts  d uri n g  e a c h  2 4- h o ur  P  K/ P  D s a  m pli n g  p eri o d.   A d diti o n all y  , 
p arti ci p a nts   will  a bst ai n fr o  m  al c o h ol f or  1 2  h o urs  b ef or e t h e first  bl o o d  dr a  w  u ntil  aft er 
c oll e cti o n  of t h e fi n al  P  K /P  D  s a  m pl e.   
P arti ci p a nts   w h o  us e t o b a c c o  pr o d u cts   will  b e i nstr u ct e d t h at  us e  of  ni c oti n e- c o nt ai ni n g  pr o d u cts 
ar e  n ot  p er  mitt e d   w hil e t h e y  ar e  at t h e i n v esti g ati o n al sit e .   
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 3 7 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 7  of  8 0 
6. 3. 3     A cti vit y   
I d e all y,  parti ci p a nts  s h o ul d a bst ai n  fr o  m str e n u o us  e x er cis e f or  8  h o urs  b ef or e  e a c h i n p ati e nt 
visit .  P arti ci p a nts   m a y  p arti ci p at e  i n li g ht r e cr e ati o n al  a cti viti es  d uri n g t h e st u d y (e g ,   w at c hi n g 
t el e visi o n, r e a di n g). 
6. 4     
S c r e e n  F ail u r es  
S cr e e n f ail ur es  ar e  d efi n e d  as  p arti ci p a nts   w h o  c o ns e nt t o  p arti ci p at e i n t h e  cli ni c al st u d y  b ut  ar e 
n ot s u bs e q u e ntl y  e nt er e d i n t h e st u d y.   A   mi ni  m al s e  t  of s cr e e n f ail ur e i nf or  m ati o n is r e q uir e d t o 
e ns ur e tr a ns p ar e nt r e p orti n g  of s cr e e n f ail ur e  p arti ci p a nts t o   m e et t h e   C o ns oli d at e d  St a n d ar ds  of 
R e p orti n g  Tri als (  C  O  N S  O  R T)  p u blis hi n g r e q uir e  m e nts  a n d t o r es p o n d t o  q u eri es fr o  m r e g ul at or y 
a ut h oriti es .    Mi ni  m al i nf or  m ati o n i n cl u d es  d e  m o gr a p h y, s cr e e n f ail ur e  d et ails,  a n d eli gi bilit y 
crit eri a , i n cl u di n g  1 7-O  H P l a b  v al u e if  c oll e ct e d.   
I n di vi d u als   w h o  d o  n ot   m e et t h e f oll o  wi n g  crit eri a f or  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y   m a y  b e 
r es cr e e n e d  a c c or di n g t o t h e f oll o  wi n g  g ui d eli n es  aft er  c o ns ult ati o n   wit h t h e  M  e di c al  M o nit or: 
•     1 7-  O  H P t hr es h ol d  crit eri o n f or  p arti ci p ati o n i n t his st u d y  m a y  b e r es cr e e n e d  aft er  3 0  d a ys   
if  gl u c o c orti c oi d r e pl a c e  m e nt  d os e is r e d u c e d.    D uri n g s cr e e ni n g, s u bj e cts s h o ul d t a k e 
a n y   m or ni n g  gl u c o c orti c oi d   m e di c ati o n  aft er t h eir  bl o o d  dr a  w t o  all o  w f or  a n  u ni  m p e d e d 
ass ess  m e nt  of  1 7 -O  H P.   
•     S u bj e cts   wit h i n c o  m p ati bl e sl e e p  p att er ns   m a y  b e r es cr e e n e d  aft er  3 0  d a ys if t h eir sl e e p 
s c h e d ul e st a bili z es . 
•     S u bj e ct s  o n i n c o  m p ati bl e  or  e x cl u d e d  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns   m a y  b e r es cr e e n e d  aft er 
a n  a p pr o pri at e   w as h o ut  p eri o d ( e g ,  3 0  d a ys  or  5  h alf-li v es,   w hi c h e v er is l o n g er). 
7     T  R  E  A  T   M  E  N  T    
7. 1     
T r e at  m e nt   A d  mi nist e r e d   
St u d y   D r u g  N a  m e   
S P  R 0 0 1  
F o r  m ul ati o n  
S P  R 0 0 1  dr u g  pr o d u ct is s u p pli e d f or  cli ni c al tri al  us e  as   w hit e , h ar d -g el ati n 
c a ps ul es  c o nt ai ni n g  eit h er  5 0   m g  or  2 0 0   m g  of  dr u g s u bst a n c e  wit h  n o  e x ci pi e nts  . 
R o ut e  of   A d  mi nist r ati o n    
Or al   
P a c k a gi n g  a n d   L a b eli n g  
St u d y  dr u g  c a ps ul es  ar e  p a c k a g e d  i n  a  hi g h-d e nsit y  p ol y et h yl e n e (  H  D P E)  b ottl e 
wit h  a  c hil d  -r esist a nt  c a p  a n d  a n i n d u cti o n f oil s e al.  C a ps ul es  c o nt ai ni n g  5 0   m g 
dr u g  s u bst a n c e  ar e si z e  4  a n d  p a c k a g e d   wit h  3 2  c a ps ul es  p er  b ottl e i n  a  3 0 -m L 
b ottl e   wit h  a  2 8 -m  m  c a p.    C a ps ul es  c o nt ai ni n g  2 0 0   m g  dr u g s u bst a n c e  ar e si z e  1 
a n d  p a c k a g e d  eit h er   wit h  1 4  c a ps ul es  p er  b ottl e ( i n a  3 0 -m L  b ottl e   wit h  a  2 8  -m  m 
c a p )  or   wit h  6 0  c a ps ul es  p er  b ottl e (i n a  7 5 -m L  b ottl e   wit h  a  3 3  -m  m  c a p)  . 
B ottl es  ar e i n di vi d u all y l a b el e d   wit h t h e  pr ot o c ol  n u  m b er, r e c o  m  m e n d e d st or a g e 
c o n diti o ns, t h e  n a  m e  a n d  a d dr ess  of t h e  S p o ns or, I n v esti g ati o n al   Us e  St at e  m e nt 
( “  C a uti o n:   N e  w   Dr u g –  Li  mit e d  b y  F e d er al [  U S  A]  L a  w t o I n v esti g ati o n al   Us e ”) , 
a n d t h at t h e  a g e nt s h o ul d  b e  k e pt  o ut  of r e a c h  of  c hil dr e n.    
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 3 8 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 8  of  8 0 
7. 1. 1     C o h o rt   A 
S u bj e cts  i n   C o h ort   A   will  b e i nstr u ct e d t o t a k e st u d y  dr u g  d ail y  at  1 0 p ( or  b e dti  m e, if  e arli er),  5 
t o  1 5   mi n ut es  aft er  c o ns u  m pti o n  of  a st a n d ar di z e d s n a c k.   S u bj e cts   will t a k e  o n e  2 0 0-  m g c a ps ul e 
d ail y  d uri n g    W e e ks  1  a n d  2,  t hr e e  2 0 0-  m g  c a ps ul es  d ail y  d uri n g    W e e ks  3  a n d  4,  a n d fi v e  2 0 0-m g   
c a ps ul es  d ail y  d uri n g    W e e ks  5  a n d  6. 
7. 1. 2     C o h o rts   B   a n d   C  
S u bj e cts i n   C o h ort   B   will  b e  i nstr u ct e d t o t a k e o n e  2 0 0- m g    c a ps ul e  of st u d y  dr u g t  wi c e  d ail y.  
S u bj e cts i n   C o h ort   C   will  b e i nstr u ct e d t o t a k e t  w o  5 0-  m g  c a ps ul es  of st u d y  dr u g t  wi c e  d ail y.  I n 
b ot h  c o h orts, st u d y  dr u g   will  b e t a k e n  at   1 0 a  a n d  1 0 p,  eit h er wit h   a   m e al   or  5 t o  1 5   mi n ut es aft er 
c o ns u  m pti o n  of  a st a n d ar di z e d s n a c k.   F or  s u bj e cts   w h o  us u all y e at   br e a kf ast i n t h e l at e   m or ni n g 
a n d  wis h   t o t a k e t h eir  1 0 a  d os e   wit h  br e a kf ast, t h e I n v esti g at or s h o ul d  dis c uss t h e s p e cifi c  d osi n g 
sit u ati o n   wit h t h e   M e di c al   M o nit or t o  d et er  mi n e   w h et h er t h e s u bj e ct   m a y t a k e t h eir  1 0 a  d os e 
wit h  br e a kf ast  .  If  a s u bj e ct  g o es t o  b e d  e arli er t h a n  1 0 p, t h e s u bj e ct   will t a ke t h e  1 0 p  d os e  of 
st u d y  dr u g  at  b e dti  m e. 
7. 1. 3     C o h o rt   D 
T h e  d osi n g r e gi  m e n f or   C o h ort   D  will  b e  d et er  mi n e d  b as e d  o n r e vi e  w  of t h e  d at a fr o  m  e arli er 
c o h orts. 
7. 2     
T r e at  m e nt   Assi g n  m e nt  a n d   Bli n di n g   
S u bj e ct s   will  b e  e nt er e d i nt o  a tr e at  m e nt  d os e/ c o h ort  b as e d  u p o n t h eir  or d er  of  e nr oll  m e nt.   T h e 
st u d y is  a n  o p e n-l a b el tri al   wit h  n o r a n d o  mi z ati o n s c h e  m e.   
7. 3     
P r e p a r ati o n/  H a n dli n g/ St o r a g e/  A c c o u nt a bilit y 
O nl y  p arti ci p a nts  e nr oll e d i n t h e st u d y   m a y r e c ei v e st u d y   m e di c ati o n,  a n d  o nl y  a ut h ori z e d sit e 
st aff   m a y dis p e ns e  or  a d  mi nist er  st u d y   m e di c ati o n.  All   st u d y   m e di c ati o n   m ust  b e st or e d i n  a 
s e c ur e,  e n vir o n  m e nt all y  c o ntr oll e d,  a n d   m o nit or e d (  m a n u al  or  a ut o  m at e d)  ar e a,  i n  a c c or d a n c e 
wit h t h e l a b el e d st or a g e  c o n diti o ns,   wit h  a c c ess li  mit e d t o t h e   I n v esti g at or  a n d  a ut h ori z ed sit e 
st aff.  
T h e  P ri n ci p al I n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or st u d y   m e di c ati o n  a c c o u nt a bilit y, r e c o n cili ati o n,  a n d 
r e c or d   m ai nt e n a n c e (i e, r e c ei pt, r e c o n cili ati o n,  a n d fi n al  dis p ositi o n r e c or ds). 
7. 4     
T r e at  m e nt   C o  m pli a n c e   
A c c o u nt a bilit y  a n d s u bj e ct  c o  m pli a n c e   will  b e  ass ess e d  b y   m ai nt ai ni n g  a d e q u at e st u d y  dr u g 
dis p e nsi n g r e c or ds.   P arti ci p a nts   will r et ur n  b ottl es  of i n v esti g ati o n al  pr o d u ct  at  e a c h  visit f or  a 
pill  c o u nt.   T h e I n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  e ns uri n g t h at  d osi n g is  a d  mi nist er e d i n  c o m pli a n c e 
wit h t h e  pr ot o c ol. 
7. 4. 1     St u d y   Di a r y  
S u bj e ct s will  b e  as k e d t o   m ai nt ai n  a   p a p er  di ar y  f or  at- h o  m e  us e t o  c a pt ur e  d ail y i nf or  m ati o n 
d uri n g t h e tr e at  m e nt  p eri o d  of  e v er y  c o h ort  a n d  d uri n g t h e r u n-i n  p eri o d  of   C o h orts   B/  C/  D. 
D uri n g t h e tr e at  m e nt  p eri o d  of   C o h ort   A, s u bj e cts   will  d o c u  m e nt t h eir i n g esti o n  of  a 
st a n d ar di z e d s n a c k   b ef or e st u d y  dr u g  a n d t h e ti  mi n g  a n d  d os a g e  of  e a c h  d os e  of st u d y  dr u g.  
D uri n g t h e r u n-i n  p eri o d i n   C o h orts   B/  C/  D, s u bj e cts   will   d o c u  m e nt  e a c h  d os e  of  gl u c o c orti c oi d 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 3 9 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  3 9  of  8 0 
m e di c ati o n   t a k e n (s e e S e cti o n  7. 5. 1 ), t h e ti  m e  of  e a c h   m e al,  a n d t h e ti  m e t h e y   w e nt t o  b e d  a n d 
w o k e  u p  e a c h  d a y.    D uri n g t h e tr e at  m e nt  p eri o d  of   C o h orts   B/  C/  D, s u bj e cts   will  d o c u  m e nt t h e 
s a  m e i nf or  m ati o n  as t h e y  di d  d uri n g t h e r u n-i n  p eri o d,  pl us  e a c h  d os e  of st u d y  dr u g t a k e n  a n d 
w h et h er it   w as t a k e n   wit h  a st a n d ar di z e d s n a c k  or   m e al.    P arti ci p a nts   will r et ur n t h eir  p a p er  di ar y 
at  e a c h  visit f or  r e vi e  w  a n d/ or c oll e cti o n,  a n d  eit h er  a  n e  w  di ar y   will  b e iss u e d  or t h e s a  m e  di ar y 
will  b e r et ur n e d   f or us e  d uri n g t h e  n e xt  p eri o d.   T h e I n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  e ns uri n g t h at 
s u bj e cts r e c or d t h e a p pr o pri at e i nf or  m ati o n i n t h eir  di ari es . 
7. 5     
C o n c o  mit a nt   T h e r a p y 
A n y   m e di c ati o n  or  v a c ci n e (i n cl u di n g  o v er-  t h e-c o u nt er  [O T  C  ]  or  pr es cri pti o n   m e di ci n es, 
vit a  mi ns,  a n d/ or  h er b al  or  n o n- h er b al  s u p pl e  m e nts) t h at t h e  p arti ci p a nt is r e c ei vi n g  at t h e ti  m e  of 
s cr e e ni n g  or r e c ei v es  d uri n g t h e st u d y   m ust  b e r e c or d e d,  al o n g   wit h: 
•     R e as o n f or  us e 
•     D at es  of  a d  mi nistr ati o n  , i n cl u di n g st art  a n d  e n d  d at es 
•     D os a g e i nf or  m ati o n, i n cl u di n g  d os e  a n d fr e q u e n c y 
All  c o  n c o  mit a nt   m e di c ati o ns, i n cl u di n g t h os e i n  us e  at s cr e e ni n g  a n d  b as eli n e  a n d/ or i niti at e d 
d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y, s h o ul d  b e  c o  m p ar e d  a g ai nst t h e lists  of  e x cl u d e d t h er a pi es  a n d 
dr u gs  of  p ot e nti al  c o n c er n  o utli n e d i n  S e cti o n  1 2. 8  (  A p p e n di x  8).  S u bj e ct s s h o ul d  b e i nstr u ct e d 
t o  c o nt a ct t h e r es ear c h sit e i  m  m e di at el y  a n y ti  m e  a  n e  w   m e di c ati o n is  pr es cri b e d  or r e q uir e d 
d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y, i n cl u di n g   O T  C  c ol d  a n d fl u r e  m e di es,  p ai n   m e di c ati o ns  d u e t o 
a c ut e i nj uri es  or  a c ci d e nts,  et c.   T h e   M e di c al   M o nit or s h o ul d  b e  c o nt a ct e d if t h er e  ar e  a n y 
q u esti o ns r e g ar di n g  c o n c o  mit a nt  or  pri or t h er a p y. 
7. 5. 1     Gl u c o c o rti c oi d   R e pl a c e  m e nt   T h e r a p y   
S u bj e cts   m ust  b e  o n  a st a bl e r e gi  m e n  of  gl u c o c orti c oi d r e pl a c e  m e nt t h er a p y f or  ≥ 3 0  d a ys  b ef or e 
b as eli n e t o  b e  eli gi bl e f or t his st u d y. 
I n   C o h ort   A  o nl y, to st a n d ar di z e  gl u c o c orti c oi d r e pl a c e  m e nt r e gi m e ns  a n d   miti g at e  a n y  p ot e nti al 
f or  dr u g- dr u g i nt er a cti o ns   wit h  S P  R 0 0 1, s u bj e cts   will  b e r e q uir e d t o t a k e  a n y  e v e ni n g 
gl u c o c orti c oi d  d os e  n o l at er t h a n  6 p  e a c h  d a y f or  at l e ast  1 4  d a ys  b ef or e  b as eli n e  a n d t hr o u g h o ut 
t h e  6-w e e k tr e at  m e nt  p eri o d.   
I n   C o h orts B/  C/  D,   s u bj e cts s h o ul d t a k e t h eir  gl u c o c orti c oi d   m e di c ati o ns  a c c or di n g t o t h eir  us u al 
r e gi  m e n  u nl ess  ot h er  wis e s p e cifi e d (s e e  b el o  w r e g ar di n g   m or ni n g  d os es  of  gl u c o c orti c oi ds  o n 
st u d y  visit  d a ys).   S u bj e cts i n   C o h orts   B/  C/  D   will  d o c u  m e nt i n  a  p a p er  di ar y  e a c h  d os e  of 
gl u c o c orti c oi d   m e di c ati o n t h at t h e y t a k e t hr o u g h o ut t h e r u n-i n  a n d tr e at  m e nt  p eri o ds, t o  e ns ur e 
c o  m pli a n c e   wit h  b a c k gr o u n d  gl u c o c orti c oi d r e gi  m e ns. 
F or  all  c o h orts, s u bj e cts   w h o t a k e  a  d os e  of  gl u c o c orti c oi d   m e di c ati o n i n t h e   m or ni n g   w h e n t h e y 
ris e s h o ul d  b e i nstr u ct e d t o  h ol d t his  d os e  o n t h e   m or ni n gs  of all  st u d y  visits  u ntil  aft er   m or ni n g 
l a b or at or y  ass ess  m e nts  h a v e  b e e n  c o  m pl et e d.    D uri n g s cr e e ni n g, s u bj e cts s h o ul d  als o t a k e  a n y 
m or ni n g  gl u c o c orti c oi d   m e di c ati o n  aft er t h eir  bl o o d  dr a  w t o  all o  w f or  a n  u ni  m p e d e d  ass ess  m e nt 
of  1 7- O  H P.    O n  n o n –st u d y  visit  d a ys  d uri n g t h e st u d y, s u bj e cts   m a y t a k e  a n y   m or ni n g  d os e  of 
gl u c o c orti c oi d r e pl a c e  m e nt  at t h eir  us u al ti  m e.  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 4 0 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 0  of  8 0 
7. 6     
C o n c o  mit a nt    M  e di c ati o ns  of   C o n c e r n   
R osi glit a z o n e tr e at  m e nt is  n ot  p er  mitt e d  d uri n g t h e st u d y  as it  c o ul d  aff e ct t h e   p ati e nt ’s   A  C T  H 
l e v els.  Tr e at  m e nt   wit h t est ost er o n e is  als o  pr o hi bit e d.   I n  g e n er al,  p ati e nts r e q uiri n g  o n g oi n g 
tr e at  m e nt   wit h r osi glit a z o n e or t est ost er o n e s h o ul d  n ot  b e s cr e e n e d.   
S e cti o n  1 2. 8  (A p p e n di x  8  )  o utli n es   m e di c ati o ns t h at  ar e  eit h er  e x cl u d e d or   m ust  b e  us e d   wit h 
c a uti o n  b e c a us e  of  t h eir  p ot e nti al f or   m et a b oli c i nt er a cti o ns   wit h  S P  R 0 0 1.  I n  all  c as es, if t h er e is 
a  q u esti o n  or  c o n c er n  a b o ut  a s p e cifi c   m e di c ati o n  b ei n g  us e d  b y t h e s u bj e ct, it is  a p pr o pri at e t o 
r e vi e  w t h e  us a g e   wit h t h e   Me di c al  M o nit or  b ef or e  e nr olli n g t h e    s u bj e ct i n t h e st u d y. 
S P  R 0 0 1 is  a   m o d er at e i n hi bit or  of   C  Y P 3  A 4; t h er ef or e,  dr u gs t h at  ar e  k n o  w n str o n g i n d u c ers  or 
i n hi bit ors  of   C  Y P 3  A 4 s h o ul d  b e  a v oi d e d  d uri n g t h e st u d y  a n d r e q uir e  a   w as h o ut  p eri o d  pri or t o 
s cr e e ni n g,   wit h t h e  e x c e pti o n  of st a bl e  d ail y  d os es  of  gl u c o c orti c oi ds  a n d  birt h  c o ntr ol.  If a n 
e x cl u d e d   m e di c ati o n s u c h  as  a n  a nti bi oti c  or  a ntif u n g al  a g e nt  is r e q uir e d  d uri n g  a s u bj e ct’s st u d y 
p arti ci p ati o n,  t h e M  e di c al  M o nit or s h o ul d  b e  c o ns ult e d t o  dis c uss  a p pr o pri at e  a cti o ns, s u c h  as t h e 
t e  m p or ar y   wit h h ol di n g  of  S P  R 0 0 1  u ntil tr e at  m e nt   wit h t h e  e x cl u d e d  a g e nt is  c o  m pl et e d.  If 
w as h o ut is  a p pr o pri a  t e, t h e n  a  p eri o d  of ti  m e  e q ui v al e nt t o  ≥ 5  dr u g  h alf-li v es or  ≥ 3 0  d a ys s h o ul d 
tr a ns pir e  b et  w e e n t h e l ast  d os e  of t h e  e x cl u d e d   m e di c ati o n  a n d t h e first  d os e  of st u d y  dr u g.   
C a uti o n is  als o  a d vis e d f or  d  r u gs t h at  ar e  “s e nsiti v e s u bstr at es”  of   C  Y P 3  A 4,  2  C 8,  2 C 9  ,  a n d/ or 
2  C 1 9 .   S e nsiti v e   C  Y P s u bstr at es ar e   dr u gs f or   w hi c h t h e pl as  m a   A  U  C  h as   b e e n s h o  w n t o 
i n cr e as e  5-f ol d  or  hi g h er w h e n  c o  - a d  mi nist er e d   wit h  a  k n o  w n   C  Y P i n hi bit or,  or  dr u gs f or   w hi c h 
t h e A  U  C r ati o i n  p o or   m et a b oli z ers  vs  e xt e nsi v e   m et a b oli z ers is  gr e at er t h a n  5  -f ol d.  T h es e 
m e di c ati o ns  ar e  als o  o utli n e d i n   S e cti o n  1 2. 8  (  A p p e n di x  8). 
L astl y,  c a uti o n is  r e q uir e d f or  dr u gs   m et a b oli z e d  b y   C  Y P 3  A 4,  2  C 8,  2  C 9,  a n d/ or  2  C 1 9 t h at  h a v e 
n arr o  w t h er a p e uti c  r a n g es, w h er e b y  e v e n s  m all i n cr e as es i n t h eir  e x p os ur e l e v els   c o ul d  b e 
ass o ci at e d   wit h  p ot e nti al  s af et y  c o n c er ns  (S e cti o n  1 2. 8  [  A p p e n di x  8]). 
If  a m e di c ati o n   is t o  b e   w as h e d  o ut, it s h o ul d b e st o p p e d  at l e ast  3 0  d a ys  or  5  h alf- li v es  pri or t o 
d osi n g,   w hi c h e v er is l o n g er .   T h es e   m e di c ati o ns c a n n ot  b e r es u  m e d  u ntil  aft er t h e s af et y f oll o  w -
u p  visit.  
It is i  m p ort a nt t o  n ot e t h at   ma n y  c o  m  m o nl y  us e d   m e di c ati o ns  ar e  list e d i n S e cti o n  1 2. 8  
(  A p p e n di x  8)  as dr u gs  of  c o n c er n , i n cl u di n g c ert ai n  st ati ns (l o v ast ati n, si  m v ast ati n) , 
a nti -i nfl a  m  m at or y  a g e nts ( c el e c o xi b, f el o di pi n e),   mi gr ai n e r e  m e di es ( er g ot a  mi n e, 
di h y dr o er g ot a  mi n e,  el etri pt a n ),  a n xi ol yti cs ( b us pir o n e,  cl o b a z a  m,   mi d a z ol a  m), a n d   dr u gs f or 
er e ctil e  d ysf u n cti o n ( a v a n afil, sil d e n afil,  v ar d e n afil).  It is  criti c al t h at  e a c h s u bj e ct ’s  c o nc o  mit a nt 
m e di c ati o ns  ar e  c ar ef ull y    c o  m p ar e d t o t his list.     W as h o ut   m a y  b e  c o nsi d er e d   w h e n  a p pr o pri at e, 
alt h o u g h i n   m a n y  c as es  w as h o ut   will  n e c essit at e r es cr e e ni n g.    
P ati e nts s h o ul d  b e  a d vis e d  t o  c o nt a ct t h e sit e w h e n e v er  a  n y  n e  w   m e di c ati o n is r e q uir e d , 
i n cl u di n g  b ot h   O T  C  a n d  pr es cri pti o n  dr u gs,  a n d  e v e n   w h e n  o nl y t o  b e  us e d f or  a s h ort  p eri o d  of 
ti  m e ( e g,  a nti bi oti cs,  c ol d/fl u r e  m e di es,  g astr oi nt esti n al t h er a pi es,  o pi oi ds  or  ot h er  p ai n r eli e v ers). 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 4 1 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 1  of  8 0 
8     D  O  S  E   R  E  D  U  C  TI  O  N , DI S  C  O  N  TI  N  U  A  TI  O  N  , S  T  O P PI  N  G , A  N  D    WI  T  H  D  R  A   W  A  L 
C  RI  T  E  RI  A   
8. 1     
D os e   R e d u cti o n   
F or  s u bj e cts   w h o  ar e  u n a bl e t o t ol er at e t h e  pr ot o c ol- s p e cifi e d d os e l e v el,  d os e  a dj ust  m e nts  ar e 
p er  mitt e d i n  or d er t o  k e e p t h e  s u bj e ct  o n st u d y.    All s u c h  c as es   m ust  b e  dis c uss e d   wit h t h e 
M  e di c al  M o nit or.   At  a n y ti  m e  d uri n g t h e st u d y,    s u bj e cts   wit h  e vi d e n c e  of   h y p o a dr e n alis  m (e g , 
p ost ur al  h y p ot e nsi o n,  n a us e a,  a b d o  mi n al  p ai n)   m a y f or e g o  d os e  es c al ati o n i n   C o h ort   A  or  h a v e 
t h eir  d os e r e d u c e d if t h e I n v esti g at or  b eli e v es t h at  a n  o n g oi n g  dr u g-r el at e d t o xi cit y   mi g ht 
j e o p ar di z e t h e s u bj e ct’s  a bilit y t o  c o  m pl et e t h e st u d y.   
F or  s u bj e cts   w h o  e x p eri e n c e  D L T   (S e cti o n  9. 3. 9 ) at  d os es  a b o v e  2 0 0   m g/ d a y,  a  d os e  r e d u cti o n i n 
i n cr e  m e nts  of  2 0 0   m g m a y   b e  att e  m pt e d. If t his  d os e is  als o  n ot t ol er at e d, it is  a c c e pt a bl e t o 
r e v ert t o t h e  pr e vi o usl y t ol er at e d  d os e f or t h e r e  m ai n d er  of t h e st u d y. 
If a s u bj e ct  c a n n ot t ol er at e t h e  2 0 0   m g  d os e,  t h e s u bj e ct s h o ul d  b e t er  mi n at e d fr o  m t h e st u d y. 
8. 2     
R e n al  S af et y   
D uri n g s cr e e ni n g,  e  G F  R   will  b e  d et er  mi n e d  b y t h e  pr ef err e d   m et h o d  of t h e  c e ntr al l a b or at or y, 
a c c o u nti n g f or s u bj e ct- s p e cifi c f a ct ors i n cl u di n g s e x  a n d r a c e.  If  e  G F  R  v al u es  ar e  d et er  mi n e d t o 
b e  b el o  w  6 0   m L /  mi n/ 1. 7 3   m2, t h e s u bj e ct will  b e i n eli gi bl e t o  p arti ci p at e.   
8. 3     
Dis c o nti n u ati o n  of t h e  St u d y    M e di c ati o n   
St u d y   m e di c ati o n   will  b e  dis c o nti n u e d f or  a s u bj e ct if t h e  s u bj e ct   m e ets  a n y st o p pi n g  crit eri a 
d es cri b e d i n t his s e cti o n. 
8. 3. 1     Li v e r   C h e  mist r y  St o p pi n g   C rit e ri a   
L i v er  c h e  mistr y st o p pi n g  crit eri a  ar e  d esi g n e d t o  ass ur e  p arti ci p a nt s af et y  a n d t o  e v al u at e li v er 
e v e nt  eti ol o g y  a n d  ar e  d es cri b e d i n  Fi g ur e  8- 1 .   St u d y   m e di c ati o n will  b e   dis c o nti n u e d f or  a 
s u bj e ct if li v er  c h e  mistr y st o p pi n g  crit eri a  ar e   m et.   S u g g est e d  a cti o ns  a n d f oll o  w- u p  ass ess  m e nts 
c a n  b e f o u n d i n  S e cti o n  1 2. 7  (  A p p e n di x  7). 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 4 2 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 2  of  8 0 
Fi g u r e  8- 1.    Li v e r   C h e  mist r y  St o p pi n g   C rit e ri a  a n d I n c r e as e d    M o nit o ri n g   Al g o rit h  m   
 
 
8. 3. 2     Q  T c   St o p pi n g   C rit e ri a  
St u d y   m e di c ati o n   will  b e  dis c o nti n u e d f or  a s u bj e ct  if Q T c st o p pi n g  crit eri a  ar e   m et  : 
•     Q T c  F  > 5 0 0   ms e c   O  R  u n c orr e ct e d    Q T  > 6 0 0   ms e c 
•     C h a n g e fr o  m  b as eli n e  of   Q T c F   > 6 0   ms e c  
If t h e   Q T c st o p pi n g r ul e is tri g g er e d,  o n e r e p e at  E  C  G s h o ul d  b e  c o n d u ct e d t o  c o nfir  m t h at t h e 
i niti al r es ult is  a c c ur at e  a n d  p ersist e nt. 
8. 3. 3     S ui ci d alit y  St o p pi n g   C rit e ri a  
At  e a c h  visit, t h e   C-  S S  R S  will   w e  a d  mi nist er e d   b y  a n  a p pr o v e d  a n d  q u alifi e d i n di vi d u al(s)  at 
e a c h sit e .   
If  a s u bj e ct  pr o vi d es  a  p ositi v e  a ns  w er t o  q u esti o n  3,  4, or  5  of t h e   C- S S  R S ( o n s ui ci d al i d e ati o n) 
at  a n y  visit, t h e I n v esti g at or  s h o ul d i  m  m e di at el y  c o nt a ct t h e  M  e di c al  M o nit or  a n d  dis c uss 
p ossi bl e t er  mi n ati o n  of t h e  s u bj e ct’s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y,  as   w ell  as  a p pr o pri at e  s af et y 
f oll o  w- u p st e ps.   
I n  a d diti o n, a r es p o ns e  of  “ 2 ”  or  “ 3 ”  t o   B  DI it e  m  9 s h o ul d  b e  e v al u at e d i n  c o nj u n cti o n   wit h t h e 
C-  S S  R S  a n d  dis c uss e d   wit h t h e   M e di c al  M o nit or,  a n d  a p pr o pri at e s af et y st e ps t a k e n (  w hi c h   m a y 
i n cl u d e t er  mi n ati o n fr o  m t h e st u d y),  as  n e e d e d.   
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 4 3 of 1 3 4
    
 
 
    
    
    
 
 
    
    
    
    
    
     
    
 
 
    
 
 
    
    
 
 
 
 
 
    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
    
 
 
  
    
    
     
   
    
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    
 
 
 
 
    
    
 
    
        
    
    
    
    
    
     
    
  
    
 
            
       
 
 
    
        
    
 
    
    
     
      
 

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 3  of  8 0 
8. 3. 4     A d r e n al   I ns uffi ci e n c y  St o p pi n g   C rit e ri a  
S u bj e ct s   w h o  e x hi bit cli ni c all y si g nifi c a nt  si g ns of  a c ut e  a dr e n al i ns uffi ci e n c y  aft er t h e i niti ati o n 
of  S P  R 0 0 1, i n cl u di n g s y  m pt o  ms s u c h  as  p ost ur al  h y p ot e nsi o n,  n a us e a,  a n d  a b d o  mi n al  p ai n, 
s h o ul d  h a v e t h eir  d os e(s)  of  S P  R 0 0 1   wit h h el d,  a p pr o pri at e  c orti c ost er oi d t h er a p y i niti at e d,  a n d 
t h e M  e di c al  M o nit or  c o nt a ct e d.   
If t h er e is  n o  cl e ar  e x pl a n ati o n f or t h e s u bj e ct’s a c ut e  a dr e n al i ns uffi ci e n c y  ot h er t h a n  t h e 
a d  mi nistr ati o n  of  S P  R 0 0 1, i n cl u di n g  a d  mi nist er e d  d os es  of  c orti c os t er oi d r e pl a c e  m e nt  a n d 
cir c ul ati n g l e v els  of  pl as  m a  c ortis ol,  t h e n t h e I n v esti g at or s h o ul d r e vi e  w t h e s u bj e ct wit h t h e 
M  e di c al  M o nit or f or  p ot e nti al   t er  mi n ati o n fr o  m t h e st u d y.  
8. 3. 5     D e p r essi o n  St o p pi n g   C rit e ri a   
At  e a c h  visit,   s u bj e cts will  c o  m pl et e t h e   B  DI  -II.  R e as o ns t h at  a n  el e v at e d   B  DI  -II s c or e   mi g ht  b e 
f o u n d ( asi d e fr o  m  cli ni c al  d e pr essi o n) i n cl u d e  c hr o ni c  p ai n  a n d str ess  c o n diti o ns.  If t h e   B  DI-II 
t ot al s c or e  e x c e e ds 2 9  aft er  b as eli n e , t h e I n v esti g at or s h o ul d i  m  m e di at el y  c o nt a ct t h e  M  e di c al 
M o nit or  a n d  dis c uss  p ossi bl e t er  mi n ati o n  of t h e    s u bj e ct’s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y,  as   w ell  as 
a p pr o pri at e s af et y f oll o  w- u p st e ps.   
8. 3. 6     R e p r o d u cti v e   H o r  m o n e   St o p pi n g   C rit e ri a  
S u bj e cts   wit h   C  A  H  c a n  b e  e x p e ct e d t o  h a v e  a b n or  m aliti es  i n t h eir r e pr o d u cti v e  h or  m o n e l e v els, 
as t h es e  ar e  k e y   m et a b oli c  p at h  w a ys  dir e ctl y i  m p a ct e d  b y  d efi ci e n ci es i n t h e  a cti vit y  of t h e 
P 4 5 0 c 2 1  e n z y  m e, l e a di n g t o  el e v at e d l e v els  of  pr e c urs ors  of  c ortis ol.    N e c ess ar y t h er a p y   wit h 
gl u c o c orti c oi d  a n d   mi n er al o c orti c oi d  r e pl a c e  m ent  tr e at  m e nt t y pi c all y  d o es  n ot f ull y  n or  m ali z e 
a dr e n al st er oi d  pr o d u cti o n  p at h  w a ys  a n d si g n ali n g s yst e  ms, i n cl u di n g   A  C T  H  a n d   C  R F  l e v els. 
T h e  c o ns e q u e n c e  of t h es e  c o  m pl e x i nt er a cti o ns is t h at  s u bj e cts   wit h C  A  H  c a n  b e  e x p e ct e d t o 
h a v e  a b n or  m al  pl as  m a  c o n c e n tr ati o ns  of  v ari o us  a n dr o g e ns  a n d  pr o g est o g e ns at  b as eli n e .  
T h er a p y   wit h  a n  eff e cti v e  C  R F  a nt a g o nist   m a y i n f a ct s hift t h e  b al a n c e  b et  w e e n  v ari o us 
i nt er  m e di at es i n t h e st er oi d  bi os y nt h eti c  p at h  w a y.   
W h et h er t h es e  c h a n g e(s) fr o  m  b as eli n e    (i n cl u di n g,  b ut  n ot li  mit e d t o, si g nifi c a nt  c h a n g es i n  L  H, 
F S  H,  estr a di ol,  pr o g est er o n e,  or  pr ol a cti n; t esti c ul ar  d ysf u n cti o n i n   m e n;  or  c h a n g es i n   m e nstr u al 
c y cli cit y i n   w o  m e n) r e pr es e nt  cli ni c all y si g nifi c a nt r e pr o d u cti v e  a b n or  m aliti es  will  als o  b e  a 
r e as o n t o  c o nt a ct t h e   Me di c al  M o nit or  a n d  dis c uss   p ot e nti al ris ks t o t h e  s u bj e ct  a n d  p ossi bl e 
t er  mi n ati o n  of t h e s u bj e ct’s  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y,  as   w ell  as  a p pr o pri at e s af et y f oll o  w- u p 
st e ps. 
8. 4     
Wit h d r a  w al f r o  m t h e  St u   d y  
S u bj e ct s   m a y  v ol u nt aril y   wit h dr a  w fr o  m t h e st u d y  or  b e   wit h dr a  w n  b y t h e I n v esti g at or  at  a n y 
ti  m e.  S u bj e ct s w h o  b e c o  m e  pr e g n a nt   w hil e  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y   m ust  b e   wit h dr a  w n fr o  m 
t h e st u d y, t h o u g h f oll o  w- u p i nf or  m ati o n  a b o ut t h e  p arti ci p a nt  a n d t h e n e o n at e   m a y  b e  c oll e ct e d 
(s e e S e cti o n  1 2. 5. 2. 2 ). 
If a s u bj e ct   wit h dr a  ws  or is   wit h dr a  w n fr o  m t h e st u d y,  or if t h e  s u bj e ct f ails t o r et ur n f or  visits, 
t h e I n v esti g at or   m ust  d et er  mi n e t h e  pri  m ar y r e as o n f or  a s u bj e ct ’s  pr e  m at ur e   wit h dr a  w al fr o  m 
t h e st u d y  a n d r e c or d t his i nf or  m ati o n  o n t h e  E n d  of  Tr e at  m e nt c as e r e p ort f or  m .  S u bj e cts   m a y  b e 
wit h dr a  w n fr o  m t h e st u d y  pr e  m at ur el y f or  a n y  of t h e f oll o  wi n g r e as o ns: 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 4 4 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 4  of  8 0 
•     A E  (s) 
•     N o n c o  m pli a n c e   wit h st u d y  pr o c e d ur es/r estri cti o ns 
•     Pr ot o c ol  vi ol ati o n 
•     S u bj e ct    wit h dr e  w  c o ns e nt 
•     L ost t o f oll o  w- u p 
•     St u d y t er  mi n at e d  b y  S pr u c e   Bi os ci e n c es  ( “ S pr u c e ”) 
•     D esir e  or  n e e d t o st art  n e  w t h er a p y    c o ntr ai n di c at e d  b y t his  pr ot o c ol 
•     D esir e  or  n e e d t o st art  n  e  w t h er a p y f or   C A  H   
8. 5     
L oss t o  F oll o  w- u p 
A   p arti ci p a nt  will  b e  c o nsi d er e d l ost t o f oll o  w  - u p if  h e  or s h e r e p e at e dl y f ails t o r et ur n f or 
s c h e d ul e d  visits  a n d is  u n a bl e t o  b e  c o nt a ct e d  b y t h e st u d y sit e.   
T h e f oll o  wi n g  a cti o ns   m ust  b e t a k e n if  a  p arti ci p a nt f ails t o r et ur n t o t h e  cli ni c f or  a r e q uir e d 
st u d y  visit: 
•     T h e sit e   m ust  att e  m pt t o  c o nt a ct t h e  p arti ci p a nt  a n d r es c h e d ul e t h e   miss e d  visit  as s o o n  as 
p ossi bl e  a n d  c o u ns el t h e  p arti ci p a nt  o n t h e i  m p ort a n c e  of   m ai nt ai ni n g t h e  assi g n e d  visit 
s c h e d ul e  a n d  as c ert ai n   w h et h er t h e  p arti ci p a nt   wis h es t o  a n d/ or s h o ul d  c o nti n u e i n t h e 
st u d y. 
•     B ef or e  a  p arti  ci p a nt is  d e e  m e d l ost t o f oll o  w - u p, t h e I n v esti g at or  or  d esi g n e e   m ust   m a k e 
e v er y  eff ort t o r e g ai n  c o nt a ct   wit h t h e  p arti ci p a nt (  w h er e  p ossi bl e,  3 t el e p h o n e  c alls  a n d, 
if  n e c ess ar y,  a  c ertifi e d l ett er t o t h e  p arti ci p a nt’s l ast  k n o  w n   m aili n g  a d dr ess  or l o c al 
e q ui v al e nt   m et h o ds).   T h es e  c o nt a ct  att e  m pts s h o ul d  b e  d o c u  m e nt e d i n t h e  p arti ci p a nt’s 
m e di c al r e c or d.   
•     S h o ul d t h e  p arti ci p a nt  c o nti n u e t o  b e  u nr e a c h a bl e,  h e/s h e   will  b e  c o nsi d er e d t o  h a v e 
wit h dr a  w n fr o  m t h e st u d y   wit h  a  pri  m ar y r e as o n  of l ost t o f oll o  w- u p.   
9     S  T  U  D  Y   A S S  E S S   M  E  N  T S   A  N  D  P  R  O  C  E  D  U  R  E S  
I  m  m e di at e s af et y  c o n c er ns s h o ul d  b e  dis c uss e d   wit h t h e  S p o ns or i  m  m e di at el y  u p o n  o c c urr e n c e 
or  a  w ar e n ess t o  d et er  mi n e if t h e  p arti ci p a nt s h o ul d  c o nti n u e  or  dis c o nti n u e st u d y  m e di c ati o n  .  
A d h er e n c e t o t h e st u d y  d esi g n r e q uir e  m e nts, i n cl u di n g t h os e s p e cifi e d i n t h e  S c h e d ul es   of 
Ass ess  m e nts,   is  ess e nti al  a n d r e q uir e d f or st u d y  c o n d u ct.    All s cr e e ni n g  e v al u ati o ns   m ust  b e 
c o  m pl et e d  a n d r e vi e  w e d t o  c o nfir  m t h at  p ot e nti al  p arti ci p a nt s   m e et  all  eli gi bilit y  crit eri a.  T h e 
In v esti g at or   will   m ai nt ai n  a s cr e e ni n g l o g t o r e c or d  d et ails  of  all  p arti ci p a nts s cr e e n e d  a n d t o 
c o nfir  m  eli gi bilit y  or r e c or d r e as o ns f or s cr e e ni n g f ail ur e,  as  a p pli c a bl e.   
9. 1     
Effi c a c y   Ass ess  m e nts   
9. 1. 1     P h a r  m a c o ki n eti cs  a n d  P h a r  m a c o d y n a  mi cs  
Bl o o d   s a  m pl es   will  b e  c oll e ct e d f or  P  K  m e as ur e  m e nt  s  of  c o n c e ntr ati o ns  of  S P  R 0 0 1  a n d  P  D 
m e as ur e  m e nts  of  1 7  -O  H P  , A  C T  H  ,  a n dr ost e n e di o n e, t est ost er o n e,  a n d  gl u c o c orti c oi ds ,  as 
s p e cifi e d i n t h e  S c h e d ul es  of   Ass ess  m e nts. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 4 5 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 5  of  8 0 
I n C o h ort   A, s  eri al  bl o o d  c oll e cti o ns   will  b e   m a d e  f or  b as eli n e  P  D   m e as ur e  m e nts  o nl y  d uri n g t h e 
o v er ni g ht  visit t h at st arts  o n   D a y - 1  a n d  f or b ot h  P  K/ P  D   m e as ur e  m e nts  d uri n g  t h e o v er ni g ht 
visits t h at st art  o n   D a ys  0,  1 3,  2 7,  a n d  4 1.   T h e first  ti  m e p oi nt f or s eri al  bl o o d s a  m pli n g   will  b e 
i  m  m e di at el y pr e - d os e ( or, f or  b as eli n e  P  D,  at  1 0 p  o n   D a y - 1).   S u bs e q u e nt ti  m e p oi nts   will  b e at 
4,  5,  6,  8,  a n d  1 0  h o urs  t h er e aft er. 
I n   C o h orts   B/  C/  D, s eri al  bl o o d s a  m pl es   will  b e  dr a  w n f or  b as eli n e  P  D   m e as ur e  m e nts  o nl y  at t h e 
b as eli n e  visit  a n d  f or b ot h  P  K/ P  D   m e as ur e  m e nts   at t h e  e n d  of t h e  2-w e e k   tr e at  m e nt  p eri o d.  T h e 
first ti  m e p oi nt f or s eri al  bl o o d s a  m pli n g   will  b e i  m  m e di at el y  b ef or e t h e   A  M  d os e ( or, f or 
b as eli n e  P  D,  at t h e ti  m e t h e   A  M  d os e  of st u d y  dr u g   w o ul d  b e).   S u bs e q u e nt ti  m e p oi nts   will  b e  at 
2,  3,  4,  5,  6,  7,  a n d  8  h o urs  aft er t h e ti  m e  c orr es p o n di n g t o t h e   A  M  d os e, t h e n  e v er y  2  h o urs 
t h er e aft er t hr o u g h t h e ti  m e  c orr es p o n di n g t o t h e  P  M  d os e,  a n d  at  4,  5,  6,  a n d  8 h o urs  aft er t h e 
ti  m e  c orr es p o n di n g t o t h e  P  M  d os e, t h e n  e v er y  2  h o urs t h er e aft er t hr o u g h t h e ti  m e  c orr es p o n di n g 
t o t h e  n e xt   A  M  d os e.   T h us, f or   C o h orts   B  a n d   C, i n   w hi c h st u d y  dr u g   will  b e  a d  mi nist er e d  at 
1 0 a  a n d  1 0 p, s eri al  bl o o d s a  m pl es   will  b e  dr a  w n  at  1 0 a ( or i  m  m e di at el y  pr e- d os e),  1 2 p,  1 p,  2 p, 
3 p,  4 p,  5 p,  6 p,  8 p,  1 0 p ( or i  m  m e di at el y  pr e- d os e),  2 a,  3 a,  4 a,  6 a,  8 a,  a n d  1 0 a ( or i  m  m e di at el y 
pr e - d os e).    A si n gl e  bl o o d s a  m pl e   will  als o  b e  dr a  w n f or  P  K/ P  D   m e as ur e  m e nts  at  a p pr o xi  m at el y 
1 0 a  d uri n g t h e   D a y  8  a n d s af et y f oll o  w- u p  o ut p ati e nt  visits.  I n   C o h ort   D, t h e  n u  m b er  of  bl o o d 
s a  m pl es f or  P  K/ P  D   m e as ur e  m e nts   will  n ot  b e i n cr e as e d,  b ut t h eir ti  mi n g   m a y  b e  a dj ust e d  b as e d 
o n  c h a n g es t o t h e  d osi n g r e gi  m e n  a n d  a v ail a bl e  P  K/ P  D  d at a fr o  m  pri or  c o h orts.   T h e  a ct u al  d at e 
a n d ti  m e ( 2 4- h o ur  cl o c k ti  m e)  of  e a c h s a  m pl e  c oll e cti o n   will  b e r e c or d e d.  
I n   C o h orts   B/  C/  D,  2 4-h o ur  uri n e s a  m pl es   will  b e  c oll e ct e d  t o   m e as ur e uri n e  1 7- O  H P   a n d fr e e 
c ortis ol,  as s p e cifi e d i n t h e  S c h e d ul e  of   Ass ess  m e nts f or   C o h orts   B/  C/  D.    Uri n e  c o n c e ntr ati o ns  of 
S P  R 0 0 1  a n d  e x pl or at or y  uri n e  bi o  m ar k er s   m a y  als o  b e   m e as ur e d .   2 4- h o ur  uri n e   will  b e 
c oll e ct e d  d uri n g  e a c h i n p ati e nt  visit i n  2  ali q u ot s: t h e first ali q u ot  fr o  m t h e ti  m e  c orr es p o n di n g t o 
t h e   A  M  d os e t o i  m  m e di at el y  b ef or e t h e ti  m e  c orr es p o n di n g t o t h e  P  M  d os e, t h e s e c o n d  ali q u ot 
fr o  m t h e ti  m e  corr es p o n di n g t o t h e  P  M  d os e t o i  m  m e di at el y  b ef or e t h e ti  m e  c orr es p o n di n g t o t h e 
s u bs e q u e nt   A  M  d os e.   T h us, f or   C o h orts   B  a n d   C, i n   w hi c h st u d y  dr u g   will  b e  a d  mi nist er e d  at 
1 0 a  a n d  1 0 p, t h e first  ali q u ot  of  2 4- h o ur  uri n e   will  b e  c oll e ct e d fr o  m  1 0 a t o  1 0 p,  a n d t h e s e c o n d 
ali q u ot   will  b e  c oll e ct e d fr o  m  1 0 p t o  1 0 a t h e f oll o  wi n g   m or ni n g. 
I nstr u cti o ns f or t h e  c oll e cti o n  a n d  h a n dli n g  of  bi ol o gi c al s a  m pl es   will  b e  pr o vi d e d  b y t h e 
S p o ns or.   S e p ar at e t u b es   will  b e  c oll e ct e d f or  pl as  m a  a n d s er u  m,  a n d  e a c h s a  m pl e   will  b e  di vi d e d 
i nt o  ali q u ots f or  a p pr o pri at e  ass ess  m e nts  a n d  b a c k u p.  S a  m pl es  c oll e ct e d f or  a n al ys es  of  S P  R 0 0 1 
c o n c e ntr ati o n   m a y  als o  b e  us e d t o  e v al u at e s af et y  or  effi c a c y  as p e cts r el at e d t o  c o n c er ns  arisi n g 
d uri n g  or  aft er t h e st u d y. 
A d diti o n al  bl o o d   s a  m pl es   m a y  b e  c oll e ct e d  at  a d diti o n al ti  m e  p oi nts  d uri n g t h e st u d y if 
w arr a nt e d  a n d  a gr e e d  u p o n  b et  w e e n t h e I n v esti g at or  a n d t h e  S p o ns or.    A n y  c h a n g es i n t h e ti  mi n g 
or  a d diti o n  of ti  m e  p oi nts f or  a n y  pl a n n e d st u d y  ass ess  m e nts   m ust  b e  d o c u  m e nt e d  a n d  a p pr o v e d 
b y t h e r el e v a nt st u d y t e a  m   m e  m b er  a n d t h e n  ar c hi v e d i n t h e  S p o ns or  a n d sit e st u d y fil es  b ut   will 
n ot  c o nstit ut e  a  pr ot o c ol  a  m e n d  m e nt.   T h e  I nstit uti o n al   R e vi e  w   B o ar d (I  R  B) will  b e i nf o  r  m e d  of 
a n y s af et y iss u es t h at r e q uir e  alt er ati o n  of t h e s af et y   m o nit ori n g s c h e  m e  or  a  m e n d  m e nt  of t h e 
i nf or  m e d  c o ns e nt f or  m (I  C F). 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 4 6 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 6  of  8 0 
9. 1. 2     C o n g e nit al   A d r e n al   H y p e r pl asi a  Si g ns  a n d  S y  m pt o  ms I nt e r vi e  w   
S u bj e cts  will  b e  as k e d  a b o ut t h e f oll o  wi n g si g ns  a n d s y  m pt o  ms: 
•    G e n er al  h e alt h st at us   
•    F ati g u e 
•    A cti vit y  c h a n g es 
•    C h a n g es i n   c o n c e ntr ati o n  
•    Sl e e p  pr o bl e  ms 
•    A p p etit e  c h a n g es   
•    M o o d  c h a n g es 
•    Di z zi n ess   
•    S  w e ati n g  
•    Fl ui d r et e nti o n  
•    A c n e   
•    H e a d a c h es   
•    N a us e a   
•    J oi nt/  m us cl e  a c h es  
•    B a c k  p ai n   
•    W e a k n ess    
•    M o o n f a ci es    
S u bj e cts   will  b e  as k e d t o  r at e  o n  a  5- p oi nt s c al e  h o  w fr e q u e ntl y t h e y  e x p eri e n c e d t h es e si g ns  a n d 
s y  m pt o  ms  o v er t h e l ast   w e e k  or si n c e t h eir l ast  cli ni c  visit,   w hi c h e v er is   m or e r e c e nt.  
9. 1. 3     S h o rt  F o r  m  3 6 
T h e  S h ort  F or  m  3 6 ( S F -3 6 ) (W ar e  a n d  S h er   b o ur n e,  1 9 9 2 ) is  a   wi d el y  us e d,  v ali d at e d,  p ati e nt-
r e p ort e d s ur v e y t h at  ass ess es s u bj e cti v e  h e alt h st at us.  T h e  S F- 3 6  c o nsists  of  3 6 it e  ms  a n d t h e 
f oll o  wi n g  8  h e alt h  d o  m ai ns: p h ysi c al f u n cti o ni n g, r ol e- p h ysi c al (li  mit ati o ns i n  us u al r ol e 
a cti viti es  b e c a us e  of  p h ysi c al  h e alt h  pr o bl e  ms),  b o dil y  p ai n,  g e n er al  h e alt h  p er c e pti o ns,  vit alit y, 
s o ci al f u n cti o ni n g, r ol e- e  m oti o n al (li  mit ati o ns i n  us u al r ol e  a cti viti es  b e c a us e  of  e  m oti o n al 
pr o bl e  ms),  a n d   m e nt al  h e alt h.   D o  m ai n s c or es r a n g e fr o  m  0 t o  1 0 0,   wit h  hi g h er s c or es 
c orr es p o n di n g t o  b ett er s u bj e cti v e  h e alt h st at us.  T h e s ur v e y  pr o vi d es s u  m  m ar y s c or es f or 
p h ysi c al  h e alt h  a n d   m e nt al  h e alt h.   T h e  S F -3 6  c a n  b e  us e d  eit h er  as  a n  a c ut e   m e as ur e  m e nt t h at 
as ks s u bj e cts t o  c o  m pl et e t h e  q u esti o ns i n r es p o ns e t o  h o  w t h e y  h a v e f elt i n t h e l ast   w e e k  or  as  a 
l o n g er-t er  m   m e as ur e  m e nt t h at  as ks s u bj e cts t o  c o  m pl et e t h e  q u esti o ns i n r es p o ns e t o  h o  w t h e y 
h a v e f elt i n t h e l ast  4   w e e ks.   T h e  a c ut e  S F - 3 6   will  b e  us e d i n t his st u d y. 
9. 1. 4     P ati e nt   Gl o b al I  m p r essi o n  of   C h a n g e 
T h e  P ati e nt  Gl o b al I  m pr essi o n  of   C h a n g e ( P  GI  C) (  G u y,  1 9 7 6  ) is  a  1- q u esti o n s ur v e y t h at 
e v al u at es   w h et h er t h er e  h as  b e e n  a n i  m pr o v e  m e nt  i n  o v er all s u bj e cti v e  h e alt h st at us.  S u bj e cts 
s el e ct  a r es p o ns e  o n  a  7 -p oi nt  Li k ert s c al e.  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 4 7 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 7  of  8 0 
9. 2     
S af et y   Ass ess  m e nts  
Pl a n n e d ti  m e  p oi nts f or  all s af et y  ass ess  m e nts  ar e  pr o vi d e d i n  t h e S c h e d ul es  of  Ass ess  m e nts  , 
S e cti o n  2 . 
9. 2. 1     P h ysi c al   E x a  mi n ati o ns 
A   f ull p h ysi c al  e x a  mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e  ass ess  m e nts   of t h e  car di o v as c ul ar,  r es pir at or y, 
g astr oi nt esti n al ,  ne ur ol o gi c al ,  a n d   m us c ul os k el et al s yst e  ms;  h e a d,  e y es,  e ars,  n e c k,  a n d t hr o at 
(H E E  N T  ); t h yr oi d, s ki n, a n d  e xtr e  miti es.   T h e  p h ysi c al  e x a  mi n ati o n   m a y  e x cl u d e r e ct al, 
g e nit o uri n ar y  (f e  m al e s u bj e cts),  a n d  br e ast  e x a  mi n ati o ns.  M al e s u bj e ct  s s h o ul d  h a v e  a t esti c ul ar 
e x a  m  as  p art  of t h e  p h ysi c al  e x a  mi n ati o n s. 
I n v esti g at ors s h o ul d  p a y s p e ci al  atte nti o n t o  cli ni c al si g ns r el at e d t o  pr e vi o us s eri o us ill n ess es.  
A n   a b br e vi at e d   p h ysi c al  e x a  mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e t h e f oll o  wi n g  c o  m p o n e nts:   H E E  N T, 
r es pir at or y,  c ar di o v as c ul ar,  a b d o  m e n, s ki n,  a n d   mus c ul os k el et al.  
As  p art  of t h e   f ull  a n d  a b br e vi at e d  p h ysi c al  e x a  m,   w o  m e n s h o ul d  b e  as k e d  a b o ut t h e  d at e, 
d ur ati o n,  a n d  n at ur e  of t h eir  l ast m e nstr u al  p eri o d. 
9. 2. 2     Vit al  Si g ns   
B o d y t e  m p er at ur e,  p uls e r at e,  a n d s u pi n e  bl o o d  pr ess ur e   will  b e   m e as ur e d  as s p e cifi e d i n t h e 
S c h e d ul es  of   Ass ess  m e nts  a n d  as  cli ni c all y i n di c at e d .   
9. 2. 3     B o d y    W ei g ht  a n d   H ei g ht 
B o d y   w ei g ht   will  b e   m e as ur e d  at  e v er y  visit  usi n g  a  c ali br at e d  b al a n c e  .   T h e  b al a n c e s h o ul d  b e 
pl a c e d  o n  a  h ar d fl at s urf a c e  a n d  c h e c k e d f or  z er o  b al a n c e  b ef or e  e a c h   m e as ur e  m e nt .  T h e 
s ubj e ct  s h o ul d st a n d  u n assist e d, i n t h e  c e nt er  of t h e  pl atf or  m,  a n d  b e  as k e d t o l o o k str ai g ht  a h e a d, 
st a n di n g r el a x e d  b ut still.   
H ei g ht   will  b e r e c or d e d  at   S cr e e ni n g  (Visit   1). 
B o d y   m ass i n d e x (  B  MI)   will  b e  c al c ul at e d f or  e v er y  visit  usi n g  h ei g ht  a n d   w ei g h  t   m e as ur e  m e nts. 
9. 2. 4     El e ct r o c a r di o g r a  m   
1 2- l e a d  E  C  Gs   will  b e  o bt ai n e d  as  o utli n e d i n t h e  S c h e d ul es  of   Ass ess  m e nts  usi n g  a n  E  C  G 
m a c hi n e t h at  a ut o  m ati c all y  c al c ul at es t h e  h e art r at e  ,   Q  R S,   Q T,  a n d   Q T c i nt er v als,  pr ef er a bl y  b y 
Fri d eri ci a’s  f or  m ul a.  R ef er t o   S e cti o n  8. 3. 2  f or   Q T c wit h dr a  w  al  crit eri a  a n d  a n y  a d diti o n al   Q T c  
r e a di n gs t h at   m a y  b e  n e c ess ar y.  If t h e   Q T c st o p pi n g r ul e is tri g g er e d,  1 r e p e at  E  C  G s h o ul d  b e 
c o n d u ct e d t o  c o nfir  m t h at t h e i niti al r es ult is  a c c ur at e  a n d  p ersist e nt.  
9. 2. 5     T esti c ul a r   Ult r as o u n d   
T esti c ul ar  ultr as o u n ds  f or   m al e s u bj e cts will  b e  p erf or  m e d    as  o utli n e d i n t h e  S c h e d ul es of 
Ass ess  m e nts  . 
9. 2. 6     Cli ni c al   S af et y  L a b o r at o r y   Ass ess  m e nt 
S e e  S e cti o n  1 2. 2  (  A p p e n di x  2) f or t h e list  of  cli ni c al l a b or at or y t ests t o  b e  p erf or  m e d  a n d t o t h e 
S c h e d ul es  of   Ass ess  m e nts f or t h e ti  mi n g  a n d fr e q u e n c y.   
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 4 8 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 8  of  8 0 
T h e  I n v esti g at or   m ust r e vi e  w t h e l a b or at or y r e p ort,  d o c u  m e nt t his r e vi e  w,  a n d r e c or d  a n y 
cli ni c all y r el e v a nt  c h a n g es  o c c urri n g  d uri n g t h e st u d y i n t h e   A E s e cti o n  of t h e  c as e r e p ort f or  m .  
T h e l a b or at or y r e p orts   m ust  b e fil e d   wit h t h e s o ur c e  d o c u  m e nts.    Cli ni c all y si g nifi c a nt  a b n or  m  al 
l a b or at or y fi n di n gs  ar e t h os e t h at  ar e  n ot  ass o ci at e d   wit h t h e  u n d erl yi n g  dis e as e,  u nl ess j u d g e d 
b y t h e I n v esti g at or t o  b e   m or e s e v er e t h a n  e x p e ct e d f or t h e  p arti ci p a nt's  c o n diti o n. 
All l a b or at or y t ests   wit h  v al u es  c o nsi d er e d  cli ni c all y si g nifi c a ntl y  a b  n or  m al  d uri n g  p arti ci p ati o n 
i n t h e st u d y  or   wit hi n  3 0  d a ys  aft er t h e l ast  d os e  of st u d y   m e di c ati o n s h o ul d  b e r e p e at e d  u ntil t h e 
v al u es r et ur n t o  n or  m al  or  b as eli n e  or  ar e  n o l o n g er  c o nsi d er e d  cli ni c all y si g nifi c a nt  b y t h e 
I n v esti g at or  or   Me di c al  M o nit or. 
If s u c h  v al u es  d o  n ot r et ur n t o  n or  m al/ b as eli n e   wit hi n  a  p eri o d  of ti  m e j u d g e d r e as o n a bl e  b y t h e 
I n v esti g at or, t h e  eti ol o g y s h o ul d  b e i d e ntifi e d  a n d t h e  S p o ns or  n otifi e d. 
All  pr ot o c ol-r e q uir e d l a b or at or y  ass ess  m e nts,  as  d efi n e d i n   S e cti o n  1 2. 2  (  A p p e n di x  2),   m ust  b e 
c o n d u ct e d i n  a c c or d a n c e   wit h t h e l a b or at or y   m a n u al  a n d t h e  S c h e d ul es  of   Ass ess  m e nts.    
9. 2. 7     S c r e e ni n g  Ps y c hi at ri c   E v al u ati o n  
T h e   M .I.  N.I. (  V ersi o n  7. 0. 2) is  a str u ct ur e d  cli ni c al i nt er vi e  w  c o nsist e nt   wit h t h e di a g n osti c 
crit eri a  o utli n e d i n t h e  Di a g n osti c  a n d  S  t atisti c al   M a n u al  of   M e nt al   H e alt h   Dis or d ers -  Fift h 
E diti o n (  D S  M- V).    T h e    M.I.  N.I. is t o  b e  a d  mi nist er e d  b y  a tr ai n e d  a n d  q u alifi e d  cli ni ci a n  at  e a c h 
sit e  a n d will  b e   c o n d u ct e d  at s cr e e ni n g  t o i d e ntif y s u bj e cts   wit h t h e f oll o  wi n g  e x cl usi o n ar y 
ps y c hi atri c  c o  m or bi diti es:     
•     C urr e nt   M aj or   D e pr essi v e  E pis o d e  
•     Bi p ol ar   Dis or d er ( a n y t y p e; lif eti  m e)   
•     S c hi z o p hr e ni a 
•     S c hi z o aff e cti v e   Dis or d er   
•     M aj or   D e pr essi v e   D  is or d er (M  D  D  )   wit h  ps y c h oti c f e at ur es 
•     A n y  ot h er  ps y c h oti c  dis o  r d er  
9. 2. 8     M o nit o ri n g    f o r   D e p r essi on  a n d   A n xi et y  
T h e   B  DI -II is  a  2 1-it e  m s elf-r e p orte d  r ati n g i n v e nt or y   m e as uri n g  c h ar a ct eristi c  attit u d es  a n d 
s y  m pt o  ms  of  d e pr essi o n  t h at is i n li n e   wit h t h e  d e pr essi o n  crit eri a  of t h e   D S  M-V.    T h e   B  DI -II 
will  b e  c o  m pl et e d  b y t h e   s u bj e ct at  e a c h  visit;  a  t ot al s c or e  > 2 9 will   r e q uir e  dis c ussi o n   wit h t h e 
M  e di c al  M  o nit or t o  ass ess   w h et h er t h e i n cr e as e d s c or e is i n di c ati v e  of  cli ni c all y si g nifi c a nt 
d e pr essi o n.   
T h e   H  A  D S ( Zi g  m o n d  a n d  S n ait h,  1 9 8 3 ) is  a   wi d el y  us e d, r el ati v el y si  m pl e,  v ali d at e d, 
p ati e nt -r e p ort e d i nstr u  m e nt t h at f o c us es  o n s u bj e cti v e  dist ur b a n c es  of   m o o d r at h er t h a n  p h ysi c al 
si g ns.   T h e s c al e  c o nsists  of  1 4 it e  ms,  7 it e  ms  e a c h f or  a n xi et y  a n d  d e pr essi o n.   E a c h it e  m is 
r at e d  o n  a  4- p oi nt s c al e  b as e d  o n t h e fr e q u e n c y  of s y  m pt o  ms  o v er t h e  pr e c e di n g   w e e k  a n d 
r a n gi n g fr o  m  0 t o  3,   wit h  hi g h er s c or es  c orr es p o n di n g t o   m or e s e v er e  a n xi et y  or  d e pr essi o n.  
T h us, t h e   m a xi  m u  m s c or e f or  e a c h s u bs c al e is  2 1.   I n  g e n er al f or  e a c h s u bs c al e, s c or es  of  0 t o  7 
ar e  c o nsi d er e d  n or  m al, s c or es  of  8 t o  1 0  b or d erli n e,  a n d s c or es  of  ≥ 1 1  cli ni c all y  a b n or  m al.  
S e e  S e cti o n  8. 3. 5  f or  d e pr essi o n st o p pi n g  crit eri a.   
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 4 9 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  4 9  of  8 0 
9. 2. 9     S ui ci d al   Ris k    M o nit o ri n g  
B as eli n e  a n d tr e at  m e nt  - e  m er g e nt s ui ci d al i d e ati o n  a n d  b e h a vi or   will  b e  ass ess e d  d uri n g t h e st u d y 
usi n g t h e   C- S S  R S,   w hi c h   will  b e  a d  mi nist er e d  at  e a c h i n -cli ni c  visit.  
S P  R 0 0 1 is  c o nsi d er e d t o  b e  a  c e ntr al  n er v o us s yst e  m ( C  N S  ) –a cti v e  st u d y   m e di c ati o n. T h er e  h as 
b e e n s o  m e  c o n c er n t h at s o  m e   C  N S -a cti v e  st u d y   m e di c ati o ns m a y  b e  ass o ci at e d   wit h  a n i n cr e as e d 
ris k  of s ui ci d al i d e ati o n i n  c ert ai n  p o p ul ati o ns.    Alt h o u g h t his st u d y   m e di c ati o n h as  n ot  b e e n 
s h o  w n t o  b e  ass o ci at e d   wit h  a n i n cr e as e d ris k  of s ui ci d al t hi n ki n g  or  b e h a vi or   w h e n  gi v e n t o 
h e alt h y  v ol u nt e ers, s u bj e cts  wi  ll  b e   m o nit ore d  f or s u c h  e v e nts  d uri n g t his  cli ni c al st u d y.   
P arti ci p a nts  b ei n g tr e at e d   wit h  S P  R 0 0 1 s h o ul d  b e   m o nit or e d  a p pr o pri at el y  a n d  o bs er v e d  cl os el y 
f or s ui ci d al i d e ati o n  a n d  b e h a vi or  or  a n y  ot h er  u n us u al  c h a n g es i n  b e h a vi or.   C o nsi d er ati o n 
s h o ul d  b e  gi v e n t o  dis c o nti n ui n g  S P  R 0 0 1 i n  p arti ci p a nts   w h o  e x p eri e n c e si g ns  of s ui ci d al 
i d e ati o n  or  b e h a vi or.   
F a  mili es  a n d  c ar e gi v ers  of  p arti ci p a nts  b ei n g tr e at e d   wit h  S P  R 0 0 1 s h o ul d  b e i nstr u ct e d t o 
m o nit or  p arti ci p a nts f or t h e  e  m er g e n c e  of  u n us u al  c h a n g es i n  b  e h a vi or,  as   w ell  as t h e  e  m er g e n c e 
of s ui ci d al i d e ati o n  a n d  b e h a vi or,  a n d t o r e p ort s u c h s y  m pt o  ms i  m  m e di at el y t o t h e st u d y 
I n v esti g at or.  S e e  S e cti o n  8. 3. 3  f or s ui ci d alit y st o p pi n g  crit eri a.  
9. 3     
A d v e rs e   E v e nt  s 
All  o bs er v e d  or  v ol u nt e er e d   A E  s, r e g ar dl ess  of s us p e ct e d  c a us al r el ati o ns hi p t o t h e 
i n v esti g ati o n al  pr o d u ct, will  b e   r e c or d e d fr o  m s cr e e ni n g ( aft er t h e I  C F is si g n e d)  u ntil  3 0  d a ys 
aft er t h e l ast  d a y  of  d osi n g  a n d r e p ort e d  as  d es cri b e d i n t h e f oll o  wi n g s e cti o ns. 
F or  all  A E  s, t h e I n v esti g at or   m ust  p urs u e  a n d  o bt ai n i nf or  m ati o n  a d e q u at e  b ot h t o  d et er  mi n e t h e 
o ut c o  m e  of t h e  A E   a n d t o  ass ess   w h et h er it   m e ets t h e  crit eri a f or  cl assifi c ati o n  as  a n  S  A E  
(S e cti o n  9. 3. 3 ), r e q uiri n g i  m  m e di at e  n otifi c ati o n t o  S pr u c e  or its  d esi g n at e d r e pr es e nt ati v e.  F or 
all  A E  s, s uffi ci e nt i nf or  m ati o n s h o ul d  b e  o bt ai n e d  b y t h e I n v esti g at or t o  ass ess t h e  c a us alit y  of 
t h e A E  .  T h e  In v esti g at or is r e q uir e d t o  ass ess  c a us alit y .  F or  A E  s   wit h  a s us p e ct e d  c a us al 
r el ati o ns hi p t o t h e i n v esti g ati o n al  pr o d u ct, f oll o  w- u p  b y t h e I n v esti g at or is r e q uir e d  u ntil t h e 
e v e nt  or its s e q u el a e r es ol v e  or st a bili z e  at  a l e v el  a c c e pt a bl e  t o t h e I n v esti g at or  a n d  S pr u c e 
c o n c urs   wit h t h at  ass ess  m e nt.  
9. 3. 1     D efi niti o n  of  a n   A d v e rs e   E v e nt   
A n   A E   is  a n y  u nt o  w ar d   m e di c al  o c c urr e n c e i n  a  cli ni c al i n v esti g ati o n s u bj e ct a d  mi nist er e d  a 
pr o d u ct  or   m e di c al  d e vi c e; t h e  e v e nt  n e e d  n ot  n e c ess aril y  h a v e  a  c a us al r el ati o ns hi p   wit h t h e 
tr e at  m e nt  or  us a g e.   E x a  m pl es  of A E  s i n cl u d e  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o: 
•     A b n or  m a  l t est fi n di n gs 
•     Cli ni c all y si g nifi c a nt s y  m pt o  ms  a n d si g ns   
•     C h a n g es i n  p h ysi c al  e x a  mi n ati o n fi n di n gs 
•     H y p ers e nsiti vit y   
•     Pr o gr essi o n/  w ors e ni n g  of  u n d erl yi n g  dis e as e 
9. 3. 1. 1    A b n or  m al  T est  Fi n di n gs 
T h e  crit eri a f or  d et er  mi ni n g   w h et h er  a n  a b n or  m al  o bj e cti v e t est fi n di n g s h o ul d  b e r e p ort e d  as  a n 
A E   ar e  as f oll o  ws:  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 5 0 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 0  of  8 0 
•     T est r es ult is  ass o ci at e d   wit h  a c c o  m p a n yi n g s y  m pt o  ms,  a n d/ or 
•     T est r es ult r e q uir es  a d diti o n al  di a g n osti c t esti n g  or   m e di c al/s ur gi c al i nt er v e nti o n,  a n d/ or 
•     T est r es ult l e a ds t o  a  c h a n g e i n tri al  d osi n g  or  dis c o nti n u a ti o n fr o  m t h e tri al, si g nifi c a nt 
a d diti o n al  c o n c o  mit a nt  dr u g tr e at  m e nt,  or  ot h er t h er a p y,  a n d/ or 
•     T est r es ult is  c o nsi d er e d t o  b e  a n  A E    b y t h e I n v esti g at or  or  S p o ns or. 
M er el y r e p e ati n g  a n  a b n or  m al t est, i n t h e  a bs e n c e  of  a n y  of t h e  a b o v e  c o n diti o ns,  d o es  n ot 
c o nstit ut e  a n  A E  .    A n y  a b n or  m al t est r es ult t h at is  d et er  mi n e d t o  b e  a n  err or  d o es  n ot r e q uir e 
r e p orti n g  as  a n A E  . 
9. 3. 1. 2    Pr o c e d ur es  
Di a g n osti c  a n d t h er a p e uti c  n o n-i n v asi v e  a n d i n v asi v e  pr o c e d ur es, s u c h  as s ur g er y, s h o ul d  n ot  b e 
r e p ort e d  as A Es  .    H o  w e v er, t h e   m e di c al  c o n diti o n f or   w hi c h t h e  pr o c e d ur e   w as  p erf or  m e d s h o ul d 
b e r e p ort e d if it   m e ets t h e  d efi niti o n  of  a n  A E  .   F or  e x a  m pl e,  a n  a c ut e  a p p e n di citis t h at  b e gi ns 
d uri n g t h e  A E   r e p orti n g  p eri o d s h o ul d  b e r e p ort e d  as t h e A E  ,  a n d t h e r es ulti n g  a p p e n d e ct o  m y 
s h o ul d  b e r e c or d e d  as tr e at  m e nt  of t h e  A E  . 
9. 3. 2     T r e at  m e nt  -  Em e r g e nt   A d v e rs e   E v e nts   
A n  e v e nt t h at is t e  m p or all y  ass o ci at e d   wit h  a d  mi nistr ati o n  of st u d y  pr o d u ct is  d efi n e d  as  a 
tr eat  m e nt -e  m er g e nt  a d v ers e  e v e nt ( T E  A E).   E v e nts   m e eti n g t his  d efi niti o n   will  b e t h os e 
o c c urri n g  d uri n g  or  aft er  a d  mi nistr ati o n  of t h e first  d os e  of st u d y  dr u g  u ntil  3 0  d a ys  aft er t h e 
fi n al  d os e  of st u d y  dr u g (s af et y f oll o  w- u p  visit). F or  A Es  o c c urri n g  o n t h e  d at e  of t h e first  d os e 
of st u d y  dr u g,  t h e ti  m e  of  o ns et ( b ef or e  or  aft er t h e i nt a k e  of st u d y  dr u g)   m ust  b e s p e cifi e d. 
9. 3. 3     S e ri o us   A d v e rs e   E v e nts  
A n  S  A E  or s eri o us  a d v ers e  dr u g r e a cti o n (  A  D  R) is  a n y  u nt o  w ar d   m e di c al  o c c urr e n c e  at  a n y  d os e 
t h at: 
•     R es ults i n  d e at h   
•     Is lif e t hr e at e ni n g (i  m  m e di at e ris k  of  d e at h) 
•     R e q uir es i n p ati e nt  h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xisti n g  h os pit ali z ati o n 
•     R es ults i n  p ersist e nt  or si g nifi c a nt  dis a bilit y/i n c a p a cit y   
•     R es ults i n  c o n g e nit al  a n o  m al y/ birt h  d ef e ct 
•     Is  a n im p ort a nt   m e di c al  e v e nt 
M e di c al  a n d s ci e ntifi c j u d g  m e nt s h o ul d  b e  e x er cis e d i n  d et er  mi ni n g   w h et h er  a n  e v e nt is  a n 
i  m p ort a nt   m e di c al  e v e nt.  A n i  m p ort a nt   m e di c al  e v e nt   m a y  n ot  b e i  m  m e di at el y lif e   t hr e at e ni n g 
a n d/ or r es ult i n  d e at h  or  h os pit ali z ati o n.   H o  w e v er, if it is  d et er  mi n e d t h at t h e  e v e nt   m a y 
j e o p ar di z e t h e s u bj e ct  a n d   m a y r e q uir e i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  ot h er  o ut c o  m es list e d i n 
t h e  d efi niti o n  a b o v e, t h e i  m p ort a nt   m e di c al  e v e nt s h o ul d  b e r e p ort e d  as s eri o us. 
E x a  m pl es  of s u c h  e v e nts  ar e i nt e nsi v e tr e at  m e nt i n  a n  e  m er g e n c y r o o  m  or  at  h o  m e f or  all er gi c 
br o n c h os p as  m,  bl o o d  d ys cr asi as,  or  c o n v ulsi o ns t h at  d o  n ot r es ult i n  h os pit ali z ati o n,  or 
d e v el o p  m e nt  of  dr u g  d e p e n d e n c y  or  dr u g  a b us e. 
H os pit ali z ati o n  d o es  n ot i n cl u d e t h e f oll o  wi n g: 
•     R e h a bilit ati o n f a ciliti es   
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 5 1 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 1  of  8 0 
•     H os pi c e f a ciliti es   
•     R es pit e  c ar e ( e g,  c ar e gi v er r eli ef)   
•     S kill e d  n ursi n g f a ciliti es  
•     N ursi n g  h o  m es 
•     S a  m e -d a y s ur g eri es ( as  o ut p ati e nt/s a  m e  d a y/ a m b ul at or y  pr o c e d ur es) 
H os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  h os pit ali z ati o n i n t h e  a bs e n c e  of  a  pr e ci pit ati n g  cli ni c al   A E   is 
n ot i n its elf  a n  S  A E .   E x a  m pl es i n cl u d e: 
•     A d  missi o n f or tr e at  m e nt  of  a  pr e- e xisti n g  c o n diti o n  n ot  ass o ci at e d   wit h t h e  d e v el o p  m e nt 
of  a  n e  w  A E    or   wit h  a   w ors e ni n g  of t h e  pr e- e xisti n g  c o n diti o n (e g , f or   w or k u p  of 
p ersist e nt  pr e- tr e at  m e nt l a b  a b n or  m alit y) 
•     S o ci al  a d  missi o n ( e g , s u bj e ct h as  n o  pl a c e t o sl e e p)  
•     A d  mi nistr ati v e  a d  missi o n (  e g , f or  y e arl y  p h ysi c al  e x a  m) 
•     Pr ot o c ol- s p e cifi e d  a d  missi o n  d uri n g  a  cli ni c al tri al ( e g , f or  a  pr o c e d ur e r e q uir e d  b y t h e 
tri al  pr ot o c ol) 
•     O pti o n al  a d  missi o n  n ot  ass o ci at e d   wit h  a  pr e ci pit ati n g  cli ni c al   A E   (e g, f or  el e cti v e 
c os  m eti c s ur g er y)  
•     Pr e -pl a n n e d tr e at  m e nts  or s ur gi c al  pr o c e d ur es s h o ul d  b e  n ot e d i n t h e  b as eli n e 
d o c u  m e nt ati o n f or t h e  e ntir e  pr ot o c ol  a n d/ or f or t h e i n di vi d u al  s u bj e ct 
9. 3. 4     A d v e rs e   E v e nts  of  S p e ci al I nt e r est   
A  Es  of  sp e ci al  int er est  ar e t h os e  A Es   t h at d o  n ot   m e et  S  A E  crit eri a  b ut   m ust  b e   m o nit or e d  o n  a n 
o n g oi n g  b asis.   T h es e  e v e nts   will  b e r e p ort e d  o n  a n  S  A E f or  m,  all o  wi n g f or t h e  c oll e cti o n  of 
a d diti o n al i nf or  m ati o n,  as   w arr a nt e d.   T h e f oll o  wi n g   will  b e  c o nsi d er e d  A E  s  of s p e ci al i nt er est 
f or t his st u d y: 
•     S ui ci d alit y  as i n di c at e d  b y t y p e  3  or  hi g h er  i d e ati o n  o n t h e   C-S S  R S .  T hi s s h o ul d  b e 
r e p ort e d  as  a n A E   of s p e ci al i nt er est  u ntil it  b e c o  m es s eri o us  a c c or di n g t o t h e  S  A E 
d efi niti o n ( e g   h os pit ali z ati o n).   
•     Hi g h   B  DI s c or es  or  ot h er i n di c ati o ns  of   w ors e ni n g  d e pr essi o n  a n d/ or  “ c h a n g es i n 
b e h a vi or. ” 
•     Si g nifi c a nt  L F T  c h a n g es t h at  d o  n ot s atisf y st o p pi n g r ul es ( S e cti o n  1 2. 7  [  A p p e n di x  7]).  
C as es  of   H y’s   L a  w s h o ul d  b e r e p ort e d  as  a n  S  A E.  
•     D L Ts   
9. 3. 5     Dis e as e  -R el at e d   E v e nts   
T h e f oll o  wi n g  dis e as e-r el at e d  e v e nts (  D  R Es)  ar e  c o  m  m o n i n  p arti ci p a nts   wit h   C  A  H  ,  a n d t his 
s h o ul d  b e t a k e n i nt o  c o nsi d er ati o n   w h e n  e v al u ati n g t h e  c a us alit y  of  A E  s d uri n g t h e st u d y: 
•     A c ut e  e n c e p h al o p at h y   
•     A dr e n al   c risis  or i ns uffi ci e n c y 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 5 2 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 2  of  8 0 
•     A v as c ul ar  n e cr osis   
•     M e  m or y i  m p air  m e nt    
•     Di z zi n es  s 
•     D ysli pi d e  mi a;  h y p erli pi d e  mi a   
•     D ys p e psi a 
•     El e v at e d f asti n g s er u  m l e pti n  a n d i ns uli n  c o n c e ntr ati o ns  a n d i ns uli n r esist a n c e  
•     G astr oi nt esti n al  eff e cts  , i n cl u di n g  g astritis,  p e pti c  ul c er ati o n,  a n d  g astr oi nt esti n al 
h e  m orr h a g e 
•     H e a d a c h e   
•     Hirs utis  m   a n d  v oi c e  virili z ati o n  
•     H y p er-  or  h y p o k al e  mi a  ;  hy p er-  or  h y p o n atr e  mi a 
•     H y p er-   or  h y p o gl y c e  mi a ; i  m p air e d  gl u c os e t ol er a n c e 
•     H y p er-  or  h y p ot e nsi o n 
•     I  m p air e d  e x er cis e t ol er a n c e 
•     I nf ertilit y 
•     Is c h e  mi c  h e art  dis e as e, s u b cli ni c al  at h er os cl er osis 
•     L o  w er  b o n e   mi n er al  d e nsit y  
•     M e nstr u al irr e g ul ariti es    
•     M y o p at hi es 
•     O b esit y   
•     Ps y c hi atri c  dis or d ers, s u bst a n c e  us e  dis or d ers,   m o o d s  wi n gs,  c h all e n g es   wit h s o ci al 
i nt er a cti o ns 
•     S ei z ur es  h a v e  b e e n r e p ort e d  d uri n g  e pis o d es  of  h y p o n atr e  mi a  a n d  of  h y p o gl y c e  mi a 
•     T  A  R T   
•     W e a k n ess /    l et h ar g y / f ati g u e 
9. 3. 6     P r e g n a n c y  
A n y   s u bj e ct   w h o  b e c o  m es  pr e g n a nt  d uri n g t h e st u d y s h o ul d  h a v e st u d y  dr u g  dis c o nti n u e d 
i  m  m e di at el y  a n d  b e t er  mi n at e d fr o  m t h e st u d y.    All  pr e g n a n ci es i n f e  m al e s u bj e cts  or i n t h e 
f e  m al e  p art n ers  of   m al e s u bj e cts   m ust  b e r e p ort e d t o t h e  S p o ns or  or  d esi g n e e  as  o utli n e d i n 
S e cti o n  1 2. 5. 2  (  A p p e n di x  5)   wit hi n  2 4  h o urs  of t h e sit e’s  a  w ar e n ess. 
9. 3. 7     S e v e rit y   Ass ess  m e nt  
T h e s e v erit y  of  e a c h  A E   will  b e  d et er  mi n e d   usi n g  t h e N ati o n al   C a n c er I nstit ut e     C o  m  m o n 
T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v ers e  E v e nts (  C T  C  A E)  v ersi o n  4. 0 3,   s u  m  m ari z e d i n T a bl e  9 - 1. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 5 3 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 3  of  8 0 
T a bl e   9- 1.    
S e v e rit y   Ass ess  m e nt  of   A d v e rs e   E v e nts   
G r a d e  1  :   Mil d  as y  m pt o  m ati c  or   mil d s y  m pt o  ms;  cli ni c al  or  di a g n osti c  o bs er v ati o ns  o nl y; 
i nt er v e nti o n  n ot i n di c at e d. 
G r a d e  2  :   M o d er at e;   mi ni  m al, l o c al,  or  n o ni n v asi v e i nt erv e nti o n i n di c at e d; li  miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i nstr u  m e nt al  A  D L   ( pr e p ari n g   m e als, s h o p pi n g f or  gr o c eri es  or  cl ot h es, 
usi n g t h e t el e p h o n e,   m a n a gi n g   m o n e y,  et c). 
G r a d e  3  :  S e v er e  or   m e di c all y si g nifi c a nt  b ut  n ot i  m  m e di at el y lif e t hr e at e ni n g; 
h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  h os pit ali z ati o n i n di c at e d;  dis a bli n g; li  miti n g s elf -c ar e 
A  D L ( b at hi n g,  dr essi n g  a n d  u n dr essi n g, f e e di n g s elf,  usi n g t h e t oil et, t a ki n g   m e di c ati o ns) 
a n d  n ot  b e dri d d e n. 
G r a d e  4  : Lif e -t hr e at e ni n g  c o ns e q u e n c es;  ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d. 
G r a d e  5  :   D e at h r el at e d t o   A E. 
A b br e vi ati o ns:   A  D L  =  a cti viti es  of  d ail y li vi n g;   A E  =  a d v ers e  e v e nt   
N ot e t h e  disti n cti o n  b et  w e e n t h e s e v erit y  a n d t h e s eri o us n ess  of  a n   A E  .  A s e v er e  e v e nt is  n ot   
n e c ess aril y  a s eri o us  e v e nt .  F or  e x a  m pl e,  a  h e a d a c h e   m a y  b e s e v er e (i nt erf er es si g nifi c a ntl y   wit h 
s u bj e ct's  us u al f u n cti o n)  b ut   w o ul d  n ot  b e  cl assifi e d  as s eri o us  u nl ess it   m et  o n e  of t h e  crit eri a f or 
S  A Es  list e d i n S e cti o n  9. 3. 3 . 
9. 3. 8     C a us alit y   Ass ess  m e nt   
T h e  I n v esti g at or’s  ass ess  m e nt  of  c a us alit y   m ust  b e  pr o vi d e d f or  all A Es  ,  b ot h s eri o us  a n d 
n o n-s eri o us.   A n   In v esti g at or’s  c a us alit y  ass ess  m e nt is t h e  d et er  mi n ati o n  o f w h et h er t h er e   e xists 
a r e as o n a bl e  p ossi bilit y t h at t h e i n v esti g ati o n al  pr o d u ct  c a us e d  or  c o ntri b ut e d t o t h e  A E  .  Fi v e 
diff er e nt  c a us alit y  d esi g n ati o ns  ar e  a v ail a bl e, r a n gi n g fr o  m  “ u nr el at e d ” t o  “ d efi nit el y r el at e d, ”  as 
d efi n e d i n  T a bl e  9 - 2.  T h e  I n v esti g at or s h o ul d  utili z e t h es e d efi niti o ns   w h e n  ass essi n g t h e 
c a us alit y  of  e a c h  A E  . 
T a bl e   9- 2.      R el ati o ns hi p  b et  w e e n I n v esti g ati o n al  P r o d u ct  a n d   A d v e rs e   E v e nts   
U  N  R  E  L  A  T  E  D  :  T his  c at e g or y  a p pli es t o t h os e   A Es t h at  ar e  cl e arl y  a n d i n c o ntr o v erti bl y  d u e t o  e xtr a n e o us  c a us es 
( dis e as e,  e n vir o n  m e nt,  et c). 
U  N  LI  K  E  L  Y   R  E  L  A  T  E  D  :  T his  c at e g or y  a p pli es t o t h os e   A Es t h at  ar e j u d g e d t o  b e  u nr el at e d t o t h e st u d y  dr u g 
b ut f or   w hi c h  n o  e xtr a n e o us  c a us e   m a y  b e f o u n d.   A n   A E   m a y  b e  c o nsi d er e d  u nli k el y t o  b e r el at e d t o t h e st u d y 
dr u g if  or   w h e n it  m e ets t  w o  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a  :  
( 1) it  d o es  n ot f oll o  w  a r e as o n a bl e t e  m p or al s e q u e n c e aft er  a d  mi nistr ati o n  of t h e st u d y  dr u g;   
( 2) it  c o ul d r e a dil y  h a v e  b e e n  pr o d u c e d  b y t h e s u bj e ct’s cli ni c al st at e,  e n vir o n  m e nt al  or t o xi c f a ct ors,  or  ot h er 
t h er a pi es a d  mi nist er e d t o t h e  s u bj e ct;  
( 3) it  d o es n ot f oll o  w  a  k n o  w n  p att er n  of r es p o ns e t o t h e st u d y  dr u g;  or   
( 4) it  d o es  n ot r e a p p e ar  or   w ors e n   w h e n t h e st u d y  dr u g is r e-a d  mi nist er e d.  
P  O S SI  B  L  Y  R  E  L  A  T  E  D  :  T his  c at e g or y  a p pli es t o t h os e   A Es f or   w hi c h  a  c o n n e cti o n t o t h e a d  mi nistr ati o n  of 
st u d y  dr u g  c a n n o t  b e r ul e d  o ut   wit h  c ert ai nt y.   A n   A E   m a y  b e  c o nsi d er e d  p ossi bl y r el at e d if  or   w h e n it m e ets t  w o 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 5 4 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 4  of  8 0 
of t h e f oll o  wi n g  crit eri a : 
( 1) it f oll o  ws  a r e as o n a bl e t e  m p or al s e q u e n c e aft er  a d  mi nistr ati o n  of st u d y  dr u g;  
( 2) it  c o ul d  n ot r e a dil y  h a v e  b e e n  pr o d u c e d  b y t h e s u bj e ct’s cli ni c al st at e,  e n vir o n  m e nt al  or t o xi c f a ct ors,  or  ot h er 
t h er a pi es  ad  mi nist er e d t o t h e  s u bj e ct;  or  
(3) it f oll o  ws  a  k n o  w n  p att er n  of r es p o ns e t o t h e st u d y  dr u g.  
P  R  O  B  A  B  L  Y  R  E  L  A  T  E  D  :  T his  c at e g or y  a p pli es t o t h os e   A Es t h at t h e I n v esti g at or t hi n ks a r e r el at e d t o t h e st u d y 
dr u g  wit h  a  hi g h  d e gr e e  of  c ert ai nt y.   A n   A E   m a y  b e  c o nsi d er e d  pr o b a bl y r el at e d if  or   w h e n it   m e ets t hr e e  of t h e 
f oll o  wi n g  crit eri a: 
( 1) it f oll o  ws  a r e as o n a bl e t e  m p or al s e q u e n c e aft er  a d  mi nistr ati o n  of t h e st u d y  dr u g;   
( 2) it c a n n ot  n ot  b e r e as o n a bl y  e x pl ai n e d  b y t h e  k n o  w n  c h ar a ct eristi cs  of t h e  s u bj e ct’s cli ni c al st at e, 
e n vir o n  m e nt al  or t o xi c f a ct ors,  or  ot h er  t h er a pi es a d  mi nist er e d t o t h e  s u bj e ct; 
( 3) it  dis a p p e ars  or  d e cr e as es  o n  c ess ati o n  or r e d u cti o n i n  d os e of  st u d y  dr u g .  T h er e ar e  e x c e pti o ns   w h e n  a n   A E 
d o es  n ot  dis a p p e ar  u p o n  dis c o nti n u ati o n  of t h e st u d y  dr u g  y et  dr u g -r el at e d n ess  cl e arl y  e xists (e g ,  as i n  b o n e 
m arr o  w  d e pr essi o n, fi x e d  dr u g  er u pti o ns,  or t ar di v e  d ys ki n esi a);  or    
( 4) it f oll o  ws  a  k n o  w n  p att er n  of r es p o ns e t o t h e st u d y  dr u g. 
D  E FI  N I  T  E  L  Y   R  E  L  A  T  E  D  :  T his  c at e g or y  a p pli es t o t h os e   A Es t h at t h e I n v esti g at or t hi n ks ar e i n c o ntr o v erti bl y 
r el at e d t o t h e st u d y  dr u g.   A n   A E   m a y  b e  assi g n e d  a n  attri b uti o n  of  d efi nit el y r el at e d if  or   w h e n it  m e ets  all  of t h e 
f oll o  wi n g  crit eri a:  
( 1) it f oll o  ws  a r e as o n a bl e t e  m p or al s e q u e n c e aft er  a d  mi nistr ati o n  of t h e st u d y  dr u g;  
( 2) it c a n n ot  b e r e as o n a bl y  e x pl ai n e d  b y t h e  k n o  w n  c h ar a ct eristi cs  of t h e  s u bj e ct’s cli ni c al st at e,  e n vir o n  m e nt al  or 
t o xi c f a ct ors,  or  ot h er t h er a pi es a d  mi nist er e d t o t h e  s u bj e ct; 
( 3) it  dis a p p e ars  or  d e cr e as es u p o n  c ess ati o n  or r e d u cti o n i n  d os e  a n d r e c urs   wit h r e -e x p os ur e t o t h e st u d y  dr u g  (if 
r e-c h all e n g e  o c c urs);  a n d  
( 4) it f oll o  ws  a  k n o  w n  p att er n  of r es p o ns e t o t h e st u d y  dr u g. 
A b br e vi ati o n:   A E  =  a d v ers e  e v e nt  . 
9. 3. 9     D os e  -Li  miti n g   T o xi cit y   
A   D L T   is  d efi n e d  as  a   Gr a d e  3 (s e v er e  or   m e di c all y si g nifi c a nt  b ut  n ot i  m  m e di atel y lif e 
t hr e at e ni n g)  or  hi g h er A E   ( a c c or di n g t o t h e C T  C  A E    v ersi o n  4. 0 3,   w hi c h   will  b e  pr o vi d e d t o  e a c h 
sit e f or r ef er e n c e  p ur p os es )  c o nsi d er e d  at l e ast  p ossi bl y r el at e d t o st u d y  dr u g.  If  a   Gr a d e  3  or 
w ors e  e v e nt is  cl e arl y  a  n o n  – tr e at  m e nt-r el at e d e v e nt  a n d t h er ef or e  n ot  a s us p e ct e d  a d v ers e 
r e a cti o n [ 2 1  C F  R 3 1 2. 3 2( a)] (f or  e x a  m pl e, tr a u  m a s e c o n d ar y t o  a n  a c ci d e nt,  or s p uri o us l a b  v al u e 
n ot  c o nfir  m e d  o n r e p e at), t h e  e v e nt   will  n ot  b e  c o nsi d er e d  a   D L T f or  d os e  es c al ati o n  p ur p os es, 
aft er r e vi e  w  a n d  a gr e e  m e nt  b y  b ot h t h e  S p o ns or’s   M e di c al   M o nit or  a n d  Pri n ci p al I n v esti g at or.   
9. 3. 1 0     Cli ni c all y  Si g nifi c a nt   A d v e rs e   E v e nt  s 
Cli ni c all y si g nifi c a nt   A Es i n cl u d e  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o   D L Ts   (S e cti o n  9. 3. 9 ), S  A Es 
(S e cti o n  9. 3. 3 ),   A Es l e a di n g t o st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n,  a n d   A Es  of s p e ci al i nt er est 
(S e cti o n  9. 3. 4 ) t h at  ar e e a c h  c o nsi d er e d  at l e ast  p ossi bl y r el at e d t o st u d y  dr u g.   Als o r ef er t o 
S e cti o n  1 2. 4  (  A p p e n di x  4) f or   A Es t h at   m a y  b e  c o nsi d er e d  cli ni c all y si g nifi c a nt.   Th e  o c c urr e n c e 
of  a n y  cli ni c all y si g nifi c a nt  A E   will r e c ei v e s p e ci al  c o nsi d er ati o n   i n  d e cisi o ns r e g ar di n g 
c o nti n u ati o n  or s us p e nsi o n  of  d osi n g,  c o h ort  e x p a nsi o n,  a n d  d os e s el e cti o n f or t h e  n e xt  c o h ort 
a n d   will  b e r e p ort e d t o t h e  S  R  C   wit hi n  1  d a y  of  a  w ar e n ess f or i  m  m e di at e r e vi e  w.    
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 5 5 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 5  of  8 0 
9. 3. 1 1     Eli citi n g   A  d v e rs e  E  v e nt  I nf o r  m ati o n 
T h e I n v esti g at or is t o r e p ort  all  dir e ctl y  o bs er v e d   A E  s a n d  all  A E  s s p o nt a n e o usl y r e p ort e d  b y t h e 
s u bj e ct.  I n  a d diti o n, s ubj e ct s s h o ul d  b e  q u eri e d  a b o ut  A E  s  at  e a c h st u d y  visit. 
9. 3. 1 2     Wit h d r a  w al   D   u e t o  A  d v e rs e  E  v e nts  
Wit h dr a  w al  d u e t o    a n   A E  or  S  A E  s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e  a p pr o pri at e A E   c as e r e p ort f or  m  
p a g e  a n d r e p ort e d i n  a c c or d a n c e   wit h t h e r e p orti n g r e q uir e  m e nts  d efi n e d  b el o  w. 
9. 3. 1 3     F oll o  w- u p  of   A  Es  
Aft er t h e i niti al   A E/ S  A E r e p ort, t h e   I n v esti g at or is r e q uir e d t o  pr o a cti v el y f oll o  w  e a c h 
p arti ci p a nt  at s u bs e q u e nt  visits/ c o nt a cts .  All  S  A Es     will  b e f oll o  w e d  u ntil r es ol uti o n, 
st a bili z ati o n, t h e  e v e nt is  ot h er  wis e  e x pl ai n e d,  or t h e  p arti ci p a nt is l ost t o f oll o  w - u p ( as  d efi n e d 
i n S e cti o n  8. 5 ). 
9. 4     
R e g ul at o r y   R e p o rti n g   R e q ui r e  m e nts   
9. 4. 1     N otifi c ati o n t o t h e   S p o ns o r  of   E v e nts  R  e q ui ri n g  Im  m e di at e   R  e p o rti n g  
T hr o u g h o ut t h e st u d y,  all  S  A E s,  all   A Es l e a di n g t o  p er  m a n e nt  dis c o nti n u ati o n  of st u d y 
m e di c ati o n  ,  a n d c as es  of  pr e g n a n c y, r e g ar dl ess  of s us p e ct e d  c a us alit y,   m ust  b e r e p ort e d t o 
S pr u c e   wit hi n  2 4  h o urs  of l e ar ni n g  of its  o c c urr e n c e.   A n y  S  A Es  e x p eri e n c e d  aft er t h e   3 0- d a y  
f oll o  w- u p  p eri o d s h o ul d  o nl y  b e r e p ort e d t o  S pr u c e if t h e In v esti g at or s us p e cts  a  c a us al 
r el ati o ns hi p t o t h e st u d y  dr u g.    R e c urr e nt  e pis o d es,  c o  m pli c ati o ns,  or  pr o gr essi o n  of t h e i niti al 
S  A E   m ust  b e r e p ort e d  as f oll o  w- u p t o t h e  ori gi n al  e pis o d e   wit hi n  2 4  h o urs  of t h e I n v es ti g at or 
r e c ei vi n g t h e f oll o  w- u p i nf or  m ati o n.    A n  S  A E  o c c urri n g  at  a  diff er e nt ti  m e i nt er v al  or  ot h er  wis e 
c o nsi d er e d  c o  m pl et el y  u nr el at e d t o  a  pr e vi o usl y r e p ort e d  o n e s h o ul d  b e r e p ort e d s e p ar at el y  as  a 
n e  w  e v e nt .   
I nf or  m ati o n  a b o ut  S  A Es  a n d  ot h er A E  s of s p e ci al i nt er est  will  b e   r e c or d e d  o n t h e S  A E    R e p ort 
F or  m ; i nf or  m ati o n  o n  pr e g n a n ci es   will  b e r e c or d e d  o n t h e Pr e g n a n c y   R e p ort  F or  m.   S  A Es  m ust 
b e  cl e arl y  diff er e nti at e d fr o  m  ot h er t y p es  of  e v e nts t hr o u g h t h e  us a g e  of t h e  S  A E   R e p ort  F or  m.  
T h e  I n v esti g at or   m ust  ass ess  a n d r e c or d t h e r el ati o ns hi p  of  e a c h e v e nt  t o t h e st u d y  dr u g  a n d 
c o  m pl et e t h e  S  A E   R e p ort  F or  m i n  E n glis h.  S  A Es   m ust  als o  b e  c a pt ur e d i n t h e  c as e r e p ort f or  m .  
F oll o  w- u p i nf or  m ati o n s h o ul d  b e  pr o vi d e d f oll o  wi n g t h e  pr o c e d ur es  pr e- d efi n e d f or t h e st u d y, 
i n di c ati n g t h at t h e i nf or  m ati o n is f oll o  w- u p t o  a  pr e vi o usl y r e p ort e d  S  A E.  E a c h r e c urr e n c e, 
c o  m pli c ati o n,  or  pr o gr essi o n  of t h e  ori gi n al  e v e nt s h o ul d  b e r e p ort e d  as  a f oll o  w- u p t o t h at  e v e nt 
r e g ar dl ess  of   w h e n it  o c c urs.   T h e f oll o  w- u p i nf or  m ati o n s h o ul d  d es cri b e   w h et h er t h e  e v e nt  h as 
r es ol v e d  or  c o nti n u es, if  a n d  h o  w it   w as tr e at e d,  a n d   w h et h er t h e s u bj e ct  c o nti n u e d  or   wit h dr e  w 
fr o  m st u d y  p arti ci p ati o n.  T h e  S  A E   R e p ort  F or  m  a n d  c o  m pl eti o n  g ui d eli n es  ar e f o u n d i n t h e 
I n v esti g at or  Sit e  Fil e. 
F or  ms s h o ul d  b e s e nt t o t h e  S p o ns or  vi a f a x  or  e  m ail  usi n g t h e  c o nt a ct i nf or  m ati o n  pr o vi d e d  o n 
t h e  S  A E f or  m. 
9. 4. 2     N o n  - Se ri o us  A  d v e rs e  E  v e nt  R  e p o rti n g  
N o n  -s eri o us A E  s t h at  d o n’t r e q uir e i  m  m e di at e r e p orti n g  ar e t o  b e r e p ort e d  o n t h e A E   c as e r e p ort 
f or  m.    A Es t h at  o c c ur i n t h e ti  m e  p eri o d  b et  w e e n i nf or  m e d  c o ns e nt  a n d  a d  mi nistr ati o n  of tri al 
dr u g s h o ul d  b e r e c or d e d  b ut   will  n ot  b e  c o nsi d er e d  T E  A E s. If t h e A E    o c c urs  o n t h e  d at e  of first 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 5 6 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 6  of  8 0 
d os e, t h e ti  m e  of  o ns et   will  b e  c a pt ur e d t o  d et er  mi n e if t h e   A E  o c c urr e d  b ef or e  or  aft er st u d y 
dr u g. 
9. 5     
E x pl o r at o r y    W o r k 
9. 5. 1     M et a b olit e    Id e ntifi c ati o n  
Pl as  m a r e  m ai ni n g  f oll o  wi n g  P  K  a n d  P  D  e v al u ati o n   m a y  b e  b a n k e d  a n d  us e d f or   m et a b olit e 
i d e ntifi c ati o n st u di es  as  d e e  m e d  a p pr o pri at e.   
9. 5. 2     G e n eti cs   
F or  p arti ci p a nts  w h o    c o ns e nt t o  parti ci p at e  i n t h e  g e n eti c t esti n g,  a n y  a v ail a bl e pri or  g e n eti c 
s cr e e ni n g r es ults s h o ul d  b e  pr o vi d e d t o t h e sit e f or i n cl usi o n i n t h e  d at a b as e  or  a  bl o o d s a  m pl e 
f or d e o x yri b o n u cl ei c  a ci d ( D  N  A  ) is ol ati o n   will  b e  c oll e ct e d.   P arti ci p a nts   w h o  d o  n ot   wis h t o 
p a rti ci p at e i n t h e  g e n eti c r es e ar c h   m a y still  p arti ci p at e i n t h e st u d y if t h e y  h a v e  a  c o nfir  m e d 
m e di c al   di a g n osis  of  cl assi c   C  A  H.   
I n t h e  e v e nt  of   D  N  A  e xtr a cti o n f ail ur e,  a r e pl a c e  m e nt  g e n eti c  bl o o d s a  m pl e   m a y  b e r e q u est e d 
fr o  m t h e  p arti ci p a nt.   
S e e  S e cti o n  1 2. 6  (  A p p e n di x  6) f or inf or  m ati o n r e g ar di n g  g e n eti c r es e ar c h. 
9. 5. 3     S ali v a r y  1 7- O  H P    
S ali v a s a  m pl es   will  b e  o bt ai n e d  at  all  visits t o  e v al u at e t h e  p ot e nti al  utili t y  of t his  n o n-i n v asi v e 
s a  m pli n g t e c h ni q u e f or f ut ur e st u di es.   
9. 5. 4     E x pl o r at o r y   Bi o  m a r k e rs 
I n   C o h orts   B/  C/  D,  a s e p ar at e  bl o o d s a  m pl e   will  b e  dr a  w n  at  a p pr o xi  m at el y  1 0 a at  e a c h  visit 
s p e cifi e d i n t h e  S c h e d ul e  of   Ass ess  m e nts  a n d st or e d f or   m e as ur e  m e nt  of  e x pl or at or y  bi o  m ar k ers. 
Uri n e  c o n c e ntr ati o ns  of  S P  R 0 0 1  a n d  e x pl or at or y  uri n e  bi o  m ar k ers   m a y  als o  b e   m e as ur e d   fr o  m 
t h e  2 4- h o ur  uri n e s a  m pl es  c oll e ct e d. 
1 0   S  T  A  TI S  TI  C  A  L    M E  T  H  O  D S   A  N  D   D  A  T  A   A  N  A  L  Y SI S   
A  d et ail e d   S  A P    will  b e  d e v el o p e d.    U nl ess  ot h er  wis e s p e cifi e d, st atisti c al  a n al ys es   will  b e 
p erf or  m e d  usi n g  S  A S   V ersi o n  9  or  hi g h er.  
1 0. 1     P o p ul ati o ns f o r   A n al ysis 
T h e  F ull   A n al ysis  S et ( F  A S )/S af et y  P o p ul ati o n  c o nsists  of  all  e nr oll e d  s u bj e cts w h o r e c ei v e d  at 
l e ast 1  d os e  of st u d y  dr u g. 
T h e  P er  Pr ot o c ol  P o p ul ati o n  c o nsists  of  all  s u bj e cts   w h o r e c ei v e d  at l e ast  8 0  %  of st u d y  dr u g 
a d  mi nistr ati o ns  a n d  h a d  n o   m aj or  pr ot o c ol  vi ol ati o ns.   T h e  P er  Pr ot o c ol  P o p ul ati o n   will  b e 
i d e ntifi e d  pri or t o  d at a b as e l o c k. 
1 0. 2     S u bj e ct  D e  m o g r a p hi cs /   Ot h e r   B  as eli n e  C  h a r a ct e risti cs  
D e  m o gr a p hi c  a n d  ot h er  b as eli n e  d at a i n cl u di n g  dis e as e  c h ar a ct eristi cs   will  b e s u  m  m ari z e d 
d es cri pti v el y  o v er all, f or  e a c h  d os e l e v el,  a n d  b y  c o h ort.   C at e g ori c al  d at a   will  b e  pr es e nt e d  as 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 5 7 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 7  of  8 0 
fr e q u e n ci es  a n d  p er c e nt a g es.   F or  c o nti n u o us  d at a,   m e a n, st a n d ar d  d e vi ati o n,   m e di a n,   mi ni  m u  m, 
a n d   m a xi  m u  m   will  b e  pr es e nt e d. 
1 0. 3     S u bj e ct  Dis p ositi o n   
D at a r e g ar di n g s u bj e ct    dis p ositi o n i n t h e tri al, i n cl u di n g t h e  n u  m b er  of s cr e e n f ail ur es,  e arl y 
wit h dr a  w als,  d os e  es c al ati o ns,  d o  w n-titr ati o ns,  a n d t h e  n u  m b er  of s u b  j e cts i n  e a c h  c o  m pl et e d 
c o h ort,   will  b e s u  m  m ari z e d  d es cri pti v el y.   
1 0. 4     C o  m pli a n c e   
D es cri pti v e st atisti cs   will  b e  us e d t o s u  m  m ari z e t h e   m e a n  d ail y  d os e  a n d t ot al  d os e  of st u d y 
m e di c ati o n   f or  e a c h  d os e l e v el,  b y  c o h ort,  a n d  o v er all.   T h e  a ct u al  a n d  pl a n n e d  d os es 
a d  mi nist er e d  a n d r e as o n f or  d os e  c h a n g e   will  b e list e d. 
T h es e  a n al ys es   will  b e  p erf or  m e d  o n  t h e  S af et y P o p ul ati o n. 
1 0. 5     P h a r  m a c o ki n eti c   A n al ys es  
1 0. 5. 1     P h a r  m a c o ki n eti c  P a r a  m et e r   Esti  m ati o n  
P  K  p ar a  m et er  esti  m at es f or  S P  R 0 0 1  will  b e  c al c ul at e d  b y  a st a n d ar d  n o n c o  m p art  m e nt al   m et h o d 
of  a n al ysis  a n d,   w h er e  a p pr o pri at e,  b y  c o  m p art  m e nt al   m et h o d  of  a n al ysis.   T h e  pri  m ar y 
p ar a  m et er f or  a n al ysis   will  b e  A  U  C  . 
As  a n  e x pl or at or y  ass ess  m e nt  of  dr u g- dr u g i nt er a cti o ns   wit h  e x o g e n o usl y  a d  mi nist er e d 
gl u c o c orti c oi ds, t h e  pri  m ar y  p ar a  m et er f or  a n al ysis   will  b e   A  U  C  of  gl u c o c orti c oi ds.   Ot h er 
n o n c o  m p art  m e nt al  p ar a  m et ers m a y  b e r e p ort e d   as  d at a  p er  mit . 
1 0. 5. 2     P h a r  m a c o ki n eti c  S t atisti c al Inf e r e n c e  
A n  ass ess  m e nt  of  d os e  pr o p orti o n alit y  of  S P  R 0 0 1  o bs er v e d i n t his st u d y   will  b e i n v esti g at e d 
wit h t h e  p o  w er   m o d el  a p pr o a c h.   T h e  d os e- n or  m ali z e d r ati o  of  g e o  m etri c   m e a ns  a n d its  9 0  % 
c o nfi d e n c e i nt er v als  b et  w e e n t h e  hi g h est  a n d l o  w est  d os e  t est e d   will  b e  c al c ul at e d  a n d  pr es e nt e d.  
C o effi ci e nts  of  v ari ati o n (i ntr a  -  a n d i nt er-s u bj e ct)   m a y  als o  b e r e p ort e d .    A c c u  m ul ati o n  of 
S P  R 0 0 1  at  a p pr o xi  m at e st e a d y st at e ( aft er  2   w e e ks  of  d osi n g)   will  b e  ass ess e d  b y  1  or   m or e 
a p pr o a c h es, i n cl u di n g  b ut  n ot r estri ct e d t o  a c c u  m ul ati o n r ati o .    A d diti o n al  a n al ys es   m a y  b e 
p erf or  m e d if   w arr a nt e d  u p o n r e vi e  w  of t h e  d at a.   
1 0. 6     P h a r  m a c o d y n a  mi c   A n al ys es  
I nf er e n c es   will  b e s o u g ht r e g ar di n g t h e  a bilit y  of  S P  R 0 0 1 t o  att e n u at e t h e  e arl y   m or ni n g ris e i n 
1 7- O  H P  a n d   A  C T  H   a n d t o  att e n u at e  a c c u  m ul ati o n  of  a n dr ost e n e di o n e  a n d t est ost er o n e.   T h e 
eff e cts  of  S P  R 0 0 1  o n  P  D    m e as ur es   will  b e  e x pl or e d  o v er  a r a n g e  of  d os es. 
1 0. 6. 1     P h a r  m a c o d y n a  mi c  P a r a  m et e r  E  sti  m ati o n 
P  D  p ar a  m et er  esti  m at es f or  1 7- O  H P,   A  C T  H,  a n d  r ost e n e di o n e,  a n d t est ost er o n e will  b e 
d et er  mi n e d  b y  n o n c o  m p art  m e nt al  a n al ysis  usi n g s er u  m/ pl as  m a  c o n c e ntr ati o ns.   T h e  pri  m ar y 
p ar a  m et ers f or  a n al ysis   will  b e  A  U  C   f or  1 7-O  H P  a n d   A  C T  H   b as e d  o n   m e as ur e  m e nts  d uri n g 
o v er ni g ht  P  K/ P  D  ass ess  m e nt.   A  U  C   will  b e  c al c ul at e d  usi n  g t h e li n e ar tr a p e z oi d al   m et h o d.  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 5 8 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 8  of  8 0 
1 0. 6. 2     P h a r  m a c o d y n a  mi c  S t atisti c al Inf e r e n c e  
H or  m o n e   l e v els   will  b e s u  m  m ari z e d  b y  d es cri pti v e st atisti cs f or  e a c h  d os e l e v el.   P ar a  m etri c 
( p air e d t t est)  a n d  n o n p ar a  m etri c (   Wil c o x o n si g n e d r a n k) t ests   will  b e  us e d t o t est t h e  c h a ng e 
fr o  m  b as eli n e  d e p e n di n g  o n t h e  d at a  distri b uti o n.    A d diti o n al  a n al ys es  o n  di ur n al r h yt h  m   m a y  b e 
p erf or  m e d if   w arr a nt e d  u p o n r e vi e  w  of t h e  d at a. 
Ot h er st atisti c al  c o  m p aris o ns   m a y  b e  c o n d u ct e d  as  a p pr o pri at e. 
1 0. 7     P h a r  m a c o ki n eti c/ P h a r  m a c o d y n a  mi c   A n al ys es 
T h e  r el ati o ns hi p  of  1 7-O  H P  , A  C T  H  ,  a n dr ost e n e di o n e,  a n d t est ost er o n e t o  S P  R 0 0 1 will  b e 
e x pl or e d  b y  S P  R 0 0 1  e x p os ur e,  d ur ati o n  of tr e at  m e nt,  a n d  d os e l e v el. 
Ot h er  e x pl or at or y  a n al ys es   m a y  b e  u n d ert a k e n if  d e e  m e d  a p pr o pri at e,  alt h o u g h t h e si zi n g  of t h e 
st u d y   m a y  n ot  b e s uffi ci e nt t o  c o nstr u ct  a  P  K/ P  D   m o d el. 
Ot h er st atisti c al  c o  m p aris o ns   m a y  b e  c o n d u ct e d  as  a p pr o pri at e. 
1 0. 8     P ati e nt -R e p o rt e d   O ut c o  m es   A n al ys es   
D at a f or t h e  S F  - 3 6 (i n di vi d u al  d o  m ai n s c or es  a n d s u  m  m ar y s c or es)  a n d   H  A  D S ( a n xi et y s u bs c al e 
a n d  d e pr essi o n s u bs c al e)   will  b e s u  m  m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs  a n d  pr es e nt e d  b y 
S P  R 0 0 1  d os e l e v el  a n d ti  m e  p oi nt.    D at a f or t h e   C  A  H si g ns  a n d s y  m pt o  ms i nt er vi e  w  a n d  P  GI  C 
will  b e s u  m  m ari z e d  usi n g  c o u nts  a n d  p er c e nt a g es f or  e a c h  S P  R 0 0 1  d os e l e v el.    Ot h er st atisti c al 
c o  m p aris o ns   m a y  b e  c o n d u ct e d  as  a p pr o pri at e. 
1 0. 9     S af et y    A n al ys es 
T h e s af et y  a n al ys es   will  b e  p erf or  m e d  o n t h e  S af et y  P o p ul ati o n.    All  T E  A Es    a n d   A Es l e a di n g t o 
st u d y   wit h dr a  w al   will  b e list e d  b y s u bj e ct.   S af et y  d at a   will  b e s u  m  m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e 
st atisti cs   w h er e t h e fr e q u e n c y  of  e v e nts  all o  ws.    A Es   will  b e  c o d e d  b y  S yst e  m   Or g a n   Cl ass  a n d 
Pr ef err e d  T er  m  a c c or di n g t o   M e di c al   Di cti o n ar y f or   R e g ul at or y   A cti viti es (  M e d  D  R  A) 
t er  mi n ol o g y.    A Es t h at  o c c ur  b ef or e t h e first  d os e  of st u d y  dr u g   will  b e  disti n g uis h e d fr o  m 
T E  A Es.    T E  A Es   will  b e s u  m  m ari z e d  o v er all  a n d  b y  d os e l e v el.  T h e i n ci d e n c e  of  T E  A Es f or 
e a c h  d os e l e v el   will  b e  pr es e nt e d  b y s e v erit y  a n d  b y  I n v esti g at or- ass ess e d r el ati o ns hi p t o st u d y 
dr u g.    All tr e at  m e nt- e  m er g e nt  A Es/  S  A Es  c o nsi d er e d r el at e d t o st u d y  dr u g   will  b e s u  m  m ari z e d.  
A Es  of s p e ci al i nt er est  a n d   D  R Es   will  b e s p e cifi e d i n t h e  S  A P  a n d s u  m  m ari z e d.   T h e fr e q u e n c y 
( n u  m b er  a n d  p er c e nt a g e)  of s u bj e cts   wit h ≥ 1  T E  A E   will  b e s u  m  m ari z e d  b y  d os e l e v el.   T h e 
i n ci d e n c e  of   A Es l e a di n g t o st u d y   wit h dr a  w al   will  b e t a b ul at e d.  
Ot h er s af et y  p ar a  m et ers t h at   will  b e  ass ess e d i n cl u d e s af et y l a b  p ar a  m et ers,  vit al si g ns,   a n d  E  C  G 
p ar a  m et ers .  T h e s e p ar a  m et ers   will  b e list e d  a n d s u  m  m ari z e d  usi n g st a n d ar d  d es cri pti v e 
st atisti cs.    A d diti o n al  a n al ysis   will  b e  p erf or  m e d if   w arr a nt e d  u p o n r e vi e  w  of t h e  d at a. 
1 0. 1 0     R e vi e  w f o r   Fl e xi bl e  D osi n g   
D at a   m a y  b e  a n al y z e d   w hil e t h e tri al is  o n g oi n g.    If  a  P  K r e vi e  w r e v e als  u n e x p e ct e d  e x p os ur e 
pr e di cti o ns,  d os e  es c al ati o n  or  d e- es c al ati o n   m a y  o c c ur t o  e ns ur e  a n  a d e q u at e  m ar gi n  of s af et y   is 
m ai nt ai n e d   r el ati v e t o t h e   m a xi  m u  m   A  U  C  of  1 0 0, 0 0 0  n g· h/  m L  o v er  a  2 4- h o ur i nt er v al.  If 
r e q uir e d, t h e  P  K  a n d/ or s af et y s a  m pli n g s c h e d ul e   m a y  b e r e vis e d  a c c or di n gl y. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 5 9 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  5 9  of  8 0 
1 1   R  E F  E  R  E  N  C  E S   
Arlt    W,    Willis   D S,    Wil d  S  H,  et  al.   H e alt h st at us  of  a d ults   wit h  c o n g e nit al  a dr e n al  h y p er pl asi a:  a 
c o h ort st u d y  of  2 0 3  p ati e nts.  J   Cli n  E n d o cri n ol   M et a b.   2 0 1 0; 9 5( 1 1): 5 1 1 0- 5 1 2 1. 
A u c h us   RJ.   M a n a g e  m e nt   c o nsi d er ati o ns f or t h e  a d ult   wit h  c o n g e nit al  a dr e n al  h y p er pl asi a.  M ol   
C ell  E n d o cri n ol.    2 0 1 5;4 0 8 : 1 9 0- 1 9 7. 
B a c h el ot   A,   C h a kt h o ur a  Z,   R o u x el   A,  et  al.   Cl assi c al f or  ms  of  c o n g e nit al  a dr e n al  h y p er pl asi a 
d u e t o  2 1- h y dr o x yl as e  d efi ci e n c y i n  a d ults.  H or  m   R es .  2 0 0 8; 6 9: 2 0 3- 2 1 1. 
B a c h el ot   A,   G ol  m ar d J L,   D ul o n J,  et  al.   D et er  mi ni n g  cli ni c al  a n d  bi ol o gi c al i n di c at ors f or  h e alt h 
o ut c o  m es i n  a d ult  p ati e nts   wit h  c hil d h o o d  o ns et  of  c o n g e nit al  a dr e n al  h y p er pl asi a.  E ur  J 
E n d o cri n ol.   2 0 1 5; 1 7 3: 1 7 5- 8 4. 
C h oi J  H,   Ki  m   G  H,   Y o o   H   W  . R e  c e nt  a d v a n c es i n  bi o c h e  mi c al  a n d   m ol e c ul ar  a n al ysis  of 
c o n g e nit al  a dr e n al  h y p er pl asi a  d u e t o  2 1- h y dr o x yl as e  d efi ci e n c y.  A n n   P e di atr  E n d o cri n ol M et a b  . 
2 0 1 6; 2 1: 1- 6. 
D ol es c h all   M,  S z a b ó J  A,  P á z  m á n di J,  et  al  .   C o  m  m o n  g e n eti c  v ari a nts  of t h e  h u  m a n st er oi d  2 1-
h y dr o x yl as e  g e n e (  C  Y P 2 1  A 2)  ar e r el at e d t o  diff er e n c es i n  cir c ul ati n g  h or  m o n e l e v els.  P L o S 
O n e  .  2 0 1 4; 9: e 1 0 7 2 4 4. 
Est e b a n   N  V,  L o u g hli n  T,   Y er g e y   A L,  et  al.   D ail y  c ortis ol  pr o d u cti o n r at e i n   m a n  d et er  mi n e d  b y 
st a bl e is ot o p e  dil uti o n/  m ass s p e ctr o  m etr y . J  Cli n    E n d o cri n ol M et a b  .  1 9 9 1; 7 2( 1): 3 9- 4 5. 
F al h a  m  m ar   H,  Fris é n  L,   N orr b y   C,  et  al.  I n cr e as e d   m ort alit y i n  p ati e nts   wit h  c o n g e nit al  a dr e n al 
h y p er pl asi a  d u e t o  2 1- h y dr o x yl as e  d efi ci e n c y.  J  Cli n    E n d o cri n ol M et a b  .  2 0 1 4; 9 9: E 2 7 1 5- 2 7 2 1. 
F al h a  m  m ar   H,  W e d ell    A,     N or d e nstr öm   A  .   Bi o c h e  mi c al  a n d  g e n eti c  di a g n osis  of  2 1- h y dr o x yl as e 
d efi ci e n c y . E n d o cri n e.   2 0 1 5; 5 0( 2):3 0 6- 3 1 4. 
G u y    W ( e d).   E  C  D E  U  Ass ess  m e nt   M a n u al f or  Ps y c h o p h ar  m a c ol o g y . R o c k vill e,   M  D:   U S 
D e p art  m e nt  of   H e alt h,  E d u c ati o n,  a n d    W elf ar e  P u bli c   H e alt h  S er vi c e   Al c o h ol,   Dr u g   A b us e,  a n d 
M e nt al   H e alt h   A d  mi nistr ati o n;  1 9 7 6.    
H a n  T S,    W al k er   B  R,   Arlt    W,  et  al  .  Tr e at  m e nt  a n d  h e alt h  o ut c o  m es i n  a d ults   wit h  c o n g e nit al 
a dr e n al  h y p er pl asi a . N at   R e v   E n d o cri n ol.  2 0 1 4; 1 0: 1 1 5- 1 2 4. 
K erri g a n J  R,   V el d h uis J  D,  L e y o  S  A, Ir a n  m a n es h   A,   R o g ol   A  D.   Esti  m ati o n  of  d ail y  c ortis ol 
pr o d u cti o n  a n d  cl e ar a n c e r at es i n  n or  m al  p u b ert al   m al es  b y  d e c o n v ol uti o n  a n al ysis.  J  Cli n   
E n d o cri n ol  M et a b  .  1 9 9 3; 7 6( 6): 1 5 0 5- 1 5 1 0. 
M nif   M  F,   K a  m o u n   M,   M nif  F,  e t  al. L o n g-t e r  m  ou t c o  m e of  p ati e nts   wit h  c o n g e nit al  a dr e n a l 
h y p e r plasi a  d u e t o  2 1- h y dr o x y l as e  d efi ci e nc y.  A m  J     M e d  S ci.  2 0 1 2; 3 4 4: 3 6 3- 7 3. 
R eis c h     N.  S u bstit uti o n t h er a p y i n  a d ult  p ati e nts   wit h  c o n g e nit al  a dr e n al  h y p er pl asi a. B est  Pr a ct 
R es   Cli n  E n d o cri n ol   M et a b.   2 0 1 5; 2 9: 3 3- 4 5. 
T ur c u   A F,   A u c h us   RJ.   A dr e n al st er oi d o g e n esis  a n d  c o n g e nit al  a dr e n al  h y p er pl asi a.   E n d o cri n ol 
M et a b   Cli n     N ort h  A  m.  2 0 1 5; 4 4( 2): 2 7 5- 2 9 6. 
T ur c u   A F,  S p e n c er- S e g al J L,  F ar b er   R  H,  et  al .  Si n gl e-D os e   st u d y  of  a  c orti c otr o pi n-r el e asi n g 
fa ct or  re c e pt or - 1  a nt a g o nist i n   w o  m e n   wit h  2 1- h y dr o x yl as e  defi ci e n c y . J  Cli n    E n d o cri n ol M et a b  . 
2 0 1 6; 1 0 1( 3): 1 1 7 4- 1 1 8 0. 
W ar e Jr J E,  S h er b o ur n e   C  D.  T h e   M  O S  3 6-   it e  m s h ort-f or  m  h ealt h s ur v e y ( S F- 3 6).  M e d   C ar e  . 
1 9 9 2; 3 0( 6): 4 7 3- 4 8 3. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 6 0 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 0  of  8 0 
W hit e  P  C,  S p eis er  P   W   .   C o n g e nit al  a dr e n al  h y p er pl asi a  d u e t o  2 1- h y dr o x yl as e  d efi ci e n c y. 
E n d o cr  R e v .  2 0 0 0; 2 1: 2 4 5- 2 9 1. 
Zi g  m o n d   A S,  S n ait h   R P.  T h e  h os pit al  a n xi et y  a n d  d e pr essi o n s c al e.  A ct a  Ps y c hi atr  S c a n d . 
1 9 8 3; 6 7 ( 6): 3 6 1- 3 7 0. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 6 1 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 1  of  8 0 
 
1 2   A P P  E  N  DI  C  E S   
1 2. 1     A p p e n di x  1:   A b b r e vi ati o ns   
1 7- O  H P      
1 7- h y dr o x y pr o g est er o n e 
A  C T  H   
a dr e n o c orti c otr o pi n  h or  m o n e,  c orti c otr o pi n 
A  D L   
a cti viti es  of  d ail y li vi n g  
A  D  R   
a d v ers e  dr u g r e a cti o n  
A E   
a d v ers e  e v e nt  
A L T   
al a ni n e  a  mi n otr a nsf er as e  
A S T   
as p art at e  a  mi n otr a nsf er as e   
A  U  C   
ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti  m e  c ur v e 
B  DI  -II 
B e c k   D e pr essi o n I n v e nt or y   II 
BI  D   
t  wi c e  a  d a y 
B  MI   
b o d y   m ass i n d e x 
B  U  N   
bl o o d  ur e a  nitr o g e n 
C-  S S  R S                                    
C ol u  m bi a-  S ui ci d e  S e v erit y   R ati n g  S c al e  
C  A  H   
c o n g e nit al  a dr e n al  h y p er pl asi a 
c  A  M P  
c y cli c  a d e n osi n e   m o n o p h os p h at e 
C a v g 
a v er a g e  c o n c e ntr ati o n  
C F  R   
C o d e  of  F e d er al   R e g ul ati o ns 
C m a x  
m a xi  m u  m  c o n c e ntr ati o n   
C  N S   
c e ntr al   n er v o us s yst e  m 
C  O  N S  O  R T      
C o ns oli d at e d  St a n d ar ds  of   R e p orti n g  Tri als 
C  R F   
c orti c otr o pi n- r el e asi n g f a ct or 
C  R F 1  
c orti c otr o pi n-r el e asi n g f a ct or t y p e- 1 
C S E   
cli ni c all y si g nifi c a nt  a d v ers e  eff e ct  
C T  C  A E      
C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v ers e  E v e nts  
DI LI   
d r u g-i n d u c e d li v er i nj ur y 
D L T   
d os e- li  miti n g t o xi cit y 
D  N  A   
d e o x yri b o n u cl ei c  a ci d  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 6 2 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 2  of  8 0 
D  R E   
dis e as e -r el at e d  e v e nt 
D S  M  -  V 
Di a g n osti c  a n d  St atisti c al   M a n u al  of   M e nt al   H e alt h   Dis or d ers   -  Fift h 
E diti o n  
E 2  
estr a di ol  
E  C  G  
el e ctr o c ar di o gr a  m  
e  G F  R  
esti  m at e d  gl o  m er ul ar  filtr ati o n r at e 
F  A S  
F ull   A n al ysis  S et  
F  D  A  
F o o d  a n d   Dr u g   A d  mi nistr ati o n 
F S  H  
f olli cl e-sti  m ul ati n g  h or  m o n e 
G  C P   
G o o d   Cli ni c al  Pr a cti c e   
H  A  D S   
H os pit al   A n xi et y  a n d   D e pr essi o n  S c al e 
h  C  G 
h u  m a n  c h ori o ni c  g o n a d otr o pi n 
H  D P E   
hi g h- d e nsit y  p ol y et h yl e n e 
H E E  N T      
h e a d,  e y es,  e ars,  n e c k,  a n d t hr o at 
HI  V   
h u  m a n i  m  m u n o d efi ci e n c y  vir us 
H P  A   
h y p ot h al a  mi c- pit uit ar y -a dr e n al  
H  R T   
h or  m o n al r e pl a c e  m e nt t h er a p y  
I  C F 
i nf or  m e d  c o ns e nt f or  m 
I  C  H 
I nt er n ati o n al   C o u n cil f or H ar  m o nis ati o n   
I  N  R 
i nt er n ati o n al  n or  m ali z e d r ati o 
I  R  B 
I nstit uti o n al   R e vi e  w   B o ar d 
L F T  
li v er f u n cti o n t est 
L  H  
l ut ei ni zi n g  h or  m o n e 
M  A  D   
m ulti pl e  as c e n di n g  d os e 
M.I.  N.I. 
Mi ni I nt er n ati o n al   N e ur o ps y c hi atri c I nt er vi e  w    
M  C  H   
m e a n  c or p us c ul ar  h e  m o gl o bi n 
M  C  V   
m e a n    c or p us c ul ar  v ol u  m e 
M  D  D   
m aj or  d e pr essi v e  d  is or d er 
M e d  D  R  A      
M e di c al   Di cti o n ar y f or   R e g ul at or y   A cti viti es    
N  O  A E L      
n o- o bs er v e d- a d v ers e- eff e ct l e v el  
O T  C   
o v er t h e  c o u nt er 
P  D  
p h ar  m a c o d y n a  mi c (s) 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 6 3 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 3  of  8 0 
P  GI  C  
P ati e nt   Gl o b al I  m pr essi o n  of   C h a n g e 
P  K  
p h ar  m a c o ki n eti c (s) 
Q  D   
o n c e  a  d a y  
Q T c F   
Fri d eri ci a -c orr e ct e d   Q T i nt er v al  
R  B  C   
r e d  bl o o d  c ell 
S  A E  
s eri o us  a d v ers e  e v e nt  
S  A P  
st atisti c al  a n al ysis  pl a n  
S F - 3 6 
S h ort  F or  m  3 6 
S  G  O T  
s er u  m  gl ut a  mi c- o x al o a c eti c tr a ns a  mi n as e 
S  G P T  
s er u  m gl ut a  mi c - p yr u vi c tr a ns a  mi n as e 
S  H  B  G  
s e x  h or  m o n e – bi n di n g  gl o b uli n 
T 1/ 2 
h alf lif e  
T  A  R T  
t esti c ul ar  a dr e n al r est t u  m ors 
T E  A E  
tr e at  m e nt-e  m er g e nt  a d v ers e  e v e nt  
T m a x  
ti  m e  of   m a xi  m u  m  c o n c e ntr ati o n 
T S  H  
t h yr oi d-sti  m ul ati n g  h or  m o n e 
U L  N   
u p p er  li  mit  of  n or  m al 
W  B  C    
w hit e  bl o o d  c ell 
W  O  C  B P       
w o  m a n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 6 4 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 5  of  8 0 
 
1 2. 3     A p p e n di x  3:  St u d y   G o v e r n a n c e   C o nsi d e r ati o ns   
1 2. 3. 1     R e g ul at o r y  a n d   E  t hi c al C  o  m pli a n c e  
T his  cli ni c al st u d y   w as  d esi g n e d  a n d s h all  b e i  m pl e  m e nt e d  a n d r e p ort e d i n  a c c or d a n c e   wit h t h e 
pr ot o c ol, t h e I  C  H   H ar  m o ni z e d  Tri p artit e   G ui d eli n es f or   G o o d   Cli ni c al  Pr a cti c e,  a p pli c a bl e l o c al 
r e g ul ati o ns (i n cl u di n g  E ur o p e a n   Dir e cti v e  2 0 0 1/ 2 0/ E  C  a n d C F  R   Titl e   2 1),  a n d t h e  et hi c al 
pri n ci pl es l ai d  d o  w n i n t h e   D e cl ar ati o n  of   H elsi n ki. 
1 2. 3. 2     R es p o nsi biliti es  of t h e   I n v esti g at o r  a n d I  R  B 
T h e  pr ot o c ol  a n d t h e  pr o p os e d  I  C F   m ust  b e r e vi e  w e d  a n d  a p pr o v e d  b y  a  pr o p erl y  c o nstit ut e d 
I  R  B  b ef or e st u d y st art.    A si g n e d  a n d  d at e d st at e  m e nt t h at t h e  pr ot o c ol  a n d i nf or  m e d  c o ns e nt 
h a v e  b e e n  a p pr o v e d  b y t h e I  R  B   m ust  b e  gi v e n t o  S pr u c e  b ef or e st u d y i niti ati o n.   Pri or t o st u d y 
st art, t h e  I n v esti g at or is r e q uir e d t o si g n  a  pr ot o c ol si g n at ur e  p a g e  c o nfir  mi n g  his/ h er  a gr e e  m e nt 
t o  c o n d u ct t h e st u d y i n  a c c or d a n c e   wit h t h es e  d o c u  m e nts  a n d  all  of t h e i nstr u cti o ns  a n d 
pr o c e d ur es f o u n d i n t his  pr ot o c ol  a n d t o  gi v e  a c c ess t o  all r el e v a nt  d at a  a n d r e c or ds t o  S pr u c e’ s 
m o nit ors,  a u dit ors,  c  li ni c al q u alit y  ass ur a n c e r e pr es e nt ati v es,  d esi g n at e d  a g e nts  of  S pr u c e, I  R  Bs, 
a n d r e g ul at or y  a ut h oriti es  as r e q uir e d. 
1 2. 3. 3     I nf o r  m e d C  o ns e nt  
Eli gi bl e  s u bj e cts   m a y  o nl y  b e i n cl u d e d i n t h e st u d y  aft er  pr o vi di n g   writt e n (  wit n ess e d,   w h er e 
r e q uir e d  b y l a  w  or r e g ul ati o n), I  R  B- a p pr o v e d i nf or  m e d  c o ns e nt  or, if i n c a p a bl e  of  d oi n g s o,  aft er 
s u c h  c o ns e nt  h as  b e e n  pr o vi d e d  b y  a l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e  of t h e s u bj e ct .  I nf or  m e d 
c o ns e nt   m ust  b e  o bt ai n e d  b ef or e  c o n d u cti n g  a n y  pr o t o c ol-s p e cifi e d  pr o c e d ur es .  T h e  pr o c ess  of 
o bt ai ni n g i nf or  m e d  c o ns e nt s h o ul d  b e  d o c u  m e nt e d i n t h e  s u bj e ct s o ur c e  d o c u  m e nts. 
A n y  c h a n g es t o t h e  pr o p os e d  c o ns e nt f or  m s u g g est e d  b y t h e I n v esti g at or   m ust  b e  a gr e e d t o  b y 
S pr u c e  b ef or e s u b  missi o n t o t h e I  R  B,  a n d  a  c o p y  of t h e  a p pr o v e d  v ersi o n   m ust  b e  pr o vi d e d t o t h e 
st u d y   m o nit or  aft er I  R  B  a p pr o v al. 
1 2. 3. 1     Sit e  M o nit o ri n g    a n d  P r ot o c ol   A d h e r e n c e  
B ef or e st u d y i niti ati o n,  at  a sit e i niti ati o n  visit  or  at  a n   I n v esti g at or’s   m e eti n g,  a  S pr u c e 
r e pr es e nt ati v e   will r e vi e  w t h e  pr ot o c ol  a n d c as e r e p ort f or  m s   wit h t h e  I n v esti g at ors  a n d t h eir 
st aff.    D uri n g t h e st u d y, t h e fi el d   m o nit or   will  visit t h e sit e r e g ul arl y t o  c h e c k t h e  c o  m pl et e n ess 
of  s u bj e ct r e c or ds, t h e  a c c ura c y  of  e ntri es  o n t h e  c as e r e p ort f or  m s,  a d h er e n c e t o t h e  pr ot o c ol  a n d 
t o G  C P  , t h e  pr o gr ess  of  e nr oll  m e nt,  a n d t h at st u d y  dr u g is  b ei n g st or e d,  dis p e ns e d,  a n d  a c c o u nt e d 
f or  a c c or di n g t o s p e cifi c ati o ns.    K e y st u d y  p ers o n n el   m ust  b e  a v ail a bl e t o  assist t h e fi el d   m o nit or 
d uri n g t h es e  visits. 
F or  e a c h s u bj e ct i n t h e st u d y, t h e  I n v esti g at or   m ust   m ai nt ai n s o ur c e  d o c u  m e nts  c o nsisti n g  of  c as e 
a n d  visit  n ot es ( h os pit al  or  cli ni c   m e di c al r e c or ds)  t h at c o nt ai n  d e  m o gr a p hi c  a n d   m e di c al 
i nf or  m ati o n, l a b or at or y  d at a,  E  C  Gs,  a n d t h e r es ults  of  a n y  ot h er t ests  or  ass ess  m e nts.  All 
i nf or  m ati o n  o n c as e r e p ort f or  m s   m ust  b e tr a c e a bl e t o t h es e s o ur c e  d o c u  m e nts i n t h e  s u bj e ct's 
fil e.    D at a  n ot r e q uiri n g  a s e p ar at e   writt e n r e c or d   will  b e  d efi n e d  b ef or e st u d y st art  a n d   will  b e 
r e c ord e d  dir e ctl y  o n t h e  c as e r e p ort f or  m s,   w hi c h   will  b e  d o c u  m e nt e d  as  b ei n g t h e s o ur c e  d at a.  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 6 6 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 6  of  8 0 
T h e  I n v esti g at or   m ust  als o  k e e p t h e  ori gi n al I  C F si g n e d  b y t h e s u bj e ct ( a si g n e d  c o p y is  gi v e n t o 
t h e s u bj e ct).   
T h e  I n v esti g at or   m ust  gi v e t h e   m o nit or  a c c ess t o  all r el e v a nt s o ur c e  d o c u  m e nts t o  c o nfir  m t h eir 
c o nsist e n c y   wit h t h e  c as e r e p ort f or  m  e ntri es .   S pr u c e   m o nit ori n g st a n d ar ds r e q uir e f ull 
v erifi c ati o n f or t h e  pr es e n c e  of i nf or  m e d  c o ns e nt,  a d h er e n c e t o t h e i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a, 
d o c u  m e nt ati o n  of  S  A Es,  a n d t h e r e c or di n g  of  d at a t h at   will  b e  us e d f or  all  pri  m ar y  a n d s af et y 
v ari a bl es .    A d diti o n al  c h e c ks  of t h e  c o nsist e n c y  of t h e s o ur c e  d at a   wit h t h e   C  R Fs  ar e  p erf or  m e d 
a c c or di n g t o t h e st u d y- s p e cifi c   m o nit ori n g  pl a n .    N o i nf or  m ati o n i n s o ur c e  d o c u  m e nts  a b o ut t h e 
i d e ntit y  of t h e s u bj e cts will  b e  dis cl os e d.   
R e pr es e nt ati v es  of  S pr u c e   m ust  b e  all o  w e d t o  visit  all st u d y sit e l o c ati o ns  p eri o di c all y t o  ass ess 
t h e  d at a,  q u alit y,  a n d st u d y i nt e grit y.  O nsit e  , t h e y   will r e vi e  w st u d y r e c or ds  a n d  dir e ctl y 
c o  m p ar e t h e  m   wit h s o ur c e  d o c u  m e nts,  dis c uss t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y   wit h t h e I n v esti g at or,  a n d 
v erif y t h at t h e f a ciliti es r e  m ai n  a c c e pt a bl e .  I n  a d diti o n, t h e st u d y   m a y  b e  e v al u at e d  b y  S pr u c e 
i nt er n al  a u dit ors  a n d  g o v er n  m e nt i ns p e ct ors,   w h o   m ust  b e  all o  w e d  a c c ess t o c as e r e p ort f or  m s, 
s o ur c e  d o c u  m e nts,  a n d  ot h er st u d y fil es.   S pr u c e  a u dit r e p orts   will  b e  k e pt  c o nfi d e nti al.   T h e 
I n v esti g at or   m ust  n otif y  S pr u c e  pr o  m ptl y  of  a n y i ns p e cti o ns s c h e d ul e d  b y r e g ul at or y  aut h oriti es 
a n d  pr o  m ptl y f or  w ar d  c o pi es  of i ns p e cti o n r e p orts t o  S pr u c e. 
1 2. 3. 2     D at a   
1 2. 3. 2. 1  D at a  Pr ot e cti o n 
All   m e as ur es   will  b e t a k e n   t o  c o  m pl y   wit h t h e  a p pli c a bl e r ul es  o n  pr ot e cti o n  of  p ers o n al  d at a  a n d 
w h at t o  d o   i n  c as e  of  a  d at a s e c urit y  br e a c h.   
P arti ci p a nts   will   b e  assi g n e d  a  u ni q u e i d e ntifi er  b y t h e  S p o ns or.    A n y  p arti ci p a nt r e c or ds  or 
d at as ets t h at  ar e tr a nsf err e d t o t h e  S p o ns or   will  c o nt ai n t h e i d e ntifi er  o nl y;  p arti ci p a nt  n a  m es  or 
a n y i nf or  m ati o n   w hi c h   w o ul d   m a k e t h e  p arti ci p a nt i d e ntifi a bl e   will  n ot  b e tr a ns f err e d.   
1 2. 3. 2. 2  Dis cl os ur e  of   D at a 
All i nf or  m ati o n  o bt ai n e d  d uri n g t h e  c o n d u ct  of t his st u d y   will  b e r e g ar d e d  as  c o nfi d e nti al,  a n d 
writt e n  p er  missi o n fr o  m  S pr u c e is r e q uir e d  pri or t o  dis cl osi n g  a n y i nf or  m ati o n   r el at e d t o t his 
st u d y.    M a n us cri pts f or  p u bli c ati o n   will  b e  pr e p ar e d i n  a c c or d a n c e   wit h t h e  S pr u c e  p u bli c ati o n 
p oli c y.   S u b  missi o n  of   m a n us cri pts t o t h e  S p o ns or f or r e vi e  w  a n d  c o  m  m e nt is r e q uir e d  pri or t o 
s u b  missi o n t o  a  p u blis h er.   T his r e q uir e  m e nt s h o ul d  n ot  b e  c o nstr u e d  as  a   m e a ns  of r estri cti n g 
p u bli c ati o n  b ut is i nt e n d e d s ol el y t o  e ns ur e  c o n c urr e n c e r e g ar di n g  d at a,  e v al u ati o ns,  a n d 
c o n cl usi o ns  a n d t o  pr o vi d e  a n  o p p ort u nit y t o s h ar e   wit h t h e I n v esti g at or  a n y  n e  w  or  u n p u blis h e d 
i nf or  m ati o n  of   w hi c h t h e I n v esti g at or   m a y  b e  u n a  w ar e. 
1 2. 3. 2. 3  C as e  R e p ort  F or  ms /  El e ctr o ni c   D at a  R e c or ds 
As  us e d i n t his  pr ot o c ol, t h e t er  m   c as e r e p ort f or  m  s h o ul d  b e  u n d erst o o d t o r ef er t o  eit h er  a  p a p er 
f or  m  or  a n  el e ctr o ni c  d at a r e c or d  or  b ot h,  d e p e n di n g  o n t h e  d at a  c oll e cti o n   m et h o d  us e d i n t his 
tri al. 
A   c as e r e p ort f or  m  is r e q uir e d  a n d s h o ul d  b e  c o  m pl et e d f or  e a c h i n cl u d e d s u bj e ct.  T h e 
c o  m pl et e d  ori gi n al  c as e r e p ort f or  m s ar e t h e s ol e  pr o p ert y  of  S pr u c e  a n d s h o ul d  n ot  b e   m a d e 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 6 7 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 7  of  8 0 
a v ail a bl e i n  a n y f or  m t o t hir d  p arti es,  e x c e pt f or  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v es  of  S pr u c e  or 
a p pr o pr i at e r e g ul at or y  a ut h oriti es,   wit h o ut   writt e n  p er  missi o n fr o  m  S pr u c e. 
It is t h e I n v esti g at or's r es p o nsi bilit y t o  e ns ur e  c o  m pl eti o n of  a n d t o r e vi e  w  a n d  a p pr o v e  all  c as e 
r e p ort f or  ms.  C as e r e p ort f or  m  s   m ust  b e si g n e d  b y t h e I n v esti g at or  or  b y  a n  a ut h ori z e d st aff 
m e  m b er  .   T h es e si g n at ur es s er v e t o  att est t h at t h e i nf or  m ati o n  c o nt ai n e d  o n t h e c as e r e p ort f or  m s 
is tr u e.  At  all ti  m es, t h e   I n v esti g at or  h as fi n al  p ers o n al r es p o nsi bilit y f or t h e  a c c ur a c y  a n d 
a ut h e nti cit y  of  all  cli ni c al  a n d l a b or at or y  d at a  e nt er e d  o n t h e  c as e r e p ort f or  m s.  S u bj e ct  s o ur c e 
d o c u  m e nts  ar e t h e  p h ysi ci a n's  s u bj e ct r e c or ds   m ai nt ai n e d  at t h e tri al sit e.  I n   m ost  c as es, t h e 
s o ur c e  d o c u  m e nts   will  b e t h e  h os pit al's  or t h e  p h ysi ci a n's  c h art.   I n  c as es   w h er e t h e s o ur c e 
d o c u  m e nts  ar e t h e  h os pit al  or t h e  p h ysi ci a n's  c h art, t h e i nf or  m ati o n  c oll e ct e d  o n t h e  c as e r e p ort 
f or  ms   m ust   m at c h t h os e  c h arts .   
I n s o  m e  c as es, t h e  c as e r e p ort f or  m   m a y  als o s er v e  as t h e s o ur c e  d o c u  m e nt.  I n t h es e  c as es, 
S pr u c e  a n d t h e I n v esti g at or   m ust  pr os p e cti v el y  d o c u  m e nt   w hi c h it e  ms   will  b e r e c or d e d i n t h e 
s o ur c e  d o c u  m e nts  a n d   w hi c h it e  ms  will  b e r e c or d e d i n t h e  c as e r e p ort f or  m   as t h e s o ur c e 
d o c u  m e nt. 
1 2. 3. 2. 4  R e c or d  R et e nti o n  
T o  e n a bl e  e v al u ati o ns  a n d/ or  a u dits fr o  m r e g ul at or y  a ut h oriti es  or  S pr u c e  or its  d esi g n e es, t h e 
In v esti g at or  a gr e es t o  k e e p r e c or ds  t h at i n cl u d e t h e i d e ntit y  of  all s u bj e cts (s uffi ci e nt i nf or  m ati o n 
t o li n k r e c or ds [e g , c as e r e p ort f or  m s  a n d  h os pit al r e c or ds]),  all  ori gi n al si g n e d  I  C Fs,  c o pi es  of 
all  c as e r e p ort f or  m s,  S  A E f or  ms, s o ur c e  d o c u  m e nts,  a n d tr e at  m e nt  dis p ositi o n.   T h e r e c or ds 
s h o ul d  b e r et ai n e d  b y t h e I n v esti g at or  a c c or di n g t o I  C  H  or  l o c al r e g ul ati o ns,  or  as s p e cifi e d i n 
t h e   Cli ni c al  St u d y   A gr e e  m e nt,   w hi c h e v er is l o n g er.   
If t h e In v esti g at or r el o c at es, r etir es,  or f or  a n y r e as o n   wit h dr a  ws fr o  m t h e tri al,  S pr u c e s h o ul d  b e 
pr os p e cti v el y  n otifi e d,  a n d t h e tri al r e c or ds   m ust  b e tr a nsf err e d t o  a n  a c c e pt a bl e  d esi g n e e, s u c h 
as  a n ot h er  I n v esti g at or,  a n ot h er i nstit uti o n,  or  S pr u c e.  T h e  I n v esti g at or   m ust  o bt ai n  S pr u c e's 
writt e n  p er  missi o n  b ef or e  dis p osi n g  of  a n y r e c or ds,  e v e n if r et e nti o n r e q uir e  m e nts  h a v e  b e e n 
m et.   
1 2. 3. 3     A  m e n d  m e nts   
T h e st u d y s h all  b e  c o n d u ct e d  as  d es cri b e d i n t his  a p pr o v e d  pr ot o c ol.    All r e visi o ns t o t h e 
pr ot o c ol   m ust  b e  dis c uss e d   wit h,  a n d  b e  pr e p ar e d  b y,  S pr u c e .   T h e I n v esti g at or s h o ul d  n ot 
i  m pl e  m e nt  a n y  d e vi ati o n  or  c h a n g e t o t h e  pr ot o c ol   wit h o ut  pri or r e vi e  w  b y  a n d  d o c u  m e nt e d 
a p pr o v al/f a v or a bl e  o pi ni o n fr o  m t h e I  R  B  of  a n   A  m e n d  m e nt,  e x c e pt   w h er e  n e c ess ar y t o  eli  mi n at e 
a n i  m  m e di at e  h a z ar d(s) t o st u d y  s u bj e cts.    A n y si g nifi c a nt  d e vi ati o n   m ust  b e  d o c u  m e nt e d. 
If  a  d e vi ati o n  or  c h a n g e t o  a  pr ot o c ol is i  m pl e  m e nt e d t o  eli  mi n at e  a n i  m  m e di at e  h a z ar d(s)  pri or 
t o  o bt ai ni n g I  R  B  a p pr o v al/f a v or a bl e  o pi ni o n, t h e  d e vi ati o n  or  c h a n g e   will  b e s u b  mitt e d  as s o o n 
as  p ossi bl e t o: 
•     I  R  B f or r e vi e  w  a n d  a p pr o v al/f a v or a bl e  o pi ni o n 
•     S pr u c e 
•     R e g ul at or y   A ut h orit y(i es), if r e q uir e d  b y l o c al r e g ul ati o ns. 
D o c u  m e nt ati o n  of  a p pr o v al si g n e d  b y t h e  c h air p ers o n  or  d esi g n e e  of t h e I  R  B(s)   m ust  b e s e nt t o 
S pr u c e.  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 6 8 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  6 8  of  8 0 
If t h e r e visi o n is  a n   A d  mi nistr ati v e  L etter, I n v esti g at ors   m ust i nf or  m t h eir I  R  B(s).   
If  a n   A  m e n d  m e nt s u bst a nti all y  alt ers t h e st u d y  d esi g n  or i n cr e as es t h e  p ot e nti al ris k t o t h e 
s u bj e ct: ( 1) t h e  c o ns e nt f or  m   m ust  b e r e vis e d  a n d s u b  mitt e d t o t h e I  R  B(s) f or r e vi e  w  a n d 
a p pr o v al/f a v or a bl e  o pi ni o n; ( 2) t h e r e vis e d f or  m   m ust  b e  us e d t o  o bt ai n  c o ns e nt fr o  m  s u bj e cts 
c urr e ntl y  e nr oll e d i n t h e st u d y if t h e y  ar e  aff e ct e d  b y t h e   A  m e n d  m e nt;  a n d ( 3) t h e  n e  w f or  m   m ust 
b e  us e d t o  o bt ai n  c o ns e nt fr o  m  n e  w s u bj e cts  pri or t o  e nr oll  m e nt. 
1 2. 3. 4     S p o ns o r   Dis c o nti n u ati o n 
Pr e  m at ur e t er  mi n ati o n  of t his  cli ni c al tri al   m a y  o c c ur  b e c a us e  of  a r e g ul at or y  a ut h orit y  d e cisi o n, 
c h a n g e i n  o pi ni o n  of t h e I  R  B,  dr u g s af et y  pr o bl e  ms,  or  at t h e  dis cr eti o n  of  S pr u c e.  I n  a d diti o n, 
S pr u c e r et ai ns t h e ri g ht t o  dis c o nti n u e  d e v el o p  m e nt  of  S P  R 0 0 1  at  a n y ti  m e. 
If  a tri al is  pr e  m at ur el y t er  mi n at e d  or  dis c o nti n u e d,  S pr u c e   will  pr o  m ptl y  n otif y t h e I n v esti g at or.  
Aft er  n otifi c ati o n, t h e   In v esti g at or   m ust  c o nt a ct  all  p arti ci p ati n g  s u bj e cts wit hi n   7  d a ys  a n d  h a v e 
p arti ci p ati n g  s u bj e cts c o  m pl et e fi n al  visit s af et y  ass ess  m e nts .  As  dir e ct e d  b y  S pr u c e,  all tri al 
m at eri als   m ust  b e  c oll e ct e d  a n d  all  c as e r e p ort f or  m  s  c o  m pl et e d t o t h e  gr e at est  e xt e nt  p ossi bl e. 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 6 9 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 1  of  8 0 
 
1 2. 5     A p p e n di x  5:   C o nt r a c e pti v e   G ui d a n c e  a n d   C oll e cti  o n  of  P r e g n a n c y I nf o r  m ati o n 
1 2. 5. 1     C o nt r a c e pti v e   G ui d a n c e   
1 2. 5. 1. 1  M al e   P arti ci p a nts 
M al e  s   wit h f e  m al e  p art n ers  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al, i n cl u di n g t h os e   w h o  ar e  br e astf e e di n g,  ar e 
eli gi bl e t o  p arti ci p at e if t h e y  a gr e e t o   O  N E  of t h e f oll o  wi n g:  
1.    Ar e  a bsti n e nt fr o  m  p e nil e- v  a gi n al i nt er c o urs e  as t h eir  us u al  a n d  pr ef err e d lif est yl e 
( a bsti n e nt  o n  a l o n g-t er  m  a n d  p ersist e nt  b asis)  a n d  a gr e e t o r e  m ai n  a bsti n e nt 
2.    A gr e e t o  us e  a   m al e  c o n d o  m  pl us  p art n er  us e  of  a  c o ntr a c e pti v e   m et h o d   wit h  a f ail ur e 
r at e  of  < 1  %  p er  y e ar  as  d es cri b e d in  T a bl e  1 2- 4  f or t h e  d ur ati o n  of t h e st u d y. 
3.    A gr e e t o r  efr ai n fr o  m  d o n ati n g s p er  m t hr o u g h o ut t h e tr e at  m e nt  p eri o d  a n d f or  9 0  d a ys 
aft er t h e l ast  d os e  of st u d y   m e di c ati o n.  
 
1 2. 5. 1. 2  F e  m al e  P arti ci p a nts 
A   w o  m a n is  c o  nsi d er e d f ertil e f oll o  wi n g   m e n ar c h e  a n d  u ntil  b e c o  mi n g  p ost-  m e n o p a us al  u nl ess 
p er  m a n e ntl y st eril e.     W o  m e n i n t h e f oll o  wi n g  c at e g ori es  ar e  n ot  c o nsi d er e d   w o  m e n  of 
c hil d b e ari n g  p ot e nti al ( W  O  C  B P   ): 
1.    Pr e  m e n ar c h al  
2.    Pr e  m e n o p a us al f e  m al e   wit h  o n e  of t h e f oll o  wi n g: 
a.    D o c u  m e nt e d  h yst er e ct o  m y   
b.    D o c u  m e nt e d  bil at er al s al pi n g e ct o  m y   
c.    D o c u  m e nt e d  bil at er al  o o p h or e ct o  m y 
3.    P ost  m e n o p a us al 
a.    A  p ost  m e n o p a us al st at e is  d efi n e d  as  n o   m e ns es f or   1  y e ar  wit h o ut  a n  alt er n ati v e 
m e di c al  c a us e  .    A  hi g h  F S  H l e v el i n t h e  p ost  m e n o p a us al r a n g e   m a y  b e  us e d t o 
c o nfir  m  a  p ost  m e n o p a us al st at e i n   w o  m e n  n ot  usi n g  h or  m o n al  c o ntr a c e pti o n  or 
h or  m o n al r e pl a c e  m e nt t h er a p y (  H  R T) .  H o  w e v er, i n t h e  a bs e n c e  of   1  y e ar  of 
a  m e n orr h e a,  a si n gl e  F S  H   m e as ur e  m e nt is i ns uffi ci e nt .   
F e  m al es  ar e  eli gi bl e t o  p arti ci p at e if t h e y  ar e  eit h er  n ot  c o nsi d er e d    W  O  C  B P  or  a gr e e t o  us e  a 
hi g hl y  eff e cti v e  c o ntr a c e pti v e   m et h o d ( d es cri b e d i n  T a bl e  1 2 - 4) f or t h e  d ur ati o n  of t h e st u d y.  
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 7 2 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 3  of  8 0 
r e p ort e d r e g ar dl ess  of f et al st at us ( pr es e n c e  or  a bs e n c e  of  a n o  m ali es)  or i n di c ati o n f or t h e 
pr o c e d ur e.   
1 2. 5. 2. 2  F e  m al e  P arti ci p a nts   W h o  B e c o  m e  Pr e g n a nt 
T h e  I n v esti g at or   will  c oll e ct  pr e g n a n c y i nf or  m ati o n  o n  a n y f e  m al e  p arti ci p a nt   w h o  b e c o  m es 
pr e g n a nt   w hil e  p arti ci p ati n g i n t his st u d y.  I nf or  m ati o n   will  b e r e c or d e d  o n t h e  a p pr o pri at e f or  m 
a n d s u b  mitt e d t o t h e  S p o ns or   wit hi n  2 4  h o urs  of t h e sit e l e ar ni n g  of t h e  pr e g n a n c y.   T h e 
p arti ci p a nt   will  b e f oll o  w e d t o  d et er  mi n e t h e  o ut c o  m e  of t h e  pr e g n a n c y.   T h e  In v esti g at or   will 
c oll e ct f oll o  w - u p i nf or  m ati o n  o n t h e  p arti ci p a nt  a n d t h e  n e o n at e  a n d t h e i nf or  m ati o n   will  b e 
f or  w ar d e d t o t h e  S p o ns or.    G e n er all y, f oll o  w- u p   will  n ot  b e r e q uir e d f or l o n g er t h a n  6 t o  8   w e e ks 
b e y o n d t h e  esti  m at e d  d eli v er y  d at e.    A n y t er  mi n ati o n  of  pr e g n a n c y   will  b e r e p ort e d, r e g ar dl ess  of 
f et al st at us ( pr es e n c e  or  a bs e n c e  of  a n o  m ali es)  or i n di c ati o n f or t h e  pr o c e d ur e. 
A n y  pr e g n a n c y  c o  m pli c ati o n   will  b e r e p ort e d  as  a n   A E  or  S  A E.    A s p o nt a n e o us  a b orti o n is 
al  w a ys  c o nsi d er e d t o  b e  a n  S  A E  a n d   will  b e r e p ort e d  as s u c h.   A n  el e cti v e t er  mi n ati o n  of  a 
pr e g n a n c y is  n ot  c o nsi d er e d  a n  S  A E.   W hil e t h e    I n v esti g at or is  n ot  o bli g at e d t o  a cti v el y s e e k t his 
i nf or  m ati o n i n f or  m er st u d y  p arti ci p a nts,  h e  or s h e   m a y l e ar n  of  a n  S  A E t hr o u g h s p o nt a n e o us 
r e p orti n g.   
A n y f e  m al e  p arti ci p a nt   w h o  b e c o  m es  pr e g n a nt   w hil e  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y   will   b e   wit h dr a  w n 
fr o  m t h e st u d y.
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 7 4 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 4  of  8 0 
 
1 2. 6     A p p e n di x  6:   G e n eti cs   
G e n eti c t esti  n g  a n d st or a g e  of i d e ntifi a bl e s a  m pl es ( e g , wit h   s u bj e ct i d e ntifi er  n u  m b ers) f or 
p h ar  m a c o g e n o  mi cs  e v al u ati o n is  a n  o pti o n al  p art  of t his st u d y.   T his s a  m pl e   m a y  b e t est e d f or 
dr u g   m et a b olis  m  e n z y  m e  a n d tr a ns p ort er  p ol y  m or p his  ms.   T h es e  p ol y  m or p his  ms   m a y  b e 
e v al u at e d  usi n g  a n  a n al yti c al   m et h o d ol o g y t h at  c o  m pr e h e nsi v el y  ass ess es   a n  arr a y  of  dr u g 
m et a b olis  m  e n z y  m e  a n d tr a ns p ort er  g e n es fr o  m  a si n gl e s a  m pl e.    A d diti o n all y,  g e n es r el at e d t o 
t h e   m e c h a nis  m  of  a cti o n  of  S P  R 0 0 1   m a y  b e  e v al u at e d.  Alt er n ati v e  g e n ot y p  i n g  pl atf or  ms   m a y  b e 
us e d, if  a p pr o pri at e, t o  c o nfir  m i niti al r es ults.  S u bj e ct s   m a y  h a v e t h e  g e n ot y pi n g  o  mitt e d  at t h e 
dis cr eti o n  of t h e I n v esti g at or  a n d/ or  S p o ns or ( e g , if  pr e vi o usl y t est e d  usi n g t h e s a  m e 
pl atf or  m/t e c h n ol o g y).   S a  m pl es   will  b e st or e d f or  a   m a xi  m u  m  of  5  y e ars  aft er t h e l ast  s u bj e ct 
visit f or t h e st u d y;  a n y s a  m pl e r e  m ai ni n g  at t h at ti  m e   will  b e  d estr o y e d .  S a  m pl es   will  b e st or e d 
at  a f a cilit y s el e ct e d  b y t h e st u d y  S p o ns or. 
 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 7 5 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 6  of  8 0 
•     R e p e at li v er  c h e  mistr y t ests (i n cl u d e   A L T,   A S T,  al k ali n e 
p h os p h at as e,  a n d  bilir u bi n)  a n d  p erf or  m li v er  e v e nt 
f oll o  w-u p  ass ess  m e nts   wit hi n  2 4  h o u rs . 
•     M o nit or  p arti ci p a nt t  wi c e   w e e kl y  u ntil li v er  c h e  mistr y 
t est  a b n or  m aliti es r es ol v e, st a bili z e,  or r et ur n t o  bas eli n e.  
•     A s p e ci alist  or  h e p at ol o g y  c o ns ult ati o n is r e c o  m  m e n d e d.   
If   A  L  T ≥ 3 x  U  L  N   A  N  D  bili r u bi n  < 2 x   U  L  N  a n d I  N  R   ≤ 1. 5:   
•     R e p e at li v er  c h e  mistr y t ests (i n cl u d e   A L T,   A S T,  al k ali n e 
p h os p h at as e,  bilir u bi n)  a n d  p erf or  m li v er  c h e  mistr y 
f oll o  w-u p  ass ess  m e nts   wit hi n  2 4 t o  7 2  h o urs.  
•     M o nit or  p arti ci p a nts   w e e kl y  u ntil li v er  c h e  mistr y 
a b n or  m aliti es r es ol v e, st a bili z e,  or r et ur n t o  b as eli n e.  
r e p ort f or  m. 
If   A  L  T ≥ 3 x  U  L  N   A  N  D  bili r u bi n   ≥ 2 x  U  L  N  o r 
I  N  R  > 1. 5: 
•     A nti  -n u cl e ar  a nti b o d y,  a nti – s  m o ot h   m us cl e 
a nti b o d y,  T y p e  1  a nti -li v er  ki d n e y   mi cr os o  m al 
a nti b o di es,  a n d  q u a ntit ati v e t ot al I g  G  or 
g a  m  m a  gl o b uli ns.  
•     S er u  m  a c et a  mi n o p h e n  a d d u ct   H P L  C  ass a y 
( q u a ntifi es  p ot e nti al  a c et a  mi n o p h e n 
c o ntri b uti o n t o li v er i nj ur y ) i n  p arti ci p a nts   wit h 
d efi nit e  or  li k el y  a c et a  mi no p h e n  us e i n t h e 
pr e c e di n g   w e e k.  
•     Li v er i  m a gi n g ( ultr as o u n d,   m a g n eti c 
r es o n a n c e,  or  c o  m p ut eri z e d t o  m o gr a p h y) 
a n d/ or li v er  bi o ps y t o  e v al u at e li v er  dis e as e; 
c o  m pl et e li v er . 
A b br e vi ati o ns  : A E  =  a d v ers e  e v e nt;   A L T  =  al a ni n e  a  mi n otr a nsf er as e;   A S T  =   as p art at e tr a ns a  mi n as e;  C P  K  =   cr e ati n e 
p h os p h o ki n as e ; C  R  O  =  c o ntr a ct r es e ar c h   or g a ni z ati o n;  H P L  C  =   hi g h -p erf or  m a n c e li q ui d  c hr o  m at o gr a p h y;  I g  G  = 
i  m  m u n o gl o b uli n   G; I  N  R  = i nt er n ati o n al  n or  m ali z e d r atio;  L  D  H  =  l a ct at e  d e h y dr o g e n as e;  P  K  =  p h ar  m a c o ki n eti c; 
S  A E  = s eri o us  a d v ers e  e v e nt;  U L  N  =  u p p er li  mit  of  n or  m al  . 
1 S er u  m  bilir u bi n fr a cti o n ati o n s h o ul d  b e  p erf or  m e d if t esti n g is  a v ail a bl e .  If s er u  m  bilir u bi n fr a cti o n ati o n is  n ot 
i  m  m e di at el y  a v ail a bl e,  dis c o nti n u e st u d y   m e di c ati o n  if   A L T ≥ 3 x  U L  N  a n d  bilir u bi n   ≥ 2 x  U L  N  .  A d diti o n all y, if 
s er u  m  bilir u bi n fr a cti o n ati o n t esti n g is  u n a v ail a bl e, r e c or d t h e  a bs e n c e/ pr es e n c e  of  d et e ct a bl e  uri n ar y  bili r u bi n  o n 
di psti c k , w hi c h is i n di c ati v e  of  dir e ct  bilir u bi n  el e v ati o ns s u g g esti n g li v er i nj ur y  .   
2 All  e v e nts  of   A L T   ≥ 3 x  U L  N  a n d  bilir u bi n   ≥ 2 x  U L  N ( > 3 5  %  dir e ct  bilir u bi n)  or   A L T   ≥ 3 x  U L  N  a n d I  N  R  > 1. 5   m a y 
i n di c at e s e v er e li v er i nj ur y ( p ossi bl e ‘  H y’s  L a  w’)  a nd   m ust  b e r e p ort e d  as  a n  S  A E . 
3 N e  w  or   w ors e ni n g s y  m pt o  ms  b eli e v e d t o  b e r el at e d t o li v er i nj ur y (s u c h  as f ati g u e,  n a us e a,  v o  miti n g, ri g ht  u p p er 
q u a dr a nt  p ai n  or t e n d er n ess,  or j a u n di c e)  or  h y p ers e nsiti vit y (s u c h  as f e v er, r as h , or  e osi n o p hili a).  
4 I n cl u d es h e p atitis   A I g  M  a nti b o d y , h e p atitis   B s urf a c e  a nti g e n  a n d  h e p atitis   B  c or e  a nti b o d y (  H  B c  A b) , h e p atitis   C 
R  N  A  , c yt o  m e g al o vir us I g  M  a nti b o d y , E pst ei n -B arr  vir al  c a psi d  a nti g e n I g  M  a nti b o d y ( or if  u n a v ail a bl e, 
h et er o p hil e  a nti b o d y  or   m o n os p ot  t esti n g), a n d  h e p atitis  E I g  M  a nti b o d y .   
5 R e c or d t h e  d at e/ti  m e  of t h e  P  K  bl o o d s a  m pl e  dr a  w  a n d t h e  d at e/ti  m e  of t h e l ast  d os e  of   st u d y   m e di c ati o n  pri or t o 
t h e  bl o o d s a  m pl e  dr a  w  o n t h e c as e r e p ort f or  m .  If t h e  d at e  or ti  m e  of t h e l ast  d os e is  u n cl e ar,  pr o vi d e t h e 
p arti ci p a nt’s  b est  a p pr o xi  m ati o n .  If t h e  d at e/ti  m e  of t h e l ast  d os e  c a n n ot  b e  a p pr o xi  m at e d   O  R  a  P  K s a  m pl e  c a n n ot 
b e  c oll e ct e d i n t h e ti  m e  p eri o d i n di c at e d  a b o v e,  d o  n ot  o bt ai n  a  P  K s a  m pl e .  I nstr u cti o ns f or s a  m pl e  h a n dli n g  a n d 
s hi p pi n g  will  b e   pr o vi d e d i n t h e l a b or at or y   m a n u al fr o  m t h e  a p pli c a bl e  c e ntr al l a b or at or y.    
 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 7 7 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 8  of  8 0 
•     P arti ci p a nts  a p pr o v e d  b y t h e  S p o ns or  f or r est art  of st u d y   m e di c ati o n   m ust r et ur n t o t h e 
cli ni c t  wi c e  a   w e e k f or li v er  c h e  mistr y t ests  u ntil st a bl e li v er  c h e  mistr y t ests  h a v e  b e e n 
d e  m o nstr at e d ,  a n d t h e n st a n d ar d l a b or at or y   m o nit ori n g   m a y r es u  m e  as  p er  pr ot o c ol. 
•     If t h e  p arti ci p a nt   m e ets  pr ot o c ol-d efi n e d li v er  c h e  mistr y st o p pi n g  crit eri a  a ft er st u d y 
m e di c ati o n   r est art, st u d y   m e di c ati o n s h o ul d  b e  p er  m a n e ntl y  dis c o nti n u e d.   
•     T h e   M e di c al   M o nit or   m ust  b e i nf or  m e d  of t h e  o ut c o  m e f or t h e  p arti ci p a nt f oll o  wi n g 
st u d y   m e di c ati o n r est art.   
•     T h e  S p o ns or  m u  st  b e  n otifi e d  of  a n y   A Es.   
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 7 9 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  7 9  of  8 0 
 
1 2. 8     A p p e n di x  8:    E x cl u d e d   C o n c o  mit a nt    M  e di c ati o ns  a n d   Ot h e r    M e di c ati o ns  of 
C o n c e r n   
R osi glit a z o n e tr e at  m e nt is  n ot  p er  mitt e d  d uri n g t h e st u d y  as it  c o ul d  aff e ct t h e   s u bj e ct’s   A  C T  H 
l e v els.  Tr e at  m e nt   wit h t est ost er o n e is  als o  pr o hi bit e d.  
Dr u gs t h at  ar e  k n o  w n   t o  b e p ot e nt i n d u c ers  or i n hi bit ors  of   C  Y P 3  A 4  ar e  g e n er all y  e x cl u d e d  
b e c a us e  of  t h eir  p ot e nti al i  m p a ct  o n t h e   m et a b olis  m  of  S P  R 0 0 1.  F or   a n y  q u esti o ns, t h e 
I n v esti g at or s h o ul d  c o ns ult   wit h t h e M  e di c al  M o nit or  b ef or e  e nr olli n g t h e s u bj e   ct  i n t h e st u d y.  
St a bl e  d ail y  d os es  of  gl u c o c orti c oi ds  a n d  birt h  c o ntr ol  ar e  n ot r estri ct e d . 
T a bl e   1 2- 5.    E x cl u d e d   C  Y P 3  A 4 I n hi bit o rs  a n d I n d u c e rs 1 
B ut al bit al   
P h e n o b ar bit al  
C ar b a  m a z e pi n e   
P h e n yt oi n  
C hl or a  m p h e ni c ol   
Pi o glit a z o n e   
Cl arit hr o  m y ci n   
P os a c o n a z ol e  
C o ni v a pt a n   
Q u er c eti n   
Itr a c o n a z ol e 
Rif a b uti n   
K et o c o n a z ol e   
Rif a  m pi n   
Mi b efr a dil   
St. J o h n's    W ort  
M o d afi nil   
T elit hr o  m y ci n  
N ef a z o d o n e   
T o pir a  m at e  
O x c ar b a z e pi n e   
V ori c o n a z ol e   
1M a n y   m e di c ati o ns  us e d t o tr e at   h u  m a n  im  m u n o d efi ci e n c y   v ir us (  HI  V) a n d  h e p atitis  C  v  ir us (  H  C  V) ar e str o n g i n hi bit ors  of 
C  Y P 3  A 4  b ut  ar e  n ot list e d  a b o v e si n c e   s u bj e cts   wit h   HI  V a n d/ or   H C  V  ar e  e x cl u d e d.   
Dr u gs t h at  ar e  c o nsi d er e d   s e nsiti v e s u bstr at es 1 or  s u bstr at es   wit h  n arr o  w t h er a p e uti c r a n g es 2 f or 
C  Y P 3  A 4,   C  Y P 2  C 8,   C  Y P  2  C 9,  a n d/ or   C  Y P 2  C 1 9 s h o ul d  b e  a v oi d e d  as   m u c h  as  p ossi bl e.  
W h e n e v er f e asi bl e, t h e s u bj e ct      will  dis c o nti n u e  us e  of t h e  “  m e di c ati o n  of  c o n c er n. ”    As   wit h t h e 
e x cl u d e d   m et a b oli c i n hi bit ors  a n d i n d u c ers, i d e all y t h er e   will  b e  3 0  d a ys  or  5  h alf- li v es  b et  w e e n 
t h e l ast  d os e  of t h e  “  m e di c ati o n  of  c o n c er n ”  a n d t h e first  d os e  of st u d y  dr u g.     H o  w e v er, if 
w as h o ut is  n ot f e asi bl e, t h e n t h e I n v esti g at or s h o ul d  c o ns ult t h e   M  e di c al  M o nit or t o j oi ntl y 
d e ci d e  o n t h e  b est  c o urs e  of  a cti o n.  If  a   m e di c ati o n  o n t h e list  b el o  w is t o  b e  c o nti n u e d, it   m ust 
b e  us e d   wit h  c a uti o n  a n d t h e  s u bj e ct  c ar ef ull y f oll o  w e d.  
 
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 8 0 of 1 3 4

  
S pr u c e   Bi os ci e n c es, I n c.  
C o nfi d e nti al 
P a g e  8 0  of  8 0 
T a bl e   1 2- 6.    M e di c ati o ns  of   C o n c e r n:    S e nsiti v e  S u bst r at es  a n d  S u bst r at es   wit h  N a r r o  w 
T h e r a p e uti c    Wi n d o  ws (  M et a b oli z e d  b y   C  Y P 3  A 4,  2  C 8,  2  C 9,  o r  2  C 1 9)
1, 2   
Alf e nt a nil   
L o v ast ati n  
A pr e pit a nt   
L ur asi d o n e  
A v a n afil 3 
M  i d a z ol a  m 
B u d es o ni d e   
N al o g e x ol   
B us pir o n e   
Nis ol di pi n e   
C a ps ai ci n   
O  m e pr a z ol e   
C el e x o ci b   
Pi  m o zi d e  
Cl o b a z a  m   
Q u eti a pi n e   
D arif e n a ci n   
Q ui ni di n e   
Di h y dr o er g ot a  mi n e   
R e p a gl a ni d e   
Dr o n e d ar o n e   
Sil d e n afil 3 
El etri pt a n  
Si  m v ast ati n  
E pl er e n o n e  
T a cr oli  m us   
Er g ot a  mi n e  
Ti c a gr el or  
F el o di pi n e  
T ol v a pt a n  
F e nt a n yl  
Tri a z ol a  m  
Fl uti c as o n e   
V ar d e n afil 3  
L a ns o pr a z ol e  
W arf ari n    
L o  mit a pi d e  
 
1 S e nsiti v e   C Y P s u bstr at es  r ef ers t o  dr u gs   w h os e  pl as  m a ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti  m e  c ur v e (A  U  C  ) v al u es  h a v e 
b e e n s h o  w n t o i n cr e as e  5 -f ol d  or  hi g h er   w h e n  c o-a d  mi nist er e d   wit h  a  k n o  w n   C  Y P i n hi bit or  or  w h os e   A  U  C r ati o i n 
p o or   m et a b oli z ers  vs  e xt e nsi v e   m et a b oli z ers is  gr e at er t h a n  5 -f ol d.  
2 C Y P   s u bstr at e s   wit h  n arr o  w t h er a p e uti c r a n g e  r ef ers t o  dr u gs   wh os e  e x p os ur e -r es p o ns e r el ati o ns hi p i n di c at es t h at 
s  m all i n cr e as es i n t h eir  e x p os ur e l e v els  b y t h e  c o n c o  mit a nt  us e  of   C  Y P i n hi bit ors   m a y l e a d t o s eri o us s af et y 
c o n c er ns ( e g , tors a d es  d e  p oi nt es).  
3 S u bj e ct  m ust  b e   willi n g t o r efr ai n fr o  m  us e  of  P  D E  -5 i n hi bit ors  d uri n g st u d y .    
Cli nical St u d y Re p ort
S P R 0 0 1- 2 0 1
Pa ge 8 1 of 1 3 4