The Contribution of the Combination of Transthoracic and Transcranial Ultrasonography to the Titration of Positive End-expiratory Pressure in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome and Acute Brain Injury
Phase: NA
Conditions: Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Brain Injury
Sponsor: Theodoros Schizodimos

COVER PAGE 
 
Official Title: 
The contribution of the combination of transthoracic and transcranial ultrasonography 
to the titration of positive end­expiratory pressure in patients with acute respiratory 
distress syndrome and acute brain injury 
Brief Title: 
The contribution of transthoracic and transcranial ultrasonography to the titration of 
PEEP in patients with ARDS and ABI 
Sponsor/Responsible Party: 
George Papanikolaou General Hospital of Thessaloniki  
Principal Investigator: 
Theodoros Schizodimos, MD, 2nd Intensive Care Unit, George Papanikolaou General 
Hospital of Thessaloniki, Greece 
Supervising Professor: 
Georgia  Pitsiou,  PhD,  Respiratory  Failure  Clinic,  George  Papanikolaou  General 
Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Greece 
Co­Investigators: 
  Panagiotis  Ioannidis,  MSc,  2nd  Intensive  Care  Unit,  George  Papanikolaou 
General Hospital of Thessaloniki, Greece 
  Vasiliki Soulountsi, MD, 1st Intensive Care Unit, George Papanikolaou General 
Hospital of Thessaloniki, Greece 
NCT Number: 
Not yet assigned 
Protocol Version: 
Version 1.0 
Document Date: 
October 19, 2025 
Document Type: 
Study Protocol 
 
 
 

STUDY PROTOCOL 
 
Study Title 
The contribution of the combination of transthoracic and transcranial ultrasonography 
to the titration of positive end­expiratory pressure in patients with acute respiratory 
distress syndrome and acute brain injury 
 
Principal Investigator 
Theodoros Schizodimos, MD 
2nd Intensive Care Unit, George Papanikolaou General Hospital of Thessaloniki, Greece 
Supervising Professor 
Georgia Pitsiou, PhD 
Respiratory Failure Clinic, George Papanikolaou General Hospital, Aristotle University 
of Thessaloniki, Greece 
 
Background and Rationale 
Acute  brain  injury  (ABI)—including  traumatic  brain  injury  (TBI),  intracerebral 
hemorrhage  (ICH),  subarachnoid  hemorrhage  (SAH),  and  acute  ischemic  stroke 
(AIS)—primarily affects the central nervous system (CNS) but can also cause multi­
organ dysfunction. The lungs are particularly vulnerable due to CNS inflammation, 
elevated intracranial pressure (ICP), reduced consciousness, and hypothalamic injury, 
leading to complications such as pneumonia, atelectasis, neurogenic pulmonary edema, 
and acute respiratory distress syndrome (ARDS). ARDS occurs in up to 30% of TBI, 
38% of SAH, 28% of ICH, and 4% of AIS cases, and is associated with higher mortality 
and poor neurological outcomes. 
Positive end­expiratory pressure (PEEP) is a key component of mechanical ventilation 
(MV)  for  ARDS,  promoting  alveolar  recruitment  and  improving  oxygenation.  In 
moderate to severe ARDS, PEEP improves survival, but excessive levels can reduce 
venous  return,  decrease  cardiac  output,  and  cause  alveolar  overdistension  with 
hypercapnia. In ABI, these effects are particularly concerning, as high PEEP may raise 
ICP by increasing cerebral blood volume and reduce cerebral perfusion pressure (CPP), 
leading to ischemia. Consequently, most ABI patients receive PEEP ≤ 5 cmH₂O. 
Determining optimal PEEP in ABI with ARDS remains challenging, as major ARDS 
trials excluded such patients. The ESICM consensus suggests applying similar PEEP 
levels as in non­ABI cases if ICP is PEEP­insensitive. Among proposed methods, lung 
ultrasound (LUS) offers a non­invasive, bedside approach for PEEP titration, though 
evidence in ABI remains limited. Transcranial Doppler (TCD) ultrasound can evaluate 

cerebral blood flow by measuring the Pulsatility Index (PI) and Diastolic Flow Velocity 
(FVd), providing real­time insight into cerebral hemodynamics. 
This study aims to assess the effect of four levels of PEEP (5, 8, 12 and 16 cmH2O) on 
LUS  scores,  respiratory  mechanics,  arterial  blood  gas  (ABG)  and  neuromonitoring 
parameters, in order to determine the optimal PEEP level. 
 
Objectives 
Primary Objective: 
To determine the difference between the optimal PEEP level identified by LUS (based 
on the lowest LUS score) and the safest PEEP level determined by TCD (based on PI 
and FVd measurements), and respiratory mechanics. 
Secondary Objective: 
To  evaluate  the  association  between  the  difference  in  PEEP  values  (optimal  for 
mechanical ventilation vs. safe for cerebral protection) and patient outcomes, including: 
  Duration of mechanical ventilation 
  ICU length of stay 
  ICU mortality 
  Hospital mortality 
 
Study Design 
  Type: Prospective, interventional, single­arm study 
  Setting: 2nd Intensive Care Unit, George Papanikolaou General Hospital of 
Thessaloniki, Greece 
  Duration: Approximately 24 months (including data analysis) 
  Sample  size:  Estimated  number  of  participants  ~30,  determined  based  on 
feasibility and expected admissions 
Each patient will undergo a stepwise increase in PEEP levels from 5 → 8 → 12 → 
16 cmH₂O. At each PEEP level, the following will be performed: 
  Lung ultrasound (LUS) to assess lung aeration and calculate LUS score 
  Transcranial Doppler to measure PI and FVd 
  Measurement  of  ICP,  brain  tissue  O2  partial pressure (PbtO₂), and MV 
parameters 
  Arterial blood gas (ABG) analysis 20 minutes after each PEEP change 
 
Study Population 
Adult patients (≥18 years old) admitted to the ICU with severe ABI who develop ARDS 
within the first 10 days of ICU stay. 

 
Eligibility Criteria 
Inclusion Criteria: 
  Age ≥ 18 years 
  Severe  acute  brain  injury  (e.g.,  traumatic  brain  injury,  subarachnoid 
hemorrhage, intracerebral hemorrhage, acute ischemic stroke) 
  Development of ARDS (according to Berlin criteria) within the first 10 days of 
ICU admission 
Exclusion Criteria: 
  Severe chronic brain diseases 
  Brain tumor or CNS infection 
  Severe chronic pulmonary or cardiovascular disease 
  Severe coagulopathy 
  Undergoing decompressive craniectomy 
  Lack of invasive neuromonitoring 
  Withdrawal of life­sustaining treatment 
  Poor acoustic window in ultrasound 
 
Intervention Description 
A stepwise PEEP titration will be performed at four predefined levels (5, 8, 12, 16 
cmH₂O). At each level: 
  LUS will be performed to assess lung aeration and calculate the LUS score. 
  Transcranial Doppler will be used to determine PI and FVd. 
  ICP, PbtO₂, and MV parameters (driving pressure, plateau pressure, static 
respiratory system compliance) will be recorded. 
  ABG samples will be taken 20 minutes after each PEEP change. 
ICP will be continuously monitored via an intraparenchymal catheter to ensure normal 
ICP  and  adequate  CPP.  If  ICP  exceeds  22  mmHg  despite  osmotic  therapy,  the 
procedure  will  be  immediately  discontinued.  During  these  maneuvers,  CPP  will  be 
maintained above 60–70 mmHg by increasing mean arterial pressure (MAP) through 
titration of vasopressor therapy. 
 
Outcome Measures 
Primary Outcome: 
  Difference between optimal PEEP (based on LUS) and safe PEEP (based on 
TCD and respiratory mechanics) 
Secondary Outcomes: 

  Correlation between PEEP difference and patient outcomes (duration of MV, 
ICU length of stay, ICU/hospital mortality) 
 
Data Collection and Analysis 
All variables will be recorded in standardized data collection forms. 
In our statistical analysis, we will present continuous numerical variables with means 
and  standard  deviations  (SD)  or  medians  and  interquartile  range  (IQR)  based  on 
normality. 
Association of continuous variables for different PEEP levels will be evaluated with 
repeated measures ANOVA or Friedman test if normality assumption is not met. 
We will compare categorical variables with chi­squared or Fisher’s exact test according 
to population characteristics. We will investigate associations of continuous variables 
with Student’s t test or Mann­Whitney U test according to normality of distributions. 
A p­value <0.05 will be considered statistically significant. 
 
Ethical Considerations 
The study will be conducted in accordance with the Declaration of Helsinki and Good 
Clinical Practice (GCP) guidelines. 
Approval will be obtained from the Ethics Committee of the Aristotle University of 
Thessaloniki. 
Written informed consent will be provided by the patient’s legal representative prior to 
inclusion. 
 
Timeline 
Phase 
     Duration          Activities 
Study preparation       1 month 
        Ethics approval 
Patient enrollment      21 months         Data collection 
Data analysis 
     2 months          Statistical analysis and reporting 
 
Investigators 
  Principal  Investigator:  Theodoros  Schizodimos,  2nd  Intensive  Care  Unit, 
George Papanikolaou General Hospital of Thessaloniki, Greece 
  Supervising  Professor:  Georgia Pitsiou, Respiratory Failure Clinic, George 
Papanikolaou General Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Greece 
 

Funding 
This  is  an  investigator­initiated  study  with  institutional  support  from  George 
Papanikolaou General Hospital of Thessaloniki. 
No external commercial funding is involved. 
 
References 
1.  Oddo  M,  Citerio  G.  ARDS  in  the  brain­injured patient: what’s different? 
Intensive Care Med. 2016;42(5):790–3.  
2.  Della Torre V, Badenes R, Corradi F, Racca F, Lavinio A, Matta B, et al. Acute 
respiratory distress syndrome in traumatic brain injury: How do we manage it? 
J Thorac Dis. 2017;9(12):5368–81. 
3.  McGuire  G,  Crossley  D,  Richards  J,  Wong  D.  Effects  of  varying  levels  of 
positive end­expiratory pressure on intracranial pressure and cerebral perfusion 
pressure. Vol. 25, Critical Care Medicine. 1997. p. 1059–62. 
4.  Caricato A, Conti G, Della Corte F, Mancino A, Santilli F, Sandroni C, et al. 
Effects of PEEP on the intracranial system of patients with head  injury and 
subarachnoid hemorrhage: The role of respiratory system compliance. J Trauma 
­ Inj Infect Crit Care. 2005;58(3):571–6. 
5.  Mascia  L,  Grasso  S,  Fiore  T,  Bruno  F,  Berardino  M,  Ducati  A.  Cerebro­
pulmonary  interactions during the application of  low  levels of positive end­
expiratory pressure. Intensive Care Med. 2005;31(3):373–9. 
6.  Corradi F, Brusasco C, Pelosi P. Chest ultrasound in acute respiratory distress 
syndrome. Curr Opin Crit Care. 2014;20(1):98–103. 
7.  Bouhemad B, Brisson H, Le­Guen M, Arbelot C, Lu Q, Rouby JJ. Bedside 
ultrasound  assessment  of  positive  end­expiratory  pressure­induced  lung 
recruitment. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(3):341–7. 
8.  Bouzat P, Oddo M, Payen JF. Transcranial doppler after traumatic brain injury: 
Is there a role? Curr Opin Crit Care. 2014;20(2):153–60. 
9.  Bellner  J,  Romner  B,  Reinstrup  P,  Kristiansson  KA,  Ryding  E,  Brandt  L. 
Transcranial  Doppler  sonography  pulsatility  index  (PI)  reflects  intracranial 
pressure (ICP). Surg Neurol. 2004;62(1):45–51. 
10. Corradi  F,  Robba  C,  Tavazzi  G,  Via  G.  Combined  lung  and  brain 
ultrasonography for an individualized “brain­protective ventilation strategy” in 
neurocritical care patients with challenging ventilation needs. Crit Ultrasound 
J. 2018;10(1).