Effect of Neuromuscular Blockade and Reversal by Sugammadex Versus Neostigmine on Breathing When Hypoxic or Hypercapnic in Volunteers
Phase: PHASE4
Conditions: Respiratory Insufficiency
Sponsor: Leiden University Medical Center

 
1
PROTOCOL 
Effect of neuromuscular blockade and reversal by sugammadex versus 
neostigmine on breathing when hypoxic or hypercapnic in volunteers 
 The breath study 
 
 
Date:    
 
8 november 2015 
Version:  
 
1.0 
Protocol number: 
TBD 
CCMO #: 
 
NL55794.058.15 
EUDRACT #: 
 
2015‐005222‐19 
 
Investigators: 
 
Drs. Suzanne Broens 
 
Drs. Kelly Jonkman 
 
Drs. Martijn Boon 
 
Dr. Monique van Velzen 
 
Dr. Marieke Niesters 
 
Dr. Chris Martini 
ir. Erik Olofsen 
 
Prof. dr. Leon Aarts 
 
Prof. dr. Albert Dahan 
Department of Anesthesiology 
LUMC 
 
Dr. Matthias Eikermann 
Department of Anesthesiology 
Massachusetts General Hospital 
Harvard Medical School 
Boston 
 
 
Independent physician 
 
Dr. Elise Sarton 
Department of Anesthesiology 
LUMC 
 
 
 
 
 

 
2
CONTENTS 
 
 
 
1. Introduction 
PAGE   3 
 
7. Data analysis and  
sample size calculation 
PAGE   9 
 
2. Study objectives 
PAGE  4 
 
8. Monitoring   
 
PAGE   10 
 
 
3. Hypotheses  
PAGE   4 
 
9. Subject discomfort  
PAGE  10 
 
 
4. Volunteers   
PAGE   5 
 
10. Safety 
 
 
PAGE   12 
 
 
5. Study design 
PAGE   6 
 
11. References 
 
PAGE  15 
 
 
6. Study procedures  PAGE   8 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
3
1. Introduction 
 
The carotid bodies, located at the bifurcation of the common carotid artery, play a 
crucial and life‐saving role in the control of breathing in humans. The carotid bodies 
contain type 1 cells that are primarily sensitive to low oxygen concentrations in arterial 
blood. In response to low oxygen the carotid bodies send information to the brainstem 
respiratory centers and a brisk hyperventilatory response will be initiated ensuring an 
increase in uptake of oxygen via the lungs. Following surgery, a rapid return of the 
carotid body function is vital and persistent loss of carotid body function may result in 
respiratory complications that occur independent of the effects of anesthetics (incl. 
muscle relaxants) on respiratory muscles. Respiratory complications that are related to 
the loss of carotid body function include the inability to respond properly to hypoxia as 
well the inability to overcome upper airway obstruction. The latter is especially 
important in patients with sleep disordered‐breathing and obese patients. These 
patients rely on the optimal function of their carotid bodies in response to hypoxia or 
upper airway closure.  
Important neurotransmitters involved in the carotid body response to hypoxia include 
acetylcholine, which acts through local nicotinergic acetylcholine receptors. Apart from 
the observation that muscle relaxants (which are blockers of the acetylcholine 
receptors) affect the proper functioning of the carotid bodies (see Eriksson et al. 
Anesthesiology 1993; 78: 693‐9), we have no knowledge on the dynamic effects of 
muscle relaxants on carotid body function over time or on the relationship between 
carotid body function and Train‐of‐Four (TOF) ratio over time.* Additionally, there is no 
data on the link between the use of NMB antagonists and return of carotid body 
function. Linking TOF ratio to carotid body function is of clinical importance as a possible 
relationship will allow clinicians to predict carotid body function from the TOF ratio. The 
latter is highly relevant as we show in the Neuropa trial that a large proportion of 
patients is extubated at TOF ratio’s < 0.7.  
Apart from the carotid bodies, chemoreceptors in the brainstem exist that are sensitive 
to hypercapnia. This response system is not under control of cholinergic 
neurotransmission. Since we may assume that the hypercpanic ventilatory response is 
not influenced by muscle relaxants we can use this response to calibrate the hypoxic 
ventilatory response as both responses are equally affected by the effect of muscle 
relaxants on muscle function (Eriksson et al. Anesthesiology 1993; 78: 693‐9). 
As stated there is data on the effect of muscle relaxants on carotid body function at one 
fixed TOF ratio (TOF ratio fixed at 0.7; Eriksson et al. 1993). No data are available on: 
                                                        
* TOF is a measure of muscle relaxation and is the response to 4 stimuli to the ulnar nerve. A 
moderately relaxed patient has no TOF responses (TOF = 0); Absence of muscle relaxation 
gives a TOF of 4. A very mild muscle block is observed by “fading” in which the strength of the 
4 stimuli decreases. We can then calculate a TOF ratio. In the current study we will apply TOF 
ratios of 0.6 or greater, which indicate mild muscle relaxation.  

 
4
1. Dynamic effect of carotid body function as measured by the hypoxic ventilatory 
response at TOF ratio’s slowly changing from 0.6 to 1.0; 
2. Dynamic effect of reversal of NMB by sugammadex versus neostigmine. 
Sugammadex and neostigmine are both reversal agents of neuromuscular blockade. At 
LUMC we use both agents in clinical practice but remain without knowledge on their 
effects on carotid body function. Our current proposal is designed to study items 1 and 
2 in healthy awake volunteers. 
 
 
2. Study objectives 
To assess (i) the effect of partial neuromuscular blockade (NMB; TOF ratio 0.8 and 0.6) 
induced by low‐dose rocuronium on the ventilatory response to isocapnic hypoxia and 
(ii) the effect over time (from TOF 0.6 to TOF 1.0) of the reversal by sugammadex, 
neostigmine or placebo in healthy volunteers. 
To assess the effect of partial NMB (TOF ratio 0.6) induced by low‐dose rocuronium on 
the ventilatory response to hypercapnia and effect over time (from TOF 0.6 to TOF 1.0) 
of the reversal by sugammadex, neostigmine or placebo in healthy volunteers. 
 
3. Hypotheses 
A. Rocuronium will induce impairment of carotid body function through blockade of 
cholinergic neurotransmission in carotid bodies resulting in a reduced or absent 
ventilatory response to isocapnic hypoxia. 
B. Sugammadex will completely restore carotid body function following rocuronium 
administration with full reversal of the ventilatory response to isocpanic hypoxia within 
2 min. 
C. Neostigmine will cause a protracted reversal of the carotid body function following 
rocuronium administration with full reversal within 40‐60 min. 
 
 

 
5
4. Volunteers 
We will study 30 healthy male volunteers. They will be randomized to receive low‐dose 
rocuronium followed by one of three reversal treatments: placebo (normal saline), 
neostigmine (1 mg) or sugammadex (2 mg/kg). All volunteers will receive a physical 
examination prior to enrollment.  
4.1 Inclusion criteria 
Healthy male volunteers aged 18 and older with a body mass index < 30 kg/m2.  
4.2 Exclusion criteria  
Known or suspected neuromuscular disorders impairing neuromuscular function; 
allergies to muscle relaxants, anesthetics or narcotics; a (family) history of malignant 
hyperthermia or any other muscle disease; any medical, neurological or psychiatric 
illness (including a history of anxiety). 
4.3 Drop out and replacements 
Subjects that drop out will be replaced by a new subject. A subject may terminate the 
study at any moment, and will then receive sugammadex 2 mg/kg to ensure full reversal 
of the neuromuscular blockade. Subjects will then be paid (5 euros/h participation). 
4.4 Reimburesement 
Subjects will be paid euro 250 for the completion of an experimental session.  
4.5 Pre‐study requirements 
All subjects will be asked to refrain from food 6 hours prior to the study and from drinks 
2 hours prior to the study. 
 
 
 
 

 
6
5. Study design 
This is a randomized, double blind, 3‐arm, placebo controlled parallel study on the 
influence of reversal of a partial NMB on carotid body function following rocuronium 
administration. Healthy volunteers will be randomized to receive either placebo 
(Group1, n = 12),  neostigmine (1 mg. n =12) or sugammadex (2 mg/kg, n = 12) following 
a continuous rocuronium infusion for 120 min aimed at a TOF ratio of 0.8 for 1 h 
followed by 0.6 for another hour. Prior to the rocuronium infusion and during the 
infusion, ventilatory responses to isocapnic 2‐min hypoxic pulses will be obtained as well 
as the (hyperoxic) ventilatory response to hypercapnia. After the 120 min infusion and 
the administration of reversal agents, the ventilatory response to hypoxic pulses will be 
obtained at 5 min interval for at least 60 min. In case the response has not returned to 
pretreatment control values, additional responses will be obtained. Hereafter, a final 
ventilatory response to carbon dioxide will be obtained (at hyperoxic conditions).   
All procedures will be executed in compliance with the current revision of the 
Declaration of Helsinki and Good Clinical Practice guidelines. The trial starts after the 
medical ethical committee has approved the study protocol and will have a maximum 
duration of one year. 
5.1 Rocuronium administration: 
We will titrate rocuronium to effect followed by a target controlled infusion aimed at a 
TOF ratio of 0.8 and 0.6 (see Fig. 1). After 120 min the continuous infusion will be 
terminated. The plasma concentration and expected TOF ratio is simulated in Figure. 1. 
 
Figure 1. Simulated plasma concentration (LEFT) and expected TOF ratio (RIGHT). A continuous infusion of 
rocuronium for 120 min (1st hours aimed at TOF ratio 0.8, 2nd hour TOF ratio 06). Additionally during the 1 
hour period after reversal the timing of hypoxic challenges are given (vertical dotted lines).  
 
 
 

 
7
5.2 Reversal 
At t = 120 min, all subjects will receive a reversal agent which is placebo (NaCl 0.9%) for 
Group 1, neostigmine 1 mg/atropine 0.5 mg for Group 2 and sugammadex 2 mg/kg for 
Group 3.  
 
 
Figure 2. Examples of hypercapnic (left and middle) and hypoxic challenges in a healthy volunteer. From 
Dahan et al. Anesthesiology 1994. 
 
5.3 Ventilatory tests 
We will apply hypoxic and hypercapnic challenges and measure ventilation on a breath‐
to‐breath basis using the Dynamic End‐tidal Forcing (DEF) technique. This technique 
allows the manipulation of inspired gas concentrations to steer the end‐tidal 
concentrations of O2 and CO2 independent of the ventilatory response or the 
concentrations of O2 and CO2 in mixed venous blood. The technique allows a reliable 
assessment of carotid body function (in this case hypoxia) without the confounding 
effects of variations in end‐tidal CO2. Additioanlly we will obtained the ventilatory 
response to hypercapnia at hyperoxic conditions. This allows assessment of the 
response activity of the central chemoreceptors in the brainstem.  
HYPOXIA: Hypoxic responses will be obtained (1) prior to administration of rocuronium; 
(2) During administration of rocuronium at a TOF of 0.6; (3) at 5 min intervals following 
the end of the administration of rocuronium and the administration of the reversal 
agent.  
Hypoxia will be induced by lowering the end‐tidal PO2 in a step‐wise fashion from 14.5 
kPa (110 mmHg) to 7 kPa (53 mmHg) for 2 min. Thereafter the end‐tidal concentration 
will be returned to normoxic values. The target arterial oxygen saturation of this 
challenge is 80 ± 2%. This method allows assessment of the hypoxic ventilatory 
sensitivity (HVR) as defined by: HVR = [Delta ventilation from normoxia to 

 
8
hypoxia]/[Delta saturation  from normoxia to hypoxia]. (Dahan et al., Anesthesiologu 
1996) 
HYPERCAPNIA: We will apply two 7 min steps in end‐tidal PCO2 at the background of a 
hyperoxic gas mixture. At the end‐of each step a ventilation and arterial oxygen 
saturation will be obtained. This allows assessment of the hypercapnic ventilatory 
response slope (S) which is calculated by linear regression of Ventilation to PCO2. (Dahan 
et al. PLoS Med 2007). Hyperoxic conditions are used to silence the carotid bodies.  
See for example of hypoxic and hypercapnic challenges Figure 2. 
Additionally we will measure the diaphragm EMG activity to get an indication of 
diaphragm contribution to the measured responses.  
 
6. Study procedures 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
30 healthy volunteers: control responses to hypoxia and hypercapnia 
Randomization into  
GROUP 1 (n = 10) that will receive low-dose rocuronium followed by placebo 
reversal (0.9% NaCl) 
GROUP 2 (n = 10) that will receive low-dose rocuronium followed by 
neostigmine reversal (1 mg) 
GROUP 3 (n = 10) that will receive low-dose rocuronium followed by 
sugammadex reversal (2 mg/kg) 
GROUP 1: TOF ratio 
0.8 (1st hour) and 0.6 
(2nd hour): Hypoxic 
ventilatory response + 
Hypercapnic ventilatory 
response
GROUP 2: TOF ratio 
0.8 (1st hour) and 0.6 
(2nd hour): Hypoxic 
ventilatory response + 
Hypercapnic ventilatory 
response
GROUP 3: TOF ratio 
0.8 (1st hour) and 0.6 
(2nd hour): Hypoxic 
ventilatory response + 
Hypercapnic ventilatory 
response 
Reversal at t = 120 
min with placebo 
Reversal at t = 120
min with 
neostigmine 1 
mg/atropine 0.5 mg 
Reversal at t = 120 
min with 
sugammadex 
2mg/kg 
Exposure to 2-min hypoxic challenges at 5 min intervals for at least 60 min followed by 
1 hypercapnic ventilatory response. 

 
9
After approval of the protocol by the Human Ethics Committee a total of 30 volunteers 
will be recruited and tested in the Clinical Research Unit of the Department of 
Anesthesiology at Leiden University Medical Center. Each volunteer will undergo a 
physical examination first and only healthy volunteers without a (family) history of 
neuromuscular disease will be included in the study.  
The subjects are not allowed to eat or drink for at least 8 hours before the experiment. 
After arrival in the laboratory all subjects will be connected to monitors including ECG, 
pulse oximeter and two EMG electrodes to measure diaphragmatic EMG activity; next 
an iv line is placed. The subjects are comfortably seated in a semirecumbant position. 
Next, the control ventilatory responses are obtained. A facemask will be used to 
administer specific gas mixtures.  
Following the control ventilator responses and after a short break the rocuronium will 
be titrated to a TOF ratio of 0.8 for 1 hour followed by 0.6 for the next hour. In case the 
TOF ratio of 0.6 has a large effect on the subject in terms of oxygen saturation (values < 
94%) or increases in end‐tidal PCO2 > 9 kPa, we will increase the TOF ratio to 0.7 and if 
this has no effect to 0.8. The experiment is then continued. After the desired TOF ratio is 
reached, the ventilatory challenges are repeated. The TOF ratio will be measured with 
the TOF Cuff/TOF watch device at 25 mA. We know from experience that this is an 
acceptable current. 
After the 120‐min infusion, the subject is reversed with either placebo (normal saline), 
or neostigmine 1 mg, or sugammadex 2 mg/kg. We will then repeat the 2‐min hypoxic 
challenges at 5 min interval. When the hypoxic response has returned to control values 
but not before 60 min have elapsed since reversal we will perform one final hypercapnic 
ventilatory response.  
We expect that all values will normalize within 90 min. The iv line is then removed and 
after another break of 1 hours (observation period) the subjects is discharged.  
The duration of one single experiment is about 4 hours (incl. post experiment 
observation period). The complete study requires 30 experiment days and will last 
about 6 months (incl. data analysis) 
 
7. Data and sample size calculation 
7.1 Data analysis 
We will obtain HVR and S under control conditions (HVRc and Sc) and under rocuronium 
conditions at TOF 0.6 (HVRr and Sr). The ratio of HVRr/HVRc and Sr/Sc will be calculated. 
This will give an indication of the effect of rocuronium on respiratory muscles per se 
(Sr/Sc = S’) and on the combined effect of rocuronium on respiratory muscles and  
carotid bodies (HVRr/HVRc = HVR’). To compute the effect of rocuronium on just the 

 
10
carotid bodies F’ is calculated which is the ratio of HVR’/S’. In other words the effect of 
rocuronium on hypercapnic ventilation is used to correct for the effect of rocuronium on 
respiratory muscles (as well as other influences such as drowsiness, discomfort, etc). A 
value of F‘ < 1 is the effect of rocuronium on the carotid bodies. See also Eriksson et al. 
1993. 
The dynamics of return of the HVR towards control values following reversal is our main 
end‐point. We are aware that the absolute value of the HVR is contaminated by effects 
from the respiratory muscles next to an effect of rocuronium at the carotid bodies. 
However, the calculation made on HVR and S obtained before and during rocuronium 
infusion give us an indication on the distribution of muscle vs. carotid body effects. We 
will take this into account in our analysis. The HVR‐time data will be analyzed by taking 
time, HVR and TOF ratio into account. This HVR‐time data will be analyzed using an 
exponential function allowing assessment of a half‐life for HVR return (and hence for 
return of carotid body function). The HVR‐TOF ratio data will be analyzed by linear 
regression and allows assessment whether HVR return follows TOF ratio or whether it 
deviates from the TOF ratio. 
7.2 Sample size calculation 
We decided not to use a crossover design as we do not want to expose one person to 
multiple awake rocuronium infusions. Hence we chose a parallel design. We powered 
the study on the speed of reversal of HVR from TOF ratio 0.6 to TOF ratio 1.0 between 
sugammadex and neostigmine. Assuming a return of carotid body function within 3‐5 
min for sugammadex and at least 10‐20 min for neostigmine with a SD of the difference 
of 4‐5 min we calculate the need for 12 subjects per group giving a power of > 90% 
(alpha = 0.05). The power calculation was performed in SigmaPlot.  
 
8. Monitoring 
The subject will be closely monitored by measurement of the TOF ratio using the TOFF 
Cuff/TOF watch system, oxygen saturation, respiratory rate, tidal volume, and ECG. In 
case of an emergency sugammadex will be administered to overcome the muscle 
blockade.  
 
9. Subject discomfort 
Due to the mild level of relaxation some subjects may experience some muscle 
weakness and dysarthria. This is frequently seen in postoperative patients and is well 
accepted, especially when subjects are well coached during the period of mild muscle 
relaxation. In case the subject indicates that his discomfort is unacceptable the level of 

 
11
relaxation will be reduced, as discussed in paragraph 6. In case the subjects demands 
termination of the study the reversal agent Sugammadex will be administered.   
There are multiple studies on the use of muscle relaxants in volunteers, such as the 
Eriksson et al. (1993) study. Here we give some examples: 
Schuller et al. Response of bispectral index to neuromuscular block in awake 
volunteers. Br J Anaesth 2015; 115: i95‐i103: Rocuronium 0.7 mg/kg was administered 
causing full paralysis in unsedated volunteers.  
Blokland et al. Detection of attempted movement from the EEG during neuromuscular 
block: proof of principle study in awake volunteers. Sci Rep 2015; 5:12815: Complete 
relaxation in awake volunteers. Study performed at RadboudMC. 
Cedborg et al. Pharyngeal function and breathing pattern during partial neuromuscular 
block in the elderly: effects on airway protection. Anesthesiology 204; 120: 312‐25: 
TOF ratios of 0.7 in elderly (>70 yrs) unsedated volunteers. 
Heier et al. Sex‐related differences in the relationship between acceleromyographic 
adductor pollicis train‐of‐four ratio and clinical manifestations of residual 
neuromuscular block: a study in healthy volunteers during near steady‐state infusion 
of mivacurium. Br J Anaesth 2012; 108: 444‐51: NMB in unsedated volunteers. 
Banzett et al. 'Air hunger' from increased PCO2 persists after complete neuromuscular 
block in humans. Respir Physiol 1990; 81: 1‐17: Complete paralysis in unsedated 
volunteers. 
Gandevia et al. Respiratory sensations, cardiovascular control, kinaesthesia and 
transcranial stimulation during paralysis in humans. J Physiol 1993; 470: 85‐107: 
Complete paralysis in unsedated volunteers. 
 
Note that we will perform a study according to the design of Eriksson et al (1993), i.e., 
mild paralysis. 
 
 
 

 
12
10. SAFETY 
 
10.1 Adverse Events 
An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a patient or clinical 
investigation subject administered a pharmaceutical product, including placebo, and 
which does not necessarily have to have a causal relationship with treatment. An AE can 
be: 
‐ Any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), 
symptom, or disease temporally associated with the use of study medication, 
whether or not considered related to the study medication. 
‐ Any new disease or exacerbation of an existing disease. 
‐ Any deterioration in protocol‐required or non‐protocol‐required measurements of 
laboratory value or other clinical tests (e.g. ECG or X‐ray) that results in symptoms, a 
change in treatment, or discontinuation from study medication. 
‐ Recurrence of an intermittent medical condition (e.g. headache) not present at 
baseline. 
 
Subjects with AEs that are ongoing at the subject’s completion/discontinuation visit (last 
treatment visit) will be followed up for 7 days and the follow up information will be 
recorded in the CRF. New AEs that are reported in the 7 days following the subject’s 
completion/discontinuation visit will be recorded in the AE section of the CRF. Any AE 
that is still ongoing 7 days after the completion/discontinuation visit will have an end 
date of ‘ongoing’ in the CRF, however the investigator will continue to follow up ongoing 
AEs and record information in the source documents. SAEs will be followed until the 
event resolves or the event or sequels stabilize and this information will be reported to 
the Sponsor, local and central ethics committees using the SAE Data Form.  
 
10.2 Reporting of Adverse Events 
For subjects who receive study medication, all AEs (learned through spontaneous 
reports, subject interview) starting from providing informed consent for study 
participation through the period beyond study completion will be collected on the AE 
pages of the CRF. In addition, a note should be made in the source documentation of 
the subject. For each AE on the AE pages of CRF, the following information will be 
recorded: AE (e.g. headache), start date, start time, stop time, severity, study 
medication action taken, other action taken, relationship to study medication, outcome, 
seriousness. A cluster of signs and symptoms that results from a single cause should be 
reported as a single AE (e.g. fever, elevated WBC, cough, abnormal chest x‐ray, etc. can 
all be reported as “pneumonia.”). 
 
10.3 Criteria for Assessing Severity 
The Investigator will evaluate the comments of the subject and the response to 
treatment in order that he/she may judge the true nature and severity of the AE. 

 
13
Severity refers to the accumulated intensity of discomfort/impairment of health since 
the last recording of AEs and will be assessed according to the following criteria: 
Mild: Awareness of sign, symptom, or event, but easily tolerated. 
Moderate: Discomfort enough to cause interference with usual activity and may 
warrant intervention. 
Severe: Incapacitating with inability to do usual activities or significantly affects clinical 
status and warrants intervention. 
The criteria for assessing severity are different to those used for seriousness (see below 
for the definition of an SAE). 
 
10.4 Criteria for Assessing Causality 
The question of the relationship of an AE to study medication should be determined by 
the Investigator after thorough consideration of all facts that are available. Assessment 
of causality is based on considering associative connections (time or place), 
pharmacological explanations, previous knowledge of the drug, presence of 
characteristic clinical or pathological phenomena, exclusion of other causes, and/or 
absence of alternative explanations.  
 
The causal relationship of an AE to study medication will be assessed according to the 
following criteria (based on World Health Organization definitions): 
Not related: Temporal relationship to study medication administration is missing or 
implausible, or there is an evident other cause. 
Related 
Unlikely to be related: Temporal relationship to study medication administration 
makes a causal relationship improbable; and other drugs, chemicals, or underlying 
disease provide plausible explanations. 
Possibly related: Reasonable time sequence to administration of study drug, but event 
could also be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals. Information 
on drug withdrawal may be lacking or unclear. 
Probably related: Reasonable time sequence to administration of study drug, but 
unlikely to be attributed to concurrent disease or other drugs or chemicals, and 
which follows a clinically reasonable response on withdrawal (dechallenge). 
Rechallenge information is not required. 
Definitely related: Plausible time relationship to study medication administration; 
event cannot be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals. The 
response to withdrawal of the drug (dechallenge) should be clinically plausible. The 
event must be definitive pharmacologically or phenomenologically, using a 
satisfactory re‐challenge procedure if necessary. 
 
10.5 Serious Adverse Events 
A serious adverse event (SAE) is any untoward medical occurrence that at any dose: 
‐ Results in death; 

 
14
‐ Is life‐threatening (i.e. the subject was at immediate risk of death from the AE as it 
occurred. This does not include an event that, had it occurred in a more severe form 
or was allowed to continue, might have caused death); 
‐ Requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; 
‐ Results in persistent or significant disability/incapacity; 
‐ Is a congenital anomaly/birth defect (in the child of a subject who was exposed to the 
study medication); 
‐ Is a medically important event or reaction (see below). 
 
Other important medical events that may not be immediately life‐threatening or result 
in death or hospitalization but may, based on appropriate medical judgment, jeopardize 
the subject or require intervention to prevent one of the outcomes in the definition of 
SAE listed above should also be considered SAEs. Examples of such events are intensive 
treatments in an emergency room or at home for allergic bronchospasm, blood 
dyscrasias or seizures that do not result in hospitalization, or development of drug 
dependency or drug abuse. These events may be considered to need rapid reporting by 
the Sponsor to competent authorities. 
 
All SAEs, including those occurring up to 7 days following the subject’s completion/ 
discontinuation visit (subject’s last treatment visit), will be recorded on the AE pages of 
the CRF. In addition, SAEs must be reported to the Sponsor, local and central ethics 
committees using the SAE Data Form (Sponsor), letter (local ethics committee) and 
CCMO website (central ethics committee). Subjects with SAEs must be followed until the 
event resolves or the event or sequels stabilize. 
 
10.6 Reporting of SAEs 
All SAEs must be reported to the Sponsor within one business day of first knowledge of 
the SAE using the SAE Data Form. In the initial report, all of the information requested 
that is available should be provided. The SAE Data Form must be signed by the 
Investigator prior to submission to the Sponsor. Follow‐up information, or new 
information available after the initial report, should be actively sought and reported to 
the Sponsor as it becomes available using the SAE Data Form. SAE Data Forms must 
contain the following information, at a minimum: the reportable event, the study 
medication (if known), the protocol number, the subject number, and the Investigator 
name. Additionally, SAEs will be reported to the local ethics committee (through a letter 
to the committee at LUMC) and central ethics committee (through the CCMO website). 
Additionally the manufacturer of the product (tapentadol) will be informed of an AE.  
 
10.7 Expedited Reporting 
Adverse Reaction. Any untoward and unintended responses to an investigational 
medicinal product related to any dose administered. All AEs judged by either the 
reporting Investigator or the Sponsor as having a reasonable causal relationship to a 
medicinal product qualify as adverse reactions. The expression “reasonable causal 

 
15
relationship” means to convey in general that there is evidence or argument to suggest 
a causal relationship (i.e. causality is at least “unlikely”). 
Unexpected Adverse Reaction. An adverse reaction, the nature or severity of which is 
not consistent with the applicable product information (e.g. Investigator' Brochure for 
an unregistered investigational product or summary of product characteristics for a 
registered product). When the outcome of the adverse reaction is not consistent with 
the applicable product information this adverse reaction should be considered as 
unexpected. 
Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR). A SUSAR is an adverse drug 
reaction, which is both serious and unexpected. If an SAE was assessed to be a SUSAR by 
the Sponsor, the Competent Authorities, ECs and Investigators must be informed as 
soon as possible but no later than 15 calendar days after the sponsor has first 
knowledge of the minimum criteria for expedited reporting. If the SUSAR was 
immediately life threatening or fatal, it must be reported as soon as possible but no 
later than 7 calendar days after the sponsor has first knowledge of the minimum criteria 
for expedited reporting. Relevant follow‐up information should be communicated to the 
competent authority and the Ethics Committee within an additional 8 calendar days.  
 
The Sponsor is responsible for expedited reporting of SUSARs and other reportable 
events and safety issues to the Competent Authorities, according to local legislations. 
Investigators will be informed by the Sponsor. The Investigator or Sponsor, depending 
on local regulations, must inform the EC/IRB about SUSARs and other reportable events 
and safety issues in accordance with ICH guidelines and the practices of the governing 
ECs. 
 
10.8 Data Safety Committee (DSC) 
The data safety committee of the Department of Anesthesiology at LUMC will assess the 
data collected in the CRF in case of occurrence of serious adverse events (SAE) or more 
frequently if required for any reason. In case a SAE occurs, the DSC will advice the 
research team on the measures that are required to enable a successful completion of 
the study. The independent physician is part of the DSC (dr. Elise Sarton). The primary 
concern of the DMC is patient safety. If AEs or SAEs do occur they will advise the 
Investigator on the continuation of the study. Reporting to the DMC is independent of 
the reporting to sponsor, local and central ethics committees.  
 
 
 

 
16
11. References 
Eriksson LI, et al. Effect of vecuronium‐induced partial neuromuscular block on hypoxic 
ventilatory response. Anesthesiology 1993; 78: 693‐699. 
Dahan et al. Effects of subanesthetic halothane on the ventilatory response to hypercapnia and 
acute hypoxia in healthy volunteers. Anesthesiology 1993; 80: 727‐738. 
Dahan A et al. Ventilatory response to hypoxia in humans. Influence of subanesthetic desflurane. 
Anesthjesiology 1996; 85: 60‐8. 
Eriksson L. The effects of residual neuromuscular blockade and volatile anesthetics on the 
control of ventilation. Anesth Analg 1999; 89: 243‐51 
Dahan A et al.Plasticity of central chemoreceptors. Effect of bilateral carotid body resection on 
central CO2 sensitivity. PLoS Med 2007; 4: e239. 
Martyn et al. Basic principles of neuromuscular transmission. Anaesthesia 2009; 64: S1‐9. 
Teppema LJ and Dahan A. The ventilatory response to hypoxia in mammals. Mechanism, 
measurement ands analysis. Physiol Rev 2010; 90: 765‐754.