Impact of a Diagnostic Algorithm on Antibiotic Prescribing Rate and Further Management of Acutely Ill Children Presenting to Ambulatory Care: Multicentre, Cluster-randomized, Parallel Group Pragmatic Trial
Phase: NA
Conditions: Infection
Sponsor: KU Leuven

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 1  of 4 1  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I m p a ct of a di a g n o sti c al g orit h m  
i n cl u di n g cli ni c all y g ui d e d p oi nt-of -c ar e C -r e a cti v e pr ot ei n t e sti n g a n d s af et y n etti n g 
a d vi c e o n a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e a n d f urt h er m a n a g e m e nt of  
a c ut el y ill c hil dr e n pr e s e nti n g t o a m b ul at or y c ar e:  
m ulti c e ntr e, cl u st er -r a n d o mi z e d, p ar all el gr o u p pr a g m ati c tri al 
 
 
 
 
 
C hi ef I n v e sti g at or:  
Pr of Dr J a n Y V er b a k el  
j a n. v er b a k el @ k ul e u v e n. b e 
E PI- C e ntr e  
D e p art m e nt of P u bli c H e alt h a n d Pri m ar y C ar e, K U L e u v e n  
K a p u cij n e n v o er 3 3, Bl o k J  
3 0 0 0 L e u v e n, B el gi u m  
 
 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 2  of 4 1  
 
TI T L E P A G E  
F U L L/ L O N G TI T L E O F T H E T RI A L  
I m p a ct of a di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g cli ni c all y g ui d e d p oi nt-of -c ar e C -r e a cti v e pr ot ei n 
t e sti n g a n d s af et y n etti n g a d vi c e o n a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e a n d f urt h er m a n a g e m e nt of a c ut el y 
ill c hil dr e n pr e s e nti n g t o a m b ul at or y c ar e: m ulti c e ntr e, cl u st er-r a n d o mi z e d, p ar all el gr o u p 
pr a g m ati c tri al  
 
S H O R T S T U D Y TI T L E / A C R O N Y M  
I m p a ct of cli ni c al g ui d a n c e & p oi nt-of -c ar e C R P i n c hil dr e n: t h e A R O N pr oj e ct  
 
P R O T O C O L V E R SI O N N U M B E R A N D D A T E  
Pr ot o c ol v er si o n 3 . 0 d at e 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3  
 
R E S E A R C H R E F E R E N C E N U M B E R S  
 
E u dr a C T N u m b er:  
N ot a p pli c a bl e  
Cli ni c al tri al s. g o v N u m b er / 
Ot h er r e gi str y N u m b er : 
t hi s tri al will b e r e gi st er e d at cli ni c altri al s. g o v  
 
S P O N S O R N u m b er:  
s 6 2 0 0 5  
K C E Tri al s N u m b er:  
K C E -1 8 1 1 3 7   

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 3  of 4 1  
 
 T A B L E O F C O N T E N T S  
1  
B A C K G R O U N D  ........................................................................................................ 1 4  
2  
R A TI O N A L E  .............................................................................................................. 1 5  
3  
A S S E S S M E N T A N D M A N A G E M E N T O F RI S K  ....................................................... 1 6  
4  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S / O U T C O M E M E A S U R E S  .................................... 1 6  
4. 1  
P RI M A R Y O B J E C TI V E  .............................................................................................................. 1 6  
4. 2  
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S  ..................................................................................................... 1 7  
4. 3  
P RI M A R Y E N D P OI N T  ................................................................................................................ 1 8  
4. 4  
S E C O N D A R Y E N D P OI N T S  ....................................................................................................... 1 8  
4. 5  
E X P L O R A T O R Y E N D P OI N T S ................................................................................................... 1 8  
5  
T RI A L D E SI G N  ......................................................................................................... 1 9  
6  
S T U D Y S E T TI N G  ...................................................................................................... 1 9  
7  
E LI GI BI LI T Y C RI T E RI A  ............................................................................................ 1 9  
7. 1  
I N C L U SI O N C RI T E RI A F O R P R A C TI C E S ................................................................................ 1 9  
7. 2  
E X C L U SI O N C RI T E RI A F O R P H Y SI CI A N S  ............................................................................. 1 9  
7. 3  
I N C L U SI O N C RI T E RI A F O R C HI L D R E N .................................................................................. 2 0  
7. 4  
E X C L U SI O N C RI T E RI A F O R C HI L D R E N  ................................................................................. 2 0  
8  
T RI A L P R O C E D U R E S  .............................................................................................. 2 0  
8. 1  
T RI A L R A N D O MI S A TI O N  .......................................................................................................... 2 0  
8. 2  
B LI N DI N G  ................................................................................................................................... 2 0  
8. 3  
U N B LI N DI N G .............................................................................................................................. 2 0  
8. 4  
R E C R UI T M E N T .......................................................................................................................... 2 0  
8. 4. 1  
P ati e nt i d e ntifi c ati o n  ..................................................................................................... 2 1  
8. 4. 2  
S cr e e ni n g  ..................................................................................................................... 2 1  
8. 5  
C O N S E N T  .................................................................................................................................. 2 1  
8. 6  
B A S E LI N E D A T A  ....................................................................................................................... 2 1  
8. 7  
T RI A L A S S E S S M E N T S  ............................................................................................................. 2 2  
8. 8  
F L O W C H A R T O F T RI A L P R O C E D U R E S  ................................................................................ 2 3  
8. 9  
Q U A LI T A TI V E A S S E S S M E N T S – N E S T E D S T U DI E S  ............................................................. 2 4  
8. 1 0  
WI T H D R A W A L C RI T E RI A  ......................................................................................................... 2 4  
8. 1 0. 1  
Di s c o nti n u ati o n of tri al f oll o w -u p  .................................................................................. 2 5  
8. 1 0. 2  
Di s c o nti n u ati o n of tri al pr o c e d ur e s (if a p pli c a bl e)  ........................................................ 2 5  
8. 1 0. 3  
Wit h dr a w al of c o n s e nt ( di s c o nti n u ati o n of tri al p arti ci p ati o n)  ....................................... 2 5  
8. 1 0. 4  
L o s s t o f oll o w -u p  .......................................................................................................... 2 5  
8. 1 1  
E N D O F T RI A L  ........................................................................................................................... 2 5  
9  
T RI A L I N T E R V E N TI O N  ............................................................................................. 2 5  
9. 1  
N A M E A N D D E S C RI P TI O N O F I N T E R V E N TI O N( S)  ................................................................ 2 5  
9. 2  
L E G A L S T A T U S O F T H E I N T E R V E N TI O N  ............................................................................... 2 6  
9. 3  
A S S E S S M E N T O F C O M P LI A N C E  ............................................................................................ 2 6  
1 0  
S A F E T Y R E C O R DI N G A N D R E P O R TI N G  ............................................................... 2 6  
1 1  
S T A TI S TI C S A N D D A T A A N A L Y SI S  ........................................................................ 2 6  
1 1. 1  
S A M P L E SI Z E C A L C U L A TI O N  .................................................................................................. 2 6  
1 1. 2  
P L A N N E D R E C R UI T M E N T R A T E  ............................................................................................. 3 1  
1 1. 3  
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N  ................................................................................................ 3 1  
1 1. 3. 1  
S u m m ar y of b a s eli n e d at a a n d fl o w of p ati e nt s  ........................................................... 3 1  
1 1. 3. 2  
Pri m ar y o ut c o m e a n al y si s  ............................................................................................ 3 1  
1 1. 3. 3  
S e c o n d ar y o ut c o m e a n al y si s  ....................................................................................... 3 2  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 4  of 4 1  
 
1 1. 3. 4  
Pr o c e d ur e( s) t o a c c o u nt f or mi s si n g or s p uri o u s d at a  ................................................. 3 2  
1 1. 4  
D A T A C O L L E C TI O N F O R E C O N O MI C E V A L U A TI O N ............................................................. 3 2  
1 2  
D A T A H A N D LI N G  ..................................................................................................... 3 4  
1 2. 1  
D A T A C O L L E C TI O N T O O L S A N D S O U R C E D O C U M E N T I D E N TI FI C A TI O N  ........................ 3 4  
1 2. 2  
D A T A H A N D LI N G A N D R E C O R D K E E PI N G  ............................................................................ 3 4  
1 2. 3  
A C C E S S T O D A T A  .................................................................................................................... 3 4  
1 2. 4  
A R C HI VI N G  ................................................................................................................................ 3 4  
1 3  
M O NI T O RI N G, A U DI T & I N S P E C TI O N  ..................................................................... 3 4  
1 4  
E T HI C A L A N D R E G U L A T O R Y C O N SI D E R A TI O N S  ................................................ 3 4  
1 4. 1  
E T HI C S C O M MI T T E E ( E C) R E VI E W & R E P O R T S  .................................................................. 3 4  
1 4. 2  
P E E R R E VI E W  ........................................................................................................................... 3 5  
1 4. 3  
P U B LI C A N D P A TI E N T I N V O L V E M E N T  ................................................................................... 3 5  
1 4. 4  
R E G U L A T O R Y C O M P LI A N C E  .................................................................................................. 3 5  
1 4. 5  
P R O T O C O L C O M P LI A N C E  ....................................................................................................... 3 5  
1 4. 6  
N O TI FI C A TI O N O F S E RI O U S B R E A C H E S T O G C P A N D/ O R T H E P R O T O C O L  .................. 3 6  
1 4. 7  
D A T A P R O T E C TI O N A N D P A TI E N T C O N FI D E N TI A LI T Y  ....................................................... 3 6  
1 4. 8  
FI N A N CI A L A N D O T H E R C O M P E TI N G I N T E R E S T S F O R T H E C HI E F I N V E S TI G A T O R, PI S 
A T E A C H SI T E A N D C O M MI T T E E M E M B E R S F O R T H E O V E R A L L T RI A L M A N A G E M E N T  3 6  
1 4. 9  
I N D E M NI T Y ................................................................................................................................ 3 6  
1 4. 1 0  
A C C E S S T O T H E S T U D Y D A T A B Y K C E A N D SI MI L A R I N S TI T U T E S I N T H E E U  ............... 3 7  
1 4. 1 1  
A C C E S S T O T H E FI N A L T RI A L D A T A S E T B Y O T H E R P A R TI E S  .......................................... 3 7  
1 5  
DI S S E MI N A TI O N P O LI C Y  ........................................................................................ 3 7  
1 5. 1  
DI S S E MI N A TI O N P O LI C Y  ......................................................................................................... 3 7  
1 5. 2  
A U T H O R S HI P E LI GI BI LI T Y G UI D E LI N E S A N D A N Y I N T E N D E D U S E O F P R O F E S SI O N A L 
W RI T E R S  ................................................................................................................................... 3 8  
1 6  
R E F E R E N C E S  .......................................................................................................... 3 9  
 
 
 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 5  of 4 1  
 
SI G N A T U R E P A G E  
O nl y t h e fi n al v er si o n( s) n e e d t o b e si g n e d  
T h e u n d er si g n e d c o nfir m t h at t h e f oll o wi n g pr ot o c ol h a s b e e n a gr e e d a n d a c c e pt e d a n d t h at t h e C hi ef I n v e sti g at or 
a gr e e s t o c o n d u ct t h e tri al i n c o m pli a n c e wit h t h e a p pr o v e d pr ot o c ol a n d will a d h er e t o t h e pri n ci pl e s o utli n e d i n t h e 
r e q uir e m e nt s f or t h e c o n d u ct of cli ni c al tri al s i n t h e E U a s pr o vi d e d f or i n " Dir e cti v e 2 0 0 1/ 2 0/ E C”, ),  a n d a n y 
s u b s e q u e nt a m e n d m e nt s, G C P g ui d eli n e s, t h e B el gi a n l a w of M a y 7 t h 2 0 0 4 r e g ar di n g e x p eri m e nt s o n t h e h u m a n 
p er s o n, t h e S p o n s or’ s S O P s, a n d ot h er r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a s a m e n d e d.  
I a gr e e t o e n s ur e t h at t h e c o nfi d e nti al i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt will n ot b e u s e d f or a n y ot h er p ur p o s e 
ot h er t h a n t h e e v al u ati o n or c o n d u ct of t h e cli ni c al i n v e sti g ati o n wit h o ut t h e pri or writt e n c o n s e nt of t h e S p o n s or . 
I al s o c o nfir m t h at I will m a k e t h e fi n di n g s of t h e st u d y p u bli c all y a v ail a bl e t hr o u g h p u bli c ati o n or ot h er di s s e mi n ati o n 
t o ol s wit h o ut a n y u n n e c e s s ar y d el a y a n d t h at a n h o n e st a c c ur at e a n d tr a n s p ar e nt a c c o u nt of t h e st u d y will b e gi v e n; 
a n d t h at a n y di s cr e p a n ci e s fr o m t h e st u d y a s pl a n n e d i n t hi s pr ot o c ol will b e e x pl ai n e d.  
 
F or a n d o n b e h alf of t h e St u d y S p o n s or , C hi ef I n v e sti g at or: 
Si g n at ur e: ......................................................................................................  
 
D at e: ....../....../......  
N a m e: ( pl e a s e pri nt):  
Pr of Dr J a n Y V er b a k el  
 
 
 
 
 
 
 
St ati sti ci a n:  
 
 
Si g n at ur e: ......................................................................................................  
 
D at e: ....../....../......  
N a m e: ( pl e a s e pri nt):  
M s A n n o u s c h k a L a e n e n  
 
 
 
 
 
 
 
 
P o siti o n:  
Bi o st ati sti ci a n,  
L e u v e n Bi o st ati sti c s a n d St ati sti c al Bi oi nf or m ati c s C e ntr e ( L -Bi o St at  ) 
 
 
F or a c k n o wl e d g e m e nt  o n b e h alf of t h e f u n d er ( K C E):  
Si g n at ur e:  
 
 
 
...................................................................................................... 
 
D at e: ....../....../......  
N a m e ( pl e a s e pri nt):  
...................................................................................................... 
 
 
P o siti o n:  
...................................................................................................... 
 
 
 
 
 
 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 6  of 4 1  
 
K E Y T RI A L C O N T A C T S  
 
C hi ef I n v e sti g at or  
Pr of Dr J a n Y V er b a k el   
J a n. v er b a k el @ k ul e u v e n. b e  
D e p art m e nt of P u bli c H e alt h a n d Pri m ar y C ar e, K U L e u v e n  
K a p u cij n e n v o er 3 3, Bl o k J  
3 0 0 0 L e u v e n, B el gi u m  
L e a d f or t h e D ut c h 
S p e a ki n g  G P s  
Pr of Dr A n D e S utt er  
A n. d e s utt er @ u g e nt. b e  
D e p art m e nt of F a mil y M e di ci n e a n d Pri m ar y H e alt h C ar e, G h e nt U ni v er sit y  
D e Pi nt el a a n 1 8 5, b uil di n g K 3  
9 0 0 0 G h e nt  
L e a d f or t h e Fr e n c h 
S p e a ki n g  G P s  
Pr of Dr M ar c V a n m e er b e e k  
m ar c. v a n m e er b e e k @ uli e g e. b e  
U R S oi n s pri m air e s et S a nt é, Li è g e U ni v er sit é  
C H U d u S art Til m a n – Q u arti er H ô pit al – B 2 3 A v e n u e Hi p p o cr at e 1 3  
4 0 0 0 Li è g e  
 
Pr oj e ct m a n a g er  
Dr Ti n e D e B ur g h gr a e v e  
Ti n e. d e b ur g h gr a e v e @ k ul e u v e n. b e  
D e p art m e nt of P u bli c H e alt h a n d Pri m ar y C ar e, K U L e u v e n  
K a p u cij n e n v o er 3 3, Bl o k J  
3 0 0 0 L e u v e n, B el gi u m  
 
C oll a b or at or s  
1.  
K U L e u v e n, D e p art m e nt of P u bli c H e alt h a n d Pri m ar y C ar e: Pr of Dr A n n V a n d e n 
Br u el, 
a n n. v a n d e n br u el @ k ul e u v e n. b e , 
P r of
 J er o e n
 L u yt e n, 
J er o e n.l u yt e n @ k ul e u v e n. b e   
2.  
U G h e nt,  D e p art m e nt  of  F a mil y  M e di ci n e  a n d  Pri m ar y  H e alt h  C ar e:  Dr  St ef a a n  
H e yt e n s  st ef a a n. h e yt e n s @ u g e nt. b e  
3.  
U Li è g e,  T h e  r e s e ar c h  u nit  ( R U)  Pri m ar y  C ar e  &  H e alt h:  Pr of  Dr  J e a n -L u c 
B el c h e ,  jl b el c h e @ ul g. a c. b e, Dr L o ui s e J oly , lj ol y @ uli e g e. b e 
4.  
U A nt w er p,
 C e ntr e
 f or
 G e n er al
 Pr a cti c e:
 Pr of
 Dr
 S a m u el
 C o e n e n:
 
s a m u el. c o e n e n @ u a nt w er p e n. b e , 
Pr o f 
Dr.
 Si b yl
 A nt hi er e n s , 
Si b yl. a nt hi er e n @ u a nt w er p e n. b e  
5.  
V U B , D e p art m e nt of F a mil y M e di ci n e : Pr of Dr Dir k D e vr o e y, Dir k. D e vr o e y @ v u b. b e  
6.  
C A M G, U C L o u v ai n: Mr s. T h ér è s e L er o y t h er e s e.l er o y @ u cl o u v ai n. b e, Dr. Mi c h el D e 
J o n g h e mi c h el. d ej o n g h e @ u cl o u v ai n. b e  
 
S p o n s or  
K U L e u v e n  r e pr e s e nt e d b y U Z L e u v e n 
O u d e M ar kt 1 3  / H er e str a at 4 9  
3 0 0 0 L e u v e n  
Alt h o u g h K C E pr o vi d e s f u n di n g f or t h e tri al, K C E s h all u n d er n o cir c u m st a n c e s b e 
c o n si d er e d a s s p o n s or of t h e St u d y or a s s u m e a n y r e s p o n si biliti e s or li a biliti e s i n 
c o n n e cti o n t h er e wit h, a n d s p o n s or or c o-s p o n s or s h all m a k e n o r e pr e s e nt ati o n s 
w h at s o e v er i n t hi s r e s p e ct.  
F u n d er( s)  
B el gi a n H e alt h C ar e K n o wl e d g e C e ntr e ( K C E) 
A d mi ni str ati v e C e ntr e B ot a ni q u e, D o or b uil di n g, B o ul e v ar d d u J ar di n B ot a ni q u e 5 5, B -
1 0 0 0 Br u s s el s, B el gi u m  
Tri al s @ k c e.f g o v. b e   
0 0 3 2 2 2 8 7 3 3 8 8  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 7  of 4 1  
 
Cli ni c al Tri al s U nit  
Cli ni c al Tri al C e nt er ( C T C), U Z L e u v e n  
ct c @ u zl e u v e n. b e  
U Z L e u v e n  
H er e str a at 4 9  
3 0 0 0 L e u v e n  
Mr s. I n e V a n o p d e n b o s c h 
i n e. v a n o p d e n b o s c h @ u zl e u v e n. b e 
St ati sti ci a n  
L e u v e n Bi o st ati sti c s a n d St ati sti c al Bi oi nf or m ati c s C e ntr e, K U L e u v e n  
Mr s. A n n o u s c h k a L a e n e n  
a n n o u s c h k a.l a e n e n @ k ul e u v e n. b e  
K a p u cij n e n v o er 3 5, Bl o k D – b o x 7 0 0 1  
3 0 0 0 L e u v e n  
D at a M a n a g er  
T o b e a p p oi nt e d.  
St e eri n g C o m mitt e e  
A c a d e mi c C e ntr e f or G e n er al Pr a cti c e , K U L e u v e n  
Pr of Dr J a n V er b a k el , Pr of Dr A n n V a n d e n Br u el , Dr Ti n e D e 
B ur g h gr a e v e, Dr Ni c ol a s D el v a u x, K a p u cij n e n v o er 3 3, Bl o k J 
– b o x 0 0 1 ,3 0 0 0 L e u v e n  
 
D e p art m e nt of F a mil y M e di ci n e a n d Pri m ar y H e alt h C ar e, G h e nt U ni v er sit y  
Pr of Dr A n D e S utt er, Dr St ef a n H e yt e n s  
D e Pi nt el a a n 1 8 5, b uil k di n g K 3 9 0 0 0 G h e nt  
 
D e p art m e nt of G e n er al Pr a cti c e, U A nt w er p  
Pr of Dr Si b yl A nt hi er e n s, Pr of Dr S a m u el C o e n e n  
C a m p u s Dri e  Ei k e n  
U ni v er sit eit s pl ei n  1 
2 6 1 0 Wilrij k  
 
U R S oi n s pri m air e s et S a nt é, Li è g e U ni v er sit é  
Pr of Dr M ar c V a n m e er b e e k , Pr of. Dr. J e a n-L u c B el c h e , Dr 
L o ui s e J ol y  
C H U d u S art Til m a n – Q u arti er H ô pit al – B 2 3 A v e n u e 
Hi p p o cr at e 1 3, 4 0 0 0 Li è g e  
 
V U B, D e p art m e nt of F a mil y M e di ci n e  
Pr of Dr Dir k D e vr o e y  
L a ar b e e kl a a n 1 0 3  
1 0 9 0 Br u s s el s 
 
C A M G, U C L o u v ai n   
Mr s. T h ér è s e L er o y, Dr. Mi c h el D e J o n g h e  
A v e n u e Hi p p o cr at e 5 7 b uil di n g  B 1. 5 7. 0 2  
1 2 0 0 Br u s s el s  
 
L e u v e n Bi o st ati sti c s a n d St ati sti c al Bi oi nf or m ati c s C e ntr e, K U L e u v e n  
M s. A n n o u s c h k a L a e n e n  
K a p u cij n e n v o er 3 5, Bl o k D – b o k 7 0 0 1 3 0 0 0 
L e u v e n  
 
L e u v e n I n stit ut e f or H e alt h c ar e P oli c y, K U L e u v e n  
Pr of Dr J er o e n L u yt e n  
K a p u cij n e n v o er 3 5, Bl o k D – b o x 7 0 0 1  
3 0 0 0 L e u v e n  
 
P a e di atri c s, U Z L e u v e n  
Dr L ar s D e s m et  
U Z L e u v e n  
H er e str a at  4 9  
3 0 0 0  L e u v e n  
 
L a b or at or y M e di ci n e  
Pr of Dr Vi vi a n e V a n H o of  
U Z A  
Wilrij k str a at 1 0  
2 6 5 0 E d e g e m  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 8  of 4 1  
 
 
Cli ni c al Tri al U nit ( C T C), U Z L e u v e n  
Mr s. I n e V a n o p d e n b o s c h  
U Z L e u v e n  
H er e str a at  4 9  
3 0 0 0  L e u v e n  
 
R e pr e s e nt ati v e  Fr e n c h a n d D ut c h s p e a ki n g G P s 
 
P ati e nt a n d p u bli c i n v ol v e m e nt-r e pr e s e nt ati v e s 
P ar e nt s fr o m c hil dr e n r e cr uit e d i n pr e vi o u s tri al s i n a c ut el y ill c hil dr e n ( E R NI E 2, 
E R NI E 4)  
 
P h ar m a ci st Cli ni c al Bi ol o gi st  
A n n V er d o n c k  
U Z L e u v e n  
H er e str a at  4 9  
3 0 0 0  L e u v e n  
 
T RI A L S U M M A R Y  
Tri al Titl e  
I m p a ct of a di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g cli ni c all y g ui d e d p oi nt -of -c ar e C -
r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) t e sti n g a n d s af et y n etti n g a d vi c e o n a nti bi oti c 
pr e s cri bi n g r at e a n d f urt h er m a n a g e m e nt of a c ut el y ill c hil dr e n pr e s e nti n g t o 
a m b ul at or y c ar e: m ulti c e ntr e, cl u st er -r a n d o mi z e d, p ar all el gr o u p pr a g m ati c 
tri al 
S h ort titl e  
I m p a ct of cli ni c al g ui d a n c e & p oi nt-of -c ar e C R P  t e st i n c hil dr e n: t h e A R O N 
pr oj e ct  
Tri al D e si g n  
m ulti c e ntr e, cl u st er -r a n d o mi z e d, p ar all el gr o u p pr a g m ati c tri al 
Tri al P arti ci p a nt s  a n d s etti n g  
C hil dr e n a g e d 6 m o nt h s t o 1 2 y e ar s of a g e wit h a n a c ut e ill n e s s e pi s o d e 
pr e s e nti n g t o i n -h o ur s g e n er al pr a cti c e or o ut -of -h o s pit al c o m m u nit y 
p a e di atri c s offi c e s   
 
I nt er v e nti o n( s) 
Di a g n o sti c al g orit h m ( s e e Fl o w c h art , Fi g ur e 2): 
 
1.  C li ni c al d e ci si o n tr e e: cli ni ci a n’ s g ut f e eli n g s o m et hi n g i s wr o n g, d y s p n e a, 
t e m p er at ur e ≥4 0º C  
 
2.  Y E S t o  a n y  p oi nt -of -c ar e  C R P  
≥5 m g/ L : a d diti o n al t e sti n g or r ef er t o s e c o n d ar y c ar e 
< 5 m g/ L : s af et y  n etti n g *, o nl y pr e s cri b e  a nti bi oti c s  if  a d vi s e d  
( g ui d eli n e s) 
 
3.  N O t o all  ar e A B  c o n si d er e d ?  
Y E S  p oi nt -of -c ar e C R P  
≥5 m g/ L : s af et y  n etti n g *, o nl y 
pr e s cri b e  a nti bi oti c s  if  
a d vi s e d ( g ui d eli n e s)  
< 5 m g/ L : s af et y n etti n g *, d o n ot pr e s cri b e a nti bi oti c s  
N O: s af et y n etti n g  
 
*s af et y n etti n g a d vi c e : 
o  
i nf or m p ar e nt s o n w h at t o e x p e ct a n d w h at t o l o o k o ut f or  
o  
i nt er a cti v e  p ar e nt  i nf or m ati o n  b o o kl et  b a s e d  o n  pr e vi o u s  
r e s e ar c h 
 
C o n tr ol 
Di a g n o si s a n d Tr e at m e nt/ M a n a g e m e nt a s p er u s u al c ar e (s e e Fi g ur e 3 ): 
- 
g ui d a n c e o n A B pr e s cri bi n g:  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 9  of 4 1  
 
o  
B el gi s c h e  C o m mi s si e  v o or  d e  C o ör di n ati e  v a n  h et  
A nti bi oti c a b el ei d  ( B A P C O C)  g ui d e   ( u p d at e d  N o v e m b er  
2 0 1 9)  
o  
RI ZI V  c o n s e n s u s  m e eti n g  r e p ort  " A nti bi oti c s  i n  c hil dr e n  i n  
a m b ul at or y c ar e"  
 
Pri m ar y E n d p oi nt  
A nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e at i n d e x c o n s ult ati o n  
S e c o n d ar y E n d p oi nt( s)  
- 
ti m e u ntil f ull cli ni c al r e c o v er y ( d uri n g f oll o w u p (d a y 1 t o d a y 3 0) ) 
- 
a d diti o n al i n v e sti g ati o n s ( at i n d e x c o n s ult ati o n a n d/ or d uri n g f oll o w 
u p (d a y 1 t o d a y 3 0 )) 
- 
r e-c o n s ult ati o n ( d uri n g f oll o w u p (d a y 1 t o d a y 3 0 )) 
- 
a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e  ( d uri n g f oll o w u p (d a y 1 t o d a y 3 0 )) 
 
E x pl or at or y e n d p oi nt s  
At t h e i n d e x c o n s ult ati o n:  
- 
a d diti o n al i n v e sti g ati o n s  ( X-R a y, bl o o d t e st s, uri n e t e st s, et c.)  
D uri n g a f oll o w-u p p eri o d  ( d a y 1 t o d a y 3 0):  
- 
r ef err al t o h o s pit al 
- 
a d diti o n al i n v e sti g ati o n s ( X -R a y, bl o o d t e st s, uri n e t e st s, et c.)  
- 
p ati e nt s wit h  f ull cli ni c al r e c o v er y  at d a y 7 a n d d a y 3 0  
- 
a d mi s si o n t o h o s pit al  
- 
m ort alit y  
- 
c o st -eff e cti v e n e s s  
- 
p ati e nt s ati sf a cti o n  
- 
q u alit ati v e st u d y: e n d p oi nt s  
O n d a y of  i n d e x c o n s ult ati o n a n d/ or d uri n g f oll o w u p (fr o m d a y 0 t o d a y 3 0)): 
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s w h o a ct u all y t o o k a nti bi oti c s  
Pl a n n e d S a m pl e Si z e  
7 0 0 0  
Ti mi n g of t h e i nt er v e nti o n  
I nt er v e nti o n at i n d e x c o n s ult ati o n  ( at pr e s e nt ati o n t o pri m ar y c ar e ) 
F oll o w -u p  d ur ati o n  
3 0 d a y s  f oll o w-u p  
D ur ati o n of t h e tri al ( F PI -C S R)  
4 5  m o nt h s  
 
 
 
 
 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 1 0  of 4 1  
 
F U N DI N G A N D S U P P O R T I N KI N D  
 
F U N D E R( S)  
FI N A N CI A L A N D N O N -FI N A N CI A L  S U P P O R T 
GI V E N  
B E L GI A N H E A L T H C A R E K N O W L E D G E C E N T R E , 
A d mi ni str ati v e C e ntr e B ot a ni q u e ( D o or b uil di n g)  
B o ul e v ar d d u J ar di n B ot a ni q u e 5 5  
B -1 0 0 0 Br u s s el s, B el gi u m  
 
 
R O L E O F S T U D Y S P O N S O R A N D F U N D E R  
 
K U  L e u v e n  r e pr e s e nt e d b y U Z L e u v e n a s m e nti o n e d i n K E Y T RI A L C O N T A C T s h all a ct a s s p o n s or of t h e St u d y, 
a s d efi n e d i n t h e L a w of 2 0 0 4, a n d s h all a s s u m e all r e s p o n si biliti e s a n d li a biliti e s i n c o n n e cti o n t h er e wit h a n d 
pr o c ur e t h e m a n d at or y li a bilit y i n s ur a n c e c o v er a g e i n a c c or d a n c e wit h t h e  L a w of 2 0 0 4. K U  L e u v e n  r e pr e s e nt e d 
b y U Z L e u v e n  s h all e n s ur e t h at it s h all b e m e nti o n e d i n t h e Pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d i n ot h er 
r el e v a nt c o m m u ni c ati o n wit h t h e St u d y S u bj e ct s or t h e R e g ul at or y A ut h oriti e s a s s p o n s or of t h e St u d y. K U  L e u v e n  
a c k n o wl e d g e s a n d a gr e e s f or t h e a v oi d a n c e of d o u bt t h at K C E s h all u n d er n o cir c u m st a n c e s b e c o n si d er e d a s 
s p o n s or of t h e St u d y or a s s u m e a n y r e s p o n si biliti e s or li a biliti e s i n c o n n e cti o n t h er e wit h, a n d  K U  L e u v e n  
r e pr e s e nt e d b y U Z L e u v e n s h all m a k e n o r e pr e s e nt ati o n s w h at s o e v er i n t hi s r e s p e ct.  
 
 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 1 1  of 4 1  
 
R O L E S A N D R E S P O N SI BI LI TI E S O F T RI A L M A N A G E M E N T 
C O M MI T E E S  
Tri al St e eri n g C o m mitt e e ( T S C)  
T h e r ol e of t h e Tri al St e eri n g C o m mitt e e ( T S C) i s t o pr o vi d e t h e o v er all s u p er vi si o n of t h e tri al. T h e T S C i n cl u d e s 
m e m b er s w h o ar e i n d e p e n d e nt of t h e i n v e sti g at or s, t h eir e m pl o yi n g or g a ni s ati o n s, f u n d er s a n d s p o n s or s. T h e T S C 
will  m o nit or tri al pr o gr e s s , c o n d u ct a n d a d vi s e o n s ci e ntifi c cr e di bilit y. T h e T S C will c o n si d er a n d a ct, a s a p pr o pri at e, 
a n d ulti m at el y c arri e s t h e r e s p o n si bilit y f or d e ci di n g w h et h er a tri al n e e d s t o b e st o p p e d o n gr o u n d s of s af et y or 
effi c a c y . 
T h e T S C i s c o m p o s e d of t h e f oll o wi n g p arti ci p a nt s:  
•  
A c a d e mi c C e ntr e f or G e n er al Pr a cti c e  ( A C H G), K U L e u v e n: J a n V er b a k el, A n n V a n d e n Br u el, Ti n e D e 
B ur g h gr a e v e , Ni c ol a s D el v a u x 
•  
U Z L e u v e n Cli ni c al Tri al C e ntr e : I n e V a n o p d e n b o s c h 
•  
D e p art m e nt of F a mil y M e di ci n e a n d Pri m ar y H e alt h C ar e , U G e nt: A n D e S utt er, St ef a n H e yt e n s 
•  
D e p art m e nt of G e n er al Pr a cti c e, U A nt w er p: Si b yl A nt hi er e n s, S a m u el C o e n e n  
•  
D e p art m e nt of F a mil y M e di ci n e , V U B: Dir k D e vr o e y 
•  
U R S oi n s pri m air e s et S a nt é , Li è g e  U ni v er sit é : M ar c V a n m e er b e e k, J e a n-L u c B el c h e, L o ui s e J ol y  
•  
C e ntr e a c a d é mi q u e d e m é d e ci n e g é n ér al e, U C L o u v ai n: Mr s. T h ér è s e L er o y, Dr. Mi c h el D e J o n g h e  
•  
L e u v e n Bi o st ati sti c s a n d St ati sti c al Bi oi nf or m ati c s C e ntr e, K U L e u v e n : A n n o u s c h k a L a e n e n  
•  
L e u v e n I n stit ut e f or H e alt h c ar e P oli c y, K U L e u v e n: J er o e n L u yt e n  
•  
R e pr e s e nt ati v e Fr e n c h a n d D ut c h s p e a ki n g G P s  
•  
P PI- r e pr e s e nt ati v e s 
•  
P a e di atri c s  U Z L e u v e n: L ar s D e s m et , P a e di atri c I nt e n si v e C ar e P h y si ci a n  
•  
L a b or at or y M e di ci n e: U Z A , Vi vi a n e V a n H o of , Cli ni c al Bi ol o gi st  
•  
L a b or at or y M e di ci n e U Z L e u v e n: A n n V er d o n c k, P h ar m a ci st Cli ni c al Bi ol o gi st  
K C E s h all h a v e t h e ri g ht ( b ut n ot t h e o bli g ati o n) t o b e pr e s e nt at e a c h T S C m e eti n g ( m or e d et ail s c a n b e f o u n d i n 
t h e r e s e ar c h a gr e e m e nt t e m pl at e).  
T h e T S C will m e et o n a v er a g e 3 ti m e s p er y e ar t h e fir st y e ar a n d t wi c e a y e ar aft er t h at.  T h e T S C i s c o m p o s e d of  
th e CI, t h e tri al st ati sti ci a n, t h e tri al P M, a r e pr e s e nt ati v e of ot h er p arti ci p ati n g c e ntr e s or gr o u p s,  u p t o 2 p ati e nt s or 
m e m b er s of t h e p u bli c,  1 r e pr e s e nt ati v e of t h e s p o n s or, 1 r e pr e s e nt ati v e of t h e f u n d er . 
 
T h e d a y -t o-d a y m a n a g e m e nt of t h e st u d y will b e p erf or m e d b y t h e Tri al M a n a g e m e nt Gr o u p  ( T M G) w hi c h i s di sti n ct 
fr o m t h e T S C a n d c o n si st s of t h e c hi ef i n v e sti g at or a n d t h e tri al c o or di n at or s . 
 
 
 
 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 1 2  of 4 1  
 
T RI A L F L O W C H A R T  
 
Fi g ur e 1 Fl o w c h art A R O N pr oj e ct  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 1 3  of 4 1  
 
 
Fi g ur e 2 i nt er v e nti o n ar m: d et ail e d fl o w c h art 
: d e ci si o n tr e e,  
: p oi nt -of - c ar e C R P t e st,  
: a nti bi oti c tr e at m e nt,  
: s af et y n etti n g a d vi c e ,  
: a d diti o n al t e sti n g, H : r ef err al t o s e c o n d ar y c ar e 
Fi g ur e 2 d e s cri b e s t h e diff er e nt st e p s of t h e di a g n o sti c al g orit h m. Fir st of all, t h e d e ci si o n tr e e will b e a p pli e d, if y e s t o a n y of t hr e e f e at ur e s ( g ut- f e eli n g, d y s p n e a, 
t e m p er at ur e ≥4 0º C), p h y si ci a n s ar e a d vi s e d t o p erf or m a p oi nt -of - c ar e C R P t e st. If t h e C R P l e v el i s t h e n 5 m g/ L or a b o v e : r ef err al or a d diti o n al t e sti n g i s a d vi s e d 
t o r ul e o ut a p ot e nti al s eri o u s i nf e cti o n. If all f e at ur e s of t h e d e ci si o n tr e e ar e r e a s s uri n g ( n o t o all) a n d a p h y si ci a n i s still c o n si d eri n g pr e s cri bi n g a nti bi oti c s, w e 
a d vi s e t h e m t o p erf or m a p oi nt -of -c ar e C R P t e st a n d o nl y c o n si d er pr e s cri bi n g if t h e C R P l e v el i s 5 m g/ L  or a b o v e . F or e x a m pl e, i n a c hil d wit h d y s p n o e a a n d a 
C R P l e v el of < 5 m g/ L, p h y si ci a n s ar e a d vi s e d t o pr e s cri b e a nti bi oti c s o nl y if a c c or di n g t o t h e pr e s cri bi n g g ui d eli n e s.  
 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 1 4  of 4 1  
 
Fi g ur e 3 c o ntr ol ar m: d et ail e d fl o w c h art  
: cli ni c al a s s e s s m e nt,  
: cli ni c al m a n a g e m e nt , 
: a nti bi oti c tr e at m e nt 
 
Fi g ur e 4 g ui d a n c e o n a nti bi oti c pr e s cri bi n g ( B A P C O C g ui d e ( N o v e m b er 2 0 1 9) + RI ZI V c o n s e n s u s m e eti n g)  
 
 S T U D Y P R O T O C O L  
1 
B A C K G R O U N D  
C hil dr e n b e c o m e ill q uit e oft e n, m ai nl y c a u s e d b y i nf e cti o n s a n d m o st c a n b e m a n a g e d i n t h e c o m m u nit y . H o w e v er, 
m a n y c hil dr e n ar e pr e s cri b e d a nti bi oti c s  ( A B) w hi c h c o ntri b ut e s t o a nti mi cr o bi al r e si st a n c e  a n d r ei nf or c e s h e alt h -
s e e ki n g b e h a vi o ur.  
A m b ul at or y c ar e i s w h er e m o st A B ar e pr e s cri b e d, e s p e ci all y f or r e s pir at or y i nf e cti o n s. C hil dr e n ar e at p arti c ul arl y 
hi g h -ri s k  f or  u n n e c e s s ar y  A B  pr e s cri bi n g  ( u p  t o  3 7 %)( 1, 2)  a n d  u p  t o  1  i n  4  c hil dr e n  r e c ei v e s  at  l e a st  o n e  A B  
pr e s cri pti o n/ y e ar fr o m t h eir g e n er al pr a ctiti o n er.( 3, 4)  
T h e c ar e f or a c ut el y ill c hil dr e n h a s tr a diti o n all y b e e n a pri m ar y c ar e r e s p o n si bilit y,( 5) b ut i n cr e a si n g n u m b er s ar e 
s e e n i n h o s pit al. T h er e h a s b e e n a 4 0 % i n cr e a s e i n t h e n u m b er of c hil dr e n pr e s e nti n g t o t h e e m er g e n c y d e p art m e nt 
( U K) o v er t h e l a st d e c a d e ( 1 4 % wit h f e bril e ill n e s s),( 6) wit h ur g e nt h o s pit al a d mi s si o n r at e s i n cr e a si n g b y 2 8 %, m o stl y 
f or  a c ut e  i nf e cti o n s, wit h  2 3  p er  1 0 0 0  c hil dr e n  a d mitt e d  a n n u all y  f or a  c o n diti o n  t h at  c o ul d  b e  m a n a g e d  i n  t h e  
c o m m u nit y .( 7, 8) 
I n c o ntr a st, s eri o u s i nf e cti o n s h a v e b e c o m e r ar e ( < 1 % of c hil d h o o d i nf e cti o n s).( 9) P n e u m o ni a r e pr e s e nt s f o ur-fift h 
of all c a s e s,( 1 0, 1 1) f oll o w e d b y uri n ar y tr a ct i nf e cti o n s , a n d v er y f e w c a s e s of s e p si s or m e ni n giti s ,( 1 2) i n w hi c h 
pr o m pt r e c o g niti o n i s e s s e nti al t o a v oi d c o m pli c ati o n s or d e at h.( 1 3) H o w e v er, t h e cli ni c al pr e s e nt ati o n i n a m b ul at or y 
c ar e i s hi g hl y n o n -s p e cifi c, e s p e ci all y i n t h e e arl y st a g e s of ill n e s s.  
Cli ni ci a n s oft e n cit e di a g n o sti c u n c ert ai nt y  a s a r e a s o n t o pr e s cri b e a nti bi oti c s. Di a g n o sti c u n c ert ai nt y l e a d s t o 
i n a p pr o pri at e c ar e e s c al ati o n f or p ati e nt s wit h n o n-s eri o u s i nf e cti o n s, a n d i s a m aj or dri v er f or u n pl a n n e d h o s pit al  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 1 5  of 4 1  
 
a d mi s si o n s ,( 1 4)  w hi c h a d d f urt h er pr e s s ur e t o alr e a d y str et c h e d h e alt h c ar e s er vi c e s ; i n B el gi u m, m e di c al h o s pit al 
a d mi s si o n s ar e i n cr e a si n g b y 1 % p er y e ar .( 1 5) 
O nl y o n e cli ni c al d e ci si o n tr e e h a s b e e n d e v el o p e d ( n = 3 9 8 1) a n d e xt er n all y v ali d at e d ( n = 3 1 4 2) f or pri m ar y c ar e, 
wit h 1 0 0 % s e n siti vit y a n d 8 1 % s p e cifi cit y ,(9, 1 2) f or di a g n o si n g s eri o u s i nf e cti o n s i n c hil dr e n, t e sti n g p o siti v e if 
y e s t o a n y of  t hr e e f e at ur e s: cli ni ci a n g ut f e eli n g, d y s p n e a a n d b o d y t e m p er at ur e ≥4 0˚ C . T h e r ul e a c hi e v e s a s af e 
a n d c o m pl et e r ul e -o ut of s eri o u s i nf e cti o n s b ut still l e a v e s 1 i n 5 c hil dr e n i n w h o m u n c ert ai nt y  r e m ai n s. 
I ntr o d u ci n g  b ett er  di a g n o sti c  t e st s  mi g ht  str e n gt h e n  t h e  a m b ul at or y  c ar e  m a n a g e m e nt  of  a c ut el y  ill  c hil dr e n.  
I nfl a m m at or y m ar k er s s u c h a s C-r e a cti v e pr ot ei n (C R P ) a n d pr o c al cit o ni n c a n a s si st i n di a g n o si n g s eri o u s i nf e cti o n s 
i n h o s pit al s etti n g s.( 1 6) U p u ntil n o w, s u c h bl o o d t e st s pl a y o nl y a r el ati v e m ar gi n al r ol e i n a m b ul at or y c ar e b e c a u s e 
t h e r e s ult c o m e s b a c k fr o m t h e l a b or at or y t o o l at e t o i nfl u e n c e cli ni c al d e ci si o n-m a ki n g.( 1 0) I n a n i nt er n ati o n al s ur v e y, 
pri m ar y  c ar e  d o ct or s  i d e ntifi e d  i nf e cti o n s  a s  a  k e y  ar e a  f or  di a g n o sti c  i n n o v ati o n,  i n  p arti c ul ar  f or  p oi nt -of -c ar e 
t e st s.( 1 7) 
E vi d e n c e o n i n n o v ati v e di a g n o sti c s fr o m a m b ul at or y c ar e i s s c a nt a n d h a p h a z ar d;  tr a n sl ati n g e vi d e n c e fr o m h o s pit al s 
t o a m b ul at or y c ar e i s pr o bl e m ati c b e c a u s e a c c ur a c y a n d i m p a ct of di a g n o sti c t e st s ar e s etti n g-d e p e n d e nt,( 9) a n d 
g o o d q u alit y st u di e s i n a m b ul at or y c ar e ar e ur g e ntl y n e e d e d t o dir e ct i m pl e m e nt ati o n. 
P oi nt -of -c ar e ( P O C ) pl atf or m s t h at t e st C R P wit hi n 4 mi n ut e s h a v e n o w b e c o m e a v ail a bl e,( 1 8, 1 9) a n d h a v e b e e n 
i ntr o d u c e d i n B el gi a n pri m ar y c ar e t hr o u g h s e v er al c o m p etiti v e c o m p a ni e s d e v el o pi n g hi g h -st a n d ar d P O C d e vi c e s.  
W e  pr e vi o u sl y  e st a bli s h e d  t h at  P O C  C R P  t e sti n g  s h o ul d  b e  r e stri ct e d  t o  c hil dr e n  at  hi g h er  ri s k  aft er  cli ni c al  
a s s e s s m e nt wit h t h e d e ci si o n tr e e a n d a C R P t hr e s h ol d < 5 m g/ L r ul e s o ut s eri o u s i nf e cti o n wit h 1 0 0 % c ert ai nt y i n 
a n ot h er 1 0 % of t h e p o p ul ati o n, p ot e nti all y a v oi di n g u n n e c e s s ar y h o s pit al r ef err al s a n d/ or a d di ti o n al t e sti n g.( 1 1) 
T hi s f urt h er e m p o w er s cli ni ci a n s t o s af el y  m a n a g e c hil dr e n i n a m b ul at or y c ar e , i d e ntif yi n g c hil dr e n wit h a s eri o u s 
i nf e cti o n wit h o ut s w a m pi n g s e c o n d ar y c ar e s er vi c e s.( 2 0, 2 1) 
P O C C R P t e sti n g m a y al s o r e d u c e A B pr e s cri bi n g t o a c ut el y ill c hil dr e n  i n pri m ar y c ar e. A r e c e nt r e vi e w of t h e 
lit er at ur e s h o w e d t h at u si n g C R P  a s a P O C  t e st r e d u c e s a nti bi oti c pr e s cri pti o n s i n c hil dr e n if g ui d a n c e  i s pr o vi d e d. 
W e s u m m ari z e d all a v ail a bl e p u bli s h e d e vi d e n c e u p t o 2 0 1 7 i n a s y st e m ati c lit er at ur e r e vi e w, a n d f o u n d t h at A B 
pr e s cri pti o n s b y pri m ar y c ar e p h y si ci a n s d e cr e a s e  ( u p t o 4 4 %) o nl y if cl e ar i n str u cti o n s o n h o w t o i nt er pr et t h e 
r e s ult of t h e C R P t e st ar e pr o vi d e d.( 2 2, 2 3) H o w e v er, t h e s e i n str u cti o n s w er e b a s e d eit h er o n e vi d e n c e fr o m st u di e s 
p erf or m e d o n a d ult p ati e nt s or o n e x p ert o pi ni o n, w hi c h c o ul d r e s ult i n i n a p pr o pri at e pr e s cri bi n g i n c hil dr e n.  
W e i nt er vi e w e d p ar e nt s a n d cli ni ci a n s w h o t o o k p art i n a st u d y o n P O C  C R P a n d f o u n d g e n er al s u p p ort  f or t h e t e st, 
b ut t h e d o ct or s w a nt e d s p e cifi c g ui d a n c e  o n h o w t o d e al wit h t h e t e st r e s ult.  
O ur pr e vi o u s st u di e s n o w pr o vi d e s oli d e vi d e n c e f or c hil dr e n -s p e cifi c t hr e s h ol d s , s af e f or r uli n g o ut s eri o u s 
i nf e cti o n s a n d fit f or g ui di n g A B pr e s cri bi n g . 
2 
R A TI O N A L E  
W e ai m t o str e n gt h e n t h e a s s e s s m e nt of a c ut el y ill c hil dr e n i n pri m ar y c ar e , b y i ntr o d u ci n g a di a g n o sti c al g orit h m  
t h at c a n d e cr e a s e a nti bi oti c pr e s cri bi n g . 
I n li g ht of t h e pri or e vi d e n c e a n d it s r e s ult s s o f ar, t h e A R O N tri al  will t e st t h e i m p a ct of a di a g n o sti c al g orit h m 
i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt , a P O C  C R P t e st , a n d s af et y n etti n g a d vi c e . 
T h er ef or e, w e pr o p o s e t o a s s e s s t h e cli ni c al a n d c o st -eff e cti v e n e s s of a di a g n o sti c al g orit h m  w hi c h i n cl u d e s a 
d e ci si o n tr ee,  P O C C R P  a n d  s af et y n etti n g a d vi c e  i n a c ut el y ill c hil dr e n a g e d 6 m o nt h s t o 1 2 y e ar s  of a g e 
pr e s e nti n g t o a m b ul at or y c ar e, o n A B pr e s cri bi n g, r ef err al/ a d mi s si o n t o h o s pit al, a d diti o n al t e sti n g, m ort alit y , 
a n d p ati e nt s ati sf a cti o n . 
M or e s p e cifi c all y, o ur  r e s e ar c h q u e sti o n i s w h et h er t hi s di a g n o sti c al g orit h m i s a bl e t o s af el y r e d u c e a nti bi oti c 
pr e s cri bi n g i n a c ut el y ill c hil dr e n pr e s e nti n g t o a m b ul at or y c ar e.  
T h e d e ci si o n w h et h er or n ot t o c o n d u ct a P O C  C R P t e st will d e p e n d o n t h e st a n d ar di z e d cli ni c al a s s e s s m e nt, i. e. o ur 
v ali d at e d cli ni c al d e ci si o n tr e e, a n d s u b s e q u e ntl y f or l o w -ri s k c hil dr e n o n t h e i nt e nti o n t o pr e s cri b e A B . ( s e e Fl o w c h art)  
W e will pr o vi d e cl e ar e vi d e n c e -b a s e d g ui d a n c e o n h o w t o i nt er pr et t h e C R P t e st r e s ult a s o utli n e d b el o w. ( s e e 
Fl o w c h art)  
A pr o c e s s e v al u ati o n  will e x a mi n e h o w cli ni ci a n s u s e C R P t e sti n g i n t h eir pr a cti c e a n d h o w p ar e nt s e x p eri e n c e 
t h e s e c o n s ult ati o n s. 
W e pr o p o s e a st u d y, w h er e pr a cti c e s r e cr uiti n g c hil dr e n ( 6 m o nt h s t o 1 2 y e ar s of a g e) will b e r a n d o mi z e d t o eit h er  
( a) a di a g n o sti c  al g orit h m  wit h C R P  t e sti n g a n d s p e cifi c g ui d a n c e o n w h e n t o pr e s cri b e A B  or ( b) u s u al c ar e. C R P 
t e sti n g will b e d o n e u si n g a fi n g er pri c k t e st (r e s ult wit hi n 4 mi n ut e s). T h e C R P l e v el will t h e n b e gi v e n t o t h e cli ni ci a n 
w h o will c o m m u ni c at e t h e r e s ult t o t h e c hil d/ p ar e nt s.  
W e ai m t o r e cr uit 7 0 0 0  c hil dr e n a n d will c oll e ct d at a r e gi st er e d b y t h e p arti ci p ati n g p h y si ci a n, fr o m t h e c hil d' s h e alt h  
r e c or d  a n d  c hil dr e n/ p ar e nt s  dir e ctl y.  W e  will  d e s cri b e  h o w  t h e  i nt er v e nti o n  h a s  w or k e d  i n  pr a cti c e  a n d  h o w  
cli ni ci a n s/ p ar e nt s h a v e e x p eri e n c e d t h e s e c o n s ult ati o n s.  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 1 6  of 4 1  
 
G ui d a n c e will b e p art of a di a g n o sti c al g orit h m  w hi c h  i n cl u d e s cli ni c all y g ui d e d P O C  C R P  t e sti n g a n d s af et y 
n etti n g a d vi c e  t o i nf or m p ar e nt s o n w h at t o e x p e ct a n d w h at t o l o o k o ut f or. 
I n di vi d u al i nt er vi e w s will b e c o n d u ct e d wit h cli ni ci a n s a n d p ar e nt s t a ki n g p art i n t h e tri al wit hi n 3 0  d a y s aft er t h e fir st 
c o nt a ct c o n s ult ati o n, t o e x pl or e t h e s o ci al pr o c e s s e s i nfl u e n ci n g e m b e d di n g of t h e i nt er v e nti o n wit hi n pr a cti c e, a n d 
b e h a vi o ur c h a n g e t e c h ni q u e s.  
T h e s e i n di vi d u al t el e p h o n e i nt er vi e w s will b e p erf or m e d wit h a s el e cti o n of p ar e nt s t o a d dr e s s w h et h er t h eir c o n c er n s 
w er e di s c u s s e d a p pr o pri at el y a n d w h et h er t h eir e x p e ct ati o n s w er e m et a n d h o w t h e y e x p eri e n c e d t h e c o n s ult ati o n 
a n d/ or P O C  C R P t e sti n g.  
T h e s af et y -n etti n g a d vi c e will b e s u p p ort e d b y a p ar e nt i nf or m ati o n b o o kl et , b a s e d o n pr e vi o u s r e s e ar c h (t h e “ W h e n 
s h o ul d I w orr y” -i nt er a cti v e b o o kl et ( a g ui d e t o C o u g h s, C ol d s, E ar a c h e & S or e T hr o at s), t h e “ Mij n ki n d h e eft k o ort s” 
b o o kl et ( E efj e d e B o nt, w w w.t h ui s art s. nl),  a n d t h e “ C ari n g f or c hil dr e n wit h c o u g h s” -l e afl et (i nf or m ati o n a b o ut h o w t o 
l o o k aft er a c hil d w h o h a s a c o u g h a n d w h e n t o s e e t h e d o ct or)).  
T h e fi n di n g s of t hi s st u d y c o ul d c h a n g e  t h e pr a cti c e of a m b ul at or y c ar e p h y si ci a n s a n d mi g ht b e of gr e at i nt er e st t o 
p ar e nt s a n d c hil d c ar e pr o vi d er s. W e will p u bli s h t h e fi n di n g s of t hi s r e s e ar c h i n a c a d e mi c j o ur n al s, pr e s e nt at n ati o n al 
c o nf er e n c e s a n d di s c u s s r e s ult s wit h gr o u p s r e s p o n si bl e f or t h e n ati o n al g ui d a n c e o n h o w t o a s s e s s a c ut el y ill c hil dr e n 
( D o m u s M e di c a, S S M G). 
 
3 
A S S E S S M E N T A N D M A N A G E M E N T O F RI S K   
T hi s cli ni c al tri al i s a l o w ri s k i nt er v e nti o n cli ni c al tri al, b e c a u s e: 
o  
t he u s e of t h e cli ni c al al g orit h m i s n ot a s s o ci at e d wit h  a n y  ri s k f or t h e p ati e nt, ot h er t h a n 
off eri n g t h e cli ni ci a n a d vi c e r e g ar di n g pr e s cri bi n g or r ef err al  d e ci si o n s , w hi c h t h e cli ni ci a n c a n 
c h o o s e t o o v err ul e if a cl e ar i n di c ati o n i s pr e s e nt t o d o s o.  
o  
th e P O C  C R P t e st u s e d i n o ur tri al s h o ul d h a v e pr o v e n t o b e a n al yti c all y a c c ur at e a s w ell a s 
alr e a d y b e m ar k et e d f or c o m m er ci al m e di c al u s e i n B el gi u m, s o t h e ri s k a s s o ci at e d wit h t h e 
d e vi c e i s e x p e ct e d t o b e l o w. T h e f o c u s of o ur tri al i s n ot e x a mi ni n g t h e a c c ur a c y of t h e d e vi c e 
it s elf. 
o  
th e a d diti o n al di a g n o sti c q u e sti o n s a n d f oll o w -u p  ar e n ot a s s o ci at e d wit h a n a d diti o n al ri s k t o 
t h e s af et y of t h e st u d y p arti ci p a nt s a n d p o s e o nl y a mi ni m al b ur d e n a s c o m p ar e d t o n or m al 
cli ni c al pr a cti c e  a n d m o st of t h e s e q u e sti o n s ar e alr e a d y p art of u s u al c ar e.  
 
4 
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S / O U T C O M E M E A S U R E S   
4. 1  Pri m ar y o bj e cti v e  
T h e A R O N tri al  will t e st t h e i m p a ct of a di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt , a 
P O C  C R P t e st , a n d s af et y n etti n g a d vi c e . 
M or e s p e cifi c all y, o ur  r e s e ar c h q u e sti o n i s w h et h er t hi s di a g n o sti c al g orit h m i s a bl e t o s af el y r e d u c e 
a nti bi oti c pr e s cri bi n g i n a c ut el y ill c hil dr e n pr e s e nti n g t o a m b ul at or y c ar e.  
T h e m ai n ai m of o ur st u d y i s t o e st a bli s h t h e a s s u m e d s u p eri orit y of a di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di s e d 
cli ni c al a s s e s s m e nt , a P O C  C R P t e st  a n d s af et y n etti n g a d vi c e o v er u s u al c ar e t o r e d u c e a nti bi oti c pr e s cri bi n g 
r at e s (b ot h i m m e di at e a n d  d el a y e d pr e s cri bi n g) . 
N ull h y p ot h e si s: t h e di a g n o sti c al g orit h m  i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt, a P O C  C R P t e st a n d s af et y  
n etti n g a d vi c e  will n ot r e d u c e  t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s r e c ei vi n g a pr e s cri pti o n f or i m m e di at e or  d el a y e d a nti bi oti c 
tr e at m e nt at t h e i n d e x c o n s ult ati o n c o m p ar e d t o u s u al c ar e 
Alt er n ati v e h y p ot h e si s: t h e di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt a n d a P O C  C R P t e st 
wit h E B M g ui d e d a d vi c e will r e d u c e t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s r e c ei vi n g a pr e s cri pti o n f or i m m e di at e or  d el a y e d 
a nti bi oti c tr e at m e nt at t h e i n d e x c o n s ult ati o n c o m p ar e d t o u s u al c ar e  
T h e pr i m ar y o ut c o m e i s anti bi oti c pr e s cri bi n g r at e at i n d e x c o n s ult ati o n (i m m e di at e or d el a y e d) ( d a y 0).  
A n y r e d u cti o n i n t h e u s e of a nti bi oti c s s h o ul d b e c o n si d er e d al o n g si d e a n y n e g ati v e eff e ct o n t h e w ell -b ei n g of a c hil d . 
T h er ef or e, ti m e u ntil f ull cli ni c al r e c o v er y, a d diti o n al i n v e sti g ati o n s, r e-c o n s ult ati o n s a n d a nti bi oti c s pr e s cri b e d d uri n g 
f oll o w-u p  ( s e c o n d ar y o ut c o m es) s h o ul d b e c o n si d er e d al o n g si d e a n y p ot e nti al r e d u cti o n i n a nti bi oti c u s e  ( pri m ar y 
o ut c o m e) . 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 1 7  of 4 1  
 
P 
C hil dr e n a g e d 6 m o nt h s t o 1 2 y e ar s of a g e wit h a n a c ut e ill n e s s e pi s o d e pr e s e nti n g t o i n -h o ur s 
g e n er al pr a cti c e s or c o m m u nit y p a e di atri c s offi c e s  
I 
Di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt, a P O C  C R P t e st a n d s af et y 
n etti n g a d vi c e  
C 
Di a g n o si s a n d tr e at m e nt/ m a n a g e m e nt a s p er u s u al c ar e  
  
O 
A nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e  at i n d e x c o n s ult ati o n (i m m e di at e or d el a y e d)  
  
T 
T h i s o ut c o m e will b e r e gi st er e d i m m e di at el y at t h e i n d e x c o n s ult ati o n  
 
4. 2  S e c o n d ar y o bj e cti v e s  
4. 2. 1.  
Cli ni c al r e c o v er y d uri n g f oll o w -u p  
T h e fir st s e c o n d ar y o ut c o m e i s ti m e u ntil f ull cli ni c al r e c o v er y  (i n d a y s) d uri n g f oll o w-u p ( d a y 1 t o d a y 3 0) . 
N ull h y p ot h e si s: t h e di a g n o sti c al g orit h m  i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt, a P O C  C R P t e st a n d s af et y 
n etti n g  a d vi c e i s i nf eri or t o u s u al c ar e i n t er m s of t h e n u m b er of d a y s u ntil  s u bj e ct s r e a c h f ull cli ni c al r e c o v er y  
Alt er n ati v e h y p ot h e si s: t h e di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt, a P O C  C R P t e st a n d 
s af et y n etti n g  a d vi c e i s n ot i nf eri or  t o u s u al c ar e i n t er m s of t h e n u m b er of d a y s u ntil s u bj e ct s r e a c h  f ull cli ni c al r e c o v er y 
P 
C hil dr e n a g e d 6 m o nt h s t o 1 2 y e ar s of a g e wit h a n a c ut e ill n e s s e pi s o d e pr e s e nti n g t o i n -h o ur s 
g e n er al pr a cti c e s or c o m m u nit y p a e di atri c s offi c e s  
I 
Di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt , a P O C  C R P t e st a n d s af et y 
n etti n g  a d vi c e  
C 
Di a g n o si s a n d tr e at m e nt/ m a n a g e m e nt a s p er u s u al c ar e  
  
O 
n u m b er of d a y s u ntil f ull cli ni c al r e c o v er y  
  
T 
T hi s o ut c o m e will b e c h e c k e d fr o m t h e di ar y ( vi a a p p f or  p ar e nt s)  fr o m d a y 1 u ntil d a y of f ull 
cli ni c al   r e c o v er y 
 
4. 2. 2.   
Ad diti o n al i n v e sti g ati o n s at i n d e x c o n s ult ati o n a n d/ or d uri n g f oll o w -u p  
T h e s e c o n d  s e c o n d ar y o ut c o m e i s a d diti o n al  i n v e sti g ati o n s ( X-R a y, bl o o d t e st s, uri n e t e st s, et c.)  at t h e i n d e x 
c o n s ult ati o n ( d a y 0) a n d/ or d uri n g f oll o w -u p ( d a y 1 t o d a y 3 0) . 
N ull h y p ot h e si s: t h e di a g n o sti c al g orit h m  i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt, a P O C  C R P t e st a n d s af et y 
n etti n g  a d vi c e i s i nf eri or t o u s u al c ar e i n t er m s of t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s r e c ei vi n g a d diti o n al i n v e sti g ati o n s ( X-R a y, 
bl o o d t e st s, uri n e t e st s, et c.)  at t h e i n d e x c o n s ult ati o n a n d/ or d uri n g f oll o w -u p.  
Alt er n ati v e h y p ot h e si s: t h e di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt, a P O C  C R P t e st a n d 
s af et y  n etti n g  a d vi c e  i s  n ot i nf eri or t o  u s u al  c ar e  i n  t er m s  of  t h e  pr o p orti o n  of  s u bj e ct s  r e c ei vi n g  a d diti o n al  
i n v e sti g ati o n s ( X-R a y, bl o o d t e st s, uri n e t e st s, et c.)  at t h e i n d e x c o n s ult ati o n a n d/ or d uri n g f oll o w -u p.  
P 
C hil dr e n a g e d 6 m o nt h s t o 1 2 y e ar s of a g e wit h a n a c ut e ill n e s s e pi s o d e pr e s e nti n g t o i n -h o ur s 
g e n er al pr a cti c e s or c o m m u nit y p a e di atri c s offi c e s  
I 
Di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt , a P O C  C R P t e st a n d s af et y 
n etti n g  a d vi c e  
C 
Di a g n o si s a n d tr e at m e nt/ m a n a g e m e nt a s p er u s u al c ar e  
  
O 
A d diti o n al i n v e sti g ati o n s ( X-R a y, bl o o d t e st s, uri n e t e st s, et c.)  at t h e i n d e x c o n s ult ati o n  a n d/ or 
 
d uri n g f oll o w -u p  
  
T 
T hi s c o m p o sit e o ut c o m e will b e r e gi st er e d i m m e di at el y at t h e i n d e x c o n s ult ati o n  a n d/ or c h e c k e d 
 
fr o m t h e p ati e nt h e alt h r e c or d fr o m d a y 1 t o d a y 3 0 aft er t h e i n d e x c o n s ult ati o n  
 
4. 2. 3.  
R e -c o n s ult ati o n d uri n g f oll o w -u p  
T h e t hir d s e c o n d ar y o ut c o m e i s r e-c o n s ult ati o n wit h t h eir p h y si ci a n d uri n g f oll o w -u p ( d a y 1 t o d a y 3 0 ). 
N ull h y p ot h e si s: t h e di a g n o sti c al g orit h m  i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt, a P O C  C R P t e st a n d s af et y 
n etti n g  a d vi c e i s i nf eri or t o u s u al c ar e i n t er m s of t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s r e-c o n s ult e d t h eir p h y si ci a n d uri n g f oll o w-
u p  fr o m d a y 1 t o d a y 3 0  
Alt er n ati v e h y p ot h e si s: t h e di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt, a P O C  C R P t e st a n d 
s af et y n etti n g  a d vi c e i s n ot i nf eri or t o u s u al c ar e i n t er m s of t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s r e-c o n s ult e d t h eir p h y si ci a n 
d uri n g f oll o w -u p  fr o m d a y 1 t o d a y 3 0  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 1 8  of 4 1  
 
P 
C hil dr e n a g e d 6 m o nt h s t o 1 2 y e ar s of a g e wit h a n a c ut e ill n e s s e pi s o d e pr e s e nti n g t o i n -h o ur s 
g e n er al pr a cti c e s or c o m m u nit y p a e di atri c s offi c e s  
I 
Di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt , a P O C  C R P t e st a n d s af et y 
n etti n g  a d vi c e  
C 
Di a g n o si s a n d tr e at m e nt/ m a n a g e m e nt a s p er u s u al c ar e  
  
O 
R e -c o n s ult ati o n  d uri n g f oll o w -u p fr o m d a y 1 t o d a y 3 0  
  
T 
T hi s o ut c o m e will b e c h e c k e d fr o m t h e p ati e nt  h e alt h r e c or d  fr o m d a y 1 t o d a y 3 0  aft er t h e i n d e x 
 
c o n s ult ati o n  
 
4. 2. 4.  
A nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e d uri n g f oll o w -u p  
T h e fo urt h  s e c o n d ar y o ut c o m e i s a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e d uri n g f oll o w-u p ( d a y 1 t o d a y 3 0 ). 
N ull h y p ot h e si s: t h e di a g n o sti c al g orit h m  i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt , a P O C  C R P t e st a n d s af et y 
n etti n g  a d vi c e i s i nf eri or t o u s u al c ar e i n t er m s of t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s r e c ei vi n g a pr e s cri pti o n f or i m m e di at e or  
d el a y e d a nti bi oti c tr e at m e nt d uri n g f oll o w-u p  fr o m d a y 1 t o d a y 3 0 c o m p ar e d t o u s u al c ar e 
Alt er n ati v e h y p ot h e si s: t h e di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt, a P O C  C R P t e st  a n d 
s af et y n etti n g  a d vi c e i s n ot i nf eri or t o u s u al c ar e i n t er m s of t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s r e c ei vi n g a pr e s cri pti o n f or 
i m m e di at e or d el a y e d a nti bi oti c tr e at m e nt d uri n g f oll o w-u p  fr o m d a y 1 t o d a y 3 0  c o m p ar e d t o u s u al c ar e  
P 
C hil dr e n a g e d 6 m o nt h s t o 1 2 y e ar s of a g e wit h a n a c ut e ill n e s s e pi s o d e pr e s e nti n g t o i n -h o ur s 
g e n er al pr a cti c e s or c o m m u nit y p a e di atri c s offi c e s  
I 
Di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di s e d cli ni c al a s s e s s m e nt , a P O C  C R P t e st a n d s af et y 
n etti n g  a d vi c e  
C 
Di a g n o si s a n d tr e at m e nt/ m a n a g e m e nt a s p er u s u al c ar e  
  
O 
A nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e  d uri n g f oll o w -u p fr o m d a y 1 t o d a y 3 0  
  
T 
T hi s o ut c o m e will b e c h e c k e d fr o m t h e p ati e nt  h e alt h r e c or d  fr o m d a y 1 t o d a y 3 0 aft er t h e i n d e x 
 
c o n s ult ati o n  
 
4. 3  Pri m ar y e n d p oi nt  
T h e pri m ar y o ut c o m e i s t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s w h o w er e pr e s cri b e d a nti bi oti c tr e at m e nt  ( b ot h i m m e di at e a n d 
d el a y e d)  at t h e i n d e x c o n s ult ati o n a s r e c or d e d b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  
 
4. 4  S e c o n d ar y e n d p oi nt s   
- 
t h e d ur ati o n (i n d a y s) u ntil r e a c hi n g f ull cli ni c al r e c o v er y 
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s r e c ei vi n g a d diti o n al t e sti n g (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o ( X-R a y, bl o o d t e st s, 
uri n e t e st s) at i n d e x c o n s ult ati o n ( d a y 0) a n d / or d uri n g f oll o w -u p ( d a y 1 t o d a y 3 0)  
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s w h o r e -c o n s ult e d t h eir p h y si ci a n d uri n g f oll o w -u p ( d a y 0 t o d a y 3 0) 
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s w h o w er e pr e s cri b e d a nti bi oti c tr e at m e nt d uri n g f oll o w -u p (i m m e di at el y aft er 
i n d e x c o n s ult ati o n t o d a y 3 0) 
 
4. 5  E x pl or at or y e n d p oi nt s    
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s r e c ei vi n g a d diti o n al t e sti n g (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o ( X-R a y, bl o o d t e st s, 
uri n e t e st s) at i n d e x c o n s ult ati o n ( d a y 0 ) 
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s r e c ei vi n g a d diti o n al t e sti n g (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o ( X-R a y, bl o o d t e st s, 
uri n e t e st s) d uri n g f oll o w -u p ( d a y 1 t o d a y 3 0)  
- 
th e pr o p orti o n of s u bj e ct s r ef err e d t o h o s pit al at i n d e x c o n s ult ati o n (d a y 0 ) 
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s r ef err e d t o h o s pit al d uri n g f oll o w-u p ( d a y 1 t o d a y 3 0 ) 
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s a d mitt e d t o h o s pit al at i n d e x c o n s ult ati o n  ( d a y 0) 
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s a d mitt e d t o h o s pit al d uri n g f oll o w -u p ( d a y 1 t o d a y 3 0 ) 
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s w h o di e d at i n d e x c o n s ult ati o n ( d a y 0)  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 1 9  of 4 1  
 
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s w h o di e d d uri n g f oll o w -u p ( d a y 1 t o d a y 3 0 ) 
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s wit h f ull cli ni c al r e c o v er y at d a y 7  
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s wit h f ull cli ni c al r e c o v er y at d a y 3 0  
- 
P ati e nt’ s s ati sf a cti o n  ( a s p art of t h e n e st e d q u alit ati v e st u d y) 
- 
P ar e nt’ s s ati sf a cti o n  ( a s p art of t h e n e st e d q u alit ati v e st u d y) 
- 
P h y si ci a n’ s  s ati sf a cti o n  ( a s p art of t h e n e st e d q u alit ati v e st u d y) 
- 
C o st- eff e cti v e n e s s of t h e i nt er v e nti o n : h e alt h c ar e e x p e n dit ur e s i n t er m s of h o s pit ali z ati o n, 
c o n s ult ati o n s , p h ar m a c e uti c al s (r ei m b ur s e d a n d n o n -r ei m b ur s e d), pr o d u cti vit y, q u alit y of lif e 
- 
A d h er e n c e t o t h e di a g n o sti c al g orit h m  
- 
t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s w h o a ct u all y t o o k a nti bi oti c s  (fr o m d a y 0  t o D a y 3 0) 
 
5 
T RI A L D E SI G N  
T hi s st u d y i s a pr a g m ati c cl u st er r a n d o mi s e d c o ntr oll e d s u p eri orit y tri al:  
m ulti c e ntr e:   
6 a c a d e mi c  c e ntr e s  f or pri m ar y c ar e  will  b e  i n v ol v e d i n t h e r e cr uit m e nt of 1 2 2 pri m ar y c ar e 
pr a cti c e s  
pr a g m ati c:  
crit eri a e x cl u di n g p ati e nt s fr o m p arti ci p ati o n will b e li mit e d a s w ell a s pr o c e d ur e s t h at 
d o n ot r efl e ct c ar e a s  u s u al  
cl u st er:  
r a n d o mi s ati o n o c c ur s  at  t h e l e v el of  t h e pri m ar y  c ar e  pr a cti c e  w hil e  p ati e nt s ar e t h e u nit 
of  a n al y si s  
r a n d o mi s e d: 
bl o c k r a n d o mi z ati o n p er a c a d e mi c c e ntr e will b e p erf or m e d t o  a s si g n  
pri m ar y c ar e pr a cti c e s t o eit h er t h e i nt er v e nti o n or t h e c o ntr ol ar m  
c o ntr oll e d:  
t h e i nt er v e nti o n will b e c o m p ar e d wit h u s u al c ar e  
s u p eri orit y:  
t h e tri al i s d e si g n e d t o s h o w t h at t h e i nt er v e nti o n i s s u p eri or t o u s u al c ar e  
T h e r ati o n al e f or c h o o si n g a cl u st er d e si g n i s t o pr e v e nt c o nt a mi n ati o n a cr o s s t h e i nt er v e nti o n a n d c o ntr ol 
ar m. T h e cl u st er a n d u nit of r a n d o mi z ati o n i s t h e p h y si ci a n’ s pr a cti c e . T h er e will b e 2 ar m s - t h e i nt er v e nti o n 
ar m a n d t h e u s u al c ar e ar m  - i n 5 0: 5 0 r ati o. 
6 
S T U D Y S E T TI N G  
A s t h e m aj orit y of a c ut el y ill c hil dr e n ar e s e e n o ut of h o s pit al b y g e n er al pr a ctiti o n er s a n d c o m m u nit y p a e di atri ci a n s, 
t h e st u d y will b e c o n d u ct e d i n 1 22 pri m ar y c ar e or  c o m m u nit y p a e di atri c pr a cti c e s t hr o u g h o ut B el gi u m. T h e 
p arti ci p ati n g pr a cti c e s will b e r e cr uit e d b y t h e a c a d e mi c c e ntr e s f or Pri m ar y C ar e of t h e K U L e u v e n, U G e nt, 
U A nt w er p e n, U ni v er sit é Li è g e , U C L a n d V U B ( Br u s s el s) . 
 
7 
E LI GI BI LI T Y C RI T E RI A  
7. 1  I n cl u si o n crit eri a f or pr a cti c e s  
Pr a cti c e s’  eli gi bilit y ( a n d p h y si ci a n s wit hi n t h e s e pr a cti c e s) f or i n cl u si o n i n t h e st u d y will b e b a s e d o n t h e f oll o wi n g 
crit eri a:  
- 
B ei n g a bl e t o r e cr uit a c ut el y ill c hil dr e n (i d e all y c o n s e c uti v el y) 
- 
A gr e e t o t h e t er m s of  t h e cli ni c al st u d y a gr e e m e nt. 
 
7. 2  E x cl u si o n crit eri a  f or ph y si ci a n s  
Pr a cti c e s will b e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n b a s e d o n t h e f oll o wi n g crit eri a : 
- 
C urr e ntl y u si n g a P O C  C R P d e vi c e a s p art of t h eir r o uti n e c ar e  
N o p r a cti c e s will b e e x cl u d e d o n ot h er gr o u n d s t h a n t h e a b o v e. A g e, d e m o gr a p hi c s, g e o gr a p hi c r e gi o n will n ot b e 
u s e d t o e x cl u d e eli gi bl e pr a cti c e s .  T hi s  will pr o vi d e  u s  wit h a  r e al-lif e, r e pr e s e nt ati v e s u b s et of a m b ul at or y c ar e  
p h y si ci a n s.  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 2 0  of 4 1  
 
 
7. 3  I n cl u si o n crit eri a f or c hil dr e n 
P ati e nt s’ eli gi bilit y f or i n cl u si o n i n t h e st u d y will b e b a s e d o n t h e f oll o wi n g crit eri a:  
- 
C hil dr e n a g e d 6 m o nt h s t o 1 2 y e ar s, pr o vi d e d i nf or m e d c o n s e nt c a n b e o bt ai n e d  
- 
pr e s e nti n g wit h a n a c ut e ill n e s s  e pi s o d e  t h at st art e d m a xi m u m 1 0 d a y s  b ef or e t h e i n d e x c o n s ult ati o n  
 
7. 4  E x cl u si o n crit eri a  f or c hil dr e n 
P ati e nt s will b e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n b a s e d o n t h e f oll o wi n g crit eri a:  
- 
C hil dr e n w h o w er e pr e vi o u sl y i n cl u d e d i n t hi s tri al  
- 
c hil dr e n wit h a n u n d erl yi n g k n o w n c hr o ni c c o n diti o n ( e. g. a st h m a, i m m u n e d efi ci e n c y)  
- 
cli ni c all y u n st a bl e w arr a nti n g i m m e di at e c ar e  
- 
i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n t a k e n i n t h e pr e vi o u s 3 0 d a y s 
- 
tr a u m a a s t h e m ai n pr e s e nti n g pr o bl e m 
- 
a nti bi oti c s t a k e n i n t h e pr e vi o u s 7 d a y s  
- 
U n willi n g n e s s or i n a bilit y t o pr o vi d e i nf or m e d c o n s e nt  
 
8 
T RI A L P R O C E D U R E S  
 
8. 1  Tri al r a n d o mi s ati o n  
I n or d er t o a v oi d c o nt a mi n ati o n b et w e e n p h y si ci a n s w or ki n g i n t h e s a m e pr a cti c e r a n d o mi z ati o n will h a p p e n at t h e 
l e v el of t h e g e n er al pr a cti c e. 
G e n er al pr a cti c e s a n d c o m m u nit y p a e di atri c c e ntr e s will b e r a n d o mi z e d i n o n e of t h e 2 st u d y ar m s i n a 1: 1 r ati o 
u si n g a bl o c k r a n d o mi z ati o n s y st e m str atifi e d p er r e cr uiti n g a c a d e mi c c e ntr e i n or d er t o g u ar a nt e e t h at all o c ati o n t o 
eit h er u s u al c ar e or t h e i nt er v e nti o n ar m i s b al a n c e d wit hi n e v er y r e gi o n . 
Str atifi e d bl o c k r a n d o mi z ati o n will b e d o n e u si n g a n el e ctr o ni c r a n d o m n u m b er s g e n er at or i n bl o c k s of 4 pr a cti c e s. 
R a n d o mi s ati o n a n d c o n c e al m e nt will b e c e ntr ali s e d at t h e K U L e u v e n a n d c o n d u ct e d b y a st aff m e m b er n ot i n v ol v e d 
i n d at a c oll e cti o n or d eli v eri n g t h e i nt er v e nti o n.  
 
8. 2  Bli n di n g  
O wi n g t o st u d y pr o c e d ur e s, c hil dr e n, t h eir p ar e nt s  a n d p h y si ci a n s will n ot b e m a s k e d t o t h e  pr a cti c e s’ r a n d o m 
all o c ati o n.  
 
8. 3  U n bli n di n g  
C o n diti o n s  a n d pr o c e d ur e s f or u n bli n di n g  ar e  n ot  r e q uir e d a s  t h e p arti ci p ati n g p h y si ci a n s  will  b e a w ar e of t h eir 
all o c ati o n.  
 
8. 4  R e cr uit m e nt  
Gi v e n t h e c urr e nt s p e ci al cir c u m st a n c e s u n d er t h e C O VI D -1 9 p a n d e mi c, w e ai m t o r e cr uit pr a cti c e s d uri n g t w o 
st a g e s, wit h st a g e 1 a cti n g a s a r u n -i n p eri o d b ef or e all pr a cti c e s will b e a s k e d t o st art r e cr uiti n g p ati e nt s. T h e fir st 
st a g e will all o w t h e st u d y  t e a m t o r e cr uit a s m all er n u m b er of pr a cti c e s i n a s el e cti o n of t h e p arti ci p ati n g a c a d e mi c 
c e ntr e s  t o f urt h er str e a mli n e t h e r e cr uit m e nt pr o c e s s a n d r e m e d y a n y u nf or e s e e a bl e i s s u e s t h at mi g ht o c c ur aft er 
t h e i n v e sti g at or m e eti n g a n d st u d y i niti ati o n.  I n a s e c o n d st a g e m or e pr a cti c e s will b e r e cr uit e d b ot h at t h e i niti al 
a c a d e mi c c e ntr e s a s w ell a s t h e ot h er p arti ci p ati n g a c a d e mi c c e ntr e s.  W e ai m t o k e e p r e cr uit m e nt of pr a cti c e s a s 
pr a g m ati c a s p o s si bl e t o li mit t h e b ur d e n o n pr a cti c e s d e ali n g wit h t h e aft er m at h of t h e C O VI D -1 9 p a n d e mi c.  
F or t h e r e cr uit m e nt of g e n er al pr a cti c e s, e a c h a c a d e mi c c e ntr e will r e gi o n all y , a c c or di n g t o t h eir o w n c u st o m s  f or 
r e cr uit m e nt ( a n d w h at tr ai ni n g m a y b e p art of t h e r e cr uit m e nt pr o c e s s), a p pr o a c h  p h y si ci a n s. A w e b sit e wit h 
i nf or m ati o n a b o ut t h e tri al c o ul d h el p t h e r e cr uit m e nt pr o c e s s. T h e w e b sit e will c o nt ai n a f or m, w hi c h c a n b e 
c o m pl et e d b y G P s. G P’ s c a n e x pr e s s t h eir i nt er e st i n t h e st u d y wit h o ut f urt h er o bli g ati o n s. T h e st u d y t e a m s of t h e 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 2 1  of 4 1  
 
A C c a n c o nt a ct t h e G P f or a t h or o u g h e x pl a n ati o n of t h e st u d y, o n c e a p pr o v al of t h e et hi c s r e s e ar c h c o m mitt e e s i s 
o bt ai n e d. H o w e v er,  t h e i nf or m ati o n pr o vi d e d at t h e i n v e sti g at or m e eti n g s will b e st a n d ar di s e d a n d c o nt ai n s h ort a n d 
pr a cti c al tr ai ni n g o n t h e n e w g ui d eli n e s.  
B ot h s ol o g e n er al pr a cti c e s a n d gr o u p pr a cti c e s ar e eli gi bl e f or p arti ci p ati o n i n t h e tri al. P er g e n er al pr a cti c e i d e all y 
o nl y 1 or 2  p h y si ci a n s will b e s el e ct e d f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y, i n or d er n ot t o dil ut e t h e n u m b er of p ati e nt s p er 
p h y si ci a n  a n d t h u s t o mi ni mi z e t h e p o s si bilit y of a str o n g s el e cti o n of p ati e nt s t o w ar d s t h e m o st m oti v at e d - a s 
p er c ei v e d b y t h e p h y si ci a n  - a n d f or pr a cti c al r e a s o n s.  
  
8. 4. 1  
P ati e nt i d e ntifi c ati o n  
T h e p arti ci p ati n g p h y si ci a n s  will b e a s k e d t o (i d e all y) c o n s e c uti v el y r e cr uit c hi ldr e n wit h a n a c ut e ill n e s s o v er t h e 
r e cr uit m e nt p eri o d  c o v eri n g t w o wi nt er s e a s o n s .  
P a r e nt s a n d c hil dr e n will b e i nf or m e d a b o ut t h e st u d y b y t h e p h y si ci a n . F or t h at p ur p o s e, a p ati e nt i nf or m ati o n 
l e afl et will b e d e v el o p e d d e s cri bi n g t h e ai m a n d c o ur s e of t h e tri al a n d e m p h a si zi n g t h e f a ct t h at it d o e s all o w t h e 
p h y si ci a n t o o v err ul e t h e cli ni c al al g orit h m  b ut ai m s  t o i n v e sti g at e w h et h er t h e i nt er v e nti o n m a y h el p r e d u c e t h e 
a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e . 
P a r e nt s a n d c hil dr e n willi n g t o p arti ci p at e i n t h e st u d y will b e a s k e d t o si g n a n i nf or m e d c o n s e nt f or m. C o n s e nt will b e 
si g n e d b y t h e p ar e nt s or l e g al g u ar di a n. W e will i n cl u d e a n a g e -a dj u st e d a s s e nt pr o c e d ur e f or ol d er c hil dr e n ( ≥6 
y e ar s).  
 
8. 4. 2  
S cr e e ni n g  
T h e p h y si ci a n  will a s s e s s eli gi bilit y a n d willi n g n e s s t o p arti ci p at e i n t h e st u d y. N o a d diti o n al pr o c e d ur e s ar e 
r e q uir e d. T h e r e a s o n s f or p ati e nt n o n -eli gi bilit y a n d n o n -p arti ci p ati o n - if pr o vi d e d - will b e r e c or d e d i n a d e si g n at e d 
s cr e e ni n g l o g . 
 
8. 5  C o n s e nt  
Eli gi bl e c hil dr e n ( a n d t h eir p ar e nt s) will b e i nf or m e d b y t h eir p h y si ci a n  a b o ut t h e st u d y. A p art fr o m a cl e ar or al 
e x pl a n ati o n, t h e p a r e nt s will r e c ei v e a c o m pr e h e n si v e i nf or m ati o n l e afl et . 
All t h e i nf or m ati o n e s s e nti al t o t h e d e ci si o n -m a ki n g pr o c e s s of t h e p arti ci p a nt will b e pr o vi d e d i n cl u di n g:  
a.  a bri ef, cl e ar pr e s e nt ati o n of t h e ri g ht s of t h e p arti ci p a nt ( v ol u nt ar y p arti ci p ati o n a n d c o nfi d e nti alit y)  
b.  a  cl e ar  d e s cri pti o n  of  t h e  r e s e ar c h  pr oj e ct  ( c o nt e xt,  o bj e cti v e s,  i n cl u si o n/ e x cl u si o n  crit eri a,  
m et h o d ol o g y & c o ur s e) hi g hli g hti n g t h e c o n str ai nt s ( p oi nt -if-c ar e C R P t e sti n g) i n a d diti o n t o t h e 
st a n d ar d tr e at m e nt  
c.  
d e s cri pti o n s of t h e ri s k s & b e n efit s  
d.  t h e ri g ht t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y gi v e n p oi nt 
e.  t h e a p pr o v al of t h e et hi c al c o m mitt e e 
f. 
t h e r e s e ar c h er s’ c o nt a ct s 
C hil dr e n a n d t h eir p ar e nt s will h a v e t h e o p p ort u nit y t o a s k q u e sti o n s a b o ut t h e st u d y a n d s uffi ci e nt ti m e t o m a k e 
t h eir d e ci si o n. C hil dr e n ( a n d t h eir p ar e nt s) will b e i nf or m e d t h at t h e y will still r e c ei v e all t h e u s u al c ar e, w h et h er t h e y 
c h o o s e t o p arti ci p at e or n ot.  
Aft er t h at c hil dr e n a n d t h eir p ar e nt s  will b e a s k e d offi ci all y t o p arti ci p at e i n t h e st u d y.  C o n s e nt will b e si g n e d b y t h e 
p ar e nt s or l e g al g u ar di a n. W e will i n cl u d e a n a g e -a dj u st e d a s s e nt pr o c e d ur e f or ol d er c hil dr e n ( ≥6 y e ar s).  
S o m e pr a cti c e s will b e s el e ct e d b a s e d o n p ur p o si v e s a m pli n g t o t a k e p art i n t h e n e st e d q u alit ati v e st u d y a n d will b e 
pr o vi d e d wit h a n a d diti o n al s h e et f or t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m t o r e q u e st p er mi s si o n fr o m p ar e nt s t o b e c o nt a ct e d 
b y t el e p h o n e ( b y a tr ai n e d q u alit ati v e r e s e ar c h er of t h e st u d y t e a m) d uri n g f oll o w-u p  t o t a k e p art i n a s e mi-
str u ct ur e d i nt er vi e w.  
 
8. 6  B a s eli n e d at a  
At st u d y e ntr y, t h e f oll o wi n g b a s eli n e d at a will b e c oll e ct e d f or e a c h p arti ci p ati n g c hil d:  
•  
ag e  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 2 2  of 4 1  
 
• 
g e n d er  
D at a will b e c oll e ct e d b y t h e p h y si ci a n  at t h e i n d e x c o n s ult ati o n  a n d e nt er e d i n t h e e C R F . 
 
8. 7  Tri al a s s e s s m e nt s  
A s s e s s m e nt b y p h y si ci a n  
D uri n g t h e fir st c o n s ult ati o n  at b a s eli n e , a s el e cti o n of cli ni c al f e at ur e s will b e a s s e s s e d a n d r e c or d e d b y t h e 
p h y si ci a n  i n t h e p ati e nt’ s h e alt h r e c or d a n d o n t h e e -C R F , i n cl u di n g t h e cli ni c al d e ci si o n tr e e ( cli ni ci a n' s g ut 
f e eli n g, b o d y t e m p er at ur e, d y p n o e a). C R P t e sti n g will b e c o n d u ct e d a s p er t h e di a g n o sti c al g orit h m a s d e s cri b e d 
a b o v e ( S e e Fl o w c h art). 
T h e p h y si ci a n will b e a s k e d t o n ot e i n t h e p ati e nt’ s h e alt h r e c or d a n d o n t h e e -C R F w h et h er a nti bi oti c s w er e 
pr e s cri b e d, w h et h er t hi s w a s a n i m m e di at e or d el a y e d pr e s cri pti o n. If t h e d e ci si o n t o pr e s cri b e a nti bi oti c s di v ert e d 
fr o m t h e s u g g e st e d al g orit h m i n t h e i nt er v e nti o n ar m, p h y si ci a n s will b e a s k e d t o a c k n o wl e d g e t hi s a nd e x pl ai n w h y 
o n t h e e -C R F.  
A n y a d diti o n al c ar e d uri n g f oll o w -u p will b e l eft at t h e di s cr eti o n of t h e c hil d’ s p h y si ci a n. W e will u s e a p oi nt - of -c ar e 
C R P t e st w hi c h r e q uir e s 1. 5 μl of c a pill ar y bl o o d o bt ai n e d b y fi n g er pri c k (r e s ult s wit hi n 4 mi n ut e s). Cli ni c al f e at ur e s 
will b e r e c or d e d b ef or e t h e C R P t e st i s c o n d u ct e d.  
 
F oll o w -u p ( a p p)  
F oll o w -u p  i nf or m ati o n f or all c hil dr e n will b e c oll e ct e d u si n g dir e ct p ati e nt/ p ar e nt c o nt a ct u si n g a s m art p h o n e a p p. 
I nf or m ati o n r e g ar di n g t h e s m art p h o n e a p p a s w ell a s i n str u cti o n s o n h o w t o i n st all will b e h a n d e d t o c hil dr e n a n d t h eir 
p ar e nt s at t h e b a s eli n e c o n s ult ati o n.  
T h e  s m art p h o n e  a p p  will  a s k p ar e nt s  a n d/ or c hil dr e n  a b o ut  d ail y  s y m pt o m s  s u c h  a s  b o d y  t e m p er at ur e,  c o u g h, 
tr e at m e nt a n d w h et h er t h e y c o n s ult e d a p h y si ci a n or w e nt t o t h e h o s pit al. T h e d ail y f oll o w -u p will c o n si st of a m a xi m u m 
of 1 0 s h ort q u e sti o n s w hi c h ar e a n s w er e d b y ti c ki n g t h e a p pr o pri at e b o x.  P ar e nt s will b e a s k e d t o c o m pl et e t h e s e 
q u e sti o n s o n c e a d a y u ntil t h e s y m pt o m s h a v e r e s ol v e d a n d t h e c hil d i s c o n si d er e d c ur e d of t h e a c ut e ill n e s s.   
F urt h er m or e, t h e  a p p  will  a s k  p ar e nt s  t o  c o m pl et e  a  f e w  q u alit y -of -lif e  it e m s  (pr o x y  v er si o n  of  t h e  E Q- 5 D - Y 
q u e sti o n n air e )( 2 4) a n d t w o p ai n s c al e s ( W o n g B a k er F A C E S P ai n S c al e , F L A C C s c al e )( 2 5, 2 6) d uri n g f oll o w -u p. 
S o m e it e m s will b e r e q u e st e d d ail y ( vi s u al a n al o g u e s c al e of t h e pr o x y v er si o n of t h e E Q- 5- D a n d t h e W o n g B a k er 
F A C E S P ai n S c al e ), w h er e a s ot h er it e m s will b e pr e s e nt e d w e e kl y a n d/ or u ntil t h e c hil d i s f e eli n g b ett er  (all it e m s of 
t h e pr o x y v er si o n of t h e E Q- 5 D -Y a n d t h e F L A C C s c al e). W e will a s k p ar e nt s t o c o m pl et e t h e s e q u e sti o n s.  
 
F oll o w -u p ( p a ti e nt h e alt h r e c or d ) 
F oll o w -u p  i nf or m ati o n f or all c hil dr e n will b e c oll e ct e d fr o m t h e p ati e nt  h e alt h r e c or d u p t o 3 0 d a y s aft er t h e i n d e x 
c o n s ult ati o n . T hi s i nf or m ati o n will b e c oll e ct e d b y t h e p arti ci p ati n g G P  (f oll o w-u p  f or m i n t h e e C R F will b e d u e 3 0 d a y s 
aft er t h e i n d e x c o n s ult ati o n)  wit h or wit h o ut s u p p ort of a fl yi n g n ur s e  d uri n g o n -sit e vi sit s aft er bl o c k s of p ati e nt s 
i n cl u d e d.  F oll o w-u p  i nf or m ati o n  will  c o n si st  of:  di a g n o si s of  a  s eri o u s i nf e cti o n, r e-att e n d a n c e  vi sit s,  m e di c ati o n 
pr e s cri b e d, u s e of a d diti o n al t e st s, a d mi s si o n t o h o s pit al, d e at h , pri oriti zi n g t h e d at a r el at e d t o s af et y e v e nt s ( m ort alit y, 
a d mi s si o n t o h o s pit al, d et e cti o n of a s eri o u s i nf e cti o n) a s t h e s e w o ul d n e e d t o b e a s s e s s e d  fir st i n t h e e C R F, all o wi n g 
a p pr o pri at e s af et y m e a s ur e s t o b e p ut i n pl a c e.  
 
I nt er vi e w s a s  p art of t h e n e st e d q u alit ati v e st u d y 
I n di vi d u al t el e p h o n e i nt er vi e w s will b e c o n d u ct e d wit h a s m all s el e cti o n of cli ni ci a n s   (a p pr o xi m at el y 1 6 ) a n d a 
s el e cti o n of p ar e nt s  (a p pr o xi m at el y 1 4  t o 1 8)  t a ki n g p art i n t h e tri al ( n e st e d q u alit ati v e st u d y), t o e x pl or e t h e s o ci al 
pr o c e s s e s i nfl u e n ci n g e m b e d di n g of t h e i nt er v e nti o n wit hi n pr a cti c e, a n d b e h a vi o ur c h a n g e t e c h ni q u e s.  
 
  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 2 3  of 4 1  
 
8. 8  
Fl o w c h art  of tri al pr o c e d ur e s  
 
Fi g ur e 5 Fl o w c h art A R O N pr oj e ct  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 2 4  of 4 1  
 
 
Fi g ur e 6 fl o w c h art tri al pr o c e d ur e s 
 
8. 9  Q u alit ati v e a s s e s s m e nt s – N e st e d st u di e s  
A pr o c e s s e v al u ati o n will b e n e st e d wit hi n t h e pr a g m ati c cl u st er e d r a n d o mi z e d tri al. T h e pr o c e s s e v al u ati o n will 
c a pt ur e d at a t o u n d er st a n d h o w t h e i nt er v e nti o n i s u s e d a n d vi e w e d b y p h y si ci a n s a n d p ati e nt s. T hi s i s i m p ort a nt 
f or i nf or mi n g i m pl e m e nt ati o n i n pr a cti c e. It will e x pl ai n h o w p h y si ci a n s a n d p ati e nt s e x p eri e n c e t h e i nt er v e nti o n. W e 
ai m t o i d e ntif y f a ct or s wit hi n e a c h ar m w hi c h i nfl u e n c e t h e b e h a vi o ur t o pr e s cri b e a nti bi oti c tr e at m e nt  w hil st t a ki n g 
p art i n t h e i nt er v e nti o n ar m  or w hil st r e c ei vi n g u s u al c ar e i n or d er t o b uil d a fr a m e w or k d e s cri bi n g t h e m e c h a ni s m s 
r e q uir e d f or s u c c e s sf ul i m pl e m e nt ati o n. 
I n div i d u al t el e p h o n e i nt er vi e w s will b e c o n d u ct e d wit h p h y si ci a n s a n d p a r e nt s t a ki n g p art i n t h e tri al. I nt er vi e w s will 
b e c arri e d o ut t o c a pt ur e p er c ei v e d b arri er s a n d f a cilit at or s t o u si n g t h e di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g P O C  C R P 
t e sti n g a p pr o a c h or wit h t h e u s u al c ar e a p pr o a c h. P h y si ci a n s ( a p pr o xi m at el y 1 6, mi ni m u m 8 Fr e n c h-s p e a ki n g a n d 8 
Fl e mi s h -s p e a ki n g ) will b e p ur p o si v el y s a m pl e d t o o bt ai n v ari ati o n i n g e n d er, pr a cti c e s etti n g a n d e x p eri e n c e. 
P a r e nt s ( a p pr o xi m at el y 1 4-1 8) will b e p ur p o si v el y s a m pl e d t o o bt ai n v ari ati o n i n a g e, a g e a n d t h e n u m b er of 
c hil dr e n, s o ci o -d e m o gr a p hi c b a c k gr o u n d, g e n d er  a n d w h et h er t h e y r e c ei v e d a nti bi oti c s . I nt er vi e w s will f oll o w s e mi-
str u ct ur e d t o pi c g ui d e s e x pl ori n g p h y si ci a n s ’ a n d p ar e nt s’ vi e w s a n d e x p eri e n c e s of t a ki n g p art i n t h e tri al. T h e s e 
i n di vi d u al t el e p h o n e i nt er vi e w s will b e p erf or m e d wit h a s el e cti o n of p ar e nt s t o a d dr e s s w h et h er t h eir c o n c er n s w er e 
di s c u s s e d a p pr o pri at el y a n d w h et h er t h eir e x p e ct ati o n s w er e m et a n d h o w t h e y e x p eri e n c e d t h e c o n s ult ati o n a n d/ or 
P O C  C R P t e sti n g.  
T o pi c g ui d e s will b e i nf or m e d b y e xi sti n g lit er at ur e a n d t h e or y of h e alt h b e h a vi o ur t o e n s ur e t h at q u e sti o n s eli cit 
li k el y k e y d et er mi n a nt s of b e h a vi o ur. T o pi c g ui d e s will b e pil ot e d wit h p ati e nt r e pr e s e nt ati v e s a n d cli ni ci a n s. 
I nt er vi e w s will b e c arri e d out b y t el e p h o n e  a n d a n al y s e d u si n g t h e m ati c a n d Fr a m e w or k a n al y si s.  T h e s e t el e p h o n e 
i nt er vi e w s will i n d e e d b e p erf or m e d b y s o m e o n e wit h t h e r e q uir e d s kill s a n d e x p erti s e i n q u alit ati v e m et h o d s. T hi s 
n e st e d st u d y will al s o b e s u b mitt e d f or et hi c al r e vi e w a s  a n a m e n d m e nt t o  t h e m ai n tri al pr ot o c ol. 
 
8. 1 0  Wit h dr a w al crit eri a  
Wit h dr a w al fr o m t h e st u d y c a n b e i niti at e d eit h er b y t h e c hil d, t h eir p a r e nt s or b y t h e p h y si ci a n.  
A s st at e d i n t h e I nf or m e d C o n s e nt , c hil dr e n  a n d t h eir p ar e nt s h a v e t h e ri g ht t o e n d h er/ hi s p arti ci p ati o n i n t h e tri al at 
a n y p oi nt i n ti m e a n d f or a n y r e a s o n. I n c a s e a c hil d  or p ar e nt wi s h e s t o e n d h er/ hi s p arti ci p ati o n, s h e/ h e c a n d o s o 
eit h er b y n otif yi n g h er/ hi s p h y si ci a n . 
T h e tr e ati n g p h y si ci a n c a n al s o c o n si d er a c hil d  f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y. H o w e v er, t h e p h y si ci a n will h a v e t o 
di s c u s s t hi s o pti o n wit h t h e st u d y c o or di n at or a n d t o r e c ei v e t h e c o n s e nt of t h e l att er b ef or e t h e fi n al d e ci si o n of 
wit h dr a w al c a n b e m a d e.  
I n all i n st a n c e s, t h e r e a s o n f or wit h dr a w al will b e a s k e d f or a n d n otifi e d. 
Wit h dr a w n c hil dr e n  will n ot b e r e pl a c e d.  
r a n d o mis ati o n 
at pr actic e l ev el
( pri or t o F PI)
scr e e ni n g
• eli gi blit y
• i nf or m e d c o ns e nt
b as eli n e 
c o ns ult ati o n
• r e gist er cli nic al 
si g ns/sy m pt o ms
• i nt erv e nti o n ar m: 
di a g n ostic 
al g orit h m +/ -C R P + 
s af et y n etti n g
• c o ntr ol ar m: us u al 
c ar e
• r e gist er pri m ar y 
o utc o m e
• r e gist er di a g n osis & 
m a n a g e m e nt 
d ecisi o n (r ef err al, 
t ests)
d ail y f oll o w -u p 
u ntil c hil d is 
b ett er ( a p p)
f oll o w-u p 3 0 
d a ys ( E H R)
• p hysici a n n ot es 
r evi e w ( p ati e nt 
h e alt h r ec or d)

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 2 5  of 4 1  
 
8. 1 0. 1  Di s c o nti n u ati o n of tri al f oll o w-u p  
If t h e f oll o w-u p  i s st o p p e d e arl y, t h e r e a s o n s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s h e alt h  r e c or d s a n d b e r e p ort e d o n 
t h e a p pr o pri at e C R F w h et h er it i s d u e t o eit h er t h e p ati e nt’ s, p ar e nt/l e g al g u ar di a n’ s or cli ni ci a n’ s d e ci si o n. R e a s o n s 
f or st o p pi n g pr ot o c ol tr e at m e nt m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o:  
•  
T h e p ati e nt a n d/ or p ati e nt’ s p ar e nt/ g u ar di a n d o e s n ot wi s h t o c o nti n u e wit h f urt h er tri al f oll o w-u p.   
 
T h e  tri al will b e a n al y s e d o n a n i nt e nti o n-t o-tr e at (I T T) b a si s a n d all p ati e nt s w h o st o p f oll o w-u p  will r e m ai n i n t h e tri al 
u nl e s s t h e p ati e nt a n d/ or p ar e nt/l e g al g u ar di a n e x pli citl y wit h dr a w s c o n s e nt f or d at a c oll e cti o n.  
 
8. 1 0. 2  Di s c o nti n u ati o n of tri al pr o c e d ur e s  (if a p pli c a bl e) 
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e tri al s pr o c e d ur e s will b e i n cl u d e d i n t h e fi n al a n al y s e s of t h e pri m ar y o ut c o m e a s t h e s e ar e 
r e gi st er e d at t h e b a s eli n e c o n s ult ati o n, gi v e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d. 
 
8. 1 0. 3  Wit h dr a w al of c o n s e nt ( di s c o nti n u ati o n of tri al p arti ci p ati o n )  
T h e p ati e nt a n d/ or p ar e nt/l e g al g u ar di a n m a y wit h dr a w c o n s e nt at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y. F or t h e p ur p o s e s of 
t hi s tri al, wit h dr a w al i s d efi n e d a s:  
•  
T h e p ati e nt  a n d/ or p ar e nt/l e g a l g u ar di a n  w o ul d li k e t o wit h dr a w c o n s e nt fr o m st u d y a n d  i s n ot willi n g t o b e 
f oll o w e d u p f or t h e p ur p o s e s of t h e tri al at a n y f urt h er vi sit s (i. e. o nl y d at a c oll e ct e d pri or t o t h e wit h dr a w al 
of c o n s e nt c a n b e u s e d i n t h e tri al a n al y si s).  
 
T h e d et ail s of wit h dr a w al s h o ul d b e cl e arl y d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt’ s h e alt h  r e c or d s a n d i n t h e e C R F .  
 
8. 1 0. 4  L o s s t o f oll o w -u p  
If a p ati e nt i s l o st t o f oll o w-u p, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o c o nt a ct t h e p ati e nt’ s p h y si ci a n t o o bt ai n i nf or m ati o n o n 
t h e p ati e nt’ s st at u s. Si mil arl y, if a p ati e nt’ s c ar e i s tr a n sf err e d t o a n ot h er cli ni ci a n, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e s o t h at 
f oll o w-u p i nf or m ati o n will b e o bt ai n e d.  
 
8. 1 1  E n d of tri al  
E n d of a tri al m e a n s t h e l a st vi sit of t h e l a st c hil d , i n cl u di n g c oll e cti o n of t h e f oll o w-u p d at a u p t o 3 0 d a y s aft er t h e 
i n d e x c o n s ult ati o n. 
 W h er e n e c e s s ar y, e n d of tri al d o c u m e nt s a n d n otifi c ati o n s will b e dr aft e d a n d pr e s e nt e d.  
 
9 
T RI A L I N T E R V E N TI O N  
C ar e a s u s u al  
I n t h e c o ntr ol ar m, p ati e nt s will r e c ei v e ‘ u s u al c ar e’ l eft at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n. 
A p art fr o m t h e g e n er al tr ai ni n g s e s si o n f or all p arti ci p ati n g p h y si ci a n s t h e y h a v e att e n d e d pri or t o r e cr uit m e nt a n d 
r a n d o mi z ati o n, p h y si ci a n s i n t h e c o ntr ol ar m will n ot r e c ei v e a d diti o n al t o ol s. 
T h e y ar e e x p e ct e d ( b ut n ot f or c e d) t o f oll o w t h e B el gi a n g ui d eli n e s ( a s d e s cri b e d i n “ B A P C O C N ati o n al g ui d eli n e s 
a n d t h e RI ZI V c o n s e n s u s m e eti n g “ R ati o n al u s e of a nti bi oti c s i n c hil dr e n”) . ( Fi g ur e 2)  
 
9. 1  N a m e a n d d e s cri pti o n of i nt er v e nti o n( s) 
I nt er v e nti o n: di a g n o sti c al g orit h m  
G ui d a n c e will b e p art of a di a g n o sti c al g orit h m  w hi c h  i n cl u d e s cli ni c all y g ui d e d P O C  C R P  t e sti n g a n d s af et y 
n etti n g a d vi c e  t o i nf or m p ar e nt s o n w h at t o e x p e ct a n d w h at t o l o o k o ut f or. 
T h e s af et y -n etti n g a d vi c e will b e s u p p ort e d b y a p ar e nt i nf or m ati o n b o o kl et, b a s e d o n pr e vi o u s r e s e ar c h (t h e “ W h e n 
s h o ul d I w orr y” -i nt er a cti v e b o o kl et ( a g ui d e t o C o u g h s, C ol d s, E ar a c h e & S or e T hr o at s), t h e “ Mij n ki n d h e eft k o ort s” 
b o o kl et ( E efj e d e B o nt, w w w.t h ui s art s. nl ), a n d t h e “ C ari n g f or c hil dr e n wit h c o u g h s” -l e afl et (i nf or m ati o n a b o ut h o w t o 
l o o k aft er a c hil d w h o h a s a c o u g h a n d w h e n t o s e e t h e d o ct or)).  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 2 6  of 4 1  
 
T h e y ar e e x p e ct e d ( b ut n ot f or c e d) t o f oll o w t h e B el gi a n g ui d eli n e s ( a s d e s cri b e d i n “ B A P C O C N ati o n al g ui d eli n e s 
a n d t h e RI ZI V c o n s e n s u s m e eti n g “ R ati o n al u s e of a nti bi oti c s i n c hil dr e n”) . ( Fi g ur e 2)  
 
9. 2  L e g al st at u s of t h e i nt er v e nti o n  
T h e tri al i s b ei n g c arri e d o ut u n d er a Cli ni c al Tri al A ut h ori s ati o n ( C T A). T h e P O C  C R P d e vi c e i s t h er ef or e o nl y t o b e 
u s e d b y t h e n a m e d i n v e sti g at or s, f or t h e p ati e nt s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol, a n d wit hi n t h e tri al.  
 
9. 3  A s s e s s m e nt of c o m pli a n c e  
T h e f oll o w -u p will n ot c o nt ai n a n y p ati e nt i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n  ( of t h e c hil d or p ar e nt). A b uilt -i n s y st e m will b e 
d e v el o p e d f or t h e f oll o w-u p a p p all o wi n g t o tr a c k u s er s a s t h e y r e gi st er d ail y f oll o w -u p. F urt h er m or e, e a c h ti m e t h e 
u s er p erf or m s s p e cifi c a cti o n s ( s u c h a s filli n g i n t h e di ar y, a n s w eri n g q u e sti o n s et c.) t hi s will b e r e c or d e d. 
 
1 0  S A F E T Y R E C O R D I N G A N D R E P O R TI N G   
 
T h e ri s k of a d v er s e e v e nt s o c c urri n g a s a c o n s e q u e n c e of t h e i nt er v e nti o n i n t hi s tri al i s u nli k el y t h er ef or e s af et y 
r e p orti n g will b e li mit e d t o t h e s af et y r e p orti n g t h at i s n e c e s s ar y i n r o uti n e c ar e (htt p s:// w w w.f a g g -
af m p s. b e/ nl/ n otifi c ati o n _ eff et s/ h u m a n e _ g e n e e s mi d d el e n b e w a ki n g/ m el di n g _ g e z o n d h ei d s z or g b e o ef e n a ar s ). 
 
A n y s af et y e v e nt s r el at e d t o t h e d e vi c e, w hi c h i s C E m ar k e d a n d u s e d wit hi n t h e i nt e n d e d u s e, will f oll o w t h e u s u al 
r e p orti n g/ m at eri o vi gil a n c e r e q uir e m e nt s. 
 
A ll s af et y p ar a m et er s (e. g. m ort alit y, a d mi s si o n t o h o s pit al)  ar e c oll e ct e d i n t h e e C R F  a n d ar e pri oriti z e d o v er ot h er 
f oll o w-u p  d at a a n d m o nit or e d b y t h e a c a d e mi c r e s e ar c h t e a m  ( m o nt hl y r e m ot e f oll o w-u p c o nt a ct)  a n d d at a 
m a n a g er s . A n y p ot e nti al s af et y e v e nt s  d et e ct e d b y m e a n s of t h e f oll o w-u p  d at a a s p art of t h e e C R F will b e 
a s s e s s e d d uri n g t h e r e g ul ar tri al st e eri n g c o m mitt e e m e eti n g s  aft er t h e fir st wi nt er s e a s o n a n d t h e n a n n u al l y. 
 
. 
 
1 1  S T A TI S TI C S A N D D A T A A N A L Y SI S  
 
1 1. 1  S a m pl e si z e c al c ul ati o n  
1 1. 1. 1 I niti al s a m pl e si z e c al c ul ati o n b ef or e t h e st art of t h e tri al  
Pri m ar y o ut c o m e  
T h e m ai n ai m of o ur st u d y i s t o e st a bli s h t h e a s s u m e d s u p eri orit y of a di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g a st a n d ar di z e d  
cli ni c al a s s e s s m e nt , a P O C  C R P t e st , a n d s af et y n etti n g a d vi c e o v er u s u al c ar e t o r e d u c e a nti bi oti c pr e s cri bi n g 
r at e s. 
Pr e vi o u s r e s e ar c h i n a si mil ar p o p ul ati o n h a s s h o w n a p pr o xi m at el y 1 7 % of c hil dr e n t e sti n g p o siti v e if y e s t o a n y of  
t hr e e  f e at ur e s: cli ni ci a n  g ut  f e eli n g,  d y s p n e a  a n d  b o d y  t e m p er at ur e  ≥4 0˚ C .  ( 1 2) I n  all  c hil dr e n,  3 0 . 4 3% will b e 
pr e s cri b e d a nti bi oti c s.( 2 2) 
 
T h e o ut c o m e( s) o n w hi c h t h e s a m pl e si z e c al c ul ati o n i s b a s e d i s t h e a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e at t h e fir st c o nt a ct 
b a s eli n e c o n s ult ati o n.  
I n c hil dr e n t e sti n g p o siti v e o n t h e cli ni c al d e ci si o n tr e e, w e f o u n d i n t h e E R NI E 2 tri al ( 22), t h at: 
- C R P w a s < 5 m g/ L i n 2 8 % of c hil dr e n t e sti n g p o siti v e o n t h e cli ni c al d e ci si o n tr e e  
- C R P w a s ≥5 m g/ L i n 7 2 % of c hil dr e n t e sti n g p o siti v e o n t h e cli ni c al d e ci si o n tr e e  
- of  c hil dr e n  t e sti n g  p o siti v e  o n t h e  cli ni c al  d e ci si o n  tr e e  wit h  C R P < 5  m g/ L:  2 9 %  r e c ei v e d  a nti bi oti c s,  i n  2 4 % 
e vi d e n c e -b a s e d g ui d eli n e s  a d vi s e d  t o  pr e s cri b e a nti bi oti c s  a n d  i n  6 7 %  e vi d e n c e -b a s e d g ui d eli n e s a d vi s e d t o 
wit h h ol d a nti bi oti c s  
- of  c hil dr e n  t e sti n g  p o siti v e  o n t h e  cli ni c al  d e ci si o n  tr e e  wit h  C R P ≥5  m g/ L:  6 2 %  r e c ei v e d  a nti bi oti c s,  i n  4 7 % 
e vi d e n c e -b a s e d g ui d eli n e s  a d vi s e d  t o  pr e s cri b e a nti bi oti c s  a n d  i n  5 3 %  e vi d e n c e -b a s e d g ui d eli n e s a d vi s e d t o 
wit h h ol d a nti bi oti c s  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 2 7  of 4 1  
 
- of c hil dr e n t e sti n g n e g ati v e o n t h e cli ni c al d e ci si o n tr e e wit h C R P < 5 m g/ L: 1 1 % r e c ei v e d a nti bi oti c s, i n 1 0 % 
e vi d e n c e -b a s e d g ui d eli n e s  a d vi s e d  t o  pr e s cri b e a nti bi oti c s  a n d  i n  9 0 %  e vi d e n c e -b a s e d g ui d eli n e s a d vi s e d t o 
wit h h ol d a nti bi oti c s  
- of c hil dr e n t e sti n g n e g ati v e o n t h e cli ni c al d e ci si o n tr e e wit h C R P ≥5 m g/ L: 3 8 % r e c ei v e d a nti bi oti c s, i n 2 3 % 
e vi d e n c e -b a s e d g ui d eli n e s  a d vi s e d  t o  pr e s cri b e a nti bi oti c s  a n d  i n  7 4 %  e vi d e n c e -b a s e d g ui d eli n e s a d vi s e d t o 
wit h h ol d a nti bi oti c s  
If a di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g t h e cli ni c al d e ci si o n tr e e, P O C  C R P t e st a n d s af et y n etti n g a d vi c e i s pr o vi d e d, 
w e c a n pr u d e ntl y a s s u m e t o e x p e ct a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e i n all c hil dr e n t o b e r e d u c e d t o 2 2. 6 5 % i n t h e i nt er v e nti o n 
ar m, b a s e d o n o ur s y st e m ati c r e vi e w ( V er b a k el et al., B M J O p e n 2 0 1 9), t h e pr e vi o u s tri al s i n a c ut el y ill c hil dr e n a n d 
a pr e vi o u s s y st e m ati c r e vi e w i n a d ult s.  
 
F or e a c h of t h e o ut c o m e s st at e d a b o v e t h e f oll o wi n g t ar g et diff er e n c e i s i m p ort a nt f or t h e k e y st a k e h ol d er gr o u p s 
c o n s ult e d ( e. g. p ati e nt s, cli ni ci a n, a n d h e alt h c ar e f u n d er): fr o m 3 0. 4 3 % t o 2 2. 6 5 %.  
U si n g a 5 % si g nifi c a n c e l e v el ( al p h a 0. 0 5), a n i ntr a cl u st er c orr el ati o n c o effi ci e nt (I C C) of 0. 0 6 3  ( b a s e d o n d at a fr o m 
t h e E R NI E 2 st u d y i n t h e e x a ct s a m e p o p ul ati o n), a n d p o w er of 9 0 % ( b et a 0. 1), t hi s w o ul d r e q uir e 5 5 cl u st er s of 5 0 
p ati e nt s i n b ot h ar m s, r e s ulti n g i n 5 5 0 0 c hil dr e n . Dr o p-o ut s ar e u nli k el y t o b e a l ar g e pr o bl e m si n c e t h er e will b e 
o nl y 1 st u d y vi sit c o m pl e m e nt e d b y t h e c oll e cti o n of f oll o w -u p i nf or m ati o n. I m p ut ati o n of mi s si n g v al u e s f or p ati e nt - 
a n d/ or p ar e nt/l e g al g u ar di a n -r e p ort e d o ut c o m es (if t h er e ar e a n y) will b e c o n si d er e d. Ot h er o ut c o m e s will b e c oll e ct e d 
i n t h e p ati e nt  h e alt h r e c or d  of t h e p h y si ci a n . 
R c o d e:  
W e u s e d t h e n 4 pr o p s -f u n cti o n i n t h e R p a c k a g e C R T Si z e, u si n g t h e f oll o wi n g c o m m a n d: 
n 4 pr o p s( 0. 3 0 4 3, 0. 2 2 6 5, 5 0, 0. 0 6 3, al p h a = 0. 0 5, p o w er = 0. 9, A R = 1, t w o.t ail e d = T R U E, di git s = 3)  
C o n si d eri n g t h e pr a g m ati c n at ur e of t hi s tri al a n d i n c orr e s p o n d e n c e wit h t h e 1 0 %  of pr a cti c e s  p erf or mi n g n o n -
c o n s e c uti v e i n cl u si o n  of  p ati e nt s  ( hi g h  ri s k  of  s el e cti o n bi a s) d uri n g t h e E R NI E 2 tri al, w e will p erf or m s e n siti vit y 
a n al y s e s o nl y c o n si d eri n g p h y si ci a n s w h o h a v e r e cr uit e d a mi ni m u m of 1 0 p ati e nt s p er y e ar. T a ki n g i nt o a c c o u nt t h e 
r e q uir e d  s a m pl e  si z e  f or  t hi s  a n al y si s  of  t h e  pri m ar y  st u d y  o ut c o m e  a s  p art  of  t h e  s e n siti vit y  a n al y si s,  th e s e 
a s s u m pti o n s r e s ult i n a t ot al s a m pl e si z e of 6 1 1 1 p ati e nt s f or t h e pri m ar y st u d y o ut c o m e. 
S e c o n d ar y o ut c o m e s  
T o d e m o n str at e n o n -i nf eri orit y i n t h e eff e ct of t h e di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g t h e cli ni c al d e ci si o n tr e e, P O C C R P 
t e st a n d s af et y n etti n g a d vi c e o n t h e s e c o n d ar y o ut c o m e s , w e u s e  t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s  ( b a s e d o n o b s er v e d 
pr o p orti o n s i n pr e vi o u s tri al s i n c hil dr e n) ( 1 1,2 7): 
S e c o n d ar y o ut c o m e  
Pr o p orti o n
 i n
 
i nt er v e nti o n 
gr o u p  
Pr o p orti o n
 i n
 
u s u al c ar e gr o u p  
M e a n s + p o ol e d 
st a n d ar d 
d e vi ati o n  ( S D) 
Cli ni c all y 
si g nifi c a nt 
c h a n g e*  
1.  
Ti m e  t o  cli ni c al  r e c o v er y  
( d a y s) 
N A  
N A  
M e a n 
i nt er v e nti o n 
gr o u p: 4. 0 6  
M e a n u s u al c ar e 
gr o u p: 4. 1 5  
P o ol e d S D: 3. 8 9  
1 
2.  
A d diti o n al  i n v e sti g ati o n s  at  
i n d e x a n d/ or d uri n g f oll o w-u p 
( %) 
9. 0 % 
9. 8 %  
N A  
3 % 
3.  
R e -c o n s ult ati o n s
 d uri n g
 
f oll o w-u p ( %)  
3 3 %  
3 4 %  
N A  
4 %  
4.  
A nti bi oti c  pr e s cri bi n g  r at e  
d uri n g f oll o w u p  ( %) 
7 %  
8 %  
N A  
2 % 
* b a s e d o n c o n s e n s u s fr o m a gr o u p of cli ni c al r e s e ar c h er s wit h e x p eri e n c e i n di a g n o sti c a n d cli ni c al r e s e ar c h  
N A: n ot a p pli c a bl e  
 
T h e  n o n -i nf eri orit y  li mit  f or  t he a b o v e   4 s e c o n d ar y  o ut c o m e s i s 1  d a y,  3 %,  4 % ,  a n d  2 % ,  r e s p e cti v el y, i. e.  t h e  
i nt er v e nti o n will b e d e e m e d n o n-i nf eri or if t h e diff er e n c e b et w e e n t h e all o c at e d gr o u p s (i nt er v e nti o n – c o ntr ol) i s l e s s 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 2 8  of 4 1  
 
t h a n 1 d a y, 3 %, 4 % , a n d 2 %, r e s p e cti v el y. T h er ef or e, t h e i nt er v e nti o n will b e d e e m e d n o n -i nf eri or if t h e u p p er li mit of 
t h e 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al li e s b el o w 1 d a y, 3 %, 4 %, a n d 2 %, r e s p e cti v el y . 
S a m pl e  si z e  f or  c o m p ari s o n  of  2  m e a n s  (f or  t h e  f ir st s e c o n d ar y  o ut c o m e:  ti m e  t o  f ull  cli ni c al  r e c o v er y)  a n d 2 
pr o p orti o n s (f or t h e  ot h er  t hr e e s e c o n d ar y o ut c o m e s ) f or  a n o n -i nf eri orit y  tri al w a s c al c ul at e d wit h  t h e  f oll o wi n g 
a s s u m pti o n s:  
•  1-β = 0. 8 0  
• All o c ati o n r ati o (i nt er v e nti o n/ u s u al c ar e)  = 1   
• D e si g n eff e ct ( D E) = 1 + ρ ( n-1)  
• n = n u m b er i n di vi d u al s p er cl u st er  
• ρ = i ntr a cl u st er c orr el ati o n c o effi ci e nt  
• W e a c c o u nt f or t h e cl u st eri n g at t h e l e v el of t h e i n di vi d u al p h y si ci a n  
• n = 5 0  p ati e nt s p er cl u st er  
• ρ = 0. 0 2 5 ( Pr e vi o u s st u di e s h a v e ill u str at e d t h at i n pri m ar y c ar e I C C s f or cli ni c al o ut c o m e s ar e l o w er 
t h a n t h o s e f or pr o c e s s o ut c o m e s a n d t h e I C C f or a d v er s e eff e ct s t o b e ar o u n d 0. 0 2 5)( 2 8) 
• R e s ulti n g D E = 2. 2 2 5  
•  to a c c o u nt f or m ulti pl e t e sti n g ( n = 4), w e h a v e a p pli e d t h e B o nf err o ni -H ol m c orr e cti o n , g e n er all y 
c o n si d er e d t o b e a r at h er c o n s er v ati v e a p pr o a c h t o c o ntr ol t h e f a mil y -wi s e err or r at e.( 2 9) T h er ef or e, 
o ur si g nifi c a n c e l e v el s f or t h e 4 s e c o n d ar y o ut c o m e s w er e 0. 0 1 2 5 ( α / 4), 0. 1 6 7 (α / 3), 0. 0 2 5 (α / 2), a n d 
0. 0 5 ( α / 4), r e s p e cti v el y. 
 
S e c o n d ar y o ut c o m e  
Pr eli mi n ar y 
s a m pl e si z e  
Si g nifi c a n c e 
l e v el ( α) 
D e si g n  eff e ct  
( D E) 
T ot al
 s a m pl e
 si z e
 
( pr eli mi n ar y s a m pl e si z e * 
D E)  f or t hi s o ut c o m e 
1.  
Ti m e t o cli ni c al r e c o v er y 
( d a y s) 
5 7 5  
0. 0 1 2 5  
2. 2 2 5  
1 2 8 0  
2.  
A d diti o n al i n v e sti g ati o n s 
at  i n d e x  a n d/ or  d uri n g  
f oll o w-u p ( %)  
2 0 7 9  
0. 0 1 6 7  
2. 2 2 5  
4 6 2 6  
3.  
R e -c o n s ult ati o n s  d uri n g  
f oll o w-u p ( %)  
2 3 1 2  
0. 0 2 5  
2. 2 2 5  
5 1 4 4  
4.  
A nti bi oti c  
pr e s cri bi n g 
r at e d uri n g f oll o w u p ( %) 
1 9 0 6  
0. 0 5  
2. 2 2 5  
4 2 4 0  
T a ki n g i nt o a c c o u nt t h e r e q uir e d s a m pl e si z e f or t h e s e a n al y s e s of t h e pri m ar y st u d y o ut c o m e a n d t h e s e c o n d ar y 
o ut c o m e s,  ai mi n g  t o  r e cr uit  a t ot al  s a m pl e  si z e  of 6 1 1 1  p ati e nt s  will b e s uffi ci e nt . C o n si d eri n g  w e  pr e vi o u sl y 
r e cr uit e d 8 9 6 2 a n d 3 9 8 1 a c ut el y ill c hil dr e n i n B el gi u m, t hi s s e e m s f e a si bl e.  
 
1 1. 1. 2 i m p a ct of C o vi d o n t h e pri m ar y o ut c o m e  a n d r e vi s e d s a m pl e si z e c al c ul ati o n d uri n g t h e tri al  
T h e S 6 2 0 0 5 A R O N tri al w a s pl a n n e d b ef or e t h e C O VI D -1 9 p a n d e mi c. T h o u g h, t h e tri al a ct u all y st art e d i n t h e i niti al 
p art of t h e p a n d e mi c, j u st a s t h e D elt a v ari a nt ( s e c o n d w a v e) w a s fir st e m er gi n g: e arl y 2 0 2 1. T h e A R O N tri al k e pt 
g oi n g t hr o u g h all s u b s e q u e nt  C O VI D -1 9 w a v e s a n d i s c urr e ntl y still o n g oi n g.  
T h e C O VI D -1 9 p a n d e mi c h a s s h o w n t h at a nti bi oti c pr e s cri bi n g h a s (f or t h e b ett er) d e cli n e d d uri n g t h e p a n d e mi c, a s 
s h o w n b y s e v er al st u di e s a n d r e p ort s:  
- 
Gilli e s, M B,  B ur g n er, D P,  I v a n ci c, L, et al. C h a n g e s i n a nti bi oti c pr e s cri bi n g f oll o wi n g C O VI D -1 9 
r e stri cti o n s: L e s s o n s f or p o st-p a n d e mi c a nti bi oti c st e w ar d s hi p.  Br J Cli n 
P h ar m a c ol . 2 0 2 2;  8 8(  3): 1 1 4 3 - 1 1 5 1.  
- 
ht t p s:// w w w. e c d c. e ur o p a. e u/ e n/ n e w s-e v e nt s/r e p ort e d -d e cr e a s e -a nti bi oti c -c o n s u m pti o n -a cr o s s -e u e e a -
d uri n g -c o vi d -1 9 -p a n d e mi c  
- 
C olli er s, A.; D e M a n, J.; A dri a e n s s e n s, N.; V er h o e v e n, V.; A nt hi er e n s, S.; D e L o of, H.; P hili p s, H.; C o e n e n, 
S.; M orr e el, S. A nti bi oti c Pr e s cri bi n g Tr e n d s i n B el gi a n O ut -of -H o ur s Pri m ar y C ar e d uri n g t h e C O VI D -1 9 
P a n d e mi c: O b s er v ati o n al St u d y U si n g R o uti n el y C oll e ct e d H e alt h D at a. A nti bi oti c s 2 0 2 1, 1 0, 1 4 8 8. 
htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 3 3 9 0/ a nti bi oti c s 1 0 1 2 1 4 8 8  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 2 9  of 4 1  
 
 
T hi s h a s ur g e d u s t o r e vi s e o ur s a m pl e si z e c al c ul ati o n, b a s e d o n t h e o v er all pr e v al e n c e f o u n d i n t h e fir st p ati e nt s 
r e cr uit e d, gi v e n t h e st art of o ur tri al d uri n g t h e p a n d e mi c. 
 
T hi s a m e n d e m e nt c o n c er n s a cl arifi c ati o n of t h e i m p a ct t h e C O VI D -1 9 p a n d e mi c h a s h a d o n r e cr uit m e nt a s w ell a s 
t h e o v er all pr e v al e n c e of o ur pri m ar y o ut c o m e, t h e a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e i n c hil dr e n. 
AI M S  
Wit h t hi s a m e n d m e nt, w e ai m t o:  
- 
( 1) i n v e sti g at e t h e i nfl u e n c e of t h e C O VI D-1 9 p a n d e mi c o n a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e s i n pr a cti c e s i n cl u d e d 
i n t h e A R O N tri al a n d ( 2) r e d et er mi n e t h e r e q uir e d s a m pl e si z e f or t h e A R O N tri al . 
- 
( 3) m o nit or w h et h er i n cl u si o n s w er e d o n e c o n s e c uti v el y, a s p er t h e st u d y pr ot o c ol, i n or d er t o mi ni mi z e 
s el e cti o n bi a s.  
M E T H O D S  
 
1.  
A u dit of a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e b ef or e a n d d uri n g t h e C O VI D -1 9 p a n d e mi c  
A n a u dit i s a n offi ci al m et h o di c al e x a mi n ati o n a n d r e vi e w, t y pi c all y of a n or g a ni s ati o n’ s or i n di vi d u al’ s a c c o u nt s or 
fi n a n ci al sit u ati o n1 . I n t h e c o nt e xt of t hi s a p p e n di x, w e ai m t o a u dit pr a cti c e s’ a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e s i n a ti m e-
m at c h e d b ef or e -aft er m a n n er. W e will c o m p ar e t h e r at e b ef or e t h e C O VI D -1 9 p a n d e mi c ( b ef or e, Fi g ur e 1) a n d d uri n g 
t h e C O VI D-1 9 p a n d e mi c ( aft er, Fi g ur e 2), i n a n i d e nti c al p eri o d d uri n g t h e y e ar ( Fi g ur e 1). A st ati sti c all y si g nifi c a nt 
c h a n g e fr o m b a s eli n e q u a ntifi e d b y o d d s r ati o s will i n di c at e a c h a n g e i n a nti bi oti c pr e s cri bi n g b e h a vi o ur d u e t o C O VI D -
1 9. T hi s a u dit will b e e x e c ut e d b y t h e st u d y c o or di n at or ( S C) t h at m a n a g e s t h e pr a cti c e.  
T h e a u dit q u e sti o n s ar e pr e s e nt e d i n Fi g ur e 7 a n d Fi g ur e 8. 
   
 
Fi g ur e 7 . A u dit q u e sti o n s ( b ef or e st art of t h e tri al) i n C ar e C o n n e ct s oft w ar e ( C oril u s).  
 
 
1  M erri a m-W e b st er di cti o n ar y. htt p s:// w w w. m erri a m -w e b st er. c o m/ di cti o n ar y/ a u dit . A c c e s s e d 9 J a n u ar y 2 0 2 3. 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 3 0  of 4 1  
 
 
 
Fi g ur e 8 . A u dit q u e sti o n s ( aft er st art of t h e tri al) i n C ar e C o n n e ct s oft w ar e ( C oril u s).  
M o st s oft w ar e p a c k a g e s, e. g., C ar e C o n n e ct
2 , D a kt ari3 , H e alt h O n e4 , of w hi c h t h e f or m er d o mi n at e t h e m ar k et, h a v e 
a st ati sti c s/ s e ar c h m o d ul e. T hi s all o w s f or e a s y a n d u nif or m a c c e s s t o t h e r e q uir e d d at a.  
2.  
S a m pl e si z e c al c ul ati o n  
T h e ori gi n al s a m pl e si z e c al c ul ati o n w a s b a s e d o n pr e vi o u s d at a, a s s u mi n g a n o v er all pr e s cri bi n g r at e of 2 6. 5 % i n 
t h o s e c hil dr e n r e cr uit e d f or o ur tri al. 
T h e o v er all pr e v al e n c e w a s f o u n d t o b e 1 8 % o v er all i n c hil dr e n r e cr uit e d i n t h e fir st 4 9 3 8 p ati e nt s r e cr uit e d i n t h e 
A R O N tri al.  
If w e w er e t o a s s u m e a r e d u cti o n of 5. 3 % ( pr o p orti o n at e t o o ur ori gi n al r e d u cti o n) b et w e e n t h e u s u al c ar e gr o u p a n d 
t h e i nt er v e nti o n gr o u p, usi n g a 5 % si g nifi c a n c e l e v el ( al p h a 0. 0 5), a n i ntr a cl u st er c orr el ati o n c o effi ci e nt (I C C) of 0. 0 6 3 
( b a s e d o n d at a fr o m t h e E R NI E 2 st u d y i n t h e e x a ct s a m e p o p ul ati o n), a n d p o w er of 9 0 % ( b et a 0. 1), t hi s w o ul d r e q uir e 
6 3  cl u st er s of 5 0 p ati e nt s i n b ot h ar m s, r e s ulti n g i n 6 3 0 0 c hil dr e n .  
R c o d e:  
W e u s e d t h e n 4 pr o p s -f u n cti o n i n t h e R p a c k a g e C R T Si z e, u si n g t h e f oll o wi n g c o m m a n d:  
n 4 pr o p s( 0. 2 0 6 5 , 0.1 4 3 5 , 5 0, 0. 0 6 3, al p h a = 0. 0 5, p o w er = 0. 9, A R = 1, t w o.t ail e d = T R U E, di git s = 3)  
C o n si d eri n g t h e pr a g m ati c n at ur e of t hi s tri al a n d i n c orr e s p o n d e n c e wit h t h e 1 0 % of pr a cti c e s p erf or mi n g n o n -
c o n s e c uti v e i n cl u si o n of p ati e nt s ( hi g h ri s k of s el e cti o n bi a s) d uri n g t h e E R NI E 2 tri al, w e will p erf or m s e n siti vit y 
a n al y s e s o nl y c o n si d eri n g p h y si ci a n s w h o h a v e r e cr uit e d i n a c o n s e c uti v e w a y. T a ki n g i nt o a c c o u nt t h e r e q uir e d 
s a m pl e si z e f or t hi s a n al y si s of t h e pri m ar y st u d y o ut c o m e, t h e s e a s s u m pti o n s r e s ult i n a t ot al s a m pl e si z e of 7 0 0 0  
p ati e nt s f or t h e pri m ar y st u d y o ut c o m e .  
 
3.  
N o n -c o n s e c uti v e r e cr uit m e nt  
I n t h e pr ot o c ol, w e h a v e s p e cifi e d: “T h e p arti ci p ati n g p h y si ci a n s will b e a s k e d t o c o n s e c uti v el y r e cr uit c hil dr e n wit h a n 
a c ut e ill n e s s o v er t h e r e cr uit m e nt p eri o d c o v eri n g t w o wi nt er s e a s o n s. ”  
W e w a nt e d t o f urt h er cl arif y w h at i s m e a nt b y n o n -c o n s e c uti v e r e cr uit m e nt, b y st ati n g t h at G P s ar e li k el y t o br e a c h 
t hi s a s s u m pti o n if: 
- 
T h e y r e cr uit l e s s t h a n 1 0 p ati e nt s p er y e ar  
 
2  
C ar e C o n n e ct
 G e n er al
 Pr a ctiti o n er,
 H a n dl ei di n g,
 E xtr a/t a n d wi el,
 St ati sti e k.
 
htt p s:// c ar e c o n n e ct m a n u al. c oril u s. b e/ nl/ n o d e/ 9 8 . A c c e s s e d 1 0 J a n u ar y 2 0 2 3.  
3  D a kt ari  g e br ui k er s a n dl ei di n g,  “ 5. 4  G e a v a n c e er d  z o e k e n”.  htt p s:// w w w. d a kt ari. b e/fil e s/ D a kt ari -h a n dl ei di n g. p df . 
A c c e s s e d 1 0 J a n u ar y 2 0 2 3.  
4  H e alt h O n e,  B a si s  H a n dl ei di n g.  htt p s:// w w w. dr o p b o x. c o m/ s/ 4f wl w vr 5 6 z 0 wl w 8/ B a si s % 2 0 h a n dl ei di n g. p df ? dl = 0 . 
A c c e s s e d 1 0 J a n u ar y 2 0 2 3.  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 3 2  of 4 1  
 
1 1. 3. 3  S e c o n d ar y  o ut c o m e a n al y si s  
W e will u s e a mi x e d -eff e ct s l o gi sti c r e gr e s si o n a n al y si s t o a c c o u nt f or t h e cl u st eri n g at pr a cti c e l e v el, a n d ot h er 
p ot e nti al i nt er a cti o n t er m s, s u c h a s t h e c hil d’ s a g e.  
M ulti pl e i m p ut ati o n will b e a p pli e d t o d e al wit h mi s si n g d at a. I m p ut ati o n will b e p erf or m e d f or t h e bi n ar y o ut c o m e 
v ari a bl e a n d l o gi sti c r e gr e s si o n will b e u s e d a s i m p ut ati o n m o d el. Pr e di ct or s f or t h e i m p ut ati o n m o d el ar e b a s eli n e 
p ati e nt c h ar a ct eri sti c s a n d i nt er v e nti o n.  
 
1 1. 3. 4  Pr o c e d ur e( s) t o a c c o u nt f or mi s si n g or s p uri o u s d at a  
Dr o p -o ut s ar e u nli k el y t o b e a l ar g e pr o bl e m si n c e t h er e will b e o nl y 1 st u d y vi sit c o m pl e m e nt e d b y t h e c oll e cti o n of 
f oll o w-u p i nf or m ati o n.  
W e will a n al y z e  t h e w h ol e p o p ul ati o n f or t h e pri m ar y a n al y si s a n d p erf or m a s e n siti vit y a n al y si s e x cl u di n g t h e l o w 
r e cr uiti n g pr a cti c e s (l e s s t h a n 1 0 p ati e nt s r e cr uit e d d uri n g 1 2 m o nt h s) t o a v oi d o ur r e s ult s  t o b e s u s c e pti bl e t o s el e cti o n 
bi a s . I n pr e vi o u s tri al s t hi s r e s ult e d i n a p pr o xi m at el y 5 % of pr a cti c e s w h o di d n ot c o ntri b ut e t o t h es e s e n siti vit y  
a n al y s e s a s t h e ri s k of s el e cti o n bi a s w a s d e e m e d e xtr e m el y hi g h i n t h e s e pr a cti c e s . 
Pr a cti c e s t h at d o n ot r e cr uit c hil dr e n at all will b e st o p p e d aft er t h e fir st t w o m o nit ori n g vi sit s a n d r e pl a c e d b y n e w 
pr a cti c e s t o a v oi d r e d u ci n g t h e t ot al n u m b er of cl u st er s, a v ail a bl e f or a n al y si s.  
S e e s e cti o n 8 . 6 f or str at e gi e s t o m a xi mi z e  f oll o w-u p a n d t o pr e v e nt mi s si n g d at a. S e e s e cti o n s 1 1 . 3. 2 a n d 11 . 3. 3 f or 
st ati sti c al h a n dli n g of mi s si n g d at a.  
T h e p er c e nt a g e of mi s si n g d at a f or t h e pri m ar y o ut c o m e m e a s ur e of a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e i s e x p e ct e d t o b e l o w 
a s t hi s will b e r e gi st er e d at t h e fir st -c o nt a ct c o n s ult ati o n. I n o ur pr e vi o u s tri al, w e f o u n d 4 % of mi s si n g d at a f or t h e 
pri m ar y o ut c o m e of a nti bi oti c pr e s cri bi n g r at e. M ulti pl e i m p ut ati o n will b e c o n si d er e d f or t h e pri m ar y o ut c o m e m e a s ur e 
a s w ell a s mi s si n g v al u e s f or p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s (if t h er e ar e a n y). Ot h er o ut c o m e s will b e c oll e ct e d i n t h e 
p ati e nt  h e alt h r e c or d  of t h e p h y si ci a n . 
 
 
1 1. 4  D at a c oll e cti o n  f or e c o n o mi c e v al u ati o n  
O n e of t h e g o al s of t h e K C E Tri al s pr o gr a m m e i s t o i m pr o v e t h e effi ci e n c y of t h e h e alt h c ar e s y st e m. T hi s p r ot o c ol 
h a s b e e n d e si g n e d wit h a l at er p o s si bl e e c o n o mi c a n al y si s i n mi n d . T h e pl a n n e d e c o n o mi c a n al y si s i s bri efl y 
d e s cri b e d b el o w, t o g et h er wit h t h e v ari a bl e s c oll e ct e d i n t hi s pr ot o c ol f or t hi s p ur p o s e. F or t h e s a k e of cl arit y, t h e 
e c o n o mi c a n al y si s i s n ot a p art of t hi s tri al. T h e d e ci si o n t o c o n d u ct s u c h e c o n o mi c a n al y si s will d e p e n d o n t h e 
eff e cti v e n e s s r e s ult s of t hi s tri al.  
 
 
O V E R VI E W 
T h e fir st p art i s a c o st st u d y wit h t h e ai m t o i d e ntif y si g nifi c a nt c o st dri v er s  a n d t o c o m p ar e t h e c o st i m p a ct of t h e 
i nt er v e nti o n wit h it s alt er n ati v e ‘ u s u al c ar e’. A c o st dri v er i s a c o m p o n e nt i n t h e h e alt h s er vi c e si g nifi c a ntl y a s s o ci at e d 
wit h t h e c o st s. T h e p ot e nti al s u b c at e g ori e s of c o st s c o n si d er e d ar e: a c ut e o ut p ati e nt, a c ut e i n p ati e nt, pri m ar y c ar e, 
r e si d e nti al c ar e, p h ar m a c y pr e s cri pti o n s, c hr o ni c pr e s cri ptio n s, di a g n o sti c t e st s, vi sit t o A & E , i nt er v e nti o n c o st s.( 3 0) 
A  h e alt h  c ar e  p a y er  p er s p e cti v e  i s  a d o pt e d  a n d  i n cl u d e s  p a y m e nt s  o ut  of  t h e  f e d er al  g o v er n m e nt’ s  a n d  t h e  
c o m m u niti e s’ h e alt h c ar e b u d g et a s w ell a s p ati e nt s’ c o -p a y m e nt s.   
T h e  s e c o n d  p art  o n  t h e  e c o n o mi c  e v al u ati o n  c o n c er n s  c o st -c o n s e q u e n c e s  a n al y si s,  c o m p ari n g  c o st s  a n d  
c o n s e q u e n c e s ( e x pr e s s e d i n h o s pit ali z ati o n s, c o n s ult ati o n s, p h ar m a c e uti c al s (r e-i m b ur s e d a n d n o n-r ei m b ur s e d) a n d 
pr o d u cti vit y)  a n d  c o st -utilit y -a n al y si s  ( C U A)  u si n g  br o a d er  m etri c s  s u c h  a s  Q A L Y s,  b et w e e n  p arti ci p a nt s  i n  t h e  
‘i nt er v e nti o n’ st u d y gr o u p (i nt er v e nti o n gr o u p) a n d t h o s e i n t h e ‘ u s u al c ar e ’ st u d y gr o u p ( c o ntr ol gr o u p). T h e g o al of 
t hi s a n al y si s i s t o i n di c at e t h e t e c h ni c al a n d all o c ati v e effi ci e n c y ( c o st p er eff e ct) of t h e i nt er v e nti o n a n d c ar e a s u s u al.  
 
A N A L Y S E S  
P art I: c o st e sti m ati o n s  
I n b ot h st u d y gr o u p s ( wit h a b o ut N = 3 0 5 6 i n e v er y gr o u p), t h e s u b c at e g or y c o st s ( p h ar m a c e uti c al s, c o n s ult ati o n, 
h o s pit ali z ati o n, pr o d u cti vit y) a n d t ot al c o st s p er p ati e nt will b e  c al c ul at e d. T h e s e  c o st s i n cl u d e : t h e dir e ct m e di c al 
c o st s of h e alt h c ar e u s e f or w hi c h a n o m e n cl at ur e c o d e e xi st  a n d w hi c h will b e tr a c a bl e i n t h e d at a s et s t h at w e will 
h a v e a c c e s s t o ( s e e al s o b el o w) a n d t h e c o st of t h e i nt er v e nti o n it s elf (t h e P O C  t e sti n g), a n d: t h e i n dir e ct c o st s  f or 
p ati e nt s  ( e. g. c ar e gi v er ti m e, c o st of a b s e nt e ei s m a n d pr e s e nt e ei s m, a d mi ni str ati v e c o st s). I n a d ditio n, b et w e e n -
gr o u p diff er e n c e s ar e c al c ul at e d f or e a c h s u b c at e g or y a n d t ot al c o st s. Fir st, d e s cri pti v e st ati sti c s will pr o vi d e 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 3 3  of 4 1  
 
u n a dj u st e d i nf or m ati o n o n t h e m a g nit u d e a n d di stri b uti o n of t h e ‘ i nt er v e nti o n’ c o st s f or e a c h of t h e s u b c at e g ori e s 
c o m p ar e d t o t h e ‘ u s u al c ar e ’ gr o u p. S e c o n dl y, g e n er ali z e d li n e ar m o d elli n g ( G L M) will b e a p pli e d t o e v al u at e t h e 
t ot al c o st s b et w e e n b ot h gr o u p s a dj u st e d f or t h e ot h er i n d e p e n d e nt f a ct or s ( p ati e nt c h ar a ct eri sti c s, cl u st er, et c). 
 
P art II: h e alt h e c o n o mi c e v al u ati o n ( C U A)  B ott o m -u p a p pr o a c h:  
I n t hi s p h a s e, a n a n al y si s of t h e c o st s a n d h e alt h eff e ct s al o n g si d e t h e cli ni c al tri al will b e c o n d u ct e d. T h e eff e ct s 
will b e e x pr e s s e d  br o a dl y a s c o n s e q u e n c e s ( e. g. h o s pit ali z ati o n s or c a s e s a v oi d e d) b ut al s o  a s ‘ utiliti e s’ (i. e. a 
h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e w ei g ht, r a n g e fr o m 0 [ d e a d] t o 1 [ p erf e ct h e alt h], i. e. Q A L Y s). 
F or b ot h st u d y gr o u p s, r e s o ur c e u s e d at a a n d h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q O L) d at a will b e c oll e ct e d d uri n g t h e 
tri al u si n g  i nf or m ati o n  fr o m  t h e  p ati e nt s’  h e alt h  r e c or d s  a n d  u si n g  a  q u e sti o n n air e  ( s elf -r e p ort e d) a s  p art  of  t h e 
s m art p h o n e a p p f or p ar e nt s  f or t h o s e r e s o ur c e s n ot c a pt ur e d b y t h e h e alt h r e c or ds. Si m ult a n e o u sl y , i nf or m ati o n fr o m 
t h e RI ZI V n o m e n cl at ur e d at a b a s e will b e u s e d t o att a c h c o st s t o t h e diff er e nt r e s o ur c e u s e d at a. Al o n g si d e t h e d at a 
c oll e ct e d fr o m t h e a p p d uri n g t h e tri al, t h e c o st s a s s o ci at e d wit h h o s pit ali s ati o n, c o n s ult ati o n s, p h ar m a c e uti c al s (r e -
i m b ur s e d) d uri n g f oll o w-u p  will b e c oll e ct e d b y li n ki n g t h e n ati o n al i n s ur a n c e n u m b er ( c oll e ct e d d uri n g t h e i n d e x 
c o n s ult ati o n  b y  t h e  p arti ci p ati n g  p h y si ci a n)  of  c hil dr e n  vi a  a  tr u st e d  t hir d  p art y  t o  t h e  a d mi ni str ati v e  d at a b a s e s  
r e p orti n g  o n  h e alt h c ar e  u s a g e.  T h e  H R Q O L  d at a  will  b e  c oll e ct e d  u si n g  t h e  pr o x y  v er si o n  of  t h e  E Q- 5 D - Y 
q u e sti o n n air e  ( 2 4) (fill e d o ut at r e g ul ar ti mi n g s b y t h e p arti ci p a nt s  (b y p ar e nt s ). A s w e a nti ci p at e a l ar g e  pr o p orti o n of 
o ur st u d y p o p ul ati o n t o b e b el o w t h e a g e of 4 y e ar s, w e will i n cl u d e a d diti o n al s c al e s ai mi n g t o a s s e s s q u alit y of lif e 
or r at h er p ai n a s t hi s i s a s s u m e d t o b e t h e m ai n dri v er f or q u alit y of lif e i n t h e y o u n g i nf a nt s a n d h a s s h o w n t o h a v e 
f a c e v ali dit y: 
- 
T h e W o n g B a k er F A C E S P ai n S c al e  ( 2 5), w hi c h h a s b e e n v ali d at e d i n c hil dr e n fr o m 3 y e ar s t o 1 8 y e ar s of 
a g e  (3 1 ) 
- 
T h e F L A C C s c al e  (2 6 ), w hi c h h a s b e e n v ali d at e d i n c hil dr e n fr o m 0 t o 1 8 y e ar s of a g e ( 32)  
R e s o ur c e u s e d at a will b e c oll e ct e d d uri n g f oll o w -u p b y li n ki n g t h e n ati o n al i n s ur a n c e n u m b er t o t h e a d mi ni str ati v e 
h e alt h c ar e u s a g e d at a b a s e s , a s w ell a s fr o m t h e d at a c oll e ct e d i n t h e p ar e nt al a p p ( h o s pit ali z ati o n, c o n s ult ati o n). 
T hi s c o m pl e m e nt ar y a p pr o a c h i s pr ef err e d t o a v oi d mi s si n g d at a a n d a s s e s s r e pr e s e nt ati v e n e s s of o ur a n al y si s.  
H e alt h -r el at e d q u alit y of lif e d at a will b e c oll e ct e d at r e g ul ar ti m e p oi nt s: at d a y 1 , d a y 4, a n d d a y 7 f or all c hil dr e n 
a n d e a c h w e e k t h er e aft er f or c hil dr e n t h at h a v e n ot r e c o v er e d aft er d a y 7 (m a xi m u m u p t o d a y 2 8 ).  
I nf or m ati o n r el at e d t o t h e i nt er v e nti o n c o st s will b e c oll e ct e d i n t h e n e st e d q u alit ati v e st u d y, i n cl u di n g t h e p h y si ci a n’ s  
ti m e s p e nt o n t h e pr o gr a m ( a s r e p ort e d b y t h e p arti ci p ati n g p h y si ci a n s i n t h e n e st e d q u alit ati v e s u b st u d y). T h e l att er 
c o st s will b e r e c al c ul at e d at p ati e nt l e v el.  
T h e r ati o of t h e i n cr e m e nt al c o st s t o t h e i n cr e m e nt al eff e ct s  i s c all e d t h e i n cr e m e nt al c o st-eff e cti v e n e s s r ati o (I C E R) 
c al c ul at e d a s : ( C o stN  – C o st C )/( H e alt h eff e ctN  – H e alt h eff e ct C ) a. T hi s m e a s ur e r efl e ct s t h e diff er e n c e i n c o st s p er 
u nit of eff e ct.  W e will c al c ul at e I C E R s i n t er m s of n at ur al eff e ct s ( n u m b er of p a c k a g e s A B pr e s cri b e d) a n d i n t er m s 
of Q A L Y s, or n et b e n efit s (i n c a s e of d o mi n at e d or d o mi n a nt i nt er v e nti o n s).   
A w ell -k n o w n i s s u e i s t h e pr e s e n c e of mi s si n g d at a r el at e d t o t h e diff er e nt o ut c o m e v ari a bl e s ( c o st d at a). Diff er e nt 
m et h o d s e xi st t o h a n dl e t hi s. I n t h e c urr e nt r e s e ar c h pr oj e ct, si n gl e i m p ut ati o n m et h o d s will b e u s e d. I n t hi s m et h o d, 
t h e mi s si n g d at a ar e r e pl a c e d wit h a si n gl e pr e di ct e d v al u e ( e. g. t h e a dj u st e d m e a n v al u e).( 3 3) S e n siti vit y a n al y s e s 
will b e c o n d u ct e d t o d et er mi n e h o w diff er e nt i n p ut v al u e s will i m p a ct t h e o ut c o m e .( 3 3) 
D e ci si o n -a n al yti c m o d el will b e u s e d t o pr e di ct l o n g er -t er m p ati e nt o ut c o m e s a n d c o m pli c ati o n s f or p ati e nt s a s w ell 
a s t h eir e c o n o mi c i m p a ct i n t h e ‘i nt er v e nti o n’ ar m v er s u s t h e ‘u s u al c ar e’  ar m , a s w ell a s t o i n v e sti g at e t h e eff e ct of 
c h a n g e s i n p arti c ul ar p ar a m et er s ( s e n siti vit y a n al y si s) . W e will u s e a c o m bi n ati o n of d e ci si o n -tr e e s a n d m ar k o v 
m o d el s t o f oll o w h y p ot h eti c al c o h ort s o v er ti m e. T h e m ai n d at a  a s i n p ut f or t h e m o d el will b e t h e o c c urr e n c e of  
h o s pit al a d mi s si o n f or s eri o u s i nf e cti o n, h e alt h o ut c o m e s f or n o n -h o s pit ali z e d p ati e nt s a n d r e p ort e d c o st a n d 
H R Q o L d at a ( o bt ai n e d fr o m p h a s e 1 a n d  i n c a s e n e e d e d fr o m p u bli s h e d lit er at ur e). T hi s ki n d of m o d el all o w s u s t o 
si m ul at e tr a n siti o n s i n v ari o u s h e alt h st at e s b e y o n d t h e d ur ati o n of t h e i nt er v e nti o n , a n d a s ea c h h e alt h st at e i s 
a s s o ci at e d wit h c o st s a n d utiliti e s , t o e sti m at e c o st-eff e cti v e n e s s r ati o s . T h e h e alt h eff e ct s i n t hi s m o d el will b e 
m ai nl y e x pr e s s e d a s q u alit y -a dj u st e d lif e y e ar s ( Q A L Y s). Q A L Y s ar e c al c ul at e d b y m ulti pl yi n g t h e utilit y l e v el 
(i nf or m ati o n o bt ai n e d i n p h a s e 1) wit h t h e n u m b er of y e ar s a n d i n di vi d u al li v e s wit h t h e c o n diti o n.  
H e alt h e c o n o mi c e v al u ati o n st u di e s ar e fr e q u e ntl y c h ar a ct eri z e d b y d e gr e e s of u n c ert ai nt y or m et h o d ol o gi c al 
c o n si d er ati o n s. I n t h e c urr e nt st u d y, o n e -w a y , m ulti-w a y a n d pr o b a bili sti c  (m o nt e c arl o/ n o n -p ar a m etri c 
b o ot str a p pi n g) s e n siti vit y a n al y s e s will b e c o n d u ct e d t o h a n dl e v ari o u s  u n c ert ai nt i e s. U n c ert ai nt y a n al y s e s will b e 
e x pr e s s e d i n t er m s of c o st -eff e cti v e n e s s a c c e pt a bilit y c ur v e s.  
 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 3 4  of 4 1  
 
1 2  D A T A H A N D LI N G  
1 2. 1  D at a c oll e cti o n t o ol s a n d s o ur c e d o c u m e nt i d e ntifi c ati o n  
D at a c oll e cti o n will b e p erf or m e d t hr o u g h R E D C a p, a n el e ctr o ni c d at a c a pt ur e s oft w ar e . T hi s t o ol all o w s f or s e c ur e, 
e n cr y pt e d a n d p s e u d o n o m y s e d d at a tr a n sf er fr o m m ulti pl e s o ur c e s i nt o a c e ntr al d at a b a s e . D at a c a n b e c oll e ct e d 
c o nti n u o u sl y or i n a o n e -ti m e f a s hi o n d e p e n di n g o n t h e r e s o ur c e. R E D C a p i s a s e c ur e w e b a p pli c ati o n f or b uil di n g 
a n d m a n a gi n g o nli n e d at a b a s e s. R E D C a p i s s p e cifi c all y g e ar e d t o s u p p ort o nli n e d at a c a pt ur e f or r e s e ar c h st u di e s.  
 
1 2. 2  D at a h a n dli n g a n d r e c or d k e e pi n g  
R E D C a p st or e s it s d at a a n d all s y st e m a n d pr oj e ct i nf or m ati o n i n v ari o u s r el ati o n al d at a b a s e t a bl e s (i. e. utili zi n g 
f or ei g n k e y s a n d i n d e x e s) wit hi n a si n gl e M y S Q L d at a b a s e. All pr oj e ct d at a i s st or e d a n d h o st e d at o ur  i n stit uti o n, 
a n d  n o  pr oj e ct  d at a  i s  e v er  tr a n s mitt e d  at  a n y  ti m e  b y  R E D C a p  fr o m  o ur  i n stit uti o n  t o  a n ot h er  i n stit uti o n  or  
or g a ni z ati o n.  
 
1 2. 3  A c c e s s t o D at a  
R E D C a p h a s a b uilt -i n a u dit tr ail t h at a ut o m ati c all y l o g s all u s er a cti vit y a n d l o g s all p a g e s vi e w e d b y e v er y u s er, 
i n cl u di n g c o nt e xt u al i nf or m ati o n ( e. g. t h e pr oj e ct or r e c or d b ei n g a c c e s s e d). W h et h er t h e a cti vit y b e e nt eri n g d at a, 
e x p orti n g d at a, m o dif y i n g a fi el d, r u n ni n g a r e p ort, or a d d/ m o dif yi n g a u s er, a m o n g a pl et h or a of ot h er a cti viti e s, 
R E D C a p l o g s all a cti o n s. T h e l o g gi n g r e c or d c a n it s elf b e vi e w e d wit hi n a pr oj e ct b y u s er s t h at h a v e b e e n gi v e n 
pri vil e g e s t o vi e w t h e L o g gi n g p a g e. T h e L o g gi n g p a g e all o w s s u c h u s er s t o vi e w or e x p ort t h e e ntir e a u dit tr ail f or 
t h at pr oj e ct, a n d al s o t o filt er t h e a u dit tr ail i n v ari o u s w a y s b a s e d u p o n t h e t y p e of a cti vit y a n d/ or u s er. T h e b uilt-i n 
a u dit tr ail i n R E D C a p all o w s a d mi ni str at or s t o b e a bl e t o d et er mi n e all t h e a cti vit y a n d all t h e d at a vi e w e d or m o difi e d 
b y a n y gi v e n u s er.  
1 2. 4  Ar c hi vi n g  
T h e S p o n s or i s r e s p o n si bl e f or ar c hi vi n g st u d y s p e cifi c d o c u m e nt ati o n ( s u c h a s b ut n ot li mit e d t o pr ot o c ol, p ot e nti al 
a m e n d m e nt s a n d fi n al r e p ort) f or at l e a st t w e nt y y e ar s. D e str u cti o n of e s s e nti al d o c u m e nt s will r e q uir e a ut h ori z ati o n 
fr o m t h e S p o n s or. 
 
1 3  M O NI T O RI N G, A U DI T & I N S P E C TI O N  
T h e i n v e sti g at or will p er mit tri al -r el at e d m o nit ori n g, a n d a u dit s, pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o all r el at e d d o c u m e nt s.  
El e ctr o ni c C R F s, i n cl u di n g pr o gr e s s n ot e s a n d c o pi e s of l a b or at or y a n d m e di c al t e st r e s ult s m u st b e a v ail a bl e at all 
ti m e s f or r e vi e w b y t h e s p o n s or’ s cli ni c al tri al m o nit or a n d a u dit or. T h e a c c ur a c y of t h e d at a will b e v erifi e d b y r e vi e w 
of t h e s e  d o c u m e nt s.  
F or all d et ail s a b o ut m o nit ori n g, w e w o ul d li k e t o r ef er t o t h e  Tr i al M o nit ori n g Pl a n, w hi c h will b e d e v el o p e d a n d a gr e e d 
b y t h e Tri al M a n a g e m e nt Gr o u p ( T M G) a n d T S C b a s e d o n t h e tri al ri s k a s s e s s m e nt . 
 
1 4  E T HI C A L A N D R E G U L A T O R Y C O N SI D E R A TI O N S  
1 4. 1  Et hi c s C o m mitt e e ( E C) r e vi e w  & r e p ort s  
T h e st u d y will b e c o n d u ct e d i n c o m pli a n c e wit h t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki ( c urr e nt v er si o n), t h e 
pri n ci pl e s of G C P a n d i n a c c or d a n c e wit h all a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. T hi s pr ot o c ol, t h e i nf or m e d 
c o n s e nt f or m s a n d ot h er r el at e d d o c u m e nt s e. g. a d v erti s e m e nt s a n d p h y si ci a n  i nf or m ati o n l ett er s, will b e s u b mitt e d 
f or r e vi e w t o t h e R e s e ar c h Et hi c s C o m mitt e e ( R E C) a n d t o t h e S e ct or C o m mitt e e f or S o ci al S e c urit y a n d H e alt h of 
t h e Pri v a c y C o m mi s si o n. 
A n y s u b s e q u e nt pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e s u b mitt e d t o t h e R E C a n d S e ct or C o m mitt e e f or a p pr o v al. N o 
s u b st a nti al a m e n d m e nt t h at r e q uir e r e vi e w b y R E C will b e i m pl e m e nt e d u ntil t h e R E C gr a nt s a f a v o ur a bl e o pi ni o n 
f or t h e st u d y. 
T h e st u d y c a n a n d will b e c o n d u ct e d o nl y o n t h e b a si s of pri or i nf or m e d c o n s e nt b y t h e p ar e nt s or l e g al g u ar di a n of 
t h e st u d y p arti ci p a nt s, t o p arti ci p at e i n t h e st u d y. E xt e n si v e di s c u s si o n of ri s k s a n d p o s si bl e b e n efit s of p arti ci p ati o n 
will b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt s a n d/ or t h eir f a mili e s. T h e p arti ci p ati n g p h y si ci a n s h all o bt ai n a si g n e d i nf or m e d 
c o n s e nt f or m f or all st u d y p arti ci p a nt s pri or t o t h eir e nr ol m e nt a n d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y i n c o m pli a n c e wit h all 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 3 5  of 4 1  
 
a p pli c a bl e l a w s, r e g ul ati o n s a n d t h e a p pr o v al of t h e (l o c al) Et hi c s C o m mitt e e, if r e q uir e d. T h e r e s e ar c h f a cilit y s h all 
r et ai n s u c h I C F s i n a c c or d a n c e wit h t h e r e q uir e m e nt s of all a p pli c a bl e r e g ul at or y a g e n ci e s a n d l a w s. 
All c orr e s p o n d e n c e wit h t h e R E C s h all b e r et ai n e d i n t h e Tri al M a st er Fil e/I n v e sti g at or Sit e Fil e.  
T h e C hi ef I n v e sti g at or a c k n o wl e d g e s t h at it i s hi s r e s p o n si bilit y t o pr o d u c e a n n u al pr o gr e s s r e p ort s ( A P R) a n d h e 
will d o s o b y s u b mitti n g t o t h e R E C wit hi n 3 0 d a y s of t h e a n ni v er s ar y d at e o n w hi c h t h e f a v o ur a bl e o pi ni o n w a s 
gi v e n, a n d a n n u all y u ntil t h e s t u d y i s d e cl ar e d e n d e d. 
T h e C hi ef I n v e sti g at or s h all n otif y t h e R E C of t h e e n d of t h e st u d y. S h o ul d t h e st u d y b e e n d e d pr e m at ur el y, t h e 
C hi ef I n v e sti g at or will n otif y t h e R E C a n d i n cl u d e t h e r e a s o n s f or t h e pr e m at ur e t er mi n ati o n. T h e C hi ef I n v e sti g at or 
will s u b mit a fi n al r e p ort wit h t h e r e s ult s, i n cl u di n g a n y p u bli c ati o n s/ a b str a ct s, t o t h e R E C.  
 
1 4. 2  P e er r e vi e w  
P e er r e vi e w will b e c o n d u ct e d b y e x p ert r ef er e e s t o t h e pr of e s si o n al a n d s ci e ntifi c st a n d ar d s e x p e ct e d f or cli ni c al 
st u di e s . 
  
1 4. 3  P u bli c a n d P ati e nt I n v ol v e m e nt  
W e will pr e s e nt t h e s u g g e st e d i nt er v e nti o n t o p ar e nt s a n d c hil dr e n t o r e c ei v e i n p ut o n p ot e nti al b arri er s a n d 
f a cilit at or s of o ur pr o p o s e d tri al. 
 
F urt h er m or e, p ati e nt r e pr e s e nt ati v e gr o u p s will b e c o nt a ct e d t o o bt ai n u s ef ul f e e d b a c k r e g ar di n g o ur tri al.  
A s w e ar e c urr e ntl y i n v ol v e d i n s e v er al p a e di atri c st u di e s, w e ar e i n t h e pr o c e s s of s etti n g u p a st a n di n g p ati e nt 
p a n el t o a d vi s e o n all o n g oi n g pr oj e ct s. T hi s w o ul d e n c o m p a s s:  
- 
c o m m u ni c ati n g a n d e n g a gi n g wit h p ar e nt s t hr o u g h c o -d e si g n w or k s h o p s at t h e pil ot p h a s e t o 
e n s ur e t h at r e s e ar c h pr o c e s s a c c ur at el y a d dr e s s t h e n e e d s of t h e p ar e nt s  
- 
i n di vi d u al i nt er vi e w s wit h t h e p ar e nt s will b e c arri e d o ut al o n g si d e t h e tri al t o e n s ur e t h at t h e 
r e s e ar c h  o ut p ut s  r efl e ct  t h e  u n d er pi n ni n g  b arri er s  a n d  f a cilit at or s  t o  i nt er v e nti o n  u pt a k e,  
i n cr e a si n g t h eir o p p ort u nit y t o b e n efit. 
- 
w e will a s k t h e m t o a s s e s s a n y p ati e nt f a ci n g m at eri al t h at will b e pr o d u c e d, s u c h a s p ati e nt 
i nf or m ati o n s h e et s, a n d a s k f or t h eir f e e d b a c k o n r e a d a bilit y a n d c o nt e nt.  
- 
w e will al s o a s k f or a d vi c e o n h o w t o di s s e mi n at e o ur fi n di n g s t o a l a y a u di e n c e.  
- 
t h e pri n ci p al i n v e sti g at or will b e a p p oi nt e d P PI c o-or di n at or a n d will li ai s e wit h t h e gr o u p d uri n g 
st u d y s et u p, r e cr uit m e nt a n d di s s e mi n ati o n p h a s e s.  
- 
t h e y will b e r ei m b ur s e d f or t h eir ti m e, tr a v el a n d c hil d c ar e e x p e n s e s.  
- 
t h e PI will m a k e s ur e t h e r e s ult s of t h e p a n el di s c u s si o n will b e p a s s e d o n t o t h e st e eri n g 
c o m mitt e e of t h e st u d y.  
 
1 4. 4  R e g ul at or y C o m pli a n c e  
T hi s pr ot o c ol a n d ot h er r el at e d d o c u m e nt s will b e s u b mitt e d f or r e vi e w t o t h e S e ct or C o m mitt e e f or S o ci al S e c urit y 
a n d H e alt h of t h e Pri v a c y C o m mi s si o n.  
T hi s st u d y pr ot o c ol a n d t h e c o n d u ct of t h e st u d y i n g e n er al i s i n c o m pli a n c e wit h a p pli c a bl e l a w, i n cl u di n g b ut n ot 
li mit e d t o t h e B el gi a n l a w of 7t h M a y 2 0 0 4 r e g ar di n g e x p eri m e nt s o n t h e h u m a n p er s o n a n d a n y r el e v a nt 
a m e n d m e nt s.  
1 4. 5  Pr ot o c ol c o m pli a n c e  
T h e C hi ef I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at t h e cli ni c al st u d y i s p erf or m e d i n a c c or d a n c e wit h t h e 
pr ot o c ol, c urr e nt I C H g ui d eli n e s o n G C P, a n d a p pli c a bl e r e g ul at or y a n d c o u ntr y -s p e cifi c r e q uir e m e nt s. G C P i s a n 
i nt er n ati o n al et hi c al a n d s ci e ntifi c q u alit y st a n d ar d f or d e si g ni n g, c o n d u cti n g, r e c or di n g, a n d r e p orti n g st u di e s t h at 
i n v ol v e t h e p arti ci p ati o n of h u m a n s u bj e ct s. C o m pli a n c e wit h t hi s st a n d ar d pr o vi d e s p u bli c a s s ur a n c e t h at t h e ri g ht s, 
s af et y, a n d w ell -b ei n g of st u d y p arti ci p a nt s ar e pr ot e ct e d, c o n si st e nt wit h t h e pri n ci pl e s t h at ori gi n at e d i n t h e 
D e cl ar ati o n of H el si n ki, a n d t h at t h e cli ni c al st u d y d at a ar e cr e di bl e.  
It i s a c k n o wl e d g e d a n d a gr e e d t h at pr o s p e cti v e, pl a n n e d d e vi ati o n s or w ai v er s t o t h e pr ot o c ol ar e n ot all o w e d u n d er 
a p pli c a bl e r e g ul ati o n s o n cli ni c al st u di e s a n d m u st n ot b e u s e d. H o w e v er, s h o ul d t h er e b e a n a c ci d e nt al pr ot o c ol 
d e vi ati o n, s u c h d e vi ati o n s h all b e a d e q u at el y d o c u m e nt e d o n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d o n t h e r el e v a nt f or m s a n d 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 3 7  of 4 1  
 
 
1 4. 1 0  A c c e s s t o t h e St u d y D at a b y K C E a n d si mil ar i n stit ut e s i n t h e E U  
T hi s s e cti o n s h o ul d b e r e a d i n c o nj u n cti o n wit h t h e r e s e ar c h a gr e e m e nt, w hi c h s u p er s e d e s t h e pr ot o c ol i n c a s e of 
c o ntr a di ct or y st at e m e nt s.  
A di sti n cti o n i s t o b e m a d e b y a c c e s s b y K C E ( a n d si mil ar i n stit ut e s i n E ur o p e ) a n d a c c e s s b y  ot h er p arti e s.  
 
A c c e s s t o St u d y D at a b y K C E  i s f ull y d efi n e d i n t h e c o ntr a ct b et w e e n K C E a n d t h e S p o n s or a n d t h e r e s e ar c h 
a gr e e m e nt t e m pl at e i s p u bli cl y a v ail a bl e o n t h e K C E w e b sit e. Li n k: htt p s:// k c e.f g o v. b e/ e n/r e s o ur c e s -f or-i n v e sti g at or s 
 
 
1 4. 1 1  A c c e s s t o t h e fi n al tri al d at a s et b y ot h er p arti e s  
T h e st u d y r e s ult s will b e o w n e d b y t h e p art y w h o g e n er at e s t h e m. T h e S p o n s or will h a v e a c c e s s t o t h e st u d y d at a. 
At t h e e n d of t h e st u d y, K C E will r e c ei v e fr o m S p o n s or s p e cifi c st u d y d at a. T hi s will o nl y b e a n o n y m o u s st u d y d at a 
or, w h er e r e q u e st e d b y K C E, c o d e d p er s o n al d at a ar e m a d e a v ail a bl e t o K C E.  
T h e st u d y d at a s h all n ot b e pr o vi d e d t o a t hir d p art y wit h o ut t h e pri or writt e n a p pr o v al of K C E, w hi c h a p pr o v al K C E 
s h all n ot u nr e a s o n a bl y wit h h ol d or d el a y a n d w hi c h K C E m a y s u bj e ct t o s p e cifi c c o n diti o n s i n or d er t o e n s ur e t h at 
t h e pr o vi si o n of s ai d st u d y d at a d o e s n ot h a v e a n e g ati v e i m p a ct o n t h e f urt h er p erf or m a n c e of t h e st u d y, t h e ri g ht s 
gr a nt e d t o K C E u n d er t h e r e s e ar c h a gr e e m e nt a n d/ or t h e b e n efit of t h e St u d y f or t h e p ati e nt s a n d/ or t h e p u bli c 
p a y er s.  
 
1 5  DI S S E MI N A TI O N  P O LI C Y  
1 5. 1  Di s s e mi n ati o n p oli c y  
T hi s s e cti o n s h o ul d b e r e a d i n c o nj u n cti o n wit h t h e r e s e ar c h a gr e e m e nt , w hi c h s u p er s e d e s t h e pr ot o c ol i n c a s e of 
c o ntr a di ct or y st at e m e nt s.  
T h e r e s ult s of t h e st u d y s h all b e o w n e d b y t h e p art y w h o g e n er at e s t h e m.  
T h e r e s ult s of t h e st u d y o w n e d b y S p o n s or a n d/ or ( w h er e a p pli c a bl e) a n y c oll a b or at or s h all b e di s s e mi n at e d a s 
s o o n a s p o s si bl e, b y di s cl o si n g t h e m t o t h e p u bli c b y a p pr o pri at e m e a n s, i n cl u di n g i n s ci e ntifi c p u bli c ati o n s (i n a n y 
m e di u m). S p o n s or s h all i nf or m a n d di s c u s s it s di s s e mi n ati o n str at e g y wit h K C E i n a d v a n c e.  
T h e fi n al St u d y r e p ort s h o ul d b e m a d e a v ail a bl e f or r e vi e w b y K C E b ef or e t h e r e s ult s ar e di s s e mi n at e d. K C E s h all 
b e n otifi e d pri or t o a n y di s s e mi n ati o n (i n cl u di n g p u bli c ati o n) ( w h et h er i n or al, writt e n or ot h er f or m) of t h e f or e gr o u n d 
I P or r e s ult s or st u dy d at a or of m att er s ari si n g fr o m t h e st u d y. T h e C hi ef I n v e sti g at or s h all s e n d o n e dr aft c o p y of 
t h e pr o p o s e d di s s e mi n ati o n t o K C E at l e a st t e n ( 1 0) d a y s f or a n a b str a ct a n d t hirt y ( 3 0) d a y s f or a m a n u s cri pt 
b ef or e t h e d at e i nt e n d e d f or di s s e mi n ati o n. F or t h e a v oi d a n c e of d o u bt, t hi s o bli g ati o n c o nti n u e s aft er t h e e n d of t h e 
st u d y. K C E m a y o bj e ct wit hi n t hirt y ( 3 0) d a y s of r e c ei vi n g n otifi c ati o n, if, i n it s r e a s o n a bl e o pi ni o n, t h e di s s e mi n ati o n 
( or t h e ti mi n g t h er e of) i s n ot i n t h e p u bli c i nt er e st s. I n t h e e v e nt C hi ef I n v e sti g at or or ( w h er e a p pli c a bl e) a n y 
c oll a b or at or i nt e n d s n ot t o pr ot e ct t h e r e s ult s of t h e st u d y it n e e d s t o f or m all y n otif y K C E t h er e of b ef or e t h e 
di s s e mi n ati o n t a k e s pl a c e, S p o n s or s h all e n s ur e t h at a n y di s s e mi n ati o n i s s ci e ntifi c all y c orr e ct, o bj e cti v e a n d 
u n bi a s e d (t a ki n g i nt o c o n si d er ati o n t h e pri m ar y e n d p oi nt( s)).  
I n t h e e v e nt of a m ulti c e ntr e st u d y, S p o n s or n or it s c oll a b or at or s s h all i n d e p e n d e ntl y p u bli s h or ot h er wi s e di s cl o s e 
a n y fi n di n g s r e s ulti n g fr o m t h e st u d y b ef or e p u bli c ati o n of t h e m ai n m ulti c e ntr e p u bli c ati o n.  
A n y di s s e mi n ati o n s h all a c k n o wl e d g e K C E’ s fi n a n ci al s u p p ort a n d c arr y a di s cl ai m er a s K C E m a y r e q uir e i n 
a c c or d a n c e wit h t h e cli ni c al tri al a gr e e m e nt.  
O p e n a c c e s s will b e e n s ur e d (fr e e of c h ar g e, o nli n e a c c e s s f or a n y u s er) t o all p e er -r e vi e w e d s ci e ntifi c p u bli c ati o n s 
r el ati n g t o t h e r e s ult s of t h e st u d y o w n e d b y it a n d/ or t h e c oll a b or at or s. I n p arti c ul ar, S p o n s or s h all: (i) A s s o o n a s 
p o s si bl e a n d at t h e l at e st o n p u bli c ati o n, d e p o sit a m a c hi n e r e a d a bl e el e ctr o ni c c o p y of t h e p u bli s h e d v er si o n or 
fi n al p e er-r e vi e w e d m a n u s cri pt a c c e pt e d f or p u bli c ati o n i n a r e p o sit or y f or s ci e ntifi c p u bli c ati o n s; m or e o v er S p o n s or 
m u st ai m t o d e p o sit at t h e s a m e ti m e t h e r e s e ar c h d at a n e e d e d t o v ali d at e t h e r e s ult s of t h e st u d y pr e s e nt e d i n t h e 
d e p o sit e d s ci e ntifi c p u bli c ati o n s; a n d; (ii) E n s ur e o p e n a c c e s s t o t h e d e p o sit e d p u bli c ati o n, vi a t h e r e p o sit or y at t h e 
l at e st o n p u bli c ati o n (if a n el e ctr o ni c v er si o n i s a v ail a bl e f or fr e e vi a t h e p u bli s h er) or, wit hi n si x ( 6) m o nt h s of 
p u bli c ati o n i n a n y ot h er c a s e.  
W e will e n s ur e t h at t h e fi n di n g s of t h e st u d y will b e di s s e mi n at e d t o r el e v a nt st a k e h ol d er s ot h er t h a n t h e s ci e ntifi c 
w orl d i n cl u di n g t h e g e n er al p u bli c, h e alt h c ar e pr o vi d er s a n d p oli c y m a k er s. T h er ef or e, i nf or m ati o n a b o ut t h e st u d y 
will b e s pr e a d t hr o u g h  w e b sit e s ( n e w s sit e s of t h e u ni v er siti e s, m e di c al a n d h e alt h i nf or m ati o n sit e s s u c h a s 
g e z o n d h ei d. b e), n e w sl ett er s a n d pr e s s r el e a s e s. N e xt, w e will i nf or m a g e n ci e s s u c h a s B A P C O C, i n s ur a n c e 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 3 8  of 4 1  
 
c o m p a ni e s a n d p ati e nt r e pr e s e nt ati v e gr o u p s ( Vl a a m s P ati ë nt e n Pl atf or m, L U S S) a n d e n c o ur a g e t h e m t o f urt h er 
cir c ul at e t h e i nf or m ati o n t hr o u g h t h eir o w n c o m m u ni c ati o n c h a n n el s. F urt h er m or e, t h e r e s ult s will b e pr e s e nt e d t o 
v ari o u s g o v er n m e nt b o di e s a n d p oli c y m a k er s a n d o n c o nf er e n c e s a n d o n l o c al s e mi n ar s f or g e n er al pr a ctiti o n er s 
( L O K s, G L E M s). Fi n all y, t h e st u d y fi n di n g s will b e p u bli s h e d i n n ati o n al j o ur n al s (f or e x a m pl e H A N U, R e v u e d e l a 
M é di ci n e G é n ér al e).  
I n c a s e t hi s st u d y pr o v e s o ur di a g n o sti c al g orit h m t o b e m or e eff e cti v e t h a n u s u al c ar e t o r e d u c e a nti bi oti c pr e s cri bi n g 
r at e i n c hil dr e n, tr a n sl ati n g t hi s e vi d e n c e i nt o r o uti n e pr a cti c e will b e t h e n e xt gr e at c h all e n g e .  
T h o u g h t h e d e v el o p m e nt of a n i m pl e m e nt ati o n str at e g y i s cl e arl y b e y o n d t h e s c o p e of t hi s st u d y, w e w o ul d li k e t o 
f or m ul at e s o m e g e n er al r e c o m m e n d ati o n s/ c o n si d er ati o n s. 
• 
t h e i m pl e m e nt ati o n i nt er v e nti o n str at e g y s h o ul d b e d e v el o p e d b a s e d u p o n a t h e or eti c al fr a m e w or k a p pl yi n g 
a  s y st e m ati c  a p pr o a c h  ( Vi s  2 0 1 5).  M ulti pl e  t h e ori e s  a n d  fr a m e w or k s  e xi st  b ut  o n e  c o m m o n  i n gr e di e nt  
c o m pri s e s  a n  i n -d e pt h  a n al y si s  of  t h e  p er c e pti o n s,  b arri er s  a n d  f a cilit at or s  a s  e x p eri e n c e d  b y  all  
st a k e h ol d er s. T h e pr o c e s s e v al u ati o n t h at i s p art of t hi s tri al will b e i nf or m ati v e i n r e s p e ct t o t hi s a n d h e n c e 
pr o vi d e a b a si s f or a n i m pl e m e nt ati o n str at e g y.  
• 
it will b e e s s e nti al t o e d u c at e p h y si ci a n s a b o ut i ntr o d u ci n g t h e di a g n o sti c al g orit h m i n cl u di n g P O C  C R P 
t e sti n g a n d s af et y n etti n g a d vi c e  i n t h eir d ail y pr a cti c e. T hi s will r e q uir e tr ai ni n g w hi c h s h o ul d b e d eli v er e d 
t hr o u g h  a c cr e dit e d  C o nti n u e d  M e di c al  E d u c ati o n  ( C M E)  b ut  s h o ul d  al s o  b e  p art  of  t h e  b a si c  m e di c al  
c urri c ul u m f or p h y si ci a n s. T h e e n g a g e m e nt of t h e m aj orit y of t h e B el gi a n a c a d e mi c c e ntr e s f or g e n er al 
pr a cti c e s i n t hi s tri al will u n d o u bt e dl y f a cilit at e t h e i nt e gr ati o n of e d u c ati o n a b o ut di a g n o si s  a n d m a n a g e m e nt 
of i nf e cti o u s di s e a s e s i n c hil dr e n i n a m b ul at or y c ar e – i n c o m bi n ati o n wit h a nti bi oti c pr e s cri bi n g g ui d eli n e s- 
i n t h e m e di c al c urri c ul u m. 
 
1 5. 2  A ut h or s hi p eli gi bilit y g ui d eli n e s a n d a n y i nt e n d e d u s e of pr of e s si o n al writ er s  
All r e p ort s will b e writt e n b y r e s e ar c h e s dir e ctl y i n v ol v e d i n t h e st u d y a n d s u p er vi s e d b y t h e St e eri n g C o m mitt e e. 
O nl y r e s e ar c h er s or p arti ci p a nt s a cti v el y i n v ol v e d i n p art s of t h e st u d y will b e eli gi bl e f or a ut h or s hi p.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 3 9  of 4 1  
 
1 6  R E F E R E N C E S  
1.  A s h d o w n H F, R ai s a n e n U, W a n g K, Zi e bl a n d S, H ar n d e n A, i n v e sti g at or s* A: Pr e s cri bi n g a nti bi oti c s t o ' at -
ri s k' c hil dr e n wit h i nfl u e n z a-li k e ill n e s s i n pri m ar y c ar e: q u alit ati v e st u d y. B M J O p e n 2 0 1 6, 6 ( 6): e 0 1 1 4 9 7. 
2.  El s h o ut G, v a n I erl a n d Y, B o h n e n A M, d e Wil d e M, O o st e n bri n k R, M oll H A, B er g er M Y: Al ar m si g n s a n d 
a nti bi oti c pr e s cri pti o n i n f e bril e c hil dr e n i n pri m ar y c ar e: a n o b s er v ati o n al c o h ort st u d y . Br J G e n Pr a ct 
2 0 1 3, 6 3 ( 6 1 2): e 4 3 7-4 4 4.  
3.  d e B o nt E G, v a n L o o I H, D u k er s -M uijr er s N H, H o e b e C J, Br u g g e m a n C A, Di n a nt G J, C al s J W: Or al a n d t o pi c al 
a nti bi oti c pr e s cri pti o n s f or c hil dr e n i n g e n er al pr a cti c e . Ar c h Di s C hil d 2 0 1 3, 9 8 ( 3): 2 2 8-2 3 1.  
4.  El s h o ut G, K o ol M, V a n d er W o u d e n J C, M oll H A, K o e s B W, B er g er M Y: A nti bi oti c pr e s cri pti o n i n f e bril e 
c hil dr e n: a c o h ort st u d y d uri n g o ut -of -h o ur s pri m ar y c ar e . J A m B o ar d F a m M e d 2 0 1 2, 2 5 ( 6): 8 1 0-8 1 8.  
5.  Fl e mi n g D M, S mit h G E, C h arlt o n J R, C h arlt o n J, Ni c oll A: I m p a ct of i nf e cti o n s o n pri m ar y c ar e--gr e at er t h a n 
e x p e ct e d . C o m m u n Di s P u bli c H e alt h 2 0 0 2, 5 ( 1): 7-1 2.  
6.  S a n d s  R,  S h a n m u g a v a di v el  D,  St e p h e n s o n  T,  W o o d  D:  M e di c al  pr o bl e m s  pr e s e nti n g  t o  p a e di atri c  
e m er g e n c y d e p art m e nt s: 1 0 y e ar s o n . E m er g M e d J 2 0 1 2, 2 9 ( 5): 3 7 9-3 8 2.  
7.  Gill P J, G ol d a cr e M J, M a nt D, H e n e g h a n C, T h o m s o n A, S e a gr o att V, H ar n d e n A: I n cr e a s e i n e m er g e n c y 
a d mi s si o n s t o h o s pit al f or c hil dr e n a g e d u n d er 1 5 i n E n gl a n d, 1 9 9 9 -2 0 1 0: n ati o n al d at a b a s e a n al y si s . 
Ar c h Di s C hil d 2 0 1 3, 9 8 ( 5): 3 2 8-3 3 4.  
8.  P ur d y S, Griffi n T, S ali s b ur y C, S h ar p D: A m b ul at or y c ar e s e n siti v e c o n diti o n s: t er mi n ol o g y a n d di s e a s e 
c o di n g n e e d t o b e m or e s p e cifi c t o ai d p oli c y m a k er s a n d cli ni ci a n s . P u bli c H e alt h 2 0 0 9, 1 2 3 ( 2): 1 6 9-1 7 3.  
9.  V a n d e n Br u el A, A ert g e ert s B, Br u y ni n c k x R, A ert s M, B u nti n x F: Si g n s a n d s y m pt o m s f or di a g n o si s of 
s eri o u s i nf e cti o n s i n c hil dr e n: a pr o s p e cti v e st u d y i n pri m ar y c ar e . Br J G e n Pr a ct 2 0 0 7, 5 7 : 5 3 8 - 5 4 6.  
1 0.  V a n d e n Br u el A, T h o m p s o n M: R e s e ar c h i nt o pr a cti c e: a c ut el y ill c hil dr e n . Br J G e n Pr a ct 2 0 1 4, 6 4 : 3 1 1 - 
3 1 3.  
1 1.  V er b a k el J Y, L e mi e n gr e M B, D e B ur g h gr a e v e T, D e S utt er A, A ert g e ert s B, S hi n ki n s B, P er er a R, M a nt D, V a n 
d e n Br u el A, B u nti n x F: S h o ul d all a c ut el y ill c hil dr e n i n pri m ar y c ar e b e t e st e d wit h p oi nt -of -c ar e C R P: a 
cl u st er r a n d o mi s e d tri al . B M C M e d 2 0 1 6, 1 4 ( 1): 1 3 1. 
1 2.  V er b a k el J Y, L e mi e n gr e M B, D e B ur g h gr a e v e T, D e S utt er A, A ert g e ert s B, B ull e n s D M, S hi n ki n s B, V a n d e n 
Br u el A, B u nti n x F: V ali d ati n g a d e ci si o n tr e e f or s eri o u s i nf e cti o n: di a g n o sti c a c c ur a c y i n a c ut el y ill 
c hil dr e n i n a m b ul at or y c ar e . B M J O p e n 2 0 1 5, 5 ( 8): e 0 0 8 6 5 7. 
1 3.  V a n d e n Br u el A, H aj -H a s s a n T, T h o m p s o n M, B u nti n x F, M a nt D: Di a g n o sti c v al u e of cli ni c al f e at ur e s at 
pr e s e nt ati o n t o i d e ntif y s eri o u s i nf e cti o n i n c hil dr e n i n d e v el o p e d c o u ntri e s: a s y st e m ati c r e vi e w . L a n c et 
2 0 1 0, 3 7 5 : 8 3 4 - 8 4 5.  
1 4.  S a x e n a S, B ottl e A, Gil b ert R, S h arl a n d M: I n cr e a si n g s h ort-st a y u n pl a n n e d h o s pit al a d mi s si o n s a m o n g 
c hil dr e n i n E n gl a n d; ti m e tr e n d s a n al y si s ' 9 7 -' 0 6. P L o S O N E 2 0 0 9, 4 ( 1 0): e 7 4 8 4. 
1 5.  Af d eli n g  I nf or m ati e  e n  Z or g b er o e p e n:  St ati sti e k  v a n  d e  d o o d s o or z a k e n.  [h tt p:// w w w. z or g-e n - 
g e z o n d h ei d. b e/ cijf er s/ ] 
1 6.  V a n d e n Br u el A, T h o m p s o n M, H aj -H a s s a n T, St e v e n s R, M oll H, L a k h a n p a ul M, M a nt D: Di a g n o sti c v al u e of 
l a b or at or y  t e st s  i n  i d e ntif yi n g  s eri o u s  i nf e cti o n s  i n  f e bril e  c hil dr e n:  s y st e m ati c  r e vi e w. B M J 2 0 1 1, 
3 4 2 : d 3 0 8 2. 
1 7.  H o wi c k J, C al s J W, J o n e s C, Pri c e C P, Pl u d d e m a n n A, H e n e g h a n C, B er g er M Y, B u nti n x F, Hi c k n er J, P a c e W 
et al : C urr e nt a n d f ut ur e u s e of p oi nt -of -c ar e t e st s i n pri m ar y c ar e: a n i nt er n ati o n al s ur v e y i n A u str ali a, 
B el gi u m, T h e N et h erl a n d s, t h e U K a n d t h e U S A . B M J O p e n 2 0 1 4, 4 ( 8): e 0 0 5 6 1 1. 
1 8.  Mi n n a ar d M C, v a n d e P ol A C, Br o e k h ui z e n B D, V er h eij T J, H o p st a k e n R M, v a n D elft S, K o oij m a n -B uiti n g A M, 
d e  Gr o ot  J A,  D e  Wit  N J:  A n al yti c al  p erf or m a n c e,  a gr e e m e nt  a n d  u s er -fri e n dli n e s s  of  fi v e  C-r e a cti v e 
pr ot ei n p oi nt - of -c ar e t e st s . S c a n d J Cli n L a b I n v e st 2 0 1 3, 7 3 ( 8): 6 2 7-6 3 4.  
1 9.  V er b a k el J Y, A ert g e ert s B, L e mi e n gr e M B, D e S utt er A, B ull e n s D M, B u nti n x F: A n al yti c al a c c ur a c y a n d u s er - 
fri e n dli n e s s of t h e Afi ni o n p oi nt-of -c ar e C R P t e st . J Cli n P at h ol 2 0 1 4, 6 7 : 8 3 - 8 6.  
2 0.  F ut ur e  H o s pit al  C o m mi s si o n:  F ut ur e  h o s pit al  :  c ari n g  f or  m e di c al  p ati e nt s .  L o n d o n:  R o y al  C oll e g e  of  
P h y si ci a n s; 2 0 1 3.  
2 1.  M ar ut h a p p u M, S o o d H S, K e o g h B: T h e N H S Fi v e Y e ar F or w ar d Vi e w: i m pli c ati o n s f or cli ni ci a n s . B M J 2 0 1 4,  
3 4 9 : g 6 5 1 8. 
2 2.  L e mi e n gr e  M B,  V er b a k el  J Y,  C ol m a n  R,  et  al.  P oi nt -of -c ar e  C R P  m att er s:  n or m al  C R P  l e v el s  r e d u c e  
i m m e di at e a nti bi oti c pr e s cri bi n g f or a c ut el y ill c hil dr e n i n pri m ar y c ar e: a cl u st er r a n d o mi z e d c o ntr oll e d 
tri al. S c a n d J Pri m H e alt h C ar e 2 0 1 8; 3 6( 4): 4 2 3 -3 6.  

 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 4 0  of 4 1  
 
2 3.  D o N T, T a N T, Tr a n N T, et al. P oi nt -of -c ar e C -r e a cti v e pr ot ei n t e sti n g t o r e d u c e i n a p pr o pri at e u s e of 
a nti bi oti c s f or n o n -s e v er e a c ut e r e s pir at or y i nf e cti o n s i n Vi et n a m e s e pri m ar y h e alt h c ar e: a r a n d o mi s e d 
c o ntr oll e d tri al. L a n c et Gl o b H e alt h 2 0 1 6; 4( 9): e 6 3 3 -4 1.  
2 4.  Kr ei m ei er  S,  Gr ei n er  W.  E Q- 5 D -Y  a s  a  H e alt h -R el at e d  Q u alit y  of  Lif e  I n str u m e nt  f or  C hil dr e n  a n d  
A d ol e s c e nt s:  T h e  I n str u m e nt' s  C h ar a ct eri sti c s,  D e v el o p m e nt,  C urr e nt  U s e,  a n d  C h all e n g e s  of  
D e v el o pi n g It s V al u e S et . V al u e H e alt h . 2 0 1 9; 2 2( 1): 3 1-7.  
2 5.  L a w s o n S L, H o g g M M, M o or e C G, A n d er s o n W E, O si p off P S, R u n y o n M S, et al. P e di atri c P ai n A s s e s s m e nt 
i n t h e E m er g e n c y D e p art m e nt: P ati e nt a n d C ar e gi v er A gr e e m e nt U si n g t h e W o n g-B a k er F A C E S a n d t h e 
F a c e s P ai n S c al e -R e vi s e d.  P e di atr E m er g C ar e . 2 0 1 9. 
2 6.  M a n w orr e n  R C,  H y n a n  L S.  Cli ni c al  v ali d ati o n  of  F L A C C:  pr e v er b al  p ati e nt  p ai n  s c al e.  P e di atr  N ur s.  
2 0 0 3; 2 9( 2): 1 4 0 -6.  
2 7.  S c h ot M J, V a n d e n Br u el A, Br o e k h ui z e n B D, et al. P oi nt -of -c ar e C -r e a cti v e pr ot ei n t o a s si st i n pri m ar y c ar e 
m a n a g e m e nt of c hil dr e n wit h s u s p e ct e d n o n -s eri o u s l o w er r e s pir at or y tr a ct i nf e cti o n: a r a n d o mi s e d 
c o ntr oll e d tri al.  B J G P O p e n  2 0 1 8; 2( 3): bj g p o p e n 1 8 X 1 0 1 6 0 0  
2 8.  A d a m s  G,  G ullif or d  M C,  U k o u m u n n e  O C,  El dri d g e  S,  C hi n n  S,  C a m p b ell  M J.  P att er n s  of  i ntr a -cl u st er 
c orr el ati o n  fr o m  pri m ar y  c ar e  r e s e ar c h  t o  i nf or m  st u d y  d e si g n  a n d  a n al y si s . J  Cli n  E pi d e mi ol.  2 0 0 4  
A u g; 5 7( 8): 7 8 5 – 9 4.  
2 9.  N o bl e W S. H o w d o e s m ulti pl e t e sti n g c orr e cti o n w or k ?  N at Bi ot e c h n ol  2 0 0 9; 2 7( 1 2): 1 1 3 5 -7.  
3 0.  C arr er a s M, S a n c h e z -P er e z I, I b er n P, et al. A n al y si n g t h e C o st s of I nt e gr at e d C ar e: A C a s e o n M o d el 
S el e cti o n f or C hr o ni c C ar e P ur p o s e s.  I nt J I nt e gr C ar e 2 0 1 6; 1 6( 3): 1 0.  
3 1.  Sti n s o n  J N,  K a v a n a g h  T,  Y a m a d a  J,  et  al.  S y st e m ati c  r e vi e w  of  t h e  p s y c h o m etri c  pr o p erti e s,  
i nt er pr et a bilit y a n d f e a si bilit y of s elf-r e p ort p ai n i nt e n sit y m e a s ur e s f or u s e i n cli ni c al tri al s i n c hil dr e n 
a n d a d ol e s c e nt s . P ai n 2 0 0 6; 1 2 5( 1 -2): 1 4 3 -5 7  
3 2.  v o n B a e y er C L, S p a gr u d L J. S y st e m ati c r e vi e w of o b s er v ati o n al ( b e h a vi or al) m e a s ur e s of p ai n f or c hil dr e n 
a n d a d ol e s c e nt s a g e d 3 t o 1 8 y e ar s.  P ai n  2 0 0 7; 1 2 7( 1 -2): 1 4 0 -5 0  
3 3.  Di a z -Or d a z K, K e n w ar d M G, C o h e n A, et al. Ar e mi s si n g d at a a d e q u at el y h a n dl e d i n cl u st er r a n d o mi s e d 
tri al s ? A s y st e m ati c r e vi e w a n d g ui d eli n e s. Cli n Tri al s  2 0 1 4; 1 1( 5): 5 9 0 -6 0 0.  
 
 

 
 
 
 K C E Tri al s pr o gr a m m e  
 
V er si o n 3 , 2 8/ 0 4/ 2 0 2 3 , S 6 2 0 0 5 
P a g e 4 1  of 4 1  
 
 A P P E N DI C E S  
A P P E N DI X 1. RI S K  A S S E S S M E N T O F T H E T RI A L I N T E R V E N TI O N ( S) 
Ri s k s a s s o ci at e d wit h tri al i nt er v e nti o n s  
 A ≡ C o m p ar a bl e t o t h e ri s k of st a n d ar d m e di c al c ar e  
 B ≡ S o m e w h at hi g h er t h a n t h e ri s k of st a n d ar d m e di c al c ar e  
 C ≡ M ar k e dl y hi g h er t h a n t h e ri s k of st a n d ar d m e di c al c ar e  
 
 
J u stifi c ati o n:  Bri efl y j u stif y t h e ri s k c at e g or y s el e ct e d a n d y o ur c o n cl u si o n s b el o w  ( w h er e t h e t a bl e i s c o m pl et e d i n 
d et ail t h e d et ail n e e d n ot b e r e p e at e d, h o w e v er a s u m m ar y s h o ul d b e gi v e n):  
T h e ri s k of a d v er s e e v e nt s o c c urri n g a s a c o n s e q u e n c e of t h e i nt er v e nti o n i n t hi s tri al i s u nli k el y t h er ef or e s af et y 
r e p orti n g will b e li mit e d t o t h e s af et y r e p orti n g t h at i s n e c e s s ar y i n r o uti n e c ar e 
 
W h at  ar e  t h e  k e y  ri s k s  r el at e d  t o  t h er a p e uti c  
i nt er v e nti o n s y o u pl a n t o m o nit or i n t hi s tri al ? 
H o w will t h e s e ri s k s b e mi ni mi s e d ?  
I M P/I nt er v e nti o n  
B o d y s y st e m/ H a z ar d  
A cti vit y  
Fr e q u e n c y  
C o m m e nt s  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O utli n e a n y ot h er pr o c e s s e s t h at h a v e b e e n p ut i n pl a c e t o miti g at e ri s k s t o p arti ci p a nt s af et y ( e. g. D M C, i n d e p e n d e nt 
d at a r e vi e w, et c.)  
 
 
 
 
 
 
O utli n e a n y pr o c e s s e s ( e. g. I M P l a b elli n g +/ - a c c o u nt a bilit y +/ - tri al s p e cifi c t e m p er at ur e m o nit ori n g) t h at h a v e b e e n 
si m plifi e d b a s e d o n t h e ri s k a d a pt e d a p pr o a c h.