NCI-COG Pediatric MATCH (Molecular Analysis for Therapy Choice)- Phase 2 Subprotocol of Vemurafenib in Patients With Tumors Harboring BRAF V600 Mutations
Phase: PHASE2
Conditions: Advanced Malignant Solid Neoplasm, Ann Arbor Stage III Childhood Non-Hodgkin Lymphoma, Ann Arbor Stage IV Childhood Non-Hodgkin Lymphoma, Ependymoma, Ewing Sarcoma, Hepatoblastoma, Langerhans Cell Histiocytosis, Malignant Germ Cell Tumor, Malignant Glioma, Osteosarcoma, Peripheral Primitive Neuroectodermal Tumor, Recurrent Childhood Central Nervous System Neoplasm, Recurrent Childhood Non-Hodgkin Lymphoma, Recurrent Malignant Solid Neoplasm, Recurrent Neuroblastoma, Refractory Malignant Solid Neoplasm, Refractory Neuroblastoma, Refractory Non-Hodgkin Lymphoma, Refractory Primary Central Nervous System Neoplasm, Rhabdoid Tumor, Rhabdomyosarcoma, Soft Tissue Sarcoma, Wilms Tumor
Sponsor: National Cancer Institute (NCI)



 
 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  1  
 
 
 
 
 
A cti v at e d:   J ul y  2 4t h,  2 0 1 7   
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0 /2 0 2 0    
 
Cl os e d:      
A  m e n d  m e nt   #  4  
 
 
 
 
 
 
 
 
C  HI  L  D  R  E  N’ S   O  N  C  O  L  O  G  Y   G  R  O  U P   
 
 
 
A P  E  C 1 6 2 1  G   
 
N  CI  -C  O  G   P  E  DI  A  T  RI  C   M  A  T  C  H  
(  M  O  L  E  C  U  L  A  R   A  N  A  L  Y SI S  F  O  R   T  H  E  R  A P  Y   C  H  OI  C  E)- 
P  H  A S  E  2  S  U  B P  R  O  T  O  C  O  L   O F  V  E  M  U  R  A F  E  NI  B   I  N  P  A  TI  E  N  T S   WI  T  H   T  U  M  O  R S   H  A  R  B  O  RI  N  G 
B  R  A F   V 6 0 0   M  U  T  A  TI  O  N  S 
 
 
O p e n t o   C  O  G   M e  m b e r I nstit uti o ns i n t h e   U S  A    
 
 
T HI S  P  R  O  T  O  C  O  L I S  F  O  R   R  E S  E  A  R  C  H  P  U  R P  O S  E S   O  N  L  Y , A  N  D  S  H  O  U  L  D   N  O  T   B  E   C  O P I  E  D , R  E  DI S  T  RI  B  U  T  E  D 
O  R   U S  E  D  F  O  R   A  N  Y   O  T  H  E  R  P  U  R P  O S  E .  M  E  DI  C  A  L   A  N  D  S  CI  E  N  TI FI  C I  N F  O  R  M  A  T I  O  N   C  O  N  T  AI  N  E  D   WI  T  HI  N 
T  HI S  P  R  O  T  O  C  O  L I S   N  O  T I  N  C  L  U  D  E  D   T  O   A  U  T  H  O  RI  Z  E   O  R  F  A  CI  LI  T  A  T  E   T  H  E  P  R  A  C  TI  C  E   O F   M  E  DI  CI  N  E   B  Y 
A  N  Y  P  E  R S  O  N   O  R   E  N  TI  T  Y .  R  E S  E  A  R  C  H   M  E  A  N S   A  S  Y S  T  E  M  A  TI  C I  N  V  E S  TI  G  A  TI  O  N , I  N  C  L  U  DI  N  G   R  E S  E  A  R  C  H 
D  E  V  E  L  O P  M  E  N  T , T  E S  TI  N  G   A  N  D   E  V  A  L  U  A  TI  O  N , D  E SI  G  N  E  D   T  O   D  E  V  E  L  O P   O  R   C  O  N  T  RI  B  U  T  E   T  O 
G  E  N  E  R  A  LI  Z  A  B  L  E   K  N  O  W  L  E  D  G  E .  T  HI S  P  R  O  T  O  C  O  L I S   T  H  E   R  E S  E  A  R  C  H  P  L  A  N   D  E  V  E  L  O P  E  D   B  Y   T  H  E 
C  HI  L  D  R  E  N ’S   O  N  C  O  L  O  G  Y   G  R  O  U P   T  O I  N  V  E S  TI  G  A  T  E   A  P  A  R  TI  C  U  L  A  R  S  T  U  D  Y   Q  U  E S  TI  O  N   O  R  S  E  T   O F  S  T  U  D  Y 
Q  U  E S  TI  O  N S   A  N  D  S  H  O  U  L  D N  O  T  B  E   U S  E  D   T  O   DI  R  E  C  T   T  H  E  P  R  A  C  TI  C  E   O F   M  E  DI  CI  N  E   B  Y   A  N  Y  P  E  R S  O  N   O  R 
T  O  P  R  O  VI  D  E I  N  DI  VI  D  U  A  L I  Z  E  D   M  E  DI  C  A  L   C  A  R  E ,   T  R  E  A  T  M  E  N  T, O  R   A  D  VI  C  E   T  O   A  N  Y  P  A  TI  E  N  T   O  R  S  T  U  D  Y 
S  U  B J  E  C  T .  T  H  E  P  R  O  C  E  D  U  R  E S I  N   T  HI S  P  R  O  T  O  C  O  L   A  R  E I  N  T  E  N  D  E  D   O  N  L  Y  F  O  R   U S  E   B  Y   C  LI  NI  C  A  L 
O  N  C  O  L  O  GI S  T S I  N   C  A  R  E F  U  L  L  Y  S  T  R  U  C  T  U  R  E  D  S  E  T  TI  N  G S , A  N  D   M  A  Y   N  O  T  P  R  O  V  E   T  O   B  E   M  O  R  E   E F F  E  C  TI  V  E 
T  H  A  N  S  T  A  N  D  A  R  D   T  R  E  A  T  M  E  N  T .  A  N Y  P  E  R S  O  N   W  H  O   R  E  Q  UI  R  E S   M  E  DI  C  A L   C  A  R  E I S   U  R  G  E  D  T  O   C  O  N S  U L T 
WI T  H   HI S   O  R   H  E  R  P  E  R S  O  N  A L  P  H Y SI  CI  A  N   O  R  T  R  E  A TI  N  G  P  H Y SI  CI  A  N   O  R   VI SI T  T  H  E   N  E  A  R  E S T  L  O  C  A L 
H  O S PI T  A L   O  R   H  E  A L T  H  C  A  R  E I  N S TI T  U TI  O  N . 
 
 
S  T  U  D  Y   C  H  AI  R  
A e  R a n g   Ki  m  ,   M.  D,  P h.  D. 
C hil dr e n’s   N ati o n al   M e di c al   C e nt er   
1 1 1   Mi c hi g a n  A v e,   N  W   
W as hi n gt o n,   D  C  2 0 0 1 0 
P h o n e: ( 2 0 2)  4 7 6 - 4 7 4 4 
E  m ail:  a e ki  m  @ c hil dr e ns n ati o n al. or g  
 
 

 
 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  2  
 
 
C  O  N  T  A  C  T I  N F  O  R  M  A  TI  O  N   
F o r   R e g ul at o r y   R e q ui r e  m e nts    
F o r  p ati e nt  e n r oll  m e nts:  
F o r   D at a  S u b  missi o n  
R e g ul at or y   d o c u  m e nt ati o n   m ust  b e 
s u b  mitt e d t o t h e   C T S  U  vi a t h e 
R e g ul at or y  S u b  missi o n  P ort al. 
 ( Si g n i n  at w  w  w. cts u. or g  ,  a n d 
s el e ct t h e   R e g ul at or y  >   R e g ul at or y 
S u b  missi o n.)  
 
I nstit uti o ns   wit h  p ati e nts   w aiti n g 
t h at  ar e  u n a bl e t o  use t h e  P ort al 
s h o ul d  al ert t h e   C T S  U   R e g ul at or y 
Offi c e i  m  m e di at el y  at  1  -8 6 6 - 6 5 1-
2 8 7 8 t o r e c ei v e f urt h er i nstr u cti o n 
a n d s u p p ort. 
 
C o nt a ct t h e   C T S  U   R e g ul at or y   H el p 
D es k  at  1  - 8 6 6- 6 5 1- 2 8 7 8 f or 
r e g ul at or y  assist a n c e. 
Pl e as e r ef er t o t h e  p ati e nt  e nr oll  m e nt s e cti o n 
of t h e  pr ot o c ol f or i nstr u cti o ns  o n  usi n g t h e 
O n c ol o g y  P ati e nt  E nr oll  m e nt   N et  w or k 
(  O P E  N).   O P E  N is  a c c ess e d  at 
htt ps://  w  w  w. cts u. or g/  O P E  N   S  Y S T E  M/  or 
htt ps:// o p e n. cts u. or g . 
 
C o nt a ct t h e   C T S  U   H el p   D es k   wit h  a n y 
O P E  N  -r el at e d  q u esti o ns b y  p h o n e  or  e  m ail:  
1- 8 8 8- 8 2 3- 5 9 2 3,  or   cts u c o nt a ct  @  w est at. c o  m . 
D at a  c oll e cti o n f or t his st u d y 
will  b e  d o n e  e x cl usi v el y 
t hr o u g h   M e di d at a   R a v e.  Ple as e 
s e e t h e   D at a  S u b  missi o n 
S c h e d ul e i n t h e   C  R F  p a c k et f or 
f urt h er i nstr u cti o ns. 
T h e   m ost  c urr e nt  v ersi o n  of t h e  st u d y  p r ot o c ol  a n d  all s u p p o rti n g  d o c u  m e nts  m ust  b e  d o  w nl o a d e d fr o  m t h e  pr ot o c ol  -
s p e cifi c  p a g e l o c at e d  o n t h e   C T S  U   m e  m b ers’   w e bsit e ( htt ps://  w  w  w. cts u. or g ).   A c c ess t o t h e   C T S  U   m e  m b ers’   w e bsit e is 
m a n a g e d t hr o u g h t h e   C a n c er  T h er a p y  a n d  E v al u ati o n  Pr o gr a  m -   I d e ntit y  a n d   A c c ess   M a n a g e  m e nt (  C T E P-I  A  M) 
r e gistr ati o n s yst e  m  a n d r e q uir es l o g i n wit h  a   C T E P  -I  A  M  us er n a  m e  a n d  p ass  w or d.  P er  missi o n t o  vi e  w  a n d  d o  w nl o a d 
t his  pr ot o c ol  a n d its s u p p orti n g  d o c u  m e nts is r estri ct e d  a n d is  b as e d  o n  p ers o n  a n d sit e r ost er  assi g n  m e nt  h o us e d i n t h e 
C T S  U   R e g ul at or y  S u p p ort  S yst e  m (  R S S).   
F o r  cli ni c al  q u esti o ns (i e,  p ati e nt  eli gi bilit y  o r t r e at  m e nt -r el at e d)   
C o nt a ct t h e  St u d y  PI  of t h e   L e a d  Pr ot o c ol   Or g a ni z ati o n.  
F o r  n o n -cli ni c al  q u esti o ns (i e,  u n r el at e d t o  p ati e nt  eli gi bilit y, t r e at  m e nt,  o r  cli ni c al  d at a s u b  missi o n)   
C o nt a ct t h e   C T S  U   H el p   D es k  b y  p h o n e  or  e-  m ail:    
C T S  U   G e n er al I nf or  m ati o n  Li n e  –  1- 8 8 8- 8 2 3- 5 9 2 3,  or   cts u c o nt a ct  @  w est at. c o  m .   All  c alls  a n d  c orr es p o n d e n c e   will  b e 
tri a g e d t o t h e  a p pr o pri at e   C T S  U r e pr es e nt ati v e. 
T h e   C  T S  U   W e bsit e is l o c at e d  at   htt ps://  w  w  w. cts u. or g . 
 
 
 

 
 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  3  
 
 
T  A  B  L  E   O F   C  O  N  T  E  N  T S
 
S  E  C  TI  O  N  
P  A  G  E  
 
C  HI L  D  R E  N’ S   O  N  C  O L  O  G  Y   G  R  O  U P   
1  
S T  U  D  Y  C  O  M  MI T T E E   
5  
S T  U  D  Y   C  O  M  MI T T E E,   C  O  N T.  
6  
C  O  G   O P E  R  A TI  O  N S  S T  A F F   
6  
A  B S T  R  A  C T   
7  
E  X P E  RI  M E  N T  A L   D E SI  G  N  S  C  H E  M  A  
7  
1. 0    
G  O  A L S   A  N  D   O  BJ E  C TI  V E S ( S  CI E  N TI FI  C   AI  M S)   
8  
1. 1    
Pri  m ar y   Ai  ms  
8  
1. 2    
S e c o n d ar y   Ai  ms 
8  
1. 3    
E x pl or at or y   Ai  ms 
8  
2. 0    
B  A  C  K  G  R  O  U  N  D   
8  
2. 1    
I ntr o d u cti o n/  R ati o n al e f or   D e v el o p  m e nt 
8  
2. 2    
Pr e cli ni c al  St u di es  
1 0  
2. 3    
A d ult  St u di es   
1 1  
2. 4    
P e di atri c  St u di es  
1 4  
2. 5    
O v er vi e  w  of  Pr o p os e d  P e di atri c  St u d y 
1 5  
3. 0    
S  C  R E E  NI  N  G   A  N  D  S T  U  D  Y  E  N  R  O L L  M E  N T  P  R  O  C E  D  U  R E S  
1 6  
3. 1    
G e n eti c  S cr e e ni n g  Pr o c e d ur es f or  Eli gi bilit y   
1 6  
3. 2    
I  R  B   A p pr o v al 
1 6  
3. 3    
I nf or  m e d   C o ns e nt/  Ass e nt 
1 8  
3. 4    
S cr e e ni n g  Pr o c e d ur es 
1 8  
3. 5    
Eli gi bilit y   C h e c klist  
1 8  
3. 6    
St u d y  E nr oll  m e nt 
1 8  
3. 7    
I nstit uti o n al  P at h ol o g y   R e p ort 
1 9  
3. 8    
D os e   Assi g n  m e nt   
1 9  
4. 0    
P  A TI E  N T  E LI  GI  BI LI T  Y  
1 9  
4. 1    
I n cl usi o n   Crit eri a 
1 9  
4. 2    
E x cl usi o n   Crit eri a 
2 3  
5. 0    
T  R E  A T  M E  N T  P  R  O  G  R  A  M  
2 4  
5. 1    
O v er vi e  w  of  Tr e at  m e nt  Pl a n   
2 4  
5. 2    
Crit eri a f or  St arti n g  S u bs e q u e nt   C y cl es 
2 5  
5. 3    
Gr a di n g  of   A d v ers e  E v e nts 
2 5  
5. 4    
D efi niti o n  of   D os e-  Li  miti n g  T o xi cit y (  D L T)  
2 5  
6. 0    
D  O S E   M  O  DI FI  C  A TI  O  N S  F  O  R   A  D  V E  R S E  E  V E  N T S   
2 6  
6. 1    
D os e   M o difi c ati o ns f or   H e  m at ol o gi c al  T o xi cit y   
2 6  
6. 2    
D  os e   M o difi c ati o ns f or  N o n  -H e  m at ol o gi c al  T o xi cit y   
2 6  
6. 3    
M a n a g e  m e nt/  D os e   M o difi c ati o n f or   Q T c  Pr ol o n g ati o n 
2 7  
6. 4    
M a n a g e  m e nt f or  c ut a n e o us s q u a  m o us  c ell  c ar ci n o  m a   
2 7  
6. 5    
M a n a g e  m e nt f or  ot h er s e c o n d ar y   m ali g n a n c  i es  p ot e nti all y  pr o  m ot e d  b y  v e  m ur af e ni b   2 8  
6. 6    
M a n a g e  m e nt/ d os e   m o difi c ati o ns f or s eri o us  h y p ers e nsiti vit y r e a cti o ns   
2 8  

 
 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  3  
 
6. 7    
M a n a g e  m e nt/ d os e   m o difi c ati o ns f or  d er  m at ol o gi c r e a cti o ns   
2 8  
6. 8    
M a n a g e  m e nt  of li v er i nj ur y   
2 8  
6. 9    
M a n a g e  m e nt  of  o p ht h al  m ol o gi c r e a cti o ns 
2 8  
7. 0    
S  U P P  O  R TI  V E   C  A  R E   A  N  D   O T  H E  R   C  O  N  C  O  MI T  A  N T  T  H E  R  A P  Y  
2 9  
7. 1    
C o n c urr e nt   A nti c a n c er  T h er a p y 
2 9  
7. 2    
I n v esti g ati o n al   A g e nts 
2 9  
7. 3    
S u p p orti v e   C ar e 
2 9  
7. 4    
Gr o  wt h  F a ct ors   
2 9  
7. 5    
C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns   
2 9  
8. 0    
E  V  A L  U  A TI  O  N S/  M  A T E  RI  A L   A  N  D   D  A T  A  T  O   B E   A  C  C E S SI  O  N E  D   
3 0  
8. 1    
R e q uir e d   Cli ni c al,  L a b or at or y  a n d   Dis e as e  E v al u ati o n 
3 0  
8. 2    
R a di ol o g y  St u di es 
3 1  
8. 3    
Cir c ul ati n g  T u  m or   D  N  A  St u d y ( o pti o n al) 
3 3  
9. 0    
A  G E  N T I  N F  O  R  M  A TI  O  N   
3 5  
9. 1    
V e  m ur af e ni b         ( 1 0/ 0 5/ 2 0) 
3 5  
9. 2    
O bt ai ni n g t h e   A g e nt   
4 1  
9. 3    
A g e nt   A c c o u nt a bilit y 
4 1  
1 0. 0    C  RI T E  RI  A  F  O  R   R E  M  O  V  A L  F  R  O  M  P  R  O T  O  C  O L  T  H  E  R  A P  Y   A  N  D   O F F  S T  U  D  Y   C  RI T E  RI  A
 
4 2  
1 0. 1    Crit eri a f or   R e  m o v al fr o  m  Pr ot o c ol  T h er a p y   
4 2  
1 0. 2    F oll o  w-  U p   D at a  S u b  missi o n  a n d   A P E  C 1 6 2 1 S  C   Off  St u d y   Crit eri a 
4 3  
1 1. 0    S T  A TI S TI  C  A L   A  N  D  E T  HI  C  A L   C  O  N SI  D E  R  A TI  O  N S  
4 3  
1 1. 1    S a  m pl e  Si z e  a n d  St u d y   D ur ati o n 
4 3  
1 1. 2    D osi n g   C o nsi d er ati o ns 
4 3  
1 1. 3    St u d y   D esi g n 
4 3  
1 1. 4    M et h o ds  of   A n al ysis 
4 4  
1 1. 5    E v al u a bilit y f or   R es p o ns e 
4 4  
1 1. 6    E v al u a bilit y f or  T o xi cit y 
4 5  
1 1. 7    Pr o gr essi o n fr e e s ur vi v al ( P F S) 
4 5  
1 1. 8    C orr el ati v e  St u di es   
4 5  
1 1. 9    G e n d er  a n d   Mi n orit y   A c cr u al  Esti  m at es   
4 5  
1 2. 0    E  V  A L  U  A TI  O  N   C  RI T E  RI  A  
4 6  
1 2. 1    C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v ers e  E v e nts (  C T  C  A E) 
4 6  
1 2. 2    Pr o gr essi o n- Fr e e  S ur vi v al  
4 6  
1 2. 3    R es p o ns e   Crit eri a f or  P ati e nts   wit h  S oli d  T u  m ors 
4 6  
1 2. 4    R es p o ns e   Crit eri a f or  P ati e nts   wit h  S oli d  T u  m or  a n d   M e as ur a bl e   Dis e as e   
4 9  
1 2. 5    R es p o ns e   Crit eri a f or   N e ur o bl ast o  m a  P ati e nts   wit h   MI  B  G  P ositi v e  L esi o ns     
5 2  
1 2. 6    R es p o ns e   Crit eri a f or   N e ur o bl ast o  m a  P ati e nts   wit h   B o n  e   M arr o  w I n v ol v e  m e nt   
5 4  
1 2. 7    R es p o ns e   Crit eri a f or  P ati e nts   wit h   C  N S  T u  m ors 
5 4  
1 2. 8    R es p o ns e   Crit eri a f or  P ati e nts   wit h  n o n-  H o d g ki n  L y  m p h o  m a/  Histi o c yt osis 
5 6  
1 2. 9    B est   R es p o ns e 
5 8  
1 3. 0    A  D  V E  R S E  E  V E  N T   R E P  O  R TI  N  G   R E  Q  UI  R E  M E  N T S   
5 9  
1 3. 1    E x p e dit e d   R e p orti n g   R e q uir e  m e nts  –  S eri o us   A d v ers e  E v e nts ( S  A Es) 
5 9  
1 3. 2    St e ps t o   D et er  mi n e If  a n   A d v e rs e  E v e nt Is  T o   B e   R e p ort e d I n  a n  E x p e dit e d   M a n n er   6 0  
1 3. 3    A d diti o n al I nstr u cti o ns  or  E x c e pti o ns t o   C T E P  -A E  R S  E x p e dit e d   R e p orti n g   R e q uir e  m e nts:
    
 
6 2  
1 3. 4    D efi niti o n  of   O ns et  a n d   R es ol uti o n  of   A d v ers e  E v e nts 
6 3  

 
 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  4  
 
1 3. 5    Ot h er   R e ci pi e nts  of   A d v ers e  E v e nt   R e p orts   
6 3  
1 3. 6    S p e cifi c  E x a  m pl es f or  E x p e dit e d   R e p orti n g 
6 3  
1 4. 0    R E  C  O  R  D S,   R E P  O  R TI  N  G,   A  N  D   D  A T  A   A  N  D  S  A F E T  Y   M  O  NI T  O  RI  N  G  P L  A  N   
6 5  
1 4. 1    C at  e g ori es  of   R es e ar c h   R e c or ds  
6 5  
1 4. 2    C  D  U S   
6 6  
1 4. 3    C  R  A  D  A/  C T  A/  C S  A   
6 6  
1 4. 4    D at a  a n d  S af et y   M o nit ori n g  Pl a n 
6 7  
R E F E  R E  N  C E S   
6 9  
A P P E  N  DI  X I:  P E  R F  O  R  M  A  N  C E  S T  A T  U S  S  C  A L E S/ S  C  O  R E S   
7 1  
A P P E  N  DI  X II:    C  Y P 3  A 4  S  U  B S T  R  A T E S, I  N  D  U  C E  R S   A  N  D I  N  HI  BI T  O  R S   
7 2  
A P P E  N  DI  X III  -A:    M E  DI  C  A TI  O  N   DI  A  R  Y   F  O  R  V E  M  U  R  A F E  NI  B   
7 4  
A P P E  N  DI  X III  -B:   P  A TI E  N T   D  R  U  G I  N F  O  R  M  A TI  O  N   H  A  N  D  O  U T   A  N  D   W  A L L E T   C  A  R  D     
7 7  
A P P E  N  DI  X I  V  -A:   V E  M  U  R  A F E  NI  B   D  O SI  N  G   N  O  M  O  G  R  A  M ( P  A TI E  N T S   ≥  0. 5 5   A  N  D  <  0. 7 3  m
2)   7 9  
A P P E  N  DI  X I  V  -B:   V E  M  U  R  A F E  NI  B   D  O SI  N  G   N  O  M  O  G  R  A  M ( P  A TI E  N T S   ≥   0. 7 3   m2) 
8 0  
A P P E  N  DI  X   V:   A P E  C 1 6 2 1  G  T  H E  R  A P  Y   D E LI  V E  R  Y   M  A P   
8 1  
All  S u bs e q u e nt   C y cl es   
8 3  
A P P E  N  DI  X   VI:  T  A  R  G E T   HI S T  O L  O  GI E S  F  O  R   A P E  C 1 6 2 1  G  E  X P  A  N SI  O  N   C  O  H  O  R T S   
8 6  
A P P E  N  DI  X   VII:   A P E  C 1 6 2 1  G   A  C TI  O  N  A  B L E   M  U T  A TI  O  N S   O F I  N T E  R E S T   
8 7  
A P P E  N  DI  X   VIII:   M E  DI  C  A TI  O  N S   A S S  O  CI  A T E  D   WI T  H  P  R  O L  O  N  G E  D   Q T  C   
8 8  
A  P P E  N  DI  X I  X   Y  O  U T  H I  N F  O  R  M  A TI  O  N  S  H E E T  
8 9  
A P P E  N  DI  X   X   C  O  R  R E L  A TI  V E  S T  U  DI E S   G  UI  D E   
9 2  
A P P E  N  DI  X   XI:   C T E P   A  N  D   C T S  U   R E  GI S T  R  A TI  O  N  P  R  O  C E  D  U  R E S   
9 3  
A P P E  N  DI  X   XII:  T  O  XI  CI T  Y  -S P E  CI FI  C   G  R  A  DI  N  G  
9 6  
 
 
 
 
 
 
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  7  
 
T h e   C hil dr e n's   O n c ol o g y   Gr o u p  h as r e c ei v e d  a   C ertifi c at e  of   C o nfi d e nti alit y fr o  m t h e f e d er al  g o v er n  m e nt, 
w hi c h    will   h el p   us   pr ot e ct  t h e    pri v a c y   of   o ur  r es e ar c h  s u bj e cts.     T h e    C ertifi c at e   pr ot e cts   a g ai nst  t h e  
i n v ol u nt ar y r el e as e  of i nf or  m ati o n  a b o ut s u bj e cts  c oll e ct e d  d uri n g t h e  c o urs e  of  o ur  c o v er e d st u di es.   T h e 
r es e ar c h ers i n v ol v e d i n t h e st u di es  c a n n ot  b e f or c e d t o  dis cl os e t h e i d e ntit y or  a n y i nf or  m ati o n  c oll e ct e d i n 
t h e st u d y i n  a n y l e g al  pr o c e e di n gs  at t h e f e d er al, st at e,  or l o c al l e v el, r e g ar dl ess  of   w h et h er t h e y  ar e  cri  mi n al, 
a d  mi nistr ati v e,  or l e gisl ati v e  pr o c e e di n gs.    H o  w e v er, t h e s u bj e ct  or t h e r es e ar c h er   m a y  c h o os e t o  v ol u nt aril y 
dis cl os e t h e  pr ot e ct e d i nf or  m ati o n  u n d er  c ert ai n  cir c u  mst a n c es.   F or  e x a  m pl e, if t h e s u bj e ct  or  his/ h er 
g u ar di a n  r e q u ests  t h e  r el e as e   of  i nf or  m ati o n  i n    writi n g,  t h e    C ertifi c at e   d o es   n ot   pr ot e ct   a g ai nst  t h at  
v ol u nt ar y  dis cl os ur e.   F urt h er  m or e, f e d er al  a g e n ci es   m a y r e vi e  w  o ur r e c or ds  u n d er li  mit e d  cir c u  mst a n c es, 
s u c h  as  a   D  H  H S r e q u est f or i nf or  m ati o n f or  a n  a u dit  or  pr o gr a  m  e v al u ati o n  or  a n  F  D  A r e q u est  u n d er t h e 
F o o d,   Dr u g  a n d   C os  m eti cs   A ct.  
 
T h e    C ertifi c at e   of    C o nfi d e nti alit y    will   n ot   pr ot e ct   a g ai nst    m a n d a t or y  dis cl os ur e   b y  t h e  r es e ar c h ers   of  
i nf or  m ati o n  o n s us p e ct e d  c hil d  a b us e, r e p ort a bl e  c o  m  m u ni c a bl e  dis e as es,  a n d/ or  p ossi bl e t hr e at  of  h ar  m t o 
s elf  or  ot h ers. 
 
A  B S  T  R  A  C  T   
T his s u b pr ot o c ol is  a  c o  m p o n e nt  of t h e  N  CI  -C  O  G   P e di atri c   M  A T  C  H tri al  A P E  C 1 6 2 1  .  T h e A P E  C 1 6 2 1 S  C 
s cr e e ni n g pr ot o c ol  d et ails t h e  ass a y  us e d f or  t h e i nt e gr al  g e n o  mi c  pr ofili n g   w hi c h   will  d et er  mi n e  eli gi bilit y 
f or t his s u b pr ot o c ol .   H er e   w e   will  c o n d u ct  a  p h as e  2 tri al  of v e  m ur af e ni b  i n  c hil dr e n   wit h r el a ps e d  or 
r efr a ct or y  s oli d  t u  m ors  (i n cl u di n g  l y  m p h o  m as,   histi o c yt os es   a n d  C  N S   t u  m ors)  h ar b ori n g  s p e cifi e d  
a cti v ati n g  g e n eti c  alt er ati o ns  of t h e  B  R  A F   g e n e.  T h e  pri  m ar y  e n d p oi nt   will  b e  o bj e cti v e r es p o ns e r at e  as 
d et er  mi n e d  b y   R E  CI S T.  Pr o gr essi o n fr e e s ur vi v al ( P F S)   will  b e  ass ess e d  as  a s e c o n d ar y  e n d p oi nt.  
 
E  X P  E  RI  M  E  N  T  A  L   D  E SI  G  N  S  C  H  E  M  A   
 
Tr e at  m e nt  S c h e d ul e  T a bl e  
D a ys  1  - 2 8   
V  e  m ur af e ni b  P  O   BI  D  
D a y   2 8  
E v al u ati o n  
 
V e  m ur af e ni b   will  b e  a d  mi nist e  r e d  or all y t  wi c e  d ail y  c o nti n u o usl y;  a c y cl e   will  b e  2 8  d a ys.  E v al u ati o ns 
will  o c c ur  at t h e  e n d  of  e v er y  ot h er  c y cl e  x  3, t h e n  e v er y  3  c y cl es. 
 
T h er a p y    will   b e   dis c o nti n u e d  if  t h er e  is   e vi d e n c e   of   pr o gr essi v e   dis e as e   or   dr u g  r el at e d  d os e  -li  miti n g 
t o xi cit y t h at r e q uir es r e  m o v al fr o  m t h er a p y. T h er a p y   m a y  ot h er  wis e  c o nti n u e f or  u p t o  2  y e ars  pr o vi d e d t h e 
p ati e nt   m e ets t h e  crit eri a f or st arti n g s u bs e q u e nt  c y cl es ( S e cti o n  5. 2 )  a n d  d o es  n ot   m e et  a n y  of t h e  crit eri a 
f or r e  m o v al fr o  m  pr ot o c ol t h er a p y  crit eri a (S e cti o n  1 0. 0 ).  

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  8  
 
1. 0    
G  O  A  L S   A  N  D   O  B J  E  C  TI  V  E S ( S  CI  E  N  TI FI  C   AI  M S)   
 
1. 1    
P ri  m a r y   Ai  ms 
 
   T o   d et er  mi n e  t h e   o bj e cti v e  r es p o ns e  r at e  (  O  R  R;   c o  m pl et e  r es p o ns e   +   p art  i al 
r es p o ns e)  i n   p e di atri c   p ati e nts  tr e at e d    wit h  v e  m ur af e ni b   wit h   a d v a n c e d   s oli d  
t u  m ors (i n cl u di n g   C  N S t u  m ors), l y  m p h o  m as or  histi o c yti c  dis or d ers  t h at  h ar b or 
a cti v ati n g  B  R  A F   V 6 0 0   m ut ati o ns  . 
 
1. 2    
S e c o n d a r y   Ai  ms  
 
   T o   esti  m at e  t h e   pr o gr essi o n  fr e e  s ur vi v al  i n   p e d i atri c   p ati e nts  tr e at e d    wit h  
v e  m ur af e ni b  wit h  a d v a n c e d s oli d t u  m ors   (i n cl u di n g   C  N S t u  m ors), l y  m p h o  m as or 
histi o c yti c  dis or d ers  t h at  h ar b or  a cti v ati n g B  R  A F   V 6 0 0   m ut ati o ns  . 
 
   T o  o bt ai n i nf or  m ati o n  a b o ut t h e t ol er a bilit y  of  v e  m ur af e ni b i n  c hil dr e n   wit h 
r el a ps e d  or r efr a ct or y  c a n c er. 
 
1. 3    
E x pl o r at o r y   Ai  ms   
 
   T o  e x pl or e  a p pr o a c h es t o  pr ofili n g  c h a n g es i n t u  m or  g e n o  mi cs  o v er ti  m e t hr o u g h 
e v al u ati o n  of  cir c ul ati n g t u  m or   D  N  A. 
 
 
2. 0    
B  A  C  K  G  R  O  U  N  D   
 
2. 1    
I nt r o d u cti o n/  R ati o n al e f o r   D e v el o p  m e nt 
 
B  R  A F   V 6 0 0   m ut ati o ns i n  p e di at ri c  c a n c e r:   
B  R  A F is  a   m aj or  c o  m p o n e nt  of   R  A S/  R  A F/  M E  K/ E  R  K  p at h  w a y   w hi c h  h as  a  k e y r ol e i n 
c ell ul ar r es p o ns es t o  gr o  wt h si g n als .1 B  R  A F t y pi c all y si g n als  as  a  di  m er t hr o u g h  a cti v ati o n 
of  its   d o  w nstr e a  m  t ar g ets    M E  K   a n d   E  R  K.    A cti v ati n g    m ut ati o ns  i n  t h e   g e n e   e n c o di n g  
B  R  A F  ,    m ost   c o  m  m o nl y  i n   v ali n e  t o   gl ut a  mi c   a ci d  s u bstit uti o n   at   c o d o n   6 0 0  (  B  R  A F 
V 6 0 0 E),   ar e  pr es e nt i n  a s u bst a nti al  p orti o n  of   m ali g n a nt   m el a n o  m as  a n d  ot h er  c a n c ers  
i n cl u di n g  c ol or e ct al  c a n c er,  n o n-s  m all  c ell l u n g  c a n c er,  p a pill ar y t h yr oi d  c a n c er,  diff us e 
gli o  m as,  c h ol a n gi o c ar ci n o  m a,  h air y  c ell l e u k e  mi a,   m ulti pl e   m y el o  m a,  a n d l a n g er h a ns  c ell 
hist o c yt osis. 1 , 2 T h us t ar g et e d  t h era pi es t o i n hi bit  B  R  A F   V 6 0 0   m ut a nt  pr ot ei ns   h a v e  b e e n 
d e v el o p e d  as  p ot e nti al  a nti c a n c er  dr u gs.   
 
M ut at e d   B  R  A F  pr ot ei ns  ar e  b ei n g i d e ntifi e d i n  a n i n cr e asi n g  n u  m b er  of  p e di atri c t u  m ors, 
wit h s o  m e  hist ol o gi es   t h at  o v erl a p   wit h t h os e s e e n i n  a d ults,  a n d  ot h ers t h at  diff er  b et  w e e n 
p e di atri c  a n d  a d ult  p ati e nts .3  I n  p e di atri c  br ai n t u  m ors, v ari o us  alt er ati o ns i n   B  R  A F  ar e 
ass o ci at e d   wit h  a  n u  m b er  of  p e di atri c  br ai n t u  m ors i n cl u di n g l o  w  gr a d e  gli o  m a,  hi g h  gr a d e 
gli o  m a,  g a n gli o gli o  m a,  pl e o  m or p hi c  x a nt hr o astr o c yt o  m as,  a n d  cr a ni o p h ar y n gi o  m a s. 3 T h e 
i niti al  dis c o v er y  of   B  R  A F  a b n or  m aliti es i n  p e di atri c l o  w  gr a d e  gli o  m a   w as  of  a n  o n c o g e ni c 
KI  A  A 1 5 4 9  -B  R  A F f usi o n  as  a  h all  m ar k  g e n eti c  e v e n  t.4- 6    Ho  w e v er, i n hi biti o n  of   B  R  A F 
V 6 0 0   i n t h es e t u  m ors l e a d t o  a n i n  vitr o p ar a d o xi c al  a cti v ati o n  of   M  A P  K si g n ali n g,  a n d 
t h us   w o ul d  b e  c o ntr ai n di c at e d i n t h es e  p ati e nts.7 H o  w e v er, t his  dis c o v er y l e a d t o  a s e ar c h 
f or  ot h er  a b n or  m aliti es i n t h es e t u  m or t y p es,  a n d t h e   B R  A F   V 6 0 0   m ut ati o n is  o bs er ve d i n 
m a n y  l o  w   gr a d e   gli o  m a  s u bt y p es  i n cl u di n g   2 0  %   of  fi brill ar y   astr  o c yt o  m as,   5 0  %   of  
g a n gli o gli o  m as,  7 5  %  of  pl e o  m or p hi c  x a nt hr o astr o c yt o  m as,  5  %  of  pil o c yti c  astr o c yt o  m as 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  9  
 
a n d  ot h er  br ai n t u m or  hist ol o gi es   w h er e   B  R  A F   V 6 0 0   i n hi bit ors   m a y  pl a y  a r ol e. 8- 1 1  T h e 
V 6 0 0 E   m ut ati o n is  es p e ci all y  c o  m  m o n  a  m o n g  gli o  m as i n t h e  di e n c e p h ali c r e gi o n  . 1 2  B  R  A F 
V 6 0 0 E   m ut ati o n  h as  als o  b e e n i d e ntifi e d i n  hi g h  gr a d e  gli o  m as   wit h   a n e c d ot al  r e p orts  of 
cli ni c al r es p o ns e   wit h   B  R  A F   V 6 0 0 E i n hi biti o n. 1 3 
 
Ot h er t u  m or t y p es   s u c h  as  histio c yti c  dis or d ers i n cl u di n g  L a n g er h a ns  c ell  histi o c yt osis 
( L  C  H),  p e di atri c   m el a n o  m as,  p a pill ar y t h yr oi d  c ar ci n o  m a  a n d  ot h er r ar e t u  m ors  als o  h a v e 
i d e ntifi e d    B  R  A F    m ut ati o ns.   L  C  H  is  t h e  m ost   c o  m  m o n  t y p e   of    histi o c yt osis ,    m ost  
c o  m  m o nl y  aff e cts  c hi l dr e n,  a n d  cli ni c al  b e h a vi or is  h et er o g e n e o us,  b ut  c a n  h a v e l o n g t er  m, 
irr e v ersi bl e  a d v ers e  eff e cts.1 4 A b o ut  3 8  -6 4  %  of  L  C  H  p ati e nts  h ar b or t h e   B  R  A F   V 6 0 0 E 
m ut ati o n   1 5 , 1 6l , 1 7 , 1 8. B  R  A F   V 6 0 0  K   m ut ati o ns  c a n  als o  b e  o bs er v e d i nfr e q u e ntl y i n t his 
hist ol o g y. 1 9     An   i nf a nt     wit h   r efr a ct or y,   r esist a nt    m ulti  -s yst em   L  C  H   tr e at e d     wit h   
v e m ur af e ni b   d e  m o nstr at e d   c o  m pl et e  r es p o ns e  t o  t h er a p y  . 2 0  O bj e cti v e   a n d  s ust ai n e d  
r es p o ns e  i n   a d ults    wit h   Er d h ei  m-C h est er   dis e as e,   a   n o n  -L  C  H   hist io c yt osis    wit h   hi g h  
pr e v el a n c e  of   V 6 0 0 E  m ut ati o ns,  h as  b e e n  d es cri b e d  . 2 1   
 
P e di atri c   m el a n o  m a is  a r ar e  e ntit y  a n d  h et er o g e n e o us  gr o u p.  T h e  c o n v e nti o n al   m el a n o  m as 
i n   c hil dr e n,    w hi c h  t y pi c all y   o c c ur  i n   a d ol es c e n c e  ( > 1 2   y),   h a v e   v er y  si  mil ar   g e n o  mi c  
pr ofil e t o  a d ults   wit h   m aj orit y  h ar b ori n g t h e   B  R  A F   V 6 0 0  p oi nt  m ut ati o n  s. 2 2  It   w as first 
r e p ort e d  i n   2 0 0 2  t h at  o v er  5 0  %  of   m el a n o  m as   h a d   a cti v ati n g   m ut ati o ns  i n    B  R  A F,  t h e 
m aj orit y  of   w hi c h  ar e  n o  w  k n o  w n t o  b e t h e   V 6 0 0 E   m ut ati o n  . 2  B as e d  o n t his, s el e cti v e 
s  m all   m ol e c ul e i n hi bit ors  of   B  R  A F   V 6 0 0  h a v e  b e e n  d e v el o p e d  a n d  F  D  A  a p pr o v al  o bt ai n e d 
b as e d  o n s ur vi v al  a d v a nt a g e.   I n  c o ntr ast, t h e r at e  of   B  R  A F   V 6 0 0  m ut ati o n i n  p e di atri c 
p a pil l ar y t h yr oi d  c ar ci n o  m a is si g nifi c a ntl y l o  w er t h a n   w h at is s e e n i n t h e  a d ults ( 0- 3 7  % 
vs.  3 7 -5 2  %) . 2 3  Ot h er r ar e t u  m ors t h at   m a y  als o  aris e i n t h e  p e di atri c  p o p ul ati o n  h a v e  b e e n 
d es cri b e d  t o   h a v e    B  R  A F    V 6 0 0 E    m ut ati o ns  s u c h   as   cl e ar   c ell  s ar c o  m a   a n d   p e di atri c  
m et a n e p hri c t u  m ors  . 2 4 , 2 5 
 
D r u g   N a  m e:   V e  m u r af e ni b   
V e  m ur af e ni b is   a s el e cti v e  or al i n hi bit or  of  t h e o n c o g e ni c   B  R  A F   V 6 0 0   m ut at e d  ki n as e  a n d 
h as  p ot e nt  a nti -c a n c er  eff e cts i n  c ell ul ar  a n d  a ni  m al   m o d els .1 T h e   m a xi  m u  m t ol er at e d  d os e 
(  M T  D)  a n d r e c o  m  m e n d e d  p h as e 2  d os e (  R P 2  D)   w as  d et er  mi n e d t o  b e  9 6 0   m g  or all y t  wi c e 
d ail y i n  a d ults . 2 6  I n  a r a n d o  mi z e d  o p e n l a b el st u d y  of   V 6 0 0 E   m ut at e d  u nr es e ct a bl e  or 
m et ast ati c    m el a n o  m a   p ati e nts   c o  m p ari n g   v e  m ur af e ni b  t o   d a c ar b a zi n e,   v e  m ur af e ni b  
d e  m o nstr at e d i  m pr o v e d  pr o gr essi o n fr e e s ur vi v al ( 1 6  vs.  5. 3  m o nt hs),  o v er all r es p o ns e r at e 
( 4 8  %  vs.  5  %)  a n d  o v er all s ur vi v al  at  6   m o nt hs ( 8 4  %  vs.  6 4  %). 2 7 V e  m ur af  e ni b is  a p pr o v e d 
b y t h e  F  D  A f or t h e tr e at  m e nt  of  p ati e nts   wit h  u nr es e ct a bl e  or   m et ast ati c   m el a n o  m a   wit h 
B  R  A F   V 6 0 0 E   m ut ati o ns  as  d et e ct e d  b y  a n  F  D  A  a p pr o v e d t est  .2 8 T h e   m ost  c o  m  m o nl y 
r e p ort e d    a d v ers e    eff e cts     wit h    v e  m ur af e ni b    ar e    art hr al gi a,    al o p e ci a,   f ati g u e,   r as h,   
p h ot os e nsiti vit y,  n a us e a,  di arr h e a,  h e a d a c h e,  h y p er k er at osis  a n d s ki n  p a pill o  m a,  pr urit us , 
p ai n,  d e cr e as e d  a p p eti t e,  a n d s q u a  m o us  c ell  c ar ci n o  m a. 2 8 
 
N ot  all   B  R  A F   m ut ati o ns  a p p e ar t o  b e t h e  pri  m ar y  dri v er  of t u  m or  pr o gr essi o n f or  all t u  m or 
t y p es,  a n d  h o  w  or   w h y s o  m e  h a v e s u bst a nti al r es p o ns e t o i n hi biti o n   w h er e  ot h ers  d o  n ot is 
n ot  f ull y   u n d erst o o d .2 9    Mut at e d    B  R  A F   pr ot ei ns   ar e   b ei n g  i d e ntifi e d  i n   a n  i n cr e asi n g  
n u  m b er   of   p e di atri c  t u  m ors.   V e  m ur af e ni b ,   a   hi g hl y  s el e cti v e  i n hi bit or   of    B  R  A F   V 6 0 0 
ki n as e,  h as t h e  p ot e nti al t o r e pr es e nt  a  n e  w t h er a p y f or  c hil dr e n   wit h t u  m ors t h at  h ar b or 
B  R  A F     V 6 0 0     m ut ati o ns.     B y    esti  m ati n g   r es p o ns e   r at e   i n    p e di atri c    p ati e nts     wit h   
r el a ps e d/r efr a ct or y s oli d t u  m ors  a n d  histi o c yt osis, t his st u d y   will  pr o vi d e i nf or  m ati o n  o n 
t h e  pr o g n osti c  v al u e  of  g e n o  mi c  alt er ati o ns  of t his  p at h  w a y  as  a  bi o  m ar k er  of r es p o ns e. 
 
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  1 0  
 
2. 2    
P r e cli ni c al  St u di es  
 
   A ntit u  m or   A cti vit y   
 
V e  m ur af e ni b  dis pl a ys s el e cti vit y  a g ai nst  a  br o a d r a n g e  of  ki n as es i n  bi o c h e  mi c al 
ass a ys  a n d  hi g h  d e gr e e  of s el e cti vit y  a g ai nst   B  R  A F   V 6 0 0  m ut at e d   ki n as es i n  a nti -
pr olif er ati v e  c ell ul ar  ass a ys.   T h e i nf or  m ati o n  pr o vi d e d i n  pr ot o c ol is fr o  m t h e 
i n v esti g at or's br o c h ur e  a n d s u  m  m ari z e d  h er e  3 0.   T h e I C 5 0  of  ve  m ur af e ni b f or t h e 
B  R  A F   V 6 0 0 E  ki n as e is  8  n  M  a n d  al  m ost   5- f ol d l ess  p ot e nt  a g ai nst t h e   wil d t y p e 
B  R  A F ( 3 9 n  M).    T h e  a nti - pr olif er ati v e I  C 5 0 ( n  M)  of  v e  m ur af e ni b  a g ai nst a  v ari et y 
of  t u  m or c ell li n es r a n g e d fr o  m  0. 0 4 2 t o  0. 5 5.  Si n c e  v e  m ur af e ni b  dis pl a ys  p ot e n t 
a n d s el e cti v e  a cti vit y  a g ai nst  a cti v at e d   m ut a nt   B  R  A F  ki n as e  i n t h e  bi o c h e  mi c al 
ass a y, it   w as  of i nt er est t o  ass ess  a cti vit y i n s u p pr essi n g   R  A F -M E  K  -E  R  K  p at h  w a y 
vi a   s u p pr essi o n    of   t h e     B  R  A F    ki n as e    a cti vit y.        V e  m ur af e ni b   i n hi bit e d   
p h os p h or yl ati o n  of t h e  d o  w nstr e a  m t ar g ets   M E  K  a n d  E  R  K i n  all t h e   B  R  A F   V 6 0 0 E, 
V 6 0 0  D,   V 6 0 0  R,  a n d   V 6 0 0  K  e x pr essi n g   m el a n o  m a  c ell li n es t est e d.     Ve  m u raf e ni b  
s h o  ws  s el e cti v e  i n hi biti o n  o n   c ell ul ar   pr olif er ati o n   i n   c ells   e x pr essi n g  B  R  A F 
V 6 0 0 E,   V 6 0 0  D,   V 6 0 0  R,   V 6 0 0  K,  b ut  n ot   B  R  A F   W T.     
 
T h e   a nti -t u  m or  a cti vit y  of  v e  m uraf e ni b  i n    B  R  A F    V 6 0 0 E   e x pr essi n g   x e n o gr aft  
m o d els   d e  m o nstr at e    si g nifi c a nt  i n hi biti o n  of    B  R  A F    V 6 0 0 E   e x pr essi n g  t u  m ors  
c o  m p ar e d  t o    B  R  A F    W T   e x pr essi n g  t u  m ors.   T h e   eff e ct   of  t hr e e   d os es   of  
v e  m ur af e ni b  ( 1 2. 5,  2 5,  7 5   m g/ k g    BI  D)   o n   a nt  it u  m or  a cti vit y  a n d s ur vi v al   w as 
d et er  mi n e d i n  a  L  O  X   m el a n o  m a   m o d el.   V e  m ur af e ni b si g nifi c a ntl y i n hi bit e d t u  m or 
gr o  wt h  a n d t u  m or r e gr essi o n f or  all t hr e e  d os es   wit h  c o  m pl et e r e gr essi o n i n  1 0  o ut 
of  1 0   mi c e tr e at e d   wit h  2 5  m g/ k g   BI  D  a n d  7 5   m g/ k g   BI  D,  a n d  5  o  ut  of  9   mi c e 
tr e at e d   wit h  1 2. 5   m g/ k g   BI  D.  
    
    
 
   A ni  m al  T o xi c ol o g y   
T h e  t o xi cit y   of   v e  m ur af e ni b    w as   e v al u at e d  i n  si n gl e -d os e   a n d  s eri es   of  r e p e at 
t o xi cit y  a n d t o xi c o ki n eti c st u di es i n r ats  a n d i n  d o gs.   T h e i nf or  m ati o n  pr o vi d e d i n 
pr ot o c ol is fr o  m t h e i n v esti g at or's  br o c h ur e  a n d s u  m  m ari z e d  h er e .3 0  V e  m ur af e ni b 
at  d os es  gi v e n  u p t o t h e   m a xi  m u  m f e asi bl e  d os e   wit h  a  gi v e n f or  m u lati o n   w as 
g e n er all y   w ell t ol er at e d  wit h  n o si g nifi c a nt  dr u g r el at e d  a d v ers e fi n di n gs i n  a n y  of 
t h e si n gl e  d os e  or r e p e at  d os e t o xi c ol o g y st u di es f or  u p t o  2 6   w e e ks i n r ats  or  1 3 
w e e ks i n   d o g   wit h  o n c e  d ail y  d osi n g.    
 
T o i n cr e as e  v e  m ur af e ni b  e x p os ur es  a c hi e v e d i n t o xi cit y st u di es, t  w o st u di es   w er e  
i niti at e d i n  d o gs  usi n g t  wi c e  d ail y  d osi n g:  a  3 9 -w e e k st u d y t h at   w as t er  mi n at e d   
pr e  m at ur el y  d u e t o i nt ol er a bilit y  as   w ell  as  a  1 3 -w e e k t o xi cit y   a n d t o xi c o ki n eti c 
st u d y. I n b ot h st u di es, t h e li v er   w as i d e ntifi e d  as t h e t ar g et  or g a n  of t o xi cit y. I n 
a d diti o n, i n t h e  pr e  m at ur el y t er  mi n at e d  3 9 -  w e e k st u d y, t h e  b o n e   m arr o  w   w as  als o 
i d e ntifi e d   as   a  t ar g et  or g a n.    A n   i n   vitr o  b o n e    m arr o  w   c yt ot o xi cit y  st u d y    w as  
c o n d u ct e d  t o   e x a  mi n e    w h et h er   t h e   b o n e    m arr o  w   n e cr osis   o bs er v e d  i n   o n e  
m ori b u n d  e ut h a ni z e d  d o g i n t h e  3 9  -w e e k   t o xi cit y st u d y   w as  a  dir e ct  c yt ot o xi c 
eff e ct.   V e  m ur af e ni b  di d  n ot s h o  w  dir e ct  c yt ot o xi c  eff e c ts  o n r at,  d o g,  or  h u  m a n 
l y  m p h o h e  m at o p oi eti c  c ells i n cl u di n g st e  m  c ells .   
 
N o  si g nifi c a nt  eff e cts  o n  h e art   r at e,  art eri al  bl o o d  pr ess ur e,  b o d y t e  m p er at ur e  or 
E  C  G  p ar a  m et ers   w er e  o bs er v e d i n  a n  E  C  G r a di ot el e  m etr y st u d y i n  d o gs   wit h  a 
si n gl e  or al  a d  mi nistr ati o n  of  v e  m ur af e n i b  at d os es  u p t o  1 0 0 0   m g/ k g ( esti  m at e d 
C  m a x  ,  4 2 µ M,  a b o ut  h alf  of t h e   C  m a x [ ~ 9 0   µ M]   o bs er v e d i n  p ati e nts  d os e d  at  9 6 0 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  1 1  
 
m g   BI  D). I n t h e r e p e at  -d os e t o xi cit y st u di es i n  d o gs  f or  u p t o  1 3   w e e ks,  all  E  C  G 
m e as ur e  m e nts   w er e  q u alit ati v el y  a n d  q u a ntit ati v el y   wit hi  n  n or  m al li  mits  at   C m a x 
v al u es  u p t o  9 1  µ M,   w hi c h is  a b o ut t h e   C  m a x   ( ~ 9 0 µ M)  o bs er v e d i n   p ati e nts  d os e d 
at  9 6 0   m g   BI  D.   N o  a d v ers e  eff e cts   w er e  o bs er v e d i n r ats i n t h e  c e ntr al  n er v o us  a n d 
r es pir at or y s yst e  ms  aft er si n gl e  or al  d os e  a d  mi nistr ati o n  of  v e  m ur af eni b  u p  t o  1 0 0 0 
m g/ k g ( esti  m at e d   C  m a x  ,  1 6 0 µ M)  .  V e  m ur af e ni b   w as s h o  w n t o  b e  p h ot ot o xi c i n 
a n  i n  vitr o t est,  b ut  n ot i n  a n i n  vi v o t est  at  d os es  u p t o  4 5 0   m g/ k g/ d a y, t h e  hi g h est 
d os e t est e d  a n d t h e   m a xi  m u  m f e asi bl e  d os e.  
 
V e  m ur af e ni b  di d  n ot s h o  w si g ns  of  g e n ot o xi cit y i n  a st a n d ar d  c or e  b att er y  of t ests 
a n d  r e v e al e d  n o  e vi d e n c e  of t er at o g e ni cit y i n r at  or r a b bit  e  m br y os/f et us es  at  d os es 
u p t o t h e  hi g h est  d os e l e v els t est e d . 
 
2. 3    
A d ult  St u di es   
 
   P h as e  1  St u di es  
I n   a    m ulti c e nt er  p h as e   1  st u d y   of   s oli d  t u  m ors    wit h   m el a n o  m a   p ati e nts    o v er 
r e pr es e nt e d  d u e t o str o n g  pr e cli ni c al  d at a, th e  r e c o  m  m e n d e d  p h as e  2  d os e   w as 
d et er  mi n e d t o  9 6 0   m g  or all y t  wi c e  d ail y .   T h e   m ost  c o  m  m o n si d e  eff e cts s e e n   w er e 
gr a d e  2  or  3  art hr al gi a, r as h,  n a us e a,  p h ot os e nsiti vit y , f ati g u e,  c ut a n e o us s q u a  m o us 
c ell  c ar ci n o  m a,  pr urit us ,  a n d  p al  m ar-pl a nt ar  d ys est h esi a .  Ei g ht  p ati e nts i n t h e  d os e-
es c al ati o n  c o h ort  a n d  1 0  p ati e nts i n  e xt e nsi o n  c o h ort  of   B  R  A F   V 6 0 0 E   m et ast ati c 
m el a n o  m a   p ati e nts  h a d  c ut a n e o us s q u a  m o us  c ell  c ar ci n o  m a.   T h e   m e di a n ti  m e t o 
a p p e ar a n c e    w as   8    w e e ks,  t h e    m aj orit y    w er e  r es e ct e d   a n d   di d   n ot  l e a d  t o  
dis c o nti n u ati o n    of     m e di c ati o n . 2 6   T h e   B  R  A F     V 6 0 0 E     m ut ati o n     m et ast ati c 
m el a n o  m a    e xt e nsi o n   p h as e  ( n = 3 2)   d e  m o nstr at e d   2   c o nfir  m e d   a n d   2 4   p arti al  
r es p o ns es i n t his  c o h ort.   T h e  esti  m at e d   m e di a n  pr o gr essi o n fr e e s ur vi v al i n t his 
c o h ort   w as   m or e t h a n  7   m o nt hs.    
 
A n ot h er   p h as e   1  st u d y   of   v e  m ur af e ni b  i n    B  R  A F    V 6 0 0 E   m ut ati o n   p ositi v e  
m el a n o  m a  e v al u at e d t h e  d o  s e  es c al ati o n  a cr oss  dr u g r a n g es of  2 4 0 -  9 6 0 m g t  wi c e 
d ail y  usi n g t h e  c o  m  m er ci al f or  m ul ati o n.    V e  m ur af e ni b   w as   w ell t ol er at e d  a cr oss 
all  d os e  c o h orts.    M ost  p ati e nts  e x p eri e n c e d  at l e ast  o n e  a d v ers e  eff e ct  d uri n g t h e 
st u d y,   w hi c h   w er e   mil d  or   m o d er at e,  a n d  s af et y pr ofil e si  mil ar t o  pri or tri als . 3 1   
 
P h ar  m a c o ki n eti c  d at a s u  m  m ari z e d i n  S e cti o n  2. 3. 3 . 
 
   P h as e  2   a n d  3 St u di es  
 
T h er e is si g nifi c a nt  c li ni c al  effi c a c y  d at a t o s u p p ort t h e  us e  of  v e  m ur af e ni b f or t h e 
tr e at  m e nt   of   pati e nts    wit h    B  R  A F    V 6 0 0    m ut ati o n   p ositi v e   u nr es e ct a bl e   or  
m et ast ati c   m el a n o  m a  .   T h e  p h as e  1/ 2 st u d y   wit h  e xt e nsi o n  c o h ort  is d es cri b e d 
a b o v e.  I n   a r a n d o  mi z e d   p h as e   3 st u d y   c o  m p ari n g   v e  m ur af e ni b  t o  d a c ar b a zi n e, 
v e  m ur af e ni b  d e  m o nstr at e d i  m pr o v e d  pr o gr essi o n fr e e s ur vi v al ( 1 6  vs.  5. 3    m o nt hs), 
o v er all r es p o ns e r at e  (4 8  %  vs  5  %)  a n d  o v er all s ur vi v al  at  6   m o nt hs ( 8 4  %  vs  6 4  %) . 
2 7    V e  m ur af e ni b is  F  D  A  a p pr o v e d f or tr e at  m e nt of  p ati e nts   wit h  u nr es e ct a bl e  or 
m et ast ati c   m el a n o  m a   w  it h   B  R  A F   V 6 0 0 E   m ut ati o ns  as  d et e ct e d  b y  F  D  A  a p pr o v e d 
t ests.   
 
Ot h er  p h as e  2 st u di es  h a v e  b e e n  p erf or  m e d i n  ot h er  a d ult t u  m or t y p es  or t ar g eti n g 
m et ast ati c l esi o ns.    A  p h as e  2 tri al  of  v e  m ur af e ni b i n  p ati e nts   wit h   B  R  A F   V 6 0 0 E 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  1 2  
 
p ositi v e     m et ast ati c    or    u nr es e ct a bl e    p a pill ar y   t h yr oi d    c a n c er   r efr a ct or y   t o   
r a di o a cti v e   i o di n e    d e  m o nstr at e d    a nti-t u  m or    a cti vit y     wit h    p arti al   r es p o ns es   
r e c or d e d i n  1 0  of  2 6  p ati e nts.3 2    A  p h as e  2 st u d y  of  v e  m ur af e ni b i n  p ati e nts   wit h 
m et ast ati c    B  R  A F    m ut at e d   c ol or e ct al   c a n c er,   h o  w e v er  i n    m ar k e d   c o ntr ast  t o  
m el a n o  m  a  p ati e nts,  di d  n ot s h o  w   m e a ni n gf ul  cli ni c al  a cti vit y .3 3  O nl y  o n e  p ati e nt 
o ut  of  2 1  h a d  c o nfir  m e d  p arti al r es p o ns e,  a n d   m e di a n  pr o gr essi o n fr e e s ur vi v al   w as 
2. 1   m o nt hs.    A  p h as e  2 tri al  of  v e  m ur af e ni b i n  B  R  A F   V 6 0 0   m ut at e d   m el a n o  m a 
wit h   br ai n    m et ast as es   d e  m o nstr at e d   cli ni c all y    m e a ni n gf ul  r es p o ns es    wit h o ut  
si g nifi c a nt   C  N S t o xi cit y.   E v al u ati n g t h e i ntr a cr a ni al  b est  o v er all r es p o ns e r at e   w as 
1 8  %   wit h  2  c o  m pl et e  r es p o ns es a n d  1 4  p arti al r es p o ns es  o ut  of  9 0  p a ti e nts wit h   
pr e vi o usl y  u ntr e at e d  br ai n   m et ast as es .3 4 
 
A  hi  st ol o g y-i n d e p e n d e nt  p h as e  2  b as k et st u di es  of  v e  m ur af e ni b i n   B  R  A F   V 6 0 0 
m ut ati o n  p ositi v e  n o n  -m el a n o  m a  p ati e nts   w as  p erf or  m e d  . 3 5  A t ot al  of  1 2 2  p ati e nts 
wit h   B  R  A F   V 6 0 0   m ut ati o n  p ositi v e  c a n c ers   w er e str atifi e d i nt o si x  pr e  -s p e cifi e d 
c o h orts  a n d  all  ot h er t u  m or t y p es   w er e  e nr oll e d i n s e v e nt h  c o h ort.   P ati e nts   w er e 
tr e at e d  at t h e  a dult r e c o  m  m e n d e d  d os e  of  9 6 0  m g   BI  D   wit h t h e  pri  m ar y  e n d p oi nt 
of r es p o ns e r at e.   T h e  o v er all s af et y  d at a   w er e si  mil ar t o  pri or st u di es   wit h   m ost 
c o  m  m o n  a d v ers e  e v e nt  b ei n g r as h ( 6 8  %), f ati g u e ( 5 6  %),  a n d  art hr al gi a ( 4 0  %). 
B est r es p o ns es   w er e s e e n  a  m o n g  p ati e n  ts   wit h  n o n-s  m all  c ell l u n g  c a n c er ( 4 2  % 
r es p o ns e  r at e)   a n d   histi o c yt os es  ( 4 3  %  r es p o ns e  r at e).      V 6 0 0   a p p e ars  t o   b e  
t ar g et a bl e i n s o  m e  b ut  n ot  all  of t h e  n o n-m el a n o  m a  c a n c ers   wit h   B  R  A F   V 6 0 0 
m ut ati o ns.   
 
   P h ar  m a c ol o g y/ P h ar  m a c o ki n eti cs/  C orr el ati v e  a n d   Bi ol o gi c al  St u di es 
 
N o n  - cli ni c al  p h ar  m a c o ki n eti c  a n d   m et a b olis  m 3 0 
T h e   m aj or  n o n cli ni c al  p h ar  m a c o ki n eti c  a n d   m et a b olis  m fi n di n gs  ar e: 
•    T h e  v ol u  m e  of  distri b uti o n   w as   m o d est  a n d  cl e ar a n c e   w as l o  w i n  b ot h r ats 
a n d  d o gs f oll o  wi n g i ntr a v e n o us  a d  mi nistr ati o n. 
•    V e  m ur af e ni b   w as  a bs or b e d  a n d   wi d el y  distri b ut e d t o   tiss u es,  a n d   m ai nl y 
eli  mi n at e d  vi a  bili ar y  e x cr eti o n i n r ats  as   m et a b olit es.   Dr u g l e v els i n t h e 
r at c e ntr al  n er v o us s yst e  m   w er e  u n d et e ct a bl e f oll o  wi n g  a si n gl e  or al  d os e 
of  1 0 0   m g/ k g.  
•    Pl as  m a  pr ot ei n  bi n di n g is  hi g h ( > 9 9  %) i n  vitr o. 
•    U n c h a n g e d   v e  m ur af e ni b    w a  s  t h e    m aj or   c o  m p o n e nt   a n d   o nl y    mi n or  
m et a b olit es     w er e  d et e ct e d i n t h e  pl as  m a s a  m pl es i n r ats,  d o gs,  a n d  h u  m a n 
aft er   m ulti pl e  or al  d os es.  
•    V e  m ur af e ni b  is   n ot   a n  i n hi bit or   a n d/ or   a n  irr e v ersi bl e  i n a cti v at or   of  
C  Y P 3  A 4/ 5 i n  vitr o. 
•    I n t h e i n  vitr o  h u  m a n  h e p at o c yt e i n d u cti o n  ass a y,   C  Y P 3  A 4   m  R  N  A   w as 
w e a kl y  -t o m o d er at el y   i n d u c e d,  a n d  a  d e cr e as e i n   C  Y P 1  A 2   m  R  N  A   w as 
o bs er v e d. 
•    W e a k t o   m o d er at e i n  - vitr o i n hi biti o n  of  c yt o c hr o  m e  P 4 5 0 is o e n z y  m es ( <  
2 5  µ M)   w as  n ot e d f or   C  Y P 2  C 9 (I  C  5 0  5. 9  µ M),   C  Y P 2  C 8 (I  C  5 0  1 2  µ M), 
C  Y P 1  A 2   ( 1 0 −   3 2. 5 µ M)  a n d   C  Y P 2  C 1 9 (I  C 5 0  2 2. 5   µ M).   
•    I n  vitr o r es ults  d e  m o nstr at e d t h at  v e  m ur af e ni b is  a  P-gl y c o pr ot ei n ( P - g p) 
s u bstr at e  a n d  a n i n hi bit or  of  P -g p (I  C 5 0  3. 5- 1 7  µ M).   H o  w e v er,  P  -g p  effl u x 
a cti vit y     w as   s at ur at e d    at    hi g h er    c o n c e ntr ati o ns   ( 2 5 - 5 0   µ M)    of   
v e  m ur af e ni b.  

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  1 3  
 
•    V e  m ur af e ni b   w as  n eit h er  a s u bstr at e  n or  a n i n hi bit or f or   O  A T P 1  B 1  a n d   
O  A T P 1  B 3.   
 
Cli ni c al  p h ar  m a c o ki n eti c  a n d   m et a b olis  m   
V e  m ur af e ni b   p h ar  m a c o ki n eti cs  ( P  K)   h a v e   b e e n   e v al u at e d  i n    m ulti pl e   cli ni c al  
st u di es.    At  t h e   9 6 0    m g    BI  D   d os e,  t h e    m e a n  ( +/  -S  D)   ar e a   u n d er  t h e   pl as  m a  
c o n c e ntr ati o n ti  m e  c ur v e  o v er t h e  2 4  h o ur  p eri o d (  A  U C  0 -2 4 h)   w as  1 7 4 1  +/ - 6 3 9 
µ  M  x  1 h o ur  a n d   m e a n   m a xi  m u  m  c o n c e ntr ati o n  at st e a d y st at e   w as  8 6  +/ - 3 2  µ  M .2 6 
V e  m ur af e ni b  c o n c e ntr ati o n i n cr e as es   wit h   m ulti pl e  d os es t o st e a d y st at e  o bs er v e d 
aft er  d a y  1 5 . 3 1    M e a n  v e  m ur af e ni b   C  m a x  a n d   A  U C i n cr e as e d  pr o p orti o n at el y  
a  m o n g  d os es t est e d fr o  m  2 4 0  m g t o  9 6 0  m g.   At st e a d y st at e, t h e  p e a k t o tr o u g h r ati o 
f or  v e  m ur af e ni b  e x hi bit e d  a r el ati v el y fl at  c o n c e ntr ati o n  d uri n g t h e  1 2  h o ur  d osi n g 
i nt er v al.   T h e t ermi n al  h alf  -lif e   w as  3 4. 1  +/- 1 9. 7  h o urs f oll o  wi n g   m ulti pl e  d os es 
9 6 0  m g   BI  D.    
 
F oll o  wi n g   a  si n gl e   9 6 0 -m g   or al   d os e   of    1 4  C- v e  m ur af e ni b   at  st e a d y  st at e,  t h e  
m aj orit y  of    t h e r a di o a cti vit y ( 9 4  %)   w as r e c o v er e d i n f e c es   w hil e  a  v er y s  m all 
pr o p orti o n (  <  1   %)   w a s r e c o v er e d i n  uri n e ( St u d y   N P 2 5 1 5 8).  Li  mit e d  a  m o u nts  of 
m et a b olit es (   ≤  5  %)   w er e  f o u n d i n  pl as  m a   wit hi n  4 8  h o urs  aft er  or al  d os e  of 1 4  C-
v e  m ur af e ni b    wit h  t h e   p ar e nt   c o  m p o u n d   v e  m ur af e ni b   b ei n g  t h e   pr e d o  mi n a nt  
c o  m p o n e nt  (   ≥   9 5  %).    O v er   0  t o   9 6   h o urs   p eri o d,   e a c h   p ot e nti al    m et a b olit e  
a c c o u nt e d f or l ess t h a n  0. 2 5  %  of t h e t ot al  a d  mi nist er e d  d os e i n  uri n e  a n d  ≤   6  %  of 
t h e t ot al  a d  mi nist er e d  d os e i n f e c es.  Li  mit e d  h e p ati c m et a  b olis  m  a n d  e x cr eti o n  of 
t h e  p ar e nt   m ol e c ul e  a n d its   m et a b olit es  vi a  bil e i nt o f e c es is li k el y t h e  pr e d o  mi n a nt 
eli  mi n ati o n  r o ut e  f or   v e  m ur af e ni b.    O xi d ati o n  (  C  Y P 3  A 4),   gl u c ur o ni d ati on   a n d  
gl y c os yl ati o n  a c c o u nt f or  l o  w l e v el  of   m et a b olit es. 3 0 
 
F o o d ( hi g h- f at   m e al) i n cr e as e d  v e  m ur af e ni b   A  U  C0- l ast,   A  U  Ci nf,  a n d   C  m a x 
a p pr o xi  m at el y   5. 1-f ol d,  4. 6-f ol d,  a n d  2. 5-f ol d, r es p e cti v el y, f oll o  wi n g  a si n gl e 
9 6 0- m g  or al  d os e  of   v e  m ur af e ni b ( St u d y   N P 2 5 3 9 6 ). 3 0 
 
D at a  fr o  m    B  RI  M  - P  s u g g est  t h e   P  K   c h ar a ct eristi cs   of   v e  m ur af e ni b  i n   a d ol es c e nt  
p ati e nts  a p p e ar t o  b e  g e n er all y si  mil ar t o   w h at  h as  b e e n  o bs er v e d i n  a d ult  p ati e nts.  
H o  w e v er, it is  diffi c ult t o  dr a  w  a  c o n cl usi o n  b as e d  o n t h e s  m all  n u  m b er  of  p ati e nts.   3 0 
 
Cli ni c al  P h ar  m a c o d y n a  mi cs  3 0 
P h ar  m a c o d y n a  mi c   eff e cts    w er e   e x pl or e d  i n    m el a n o m a  l esi o ns  fr o  m   p ati e nts  
r e c ei vi n g 1 4  d a ys  of  v e  m ur af e ni b t h er a p y,   wit h t h e f oll o  wi n g  k e y fi n di n gs:  
•    B  R  A F  -dri v e n     M  A P  K   si g n ali n g   ( E  R  K    a n d     M E  K    p h os p h or yl ati o n)   
d e cr e as e d,  pr olif er ati o n   w as i n hi bit e d (  Ki -6 7  e x pr essi o n  d e cr e as e d),  a n d 
c ell  c y cl e  pr o gr essi o n   w as  bl o c k e d (  C y cli n   D 1 l e v el  d e cr e as e,  P 2 7 l e v el 
i n cr e as e d). 
•    A bs ol ut e  E  R  K  p h os p h or yl ati o n l e v el  c h a n g es fr o  m  b as eli n e t o  c y cl e  1  d a y 
1 5  c orr el at e d   w e a kl y   wit h  d e cr e as e i n t u  m or si z e.  
•    A  tr e n d  t o  w ar d  r e d u c e d   e x pr essi o n   of  t h e   dis e as e   pr o g n osti c    m ar k ers  
S 1 0 0  B  a n d   MI  A   w as  o bs er v e d. 
 
A c q uir e d r esist a n c e   w as  e x pl or e d i n   m el a n o  m a l esi o n  bi o psi es t a k e n  at t h e ti  m e  of   
dis e as e  pr o gr essi o n,   wit h t h e f oll o  wi n g  k e y fi n di n gs: 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  1 4  
 
 
•    I n   m ost  p ati e nts   wit h t u  m or  bi o psi es i n t his st u d y,  a c q uir e d r esist a n c e t o 
v e  m ur af e ni b  a p p e ars t o  b e  dri v e n  b y  a r e a cti v ati o n  of   M  A P  K si g n ali n g ( as 
o bs er v e d  b y i n cr e as e d  E  R  K  p h os p h or yl ati o n l e v els),  alt h o u g h t h e  o v er all 
p ati e nt  n u  m b ers  ar e t o o s  m all t o  dr a  w  c o n cl usi o ns. 
•    T h e r e a cti v ati o n  of   M  A P  K si g n ali n g  a p p e ars t o  b e  c o u pl e d t o  a n i n cr e as e d  
fre q u e n c y  of   N  R  A S   m ut ati o ns  o bs er v e d i n t h e  pr o gr essi v e l esi o ns.  T h e 
o bs er v ati o n t h at   N  R  A S   m ut ati o ns  ar e  d et e ct a bl e  at  a  hi g h er fr e q u e n c y  at 
pr o gr essi o n  s u p p orts  t h e   h y p ot h esis  t h at  t u  m ors    m a y   es c a p e    B  R  A F  
i n hi biti o n   b y   d e v el o p  m e nt   of    B  R  A F/  N  R  A S   d o u bl e    m ut a nt  s u b cl o n es. 
S u c h t u  m or s u b cl o n es   m a y  b e  a bl e t o  c o nti n u e t o  gr o  w  d u e t o  a s  wit c h 
fr o  m    B  R  A F-dri v e n    M  A P  K  si g n ali n g  t o    C  R  A F   dri v e n  si g n ali n g  i n  t h e  
pr es e n c e  of   N  R  A S  o n c o g e ni c   m ut ati o ns.  T h e r a n g e  of r es p o ns es  a n d ti  m es 
t o  pr o gr essi o n i n t h es e  p ati e nts  d o es  n ot all o  w f or  d efi niti v e  c o n cl usi o ns, 
b ut s u g g ests t h at t h es e  p ati e nts  d o  d eri v e  b e n efit fr o  m  v e  m ur af e ni b,  of  a 
si  mil ar   m a g nit u d e t o  p ati e nts. 
•    P ati e nts   wit h  a c q uir e d r esist a n c e t o  v e  m ur af e ni b   w h o  h a v e   N  R  A S/  B  R  A F 
m ut ati o n    p ositi v e   dis e as e    m a y   b e n efit  fr o  m  t h e   a d diti o n   of   a    M E  K  
i n hi bit or  or  a   C  R  A F i n hi bit or t o t h e   B  R  A F i n hi biti o n tr e at  m e nt r e gi  m e n. 
 
2. 4    
P e di at ri c  St u di es  
 
T h er e  ar e t  w o  k n o  w n st u di es  of  v e  m ur af e ni b i n t h e  p e di atri c  p o p ul ati o n.   O n e is t h e   B  RI  M  -
P st u d y,  a  p h as e  1  d os e  es c al ati o n   wit h  effi c a c y t ail  e xt e nsi o n st u d y  of  v e  m ur af e ni b i n 
p e di atri c   p ati e nts    wit h  st a g e  III  C   or  I  V    m el a n o  m a   h ar b ori n g    B  R  A F  V 6 0 0    m ut ati o ns  
(  N  C T 0 1 5 1 9 3 2 3).   T his st u d y  e v al u at e d t  w o s e p ar at e  c o h orts  of  c hil dr e n  a g e d  ≥ 1 2 t o  < 1 7 
y e ars  of  a g e  b as e d  o n   w ei g ht ( ≥   4 5 k g  c o h ort  a n d  <  4 5   k g c o h ort).  F or  c hil dr e n  ≥   4 5 k g, 
t  w o  d os e l e v els   w er e  e v al u at e d:  7 2 0 m g  P  O   BI  D  a n d  9 6 0   m g   BI  D.   T hr e e  p ati e nts  e nr oll e d 
o n  e a c h  d os e  c o h ort.    N o  p ati e nts  e nr oll e d  o n t h e  <  4 5 k g  c o h ort.    A   M T  D  c o ul d  n ot  b e 
d et er  mi n e d  o n t his st u d y  b e c a us e  of t h e l o  w  n u  m b er  of  p ati e nts  e nr oll e d.   As  of t h e  F e b 
2 0 1 5 3 0,  all  p ati e nts  e nr oll e d  u n d er  w e nt t u  m or r es p o ns e  ass ess  m e nts  at t h e  e n d  of  4   w e e ks 
f oll o  w e d  b y  e v al u ati o ns  e v er y  8   w e e ks.    N o n e  of t h e  6  p ati e nts i n t h e st u d y  h a d  a   C  R  or 
P  R  a n d t h e  b est  o bj e cti v e r es p o ns e r at e   w as  0  %.    O n e  p ati e nt  h a d  a n  u n c o nfir  m e d  P  R 
o bs er v e d  at  o nl y  o n e ti  m e  p oi nt.   F o ur  p ati e nts  h a d  a n  o v er all r es p o ns e st at us  of st a bl e 
dis e as e f or  at l e ast  6   w e e ks,  a n d t h e   C  B  R   w as  6 6. 7  %.    All  p ati e nts  e x p eri e n c e d  dis e as e 
pr o gr essi o n   wit h t h e  P F S  b ei n g  7 6,  8 3,  a n d  1 3 8  d a ys f or  3  p ati e nts i n  c o h ort  1  a n d  1 3 1, 
1 5 7,  a n d  2 9 4 f or  p ati e nts i n  c o h ort  2.  T his st u d y  cl os e d  pr e  m at ur el y i n   D e c e  m b er  2 0 1 5  d u e 
t o r e cr uit  m e nt  c h all e n g es  a n d l o  w  e nr oll  m e nt.  
 
T h er e is  c urr e ntl y  a s af et y,  p h a s e  0,  a n d  pil ot  effi c a c y st u d y  of  v e  m ur af e ni b f or  c hil dr e n 
wit h r e c urr e nt/r efr a ct or y   B  R  A F  V 6 0 0 E   m ut a nt  gli o  m as (  N  C T 0 1 7 4 8 1 4 9).   T his st u d y is 
c urr e ntl y   o p e n  f or   a c cr u al   a n d   r es ults   ar e  n ot   y et   p u blis h e d.   T his  is   a   p e di atri c   d os e  
es c al ati o n   a n d   p h ar  m a c o ki n eti c  st u d y   a n d  t h e   M T  D/  R P 2  D   of   v e  m ur af e ni b   h as   b e e n  
d et er  mi n e d  t o  b e  5 5 0   m g/  m2 P  O   BI  D .3 6 T h e tri al is  als o  e v al u ati n g  P  K  of  cr us h e d t a bl ets.    
 
   Pri or  E x p eri e n c e i n   C hil dr e n  
I n  p u blis h e d  c as e r e p orts  of  c hil dr e n tr e at e d   wit h  v e  m ur af e ni b,  d os es r a n g e fr o  m 
2 4 0   m g - 9 6 0   m g  P  O   BI  D ( 3 7 0  m g/  m 2 t o  6 6 0   m g/  m2;  a d ult   M TD  c o n v ersi o n   w o ul d 
r o u g hl y  b e  5 50   m g/  m 2 b as e d  o n  a n  a v er a g e  a d ult   B S  A  of  1. 7 6    m2) f or  c hil dr e n 
a g e d  1 8   m o nt hs t o  1 3  y e ars  of  a g e  1 3 , 3 7 , 3 8.   All  p ati e nts  h a d  p arti al r es p o ns e t o si n gl e 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  1 5  
 
a g e nt t h er a p y.   O n e  c as e r e p ort  of  v e  m u  raf e ni b i n  a n  8   m o nt h  ol d  girl   wit h s yst e  mi c 
r efr a ct or y  L  C  H   w as tr e at e d  off l a b el   wit h  a n i niti al  d os e  of  1 2 0 m g t  wi c e  d ail y.  
T h e t a bl ets   w er e s plit,  cr us h e d,  a n d s us p e n d e d i n   w at er f or  or al  a d  mi nistr ati o n 2 0. 
T his  p ati e nt s h o  w e d  c o  m pl et e r e  missi o n  aft er  6 0  d a ys  aft er   w hi c h  v e  m ur af e ni b 
w as  dis c o nti n u e d.   9 0  d a ys  aft er  dis c o nti n u ati o n, t h e  p ati e nt  h a d s ki n r e c urr e n c e 
a n d    w as  r est art e d   o n  t h er a p y    wit h   eff e cti v e   cli ni c al  r es ults  f or  t  w o   a d diti o n al  
m o nt hs  a n d s u bs e q u e ntl y r e  m ai n e d i n r e  missi o n.   T o xi citi e s r e p ort e d  h a v e  b e e n 
si  mil ar t o t h at  of  a d ults i n cl u di n g s ki n  p h ot ot o xi cit y, r as h,  art hr al gi a,  a p p e ar a n c e 
of  n e  w  n e vi, it c hi n g,  a n d  el e v at e d tr a ns a  mi n as es 1 3 , 3 7 , 3 9. 
 
   P h ar  m a c ol o g y/ P h ar  m a c o ki n eti cs/  C orr el ati v e   Bi ol o gi c al  St u di es 
 
P e di atri c  P h ar  m a c o ki n eti cs 
P h ar  m a c o ki n eti cs  d at a is  a v ail a bl e  o n t  w o  p ati e nts   wit h  hi g h  gr a d e  gli o  m a  d os e d 
at   4 5 0    m g/  m 2  ( p ati e nt   1)  a n d   3 7 5    m g/  m 2  P  O    BI  D   ( p ati e nt   2).1 3    I n   p ati e nt  1, 
m a xi  m u  m  v e  m ur af e ni b  c o n c e ntr ati o n (  C  m a x)  o n  d a y  1   w as  1 8. 4  µ  M  at  3  h o urs 
a n d  at  d a y  7  aft er r e p e at e d  d osi n g  8 8. 6  µ  M  at  1. 5  h o urs.  I n  p ati e nt  2, t h e   C  m a x  o n 
d a y  1   w as  1 2. 9  µ  M  at  6  h o urs  a n d  st e a d y st at e  4 7. 9 µ  M  at  6  h o urs.    O n e   m o nt h 
aft er i n cr e asi n g  v e  m ur af e ni b t o  5 5 5  m g/  m 2   BI  D, t h e   C  m a x   w as  6 4. 3  µ  M  at  3 
h o urs.  I n t h e i nf a nt   wit h  L  C  H tr e at e d   wit h  cr us h e d  v e  m ur af e ni b 2 0 b et  w e e n  2  a n d 
8  h o urs  aft er i n g esti o n,  a   m e a n  c o n c e ntr ati o n  of  8. 9  µ g/  m L  at  d a y  3  a n d  1 1. 8 
µ g/  m L  at  d a y  1 8.   
 
D at a fr o  m   B  RI  M  - P  s u g g est t h e  P  K  c h ar a ct eristi cs  of  v e  m ur af e ni b i n  a d ol es c e nt  
p ati e nts  a p p e ar t o  b e  g e n er all y si  mil ar t o   w h at  h as  b e e n  o bs er v e d i n  a d ult  p ati e nts.  
H o  w e v er,  it  is   diffi c ult  t o   dr a  w   a   c o n cl usi o n   b as e d   o n  t h e  s  m all   n u  m b er   of  
p ati e nts . 3 0 
 
2. 5    
O v e r vi e  w  of  P r o p os e d  P e di at ri c  St u d y   
T his s u b pr ot o c ol is  a  c o  m p o n e nt  of t h e  P e di atri c   M  A T  C  H tri al.   T his is  a  p h as e  2 tri al  of 
v e  m ur af e ni b i n  c hil dr e n   wit h r el a ps e d  or r efr a ct or y s oli d t u  m ors, l y  m p h o  m as,  or  hist o c yti c 
dis or d ers t h at  h ar b or  a cti v ati n g  B  R  A F   V 6 0 0   B  R  A F   m ut ati o ns  .   
 
V  e  m ur af e ni b   will  b e  gi v e n  at  5 5 0   m g/  m 2 ( a d ult   M T  D  e q ui v al e nt)  or all y   BI  D  c o nti n u o usl y; 
c a p p e d   at  t h e   a d ult    M T  D   of   9 6 0    m g/ d os e;   o n e   c y cl e    will   b e   2 8   d a ys .    T his  is    M T  D  
r e c o  m  me n d e d fr o  m t h e  pil ot  d os e fi n di n g st u d y  of  v e  m ur af e ni b f or  c hil dr e n   wit h  r el a ps e d 
or  r efr a ct or y   B  R  A F  V 6 0 0 E   m ut a nt  gli o  m as (  N  C T 0 1 7 4 8 1 4 9).3 6  
 
T h e  pri  m ar y  ai  m  of t his tri al is t o  d et er  mi n e t h e  o bj e cti v e r es p o ns e r at e i n  p e di atri c  p ati e nts 
wit h  a d v a n c e d s oli d   t u  m ors, l y  m p h o  m as,   C  N S t u  m ors,  or  histi o c yti c  dis or d ers t h at  h ar b or 
B  R  A F   V 6 0 0   m ut ati o ns.    K e y s e c o n d ar y  o bj e cti v es i n cl u d e  esti  m ati n g t h e  pr o gr essi o n fr e e 
s ur vi v al i n t his  p o p ul ati o n  a n d t o  o bt ai n f urt h er i nf or  m ati o n  a b o ut t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y 
of   v e  m ur af e ni b  i n   p ati e nts    wit h  r el a ps e d   or  r efr a ct or y   c a n c er.    I  m a gi n g  f or   dis e as e  
e v al u ati o n   will  o c c ur  e v er y  ot h er  c y cl e  x  3, t h e n  e v er y t hr e e  c y cl es.    Dis e as e r es p o ns e   will 
b e  ass ess e d  p er    R E  CI S T  v 1. 1  crit eri a  a n d  2-di  m e nsi o n al   m e as ur e  m e nts f or   C  N S t u  m ors.  
 
 
 
 
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  1 6  
 
3. 0    
S C  R  E  E  NI  N  G   A  N  D  S  T  U  D  Y   E  N  R  O  L  L  M  E  N  T  P  R  O  C  E  D  U  R  E S   
P ati e nt  e nr oll  m e nt   will  b e f a cilit at e d  usi n g t h e   O n c ol o g y  P ati e nt  E nr oll  m e nt   N et  w or k (  O P E  N). T h e 
O n c ol o g y  P ati e nt  E nr oll  m e nt   N et  w or k (  O P E  N) is  a   w e b  -b as e d r e gistr ati o n s yst e  m  a v ail a bl e  o n  a 
2 4/ 7  b asis.   O P E  N is i nt e gr at e d   wit h   C T S  U r e g ul at or y  a n d r ost er  d at a  a n d   wit h t h e  L e a d  Pr ot o c ol 
Or g a ni z ati o n ( L P  Os) r e gistr ati o n/r a n d o  mi z ati o n s yst e  ms  or  T h er a d e x I nt er a cti v e   W e b   R es p o ns e 
S yst e  m (I  W  R S) f or r etri e v al  of  p ati e nt r e gistr ati o n/r a n d o  mi z ati o n  assi g n  m e nt.   O P E N   will  p o p ul at e 
t h e  p ati e nt  e nr oll  m e nt  d at a i n   N  CI’s  cli ni c al  d at a   m a n a g e  m e nt s yst e  m,   M e di d at a   R a v e. 
R e q ui r e  m e nts f o r   O P  E  N  a c c ess  :  
•    A  v ali d   C T E P  -I  A  M  a c c o u nt; 
•    T o  p erf or  m  e nr oll  m e nts  or r e q u est sl ot r es er v ati o ns:    B e  o n  a  L P  O r ost er,  E T  C T  N 
C orr es p o n di n g r ost  er,  or  P  O r ost er   wit h t h e r ol e  of   R e gistr ar.   R e gistr ars   m ust  h ol d  a 
mi ni  m u  m  of  a n   A P r e gistr ati o n t y p e; 
•    H a v e  a n  a p pr o v e d sit e r e gistr ati o n f or  a  pr ot o c ol  pri or t o  p ati e nt  e nr oll  m e nt.   
 
T o  assi g n  a n I n v esti g at or (I  V  R)  or   N o n - P h ysi ci a n I n v esti g at or (  N PI  V  R)  as t h e tr e ati n g,  cr e diti n g, 
c o ns e nti n g,  dr u g s hi p  m e nt (I  V  R  o nl y),  or r e c ei vi n g i n v esti g at or f or  a  p ati e nt tr a nsf er i n   O P E  N, 
t h e I  V  R  or   N PI  V  R   m ust list t h e I  R  B  n u  m b er  us e d  o n t h e sit e’s I  R  B  a p pr o v al  o n t h eir  F or  m  F  D  A 
1 5 7 2 i n   R  C  R. 
Pri or  t o  a c c essi n g   O P E  N, sit e st aff s h o ul d  v erif y t h e f oll o  wi n g: 
•    P ati e nt  h as   m et  all  eli gi bilit y  crit eri a   wit hi n t h e  pr ot o c ol st at e d ti  m efr a  m es;  a n d   
•    All  p ati e nts  h a v e si g n e d  a n  a p pr o pri at e  c o ns e nt f or  m  a n d   HI P  A  A  a ut h ori z ati o n   f or  m (if 
a p pli c a bl e).  
N ot e:    T h e   O P E  N   s yst e  m   will  pr o vi d e t h e sit e   wit h  a  pri nt a bl e  c o nfir  m ati o n  of r e gistr ati o n  a n d 
tr e at  m e nt i nf or  m ati o n.  Pl e as e  pri nt t his  c o nfir  m ati o n f or  y o ur r e c or ds.  
A c c ess   O P E  N  at  htt ps:// o p e n. cts u. or g  or fr o  m t h e   O P E  N li n k  o n t h e   C T S  U   m e  m b ers’   w e bsit e. 
F urt h er   i n str u cti o n al   i nf or  m ati o n   is   i n   t h e     O P E  N   s e cti o n    of   t h e     C T S  U     w e bsit e    at   
htt ps://  w  w  w. cts u. or g  or  htt ps:// o p e n. cts u. or g .  F or  a n y  a d diti o n al  q u esti o ns,  c o nt a ct t h e   C T S  U 
H el p   D es k  at  1  - 8 8 8- 8 2 3- 5 9 2 3  or cts u c o nt a ct  @  w est at. c o  m . 
 
3. 1    
G e n eti c  S c r e e ni n g  P r o c e d u r e  s f o r   Eli gi bilit y  
P ati e nt  e nr oll  m e nt  o nt o t h e   A P E  C 1 6 2 1 S  C  s cr e e ni n g  pr ot o c ol is r e q uir e d.  T u  m or  a n d  bl o o d 
s a  m pl es   will  b e  o bt ai n e d a n d t h e  r es ults  of t h e  e v al u ati o n  of t h e t u  m or s p e ci  m e ns   will 
d et er  mi n e if t h e  p ati e nt's t u  m or  h as  a n  a cti o n a bl e   M ut ati o n  of I nt er est ( a  M  OI ) f or   w hi c h  a 
M  A T  C  H tr e at  m e nt s u b pr ot o c ol is  a v ail a bl e.   
 
T h e tr e at  m e nt  assi g n  m e nt  t o M  A T  C  H t o   a s u b pr ot o c ol  (if  a r el e v a nt  a  M  OI is d et e ct e d)  will 
b e   c o  m  m u ni c at e d  t o  t h e   e nr olli n g  i nstit uti o n   vi a  t h e    C  O  G   or    M  A T  C  H  B o x  tr e at  m e nt  
assi g n  m e nt    m e c h a nis  m   at  t h e  ti  m e  t h e  r es ults   of    M  A T  C  H  ar e  r et ur n e d ,   u p o n    w hi c h   a 
r es er v ati o n t o   A P E  C 1 6 2 1G   will  b e s e c ur e d  b y   C  O  G.   R es er v ati o ns s h o ul d  b e   wit h dr a  w n 
b y t h e i nstit uti o n if  at  a n y  p oi nt t h e  p ati e nt i n di c at es t h e y  d o   N  O T i nt e n d t o  c o ns e nt t o 
p arti ci p ati o n   or  t h e  sit e  i n v esti g at or  i n di c at es  t h e   p ati e nt    will   n e v er   b e   eli gi bl e  f or  
A P E  C 1 6 2 1  G. 
 
 
 
 
3. 2    
I  R  B   A p p r o v al 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  1 7  
 
E a c h i n v esti g at or  or  gr o u p  of i n v esti g at ors  at  a  cli ni c al sit e   m ust  o bt ai n I  R  B  a p pr o v al 
f or t his  pr ot o c ol  a n d s u b  mit I  R  B  a p pr o v al  a n d s u p p orti n g  d o c u  m e nt ati o n t o t h e   C T S  U 
R e g ul at or y   Offi c e  b ef or e t h e y  c a n  b e  a p pr o v e d t o  e nr oll  p ati e nts.  F or   C T E P  a n d 
Di visi o n  of   C a n c er  Pr e v  e nti o n (  D  C P) st u di es  o p e n t o t h e   N ati o n al   Cli ni c al  Tri als 
N et  w or k (  N  C T  N)  a n d   N  CI   C o  m  m u nit y   O n c ol o g y   R es e ar c h  Pr o gr a  m (  N  C  O  R P) 
R es e ar c h   B as es  aft er   M ar c h  1,  2 0 1 9,  all   U. S.  -b as e d sit es   m ust  b e   m e  m b ers  of t h e   N  CI 
C e ntr al I nstit uti o n al   R e vi e  w   B o ar d (  N  CI   CI  R  B). I n  a d diti o n,   U. S.-  b as e d sit es   m ust 
a c c e pt t h e   N  CI   CI  R  B r e vi e  w t o  a cti v at e  n e  w st u di es  at t h e sit e  aft er   M ar c h  1,  2 0 1 9. 
L o c al I  R  B r e vi e  w   will  c o nti n u e t o  b e  a c c e pt e d f or st u di es t h at  ar e  n ot r e vi e  w e d  b y t h e 
CI  R  B,  or if t h e st u d y   w as  pr e vi o usl y  o p e n  at t h e sit e  u n d er t h e l o c al I  R  B. I nt er n ati o n al 
sit es s h o ul d  c o nti n u e t o s u b  mit   R es e ar c h  Et hi cs   B o ar d (  R E  B)  a p pr o v al t o t h e   C T S  U 
R e g ul at or y   Offi c e f oll o  wi n g  c o u ntr y-s p e cifi c r e g ul ati o ns.  
 
Sit es  p arti ci p ati n g   wit h t h e   N  CI   CI  R  B   m ust s u b  mit t h e  St u d y  S p e cifi c   W or ks h e et f or 
L o c al   C o nt e xt ( S S  W) t o t h e   CI  R  B  usi n g I  R  B  M a n a g er t o i n di c at e t h eir i nt e nt t o  o p e n t h e 
st u d y l o c all y.  T h e   N  CI   CI  R  B’s  a p pr o v al  of t h e  S S  W is  a ut o  m ati c all y  c o  m  m u ni c at e d t o 
t h e   C T S  U   R e g ul at or y   Offi c e,  b ut sit es  ar e r e q uir e d t o  c o nt a ct t h e   C T S  U   R e g ul at or y 
Offi c e  at   C T S  U  R e g Pr ef  @ cts u. c o c c g. or g   t o  est a blis h sit e  pr ef er e n c es f or  a p pl yi n g   N  CI 
CI  R  B  a p pr o v als  a cr oss t h eir  Si g n at or y   N et  w or k.  Sit e  pr ef er e n c es  c a n  b e s et  at t h e 
n et  w or k  or  pr ot o c ol l e v el.   Q u esti o ns  a b o ut  est a blis hi n g sit e  pr ef er e n c es  c a n  b e 
a d dr ess e d t o t h e   C T S  U   R e g ul at or y   Offi c e  b y  e  m ail  or  c alli n g  1- 8 8 8- 6 5 1-  C T S  U ( 2 8 7 8). 
  
Sit es  usi n g t h eir l o c al I  R  B  or   R E  B,   m ust s u b  mit t h eir  a p pr o v al t o t h e   C T S  U   R e g ul at or y 
Offi c e  usi n g t h e   R e g ul at or y  S u b  missi o n  P ort al l o c at e d i n t h e   R e g ul at or y s e cti o n  of t h e 
C T S  U   w e bsit e.   A c c e pt a bl e  d o c u  m e nt ati o n  of l o c al I  R  B/  R E  B  a p pr o v al i n cl u d es:  
•   L o c al I R  B  d o c u  m e nt ati o n;  
•   I  R  B-si g n e d   C T S  U I  R  B   C ertifi c ati o n  F or  m;  a n d/ or  
•   Pr ot o c ol  of   H u  m a n  S u bj e cts   Ass ur a n c e I d e ntifi c ati o n/I R  B 
C ertifi c ati o n/  D e cl ar ati o n  of  E x e  m pti o n  F or  m.  
 
I n  a d diti o n, t h e  Sit e-Pr ot o c ol  Pri n ci p al I n v esti g at or ( PI) (i. e. t h e i n v esti g at or  o n t h e 
I  R  B/  R E  B  a p pr o v al)   m ust   m e et t h e f oll o  wi n g  crit eri a i n  or d er f or t h e  pr o c essi n g  of t h e 
I  R  B/  R E  B  a p pr o v al r e c or d t o  b e  c o  m pl et e d:  
 
•   H ol ds  a n  a cti v e   C T E P st at us;    
•   R ost er e d  at t h e sit e  o n t h e I R  B/  R E  B  a p pr o v al (  a p pli es t o   U S  a n d   C a n a di a n 
sit es  o nl y)  a n d  o n  at l e ast  o n e  p arti ci p ati n g r ost er;  
•   If  usi n g   N  CI   CI  R  B, r ost er e d  o n t h e   N  CI   CI  R  B  Si g n at or y r e c or d;  
•   I n cl u d es t h e I  R  B  n u  m b er  of t h e I  R  B  pr o vi di n g  a p pr o v al i n t h e  F or  m  F  D  A 
1 5 7 2 i n t h e   R  C  R  pr ofil e;  a n d  
•   H ol ds t h e  a p pr o pri at e   C T E P r e gistr ati o n t y p e f or t h e  pr ot o c ol.  
 
A d diti o n al   R e q ui r e  m e nts    
A d diti o n al r e q uir e  m e nts t o  o bt ai n  a n  a p pr o v e d sit e r e gistr ati o n st at us i n cl u d e:    
•   A n  a cti v e  F e d er al   Wi d e   Ass ur a n c e ( F  W  A)  n u  m b er;    
•   A n  a cti v e r ost er  affili ati o n   wit h t h e  L e a d  Pr ot o c ol   Or g a ni z ati o n ( L P  O)  or  a 
P arti ci p ati n g   Or g a ni z ati o n ( P  O);  a n d   
•   C o  m pli a n c e   wit h  all  pr ot o c ol-  s p e cifi c r e q uir e  m e nts ( P S  Rs).   
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  1 8  
 
F or i nf or  m ati o n  a b o ut t h e s u b  missi o n  of I  R  B/  R E  B  a p pr o v al  d o c u  m e nts  a n d  ot h er 
r e g ul at or y  d o c u  m e nts  as   w ell  as  c h e c ki n g t h e st at us  of st u d y  c e nt er r e gistr ati o n  p a c k ets, 
pl e as e s e e  A p p e n di x   XI  .  
 
I nstit uti o ns   wit h  p ati e nts   w aiti n g t h at  ar e  u n a bl e t o  us e t h e  P ort al s h o ul d  al ert t h e   C T S  U 
R e g ul at or y   Offi c e i  m  m e di at el y  at  1  - 8 6 6- 6 5 1-2 8 7 8 i n  or d er t o r e c ei v e f urt h er i nstr u cti o n 
a n d s u p p ort.  F or  g e n er a l ( n o n-r e g ul at or y)  q u esti o ns  c all t h e   C T S  U   G e n er al   H el p d es k  at: 
1- 8 8 8- 8 2 3- 5 9 2 3.  
 
N ot e:  Sit es  p a rti ci p ati n g  o n t h e   N  CI   CI  R  B i niti ati v e  a n d  a c c e pti n g   CI  R  B  a p p r o v al 
f o r t h e st u d y  a r e  n ot  r e q ui r e d t o s u b  mit s e p a r at e I  R B  a p p r o v al  d o c u  m e nt ati o n t o t h e 
C  T S  U   R e g ul at o r y   Offi c e f o r i niti al,  c o nti n ui n g  o r  a  m e n d  m e nt  r e vi e  w.   
 
3. 3    
I nf o r  m e d   C o ns e nt/  Ass e nt   
T h e  i n v esti g ati o n al   n at ur e   a n d   o bj e cti v es   of  t h e  tri al,  t h e   pr o c e d ur es   a n d  tr e at  m e nts  
i n v ol v e d  a n d t h eir  att e n d a nt ris ks  a n d  dis c o  mf orts,  a n d  p ot e nti al  alt er n ati v e t h er a pi es   will 
b e  c ar ef ull y  e x pl ai n e d t o t h e  p ati e nt  or t h e  p ati e nt’s  p ar e nts  or  g u ar di a n if t h e  p ati e nt is  a 
c hil d,  a n d  a si g n e d i nf or  m e d  c o ns e nt  a n d  ass e nt   will  b e  o bt ai n e d  a c c or di n g t o i nstit uti o n al 
g ui d eli n es. 
 
3. 4    
S c r e e ni n g  P r o c e d u r es  
Di a g n osti c  or l a b or at or  y st u di es  p erf or  m e d  e x cl usi v el y t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y f or t his tri al 
m ust  o nl y  b e  d o n e  aft er  o bt ai ni n g   writt e n i nf or  m e d  c o ns e nt.   T his  c a n  b e  a c c o  m plis h e d 
t hr o u g h t h e st u d y-s p e cifi c  pr ot o c ol.   D o c u  m e nt ati o n  of t h e i nf or  m e d  c o ns e nt f or s cr e e ni n g 
will   b e    m  ai nt ai n e d  i n  t h e   p ati e nt’s  r es e ar c h   c h art.   St u di es   or   pr o c e d ur es  t h at    w er e  
p erf or  m e d f or  cli ni c al i n di c ati o ns ( n ot  e x cl usi v el y t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y)   m a y  b e  us e d f or 
b as eli n e  v al u es  e v e n if t h e st u di es   w er e  d o n e  b ef or e i nf or  m e d  c o ns e nt   w as  o bt ai n e d.  
 
3. 5    
El  i gi bilit y   C h e c klist 
B ef or e t h e  p ati e nt  c a n  b e  e nr oll e d, t h e r es p o nsi bl e i nstit uti o n al i n v esti g at or   m ust si g n  a n d 
d at e t h e  c o  m pl et e d  eli gi bilit y  c h e c klist.   A si g n e d  c o p y  of t h e  c h e c klist   will  b e   u pl o a d e d 
i nt o   R  A  V E i  m  m e di at el y f oll o  wi n g  e nr oll  m e nt. 
 
3. 6    
St u d y   E n r oll  m e nt  
P ati e nts   m a y  b e  e nr oll e d  o n t h e st u d y  o n c e  all  eli gi bilit y r e q uir e  m e nts f or t h e st u d y  h a v e 
b e e n   m et.   B ef or e  e nr olli n g  a  p ati e nt  o n st u d y, t h e  St u d y   C h air  or   Vi c e   C h air s h o ul d  b e 
n otifi e d.  P ati e nts   w h o  gi v e i nf or  m e d  c o ns e nt f or t h e  pr ot o c ol  i n  or d er t o  u n d er g o s cr e e ni n g 
f or  eli gi bilit y  ar e  n ot  c o nsi d er e d  e nr oll e d  a n d s h o ul d  n ot  b e  e nr oll e d  u ntil t h e s cr e e ni n g is 
c o  m pl et e d  a n d t h e y   ar e  d et er  mi n e d t o   m e et   all   eli gi bilit y  crit eri a.  St u d y   e nr oll  m e nt  is 
a c c o  m plis h e d   b y   g oi n g  t o   t h e  C T S  U    O P E  N  (  O n c  ol o g y   P ati e nt   E nr oll  m e nt    N et  w or k)  
htt ps:// o p e n. cts u. or g/ o p e n/ .   F or   q u esti o ns,   pl e as e   c o nt a ct  t h e  C  O  G   St u d y    R es e ar c h  
C o or di n at or,  or t h e   C T S  U   O P E  N  h el p d es k  at   htt ps://  w  w  w. cts u. or g/  C T S  U  C o nt a ct. as p x .  
P ati e nts    m ust   b e   e nr oll e d   b ef or e  tr e at  m e nt   b e gi ns.     P ati e nts    m ust   n ot   r e c ei v e   a n y  
p r ot o c ol t h e r a p y  p ri o r t o  e n r oll  m e nt.  
 
P ati e nts    m ust   b e   e nr oll e d   wit hi n  8   w e e ks (  5 6   d a ys)  of tr e at  m e nt   assi g n  m e nt.   Pr ot o c ol 
t h er a p y    m ust  st art  n o  l at er  t h a n   7   c al e n d ar   d a ys   aft er  t h e   d at e   of   e nr oll  m e n t.  P ati e nts 
e nr olli n g  o nt o   A P E  C 1 6 2 1 G   will  h a v e  a   C  O  G I  D  o bt ai n e d t hr o u g h t h eir  pri or  e nr oll  m e nt 
o nt o t h e s cr e e ni n g  pr ot o c ol  or fr o  m  a  pri or   C  O  G st u d y. 
 
   R e assi g n  m e nt   R e q u est t hr o u g h   A P E  C 1 6 2 1 S  C (if  u n a bl e t o  e nr oll   wit hi n  8   w e e k 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  1 9  
 
ti  m efr a  m e) 
 
T h e tr e ati n g t e a  m   m a y  e  m ail  P e ds  M  A T  C  H  O ps  @ c hil dr e ns o n c ol o g y gr o u p. or g  a n d 
t h e    A P E  C 1 6 2 1 S  C  st u d y   c o-c h airs  (
) 
wit h   a  r e q u est  f or   a  si n gl e  tr e at  m e nt  r e  -assi g n  m e nt  f or   a n y   p ati e nt    w h o    w as  
pr e vi o usl y    m at c h e d  t o   a  t h er a p e uti c  s u b pr ot o c ol   ar  m,   b ut    w er e   u n a bl e  t o   e nr oll  
d uri n g t h e  ori gi n al s p e cifi e d r es er v ati o ns   wi n d o  w.  T h e r e q u est  c a n  b e   m a d e   wit hi n 
a   y e ar   of  t h e  ‘ P e di atri c    M  A T  C  H -R es er v ati o n   e x pir ati o n   d at e’  sti p ul at e d  i n  t h e  
ori gi n al tr e at  m e nt  assi g n  m e nt  e  m ail   w h e n t h e  p ati e nt   w as  assi g n e d.  T h e t r e at  m e nt 
r e-assi g n  m e nt r e q u est is s u bj e ct t o sl ot  a v ail a bilit y  o n t h e t h er a p e uti c s u b pr ot o c ol  at 
t h e ti  m e  of t h e r e q u est. 
 
N ot e:    N  o st a rt e r s u p pli es   will  b e  p r o vi d e d.   D r u g  o r d e rs  of  v e  m u r af e ni b  s h o ul d  b e 
pl a c e d   wit h   C  T  E P  aft e r  e n r oll  m e nt  a n d  t r e at  m e nt  assi g n  m e nt t o   A P  E  C 1 6 2 1  G wit h 
c o nsi d e r ati o n f o r ti  mi n g  of  p r o c essi n g  a n d s hi p pi n g t o  e ns u r e  r e c ei pt  of  d r u g s u p pl y 
p ri o r t o st a rt  of  p r ot o c ol t h e r a p y . 
 
3. 7    
I nstit uti o n al  P at h ol o g y   R e p o rt 
T h e i nstit uti o n al  p at h ol o g y r e p ort fr o  m t h e t u  m or s p e ci  m e n s u b  mitt e d f or s e q u  e n ci n g   will 
h a v e  b e e n  u pl o a d e d i nt o   R  A  V E i  m  m e di at el y f oll o  wi n g  e nr oll  m e nt  o n t h e   A P E  C 1 6 2 1 S  C  
s cr e e ni n g  pr ot o c ol.  
 
3. 8    
D os e   Assi g n  m e nt   
T h e  d os e   will  b e  assi g n e d  vi a  O P E  N   at t h e ti  m e  of st u d y  e nr oll  m e nt.  
 
4. 0    
P  A  TI  E  N  T    ELI  GI  BI  LI  T  Y   
 
All  cli ni c al  a n d   l a b or at or y st u di es t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y   m ust  b e  p erf or  m e d   wit hi n  7  d a ys  pri or t o 
e nr oll  m e nt  u nl ess  ot h er  wis e i n di c at e d.  L a b or at or y  v al u es  us e d t o  ass ess  eli gi bilit y   m ust  b e  n o  ol d er 
t h a n s e v e n ( 7)  d a ys  at t h e st art  of t h er a p y.   L a b or at or y t ests  n e e d n o t b e r e p e at e d if t h er a p y st arts 
wit hi n   s e v e n ( 7)  d a ys  of  o bt ai ni n g l a bs t o  ass ess  eli gi bilit y .  If  a  p ost-e nr oll  m e nt l a b  v al u e is  o utsi d e 
t h e li  mits  of  eli gi bilit y,  or l a b or at or y  v al u es  ar e ol d er  t h a n 7  d a ys, t h e n t h e f oll o  wi n g l a b or at or y 
e v al u ati o ns   m ust  b e r e -c h e c k e d   wit hi n  4 8  h o urs  pri or t o i niti ati n g t h er a p y:   C  B  C   wit h  diff er e nti al, 
bilir u bi n,   A L T ( S  G P T)  a n d s er u  m   cr e ati ni n e.  If t h e r e c h e c k is  o utsi d e t h e li  mits  of  eli gi bilit y, t h e 
p ati e nt   m a y  n ot r e c ei v e  pr ot o c ol t h er a p y  a n d   will  b e  c o nsi d er e d  off  pr o t o c ol t h er a p y. I  m a gi n g 
st u di es,  b o n e   m arr o  w  bi o ps y a n d /or  as pir at e  (  w h e n  a p pli c a bl e) m ust  b e  o bt ai n e d   wit hi n   1 4  d a ys  
pri or t o st art  of  pr ot o c ol t h er a p y (r e p e at t h e t u  m or i  m a gi n g  if  n e c ess ar y).  
 
 
Cl arifi c ati o n i n ti  mi n g   w h e n  c o u nti n g  d a ys  :   As  a n e x a  m pl e,  pl e as e  n ot e t h at if t h e  p ati e nt’s l ast  d a y 
of  pri or t h er a p y is  S e pt e  m b er  1 st,  a n d t h e  pr ot o c ol r e q uir es   w aiti n g at l e ast  7  d a ys f or t h at t y p e  of 
pri or t h er a p y, t h e n t h at  p ati e nt  c a n n ot  b e  e nr oll e d  u ntil  S e pt e  m b er  8 t h.   
 
I  m p o rt a nt  n ot e : T h e  eli gi b  ilit y  c rit e ri a list e d  b el o  w  a r e i nt e r p r et e d lit e r all y  a n d  c a n n ot  b e 
w ai v e d.    All  cli ni c al  a n d l a b o r at o r y  d at a  r e q ui r e d f o r  d et e r  mi ni n g  eli gi bilit y  of  a  p ati e nt 
e n r oll e d  o n t his  t ri al m ust  b e  a v ail a bl e i n t h e  p ati e nt’s   m e di c al  o r  r es e a r c h  r e c o r d   w hi c h 
will s e r v e  as t h e s o u r c e  d o c u  m e nt f o r  v e rifi c ati o n  at t h e ti  m e  of  a u dit.   
 
4. 1    
I n cl usi o n   C rit e ri a 
 
   A P E  C 1 6 2 1  S  C :  P ati e nt   m ust  h a v e  e nr oll e d  o nt o   A P E  C 1 6 2 1S  C  a n d   m ust  h a v e 
b e e n  gi v e n  a tr e at  m e nt  a ssi g n  m e nt t o   M  A T  C  H t o   A P E  C 1 6 2 1  G  b as e d  o n t h e 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  2 0  
 
pr es e n c e  of  a   B  R  A F   V 6 0 0   m ut ati o n ( s e e A p p e n di x   VII  ). 
  
   A g e  :   P ati e nts   m ust  b e ≥  t h a n  1 2   m o nt hs  a n d ≤   2 1  y e ars  of  a g e  at t h e ti  m e  of 
st u d y  e nr oll  m e nt . 
 
   B S  A  :   
4. 1. 3. 1    
P ati e nts  m ust  h a v e  a  b o d y s urf a c e   ar e a  ≥   0.5 5    m2 at  e nr oll  m e nt . P ati e nts  < 
0. 7 3   m 2 m ust f oll o  w t h e  d osi n g  n o  m o gr a  m  pr o vi d e d i n   A p p e n di x I  V  -  A; 
p ati e nts   ≥    0. 7 3    m2  at   e nr oll  m e nt    m ust  f oll o  w  t h e   d osi n g   n o  m o gr a  m  
pr o vi d e d i n  A p p e n di x I  V-  B  . 
 
   Dis e as e   St at us  :  Pati e nts    m ust   h a v e  r a di o gr a p hi c all y   m e as u r a bl e    dis e as e  ( S e e  
s e cti o n  1 2) at t h e ti  m e  of st u d y  e nr oll  m e nt.  P ati e nts   wit h  n e ur o bl ast o  m a   w h o  d o 
n ot   h a v e    m e as ur a bl e   dis e as e   b ut   h a v e    MI  B  G +   e v al u a bl e   dis e as e   ar e   eli gi bl e.  
M e as ur a bl e  dis e as e i n  p ati e nts   wit h   C  N S i n v ol v e  m e nt is   d efi n e d  as t u  m or t h at  is 
m e as ur a bl e   i n t  w o  p er p e n di c ul ar  di a  m et ers  o n   M  RI  a n d  visi bl e  o n   m or e t h a n  o n e 
sli c e. 
N ot e:   T h e f oll o  wi n g  d o  n ot  q u alif y  as   m e as ur a bl e  dis e as e:  
-   
m ali g n a nt fl ui d  c oll e cti o ns ( e. g.,  as cit es,  pl e ur al  eff usi o ns)   
-   
b o n e     m arr o  w   i nfiltr ati o n    e x c e pt   t h at    d et e ct e d    b y     MI  B  G   s c a n   f or   
n e ur o bl ast o  m a 
-   
l esi o ns  o nl y  d et e ct e d  b y  n u cl e ar   m e di ci n e st u di es ( e. g.,  b o n e,  g alli u  m  or 
P E T s c a ns)  e x c e pt  as  n ot e d f or  n e ur o bl ast o  m a  
-   
el e v at e d t u  m or   m ar k ers i n  pl as  m a  or   C S F   
-   
pr e vi o usl y r a di at e d l esi o ns t h at  h a v e  n ot  d e  m o nstr at e d  cl e ar  pr o gr essi o n 
p ost r a di ati o n   
-   
l e pt o  m e ni n g e al l esi o ns t h at  d o  n ot   m e et t h e   m e as ur em e nt r e q uir e  m e nts f or 
R E  CI S T  1. 1.   
 
   P erf or  m a n c e  L e v el :    K ar n ofs k y ≥  5 0  % f or  p ati e nts  >  1 6  y e ars  of  a g e  a n d  L a ns k y 
≥  5 0 f or  p ati e nts  ≤  1 6  y e ars  of  a g e ( S e e  A p p e n di x I  ).  N ot e  :    N e ur ol o gi c  d efi cits i n 
p ati e nts   wit h   C  N S t u  m ors   m ust  h a v e  b e e n st a bl e f or  at l e ast  7  d a ys  pri or t o st u d y 
e nr oll  m e nt.   P ati e nts   w h o  ar e  u n a bl e t o   w al k  b e c a us e  of  p ar al ysis,  b ut   w h o  ar e  u p 
i n  a   w h e el c h air,   will  b e  c o nsi d er e d  a  m b ul at or y f or t h e  p ur p os e  of  ass essi n g t h e 
p erf or  m a n c e s c or e.  
 
   Pri or  T h er a p y  
 
4. 1. 6. 1   P ati e nts   m ust  h a v e f ull y r e c o v er e d fr o  m t h e  a c ut e t o xi c  eff e cts  of  all  pri or 
a nti -c a n c er t h er a p y  a n d   m ust   m e et t h e f oll o  wi n g   mi ni  m u  m  d ur ati o n fr o  m 
pri or  a nti -c a n c er  dir e ct e d t h er a p y  pri or t o  e nr oll  m e nt. If  aft er t h e r e q uir e d 
ti  m efr a  m e,  t h e   n u  m eri c al   eli gi bilit y   criteri a   ar e    m et,   e. g.   bl o o d   c o u nt  
crit eri a, t h e  p ati e nt is  c o nsi d er e d t o  h a v e r e c o v er e d  a d e q u at el y.  
 
a.    C yt ot o xi c   c h e  m ot h er a p y   or   ot h er    a nti -c a n c er   a g e nts   k n o  w n  t o   b e  
m y el os u p pr essi v e.   S e e  htt ps://  w  w  w. c o g  m e  m b ers. or g/sit e/ dis c/ d e vt h e
r a p e uti cs/ d ef a ult. as p x    f or   c o  m  m er ci al   a n d   P h as e   1  i n v esti g ati o n al  
a g e nt  cl assifi c ati o ns.  F or  a g e nts  n ot list e d, t h e  d ur ati o n  of t his i nt er v al 
m ust   b e   dis c uss e d    wit h  t h e  st u d y   c h air    a n d  t h e  st u d y -assi g n e d 
R es e ar c h   C o or di n at or  pri or t o  e nr oll  m e nt. 
i.    ≥  2 1  d a ys  aft er  t h e  l ast  d os e  of  c yt ot o xi c  or    m y el os u p pr essi v e 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  2 1  
 
c h e  m ot h er a p y ( 4 2  d a ys if  pri or  nitr os o ur e a).  
 
    
 
b.    A nti-  c a n c er   a g e nts   n ot   k n o  w n  t o   b e    m y el os u p pr essi v e  ( e. g.   n ot  
ass o ci at e d   wit h r e d u c e d  pl at el et  or   A  N  C  c o u nts) :  ≥ 7  d a ys  aft er t h e 
l ast  d os e  of a g e nt.  S e e  htt ps://  w  w  w. c o g  m e  m b ers. or g/sit e/ dis c/ d e v t h e
r a p e uti cs/ d ef a ult. as p x    f or   c o  m  m er ci al   a n d   P h as e   1  i n v esti g ati o n al  
a g e nt  cl assifi c ati o ns . F or  a g e nts  n ot list e d, t h e  d ur ati o n  of t his i nt er v al 
m ust   b e   dis c uss e d    wit h  t h e  st u d y   c h air    a n d  t h e  st u d y -assi g n e d 
R es e ar c h   C o or di n at or  pri or t o  e nr oll  m e nt.  
 
c.    A nti b o di es  :  ≥  2 1  d a ys   m ust  h a v e  el a ps e d fr o  m i nf usi o n  of l ast  d os e  of 
a nti b o d y,   a n d  t o xi cit y  r el at e d  t o   pri or   a nti b o d y  t h er a p y    m ust   b e  
r e c o v er e d t o   Gr a d e  ≤  1. 
 
d.    C orti c ost er oi ds:   S e e   S e cti o n   4. 2. 2. 1 .  If  us e d  t o    m o dif y   i  m  m u n e 
a d v e rs e  e v e nts  r el at e d t o  pri or t h er a p y,  ≥  1 4  d a ys   m ust  h a v e  el a ps e d 
si n c e l ast  d os e  of  c orti c ost er oi d. 
 
e.    H e  m at o p oi eti c  gr o  wt h f a ct ors:   ≥  1 4  d a ys  aft er t h e l ast  d os e  of  a l o n g-
a cti n g   gr o  wt h  f a ct or  ( e. g.  p e gfil gr asti  m )   or   7   d a ys  f or  s hort -a cti n g 
gr o  wt h  f a ct or.   F or   gr o  wt h f a ct ors   t h at   h a v e   k n o  w n   a d v ers e   e v e nts  
o c c urri n g   b e y o n d   7   d a ys   aft er   a d  mi nistr ati o n,  t his   p eri o d    m ust   b e  
e xt e n d e d  b e y o n d t h e ti  m e  d uri n g   w hi c h  a d v ers e  e v e nts  ar e  k n o  w n t o 
o c c ur.   T h e  d ur ati o n  of t his i nt er v al   m ust  b e  di s c uss e d   wit h t h e st u d y 
c h air   a n d t h e st u d y- assi g n e d   R es e ar c h   C o or di n at or. 
 
f.   I nt erl e u ki ns,  I nt erf er o ns   a n d    C yt o ki n es  ( ot h er  t h a n    H e  m at o p oieti c 
Gr o  wt h   F a ct ors)  :   ≥  2 1  d a ys   aft er  t h e   c o  m pl eti o n   of   i nt erl e u ki ns, 
i nt erf er o n  or  c yt o ki n es ( ot h er t h a n   H e  m at o p oieti c  Gr o  wt h  F a ct ors)   
 
g.    St e  m  c ell I nf usi o ns (  wit h  or   wit h o ut  T  BI): 
•    All o g e n ei c ( n o n  -a ut ol o g o us)  b o n e   m arr o  w  or st e  m  c ell tr a ns pl a nt, 
or  a n y st e  m  c ell i nf usi o n i n cl u di n g   D LI  or  b o ost i nf usi o n : ≥  8 4 
d a ys  aft er i nf usi o n  a n d  n o  e vi d e n c e  of   G  V  H  D. 
 
•    A ut ol o g o us  st e  m   c ell  i nf usi o n  i n cl u di n g   b o ost  i nf usi o n  :    ≥   4 2 
d a ys. 
 
h.    C ell ul ar   T h er a p y  :   ≥  4 2   d a ys   aft er  t h e   c o  m pl eti o n   of   a n y  t y p e   of  
c ell ul ar  t h er a p y ( e. g.   m o difi e d  T  c ells,   N  K  c ells,  d e n driti c  c ells,  et c.) 
 
i.   X  R T/ E xt er n al    B e a  m  Irr a di ati o n  i n cl u di n g   Pr ot o ns  :  ≥  1 4  d a ys  aft er 
l o c al   X  R T; ≥  1 5 0  d a ys  aft er  T  BI,  cr a ni os pi n al   X  R T  or if r a di ati o n t o 
≥   5 0  %  of t h e  p el vis; ≥  4 2  d a ys if  ot h er s u bst a nti al   B  M r a di ati o n. 
 
N ot e:   R a di ati o n   m a y  n ot  b e  d eli v er e d t o  “  m e as ur a bl e  dis e as e ” t u  m or 
sit e(s)  b ei n g  us e d t o f oll o  w r es p o ns e t o s u b pr ot o c ol  tr e at  m e nt. 
 
j.   R a di o p h ar  m a c e uti c al t h er a p y   ( e. g., r a di ol a b el e d  a nti b o d y,  1 3 1I-
MI  B  G  ):  ≥ 4 2  d a ys  aft er s yst e  mi c all y  a d  mi nist e r e d 
r a di o p h ar  m a c e uti c al t h er a p y. 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  2 2  
 
 
k.    P ati e nts   m ust  n ot  h a v e r e c ei v e d  pri or  e x p os ur e t o  a   B  R  A F i n hi bit or 
( e. g. v e  m ur af e ni b , d a br af e ni b  or  e n c or af e ni b).  
 
   Or g a n  F u n cti o n   R e q uir e  m e nts 
 
4. 1. 7. 1    
A d e q u at e   B o n e   M arr o  w  F u n cti o n   D efi n e d  as: 
 
a.    F or  p ati e nts   wit h s oli d t u  m ors   wit h o ut  k n o  w n  b o n e   m arr o  w 
i n v ol v e  m e nt: 
-   P eri p h er al  a bs ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt (  A  N  C)  ≥   1 0 0 0/  m  m3 
-   Pl at el et  c o u nt  ≥  1 0 0 , 0 0 0/m  m 3 (tr a nsf usi o n i n d e p e n d e nt,  d efi n e d 
as  n ot r e c ei vi n g  pl at el et tr a nsf usi o ns  f or  at l e ast 7  d a y s pri or  t o 
e nr oll  m e nt ) 
 
b.    
P ati e nts    wit h   k n o  w n   b o n e    m arr o  w    m et ast ati c   dis e as e    will   b e  
eli gi bl e f or st u d y  pr o vi d e d t h e y   m e et t h e  bl o o d  c o u nts i n  4. 1. 7. 1. a  
(  m a y  r e c ei v e  tr a nsf usi o ns   pr o vi d e d  t h e y   ar e   n ot   k n o  w n  t o   b e  
r efr a ct or y t o r e d  c ell  or  pl at el et tr a nsf usi o ns). T h es e  p ati e nts  will 
n ot  b e  e v al u a bl e f or  h e  m at ol o gi c t o xi cit y .  
 
4. 1. 7. 2    
A d e q u at e   R e n al  F u n cti o n   D efi n e d  as: 
-   
Cr e ati ni n e   cl e ar a n c e  or r a di ois ot o p e   G F  R  ≥   7 0  ml/  mi n/ 1. 7 3   m2 or  
-   
A s er u  m  cr e ati ni n e  b as e d  o n  a g e/ g e n d er  as f oll o  ws:   
 
A g e   
 
M a xi  m u  m  S e r u  m   
C r e ati ni n e (  m g/ d  L)   
 
M al e   
F e  m al e  
1 t o  <  2  y e ars  
0. 6  
0. 6  
2 t o  <  6  y e ars  
0. 8  
0. 8  
6 t o  <  1 0  y e ars  
1  
1  
1 0 t o  <  1 3  y e ars  
1. 2  
1. 2  
1 3 t o  <  1 6  y e ars  
1. 5  
1. 4  
≥  1 6  y e ars  
1. 7  
1. 4  
T h e t hr es h ol d  cr e ati ni n e  v al u es i n t his  T a bl e   w er e  d eri v e d fr o  m t h e  S c h  w art z 
f or  m ul a f or  esti  m ati n g   G F  R ( S c h  w art z  et  al. J.  P e ds,  1 0 6: 5 2 2,  1 9 8 5) utili zi n g 
c hil d l e n gt h  a n d st at ur e  d at a  p u blis h e d  b y t h e   C  D  C.  
 
4. 1. 7. 3    
A d e q u at e  Li v er  F u n cti o n   D efi n e d  as: 
-   
Bilir u bi n (s u  m  of  c o nj u g at e d  +  u n c o nj u g at e d)   ≤   1. 5  x  u p p er li  mit  of 
n or  m al (  U L  N) f or  a g e   
-   
S  G P T (  A L T)  ≤   1 3 5 U/ L.    ( F or t h e  p ur p os e  of t his st u d y, t h e   U L  N 
f or  S  G P T is  4 5   U/ L).  
-   
S er u  m  al b u  mi n  ≥  2  g/ d L.  
 
4. 1. 7. 4    
A d e q u at e   C ar di a c  F u n cti o n   D efi n e d   As  : 
-    Q T c i nt er v al   ≤   4 8 0 millis e c o n ds   
 
N ot e:  P ati e nts s h o ul d  a v oi d  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n  k n o  w n  or s us p e ct e d 
t o   pr ol o n g    Q T c  i nt er v al   or   c a us e   T ors a d es    D e   P oi nt es.  If   p ossi bl e,  
alt er n ati v e  a g e nts s h o ul d  b e  c o nsi d er e d.  P ati e nts   w h o  ar e r e c ei vi n g  dr u gs 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  2 3  
 
t h at   pr ol o n g  t h e    Q T c   ar e   eli gi bl e  if  t h e   dr u g  is   n e c ess ar y   a n d   n o  
alt er n ati v es  ar e  a v ail a bl e.  S e e  A p p e n di x   VIII   f or  dr u gs t h at   m a y  pr ol o n g 
t h e   Q T c. 
 
   P ati e nts   m ust  b e  a bl e t o s  w all o  w  i nt a ct t a bl ets.  
 
   I nf or  m e d     C o ns e nt:     All    p ati e nts    a n d/ or   t heir    p ar e nts    or   l e g all y    a ut h ori z e d  
r e pr es e nt ati v es   m ust si g n  a   writt e n i nf or  m e d  c o ns e nt.   Ass e nt,   w h e n  a p pr o pri at e, 
will  b e  o bt ai n e d  a c c or di n g t o i nstit uti o n al  g ui d eli n es.    
 
4. 2    
E x cl usi o n   C rit e ri a   
 
   Pr e g n a n c y  or   Br e ast- F e e di n g  
Pr e g n a nt  or  br e ast -f e e di n g   w o  m e n   will  n ot  b e  e nt er e d  o n t his st u d y  d u e t o ris ks  of 
f et al  a n d t er at o g e ni c  a d v ers e  e v e nts  as s e e n i n  a ni  m al/ h u  m a n st u di es. Pr e g n a n c y 
t ests    m ust   b e   o bt ai n e d  i n   girls    w h o   ar e   p ost-m e n ar c h al.    M al es   or  f e  m al es   of  
r e pr o d u cti v e   p ot e nti al    m a y   n ot   p arti ci p at e   u nl ess  t h e y   h a v e   a gr e e d  t o   us e   a n  
eff e cti v e   c o ntr a c e pti v e    m et h o d ,  f or  t h e   d ur ati o n   of  st u d y  tr e at  m e nt   a n d  f or   6 
m o nt hs   aft er t h e l ast  d os e  of  v e  m ur af e ni b . 
 
   C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns   
 
4. 2. 2. 1    
C orti c ost er oi ds  :   P ati e nts r e c ei vi n g  c orti c ost er oi ds   w h o  h a v e n ot  b e e n  o n 
a st a bl e  or  d e cr e asi n g  d os e  of  c orti c ost er oi d f or  at l e ast  7  d a ys  pri or t o 
e nr oll  m e nt  ar e  n ot  eli gi bl e.  If us e d t o   m o dif y  i  m  m u n e  a d v e rs e  e v e nts 
r el at e d t o  pri or t h er a p y,  ≥  1 4  d a ys   m ust  h a v e  el a ps e d  si n c e l ast  d os e  of 
c orti c ost er oi d  ( S e e S e cti o n  4. 1. 6. 1. d ). 
 
4. 2. 2. 2    
I n v esti g ati o n al    Dr u gs:    P ati e nts    w h o   ar e   c urr e ntl y  r e c ei vi n g   a n ot h er  
i n v esti g ati o n al  dr u g  ar e  n ot  eli gi bl e. 
 
4. 2. 2. 3    
A nti  -c a n c er   A g e nts:   P ati e nts   w h o  ar e  c urr e ntl y r e c ei vi n g  ot h er  a nti -c a n c er 
a g e nts  ar e  n ot  eli gi b l e. 
 
4. 2. 2. 4    
A nti  -G  V  H  D  a g e nts  p ost  -tr a ns pl a nt:  
P ati e nts    w h o   ar e  r e c ei vi n g   c y cl os p ori n e,  t a cr oli  m us   or   ot h er   a g e nts  t o  
pr e v e nt   gr aft -v ers us -h ost   dis e as e   p ost   b o n e    m arr o  w  tr a ns pl a nt   ar e   n ot  
eli gi bl e f or t his tri al.  
 
4. 2. 2. 5    
C  Y P 3  A 4    A g e nts:    P ati e nts    w h o   ar e   c urr e ntl y  r e c ei vi n g   dr u gs  t h at   ar e  
m o d er at e  t o    str o n g  i n d u c ers   or  i n hi bit ors   of    C  Y P 3  A 4   ar e   n ot   eli gi bl e.  
M o d er at e t o   str o n g i n d u c ers  or i n hi bit ors  of   C  Y P 3  A 4 s h o ul d  b e  a v oi d e d 
fr o  m  1 4  d a ys  pri or to  e nr oll  m e nt  t o t h e  e n d  of t h e st u d y.  S e e  A p p e n di x II   
f or   a  list   of   a g e nts.    N ot e:    C  Y P 3  A 4  i n d u ci n g   a nti  -e pil e pti c   dr u gs   a n d  
d e x a  m et h as o n e  f or    C  N S  t u  m ors   or    m et ast as es,   o n   a  st a bl e   d os e,   ar e  
all o  w e d.  
 
4. 2. 2. 6    
B  C  R P   a n d   p  -gl y c o pr ot ei n  ( p - g p):  P ati e nts    w h o   ar e   c urr e ntl y  r e c ei vi n g  
dr u gs t h at  ar e i n hi bit ors  or i n d u c ers  of  P- g p  or   B  C  R P  ar e  n ot  eli gi bl e.  
 
   P ati e nts     wit h    k n o  w n    a cti v e    c ut a n e o us   s q u a  m o us    c ell    c ar ci n o  m a   (i n cl u d es   

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  2 4  
 
k er at o a c a nt h o  m a  or   mi x e d  k er at o c a nt h o  m a s u bt y p e)  ar e  n ot  eli gi bl e.   P ati e nts   w h o 
h a v e f ull y  e x cis e d l esi o ns  wit h  d er  m at ol o gi c  c o nfir  m ati o n  of  a bs e n c e  of  dis e as e 
ar e  eli gi bl e.  
 
   P ati e nts   wit h l o  w  gr a d e  gli o  m a  p ati e nts (  W  H  O  gr a d es I  a n d II)  ar e  n ot  eli gi bl e.  
 
   I nf e cti o n:   P ati e nts   w h o  h a v e  a n  u n c o ntr oll e d i nf e cti o n  ar e  n ot  eli gi bl e. 
 
   P ati e nts   w h o  h a v e  r e c ei v e d  a  pri or s oli d  or g a n tr a ns pl a nt ati o n  ar e  n ot  eli gi bl e. 
 
   P ati e nts   w h o i n t h e  o pi ni o n  of t h e i n v esti g at or   m a y  n ot  b e  a bl e t o  c o  m pl y   wit h 
t h e s af et y   m o nit ori n g r e q uir e  m e nts  of t h e st u d y  ar e  n ot  eli gi bl e. 
 
5. 0    
T  R  E  A  T  M  E  N  T  P  R  O  G  R  A  M   
 
5. 1    
O v e r vi e  w    of   T r e at  m e nt  Pl a n 
 
Tr e at  m e nt  S c h e d ul e  T a bl e  
D a ys  1  - 2 8 
V e  m ur af e ni b   5 5 0   m g /  m2/ d os e BI  D   
(  m a x:  9 6 0   m g  P  O   BI  D) 
D a y  2 8   
E v al u ati o n  
 
V e  m ur af e ni b   will   b e  gi v e n  or all y t  wi c e  d ail y  wit  h o ut r e g ar ds t o  m e al  s.    D os es s h o ul d  b e 
a d  mi nist er e d  or all y i n t h e   m or ni n g  a n d  e v e ni n g. If  v o  miti n g  o c c urs  aft er  a  d os e is t a k e n, 
d o  n ot t a k e  a n  a d diti o n al  d os e;  c o nti n u e   wit h t h e  n e xt s c h e d ul e d  d os e.  S  w all o  w   w h ol e   wit h 
a  gl ass  of   w at er;  d o  n ot  cr us h  or  c h e  w.  A   miss e d  d os e  c a n  b e t a k e n  u p t o   4  h o urs  pri or t o 
t h e  n e xt  d os e. 
 
A  c y cl e  of t h er a p y is  c o nsi d er e d t o   b e  2 8  d a ys .  A  c y cl e   m a y  b e r e p e at e d   u p t o  a t ot al 
d ur ati o n  of t h er a p y  of  a p pr o xi  m at el y  2  y e ars  (  m a xi  m u  m  2 6  c y cl es). 
 
P ati e nts   will  b e tr e at e d  at t h e  est a blis h e d  p e di atri c   M T  D/  R P 2  D  w hi c h is   5 5 0   m g /  m2/ dos e 
BI  D   ( c a p p e d  at t h e  a d ult   M T  D  of  9 6 0   m g/ d os e). 
 
Dr u g   d os es  s h o ul d   b e   a dj ust e d   b as e d   o n  t h e    B S  A    c al c ul at e d  fr o  m   h ei g ht   a n d    w ei g ht  
m e as ur e d   wit hi n   7  d a ys  pri or t o  t h e  b e gi n ni n g  of  e a c h  c y cl e a n d  a c c or di n g t o t h e  d osi n g 
n o  m o gr a  m i n  A p p e n di x I  V .  
 
T h er a p y   will  b e  dis c o nti n u e d if t h er e is  e vi d e n c e  of  pr o gr essi v e  dis e as e  or  dr u g r el at e d 
d os e- li  miti n g  t o xi cit y  t h at  r e q uir es  r e  m o v al  fr o  m  t h er a p y  (S e cti o n   6. 0 ).   T h er a p y    m ay 
ot h er  wis e  c o nti n u e f or  u p t o  2  y e ars  pr o vi d e d t h e  p ati e nt   m e ets t h e  crit eri a f or st arti n g 
s u bs e q u e nt  c y cl es (S e cti o n  5. 2 )  a n d  d o es  n ot   m e et  a n y  of t h e  crit eri a f or r e  m o v al fr o  m 
pr ot o c ol t h er a p y  crit eri a ( S e cti o n  1 0. 0 ). 
 
V e  m ur af e ni b   is  distri b ut e d  b y t h e  P h ar  m a c e uti c al   M a n a g e  m e nt   Br a n c h,   C T E P,   D  C T  D, 
N  CI  . D o  n ot  us e  c o  m  m e r ci al s  u p pl y  f o r st u d y  p u r p os es. 
 
   T h er a p y   D eli v er y   M a p  
S e e  A p p e n di x   V   f or   A P E  C 1 6 2 1  G T h er a p y   D eli v er y   M a p   

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  2 5  
 
 
5. 2    
C rit e ri a f o r  St a rti n g  S u bs e q u e nt   C y cl es   
A  c y cl e   m a y  b e r e p e at e d   e v er y  2 8  d a ys if t h e  p ati e nt  h as  at l e ast st a bl e  dis e as e  a n d  h as 
a g ai n    m et  l a b or at or y   p ar a  m et ers   as   d efi n e d   i n  t h e   eli gi bilit y  s e cti o n,  S e cti o n   4. 0   a n d 
eli gi bl e t o  c o nti n u e  a g e nt  a d  mi nistr ati o n  p er t h e r e q uir e  m e nts i n  S e cti o n  6. 0 .  
  
5. 3    
G r a di n g  of   A d v e rs e   E v e nts   
A d v ers e  e v e nts (t o xi citi es)   will  b e  gr a d e d  a c c or di n g t o t h e   c urr e nt  v ersi o n  of t h e  N  CI 
C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v ers e  E v e nts (  C T  C  A E).    All  a p pr o pri at e tr e at  m e nt 
ar e as s h o ul d  h a v e  a c c ess t o  a  c o p y  of  t h e  c urr e nt  v ersi o n  of t h e C T  C  A E    v ersi o n  5. 0.  A 
c o p y    of   t h e     C T  C  A E    v ersi o n   5. 0   c a n    b e    d o  w nl o a d e d   fr o  m   t h e     C T E P     w e bsit e   
(htt p:// ct e p. c a n c er. g o v ).  A n y  s us p e ct e d   or   c o nfir  m e d   d os e  -li  miti n g  t o xi cit y  s h o ul d   b e  
r e p ort e d i  m  m edi at el y (  wit hi n  2 4  h o urs) t o t h e  St u d y   C h air. 
 
5. 4    
D efi niti o n  of   D os e  -Li  miti n g   T o xi cit y (  D  L  T)   
D L T   will  b e  d efi n e d  as  a n y  of t h e f oll o  wi n g  e v e nts t h at  ar e  p ossi bl y,  pr o b a bl y  or   d efi nit el y 
attri b ut a bl e  t o   pr ot o c ol  t h er a p y .  D os e  li  miti n g   h e  m at ol o gi c al   a n d   n o n  -h e  m at ol o gi c al 
t o xi citi es  ar e  d efi n e d  diff er e ntl y.  
 
   N o n  -H e  m at ol o gi c al   D os e  -Li  miti n g  T o xi cit y  
5. 4. 1. 1    A n y    Gr a d e   3   or    gr e at er   n o n -h e  m at ol o gi c al  t o xi cit y   attri b ut a bl e  t o  t h e  
i n v esti g ati o n al  dr u g   wit h t h e s p e cifi c  e x cl usi o n  of: 
-   Gr a d e  3  n a us e a  a n d  v o  miti n g  of l ess  <  3  d a ys  d ur ati o n   
-   Gr a d e  3   li v er  e n z y  m e  el e v ati o n, i n cl u di n g A L T/  A S T  /  G  G T t h at r et ur ns t o 
l e v els t h at   m e et i niti al  eli gi bilit y  crit eri a  or  b as eli n e  wit hi n  7  d a ys   S e e 
A p p e n di x    XII   f or   v al u es  t h at  r e pr es e nt  t hr es h ol ds   b et  w e e n    C T  C  A E  
gr a d es.  
N ot e  :  F or t h e  p ur p os es  of t his st u d y t h e   U L  N f or   A L T is  d efi n e d  as  4 5   U/ L 
r e g ar dl ess  of  b as eli n e. 
-     Gr a d e  3  or  4 f e v er  <  5  d a ys  d ur ati o n. 
-   Gr a d e  3 i nf e cti o n  <  5  d a ys  d ur ati o n.   
-   Gr a d e    3    h y p o p h os p h at e  mi a,    h y p o k al e  mi a,    h y p o c al c e  mi a    or   
h y p o  m a g n es e  mi a r es p o nsi v e t o s u p pl e  m e nt ati o n 
-   Gr a d e  3 r as h   t h at is t ol er a bl e 
•    A n y    Gr a d e   2   n o n  -h e  m at ol o gi c al  t o xi cit y  t h at  is   c o nsi d er e d  s uffi ci e ntl y  
m e di c all y  si g nifi c a nt   or  s uffi ci e ntl y  i nt ol er a bl e   b y   p ati e nts  t h at  it  r e q uir es  
tr e at  m e nt i nt err u pti o n 
•    N ot e  :   All er gi c r e a cti o ns t h at  n e c essit at e  dis c o nti n u ati o n  of st u d y  dr u g   will  n ot 
b e  c o nsi d er e d  a  d os e -li  miti n g t o xi cit y. 
 
   H e  m at ol o gi c al  d os e li  miti n g t o xi cit y    
5. 4. 2. 1    H e  m at ol o gi c al  d os e li  miti n g t o xi cit y is  d efi n e d  as:   
 
a)    I n  p ati e nts  e v al u a bl e f or  h e  m at ol o gi c al t o xi cit y (s e e S e cti o n  4. 1. 7. 1 ),   
•    Gr a d e   4    t hr o  m b o c yt o p e ni a   or  n e utr o p e ni a,   n ot   d u e  t o    m ali g n a nt  
i nfiltr ati o n. 
•    Gr a d e  3   t hr o  m b o c yt o p e ni a t h at  p ersists f or  ≥  7  d a ys 
•    Gr a d e   3    t hr o  m b o c yt o p e ni a  r e q uiri n g   a   pl at el et  tr a nsf usi o n   o n  t  w o  

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  2 6  
 
s e p ar at e  d a ys   wit hi n  a  7 - d a y  p eri o d 
•    Gr a d e  3 t hr o  m b o c yt o p e ni a   wit h  cli ni c all y si g nifi c a nt  bl e e di n g   
•    N e utr o p e ni a   or  t hr o  m b o c yt o p e ni a    t h at   c a us es   a   d el a y   of   >   1 4   d a ys  
b et  w e e n tr e at  m e nt  c y cl es  ( e. g  pl at el ets  < 1 0 0  K  or   A  N  C < 1 0 0 0)  
 
5. 4. 2. 2    
N ot e  :    Gr a d e  3   or   4  f e bril e   n e utr o p e ni a    will   n ot   b e   c o nsi d er e d   a   d os e -
li  miti n g t o xi cit y. 
 
6. 0    
D  O S  E   M  O  DI FI  C  A  TI  O  N S  F  O  R   A  D  V  E  R S  E   E  V  E  N T S   
 
T h e  St u d y   C h ai r   m ust  b e  n otifi e d  of  a n y  d os a g e   m o difi c ati o n  o r  us e  of   m y el oi d  g r o  wt h 
f a ct o r. 
 
6. 1    
D os e   M o difi c ati o ns f o r   H e  m at ol o gi c al   T o xi cit y   
 
   If  a  p ati e nt  e x p eri e n c es h e  m at ol o gi c al  d os e -li  miti n g t o xi cit y  as  d efi n e d i n S e cti o n 
5. 4. 2. 1 , t h e tr e at  m e nt   will  b e  h el d.    C o u nts s h o ul d  b e  c h e c k e d  e v er y  3-4  d a ys f or 
t hr o  m b o c yt o p e ni a   a n d   e v er y   ot h er   d a y  f or   n e utr o p e ni a   d uri n g  t his  ti  m e.  If  t h e 
t o xi cit y   r es ol v es   t o     m e et    eli gi bilit y    p ar a  m et ers     wit hi n    1 4    d a ys    of    dr u g   
dis c o nti n u ati o n, t h e  p ati e nt   m a y r es u  m e tr e at  m e nt  at  a r e d u c e d  d os e  as  o utli n e d i n 
t h e  d os e r e d u cti o n g ui d eli n es  (s e e A p p x I  V  -  A  a n d A p p x I  V  -  B). D os es r e d u c e d f or 
t o xi cit y   will  n ot  b e r e-es c al at e d,  e v e n if t h er e is   mi ni  m al  or  n o t o xi c it y   wit h t h e 
r e d u c e d  d os e. 
 
   If t o xi cit y  d o es  n ot r es ol v e t o   m e et  eli gi bilit y  p ar a  m et ers   wit hi n  1 4  d a ys  of  dr u g 
dis c o nti n u ati o n, t h e  p ati e nt   m ust  b e r e  m o v e d fr o  m  pr ot o c ol t h er a p y. 
 
   T  w o   d os e  r e d u cti o ns    will   b e   all o  w e d  f or  t o xi cit y.    If   a   p ati e nt   e x p eri e n c es   a  
h e  m at ol o gi c al  d os e -li  miti n g t o xi cit y  aft er t  w o  d os e r e d u cti o ns, t h e  p ati e nt   m ust  b e 
r e  m o v e d fr o  m  pr ot o c ol t h er a p y. 
 
6. 2    
D os e   M o difi c ati o ns f o r   N o n  -H e  m at ol o gi c al   T o xi cit y   
 
   If   a   p ati e nt   e x p eri e n c es   n o n-h e  m at ol o gi c al   d os e -li  miti n g  t o xi cit y  as  d efi n ed  i n  
S e cti o n   5. 4. 1 ,  t h e  tr e at  m e nt    will   b e   h el d.    W h e n  t h e  t o xi cit y  r es ol v es  t o    m e et  
eli gi bilit y   p ar a  m et ers   or   b as eli n e    wit hi n   1 4   d a ys   of   dr u g   dis c o nti n u ati o n,  t h e  
p ati e nt   m a y r es u  m e tr e at  m e nt  at  a r e d u c e d  d os e  as  o utli n e d i n t h e  d os e r e d u cti o n 
t a bl e (s e e A p p x I  V  -  A  a n d A p p x I  V  -  B).   D os es r e d u c e d f or t o xi cit y   will  n ot  b e r e-
es c al at e d,   e v e n  if  t h er e  is    mi ni  m al   or   n o  t o xi cit y    wit h  t h e  r e d u c e d   d os e.     S e e 
s p e cifi c   g ui d eli n es  f or    Q T c   c h a n g es,  s e v er e   h y p ers e nsiti vit y  r e a cti o ns,   a n d  
d er  m at ol o gi c r e a cti o ns  b el o  w.   
 
   If t o xi cit y  d o es  n ot r es ol v e t o   m e et  eli gi bilit y  or  b as eli n e  p ar a  m et ers   wit hi n  1 4 
d a ys  of  dr u g  dis c o nti n u ati o n, t h e  p ati e nt   m ust  b e r e  m o v e d fr o  m  pr ot o c ol t h er a p y.  
 
   T  w o   d os e r e d u cti o ns   will  b e  all o  w e d f or t o xi cit y. If  a  p ati e nt  e x p eri e n c es  d os e -
li  miti n g  t o xi cit y   aft er  t  w o   d os e  r e d u cti o ns,  t h e   p ati e nt    m ust   b e  r e  m o v e d  fr o  m  
pr ot o c ol t h er a p y. 
 
 
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  2 7  
 
 
6. 3    
M a n a g e  m e nt/  D os e   M o difi c ati o n f o r   Q  T c   P r ol o n g ati o n 
   A v oi d  c o  m bi n ati o n   wit h  ot h er  dr u gs   wit h  p ot e nti al t o l e a d t o  pr ol o n g ati o n  of 
Q T c i nt er v al, if  p ossi bl e   ( S e e A p p e n di x   VIII  ). 
   E  C  G   m o nit or e d  pri or t o t h er a p y  a n d t h e n   m o nt hl y  x  3  c y cl es  a n d t h e n  e v er y  3r d 
c y cl e ( S e cti o n  8. 1 ) 
   S e e t a bl e  b el o  w f or  d os e   m o difi c ati o ns  b as e d  o n  pr ol o n g ati o n  of t h e   Q T c 
i nt er v al: 
 
D os e   m o difi c ati o n s c h e d ul e  b as e d  o n 
p r ol o n g ati o n  of t h e   Q  T c i nt e r v al  
R e c o  m  m e n d e d  d os e   m o difi c ati o n   
Q T c i n cr e as e   m e ets  v al u es  of  b ot h  >   
5 0 0  ms e c  a n d  >  6 0  ms e c  c h a n g e   fr o  m 
pr e -tr e at  m e nt  v al u e 
•    Dis c o nti n u e  p er  m a n e ntl y    
 
1st  o c c urr e n c e  of   Q T c  >  5 0 0  ms e c 
d uri n g tr e at  m e nt  a n d  c h a n g e fr o  m  pr e-
tr e at  m e nt  v al u e r e  m ai ns  < 6 0 ms e c   
•    Int err u pt  tr e at  m e nt  
•    M o nit or  El e ctr ol yt es  a n d  a n y   el e ctr ol yt e  
a b n or  m alit y s h o ul d  b e  c orr e ct e d 
•    M o nit or  E  C  G   w e e kl y  u ntil   Q T c 
d e cr e as es t o  ≤   5 0 0 ms e c    
•    R ei nstit ut e t h er a p y  at r e d u c e d  d os e l e v el 
- 1 ( or  d os e l e v el - 2 if  p ati e nt  h as  alr e a d y 
h a d  d os e l o  w er e d) (s e e  A p p x I  V-  A   a n d 
A p p x I  V  -B  ) 
2 n d  o c c urr e n c e  of   Q T c  >  5 0 0  ms e c 
d uri n g tr e at  m e nt  a n d  c h a n g e fr o  m  pr e-
tr e at  m e nt  v al u e r e  m ai ns  <  6 0  ms e c 
•    I nt err u pt tr e at  m e nt  
•    M o nit or  El e ctr ol yt es  a n d  a n y   el e ctr ol yt e  
a b n or  m alit y s h o ul d  b e  c orr e ct e d 
•    M o nit or  E  C  G   w e e kl y  u ntil   Q T c 
d e cr e as es t o  ≤  5 0 0  ms e c    
•    R ei nstit ut e t h er a p y  at r e d u c e d  d os e l e v el 
-2 ( or  dis c o nti n u e if  p ati e nt  alr e a d y  h as 
alr e a d y  b e e n l o  w er e d t o  d os e l e v el  - 2) 
(s e e A p p x I  V  -A   a n d  A p p x I  V  -B  ) 
3r d  o c c urr e n c e  of   Q T c  >  5 0 0  ms e c 
d uri n g tr e at  m e nt  a n d  c h a n g e fr o  m  pr e-
tr e at  m e nt  v al u e r e  m ai ns  < 6 0  ms e c  
•    Dis c o nti n u e  p er  m a n e ntl y    
 
 
6. 4    
M a n a g e  m e nt   f o r c ut a n e o us  s q u a  m o us  c ell  c a r ci n o  m a 
 
   A  c o  m pl et e  d er  m at ol o gi c al  hist or y  of  pri or   m e di c ati o ns  a n d   c ut a n e o us s q u a  m o us 
c ell   c ar ci n o  m a  ( c u S  C  C )   ris k  f a ct ors  (i. e.  r a di ati o n  t h er a p y,  s u n   e x p os ur e,  
i  m  m u n os u p pr essi o n,   pri or   S  C  C,   us e   of  t a n ni n g   b e ds,   pr e c urs or  l esi o ns,  p h ot o 
c h e  m ot h er a p y )   m ust  b e  c oll ect e d.  
   A  d er  m at ol o gist   will   p erf or  m r e g ul ar s ki n  e x a  ms t o   m o nit or f or  c u S  C  C,   B  C  C, 
a cti ni c    k er at osis,   k er at o a c a nt h o  m a,   a n d  s e c o n d   pri  m ar y    m el a n o  m a s.      A n y  
s us pi ci o us l esi o n s h o ul d  b e   m a p p e d  a n d  p h ot o gr a p h e d,  a n d   m ust  b e  d efi niti v el y 
tr e at e d (i. e. f ull s ur gi c al  e x cisi o n)  a n d s e nt f or  p at h ol o gi c al  e x a  mi n ati o n (s h a v e d 
bi o psi es  ar e  n ot r e c o  m  m e n d e d). 
   D er  m at ol o g y  e x a  mi n ati o ns   will  o c c ur  at  b as eli n e  pri or t o st arti n g  dr u g,  pri or t o 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  2 8  
 
e v er y  c y cl e  x  3,  a n d t h e n  e v er y  3  c y cl es   w hil e  o n t h er a p y tr e at  m e nt,  a n d  c o nti n u e 
f or 3 0  d a ys  aft er l ast st u d y tr e at  m e nt  or  u ntil  d e at h,   wit h dr a  w al  of  c o ns e nt  or l ost 
t o f oll o  w  u p,   w hi c h e v er is  e arli er. 
   A cti ni c   k er at osis,   k er at o a c a nt h o  m a   or   ot h er  s ki n   c o n diti o ns  i d e ntifi e d   b y  t h e  
d er  m at ol o gist s h o ul d  b e tr e at e d  as  p er l o c al st a n d ar d  of  c ar e.  
   Tr e at  m e nt  i nt err u pti o n   or   d os e    m o difi c ati o n  is   n ot  r e q uir e d  f or    o c c urr e n c e   of 
c u S  C  C.    
6. 5    
M a n a g e  m e nt   f o r  ot h e r s e c o n d a r y   m ali g n a n ci es  p ot e nti all y  p r o  m ot e d  b y 
v e  m u r af e ni b 
   A t h or o u g h  d o c u  m e nt e d  h e a d  a n d  n e c k  e x a  m i n cl u di n g  a  vis u al   i ns p e cti o n of t h e 
m o ut h  a n d l y  m p h  n o d e  p al pit ati o n   will  b e  p erf or  m e d  b y t h e tr e ati n g  p h ysi ci a n   at 
b as eli n e  pri or t o st arti n g  dr u g,  pri or t o  e v er y  c y cl e  x  3,  a n d t h e n  e v er y  3  c y cl es 
w hil e  o n t h er a p  y,  a n d  c o nti n u e f or  3 0  d a y s  aft er t h e l ast st u d y tr e at  m e nt  or  u ntil 
d e at h,   wit h dr a  w al  of  c o ns e nt  or l ost t o f oll o  w  u p,   w hi c h e v er is  e arli er. 
   A   c h est    C T  s h o ul d  b e   p erf or  m e d  at   b as eli n e   a n d t h e n   e v er y  6  c y cl es  t o  f or   a 
m a xi  m u  m  of   3 0  d a ys  p ost  dis c o nti n u ati o n  of st u d y  dr u g,  d e at h,   wit h dr a  w al  of 
c o ns e nt  or l ost t o f oll o  w  u p,   w hi c h e v er is  e arli er.  
   A b n or  m al fi n di n gs s h o ul d  b e  e v al u at e d  as  cli ni c all y i n di c at e d.     
 
6. 6    
M a n a g e  m e nt/ d os e   m o difi c ati o ns f o r s e ri o us  h y p e rs e nsiti vit y  r e a cti o ns   
   S e v er e   h y p ers e nsiti vit y  r e a cti o ns  i n cl u di n g   a n a p h yl a xis   h a v e   b e e n  r e p ort e d  i n  
ass o ci at e d     wit h    v e  m ur af e ni b.       S e v er e    h y p ers e nsiti vit y   r e a cti o ns   i n cl u d e   
g e n er ali z e d r as h  a n d  er yt h e  m a  or  h y p ot e nsi o n.  I n  p ati e nts   w h o  e x p eri e n c e s e v er e 
h y p ers e nsiti vit y r e a cti o n,  v e  m ur af e ni b s h o ul d  b e  p er  m a n e ntl y  dis c o nti n u e d. 
 
6. 7    
M a n a g e  m e nt/ d os e   m o difi c ati o ns f o r  d e r  m at ol o gi c  r e a cti o ns   
   S e v er e    d er  m at ol o gi c   r e a cti o ns    h a v e    b e e n   r e p ort e d   i n    p ati e nts   r e c ei vi n g   
v e  m ur af e ni b,  i n cl u di n g   r ar e   c as es   of   St e v e ns-J o h ns o n   S y n dr o  m e   a n d  t o xi c  
e pi d er  m al  n e cr ol ysis i n t h e  pi v ot al  cli ni c al tri al.    Dr u g r e a cti o n   wit h  e osi n o p hili a 
a n d s yst e  mi c s y  m pt o  ms s y n dr o  m e (  D  R E S S)  h as  b e e n r e p ort e d i n  ass o ci ati o n   wit h 
v e  m ur af e ni b.    I n   p ati e nts    w h o   e x p eri e n c e   a  s e v er e   d er  m at ol o gi c  r e a cti o n,  
v e  m ur af e ni b s h o ul d  b e  p er  m a n e ntl y  dis c o nti n u e d.  
 
   P ati e nts  w h o  e x p eri e n c e   Gr a d e  ≤   3  p h ot os e nsiti vit y/r as h s h o ul d  b e   m a n a g e d   wit h 
s u p p orti v e   c ar e.   F or   i nt ol er a bl e     Gr a d e   2   or     Gr a d e   ≥   3   p h ot os e nsiti vit y, 
v e  m ur af e ni b  s h o ul d  b e  h el d  u ntil r es ol uti o n t o   Gr a d e  ≤  1  a n d   m a n a g e d   wit h  d os e 
m o difi c ati o n  p er S e cti o n  6. 2 . 
 
6. 8    
M a n a g e  m e nt  of li v e r i nj u r y 
   Li v er  i nj ur y,  i n cl u di n g  s e v er e   c as es   of  li v er  i nj ur y   h as   b e e n  r e p ort e d    wit h  
v e  m ur af e ni b.     Li v er   e n z y  m es  (tr a ns a  mi n as es   a n d   al k ali n e   p h os p h at as es)   a n d  
bilir u bi n s h o ul d  b e   m e as ur e d  as  p er  S e cti o n  8. 1 .   L a b or at or y  a b n or  m aliti es sh o ul d 
b e   m a n a g e d   wit h  d os e   m o difi c ati o n  p er  S e cti o n  6. 2 . 
 
6. 9    
M a n a g e  m e nt  of  o p ht h al  m ol o gi c  r e a cti o ns 
   S eri o us   o p ht h al  m ol o gi c  r e a cti o ns  i n cl u di n g   u v eitis   h a v e   b e e n  r e p ort e d    wit h  
v e  m ur af e ni b.   P ati e nts s h o ul d  b e   m o nit or e d f or  o p ht h al  m ol o gi c r e a cti o ns  a n d  a n y 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  2 9  
 
c h a n g es   m a y  b e r ef err e d t o  o p ht h al  m ol o gist.    A b n or  m aliti es s h o ul d  b e   m a n a g e d 
wit h  d os e   m o difi c ati o n  p er   S e cti o n  6. 2 . 
 
 
7. 0    
S  U P P  O  R  TI  V  E   C  A  R  E   A  N  D   O  T  H  E  R   C  O  N  C  O  MI  T  A  N  T  T  H  E  R  A P  Y   
 
7. 1    
C o n c u r r e nt   A nti c a n c e r   T h e r a p y   
C o n c urr e nt  c a n c er t h er a p y, i n cl u di n g  c h e  m ot h er a p y, r a di ati o n t h er a p y, i  m  m u n ot h er a p y,  or 
bi ol o gi c  t h er a p y    m a y   N  O T   b e   a d  mi nist er e d  t o   p ati e nts  r e c ei vi n g  st u d y   dr u g.  If  t h es e  
tr e at  m e nts  ar e  a d  mi nist er e d t h e  p ati e nt   will  b e r e  m o v e d fr o  m  pr ot o c ol t h er a p y. 
 
7. 2    
I n v esti g ati o n al   A g e nts 
N o  ot h er i n v esti g ati o n al  a g e nts   m a y  b e  gi v e n   w hil e t h e  p ati e nt is  o n st u d y. 
 
7. 3    
S u p p o rti v e   C a r e  
A p pr o pri at e    a nti bi oti cs,    bl o o d    pr o d u cts,    a nti e  m eti cs,   fl ui ds,    el e ctr ol yt es    a n d    g e n er al   
s u p p orti v e  c ar e  ar e t o  b e  us e d  as  n e c ess ar y . Pl e as e s e e  C  O  G  S u p p orti v e   C ar e  g ui d eli n es  at 
htt ps:// c hil dr e ns o n c ol o g y gr o u p. or g/i n d e x. p h p/ c o g -s u p p orti v e-c ar e -g ui d eli n es .   S e e S e cti o n 
7. 5   f or   dr u gs  t h at  s h o ul d   n ot   b e   us e d   c o n c o  mit a ntl y   d u e  t o   p ot e nti al  i nt er a cti o ns    wit h 
v e  m ur af e ni b .  
 
7. 4    
G r o  w  t h  F a ct o rs 
Gr o  wt h  f a ct ors  t h at  s u p p ort   pl at el et   or    w hit e   c ell   n u  m b er   or  f u n cti o n   c a n   o nl y   b e  
a d  mi nist er e d f or  c ult ur e  pr o v e n  b a ct er e  mi a  or i n v asi v e f u n g al i nf e cti o n.  T h e  St u d y   C h air 
s h o ul d  b e  n otifi e d  b ef or e  gr o  wt h f a ct ors  ar e i niti at e d. 
 
7. 5    
C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns 
 
   C  Y P 3  A 4/ 5 i n hi bit ors  or i n d u c ers:   M o d er at e t o s  tr o n g   C  Y P 3  A 4/ 5 i n hi bit ors  a n d 
i n d u c ers  ar e  n ot  p er  mitt e d  o n t his st u d y  a n d s h o ul d  b e  dis c o nti n u e d  1 4  d a ys  pri or 
t o  e nr oll  m e nt ( S e e A p p e n di x II   f or list  of  a g e nts). N ot e:   C  Y P 3  A 4 i n d u ci n g  a nti  -
e pil e pti c  dr u gs  a n d  d e x a  m et h as o n e f or   C  N S t u  m ors  or   m et ast as es,  o n  a st a bl e  d os e, 
ar e  all o  w e d.  
 
   V e  m ur af e ni b is  a s u bstr at e f or  b ot h   B  C  R P  a n d  p  -gl y c o pr ot ei n ( p -g p).  T h e  us e  of 
k n o  w n   B  C  R P  a n d  p- g p i n hi bit ors  a n d i n d u c ers s h o ul d  b e  a v oi d e d f or t h e  d ur ati o n 
of t h e  st u d y if r e as o n a bl e  alt er n ati v es  e xist.  
 
V e  m ur af e ni b  is   a n   als o   a n    i n hi bit or   of    B  C  R P,    C  Y P 1  A 2  (  m o d er at e),    C  Y P 2  D 6  
(  w e a k),  P-gl y c o pr ot ei n  a n d  a n i n d u c er  of  C  Y P 3  A 4 (  w e a k).   C o n c o  mit a nt  us e  of 
v e  m ur af e ni b   wit h  a g e nts t h at  ar e s e nsiti v e  or  n arr o  w t h er a p e uti c r a n g e s u bstr at es 
of   C  Y P 1  A 2  a n d   C  Y P 3  A 4 is  n ot r e c o  m  m e n d e d  as  v e  m ur af e ni b   m a y  alt er t h eir 
c o n c e ntr ati o ns.  If   c o -a d  mi nistr ati o n   c a n n ot   b e   a v oi d e d,   e x er cis e   c a uti o n   a n d  
c o nsi d er  a  d os e r e d u cti o n  of t h e  c o n c o  mit a nt   C  Y P 1  A 2 s u bstr at e  dr u g. 
V e  m ur af e ni b  c a n i n cr e as e  pl as  m a  c o n c e ntr ati o ns  of  P  - g p s u bstr at es ( e g., 
di g o xi n).   D os e r e d u cti o n  of t h e  c o n c o  mit a nt  P- g p s u bstr at e  dr u g   m a y  b e 
c o nsi d er e d, if  cli ni c all y i n di c at e d.  
 C o  -a d  mi nistr ati o n   of   v e  m ur af e ni b  r es ult e d  i n   a n   1 8  %  i n cr e as e  i n    A  U  C   of   S -
w arf ari n  (  C  Y P 2  C 9  s u bstr at e).   E x er cis e   c a uti o n   a n d   c o nsi d er   a d diti o n al  I  N  R  

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  3 0  
 
m o nit ori n g   w h e n  v e  m ur af e ni b is  us e d  c o n c o  mit a ntl y   wit h   w arf ari n.  
   A v oi d  c o  m bi n ati o n   wit h  ot h er  dr u gs   wit h  p ot  e nti al t o l e a d t o  pr ol o n g ati o n  of   Q T c 
i nt er v al, if  p ossi bl e.  
 
 
 
 
8. 0    
E  V  A  L  U  A  TI  O  N S/  M  A  T  E  RI  A  L   A  N  D   D  A  T  A   T  O   B  E   A  C  C  E S SI  O  N  E  D   
 
8. 1    
R e q ui r e d   Cli ni c al,   L a b o r at o r y  a n d   Dis e as e   E v al u ati o n 
All  cli ni c al  a n d l a b or at or y st u di es t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y   m ust  b e  p erf or  m e d   wit hi n  7  d a ys 
pri or t o  e nr oll  m e nt  u nl ess  ot h er  wis e i n di c at e d.  L a b or at or y  v al u es  us e d t o  ass ess  eli gi bilit y 
(s e e S e cti o n  4. 0 )   m ust  b e  n o  ol d er t h a n s e v e n ( 7)  d a ys  at t h e st art  of t h er a p y.   L a b or at or y 
t ests  n e e d n ot  b e r e p e at e d if t h er a p y st arts  wit hi n   s e v e n ( 7)  d a ys  of  o bt ai ni n g l a bs t o  ass ess 
eli gi bilit y.  If  a  p ost -e nr oll  m e nt l a b  v al u e is  o utsi d e t h e li  mits  of  eli gi bilit y,  or l a b or at or y  
v al u es  ar e  ol d er  t h a n 7  d a ys, t h e n t h e f oll o  wi n g l a b or at or y  e v al u ati o ns   m ust  b e r e -c h e c k e d 
wit hi n  4 8  h o urs  pri or t o i niti ati n g t h er a p y:   C  B  C   wit h  diff er e nti al,  bilir u bi n,   A L T ( S  G P T) 
a n d s er u  m  cr e ati ni n e.  If t h e r e c h e c k is  o utsi d e t h e li  mits  of  eli gi bilit y, t h e  p ati e nt   m a y  n ot 
r e c ei v e  pr ot o c ol t h er a p y  a n d   will  b e  c o nsi d er e d  off  pr ot o c ol t h er a p y. I  m a gi n g st u di es,  b o n e 
m arr o  w  as pir at e  a n d/ or  bi o ps y,   m ust   b e  o bt ai n e d   wit hi n  1 4  d a ys  pri or t o st art  of  pr ot o c ol 
t h er a p y (r e p e at t h e t u  m or i  m a gi n g if  n e c ess ar y).  
 
S  T  U  DI  E S   T  O   B  E  O  B  T  AI  N  E  D     
P r e -
St u d y  
D u ri n g   C y cl e  1     
P ri o r t o  S u bs e q u e nt 
C y cl es ^   
Hist or y   
X     
W e e kl y   
X   
P h ysi c al  E x a  m   wit h  vit al si g ns  
X     
W e e kl y   
X   
H e a d  a n d  n e c k  e x a  m 1  
X   
 
E v er y  c y cl e  x  3,  a n d 
t h e n  q  3  c y cl es 
D er  m at ol o gi c   E x a  m  
X   
 
E v er y  c y cl e  x  3,  a n d 
t h e n  q  3  c y cl es2 
H ei g ht,   w ei g ht,   B S  A   
X   
 
X   
P erf or  m a n c e  St at us  
X   
 
 
Pr e g n a n c y  T est 3 
X   
 
 
C  B  C,   diff er e nti al,  pl at el ets  
X     
W e e kl y
4 , 5 
X 4, 5 
Uri n al ysis   
X   
 
 
El e ctr ol yt es i n cl u di n g   C a + + ,  P  O4,   M g+ +    
X     
W e e kl y   
X   
Cr e ati ni n e,   A L T,  bilir u bi n   
X     
W e e kl y   
X   
Al b u  mi n   
X   
 
X   
E  K  G  
X   
 
E v er y  c y cl e  x  3,  a n d 
t h e n  q 3  c y cl es  
T u  m or   Dis e as e  E v al u ati o n 6 , 6-A, 6  -B    
X   
   
E v er y  ot h er  c y cl e  x  3  
t h e n  q  3  c y cl es  7 
C h est   C T   s c a n 8 
X   
 
E v er y  6  c y cl es  
B o n e   M arr o  w   As pir at e  a n d/ or  bi o ps y 9, 
1 0 
X 1 0  
 
 
M e di c ati o n   Di ar y 1 1  
   
W e e kl y   
X   
Cir c ul ati n g  T u  m or   D  N  A   ( ct  D  N  A-
o pti o n al) 1 2 
 
 
C y cl e  5,   D a y  1   a n d 
(f or  p ati e nts r e c ei vi n g 
≥   5  c y cl es  o nl y)   at  

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  3 1  
 
e n d  of  pr ot o c ol 
t h er a p y   O  R  dis e as e 
pr o gr essi o n   
^    St u di es   m a y  b e  o bt ai n e d   wit hi n  7 2  h o urs  pri or t o t h e st art  of t h e s u bs e q u e nt  c y cl e  u nl ess  ot h er  wis e st at e d . 
1 
D  o c u  m e nt  a t h or o u g h  h e a d  a n d  n e c k  e x a  mi n ati o n t o  m o nit or  f or   n o n  -c ut a n e o us  S  C  C.   T his s h o ul d 
i n cl u d e  a  vis u al i ns p e cti o n  of   m o ut h  a n d l y  m p h  n o d e  p al p ati o n. 
2 
S e e s e cti o n  6. 4.    D er  m at ol o gi c  e x a  m  ot h er t h a n  b as eli n e  c a n  b e  o bt ai n e d   wit hi n  1 4  d a ys  pri or t o  c y cl e.  
3   W o  m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al r e q uir e  a  n e g ati v e  pr e g n a n c y t est  pri or t o st arti n g tr e at  m e nt; s e x u all y 
a cti v e  p ati e nts   m ust  us e  a n  a c c e pt a bl e   m et h o d  of  birt h  c o ntr ol.    A bsti n e n c e is  a n  a c c e pt a bl e   m et h o d  of 
birt h  c o ntr ol.  
4   If  p ati e nts  h a v e   Gr a d e  4  n e utr o p e ni a t h e n   C  B  Cs  s h o ul d  b e  c h e c k e d  at l e ast  e v er y  ot h er  d a y  u ntil r e c o v er y 
t o   Gr a d e  3  or  u ntil   m e eti n g t h e  crit eri a f or  d os e li  miti n g t o xi cit y. 
5     If  p ati e nts  d e v el o p G  r a d e 3  or  gr e at er  t hr o  m b o c yt o p e ni a t h e n   C  B  Cs s h o ul d  b e  c h e c k e d  e v er y  3 t o  4  d a ys 
u ntil r e c o v er y  p er  S e cti o n  6. 1 . 
6   N e ur ol o gi c  al  e x a  m  als o r e q uir e d f or   C  N S  p ati e nts . 
6-  A  N  o n - H o d g ki n  L y  m p h o  m a/  Histi o c yt osis   p ati e nts  ar e r e q uir e d t o  h a v e  P E T s c a ns   wit hi n  2   w e e ks  pri or 
t o st art  of t h er a p y  a n d s h o ul d  als o  b e f oll o  w e d   wit h  P E T s c a ns if  p ositi v e  at  di a g n osis.   R ef er t o S e cti o n 
1 2. 8     
6- B      P ati e nts   wit h  n e ur o bl ast o  m a   m ust  h a v e  b ot h   C T/  M  RI  a n d   MI  B  G s ci nti gr a p h y  pri or t o t h e st art  of  pr ot o c ol 
t h er a p y if t h e  p ati e nt   was  e nr oll e d   wit h  or  h as  a  hist or y  of  h a vi n g   MI  B  G  a vi d t u  m or.   Ot h er  wis e t h e 
p ati e nt  m ust  h a v e  b ot h   C T/  M  RI  a n d  b o n e s c a n  pri or t o   t h e st art  of  pr ot o c ol t h er a p y.  F or  p ati e nts   wit h 
n e ur o bl ast o  m a  a n d  m e as ur a bl e  dis e as e  b y   C T  or   M  RI, l esi o ns s h o ul d  b e   m e as ur e d  a  n d f oll o  w e d  usi n g 
t h e s a  m e m o d alit y (  C T  or   M  RI) i n  a d diti o n t o   MI  B  G  or  b o n e s c a n.  F or  p ati e nts   wit h  n e ur o bl ast o  m a  a n d   
e v al u a bl e  dis e as e  b y   MI  B  G s ci nti gr a p h y  or  b o n e s c a n,  us e t h e s a  m e   m o d alit y (  MI  B  G s ci nti gr a p h y  or 
b o n e s c a n) t o i  m a g e  a n d f oll o  w  p ati e nts;   C T/  M  RI  ar e  n ot r e q uir e d  b ut   m a y  b e  p erf or  m e d  as  cli ni c all y 
i n di c at e d.   R ef er t o S e cti o n  1 2. 5. 4  a n d   S e cti o n  1 2. 9  
7   T u  m or   Dis e as e  E v al u ati o n s h o ul d  b e  o bt ai n e d  o n t h e  n e xt   c o ns e c uti v e  c y cl e  aft er i niti al  d o c u  m e nt ati o n 
of  eit h er  a  P  R  or   C  R.   S u bs e q u e nt s c a ns   m a y r est art  2  c y cl es  aft er t h e  c o nfir  m at or y s c a n.  Pl e as e  n ot e 
t h at f or s oli d t u  m or  p ati e nts, if t h e i nstit uti o n al i n v esti g at or  d et er  mi n es t h at t h e  p ati e nt  h as  pr o gr ess e d 
b as e d  o n  cli ni c al  or l a b or at or y  e vi d e n c e,  h e/s h e   m a y  o pt  n ot t o  c o nfir  m t his fi n di n g r a di o gr a p hi c all y.  
8     C T   C h est   will  b e  p erf or  m e d  pri or t o tr e at  m e nt  a n d t h e n  e v er y   6  c y cl es t o  e v al u at e f or  n o n -c ut a n e o us 
s q u a  m o us  c ell  c ar ci n o  m a.  C T   C h est  p erf or  m  e d  as  p a rt  of t u  m or  dis e as e ass ess  m e nt  m a y  b e  us e d t o 
e v al u at e  n o n -c ut a n e o us s q u a  m o us  c ell  c ar ci n o  m a.  
9 
B o n e   m arr o  w  as pir at e  a n d/ or  bi o ps y  o nl y r e q uir e d i n  p ati e nts   wit h  k n o  w n   b o n e   m arr o  w   m et ast asis  o n 
t h e  b asis  of  hist or y, s y  m pt o  ms, l a b or at or y  e v al u ati o n  or  ot h er  cli ni c al  d at a.  
1 0   B o n e    m arr o  w   as pir at e   a n d/ or   bi o ps y  s h o ul d   b e   p erf or  m e d   o nl y    w h e n   c o  m pl et e  r es p o ns e   or   p arti al  
r es p o ns e is i d e ntifi e d i n t ar g et  dis e as e  or   w h e n  pr o gr essi o n i n  b o n e   m arr o  w is s us p e cte d .  
1 1    M e di c ati o n   di ar y (s e e  A p p e n di x III  -  A) s h o ul d  b e r e vi e  w e d w e e kl y  d uri n g  c y cl e  1  , aft er  c o  m pl eti o n  of 
e a c h tr e at  m e nt  c y cl e , a n d  u pl o a d e d i nt o   R  A  V E.  
1 2   Wit h  c o ns e nt, t  w o s a  m pl es   will  b e  c oll e ct e d  o n t his  pr ot o c ol ( c y cl e  5   D a y  1;  a n d f or  p ati e nts r e c ei vi n g   
≥ 5  c y cl es  o nl y:  at  pr o gr essi o n  or  e n d  of  pr ot o c ol t h er a p y);  s e e  S e cti o n  8. 3  f or  d et ails of t h e  ct  D  N  A 
st u di es. N ot e t h at  a  ct  D  N  A s a  m pl e is s c h e d ul e d t o  b e  o bt ai n e d  o n t h e   A P E  C 1 6 2 1  S  C  s cr e e ni n g  pr ot o c ol 
pri or t o t h e  i niti ati o n of tr e at  m e nt  o n t his s u b pr ot o c ol . 
 
 
8. 2    
R a di ol o g y  St u di es 
   C e ntr al   R a di ol o g y   R e vi e  w f or   R es p o ns e:   
P ati e nts   w h o r es p o n d (  C  R,  P  R) t o  t h er a p y  or  h a v e l o n g t er  m st a bl e  dis e as e ( S  D) 
( ≥  6  c y cl es)  o n  pr ot o c ol t h er a p y   will  b e  c e ntr all y r e vi e  w e d.   T h e   O p er ati o ns  c e nt er 
will  n otif y t h e sit e   w h e n  a  p ati e nt  h as   m et t h e  crit eri a f or r e vi e  w.  T h e t u  m or  dis e as e 
e v al u a ti o ns t o  b e s u b  mitt e d f or r e vi e  w i n cl u d e  b as eli n e ( pr e-st u d y)  e v al u ati o ns  as 
w ell  as  all  e n d  of  c y cl e t u  m or  dis e as e  e v al u ati o ns   w hi c h  o c c urr e d   w hil e t h e  p ati e nt 
w as  o  n t h e s u b pr ot o c ol t h er a p y st u d y.  
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  3 2  
 
   T e c h ni c al   D et ails  of  S u b  missi o n:   
T o  e ns ur e  a n  a d e q u at e i nt er pr et ati o n  of  F  D  G -P E T  a n d   C T  wit h  c o ntr ast s c a ns, 
s c a ns tr a nsf err e d  b et  w e e n t h e tr e ati n g i nstit uti o ns  a n d t h e I  m a gi n g  a n d   R a di ati o n 
O n c ol o g y   C or e   Gr o u p I  R  O  C   RI (  Q  A  R  C)   m ust  b e s u b  mitt e d i n   Di git al I  m a gi n g 
a n d   C o  m  m u ni c ati o ns i n   M e di ci n e (  DI  C  O  M) f or  m at.   B  M P  ﬁl es, J P  G  ﬁl es,  or  h ar d 
c o pi e s  ( ﬁl  ms)  ar e  u n a c c e pt a bl e  f or  a d e q u at e i nt er pr et ati o n  of   P E T  a n d   C T   wit h 
c o ntr ast s c a ns. I  m a gi n g st u di es   m ust  b e s u b  mitt e d  el e ctr o ni c all y  as  o utli n e d i n t h e 
f oll o  wi n g  p ar a gr a p h.  T h e i  m a g es   will  b e   m a d e  a v ail a bl e t o st u d y r a di ol o gists  a n d 
n u cl e ar   m e di ci n e  p h ysi ci a ns f or  c e ntr al r e vi e  w.  
 
S u b  missi o n  of   Di a g n osti c I  m a gi n g  d at a i n   DI  C  O  M f or  m at is r e q uir e d.  
S u b  missi o n  of t h e  di git al fil es  a n d r e p orts  vi a  T  RI  A  D is  pr ef err e d.  I nstr u cti o ns f or 
T  RI  A  D s et  u p  ar e  b el o  w. 
 
Alt er n ati v el y, t h e i  m a g es  a n d r e p orts   m a y  b e s  u b  mitt e d  vi a s F T P t o I  R  O  C   R h o d e 
Isl a n d.   Di git al  d at a s u b  missi o n i nstr u cti o ns i n cl u di n g i nstr u cti o ns f or  o bt ai ni n g  a 
s F T P  a c c o u nt,  c a n  b e f o u n d  at  htt p://ir o cri. q ar c. or g .  F oll o  w t h e li n k l a b el e d  di git al 
d at a.   Sit es  us i n g t h e   Di c o  m  m u ni c at or s oft  w ar e t o s u b  mit i  m a gi n g   m a y  c o nti n u e 
t o  us e t h at  a p pli c ati o n. 
 
C orr es p o n di n g    R a di ol o g y  r e p orts    m a y   b e  s u b  mitt e d   al o n g    wit h  t h e   el e ctr o ni c  
s u b  missi o n  vi a T  RI  A  D   or s F T P  or m a y   b e  e  m ail e d  t o D at a S u b  missi o n  @  Q  A  R  C. o
r g.   T h e   C  O  G  o p er ati o ns  c e nt er  a n d I  R  O  C  ar e  a v ail a bl e t o  assist   wit h  a n y  q u eri es 
r e g ar di n g t h e  c orr es p o n di n g r a di ol o g y r e p orts   w hi c h s h o ul d  b e i n cl u d e d   w h e n t h e 
s c a ns  ar e s u b  mitt e d 
 
Q u esti o ns   m a y  b e  dir e ct e d t o   D at a S u b  missi o n  @  Q  A  R  C. or g   or  (4 0 1 )- 7 5 3- 7 6 0 0. 
  
Di git al   R T   D at a  S u b  missi o n   Usi n g  T  RI  A  D (if  T  RI  A  D is  a v ail a bl e  at  y o ur sit e):   
T  RI  A  D   is   t h e     A  m eri c a n     C oll e g e    of     R a di ol o g y’s   (  A  C  R)   i  m a g e    e x c h a n g e   
a p pli c ati o n.   T  RI  A  D  pr o vi d es sit es  p arti ci p ati n g i n  cli ni c al tri als  a s e c ur e   m et h o d 
t o tr a ns  mit   DI  C  O  M  a n d   DI  C  O  M   R T fil es  a n d  ot h er  di git al  o bj e cts, s u c h  as r e p orts. 
T  RI  A  D  d e -i d e ntifi es  a n d  v ali d at es t h e i  m a g es  as t h e y  ar e tr a nsf err e d. 
 
T  RI  A  D   A c c ess   R e q uir e  m e nts:  
Sit e   p h ysi cs  st aff    w h o    will   s u b  mit  i  m a g es  t hr o u g h   T  RI  A  D    will   n e e d  t o   b e  
r e gist er e d   wit h t h e   C a n c er  T h er a p y  E v al u ati o n  Pr o gr a  m (  C T E P)  a n d  h a v e  a  v ali d 
a n d  a cti v e   C T E P I d e ntit y  a n d   A c c ess   M a n a g e  m e nt (I  A  M)  a c c o u nt.   Pl e as e r ef er t o 
C T E P   R e gistr ati o n  Pr o c e d ur es  of t h e  pr ot o c ol f or i nstr u  cti o ns  o n  h o  w t o r e q u est  a 
C T E P  -I  A  M  a c c o u nt. 
T o s u b  mit i  m a g es, t h e sit e  T  RI  A  D  us er   m ust  b e  o n t h e sit e r ost er  a n d  b e  assi g n e d 
t h e ' T  RI  A  D sit e  us er' r ol e  o n t h e   C T S  U r ost er.    Us ers s h o ul d  c o nt a ct t h e sit e’s 
C T S  U   A d  mi nistr at or  or   D at a   A d  mi nistr at or t o r e q u est  assi g n  m e nt  of t h e  T  RI  A  D 
sit e  us er r ol e.   
 
T  RI  A  D I nst all ati o ns:  
 
W h e n  a  us er  a p pli es f or  a   C T E P  -I  A  M  a c c o u nt   wit h t h e  pr o p er  us er r ol e,  h e/s h e 
will  n e e d t o  h a v e t h e  T  RI  A  D  a p pli c ati o n i nst all e d  o n  his/ h er   w or kst ati o n t o  b e  a bl e 
t o s u b  mit i  m a g es.  T  RI  A  D i nst all ati o n  d o c u  m e nt ati o n  c a n  b e f o u n d  b y f oll o  wi n g 
t his li n k htt ps://tri a di nst all. a cr. or g/tri a d cli e nt/   

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  3 3  
 
 
T his   pr o c ess   c a n   b e   d o n e  i n   p ar all el  t o   o bt ai ni n g   y o ur    C T E P -I  A  M   a c c o u nt  
us er n a  m e  a n d  p as s  w or d. 
 
If  y o u  h a v e  a n y  q u esti o ns r e g ar di n g t his i nf or  m ati o n,  pl e as e s e n d  a n  e-m ail t o t h e 
T  RI  A  D  S u p p ort   m ail b o x  at  T  RI  A  D - S u p p ort  @ a cr. or g. 
 
I  R  O  C   R h o d e Isl a n d (f or  m erl y   Q  A  R  C)   will f a cilit at e t h e  c e ntr al r e vi e  ws. 
 
F or  F  D  G -P E T i  m a gi n g, t h e tr a nsf err e d i  m a gi n g  d at a s h o ul d i n cl u d e  u n c orr e ct e d 
a n d  att e n u ati o n -c orr e ct e d  P E T  pr oj e cti o n  d at a,  as   w ell  as t h e r e c o nstr u ct e d  P E T  or 
P E T/  C T i  m a g es  us e d  b y t h e i nstit uti o n t o  a c hi e v e  a r es p o ns e  ass ess  m e nt. If l o  w - 
d os e   C T   w as  us e d f or  att e n u ati o n  c orr e cti o n, t h e  a c q uir e d   C T i  m a g es s h o ul d  als o 
b e s u b  mitt e d.  T h e i  m a gi n g  d at a s u b  mitt e d f or  c e ntr al r e vi e  w   m ust  all o  w t h e st u d y 
t o  b e r e c o nstr u ct e d  a n d  dis pl a y e d i n tr a ns a xi al, s a gitt al  a n d  c or o n al f or  m ats  usi n g 
st a n d ar d r e c o nstr u cti o n t ec h ni q u es.   R e c o nstr u ct e d   M P E  G  cli ps  a n d si  mil ar t y p es 
of r e c o nstr u cti o ns   will  n ot  b e  a c c e pt e d.   C T  a n d   M  RI i  m a g es si  mil arl y s h o ul d  b e 
s u b  mitt e d  i n   a  f or  m at  t h at   eit h er  i n cl u d es   pr o p erl y  r e c o nstr u ct e d    m ulti -pl a n ar 
vi e  wi n g f or  m ats i n s oft tiss u e  a n d  b o n e   wi n d o ws,  or i n cl u d es t h e t hi n  -s e cti o n  a xi al 
a c q uisiti o n  d at a fr o  m   w hi c h   m ulti- pl a n ar r e c o nstr u cti o ns  c a n  b e r e -cr e at e d.  
 
Sit es  n ot  a bl e t o s u b  mit i  m a gi n g  el e ctr o ni c all y   m a y s u b  mit i  m a gi n g  vi a   C  D.     C  D’s 
m a y  b e s e nt  b y  c o uri er t o:  
 
A d dr ess f or s u b  missi o n: I  R  O  C   RI (  Q  A  R  C)   
B uil di n g   B,  S uit e  2 0 1 
6 4 0   G e or g e   W as hi n gt o n   Hi g h  w a y  
Li n c ol n,   RI  0 2 8 6 5- 4 2 0 7 
P h o n e: ( 4 0 1)  7 5 3 - 7 6 0 0 
F a x:     ( 4 0 1)  7 5 3- 7 6 0 1 
W e b:      htt p://ir o cri. q ar c. or g  
 
8. 3    
Ci r c ul ati n g   T  u  m o r   D  N  A  St u d y  ( o pti o n al)   
 
   S a  m pli n g  S c h e d ul e   
A n i niti al s a  m pl e   w as  pr e vi o usl y r e q uir e d  at ti  m e  of  e nr oll  m e nt  o nt o t h e  p e di atri c 
M  A T  C  H   s cr e e ni n g  pr ot o c ol.   A d diti o n al s a  m pl es ( o pti o n al)  will  b e  c oll e ct e d i nt o 
Str e c k   C ell -Fr e e  D  N  A   B  C T t u b e  s  at t h e f oll o  wi n g ti  m e p oi nts: 
( 1)   C y cl e  5   D a y  1 
( 2)  At   dis e as e  pr o gr es si o n  or  e n d  of  pr ot o c ol t h er a p y (f or  p ati e nts  r e c ei vi n g  ≥  5 
c y cl es  of t h er a p y  o nl y)  
 
I n  all  c as es,  bl o o d  dr a  w  v ol u  m es s h o ul d stri ctl y  a d h er e t o i nstit uti o n al li  mit ati o ns, 
t a ki n g  ot h er  bl o o d  dr a  ws i nt o  c o nsi d er ati o n. H o  w e v er, if  a   r e d u cti o n i n  v ol u  m e is 
r e q uir e d, s a  m pl es s h o ul d  b e  c oll e ct e d i n  1 0   m L i n cr e  m e nts (i e. 0,  1 0,  or  2 0  m L 
s h o ul d   b e   c oll e ct e d  s u c h  t h at   e a c h   Str e c k    C ell -Fr e e    D  N  A    B  C T  is   c o  m pl et el y  
fill e d). 
 
Est a blis h e d   i nstit uti o n al  g ui d eli n es s h o ul d  b e f oll o  w e d f or  bl o o d  c oll e cti o n  vi a 
v as c ul ar   a c c ess   d e vi c es.    H e p ari n  s h o ul d   b e   a v oi d e d  i n   pr e -c oll e cti o n  fl us h  

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  3 4  
 
pr o c e d ur es.   If   t h er a p e uti c    h e p ari n    d osi n g    c o nt a  mi n ati o n   is    a    p ossi bilit y,   
v e ni p u n ct ur e is r e c o  m  m e n d e d  as  a first  c h oi c e  c oll e cti o n   m et h o d. If  a  Str e c k  C ell  -
Fr e e   D  N  A   B  C T t u b e i  m  m e di at el y f oll o  ws  a  h e p ari n t u b e i n t h e  dr a  w  or d er,   w e 
r e c o  m  m e n d  c oll e cti n g  a n  E  D T  A t u b e  as  a   w ast e t u b e  pri or t o  c oll e cti o n i n t h e 
Str e c k   C ell - Fr e e   D  N  A   B  C T. 
 
F or  p ati e nts   w h o  d o  n ot  h a v e i n d  w elli n g  c at h et ers,  bl o o d s h o ul d  b e  c oll e ct e d  vi a 
v e ni p u n ct ur e.  T o  g u ar d  a g ai nst  b a c kfl o  w,  o bs er v e t h e f oll o  wi n g  pr e c a uti o ns: 
•    K e e p   p ati e nt’s   ar  m  i n  t h e    d o  w n  w ar d   p ositi o n   d uri n g  t h e   c oll e cti o n  
pr o c e d ur e. 
•    H ol d t h e t u b e   wit h t h e st o p p er i n t h e  u p p er  m ost  p ositi o n s o t h at t h e t u b e 
c o nt e nts  d o  n ot t o u c h t h e st o p p er  or t h e  e n d  of t h e  n e e dl e  d uri n g s a  m pl e 
c oll e cti o n.  
•    R el e as e  t o ur ni q u et   o n c e   bl o o d  st arts  t o  fl o  w  i  n  t h e  t u b e,   or    wit hi n   2  
mi n ut es  of  a p pli c ati o n  . 
•    Fill t u b e  c o  m pl et el y.  
•    R e  m o v e t u b e fr o  m  a d a pt er  a n d i  m  m e di at el y   mi x  b y  g e ntl e i n v ersi o n  8 t o 
1 0  ti  m es.  I n a d e q u at e   or   d el a y e d    mi xi n g    m a y  r es ult  i n  i n a c c ur at e  t est  
r es ults.  
•    St or e  bl o o d i n  Str e c k t u b e  at  r o o  m t e m p e r at u r e   u ntil s hi p  m e nt  
 
   S a  m pl e  Pr o c essi n g  
S a  m pl es  d o  n ot  n e e d t o  b e  pr o c ess e d  at t h e  c oll e cti o n sit e.  
 
   S a  m pl e  L a b eli n g  
E a c h t u b e   m ust  b e l a b el e d   wit h t h e  p ati e nt’s st u d y r e gistr ati o n  n u  m b er, t h e st u d y 
I.  D (  A P E  C 1 6 2 1  G),  a n d t h e  d at e  a n d ti  m e t h e s a  m pl e   w as dr a  w n.    D at a s h o ul d  b e 
r e c or d e d   o n  t h e   a p pr o pri at e  tr a ns  mitt al  f or  m  f o u n d  i n    R  A  V E,    w hi c h    m ust  
a c c o  m p a n y t h e s a  m pl e(s).  
 
   S a  m pl e  S hi p pi n g I nstr u cti o ns  
S p e ci  m e n s h o ul d  b e s hi p p e d  at r o o  m t e  m p er at ur e t o t h e  B P  C ( a d dr ess  b el o  w). 
U p o n  arri v al   s e p ar ati o n,  e xtr a cti o n,  a n d st or a g e  of  pl as  m a  a n d  c ell ul ar   D  N  A will 
b e   p erf or  m e d.   S a  m pl es  s h o ul d   b e  s hi p p e d  fr o  m   M o n d a y  t hr o u g h   Fri d a y  f or  
T u es d a y t hr o u g h  S at ur d a y  d eli v er y.  If  bl o o d is  c oll e ct e d  o v er t h e   w e e k e n d  or  o n 
t h e  d a y  b ef or e  a  h oli d a y, t h e s a  m pl e s h o ul d  b e st or e d in  a r efri g er at or  u ntil s hi p p e d 
o n t h e  n e xt  b usi n ess  d a y.   S hi p  b y  F e d E x  Pri orit y   O v er ni g ht  usi n g t h e   C  O  G  F e d E x 
a c c o u nt.  Bl o o d s a  m pl es s h o ul d  b e s hi p p e d t h e s a  m e  d a y  as  c oll e cti o n, s hi p  bl o o d 
f or  S at ur d a y  d eli v er y if s hi p p e d  o n  Fri d a y. 
  
S hi p s p e ci  m e ns t o t h e f oll o  wi n g  a d dr ess: 
 
    
     
Bi o p at h ol o g y   C e nt er 
    
     
N ati o n  wi d e   C hil dr e n’s   H os pit al 
    
    
Pr ot o c ol   A P E  C 1 6 2 1  G- P e ds   M  A T  C  H * 
    
    
7 0 0   C hil dr e n’s   Dri v e,   W  A 1 3 4 0 
    
     
C ol u  m b us,   O  H  4 3 2 0 5 
    
   
P h o n e: ( 6 1 4)  7 2 2 - 2 8 6 5 
    
   
F a x: ( 6 1 4)  7 2 2 - 2 8 9 7 
E  m ail:  B P  C  B a n k  @ n ati o n  wi d e c hil dr e ns. or g  

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  3 5  
 
 
* L a b eli n g is  e xtr e  m el y i  m p ort a nt f or t his  pr oj e ct.  P a c k a g es  m ust   b e l a b el e d  “ P e ds 
M  A T  C  H ” i n  or d er t o  e x p e dit e  pr o c essi n g  at t h e   B P  C.   B e s ur e t o i n cl u d e t h e r o o  m 
n u  m b er.   P a c k a g es  r e c ei v e d    wit h o ut  t h e  r o o  m   n u  m b er    m a y   b e  r et ur n e d  t o  t h e  
s e n d er. 
 
S hi p s a  m pl es  b y  F e d E x  Pri orit y   O v er ni g ht  usi n g  a  F e d E x s hi p pi n g l a b el  o bt ai n e d 
t hr o u g h t h e   C  O  G  F e d E x  a c c o u nt.  
 
 
 
 
 
9. 0    
 A  G  E  N  T I  N F  O  R  M  A  TI  O  N   
 
9. 1    
V e  m u r af e ni b          
    
    
    
    
    
    
( 1 0/ 0 5/ 2 0) 
(Z el b o r af  ®,   R  O 5 1 8 5 4 2 6) N S  C #  7 6 1 4 3 1  
 
  
 
   S o u r c e  a n d  P h a r  m a c ol o g y : 
V e  m ur af e ni b is  a l o  w   m ol e c ul ar   w ei g ht  or al   p ot e nt   B  R  A F  ki n as e i n hi bit or,  w hi c h 
i n hi bits  t u  m or   gr o  wt h  i n    m el a n o  m as   b y  i n hi biti n g   ki n as e   a cti vit y   of   c ert ai n  
m ut at e d f or  ms  of   B  R  A F, i n cl u di n g   B  R  A F   wit h   V 6 0 0 E   m ut ati o n, t h er e b y  bl o c ki n g 
c ell ul ar   pr olif er ati o n  i n   c ells    wit h  t h e    m ut ati o n.   V e  m ur af e ni b    do es   n ot   h a v e  
a cti vit y  a g ai nst  c el ls   wit h   wil d-t y p e   B  R  A F.   B  R  A F   V 6 0 0 E  a cti v ati n g   m ut ati o ns  ar e 
pr es e nt  i n   ~ 5 0  %   of    m el a n o  m as   as    w ell   as   ot h er   c a n c ers.   I n   p e di atri c  t u  m ors,  
v ari o us  alt er ati o ns i n   B  R  A F  ar e  ass o ci at e d   wit h  a  n u  m b er  of  p e di atri c  br ai n t u  m ors 
i n cl u di n g  l o  w   gr a d e   gli o  m a,   hi g h   gr a d e   gli o  m a,   g a n gli o gli o  m a,   pl e o  m or p hi c  
x a nt hr o astr o c yt o  m as,   a n d   cr a ni o p h ar y n gi o  m as.   V 6 0 0 E    m ut ati o n  i n v ol v es  t h e  
s u bstit uti o n  of  gl ut a  mi c  a ci d f or  v ali n e  at  a  mi n o  a ci d  6 0 0. 
 
P h ar  m a c o ki n eti cs ( P  K) : 
T h e   m e a n  bi o a v ail a bilit y  of  v e  m ur af e ni b  at st e a d y st at e is  5 7. 8  %.   Hi g h f at   m e als 
a p p e ar t o si g nifi c a ntl y i n cr e as e   A  U  C,   C  m a x  a n d  T  m a x  of  v e m ur af e ni b.    M e a n 
C  m a x  a n d   A  U  C 0- 8 a p p e ar t o  b e  d os e  pr o p orti o n al  at  v e  m ur af e ni b  d os es  b et  w e e n 
2 4 0 − 9 6 0   m g   BI  D.  T h e  9 6 0   m g   BI  D  d os e   w as  c o nsi d er e d  as t h e   M T  D i n  a d ults. 
A n   a n al ysis    of   pr e -d os e  (tr o u g h)   v e  m ur af e ni b   c o n c e ntr ati o ns  i n   p ati e nts    w h o  
r e c ei v e d  9 6 0   m g   BI  D s u g g est e d t h at st e a d y-st at e   w as r e a c h e d  b y   D a y  1 5.   M e a n 
st e a d y-st at e  (  D a y   1 5)    c o n c e ntr ati o ns  (  Css)    a n d    A  U  C 0- 8   f or   t h e     M T  D   of  
v e  m ur af e ni b  ( 9 6 0    m g    BI  D)    w er e   6 9. 6   ± 1 1. 2   μ  M  a n d   4 6 9. 1   ±   8 7. 2   μ  M ⋅h, 
r es p e cti v el y.  F or t h e  9 6 0   m g   BI  D  d os e, t h e  h alf-lif e is  3 4. 1 ±  1 9. 7  h o urs,   wit h t h e 
m e a n   C tr o u g h  c o n c e ntr ati o ns  at st e a d y st at e r a n gi n g  5 2. 0− 5 8. 4 9  µ g/  m L .  
 
T h e   m aj orit y  of  v e  m ur af e ni b ( 9 4  %) is r e c o v er e d i n f e c es;  a  v er y s  m all  pr o p orti o  n 
(<  1   %)   w as r e c o v er e d i n  uri n e.    T h er ef or e, r e n al  e x cr eti o n  pl a ys  a   mi ni  m al r ol e 
i n t h e  dis p ositi o n  of  v e  m ur af e ni b.   Li  mit e d  h e p ati c   m et a b olis  m  a n d  e x cr eti o n  of 
t h e  p ar e nt   m ol e c ul e  a n d its   m et a b olit es  vi a  bil e i nt o f e c es is li k el y t h e  pr e d o  mi n a nt 
eli  mi n ati o n  r o ut e  f or   v e  m ur af e ni b.    O xi d ati o n  (  C  Y P 3  A 4),   gl u c ur o ni d ati o n   a n d  
gl y c os yl ati o n  a c c o u nt f or l o  w l e v el  of   m et a b olit es.  
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  3 6  
 
   P ot e nti al   Dr u g I nt er a cti o ns 
Eff e cts  of  V e  m ur af e ni b  o n   Dr u g   M et a b olizi n g  E nz y  m es 
R es ults  fr o  m   a n    i n   vi v o  dr u g-dr u g  i nt er a cti o n  st u d y  i n    m et ast ati c    m el a n o  m a  
p ati e nts  d e  m o nstr at e d t h at  v e  m ur af e ni b is  a   m o d er at e   C  Y P 1  A 2 i n hi bit or  a n d  a 
C  Y P 3  A 4 i n d u c er.  
 
C o n c o  mit a nt  us e  of  v e  m ur af e ni b   wit h  a g e nts   wit h  n arr o  w t h er a p e uti c   wi n d o  ws 
t h at    ar e   m et a b oli z e d    b y     C  Y P 1  A 2    a n d     C  Y P 3  A 4   is    n ot   r e c o  m  m e n d e d    as   
v e  m ur af e ni b    m a y   alt er   t h eir   c o n c e ntr ati o ns.  If   c o-a d  mi nistr ati o n   c a n n ot   b e  
a v oi d e d,   e x er cis e   c a uti o n   a n d   c o nsi d er   a   d os e  r e d u cti o n   of  t h e   c o n c o  mit a nt  
C  Y P 1  A 2 s u bstr at e  dr u g.  
 
C o  -a d  mi nistr ati o n   of   v e  m ur af e ni b  r es ult e d   i n   a n   1 8  %  i n cr e as e  i n    A  U  C   of   S-
w arf ari n  (  C  Y P 2  C 9  s u bstr at e).   E x er cis e   c a uti o n   a n d   c o nsi d er   a d diti o n al  I  N  R  
m o nit ori n g   w h e n  v e  m ur af e ni b is  us e d  c o n c o  mit a ntl y   wit h   w arf ari n.   
 
V e  m ur af e ni b   m o d er at el y i n hi bit e d   C  Y P 2  C 8   i n  vitr o.  T h e i n  vi v o r el e v a n c e  of t his 
fi n di n g  is  u n k n o  w n,  b ut  a ris k f or  a  cli ni c all y r el e v a nt  eff e ct  o n  c o n c o  mit a ntl y 
a d  mi nist er e d  C  Y P 2  C 8 s u bstr at es  c a n n ot  b e  e x cl u d e d.   C o n c o  mit a nt  a d  mi nistr ati o n 
of   C  Y P 2  C 8  s u bstr at es   wit h  a  n arr o  w t h er a p e uti c   wi n d o  w s h o ul d  b e   m a d e   wit h 
c a uti o n si n c e  v e  m ur af e ni b   m a y i n cr e as e t h eir  c o n c e ntr ati o ns.  
 
Dr u gs t h at i n hi bit  or i n d u c e   C Y P 3 A 4 
B as e d   o n    i n   vitr o  d at a,   v e  m ur af e ni b  is   a  s u bstr at e   of    C  Y P 3  A 4,   a n d  t h er ef or e,  
c o n c o  mit a nt  a d  mi nistr ati o n  of   m o d er at e t o  str o n g   C  Y P 3  A 4 i n hi bit ors  or i n d u c ers 
m a y  alt er   v e  m ur af e ni b  c o n c e nt r ati o ns. M o d er at e  or s  tr o n g   C  Y P 3  A 4 i n hi bit ors  a n d 
i n d u c ers  s h o ul d  b e  a v oi d e d  fr o  m  1 4  d a ys  pri or t o  e nr oll  m e nt t o t h e  e n d  of t h e 
st u d y. S e e  A p p e n di x II  f or list  of  a g e nts. 
 
I nt er a cti o n  of  V e  m ur af e ni b   wit h   Dr u g  Tr a ns p ort  S yst e  ms 
In  vitr o  st u di es  h a v e  d e  m o nstr at e d t h at  v e  m ur af e ni b is  b ot h  a s u bstr at e  a n d  a n 
i n hi bit or  of  t h e   effl u x  tr a ns p ort ers   P -g p   a n d    B  C  R P.   M ulti pl e   or al   d os es   of  
v e  m ur af e ni b ( 9 6 0   m g   BI  D) i n cr e as e d t h e  e x p os ur e  of  a si n gl e  or al  d os e  of  di g o xi n, 
wi  t h  a n  a p pr o xi  m at el y  1. 8  a n d  1. 5 f ol d i n cr e as e i n  di g o xi n   A  U  C0- l a st a n d   C m a x , 
r es p e cti v el y.  D os e  r e d u cti o n   of  t h e   c o n c o  mit a nt   P  -g p  s u bstr at e   dr u g    m a y   b e  
c o nsi d er e d, if  cli ni c all y i n di c at e d.  
 
T h e  eff e cts  of  v e  m ur af e ni b  o n  dr u gs t h at  ar e s u bstr at es  of   B  C  R P,  a n d t h e  eff e cts 
of  P -g p  or   B  C  R P i n d u c ers  a n d i n hi bit ors  o n  v e  m ur af e ni b  e x p os ur e  ar e  u n k n o  w n. 
C o n c o  mit a nt   dr u gs  t h at   ar e  i n hi bit ors   or  i n d u c ers   of  P  -g p   or    B  C  R P s h o ul d   b e 
a v oi d e d.  I n   vitr o  st u di es   h a v e   als o   d e  m o nstr at e d  t h at   v e  m ur af e ni b  is   a    w e a k  
i n hi bit or  of   B S E P.  T h e i n  vi v o r el e v a n c e  of t his fi n di n g is  u n k n o  w n. 
 
   P ati e nt   C ar e I  m pli c ati o ns  
S eri o us   o p ht h al  m ol o gi c  r e a cti o ns  i n cl u di n g   u v eitis   h a v e   b e e n  r e p ort e d    wit h  
v e  m ur af e ni b.  P ati e nts s h o ul d  b e   m o nit or e d f or  o p ht h al  m ol o gi c r e a cti o ns.  
D u e t o t h e ris k  o  f  p h ot os e nsiti vit y,  all  p ati e nts s h o ul d  b e  a d vis e d t o   mi ni  mi z e s u n 
e x p os ur e  a n d  us e s u n  bl o c k  a n d li p  b al  m   wit h  br o a d -s p e ctr u  m,   U  V  A  a n d   U  V  B 
pr ot e cti o n (  mi ni  m u  m  of  S P F  3 0, r e -a p pli e d  e v er y  2 t o  3  h o urs)  d uri n g  v e  m ur af e ni b 
tr e at  m e nt  a n d f or  at l e ast  5 t o  1 0 d a ys  aft er st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n.  

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  4 0  
 
h y p er e  mi a);  E y e  dis or d ers  - Ot h er (r eti n al  v ei n  o c cl usi o n);  E y e  dis or d ers   - Ot h er ( vis u al  dist ur b a n c e);   E y e  dis or d ers 
- Ot h er ( vitritis);  E y e  p ai n;  Fl o at ers;  P h ot o p h o bi a;  S cl er al  dis or d er;   W at eri n g  e y es   
G  A S  T  R  OI  N  T  E S  TI  N  A  L     D I S  O  R  D  E  R S      -   Dr y     m o ut h;     D ys p e psi a;     D ys p h a gi a;    Fl at ul e n c e;     G astritis;   
G astr o es o p h a g e al r efl u x  dis e as e;   M u c ositis  or al   
G  E  N  E  R  A  L   D I S  O  R  D  E  R S   A  N  D   A  D  MI  NI S  T  R  A  TI  O  N  SI  T  E   C  O  N  D I  TI  O  N S    - C hills;  E d e  m a f a c e;   M ulti  -or g a n 
f ail ur e;   N o n-c ar di a c  c h est  p ai n;  P ai n  
H  E P  A  T  O  BI  LI  A  R  Y   DI S  O  R  D  E  R S   - H e p at o bili ar y  dis or d ers   - Ot h er ( c h ol est asis)   
I  N F  E  C  TI  O  N S   A  N  D I  N F  E S  T  A  TI  O  N S  - C o nj u n cti vitis   
I  N J  U  R  Y,  P  OI S  O  NI  N  G   A  N  D  P  R  O  C  E  D  U  R  A  L   C  O  M P  L I  C  A  TI  O  N S - Br uisi n g   
I  N  V  E S  TI  G  A  TI  O  N S  -  A cti v at e d   p arti al  t hr o  m b o pl asti n  ti  m e   pr ol o n g e d;    C h ol est er ol   hi g h;   Li p as e  i n cr e as e d;  
L y  m p h o c yt e  c o u nt  d e cr e as e d;  Pl at el et  c o u nt  d e cr e as e d  
M  E  T  A  B  O  LI S  M   A  N  D   N  U  T  RI  TI  O  N   DI S  O  R  D  E  R S   - D e h y dr ati o n;   H y p er c al c e  mi a;   H y p er gl y c e  mi a;   H  y p er k al e  mi a; 
H y p ertri gl y c eri d e  mi a;     H y p er uri c e  mi a;     H y p o al b u  mi n e  mi a;     H y p o c al c e  mi a;     H y p o gl y c e  mi a;     H y p o k al e  mi a;   
H y p o  m a g n es e  mi a;   H y p o n atr e  mi a;   H y p o p h os p h at e  mi a;   M et a b olis  m  a n d  n utriti o n  dis or d ers   - Ot h er ( bl o o d  p h os p h or us 
l e v el i n cr e as e d) 
M  U S  C  U  L  O S  K  E  L  E  T  A  L   A  N  D   C  O  N  N  E  C  TI  V  E   TI S S  U  E   DI S  O  R  D  E  R S   - Art hritis;   G e n er ali z e d   m us cl e   w e a k n ess; 
J oi nt r a n g e  of   m oti o n  d e cr e as e d;   M us cl e  cr a  m p;   N e c k  p ai n  
N  E  O P  L  A S  M S   B  E  NI  G  N,   M  A  LI  G  N  A  N  T   A  N  D   U  N S P  E  CI FI  E  D (I  N  C  L   C  Y S  T S   A  N  D  P  O  L  Y P S)    - N e o pl as  ms 
b e ni g n,   m ali g n a nt  a n d  u ns p e cifi e d (i n cl  c ysts  a n d  p ol y ps)  - Ot h er ( a d e n o  m at o us  c ol o n  p ol y p)   
N  E  R  V  O  U S  S  Y S  T  E  M   D I S  O  R  D  E  R S   - I ntr a cr a ni al  h e  m orr h a g e;  L et h ar g y;  S ei z ur e;  S o  m n ol e n c e;  Tr e  m or 
P S  Y  C  HI  A  T  RI  C   D I S  O  R  D  E  R S  - A n xi et y;   C o nf usi o n;   D e pr essi o n; I ns o  m ni a; Irrit a bilit y   
R  E  N  A  L   A  N  D   U  R I  N  A  R  Y   DI S  O  R  D  E  R S   - H e  m o gl o bi n uri a;  Pr ot ei n uri a;   Uri n ar y fr e q u e n c y;   Uri n ar y i n c o nti n e n c e   
R  E P  R  O  D  U  C  TI  V  E  S  Y S  T  E  M   A  N  D   B  R  E  A S  T   D I S  O  R  D  E  R S   - Er e ctil e  d ysf u n cti o n;  Pr e  m at ur e   m e n o p a us e  
R  E S PI  R  A  T  O  R  Y,    T  H  O  R  A  CI  C    A  N  D    M  E  D I  A S  TI  N  A  L    DI S  O  R  D  E  R S    -  All er gi c  r hi nitis;    Br o n c h o p ul  m o n ar y  
h e  m orr h a g e;    D ys p n e a;   E pist a xis;    N as al   c o n g esti o n;   P h ar y n g ol ar y n g e al   p ai n;   P ost n as al   dri p;    R es pir at or y  f ail ur e;  
V oi c e  alt er ati o n   
S  KI  N   A  N  D  S  U  B  C  U  T  A  N  E  O  U S   TI S S  U  E   DI S  O  R  D  E  R S  - Er yt h e  m a   m ultif or  m e;   H y p er hi dr osis;  N ail  c h a n g es  ; N ail 
dis c ol or ati o n ;  S ki n  a n d s u b c ut a n e o us tiss u e  dis or d ers - Ot h er ( a cr o c h or d o n);   S ki n  a n d s u b c ut a n e o us tiss u e  dis or d ers 
- Ot h er ( d e  m al  c yst);   S ki n  a n d s u b c ut a n e o us tiss u e  dis or d ers  - Ot h er (  m a d ar osis)   
V  A S  C  U  L  A  R   D I S  O  R  D  E  R S   - Fl us hi n g;   H ot fl as h es;   H y p ert e nsi o n;   H y p ot e nsi o n;  T hr o  m b o e  m b oli c  e v e nt;   V as c ulitis  
 
N ot e  :   V e  m ur af e ni b ( Z el b or af,   R  O 5 1 8 5 4 2 6) i n  c o  m bi n ati o n   wit h  ot h er  a g e nts  c o ul d  c a us e  a n  e x a c er b ati o n  of  a n y 
a d v ers e   e v e nt   c urr e ntl y   k n o  w n  t o   b e   c a us e d   b y  t h e   ot h er   a g e nt,   or  t h e   c o  m bi n ati o n    m a y  r es ult  i n   e v e nts   n e v er 
pr e vi o usl y  ass o ci at e d   wit h  eit h er  a g e nt.  
 
 
   F or  m ul ati o n  a n d  St a bilit y :  
V e  m ur af e ni b is  a v ail a bl e  as  2 4 0   m g fil  m  -c o at e d t a bl ets f or  or al  a d  mi nistr ati o n  
c o nt ai ni n g   1 1 2  t a bl ets   p er   b ottl e .   Fil  m-c o at e d  t a bl ets   c o nt ai n   t h e  f oll o  wi n g  
e x ci pi e nts:   Cr os c ar  m ell os e   s o di u  m;    c oll oi d al    a n h y dr o us   sili c a;     m a g n esi u  m   
st e ar at e;   a n d   h y dr o x y pr o p yl c ell ul os e;   Fil  m    C o at:   P ol y vi n yl   al c o h ol,  tit a ni u  m  
di o xi d e,  p ol y et h yl e n e  gl y c ol  3 3 5 0, t al c, ir o n  o xi d e r e d 
 
9. 1. 5. 1    
St or a g e 
St or e  at r o o  m t e  m p er at ur e  2 0 °C   - 2 5 °C ( 6 8 °F  - 7 7 °F);  e x c ursi o ns  p er  mitt e d 
b et  w e e n  1 5 °C   - 3 0 °C ( 5 9 °F  - 8 6 °F).   St or e i n  ori gi n al  c o nt ai n er   wit h t h e li d 
ti g htl y  cl os e d. 
 
If    a   st or a g e   t e  m p er at ur e    e x c ursi o n   is   i d e ntifi e d,    pr o  m ptl y   r et ur n   
v e  m ur af e ni b  t o c o ntr oll e d  r o o  m t e  m p er at ur e  a n d  q u ar a nti n e t h e s u p pli es.  
Pr o vi d e  a  d et ail e d r e p ort  of t h e  e x c ursi o n (i n cl u di n g  d o c u  m e nt ati o n  of 
t e  m p er at ur e     m o nit ori n g    a n d    d ur ati o n    of   t h e    e x c ursi o n)   t o   
P  M  B  Aft er  H o urs  @  m ail. ni h. g o v  f or d et er  mi n ati o n  of s uit a bilit y.    

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  4 1  
 
 
9. 1. 5. 2    
St a bilit y   
T h e   2 4 0    m g  str e n gt h    will   b e  s u p pli e d  i n  t h e   c o  m  m er ci all y   a v ail a bl e  
f or  m ul ati o n, r ef er t o t h e  p a c k a g e l a b el f or  e x pir ati o n i nf or  m ati o n.   
 
   G ui d eli n es f o r   A d  mi nist r ati o n  : 
S e e  Tr e at  m e nt   (S e cti o n  5. 0 )  a n d   D os e   M o difi c ati o n   (S e cti o n  6. 0 )  s e cti o ns  of t h e 
pr ot o c ol.  
 
A d  mi nist er   or all y    wit h   or    wit h o ut  f o o d.   T a bl ets  s h o ul d   b e  t a k e n    w h ol e   a n d   n ot  
cr us h e d  or  c h e  w e d.    O nl y  us e s u p pli es  p r o vi d e d  b y  P  M  B s p e cifi c all y f o r t his 
st u d y. 
 
 
   S u p pli e r:    
G e n e  n t e c h   a n d   distri b ut e d  b y  t h e   P h ar  m a c e uti c al    M a n a g e  m e nt    Br a n c h,    C T E P, 
D  C T  D,   N  CI  . D o  n ot  us e  c o  m  m e r ci al s  u p pl y  f o r st u d y  p u r p os es. 
    
    
    
 
 
9. 2    
O bt ai ni n g t h e   A g e nt   
 
   A g e nt   Or d eri n g   
N  CI s u p pli e d  a g e nts   m a y  b e r e q u est e d  b y   eli gi bl e  p arti ci p ati n g i n v esti g at or ( or 
t h eir  a ut h ori z e d  d esi g n e e)  at  e a c h  p arti ci p ati n g i nstit uti o n. T h e   C T E P -assi g n e d 
pr ot o c ol   n u  m b er    m ust   b e   us e d  f or   or d eri n g   all    C T E P -s u p pli e d  i n v esti g ati o n al  
a g e nts.     T h e   r es p o nsi bl e  i n v esti g at or   at   e a c h   p arti ci p ati n g  i nstit uti o n    m ust   b e  
r e gist er e d   wit h   C T E P,   D  C T  D t hr o u g h  a n  a n n u al s u b  missi o n  of  F  D  A  F or  m  1 5 7 2 
( St at e  m e nt  of I n v esti g at or),   N  CI   Bi os k et c h,   A g e nt  S hi p  m e nt  F or  m,  a n d  Fi n a n ci al 
Dis cl os ur e   F or  m  ( F  D F).   If  t h er e   ar e  s e v er al   p arti ci p ati n g i n v esti g at ors   at   o n e 
i nstit uti o n,   C T E P-s u p pli e d i n v esti g ati o n al  a g e nts f or t h e st u d y s h o ul d  b e  or d er e d 
u n d er t h e  n a  m e  of  o n e l e a d  p arti ci p ati n g i n v esti g at or  at t h at i nstit uti o n . 
 
N ot e:   N o s  t a rt e r s u p pli es   will  b e  p r o vi d e d.   D r u g  o r d e rs  of  v e  m u r af e ni b s h o ul d 
b e    pl a c e d     wit h     C  T  E P    aft e r    e n r oll  m e nt    a n d   t r e at  m e nt    assi g n  m e nt   t o 
A P  E  C 1 6 2 1  G    wit h   c o nsi d e r ati o n  f o r  ti  mi n g   of   p r o c essi n g   a n d  s hi  p pi n g  t o  
e ns u r e  r e c ei pt  of  d r u g s u p pl y  p ri o r t o st a rt  of  p r ot o c ol t h e r a p y.  If  e x p e dit e d 
s hi p  m e nt is r e q uir e d, sit es s h o ul d  pr o vi d e  a n  e x pr ess  c o uri er  a c c o u nt t hr o u g h t h e 
O nli n e    A g e nt    Or d er   Pr o c essi n g  (  O  A  O P)   a p pli c ati o n.   Pr o vi d e  t h e   p ati e nt  I  D  
n u  m b er i n t h e   c o  m  m e nt  b o x   w h e n s u b  mitti n g  a n  or d er r e q u est. 
 
S u b  mit  a g e nt r e q u ests t hr o u g h t h e  P  M  B   O nli n e   A g e nt   Or d er  Pr o c essi n g (  O  A  O P) 
a p pli c ati o n .   A c c ess t o   O  A  O P r e q uir es t h e  est a blis h  m e nt  of  a   C T E P I d e ntit y  a n d 
A c c ess   M a n a g e  m e nt (I  A  M)  a c c o u nt  a n d t h e   m ai nt e n a n c e  of   a n  “ a cti v e ”  a c c o u nt 
st at us,  “ c urr e nt ”   p ass  w or d ,   a n d   a cti v e   p ers o n  r e gistr ati o n  st at us.   F or   q u esti o ns  
a b o ut  dr u g  or d ers, tr a nsf ers, r et ur ns,  or  a c c o u nt a bilit y  c all  or  e  m ail  P  M  B   a n yti  m e. 
R ef er t o t h e  P  M  B’s   w e bsit e f or s p e cifi c  p oli ci es  a n d  g ui d eli n es r el at e d   t o  a g e nt 
m a n a g e  m e nt  .  
 
9. 3    
A g e nt   A c c o u nt a bilit y 
 
   A g e nt I n v e nt or y   R e c or ds 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  4 2  
 
T h e  i n v esti g at or,   or   a  r es p o nsi bl e   p art y   d esi g n at e d   b y  t h e  i n v esti g at or,    m ust  
m ai nt ai n  a  c ar ef ul r e c or d  of t h e r e c ei pt,  dis p e nsi n g  a n d fi n al  dis p ositi o n  of  all 
a g e nts r e c ei v e d fr o  m  t h e  P  M  B  usi n g t h e  a p pr o pri at e   N  CI I n v esti g ati o n al   A g e nt 
(  Dr u g)   A c c o u nt a bilit y   R e c or d (  D  A  R F)  a v ail a bl e  o n t h e   C T E P f or  ms  p a g e.   St or e 
a n d   m ai nt ai n s e p ar at e   N  CI I n v esti g ati o n al   A g e nt   A c c o u nt a bilit y   R e c or ds f or  e a c h 
a g e nt, str e n gt h, f or  m ul ati o n  a n d  or d eri n g i n v esti g at or  o n t his  pr ot o c ol. 
 
   I n v esti g at or   Br o c h ur e   A v ail a bilit y  
T h e   c urr e nt   v ersi o ns   of  t h e  I  Bs  f or  t h e   a g e nts    will   als o   b e   a c c essi bl e  t o  sit e  
i n v esti g at ors  a n d r es e ar c h st aff t hr o u g h t h e  P  M  B   O nli n e   A g e nt   Or d er  Pr o c essi n g 
(  O  A  O P)   a p pli c ati o n.  A c c ess  t o    O  A  O P  r e q uir es  t h e   est a blis h  m e nt   of   a    C T E P  
I d e ntit y   a n d    A c c ess    M a n a g e  m e nt  (I  A  M)   a c c o u nt   a n d  t h e    m ai nt e n a n c e   of   a n  
“ a cti v e ”  a c c o u nt st at us , “ c urr e nt ”  p ass  w or d ,  a n d  a cti v e  p ers o n r e gistr ati o n st at us. 
Q u esti o ns  a b o ut I  B  a c c ess   m a y  b e  dir e ct e d t o t h e  P  M  B I  B  c o or di n at or  vi a  e  m ail.   
 
   Us ef ul   Li n ks  a n d   C o nt a cts    
•    C T E P  F or  ms,  T e  m pl at es,   D o c u  m e nts:    htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/f or  ms/  
•    N  CI   C T E P   R e gistr ati o n:   R C  R  H el p  D es k  @ ni h. g o v   
•    P  M  B  p oli ci es  a n d  g ui d eli n es: 
       
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ br a n c h es/ p  m b/ a g e nt    m a n a g e  m e nt. ht  m     
•    P  M  B   O nli n e   A g e nt   Or d er  Pr o c essi n g (  O  A  O P)  a p pli c ati o n:  
       
htt ps:// ct e p c or e. n ci. ni h. g o v/  O  A  O P  
•    C T E P I d e ntit y  a n d   A c c ess   M a n a g e  m e nt (I  A  M)  a c c o u nt:    
        htt ps:// ct e p c or e. n ci. ni h. g o v/i a  m 
•    C T E P I  A  M  a c c o u nt  h el p:   
   
ct e pr e g h el p  @ ct e p. n ci. ni h. g o v   
•    P  M  B  e  m ail:  P  M  B  Aft er  H o urs  @  m ail. ni h. g o v  
•    P  M  B  p h o n e  a n d  h o urs  of s er vi c e: ( 2 4 0)  2 7 6- 6 5 7 5  
M o n d a y t hr o u g h  Fri d a y  b et  w e e n  8: 3 0  a  m  a n d  4: 3 0  p  m ( E T) 
•    P  M  B I  B   C o or di n at or:  I  B c o or di n at or  @  m ail. ni h. g o v 
•    R e gistr ati o n  a n d   Cr e d e nti al   R e p osit or y (  R  C  R):  
        htt ps:// ct e p c or e. n ci. ni h. g o v/r cr  
 
1 0. 0    C  RI  T  E  RI  A    F  O  R     R  E  M  O  V  A  L    F  R  O  M    P  R  O  T  O  C  O  L     T  H  E  R  A P  Y     A  N  D     O F F    S  T  U  D  Y   
C  RI  T  E  RI  A    
 
1 0. 1    C rit e ri a f o r   R e  m o v al f r o  m  P r ot o c ol   T h e r a p y  
 
a)    
Cli ni c al (i n cl u di n g  p h ysi c al  e x a  mi n ati o n  or s er u  m t u  m or   m ar k ers)  or r a di o gr a p hi c 
e vi d e n c e  of  pr o gr essi v e  dis e as e ( S e e  S e cti o n  1 2 ). 
b)    
A d v ers e  E v e nts r e q uiri n g r e  m o v al fr o  m  pr ot o c ol t h er a p y ( S e e   S e cti o n  6 ). 
c)    
R ef us al  of  pr ot o c ol t h er a p y  b y  p ati e nt/ p ar e nt/ g u ar di a n 
d)    
N o n  -c o  m pli a n c e t h at i n t h e  o pi ni o n  of t h e i n v esti g at or  d o es  n ot  all o  w f or  o n g oi n g 
p arti ci p ati o n. 
e)    
C o  m pl eti o n  of   2 6  c y cl es   of t h er a p y. 
f)   
P h ysi ci a n  d et er  mi n es it is  n ot i n t h e  p ati e nt’s  b est i nt er est.  
g)    
R e p e at e d  eli gi bilit y l a b or at or y st u di es (  C B C   wit h  diff er e nti al,  bilir u bi n,   A L T ( S  G P T) 
or  s er u  m  cr e ati ni n e) ar e  o utsi d e t h e  p ar a  m et ers r e q uir e d f or  eli gi bilit y  pri or t o t h e st art 
of  pr ot o c ol t h er a p y  ( S e e S e cti o n  8. 1 ). 
h)    
St u d y is t er  mi n at e d  b y  S p o ns or.  

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  4 6  
 
 
1 2. 0    E  V  A  L  U  A  TI  O  N   C  RI  T  E  RI  A   
 
1 2. 1    C o  m  m o n   T e r  mi n ol o g y   C rit e ri a f o r   A d v e rs e   E v e nts (  C  T  C  A  E) 
T h e  d es cri pti o ns  a n d  gr a di n g s c al es f o u n d i n t h e  c urr e nt  v ersi o n  of t h e   N  CI   C o  m  m o n 
T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v ers e  E v e nts (  C T  C  A E)  v ersi o n  5. 0  will  b e  utili z e d f or   A E 
r e p orti n g.   All  a p pr o pri at e tr e at  m e nt  ar e as s h o ul d  h a v e  a c c ess t o  a  c o p y  of t h e   c urr e nt 
C T  C  A E    v ersi o n  5. 0.  A  c o p y  of t h e   C T  C  A E    v ersi o n  5. 0 c a n  b e  d o  w nl o a d e d fr o  m t h e   C T E P 
w e bsit e (  htt p:// ct e p. c a n c er. g o v ). 
 
1 2. 2    P r o g r essi o n -F r e e  S u r vi v al  
Pr o gr essi o n- fr e e s ur vi v al (P F S ) is  d efi n e d  as t h e  d ur ati o n  of ti  m e fr o  m st art  of s u b pr ot o c ol 
tr e at  m e nt t o ti  m e  of  pr o gr essi o n  or  d e at h,   w hi c h e v er  o c c urs first. 
 
D e v el o p  m e nt   of   n e  w   dis e a se   or   pr o gr essi o n  i n   a n y   est a blis h e d  l esi o ns  is   c o nsi d er e d  
pr o gr essi v e  dis e as e, r e g ar dl ess  of r es p o ns e i n  ot h er l esi o ns  –  e. g.,  w h e n   m ulti pl e l esi o ns 
s h o  w  o p p osit e r es p o ns es, t h e  pr o gr essi v e  dis e as e t a k es  pr e c e d e n c e.  
 
1 2. 3    R es p o ns e   C rit e  ri a f o r  P ati e nts   wit h  S oli d   T u  m o rs   
S e e t h e t a bl e i n  S e cti o n  8. 0  f or t h e s c h e d ul e  of t u  m or  e v al u ati o ns. Eli gi bl e  p ati e nts   m ust 
h a v e   m e as ur a bl e  dis e as e  pr es e nt  at  b as eli n e  a n d  h a v e  h a d t h eir  dis e as e r e -e v al u at e d  aft er 
at l e ast  o n e  d os e  of  pr ot o c ol t h er a p y.  I n  a d diti o n t o th e s c h e d ul e d s c a ns,  a  c o nfir  m at or y 
s c a n s h o ul d  b e  o bt ai n e d  o n t h e  n e xt  c o ns e c uti v e  c y cl e  f oll o  wi n g i niti al  d o c u  m e nt ati o n  of 
o bj e cti v e r es p o ns e.  
 
As  o utli n e d,  p ati e nts   will  b e  assi g n e d t o  o n e  of t h e f oll o  wi n g  c a  t e g ori es f or  ass ess  m e nt  of 
r es p o ns e:      a)   s oli d  t u  m or   ( n o n-C  N S)   a n d    m e as ur a bl e   dis e as e  ( S e cti o n   1 2. 4 );    b)   
n e ur o bl ast o  m a   wit h   MI  B  G  p ositi v e l esi o ns ( S e cti o n  1 2. 5 );  c) C  N S t u  m or   (S e cti o n  1 2. 7 ); 
a n d  d)  l y  m p h o  m a/ h ysti o c yt osis (S e cti o n  1 2. 8 ). N ot e:   N e ur o bl ast o  m a  p ati e nts   w h o  d o  n ot 
h a v e   MI  B  G  p ositi v e l esi o ns s h o ul d  b e  ass ess e d f or r es p o ns e  as s oli d t u  m or  p ati e nts   wit h 
m e as ur a bl e  dis e as e  . 
 
R es p o ns e   a n d   pr o gr essi o n    will   b e   e v al u at e d  i n  t his  st u d y   usi n g  t h e  r e vis e d    R es p o ns e  
E v al u ati o n   Crit eri a i n  S oli d  T u  m ors (  R E  CI S T)  g ui d eli n e ( v ersi o n  1. 1). 4 2    K e y  p oi nts  ar e 
t h at  5 t ar g et l esi o ns  ar e i d e ntifi e d  a n d t h at  c h a n g es i n t h e l ar g est di a  m et er ( u ni di  m e nsi o n al 
m e as ur e  m e nt)  of t h e t u  m or l esi o ns  b ut t h e   s h ort est di a  m et er  of   m ali g n a nt l y  m p h  n o d es  ar e 
us e d i n t h e   R E  CI S T  v  1. 1  crit eri a. 
 
   D efi niti o ns   
 
1 2. 3. 1. 1     E v al u a bl e f or  o bj e cti v e r es p o ns e :  
Eli gi bl e  p ati e nts  w h o   r e c ei v e at l e ast  o n e  d os e  of  pr ot o c ol t h er a p y  will 
b e    c o nsi d er e d    e v al u a bl e   f or   r es p o ns e.    E v al u a bl e    p ati e nts     w h o   
d e  m o nstr at e  a  c o  m pl et e  or  p arti al r es p o ns e  c o nfir  m e d  b y  c e ntr al r e vi e  w 
b ef or e r e c ei vi n g  n o n -pr ot o c ol  a nti -c a n c er t h er a p y   will  b e  c o nsi d er e d  a 
r es p o n d er.     All    ot h er    e v al u a bl e    p ati e nts     will    b e    c o nsi d er e d    n o n-
r es p o n d ers. 
 
1 2. 3. 1. 2     E v al u a bl e   N o n- T ar g et   Dis e as e   R es p o ns e :  
Eli gi bl e  p ati e nts   w h o  h a v e  e v al u a bl e  b ut  n ot   m e as ur a bl e  dis e as e  a n d 
h a v e r e c ei v e d  at l e ast  o n e  d os e  of  pr ot o c ol  t h er a p y   will  b e  c o nsi d er e d 
e v al u a bl e f or  n o n -t ar g et dis e as e.   T h e r es p o ns e  ass ess  m e nt is  b as e d  o n 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  4 7  
 
t h e  pr es e n c e,  a bs e n c e,  or  u n e q ui v o c al  pr o gr essi o n  of t h e l esi o ns. 
 
   Dis e as e  P ar a  m et ers   
 
1 2. 3. 2. 1    
M e as ur a bl e  dis e as e  : M e as ur a bl e l esi o ns  ar e  d efi n e d  as t h os e t h at  c a n  b e 
a c c ur at el y   m e as ur e d i n  at  l e ast   o n e   di  m e nsi o n (l o n g est   di a  m et er  t o  b e 
r e c or d e d)  as ≥  2 0   m  m  b y  c h est  x -r a y,  as ≥  1 0   m  m   wit h   C T s c a n,  or  ≥  1 0 
m  m   wit h  c ali p ers  b y  cli ni c al  e x a  m.     All t u  m or   m e as ur e  m e nts   m ust   b e 
r e c or d e d i n milli  m et ers   ( or  d e ci  m al fr a cti o ns  of  c e nti  m et ers). 
 
N ot e  :   T u  m or l esi o ns t h at  ar e sit u at e d i n  a  pr e vi o usl y irr a di at e d  ar e a 
mi g ht  or   mi g ht  n ot  b e  c o nsi d er e d   m e as ur a bl e. If t h e i n v esti g at or 
t hi n ks it  a p pr o pri at e t o i n cl u d e t h e  m, t h e  c o n diti o ns  u n d er   w hi c h 
s u c h  l esi o ns   s h o ul d   b e   c o nsi d er e d    m ust   b e   d efi n e d  i n  t h e  
pr ot o c ol. 
 
1 2. 3. 2. 2    
M ali g n a nt l y  m p h  n o d es  :   T o  b e  c o nsi d er e d  p at h ol o gi c all y  e nl ar g e d  a n d 
m e as ur a bl e,  a l y  m p h  n o d e   m ust  b e   ≥  1 5   m  m i n s h ort  a xis   w h e n  ass ess e d 
b y   C T s c a n (  C T s c a n sli c e t hi c k n ess  n o  gr e at er t h a n  5   m  m).    At  b as eli n e 
a n d i n f oll o  w -u p,  o nl y t h e s h ort  a xis   will  b e   m e as ur e d  a n d f oll o  w e d.  
 
1 2. 3. 2. 3    
N o n  -m e as ur a bl e  dis e as e  : All  ot h er l esi o ns ( or sit es  of  dis e as e), i n cl u di n g 
s  m all l esi o ns (l o n g est  di a  m et er  < 1 0   m  m  or  p at h ol o gi c al l y  m p h  n o d es   wit h 
≥  1 0 t o  <  1 5   m  m s h ort  a xis),  a r e  c o nsi d er e d  n o n-m e as ur a bl e  dis e as e.    B o n e 
l esi o ns,  l e pt o  m e ni n g e al   dis e as e,   as cit es,   pl e ur al/ p eri c ar di al   eff usi o ns,  
l y  m p h a n gitis    c utis/ p ul  m o nitis,   i nfl a  m  m at or y    br e ast    dis e as e,    a n d   
a b d o  mi n al   m ass es ( n ot f oll o  w e d  b y   C T  or   M  RI),  ar e  c o nsi d er e d  as  n o n -
m e as ur a  bl e.  
 
N ot e:    C ysti c l esi o ns t h at   m e et t h e  crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y  d efi n e d 
si  m pl e   c ysts  s h o ul d   n ot   b e   c o nsi d er e d   as    m ali g n a nt  l esi o ns  
( n eit h er    m e as ur a bl e   n or   n o n-m e as ur a bl e)  si n c e  t h e y   ar e,   b y  
d efi niti o n,  si  m pl e   c ysts.   ‘  C ysti c  l esi o ns’  t h o u g ht  t o  r e pres e nt 
c ysti c   m et ast as es  c a n  b e  c o nsi d er e d  as   m e as ur a bl e l esi o ns, if t h e y 
m e et t h e  d efi niti o n  of   m e as ur a bilit y  d es cri b e d  a b o v e.   H o  w e v er, 
if  n o n-c ysti c l esi o ns  ar e  pr es e nt i n t h e s a  m e  p ati e nt, t h es e  ar e 
pr ef err e d f or s el e cti o n  as t ar g et l esi o ns.  
 
1 2. 3. 2. 4    
T ar g et l esi o ns:  All   m e as ur a bl e l esi o ns  u p t o  a   m a xi  m u  m  of  2 l esi o ns  p er 
or g a n  a n d  5 l esi o ns i n t ot al, r e pr es e nt ati v e  of  all i n v ol v e d  or g a ns, s h o ul d 
b e  i d e ntifi e d   as   t ar g et  l esi o ns  a n d  r e c or d e d   a n d    m e as ur e d   at   b as eli n e.   
T ar g et l esi o ns s h o ul d  b e s el e ct e d  o n t h e  b asis  of t h eir si z e (l esi o ns   wit h 
t h e  l o n g est   di a  m et er),   b e  r e pr es e nt ati v e   of   all  i n v ol v e d   or g a ns,   b ut  i n  
a d diti o n s h o ul d  b e t h os e t h at l e n d t h e  ms el v es t o r e pr o d u ci bl e r e p e at e d 
m e as ur e  m e nts.  It   m a y  b e t h e  c as e t h at,  o n  o c c asi o n, t h e l ar g est l esi o n  d o es 
n ot l e n d  its elf t o r e pr o d u ci bl e   m e as ur e  m e nt i n   w hi c h  cir c u  mst a n c e t h e 
n e xt l ar g est l esi o n  t h at c a n  b e   m e as ur e d r e pr o d u ci bl y s h o ul d  b e s el e ct e d.  
A s u  m  of t h e  di a  m et ers (l o n g est f or  n o n  -n o d al l esi o ns, s h ort  a xis f or  n o d al 
l esi o ns) f or  all t ar g et l esi o ns   will  b e  c alc ul at e d  a n d r e p ort e d  as t h e  b as eli n e 
s u  m  di a  m et ers.  If l y  m p h  n o d es  ar e t o  b e i n cl u d e d i n t h e s u  m, t h e n  o nl y 
t h e s h ort  a xis is  a d d e d i nt o t h e s u  m.   T h e  b as eli n e s u  m  di a  m et ers   will  b e 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  4 8  
 
us e d  as r ef er e n c e t o f urt h er  c h ar a ct eri z e  a n y  o bj e cti v e t u  m or r e gr essi o n  i n 
t h e   m e as ur a bl e  di  m e nsi o n  of t h e  dis e as e. 
 
1 2. 3. 2. 5    
N o n  -t ar g et l esi o ns: All  ot h er l esi o ns ( or sit es  of  dis e as e) i n cl u di n g  a n y 
m e as ur a bl e l esi o ns  o v er  a n d  a b o v e t h e  5 t ar g et l esi o ns s h o ul d  b e i d e ntifi e d 
as   n o n -t ar g et   l esi o ns    a n d   s h o ul d    als o    b e   r e c or d e d    at    b as eli n e.  
M e as ur e  m e nts  of t h es e l esi o ns  ar e  n ot r e q uir e d,  b ut t h e  pr es e n c e,  a bs e n c e, 
or  i n  r ar e   c as es   u n e q ui v o c al   pr o gr essi o n   of   e a c h  s h o ul d   b e   n ot e d  
t hr o u g h o ut f oll o  w- u p.  
 
 
   M et h o ds f or  E v al u ati o n  of   M e as ur a bl e   Dis e as e   
All   m e as ur e  m e nts s h o ul d  b e t a k e n  a n d r e c or d  e d i n   m etri c  n ot ati o n  usi n g  a r ul er  or 
c ali p ers.   
 
T h e  s a  m e    m et h o d   of   ass ess  m e nt   a n d  t h e  s a  m e  t e c h ni q u e  s h o ul d   b e   us e d  t o  
c h ar a ct eri z e  e a c h i d e ntifi e d  a n d r e p ort e d l esi o n  at  b as eli n e  a n d  d uri n g f oll o  w - u p. 
I  m a gi n g-b as e d  e v al u ati o n is  pr ef err e d t o  e v al u ati o n  b y  cli ni c al  e x a  mi n ati o n  u nl ess 
t h e l esi o n(s)  b ei n g f oll o  w e d  c a n n ot  b e i  m a g e d  b ut  ar e  ass ess a bl e  b y  cli ni c al  e x a  m. 
 
1 2. 3. 3. 1    
Cli ni c al l esi o ns  :  Cli ni c al l esi o ns   will  o nl y  b e  c o nsi d er e d   m e as ur a bl e   w h e n 
t h e y  ar e s u p erfi ci al ( e. g., s ki n  n o d ul es  a n d  p al p a bl e l y  m p h  n o d es)  a n d ≥  
1 0   m  m  di a  m et er  as  ass ess e d  usi n g  c ali p ers ( e. g., s ki n  n o d ul es).  I n t h e  c as e 
of s ki n l esi o ns,  d o c u  m e nt ati o n  b y  c ol or  p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g  a r ul er t o 
esti  m at e t h e si z e  of t h e l esi o n, is r e c o  m  m e n d e d.   
 
1 2. 3. 3. 2    
C h est  x  -r a y:  L esi o ns  o n  c h est  x -r a y  ar e  a c c e pt a bl e  as   m e as ur a bl e l esi o ns 
w h e n t h e y  ar e  cl e arl y  d efi n e d  a n d s urr o u n d e d  b y  a er at e d l u n g.    H o  w e v er, 
C T is  pr ef er a bl e.    
 
1 2. 3. 3. 3    
C o n v e nti o n al   C T  a n d   M  R  I:   T his  g ui d eli n e  h as  d efi n e d   m e as ur a bilit y  of 
l esi o ns  o n   C T s c a n  b as e d  o n t h e  ass u  m pti o n t h at   C T sli c e t hi c k n ess is  5 
m  m   or  l ess.   If    C T  s c a ns   h a v e  sli c e  t hi c k n ess   gr e at er  t h a n   5    m  m,  t h e  
mi ni  m u  m si z e f or  a   m e as ur a bl e l esi o n s h o ul d  b e t  wi c e t h e sli c e t hi c k n ess.  
M  RI is  als o  a c c e pt a bl e i n  c ert ai n sit u ati o ns ( e. g. f or  b o d y s c a ns). I d e all  y, 
t h e s a  m e t y p e  of s c a n n er  s h o ul d  b e  us e d  a n d t h e i  m a g e  a c q uisiti o n  pr ot o c ol 
s h o ul d  b e f oll o  w e d  as  cl os el y  as  p ossi bl e t o  pri or s c a ns.  
 
1 2. 3. 3. 4    
P E T -C T  :    At  pr es e nt, t h e l o  w  d os e  or  att e n u ati o n  c orr e cti o n   C T  p orti o n  of 
a  c o  m bi n e d  P E T -C T is  n ot  al  w a ys  of  o pti  m al  di a g n osti c   C T  q u alit y f or 
us e   wit h   R E  CI S T   m e as ur e  m e nts.    H o  w e v er, if t h e sit e  c a n  d o c u  m e nt t h at 
t h e   C T  p erf or  m e d  as  p art  of  a  P E T-C T is  of i d e nti c al  di a g n osti c  q u alit y t o 
a  di a g n osti c   C T (  wit h I  V  a n d  or al  c o ntr ast), t h e n t h e   C T  p orti o n  of t h e 
P E T -C T  c a n  b e   us e d f or   R E  CI S T  or  I nt er n ati o n al  P e di atri c  n o n-  H o d g ki n 
L y  m p h o  m a     R es p o ns e     Crit eri a    m e as ur e  m e nts    a n d    c a n    b e    us e d   
i nt er c h a n g e a bl y    wit h   c o n v e nti o n al    C T  i n   a c c ur at el y    m e as uri n g   c a n c er  
l esi o ns   o v er  ti  m e.      N ot e,   h o  w e v er,  t h at  t h e   P E T   p orti o n   of  t h e    C T  
i ntr o d u c es  a d diti o n al   d at a    w hi c h    m a y   bi as   a n  i n v esti g at or  if  it  is   n ot  
r o uti n el y  or s eri all y  p erf or  m e d.   
 
1 2. 3. 3. 5    
T u  m or   m ar k ers : T u  m or   m ar k ers  al o n e  c a n n ot  b e  us e d t o  ass ess r es p o ns e.  

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  4 9  
 
If   m ar k ers  ar e i niti all y  a b o v e t h e  u p p er  n or  m al li  mit, t h e y   m ust  n or  m ali z e 
f or  a  p ati e nt t o  b e  c o nsi d er e d i n  c o  m pl et e  cli ni c al r es p o ns e.  
 
1 2. 3. 3. 6    
C yt ol o g y,    Hist ol o g y:    T h es e  t e c h ni q u es   c a n   b e   us e d  t o   diff er e nti at e  
b et  w e e n  p arti al r es p o ns es ( P  R)  a n d  c o  m pl et e r es p o ns es (  C  R) i n r ar e  c as es 
( e. g., r esi d u al l esi o ns i n t u  m or t y p es, s u c h  as  g er  m  c ell t u  m ors, w h er e 
k n o  w n r esi d u al  b e ni g n t u  m ors  c a n r e  m ai n). 
 
   
C yt ol o g y s h o ul d  b e  o bt ai n e d if  a n  eff usi o n  a p p e ars  or   w ors e ns  d uri n g 
tr e at  m e nt   w h e n t h e   m e as ur a bl e t u  m or  h as   m et  crit eri a f or r es p o ns e  or 
st a bl e  dis e as e. 
 
1 2. 3. 3. 7    
F  D  G -P E T : W hil e  F  D  G  -P E T r es p o ns e  ass ess  m e nts  n e e d  a d diti o n al st u d y, 
it is s o  m eti  m es r e as o n a bl e t o i n c or p or at e t h e  us e  of  F  D  G-P E T s c a n ni n g t o 
c o  m pl e  m e nt    C T  s c a n ni n g  i n   ass ess  m e nt   of   pr o gr essi o n  ( p arti c ul arl y  
p ossi bl e ' n e  w'  dis e as e).    N e  w l esi o ns  o n t h e  b asis  of  F  D  G -P E T i  m a gi n g 
c a n  b e i d e ntifi e d  a c c or di n g t o t h e f oll o  wi n g  al g orit h  m:   
 
a.   N e g ati v e  F  D  G  -P E T  at  b as eli n e,   wit h  a  p ositi v e  F  D  G -P E T  at f oll o  w -
u p is  a si g n  of  P  D  b as e d  o n  a  n e  w l esi o n. 
b.   N o  F  D  G  -P E T  at  b as eli n e  a n d  a  p ositi v e  F  D  G -P E T  at f oll o  w -u p:  If 
t h e   p ositi v e   F  D  G-P E T   at  f oll o  w -u p   c orr es p o n ds  t o   a   n e  w  sit e   of  
dis e as e  c o nfir  m e d  b y   C T, t his is  P  D.  If t h e  p ositi v e  F  D  G -P E T  at 
f oll o  w-u p is  n ot  c o nfir  m e d  as  a  n e  w sit e  of  dis e as e  o n   C T,  a d diti o n al 
f oll o  w-u p    C T  s c a ns   ar e   n e e d e d  t o   d et er  mi n e  if  t h er e  is  tr ul y  
pr o gr essi o n  o c c urri n g  at t h at sit e (if s o, t h e  d at e  of  P  D   will  b e t h e  d at e 
of t h e i niti al  a b n or  m al  F  D  G -P E T s c a n).  If t h e  p ositi v e  F  D  G -P E T  at 
f oll o  w-u p  c orr es p o n ds t o  a  pr e -e xisti n g sit e  of  dis e as e  o n   C T t h at is 
n ot  pr o gr essi n g  o n t h e  b asis  of t h e  a n at o  mi c i  m a g es, t his  is  n ot  P  D. 
 
 N ot e  :    A ‘ p ositi v e’  F  D  G-P E T s c a n l esi o n   m e a ns  o n e  t h at is  F  D  G  a vi d 
wit h  a n  u pt a k e  gr e at er t h a n t  wi c e t h at  of t h e s urr o u n di n g tiss u e 
o n t h e  att e n u ati o n  c orr e ct e d i  m a g e.  
 
F or  p ati e nts   wit h  a  p ositi v e  P E T s c a n  at  di a g n osis,  P E T  c a n  b e  us e d t o 
f oll o  w r es p o ns e i n  a d diti o n t o  a   C T s c a n  usi n g t h e I nt er n ati o n al  P e di atri c 
n o n-  H o d g ki n  L y  m p h o  m a   R es p o ns e   Crit eri a. 4 3 
 
1 2. 4    R es p o ns e   C rit e ri a f o r  P ati e nts   wit h  S oli d   T u  m o r  a n d   M e as u r a bl e   Dis e as e   
 
   E v al u ati o n  of   T a r g et   L esi o ns 
 
C o  m pl et e   R es p o ns e (  C  R)  :   
Dis a p p e ar a n c e    of    all   t ar g et    a n d     n o n -t ar g et 
l esi o ns.    A n y  p at h ol o gi c al l y  m p h  n o d es (  w h et h er 
t ar g et  or  n o n-t ar g et)   m ust  h a v e r e d u cti o n i n s h ort 
a xis t o  < 1 0   m  m.  If i  m  m u n o c yt ol o g y is  a v ail a bl e, 
n o  dis e as e   m ust  b e  d et e ct e d  b y t h at   m et h o d ol o g y.  
N or  m ali z ati o n  of  uri n ar y  c at e c h ol a  mi n es  or  ot h er   
t u  m or   m ar k ers if  el e v at e d  at st u d y  e nr oll  m e nt (f or 
p ati e nts   wit h  n e ur o bl ast o  m a).   
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  5 0  
 
P arti al   R es p o ns e ( P  R) :   
At  l e ast   a   3 0  %   d e cr e as e  i n  t h e  s u  m   of  t h e  
di a  m et ers  of t ar g et l esi o ns, t a ki n g  as r ef er e n c e t h e 
b as eli n e s u  m  di a  m et ers  
 
Pr o gr essi v e   Dis e as e ( P  D) :   
At  l  e ast   a   2 0  %  i n cr e as e  i n  t h e  s u  m   of  t h e  
di a  m et ers  of t ar g et l esi o ns, t a ki n g  as r ef er e n c e t h e 
s  m all est s u  m  o n st u d y (t his i n cl u d es t h e  b as eli n e 
s u  m if t h at is t h e s  m all est  o n st u d y).  I n  a d diti o n 
t o t h e r el ati v e i n cr e as e  of  2 0  %, t h e s u  m   m ust  als o 
d e  m o nstr at e  a n  a bs ol ut e i n cr e as e  of  at l e ast  5   m  m.  
(  N ot e:  t h e  a p p e ar a n c e  of  o n e  or   m or e  n e  w l esi o ns 
is    als o    c o nsi d er e d    pr o gr essi o ns).     N ot e:   i n 
pr es e n c e   of   S  D   or   P  R  i n  t ar g et   dis e as e   b ut  
u n e q ui v o c al   pr o gr essi o n  i n   n o n -t ar g et   or   n o n-
m e as ur a bl e  dis e as e, t h e  p ati e nt  h as  P  D   if t h er e is 
a n  o v er all l e v el  of s u bst a nti al   w ors e ni n g i n  n o n -
t ar g et  dis e as e s u c h t h at t h e  o v er all t u  m or  b ur d e n 
h as  
 i n cr e as e d  
 s uffi ci e ntl y  
 t o  
   m erit  
 
dis c o nti n u ati o n  of t h er a p y 
 
St a bl e   Dis e as e ( S  D) :   
N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o  q u alif y f or  P  R  n or 
s uffi ci e nt  i n cr e as e  t o   q u alif y  f or   P  D,  t a ki n g   as  
r ef er e n c e  t h e  s  m all est  s u  m   di a  m et ers    w hil e   o n  
st u d y 
 
 
   E v al u ati o n  of   N o n-  T a r g et   L esi o ns   
 
C o  m pl et e   R es p o ns e (  C  R)  :   
Dis a p p e ar a n c e    of    all    n o n  -t ar g et   l esi o ns    a n d   
n or  m ali z ati o n  of t u  m or   m ar k er l e v el.    All l y  m p h 
n o d es   m ust  b e  n o n -p at h ol o gi c al i n si z e ( < 1 0   m  m 
s h ort  a xis) 
 
N ot e:   If  t u  m or   m ar k ers  ar e  i niti all y   a b o v e t h e 
u p p er   n or  m al  li  mit,  t h e y    m ust   n or  m ali z e  f or   a  
p ati e nt  t o   b e   c o nsi d er e d  i n   c o  m pl et e   cli ni c al  
r es p o ns e. 
 
N o n  -C  R/  N o n  -P  D:  
P ersist e n c e   of   o n e   or    m or e   n o n- t ar g et  l esi o n(s)  
a n d/ or   m ai nt e n a n c e  of t u  m or   m ar k er l e v el  a b o v e 
t h e  n or  m al li  mits 
 
Pr o gr essi v e   Dis e as e ( P  D) :   
A p p e ar a n c e  of  o n e  or   m or e  n e  w l esi o ns  a n d/ or 
u n e q ui v o c al   pr o gr essi o n   of   e xisti n g   n o n -t ar g et 
l esi o ns.    U n e q ui v o c al   pr o gr essi o n    s h o ul d   n ot  
n or  m al l y tr u  m p t ar g et l esi o n st at us.  It   m ust  b e 
r e pr es e nt ati v e   of   o v er all   dis e as e  st at us   c h a n g e,  
n ot  a si n gl e l esi o n i n cr e as e.      
 
 
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  5 1  
 
 
   O v e r all   R es p o ns e   Ass ess  m e nt   
 
T a bl e  1:  F or  P ati e nts   wit h   M e as ur a bl e   Dis e as e (i. e.,  T ar g et   Dis e as e)  
T a r g et 
L esi o ns   
N o n  -T a r g et 
L esi o ns   
N e  w 
L esi o ns   
O v e r all 
R es p o ns e   
B est   O v e r all   R es p o ns e 
w h e n   C o nfi r  m ati o n is 
R e q ui r e d *   
C  R     
C  R     
N o     
C  R     
≥  2 8  d a ys  C o nfir  m ati o n   
C  R     
N o n  -
C  R/  N o n  -P  D  
N o  
P  R  
 
≥  2 8  d a ys  C o nfir  m ati o n   
C  R     
N ot  e v al u at e d     
N o     
P  R  
P  R    
N o n  -
C  R/  N o n  -
P  D/ n ot 
e v al u at e d  
N o  
P  R  
S  D    
N o n  -
C  R/  N o n  -
P  D/ n ot 
e v al u at e d  
N o  
S  D    
d o c u  m e nt e d  at l e ast  o n c e  ≥  
2 8  d a ys  fr o  m  b as eli n e 
P  D    
A n y     
Y es  or   N o     
P  D  
 
n o  pri or  S  D,  P  R  or   C  R  
A n y     
P  D * *    
Y es  or   N o     
P  D  
A n y     
A n y     
Y es     
P  D  
*       S e e   R E  CI S T  1. 1   m a n us cri pt f or f urt h er  d et ails  o n   w h at is  e vi d e n c e  of  a  n e  w  l esi o n. 
* *   I n  e x c e pti o n al  cir c u  mst a n c es,  u n e q ui v o c al  pr o gr essi o n i n  n o n-t ar g et l esi o ns   m a y  b e  a c c e pt e d 
as  dis e as e  pr o gr essi o n.  
N ot e  :   
P ati e nts    wit h   a   gl o b al   d et eri or ati o n   of   h e alt h   st at us  r e q uiri n g   dis c o nti n u ati o n   of  
tr e at  m e nt   wit h o ut  o bj e cti v e e vi d e n c e  of   dis e as e  pr o gr essi o n   at  t h at  ti  m e s h o ul d   b e 
r e p ort e d  as  “s y  m pt o  m ati c  d et eri or ati o n. ”   E v er y  eff ort s h o ul d  b e   m a d e t o  d o c u  m e nt 
t h e  o bj e cti v e  pr o gr essi o n  e v e n  aft er  dis c o nti n u ati o n  of tr e at  m e nt. 
 
 
T a bl e  2:  F or  P ati e nts   wit h   N o n -M e as ur a bl e   Dis e as e   (i. e.,   N o n-T ar g et   Dis e as e)  
N o n  -T a r g et   L esi o ns     
N e  w   L esi o ns   
O v e r all   R es p o ns e   
C  R   
N o   
C  R   
N o n  -C  R/ n o n  -P  D  
N o   
N o n  -C  R/ n o n  -P  D *  
N ot  all  e v al u at e d   
N o   
n ot  e v al u at e d  
U n e q ui v o c al  P  D   
Y es  or   N o   
P  D  
A n y   
Y es   
P  D  
*  ‘  N o n -C  R/ n o n  -P  D’  is   pr ef err e d   o v er  ‘st a bl e   dis e as e’  f or   n o n -t ar g et   dis e as e  si n c e   S  D  is  
i n cr e asi n gl y  us e d  as  a n  e n d p oi nt f or  ass ess  m e nt  of  effi c a c y i n s o  m e tri als s o t o  assi g n t his 
c at e g or y   w h e n  n o l esi o ns  c a n  b e   m e as ur e d is  n ot  a d vis e d  
 
 
T a bl e  3 : O v er all  R es p o ns e f or  P ati e nts   wit h   N e ur o bl ast o  m a  a n d   M e as ur a bl e   Dis e as e   
C  T/  M  RI   
MI  B  G   
B o n e  S c a n     
B o n e   M a r r o  w     
C at e c h ol     
O v e r all   
P  D  
A n y   
A n y   
A n y   
A n y   
P  D  
A n y   
P  D  
A n y   
A n y   
A n y   
P  D  
A n y   
A n y   
P  D  
A n y   
A n y   
P  D  
A n y   
A n y   
A n y   
P  D  
A n y   
P  D  
S  D  
C  R/ P  R/ S  D   
N o n  -P  D    
N o n  -P  D    
A n y   
S  D  
P  R  
C  R/ P  R   
N o n  -P  D    
N o n  -P  D    
A n y   
P  R  
C  R/ P  R   
P  R  
N o n  -P  D    
N o n  -P  D    
A n y   
P  R  
C  R   
C  R   
N o n  -P  D    
N o n  -P  D    
El e v at e d    
P  R  
C  R   
C  R   
C  R   
C  R     
N or  m al     
C  R   

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  5 2  
 
 
   O v er all   B est   R es p o ns e   Ass ess  m e nt   
E a c h  p ati e nt   will  b e  cl assifi e d  a c c or di n g t o  his  “ b est r es p o ns e ” f or t h e  p ur p os es  of 
a n al ysis  of tr e at  m e nt  eff e ct.   B est r es p o ns e is  d et er  mi n e d  as  o utli n e d i n   S e cti o n 
1 2. 9   fr o  m a s e q u e n c e  of  o v er all r es p o ns e  ass ess  m e nts.  
 
1 2. 5    R e  s p o ns e   C rit e ri a f o r   N e u r o bl ast o  m a  P ati e nts   wit h   MI  B  G  P ositi v e   L esi o ns  
 
   MI  B  G  P ositi v e  L esi o ns 
P ati e nts   w h o  h a v e  a  p ositi v e   MI  B  G s c a n  at t h e st art  of t h er a p y   will  b e  e v al u a bl e 
f or   MI  B  G r es p o ns e.  T h e  us e  of 1 2 3I f or   MI  B  G i  m a gi n g is r e c o  m  m e n d e d f or  all 
s c a ns.  If  t h e   p ati e nt   h as   o nl y   o n e    MI  B  G   p ositi v e  l esi o n   a n d  t h at  l esi o n    w as  
r a di at e d,  a  bi o ps y   m ust  b e  d o n e  at l e ast  2 8  d a ys aft er r a di ati o n   w as  c o  m pl et e d  a n d 
m ust s h o  w  vi a bl e  n e ur o bl ast o  m a. 
 
   T h e f oll o  wi n g  crit eri a   will  b e  us e d t o r e p ort   MI  B  G r es p o ns e  b y t h e tr e ati n g 
i nstit uti o n: 
 
C o  m pl et e r es p o ns e  :   C o  m pl et e r es ol uti o n  of  all   MI  B  G  p ositi v e l esi o ns 
P arti al   R es p o ns e :    R es ol uti o n   of   at  l e ast   o n e    MI  B  G   p ositi v e  l esi o n,    wit h  
p ersist e n c e  of  ot h er   MI  B  G  p ositi v e l esi o ns  
St a bl e  dis e as e :      
N o  c h a n g e i n   MI  B  G s c a n i n  n u  m b er  of  p ositi v e l esi o ns 
Pr o gr essi v e  dis e as e :   D e v el o p  m e nt  of  n e  w   MI  B  G  p ositi v e l esi o ns 
 
   T h e r es p o ns e  of   MI  B  G l esi o ns   will  b e  ass ess e d  o n  c e ntr al r e vi e  w  usi n g t h e   C uri e 
s c al e 1 4  as  o utli n e d  b el o  w.   C e ntr al r e vi e  w r es p o ns es   will  b e  us e d t o  ass ess 
effi c a c y f or st u d y  e n d p oi nt.  S e e  S e cti o n  8. 2  f or  d et ails  o n tr a nsf erri ng i  m a g es t o 
t h e I  m a gi n g   R es e ar c h   C e nt er. 
 
N  O T E:  T his s c ori n g s h o ul d  als o  b e  d o n e  b y t h e tr e ati n g i nstit uti o n f or  e n d  of 
c o urs e r es p o ns e  ass ess  m e nts.  
 
T h e  b o d y is  di vi d e d i nt o  9  a n at o  mi c s e ct ors f or  ost e o  m e d ull ar y l esi o ns,   wit h  a  1 0 t h 
g e n er al s e ct or  all o c at e d f or  a n y  e xtr a -oss e o us l esi o n  visi bl e  o n   MI  B  G s c a n . I n  e a c h 
r e gi o n, t h e l esi o ns  ar e s c or e d  as f oll o  ws.  T h e a bs ol ut e  e xt e nsi o n s c o r e  is  gr a d e d 
as:   
0  =  n o sit e  p er s e g  m e nt,  
1  =  1 sit e  p er s e g  m e nt,  
2  =   m or e t h a n  o n e sit e  p er s e g  m e nt,  
3  =   m assi v e i n v ol v e  m e nt ( > 5 0  %  of t h e s e g  m e nt).   
 
T h e   a bs ol ut e  s c o r e   is   o bt ai n e d   b y   a d di n g  t h e  s c or e   of   all  t h e  s e g  m e nts.   S e e  
di a gr a  m  of s e ct ors  b el o  w: 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  5 3  
 
 
 
T h e  r el ati v e s c o r e  is  c al c ul at e d  b y  di vi di n g t h e  a bs ol ut e s c or e  at  e a c h ti  m e  p oi nt 
b y  t h e   c orr es p o n di n g   pr e -tr e at  m e nt   a bs ol ut e  s c or e.   T h e  r el ati v e  s c or e   of   e a c h  
p ati e nt  is   c al c ul at e d   at   e a c h  r es p o ns e   ass ess  m e nt   c o  m p ar e d  t o   b as eli n e   a n d  
cl assifi e d  as  b el o  w:  
1.    C o  m pl et e  r es p o ns e:   all  ar e as  of  u pt a k e  o n   MI  B  G s c a n  c o  m pl et el y r es ol v e d.  
If   m or p h ol o gi c al  e vi d e n ce  of t u  m or  c ells i n  b o n e   m arr o  w  bi o ps y  or  as pir ati o n 
is  pr es e nt  at  e nr oll  m e nt, n o t u  m or  c ells  c a n  b e  d et e ct e d  b y r o uti n e   m or p h ol o g y 
o n t  w o s u bs e q u e nt  bil at er al  b o n e   m arr o  w  as pir at es  a n d  bi o psi es  d o n e  at l e ast  2 1 
d a ys  a p art  t o  b e  c o nsi d er e d  a C o  m pl et e   R es p o  ns e . 
2.    P a rti al  r es p o ns e : R el ati v e  s c or e  ≤  0. 2 (l esi o ns  al  m ost  dis a p p e ar e d) t o  ≤  0. 5 
(l esi o ns str o n gl y r e d u c e d). 
3.    St a bl e  dis e as e :   R el ati v e s c or e  >  0. 5 (l esi o ns   w e a kl y  b ut si g nifi c a ntl y r e d u c e d) 
t o  1. 0 (l esi o ns  n ot r e d u c e d). 
4.    P r o g r essi v e  dis e as e :   N e  w l esi o ns  o n   MI  B  G s c a n. 
 
   O v er all   R es p o ns e   Ass ess  m e nt   
 
T a bl e  4 : O v er all  R es p o ns e  E v al u ati o n f or   N e ur o bl ast o  m a  P ati e nts  a n d   MI B  G  P ositi v e   Dis e as e 
O nl y   
If  p ati e nts  ar e e nr oll e d   wit h o ut  dis e as e   m e as ur a bl e  b y  C T/  M  RI,  a n y  n e  w  or  n e  wl y 
i d e ntifi e d  l esi o n   b y  C T/  M RI  t h at   o c c urs   d uri n g  t h er a p y    w o ul d   b e   c o nsi d er e d  
pr o gr essi v e  dis e as e.  
 
MI  B  G   
C  T/  M  RI   
B o n e  S c a n     
B o n e   M a r r o  w     
C at e c h ol     
O v e r all   
P  D  
A n y   
A n y   
A n y   
A n y   
P  D  
A n y   
N e  w  L esi o n   
A n y   
A n y   
A n y   
P  D  
A n y   
A n y   
P  D  
A n y   
A n y   
P  D  
A n y   
A n y   
A n y   
P  D  
A n y   
P  D  
S  D    
N o   N e  w  L esi o n     
N o n  -P  D    
N o n  -P  D    
A n y   
S  D  
P  R    
N o   N e  w  L esi o n     
N o n  -P  D    
N o n  -P  D    
A n y   
P  R  
C  R     
N o   N e  w  L esi o n     
N o n  -P  D    
N o n  -P  D    
El e v at e d    
P  R  
C  R     
N o   N e  w  L esi o n   
C  R   
C  R     
N or  m al     
C  R   
 
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  5 4  
 
   O v er all   B est   R es p o ns e   Ass ess  m e nt   
E a c h  p ati e nt   will  b e  cl assifi e d  a c c or di n g t o  his  “ b est r es p o ns e ” f or t h e  p ur p os es  of 
a n al ysis  of tr e at  m e nt  eff e ct.    B est r es p o ns e is  d et er  mi n e d fr o  m t h e s e q u e n c e  of t h e 
o v er all r es p o ns e  ass ess  m e nts  as  d es cri b e d i n  S e cti o n  1 2. 9 . 
 
1 2. 6    R es p o ns e   C rit e ri a f o r   N e u r o bl ast o  m a  P ati e nts   wit h   B o n e   M a r r o  w I n v ol v e  m e nt   
 
   B o n e   M arr o  w I n v ol v e  m e nt  
N ot e:   p ati e nts   wit h  b o n e   m arr o  w  as t h e   O  N L  Y sit e  of  dis e as e  ar e  n ot  eli gi bl e f or 
t his st u d y.   R es p o ns e  crit eri a i n t his s e cti o n  ar e i nt e n d e d t o  b e  us e d   w h e n  ass essi n g 
m arr o  w i n v ol v e  m e nt  as  a  c o  m p o n e nt  of  o v er all r es p o ns e.  
 
Hist ol o gi c  a n al ysis  at t h e l o c al i nstit  uti o n  of   m arr o  w t u  m or  c ell i n v ol v e  m e nt is 
r e q ui r e d  f or  p ati e nts   wit h  a  hist or y  of   m arr o  w i n v ol v e  m e nt.   M arr o  w  as pir at e  a n d 
bi o ps y  s h o ul d   b e   e v al u at e d   at   b as eli n e   a n d   e v er y   2   c y cl es  t h er e aft er.    N ot e:  If  
pr o gr essi v e  dis e as e is  d o c u  m e nt e d  b y   R E  CI S T  crit eri a  us i n g t u  m or   m e as ur e  m e nts 
or  b y   MI  B  G s c a n, t h e n  a r e p e at   B  M is  n ot  n e e d e d t o  c o nfir  m  P  D.  
 
C o  m pl et e   R es p o ns e  :    N o  t u  m or  c ells   d et e ct a bl e   b y  r o uti n e   m or p h ol o g y  o n  2 
c o ns e c uti v e  bil at er al  b o n e   m arr o  w  as pir at es  a n d  bi o psi es 
p erf or  m e d  at l e ast  2 1  d a ys  a p art.   N or  m ali z ati o n  of  uri n ar y 
c at e c h ol a  mi n es   or   ot h er  t u  m or    m ar k ers  if   el e v at e d   at  
st u d y  e nr oll  m e nt. 
 
Pr o gr essi v e   Dis e as e :    I n   p ati e nts    w h o   e nr oll    wit h   n e ur o bl ast o  m a  i n   b o n e  
m arr o  w  b y   m or p h ol o g y  h a v e  pr o gr essi v e  dis e as e if t h er e 
is  a  d o u bli n g i n t h e  a  m o u nt  of t u  m or i n t h e   m arr o  w   A  N  D 
a     mi ni  m u  m    of    2 5  %   t u  m or   i n    b o n e     m arr o  w    b y   
m or p h ol o g y.  ( F or   e x a  m pl e,   a   p ati e nt   e nt eri n g    wit h   5  %  
t u  m or i n   m arr o  w  b y   m or p h ol o g y   m ust i n cr e as e t o  ≥  2 5  % 
t u  m or t o  h a v e  pr o gr essi v e  dis e as e;  a  p ati e nt  e nt eri n g   wit h 
3 0  % t u  m or   m ust i n cr e as e t o  >  6 0  %).  
 
 
I n  p ati e nts   w h o  e nr oll   wit h o ut  e vi d e n c e  of  n e ur o bl ast o  m a 
i n  b o n e   m arr o  w   will  b e  d efi n e d  as  pr o gr essi v e  dis e as e if 
t u  m or is  d et e ct e d i n  2  c o ns e c uti v e  b o n e   m arr o  w  bi o psi es 
or  as pir ati o ns  d o n e  at l e ast  2 1  d a ys  a p art.  
 
St a bl e   Dis e as e :   
P ersist e n c e  of  t u  m or i n  b o n e   m arr o  w t h at  d o es  n ot   m e et 
t h e  crit eri a f or  eit h er  c o  m pl et e r es p o ns e  or  pr o gr essi v e 
dis e as e.  
 
   O v er all   B est   R es p o ns e   Ass ess  m e nt   
E a c h  p ati e nt   will  b e  cl assifi e d  a c c or di n g t o  his  “ b est r es p o ns e ” f or t h e  p ur p os es  of 
a n al ysis  of tr e at  m e nt  eff e ct.    B est r es p o ns e is  d et er  mi n e d fr o  m t h e s e q u e n c e  of t h e 
o v er all r es p o ns e  ass ess  m e nts  as  d es cri b e d i n  S e cti o n  1 2. 9 . 
 
1 2. 7    R es p o ns e   C rit e ri a f o r  P ati e nts   wit h   C  N S   T u  m o r  s 
 
   M e as ur a bl e   Dis e as e   

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  5 5  
 
A n y l esi o n t h at is  at   mi ni  m u  m  1 0   m  m i n  o n e  di  m e nsi o n  o n st a n d ar d   M  RI  or   C T, 
f or   C  N S t u  m ors. 
 
   E v al u a bl e   Dis e as e   
E v al u a bl e   dis e as e  is   d efi n e d  as   at  l e ast   o n e  l esi o n,   wit h  n o l esi o n t h at   c a n  b e 
a c c ur at el y   m e as ur e d i n  at l e ast  o n e  di  m e ns i o n.  S u c h l esi o ns   m a y  b e  e v al u a bl e  b y 
n u cl e ar   m e di ci n e t e c h ni q u es, i  m  m u n o c yt o c h e  mistr y t e c h ni q u es, t u  m or   m ar k ers, 
C S F  c yt ol o g y,  or  ot h er r eli a bl e   m e as ur es.   
 
   S el e cti o n  of  T ar g et  a n d   N o n- T ar g et  L esi o ns 
F or   m ost   C  N S t u  m ors,  o nl y  o n e l esi o n/  m ass is  pr es e nt  a n d t h er ef or e is  c o nsi d er e d 
a  “t ar g et ” f or   m e as ur e  m e nt/f oll o  w  u p t o  ass ess f or t u  m or  pr o gr essi o n/r es p o ns e. If 
m ulti pl e   m e as ur a bl e l esi o ns  ar e  pr es e nt,  u p t o  5 s h o ul d  b e s el e ct e d  as  “t ar g et ” 
l esi o ns.  T ar g et l esi o ns s h o ul d  b e s el e ct e d  o n t h e  b asis  of si z e  a n d s uit a bilit y f or 
a c c ur at e r e p e at e d   m e as ur e  m e nts.   All  ot h er l esi o ns   will  b e f oll o  w e d  as  n o n -t ar g et 
l esi o ns.  T h e l o  w er si z e li  mit  of t h e t ar g et l esi o n(s) s h o ul d  b e  at l e ast t  wi c e t h e 
t hi c k n ess  of t h e sli c es s h o  wi n g t h e t u  m or t o  d e cr e as e t h e  p arti al v ol u  m e  eff e ct 
( e. g.,  8   m  m l esi o n f or  a  4   m  m sli c e). 
 
A n y  c h a n g e i n si z e  of  n o n  -t ar g et l esi o ns s h o ul d  b e  n ot e d, t h o u g h  d o es  n ot  n e e d t o  b e 
m e as ur e d.   
 
   R es p o ns e   Crit eri a f or  T ar g et  L esi o ns 
R es p o ns e  crit eri a  ar e  ass ess e d  b as e d  o n t h e  pr o d u ct  of t h e l o n g est  di a  m et er  a n d its 
l o n g est  p er p e n di c ul ar  di a  m et er.   D e v el o p  m e nt  of  n e  w  dis e as e  or  pr o gr essi o n i n  a n y 
est a blis h e d l esi o ns is   c o nsi d er e d  pr o gr essi v e   dis e as e, r e g ar dl ess   of  r es p o ns e i n 
ot h er   l esi o ns    –   e. g.,    w h e n    m ulti pl e   l esi o ns   s h o  w   o p p osit e   r es p o ns es,  t h e  
pr o gr es si v e  dis e as e t a k es  pr e c e d e n c e.   R es p o ns e   Crit eri a f or t ar g et l esi o ns:  
 
•    C o  m pl et e   R es p o ns e (  C  R):   Dis a p p e ar a n c e  of  all t ar g et l esi o ns.   Off  all st er oi ds 
wit h st a bl e  or i  m pr o vi n g  n e ur ol o gi c  e x a  mi n ati o n.   
 
•    P a rti al  r es p o ns e ( P  R):  ≥   5 0  %  d e cr e as e i n t h e s u  m  of t h e  pr o d u cts  of t h e t  w o 
p er p e n di c ul ar  di a  m et ers  of  all t ar g et l esi o ns ( u p t o  5), t a ki n g  as r ef er e n c e t h e 
i niti al  b as eli n e   m e as ur e  m e nts,  o n  a st a bl e  or  d e cr e asi n g  d os e  of st er oi ds   wit h 
a st a bl e  or i  m pr o vi n g  n e ur ol o gi c  e x a  mi n ati o n.   
 
•    St a bl e   Dis e as e ( S  D):  N eit h er   s uffi ci e nt  d e cr e as e i n t h e s u  m  of t h e  pr o d u cts  of 
t h e t  w o  p er p e n di c ul ar  di a  m et ers  of  all t ar g et l esi o ns t o  q u alif y f or  P  R,  n or 
s uffi ci e nt i n cr e as e i n  a si n gl e t ar g et l esi o n t o  q u alif y f or  P  D ; o n  a st a bl e  or 
d e cr e asi n g  d os e  of st er oi ds   wit h  a st a bl e  or i  m p r o vi n g  n e ur ol o gi c  e x a  mi n ati o n. 
 
•    P r o g r essi v e   Dis e as e ( P  D):  2 5  %  or   m or e i n cr e as e i n t h e  s u  m  of t h e  pr o d u cts 
of t h e  p er p e n di c ul ar  di a  m et ers  of  t h e t ar g et l esi o ns, t a ki n g  as r ef er e n c e t h e 
s  m all est  s u  m   of  t h e  pr o d u cts   o bs er v e d  si n c e  t h e  st art   of  tr e at  m e nt,   or  t h e  
a p p e ar a n c e  of  o n e  or   m or e  n e  w l esi o ns.  
 
I n cr e asi n g  d os es  of  c orti c ost er oi ds r e q uir e d t o   m ai nt ai n st a bl e  n e ur ol o gi c al 
st at us s h o ul d  b e str o n gl y  c o nsi d er e d  as  a si g n  of  cli ni c al  pr o gr essi o n  u nl ess i n 
t h e  c o nt e xt  of r e c e nt   w e a n  or tr a nsi e nt  n e ur ol o gi c  c h a n g e  d u e  e. g. t o r a di ati o n 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  5 6  
 
eff e cts.   
 
   R es p o ns e   Crit eri a f or   N o n-  T ar g et  L esi o ns:  
 
•    C o  m pl et e   R es p o ns e (  C  R):   Dis a p p e ar a n c e  of  all  n o n  -t ar g et l esi o ns. 
 
•    I n c o  m pl et e    R es p o ns e/ St a bl e    Dis e as e  (I  R/ S  D):   T h e   p ersist e n c e   of   o n e   or  
m or e  n o n-  t ar g et l esi o ns. 
 
•    P r o g r essi v e   Dis e as e ( P  D):  T h e  a p p e ar a n c e  of  o n e  or   m or e  n e  w l esi o ns  a n d/ or 
u n e q ui v o c al  pr o gr essi o n  of  e xisti n g  n o n -t ar g et l esi o ns. 
 
   R es p o ns e  crit eri a f or t u  m or   m ar k ers (if  a v ail a bl e):   
T u  m or   m ar k ers   will  b e  cl assifi e d si  m pl y  as  b ei n g  at  n or  m al l e v els  or  at  a b n or  m all y 
hi g h l e v els.  
 
   O v er all   R es p o ns e   Ass ess  m e nt   
T h e  o v er all r es p o ns e  ass ess  m e nt t a k es i nt o  a c c o u nt r es p o ns e i n  b ot h t ar g et  a n d 
n o n- t ar g et l esi o ns, t h e  a p p e ar a n c e  of  n e  w l esi o ns  a n d  n or  m ali z ati o n  of   m ar k ers 
(  w h er e   a p pli c a bl e),   a c c or di n g  t o  t h e   crit eri a   d es cri b e d  i n  t h e  t a bl e   b el o  w.   T h e 
o v er all  r es p o ns e   a ss ess  m e nt  is  s h o  w n  i n  t h e  l ast   c ol u  m n,   a n d   d e p e n ds   o n  t h e  
ass ess  m e nts   of  t ar g et,   n o n -t ar g et,    m ar k er   a n d   n e  w  l esi o ns  i n  t h e   pr e c e di n g  
c ol u  m ns.    
 
 
T ar g et  L esi o ns  
 
N o n  -t a r g et   L esi o ns 
 
M a r k e rs   
 
N e  w   L esi o ns   
 
O v e r all 
R es p o ns e   
C  R   
C  R   
N or  m al   
N o   
C  R   
C  R   
I  R/ S  D 
N or  m al   
N o   
P  R  
C  R    
C  R, I  R/ S  D     
A b n or  m al     
N o   
P  R  
P  R  
C  R, I  R/ S  D   
A n y   
N o   
P  R  
S  D  
C  R, I  R/ S  D   
A n y   
N o   
S  D  
P  D  
A n y   
A n y     
Y es  or   N o   
P  D  
A n y   
P  D  
A n y     
Y es  or   N o   
P  D  
A n y   
A n y   
A n y   
Y es   
P  D  
 
E a c h  p ati e nt   will  b e  cl assifi e d  a c c or di n g t o  his  “ b est r es p o ns e ” f or t h e  p ur p os es  of 
a n al ysis  of tr e at  m e nt  eff e ct.   B est r es p o ns e is  d et er  mi n e d  as  o utli n e d i n   S e cti o n 
1 2. 9  fr o  m  a s e q u e n c e  of  o v er all r es p o ns e  ass ess  m e nts. 
    
 
1 2. 8    R es p o ns e   C rit e ri a f o r  P ati e nts   wit h   n o n -H o d g ki n   L y  m p h o  m a/  Histi o c yt osis 
R es p o ns e   a n d   pr o gr essi o n    will   b e   e v al u at e d  i n  t his  st u d y   usi n g  t h e   n e  w  i nt er n ati o n al  
crit eri a  pr o p os e d  b y t h e r e vis e d   R es p o ns e  E v al u ati o n   Crit eri a i n  P e di atri c  n o n-  H o d g ki n 
L y  m p h o  m a   Crit eri a 4 3, wit h   m o difi c ati o n fr o  m   t h e  L u g a n o  cl assifi c ati o n.4 4 
 
 
   Dis e as e  P ar a  m et ers   
 
1 2. 8. 1. 1    M e as ur a bl e   dis e as e  :  A    m e as ur a bl e   n o d e    m ust   h a v e   a n   L  Di  (l o n g est  
di a  m et er)  gr e at er t h a n  1. 5  c  m.   A   m e as ur a bl e  e xtr a n o d al l esi o n s h o ul d 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  5 7  
 
h a v e   a n   L  Di   gr e at er  t h a n   1. 0  c  m.    All  t u  m or    m e as ur e  m e nts    m ust   b e  
r e c or d e d i n milli  m et ers   ( or  d e ci  m al fr a cti o ns  of  c e nti  m et ers). 
 
1 2. 8. 1. 2  N o n  -m e as ur e d  dis e as e  : All  ot h er l esi o ns (i n cl u di n g  n o d al,  e xtr a n o d al,  a n d 
ass ess a bl e   dis e as e)  s h o ul d  b e  f oll o  w e d  as   n o n  m e as ur e d  dis e as e  ( e. g., 
c ut a n e o us,    GI,   b o n e,  s pl e e n,  li v er,   ki d n e ys,   pl e ur al   or   p eri c ar di al  
eff usi o ns,  as cit es) .   
 
1 2. 8. 1. 3    T ar g et l esi o ns : F or  p ati e nts st a g e d   wit h   C T,  u p t o si x  of t h e l ar g est t ar g et 
n o d es,  n o d al   m ass es,  or  ot h er l y  m p h o  m at o us l esi o ns t h at  ar e   m e as ur a bl e 
i n t  w o  di a  m et ers (l o n g est  di a  m et er [ L  Di]  a n d s h ort est  di a  m et er) s h o ul d 
b e i d e ntifi e d fr o  m  diff er e nt  b o d y r e gi o ns r e pr es e nt ati v e  of t h e  p ati e nt’s 
o v er all   dis e as e   b ur d e n   a n d  i n cl u d e    m e di asti n al   a n d  r etr o p erit o n e al  
dis e as e, if i n v ol v e d.  
 
   E v al u ati o n  of  M e as ur a bl e   Dis e as e   
 
C o  m pl et e   R es p o ns e   (  C  R) 
Dis a p p e ar a n c e   of   all   dis e as e.    C T   or    M  RI  s h o ul d   b e  fr e e   of  r esi d u al    m ass   or  
e vi d e n c e  of  n e  w  di s e as e.  F  D  G- P E T s h o ul d  b e  n e g ati v e. 
 
C o  m pl et e   R es p o ns e   U n c o nfir  m e d   (  C  R u) 
R esi d u al   m ass is  n e g ati v e  b y  F  D  G  -P E T;  n o  n e  w  l esi o ns  b y i  m a gi n g  e x a  mi n ati o n; 
n o  n e  w  a n d/ or  pr o gr essi v e  dis e as e  els e  w h er e  
 
P arti al   R es p o ns e  ( P  R) 
5 0  %  d e cr e as e i n  S P  D  (t h e s u  m  of t h e pr o d u cts  of t h e l ar g est  di a  m et er  a n d t h e 
p er p e n di c ul ar   di a  m et er  f or   a  t u  m or    m ass )  o n    C T   or    M  RI;   F  D  G -P E T    m a y   b e  
p ositi v e (  D e a u vill e s c or e  or  4  or  5   wit h r e d u c e d l esi o n al  u pt a k e  c o  m p ar e d   wit h 
b as eli n e);  n o  n e  w  a n d/ or  P  D;   m or p h ol o gi c  e vi d e n c e  of  dis e as e   m a y  b e  pr es e nt i n 
B  M   if  pr es e nt  at  di a g n osis;  h o  w e v er, t h er e s h o ul d  b e  5 0  % r e d u cti o n i n  p er c e nt a g e 
of l y  m p h o  m a  c ells. 
 
N o   R es p o ns e ( St a bl e   Dis e as e)   
N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o  q u alif y f or  P  R  n or s uffi ci e nt i n cr e as e t o  q u alif y f or 
P  D, t a ki n g  as r ef er e n c e t h e  s  m all est s u  m  di a  m et ers   w hil e  o n st u d y. 
 
Pr o gr essi v e  dis e as e  
F or t h os e   wit h  >  2 5  % i n cr e as e i n  S P  D  o n   C T  or   M  RI,   D e a u vill e s c or e  4  or  5  o n 
F  D  G -P E T   wit h i n cr e as e i n l esi o n al  u pt a k e fr o  m  b as eli n e,  or  d e v el o p  m e nt  of  n e  w 
m or p h ol o gi c  e vi d e n c e  of  dis e as e i n   B  M    
 
   E v al u ati o n  of   N o n- m e as ur e d    L esi o ns (  C T-b as e d r es p o ns e,  P E T/  C T  b as e d 
r es p o ns e  n ot  a p pli c a bl e)4 4 
 
C o  m pl et e  R es p o ns e (  C R):     A bs e nt  n o n  -m e as ur e d   l esi o ns.  
 
P arti al r es p o ns e ( P R) :   
A bs e nt/ n or  m al, r e gr ess e d, l esi o ns,  b ut  n o i n cr e as e.   
 
St a bl e   Dis e as e ( S  D):   
N o i n cr e as e  c o nsist e nt   wit h  pr o gr essi o n   

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  5 8  
 
 
Pr o gr essi v e   Dis e as e ( P  D) :   N e  w    or cl e ar   pr o gr essi o n of   pr e e xisti n g 
n o n- m e as ur e d   l esi o ns. 
 
   E v al u ati o n  of  or g a n  e nl ar g e  m e nt 4 4  
 
C o  m pl et e  R es p o ns e (  C R):       R e gr ess t o  n or  m al  
 
P arti al r es p o ns e ( P R) :   
S pl e e n    m ust   h a v e  r e gr ess e d   b y   > 5 0  %  i n  l e n gt h  
b e y o n d  n or  m al 
 
St a bl e   Dis e as e ( S  D):   
N o i n cr e as e  c o nsist e nt   wit h   pr o gr essi o n 
 
Pr o gr essi v e   Dis e as e ( P  D) :   I n  t h e  s etti n g   of  s pl e n o  m e g al y,  t h e  s pl e ni c  l e n gt h  
m ust    i n cr e as e   b y  5 0  %   of  t h e   e xt e nt   of  its   pri or  
i n cr e as e b e y o n d  b as eli n e.  If  n o  pri or s pl e n o  m e g al y, 
m ust i n cr e as e  b y  at   l e ast  2  c  m fr o  m  b as eli n e.  
 
N e  w  or   r e c urr e nt s pl e n o  m e g al y 
 
1 2. 9    B est   R es p o ns e   
T  w o   o bj e cti v e  st at us   d et er  mi n ati o ns   of   dis e as e  st at us ,  o bt ai n e d   o n  t  w o   c o ns e c uti v e  
d et er  mi n ati o ns, s e p ar at e d  b y  at l e ast  a  3   w e e k  ti  m e  p eri o d,  ar e r e q uir e d t o  d et er  mi n e t h e 
p ati e nt’s   o v er all   b est  r es p o ns e.   T  w o   o bj e cti v e  st at us   d et er  mi n ati o ns   of    C  R   b ef or e  
pr o gr essi o n  ar e r e q uir e d f or  b est r es p o ns e  of   C  R.  T  w o  d et er  mi n ati o ns  of  P  R  or  b ett er 
b ef or e  pr o gr essi o n,  b ut  n ot  q u alif yi n g f or  a   C  R,  ar e r e q uir e d f or  a  b est r es p o ns e  of  P  R. 
T  w o  d et er  mi n ati o ns  of st a bl e/ n o r es p o ns e  or  b ett er  b ef or e  pr o gr essi o n,  b ut  n ot  q u alif yi n g 
as   C  R  or  P  R,  ar e r e q uir e d f or  a  b est r es p o ns e  of st a bl e/ n o r es p o ns e; if t h e first  o bj e cti v e 
st at us is  u n k n o  w n,  o nl y  o n e s u c h  d et er  mi n ati o n is r e q uir e d.  P ati e nts   wit h  a n  o bj e cti v e 
st at us  of  pr o gr essi o n  o n  or  b ef o r e t h e s e c o n d  e v al u ati o ns (t h e first  e v al u ati o n is t h e first 
r a di o gr a p hi c  e v al u ati o n  aft er tr e at  m e nt  h as  b e e n  a d  mi nist er e d)   will  h a v e  a  b est r es p o ns e  of 
pr o gr essi v e  dis e as e.   B est r es p o ns e is  u n k n o  w n if t h e  p ati e nt  d o es  n ot  q u alif y f or  a  b est 
r es p o ns e  of  pro gr essi v e  dis e as e  a n d if  all  o bj e cti v e st at us es  aft er t h e first  d et er  mi n ati o n  a n d 
b ef or e  pr o gr essi o n  ar e  u n k n o  w n.  
 
   E v al u ati o n  of   B est   O v e r all   R es p o ns e 
T h e   b est   o v er all  r es p o ns e  is  t h e   b est  r es p o ns e  r e c or d e d  fr o  m  t h e  st art   of  t h e  
tr e at  m e nt  u ntil dis e as e  pr o gr essi o n/r e c urr e n c e (t a ki n g  as r ef er e n c e f or  pr o gr essi v e 
dis e as e  t h e  s  m all est    m e as ur e  m e nts  r e c or d e d  si n c e  t h e  tr e at  m e nt  st art e d).     T h e  
p ati e nt's   b est  r es p o ns e   assi g n  m e nt    will   d e p e n d   o n  t h e   a c hi e v e  m e nt   of   b ot h  
m e as ur e  m e nt  a n d  c o nfir  m ati o n  crit eri  a.  
 
T a bl e  5.   S e q u e n c es  of  o v er all r es p o ns e  ass ess  m e nts   wit h  c orr es p o n di n g  b est 
r es p o ns e. 
1 st Ass ess  m e nt   
2 n d  Ass ess  m e nt     
B est   R es p o ns e   
Pr o gr essi o n  
 
Pr o gr essi v e  dis e as e  
St a bl e,  P  R,   C  R  
Pr o gr essi o n    
Pr o gr essi v e  dis e as e  
St a bl e  
St a bl e  
St a bl e  
St a bl e   
P  R,   C  R  
St a bl e  
St a bl e   
N ot  d o n e     
N ot   R E  CI S T  cl assifi a bl e   

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  5 9  
 
P  R  
P  R  
P  R  
P  R  
C  R   
P  R  
P  R,   C  R  
N ot  d o n e     
N ot   R E  CI S T  cl assifi a bl e   
C  R   
C  R   
C  R   
 
   D u r ati o n  of   R es p o ns e 
D ur ati o n  of  o v er all r es p o ns e  :   T h e  d ur ati o n  of  o v er all r es p o ns e is   m e as ur e d fr o  m 
t h e ti  m e   m e as ur e  m e nt  crit eri a  ar e   m et f or   C  R  or  P  R (  w hi c h e v er is first r e c or d e d) 
u ntil t h e first  d at e t h at r e c urr e nt  or  pr o gr essi v e  dis e as e is  o bj e cti v el y  d o c u  m e nt e d 
(t a ki n g  as r ef er e n c e f or  pr o gr essi v e  dis e as e t h e s  m all est   m e as ur e  m e nts r e c or d e d 
si n c e t h e tr e at  m e nt st art e d). 
 
T h e  d ur ati o n  of  o v er all   C  R is   m e as ur e d fr o  m t h e ti  m e   m e as ur e  m e nt  crit eri a  ar e 
first    m et  f or    C  R   u ntil  t h e  first   d at e  t h at   pr o gr essi v e   dis e as e  is   o bj e cti v el y  
d o c u  m e nt e d.     
 
D ur ati o n   of  st a bl e   dis e as e:     St a bl e   dis e as e  is    m e as ur e d  fr o  m  t h e  st art   of  t h e  
tr e at  m e nt  u ntil t h e  crit eri a f or  pr o gr essi o n  ar e   m et, t a ki n g  as r ef er e n c e t h e s  m all est 
m e as ur e  m e nts   r e c or d e d  si n c e   t h e   tr e at  m e nt   st art e d,  i n cl u di n g  t h e    b as eli n e   
m e as ur e  m e nts.    
 
1 3. 0     A  D  V  E  R S  E   E  V  E  N  T   R  E P  O  R  TI  N  G   R  E  Q  UI  R  E  M  E  N  T S   
 
A d v ers e  e v e nt  d at a  c oll e cti o n  a n d r e p orti n g   w hi c h  ar e r e q uir e d  as  p art  of  e v er y  cli ni c al tri al,  ar e 
d o n e t o  e ns ur e t h e s af et y  of  p ati e nts  e nr oll e d i n t h e st u di es  as   w ell  as t h os e   w h o   will  e nr oll i n f ut ur e 
st u di es  usi n g si  mil ar  a g e nts.    A d v ers e  e v e nts  ar e r e p ort e d i n  a r o uti n e   m a n n er  at s c h e d ul e d ti  m es 
d uri n g  a tri al.  ( Pl e as e f oll o  w  dir e cti o ns f or r o uti n e r e p orti n g  pr o vi d e d i n t h e  C as e   R e p ort  F or  ms   
f or t his  pr ot o c ol).    A d diti o n all y,  c ert ai n  a d v ers e  e v e nts   m ust  b e r e p ort e d i n  a n  e x p e dit e d   m a n n er t o 
all o  w f or  o pti  m al   m o nit ori n g  of  p ati e nt s af et y  a n d  c ar e.   T h e f oll o  wi n g s e cti o ns  pr o vi d e i nf or  m ati o n 
a b o ut  e x p e dit e d r e p orti n g.  
 
 
R e p orti n g  r e q uir e  m e nts    m a y  i n cl u d e  t h e  f oll o  wi n g   c o nsi d er ati o ns:   1)    w h et h er  t h e   p ati e nt   h as  
r e c ei v e d  a n i n v esti g ati o n al  or c o  m  m er ci al  a g e nt;  2)   w h et h er t h e  a d v ers e  e v e nt is  c o nsi d er e d s eri o us; 
3 ) t h e gr a d e  (s e v erit y);  a n d 4 )   w h et h er  or  n ot  h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  h os pit ali z ati o n   w as 
ass o ci at e d   wit h t h e  e v e nt.  
 
A n   i n v esti g ati o n al   a g e nt  is   a   pr ot o c ol   dr u g   a d  mi nist er e d  u n d er   a n  I n v esti g ati o n al    N e  w    Dr u g  
A p pli c ati o n (I  N  D).  I n s o  m e i nst a n c es, t h e i n v esti g ati o n al  a g e nt   m a y  b e  a v ail a bl e  c o  m  m er ci all y, 
b ut is  a ct u all y  b ei n g t est e d f or i n di c ati o ns  n ot i n cl u d e d i n t h e  a p pr o v e d  p a c k a g e l a b el. 
 
 
1 3. 1    E x p e dit e d   R e p o rti n g   R e q ui r e  m e nts    – S e ri o us   A d v e rs e   E v e nts ( S  A  Es)  
 
A n y   A  E t h at  is  s e ri o us   q u alifi es  f o r   e x p e dit e d  r e p o rti n g  .    A n    A E is   d efi n e d   as   a n y 
u nt o  w ar d   m e di c al  o c c urr e n c e  ass o ci at e d   wit h t h e  us e  of  a  dr u g i n  h u  m a ns,   w h et h er  or  n ot 
c o nsi d er e d   dr u g  r el at e d.    A   S eri o us    A d v ers e   E v e nt  ( S  A E)  is   a n y   a d v ers e   dr u g   e v e nt  
( e x p eri e n c e)  o c c urri n g  at  a n y  d os e t h at r es ults i n   A  N  Y  of t h e f oll o  wi n g  o ut c o  m es: 
 
1)   D e at h.   
2)   A lif e  -t hr e at e ni n g  a d v ers e  dr u g  e x p eri e n c e. 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  6 0  
 
3)   A n  a d v ers e  e v e nt r es ulti n g i n i n p ati e nt  h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xisti n g 
h os pit ali z ati o n (f or  ≥   2 4 h o urs).  T his  d o es  n ot i n cl u d e  h os pit ali z ati o ns t h at  ar e  p art 
of r o uti n e   m e di c al  pr a cti c e.  
4)   A  p ersist e nt   or  si g nifi c a nt i n c a p a cit y  or  s u bst a nti al   disr u pti o n  of  t h e   a bilit y t o 
c o n d u ct  n or  m al lif e f u n cti o ns . 
5)   A  c o n g e nit al  a n o  m al y/ birt h  d ef e ct.   
6)   I  m p ort a nt   M e di c al  E v e nts (I  M E) t h at   m a y  n ot r es ult i n  d e at h,  b e lif e t hr e at e ni n g, 
or r e q uir e  h os pit ali z ati o n   m a y  b e  c o nsi d er e d  a s eri o us  a d v ers e  dr u g  e x p eri e n c e 
w h e n,  b as e d  u p o n   m e di c al j u d g  m e nt, t h e y   m a y j e o p ar di  z e t h e  p ati e nt  or s u bj e ct 
a n d   m a y r e q uir e   m e di c al  or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  o ut c o  m es 
list e d i n t his  d efi niti o n. 
 
   R e p orti n g   R e q uir e  m e nts - I n v esti g at or   R es p o nsi bilit y 
Cli ni c al i n v esti g at  ors i n t h e tr e ati n g i nstit uti o ns  a n d  ulti  m at el y t h e  St u d y   C h air 
h a v e t h e  pri  m ar y  res p o nsi bilit y f or   A E i d e ntifi c ati o n,  d o c u  m e nt ati o n,  gr a di n g,  a n d 
assi g n  m e nt   of   attri b uti o n  t o  t h e  i n v esti g ati o n al   a g e nt/i nt er v e nti o n.   It   is  t h e  
r es p o nsi bilit y   of  t h e  tr e ati n g   p h ysi ci a n  t o  s u p pl y  t h e    m e di c al   d o c u  m e nt ati o n  
n e e d e d t o s u p p ort t h e  e x p e dit e d   A E r e p orts i n  a ti  m el y   m a n n er.   
 
N ot e:   All  e x p e dit e d   A Es (r e p ort e d  vi a   C T E P  -A E  R S)   m ust  als o  b e r e p ort e d  vi a 
r o uti n e r e p orti n g.   R o uti n e r e p orti n g is  a c c o  m plis h e d  vi a t h e   A d v ers e  E v e nt (  A E) 
C as e   R e p ort  F or  m (  C  R F)   wit hi n t h e st u d y    d at a b as e.   
 
   C T E P  -  A E  R S  E x p e dit e d   R e p orti n g   M et h o ds  
E x p e dit e d   A E r e p orti n g f or t his st u d y   m ust  o nl y  us e   C T E P  -A E  R S   (  A d v ers e  E v e nt 
E x p e dit e d     R e p orti n g    S yst e  m),    a c c ess e d    vi a   t h e     C T E P    h o  m e    p a g e   
htt ps:// ct e p c or e. n ci. ni h. g o v/ ct e p a ers/ p a g es/t as k . 
 
S e n d s u p p orti n g  d o c u  m e nt ati o n t o t h e   N  CI  b y f a x (f a x #  3 0 1- 8 9 7- 7 4 0 4 )  a n d  b y 
e  m ail t o t h e   A P E  C 1 6 2 1 G   C  O  G  St u d y   Assi g n e d   R es e ar c h   C o or di n at or.    A  L  W  A  Y S 
i n cl u d e t h e ti c k et  n u  m b e r  o n  all f a x e d  a n d  e  m ail e d  d o c u  m e nts. 
 
1 3. 2    St e ps t o   D et e r  mi n e If  a n   A d v e rs e   E v e nt Is   T o   B e   R e p o rt e d I n  a n   E x p e dit e d   M a n n e r  
 
St e p  1 : I d e ntif y t h e t y p e  of  a d v ers e  e v e nt  usi n g t h e c urr e nt  v ersi o n  of t h e  N  CI   C T  C  A E   
V 5. 0   T h e  d es cri pti o n s  a n d  gr a di n g s c al es f o u n d i n t h e  c urr e nt  v ersi o n  of  C T  C  A E   
V 5. 0   will  b e  us e d f or   A E r e p orti n g.   All  a p pr o pri at e tr e at  m e nt  ar e as s h o ul d  h a v e 
a c c ess  t o   a   c o p y   of  t h e    C T  C  A E     V 5. 0.      A   c o p y   of  t h e    C T  C  A E    V 5. 0  c a n   b e  
d o  w nl o a d e d fr o  m t h e   C T E P   w e bsit e ( htt p:// ct e p. c a n c er. g o v ). 
 
St e p  2 :  Gr a d e t h e  a d v ers e  e v e nt  usi n g t h e   N  CI   C T  C  A E   V 5. 0. 
 
St e p  3 :  R e vi e  w   T a bl e   A  i n t his s e cti o n t o  d et er  mi n e if: 
•    t h e  a d v ers e  e v e nt is  c o nsi d er e d s eri o us; 
•    t h er e  ar e  a n y  pr ot o c ol-s p e cifi c r e q uir e  m e nts f or  e x p e dit e d r e p orti n g  of s p e cifi c 
a d v ers e  e v e nts t h at r e q uir e  s p e ci al   m o nit ori n g;  a n d/ or 
•    t h er e  ar e  a n y  pr ot o c ol-s p e cifi c e x c e pti o ns  t o t h e r e p orti n g r e q uir e  m e nts.  
 
•  
A n y    m e di c al   e v e nt   e q ui v al e nt  t o    C T  C  A E    v 5. 0  gr a d e   3,   4,   or   5  t h at   pr e ci pit at es  
h os pit ali z ati o n ( or  pr ol o n g ati o n  of  e xisti n g  h os pit ali z ati o n)   m ust  b e r e p ort e d r e g ar dl ess 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  6 3  
 
of t h e  pr ot o c ol.   
 
1 3. 4    D efi niti o n  of   O ns et  a n d   R es ol uti o n  of   A d v e rs e   E v e nts   
    
 
N ot e:     T h es e  g ui d eli n es  b el o  w  ar e f or r e p orti n g  a d v ers e  e v e nts  o n t h e   C  O  G   c as e r e p ort  
f or  ms  a n d  d o  n ot  alt er t h e  g ui d eli n es f or C T E P  -A E  R S   r e p orti n g. 
 
   If  a n  a d v ers e  e v e nt  o c c urs   m or e t h a n  o n c e i n  a  c o urs e ( c y cl e)  of t h er a p y  o nl y t h e 
m ost s e v er e  gr a d e  of t h e  e v e nt s h o ul d  b e r e p ort e d. 
 
   If  a n  a d v ers e  e v e nt  pr o gr ess es thr o u g h s e v er al  gr a d es  d uri n g  o n e  c o urs e  of t h er a p y, 
o nl y t h e   m ost s e v er e  gr a d e s h o ul d  b e r e p ort e d.  
 
   T h e  d ur ati o n  of t h e   A E is  d efi n e d  as t h e  d ur ati o n  of t h e  hi g h est (  m ost s e v er e)  gr a d e 
of t h e   A d v ers e  Eff e cts.   
 
   T h e r es ol uti o n  d at e  of t h e   A E is  d efi n e d  as t h e  d at e  at   w hi c h t h e   A E r et ur ns t o 
b as eli n e  or l ess t h a n  or  e q u al t o   Gr a d e  1,   w hi c h e v er l e v el is  hi g h er  ( n ot e t h at t h e 
r es ol uti o n  d at e   m a y t h er ef or e  b e  diff er e nt fr o  m t h e  d at e  at   w hi c h t h e  gr a d e  of t h e 
A E  d e cr e as e d fr o  m its  hi g h est  gr a d e).  If t h e   A E  d o es   n ot r et ur n t o  b as eli n e t h e 
r es ol uti o n  d at e s h o ul d  b e r e c or d e d  as " o n g oi n g. "   
 
   A n  a d v ers e  e v e nt t h at  p ersists fr o  m  o n e  c o urs e t o  a n ot h er s h o ul d  o nl y  b e r e p ort e d 
o n c e  u nl ess t h e  gr a d e  b e c o  m es   m or e s e v er e i n  a s u bs e q u e nt  c o urs e.   A n  a d v ers e 
e v e nt   w hi c h r es ol v es  a n d t h e n r e c urs  d uri n g  a  diff er e nt  c o urs e,   m ust  b e r e p ort e d 
e a c h  c o urs e it r e c urs.   
 
1 3. 5    Ot h e r   R e ci pi e nts  of   A d v e rs e   E v e nt   R e p o rts   
 
   E v e nts  t h at   d o   n ot    m e et  t h e   crit eri a  f or   C T E P  -A E  R S    r e p orti n g  (S e cti o n   1 3. 2 ) 
s h o ul d  b e r e p ort e d  at t h e  e n d  of  e a c h  c y cl e  usi n g t h e f or  ms  pr o vi d e d i n t h e  C  R F   
p a c k et ( S e e  S e cti o n  1 4. 1 ). 
 
   A d v ers e  e v e nts  d et er  mi n e d t o  b e r e p ort a bl e   m ust  als o  b e r e p ort e d  a c c or di n g t o t h e 
l o c al   p oli c y   a n d   pr o c e d ur es  t o  t h e  I nstit uti o n al    R e vi e  w    B o ar d  r es p o nsi bl e  f or  
o v ersi g ht  of t h e  p ati e nt. 
 
1 3. 6    S p e cifi c   E x a  m pl es f o r   E x p e d it e d   R e p o rti n g 
 
   R e p ort a bl e   C at e g ori es  of   D e at h   
•    D e at h  attri b ut a bl e t o  a   C T  C  A E    v ersi o n  5. 0 t er  m.  
•    D e at h   N e o n at al:   A  dis or d er  c h ar a ct eri z e d  b y   “  N e  w b or n  d e at hs  o c c urri n g  d uri n g 
t h e first  2 8  d a ys  aft er  birt h. ”  
•    S u d d e n   D e at h   N  O S:   A s u d d e n ( d efi n e d  as i nst a nt  or   wit hi n  o n e  h o ur  of t h e 
o ns et  of s y  m pt o  ms)  or  a n  u n o bs er v e d  c ess ati o n  of lif e t h at  c a n n ot  b e  attri b ut e d 
t o  a   C T  C  A E v ersi o n  5. 0 t er  m  ass o ci at e d   wit h   Gr a d e  5.  
•    D e at h   N  O S:   A  c ess ati o n  of lif e t h at  c a n n ot  b e  attri b ut e d t o  a   C T  C  A E   v ersi o n 
5. 0 t er  m  ass o ci at e d   wit h   Gr a d e  5.  

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  6 4  
 
•    D e at h   d u e  t o   pr o gr essi v e   dis e as e  s h o ul d   b e  r e p ort e d   as    Gr a d e   5   “  Dis e as e 
Pr o gr essi o n ”  u n d er t h e s yst e  m  or g a n  cl ass ( S  O  C)  of  “  G e n er al   Dis or d ers  a n d 
A d  mi nistr ati o n  Sit e   C o n diti o ns  . ” E vi d e n c e t h at t h e  d e at h   w as  a   m a nif est ati o n 
o f  u n d erl yi n g  dis e as e (e. g. , r a di ol o gi c al  c h a n g es s u g g esti n g t u  m or  gr o  wt h  or 
pr o gr essi o n:  cli ni c al  d et eri or ati o n  ass o ci at e d   wit h  a  dis e as e  pr o c ess) s h o ul d  b e 
s u b  mitt e d.  
 
•    A n y  d e at h  o c c urri n g   wit hi n  3 0  d a ys  of t h e l ast  d os e, r e g ar dl ess  of  attri b uti o n t o 
t h e i n v esti g ati o n al   a g e nt/i nt er v e nti o n r e q uir es   e x p e dit e d  r e p orti n g    wit hi n  2 4 
h o urs.  
 
•    A n y  d e at h t h at  o c c urs   m or e t h a n  3 0  d a ys  aft er t h e l ast  d os e  of tr e at  m e nt   wit h 
a n  i n v esti g ati o n al   a g e nt    w hi c h   c a n   b e   attri b ut e d  ( p ossi bl y,   pr o b a bl y,   or  
d efi nit el y) t o t h e  a g e nt  a n d is  n ot  cl e arl y  d u e t o  pr o gr essi v e  dis e as e   m ust  b e 
r e p ort e d  vi a   C T E P-  A E  R S  p er t h e ti  m eli n es  o utli n e d i n t h e t a bl e  a b o v e. 
 
   R e p orti n g  S e c o n d ar y   M ali g n a n c y   
 
S e c o n d ar y  M ali g n a n c y  :  
A   s e c o n d ar y   m ali g n a n c y  is  a  c a n c er  c a us e d  b y tr e at  m e nt f or  a  pr e vi o us   m ali g n a n c y 
(e. g. ,   tr e at  m e nt     wit h   i n v esti g ati o n al    a g e nt/i nt er v e nti o n,   r a di ati o n    or   
c h e  m ot h er a p y).    A  s e c o n d ar y    m ali g n a n c y  is   n ot   c o nsi d er e d   a    m et ast asis   of  t h e  
i niti al  n e o pl as  m.  
 
C T E P r e q uir es  all s e c o n d ar y   m ali g n a n ci es t h at  o c c ur f oll o  wi n g tr e at  m e nt   wit h  a n 
a g e nt  u n d er  a n  N  CI I  N  D/I  D E  b e r e p ort e d  vi a   C T E P  -A E  R S  .  T hr e e  o pti o ns  ar e 
a v ail a bl e t o  d es cri b e t h e  e v e nt:   
1)   L e u k e  mi a   s e c o n d ar y   t o    o n c ol o g y    c h e  m ot h er a p y    ( e. g.,    a c ut e   
m y el o c yti c l e u k e  mi a [  A  M L])    
2)     M y el o d ys pl asti c s y n dr o  m e  (  M  D S)  
3)   Tr e at  m e nt -r el at e d s e c o n d ar y   m ali g n a n c y.  
 
A n y    m ali g n a n c y   p ossi bl y  r el at e d  t o   c a n c er  tr e at  m e nt  (i n cl u di n g    A  M L/  M  D S)  
s h o ul d   als o   b e  r e p ort e d   vi a  t h e  r o uti n e r e p orti n g    m e c h a nis  ms   o utli n e d  i n   e a c h 
pr ot o c ol. 
 
S e c o n d   M ali g n a n c y:   
A   s e c o n d   m ali g n a n c y  is  o n e  u nr el at e d t o t h e tr e at  m e nt  of  a  pri or   m ali g n a n c y ( a n d 
is N  O  T   a   m et ast asis fr o  m t h e i niti al   m ali g n a n c y).   B e c a us e  v e  m ur af e ni b is  k n o  w n 
t o  c a us e s e c o n d ar y   m ali g n a n c y  a n d  pr o  m ot e gr o  wt h / cli ni c al  e  m er g e n c e  of   R  A S-
a cti v at e d  t u  m ors   s u c h   as    m el a n o  m a,   p a n c r e ati c   c a n c er   a n d    M  D S,   a n y  s e c o n d  
m ali g n a n c y s h o ul d  als o  b e r e p ort e d   vi a  C T E P  -A E  R S.     
 
 
   R e p orti n g  Pr e g n a n c y,  Pr e g n a n c y  L oss,  a n d   D e at h   N e o n at al 
W h e n  s u b  mitti n g    C T E P  -A E  R S  r e p orts  f or   “ Pr e g n a n c y ”,   “ Pr e g n a n c y  l oss ”,   or  
“ D e at h     N e o n at al  ”,   t h e    Pr e g n a n c y   I nf or  m ati o n    F or  m ,    a v ail a bl e    at:   
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol  D e v el o p  m e nt/ el e ctr o ni c  a p pli c ati o ns/ d o cs/ Pr e g n a
n c y  R e p ort F or  m. p df ,  n e e ds t o  b e  c o  m pl et e d  an d f a x e d  al o n g   wit h  a n y  a d diti o n al 
m e di c al i nf or  m ati o n t o   (3 0 1 )- 8 9 7- 7 4 0 4. T h e  p ot e nti al ris k  of  e x p os ur e  of t h e f et us 
t o t h e i n v esti g ati o n al  a g e nt s h o ul d  b e  d o c u  m e nt e d i n t h e  “  D es cri pti o n  of  E v e nt ” 
s e cti o n  of t h e   C T E P-A E  R S r e p ort.   

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  6 5  
 
 
Pr e g n a n c y 
P ati e nts   w h o  b e c o  m e  pr e g n a nt  o n st u d y ris k i ntr a ut eri n e  e x p os ur e  of t h e f et us t o 
a g e nts  t h at m a y  b e t er at o g e ni c.  F or t his r e as o n,  pr e g n a n c y   n e e ds t o  b e  r e p ort e d i n 
a n  e x p e dit e d   m a n n er  vi a  C T E P  -A E  R S   as  G r a d e  3   “ Pr e g n a n c y,  p u er p eri u  m  a n d 
p eri n at al  c o n diti o ns  - Ot h er ( pr e g n a n c y  ) ” u n d er t h e  Pr e g n a n c y,  p u er p eri u  m  a n d 
p eri n at al  c o n diti o ns  S  O  C . 
 
Pr e g n a n c y  n e e ds t o  b e f oll o  w e d  u ntil t h e  o ut c o  m e  of t h e  p r e g n a n c y  is  k n o  w n at 
i nt er v als   d e e  m e d   a p pr o pri at e   b y   h er  p h ysi ci a ns.   T h e   “ Pr e g n a n c y  I nf or  m ati o n  
F or  m ” s h o ul d  b e  us e d f or  all  n e c ess ar y f oll o  w - u ps. If t h e  b a b y is  b or n   wit h  a  birt h 
d ef e ct  or  a n o  m al y, t h e n  a s e c o n d   C T E P- A E  R S r e p ort is r e q uir e d.   
 
Pr e g n a n c y  L oss ( F et al   D e at h ) 
Pr e g n a n c y l oss is  d efi n e d i n   C T  C  A E  v 5. 0  as  “  D e at h i n  ut er o. ” 
 
A n y  pr e g n a n c y l oss,  n e e ds t o   b e r e p ort e d  e x p e diti o usl y,  as  G r a d e  4   “ Pr e g n a n c y 
l oss ” u n d er t h e  “ Pr e g n a n c y,  p u er p eri u  m  a n d  p eri n at al  c o n diti o ns ”  S  O  C . D o 
N  O T r e p ort  a   pr e g n a n c y l oss  as  a   Gr a d e  5  e v e nt  si n c e C T E P  -A E  R S   r e c o g ni z es 
a n y   Gr a d e  5  e v e nt  as  a  p ati e nt  d e at h.  
 
D e at h   N e o n at al   
N e o n at al  d e at h,  d efi n e d i n   C T  C  A E    v 5. 0 as  “ N e  w b or n  d e at hs  o c c urri n g  d uri n g 
t h e first  2 8  d a ys  aft er  birt h”  t h at is f elt  b y t h e i n v esti g at or t o  b e  at l e ast  p ossi bl y 
d u e t o t h e i n v esti g ati o n al  a g e nt/i nt er v e nti o n,  s h o ul d  b e r e p ort e d  e x p e diti o usl y,  as 
G r a d e   4    “ D e at h    N e o n at al  ”   u n d er  t h e  s yst e  m   or g a n   cl ass  ( S  O  C)   of   “ G e n er al 
dis or d ers  a n d  a d  mi nistr ati o n sit e  c o n diti o ns. ”    Wh e n t h e  d e at h is t h e  r es ult  of  a 
p ati e nt  p r e g n a n c y  o r  p r e g n a n c y i n  p a rt n e rs  of   m e n  o n st u d y . D o   N  O T r e p ort 
a  n e o n at al  d e at h  r es ulti n g fr o  m  a  p ati e nt  pr e g n a n c y  or  pr e g n a n c y i n  p art n ers  of 
m e n  o n st u d y   as  a   Gr a d e  5  e v e nt si n c e  C T E P  -A E  R S   r e c o g ni z es  a n y   Gr a d e  5  e v e nt 
as  a  p ati e nt  d e at h.   
 
1 4. 0    R  E  C  O  R  D S,   R  E P  O  R  TI  N  G,   A  N  D   D  A  T  A   A  N  D  S  A F  E  T  Y   M  O  NI  T  O  RI  N  G  P  L  A  N   
 
1 4. 1    C at e g o ri es  of   R es e a r c h   R e c o r ds    
R es e ar c h r e c or ds f or t his st u d y  c a n  b e  di vi d e d   i nt o t hr e e  c at e g ori es 
 
1.    
N o n  -c o  m p ut eri z e d I nf or  m ati o n:    R o a d  m a ps,  P at h ol o g y   R e p orts,  S ur gi c al   R e p orts. 
T h es e f or  ms  ar e  u pl o a d e d i nt o   R  A  V E. 
 
2.    
R ef er e n c e  L a bs,   Bi o p at h ol o g y   R e vi e  ws,  a n d I  m a gi n g   C e nt er   d at a:    T h es e  d at a 
a c c o  m p a n y s u b  missi o ns t o t h es e  c e nt ers,   w hi c h f or  w ar d t h eir  d at a  e l e ctr o ni c all y 
t o t h e   C  O  G  St atisti cs   &   D at a   C e nt er. 
 
3.    
C o  m p ut eri z e d  I nf or  m ati o n   El e ctr o ni c all y   S u b  mitt e d:      All   ot h er   d at a    will   b e  
e nt er e d  i n   R  A  V E    wit h  t h e   ai d   of  s c h e d ul es   a n d    w or ks h e ets  ( ess e nti all y   p a p er  
c o pi es  of t h e  O P E  N  a n d   R  A  V E   s cr e e ns)  pr o vi d e d i n t h e  c as e r e p ort f or  m  (  C  R F) 
p a c k et. 
 
S e e s e p ar at e  C  R F   P a c k et,   w hi c h i n cl u d es s u b  missi o n s c h e d ul e.  
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  6 6  
 
1 4. 2    C  D  U S   
T his st u d y   will  b e   m o nit or e d  b y t h e   Cli ni c al   D at a   U p d at e  S yst e  m (  C  D  U S)  v ersi o n  3. 0. 
C u  m ul ati v e  pr ot o c ol  - a n d  p ati e nt -s p e cifi c   C  D  U S  d at a   will  b e s u b  mitt e d  q u art erl y  t o   C T E P 
b y  el e ctr o ni c   m e a ns .    R e p orts  ar e  d u e J a n u ar y  3 1,   A pril  3 0, J ul y  3 1  a n d   O ct o b er  3 1.  C  D  U S 
r e p orti n g is  n ot  a r es p o nsi bilit y  of i nstit uti o ns  p arti ci p ati n g i n t his tri al. 
 
N ot e:    T his   st u d y  h as  b e e n  assi g n e d t o   C  D  U S -C o  m pl et e  r e p o rti n g  ;  all  a d v e rs e  e v e nts 
( b ot h  r o uti n e  a n d  e x p e dit e d) t h at  h a v e  o c c u r r e d  o n t h e st u d y  a n d   m e et t h e   m a n d at o r y 
C  D  U S  r e p o rti n g  g ui d eli n es   m ust  b e  r e p o rt e d  vi a t h e   m o nit o ri n g   m et h o d i d e ntifi e d 
a b o v e.   
 
1 4. 3    C  R  A  D  A/  C  T  A/  C S  A   
St a n d ar d  L a n g u a g e t o   B e I n c or p or at e d i nt o   All  Pr ot o c ols I n v ol vi n g   A g e nt(s)   C o v er e d  b y 
a    Cli ni c al   Tri als    A gr e e  m e nt  (  C T  A)   or   a    C o o p er ati v e    R es e ar c h   a n d    D e v el o p  m e nt  
A gr e e  m e nt.   
 
T h e  a g e nt(s) s u p pli e d  b y   C T E P,   D  C T  D,   N  CI  us e d i n t his  pr ot o c ol is/ ar e  pr o vi d e d t o t h e 
N  CI  u n d er  a   C oll a b or ati v e   A gr e e  m e nt (  C  R  A  D  A,   C  T  A ,   C S  A)  b et  w e e n t h e  P h ar  m a c e uti c al 
C o  m p a n y(i es) ( h er ei n aft er r ef err e d t o  as  “  C oll a b or at or(s) ”)  a n d t h e   N  CI   Di visi o n  of   C a n c er 
Tr e at  m e nt  a n d   Di a g n osis.   T h er ef or e, t h e f oll o  wi n g  o bli g ati o ns/ g ui d eli n es, i n  a d diti o n t o 
t h e  pr o visi o ns i n t h e “I nt ell e ct u al   Pr o p ert y   O pti o n t o   C oll a b or at or ” (htt p:// ct e p. c a n c er. g o
v/i n d ustr y  C oll a b or ati o ns 2/i nt ell e ct u al  pr o p ert y. ht  m ) c o nt ai n e d   wit hi n t h e t er  ms  of  a  w ar d, 
a p pl y t o t h e  us e  of t h e   A g e nt(s) i n t his st u d y:  
 
1.    
A g e nt(s)   m a y  n ot  b e  us e d f or  a n y  p ur p os e  o utsi d e t h e s c o p e  of t his  pr ot o c ol,  n or 
c a n   A g e nt(s)  b e tr a nsf err e d  or li c e ns e d t o  a n y  p art y  n ot  p arti ci p ati n g i n t h e  cli ni c al 
st u d y.      C oll a b or at or(s)   d at a  f or    A g e nt(s)   ar e   c o nfi d e nti al   a n d   pr o pri et ar y  t o  
C oll a b or at or(s)  a n d s h all  b e   m ai nt ai n e d  as s u c h  b y t h e i n v esti g at ors.  T h e  pr ot o c ol 
d o c u  m e nts   f or   st u di es    utili zi n g   i n v esti g ati o n al     A g e nts    c o nt ai n    c o nfi d e nti al   
i nf or  m ati o n  a n d s h o ul d  n ot  b e s h ar e d  or  distri b ut e d   wit h o ut t h e  p er  missi o n  of t he 
N  CI.  If  a  c o p y  of t his  pr ot o c ol is r e q u est e d  b y  a  p ati e nt  or  p ati e nt’s f a  mil y   m e  m b er 
p arti ci p ati n g  o n t h e st u d y, t h e i n di vi d u al s h o ul d si g n  a  c o nfi d e nti alit y  a gr e e  m e nt. 
A s uit a bl e   m o d el  a gr e e  m e nt  c a n  b e  d o  w nl o a d e d fr o  m:   htt p:// ct e p. c a n c er. g o v . 
 
2.    
F or  a  cli ni c al  pr ot o c ol   w h er e t h er e is  a n i n v esti g ati o n al   A g e nt  us e d i n  c o  m bi n ati o n 
wit h ( a n) ot h er i n v esti g ati o n al   A g e nt(s),  e a c h t h e s u bj e ct  of  diff er e nt  c oll a b or ati v e 
a gr e e  m e nts , t h e  a c c ess t o  a n d  us e  of  d at a  b y  e a c h   C oll a b or at or s h all  b e  as f oll o  ws 
( d at a  p ert ai ni n g t o s u c h  c o  m bi n ati o n  us e s h all  h er ei n aft er  b e r ef err e d t o  as  “  M ulti-
P art y   D at a ”):  
 
a.    
N  CI   will  pr o vi d e  all   C oll a b or at ors   wit h  pri or   writt e n  n oti c e r e g ar di n g t h e 
e xist e n c e  a n d  n at ur e  of  a n y  a gr e e  m e nts  g o v er ni n g t h eir  c oll a b or ati o n   wit h 
NI  H, t h e  d esi g n  of t h e  pr o p os e d  c o  m bi n ati o n  pr ot o c ol,  a n d t h e  e xist e n c e 
of  a n y  o bli g ati o ns t h at   w o ul d t e n d t o r estri ct   N  CI's  p arti ci p ati o n i n t h e 
pr o p os e d  c o  m bi n ati o n  pr ot o c ol. 
 
b.    
E a c h   C oll a b or at or s h all  a gr e e t o  p er  mit  us e  of t h e   M ulti -P art y   D at a fr o  m 
t h e  cli ni c al tri al  b y  a n y  ot h er   C oll a b or at or s ol el y t o t h e  e xt e nt  n e c ess ar y 
t o  all o  w s ai d  ot h er   C oll a b or at or t o  d e v el o p,  o bt ai n r e g ul at or y  a p pr o v al  or 
c o  m  m er ci ali z e its  o  w n i n v esti g ati o n al   A g e nt. 
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  6 7  
 
c.    
A n y   C oll a b or at or  h a vi n g t h e r  i g ht t o  us e t h e   M ulti-P art y   D at a fr o  m t h es e 
tri als   m ust  a gr e e i n   writi n g  pri or t o t h e  c o  m  m e n c e  m e nt  of t h e tri als t h at it 
will  us e t h e   M ulti  -P art y   D at a s ol el y f or  d e v el o p  m e nt, r e g ul at or y  a p pr o v al, 
a n d  c o  m  m er ci ali z ati o n  of its  o  w n i n v esti g ati o n al   A g e nt.  
 
3.   
Cli ni c al  Tri al   D at a  a n d   R es ults  a n d   R a  w   D at a  d e v el o p e d  u n d er  a   C oll a b or ati v e 
A gr e e  m e nt   will  b e   m a d e  a v ail a bl e  e x cl usi v el y t o   C oll a b or at or(s), t h e   N  CI,  a n d t h e 
F  D  A,  as  a p pr o pri at e  a n d  u nl ess  a d diti o n al  dis cl os ur e is r e q uir e d  b y l a  w  or  c o urt 
or d er  as  d es cri b e d  i n t h e I P   O pti o n t o C oll a b or at or   (htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/i n d ustr
y  C oll a b or ati o ns 2/i nt ell e ct u al   pr o p ert y. ht  m ).  A d diti o n all y,  all    Cli ni c al    D at a  a n d 
R es ults  a n d   R a  w   D at a   will  b e  c oll e ct e d,   us e d  a n d  dis cl os e d  c o nsist e nt   wit h  all 
a p pli c a bl e f e d er al st at ut es  a n d r e g ul ati o ns f or t h e  pr ot e cti o n  of  h u  m a n s u bj e cts, 
i n cl u di n g,  if   a p pli c a bl e,  t h e  St a n d ar ds  f or   Pri v a c y   of  I n di vi d u all y  I d e ntifi a bl e  
H e alt h I nf or  m ati o n   s et f ort h i n  4 5   C. F.  R.  P art  1 6 4. 
 
4.   
W h e n  a   C oll a b or at or   wis h es t o i niti at e  a  d at a r e q u est, t h e r e q u est s h o ul d first  b e 
s e nt t o t h e   N  CI,   w h o   will t h e n  n otif y t h e  a p pr o pri at e i n v esti g at ors (  Gr o u p   C h air 
f or   C o o p er ati v e   Gr o u p st u di es,  or  PI f or  ot h er st u di es)  of   C oll a b or ator's   wis h t o 
c o nt a ct t h e  m.  
 
5.   
A n y  d at a  pr o vi d e d t o   C oll a b or at or(s) f or  P h as e  3 st u di es   m ust  b e i n  a c c or d a n c e 
wit h t h e  g ui d eli n es  a n d  p oli ci es  of t h e r es p o nsi bl e   D at a   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e 
(  D  M  C), if t h er e is  a   D  M  C f or t his  cli ni c al tri al. 
 
6.   
A n y   m a n us cri pt  s r e p orti n g t h e r es ults  of t his  cli ni c al tri al   m ust  b e  pr o vi d e d t o 
C T E P f or i  m  m e di at e  d eli v er y t o   C oll a b or at or(s) f or  a d vis or y r e vi e  w  a n d  c o  m  m e nt 
pri or t o s u b  missi o n f or  p u bli c ati o n.    C oll a b or at or(s)   will  h a v e  3 0  d a ys fr o  m t h e 
d at e   of  r e c ei pt  f or  r e vi e  w.      C oll a b or at or  s h all   h a v e  t h e  ri g ht  t o  r e q u est  t h at  
p u bli c ati o n   b e   d el a y e d  f or  u p  t o   a n   a d diti o n al   3 0   d a ys  i n   or d er  t o   e ns ur e  t h at  
C oll a b or at or’s  c o nfi d e nti al  a n d  pr o pri et ar y  d at a, i n  a d diti o n t o   C oll a b or at or(s)’s 
i nt ell e ct u al  pr o p ert y ri g hts,  ar e  pr ot e ct e d.  C o pi es  of  a bstr a cts   m ust  b e  pr o vi d e d t o 
C T E P f or f or  w ar di n g t o   C oll a b or at or(s) f or  c o urt es y r e vi e  w  as s o o n  as  p ossi bl e 
a n d  pr ef er a bl y  at l e ast t hr e e ( 3)  d a ys  pri or t o s u b  missi o n,  b ut i n  a n y  c as e,  pri or t o 
pr es e nt ati o n  at t h e   m e eti n g  or  p u bli c ati o n i n t h e  pr o c e e di n gs.  Pr ess r el e as es  a n d 
ot h er   m e di a  pr es e nt ati o ns   m ust  als o  b e f or  w ar d e d t o   C T E P  pri or t o r el e as e.   C o pi es 
of  a n y   m a n us cri pt,  a bstr a ct  a n d/ or  pr ess r el e as e/   m e di a  pr es e nt ati o n s h o ul d  b e s e nt 
t o: 
 
E  m ail:  n ci ct e p p u bs  @  m ail. ni h. g o v  
 
T h e   R e g ul at or y   Aff airs   Br a n c h   will t h e n  distri b ut e t h e  m t o   C oll a b or at or(s).    N o 
p u bli c ati o n,   m a n us cri pt  or  ot h er f or  m  of  p u bli c  dis cl os ur e s h all  c o nt ai n  a n y  of 
C oll a b or at or’s  c o nfi d e nti al/  pr o pri et ar y i nf or  m ati o n. 
 
 
 
1 4. 4    D at a  a n d  S af et y   M o nit o ri n g  Pl a n 
D at a  a n d s af et y is  e ns ur e d  b y s e v er al i nt e gr at e d  c o  m p o n e nts i n cl u di n g t h e   C  O  G   D at a  a n d 
S af et y   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e. 
 
   D at a  a n d  S af et y   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e 
T his st u d y   will  b e   m o nit or e d i n  a c c or d a n c e   wit h t h e   C hil dr e n’s   O n c ol o g y   Gr o u p 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  6 8  
 
p oli c y f or  d at a  a n d s af et y   m o nit ori n g  of  P h as e  1  a n d  2 st u di es. I n  bri ef, t h e r ol e  of 
t h e    C  O  G    D at a   a n d   S af et y    M o nit ori n g    C o  m  mitt e e  is  t o   pr ot e ct  t h e  i nt er ests   of  
p ati e nts   a n d  t h e  s ci e ntifi c  i nt e grit y  f or   all   P h as e   1   a n d   2  st u di es.   T h e    D S  M  C  
c o nsists   of   a   c h air;   a  st atisti ci a n   e xt er n al  t o    C  O  G;   o n e   e xt er n al    m e  m b er;   o n e  
c o ns u  m er  r e pr es e nt ati v e;  t h e  l e a d  st atisti ci a n   of  t h e   d e v el o p  m e nt al  t h er a p y  
s ci e ntifi c  c o  m  mitt e e;  a n d  a   m e  m b er fr o  m t h e   N  CI.  T h e  D S  M  C   m e ets  at l e ast  e v er y 
6   m o nt hs t o r e vi e  w  c urr e nt st u d y r es ults,  as   w ell  as  d at a  a v ail a bl e t o t h e   D S  M  C 
fr o  m  ot h er r el at e d st u di es.   A p pr o xi  m at el y  6   w e e ks  b ef or e  e a c h   m e eti n g  of t h e 
P h as e  1  a n d  2   D S  M  C, st u d y  c h airs   will  b e r es p o nsi bl e f or   w or ki n g   wit h t h e  st u d y 
st atisti ci a n t o  pr e p ar e st u d y r e p orts f or r e vi e  w  b y t h e   D S  M  C.  T h e   D S  M  C   will 
pr o vi d e r e c o  m  m e n d ati o ns t o t h e   C  O  G   D e v el o p  m e nt al  T h er a p e uti cs   C h air  a n d t h e 
Gr o u p   C h air f or  e a c h st u d y r e vi e  w e d t o  c h a n g e t h e st u d y  or t o  c o nti n u e t h e st u d y 
u n c h a n g e d.   D at a  a n d  S af et y   C o  m  mitt e e r e p orts f or i nstit uti o n al r e vi e  w  b o ar ds  c a n 
b e  pr e p ar e d  usi n g t h e  p u bli c  d at a   m o nit ori n g r e p ort  as  p ost e d  o n t h e   C  O  G   W e b 
sit e. 
 
   M o nit ori n g  b y t h e  St u d y   C h air  a n d   M  A T  C  H   L e a d ers hi p   
T h e st u d y  c h air   will   m o nit or t h e st u d y r e g ul arl y  a n d  e n t er  e v al u ati o ns  of  p ati e nts’ 
eli gi bilit y,   e v al u a bilit y,   a n d   d os e  li  miti n g  t o xi citi es  i nt o  t h e  st u d y   d at a b as e.  I n 
a d diti o n,  st u d y   d at a   a n d  t h e  st u d y   c h air’s   e v al u ati o ns    will   b e  r e vi e  w e d   b y  t h e  
M  A T  C  H     C h air,   Vi c e   C h air  a n d  St atisti ci a n  o n  a   w e e kl y  c o nf er e n c e c all.  

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  6 9  
 
R  E F  E  R  E  N  C  E S   
1.    
Fl a h ert y   K T,   Y as ot h a n   U,  Kir k p atri c k  P:   V e  m ur af e ni b.   N at   R e v   Dr u g   Dis c o v  1 0: 8 1 1- 2,  2 0 1 1 
2.   
D a vi es    H,    Bi g n ell    G  R,    C o x    C,   et   al.:    M ut ati o ns   of  t h e    B  R  A F   g e n e  i n   h u  m a n   c a n c er.    N at ur e  
4 1 7: 9 4 9- 5 4,  2 0 0 2 
3.   
Ki er a n   M  W:  T ar g eti n  g   B  R  A F i n  p e di atri c  br ai n t u  m ors.   A  m  S o c   Cli n   O n c ol  E d u c   B o o k: e 4 3 6 - 4 0, 
2 0 1 4 
4.   
Pfist er  S, J a n z ari k   W  G,   R e  m k e   M,  et  al.:   B  R  A F  g e n e  d u pli c ati o n  c o nstit ut es  a   m e c h a nis  m  of 
M  A P  K  p at h  w a y  a cti v ati o n i n l o  w-  gr a d e  astr o c yt o  m as. J   Cli n I n v est  1 1 8: 1 7 3 9- 4 9,  2 0 0 8  
5.   
Si e v ert   AJ, J a c ks o n  E  M,   G ai   X,  et  al.:   D u pli c ati o n  of  7 q 3 4 i n  p e di atri c l o  w -gr a d e  astr o c yt o  m as 
d et e ct e d  b y  hi g h- d e nsit y si n gl e -n u cl e oti d e  p ol y  m or p his  m - b as e d  g e n ot y p e  arr a ys r es ults i n  a  n o v el 
B  R  A F f usi o n  g e n e.   Br ai n  P at h ol  1 9: 4 4 9- 5 8,  2  0 0 9  
6.   
J o n es   D T,   K o ci al k o  ws ki  S,  Li u  L,  et  al.:  T a n d e  m  d u pli c ati o n  pr o d u ci n g  a  n o v el  o n c o g e ni c   B  R  A F 
f usi o n  g e n e  d efi n es t h e   m aj orit y  of  pil o c yti c  astr o c yt o  m as.   C a n c er   R es  6 8: 8 6 7 3- 7,  2 0 0 8 
7.   
Si e v ert   AJ,  L a n g  S S,   B o u c h er   K L,  et  al.:  P ar a d o xi c al  a cti v ati o n  a n d   R  A F i n hi bit or r esist a n c e  of 
B  R  A F  pr ot ei n  ki n as e f usi o ns  c h ar a ct eri zi n g  p e di atri c  astr o c yt o  m as.  Pr o c   N atl   A c a d  S ci   U  S   A 
1 1 0: 5 9 5 7- 6 2,  2 0 1 3 
8.   
D a hi y a   S,   E  m n ett    RJ,    H a y d o n    D  H,   et   al.:    B  R  A F  -V 6 0 0 E    m ut ati o n  i n   p e di atri c   a n d   a d ult  
gli o bl ast o  m a.   N e ur o   O n c ol  1 6: 3 1 8- 9,  2 0 1 4 
9.   
D a hi y a  S,   H a y d o n   D  H,   Al v ar a d o   D,  et  al.:   B  R  A F(  V 6 0 0 E)   m ut ati o n is  a  n e g ati v e  pr o g n osti c at or i n 
p e di atri c  g a n gli o gli o  m a.   A ct a   N e ur o p at h ol  1 2 5: 9 0 1- 1 0,  2 0 1 3 
1 0.   
Di as  -S a nt a g at a    D,   L a  m    Q,    V er n o vs k y    K,   et   al.:    B  R  A F    V 6 0 0 E    m ut ati o ns   ar e   c o  m  m o n  i n  
pl e o m or p hi c   x a nt h o astr o c yt o  m a:  di a g n osti c   a n d  t h er a p e uti c  i  m pli c ati o ns.  P L o S   O n e   6: e 1 7 9 4 8, 
2 0 1 1 
1 1.   
Br asti a n os  P  K,  T a yl or  -W ei n er   A,   M a nl e y  P E,  et  al.:  E x o  m e s e q u e n ci n g i d e ntifi es   B  R  A F   m ut ati o ns 
i n  p a pill ar y  cr a ni o p h ar y n gi o  m as.   N at   G e n et  4 6: 1 6 1-5,  2 0 1 4  
1 2.   
H o    C  Y,    M o bl e y    B  C,    G or dis h  -Dr ess  m a n    H,   et   al.:    A   cli ni c o p at h ol o gi c  st u d y   of   di e n c e p h ali c  
p e di atri c l o  w -gr a d e  gli o  m as   wit h   B  R  A F   V 6 0 0   m ut ati o n.   A ct a   N e ur o p at h ol  1 3 0: 5 7 5 - 8 5,  2 0 1 5 
1 3.   
B a utist a  F,  P a ci   A,   Mi n ar d  -C oli n   V,  et  al.:   V e  m ur af e ni b i n  p e di atri c  p ati e nts   wit  h   B  R  A F  V 6 0 0 E 
m ut at e d  hi g h- gr a d e  gli o  m as.  P e di atr   Bl o o d   C a n c er  6 1: 1 1 0 1- 3,  2 0 1 4 
1 4.   
H eriti er  S,  E  mil e J F,   B ar k a o ui   M  A,  et  al.:   B  R  A F   M ut ati o n   C orr el at es   Wit h   Hi g h  -Ris k  L a n g er h a ns 
C ell   Histi o c yt osis  a n d I n cr e as e d   R esist a n c e t o  First  - Li n e  T h er a p y. J   Cli n   O n c ol  3 4: 3 0 2 3- 3 0,  2 0 1 6 
1 5.   
B err es   M L,  Li  m   K P,  P et ers  T,  et  al.:   B  R  A F  -V 6 0 0 E  e x pr essi o n i n  pr e c urs or  v ers us  diff er e nti at e d 
d e n driti c  c ells  d efi n es  cli ni c all y  disti n ct  L  C  H ris k  gr o u ps. J  E x p   M e d  2 1 1: 6 6 9- 8 3,  2 0 1 4 
1 6.   
B a d ali a n  -V er y   G,   V er gili o J  A,   D e g ar   B  A,  et  al.:   R e c urr e nt   B  R  A F   m ut ati o ns i n  L a n g er h a ns  c ell 
histi o c yt osis.   Bl o o d  1 1 6: 1 9 1 9- 2 3,  2 0 1 0 
1 7.   
S at o h   T,   S  mit h    A,   S ar d e    A,   et   al.:    B -R  A F    m ut a nt   all el es   ass o ci at e d    wit h   L a n g er h a ns   c ell  
histi o c yt osis,  a  gr a n ul o  m at o us  p e di atri c  dis e as e.  P L o S   O n e  7: e 3 3 8 9 1,  2 0 1 2 
1 8.   
H ar o c  h e J,   C h arl ott e  F,   Ar n a u d  L,  et  al.:   Hi g h  pr e v al e n c e  of   B  R  A F   V 6 0 0 E   m ut ati o ns i n  Er d h ei  m-
C h est er  dis e as e  b ut  n ot i n  ot h er  n o n  - L a n g er h a ns  c ell  histi o c yt os es.   Bl o o d  1 2 0: 2 7 0 0- 3,  2 0 1 2 
1 9.   
S a h  m  F,   C a p p er   D,  Pr e uss er   M,  et  al.:   B  R  A F  V 6 0 0 E   m ut a nt  pr ot ei n is  e x pr ess e d i n  c ells  of  v ari a bl e 
m at ur ati o n i n  L a n g er h a ns  c ell  histi o c yt osis.   Bl o o d  1 2 0: e 2 8- 3 4,  2 0 1 2 
2 0.   
H eriti er  S, J e h a n n e   M,  L e v er g er   G,  et  al.:   V e  m ur af e ni b   Us e i n  a n I nf a nt f or   Hi g h  -Ris k  L a n g er h a ns 
C ell   Histi o c yt osis. J  A  M  A   O n c ol  1: 8 3 6- 8,  2 0 1 5 
2 1.   
H ar o c h e  J,   C o h  e n -A u b art   F,   E  mil e  J F,   et   al.:    R e pr o d u ci bl e   a n d  s ust ai n e d   effi c a c y   of  t ar g et e d  
t h er a p y   wit h  v e  m ur af e ni b i n  p ati e nts   wit h   B  R  A F(  V 6 0 0 E)-m ut at e d  Er d h ei  m  -C h est er  dis e as e. J   Cli n 
O n c ol  3 3: 4 1 1- 8,  2 0 1 5 
2 2.   
L u    C,   Z h a n g  J,    N a g a h a  w att e   P,   et   al.:   T h e   g e n o  mi c  l a n ds c a p e   of   c hil d h o o d   a n d   a d ol es c e nt  
m el a n o  m a. J I n v est   D er  m at ol  1 3 5: 8 1 6- 2 3,  2 0 1 5 
2 3.   
G ert z   RJ,   Ni kif or o v   Y,   R e hr a u er   W,  et  al.:   M ut ati o n i n   B  R  A F  a n d   Ot h er   M e  m b ers  of t h e   M  A P  K 
P at h  w a y  i n   P a pill ar y   T h yr oi d    C ar ci n o  m a  i n  t h e   P e di atri c   P o p ul ati o n.    Ar c h   P at h ol   L a b    M e d  
1 4 0: 1 3 4- 9,  2 0 1 6 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  7 0  
 
2 4.   
Pr ots e n k o  S  A,  S e  mi o n o v a   AI,   K o  m ar o v   YI,  et  al.:   B  R  A F -m ut at e d  cl e ar  c ell s ar c o  m a is s e nsiti v e 
t o  v e  m ur af e ni b tr e at  m e nt. I n v est   N e  w   Dr u gs  3 3: 1 1 3 6- 4 3,  2 0 1 5 
2 5.   
C h a  mi   R,   Yi n   M,   M arr a n o  P,  et  al.:   B  R  A F   m ut ati o ns i n  p e di atri c   m et a n e p hri c t u  m ors.   H u  m  P at h ol 
4 6: 1 1 5 3- 6 1,  2 0 1 5 
2 6.   
Fl a h ert y   K T,   P u z a n o v  I,    Ki  m    K  B,   et   al.:  I n hi biti o n  of    m ut at e d,   a cti v at e d    B  R  A F i n    m et ast ati c 
m el a n o  m a.   N  E n gl J   M e d  3 6 3: 8 0 9- 1 9,  2 0 1 0 
2 7.   
C h a p  m a n  P  B,   H a us c hil d   A,   R o b ert   C,  et  al.: I  m pr o v e d s ur vi v al   wit h  v e  m ur af e ni b i n   m e  l a n o  m a 
wit h   B  R  A F   V 6 0 0 E   m ut ati o n.   N  E n gl J   M e d  3 6 4: 2 5 0 7- 1 6,  2 0 1 1 
2 8.   
F  D  A:  
  F  D  A  
 l a b eli n g  
 i nf or  m ati o n  
  Z el b or af.  
  F  D  A  
   w e bsit e  
 ( o nli n e);  
 
w  w  w. a c c ess d at a.f d a. g o v/ dr u gs atf d a  d o cs/l a b el/ 2 0 1 6/ 2 0 2 4 2 9s 0 1 0l bl. p df ,  2 0 1 6 
2 9.   
Stit es   E  C:   T h e  r es p o ns e   of   c a n c ers  t o    B  R  A F  i n hi biti o n   u n d ers c or es  t h e  i  m p ort a n c e   of   c a n c er  
s yst e  ms bi ol o g y.  S ci  Si g n al  5: p e 4 6,  2 0 1 2 
3 0.   
R o c h e  F  H  -L:  Z el b or af   ® (  V e  m ur af e ni b)   R  O 5 1 8 5 4 2 6 ( P L  X 4 0 3 2) I n v esti g at or's   Br o c h ur e.   V ersi o n 
1 4,   D e c e  m b er  2 0 1 6 
3 1.   
Gri p p o J F,  Z h a n g   W,   H ei n z  m a n n   D,  et  al.:   A  p h as e I, r a n d o  mi z e d,  o p e n  -l a b el  st u d y  of t h e   m ulti pl e-
d os e  p h ar  m a c o ki n eti cs  of  v e  m ur af e ni b i n  p ati e nts   wit h   B  R  A F   V 6 0 0 E   m ut ati o n -p ositi v e   m et ast ati c 
m el a n o  m a.   C a n c er   C h e  m ot h er  P h ar  m a c ol  7 3: 1 0 3-  1 1,  2 0 1 4  
3 2.   
Br os e   M S,   C a b a nill as   M E,   C o h e n  E E,  et  al.:   V e  m ur af e ni b i n  p ati e nts   wit h   B  R  A F(  V 6 0 0 E)  - p ositi v e 
m et ast ati c   or    u nr es e ct a bl e   p a pill ar y  t h yr oi d   c a n c er  r efr a ct or y  t o  r a di o a cti v e  i o di n e:   a   n o n -
r a n d o  mis e d,   m ulti c e ntr e,  o p e n-l a b el,  p h as e  2 tri al.  L a n c et   O n c ol  1 7: 1 2 7 2- 8 2,  2 0 1 6 
3 3.   
K o p et z  S,   D es ai J,   C h a n  E,  et  al.:  P h as e II  Pil ot  St u d y  of   V e  m ur af e ni b i n  P ati e nts   Wit h   M et a  st ati c 
B  R  A F  -  M ut at e d   C ol or e ct al   C a n c er. J   Cli n   O n c ol  3 3: 4 0 3 2- 8,  2 0 1 5 
3 4.   
M c  Art h ur   G  A,   M ai o   M,   Ar a n c e   A,  et  al.:   V e  m ur af e ni b i n   M et ast ati c   M el a n o  m a  P ati e nts   wit h   Br ai n 
M et ast as es:   A n   O p e n  - L a b el,  Si n gl e-  Ar  m,  P h as e  2,   M ulti c e ntr e  St u d y.   A n n   O n c ol,  2 0 1 6 
3 5.   
H y  m  a n   D  M,  P u z a n o v I,  S u b bi a h   V,  et  al.:   V e  m ur af e ni b i n   M ulti pl e   N o n  m el a n o  m a   C a n c ers   wit h 
B  R  A F   V 6 0 0   M ut ati o ns.   N  E n gl J   M e d  3 7 3: 7 2 6- 3 6,  2 0 1 5 
3 6.   
Ni c ol ai d es  T,   N a z e  mi   KJ,   Cr a  wf or d J,  et  al.:  P h as e I st u d y  of  v e  m ur af e ni b i n  c hil dr e n   wit h r e c urr e nt 
or  pr o gr essi v e  B  R  A F(  V 6 0 0 E)   m ut a nt  br ai n t u  m ors:  P a cifi c  P e di atri c   N e ur o  -O n c ol o g y   C o ns orti u  m 
st u d y ( P  N  O  C- 0 0 2).   O n c ot ar g et  1 1: 1 9 4 2-1 9 5 2,  2 0 2 0  
3 7.   
A g uil er a   D, J a nss   A,   M a z e  ws ki   C,  et  al.:  S u c c essf ul   R etr e at  m e nt  of  a   C hil d   wit h  a   R efr a ct or y 
Br ai nst e  m   G a n gli o gli o  m a   wit h   V e  m u  r af e ni b.  P e di atr   Bl o o d   C a n c er  6 3: 5 4 1- 3,  2 0 1 6 
3 8.   
d el   B uf al o  F,   C ar ai   A,  Fi g a -T al a  m a n c a  L,  et  al.:   R es p o ns e  of r e c urr e nt   B  R  A F  V 6 0 0 E   m ut at e d 
g a n gli o gli o  m a t o   V e  m ur af e ni b  as si n gl e  a g e nt. J  Tr a nsl   M e d  1 2: 3 5 6,  2 0 1 4 
3 9.   
R us h  S,  F or e  m a n   N, Li u   A:   Br ai nst e  m  g a n gli o gli o  m a s u c c essf ull y tr e at e d   wit h  v e  m ur af e ni b. J   Cli n 
O n c ol  3 1: e 1 5 9- 6 0,  2 0 1 3 
4 0.   
A'  H er n   R P:  S a  m pl e si z e t a bl es f or  e x a ct si n gl e  -st a g e  p h as e II  d esi g ns.  St at   M e d  2 0: 8 5 9- 6 6,  2 0 0 1 
4 1.   
A gr esti    A,  C o ull    B  A:    A p pr o xi  m at e  Is    B ett er  t h a n  " E x a ct "  f or  I nt er v al   Esti  m ati o n   of    Bi n o  mi al  
Pr o p orti o ns.  T h e   A  m eri c a n  St atisti ci a n  5 2: 1 1 9- 1 2 6,  1 9 9 8 
4 2.   
Eis e n h a u er  E  A,  T h er ass e  P,   B o g a erts J,  et  al.:   N e  w r es p o ns e  e v al u ati o n  crit eri a i n s oli d t u  m o urs: 
r e vis e d   R E  CI S T  g ui d eli n e ( v ersi o n  1. 1).  E ur J   C a n c er  4 5: 2 2 8- 4 7,  2 0 0 9 
4 3.   
S a n dl u n d J T,   G uill er  m a n   R P,  P er ki ns  S L,  et  al.: I nt er n ati o n al  P e di atri c   N o n -H o d g ki n  L y  m p h o  m a 
R es p o ns e   Crit eri a. J   Cli n   O n c ol  3 3: 2 1 0 6- 1 1,  2 0 1 5 
4 4.     
C h es o n   B  D,  Fis h er   RI,   B arri n gt o n  S F,  et  al.:   R e c o  m  m e n d ati o ns f or i niti al  e v al u ati o n, st a gi n g,  a n d 
r es p o ns e  ass ess  m e nt  of H o d g ki n  a n d  n o n  -H o d g ki n l y  m p h o  m a: t h e  L u g a n o  cl assifi c ati o n. J   Cli n 
O n c ol  3 2: 3 0 5 9- 6 8,  2 0 1 4 
4 3.   
S a n dl u n d J T,   G uill er  m a n   R P,  P er ki ns  S L,  et  al: I nt er n ati o n al  P e di atri c   N o n -H o d g ki n  L y  m p h o  m a 
R es p o ns e   Crit eri a. J   Cli n   O n c ol  3 3: 2 1 0 6- 1 1,  2 0 1 5 
4 4.   
C h es o n   B  D,  Fis h er   RI,   B arri n gt o n  S F,  et  al:   R e c o  m  m e n d ati o ns f or i niti al  e v al u ati o n, st a gi n g,  a n d 
r es p o ns e  ass ess  m e nt  of   H o d g ki n  a n d  n o n-H o d g ki n l y  m p h o  m a: t h e  L u g a n o  cl assifi c ati o n. J   Cli n 
O n c ol  3 2: 3 0 5 9- 6 8,  2 0 1 4 
 
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  7 2  
 
A P P  E  N  DI  X II:    C  Y P 3  A 4   S  U  B S  T  R  A  T  E S,  I  N  D  U  C  E  R S   A  N  D I  N  HI  BI  T  O  R S  
 
T his is  n ot  a n  all  i n cl usi v e list. B e c a us e t h e lists  of t h es e  a g e nts  ar e  c o nst a ntl y  c h a n gi n g, it is i  m p ort a nt t o   r e g ul arl y 
c o ns ult fr e q u e ntl y  u p d at e d   m e di c al r ef er e n c es.  
C  Y P 3  A 4 s u bst r at es    
St r o n g I n hi bit o rs 1   
M o d e r at e 
I n hi bit o rs 
St r o n g  I n d u c e rs   
M o d e r at e   
I nd u c e r s 
a c al a br uti ni b 5  
alf e nt a nil 4, 5  
a  mi o d ar o n e 4 
a pr e pit a nt /f os a pr e pit a nt 
at or v ast ati n  
a xiti ni b  
b ort e z o  mi b  
b os uti ni b 5 
b u d es o ni d e 5 
b us pir o n e 5 
c a b o z a nti ni b 
c al ci u  m  c h a n n el  bl o c k ers  
cis a pri d e 
cit al o pr a  m/ es cit al o pr a  m  
c o bi  m eti ni b 5 
c o ni v a pt a n 5 
c o p a nlisi b  
cri z oti ni b  
c y cl os p ori n e 4 
d a br af e ni b 
d a ps o n e 
d arif e n a ci n 5 
d ar u n a vir 5 
d as ati ni b 5 
d e x a  m et h as o n e 2 
di a z e p a  m  
di h y dr o er g ot a  mi n e 
d o c et a x el 
d o x or u bi ci n 
dr o n e d ar o n e 5 
el etri pt a n 5 
e pl er e n o n e 5 
er g ot a  mi n e 4 
erl oti ni b  
estr o g e ns  
et o p osi d e  
e v er oli  m us 5 
f e nt a n yl4 
g efiti ni b  
h al o p eri d ol 
i br uti ni b5 
i d el alisi b 
i  m ati ni b 
i n di n a vir5 
iri n ot e c a n  
is a v u c o n a z ol e5 
itr a c o n a z ol e 
i v a c aft or 
at a z a n a vir  
b o c e pr e vir  
cl arit hr o  m y ci n  
c o bi cist at  
d ar u n a vir 
d el a vir di n e  
gr a p efr uit 3 
gr a p efr uit j ui c e 3 
i d el alisi b 
i n di n a vir 
itr a c o n a z ol e 
k et o c o n a z ol e 
l o pi n a vir/rito n a vir 
n ef a z o d o n e 
n elfi n a vir 
p os a c o n a z ol e  
rit o n a vir 
s a q ui n a vir 
t el a pr e vir 
t elit hr o  m y ci n 
v ori c o n a z ol e 
a pr e pit a nt  
c o ni v a pt a n  
cri z oti ni b  
dilti a z e  m  
dr o n e d ar o n e 
er yt hr o  m y ci n 
fl u c o n a z ol e 
f os a  m pr e n a vir 
gr a p efr uit 3  
gr a p efr uit j ui c e 3  
i  m ati ni b 
is a v u c o n a z ol e 
mif e prist o n e   
nil oti ni b  
v er a p a  mil  
b ar bit ur at es  
c ar b a  m a z e pi n e  
e n z al ut a  mi d e  
f os p h e n yt oi n 
p h e n o b ar bit al  
p h e n yt oi n  
pri  mi d o n e  
rif a  m pi n 
St. J o h n’s   w ort  
 
b os e nt a n  
d a br af e ni b 
ef a vir e n z  
etr a viri n e  
m o d afi nil 
n af cilli n  
rif a p e nti n 
 
 
 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  7 3  
 
k et o c o n a z ol e  
l a ns o pr a z ol e 
l a p ati ni b 
l os art a n 
l o v ast ati n5 
l ur asi d o n e5 
m a cr oli d e  a nti bi oti cs   
m ar a vir o c 5 
m e dr o x y pr o g est er o n e 
m et h a d o n e 
mi d a z ol a  m 5 
mi d ost a uri n 5 
m o d afi nil 
n ef a z o d o n e 
nil oti ni b  
ol a p ari b  
o n d a ns etr o n 
osi  m erti ni b  
p a clit a x el  
p al b o ci cli b  
p a z o p a ni b 
q u eti a pi n e 5 
q ui ni di n e 4  
r e g or af e ni b 
r o  mi d e psi n 
s a q ui n a vir 5 
sil d e n afil 5 
si  m v ast ati n 5 
sir oli  m us 4, 5 
s o ni d e gi b 
s u niti ni b 
t a cr oli  m us4, 5  
t a  m o xif e n 
t el a pr e vir 
t e  msir oli  m us 
t e ni p osi d e 
t etr a c y cli n e 
ti pr a n a vir5 
t ol v a pt a n5 
tri a z ol a  m5 
tri  m et h o pri  m 
v ar d e n afil 5 
v e  m ur af e ni b  
v e n et o cl a x 5 
vi n c a  al k al oi ds 
z ol pi d e  m  
1 C ert ai n fr uits, fr uit j ui c es  a n d  h er b al s u p pl e  m e nts (st ar fr uit,  S e vill e  or a n g es,  p o  m e gr a n at e,  gi n g k o,  g ol d e ns e al)   m a y 
i n hi bit   C  Y P  3  A 4 is o z y  m e,  h o  w e v er, t h e  d e gr e e  of t h at i n hi biti o n is  u n k n o  w n.  
2R ef er t o   S e cti o n  7. 5  r e g ar di n g  us e  of  c orti c ost er oi ds.  
3T h e   eff e ct   of   gr a p efr uit  j ui c e  (str o n g   vs    m o d er at e    C  Y P 3  A 4  i n hi biti o n)   v ari es    wi d el y   a  m o n g   br a n ds   a n d  is  
c o n c e ntr ati o n -,  d os e-,  a n d  pr e p ar ati o n-d e p e n d e nt.  
4N arr o  w t h er a p e uti c r a n g e s u bstr at es   
5S e nsiti v e s u bstr at es  ( dr u gs t h at  d e  m o nstr at e  a n i n cr e as e i n   A  U  C of  ≥ 5- f ol d   wit h str o n g i n hi bit ors) 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  7 7  
 
A P P  E  N  DI  X   III-B:    P  A  TI  E  N  T   D  R  U  G  I  N F  O  R  M  A  TI  O  N   H  A  N  D  O  U  T   A  N  D  W  A  L  L  E  T   C  A  R  D   
 
I nf o r  m ati o n f o r  P ati e nts,   T h ei r   C a r e gi v e rs  a n d   N o n -St u d y   H e alt h c a r e   T e a  m  o n  P ossi bl e I nt e r a cti o ns 
wit h   Ot h e r   D r u gs  a n d   H e r b al  S u p pl e  m e nts    
 
[  N ot e t o  a ut h ors:   T his  a p p e n di x  c o nsists  of  a n  “i nf or  m ati o n s h e et ” t o  b e  h a n d e d t o t h e  p ati e nt  at t h e ti  m e 
of  e nr oll  m e nt.    Us e  or   m o dif y t h e t e xt  as  a p pr o pri at e f or t h e st u d y  a g e nt, s o t h at t h e  p ati e nt is  a  w ar e  of t h e 
ris ks  a n d  c a n  c o  m  m u ni c at e   wit h t h eir r e g ul ar  pr es cri b er(s)  a n d  p h ar  m a cist.   A  c o n v e ni e nt   w all et -siz e d 
i nf or  m ati o n  c ar d is  als o i n cl u d e d f or t h e  p ati e nt t o  cli p  o ut  a n d r et ai n  at  all ti  m es.  If  y o u  c h o os e t o  us e 
t h e  m,  pl e as e  n ot e t h at t h e i nf or  m ati o n s h e et  a n d   w all et  c ar d   will r e q uir e I R B  a p pr o v al  b ef or e  distri b uti o n 
t o  p ati e nts.] 
 
T h e  p ati e nt  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ is  e nr oll e d  o n  a  cli ni c al tri al  usi n g t h e  e x p eri  m e nt al st u d y 
dr u g,  v e  m ur af e ni b .  T his  cli ni c al tri al is s p o ns or e d  b y t h e   N ati o n al   C a n c er I nstit ut e.   T his f or  m is  a d dr ess e d 
t o t h e  p ati e nt,  b ut i n cl u d es i  m p ort a nt i nf or  m ati o n f or  ot h ers   w h o  c ar e f or t his  p ati e nt.  
 
T h es e  a r e t h e t hi n gs t h at  y o u  as  a  h e alt h c a r e  p r o vi d e r  n e e d t o  k n o  w:   
  
V e  m ur af e ni b  i nt er a cts   wit h c ert ai n s p e cifi c  e nz y  m es i n  y o ur li v er *,  c ert ai n tr a ns p ort  pr ot ei ns t h at  h el p 
m o v e  dr u gs i n  a n d  o ut  of  c ells * *  , t h e  h e art’s  el e ctri c al  a cti vit y (  Q T c  pr ol o n g ati o n) * * *.  
 
•   * T h e  e n z y  m es i n  q u esti o n  ar e   C  Y P 1  A 2,   C  Y P 3  A 4  a n d   C  Y P 2  C 8.    V e  m ur af e ni b is  br o k e n  d o  w n  b y 
t h es e  e n z y  m es  a n d   m a y  b e  aff e ct e d  b y  ot h er  dr u gs t h at i n hi bit  or i n d u c e t his  e n z y  m e.   
•   * * T h e  pr ot ei ns i n  q u est i o n  ar e P- g p  a n d   B  C  R P.   V e  m ur af e ni b is   m o v e d i n  a n d  o ut  of  c ells/ or g a ns 
b y t h es e tr a ns p ort  pr ot ei ns.  
•   * * * T h e  h e art’s  el e ctri c al  a cti vit y   m a y  b e  aff e ct e d  b y  v e  m ur af e ni b.  T h e st u d y  d o ct or   m a y  b e 
c o n c er n e d  a b o ut   Q T c  pr ol o n g ati o n  a n d  a n y  ot h er   m e di ci n e t h at is  ass o ci at e d   wit h  gr e at er ris k f or 
h a vi n g   Q T c  pr ol o n g ati o n.   
 
T o  t h e   p ati e nt:    T a k e  t his   p a p e r    wit h   y o u  t o   y o u r    m e di c al   a p p oi nt  m e nts   a n d   k e e p  t h e   att a c h e d  
i nf o r  m ati o n  c a r d i n  y o u r   w all et.   
 
V e  m ur af e ni b   m a y i nt er a ct   wit h  ot h er  dr u gs   w hi c h  c a n  c a us e si d e  eff e cts.  F or t his r e as o n, it is  v er y i  m p ort a nt 
t o t ell  y o ur st u d y  d o ct ors  of  a n y   m e di ci n es  y o u  ar e t a ki n g  b ef or e  y o u  e nr oll  o nt o t his  cli ni c al tri al.  It is  als o 
v er y i  m p ort a nt t o t ell  y o ur  d o ct ors if  y o u  st o p t a ki n g  a n y r e g ul ar   m e di ci n es,  or if  y o u st art t a ki n g  a  n e  w 
m e di ci n e   w hil e  y o u t a k e  p art i n t his st u d y.    W h e n  y o u t al k  a b o ut  y o ur  c urr e nt   m e di c ati o ns   wit h  y o ur  d o ct ors, 
i n cl u d e   m e di ci n e  y o u  b u y   wit h o ut  a  pr es cri pti o n ( o v er-t h e-c o u nt er r e  m e d y),  or  a n y  h er b al s u p pl e  m e nts 
s u c h  as  St. J o h n’s   W ort.  It is  h el pf ul t o  bri n g  y o ur   m e di c ati o n  b ottl es  or  a n  u p d at e d   m e di c ati o n list   wit h 
y o u. 
 
M a n y  h e alt h  c ar e  pr o vi d ers  c a n   writ e  pr es cri pti o ns.    Y o u   m ust t ell  all  of  y o ur  h e alt h  c ar e  pr o vi d ers ( d o ct ors, 
p h ysi ci a n  as sist a nts,  n urs e  pr a ctiti o n ers,  p h ar  m a cists)  y o u  ar e t a ki n g  p art i n  a  cli ni c al tri al.   
 
T h es e  a r e t h e t hi n gs t h at  y o u  a n d t h e y  n e e d t o  k n o  w:    
 
V e  m ur af e ni b   m ust  b e  us e d  v er y  c ar ef ull y   wit h  ot h er   m e di ci n es t h at  us e  c ert ai n li v er  e n z y  m es  or tr a ns p ort 
pr ot ei ns t o  b e  eff e cti v e  or t o  b e  cl e ar e d fr o  m  y o ur s yst e  m  or t h at   m a y  aff e ct  y o ur  h e art’s  el e ctri c al  a cti vit y.  
B ef or e  y o u  e nr oll  o nt o t h e  cli ni c al tri al,  y o ur st u d y  d o ct or   will   w or k   wit h  y o ur r e g ul ar  h e alt h  c ar e  pr o vi d ers 
t o r e vi e  w  a n y   m e di ci n es  a n d  h er b al s u p pl e  m e nts t h at  ar e  c o nsi d er e d str o n g i n d u c ers/i n hi bit ors  or s u bstr at es 
of   C  Y P 1  A 2,   C  Y P 3  A 4  a n d   C  Y P 2  C 8,  P -g p  a n d   B  C  R P,  or  a n y   m e di ci n e  ass o ci at e d   wit h  gr e at er r is k f or 

                                                T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . 
A  P E  C 1 6 2 1  G  
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  7 8  
 
h a vi n g   Q T c  pr ol o n g ati o n. 
 
•   Pl e as e  b e  v er y  c ar ef ul!    O v er -t h e- c o u nt er  dr u gs (i n cl u di n g  h er b al s u p pl e  m e nts)   m a y  c o nt ai n 
i n gr e di e nts t h at  c o ul d i nt er a ct   wit h  y o ur st u d y  dr u g.   S p e a k t o  y o ur  d o ct ors  or  p h ar  m a cist t o 
d et er  mi n e if t h er e  c o ul d  b e  a n y si d e  eff e cts.   
•   Y o ur r e g ul ar  h e alt h  c ar e  pr o vi d er s h o ul d  c h e c k  a fr e q u e ntl y  u p d at e d   m e di c al r ef er e n c e  or  c all  y o ur 
st u d y  d o ct or  b ef or e  pr es cri bi n g  a n y  n e  w   m e di ci n e  or  dis c o nti n ui n g  a n y   m e di ci n e.    Y o ur st u d y 
d o ct or’s  n a  m e is   
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  a n d  h e  or s h e  c a n  b e  c o nt a ct e d  at   
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _.  
 
 
 
 
 
 
S  T  U  D  Y   D  R  U  G  I  N F  O  R  M  A  TI  O  N W  A  L  L  E  T   C  A  R  D     
Y o u  ar e  e nr oll e d  o n  a  cli ni c al tri al  usi n g t h e   e x p eri  m e nt al st u d y  dr u g  
v e  m ur af e ni b .  T his  cli ni c al tri al is s p o ns or e d  b y t h e   N  CI.   V e  m u r af e ni b   
m a y   i nt er a ct   wit h  dr u gs t h at  ar e pr o c ess e d  b y  y o ur li v er,  or  us e  c ert ai n 
tr a ns p ort  pr ot ei ns i n  y o ur  b o d y  or aff e cts t h e  el e ctri c al  a cti vit y  of  y o ur 
h e art .    B e c a us e  of t his, it is  v er y i  m p ort a nt t o: 
   T ell  y o ur  d o ct ors if  y o u  st o p t a ki n g   a n y  m e di ci n e  s or if  y o u  st art 
t a ki n g  an y  n e  w   m e di ci n e s. 
   T ell  all  of  y o ur  h e alt h  c ar e  pr o vi d ers  ( d o ct ors,  p h ysi ci a n  assist a nts, 
n urs e  pr a ctiti o n er s, or  p h ar  m a cist s) t h at  y o u  ar e t a ki n g  p art i n  a 
cli ni c al tri al.  
   C h e c k   wit h  y o ur  d o ct or  or  p h ar  m a cist   w h e n e v er  y o u  n e e d t o  us e  a n 
o v er -t h e-c o u nt er   m e di ci n e  or  h er b al s u p pl e  m e nt.   
V e  m u r af e ni b   i nt er a cts   wit h s p e cifi c li v er  e nz y  m es  c all e d  C  Y P 1  A 2,   
 
    
 
 
C  Y P 3  A 4  a n d   C  Y P 2  C 8  , tr a ns p ort  pr ot ei ns P- g p  a n d   B  C  R P ,  a n d  c a n 
i  m p a ct t h e  h e art’s  el e ctri c al  a cti vit y (  Q T c  pr ol o n g ati o n],  a n d   m ust  b e 
us e d   v er y   c ar ef ull y    wit h   ot h er    m e di ci n es  t h at  i nt er a ct    C  Y P 1  A 2,  
C  Y P 3  A 4  a n d   C  Y P 2  C 8,  P  -g p  a n d   B  C  R P .  
   B ef or e  y o u  e nr oll  o nt o t h e   cli ni c al tri al ,  y o ur  st u d y  d o ct or   will 
w or k   wit h  y o ur r e g ul ar   h e alt h  c ar e  pr o vi d ers  t o r e vi e  w a n y 
m e di ci n es   a n d  h er b al  s u p pl e  m e nts  t h at  ar e  c o nsi d er e d str o n g 
i n d u c ers/i n hi bit ors  or  s u bstr at es  of C Y P 1  A 2,   C Y P 3  A 4  a n d 
C Y P 2  C 8  , or tr a ns p ort ers  P -g p  or   B  C  R P ;  or  aff e ct t h e  h e art’s 
el e ctri c al  a cti vit y .  
   B ef or e  pr es cri bi n g  n e  w   m e di ci n es,  y o ur r e g ul ar   h e alt h  c ar e 
pr o vi d ers  s h o ul d  g o t o  a  fr e q u e ntl y-u p d at e d   m e di c al r ef er e n c e  f or  a 
list  of  dr u gs t o  a v oi d,  or  c o nt a ct  y o ur st u d y  d o ct or.   
   Y o ur  st u d y  d o ct or’s  n a  m e is   _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
a n d  c a n  b e  c o nt a ct e d  at  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ .  

  
T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y , S E E  P  A  G E 1  F  O  R  U S  A  G E  P  O LI  C  Y  
A P E  C 1 6 2 1  G 
 
 
P a g e  2  of  2 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  8 2  
 
C y cl e  1 
 
R e q uir e d   O bs er v ati o ns i n   C y cl e  1    
All  b as eli n e st u di es   m ust  b e  p e rf o r  m e d  p ri o r t o st a rti n g  p r ot o c ol t h e r a p y  u nl ess  ot h e r  wis e i n di c at e d 
b el o  w.  F o r i nf o r  m ati o n  r el at e d t o  p r est u d y  o bs e r v ati o ns  pl e as e  r ef e r t o  S e cti o n  8. 1  St u di es  o n   D a y 
2 8/ 1   m a y  b e  o bt ai n e d   wit hi n  7 2  h o u rs  p ri o r t o t h e st a rt  of t h e s u bs e q u e nt  c y cl e.  
 
 
 
 
 
T his listi n g  o nl y i n cl u d es  e v al u ati o ns  n e c ess a r y t o  a ns  w e r t h e  p ri  m a r y  a n d s e c o n d a r y  ai  ms.   O B T  AI  N 
O  T  H  E  R  S  T  U  DI  E S   A S   R E  Q  UI  R E  D  F  O  R   G  O  O  D   C LI  NI  C  A L   C  A  R E.    
 
C o  m  m e nts   
(I n cl u d e  a n y  h el d  d os es,  or  d os e   m o difi c ati o ns) 
 
Tr e at  m e nt   D et ails:   C y cl e  1  
F oll o  wi n g  c o  m pl eti o n  of  t his  c y cl e, t h e n e xt  c y cl e  st arts  o n   D a y  2 9 or   w h e n  t h e  crit eri a i n S e cti o n  5. 2  ar e 
m et   (  w hi c h e v er  o c c urs l at er).  
a.    Hist o r y/ P h ysi c al   E x a  m (i n cl u di n g   V S)   
b.  
   
H e a d  a n d   N e c k   E x a  m  .   D o c u  m e nt  a t h or o u g h  h e a d  a n d  n e c k  e x a  mi n ati o n t o   m o nit or f or  n o n-c ut a n e o us 
S  C  C.  T his s h o ul d i n cl u d e  a  vis u al i ns p e cti o n  of   m o ut h  a n d l y  m p h  n o d e  p al p ati o n.  
c.  
   
D e r  m at ol o gi c   E x a  m  .  S e e S e cti o n  6. 4  
d.  
   
Ht/  Wt/  B S  A   
e.  
 
   
C  B  C/ diff e r e nti al/ pl at el ets  - If  p ati e nts  h a v e   Gr a d e  4  n e utr o p e ni a t h e n   C  B  Cs s h o ul d  b e  c h e c k e d  at l e ast 
e v er y  ot h er  d a y  u ntil r e c o v er y t o   Gr a d e  3  or  u ntil   m e eti n g t h e  crit eri a f or  d os e li  miti n g t o xi cit y.  If  p ati e nts 
d e v el o p  G  r a d e 3  or  gr e at er  t hr o  m b o c yt o p e nia  t h e n   C  B  Cs s h o ul d  b e  c h e c k e d  e v er y  3 t o  4  d a ys u ntil 
r e c o v er y p er  S e cti o n  6. 1 . 
f. 
   
El e ct r ol yt es i n cl u di n g   C a + +,  P  O 4,   M g + +   
g.  
   
C r e ati ni n e,   A  L  T,  bili r u bi n   
h.  
   
Al b u  mi n   
i. 
M e di c ati o n   Di a r y  - (s e e A p p e n di x III)   s h o ul d  b e r e vi e  w e d  aft er  c o  m pl eti o n  of  e a c h tr e at  m e nt  c y cl e  a n d 
u pl o a d e d i nt o   R  A  V E.  T h e  m e di c ati o n   di ar y s h o ul d  b e  c oll e ct e d   w e e kl y.  

  
T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y , S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y  
A P E  C 1 6 2 1  G 
 
 
P a g e  2  of  3 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  8 4  
 
S u bs e q u e nt   C y cl es  
S e e  S e cti o n  6. 0  f or   D os e   M o difi c ati o ns f or  T o xi citi es  a n d t h e   C  O  G   M e  m b er   w e bsit e f or  S u p p orti v e   C ar e 
G ui d eli n es 
*  Pl e as e r ef er t o  s e cti o n  8. 1 f or t h e s p e cifi c ti  mi n g  of t h es e  o bs er v ati o ns.  St u di es  o n   D a y  2 8/ 1   m a y  b e 
o bt ai n e d   wit hi n  7 2  h o urs  pri or t o t h e st art  of t h e s u bs e q u e nt  c y cl e. 
 
R e q uir e d   O bs er v ati o ns i n   All  S u bs e q u e nt   C y cl es   
 
a.    Hist o r y/ P h ysi c al   E x a  m (i n cl u di n g   V S)   
b.     
H e a d  a n d   N e c k   E x a  m  .   Wit h  T u  m or   Dis e as e  E v al u ati o n.   D o c u  m e nt  a t h or o u g h  h e a d  a n d  n e c k 
e x a  mi n ati o n t o   m o nit or f or  n o n -c ut a n e o us  S  C  C.  T his s h o ul d i n cl u d e  a  vis u al i ns p e cti o n  of 
m o ut h  a n d l y  m p h  n o d e  p al p ati o n.   
c.     
D e r  m at ol o gi c   E x a  m  .   Wit h  T u  m or   Dis e as e  E v al u ati o n.  S e e S e cti o n  6. 4 .   D er  m at ol o gi c  e x a  m 
ot h er t h a n  b as eli n e  c a n  b e  o bt ai n e d   wit hi n  1 4  d a ys  pri or t o  c y cl e.  
d.     
Ht/  Wt/  B S  A   
e.     
C  B  C/ diff e r e nti al/ pl at el ets   If  p ati e nts  h a v e   Gr a d e  4  n e utr o p e ni a t h e n   C  B  Cs s h o ul d  b e  c h e c k e d 
at l e ast  e v er y  ot h er  d a y  u ntil r e c o v er y t o   Gr a d e  3  or  u ntil   m e eti n g t h e  crit eri a f or  d os e li  miti n g 
t o xi cit y. If  p ati e nts  d e v el o p G  r a d e 3  or  gr e at er  t hr o  m b o c yt o p e ni a t h e n   C  B  Cs s h o ul d  b e  c h e c k e d 
e v er y  3 t o  4  d a ys  u ntil  r e c o v er y p er s e cti o n  6. 1 . 
f.    
El e ct r ol yt es i n cl u di n g   C a + +,  P  O 4,   M g + +   
g.     
C r e ati ni n e,   A  L  T,  bili r u bi n   
h.     
Al b u  mi n   
i.    
E  K  G  - E v er y  c y cl e  x  3,  a n d t h e n  e v er y  3  c y cl es.  
j.    
T u  m o r   Dis e as e   E v al u ati o n    – E v er y  ot h er  c y cl e  x  3 t h e n  q  3  c y cl es.  T u  m or   Dis e as e  E v al u ati o n 
s h o ul d  b e  o bt ai n e d  o n t h e  n e xt  c o ns e c uti v e  c y cl e  aft er i niti al  d o c u  m e nt ati o n  of  eit h er  a  P  R  or 
C  R.   S u bs e q u e nt s c a ns   m a y r est art  2  c y cl es  aft er t h e  c o nfir  m at or y s c a n. If t h e i nstit uti o n al 
i n v esti g at or  d et er  mi n es t h at t h e  p ati e nt  h as  pr o gr ess e d  b as e d  o n  cli ni c al  or l a b or at or y  e vi d e n c e, 
h e/s h e   m a y  o pt  n ot t o  c o nfir  m t his fi n di n g r a di o gr a p hi c all y  
k.     
C h est   C  T s c a n  .  E v er y  6  c y cl es t o  e v al u at e f or  n o n-c ut a n e o us s q u a  m o us  c ell  c ar ci n o  m a.  
l.    
B o n e   M a r r o  w   As pi r at e  a n d/ o r  bi o ps y  -O nl y r e q uir e d i n  p ati e nts s us p e ct e d  of  h a vi n g  b o n e 
m arr o  w   m et ast asis  o n t h e  b asis  of  hist or y, s y  m pt o  ms, l a b or at or y  e v al u ati o n  or  ot h er  cli ni c al 
d at a.  B o n e   m arr o  w  as pir at e  a n d/ or  bi o ps y s h o ul d  b e  p erf or  m e d  o nl y   w h e n  c o  m pl e  t e r es p o ns e 
or   p arti al  r es p o ns e  is  i d e ntifi e d  i n  t ar g et   dis e as e   or    w h e n   pr o gr essi o n  i n   b o n e    m arr o  w  is  
s us p e ct e d. 
m.   
   
M e di c ati o n   Di a r y  - (s e e A p p e n di x III  ) s h o ul d  b e r e vi e  w e d  aft er  c o  m pl eti o n  of  e a c h tr e at  m e nt 
c y cl e  a n d  u p l o a d e d i nt o   R  A  V E.  
n.         Ci r c ul ati n g   T u  m o r   D  N  A ( ct  D  N  A  -o pti o n al) - Wit h  c o ns e nt t  w o s a  m pl es   will  b e  c oll e ct e d  o n 
t his  pr ot o c ol  (  C y cl e  5   D a y  1;  a n d  f or  p ati e nts  r e c ei vi n g  ≥  5  c y cl es,   at  pr o gr essi o n  or  e n d  of 
pr ot o c ol t h er a p y) s e e  S e cti o n  8. 4 f or  d et ails  of t h e  ct  D  N  A st u di es.   
 
 
 
 
 
 
 
 
 

  
T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y , S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y  
A P E  C 1 6 2 1  G 
 
 
P a g e  3  of  3 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  8 5  
 
S u bs e q u e nt   C y cl es  
 
 
T his listi n g  o nl y i n cl u d es  e v al u ati o ns  n e c ess a r y t o  a ns  w e r t h e  p ri  m a r y  a n d s e c o n d a r y  ai  ms.   O B T  AI  N 
O  T  H  E  R  S  T  U  DI  E S   A S   R E  Q  UI  R E  D  F  O  R   G  O  O  D   C LI  NI  C  A L   C  A  R E.    
 
C o  m  m e nts   
(I n cl u d e  a n y  h el d  d os es,  or  d os e   m o difi c ati o ns) 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tr e at  m e nt   D et ails:  S u bs e q u e nt   C y cl es  
 
F oll o  wi n g  c o  m pl eti o n  of  t his  c y cl e, t h e n e xt  c y cl e  st arts  o n   D a y  2 9 or   w h e n  t h e  crit eri a i n S e cti o n  5. 2  ar e 
m et   (  w hi c h e v er  o c c urs l at er).  
 
 

 
T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  8 6  
 
A P P  E  N  DI  X   V  I: T  A  R  G  E T   HI S  T  O  L  O  GI  E S  F  O  R   A P  E  C 1 6 2 1  G   E  X P  A  N SI  O  N   C  O  H  O  R  T S   
T a r g et t u  m o r t y p es  c o nsi d e r e d f o r  bi o  m a r k e r  -p ositi v e  e x p a nsi o n  c o h o rts i n t h e  e v e nt  of  a g e nt  a cti vit y 
i n  a s p e cifi c t u  m o r t y p e. 
 
 
T u  m o r t y p e   
1.    E p e n d y  m o  m a 
2.    E  wi n g  S ar c o  m a/ P eri p h er al  P  N E T  
3.    H e p at o bl ast o  m a   
4.    Gli o  m a,   hi g h  gr a d e  
5.    L a n g er h a ns   C ell   Histi o c yt osis  
6.    M ali g n a nt   G er  m   C ell  T u  m or 
7.    M e d ull o bl ast o  m a   
8.    N e ur o bl ast o  m a   
9.    N o n  -  H o d g ki n  L y  m p h o  m a 
1 0.  N o n  -R  M S  S oft  Tiss u e  S ar c o  m a   
1 1.  Ost e os ar c o  m a   
1 2.  R h a b d oi d   M ali g n a n c y 
1 3.  R h a b d o  m y os ar c o  m a 
1 4.  Wil  ms  T u  m or   
1 5.  Ot h er   Hist ol o g y ( b as e d  o n   C  O  G/  N  CI-  C T E P  a p pr o v al) 

 
T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  8 7  
 
A P P  E  N  DI  X   VII  : A P  E  C 1 6 2 1  G   A  C  TI  O  N  A  B  L  E   M  U  T  A  TI  O  N S   O F I  N  T  E  R  E S  T   
 
I  N C L  U SI  O N   
V A RI A  N T S  
  
  
  
H ots p ots    
  
  
  
  
G e n e   N a  m e    
V ari a nt I D    
V ari a nt  T y p e    
L  O E  
a  M  OI  
B R A F    
C  O S  M 1 1 2 7  
M N V   
2  
p. V 6 0 0 R  
B R A F    
C  O S  M 1 5 8 3 0 1 1  
M N V   
2  
p. V 6 0 0 R  
B R A F    
C  O S  M 3 0 8 5 5 0  
M N V   
2  
p. V 6 0 0 D  
B R A F    
C  O S  M 4 7 3  
M N V   
1  
p. V 6 0 0 K  
B R A F    
C  O S  M 4 7 4  
M N V   
2  
p. V 6 0 0 R  
B R A F    
C  O S  M 4 7 6  
S N V  
1  
p. V 6 0 0 E  
B R A F    
C  O S  M 4 7 7  
M N V   
2  
p. V 6 0 0 D  
B R A F    
C  O S  M 6 1 3 7  
S N V  
2  
p. V 6 0 0 G  
B R A F    
C  O S  M 4 7 5  
M N V   
1  
p. V 6 0 0 E  
B R A F    
C  O S  M 1 1 3 0  
S N V  
2  
p. V 6 0 0  M  
B R A F    
C  O S  M 1 8 4 4 3  
S N V  
2  
p. V 6 0 0 A  
B R A F    
C  O S  M 2 1 9 7 9 8  
S N V  
2  
p. V 6 0 0 L  
B R A F    
C  O S  M 3 3 8 0 8  
S N V  
2  
p. V 6 0 0 L  
B R A F    
C  O S  M 2 4 9 8 8 9    
M N V   
2  
p. V 6 0 0  Q  
 
 

 
T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  8 8  
 
A P P  E  N  DI  X   VIII  :   M  E  DI  C  A  TI  O  N S   A S S  O  CI  A  T  E  D   WI  T  H  P  R  O  L  O  N  G  E  D   Q  T  C 
 
T h e  us e  of t h e f oll o  wi n g   m e di c ati o ns s h o ul d  b e  a v oi d e d  d uri n g  pr ot o c ol t h er a p y if r e as o n a bl e  alt er n ati v es 
e xist.  T his is  n ot  a n i n cl usi v e list.   B e c a us e t h e lists  of t h es e  a g e nts  ar e  c o nst a ntl y  c h a n gi n g, it is i  m p ort a nt 
t o r e g ul arl y  c o ns ult fr e q u e ntl y  u p d ate d   m e di c al r ef er e n c es.  F or t h e   m ost  c urr e nt list  of   m e di c ati o ns,  pl e as e 
r ef er t o t h e f oll o  wi n g r ef er e n c e: 
W o osl e y,   R L  a n d   R o  m er o,   K  A,   w  w  w.  Cr e di bl e  m e ds. or g,  Q T dr u gs  List,   A c c essi o n   D at e   D e c e  m b er    1 9t h, 
2 0 1 9 ,   A Z  C E  RT, I n c.  1 8 2 2 I n n o v ati o n  P ar k   Dr.,   Or o   V all e y,   A Z   8 5 7 5 5 
 
 
 
M e di c ati o ns   wit h   k n o  w n  ris k  of   T o rs a d es  d e  P oi nt es (  T d P)  
A  mi o d ar o n e   
Fl u c o n a z ol e  
A n a gr eli d e   
H al o p eri d ol   
Ars e ni c tri o xi d e   
H y dr o x y c hl or o q ui n e   
A zit hr o  m y  ci n  
I b utili d e  
C hl or o q ui n e   
L e v ofl o x a ci n  
C hl or pr o  m a zi n e   
M et h a d o n e    
Cil ost a z ol    
M o xifl o x a ci n    
Ci pr ofl o x a  ci n   
O n d a ns etr o n   
Cit al o pr a  m   
O x ali pl ati n   
Cl arit hr o  m y ci n   
P a p a v eri n e   H  C L (i ntr a -c or o n ar y)  
Dis o p yr a  mi d e   
P e nt a  mi di n e  
D of etili d e   
Pi  m o zi d e  
D o  m p eri d o n e   
Pr o c ai n a  mi d e  
D o n e p e zil   
Pr o p of ol  
Dr o p eri d ol   
Q ui ni di n e    
Dr o n e d ar o n e   
S e v ofl ur a n e  
Er yt hr o  m y ci n  
S ot al ol  
Es cit al o pr a  m  
T hi ori d a zi n e   
Fl e c ai ni d e   
V a n d et a ni b    
 
 
 
M e di c ati o ns   wit h   p ossi bl e  ris k  of   T o rs a d es  d e  P oi nt es (  T d P)  
Alf u z osi n   
L of e xi di n e  
A p al ut a  mi d e   
L o pi n a vir/  Rit o n a vir  
A p o  m or p hi n e   
M a pr otili n   
Ari pi pr a z ol e   
M e  m a nti n e   
Art e  m et er/ L u  m ef a ntri n e    
Mi d ost a uri n   
As e n a pi n e    
Mif e prist o n e   
At o  m o x eti n e    
Mir a b e gr o n   
B e d a q uili n e    
Mirt a z a pi n e   
B e n d a  m usti n e    
M o e xi pril/  H y dr o c hl or ot hi a zi d e   
B etri x a b a n    
N e cit u  m u  m a b   
B ort e z o  mi b   
Ni c ar di pi n e    
B os uti ni b   
Nil oti ni b    
B u pr e n or p hi n e   
N ortri pt yli n e   
C a b o z a nti ni b   
N usi n ers e n   

 
T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  8 9  
 
C a p e cit a bi n e   
Ofl o x a ci n   
C eriti ni b   
Osi  m erti ni b   
Cl o  mi pr a  mi n e   
O x yt o ci n   
Cl o z a pi n e   
P ali p eri d o n e  
C o bi  m eti ni b   
P al o n os etr o n  
C  ri z oti ni b 
P a n o bi n ost at  
D a br af e ni b   
P asir e oti d e  
D as ati ni b   
P a z o p a ni b   
D e g ar eli x   
P erfl utr e n li pi d   mi cr os p h er es  
D esi pr a  mi n e   
P er p h e n a zi n e  
D e ut etr a b e n a zi n e   
Pi  m a v a ns eri n  
D e x  m e d et o  mi di n e   
Pit olis a nt ( Ti pr olis a nt)  
D e xtr o  m et h or p h a n/  Q ui ni di n e   
Pr et o  m a ni d  
D ol as etr o n   
Pri  m a q ui n e  p h os p h at e  
Ef a vir e n z  
Pr o  m et h a zi n e   
Eli gl ust at  
Ri b o ci cli b   
E n c or af e ni b  
Ril pi viri n e   
E ntr e cti ni b  
R o  mi d e psi n   
E pir u bi ci n  
S a q ui n a vir  
Eri b uli n   m es yl at e  
Si p o ni  m o d  
E z o g a bi n e (  R eti g a bi n e)  
S or af e ni b  
F el b a  m at e  
S u niti ni b   
Fi n g oli  m o d  
T a cr oli  m us  
Fl u or o ur a cil ( 5 -F  U)  
T a  m o xif e n  
G e  mifl o x a ci n    
T el a v a n ci n  
Gilt eriti ni b    
T elit hr o  m y ci n  
Gl as d e gi b   
T etr a b e n a zi n e  
Gr a nis etr o n   
Ti pir a cil/ Trifl uri di n e  
H y dr o c o d o n e  -E  R  
Ti z a ni di n e  
Il o p eri d o n e 
T olt er o di n e  
I  mi pr a  mi n e (  M eli pr a  mi n e) 
T or e  mif e n e  
I n ot u z u  m a b  o z o g a  mi ci n 
Tr a  m a d ol  
Isr a di pi n e 
Tri  mi pr a  mi n e  
I v osi d e ni b 
V al b e n a zi n e   
L a p ati ni b  
V ar d e n afil    
L ef a  m uli n  
V e  m ur af e ni b    
L e n v ati ni b  
V e nl af a xi n e   
L e u pr oli d e ( L e u pr or eli n)  
V ori n ost at   
Lit hi u  m  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A  P P  E  N  DI  X I  X   Y  O  U  T  H I  N F  O  R  M  A  TI  O  N  S  H  E  E  T  
I  N F  O  R  M  A  TI  O  N  S  H  E  E  T   R  E  G  A  R  DI  N  G   R  E S  E  A  R  C  H  S  T  U  D  Y   A P  E  C 1 6 2 1  G 

 
T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  9 0  
 
(f o r  c hil d r e n f r o  m  7 t h r o u g h  1 2  y e a rs  of  a g e) 
A st u d y  of   M ol e c ul a r   A n al ysis f o r   T h e r a p y   C h oi c e (  M  A  T  C  H) i n  c hil d r e n   
wit h  a  c a n c e r t h at  h as  c o  m e  b a c k  aft e r t r e at  m e nt  o r is   diffi c ult t o t r e at  
 
1.    W e  h a v e  b e e n t al ki n g   wit h  y o u  a b o ut  y o ur  c a n c er.   Y o u  h a v e  h a d tr e at  m e nt f or t h e  c a n c er  alr e a d y 
b ut  it  di d  n ot  g o  a  w a y  or it  c a  m e  b a c k  aft er tr e at  m e nt.  
 
2.    W e  ar e  as ki n g  y o u t o t a k e  p art i n  a r es e ar c h st u d y  b e c a us e   ot h er tr e at  m e nts  di d  n ot  g et ri d  of t h e 
c a n c er.  A r es e ar c h st u d y is   w h e n  d o ct ors   w or k t o g et h er t o tr y  o ut  n e  w   w a ys t o  h el p  p e o pl e   w h o  ar e 
si c k. I n t his st u d y,   w e  ar e tr yi n g t o l e ar n   m or e  a b o ut  h o  w t o tr e at t h e  ki n d  of  c a n c er t h at  y o u  h a v e.  
 
3.    Y o u  a gr e e d t o  b e  p art  of  a st u d y t o   s ee if  y o ur  c a n c er  h as  a n y s p e cifi c  c h a n g es t h at  c o ul d  h el p  us 
d e ci d e   w h at   m e di ci n e   mi g ht  “  m at c h ”  b est t o  y o ur  c a n c er.  
 
4.    W e  h a v e f o u n d  a   m e di ci n e  c all e d  v e  m ur af e ni b t h at  c o ul d  “  m at c h ”  y o ur t u  m or.  T h e  d o ct ors   w a nt 
t o  s e e if v e  m ur af e ni b  will   h el p  c hil dr e n   wit h  y o ur t y p e  of  c a n c er  g et  b ett er.   W e  d o n’t  k n o  w if 
v e  m ur af e ni b   will   w or k   w ell t o  g et ri d  of  y o ur  c a n c er.  T h at is   w h y   w e  ar e  d oi n g t h e st u d y. 
 
5.    S o  m eti  m es  g o o d t hi n gs  c a n  h a p p e n t o  p e o pl e   w h e n t h e y  ar e i n  a r es e ar c h st u d y.  T h es e  g o o d t hi n gs 
ar e  c all e d  “ b e n efits. ”   W e  h o p e t h at  a  b e n efit t o  y o u  of  b ei n g  p art  of t his st u d y is t h at  v e  m ur af e ni b 
m a y  c a us e  y o ur  c a n c er t o st o p  gr o  wi n g   or t o s hri n k f or  a  p eri o d  of ti  m e  b ut   w e  d o n’t  k n o  w f or s ur e 
if t h er e is  a n y  b e n efit  of  b ei n g  p art  of t his st u d y. 
 
6.    S o  m eti  m es  b a d t hi n gs  c a n  h a p p e n t o  p e o pl e   w h e n t h e y  ar e i n  a r es e ar c h st u d y.  T h es e  b a d t hi n gs 
ar e  c all e d  “ris ks. ”  T h e ris ks t o  y o u fr o  m t his  st u d y  ar e t h at  y o u   m a y  h a v e  pr o bl e  ms,  or si d e  eff e cts  
fr o  m  v e  m ur af e ni b.  T h er e   m a y  b e ris ks t h at   w e  d o n’t  k n o  w  a b o ut. 
 
7.    Y o ur f a  mil y  c a n  c h o os e t o  b e  p art  of t his st u d y  or  n ot.   Y o ur f a  mil y  c a n  als o  d e ci d e t o st o p  b ei n g 
i n t his st u d y  at  a n y ti  m e  o n c e  y o u st art.  T h er e   m a y  b e  ot h er tr e at  m e nts f or  y o ur c a n c er  t h at  y o ur 
d o ct or  c a n t ell  y o u  a b o ut.  
8.    If  y o u  d e ci d e t o  b e tr e at e d   wit h v e  m ur af e ni b  y o u  mi g ht   h a v e s o  m e t ests  a n d  c h e c k -u ps  d o n e   m or e 
oft e n t h at  y o u   mi g ht if  y o u   w er e n’t  p art  of t h e st u d y.  
 
9.    As  p art  of t h e st u  d y   w e  ar e  als o tr yi n g t o l e ar n   m or e  a b o ut  c hil dr e n’s  c a n c ers  a n d  h o  w 
v e  m ur af e ni b   w or ks  i n t h e  m.   W e   will  dr a  w s o  m e  e xtr a  bl o o d s a  m pl es f or t his if  y o ur f a  mil y 
a gr e es.  
 
 

 
T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  9 1  
 
I  N F  O  R  M  A  TI  O  N  S  H  E  E  T   R  E  G  A  R  DI  N  G   R  E S  E  A  R  C  H  S  T  U  D  Y   A P  E  C 1 6 2 1  G 
(f o r t e e ns f r o  m  1 3 t h r o u g h  1 7  y e a rs  of  a g e) 
A st u d y  of   M ol e c ul a r   A n al ysis f o r   T h e r a p y   C h oi c e (  M  A  T  C  H) i n  c hil d r e n   
wit h  a  c a n c e r t h at  h as  c o  m e  b a c k  aft e r t r e at  m e nt  o r is  diffi c ult t o t r e at   
 
1.   W e  h a v e  b e e n t al ki n g   wit h  y o u  a b o ut  y o ur  c a n c er.   Y o u  h a v e  h a d tr e at  m e nt f or t h e  c a n c er  alr e a d y  b ut 
t h e  c a n c er  di d  n ot  g o  a  w a y  or it  c a  m e  b a c k  aft er tr e at  m e nt.  
 
2.   W e  ar e  as ki n g  y o u t o t a k e  p art i n  a r es e ar c h st u d y  b e c a us e   ot h er tr e at  m e nts  di d  n ot  g et ri d  of t h e  c a n c er . 
A r es e ar c h st u d y is   w h e n  d o ct ors   w or k t o g et h er t o tr y  o ut  n e  w   w a ys t o  h el p  p e o pl e   w h o  ar e si c k. I n t his 
st u d y,   w e  ar e tr yi n g t o l e ar n   m or e  a b o ut  h o  w t o tr e at t h e  ki n d  of  c a n c er t h at  y o u  h a v e. 
 
3.   T h e   m ai n   p ur p os e  of t his st u d y is t o l e ar n  h o w   w ell   c a n c ers  t h at  h a v e  s p e cifi c  c h a n g es (  m ut ati o ns) 
r es p o n d t o m e di ci n es   t h at ar e  ai  m e d  at  t h os e  c h a n g es.  T his  c o  m bi n ati o n  of  a t u  m or   wit h  a   m ut ati o n  a n d 
a  m e di ci n e   t h at  ai  ms  at t h at m ut ati o n   is  c all e d  a “  m at c h ”.  
 
4.     Y o ur  t u  m or  h as  a   m ut ati o n t h at   m at c hes  v e  m ur af e ni b,  a n d s o  y o u  h a v e  b e e n  assi g n e d t o  v e  m ur af e ni b . 
T h e  d o ct ors   w a nt t o s e e if  v e  m ur af e ni b   will   m a k e  c hil dr e n   wit h  y o ur t y p e  of  c a n c er  g et  b ett er.   W e  d o n’t 
k n o  w if  v e  m ur af e ni b  will     w or k   w ell t o  g et ri d  of  y o ur  c a n c er.  T h at is   w h y   w e  ar e  d oi n g t h e st u d y. 
 
5.    Y o u   will  g et   v e  m ur af e ni b  b y  m o ut h t  wi c e  d ail y f or  a  2 8  - d ay  p eri o d.  T his  e ntir e  2 8 -d a y  p eri o d is  c all e d 
a  c y cl e.  V e  m ur af e ni b s h o ul d  b e s  w all o  w e d   w h ol e.   Y o u   m a y  c o nti n u e t o r e c ei v e  v e  m ur af e ni b   f or  u p t o 
a b o ut  2 4  m o nt hs (  a p pr o xi  m at el y  2 6  c y cl es)  as l o n g  as  y o u  d o  n ot  h a v e  b a d  eff e cts fr o  m it  a n d  y o ur 
c a n c er  d o es  n ot  g et  a n y   w ors e.  If  yo u  d e ci d e t o  b e tr e at e d   wit h  v e  m ur af e ni b ,  y o u will  als o  h a v e  e x a  ms 
a n d t ests  d o n e t h at  ar e  p art  of  n or  m al  c a n c er  c ar e.  S o  m e  of t h es e  m a y    b e d o n e   m or e  oft e n   w hil e  y o u 
ar e   b ei n g  tr e at e d    wit h   v e  m ur af e ni b .  T h e   d o ct ors    w a nt  t o s e e  if  v e  m ur af e ni b  will   h el p   c hil dr e n   or 
a d ol es c e nts  wit h  y o ur t y p e  of  c a n c er  g et  b ett er.   W e  d o n’t  k n o  w if   v e  m ur af e ni b  is  b ett er t h a n  ot h er 
m e di ci n es.  T h at is   w h y   w e  ar e  d oi n  g t his st u d y.   
 
6.    S o  m eti  m es  g o o d t hi n gs  c a n  h a p p e n t o  p e o pl e   w h e n t h e y  ar e i n  a r es e ar c h st u d y.  T h es e  g o o d t hi n gs  ar e 
c all e d  “ b e n efits. ”   W e  h o p e t h at  a  b e n efit t o  y o u  of  b ei n g  p art  of t his st u d y is t h at  v e  m ur af e ni b  m a y 
c a us e  y o ur  c a n c er t o st o p  gr o  wi n g  or  t o s hri n k f or  a  p eri o d  of ti  m e  b ut   w e  d o n’t  k n o  w f or s ur e if t h er e 
is  a n y  b e n efit  of  b ei n g  p art  of t his st u d y. 
 
7.   S o  m eti  m es  b a d t hi n gs  c a n  h a p p e n t o  p e o pl e   w h e n t h e y  ar e i n  a r es e ar c h st u d y.  T h es e  b a d t hi n gs  ar e 
c all e d   “ris ks. ”   T h e   pri  m ar y  ris k  t o   y o u  fr o  m  t his  st u d y  is   t h at   y o u    m a y   h a v e  si d e   eff e cts,  fr o  m 
v e  m ur af e ni b.   Y o ur  d o ct or   will t al k t o  y o u  a b o ut t h e ris ks   w e  k n o  w  a b o ut fr o  m  v e  m ur af e ni b.  T h er e   m a y 
b e  ot h er ris ks fr o  m  v e  m ur af e ni b  t h at   w e  d o n’t  k n o  w  a b o ut  y et.  
 
8.   Y o ur f a  mil y  c a n  c h o os e t o  b e  p art  of t his st u d y  or  n ot.   Y o ur f a  mil y  c a n  als o  d e ci d e t o st o p  b ei n g i n t his 
st u d y  at  a n y ti  m e  o n c e  y o u st art.  T h er e   m a y  b e  ot h er tr e at  m e nts f or  y o ur ill n ess t h at  y o ur  d o ct or  c a n 
t ell  y o u  a b o ut.   M a k e s ur e t o  as k  y o ur  d o ct ors  a n y  q u esti o ns t h at  y o u  h a v e.  
 
9.   As  p art  of t h e st u d y   w e  ar e  als o tr yi n g t o l e ar n   m or e  a b o ut t h e   m ut ati o ns t h at  o c c ur i n  c a n c ers t h at  h a p p e n 
i n  c hil dr e n  a n d t e e ns,  as   w ell  as  h o  w  v e  m ur af e ni b   w or ks. If  y o ur f a  mil y  a gr e es   w e   will  dr a  w s o  m e  e xtr a 
bl o o d s a  m pl es  t o  d o t h es e t ests. 

 
T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  9 4  
 
 
A d diti o n al   i nf or  m ati o n is l o c at e d  o n t h e C T E P   w e bsit e   at  htt ps:// ct e p. c a n c er. g o v/i n v esti g at or  R es
o ur c es/ d ef a ult. ht  m .   F or    q u esti o ns,    pl e as e    c o nt a ct   t h e    R  C  R     H el p     D es k     b y    e  m ail    at   
R  C  R  H el p  D  es k  @ ni h. g o v . 
C a n c e r   T ri als  S u p p o rt   U nit   (  C  T S  U) R e gist r ati o n  P r o c e d u r es   
T his st u d y is s u p p ort e d  b y t h e   N  CI   C T S  U. 
D o  w nl o a di n g  Sit e   R e gist r ati o n   D o c u  m e nts:    
D o  w nl o a d t h e sit e r e gistr ati o n f or  ms fr o  m t h e  pr ot o c ol-  s p e cifi c  p a g e l o c at e d  o n t h e   C T S  U   m e  m b ers’ 
w e bs  it e.  P er  missi o n t o  vi e  w  a n d  d o  w nl o a d t his  pr ot o c ol  a n d its s u p p orti n g  d o c u  m e nts is r estri ct e d 
b as e d  o n  p ers o n  a n d sit e r ost er  assi g n  m e nt.  T o  p arti ci p at e, t h e i nstit uti o n  a n d its  ass o ci at e d 
i n v esti g at ors  a n d st aff   m ust  b e  ass o ci at e d   wit h t h e  L P  O  or  a  Pr ot o c ol   Or g a ni z ati o n ( P  O)  o n t h e 
pr ot o c ol.   O n e   w a y t o s e ar c h f or  a  pr ot o c ol is list e d  b el o  w.  
•   L o g i n t o t h e   C T S  U   m e  m b ers’   w e bsit e ( htt ps://  w  w  w. cts u. or g)  usi n g  y o ur   C T E P- I  A  M 
us er n a  m e  a n d  p ass  w or d;   
•   Cli c k  o n   Pr ot o c ols  i n t h e  u p p er l eft  of t h e s cr e e n  
•    E nt er t h e  pr ot o c ol  n u  m b er i n t h e s e ar c h fi el d  at t h e t o p  of t h e  pr ot o c ol tr e e;  or  
•    Cli c k  o n t h e   B y  L e a d   Or g a ni z ati o n f ol d er t o  e x p a n d, t h e n s el e ct   C  O  G  ,  a n d  pr ot o c ol 
n u  m b er   A P E  C 1 6 2 1  G.  
•   Cli c k  o n   D o c u  m e nts  , s el e ct Sit e  R e gistr ati o n ,  a n d  d o  w nl o a d  a n d  c o  m pl et e t h e f or  ms 
pr o vi d e d. (  N ot e:  F or sit es  u n d er t h e   CI  R  B, I  R  B  d at a   will l o a d  a ut o  m ati c all y t o t h e 
C T S  U.)  
 
P r ot o c ol- S p e cifi c   R e q ui r e  m e nts  F o r  Sit e   R e gist r ati o n:   
•   I  R  B  a p pr o v al ( F or sit es  n ot  p arti ci p ati n g  vi a t h e   N  CI   CI  R  B; l o c al I  R  B  d o c u  m e nt ati o n,  a n 
I  R  B-si g n e d   C T S  U I  R  B   C ertifi c ati o n  F or  m,  Pr ot o c ol  of   H u  m a n  S u bj e cts   Ass ur a n c e 
I d e ntifi c ati o n/I  R  B   C ertifi c ati o n/  D e cl ar ati o n  of  E x e  m pti o n  F or  m,  or  c o  m bi n ati o n is 
a c c e pt e d)   
 
S u b  mitti n g   R e g ul at o r y   D o c u  m e nts: 
S u b  mit r e q uir e d f or  ms  a n d  d o c u  m e nts t o t h e   C T S  U   R e g ul at or y   Offi c e  vi a t h e   R e g ul at or y 
S u b  missi o n  P ort al  o n t h e   C T S  U   w e bsit e.  
T o  a c c ess t h e   R e g ul at or y  S u b  missi o n  P ort al l o g  o n t o t h e   C T S  U   m e  m b ers’   w e bsit e      
R e g ul at or y        R e g ul at or y  S u b  missi o n. 
I nstit uti o ns   wit h  p ati e nts   w aiti n g t h at  ar e  u n a bl e t o  us e t h e   R e g ul at or y  S u b  missi o n  P ort al 
s h o ul d   al ert  t h e    C T S  U    R e g ul at or y    Offi c e  i  m  m e di at el y   at   1 - 8 6 6- 6 5 1-2 8 7 8  i n   or d er  t o  
r e c ei v e f urt h er i nstr u cti o n  a n d s u p p ort. 
 
C h e c ki n g   Y o u r  Sit e’  s   R e gist r ati o n  St at us:  
Y o u  c a n  v erif y  y o ur sit e’s r e gistr ati o n st at us  o n t h e   m e  m b ers’ si d e  of t h e   C T S  U   w e bsit e.  

 
T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  9 5  
 
•    L o g  o n t o t h e   C T S  U   m e  m b ers’   w e bsit e; 
•    Cli c k  o n   R e g ul at or y  at t h e t o p  of  y o ur s cr e e n; 
•    Cli c k  o n   Sit e  R e gistr ati o n;   
•    E nt er  y o ur  5- c h ar a ct er   C T E P I n stit uti o n   C o d e  a n d  cli c k  o n   G o. 
N ot e:   T h e  st at us  s h o  w n   o nl y  r efl e cts  i nstit uti o n al   c o  m pli a n c e    wit h  sit e  r e gistr ati o n  
r e q uir e  m e nts  as  o utli n e d  a b o v e. It  d o es  n ot r efl e ct  c o  m pli a n c e   wit h  pr ot o c ol r e q uir e  m e nts 
f or i n di vi d u als  p arti ci p ati n g  o n t h e  pr ot o c ol  or t h e  e nr olli n g i n v esti g at or’s st at us   wit h t h e 
N  CI  or t h eir  affili at e d  n et  w or ks.  
 
D at a  S u b  missi o n /   D at a   R e p o rti n g    
M e di d at a   R a v e is  a  cli ni c al  d at a   m a n a g e  m e nt s yst e  m  b ei n g  us e d f or  d at a  c oll e cti o n f or t his 
tri al/st u d y.   A c c ess t o t h e tri al i n   R a v e is c o ntr oll e d t hr o u g h t h e   C T E P-I  A  M s yst e  m  a n d r ol e 
assi g n  m e nts.   
 
R e q uir e  m e nts   t o  a c c ess   R a v e  vi a i  M e di d at a:  
•   A  v ali d   C T E P  -I  A  M  a c c o u nt;  a n d  
•   Assi g n e d  a   R a v e r ol e  o n t h e  L P  O  or  P  O r ost er  at t h e  e nr olli n g sit e  of:   R a v e   C  R  A,   R a v e 
R e a d   O nl y,   R a v e   C  R  A ( L a b  A d  mi n),   R a v e  S L  A,  or   R a v e I n v esti g at or.  
 
R a v e r ol e r e q uir e  m e nts:  
•    R a v e   C  R  A  or   R a v e   C  R  A ( L a b   A d  mi n) r ol e   m ust  h a v e  a   mi ni  m u  m  of  a  n   Ass o ci at e  Pl us 
(  A P) r e gistr ati o n t y p e;  
•    R a v e I n v esti g at or r ol e   m ust  b e r e gist er e d  as  a n   N o n- P h ysi ci a n I n v esti g at or (  N PI  V  R)  or 
I n v esti g at or (I  V  R);  a n d  
•    R a v e   R e a d   O nl y r ol e   m ust  h a v e  at  a   mi ni  m u  m  a n   Ass o ci at es (  A) r e gistr ati o n t y p e.  
 
R ef er t o   htt ps:// ct e p . c a n c er. g o v/i n v esti g at or  R es o ur c es/ d ef a ult. ht  m f or r e gistr ati o n t y p es  a n d 
d o c u  m e nt ati o n r e q uir e d.  
  
C e nt r al   M o nit o ri n g    
C e ntr al   M o nit ori n g (  C  M)   R e vi e  w is r e q uir e d f or t his  pr ot o c ol.   C  M  all o  ws  L e a d  Pr ot o c ol 
Or g a ni z ati o ns ( L P  Os) t o r e  m ot el y  c o  m p ar e  d at a  e nt er e d i n   R a v e t o s o ur c e  d o c u  m e nt ati o n t o  e ns ur e 
t h at sit es  ar e  a d h eri n g t o t h e  pr ot o c ol  a n d  c e ntr al   m o nit ori n g  pl a n  as   w ell  as  a c c ur at el y tr a ns cri bi n g 
d at a fr o  m  p ati e nts’  c h arts (i. e., s o ur c e  d at a  v erifi c ati o n).  
 
Sit es  c a n  u pl o a d s o ur c e  d o c u  m e nts r e q uir e d f o r   C  M   R e vi e  w  as  d o c u  m e nt e d i n t h e  c e ntr al   m o nit ori n g 
pl a n  usi n g t h e  S o ur c e   D o c u  m e nt  P ort al ( S  D P).  T his  a p pli c ati o n is  a v ail a bl e  o n t h e   C T S  U   m e  m b ers’ 
w e bsit e  u n d er   A u diti n g   &   M o nit ori n g  a n d   m a y  als o  b e  a c c ess e d  usi n g  a  dir e ct li n k   wit hi n   R a v e  o n 
t h e   C  M   Al ert f or  m.  Sit e st aff   wit h t h e   C  R  A  or I n v esti g at or r ol es i n   R a v e  c a n  vi e  w  a n d  u pl o a d s o ur c e 
d o c u  m e nts.  Pri or t o s a vi n g s o ur c e  d o c u  m e nts  o n t h e  S  D P,  e a c h sit e is r es p o nsi bl e f or r e  m o vi n g  or 
r e d a cti n g  a n y  P ers o n all y I d e ntifi a bl e I nf or  m ati o n ( PII) ( n ot e t h at f u n cti o n alit y t o  d o t his r e d a cti o n 
e xists   wit hi n t h e  S  D P its elf).   D esi g n at e d  L P  O st aff   will r e vi e  w  e a c h  d o c u  m e nt  aft er it  h as  b e e n 
l o a d e d  o n t h e  S  D P t o  e ns ur e t h e  a p pr o pri at e  d o c u  m e nts  h a v e  b e e n  u pl o a d e d  a n d t o  e ns ur e  PII is 
r e d a ct e d.  
 
A d diti o n al i nf or  m ati o n  o n t h e  S  D P is  a v ail a bl e  o n t h e   C T S  U   m e  m b ers’   w e bsit e  u n d er   A u diti n g   & 
M o nit ori n g  >  S o ur c e   D o c u  m e nt  P ort al i n t h e   H el p  T o pi cs  b utt o n  or  b y  c o nt a cti n g t h e   C T S  U   H el p   D es k 
( 1- 8 8 8- 8 2 3- 5 9 2 3  or cts u c o nt a ct  @  w est at. c o  m ).

 
T HI S  P  R  O T  O  C  O L I S  F  O  R   R E S E  A  R  C  H  P  U  R P  O S E S   O  N L  Y  S E E  P  A  G E 1  F  O  R   U S  A  G E  P  O LI  C  Y . A  P E  C 1 6 2 1  G  
 
 
 
 
V ersi o n   D at e:   1 1/ 1 0/ 2 0 2 0 
 
P a g e  9 6  
 
 
A P P  E  N  DI  X   XII:   T  O  XI  CI  T  Y  -S P  E  CI FI  C   G  R  A  DI  N  G  
 
Bilir u bi n   
 
Gr a d e  1:     
>   U L  N - ≤  1. 5  x   U L  N  
Gr a d e  2:     
>  1. 5  x   U L  N  - 3  x   U L  N  
Gr a d e  3:     
>  3  x   U L  N  - 1 0  x   U L  N  
Gr a d e  4:     
>  1 0  x   U L  N  
 
A L T:  F or t h e  p ur p os e  of t his st u d y, t h e   U L  N f or A L T   is  4 5   U/ L r e g ar dl ess  of  b as eli n e.  
 
 
Gr a d e  1:     
>  4 5   U/ L  - ≤  1 3 5   U/ L  
Gr a d e  2:     
1 3 6  U/ L   -  2 2 5  U/ L   
Gr a d e  3:     
2 2 6  U/ L   -  9 0 0  U/ L   
Gr a d e  4:     
>  9 0 0  U/ L   
 
A S T:   F or  t h e  p ur p os e  of t his st u d y, t h e   U L  N f or A S T   is  5 0   U/ L r e g ar dl ess  of  b as eli n e. 
 
Gr a d e  1:     
>  5 0   U/ L  - ≤  1 5 0   U/ L  
Gr a d e  2:     
1 5 1  U/ L   - 2 5 0  U/ L   
Gr a d e  3:     
2 5 1  U/ L   - 1 0 0 0  U/ L   
Gr a d e  4:     
>  1 0 0 0  U/ L   
 
G  G T:   
 
Gr a d e  1:     
>   U L  N - 2. 5  x   U L  N  
Gr a d e  2:     
>  2 . 5 x   U L  N - 5  x   U L  N  
Gr a d e  3:     
>  5  x   U L  N -2 0  x   U L  N  
Gr a d e  4:     
>  2 0  x   U L  N