Safety and Efficacy of CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy (CAR-T) in the Treatment of Refractory Membranous Nephropathy
Phase: PHASE1
Conditions: Refractory Membranous Nephropathy
Sponsor: The First Affiliated Hospital of Air Force Medicial University

版本号：
V3.0
版本日期：2025 年10 月10 日
项目来源与编号：
嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法（CAR-T）治疗
难治性膜性肾病的安全性和有效性研究
项目负责人：何丽洁
承担科室：肾脏内科
联系电话：029-89661611
承办单位：空军军医大学第一附属医院
研究年限：2025 年08 月01 日- 2028 年07 月31 日
版本号：V3.0
版本日期：2025 年10 月10 日

版本号：
V3.0
版本日期：2025 年10 月10 日
目录
方案摘要.............................................................................................................................. 1
一、研究背景............................................................................................................................ 4
二、研究目的............................................................................................................................ 7
三、研究设计............................................................................................................................ 7
四、病例选择............................................................................................................................ 8
1.入选标准........................................................................................................................... 8
2.排除标准........................................................................................................................... 9
3.终止研究标准................................................................................................................. 11
五、研究方法与技术路线......................................................................................................12
1.干预措施......................................................................................................................... 12
2.样本量确定..................................................................................................................... 14
3.数据信息采集和随访.....................................................................................................15
（1）收集的数据........................................................................................................15
（2）数据完整性........................................................................................................17
4.技术路线图..................................................................................................................... 18
六、观察项目与检测时点......................................................................................................18
1.主要观察终点................................................................................................................. 18
（1）剂量限制性毒性（DLT）...................................................................................... 19
（2）不良事件（AE）.....................................................................................................20
2.次要观察终点................................................................................................................. 21
（1）rMN 缓解或复发情况...........................................................................................21
（2）肾功能、免疫特征及细胞动态变化....................................................................22

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V3.0
版本日期：2025 年10 月10 日
（3）检测时点................................................................................................................22
七、不良事件的观察与处理................................................................................................24
（一）淋巴细胞清除期....................................................................................................24
（二）CAR-T 细胞回输后.................................................................................................24
1. 细胞因子释放综合征(CRS)...................................................................................25
2. 免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS）...................................................26
3. 免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征(IEC-HS ).......29
4. CAR-T 相关出凝血性疾病(CARAC)....................................................................32
5. 免疫效应细胞相关血液毒性(ICAHT ).................................................................33
6. B 细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症.........................................................................34
7. 感染......................................................................................................................... 36
8. 过敏反应................................................................................................................. 39
9. CAR-T 细胞异常增殖.............................................................................................40
八、研究的质量控制与质量保证..........................................................................................40
九、统计学处理...................................................................................................................... 40
十、临床研究的伦理学..........................................................................................................41
十一、研究进度...................................................................................................................... 41
十二、参考文献...................................................................................................................... 42

版本号：
V3.0
版本日期：2025 年10 月10 日
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方案摘要
项目名称
嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法（CAR-T）治疗难治性膜性肾
病（rMN）的安全性和有效性研究
研究目的
初步评估CD19 CAR-T 在rMN 中的安全性和有效性，以期
为优化疾病治疗和管理提供新思路
研究设计
本研究是一项由西京医院肾脏内科何丽洁副教授团队发起的
为单中心小样本探索性试验。患者在接受CAR-T 细胞治疗前
接受环磷酰胺（必要时加用氟达拉滨）去淋巴化疗。在预防
性应用抗组胺药物和对乙酰氨基酚后，给予CD19 CAR-T（1
×106/kg ）细胞输注。在随后的2 周，住院监测患者生命体
征及不良反应，本研究计划随访时间2 年。
病例总数
5
病例选择
入选标准：
（1）经肾活检确诊为原发性膜性肾病（PMN）；
（2）中等风险或高风险的rMN；
（3）年龄≥18 周岁的患者；
（4）eGFR≥30 ml/min/1.73m²，且无严重心、肝、肺功
能异常；
（5）签署书面知情同意书
排除标准：
（1）继发性膜性肾病；
（2）活动性细菌、真菌、病毒（非普通感冒/流感）感

版本号：
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版本日期：2025 年10 月10 日
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染需静脉抗生素治疗，或活动性肺结核，或乙肝病毒（HBV）、
丙肝病毒（HCV）、艾滋病毒（HIV）、梅毒螺旋体（TP）、
EB 病毒（EBV）或巨细胞病毒（CMV）血清学阳性；
（3）严重合并症或基础疾病；
（4）恶性肿瘤史；
（5）治疗史排除，符合下列任意一个条件：
a.
既往接受过任何细胞治疗（如间充质干细胞
等）；
b. 入组前24 周接受大手术，或计划在入组后24
周内接受手术；
c.
计划3 年内进行肾移植；
d. 药物滥用史。
（6）入组前3 个月内参加过其他干预性临床试验；
（7）妊娠期、哺乳期女性；
（8）无法理解研究或提供知情同意（如严重痴呆、精神
疾病）；
（9）存在任何研究者认为可能增加风险、干扰评估或影
响依从性的情况。
干预措施
主要接受的干预措施包括外周血单个核细胞采集、去淋巴化
疗及自体CAR-T 注射液回输
评定
主要终点：安全性评价，以单次CART 输注后的剂量限制性
毒性（DLT）和不良事件（AE）的类型和发生率为评价指标
次要终点：有效性评价：①rMN 缓解或复发情况。细胞输注

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后维持缓解或部分缓解的受试者比例、缓解的持续时间以及
复发；②肾功能、免疫特征及细胞动态变化，包括蛋白尿、
eGFR、血清抗PLA2R 抗体、感染指标、补体、免疫球蛋白、
细胞因子水平变化、外周血免疫细胞亚群变化，CD19 在外
周血B 细胞亚群表面的表达水平等。
统计方法
所有统计分析都不考虑受试者依从性差、中途退出或失访等
情况。由于本研究样本量较小，所有数据均以个体数值呈现。
研究将采用描述性统计方法报告基线期和随访期的特定参
数，统计分析和数据展示使用SPSS 27.0 和GraphPad Prism9.0
版本完成。
研究期限
2025 年08 月- 2028 年07 月

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一、研究背景
原发性膜性肾病（Primary Membranous Nephropathy, PMN）是一
种由自身反应性B 淋巴细胞产生的致病性抗体介导的自身免疫性疾
病。这些抗体经血液循环到达肾脏，与肾小球基底膜上的特异性抗原
结合形成原位免疫复合物。这些复合物继而引发一系列病理效应，最
终导致肾小球足细胞损伤及大量蛋白尿[1]。目前全球PMN 发病率约
为8-10 人/百万人[2]，我国报告的发病率为23.4%[3]，PMN 的具体病
因仍然未知，而其余病例与药物使用或系统性红斑狼疮、乙型肝炎病
毒或恶性肿瘤等潜在疾病有关。尽管约三分之一的患者可能通过保守
治疗实现自发完全或部分缓解，但另外三分之一患者面临疾病进展风
险增加，可能在10 年内导致终末期肾病[4]。
近十余年来，PMN 的发病机制与治疗策略研究取得了显著进展。
目前已鉴定出十余种与其相关的靶抗原，其中约70%的病例由抗磷脂
酶A2 受体（PLA2R）抗体介导[5]。针对抗体产生这一核心病理环节，
当前的主要治疗策略是靶向清除产生自身抗体的B 细胞及其终末分
化的浆细胞[6]。以利妥昔单抗（Rituximab, RTX）为代表的抗CD20
单克隆抗体是目前临床治疗PMN 应用较广泛的靶向药物。其作用机
制为特异性结合B 细胞表面的CD20 蛋白，从而清除B 细胞，虽然
RTX 等被认为对PMN 患者安全有效，但其有效性仍有局限，因为约
30%的患者没有反应，这种反应不足可能是由于PLA2R 抗体滴度较
高[7]。此外，部分患者在接受RTX 治疗后会产生抗药物抗体，也可

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能导致药物清除加速、疗效降低（耐药）或疾病复发[8]。此类难治性
膜性肾病（Refractory Membranous Nephropathy，rMN）患者，即对
RTX 治疗无应答（表现为蛋白尿长期不缓解），进展至终末期肾脏
病（End-Stage Renal Disease, ESRD）的风险显著增高[9, 10]。这类患者
表现为：确诊时抗PLA2R 抗体阳性，在接受足量、足疗程的一线免
疫抑制治疗后，抗PLA2R 抗体滴度持续处于高水平或无明显变化；
或抗PLA2R 抗体虽持续阴性，但一线免疫治疗持续6 个月以上肾病
综合征仍未缓解的患者。因此，有必要探索疗效更好的替代疗法。
嵌合自身抗体受体T 细胞（CAR-T）疗法通过白细胞分离术分离
外周血中的单核细胞，然后在体外进行基因工程改造以表达嵌合抗原
受体。因此，CAR-T 细胞无需抗原处理和呈递即可识别靶细胞上的
特异性抗原。一旦经过基因改造，CAR-T 细胞就会在体外经历广泛
增殖，用淋巴细胞耗竭化疗后，这些细胞被重新注入患者体内。该疗
法的优点是机体会形成长期记忆CAR-T 细胞，无需重复给药即可对
新产生的靶细胞提供持续的疗效[11]。
因CAR-T 疗法的靶向作用，其在临床的应用逐渐广泛，在自身
免疫性疾病，包括肾脏疾病中也显示出较好的应用前景。2021 年8
月首次报道了一例严重SLE 患者接受CD19 CAR-T 细胞治疗并取得
较好疗效的病例[12]。随后，2022 年9 月，该团队报道了另外5 例接
受CD19 CAR-T 细胞治疗的难治性SLE 患者，所有患者病情改善，
狼疮性肾炎均达到临床治愈，血清补体、双链DNA 抗体恢复正常[13]。
2024 年2 月，该团队发表了关于CD19 CAR-T 治疗自身免疫性疾病

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的研究结果，该研究纳入自身免疫性疾病患者15 例，包括8 名SLE
患者，4 名系统性硬化症和3 名特发性肌炎患者，这些患者有活动性
器官受累迹象，经历至少两种免疫治疗方案失败，且其疾病严重，有
危及生命可能，接受CAR-T 治疗随访15 个月后，所有8 名SLE 患
者均实现了疾病缓解，4 名系统性硬化患者疾病活动指数下降，特发
性肌炎患者疾病也得到控制[14]。
在治疗免疫性疾病方面，CAR-T 疗法的不良反应与血液系统肿
瘤一致，最主要的为细胞因子释放综合征（CRS），其他可能出现的
副作用包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、免疫效应
细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征(IEC-HS)、CAR-T
相关出凝血性疾病(CARAC)、免疫效应细胞相关血液毒性(ICAHT )、
B 细胞缺乏症或低丙种球蛋白血症及感染等[15]。现有研究显示，
CAR-T 细胞疗法的急性毒性反应发生率低与程度轻，短期安全性良
好，尤其是在自身免疫病中耐受性优异，主要风险为轻度CRS 和可
管控的感染，无治疗相关死亡或严重并发症（如无弥散性血管内凝血、
多器官衰竭、需呼吸机支持等事件）[13, 14, 16-18]。总之，前期的CAR-T
细胞疗法在自身免疫性疾病小样本临床研究成果表明CAR-T 细胞疗
法提示其在自身免疫性疾病中广阔的应用前景。
针对MN 抗原特异性治疗方案的潜在靶点包括自身抗体产生、抗
体-抗原相互作用和免疫介导的足细胞损伤[19]。在rMN 中，阻碍抗体
的产生显然具有关键意义。CAR-T 细胞疗法是一种流行的策略，不
仅可以消灭特定的致病性抗原及其表位（如CD19+B 细胞），还可以

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在体内产生具有记忆的CAR-T 细胞，实现长期持续清除的潜力[20]。
因此，我们的研究目的是通过前瞻性、小样本临床试验初步评估CD19
CAR-T 疗法在rMN 中的安全性及有效性，以期为rMN 提供更好的治
疗策略。
二、研究目的
当前，rMN 患者对于一线免疫或靶向治疗无应答，进展为终末
期肾脏病的风险显著增高。因此，仍需进一步探索rMN 的有效治疗
手段。CAR-T 细胞在自身免疫性疾病临床研究中的成果提示其在
rMN 中可能具有较好的潜力与应用前景。因此，我们的研究目的是
通过前瞻性、小样本临床试验初步探索CAR-T 疗法在rMN 中的安全
性及有效性，以期为rMN 提供更好的治疗策略。
三、研究设计
患者在自体CAR-T 细胞治疗前1-4 周期间进行外周血单个核细
胞采集，由陕西医赛尔生物科技有限公司（Shaanxi Yisaier
Biotechnology Co., Ltd）完成分选纯化、T 细胞激活、CAR 基因转导、
CAR-T 细胞体外扩增，经清洗、制剂、冻存、检测、放行环节后，
再以冷链运输到层流病房进行静脉输注。所有患者在接受CAR-T 细
胞治疗前3-7 天需进行去淋巴化疗重构免疫环境，首选方案为环磷酰
胺（CTX）400mg/d，连续两天，第三天检测外周血淋巴细胞清除程
度，若清除效果不佳，予以氟达拉滨（Flu）25 mg/m2/d，1~2 天。去
淋巴化疗后＞2 天，予以CD19 CAR-T（1×106/kg）回输，细胞静脉
输注前预防性应用抗组胺药物（如氯苯那敏或苯海拉明）和对乙酰氨

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基酚。所有患者在层流病房至少住院观察10 天，出现3 级以上细胞
因子释放综合征（CRS）等严重不良事件患者延长至14 天。整个研
究计划随访周期为1 年，研究结束后的超长期随访将一直进行。
研究期间，每名受试者入组时间间隔不少于28 天。
四、病例选择
1.入选标准
1) 经肾活检确诊为原发性膜性肾病（PMN）；
2) 中等风险或高风险的rMN；
a.
中等风险定义：eGFR ≥90 ml/min/1.73m²，24 小时尿
蛋白>3.5g/d，接受肾素血管紧张素系统抑制剂（RASi）
的6 个月内尿蛋白下降不大于50%；
b. 高风险定义：eGFR<60ml/min/1.73m²和/或蛋白尿持续
6 个月以上>8g/d，或者eGFR 正常,蛋白尿>3.5g/d,在接
受RASi 的6 个月尿蛋白下降不大于50%，并且至少满
足下列任意一个条件:
血清白蛋白<25g/L，
PLA2Rab>50 RU/mI，
尿α1 微球蛋白>40μg/min，
尿IgG>1μg/min，
尿β2 微球蛋白>250mg/d，
筛选系数(IgG 清除率/白蛋白清除率)>0.20；
c.
rMN 定义为：在接受足量、足疗程（≥6 个月）的标准

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一线免疫抑制治疗（包括但不限于：糖皮质激素+环磷
酰胺（CTX）方案，或钙调磷酸酶抑制剂[CNI]，或利
妥昔单抗(RTX)）后，满足以下任一：
抗PLA2R 抗体持续高滴度阳性或无显著下降；
抗PLA2R 抗体阴性者，持续表现为肾病综合征
（24 小时尿蛋白>3.5g ，血清白蛋白＜30g/L）；
24 小时尿蛋白下降<50%。
3) 年龄≥18 周岁的患者；
4) 关键器官功能满足以下要求：
肾功能：eGFR≥30 ml/min/1.73m²；
肝功能：ALT 和AST≤2.5×正常上限值（ULN），
总胆红素≤1.5×ULN；
心功能：左心室射血分数(LVEF)≥50%，NYHA
心功能分级Ⅰ或II 级的心力衰竭；无需临床干预
的严重心律失常（如室性心动过速、心室[房]颤
动、III°房室传导阻滞等）。近6 个月内无急性
冠脉综合征、卒中、主动脉夹层等心脑血管事件。
呼吸功能：非吸氧状态下指脉氧饱和度> 92%
5) 充分理解研究目的、风险与获益，自愿参与并签署书面知
情同意书（本人及法定监护人，如适用）。
2.排除标准
1) 继发性膜性肾病（如SLE、肿瘤、药物、感染等所致）；

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2) 活动性细菌、真菌、病毒（非普通感冒/流感）感染需静脉
抗生素治疗，或活动性肺结核，或病毒血清学阳性，符合
下列任意一个条件：
HBsAg (+) 和/或HBcAb (+) 且HBV DNA > 检
测下限；
HCV Ab (+) 且HCV RNA (+)；
HIV Ab (+)；
活动性EBV/CMV：EBV IgM (+) 或EBV-DNA >
正常值；CMV IgM (+) 或CMV-DNA > 正常值；
梅毒螺旋体（TP）抗体阳性（需评估活动性）。
3) 严重合并症/基础疾病。如未控制的高血压（如收缩压>
160mmHg 或舒张压> 100mmHg 持续）；或未控制的糖
尿病（HbA1c > 8% 或随机血糖≥11.1 mmol/L）或糖尿
病肾病；或近6 个月内有症状性深静脉血栓或肺栓塞史；
或近6 个月内有活动性消化性溃疡和/或消化道出血史；或
先天性或获得性严重免疫缺陷（如HIV、原发性免疫缺陷
病）；或严重中枢神经系统疾病（如灾难性抗磷脂综合征、
癫痫未控）；或非PMN 所致的终末期器官衰竭；
4) 恶性肿瘤史。除已治愈的皮肤基底/鳞状细胞癌、宫颈原位
癌、甲状腺癌外，5 年内有恶性肿瘤史；
5) 治疗史排除，符合下列任意一个条件：
既往接受过任何细胞治疗（如间充质干细胞、造

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血干细胞移植等）；
入组前24 周接受大手术，或计划在入组后24 周
内接受手术；
计划3 年内进行肾移植；
药物滥用史。
6) 入组前3 个月内参加过其他干预性临床试验；
7) 妊娠期、哺乳期女性；
8) 无法理解研究或提供知情同意（如严重痴呆、精神疾病）；
9) 存在任何研究者认为可能增加风险、干扰评估或影响依从
性的情况。
3.终止研究标准
研究受试者的退出标准包括:
1) 安全性事件。发生与研究治疗（如淋巴细胞清除化疗、
CAR-T 输注）相关的严重不良事件（SAE）或不可耐受
毒性，研究者判断需永久停止治疗；
2) 受试者意愿。受试者或其法定监护人主动要求退出研究；
3) 受试者失访或死亡。
4) 出现非PMN 相关的严重并发症（如新发恶性肿瘤、严重
感染），需优先处理。
5) PMN 病情急剧恶化（如急性肾损伤需透析），研究者判断
不宜继续试验。
6) 研究者判断继续研究不符合受试者最佳利益（如治疗无效

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且风险增加），或重大方案违背影响主要终点评估。
7) 监管机构或伦理委员会要求终止研究。
退出后处理：详细记录退出原因、日期、末次治疗情况，提供标
准治疗并持续随访安全性和疗效（除非受试者拒绝），已收集数据在
符合伦理前提下用于统计分析。
五、研究方法与技术路线
1.干预措施
所有患者均在接受标准对症和支持疗法的基础上，接受CD19
CAR-T 细胞治疗。
（1）对症和支持治疗
所有患者均接受可达最大耐受性的保守治疗，主要有：
①血压控制与肾功能保护药物。包括但不限于：肾素血管紧张素
醛固酮系统抑制剂（RAASi）、其他治疗高血压的一线药物（如利尿
剂、β受体阻滞剂、CCBs、α受体阻滞剂或中枢神经系统活性药物
等）、和钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂SGLT-2i；
②血脂调控药物。包括但不限于：他汀类、贝特类、依折麦布及
PCSK9 抑制剂等；
③降尿酸药物。包括但不限于：非布司他、别嘌醇等；
④钙磷代谢调节剂。包括但不限于钙剂、骨化三醇等；
⑤抗贫血药。包括但不限于铁剂、叶酸等；
⑥其他必要的非免疫抑制或调节类药物。
（2）CD19 CAR-T 细胞治疗

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所有患者接受单次1×106/kg 自体CD19 CAR-T 细胞治疗，主
要流程有：
①外周血单个核细胞采集。利用血液成分分离机采集患者的血液，
分离含有T 细胞的血液。预计采集血量体积为120ml，最少不低于
50 ml。采集过程，血液流速设定在50~70 ml/min，必要时，采集人
员将根据实际收集情况调整收集速度，采集时间预计在2~4 小时。
②淋巴细胞清除化疗。研究将采用CTX±Flu 方案，经全面评估
患者状态，确认患者能够耐受淋巴细胞清除化疗后，予以CTX 400
mg/d，静脉注射，连续两天，总剂量800mg，第三天检测外周血淋巴
细胞清除程度，若清除效果不佳则追加Flu 25 mg/m2/d，1~2 天。
③自体CD19 CAR-T 细胞注射液回输。回输前30~60 分钟使用
对乙酰氨基酚衍生物和抗组胺药物（如氯苯那敏或苯海拉明）等。
CD19 CAR-T 细胞注射液采用静脉途径回输治疗，使用不带滤网的输
血管，以防止有效细胞成分的丢失而降低疗效。回输程序为:生理盐
水100 m1 冲管→细胞回输→生理盐水100 ml 冲管，前15min 回输速
度控制在2~3 ml/min，以确保患者耐受性，无不良反应时可改为5~10
ml/min。

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版本日期：2025 年10 月10 日
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图1 研究主要干预措施与流程
表1 研究流程计划表
2.样本量确定
该研究为临床Ⅰ期探索性试验，初步预计纳入5 例rMN 患者。
阶段
时间
关键活动
评估重点
患者筛选
-6~-4w
病史审查、实验室检测、影像学检查
符合难治性MN 标准，器官功能达标
细胞制备
-4~-1w
患者评估、单采白细胞、CAR-T 改
造与扩增、质检
细胞活性与安全性合格
清淋预处理
-7~-3d
环磷酰胺±氟达拉滨方案
淋巴细胞清除，预防感染
CAR-T 回输
Day 0
静脉输注CAR-T 细胞
输注反应监测
住院监测
d0-d14
CRS/ICANS 管理、感染预防、早期
疗效评估
急性毒性控制，B 细胞耗竭
密集随访
≤3m
每月临床评估、实验室检查
肾脏应答，免疫指标
中长期随访
3~12m
定期全面评估、免疫重建监测
无药缓解状态，复发迹象
超长期随访
>12m
复发率、远期副作用追踪
长期安全性，生存质量

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3.数据信息采集和随访
（1）收集的数据
所有的受试者在不同的研究阶段需完成知情同意书签署、病史信
息、查体、心电图/心脏超声、肾脏评估、常规检查、伴随用药记录、
终点结局评估等数据信息的采集（表2），这些数据信息包括但不限
于：
1 人口学资料。包括姓名、性别、出生年月、民族、文化程度、
职业、婚姻状况、现住址、联系方式。
2 伴随用药记录。主要包括降压、调脂、降糖、免疫调节、辅助
治疗、疫苗接种等相关药物的使用情况。
3 生命体征。主要包括心率、血压、体温等。
表2.研究活动和评估时间表
计划
筛选期
CART 制
备期
基线期
住院随访
期
密集随访
期
中长期随
访
研究结
束随访
研究结束后随访
（超长期随访）
时间
-6 to
-4w
-4 to
-1w
-2d to
d0
d0 to
d14
≤3m
3 to 12m
12y
>12m
知情同意
X
纳排标准
X
人口学资料
X
既往史
X
用药史
X
伴随用药
X
X
X
X
X
X
X
X
查体
X
X
X
X
体重、身高
X
X
X
X
X
X
生命体征
X
X
X
X
X
X
X
X
心电图/心脏超声
X
X
肾脏超声
X
实验室检查
X
X
X
X
X
X
X
终点评估
X
X
X
X
X
AE 评估
X
X
X
X
X

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（2）研究流程与随访计划
1
筛选阶段。根据纳排标准筛选潜在的受试者，符合纳入标准
的受试者由患者本人或其法定代理人签署知情同意书，收集人口学信
息、既往史、用药史、伴随用药、体格检查、生命体征等数据；完成
术前十二导联心电图、心脏超声、肾脏超声；完善血尿便常规、肝肾
功能、血脂、血糖、电解质、凝血功能、抗PLA2R 抗体、感染筛查(HBV、
HCV、梅毒、HIV、EBV、CMV 等)、尿微量白蛋白/肌酐（UACR）
及尿蛋白定量。
2
CART 制备阶段。记录伴随用药情况、体格检查、生命体征
等数据；完善血尿便常规、肝肾功能、血脂、电解质、凝血功能、感
染筛查(HBV、HCV、梅毒、HIV、EBV、CMV 等)。
3
基线阶段。记录伴随用药情况、体格检查、生命体征等数据；
完善血尿便常规、肝肾功能、血脂、血糖、电解质、凝血功能、C 反
应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、抗PLA2R 抗体、铁蛋白、补
体、免疫球蛋白、细胞因子、外周血淋巴细胞亚群、外周血CD19 B
细胞、UACR 及24 小时尿蛋白定量等实验室检查；完成心电图检查。
4
住院随访期。记录伴随用药情况、体格检查、生命体征等数
据；完善血尿便常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、CRP、PCT、
抗PLA2R 抗体、铁蛋白、补体、免疫球蛋白、细胞因子、外周血淋
巴细胞亚群、外周血CD19 B 细胞表达、CAR 拷贝参数、UACR 及
24 小时尿蛋白定量等实验室检查

版本号：
V3.0
版本日期：2025 年10 月10 日
第17 页共44 页
5
密集随访阶段。共计划完成3 次随访，在接受回输治疗的第
28 天，完成出院后第一次随访（随访1）。计划完成血尿常规、肝肾
功能、凝血功能、CRP、PCT、抗PLA2R 抗体、铁蛋白、补体、免
疫球蛋白、细胞因子、外周血淋巴细胞亚群、UACR 及24 小时尿蛋
白定量等实验室检查。随后的第二次和第三次随访（随访2 和3）分
别为治疗后的第2 和第3 月，计划完成血尿常规、肝肾功能、抗PLA2R
抗体、补体、免疫球蛋白、外周血淋巴细胞亚群、外周血CD19 B 细
胞表达、CAR 拷贝参数、UACR 及24 小时尿蛋白定量等实验室检查。
每次随访也应记录伴随用药情况、生命体征等数据。
6
中长期随访阶段。治疗后第3 个月至第12 个月间，每3 个
月完成一次随访，共计3 次随访计划，分别为随访4（治疗后第6 个
月）、随访5（治疗后第9 个月）和随访6（治疗后第12 个月），其
中随访6 也是研究结束随访。每次随访计划完成血尿常规、肝肾功能、
抗PLA2R 抗体、补体、免疫球蛋白、CAR 拷贝参数、UACR 及24
小时尿蛋白定量等实验室检查。随访4 还需要完成外周血淋巴细胞亚
群、外周血CD19 B 细胞表达检测。每次随访也应记录伴随用药情况、
生命体征等数据。
7
超长期随访阶段。该随访阶段为研究后随访，不严格设置随
访计划，建议患者每3 至6 月定期自行前往本中心或就近于当地医疗
机构完成必要的实验室和影像学检查。研究团队将持续通过电话、短
信、微信等形式持续随访患者基本生命体征与病情变化等情况。
（2）数据完整性

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V3.0
版本日期：2025 年10 月10 日
第18 页共44 页
1 常规临床访视数据采集
本研究采用纸质版病例报告表（CRF）表进行数据采集，使用
Epidata 数据库进行数据管理，采用双录入比较法进行数据录入和校
验，并进行相应的数据校验和清理。在研究期间，原则研究人员将每
月检查一次试验数据，以确保内部一致性。
2 向受试者发送提醒消息
将通过微信群、短信或电话提前向受试者发送自动提醒信息，从
而最大限度地减少因失访和（或）退出造成的样本量损失。
4.技术路线图
图2 技术路线图
六、观察项目与检测时点
1.主要观察终点
以安全性作为研究的主要评价指标，包括单次CART 输注后的
28 天和3 个月剂量限制毒性（Dose-Limiting Toxicity，DLT）的类型
和发生率，以及12 个月内AE 的类型和发生率。

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（1）剂量限制性毒性（DLT）
1
定义。本研究中评价的DLT 分别为两个时间窗，即发生在
CAR-T 细胞输注后的28 天（第0 天到第28 天）和3 个月（第28 天
到第3 个月）。该时间段的选择是基于CAR-T 细胞在体内扩增、发
挥活性和可能引起主要毒性的典型时间。
DLT 的判定必须满足以下全部条件：

DLT 必须被研究者判定为很可能或肯定与CAR-T 细胞输注相
关的不良事件，不能归因于基础疾病、合并症或伴随用药的毒
性；

不良事件必须达到≥3 级严重程度等级（CTCAE 标准v5.0）
或≥3 级特定毒性分级标准（如IEC-HS 分级）；
2
对于在28 天和3 个月内的AE，若符合以下任一条件将被定
义为DLT：

无法控制的3 级或≥4 级的CRS；

无法控制的3 级或≥4 级的ICANS；

任何级别的CRS 或ICANS 导致死亡；

任何≥3 级的非血液学毒性，包括但不限于：3 级或以上的心脏
毒性（心肌炎、心衰）、肺毒性（急性呼吸窘迫综合征）、肝
毒性、肾毒性（急性肾损伤）、过敏反应等；

持续性的≥4 级血细胞减少超过28 天，排除了疾病进展或骨髓
侵犯等其他原因。例如：白细胞（WBC）< 1.0×109/L；中性粒
细胞（NEU）< 0.5×109/L 等；

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第20 页共44 页

与CAR-T 治疗相关的任何导致死亡的不良事件；

任何CAR-T 相关且无法在28 天内消退或控制的≥3 级毒性；

任何其他研究者或申办方认为具有临床意义并在未来足以限
制剂量递增的严重毒性。
3
对于研究中预期发生且易于管理的毒性（即使达到3 级或以
上）将不被定义为DLT，排除的毒性事件包括：

可控制的3 级CRS：经标准支持治疗（托珠单抗和/或皮质类
固醇）能在72 小时内有效控制并降至≤2 级；

可控制的3 级ICANS：经标准支持治疗（皮质类固醇）能在
72 小时内有效控制并降至≤2 级；

短暂且易于管理的实验室异常，经过治疗后能在28 天内恢复
或有效控制并降至≤2 级，如短暂性3 级血细胞减少等。
（2）不良事件（AE）
参考严重程度根据《不良事件通用术语标准》（CTCAE）V5.0）
进行分级：
1 级：轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗。
2 级：中度；需要较小，局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工
具性日常生活活动受限。
3 级：严重或者具有重要医学意义但不会立即危及生命；导致住
院或者延长住院时间；致残；自理性日常生活活动受限。
4 级：危及生命；需要紧急治疗。
5 级：与并发症相关导致的死亡。

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2.次要观察终点
次要观察终点为有效性评价，包括rMN 完全缓解（CR）、部分
缓解（PR）、不缓解（NR）或复发情况：细胞输注后维持CR、PR
的受试者比例、缓解的持续时间以及复发；和肾功能、免疫特征及细
胞动态变化：蛋白尿、eGFR、血清抗PLA2R 抗体、感染指标、补体、
免疫球蛋白、细胞因子水平变化、血细胞、外周血免疫细胞亚群变化，
CD19 在外周血B 细胞亚群表面的表达水平等。
（1）rMN 缓解或复发情况
细胞输注后rMN 维持缓解、部分缓解或无缓解的受试者比例，
rMN 缓解的持续时间以及rMN 的复发。
1
rMN CR 的定义。患者临床症状及体征消失，尿蛋白降至<0.3
g/d 或UACR 为<300 mg/g，同时血清白蛋白（ALB）和血肌酐（Scr）
水平正常；
2
rMN PR 的定义。临床症状及体征好转，尿蛋白较基线下降
超过50%，且尿蛋白降低至0.3～3.5g/d 或UACR 为300～3500 mg/g；
3
rMN 免疫学缓解的定义。PLA2R 抗体滴度低于ELISA 检测
阈值（2RU/mL）或间接免疫荧光试验结果为阴性；
4
rMN NR 的定义。蛋白尿下降不足或仍高，或肾功能恶化，
不符合以上缓解、部分缓解或免疫学缓解的标准；
5
rMN 复发的定义。NR 或PR 后，患者尿蛋白再次上升至>3.5
g/d 或UACR＞3500 mg/g；若复发次数在6 个月内超过2 次及以上或
12 个月内超过4 次及以上，为频繁复发。

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（2）肾功能、免疫特征及细胞动态变化
研究期间受试者血清尿素（BUN）、Scr、胱抑素C（CysC）、
eGFR、尿蛋白、UACR、血清抗PLA2R 抗体、补体、免疫球蛋
白、细胞因子水平变化、血细胞、CRP、CAR 拷贝参数、外周血
免疫细胞亚群变化、CD19 在外周血B 细胞亚群表面的表达水平
等变化。
（3）检测时点
研究期间主要终点与次要终点的检测时点分别由表3、4 所示。
表3.研究主要终点（安全性）检测时点
结果测量
测度说明
时间框架
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后DLT 的类型和
发生率
参考研究方案中DLT 定义
输注后28 天和3 个月
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后AE 的类型和发
生率
严重程度根据CTCAE V5.0 进
行分级
输注后12 个月
表4.研究次要终点（有效性）检测时点
结果测量
测度说明
时间框架
对于rMN 受试者细胞输注后
的总缓解比例
CR+PR
输注后第2 周、第1 个月、第
2 个月、第3 个月、第6 个月、
第9 个月、第12 个月、第18
个月（如适用）、第24 个月
（如适用）
对于rMN 受试者细胞输注后
达到CR 的比例
参照方案CR 定义
输注后第2 周、第1 个月、第
2 个月、第3 个月、第6 个月、
第9 个月、第12 个月、第18
个月（如适用）、第24 个月
（如适用）
对于rMN 受试者细胞输注后
达到PR 的比例
参照方案PR 定义
输注后第2 周、第1 个月、第
2 个月、第3 个月、第6 个月、
第9 个月、第12 个月、第18
个月（如适用）、第24 个月
（如适用）
对于rMN 受试者细胞输注后
疾病复发的比例、频次及时
参照方案复发定义
输注后第2 周、第1 个月、第
2 个月、第3 个月、第6 个月、

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间
第9 个月、第12 个月、第18
个月（如适用）、第24 个月
（如适用）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后eGFR 与基线相
比的变化
估计肾小球滤过率，采用
CKD-EPI2021 公式计算
输注后第2 周、第1 个月、第
2 个月、第3 个月、第6 个月、
第9 个月、第12 个月、第18
个月（如适用）、第24 个月
（如适用）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后尿蛋白与基线
相比的变化
24 尿蛋白定量
输注后第2 周、第1 个月、第
2 个月、第3 个月、第6 个月、
第9 个月、第12 个月、第18
个月（如适用）、第24 个月
（如适用）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后UACR 与基线相
比的变化
随机尿
输注后第2 周、第1 个月、第
2 个月、第3 个月、第6 个月、
第9 个月、第12 个月、第18
个月（如适用）、第24 个月
（如适用）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后血清抗PLA2R
抗体与基线相比的变化
静脉血
输注后第2 周、第1 个月、第
2 个月、第3 个月、第6 个月、
第9 个月、第12 个月、第18
个月（如适用）、第24 个月
（如适用）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后血清肾脏功能
与基线相比的变化
静脉血，Scr、CysC
输注后第2 周、第1 个月、第
2 个月、第3 个月、第6 个月、
第9 个月、第12 个月、第18
个月（如适用）、第24 个月
（如适用）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后血细胞的变化
静脉血，血常规
输注后第2 周、第1 个月、第
2 个月、第3 个月、第6 个月、
第9 个月、第12 个月、第18
个月（如适用）、第24 个月
（如适用）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后CRP 的变化
静脉血
输注后第2 天、第7 天、第
10 或14 天、第21 天、第28
天（1 个月）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后补体的变化
血清补体C3、C4
输注后第2 周、第1 个月、第
2 个月、第3 个月、第6 个月、
第9 个月、第12 个月、第18
个月（如适用）、第24 个月
（如适用）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后免疫球蛋白的
变化
IgE、IgA、IgG、IgM
输注后第2 周、第1 个月、第
2 个月、第3 个月、第6 个月、
第9 个月、第12 个月、第18

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个月（如适用）、第24 个月
（如适用）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后CAR 拷贝参数
的变化
与CAR 拷贝数相关的参数
输注后第2 天、第5 天、第7
天、第10 或14 天、第21 天、
第28 天（1 个月）、第2 个
月、第3 个月、第6 个月、第
9 个月、第12 个月、第18 个
月（如适用）、第24 个月（如
适用）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后铁蛋白的变化
铁蛋白水平
输注后第2 天、第7 天、10
或14 天、第21 天、第28 天
（1 个月）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后细胞因子的变
化
细胞因子系列
输注后第2 天、第7 天、10
或14 天、第21 天、第28 天
（1 个月）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后外周血淋巴细
胞亚群的变化
外周血淋巴细胞亚群计数
输注后第2 天、第5 天、第7
天、第10 或14 天、第21 天、
第28 天（1 个月）
rMN 受试者单次输注CD19
CAR-T 细胞后CD19 在外周血
B 细胞亚群表面的表达水平
使用流式细胞仪方法
输注后第2 天、第5 天、第7
天、第10 或14 天、第21 天、
第28 天（1 个月）
七、不良事件的观察与处理
（一）淋巴细胞清除期
CAR-T 细胞回输前需要进行淋巴细胞清除预处理(以下简称清淋)
为CAR-T 细胞创造有利的免疫环境,改善其扩增、持久性和临床活性,
同时降低抗CAR 免疫应答。清淋潜在并发症包括全血细胞减少、免
疫抑制、感染、出血性膀胱炎、肝肾损伤等，期间将每天监测受试者
生命体征，24h 出入量,每1~2 天监测全血细胞计数、肝肾功能等。
（二）CAR-T 细胞回输后
CAR-T 细胞回输后，患者需要接受密切的临床监测，以评估治
疗的疗效和安全性。CAR-T 细胞治疗的常见不良反应包括CRS、
ICANS、肿瘤释放综合征(TLS)、血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬
细胞活化综合征(HLHMAS)、CARAC、ICAHT、B 细胞缺乏和低免

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版本日期：2025 年10 月10 日
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疫球蛋白血症、感染、过敏反应和CAR-T 异常增殖等。本研究参考
中国临床肿瘤学会(CSCO)CAR-T 细胞治疗恶性血液病指南（2024 年
版）和中国嵌合抗原受体T 细胞治疗难治性神经系统自身免疫性疾病
专家共识（2025 年版），评估研究期间潜在的CAR-T 细胞治疗相关
的DLT 及AE，并制定相应的临床预防和处置预案。
1. 细胞因子释放综合征(CRS)
如果出现以下4 种症状或体征之一，即应考虑CRS 可能：（1）
发热，体温≥38℃；（2）低血压，收缩压<90 mmHg（1 mmHg=0.133
kPa）；（3）动脉血氧饱和度<90%；（4）出现器官毒性。具体分级
参考美国移植和细胞治疗学会CRS 分级方法[21]。
表5.CRS 的分级
参数
1 级
2 级
3 级
4 级
发热
体温≥38℃
体温≥38℃
体温≥38℃
体温≥38℃
低血压
无
有，不需要升压
药
需要升压药物
± 血管升压素
需要多种升压
药物（除外血管
升压素）
低氧血
症
无
有，需要低流量
鼻导管吸氧
需要高流量鼻
导管、面罩或文
丘里面罩吸氧
需要正压通气
（如CPAP、
BiPAP、插管或
机械通气）
注：CRS 相关的器官毒性可根据CTCAE V5.0 进行分级，但不影响CRS 分级；
发热的定义为体温≥38℃，且不属于任何其他原因。CRS 患者接受解热或使用珠
单抗或类固醇等抗细胞因子治疗，则后续CRS 严重程度分级不再需要发热；低流
量鼻导管吸氧:≤6L/min;高流量鼻导管吸氧:>6L/min。
表6.CRS 的处置措施
分级
症状或体征
处理
1 级
发热（体温
≥38℃）
• 补充液体
• 对症降温：物理降温，对乙酰氨基酚或布洛芬等药物降
温
• 排除感染：血尿培养、胸部影像学检查等
• 如患者存在粒细胞缺乏症，给予预防性应用抗生素，可

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版本日期：2025 年10 月10 日
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使用G-CSF，禁用GM-CSF
• 如果持续发热（>3 天）或难治性发热，可予托珠单抗
（8mg/kg），症状无改善者，可8 小时后重复使用（建议
不超过3 次）
• 治疗24 小时后CRS 无改善者，可予地塞米松5~10mg qd
或升级至2 级处理
2 级
低血压或低
氧血症
• 补液、抗感染
• 如果未使用过托珠单抗，可予托珠单抗（用法同1 级）
• 1~2 剂托珠单抗治疗CRS无改善者，予地塞米松10mg q12h
或qd，1~3 天，症状改善后尽快减量
• 地塞米松处理24 小时后无改善，按照3 级处理
• 低流量吸氧（如需要）
• 抗感染治疗
3 级
低血压或低
氧血症
• 考虑转入ICU
• 补液、强效抗感染
• 升压药物（如需要）
• 如果既往未使用过托珠单抗，可予托珠单抗（8mg/kg），
用法同1 级
• 地塞米松10~20mg q.6h.，1~3 天，症状改善后尽快减量
• 高流量吸氧（如需要）
4 级
低血压或低
氧血症
• 转入ICU
• 高流量给氧或机械通气
• 补液、强效抗感染
• 多药升压（如需要）
• 大剂量糖皮质激素治疗（如甲泼尼龙1g/d×3 天，逐步
减量）
• 托珠单抗（如适用）
• 持续监测和支持治疗
注：托珠单抗单次治疗最大剂量为800mg，可重复给药。治疗后24 小时CRS
无改善甚至加重，应升级至下一级处置措施。托珠单抗和类固醇的早期干预不会
影响体内CD19 CAR-T 细胞的扩增和疗效。
2. 免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS）
ICANS 临床表现多样，早期症状常表现为注意力减弱、语言障
碍、书写能力减退等，其中测试书写能力是评估ICANS 进展的一种
相对简单且敏感的衡量方法。大多数患者ICANS 临床症状呈可逆性，
少数患者可出现严重的临床症状，表现为癫痫发作、精神错乱、颅内
压增高等。最严重可进展为急性脑水肿，患者可在数小时内从轻度的

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嗜睡进展为意识不清，进一步发展导致死亡。具体分级参考美国移植
和细胞治疗学会ICANS 分级方法[21]。
ICANS 的症状和体征通常在CAR-T 细胞回输后第3~6 天出现，
第7~8 天达到高峰，后随着时间推移而逐渐改善，持续2~3 周症状消
失[22]。本研究中除密切监测患者血常规、血生化、凝血功能、铁蛋白、
细胞因子水平等指标，一旦研究者或临床医生怀疑ICANS，在排除
禁忌症后，根据受试者情况将进行脑脊液检查、头颅CT/MRI 和脑
电图检查。
表7.ICANS 的分级
参数
1 级
2 级
3 级
4 级
ICE 评
分*/分
7-9
3-6
0-2
0（患者不能唤醒，无法进行
ICE 评分）
意识下
降†
自然
唤醒
声音
唤醒
仅可通过触觉刺激唤醒
不能唤醒或需强烈/反复刺
激；昏迷
癫痫‡
N/A
N/A
可快速缓解的局部/全
身癫痫发作；或干预后
缓解的非惊厥性癫痫
（脑电图）
持续癫痫（>5 分钟）或反复
发作无法恢复基线
运动障
碍
N/A
N/A
N/A
深度局部运动减弱（如偏瘫、
轻瘫）
颅内压
增高/
脑水肿§
N/A
N/A
神经影像学发现局灶/
局部水肿
弥漫性脑水肿；去脑/去皮质
状态；脑神经Ⅵ麻痹；视神
经盘水肿；库欣三联征
注：ICANS 分级由不属于任何其他原因的最严重事件确定。应考虑基线ICE
水平在输注CAR-T 之前评分。
*免疫效应细胞相关脑病(ICE)评分为0 分的患者如果清醒时有完全性失语
归类为3 级ICANS，但ICE 评分为0 分的患者如果无法唤醒，则被归类为4 级ICANS。
具体评分细则：定向(4 分):年，月，城市，医院；命名(3 分):3 个物体(如时钟、
笔、纽扣)；遵循指令(1 分):如伸出两个手指、闭眼和伸舌；书写(1 分):能够写
标准语句(如“我们的国旗是五星红旗”)；注意力(1 分):从100 每隔10 个数倒
数。

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†没有其他原因(如没有使用镇静药物)。
‡与免疫效应细胞治疗相关的震颤和肌阵挛可根据CTCAEV5.0 进行分级，但
它们没有影响评分。
§颅内出血或脑梗死伴或不伴水肿不被认为是神经毒性特征，并被排除在
ICANS 分级之外。它可根据CTCAE V5.0 进行分级。
表8.ICANS 的处置措施
分级
推荐处理方法
1 级
• 吞咽功能受影响时：口服药物及营养改为静脉输注
• 躁动患者：低剂量劳拉西泮或氟哌啶醇镇静
• 神经科会诊
• 眼底镜检查（评估视神经盘水肿）
• 颅脑影像学检查（增强MRI/CT）
• 可选腰穿（检测颅内压、细胞因子、CAR-T 细胞数）
• 脑电图检查
• 预防性处理：
- 地塞米松5-10mg（若可能进展为严重神经毒性）
- 左乙拉西坦（预防癫痫）
• 合并CRS 时：托珠单抗8mg/kg（未使用过抗IL-6 治疗者），8 小时后
可重复（总量≤2-3 次）
2 级
• 同1 级对症处理及检查
• 合并CRS 时：托珠单抗用法同1 级
• 抗IL-6 无效或未合并CRS 时：
- 地塞米松10mg q6-12h 或
- 甲泼尼龙1mg/kg q12h（症状降至1 级后快速减量）
• 合并≥2 级CRS：建议转入ICU
• 影像学检查：每2-3 天重复
3 级
• 同1 级对症处理及检查
• 立即转入ICU，机械通气支持
• 大剂量激素治疗：
- 甲泼尼龙1g/d×3 天→逐步减量（250mg q12h×2 天→125mg
q12h×2 天→60mg q12h×2 天）
• 抗IL-6 治疗原则同3 级
• 糖皮质激素无应答时：考虑阿那白滞素（IL-1 受体拮抗剂）
注：由于托珠单抗与IL-6 受体结合后导致血清游离儿-6 水平升高，进一步
增加脑脊液中IL-6 浓度,有可能加重神经毒性。在ICANS 的处理过程中，糖皮质
激素的使用较托珠单抗更重要。

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3. 免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征
(IEC-HS )
IEC-HS 是一种独立于CRS 和ICANS 的病理和生化过度炎症反
应综合征，具有以下特点:
(1)表现为巨噬细胞活化(MAS)/血细胞淋巴组织细胞增生(HLH)
的特征；
(2)归因于免疫效应细胞治疗；
(3)加重或新发的血细胞减少症、高铁蛋白血症、伴有低纤维蛋白
原血症的凝血异常和/或转氨酶异常。除此之外，IEC-HS 通常被认为
是CRS 处理过程后的延迟表现。
IEC-HS 定义为基于免疫效应细胞治疗后出现的病理和生化高炎
症状态的综合征，具体为巨噬细胞活化综合征(MAS)或噬血细胞性淋
巴组织细胞增多症(HLH)。IEC-HS 的发生独立于CRS 和ICANS，伴
随血细胞减少、高铁蛋白血症、凝血功能障碍伴低纤维蛋白原血症、
转氨酶升高等的新发或加重。除此之外，IEC-HS 通常被认为是CRS
处理过程后的延迟表现。
表9.IEC-HS 的诊断标准*
常见
表现†
• 铁蛋白升高（>2×ULN 或输注时基线）和/或快速升高（临床评估）
• CRS 治疗初步改善或消退后炎症反应加重
• 肝转氨酶升高（>5×ULN（基线正常）§或>5×基线值（基线异常）‡
• 低纤维蛋白原血症（<150mg/dl 或<LLN）#
• 骨髓或其他组织中噬血现象#
• 一系以上的4 级血细胞减少症（新发、加重或难治性）&
其他
表现
• 乳酸脱氢酶升高（>ULN）
• 凝血异常（如PT/APTT 升高）
• 高直接胆红素血症
• 新发脾肿大
• 发热（新发
※或持续#）

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• 中枢神经系统毒性
• 肺部表现（缺氧、肺部浸润、肺水肿）
• 新发肾功能不全
• 高甘油三酯血症（空腹>265mg/dl）#
注：ULN:正常值上限；LLN:正常值下限。
*仅在不能归因于其他病因(包括CRS、感染和/或疾病进展)的情况下做出诊
断。
†指同时出现的症状群(如所有症状都在72 小时内出现)。
‡虽然大多数IEC-HS 病例都有CRS，但并不绝对。
§符合CTCAEV5.0 中的3 级转氨酶升高
#参考HLH-2004。
&通常指血象至少一系出现4 级血细胞减少(血小板、中性粒细胞、血红蛋白)。
※与CRS 初发或复发鉴别。
表10.IEC-HS 的分级
分级
症状严重程度和干预措施
1 级
无症状或轻微症状
• 仅需观察和临床评估
• 持续临床监测
2 级
轻度至中度症状
• 需医疗干预（如：
- 免疫抑制剂治疗（针对IEC-HS）
- 无症状低纤维蛋白原血症的输血支持）
3 级
严重症状（非即刻危及生命）
• 需积极治疗（如：
- 输血支持的出血性凝血功能障碍
- 因新发急性肾损伤/低血压/呼吸窘迫需住院）
4 级
危及生命的症状需紧急干预（如：危及生命的出血或低血压、需插管的
呼吸窘迫或需透析的急性肾损伤）
5 级
死亡
表11.IEC-HS 的处置措施
治疗
级别
推荐方案
一级
治疗
• 阿那白滞素（200-800mg/天）
• 和/或糖皮质激素：
- 地塞米松10-40mg/天
- 或甲泼尼龙1000mg/天
二级
治疗
• 48 小时未缓解时：
- 增加一线药物剂量

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- 采用双联治疗（阿那白滞素+糖皮质激素）
- 可加用JAK-2 抑制剂（如芦可替尼5-10mg/天）
三级
治疗
• 加用JAK-2 抑制剂
• 可考虑：
- γ干扰素单克隆抗体（依马利尤）
- CTLA-4 激动剂（如阿巴西普）
- CD52 抗体（阿仑单抗）
• 依托泊苷（50-100mg/m²）适用于原发性HLH 和继发性HLH
挽救
治疗
• 快速进展/危及生命的高级别IEC-HS：
- 一/二线治疗失败后
- 可考虑TKI（如达沙替尼）作为三线选择
注：由于缺乏前瞻性研究和IEC-HS 治疗方法的数据，因此治疗考量来源于
专家共识意见。共识中提到目前对于三线及后续治疗方案的选择较多，因此，若
研究中出现IEC-HS，研究者或临床医生将根据患者的具体情况采用相应的治疗
方法。
表12.IEC-HS 的支持性治疗
治疗
类型
推荐处理方法
监测
• 每日监测：
- 血常规、凝血功能、纤维蛋白原
- 肝肾功能异常患者的日常评估
• 感染监测：
- 血/尿/痰培养（细菌、病毒、真菌）
- 其他感染源检测（如肺泡灌洗液、脑脊液）
• HLH 相关参数：
- 可溶性CD25、NK 细胞功能、甘油三酯
- 骨髓涂片、IFN-γ、CXCL9/CXCL10、IL-10/IL-18
血细
胞减
少症
• 维持血红蛋白>7g/dl
• 维持血小板>50×10⁹/L（活动性出血或凝血功能障碍时）
• ANC<0.5×10⁹/L 时可考虑G-CSF（存在争议）
• 月经过多患者建议妇科诊治
凝血
功能
障碍
• 维持纤维蛋白原：
- >100mg/dl（无出血）
- >150mg/dl（伴出血）
• INR>1.5 时补充维生素K
• INR>2 时给予冷沉淀和FFP
• 慎用静脉血栓栓塞预防药物
感染
管理
• 经验性抗感染治疗
• 排除感染性sHLH 病因
• 免疫抑制治疗期间需预防性抗感染
• 定期感染监测

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4. CAR-T 相关出凝血性疾病(CARAC)
CRS 会引起患者出凝血功能障碍。处理原则为早期识别、准确评
估、去除诱因、依据CRS 分级进行分层干预。CARAC 的参考处理方
法如下表。
表13.CARAC 的处置措施
CRS
分级
CARAC 管理
预防和支
持治疗
预防/抗
感染治疗
抗炎和护
肝治疗
促血小板
生成
1 级
• 评估凝血指标：若正
常：观察。
若异常：
①增加凝血指标监测
频率
②WHO 出血评分
③密切监测CRS
√
√
√
√
2 级
• 评估凝血指标：若改
善：观察。
无改善：
①增加监测频率
②WHO 出血评分+DIC 评
分
③控制CRS（细胞因子
拮抗剂+糖皮质激素）
④替代和抗凝治疗
√
√
√
√
3 级
• 评估凝血指标：若改
善：观察。
无改善：
①增加监测频率
②WHO 出血评分+DIC 评
分
③加强CRS 控制（增加
糖皮质激素剂量/频率）
④以替代治疗为主
⑤适时调整方案
√
√
√
√
4 级
• 评估凝血指标：若改
善：观察‘’
无改善：
①增加监测频率
②WHO 出血评分+DIC 评
分
③加强CRS 控制（多方
√
√
√
√

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法联合）
④替代治疗+血浆置换
5. 免疫效应细胞相关血液毒性(ICAHT )
部分患者可能会发生血细胞三系下降，持续半年甚至更久。应密
切关注血细胞下降期间感染风险的增加，必要时给予造血刺激因子，
输注血液制品如浓缩红细胞和血小板。
表14.ICAHT 分级标准
分级
I 级
II 级
III 级
IV 级
早期ICAHT≤30 天
ANC ≤500/μl
<7 天
>7-13 天
≥14 天
从未＞500/μl
ANC ≤100/μl
—
—
≥7 天
≥14 天
晚期ICAHT＞30 天
ANC ≤1 500/μl
√
ANC ≤1 000/μl
√
ANC ≤500/μl
√
ANC ≤100/μl
√
注：ANC，中性粒细胞绝对值，多次测量，非一过性减少。
表15.CAR-HEMATOTOX 的风险分层评分
评估指标
0 分
1 分
2 分
血小板计数
>175×10
9/L
75-175×10
9/L
<75×10
9/L
中性粒细胞绝对值
>1.2×10
9/L
<1.2×10
9/L
—
血红蛋白
>90g/L
<90g/L
—
C 反应蛋白
<30mg/L
≥30mg/L
—
铁蛋白
<650ng/ml
650-2,000ng/ml
>2,000ng/ml
注：低危0-1 分，高危>2 分，根据清淋前(-5 天，宽限期3 天)结果评估血
液毒性及感染发生率，高危患者血液毒性及感染发生率明显增加。
表16.ICAHT 短期管理的处理方法
处理措施
时间
方式
注意事项
备注
浓缩红细胞
(pRBC)或血
小板输注
基于患者血细
胞下降风险特
征
对于pRBC，考
虑每次使用1
个产品，以减
少铁过载
血液制品辐照
或滤除白细
胞；从单采前7
天开始，直到
CAR-T 后至少
90 天
Flu 可能会影
响辐照血液制
品
G-CSF 预防
性使用
具有ICAHT 高
危特征患者在
G-CSF 5μg/kg
qd
ICAHT 低危患
者可能不需要
降低发热性粒
细胞减少症风

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第+2 天预防使
用
G-CSF
险（不增加≥3
级
CRS
或
ICANS 风险）
G-CSF 治疗
性使用
ANC<500/μl
时
5μg/kg qd ，
无应答时考虑
10μg/kg
-
中性粒细胞间
歇性恢复患者
反应迅速，再
生障碍性患者
无反应
细菌预防
ANC<500/μl
时考虑预防治
疗
G-菌：三代/四
代头孢、酶复
合制剂；G+菌：
万古霉素、替
考拉宁等
MRD、CRE 等病
原体定植时注
意
根据治疗期间
医疗中心所在
地及患者常住
地的细菌流行
病学调整
病毒预防
从清淋预处理
开始至CAR-T
后1 年和/ 或
CD4⁺ >0.2×1
0
9/L
伐昔洛韦
500mg bid 或
阿昔洛韦
800mg bid
-
-
肺孢子虫预
防
从清淋预处理
开始至CAR-T
后1 年和/ 或
CD4
+>0.2×10
9
/L
复方新诺明
480mg
qd
或
960mg tiw
过敏者可选用
喷他脒、氨苯
砜或阿托伐醌
-
霉菌预防
中性粒细胞减
少持续1-3 个
月
泊沙康唑
300mg/d 或米
卡芬净500mg
i.v./d
既往有侵袭性
曲霉病或长期
使用皮质类固
醇者建议预防
-
注：基线血细胞减少症、发生>3 级CRS 或ICANS、长期使用糖皮质激素、
CAR-HEMATOTOX 评分为高危的受试者感染风险可能较高。
6. B 细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症
B 细胞发育不全被定义为一种由B 细胞耗竭或缺失引起的疾病。
CAR-T 诱导的B 细胞发育不全的机制为靶向CD19 的CAR-T 的细胞
疗法非肿瘤靶向毒性(On-target off-tumor efect)及脱靶毒性（Off-target
effects），通常是因为靶点为共享靶点，在正常组织同样表达，会被
CAR-T 识别攻击，而引起的毒性。这一类毒副作用在CAR-T 较为常
见，其严重程度与靶点在正常组织的表达与作用关键程度相关，可降

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低B 细胞计数和丙种免疫球蛋白的水平。
目前，CAR-T 临床报道的脱靶毒性案例并不多，可能原因是CAR
使用的单链抗体（scFv）多为高亲和力单抗，且很多抗体药物本身已
经在临床上使用，证明安全性良好，从而保证了CAR-T 的安全性。
但是在CAR-T 细胞回输后依旧需要注意其Off-target effects，研究显
示，CAR-T 回输后不同时间段均可能发生低丙种球蛋白血症，90 天
后发生率约67%，少数患者甚至持续数年。临床主要表现为频繁的感
染。
（1）B 细胞绝对值计算方法:B 细胞绝对值=白细胞总数×淋巴细
胞%x(CD19+或CD20+)%，
定义/范围：B 细胞绝对值<61 个细胞/ml；IgG≤400mg/dl。
（2）处理策略：静脉滴注人免疫球蛋白(5g × 3 天，静脉滴注)
替代治疗。
（3）输注频次：CAR-T 回输后1 次/月，直至B 细胞恢复至正
常范围或CAR-T 输注满6 个月；高危人群持续1 次/月，直至高危因
素解除并且球蛋白水平恢复正常。针对IgG≤400mg/dl 伴严重感染、
持续感染或反复感染的高危人群，注意定期监测血清IgG、IgM、IgA
及外周血中(CD19+或CD20+B 细胞数量等。
表17.B 细胞缺乏症/低丙种球蛋白血症的分级和处理措施
分级
处理措施
任何级别
• 建议接种流感和COVID-19 疫苗
• 病毒预防和PCP 预防（持续至CAR-T 输注后6-12 个月和/或CD4
细胞计数>200 个/μl）
• 高危患者
*考虑抗真菌预防（如泊沙康唑），包括接受皮质类固
醇治疗CRS/ICANS 者
1 级
• 无需特殊干预

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（无症状）
• 对症支持治疗
2 级
（有症状，
非紧急）
• IgG≤400mg/dL 时考虑IVIG 替代治疗
• 感染状态下针对性抗感染治疗
3 级
（需紧急干
预）
4 级
（危及生
命）
*真菌感染高危标准（满足≥2 项）：输注前ANC≤0.5×10
9/L，CAR-T 剂量
＞2×10
7/kg
7. 感染
CAR-T 细胞治疗后各种类型感染发生率约为55%，其中>3 级的
严重感染约为33%，大部分感染发生在接受CAR-T 细胞治疗后1~2
年内，其中CAR-T 细胞治疗后1 个月内感染发生率可高达40%。
CAR-T 治疗后因感染部位不同，可出现发热、咳、咳痰、低血压等
非特异性症状，严重时可导致血压下降、缺氧等系统性症状。感染风
险增加与以下因素有关：既往治疗的次数、近100 天内的感染、糖皮
质激素或托珠单抗的使用、发热性中性粒细胞减少、靶向CD22 的
CAR-T 细胞疗法、低丙种球蛋白血症，早期严重感染的其他潜在危
险因素包括ICANS、托珠单抗和皮质类固醇使用。
（1）感染筛查
表18.受试者入组/接受CAR-T 细胞回输前需要完成的感染筛查
项目
常规检查
病史询问和体格检查，感染性疾病(侵袭性真菌病、肝炎、梅毒、
艾滋病、结核)，其他重要的疾病史
实验室检查
血尿便常规、血沉、肝肾功能、电解质、免疫球蛋白、降钙素原、
C 反应蛋白、IL-6 等细胞因子检测(基线)
病原学检查
HCV、HBV、HIV、TP、EBV、CMV、新冠病毒检测，根据患者情况必
要时增加HSV/VZV、JCV、呼吸道相关病毒、支原体、G/GM 试验、

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结核分枝杆菌
影像学检查
胸部高分辨CT、腹部超声或CT、超声心动图、头颅MRI（必要时）
（2）感染预防
感染发生高峰时期一般为CAR-T 细胞输注后8 周内，随时间延
长而下降,可持续至治疗后1~2 年。CRS 反应期合并感染的死亡率高，
因此，感染防控是CAR-T 细胞治疗的重中之重。
本研究期间受试者感染的管理主要参考《嵌合抗原受体T 细胞治
疗相关感染预防、诊断及治疗中国专家共识(2022 年版)》。清淋开始
时给予阿昔洛韦或伐昔洛韦，用药时间根据免疫功能恢复情况确定。
输注CAR-T 细胞至粒细胞恢复前给予诺氟沙星、三唑类抗真菌药及
复方磺胺甲恶唑片等预防感染(对于喹诺酮类、磺胺类药物等过敏的
患者,可替换为青霉素类或头孢类、大环内酯类抗生素)。
表19.CAR-T 治疗期间感染预防方案
感染类型
药物及剂量
用药时长
备注
细菌
-
-
目前尚无循证医学
证据支持在免疫治
疗同时予以常规细
菌预防
病毒
*
• 阿昔洛韦400mg q12h 口服
• 或5mg/kg q12h 静脉注射
自清淋预处理开
始至CAR-T 回输
后6 个月；高危
患者
†延长至1 年
• 常规预防
• 高危患者加强监
测
侵袭性真
菌
• 氟康唑400mg qd
• 丝状真菌预防：
- 泊沙康唑200mg tid p.o.
（混悬剂）
- 或300mg qd p.o.（片剂，
首日bid）
- 米卡芬净50mg qd i.v.
直至中性粒细胞
恢复正常
• 所有患者：氟康
唑预防
• 高危患者：加用
丝状真菌预防
肺孢子虫
•
首选：复方新诺明
（TMP/SMX 160/800mg）bid 2
次/周
• 替代：喷他脒300mg 雾化
回输前1 周开始
至CD4 细胞计
数>200 个/μl
所有患者均需预防

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每月1 次
*CMV、EBV 监测:CMV、EBV 血清学IgG+，IgM-患者，治疗期间应每1~3 个月
进行病毒PCR 监测。慢性HBV、HCV 感染患者与肝病专家共同管理，制定合理的
管理流程。
†近期接受类固醇/托珠单抗治疗。
（3）感染处理
1
治疗期间感染的处置原则
表20.CAR-T 治疗期间感染处置原则
分级
处理措施
任何级别
• 预防性抗病毒和肺孢子菌肺炎（持续至CAR-T 输注后6-12 个
月和/或CD4 细胞计数>200 个/μl）
• 高风险患者考虑抗真菌预防
• CRS 后持续>7d 中性粒细胞减少者可使用G-CSF
1 级
（轻微感染）
• 支持治疗
• 发热时经验性抗感染：
- 抗细菌：如左氧氟沙星/环丙沙星
- 抗真菌：如氟康唑
- 抗病毒：如伐昔洛韦/阿昔洛韦
2 级
（需口服抗
生素）
• 按疗程口服抗菌药物
3 级
（严重感染）
• 静脉使用抗菌药物
• 全身性抗感染治疗
4 级
（危及生命）• 重症监护支持
2
治疗期间特殊状态下感染的管理
a.
CRS 与感染鉴别
两者临床表现有相似之处，但目前尚无特异性的标志物将两者明
确区分开来，且CRS 合并感染的情况可能发生，因此，对两者的发
生发展的预判及干预时机把握至关重要。CRS 分级与感染程度在细胞
因子水平上并未显示出明显的差异。当CRS 合并严重感染时，可能
会出现IL-6 水平的二次升高，可尝试通过Ⅱ-8、IL-1β、IFN 等细胞

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因子来鉴别CRS 与感染，但目前仍缺乏足够的临床数据与证据。若
两者无法明确鉴别，以预防性抗感染联合CRS 分级治疗为指导原则。
b. 特殊感染监测
包括结核、组织胞浆菌病、李斯特菌病和诺卡菌病等。研究者和
临床医生应注意病史询问，特别是在常规抗感染药物治疗无效时，需
考虑此类特殊病原菌感染可能。
c.
确诊新型冠状病毒感染患者
患者自招募入组至CAR-T 细胞回输期间出现新冠病毒感染时，
应推迟CAR-T 细胞治疗。对于无症状患者，CAR-T 回输应自首次核
酸检测阳性之日起推迟≥14 天；对于轻度症状患者，CAR-T 回输应
自症状好转，并且在不使用退热药物的情况下退热至少24 小时后起
算，推迟≥14 天。若患者持续性核酸检测阳性或症状未缓解或进行
性加重，经研究团队评估后，应退出本研究。
8. 过敏反应
通常发生于细胞输注后2 周内的皮疹，表现为压之褪色，3~5d 可
自行消退，发生原因除过敏外，可能为细胞因子释放导致毛细血管内
皮脆性增加，伴或不伴有血小板减少，需结合多项指标综合评判。药
物过敏的原因可能来自CAR-T 生产过程中的体外培养试剂成分、病
毒载体杂质、CAR-T 前未恢复的炎性背景导致的T 细胞活化等。
本研究期间对于CAR-T 相关过敏反应的管理措施主要包括：入
组时排除有超敏或过敏反应的患者，在CART 细胞制造过程中严格控
制程序和试剂，预防性使用抗过敏药物(如苯海拉明或异丙嗪等)、

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CAR-T 细胞回输后14d 内密切监测患者生命体征及症状。
9. CAR-T 细胞异常增殖
CAR-T 细胞回输28d 内，监测外周血CAR-T 细胞体内扩增，前
1 周内每2~3 天采集1 次血样此后每周采集1 次。具体时间点为：输
注后第2 天、第5 天、第7 天、第10 或14 天、第21 天、第28 天。
CAR-T 细胞异常增殖诊断标准为：外周血白细胞计数>10×109/L;
白细胞中淋巴细胞百分比≥70%；CAR-T 细胞绝对计数>600 个/μl。
当考虑患者出现CAR-T 细胞异常增殖时，予以糖皮质激素和其
他免疫抑制剂(例如抗胸腺细胞球蛋白或抗CD52 抗体)。病情严重的
患者可联合使用2 种或2 种以上免疫抑制剂。
八、研究的质量控制与质量保证
研究者将负责遵照纳入排除标准筛选受试者，在CRF 中记录研
究数据，并将研究数据输入电子数据库中。同时，严格按照时间节点，
保持与受试的密切联系。避免入选不合格的研究对象、研究的受试者
自动退出、受试者根本没有接受治疗等现象的发生。由专人独立进行
研究监测、数据管理、安全监测和统计分析。一旦完成质量保证程序，
数据库将被锁定。
九、统计学处理
所有统计分析都不考虑受试者依从性差、中途退出或失访等情况。
由于本研究样本量较小，所有数据均以个体数值呈现。研究将采用描
述性统计方法报告基线期和随访期的特定参数，统计分析和数据展示
使用SPSS 27.0 和GraphPad Prism9.0 版本完成。

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基线特征按个体ID 逐例列出：包括年龄、性别、病理分型、基
线尿蛋白、抗PLA2R 抗体水平等。
连续变量的变化如实验室指标，按照受试者个体ID 记录个体随
访数值表格，和/或绘制多时间点折线图（时间轴图谱[从输注日至D+n
天]）。分类变量，按照个体状态标注（例：CR/PR/NR）。安全性事
件按个体列出毒性类型、分级、发生时间、持续时间、干预措施、转
归等。
因样本量仅5 例，所有发现均为描述性，不代表总体推断。
十、临床研究的伦理学
临床研究将遵循世界医学大会《赫尔辛基宣言》等相关规定。在
研究开始之前，由伦理委员会批准该试验方案后方可实施临床研究。
每一位受试者入选本研究前，研究者有责任向受试者或其法定代理人
完整、全面地介绍本研究的目的、程序和可能的受益及风险，并签署
书面知情同意书，应让受试者了解他们有权随时退出本研究，知情同
意书应作为临床研究文件保留备查。研究过程中将保护受试者的个人
隐私与数据机密性。
十一、研究进度
2025 年08 月01 日- 2025 年10 月31 日：前期准备，研究方案设
计，召开研究者会议，伦理委员会审核、试验注册。
2025 年11 月01 日- 2026 年03 月31 日：试验启动，患者入组随
访，监察员访视，数据收集、血液标本、药物不良事件的管理。
2026 年04 月01 日- 2028 年7 月31 日：数据汇总，资料保存，统计

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分析处理，撰写并发表论文，报告结果。
十二、参考文献
[1]
DANTAS M, SILVA L B B, PONTES B T M, et al. Membranous nephropathy [J]. Jornal
brasileiro de nefrologia, 2023, 45(2): 229-43.
[2]
KERI K C, BLUMENTHAL S, KULKARNI V, et al. Primary membranous nephropathy:
comprehensive review and historical perspective [J]. Postgrad Med J, 2019, 95(1119): 23-31.
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版本号：
V3.0
版本日期：2025 年10 月10 日
第43 页共44 页
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