A Randomized, Multicenter, Open-Label Cross-Over Study to Evaluate Participant and Healthcare Professional Reported Preference for Subcutaneous Atezolizumab Compared With Intravenous Atezolizumab Formulation in Participants With Non-Small Cell Lung Cancer
Phase: PHASE2
Conditions: Non-small Cell Lung Cancer
Sponsor: Hoffmann-La Roche

Offi ci al Titl e:  
A R a n d o mi z e d, M ulti c e nt er,  O p e n -L a b el  Cr o s s -O v er St u d y to 
E v al u at e  P arti ci p a nt a n d H e alt h c ar e  Pr of e s si o n al R e p ort e d 
Pr ef er e n c e for  S u b c ut a n e o u s At e z oli z u m a b C o m p ar e d  wit h 
I ntr a v e n o u s At e z oli z u m a b F or m ul ati o n in P arti ci p a nt s w it h N o n- Sm all  
C ell L u n g C a n c er  
N C T N u m b er:  
N C T 0 5 1 7 1 7 7 7  
D o c u m e nt  D at e :
 Pr ot o c ol  V er si o n 4: 2 7 - F eb r u ar y- 2 02 4 

C O N FI D E N TI A L  
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.   H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e 's l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.  
At e z oli z u m a b — F.  H of f m a n n-L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P R O T O C O L  
TI T L E:  
A R A N D O MI Z E D, M U L TI C E N T E R, O P E N -L A B E L 
C R O S S -O V E R S T U D Y T O E V A L U A T E P A R TI CI P A N T  
A N D H E A L T H C A R E P R O F E S SI O N A L R E P O R T E D 
P R E F E R E N C E F O R  S U B C U T A N E O U S 
A T E Z O LI Z U M A B C O M P A R E D WI T H I N T R A V E N O U S 
A T E Z O LI Z U M A B F O R M U L A TI O N I N P A R TI CI P A N T S  
WI T H N O N – S M A L L C E L L L U N G C A N C E R  
P R O T O C O L N U M B E R:  
M O 4 3 5 7 6  
S T U D Y N A M E  
I M s ci n 0 0 2 
V E R SI O N N U M B E R:  
4  
T E S T P R O D U C T:  
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7)  
S T U D Y P H A S E  
P h a s e II  
R E G U L A T O R Y A G E N C Y 
I D E N TI FI E R N U M B E R S: 
I N D N u m b er:  I N D 1 4 0 1 0 0 
E u dr a C T N u m b er:  2 0 2 1 -0 0 4 0 6 7 -2 8  
E U Tri al N u m b er:  N ot a p pli c a bl e  
P S  I D:  N ot a p pli c a bl e 
N C T N u m b er:  N C T 0 5 1 7 1 7 7 7  
S P O N S O R ' S N A M E A N D 
L E G A L R E GI S T E R E D 
A D D R E S S : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Gr e n z a c h er str a s s e 1 2 4
4 0 7 0 B a s el, S wit z erl a n d
A P P R O V A L:  
S e e el e ctr o ni c si g n at ur e a n d d at e st a m p o n t h e fi n al
p a g e of t hi s d o c u m e nt.

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P R O T O C O L HI S T O R Y  
 
Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
4  
S e e el e ctr o ni c  si g n at ur e a n d  d at e st a m p 
o n t h e fi n al p a g e  of t hi s d o c u m e nt . 
3  
7 M ar c h 2 0 2 3  
2  
2 8 F e br u ar y 2 0 2 2  
1  
1 6 A u g u st 2 0 2 1  
 

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 4 : 
R A TI O N A L E  
Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 h a s b e e n a m e n d e d t o i n cl u d e u p d at e s f oll o wi n g t h e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e, V er si o n 2 0 , r el e a s e, a n d t o cl arif y s e v er al a s p e ct s of t h e st u d y.   
S u b st a nti v e c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e 
s u m m ari z e d b el o w.  
 
T h e a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n str e a mli n e d b y r e m o vi n g 
st a n d ar d of c ar e i nf or m ati o n a n d r e str u ct ur e d, f or c o n si st e n c y wit h r e g ul at or y 
g ui d eli n e s a n d i n d u str y st a n d ar d s ( A p p e n di x 9 ). 
 
T h e a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n u p d at e d t o ali g n wit h t h e 
a t e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, V er si o n 2 0 ( A p p e n di x 9 ). 
 
T h e li st of a p pr o v e d i n di c ati o n s f or at e z oli z u m a b h a s b e e n u p d at e d t o i n cl u d e 
al v e ol ar s oft p art s ar c o m a ( S e cti o n 1. 4 ). 
 
T h e s af et y f oll o w -u p d ur ati o n w a s cl arif i e d t o i n cl u d e s af et y f oll o w-u p  e v er y 9 0 d a y s 
u ntil t h e e n d of t h e tri al ( S e cti o n 3. 1. 1 a n d A p p e n di x 1).  
 
It h a s b e e n m a d e e x pli cit t h at e x p e dit e d s af et y r e p ort s ar e n otifi e d t o E u dr a Vi gil a n c e 
( S e cti o n 5. 7).  
 
T e xt i n S e cti o n 4. 3. 4 h a s b e e n m o difi e d t o ali g n wit h u p d at e s t o t h e R o c h e Gl o b al 
P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s.  
 
P er s o n al i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n (i. e., n a m e a n d t el e p h o n e n u m b er) f or t h e M e di c al 
M o nit or s h a s b e e n r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol (fr o nt m att er a n d S e cti o n 5. 4. 1).  
M e di c al M o nit or c o nt a ct i nf or m ati o n i n S e cti o n 5. 4. 1 h a s b e e n r e pl a c e d wit h a 
s e nt e n c e i n di c ati n g t h at t hi s i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d s e p ar at el y t o sit e s.  
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y .  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A C C E P T A N C E F O R M  .................................................................. 1 0  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 1  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 2 5  
1. 1  
B a c k gr o u n d o n N o n – S m all C ell L u n g C a n c er .......................... 2 5  
1. 2  
A dj u v a nt Tr e at m e nt O pti o n s f or P ati e nt s wit h S ur gi c all y 
R e s e ct e d N S C L C  .................................................................... 2 5  
1. 3  
Fir st -Li n e Tr e at m e nt f or L o c all y  A d v a n c e d a n d M et a st ati c 
N o n – S m all C ell L u n g C a n c er  ................................................... 2 7  
1. 4  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  .................................................. 2 8  
1. 4. 1  
N o n cli ni c al St u di e s wit h S u b c ut a n e o u sl y I nj e ct e d 
At e z oli z u m a b  ........................................................................... 2 9  
1. 4. 2  
St u d y G O 2 9 5 2 7 (I M p o w er 0 1 0)  ................................................ 2 9  
1. 4. 3  
St u d y G O 2 9 4 3 1 (I M p o w er 1 1 0)  ................................................ 2 9  
1. 4. 4  
St u d y B P 4 0 6 5 7 (I M s ci n 0 0 1)  .................................................... 3 0  
1. 5  
B a c k gr o u n d o n R e c o m bi n a nt H u m a n H y al ur o ni d a s e 
(r H u P H 2 0)................................................................................ 3 2  
1. 6  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt  ........................ 3 3  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  ................................................. 3 6  
2. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  .................................................................... 3 6  
2. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  .............................................................. 3 6  
2. 3  
S af et y O bj e cti v e s  ..................................................................... 3 7  
2. 4  
E x pl or at or y P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y 
O bj e cti v e s  ................................................................................ 3 7  
2. 5  
H e alt h St at u s Utilit y O bj e cti v e  .................................................. 3 7  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 3 8  
3. 1  
D e s cri pti o n of t h e St u d y  ........................................................... 3 8  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n ........................................................ 3 8  
3. 2  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  ........................................... 4 0  
3. 3  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 4 1  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  ...................... 4 1  
3. 3. 2  
R ati o n al e f or P arti ci p a nt P o p ul ati o n  ......................................... 4 2  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
3. 3. 3  
R ati o n al e f or R a n d o mi z ati o n Str atifi c ati o n F a ct or s  .................. 4 2  
3. 3. 4  
R ati o n al e f or R a n d o mi z e d Cr o s s -O v er D e si g n  ........................ 4 2  
3. 3. 5  
R ati o n al e f or Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  .......................... 4 3  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 4 3  
4. 1  
P arti ci p a nt s  .............................................................................. 4 3  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a ...................................................................... 4 4  
4. 1. 1. 1  
All P arti ci p a nt s  ......................................................................... 4 4  
4. 1. 1. 2  
P arti ci p a nt s wit h E arl y -st a g e N S C L C  ...................................... 4 5  
4. 1. 1. 3  
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C  ........................................... 4 6  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 4 7  
4. 1. 2. 1  
All P arti ci p a nt s  ......................................................................... 4 7  
4. 1. 2. 2  
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C  ........................................... 5 1  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g  ....................... 5 2  
4. 2. 1  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  ............................................................. 5 2  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt t o t h e 
St u d y D e si g n  ........................................................................... 5 2  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n a n d P a c k a gi n g  .......................... 5 2  
4. 3. 1. 1  
At e z oli z u m a b S C  ..................................................................... 5 2  
4. 3. 1. 2  
At e z oli z u m a b I V  ....................................................................... 5 2  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .... 5 2  
4. 3. 2. 1  
At e z oli z u m a b S C  ..................................................................... 5 3  
4. 3. 2. 2  
At e z oli z u m a b I V  ....................................................................... 5 4  
4. 3. 3  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d 
A c c o u nt a bilit y  ........................................................................... 5 5  
4. 3. 4  
C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s  ......... 5 5  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y  .............................................................. 5 6  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  ................................................................... 5 6  
4. 4. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y  ................................................................. 5 7  
4. 4. 2. 1  
C orti c o st er oi d s, I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d 
T N F - I n hi bit or s ....................................................................... 5 7  
4. 4. 2. 2  
H er b al T h er a pi e s  ..................................................................... 5 8  
4. 4. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y  .................................................................. 5 8  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 5 8  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d Pr e s cr e e ni n g/ S cr e e ni n g L o g .... 5 9  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c D at a  ......................................... 5 9  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  ............................................................. 5 9  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 6 0  
4. 5. 5  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  ........................................... 6 0  
4. 5. 5. 1  
R a di o gr a p hi c A s s e s s m e nt s  ..................................................... 6 0  
4. 5. 6  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  ............ 6 1  
4. 5. 7  
El e ctr o c ar di o gr a m s  .................................................................. 6 3  
4. 5. 8  
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  ............................................... 6 3  
4. 5. 8. 1  
D at a C oll e cti o n M et h o d s f or Cli ni c al O ut c o m e 
A s s e s s m e nt s  ........................................................................... 6 4  
4. 5. 8. 2  
D e s cri pti o n of Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt I n str u m e nt s  ....... 6 5  
4. 6  
Tr e at m e nt, P arti ci p a nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  .......... 6 6  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  ............................................. 6 6  
4. 6. 2  
P arti ci p a nt Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y  .............................. 6 7  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  .............................................................. 6 7  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................................................................. 6 8  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 6 8  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 6 8  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ........................................ 6 9  
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h r H u P H 2 0  .............................................. 6 9  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .......................................... 6 9  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 6 9  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  .................................................................................. 7 0  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 7 1  
5. 2. 4  
S el e ct e d A d v er s e E v e nt s  ......................................................... 7 1  
5. 3  
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................... 7 2  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  .............................................. 7 2  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ......................................... 7 2  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ............................. 7 2  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ............................ 7 3  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  .............................. 7 4  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s, I nj e cti o n -R el at e d R e a cti o n s, 
a n d C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  ............................................ 7 4  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................... 7 5  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ............. 7 5  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  .................................. 7 6  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................... 7 6  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ..................................................... 7 7  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  ................................................ 7 7  
5. 3. 5. 8  
D e at h s  ..................................................................................... 7 8  
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  ................................................ 7 8  
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of N S C L C  ................................ 7 8  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  ............................ 7 9  
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or  ................. 7 9  
5. 3. 5. 1 3  
P arti ci p a nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  ........................................ 8 0  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................... 8 0  
5. 4. 1  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  ............... 8 1  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  .......................................... 8 1  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ............. 8 1  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ................. 8 2  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  ................................ 8 2  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P arti ci p a nt s  ........................................ 8 2  
5. 4. 3. 2  
A b orti o n s .................................................................................. 8 3  
5. 4. 3. 3  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ........................................ 8 3  
5. 5  
F oll o w -U p of P arti ci p a nt s aft er A d v er s e  E v e nt s  ....................... 8 3  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ............................................................. 8 3  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  .................................................................. 8 3  
5. 6  
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g P eri o d  ...................................................................... 8 4  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s  ............... 8 4  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ......... 8 5  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ................................................. 8 5  
6. 2  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y  .............................................. 8 5  
6. 3  
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s  ...... 8 5  
6. 4  
Pri m ar y E n d p oi nt A n al y sI s  ....................................................... 8 6  
6. 5  
S e c o n d ar y E n d p oi nt A n al y s e s  ................................................. 8 6  
6. 5. 1  
S af et y A n al y s e s  ....................................................................... 8 6  
6. 6  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ....................................................... 8 7  
6. 7  
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s ........................................................ 8 7  
6. 8  
I nt eri m A n al y s e s ...................................................................... 8 8  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ................................. 8 8  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ........................................................... 8 8  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ................................................. 8 9  
7. 3  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................... 8 9  
7. 4  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  ................................................ 8 9  
7. 5  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................... 9 0  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ...................................................... 9 0  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  .................................. 9 0  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................... 9 0  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  ...................... 9 2  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 9 2  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ................................................................. 9 3  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ....................................................................... 9 3  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  .............................................................. 9 3  
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  .................................................................. 9 3  
9. 3  
M a n a g e m e nt of St u d y Q u alit y  .................................................. 9 4  
9. 4  
Sit e I n s p e cti o n s  ....................................................................... 9 4  
9. 5  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ........................................................... 9 4  
9. 6  
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e S e cr et s  .......... 9 4  
9. 7  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ............................................................. 9 5  
1 0.  
R E F E R E N C E S .............................................................................. 9 6  
 

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e 1  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b  S C 
I nj e cti o n s ..................................................................................... 5 4  
T a bl e 2  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b I V 
I nf u si o n s...................................................................................... 5 4  
T a bl e 3  
Ti mi n g f or Vit al Si g n M e a s ur e m e nt s f or Fir st a n d 
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  ................................................................. 6 0  
T a bl e 4  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E  ............................................... 7 3  
T a bl e 5  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  ....................................................... 7 4  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
St u d y S c h e m a  ............................................................................. 3 8  
 
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x 1  
 S c h e d ul e of A cti viti e s  ............................................................... 1 0 2  
A p p e n di x  2  
 S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y  S a m pl e s  ... 1 0 8  
A p p e n di x  3  
 P K a n d A D A S a m pli n g I n str u cti o n s f or I n v e sti g at or s  ............... 1 0 9  
A p p e n di x  4  
 P arti ci p a nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  ................................ 1 1 0  
A p p e n di x  5  
 H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p o rt e d O ut c o m e M e a s ur e s ........... 1 1 8  
A p p e n di x  6  
 E ur o Q ol E Q -5 D -5 L  ................................................................... 1 3 1  
A p p e n di x  7  
 Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  . 1 3 3  
A p p e n di x  8  
 A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  .......................................................... 1 3 4  
A p p e n di x  9  
 Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d  G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
At e z oli z u m a b  ............................................................................ 1 3 5  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
TI T L E:  
A R A N D O MI Z E D, M U L TI C E N T E R, O P E N -L A B E L 
C R O S S -O V E R S T U D Y T O E V A L U A T E 
P A R TI CI P A N T  A N D H E A L T H C A R E 
P R O F E S SI O N A L R E P O R T E D P R E F E R E N C E F O R 
S U B C U T A N E O U S A T E Z O LI Z U M A B C O M P A R E D 
WI T H I N T R A V E N O U S A T E Z O LI Z U M A B 
F O R M U L A TI O N I N P A R TI CI P A N T S WI T H 
N O N S M A L L C E L L L U N G C A N C E R  
P R O T O C O L N U M B E R:  M O 4 3 5 7 6  
S T U D Y N A M E  
I M s ci n 0 0 2 
V E R SI O N N U M B E R:  
4  
T E S T P R O D U C T:  
At e z oli z u m a b  ( R O 5 5 4 1 2 6 7) 
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or's N a m e  ( pri nt) 
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or's Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m a s i n str u ct e d b y y o ur l o c al st u d y m o nit or.  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
TI T L E:  
A R A N D O MI Z E D, M U L TI C E N T E R, O P E N -L A B E L C R O S S -O V E R 
S T U D Y T O E V A L U A T E P A R TI CI P A N T  A N D H E A L T H C A R E 
P R O F E S SI O N A L R E P O R T E D P R E F E R E N C E F O R 
S U B C U T A N E O U S A T E Z O LI Z U M A B C O M P A R E D WI T H 
I N T R A V E N O U S A T E Z O LI Z U M A B F O R M U L A TI O N I N 
P A R TI CI P A N T S WI T H N O N – S M A L L C E L L L U N G C A N C E R  
P R O T O C O L N U M B E R:  M O 4 3 5 7 6  
S T U D Y N A M E  
I M s ci n 0 0 2 
V E R SI O N N U M B E R:  
4  
T E S T P R O D U C T:  
At e z oli z u m a b  ( R O 5 5 4 1 2 6 7) 
S T U D Y P H A S E:  
P h a s e  II 
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y I D E N TI FI E R 
N U M B E R S:  
I N D N u m b er:  I N D 1 4 0 1 0 0 
E u dr a C T N u m b er:  2 0 2 1 -0 0 4 0 6 7 -2 8  
E U Tri al N u m b er:  N ot a p pli c a bl e  
P S  I D:  N ot a p pli c a bl e 
N C T N u m b er:  N C T 0 5 1 7 1 7 7 7  
I N DI C A TI O N: 
N o n s m all c ell l u n g c a n c er  
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y will e v al u at e p arti ci p a nt -r e p ort e d pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C or at e z oli z u m a b I V 
i n p arti ci p a nt s wit h n o n – s m all c ell l u n g c a n c er (N S C L C ).  T h e st u d y will al s o e v al u at e 
p arti ci p a nt -r e p ort e d s ati sf a cti o n wit h at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b I V; H e alt h c ar e 
Pr of e s si o n al (H C P )-r e p ort e d p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d c o n v e ni e n c e of at e z oli z u m a b 
S C a n d at e z oli z u m a b I V; p arti ci p a nt -r e p ort e d h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L); a s w ell a s 
t h e s af et y of e a c h st u d y a d mi ni str ati o n m o d alit y al o n e a n d aft er t h e tr a n siti o n fr o m on e m o d alit y 
t o t h e ot h er. 
P RI M A R Y O B J E C TI V E  
T h e pri m ar y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e p arti ci p a nt  pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C 
c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
Pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o pr ef err e d at e z ol i z u m a b S C t o at e z oli z u m a b I V, wit h 
tr e at m e nt pr ef er e n c e a s s e s s e d u si n g Q u e sti o n 1 of t h e P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e 
( P P Q) 
 
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S  
S e c o n d ar y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o:  
 
E v al u at e p arti ci p a nt -r e p ort e d s ati sf a cti o n wit h at e z oli z u m a b SC a n d at e z oli z u m a b I V 
a s s e s s e d u si n g Q u e sti o n 1 of t h e T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e –  
s u b c ut a n e o u s ( T A S Q -S C) a n d T A S Q –  i ntr a v e n o u s ( T A S Q-I V) 
 
E v al u at e p arti ci p a nt s ' c h oi c e of at e z oli z u m a b S C f or t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d 
b a s e d o n t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o s el e ct at e z oli z u m a b S C f or t hi s st u d y p eri o d  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
E v al u at e H C P p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d c o n v e ni e n c e f or a d mi ni str ati o n wit h 
at e z oli z u m a b S C a n d I V b a s e d o n H C P r e s p o n s e s t o t h e H e alt h c ar e Pr of e s si o n al 
Q u e sti o n n ai r e s ( H C P Q s), b y i n di vi d u al q u e sti o n 
 
E v al u at e H R Q o L wit h at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b I V b a s e d o n c h a n g e i n s y m pt o m s 
a n d f u n cti o n fr o m b a s eli n e a n d o v er ti m e a s a s s e s s e d b y E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or 
R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e C 3 0 ( E O R T C Q L Q -C 3 0) 
s c or e s, a n d m e a n a n d m e a n c h a n g e s fr o m b a s eli n e s c or e i n H R Q o L b y c y cl e a s a s s e s s e d 
b y t h e Gl o b al H e alt h St at u s/ Q u alit y of Lif e ( G H S/ Q o L) s c al e (it e m s 2 9 a n d 3 0) of t h e 
E O R T C Q L Q -C 3 0  
 
M o nit or t h e o n g oi n g cli ni c al b e n efit of  at e z oli z u m a b a s m e a s ur e d b y t h e p er c e nt a g e of 
p arti ci p a nt s wit h c o nti n ui n g cli ni c al b e n efit aft er 1 6 c y cl e s of at e z oli z u m a b , a s a s s e s s e d b y 
t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d of c ar e 
 
S A F E T Y O B J E C TI V E S  
T h er e ar e t w o s af et y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y.  T h e fir st i s t o e v al u at e t h e o v er all s af et y a n d 
t ol er a bilit y of at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b I V b a s e d o n t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
 
I n ci d e n c e, s e v erit y, a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o 
N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N CI) C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, V er si o n 
5. 0 ( C T C A E v 5. 0)  
 
T h e s e c o n d s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y of s wit c hi n g fr o m 
at e z oli z u m a b S C t o at e z oli z u m a b I V a n d fr o m at e z oli z u m a b I V t o at e z oli z u m a b S C b a s e d o n:  
 
I n ci d e n c e, s e v erit y, a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o 
N CI C T C A E v 5. 0  d uri n g t h e st u d y Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d b y tr e at m e nt ar m  
 
E X P L O R A T O R Y P H A R M A C O KI N E TI C A N D I M M U N O G E NI CI T Y O B J E C TI V E S  
T h e e x pl or at or y p h ar m a c o ki n eti c  ( P K) o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o c h ar a ct eri z e t h e e x p o s ur e of 
at e z oli z u m a b w h e n gi v e n i ntr a v e n o u sl y or s u b c ut a n e o u sl y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt:  
 
S er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g S C a n d I V a d mi ni str ati o n  
 
T h e e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
at e z oli z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s : 
 
Pr e v al e n c e of a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s ) t o at e z oli z u m a b at b a s eli n e ( b a s eli n e 
pr e v al e n c e) a n d i n ci d e n c e of A D A s t o at e z oli z u m a b aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
(p o st -b a s eli n e i n ci d e n c e) 
 
E v al u ati o n of s af et y a n d P K e n d p oi nt s b y at e z oli z u m a b A D A st at u s  
 
H E A L T H S T A T U S U TI LI T Y O B J E C TI V E  
T h e e x pl or at or y h e alt h st at u s utilit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e h e alt h st at u s utilit y 
s c or e s of p arti ci p a nt s tr e at e d wit h at e z oli z u m a b S C c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V o n t h e 
b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e o v er ti m e i n E ur o Q ol E Q -5 D -5 L i n d e x -b a s e d a n d vi s u al a n al o g u e 
s c al e ( V A S) s c or e s  
 
S T U D Y D E S I G N 
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y  
O V E R VI E W O F S T U D Y D E SI G N  
T hi s i s a P h a s e II, r a n d o mi z e d, m ulti -c e nt er, m ulti n ati o n al, o p e n -l a b el, cr o s s-o v er st u d y i n a d ult 
p arti ci p a nt s wit h P D -L 1 -p o siti v e  N S C L C.  T w o p o p ul ati o n s will b e i n cl u d e d:  p arti ci p a nt s wit h 
r e s e ct e d St a g e II, III A, a n d s el e ct e d III B ( e arl y-st a g e) N S C L C w h o h a v e c o m pl et e d a dj u v a nt 
pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y  wit h o ut e vi d e n c e of di s e a s e r el a p s e /r e c urr e n c e, a n d 
c h e m ot h er a p y -n ai v e p art i ci p a nts wit h St a g e I V N S C L C.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T h e st u d y will e v al u at e p arti ci p a nt - a n d H C P -r e p ort e d pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C 
c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V.  A n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n i s pr o vi d e d i n Fi g ur e 1.  T h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 1.  
FI G U R E  1  
S T U D Y S C H E M A  
 
e N S C L C   e arl y n o n – s m all c ell l u n g c a n c er; I V   i ntr a v e n o u s; P D-L 1   pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1; 
Q 3 W
  e v er y 3 w e e k s; R   r a n d o mi z ati o n; S C  s u b c ut a n e o u s; T C   t u m or c ell s; T P S  t u m or pr o p orti o n 
s c or e.  
( 1) Hi st ol o gi c al or c yt ol o gi c al di a g n o si s p er UI C C/ A J C C st a gi n g s y st e m, 8t h E d.  
( 2) P D-L 1 p o siti v e  d efi n e d a s mi ni m u m T C  1 % b y V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y or T P S  1 % b y 
D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y p erf or m e d b y a l o c al or c e ntr al l a b or at or y.  
( 3) P D-L 1 hi g h d efi n e d a s mi ni m u m T C  5 0 % b y V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y, mi ni m u m T P S 
 5 0 % b y D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y, or T C 3 or I C 3 b y V E N T A N A P D -L 1 ( S P 1 4 2) I H C a s s a y, 
p erf or m e d b y a l o c al  or c e ntr al l a b or at or y.  
( 4) Str atifi c ati o n:  di s e a s e st a g e a n d t y p e of s ur g er y.  
 
P arti ci p a nt s w h o s e t u m or s h a v e a n E G F R m ut ati o n or A L K r e arr a n g e m e nt will b e e x cl u d e d 
fr o m e nr ol m e nt.  P arti ci p a nt s wit h t u m or s of n o n -s q u a m o u s hi st ol o g y wit h u n k n o w n E G F R or 
A L K m ut ati o n al st at u s will b e r e q uir e d t o b e t e st e d at pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g  c e ntr all y if t h e 
l o c al t e st c a n n ot b e d o n e or d o e s n ot m e et t h e r e q uir e d crit eri a. 
Eli gi bilit y will b e a s s e s s e d wit hi n a 2 8 -d a y s cr e e ni n g p eri o d.  A pr e -s cr e e ni n g p eri o d will b e 
a v ail a bl e f or t h o s e p arti ci p a nt s w h o n e e d t o a s s e s s t h e ir eli gi bilit y i n t er m s of P D-L 1  e x pr e s si o n , 
E G F R m ut ati o n , or A L K r e arr a n g e m e nt.  P arti ci p a nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or 
p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y ( s cr e e n f ail ur e) m a y q u alif y f or t w o r e -s cr e e ni n g o p p ort u niti e s (f or a 
t ot al of t hr e e s cr e e ni n g s p er p arti ci p a nt ) at t h e i n v e sti g at or's di s cr eti o n, pr o vi d e d all i niti al a n d 
s u b s e q u e nt s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 5 6 d a y s pri or t o D a y 1.  R e -s cr e e n e d 
p arti ci p a nt s m u st m e et all eli gi bilit y crit eri a a n d r e -si g n t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m pri or  t o 
r e-s cr e e ni n g.  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a r e c or d of r e a s o n s f or s cr e e n f ail ur e. 
P arti ci p a nt s m u st h a v e P D -L 1 -p o siti v e  or hi g h  N S C L C t o b e e nr oll e d i n t h e st u d y.   P arti ci p a nt s 
t h at d o n ot h a v e pri or P D-L 1 t e sti n g will b e pr o s p e cti v el y t e st e d f or P D -L 1 e x pr e s si o n b y c e ntr al 
t e sti n g at pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g. 
P arti ci p a nt s will u n d er g o a t u m or a s s e s s m e nt at b a s eli n e t o c o nfir m eli gi bilit y crit eri a.  
S u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d a s p er l o c al st a n d ar d of c ar e.  
P A R TI CI P A N T S W I T H E A R L Y -S T A G E N S C L C  
Eli gi bl e p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e N S C L C will h a v e h a d a c o m pl et e r e s e cti o n of N S C L C a n d 
m u st b e a d e q u at el y r e c o v er e d fr o m s ur g er y  a n d a dj u v a nt c h e m ot h er a p y .  Pri or t o tr e at m e nt 
wit h a dj u v a nt at e z oli z u m a b, all p arti ci p a nt s s h o ul d h a v e  r e c ei v e d u p t o f o ur c y cl e s of a dj u v a nt 
pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y , wit h n o e vi d e n c e of di s e a s e r el a p s e/r e c urr e n c e. 
C H E M O T H E R A P Y -N A IV E P A R TI CI P A N T S W I T H S T A G E I V N S C L C 
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C will b e eli gi bl e t o j oi n t h e st u d y if t h e y h a v e n ot r e c ei v e d pri or 
c h e m ot h er a p y f or a d v a n c e d N S C L C a n d s ati sf y t h e eli gi bilit y crit eri a.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
S T U D Y T R E A T M E N T P E RI O D  
D uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d, p arti ci p a nt s will b e r a n d o ml y all o c at e d i n a 1: 1 r ati o t o 
tr e at m e nt Ar m A ( at e z oli z u m a b S C f oll o w e d b y at e z oli z u m a b I V) or tr e at m e nt Ar m B 
( at e z oli z u m a b I V f oll o w e d b y at e z oli z u m a b S C).  P arti ci p a nt s will b e str atifi e d a c c or di n g t o 
di s e a s e st a g e (II, III, or I V) a n d t y p e of s ur g er y ( n o s ur g er y, p n e u m o n e ct o m y, a n d a n y ot h er 
l u n g s ur g er y). 
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e.  P arti ci p a nt s will r e c ei v e 
at e z oli z u m a b a c c or di n g t o t h eir a s si g n e d r o ut e of a d mi ni str ati o n (i. e., S C or I V) f or t h e fir st t hr e e 
tr e at m e nt c y cl e s.  At C y cl e 4, p arti ci p a nt s will cr o s s -o v er a n d r e c ei v e at e z oli z u m a b 
a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e alt er n ati v e r o ut e of a d mi ni str ati o n f or C y cl e s 4 – 6.  T hi s p eri o d of 
3 + 3 c y cl e s i n b ot h tr e at m e nt ar m s c o n stit ut e s t h e st u d y Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d.  
Aft er C y cl e 6, p arti ci p a nt s will s el e ct h o w t h e y w o ul d li k e at e z oli z u m a b t o b e a d mi ni st er e d ( S C 
or I V) f or t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d.  T h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d will c o nti n u e 
u ntil  C y cl e 1 6 f or p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e N S C L C or  u ntil  l o s s of cli ni c al b e n efit, a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d of c ar e, f or p ati e nt s  wit h a d v a n c e d 
N S C L C . 
P arti ci p a nt s will u n d er g o a n E n d of Tr e at m e nt Vi sit wit hi n 3 0 d a y s aft er c o m pl eti n g st u d y 
tr e at m e nt a n d will e nt er t h e s af et y f oll o w -u p p eri o d.  S afet y f oll o w -u p s h o ul d o c c ur 
a p pr o xi m atel y 9 0 d a ys aft er t he l ast d ose of st u d y tre at me nt. T h ere aft er, p arti ci p a nts will be 
c o nt a cte d f or s ur vi v al st at us a n d t o c ollect d et ails of ne w a nti -c a n cer t h er a p y, if a n y.  
P arti ci p a nt  pr ef er e n c e will b e a s s e s s e d b a s e d o n t h e P P Q ( a d mi ni st er e d f oll o wi n g tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n o n D a y 1, C y cl e 6 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d).  Tr e at m e nt s ati sf a cti o n 
will b e a s s e s s e d b a s e d o n t h e T A S Q ( a d mi ni st er e d f oll o wi n g tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n D a y 1 
of C y cl e s 3 a n d 6 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d).  H e alt h c ar e pr of e s si o n a l s will r e c or d 
t h eir p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d c o n v e ni e n c e of tr e at m e nt a d mi ni str ati o n c o m pl eti n g 
t h e H C P Q s.  P er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e will b e c a pt ur e d d uri n g t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er 
P eri o d a n d p er c e pti o n of c o n v e ni e n c e will b e c a pt ur e d a ft er a d mi ni str ati o n of e a c h p arti ci p a nt 's 
tr e at m e nt C y cl e 6.  H e alt h -r el at e d q u alit y of lif e will b e a s s e s s e d u si n g t h e E O R T C Q L Q-C 3 0 
c o m pl et e d d uri n g t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d ( at C y cl e 1, C y cl e 3, a n d C y cl e 6), d uri n g 
t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d ( at C y cl e 7, C y cl e 1 0, C y cl e 1 3, a n d C y cl e 1 6), a n d at t h e 
e n d of st u d y tr e at m e nt vi sit.  H e alt h utiliti e s will b e c oll e ct e d u si n g t h e E Q -5 D -5 L q u e sti o n n air e 
at t h e s a m e ti m e p oi nt s a s t h e E O R T C Q L Q -C 3 0.  
P arti ci p a nt s will b e a s s e s s e d f or s af et y b y r e g u l ar e v al u ati o n of a d v er s e e v e nt s, vit al si g n s, a n d 
r o uti n e cli ni c al l a b or at or y t e st s ( h e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y), a n d b y p h y si c al e x a mi n ati o n s.  
A d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 5. 0.  
U p t o o n e -t hir d of t h e st u d y p o p ul ati o n will co m pri s e c h e m ot h er a p y -n aï v e p arti ci p a nt s wit h 
St a g e I V N S C L C; t hi s pr o p orti o n m a y b e i n cr e a s e d if s uffi ci e nt p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e 
N S C L C ar e n ot r e cr uit e d.  P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n will 
n ot b e r e pl a c e d , wit h t h e e x c e pti o n of p ati e nt s w h o wit h dr a w c o n s e nt pri or t o r e c ei vi n g t h e fir st 
d o s e . 
N U M B E R O F P A R TI CI P A N T S  
A p pr o xi m at el y 1 7 5  p arti ci p a nt s fr o m a p pr o xi m at el y 4 0 – 5 0 st u d y sit e s w orl d wi d e will b e 
r a n d o mi z e d i n t h e st u d y. 
T A R G E T P O P U L A TI O N  
I n cl u si o n Crit eri a  
P arti ci p a nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
All p arti ci p a nt s  
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A g e  1 8 y e ar s at ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol  
 
E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0 or 1  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n, a s d efi n e d b el o w:  
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 
<  1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt  p eri o d a n d f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
at e z oli z u m a b.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, h a s n ot 
r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (≥ 1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o 
i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n me n o p a u s e), a n d i s n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y 
(i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( e. g., M üll eri a n a g e n e si s).  P er t hi s d efi niti o n, a w o m a n 
wit h a t u b al li g ati o n i s c o n s i d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  T h e d efi niti o n of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or 
r e g ul ati o n s. 
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of <  1 % p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m a l e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, 
h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pref err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p arti ci p a nt .  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s 
or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n 
a b o ut t h e r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.  
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d -or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y r e s ult s 
o bt ai n e d wit hi n 1 4  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt:  
 
A N C ≥ 1. 5  1 0 9 / L (≥ 1 5 0 0/ µ L) wit h o ut gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or 
s u p p ort  
 
L y m p h o c yt e c o u nt ≥ 0. 5  1 0 9 / L (≥ 5 0 0/ µ L)  
 
Pl at el et c o u nt ≥ 1 0 0  1 0 9 / L (≥ 1 0 0, 0 0 0/  µ L) wit h o ut tr a n sf u si o n  
 
H e m o gl o bi n ≥ 9 0 g/ L ( ≥ 9 g/ d L)  
P arti ci p a nt s m a y b e tr a n sf u s e d t o m e et t hi s crit eri o n.  
 
A S T, A L T, a n d A L P ≤ 2. 5  u p p er li mit of n or m al ( U L N), wit h t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n s:  
P arti ci p a nt s wit h d o c u m e nt e d li v er m et a st a s e s:  A S T a n d A L T ≤ 5  U L N  
P arti ci p a nt s w it h d o c u m e nt e d li v er or b o n e m et a st a s e s:  A L P ≤ 5  U L N  
 
T ot al bilir u bi n ≤ 1. 5  U L N wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  
P arti ci p a nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e:  t ot al bilir u bi n ≤ 3  U L N  
 
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e ≥ 4 5 m L/ mi n ( c al c ul at e d t hr o u g h u s e of t h e C o c k cr oft -G a ult 
f or m ul a) 
 
Al b u mi n ≥ 2 5 g/ L ( ≥ 2. 5 g/ d L)  
 
F or p arti ci p a nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I N R a n d a P T T ≤ 1. 5  
U L N  
 
F or p arti ci p a nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  st a bl e a nti c o a g u l a nt r e gi m e n 
 
I nt a ct n or m al s ki n wit h o ut p ot e nti all y o b s c uri n g t att o o s, pi g m e nt ati o n, or l e si o n s i n t h e ar e a 
f or i nt e n d e d i nj e cti o n 
 
N e g ati v e HI V t e st at s cr e e ni n g, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  p arti ci p a nt s wit h a p o siti v e 
HI V t e st at s cr e e ni n g ar e eli gi bl e pr o vi d e d t h e y ar e st a bl e o n a nti -r etr o vir al t h er a p y, h a v e a 
C D 4 c o u nt ≥ 2 0 0/ µ L, a n d h a v e a n u n d et e ct a bl e vir al l o a d  
 
N e g ati v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g  
 
P o siti v e h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y ( H B s A b) t e st at s cr e e ni n g, or n e g ati v e H B s A b at 
s cr e e ni n g a c c o m p a ni e d b y eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
N e g ati v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y ( H B c A b)  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
P o siti v e t ot al H B c A b t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e ( p er l o c al l a b or at or y d efi niti o n) 
h e p atiti s B vir u s ( H B V) D N A t e st  
T h e H B V D N A t e st m u st b e p erf o r m e d f or p arti ci p a nt s w h o h a v e a n e g ati v e 
H B s A g t e st, a n e g ati v e H B s A b t e st, a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st.  
 
N e g ati v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, or p o siti v e H C V a nti b o d y t e st 
f oll o w e d b y a n e g ati v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g 
T h e H C V R N A t e st m u st b e p erf or m e d f or p arti ci p a nt s w h o h a v e a p o siti v e H C V 
a nti b o d y t e st.  
 
If a p ort f or I V d eli v er y i s pr e s e nt, a c c e pt a n c e t o r e c ei v e at e z oli z u m a b I V, a n d a n y ot h er I V 
m e di c ati o n w hi c h m a y b e r e q uir e d, t hr o u g h a p eri p h er al li n e  
 
P arti ci p a n ts wit h E arl y -st a g e N S C L C  
 
P arti ci p a nt s m u st h a v e a c o m pl et e r e s e cti o n of a hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d  
St a g e II , III A, a n d s el e ct e d III B (e arl y -st a g e ) N S C L C ( p er t h e UI C C/ A J C C st a gi n g s y st e m, 
8t h e diti o n; Bri erl e y et al. 2 0 1 7 ) 
A c c e pt e d t y p e s of r e s e cti o n i n cl u d e a n y of t h e f oll o wi n g:  l o b e ct o m y, sl e e v e 
l o b e ct o m y, bil o b e ct o m y, or p n e u m o n e ct o m y. 
R e s e cti o n b y s e g m e nt e ct o m y or w e d g e r e s e cti o n i s n ot all o w e d.  
If m e di a sti n o s c o p y w a s n ot p erf or m e d pr e o p er ati v el y, it i s e x p e ct e d t h at, at a 
mi ni m u m, m e di a sti n al l y m p h n o d e s y st e m ati c s a m pli n g will h a v e o c c urr e d.  S y st e m ati c 
s a m pli n g i s d efi n e d a s r e m o v al of at l e a st o n e r e pr e s e nt ati v e l y m p h n o d e at s p e cifi e d 
l e v el s.  F or a ri g ht t h or a c ot o m y, s a m pli n g i s r e q uir e d at l e v el s 4 a n d 7 a n d f or a l eft 
t h or a c ot om y, l e v el s 5 a n d/ or 6 a n d 7.  L e v el s 1 0 a n d 1 1 ar e r e q uir e d irr e s p e cti v e of 
t u m or l at er alit y.  E n d o br o n c hi al ultr a s o u n d -g ui d e d tr a n s br o n c hi al n e e dl e a s pir ati o n 
( E B U S-T B N A) i s a n a c c e pt e d s a m pli n g m et h o d . 
 
P D -L 1 e x pr e s si o n T C  1 % ( V E N T A N A P D -L 1 [S P 2 6 3 ] I H C a s s a y) or T P S  1 % ( D a k o 
P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y), a s d o c u m e nt e d t hr o u g h l o c al or c e ntr al t e sti n g of a 
r e pr e s e nt ati v e t u m or ti s s u e s p e ci m e n 
P arti ci p a nt s m a y b e e nr oll e d b a s e d o n l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n, if  t h e 
crit eri a o utli n e d b el o w ar e m et.  If t h e p arti ci p a nt  d o e s n ot h a v e l o c al d o c u m e nt ati o n of 
P D -L 1 e x pr e s si o n or l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n d o e s n ot m e et t h e 
d efi n e d crit eri a, c e ntr al P D -L 1 t e sti n g i s r e q uir e d a s o utli n e d b el o w.  
L o c al P D -L 1 t e sti n g:  D o c u m e nt ati o n of k n o w n P D -L 1 st at u s, a s d et er mi n e d b y t h e 
V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y or t h e D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y i s 
r e q uir e d.  T h e P D -L 1 a s s a y m u st b e a H e alt h A ut h orit y a p pr o v e d t e st (i. e. , a d h eri n g t o 
l o c al dr u g/ d evi c e r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d p er m a n uf a ct ur er 's r e c o m m e n d ati o n s 
a n d r e q uir e m e nt s.  
C e ntr al P D -L 1 t e sti n g:  W h e n c e ntr al t e sti n g i s r e q uir e d, a f or m ali n -fi x e d, p ar affi n-
e m b e d d e d ( F F P E) t u m or s p e ci m e n ( ar c hi v al or fr e s h ) i n a p ar affi n bl o c k ( pr ef err e d) or 
at l e a st 5 s eri al sli d e s c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al s e cti o n s m u st b e 
s u b mitt e d al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort pri or t o st u d y e nr oll m e nt.  
 
P arti ci p a nt s m u st h a v e c o m pl et e d a dj u v a nt c h e m ot h er a p y  at l e a st 4 w e e k s a n d u p t o 1 2 
w e e k s pr i or t o r a n d o mi z ati o n a n d m u st b e a d e q u at el y r e c o v er e d fr o m c h e m ot h er a p y .  
F or  p ati e nt s i n t h e a dj u v a nt s etti n g, n e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y or c h e m or a di ot h er a p y i s 
a c c e pt a bl e pr o vi d e d t h at p ati e nt s al s o r e c ei v e d a dj u v a nt c h e m ot h er a p y a s p er pr ot o c ol' s 
r e q uir em e nt.  
 
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C  
 
Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d, St a g e I V n o n -s q u a m o u s or s q u a m o u s N S C L C ( p er 
t h e UI C C/ A J C C st a gi n g s y st e m, 8t h e diti o n; Bri erl e y et al. 2 0 1 7 ) 
P arti ci p a nt s wit h t u m or s of mi x e d hi st ol o g y m u st b e cl a s sifi e d a s n o n -s q u a m o u s or 
s q u a m o u s b a s e d o n t h e  m aj or hi st ol o gi c al c o m p o n e nt.  
 
Lif e e x p e ct a n c y  1 8 w e e k s  i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
P D -L 1 e x pr e s si o n T C  5 0 % ( V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y) or T P S  5 0 % ( D a k o 
P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y), or T C 3 or I C 3 ( V E N T A N A P D -L 1 ( S P 1 4 2) I H C a s s a y), 
a s d o c u m e nt e d t hr o u g h l o c al or c e ntr al t e sti n g of a r e pr e s e nt ati v e t u m or  ti s s u e s p e ci m e n. 
P arti ci p a nt s m a y b e e nr oll e d b a s e d o n l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n, if t h e 
crit eri a o utli n e d b el o w ar e m et.   If t h e p arti ci p a nt  d o e s n ot h a v e l o c al d o c u m e nt ati o n of 
P D -L 1 e x pr e s si o n or l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n d o e s n ot m e et t h e 
d efi n e d crit eri a, c e ntr al P D -L 1 t e sti n g i s r e q uir e d a s o utli n e d b el o w.  
L o c al P D -L 1 t e sti n g:  D o c u m e nt ati o n of k n o w n P D -L 1 st at u s a s d et er mi n e d b y t h e 
V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y, D a k o P D-L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y or 
V E N T A N A P D -L 1 ( S P 1 4 2) I H C a s s a y i s r e q uir e d.  T h e P D -L 1 a s s a y m u st b e a H e alt h 
A ut h orit y a p pr o v e d t e st (i. e. , a d h eri n g t o l o c al dr u g/ d e vi c e r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d 
p er m a n uf a ct ur er 's r e c o m m e n d ati o n s a n d r e q uir e m e nt s.  
C e ntr al P D -L 1 t e sti n g:  W h e n c e ntr al t e sti n g i s r e q uir e d, a f or m ali n -fi x e d, p ar affi n-
e m b e d d e d ( F F P E) t u m or s p e ci m e n ( ar c hi v al or fr e s h) i n a p ar affi n bl o c k ( pr ef err e d) or 
at l e a st 5 s eri al sli d e s c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al s e cti o n s m u st b e 
s u b mitt e d al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort pri or t o st u d y e nr oll m e nt.  
 
N o pri or s y st e mi c tr e at m e nt f or St a g e I V n o n -s q u a m o u s or s q u a m o u s N S C L C  
 
P arti ci p a nt s w h o h a v e r e c ei v e d pri or n e o -a dj u v a nt, a dj u v a nt c h e m ot h er a p y, r a di ot h er a p y, 
or c h e m or a di ot h er a p y wit h c ur ati v e i nt e nt f or n o n -m et a st ati c di s e a s e m u st h a v e 
e x p eri e n c e d a tr e at m e nt -fr e e i nt er v al of at l e a st 6 m o nt h s fr o m r a n d o mi z ati o n si n c e t h e l a st 
c h e m ot h er a p y, r a di ot h er a p y, or c h e m or a di ot h er a p y c y cl e.  
 
E x cl u si o n Cri t eri a 
P arti ci p a nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
All p arti ci p a nt s  
 
Hi st or y of m ali g n a n c y wit hi n 5 y e ar s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, wit h t h e e x c e pti o n 
of t h e c a n c er u n d er i n v e sti g ati o n i n t hi s st u d y a n d m ali g n a n ci e s wit h a n e gli gi bl e ri s k of 
m et a st a si s or d e at h ( e. g., 5 -y e ar O S r at e >  9 0 %), s u c h a s a d e q u at el y tr e at e d c ar ci n o m a i n 
sit u of t h e c er vi x, n o n -m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, l o c ali z e d pr o st at e c a n c er, d u ct al 
c ar ci n o m a i n sit u, or St a g e I ut eri n e c a n c er  
 
U n c o ntr oll e d t u m or -r el at e d p ai n 
P arti ci p a nt s r e q uiri n g p ai n m e di c ati o n m u st b e o n a st a bl e r e gi m e n at st u d y e ntr y.  
S y m pt o m ati c l e si o n s ( e. g., b o n e m et a st a s e s or m et a st a s e s c a u si n g n er v e 
i m pi n g e m e nt) a m e n a bl e t o p alli ati v e r a di ot h er a p y s h o ul d b e tr e at e d pri or t o e nr oll m e nt.  
P arti ci p a nt s s h o ul d b e r e c o v er e d fr o m t h e eff e ct s of r a di ati o n.  T h er e i s n o r e q uir e d 
mi ni m u m r e c o v er y p eri o d.  
A s y m pt o m ati c m et a st ati c l e si o n s t h at w o ul d li k el y c a u s e f u n cti o n al d efi cit s or 
i ntr a ct a bl e p ai n wit h f urt h er gr o wt h ( e. g., e pi d ur al m et a st a si s t h at i s n ot c urr e ntl y 
a s s o ci at e d wit h s pi n al c or d c o m pr e s si o n) s h o ul d b e c o n si d er e d f or l o c o -r e gi o n al 
t h er a p y, if a p pr o pri at e, pri or t o e nr oll m e nt. 
 
U n c o ntr oll e d pl e ur al eff u si o n, p eri c ar di al eff u si o n, or a s cit e s r e q uiri n g r e c urr e nt dr ai n a g e 
pr o c e d ur e s ( o n c e m o nt hl y or m or e fr e q u e ntl y)  
P arti ci p a nt s wit h i n d w elli n g c at h et er s ( e. g., Pl e ur X ) ar e all o w e d. 
 
P arti ci p a nt s k n o w n t o h a v e a s e n siti zi n g m ut ati o n i n t h e E G F R g e n e or a n A L K f u si o n 
o n c o g e n e  
P arti ci p a nt s wit h u n k n o w n E G F R or A L K m ut ati o n al st at u s w h o m a y h ar b or a 
s e n siti zi n g E G F R m ut ati o n (i. e ., p arti ci p a nt s wit h n o n -s q u a m o u s hi st ol o g y (i n cl u di n g 
t h o s e wit h a mi x e d hi st ol o g y t h at i n cl u d e s a n y n o n-s q u a m o u s c o m p o n e nt), a n d wit h o ut 
a n y ot h er k n o w n dri v er m ut ati o n) will b e r e q uir e d t o  b e t e st e d at 
pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g.  P arti ci p a nt s wit h t u m or s of s q u a m o u s hi st ol o g y w h o h a v e a n 
u n k n o w n E G F R or A L K m ut ati o n al st at u s will n ot b e r e q uir e d t o b e t e st e d at 
pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
E G F R a n d/ or A L K m a y b e a s s e s s e d l o c all y or at a c e ntr al l a b or at or y.  E G F R st at u s 
a s s e s s e d l o c all y m u st b e p erf or m e d o n ti s s u e u si n g a t e st t h at d et e ct s m ut ati o n s i n 
e x o n s 1 8 – 2 1.  T h e a s s a y s m u st b e a H e alt h A ut h orit y a p pr o v e d t e st (i. e. , a d h eri n g t o 
l o c al dr u g/ d e vi c e r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d p er m a n uf a ct ur er's r e c o m m e n d ati o n s 
a n d r e q uir e m e nt s.   If t h e a s s a y d o e s n ot m e et t h e crit eri a a b o v e, E G F R a n d/ or A L K 
m u st b e a s s e s s e d c e ntr all y.  If s a m pl e s ar e s u b mitt e d f or c e ntr al E G F R a n d/ or A L K 
t e sti n g, a d diti o n al sli d e s m u st b e pr o vi d e d ( s e e l a b or at or y m a n u al) al o n g wit h a n 
a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort pri or t o st u d y e nr oll m e nt . 
 
Hi st or y of l e pt o m e ni n g e al di s e a s e  
 
U n c o ntr oll e d or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a (i o ni z e d c al ci u m >  1. 5 m m ol/ L, 
c al ci u m >  1 2  m g/ d L, or c orr e ct e d c al ci u m gr e at er t h a n  U L N)  
 
A cti v e or hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e or i m m u n e d efi ci e n c y, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s, 
r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a nti-p h o s p h oli pi d a nti b o d y s y n dr o m e, 
gr a n ul o m at o si s  wit h p ol y a n giiti s , Sj ö gr e n s y n dr o m e, G uill ai n-B arr é s y n dr o m e, or m ulti pl e 
s cl er o si s, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
P arti ci p a nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m w h o ar e o n 
t h yr oi d-r e pl a c e m e nt h or m o n e ar e eli gi bl e f or t h e st u d y. 
P arti ci p a nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s uli n r e gi m e n ar e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P arti ci p a nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x c hr o ni c u s, or vitili g o wit h 
d er m at ol o gi c m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p arti ci p a nt s wit h p s ori a ti c art hriti s ar e e x cl u d e d) 
ar e eli gi bl e f or t h e st u d y pr o vi d e d all of f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
 
R a s h m u st c o v er <  1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a . 
 
Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d r e q uir e s o nl y l o w -p ot e n c y t o pi c al 
c orti c o st er oi d s . 
 
T h er e h a s b e e n n o  o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s of t h e u n d erl yi n g c o n diti o n 
r e q uiri n g p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n, m et h otr e x at e, r eti n oi d s, bi ol o gi c 
a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, or hi g h -p ot e n c y or or al c orti c o st er oi d s wit hi n t h e 
pr e vi o u s 1 2  m o nt h s . 
 
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s 
o blit er a n s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of a cti v e 
p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) s c a n  
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.  
 
A cti v e t u b er c ul o si s  
 
Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s II or gr e at er 
c ar di a c di s e a s e, m y o c ar di al i nf ar cti o n, or c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt) wit hi n 3 m o nt h s pri o r t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, u n st a bl e arr h yt h mi a, or u n st a bl e a n gi n a 
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e, ot h er t h a n f or di a g n o si s, wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e st u d y 
 
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e p n e u m o ni a, 
or a n y a cti v e i nf e cti o n t h at c o ul d i m p a ct p arti ci p a nt  s af et y  
 
Tr e at m e nt wi t h t h er a p e uti c or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
P arti ci p a nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct i nf e cti o n 
or c hr o ni c o b str u cti v e  p ul m o n ar y di s e a s e ( C O P D) e x a c er b ati o n) ar e eli gi b l e f or t h e 
st u d y.  
 
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n  
 
A n y ot h er di s e a s e, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct t h e 
i nt erpr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y r e n d er t h e p arti ci p a nt  at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt 
c o m pli c ati o n s  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g at e z oli z u m ab tr e at m e nt or 
wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b  
 
C urr e nt tr e at m e nt wit h a nti -vir al t h er a p y f or H B V  
 
Tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
Pri or tr e at m e nt wit h C D 1 3 7 a g o ni st s or i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e t h er a pi e s, i n cl u di n g 
a nti – P D -1 a n d a nti – P D -L 1 t h er a p e uti c a nti b o di e s  
P arti ci p a nt s w h o h a v e h a d pri or a nti – C T L A -4 tr e at m e nt m a y b e e nr oll e d, pr o vi d e d t h e 
f oll o wi n g r e q uir e m e nt s ar e m et: 
 
L a st d o s e of a nti – C T L A -4 at l e a st 6 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
N o hi st or y of s e v er e i m m u n e -m e di at e d a d v er s e eff e ct s fr o m a nti – C T L A -4 
( N CI C T C A E Gr a d e s 3 a n d 4)  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, i nt erf er o n 
a n d I L -2) wit hi n 4 w e e k s or 5 dr u g -eli mi n ati o n h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
Pri or tr e at m e nt wit h c a n c er v a c ci n e s i s all o w e d.  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
c orti c o st er oi d s, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d a nti -t u m or 
n e cr o si s f a ct or -α  [ T N F-α ] a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, or 
a nti ci p ati o n of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n d uri n g st u d y tr e at m e nt, 
wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
 
P arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n or a o n e -ti m e p ul s e d o s e of s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n 
( e. g., 4 8 h o ur s of c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y . 
 
P arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), i n h al e d or 
l o w-d o s e c orti c o st er oi d s f or C O P D or a st h m a, or l o w -d o s e c orti c o st er oi d s f or 
ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n al i n s uffi ci e n c y ar e eli gi bl e f or t h e st u d y.  
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o c hi m eri c or h u m a ni z e d a nti b o di e s or 
f u si o n pr ot ei n s 
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell pr o d u ct s or t o a n y c o m p o n e nt of t h e 
at e z oli z u m a b f or m ul ati o n  
 
Pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g, or i nt e nti o n of b e c o mi n g pr e g n a nt d uri n g st u d y tr e at m e nt or 
5  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult 
wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
K n o w n all er g y or h y p er s e n siti vit y t o h y al ur o ni d a s e, b e e or v e s pi d v e n o m, or a n y ot h er 
i n gr e di e nt i n t h e f or m ul ati o n of r H u P H 2 0 
 
P at h ol o g y ( e. g., l o w er e xtr e mit y e d e m a, c ell uliti s, l y m p h ati c di s or d er or pri or s ur g er y, 
pr e e xi sti n g p ai n s y n dr o m e, pr e vi o u s l y m p h n o d e di s s e cti o n, et c.) t h at c o ul d  i nt erf er e wit h 
a n y pr ot o c ol -s p e cifi e d o ut c o m e a s s e s s m e nt ( e. g., P K)  
 
S pi n al c or d c o m pr e s si o n n ot d efi niti v el y tr e at e d wit h s ur g er y a n d/ or r a di ati o n, or pr e vi o u sl y 
di a g n o s e d a n d tr e at e d s pi n al c or d c o m pr e s si o n wit h o ut e vi d e n c e t h at di s e a s e h a s b e e n 
cli ni c al l y st a bl e f or ≥ 2 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C  
 
S y m pt o m ati c, u ntr e at e d, or a cti v el y pr o gr e s si n g c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) m et a st a s e s  
A s y m pt o m ati c p arti ci p a nt s wit h tr e at e d C N S l e si o n s ar e eli gi bl e, pr o vi d e d t h at all of t h e 
f oll o wi n g crit eri a ar e m et: 
 
T h e p arti ci p a nt  h a s n o hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e or s pi n al c or d 
h e m orr h a g e.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
T h e p arti ci p a nt  h a s n ot u n d er g o n e st er e ot a cti c r a di ot h er a p y wit hi n 7  d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, w h ol e-br ai n r a di ot h er a p y w it hi n 1 4 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, or n e ur o s ur gi c al r e s e cti o n wit hi n 2 8 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt. 
 
T h e p arti ci p a nt  h a s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y f or C N S 
di s e a s e.  
 
If t h e p arti ci p a nt  i s r e c ei vin g a nti -c o n v ul s a nt t h er a p y, t h e d o s e i s c o n si d er e d st a bl e.  
 
M et a st a s e s ar e li mit e d t o t h e c er e b ell u m or t h e s u pr at e nt ori al r e gi o n (i. e.,  n o 
m et a st a s e s t o t h e mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, or s pi n al c or d).  
 
T h er e i s n o e vi d e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n b et w e e n c o m pl eti o n of C N S -dir e ct e d 
t h er a p y a n d i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt. 
A s y m pt o m ati c p arti ci p a nt s wit h C N S m et a st a s e s n e wl y d et e ct e d at s cr e e ni n g ar e 
eli gi bl e f or t h e st u d y aft er r e c ei vi n g r a di ot h er a p y a n d/ or s ur g er y, wit h n o n e e d t o r e p e at 
t h e s cr e eni n g br ai n s c a n.  
 
E N D O F S T U D Y  
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d t h e L a st P arti ci p a nt , L a st Vi sit ( L P L V) w hi c h i s e sti m at e d t o 
o c c ur o n e y e ar aft er t h e l a st p arti ci p a nt  i s r a n d o mi z e d or t h e d at e at w hi c h t h e l a st d at a p oi nt 
r e q uir e d f or t h e fi n al st ati sti c al a n al y si s or s af et y f oll o w-u p i s r e c ei v e d fr o m t h e l a st p arti ci p a nt , 
w hi c h e v er o c c ur s l at er.  
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e. 
L E N G T H O F S T U D Y  
T h e st u d y i s e sti m at e d t o l a st a p pr o xi m at el y 2 y e ar s.  
I N V E S TI G A TI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T S 
T E S T P R O D U C T (I N V E S TI G A TI O N A L D R U G)  
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) f or t hi s st u d y ar e at e z oli z u m a b S C a n d 
at e z oli z u m a b I V.  I M P s will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.   At e z oli z u m a b ( 1 8 7 5  m g) S C a n d 
at e z oli z u m a b ( 1 2 0 0  m g) I V will b e a d mi ni st er e d b y a h e alt h c ar e pr of e s si o n al i n a m o nit or e d 
s etti n g w h er e t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d 
m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  At e z oli z u m a b S C i nj e cti o n s will b e 
a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y i n t h e a nt eri or t hi g h r e gi o n.  
S T A TI S TI C A L M E T H O D S  
P RI M A R Y A N A L Y SI S  
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o e v al u at e p arti ci p a nt  pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C 
b a s e d o n t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s i n di c ati n g a n o v er all pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C 
c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V i n Q u e sti o n 1 of t h e P P Q.   Q u e sti o n 1 of t h e P P Q i s a s f oll o w s:  
"All t hi n g s c o n si d er e d, w hi c h r o ut e of a d mi ni str ati o n di d y o u pr ef er ?". 
A p oi nt e sti m at e wit h a s s o ci at e d 9 5 % CI f or t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o pr ef err e d 
at e z oli z u m a b S C will b e c al c ul at e d.  
T h e pri m ar y st u d y a n al y si s will t a k e pl a c e w h e n all st u d y p arti ci p a nt s h a v e c o m pl et e d t h eir l a st 
st u d y  tr e at m e nt a d mi ni str ati o n i n t h e Tr e at m e nt Cr o s s-o v er P eri o d.  S u m m ari e s of s e c o n d ar y 
st u d y e n d p oi nt s , i n cl u di n g P K a n d A D A m e a s ur e m e nt s, p arti ci p a nt-r e p ort e d T A S Q a n d E O R T C 
Q L Q -C 3 0 r e s p o n s e s, s el e cti o n of tr e at m e nt a d mi ni str ati o n m et h o d f or t h e Tr e at m e nt 
C o nti n u ati o n P eri o d, H C P r e p ort e d H C P Q r e s p o n s e s, a n d s af et y e n d p oi nt s, u p t o D a y 1, 
C y cl e  7  will b e i n cl u d e d i n t h e pri m ar y a n al y si s .  T h e fi n al st u d y a n al y si s t h at i n cl u d e s all 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n cl u di n g all q u e sti o n n air e s, P K, A D A, a n d s af et y e n d p oi nt s will b e 
c o n d u ct e d aft er t h e e n d of t h e st u d y  (i. e., w h e n all p ati e nt s h a v e r e c ei v e d 1 6 c y cl e s of 
at e z oli z u m a b or di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt) . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T h e pri m ar y st u d y o bj e cti v e i s t o e sti m at e t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o e x pr e s s a 
pr e f er e n c e f or at e z oli z u m a b S C c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V.  
T h e pl a n n e d t ot al s a m pl e si z e of 1 7 5  p arti ci p a nt s i s b a s e d o n a n a s s u m e d r at e of 7 0 % of 
p arti ci p a nt s pr ef erri n g at e z oli z u m a b S C c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V.   T o a c hi e v e a di st a n c e 
of a p pr o xi m at el y ± 8 % fr o m t h e e sti m at e d pr o p orti o n t o 9 5 % CI li mit s, a t ot al of 1 2 6 p arti ci p a nt s 
ar e n e e d e d f or t h e e v al u ati o n of pr ef er e n c e.  T h e fi n al t ar g et s a m pl e si z e w a s i n cr e a s e d t o 
a p pr o xi m at el y 1 7 5  p arti ci p a nt s t o all o w f or 2 8 % of t h e p arti ci p a nt s n ot pr o vi di n g  a n e v al u a bl e 
pr ef er e n c e a s s e s s m e nt.  
I N T E RI M A N A L Y S E S 
N o n e.  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
1 L  
fir st-li n e 
A D A  
a nti -dr u g a nti b o d y  
A L K  
a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e  
A L T  
al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e  
A L P  
al k ali n e p h o s p h at a s e  
A N C  
a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt  
a P T T  
a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e  
A S C O  
A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y  
A S T  
a s p art at e tr a n s a mi n a s e  
A U C  
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e  
BI D  
t wi c e a d a y 
B S C  
b e st s u p p orti v e c ar e  
B U N  
bl o o d ur e a nitr o g e n  
C C O D  
cli ni c al c ut -off d at e  
CI  
c o nfi d e n c e i nt er v al  
CI V I D  
Cli ni c al I n v e sti g ati o n I d e ntifi c ati o n N u m b er  
C N S  
c e ntr al n er v o u s s y st e m  
C O P D  
c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e  
C O VI D -1 9  
c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9  
C R O  
c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n  
C R S  
c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e 
C T  
c o m p ut e d t o m o gr a p h y  
C T L A -4  
c yt ot o xi c T -l y m p h o c yt e-a s s o ci at e d pr ot ei n 4  
D F S  
di s e a s e -fr e e s ur vi v al 
D O R  
d ur ati o n of r e s p o n s e  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
E C G  
el e ctr o c ar di o gr a m  
E C O G  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E G F R  
e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or  
E M A  
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y  
E O R T C  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er  
E S M O  
E ur o p e a n S o ci et y of M e di c al O n c ol o g y  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
F F P E  
f or m ali n-fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d  
G F R  
gl o m er ul ar filtr ati o n r at e  
G H S/ Q o L  
Gl o b al H e alt h St at u s/ Q u alit y of Lif e  
H B c A b  
h e p atiti s B c or e a nti b o d y  
H B s A b  
h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y  
H B s A g  
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n  
H B V/ H C V  
h e p atiti s B/ C vir u s  
H C P  
h e alt h c ar e pr of e s si o n al s  
H C P Q  
H e alt h c ar e Pr of e s si o n al Q u e sti o n n air e s  
H E R 2  
h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or 2  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H L H  
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s  
H R  
h a z ar d r ati o  
H R Q o L  
h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e 
H U S  
h e m ol yti c -ur e mi c s y n dr o m e  
I C 
t u m or-i nfiltr ati n g i m m u n e c ell 
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n 
I L 
i nt erl e u ki n 
I H C 
i m m u n o hi st o c h e mi str y 
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n) 
I N R 
I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R R 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
I T T 
i nt e nt-t o-tr e at 
I V 
i ntr a v e n o u s 
I x R S 
i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m  
L D H  
l a ct at e d e h y dr o g e n a s e 
L F T  
li v er f u n cti o n t e st 
L P L V  
l a st p arti ci p a nt , l a st vi sit 
M A S  
m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e  
M e d D R A  
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s  
mI T T  
m o difi e d i nt e nt -t o-tr e at 
N CI  C T C A E  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a 
f or A d v er s e E v e nt s 
N S C L C  
n o n – s m all c ell l u n g c a n c er  
O R R  
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
O S  
o v er all s ur vi v al  
P D -1  
pr o gr a m m e d c ell d e at h pr ot ei n 1  
P D -L 1  
pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1 
P F S  
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
p o p P K  
p o p ul ati o n P K  
P O  
b y m o ut h  
P P Q  
P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e  
P R O  
p arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e 
Q 3 W  
e v er y 3 w e e k s  
Q L Q -C 3 0  
Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e C 3 0  
R B C  
r e d bl o o d c ell  
R E CI S T  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s  
r H u P H 2 0 
r e c o m bi n a nt h u m a n h y al ur o ni d a s e e n z y m e 
S A R S -C o V -2  
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2  
S C  
s u b c ut a n e o u s  
SI T C  
S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y f or C a n c er  
T A S Q -S C  
T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e –  
s u b c ut a n e o u s  
T A S Q -I V 
T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e –  
i ntr a v e n o u s 
T C  
t u m or c ell 
T N F -  
t u m or n e cr o si s  f a ct or 
T P S  
t u m or pr o p orti o n s c or e 
UI C C/ A J C C  
I nt er n ati o n al U ni o n A g ai n st C a n c er / A m eri c a n J oi nt 
C o m mitt e e o n C a n c er  
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
V A S  
vi s u al a n al o g u e s c al e  
W B C  
w hit e bl o o d c ell  
 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
B A C K G R O U N D O N N O N – S M A L L C E L L L U N G C A N C E R  
L u n g c a n c er r e m ai n s t h e l e a di n g c a u s e of c a n c er d e at h s w orl d wi d e  wit h a n e sti m at e d 
1. 8 milli o n d e at h s a n d 2. 2 milli o n n e w c a s e s i n 2 0 2 0 ( S u n g et al. 2 0 1 2 ).  L u n g c a n c er i s 
t h e m o st c o m m o nl y di a g n o s e d c a n c er i n m e n a n d t hir d m o st c o m m o n c a n c er i n w o m e n, 
aft er br e a st a n d c ol or e ct al.  O v er all, l u n g c a n c er a c c o u nt s f or a p p r o xi m at el y o n e i n 1 0 
( 1 1. 4 %) c a n c er s di a g n o s e d a n d o n e i n 5 ( 1 8. 0 %) d e at h s (S u n g et al. 2 0 1 2 ). 
N o n – s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C) i s t h e pr e d o mi n a nt s u bt y p e of l u n g c a n c er, 
a c c o u nti n g f or a p pr o xi m at el y 8 5 % of all c a s e s ( H o wl a d er et al. 2 0 1 5 ).  N S C L C c a n b e 
di vi d e d i nt o t w o m aj or hi st ol o gi c t y p e s:  a d e n o c ar ci n o m a a n d s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a 
(Tr a vi s et al. 2 0 1 1 ).  A d e n o c ar ci n o m a hi st ol o g y a c c o u nt s f or m or e t h a n h alf of all 
N S C L C, w hil e s q u a m o u s c ell hi st ol o g y a c c o u nt s f or a p pr o xi m at el y 2 5 %  of N S C L C  
(L a n g er et al. 2 0 1 0 ).  T h e r e m ai ni n g c a s e s of N S C L C ar e r e pr e s e nt e d b y l ar g e c ell 
c ar ci n o m a, n e ur o e n d o cri n e t u m or s, s ar c o m at oi d c ar ci n o m a, a n d p o orl y diff er e nti at e d 
hi st ol o g y.  
I n it s e arl y st a g e s, N S C L C i s tr e at e d s ur gi c all y wit h c ur ati v e i nt e nt (D u m a et al . 2 0 1 9; 
P o st m u s et al. 2 0 1 7 ; N C C N 2 0 2 1 ).  L o b e ct o m y i s g e n er all y a c c e pt e d a s t h e o pti m al 
pr o c e d ur e.  N o n s ur gi c al p ati e nt s s h o ul d b e c o n si d er e d f or c o n v e nti o n al or st er e ot a cti c 
r a di ot h er a p y (D u m a et al. 2 0 1 9 ).  H o w e v er, m a n y p ati e nt s wit h r e s e ct e d e arl y -st a g e 
N S C L C ar e at ri s k of l u n g c a n c er r e c urr e n c e, e v e n aft er c o m pl et e r e s e cti o n, s u g g e sti n g 
t h at a pr o p orti o n of t h e s e p ati e nt s h a v e mi cr o m et a st ati c di s e a s e at t h e ti m e of s ur gi c al 
r e s e cti o n.  T h e 5-y e ar s ur vi v al r at e i n r e s e ct e d N S C L C p ati e nt s i s o v er 7 0 % i n S t a g e I 
p ati e nt s b ut o nl y 2 5 % i n S t a g e III A p ati e nt s (N a g a s a k a a n d G a d g e el 2 0 1 8 ). 
M or e t h a n h alf of t h e p ati e nt s wit h N S C L C ar e di a g n o s e d wit h di st a nt di s e a s e, w hi c h 
dir e ctl y c o ntri b ut e s t o p o or s ur vi v al pr o s p e ct s.   T h e o v er all 5 -y e ar s ur vi v al r at e f or 
a d v a n c e d di s e a s e i s 2 % 4 %, d e p e n di n g o n g e o gr a p hi c l o c ati o n ( C eti n et al. 2 0 1 1 ).  
P o or pr o g n o sti c f a ct or s f or s ur vi v al i n p ati e nt s wit h N S C L C i n cl u d e a d v a n c e d st a g e of 
di s e a s e at t h e ti m e of i niti al di a g n o si s, p o or p erf or m a n c e st at u s, a n d a hi st or y of 
u ni nt e nti o n al w ei g ht l o s s.   Tr e at m e nt of a d v a n c e d di s e a s e i n v ol v e s c h e m ot h er a p y, 
t ar g et e d t h er a p y, a n d i m m u n ot h er a p y.  P ati e nt s wit h a cti v ati n g m ut ati o n s i n e pi d er m al 
gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( E G F R), a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e ( A L K), a n d ot h er 
o n c o g e n e s c a n b e tr e at e d wit h t ar g et e d t h er a pi e s t h at c a n l e a d t o d ur a bl e r e s p o n s e s 
(Gi u sti ni et al. 2 0 2 0 ).  Pati e nt s wit h o ut s u c h m ut ati o n s  ar e t y pi c all y tr e at e d wit h 
pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y or c a n c er i m m u n ot h er a p y ( s e e S e cti o n 1. 3 ). 
1. 2  
A D J U V A N T T R E A T M E N T O P TI O N S F O R P A TI E N T S WI T H 
S U R GI C A L L Y R E S E C T E D N S C L C  
A dj u v a nt pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y i s t h e st a n d ar d of c ar e f or f ull y r e s e ct e d  
N S C L C; h o w e v er, t h e b e n efit s of a dj u v a nt c h e m ot h er a p y r e m ai n m o d e st.  T h e r ati o n al e 
f or a dj u v a nt c h e m ot h er a p y f or p ati e nt s wit h e arl y-st a g e l u n g c a n c er i s b a s e d o n t h e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
o b s er v ati o n s t h at di st a nt m et a st a s e s ar e t h e m o st c o m m o n sit e of f ail ur e aft er p ot e nti a ll y 
c ur ati v e s ur g er y  (D u m a et al. 2 0 1 9 ; P o st m u s et al. 2 0 1 7 ; N C C N 2 0 2 1 ). 
T h e L u n g A dj u v a nt Ci s pl ati n E v al u ati o n ( L A C E) r e p ort e d o n t h e r e s ult s of a p o ol e d 
a n al y si s of d at a fr o m s e v er al l ar g e st u di e s of ci s pl ati n -b a s e d a dj u v a nt c h e m ot h er a p y i n 
p ati e nt s wit h  N S C L C.  T h e p o ol e d a n al y si s of t h e s e d at a w a s u s e d t o i d e ntif y tr e at m e nt 
o pti o n s a s s o ci at e d wit h a hi g h er d e gr e e of b e n efit or gr o u p s of p ati e nt s b e n efiti n g m or e 
fr o m a dj u v a nt tr e at m e nt (Pi g n o n et al. 2 0 0 8 ).  Wit h a m e di a n f oll o w-u p ti m e of 5. 2 y e ar s, 
t h e o v er all h a z ar d r ati o ( H R) of d e at h w a s 0. 8 9 ( 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al [ CI ]: 0. 8 2, 0. 9 6; 
p   0. 0 0 5), c orr e s p o n di n g t o a 5 -y e ar a b s ol ut e b e n efit of 5. 4 % fr o m a dj u v a nt 
c h e m ot h er a p y.  F urt h er a n al y si s r e v e al e d n o h et er o g e n eit y of c h e m ot h er a p y eff e ct 
a m o n g st u di e s.  T h e b e n efit v ari e d wit h st a g e, wit h t h e str o n g e st eff e ct s e e n i n St a g e s II 
a n d III a n d a p ot e nti al d el et eri o u s eff e ct i n St a g e I A.  
Of n ot e, t h e eff e ct of c h e m ot h er a p y di d n ot v ar y si g nifi c a ntl y (t e st f or i nt er a cti o n, 
p   0 . 1 1) wit h t h e a s s o ci at e d dr u g s, i n cl u di n g vi n or el bi n e ( H R   0. 8 0; 9 5 % CI: 0. 7 0, 0. 9 1), 
et o p o si d e or vi n c a al k al oi d ( H R   0. 9 2; 9 5 % CI: 0. 8 0, 1. 0 7), or ot h er tr e at m e nt 
( H R  0. 9 7; 9 5 % CI: 0. 8 4, 1. 1 3).  I n a d diti o n, t h er e w a s n o c orr el ati o n b et w e e n 
c h e m ot h er a p y eff e ct a n d s e x, a g e,  hi st ol o g y, t y p e of s ur g er y, pl a n n e d r a di ot h er a p y, or 
pl a n n e d t ot al d o s e of ci s pl ati n.  
A m or e r e c e nt C o c hr a n e m et a -a n al y si s al s o d e m o n str at e d t h e b e n efit of a dj u v a nt 
c h e m ot h er a p y i n e arl y -st a g e N S C L C ( B ur d ett et al. 2 0 1 5 ).  A m o n g 8 4 4 7 p arti ci p a nt s 
fr o m 2 6 tri al s w h o w er e tr e at e d s ur gi c all y wit h o ut r a di ati o n, t h er e w a s cl e ar e vi d e n c e of 
a b e n efit of a d di n g c h e m ot h er a p y aft er s ur g er y wit h a H R of 0. 8 6 ( 9 5 % CI : 0. 8 1 , 0. 9 2, 
p  <  0. 0 0 0 1), wit h a n a b s ol ut e i n cr e a s e i n s ur vi v al of 4 % at 5 y e ar s.  
M ol e c ul arl y t ar g et e d t h er a pi e s ar e eff e cti v e tr e at m e nt s f or a pr o p orti o n of p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d N S C L C wit h t u m or s t h at e x pr e s s t ar g et a bl e m ut ati o n s i n pr ot ei n s  s u c h a s 
E G F R a n d A L K . 
T o d at e, t h e a nti -E G F R a g e nt s h a v e s h o w n i m pr o v e m e nt s o v er st a n d ar d c ar e f or 
p ati e nt s wit h  r e s e ct e d e arl y-st a g e N S C L C i n t er m s of di s e a s e -fr e e s ur vi v al ( D F S) 
(P e n n el l et al. 2 0 1 9 ; K ell y et al. 2 0 1 5 ; Z h o n g et al. 2 0 1 8 ; W u et al. 2 0 2 0 ).  R e g ar di n g 
A L K i n hi bit or s , tri al s ar e o n g oi n g, wit h i niti al r e s ult s p oi nti n g t o a cli ni c al b e n efit (T a m ur a 
et al. 2 0 1 7 ; T a b b o a n d N o v ell o. 2 0 1 9 ). 
M or e r e c e ntl y, at e z oli z u m a b h a s b e e n d e m o n str at e d t o b e effi c a ci o u s i n t h e a dj u v a nt 
s etti n g ( F eli p et al. 2 0 2 1), w hi c h h a s l e d t o it s a p pr o v al a s a dj u v a nt tr e at m e nt 
(s e e  S e cti o n  1. 4. 2  b el o w) . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
1. 3  
FI R S T -LI N E T R E A T M E N T F O R L O C A L L Y A D V A N C E D A N D 
M E T A S T A TI C N O N – S M A L L C E L L L U N G C A N C E R  
P ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d a d v a n c e d N S C L C t h at d o e s n ot h ar b or a n a cti v ati n g 
E G F R m ut ati o n or A L K g e n e r e arr a n g e m e nt h a v e b e e n t y pi c all y tr e at e d wit h 
pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y.   T h e st a n d ar d -of -c ar e c h e m ot h er a p y i n t h e fir st -li n e ( 1 L) 
s etti n g (S ai ni a n d T w el v e s 2 0 2 1 ) oft e n i n v ol v e s eit h er ci s pl ati n or c ar b o pl ati n a n d a 
t a x a n e or p e m etr e x e d, wit h or wit h o ut b e v a ci z u m a b f or n o n-s q u a m o u s N S C L C, a n d 
ci s pl ati n or c ar b o pl ati n a n d g e m cit a bi n e f or s q u a m o u s N S C L C.  H o w e v er, t h e b e n efit 
c o nf err e d b y pl ati n u m -b a s e d d o u bl et s a p p e ar s t o h a v e r e a c h e d a pl at e a u i n o bj e cti v e 
r e s p o n s e r at e ( O R R; a p pr o xi m at el y 1 5 %2 2 %) a n d m e di a n s ur vi v al ( 7 1 0 m o nt h s).  
T h e a d diti o n of b e v a ci z u m a b t o c ar b o pl ati n a n d p a clit a x el i n t h e tr e at m e nt of n o n -
s q u a m o u s N S C L C r e s ult e d i n a n i n cr e a s e i n r e s p o n s e r at e fr o m 1 5 % t o 3 5 % a n d a n 
i n cr e a s e i n m e dia n O S fr o m 1 0 1 2 m o nt h s.  
C h e m ot h er a p y -b a s e d r e gi m e n s ar e a s s o ci at e d wit h s u b st a nti al t o xi citi e s a n d ar e 
g e n er all y p o orl y t ol er at e d b y el d erl y p ati e nt s a n d b y p ati e nt s wit h p o or p erf or m a n c e 
st at u s.  T h er ef or e, n o v el t h er a pi e s t h at d eli v er a n i m pr o v e d t h er a p e uti c i n d e x ar e 
n e e d e d f or N S C L C.  P ur s ui n g p er s o n ali z e d c a n c er i m m u n ot h er a p y, s e v er al P h a s e III 
tri al s h a v e b e e n c o n d u ct e d t o i n v e sti g at e c h e m ot h er a p y-fr e e r e gi m e n s i n v ol vi n g 
pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1 (P D -L 1 ) / pr o gr a m m e d c ell d e at h pr ot ei n 1( P D -1 ) i n hi bit or s 
v er s u s st a n d ar d c yt ot o xi c c h e m ot h er a p y i n tr e at m e nt -n ai v e p ati e nt s wit h P D -L 1 p o siti v e 
N S C L C wit h o ut a n a cti v ati n g E G F R m ut ati o n or A L K g e n e r e arr a n g e m e nt.  T h e 
K E Y N O T E -0 2 4 st u d y d e m o n str at e d si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n s ur vi v al wit h 
p e m br oli z u m a b m o n o t h er a p y o v er st a n d ar d pl ati n u m-b a s e d d o u bl et s i n a d v a n c e d 
N S C L C wit h hi g h P D -L 1 e x pr e s si o n (t u m or pr o p orti o n s c or e [ T P S]  5 0 % a s s e s s e d 
u si n g t h e P D -L 1 i m m u n o hi st o c h e mi str y [I H C] 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y), wit h O S H R  0. 6 3 
( 9 5 % CI: 0. 4 4, 0. 9 1), p   0. 0 0 2, m e di a n O S 3 0. 0 v er s u s 1 4. 2 m o nt h s; a n d pr o gr e s si o n -
fr e e s ur vi v al (P F S ) H R  0. 5 0, p  0. 0 0 1, m e di a n P F S 1 0. 3 v er s u s 6. 0 m o nt h s ( R e c k et 
al. 2 0 1 6 , 2 0 1 9 ).  I n t h e K E Y N O T E-0 4 2 st u d y i n w hi c h p arti ci p a nt s wit h a T P S  1 % 
( d et er mi n e d u si n g t h e P D-L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y) w er e e nr oll e d, s ur vi v al 
o ut c o m e s of p e m br oli z u m a b c o m p ar e d wit h c h e m ot h er a p y d o u bl et s i n t h e t w o pri m ar y 
p arti ci p a nt  p o p ul ati o n s wit h a T P S  5 0 % a n d a T P S  1 % w er e O S H R  0. 6 9, p  
0. 0 0 0 3, m e di a n O S: 2 0. 0 v er s u s 1 2. 2 m o nt h s, a n d O S H R 0. 8 1, p  0. 0 0 1 8, m e di a n 
O S: 1 6. 7 v er s u s 1 2. 1 m o nt h s, r e s p e cti v el y.  H o w e v er, p arti ci p a nt s i n a pr e s p e cifi e d 
e x pl or at or y s u b gr o u p wit h T P S 1 % 4 9 % a p p e ar e d t o h a v e si mil ar O S i n t h e t w o ar m s:  
H R  0. 9 2, m e di a n O S 1 3. 4 v er s u s 1 2. 1 m o nt h s; 9 5 % CI: 0. 7 7 t o 1. 1 1 m o nt h s ( M o k et 
al. 2 0 1 9 ).  B a s e d o n r e s ult s fr o m t h e s e st u di e s, p e m br oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e 1 L 
tr e at m e nt of p ati e nt s wit h m et a st ati c N S C L C wit h o ut a n a cti v ati n g E G F R m ut ati o n or 
A L K g e n e r e arr a n g e m e nt, w h o s e t u m or s e x pr e s s P D -L 1 ( T P S  1 %) i n t h e U nit e d 
St at e s a n d i n p ati e nt s w h o s e t u m or s e x pr e s s hi g h P D -L 1 ( T P S  5 0 %) i n t h e E ur o p e a n 
U ni o n.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T ar g et e d t h er a pi e s, s u c h a s t h o s e t ar g eti n g E G F R a n d A L K m ut ati o n s, ar e a p pr o v e d 
a n d r e c o m m e n d e d a s 1 L tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h m et a st ati c N S C L C  (Y u a n et al. 
2 0 1 9 ).  I m pr o v e m e nt s i n D F S o v er st a n d ar d of c ar e h a v e b e e n d e m o n str at e d f or b ot h 
a nti -E G F R a g e nt s a n d A L K i n hi bit or s a s 1 L tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h m ut ati o n -p o siti v e 
a d v a n c e d N S C L C ( D o uill ar d et al. 2 0 1 4 ; S ori a et  al. 2 0 1 8 ; M ar k ó c z y et al. 2 0 1 8 ; 
S ol o m o n et al. 2 0 1 4 ; M o k et al. 2 0 2 0 ; S ori a et al. 2 0 1 7 ). 
R e c e ntl y, at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y h a s al s o d e m o n str at e d a st ati sti c all y si g nifi c a nt 
a n d cli ni c all y m e a ni n gf ul i m pr o v e m e nt i n O S c o m p ar e d wit h pl ati n u m -b a s e d d o u bl et  
c h e m ot h er a p y a s 1 L tr e at m e nt of m et a st ati c N S C L C t h at e x pr e s s e s hi g h P D -L 1 i n St u d y 
G O 2 9 4 3 1 (I M p o w er 1 1 0) ( s e e S e cti o n 1. 4. 3 ). 
O v er all, c h e m ot h er a p y -fr e e o pti o n s wit h 1 L  i m m u n ot h er a p y off er s p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d N S C L C e x pr e s si n g P D -L 1 si g nifi c a nt s ur vi v al b e n efit s a s w ell a s a m or e 
t ol er a bl e t o xi cit y pr ofil e.  D e s pit e i m pr o v e m e nt s a n d b e n efit s wit h P D -L 1/ P D -1 t ar g eti n g 
a g e nt s, n e arl y all p ati e nt s e x p eri e n c e di s e a s e pr o gr e s si o n.   C o n s e q u e ntl y, n e w 
m ol e c ul e s a n d c o m bi n ati o n s, i n cl u di n g n o v el i m m u n ot h er a p y c o m bi n ati o n s, ar e n e e d e d 
t o a d dr e s s t hi s u n m et m e di c al n e e d. 
1. 4  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O LI Z U M A B  
At e z oli z u m a b  i s a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s P D-L 1 a n d i n hi bit s 
t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D -L 1 a n d  it s r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0) , 
b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T  c ell s .  T h er a p e uti c 
bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y at e z oli z u m a b  h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e  t h e m a g nit u d e 
a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d a nti -t u m or a cti vit y 
(F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6 ; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6 ; S c h mi d et al. 2 0 1 8 ).  At e z oli z u m a b  
h a s mi ni m al  bi n di n g  t o F c r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g de t e ct a bl e Fc -eff e ct or f u n cti o n  a n d 
a s s o ci at e d a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d ca n c er p ati e nt s  
a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s, a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.  
At e z oli z u m a b I V i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a, N S C L C , 
s m all -c ell l u n g c a n c er, tri pl e -n e g ati v e br e a st  c a n c er , h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a, 
m el a n o m a , a n d al ve ol ar s oft p art s ar c o m a . 
R ef er t o t h e a t e z oli z u m a b I n v e sti g at or's Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
1. 4. 1  
N o n cli ni c al St u di e s wit h S u b c ut a n e o u sl y I nj e ct e d 
At e z oli z u m a b  
T h e n o n cli ni c al s af et y of s u b c ut a n e o u sl y ( S C) i nj e ct e d at e z oliz u m a b h a s b e e n st u di e d i n 
a  G o o d L a b or at or y Pr a cti c e r e p e at -d o s e st u d y i n c y n o m ol g u s m o n k e y s t o e v al u at e t h e 
t o xi cit y a n d t o xi c o ki n eti c s f oll o wi n g w e e kl y a d mi ni str ati o n f or 8 w e e k s ( ni n e t ot al d o s e s) 
a n d t o a s s e s s t h e r e v er si bilit y or p er si st e n c e of a n y ef f e ct s aft er a 1 2 -w e e k , 
tr e at m e nt-fr e e r e c o v er y p eri o d.  W e e kl y S C a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b w a s w ell 
t ol er at e d at d o s e l e v el s u p t o 5 0 m g/ k g.  All a ni m al s s ur vi v e d t o s c h e d ul e d n e cr o p s y or 
di s p o siti o n.  
1. 4. 2  
St u d y G O 2 9 5 2 7 (I M p o w er 0 1 0)  
St u d y G O 2 9 5 2 7 (I M p o w er 0 1 0) i s a P h a s e III, gl o b al, m ulti c e nt er, o p e n -l a b el, 
r a n d o mi z e d st u d y c o m p ari n g t h e effi c a c y a n d s af et y of i ntr a v e n o u sl y (I V) a d mi ni st er e d 
at e z oli z u m a b v er s u s b e st s u p p orti v e c ar e ( B S C) i n p ati e nt s wit h St a g e I BSt a g e III A 
N S C L C f oll o wi n g r e s e cti o n a n d a d j u v a nt c h e m ot h er a p y.  T h e pri m ar y e n d p oi nt i s D F S ; 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n cl u d e O S  a n d s af et y.  
At t h e cli ni c al c ut-off d at e ( C C O D) of 2 1 J a n u ar y 2 0 2 1, 1, 2 6 9 p arti ci p a nt s h a d r e c ei v e d 
u p t o f o ur 2 1 -d a y c y cl e s of ci s pl ati n -b a s e d c h e m ot h er a p y ( pl u s p e m etr e x e d,  d o c et a x el, 
g e m cit a bi n e or vi n or el bi n e) ( W a k el e e et al. 2 0 2 1 ).  Of t h e s e, 1, 0 0 5 p arti ci p a nt s w er e 
s u b s e q u e ntl y r a n d o mi z e d 1: 1 t o 1 6 c y cl e s of at e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g I V e v er y 3 w e e k s 
(Q 3 W ; n   5 0 7) or B S C  ( n  4 9 8) .  M e di a n f oll o w-u p at C C O D  w a s 3 2. 2 m o nt h s i n t h e 
i nt e nt-t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n.  B a s eli n e c h ar a ct eri sti c s w er e g e n er all y b al a n c e d 
b et w e e n ar m s.  At e z oli z u m a b tr e at m e nt si g nifi c a ntl y i m pr o v e d D F S c o m p ar e d wit h B S C 
i n o v er all St a g e II-III A p o p ul ati o n ( n  8 8 2) ; t hi s eff e ct w a s e v e n m or e pr o n o u n c e d i n t h e 
p o p ul ati o n ( n  4 7 6) of p arti ci p a nt s wit h St a g e II -III A c a n c er w h o w er e P D-L 1 p o siti v e 
( d efi n e d a s ≥ 1 % of t u m or c ell s [ T C] st ai ni n g p o siti v e wit h t h e V E N T A N A P D -L 1 [S P 2 6 3 ] 
A s s a y).   M e di a n D F S i n p arti ci p a nt s wit h P D -L 1 T C ≥ 1 % St a g e II – III A N S C L C w a s n ot 
r e a c h e d wit h at e z oli z u m a b v er s u s 3 5. 3 m o nt h s wit h b e st s u p p orti v e c ar e ( str atifi e d H R 
0. 6 6; 9 5 % CI:  0. 5 0, 0. 8 8; t w o -si d e d p -v al u e   0. 0 0 3 9).  O v er all s ur vi v al d at a w er e 
i m m at ur e at C C O D a n d n ot f or m all y t e st e d.  T h e s af et y pr ofil e of at e z oli z u m a b w a s 
c o n si st e nt wit h pri or e x p eri e n c e of at e z o li z u m a b m o n ot h er a p y.   T h e s e d at a h a v e  l e d t o 
t h e a p pr o v al of at e z oli z u m a b a s a dj u v a nt tr e at m e nt b y t h e F D A f or a d ult p ati e nt s wit h 
N S C L C w h o s e t u m or s h a v e P D -L 1 e x pr e s si o n of  1 % o n t u m or c ell s  ( T E C E N T RI Q®  
U. S. P a c k a g e I n s ert ) a n d E M A f or t h o s e w h o s e t u m or s h a v e P D -L 1 e x pr e s si o n of  5 0 % 
o n t u m or c ell s  (T e c e ntri q ®  S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s  [ S m P C]). 
1. 4. 3  
St u d y G O 2 9 4 3 1 (I M p o w er 1 1 0)  
St u d y G O 2 9 4 3 1 (I M p o w er 1 1 0) i s a P h a s e III, r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el st u d y e v al u ati n g 
t h e effi c a c y a n d s af et y of at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y c o m p ar e d wit h pl ati n u m-b a s e d 
c h e m ot h er a p y i n P D -L 1 -p o siti v e , c h e m ot h er a p y-n a iv e p arti ci p a nt s wit h St a g e I V n o n -
s q u a m o u s or s q u a m o u s N S C L C.  T h e st u d y e nr oll e d 5 7 2 p e o pl e, of w h o m 5 5 4 w er e i n 
t h e I T T wil d-t y p e p o p ul ati o n, w hi c h e x cl u d e d p e o pl e wit h E G F R  or A L K g e n o mi c t u m or 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a b err ati o n s.  P D -L 1 p o siti vit y w a s d efi n e d a s ≥ 1 % P D -L 1 e x pr e s si n g t u m or c ell s or 
≥ 1 % of t u m or ar e a o c c u pi e d b y P D -L 1 e x pr e s si n g i m m u n e c ell s.  
P arti ci p a nt s w er e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y u ntil di s e a s e 
pr o gr e s si o n/l o s s of cli ni c al  b e n efit, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or d e at h, or ci s pl ati n or 
c ar b o pl ati n pl u s p e m etr e x e d ( n o n -s q u a m o u s) or g e m cit a bi n e ( s q u a m o u s) f oll o w e d b y 
m ai nt e n a n c e t h er a p y wit h p e m etr e x e d al o n e ( n o n -s q u a m o u s) or b e st s u p p orti v e c ar e 
( s q u a m o u s) u ntil di s e a s e pr o gr e s si on, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or d e at h.  T h e pri m ar y 
e n d p oi nt w a s O S  a c c or di n g t o P D -L 1 e x pr e s si o n l e v el ; k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s 
i n cl u d e d i n v e sti g at or-a s s e s s e d P F S, O R R, a n d d ur ati o n of r e s p o n s e ( D o R).  
At t h e C C O D of 1 0 S e pt e m b er 2 0 1 8, m e di a n O S w a s 7. 1 m o nt h s l o n g er wit h 
at e z oli z u m a b ( 2 0. 2 m o nt h s v s. 1 3. 1 m o nt h s wit h c h e m ot h er a p y; H R  f or d e at h, 0. 5 9; 
p   0. 0 1) i n t h e s u b s et of p arti ci p a nt s ( n  2 0 5) wit h wil d -t y p e t u m or s w h o h a d th e hi g h e st 
e x pr e s si o n of P D -L 1 ( T C 3 /I C 3; i. e., P D-L 1 st ai n e d ≥ 5 0 % of t u m or c ell s or P D -L 1 
i nfiltr at e c o v eri n g ≥ 1 0 % of t u m or ar e a;  V E N T A N A P D -L 1 ( S P 1 4 2) A s s a y;  H er b st et al. 
2 0 2 0 ).  T hi s i m pr o v e m e nt i n O S wit h at e z oli z u m a b w a s o b s er v e d i n t h e m aj orit y of 
cli ni c all y r el e v a nt s u b gr o u p s, i n cl u di n g n o n -s q u a m o u s a n d s q u a m o u s hi st ol o g y.  
Of n ot e, p arti ci p a nt  s u b gr o u p s d efi n e d a s P D -L 1 – hi g h b y all t hr e e I H C a s s a y s ( S P 1 4 2, 
2 2 C 3, S P 2 6 3) h a d si mil ar s ur vi v al b e n efit wit h at e z oli z u m a b ( H er b st et al. 2 0 2 0 ).  Of t h e 
5 5 4 p arti ci p a nt s wit h wil d -t y p e t u m or s w h o h a d a n y P D-L 1 e x pr e s si o n, 5 3 4 c o ul d b e 
e v al u at e d b y t h e 2 2 C 3 P D -L 1 a s s a y a n d 5 4 6 b y t h e S P 2 6 3 P D -L 1 a s s a y.   P arti ci p a nt s 
wit h a T P S of ≥ 5 0 % wit h t h e 2 2 C 3 a s s a y h a d a n O S of 2 0. 2 m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b 
gr o u p a n d 1 1. 0 m o nt h s i n t h e c h e m ot h er a p y gr o u p ( u n str atifi e d H R f or d e at h, 0. 6 0; 9 5 % 
CI: 0. 4 2, 0. 8 6), a n d p arti ci p a nt s wit h P D -L 1 e x pr e s si o n o n ≥ 5 0 % of t u m or c ell s wit h t h e 
S P 2 6 3 a s s a y h a d v al u e s of 1 9. 5 m o nt h s a n d 1 6. 1 m o nt h s, r e s p e cti v el y ( u n str atifi e d H R 
f or d e at h, 0. 7 1; 9 5 % CI: 0. 5 0, 1. 0 0). 
A d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 9 0 . 2 % of t h e p arti ci p a nt s i n t h e at e z oli z u m a b gr o u p 
( 3 0. 1 % h a d Gr a d e 3/ 4 e v e nt s) a n d i n 9 4. 7 % of t h o s e i n t h e c h e m ot h er a p y gr o u p  ( 5 2. 5 % 
h a d Gr a d e 3/ 4 e v e nt s) .  T h e s e d at a l e d t o t h e a p pr o v al i n t h e U. S. , E ur o p e , a n d 
el s e w h er e  f or at e z oli z u m a b a s 1 L  tr e at m e nt f or a d ult s wit h m et a st ati c N S C L C w h o s e 
t u m or s h a v e hi g h P D-L 1 e x pr e s si o n, wit h n o E G F R or A L K g e n o mi c t u m or a b err ati o n s.  
1. 4. 4  
St u d y B P 4 0 6 5 7 (I M s ci n 0 0 1)  
St u d y B P 4 0 6 5 7 (I M s ci n 0 0 1) i s a n o n g oi n g P h a s e I b/III m ulti c e nt er st u d y t o i n v e sti g at e 
t h e p h ar m a c o ki n eti c s, effi c a c y, a n d s af et y of S C  a d mi ni st er e d  at e z oli z u m a b c o m p ar e d 
wit h I V at e z oli z u m a b i n p arti ci p a nt s wit h pr e vi o u sl y tr e at e d l o c all y a d v a n c e d or 
m et a st ati c N S C L C.  All p arti ci p a nt s will b e c a n c er i m m u n ot h er a p y – n a iv e.  P art 1 
( d o s e-fi n di n g, P h a s e I b) of t h e st u d y ai m e d t o d et er mi n e a n S C at e z oli z u m a b d o s e t h at 
yi el d e d a s er u m tr o u g h c o n c e ntr ati o n ( C tr o u g h) c o m p ar a bl e wit h I V d o si n g (F eli p et al. 
2 0 2 1 ).  P arti ci p a nt s w er e tr e at e d i n t hr e e c o h ort s t o e v al u at e t w o d o s e s ( 1 2 0 0 m g a n d 
1 8 0 0 m g), t hr e e a d mi ni str ati o n fr e q u e n ci e s ( o n c e, e v er y 2 w e e k s, or e v er y 3 w e e k s), 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a n d t w o i nj e cti o n sit e s (t hi g h or a b d o m e n).  P arti ci p a nt s i n c o h ort 1 r e c ei v e d S C 
at e z oli z u m a b 1 8 0 0 m g i nj e ct e d i n t h e t hi g h f or o n e  c y cl e.  I n c o h ort 2, p arti ci p a nt s 
r e c ei v e d S C at e z oli z u m a b 1 2 0 0  m g i nj e ct e d i n t h e t hi g h e v er y 2 w e e k s f or t hr e e c y cl e s, 
a n d i n c o h ort 3, S C at e z oli z u m a b 1 8 0 0 m g w a s a d mi ni st er e d e v er y 3 w e e k s f or t hr e e 
c y cl e s i n t h e a b d o m e n f or t h e fir st d o s e a n d t h e n i n t h e t hi g h f or t h e r e m ai ni n g t w o 
d o s e s.  F o ll o wi n g t h e S C r e gi m e n, p arti ci p a nt s i n all c o h ort s r e c ei v e d I V at e z oli z u m a b 
1 2 0 0 m g e v er y 3 w e e k s f or e a c h s u b s e q u e nt c y cl e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n, l o s s of 
cli ni c al b e n efit, u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or wit h dr a w al of c o n s e nt . 
Si x t y-s e v e n p arti ci p a nt s w er e  e nr oll e d i n P art 1: 1 3 p arti ci p a nt s i n c o h ort 1, 1 5 i n c o h ort 
2, a n d 3 9 i n c o h ort 3 ( F eli p et al. 2 0 2 1 ).  S C at e z oli z u m a b 1 8 0 0 m g e v er y 3 w e e k s a n d 
1 2 0 0 m g e v er y 2 w e e k s pr o vi d e d si mil ar C tr o u g h a n d ar e a u n d er t h e c ur v e ( A U C) v al u e s 
i n C y cl e 1 t o t h e c orr e s p o n di n g I V at e z oli z u m a b r ef er e n c e.  C tr o u g h v al u e s w er e 
1 2 1  μ g/ m L i n c o h ort 1 ( 1 8 0 0 m g S C e v er y 3 w e e k s, t hi g h), 8 3. 2 μ g/ m L i n c o h ort 2 
( 1 2 00  m g S C e v er y 2 w e e k s, t hi g h), a n d 9 7. 3 μ g/ m L i n c o h ort 3 ( 1 8 0 0 m g S C e v er y 
3  w e e k s, a b d o m e n).  E x p o s ur e f oll o wi n g S C i nj e cti o n i n t h e a b d o m e n w a s l o w er ( 2 0 %, 
2 8 %, a n d 2 7 % f or C tr o u g h, m a xi m u m c o n c e ntr ati o n, a n d ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n-
ti m e c ur v e fr o m ti m e 0 t o d a y 2 1, r e s p e cti v el y) t h a n i n t h e t hi g h. 
At e z oli z u m a b S C w a s w ell t ol er at e d, a n d t h e s af et y pr ofil e  w a s c o n si st e nt wit h t h e 
k n o w n ri s k s of at e z oli z u m a b I V.   I nj e cti o n-sit e r e a cti o n s w er e l o w gr a d e a n d w ell 
t ol er at e d.  S e v e n of 1 1 p arti ci p a nt s e x p eri e n c e d a n i nj e cti o n sit e r e a cti o n i n C y cl e 1; si x 
w er e G r a d e 1 a n d o n e w a s G r a d e 2 w hi c h r e s ol v e d wit h o ut se q u el a e.  
B a s e d o n t h e s e r e s ult s, a S C d o s e/r e gi m e n of 1 8 7 5 m g q 3 w  w a s s el e ct e d f or e v al u ati o n 
i n P art 2 of t h e st u d y ( D o s e c o nfir mi n g, P h a s e III, r a n d o mi z e d).  P art 2 will ai m t o 
c o nfir m t h at t hi s S C d o s e yi el d s dr u g e x p o s ur e t h at i s c o m p ar a bl e t o t h at of  I V 
at e z oli z u m a b.  
I n I M s ci n 0 0 1 P art 2 (r a n d o mi z e d P h a s e III of t h e st u d y), a d ult s wit h pr e vi o u sl y tr e at e d 
l o c all y a d v a n c e d/ m et a st ati c N S C L C ( n o pri or c a n c er i m m u n ot h er a p y) a n d E C O G P S 0 
or 1 w er e r a n d o mi z e d 2: 1 t o r e c ei v e 2 L at e z oli z u m a b S C ( 1 8 7 5 m g) or I V ( 1 2 0 0 m g) 
e v er y 3  w e e k s.   Pri m ar y e n d p oi nt s w er e n o n -i nf eri orit y f or C y cl e 1 o b s er v e d s er u m 
C tr o u g h a n d m o d el -pr e di ct e d A U C 0 – 2 1  d a y s; s e c o n d ar y e n d p oi nt s w er e st e a d y -st at e 
p h ar m a c o ki n eti c s , s af et y, effi c a c y ( P F S, O R R), p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e s a n d 
i m m u n o g e ni cit y. 
T h er e w er e 2 4 7 a n d 1 2 4 p ati e nt s i n t h e at e z o li z u m a b S C a n d I V ar m s, r e s p e cti v el y 
( m e di a n f oll o w-u p: 4. 6 m o nt h s ; d at a c ut-off: 2 6 A pr il 2 0 2 2).  M e di a n a g e w a s 6 4. 0  y e ar s 
(r a n g e: 2 7 – 8 5), 6 9 % w er e m al e a n d 7 4 % h a d E C O G P S 1.  T h e l o w er b o u n d s of t h e 
9 0 % CI of t h e g e o m etri c m e a n r ati o s ( G M R s) f or C tr o u g h ( G M R 1. 0 5 [ 9 0 % CI: 0. 8 8, 1. 2 4]) 
a n d A U C ( G M R 0. 8 7 [ 9 0 % CI: 0. 8 3, 0. 9 2]) w er e a b o v e t h e pr e d efi n e d n o n -i nf eri orit y 
m ar gi n of 0. 8.  Effi c a c y, i m m u n o g e ni cit y , a n d s af et y w er e si mil ar b et w e e n ar m s ( B ur ott o 
et al . 2 0 2 2).  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
At e z o li z u m a b S C d e m o n str at e d n o n -i nf eri or e x p o s ur e v er s u s  I V f or b ot h c o-pri m ar y 
p h ar m a c o ki n eti c ( P K ) e n d p oi nt s.  Effi c a c y a n d s af et y w er e si mil ar b et w e e n ar m s a n d 
c o n si st e nt wit h t h e k n o w n at e z o li z u m a b I V pr ofil e.  A t e z oli z u m a b i m m u no g e ni cit y w a s 
c o m p ar a bl e b et w e e n ar m s a n d wit hi n t h e hi st ori c al r a n g e f or at e z o li z u m a b I V a cr o s s 
i n di c ati o n s.  T h e s e r e s ult s w er e s u b mitt e d t o t h e F D A a n d E M A f or a p pr o v al i n all 
c urr e nt or f ut ur e i n di c ati o n s of at e z oli z u m a b I V.  
1. 5  
B A C K G R O U N D O N R E C O M BI N A N T H U M A N H Y A L U R O NI D A S E 
(R H U P H 2 0)  
T h e f e a si bilit y a n d p ati e nt a c c e pt a bilit y of S C a d mi ni str ati o n of a n y dr u g ar e d e p e n d e nt 
o n t h e v ol u m e of dr u g t h at m u st b e a d mi ni st er e d.  T h e r e c o m bi n a nt h u m a n 
h y al ur o ni d a s e e n z y m e (r H u P H 2 0) ( H yl e n e x  r e c o m bi n a nt) i s a h y al ur o ni d a s e f or h u m a n 
i nj e cti o n t h at h a s b e e n d e v el o p e d b y H al o z y m e T h er a p e uti c s, I n c., a n d i s a p pr o v e d i n 
t h e E ur o p e a n U ni o n a n d U nit e d St at e s a s a p er m e ati o n e n h a n c er t o i m pr o v e di s p er si o n 
a n d a b s or pti o n of S C f or m ul ati o n s, e n a bli n g  l ar g er v ol u m e s t o b e a d mi ni st er e d wit h o ut 
r e d u c e d t ol er a bilit y a n d wit h i m pr o v e d p ati e nt a c c e pt a bilit y.  H y al ur o ni d a s e 
d e p ol y m eri z e s h y al ur o n a n, a c o m p o n e nt of t h e S C m atri x, l e a di n g t o r e d u c e d vi s c o sit y 
of t h e e xtr a c ell ul ar m atri x of t h e h y p o d er mi s a n d, t h u s, t o a n i m pr o v e d d eli v er y of 
s u b c ut a n e o u sl y a d mi ni st er e d dr u g s t o t h e s y st e m i c cir c ul ati o n.  T h e h y al ur o n a n i n t h e 
S C s p a c e i s r e st or e d wit hi n 2 4 – 4 8 h o ur s.  r H u P H 2 0, a r e c o m bi n a nt h u m a n m ol e c ul e, 
h a s a hi g h er p urit y a n d i s a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d t ol er a bilit y c o m p ar e d wit h t h e 
a ni m al -d eri v e d e n z y m e ( H yl e n e x r e c o m bi n a nt U. S. P a c k a g e I n s ert ). 
T h e s af et y a n d effi c a c y of h y al ur o ni d a s e pr o d u ct s h a v e b e e n wi d el y e st a bli s h e d.  T h e 
m o st si g nifi c a nt s af et y ri s k i d e ntifi e d i s h y p er s e n siti vit y/ all er g e ni cit y, w hi c h i s t h o u g ht t o 
b e r el at e d t o t h e l a c k of p urit y of t h e a ni m al -d eri v e d pr e p ar ati o n s.  T hi s i s n ot a s af et y 
c o n c er n f or t h e h u m a n r e c o m bi n a nt r H u P H 2 0 .  T h e c o n c e ntr ati o n of r H u P H 2 0 i s g ui d e d 
b y d at a fr o m a mi ni -pi g st u d y i n w hi c h tr a st u z u m a b w a s a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y.  
I n t h e pr e s e n c e of eit h er 2 0 0 0 or 6 0 0 0 U/ m L of r H u P H 2 0, t h er e w a s a m or e r a pi d 
a b s or pti o n of s u b c ut a n e o u sl y a d mi ni st er e d tr a st u z u m a b fr o m r H u P H 2 0 -c o nt ai ni n g 
f or m ul ati o n s, w hil e t h e eff e ct o n t h e a b s or pti o n r at e of tr a st u z u m a b w a s c o m p ar abl e wit h 
b ot h r H u P H 2 0 c o n c e ntr ati o n s.  T h er ef or e, t h e l o w er r H u P H 2 0 c o n c e ntr ati o n of 2 0 0 0 
U/ m L w a s s el e ct e d.  
T h e hi g h e st t ot al r H u P H 2 0 d o s e a d mi ni st er e d i n a cli ni c al st u d y w a s 9 6, 0 0 0 U.  T hi s 
P h a s e I st u d y i n v e sti g at e d t h e S C i nj e cti o n of a d ali m u m a b wit h diff er e nt r H u P H 2 0 
c o n c e ntr ati o n s i n h e alt h y v ol u nt e er s u si n g diff er e nt v ol u m e s of i nj e cti o n ( 2, 8, a n d 1 6 
m L).  All i nj e cti o n s w er e w ell t ol er at e d wit h n o s eri o u s a d v er s e e v e nt s r e p ort e d.  
C o m m o n i nj e cti o n -sit e r e a cti o n s o b s er v e d w er e er yt h e m a, e c c h y m o si s, p ai n, a n d 
i n d ur ati o n.  All i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s, s u c h a s er yt h e m a, p ai n, a n d i n d ur ati o n, w er e mil d 
( 9 8 %) or m o d er at e ( 2 %). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T o d at e, f o ur m o n o cl o n al a nti b o di e s c o -f or m ul at e d wit h r H u P H 2 0, ar e a p pr o v e d f or S C 
t h er a p y i n o n c ol o g y i n t h e Unit e d St at e s (P H E S G O  U. S. P a c k a g e I n s ert ; D A R Z A L E X ®  
U. S. P a c k a g e I n s ert ; H E R C E P TI N H Y L E C T A ™ U. S. P a c k a g e I n s ert ; RI T U X A N 
H Y C E L A ™ U. S. P a c k a g e I n s ert ) a n d f o ur i n t h e E ur o p e a n U ni o n (D ar z al e x ®  S m P C ; 
H er c e pti n ®  S m P C ; M a b T h er a
 S m P C ; H y Q vi a ®  S m P C ). 
1. 6  
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T -RI S K A S S E S S M E N T  
At e z oli z u m a b i s a v ail a bl e a s a c o n c e ntr at e d s ol uti o n f or I V i nf u si o n.  At e z oli z u m a b I V i s 
i nf u s e d o v er a p eri o d of 6 0 (±  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s ar e  d eli v er e d i n 
3 0  ( ± 1 0) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n 
or 6 0 ( ±  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n wit h t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n.  F or m a n y p ati e nt s, t h e at e z oli z u m a b I V i nf u si o n ti m e m a y b e a t a xi n g 
e x p eri e n c e a n d di s a d v a nt a g e of t h e c urr e nt t h er a p e uti c a p pr o a c h.  F or ot h er p ati e nt s, 
s u c h a s t h o s e wit h diffi c ult v e n o u s a c c e s s or p o or r e n al or c ar di a c f u n cti o n, t h e n e e d f or 
I V i nf u si o n s m a y c o n stit ut e a m aj or c h all e n g e.  F urt h er m or e, i n cr e a si n g u s a g e of 
i ntr a v e n o u sl y a d mi ni st er e d m o n o cl o n al a nti b o di e s c o m bi n e d wit h or wit h o ut 
c h e m ot h er a p y h a s pl a c e d a str ai n o n m e di c al c e nt er s wit h r e s p e ct t o ti m e a n d r e s o ur c e s 
r e q uir e d t o pr e p ar e a n d a d mi ni st er t h e I V i nf u si o n s t h at ar e c urr e ntl y c o m m er ci all y 
a v ail a bl e.  T h e c h a n g e t o t h e S C r o ut e of a d mi ni str ati o n f or m o n o cl o n al a nti b o di e s s u c h 
a s tr a st u z u m a b a n d rit u xi m a b h a s d e m o n str at e d a r e d u cti o n i n tr e at m e nt b ur d e n f or 
p ati e nt s, wit h i m pr o v e d ti m e a n d r e s o ur c e utili z ati o n at t h e tr e at m e nt f a cilit y ( Pi v ot et  al. 
2 0 1 3 ; R u m m el et  al. 2 0 1 5 ; D e  C o c k et  al. 2 0 1 6 ).  F urt h er m or e, a v ail a bl e d at a f or S C  
a d mi ni st er e d m o n o cl o n al a nti b o di e s ( d ar at u m u m a b [ D ar z al e x], tr a st u z u m a b [ H er c e pti n], 
rit u xi m a b [ M a b T h er a/ Rit u x a n], a n d tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b [ P h e s g o]) c o n si st e ntl y 
d e m o n str at e t h at s u b c ut a n e o u s f or m ul ati o n s ar e w ell t ol er at e d a n d a nti -t u m or a cti vit y 
r e m ai n s t h e s a m e r e g ar dl e s s of a d mi ni str ati o n r o ut e (I s m a el et al. 2 0 1 2 ; D a vi e s et  al. 
2 0 1 4 ; A s s o uli n e et  al. 2 0 1 5 ). 
I n vi e w of t h e a b o v e a s p e ct s, a n e w f or m ul ati o n of at e z oli z u m a b f or S C i nj e cti o n i s b ei n g 
d e v el o p e d ( at e z oli z u m a b S C).  At e z oli z u m a b S C i s a r e a d y -t o-u s e f or m ul ati o n of 
at e z oli z u m a b c o -f or m ul at e d wit h r H u P H 2 0, a h u m a n r e c o m bi n a nt h y al ur o ni d a s e, 
d e v el o p e d t o i m pr o v e di s p er si o n of l ar g e v ol u m e s of dr u g s (i. e., it f u n cti o n s a s a  
p er m e ati o n e n h a n c er).  At e z oli z u m a b S C will b e a d mi ni st er e d  i n u n d er 1 0 mi n ut e s.  
R e s ult s a s of t h e C C O D of 1 0 M ar c h 2 0 2 0 fr o m P art 1 of S t u d y B P 4 0 6 5 7 (I M s ci n 0 0 1), 
wit h s af et y of C y cl e 1 w h er e all 6 7 p arti ci p a nt s r e c ei v e d at e z oli z u m a b S C a d mi ni str ati o n, 
d e m o n str at e d t h at alt h o u g h t h e p er c e nt a g e of p arti ci p a nt s wit h a d v er s e e v e nt s w er e 
6 9. 2 % ( 9 of 1 3 p arti ci p a nt s) i n C o h ort 1, 5 3. 3 % ( 8 of 1 5 p arti ci p a nt s) i n C o h ort  2, a n d 
6 1. 5 % ( 2 4 of 3 9 p arti ci p a nt s) i n C o h ort 3, m o st a d v er s e e v e nt s w er e Gr a d e  1 or  2 i n 
m a xi m u m s e v erit y.  N o a d v er s e e v e nt s i n C y cl e 1 l e d t o di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b 
S C.  T h e s af et y pr ofil e of at e z oli z u m a b  S C w a s c o n si st e nt wit h t h e k n o w n ri s k s of 
at e z oli z u m a b I V.  N o n e w s af et y c o n c er n s w er e i d e ntifi e d, a n d n o cli ni c all y si g nifi c a nt 
d iff er e n c e i n s af et y pr ofil e s a m o n g t h e c o h ort s w a s o b s er v e d.  All i nj e cti o n sit e r e a cti o n s 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
w er e mil d i n n at ur e ( Gr a d e 1 e x c e pt f or a n A E wit h Gr a d e 2 i n C o h ort 3 [ P T:   i nj e cti o n 
sit e r e a cti o n]), a n d n o n e of t h e e v e nt s l e d t o tr e at m e nt i nt err u pti o n s or di s c o nti n u ati o n s.   
T h e P h a s e III r e s ult s ( 2 4 7 p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b S C ar m) c o nfir m e d t h e mil d a n d 
tr a n si e nt n at ur e of t h e i nj e cti o n sit e r e a cti o n s a n d yi el d e d a s a f et y pr ofil e si mil ar t o t h at 
of at e z oli z u m a b I V ( B ur ott o et al . 2 0 2 2).  
T h e d e v el o p m e nt of a n S C f or m ul ati o n of at e z oli z u m a b pr o vi d e s a n o p p ort u nit y t o 
r e d u c e t h e b ur d e n a s s o ci at e d wit h tr e at m e nt f or N S C L C.  B y f or m all y a s s e s si n g, fr o m 
t h e p arti ci p a nt s ' p er s p e cti v e, w h et h er S C a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b i s pr ef er a bl e t o 
I V a d mi ni str ati o n, t hi s st u d y will pr o vi d e p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d at a t o s u p pl e m e nt t h e 
r e s ult s of St u d y B P 4 0 6 5 7 (I M s ci n 0 0 1) t h at i s c o m p ari n g t h e p h ar m a c o ki n eti c s, effi c a c y, 
a n d s af et y of t h e s e r e gi m e n s.  T hi s st u d y will al s o d o c u m e nt h e alt h c ar e pr of e s si o n al s 
(H C P ) r e p ort e d p er c e pti o n s of r e s o ur c e u s e wit h at e z oli z u m a b S C a d mi ni str ati o n t o 
e v al u at e t h e i m p a ct of S C d eli v er y o n cli ni c al r e s o ur c e s.   St u d y s af et y a n al y s e s will 
f urt h er c h ar act eri z e t h e s af et y pr ofil e s of S C a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b a s w ell a s 
t h e s af et y of s wit c hi n g fr o m at e z oli z u m a b I V t o at e z oli z u m a b S C a n d vi c e v er s a. 
T h e ri s k s f or p arti ci p a nt s e nt eri n g t hi s s tu d y i s e x p e ct e d t o b e l o w.  At e z oli z u m a b i s a n 
a p pr o v e d tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h a d v a n c e d N S C L C w h o s e t u m or s h a v e hi g h P D -L 1 
e x pr e s si o n.  T h e effi c a c y a n d s a f et y d at a fr o m St u d y G O 2 9 5 2 7 (I M p o w er 0 1 0) i n di c at e 
t h at at e z oli z u m a b i s al s o a n eff e cti v e tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h r e s e ct e d e arl y -st a g e 
N S C L C w h o h a v e r e c ei v e d pri or a dj u v a nt c h e m ot h er a p y ( s e e S e cti o n 1. 4. 2 ). 
I n t h e s etti n g of t h e c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9 ( C O VI D -1 9)  p a n d e mi c, p ati e nt s wit h 
c o m or bi diti e s, i n cl u di n g t h o s e wit h c a n c er, ar e c o n si d er e d a m or e v ul n er a bl e p o p ul ati o n , 
wit h t h e p ot e nti al f or m or e s e v er e cli ni c al o ut c o m e s fr o m s e v er e a c ut e r e s pir at or y 
s y n dr o m e c or o n a vir u s 2 ( S A R S -C o V -2) i nf e cti o n .  H o w e v er, it i s u n cl e ar w h et h er or h o w 
s y st e mi c c a n c er t h er a pi e s s u c h a s c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, or i m m u n ot h er a p y 
i m p a ct t h e i n ci d e n c e or s e v erit y of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n . 
A p o s si bl e c o n s e q u e n c e of i n hi biti n g t h e P D -1/ P D -L 1 p at h w a y m a y b e t h e m o d ul ati o n of 
t h e h o st i m m u n e r e s p o n s e t o a c ut e i nf e cti o n, w hi c h m a y r e s ult i n i m m u n o p at h ol o g y or 
d y sr e g ul at e d i m m u n e s y st e m d ef e n s e s.  I n n o n cli ni c al m o d el s, P D -1/ P D -L 1 bl o c k a d e 
a p p e ar s t o b e  a s s o ci at e d wit h s eri o u s e x a c er b ati o n of i nfl a m m ati o n i n t h e s etti n g of 
a c ut e ( a s o p p o s e d t o c hr o ni c) vir al i nf e cti o n wit h l y m p h o c yti c c h ori o m e ni n giti s vir u s 
( Cl o n e 1 3) (Fr e b el et al. 2 0 1 2 ).  H o w e v er, t h er e ar e i n s uffi ci e nt a n d i n c o n si st e nt cli ni c al 
d at a t o a s s e s s if o ut c o m e fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s alt er e d b y c a n c er 
i m m u n ot h er a p y. 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e  a s s o ci at e d wit h a c yt o ki n e -r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s i nt erl e u ki n (I L) -6, I L -1 0, I L -2, a n d 
i nt erf er o n-γ   (I F N)-γ  (M er a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  W hil e it i s n ot k n o w n, t h er e m a y b e a 
p ot e nti al f or a n i n cr e a s e d ri s k of a n e n h a n c e d i nfl a m m at or y r e s p o n s e if a p ati e nt 
d e v el o p s  a c ut e  S A R S -C o V -2  i nf e cti o n w hil e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  At t hi s ti m e, t h er e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
i s i n s uffi ci e nt e vi d e n c e f or c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n at e z oli z u m a b a n d  a n i n cr e a s e d 
ri s k of s e v er e o ut c o m e s fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n . 
T h er e m a y b e p ot e nti al s y n er g y or o v erl a p i n cli ni c al a n d r a di ol o gi c f e at ur e s f or 
i m m u n e-m e di at e d p ul m o n ar y t o xi cit y wit h at e z oli z u m a b a n d cli ni c al a n d r a di ol o gi c 
f e at ur e s f or S A R S -C o V -2 r el at e d i nt er stiti al p n e u m o ni a.  T h u s, i n v e sti g at or s s h o ul d u se 
t h eir cli ni c al j u d g m e nt w h e n e v al u ati n g a n d m a n a gi n g p ati e nt s wit h p ul m o n ar y 
s y m pt o m s.  
T h er e ar e li mit e d d at a c o n c er ni n g t h e p o s si bl e i nt er a cti o n s b et w e e n c a n c er 
i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt a n d C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n, a n d it i s r e c o g ni z e d t h at h u m a n 
i m m u n e r e sp o n s e s ar e hi g hl y r e g ul at e d a n d t h at i m m u n e -m o dif yi n g t h er a pi e s m a y 
p o siti v el y or n e g ati v el y i m p a ct t h e effi c a c y a n d s af et y of C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n ( S o ci et y 
f or I m m u n ot h er a p y f or C a n c er [ SI T C] 2 0 2 0 ). 
P er r e c o m m e n d ati o n s of t h e N ati o n al C a n c er C o m pr e h e n si v e N et w or k  ®  ( N C C N® ) 
C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e, C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i s r e c o m m e n d e d f or 
all p ati e nt s wit h c a n c er r e c ei vi n g a cti v e t h er a p y (i n cl u di n g i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s), 
wit h t h e u n d er st a n di n g t h at t h er e ar e li mit e d s af et y a n d effi c a c y d at a i n s u c h p ati e nt s 
(N C C N 2 0 2 1 ).  Gi v e n t h e l a c k of cli ni c al d at a, c urr e ntl y n o r e c o m m e n d ati o n s c a n b e 
m a d e r e g ar di n g t h e o pti m al s e q u e n c e of C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i n p ati e nt s w h o ar e 
r e c ei vi n g c a n c er i m m u n ot h er a p y (SI T C 2 0 2 0 ).  F or p ati e nt s e nr olli n g i n t hi s st u d y a n d 
r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a d e ci si o n t o a d mi ni st er t h e v a c ci n e t o a p ati e nt 
s h o ul d b e m a d e o n a n i n di vi d u al b a si s b y t h e i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h t h e 
p ati e nt.  
I n ali g n m e nt wit h cli ni c al pr a cti c e pr o c e d ur e s, f act or s t o c o n si d er w h e n m a ki n g t h e 
i n di vi d u ali z e d d e ci si o n f or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt t o r e c ei v e 
C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  t h e ri s k of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n a n d 
p ot e nti al b e n efit fr o m t h e v a c ci n e, t h e g e n er al c o n diti o n o f t h e p ati e nt a n d p ot e nti al 
c o m pli c ati o n s a s s o ci at e d wit h S A R S -C o V -2 i nf e cti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, a n d t h e 
s e v erit y of C O VI D -1 9 o ut br e a k i n a gi v e n ar e a or r e gi o n.  
S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y f or C a n c er  a n d N C C N r e c o m m e n d ati o n s al o n g wit h 
i n stit uti o n al g ui deli n e s s h o ul d b e u s e d b y t h e i n v e sti g at or w h e n d e ci di n g o n 
a d mi ni st eri n g C O VI D -1 9  v a c ci n e s.  W h e n a d mi ni st er e d, C O VI D -1 9  v a c ci n e s m u st b e 
gi v e n i n a c c or d a n c e wit h t h e a p pr o v e d or a ut h ori z e d v a c ci n e l a b el.  R e c ei pt of t h e 
C O VI D -1 9  v a c ci n e i s c o n si d er e d a c o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
a s s u c h ( s e e S e cti o n 4. 4. 1 ). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y will e v al u at e p arti ci p a nt -r e p ort e d pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C or 
at e z oli z u m a b I V i n p arti ci p a nt s wit h  N S C L C.  T h e st u d y will al s o e v al u at e p arti ci p a nt -
r e p ort e d s ati sf a cti o n wit h at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b I V ; H C P-r e p ort e d 
p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d c o n v e ni e n c e of at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b 
I V; p arti ci p a nt -r e p ort e d h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L); a s w ell a s t h e s af et y of 
e a c h  st u d y a d mi ni str ati o n m o d alit y al o n e a n d aft er t h e tr a n siti o n fr o m o n e m o d alit y t o 
t h e ot h er. 
2. 1  
P RI M A R Y O B J E C TI V E  
T h e pri m ar y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e p arti ci p a nt  pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b 
S C c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V o n t h e b a si s of t h e  f oll o wi n g e n d p oi nt: 
 
Pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o pr ef err e d at e z oli z u m a b S C t o at e z oli z u m a b I V, wit h 
tr e at m e nt pr ef er e n c e a s s e s s e d u si n g Q u e sti o n 1 of t h e P ati e nt Pr ef er e n c e 
Q u e sti o n n air e ( P P Q)  
 
2. 2  
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S  
S e c o n d ar y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o:  
 
E v al u at e p arti ci p a nt -r e p ort e d s ati sf a cti o n wit h at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b 
I V a s s e s s e d u si n g  Q u e sti o n 1 of t h e T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n 
Q u e sti o n n air e –  s u b c ut a n e o u s ( T A S Q -S C) a n d T A S Q –  i ntr a v e n o u s ( T A S Q-I V) 
 
E v al u at e p arti ci p a nt s ' c h oi c e of at e z oli z u m a b S C f or t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n 
P eri o d b a s e d o n t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o s el e ct at e z oli z u m a b S C f or t hi s 
st u d y p eri o d  
 
E v al u at e H C P p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d c o n v e ni e n c e f or a d mi ni str ati o n 
wit h at e z oli z u m a b  S C a n d I V b a s e d o n H C P r e s p o n s e s t o t h e H e alt h c ar e 
Pr of e s si o n al Q u e sti o n n air e s ( H C P Q s), b y i n di vi d u al q u e sti o n  
 
E v al u at e H R Q o L wit h at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b I V b a s e d o n c h a n g e i n 
s y m pt o m s a n d f u n cti o n fr o m b a s eli n e a n d o v er ti m e a s a s s e s s e d b y E ur o p e a n 
Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e 
C 3 0 ( E O R T C Q L Q -C 3 0) s c or e s, a n d m e a n a n d m e a n c h a n g e s fr o m b a s eli n e s c or e 
i n H R Q o L b y c y cl e a s a s s e s s e d b y t h e Gl o b al H e alt h St at u s/Q u alit y of L if e 
(G H S/ Q o L) s c al e (it e m s 2 9 a n d 3 0) of t h e E O R T C Q L Q -C 3 0  
 
M o nit or t h e o n g oi n g cli ni c al b e n efit of at e z oli z u m a b  a s m e a s ur e d b y t h e p er c e nt a g e 
of p arti ci p a nt s wit h c o nti n ui n g cli ni c al b e n efit aft er 1 6 c y cl e s of at e z oli z u m a b,  a s 
a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d  of c ar e  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
2. 3  
S A F E T Y O B J E C TI V E S  
T h er e ar e t w o s af et y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y.  T h e fir st i s t o e v al u at e t h e o v er all s af et y 
a n d t ol er a bilit y of at e z oli z u m a b S C a n d at e z oli z u m a b I V b a s e d o n t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt s : 
 
I n ci d e n c e, s e v erit y, a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d 
a c c or di n g t o N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N CI) C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s, V er si o n 5. 0 ( C T C A E v 5. 0)  
 
T h e s e c o n d s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y of s wit c hi n g  fr o m 
at e z oli z u m a b  S C t o at e z oli z u m a b  I V a n d fr o m at e z oli z u m a b  I V t o at e z oli z u m a b  S C 
b a s e d o n:  
 
I n ci d e n c e, s e v erit y, a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d 
a c c or di n g t o N CI C T C A E v 5. 0 d uri n g t h e st u d y Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d b y 
tr e at m e nt ar m  
 
2. 4  
E X P L O R A T O R Y  P H A R M A C O KI N E TI C A N D IM M U N O G E NI CI T Y 
O B J E C TI V E S  
T h e e x pl or at or y P K o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o c h ar a ct eri z e t h e e x p o s ur e of 
at e z oli z u m a b w h e n gi v e n i ntr a v e n o u sl y or s u b c ut a n e o u sl y  o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt:  
 
S er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g S C a n d I V 
a d mi ni str ati o n  
 
T h e e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e  f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e i m m u n e 
r e s p o n s e t o at e z oli z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g  e n d p oi nt s : 
 
Pr e v al e n c e of  a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s ) t o at e z oli z u m a b at b a s eli n e ( b a s eli n e 
pr e v al e n c e) a n d i n ci d e n c e of A D A s t o at e z oli z u m a b  aft er i niti ati o n of st u d y  
tr e at m e nt (p o st -b a s eli n e  i n ci d e n c e) 
 
E v al u ati o n of s af et y a n d P K  e n d p oi nt s  b y at e z oli z u m a b A D A st at u s  
 
2. 5  
H E A L T H S T A T U S U TI LI T Y O B J E C TI V E  
T h e e x pl or at or y h e alt h st at u s utilit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e h e alt h st at u s 
utilit y s c or e s of p arti ci p a nt s tr e at e d wit h at e z oli z u m a b  S C  c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b 
I V o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e o v er ti m e i n E ur o Q ol E Q-5 D -5 L i n d e x -b a s e d a n d vi s u al 
a n al o g u e s c al e ( V A S ) s c or e s  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n  
T hi s i s a P h a s e II, r a n d o mi z e d, m ulti -c e nt er, m ulti n ati o n al, o p e n -l a b el, cr o s s-o v er st u d y 
i n a d ult p arti ci p a nt s wit h P D -L 1 -p o siti v e  N S C L C.  T w o p o p ul ati o n s will b e i n cl u d e d:  
p arti ci p a nt s  wit h r e s e ct e d S t a g e II, III A, a n d s el e ct e d IIIB (e arl y -st a g e ) N S C L C w h o h a v e 
c o m pl et e d a dj u v a nt pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y  wit h o ut e vi d e n c e of di s e a s e 
r el a p s e/r e c urr e n c e, a n d c h e m ot h er a p y-n ai v e p arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C . 
T h e st u d y will e v al u at e p arti ci p a nt - a n d H C P -r e p ort e d pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b S C 
c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V.  A n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n i s pr o vi d e d i n Fi g ur e  1 .  
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 . 
Fi g ur e  1  St u d y S c h e m a  
 
e N S C L C   e arl y n o n – s m all c ell l u n g c a n c er; I V   i ntr a v e n o u s; P D-L 1   pr o gr a m m e d 
d e at h -li g a n d 1; Q 3 W   e v er y 3 w e e k s; R   r a n d o mi z ati o n; S C  s u b c ut a n e o u s; T C   t u m or c ell s; 
T P S   t u m or pr o p orti o n s c or e. 
( 1) Hi st ol o gi c al or c yt ol o gi c al di a g n o si s p er UI C C/ A J C C st a gi n g s y st e m, 8 t h E d . 
( 2) P D -L 1 p o siti v e d efi n e d a s mi ni m u m T C  1 % b y V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y or T P S 
 1 % b y D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y p erf or m e d b y a l o c al or c e ntr al l a b or at or y . 
( 3) P D-L 1 hi g h d efi n e d a s mi ni m u m T C  5 0 % b y V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y, 
mi ni m u m T P S  5 0 % b y D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y, or T C 3 or I C 3 b y V E N T A N A 
P D -L 1 ( S P 1 4 2) I H C a s s a y , p erf or m e d b y a l o c al or c e ntr al l a b or at or y. 
(4 ) Str atifi c ati o n:  di s e a s e st a g e  a n d t y p e of s ur g er y. 
  
P arti ci p a nt s w h o s e t u m or s h a v e a n  E G F R m ut ati o n or A L K r e arr a n g e m e nt will b e 
e x cl u d e d fr o m e nr ol m e nt.   P arti ci p a nt s wit h t u m or s of n o n -s q u a m o u s hi st ol o g y wit h 
u n k n o w n E G F R or A L K m ut ati o n al st at u s will b e r e q uir e d t o b e t e st e d at 
pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g  c e ntr all y if t h e l o c al t e st c a n n ot b e d o n e or d o e s n ot m e et t h e 
r e q uir e d crit eri a ( s e e t h e s p e cifi c e x cl u si o n crit eri a i n S e cti o n 4. 1. 2  a n d S e cti o n 4. 5. 6 ). 
Eli gi bilit y will b e a s s e s s e d wit hi n a 2 8 -d a y s cr e e ni n g p eri o d.  A pr e -s cr e e ni n g p eri o d will 
b e a v ail a bl e f or t h o s e p arti ci p a nt s w h o n e e d t o a s s e s s t h eir eli gi bilit y i n t er m s of P D -L 1  
e x pr e s si o n , E G F R m ut ati o n, or A L K  r e arr a n g e m e nt ( s e e S e cti o n 4. 1  f or f urt h er d et ail s).  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P arti ci p a nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y ( s cr e e n f ail ur e) 
m a y q u alif y f or t w o r e -s cr e e ni n g o p p ort u niti e s (f or a t ot al of t hr e e s cr e e ni n g s p er 
p arti ci p a nt ) at t h e i n v e sti g at or's di s cr eti o n, pr o vi d e d all i niti al a n d s u b s e q u e nt s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d wit hi n 5 6 d a y s pri or t o D a y 1.  R e -s cr e e n e d p arti ci p a nt s 
m u st m e et all eli gi bilit y crit eri a a n d r e -si g n t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m p ri or t o 
r e-s cr e e ni n g.  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a r e c or d of  r e a s o n s f or s cr e e n f ail ur e ( s e e 
S e cti o n  4. 5. 1 ). 
P arti ci p a nt s m u st h a v e P D -L 1 -p o siti v e  or hi g h  N S C L C t o b e e nr oll e d i n t h e st u d y.  
P arti ci p a nt s t h at d o n ot h a v e pri or P D -L 1 t e sti n g will b e pr o s p e cti v el y t e st e d f or P D -L 1 
e x pr e s si o n b y c e ntr al t e sti n g at pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g ( s e e S e cti o n 4. 1. 1  a n d 4. 5. 6  f or 
m or e d et ail s).  
P arti ci p a nt s will u n d er g o a t u m or a s s e s s m e nt at b a s eli n e t o c o nfir m eli gi bilit y crit eri a.  
S u b s e q u e n t t u m or a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d a s p er l o c al st a n d ar d of c ar e ( s e e 
S e cti o n 4. 5. 5 ). 
P arti ci p a nt s wit h E arl y -st a g e N S C L C  
Eli gi bl e p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e N S C L C will h a v e h a d a c o m pl et e r e s e cti o n of 
N S C L C a n d m u st b e a d e q u at el y r e c o v er e d fr o m s ur g er y  a n d a dj u v a nt c h e m ot h er a p y .  
Pri or t o tr e at m e nt wit h a dj u v a nt at e z oli z u m a b, all p arti ci p a nt s s h o ul d h a v e r e c ei v e d u p t o 
f o ur c y cl e s of a dj u v a nt pl ati n u m -b a s e d c h e m ot h er a p y , wit h n o e vi d e n c e of di s e a s e 
r el a p s e/r e c urr e n c e. 
C h e m ot h er a p y -n a iv e P arti ci p a nt s w it h St a g e I V N S C L C  
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C will b e eli gi bl e t o j oi n t h e st u d y if t h e y h a v e n ot 
r e c ei v e d pri or c h e m ot h er a p y f or a d v a n c e d N S C L C a n d s ati sf y t h e eli gi bilit y crit eri a 
d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 1 . 
St u d y Tr e at m e nt P eri o d  
D uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d , p arti ci p a nt s will b e r a n d o ml y all o c at e d i n a 1: 1 r ati o t o 
tr e at m e nt Ar m A ( at e z oli z u m a b S C f oll o w e d b y at e z oli z u m a b I V) or tr e at m e nt Ar m B 
( at e z oli z um a b I V f oll o w e d b y at e z oli z u m a b S C).  P arti ci p a nt s will b e str atifi e d a c c or di n g 
t o di s e a s e st a g e (II, III, or I V) a n d t y p e of s ur g er y ( n o s ur g er y, p n e u m o n e ct o m y , a n d a n y 
ot h er l u n g s ur g er y ). 
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e.  P arti ci p a nt s will 
r e c ei v e at e z oli z u m a b a c c or di n g t o t h eir a s si g n e d r o ut e of a d mi ni str ati o n (i. e., S C or I V) 
f or t h e fir st t hr e e tr e at m e nt c y cl e s.  At C y cl e 4, p arti ci p a nt s will cr o s s -o v er a n d r e c ei v e 
at e z oli z u m a b a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e alt er n ati v e r o ut e of a d mi ni str ati o n f or 
C y cl e s  4 – 6.  T hi s p eri o d of 3 + 3 c y cl e s i n b ot h tr e at m e nt ar m s c o n stit ut e s t h e st u d y 
Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
Aft er C y cl e 6, p arti ci p a nt s will s el e ct h o w t h e y w o ul d li k e at e z oli z u m a b t o b e 
a d mi ni st er e d ( S C or I V) f or t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d.  T h e Tr e at m e nt 
C o nti n u ati o n P eri o d will c o nti n u e u ntil  C y cl e 1 6 f or p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e N S C L C 
or  u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit , a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o l o c al 
st a n d ar d of c ar e,  f or p ati e nt s wit h a d v a n c e d N S C L C. 
P arti ci p a nt s will u n d er g o a n E n d of Tr e at m e nt Vi sit wit hi n  3 0  d a y s aft er c o m pl eti n g st u d y 
tr e at m e nt a n d will e nt er t he s af et y f oll o w -u p peri o d.  S afet y f oll o w -u p s h o ul d o c c ur 
a p pr o xi m atel y 9 0 d a ys after t he l ast d ose of st u d y tre at me nt . T here after, p arti ci p a nts 
will be c o nt acte d f or s ur vi v al st at us a n d t o c ollect det ails of ne w a nti -c a ncer t her a p y, if 
a n y.  
P arti ci p a nt  pr ef er e n c e will b e a s s e s s e d b a s e d o n t h e P P Q ( a d mi ni st er e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n D a y 1, C y cl e 6 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s-o v er P eri o d).  
Tr e at m e nt s ati sf a cti o n will b e a s s e s s e d b a s e d o n t h e T A S Q ( a d mi ni st er e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n D a y 1 of C y cl e s 3 a n d 6 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s-o v er 
P eri o d).  H e alt h c ar e pr of e s si o n al s will r e c or d t h eir p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d 
c o n v e ni e n c e of tr e at m e nt a d mi ni str ati o n c o m pl eti n g t h e H C P Q s.  P er c e pti o n of 
ti m e/r e s o ur c e u s e will b e c a pt ur e d d uri n g t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d a n d 
p er c e pti o n of c o n v e ni e n c e will b e c a pt ur e d aft er a d mi ni str ati o n of e a c h p arti ci p a nt 's 
tr e at m e nt C y cl e 6.  H e alt h -r el at e d q u alit y of lif e will b e a s s e s s e d u si n g t h e  E O R T C 
Q L Q -C 3 0 c o m pl et e d d uri n g t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d ( at C y cl e 1 , C y cl e 3, a n d 
C y cl e 6 ), d uri n g t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d ( at C y cl e 7, C y cl e 1 0, C y cl e 1 3, a n d 
C y cl e 1 6),  a n d at t h e e n d of st u d y tr e at m e nt vi sit.  H e alt h utiliti e s will b e c oll e ct e d u si n g 
t h e E Q-5 D -5 L q u e sti o n n air e  at t h e s a m e ti m e p oi nt s a s t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 .  
T h e  st u d y  q u e sti o n n air e s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  4 , A p p e n di x  5 , a n d A p p e n di x  6 . 
P arti ci p a nt s will b e a s s e s s e d f or s af et y b y r e g ul ar e v al u ati o n of a d v er s e e v e nt s, vit al 
si g n s, a n d r o uti n e cli ni c al l a b or at or y t e st s ( h e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y), a n d b y 
p h y si c al e x a mi n ati o n s.  A d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E 
v 5. 0.  
A p pr o xi m at el y 1 7 5  p arti ci p a nt s fr o m a p pr o xi m at el y 4 0 – 5 0  st u d y sit e s w orl d wi d e will b e 
r a n d o mi z e d i n t h e st u d y.  U p  t o o n e-t hir d of t h e st u d y p o p ul ati o n will c o m pri s e 
c h e m ot h er a p y -n a iv e p arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C; t hi s pr o p orti o n m a y b e 
i n cr e a s e d if s uffi ci e nt p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e N S C L C ar e n ot r e cr uit e d.  
P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n will n ot b e r e pl a c e d , 
wit h t h e e x c e pti o n of p ati e nt s w h o wit h dr a w c o n s e nt pri or t o r e c ei vi n g t h e fir st d o s e . 
3. 2  
E N D O F S T U D Y  A N D L E N G T H O F S T U D Y  
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d t h e L a st P arti ci p a nt , L a st Vi sit ( L P L V), w hi c h i s e sti m at e d 
t o o c c ur o n e y e ar aft er t h e l a st p arti ci p a nt  i s r a n d o mi z e d or t h e d at e at w hi c h t h e l a st d at a 
p oi nt r e q uir e d f or t h e fi n al st ati sti c al a n al y si s or s af et y f oll o w -u p i s r e c ei v e d fr o m t h e l a st 
p arti ci p a nt , w hi c h e v er o c c ur s l at er. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e.  
T h e st u d y i s e sti m at e d t o l a st a p pr o xi m at el y 2 y e ar s.  
3. 3  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b  D o s e a n d S c h e d ul e  
I ntr a v e n o u sl y at e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d os e of 1 2 0 0 m g Q 3 W 
( 1 2 0 0 m g o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e), w hi c h i s a n a p pr o v e d d o s a g e f or I V 
at e z oli z u m a b  i n 1 L N S C L C a s w ell a s ot h er i n di c ati o n s ( T E C E N T RI Q ®  U. S. P a c k a g e 
I n s ert; T e c e ntri q ® S m P C ), a s o utli n e d i n t h e pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.  A nti-t u m or acti vit y 
h a s b e e n o b s er v e d a cr o s s d o s e s r a n gi n g fr o m 1 m g/ k g t o 2 0 m g/ k g Q 3 W.  I n St u d y 
P C D 4 9 8 9 g, t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e of at e z oli z u m a b w a s n ot r e a c h e d a n d n o d o s e 
li miti n g t o xi citi es w er e o b s er v e d at a n y d o s e.  T h e fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g Q 3 W 
( e q ui v al e nt t o a n a v er a g e b o d y w ei g htb a s e d d o s e of 1 5  m g/ k g Q 3 W) w a s s el e ct e d o n 
t h e b a si s of b ot h n o n cli ni c al st u di e s (D e n g  et  al.  2 0 1 6 ) a n d a v ail a bl e cli ni c al P K , 
effi c a c y, a n d s af et y d at a (r ef er t o t h e a t e z oli z u m a b I n v e sti g at or's Br o c h ur e f or d et ail s).  
S u b c ut a n e o u s at e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of 1 8 7 5 m g Q 3 W 
(1 8 7 5  m g o n D a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e) i nt o t h e t hi g h.  T hi s d o s e a n d a d mi ni str ati o n 
sit e w a s c h o s e n b a s e d o n t h e r e s ult s of St u d y B P 4 0 6 5 7 ( s e e S e cti o n  1. 4. 4 ).  I n P art 1 of 
St u d y B P 4 0 6 5 7, at e z oli z u m a b S C c o -mi x  ( a n S C f or m ul ati o n of at e z oli z u m a b f or c o -mi x 
wit h r H u P H 2 0, m a n u all y mi x e d at t h e l o c al p h ar m a c y ), gi v e n at a d o s e of 1 8 0 0 m g Q 3 W 
i n t h e t hi g h, pr o vi d e d si mil ar o b s er v e d C y cl e 1 Ctr o u g h a n d A U C 0 – 2 1 d  v al u e s a s 
at e z oli z u m a b gi v e n at a d o s e of 1 2 0 0 m g I V Q 3 W i n P h a s e III st u d y G O 2 8 9 1 5 ( O A K) 
( o b s er v e d C y cl e 1 Ctr o u g h [ C V %]:  1 2 1. 1 µ g/ m L [ 4 2. 8 %] a n d 7 6. 0 µ g/ m L [ 5 3. 9 %], 
r e sp e cti v el y; C y cl e 1 A U C 0 – 2 1  d :  3 8 6 8 µ g* d a y/ m L [ 3 8. 6 %] ( o b s er v e d) a n d 2 9 7 8 
µ g* d a y/ m L [ 2 6. 1 %] [ m o d el -pr e di ct e d], r e s p e cti v el y).  
At e z oli z u m a b P K d at a aft er b ot h S C a n d I V a d mi ni str ati o n s fr o m P art 1 of St u d y 
B P 4 0 6 5 7 w er e m o d el e d u si n g a p o p ul ati o n P K ( p o p P K) a p pr o a c h.  A hi g h er 
bi o a v ail a bilit y w a s e sti m at e d f or a d mi ni str ati o n i n t h e t hi g h ( 8 2. 9 %) c o m p ar e d wit h i n t h e 
a b d o m e n ( 7 1. 1 %) , wit h a n i nt er i n di vi d u al v ari a bilit y of 1 2 4 %.  U si n g t h e p o p P K m o d el, 
si m ul ati o n s of t h e pr o p o s e d P h a s e III st u d y i n P art 2 i n di c at e d t h at a S C d o s e of 
1 8 7 5  m g Q 3 W gi v e n i n t h e t hi g h h a d a > 9 9 %  pr o b a bilit y of pr o vi di n g c o m p ar a bl e P K 
e x p o s ur e s t o at e z oli z u m a b I V 1 2 0 0 m g Q 3 W, i n t er m s of C y cl e 1 a n d st e a d y st at e C tr o u g h 
a n d A U C 0 – 2 1  d .  T h e I M s ci n 0 0 1 P h a s e III st u d y r e s ult s h a v e d e m o n str at e d t h e 
n o n -i nf eri orit y of t hi s d o s e of at e z oli z u m a b S C v er s u s  I V ( B ur ott o et al. 2 0 2 2).  
O v er all, at e z oli z u m a b a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y i n St u d y B P 4 0 6 5 7 w a s w ell 
t ol er at e d a n d e x hi bit e d a s af et y pr ofil e c o n si st e nt wit h t h e k n o w n ri s k s of at e z oli z u m a b 
I V m o n ot h er a p y.  N o n e w or si g nifi c a nt s af et y c o n c er n s w er e i d e ntifi e d. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
3. 3. 2  
R ati o n al e f or P arti ci p a nt  P o p ul ati o n  
T hi s st u d y i s t o b e c o n d u ct e d i n p arti ci p a nt s wit h e arl y -st a g e , or m et a st ati c N S C L C w h o 
ar e P D -L 1  p o siti v e  or P D -L 1 hi g h , r e s p e cti v el y ( S e cti o n 4. 1. 1 ).  At e z oli z u m a b I V i s 
c urr e ntl y a p pr o v e d a s a m o n ot h er a p y f or p ati e nt s wit h hi g h P D -L 1  e x pr e s si o n ( T C 
≥ 5 0 %  or I C ≥ 1 0 %  [i. e., T C 3/I C 3] ) i n t h e m et a st ati c s etti n g b a s e d o n t h e r e s ult s of t h e 
P h a s e  III st u d y G O 2 9 4 3 1 (I M p o w er 1 1 0) ( T E C E N T RI Q ®  U. S. P a c k a g e I n s ert ) a n d f or 
p ati e nt s wit h P D -L 1  e x pr e s si o n of ≥ 1 % o n t u m or c ell s i n t h e a dj u v a nt s etti n g f oll o wi n g 
t h e r e s ult s of G O 2 9 5 2 7 (I M p o w er 0 1 0)  (T E C E N T RI Q ®  U. S. P a c k a g e I n s ert ) a n d P D -L 1 
e x pr e s si o n of ≥ 1 % o n t u m or c ell s i n t h e E U ( T e c e ntri q ®  S m P C ).  T h e s e m o n ot h er a p y 
r e gi m e n s pr o vi d e t h e p o s si bilit y t o a s s e s s t h e p arti ci p a nt 's pr ef er e n c e a n d p arti ci p a nt -
r e p ort e d o ut c o m e s (P R O s ) of at e z oli z u m a b wit h o ut t h e c o nf o u n di n g eff e ct s of  
c h e m ot h er a p y.  T h e r el ati v el y l o n g m e a n di s e a s e a n d pr o gr e s si o n -fr e e i nt er v al s of t h e s e 
s etti n g s all o w t h e p arti ci p a nt s t o e x p eri e n c e b ot h a d mi n i str ati o n r o ut e s wit h o ut t h e 
c o nf o u n di n g eff e ct s of a r a pi d r e c urr e n c e or pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g di s e a s e . 
3. 3. 3  
R ati o n al e f or R a n d o mi z ati o n Str atifi c ati o n F a ct or s  
T o i n cl u d e a s wi d e a p o p ul ati o n a s p o s si bl e w hil e li miti n g i m b al a n c e s t h at m a y aff e ct 
st u d y o ut c o m e s, r a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d.  Si n c e p arti ci p a nt s ' p er c e pti o n s  a n d 
pr ef er e n c e s c a n b e i nfl u e n c e d b y f a ct or s aff e cti n g t h eir h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e, t h e 
f oll o wi n g str atifi c ati o n f a ct or s ar e pr o p o s e d: 
1.  
Di s e a s e st a g e (II, III, I V)  
2.  
T y p e of s ur g er y ( P n e u m o n e ct o m y, n o s ur g er y, a n y ot h er s ur g er y)  
 
3. 3. 4  
R ati o n al e f or R a n d o mi z e d Cr o s s -O v er D e si g n  
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o a s s e s s p arti ci p a nt -r e p ort e d pr ef er e n c e f or 
at e z oli z u m a b S C c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V.  P arti ci p a nt s will b e r a n d o mi z e d t o 
r e c ei v e eit h er at e z oli z u m a b S C f or t hr e e tr e at m e nt c y cl e s f oll o w e d b y at e z oli z u m ab I V 
f or t hr e e tr e at m e nt c y cl e s v er s u s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b I V fir st, f oll o w e d b y 
at e z oli z u m a b S C.  P arti ci p a nt s i n b ot h tr e at m e nt gr o u p s will t h e n c h o o s e eit h er I V or S C 
a d mi ni st er e d at e z oli z u m a b f or t h eir r e m ai ni n g tr e at m e nt c y cl e s.  
R a n d o mi z ati o n a c c o m m o d at e s p ot e nti al tr e at m e nt s e q u e n ci n g -r el at e d diff er e n c e s s u c h 
a s i n t h e n at ur e a n d/ or fr e q u e n c y of i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s (IR R s) wit h eit h er 
a d mi ni str ati o n r o ut e ( e. g., if IR R s t o I V f or m ul ati o n o c c ur m or e fr e q u e ntl y i n t h e e arl y 
c y cl e s of d o si n g ) or i n a d v er s e e v e nt s attri b ut a bl e t o s wit c hi n g a d mi ni str ati o n r o ut e s.   
At  t h e s a m e ti m e, t h e cr o s s-o v er d e si g n pr o vi d e s e x p o s ur e t o b ot h st u d y r e gi m e n s 
all o wi n g e a c h p arti ci p a nt  t o a ct a s t h eir o w n c o ntr ol f or P R O s m e a s ur e d aft er 
at e z oli z u m a b  C y cl e 3 a n d at e z oli z u m a b C y cl e 6.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
3. 3. 5  
R ati o n al e f or Cli ni c al  O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
T h e P P Q u s e d t o a s s e s s t h e pri m ar y st u d y e n d p oi nt h a s b e e n d e v el o p e d i n cli ni c al tri al s 
a s s e s si n g p ati e nt pr ef er e n c e f or S C a d mi ni st er e d m o n o cl o n al a nti b o di e s.  A n i nt er vi e w -
b a s e d a s s e s s m e nt w a s fir st d e v el o p e d t o a s s e s s p ati e nt pr ef er e n c e f or H er c e pti n S C  i n 
a cli ni c al tri al of a dj u v a nt H er c e pti n S C a n d I V i n h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or 
r e c e pt or 2-p o siti v e ( H E R 2 + ) e arl y br e a st c a n c er  (St u d y M O 2 2 9 8 2 ; Pi v ot et al. 2 0 1 3 ).  
I nt er vi e w q u e sti o n s w er e b a s e d o n i n p ut fr o m e x p eri e n c e d cli ni ci a n s, c h e m ot h er a p y 
n ur s e s a n d p s y c h ol o gi st s a n d w er e t e st e d wit h p ati e nt v ol u nt e er s pri or t o u s e i n t h e 
st u d y.  T h e t hr e e i nt er vi e w q u e sti o n s i d e ntifi e d a s m o st i nf or m ati v e i n t h e H er c e pti n 
M O 2 2 9 8 2 st u d y w er e t h e n a d mi ni st er e d a s t h e p ati e nt -c o m pl et e d P P Q i n a s u b s e q u e nt 
l y m p h om a st u d y e v al u ati n g pr ef er e n c e f or S C or I V a d mi ni st er e d rit u xi m a b (Pr ef M a b 
st u d y ; R u m m el et al. 2 0 1 7 ).  N ot a bl y, P P Q e n d p oi nt s c oll e ct e d i n t hi s st u d y w er e 
c o n si d er e d a d e q u at e e vi d e n c e f or pr ef er e n c e cl ai m s i n cl u d e d i n rit u xi m a b S C pr o d u ct 
l a b elli n g (RI T U X A N  H Y C E L A ™ U. S.  P a c k a g e I n s ert ).  T h e P P Q w a s al s o u s e d t o 
e v al u at e t h e p arti ci p a nt  pr ef er e n c e f or t h e S C a d mi ni str ati o n of P h e s g o c o m p ar e d t o t h e 
I V a d mi ni str ati o n of P erj et a ( p ert u z u m a b) a n d H er c e pti n (tr a st u z u m a b) i n t h e 
P Hr a n c h e S C a st u d y ( St u d y M O 4 0 6 2 8 ; O 'S h a u g h n e s s y et al. 2 0 2 1 ). 
T h e T A S Q q u e sti o n n air e s u s e d i n t hi s st u d y h a v e b e e n a d a pt e d fr o m a d mi ni str ati o n 
s ati sf a cti o n q u e sti o n n air e s u s e d i n t h e af or e m e nti o n e d Pr ef M a b st u d y.  
H e alt h -r el at e d q u alit y of lif e e v al u ati o n s i n t hi s st u d y will c o nt e xt u ali z e a p arti ci p a nt 's 
e x p eri e n c e o n tri al, el u ci d ati n g s y m pt o m - a n d tr e at m e nt -b ur d e n b et w e e n at e z oli z u m a b  
I V a n d at e z oli z u m a b  S C.  B e c a u s e tr e at m e nt -r el at e d si d e eff e ct s h a v e t h e p ot e ntial t o 
aff e ct p arti ci p a nt  f u n cti o ni n g a n d H R Q o L, it i s cr u ci al t o c h ar a ct eri z e n ot o nl y t h e 
i n ci d e n c e of t h e s e si d e eff e ct s b ut al s o t h e a s s o ci at e d tr e n d s a n d b ur d e n fr o m t h e 
p arti ci p a nt 's p er s p e cti v e, w hi c h w o ul d c o ntri b ut e t o a m or e c o m pr e h e n si v e 
u n d er st a n di n g of tr e at m e nt i m p a ct a n d t ol er a bilit y.  T h e E O R T C Q L Q -C 3 0, i s a 
w ell -k n o w n a n d c o m m o nl y u s e d q u e sti o n n air e wit h str o n g d e m o n str at e d p s y c h o m etri c 
pr o p erti e s of b ot h r eli a bilit y a n d v ali dit y.  
T h e H C P Q s will b e u s e d t o i n v e sti g at e w h et h er t h e s h ort er a d m i ni str ati o n ti m e s 
a nti ci p at e d f or S C v er s u s I V at e z oli z u m a b d o si n g, c o m bi n e d wit h t h e f a ct t h at S C d o si n g 
d o e s n ot r e q uir e I V a c c e s s, tr a n sl at e i nt o p o siti v e  H C P -r e p ort e d p er c e pti o n s of r e s o ur c e 
u s e f or at e z oli z u m a b S C a d mi ni str ati o n.  A si mil ar a p pr o a c h h a s alr e a d y b e e n f oll o w e d 
i n pr e vi o u s st u di e s ( Ja c ki s c h et al. 2 0 1 5 ; B ur c o m b e et al. 2 0 1 3 ). 
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
4. 1  
P A R TI CI P A N T S  
A p pr o xi m at el y 1 7 5  p arti ci p a nt s wit h  e arl y -st a g e or  m et a st ati c N S C L C will b e e nr oll e d i n 
t hi s st u d y. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
P arti ci p a nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
4. 1. 1. 1  
All P arti ci p a nt s  
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A g e ≥ 1 8 y e ar s at ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol  
 
E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0 or 1  
 
F or w o m e n of c h il d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n, a s d efi n e d b el o w:  
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e 
of <  1 %  p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of at e z oli z u m a b.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( ≥ 1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot 
p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 
a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M üll eri a n a g e n e si s).  P er t hi s d efi niti o n, a w o m a n wit h a t u b al li g ati o n i s 
c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g 
p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of <  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e 
p arti ci p a nt .  P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or 
p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a d e q u at e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n.  If  r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d 
a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of 
a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.  
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d -or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y 
r e s ult s o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt: 
–  
A N C ≥ 1. 5   1 0 9 / L (≥ 1 5 0 0/ µ L) wit h o ut gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or 
s u p p ort  
–  
L y m p h o c yt e c o u nt ≥ 0. 5   1 0 9 / L (≥ 5 0 0/ µ L)  
–  
Pl at el et c o u nt ≥ 1 0 0   1 0 9/ L (≥ 1 0 0, 0 0 0/ µ L) wit h o ut tr a n sf u si o n  
–  
H e m o gl o bi n ≥ 9 0 g/ L ( ≥ 9 g/ d L)  
P arti ci p a nt s m a y b e tr a n sf u s e d t o m e et t hi s crit eri o n.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
–  
A S T, A L T, a n d A L P ≤ 2. 5   u p p er li mit of n or m al ( U L N), wit h t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n s:  
P arti ci p a nt s wit h d o c u m e nt e d li v er m et a st a s e s:  A S T a n d A L T ≤ 5   U L N  
P arti ci p a nt s wit h d o c u m e nt e d li v er or b o n e m et a st a s e s:  A L P ≤ 5   U L N  
–  
T ot al bilir u bi n ≤ 1. 5   U L N wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  
P arti ci p a nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e:  t ot al bilir u bi n ≤ 3   U L N  
–  
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e ≥ 4 5 m L/ mi n ( c al c ul at e d t hr o u g h us e of t h e C o c k cr oft -
G a ult f or m ul a)  
–  
Al b u mi n ≥ 2 5 g/ L ( ≥ 2. 5 g/ d L)  
–  
F or p arti ci p a nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I N R a n d a P T T 
≤ 1. 5   U L N  
 
F or p arti ci p a nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  st a bl e a nti c o a g ul a nt r e gi m e n  
 
I nt a ct n or m al s ki n wit h o ut p ot e nti all y o b s c uri n g t att o o s, pi g m e nt ati o n, or l e si o n s i n 
t h e ar e a f or i nt e n d e d i nj e cti o n 
 
N e g ati v e HI V t e st at s cr e e ni n g, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  p arti ci p a nt s wit h a 
p o siti v e HI V t e st at s cr e e ni n g ar e eli gi bl e pr o vi d e d t h e y ar e st a bl e o n a nti -r etr o vir al 
t h er a p y, h a v e a C D4 c o u nt ≥ 2 0 0/ µ L, a n d h a v e a n u n d et e ct a bl e vir al l o a d  
 
N e g ati v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g  
 
P o siti v e h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y ( H B s A b) t e st at s cr e e ni n g, or n e g ati v e H B s A b 
at s cr e e ni n g a c c o m p a ni e d b y eit h er of t h e f oll o wi n g:  
–  
N e g ati v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y ( H B c A b)  
–  
P o siti v e t ot al H B c A b t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e ( p er l o c al l a b or at or y d efi niti o n) 
h e p atiti s B vir u s ( H B V) D N A t e st  
T h e H B V D N A t e st m u st b e p erf or m e d f or p arti ci p a nt s w h o h a v e a n e g ati v e 
H B s A g t e st, a n e g ati v e H B s A b t e st, a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st.  
 
N e g ati v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, or p o siti v e H C V 
a nti b o d y t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g  
T h e H C V R N A t e st m u st b e p erf or m e d f or p arti ci p a nt s w h o h a v e a p o siti v e 
H C V  a nti b o d y t e st.  
 
If a p ort f or I V d eli v er y i s pr e s e nt, a c c e pt a n c e t o r e c ei v e at e z oli z u m a b I V, a n d a n y 
ot h er I V m e di c ati o n w hi c h m a y b e r e q uir e d, t hr o u g h a p eri p h er al li n e  
  
4. 1. 1. 2  
P arti ci p a nt s wit h E arl y -st a g e N S C L C  
 
P arti ci p a nt s m u st h a v e a c o m pl et e r e s e cti o n of a hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y 
c o nfir m e d St a g e II, III A, a n d s el e ct e d III B ( e arl y -st a g e)  N S C L C ( p er t h e UI C C/ A J C C 
st a gi n g s y st e m, 8 t h e diti o n; Bri erl e y et al. 2 0 1 7 ) 
A c c e pt e d t y p e s  of r e s e cti o n i n cl u d e a n y of t h e f oll o wi n g:  l o b e ct o m y, sl e e v e 
l o b e ct o m y, bil o b e ct o m y, or p n e u m o n e ct o m y. 
R e s e cti o n b y s e g m e nt e ct o m y or w e d g e r e s e cti o n i s n ot all o w e d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
If m e di a sti n o s c o p y w a s n ot p erf or m e d pr e o p er ati v el y, it i s e x p e ct e d t h at, at a 
mi ni m u m, m e di a sti n al l y m p h n o d e s y st e m ati c s a m pli n g will h a v e o c c urr e d.  
S y st e m ati c s a m pli n g i s d efi n e d a s r e m o v al of at l e a st o n e r e pr e s e nt ati v e l y m p h 
n o d e at s p e cifi e d l e v el s.  F or a ri g ht t h or a c ot o m y, s a m pli n g i s r e q uir e d at l e v el s 
4 a n d 7 a n d f or a l eft t h or a c ot o m y, l e v el s 5  a n d/ or 6 a n d 7.  L e v el s 1 0 a n d 1 1 
ar e r e q uir e d irr e s p e cti v e of t u m or l at er alit y.  E n d o br o n c hi al ultr a s o u n d -g ui d e d 
tr a n s br o n c hi al n e e dl e a s pir ati o n ( E B U S-T B N A) i s a n a c c e pt e d s a m pli n g 
m et h o d.  
 
P D -L 1 e x pr e s si o n T C  1 % (V E N T A N A P D -L 1 [S P 2 6 3 ] I H C a s s a y ) or T P S  1 % 
(D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y ), a s d o c u m e nt e d t hr o u g h l o c al or c e ntr al 
t e sti n g of a r e pr e s e nt ati v e t u m or ti s s u e s p e ci m e n 
P arti ci p a nt s m a y b e e nr oll e d b a s e d o n l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 
e x pr e s si o n, if t h e  crit eri a o utli n e d b el o w ar e m et.   If t h e p arti ci p a nt  d o e s n ot 
h a v e l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n or l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 
e x pr e s si o n d o e s n ot m e et t h e d e fi n e d crit eri a, c e ntr al P D-L 1 t e sti n g i s r e q uir e d 
a s o utli n e d b el o w  a n d i n S e cti o n 4. 5. 6 . 
L o c al P D -L 1 t e sti n g:   D o c u m e nt ati o n of k n o w n P D -L 1 st at u s, a s d et er mi n e d b y 
t h e V E N T A N A P D-L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y or t h e D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 
p h ar m D x a s s a y i s r e q uir e d.  T h e P D -L 1 a s s a y m u st b e a H e alt h A ut h orit y 
a p pr o v e d t e st (i. e. , a d h eri n g t o l o c al dr u g/ d e vi c e r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d 
p er m a n uf a ct ur er' s r e c o m m e n d ati o n s a n d r e q uir e m e nt s.  
C e ntr al P D -L 1 t e sti n g:  W h e n c e ntr al t e sti n g i s r e q uir e d, a f or m ali n -fi x e d, 
p ar affi n -e m b e d d e d ( F F P E) t u m or  s p e ci m e n ( ar c hi v al or fr e s h) i n a p ar affi n 
bl o c k ( pr ef err e d) or at l e a st 5 s eri al sli d e s c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, 
s eri al s e cti o n s m u st  b e s u b mitt e d al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort 
pri or t o st u d y e nr oll m e nt.  R ef er t o S e cti o n  4. 5. 6  f or a d diti o n al i nf or m ati o n o n 
t u m or s p e ci m e n s c oll e ct e d at pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g.  
 
P arti ci p a nt s m u st h a v e c o m pl et e d a dj u v a nt c h e m ot h er a p y at l e a st 4 w e e k s a n d u p 
t o 1 2 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n a n d m u st b e a d e q u at el y r e c o v er e d fr o m 
c h e m ot h er a p y .  F or p ati e nt s i n t h e a dj u v a nt s etti n g, n e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y  or 
c h e m or a di ot h er a p y  i s a c c e pt a bl e pr o vi d e d t h at p ati e nts  al s o r e c ei v e d a dj u v a nt 
c h e m ot h er a p y a s p er pr ot o c ol 's r e q uir e m e nt.  
 
4. 1. 1. 3  
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C  
 
Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d, St a g e I V n o n -s q u a m o u s or s q u a m o u s 
N S C L C ( p er t h e UI C C/ A J C C st a gi n g s y st e m, 8 t h e diti o n;  Bri erl e y et al. 2 0 1 7 ) 
P arti ci p a nt s wit h t u m or s of mi x e d hi st ol o g y m u st b e cl a s sifi e d a s 
n o n -s q u a m o u s or s q u a m o u s b a s e d  o n t h e m aj or hi st ol o gi c al c o m p o n e nt.  
 
Lif e e x p e ct a n c y  1 8 w e e k s  i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
P D -L 1 e x pr e s si o n T C  5 0 % (V E N T A N A P D -L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y ) or T P S  5 0 % 
(D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x a s s a y ), or T C 3 or I C 3 (V E N T A N A P D -L 1 ( S P 1 4 2) 
I H C a s s a y ), a s d o c u m e nt e d t hr o u g h l o c al or c e ntr al t e sti n g of a r e pr e s e nt ati v e 
t u m or ti s s u e s p e ci m e n. 
P arti ci p a nt s m a y b e e nr oll e d b a s e d o n l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 
e x pr e s si o n, if t h e crit eri a o utli n e d b el o w ar e m et.   If t h e p arti ci p a nt  d o e s n ot 
h a v e l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n or l o c al d o c u m e nt ati o n of P D -L 1 
e x pr e s si o n d o e s n ot m e et t h e d efi n e d crit eri a, c e ntr al P D -L 1 t e sti n g i s r e q uir e d 
a s o utli n e d b el o w  a n d i n S e cti o n 4. 5. 6 . 
L o c al P D -L 1 t e sti n g:  D o c u m e nt ati o n of k n o w n P D -L 1 st at u s a s d et er mi n e d b y 
t h e V E N T A N A P D-L 1 ( S P 2 6 3) I H C a s s a y, D a k o P D -L 1 I H C 2 2 C 3 p h ar m D x 
a s s a y or V E N T A N A P D -L 1 ( S P 1 4 2) I H C a s s a y i s r e q uir e d.  T h e P D -L 1 a s s a y 
m u st b e a H e alt h A ut h orit y a p pr o v e d t e st (i. e. , a d h eri n g t o l o c al dr u g/ d e vi c e 
r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d p er m a n uf a ct ur er' s r e c o m m e n d ati o n s a n d 
r e q uir e m e nt s. 
C e ntr al P D -L 1 t e sti n g:  W h e n c e ntr al t e sti n g i s r e q uir e d, a f or m ali n -fi x e d, 
p ar affi n -e m b e d d e d ( F F P E) t u m or s p e ci m e n ( ar c hi v al or fr e s h) i n a p ar affi n 
bl o c k ( pr ef err e d) or at l e a st 5 s eri al sli d e s c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, 
s eri al s e cti o n s m u st b e s u b mitt e d al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort 
pri or t o st u d y e nr oll m e nt.  R ef er t o S e cti o n  4. 5. 6  f or a d diti o n al i nf or m ati o n o n 
t u m or s p e ci m e n s c oll e ct e d at s cr e e ni n g. 
 
N o pri or s y st e mi c tr e at m e nt f or St a g e I V n o n-s q u a m o u s or s q u a m o u s N S C L C  
 
P arti ci p a nt s w h o h a v e r e c ei v e d pri or n e o -a dj u v a nt, a dj u v a nt c h e m ot h er a p y, 
r a di ot h er a p y, or c h e m or a di ot h er a p y wit h c ur ati v e i nt e nt f or n o n-m et a st ati c di s e a s e 
m u st h a v e e x p eri e n c e d a tr e at m e nt -fr e e i nt er v al of at l e a st 6 m o nt h s fr o m 
r a n d o mi z ati o n si n c e t h e l a st c h e m ot h er a p y, r a di ot h er a p y, or c h e m or a di ot h er a p y 
c y cl e.  
 
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P arti ci p a nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
4. 1. 2. 1  
All P arti ci p a nt s  
 
Hi st or y of m ali g n a n c y wit hi n 5 y e ar s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, wit h t h e 
e x c e pti o n of t h e c a n c er u n d er i n v e sti g ati o n i n t hi s st u d y a n d m ali g n a n ci e s wit h a 
n e gli gi bl e ri s k of m et a st a si s or d e at h ( e. g., 5 -y e ar O S r at e >  9 0 %), s u c h a s 
a d e q u at el y tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x, n o n-m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, 
l o c ali z e d pr o st at e c a n c er, d u ct al c ar ci n o m a i n sit u, or St a g e I ut eri n e c a n c er  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
U n c o ntr oll e d t u m or -r el at e d p ai n 
P arti ci p a nt s r e q uiri n g p ai n m e di c ati o n m u st b e o n a st a bl e r e gi m e n at st u d y  
e ntr y.  
S y m pt o m ati c l e si o n s ( e. g., b o n e m et a st a s e s or m et a st a s e s c a u si n g n er v e 
i m pi n g e m e nt) a m e n a bl e t o p alli ati v e r a di ot h er a p y s h o ul d b e tr e at e d pri or t o 
e nr oll m e nt.  P arti ci p a nt s s h o ul d b e r e c o v er e d fr o m t h e eff e ct s of r a di ati o n.  
T h er e i s n o r e q uir e d mi ni m u m r e c o v er y p eri o d.  
A s y m pt o m ati c m et a st ati c l e si o n s t h at w o ul d li k el y c a u s e f u n cti o n al d efi cit s or 
i ntr a ct a bl e p ai n wit h f urt h er gr o wt h ( e. g., e pi d ur al m et a st a si s t h at i s n ot 
c urr e ntl y a s s o ci at e d wit h s pi n al c or d c o m pr e s si o n) s h o ul d b e c o n si d er e d 
f or l oc o -r e gi o n al t h er a p y, if a p pr o pri at e, pri or t o e nr oll m e nt. 
 
U n c o ntr oll e d pl e ur al eff u si o n, p eri c ar di al eff u si o n, or a s cit e s r e q uiri n g r e c urr e nt 
dr ai n a g e pr o c e d ur e s ( o n c e m o nt hl y or m or e fr e q u e ntl y)  
P arti ci p a nt s wit h i n d w elli n g c at h et er s ( e. g., Pl e ur X ) ar e all o w e d.  
 
P arti ci p a nt s  k n o w n t o h a v e a s e n siti zi n g m ut ati o n i n t h e E G F R g e n e or a n A L K 
f u si o n o n c o g e n e 
P arti ci p a nt s wit h u n k n o w n E G F R or A L K m ut ati o n al st at u s w h o m a y h ar b or a 
s e n siti zi n g E G F R m ut ati o n (i. e ., p arti ci p a nt s wit h  n o n -s q u a m o u s hi st ol o g y 
(i ncl u di n g t h o s e wit h a mi x e d hi st ol o g y t h at i n cl u d e s a n y n o n -s q u a m o u s 
c o m p o n e nt), a n d wit h o ut a n y ot h er k n o w n dri v er m ut ati o n) will b e r e q uir e d t o b e 
t e st e d at pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g .  P arti ci p a nt s wit h t u m or s of s q u a m o u s 
hi st ol o g y w h o h a v e a n u n k n o w n E G F R o r A L K m ut ati o n al st at u s will n ot b e 
r e q uir e d t o b e t e st e d at pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g . 
E G F R a n d/ or A L K m a y b e a s s e s s e d l o c all y or at a c e ntr al l a b or at or y.  E G F R 
st at u s a s s e s s e d l o c all y m u st b e p erf or m e d o n ti s s u e u si n g a t e st t h at d et e ct s 
m ut ati o n s i n e x o n s 1 8 – 2 1.  T h e a s s a y s m u st b e a H e alt h A ut h orit y a p pr o v e d 
t e st (i. e., a d h eri n g t o l o c al dr u g/ d e vi c e r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d p er 
m a n uf a ct ur er 's r e c o m m e n d ati o n s a n d r e q uir e m e nt s.  If t h e a s s a y d o e s n ot 
m e et t h e crit eri a a b o v e , E G F R a n d/ or A L K m u st b e as s e s s e d c e ntr all y.   If 
s a m pl e s ar e s u b mitt e d f or c e ntr al E G F R a n d/ or A L K t e sti n g, a d diti o n al sli d e s 
m u st b e pr o vi d e d  ( s e e l a b or at or y m a n u al) al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y 
r e p ort pri or t o st u d y e nr oll m e nt. 
 
Hi st or y of l e pt o m e ni n g e al di s e a s e  
 
U n c o ntr oll e d or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a (i o ni z e d c al ci u m  >  1. 5 m m ol/ L, 
c al ci u m  >  1 2 m g/ d L , or c orr e ct e d c al ci u m gr e at er t h a n  U L N)  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
A cti v e or hi st or y of  a ut oi m m u n e di s e a s e  or i m m u n e d efi ci e n c y , i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s 
er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a nti -p h o s p h oli pi d 
a nti b o d y s y n dr o m e, gr a n ul o m at o si s  wit h p ol y a n giiti s , Sj ö gr e n s y n dr o m e, G uill ai n -
B arr é s y n dr o m e, or m ulti pl e s cl er o si s  ( s e e A p p e n di x  7  f or a m or e c o m pr e h e n si v e 
li st of a ut oi m m u n e di s e a s e s a n d i m m u n e d efi ci e n ci e s ), wit h t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n s:  
P arti ci p a nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m w h o ar e o n 
t h yr oid -r e pl a c e m e nt h or m o n e ar e  eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P arti ci p a nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s uli n 
r e gi m e n ar e  eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P arti ci p a nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x  c hr o ni c u s , or  vitili g o  wit h 
d er m at ol o gi c m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p arti ci p a nt s wit h  p s ori ati c art hriti s  ar e 
e x cl u d e d ) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y pr o vi d e d all  of  f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et : 
–  
R a s h m u st c o v er  <  1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a . 
–  
Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d  r e q uir e s o nl y l o w-p ot e n c y t o pi c al 
c orti c o st er oi d s . 
–  
T h er e h a s b e e n n o o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s of t h e u n d erl yi n g 
c o n diti o n r e q uiri n g p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n , m et h otr e x at e, 
r eti n oi d s, bi ol o gi c a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, or h i g h-p ot e n c y or or al 
c orti c o st er oi d s  wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2  m o nt h s . 
 
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s 
o blit er a n s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of 
a cti v e p n e u m o niti s o n s c r e e ni n g c h e st c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T ) s c a n  
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.  
 
A cti v e t u b er c ul o si s  
 
Si g nifi c a n t c ar di o v a s c ul ar di s e a s e (s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s II or 
gr e at er c ar di a c di s e a s e , m y o c ar di al i nf ar cti o n, or c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt) wit hi n 
3  m o nt h s  pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , u n st a bl e arr h yt h mi a, or u n st a bl e 
a n gi n a  
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e , ot h er t h a n f or di a g n o si s , wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n 
of st u d y tr e at m e nt , or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e 
st u d y  
 
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e 
p n e u m o ni a , or a n y a cti v e i nf e cti o n t h at c o ul d i m p a ct p arti ci p a nt  s af et y  
 
Tr e at m e nt wit h t h er a p e uti c or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt  
P arti ci p a nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct 
inf e cti o n or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e ( C O P D) e x a c er b ati o n) ar e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n  
 
A n y ot h er di s e a s e, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct 
t h e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y r e n d er t h e p arti ci p a nt  at hi g h ri s k fr o m 
tr e at m e nt c o m pli c ati o n s 
 
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt 
or wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b  
 
C urr e nt tr e at m e nt wit h a nti -vi r al t h er a p y f or H B V 
 
Tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
 
Pri or tr e at m e nt wit h C D 1 3 7 a g o ni st s or i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e t h er a pi e s, 
i n cl u di n g a nti– P D -1 a n d a nti – P D -L 1 t h er a p e uti c a nti b o di e s  
P arti ci p a nt s w h o h a v e h a d pri or a nti – C T L A -4 tr e at m e nt m a y b e e nr oll e d, 
pr o vi d e d t h e f oll o wi n g r e q uir e m e nt s ar e m et: 
–  
L a st d o s e of a nti – C T L A -4 at l e a st 6 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
–  
N o hi st or y of s e v er e i m m u n e -m e di at e d a d v er s e eff e ct s fr o m a nti – C T L A -4 
( N CI C T C A E Gr a d e s 3 a n d 4)  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d t o , 
i nt erf er o n a n d I L-2 ) wit hi n 4  w e e k s or 5 dr u g -eli mi n ati o n h alf -li v e s (w hi c h e v er i s 
l o n g er) pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
Pri or tr e at m e nt wit h  c a n c er v a c ci n e s i s all o w e d.  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e m i c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c orti c o st er oi d s , c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m eth otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d 
a nti -t u m or n e cr o si s f a ct or-α  [T N F -α ] a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt , or a nti ci p ati o n of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n  
d uri n g st u d y  tr e at m e nt, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s: 
–  
P arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n or a o n e -ti m e p ul s e d o s e of s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n ( e. g., 4 8 h o ur s of c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y) ar e eli gi bl e 
f or t h e st u d y. 
–  
P arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), i n h al e d or 
l o w-d o s e c orti c o st er oi d s f or C O P D or a st h m a, or l o w -d o s e c orti c o st er oi d s f or 
ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n al i n s uffi ci e n c y ar e eli gi bl e f o r t h e st u d y. 
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o c h i m eri c or h u m a ni z e d 
a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell  pr o d u ct s  o r t o a n y c o m p o n e nt 
of t h e at e z oli z u m a b f or m ul ati o n  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
Pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g, or i nt e nti o n of b e c o mi n g pr e g n a nt d uri n g st u d y 
tr e at m e nt or 5 m o nt h s  aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 1 4  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
K n o w n all er g y or h y p er s e n siti vit y t o h y al ur o ni d a s e, b e e or v e s pi d v e n o m, or  a n y 
ot h er i n gr e di e nt i n t h e f or m ul ati o n of r H u P H 2 0  
 
P at h ol o g y ( e. g., l o w er e xtr e mit y e d e m a, c ell uliti s, l y m p h ati c di s or d er or pri or 
s ur g er y, pr e e xi sti n g p ai n s y n dr o m e, pr e vi o u s l y m p h n o d e di s s e cti o n, et c.) t h at c o ul d 
i nt erf er e wit h a n y pr ot o c ol-s p e cifi e d o ut c o m e a s s e s s m e nt ( e. g., P K)  
 
S pi n al c or d c o m pr e s si o n n ot d efi niti v el y tr e at e d wit h s ur g er y a n d/ or r a di ati o n, or 
pr e vi o u sl y di a g n o s e d a n d tr e at e d s pi n al c or d c o m pr e s si o n wit h o ut e vi d e n c e t h at 
di s e a s e h a s b e e n cli ni c all y st a bl e f or ≥ 2 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
4. 1. 2. 2  
P arti ci p a nt s wit h St a g e I V N S C L C  
 
S y m pt o m ati c, u ntr e at e d, or a cti v el y pr o gr e s si n g c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) 
m et a st a s e s  
A s y m pt o m ati c p arti ci p a nt s wit h tr e at e d C N S l e si o n s ar e eli gi bl e, pr o vi d e d t h at 
all of t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
–  
T h e p arti ci p a nt  h a s n o hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e or s pi n al c or d 
h e m orr h a g e.  
–  
T h e p arti ci p a nt  h a s n ot u n d er g o n e st er e ot a cti c r a di ot h er a p y wit hi n 7  d a y s 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, w h ol e -br ai n r a di ot h er a p y wit hi n 
1 4  d a y s pri or t o i niti ati o n o f st u d y tr e at m e nt, or n e ur o s ur gi c al r e s e cti o n 
wit hi n 2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
–  
T h e p arti ci p a nt  h a s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y 
f or C N S di s e a s e. 
–  
If t h e p arti ci p a nt  i s r e c ei vi n g a nti-c o n v ul s a nt t h er a p y, t h e d o s e i s 
c o n si d er e d st a bl e.  
–  
M et a st a s e s ar e li mit e d t o t h e c er e b ell u m or t h e s u pr at e nt ori al r e gi o n 
(i. e., n o m et a st a s e s t o t h e mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, or s pi n al c or d).  
–  
T h er e i s n o e vi d e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n b et w e e n c o m pl eti o n of 
C N S -dir e ct e d t h er a p y a n d i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
A s y m pt o m ati c p arti ci p a nt s wit h C N S m et a st a s e s n e wl y d et e ct e d at s cr e e ni n g 
ar e eli gi bl e f or t h e st u d y aft er r e c ei vi n g r a di ot h er a p y a n d/ or s ur g er y, wit h n o 
n e e d t o r e p e at t h e s cr e e ni n g br ai n s c a n.  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  A N D B LI N DI N G  
4. 2. 1  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
T hi s i s a r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el st u d y.  Aft er writt e n i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n 
o bt ai n e d, all s cr e e ni n g pr o c e d ur e s a n d a s s e s s m e nt s h a v e b e e n c o m pl et e d, a n d 
eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d f or a p arti ci p a nt , t h e st u d y sit e will o bt ai n t h e p arti ci p a nt 's 
i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d tr e at m e nt a s si g n m e nt fr o m t h e i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d 
r e s p o n s e s y st e m (I x R S). 
P arti ci p a nt s will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o o n e of t w o tr e at m e nt ar m s:  Ar m A 
( at e z oli z u m a b S C f oll o w e d b y at e z oliz u m a b I V) or Ar m B ( at e z oli z u m a b I V f oll o w e d b y 
at e z oli z u m a b S C) .  R a n d o mi z ati o n will o c c ur i n a 1: 1 r ati o t hr o u g h u s e of a p er m ut e d-
bl o c k r a n d o mi z ati o n m et h o d t o e n s ur e a b al a n c e d a s si g n m e nt t o e a c h tr e at m e nt ar m.  
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y di s e a s e st a g e  a n d t y p e of s ur g er y ( s e e S e cti o n 3. 1. 1  
f or d et ail s). 
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  A N D O T H E R T R E A T M E N T S R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N  
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) f or t hi s st u d y ar e at e z oli z u m a b S C  a n d 
at e z oli z u m a b I V.  
I M P s will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt  F or m ul ati o n a n d P a c k a gi n g  
4. 3. 1. 1  
At e z oli z u m a b S C  
At e z oli z u m a b S C will b e pr o vi d e d a s a st eril e li q ui d at a c o n c e ntr ati o n of 1 2 5  m g/ m L.  
r H u P H 2 0 will b e c o-f or m ul at e d wit h at e z oli z u m a b i n t h e at e z oli z u m a b S C f or m ul ati o n at 
a c o n c e ntr ati o n of 2 0 0 0 U/ m L.  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n of at e z oli z u m a b S C, s e e t h e p h ar m a c y m a n u al.  
4. 3. 1. 2  
At e z oli z u m a b I V  
T h e at e z oli z u m a b I V dr u g pr o d u ct will b e pr o vi d e d a s a st eril e li q ui d i n a si n gl e -u s e , 
2 0 -m L gl a s s vi al t h at c o nt ai n s a p pr o xi m at el y  2 0. 0  m L ( 1 2 0 0  m g) of at e z oli z u m a b 
s ol uti o n (i. e., a n o mi n al fill of 2 0. 0  m L at e z oli z u m a b i n 2 0 -m L vi al s).  
F or m or e d et ail e d i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n of at e z oli z u m a b, s e e t h e a t e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or's Br o c h ur e.  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
T h e tr e at m e nt r e gi m e n s ar e s u m m ari z e d i n S e cti o n  3. 1. 1 . 
F or At e z oli z u m a b S C or I V, r ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n 
dr u g pr e p ar ati o n a n d a d mi ni str ati o n.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  
A n y at e z oli z u m a b  d o s e m o difi c ati o n s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y  Dr u g A d mi ni str ati o n 
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  C a s e s of a c ci d e nt al at e z oli z u m a b o v er d o s e or 
m e di c ati o n err or, al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 3. 5. 1 2 . 
G ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b tr e at m e nt i nt err u pti o n or at e z oli z u m a b di s c o nti n u ati o n f or 
p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  A p p e n di x  9 . 
4. 3. 2. 1  
At e z oli z u m a b S C  
At e z oli z u m a b ( 1 8 7 5 m g)  S C i nj e cti o n s will b e a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y b y a h e alt h 
c ar e pr of e s si o n al i n t h e a nt eri or t hi g h r e gi o n p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n T a bl e 1 . 
T h e  i nj e cti o n sit e s h o ul d b e alt er n at e d b et w e e n t h e l eft a n d ri g ht t hi g h.  N e w i nj e cti o n s 
s h o ul d b e gi v e n at l e a st 2. 5 c m fr o m t h e ol d sit e a n d n e v er i nt o ar e a s w h er e t h e s ki n i s 
r e d, br ui s e d, t e n d er, or h ar d.  I n all c a s e s, st art a n d st o p ti m e s of t h e S C i nj e cti o n s h o ul d 
b e c a pt ur e d.  
N o pr e m e di c ati o n will b e all o w e d f or t h e fir st d o s e of at e z oli z u m a b S C.  Pr e m e di c ati o n 
m a y b e a d mi ni st er e d f or C y cl e s  2 at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  I nj e cti o n 
sit e s will b e di git all y p h ot o gr a p h e d aft er a S C i nj e cti o n if a s e v er e a d v er s e r e a cti o n at t h e 
i nj e cti o n sit e i s o b s er v e d.  Di git al  r e c or di n g s will b e st or e d at t h e sit e.  
I n c a s e a p arti ci p a nt  d e v el o p s u n a c c e pt a bl e t o xi cit y t o t h e S C i nj e cti o n of at e z oli z u m a b, 
tr e at m e nt wit h I V i nf u si o n m a y c o nti n u e.  I n c a s e a p arti ci p a nt  d e v el o p s t o xi cit y t h at i s 
li n k e d t o t h e tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b irr e s p e cti v e of t h e f or m of a d mi ni str ati o n ( S C 
or I V), f urt h er c o nti n u ati o n of tr e at m e nt i s n ot r e c o m m e n d e d.  R ef er t o A p p e n di x  9  f or 
f urt h er g ui d a n c e o n at e z oli z u m a b t o xi cit y m a n a g e m e nt. 
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b S C will b e p erf or m e d i n a  m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e 
i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e A p p e n di x  8 .  
At e z oli z u m a b S C i nj e cti o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n  T a bl e 1 . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T a bl e 1  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b  S C 
I nj e cti o n s 
Fir st a n d S u b s e q u e nt S C I nj e cti o n s  
 N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d pri or t o t h e fir st S C i nj e cti o n.  
 F or s u b s e q u e nt S C i nj e cti o n s, if t h e p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d a n i nj e cti o n -r el at e d r e a cti o n wit h 
a n y pr e vi o u s i nj e cti o n, pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or a n al g e si c s m a y 
b e  a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
 Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 5. 4 . 
 P arti ci p a nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nj e cti o n s y m pt o m s a n d 
i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h s y m pt o m s 
P K   p h ar m a c o ki n eti c.  
  
4. 3. 2. 2  
At e z oli z u m a b I V  
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b ( 1 2 0 0 m g)  I V will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g 
w h er e t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d 
m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, 
s e e  A p p e n di x  8 .  At e z oli z u m a b I V i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s 
o utli n e d i n  T a bl e 2 . 
T a bl e 2  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b I V 
I nf u si o n s 
Fir st I nf u si o n  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d pri or t o 
t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n. 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 5. 4 . 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 
P arti ci p a nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut 
t h e p o s si bilit y of d el a y e d p o st-i nf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct 
t h eir st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p 
s u c h s y m pt o m s.  
 
If t h e p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d a n I R R wit h 
a n y pr e vi o u s i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti -p yr eti c  m e di c ati o n s , 
a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d a s d e s cri b e d 
i n S e cti o n 4. 5. 4 . 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n w a s 
t ol er at e d wit h o ut a n I R R, or 6 0 ( 1 5) 
mi n ut e s if t h e p arti ci p a nt  e x p eri e n c e d a n I R R 
wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.   
I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n. 
  
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s ar e pr o vi d e d i n 
A p p e n di x  9 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 3. 3  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d A c c o u nt a bilit y  
All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y ( at e z oli z u m a b S C, at e z oli z u m a b I V) will b e 
pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e st u d y sit e (i. e.,  i n v e sti g at or or ot h er a ut h ori z e d p er s o n n el 
[ e. g., p h ar m a ci st]) i s r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g r e c or d s of I M P d eli v er y t o t h e sit e, I M P 
i n v e nt or y at t h e sit e, I M P u s e b y e a c h p arti ci p a nt , a n d di s p o siti o n or r et ur n of u n u s e d 
I M P, t h u s e n a bli n g r e c o n cili ati o n of all I M P r e c ei v e d, a n d f or e n s uri n g t h at p arti ci p a nt s 
ar e pr o vi d e d wit h d o s e s s p e cifi e d b y t h e pr ot o c ol.  
T h e st u d y sit e s h o ul d f oll o w all i n str u cti o n s i n cl u d e d wit h e a c h s hi p m e nt of I M P.  T h e 
st u d y sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s or, u si n g t h e I x R S t o 
c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.  
T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st c o nfir m t h at a p pr o pri at e t e m p er at ur e c o n diti o n s h a v e 
b e e n m ai nt ai n e d d uri n g tr a n sit , eit h er b y ti m e m o nit ori n g ( s hi p m e nt arri v al d at e a n d 
ti m e) or t e m p er at ur e m o nit ori n g, f or all I M P s r e c ei v e d a n d t h at a n y di s cr e p a n ci e s h a v e 
b e e n r e p ort e d a n d r e s ol v e d b ef or e u s e of t h e I M P s.  All I M P s m u st b e st or e d i n a 
s e c ur e, e n vir o n m e nt all y c o ntr oll e d, a n d m o nit or e d ( m a n u al or a ut o m at e d) ar e a i n 
a c c or d a n c e wit h t h e l a b el e d st or a g e c o n diti o n s, wit h a c c e s s li mit e d t o t h e i n v e sti g at or 
a n d a ut h or i z e d st aff. 
O nl y p arti ci p a nt s e nr oll e d i n t h e st u d y m a y r e c ei v e I M P s, a n d o nl y a ut h ori z e d st aff m a y 
s u p pl y or a d mi ni st er I M P s.  
I M P s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e's i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e 's m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p pli e d I M P s m u st b e a gr e e d 
t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e 
a n y S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e f or m. 
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e dr u g a c c o u nt a bilit y l o g. 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al a n d/ or t h e at e z oli z u m a b  I n v e sti g at or's Br o c h ur e f or 
i nf or m ati o n o n I M P h a n dli n g, i n cl u di n g pr e p ar ati o n a n d st or a g e, a n d a c c o u nt a bilit y. 
4. 3. 4  
C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s 
T h e S p o n s or will off er c o nti n u e d a c c e s s t o R o c h e I M P s ( at e z oli z u m a b I V a n d 
at e z oli z u m a b S C ) fr e e of c h ar g e t o eli gi bl e p arti ci p a nt s i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct , a s o utli n e d 
b el o w.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p arti ci p a nt  will b e eli gi bl e t o r e c ei v e R o c h e I M P s ( at e z oli z u m a b I V a n d at e z oli z u m a b 
S C) aft er c o m pl eti n g t h e st u d y if all  of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
 
T h e p arti ci p a nt  h a s a lif e -t hr e at e ni n g or s e v er e m e di c al c o n diti o n a n d r e q uir e s 
c o nti n u e d R o c h e I M P tr e at m e nt f or hi s or h er w ell -b ei n g . 
 
T h er e ar e n o a p pr o pri at e alt er n ati v e tr e at m e nt s a v ail a bl e t o t h e p arti ci p a nt . 
 
T h e p arti ci p a nt  a n d hi s or h er d o ct or c o m pl y wit h a n d s ati sf y a n y l e g al or r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s t h at a p pl y t o t h e m. 
 
Eli gi ble p arti ci p a nts will b e pr o vi de d ac cess t o R oc he I M P(s) u ntil  t he l oss of cli ni c al 
be nefit ( as j u d ge d b y t he i n vesti g at or)  after c o m pleti n g t he st u d y, u nless m a n d ate d 
ot her wise b y l o c al re g ul ati o ns.  
A p arti ci p a nt  will n ot  b e eli gi bl e t o r e c ei v e R o c h e I M P s ( at e z oli z u m a b I V a n d 
a t e z oli z u m a b S C) aft er c o m pl eti n g t h e st u d y if a n y  of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
 
T h e R o c h e I M P i s c o m m er ci all y m ar k et e d i n t h e p arti ci p a nt 's c o u ntr y a n d i s 
r e a s o n a bl y a c c e s si bl e t o t h e p arti ci p a nt  ( e. g., i s c o v er e d b y t h e p arti ci p a nt 's 
i n s ur a n c e or w o ul d n't ot h er wi s e cr e at e a fi n a n ci al h ar d s hi p f or t h e p arti ci p a nt ). 
 
T h e S p o n s or h a s di s c o nti n u e d d e v el o p m e nt of t h e I M P or d at a s u g g e st t h at t h e I M P 
i s n ot eff e cti v e f or N S C L C. 
 
T h e S p o n s or h a s r e a s o n a bl e s af et y c o n c er n s r e g ar di n g t h e I M P a s t r e at m e nt f or 
N S C L C . 
 
Pr o vi si o n of t h e R o c h e I M P i s n ot p er mitt e d u n d er t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e 
p arti ci p a nt 's c o u ntr y . 
 
T he R o c he I M P is n o l o n ger m a n uf act ure d.  
 
I n t hese sit u ati o ns, t he i n vesti g at or a n d pri m ar y c are p h ysici a n will tr a nsiti o n t he 
st u d y p artici p a nt t o a n alter n ati ve t her a p y i n a cc or d a nce wit h i nstit uti o n al or l oc al 
g ui deli nes. T h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al 
Pr o d u ct i s a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt p s:// a s s et s. c w p.r o c h e. c o m/f/ 1 7 6 3 4 3/ x/ 9 2 d 6 b 1 3 e e 6/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e
sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df  
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of  a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-
c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p p l e m e nt s) u s e d 
b y a p arti ci p a nt  i n a d diti o n t o pr ot o c ol-m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7  d a y s pri or t o i niti ati o n 
of st u d y dr u g t o  t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit .  All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F. 
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  
P arti ci p a nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
 
Or al c o ntr a c e pti v e s  wit h a f ail ur e r at e of  1 % p er y e ar ( s e e S e cti o n 4. 1. 1 ) 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
H or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y 
 
Pr o p h yl a cti c  or t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h  a s w arf ari n at a st a bl e 
d o s e  or  l o w-m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n)  
 
V a c ci n ati o n s ( s u c h a s i nfl u e n z a, C O VI D -1 9 ) 
Li v e att e n u at e d v a c ci n e s ar e n ot p er mitt e d ( s e e S e cti o n 4. 4. 3 ) 
 
M e g e str ol a c et at e a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt  
 
Mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e) 
 
I n h al e d or l o w-d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or C O P D or a st h m a 
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al 
i n s uffi ci e n c y 
 
F or p arti ci p a nt s wit h m et a st ati c di s e a s e:  P alli ati v e r a di ot h er a p y  ( e. g., tr e at m e nt of 
k n o w n b o n y m et a st a s e s or s y m pt o m ati c r eli ef of p ai n) a s o utli n e d b el o w:  
Tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b m a y b e c o nti n u e d d uri n g p alli ati v e r a di ot h er a p y.  
 
F or p arti ci p a nt s wit h m et a st ati c di s e a s e:  L o c al t h er a p y ( e. g., s ur g er y, st er e ot a cti c 
r a di o s ur g er y, r a di ot h er a p y, r a di ofr e q u e n c y a bl ati o n) a s o utli n e d b el o w:  
P arti ci p a nt s e x p eri e n ci n g  a mi x e d r e s p o n s e r e q uiri n g l o c al t h er a p y f or c o ntr ol of 
t hr e e or f e w er l e si o n s m a y still b e eli gi bl e t o c o nti n u e st u d y tr e at m e nt at t h e 
i n v e sti g at or's di s cr et i o n.  T h e M e di c al M o nit or  i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s , a nti -p yr eti c  m e di c ati o n s , a n d/ or a n al g e si c s m a y b e 
a d mi ni st er e d f or t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt at e z oli z u m a b i nf u si o n s o nl y, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p arti ci p a nt 's c ar e (i n cl u di n g pr e e xi sti n g 
c o n diti o n s) wit h s u p p orti v e t h er a pi e s  ot h er t h a n t h o s e d efi n e d a s c a uti o n ar y or 
pr o hi bit e d t h er a pi e s ( s e e S e cti o n s 4. 4. 1  a n d 4. 4. 2 ) a s cli ni c all y  i n di c at e d, p er l o c al 
st a n d ar d pr a cti c e .  P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n -a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e 
tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a c et a mi n o p h e n, i b u pr of e n, di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or H 2 -
r e c e pt or a nt a g o ni st s ( e. g., f a m oti di n e, ci m eti di n e) , or e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al 
st a n d ar d pr a cti c e.  S eri o u s i nf u si o n -a s s o ci at e d e v e nt s m a nif e st e d b y d y s p n e a, 
h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, or 
r e s pir at or y di str es s s h o ul d b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s cli ni c all y i n di c at e d 
( e. g., s u p pl e m e nt al o x y g e n a n d 2 -a dr e n er gi c a g o ni st s; s e e  A p p e n di x  8 . 
4. 4. 2  
C a uti o n ar y  T h er a p y  
4. 4. 2. 1  
C orti c o st er oi d s , I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d T N F - 
I n hi bit or s 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - i n hi bit or s m a y 
att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b.  
T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e 
m e di c ati o n s,  or T N F - i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y a d mi ni st er e d, alt er n ati v e s, i n cl u di n g 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot f e a si bl e, s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - i n hi bit or s m a y b e 
a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
S y st e mi c c orti c o st er oi d s or i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b t h er a p y  (r ef er t o A p p e n di x  9  f or d et ail s). 
4. 4. 2. 2  
H er b al T h er a pi e s  
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, h er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er ( s e e 
S e cti o n 4. 4. 2 ) m a y b e u s e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
4. 4. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w : 
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d ed f or t h e tr e at m e nt of c a n c er  (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit ya p pr o v e d or e x p eri m e nt al , f or v ari o u s ti m e 
p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt, d e p e n di n g o n t h e a g e nt ( s e e S e cti o n 
4. 1. 2 ), a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt, u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s d o c u m e nt e d a n d t h e 
p arti ci p a nt  h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt , wit h t h e e x c e pti o n of p alli ati v e 
r a di ot h er a p y a n d l o c al t h er a p y u n d er c ert ai n cir c u m st a n c e s ( s e e S e cti o n 4. 4. 1  f or 
d e t ail s). 
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g 
st u d y  tr e at m e nt. 
 
Li v e att e n u at e d v a c ci n e s  ( e. g., Fl u Mi st ) wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, d uri n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a n d f or 5  m o nt h s  aft er t h e fi n al d o s e of 
at e z oli z u m a b . 
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y  a g e nt s ( i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , i nt erf er o n s a n d  
I L-2 ) wit hi n 4 w e e k s or 5  dr u g -eli mi n ati o n h alf -li v e s (w hi c h e v er i s l o n g er ) pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt  b e c a u s e t h e s e a g e nt s c o ul d 
p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n gi v e n i n c o m bi n ati o n 
wit h at e z oli z u m a b.  
 
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y ar e  pr o vi d e d i n  A p p e n di x 1 .  
All a cti viti e s s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p arti ci p a nt . 
P arti ci p a nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
P arti ci p a nt s s h o ul d b e a s s e s s e d f or t o xi cit y pri or t o e a c h d o s e; d o si n g will o c c ur o nl y if 
t h e cli ni c al a s s e s s m e nt a n d l o c al l a b or at or y t e st v al u e s ar e a c c e pt a bl e. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d Pr e s cr e e ni n g/ S cr e e ni n g L o g  
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  R e s ult s of 
st a n d ar d -of -c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt b ut 
wi t hi n 2 8 d a y s of r a n d o mi z ati o n ( s e e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ) m a y b e u s e d; s u c h t e st s 
d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.  I nf or m e d C o n s e nt F or m s f or e nr oll e d 
p arti ci p a nt s a n d f or i n di vi d u als w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e m ai nt ai n e d at 
t h e st u d y sit e. 
Pri or t o si g ni n g t h e m ai n I nf or m e d C o n s e nt F or m f or t h e st u d y, p arti ci p a nt s m a y c o n s e nt 
t o t h e c oll e cti o n of t u m or ti s s u e ( ar c hi v al or n e wl y o bt ai n e d vi a bi o p s y) f or d et er mi n ati o n 
of P D -L 1 e x pr e s si o n b y si g ni n g a Pr e s cr e e ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m.  P arti ci p a nt s 
w h o m a y h ar b or a s e n siti zi n g E G F R m ut ati o n (i. e. , t h o s e h a vi n g n o n-s q u a m o u s 
hi st ol o g y (i n cl u di n g t h o s e wit h a mi x e d hi st ol o g y t h at i n cl u d e s a n y n o n -s q u a m o u s 
c o m p o n e nt), a n d wit h o ut a n y ot h er k n o w n dri v er m ut ati o n) m a y a l s o all o w f or c e ntr al 
e v al u ati o n of E G F R a n d/ or A L K st at u s.  
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p arti ci p a nt s 
m e et all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt .  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a d et ail e d 
r e c or d of all i n di vi d u al s pr e s cr e e n e d/ s cr e e n e d , t o d o c u m e nt eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s 
f or s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e. 
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y , B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt M e di c ati o n,  
a n d D e m o gr a p hi c D at a  
M e di c al hi st or y , cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y (i n cl u di n g pri or 
c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, a n d s m o ki n g hi st or y , will b e 
r e c or d e d at b a s eli n e .  I n a d diti o n, all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-
c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d 
b y t h e p arti ci p a nt  wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  will b e r e c or d e d.   At 
t h e ti m e of e a c h f oll o w-u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e 
o bt ai n e d a n d a n y c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.  
D o c u m e nt ati o n fr o m t h e i niti al l u n g c a n c er di a g n o si s a n d fr o m l u n g c a n c er s ur g er y (if 
a p pl i c a bl e) will b e c oll e ct e d pri or t o r a n d o mi z ati o n. 
R e s ult s of a n y pri or P D -L 1 a n d E G F R/ A L K t e sti n g c o n d u ct e d b y a l o c al l a b or at or y , if 
a v ail a bl e, will b e c oll e ct e d r etr os p e c tiv el y t o a s s ur e st u d y eli gi bilit y.  If pri or t e st r e s ult s 
ar e a v ail a bl e, s u b mi s si o n  of l o c al t e st r e s ult s d o c u m e nt i s r e q uir e d . 
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d r a c e or et h ni cit y.  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n , p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d ot h er s p e cifi e d vi sit s, 
s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n  of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c , m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, 
g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c  s y st e m s.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F. 
Li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
p o st b a s eli n e vi sit s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w  or  w or s e n e d cl i ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s will  i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, s y st oli c a n d 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e.   R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e 
o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, 
r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
Vit al si g n s ar e t o b e m e a s ur e d b ef or e, d u ri n g, a n d aft er i nf u si o n s a s o utli n e d i n, a n d at 
ot h er s p e cifi e d ti m e p oi nt s a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x 1 ). 
T a bl e 3  
Ti mi n g f or Vit al Si g n M e a s ur e m e nt s f or Fir st a n d S u b s e q u e nt 
I nf u si o n s 
Dr u g  
Ti mi n g f or Vit al Si g n M e a s ur e m e nt s  
At e z oli z u m a b I V  
 Wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n  
 R e c or d p arti ci p a nt 's vit al si g n s d uri n g or aft er t h e i nf u si o n ( a n d b ef or e 
a n y P K s a m pl e s c h e d ul e d t o b e dr a w n at t h e s a m e ti m e) if cli ni c all y 
i n di c at e d  
At e z oli z u m a b S C  
 Wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e at e z oli z u m a b i nj e cti o n  
 M e a s ur e at 3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er t h e i nj e cti o n ( a n d b ef or e a n y P K 
s a m pl e s c h e d ul e d t o b e dr a w n at t h e s a m e ti m e) a n d a s cli ni c all y 
i n di c at e d 
 
4. 5. 5  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  
P arti ci p a nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at s cr e e ni n g t o c o nfir m el igi bilit y crit eri a.  
All m e a s ur a bl e a n d/ or e v al u a b l e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at 
s cr e e ni n g.   T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g 
i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o 
b e r e p e at e d at s cr e e ni n g, s o l o n g a s t h e y m e et crit eri a o utli n e d b el o w.  
D uri n g st u d y tr e at m e nt, p ati e nt s will u n d er g o r e g ul ar t u m or a s s e s s m e nt s a s p er l o c al 
st a n d ar d of c ar e .  Di s e a s e pr o gr e s si o n or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  
4. 5. 5. 1  
R a di o gr a p hi c A s s e s s m e nt s  
S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s wit h c o ntr a st or M RI s c a n s of t h e c h e st, 
a b d o m e n, p el vi s, a n d br ai n.  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at ed ( e. g., i n p arti ci p a nt s wit h 
i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n-c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d 
M RI s c a n s of t h e a b d o m e n, p el vi s, a n d br ai n s h o ul d b e p erf or m e d.  A C T s c a n wit h 
c o ntr a st or M RI s c a n of t h e br ai n m u st b e d o n e at s cr e e ni n g t o e v al u at e C N S m et a st a si s 
i n all p arti ci p a nt s ( M RI s c a n m u st b e p erf or m e d if C T s c a n i s c o ntr ai n di c at e d).  A n M RI 
s c a n of t h e br ai n i s r e q uir e d t o c o nfir m or r ef ut e t h e di a g n o si s of C N S m et a st a s e s at 
b a s eli n e i n t h e e v e nt of a n e q ui v o c al C T s c a n.  B o n e s c a n s a n d C T s c a n s of  t h e n e c k 
s h o ul d al s o b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  At t h e i n v e sti g at or 's di s cr eti o n, ot h er 
m et h o d s of  a s s e s s m e nt of m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er R E CI S T v 1. 1 m a y b e u s e d.  
If a C T s c a n f or t u m or a s s e s s m e nt i s p erf or m e d i n a p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y 
( P E T)C T s c a n n er, t h e C T a c q ui siti o n m u st b e c o n si st e nt wit h t h e st a n d ar d s f or a 
f ull-c o ntr a st di a g n o sti c C T s c a n.  
4. 5. 6  
L a b or at or y , Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s 
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e 's l o c al l a b or at or y 
f or a n al y si s: 
 
H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a n d 
diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, 
ot h er c ell s)  
 
C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a):  bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if 
c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n), s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, gl u c o s e, 
B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e , c al ci u m, t ot al bilir u bi n, 
A L P , A L T, A S T, a n d L D H  
 
C o a g ul ati o n:  I N R, a n d a P T T  
 
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g:  t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s 
w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d) , a n d fr e e T 4  
 
HI V s er ol o g y  
 
H B V s er ol o g y:  H B s A g, H B s A b, a n d t ot al H B c A b f or all p arti ci p a nt s; H B V D N A f or 
p arti ci p a nt s wit h n e g ati v e H B s A g a n d H B s A b t e st s a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st  
 
H C V s er ol o g y:  H C V a nti b o d y f or all p arti ci p a nt s; H C V R N A f or p arti ci p a nt s wit h a 
p o siti v e H C V a nti b o d y t e st  
 
Pr e g n a n c y t e st  
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st p erf or m e d 
at s cr e e ni n g.  Uri n e ( or s er u m, if uri n e i s n ot f e a si bl e) pr e g n a n c y t e st s will b e 
p erf or m e d at s p e cifi e d s u b s e q u e nt vi sit s.  If  a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it 
m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot 
p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M ü ll eri a n a g e n e si s). 
 
Uri n al y si s ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d  bl o o d); di p sti c k 
p er mitt e d  
 
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e s e nt t o  o n e or s e v er al c e ntr al l a b or at ori e s  or t o t h e 
S p o n s or  or a d e si g n e e f or a n al y si s: 
 
S er u m s a m pl e s f or at e z oli z u m a b P K a n al y si s t hr o u g h u s e of a v ali d at e d a s s a y  
 
S er u m s a m pl e s f or a s s e s s m e nt of A D A s t o at e z oli z u m a b t hr o u g h u s e of a v ali d at e d 
a s s a y  
 
Ar c hi v al or n e wl y c oll e ct e d  t u m or ti s s u e s a m pl e o bt ai n e d  at b a s eli n e f or 
d et er mi n ati o n of P D -L 1 e x pr e s si o n  a n d E G F R a n d/ or A L K , if c e ntr al t e sti n g i s 
r e q uir e d 
F or P D -L 1 e x pr e s si o n, a  r e pr e s e nt ati v e F F P E t u m or s p e ci m e n i n a p ar affi n 
bl o c k ( pr ef err e d) or at l e a st 5  sli d e s  c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al 
s e cti o n s m u st b e s u b mitt e d al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort  pri or t o 
st u d y e nr oll m e nt . 
T u m or ti s s u e s h o ul d b e of g o o d q u alit y a s d et er mi n e d o n t h e b a si s of  t ot al a n d 
vi a bl e t u m or c o nt e nt.   S a m pl e s m u st c o nt ai n vi a bl e t u m or c ell s t h at pr e s er v e 
c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e r e g ar dl e s s of n e e dl e g a u g e or r etri e v al 
m et h o d.  S a m pl e s c oll e ct e d vi a r e s e cti o n, c or e -n e e dl e bi o p s y  ( at l e a st t hr e e 
c or e s , e m b e d d e d i n a si n gl e p ar affi n bl o c k), or e x ci si o n al,  i n ci sio n al, p u n c h, or 
f or c e p s bi o p s y ar e a c c e pt a bl e.  Fi n e -n e e dl e a s pir ati o n  ( d efi n e d a s s a m pl e s t h at 
d o n ot pr e s er v e ti s s u e ar c hit e ct ur e a n d yi el d c ell s u s p e n si o n a n d/ or s m e ar s) , 
br u s hi n g, c ell p ell et s fr o m pl e ur al eff u si o n, a n d l a v a g e s a m pl e s ar e n ot 
a c c e pt a bl e.   T u m or  ti s s u e fr o m b o n e m et a st a s e s t h at h a v e b e e n d e c al cifi e d  i s 
n o t a c c e pt a bl e. 
If ar c hi v al t u m or ti s s u e i s u n a v ail a bl e or i s d et er mi n e d t o b e u n s uit a bl e f or 
r e q uir e d t e sti n g, t u m or ti s s u e m u st b e o bt ai n e d fr o m a bi o p s y p erf or m e d at 
pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g.  A bi o p s y m a y al s o b e p erf or m e d at 
pr e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g if a p a rti ci p a nt's ar c hi v al ti s s u e t e st r e s ult s d o n ot m e et 
eli gi bilit y crit eri a ( s e e S e cti o n 4. 1 ) or d o e s n ot m e et t h e r e q uir e d q u alit y crit eri a 
e x pl ai n e d a b o v e . 
F or p arti ci p a nt s w h o m a y h ar b or E G F R a n d/ or A L K m ut ati o n s a n d t h eir st at u s 
i s u n k n o w n or n ot a s s e s s e d wit h  a H e alt h A ut h orit y a p pr o v e d t e st (i. e. , 
a d h eri n g t o l o c al dr u g/ d e vi c e r e g ul ati o n s) a n d p erf or m e d p er m a n uf a ct ur er 's 
r e c o m m e n d ati o n s a n d r e q uir e m e nt s, t h e s e m u st b e a s s e s s e d at a c e ntr al 
l a b or at or y ( s e e S e cti o n 4. 1. 2. 1  f or e x cl u si o n crit eri a).  If s a m pl e s ar e s u b mitt e d 
f or c e ntr al t e sti n g, a d diti o n al u n st ai n e d sli d e s  m u st b e pr o vi d e d ( s e e a d diti o n al 
d et ail s i n t h e l a b or at or y m a n u al)  al o n g wit h a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort pri or 
t o st u d y e nr oll m e nt. 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
B i ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n t h e ti m e of c o m pl eti o n of t h e fi n al 
Cli ni c al St u d y R e p ort, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s : 
 
S er u m s a m pl e s c oll e ct e d f or P K or i m m u n o g e ni cit y a n al y si s  m a y b e n e e d e d f or 
a d diti o n al i m m u n o g e ni cit y c h ar a ct eri z ati o n a n d f or P K or i m m u n o g e ni cit y a s s a y  
d e v el o p m e nt a n d  v ali d ati o n ; t h er ef or e, t h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 
5 y e ar s aft er t h e  fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort  h a s b e e n c o m pl et e d.  
 
T u m or ti s s u e s a m pl e s c oll e ct e d f or s cr e e ni n g  will b e d e str o y e d n o l at er  t h a n 5 y e ar s 
aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.  
 
F or e nr oll e d p arti ci p a nt s, r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e bl o c k s will  b e r et ur n e d t o t h e sit e 
u p o n r e q u e st or n o l at er t h a n t h e ti m e of  c o m pl eti o n of t h e Cli ni c al St u d y R e p ort , 
w hi c h e v er o c c ur s fir st.  F or i n di vi d u al s w h o ar e n ot e nr oll e d, r e m ai ni n g ar c hi v al 
ti s s u e bl o c k s will b e r et ur n e d t o t h e sit e n o l at er t h a n 6 w e e k s aft er eli gi bilit y 
d et er mi n ati o n.  
 
W h e n a p arti ci p a nt  wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p arti ci p a nt  s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.   H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  8. 4 . 
4. 5. 7  
El e ctr o c ar di o gr a m s  
A n  el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G ) i s r e q uir e d at s cr e e ni n g  a n d w h e n cli ni c all y i n di c at e d.  
E C G s f or e a c h p arti ci p a nt  s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e w h er e v er 
p o s si bl e.  L e a d pl a c e m e nt s h o ul d b e a s c o n si st e nt a s p o s si bl e.  E C G r e c or di n g s m u st 
b e p erf or m e d aft er t h e p arti ci p a nt  h a s b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 
1 0  mi n ut e s.  
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e all E C G 
r e p ort s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e p arti ci p a nt 's p er m a n e nt 
st u d y fil e at t h e sit e.  A n y m or p h o l o gi c w a v ef or m c h a n g e s or ot h er E C G a b n or m aliti e s 
m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F.  
4. 5. 8  
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
P arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e ( P R O) i n str u m e nt s a n d H C P  q u e sti o n n air e s ( H C P Q)  will 
b e c o m pl et e d t o c h ar a ct eri z e t h e cli ni c al pr ofil e of at e z oli z u m a b  i nf u si o n s a n d i nj e cti o n s.  
I n a d diti o n, t h e s e i n str u m e nt s will e n a bl e t h e c a pt ur e of t h e p arti ci p a nt 's a n d H C P 's 
dir e ct e x p eri e n c e wit h at e z oli z u m a b  i nf u si o n s a n d i nj e cti o n s. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P R O d at a will b e c oll e ct e d  t hr o u g h u s e of t h e f oll o wi n g i n str u m e nt s:  P ati e nt Pr ef er e n c e 
Q u e sti o n n air e ( P P Q), T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e s ( S C a n d I V 
v er si o n s; T A S Q -S C a n d T A S Q -I V), E O R T C Q L Q-C 3 0 , a n d E Q-5 D -5 L .  H C P  d at a will b e 
c oll e ct e d t hr o u g h t h e u s e of t h e H C P Q s  (tr e at m e nt r o o m a n d dr u g pr e p ar atio n ar e a 
v er si o n s) .  P R O a n d H C P Q d at a will b e c oll e ct e d o n p a p er q u e sti o n n air e s.  
4. 5. 8. 1  
D at a C oll e cti o n M et h o d s f or Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
P R O a n d H C P i n str u m e nt s will b e s elf-a d mi ni st er e d at t h e cli ni c at s p e cifi e d ti m e p oi nt s 
d uri n g t h e st u d y ( s e e s c h e d ul e of a cti viti e s i n A p p e n di x 1 ).  At t h e cli ni c, t h e E O R T C 
Q L Q -C 3 0  a n d E Q -5 D -5 L will b e a d mi ni st er e d b ef or e t h e p arti ci p a nt  r e c ei v e s a n y 
i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s, a n d pri or t o t h e p erf or m a n c e of n o n -P R O a s s e s s m e nt s.   
T h e P P Q a n d T A S Q will b e a d mi ni st er e d f oll o wi n g tr e at m e nt a d mi ni st r ati o n p er t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s.  
P R O i n str u m e nt s, tr a n sl at e d i nt o t h e l o c al l a n g u a g e a s a p pr o pri at e, will b e pr o vi d e d b y 
t h e S p o n s or. 
 
D uri n g cli ni c vi sit s, P R O i n str u m e nt s s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s o utli n e d b el o w:  
 
P arti ci p a nt s ' h e alt h st at u s s h o ul d n ot b e di s c u s s e d pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e 
i n str u m e nt s. 
 
Sit e s m u st a d mi ni st er t h e offi ci al v er si o n of e a c h i n str u m e nt, a s pr o vi d e d b y t h e 
S p o n s or.  I n str u m e nt s m u st n ot b e c o pi e d fr o m t h e pr ot o c ol.  
 
Sit e s s h o ul d all o w s uffi ci e nt ti m e f or p arti ci p a nt s t o c o m pl et e t h e i n str u m e nt s, 
e sti m at e d t o b e  1 3 mi n ut e s at t h e C y cl e 1 D a y 1 a n d C y cl e 3 D a y 1 vi sit s, 
1 5  mi n ut e s at t h e C y cl e 6 D a y 1 vi sit, a n d 8 mi n ut e s at t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n, 
e n d -of -tr e at m e nt, a n d f oll o w -u p vi sit s . 
 
Sit e s s h o ul d a d mi ni st er t h e i n str u m e nt s i n a q ui et ar e a wit h mi ni m al di str a cti o n s a n d 
di sr u pti o n s.  
 
P arti ci p a nt s s h o ul d b e i n str u ct e d t o a n s w er q u e sti o n s t o t h e b e st of t h eir a bilit y; 
t h er e ar e n o ri g ht or wr o n g a n s w er s. 
 
Sit e st aff s h o ul d n ot i nt er pr et or e x pl ai n q u e sti o n s, b ut m a y r e a d  q u e sti o n s v er b ati m 
u p o n r e q u e st.  
 
P arti ci p a nt s s h o ul d n ot o bt ai n a d vi c e or h el p fr o m ot h er s ( e. g., f a mil y m e m b er s or 
fri e n d s) w h e n c o m pl eti n g t h e i n str u m e nt s. 
 
Sit e st aff s h o ul d r e vi e w all c o m pl et e d i n str u m e nt s a n d s h o ul d a s k t h e p arti ci p a nt  t o 
r e ctif y a n y r e s p o n s e t h at i s n ot cl e arl y m ar k e d i n t h e a p pr o pri at e l o c ati o n.  If a 
r e s p o n s e i s mi s si n g, sit e st aff s h o ul d a s k t h e p arti ci p a nt  t o c o m pl et e t h e it e m or 
c o nfir m t h at t h e it e m w a s i nt e nti o n all y l eft bl a n k.  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 5. 8. 2  
D e s cri pti o n of Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt I n str u m e nt s  
P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e  
T h e P P Q i s a g e n eri c pr ef er e n c e q u e sti o n n air e d e si g n e d t o a s k p ati e nt s a b o ut w hi c h 
r o ut e of a d mi ni str ati o n t h e y pr ef err e d aft er r e c ei vi n g b ot h t h e S C a n d I V f or m ul ati o n s.  
Q u e sti o n 1 a s k s p ati e nt s t o r e p ort t h eir pr ef er e n c e f or t h e r o ut e of a d mi ni str ati o n (I V, 
S C, or n o pr ef er e n c e).  Q u e sti o n 2 a s k s p ati e nt s t o r at e t h e str e n gt h of t h eir pr ef er e n c e 
(if a n y) o n a 3-p oi nt s c al e ( v er y str o n g, f airl y str o n g, n ot v er y str o n g).  Q u e sti o n 3 a s k s 
p ati e nt s t o pr o vi d e t w o m ai n r e a s o n s f or t h eir pr ef er e n c e  ( s e e A p p e n di x  4 ). 
T h e P P Q will b e c o m pl et e d i m m e di at el y aft er 3 c y cl e s of e a c h tr e at m e nt  (i. e., D a y 1 of 
C y cl e  6 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s o v er P eri o d ) t o all o w p arti ci p a nt s t o h a v e e x p eri e n c e wit h 
b ot h r o ut e s of a d mi ni str ati o n a n d t o d et er mi n e if a d diti o n al tr e at m e nt b y o n e r o ut e or 
a n ot h er m o difi e d t h eir pr ef er e n c e .  Pl e a s e r ef er t o A p p e n di x 1  f or i n str u cti o n s r e g ar di n g 
w h e n p arti ci p a nt s w h o pr e m at ur el y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt s h o ul d c o m pl et e t h e 
P P Q.  
T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e s  
P arti ci p a nt -r e p ort e d tr e at m e nt s ati sf a cti o n wit h at e z oli z u m a b  I V a n d at e z oli z u m a b  S C 
will b e e v al u at e d u si n g t h e T A S Q -I V a n d T A S Q-S C, r e s p e cti v el y ( s e e A p p e n di x  4 ). 
E a c h T A S Q will b e c o m pl et e d b y t h e p arti ci p a nt  a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s 
( s e e A p p e n di x 1 ). 
E O R T C Q L Q -C 3 0  
T h e Q L Q -C 3 0 i s a v ali d at e d, r eli a bl e s elf -r e p ort m e a s ur e (A ar o n s o n et al. 1 9 9 3 ; 
Fit z si m m o n s  et  al.  1 9 9 9 ) ( s e e A p p e n di x  4 ).  It c o n si st s of 3 0 q u e sti o n s t h at a s s e s s fi v e 
a s p e ct s of p arti ci p a nt  f u n cti o ni n g ( p h y si c al, e m oti o n al, r ol e, c o g niti v e, a n d s o ci al), 
t hr e e s y m pt o m s c al e s (f ati g u e, n a u s e a a n d v o miti n g, a n d p ai n), gl o b al h e alt h st at u s a n d 
q u alit y of lif e ( Q o L), a n d si x si n gl e it e m s ( d y s p n e a, i n s o m ni a, a p p etit e l o s s, c o n sti p ati o n, 
di arr h e a, a n d fi n a n ci al diffi c ulti e s) wit h a r e c all p eri o d of t h e pr e vi o u s w e e k.  S c al e 
s c or e s c a n b e o bt ai n e d f or t h e m ulti -it e m s c al e s.  T h e f u n cti o ni n g a n d s y m pt o m s it e m s 
ar e s c or e d o n a f o ur-p oi nt s c al e t h at r a n g e s fr o m " n ot at all" t o " v er y m u c h ", a n d t h e 
gl o b al h e alt h st at u s a n d Q o L it e m s ar e s c or e d o n a s e v e n -p oi nt s c al e t h at r a n g e s fr o m 
" v er y p o or" t o " e x c ell e nt".  T h e Q L Q -C 3 0 t a k e s a p pr o xi m at el y 1 0  mi n ut e s t o c o m pl et e.  
T h e Q L Q -C 3 0 will b e c o m pl et e d b y t h e p arti ci p a nt  a s o utli n e d i n t h e s c h e d u l e of 
a cti viti e s ( s e e A p p e n di x 1 ). 
H e alt h c ar e Pr of e s si o n al Q u e sti o n n air e s  
H e alt h c ar e pr of e s si o n al r e p ort e d p er c e pti o n of ti m e a n d r e s o ur c e u s e a s s o ci at e d w it h 
at e z oli z u m a b S C will b e a s s e s s e d vi a t w o H C P Q s ( s e e  A p p e n di x  5 ).  O n e H C P Q 
( H C P Q-Tr e at m e nt R o o m) will b e c o m pl et e d b y a n H C P i n v ol v e d i n tr e at m e nt 
pr e p ar at i o n a n d/ or a d mi ni str ati o n i n t h e tr e at m e nt r o o m w h er e st u d y dr u g s ar e 
a d mi ni st er e d.   T h e ot h er H C P Q ( H C P Q -Dr u g Pr e p ar ati o n Ar e a) will b e c o m pl et e d b y a n 
H C P i n v ol v e d i n st u d y dr u g pr e p ar ati o n.   Pl e a s e r ef er t o e a c h H C P Q i n A p p e n di x  5  for  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
p er s o n n el q u alif yi n g a s H C P s f or e a c h q u e sti o n n air e.  T h e H C P Q s will b e c o m pl et e d b y 
t h e H C P a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s  ( s e e A p p e n di x 1 ). 
E ur o Q ol E Q -5 D -5 L  
T h e E Q -5 D -5 L i s a v ali d at e d s elf -r e p ort h e alt h st at u s q u e sti o n n air e t h at i s u s e d t o 
c al c ul at e a h e alt h st at u s utilit y s c or e f or u s e i n h e alt h e c o n o mi c a n al y s e s ( E ur o Q ol 
Gr o u p 1 9 9 0 ; Br o o k s 1 9 9 6 ; H er d m a n et al. 2 0 1 1 ; J a n s s e n et al. 2 0 1 3 ) ( s e e A p p e n di x  6 ).  
T h er e ar e t w o c o m p o n e nt s t o t h e E Q -5 D -5 L:  a fi v e -it e m h e alt h st at e pr ofil e t h at 
a s s e s s e s m o bilit y, s elf -c ar e, u s u al a cti viti e s, p ai n/ di s c o mf ort, a n d a n xi et y/ d e pr e s si o n, a s 
w ell a s a vi s u al a n al o g s c al e ( V A S) t h at m e a s ur e s h e alt h st at e.  T h e E Q -5 D -5 L i s 
d e si g n e d t o c a pt ur e t h e p arti ci p a nt 's c urr e nt h e alt h st at u s.  P u bli s h e d w ei g hti n g s y st e m s 
all o w f or cr e ati o n of a si n gl e c o m p o sit e s c or e of t h e p arti ci p a nt 's h e alt h st at u s.  T h e 
E Q -5 D -5 L t a k e s a p pr o xi m at el y 3 mi n ut e s t o c o m pl et e.  It will b e u s e d i n t hi s st u d y f or 
i nf or min g p h ar m a c o e c o n o mi c e v al u ati o n s.   T h e E Q -5 D -5 L  will b e c o m pl et e d b y t h e 
p arti ci p a nt  a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x 1 ). 
4. 6  
T R E A T M E N T, P A R TI CI P A N T , S T U D Y, A N D SI T E 
DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
P arti ci p a nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  ( at e z oli z u m a b) if a n y of t h e 
f oll o wi n g crit eri a ar e m et : 
 
I nt ol er a bl e t o xi cit y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt , i n cl u di n g d e v el o p m e nt of a n 
i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e u n a c c e pt a bl e 
gi v e n t h e i n di vi d u al p arti ci p a nt 's p ot e nti al r e s p o n s e t o t h er a p y a n d  s e v erit y of t h e 
e v e nt  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at m a y j e o p ar di z e t h e p arti ci p a nt 's s af et y if h e or s h e 
c o nti n u e s st u d y tr e at m e nt  
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n ati o n t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i s i n t h e b e st 
i nt er e st of t h e p arti ci p a nt  
 
U s e of a n ot h er n o n -pr ot o c ol a nti -c a n c er t h er a p y  
 
Pr e g n a n c y  
 
L o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d 
a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a, l o c al bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e), 
a n d cli ni c al st at u s ( e. g., s y m pt o m ati c d et eri or ati o n s u c h a s p ai n s e c o n d ar y t o 
di s e a s e) ( s e e S e cti o n 3. 1. 1 ) 
 
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.   P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e at e z oli z u m a b  pr e m at ur el y d uri n g t h e 
st u d y tr e at m e nt p er i o d will n ot b e r e pl a c e d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
P ati e nt s will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit  3 0  d a y s  aft er t h e 
fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  A n e arli er vi sit m a y b e u s e d a s t h e t r e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit  if a l o c al a s s e s s m e nt of t u m or r es p o n s e i n di c at e s a l o s s of cli ni c al 
b e n efit . 
R ef er t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x 1 ) f or d et ail s o n f oll o w-u p a s s e s s m e nt s 
t o b e p erf or m e d f or p arti ci p a nt s w h o p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b .  If a 
p arti ci p a nt  r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m tr e at m e nt or f oll o w-u p a s s e s s m e nt s, t hi s 
r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or. 
4. 6. 2  
P arti ci p a nt  Di s c o nti n u ati o n  fr o m t h e St u d y  
P arti ci p a nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y 
r e a s o n.  I n a d diti o n, t h e i n v e stig at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p arti ci p a nt  fr o m t h e 
st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or p arti ci p a nt  di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d 
t o, t h e f oll o wi n g: 
 
P arti ci p a nt  wit h dr a w al of c o n s e nt  
 
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e  
 
A d v er s e e v e nt  
 
L o s s t o f oll o w -u p  
 
P arti ci p a nt  n o n -c o m pli a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s 
a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or  
 
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a r e a s o n f or p arti ci p a nt  di s c o nti n u ati o n fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e e C R F.  If a p arti ci p a nt  r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y, t hi s 
r e q u e st m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si gn e d b y t h e i n v e sti g at or.  
P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p arti ci p a nt s  
 
P arti ci p a nt  e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y  
 
D e v el o p m e nt of at e z oli z u m a b S C f or m ul ati o n i s di s c o nti n u e d  
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p arti ci p a nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s 
h a v e b e e n  f ulfill e d) 
 
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
T h e s af et y pl a n f or p arti ci p a nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
at e z oli z u m a b a n d r H u P H 2 0 i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e a nti ci p at e d 
i m p ort a nt s af et y ri s k s ar e o utli n e d b el o w i n S e cti o n s 5. 1. 1  a n d 5. 1. 2 ). 
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p arti ci p a nt s i n t hi s st u d y, i n cl u di n g t h e 
u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of p arti ci p a nt s 
d uri n g t h e st u d y.  A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a  m o nit or e d 
s etti n g i n w hi c h t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt 
a n d m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  G ui d eli n e s f or m a n a gi n g 
p arti ci p a nt s w h o e x p e ri e n c e a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g crit eri a f or tr e at m e nt 
i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  9 .  R ef er t o S e cti o n s  5. 2 5. 7  f or 
d et ail s o n s af et y r e p orti n g ( e. g.,  a d v er s e e v e nt s, pr e g n a n ci e s) f or t hi s st u d y.  
P arti ci p a nt s wit h a cti v e i nf e cti o n ar e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n.  I n t h e s etti n g of 
a  p a n d e mi c or e pi d e mi c, s cr e e ni n g f or a cti v e i nf e cti o n s (i n cl u di n g S A R S -C o V -2) pri or t o 
a n d d uri n g st u d y p arti ci p ati o n s h o ul d b e c o n si d er e d a c c or di n g t o l o c al or i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s or g ui d eli n e s of a p pli c a bl e pr of e s si o n al s o ci eti e s ( e. g., A m eri c a n S o ci et y of 
Cli ni c al O n c ol o g y  or E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y ). 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e 
i nfl a m m at or y c yt o ki n e s I L-6, I L -1 0, I L -2, a n d I F N - (M er a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  If a 
p arti ci p a nt  d e v el o p s s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d 
i n cl u d e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n , w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h 
a s s e s s m e nt of e x p o s ur e hi st or y, a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c 
e v al u ati o n s p er i n v e sti g at or j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s 
c o nfir m e d, t h e di s e a s e s h o ul d b e m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  i nf u si o n-r el at e d 
r e a cti o n (I R R s) a n d i m m u n e -m e di at e d h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, 
di a b et e s m ellit u s, h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s,  
G uill ai n -B arr é  s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, f a ci al p ar e si s, 
m y eliti s, m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s, p eri c ar di al di s or d er s, n e p hriti s, m y o siti s , a n d 
s e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s .  In a d diti o n, i m m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y 
i n v ol ve a n y or g a n s y st e m a n d l e a d  t o h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H).  R ef er 
t o A p p e n di x  9  of t h e pr ot o c ol  a n d S e cti o n  6 of t h e a t e z oli z u m a b I n v esti g at or 's Br o c h ur e 
f or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b. 
G ui d eli n e s f or m a n a gi n g p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  A p p e n di x  9 . 
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h r H u P H 2 0  
r H u P H 2 0 i s c o -f or m ul at e d wit h at e z oli z u m a b.  r H u P H 2 0 s h o ul d n ot b e i nj e ct e d i nt o or 
ar o u n d a n i nf e ct e d or a c ut el y  i nfl a m e d ar e a b e c a u s e of t h e d a n g er of s pr e a di n g a 
l o c ali z e d i nf e cti o n.  R ef er t o t h e r H u P H 2 0 U.S . P a c k a g e In s ert f or m or e d et ail s r e g ar di n g 
t h e f ull s af et y pr ofil e of r H u P H 2 0, i n cl u di n g b o x e d w ar ni n g s a n d c o ntr ai n di c ati o n s 
(H yl e n e x r e c o m bi n a nt U. S. P a c k a g e I n s ert ).  R ef er t o A p p e n di x  9  f or a d v er s e e v e nt 
m a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b.  
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st , p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s , m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s , a n d c o n d u cti n g  ot h er pr ot o c o l-s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.  
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 . 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g: 
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o  t h e m e di ci n al pr o d u ct 
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n s 5. 3. 5 . 9 
a n d  5. 3. 5. 1 0  f or m or e i nf or m ati o n) 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr e at m e nt  
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g.,  s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)  
 
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or ) 
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h)  
 
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p arti ci p a nt  at i m m e di at e ri s k of d e at h)  
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at , h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.  
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s p it ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 ) 
 
R e s ult s i n p er si st e n t or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p arti ci p a nt 's a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s) 
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y tr e at m e nt  
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or's j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p arti ci p a nt  or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt  o n e of t h e 
o ut c o m e s li st e d a b o v e)  
 
T h e t er m s "s e v er e " a n d "s eri o u s " ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N CI C T C A E; 
s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h 
a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
ar e a s f oll o w s : 
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y 
H y 's  L a w  ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 ) 
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y a st u d y tr e at m e nt , a s d efi n e d 
b e l o w: 
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a n i n di vi d u al e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  
w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y tr e at m e nt  i s s u s p e ct e d. 
 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
 
E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s, c yt o ki n e r el e a s e 
s y n dr o m e, H L H , a n d M A S  
 
N e p hriti s  
 
O c ul ar t o xi citi e s ( e. g., u v eiti s, r eti niti s , o pti c n e uriti s) 
 
Gr a d e  2 c ar di a c di s or d er s  
 
V a s c uliti s  
 
A ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a  
 
S e v er e c ut a n e o u s r e a cti o n s ( e. g., St e v e n s-J o h n s o n s y n dr o m e, d er m atiti s b ull o u s, 
t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s) 
 
M y eliti s  
 
F a ci al p ar e si s  
 
5. 2. 4  
S el e ct e d A d v er s e E v e nt s  
I nj e cti o n-Sit e R e a cti o n s  
Wit h S C a d mi ni str ati o n, l o c al r e a cti o n s at sit e of i nj e cti o n ( er yt h e m a, pr urit u s, e d e m a, 
r a s h, a n d p ai n) m a y o c c ur.  I n c a s e of s e v er e i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s, u n s c h e d ul e d 
p h ot o gr a p h s will b e t a k e n.  P h ot o gr a p h s s h o ul d i n cl u d e a l a b el s h o wi n g t h e s u bj e ct 's 
i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d i niti al s, d at e a n d ti m e of c al e n d ar d at e, a n d a c e nti met er r ul er 
t o pr o vi d e s c al e.  Eff ort s will b e m a d e t o st a n d ar di z e t h e p h ot o gr a p h y wit h r e g ar d t o 
p ar a m et er s s u c h a s a n gl e, li g ht, di st a n c e fr o m b o d y, a n d s etti n g s. 
S e e S e cti o n  5. 3. 5. 1  f or i n str u cti o n s o n r e p orti n g i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n s a n d i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n s. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1  f or 
d efi niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o  t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s  s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 5. 6 . 
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ). 
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p arti ci p a nt  c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p arti ci p a nt  or  n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e 
r e c or d e d i n t h e p arti ci p a nt 's m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s). 
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s  aft er 
t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, 
w hi c h e v er o c c ur s  fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  
or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s  fir st. 
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d  ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p arti ci p a nt  e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of 
n o n -dir e cti v e q u e sti o n s i n cl u d e t h e f o ll o wi n g: 
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?" 
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?" 
 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 5 . 0) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.  T a bl e 4  will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or 
a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T a bl e 4  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g  a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b,  c 
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 5 . 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s  of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p arti ci p a nt s w h o 
ar e n ot b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt", it m u st b e r e p ort e d a s a seri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 . 
  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p arti ci p a nt , t h e cir c u m st a n c e s 
s urr o u n di n g t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o 
d et er mi n e w h et h er a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d  t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt , 
i n di c ati n g "y e s " or "n o " a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o 
c o n si d er ati o n  ( s e e al s o T a bl e 5 ): 
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s  of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt , or r ei ntr o d u cti o n of st u d y tr e at m e nt  (a s  
a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o c i ati o n of t h e e v e nt wit h st u d y tr e at m e nt  or wit h si mil ar tr e at m e nt s  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p arti ci p a nt  or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n 
t o i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt 
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T a bl e 5  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y st u d y tr e at m e nt  o n t h e b a si s of f a ct s, 
e v i d e n c e, s ci e n c e-b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?  
Y E S  
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt , a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p arti ci p a nt 's  cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o st u d y tr e at m e nt ; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt  or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.  
N O  
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w . 
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n  eti ol o g y ot h er t h a n st u d y tr e at m e nt  
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or  c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt  ( e. g., c a nc er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ). 
  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s , I nj e cti o n-R el at e d R e a cti o n s,  a n d 
C yt o ki n e  R el e a s e S y n dr o m e  
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of i nfu si o n -r el at e d 
r e a cti o n s/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n s a n d c yt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e ( C R S).  W hil e 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n s o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, ti m e t o o n s et of C R S m a y v ar y.  Diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d 
b e a p pli e d, p arti c ul arl y f or l at e -o n s et C R S ( o c c urri n g  m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n), t o r ul e o ut ot h er eti o l o gi e s s u c h a s d el a y e d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, 
s e p si s or i nf e cti o n s, H L H, t u m or l y si s s y n dr o m e, e arl y di s e a s e pr o gr e s si o n, or ot h er 
m a nif e st ati o n s of s y st e mi c i nfl a m m ati o n.  
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y tr e at m e nt a d mi n i str ati o n 
a n d ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt i nf u si o n or i nj e cti o n s h o ul d b e c a pt ur e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s a di a g n o si s ( e. g., "i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n", 
"i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n", or  "c yt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e").  A v oi d a m bi g u o u s t er m s 
s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n ".  C a s e s of l at e-o n s et C R S s h o ul d b e r e p ort e d a s 
" c yt o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e" o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A s s o ci at e d si g n s a n d 
s y m pt o m s of a n i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e d e d i c at e d I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n  a n d I nj e cti o n -R el at e d R e a cti o n  e C R F.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
If a p arti ci p a nt  e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o a si n gl e a d mi ni str ati o n 
of st u d y tr e at m e nt, e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a s e p ar at e e v e nt o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F, wit h a s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s of a n i nf u si o n-r el at e d 
r e a cti o n/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e d e di c at e d I nf u si o n -
R el at e d R e a cti o n or I nj e cti o n -R el at e d R e a cti o n e C R F.  
I n r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti ng ui s hi n g b et w e e n t h e s e t w o e v e nt s, 
c o n s oli d at e d g ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n-r el at e d 
r e a cti o n s/i nj e cti o n-r el at e d r e a cti o n s a n d C R S ar e pr o vi d e d i n  A p p e n di x  9 . 
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If a di a g n o si s  i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e f ir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s. 
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e  S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pt i o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.  
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y an  i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o n ti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p arti ci p a nt  e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t hat t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d 
b y  c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s er i o u s" t o " s eri o u s", pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt 
b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.  
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p arti ci p a nt  e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a 
s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st  b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s  i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or's j u d g m e nt 
 
It i s t h e i n v e sti g at or's r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a nd 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., A L P  a n d bilir u bi n 5   U L N  a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s ), o nl y t h e di a g n o si s 
(i. e., c h ol e st a si s ) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er  t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e 
( e. g., "el e v at e d p ot a s si u m ", a s o p p o s e d t o "a b n or m al p ot a s si u m ").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n  el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s "h y p er k al e mi a ". 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st  
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or's j u d g m e nt 
 
It i s t h e i n v e sti g at or's r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s ( e. g., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   b a s eli n e v al u e) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er 
a n el e v at e d t ot al bilir u bi n (  2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or 
ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y 
( a s d efi n e d b y H y's L a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n  2   U L N ( of w hi c h 
  3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al 
j a u n di c e 
 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 2 ). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 3. 5. 8  
D e at h s  
D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 1 ) t h at ar e attri b ut e d b y t h e i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of N S C L C  
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e D e at h Attri b ut e d t o Pr o gr e s si v e Di s e a s e e C R F.  All ot h er 
d e at h s  t h at o c c ur d uri n g t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d , r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o 
st u d y tr e at m e nt , m u st b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e  s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h "  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), "u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.   T h e t er m " s u d d e n d e at h "  s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").  
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s el i n e 
C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., "m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s "). 
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of N S C L C  
D et eri or ati o n t h at i s j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or t o h a v e u n e x p e ct e dl y w or s e n e d i n 
s e v erit y or fr e q u e n c y or c h a n g e d i n n at ur e (i. e., d et eri or ati o n b e y o n d t h e e x p e ct e d 
p att er n of pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g di s e a s e) s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e 
e v e nt.  W h e n r e c or di n g a n u n a nti ci p at e d w or s e ni n g of N S C L C o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g 
a p pli c a bl e d e s cri pt or s ( e. g., " a c c el er at e d w or s e ni n g of n o n – s m all c ell l u n g c a n c er ").  
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g  di s e a s e s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n i n v e sti g at or a s s e s s m e nt a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d of 
c ar e .  I n r ar e c a se s, t h e d et er mi n ati o n of cli ni c al pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n 
s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
pr o gr e s si o n t hr o u g h u s e of o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s t o w h et h er a n 
e v e nt i s d u e t o di s e a s e  pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n  (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al)  
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.  
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt: 
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e  
 
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol  ( e. g., f or st u d y tr e at m e nt  
a d mi ni str ati o n or p erf or m a n c e of a n effi c a c y m e a s ur e m e nt f or t h e st u d y ) 
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:  
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e  
T h e p arti ci p a nt  h a s n ot e x p eri e n c e d  a n a d v er s e e v e nt  
 
H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er  
 
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p arti ci p a nt  r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s  
 
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or  
A c ci d e nt al o v er d o s e a n d m e di c ati o n err or ( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al 
sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g  
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t h e dr u g. 
 
N ot e:   S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n 
a d v er s e e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e 
r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a  or q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st , t h e e v e nt s h o ul d 
b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e.,  n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  F or at e z oli z u m a b S C a n d  at e z oli z u m a b I V  a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h s p e ci al sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h 
sit u ati o n:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x. 
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t w o 
e ntri e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, o n e e ntr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d o n e 
e ntr y t o r e p ort  t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s 
w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d o n b ot h e C R F  p a g e s.  
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b S C or  at e z oli z u m a b I V , 
r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a s d e s cri b e d b el o w:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s. 
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y  a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c at i o n err or" b o x. 
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
5. 3. 5. 1 3  
P arti ci p a nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a b y t h e S p o n s or.  Sit e s ar e n ot 
e x p e ct e d t o r e vi e w t h e P R O  d at a  f or a d v er s e e v e nt s. 
5. 4  
I M M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O N S O R 
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e  S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e a r n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt : 
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s  ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 2 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s) 
 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st  ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 3 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)  
 
Pr e g n a n ci e s  ( s e e S e cti o n 5. 4. 3  f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s ) 
 
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, t h e i n v e sti g at or m u st 
r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w-u p i nf or m ati o n t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e i nf or m ati o n).  Ne w si g nifi c a nt i nf or m ati o n 
i n cl u d e s t h e f oll o wi n g: 
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n  
 
C h a n g e i n t h e e v e nt 's  o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  
5. 4. 1  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
C o nt a ct I nf or m ati o n f or all sit e s  
 
I n vesti g at ors will be pr o vi de d wit h c o nt a ct i nf or m ati o n f or t he Me dic al M o nit or .  A n 
E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er will als o b e a v ail a bl e 2 4 h o ur s p er d a y, 7  d a y s p er w e e k. 
T h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er will c o n n e ct t h e i n v e sti g at or wit h a n E m er g e n c y 
M e di c al C o nt a ct, pr o vi d e m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e if n e c e s s ar y, a n d tr a c k all c all s.  
C o nt a ct i nf or m ati o n, i n cl u di n g t oll -fr e e n u m b er s f or t h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er, 
will b e di stri b ut e d t o i n v e sti g at or s.   
5. 4. 2  
R e p ort i n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur  pri or t o  St u d y Tr e at m e nt  I niti ati o n 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d  b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s  F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s 
s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d 
e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er  St u d y Tr e at m e nt  I niti ati o n 
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s  aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  or u ntil 
i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st .  I n v e sti g at or s 
s h o ul d r e c or d all c a s e d e t ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s 
aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e  E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e 
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A  r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o R o c h e 
S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y  t h e E D C s y st e m. 
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e 
E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s  F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d 
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e 
f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s .  O n c e t h e E D C s y st e m i s 
a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e r e p orti n g p eri o d ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P arti ci p a nt s  
F e m al e p arti ci p a nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e 
st u d y or wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b .  A p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s 
d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), 
eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail 
a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  a n d c o u n s el t h e 
p arti ci p a nt , di s c u s si n g t h e ris k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  
M o nit ori n g of t h e p arti ci p a nt  s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n 
e v e nt i n t h e m ot h er d ur i n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n 
t h e c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or 
will s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e 
c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.  
Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort i nf a nt h e alt h i nf or m ati o n.  W h e n p er mitt e d 
b y t h e sit e, a n A ut h ori z ati o n f or t h e U s e a n d Di s cl o s ur e of I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n 
w o ul d n e e d t o b e si g n e d b y o n e or b ot h p ar e nt s ( a s p er l o c al r e g ul ati o n s) t o all o w f or 
f oll o w-u p  o n t h e i nf a nt.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e i nf a nt 's h e alt h st at u s at 
birt h s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  I n a d diti o n, t h e 
S p o n s or m a y c oll e ct f oll o w -u p i nf or m ati o n o n t h e i nf a nt 's h e alt h st at u s at 6 a n d 
1 2  m o nt h s aft er birt h.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
5. 4. 3. 2  
A b orti o n s  
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s  t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt  e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g  m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.  
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  
5. 4. 3. 3  
C o n g e nit al A n o m ali e s /Birt h D ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p arti ci p a nt  e x p o s e d t o 
st u d y tr e at m e nt  or  t h e f e m al e p art n er of a m al e p arti ci p a nt  e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt  
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A R TI CI P A N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, or t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, or t h e p arti ci p a nt  i s 
l o st t o f oll o w-u p, or t h e p arti ci p a nt  wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o 
f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al-r el at e d 
pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
D uri n g t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p e ri o d (d efi n e d i n S e cti o n 5. 3. 1 ), r e s ol uti o n of a d v er s e 
e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e 
p arti ci p a nt 's m e d i c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n. 
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e , 
wit h f oll o w -u p i nf or m ati o n o n t h e i nf a nt c oll e ct e d a c c or di n g t o pr o c e d ur e s o utli n e d i n 
S e cti o n  5. 4. 3 . 
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.  
5. 6  
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D  
Aft er t h e e n d of t h e r e p orti n g p eri o d f or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d a s 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil 
i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st ), all d e at h s, 
r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e L o n g -T er m S ur vi v al F oll o w -
U p e C R F . 
I n a d diti o n, if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a war e of a s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d 
t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h 
u s e of t h e A d v er s e E v e nt e C R F.   H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e 
i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nts dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al 
Sit u ati o n s  F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, IN S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, 
A N D  E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si b l e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.  
T he S p o ns or h as a le g al res p o nsi bilit y t o n otif y re g ul at or y a ut h orities a b o ut t he s afet y 
of a st u d y tre at me nt u n der cli ni c al i n vesti g ati o n.  T he S p o ns or will c o m pl y wit h 
re g ul at or y re q uire me nts f or e x pe dite d s afet y re p orti n g t o re g ul at or y a ut h orities ( w hi c h 
i ncl u des t he use of a p plic a ble s yste ms, s uc h as E u dr a Vi gil a nce), I R Bs, E Cs, a n d 
i n vesti g at ors.   
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f o r si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s t hr o u g h u s e of t h e r ef er e n c e s af et y 
i nf or m ati o n i n t h e d o c u m e nt s li st e d b el o w:  
Dr u g  
D o c u m e nt  
At e z oli z u m a b  I V a n d S C 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or 's Br o c h ur e  
 
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or 's a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
T h e pri m ar y st u d y a n al y si s will t a k e pl a c e w h e n all st u d y p arti ci p a nt s h a v e c o m pl et e d 
t h eir l a st st u d y tr e at m e nt a d mi ni strati o n i n t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d.  S u m m ari e s 
of s e c o n d ar y st u d y e n d p oi nt s, i n cl u di n g P K a n d A D A m e a s ur e m e nt s, p arti ci p a nt -
r e p ort e d T A S Q a n d E O R T C Q L Q-C 3 0 r e s p o n s e s, s el e cti o n of tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
m et h o d f or t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d,  H C P r e p ort e d H C P Q r e s p o n s e s , a n d 
s af et y e n d p oi nt s , u p t o D a y 1, C y cl e 7 will b e i n cl u d e d i n t h e pri m ar y a n al y si s.  
T h e fi n al st u d y a n al y si s t h at i n cl u d e s all s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n cl u di n g all 
q u e sti o n n air e s, P K, A D A , a n d s af et y e n d p oi nt s will b e c o n d u ct e d aft er t h e e n d of t h e 
st u d y  (i. e., w h e n all p ati e nt s h a v e r e c ei v e d 1 6 c y cl e s of at e z oli z u m a b or di s c o nti n u e d 
st u d y tr e at m e nt) . 
F or t h e d efi niti o n of st u d y p o p ul ati o n s , pl e a s e r ef er t o t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n 
(S A P ).  T h e d efi niti o n s  of pri m ar y a n d s e c o n d ar y o bj e cti v e s a n d t h e c orr e s p o n di n g 
e sti m a n d d efi niti o n s a n d f urt h er  d et ail s a b o ut t h e pl a n n e d a n al y s e s will b e pr e s e nt e d i n 
t h e S A P . 
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T h e pri m ar y st u d y o bj e cti v e i s t o e sti m at e t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o e x pr e s s a 
pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b  S C  c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V . 
T h e pl a n n e d t ot al s a m pl e si z e of 1 7 5  p arti ci p a nt s i s b a s e d o n a n a s s u m e d r at e of 7 0 % 
of p arti ci p a nt s pr ef erri n g at e z oli z u m a b  S C  c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V .  T o a c hi e v e 
a di st a n c e of a p pr o xi m at el y ±  8 % fr o m t h e e sti m at e d pr o p orti o n t o 9 5 % CI li mit s, a t ot al 
of 1 2 6  p arti ci p a nt s ar e n e e d e d f or t h e e v al u ati o n of pr ef er e n c e.  T h e fi n al t ar g et s a m pl e 
si z e w a s i n cr e a s e d t o a p pr o xi m at el y 1 7 5  p arti ci p a nt s t o all o w f or 2 8 % of t h e p arti ci p a nt s 
n ot pr o vi di n g a n e v al u a bl e pr ef er e n c e a s s e s s m e nt.  
6. 2  
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y  
E nr ol m e nt, eli gi bilit y vi ol ati o n s a n d p arti ci p a nt  di s p o siti o n will b e s u m m ari z e d f or 
p arti ci p a nt s b y tr e at m e nt ar m.  R e a s o n s f or p arti ci p a nt 's st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
a n d p arti ci p a nt 's r e a s o n s f or st u d y di s c o nti n u ati o n will b e li st e d b y p arti ci p a nt  a n d 
s u m m ari z e d.  M aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s will b e li st e d a n d e v al u at e d f or t h eir p ot e nti al 
eff e ct s o n t h e i nt er pr et ati o n of st u d y r e s ult s.  
M e di a n f oll o w -u p o n tr e at m e nt a n d o n st u d y, e sti m at e d wit h c orr e s p o n di n g 9 5 % CI b y 
t h e r e v er s e K a pl a n-M ei er a p pr o a c h, will b e pr e s e nt e d.  
6. 3  
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S  
D e m o gr a p hi c v ari a bl e s a n d ot h er b a s eli n e a n d di s e a s e c h ar a ct eri st i c s will b e 
s u m m ari z e d o v er all  a n d  b y tr e at m e nt s e q u e n c e  u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
6. 4  
P RI M A R Y E N D P OI N T  A N A L Y S IS  
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o e v al u at e p arti ci p a nt  pr ef er e n c e f or at e z oli z u m a b  
S C b a s e d o n t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s i n di c ati n g a n o v er all pr ef er e n c e f or 
at e z oli z u m a b  S C c o m p ar e d wit h at e z oli z u m a b I V i n Q u e sti o n 1 of t h e P P Q.  Q u e sti o n 1 
of t h e P P Q i s a s f oll o w s:   "All t hi n g s c o n si d er e d, w hi c h r o ut e of a d mi ni str ati o n di d y o u 
pr ef er ? ". 
A p oi nt e sti m at e wit h a s s o ci at e d 9 5 % CI f or t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o pr ef err e d 
at e z oli z u m a b  S C will b e c al c ul at e d.  
6. 5  
S E C O N D A R Y E N D P OI N T A N A L Y S E S  
P arti ci p a nt  a s s e s s e d s ati sf a cti o n wit h at e z oli z u m a b  S C a n d at e z oli z u m a b  I V will b e 
b a s e d o n p arti ci p a nt  r e s p o n s e s t o Q u e sti o n 1 of t h e T A S Q-S C a n d T A S Q -I V 
r e s p e cti v el y.  I n a d diti o n, r e s p o n s e s of t h e T A S Q-S C a n d T A S Q -I V will b e s u m m ari z e d 
b y d o m ai n ( p h y si c al i m p a ct, p s y c h ol o gi c al i m p a ct, i m p a ct o n a cti viti e s of d ail y li vi n g, 
c o n v e ni e n c e a n d s ati sf a cti o n).  
T h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o s el e ct e a c h tr e at m e nt a d mi ni str ati o n r o ut e f or t h e 
Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d will b e s u m m ari z e d f or all p arti ci p a nt s w h o c o m pl et e t h e 
Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d.  
E O R T C Q L Q -C 3 0 s c or e s i n cl u di n g c h a n g e fr o m b a s eli n e, wi ll b e s u m m ari z e d b y 
tr e at m e nt ar m a n d b y ti m e. 
H e alt h c ar e pr of e s si o n al p er c e pti o n of ti m e/r e s o ur c e u s e a n d c o n v e ni e n c e wit h 
at e z oli z u m a b  S C will b e a s s e s s e d b y s u m m ari zi n g r e s p o n s e s t o i n di vi d u al q u e sti o n s of 
t h e H C P Q s. 
T h e p er c e nt a g e of p arti ci p a nt s wit h c o nti n ui n g cli ni c al b e n efit aft er 1 6 c y cl e s of 
at e z oli z u m a b will b e s u m m ari z e d ( str atifi e d b y di s e a s e st a g e at st u d y e ntr y).  
6. 5. 1  
S af et y A n al y s e s  
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h s u m m ari e s of e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, a d v er s e 
e v e nt s, c h a n g e s i n l a b or at or y t e s t r e s ult s, a n d c h a n g e s i n vit al si g n s a n d E C G s. 
St u d y tr e at m e nt e x p o s ur e ( s u c h a s tr e at m e nt d ur ati o n, t ot al d o s e r e c ei v e d, a n d n u m b er 
of c y cl e s a n d d o s e m o difi c ati o n s) will b e s u m m ari z e d wit h d e s cri pti v e st ati sti c s.  
All v er b ati m a d v er s e e v e nt t er m s will b e  m a p p e d t o M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y 
A cti viti e s t h e s a ur u s t er m s, a n d a d v er s e e v e nt s e v erit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o N CI 
C T C A E v 5. 0.  All a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o 
d e at h, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st , a n d a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o st u d y tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n t h at o c c ur o n or aft er t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
(i. e., tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e e v e nt s) will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m, 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el, a n d s e v erit y gr a d e.  F or e v e n t s of v ar yi n g s e v erit y, t h e 
hi g h e st gr a d e will b e u s e d i n t h e s u m m ari e s.  D e at h s a n d c a u s e of d e at h will b e 
s u m m ari z e d.  
R el e v a nt l a b or at or y, vit al si g n ( p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, bl o o d pr e s s ur e, p ul s e 
o xi m etr y, a n d  t e m p er at ur e), a n d E C G d at a (if a v ail abl e) will b e di s pl a y e d b y ti m e, wit h 
gr a d e s  i d e ntifi e d w h er e a p pr o pri at e.  A d diti o n all y, a s hift t a bl e of s el e ct e d l a b or at or y 
t e st s will b e u s e d t o s u m m ari z e t h e b a s eli n e a n d m a xi m u m p o st b a s eli n e s e v erit y gr a d e.  
C h a n g e s i n vit al si g n s a n d E C G s (if a v ail a bl e) will b e s u m m ari z e d.  
T o e v al u at e t h e s af et y of s wit c hi n g fr o m at e z oli z u m a b  S C t o at e z oli z u m a b  I V a n d fr o m 
at e z oli z u m a b  I V t o at e z oli z u m a b  S C, a d v er s e e v e nt  s u m m ari e s will al s o b e pr o d u c e d f or 
t h e Tr e at m e nt Cr o s s-o v er P eri o d b y tr e at m e nt ar m a n d tr e at m e nt  p eri o d .  A n a d v er s e 
e v e nt  will b e all o c at e d t o t h e tr e at m e nt r e c ei v e d o n or b ef or e t h e a d v er s e e v e nt  st art 
d at e.  
A d v er s e e v e nt s t h at st art e d d uri n g t h e fir st t hr e e c y cl e s of t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er 
P eri o d a n d c o nti n u e d i nt o s u b s e q u e nt c y cl e s ( e v e n if t h e a d v er s e e v e nt  c h a n g e d 
s e v erit y gr a d e) wil l b e s u m m ari z e d u n d er t h e r o ut e of a d mi ni str ati o n d uri n g w hi c h it fir st 
o c c urr e d.  T h e s e a d v er s e e v e nt s will b e fl a g g e d i n li sti n g s.  
6. 6  
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S  
S a m pl e s will b e c oll e ct e d f or P K a n al y s e s a n d t o c o m p ar e e x p o s ur e i n t hi s st u d y wit h 
t h at att ai n e d i n pr e vi o u s st u di e s.  S er u m c o n c e ntr ati o n s of at e z oli z u m a b will b e r e p ort e d 
a s i n di vi d u al v al u e s a n d s u m m ari z e d ( m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, c o effi ci e nt of v ari ati o n, 
m e di a n, r a n g e, g e o m etri c m e a n, a n d g e o m etri c m e a n c o effi ci e nt of v ari ati o n) b y 
tr e at m e nt ar m a n d c y cl e, w h e n a p pr o pri at e a n d a s d at a all o w.  I n di vi d u al a n d m e di a n 
s er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n s will b e pl ott e d b y tr e at m e nt ar m a n d d a y.  
At e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n d at a m a y b e p o ol e d wit h d at a fr o m ot h er st u di e s u si n g a n 
e st a bli s h e d p o p ul ati o n  P K m o d el t o d eri v e P K p ar a m et er s s u c h a s cl e ar a n c e, v ol u m e of 
di stri b uti o n, a n d ar e a u n d er t h e c ur v e, a s w arr a nt e d b y t h e d at a.  P ot e nti al c orr el ati o n s 
of r el e v a nt P K p ar a m et er s wit h s af et y o ut c o m e s m a y b e e x pl or e d.  
6. 7  
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L Y S E S 
T h e i m m u n o g e ni c it y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of all p arti ci p a nt s wit h at l e a st o n e 
A D A a s s e s s m e nt.  P arti ci p a nt s will b e gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d or, if n o 
tr e at m e nt i s r e c ei v e d pri or t o st u d y di s c o nti n u ati o n, a c c or di n g t o tr e at m e nt a s si g n e d. 
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p arti ci p a nt s a n d A D A -n e g ati v e 
p arti ci p a nt s at b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v al e n c e) a n d aft er dr u g a d mi ni str ati o n 
( p o st b a s eli n e i n ci d e n c e) will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p.  W h e n d et er mi ni n g 
p o st b a s eli n e i n ci d e n c e, p arti ci p a nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A p o siti v e if t h e y ar e A D A 
n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y 
dr u g e x p o s ur e (tr e at m e nt -i n d u c e d A D A r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A p o siti v e at 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
b a s eli n e a n d t h e tit er of o n e or m or e p o st b a s eli n e s a m pl e s i s at l e a st 0. 6 0 tit er u nit 
gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt -e n h a n c e d A D A r e s p o n s e).  
P arti ci p a nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A n e g ati v e if t h e y ar e A D A n e g ati v e or h a v e 
mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d all p o st b a s eli n e s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A 
p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot h a v e a n y p o st b a s eli n e s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 
0. 6 0  tit er u nit gr e at er t h a n t h e tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d). 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d s af et y a n d  P K e n d p oi nt s m a y b e a n al y z e d 
a n d r e p ort e d vi a d e s cri pti v e st ati sti c s.  
6. 8  
I N T E RI M A N A L Y S E S 
N o n e.  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will s u p pl y e C R F s p e cifi c ati o n s f or t hi s st u d y.  A c o ntr a ct r e s e ar c h 
or g a ni z ati o n ( C R O) will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g 
q u alit y c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h 
u s e of e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt 
of di s cr e p a nt d at a, t h e C R O will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
T h e C R O will pr o d u c e a D at a Q u alit y Pl a n t h at d e s cri b e s t h e q u alit y c h e c ki n g t o b e 
p erf or m e d o n t h e d at a.  C e ntr al l a b or at or y d at a will b e s e nt dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g 
t h e S p o n s or's  st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of 
t h e s e d at a. 
T h e S p o n s or will p erf or m o v er si g ht of t h e d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g 
a p pr o v al of t h e C R O 's  d at a m a n a g e m e nt pl a n s a n d s p e cifi c ati o n s.  D at a will b e 
p eri o di c all y tr a n sf err e d el e ctr o ni c all y fr o m t h e C R O t o t h e S p o n s or, a n d t h e S p o n s or 's  
st a n d ar d pr o c e d ur e s will b e u s e d t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf e r of t h e s e 
d at a.  
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m 's  a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d at t h e C R O a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a will 
b e c o n si st e nt wit h  t h e C R O's  st a n d ar d pr o c e d ur e s.  
P R O a n d H C P Q  d at a will b e c oll e ct e d o n p a p er q u e sti o n n air e s.  T h e d at a fr o m t h e 
q u e sti o n n air e s will b e e nt er e d i nt o t h e E D C s y st e m b y sit e st aff.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S  
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s 
will r e c ei v e tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e s t aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e. 
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p arti ci p a nt  d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt 
of t h e d at a i s r e q uir e d.  
7. 3  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w  t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p arti ci p a nt  d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s,  
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, 
p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.  
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of  s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w , t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y  sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.  
7. 4  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a  st u d y  sit e 's  c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n 
a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y 
of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail 
t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of th e p er s o n 
m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 5  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s, el e ctr o ni c or p a p er P R O  a n d H C P Q  d at a (if  a p pli c a bl e), I nf or m e d 
C o n s e nt F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, a n d i m a g e s, m u st 
b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5  y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n 
of t h e st u d y  or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h 
a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e 
d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s.  
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  Writt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  
T h e S p o n s or will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e s ult s h a v e b e e n 
r e p ort e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
w hi c h e v er i s l o n g er.  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St a t e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) Ap pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a  will c o m pl y wit h t h e E. U.  Cli ni c al Tri al s  Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C)  
or Cli ni c al Tri al s R e g ul ati o n ( 5 3 6/ 2 0 1 4) a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s . 
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or 's  s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a n  A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g  I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p pli c a bl e) 
will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of 
t h e lo c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d 
d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or 's s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C 
s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.  
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p arti ci p a nt  t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P arti ci p a nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p arti ci p a nt 's a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P arti ci p a nt s 
w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e  si g n e d a n d d at e d b y t h e p arti ci p a nt  or t h e p arti ci p a nt 's 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e 
hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p arti ci p a nt  s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e 
st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e 
p arti ci p a nt  t o p arti ci pat e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e 
pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.  
If t h e C o n s e nt F or m s ar e r e vi s e d (t hr o u g h a n a m e n d m e nt or a n a d d e n d u m) t o 
c o m m u ni c at e i nf or m ati o n t h at mi g ht aff e ct a p arti ci p a n t's willi n g n e s s t o c o nti n u e i n t h e 
st u d y, t h e p arti ci p a nt  or a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e m u st r e -c o n s e nt b y si g ni n g 
t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s or t h e a d d e n d u m, i n a c c or d a n c e wit h 
a p pli c a bl e l a w s a n d I R B/ E C p oli c y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e 
c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p arti ci p a nt  s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p arti ci p a nt  or t h e 
p arti ci p a nt 's l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s 
m u st r e m ai n i n e a c h p arti ci p a nt 's st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or  
v erifi c ati o n b y st u d y m o nit or s at a n y ti m e.  
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p arti ci p a nt  
a ut h ori z ati o n t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e 
wit h t h e U. S. H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e 
sit e utili z e s a s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p arti ci p a nt  a ut h ori z ati o n f or u s e a n d 
di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, 
a p pr o v al, a n d  ot h er pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al 
m a y n ot b e r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S  C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e 
p arti ci p a nt , a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s 
i niti at e d.  I n a d diti o n, a n y p arti ci p a nt  r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e 
I R B/ E C. 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr eq u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n 9. 6 ). 
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s  a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e 's  st u d y fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n t e c h n ol o g y s y st e m s u s e d t o c oll e ct, pr o c e s s, a n d st or e st u d y-r el at e d d at a 
ar e s e c ur e d b y t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s d e si g n e d t o pr ot e ct s u c h 
d at a a g ai n st a c ci d e nt al or u nl a wf ul l o s s, alt er ati o n, or u n a ut h ori z e d di s cl o s ur e or a c c e s s.  
I n t h e e v e nt of a d at a s e c urit y br e a c h, a p pr o pri at e miti g ati o n m e a s ur e s will b e 
i m pl e m e nt e d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p arti ci p a nt  e nr oll e d i n 
t h e st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p arti ci p a nt  i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s 
t h at p arti ci p a nt  n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or  
l o c ati o n. 
P arti ci p a nt  m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p arti ci p a nt , u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w. 
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p arti ci p a nt 's p er s o n al p h y si ci a n or ot h er 
a p pr o pri at e m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p arti ci p a nt 's w elf ar e, f or tr e at m e nt 
p ur p o s e s.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
p arti ci p a nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h 
will b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a 
p u bli c ati o n ( s e e  S e cti o n 9. 6 ). 
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e. 
St u d y d at a m a y b e s u b mitt e d t o g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h d at a b a s e s or 
s h ar e d  wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt a g e n ci e s, c o m p a ni e s, or ot h er gr o u p s t h at ar e n ot 
p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a m a y b e c o m bi n e d wit h or li n k e d t o ot h er d at a a n d 
u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, t o a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y si s, 
d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n of pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.  I n 
a d diti o n, r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e pr o vi d e d 
u p o n r e q u e st ( s e e S e cti o n 9. 6 ). 
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s e e  d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n S e cti o n 3. 2 ). 
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of  t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p arti ci p a nt  d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s 
t o d at a. 
9. 2  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.   T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p arti ci p a nt  s af et y 
a n d d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d  
I R B/ E C p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d 
a s s e s s w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d 
r e q uir e r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or's st a n d ar d o p er ati n g 
p r o c e d ur e s, pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o 
w ai v e pr ot o c ol eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
9. 3  
M A N A G E M E N T O F S T U D Y Q U A LI T Y  
T h e S p o n s or h a s i m pl e m e nt e d a s y st e m t o m a n a g e t h e q u alit y of t h e st u d y, f o c u si n g o n 
pr o c e s s e s a n d d at a t h at ar e e s s e nti al t o e n s uri n g p arti ci p a nt  s af et y a n d d at a i nt e grit y.  
Pri or t o st u d y i niti ati o n, t h e S p o n s or i d e ntifi e d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h criti c al tri al 
pr o c e s s e s a n d d at a a n d i m pl e m e nt e d pl a n s f or e v al u ati n g a n d c o ntr olli n g t h e s e ri s k s.  
Ri s k e v al u ati o n a n d c o ntr ol i n cl u d e d t h e s el e cti o n of ri s k -b a s e d p ar a m et er s 
( e. g., a d v er s e e v e nt r at e, pr ot o c ol d e vi ati o n r at e) a n d t h e e st a bli s h m e nt of q u alit y 
t ol er a n c e li mit s f or t h e s e p ar a m et er s pri or t o st u d y i niti ati o n.  D et e cti o n of d e viati o n s 
fr o m q u alit y t ol er a n c e li mit s will tri g g er a n e v al u ati o n t o d et er mi n e if a cti o n i s n e e d e d.  
D et ail s o n t h e e st a bli s h m e nt a n d m o nit ori n g of q u alit y t ol er a n c e li mit s ar e pr o vi d e d i n a 
Q u alit y T ol er a n c e Li mit M a n a g e m e nt Pl a n.  
9. 4  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi si t s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p arti ci p a nt s ' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.  
9. 5  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g.  
A p pr o xi m at el y 4 0 – 5 0  sit e s gl o b all y will p arti ci p at e t o r a n d o mi z e a p pr o xi m at el y 
1 7 5  p arti ci p a nt s.  S cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt will o c c ur t hr o u g h a n I x R S.  
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s a n d P K a n al y s e s ), a s s p e cifi e d i n S e cti o n 4. 5. 6 .  
A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e m o nit ori n g; l o c al l a b or at or y r a n g e s 
will b e c oll e ct e d.  
9. 6  
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or w ill 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 8. 4  f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d/ or ot h er s u m m ari e s of cli ni c al st u d y r e s ult s m a y b e 
a v ail a bl e i n h e alt h a ut h orit y d at a b a s e s f or p u bli c a c c e s s, a s r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n, 
a n d will b e m a d e a v ail a bl e u p o n r e q u e st.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al St u d y I nf or m ati o n  at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt p s:// w w w.r o c h e. c o m/i n n o v ati o n/ pr o c e s s/ cli ni c al -tri al s/ d at a-s h ari n g/  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p arti ci p a nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n 
a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a 
j o ur n al m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e 
a v ail a bilit y of t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort .  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n 
p arti ci p a nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n 
fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of 
a d diti o n al e n d p oi nt s a n d e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y 
s o u n d.  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.  
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t he S p o n s or  will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e n t a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or  p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or  p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, ex c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
9. 7  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A p pr o v al m u st b e  o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p arti ci p a nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y  ( e. g., c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
A ar o n s o n N K, A h m e d z ai S, B er g m a n B, et al. T h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h 
a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q L Q -C 3 0: a q u alit y -of -lif e i n str u m e nt f or u s e i n 
i nt er n ati o n al cli ni c al tri al s in o n c ol o g y. J N atl C a n c er I n st 1 9 9 3; 8 5: 3 6 5 7 6.  
A s s o uli n e S, B u c c h eri V, D el m er A, et  al. P h ar m a c o ki n eti c s a n d s af et y of s u b c ut a n e o u s 
rit u xi m a b pl u s fl u d ar a bi n e a n d c y cl o p h o s p h a mi d e f or p ati e nt s wit h c hr o ni c 
l y m p h o c yti c l e u k a e mi a. Br J Cli n P h ar m a c ol 2 0 1 5; 8 0: 1 0 0 1 9.  
B e a c h J E, Bl air A M, Pir a ni C L, et  al. A n u n u s u al f or m of pr olif er ati v e art eri o p at h y i n 
m a c a q u e m o n k e y s ( M a c a c c a s p s). E x p M ol P at h ol 1 9 7 4; 2 1: 3 2 2 3 8.  
Bri erl e y J D, G o s p o d ar o wi c z M K, Witt e ki n d C ( E dit or s). T N M Cl a s sifi c ati o n of M ali g n a nt 
T u m o ur s, 8t h E diti o n. O xf or d, U K; H o b o k e n, N J: J o h n Wil e y & S o n s, I n c, 2 0 1 7.  
Br o o k s R. E ur o Q ol: t h e c urr e nt st at e of pl a y. H e alt h P oli c y 1 9 9 6; 3 7: 5 3 7 2.  
B ur c o m b e R, C h a n S, Si m c o c k R, et al. S u b c ut a n e o u s tr a st u z u m a b ( H er c e pti n ®): a U K 
ti m e a n d m oti o n st u d y i n c o m p ari s o n wit h i ntr a v e n o u s f or m ul ati o n f or t h e tr e at m e nt 
of p ati e nt s wit h H E R 2 -p o siti v e e arl y br e a st c a n c er. A d v Br e a st C a n c er R e s 
2 0 1 3; 2: 1 3 3 1 4 0.  
B ur ott o Pi c h u n M, Z vir b ul e Z, M o c h al o v a A, et al. 6 1 M O –  I m s ci n 0 0 1 ( P art 2: 
R a n d o mi z e d P h a s e III): P h ar m a c o ki n eti c s ( P K), effi c a c y a n d s af et y of 
at e z oli z u m a b ( at e z o) s u b c ut a n e o u s ( S C) v s i ntr a v e n o u s (I V) i n pr e vi o u sl y tr e at e d 
l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c n o n-s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C). A n n O n c ol 
2 0 2 2 ;1 6: 1 0 0 1 0 2 – 1 0 0 1 0 2.  
B ur d ett S, Pi g n o n J P, Ti er n e y J, et  al.; N o n ‐S m all C ell L u n g C a n c er C oll a b or ati v e 
Gr o u p. A dj u v a nt c h e m ot h er a p y f or r e s e ct e d e arl y -st a g e n o n -s m all c ell l u n g 
c a n c er. C o c hr a n e D at a b a s e S y st R e v 2 0 1 5;( 3): C D 0 1 1 4 3 0.  
C al v ert A H, N e w ell D R, G u m br ell L A, et al. C ar b o pl ati n d o s a g e: pr o s p e cti v e e v al u a ti o n 
of a si m pl e f or m ul a b a s e d o n r e n al f u n cti o n. J Cli n O n c ol 1 9 8 9; 7( 1 1): 1 7 4 8 5 6.  
C eti n K, Etti n g er D S, H ei Y J, et al. S ur vi v al b y hi st ol o gi c s u bt y p e i n st a g e I V n o n s m all 
c ell l u n g c a n c er b a s e d o n d at a fr o m t h e S ur v eill a n c e, E pi d e mi ol o g y a n d E n d 
R e s ult s Pr o gr a m. Cli n E pi d e mi ol 2 0 1 1; 3: 1 3 9 4 8.  
C h a m a n z a R, P arr y N M, R o g er s o n P, et  al. S p o nt a n e o u s l e si o n s of t h e c ar di o v a s c ul ar  
s y st e m i n p ur p o s e -br e d l a b or at or y n o n h u m a n pri m at e s. T o xi c ol P at h ol 
2 0 0 6; 3 4: 3 5 7 6 3.  
D ar z al e x  ( d ar at u m u m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s, J a n s s e n Bi ot e c h. 
D A R Z A L E X  ( d ar at u m u m a b) U. S P a c k a g e I n s ert, J a n s s e n Bi ot e c h. 
D a vi e s A, M erli F, Mi h alj e vi c B, et  al. P h ar m a c o ki n eti c s a n d s af et y of s u b c ut a n e o u s 
rit u xi m a b i n f olli c ul ar l y m p h o m a ( S A B RI N A): st a g e 1 a n al y si s of a r a n d o mi z e d 
p h a s e 3 st u d y. L a n c et O n c ol 2 0 1 4; 1 5: 3 4 3 5 2.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
D e C o c k E, Kriti k o u P, S a n d o v al M, et  al. Ti m e s a vi n g s wit h rit u xi m a b s u b c ut a n e o u s 
i nj e cti o n v er s u s rit u xi m a b i ntr a v e n o u s i nf u si o n: a ti m e a n d m oti o n st u d y i n ei g ht 
c o u ntri e s. P L o S O n e 2 0 1 6; 1 1: e 0 1 5 7 9 5 7.  
D e n g R, B u m b a c a D, P a st u s k o v a s C V, et al. Pr e cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s, 
p h ar m a c o d y n a mi c s, ti s s u e di stri b uti o n, a n d t u m or p e n etr ati o n of a nti -P D -L 1 
m o n o cl o n al a nti b o d y, a n i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or. M A b s 2 0 1 6; 8: 5 9 3 6 0 3  
D o uill ar d J Y, O st or o s G, C o b o M, et al. Fir st -li n e g efiti ni b i n C a u c a si a n E G F R m ut ati o n-
p o siti v e N S C L C p ati e nt s: a p h a s e -I V, o p e n-l a b el, si n gl e-ar m st u d y. Br J C a n c er 
2 0 1 4; 1 1 0( 1): 5 5 – 6 2.  
D u m a N, S a nt a n a -D a vil a R, M oli n a J R. N o n -s m all c ell l u n g c a n c er: e pi d e mi ol o g y, 
s cr e e ni n g, di a g n o si s, a n d t r e at m e nt. M a y o Cli n Pr o c 2 0 1 9; 9 4: 1 6 2 36 4 0.  
E ur o Q ol Gr o u p. E ur o Q ol: a n e w f a cilit y f or t h e m e a s ur e m e nt of h e alt h -r el at e d q u alit y of 
lif e. H e alt h P oli c y 1 9 9 0; 1 6: 1 9 92 0 8.  
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  
F eli p E, Alt or ki N, Z h o u C, et al. A dj u v a nt at e z oli z u m a b aft er a dj u v a nt c h e m ot h er a p y i n 
r e s e ct e d st a g e I B– III A n o n-s m all -c ell l u n g c a n c er (I m p o w er 0 1 0): a ra n d o mi s e d, 
m ulti c e ntr e, o p e n -l a b el, p h a s e 3 tri al. L a n c et 2 0 2 1; 3 9 8: 1 3 4 4 – 5 7.  
F eli p E, B ur ott o M, Z vir b ul e Z, et al. R e s ult s of a d o s e -fi n di n g p h a s e 1 b st u d y of 
s u b c ut a n e o u s at e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c n o n-
s m all c ell l u n g c a n c er. Cli n P h ar m a c ol Dr u g D e v 2 0 2 1 ;1 0: 1 1 4 2 – 5 5.  
Fit z si m m o n s D, J o h n s o n C D, G e or g e S, et al. D e v el o p m e nt of a di s e a s e s p e cifi c q u alit y 
of lif e ( Q o L) q u e sti o n n air e m o d ul e t o s u p pl e m e nt t h e E O R T C c or e c a n c er  Q o L 
q u e sti o n n air e, t h e Q L Q -C 3 0 i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c c a n c er. E O R T C St u d y 
Gr o u p o n Q u alit y of Lif e. E ur J C a n c er 1 9 9 9; 3 5: 9 3 9 4 1.  
Fr e b el H, Ni n dl V, S c h u e p b a c h R A, et al. Pr o gr a m m e d d e at h 1 pr ot e ct s fr o m f at al 
cir c ul at or y f ail ur e d uri n g s y st e mi c vir u s  i nf e cti o n of mi c e. J E x p M e d 
2 0 1 2; 2 0 9: 2 4 8 5 9 9.  
Gi u sti ni N P, J e o n g A R, B ut url a J, B a z h e n o v a L. A d v a n c e s i n tr e at m e nt of l o c all y 
a d v a n c e d or m et a st ati c n o n -s m all c ell l u n g c a n c er: t ar g et e d t h er a p y. Cli n C h e st 
M e d 2 0 2 0; 4 1: 2 2 3 3 5.  
H er b st R S, Gi a c c o n e G, d e M a ri ni s F, et al. At e z oli z u m a b f or fir st -li n e tr e at m e nt of P D-
L 1 -s el e ct e d p ati e nt s wit h N S C L C. N E n gl J M e d 2 0 2 0; 3 8 3: 1 3 2 8 3 9.  
H er c e pti n  (tr a st u z u m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s, F. H off m a n n – L a R o c h e 
Lt d.  
H E R C E P TI N H Y L E C T A T M (tr a st u z u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert, G e n e nt e c h. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
H er d m a n M, G u d e x C, Ll o y d A, et al. D e v el o p m e nt a n d pr eli mi n ar y t e sti n g of t h e n e w 
fi v e-l e v el v er si o n of E Q-5 D ( E Q -5 D -5 L). Q u al Lif e R e s 2 0 1 1; 2 0: 1 7 2 7 3 6.  
H o wl a d er N, N o o n e A M, Kr a p c h o M, et al. S E E R C a n c er St at i sti c s R e vi e w, 1 9 7 52 0 1 2. 
N ati o n al C a n c er I n stit ut e, 2 0 1 5 [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// s e er. c a n c er. g o v/ c sr/ 1 9 7 5 _ 2 0 1 2/ . 
H Y L E N E X ®  r e c o m bi n a nt ( h y al ur o ni d a s e h u m a n i nj e cti o n) U. S. P a c k a g e I n s ert, 
H al o z y m e,  I n c. 
H y Q vi a ®  (i m m u n e gl o b uli n inf u si o n 1 0 % [ h u m a n] wit h r e c o m bi n a nt h u m a n 
h y al ur o ni d a s e) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s, B a x alt a I n n o v ati o n s G m b H.  
I s m a el G, H e g g R, M u e hl b a u er S, et al. S u b c ut a n e o u s v er s u s i ntr a v e n o u s 
a d mi ni str ati o n of ( n e o) a dj u v a nt tr a st u z u m a b i n p ati e nt s wit h H E R 2 -p o siti v e, cli ni c al 
st a g e I III br e a st c a n c er ( H a n n a H st u d y): a p h a s e 3, o p e n-l a b el, m ulti c e ntr e, 
r a n d o mi z e d tri al. L a n c et O n c ol 2 0 1 2; 1 3: 8 6 97 8.  
J a n s s e n M F, Pi c k ar d A S, G oli c ki D, et al.  M e a s ur e m e nt pr o p erti e s of t h e E Q -5 D -5 L 
c o m p ar e d t o t h e E Q -5 D -3 L a cr o s s ei g ht p ati e nt gr o u p s: a m ulti -c o u ntr y st u d y. 
Q u al Lif e R e s 2 0 1 3; 2 2: 1 7 1 7 2 7.  
J a c ki s c h C, M üll er V, D all P, et al. S u b c ut a n e o u s tr a st u z u m a b f or H E R 2 -p o siti v e br e a st 
c a n c er - e vi d e n c e a n d pr a cti c al e x p eri e n c e i n 7 G er m a n c e nt er s. G e b urt s hilf e 
Fr a u e n h eil k d 2 0 1 5; 7 5: 5 6 6 7 3.  
K ell y K, Alt or ki N K, E b er h ar dt W E, et al. A dj u v a nt erl oti ni b v er s u s pl a c e b o i n p ati e nt s 
wit h st a g e I B -III A n o n-s m all -c ell l u n g c a n c er ( R A DI A N T): A r a n d o mi z e d, d o u bl e -
bli n d, P h a s e III Tri al. J Cli n O n c ol 2 0 1 5; 3 3: 4 0 0 7 1 4.  
L a n g er C J, B e s s e B, G u al b ert o A, et al. T h e e v ol vi n g r ol e of hi st ol o g y i n t h e 
m a n a g e m e nt of a d v a n c e d n o n – s m all -c ell l u n g c a n c er. J Cli n O n c ol 
2 0 1 0; 2 8: 5 3 1 1 2 0.  
M a b T h er a
 (rit u xi m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s, F. H off m a n n – L a R o c h e Lt d.  
M ar k ó c z y Z, S ár o si V, K u d a b a I, et al. Erl oti ni b a s si n gl e a g e nt fir st li n e tr e at m e nt i n 
l oc all y a d v a n c e d or m et a st ati c a cti v ati n g E G F R m ut ati o n -p o siti v e l u n g 
a d e n o c ar ci n o m a ( C E E T A C): a n o p e n -l a b el, n o n-r a n d o mi z e d, m ulti c e nt er, p h a s e 
I V cli ni c al tri al. B M C C a n c er 2 0 1 8; 1 8( 1): 5 9 8. 
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.  
M o k T S K, W u Y L, K u d a b a I, et al. P e m br oli z u m a b v er s u s c h e m ot h er a p y f or pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d, P D -L 1 -e x pr e s si n g, l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c n o n -s m all -c ell l u n g 
c a n c er ( K E Y N O T E -0 4 2): a r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, c o ntr oll e d, p h a s e 3 tri al. 
L a n c et 2 0 1 9; 3 9 3: 1 8 1 9 3 0.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
M o k T, C a mi d g e D R, G a d g e el S M, et al. U p d at e d o v er all s ur vi v al a n d fi n al pr o gr e s si o n -
fr e e s ur vi v al d at a f or p ati e nt s wit h tr e at m e nt-n ai v e a d v a n c e d A L K -p o siti v e n o n -
s m all -c ell l u n g c a n c er i n t h e A L E X st u d y. A n n O n c ol 2 0 2 0; 3 1( 8): 1 0 5 6 6 4.  
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. N o n -s m all c ell l u n g c a n c er V er si o n 
5. 2 0 2 1 . A v ail a bl e at htt p s:// w w w. n c c n. or g/ g ui d eli n e s/ g ui d eli n e s -
d et ail ? c at e g or y = 1 &i d = 1 4 5 0 A c c e s s e d 1 7 J u n e 2 0 2 1.  
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. C O VI D-1 9 V a c ci n ati o n a n d C a n c er 
P ati e nt s . V er si o n 3. 0 0 6/ 0 9/ 2 0 2 1. A v ail a bl e at htt p s:// w w w. n c c n. or g/ c o vi d -1 9 
A c c e s s e d 2 9 J ul y 2 0 2 1.  
N a g a s a k a M, G a d g e el S M. R ol e of c h e m ot h er a p y a n d t a r g et e d t h er a p y i n e arl y-st a g e 
n o n -s m all c ell l u n g c a n c er. E x p ert R e v A nti c a n c er T h er 2 0 1 8; 1 8: 6 3 7 0.  
O' S h a u g h n e s s y J, S o u s a S, Cr u z J, F all o wfi el d L,  et al . Pr ef er e n c e f or t h e fi x e d -d o s e 
c o m bi n ati o n of p ert u z u m a b a n d tr a st u z u m a b f or s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n i n p ati e nt s 
wit h H E R 2 -p o siti v e e arl y br e a st c a n c er ( P Hr a n c e S C a): A r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el 
p h a s e II st u d y . E ur J C a n c er 2 0 2 1; 1 5 2 : 2 2 3 3 2.  
P e n n ell N A, N e al J W, C h aft J E, et al. S E L E C T: A P h a s e II tri al of a dj u v a nt erl oti ni b i n 
p ati e nt s wit h r e s e ct e d e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or – m ut a nt n o n – s m all -c ell 
l u n g c a n c er. J Cli n O n c ol 2 0 1 9; 3 7( S u p pl 2): 9 71 0 4.  
P H E S G O  ( p ert u z u m a b, tr a st u z u m a b, a n d h y al ur o ni d a s e-z z xf) U. S. P a c k a g e I n s ert, 
G e n e nt e c h.  
Pi g n o n J P, Tri b o d et H, S c a gli otti G V, et al.; L A C E C oll a b or a ti v e Gr o u p. L u n g a dj u v a nt 
ci s pl ati n e v al u ati o n: a p o ol e d a n al y si s b y t h e L A C E C oll a b or ati v e Gr o u p. J Cli n 
O n c ol 2 0 0 8; 2 6: 3 5 5 2 9.  
Pi v ot X, Gli g or o v J, M üll er V, et  al. Pr ef er e n c e f or s u b c ut a n e o u s or i ntr a v e n o u s 
a d mi ni str ati o n of tr a st u z u m a b i n p ati e nt s wit h H E R 2 -p o siti v e e arl y br e a st c a n c er 
( Pr ef H er): a n o p e n-l a b el r a n d o mi s e d st u d y. L a n c et O n c ol 2 0 1 3; 1 4: 9 6 27 0.  
P o st m u s P E, K err K M, O u d k er k M, et al.; E S M O G ui d eli n e s C o m mitt e e. E arl y a n d 
l o c all y a d v a n c e d n o n-s m all -c ell l u n g c a n c er ( N S C L C): E S M O Cli ni c al Pr a cti c e 
G ui d eli n e s f or di a g n o si s, tr e at m e nt a n d f oll o w -u p. A n n O n c ol 
2 0 1 7; 2 8( s u p pl _ 4):i v 1 i v 2 1. 
R e c k M, R o dri g u e z -A br e u D, R o bi n s o n A G, et al. P e m br oli z u m a b v er s u s c h e m ot h er a p y 
f or P D-L 1 -p o siti v e n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 6; 3 7 5: 1 8 2 3 3 3.  
R e c k M, R o dri g u e z -A br e u D, R o bi n s o n A G, et al. P e m br oli z u m a b v er s u s c h e m ot h er a p y 
f or pr e vi o u sl y u ntr e at e d, P D-L 1 -e x pr e s si n g, l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( K E Y N O T E -0 4 2): a r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, c o ntr oll e d, 
p h a s e 3 tri al. J Cli n O n c ol 2 0 1 9; 3 7: 5 3 7 4 6.  
RI T U X A N H Y C E L A T M  (rit u xi m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert, G e n en t e c h. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n si t s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
R u m m el M,  Ki m T M, Pl e nt e d a C, et  al. Pr ef m a b: fi n al a n al y si s of p ati e nt s ati sf a cti o n wit h 
s u b c ut a n e o u s v er s u s i ntr a v e n o u s rit u xi m a b i n p r e vi o u sl y u ntr e at e d CD 2 0 + diff u s e 
l ar g e B-c ell l y m p h o m a or f olli c ul ar l y m p h o m a. V al u e H e alt h 2 0 1 5; 1 8: A 4 6 9.  
R u m m el  M, Ki m T M, A v er s a F, et al. Pr ef er e n c e f or s u b c ut a n e o u s or i ntr a v e n o u s 
a d mi ni str ati o n of rit u xi m a b a m o n g p ati e nt s wit h u ntr e at e d C D 2 0 + diff u s e l ar g e B -
c ell l y m p h o m a or f olli c ul ar l y m p h o m a: r e s ult s fr o m a pr o s p e cti v e, r a n d o mi z e d, 
o p e n -l a b el, cr o s s o v er st u dy ( Pr ef M a b). A n n O n c ol 2 0 1 7; 2 8: 8 3 6 4 2.  
S ai ni K S, T w el v e s C. D et er mi ni n g li n e s of t h er a p y i n p ati e nt s wit h s oli d c a n c er s: a 
pr o p o s e d n e w s y st e m ati c a n d c o m pr e h e n si v e fr a m e w or k.  Br J C a n c er 
2 0 2 1; 1 2 5: 1 5 5 6 3.  
S c h mi d P, A d a m s S, R u g o H S, et al; I M p a s si o n 1 3 0 Tri al I n v e sti g at or s. At e z oli z u m a b 
a n d n a b -p a clit a x el i n a d v a n c e d tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er. N E n gl J M e d 
2 0 1 8; 3 7 9: 2 1 0 8 2 1.  
[ SI T C] S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y f or C a n c er. SI T C St at e m e nt o n S A R S-C o V -2 
V a c ci n ati o n a n d C a n c er I m m u n ot h er a p y. 2 3 D e c e m b er 2 0 2 0. A v ail a bl e  at 
htt p s:// w w w. sit c a n c er. or g/ a b o ut sit c/ pr e s s -r el e a s e s/ 2 0 2 0/ sit c-st at e m e nt -s ar s -c o v -2 -
v a c ci n ati o n -c a n c er -i m m u n ot h er a p y A c c e s s e d 2 9 J ul y 2 0 2 1.  
S ol o m o n B J, M o k T, Ki m D W, et al. Fir st -li n e cri z oti ni b v er s u s c h e m ot h er a p y i n A L K-
p o siti v e l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 4; 3 7 1( 2 3): 2 1 6 7 7 7.  
S ori a J C, T a n D S W, C hi ari R, et al. Fir st -li n e c eriti ni b v er s u s pl ati n u m-b a s e d 
c h e m ot h er a p y i n a d v a n c e d A L K -r e arr a n g e d n o n-s m all -c ell l u n g c a n c er ( A S C E N D -
4): a r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, p h a s e 3 st u d y. L a n c et 2 0 1 7; 3 8 9: 9 1 7 2 9.  
S ori a J C, O h e Y, V a n st e e n ki st e J, et al. O si m erti ni b i n u ntr e at e d E G F R -m ut at e d 
a d v a n c e d n o n – s m all -c ell l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 8; 3 7 8: 1 1 3 2 5.  
S u n g H, F erl a y J, Si e g el R L, et al. Gl o b al C a n c er St ati sti c s 2 0 2 0: G L O B O C A N 
e sti m at e s of i n ci d e n c e a n d m ort alit y w orl d wi d e f or 3 6 c a n c er s i n 1 8 5 c o u ntri e s. C A 
C a n c er J Cli n 2 0 2 1; 7 1: 2 0 9 4 9.  
T a b b ò F, N o v ell o S. E x p a n di n g a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e t h er a p e uti c i n di c ati o n t o 
e arl y st a g e n o n -s m all c ell l u n g c a n c er. Tr a n sl L u n g C a n c er R e s 2 0 1 9; 8( S u p pl 
3): S 2 9 0 7.  
T a m ur a T, Ki ur a K, S et o T, et al. T hr e e -y e ar f oll o w -u p of a n Al e cti ni b P h a s e I/II st u d y i n 
A L K -p o siti v e n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er: A F -0 0 1 J P. J Cli n O n c ol 
2 0 1 7; 3 5( 1 4): 1 5 1 5 2 1.  
T e c e ntri q ®  ( at e z oli z u m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct e ri sti c s, F. H off m a n n– L a R o c h e 
Lt d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T E C E N T RI Q ®  ( at e z oli z u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert, G e n e nt e c h. 
Tr a vi s W D, Br a m bill a E, N o g u c hi M, et al. I nt er n ati o n al a s s o ci ati o n f or t h e st u d y of l u n g 
c a n c er/ a m eri c a n t h or a ci c s o ci et y/ e ur o p e a n r e s pir at or y s o ci et y i nt er n ati o n al 
m ulti di s ci pli n ar y cl a s sifi c ati o n of l u n g a d e n o c ar ci n o m a. J  T h or a c O n c ol 
2 0 1 1; 6: 2 4 4 2 8 5.  
W a k el e e H A, Alt or ki N K, Z h o u C, et al. I M p o w er 0 1 0: Pri m ar y r e s ult s of a p h a s e III gl o b al 
st u d y of at e z oli z u m a b v er s u s b e st s u p p orti v e c ar e aft er a dj u v a nt c h e m ot h er a p y i n 
r e s e ct e d st a g e I B-III A n o n-s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C). J Cli n O n c ol 
2 0 2 1; 3 9( 1 5 _ s u p pl): 8 5 0 0.  
W u Y -L, T s u b oi M, H e J, et al. O si m erti ni b i n r e s e ct e d E G F R -m ut at e d n o n – s m all -c ell 
l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 2 0; 3 8 3: 1 7 1 1 2 3.  
Y u a n M, H u a n g L L,  C h e n J H, et al. T h e e m er gi n g tr e at m e nt l a n d s c a p e of t ar g et e d 
t h er a p y i n n o n-s m all -c ell l u n g c a n c er. Si g Tr a n s d u ct T ar g et T h er 2 0 1 9; 4: 6 1.  
Z h o n g W Z, W a n g Q, M a o W M, et al.; A D J U V A N T i n v e sti g at or s. G efiti ni b v er s u s 
vi n or el bi n e pl u s ci s pl ati n a s a dj u v a nt tr e a t m e nt f or st a g e II-III A ( N 1-N 2) E G F R -
m ut a nt N S C L C ( A D J U V A N T/ C T O N G 1 1 0 4): A r a n d o mi s e d, o p e n -l a b el, p h a s e 3 
st u d y. L a n c et O n c ol 2 0 1 8; 1 9: 1 3 9 4 8.  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x 1   
S c h e d ul e of A cti viti e s  
 
 
Tr e at m e nt c y cl e  
S cr e e ni n g 
a  
Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d  
Tr e at m e nt  
C o nti n u ati o n P eri o d  
E n d of 
tr e at m e nt  
vi sit c 
F oll o w -u p 
t el e p h o n e 
c all  d  
1  
2  
3  
4  
5  
6  
C y cl e 7 o n w ar d s b  
D a y  
– 2 8 t o – 1  
1 ( ± 3 d a y s)  
1 ( ± 3 d a y s)  
≤ 3 0 d a y s 
fr o m l a st 
st u d y d o s e  
9 0 d a y s 
fr o m l a st 
st u d y d o s e  
I nf or m e d c o n s e nt e  
Pr e s cr e e ni n g f or P D -L 1 a n d 
E G F R/ A L K t e sti n g, if a p pli c a bl e f 
M ai n I C F f or st u d y p arti ci p ati o n  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
If c e ntr al t e sti n g i s r e q uir e d, 
ar c hi v al/fr e s h t u m or ti s s u e f or  
P D -L 1  a n d  E G F R a n d/ or A L K  g  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P D -L 1 e x pr e s si o n a n d E G F R a n d 
A L K m ut ati o n al st at u s h  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p hi c s  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
M e di c al hi st or y a n d b a s eli n e 
c o n diti o n s  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vit al si g n s i 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
W ei g ht  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
H ei g ht  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n j 
x  
 
 
 
 
 
 
 
x  
 
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n k 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
E C G l 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 

A p p e n di x 1 : S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
Tr e at m e nt c y cl e  
S cr e e ni n g 
a  
Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d  
Tr e at m e nt  
C o nti n u ati o n P eri o d  
E n d of 
tr e at m e nt  
vi sit c 
F oll o w -u p 
t el e p h o n e 
c all  d  
1  
2  
3  
4  
5  
6  
C y cl e 7 o n w ar d s b  
D a y  
– 2 8 t o – 1  
1 ( ± 3 d a y s)  
1 ( ± 3 d a y s)  
≤ 3 0 d a y s 
fr o m l a st 
st u d y d o s e  
9 0 d a y s 
fr o m l a st 
st u d y d o s e  
H e m at ol o g y m  
x n ,o  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
C h e mi str y p  
x n ,o  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
Pr e g n a n c y t e st  q  
x n  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
(x ) r 
C o a g ul ati o n (I N R, a P T T)  
x n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3), fr e e T 4  s 
x  
x s 
x  
 
Vir al s er ol o g y  t 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Uri n al y si s  u  
x  
x v 
 
 
P arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e s 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P P Q w  
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
T A S Q -S C x 
 
 
 
Ar m A 
o nl y  
 
 
Ar m B 
o nl y  
 
 
 
T A S Q -I V x 
 
 
 
Ar m B 
o nl y  
 
 
Ar m A 
o nl y  
 
 
 
E O R T C Q L Q -C 3 0 y 
 
x  
 
x  
 
 
x  
x y 
x  
 
E Q -5 D -5 L y 
 
x  
 
x  
 
 
x  
x y 
x  
 
H C P -r e p ort e d o ut c o m e s 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
H C P Q -Tr e at m e nt R o o m z 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 
H C P Q -Dr u g Pr e p ar ati o n Ar e a  z 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
 
 

A p p e n di x 1 : S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
Tr e at m e nt c y cl e  
S cr e e ni n g 
a  
Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d  
Tr e at m e nt  
C o nti n u ati o n P eri o d  
E n d of 
tr e at m e nt  
vi sit c 
F oll o w -u p 
t el e p h o n e 
c all  d  
1  
2  
3  
4  
5  
6  
C y cl e 7 o n w ar d s b  
D a y  
– 2 8 t o – 1  
1 ( ± 3 d a y s)  
1 ( ± 3 d a y s)  
≤ 3 0 d a y s 
fr o m l a st 
st u d y d o s e  
9 0 d a y s 
fr o m l a st 
st u d y d o s e  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  a a  
x  
C oll e ct o n a n o n g oi n g b a si s  
 
A d v er s e e v e nt s  b b  
x  
C oll e ct o n a n o n g oi n g b a si s  
x  
S t u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
At e z oli z u m a b S C c c 
 
Ar m A o nl y  
Ar m B o nl y  
A c c or di n g t o  
p arti ci p a nt  c h oi c e d d  
 
 
At e z oli z u m a b I V c c 
 
Ar m B o nl y  
Ar m A o nl y  
 
 
T u m or a s s e s s m e nt  
x e e  
x ff 
P K s a m pl e s  
 
S e e A p p e n di x  2  f or d et ail e d s c h e d ul e 
 
 
A D A s a m pl e s  
 
S e e A p p e n di x  2  f or d et ail e d s c h e d ul e 
 
 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; a P T T   a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E O R T C Q L Q -C 3 0
  E ur o p e a n 
Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e; H B c A b
  h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A b   h e p atiti s B 
s urf a c e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s; H C P Q
  H e alt h c ar e Pr of e s si o n al Q u e sti o n n air e; H C V
  h e p atiti s 
C vir u s; I N R  I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o; N A
  n ot a p pli c a bl e; P K   p h ar m a c o ki n eti c; P P Q  P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e; T A S Q -
I V/ S C  T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e f or I ntr a v e n o u s A d mi ni str ati o n / S u b c ut a n e o u s A d mi ni str ati o n; T S H   t h yr oi d-
sti m ul ati n g h or m o n e.  
N ot e s:  O n tr e at m e nt d a y s, all a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d  pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
a  R e s ult s of st a n d ar d -of -c ar e a s s e s s m e nt s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt m a y b e u s e d  ( s e e s p e cifi c a s s e s s m e nt s f or all o w e d 
i nt er v al); s u c h a s s e s s m e nt s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d f or s cr e e ni n g.  P arti ci p a nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y 
m a y q u alif y f or t w o r e-s cr e e ni n g o p p ort u niti e s (f or a t ot al of t hr e e s cr e e ni n g s p er p arti ci p a nt ) at t h e i n v e sti g at or's di s cr eti o n, a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 3. 1. 1 . 
b  F or u p t o a t ot al of 1 6 c y cl e s f or p ati e nt s wit h e arl y -st a g e N S C L C or u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g 
t o l o c al st a n d ar d of c ar e, f or p ati e nt s wit h a d v a n c e d N S C L C.  

A p p e n di x 1 : S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
c P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit n ot m or e t h a n 3 0 d a y s aft er  t h eir fi n al 
d o s e of st u d y tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s pr o gr e s si v e di s e a s e m a y b e u s e d a s t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
vi sit.  
d    S afet y f oll o w -u p s h o ul d o c c ur a p pr o xi m at el y 9 0 d a ys after t he l ast d ose of st u d y tre at me nt. T here aft er, p arti ci p a nts will be c o nt a ct e d f or 
s ur vi v al st at us a n d t o c olle ct det a ils of ne w a nti-c a n cer t h er a p y, if a n y.  
e I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d, a n d m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s 
b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
f P arti ci p a nt s h a v e t h e o pti o n t o si g n t h e Pr e s cr e e ni n g I C F t o c o n s e nt t o c e ntr al P D -L 1 , E G F R, a n d/ or A L K ti s s u e t e sti n g d uri n g pr e s cr e e ni n g, 
pri or t o si g ni n g t h e m ai n I C F f or st u d y p arti ci p ati o n.  C o n s e nt m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
g    R ef er t o S e cti o n s 4. 1. 1. 2  a n d 4. 1. 1. 3  f or d e s cri pti o n of w h e n c e ntr al t e sti n g i s r e q uir e d a n d S e cti o n 4. 5. 6  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s. 
h    F or d et ail s of P D -L 1 e x pr e s si o n a n d E G F R a n d A L K m ut ati o n al st at u s t e sti n g r e q uir e m e nt s s e e S e cti o ns  4. 1. 1. 2 , 4. 1. 1. 3 , 4. 1. 2 , a n d 4. 5. 6 . 
i Vit al si g n s i n cl u d e r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e.  R ef er t o T a bl e 3  f or d et ail s of t h e 
ti mi n g s of vit al si g n a s s e s s m e nt s. 
j A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u d e s  e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, 
m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s.  
k P erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  
l E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P arti ci p a nt s s h o ul d b e r e sti n g i n a s u pi n e 
p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g. 
m  H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a n d diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, 
b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s).  
n  S p e cifi e d s cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d  wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
o  If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d wit hi n 4 d a y s  pri or t o D a y 1 of C y cl e 1, t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d.  
p  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n), s o di u m, 
p ot a s si u m, c hl ori d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A L P, A L T, A S T, a n d L D H.  

A p p e n di x 1 : S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
q  All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g, wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  Uri n e 
pr e g n a n c y t e st s ( or s er u m, if uri n e i s n ot f e a si bl e) will b e p erf or m e d at s p e cifi e d s u b s e q u e nt vi sit s d uri n g tr e at m e nt, at t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit, a n d m a y b e r e q uir e d b e y o n d tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, m o nt hl y f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b.  
Pr e g n a n c y t e st s aft er st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n c a n b e p erf or m e d at h o m e .  If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d 
b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
r I n a c c or d a n c e wit h  c o u ntr y -s p e cifi c h e alt h a ut h orit y m a n d at e s, pr e g n a n c y t e st s m a y b e r e q uir e d b e y o n d tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, m o nt hl y 
f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b.  Pr e g n a n c y t e st s aft er st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n c a n b e p erf or m e d at h o m e.  If a 
h o m e uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st a n d if c o nfir m e d, i m m e di at el y c o m m u ni c a t e d t o t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n. 
s T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d o n D a y 1 of C y cl e 1 a n d e v er y f o ur c y cl e s 
t h er e aft er (i. e., C y cl e s 5, 9, 1 3, et c.). 
t At s cr e e ni n g, p arti ci p a nt s will b e t e st e d f or HI V, H B s A g, H B s A b, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y .  If a p arti ci p a nt  h a s n e g at i v e H B s A g a n d 
H B s A b t e st s a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d.  If a p arti ci p a nt  h a s a p o siti v e H C V 
a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d.  
u  Uri n al y si s i n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a v it y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d; di p sti c k p er mitt e d.  
v Uri n al y si s s h o ul d b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
w  T h e P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e ( P P Q) m u st b e c o m pl et e d f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n D a y 1  of C y cl e 6 of t h e 
Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d.  P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt pri or t o st u d y tr e at m e nt C y cl e 6 s h o ul d c o m pl et e t h e 
q u e sti o n n air e at t h e ti m e of di s c o nti n u ati o n a s l o n g a s t h e y h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of at e z oli z u m a b  S C  a n d  at e z oli z u m a b  I V p o st-
r a n d o mi z ati o n. 
x P arti ci p a nt s i n Ar m A will c o m pl et e t h e T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e f or S C a d mi ni str ati o n ( T A S Q -S C) i m m e di at el y 
f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n D a y 1 of C y cl e 3 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s-o v er P eri o d a n d t h e T h er a p y A d mi ni str ati o n S ati sf a ct i o n 
Q u e sti o n n air e f or I V a d mi ni str ati o n ( T A S Q -I V) i m m e di at el y f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n D a y 1 of C y cl e 6 of t h e Tr e at m e nt 
Cr o s s -o v er P eri o d.  P arti ci p a nt s i n Ar m B will c o m pl et e t h e T A S Q -I V a n d T A S Q-S C i m m e di at el y f oll o wi n g st u d y tr e at m e n t a d mi ni str ati o n o n 
D a y  1 of C y cl e 3 a n d 6 of t h e Tr e at m e nt Cr o s s -o v er P eri o d, r e s p e cti v el y.  
y D uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d s, p arti ci p a nt s m u st c o m pl et e t h e E O R T C Q L Q -3 0 a n d E Q -5 D -5 L b ef or e t h e p arti ci p a nt  a n d cli ni ci a n 
r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n di se a s e st at u s a n d pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n o n t h e s c h e d ul e d vi sit d a y.   E O R T C Q L Q -C 3 0 a n d E Q -5 D 
will b e a d mi ni st er e d at C y cl e 7, 1 0, 1 3, a n d 1 6 of t h e Tr e at m e nt C o nti n u ati o n P eri o d.  
z E a c h H e alt h c ar e Pr of e s si o n al Q u e sti o n n air e ( H C P Q) will b e c o m pl et e d b y t h e a p pli c a bl e H C P aft er e a c h st u d y tr e at m e nt pr e p ar ati o n a n d/ or 
a d mi ni str ati o n f or e a c h p arti ci p a nt .  A p pli c a bl e H C P s ar e d e s cri b e d i n e a c h of t h e q u e sti o n n air e s ( H C P Q -Tr e at m e nt R o o m, H C P Q -Dr u g 

A p p e n di x 1 : S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
Pr e p ar ati o n Ar e a).  I n str u cti o n s f or w hi c h q u e sti o n s s ho ul d b e c o m pl et e d i n e a c h q u e sti o n n air e at e a c h ti m e p oi nt ar e i n di c at e d i n t h e 
i ntr o d u cti o n t o e a c h q u e sti o n n air e. 
a a  M e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p arti ci p a nt  i n a d diti o n t o pr ot o c ol-m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e t r e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit. 
b b  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -
m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s  aft er t h e fi n al 
d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w 
s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d.  I n a d diti o n , t h e 
S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o 
st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 5. 6 ). 
c c  P arti ci p a nt s s h o ul d r e c ei v e t h eir fir st d o s e of st u d y dr u g o n t h e d a y of r a n d o mi z ati o n, if p o s si bl e.   If t hi s i s n ot p o s si bl e, t h e fir st d o s e s h o ul d 
o c c ur n o l at er t h a n 5 d a y s aft er e nr oll m e nt.   F or a d mi ni str ati o n i n str u cti o n s, pl e a s e c h e c k t h e P h ar m a c y M a n u al.  
d d  Af t er C y cl e 6, p arti ci p a nt s will s el e ct t h e r o ut e of a d mi ni str ati o n ( S C or I V) t h e y w o ul d li k e t o r e c ei v e fr o m C y cl e 7 o n w ar d s . 
e e  All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g.  T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d  o f 
c ar e pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d  at s cr e e ni n g, s o 
l o n g a s t h e y m e et crit eri a o utli n e d i n S e cti o n 4. 5. 5 .  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s wit h c o ntr a st or M RI s c a n s of t h e c h e st, 
a b d o m e n, p el vi s, a n d br ai n.  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s 
c o ntr ai n di c at e d ( e. g., i n p arti ci p a nt s wit h i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d M RI s c a n s of 
t h e a b d o m e n, p el vi s, a n d br ai n s h o ul d b e p erf or m e d.  A C T s c a n wit h c o ntr a st or M RI s c a n of t h e br ai n m u st b e d o n e at s cr e e ni n g t o 
e v al u at e C N S m et a st a si s i n all p arti ci p a nt s ( M RI s c a n m u st b e p erf or m e d if C T s c a n i s c o ntr ai n di c at e d).  A n M RI s c a n of t h e br ai n i s r e q uir e d 
t o c o nfir m or r ef ut e t h e di a g n o si s of C N S m et a st a s e s at b a s eli n e i n t h e e v e nt of a n e q ui v o c al C T s c a n.  B o n e s c a n s a n d C T s c a n s of  t h e 
n e c k s h o ul d al s o b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  At t h e i n v e sti g at or 's di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of  a s s e s s m e nt of m e a s ur a bl e di s e a s e a s 
p er R E CI S T v 1. 1 m a y b e u s e d.  
ff P arti ci p a nt s will  u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s a s p er l o c al st a n d ar d of c ar e.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  2   
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y  S a m pl e s  
C y cl e  
D a y  
Ti m e/ m a xi m u m wi n d o w  
P K s a m pl e  
A D A s a m pl e  
1  
1  
Pr e d o s e  
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
4  
B et w e e n 7 2 a n d 9 6  
h o ur s p o st d o s e  
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
- 
2 – 6, 8, a n d 1 6  
1  
Pr e d o s e  
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
Tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit  
At vi sit  
At vi sit  
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
At e z oli z u m a b  
( s er u m) 
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; P K   p h ar m a c o ki n eti c.  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  3   
P K a n d A D A S a m pli n g I n str u cti o n s f or I n v e sti g at or s  
B o d y Sit e s f or P K a n d A D A f or At e z oli z u m a b S a m pli n g  
I n a n y c a s e, pr e ci s e bl o o d dr a wi n g sit e m u st b e r e c or d e d f or all s a m pl e s. 
O n d a y s of S C d o si n g, P K/ A D A bl o o d s a m pl e s s h o ul d  b e dr a w n pr ef er a bl y fr o m t h e ar m.  
If a p arti ci p a nt  i s u n a bl e t o pr o vi d e v e n o u s a c c e s s fr o m t h e ar m, t h e h a n d or l e g m a y b e 
u s e d a s alt er n ati v e b a c k -u p sit e s f or P K bl o o d s a m pli n g.  If  t h e l e g i s u s e d t o c oll e ct 
a  P K bl o o d s a m pl e, a n d at e z oli z u m a b S C w a s a d mi ni st er e d i n t h e t hi g h, t h e o p p o sit e 
si d e fr o m w h er e at e z oli z u m a b h a s b e e n m o st r e c e ntl y a d mi ni st er e d s h o ul d b e u s e d.  
If at e z oli z u m a b w a s a d mi ni st er e d i n t h e l e g a n d t h e s a m e l e g w h er e at e z oli z u m a b h a s 
b e e n m o st r e c e ntl y a d mi ni st er e d m u st b e u s e d, t h e ar e a of t h e i nj e cti o n s h o ul d b e 
a v oi d e d.  
F or I V d o si n g, P K/ A D A bl o o d s a m pl e s n e e d t o b e dr a w n fr o m t h e ar m n ot r e c ei vi n g 
at e z oli z u m a b i nf u si o n.   If a p arti ci p a nt  i s u n a bl e t o pr o vi d e v e n o u s a c c e s s of t h e 
o p p o sit e ar m fr o m t h e i nf u si o n ar m, t h e h a n d or l e g m a y b e u s e d a s alt er n ati v e b a c k-u p 
sit e s f or P K bl o o d s a m pli n g.  
C oll e cti n g bl o o d f or P K s a m pl e s fr o m c e ntr al li n e a n d/ or p ort s h o ul d b e a v oi d e d.   If t h er e 
i s n o p o s si bl e w a y t o a v oi d t h e c e ntr al li n e a n d/ or p ort, it i s b ett er t o c oll e ct t h e P K 
s a m pl e t h a n t o a v oi d t hi s alt o g et h er, b ut sit e of c oll e cti o n m u st b e d o c u m e nt e d.  
P K a n d A D A S a m pli n g Ti m e V ari a bilit y All o w e d  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o t a k e P K a n d A D A s a m pl e s o n t h e e x a ct d a y w h e n t h e y 
ar e s c h e d ul e d ( s e e A p p e n di x  2 ) a n d pri or t o a n y i nf u si o n or i nj e cti o n i s  gi v e n (f or 
pr e d o s e s a m pl e s).   O ur r e c o m m e n d ati o n i s t o pl a n t h e fir st d o s e a c c or di n gl y s o t h at 
t h e s e k e y d a y s f all i nt o a d a y w h e n t h e p arti ci p a nt  c a n att e n d t h e cli ni c.  
I n a n y c a s e, e x a ct a ct u al s a m pli n g a n d d o si n g d at e s a n d ti m e s m u st b e r e c or d e d f or all 
s a m pl e s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  4   
P arti ci p a nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
P A TI E N T P R E F E R E N C E Q U E S TI O N N AI R E  
Y o u h a v e n o w r e c ei v e d T e c e ntri q  ( at e z oli z u m a b) i n t w o diff er e nt w a y s: 
1.  
t hr o u g h a t hi n pl a sti c t u b e a n d a n e e dl e t h at w a s p ut dir e ctl y i nt o a v ei n i n y o ur ar m, 
c all e d a n i ntr a v e n o u s or I V i nf u si o n.  
2.  
t hr o u g h a s yri n g e att a c h e d t o a t hi n pl a sti c t u b e a n d a n e e dl e, or j u st a s yri n g e wit h 
a n e e dl e, i nj e ct e d u n d er t h e s ki n i n y o ur t hi g h, c all e d a s u b c ut a n e o u s or S C 
i nj e cti o n. 
 
Pl e a s e a n s w er t h e f oll o wi n g q u e sti o n s a b o ut y o ur e x p eri e n c e s a n d y o ur pr ef er e n c e s.  
T h er e ar e n o ri g ht or wr o n g a n s w er s.  
 
1) All t hi n g s c o n si d er e d, w hi c h r o ut e of a d mi ni str ati o n di d y o u pr ef er ?  
☐  I V    
☐  S C  
 
☐  N o pr ef er e n c e  
 
2) If y o u h a v e a pr ef er e n c e f or o n e of t h e a d mi ni str ati o n r o ut e s, h o w str o n g i s t hi s 
pr ef er e n c e ?  
☐  V er y str o n g  
 
☐  F airl y str o n g   
☐  N ot v er y str o n g  
 
3) If y o u h a v e a pr ef er e n c e f or o n e of t h e a d mi ni str ati o n r o ut e s, w h at ar e t h e T W O  m ai n 
r e a s o n s f or y o ur pr ef er e n c e ? 
☐  F e el s l e s s e m oti o n all y di str e s si n g  
☐  R e q uir e s l e s s ti m e i n t h e cli ni c  
☐  L o w er l e v el of i nj e cti o n -sit e p ai n  
☐  F e el s m or e c o mf ort a bl e d uri n g a d mi ni str ati o n  
☐  Ot h er r e a s o n; pl e a s e s p e cif y: … … … … … … … ….. … … … … … …  
 
Pl e a s e u s e t h e s p a c e b el o w f or a n y ot h er c o m m e nt s y o u w o ul d li k e t o a d d:  
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …... … … … … … … … … … … … ….  
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …... … … … … … … … … … … … ….  
 
 

A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
St u d y N u m b er:  
 
Sit e N u m b er:  
S u bj e ct N u m b er:  
 
D at e of A s s e s s m e nt:  
 
Vi sit N a m e:  C y cl e          D a y  
 
 
 
 
T H E R A P Y A D MI NI S T R A TI O N S A TI S F A C TI O N Q U E S TI O N N AI R E ( T A S Q -S C)*  
I n str u cti o n s:  C a n c er tr e at m e nt c a n b e gi v e n t hr o u g h a n i nj e cti o n i n y o ur t hi g h.  
Pl e a s e a n s w er t h e q u e sti o n s b a s e d o n y o ur m o st r e c e nt S C i nj e cti o n.  
 
1. H o w s ati sfi e d or di s s ati sfi e d w er e y o u wit h t h e S C i nj e cti o n ?  
V er y s ati sfi e d  
S ati sfi e d  
N eit h er 
s ati sfi e d n or 
di s s ati sfi e d  
Di s s ati sfi e d  
V er y 
di s s ati sfi e d  
 
2. H o w m u c h p ai n di d y o u e x p eri e n c e at t h e sit e of t h e S C i nj e cti o n ?  
N o n e  
Mil d  
M o d er at e  
S e v er e  
V er y S e v er e  
 
3. H o w m u c h s w elli n g di d y o u e x p eri e n c e at t h e sit e of t h e S C i nj e cti o n ?  
N o n e  
Mil d  
M o d er at e  
S e v er e  
V er y S e v er e  
 
4. H o w m u c h r e d n e s s di d y o u e x p eri e n c e at t h e sit e of t h e S C i nj e cti o n ?  
N o n e  
Mil d  
M o d er at e  
S e v er e  
V er y S e v er e  
 
5. W h e n r e c ei vi n g t h e S C i nj e cti o n, h o w r e stri ct e d di d y o u f e el ?  
N ot at all  
A littl e bit  
S o m e w h at  
Q uit e a bit  
V er y m u c h  
 
6. H o w c o n v e ni e nt i s it f or y o u t o g et y o ur S C i nj e cti o n ?  
V er y 
c o n v e ni e nt  
C o n v e ni e nt  
N eit h er 
c o n v e ni e nt n or 
i n c o n v e ni e nt 
I n c o n v e ni e nt 
V er y 
i n c o n v e ni e nt 
 
7. H o w b ot h er e d ar e y o u b y t h e a m o u nt of ti m e it t a k e s t o h a v e t h e S C i nj e cti o n ?  
N ot at all 
b ot h er e d  
A littl e 
b ot h er e d  
M o d er at el y 
b ot h er e d  
Q uit e b ot h er e d  
V er y b ot h er e d  
 
8.  D o e s s etti n g u p t h e S C i nj e cti o n m e a n y o u l o s e or g ai n ti m e f or ot h er t hi n g s ?   
L o st a l ot of 
ti m e 
L o st s o m e ti m e  N eit h er l o st n or 
g ai n e d ti m e  
G ai n e d s o m e 
ti m e 
G ai n e d a l ot of 
ti m e 
 
 
 
 
 
R e s p o n d e nt  I niti al s: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  

A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
St u d y N u m b er:  
 
Sit e N u m b er:  
S u bj e ct N u m b er:  
 
D at e of A s s e s s m e nt:  
 
Vi sit N a m e:  C y cl e          D a y  
 
 
 
 
9.  W h e n y o u r e c ei v e t h e S C i nj e cti o n tr e at m e nt, ar e y o u a bl e t o t al k t o y o ur n ur s e 
a n d/ or d o ct or a s m u c h a s y o u w o ul d li k e a b o ut y o ur ill n e s s ? ( pl e a s e o nl y c h e c k O N E 
a n s w er)  
 
Y e s, I h a d m or e t h a n e n o u g h ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or.  
 
Y e s, b ut I w o ul d h a v e li k e d m or e ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or.  
 
It d o e s n ot m att er t o m e if I h a v e ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or d uri n g 
m y tr e at m e nt.  
 
N o, I di d n ot h a v e e n o u g h ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or.  
 
N o, I di d n ot t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or at all.  
 
1 0. D o e s t h e S C i nj e cti o n i m p a ct t h e a m o u nt of ti m e y o u h a v e t o t al k t o y o ur n ur s e 
a n d/ o r d o ct or a b o ut y o ur ill n e s s a n d ot h er c o n c er n s ? 
 
Y e s  
N o  
 
 
1 1. T h er e ar e t w o w a y s t o g et c a n c er tr e at m e nt:  
a)  I V i nf u si o n gi v e n t hr o u g h a p ort or s m all t u b e 
b)  S C ( s u b c ut a n e o u s) i nj e cti o n i n y o ur t hi g h  
 
W hi c h w o ul d y o u pr ef er ?  
a)  I V 
b)  S C  
c)  
n o pr ef er e n c e  
 
1 2. W o ul d y o u r e c o m m e n d t h e w a y y o u r e c ei v e d t h e tr e at m e nt ( S C i nj e cti o n) t o a n ot h er 
p ati e nt ?  
D efi nit el y y e s  
Pr o b a bl y y e s  
I d o n't k n o w 
Pr o b a bl y n ot  
D efi nit el y n ot  
 
 
 
 
 
 
 
R e s p o n d e nt  I niti al s: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
 

A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
St u d y N u m b er:  
 
Sit e N u m b er:  
S u bj e ct N u m b er:  
 
D at e of A s s e s s m e nt:  
 
Vi sit N a m e:  C y cl e          D a y  
 
 
 
 
T H E R A P Y A D MI NI S T R A TI O N S A TI S F A C TI O N Q U E S TI O N N AI R E ( T A S Q -I V)* 
I n str u cti o n s:  C a n c er tr e at m e nt c a n b e gi v e n t hr o u g h a p ort or a t hi n pl a sti c t u b e a n d a 
n e e dl e t h at w a s p ut dir e ctl y i nt o a v ei n i n y o ur ar m, c all e d a n i ntr a v e n o u s or I V i nf u si o n.  
Pl e a s e a n s w er t h e q u e sti o n s b a s e d o n y o ur m o st r e c e nt I V i nf u si o n.  
 
1. H o w s ati sfi e d or di s s ati sfi e d w er e y o u wit h t h e I V i nf u si o n ?  
V er y s ati sfi e d  
S ati sfi e d  
N eit h er 
s ati sfi e d n or 
di s s a ti sfi e d 
Di s s ati sfi e d  
V er y 
di s s ati sfi e d  
 
2. H o w m u c h p ai n di d y o u e x p eri e n c e at t h e I V sit e ?  
N o n e  
Mil d  
M o d er at e  
S e v er e  
V er y S e v er e  
 
3. H o w m u c h s w elli n g w a s t h er e at t h e I V sit e ?  
N o n e  
Mil d  
M o d er at e  
S e v er e  
V er y S e v er e  
 
4. H o w m u c h r e d n e s s di d y o u e x p eri e n c e at t h e I V sit e ?  
N o n e  
Mil d  
M o d er at e  
S e v er e  
V er y S e v er e  
 
5. W h e n r e c ei vi n g t h e I V i nf u si o n, d o y o u f e el r e stri ct e d ?  
N ot at all  
A littl e bit  
S o m e w h at  
Q uit e a bit  
V er y m u c h  
 
6. H o w c o n v e ni e nt i s it f or y o u t o h a v e y o ur I V i nf u si o n ?  
V er y 
c o n v e ni e nt  
C o n v e ni e nt  
N eit h er 
c o n v e ni e nt n or 
i n c o n v e ni e nt 
I n c o n v e ni e nt 
V er y 
i n c o n v e ni e nt 
 
7. H o w b ot h er e d ar e y o u b y t h e a m o u nt of ti m e it t a k e s t o h a v e t h e i nf u si o n ?  
N ot at all 
b ot h er e d  
A littl e 
b ot h er e d  
M o d er at el y 
b ot h er e d  
Q uit e b ot h er e d  
V er y b ot h er e d  
 
8.  D o e s s etti n g u p t h e I V i nf u si o n m e a n y o u l o s e or g ai n ti m e f or ot h er t hi n g s ?  
L o st a l ot of 
ti m e 
L o st s o m e ti m e  N eit h er l o st n or 
g ai n e d ti m e  
G ai n e d s o m e 
ti m e 
G ai n e d a l ot of 
ti m e 
 
 
 
 
R e s p o n d e nt  I niti al s: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  

A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
St u d y N u m b er:  
 
Sit e N u m b er:  
S u bj e ct N u m b er:  
 
D at e of A s s e s s m e nt:  
 
Vi sit N a m e:  C y cl e          D a y  
 
 
 
 
9.  W h e n y o u r e c ei v e t h e I V i nf u si o n tr e at m e nt, ar e y o u a bl e t o t al k t o y o ur n ur s e a n d/ or 
d o ct or a s m u c h a s y o u w o ul d li k e a b o ut y o ur ill n e s s ? ( pl e a s e o nl y c h e c k O N E a n s w er)  
 
Y e s, I h a d m or e t h a n e n o u g h ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or.  
 
Y e s, b ut I w o ul d h a v e li k e d m or e ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or.  
 
It d o e s n ot m att er t o m e if I h a v e ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or d uri n g 
m y tr e at m e nt.  
 
N o, I di d n ot h a v e e n o u g h ti m e t o t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or.  
 
N o, I di d n ot t al k t o m y n ur s e a n d/ or d o ct or at all.  
 
1 0. D o e s t h e I V i nf u si o n i m p a ct t h e a m o u nt of ti m e y o u h a v e t o t al k t o y o ur n ur s e a n d/ or  
d o ct or a b o ut y o ur ill n e s s a n d ot h er c o n c er n s ?  
 
Y e s  
N o  
 
 
1 1. T h er e ar e t w o w a y s t o g et c a n c er tr e at m e nt:  
a)  I V i nf u si o n gi v e n t hr o u g h a p ort or s m all t u b e 
b)  S C ( s u b c ut a n e o u s) i nj e cti o n i n y o ur t hi g h  
 
W hi c h w o ul d y o u pr ef er ?  
a)  I V 
b)  S C  
c)  
n o pr ef er e n c e  
 
1 2.  T hi n ki n g a b o ut t h e I V tr e at m e nt, w o ul d y o u r e c o m m e n d t h e w a y y o u r e c ei v e d t h e 
tr e at m e nt (I V i nf u si o n) t o a n ot h er p ati e nt ? 
D efi nit el y y e s  
Pr o b a bl y y e s  
I d o n't k n o w 
Pr o b a bl y n ot  
D efi nit el y n ot  
 
 
 
R e s p o n d e nt  I niti al s: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
 

A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
E U R O P E A N O R G A NI Z A TI O N F O R R E S E A R C H A N D T R E A T M E N T O F 
C A N C E R Q U A LI T Y O F LI F E Q U E S TI O N N AI R E C 3 0  
D o n ot r e pr o d u c e or di stri b ut e:  T h e S p o n s or will pr o vi d e sit e s wit h all i n str u m e nt s t o b e 
c o m pl et e d i n t hi s st u d y.  

A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 

A p p e n di x  4 : P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  5   
H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
H E A L T H C A R E P R O F E S SI O N A L Q U E S TI O N N AI R E -T R E A T M E N T R O O M  
 
H e alt h c ar e Pr of e s si o n al E x p eri e n c e s a n d Pr ef er e n c e s f or eit h er A t e z oli z u m a b 
S u b c ut a n e o u s I nj e cti o n or A t e z oli z u m a b I ntr a v e n o u s I nf u si o n f or t h e Tr e at m e nt of 
P arti ci p a nt s wit h N o n – S m all C ell L u n g C a n c er  
H E A L T H C A R E P R O F E S SI O N A L S U R V E Y  –  T R E A T M E N T R O O M  
T hi s Q u alit ati v e S ur v e y i s t o b e c o m pl et e d b y h e alt h c ar e pr of e s si o n al s ( H C P s) t h at h a v e 
h a d e x p eri e n c e wit h a d mi ni st eri n g b ot h at e z oli z u m a b  s u b c ut a n e o u s ( S C) i nj e cti o ns  a n d 
at e z oli z u m a b i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n s a s p art of t h e M O 4 3 5 7 6 cli ni c al st u d y . 
A n H C P i s d efi n e d a s a n y p er s o n n el i n v ol v e d i n S C a n d I V pr o c e s s e s.  A s s e s s m e nt of 
p ati e nt c h air ti m e ( s e e T a bl e 1 ) i n cl u d e s at e z oli z u m a b  I V or at e z oli z u m a b  S C 
a d mi ni str ati o n ti m e a n d s h o ul d b e b a s e d o n “ti m e of d a y” m e a s ur e m e nt s ( mi n/ h).  A cti v e 
H C P ti m e will b e m e a s ur e d f or c hr o n ol o gi c all y li st e d, pr e -s el e ct e d t a s k s ( T a bl e 2 ) f or 
at e z oli z u m a b  I V a n d at e z oli z u m a b  S C pr o c e s s e s, b o t h i n t h e C ar e U nit (ti m e f or 
a d mi ni str ati o n) a n d dr u g pr e p ar ati o n ar e a ( D P A, ti m e f or pr e p ar ati o n).  A cti v e H C P ti m e 
s h o ul d b e b a s e d o n “ st o p w at c h ti m e” m e a s ur e m e nt s ( mi n/ s e c).  
 
T a bl e 1   
St u d y d efi niti o n s  
T er m  
D efi niti o n  
P ati e nt c h air ti m e  
Ti m e b et w e e n e ntr y a n d e xit of t h e i nf u si o n c h air  
I nf u si o n d ur ati o n 
Ti m e b et w e e n i niti ati o n a n d c o m pl eti o n of i nf u si o n  
A cti v e H C P ti m e  
Ti m e a cti v el y d e di c at e d b y a n y st aff m e m b er t o pr e -s p e cifi e d t a s k s  
Tr e at m e nt r o o m  
T h e pl a c e w h er e at e z oli z u m a b  I V or at e z ol i z u m a b S C tr e at m e nt s 
ar e b ei n g a d mi ni st er e d  
Dr u g pr e p ar ati o n ar e a  
T h e pl a c e w h er e at e z oli z u m a b  I V r e c o n stit uti o n or at e z oli z u m a b  S C 
i s pr e p ar e d b ef or e t h e a ct u al dr u g a d mi ni str ati o n t a k e s pl a c e.  
T h u s, "dr u g pr e p ar ati o n ar e a " c a n r ef er t o t h e h o s pit al p h ar m a c y or 
t o a s p e ci al a s e pti c dr u g pr e p ar ati o n ar e a wit hi n t h e d a y o n c ol o g y 
u nit.  
  

A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T a bl e 2   
C hr o n ol o gi c al li sti n g of o b s er v e d t a s k s  
T a s k  
At e z o I V  
At e z o S C  
Dr u g pr e p ar ati o n ar e a  
 
 
 C oll e cti o n of at e z oli z u m a b (i n cl u d e s I V c o n s u m a bl e s a n d 
ti m e t o r e a c h a s e pti c pr e p ar ati o n ar e a; a n d S C vi al 
c h e c k s), r e c o n stit uti o n of I V at e z oli z u m a b , S C filli n g, si g n-
off of pr e p ar e d I V at e z oli z u m a b  b a g s/ di s p e n s e d S C 
f or m ul ati o n 
x  
x  
Tr e at m e nt r o o m  
 
 
 I n st all ati o n of v e n o u s c at h et er/li n e fl u s hi n g 
x  
 
 Bri n gi n g I V b a g t o p ati e nt c h air  
x  
 
 At e z oli z u m a b S C vi al c h e c k a n d filli n g (if n ot d o n e i n dr u g 
pr e p ar ati o n ar e a)  
 
x  
 C o n n e cti o n of wi n g e d i nf u si o n s et a n d pri mi n g  
 
x  
 At e z oli z u m a b I V i nf u si o n i niti ati o n s  
x  
 
 At e z oli z u m a b S C a d mi ni str ati o n a n d i m m e di at e 
m o nit ori n g  
 
x  
 P ati e nt m o nit ori n g d uri n g i nf u si o n  
x  
 
 Di s c o n n e cti n g i nf u si o n/fl u s hi n g li n e/ di s p o si n g of m at eri al s  
x  
 
 Di s p o si n g of at e z oli z u m a b S C vi al s, wi n g e d s et s a n d 
s yri n g e s  
 
x  
 P ati e nt m o nit ori n g p o st -i nf u si o n/ p o st-i nj e cti o n ( o nl y 
“ a cti v e” m o nit ori n g ti m e i n t h e tr e at m e nt r o o m t o b e 
c oll e ct e d)  
x  
x  
1  G e n eri c t a s k fl o w i s r e pr e s e nt e d, w hi c h m a y d e vi at e fr o m c e nt er pr a cti c e.  
2 I n t h e dr u g pr e p ar ati o n ar e a, t h e t ot al ti m e f or all t a s k s c o m bi n e d s h o ul d b e r e c or d e d . 
3  I n all c e nt er s, S C i nj e cti o n a d mi ni str ati o n i n cl u d es  i m m e di at e m o nit ori n g f or i nj e cti o n-r el at e d 
r e a cti o n s. 
I V, i ntr a v e n o u s; S C, s u b c ut a n e o u s. 
  
T hi s s ur v e y will t a k e a p pr o xi m at el y 5 mi n ut e s t o c o m pl et e.  
Y o u ar e b ei n g i n vit e d t o c o m pl et e t hi s s ur v e y b e c a u s e y o ur c e nt er  i s a M O 4 3 5 7 6 cli ni c al 
st u d y sit e.  
Q u e sti o n s 1 a – 1f s h o ul d b e c o m pl et e d f or e v er y p arti ci p a nt  aft er a d mi ni str ati o n of e v er y 
c y cl e d uri n g t h e Tr e at m e nt C r o s s-o v er P eri o d of t h e st u d y ( C y cl e s 1 – 6, i. e., 3 c y cl e s of 
at e z oli z u m a b  I V f oll o w e d b y 3 c y cl e s of at e z oli z u m a b  S C  or  vi c e v er s a ). 
Q u e sti o n s 2 – 8 s h o ul d b e c o m pl et e d f or e a c h p arti ci p a nt  aft er a d mi ni str ati o n of st u d y 
tr e at m e nt C y cl e 6. 

A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T h e o bj e cti v e of t hi s s ur v e y i s t o o bt ai n f e e d b a c k fr o m k e y H C P s wit hi n t h e c ar e 
u nit w h er e at e z oli z u m a b  i s pr e p ar e d a n d di s p e n s e d.  W e ar e i nt er e st e d i n t h e 
f oll o wi n g: 
1.  
t o u n d er st a n d p er c ei v e d c h a n g e s i n t h e m a n a g e m e nt of at e z oli z u m a b  tr e at m e nt s at 
t h e h e alt h c ar e c e nt er , a s a r e s ult of t h e u s e of at e z oli z u m a b  S C i nj e cti o n c o m p ar e d 
t o at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n 
2.  
t o s ur v e y h e alt h c ar e p er s o n n el's tr e at m e nt pr ef er e n c e s a n d p er c e pti o n s of t h e ti m e 
r e q uir e d t o c o m pl et e t a s k s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b  S C i nj e cti o n c o m p ar e d t o 
at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n 
 
Y o ur c o nfi d e nti alit y will b e r e s p e ct e d, a n d n o n e of t h e i nf or m ati o n w e r e c ei v e will 
b e u s e d i n a w a y t h at c o ul d i d e ntif y y o u.  
 
St u d y I D:  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
Sit e I D:   
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
P arti ci p a nt  I D:  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
C y cl e N u m b er:   
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
D at e of tr e at m e nt:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  ( d d/ m m/ y y y y)  
 
H e alt h c ar e Pr of e s si o n al R e s p o n d e nt ( pl e a s e i n di c at e):  
 N ur s e  
 P h ar m a c y T e c h ni ci a n / P h ar m a ci st 
 O n c ol o gi st  
 P ul m o n ol o gi st / P n e u m ol o gi st 
Ot h er ( s p e cif y): _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
D A T E O F C O M P L E TI O N:      /     /      ( d d/ m m/ y y y y) 

A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
E x p eri e n c e wit h at e z oli z u m a b  S C i nj e cti o n a n d at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n 
a d mi ni str ati o n  
Pl e a s e c o m pl et e Q u e sti o n s 1 a – 1f f or e a c h p ati e nt tr e at m e nt c y cl e.  
 
1 a. Pl e a s e i n di c at e w hi c h tr e at m e nt t h e e sti m at e s r el at e t o:  
 
 At e z oli z u m a b  S C ( pr o c e e d t o Q 1 e)   At e z oli z u m a b  I V ( pr o c e e d t o Q 1 b) 
 
1 b. Di d t h e p ati e nt h a v e e xi sti n g I V a c c e s s ?  
 
 Y E S ( pr o c e e d t o Q 1 d)   N O ( pr o c e e d t o Q 1 c)  
 
1 c. If n e w I V a c c e s s w a s n e e d e d f or t hi s c y cl e of tr e at m e nt, pl e a s e i n di c at e w h at 
t y p e of I V a c c e s s w a s pr o vi d e d a n d h o w l o n g (i n mi n ut e s) t hi s t o o k t o s et u p 
(at e z oli z u m a b  I V p ati e nt s o nl y) ? 
 
 c e ntr al v e n o u s c at h et er  
 PI C C, p eri p h er all y i n s ert e d c e ntr al c at h et er  
 p eri p h er al v ei n c a n n ul ati o n  
… … … … … … … … ….. ( pl e a s e e sti m at e t o t h e n e ar e st mi n ut e)  
 
1 d. W h at t y p e of e xi sti n g I V a c c e s s di d t h e p ati e nt h a v e ?  
 
 c e ntr al v e n o u s c at h et er  
 PI C C, p eri p h er all y i n s ert e d c e ntr al c at h et er  
 p eri p h er al v ei n c a n n ul ati o n  
 
1 e. H o w l o n g (i n mi n ut e s) di d it t a k e t o a d mi ni st er t h e tr e at m e nt, i. e. , t ot al i nf u si o n 
d ur ati o n ?  
 
… … … … … … … … ….. ( pl e a s e e sti m at e t o t h e n e ar e st mi n ut e)  
 
1f . H o w l o n g (i n mi n ut e s) w a s t h e p ati e nt i n t h e Tr e at m e nt R o o m f or i n t ot al ? 
… … … … … … … … ….. ( pl e a s e e sti m at e t o t h e n e ar e st mi n ut e)  

A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
Pl e a s e i n di c at e a n y f a ct or s d uri n g t h e tr e at m e nt i n t h e Tr e at m e nt R o o m t h at m a y 
h a v e aff e ct e d t h e ti mi n g e sti m at e (if a n y):  
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …  

A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
I m p a ct o n Cli ni c al M a n a g e m e nt a n d Cli ni c al Effi ci e n c y 
 
2. If a ll at e z oli z u m a b I V i nf u si o n s ar e s wit c h e d t o at e z oli z u m a b S C i nj e cti o n s, 
pl e a s e i n di c at e h o w str o n gl y y o u a gr e e or di s a gr e e wit h e a c h of t h e f oll o wi n g 
st at e m e nt s 1 .  W h e n a n s w eri n g q u e sti o n 2, pl e a s e o nl y c o n si d er at e z oli z u m a b I V 
a n d at e z oli z u m a b S C a n d n ot  ot h er I V tr e at m e nt o pti o n s.  
 
O n e “ X ” o nl y  
 
Str o n gl y Di s a gr e e  
Di s a gr e e  
N e utr al  
A gr e e  
Str o n gl y A gr e e  
N ot a p pli c a bl e  
a. P ati e nt s will b e m o v e d o ut si d e of t h e i nf u si o n u nit t o r e c ei v e at e z oli z u m a b S C 
i nj e cti o n s ( e. g. p h y si ci a n c o n s ult ati o n r o o m) 
 
 
 
 
 
 
b. At e z oli z u m a b S C r o ut e will all o w m or e fl e xi bl e tr e at m e nt s c h e d uli n g (i. e. p ati e nt vi sit s 
n ot c o nfi n e d t o a v ail a bilit y of i nf u si o n b e d s/ c h air s, p ati e nt vi sit s n ot c o nfi n e d t o c ert ai n 
at e z oli z u m a b tr e at m e nt d a y s)  
 
 
 
 
 
 
c. M or e p ati e nt s will b e tr e at e d i n t h e i nf u si o n u nit  
 
 
 
 
 
 
d. W aiti n g li st f or a n y at e z oli z u m a b I V tr e at m e nt at t h e i nf u si o n u nit will b e r e d u c e d  
 
 
 
 
 
 
e. St aff r e s o ur c e s will b e r e -di stri b ut e d t o ot h er d e p art m e nt s of t h e h o s pit al (i. e. l e s s 
st affi n g r e q uir e d wit hi n t h e i nf u si o n u nit)  
 
 
 
 
 
 
f. T h er e will still b e s uffi ci e nt i nt er a cti o n ti m e b et w e e n H C P s a n d p ati e nt s ( e. g. f or p ati e nt 
e d u c ati o n)  
 
 
 
 
 
 
g. St aff will s p e n d m or e ti m e f or f urt h er pr of e s si o n al e d u c ati o n/ d e v el o p m e nt.  
 
 
 
 
 
 
h. St aff will d e di c at e m or e ti m e t o att e n di n g t o a d mi ni str ati v e t a s k s f or at e z oli z u m a b 
p ati e nt s ( e. g. effi ci e nt c h art c o m pl eti o n, a p p oi nt m e nt s c h e d uli n g, r et ur ni n g p ati e nt p h o n e 
c all s, et c.)  
 
 
 
 
 
 
i. P ati e nt s will s p e n d l e s s ti m e i n t h e c ar e u nit 
 
 
 
 
 
 
j. A d mi ni str ati o n b y at e z oli z u m a b S C i nj e cti o n i s pr ef err e d b y p ati e nt s 
 
 
 
 
 
 
Pl e a s e u s e t hi s b o x t o a d d a n y a d diti o n al c o m m e nt s y o u h a v e:  
1. St at e m e nt s ar e h y p ot h e s e s a n d n ot a ct u al cl ai m s  
 
[ Pl e a s e c o n si d er t h e st a n d ar d pr a cti c e at y o ur sit e, e v e n if t h e pr o c e s s d e vi at e s 
s o m e w h at fr o m w h at i s d e s cri b e d b el o w.]  
 

A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
L o o ki n g b a c k o v er t h e at e z oli z u m a b tr e at m e nt s e s si o n s, pl e a s e i n di c at e b a s e d o n 
y o ur o pi ni o n w hi c h a d mi ni str ati o n m et h o d:  
 
3. W a s m o st c o n v e ni e nt f or t h e p ati e nt  
 
 
  At e z oli z u m a b I V  
 At e z oli z u m a b S C    n o diff er e n c e    u n s ur e  
 
4. W a s t h e b e st f or o pti mi zi n g p ati e nt c ar e wit hi n y o ur tr e at m e nt c e nt er  
 
 
  At e z oli z u m a b I V  
 At e z oli z u m a b S C    n o diff er e n c e    u n s ur e  
 
5. T o o k t h e l e a st a m o u nt of ti m e fr o m st art of pr e p ar ati o n t o fi ni s h of 
a d mi ni str ati o n ( e x cl u di n g o b s er v ati o n p eri o d)  
 
 
  At e z oli z u m a b I V  
 At e z ol i z u m a b S C   n o diff er e n c e  
 
6. R e q uir e d l e a st r e s o ur c e u s e f or a d mi ni str ati o n, f or e x a m pl e n ur si n g ti m e, 
f a cilit y c o st s, e q ui p m e nt, et c .?  
 
 
  At e z oli z u m a b I V  
 At e z oli z u m a b S C    n o diff er e n c e  
 
7. W a s pr ef err e d b y p ati e nt s ?  
 
 
  At e z oli z u m a b I V  
 At e z oli z u m a b S C    n o diff er e n c e    u n s ur e  
 
8. H o w fr e q u e ntl y w o ul d y o u off er or r e c o m m e n d at e z oli z u m a b S C a d mi ni str ati o n 
t o y o ur p ati e nt s i n t h e f ut ur e ? 
 
  al w a y s  
 
  s o m eti m e s  
 
  n e v er  
 
Pl e a s e pr o vi d e a r e a s o n f or y o ur c h oi c e of r e s p o n s e t o Q 8:  
 … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … …  
 
 

A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
H E A L T H C A R E P R O F E S SI O N A L Q U E S TI O N N AI R E -D R U G P R E P A R A TI O N 
R O O M  
H e alt h c ar e Pr of e s si o n al E x p eri e n c e s a n d Pr ef er e n c e s f or eit h er At e z oli z u m a b  
S u b c ut a n e o u s I nj e cti o n or At e z oli z u m a b  I ntr a v e n o u s I nf u si o n f or t h e Tr e at m e nt of 
P arti ci p a nt s wit h N o n – S m all C ell L u n g C a n c er  
H E A L T H C A R E P R O F E S SI O N A L S U R V E Y –  P H A R M A C Y/ D R U G 
P R E P A R A TI O N A R E A  
T hi s Q u alit ati v e S ur v e y i s t o b e c o m pl et e d b y h e alt h c ar e pr of e s si o n al s ( H C P s) t h at h a v e 
h a d e x p eri e n c e wit h pr e p ari n g b ot h at e z oli z u m a b s u b c ut a n e o u s ( S C) i nj e cti o ns  a n d 
at e z oli z u m a b i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n s a s p art of t h e M O 4 3 5 7 6 cli ni c al st u d y . 
A n H C P i s d efi n e d a s a n y p er s o n n el i n v ol v e d i n S C a n d I V pr o c e s s e s.  A s s e s s m e nt of 
p ati e nt c h air ti m e ( s e e T a bl e 1 ) i n cl u d e s at e z oli z u m a b  I V or at e z oli z u m a b  S C 
a d mi ni str ati o n ti m e a n d s h o ul d b e b a s e d o n "ti m e of d a y" m e a s ur e m e nt s ( mi n/ h).   
A cti v e  H C P ti m e will b e m e a s ur e d f or c hr o n ol o gi c all y li st e d, pr e -s el e ct e d t a s k s 
(s e e  T a bl e 2 ) f or at e z oli z u m a b  I V a n d at e z oli z u m a b S C pr o c e s s e s, b ot h i n t h e C ar e U nit 
(ti m e f or a d mi ni str ati o n) a n d dr u g pr e p ar ati o n ar e a ( D P A, ti m e f or pr e p ar ati o n).  A cti v e 
H C P ti m e s h o ul d b e b a s e d o n “ st o p w at c h ti m e” m e a s ur e m e nt s ( mi n/ s e c).  
 
T a bl e 1  St u d y d efi niti o n s  
T er m  
D efi niti o n  
P ati e nt c h air ti m e  
Ti m e b et w e e n e ntr y a n d e xit of t h e i nf u si o n c h air  
I nf u si o n d ur ati o n 
Ti m e b et w e e n i niti ati o n a n d c o m pl eti o n of i nf u si o n  
A cti v e H C P ti m e  
Ti m e a cti v el y d e di c at e d b y a n y st aff m e m b er t o pr e -s p e cifi e d t a s k s  
Tr e at m e nt r o o m  
T h e pl a c e w h er e at e z oli z u m a b  I V or at e z oli z u m a b  S C tr e at m e nt s 
ar e b ei n g a d mi ni st er e d  
Dr u g pr e p ar ati o n ar e a  
T h e pl a c e w h er e at e z oli z u m a b I V r e c o n stit uti o n or at e z oli z u m a b S C 
i s pr e p ar e d b ef or e t h e a ct u al dr u g a d mi ni str ati o n t a k e s pl a c e.  
T h u s, “ dr u g pr e p ar ati o n ar e a” c a n r ef er t o t h e h o s pit al p h ar m a c y or 
t o a s p e ci al a s e pti c dr u g pr e p ar ati o n ar e a wit hi n t h e d a y o n c ol o g y 
u nit.  
  
 
 

A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T a bl e 2  C hr o n ol o gi c al li sti n g of o b s er v e d t a s k s  
T a s k  
At e z o I V  
At e z o S C  
Dr u g pr e p ar ati o n ar e a  
 
 
 C oll e cti o n of at e z oli z u m a b  (i n cl u d e s I V c o n s u m a bl e s a n d 
ti m e t o r e a c h a s e pti c pr e p ar ati o n ar e a; a n d S C vi al 
c h e c k s), r e c o n stit uti o n of I V at e z oli z u m a b , S C filli n g, si g n-
off of pr e p ar e d I V at e z oli z u m a b  b a g s/ di s p e n s e d S C 
f or m ul ati o n 
x  
x  
Tr e at m e nt r o o m  
 
 
 I n st all ati o n of v e n o u s c at h et er/li n e fl u s hi n g  
x  
 
 Bri n gi n g I V b a g t o p ati e nt c h air  
x  
 
 At e z oli z u m a b S C vi al c h e c k a n d filli n g (if n ot d o n e i n dr u g 
pr e p ar ati o n ar e a)  
 
x  
 C o n n e cti o n of wi n g e d i nf u si o n s et a n d pri mi n g  
 
x  
 At e z oli z u m a b I V i nf u si o n i niti ati o n s  
x  
 
 At e z oli z u m a b S C a d mi ni str ati o n a n d i m m e di at e 
m o nit ori n g  
 
x  
 P ati e nt m o nit ori n g d uri n g i nf u si o n  
x  
 
 Di s c o n n e cti n g i nf u si o n/fl u s hi n g li n e/ di s p o si n g of m at eri al s  
x  
 
 Di s p o si n g of at e z oli z u m a b S C vi al s, wi n g e d s et s a n d 
s yri n g e s  
 
x  
 P ati e nt m o nit ori n g p o st -i nf u si o n/ p o st-i nj e cti o n ( o nl y 
“ a cti v e” m o nit ori n g ti m e i n t h e tr e at m e nt r o o m t o b e 
c oll e ct e d)  
x  
x  
1  G e n eri c t a s k fl o w i s r e pr e s e nt e d, w hi c h m a y d e vi at e fr o m c e nt er pr a cti c e.  
2 I n t h e dr u g pr e p ar ati o n ar e a, t h e t ot al ti m e f or all t a s k s c o m bi n e d s h o ul d  b e r e c or d e d . 
3  I n all c e nt er s, S C i nj e cti o n a d mi ni str ati o n i n cl u d es  i m m e di at e m o nit ori n g f or i nj e cti o n-r el at e d 
r e a cti o n s. 
I V, i ntr a v e n o u s; S C, s u b c ut a n e o u s. 
 
T hi s s ur v e y will t a k e a p pr o xi m at el y 5 mi n ut e s t o c o m pl et e.  
Y o u ar e b ei n g i n vit e d t o c o m pl et e t hi s s ur v e y b e c a u s e y o ur c e nt er  i s a M O 4 3 5 7 6  cli ni c al 
st u d y sit e.  
Q u e sti o n s 1 a a n d 1 b s h o ul d b e c o m pl et e d f or e v er y p ati e nt aft er a d mi ni str ati o n of e v er y 
c y cl e d uri n g t h e Tr e at m e nt C r o s s-o v er P eri o d of t h e st u d y ( C y cl e s 1 – 6, i. e., 3 c y cl e s of 
at e z oli z u m a b  I V f oll o w e d b y 3 c y cl e s of at e z oli z u m a b  S C or vi c e v er s a ). 
Q u e sti o n 2 – 4 s h o ul d b e c o m pl et e d f or e a c h p ati e nt aft er a d mi ni str ati o n of st u d y 
tr e at m e nt C y cl e 6. 
 
 

A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T h e o bj e cti v e of t hi s s ur v e y i s t o o bt ai n f e e d b a c k fr o m k e y H C P s wit hi n t h e 
p h ar m a c y/ dr u g pr e p ar ati o n ar e a w h er e at e z oli z u m a b  i s pr e p ar e d a n d di s p e n s e d.  
W e ar e i nt er e st e d i n t h e f oll o wi n g:  
1.  
t o u n d er st a n d p er c ei v e d c h a n g e s i n t h e m a n a g e m e nt of at e z oli z u m a b  tr e at m e nt s at 
t h e h e alt h c ar e c e nt er , a s a r e s ult of t h e u s e of at e z oli z u m a b  S C i nj e cti o n c o m p ar e d 
t o at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n 
2.  
t o s ur v e y h e alt h c ar e p er s o n n el's tr e at m e nt pr ef er e n c e s a n d p er c e pti o n s of t h e ti m e 
r e q uir e d t o c o m pl et e t a s k s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b  S C i nj e cti o n c o m p ar e d t o 
at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n 
 
Y o ur c o nfi d e nti alit y will b e r e s p e ct e d, a n d n o n e of t h e i nf or m ati o n w e r e c ei v e will 
b e u s e d i n a w a y t h at c o ul d i d e ntif y y o u.  
 
St u d y I D:  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
Sit e I D:   
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
P arti ci p a nt  I D:  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
C y cl e N u m b er:   
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
D at e of tr e at m e nt:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( d d/ m m/ y y y y)  
 
H e alt h c ar e Pr of e s si o n al R e s p o n d e nt ( pl e a s e i n di c at e):  
 N ur s e  
 P h ar m a ci st/ P h ar m a c y t e c h ni ci a n  
 O n c ol o gi st  
Ot h er ( s p e cif y): _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
D A T E O F C O M P L E TI O N:      /     /      ( d d/ m m/ y y y y) 
 
 

A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
E x p eri e n c e wit h at e z oli z u m a b  S C a n d at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n Di s p e n si n g a n d 
Pr e p ar ati o n  
Pl e a s e c o m pl et e Q u e sti o n s 1 a a n d 1 b f or e a c h p ati e nt tr e at m e nt c y cl e.  
 
1 a. Pl e a s e i n di c at e w hi c h tr e at m e nt pr e p ar at i o n t h e e sti m at e s r el at e t o: 
 
 At e z oli z u m a b S C     
 At e z oli z u m a b  I V 
 
1 b. H o w l o n g di d it t a k e t o pr e p ar e t h e tr e at m e nt f or u s e ?  
 
… … … … … … … … ….. ( pl e a s e e sti m at e t o t h e n e ar e st mi n ut e)  
 
Pl e a s e i n di c at e a n y f a ct or s d uri n g t h e pr e p ar ati o n t h at m a y h a v e aff e ct e d t h e 
ti mi n g e sti m at e (if a n y): 
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …  
 
 

A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
2. If all at e z oli z u m a b  I V i nf u si o n s ar e s wit c h e d t o at e z oli z u m a b  S C i nj e cti o n s, 
pl e a s e i n di c at e h o w str o n gl y y o u a gr e e or di s a gr e e wit h e a c h of t h e f oll o wi n g 
st at e m e nt s 1 .  W h e n a n s w eri n g q u e sti o n 3, pl e a s e o nl y c o n si d er at e z oli z u m a b  I V 
a n d at e z oli z u m a b  S C a n d n ot  ot h er I V t r e at m e nt o pti o n s. 
 
 
O n e “ X ” o nl y  
 
Str o n gl y Di s a gr e e  
Di s a gr e e  
N e utr al  
A gr e e  
Str o n gl y A gr e e  
N ot a p pli c a bl e  
a. St aff will h a v e i n cr e a s e d a v ail a bilit y f or ot h er t a s k s i n t h e p h ar m a c y ( e. g. 
r e c o n stit uti n g ot h er dr u g s, p erf or mi n g m or e fr e q u e nt or ti m el y i n v e nt or y c h e c k s, m or e 
ti m el y r e s p o n s e s t o q u eri e s fr o m ot h er d e p art m e nt s, et c.)  
 
 
 
 
 
 
b. A d mi ni str ati v e pr o c e d ur e s ar o u n d at e z oli z u m a b S C will r e q uir e l e s s ti m e (i. e. 
w or k s h e et, r el e a s e f or m, l a b el s, et c.)  
 
 
 
 
 
 
c. At e z oli z u m a b  S C f or m ul ati o n s will pr o vi d e m or e fl e xi bilit y f or p h ar m a c y st aff i n 
m a n a gi n g t h eir w or kl o a d  
 
 
 
 
 
 
d. D u e t o r e a d y -t o-u s e, at e z oli z u m a b  S C f or m ul ati o n s, p ot e nti al d o si n g err or s will b e 
a v oi d e d  
 
 
 
 
 
 
e. D u e t o r e a d y -t o-u s e at e z oli z u m a b  S C f or m ul ati o n s, t h er e will b e l e s s dr u g w a st a g e 
( e. g. I V b a g alr e a d y r e c o n stit ut e d b ut n ot u s e d, or n ot u s e d/l eft o v er dr u g i n I V vi al)  
 
 
 
 
 
 
f. Wit h o ut h a vi n g t o r e c o n stit ut e t h e dr u g, l e s s st or a g e s p a c e f or at e z oli z u m a b  S C 
r el at e d s u p pli e s will b e r e quir e d i n t h e p h ar m a c y  
 
 
 
 
 
 
g. Pr e p ar ati o n pr o c e d ur e s a n d a s s o ci at e d ti m e st aff ti m e c o m mit m e nt will b e r e d u c e d  
 
 
 
 
 
 
h. It will e a s e dr u g a d mi ni str ati o n f or p ati e nt s wit h diffi c ult v e n o u s a c c e s s  
 
 
 
 
 
 
Pl e a s e u s e t hi s b o x t o a d d a n y a d diti o n al c o m m e nt s y o u h a v e:  
1 . St at e m e nt s ar e h y p ot h e s e s a n d n ot a ct u al cl ai m s  
 
 

A p p e n di x  5 :  H e alt h c ar e -Pr of e s si o n al R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
L o o ki n g b a c k o v er t h e at e z oli z u m a b  dr u g pr e p ar ati o n s e s si o n s, pl e a s e i n di c at e 
w hi c h a d mi ni str ati o n m et h o d:  
 
3. W a s q ui c k e st fr o m st art t o e n d of pr e p ar ati o n t o fi ni s h of a d mi ni str ati o n 
( e x cl u di n g o b s er v ati o n p eri o d) 
 
  At e z oli z u m a b  I V 
 
 At e z oli z u m a b  S C   
  n o diff er e n c e  
 
4. R e q uir e d l e s s r e s o ur c e u s e f or pr e p ar ati o n a n d a d mi ni str ati o n, f or e x a m pl e 
n ur si n g ti m e, f a cilit y c o st s, e q ui p m e nt , et c .?  
 
  At e z oli z u m a b  I V 
 
 At e z oli z u m a b  S C   
  n o diff er e n c e  
 
 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  6   
E ur o Q ol E Q -5 D -5 L  
D o  n ot r e pr o d u c e or di stri b ut e .  T h e S p o n s or will pr o vi d e sit e s wit h all i n str u m e nt s t o 
b e c o m pl et e d i n t hi s st u d y.  
U n d er e a c h h e a di n g, pl e a s e c h e c k t h e O N E b o x t h at b e st d e s cri b e s y o ur h e alt h 
T O D A Y.  
M O BI LI T Y  
 
I h a v e n o pr o bl e m s w al ki n g 
❑ 
I h a v e sli g ht pr o bl e m s w al ki n g 
❑ 
I h a v e m o d er at e pr o bl e m s w al ki n g  
❑ 
I h a v e s e v er e pr o bl e m s w al ki n g 
❑ 
I a m u n a bl e t o w al k 
❑ 
S E L F -C A R E  
 
I h a v e n o pr o bl e m s w a s hi n g or dr e s si n g m y s elf 
❑ 
I h a v e sli g ht pr o bl e m s w a s hi n g or dr e s si n g m y s elf 
❑ 
I h a v e m o d er at e pr o bl e m s w a s hi n g or dr e s si n g m y s elf 
❑ 
I h a v e s e v er e pr o bl e m s w a s hi n g or dr e s si n g m y s elf  
❑ 
I a m u n a bl e t o w a s h or dr e s s m y s elf 
❑ 
U S U A L A C TI VI TI E S  ( e. g. w or k, st u d y, h o u s e w or k, f a mil y 
or l ei s ur e a cti viti e s)  
 
I h a v e n o pr o bl e m s d oi n g m y u s u al a cti viti e s 
❑ 
I h a v e sli g ht pr o bl e m s d oi n g m y u s u al a cti viti e s  
❑ 
I h a v e m o d er at e pr o bl e m s d oi n g m y u s u al a cti viti e s 
❑ 
I h a v e s e v er e pr o bl e m s d oi n g m y u s u al a cti viti e s 
❑ 
I a m u n a bl e t o d o m y u s u al a cti viti e s 
❑ 
P AI N / DI S C O M F O R T  
 
I h a v e n o p ai n or di s c o mf ort 
❑ 
I h a v e sli g ht p ai n or di s c o mf ort 
❑ 
I h a v e m o d er at e p ai n or di s c o mf ort  
❑ 
I h a v e s e v er e p ai n or di s c o mf ort 
❑ 
I h a v e e xtr e m e p ai n or di s c o mf ort 
❑ 
A N XI E T Y / D E P R E S SI O N  
 
I a m n ot a n xi o u s or d e pr e s s e d 
❑ 
I a m sli g htl y a n xi o u s or d e pr e s s e d 
❑ 
I a m m o d er at el y a n xi o u s or d e pr e s s e d 
❑ 
I a m s e v er el y a n xi o u s or d e pr e s s e d  
❑ 
I a m e xtr e m el y a n xi o u s or d e pr e s s e d 
❑ 
 
 

A p p e n di x  6 :  E Q -5 D -5 L  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  7   
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s  a n d I m m u n e D efi ci e n c ie s  
P arti ci p a nt s s h o ul d b e c ar ef ull y q u e sti o n e d r e g ar di n g t h eir hi st or y of a c q uir e d or 
c o n g e nit al i m m u n e d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e.  P arti ci p a nt s wit h a n y hi st or y of 
i m m u n e d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e li st e d i n t h e t a bl e b el o w ar e e x cl u d e d fr o m 
p arti ci p at i n g i n t h e st u d y.  P o s si bl e e x c e pti o n s t o t hi s e x cl u si o n c o ul d b e p arti ci p a nt s 
wit h a m e di c al hi st or y of s u c h e ntiti e s a s at o pi c di s e a s e or c hil d h o o d art hr al gi a s w h er e 
t h e cli ni c al s u s pi ci o n of a ut oi m m u n e di s e a s e i s l o w.  P arti ci p a nt s wit h a hi st or y of 
a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e 
m a y b e eli gi bl e f or t hi s st u d y.  I n a d diti o n, tr a n si e nt a ut oi m m u n e m a nif e st ati o n s of a n 
a c ut e i nf e cti o u s di s e a s e t h at r e s ol v e d u p o n tr e at m e nt of t h e i nf e cti o u s a g e nt ar e n ot 
e x cl u d e d ( e. g.,  a c ut e L y m e art hriti s).  C a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n c o n si d eri n g 
at e z oli z u m a b f or p arti ci p a nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d a s e v er e or 
lif et hr e at e ni n g s ki n a d v er s e r e a cti o n or p eri c ar di al di s or d er  w hil e r e c ei vi n g a n ot h er 
i m m u n o sti m ul at or y a nti-c a n c er a g e nt.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  
 A c ut e di s s e mi n at e d  
e n c e p h al o m y eliti s  
 A d di s o n di s e a s e  
 A n k yl o si n g s p o n d yliti s  
 A nti -p h o s p h oli pi d a nti b o d y  
s y n dr o m e  
 A pl a sti c a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e m ol yti c 
a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e p atiti s  
 A ut oi m m u n e  
h y p o p ar at h yr oi di s m  
 A ut oi m m u n e h y p o p h y siti s  
 A ut oi m m u n e m y eliti s  
 A ut oi m m u n e m y o c ar diti s  
 A ut oi m m u n e o o p h oriti s  
 A ut oi m m u n e or c hiti s  
 A ut oi m m u n e 
t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a  
 B e h ç et di s e a s e  
 B ull o u s p e m p hi g oi d  
 C hr o ni c f ati g u e s y n dr o m e  
 C hr o ni c i nfl a m m at or y  
d e m y eli n ati n g  
p ol y n e ur o p at h y  
 C h ur g -Str a u s s s y n dr o m e  
 Cr o h n di s e a s e  
 D er m at o m y o siti s  
 Di a b et e s m ellit u s t y p e 1  
 D y s a ut o n o mi a  
 E pi d er m ol y si s b ull o s a 
a c q ui s it a 
 G e st ati o n al p e m p hi g oi d  
 Gi a nt c ell art eriti s  
 G o o d p a st ur e s y n dr o m e  
 G r a n ul o m at o si s wit h  
p ol y a n giiti s  
 Gr a v e s di s e a s e  
 G uill ai n -B arr é s y n dr o m e  
 H a s hi m ot o di s e a s e  
 I g A n e p hr o p at h y 
 I nfl a m m at or y b o w el 
di s e a s e  
 I nt er stiti al c y stiti s 
 K a w a s a ki di s e a s e  
 L a m b ert -E at o n 
m y a st h e ni a  s y n dr o m e  
 L u p u s er yt h e m at o s u s  
 L y m e di s e a s e , c hr o ni c  
 M e ni er e s y n dr o m e  
 M o or e n ul c er  
 M or p h e a  
 M ulti pl e s cl er o si s  
 M y a st h e ni a gr a vi s  
 N e ur o m y ot o ni a  
 O p s o cl o n u s m y o cl o n u s  
s y n dr o m e  
 O pti c n e uriti s  
 Or d t h yr oi diti s  
 P e m p hi g u s  
 P er ni ci o u s a n e mi a  
 P ol y art eriti s n o d o s a  
 P ol y art hriti s  
 P ol y gl a n d ul ar a ut oi m m u n e  
s y n dr o m e  
 Pri m ar y bili ar y c h ol a n giti s  
 P s ori a si s  
 R eit er s y n dr o m e  
 R h e u m at oi d art hriti s  
 S ar c oi d o si s  
 S cl er o d er m a  
 Sj ö gr e n s y n dr o m e  
 Stiff -P er s o n s y n dr o m e  
 T a k a y a s u art eriti s  
 Ul c er ati v e c oliti s  
 Vitili g o  
 V o gt -K o y a n a gi -H ar a d a di s e a s e  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  8   
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  
T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d a s a r ef er e n c e a n d s h o ul d n ot s u p er s e d e p erti n e nt l o c al 
or i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s.  
R E Q UI R E D E Q UI P M E N T A N D M E DI C A TI O N  
T h e f oll o wi n g e q ui p m e nt a n d m e di c ati o n ar e n e e d e d i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d 
a n a p h yl a ct i c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n i n a cli ni c al s etti n g: 
 
M o nit ori n g d e vi c e s:  E C G m o nit or, bl o o d pr e s s ur e m o nit or, o x y g e n s at ur ati o n 
m o nit or, a n d t h er m o m et er  
 
O x y g e n  
 
E pi n e p hri n e f or i ntr a m u s c ul ar ( pr ef err e d r o ut e), s u b c ut a n e o u s, i ntr a v e n o u s,  or 
e n d otr a c h e al a d mi ni str ati o n i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s  
 
A nti hi st a mi n e s  
 
C orti c o st er oi d s  
 
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
 
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt a d mini str ati o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d: 
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, if p o s si bl e.  
2.  
C all f or a d diti o n al m e di c al a s si st a n c e.  
3.  
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
4.  
E n s ur e t h at a p pr o pri at e m o nit ori n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s E C G a n d p ul s e 
o xi m etr y m o nit ori n g if p o s si bl e.  
5.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a n d I V fl ui d s a s 
r e q uir e d b y p arti ci p a nt  st at u s a n d a s dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.  
6.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p arti ci p a nt  a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A p p e n di x  9   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
 
Alt h o u g h t o xicities o b s er v e d wit h at e z oli z u m a b h a v e b e e n mil d a n d s elf -li miti n g, t he y 
s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d tr e at e d pr o m ptl y t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati o n s.   
Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b m a y n ot h a v e a n i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct, a n d i n 
s e v er e c a s e s, i m m u n e -m e di at e d t o xi citi e s m a y r e q uir e a c ut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al 
c orti c o st er oi d s, s y st e mi c c orti c o st er oi d s, or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s.  
D O S E M O DI FI C A TI O N S  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b i n t hi s st u d y.  
T R E A T M E N T I N T E R R U P TI O N  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p arti ci p a nt s e x p eri e n ci n g 
t o xi cit y c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  M a n a ge me nt g ui deli nes f or p atie nts 
w h o e x perie nce a d verse e ve nts ass o ci ate d wit h ate z oli z u m a b are pr o vi de d i n  T a bl e  1 . 
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al 
pr o c e d ur e s).  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or' s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s 
f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
T a bl e  1  
D o s e M o difi c ati o n a n d M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  f or P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s  
A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
G E N E R A L G UI D A N C E  
 
E arl y R e c o g ni ti o n a n d Cl o s e M o nit ori n g:  
P atie nts a n d f a mil y c are gi vers s h o ul d re cei v e ti mel y a n d u p -t o-d ate i nf or m ati o n pri or t o i niti ati n g t her a p y a n d t hr o u g h o ut tre at m e nt a n d 
s ur vi v al f oll o w -u p.  T h ere s h o ul d be a hi g h le vel of s us pi ci o n t h at ne w s y m pt o ms are t re at me nt rel at e d.  Irres p e cti ve of se v erit y g r a de, 
p atie nt s prese nti n g wit h a d verse e ve nts s h o ul d be m o nit ore d cl osel y a n d referre d pr o m ptl y t o s pe ci alist s f or e v al u ati o n.  I ni ti at e tre at me nt as 
per i nstit uti o n al g ui d eli nes a n d s u p p orti ve c are me as ures as  d ee m e d necess ar y.  
A d v er s e E v e nt M a n a g e m e nt G ui d a n c e U s e of C orti c o st er oi d s a n d/ or I m m u n o s u p pr e s s a nt s:  
F or Gr a d e 1 e v e nt s, ate z oli z u m a b t her a p y s h o ul d be c o nti n ue d wit h cl ose m o nit ori n g of t he affecte d or g a n f u n cti o n (i n cl u di n g b ut n ot li mite d 
t o T S H, li v er f u n cti o n test s, bl o o d gl u c ose, cre ati ni ne, uri ne pr ot ei n, a m yl ase, a n d li p ase), wit h e x c e pti o ns s pe ci fie d bel o w.  F or Gr a d e  2 
e ve nts, i niti ate t re at m e nt wit h hi g h -d ose c orti c ost er oi ds ( 1 2 m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne/I V m et h yl pre d nis ol o ne o r e q ui v ale nt) as cli ni c all y 
i n di c at e d (see t h e t a ble bel o w).  If s y m pt o m s d o n ot i m pr o ve wit hi n 4 8 h o urs of hi g h -d ose  c orti c oster oi d use, ot her i m m u n os u p p ress a nts m a y 
be c o nsi dere d.  If c orti c oster oi d s h a ve bee n i niti ate d, t he y m ust be t a pere d o v er  1  m o nt h t o t he e q ui v ale nt of  1 0  m g/ d a y or al pre d nis o ne 
bef ore at e z oli z u m a b c a n be res u m e d.  F or t o xi cities n ot descri be d  bel o w, refer t o t he c urre nt st a n d ar d cli ni c al pr a cti c e/ m a n a ge m e nt g ui deli nes 
of i m m u ne c he c k p oi nt i n hi bit or -rel at e d t o xi cities i n cl u di n g b ut n ot li mite d t o t h ose p r o vi d e d b y a p r ofessi o n al s o ciet y (e. g., N C C N, E S M O, 
SI T C, a n d A S C O).  
A cti o n t o b e T a k e n wit h At e z oli z u m a b:   
F or Gr a d e 1 e v e nt s, ate z oli z u m a b t her a p y s h o ul d be c o nti n ue d.  C o nsi der wit h h ol di n g at e z oli z u m a b f or m ost Gr a de 2 t o xi cities u nless 
s pe cifie d bel o w.  Wit h h ol d f or all Gr a de 3 t o xi cities.   Per m a ne ntl y disc o nti n ue f or  Gr a de 4 t o xi cities, wit h t he e x ce pti o n of e n d o c ri n o p at hies 
t h at are c o ntr olle d b y h or m o ne-re pl a ce m e nt t her a p y.  Ate z oli z u m a b c a n be wit h h el d f or u p t o 1 2 wee ks after e ve nt o nset.  If ate z oli z u m a b is 
wit h hel d f or  1 2 wee ks, t he p atie nt s h o ul d be disc o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  H o we v er, at e z oli z u m a b m a y be wit h hel d f or  1 2 wee ks t o 
all o w f or p atie nts t o t a p er off c orti c oster oi d s pri or t o res u mi n g t re at m e nt.  
F or e ve nts, s y m pt o ms, a n d/ or l a b or at or y v al ues t h at res ol ve t o Gr a d e 1 or better, res u m e at e z oli z u m a b.  F or e ve nts t h at d o n ot res ol ve t o 
Gr a d e  1 or bett er w hile wit h h ol di n g ate z oli z u m a b, per m a ne ntl y disc o nti n ue at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he Me di c al M o nit or.  Res u m pti o n  of 
ate z oli z u m a b m a y be c o nsi dere d i n p atie nts w h o are d eri vi n g be nefit a n d h a ve f ull y rec o vere d fr o m t h e i m m u ne -me di at e d e v e nt,  wit h 
e x ce pti o ns liste d bel o w.  T he de cisi o n t o rec h alle n ge p atie nt s wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t h e i n v esti g at or' s be nefi t-ris k assess me nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v esti g at or.  T h e Me di c al M o nit or is a v a il a ble t o a d vise as nee d e d. 

A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
t ot al bilir u bi n 
i n c re ases t o 
 3   U L N  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
Di arr he a or c olitis  
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d.  
 I niti at e s y m pt o m ati c tre at me nt.  
 E n d osc o p y is rec o m me n de d.  T his als o a p plies t o Gr a d e 1 
e ve nts if s y m pt o m s persist f or   7 d a ys.  
 If str o n g cli ni c al s us pi ci o n f or i m m u ne -m e di ate d c olitis, 
i niti ate e m piri c I V c orti c oster oi ds w hile w aiti n g f or 
defi niti v e di a g n osis.  
 F or re c urre nt e ve nts or e ve nts t h at persist   5 d a ys, i niti at e 
tre at m e nt wit h hi g h-d ose or al c orti c ost er oi ds.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
Gr a d e 3  
 Wit h h ol d.  
 Or der c o nfir m at or y bi o ps y.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
Gr a d e 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
H y p ot h yr oi dis m  
Gr a d e 2  
 C o nsi d er wit h h ol di n g.  
 Res u m e w h e n s y m pt o ms are 
c o ntr olle d a n d t h yr oi d f u n cti o n 
is i m p r o vi n g. 
 I niti at e tre at me nt wit h t h yr oi d re pl a ce m e nt h or m o ne.  
Gr a d es 3 4  
 Wit h h ol d.  
 Res u m e w h e n s y m pt o ms are 
c o ntr olle d a n d t h yr oi d f u n cti o n 
is i m p r o vi n g. 
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue a n d 
c o nt a ct t he Me di c al M o nit or 
f or life-t hre ate ni n g 
 I niti at e tre at me nt wit h t h yr oi d re pl a ce m e nt h or m o ne.  
 A d mit p atie nt t o t he h os pit al f or de vel o pi n g m y xe de m a 
( br a d y c ar di a, h y p ot her mi a, a n d alt ere d me nt al st at us).  

A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
i m m u ne-me di ate d 
h y p ot h yr oi dis m.  
H y pert h yr oi dis m  
Gr a d e 1 wit h 
T S H  0. 1  m U/ L  
or  
Gr a d e 2  
 C o nsi d er wit h h ol di n g.  
 Res u m e w h e n s y m pt o ms are 
c o ntr olle d a n d t h yr oi d f u n cti o n 
is i m p r o vi n g. 
 I niti at e tre at me nt wit h a nti-t h yr oi d dr u gs s u c h as 
met hi m a z ole or c ar bi m a z ole as nee d e d.  
Gr a d es 3 4  
 Wit h h ol d.  
 Res u m e w h e n s y m pt o ms are 
c o ntr olle d a n d t h yr oi d f u n cti o n 
is i m p r o vi n g. 
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue a n d 
c o nt a ct t he Me di c al M o nit or 
f or life-t hre ate ni n g 
i m m u ne-me di ate d 
h y pert h yr oi dis m.  
S y m pt o m ati c 
a dre n al 
i ns uffi cie n c y 
Gr a d es 2 4  
 Wit h h ol d.  
 If e ve nt res ol ves t o Gr a d e 1 or 
bett er a n d p atie nt is st a ble o n 
re pl a ce m e nt t h er a p y, res u me.  
 If e ve nt d oes n ot res ol ve t o 
Gr a d e 1 or bett er or p atie nt is 
n ot st a ble o n re pl a ce me nt 
t her a p y w hile wit h h ol di n g, 
per m a ne ntl y disc o nti n ue a n d 
c o nt a ct t he Me di c al M o nit or.  
 Perf or m a p pr o pri ate i m a gi n g.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per.  
H y per gl y c e mi a  
Gr a d es 3 4 or 
p atie nt h as 
T y pe  1 di a betes  
 Wit h h ol d.  
 Res u m e w h e n s y m pt o ms 
res ol v e a n d gl u c ose le v els are 
st a ble.  
 I niti at e tre at me nt wit h i ns uli n.  
 E v al u at e f or di a beti c ket o a ci d osis.  

A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 1 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
H y p o p h ysitis 
( p a n-h y p o pit uit aris
m)  
Gr a d es 2 3  
 Wit h h ol d.  
 Perf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per. 
 I niti at e h or m o ne re pl a c e me nt if cli ni c all y i n di c ate d.  
Re c urre nt 
h y p o p h ysitis or 
Gr a d e 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
O c ul ar e v e nt  
Gr a d e 1  
 C o nti n ue.  
 I niti at e tre at me nt wit h t o pi c al c orti c oster oi d e ye d r o p s a n d 
t o pi c al i m m u n os u p p ressi ve t her a p y. 
Persiste nt 
Gr a d e  1 des pite 
tre at m e nt 
or  
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d.  
Gr a d es 3 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose or al c orti c ost er oi ds, 
f oll o we d b y t a per w h e n e ve nt res ol ves t o Gr a de 1 or better.  
M y o c ar ditis or 
peri c ar di al 
dis or ders  
Gr a d es 2 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
 C o nsi d er a nti -arr h yt h mi c dr u gs, t e m p or ar y p a c e m a ker, 
E C M O, V A D, or p eri c ar di o ce nt esis as a p p r o pri ate.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g her-d ose I V c orti c ost er oi ds 
e q ui v ale nt t o 1 g/ d a y I V met h yl pre d nis ol o ne f or 3 5 d a ys 
a n d c o n v ert t o hi g h -d ose or al c orti c ost er oi ds u p o n 
i m pr o ve m e nt, f oll o we d b y t a per w he n e v e nt res ol v es t o 
Gr a d e  1 or bett er.  
 If e ve nt d oes n ot i mpr o v e wit hi n 2 4 h o urs aft er i niti ati n g 
c orti c oster oi ds, c o nsi der a d di n g a n i m m u n os u p pressi v e 
a ge nt.  

A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 2 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
A m yl ase a n d/ or 
li p ase ele v ati o n 
Gr a d e 2 wit h 
a m yl ase a n d/ or 
li p ase 
 1. 5 2. 0   U L N  
 C o nti n ue.  
 F or p r ol o n ge d ele v ati o n (e. g.,   3 wee ks), c o nsi der tre at me nt 
wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 1 0  m g/ d a y or al pre d nis o ne, 
f oll o we d b y t a per. 
Gr a d e 2 
as y m pt o m ati c 
wit h a m yl ase 
a n d/ or li p ase 
 2. 0 5. 0   U L N  
or  
Gr a d es 3 4  
 Wit h h ol d.  
 F or re c urre nt e ve nts, 
per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 If n o i m p r o ve m e nt, c o nsi der tre at me nt wit h hi g h-d ose or al 
c orti c oster oi ds, f oll o we d b y t a per.  
P a n cre atitis  
Gr a d es 2 3  
 Wit h h ol d.  
 F or re c urre nt e ve nts, 
per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per.  
Gr a d e 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per w he n e ve nt res ol v es t o Gr a d e  1 or better.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
Der m at ol o gi c e ve nt  
Gr a d e 1  
 C o nti n ue.  
 C o nsi d er t re at me nt wit h t o pi c al c orti c oster oi d s a n d/ or ot her 
s y m pt o m ati c t her a p y (e. g., a nti hist a mi nes).  
Gr a d e 2  
 C o nsi d er bi o ps y, if i n di c at e d. 
 I niti at e tre at me nt wit h t o pi c al c orti c oster oi d s.  
 C o nsi d er t re at me nt wit h hi g her -p ote n c y t o pi c al 
c orti c oster oi ds if t he e ve nt d oes n ot i m p r o ve.  
 If u nres p o nsi ve t o t o pi c al c orti c oster oi d s, c o nsi der or al 
pre d nis o ne 0. 5  m g/ k g/ d a y.  

A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 3 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
Gr a d e 3  
 Wit h h ol d.  
 If i n di c ate d, or der a bi o ps y. 
 I niti at e tre at me nt wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 
1 0  m g/ d a y or al pre d nis o ne, i n c re asi n g t o hi g h -d ose or al 
c orti c oster oi ds if e v e nt d oes n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 7 2  h o urs, 
f oll o we d b y t a per. 
Gr a d e 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
Ste ve ns -J o h ns o n 
s y n dr o me or t o xi c 
e pi der m al 
ne c r ol y sis  
A n y gr a d e 
s us pe ct e d e v e nt  
 Wit h h ol d.  
 C o nfir m di a g n osis b y referri n g t h e p atie nt t o a s pe ci alist 
( der m at ol o gist, o p ht h al m ol o gist, or ur ol o gist as rele v a nt) f or 
e v al u ati o n a n d, if i n di c ate d, bi o p s y.  
 F oll o w t he a p pli c a ble tre at me nt/ m a n a ge m e nt g ui deli nes of 
der m at ol o gi c e ve nts a b o v e.  
A n y gr a d e 
c o nfir m e d e ve nt  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
Ne ur o p at h y, 
i n cl u di n g f a ci al 
p aresis  
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d.  
F or f a ci al p ar e si s:  
 If e ve nt res ol ves f ull y, res u me.  
 If e ve nt d oes n ot res ol ve f ull y 
w hile wit h h ol di n g, 
per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 I n vesti g ate eti ol o g y. 
F or f a ci al p ar e si s:  
 I niti al o bser v ati o n O R i niti ate hi g h -d ose or al c orti c oster oi ds 
(if pr o g ressi n g fr o m mil d).  I niti at e tre at me nt wit h 
g a b a pe nti n, pre g a b ali n, or d ul o xeti ne, f or p ai n.  
Gr a d es 3 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Pr o cee d as per G uill ai n -B arré s y n dr o m e m a n a ge m e nt.  
M y ast h e ni a gr a vis 
a n d G uill ai n -B arré 
s y n dr o me 
A n y gr a d e  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
 C o nsi d er i niti ati o n of hi g h -d ose or al or I V c orti c ost er oi ds, 
f oll o we d b y t a per. 
 C o nsi d er I VI G or pl as m a p heresis i n p atie nt s wit h r a pi d 
pr o gressi o n wit h d e vel o p me nt of b ul b ar a n d/ or res pir at or y 
s y m pt o ms.  
 I n life-t hre at e ni n g c ases, c o nsi der hi g her-d ose I V 
met h yl pre d nis ol o ne 1  g/ d a y f or 3 5 d a ys a n d ot her 
i m m u n os u p pressi ve a ge nts. 

A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 4 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
M yelitis  
Gr a d e 1  
 C o nti n ue u nless s y m pt o ms 
w orse n or d o n ot i m p r o v e.  
 I n vesti g ate eti ol o g y. 
Gr a d e 2  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 I n vesti g ate eti ol o g y a n d r ule o ut i nfe cti o n.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose or al c orti c ost er oi ds, 
f oll o we d b y t a per. 
Gr a d es 3 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
 I niti at e n o n-o pi oi d tre at me nt (e. g., pre g a b ali n, g a b a pe nti n, 
d ul o xeti ne) f or p ai n.  
 H os pit ali ze p atie nt.  
 I niti at e tre at me nt wit h I V c orti c oster oi ds e q ui v ale nt t o 
1  g/ d a y met h yl pre d nis ol o ne.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e or t here is w orse ni n g of s y m pt o ms 
wit hi n 3  d a y s, c o nsi d er I VI G or pl as m a p heresis a n d m a n a ge 
as per i nstit uti o n al g ui deli nes.  
Me ni n g oe n c e p h aliti
s 
A n y gr a d e  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per w he n e ve nt res ol v es t o Gr a d e 1 or better.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
Re n al e ve nt  
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose or al c orti c ost er oi ds, 
f oll o we d b y t a per. 
Gr a d es 3 −4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 C o nsi d er re n al bi o ps y.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h -d ose or al c orti c ost er oi ds, 
f oll o we d b y t a per w h e n t he e ve nt res ol ves t o Gr a de 1 or 
bett er.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 

A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 5 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
M y ositis  
P atie nts wit h p ossi ble m y ositis s h o ul d be m o nit ore d f or si g ns of m y o c ar ditis a n d m y ast he ni a gr a vis.  
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d.  
 C o nsi d er t re at me nt wit h hi g h -d ose I V c orti c ost er oi ds a n d 
c o n vert t o or al c orti c ost er oi ds u p o n i m p r o ve m e nt, f oll o we d 
b y t a per.  
 If t he e v e nt d oes n ot i m p r o ve, c o nsi d er a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
Gr a d e 3  
 Wit h h ol d.  
 I niti at e tre at me nt wit h hi g h-d ose I V c orti c ost er oi ds, or 
hi g her -d ose b ol us if p atie nt is se v erel y c o m p r o mise d ( e. g., 
c ar di a c or res pir at or y s y m pt o ms, d ys p h a gi a, or we a k ness t h at 
se v erel y li mits m o bilit y); c o n vert t o or al c orti c oster oi ds u p o n 
i m pr o ve m e nt, f oll o we d b y t a per w he n e v e nt res ol v es t o Gr a d e 
1 or better.  
 If e ve nt d oes n ot i m pr o v e wit hi n 2 4 4 8  h o urs after i niti ati n g 
c orti c oster oi ds, c o nsi der a d di n g a n i m m u n os u p pressi v e 
a ge nt.  
 C o nsi d er I VI G or pl as m a p heresis.  
Re c urre nt 
Gr a d e  3  
or  
Gr a d e 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
S us pect e d H L H a 
N ot a p pli c a ble  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue.  
 Ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be 
res u m e d aft er p er m a ne nt 
disc o nti n u ati o n.  
 I niti at e s u p p orti v e c are, i n cl u di n g i nt e nsi v e c are m o nit ori n g 
if i n di c ate d p er i nstit uti o n al g ui d eli nes. 
 C o nsi d er i niti ati o n of I V c orti c oster oi d s, a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt, a n d/ or a nti-c yt o ki ne t her a p y, 
f oll o we d b y t a per w h e n t he e ve nt res ol ves t o Gr a de 1 or 
bett er.  
 If t he e v e nt d oes n ot res p o n d t o tre at me nt wit hi n 2 4  h o urs, 
c o nt a ct t he Me di c al M o nit or a n d i niti ate t re at me nt as 
a p pr o pri ate a c c or di n g t o p u blis he d g ui d eli nes.  b  

A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 6 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
I R R a n d C R S 
Gr a d e 1 c 
fe ver d  wit h or 
wit h o ut 
c o nst it uti o n al 
s y m pt o ms  
 I m me di atel y i nt err u pt 
i nf usi o n. 
 U p o n s y m pt o m res ol uti o n, 
w ait f or 3 0  mi n utes a n d t he n 
rest art i nf usi o n at h alf t h e r ate 
bei n g gi v e n at t h e ti me of e ve nt 
o nset.  
 If t he i nf usi o n is t oler ate d at 
t he re d u ce d r at e f or 
3 0  mi n ut es, t h e i nf usi o n r ate 
m a y be i n cre ase d t o t he 
ori gi n al r at e.  
 If s y m pt o ms rec ur, disc o nti n ue 
i nf usi o n of t his d ose. 
 A d mi nister s y m pt o m ati c tre at me nt , e i n cl u di n g m ai nt e n a n ce 
of I V fl ui d s f or h y dr ati o n.  
 I n c ase of ra pi d d e cli ne or pr ol o n ge d C R S (    2  d a ys) or i n 
p atie nt s wit h si g nifi c a nt s y m pt o ms a n d/ or c o m or bi dities, 
c o nsi der m a n a gi n g as per Gr a d e  2.  
 F or s u bse q ue nt i nf usi o ns, c o nsi der a d mi nist r ati o n of or al 
pre m e di c ati o n wit h a nti hist a mi nes, a nti p yreti c m e di c ati o ns, 
a n d/ or a n al g esi cs, a n d m o nit or cl osel y f or I R Rs  a n d/ or C R S.  
Gr a d e 2 c   
fe ver d  wit h 
h y p ote nsi o n n ot 
re q uiri n g 
v as o press ors  
a n d/ or  
h y p o xi a 
re q uiri n g l o w -
fl o w o x y ge n f b y 
n as al c a n n ul a or 
bl o w -b y  
 I m me di atel y i nt err u pt 
i nf usi o n. 
 U p o n s y m pt o m res ol uti o n, 
w ait f or 3 0  mi n utes a n d t he n 
rest art i nf usi o n at h alf t h e r ate 
bei n g gi v e n at t h e ti me of e ve nt 
o nset.  
 If s y m pt o ms rec ur, disc o nti n ue 
i nf usi o n of t his d ose. 
 A d mi nister s y m pt o m ati c tre at me nt.  e 
 F or h y p ote nsi o n, a d mi nist er I V fl ui d b ol us as nee de d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot her or g a n f u n cti o n cl osel y 
(i n t he I C U, if a p pr o pri ate).  A d mi nister I V fl ui ds as 
cli ni c all y i n di c ate d, a n d m a n a ge c o nstit uti o n al s y m pt o ms 
a n d or g a n t o xi cities as per i nstit uti o n al pr a cti ce.  
 R ule o ut ot her i nfl a m m at or y c o n diti o ns t h at c a n mi mi c C R S 
(e. g., se psis).  If n o i m p r o v e me nt wit hi n 2 4 h o urs, i niti ate 
w or k u p a n d assess f or si g ns a n d s y m pt o ms of H L H or M A S.  
 C o nsi d er I V c orti c oster oi d s (e. g., m et h yl pre d nis ol o ne 
2  m g/ k g/ d a y or de x a met h as o ne 1 0  m g e v er y 6  h o urs).  
 C o nsi d er a nti -c yt o ki ne t her a p y.  
 C o nsi d er h os pit ali z ati o n u ntil c o m plet e res ol uti o n of 
s y m pt o ms.  If n o i m p r o ve m e nt wit hi n 2 4  h o urs, m a n a ge as 
per Gr a d e  3, t h at is, h os pit ali ze p atie nt ( m o nit ori n g i n t he 
I C U is rec o m m e n d e d), per m a ne ntl y dis c o nti n ue 
ate z oli z u m a b, a n d c o nt a ct t he Me di c al M o nit or.  
 If s y m pt o ms res ol ve t o Gr a de 1 or bett er f or 3  c o nse c uti ve 
d a ys, t he ne xt d ose of ate z oli z u m a b m a y be a d mi nist ere d.  F or 
s u bse q ue nt i nf usi o ns, c o nsi der a d mi nist r ati o n of or al 

A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 7 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
pre m e di c ati o n wit h a nti hist a mi nes, a nti p yreti c m e di c ati o ns, 
a n d/ or a n al g esi cs a n d m o nit or cl osel y f or I R Rs a n d/ or C R S.  
 If s y m pt o ms d o n ot res ol ve t o Gr a d e 1 or better f or 
3  c o nsec uti ve d a y s, c o nt a ct t he Me di c al M o nit or.  
Gr a d e 3 c  
fe ver d  wit h 
h y p ote nsi o n 
re q uiri n g a 
v as o press or 
( wit h or wit h o ut 
v as o pressi n)  
a n d/ or  
h y p o xi a 
re q uiri n g 
hi g h -fl o w 
o x y ge n  f b y n as al 
c a n n ul a, f a ce 
m as k, 
n o n -re bre at h er 
m as k, or Ve nt uri 
m as k  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue. g   
 A d mi nister s y m pt o m ati c tre at me nt.  e 
 F or h y p ote nsi o n, a d mi nist er I V fl ui d b ol us a n d v as o press or 
as nee d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot her or g a n f u n cti o n cl osel y; 
m o nit ori n g i n t h e I C U is re c o m me n de d.  A d mi nist er I V 
fl ui d s as cli ni c all y i n di c at e d, a n d m a n a g e c o nstit uti o n al 
s y m pt o ms a n d or g a n t o xi cities as p er i nstit uti o n al pr a cti ce.  
 R ule o ut ot her i nfl a m m at or y c o n diti o ns t h at c a n mi mi c C R S 
(e. g., se psis).  If n o i m p r o v e me nt wit hi n 2 4  h o urs, i niti ate 
w or k u p a n d assess f or si g ns a n d s y m pt o ms of H L H or M A S.  
 A d mi nister I V c orti c ost er oi ds (e. g., m et h yl pre d nis ol o ne 
2  m g/ k g/ d a y or de x a met h as o ne 1 0  m g e v er y 6  h o urs).  
 C o nsi d er a nti -c yt o ki ne t her a p y.  
 H os pit ali ze p atie nt u ntil c o m plete res ol uti o n of s y m pt o ms.  If 
n o i m pr o ve m e nt wit hi n 2 4  h o urs, m a n a ge as per Gr a d e  4, 
t h at is, a d mit p atie nt t o I C U a nd i niti at e he m o d y n a mi c 
m o nit ori n g, mec h a ni c al v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui ds a n d 
v as o press ors as nee de d; f or p atie nt s w h o are refr a ct or y t o 
a nti -c yt o ki ne t h er a p y, e x peri m e nt al t re at me nts m a y be 
c o nsi dere d at t h e dis c reti o n of t he i n v esti g at or a n d i n 
c o ns ult ati o n wit h t he Me di c al M o nit or.  
Gr a d e 4 c 
fe ver d  wit h 
h y p ote nsi o n 
re q uiri n g 
m ulti ple 
v as o press ors 
(e x cl u di n g 
v as o pressi n)  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue. g  
 A d mi nister s y m pt o m ati c tre at me nt.  e 
 A d mit p atie nt t o I C U a n d i niti ate h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, 
mec h a ni c al v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v as o press ors as 
nee de d.  M o nit or ot her or g a n f u n cti o n cl osel y.  M a n a ge 
c o nstit uti o n al s y m p t o ms a n d or g a n t o xi cities as p er 
i nstit uti o n al pr a cti ce. 

A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 8 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a n d/ or  
h y p o xi a 
re q uiri n g 
o x y ge n b y 
p ositi v e press ure 
(e. g., C P A P, 
Bi P A P, 
i nt u b ati o n a n d 
me c h a ni c al 
ve ntil ati o n)  
 R ule o ut ot her i nfl a m m at or y c o n diti o ns t h at c a n mi mi c C R S 
(e. g., se psis).  If n o i m p r o v e me nt wit hi n 2 4  h o urs, i niti ate 
w or k u p a n d assess f or si g ns a n d s y m pt o ms of H L H or M A S.  
 A d mi nister I V c orti c ost e r oi ds (e. g., m et h yl pre d nis ol o ne 
2  m g/ k g/ d a y or de x a met h as o ne 1 0  m g e v er y 6  h o urs).  
 C o nsi d er a nti -c yt o ki ne t her a p y.  F or p atie nt s w h o are 
refr a ct or y t o a nti -c yt o ki ne t her a p y, e x p eri me nt al t re at me nt s  h  
m a y be c o nsi dere d at t he dis creti o n of t h e i n v esti g at or a n d i n 
c o ns ult ati o n wit h t he Me di c al M o nit or.  
 H os pit ali ze p atie nt u ntil c o m plete res ol uti o n of s y m pt o ms.  
A S C O
  A merica n Societ y of Cli nical O ncolo g y ; A S T C T  A merica n Societ y for Tra ns pl a ntatio n a n d Cell ular T hera p y; B A L
   bro nc h osco pic al veolar la va ge; 
Bi P A P    bi -le vel p ositi ve air w a y press ure; C P A P   co nti n uo us positi ve air wa y press ure; C R S    c ytoki ne release s y n dro me; C T C A E    Co m mo n Ter mi n olo g y 
Criteria for A d verse E ve nts; E C M O
   e xtracor poreal me m br a ne o x y ge natio n; e C R F    electro nic Case Re port For m; E S M O   E uro pea n Societ y for Me dical 
O ncolo g y ; H L H   he mo p ha g oc ytic l y m p ho histioc ytosis; I C U    i nte nsi ve care u nit; I R R   i nf usio n-relate d reactio n; I VI G    i ntra ve no us i m m u no glo b uli n; 
L F T    li ver f u nctio n test; M A S   macro p ha ge acti vatio n s y n dro me; M RI    ma g netic reso n a nce i ma gi n g; N C C N
  Natio nal Co m pre he nsi ve Ca ncer Net work ; 
N CI
   Natio nal Ca ncer I nstit ute; SI T C
  Societ y for I m m u not hera p y of Ca ncer ; V A D   ve ntric ular assist de vice; U L N    u p per li mit of nor mal.  

A p p e n di x 9 : M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d w it h At e z oli z u m a b 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 9 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
a  P atie nts  wit h s us p e cte d H L H s h o ul d be di a g n ose d a c c or di n g t o p u blis he d crit eri a b y Mc Cl ai n a n d E c kstei n ( 2 0 1 4).  
b  Refer t o L a R osée ( 2 0 1 5); S c hr a m a n d B erli ner ( 2 0 1 5); L a R osée et al. ( 2 0 1 9). 
c Gr a di n g s y ste m f or t h ese m a n a ge m e nt g ui deli nes is b ase d o n A S T C T C o nse ns us Gr a di n g S c ale f or C R S.  N CI C T C A E v 5 . 0 s h o ul d be use d 
w he n re p orti n g se verit y of I R Rs, C R S, or or g a n t o xi cities ass o ci ate d wit h C R S o n t he A d v erse E v e nt e C R F.  Or g a n t o xi cities as s o ci at e d wit h 
C R S s h o ul d n ot i nfl ue n c e o ver all C R S gr a di n g.  
d  Fe v er is d efi ne d as te m p er at ure  3 8 C n ot  attri b ut a ble t o a n y ot h er c a use.  I n p atie nt s w h o d e vel o p C R S a n d t he n re c ei ve a nti p y reti c, a nti -
c yt o ki ne, or c orti c ost er oi d t her a p y, fe ver is n o l o n g er re q uire d w h e n s u bse q ue ntl y deter mi ni n g e ve nt se verit y ( gr a de).  I n t h is c ase, t h e gr a d e 
is dri ve n b y th e prese n c e of h y p ote nsi o n a n d/ or h y p o xi a.  
e S y m pt o m ati c tre at m e nt m a y i n cl u de or al or I V a nti hist a mi nes, a nti p yreti c me di c ati o ns, a n al gesi c s, br o n c h o dil at ors, a n d/ or o x y ge n.  F or 
br o n c h os p as m, urti c ari a, or d ys p ne a, a d diti o n al tre at me nt m a y be a d mi nist ere d as per i nstit uti o n al p r a cti c e.  
f L o w fl o w is d efi ne d as o x y ge n deli vere d at  6  L/ mi n, a n d hi g h fl o w is d efi ne d as o x y ge n d eli v ere d at
   6 L/ mi n.  
g  F or s u bse q ue nt i nf usi o ns, a d mi nister or al p re m e di c ati o n wit h a nti hist a mi nes, a nti p yreti c m e di c ati o ns, a n d/ or a n al gesi c s, a n d m o nit or cl osel y 
f or I R Rs a n d/ or C R S.  P re me di c ati o n wit h c orti c ost er oi d s a n d e xte n di n g t he i nf usi o n ti m e m a y als o be c o nsi dere d after assessi n g t he be nefit -
ris k r ati o.  
h  Refer t o Rie gler et al. ( 2 0 1 9).  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 0 /Pr ot o c ol M O 4 3 5 7 6 , V er si o n 4  
R E F E R E N C E S  
L a R osée P. Tre at me nt of he m o p h a g oc yti c l y m p h o histi oc yt osis i n a d ults. He m at ol o g y 
A m S o c He m at ol E d uc Pr o gr a m 2 0 1 5; 1: 1 9 0 6.  
L a R osée P, H or ne A, Hi nes M, et al. Re c o m me n d ati o ns f or t he m a n a ge me nt of 
he m o p h a g oc ytic l y m p h o histi oc yt osis i n a d ults. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 7 7.  
Mc Cl ai n K L, Ec kstei n O. Cli ni c al fe at ures a n d di a g n osis of he m o p h a g oc yti c 
l y m p h o histi oc yt osis. U p t o D ate [res o urce o n t he I nter net]. 2 0 1 4 [ u p d ate d 2 9 
O ct o ber 2 0 1 8; cite d: 1 7 M a y 2 0 1 9]. A v ail a ble fr o m:  
htt ps:// w w w. u pt o d ate.c o m/c o nte nts/cli ni c al -fe at ures-a n d -di a g n osis -of -
he m o p h a g oc ytic -l y m p h o histi oc yt osis. 
Rie gler L L, J o nes G P, Lee D W. C urre nt a p pr o ac hes i n t he gr a di n g a n d m a n a ge me nt of 
c yt o ki ne rele ase s y n dr o me after c hi meri c a nti ge n re ce pt or T -cell t he r a p y. T her 
Cli n Ris k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5.  
Sc hr a m A M, Berli ner N. H o w I tre at he m o p h a g oc yti c l y m p h o histi oc yt osis i n t he a d ult 
p atie nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4.  
 
 
 
 
 

Si g nat ure Pa ge f or Pr ot oc ol - M O 4 3 5 7 6 - T E C E N T RI Q - v 4 - Gl o bal/ C ore - P u blis he d
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 5 2 3 0 2 3
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
2 7- Fe b- 2 0 2 4 1 4: 5 6: 1 2 G M T + 0 0 0 0