Multicenter, Open Label, Randomized Comparative Trial of the Efficacy and Safety of a Single Bolus Recombinant Non-immunogenic Staphylokinase and Bolus-infusion of Alteplase in Patients With Massive Pulmonary Embolism (FORPE)
Phase: PHASE3
Conditions: Massive Pulmonary Embolism
Sponsor: Supergene, LLC

­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
 
 
P R O T O C O L 
 
 
Multicenter open­label randomized comparative trial of the efficacy and safety of 
single bolus injection of Fortelyzin® («SuperGene», LLC) and bolus­infusion of 
Actilyse® (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH) in patients with massive 
pulmonary embolism 
 
 
 
Study drug: 
Fortelyzin® 
(substance Forteplase®) 
Trial Phase: 
III b 
Trial design: 
Multicenter, open­label, randomized, 
comparative, non­inferiority trial of efficacy 
and safety 
Sponsor: 
The Russian Academy of Sciences 
 
Version:  
2.0, April, 16, 2021  
 
 
 
 
 
 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 2 of 60 
INFORMATION ABOUT THE PRINCIPAL INVESTIGATOR 
The National Investigator will coordinate the research activities of all research centers 
participating in the multicenter clinical trial. 
 
ALEXANDER I. KIRIENKO  
N.I. Pirogov Russian National Research Medical University  of the Ministry of 
Health of Russia  
Professor  of  the  Department  of  Faculty  Surgery  No.  1  of  the  Medicine  Faculty, 
Academician of the Russian Academy of Sciences, MD, Professor 
e­mail: aik1910@mail.ru 
mobile phone +7 (916) 128­40­62 
 
I read all the pages of the Clinical Trial Protocol «Multicenter open­label randomized 
comparative trial of the efficacy and safety of single bolus injection of Fortelyzin® 
(«SuperGene», LLC) and bolus­infusion of Actilyse® (Boehringer Ingelheim Pharma 
GmbH) in patients with massive pulmonary embolism», and I agree that it contains all 
the information necessary to conduct this trial. I will conduct the trial as described in 
this Protocol and comply with all terms and conditions specified therein. I confirm that 
I  will  conduct  the  trial  in  accordance  with  the  current  legislation,  the 
Declaration of Helsinki, and the principles of Good Clinical Practice approved at the 
International Conference on Harmonization (ICH GCP). I also guarantee that the co­
investigator(s) and the other subjects involved will conduct the trial in accordance with 
these documents. 
 
 
Principal Investigator’s signature:  
 
 
 
Date: 02/04/2021 
            dd/mm/yyyy 
 
 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 3 of 60 
CONTACT INFORMATION 
Ethics Committee of the Russian Ministry of Health: 
3 Rakhmanovsky Lane, Moscow, 127994 
tel: +7 (495) 625­41­90 
 
 
Sponsor: 
Russian Academy of Sciences 
14 Leninsky Prospekt, Moscow, 119991 
tel./fax: +7 495 123 45 67 
e­mail: info@ras.ru 
 
Contact information of the Project Principal Investigator: 
Alexander I. Kirienko 
tel: +7 (916) 128­40­62 
 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 4 of 60 
TABLE OF CONTENTS 
INFORMATION ABOUT THE PRINCIPAL INVESTIGATOR ........................................................................... 2 
CONTACT INFORMATION ............................................................................................................................................. 3 
LIST OF ABBREVIATIONS ............................................................................................................................................. 5 
PROTOCOL SUMMARY .................................................................................................................................................. 7 
1. BACKGRAUND  OF THE STUDY ............................................................................................................................ 13 
2. GENERAL INFORMATION ABOUT THE STUDY DRUG ..................................................................................... 15 
3. POTENTIAL BENEFITS AND RISKS FOR PARTICIPANTS ................................................................................. 25 
4. REGULATORY FRAMEWORK AND ETHICAL ASPECTS OF THE STUDY ...................................................... 26 
4.1. ETHICS COMMITTEE .................................................................................................................................................... 27 
4.2. INFORMED CONSENT FORM ......................................................................................................................................... 27 
5. TRIAL AIM .................................................................................................................................................................. 29 
6. TRIAL OBJECTIVES .................................................................................................................................................. 29 
7. TRIAL POPULATION ................................................................................................................................................. 29 
7.1. INCLUSION CRITERIA ................................................................................................................................................... 29 
7.2. EXCLUSION CRITERIA .................................................................................................................................................. 30 
7.3. TRIAL COMPLETION AND POST­TRIAL THERAPY .......................................................................................................... 31 
7.4. CRITERIA FOR EARLY TERMINATION OF TRIAL PARTICIPANTS ..................................................................................... 32 
7.5. CRİTERİA FOR EARLY TERMİNATİON OF TRİAL ............................................................................................................. 33 
7.6. EXCLUSION OF CLINICAL SITE ..................................................................................................................................... 33 
8. DESIGN AND PLAN OF TRIAL ACTIVITIES ......................................................................................................... 34 
9. TRIAL PROCEDURES ................................................................................................................................................ 37 
10. THERAPY DURING THE TRIAL ............................................................................................................................... 40 
11. EFFICACY ENDPOINTS .......................................................................................................................................... 48 
12. SAFETY ENDPOINTS .............................................................................................................................................. 48 
13. CASE REPORT FORM .............................................................................................................................................. 53 
14. DRUG STORAGE AND ACCOUNTING ................................................................................................................. 53 
15. CONFIDENTIALITY................................................................................................................................................. 54 
16. PARTICIPATION IH THE TRIAL AND COMPENSATION .................................................................................. 54 
17. SAMPLE SIZE CALCULATION .............................................................................................................................. 55 
18. STATISTICAL ANALYSIS OF TRIAL RESULTS.................................................................................................. 56 
19. MONITORING AND AUDIT .................................................................................................................................... 57 
20. REPORTING .............................................................................................................................................................. 58 
21. PUBLICATIONS ........................................................................................................................................................ 58 
22. REFERENCES ........................................................................................................................................................... 59 
 
 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 5 of 60 
LIST OF ABBREVIATIONS 
AE 
– adverse event 
ALT 
– alanine aminotransferase  
APPT 
– activated partial thromboplastin time 
AST 
– aspartate aminotransferase  
BARC 
– Bleeding Academic Research Consortium 
BP 
CAG 
– blood pressure 
– coronary angiography  
CI 
– confidence interval 
CPK 
– creatine phosphokinase 
CRF 
– case report form 
CTPA 
CVD 
– computed tomography pulmonary angiogram 
– cardiovascular desease 
EC 
– ethics committee 
ECASS 
– European Cooperative Acute Stroke Study  
ECG 
EchoCG 
– electrocardiography  
– echocardiography 
EDD 
– end­diastolic diameter 
GCP 
– good clinical practice  
Hb 
– hemoglobin  
HDL­C 
– high­density lipoprotein cholesterol 
Ht 
– hematocrit  
ICH 
– International Conference On Harmonisation 
INR 
– international normalized ratio 
IPIC 
– individual patient identification code 
K+ 
– blood serum potassium 
LV 
– left ventricle 
MRI 
– magnetic resonance imaging 
mRS 
– modified Rankin scale  

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 6 of 60 
Na+ 
– sodium in blood  
NIHSS 
– National Institutes of Health Stroke Scale 
NOACs 
– new oral anticoagulants 
NT­proBNP 
– N­terminal prohormone of brain natriuretic peptide  
PASP 
PE 
– pulmonary artery systolic pressure 
– pulmonary embolism 
PESI 
– Pulmonary Embolism Severity Index 
RV 
– right ventricle 
RVD 
– right ventricle dysfunction 
SAE 
– serious adverse event  
STEMI 
– ST elevation myocardial infarction 
TIMI 
– thrombolysis in myocardial infarction 
WHO 
– World Health Organization 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 7 of 60 
PROTOCOL SUMMARY  
Official Title: 
Multicenter  open­label  randomized  comparative  trial  of  the 
efficacy and safety of single bolus injection of Fortelyzin® 
(«SuperGene», LLC) and bolus­infusion of Actilyse® (Boehringer 
Ingelheim  Pharma  GmbH)  in  patients  with  massive  pulmonary 
embolism (PE) 
Short title: 
FORPE 
Trial phase: 
III b 
Trial aim: 
Assessment of the efficacy and safety of single­bolus intravenous 
injection  of  Fortelyzin® in comparison with bolus  infusion  of 
Actilyse® in patients with massive PE 
Trial objectives: 
 To assess the efficacy of  single­bolus intravenous injection of 
Fortelyzin® in comparison with bolus infusion of Actilyse® in 
patients with massive PE 
 To assess the safety and possible adverse events of single­bolus 
intravenous injection of Fortelyzin® in comparison with bolus­
infusion of Actilyse® in patients with massive PE 
Trial design: 
A  multicenter,  open­label,  randomized,  comparative,  parallel­
group non­inferiority trial of efficacy and safety. In clinical centers, 
patients will be randomized using the «envelope method» into two 
equal groups of 155 patients each (a total of 310 people, including 
10 % of those who may have dropped out) and assigned to receive 
either Fortelyzin® or Actilyse®. The drugs will be administered 
after signing the informed consent. Fortelyzin® in a dose of 15 mg 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 8 of 60 
will be given as single i.v. bolus over 10­15 seconds. Actilyse® 
will be administered in accordance with the instruction for use. 
Patients will be monitored for 30 days: 1­2 days in the Intensive 
Care Unit and the Department of cardiology in the remaining days 
before discharge (on average 14 days), with an outpatient visit on 
the 30th day. 
Enrollment  of  patients  into  the  trial  will  be  conducted  on  a 
competitive basis. 
Trial duration: 
The trial completion date is the 30th day after the final trial patient 
was included in the trial. All patients will be examined for 30 days 
Trial population: 
Men  and  women  aged  18  years  and  older  with  a  diagnosis  of 
massive PE 
Sample size: 
The total number of patients included in the trial – 310 people, 
including 10 % of possible dropouts 
Study drug: 
Fortelyzin®, registration number – LP001941 as of December 18, 
2012. 
Pharmaceutical form: Lyophilizate for preparation of a solution 
for intravenous administration, 5 mg (745,000 IU), supplied with a 
solvent 
Composition: 
Active substance: Forteplase® (recombinant protein containing the 
amino acid sequence of staphylokinase) 5 mg (745,000 IU). 
Excipients:   
 
 
L­arginine ­ 15,0 mg, 
 
 
 
 
 
L­histidine – 2,0 mg, 
 
 
 
 
 
glycine – 30,0 mg, 
 
 
 
 
 
povidone­17: 20,0 mg, 
 
 
 
 
 
polysorbate­20: 0,4 mg. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 9 of 60 
Solvent: 5 mL ampule of sodium chloride 0.9%, solution 
for injection 
Inclusion criteria:    Men and women aged 18 and older 
  Massive PE (confirmed by CTPA) 
  Signs of RV overload/dysfunction (at least one)1 associated with 
persistent hypotension or shock2 
  Patient consent to use reliable contraceptive methods throughout 
the study and for 3 weeks after: 
­ women who have a negative pregnancy test and use the 
following contraceptives: intrauterine devices, oral 
contraceptives, contraceptive patch, long­acting injectable 
contraceptives, double barrier method of contraception. 
Women who are not capable of bearing children (documented 
conditions: hysterectomy, tubal ligation, infertility, menopause 
for more than 1 year) can also take part in the study; 
­ men using barrier contraceptives. The study may also include 
men who are not capable of bearing children (documented 
conditions: vasectomy, infertility) 
 Signed and dated informed consent from the patient to participate 
in the trial 
Exclusion 
criteria: 
  Increased risk of bleeding: 
­ extensive bleeding at present or within the previous 6 months, 
hemorrhagic diathesis; 
                                                 
1  
– RV end­diastolic diameter more than 30 mm (parasternal long axis); 
– RV/LV end­diastolic diameters ratio more than 0.9; 
– hypokinesis of RV­free wall (Mc Connel sign); 
–  tricuspid regurgitant jet velocity in systole more than 2.6 m/s [1, 2].  
 
2  
– cardiac arrest; 
– obstructive shock (systolic BP <90 mmHg or vasopressors required to achieve a BP>90 mmHg despite an adequate 
filling status, in combination with end­organ hypoperfusion); 
– persistent hypotension (systolic BP <90 mmHg or a systolic BP drop >40 mmHg for >15 min, not caused by new­
onset arrhythmia, hypovolaemia, or sepsis) [1, 2]. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 10 of 60 
­ intracranial (including subarachnoid) hemorrhage at present 
or in history, suspicion of a hemorrhagic stroke; 
­ hemorrhagic stroke or unknown etiology stroke in anamnesis; 
­ ischemic stroke or transient ischemic attack within the last 6 
months, with the exception of the current acute ischemic stroke 
within 4.5 hours; 
­ central nervous system diseases in anamnesis (including 
neoplasms, aneurysm, surgery on the brain or spinal cord);  
­ major surgery or major trauma within the previous 3 months, 
recent traumatic brain injury; 
­ prolonged or traumatic cardiopulmonary resuscitation (> 2 
min), labor within the previous 10 days, recent puncture of an 
uncompressible blood vessel (eg, subclavian or jugular vein); 
­ severe liver disease, including liver failure, cirrhosis, portal 
hypertension (including esophageal varices) and active 
hepatitis; 
­ confirmed peptic ulcer of the stomach or duodenum within 
the last three months; 
­ a neoplasm with an increased risk of bleeding; 
­ simultaneous treatment with oral anticoagulants, for example, 
warfarin with INR> 1.3; 
­ arterial aneurysms, defects in the development of arteries / 
veins; 
­ severe uncontrolled arterial hypertension; 
­ acute pancreatitis; 
­ bacterial endocarditis, pericarditis; 
­ suspicion of a dissecting aortic aneurysm; 
­ any other conditions, in the opinion of the doctor, associated 
with a high risk of bleeding. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 11 of 60 
   Lactation, pregnancy 
  Known hypersensitivity to Actilyse®, Fortelyzin®. 
Trial procedures:    collection of anamnesis, physical examination, measurement of 
vital signs (blood pressure, respiratory rate, heart rate, SpO2) 
  PESI stratification 
  CTRA for massive PE confirmation  
  ECG 
  EchoCG 
  ultrasound diagnostic system of the inferior vena cava system 
  venous blood sampling for complete blood count (with platelet 
count) and biochemical blood analysis (with NT­proBNP level 
determination),  coagulogram  (INR,  APTT,  fibrinogen,  D­
dimer) 
  general urine analysis 
Efficacy criteria:  
  Primary efficacy outcome – death from any causes within 7 days 
  Secondary efficacy outcome – PASP (V1, V2, V4, V5) 
  Secondary efficacy outcome – hemodynamic collapse within 7 
days 
  Secondary efficacy outcome – recurrent PE within 7 days 
  Secondary efficacy outcome – death from PE within 7 days 
  Secondary efficacy outcome – death from any causes within 30 
days 
  Secondary  efficacy  outcome  –  clinical  composite  of 
hemodynamic collapse within 7 days + recurrent PE within 7 
days + death from any causes within 30 days 
Safety criteria: 
  Safety outcomes – ischemic and hemorrhagic strokes within 7 
days 
  Safety outcomes – bleedings BARC type 3 and 5 
  number and severity of SAEs and AEs in organs and systems 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 12 of 60 
Conclusion: 
Each  research  center  prepares  a  report,  which  is  signed  by  the 
Principal  Investigator  and  approved  by  the  head  of  the  medical 
institution, where the center is based. The submission deadline is 
up  to  1  month  after  the  completion  of  the  trial.  The  statistical 
processing  is  carried  out  by  an  independent  statistical  expert 
according to the case report form. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 13 of 60 
1.  BACKGRAUND FOR THE TRIAL 
Pulmonary embolism (PE) is a complex clinical problem. The prevalence of PE 
is high and reaches 30­40 people per 100 000 populations in Russia [1]. PE is one of 
the leading causes of death, morbidity and hospitalization in Europe [2]. It has been 
shown that in six EU countries (population about 450 million people), the mortality 
rate from PE is higher than from AIDS, breast cancer, prostate cancer and road traffic 
accidents combined, and is 11% of the entire population surveyed [2]. 
In the Russian Federation, mortality from PE is very high and ranges from 10­
30%, depending on modern diagnostics and the use of adequate methods of treatment, 
primarily thrombolytic therapy. 
The indication for thrombolytic therapy is massive PE, defined by size scales 
and  risk  stratification. Massive  PE  is defined in  the presence  of signs of shock or 
hypotension, which corresponds to III­V class PESI [1]. 
In accordance with European [1] and Russian [2] Guidelines for massive PE 
treatment, the following thrombolytic drugs are used: 
1) streptokinase according to the standard scheme of administration for 12­24 
hours or accelerated scheme for 2 hours; 
2) urokinase according to the standard (12­24 hours) or accelerated schemes for 
2 hours; 
3) alteplase according to the standard scheme of 100 mg for 2 hours. 
The recently completed PEITHO study used the «gold standard» thrombolytic 
therapy for acute ST­segment elevation myocardial infarction (STEMI) tenecteplase in 
patients  with  intermediate­risk  PE  with  signs  of  right  ventricular  (RV)  disease 
according to a single bolus administration at a dose of 30­50 mg, depending on body 
weight. Tenecteplase was shown to be highly effective, combined with a large number 
(6.3%) of hemorrhagic stroke, which did not allow tenecteplase to be included in the 
list of recommended thrombolytics for PE [3].  

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 14 of 60 
FRIDOM 1 study showed equal efficacy and safety of Fortelyzin®, 15 mg as a 
single  bolus,  regardless  of  body  weight,  compared  with  Metalyse®  (tenecteplase), 
administered as a single bolus of 30­50 mg depending on body weight, in patients with 
STEMI. This study demonstrated the high efficacy of Fortelyzin® and its safety, the 
absence of major bleeding and hemorrhagic stroke in patients with STEMI complicated 
by cardiogenic shock [5, 6].  
Fortelyzin®, given as a single bolus of 10 mg regardless of body weight, was 
non­inferior to Actilyse® (alteplase) bolus infusion at a dose of 0.9 mg/kg (maximum 
90 mg) for patients with acute ischemic stroke within 4.5 hours of symptom onset in a 
recently completed FRIDA trial. Mortality, symptomatic intracranial hemorrhage, and 
serious adverse events did not differ significantly between groups [7]. 
These results were decisive for resolving the issue of the possibility of using 
Fortelyzin® in patients with massive PE accompanied by shock and hypotension, 
where thrombolytic therapy is the method of choice. 
Taking together, the purpose of this trial is to evaluate the efficacy and safety of 
the  Fortelyzin® with  its  single  bolus  administration  in  comparison  with  the  bolus­
infusion administration of the Actilyse® in patients with massive PE.  
Rationale for the Fortelyzin® dose in patients with massive PE 
The FRIDOM1 study Fortelyzin® was used as a single bolus injection of 15 mg 
in  patients  with  STEMI,  including  patients  with  cardiogenic  shock.  Thrombolytic 
therapy with Fortelyzin® at a dose of 15 mg in these patients showed high efficacy and 
safety. 
The proposed comparison drug Actilyse® is the «gold standard» in the massive 
PE treatment. It used at a dose of 100 mg, the same as for STEMI. 
In this regard, the dose of Fortelyzin® should be identical to that used for STEMI, 
15 mg administered as a single bolus. 
Thus,  Fortelyzin® in patients  with  massive  PE  can be  considered  justified in 
comparison with Actilyse® as the “gold standard” for PE thrombolytic therapy. 
 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 15 of 60 
2. GENERAL INFORMATION ABOUT THE STUDY DRUG 
Brand name: Fortelyzin®, valid registration number – LP001941 of December 18, 
2012. 
Chemical  name:  recombinant  protein  which  contains  the  amino  acid  sequence  of 
staphylokinase. 
Pharmacology and pharmacokinetics 
Fortelyzin® refers to the so­called group of fibrin­selective thrombolytics. 
 
The  active  substance  of  Fortelyzin® is Forteplase,  which  is  a  single­chain 
molecule consisting of 138 amino acids with a molecular weight of 15.5 kDa.  
 
Forteplase® is an original recombinant  protein  obtained  using  genetically 
engineered  E.  coli  and  containing  the  amino  acid  sequence  of  modified  (non­
immunogenic) staphylokinase. 
In contrast to the native staphylokinase, 3 amino acids in the immunodominant 
epitope were replaced in the Forteplase® molecule. 
Forteplase® is not an enzyme and activates  plasminogen  forming  a 
stoichiometric complex at a 1:1 ratio. 
Lysine­11 of the N­terminal site of plasminogen and glutamine­46, lysine­50, 
glutamine­65, and asparagine­69 of the C­terminal site of the drug play a key role in 
the interaction of Forteplase® and plasminogen. Along with this, the N­end of the 
substance acts as a "moving arm" that captures the plasmin molecule and, as a result, a 
ternary complex composing of plasminogen­ Forteplase®­plasmin, is formed. 
 
Depending  on  different  conditions,  plasminogen  can  take  three  different 
conformations:  α,  β,  and  γ.  Plasminogen was determined to have a closed α­
conformation  in  the  bloodstream;  a  semi­open  β­conformation  occurs  when 
plasminogen is bound to intact fibrin and a fully open γ­conformation occurs when 
plasminogen is bound to partially degraded fibrin. 
 
The conversion of plasminogen to plasmin by plasminogen activators requires 
an  open  γ­conformation. Forteplase® interacts only with plasminogen in the γ­

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 16 of 60 
conformation and does not bind to plasminogen in the closed form, i.e., which is in the 
circulation. 
The mechanism of Forteplase® fibrinolytic action involves its initial binding to 
plasmin  generated  on  the  fibrin  clot  with  subsequent  activation  of  γ­plasminogen. 
Fortelyzin®, compared to the classic plasminogen activator Actilyse®, is the only 
thrombolytic that forms a ternary complex: plasmin­Forteplase­plasminogen activator.  
 
The second mechanism of Forteplase® fibrin selectivity results from the 
difference in the inhibition rate of the plasmin­Forteplase® complex in the bloodstream 
and  on  the  surface  of  fibrin,  i.e.  on  the  clot.  This  complex  is  neutralized  by  α2­
antiplasmin in blood plasma 100 times faster than on the fibrin surface. 
 
Fibrin selectivity of Fortelyzin® increases the therapeutic efficacy and prevents 
the  activation  of  circulating  plasminogen,  and  may  also  increase  the  safety  of 
thrombolytic therapy by minimizing exposure to circulating blood fibrinogen. 
 
The thrombolytic fibrin selectivity also causes its dose­dependent effect. The 
dose  of  the  moderately  selective  thrombolytic  –  Actilyse® is 100 mg for STEMI 
patients and 90 mg for patients with ischemic stroke, while the dose of the fibrin­
selective thrombolytic – Fortelyzin® – is 15 mg for STEMI and 10 mg for ischemic 
stroke. 
 
Also, Fortelyzin® does not cause the formation of neutralizing anti­
staphylokinase antibodies in the blood. In rare cases, the transient formation of anti­
drug antibodies (in low titers) may be observed. 
 
After intravenous administration of Fortelyzin®, there is a slight decrease in blood 
fibrinogen, less than 10 %, within 1 day after administration. 
Fortelyzin® has a short half­life. The main organ for excretion of the drug (75%) 
is the liver. 
 
Pharmacokinetics of a single bolus injection of Fortelyzin® at a dose of 15 mg 
for STEMI patients showed a short half­life (t1/2α) of 5.7 minutes and t1/2β in the so­
called terminal phase of 30 minutes. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 17 of 60 
Pharmaceutical  form:  Lyophilizate  for  preparation  of  a  solution  for  intravenous 
administration. 
One vial of Fortelyzin® contains: 
Active  substance:  Forteplase® (a recombinant protein containing the amino acid 
sequence of staphylokinase), 5 mg (745,000 IU). 
Excipients: L­arginine – 15,0 mg, L­histidine – 2,0 mg, glycine – 30,0 mg, povidone ­17 
– 20,0 mg, polysorbate­20 – 0,4 mg. 
Solvent: 5mL ampule of sodium chloride 0.9% solution for injection. 
 
The results of Fortelyzin® preclinical studies  
 
Preclinical  study  of  toxicological  properties  was  conducted  in  E.I.  Chazov 
Russian  Cardiology  Research  Complex  of  the  Ministry  of  Health  of  the  Russian 
Federation in accordance with the requirements set out in the “Manual on Experimental 
(Preclinical)  Study  of  New  Pharmacological  Substances”  (Moscow,  2005)  of  the 
Federal Service for Surveillance in Healthcare and Social Development of the Russian 
Federation. 
 
A  single  intraperitoneal  administration  of  Fortelyzin® in the range of tested 
doses of 1250­28750 mg/kg to BALB/c mice did not cause any signs of intoxication 
and death of the animals. The highest dose tested on mice – 28750 mg/kg – was more 
than 216,000 times higher than the highest therapeutic dose for humans (10 mg/person 
or 0.133 mg/kg). 
 
The toxicity study of Fortelyzin® in subchronic experiments, when the drug was 
administered intravenously to rabbits for 2 weeks at doses of 2.66 mg/kg (substance) 
and 1.33 mg/kg (dosage form), did not show the damaging effect of the drug on the 
main organs and body systems of experimental animals. The doses tested were 20 and 
10 times higher than the highest therapeutic dose recommended for humans. It was 
found that Fortelyzin® does not have mutagenic properties. 
 
Also,  a  2­week intravenous administration of Fortelyzin® to experimental 
animals did not establish any local irritant effect of the drug.  

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 18 of 60 
 
At the tested dose of 2.66 mg/kg, Fortelyzin® did not cause any deformities and 
embryo malformations and did not affect the reproductive function of the animals. 
 
Fortelyzin®, at the doses and sensitization schemes tested, did not reveal any 
allergizing  effect  and  had  no  effect  on  the  humoral  and  cellular  immunity,  which 
indicates the absence of immunotoxicity of the drug. 
 
According to the results of the preclinical study, Fortelyzin® was recommended 
for clinical trials as a fibrinolytic agent – plasminogen activator (Pharmacotherapeutic 
Group of the State Registration of Medicinal Products). 
 
Fortelyzin® clinical trials 
 
Phase I­II 
According to the Protocol «Open­label, prospective study to evaluate the safety, 
tolerability, and efficacy of Fortelyzin® (a recombinant protein containing the amino 
acid sequence of staphylokinase) vs. Actilyse® in patients with acute myocardial 
infarction (phase I­II)», the authorization of the Federal Service for Supervision in 
Healthcare (hereinafter – “Roszdravnadzor”) No. 400 dated 01.10.2009, were showed 
the following: 
 
– a bolus and bolus+infusion i.v. injection of Fortelyzin® at a dose of 10 mg in 
comparison with Actilyse® in patients with STEMI showed comparable tolerability 
and safety of the study drug. 
 
– a bolus and bolus+infusion i.v. injection of Fortelyzin® at a dose of 10 mg in 
comparison with Actilyse® in patients with STEMI showed the efficacy of the study 
drug comparable to that of Actilyse®; 
 
– it is recommended to increase the dose of Fortelyzin® to 15 mg, administered 
according to the two schemes: the first scheme: 10 mg bolus + 5 mg bolus with an 
interval of 30 minutes; the second scheme: 10 mg bolus + 5 mg infusion for 30 minutes. 
 
 
 
 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 19 of 60 
Phase III 
The further study assessed a bolus and bolus­infusion of Fortelyzin® at a dose 
of 15 mg vs. Actilyse® according to the Protocol «Open­label, prospective study of 
tolerability and efficacy of Fortelyzin® vs. Actilyse® in patients with acute myocardial 
infarction (phase III)», the authorization of Roszdravnadzor No. 196 dated 28.04.2010. 
 
A total of 90 people were screened in 6 clinics, and 41 patients in the Fortelyzin® 
study group and 13 patients in the Actilyse® study group were included in the study. 
 
In the Fortelyzin® group, a combination of bolus + infusion was administered 
to 21 patients, and 20 patients received a double bolus dose. 
 
Assessment of the tolerability  of the study  drug revealed  no  serious  adverse 
events (SAE) or hemorrhagic stroke in any of the groups observed. There was one 
adverse event in the form of «no­reflow» syndrome in the Fortelyzin® group and one 
bleeding in the Fortelyzin® group (considered as not related to the drug administration) 
and in the Actilyse® group (related to the drug administration). 
 
There were no allergic reactions, nausea, and vomiting after administration of 
the drugs in both groups of patients. The maximum drop in blood fibrinogen on the 
first  day  after  administration of Actilyse® was 38%,  and  after  administration  of 
Fortelyzin® – only 7%. The difference is statistically significant. 
 
There was no decrease in blood pressure, increased pulse, and heart rate in both 
groups of patients. 
 
Thus,  the  clinical  study  of  bolus  and  bolus+infusion  administration  of 
Fortelyzin® showed their comparable tolerability with Actilyse® in STEMI patients. 
 
According  to  the  results  of  preclinical  and  phase  I­II  and  III  clinical  trials, 
Fortelyzin® was  registered  as  a  medicinal  product  for  medical  use:  registration 
certificate LP­001941 of December 18, 2012. 
 
FRIDOM 1 
The  relevance  of  thrombolysis  in  the  prehospital  or  early  hospital  stages  in 
Russia  was  one  of  the  reasons  for  conducting  a  post­registration  multicenter 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 20 of 60 
randomized comparative study FRIDOM1 in order to evaluate Fortelyzin® efficacy 
and safety with its single bolus administration in patients with STEMI in comparison 
with Metalyse® single bolus administration in patients with STEMI in the first 12 
hours from the onset of the disease. 
The  study  included  382  patients,  191  patients  each  in  the  Fortelyzin® and 
Metalyse® groups. Randomization was carried out using the «envelope» method. 
All 382 randomized patients had a classic anginal attack that began no more than 
12 hours before thrombolytics administration. In 381 patients (190 in the Fortelyzin® 
group and 191 in the Metalyse® group), ST segment elevation of more than 1 mm in 
two or more consecutive limb leads and/or more than 2 mm in the precordial leads was 
noted; in 1 patient myocardial infarction was not accompanied ST segment elevation 
(this patient was excluded from further efficacy analysis). 
All enrolled patients received prehospital and hospital treatment, which included 
acetylsalicylic  acid,  clopidogrel,  unfractionated  heparin  or  low  molecular  weight 
heparin in standard dosages, Fortelyzin® or Metalyse®. Rescue PCI was carried out 
in case of ineffective thrombolysis and planned PCI –  3­24 hours after thrombolysis, 
accompanied  by  a  positive  ECG  dynamics.  If  indicated,  PCI  with  stenting  of  the 
infarct­related coronary artery was performed. 
Fortelyzin® was administered in a dose of 15 mg, regardless of body weight, as 
a bolus over 10­15 seconds, Metalyse® was administered as a bolus at a dose of 30­50 
mg, depending on body weight, according to the instructions for medical use. 
The FRIDOM1 study was designed as a non­inferiority study. Primary efficacy 
outcome was conducted in ITT population. 
Restoration of coronary blood flow according to TIMI 2 + TIMI 3 criteria in the 
Fortelyzin® group was observed in 133 patients (70%); in the Metalyse® group – in 
131 patients (71%). 
Rescue PCI was performed in 40 patients (21%) in the Fortelyzin® group and in 
38 patients (21%) in the Metalyse® group. In 2 patients in the Fortelyzin® group with 
positive ECG dynamics, pain persisted, and therefore they underwent rescue PCI. 
Planned PCI was performed in 150 of 190 patients (79%) in the Fortelyzin® 
group and in 147 of 185 (80%) in the Metalyse® group. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 21 of 60 
Coronary blood flow TIMI 2 + TIMI 3 after thrombolysis + PCI was restored in 
184 of 190 patients (96%) in the Fortelyzin® group and in 179 of 185 patients (97%) 
in the Metalyse® group. 
According to coronary angiography (CAG), 5 out of 8 patients with cardiogenic 
shock in Fortelyzin® group experienced restoration of blood flow according to TIMI 
2 + TIMI 3 criteria. In 3 patients, rescue PCI was performed. 
In the Metalyse® group, according  to  CAG  data,  restoration  of  blood  flow 
according  to  TIMI  2  +  TIMI  3  criteria  was  observed  in  5  out  of  7  patients  with 
cardiogenic shock. In 2 patients with cardiogenic shock in the Metalyse® group, rescue 
PCI was performed. 
Efficacy data in Fortelyzin® group, to whom the drug was administered after 6 
hours from the onset of the disease, showed that blood flow restoration according to 
CAG was observed in 69% of cases, which corresponds to the CAG results obtained 
in patients to whom Fortelyzin® was administered before 6 hours from the onset of the 
disease – 70%. 
The safety criteria were (Table 1): 
1. Frequency of major bleeding; 
2. Intracranial hemorrhage; 
3. Blood transfusion; 
4. Frequency of minor bleeding. 
 
 Table 1. FRIDOM1 trial. Safety criteria 
criteria 
Fortelyzin® (n = 191) 
n (%) 
Metalyse® (n = 191) 
n (%) 
p 
1. Frequency of major bleeding 
1 (0,5) 
1 (0,5) 
>0,99 
2. Intracranial hemorrhage 
0 
0 
>0,99 
3. Blood transfusion 
7 (3,7) 
20 (10,5) 
0,02 
4. Frequency of minor bleeding 
1 (0,5) 
1 (0,5) 
>0,99 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 22 of 60 
There  were  no  intracranial  bleedings  in  both  groups.  Ischemic  stroke  was 
diagnosed in one patient in the Metalyse® group. 
No patients with cardiogenic shock in the Fortelyzin® and Metalyse® groups 
experienced major bleeding or hemorrhagic stroke. 
In the FRIDOM1 study, CVD death within 30 days of randomization was 3,8% 
in both  the  Fortelyzin® and Metalyse® groups, and was consistent with the 3,3% 
mortality rate in the STREAM study. 
In the FRIDOM1 study, cardiogenic shock within 30 days of randomization was 
observed in 4,7% of patients in the Fortelyzin® group and 5,3% in the Metalyse® 
group, for comparison – in the Metalyse® group in the STREAM study this indicator 
was 4,4%. According to CAG usage of Fortelyzin® in patients with Killip III and Killip 
IV  cardiogenic  shock  results  in blood  flow  restoration in 60%  of  cases  and  is  not 
accompanied by the development of hemorrhagic stroke and major bleeding.  
The primary combined endpoint in the FRIDOM1 study defined as deaths from 
any causes + recurrent STEMI + cardiogenic shock was the same in the Fortelyzin® 
and Metalyse® groups – 12,63% and 12,56%, respectively, comparable to a similar 
endpoint in the study STREAM – 12,4%. 
The  results  of  the  FRIDOM1  study  showed  that  the  timing  of  PCI  after 
thrombolysis does not affect the thrombolysis safety. 
FRIDOM1 trial confirmed the «non­inferiority» hypothesis. The results of the 
efficacy and safety endpoints showed that Fortelyzin® administered as a single bolus 
in  a  dose  of  15  mg  regardless  of  body  weight  is  non­inferiority  to Metalyse® 
administered as a bolus at a dose of 30­50 mg depending on body weight in patients 
with  STEMI  no  later  than  12  hours  from  the  onset  of  the  disease.  This  trial  has 
demonstrated a similar safety profile. 
The Ministry of Health of the Russian Federation conducted an examination of 
FRIDOM1 trial results and approved updated Fortelyzin® instructions, allowing its 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 23 of 60 
single bolus administration at a dose of 15 mg in patients with STEMI no more than 
12 h symptoms onset, including in patients with cardiogenic shock. 
 
Fortelyzin® efficacy and safety monitoring  
Continuous monitoring of the Fortelyzin® efficacy and safety is carried out and 
covers 4123 STEMI patients for the period from June 2013 to March 2015. 
The average age of STEMI patients who received Fortelyzin® was 64 years, 610 
people were older than 75 years old (72% of the total number of patients were male). 
According to the localization of myocardial infarction, the patients were distributed 
almost equally (Table 2). 
Table 2. Main characteristics of patients treated with Fortelyzin® 
Number of 
patients 
Sex, 
m/f 
Average 
age, Min­
max (years 
old) 
Number of 
patients 
> 75 years 
old 
Localization of 
infarction 
Average door­to­
needle time Min­
max (min) 
anterior   posterior  
4123 
2981/ 
1142 
64 
32–93 
610 (15%) 
2300 
1823 
206 
40–720 
 
The time from the STEMI symptoms onset to Fortelyzin® administration was 
206 minutes. Signs of myocardial reperfusion, according to ECG data, by the 90th 
minute with a non­invasive strategy were observed in 2542 of 3139 patients (81%), 
with a pharmacoinvasive strategy – in 826 of 984 patients (83%). 
With a pharmacoinvasive strategy, according to coronary angiography, coronary 
blood flow restoration according to TIMI 3 criteria was observed in 403 of 984 patients 
(41%), according to TIMI 2 criterion – in 305 patients (31%), in total, according to the 
sum of TIMI 2­3 – in 708 of 984 patients (72%). 
Hemorrhagic stroke occurred in 9 (0,3%) patients with the non­invasive strategy 
and in 3 patients (0,3%) with the pharmacoinvasive strategy. 
Mortality during hospitalization was slightly higher in the non­invasive group 
compared to the pharmacoinvasive group – 4,5 and 3,2%, respectively. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 24 of 60 
Number of bleedings requiring blood transfusion and minor bleedings within 7 
days was the same in both groups – 0,7 and 2,5%, respectively (Table 3, 4). 
Table 3. Fortelyzin® efficacy and safety monitoring with a pharmacoinvasive 
strategy (thrombolysis + PCI) (n = 984) 
Signs of reperfusion 
(reduction in the ST 
elevation by 50 %)  
TIMI 
(N = 177) 
Intracranial 
hemorrhage 
Death within 
30 days 
Bleeding 
required 
blood 
transfusion 
Minor 
bleeding 
3 
2 
3 + 2 
826 
(83%) 
403 
(41%) 
305 
(31%) 
708 
(72%) 
3 
(0,3%) 
31 
(3,2%) 
7 
(0,7%) 
24 
(2,5%) 
 
Table  4.  Fortelyzin®  efficacy  and  safety  monitoring  with  a  non­pharmacoinvasive 
strategy (n = 3139) 
Signs of 
reperfusion 
(reduction in the 
ST elevation by 
50 %) 
Intracranial 
hemorrhage 
Death within 30 
days 
Bleeding required 
blood transfusion 
Minor bleeding 
2542 
(81%) 
9 
(0,3%) 
141 
(4,5%) 
22 
(0,7%) 
72 
(2,3%) 
 
Since 2015, Fortelyzin® has been included in the list of vital and essential drugs. 
Since 2013, clinical use has increased rapidly, spread throughout Russia and has over 
20000 patients treated. 
During the period of Fortelyzin® administration from 2013 to the present, the 
Ministry of Health of the Russian Federation has registered only 3 undesirable expected 
reactions to the drug Fortelyzin®, which were not reliably related to the use of the drug, 
which is extremely small for such a disease as STEMI.  

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 25 of 60 
3. POTENTIAL BENEFITS AND RISKS TO PARTICIPANTS  
 
The expected benefit of using the drug is to restore normal blood circulation in 
the pulmonary artery, which will normalize pulmonary perfusion and avoid patient’s 
death.  
 
The possible undesirable effects of Fortelyzin® is the likelihood of bleeding. 
Local  bleeding  (injection  sites,  oral  cavity),  as  a  rule,  does  not  require  additional 
treatment. 
 
Internal  bleeding  may  be  caused  by  latent  forms of peptic  ulcer,  esophageal 
erosion, bleeding from hemorrhoid veins, esophageal veins, etc. Thus, careful history 
taking with special attention to the above­mentioned diseases and a clear selection of 
patients taking into account all contraindications allows, in most cases, to minimize the 
risk of bleeding.  
During the study, all adverse events will be carefully controlled. If they appear, 
all available data will be evaluated and appropriate measures will be taken by the staff 
of the research centers. 
All participants in this clinical study are insured. If a patient is harmed in the 
trial and this harm is a direct result of the action of the study drug and/or medical 
manipulations used in accordance with the Study Protocol, the Insurance Company 
undertakes to fully reimburse the participant all expenses for the necessary medical 
care. 
 
 
 
 
 
 
 
 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 26 of 60 
4. REGULATORY  FRAMEWORK  AND  ETHICAL  ASPECTS  OF  THE 
STUDY  
The  clinical  trial  is  conducted  in  accordance  with  the  guidelines  of  the 
International Conference on Harmonization Good Clinical Practice (ICH GCP), the 
ethical principles set out in the World Medical Association Declaration of Helsinki 
“Recommendations guiding physicians in biomedical 
research 
involving 
human subjects” (1964­2008), the Directive 2001/20/EC of the European Parliament 
and the requirements of the legislation of the Russian Federation: 
  Federal Law No. 61 On Dugs Circulation of Medicines; 
  Federal Law No. 323 On the fundamentals of health protection in the Russian 
Federation; 
  ICH Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice, 1996  
  Rules for quality clinical trials in the Russian Federation (OST 42­511­99); 
  National  Standard  of  the  Russian  Federation  GOST  R  52379­2005  Good 
Clinical Practice (2005); 
  Order  of  the  Ministry  of  Health  and  Social  Development  of  the  Russian 
Federation No. 774 On Ethics Board; 
  Guideline  for  quality  clinical  trials  of  medicinal  products.  Edited  by  A.  N. 
Mironov, Moscow, 2012; 
  Order  of  the  Ministry  of  Health  and  Social  Development  of  the  Russian 
Federation No. 389 On Approval of Medical Care Procedure to patients with 
Acute disorders of Cerebral Circulation; 
  Order  of  the  Ministry  of  Health  of  the  Russian  Federation  No.  928  On 
Approval of Medical  Care  Procedure  to  patients  with  Acute  disorders  of 
Cerebral Circulation; 
  Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The 
Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of 
the European Society of Cardiology (ESC) / Eur. Heart J. – 2008. – №29. –P. 2276­
2315. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 27 of 60 
  2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary 
embolism / Eur. Heart J. – 2014. – №35. – Р.3033­3080. 
  Management  of  Massive  and  Submassive  Pulmonary  Embolism,  Iliofemoral 
Deep Vein Thrombosis, and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension 
/ Circulation. – 2011. – №123. – Р.1788­1830.  
The trial will be initiated in all research centers only after receiving the written 
permission  to  conduct  the  study,  approval  of  the  Ethics  Committee,  and  receiving 
signatures on the clinical trial protocol of each of the parties involved in the study. 
Researchers will be timely familiarized with the materials of the study before it 
begins.  The  qualification  of  researchers  will  meet  the  requirements  necessary  to 
conduct high­quality clinical trials. 
The selection of prospective study participants is made on a volunteers basis. 
4.1. Ethics Committee  
The materials of the clinical trial (including the Protocol, Informed consent form, 
and materials provided to the patient) will be approved by the Ethics Committee of the 
Ministry  of  Health  of  the  Russian  Federation  before  the  start  of  the  study.  All 
amendments to the Protocol and updated versions of the Informed consent form will 
also be submitted to the Ethics Committee. 
The clinical trial will be conducted in accordance with the Protocol approved by 
the Ethics Committee. 
4.2. Informed consent form 
 
Informed consent will be obtained from all prospective study participants before 
any research procedures are initiated. Prior to this, the Investigator must fully inform a 
patient about all aspects of clinical research, including its purposes, study procedures, 
expected risks and benefits of participation, and voluntariness of participation. 
The patient must be provided with written information about the study (Informed 
consent form), approved by the Ethics Committee. The patient's informed consent form 
contains  all  information  about  the  planned  clinical  trial,  as  well  as  the  terms  of 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 28 of 60 
confidentiality and the use of the patient’s data. The rights, safety, and well­being of 
the participants will take priority and prevail over the science and society interests. If 
necessary,  information  about  the  procedure  for  obtaining  informed  consent  from 
patients/volunteers can be submitted to the Ethics Committee. 
Prior to the patient's participation in the clinical trial, two copies of the Informed 
consent form with the patient's name must be signed and personally dated by the patient 
or the patient's legal representative, or by a person who conducted the informed consent 
discussion.  One  copy  of  signed  and  dated  written  Informed  consent  form  will  be 
provided to the patient, and the other will be kept by the Investigator. 
The information obtained during the study that may reveal the patient's identity 
will be kept secret and can only be disclosed within the limits established by law. 
 
 
When the patient's condition does not allow him/her to express his/her will and 
there is no legal representative and the need for treatment is urgent, the question of 
medical intervention in the interest of the patient and his/her inclusion in the study is 
resolved by a council of physicians, and if it is not possible – by his/her attending (duty) 
physician  with  following  notification  of  the  Principal  Investigator,  officials  of  the 
clinical site and the legal representative. 
The  Informed  consent  form  must  be  reviewed  and  approved  by  the  Ethics 
Committee. The final version of the Study Protocol and Informed consent form must 
be approved by the Russian Ministry of Health and the Local Ethics Committee (if any) 
at the clinical site.  
All  subsequent  amendments  to  the  above­mentioned  documents  will  also  be 
submitted for approval to these institutions. In addition, these same institutions will be 
informed about all adverse events associated or possibly related to the use of the study 
drug. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 29 of 60 
5. TRIAL AIM 
 
Assessment of the efficacy and safety of single­bolus intravenous injection of 
Fortelyzin® in comparison with bolus infusion of Actilyse® in patients with massive 
PE. 
6. TRIAL OBJECTIVES  
  To assess the efficacy of single­bolus intravenous injection of Fortelyzin® in 
comparison with bolus infusion of Actilyse® in patients with massive PE.  
  To  assess  the safety  and  possible adverse  events of  single­bolus intravenous 
injection  of  Fortelyzin® in comparison with bolus  infusion  of  Actilyse® in 
patients with massive PE. 
7. TRIAL POPULATION  
Description of the trial population 
 
This trial is planned to involve adult patients of both sexes aged 18 years and 
older with a verified diagnosis of massive PE. 
7.1. Inclusion criteria  
  Men and women aged 18 and older. 
  Massive PE (confirmed by CTPA). 
  Signs  of  RV  overload/dysfunction  (at  least  one)3  associated  with  persistent 
hypotension or shock4. 
                                                 
3  
– RV end­diastolic diameter more than 30 mm (parasternal long axis); 
– RV/LV end­diastolic diameters ratio more than 0.9; 
– hypokinesis of RV­free wall (Mc Connel sign); 
–  tricuspid regurgitant jet velocity in systole more than 2.6 m/s [1, 2].  
 
4  
– cardiac arrest; 
– obstructive shock (systolic BP <90 mmHg or vasopressors required to achieve a BP>90 mmHg despite an adequate 
filling status, in combination with end­organ hypoperfusion); 
– persistent hypotension (systolic BP <90 mmHg or a systolic BP drop >40 mmHg for >15 min, not caused by new­
onset arrhythmia, hypovolaemia, or sepsis) [1, 2]. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 30 of 60 
  Patient consent to use reliable contraceptive methods throughout the study and for 3 
weeks after: 
­ women who have a negative pregnancy test and use the following contraceptives: 
intrauterine devices, oral contraceptives, contraceptive patch, long­acting injectable 
contraceptives, double barrier method of contraception. Women who are not 
capable of bearing children (documented conditions: hysterectomy, tubal ligation, 
infertility, menopause for more than 1 year) can also take part in the study; 
­ men using barrier contraceptives. The study may also include men who are not 
capable of bearing children (documented conditions: vasectomy, infertility). 
  Signed and dated informed consent from the patient to participate in the trial. 
 
7.2. Exclusion criteria  
  Increased risk of bleeding: 
­  extensive  bleeding  at  present  or  within  the  previous  6  months,  hemorrhagic 
diathesis; 
­ intracranial (including subarachnoid) hemorrhage at present or in history, suspicion 
of a hemorrhagic stroke; 
­ hemorrhagic stroke or unknown etiology stroke in anamnesis; 
­ ischemic stroke or transient ischemic attack within the last 6 months, with the 
exception of the current acute ischemic stroke within 4.5 hours; 
­ central nervous system diseases in anamnesis (including neoplasms, aneurysm, 
surgery on the brain or spinal cord);  
­ major surgery or major trauma within the previous 3 months, recent traumatic brain 
injury; 
­ prolonged or traumatic cardiopulmonary resuscitation (> 2 min), labor within the 
previous 10 days, recent puncture of an uncompressible blood vessel (eg, subclavian 
or jugular vein); 
­  severe  liver  disease,  including  liver  failure,  cirrhosis,  portal  hypertension 
(including esophageal varices) and active hepatitis; 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 31 of 60 
­ confirmed peptic ulcer of the stomach or duodenum within the last three months; 
­ a neoplasm with an increased risk of bleeding; 
­ simultaneous treatment with oral anticoagulants, for example, warfarin with INR> 
1.3; 
­ arterial aneurysms, defects in the development of arteries / veins; 
­ severe uncontrolled arterial hypertension; 
­ acute pancreatitis; 
­ bacterial endocarditis, pericarditis; 
­ suspicion of a dissecting aortic aneurysm; 
­ any other conditions, in the opinion of the doctor, associated with a high risk of 
bleeding. 
  Lactation, pregnancy 
  Known hypersensitivity to Actilyse®, Fortelyzin®. 
7.3. Trial completion and post­trial therapy 
The trial for a patient will be considered completed after the 6th visit on the 30th 
day after thrombolysis.   
Therapy after the study will be carried out in accordance with current guidelines. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 32 of 60 
7.4. Criteria for early termination of trial participants 
Follow­up should be continued until the patient's condition is restored; until the 
diagnosis  of  an  adverse  event  or  a  change  in  the  safety  parameter  is  stabilized  or 
established chronically; as long as there are clinical indications for follow­up, or the 
duration of follow­up is determined by an attending physician­investigator. 
 
A  patient  should  be  withdrawn from  the  trial  immediately  after  any  of  the 
following situations occur: 
  a patient or his/her legal representative or attending physician sends a request 
to exclude the patient from the trial, based on the withdrawal of Informed 
consent form (the patient's unwillingness to continue participation in the trial); 
  pregnancy; 
  significant violation of the Protocol procedures;  
The reason for each unscheduled termination should be noted in the case report 
form (CRF) in the section «Trial Completion». Follow­up will be performed for all 
patients  who  have  dropped  out  of  the  trial  due  to  adverse  events  or  other  safety 
parameters.  
Follow­up will also be performed for all patients who have dropped out of the 
trial  for  other  reasons,  but  also  experience  adverse  events  or  have  other  safety 
parameters  that  might  lead  to  discontinuation  of  therapy.  In  the  case  of  early 
termination,  the  treatment  of  the  underlying  disease  continues  in  accordance  with 
guidelines and health standards.  
In the case of pregnancy, every effort should be made to fully  monitor the 
course of pregnancy until the moment of delivery, and child growth. 
 
Randomized patients who did not complete the trial for reasons including 
those related to the trial drug will be included in the analysis of efficacy and safety 
data. Replacement of the removed randomized patients with newly included ones is not 
allowed. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 33 of 60 
7.5. Criteria for early termination of the trial  
 
The trial may be completed prematurely: 
• if the trial reveals serious adverse events associated with the use of the trial drug and 
makes its further use unacceptable from an ethical point of view; 
• when new information is received that indicates a high risk for the trial participants; 
• in the case of circumstances considered as force majeure events; 
• at the request of the Federal Regulatory Authorities and at the decision of the Sponsor. 
7.6. Exclusion of clinical site 
The trial conducted at a separate clinical site may be terminated if the Sponsor, 
Investigator, Regulatory Authorities, or the Ethics Committee of the clinical site deem 
it necessary for any reason. 
 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 34 of 60 
8. DESIGN AND PLAN OF RESEARCH ACTIVITIES 
The  trial  will  include  310  patients  with  massive  PE.  The  patients  will  be 
monitored for 30 days: 1­2 days in the Intensive Care Unit and the Department of 
cardiology  in  the  remaining  days  before  discharge  (on  average  14  days),  with  an 
outpatient visit on the 30th day. 
Before the trial, all patients will undergo the following procedures: collection of 
thorough medical history, signs of hemodynamic collapse, risk stratification to assess 
the  prognosis  according to the  PESI classification, a physical  examination,  CTPA, 
ECG, EchoCG with the definition of PASP, ultrasound diagnostics of the inferior vena 
cava will be performed; blood and urine samples will be taken for laboratory tests: 
  complete  blood  count:  hemoglobin,  red  blood  cells,  hematocrit,  leukocyte 
formula: neutrophils, eosinophils, basophils, monocytes, lymphocytes, platelets, 
ESR; 
  biochemical blood parameters: total protein, creatinine, urea, AST, ALT, CK, 
NT­proBNP, total bilirubin, glucose, sodium, potassium, total cholesterol, HDL­ 
cholesterol, triglycerides; 
This trial is a multicenter, open­label, randomized, parallel­group, phase III b 
non­inferiority trial to compare the efficacy and safety of the trial drug. 
Start of research, initiation of centers: « 
 
»  
 
 20 
  
Enrollment of patients: «  
»  
 
 20 
  
Result processing and reporting: « 
 
»  
 
 20 
  
The enrollment period may be extended to total patient enrollment if a research 
center  fails  to  enroll  the  planned  number  of  patients.  The  end  date  of  the  trial  is 
considered to be the end date of the trial in all patients involved. 
In each research center, the subject of the trial is assigned a serial number that 
corresponds  to  the  sequence  of  patient  inclusion  in  the  trial.  The  serial  number  is 
reflected in the CRF. The list of patient’s identification is stored in the trial file. Patients 
are included in the trial only after signing the Informed consent form. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 35 of 60 
  coagulogram: fibrinogen, aPTT, INR, prothrombin, D­dimer. 
  general urine analysis: red blood cells. 
After enrollment, patients will be randomized using the «envelope method» into 
two equal groups of 155 patients each (a total of 310 people, including 10% who may 
have dropped out) and assigned to receive either Fortelyzin® or Actilyse®. 
Fortelyzin® will be given as single i.v. bolus over 10­15 seconds. Actilyse® will be 
administered following the instruction for use. 
To compare the efficacy and safety of Fortelyzin® vs Actilyse®, patients will 
be monitored for 3 days after administration of the drug. During this period, patients 
will have 6 visits (Table 5). 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 36 of 60 
Table 5. FORPE trial plan 
 
                             Visit number and  
    Procedure                                 its period 
V1 
V2 
V3 
V4 
V5 
V6 
0 
Day 
1 
Day 
2 
Day 
7 
At 
discharge 
Day 30 
(outpatient) 
Inclusion and exclusion criteria 
+ 
– 
– 
– 
– 
– 
Signing informed consent form 
+ 
– 
– 
– 
– 
– 
Demographics 
+ 
– 
– 
– 
– 
– 
Anamnesis 
+ 
– 
– 
– 
– 
– 
Previous treatment 
+ 
– 
– 
– 
– 
– 
PESI risk stratification 
+ 
– 
– 
– 
– 
– 
CTPA 
+ 
+ 
– 
– 
– 
– 
EchoCG with PASP definition  
+ 
+ 
– 
+ 
+ 
– 
Ultrasound diagnostics of the inferior vena 
cava 
+ 
+ 
– 
+ 
– 
– 
Assessment of vital signs  
+ 
+ 
+ 
+ 
+ 
+ 
Determining the presence of 
hemodynamic collapse 
+ 
+ 
+ 
+ 
– 
– 
Physical examination 
+ 
– 
– 
– 
– 
– 
Accompanying illnesses 
+ 
– 
– 
– 
– 
+ 
Changes in organs and systems 
– 
+ 
+ 
+ 
+ 
– 
ECG 
+ 
+ 
– 
+ 
+ 
– 
Coagulogram 
+ 
+ 
– 
– 
– 
– 
General blood test 
+ 
+ 
– 
+ 
+ 
– 
Biochemical blood test 
+ 
– 
– 
– 
+ 
– 
General urine test 
+ 
+ 
– 
– 
+ 
– 
Fortelyzin® or Actilyse® administration 
+ 
– 
– 
– 
– 
– 
Concomitant therapy changes 
– 
+ 
+ 
+ 
+ 
+ 
Registration of AE and SAE 
– 
+ 
+ 
+ 
+ 
+ 
Assessment of bleedings 
– 
+ 
+ 
+ 
+ 
– 
 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 37 of 60 
9. TRIAL PROCEDURES 
Visit 1 (Start of the trial) 
Prior  to  administration  of  the  trial  drug,  all  patients  will  undergo  the  following 
procedures:  
  determination of inclusion/non­inclusion criteria 
  signing of informed consent form 
  collection of demographic data (date of birth, sex, body weight) 
  collection  of  medical  history  (duration  of  the  underlying  disease,  previous 
therapy, allergological anamnesis, etc.) 
  physical examination  
  evaluation of changes by organs and systems 
  PESI mortality stratification 
  CTPA 
  EchoCG 
  ultrasound diagnostics of the inferior vena cava  
  determining the presence of hemodynamic collapse  
  ECG 
  blood sampling for hematological and biochemical analyses 
  coagulogram 
  general urine analysis 
  randomization  
  Fortelyzin® or Actilyse® administration  

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 38 of 60 
Assignment of individual patient identification code (IPIC) 
The Investigator must ensure the anonymity of the trial subjects. The full names 
of all patients participated in the trial are strictly confidential. 
After  signing  the  Informed  Consent  Form,  each  patient  will  be  assigned  an 
Individual Patient Identification Code (IPIC) in accordance with the current legislation 
(Table 6). 
Table 6. Individual Patient Identification Code 
Permission of the Ministry of 
Health of the Russian 
Federation No. 
Permission's date of issue, 
DD/MM/YYYY/ 
Serial number of the medical 
organization specified in the 
Permission 
Patient's initials 
Patient's date of birth, 
DD/MM/YYYY/ 
A unique number assigned to 
the patient by the Investigator, 
consisting of letters and 
numbers (the name of the 
protocol and the screening 
number under which the 
patient was included in the 
trial) 
 
 
 
 
 
 
 
IPIC is established by the Insurant based on the patient data provided by the 
Investigator. The individual patient identification code is reported by the Insurant to 
the Investigator for inclusion in his medical documentation. The IPIC will be reflected 
in the primary documentation, CRF, and in the informed consent form. The IPIC will 
be transmitted by the Code Registry by the Insurant to the Insurer. 
 
IPIC assigned to the patient is not subject to change. 
The Investigator should maintain a separate Identification Registry containing 
the  individual  numbers,  surnames,  dates  of  birth,  addresses,  phone  numbers,  and 
medical  records  (if  available).  Only  the  initials,  dates  of  birth,  and  unique  patient 
numbers that are IPIC part will be used in the report and trial documentation. 
The  randomization  plan  will  be  known  by  the  Principal  Investigator  and 
Regulatory Authorities. 
 
 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 39 of 60 
Visit 2. (The first day after thrombolysis) 
  assessment of vital signs – every hour 
  determining the presence of hemodynamic collapse  
  сhanges in organs and systems 
  СTPA 
  EchoCG 
  ultrasound diagnostics of the inferior vena cava  
  ECG 
  blood sampling for hematological analyse 
  coagulogram 
  general urine analysis 
  registration of AE and SAE 
  assessment of bleedings 
  concomitant therapy changes  
Visit 3. (The second day after thrombolysis) 
  Assessment of vital signs (twice per day) 
  determining the presence of hemodynamic collapse  
  сhanges in organs and systems 
  registration of AE and SAE 
  assessment of bleedings 
  concomitant therapy changes  
Visit 4. (The 7th day after thrombolysis) 
  assessment of vital signs (twice per day) 
  determining the presence of hemodynamic collapse  
  сhanges in organs and systems 
  EchoCG 
  ultrasound diagnostics of the inferior vena cava  
  ECG 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 40 of 60 
  blood sampling for hematological analyse 
  registration of AE and SAE 
  assessment of bleedings 
  concomitant therapy changes  
Visit 5. (Discharge) 
  assessment of vital signs  
  сhanges in organs and systems 
  EchoCG 
  ECG 
  blood sampling for hematological and biochemical analyses 
  general urine analysis 
  registration of AE and SAE 
  assessment of bleedings 
  concomitant therapy changes  
Visit 6. (Day 30 after thrombolysis) 
  assessment of vital signs  
  registration of AE and SAE 
  assessment of bleedings 
  concomitant therapy changes  
 
Unscheduled visits 
 
Unscheduled visits may be made at the discretion of the Investigator or at the 
initiative of the patient. For all unscheduled visits, the corresponding CRF page should 
be filled out.  
9.1. Description of some research procedures  
9.1.1. Anamnesis  
 
Collection of the anamnesis of the studied disease will be carried out during the 
screening, as well as information on significant past or current concomitant diseases 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 41 of 60 
(for example, allergic reactions, congenital and acquired heart and vascular diseases, 
other serious diseases, organ transplantation, mental disorders). 
9.1.2. Collection of information about concomitant and previous therapy 
 
All medications taken within 30 days prior to screening must be registered in the 
primary documentation. Separately, it will be clarified whether the patient took any 
prohibited drugs that prevent his/her inclusion in the trial. 
9.1.3. Physical examination  
 
Physical examination should be performed by the investigator. It includes (at a 
minimum)  assessment  of  the  patient’s general condition and the following body 
systems: lymph nodes, mouth, and pharynx, lungs, cardiovascular system, abdominal 
cavity, extremities, musculoskeletal system, nervous system, and skin. 
 
All changes considered clinically significant should be reported as an anamnesis 
before the study drug administration, and after the patient received the study drug, all 
changes should be reported as adverse events. 
9.1.4. Vital signs 
 
Vital signs include blood pressure, heart rate, and respiratory rate, which must 
be measured and recorded by the staff of the research center. 
Measurements of blood pressure and heart rate should be taken at the same body 
position throughout the trial. 
9.1.5. Electrocardiography  
 
Electrocardiography  (ECG)  is  performed  in  accordance  with  normal  clinical 
practice. A prerequisite is the registration of all 12 standard leads. 
ECG interpretation is performed by an authorized researcher. It is necessary to 
indicate the date of ECG registration and provide a general conclusion. ECG records 
should be kept in the CRF.  
9.1.6. CTPA 
The most common method for PE diagnosing is computed tomography of the 
pulmonary  arteries  (CTPA,  level  of  evidence  1A).  It  has  broad  capabilities  for 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 42 of 60 
visualizing the lumen of the pulmonary arteries, the nature of damage to the vascular 
bed, identifying pulmonary infarctions, and, while simultaneously performing a native 
study of the lungs, to make a differential diagnosis. 
The presence of PE is undoubted when thrombi are detected in the segmental 
(distal) and more proximal branches of the pulmonary arteries. 
Currently, CTPA is the standard for PE non­invasive diagnosis due to its high 
sensitivity and specificity.  
The embolic lesion system is assessed using the Qanadli index [15]. The Qanadli 
index in the absence of lesion is 0, in case of partial lesion – 1 and in case of complete 
lesion – 2. 
In the Qanadli system, each lung is divided into 10 segments (20 in total), i.e. 
The maximum Qanadli index with complete damage to both lungs will be 40. Qanadli 
index was calculated by dividing the patient score by the maximal total score (40) and 
by multiplying the result by 100 at baseline and 24 h after drug administration. 
Interpretation of the CTPA results will be performed by certified specialists who 
are unaware of the goals and objectives of this clinical trial and the therapy performed. 
9.1.7. EchoCG 
EchoCG is an informative and accessible non­invasive method for examining 
patients with PE. According to EchoCG, PE presence can be predicted or denied with 
high  accuracy.  EchoCG  examination  has  many  fairly  specific  symptoms  for  PE 
diagnostics. PE is supported by: enlargement of the right chambers of the heart, bulging 
of  the  interventricular  septum  towards  the  left parts, paradoxical  movement  of  the 
interventricular septum in diastole, direct location of the thrombus in the pulmonary 
artery, severe regurgitation on the tricuspid valve, 60/60 sign, McConnell sign. 
Positive echocardiography results may be the basis for PE diagnosis. 
The criterion for right ventricular dysfunction (RVD) is an increase in pulmonary 
artery  systolic  pressure  (PASP)  of  more  than  30  mm  Hg  in  combination  with  RV 
enlargement  more  than  30  mm.  The  following  parameters  are  also  assessed:  right 
atrium  diameter,  RV/LV  end­diastolic  (EDD)  ratio,  RV  free  wall  hypokinesis, 
thrombosis of the right chambers heart, paradoxical movement and/or flattening of the 
interventricular septum. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 43 of 60 
9.1.8. Utrasound diagnostics of the inferior vena cava  
 
The study is carried out to identify PE source (thrombosis) and the likelihood of 
recurrent PE (the presence of floating blood clots). The deep veins of the leg, popliteal 
veins,  superficial  femoral  veins,  common  and  deep  femoral  veins,  external  and 
common iliac veins, the inferior vena cava, as well as the great and small saphenous 
veins  are  examined  on  both  limbs.  If  there  is  no  thrombosis  in  these  veins,  it  is 
necessary to examine the internal iliac, gonadal (testicular), renal and hepatic veins. A 
reliable sign of thrombosis should be considered the absence of closure of the vein 
walls during compression by a sensor installed across the vein. 
9.1.9. General and biochemical blood analysis 
The tests are carried out in accordance with the methodology adopted in the 
clinical site laboratory. The following parameters will be measured: 
– general blood count (number of red blood cells, white blood cells, platelets, 
hemoglobin, hematocrit, leukocyte formula, ESR) 
– biochemical blood parameters (glucose, NT­proBNP, ALT, AST, bilirubin, 
creatinine,  total  protein,  sodium,  potassium,  CK,  urea,  cholesterol,  HDL­C, 
triglycerides) 
– coagulogram (fibrinogen, INR, APTT, prothrombin, D­dimer) 
In the case of clinically significant abnormalities, these phenomena are recorded 
as a concomitant disease (during the screening) or as an adverse event (during the trial). 
9.1.10. General urine analysis  
 
To perform the analysis, approximately 50 ml of the first­morning portion of 
urine is taken, and the analysis is carried out according to local practice. The quantity 
of red blood cells will be measured. 
 
In the case of clinically significant abnormalities, these phenomena are recorded 
as a concomitant disease (during the screening) or as an adverse event (during the trial). 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 44 of 60 
10. THERAPY DURING THE TRIAL  
Study drug: Fortelyzin® 
Manufacturer: «SuperGene», LLC, Russia 
Drug description 
Pharmaceutical  form:  lyophilizate  for  preparation  of  a  solution  for  intravenous 
administration, supplied with a solvent 
Detailed description: 
Lyophilizate: tablet­like freeze­dried mass of white or almost white color. 
Solvent: colorless transparent liquid. 
Reconstituted solution: colorless, transparent or slightly opalescent liquid.  
Composition: 
Active substance: Forteplase® (recombinant protein containing the amino acid sequence 
of staphylokinase) 5 mg (745 000 IU). 
Excipients: L­arginine – 15,0 mg, L­histidine – 2,0 mg, glycine – 30,0 mg, povidone­17 
– 20,0 mg, polysorbate­20– 0,4 mg. 
Solvent: 5mL ampule of sodium chloride 0.9% solution for injection 
Dosage regimen: Fortelyzin® will be assigned at a dose of 15 mg (2 235 000 IU).  
 
Route of administration: intravenously in the form of a single bolus injection for 10­
15 sec. The solution of Fortelyzin® is prepared immediately before administration: the 
content of a 5 mg vial (745 000 IU) is diluted in 5 ml of 0.9% sodium chloride solution. 
Non­storable! 
Labeling: «Product for clinical trial only».  
 
 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 45 of 60 
Active Comparator: Actilyse® 
Manufacturer: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG  
Drug description 
Pharmaceutical form: lyophilizate for preparation of a solution for infusion supplied 
with a solvent. 
Detailed description: 
Lyophilizate: freeze­dried mass of white or light yellow color. 
Solvent: colorless transparent liquid 
Composition: 
Active substance: Alteplase 50,0 mg 
Excipients: L­arginine: 1742 mg, 
Phosphoric acid, 85 %: up to pH 7,2 ± 0,2, 
Polysorbate 80: 3,5­5,0 mg. 
The excess is 3,5 % of the nominal amount of the active ingredient and excipients in 
the vial. 
Residual traces: gentamicin (used in the production process). 
Each vial of solvent contains: 
Water for injection: 50 ml 
1 ml of the solution after dilution contains 1 mg of alteplase. 
Dosage regimen: 
 
Actilyse® is administered in accordance with the instructions for use in ischemic 
stroke at a dose 100 mg. 
Labeling: «Product for clinical trial only». 
Previous treatment 
 
Every effort should be made to find out what treatment the patient received 
within 30 days before administration of the study drug. The names of the drugs, the 
start and end dates of their use should be registered in the CRF. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 46 of 60 
Permitted concomitant therapy 
 
In the first 24 hours after thrombolysis, the use of drugs to lower blood pressure 
is  allowed:  angiotensin­converting  enzyme  inhibitors  and  angiotensin  receptor 
antagonists.  If  blood  pressure  drops  during  thrombolysis,  the  use  of  vasopressors 
(dobutamine, dopamine, and norepinephrine) is allowed. 
Patients treatment is carried out in accordance with current Guidelines [1, 2]. 
After thrombolysis, anticoagulant therapy with unfractionated heparin must be 
started within 48 hours: 
– intravenously with a bolus of 80 units/kg (or 5000 units) and infusion at an 
initial rate of 18 units/kg/h (or 1250­1300 units/h), then dose selection according to 
aPTT values. The goal is to maintain an aPTT of 1,5 to 2,5 times the laboratory­specific 
upper  limit  of  normal  (or  anti­Xa  activity  values  of  0,6  to  1,0  units/mL  using  the 
amidolytic method). 
If anticoagulant therapy with unfractionated heparin is initiated at the prehospital 
stage, an intravenous bolus is not administered, but its infusion is continued. 
After 48 hours, a switch is made to low molecular weight heparin, which is 
administered for 7 days: 
–  Enoxaparin  sodium  –  subcutaneously  100  units  (1  mg/kg)  2  times  a  day 
followed by indirect anticoagulants: 
– Vitamin K antagonists – orally, dose selection in order to maintain the INR in 
the range from 2 to 3; 
or NOACs: 
– Dabigatran etexilate –150 mg orally 2 times daily; 
– Rivaroxaban – 15 mg orally 2 times a day for 21 days, then 20 mg once daily; 
– Apixaban – 5 mg orally 2 times daily. 
Anticoagulants are taken for at least 6 months. 
In case of an allergic reaction during thrombolysis, the use of glucocorticoids 
and antihistamines is permitted. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 47 of 60 
In  case  of  severe  bleeding  (especially  from  non­compressible  vessels),  the 
administration of thrombolytics should be discontinued. The administration of fresh 
frozen plasma or fresh blood is indicated. 
 
 
Prohibited concomitant therapy 
 
In patients with massive PE, massive fluid resuscitation is not recommended 
because aggressive volume loading may worsen right ventricular dysfunction.  

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 48 of 60 
11. EFFICACY ENDPOINTS 
  Primary efficacy outcome – death from any causes within 7 days; 
  Secondary efficacy outcome – PASP (V1, V2, V4, V5); 
  Secondary efficacy outcome – hemodynamic collapse within 7 days; 
  Secondary efficacy outcome – recurrent PE within 7 days; 
  Secondary efficacy outcome – death from PE within 7 days; 
  Secondary efficacy outcome – death from any causes within 30 days; 
  Secondary  efficacy  outcome  –  clinical  composite  of  hemodynamic  collapse 
within 7 days + recurrent PE within 7 days + death from any causes within 30 days. 
12. SAFETY ENDPOINTS 
  Safety outcomes – ischemic and hemorrhagic strokes within 7 days; 
  Safety outcomes – bleedings BARC type 3 and 5; 
  number and severity of SAEs and AEs in organs and systems. 
Adverse events 
 
Adverse  event  (AE)  is  an  unfavorable  medical  occurrence  in  a  patient 
administered a pharmaceutical product, which may not have a causal relationship with 
its use. Thus, an AE can be any adverse symptom (including deviation of the laboratory 
value from the norm), a complaint, or a disease, the time of occurrence of which does 
not exclude a causal relationship with the use of the medicinal product, regardless of 
the presence or absence of such communication. 
 
Information  about  AEs  should  be  collected  at each visit by  interviewing the 
patient,  as  well  as  during  physical  examination  and  evaluation  of  laboratory  and 
instrumental  data.  All  AEs  that  occur  during  the  trial  should  be  evaluated  and 
documented. 
When  registering  an  adverse  event,  the  following  information  should  be 
reflected, if possible: 
  the exact time of AE occurrence и разрешения  

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 49 of 60 
  the nature of the AE 
  severity (mild, moderate, severe) 
  causal relationship with the study drug 
  whether the AE is serious  
  actions taken (whether AE required any therapeutic measures)  
  outcome 
AEs Grading: 
  Mild: the presence of signs or symptoms that do not affect daily activities. 
  Moderate: AE has sufficient intensity to interfere with daily activities. 
  Severe: inability to work or perform daily activities. 
 
The connection between the development of AE and the use of the study drug is 
determined by the WHO scale: 
   definitely related: Clinical manifestations of AE, laboratory findings deviations 
that occur during the period of drug administration, cannot be explained by the 
presence of existing diseases and the influence of other factors. Manifestations of 
AE  regress  after  the  drug  discontinuation  and  occur  again  after  repeated 
administration. 
 Probable.  Clinical  manifestations  of  AE,  laboratory  findings  deviations  are 
associated  with  the  time  of  drug  administration,  unlikely  to  be  related  to 
concomitant diseases or other factors, and which regress with drug withdrawal. 
Response to the drug re­challenge is unknown. 
 Possible. Clinical manifestations of AE, laboratory findings deviations associated 
with the time of drug administration, but they can be explained by the presence of 
concomitant diseases or other drug administration and the influence of chemical 
compounds. Information on drug withdrawal response is unclear. 
 Questionable. Clinical manifestations of AE, changes in laboratory findings occur 
in the absence of a clear temporal association with the product administration; 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 50 of 60 
other factors are present (medicinal products, diseases, chemicals), which may be 
the cause of their occurrence.  
 Unlikely. Clinical manifestations of AE, laboratory findings deviations related to 
UAR, are difficult to assess. Additional data are needed for assessment, or the data 
are currently being analyzed. 
   Unclassified. Reports on suspected AE cannot be assessed, due to insufficient 
information, or it is contradictory. 
 
In the case of AEs, the choice of measures (follow­up, non­drug or drug therapy, 
hospitalization,  and/or  prolongation  of  existing  hospitalization)  is  made  by  the 
physician­investigator based on the patient’s interests to create optimal conditions and 
provide the patient with needed medical care. 
 
Patients are monitored in the center until the full completion of any AE that 
occurred during the trial, and in the case of the development of a chronic disease – until 
the  condition  is  stabilized.  AEs  in  the  form  of  changes  in  laboratory  findings  are 
observed until the normalization of the values or until the diagnosis of the chronic 
disease that caused such changes. 
 
 
Serious adverse event (SAE)  
A serious adverse event (SAE) is defined as any adverse event (AE) that at any dose 
results in: 
* death and/or disability; 
* development of a life­threatening condition; 
* prolongation of existing hospitalization; 
* development of congenital anomalies or malignant tumors.  
 
In addition, any severe bleedings will be considered as SAEs in this trial:  
  major bleeding (type 3 and 5) according to BARC classification; 
  hemodynamic collapse within 7 days. 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 51 of 60 
AEs that do not fall into these categories should not be regarded as serious. 
Any SAE, regardless of the causal relationship with the drug under trial, must be 
reported to the Ministry of Health of the Russian Federation no later than 24 hours after 
the Investigator became aware of the SAE. 
 
All paragraphs in the appropriate SAE report form must be filled in. Information 
about the SAE should be included in the CRF. 
 
Bleedings 
All  bleedings  should  be  registered  in  the  patient's  CRF.  Each  bleeding  is 
classified according to BARC. Bleeding that is classified according to BARC as type 
3 or 5 are considered as SAE in this trial. 
Safety assessment is carried out based on the number and severity of AEs and 
SAEs detected during the trial. 
If a serious adverse event occurs, the Investigator must: 
  provide (if necessary) appropriate qualified medical care, including laboratory 
and instrumental studies; 
  inform to the Sponsor within 24 hours about the occurrence of SAE and send 
(fax, e­mail) a Report form on a SAE; 
  indicate all adverse events in the patient's CRF; 
  continue to monitor the patient’s condition until the SAE is fully completed. 
In connection with SAE occurrence, the sponsor is obliged to: 
• notification of administrative control authorities; 
• suspend or cancel the clinical trial. 
Contact information for security specialists is listed below: 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 52 of 60 
  
Company name – Sponsor 
The Russian Academy of Sciences 
Legal address 
14 Leninsky Prospekt, Moscow, 119991 
Actual address 
14 Leninsky Prospekt, Moscow, 119991 
Phone fax 
+7 (495) 698­56­50  
e­mail 
info@ras.ru 
Authorized representative of the 
Sponsor 
Alexander I. Kirienko 
+7 (916) 128­40­62 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 53 of 60 
13. CASE REPORT FORM 
Primary data means all the information contained in the original medical records 
and their certified copies, describing the results of clinical observations, examinations, 
and other activities, allowing to restage the trial and assess it. Primary data is included 
in the primary documentation (originals or certified copies thereof). 
Data entered in the CRF will be confirmed by other primary documents. 
For the tests performed in the central laboratory, it is necessary to attach a copy 
of the analysis results to the CRF. 
It  is  necessary  to  attach  CTPA  data  on  CD  media,  ECG,  EchoCG  with 
description, and an ultrasound protocol of the inferior vena cava system to the CRF. 
Erroneous records are crossed out with a single line so that it can be read. Correct 
records  are  made  nearby.  All  records  and  corrections  are  dated  and  signed  by  the 
physician­investigator.  
The original documents should be available for periodic review. The original 
CRFs are transferred to the Sponsor upon completion of the trial.  
14. DRUG STORAGE AND ACCOUNTING 
 
The study drug will be properly labelled. The label will indicate the name and 
dose of the drug, expiration date, storage conditions. The drug package will have an 
inscription: «For clinical trial use only». It is unacceptable to use the drug in patients 
not included in this trial. 
The drug is delivered to a research center on demand and stored in a dry place at 
a temperature of 2­25 °C. Only Investigators have access to the drug. The packaging 
of the used drug must be preserved and returned to the Sponsor. 
 
The Regulatory Authorities will require accounting for all the necessary drugs 
received by each research center. The following information should be entered into the 
register: the date of issue, date of administration, dose, and patient to whom the drug 
was administered. When using each dose of the drug, the corresponding record is made 
in the patient's medical history and in the patient's CRF (date and time, batch number 
of the drug, and the initials of the person who prepared the drug for administration). 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 54 of 60 
The patient's number, date, and time of administration should also be indicated on the 
drug package. 
 
Drug accounting will be controlled by the Monitor during visits to the research 
center. 
 
At the end or termination of the trial, the form for accounting the trial product 
should be completed and verified; all discrepancies should be clarified, and their cause 
should  be  indicated  in  the  documentation.  According  to  the  requirements  of  the 
Regulatory Authorities, all unused research materials must be returned to the Sponsor 
at the end of the trial. It is allowed to dispose of empty vials in the research center, but 
only after the use of the drug has been checked by the Monitor. 
15. CONFIDENTIALITY  
 
Confidentiality of a patient’s personal data is protected by the current laws and 
legislation. The names and surnames of all patients participating in the trial are strictly 
confidential.  Participants  are  identified  by  their  initials  and  the  individual  number 
assigned. 
 
The surname and other personal information will not be included in the reports 
and  publications  related  to  this  trial.  Direct  access  to  the  medical  records  will  be 
available to the trial Monitor, the audit, and representatives of the control bodies when 
verifying the authenticity of the information obtained during the trial. 
16. PARTICIPATION IN THE TRIAL AND COMPENSATION  
 
No payments and/or compensation are provided for participation in this trial. 
The trial drug, medical examinations, laboratory, and instrumental studies are free of 
charge for all participants. The patient has the right to information about the results of 
medical examinations.  
 
In accordance with Article 44 of the Federal Law No. 61 “On the Circulation of 
Medicines”, all patients involved in a clinical trial are subject to compulsory life and 
health insurance. In the case of harm to the patient's health as a result of the clinical 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 55 of 60 
trial, the patient is obliged to provide the Insurer with an individual identification code 
for receiving the insurance premium. 
17. SAMPLE SIZE CALCULATION  
In  the  Russian  Federation,  multicenter  randomized  clinical  trials  of  PE 
thrombolytic therapy have not previously been conducted. The largest clinical material 
of PE thrombolysis – 236 patients over 15 years – was collected in the Faculty of 
Surgery Clinic of N.I. Pirogov Russian National Research Medical University [1]. 
The calculation of the number required was carried out taking into account the 
capacity of 80 % and planning of a non­inferiority study in parallel groups [10]. The 
null hypothesis (H0) was that the thrombolytic therapy with Fortelyzin® is inferior to 
the standard thrombolytic therapy with Actilyse®. This means that frequency of the 
primary efficacy criterion in the comparison group (PActilyse) is higher than in the group 
of the study drug (РFortelyzin) (δ): 
H0: РFortelyzin – PActilyse ≤ ­δ 
The alternative hypothesis (HA) is that Fortelyzin® therapy is non­inferior to 
the standard thrombolytic therapy with Actilyse: 
HA: РFortelyzin – PActilyse > ­δ 
 
The calculation of the sample size for the “non­inferiority"  hypothesis,  the 
primary criterion representing the proportion of respondents, and even 1:1 distribution 
in therapy groups is carried out according to the following formula [11]:  
𝑛= (𝑧1−𝛼+ 𝑧1−𝛽)2
(𝛿−𝛥)2
[𝑝1(1 −𝑝1) + 𝑝2(1 −𝑝2)] 
where 𝑛 – the number of patients in each of the groups compared; 
𝑝1 – the proportion of respondents (reaching the primary efficacy criterion) in the group 
of the study drug; 
𝑝2 – the proportion of respondents in the comparison group with Actilyse®; 
𝛥= 𝑝1 −𝑝2 – the expected difference between the proportions of respondents in the 
groups of the study drug and the comparison drug; 
𝛿 – “non­inferiority” boundary 

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 56 of 60 
α and β – probabilities of type I and II errors, respectively; 
Z1­α and Z1­β – critical values of the standard normal distribution.  
The limit of clinical significance was chosen to be 10% and was calculated as 
follows.  
According  to  published  results,  hospital  mortality  from  massive  PE  without 
treatment is 30% [12]. Since placebo control is unethical and given the characteristics 
of the disease (the insignificant role of the placebo effect is obvious), the absence of 
treatment can be considered equivalent to the placebo effect. 
In­hospital mortality after thrombolysis with bolus and bolus­infusion alteplase 
ranges from 8% to 13,4% with an average of 10% [13, 14]. 
The  expected  mortality  in  both  treatment  groups  is  10%.  The  clinically 
acceptable difference limit was chosen to ensure that at least 50% of the effect of the 
comparator  drug  relative  to  placebo/no  treatment  is  retained.  Thus,  the  difference 
between mortality is (30% – 10%) / 2 = 10%. With a planned study power of 80% and 
a one­sided confidence interval of 2,5%, the minimum number of patients enrolled in 
the study is estimated to be 141 patients per treatment group to maintain 80% power 
for the comparison. Taking into account a possible 10% dropout rate, the sample size 
was increased to 310 patients to 155 patients in each group. 
18. STATISTICAL ANALYSIS OF TRIAL RESULTS  
 
All indicators entered into the clinical database will be listed for each patient and 
sorted by group (Fortelyzin® or Actilyse®), patient number and visit. 
Statistical analysis was carried out using R Foundation for Statistical Computing 
и Graph Pad Prism 7, Graph Pad Software Inc (version 4.2). Continuous variables will 
be presented as mean (SD) or median (IQR). Categorical variables will be presented as 
n (%) and corresponding 95% Clopper­Pearson confidence intervals (CI).  
Mann­Whitney U test will be used to compare continuous variables and the two­
sided Fisher’s exact test will be used to compare categorical variables.  
Odds ratios (ORs) will be estimated and presented with 95% CIs. Outcomes will 
be considered as statistically significant if the p value will less than 0,05.    

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 57 of 60 
19. MONITORING AND AUDIT  
 
Monitoring and audit will be conducted by the Ministry of Health of the Russian 
Federation  in  accordance  with  the  requirements  of  the  GCP.  At  the  same  time, 
Investigators  should  provide  direct  access  to  the  clinical  sites'  documentation  and 
medical documentation. 
 
In order to ensure that all the requirements of the Protocol are met, monitoring 
visits will be carried out periodically during the trial. A clinical site may also be subject 
to inspections by other Regulatory Authorities. The primary medical documentation 
will be checked to verify its compliance with the data entered in the CRF. 
 
National Regulatory Authorities may conduct audits during and after the trial. 
 
The audit may include but is not limited to, monitoring of the correct storage and 
delivery  of  the  study  drug,  availability  of  necessary  documentation,  compliance  with 
procedures of signing the Informed consent form, CRFs management, compliance with 
the Protocol of the trial as a whole, and comparison of data reflected in the CRFs with the 
information included in the primary documentation. 
 
Prior to the start of the trial, the Monitor should conduct an initiating visit to the 
clinical site to ensure that all materials (CRF, study drug, etc.) have been received by 
the center in proper condition, and to train the Investigator and the center's staff to 
comply with the procedures and requirements of the Protocol. 
 
Monitoring of the research center can be carried out through visits and telephone 
contacts. The monitor of clinical research will perform monitoring visits in accordance 
with  a pre­determined  schedule  and  with  sufficient  frequency  to assess the  rate of 
patient’s inclusion, verification of data entered in the CRF in comparison with the data 
of the primary documentation, monitor the compliance with the Trial Protocol and the 
study drug handling. 
After the completion of participation of all patients, the Monitor will conduct a 
final visit.  

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 58 of 60 
Efficacy and safety results will be analyzed by an Independent Data Monitoring 
Committee (Steering committee) when 25%, 50% and 75% patient enrollment will be 
reached. 
 
20. REPORTING  
 
Each clinical site compiles a report, which is signed by the Principal Investigator 
and approved by the head of the medical institution on the basis of which the center is 
located. 
 
The statistical processing is carried out by an independent statistical expert on 
the basis of the CRF. 
 
The deadline for report submission is up to one month after the completion of 
the trial. 
 
The final report will contain clinical and statistical reports, as well as appendixes 
with individual data and statistical analysis. 
 
The suggested structure of the report: the purpose of the trial, methods (including 
any deviations from the Trial Protocol), evaluation of the results, discussion of adverse 
events, and their interpretation. 
21. PUBLICATIONS  
 
After  the  end  of  the  trial,  the  data  will  be  summarized  and  prepared  for 
publication. 
 
 
Alexander I. Kirienko 
Principal Investigator’s Signature 
 
 
 
April, 02, 2021 
Date 
 
 
     

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 59 of 60 
22. REFERENCES  
1. 
Bokeriya  LA,  Zatevakhin  II,  Kirienko  AI,  et  al.  Russian  guidelines  for  the 
diagnosis, danger  and  prevention  of  venous  thromboembolic  complications.  Flebologiya. 
2015; 9(4,2): 3­52. (In Russ.). 
2. 
Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al. 2014 ESC guidelines on the 
diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European Heart Journal. 2014; 
35(43): 3033­69, 3069a­3069k.  
3. 
Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate­
risk pulmonary embolism. The New England Journal of Medicine. 2014;370(15): 1402­1141.  
4. 
Vanderschueren S, Dens J, Kerdsinchai P, et al. Randomized coronary patency 
trial  of  double­bolus  recombinant  staphylokinase  versus  front­loaded  alteplase  in  acute 
myocardial infarction. Am Heart J 1997; 134: 213­219. 
5. 
Markin SS, Semenov AM, Markov VA, Nizov AA, Ponomarev EA, Lebedev 
PA. Clinical trial of fibrinselective thrombolytic pharmaceutical agent FORTELYZIN (III 
Phase). Rudn Journal of Medicine. 2012; 1: 105­110. (In Russ.). 
6. 
Markov VA, Duplyakov DV, Konstantinov SL, et al. Fortelyzin® in comparison 
with  Metalyse® for  ST­elevated  myocardial  infarction:  one­year  results  and  clinical 
outcomes of a multicenter randomized study FRIDOM1. Russian Journal of Cardiology. 
2018; 11: 110­116. (In Russ.).  
7. 
Gusev EI, Martynov MYu, Nikonov AA, et al. Non­immunogenic recombinant 
staphylokinase versus alteplase for patients with acute ischaemic stroke 4·5 h after symptom 
onset  in  Russia  (FRIDA):  a  randomised,  open  label,  multicentre,  parallel­group,  non­
inferiority trial. Lancet Neurol. 2021; 20( 9): 721­728. 
8. 
Torbicki  A,  Perrier  A,  Konstantinides  S,  et  al.  ESC  Committee  for  Practice 
Guidelines  (CPG).  Guidelines  on  the  diagnosis  and  management  of  acute  pulmonary 
embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism 
of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2008;29(18):2276­
315.  

FORPE trial protocol.                                                                                         Version: 2.0 of April, 16, 2021. 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 
 
confidentially 
Page 60 of 60 
9. 
Yavelov IS. Venous thrombosis and pulmonary embolism: prevention, diagnosis 
and treatment (part 2). Atherothrombos. 2010; 1 (4): 55­86. (In Russ.). 
10. 
Sergienko  VI,  Bondareva  IB.  «Matematicheskaya  statistika  v  klinicheskih 
issledovaniyah». M.: GEOTAR­Media; 2006. (In Russ.). 
11. 
Chow S­Ch, Shao J, Wang H, Shao J.  Sample Size Calculations in Clinical 
Research, 2nd Edition. New York, Chapman and Hall/CRC; 2007.  
12. 
Olin  JW.  Pulmonary  embolism.  Reviews  in  Cardiovascular  Medicine.  2002; 
3(2): 68­75. 
13. 
De Bonis S, Rendina D, Vargas G, Di Minno D, Piedimonte V, Gallotta G, 
Postiglione A. Predictors of in­hospital and long­term clinical outcome in elderly patients 
with massive pulmonary embolism receiving thrombolytic therapy. Journal of the American 
Geriatrics Society. 2008; 56(12): 2273­2277.  
14. 
Capstick  T,  Henry  MT.  Efficacy  of  thrombolytic  agents  in  the  treatment  of 
pulmonary embolism. European Respiratory Journal. 2005; 26(5): 864­874.  
15. 
Qanadli SD, El Hajjam M, Vieillard­Baron A, Joseph T, Mesurolle B, Oliva VL, 
Barré O, Bruckert F, Dubourg O, Lacombe P. New CT index to quantify arterial obstruction 
in  pulmonary  embolism:  comparison  with  angiographic  index  and  echocardiography. 
American Journal of Roentgenology. 2001; 176(6): 1415­1420.