To Optimize Antenatal Management of Women Admitted With Pre Term Labor and Intact Membranes Using Multivariable Prediction Models: Multicenter Randomised Control Trial (OPTIM-PTL)
Phase: PHASE3
Conditions: Preterm Birth, Preterm Labor, Intra-amniotic Infection, Amniocentesis Affecting Fetus or Newborn
Sponsor: Fundacion Clinic per a la Recerca Biomédica

1. General	  information	  	  
Title:	  To	  optimize	  antenatal	  management	  of	  women	  admitted	  with	  preterm	  Labor	  and	  
intact	  membranes	  using	  multivariable	  prediction	  models:	  study	  protocol	  for	  a	  
randomized	  control	  trial	  (OPTIM-­‐PTL	  study)	  
	  
Version	  and	  date:	  17	  February	  2021	  (date	  of	  approval	  by	  local	  IRB)	  
EudraCT	  number:	  2020-­‐005202-­‐26	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  

2. Rationale	  for	  the	  study	  	  
Preterm	  delivery	  is	  the	  most	  common	  complication	  in	  maternal	  and	  fetal	  medicine	  
constituting	  around	  6.5-­‐9%	  of	  deliveries	  (1),	  with	  this	  prevalence	  increasing	  up	  to	  
12.5%	  in	  tertiary	  centers.	  Preterm	  delivery	  is	  the	  first	  cause	  of	  neonatal	  morbidity	  and	  
mortality	  and	  the	  second	  cause	  in	  children	  under	  5	  years.	  The	  prevalence	  of	  these	  
complications	  is	  inversely	  proportional	  to	  gestational	  age	  at	  delivery.	  	  
Despite	  the	  severe	  consequences	  of	  this	  clinical	  problem,	  the	  prediction	  of	  preterm	  
delivery	  is	  poor.	  Clinical	  suspicion	  of	  preterm	  labor	  (PTL)	  based	  on	  symptoms	  (uterine	  
contractions	  and	  cervical	  changes)	  has	  shown	  to	  have	  low	  predictive	  performance.	  
Indeed,	  only	  around	  10%	  of	  pregnant	  women	  with	  clinical	  suspicion	  of	  PTL	  will	  deliver	  
within	  the	  following	  7	  days,	  and	  70%	  will	  deliver	  above	  37.0	  weeks	  of	  gestation	  (1).	  	  
One	  of	  the	  most	  common	  etiologies	  involved	  in	  the	  origin	  of	  spontaneous	  preterm	  
delivery	  (sPTD)	  is	  the	  occurrence	  of	  microbial	  invasion	  of	  the	  amniotic	  cavity	  (MIAC)	  
and	  intra-­‐amniotic	  inflammation	  (IAI)	  (2,3,4).	  Thus,	  almost	  40%	  of	  pregnant	  women	  
diagnosed	  with	  PTL	  before	  32	  weeks	  have	  MIAC	  and/or	  IAI	  (2).	  Women	  with	  MIAC	  
and/or	  IAI	  have	  a	  short	  latency	  from	  the	  onset	  of	  symptoms	  to	  delivery	  (median	  (25th;	  
75th	  percentile)	  of	  2	  days	  (0;	  6))	  and	  an	  early	  gestational	  age	  at	  delivery	  (26.9	  (25.2;	  
31.1)	  weeks).	  On	  the	  contrary,	  women	  without	  MIAC	  and	  without	  IAI	  have	  a	  median	  
(25th;	  75th	  percentile)	  latency	  to	  delivery	  of	  50	  days	  (20;	  70)	  and	  a	  gestational	  age	  at	  
delivery	  of	  35.0	  weeks	  (29.7;	  38.3)	  (5).	  This	  group	  without	  MIAC	  and	  without	  IAI	  
represents	  around	  60%	  of	  hospital	  admissions	  for	  diagnoses	  of	  PTL.	  	  
It	  is	  a	  clinical	  challenge	  to	  individualize	  the	  management	  of	  women	  admitted	  for	  PTL	  
differentiating	  those	  with	  low-­‐risk	  (of	  sPTD	  within	  7	  days	  and	  of	  MIAC/IAI)	  from	  those	  
with	  high-­‐risk.	  The	  unnecessary	  over-­‐treatment	  of	  women	  with	  a	  low-­‐risk	  induces	  
social	  (anxiety,	  medical	  leaves),	  medical	  (side-­‐effects	  due	  to	  treatment)	  and	  
economical	  costs	  (length	  of	  hospital	  stay,	  medical	  costs).	  Moreover,	  it	  has	  been	  
reported	  that	  the	  impact	  of	  antenatal	  administration	  of	  steroids	  for	  fetal	  maturation	  
on	  the	  short	  and	  long-­‐term	  neurodevelopmental	  outcomes	  of	  neonates	  finally	  
delivered	  nearly	  term	  is	  negative	  (6,7).	  Thus,	  in	  animal	  models	  and	  observational	  

cohort	  studies,	  cardiovascular	  and	  metabolic	  changes	  and	  neurodevelopmental	  
impairment	  have	  been	  observed	  in	  adults	  who	  were	  antenatally	  exposed	  to	  steroids.	  	  
Our	  group	  recently	  developed	  and	  validated	  prediction	  models	  of	  sPTD	  within	  7	  days	  
and	  of	  MIAC	  in	  women	  with	  PTL	  from	  retrospective	  cohorts	  with	  good	  diagnostic	  
performance	  (5).	  These	  prediction	  models	  include	  variables	  such	  as	  gestational	  age	  at	  
admission,	  ultrasound	  cervical	  length,	  maternal	  C-­‐reactive	  protein	  (CRP),	  amniotic	  fluid	  
glucose	  and	  interleukin	  (IL)-­‐6	  concentrations	  that	  allow	  to	  rapid	  predict	  (in	  hours)	  
whether	  a	  women	  admitted	  with	  a	  diagnosis	  of	  PTL	  has	  a	  low	  or	  high-­‐risk	  (to	  delivery	  
within	  7	  days	  or	  have	  MIAC)	  (5).	  Despite	  being	  promising,	  the	  effect	  to	  implement	  
these	  prediction	  models	  into	  clinical	  practice	  has	  not	  been	  properly	  evaluated.	  	  	  
In	  contrast	  to	  the	  usual	  clinical	  studies,	  we	  hypothesized	  that	  the	  implementation	  of	  a	  
predictive	  model	  of	  risk	  in	  women	  admitted	  with	  PTL	  targets	  two	  different	  groups:	  a	  
low-­‐risk	  group	  (in	  which	  standard	  management	  can	  be	  minimized)	  and	  a	  high-­‐risk	  
group	  (which	  would	  really	  benefit	  from	  standard	  management	  with	  antenatal	  steroids	  
(8),	  magnesium	  sulphate	  (9)	  and,	  in	  case	  of	  MIAC	  and/or	  IAI,	  antibiotics	  (10)).	  Thus,	  the	  
implementation	  of	  predictive	  models	  of	  risk	  would:	  
-­‐	  optimize	  antenatal	  management	  without	  worsening	  perinatal	  outcomes	  (main	  
hypothesis).	  
-­‐	  be	  a	  cost-­‐effective	  strategy.	  
-­‐	  Early	  treatment	  of	  the	  group	  at	  high-­‐risk	  of	  MIAC	  reduces	  neonatal	  morbidity	  in	  
premature	  newborns	  <	  30	  weeks	  and	  maternal	  morbidity	  due	  to	  infection.	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  

3. Bibliography	  
1.	  
Goldenberg	  RL,	  Culhane	  JF,	  Iams	  JD,	  Romero	  R.	  Epidemiology	  and	  causes	  of	  
preterm	  birth.	  Lancet.	  2008;371(9606):75-­‐84.	  
2.	  
Cobo	  T,	  Vives	  I,	  Rodriguez-­‐Trujillo	  A,	  Murillo	  C,	  Angeles	  MA,	  Bosch	  J,	  et	  al.	  
Impact	  of	  microbial	  invasion	  of	  amniotic	  cavity	  and	  the	  type	  of	  microorganisms	  on	  
short-­‐term	  neonatal	  outcome	  in	  women	  with	  preterm	  labor	  and	  intact	  membranes.	  
Acta	  obstetricia	  et	  gynecologica	  Scandinavica.	  2017;96(5):570-­‐9.	  
3.	  
Romero	  R,	  Miranda	  J,	  Chaiworapongsa	  T,	  Korzeniewski	  SJ,	  Chaemsaithong	  P,	  
Gotsch	  F,	  et	  al.	  Prevalence	  and	  clinical	  significance	  of	  sterile	  intra-­‐amniotic	  
inflammation	  in	  patients	  with	  preterm	  labor	  and	  intact	  membranes.	  American	  journal	  
of	  reproductive	  immunology.	  2014;72(5):458-­‐74.	  
4.	  
Combs	  CA,	  Gravett	  M,	  Garite	  TJ,	  Hickok	  DE,	  Lapidus	  J,	  Porreco	  R,	  et	  al.	  Amniotic	  
fluid	  infection,	  inflammation,	  and	  colonization	  in	  preterm	  labor	  with	  intact	  
membranes.	  American	  journal	  of	  obstetrics	  and	  gynecology.	  2014;210(2):125	  e1-­‐	  e15.	  
5.	  
Cobo	  T,	  Aldecoa	  V,	  Figueras	  F,	  Herranz	  A,	  Ferrero	  S,	  Izquierdo	  M,	  et	  al.	  
Development	  and	  validation	  of	  a	  multivariable	  prediction	  model	  of	  spontaneous	  
preterm	  delivery	  and	  microbial	  invasion	  of	  the	  amniotic	  cavity	  in	  women	  with	  preterm	  
labor.	  American	  journal	  of	  obstetrics	  and	  gynecology.	  2020.	  
6.	  
Jobe	  AH,	  Goldenberg	  RL.	  Antenatal	  corticosteroids:	  an	  assessment	  of	  
anticipated	  benefits	  and	  potential	  risks.	  American	  journal	  of	  obstetrics	  and	  gynecology.	  
2018;219(1):62-­‐74.	  
7.	  
Melamed	  N,	  Asztalos	  E,	  Murphy	  K,	  Zaltz	  A,	  Redelmeier	  D,	  Shah	  BR,	  et	  al.	  
Neurodevelopmental	  disorders	  among	  term	  infants	  exposed	  to	  antenatal	  
corticosteroids	  during	  pregnancy:	  a	  population-­‐based	  study.	  BMJ	  open.	  
2019;9(9):e031197.	  
8.	  
Roberts	  D,	  Brown	  J,	  Medley	  N,	  Dalziel	  SR.	  Antenatal	  corticosteroids	  for	  
accelerating	  fetal	  lung	  maturation	  for	  women	  at	  risk	  of	  preterm	  birth.	  The	  Cochrane	  
database	  of	  systematic	  reviews.	  2017;3:CD004454.	  

9.	  
Huusom	  LD,	  Wolf	  HT.	  Antenatal	  magnesium	  sulfate	  treatment	  for	  women	  at	  
risk	  of	  preterm	  birth	  is	  safe	  and	  might	  decrease	  the	  risk	  of	  cerebral	  palsy.	  BMJ	  
evidence-­‐based	  medicine.	  2018;23(5):195-­‐6.	  
10.	  
Yoon	  BH,	  Romero	  R,	  Park	  JY,	  Oh	  KJ,	  Lee	  J,	  Conde-­‐Agudelo	  A,	  et	  al.	  Antibiotic	  
administration	  can	  eradicate	  intra-­‐amniotic	  infection	  or	  intra-­‐amniotic	  inflammation	  in	  
a	  subset	  of	  patients	  with	  preterm	  labor	  and	  intact	  membranes.	  American	  journal	  of	  
obstetrics	  and	  gynecology.	  2019.	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  
	  

4. Study	  design	  
4.1. Study	  population:	  Pregnant	  women	  with	  singleton	  gestations	  between	  23.0-­‐
34.6	  weeks	  admitted	  with	  a	  diagnosis	  of	  PTL	  (uterine	  contractions	  with	  intact	  
amniotic	  membranes).	  	  	  
	  
4.2. Type	  of	  study:	  Multicenter	  randomized	  clinical	  trial	  that	  aims	  to	  evaluate	  not	  a	  
specific	  drug	  but	  rather	  an	  intervention	  based	  on	  the	  risk	  defined	  in	  predictive	  
models.	  There	  will	  be	  two	  study	  arms:	  the	  intervention	  arm	  (optimization	  of	  
standard	  management	  according	  to	  the	  risk	  obtained	  from	  predictive	  models)	  
and	  the	  control	  arm.	  In	  the	  intervention	  arm,	  we	  will	  calculate	  the	  risk	  of	  
delivery	  within	  7	  days	  and	  having	  MIAC	  using	  predictive	  models.	  Antenatal	  
management	  will	  therefore	  be	  individualized	  according	  to	  this	  risk.	  In	  the	  
control	  arm,	  antenatal	  management	  will	  follow	  the	  usual	  clinical	  protocols	  of	  
each	  center.	  	  
	  
4.3. Definitions	  of	  main	  outcomes:	  	  
4.3.1. Treatment	  administered	  (mainly	  number	  of	  antenatal	  steroid	  doses	  
administered	  (low	  and	  high-­‐risk	  group),	  but	  also	  tocolysis	  duration	  and	  
antibiotic	  treatment).	  	  
4.3.2. Maternal	  length	  of	  hospital	  stay	  (days).	  
4.3.3. Maternal	  and	  neonatal	  infectious	  morbidity.	  	  
Other	  outcomes:	  
4.3.4. Gestational	  age	  at	  delivery	  (weeks).	  	  
4.3.5. Spontaneous	  delivery	  within	  7	  days	  after	  admission	  (yes/no),	  defined	  as	  
the	  latency	  from	  admission	  to	  delivery	  less	  than	  or	  equal	  to	  7	  days.	  
Women	  who	  delivered	  because	  of	  maternal	  or	  fetal	  indications	  will	  be	  
consequently	  censored.	  Gestational	  age	  will	  be	  established	  according	  to	  
crown-­‐rump	  length	  at	  the	  first-­‐trimester	  ultrasound	  scan.	  

4.3.6. MIAC	  (yes/no),	  defined	  as	  the	  presence	  of	  microorganisms	  in	  the	  
amniotic	  fluid	  identified	  using	  aerobic/anaerobic/genital	  mycoplasma	  
cultures	  or	  16S	  rRNA	  gene	  sequencing.	  	  
4.3.7. Cost	  analyses:	  costs	  have	  been	  calculated	  as	  the	  product	  of	  resource	  
use	  and	  unit	  costs.	  Resource	  use	  during	  the	  study	  period	  will	  be	  
documented.	  The	  following	  resource	  items	  will	  be	  collected:	  maternal	  and	  
neonatal	  admissions,	  method	  of	  delivery,	  type	  of	  induction,	  outpatient	  
visits,	  emergency	  visits,	  medication,	  surgical	  procedures,	  maternal	  stay	  
length.	  Maternal	  admissions	  will	  be	  differentiated	  into	  three	  levels	  of	  care	  
(intensive,	  medium,	  ward).	  Neonatal	  admissions	  will	  be	  divided	  into	  four	  
levels	  of	  care	  (intensive,	  high,	  medium	  ward).	  Ward	  admissions	  of	  
newborns	  have	  not	  been	  calculated;	  these	  costs	  have	  already	  been	  
incorporated	  in	  costs	  of	  maternal	  ward	  admissions.	  	  
4.3.8. Maternal	  morbidity	  (yes/no)	  including	  intrapartum	  fever,	  endometritis,	  
infection	  of	  surgical	  wound,	  sepsis,	  curettage,	  admission	  to	  ICU,	  
hysterectomy,	  need	  for	  transfusion,	  maternal	  death.	  	  	  
4.3.9. Neonatal	  length	  of	  hospital	  stay	  (days).	  
4.3.10. Neonatal	  birthweight,	  height,	  cephalic,	  thoracic	  and	  abdominal	  
perimeters,	  arm	  circumference.	  
4.3.11. Major	  neonatal	  outcomes	  (yes/no)	  are	  defined	  as	  the	  presence	  or	  one	  
or	  more	  of	  the	  following	  outcomes:	  fetal	  or	  neonatal	  death,	  early	  onset	  
sepsis,	  moderate/severe	  bronchopulmonary	  dysplasia,	  severe	  
intraventricular	  hemorrhage,	  periventricular	  leukomalacia,	  surgical	  
necrotizing	  enterocolitis,	  retinopathy	  requiring	  laser	  treatment.	  
	  
5. Formula	  of	  the	  predictive	  models:	  Multivariable	  analysis	  by	  stepwise	  logistic	  
regression	  will	  be	  used	  to	  identify	  independent	  factors	  associated	  with	  outcomes	  
(development	  of	  predictive	  model).	  The	  models	  that	  can	  best	  predict	  spontaneous	  
delivery	  within	  7	  days	  and	  MIAC	  will	  be	  constructed	  based	  on	  the	  final	  regression	  

model	  and	  the	  direction	  of	  effects.	  Goodness-­‐of-­‐fit	  models	  will	  be	  assessed	  by	  
calculating	  Nagelkerke’s	  R2.	  	  
	  The	  regression	  formula	  for	  spontaneous	  delivery	  within	  7	  days	  is:	  -­‐	  7.588	  +	  0.132	  *	  
gestational	  age	  at	  admission	  (weeks)	  -­‐	  0.051	  *	  Ultrasound	  cervical	  length	  (mm)	  -­‐	  0.055	  
*	  amniotic	  fluid	  glucose	  (mg/dL)	  +	  1.438	  *	  amniotic	  fluid	  log	  (IL-­‐6).	  R2=51.5%.	  
The	  regression	  formula	  for	  MIAC	  is	  =	  1.034	  +	  0.169	  *	  maternal	  CRP	  (mg/L)	  -­‐0.158	  *	  
amniotic	  fluid	  glucose	  (mg/dL).	  R2=65.6%.	  
	  
6. Selection	  of	  participants:	  Pregnant	  women	  with	  singleton	  gestations	  admitted	  
with	  a	  diagnosis	  of	  PTL	  between	  23.0-­‐34.6	  weeks	  will	  be	  eligible.	  	  
	  
7. Inclusion	  criteria:	  singleton	  pregnancies	  admitted	  with	  a	  diagnosis	  of	  PTL	  between	  
23.0	  and	  34.6	  weeks,	  not	  in	  labor	  at	  randomization	  and	  who	  do	  not	  meet	  exclusion	  
criteria.	  	  
	  
8. Exclusion	  criteria:	  maternal	  age	  <	  18	  years,	  multiple	  gestations,	  clinical	  
chorioamnionitis	  at	  randomization	  (defined	  by	  the	  presence	  of	  fever	  ≥	  38ºC,	  fetal	  
tachycardia	  (>	  160	  heart	  beat	  per	  minute	  >	  10	  minutes)	  and	  maternal	  white	  blood	  
cells	  >	  15000/mm3	  (not	  justified	  by	  the	  administration	  of	  antenatal	  steroids),	  
cervical	  dilatation	  >	  3	  cm;	  major	  structural	  malformations	  of	  fetal	  complications	  
that	  affect	  neurodevelopmental	  outcome,	  technical	  problems	  to	  perform	  
amniocentesis	  (predictive	  models	  include	  information	  from	  amniotic	  fluid:	  glucose	  
and	  IL-­‐6	  concentration).	  	  
	  
9. Intervention:	  The	  initial	  management	  of	  women	  with	  PTL	  will	  follow	  the	  standard	  
management	  of	  each	  center	  and	  include	  antenatal	  administration	  of	  steroids,	  
tocolysis	  and	  magnesium	  sulphate	  (if	  suspicion	  of	  imminent	  delivery).	  After	  
obtaining	  written	  informed	  consent	  from	  each	  woman,	  the	  patients	  will	  be	  
randomly	  assigned	  to	  one	  of	  the	  two	  study	  arms	  in	  a	  1:	  1	  ratio.	  Randomization	  will	  
be	  stratified	  by	  gestational	  age	  (24.0-­‐27.6;	  28.0-­‐31.6	  and	  >	  32.0	  weeks	  of	  gestation)	  

and	  center.	  The	  gestational	  ages	  of	  the	  two	  groups	  will	  be	  chosen	  based	  on	  the	  
severity	  of	  preterm	  delivery	  (<	  28.0	  weeks:	  extremely	  prematurity;	  28.0-­‐31.6	  
weeks:	  very	  preterm;	  32.0-­‐33.6	  weeks:	  moderate	  to	  late	  preterm;	  34.0-­‐36.6	  
weeks).	  The	  randomization	  sequence	  will	  be	  computer-­‐generated	  by	  a	  Clinical	  
Research	  Organization	  (CRO)	  and	  will	  be	  implemented	  using	  a	  centralized	  
controlled	  website	  randomization	  service	  and	  electronic	  clinical	  research	  data	  
(eCRD).	  Recruiters	  or	  the	  trial	  coordinator	  will	  not	  have	  access	  to	  the	  
randomization	  sequence.	  The	  allocation	  code	  number	  will	  be	  disclosed	  after	  the	  
initials	  and	  gestational	  age	  of	  the	  woman	  are	  introduced	  into	  the	  system.	  
9.1. In	  the	  intervention	  arm,	  the	  management	  will	  be	  optimized	  according	  to	  the	  
risk	  of	  the	  predictive	  model.	  The	  predictive	  model	  of	  MIAC	  includes	  maternal	  
CRP	  and	  amniotic	  fluid	  glucose,	  and	  the	  predictive	  model	  of	  spontaneous	  
preterm	  delivery	  within	  7	  days	  includes	  gestational	  age,	  cervical	  length,	  
amniotic	  fluid	  glucose	  and	  IL-­‐6.	  High	  risk	  will	  be	  defined	  when	  the	  risk	  is	  >	  10%	  
in	  the	  predictive	  model	  of	  spontaneous	  delivery	  in	  7	  days	  and	  >	  20%	  in	  the	  
predictive	  model	  of	  MIAC:	  
9.1.1. If	  low-­‐risk:	  we	  will	  optimize	  the	  standard	  management	  reducing	  the	  
dose	  of	  steroids	  (e.g	  not	  administering	  second	  doses),	  tocolysis	  or	  
magnesium	  sulphate	  and	  facilitating	  discharge	  home.	  	  
9.1.2. If	  high-­‐risk:	  we	  will	  follow	  the	  standard	  management	  of	  each	  center	  and	  
we	  will	  treat	  with	  antibiotics:	  
9.1.2.1. 
If	  high-­‐risk	  of	  MIAC,	  with	  broad-­‐spectrum	  antibiotics	  (ampicillin	  
2g/6h	  ev	  +	  ceftriaxone	  1g/12h	  ev	  +	  clarithromycin	  500	  mg/12h	  vo).	  In	  
penicillin	  allergies:	  teicoplanin	  600	  mg/24h	  ev	  +	  aztreonam	  1g/8h	  ev	  
+	  clarithromycin	  500	  mg/12h	  vo).	  On	  confirmation	  of	  MIAC	  antibiotic	  
treatment	  will	  be	  adjusted	  according	  to	  the	  virulence	  of	  the	  
microorganisms	  isolated	  (if	  women	  have	  not	  delivered	  at	  time	  of	  the	  
microbiological	  results).	  If	  the	  cultures	  are	  negative,	  antibiotic	  
treatment	  will	  be	  discontinued.	  	  

9.1.2.2. 
If	  there	  is	  high-­‐risk	  of	  delivery	  within	  7	  days	  but	  low-­‐risk	  of	  
MIAC,	  we	  will	  treat	  only	  with	  clarithromycin	  500	  mg/12	  h	  vo	  during	  
5-­‐7	  days.	  Clarithromycin	  will	  be	  used	  due	  to	  the	  efficacy	  shown	  as	  
anti-­‐inflammatory	  treatment	  since	  the	  predictive	  model	  of	  delivery	  
within	  7	  days	  includes	  the	  inflammatory	  marker	  IL-­‐6.	  
9.2. In	  the	  control	  arm	  the	  standard	  management	  of	  each	  center	  will	  be	  followed.	  
This	  standard	  management	  might	  include	  the	  administration	  of	  antibiotics	  in	  
cases	  with	  clinical	  (fever),	  analytical	  or	  microbiological	  suspicion	  of	  infection.	  
Differences	  regarding	  antibiotics	  in	  the	  intervention	  arm	  are	  that	  antibiotics	  
will	  be	  administered	  (in	  the	  intervention	  arm)	  in	  an	  early	  stage	  (at	  
randomization,	  in	  a	  subclinical	  stage	  and	  before	  microbiological	  results).	  
The	  same	  study	  variables	  will	  be	  collected	  in	  both	  groups.	  	  
	  
10. Duration	  of	  the	  study:	  	  We	  plan	  study	  duration	  of	  3	  years.	  	  
	  
11. Sample	  size	  calculation:	  Sample	  size	  has	  been	  calculated	  to	  reduce	  antenatal	  
steroids	  doses	  in	  the	  intervention	  arm.	  The	  prevalence	  of	  women	  at	  low-­‐risk	  who	  
deliver	  within	  7	  days	  or	  who	  have	  MIAC	  is	  around	  60%	  (project	  leader	  data).	  
Moreover,	  the	  rate	  of	  pregnant	  women	  diagnosed	  with	  PTL	  who	  receive	  at	  least	  1	  
course	  (2	  doses)	  of	  antenatal	  steroids	  is	  around	  90%	  in	  this	  low-­‐risk	  group.	  To	  
reduce	  the	  antenatal	  administration	  of	  steroids	  from	  90%	  to	  70%	  in	  the	  
intervention	  arm,	  we	  would	  need	  66	  pregnant	  women	  per	  arm.	  Since	  the	  
prevalence	  of	  this	  low-­‐risk	  group	  might	  varies	  according	  to	  the	  center,	  we	  plan	  to	  
include	  102-­‐156	  women	  to	  find	  significant	  differences	  in	  the	  antenatal	  
administration	  of	  steroids	  between	  the	  intervention-­‐	  and	  control	  arm.	  	  In	  addition,	  
we	  have	  also	  calculated	  the	  sample	  size	  needed	  to	  reduce	  the	  length	  of	  maternal	  
hospital	  stay.	  The	  mean	  hospital	  stay	  in	  project	  leader’s	  center	  is	  3.5	  days	  (SD	  1.3-­‐
2).	  To	  reduce	  hospital	  stay	  to	  1	  day	  (SD	  2)	  in	  the	  intervention	  arm	  we	  would	  need	  
70	  women	  per	  arm.	  Since	  this	  length	  of	  stay	  might	  change	  according	  to	  the	  center,	  
we	  estimated	  the	  inclusion	  of	  108-­‐156	  women	  per	  arm	  to	  find	  significant	  

differences	  of	  1	  day	  in	  the	  length	  of	  hospital	  stay	  between	  the	  two	  arms.	  
Therefore,	  taking	  into	  consideration	  20%	  of	  patients	  lost	  to	  follow-­‐up	  (missings),	  
we	  estimate	  that	  a	  sample	  size	  of	  around	  170	  pregnant	  women	  per	  arm	  will	  be	  
sufficient	  to	  detect	  differences	  in	  steroid	  administration	  and	  length	  of	  hospital	  
stay.	  Error	  I	  is	  5%,	  with	  a	  power	  of	  80%.	  As	  a	  limitation	  we	  acknowledge	  that	  the	  
sample	  size	  lacks	  statistical	  power	  to	  show	  differences	  in	  neonatal	  outcomes	  due	  
to	  the	  low	  prevalence	  of	  these	  outcomes.	  Despite	  this	  limitation,	  we	  expect	  to	  find	  
a	  tendency	  in	  our	  results.	  	  
	  
12. Statistical	  analysis:	  A	  specific	  database	  will	  be	  created	  for	  the	  management	  and	  
processing	  of	  the	  information,	  in	  which	  the	  participant’s	  data	  will	  be	  entered	  in	  a	  
coded	  form.	  As	  a	  general	  rule,	  qualitative	  variables	  will	  be	  described	  as	  absolute	  
frequency	  and	  relative	  percentage	  and	  quantitative	  variables,	  as	  mean	  and	  median	  
for	  the	  assessment	  of	  the	  central	  tendency,	  and	  standard	  deviation	  (SD)	  and	  
interquartile	  range	  (IQR)	  for	  the	  assessment	  of	  dispersion.	  In	  the	  case	  of	  ordinal	  
variables,	  the	  description	  of	  both	  forms	  will	  be	  evaluated.	  Univariate	  analysis:	  for	  
the	  comparison	  of	  two	  qualitative	  variables,	  the	  Chi-­‐square	  test	  or	  Fisher's	  exact	  
test	  will	  be	  used.	  When	  the	  variables	  are	  quantitative,	  the	  Student's	  t-­‐test	  for	  
independent	  samples	  or	  the	  Mann-­‐Whitney	  U	  test	  will	  be	  used	  if	  the	  applicability	  
criteria	  are	  not	  met.	  Multivariate	  analysis	  will	  be	  performed	  by	  means	  of	  multiple	  
linear	  regression	  (continuous	  variables)	  or	  logistic	  (categorical	  variables)	  controlling	  
the	  possible	  confounding	  factors.	  For	  statistical	  analysis,	  values	  of	  p	  ≤	  0.05	  will	  be	  
considered	  as	  statistically	  significant.	  The	  data	  will	  be	  analysed	  with	  the	  SPSS	  
program	  (version	  20.0,	  IMB	  or	  newer)	  and	  STATA	  for	  MAC	  (version	  15.1	  or	  newer	  
StataCorp	  LP).	  
	  
13. Data	  analysis	  plan:	  
o Creation	  of	  electronic	  clinical	  research	  data	  (eCRD)	  including	  online	  
randomization	  (stratified	  by	  center	  and	  by	  gestational	  age	  at	  
randomization):	  January	  2021-­‐Mars	  2021.	  

o Study	  initiation:	  April	  2021.	  
o Recruitment	  and	  follow-­‐up	  including	  the	  inclusion	  of	  eligible	  women;	  
randomization	  process;	  antenatal	  management	  according	  to	  the	  study	  
arm,	  follow-­‐up	  until	  delivery	  and	  coding	  data:	  April	  2021-­‐April	  2023.	  	  
o Monitoring	  visits	  to	  audit	  the	  trial.	  It	  is	  planned	  to	  monitor	  each	  center	  
once	  a	  year	  including	  the	  study	  initiation	  visit	  and	  the	  study	  close-­‐out	  
visit	  (total	  number	  of	  4	  visits	  each	  center):	  April	  2021-­‐June	  2023.	  	  
o Interim	  analysis	  plan:	  An	  interim	  analysis	  plan	  of	  results	  will	  be	  
performed	  by	  an	  independent	  Data	  Monitoring	  Committee	  (DMC)	  at	  
mid-­‐term	  of	  the	  trial:	  April	  2022.	  
o Last	  patient	  included	  and	  randomized:	  April	  2023.	  	  
o Study	  close-­‐out:	  June	  2023.	  
o Final	  statistical	  analysis:	  September	  2023.	  
o Preparation	  manuscript	  for	  publication	  in	  a	  high-­‐impact	  journal:	  
December	  2023-­‐February	  2024.	  	  
	  
14. Ethics	  and	  dissemination:	  ethical	  and	  safety	  considerations	  and	  any	  
dissemination	  plan	  (publications,	  data	  deposition	  and	  curation)	  should	  be	  
covered	  here.	  
The	  trial	  is	  registered	  in	  the	  European	  Union	  drug	  regulating	  authorities	  clinical	  trials	  
database	  (EUDRACT)	  (2020-­‐005202-­‐26).	  It	  has	  been	  submitted	  for	  evaluation	  to	  the	  
Spanish	  Agency	  of	  Medicines	  and	  Medical	  Devices	  (AEMPS)	  as	  a	  low	  intervention	  trial	  
and	  the	  local	  Ethical	  Committee	  of	  the	  Hospital	  Clínic	  (code	  HCB/2020/1356).	  	  
	  
The	  study	  has	  been	  registered	  in	  REeC.aemps.es	  	  
	  
The	  study	  will	  be	  performed	  in	  accordance	  with	  the	  relevant	  parts	  of	  the	  International	  
Conference	  of	  Harmonization	  Guidelines	  for	  Good	  Clinical	  Practices,	  the	  World	  Medical	  
Association	  Declaration	  of	  Helsinki	  (Brasil,	  October	  2013),	  in	  accordance	  with	  all	  
national,	  state,	  and	  local	  laws	  of	  the	  pertinent	  regulatory	  authorities	  (RD	  1090/2015).	  

The	  Investigator	  shall	  provide	  a	  copy	  of	  the	  signed	  and	  dated	  informed	  consent	  to	  the	  
patient	  and	  the	  original	  shall	  be	  maintained	  in	  the	  patient’s	  study	  files.	  	  Patients	  who	  
do	  not	  sign	  the	  consent	  form	  will	  not	  be	  permitted	  to	  participate	  in	  the	  study.	  The	  trial	  
will	  comply	  with	  the	  general	  data	  protection	  regulation	  	  (UE	  2016/679).	  
	  
15. Publication	  rules	  	  
Results	  will	  be	  published	  even	  if	  they	  are	  negative	  following	  article	  2	  (RD	  1090/2015).