Non-interventional Study Describing Treatment Convenience in Patients Treated With Dabigatran for Stroke Prophylaxis in Atrial Fibrillation (SPAF)
Conditions: Atrial Fibrillation
Sponsor: Boehringer Ingelheim

 
TITLE PAGE 
Non-interventional Study Protocol 
Document Number: 
1.0 
BI Study Number: 
1160.253 
BI Investigational 
Product(s): 
Dabigatran etexilate (Pradaxa®) 
Title: 
Non-interventional study describing treatment convenience 
in patients treated with Dabigatran for Stroke Prophylaxis 
in Atrial Fibrillation (SPAF) 
Protocol version 
identifier: 
Final 1.0 
Date of last version of 
protocol: 
30 Nov 2015 
PASS: 
No 
EU PAS register 
number: 
 N.A. 
Active substance: 
Anatomical main group: B - Blood and blood forming 
organs Therapeutic subgroup: B01 - Antithrombotic agents 
Pharmacological subgroup: B01A - Antithrombotic agents 
Chemical subgroup: B01AE - Direct thrombin inhibitors 
Chemical substance: B01AE07 - Dabigatran etexilate. 
Medicinal product: 
Dabigatran etexilate 
Product reference: 
EU/1/08/442. 
Procedure number: 
EMEA/H/C/829 
Marketing authorisation 
holder(s): 
Boehringer Ingelheim International GmbH 
Binger Str. 173 
D-55216 Ingelheim am Rhein 
Germany 
Joint PASS: 
No 
 
 
Research question and 
objectives: 
Primary objective: 
Describe the atrial fibrillation patient´s treatment 
perception by using the PACTQ-2 at three time-points at 
baseline, during initiation period and during the 
continuation period. 

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Secondary objective: 
Characterization of patient population (including dosing) in 
Spain.  
Country(-ies) of study: 
Spain 
Author: 
Tel:  
Fax:  
Mobile: 
Marketing authorisation 
holder(s): 
Boehringer Ingelheim International GmbH 
Binger Str. 173 
D-55216 Ingelheim am Rhein 
Germany 
MAH contact person: 
Not applicable 
EU-QPPV: 
Not applicable 
Signature of EU-
QPPV: 
Not applicable 
Date: 
30 Nov 2015 
 
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Proprietary confidential information 
© 2016 Boehringer Ingelheim International GmbH or one or more of its affiliated companies. All rights reserved. 
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1. 
TABLE OF CONTENTS 
1. 
TABLE OF CONTENTS ....................................................................................... 3 
2. 
LIST OF ABBREVIATIONS ................................................................................ 5 
3. 
RESPONSIBLE PARTIES .................................................................................... 6 
4. 
ABSTRACT ........................................................................................................... 7 
5. 
AMENDMENTS AND UPDATES ..................................................................... 11 
6. 
MILESTONES ..................................................................................................... 12 
7. 
RATIONALE AND BACKGROUND ................................................................ 13 
8. 
RESEARCH QUESTION AND OBJECTIVES ................................................. 14 
8.1 
RESEARCH QUESTIONS ............................................................................. 14 
8.2 
OBJECTIVES: ................................................................................................ 14 
9. 
RESEARCH METHODS .................................................................................... 15 
9.1 
STUDY DESIGN ............................................................................................ 15 
9.2 
SETTING ........................................................................................................ 15 
9.2.1 
Selection of sites: .................................................................................... 15 
9.2.2 
Inclusion criteria: ..................................................................................... 16 
9.2.3 
Exclusion criteria: ................................................................................... 16 
9.2.4 
Removal of patients from the study ........................................................ 16 
9.2.5 
Visit schedule .......................................................................................... 17 
9.2.6 
Treatments ............................................................................................... 20 
9.2.7 
Concomitant medications and restrictions .............................................. 20 
9.2.8 
Representativeness of the study population: ........................................... 20 
9.4 
VARIABLES .................................................................................................. 22 
9.4.1 
Primary objective: ................................................................................... 22 
9.4.2 
For Secondary objectives ........................................................................ 22 
9.5 
DATA SOURCES ........................................................................................... 22 
9.6 
STUDY SIZE .................................................................................................. 22 
9.7 
DATA MANAGEMENT ................................................................................ 25 
9.8 
DATA ANALYSIS ......................................................................................... 25 
9.8.1 
STUDY DESIGN .................................................................................... 25 
9.8.2 
PLANNED ANALYSES ........................................................................ 26 
9.8.2.1 
Main Analyses .................................................................................... 26 
9.8.2.2 
Further Analyses ................................................................................. 26 
9.8.2.3 
Safety Analyses ................................................................................... 27 

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9.8.2.4 
Schedule of Planned Analyses ............................................................ 27 
9.8.3 
HANDLING OF MISSING DATA ........................................................ 28 
9.9 
QUALITY CONTROL ................................................................................... 28 
9.10 
LIMITATIONS OF THE RESEARCH METHODS ...................................... 28 
9.11 
OTHER ASPECTS ......................................................................................... 30 
9.11.1 
INFORMED CONSENT, DATA PROTECTION, STUDY RECORDS 30 
9.11.1.1 
STUDY APPROVAL, PATIENT INFORMATION, AND 
INFORMED CONSENT .................................................................................... 30 
9.11.1.2 
DATA QUALITY ASSURANCE .................................................. 30 
9.11.1.3 
RECORDS ...................................................................................... 31 
9.11.1.3.1 Source documents ........................................................................... 31 
9.11.1.3.2 Direct access to source data and documents ................................... 31 
9.11.1.4 
STATEMENT OF CONFIDENTIALITY ...................................... 31 
9.11.1.5 
COMPLETION OF STUDY .......................................................... 32 
10. 
PROTECTION OF HUMAN SUBJECTS .......................................................... 33 
11. 
MANAGEMENT AND REPORTING OF ADVERSE EVENTS/ADVERSE 
REACTIONS ....................................................................................................... 34 
11.1 
Definitions of adverse events .......................................................................... 34 
11.2 
Adverse event and serious adverse event reporting ........................................ 35 
11.3 
Time windows ................................................................................................. 36 
12. 
PLANS FOR DISSEMINATING AND COMMUNICATING STUDY 
RESULTS ............................................................................................................ 37 
13. 
REFERENCES .................................................................................................... 38 
13.1 
PUBLISHED REFERENCES ......................................................................... 38 
13.2 
UNPUBLISHED REFERENCES ................................................................... 39 
ANNEX 1. LIST OF STAND-ALONE DOCUMENTS .............................................. 40 
ANNEX 2. ENCEPP CECKLIST FOR STUDY PROTOCOLS ................................. 48 
ANNEX 3. ADDITIONAL INFORMATION .............................................................. 49 

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2. 
LIST OF ABBREVIATIONS 
AE 
Adverse Event 
AF  
Atrial Fibrillation  
ADR  
Adverse Drug Reaction  
BI 
Boehringer Ingelheim 
CA 
Competent Authority 
CHA2DS2-
VASc score 
Congestive heart failure, Hypertension, Age (> 75), 
Diabetes mellitus, Stroke/TIA, Vascular disease, Age 65-74, Sex 
Category 
CI 
Confidence Interval 
CML 
Local Clinical Monitor 
CRA 
Clinical Research Associate 
CRF 
Case Report Form 
DMP 
Data Management Plan 
eCRF 
Electronic Case Report Form 
DEDP 
Drug Exposure During Pregnancy 
EC 
Ethics Committee 
ECG 
Electrocardiogram 
EDC 
Electronic Data Capture 
EMA 
European Medicine Agency 
EudraCT 
European Clinical Trials Database 
FDA 
Food and Drug Administration 
GPV CTC 
Global Pharmacovigilance Clinical Trial Coordinator 
HAS-BLED 
Hypertension, Abnormal renal and liver function, Stroke (1 point), 
Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly (>65 years), 
Drugs and Alcohol. 
HRQoL 
Health related Quality of Life 
ICSR 
Individual Case Safety Report 
IEC 
Independent Ethics Committee 
INR 
International Normalized Ratio 
IRB 
Institutional Review Board 
ISF 
Investigator Site File 
OPU 
Operative Unit 
OAC 
Oral anticoagulation 
PACTQ 
Perception of Anticoagulation Treatment Questionnaire 
SAE 
Serious Adverse Event 
SDV 
Source Data Verification 
SEAP 
Statistical and Epidemiological Analysis Plan 
SmPC 
Summary of Product Characteristics 
SOP 
Standard Operating Procedure 
SPAF 
Stroke Prophylaxis in Atrial Fibrillation 
VKA 
Vitamin K Antagonist 

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3. 
RESPONSIBLE PARTIES 
 
Therapeutic Area 
Cardiovascular 
Medicine  
 
Team Member Medical Affairs 
  
Team Member Epidemiology 
  
Trial Clinical Monitor 
 
Trial Statistician 
 
GPV CTC  
 
LPVM 
 
Coordinator Investigator 
 
 

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4. 
ABSTRACT 
Name of company: 
Pradaxa® 
Dabigatran 
etexilate,  
 
Boehringer Ingelheim 
Name of finished medicinal product:  
Dabigatran etexilate 
 
Name of active ingredient: 
Anatomical main group: B - Blood and blood 
forming organs Therapeutic subgroup: B01 - 
Antithrombotic agents 
Pharmacological subgroup: B01A - Antithrombotic 
agents 
Chemical subgroup: B01AE - Direct thrombin 
inhibitors 
Chemical substance: B01AE07 - Dabigatran 
etexilate. 
 
Protocol date: 
Study number: 
Version/Revision: 
Version/Revision  
30 Nov 2015 
1160.253 
Final 1.0 
date: n/a 
Title of study: 
Non-interventional study describing treatment convenience in 
patients treated with Dabigatran for Stroke Prophylaxis in Atrial 
Fibrillation (SPAF) 
Rationale and 
background: 
 
 
 
 
 
 
• 
Stroke and embolism prevention in AF patients requires 
anticoagulation 
• 
In EU many anticoagulation strategies are used: mainly 
Vitamin K antagonists (VKA), antiplatelet treatment and new 
anticoagulation therapies such as Pradaxa® 
• 
Atrial Fibrillation (AF) treatment varies widely by 
objective information e.g. prescribing information and patient 
and physicians perception 
• 
Decision for choice of anticoagulation therapy and dose 
selection is based on physician factors and patient factors 
Study rationale: characterize non-valvular AF patients treated 
with any recent VKA therapy and now newly initiated on 
Pradaxa® (switch patients). 
Research question 
and objectives: 
Describe patient and physician assessed factors for patient well-
being when treated with Pradaxa® for stroke and embolism 
prevention in non-valvular atrial fibrillation either compared to 
previous antithrombotic treatment (switcher)  
Primary research interest: 
Describe the non-valvular AF patient well-being by using the 
PACTQ-2 at three time-points when (1) being treated with any 
anticoagulation therapy to prevent stroke/embolism and planned to 
be switched (baseline to capture VKA treatment perception) when 
(2) being initiated on Pradaxa® (30-45 days) and (3) continued on 
Pradaxa® (~180 days).  
Secondary Research interest:  

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1) Characterization of patient population (incl. dosing):  
2) Patient demographic (age, gender, comorbidities, co-
medication)  
3) Physician rated items to calculate HAS-BLED risk 
assessment at baseline  
4) Physician rated items to calculate CHA2DS2-VASc score 
at baseline 
5) If available: laboratory assessment of kidney function and 
calculation of Creatinine Clearance  using CG-Formula  
6) Initial Pradaxa® dosing 
7) Reasons for Pradaxa® dose change and Pradaxa®/VKA 
discontinuation 
Study design: 
Prospective, non-interventional study of non-valvular AF patients 
in Spain with a current VKA therapy and subsequent initiation of 
Pradaxa®. The inclusion of the patient in the study is not related 
with the decision of dabigatran prescription. Dabigatran 
prescription is based in the Health authorities recommendations in 
the positiong report of NACOs 
 

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Population: 
Patients diagnosed with non-valvular atrial fibrillation and 
eligible for change from VKA to Pradaxa® treatment according 
to Pradaxa® Summary of Product Characteristics. The inclusion 
of the patient in the study is not related with the decision of 
dabigatran prescription. Dabigatran prescription is based in the 
Health authorities recommendations in the positiong report of 
NACOs 
Variables: 
For objective 1: 
Outcome 1: Mean PACT-Q2 scores at second and last 
assessment compared to baseline assessment. 
Outcome 2: Mean PACT-Q2 score at last assessment compared 
to second assessment.  
 
For objective 2: 
Outcome 1: Characterization of patients according to 
- 
Age 
- 
Gender 
- 
CHA2DS2-VASc score (R10-5332) 
- 
HAS-BLED score (R10-6394) 
- 
Kidney function (creatinine clearance) 
- 
Stroke and/or bleeding related risk factors in medical 
history and at baseline  
- 
Concomitant diseases 
- 
Concomitant therapies 
- 
Dosing of Pradaxa® 
- 
Duration of previous VKA treatment 
Data sources: 
Newly generated data from enrolled patients (electronic CRF): 
- 
Patient characteristics completed by physician’s judgement 
and records. 
- 
Questionnaires completed by patients. 
- 
Creatinine clearance for assessment of kidney function 
will be calculated within the eCRF, by entering Creatinine 
values (from existing lab reports, if available) 
Study size: 
Up to 1087 patients in Spain 
Data analysis: 
In this non-interventional study, cross-sectional data at study 
baseline and longitudinal follow-up data over 6 months will be 
collected for non-valvular AF patients with a current VKA 
therapy and subsequent initiation of Pradaxa®. Baseline data 
will be described using a cross-sectional approach. Data from 
the longitudinal follow-up will be summarized descriptively.  
Milestones: 
 Start of data collection: Planned June 2016 

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 End of data collection: Planned June 2017 
Final report of study results: Planned September 2017 

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5. 
AMENDMENTS AND UPDATES 
 
None. 

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6. 
MILESTONES 
 
 
Milestone 
Planned Date 
Start of data collection 
June 2016 
End of data collection 
June 2017 
Registration in the EU PAS register Not applicable 
Final report of study results: 
September 2017 
 

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7. 
RATIONALE AND BACKGROUND 
 
Pradaxa® (Dabigatran etexilate) is a direct Thrombin inhibitor approved in Europe, 
USA and many other countries worldwide for the prevention of stroke and systemic 
embolism in adult patients with non-valvular atrial fibrillation with one or more risk 
factors.  
Pradaxa® has been studied in the RE-LY study, one of the largest non-valvular atrial 
fibrillation outcome studies (P13-05668). Over the course of one year, all 
anticoagulated patients without outcome events (e.g. strokes or major bleedings) had 
stable HRQoL. Scores between dabigatran and warfarin were comparable, which was 
unexpected given the known complexities of warfarin treatment. Other data on how 
patients perceive Pradaxa® treatment in the context of non-valvular atrial fibrillation 
disease management only exist to a limited degree in Europe. (R15-1312)  
 
 
It is the aim of this non-interventional study to describe the patient perception of 
anticoagulation with a current VKA therapy and subsequent initiation of treatment with 
Pradaxa® to prevent stroke and systemic embolism while suffering from non-valvular 
atrial fibrillation (according to its approved indication in the approved dosages of 110 
mg or 150 mg twice daily). The inclusion of the patient in the study is not related with 
the decision of dabigatran prescription. Dabigatran prescription is based in the Health 
authorities recommendations in the positiong report of NACOs 
 
To evaluate patient understanding of treatment and patient values it is important to 
assess patient’s perception of the treatment in the context of overall disease 
management as close as possible to the clinical practice. Furthermore it is important to 
anchor these data either to perception about a previous anticoagulation therapy. 
These real world data are needed to guide the scientific community in designing 
educational efforts for doctors and their patients and to assess the potential values of 
patient adherence programs when using Pradaxa® as the first novel anticoagulant. Also 
such data, describing patient’s perception on Pradaxa® anticoagulation in the context of 
patient-physician interaction managing stroke prevention in non-valvular atrial 
fibrillation cannot be obtained by market research. Thus, this non-interventional study 
is the appropriate methodology to address this research question. 
 
 
 

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8. 
RESEARCH QUESTION AND OBJECTIVES 
8.1 
RESEARCH QUESTIONS 
This non-interventional study will address the following questions: 
 
How do patients with non-valvular atrial fibrillation perceive anticoagulation 
treatment for stroke prevention (switched from previous treatment to 
Pradaxa®)? 
 
Is there any geographical variation (between autonomous communities) in 
treatment convenience ? 
 
Is there a variation of treatment convenience and treatment satisfaction among 
different age groups?  
 
What are the characteristics of patients receiving anticoagulation treatment for 
stroke prevention regarding demographics, physician rated risk scores, kidney 
function, concomitant diseases and concomitant medications, treatment for 
SPAF (choice of treatment, dosing)?  
 
 
8.2 
OBJECTIVES: 
Primary objective 
 
Describe the non-valvular atrial fibrillation patient´s treatment perception by using the 
PACTQ at three time-points: at baseline, during initiation period and during the 
continuation period: 
- 
At baseline: when being treated with any anticoagulation therapy to prevent 
stroke/embolism and switched (baseline to capture VKA treatment perception). 
The inclusion of the patient in the study is not related with the decision of 
dabigatran prescription. Dabigatran prescription is based in the Health 
authorities recommendations in the positiong report of NACOs 
- 
Initiation period: when being initiated on Pradaxa® (30-45 days). 
- 
Continuation period: when continued on Pradaxa® (~180 days). 
 
Secondary objective  
 
Characterization of patient population (incl. dosing) in Spain: 
- 
Patient demographic (age, gender, comorbidities, co-medication)  
- 
Physician rated items to calculate HAS-BLED risk assessment at baseline  
- 
Physician rated items to calculate CHA2DS2-VASc score at baseline 
- 
If available: laboratory assessment of kidney function and calculation of 
Creatinine Clearance using CG-Formula  
- 
Initial Pradaxa® dosing 
- 
Reasons for Pradaxa® dose change and Pradaxa®/VKA discontinuation 

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9. 
RESEARCH METHODS 
9.1 
STUDY DESIGN 
This is a non-interventional national, multi-centre study based on newly collected data. 
The study will enrol consented patients with non-valvular atrial fibrillation in Spain 
with a VKA therapy and subsequent initiation of Pradaxa®  
 
This is an observational study since Pradaxa is prescribed according to the usual clinical 
practice, based on the Health Authority’s recommendations. The therapeutic strategy 
assigned to the patient will not be decided according to any clinical trial protocol, but it 
will be determined according to the usual clinical practice. The prescription of any drug 
will be completely dissociated from the decision to include the patient in the study. The 
patient should not receive any intervention, whether diagnostic or monitoring, other 
than the usual clinical practice. 
 
Patients will be followed over an observation period of 6 months. Data will be collected 
at three time points: 
 
1. At Baseline (initiation on Pradaxa®) 
2. 30-45 days after initiation on Pradaxa® (initiation period) 
3. 150-210 days after initiation on Pradaxa® (continuation period) 
 
9.2 
SETTING 
It is planned that data of approximately 1.087 patients will be collected prospectively 
from approximately 200 sites in Spain. There are planned 6 participating autonomous 
communities: Madrid, Cataluña, Galicia, Andalucía, Comunidad Valenciana and País 
Vasco.  
 
9.2.1 
Selection of sites: 
Cardiologists and non-cardiologist sites regularly prescribing Pradaxa® and VKA for 
stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation according to the respective Summary 
of Product Characteristics will participate. 
 
Selected sites should include those physicians (e.g. cardiologists, non-cardiologists) and 
facilities (e.g. specialist offices, hospitals, outpatient care centres etc.) that reflect the 
clinical practice. These site selection criteria will help to ensure that the patients 
recruited into that study will represent the patients treated in Spain.  
 
After initiation, every site should include the first consecutive suitable patients where 
decision for switch to Pradaxa® has been made. The inclusion of the patient in the 
study is not related with the decision of dabigatran prescription. Dabigatran 
prescription is based in the Health authorities’ recommendations in the positiong 

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report of NACOs. In consecutive sampling, every eligible patient is selected until the 
required sample size is enrolled. This approach helps to reduce the likelihood of 
selection bias. 
 
The decision for therapy has to be taken prior and independently of enrolment into the 
study. 
Patients will have to sign informed consent before they can take part in the non-
interventional study. 
 
A log of all patients included into the study (i.e. having given informed consent) will be 
maintained in the ISF at the investigational site irrespective of whether they complete 
the assessments or not. 
9.2.2 
Inclusion criteria: 
 
Written informed consent prior to participation 
 
Female and male patients  ≥18 years of age with a diagnosis of non-valvular 
atrial fibrillation. 
 
At least 6 months of continuous VKA treatment for stroke prevention prior to 
baseline assessment. 
 
Patients switched to Pradaxa® according to Summary of Product 
Characteristics, therapeutic positioning report from Spanish competent 
authorities and visa from each autonomous community. 
 
The inclusion of the patient in the study is not related with the decision of 
dabigatran prescription. Dabigatran prescription is based in the Health 
authorities recommendations in the positiong report of NACOs 
9.2.3 
Exclusion criteria: 
 
Contraindication to the use of Pradaxa® or VKA as described in the Summary 
of Product Characteristics (SmPC). 
 
Patients receiving Pradaxa® or VKA for any other condition than stroke 
prevention in non-valvular atrial fibrillation. 
 
Current participation in any clinical trial of a drug or device. 
 
9.2.4 
Removal of patients from the study 
Every patient has the right to withdraw consent at any time during the study, without 
the need for justification and without any impact on the routine therapy. 
Boehringer Ingelheim reserves the right to discontinue the study overall or at a 
particular study site at any time for the following reasons: 
1. Failure to meet expected enrolment goals overall or at a particular study site. 
2. Emergence of any efficacy/safety information that could significantly affect 
continuation of the study, or any other administrative reasons. 
3. Violation of the protocol, or the contract by a study site or investigator, disturbing 
the appropriate conduct of the study. 
 

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9.2.5 
Visit schedule 
Collection of patient data should be managed during routine practice visits. The time-
schedule below can only be a recommendation; if a patient does not visit the site at 
these time points, data will not be collected (no visits will be conducted solely for study 
purposes). 
  
Visits cannot be performed by phone as the patient has to complete the self-
administered questionnaires. 
 
1. At Baseline (at initiation on Pradaxa®) 
 
2. 30-45 days after initiation on Pradaxa® (initiation period) 
 
3. 150-210 days after initiation on Pradaxa® (continuation period) 
Table 9.2: 1 Schedule of Data Collection 
Assessment 
Baseline  
30-45 days   
150 –210 days 
Inclusion/exclusion 
criteria 
x 
 
 
Patient demographics: 
age, gender 
x 
 
 
Concomitant diseases 
x 
 
 
Concomitant therapies 
x 
x 
x 
HAS- BLED score (to 
be calculated in the 
eCRF) 
x 
 
 
CHA2DS2-VASc score 
(to be calculated in the 
eCRF) 
x 
 
 
Assessment of duration 
of previous VKA 
treatment  
x 
 
 
Reasons for switch to 
Pradaxa®  
x 
 
 
Pradaxa® dosing (110 
or 150 mg) and reasons 
for dose changes 
x 
x 
x 
Creatinine clearance 
calc. via Cockcroft-
Gault Formula 
(Creatinine values if 
available from already 
existing lab report) to be 
calculated in eCRF) 
x 
 
 
ADR, SAE collection 
 
x 
x 
Reason for Pradaxa® 
discontinuation  
 
x 
x 

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PACTQ- 2 questionnaire 
x  
x  
x 
 
 

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Baseline visit: 
No data collection for study purposes must be performed unless the patient has 
consented to participate in the study. Once the patient has signed the informed consent 
form, the patient is considered to be enrolled in the study and patient details should be 
recorded on the enrolment log. 
The following procedures will be performed at the baseline visit: 
 
 
Sign informed consent form 
 
Review of inclusion and exclusion criteria 
 
Collection of demographic data: age, gender,  
 
Collection of current concomitant diseases 
 
Collection of current concomitant therapies 
 
Weight will be measured for calculation of creatinine clearance 
 
Creatinine Clearance: serum creatinine value (if available) to be entered on 
eCRF, Creatinine Clearance according to Cockcroft-Gault formula to be 
automatically calculated  
 
CHA2DS2-VASc and HAS-BLED score calculation in eCRF   
 
Duration of previous treatment with VKA to be documented 
 
Reasons for switch to Pradaxa® to be documented 
 
Documentation of Pradaxa® dosing 
 
Patient will be asked to complete the following patient related questionnaires: 
- 
PACTQ-2  
 
Treatment with Pradaxa® it was initiated. The inclusion of the patient in the 
study is not related with the decision of dabigatran prescription. Dabigatran 
prescription is based in the Health authorities recommendations in the positiong 
report of  NACOs. 
 
Initiation period: 
 
During a routine practice visit occurring at 30–45 days after initiation of treatment, the 
following assessments will be documented: 
 
Current dosing of Pradaxa® and reasons for dose change (if applicable) 
 
Changes in concomitant therapies 
 
Collection and reporting of ADR, SAEs (if applicable) 
 
Reasons for Pradaxa® discontinuation (if applicable) 
 
Patients will be asked to complete the PACTQ-2 questionnaire 
 
Continuation period: 
 
During a routine practice visit occurring at 150-210 days after initiation of treatment, 
the following assessments will be documented: 
 
 
Current dosing of Pradaxa® and reasons for dose change (if applicable) 
 
Changes in concomitant therapies 
 
Collection and reporting of ADR, SAEs (if applicable) 
 
Reasons for Pradaxa® discontinuation (if applicable) 
 
Patients will be asked to complete the PACTQ-2 questionnaire 

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With this visit, the patient´s participation in the study will be completed.  
 
Description and justification of patient questionnaires: 
 
- 
PACT-Q: 
The PACT-Q was developed as a means to investigator patients´satisfaction with 
anticoagulant treatment and treatment convenience in patients with deep venous 
thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE) or atrial fibrillation (AF). The PACT-
Q is a self-administered questionnaire. It can be completed in about ten minutes. No 
specific training is required to complete this document. 
 
 
9.2.6 
Treatments  
Patients will be switched from standard care VKA treatment to Pradaxa®  
- 
Pradaxa® 110 mg hard capsules 
- 
Pradaxa® 150 mg hard capsules 
 
Pradaxa® 110 mg and Pradaxa® 150 mg hard capsules contain Dabigatran etexilate 
(active ingredient: Dabigatran).  
 
Patients will receive daily dose of Pradaxa® according to the Summary of Product 
characteristics, therapeutic positioning report from Spanish competent authorities and 
visa from each autonomous community. 
 
The current version of Pradaxa® Summary of Product Characteristics (SmPC) can be 
found on the EMA Webpage. 
 
The following link is updated with the most recent version of the approved SmPC: 
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h442.htm 
 
9.2.7 
Concomitant medications and restrictions 
All concomitant medications are prescribed based on the underlying medical condition 
and upon the discretion of the treating physician. No treatment will be withheld from 
the patients. Any prescription is in the responsibility of the treating physician. 
 
9.2.8 
Representativeness of the study population: 
Inclusion and exclusion criteria have been limited to the respective SmPCs of 
Pradaxa®. Therefore the patient population recruited in this non-interventional study 
can be seen as representative for patients receiving VKA therapy and subsequent 
initiation of treatment with Pradaxa® for stroke prevention in non-valvular atrial 
fibrillation.  

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9.4 
VARIABLES 
9.4.1 
Primary objective: 
Outcome 1: Mean PACT-Q2 scores at second and last assessment compared to 
baseline assessment. 
 
Outcome 2: Mean PACT-Q2 score at last assessment compared to second assessment. 
9.4.2 
For Secondary objectives  
Outcome 1: Characterization of patients according to 
- 
Age 
- 
Gender 
- 
CHA2DS2-VASc score (R10-5332) 
- 
HAS-BLED score (R10-6394) 
- 
Kidney function (creatinine clearance) 
- 
Stroke and/or bleeding related risk factors in medical history and at baseline 
- 
Concomitant diseases 
- 
Concomitant therapies 
- 
Dosing of Pradaxa® 
- 
Duration of previous VKA treatment  
 
9.5 
DATA SOURCES 
Data will be newly collected. Patients will be asked to complete the respective 
questionnaires during their routine visits. Patient demographic data, concomitant 
diseases and concomitant therapies will be completed based on the physician´s records. 
Information on Pradaxa® and/or VKA dosing will be collected from physician´s 
records. Creatinine clearance for assessment of kidney function will be calculated 
within the eCRF, by entering Creatinine values (from existing lab reports, if available), 
and weight to be measured by the physician. 
 
9.6 
STUDY SIZE 
It is planned that a total of 1.807 patients from Spain will be recruited for the study. The 
planned total sample size is jointly determined by the following sample size 
calculations and additional non-statistical considerations, including feasibility 
assessments for each participating autonomous community. 
 
Baseline characteristics and other pre-specified attributes of the patient population will 
be described by estimates and confidence intervals for all patients 
 
 Categorical attributes will be estimated with the precision (i.e. 
width of descriptive 95% confidence interval) described in Table 9.6:1, according to 
sample size and prevalence of the attribute. 
 
 

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Table 9.6: 1 Width of 95% confidence interval* by sample size and prevalence of 
attribute 
Prevalence of attribute 
Sample size (total or subgroup) 
100 
200 
500 
800 
1.000 
1.087 
10% Expected n 
10 
20 
50 
80 
100 
109 
 
95% CI width 
12.72 
8.80 
5.46 
4.28 
3.82 
3.66 
20% Expected n 
20 
40 
100 
160 
200 
218 
 
95% CI width 
16.51 
11.53 
7.20 
5.66 
5.05 
4.84 
30% Expected n 
30 
60 
150 
240 
300 
327 
 
95% CI width 
18.74 
13.13 
8.21 
6.47 
5.77 
5.53 
40% Expected n 
40 
80 
200 
320 
400 
435 
 
95% CI width 
19.95 
13.99 
8.77 
6.90 
6.17 
5.91 
50% Expected n 
50 
100 
250 
400 
500 
544 
 
95% CI width 
20.34 
14.26 
8.94 
7.04 
6.29 
6.03 
* Calculations are based on the Clopper-Pearson method. 
For example, for a population attribute with a prevalence of 20%, a sample size of 
1.087 patients allows this proportion to be estimated with a precision of 4.84% (i.e. 
width of 95% CI). As another example, for a population attribute with a prevalence of 
30%, a specific sample size for a group of 500 patients allows this proportion to be 
estimated with a precision of 8.21%. 
 
Due to the limited number of publications on PACT-Q (studies to be referenced: (R15-
1314, R15-1316) (R15-1359) and the lack of information regarding the clinical meaning 
of PACT-Q scale changes, sample sizes are estimated with the use of standardized 
mean differences. In the context of this study, they represent the mean differences in 
PACT-Q scores between two time points divided by the corresponding standard 
deviations. In general, a standardized effect size of 0.2 is considered a small change, 0.5 
a moderate change, and 0.8 a large change. 
Assuming a 2-sided alpha of 0.05 and a 20% loss to follow-up, a sample size of 1.087 
patients will provide 90% power to detect a standardized mean difference of 0.11 for 
the primary endpoint of PACT-Q2 scores between the last and baseline assessments. 
Based on results reported in the PREFER in AF (R15-1312) registry study, a reasonable 
expected standard deviation for the mean convenience and treatment satisfaction scores 
is 16. Using this estimate, Table 9.6:2 shows the conversion of various standardized 

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mean differences to actual mean differences in the convenience and treatment 
satisfaction scores. 

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Table 9.2: 2  Conversion of standardized mean difference to actual mean difference in 
the convenience and treatment satisfaction scores (assuming a standard deviation of 16) 
Standardized mean 
difference 
Actual mean difference in the convenience 
and treatment satisfaction scores 
0.1 
1.6 
0.2 
3.2 
0.3 
4.8 
0.4 
6.4 
0.5 
8.0 
 
 
9.7 
DATA MANAGEMENT 
A data management plan (DMP) will be created to describe all functions, processes, and 
specifications for data collection, cleaning and validation. The electronic CRFs (eCRFs) 
will include programmable edits to obtain immediate feedback if data are missing, out 
of range, illogical or potentially erroneous. These rules may encompass simple checks 
such as range validation or presence/absence of data, or concurrent manual data review 
may be performed based on parameters dictated by the DMP. Ad hoc queries to the 
sites may be generated and followed up for resolution. A source data quality audit may 
be initiated to ensure that the data in the database is accurate.  
  
The database will be housed in a physically and logically secure computer system 
maintained in accordance with a written security policy. The system will meet the 
standards of the International Committee on Harmonization guideline E6R1 regarding 
electronic study data handling. Patient confidentiality will be strictly maintained. 
 
9.8 
DATA ANALYSIS 
9.8.1 
STUDY DESIGN  
In this non-interventional study, cross-sectional data at study baseline and longitudinal 
follow-up data over 6 months will be collected for non-valvular AF patients with a 
VKA therapy and subsequent initiation of Pradaxa®. 
 
Baseline data will be described using a cross-sectional approach. Data from the 
longitudinal follow-up will be summarized descriptively. Mean difference in PACT-Q2 
scores between assessment time points will be assessed. Due to the nature of this non-
interventional study, there is no (confirmatory) hypothesis testing foreseen in a strict 
statistical sense. Analyses are descriptive in nature and confidence intervals and p-
values from statistical models are used for exploratory purposes. No adjustments for 
multiple testing are made in the evaluation of statistical significance. Consequently, 
significant differences may be observed by chance alone and p-values should be 
interpreted as exploratory and with caution. 

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9.8.2 
PLANNED ANALYSES 
Analyses will be performed by Boehringer Ingelheim’s designees. The main analysis 
population will consist of all eligible patients (i.e. all patients fulfilling all inclusion 
criteria and no exclusion criteria). 
 
Summary statistics for continuous variables will include the N, mean, standard 
deviation, minimum, Q1 (lower quartile), median, Q2 (upper quartile), and maximum 
value; tabulations of categorical variables will present all possible categories and will 
display the number of observations per category as well as percentages. Estimates will 
be presented with 95% confidence intervals for the variables of interest. 
 
Additional details of the planned analysis will be provided in the statistical and 
epidemiological analysis plan (SEAP). 
9.8.2.1 
Main Analyses 
Patient demographics and disease characteristics at baseline as described in section 
8.3.2 will be summarized descriptively for all eligible patients in the study. This 
analysis may be repeated by additional relevant factors that will be specified in the 
SEAP. If deemed appropriate, continuous and categorical variables may be compared 
between groups using t-tests (or non-parametric tests) and chi-square tests, respectively. 
 
The primary outcome of the mean difference in PACT-Q2 scores between the last and 
baseline assessment will be analyzed using a paired t-test (or the non-parametric 
Wilcoxon test for non normal distributed data). The primary analyses will be based on 
the actual anticoagulation treatment the patients receive (i.e. “as treated” analysis). A 
patient is considered to have permanently discontinued initial anticoagulation treatment 
if other relevant anticoagulation treatment is initiated or otherwise dependent on the 
duration of treatment interruption (details will be provided in the SEAP). Patients who 
have permanently discontinued initial anticoagulation treatment at the time of an 
assessment will be excluded from all analyses where data from that assessment is 
included. 
  
9.8.2.2 
Further Analyses 
Mean differences in PACT-Q2 between other assessment time points will be analyzed 
using the same statistical procedure as described for the primary endpoint. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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9.8.2.3 
Safety Analyses 
Safety analyses will include all enrolled patients with an actual follow-up. Statistical 
analysis and reporting of AEs will be descriptive in nature, will be based on BI 
standards, and will focus on adverse drug reactions (i.e. AEs related to anticoagulation 
treatment). No hypothesis testing is planned. 
 
Occurrences of AEs will be analyzed relative to the number of patients treated as well 
as observed person-years (i.e. time at risk). Safety analysis will be based on the concept 
of treatment emergent AEs. Patients will be analyzed according to the anticoagulation 
treatment received at the time of the event. If no concurrent anticoagulation treatment is 
administered, then events occurring within a washout period of 6 days after 
discontinuation of anticoagulation treatment will be assigned to the last treatment given. 
This washout period will also be included as time at risk for derivation of total person-
years. AEs that deteriorate under treatment will also be considered as “treatment 
emergent”. AEs occurring prior to first intake of anticoagulation treatment prescribed at 
baseline, during periods without any anticoagulation treatment (excluding washout 
periods), or after the end of the 6 month follow-up (excluding washout periods) will not 
be considered treatment emergent events and will not be included in the summary 
tables. 
 
The following parameters will be included in the safety analyses: 
 
Adverse drug reactions  
 
Adverse drug reactions leading to discontinuation of anticoagulation treatment 
 
Serious adverse drug reactions 
 
Deaths 
 
SAEs 
9.8.2.4 
Schedule of Planned Analyses 
All planned analyses as specified in Section 9.8.2.1 to 9.8.2.3 will be performed once 
the data collection is completed, the data sets are cleaned, and the database is locked. 
One final report will be prepared at the completion of the study. 

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9.8.3 
HANDLING OF MISSING DATA 
Every reasonable attempt will be undertaken to ensure completeness of data collection. 
Imputation will be permitted, if deemed appropriate and on a case-by-case basis, 
depending on the extent and distribution of missing values, and will be described in the 
SEAP. 
 
The percentage of and reason for loss to follow-up will be summarized overall, and by 
other relevant factors if deemed appropriate. In addition, if the proportion of patients 
with loss to follow-up is substantial enough (e.g. ≥ 10%) to warrant further 
investigation, baseline characteristics will be described for patients who were lost to 
follow-up in comparison to patients who have completed follow-up. 
 
9.9 
QUALITY CONTROL 
The following processes will be implemented to ensure data completeness and data 
quality: 
 
Data Edit Checks: 
 
The electronic CRF (eCRF) will include programmable edit checks to obtain feedback 
if data is missing, out of range, illogical or potentially erroneous. 
 
These checks will be performed once data is entered into the eCRF.  
Thus the data entered in to the eCRF will be validated within the system and the 
physician will receive alerts for missing or inconsistent data. In case any changes of 
already entered data will be required, an audit trail will be available.  
 
Medical monitoring:  
A review of applicable entered eCRF data will be performed to verify patient eligibility 
to ensure that the analysed patient population corresponds to the protocol–described 
population. 
In addition, the CRO will also review eCRFs/completed patient related questionnaires 
for verification that no non reported safety event is present. 
 
Source data verification:  
No regular source data verification is planned in this non-interventional study. 
However, in case of issues (i.e. high amount of missing data, data discrepancies, 
protocol violations etc) detected at a site with the measures described above, a for-cause 
onsite visit can be planned to perform a sample check of source data.  
 
9.10 
LIMITATIONS OF THE RESEARCH METHODS 
 

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Consecutive enrolment will be employed to ensure that specific types of patients are not 
selected by site staff to participate.  
 
VKA has been the mainstay of SPAF for many years. It is widely available, affordable 
but does require regular INR monitoring. Pradaxa® is more expensive, may or may not 
be reimbursed but doesn’t require the continual INR monitoring. There are a number of 
different types of bias that could influence the data collection and analysis from the 
study such as selection bias or recall bias. 
 
The study is designed to collect new data. The entry criteria are non-restrictive which 
will permit the enrolment of a broad patient population. The choice of treatment is at 
the discretion of the investigator. Therefore the data collected in this study should 
reflect the real world treatment patterns and patient characteristics. 
 
Selection bias: 
Selection bias could occur at both the site level and the patient level. If sites where 
Pradaxa® is used frequently differ systematically with respect to patient or the routine 
procedures from sites that use Pradaxa® less frequently, the between site difference 
could lead to non-comparability between the patients. To minimize the site level 
selection bias, the goal is to have participating centres that have access to all available 
treatment options for SPAF that are approved for use in that country. 
 
Selection bias at the patient level could occur if sites preferentially enroll specific 
patients into the study. To minimize selection bias at the patient level, consecutive 
enrolment is performed. 
 
Loss to follow-up: 
All efforts will be made to minimize loss to follow-up in patients who are enrolled. 
Patients who are lost to follow-up will be characterized and compared to the remaining 
patients and the reason and time point of lost to follow-up will be evaluated. 
 
Recall bias: 
Recall bias refers to the phenomenon when the outcomes of treatment (either good or 
bad) may colour the patient’s recollection of events prior to or during the treatment. To 
minimize recall bias, patient reported outcomes will be assessed using validated scales 
within a limited period of time to minimize recall bias. 
 
Confounding: 
Confounding occurs when an observed association is due to three factors: the exposure, 
the outcome of interest and a third factor which is independently associated with both 
the outcome of interest and the exposure. Statistical techniques, such as adjustment for 
covariates may be used to correct for identified confounders. However unidentified 
confounders cannot be controlled for using statistical analysis.  
 
 

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9.11 
OTHER ASPECTS 
9.11.1 
 INFORMED CONSENT, DATA PROTECTION, STUDY RECORDS 
The study will be carried out in compliance with the protocol, the principles laid down 
in the Declaration of Helsinki, and relevant BI Standard Operating Procedures (SOPs). 
Standard medical care (prophylactic, diagnostic and therapeutic procedures) remains in 
the responsibility of the treating physician of the patient. 
 
The investigator should inform the sponsor immediately of any urgent safety measures 
taken to protect the study subjects against any immediate hazard, and also of any 
serious breaches of the protocol. 
 
The rights of the investigator and of the sponsor with regard to publication of the results 
of this study are described in the investigator contract. As a general rule, no study 
results should be published prior to finalization of the Study Report. 
 
 
 
9.11.1.1 
STUDY APPROVAL, PATIENT INFORMATION, AND INFORMED 
CONSENT 
This study will be initiated only after all required legal documentation has been 
reviewed and approved by the respective Independent Ethics Committee (IEC) and 
competent authority (CA) according to national and international regulations. The same 
applies for the implementation of changes introduced by amendments. 
 
Prior to patient participation in the study, written informed consent must be obtained 
from each patient (or the patient’s legally accepted representative) according to the 
regulatory and legal requirements of Spain. Each signature must be personally dated by 
each signatory and the informed consent and any additional patient-information form 
retained by the investigator as part of the study records. A signed copy of the informed 
consent and any additional patient information must be given to each patient or the 
patient’s legally accepted representative. 
 
The patient must be informed that his/her personal study-related data will be used by 
Boehringer Ingelheim in accordance with the local data protection law. The level of 
disclosure must also be explained to the patient. 
 
The patient must be informed that his / her medical records may be examined by 
authorized monitors (CML/CRA) or Clinical Quality Assurance auditors appointed by 
Boehringer Ingelheim, by appropriate IEC members, and by inspectors from regulatory 
authorities. 
9.11.1.2 
DATA QUALITY ASSURANCE 
A quality assurance audit/inspection of this study may be conducted by the sponsor or 
sponsor’s designees or by IECs or by regulatory authorities. The quality assurance 

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auditor will have access to all medical records, the investigator’s study-related files and 
correspondence, and the informed consent documentation of this study. 
9.11.1.3 
RECORDS 
Case Report Forms (CRFs) for individual patients will be provided by the sponsor via 
remote data capture. All of the clinical data and site/investigator characteristics will be 
captured via a web-based EDC system.  The site staff will enter and edit the data via a 
secure network, with secure access features (username, password and secure 
identification – an electronic password system).  A complete electronic audit trail will 
be maintained. The Investigator will approve the data using an electronic signature that 
is 21 CFR Part 11 compliant. 
 
Patients must not be identified on the eCRF by name. Appropriately coded 
identification (i.e. Patient numbers) must be used. The Investigator must make a 
separate confidential record of these details (Patient enrollment log) to permit the 
identification of all patients enrolled in the study in case follow-up is required.  Any 
supporting documentation must be redacted of any patient identifying information and 
the patient ID number must be clearly written on the documents. 
9.11.1.3.1 Source documents 
Source documents provide evidence for the existence of the patient and substantiate the 
integrity of the data collected. Source documents are filed at the investigator’s site. 
Data entered in the eCRFs that are transcribed from source documents must be 
consistent with the source documents or the discrepancies must be explained. The 
investigator may need to request previous medical records or transfer records, 
depending on the study; also current medical records must be available. 
 
For eCRFs all data must be derived from source documents. 
9.11.1.3.2 Direct access to source data and documents 
The investigator / institution will permit study-related monitoring, audits, IEC review 
and regulatory inspection, providing direct access to all related source data / documents. 
eCRFs and all source documents, including progress notes and copies of laboratory and 
medical test results must be available at all times for review by the sponsor’s clinical 
study monitor, auditor and inspection by health authorities (e.g. AEMPS). The Clinical 
Research Associate (CRA) and auditor may review all eCRFs, and written informed 
consents. The accuracy of the data will be verified by reviewing the documents 
described in Section 8.10.1.3.1. 
9.11.1.4 
STATEMENT OF CONFIDENTIALITY 
Individual patient medical information obtained as a result of this study is considered 
confidential and disclosure to third parties is prohibited with the exceptions noted 
below. Patient confidentiality will be ensured by using patient identification code 
numbers. 
 

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Treatment data may be given to the patient’s personal physician or to other appropriate 
medical personnel responsible for the patient’s welfare. Data generated as a result of the 
study need to be available for inspection on request by the participating physicians, the 
sponsor’s representatives, by the IEC and the regulatory authorities. 
9.11.1.5 
COMPLETION OF STUDY 
The EC/competent authority needs to be notified about the end of the study (last patient 
out), or early termination of the study.  

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10. 
PROTECTION OF HUMAN SUBJECTS 
Please refer to section 8.10.1 
 

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11. 
MANAGEMENT AND REPORTING OF ADVERSE 
EVENTS/ADVERSE REACTIONS 
 
11.1 
DEFINITIONS OF ADVERSE EVENTS 
 
Adverse event: 
An adverse event (AE) is defined as any untoward medical occurrence, including an 
exacerbation of a pre-existing condition, in a patient in a clinical investigation who 
received a pharmaceutical product. The event does not necessarily have to have a causal 
relationship with this treatment. 
 
Serious adverse event: 
A serious adverse event (SAE) is defined as any AE which results in death, is 
immediately life-threatening, results in persistent or significant disability / incapacity, 
requires or prolongs patient hospitalization, is a congenital anomaly / birth defect, or is 
to be deemed serious for any other reason if it is an important medical event when 
based upon appropriate medical judgment which may jeopardize the patient and may 
require medical or surgical intervention to prevent one of the other outcomes listed in 
the above definitions. 
 
Intensity of adverse event: 
The intensity of the AE should be judged based on the following: 
Mild: Awareness of sign(s) or symptom(s) which is/are easily tolerated 
Moderate: 
Enough discomfort to cause interference with usual activity 
Severe: 
Incapacitating or causing inability to work or to perform usual activities 
 
Causal relationship of adverse event: 
Medical judgment should be used to determine the relationship, considering all relevant 
factors, including pattern of reaction, temporal relationship, de-challenge or re-
challenge, confounding factors such as concomitant medication, concomitant diseases 
and relevant history. Assessment of causal relationship should be recorded in the case 
report forms.  
 
Yes: 
There is a reasonable causal relationship between the investigational product 
administered and the AE.  
No: 
There is no reasonable causal relationship between the investigational product 
administered and the AE.  
 
Worsening of the underlying disease or other pre-existing conditions. 
 
Worsening of the underlying disease or of other pre-existing conditions will be recorded 
as an 
(S)AE in the (e)CRF. 
 

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Changes in vital signs, ECG, physical examination, and laboratory test results. 
 
Changes in vital signs, ECG, physical examination and laboratory test results will be 
recorded as an (S)AE in the (e)CRF , if they are judged clinically relevant by the 
investigator. 
 
11.2 
ADVERSE EVENT AND SERIOUS ADVERSE EVENT REPORTING 
All adverse events, serious and non-serious, occurring during the course of the clinical 
trial (i.e., from signing the informed consent onwards through the observational phase) 
will be collected, documented and reported to the sponsor by the investigator on the 
appropriate eCRFs / SAE reporting forms. Reporting will be done according to the 
specific definitions and instructions detailed in the ‘Adverse Event Reporting’ section 
of the Investigator Site File.  
 
For each adverse event, the investigator will provide the onset date, end date, intensity, 
treatment required, outcome, seriousness, and action taken with the investigational 
drug. The investigator will determine the relationship of the investigational drug to all 
AEs as defined in Section 10.1  
 
The investigator also has the responsibility to report AEs occurring in 30 days after a 
patient completes the trial. Any AEs reported to the sponsor during this phase must be 
documented in the safety database. 
 
The investigator must report the following events via fax using the SAE form within the 
following timelines: 
 
Fatal AEs, life threatening ADRs (plus non-serious AEs that are part of a serious 
ICSR): day 0,  
 
Serious ADRs (plus  Non-serious AEs that are part of a serious ICSR): day 1 
and  
 
Non-serious ADRs /DEDP: day 7, aggregated or as single reports.  
 The Investigator must carefully assess whether AE constitutes an ADR.  The term AE 
includes Drug exposure during pregnancy (DEDP). The investigator would report an 
AE and would indicate whether administration of study medication was correct and if 
not indicate the appropriate, e.g. overdose, abuse, misuse, medication error, 
occupational exposure, lack of effect, unexpected benefit. 
 
The SAE form is to be forwarded to the defined unique entry point (contact details will 
be provided in the Investigator Site File). It also applies if new information to existing 
SAEs or protocol-specified significant events becomes available. 
 
All other Adverse Events must be reported on the (e)CRFs within 2 weeks to the 
Sponsor. CRFs have to be forwarded to the defined database site (contact details will be 
provided in the Investigator Site File). 
 
Pregnancy: 

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The investigator must report any drug exposure during pregnancy to the sponsor to the 
defined unique entry point for SAE forms (contact details will be provided in the 
Investigator Site File). The outcome of the pregnancy associated with the drug exposure 
during pregnancy must be followed up. In the absence of an (S) AE, only the Pregnancy 
Monitoring Form and not the SAE form is to be completed. The ISF will contain the 
Pregnancy Monitoring Form (Part A and Part B). 
 
11.3 
TIME WINDOWS 
To fulfil the regulatory requirements for expedited safety reporting, the sponsor 
evaluates whether a particular adverse event is "listed", i.e. is a known side effect of the 
drug or not. Therefore a unique reference document for the evaluation of listedness 
needs to be provided. For Pradaxa® this is EU SmPC for Pradaxa®; the current 
versions of these reference documents are available on the EMA homepage: 
http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h442.htm 

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12. 
PLANS FOR DISSEMINATING AND COMMUNICATING 
STUDY RESULTS 
Results of this non-interventional study will be disclosed on external websites 
according to BI SOP.  
In addition, a study specific publication plan will be developed to describe planned 
publications for overall study results. 

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13. 
REFERENCES 
13.1 
PUBLISHED REFERENCES 
P13-05668 
Monz BU, Connolly SJ, Korhonen M, Noack H, Pooley J Assessing the impact 
of dabigatran and warfarin on health-related quality of life: results from an RE-
LY sub-study. Int J Cardiol 168 (3), 2540 - 2547 (2013). 
 
R10-5332 
Lip GYH, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJGM Refining clinical 
risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial 
fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on 
Atrial Fibrillation. Chest 137 (2), 263 - 272 (2010). 
 
R10-6394 
Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, Vos CB de, Crijns HJGM, Lip GYH A 
novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding 
in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 138 (5), 1093 - 
1100 (2010). 
 
R15-1312 
Caterina R de, Brueggenjuergen B, Darius H, Heuzey JY le, Renda G, 
Schilling RJ, Schmitt J, Zamorano JL, Kirchhof P Quality of life and patient 
satisfaction data in atrial fibrillation patients stably treated with a VKA vs 
patients switched from a VKA to NOAC. The PREFER in AF registry.  
ESC 2014, 36th Cong of the European Society of Cardiology (ESC), 
Barcelona, 30 Aug - 3 Sep 2014 (Poster) 
 
R15-1314 
Prins MH, Guillemin I, Gilet H, Gabriel S, Essers B, Raskob G, Kahn SR 
Scoring and psychometric validation of the Perception of Anticoagulant 
Treatment Questionnaire (PACT-Q). 
Health Qual Life Outcomes 7, 30 (2009) 
 
R15-1316 
Prins MH, Marrel A, Carita P, Anerson D, Bousser MG, Crijns H, Consoli S, 
Arnould B Multinational development of a questionnaire assessing patient 
satisfaction with anticoagulant treatment: the 'Perception of Anticoagulant 
Treatment Questionnaire' (PACT-Q). Health Qual Life Outcomes 7, 9 (2009) 
 
R15-1350 
Oemar M, Janssen B EQ-5D-5L user guide: basic information on how to use 
the EQ-5D-5L instrument (version 2.0, October 2013). 
http://www.euroqol.org/fileadmin/user_upload/Documenten/PDF/Folders_Fly
ers/UserG uide_EQ-5D-5L_v2.0_October_2013.pdf (access date: 24 March 
2015) ;Rotterdam: EuroQol Group (2013) 
 
R15-1359 
Heidorn K, Haenschke J, Lindner T, Mittelmeier W, Skripitz R 
Health economic analysis of thromboprophylaxis with rivaroxaban and 
certoparin-sodium in patients after total hip or knee replacement. 
Int J Orthop 1 (1), 15 - 18 (2014) 

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13.2 
UNPUBLISHED REFERENCES 
None. 
 

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ANNEX 1. LIST OF STAND-ALONE DOCUMENTS 
 
 
 
 
 
 

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PACT-Q2 
(Perception AntiCoagulant Treatment Questionnaire) 
 
 
 
 
 
 
 
• 
The purpose of this questionnaire is to understand your expectations and to assess your 
satisfaction with your anticoagulant treatment (treatment that stops the blood from clotting). 
 
• 
Throughout the questionnaire, the term “taking” refers to how you take your anticoagulant 
treatment (either by pill or injection). 
 
• 
Please read each question carefully, answering as openly as you can and without help from 
anyone. There are no wrong answers. 
 
• 
All of the information you provide will be kept confidential. 
 
• 
This questionnaire will take about 10 minutes to complete. 
 
 
REVIEW COPY
Do not use without permission

 
PACT-Q © 2007 Sanofi-Aventis, France, All rights reserved 
Convenience 
 
 
Please answer the following questions to help us understand how convenient it is to take your 
treatment. 
 
Please check one box per line. 
 
 
 
B1 - 
How difficult is it to take your anticoagulant treatment (i.e., pills or injections, number of 
pills or injections, frequency of intake ...)? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Extremely 
 
 
B2 - 
How bothered are you by taking your anticoagulant treatment? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Extremely 
 
 
B3 - 
Some anticoagulant treatments may need dose adjustments; how difficult is this for you? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Extremely 
 
 
B4 - 
Certain medications CANNOT be taken with anticoagulant treatments; how difficult is 
this for you? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Extremely 
 
REVIEW COPY
Do not use without permission

 
PACT-Q © 2007 Sanofi-Aventis, France, All rights reserved 
 
B5 - 
It is recommended that certain foods be avoided while taking an anticoagulant treatment; 
how difficult is this for you? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Extremely 
 
 
B6 - 
How difficult is it for you to take your anticoagulant treatment when you are away from 
home? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Extremely 
 
 
B7 - 
How difficult is it for you to plan your time around your anticoagulant treatment (i.e., 
appointments with nurses, doctors or labs …)? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Extremely 
 
 
B8 - 
How bothered are you by the medical follow-up required with your anticoagulant 
treatment? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Extremely 
 
 
B9 - 
How difficult is it for you to take your anticoagulant treatment as directed on a regular 
basis? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Extremely 
 
REVIEW COPY
Do not use without permission

 
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B10 - Do you feel more dependent on others (i.e partner, family, nurse…) because of your 
anticoagulant treatment? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Extremely 
 
 
B11 - How worried are you about having to interrupt or stop your anticoagulant treatment? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Extremely 
 
 
REVIEW COPY
Do not use without permission

 
PACT-Q © 2007 Sanofi-Aventis, France, All rights reserved 
 
Burden of Disease and Treatment 
 
 
Please answer the following questions to help us understand how your disease and its treatment 
affect you. 
 
Please check one box per line. 
 
 
C1 - 
Because of potential side effects (i.e., minor bruises, bleeding…), do you limit your usual 
activities (i.e., work, leisure, social, or physical activities…)? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Extremely 
 
 
C2 - 
How much physical discomfort do you have due to bruises or pain? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
None 
A little 
Moderate 
A lot 
Extreme 
 
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Anticoagulant Treatment Satisfaction 
 
 
Please answer the following questions to help us understand how satisfied you are with your 
treatment. 
 
Please check one box per line. 
 
 
D1 - 
How reassured do you feel by your anticoagulant treatment? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Somewhat 
Very 
Completely 
 
 
D2 - 
Do you feel that your anticoagulant treatment has decreased your symptoms (i.e., leg pain 
or swelling, palpitations, shortness of breath, or chest pain…)? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Not at all 
A little 
Moderately 
A lot 
Completely 
 
 
D3 - 
How did your experience with side effects such as minor bruises or bleeding (i.e., while 
shaving, cooking, after small cuts…) compare to what you expected?  
 
1 
2 
3 
4 
5 
It is much 
worse than 
what I 
expected 
It is worse 
than what I 
expected 
It is exactly 
what I 
expected 
It is better 
than what I 
expected 
It is much 
better than 
what I 
expected 
REVIEW COPY
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D4 - 
Regarding the follow-up of your disease and anticoagulant treatment, how satisfied are 
you with your level of independence? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Extremely 
dissatisfied 
Dissatisfied 
Neither 
satisfied nor 
dissatisfied 
Satisfied 
Extremely 
satisfied 
 
 
D5 - 
How satisfied are you with the methods (i.e., appointments with nurses, doctors, labs…) 
used to ensure the follow-up of your disease and anticoagulant treatment? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Extremely 
dissatisfied 
Dissatisfied 
Neither 
satisfied nor 
dissatisfied 
Satisfied 
Extremely 
satisfied 
 
 
D6 - 
How satisfied are you with the form of your anticoagulant treatment (oral pill / injection)? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Extremely 
dissatisfied 
Dissatisfied 
Neither 
satisfied nor 
dissatisfied 
Satisfied 
Extremely 
satisfied 
 
 
D7 - 
Overall, how satisfied are you with your anticoagulant treatment? 
 
1 
2 
3 
4 
5 
Extremely 
dissatisfied 
Dissatisfied 
Neither 
satisfied nor 
dissatisfied 
Satisfied 
Extremely 
satisfied 
 
 
 
Please make sure you answered all questions. 
 
Thank you for your time. 
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ANNEX 2. ENCEPP CHECKLIST FOR STUDY PROTOCOLS 
Not applicable for Non interventional studies. 

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ANNEX 3. ADDITIONAL INFORMATION 
 
Criteria and general recommendations for the novel oral anticoagulant use for the 
stroke and systemic embolism prevention in patients with non-valvular atrial 
fibrillation 

 
INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO 
UT/V4/23122013 
 
Criterios y recomendaciones 
generales para el uso de nuevos 
anticoagulantes orales (NACO) en 
la prevención del ictus y la embolia 
sistémica en pacientes con 
fibrilación auricular no valvular 
 
Fecha de publicación 23 de diciembre de 2013 
 
La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca crónica más 
frecuente y se calcula que afecta a un 1-2% de la población [1,2]. Su 
prevalencia se incrementa con la edad, de modo que se estima que la 
padece un 8,5% de la población española mayor de 60 años [3].  
La FA confiere a los pacientes que la padecen un riesgo de ictus 
y embolia sistémica superior en 5 veces al de la población general. 
Se estima que 1 de cada 5 ictus isquémicos están asociados a la 
presencia de FA. El tratamiento de la FA comprende dos estrategias 
complementarias. La primera de ellas tiene como objeto recuperar y 
mantener el ritmo sinusal (control del ritmo) mediante cardioversión 
eléctrica o farmacológica, que a menudo es seguida de tratamiento 
antiarrítmico de mantenimiento (FA paroxística recurrente o FA 
persistente). En segundo lugar, en fases más evolucionadas o 
situaciones donde el control del ritmo no es una opción posible o se 
ha desestimado (FA permanente o crónica), la terapéutica se dirige 
al control de la frecuencia cardiaca, minimizando así la repercusión 
clínica de la FA. En paralelo, dado que la complicación más 
importante de la FA por su frecuencia e impacto en la mortalidad 
prematura y en la discapacidad es el ictus, el tratamiento 
antitrombótico debe acompañar a ambas estrategias.  En presencia 
de riesgo embólico (ej.: CHADS2 ≥ 2 puntos) la anticoagulación 
oral está plenamente indicada, salvo contraindicación formal. 
Los antagonistas de la vitamina K (AVK) [acenocumarol 
(Sintrom®) y warfarina (Aldocumar®)] han sido durante décadas la 
única opción disponible para la terapia anticoagulante oral (TAO) en 
la prevención de las complicaciones tromboembólicas de la FA. 
Tradicionalmente, en pacientes con alguna contraindicación o riesgo 
especial asociado al uso de los AVK, la alternativa ha sido el 
tratamiento con antiagregantes plaquetarios [1]. El uso de AVK 
requiere monitorización del tiempo de protrombina (TP), 
habitualmente expresado como cociente internacional normalizado 
(INR). Este y otros factores, tales como el riesgo potencial elevado 
(a veces sobre-percibido) de interacciones y hemorragias graves, 
han llevado tradicionalmente a la infrautilización de los AVK en 
pacientes con FA, si bien  el número de pacientes tratados ha ido 
creciendo considerablemente con el tiempo. 
En los últimos años se han desarrollado nuevos medicamentos 
anticoagulantes, tales como el inhibidor directo de la trombina 
dabigatrán etexilato (Pradaxa®) [4,5], y los inhibidores directos del 
factor X activado rivaroxabán (Xarelto®) [6,7] y apixabán 
(Eliquis®) [8,9], que han demostrado un beneficio-riesgo favorable 
en diversas condiciones clínicas en las que está indicada la 
anticoagulación. La utilización de los nuevos anticoagulantes orales 
(NACO) se asocia con beneficios e inconvenientes respecto del uso 
de AVK que han sido ya materia de amplia discusión en las  
evaluaciones de las agencias reguladoras. Dicha evaluación se  
confirmará además en los próximos años, con la publicación de 
resultados de nuevos ensayos clínicos para nuevas condiciones de 
uso y la experiencia adquirida poscomercialización. Todo ello 
contribuirá a delimitar de forma más sólida el posicionamiento de 
estos nuevos medicamentos en la terapéutica. 
En el momento actual, surge la necesidad de establecer unas 
recomendaciones de uso para los NACO, identificando aquellos 
pacientes en los que las ventajas de estos nuevos tratamientos sean 
mayores y asegurando que el incremento del número de pacientes 
tratados se produce de una forma prudente y acompasada con el 
conocimiento científico sobre estos medicamentos. Asimismo, debe 
tenerse en cuenta el impacto presupuestario de la sustitución de los 
AVK por los NACO, que aconseja disponer de un análisis que 
identifique los grupos de pacientes prioritarios para estos nuevos 
tratamientos y permita así establecer una estrategia racional para su 
uso en el Sistema Nacional de Salud (SNS) en las indicaciones 
autorizadas.  
Algunas Comunidades Autónomas han realizado ya algún 
ejercicio de esta índole para dabigatrán [10-19] y se impone ahora 
un esfuerzo más global que aglutine los trabajos ya realizados e 
incluya los tres nuevos anticoagulantes, estableciendo criterios de 
utilización comunes para todo el SNS, teniendo en cuenta que los 
AVK siguen siendo la piedra angular en el manejo de estos 
pacientes. 
Las 
recomendaciones 
del 
presente 
informe 
de 
posicionamiento terapéutico están basadas en la evidencia 
disponible. En aquellas situaciones clínicas que involucran pacientes 
complejos para los que no se dispone ni se prevé  se disponga de 
evidencia sobre el riesgo-beneficio de los NACO obtenida de 
estudios 
prospectivos 
aleatorizados 
(sección 
4.2.1.) 
las 
recomendaciones están basadas en la evidencia indirecta disponible 
y en el consenso del grupo multidisciplinar. 
 
1. EVIDENCIA DE EFICACIA Y SEGURIDAD DE 
LA ANTICOAGULACIÓN ORAL EN LA 
PREVENCION DEL ICTUS Y EMBOLIA 
SISTÉMICA EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN 
AURICULAR Y FACTORES DE RIESGO 
TROMBOEMBÓLICO ADICIONALES 
En pacientes con FA auricular no valvular, los AVK reducen el 
riesgo de ictus en un 64% en comparación con placebo [20] y, 
asociados a un seguimiento adecuado, presentan una relación 
beneficio/riesgo favorable, considerándose coste-efectivos [21]. Los 
NACO fueron inicialmente aprobados por las agencias reguladoras 
europeas para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en 
pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o 
rodilla. 
Con 
posterioridad, 
estos 
medicamentos 
han 
sido 
desarrollados 
para 
la 
prevención 
de 
complicaciones 
tromboembólicas en pacientes con FA y en otras indicaciones (ej.: 
tratamiento del TEV y síndrome coronario agudo).  
Tanto dabigatrán como rivaroxabán y apixabán han sido 
autorizados en la indicación de prevención del ictus y embolia 
sistémica 
en 
pacientes 
con 
FA 
no 
valvular 
(Tabla 
1).
Página 1 de 11 
DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS 
DE USO HUMANO 
smhaem@aemps.es 

 
 
Pradaxa (dabigatrán) 
Xarelto (rivaroxabán) 
Eliquis (apixabán) 
Indicación 
Prevención del ictus y de la embolia sistémica 
en pacientes adultos con fibrilación auricular 
no valvular, con uno o más factores de riesgo 
tales como: 
- Ictus, ataque isquémico transitorio previos  
- Insuficiencia cardíaca ≥ Clase 2 escala New 
York Heart Association (NYHA); 
- Edad ≥ 75 años; 
- diabetes mellitus, hipertensión. 
 
Prevención del ictus y de la embolia sistémica 
en pacientes adultos con fibrilación auricular no 
valvular, con uno o más factores de riesgo, 
como por ejemplo, insuficiencia cardiaca 
congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 años, 
diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico 
transitorio previos. 
Prevención del ictus y de la embolia 
sistémica 
en 
pacientes 
adultos 
con 
fibrilación auricular no valvular, con uno 
o más factores de riesgo, como por 
ejemplo, 
ictus 
o 
ataque 
isquémico 
transitorio previos,  edad ≥ 75 años 
hipertensión, 
diabetes 
mellitus, 
insuficiencia cardiaca congestiva. 
Posología habitual 
150 mg BID 
20 mg OD 
5 mg BID 
Ajuste de dosis 
110 mg BID en: 
- Edad ≥ 80 años. 
- Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49 
ml/min) y/o edad 75-79 años cuando el riesgo 
hemorrágico es alto (ej: peso < 50 kg, AAS, 
AINE, clopidogrel, etc.) 
- Tratamiento con verapamil. 
15 mg OD en: 
- Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49 
ml/min). 
- Insuficiencia 
renal 
grave 
(ACr: 
15-29 
ml/min). 
2,5 mg BID en: 
Pacientes con al menos 2 de los 3 siguientes 
criterios: 
- Edad ≥ 80 años. 
- Peso corporal ≤ 60 kg. 
- Creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 
micromol/l) 
Pacientes con insuficiencia renal grave 
(ACr: 15-29 ml/min) 
Contraindicaciones 
- Alergia al principio activo o excipientes 
(colorante amarillo anaranjado E-110). 
- Insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min). 
- Hemorragia 
activa 
clínicamente 
significativa. 
- Lesión o enfermedad con riesgo significativo 
de hemorragia mayor.* 
- Tratamiento concomitante con cualquier otro 
fármaco anticoagulante como la heparina no 
fraccionada (HNF), heparina de bajo peso 
molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), 
fármacos 
similares 
a 
la 
heparina 
(fondaparinux, etc.) anticoagulantes orales 
(ej.: warfarina rivaroxabán, apixabán,), 
excepto bajo circunstancias de cambio de 
terapia desde/hacia dabigatrán, o cuando la 
HNF se da a dosis necesarias para mantener 
la permeabilidad de un catéter arterial o 
venoso central. 
- Insuficiencia o enfermedad hepática que 
pueda afectar a la supervivencia. 
- Administración 
concomitante 
con 
ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, 
itraconazol, tacrolimus y dronedarona. 
- Pacientes con prótesis valvulares cardiacas 
- Alergia al principio activo o excipientes 
(lactosa monohidrato). 
- Hemorragia activa clínicamente significativa. 
- Lesión o enfermedad con riesgo significativo 
de hemorragia mayor.* 
- Tratamiento concomitante con cualquier otro 
fármaco anticoagulante como la heparina no 
fraccionada (HNF), heparina de bajo peso 
molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), 
fármacos 
similares 
a 
la 
heparina 
(fondaparinux, etc.) anticoagulantes orales 
((ej.: 
warfarina, 
apixabán, 
dabigatrán), 
excepto bajo circunstancias de cambio de 
terapia desde/hacia rivaroxabán, o cuando la 
HNF se da a dosis necesarias para mantener 
la permeabilidad de un catéter arterial o 
venoso central. 
- Hepatopatía asociada a coagulopatía y con 
riesgo clínicamente relevante de hemorragia, 
incluidos los pacientes cirróticos con Child 
Pugh B y C. 
- Embarazo y lactancia. 
 
- Alergia al principio activo o excipientes 
(lactosa monohidrato). 
- Hemorragia 
activa 
clínicamente 
significativa. 
- Lesión 
o 
enfermedad 
con 
riesgo 
significativo de hemorragia mayor.* 
- Hepatopatía asociada a coagulopatía y 
con riesgo clínicamente relevante de 
hemorragia,  
- Tratamiento concomitante con cualquier 
otro fármaco anticoagulante como la 
heparina 
no 
fraccionada 
(HNF), 
heparina 
de 
bajo 
peso 
molecular 
(enoxaparina, 
dalteparina, 
etc.), 
fármacos similares a la heparina 
(fondaparinux, 
etc.) 
anticoagulantes 
orales ((ej.: warfarina, rivaroxabán, 
dabigatrán), 
excepto 
bajo 
circunstancias de cambio de terapia 
desde/hacia apixabán, o cuando la HNF 
se da a dosis necesarias para mantener 
la permeabilidad de un catéter arterial o 
venoso central. 
Precauciones especiales 
Evaluar función renal:  
- antes de iniciar tratamiento: a fin de excluir 
pacientes con insuficiencia renal grave (es 
decir, ACr < 30 ml/min). 
- durante el tratamiento: como mínimo una vez 
al año o más frecuentemente si hay sospecha 
de 
deterioro 
renal 
(ej.: 
hipovolemia, 
deshidratación, medicaciones nefrotóxicas). 
- Estrecha 
monitorización 
clínica 
en 
situaciones de alto riesgo de sangrado. 
- No recomendado en ACr < 15 ml/min ni en 
insuficiencia hepática severa. 
- No recomendado en ACr < 15 ml/min ni 
en insuficiencia hepática severa. 
- Pruebas de función hepática antes de 
iniciar 
el 
tratamiento. 
Uso 
con 
precaución en pacientes con ALT/AST > 
2xLSN o bilirrubina total > 1,5xLSN  
Tabla 1. Condiciones de autorización en la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. ACr = aclaramiento de creatinina; BID = 
dos veces al día (cada 12 horas); OD = una vez al día; *Lesiones o enfermedades con riesgo significativo de hemorragia mayor: úlcera gastrointestinal actual o reciente, presencia 
de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, lesión espinal o cerebral reciente, cirugía espinal u ocular, hemorragia intracraneal reciente, varices esofágicas conocidas o 
sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anormalidades vasculares intraespinales o intracerebrales importantes. 
NOTA: la ficha técnica de los medicamentos puede haber variado desde la publicación de este documento. La ficha técnica actualizada que contiene los últimos cambios 
incorporados se encuentra disponible en la página web de la AEMPS. 
 
Dabigatrán 
(Pradaxa®). 
La 
conclusión 
sobre 
el 
beneficio/riesgo favorable de dabigatrán en la prevención del 
ictus y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular y al 
menos un factor de riesgo adicional de complicaciones 
tromboembólicas [4,5] deriva principalmente del estudio pivotal 
RE-LY [22], un ensayo multicéntrico, aleatorizado, abierto, 
comparativo frente a dosis ajustadas de warfarina para un INR 
ajustado entre 2-3 (ANEXO I). 
Página 2 de 11 

 
Rivaroxabán 
(Xarelto®). 
La 
conclusión 
sobre 
el 
beneficio/riesgo favorable de rivaroxabán en la prevención del 
ictus y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular y al 
menos un factor de riesgo adicional de complicaciones 
tromboembólicas [6,7] deriva principalmente del estudio pivotal 
ROCKET-AF [23], un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble-
ciego, comparativo frente a dosis ajustadas de warfarina para un 
INR ajustado entre 2-3 (ANEXO I). 
Apixabán 
(Eliquis®). 
La 
conclusión 
sobre 
el 
beneficio/riesgo favorable de apixabán para la prevención del 
ictus y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular y al 
menos un factor de riesgo adicional de complicaciones 
tromboembólicas [8,9] deriva principalmente del estudio pivotal 
ARISTOTLE) [24], multicéntico, aleatorizado, doble-ciego, 
comparativo frente a warfarina para un INR ajustado entre 2-3 
(ANEXO I). También se evaluaron los datos de un estudio doble-
ciego, comparativo con ácido acetilsalicílico (AAS) (estudio 
AVERROES) [25] en la prevención del ictus y embolia sistémica 
en pacientes con FA cuyos resultados no modificaron la 
indicación de apixabán pero se encuentran disponibles en el 
apartado 5.1 de la Ficha Técnica. 
No existen estudios que comparen directamente los nuevos 
anticoagulantes 
entre 
sí 
y 
existen 
notables 
diferencias 
metodológicas entre los estudios que los comparan con AVK 
(grado de enmascaramiento, edad y riesgo basal de la población, 
calidad del control del INR entre otras). Tanto dabigatrán como 
rivaroxabán y apixabán presentan un perfil beneficio/riesgo 
favorable para la prevención del ictus y la embolia sistémica en 
pacientes con FA no valvular y al menos un factor de riesgo 
adicional de complicaciones tromboembólicas. Todos ellos son 
alternativas terapéuticas válidas en esta indicación. 
 
2. EVALUACIÓN DEL RIESGO 
TROMBOEMBÓLICO Y HEMORRÁGICO 
La decisión de iniciar o no tratamiento antitrombótico se debe 
tomar de forma individualizada a partir de la  evaluación del 
riesgo trombótico y hemorrágico en cada paciente. 
2.1. Evaluación de riesgo tromboembólico 
La escala CHADS2 [26] es la escala de evaluación de riesgo 
tromboembólico que dispone de mayor experiencia de uso en la 
práctica y la más utilizada en la literatura científica (Tabla 2). 
Existe consenso en las guías internacionales sobre la preferencia 
de anticoagular, salvo contraindicación, a aquellos pacientes con 
una puntuación CHADS2 ≥ 2 [1,2,27,28], mientras que en 
pacientes con una puntuación CHADS2 < 2, la decisión 
terapéutica debe individualizarse. Más recientemente se ha 
propuesto la escala CHA2DS2-VASc [29] que contempla criterios 
adicionales para discriminar mejor el riesgo embólico de los 
pacientes con puntuación CHADS2 < 2. Esta nueva escala ha sido 
adoptada en las recomendaciones de la Sociedad Europea de 
Cardiología (ESC) [1], pero no así en recomendaciones análogas 
de otros países como Estados Unidos [2,27] o Canadá [27]. No 
existen en la actualidad datos concluyentes de estudios 
aleatorizados que permitan concluir que la anticoagulación 
presente 
una 
relación 
beneficio/riesgo 
superior 
a 
la 
antiagregación con AAS o con AAS y clopidogrel en pacientes 
con CHADS2 < 2. 
2.2. Evaluación de riesgo hemorrágico 
El riesgo de hemorragia se debe valorar en todos los 
pacientes candidatos a la TAO. La guía europea de FA [1] 
propone la utilización de la escala HAS-BLED (Tabla 2) [30]. 
Una puntuación de 3 o más indica un alto riesgo de sangrado.  
 
CHADS2* 
Descripción 
Puntos 
C (“Congestive heart 
failure”)  
historia reciente de insuficiencia cardiaca 
congestiva 
1 
H (“Hypertension”) 
historia de hipertensión arterial 
1 
A (“Age”) 
edad > 75 años 
1 
D (“Diabetes”) 
historia de diabetes mellitus 
1 
S2 (“Stroke”) 
historia de ictus/AIT, puntuación doble 
2 
Puntuación máxima 
 
6 
 
HAS-BLED† 
Descripción 
Puntos 
H (“Hypertension”) 
Hipertensión no controlada con presión 
arterial sistólica ≥ 160 mmHg  
1 
A (“Abnormal kidney 
and/or liver function”) 
Insuficiencia renal [Diálisis crónica, 
transplante renal o creatinina sérica ≥ 
200 μmol/L (≥ 2,3 mg/dl)] o insuficiencia 
hepática (cirrosis o datos bioquímicos 
indicativos de deterioro hepático, BRB > 
2 veces el limite superior normal, 
AST/ALT > 3 veces el límite superior 
normal, etc.). 
1 ó 2 
S (“Stroke”) 
Historia previa de ictus 
1 
B (“Bleeding”) 
Historia de sangrado, anemia o 
predisposición al sangrado (ej.: diátesis 
hemorrágica) 
1 
L (“Labile INR”) 
INR inestable/alto o pobre (menos del 
60% del tiempo dentro de rango 
terapéutico) 
1 
E (“Elderly”) 
Edad ≥ 65 años 
1 
D (“Drugs and/or 
alcohol”) 
Medicamentos que afecten la hemostasia 
(ej.: AAS, clopidogrel) y/o ingesta de ≥ 8 
bebidas alcohólicas a la semana 
1 ó 2 
Puntuación máxima 
 
9 
Tabla 2. Evaluación del riesgo tromboembólico y hemorrágico. *Gage et al, 
2001.  †Adaptado  de  Pisters  et  al,  2010.  AAS  =  ácido  acetilsalicílico;  AST/ALT  = 
aspartato‐transferasa/alanino‐transferasa;  AIT  =  accidente  isquémico  transitorio; 
BRB = bilirrubina. 
 
La utilización de dicha escala tiene diversas limitaciones. Por 
una parte, es difícil diferenciar el riesgo embólico del 
hemorrágico, ya que varios de los factores de riesgo hemorrágico 
lo son también de riesgo embólico. Por otra parte, de la 
evaluación del riesgo hemorrágico por la escala HAS-BLED no 
se derivan recomendaciones terapéuticas más allá de realizar un 
seguimiento más estrecho en pacientes con alto riesgo 
hemorrágico. 
3. INDICACIÓN DE TRATAMIENTO 
ANTICOAGULANTE EN PACIENTES CON 
FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR 
Aún aceptando que la decisión de iniciar tratamiento 
anticoagulante 
debe 
individualizarse 
[1,2,27,28], 
puede 
establecerse como regla general que se recomienda la TAO 
(tradicionalmente con AVK hasta alcanzar un INR estable en un 
rango de 2-3) en pacientes con una puntuación CHADS2 ≥ 2. 
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4. ELECCIÓN DEL ANTICOAGULANTE EN 
PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR 
NO VALVULAR QUE REQUIEREN 
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL 
Se define la FA no valvular como aquella que no se asocia a 
estenosis mitral u otra valvulopatía significativa que requiera 
tratamiento específico programado o ya efectuado (prótesis, 
valvuloplastia). Considerando los datos de eficacia y seguridad 
evaluados por las autoridades reguladoras europeas sobre los 
NACO, las potenciales ventajas e inconvenientes asociados a su 
uso respecto al de los AVK, la experiencia de uso con cada una 
de las alternativas terapéuticas, y en los que la anticoagulación se 
considere indicada (sección 3), se establecen las siguientes 
recomendaciones para la elección del tipo de anticoagulante:  
4.1. Situaciones en las que los AVK continúan siendo la 
opción terapéutica recomendada en el marco del SNS 
• 
Pacientes ya en tratamiento con AVK y buen control de 
INR. En estos pacientes no se recomienda cambiar a los 
nuevos anticoagulantes, salvo que exista alguna razón 
adicional que lo justifique (sección 4.2); 
• 
Nuevos pacientes con fibrilación auricular no valvular en 
los que esté indicada la anticoagulación. En estos 
pacientes se recomienda iniciar tratamiento con AVK, salvo 
que exista algún criterio que justifique iniciar el tratamiento 
con nuevos anticoagulantes (sección 4.2). 
• 
Fibrilación auricular con afectación valvular, definida 
como estenosis mitral u otra valvulopatía significativa que 
requiera tratamiento específico programado o ya efectuado 
(prótesis, valvuloplastia). Los AVK son de elección. 
Dabigatrán se encuentra contraindicado en pacientes con 
prótesis valvulares cardíacas [31]. 
4.2. Situaciones en pacientes con fibrilación auricular no 
valvular en las que los NACO pueden  considerarse una 
opción terapéutica en el marco del SNS (excluyendo las 
contraindicaciones generales para la TAO; ver sección 4.3); 
4.2.1. Situaciones clínicas: 
• 
Pacientes 
con 
hipersensibilidad 
conocida 
o 
con 
contraindicación específica al uso acenocumarol o 
warfarina; 
• 
Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal 
(HIC) (excepto durante la fase aguda) en los que se valore 
que los beneficios de la anticoagulación superan el riesgo 
hemorrágico; 
• 
Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios 
clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de HIC, definido 
como la combinación de HAS-BLED ≥ 3 y al menos uno de 
los siguientes: leucoaraiosis grado III-IV [32] y/o  
microsangrados corticales múltiples [33]. Los NACO 
podrían representar un beneficio en comparación con AVK 
en estos pacientes debido a su menor potencial para inducir 
HIC [22,23; ANEXO I]; 
• 
Pacientes en tratamiento con AVK que sufren episodios 
tromboembólicos arteriales graves a pesar de un buen 
control de INR. Entre otras opciones terapéuticas, los 
NACO podrían representar una alternativa en estos 
pacientes; 
4.2.2. Situaciones relacionadas con el control de INR: 
• 
Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los 
que no es posible mantener un control de INR dentro de 
rango (2-3) a pesar de un buen cumplimiento 
terapéutico. Se considerará que el control de INR es 
inadecuado cuando el porcentaje de tiempo en rango 
terapéutico (TRT) sea inferior al 65% [34], calculado por el 
método de Rosendaal [35]. En los casos en los que este 
método no esté disponible, se considerará que el control de 
INR es inadecuado cuando el porcentaje de valores de INR 
dentro de rango terapéutico sea inferior al 60%. En 
cualquiera de los supuestos, el periodo de valoración es de al 
menos los últimos 6 meses, excluyendo los INR del primer 
mes (en caso de ajuste inicial de dosis) o periodos de cambio 
debidos a intervenciones quirúrgicas o dentales u otros 
procedimientos 
invasivos, 
etc. 
que 
conlleven 
la 
modificación de la pauta de AVK. 
• 
Imposibilidad de acceso al control de INR convencional. 
 
4.3. Situaciones generales en las que la TAO (ya sea con AVK 
o NACO) está contraindicada o ésta es inconveniente 
Algunas de estas circunstancias pueden no corresponder a 
contraindicaciones absolutas, debiéndose valorar cuidadosamente 
e individualmente los beneficios y los riesgos de iniciar o 
suspender la terapia antitrombótica y las posibles alternativas 
terapéuticas para anticoagulación (p.ej.: utilización de heparinas 
para anticoagulación durante el embarazo, al menos durante el 
primer trimestre, ya que los AVK están contraindicados): 
• 
Pacientes que no colaboren y no estén bajo supervisión. Por 
ejemplo: pacientes con deterioro cognitivo significativo, 
alcohólicos o con trastornos psiquiátricos, no supervisados. 
• 
Embarazo. 
• 
Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas 
tras el episodio), incluyendo hemorragia gastrointestinal, 
intracraneal, 
urogenital 
o 
del 
sistema 
respiratorio, 
pericarditis aguda, derrames pericárdicos y endocarditis 
infecciosa. 
• 
Intervenciones quirúrgicas recientes o previstas en el 
sistema nervioso central. 
• 
Hipertensión grave y/o no controlada. 
• 
Enfermedades hepáticas o renales graves (por el riesgo de 
sangrado). 
• 
Alteración de la hemostasia (coagulación, fibrinolisis, 
función plaquetaria) hereditaria o adquirida con riesgo 
clínicamente relevante de hemorragia: hepatopatía asociada 
a coagulopatía; diátesis hemorrágica o discrasia sanguínea 
hemorrágica; trombocitopenias con recuentos plaquetarios 
inferiores a 50.000/mm3; aumento de la actividad 
fibrinolítica (p.ej. tras operaciones de pulmón, próstata, 
útero, etc.); tratamiento concomitante con fibrinolíticos. 
Las contraindicaciones de los NACO han sido recientemente 
actualizadas para incluir una definición homogénea de lesión o 
enfermedad con riesgo significativo de hemorragia mayor, así 
Página 4 de 11 
 

 
como inclusión de los tratamientos concomitantes con otros 
antitrombóticos que se consideran contraindicados (Tabla 1). 
 
5. PRECAUCIONES EN EL INICIO Y 
SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO 
ANTICOAGULANTE EN PACIENTES CON 
FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR 
5.1 Inicio del tratamiento 
Antes de iniciar el tratamiento se deberán valorar el riesgo 
tromboembólico y hemorrágico en cada paciente, estableciendo 
la alternativa terapéutica más adecuada en cada caso. Asimismo, 
es muy importante evaluar el grado esperable de cumplimiento 
terapéutico, dado que la falta de cumplimiento podría 
comprometer la eficacia del tratamiento antitrombótico. Es 
improbable que un paciente no cumplidor con otras medicaciones 
lo sea con los NACO.  
La decisión de iniciar tratamiento con los NACO debe 
tomarse tras informar al paciente sobre los riesgos y beneficios 
del nuevo anticoagulante en comparación con los AVK. Para los 
pacientes en tratamiento con AVK, se deben considerar los 
riesgos y beneficios potenciales de cambiar al nuevo 
anticoagulante teniendo en cuenta su nivel de control de INR. 
A la hora de iniciar tratamiento con dabigatrán se deben 
seguir las recomendaciones recientes de la AEMPS con respecto 
a la evaluación de la función renal [36]: 
• 
Antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse la función 
renal en todos los enfermos y no debe utilizarse en pacientes 
con insuficiencia renal grave. 
• 
Durante el tratamiento, debe evaluarse la función renal al 
menos una vez al año y más frecuentemente en 
determinadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la 
función renal podría disminuir o deteriorarse. 
Como medida general, se recomienda el mismo grado de 
monitorización de la función renal en el caso de rivaroxabán y 
apixabán, ya que se requiere ajuste de dosis y/o precaución 
especial en presencia de insuficiencia renal moderada-grave 
(Tabla 1). Igualmente, es necesario realizar pruebas de función 
hepática antes de iniciar el tratamiento con apixabán.  
5.2. Seguimiento de los pacientes 
En todos los supuestos en los que la TAO esté indicada, se 
recomienda un seguimiento clínico continuado de los pacientes, 
evaluando el cumplimiento terapéutico, así como las situaciones 
clínicas en las que sea necesario interrumpir o ajustar el 
tratamiento anticoagulante (ej.: aparición de sangrados y/o otros 
efectos adversos, intervenciones quirúrgicas, ajustes de dosis por 
variación en la función renal, interacciones farmacológicas u otra 
causa, cambio del tipo de anticoagulante, etc.) (ANEXO II) [37].  
Este seguimiento debe efectuarse con frecuencia. La no 
necesidad 
de 
monitorización 
rutinaria 
de 
la 
actividad 
anticoagulante para los NACO no es justificación para relajar el 
seguimiento clínico. De hecho, dada su menor duración de la 
acción, las complicaciones tromboembólicas relacionadas con el 
mal cumplimiento terapéutico podrían ser más frecuentes y 
tempranas que con los AVK. Se recomienda que dicho 
seguimiento se efectúe por personal entrenado en el manejo del 
tratamiento anticoagulante. Se recomienda que los centros 
dispongan de protocolos de actuación para el manejo de las 
complicaciones hemorrágicas, preparaciones para cirugía y 
exploraciones invasivas en pacientes tratados con los NACO, 
teniendo en cuenta que no se dispone aún de antídotos 
específicos para estos nuevos fármacos. Dichos protocolos deben 
tener en cuenta la información recogida en las fichas técnicas 
autorizadas de los diferentes medicamentos [4,6,8], así como las 
guías de práctica clínica disponibles  (ANEXO II) [37]. 
Según las recomendaciones de la ficha técnica las cápsulas de 
dabigatrán no deben ser almacenadas fuera del envase original, 
con el objetivo de preservarlas de la humedad, ya que esto puede 
afectar a la actividad del fármaco. Por lo que, en caso de ser 
necesario introducirlas en pastilleros, deberá de hacerse con el 
propio blister recortado.  
 
6. CRITERIOS PARA EL USO DE LOS NUEVOS 
ANTICOAGULANTES 
Con el objetivo de orientar la selección de pacientes que 
serían candidatos a tratamiento, la tabla 3 muestra, en formato de 
listado, los criterios que debe cumplir un paciente para ser tratado 
con uno de los NACO, así como su referencia en las secciones 
anteriores. Para iniciar tratamiento con uno de los NACO, el 
paciente debe cumplir TODOS los criterios siguientes:  
 
1 
Presencia de fibrilación auricular NO valvular con indicación de 
tratamiento anticoagulante (ver sección 3) 
2 
Ausencia de contraindicaciones generales para anticoagulación (ver 
sección 4.3) 
3 
Presencia de al menos una de las situaciones clínicas que se detallan en las 
secciones 4.2.1 o 4.2.2. 
4 
Ausencia 
de 
contraindicaciones 
específicas 
para 
los 
nuevos 
anticoagulantes (ver tabla 1 y referencias 4, 6 y 8) 
5 
Capacidad para entender el riesgo beneficio de la anticoagulación y/o con 
atención familiar/social que lo entienda  
6 
Historia de buen cumplimiento terapéutico previo que permita prever de 
forma razonable la buena adaptación a las instrucciones del nuevo 
tratamiento (ver secciones 5.1 y 5.2) 
7 
Posibilidad fiable de seguimiento periódico de los controles que sean 
necesarios (clínicos, seguimiento de la función renal; ver sección 5.2) 
Tabla 3. Criterios para el uso de los nuevos anticoagulantes. Para que un paciente 
sea candidato a tratamiento con los nuevos anticoagulantes debe cumplir todos los 
criterios anteriores. 
7. NOTIFICACIÓN DE REACCIONES 
ADVERSAS  
Se recuerda a los profesionales sanitarios la necesidad de 
notificar las sospechas de reacciones adversas, en particular por 
tratarse de fármacos de reciente comercialización. Todas las 
sospechas de reacciones adversas atribuidas al medicamento 
serán notificadas a través de la tarjeta amarilla a los Centros de 
Farmacovigilancia de cada Comunidad Autónoma. 
Para mayor información sobre notificación de reacciones 
adversas, se puede consultar la web de la AEMPS: 
http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/d
ocs/notificacion-SRA.pdf 
8. REFERENCIAS 
1. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the 
management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of 
Página 5 de 11 
 

 
Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur 
Heart J. 2010; 31: 2369-429.  
2. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the 
Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic 
Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American 
Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011; 42: 227-
76.  
3. Cea-Calvo L, Redón J, Lozano JV, et al. Prevalencia de fibrilación 
auricular en la población española de 60 o más años de edad. Estudio 
PREV-ICTUS. Rev Esp Cardiol. 2007; 60: 616-24. 
4. Pradaxa® Ficha Técnica. Disponible en: www.aemps.gob.es 
(CIMA). 
5. CHMP assessment report. Pradaxa® procedure No. 
EMEA/H/C/000829/X/13/G. Doc. Ref.: EMA/CHMP/203468/2011. 
London, 23 August 2011. Disponible en: 
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Assessment_Report_-_Variation/human/000829/WC500110875.pdf  
6. Xarelto® Ficha Técnica. Disponible en: www.aemps.gob.es 
(CIMA)  
7. CHMP assessment report. Xarelto® procedure 
EMEA/H/C/000944/II/0012. Doc. Ref: EMA/42547/2012. London, 20 
January 2012. Disponible en: 
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Assessment_Report_-_Variation/human/000944/WC500120735.pdf 
8. Eliquis® Ficha Técnica. Disponible en: www.aemps.gob.es 
(CIMA) 
9. CHMP assessment report. Eliquis® procedure No. 
EMEA/H/C/002148/X/0004/G. Doc. Ref.: EMA/XXX. London, X 
November 2012. Disponible en: XXX (Pending EC decision) 
10. Gómez D, Paladio N, Almazán C; Agència d’Informació, 
Avaluació i Qualitat en Salut. Servei Català de la Salut. Departament de 
Salut. Generalitat de Catalunya, Dabigatrán etexilat en la profilaxi de 
l'accident vascular cerebral i de l'embolisme sistèmic en fibril·lació 
auricular no valvular. Noviembre 2011. Disponible en: 
http://www10.gencat.cat/catsalut/archivos/instruccions/instruccio_03-
2011_informe_dabigatrán.pdf 
11. Baquero Barroso MJ, Álvarez-Cienfuegos A, Candela Marroquín 
E;  Oficina de Evaluación de Medicamentos. Servicio Extremeño de 
Salud. Dabigatrán [en fibrilación auricular no valvular]. Hoja de 
Evaluación de Nuevos Medicamentos. 2011;(2). Disponible en: 
http://saludcomunitaria.files.wordpress.com/2011/11/20110930-
deofevalmto-hnft-dabigatrc3a1n-fa-v10.pdf 
12. Grupo de Trabajo; Subdirección General de Compras de 
Farmacia y Productos Sanitarios de la Consejería de Sanidad de la 
Comunidad de Madrid. Nuevos anticoagulantes para la prevención del 
ictus en la fibrilación auricular no valvular: Recomendaciones de la 
Comunidad de Madrid. Diciembre 2011. Disponible en: 
http://www.madrid.org/cs/  
13. SACYL. Dabigatrán: pros y contras. Disponible en: 
http://www.fqscyl.es/profesionales/es/farmacia/uso-racional-
medicamento/publicaciones-urm/dabigatran-pros-contras 
14. Servicio de Uso Racional del Medicamento. Dirección General 
de Farmacia. Servicio Canario de Salud. Indicación revisada del 
Dabigatrán (Pradaxa®). Diciembre 2011. Disponible en: 
http://www2.gobiernodecanarias.org/sanidad/scs/content/b6c8828b-2701-
11e1-bded-
83400f7d5093/Noticia_Indicaci%C3%B3n_%20revisada_Dabigatran.pdf 
15. Galindo Rueda MM. Dabigatrán. Fibrilación auricular no 
valvular. Hoja de evaluación de medicamentos. Octubre 2011, Vol. 
XII(2). Disponible en: 
http://www.murciasalud.es/recursos/ficheros/223029-dabigatran.pdf 
16. Resolución 291/2012, de 10 de febrero, del Director Gerente del 
Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea, por la que se aprueban 
instrucciones para la utilización de Dabigatrán (PRADAXA®) en el 
Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea.  
17. Osakidetza. Dabigatrán (Pradaxa) en el tratamiento de la 
fibrilación auricular no valvular. INFAC. Vol. 20(1). 2012. Disponible 
en: http://www.osakidetza.euskadi.net/r85-
ckpubl02/eu/contenidos/informacion/cevime_infac/eu_miez/adjuntos/Infa
c_Vol_20_n_1.pdf 
18.  Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía 
(AETSA). Nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ictus y la 
embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular. Septiembre 
2012.Disponible en: 
http://www.juntadeandalucia.es/salud/servicios/contenidos/nuevaaetsa/up
/AETSA_2012-2_ACOs_def.pdf 
19. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía 
(AETSA).Guía para la elección de tratamiento anticoagulante oral en la 
prevención de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la 
fibrilación auricular no valvular. Octubre 2012. Disponible en: 
http://www.guiasalud.es/GPC/GPC_517_Tratamiento%20anticoagulante
_guia_rapida.pdf 
20. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: Antithrombotic 
therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial 
fibrillation. Ann Intern Med. 2007: 146: 857-67. 
21. Navarro JL, César JM, Fernández MA, et al. Tratamiento 
anticoagulante oral. Estudio coste/beneficio. Rev Adm Sanit. 2008; 6: 
525-42. 
22. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus 
warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 
1139-51. 
23. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus 
warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883-
91. 
24. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus 
warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981-
92.  
25. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients 
with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 364: 806-17. 
26. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical 
classification schemes for predicting stroke: results from the national 
registry of atrial fibrillation. JAMA. 2001; 285: 2864-70.  
27.You JJ, Singer DE, Howard PA, et al. Antithrombotic therapy for 
atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 
9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical 
Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2 Suppl): e531S-75S. 
28. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, et al; Canadian Cardiovascular 
Society Atrial Fibrillation Guidelines Committee. Focused 2012 update 
of the Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines: 
recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. Can J 
Cardiol. 2012; 28: 125-36. 
29. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Refining clinical risk 
stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial 
fibrillation using a novel risk factor-based approach: The Euro Heart 
Survey on Atrial Fibrillation. Chest. 2010; 137: 263–72. 
30. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user-friendly 
score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients 
with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010; 138: 1093-
100. 
31. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. 
Dabigatrán (Pradaxa®): contraindicación en pacientes con prótesis 
valvulares cardíacas. Diciembre 2012. Disponible 
en:http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUs
oHumano/seguridad/2012/NI-MUH_FV_17-2012-dabigatran.htm 
Página 6 de 11 
 

 
 
Página 7 de 11 
32. Smith EE, Rosand J, Knudsen KA, et al. Leukoaraiosis is 
associated with warfarin-related hemorrhage following ischemic stroke. 
Neurology. 2002; 59: 193-7. 
33. Lee SH, Ryu WS, Roh JK. Cerebral microbleeds are a risk factor 
for warfarin-related intracerebral hemorrhage. Neurology. 2009; 72: 171-
6. 
34. Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, et al; ACTIVE W 
Investigators. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in 
atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio 
control achieved by centers and countries as measured by time in 
therapeutic range. Circulation. 2008; 118: 2029-37. 
35. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, et al. A method 
to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb 
Haemost. 1993; 69: 236-9. 
36. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. 
Dabigatrán (Pradaxa®) y riesgo de hemorragia: nuevas recomendaciones 
de vigilancia de la función renal. Octubre 2011. Disponible en: 
http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoH
umano/seguridad/2011/docs/NI-MUH_21-2011.pdf 
37. Guía SEHH-SETH para el manejo de los nuevos anticoagulantes 
orales. Diciembre 2012. Disponible en: 
http://www.sehh.es/documentos_detalle.php?id=53  
 
GRUPO DE EXPERTOS 
(por orden alfabético) 
Laila Abdel-Kader Martín  
Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía 
(AETSA). Consejería de Salud. Junta de Andalucía. Sevilla. 
Cristina Avendaño Solá 
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Puerta de Hierro. Madrid. 
Gonzalo Calvo Rojas 
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Clínic. Barcelona. 
Antoni Dávalos Errando 
Departamento de Neurociencias. Hospital Germans Trias i Pujol. 
Badalona. 
Cristina Espinosa Tomé 
Gerència d'Atenció Farmacèutica i Prestacions Complementàries. Servei 
Català de la Salut. Barcelona. 
Antonio Gómez-Outes 
División de Farmacología y Evaluación Clínica. Agencia Española de 
Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid 
José María Lobos Bejarano 
Centro de Salud Jazmín. Madrid. 
José Luis López-Sendón  
Servicio de Cardiología. Hospital de La Paz. Madrid. 
Pascual Marco Vera 
Servicio de Hematología Y Hemoterapia. Hospital General Universitario. 
Alicante. 
Teresa Molina López 
Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía 
(AETSA). Consejería de Salud. Junta de Andalucía. Sevilla. 
Núria Paladio Duran 
Agència d'Informació, Avaluació i Qualitat en Salut (AIAQS). Barcelona 
Concepción Prieto Yerro 
Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA. Agencia 
Española de Medicamentos  y Productos Sanitarios. Madrid. 
José Santaló Rios 
Centro de Información de Medicamentos. Subdirección Xeral de 
Farmacia. Servizo Galego de Saúde. Santiago de Compostela 
 
Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de 
interés.

 
ANEXO I: RESUMEN DE LOS ESTUDIOS PRINCIPALES DE DABIGATRÁN, RIVAROXABÁN Y APIXABÁN EN LA PREVENCIÓN DEL ICTUS Y EMBOLIA 
SISTÉMICA EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN AURICULAR NO VALVULAR  
 
Página 8 de 11 
Estudio y Referencia 
Diseño y objetivo, validez interna 
Población estudiada 
Pauta de tratamiento 
Variables principales de eficacia y 
seguridad 
Resultados 
RE-LY 
Pradaxa EPAR 
EMEA/H/C/000829/ 
X/13/G  
Connolly, et al. NEJM. 2009; 
361: 1139-51. 
Diseño: ECA, prospectivo, multicéntrico, de 
no-inferioridad, doble ciego para grupos DE, 
abierto grupo WA. 
Objetivo: comparar la eficacia y seguridad de 
DE (dos dosis, ambas a doble ciego) respecto a 
WA (abierto, no ciego) en pacientes con FA y 
riesgo aumentado de ACV. 
Validez interna: Estudio abierto, no ciego, lo 
que limita su validez interna. 
Análisis de no-inferioridad en la población ITT 
en lugar de en la población PP, aunque análisis 
“post-hoc” PP fue consistente con en análisis 
ITT. 
Sujetos aleatorizados: 
N = 18.113 pacientes 
Media de edad: 71 años. 
Varones: 64%. 
- DE 150 mg (n=6.076) 
- DE 110 mg (n=6.015) 
- WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n=6022) 
Criterios de inclusión:  
FA y al menos uno de los siguientes: ACV o 
AIT previo; FEVI <40%; ICC clase 
funcional ≥ II de la NYHA; edad ≥ 75 años 
o 65-74 en caso de DM, HTA o enfermedad 
coronaria. 
Criterios principales de exclusión (14 en 
total): 
Ictus reciente (14 días) o ictus severo (6 
meses antes); riesgo aumentado de 
hemorragia; ACr <30 ml/min; enfermedad 
hepática, enfermedad valvular significativa, 
embarazo. 
Tratamientos: 
- DE 150 mg BID  
- DE 110 mg BID 
- WA (dosis ajustada; INR: 2-3) 
Duración: 2 años (mediana de 
seguimiento) 
Eficacia:  
Incidencia combinada de ACV y ES. 
Criterio de no inferioridad: límite 
superior del IC 95% bilateral (97,5% 
unilateral) del riesgo relativo de ACV o 
ES con DE comparado con WA < 1,46. 
Todos los análisis (no-inferioridad y 
superioridad) por ITT. Tiempo hasta el 
primer evento. Modelo de regresión de 
Cox. 
Seguridad: 
Hemorragia mayor (descenso Hb ≥ 20 
g/L, transfusión 2 unidades sanguíneas, o 
hemorragia fatal o en órgano crítico). 
ACV/ES: 
DE 150 mg BID vs. WA (ITT): 
% anual: 1,11% vs. 1,71% 
HR: 0,65; IC95%: 0,52 a 0,81 
P no-inferioridad < 0,0001 
P superioridad = 0,0001 
DE 110 mg BID vs. WA (ITT): 
% anual: 1,54% vs. 1,71% 
HR: 0,90; IC95%: 0,74 a 1,10 
P no-inferioridad < 0,0001 
P superioridad = 0,2943 
Mortalidad por cualquier causa: 
DE 150 mg BID vs. WA: 
% anual: 3,64% vs. 4,13% 
HR: 0,88; IC95%: 0,77 a 1,00 
P superioridad = 0,0517 
DE 110 mg BID vs. WA: 
% anual: 3,75% vs. 4,13% 
HR: 0,91; IC95%: 0,80 a 1,03 
P superioridad = 0,1308 
Hemorragia mayor: 
DE 150 mg BID vs. WA: 
% anual: 3,32% vs. 3,57% 
HR: 0,93; IC95%: 0,81 a 1,07 
P superioridad = 0,3146 
DE 110 mg BID vs. WA: 
% anual: 2,87% vs. 3,57% 
HR: 0,80; IC95%: 0,70 a 0,93 
P superioridad = 0,0026 
Otros: reducción significativa de HIC (RAR ≈ -0,5% anual) y con hemorragia 
con amenaza para la vida (RAR ≈ -0,5% anual) con ambas dosis de DE, pero 
aumento significativo de hemorragia  GI (RAR  ≈ +0,5% anual;  dosis de 150 mg 
BID) y dispepsia (RAR ≈ + 3% anual), y tendencia no significativa a más IM 
(RAR ≈ +0,2% anual).  
ROCKET-AF 
Xarelto EPAR 
EMEA/H/C/000944/ 
II/0012 
Patel, et al. NEJM. 2011; 365: 
883-91. 
Diseño: ECA, prospectivo, multicéntrico, de 
no-inferioridad, doble ciego. 
Objetivo: comparar la eficacia y seguridad de 
RIV respecto a WA en pacientes con FA y 
riesgo aumentado de ACV. 
Validez interna: Estudio doble-ciego. 
Análisis de no-inferioridad en la población PP. 
Análisis de superioridad por ITT con 
disminución del efecto con respecto al análisis 
PP. 
Sujetos aleatorizados: 
N = 14.264 pacientes 
Mediana de edad: 73 años. 
Varones: 60%. 
- RIV 20 mg (n=7.131) 
- WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n=7.133) 
Criterios de inclusión:  
FA con riesgo moderado/alto de ictus 
(puntuación CHADS2 ≥ 2): historia de 
ACV, AIT o ES previo, o al menos 2 de los 
siguientes factores de riesgo: ICC o FEVI 
≤35%; HTA; edad ≥ 75 años; DM. 
Criterios principales de exclusión (31 en 
total): Ictus reciente (14 días) o ictus severo 
(6 meses antes); riesgo aumentado de 
hemorragia; ACr <30 ml/min; enfermedad 
hepática, enfermedad valvular significativa, 
embarazo. 
Tratamientos: 
- RIV 20 mg OD. Reducción de 
dosis a 15 mg OD si ACr 15-49 
ml/min (IR moderada-grave). 
- WA (dosis ajustada; INR:2-3) 
Duración: 590 días (mediana de 
seguimiento PP) (707 días ITT)  
Eficacia:  
Incidencia combinada de ACV y ES. 
Criterio de no inferioridad: límite 
superior del IC 95% bilateral (97,5% 
unilateral) del riesgo relativo de ACV o 
ES con RIV comparado con WA < 1,46. 
Análisis de no-inferioridad PP y 
superioridad ITT. Tiempo hasta el primer 
evento. Modelo de regresión de Cox. 
Seguridad: 
Hemorragia clínicamente relevante: 
incidencia combinada de hemorragia 
mayor (descenso Hb ≥ 20 g/L, 
transfusión 2 unidades sanguíneas, o 
hemorragia fatal o en órgano crítico o 
incapacidad permanente) y menor 
clínicamente relevante (no cumple 
criterios de hemorragia mayor pero 
requiere atención médica). 
ACV/ES: 
RIV 20 mg OD vs. WA (No-inferioridad PP) 
% anual: 1,71% vs. 2,16% 
HR: 0,79; IC95%: 0,66 a 0,96 
P no-inferioridad < 0,001 
RIV 20 mg OD vs. WA (Superioridad ITT) 
% anual: 2,12% vs. 2,42% 
HR: 0,88; IC95%: 0,74 a 1,03 
P superioridad = 0,117 
Mortalidad por cualquier causa: 
RIV 20 mg OD vs. WA: 
% anual: 4,52% vs. 4,91% 
HR: 0,92; IC95%: 0,82 a 1,03 
P superioridad = 0,152 
Hemorragia clínicamente relevante: 
RIV 20 mg OD vs. WA: 
% anual: 14,91% vs. 14,52% 
HR: 1,03; IC95%: 0,96 a 1,11 
P superioridad = 0,442 
Hemorragia mayor: 
RIV 20 mg OD vs. WA: 
% anual: 3,60% vs. 3,45% 
HR: 1,04; IC95%: 0,90 a 1,20 
P superioridad = 0,576 
Otros: reducción significativa de HIC (RAR ≈ -0,3% anual) y hemorragia fatal 
(RAR ≈ -0,2% anual) con RIV, pero aumento significativo de hemorragia GI 
(RAR  ≈ +0,6% anual).  

ARISTOTLE 
Eliquis® EPAR 
EMEA/H/C/002148/X/0004/G
. 
Granger et al. NEJM 2011; 
365: 981-92. 
Diseño: ECA, prospectivo, multicéntrico, de 
no-inferioridad, doble ciego. 
Objetivo: comparar la eficacia y seguridad de 
API respecto a WA en pacientes con FA y 
riesgo aumentado de ACV. 
Validez interna: Estudio doble-ciego. 
Análisis de no-inferioridad y superioridad en la 
población ITT. Análisis secundario PP 
consistente con el análisis ITT. 
Sujetos aleatorizados: 
N = 18.201 pacientes 
Mediana de edad: 70 años. 
Varones: 65%. 
- API 5 mg BID (n=9.120) 
- WA dosis ajustada (INR: 2-3) (n=9.081) 
Criterios de inclusión:  
FA permanente o persistente con riesgo 
moderado/alto de ictus (puntuación 
CHADS2 ≥ 2): edad ≥ 75 años; historia de 
ACV, AIT o ES previo; ICC sintomática en 
los últimos 3 meses o FEVI ≤40%; DM; 
HTA en tto farmacológico. 
Criterios principales de exclusión (19 en 
total): AF debida a causas reversibles; 
estenosis mitral clínicamente significativa o 
prótesis mecánica; riesgo aumentado de 
hemorragia; hemorragia intracraneal previa; 
ACr <25 ml/min;  ALT o AST >2×LSN o 
bilirrubina total ≥1,5×LSN 
Tratamientos: 
- 5 mg BID. Reducción de dosis a 
2,5 mg BID en pacientes con al 
menos 2 de los 3 criterios 
siguientes: 1) Edad ≥ 80 años; 2) 
Peso corporal ≤ 60 kg; 3) 
Creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 
micromol/l) 
- WA (dosis ajustada; INR:2-3) 
Duración: 1,8 años (mediana de 
seguimiento ITT)  
Eficacia:  
Incidencia combinada de ACV y ES. 
Criterio de no inferioridad: límite 
superior del IC 95% bilateral (97,5% 
unilateral) del riesgo relativo de ACV o 
ES con RIV comparado con WA < 1,38. 
Análisis de no-inferioridad y 
superioridad ITT. Tiempo hasta el primer 
evento. Modelo de regresión de Cox. 
Seguridad: 
- Hemorragia mayor (descenso Hb ≥ 20 
g/L, transfusión 2 unidades sanguíneas, o 
hemorragia fatal o en órgano crítico). 
ACV/ES: 
API 5 mg BID vs. WA (No-inferioridad y superioridad ITT) 
% anual: 1,27% vs. 1,60% 
HR: 0,79; IC95%: 0,66 a 0,95 
P no-inferioridad < 0,001 
P superioridad = 0,01 
Mortalidad por cualquier causa: 
API 5 mg BID vs. WA: 
% anual: 3,52% vs. 3,94% 
HR: 0,89; IC95%: 0,80 a 0,99 
P superioridad = 0,047 
Hemorragia mayor: 
API 5 mg BID vs. WA: 
% anual: 2,13% vs. 3,09% 
HR: 0,69; IC95%: 0,60 a 0,80 
P superioridad < 0,001 
Otros: reducción significativa de HIC (RAR ≈ -0,5% anual) y hemorragia 
clínicamente relevante (RAR ≈ -1,94% anual) con API, sin diferencias 
significativas en hemorragia GI.  
Página 9 de 11 
 
 
ACr = aclaramiento de creatinina; ACV = accidente cerebrovascular; AIT = accidente isquémico transitorio; ALT = alanino‐transferasa; API = apixabán; AST = aspartato‐transferasa; BID = dos veces al día; DE = dabigatrán etexilato; DM = 
diabetes mellitus; ECA = ensayo clínico aleatorizado; ES = embolismo sistémico; FA = fibrilación auricular; FEVI = fracción de eyección del ventrículo izquierdo; GI = gastrointestinal; HIC = hemorragia intracraneal; HR = “hazard ratio”; 
HTA = hipertensión arterial; IC = intervalo de confianza; ICC = insuficiencia cardiaca congestiva; IM = infarto de miocardio; INR = cociente internacional normalizado; ITT = intención de tratar; LSN = limite superior de la normalidad; 
NYHA = “New York Heart Association”; OD = una vez al día; PP = por protocolo; RAR = reducción absoluta del riesgo; RIV = rivaroxabán; tto = tratamiento; WA = warfarina. 
 

 
ANEXO II: Consideraciones prácticas sobre el manejo de las 
complicaciones hemorrágicas y actitud perioperatoria con los nuevos 
anticoagulantes orales (NACO) [Basado en referencias 4, 6, 8 y 35].  
 
 
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES 
HEMORRÁGICAS DE LOS NACO  
 
La 
experiencia 
del 
manejo 
de 
las 
complicaciones 
hemorrágicas de los NACO es escasa. Las recomendaciones 
generales no difieren de los protocolos de actuación ante una 
hemorragia secundaria a un fármaco antitrombótico, ya que no 
disponemos de ningún antídoto específico que neutralice la 
acción de los NACO.  
 
Página 10 de 11 
Pradaxa (dabigatrán) 
Xarelto (rivaroxabán) 
Eliquis (apixabán) 
No antídoto específico 
disponible 
No antídoto específico 
disponible 
No antídoto específico 
disponible 
Discontinuación del tto 
Discontinuación del tto 
Discontinuación del tto 
Investigación/tratamiento del 
origen del sangrado y medidas 
generales (e.j.: mediante 
hemostasia quirúrgica y 
reemplazo del volumen 
sanguíneo). 
Investigación/tratamiento 
del origen del sangrado y 
medidas generales (e.j.: 
mediante compresión 
mecánica, intervenciones 
quirúrgicas, reemplazo 
hídrico y apoyo 
hemodinámico, y 
transfusión de 
hemoderivados o 
componentes hemáticos). 
Investigación/tratamiento 
del origen del sangrado y 
medidas generales (ej.: 
hemostasia quirúrgica y/o 
transfusión de plasma 
fresco). 
Dado que el dabigatrán se 
elimina principalmente por vía 
renal, debe mantenerse una 
diuresis adecuada. 
Puede considerarse el uso 
de carbón activado para 
reducir la absorción en caso 
de sobredosis por 
rivaroxabán. 
La administración de 
carbón activado tras la 
ingestión de apixabán 
entre 2 y 6 h redujo la 
exposición al fármaco 
entre un 50% y 27%, 
respectivamente, y la vida 
media disminuyó a 5,3 h y 
4,9 h, respectivamente. 
Si el sangrado amenaza la vida 
del paciente y no puede 
controlarse con las medidas 
anteriores, se puede considerar 
el uso de concentrados del 
complejo de protrombina 
activado (p. ej. FEIBA), Factor 
VIIa recombinante o 
concentrados de los factores de 
la coagulación II, IX y X. Hay 
cierta evidencia experimental 
que apoya el papel de estos 
agentes en revertir el efecto 
anticoagulante de dabigatrán, 
pero los datos sobre su utilidad 
en términos clínicos y también 
sobre el posible riesgo de un 
tromboembolismo de rebote son 
muy limitados. 
Si el sangrado amenaza la 
vida del paciente y no puede 
controlarse con las medidas 
anteriores, se puede 
considerar la administración 
de factor VIIa 
recombinante. No obstante, 
no hay experiencia clínica 
con el uso de factor VIIa y 
rivaroxabán 
Si el sangrado amenaza la 
vida del paciente y no 
puede controlarse con las 
medidas anteriores, se 
puede considerar la 
administración de factor 
VIIa recombinante. No 
obstante, no hay 
experiencia clínica con el 
uso de factor VIIa y 
apixabán. 
Se debe considerar la 
administración de concentrados 
de plaquetas en caso de 
trombocitopenia o cuando se 
hayan utilizado medicamentos 
antiagregantes de acción 
prolongada.y otros 
No se espera que el sulfato 
de protamina y la vitamina 
K afecten a la actividad 
anticoagulante de 
rivaroxabán. No hay una 
justificación científica sobre 
la ventaja ni la experiencia 
con hemostáticos sistémicos 
(por ejemplo, desmopresina, 
aprotinina, ácido 
tranexámico, ácido 
aminocaproico) en las 
personas que reciben 
rivaroxabán. 
 
Dado que la unión a proteínas es 
baja, el dabigatrán es dializable. 
Debido a su elevada fijación 
a las proteínas plasmáticas, 
no se espera que el 
rivaroxabán sea dializable. 
 
Tabla II.1. Fuente: Fichas técnicas autorizadas (sección 4.9) de Pradaxa, Xarelto y Eliquis. 
 
 
En la tabla de la izquierda (tabla II.1) se detallan las 
recomendaciones establecidas en las fichas técnicas autorizadas 
de los NACO en caso de sobredosis y/o sangrado. 
 
 
RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO DE 
LAS COMPLICACIONES HEMORRÁGICAS 
DE LOS NACO 
 
1. Evaluación de la gravedad y localización de la 
hemorragia. 
2. Discontinuación del anticoagulante. 
3. Tratamiento de soporte: carbón activado (disminución de 
la absorción del NACO en las primeras 6 horas tras su 
administración oral); control hemodinámico (repleción de 
volumen, 
transfusión, 
ionotrópicos); 
localización 
de 
la 
hemorragia y corrección quirúrgica/endoscópica si procede. 
4. Hemodiálisis / hemoperfusión: sólo válida para 
dabigatrán, debido a su baja unión a proteínas plasmáticas. 
5. Administración de procoagulantes: sólo en casos de 
amenaza para la vida, ya que pueden asociarse a trombosis. 
• 
Dabigatrán: concentrados del complejo de protrombina 
activado (p. ej. FEIBA), Factor VIIa recombinante o 
concentrados de los factores de la coagulación II, IX y X.  
• 
Rivaroxabán y apixabán: Factor VIIa recombinante. 
 
MANEJO PERIOPERATORIO DE LOS NACO 
 
Reversión antes de la cirugía 
El efecto de los NACOs es de más corta duración que el de 
los dicumarínicos y aparece a partir de las 2 horas de su 
administración oral, siempre que la absorción intestinal no esté 
alterada. Los datos disponibles señalan que se puede establecer 
un período de tiempo de seguridad previo a la intervención, sin 
necesidad de control biológico, teniendo en cuenta la función 
renal del paciente y el tipo de cirugía (Tabla II-2). 
Solo en caso de hemorragia significativa con amenaza vital se 
considerará el complejo de protrombina activado o el factor VIIa, 
ya que su uso no está exento de riesgo trombótico. 
 
Elección del tipo de anestesia  
En situaciones quirúrgicas de urgencia sólo podría 
contemplarse la opción de anestesia epidural o espinal cuando 
exista un alto grado de certeza de ausencia de actividad 
anticoagulante. En los casos de cirugía programada, para la 
práctica de anestesia locorregional se deberán respetar los 
siguientes intervalos de tiempo (Tabla II-3). 
 
 

 
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ClCr 
Vida media (h.) 
Tiempo dosis previa. 
Riesgo bajo de 
sangrado b 
Tiempo dosis previa. 
Riesgo moderado-alto de 
sangrado 
Pradaxa (dabigatrán) a 
>80 ml/min.  
13 
24 horas 
2 días 
>50 ≤80 
ml/min.  
15 
24 horas 
3 días 
>30 ≤50 
ml/min.  
18 
Al menos 2 días 
4 días 
≤30 ml/min. 
(contraindicado) 
27 
2-4 días 
>5 días 
Xarelto (rivaroxabán) 
>30 ml/min.  
7 a 11 
24 horas 
2 días 
<30 ml/min.  
Desconocido 
2 días 
4 días 
Eliquis (apixabán) 
>30 ml/min 
12 
≥ 24 horas 
≥ 48 horas 
<30 ml/min 
Desconocido 
Desconocido 
Desconocido 
Tabla  II‐2.  Reversión  en  cirugía  según  función  renal  y  riesgo  hemorrágico  quirúrgico.  ClCr  = 
aclaramiento de creatinina. a. Para interrupciones del tratamiento inferiores a las 48 horas no es 
preciso instaurar terapia puente con heparina. b. En situaciones de muy bajo riesgo puede ser 
suficiente  suspender  la dosis  de  la noche anterior  y  reanudar  el tratamiento  inmediatamente 
después del procedimiento. Fuente: Documento de la SETH/SEHH sobre nuevos anticoagulantes 
orales y fichas técnicas autorizadas de Pradaxa, Xarelto y Eliquis. 
 
Reintroducción de la anticoagulación a largo plazo tras 
cirugía 
En un paciente en tratamiento a largo plazo con NACO (por 
ejemplo: fibrilación auricular no valvular) que ha sido 
intervenido quirúrgicamente, la reanudación del tratamiento con 
el nuevo anticoagulante tras la cirugía deberá instaurarse tan 
pronto como sea posible, supuesto que se haya establecido una 
adecuada hemostasia. En procedimientos con buena hemostasia, 
se puede reanudar el tratamiento a las 4-6 horas de la cirugía. En 
el caso de cirugía abdominal mayor o urológica se debe esperar a 
que no haya hemorragia activa por los drenajes.  
 
 
Pradaxa 
(dabigatrán) 
Xarelto 
(rivaroxabán) 
Eliquis 
(apixabán) 
Tiempo entre inserción o 
retirada del catéter y 
(siguiente) dosis del 
anticoagulante a 
≥ 2 horas 
≥ 6 horas (24 horas 
en caso de punción 
traumática) 
≥ 5 horas 
Tiempo entre última 
dosis del anticogulante e 
inserción o retirada del 
catéter 
No especificado 
en la ficha técnica. 
Al menos 2 vidas 
medias* (≥ 26 
horas) 
≥ 18 horas 
20-30 horas 
Tabla  II‐3.  Intervalos  de  tiempo  a  tener  en  cuenta  cuando  se  utiliza  la  anestesia  espinal  y 
tromboprofilaxis con los nuevos anticoagulantes en artroplastia de cadera o rodilla. Fuente: 
Fichas Técnicas autorizadas de Pradaxa, Xarelto y Eliquis; *Rosencher et al. 2007. a. Si existe una 
punción traumática, la siguiente/primera dosis del anticoagulante se debe retrasar 24 horas. 
 
RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO 
PERIOPERATORIO DE LOS NACO 
 
1. En todo paciente se debe evaluar el riesgo hemorrágico de 
la intervención, así como la función renal. 
2. Es fundamental conocer cuándo se administró la última 
dosis. 
3. En cirugía programada, se recomienda esperar al menos 24 
h en caso de riesgo hemorrágico bajo y al menos 48 h en caso de 
riesgo hemorrágico moderado-alto. 
4. En cirugía urgente, se recomienda esperar al menos 12 h 
tras la última dosis si es posible, y se deberá optar habitualmente 
por anestesia general. 
5. Solo en caso de hemorragia significativa con amenaza vital 
se considerará el concentrado de complejo protrombínico o factor 
VIIa, ya que su uso no está exento de riesgo trombótico. 
6. En caso de anestesia espinal concomitante, se deberán 
respetar unos tiempos mínimos entre inserción/retirada del catéter 
y dosis del anticoagulante. 
7. 
La 
reanudación 
del 
tratamiento 
con 
el 
nuevo 
anticoagulante tras la cirugía deberá instaurarse tan pronto como 
sea posible, siempre que se haya establecido una adecuada 
hemostasia. 
 
 

 
 
 
 
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