The Effect of Reducing Posttraumatic Stress Disorder Symptoms on Cardiovascular Risk
Phase: NA
Conditions: PTSD
Sponsor: Duke University

Statistical Analysis Plan Aim 3, version date 12/18/2020 
Study Protocol, Including Statistical Analysis Plan 
Study Title: The Effect of Reducing Posttraumatic Stress Disorder Symptoms on Cardiovascular Risk 
NCT Number: NCT02736929 
Document Date: 1/12/2021 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
1 
Full Protocol: The Effect of Reducing Posttraumatic Stress Disorder Symptoms on Cardiovascular Risk 
Principal Investigators: Lana Watkins, Ph.D. and Jean C. Beckham, Ph.D. 
 
A. SIGNIFICANCE AND SPECIFIC AIMS 
 
Coronary heart disease (CHD) remains the leading cause of morbidity and mortality in the U.S., and it is 
now known that CHD prevalence can be explained by both traditional risk factors and psychosocial risk 
factors (Lichtman, Bigger, Blumenthal et al., 2008; Wielgosz & Nolan, 2000). An increasing body of 
evidence suggests that posttraumatic stress disorder (PTSD) may be causally related to accelerated 
CHD development and may also be a trigger of fatal cardiac events in civilians and in veterans 
(Boscarino, 2008; Vaccarino et al., 2013). Our understanding of the association between PTSD and CHD 
risk comes from several recent studies, including several 13‐14 year follow‐up studies in which PTSD is 
associated with a 2‐ to 3‐fold increased risk of CHD (Boscarino, 2008; Vaccarino et al., 2013; Kubzanksy, 
Koenen, Jones, & Eaton, 2009). However, PTSD is also associated with psychiatric comorbidity and with 
cardiovascular risk behaviors such as smoking, substance abuse, obesity, and poor medical adherence, 
which may contribute to the observed association between PTSD and CHD risk. Although some studies 
are thought to indicate the presence of a direct and independent association between PTSD and CHD, 
they remain confounded by the potential contribution of adverse health behaviors, as well as by the 
stability of PTSD symptoms during the period over which CHD outcomes were monitored (Boscarino, 
2008; Vaccarino et al., 2013). As stated in a recent editorial, an important next step before PTSD can be 
recognized as an independent CHD risk factor is to address the limitations of our understanding of the 
mechanisms by which PTSD symptoms convey CHD risk burden, including the need to determine how 
changes in PTSD symptoms affect CHD risk (Sidney, 2013).  
 
Chronic activation of stress response systems may play a pivotal role in the pathophysiological link 
between PTSD and accelerated cardiovascular disease (McEwen, 2000; Baker, Nievergelt, & O’Connor, 
2012).  PTSD is characterized by autonomic nervous system (ANS) dysregulation, with both heightened 
sympathetic nervous system (SNS) activity (Yehuda, Southwick, Giller, Ma, & Mason, 1992; McFall, 
Murburg, Ko, & Veith, 1990) and greater parasympathetic nervous system (PNS) withdrawal (Shah et 
al., 2013).  PTSD is also accompanied by chronic systemic inflammation (Vaccarino et al., 2013; 
Plantinga et al., 2013; Spitzer et al., 2010).  The objective of the proposed study is to manipulate PTSD 
symptoms in order to ascertain whether PTSD symptoms per se account for dysregulation of these 
stress‐related biomarkers of CHD risk. 
 
The availability of effective therapeutic approaches to treat PTSD affords the opportunity to address 
this question.  We propose a randomized controlled longitudinal study that will examine the effects of 
PTSD symptom reduction using a 6‐week Cognitive Processing Therapy‐Cognitive (CPT‐C) intervention 
(Resick et al., 2008). Our target outcomes are the putative pathways leading to CHD risk, including ANS 
control measured by heart rate variability (HRV), 24‐hour urinary catecholamine excretion, and 
inflammatory activity estimated by high sensitivity C‐reactive protein (hsCRP). In addition, we will 
assess subclinical atherosclerotic activity indexed by vascular endothelial function measured by 
brachial artery flow mediated dilation (FMD). Building upon our prior work, the proposed study is 
designed to achieve the next critical step in advancing our understanding of PTSD by establishing 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
2 
whether PTSD symptoms convey CHD risk directly and independently of maladaptive health behaviors 
and psychiatric comorbidity. 
 
A study sample of 120 patients with PTSD will be randomized in a 2:1 ratio to either a 6‐week CPT‐C 
intervention, or a 6‐week waiting period control (WP‐CON) condition, in order to test the general 
hypothesis that a reduction in PTSD symptoms will result in improved CHD risk biomarkers. In the 
context of the proposed study design, this objective is rendered in terms of the following specific aims 
and hypotheses:   
 
AIM 1: To evaluate the efficacy of CPT‐C on CHD risk biomarkers among subjects with PTSD.  
Hypothesis 1: Compared to WP‐CON, the CPT‐C intervention will result in improved 24‐hour HRV, 24‐
hour urinary catecholamines, inflammation, and vascular endothelial function.  
 
AIM 2: To examine mechanisms of change in CHD risk biomarker outcomes in a mediation 
framework. 
Hypothesis 2: Improvement in CHD risk biomarkers will be mediated by reductions in PTSD symptom 
severity. 
 
AIM 3: To explore potential moderators of the effects of PTSD symptom changes on CHD biomarkers.  
Hypothesis 3: The association of PTSD symptoms and CHD risk biomarkers will be moderated by 
individual difference characteristics, including gender and clinical depression. 
 
The proposed study will help establish whether there is a direct link between PTSD and CHD risk, as 
well as ascertain the role of candidate pathophysiological mechanisms.  By better defining how PTSD is 
a risk factor for CHD, as well as identifying the disease pathways involved, the proposed study will help 
inform strategies for CHD prevention, as well as guide optimal medical management for vulnerable 
men and women with PTSD, especially in those who refrain or who are refractory to psychiatric 
treatment. 
 
B. RESEARCH STRATEGY: APPROACH 
 
PTSD and CHD Risk.  Recent epidemiological prospective studies suggest that a diagnosis of PTSD 
confers subsequent risk of development of fatal and nonfatal premature CHD.  However, trauma 
exposure is also associated with significant risk of developing other cardiovascular risk behaviors, 
including other psychiatric disorders (major depressive disorder and clinical anxiety disorders), 
excessive rates of smoking and substance abuse.  Individuals with PTSD are consequently more likely to 
have comorbid psychiatric disorders and to smoke and do so heavily (Beckham, Roodman et al., 1995; 
Fu et al., 2007); they are also more likely to abuse alcohol (McFarlane, 1998), and to be obese 
(Kubzansky, Bordelois et al., 2014). A conceptual model is depicted in Figure 1 showing the 
hypothesized pathways (solid lines) by which PTSD symptoms directly increase CHD risk and the ways 
that the comorbid psychiatric conditions and adverse health behaviors increase CHD risk (dotted lines).  
The proposed study is designed to determine the independent effects of PTSD on CHD risk pathways. 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
3 
The study will also determine whether successful 
treatment of PTSD symptoms improves the 
cardiac biomarkers proposed to underlie the 
excess CHD risk in PTSD.  
 
Overview of the Study Approach.  The proposed 
randomized controlled trial (RCT) uses an 
evidence‐based intervention, CPT‐C (Resick & 
Schnicke, 1992), as a tool to induce greater 
change in PTSD symptom severity compared to 
WP‐CON. The use of a RCT design strengthens our 
results by controlling and quantifying variability 
and reducing potential confounding due to 
selection bias and will enable us to carry out our 
main goal which is to examine whether changes 
in PTSD symptom severity impact changes in CHD 
risk biomarkers.  One hundred and twenty men 
and women (40‐65 years of age) with current PTSD will be randomly assigned in a 2:1 ratio to receive 
CPT‐C or to participate in a waiting period control (WP‐CON) condition with minimal attention; CHD 
biomarkers will be evaluated at baseline and again after completion of CPT‐C or after the WP‐CON 
period (see Figure 2).  Randomization will be stratified by variables known to be related to both PTSD 
and to CHD outcomes (gender, age [dichotomization point: 50 years], and comorbid Major Depressive 
disorder). During the treatment or waitlist phase of the study, PTSD symptoms will be measured every 
two weeks in each study arm in order to assess changes therein. The WP‐CON group will receive 
minimal attention in the form of weekly telephone calls to assess current emotional state and to 
provide supportive, nondirective, brief counseling if participants report experiencing a crisis. All pre‐
randomization baseline and post‐intervention assessments of PTSD symptoms, psychosocial measures, 
health behaviors, and CHD biomarkers will be performed by assessors who are blinded to participants' 
randomization condition.   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figure 2. Study Design Overview 
Figure 1. Pathophysiological Pathway to CHD in PTSD 
Post‐
treatment 
Assessments 
Baseline 
Assessments 
Randomization 
CPT‐C 
(PTSD symptoms measured every 2 weeks) 
WP‐CON 
(PTSD symptoms measured every 2 weeks) 
Informed consent, medical history and exam, diagnostic interview, drug and pregnancy screen 
PTSD assessment from diagnostic interview, PNS assessment from Holter monitor‐derived 24‐hr HRV, SNS assessment from 24‐hr catecholamine 
excretion, vascular endothelial function assessment from brachial artery reactive hyperemia, inflammatory marker, glucose, and insulin assessment 
from fasting blood draw, self‐report questionnaires
12 sessions of CPT‐C over 6 weeks or 6 weeks of Minimum Attention  
Screening 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
4 
Determining PTSD symptom trajectory and assessing CHD biomarkers before and after each treatment 
arm will enable us to test the objectives of the current proposed research, which are to determine: (i) 
the efficacy of CPT‐C in improving CHD risk biomarkers in subjects with PTSD (Aim 1); (ii) whether 
changes in PTSD symptom severity act as a mediator of the change in CHD risk biomarkers following 
CPT‐C (Aim 2); and (iii) the moderating role of key bio‐behavioral variables in the association between 
PTSD symptom severity changes and CHD biomarkers (Aim 3). This innovative approach will allow us to 
determine whether CHD risk mechanisms are directly related to changes in PTSD symptoms and 
whether improvement of PTSD symptoms with CPT‐C results in improved CHD risk biomarkers.   
 
Strategies to Achieve Specific Aims.  Our investigative team has experience and expertise in the 
evaluation of ANS control estimated from HRV and urinary catecholamine excretion, inflammatory 
markers, FMD assessment of endothelial function, clinical expertise into the interrelationship between 
PTSD and psychological and health outcomes, and individuals with expertise in the development and 
implementation of psychotherapeutic treatments for PTSD.   
General Analytic Strategies.  We will examine all variables to determine if parametric 
distributional assumptions are valid (e.g., normality for the continuous variables). Variables not 
meeting approximate distributional assumptions will either be transformed or modeled using 
nonparametric methods. In addition, we will explore the variability and correlation structure of the 
CHD outcome variables and PTSD symptom severity. Evidence of imbalance in baseline demographic 
(age, gender, veteran/civilian status) or clinical (high blood pressure, diabetes, major depression) 
characteristics will be noted and discussed as to whether they are clinically significant and we will 
consider sensitivity analyses including these covariates in models (models described below separately 
for each aim) , as recommended by the Committee for Proprietary Medicinal Products guidelines 
(Committee for Proprietary Medicinal Products, 2004). We will also minimize the imbalance on 
variables known to be related to the predictor and outcome variables by stratifying randomization by 
gender, age, and major depressive disorder.  As the main goal of the aims for this study is to 
understand how changes in PTSD symptom severity impact changes in CHD markers, we will conduct 
both an intent‐to‐treat analysis where participants will be analyzed as part of the group to which they 
are randomized, regardless of intervention adherence, and a per‐protocol or as‐treated analysis to 
strengthen the evidence that the mechanism for the effects of CPT‐C vs. control on CHD markers is 
through PTSD symptom severity changes. 
 
Aim 1: To evaluate the efficacy of CPT‐C on CHD risk biomarkers among subjects with PTSD. Although 
PTSD has been associated with excess risk of CHD, few studies have determined the impact of PTSD 
treatment on CHD biomarkers. Preliminary findings in small samples (< 10 PTSD cases) suggest that 
treatment with either fluoxetine or with Cognitive Behavioral Therapy (CBT) results in normalization of 
HRV (Cohen et al., 2000; Nishith, 2003). Treatment with serotonin reuptake inhibitors was also found 
to reduce levels of the inflammatory marker, IL‐1B, in a sample of 58 men and women with PTSD 
(Tucker et al., 2004). There is also evidence from randomized controlled trials that CBT reduces SNS‐
mediated HR responses elicited by exposure to trauma cues (Blanchard et al., 2002; Rabe, Dorfel, 
Zollner, Maercker, & Karl, 2006). The objective of this aim is to examine whether CPT‐C results in 
significant improvements in 24‐hour HRV, 24‐hour urinary catecholamines, endothelial function, and 
inflammation. Based on our earlier studies, we anticipate that 50% of participants will show marked 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
5 
improvement in PTSD symptoms following 6 weeks of biweekly CPT sessions (Monson et al., 2006) and 
anticipate that these individuals will also show significant improvements in the CHD risk biomarkers. 
These findings would suggest that PTSD symptoms are directly involved in the association between 
PTSD and these CHD pathways, and would demonstrate that (i) therapeutic approaches to reducing 
PTSD symptoms may provide an effective tool for reducing CHD risk in PTSD; (ii) specific CHD risk 
biomarkers would be useful therapeutic targets in men and women with chronic PTSD.   
Approach. We will systematically evaluate four prognostically significant CHD biomarkers that 
have been implicated in the cardiovascular risk trajectory observed in PTSD. These CHD biomarkers will 
be assessed before and after either CPT‐C or a minimal attention waiting period (WP‐CON), and will 
allow evaluation of whether CPT‐C results in greater improvements in the CHD biomarkers than 
participation in the control arm. Twenty‐four hour HRV was selected to provide an index of PNS control 
because it is a strong independent predictor of incident CHD and cardiac death in both community 
samples (Dekker, Crow et al., 2000; Rodrigues et al., 2010; Liao et al., 1997; Dekker, Schouten et al., 
1997; Tsuji et al., 1996) and in CHD patients (Algra, Tijssen, & Roelandt, 1993; Hikuri et al., 1999) and is 
significantly reduced in patients with PTSD (Shah et al., 2013; Dennis et al., 2014). Similarly, 24‐hour 
urinary catecholamine excretion has been consistently found to be elevated in PTSD and also is 
predictive of increased risk of mortality (Reuben, Talvi, Rowe, & Seeman, 2000). It has been established 
that PTSD is associated with an exaggerated withdrawal of PNS activity and an excessive SNS response 
to trauma‐related cues, and the SNS responses to trauma related cues are significantly reduced 
following CBT (Norte et al., 2013; Southwick, Morgan, Carneya, & High, 1999). Peripheral inflammation 
and vascular endothelial dysfunction were selected due to their strong correlation with cardiovascular 
morbidity and mortality (Wassel, Barrett0Connor, & Laughlin, 2010; Ridker, 2007) and because chronic 
PTSD has been associated both with substantial elevations in hs‐CRP and with endothelial dysfunction 
(Spitzer et al., 2010; Heath et al., 2013; Gill, Saligan, Lee, Rotolo, & Szanton, 2013).   
Expected Results.  Because there are limited data and no studies evaluating the short‐term 
effects of CPT‐C on CHD biomarkers, HRV was selected as the primary outcome based on our limited 
pilot data; the other CHD markers will be secondary outcomes.  We hypothesize that all CHD 
biomarkers will show improvement following CPT‐C when compared to WP‐CON, and the changes will 
be independent of changes in cardiovascular health risk behaviors, as defined by smoking, alcohol use, 
and low physical activity measured using the Stanford 7‐day physical recall survey (Blair et al., 1985). It 
is likely that these cardiovascular health behaviors will remain constant or minimally change over the 
time period of the study.  
Analytic strategy.  The primary CHD risk biomarker, HRV, and secondary CHD risk biomarkers 
are continuous measures collected at baseline and 7‐weeks (post‐treatment) and therefore the same 
modeling strategy will be used for all CHD biomarker outcomes. To test the primary hypothesis of a 
CPT‐C effect at post‐treatment, we will use a general linear model that accounts for the correlation 
between participants' repeated outcome measurements over time with an unstructured covariance 
matrix (Verbeke & Molenberghs, 2000; Fitzmaurice, Laird, & Ware, 2004). The general form of the 
model is Yit = Xitβ + εit,  where Yit is the CHD marker for subject i at time t=0 and 7 weeks. The predictors 
(Xit) in the model will include time and the CPT‐C arm by time interaction. We will estimate the model 
parameters using the SAS procedure MIXED (SAS Version 9, Cary, NC), and contrasts will be written in 
the context of this model to test the difference of mean change in CHD markers between the two 
treatment arms at week 7. For improvement in precision, the model will also be adjusted for 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
6 
stratification variables of gender, age, and comorbid major depressive disorder (Committee for 
Proprietary Medicinal Products, 2004) and as identified in the detailed description of methodologies 
and in the general analytic section, sensitivity analysis will also include the potential important 
covariates of functional comorbidity, smoking status, substance abuse, and habitual physical activity. 
Our main analysis technique for the primary outcome, general linear models via maximum likelihood 
estimation, uses all available data on subjects, rather than using only subjects with completely 
observed information, implicitly accommodating missingess when related to prior outcome, or to other 
baseline covariates included in the model (defined as missing at random).  
 
Aim 2:  To examine mechanisms of change in CHD risk biomarker outcomes in a mediation 
framework. It has been repeatedly demonstrated that individuals suffering from PTSD show excessive 
SNS, reduced PNS activity, chronic inflammation, and endothelial dysfunction and a number of studies 
have presented evidence suggestive of the possibility that these CHD markers of risk may be 
normalized following PTSD treatment (Cohen et al., 2000; Nishith et al., 2003; Blanchard et al.2002; 
Rabe et al., 2006; Hinton, Hofmann, Pollack, & Otto, 2009). The objective of this aim is to examine 
whether the change in PTSD symptoms explains the change in CHD biomarkers observed following 
CPT‐C. To achieve this objective, we will test the working hypothesis that improvements in CHD risk 
biomarkers will be mediated by reductions in PTSD symptom severity. These findings will help establish 
whether PTSD symptoms themselves are determinants of CHD risk, independently of psychiatric 
comorbidity and health behaviors associated with cardiovascular risk. When the proposed studies for 
aim #2 have been completed, it is our expectation that the magnitude of the contribution of PTSD 
symptom load towards each of the evaluated CHD risk biomarkers will be clarified. Such a finding 
would be of importance, because it would provide support for a direct role of PTSD symptoms in the 
CHD risk observed in PTSD and would also identify which cardiac biomarker would provide the most 
utility in screening and CHD risk stratification in order to predict and prevent the onset of CHD.   
Approach. This RCT with repeated measurements of PTSD symptoms and CHD markers will 
provide a mechanism to evaluate the temporal relationship between the change in PTSD symptoms 
and the changes in ANS control mechanisms, endothelial function and inflammation. Using this 
temporal relationship, we will examine whether changes in PTSD symptoms mediate the effects of 
CPT‐C on CHD markers.  
Expected Results. We anticipate that the change in PTSD symptoms will mediate the 
relationship between CPT‐C and CHD marker change, thereby identifying the role of reduction in PTSD 
symptoms as a mechanism for the improvement in CHD risk.  
Analytic strategy. We propose to conduct mediation analyses using the more commonly known 
Baron and Kenny approach (Baron & Kenny, 1986) as well as the newer MacArthur approach (Kraemer, 
Kieser, Essex, & Kupler, 2008). By the MacArthur definition, the potential mediator must be during or 
post‐treatment; therefore, the change in PTSD symptoms severity between week 0 and week 6 will be 
considered as a potential mediator.  The outcome then will be participants' post‐treatment change in 
CHD risk biomarkers, which will be determined at week 7. We will also explore the role of trajectories 
of change in PTSD symptom severity as a mediator of the post‐treatment change in CHD risk 
biomarkers by deriving an individual‐level summary measure of PTSD symptom change using the 
successive PTSD symptoms assessed at two week intervals. We will first fit a model to examine the 
relationship between the mediator (C) (i.e., change in PTSD symptoms during treatment) and 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
7 
treatment group: C = 0 + 1*treatment. We then fit a model examining the relationship between the 
mediator and post‐treatment change in CHD biomarkers (Y): Y = 0 + treatment*1 + C*2. Finally, to 
show mediation, we will test that the product of 1 and 2 is not equal to 0 using an extension of the 
Sobel first‐order test (Fritz & MacKinnon, 2007); that is, the the effects of CPT‐C on CHD risk 
biomarkers are attributable to its effects on PTSD symptom improvement. To fully understand these 
relationships, we will also investigate the MacArthur approach, where our second model will be (Y): Y = 
0 + treatment*1 + C*2 + C* treatment *3. Under this approach, improvements in CHD biomarkers 
are attributable to improvements in PTSD symptoms if there is evidence that 1 is not equal to 0, and 
either 2 or 3 are not equal to zero. The model will also be adjusted for stratification variables of 
gender, age, and major depressive disorder, and as detailed above in the general analytic section in the 
sensitivity analysis, we will evaluate and include other potentially important covariates, including 
change in anxiety and depressive symptoms estimated from the changes in HADS anxiety and 
depression following the intervention. We will also explore an as‐treated analysis to maximize the 
potential mediation effects of PTSD symptom severity changes over time. For these analyses, data will 
be deemed usable for any individual who drops out of the study after two weeks or more of CPT‐C or 
WP‐CON, if PTSD symptom change is available and a repeat CHD biomarker assessment can be 
performed after the PTSD symptom change is assessed. 
 
Aim 3:  To explore potential moderators of the effects of PTSD symptom severity changes on 
CHD risk biomarkers. Although there is evidence that PTSD increases CHD risk irrespectively of 
demographics or trauma characteristics, there is some evidence that the causal pathway 
underlying the CHD risk may differ with gender and with depression. Consequently, improvement 
in PTSD symptoms may affect CHD risk biomarkers differently in men and women and also in 
individuals with and without clinical depression. The objective of this aim is to explore the role of 
these individual characteristics in biomarker responsiveness to PTSD symptom changes. To obtain 
the objective of this aim, we will test the working hypothesis that the association between PTSD 
symptom severity changes and CHD risk biomarkers will be moderated by individual difference 
characteristics, including gender and current major depressive disorder. This aim is exploratory 
yet important for understanding whether gender and depression act as moderators of the effects 
of PTSD symptom changes on CHD biomarkers of risk. The rationale for this aim is that successful 
completion of the proposed research will inform clinicians which patients are likely to show the 
most improvement in CHD risk pathways following PTSD treatment.   
Approach.  A number of individual characteristics may impact the degree of PTSD 
symptom response to CPT‐C and the associated changes in CHD risk biomarkers observed 
following CPT‐C. Gender was selected as a moderator of CHD biomarker response to PTSD 
symptom changes because of gender differences in PTSD chronicity, behavioral coping strategies 
to trauma, and compliance with treatment. A stronger CPT‐C response might also be anticipated 
in women because they are more likely to use avoidance and disengagement to cope with prior 
trauma rather than responding with hostility and excessive substance abuse (Kemp, Hovanitz, & 
Rawlings, 1995). Although PTSD is associated with increased rates of smoking and alcohol 
consumption in both men and women, there is some evidence that smoking and alcohol 
consumption explain more of the CHD risk in men than in women with PTSD (Boscarino, 2008; 
Kubzansky et al., 2009). Comorbid major depressive disorder was selected as a moderator because 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
8 
depression and PTSD have opposing effects on the systems that underlie the dysregulation of the 
stress response characteristic of PTSD. For example, a vast literature has demonstrated that the 
activity of the SNS is increased in PTSD (Yehuda et al., 1992; Young & Breslau, 2004; Lemieux & 
Coe, 1995; Kosten, Mason, Giller, Ostroff, & Harkness, 1987). However, the increase in SNS activity 
has been shown to be confined to PTSD patients without comorbid depression and depression has 
been associated with either no change or with a decrease in SNS activity (Young & Breslau, 2004; 
Yehuda, Siever et al., 1998). Similar findings have been reported with respect to the association 
between PTSD and inflammation; individuals with clinically significant PTSD showed higher CRP, 
whereas depression was associated with lower CRP after accounting for PTSD diagnosis (Heath et 
al., 2013). Opposite effects on glucocorticoid signaling may explain the contrasting impact of 
depression and PTSD on the autonomic nervous and inflammatory systems. Considerable data 
supports the hypothesis that reduced circulating cortisol is a core characteristic of PTSD and that 
this down‐regulation of cortisol underlies the loss of homeostatic negative feedback inhibition of 
the hypothalamic‐pituitary‐adrenal axis that initiates excessive SNS and inflammatory activity. This 
view is supported by findings that the degree of PTSD symptom reduction using mindfulness 
meditation was associated with a significant increase in cortisol, r=‐.75, p<.05, (Kim et al., 2013). 
In contrast, depression has been associated with opposite effects on cortisol and a more variable 
pattern of cortisol release (Yehuda, Teicher, Trestman, Levengood, & Siever, 1996). 
Expected Results. We anticipate that women will show larger improvements in all the CHD 
markers of risk when compared with men, and these improvements will be secondary to larger 
improvements in PTSD symptoms. We anticipate that individuals with comorbid depression and PTSD 
will show smaller improvements in the CHD risk biomarkers due to both a smaller improvement in 
PTSD symptoms and also due to a smaller degree of improvement of the CHD risk markers for a given 
improvement in PTSD secondary to the persistent effects of depression symptoms.  
Analytic strategy. We will examine whether the effect of PTSD symptom severity changes on 
change in CHD risk biomarkers is moderated by patient characteristics of gender and major depressive 
disorder using the summary measure of PTSD symptom severity change that we defined in AIM 2 and 
the evaluating the outcome of the participants' post‐treatment change in CHD risk biomarkers. We will 
fit a linear model including the predictors: PTSD symptom severity change, and the PTSD symptom 
severity change arm by moderator variable interaction (gender of major depressive disorder status) 
with the addition of covariates for baseline demographic and clinical characteristics. We will estimate 
95% confidence intervals from these models for the difference in changes in CHD risk markers for PTSD 
symptom severity level changes by gender and depression status. As outlined in the section describing 
more detailed methodologies (C.4), the proposed design will also allow us to explore the role of a 
number of other patient characteristics as potential moderators of the association between change in 
PTSD symptom severity and change in CHD risk biomarkers (clinical anxiety disorder, socioeconomic 
status, and social support).   
 
Potential Difficulties/Alternative Approaches.  We anticipate that some participants will drop out of 
trauma focused therapy (CPT‐C).  In randomized clinical trials of CPT, drop‐out rates have been 20‐25% 
(Resick, Nishith, Weaver, Astin, & Feuer, 2002; Chard, 2005). However, this is not likely to compromise 
our analytic approach for the following reasons: (i)  we have structured our compensation system so 
that financial compensation is contingent upon completion of the PTSD and CHD biomarker 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
9 
assessment, and not contingent upon completion of the full CPT‐C treatment or control arm, and we 
will encourage participants who cease therapy to remain in the study to complete follow‐up 
assessments; (ii) our analytic approach incorporates methods that are robust to incomplete data. In 
our recent study examining cardiovascular health risk biomarkers among younger adults with and 
without PTSD that included multiple laboratory sessions and measurement of 24‐hour HRV our 
attrition rates were less than 10%.  
 
B. METHODS 
 
Participants 
 
A total of 120 male and female adults will be enrolled in the project. We will select for participation 
50% men and 50% women and also 50% minorities. Based on our previous study recruitment efforts, 
we typically recruit at least 40% of the participants who are of minority status so a 50% inclusion rate 
should be attainable. We estimate that 215 potential participants will be screened, and 120 of these 
will be qualified to begin study procedures. Inclusion and exclusion criteria are as follows: 
 
Participants must meet all inclusion criteria: 
 Is between the ages of 40 and 65; 
 Has current PTSD lasting at least three months, based on the Clinician Administered PTSD Scale 
(CAPS), DSM 5 version, with a CAPS total score of 25 or greater; and 
 Will have been stable on any current psychiatric medications for four weeks prior to the Time 1 
assessment. 
 
Participants who meet any one of the exclusion criteria will be excluded: 
 Is currently participating in evidence‐based trauma focused therapy (e.g., CPT, prolonged 
exposure) for PTSD (current or past 6 months); 
 Has current dementia or other memory loss condition, as indicated by self‐report or as 
indicated by scores less than 20 on the Montreal Cognitive Assessment (MoCA);  
 Has current psychotic spectrum disorder or bipolar disorder;  
 Has current uncontrolled substance use disorder that would interfere with his/her ability to 
perform study procedures;  
 Has a urine drug screen positive for cocaine and/or methamphetamine and reports regular use 
of that substance;  
 Has severely impaired hearing or speech;  
 Is pregnant;  
 Has established heart disease, abnormal heart rhythm, cancer, or epilepsy 
 Has HIV positive status with unstable disease status and/or unstable medication use;  
 Has current exposure to ongoing trauma (e.g., physically abusive relationship);  
 Has prominent suicidal or homicidal ideation (as assessed through a clinical interview);  
 Has a serious/terminal illness or other health problem that would prohibit participation in the 
study;  

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
10 
 Has an inflammatory condition such as infection, fever, one‐month history of accident or 
surgery, rheumatoid arthritis, lupus, or inflammatory bowel disease. 
 Is unwilling to accept randomization; or 
 Cannot agree to attend therapy sessions at least once per week. 
 
Recruitment 
 
Participants will be recruited from the community and from outpatient clinics at Duke University 
Medical Center (DUMC) and the Durham Veterans Affairs Medical Center (DVAMC). Recruitment at 
DVAMC will begin only upon Institutional Review Board (IRB) approval from that site. Several methods 
will be used to recruit potential participants at these sites. The study team members are well 
connected with clinical resources at DUMC and DVAMC, and initial efforts at recruitment will include 
consulting with DUMC and DVAMC clinical providers to educate them about study inclusion and 
exclusion criteria. Additionally, we will educate providers at ancillary VA facilities located in close 
proximity, such as local Vet Centers and Community‐Based Outpatient Clinics. Continued education will 
be provided to clinical providers across the life of the study in order to encourage referrals.  
 
Recruitment materials such as IRB‐approved study flyers and brochures will be placed in mental health 
clinic areas at DVAMC and DUMC. In addition, study flyers will be placed throughout these medical 
centers in centrally located posting areas. Study recruitment materials will advertise a research study 
that includes treatment for persons with PTSD. This recruitment method will be used over the course 
of the entire recruitment period. 
 
Using standard recruitment procedures at DVAMC, we will identify potentially eligible veteran 
participants using searches with VAMC’s patient databases, which pull diagnosis and contact 
information directly from DVAMC’s computerized patient medical record system. Potentially eligible 
veterans who are identified via this data pull will be sent a letter asking them to consider participation 
in the study, and they will be provided contact information for the study coordinator and study PI. This 
recruitment strategy will be used in years two through four of the study. 
 
We will use a similar procedure to identify potential participants using Duke’s Deduce and Maestro 
Care systems. We will identify potentially eligible participants, using diagnostic and contact 
information in those systems. Potentially eligible participants will be sent an introductory letter or 
email asking them to consider participation, and they will be provided contact information for the 
study coordinator. Potential participants may also be called about a week after they are sent the letter 
to determine interest. Potential participants will be contacted no more than three times, as indicated 
by DOCR guidelines. They will also be provided information about how to opt out of additional contact 
from the study team re: this study.  
 
The study will be registered at clinicaltrials.gov, which will allow for online recruitment during the 
course of the study. As needed in years one through five, we will advertise the study in local area 
newspapers, on Duke University’s clinical research website, and on online classified advertising 
websites such as Craigslist.com, DukeList, or JobFinder.com. In addition, we will post study recruitment 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
11 
materials at local community areas such as laundromats, Bull Connector bus lines, substance use 
treatment centers, rape crisis centers, battered women shelters/programs, restaurants, and grocery 
stores.  
 
Our study team will use social media to reach potentially eligible participants. We have developed a 
Facebook page for posting IRB‐approved study flyers and information for this and other studies in the 
Traumatic Stress and Health Research Laboratory, https://www.facebook.com/Duke‐Traumatic‐Stress‐
and‐Health‐Research‐Lab‐379366159145563/. We plan to place pictures of our study flyers on the 
Facebook page, and use Facebook’s post boost to draw attention to the post. The post itself will say 
“Enroll now!” or “Now enrolling!” We will also plan to use Facebook ads to target potential participants 
within a 50‐mile radius of Duke. The proposed Facebook ad photos and text have been uploaded to the 
recruitment materials section of the eIRB space. If any participant contacts the email associated with 
the Facebook page (TSHRLab@dm.duke.edu, he/she will be sent an automatic email response. In 
addition, the Facebook page will contain a link to a RedCap survey that participants may complete if 
they are interested in talking with the study coordinator about the study. The RedCap survey is here: 
https://redcap.duke.edu/redcap/surveys/?s=D37TLT94RM. Any participant who completes the survey 
will be contacted by the study coordinator using the approved telephone script.  
 
We will plan to use a recruitment method referred to as respondent‐driven sampling, or “seed 
recruitment” (Christina Meade, Ph.D., personal communication). Seed recruitment is suitable for 
sampling “hidden populations” of participants who are best known by their own peers (Heckathorn, 
1997).  It includes providing incentives to participants for referral of other eligible participants. In our 
model, each participant, or seed, will receive six coupons to recruit other people in his/her social 
networks. The recruitment coupons will provide a brief description of the survey and a phone number 
for contacting the study coordinator. The coupon will be marked with a unique identification number 
(not the study identification number) so that when the coupons are returned to us, the ID number can 
be used to provide payment ($20) to the participant who made the referral. The key connecting the 
participant’s study ID number with the seed ID number will be kept in a database separate from other 
PHI, creating two layers of separation between the seed ID and the already‐participating person’s 
identifying information. Any participant who does not wish to recruit in this manner will not be 
required to do so. 
 
Any participant who contacts by telephone the study coordinator or other study staff regarding the 
study will be provided more information, and will be interviewed using an IRB‐approved telephone 
screening. If a participant is deemed potentially eligible in the telephone screen, he/she will be 
scheduled to attend a formal screening visit. We will send, via Duke secured email, appointment 
reminders to any participant who wants to receive them. Once a participant reports to the laboratory 
to begin the study, the study staff member obtaining consent will explain the study in detail, provide 
the participant with an IRB‐approved written consent form explaining the procedures and risks, and 
answer any questions. The initial consent process and documentation takes place in a quiet, private 
office at Duke University Medical Center, and participants are given the chance to thoroughly read the 
consent prior to participation. Participants are given a copy of the signed informed consent form, and 
are given phone numbers to call if they have additional questions about the consent form or the 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
12 
research, if they have any problems during the study, or if they have questions about participating in 
research studies in general. With regards to determination of decision making capacity of potential 
participants, our laboratory has a standard procedure for determining understanding of the study 
procedures, risks, and benefits. We utilize this procedure if we have any reason to suspect that the 
participant may have difficulty in the consent process (e.g., traumatic brain injury impacting cognitive 
function, active psychotic symptoms). In this procedure, the study coordinator providing the informed 
consent information evaluates understanding of the procedures at several different time points during 
the process by asking questions like “Do you understand what we’re asking you to do?” and “Do you 
have any questions about the risks of the study? Can you tell me what you understand the risks to be?” 
Prior to having a participant sign consent, the study coordinator, who has clinical experience in working 
with persons with psychotic disorders, may ask the potential participant to outline the study 
procedures, risks, and benefits so that he can make sure that the participant is aware of them. If the 
participant is unable to summarize these, he/she will not be allowed to sign the informed consent 
form, and may be referred for other treatment. No study procedures will begin until informed consent 
has been obtained. 
 
Consent During COVID‐19 Pandemic. During the pandemic stay‐at‐home orders, study consent will 
occur via e‐consent. We will also review with participants a brief consent addendum that describes 1) 
how some study procedures will be done remotely, 2) the addition of COVID‐19 measures, and 3) other 
small study differences. Verbal consent to these procedures will be documented with a note to file 
signed by the staff member obtaining consent. 
 
Screening, baseline and post‐intervention assessments will require 7 testing days per subject. A typical 
schedule for the screening, baseline and post‐intervention assessments would be as follows:  
1. Days 1‐3: Medical exam and psychiatric screening, followed by 24‐hour urine collectionDay 4: 
Psychometrics, fasting blood draw, finger and arm blood pressure measurement, baseline FMD 
assessment, followed by Holter monitoring for one full day and one full night (about 36 hours) 
2. Day 5: Post‐intervention 24‐hour urine collection  
3. Day 6: Psychiatric interview, fasting blood draw, finger and arm blood pressure measurement 
and FMD 
4. Day 7: Post‐intervention Holter monitoring for one full day and one full night 
In addition, each subject will undergo 6 weeks (i.e., 12 sessions) of CPT‐C or WP‐CON.  We recognize 
that these assessments are time consuming and labor‐intensive.  However, we have had excellent 
success in obtaining the cooperation of patients for these kinds of comprehensive assessments in our 
prior work, and are confident that we will be able to achieve the same degree of success in this 
proposed study. 
 
Measures 
 
PTSD and Psychiatric Evaluation. In order to determine PTSD diagnosis, the Clinician‐Administered 
PTSD Scale structured interview, monthly version (CAPS) will be utilized (Weathers, Blake et al., 2013). 
Participants who have PTSD but do not score a CAPS total score of 25 or greater will be excluded from 
the study. The CAPS will also be re‐administered at the post‐intervention follow‐up visits. The CAPS 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
13 
administered at follow‐up visits will be the weekly version, and participants will also be asked to report 
frequency of symptoms within the past month in order to establish PTSD caseness. Diagnoses other 
than PTSD, including major depressive disorder, generalized anxiety disorder, and panic disorder will 
be assessed using the Structured Clinical Interview (SCID) for DSM‐5. Diagnostic raters will be trained 
using SCID and CAPS standardized training (i.e., manual, videotapes, and co‐rating training with a 
trained rater). Interrater reliability for diagnoses based on videotapes of participant interviews across 
our previous studies has been high, Fleiss’ kappa = .96. PTSD symptom severity will be measured by the 
PTSD Checklist (PCL5) with criterion A (Weathers, Litz et al., 2013). The PCL will be given at multiple 
time points (baseline, at each Holter monitoring time point, and at three time points during the 
treatment/waitlist period). On each of the days that the participant wears a Holter monitor, he/she will 
complete the PCL 5 and the Positive and Negative Affect Scale (PANAS; Watson, Clark et al., 1988). In 
addition, trauma history will be evaluated at baseline using the Traumatic Life Events Questionnaire 
(TLEQ), which collects the occurrence and frequency of each of 22 behaviorally‐descriptive potential 
traumatic events and provides a 23rd open‐ended category for "other events" (Kubany et al., 2000). 
The data provided by the TLEQ will primarily be used to describe the sample, but supplemental 
analyses will explore the role of trauma exposure chronicity and type as a moderator of the association 
between CPT‐C and the change in CHD risk biomarkers. Participants will also complete the 
Posttraumatic Safety Behavior Scale (PSBS), which is a brief self‐report measure of safety behaviors 
that persons with PTSD might perform to reduce distress associated with trauma.  Psychological 
resilience will be measured using the Connor Davidson Resilience Scale (CD‐RISC; Connor & Davidson, 
2003), and interpersonal violence will be assessed using the Conflict Tactics Scale, version 2 (CTS2; 
Straus, Hamby, Boney‐McCoy, & Sugarman, 1996). The presence of sleep problems will be measured 
using the Pittsburgh Sleep Quality Index with PTSD Addendum (PSQI‐A; Buysse, Reynolds, Monk, 
Berman, & Kupfer, 1989; Germain, Hall, Krakow, Shear, & Buysse, 2005) and the STOP BANG, a 
measure of obstructive sleep apnea (Chung et al., 2008). The PSQI‐A will be given at the Time 2 and 
Time 3 (if applicable) assessments because it is anticipated that sleep quality could change with 
treatment of PTSD symptoms. The Everyday Discrimination Scale will measure the perceived frequency 
of chronic, routine and subtle experiences of unfair treatment that could be one dimension of 
perceived stress in our sample (Williams, Yu, Jackson, & Anderson, 1997). Shame and guilt related to 
trauma will be measured by the Shame and Guilt After Trauma Scale (Aakvaag et al., 2016). Hostile 
interpretation bias will be measured by the Word Sentence Association Paradigm (WSAP; Dillon et al., 
2016). At each CPT session, participants will complete the Assimilation Questionnaire, which measures 
assimilated beliefs and resulting emotions related to the trauma (S. Losavio, personal communication). 
At the beginning and end of CPT treatment, participants will complete several measures designed to 
examine cognitions – Cognitive Emotion Regulation Questionnaire, Trauma‐Related Guilt inventory, 
Posttraumatic Cognitions Inventory, and Global Belief in a Just‐World Scale.  
Medications, Health Risk Behaviors, and Psychosocial Assessments. During the screening period, we 
will collect demographic, health risk, and other clinical and demographic information, including age, 
gender, race, weight, height, central adiposity (waist‐hip ratio), and current medication use. We will 
ask participants to describe any counseling treatment for PTSD that they may be receiving. We will also 
check for the presence of cognitive impairment using the Montreal Cognitive Assessment (MoCA; 
Nasreddine et al., 2005). This tool has been used as a short cognitive screening tool for identifying 
impaired cognitive functioning in the general population; scores range from 0 to 30, and any individual 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
14 
who scores below 20 will be excluded from participation due to the presence of cognitive impairment 
(Gallagher et al., 2013). Although the cut score of 26 has good specificity and sensitivity to diagnose 
mild cognitive impairment (MCI; Hoops et al., 2009), we do not wish to rule out participants with MCI, 
but rather those with dementia. A cut score of 26 will likely otherwise suitable participants, as CPT has 
been successfully used in patients with traumatic brain injury (TBI) and MCI. Any participant who is 
excluded due to low MoCA scores will be informed of the results and encouraged to discuss the 
findings with their personal physician or care provider for further evaluation and treatment if 
necessary. In addition, to account for the impact of comorbid somatic disease on the CHD biomarkers, 
we will measure use a modified version of the Functional Comorbidity Index (Groll, Bombardier, & 
Wright, 2005), which provides a dimensional score based on the summation of the self‐reported 
diagnoses of arthritis, osteoporosis, asthma, COPD, diabetes, gastrointestinal disease, and 
degenerative disk disease, which are treated as binary variables. In women, we will also determine 
menopausal status, and will use the classification system proposed by Tom and colleagues (Tom, Kuh, 
Guralnik, & Mishra, 2010). Prior to participants wearing the Holter monitor, we will ask them to 
indicate their smoking and alcohol use on the Coping Behaviors scale, as these factors could affect 
heart rate variability and catecholamine excretion. Participants will be asked about new onset of 
infections and exacerbations of any current chronic diseases that might affect inflammation (Medical 
Disease Change Form).  
 
All participants will complete at baseline and post‐treatment 1) the World Health Organization’s 
Disability Assessment Schedule 2.0 (WHODAS 2) as a measure of disability; 2) the Modified Habit 
Questionnaire (Resnick & Weaver, 1994)); 3) a measure of suicidal behaviors, Suicide Behaviors 
Questionnaire – Revised (SBQ‐R; Osman et al., 2001); and 4) a Daily Hassles measure.  
 
All participants will be asked to provide a urine sample. A urine drug screen will be performed; results 
will be used to corroborate self‐report of illicit substances in the SCID. If any participant has a drug 
screen that is positive for cocaine or methamphetamine, he she will be asked about current use 
patterns. Anyone who indicates that he/she regularly uses cocaine or methamphetamine will be 
ineligible to participate, as both cocaine and methamphetamine have known implications for 
cardiovascular functioning. Participants will be asked to complete a few questionnaires regarding 
marijuana use. In addition, for female participants of childbearing potential, we will use the sample to 
perform a urine pregnancy test. Because pregnancy has effects on the metabolic system that could 
impact findings, pregnant women will be excluded from participation. Urine samples will be assayed by 
a trained staff member using a Quidel QuickVue pregnancy test. These pregnancy tests will be 
completed for women of childbearing potential. We have developed a short interview for female 
participants; this interview will help us determine which female participants must have a urine 
pregnancy test, and when the test should be done. Female participants of childbearing potential who 
are not pregnant must agree to use appropriate contraception during the course of the study, and to 
notify study staff if they become pregnant during the study. 
 
At the screening visit, we will take participants’ temperature in order to determine the presence of any 
acute infection that would distort CRP values. Any participant who has a temperature that is not within 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
15 
normal limits will be scheduled for his/her baseline session once his/her temperature has returned to 
within normal limits.  
 
During both the baseline and the post‐intervention assessment period, we will again take participants’ 
temperatures. Any participant who has a temperature that is not within normal limits may be asked to 
reschedule his/her lab visit once his/her temperature has returned to normal. The following variables 
will be assessed in our clinical research facility: (i) fasting blood draw (up to 18 mL of blood per draw) 
to determine lipids, glucose, insulin, and genotype information; (ii) finometer and blood pressure (BP) 
measurement; (iii) current medications and any change in recent medical history; (iv) smoking status; 
(v) alcohol use; (vi) sedentary behavior. Blood pressure will be determined according to JNC 7 
guidelines (Chobanian et al., 2003). After 5 minutes of quiet rest, four seated BP readings, each 2 
minutes apart, will be obtained using a Datascope Accutorr Plus automated BP monitor (Anwar, 
Tendler, McCabe, & White, 1997). The last three readings will be averaged to define the clinic BP. 
Before and after CPT‐C and the WP‐CON, we will also administer questionnaires to determine 
behavioral and social factors that have been associated with trauma exposure and PTSD. Depressive 
and anxiety symptoms will be measured using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), a 
commonly used psychiatric self‐report questionnaire designed to identify anxiety and depression 
among populations with high levels of somatic complaints (Zigmond & Snaith, 1983). The HADS has 
superior psychometrics compared with other instruments commonly used to measure anxiety, has 
good test‐retest reliability (r>0.8), and average sensitivities and specificities of 0.8 or higher (Moorey et 
al., 1991; Lisspers, Nygren, & Soderman, 1997; Bjelland, Dahl., Haug, & Neckelmann, 2002). In order to 
maximally explore the construct of depression as it relates to PTSD, parallel analyses will be conducted 
with Beck Depression Inventory‐II, a 21‐item self‐report inventory of depression that has been shown 
to be predictive of clinical events in CHD patients (Beck, Steer, & Brown, 1996; Frasure‐Smith, 
Lesperance, & Talajic, 1995). At baseline, participants will complete a series of questionnaires designed 
to examine presence of misophonia (Scott Vrana, personal communication).  
 
The Fagerström Test of Nicotine Dependence (Heatherton, Kozlowski, Frecker, & Fagerström, 1991) 
and a smoking history questionnaire (e.g., number of cigarettes smoked/day, age of first smoking, 
number of previous quit attempts) will be used to measure smoking behaviors. Self‐reported alcohol 
use will be assessed with the three‐item Alcohol Use Disorder Identification Test (AUDIT‐C; Bush, 
Kivlahan, McDonnel, Fihn, & Bradley, 1998). We will measure habitual physical activity using the 
Stanford 7‐day physical activity recall interview (Blair et al., 1985). We will measure hostility using a 
short 27‐item form of the Cook‐Medley Hostility Scale (CM; Cook & Medley, 1954). The CM has shown 
high test‐test reliability and a number of studies have supported its construct validity as a measure of 
hostility (Barefoot & Lipkus, 1993). We will measure social support using the Perceived Social Support 
Scale (PSSS), a 12‐item self‐report scale that assesses perceived availability and level of satisfaction 
with support. Socioeconomic status (SES) will be estimated by combining total years of education with 
income to derive a global socioeconomic status measure (Nam & Powers, 1987). Exploratory analyses 
will consider the possibility of a moderating role for smoking, alcohol abuse, habitual sedentary 
behavior, social support, and SES in the association between PTSD symptom change and change in 
biomarkers of CHD risk. We will also evaluate whether the change in anxiety or depressive symptoms 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
16 
estimated using the HADS scores act to mediate the association between CPT‐C and the proposed 
improvement in CHD risk biomarkers. 
 
During the screening session, some measures will be completed in the office. Participants will be given 
the option to complete all measures in the office, or if they prefer, they can take a subset of 
questionnaires with them to complete at home at their convenience. Any questionnaires that leave the 
Duke premises will be deidentified. Participants who choose to take questionnaires home will be asked 
to return them to the study coordinator at their baseline assessment.   
 
Temporary Measures During COVID‐19 Pandemic. Given that exposure to COVID‐19 stressors and 
potential trauma may occur during the pandemic, we would like to ask participants to complete 
measures related to stress, trauma, and coping strategies. Participants will be informed about these 
new study procedures verbally, and the study team member who informs them will provide a note‐to‐
fil indicating so. Participants can refuse to complete these measures. We will ask ongoing participants 
to complete these measures at their next study visit or follow‐up session. When study enrollment 
begins again, participants will complete these measures at the screening session. We are adding the 
CAIR Pandemic Impact Questionnaire (Lang, 2020; https://www.nlm.nih.gov/dr2/CAIR‐
PIQ_scoring.pdf), and another measure, COVID Core Questions, with variables of interest. If a 
participant endorses any item marked with an asterisk on the COVID Core Questions measure, we will 
ask them to complete a PTSD Checklist 5 related to that specific event. Finally, we have added a 
measure designed to evaluate participants’ satisfaction with remote study procedures. 
 
CHD Risk Biomarkers : Parasympathetic Cardiac Control (PNS). Continuous ECG data will be recorded 
for one full day and one full night using a DigiTrak XT Holter recorder (Philips Healthcare, Andover, MA, 
USA). A checklist used to ensure that the skin is prepared properly and the electrodes and leads are 
intact, and the signal quality will also be confirmed by visual inspection of each of the three ECG 
channels. The recorder will be placed in a carrying pouch which fits onto a shoulder strap and belt 
apparatus. Following instrumentation, patients will be reminded to engage in their normal pattern of 
activity and will be instructed to remove the Holter device and electrodes at the specified time on the 
day following instrumentation. FedEx will be used to pick up monitors from participants’ homes 
following the screening and last assessment so they can be returned to our research facility at DUMC 
South. FedEx will be provided the name and address of the participant, but no health information will 
be included. The Holter recording will be prepared for HRV analysis; the ECG recording will be 
downloaded, scanned and edited using Philips Holter 2010 Plus software (Philips Heathcare,Andover, 
MA, USA), with verification of labeled beats performed by an experienced ECG researcher. The labeled 
beat‐to‐beat file will then be processed using customized HRV analysis software.  
 
Participants will be queried regarding variables that may affect HRV including caffeine, alcohol, and 
cigarette consumption. The primary outcome variable to estimate PNS control will be HRV estimated 
from the standard deviation of all normal R‐R intervals over 24‐hours (SDNN). SDNN has been widely 
demonstrated to provide a robust, independent predictor of increased risk of mortality (Dekker, Crow 
et al., 2000; Rodrigues et al., 2010; Liao et al., 1997; Dekker, Schouten et al., 1997; Tsuji et al., 1996; 
Algra, Tijssen, & Roelandt, 1993; Hikuri et al., 1999).   

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
17 
 
CHD Risk Biomarkers: HRV, Blood Pressure Variability and Baroreflex: Fifteen minutes of beat‐by‐beat 
HR and BP using a noninvasive BP measurement device, the Finapres. This blood pressure 
measurement will be performed during following the FMD assessment in order to minimize time 
demands on the patient. The Finometer device, which is a small finger blood pressure cuff, will be 
placed on the middle finger of one hand. During the first minute of the recording, the participant will 
be asked to take 6 deep breaths, with each respiratory cycle lasting for 10 seconds. This will be 
followed by 10 minutes of quiet rest during which participants will be asked to rest quietly. Following 
this rest period, participants will be asked to stand for 5 minutes in order to examine the effects of 
postural challenge on sympathetic control of blood pressure and heart rate. Data will be saved for later 
derivation of blood pressure variability, heart rate variability, and baroreflex sensitivity. Specifically, 
baroreflex control of HR will be estimated from the degree of HR variation associated with the 
spontaneous BP variations during rest and during standing.  
 
CHD Risk Biomarkers: Sympathetic Nervous System (SNS) Activity.  Participants will be asked to 
collect urine into sterilized plastic bottles (containing a small amount of preservative) over a 24‐hour 
period and to store the bottles in a small portable cooler that will be provided. Samples will be assayed 
for norepinephrine, epinephrine, and creatinine. In order to normalize the catecholamine values for 
body size and urine volume, catecholamine excretion will be provided in units of µg of catecholamine 
(i.e., norepinephrine or epinephrine) per mg creatinine for each sample (White, Brunner, & Barron, 
1995). In prior studies, urinary catecholamine data have proven informative, with low subject burden 
and excellent compliance (Sherwood, Steffen, Blumenthal, Kuhn, & Hinderliter, 2002). In the proposed 
study, 24‐hour urinary catecholamines will be measured to estimate SNS activity before and after the 
CPT‐C and WP‐CON intervention arms. Coded urine samples will be sent to Lab Corporation of America 
for liquid chromatography/tandem mass spectrometry. 
 
CHD Risk Biomarkers: Vascular Endothelial Function assessed by Flow‐Mediated Dilation (FMD).  Our 
technique for assessing FMD follows procedures first described by Celermajer and colleagues (1992) 
and conforms to current consensus guidelines (Thijssen, Black et al., 2011). FMD of the brachial artery 
will be assessed following overnight fasting. Longitudinal B‐mode ultrasound images of the brachial 
artery, 4‐6 cm proximal to the antecubital crease, will be obtained at end‐diastole. Peak hyperemic 
flow and shear stress will be derived by standard formulae based upon Doppler velocity measurements 
during the first 10 seconds following deflation of the occlusion cuff (Pyke, Hartnett, & Tschakovsky, 
2008; Mitchell et al., 2004). Peak FMD response will be assessed from 10‐120 seconds post‐deflation of 
the cuff, with peak arterial diameter quantified using polynomial curve fitting, and FMD defined as the 
maximum percent change in arterial diameter relative to pre‐inflation baseline. These assessments will 
be performed at baseline and post‐intervention. 
 
CHD Risk Biomarkers: Inflammatory Marker Assessment. Blood samples (18 mL) will be collected after 
an overnight fast for the determination of high‐sensitivity C‐reactive peptide (hs‐CRP) at both baseline 
and post‐intervention. Blood will be drawn by a trained phlebotomist on the study team at Duke. 
Participants will be asked to refrain from taking anti‐inflammatory medications such as aspirin or 
ibuprofen, antihistamines, or antibiotics for a minimum of two weeks and compliance will be checked 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
18 
the day of assessment. In the case of acute infections/fever, assessment will be delayed until the 
condition resolves. All participants will be screened for current medical conditions and medications the 
day of the assessment. A blood sample will also be collected at this time to determine fasting glucose 
and insulin in order to provide an estimate of glycemic control and insulin resistance, respectively. For 
assessment of CRP, glucose, and insulin, 10 cc of blood will be taken from a peripheral vein and 
collected into a single purple‐top tube containing ethylenediaminetetraacetic acid and immediately 
cold centrifuged at 3000 g for 10 minutes. Plasma will then be extracted and stored at ‐80oC until 
analysis. Analysis of coded blood samples will be performed by Lab Corporation of America. Genetic 
analysis of coded blood samples will be performed at Biomarkers Shared Resource, Duke Molecular 
Physiology Institute.  
 
There is evidence that glucocorticoid‐related genes may be subject to environmental regulation, that 
psychotherapy may be a form of such regulation, and that certain genes may be associated with 
treatment prognosis (Yehuda et al., 2013). Collection of DNA and RNA will allow for evaluation of these 
phenomena. At each blood draw in screening and posttreatment (or wait period if assigned to control), 
we will ask participants to participate in an optional additional blood draw in order to collect RNA and 
DNA. If participants choose to participate, the phlebotomist will draw an additional 16.5 mL of blood 
(approximately 1 tablespoon). The blood draw will be completed at assessments two and three. 
Although we are enrolling healthy participants, in order to reduce risk associated with blood draws, we 
will ensure that each blood draw will occur at least eight weeks after the previous blood draw so that 
the maximum amount of blood drawn during any eight week period will be 35 mL (18 for CHD 
biomarkers; 16.5 for DNA/RNA). Participants will be asked to allow banking and future use of genetics 
specimens and other phenotypic data (e.g., PTSD diagnosis status, demographic information) collected 
at both time points. Subjects will also be asked permission to combine their study information with 
similar data from other genetic studies. The purpose of combining the data from other studies is to 
increase the power analysis numbers required to perform complex genetic analyses, especially genome 
wide association study (GWAS). Complete confidentiality of all subject protected health information 
will be accomplished in a three‐step process. First, information from this study will be completely de‐
identified. Second, information from other similar genetic studies will be completely de‐identified. 
Lastly, this information will be merged into one database. The purpose of this combined database is to 
acquire the power of analysis needed in order to study the possible genetic risk factors that may be 
related to psychiatric illness. The blood samples will be stored in tubes that are labeled using a bar‐
code system and will not be labeled with any identifying information. All blood specimens will be 
banked at the Durham VA Medical Center (DVAMC) as part of Dr. Beckham’s “Management of Two 
Databases in the Nicotine Lab,” Duke IRB PRO0002947 (and VA IRB #1080). Blood samples are stored in 
a ‐80 degree freezer in a locked building at DVAMC. Genetic analyses will be performed by the Genetic 
and Epigenetics team at Duke’s Molecular Physiology Institute (DMPI). Results from any and all analysis 
of blood samples will not be shared with the family, employers or physicians of subjects. The 
laboratory is not CLIA approved; in fact, most genetics research done at Duke is not performed by CLIA 
approved laboratories. In addition, the research focus of the proposed GWAS is PTSD and related 
psychiatric disorders, not on other conditions and their genetic predispositions.  Per a geneticist at 
DMPI, the likelihood of incidental findings in other areas that might pose an immediate threat to study 
participants is extremely low (Michael Hauser, personal communication). For these reasons, we do not 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
19 
plan to share any incidental findings with participants. Please note that these procedures are optional 
to participants. Any participant can refuse to participate in genetic testing and still be allowed to 
participate in the other portions of the study. There are no limitations on the participants’ rights to 
withdraw from the research, withdraw data, or withdraw genetic material. All participants will be 
provided with an address to which they should send any requests for withdrawal of data or genetic 
material. 
 
Interventions 
 
Waiting Period Control (WP‐CON). The WP‐CON group will receive minimal attention in the form of 
weekly telephone calls to assess current emotional state and to provide supportive, nondirective, brief 
counseling if participants report experiencing a crisis. Any participant assigned to the WP‐CON group 
will be given the opportunity to receive CPT‐C after the post‐waiting period assessment. Clients who 
call in distress during the 6 week control period will be offered the same supportive counseling, and if 
desired, they will be offered immediate therapy and be referred by Dr. Beckham and will no longer be 
included in the study. 
 
Cognitive Processing Therapy‐Cognitive (CPT‐C). CPT‐C is a brief cognitive behavioral treatment for 
PTSD that has been found to produce a more rapid clinical improvement and lower dropout than the 
standard CPT (Resick, Galovski et al., 2008). CPT‐C is equally effective as the full version of CPT. Similar 
to the standard CPT, CPT‐C consists of 2 hours of therapy each week for 6 weeks (i.e., two sessions). 
Any participant who cannot attend two sessions weekly will be allowed to participate in once session 
per week for a 12‐week period. Study therapists will include two designated mental health providers 
trained in person by Dr. Resick. Initial didactic training (covering session by session procedures and 
core components of CPT‐C) will last three days and be followed by training cases. Therapists will not be 
allowed to provide the intervention to research participants until they have demonstrated 100% 
competence and adherence with the required elements of all treatment sessions. Drs. Resick and 
Dedert will provide biweekly supervision throughout the duration of the trial, conduct spot checks of 
videotaped sessions, and will provide as‐needed individual consultation and an in‐person refresher 
didactic training halfway through the trial. All therapy sessions will be recorded, and a random 
selection of 20% will be rated for fidelity checks during the study. In order to protect against drift, the 
frequency of fidelity checks will occur equally across the beginning, middle, and end of the intervention 
period. Two independent raters, Drs. Carolina Clancy and Sara Tiegreen, will code therapist treatment 
fidelity/adherence using the Cognitive Processing Therapy: Therapist Adherence and Competence 
Protocol Individual Version‐Revised (Macdonald, Wiltsey‐Stirman, Wachen, & Resick, unpublished). 
Videos will be rated on the presence/absence of CPT‐C elements, competence on these elements as 
well as proscribed elements.  
 
Study therapy sessions will occur at DUMC South Clinics Building or at Traumatic Stress and Health 
Research Laboratory space at Hock Plaza. So that participants can park easily at Hock, we’d like to 
provide participants with parking passes in advance of their appointments. Because notification of 
randomization for therapy vs. waitlist control occurs by telephone, whenever possible, we will email 
(via Duke secured email) parking passes and directions to Hock to participants. 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
20 
 
The standard of practice for psychologists providing Cognitive Processing Therapy is to encourage 
participant who has an existing mental health care provider that he/she is participating in the therapy. 
Often providers have questions about the therapy that cannot easily be answered by the participant, 
especially regarding the nature of the therapy. If this situation arises, a study therapist may ask the 
study participant for permission to contact his/her mental health care provider. We will plan to use the 
Duke Health Enterprise Authorization for Release of Protected Health Information to document this 
permission. 
 
Risks, Benefits, and Protections From Risk  
 
Study Risks. There are no known psychological hazards or risks associated with completing 
questionnaires. Both the clinical interviews to establish diagnosis and participation in CPT‐C can cause 
some psychological distress in the form of a temporary increase in anxiety or PTSD symptoms, but any 
ensuing distress is usually well tolerated. The blood draws may cause pain, bruising, and rarely, fainting 
or infection. During the FMD procedure there may be some arm pain. If any participant has his/her 
chest shaved, there is a risk of minor cuts. Removing the electrodes (small discs) may sting slightly, 
similar to removing a Band‐Aid. Participants may experience skin irritation at the sites where 
electrodes are placed.   
 
The optional genetics components of this study confer additional medical, psychosocial and economic 
risks. These risks may include, but are not limited to, loss of insurability, employability, confidentiality, 
and social stigmas. Participants will be informed that their genetic information is used for research 
purposes only, and are given a choice regarding receipt of any information related to incidental 
findings (see informed consent form).  
 
Risks of participation, including interviews, are described in the consent form. Potential risks will be 
minimized by carefully screening participants according to the inclusion/exclusion criteria, closely 
monitoring symptom levels, and following established laboratory procedures. The Holter tapes will be 
read by automated software that generates summary reports identifying the occurrence of clinically 
serious arrhythmias (i.e., ventricular tachycardia). In these cases, the reports will be sent to the study 
cardiologist (see “Data Safety and Monitoring Board” below) who will provide feedback to the study 
team. The study team may inform the patient's primary care physician, when appropriate. If a 
participant with abnormal findings does not have a physician, we may share the results directly with 
the participant. There is a risk of loss of confidentiality. Serious adverse events will be promptly 
reported to the IRB as required.  All project staff will complete educational units required by the Duke 
University Institutional Review Board and the DVAMC Human Subjects Committee.  
 
Participants will be informed that if they are Duke patients, Dr. Watkins and/or members of her study 
team may review medical records in Maestro Care to become informed of any conditions that may 
impact participation or referral to a physician.  
 
Table 1.  Possible Payments for Participants 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
21 
The study is completely voluntary and 
participants are informed that they are 
free to refuse to answer any items on 
the questionnaires or questions from 
the interview that they do not wish to 
answer. They are also informed that 
they are free to decline participation in 
any procedure and can withdraw from 
the study at any time. 
 
Subject Reimbursement. Table 1 
summarizes participant payments for 
each phase of the study. 
Reimbursement to participants will 
offset the costs in time, effort, and 
possible lost wages associated with commitment to the study. Participants will be paid up to $1155 for 
completion of all aspects of the study. In order to encourage study retention, a staggered 
reimbursement schedule will be used. Participants will therefore receive $85 for completing the 
screening session and $100 for completion of the baseline assessment, $100 for completing the in‐
home urine collection and Holter monitoring,), $130 for completion of the second session, , and an 
additional $200 for completion of the second urine collection and Holter monitoring. Participants in 
the CPT condition are paid a total of $45 for completing symptom measures at the therapy sessions, 
and participants in the waitlist control condition are paid $45 for completing six telephone calls to 
assess PTSD symptoms during the waitlist period. Any participant who was assigned to the waitlist 
group will be offered participation in 12 sessions of CPT and additional monitoring, and therefore may 
make an additional $375 [$130 for office assessment, $200 for urine collection and Holter monitoring,  
and $45 for completion of questionnaires at each CPT session]. Participants can also earn up to $120 
for referring other participants to the study. Participants will be provided parking passes and/or bus 
passes to encourage attendance at all sessions. 
 
Data Storage and Security. Two key personnel members outside Duke will have access to specific study 
data. Dr. Hinderliter, a member of the Data Safety and Monitoring Board, will have access to coded 
data, as he provides review of potentially problematic Holter monitor readings. He will not have access 
to PHI. Dr. Hinderliter will review a pdf file of readings in one of two ways: 1) he will review in person 
during his visits to DUMC South, or 2) he will be provided a copy using Box@Duke. Dr. Sara Tiegreen is 
a Duke‐paid consultant who will provide expert fidelity reviews of the CPT‐C therapy sessions. Dr. 
Tiegreen will access therapy videos, which contain PHI, via Box@Duke. Dr. Tiegreen has completed CITI 
good clinical practices modules as a VA Medical Center affiliate, as she is a clinician and research at the 
Durham VA Health Care System. After video recordings are reviewed for fidelity, they will be deleted 
from Box@Duke. If a participant chooses to participate in the optional video recording of his/her 
screening interviews, those video recordings will be shared with Vickie Carpenter, MS, LPCS or Jill 
Triana, MS, LPCS via Box@Duke. After video recordings are reviewed, they are deleted from Box@Duke 
and no copies will be retained.  
TASK 
AMOUNT 
PAID 
Which arm? 
Screen 
85  Both 
T1 baseline assessment 
100  both 
T1 urine/Holter monitoring 
100  both 
Control arm phone measures or 
CPT measures 
45  both 
T2 baseline assessment 
130  both 
T2 urine/Holter monitoring 
200  both 
CPT measures for control arm 
45  Control only 
T3 baseline assessment 
130  Control only 
T3 urine/Holter monitoring 
200  Control only 
Seed recruitment 
120  Both 
TOTAL for Control arm 
1155   
TOTAL for Active arm 
780   

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
22 
 
Data that links participants to information collected in the course of a given study will be kept 
separately from identifying information in an electronic, password‐protected MS Access database 
stored at duhsnas‐pri\dusom_psych\private\irb\watkins\accept; the key connecting identifying 
information and data will be stored here as well. Hard copy paper records will be stored in a locked 
filing cabinet in the study coordinator’s locked office, within Dr. Watkins’ laboratory space at Duke 
University Medical Center South. Information from the interview and/or questionnaires may be 
entered into a computerized database that will be stored on the DUMC server at duhsnas‐
pri\dusom_psych\private\irb\watkins\accept in a password‐protected database. This database is 
accessible only by Dr. Watkins and study staff. Any staff members who leave the study for any reason 
will have access to study resources, including data, removed immediately. 
 
Video recordings of therapy sessions will be made using a Duke‐owned iPhone or iPad that is 
encrypted at levels compliant with FIPS 140‐2 standards. The device to be used will be hardened such 
that only the video recording capability will remain. Video recordings will be moved from the device to 
the Duke shared server (file path above) as soon as possible after the recordings have been made, and 
will then be deleted from the mobile device. Any device that is not in use will be stored in a locked 
filing cabinet in Dr. Watkins’ office. Video recordings will remain on the Duke shared drive until the 
fidelity raters are ready to evaluate them. Copies will then be moved to Box@Duke, where they can be 
viewed and evaluated by the raters. The recordings will be copied to an encrypted hard drive for 
permanent storage, and the copies on the Duke shared drive will be deleted. The encrypted hard drive 
will be stored in a locked file cabinet in Dr. Watkins’ or Dr. Beckham’s lab space at Duke South. Only 
the key personnel listed on the staff listing will have access to the encryption password and/or the 
hard drive.  
 
Participants enrolled during the COVID‐19 pandemic may be sent study equipment or study documents 
via FedEx. If that occurs, FedEx will be provided the name and address of the delivery recipient. No 
other information (including health information) will be included with the name and address.  
 
Suicidal and/or Homicidal Ideation. The Traumatic Stress and Health Research Laboratory (TSHRL) has 
established standards of practice for the evaluation of risk of suicide and homicide. The policy includes 
a thorough risk assessment including evaluation of risk factors and protective factors associated with 
both suicide and homicide. Also included in the policy are differential recommendations for action 
based on determinations of low, moderate, or high risk. Any staff member conducting an interview in 
which moderate or high risk is determined will contact a senior staff person with clinical expertise in 
risk assessment [including the PI, co‐investigator(s), and/or DUMC’s Emergency Room]. Although we 
are not selecting PTSD patients based upon their level of depressive symptoms, our assessments may 
determine the presence of severe depression. If patients are acutely suicidal, they will be evaluated 
and appropriate referral or admission procedures will be initiated, and they will be dropped from 
further study. At several time points throughout the study, participants are reminded that they are 
asked to inform the study therapist, study coordinator, or study PI if they experience a psychiatric 
emergency such as homicidal or suicidal ideation. In addition, participants are provided the telephone 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
23 
number of study staff who they can call in the case of psychiatric emergencies, including an after‐hours 
contact number. 
 
Post‐Study Referrals for Participants. It is not unexpected that participants may complete the study 
with residual PTSD and/or major depressive disorder symptoms. Because participants complete the 
PTSD Checklist (PCL5) and the Beck Depression Inventory ‐II (BDI‐II) at multiple time points, we will 
refer to these scores at the end of the study as a gauge of residual symptoms. We will provide referrals 
for continued treatment to anyone with a score of 38 or higher on the PCL5 and/or a BDI‐II score of 20 
or higher (i.e., moderate to severe depression range). Additionally, referrals will be provided to 
participants who self‐report distress at symptoms of PTSD or depression (regardless of measure scores) 
and wish to continue with another form of treatment.   
 
The TSHRL has developed patient educational materials regarding available resources, including 
portable resource cards for both veteran and civilian participants. Civilian resources may include local 
community mental health centers, local private mental health providers, Duke Adult Psychiatry Clinic, 
Duke’s Psychology Clinic, and other resources such as emergency clinics and substance abuse 
treatment centers. Veteran resources include peer support (www.vtvettovet.org), local Vet Centers, 
and information about treatments available at various clinics at the DVAMC and local VA community‐
based outpatient clinics, including the PTSD Clinic, Mental Health Clinic, Mental Health Access Clinic, 
Psychiatric Emergency Clinic, and Women’s Health Clinic. Where applicable and convenient to the 
participant, direct referral will be made in addition to providing resource cards. 
 
Data Safety and Monitoring Plan. The individuals responsible for data safety and monitoring will be 
the PI, the co‐Investigators, the study coordinator, and a Data Safety and Monitoring Board (DSMB). 
Mechanisms for monitoring and reporting of data safety and adverse events (AEs) will include ongoing 
participant contact via study personnel, to include check‐ins about any adverse events, and weekly 
meetings between the PIs and study personnel. 
 
Study staff members and the co‐PI (Beckham) will monitor ongoing clinical status throughout the 
project via direct interaction with the participants or through review of laboratory notes that will be 
completed at each visit by clinical and research staff. The PI will meet at least weekly with study 
personnel to discuss participants’ reactions to the intervention, proper delivery of the intervention, 
and any adverse events or unanticipated problems. Regular meetings between investigators and the 
project manager will allow for ongoing progress reports, including the number of participants currently 
involved in the study groups, attrition rates, and scheduled data collection from participants, as well as 
notification and review of any AEs. Safety monitoring for AEs will be conducted in real time by the PI 
and/or project manager. The following information about adverse events will be collected: 1) the onset 
and resolution of the AE, 2) an assessment of the severity or intensity (use existing grading scales 
whenever possible), 3) an assessment of the relationship of the event to the study (definitely, 
probably, possibly or not related), and 4) action taken (e.g., none, referral to physician, start or 
increase concomitant medication). The PI will determine the severity of the event, will assign 
attribution to the event, and will monitor the event until its resolution. Any adverse events will be 
reported to the IRB in accordance with local guidelines. All research projects conducted at DUMC are 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
24 
required to have yearly IRB review, including a safety review. Additionally, any changes to the project 
between review periods must be approved by the IRB prior to fielding. 
 
Data Safety and Monitoring Board. This study will also utilize a Data Safety and Monitoring Board 
(DSMB) to enhance participant protection. Three consultants will serve as members of the Data and 
Safety Monitoring Board (DSMB) created for this project: 1) Dr. Alan Hinderliter, University of North 
Carolina at Chapel Hill, will provide expertise in cardiology; 2) Dr. Eileen Burker, University of North 
Carolina at Chapel Hill, will provide expertise in mental health; and 3) Dr. James O’Malley, Dartmouth 
Institute for Health Policy and Clinical Practice, will provide expertise in biostatistics. The Data and 
Safety Monitoring Board (DSMB) will review adverse events and monitor the safety of participants and 
the quality and completeness of the accrued study data during regularly scheduled meetings. The 
DSMB will convene every year, but is consulted at any time in the event of study‐related, unanticipated 
and/or serious adverse events. The DSMB performs the critical function of monitoring all studies for 
adverse events and determining whether a favorable risk‐benefit ratio justifies continuation of a given 
study. The DSMB plays a complementary role to the Duke University IRB, which focuses mainly on the 
prospective review of study protocols (although the IRB may also be involved in halting a study in the 
face of serious, reportable adverse events). Decisions of the DSMB are made by majority vote, with the 
results of each vote and relevant discussion recorded in the meeting minutes (which, after circulation 
and emendation, are approved by each member). 
 
 
 
Additional Information Regarding Data Analyses 
 
Power Analysis. The sample size estimate of 
n=120 subjects (80 in the CPT‐C arm and 40 in the 
control arm) is based on a 2:1 randomization and 
the AIM 1 comparison of HRV improvement 
between CPT‐C and control arms at 6 weeks. For 
sample size calculations we used methods 
appropriate for ANCOVA type analyses (Borm, 
Fransen, & Lemmens, 2007), which are equivalent 
in terms of efficiency to our linear model for 
randomized trials (Fitzmaurice, Laird, & Ware, 
2004). Quantities needed for this sample size 
calculation include the baseline standard 
deviation and the correlation between baseline 
and follow‐up. As we have limited pilot data, we 
assumed a range of correlations between 0.3 and 0.6 and standard deviations (SD) of 40 and 50. Table 
2 presents effect size differences with 120 subjects. Using the most conservative assumptions, with 
80% power, alpha=0.05, SD=50, rho=0.3, and 20% attrition rate by 7‐weeks we can detect an effect size 
difference of 0.60 (Cohen, 1988), corresponding to a difference of 30 units in mean HRV levels at 7‐
weeks between CPT‐C and control. For the AIM 2 mediation analysis, we will test that the effect of CPT‐
Correlation 
(rho) 
Standard 
Deviation 
Effect Size 
Difference 
Mean 
HRV 
difference 
0.30 
40 
0.60 
24.0 
0.30 
50 
0.60 
30.0 
0.40 
40 
0.55 
22.0 
0.40 
50 
0.55 
27.5 
0.50 
40 
0.55 
22.0 
0.50 
50 
0.55 
27.5 
0.60 
40 
0.50 
20.0 
0.60 
50 
0.50 
25.0 
Table 2. Effects size and mean differences of HRV 
detectable with 80% power in 120 randomized subjects. 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
25 
C on CHD biomarkers is attributable to changes in PTSD severity. We determined detectable effect 
sizes for mediation based on empirical power estimates for the product‐of‐coefficient test (i.e., the 
product of 1 and 2) given by Fritz and MacKinnon (2007). With 120 subjects and a type‐I error of 0.05, 
we will have 80% power to detect medium to large effect size differences for each of the parameters 
individually (e.g, 1 and 2) that are part of the product test. 
 
Missing Data. Our plans for preventing and dealing with missing data follow the guidelines set forth by 
the National Research Council’s Panel on Handling Missing Data in Clinical Trials. First, , we have 
numerous strategies in place to prevent attrition; based on prior experience with a similar design and 
population, we anticipate that we will have less than 20% attrition. Second, as recommended by the 
panel, we will conduct two general types of sensitivity analyses for our primary analysis. If the missing 
values are related to measured factors, such as treatment group or baseline comorbidities, then 
multiple imputation will be used to incorporate information for these auxiliary variables while still 
preserving a parsimonious main treatment effect model (Collins, Schafer, & Kam, 2001). As a first 
sensitivity analysis, we will construct a general, multivariate imputation model using all observed CHD 
markers, treatment group, and any covariates predictive of missingness (Olsen, Stechuchak, Edinger, 
Ulmer, & Woolson, 2012). The primary analysis models will then be fit to the multiply imputed data 
and the estimates and standard errors will be combined using appropriate combining rules. We 
acknowledge the possibility that data may be missing not at random and propose as a second 
sensitivity analysis to explore pattern‐mixture models and the toolkit of methods recently advocated 
by O'Kelly and Ratitch (2014).  
 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
26 
References 
 
Aakvaag, H.F., Thoresen, S., Wentzel‐Larsen, T., Dyb, G., Røysamb, E., & Olff, M. (2016). Broken and 
guilty since it happened: A population study of trauma‐related shame and guilt after violence 
and sexual abuse. Journal of Affective Disorders, 204, 16‐23. 
Algra, A., Tijssen, J.G.P., & Roelandt, J.R.T.C. (1993). Heart rate variability from 24‐hour 
electocardiography and the 2‐year risk for sudden death. Circulation, 88, 180‐5. 
Anwar, Y.A., Tendler, B.E., McCabe, G.A., & White, W.B. (1997). Evaluation of the Datascope Accutorr 
Plus according to the recommendations of the Association for the Advancement of Medical 
Instrumentation. Blood Pressure Monitoring, 2, 105‐10. 
Baker, D.G., Nievergelt, C.M., & O'Connor, D.T. (2012). Biomarkers of PTSD: Neuropeptides and 
immune signaling. Neuropharmacology, 62, 663‐73. 
Barefoot, J.C. & Lipkus, I.M. (1993). The assessment of anger and hostility. In: Smith AWSTW, editor. 
Anger, Hostility, and the Heart. Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum, p. 67‐96. 
Baron, R.M., & Kenny, D.A. (1986). The moderator‐mediator variable distinction in social psychological 
research: Conceptual, strategic, and statistical considerations. Journal of Personality and Social 
Psychology, 51, 1173‐82. 
Beck, A.T., Steer, R.A., & Brown, G. (1996). Beck Depression Inventory‐II. San Antonio, TX: The 
Psychological Corporation.  
Beckham, J.C., Roodman, A.A., Shipley, R.H. et al. (1995). Smoking in Vietnam combat veterans with 
post‐traumatic stress disorder. Journal of Traumatic Stress, 8, 461‐72. 
Bjelland, I., Dahl, A.A., Haug, T.T., & Neckelmann, D. (2002). The validity of the Hospital Anxiety and 
Depression Scale: An updated literature review. Journal of Psychosomatic Research, 52, 69‐77. 
Blair, S.N., Haskell, W.L., Ho, P. et al. (1985) Assessment of habitual physical activity by a seven‐day 
recall in a community survey and controlled experiments. American Journal of Epidemiology, 
122, 794‐804. 
Blanchard, E.B., Hickling, E.J., Veazey, C.H. et al.(2002). Treatment‐related changes in cardiovascular 
reactivity to trauma cues in motor vehicle accident‐related PTSD. Behavior Therapy, 33, 417‐26. 
Borm, G.F., Fransen, J., & Lemmens, W. (2007). A simple size formula for analysis of covariance in 
randomized clinical trials. Journal of Clinical Epidemiology, 60, 1234‐8. 
Boscarino, J.A. (2008). A prospective study of PTSD and early‐age heart disease mortality among 
Vietnam veterans: implications for surveillance and prevention. Psychosomatic Medicine, 70, 
668‐76. 
Bush, K., Kivlahan, D.R., McDonell, M.B., Fihn, S.D., & Bradley, K.A. (1998). The AUDIT alcohol 
consumption questions (AUDIT‐C): An effective brief screening test for problem drinking. 
Archives of Internal Medicine, 158, 1789‐95. 
Buysse, D. J., Reynolds, C. F., Monk, T. H., Berman, S. R., & Kupfer, D. J. (1989). The Pittsburgh Sleep Quality 
Index: A new instrument for psychiatric practice and research. Psychiatry Research, 28, 193–213 
Celermajer, D., Sorensen, K.E., Gooch, V.M. et al. (1992). Non‐invasive detection of endothelial 
dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet, 340, 1111‐5. 
Chard, K.M. (2005). An evaluation of cognitive processing therapy for the treatment of posttraumatic 
stress disorder related to childhood sexual abuse. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 
73, 965‐71.   

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
27 
Chobanian, A.V., Bakris, G.L., Black, H.R. et al. (2003). Seventh report of the Joint National Committee 
on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension, 42, 
1206‐52. 
Chung, F., Yegneswaran, B., Liao ,P., Chung, S.A., Vairavanathan, S., Islam, S. et al. (2008) STOP 
questionnaire: A tool to screen patients for obstructive sleep apnea. Anesthesiology, 108, 812–
821 
Cohen, H., Benjamin, J., Geva, A.B., Matar, M.A., Kaplan, Z., & Kotler, M. (2000) Autonomic 
dysregulation in panic disorder and in post‐traumatic stress disorder: Application of power 
spectrum analysis of heart rate variability at rest and in response to recollection of trauma or 
panic attacks. Psychiatry Research, 96, 1‐13. 
Cohen, J. (1988). Statistical power analysis for the behavioral sciences. Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum.  
Collins, L., Schafer, J., &Kam, C. (2001). A comparison of inclusive and restrictive strategies in modern 
missing data procedures. Psychological Methods, 6, 330‐351.   
Committee for Proprietary Medicinal Products. (2004). Committee for Proprietary Medicinal Products: 
Points to consider on adjustment for baseline covariates. Statistics in Medicine, 23, 701‐9. 
Connor, K.M. & Davidson, J.R.T. (2003). Development of a new resilience scale: The Connor‐Davidson 
Resilience Scale (CD‐RISC). Depression & Anxiety, 18: 76‐82. 
Cook W.W. & Medley, D.M. (1954). Proposed hostility and pharisaic‐virtue scales for the MMPI. 
Applied Psychology: An International Review, 38, 414‐8 
Dekker, J.M., Crow, R.S., Folsom, A.R. et al. (2000). Low heart rate variability in a 2‐minute rhythm strip 
predicts risk of coronary heart disease and mortality from several causes: The ARIC Study. 
Circulation, 102, 1239‐44. 
Dekker, J.M., Schouten, E.G., Klootwijk, P., Pool, J., Swenne, C.A., & Kromhout, D. (1997). Heart rate 
variability from short electrocardiographic recordings predicts mortality from all causes in 
middle‐aged and elderly men: The Zutphen Study. American Journal of Epidemiology, 145, 899‐
908. 
Dennis, P.M., Watkins, L.L., Calhoun, P.S. et al. (2014). Posttraumatic stress, heart rate variability, and 
the mediating role of behavioral health risks. Psychosomatic Medicine, 76, 629‐37. 
Dillon, K. H., Allan, N.P., Cougle, J.R., & Fincham, F.D. (2016). Measuring hostile interpretation bias: The 
WSAP‐Hostility Scale. Assessment, 23, 707‐719.  
Fitzmaurice, G., Laird, N., & Ware, J. (2004). Applied longitudinal analysis. Hoboken, N.J.: Wiley 
Interscience. 
Frasure‐Smith, N., Lesperance, F., & Talajic, M. (1995). Depression and 18‐month prognosis after 
myocardial infarction. Circulation, 91, 999‐1005. 
Fritz, M.S., & MacKinnon, D.P. (2007). Required sample size to detect the mediated effect. 
Psychological Science, 18, 233‐9. 
Fu, S.S., McFall, M., Saxon, A.J. et al. (2007). Post‐traumatic stress disorder and smoking: A systematic 
review. Nicotine and Tobacco Research, 9, 1071‐84. 
Gallagher, R., Sullivan, A., Burke, R. et al. (2013). Mild cognitive impairment, screening, and patient 
perceptions in heart failure patients. Journal of Cardiac Failure, 19, 641‐6. 
Germain, A., Hall, M., Krakow, B., Shear, M. K., & Buysse, D. J. (2005). A brief sleep scale for posttraumatic stress 
disorder: Pittsburgh Sleep Quality Index Addendum for PTSD. Journal of Anxiety Disorders, 19, 233–244 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
28 
Gill, J.M., Saligan, L., Lee, H., Rotolo, S., & Szanton, S. (2013). Women in recovery from PTSD have 
similar inflammation and quality of life as non‐traumatized controls. Journal of Psychosomatic 
Research, 74, 301‐6. 
Groll, D.L., Bombardier, C., & Wright, J.G. (2005). The development of a comorbidity index with 
physical function as the outcome. Journal of Clinical Epidemiology, 58, 595‐602. 
Heath, N.M., Chesney, S.A., Gerhart, J.I. et al. (2013). Interpersonal violence, PTSD, and inflammation: 
potential psychogenic pathwys to higher C‐reactive protein levels. Cytokine, 63, 172‐8. 
Heatherton, T.F., Kozlowski, L.T., Frecker, R.C., & Fagerstrom, K.O. (1991). The Fagerstrom Test for 
Nicotine Dependence: A revision of the Fagerstrom Tolerance Questionnaire. British Journal of 
Addiction, 86, 1119‐27. 
Hikuri, H.V., Jokinen, V., Syvanne, M. et al. (1999). Heart rate variability and progression of coronary 
atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 19, 1979‐85. 
Hinton, D.E., Hofmann, S.G., Pollack, M.H., & Otto, M.W. (2009). Mechanisms of efficacy of CBT for 
Cambodian refugees with PTSD: Improvement in emotion regulation and orthostatic blood 
pressure response. CNS Neuroscience & Therapeutics, 15, 255‐63. 
Hoops, S., Nazem, S., Siderowf, A.D., Duda, J.E., Xie, S.X., Stern, M.B., & Weintraub, D. (2009). Validity 
of the MoCA and MMSE in the detection of MCI and dementia in Parkinson disease. Neurology, 
73, 1738‐1745. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181c34b47. 
Kemp, A., Hovanitz, C., &Rawlings, E.I. (1995). Incidence and correlates of posttraumatic stress disorder 
in battered women. Journal of Interpersonal Violence, 10, 43‐55. 
Kim, S.H., Schneider, S.M., Bevans, M. et al. (2013). PTSD symptoms reduction with mindfulness‐based 
stretching and deep breathing exercise: Randomized controlled clinical trial of efficacy. Journal 
of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98, 2984‐92. 
Kosten, T.R., Mason, J.W., Giller, E.L., Ostroff, R.B., &Harkness, L. (1987), Sustained urinary 
norepinephrine and epinephrine elevation in post‐traumatic stress disorder. 
Psychoneuroendocrinology, 12, 13‐20. 
Kraemer, H.C., Kieser, M., Essex, M., & Kupler, D.J. (2008). How and why criteria defining moderators 
and mediators differ between the Baron & Kenny and MacArthur approaches. Health 
Psychology, 27, S101‐S108. 
Kubany, E.S., Haynes, S.N., Leisen, M.B. et al. (2000). Development and preliminary validation of a brief 
broad‐spectrum measure of trauma exposure: The traumatic life events questionnaire. 
Psychological Assessment, 12, 210‐24. 
Kubzansky, L., Bordelois, P., Jun, H.J. et al. (2014). The weight of traumatic stress: A prospective study 
of posttraumatic stress disorder symptoms and weight status in women. JAMA, 71, 44‐51. 
Kubzansky, L.D., Koenen, K.C., Jones, C., & Eaton, W.W. (2009). A prospective study of posttraumatic 
stress disorder symptoms and coronary heart disease in women. Health Psychology, 28, 125‐30. 
Lemieux, A.M., & Coe, C. (1995). Abuse‐related posttraumatic stress disorder: Evidence for chronic 
neuroendocrine activation in women. Psychosomatic Medicine, 57, 105‐15. 
Liao, D., Cai, J., Rosamond, W.D. et al. (1997). Cardiac autonomic function and incident coronary heart 
disease: A population‐based case‐cohort study: the ARIC Study. American Journal of 
Epidemiology, 145, 696‐706. 
Lichtman, J.H., Bigger, J.T., Blumenthal, J.A. et al. (2008). Depression and coronary heart disease: 
recommendations for screening, referral, and treatment: A science advisory from the American 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
29 
Heart Association Prevention Committee of the Council on Cardiovascular Nursing, Council on 
Clinical Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, and Interdisciplinary Council on 
Quality of Care and Outcomes Research endorsed by the American Psychiatric Association. 
Circulation, 118, 1768‐75. 
Lisspers, J., Nygren, A., & Soderman, E. (1997). Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD): Some 
psychometric data for a Swedish sample. Acta Psychiatrica Scandinavica, 96, 281‐6. 
Macdonald, A., Wiltsey‐Stirman, S., Wachen, J.S., & Resick, P.A. (2015). Cognitive Processing Therapy 
(CPT): Therapist adherence and competence protocol individual version ‐ Revised. Not 
published. 
McEwen, B.S. (2000). Allostasis and allostatic load: Implications for neuropsychopharmacology. 
Neuropsychopharmacology, 22, 108‐24. 
McFall, M.E., Murburg, M.M., Ko, G.N., & Veith, R.C. (1990). Autonomic responses to stress in Vietnam 
combat veterans with posttraumatic stress disorder. Biological Psychiatry, 27, 1165‐75. 
McFarlane, A.C. (1998). Epidemiological evidence about the relationship between PTSD and alcohol 
abuse: The nature of the association. Addictive Behaviors, 23, 813‐25. 
Mitchell, G.F., Parise, H., Vita, J.A. et al. (2004). Local shear stress and brachial artery flow‐mediated 
dilation: The Framingham Heart Study. Hypertension, 44, 134‐9. 
Monson, C.M., Schnurr, P.P., Resick, P.A., Friedman, M.J., Young‐Xu, Y., & Stevens, S.P. (2006). 
Cognitive processing therapy for veterans with military‐related posttraumatic stress disorder. 
Journal of Consulting and Clinical Psychology, 74, 898‐907. 
Moorey, S., Greer, S., Watson, M. et al. (1991). The factor structure and factor stability of the hospital 
anxiety and depression scale in patients with cancer. British Journal of Psychiatry, 158, 255‐9. 
Nam, C.B. &Powers, M.G. (1987). The socioeconomic approach to status measurement. Houston: Cap 
and Gown.  
Nasreddine, Z.S., Phillips, N.A., Bedirian, V. et al. (2005). The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: A 
brief screening tool for mild cognitive impairment. Journal of the American Geriatric Society, 53, 
695‐9. 
Nishith, P., Duntley, S.P., Domitrovich, P., Uhles, M.L., Cook, B.J., & Stein, P.K. (2003). Effect of cognitive 
behavioral therapy on heart rate variability during REM sleep in female rape victims with PTSD. 
Journal of Traumatic Stress, 6, 247‐50. 
Norte, C.E., Souza, G.G.L., Vilete, L. et al (2013). They know their trauma by heart: An assessment of 
psychophysiological failure to recover in PTSD. Jounral of Affective Disorders, 150, 136‐41. 
O'Kelly, M., & Ratitch, B. (2014). Clinical trials with missing data: A guide for practitioners. West Sussex, 
United Kingdom: John Wiley & Sons.  
Olsen, M.K., Stechuchak, K.M., Edinger, J.D., Ulmer, C., & Woolson, R.W. (2012). Move over LOCF: 
Principled methods for handling missing data in sleep disorder trials. Sleep Medicine, 3, 123‐32. 
Osman, A., Bagge, C.L., Guitierrez, P.M., Konick, L.C., Kooper, B.A., & Barrios, F.X. (2001). The Suicidal 
Behaviors Questionnaire ‐ Revised (SBQ‐R): Validation with clinical and nonclinical samples. 
Assessment, 5, 443‐454.  
Plantinga, L., Bremner, J.D., Miller, A.H. et al. (2013). Association between posttraumatic stress 
disorder and inflammation: a twin study. Brain, Behavior, and Immunity, 30, 125‐32. 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
30 
Pyke, K.E., Hartnett, J.A., & Tschakovsky, M.E. (2008). Are the dynamic response characteristics of 
brachial artery flow‐mediated dilation sensitive to the magnitude of increase in shear stimulus? 
Journal of Applied Physiology, 105, 282‐92. 
Rabe, S., Dorfel, D., Zollner, T., Maercker, A., & Karl, A. (2006). Cardiovascular correlates of motor 
vehicle accident related posttraumatic stress disorder and its successful treatment. Applied 
Psychophysiology and Biofeedback, 31, 315‐30. 
Resick, P.A., Galovski, T.E., Uhlmansiek, M.O., Scher, C.D., Clum, G.A., & Young‐Xu, Y. (2008). A 
randomized clinical trial to dismantle components of cognitive processing therapy for 
posttraumatic stress disorder in female victims of interpersonal violence. Journal of Consulting 
and Clinical Psychology, 76, 243‐58. 
Resick, P.A., Nishith, P., Weaver, T.L., Astin, M.C., & Feuer, C.A. (2002). Comparison of cognitive‐
processing therapy with prolonged exposure and a waiting condition for the treatment of 
chronic posttraumatic stress disorder in female rape victims. Journal of Consulting and Clinical 
Psychology, 70, 867‐79. 
Resick, P.A., & Schnicke, M.K. (1992). Cognitive processing therapy for sexual assault victims. Journal of 
Consulting and Clinical Psychology, 60, 748‐56. 
Resnick HS, Weaver T. (1994). Habit Questionnaire. Unpublished measure, Medical University of South 
Carolina, Charleston. 
Reuben, D.B., Talvi, S.L.A., Rowe, J.W., & Seeman, T.E. (2000). High urinary catecholamine excretion 
predicts mortality and functional decline in high‐functioning, community‐dwelling older 
persons. Journal of Gerontology, 55A, M618‐M624. 
Ridker, P.M. (2007). C‐reactive protein and the prediction of cardiovascular events among those at 
intermediate risk: Moving an inflammatory hypothesis toward consensus. Journal of the 
American College of Cardiology, 49, 2129‐38. 
Rodrigues, T.C., Ehrlich, J., Hunter, C.M., Kinney, G.L., Rewers, M., & Snell‐Bergeon, J.K. (2010). 
Reduced heart rate variability predicts progression of coronary artery calcification in adults with 
type 1 diabetes and controls without diabetes. Diabetes Technology and Therapeutics, 12, 963‐
9. 
Shah, A.J., Lampert, R., Goldberg, J., Veledar, E., Bremner, J.D., & Vaccarino, V. (2013). Posttraumatic 
stress disorder and impaired autonomic modulation in male twins. Biological Psychiatry, 7, 
1103‐10. 
Sherwood, A., Steffen, P.R., Blumenthal, J.A., Kuhn, C., & Hinderliter, A. (2002). Nighttime blood 
pressure dipping: The role of the sympathetic nervous system. American Journal of 
Hypertension, 15, 111‐8. 
Sidney, S. (2013). Post‐traumatic stress disorder and coronary heart disease. Journal of the American 
College of Cardiology, 62, 979‐80. 
Southwick, S.M., Morgan, C.A., Charney, D.S., & High, J.R. (1999). Yohimbine use in a natural setting: 
effects on posttraumatic stress disorder. Biological Psychiatry, 46, 442‐4. 
Spitzer, C., Barnow, S., Volzke, H. et al. (2010). Association of posttraumatic stress disorder with low‐
grade elevation of C‐reactive protein: Evidence from the general population. Journal of 
Psychiatric Research, 44, 15‐21. 
Straus, M., Hamby, S.L., Boney‐McCoy, S., & Sugarman, D. (1996). The Revised Conflict Tactics Scales 
(CTS2): Development and preliminary psychometric data. Journal of Family Issues, 17, 286‐316 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
31 
Tom, S.E., Kuh, D., Guralnik, J.M., & Mishra, G.D. (2010). Self‐reported sleep difficulty during the 
menopausal transition: Results from a prospective cohort study. Menopause, 17, 1128‐35. 
Tsuji, H., Larson, M.G., Venditti, F.J. et al. (1996). Impact of reduced heart rate variability on risk for 
cardiac events: The Framingham Heart Study. Circulation, 94, 2850‐5. 
Tucker, P., Ruwe, W.D., Masters, B. et al. (2004). Neuroimmune and cortisol changes in selective 
serotonin reuptake inhibitor and placebo treatment of chronic posttraumatic stress disorder. 
Biological Psychiatry, 56, 121‐8. 
Vaccarino, V., Goldberg, J., Rooks, C. et al. (2013). Post‐traumatic stress disorder and incidence of 
coronary heart disease. Journal of the American College of Cardiologists, 62, 970‐8. 
Verbeke, G. & Molenberghs, G. (2000). Linear mixed models for longitudinal data. New York: Springer‐
Verlag.  
Wassel, C.L., Barrett‐Connor, E., & Laughlin, G.A. (2010). Association of circulating C‐reactive protein 
and interleukin‐6 with longevity into the 80s and 90s: The Rancho Bernardo Study. J Clin 
Endocrinol Metab;95(10):4748‐55. 
Watson, D., L. A. Clark, et al. (1988). Development and validation of brief measures of positive and 
negative affects: The PANAS scales. Journal of Personality and Social Psychology, 54, 1063‐1070 
Weathers, F.W., Blake, D.D., Schnurr, P.P., Kaloupek, D.G., Marx, B.P., & Keane, T.M. (2013). The 
Clinician‐Administered PTSD Scale for DSM‐5 (CAPS‐5). Scale available from the National Center 
for PTSD at www.ptsd.va.gov.  
Weathers, F.W., Litz, B.T., Keane, T.M., Palmieri, P. A., Marx, B. P., & Schnurr, P.P. (2013). The PTSD 
Checklist for DSM‐5 (PCL‐5). Scale available from the National Center for PTSD at 
www.ptsd.va.gov. 
White, I.R., Brunner, E.J., & Barron, J.L. (1995). A comparison of overnight and 24 hour collection to 
measure urinary catecholamines. Journal of Clinical Epidemiology, 48, 263‐7. 
Wielgosz, A.T., & Nolan, R.P. (2000). Behavioral factors in the context of ischemic cardiovascular 
diseases. Journal of Psychosomatic Research, 48, 339‐45. 
Williams, D.R., Yu, Y., Jackson, J.S., & Anderson, N.B. (1997). Racial differences in physical and mental 
health: Socioeconomic status, stress, and discrimination. Journal of Health Psychology, 2, 335‐
351. 
World Health Organization Disability Assessment Schedule II (WHODAS II). 2001. 
http://www.who.int/classifications/icf/whodasii/en/ accessed on April 18, 2016.  
Yehuda, R., Daskalakis, N.P., Desamaud, F., Makotkine, I., Lehmer, A.L., Koch, E., Flory, J.D., Buxbaum, 
J.D., Meaney, M.J., & Bierer, L.M. (2013). Epigenetic biomarkers as predictors and correlates of 
symptom improvement following psychotherapy in combat veterans with PTSD. Frontiers in 
Psychiatry, 4, 1‐14. 
Yehuda, R., Siever, L.J., Teicher, M.H. et al. (1998). Plasma norepinephrine and 3‐methoxy‐4‐
hydroxyphenylglycol concentrations and severity of depression in combat posttraumatic stress 
disorder and major depressive disorder. Biological Psychiatry, 44, 56‐63. 
Yehuda, R., Southwick, S., Giller, E.L., Ma, X., & Mason, J.W. (1992). Urinary catecholamine excretion 
and severity of PTSD symptoms in Vietnam combat veterans. Journal of Nervous and Mental 
Diseases, 180, 321‐5. 

Full Protocol, PI version date 01/12/2021 
32 
Yehuda, R., Teicher, M.H., Trestman, R.L., Levengood, R.A., & Siever, L.J. (1996). Cortisol regulation in 
posttraumatic stress disorder and major depression: A chronobiological analysis. Biological 
Psychiatry, 40, 79‐88. 
Young, E.A., & Breslau, N. (2004). Cortisol and catecholamines in posttraumatic stress disorder. 
Archives of General Psychiatry, 61, 394‐401. 
Zigmond, A.S., & Snaith, R.P. (1983). The Hospital Anxiety and Depression Scale. Acta Psychiatrica 
Scandinavica, 67, 361‐70.