Prevention of Alzheimer's Disease in Women: Risks and Benefits of Hormone Therapy -Continuation of: "The Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS)"
Conditions: Alzheimer Dementia
Sponsor: Mayo Clinic

Pr e v e nti o n of Alz h ei m er's Di s e as e in W o m e n: 
Ris ks a n d B e n efits o f H or m o n e T h er a p y -
C o nti n u ati o n of: " T h e Kr o n os E arl y Estr o g e n 
Pr e v e nti o n  St u d y ( K E E P S)" 
N C T 0 3 7 1 8 4 9 4 
Oct o b er  2 3, 2 0 20 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pr o s p e cti v e  O b s er v at io n al  St u d y  
 
Cl e a n e d 6 -2 7 -1 7  
 
 
 
 
 
 
 
 
M o difi e d 1 0/ 2 3/ 2 0 2 0

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
4  
 
 
 
 
 
F U L L  PR O T O C O L  TI T L E  
 
Pr e v e nti o n of Al z h ei m er’ s Di s e a s e i n W o m e n: Ri s k s a n d B e n efit s of H or m o n e T h er a p y  - 
C o nti n u ati o n of  “T h e Kr o n o s  E arl y  E str o g e n Pr e v e nti o n  St u d y  ( KE E P S)”  
 
St u d y C h air m a n  or  Pr in ci p al  I n v e sti g at or: 
 
 
K ej al  K a nt ar c i, M D   
P r of es s or,  R a di ol o g y  
 
S u p p ort e d  b y:  
 
T h e  N ati o n al  I n stit ut e of  A gi n g  1 R F 1 A G 0 5 7 5 4 7 -0 1  
Al z h ei m er’ s Dr u g Di s c o v er y F o u n d ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
V er si o n  1 1  
 
  
1 0/ 1 3/ 2 0 2 0  
 
 
 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
5  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
S T U D Y  T E A M  RO S T E R ............................................................................................................. 8  
P R É CI S  .................................................................................................................................... 1 0  
1.  
S T U D Y  O BJ E C TI V E S  ...................................................................................................... 1 1  
 Pri m ar y  O bj e cti v e s ................................................................................................... 1 1  
2.  
B A C K G R O U N D  A N D  R A TI O N A L E .................................................................................. 1 1  
 Al z h ei m er’ s di s e a s e r e pr e s e nt s a p u bli c h e alt h cri si s, e s p e ci all y f or w o m e n  ........... 1 1  
 T h e K E E P S C o nti n u ati o n r e pr e s e nt s a si n g ul ar o p p ort u nit y  .................................... 1 2  
 E str o g e n s’ eff e ct s o n n e ur o bi ol o g y of A D – I m p ort a n c e of t h e ti mi n g of e x p o s ur e ... 1 2  
 S e mi n al st u di e s – W HI M S, W HI S C A, K E E P S a n d E LI T E  ........................................ 1 3  
 U n d er st a n di n g t h e m e c h a ni s m s of m H T eff e ct s o n t h e br ai n t hr o u g h i m a gi n g 
bi o m ar k er s  ....................................................................................................................... 1 3  
  O v er all I m p a ct ......................................................................................................... 1 4  
3.  
S T U D Y D E SI G N  .............................................................................................................. 1 4  
4.  
S E L E C TI O N A N D E N R O L L M E N T O F P A R TI CI P A N T S  ................................................... 1 5  
 I n cl u sio n Crit eri a  ......................................................... Err or! B o o k m ar k n ot d efi n e d.  
  E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................................................... 1 6  
 St u d y E nr oll m e nt  Pr o c e d ur e s  .................................................................................. 1 6  
5.  
S T U D Y  IN T E R V E N T I O N S .................................................. Err or! B o o k m ar k n ot d efi n e d.  
 I nt er v e nti o n s, A d mi ni str ati o n,  a n d  D ur ati o n  ................. Err or! B o o k m ar k n ot d efi n e d.  
 H a n dli n g  of  St u d y I nt er v e nti o n s  .................................. Err or! B o o k m ar k n ot d efi n e d.  
 C o n c o mit a nt  I nt er v e nti o n s .......................................... Err or! B o o k m ar k n ot d efi n e d.  
 A d h er e n c e  A s s e s s m e nt  .............................................. Err or! B o o k m ar k n ot d efi n e d.  
6.  
S T U D Y  PR O C E D U R E S  ................................................................................................... 1 6  
6. 1  S c h e d ul e  of  E v al u ati o n s  .......................................................................................... 1 6  
6. 2  D e s cri pti o n of  Ev al u ati o n s  ....................................................................................... 1 7  
 S cr e e ni n g E val u ati o n  a n d  C o n s e nt  .................................................................... 1 7  
 E nr ol lm e nt,  B a s eli n e,  a n d/ or  R a n d o mi z ati o n  ...................................................... 1 7  
 F oll o w- u p  Vi s it s .................................................................................................. 1 7  
7.  
S A F E T Y A S S E S S M E N T S  ................................................................................................ 1 8  
7. 1  S p e cifi c ati o n  of  St u d y P ar a m e ter s  ........................................................................... 2 0  
7. 2  M et h o d s  a n d  Ti mi n g  f or A s s e s si n g, R e c or di n g,  a n d  A n a l y zi n g S af et y P ar a m et er s ... 2 0  
7. 3  A d v er s e  E v e nt s  a n d  S eri o u s  Ad v er s e  E v e nt s  .......................................................... 2 0  
7. 4  R e p orti n g  Pr o c e d ur e s  .............................................................................................. 2 0  
7. 5  F oll o w- u p  f or A d v er s e E v e nt s  .................................................................................. 2 0  

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
6  
 
7. 6  S af e t y M o nit ori n g  ..................................................................................................... 2 0  
8.  
I N T E R V E N TI O N DI S C O N TI N U A TI O N ............................................................................. 2 0  
9.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  .................................................................................. 2 0  
9. 1  G e n er al  D e si g n  I s s u e s ............................................................................................. 2 0  
9. 2  Pri m ar y O bj e cti v e 1  ................................................................................................. 2 1  
9. 3  Pri m ar y O bj e cti v e 2  ................................................................................................. 2 2  
9. 4  Pri m ar y O bj e cti v e 3  ................................................................................................. 2 3  
1 0.  D A T A  CO L L E C T I ON A N D Q U A LI T Y  A S S U R A N C E  ......................................................... 2 3  
1 0. 1  D at a C oll e cti o n F or m s … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …  2 3  
1 0. 2  D at a M a n a g e m e nt … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …..  2 3  
1 0. 3  Q u alit y A s s ur a n c e … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … ….. 
2 4  
1 0. 4  M RI I m a g e A n al y si s … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … ….  2 4  
1 0. 4. 1  Pr e -pr o c e s si n g t o C orr e ct S p e cifi c Artif a ct s … … … … … … … … … … … … … …..  2 4  
1 0. 4. 2  M RI a n al y si s of r e gi o n al c orti c al str u ct ur e … … … … … … … … … … … … ….. … … 2 4  
1 0. 4. 3  S e g m e nt ati o n a n d  Q u a ntifi c ati o n of W hit e M att er H e y p eri nt e n siti e s ( W M H) a n d 
I d e ntifi c ati o n of I nf ar ct s … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …...2 4  
1 0. 4. 4  Diff u si o n T e n s or I m a gi n g ( D TI) … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …  2 5  
1 0. 4. 5  R e sti n g st at e ( R s) -f M RI … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …. 2 5  
1 0. 5  P E T I m a g e A n al y si s … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …. 2 5  
1 0. 6  Tr ai ni n g … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …  2 5  
1 0. 7  Q u alit y C o ntr ol C o m mitt e e … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … ….. 2 5  
1 0. 8  M etri c s … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …..  2 6  
1 0. 9  Pr ot o c ol D e vi ati o n s … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …  2 6  
1 0. 1 0  M o nit ori n g … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … ….. … … … … …..  2 6  
1 1.  P A R TI C I P A N T RI GH T S  A N D CO N FI D E N T IA LI T Y  ........................................................... 2 6  
1 1. 1  I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) R e vi e w … … … … … … … … … … … … … … … … … …..2 6  
1 1. 2  I nf or m e d C o n s e nt F or m s … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 2 6  
1 1. 3  P arti ci p a nt C o nfi d e nti alit y … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … 2 6  
1 1. 4 St u d y Di s c o nti n u ati o n … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … ….  2 6  
1 2.  C O M MI T T E E S  ................................................................................................................. 2 7  

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
7  
 
1 2. 1  D a y -t o-D a y M a n a g e m e nt at t h e M a y o Cli ni c … … … … … … … … … … … … … … … …..  2 6  
1 2. 2  E xt er n al A d vi s or y C o m mitt e e … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …... ….  2 7  
1 3.  P U B LI C A TI O N  O F  R E S E A R C H FI N DI N G S ..................................................................... 2 8  
1 4.  R E F E R E N C E S ................................................................................................................. 2 8  
 
 
 
 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
1 0  
 
P R É CI S  
 
St u d y Titl e  
Pr e v e nti o n of Al z h ei m er’ s Di s e a s e i n W o m e n: Ri s k s a n d B e n efit s of H or m o n e T h er a p y  - 
C o nti n u ati o n of   “ T h e  Kr o n o s  E arl y  E str o g e n Pr e v e nti o n  St u d y  ( KE E P S)”  
 
O bj e cti v e s  
T h e o bj e cti v e s ar e t o a s s e s s t h e l o n g -t er m ri s k s a n d b e n efit s of m e n o p a u s al h or m o n e t h er a p y 
( m H T) o n Al z h ei m er’ s di s e a s e ( A D) p at h o p h y si ol o g y, c er e br o v a s c ul ar, c o g niti v e, a n d m o o d h e alt h 
i n w o m e n tr e at e d wit h tr a n s d er m al 1 7 β -e str a di ol  (t E 2) or o C E E c o m p ar e d t o pl a c e b o wit hi n t hr e e 
y e ar s of m e n o p a u s e, w hi c h i s c o n si d er e d t o b e t h e “ criti c al wi n d o w” f or m H T.  
 
D e si g n,  O ut c o m e s, I nt er v e nti o n s, a n d  D ur ati o n  
T hi s pr oj e ct i s pr o p o s e d a s a c o nti n u ati o n t o t h e Kr o n o s E arl y E str o g e n Pr e v e nti o n St u d y ( K E E P S), 
a n ati o n wi d e, m ulti -c e nt er, r a n d o mi z e d bli n d e d st u d y of m H T i n r e c e ntl y m e n o p a u s al w o m e n.  
 
T h e  curr e nt  i nv e s ti g ati o n will  i ncl u d e  a s s e s sm e n t s co n d u c t e d o ver  3- 4 vi sit s , c o n si sti n g of  
c h e mi stri e s , q u e sti o n n air e s, n e u r oc o g niti v e t e s ti n g, a n d br a i n i m a gi n g.   
 
I nt er v e nti o n s a n d  D ur ati o n  
•   
o  E x pl a n ati o n  of  t h e st u d y a n d  co nfir m ati o n  of  eli gi bilit y  
o  M e a s ur e m e nt  of  h ei g ht,  w ei g ht,  w ai st a n d  hi p  cir cu mf er e n c e,  bl o o d  pr e s s ur e  
o  a n d  p ul s e 
o  R e v i e w of  me di c al  hi st or y 
o  Bl o o d  t es t s 
o  Q u e s ti o n n air e s a b o ut  g en er al  h e alt h  a n d  w el l-b e in g,  C O VI D -1 9 q u e sti o n n air e  q u alit y  of  lif e, 
s l e e p, e m oti o n al  h e alt h  a n d  m o o d a n d pr e g n a n c y hi st or y . 
o  N e ur o c o g niti v e t es t s 
o  Br ai n  m a g n eti c  r es o n a n c e i m a gi n g (M RI)  
o  Br ai n  p o s itro n  e mi s s i o n t o m o gr a p h y ( P E T): F-1 8 Fl or b et a pir P E T ( all sit e s) a n d F -1 8  A V -
1 4 5 1 P E T ( o nl y at t h e M a y o Cli ni c & B AI sit e)  
o  All t e s ts a n d pr o c e d ur e s will t a k e a b o ut 9 h o ur s t ot al t o c o m pl et e.  
 
P arti c i p a nt s will  b e  o n   stu d y  u ntil  all  of  t h e  f oll o wi n g  ar e   co m pl et e d:  m e di c al   a s s e s sm e nt, 
q u e s ti o n n air e s, bl o o d  wor k, n e ur o c o g niti v e  st u di e s, , br ai n  M RI,  br ai n  P E T.  
 
S a m pl e  Si z e a n d  P o p ul ati o n  
O ur t ar g et e d e nr oll m e nt i s 4 9 2 ( n = 8 3 at t h e M a y o Cli ni c) p arti ci p a nt s a cr o s s ei g ht sit e s; 1 3 y e ar s 
p o st -r a n d o mi z ati o n ( 4 y e ar s of st u d y dr u g a n d 9 y e ar s aft er t h e e n d of st u d y dr u g s).  
 
W o m e n  w h o  e nr oll e d  i n t h e K E E P S  st u d y at  8 sit e s will  b e  i nv it e d t o p arti c i p ate (t ot al n = 6 8 8; M a y o 
Cli ni c n = 1 1 8).  I n or d er t o r e d u c e t h e c o st s b ut r et ai n a s m a n y p arti ci p a nt s a s p o s si bl e, w e m er g e d 
t h e c o h ort s i n t w o sit e s b y t a ki n g a d v a nt a g e of t h e pr o xi mit y of g e o gr a p hi c l o c ati o n. C ol u m bi a 
U ni v er sit y will b e r e cr uiti n g t h e Ei n st ei n M o nt efi or e C e nt er’ s p arti ci p a nt s; t h er ef or e 7 sit e s i n cl u di n g 
M a y o Cli ni c R o c h e st er will b e p arti ci p ati n g.  
 
 
 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
1 1  
 
1.  S T U D Y  O BJ E C TI V E S  
 
 Pri m ar y  O bj e cti v e s 
T o  a s s e s s eff ec t s of  m e n o p a u s al  h or m o n e t h er a p y a n d  n or m al  a gi n g  o n  co g niti v e 
p erf or m a n c e a n d  i m a gi n g m ar k er s  of  br ai n  stru c t ur e i n w om e n  a p pr o xi m at el y t hirt e e n  ye ar s 
aft er  e nr olli n g i n t h e K E E P S  tri al. K E E P S p arti c i p a nt s w er e  r a n d o miz e d  t o or al  or 
tr a ns d er m al  e str o g e n tre at m e nt s  or  pl a c e b o  wit h i n t hr e e ye ar s  of  m e n o p a u s e.  T hi s  i s a 
f oll o w u p  st ud y  of  t h es e w o m e n  a p pr o xi m at el y t hirt e e n  ye ar s  aft er  r a n d omi z ati o n  ( 9 y e ar s  
aft er  st u d y c o m pl eti o n.)  N o  tr e atm e nt s  ar e  gi v e n  a s  p art  of  t hi s st u d y ; a n y  curr e nt  
h or m o n al tr e at m e nt s  ar e  b y  ch oi c e a n d  pr e s cri b e d  b y  t h e p arti c i p a nt’ s p er s o n al  ph y si c i a n. 
 
Ai m  1:  D et er mi n e t h e diff er e n c e s i n A β a n d t a u  p at h ol o g y of A D, c er e br o v a s c ul ar l e si o n s a n d 
br ai n str u ct ur e i n w o m e n w h o w er e tr e at e d wit h eit h er o C E E or t E 2 c o m p ar e d t o pl a c e b o  
d uri n g e arl y p o st m e n o p a u s e.  
 
H y p ot h e s i s 1:  A β,  t a u, c ere br o v a s c ul ar l e si o n s a n d br ai n str u ct ur e ar e diff er e nt i n w o m e n 
w h o w er e tr e at e d wit h  t E 2 v s. pl a c e b o a n d o C E E  v s. pl a c e b o  d uri n g e arl y p o st m e n o p a u s e, 
m o difi e d b y t h e A P O E  ε 4 st at u s. 
 
Ai m  2:  D et er m i n e t h e diff er e n c e s i n l o n git u di n al c h a n g e s i n c o g niti v e p erf or m a n c e a n d 
m o o d i n w o m e n w h o w er e tr e at e d wit h eit h er o C E E or t E 2 c o m p ar e d t o pl a c e b o  wit hi n t hr e e 
y e ar s of m e n o p a u s e.  
 
H y p ot h e s i s 2:  T h e l o n git u di n al  ch a n g e i n c o g niti v e p erf or m a n c e a n d m o o d o v er 1 3 y e ar s  i n 
w o m e n tr e at e d wit h  o n e of t h e t w o a cti v e e str o g e n f or m ul ati o n s (t E 2 or o C E E) will diff er 
fr o m l o n git u di n al c o g niti v e a n d m o o d c h a n g e s o c c urri n g i n w o m e n w h o r e c ei v e d pl a c e b o, 
m o difi e d b y t h e A P O E  ε 4 st at u s. 
 
Ai m  3:  T o  d et er m in e  t h e a s s o ci ati o n b et w e e n  i m a gi n g m ar k er s  i nv e s ti g ate d  i n Ai m 1 a n d  t h e 
c h a n g e  i n co g n itiv e p erf or m a n c e i nv e s ti g ate d  i n Ai m  2 ei g ht  t o ni n e  ye ar s  aft er  co m pl eti n g  
K E E P S  tri al p arti c i p ati on. 
 
H y p ot h e s i s 3:  Hi g h er A β,  t au  a n d W M H l o a d, a n d s m all er r e gi o n al br ai n v ol u m e s ar e 
a s s o ci at e d wit h a l o n git u di n al d e cli n e i n c o g niti v e p erf or m a n c e a n d m o o d o ut c o m e s si n c e 
r a n d o mi z ati o n. 
 
2.  B A C K G R O U N D  A N D  R A TI O N A L E 
 
 Al z h ei m er’ s  di s e a s e r e pr e s e nt s a p u bli c h e alt h cri si s, e s p e ci all y f or w o m e n  
W o m e n r e pr e s e nt a p pr o xi m at el y ⅔ of t h e fi v e milli o n p ati e nt s wit h A D d e m e nti a. At t h e a g e of 
6 5, a w o m a n’ s lif eti m e ri s k f or A D i s n e arl y d o u bl e t h at f or a m a n, 1 7. 2 % c o m p ar e d t o 9. 1 %. 1  
W hil e it r e m ai n s i m p er ati v e t o d e v el o p eff e cti v e A D tr e at m e nt s, t h e pr e v aili n g s e nti m e nt i s t h at 
i niti ati n g tr e at m e nt aft er  t h e o n s et of cli ni c al s y m pt o m s m a y b e “t o o littl e, t o o l at e” t o alt er 
di s e a s e c o ur s e, 2 ,3  n e c e s sit ati n g a s hift t o w ar d A D pr e v e nti o n i n i n di vi d u al s w h o ar e at -ri s k. 
T h u s, t h er e i s a n ur g e nt n e e d f or eff e cti v e pr e v e nti o n str at e gi e s  t o a d dr e s s t h e s uff eri n g a n d 
u nt e n a bl e c o st s a s s o ci at e d wit h A D. H o w m e n o p a u s al h or m o n e t h er a pi e s ( m H T) i nfl u e n c e t h e 
ri s k of A D r e m ai n s a n ar e a of c o ntr o v er s y. A s t h e n u m b er of p o st m e n o p a u s al w o m e n i n t h e 
w orl d  i s pr oj e ct e d t o b e ~ 1. 1 billi o n i n l e s s t h a n a d e c a d e fr o m t o d a y,4  a n d t h at m H T i s 
pr e s cri b e d t o r eli e v e s y m pt o m s of m e n o p a u s e, it i s criti c al t h at t hi s c o ntr o v er s y b e a d dr e s s e d i n 
ri g or o u s m a n n er. T h e r e s ult s of t h e pr o p o s e d r e s e ar c h will a d dr e s s t hi s c o ntr o v er s y b y a p pl yi n g 
pri n ci pl e s of p h ar m a c o g e n o mi c s wit h st at e -of -t h e art i m a gi n g a n d c o g niti v e t e sti n g i n 
p o st m e n o p a u s al w o m e n w h o s e h or m o n al u s a g e a n d c ar di o v a s c ul ar ri s k f a ct or s h a v e b e e n 
d o c u m e nt e d f or o v er 1 0 y e ar s. T h e o ut c o m e s w o ul d pr o vi d e e vi d e n c e f or a p ot e nti al pr e v e nti v e 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
1 2  
 
str at e g y f or w o m e n at ri s k.  
 
 T h e K E E P S C o nti n u ati o n r e pr e s e nt s a si n g ul ar o p p ort u nit y  
T h e K E E P S, a n d it s a n cill ar y K E E P S C o g niti v e a n d Aff e cti v e St u d y ( K E E P S -C o g) r e cr uit e d 
w o m e n fr o m 2 0 0 5 t o 2 0 0 8; all p arti ci p a nt s w er e 6 t o 3 6 m o nt h s p a st t h eir l a st m e n s e s ( a g e = 4 2 -
5 8). T h e g o al s of t hi s r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al w a s t o i n v e sti g at e t h e 
c ar di o v a s c ul ar, c o g niti v e, a n d m o o d eff e ct s  of t w o f or m s of m H T (tE 2 a n d o C E E) a d mi ni st er e d 
pr o xi m al t o t h e m e n o p a u s al tr a n siti o n t o w o m e n w h o s e c ar di o v a s c ul ar ri s k s w er e mi ni m al. 5 I n 
t h e W o m e n’ s H e alt h I niti ati v e ( W HI) a n d it s M e m or y St u d y ( W HI M S), o C E E a n d 
m e dr o x y pr o g e st er o n e a c et at e i niti at e d d e c a d e s p a st t h e m e n o p a u s al tr a n siti o n, i n cr e a s e d t h e 
ri s k of d e m e nti a.6 Si n c e t h e W HI, pr e s cri bi n g pr a cti c e s h a v e c h a n g e d s u c h t h at t h er e ar e a wi d e 
v ari et y of m H T s u s e d t o all e vi at e m e n o p a u s al s y m pt o m s. W h et h er alt er n ati v e f or m ul ati o n s of 
m H T, s u c h a s tE 2 u s e d i n K E E P S, c a n pr e s er v e n e ur o n al i nt e grit y a n d d e cr e a s e t h e ri s k of 
d e m e nti a w h e n a d mi ni st er e d e arl y i n m e n o p a u s e r e m ai n s c o ntr o v er si al. 7- 1 4  O ur pil ot d at a 
s u g g e st p o s si bl e diff er e nti al eff e ct s f or t w o m H T f or m ul ati o n s. T h e i n cl u si o n of w o m e n w h o w er e 
at hi g h er ri s k f or c ar di o v a s c ul ar di s e a s e a n d w ell p a st t h eir m e n o p a u s al tr a n siti o n w er e 
c o n si d er e d m aj or d e si g n fl a w s of t h e W HI st u d y 1 5  a n d W HI M S, 1 6 ,1 7  r e s p e cti v el y. T h e K E E P S 
a n d K E E P S -C o g w er e d e si g n e d t o a d dr e s s t h e s e li mit ati o n s, a n d t o d et er mi n e w h et h er  l o w er 
d o s e s a n d diff er e nt f or m ul ati o n s of m H T c o ul d r e d u c e t h e ri s k of c o g niti v e d e cli n e a n d m o o d 
c h a n g e s t h at o c c ur d uri n g m e n o p a u s al tr a n siti o n, b ut o nl y if i niti at e d s h ortl y aft er m e n o p a u s e 
d uri n g t h e “ criti c al wi n d o w ”; t h at i s, a ti m e-p oi nt t h at w o ul d b e c o n si st e nt wit h a pr e v e nti v e 
str at e g y. 1 8  W o m e n e nr oll e d i n t h e K E E P S ar e n o w ~ 1 3 y e ar s p a st t h eir r a n d o mi z ati o n t o eit h er 
o C E E or t E 2 or pl a c e b o, a n d ~ 9 y e ar s p a st t h e t er mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt. T h e y ar e a n i d e al 
c o h ort t o i n v e sti g at e p ot e nti al pr e v e nti v e a s p e ct s of m H T a s t h eir m H T u s e w a s c ar ef ull y 
m o nit or e d d uri n g t h e cli ni c al tri al. F oll o w -u p a s s e s s m e nt s i n t h e K E E P S C o nti n u ati o n St u d y will 
o c c ur at a n a g e ( m e di a n a g e = 6 5), w h e n A β  a b n or m aliti e s ar e m o st li k el y t o di s s o ci at e h e alt h y 
fr o m e arl y A D-r el at e d i m a gi n g bi o m ar k er c h a n g e s.1 9  T h u s, p arti ci p a nt s of t h e K E E P S 
C o nti n u ati o n St u d y ar e at a n i d e al a g e t o d et er mi n e t h e l o n g -t er m eff e ct s of t w o diff er e nt 
f or m ul ati o n s of m H T o n pr e cli ni c al A D p at h o p h y si ol o g y. T h e c o n s e q u e n c e s of A β 
d e p o siti o n d uri n g e arl y m e n o p a u s al y e ar s ar e n ot f ull y u n d er st o o d, a n d eff e cti v e n e s s of e arl y 
m H T f or pr e v e nti n g A D -r el at e d p at h ol o g y i n t h e l o n g-t er m r e m ai n s u n cl e ar. H o w e v er, r e d u ci n g 
A β d e p o siti o n t hr o u g h A β -m o dif yi n g t h er a pi e s i s a wi d el y a c c e pt e d str at e g y f or pr e v e nti n g A D, 
a n d cli ni c al tri al s ar e u n d er w a y i n c o g niti v el y n or m al i n di vi d u al s wit h hi g h A β d e p o siti o n o n 
P E T, 2  a n d i n A P O E ε 4 c arri er s. 2 0  T h er ef or e, t h e a bilit y t o l e v er a g e a n i d e ntifi e d c o h ort of w o m e n 
w h o ar e A P O E  g e n ot y p e d, a n d w er e e x p o s e d s o o n aft er m e n o p a u s e t o cli ni c all y r el e v a nt 
f or m ul ati o n s of m H T r e pr e s e nt s a n o p p ort u nit y n ot t o b e mi s s e d. M or e o v er, w e ar e w ell 
p o siti o n e d t o i n v e sti g at e t h e i nt er pl a y of m H T, c er e br o v a s c ul ar di s e a s e, a n d l o n git u di n al c h a n g e 
i n c o g niti v e f u n cti o n. A r e c e nt e x a mi n ati o n of r e c or d s fr o m n e arl y 5 0 0, 0 0 0 w o m e n f o u n d t h at 
e str a di ol m H T w a s a s s o ci at e d wit h l o w er m ort alit y fr o m v a s c ul ar d e m e nti a ( V a D) a n d A D, 2 1  a n d 
t h e eff e ct wa s pr o n o u n c e d f or V a D, hi nti n g at t h e u n d erl yi n g m e c h a ni s m s of c o g niti v e a cti o n s.  
2 1 A s di s c u s s e d i n t h e F u n di n g O p p ort u nit y A n n o u n c e m e nt ( F O A), t h er e i s a gr e at n e e d t o cl arif y 
b ot h  ri s k a n d pr ot e cti v e e x p o s ur e s i n mi dlif e. A m o n g t h e F O A r e s e ar c h o bj e cti v e s, t h e 
K E E P S C o nti n u ati o n m o st cl e arl y f ulfill s t h e pr o p o s al’ s st at e d g o al t o ‘t e st w h et h er 
p ut ati v e ri s k or pr ot e cti v e f a ct or ar e tr ul y c a u s al.’  F oll o w -u p e v al u ati o n of t hi s gr o u p of 
w o m e n, w h o s e mi dlif e m H T u s e a n d c ar di o v a s c ul ar st at u s w er e w ell -c h ar a ct eri z e d, pr o vi d e s a 
si n g ul ar o p p ort u nit y t o cl arif y t h e l o n g -t er m eff e ct s of t w o f or mul ati o n s of m H T. F or w o m e n 
c o n si d eri n g m H T, t h e fi n di n g s c a n pr o vi d e criti c al i n si g ht s, g ui di n g t h eir h e alt h c ar e d e ci si o n s.  
 
 E str o g e n s’ eff e ct s o n n e ur o bi ol o g y of A D – I m p ort a n c e of t h e ti mi n g of e x p o s ur e 
T h er e i s c o m p elli n g e vi d e n c e t h at e str o g e n s i nfl u e n c e d e v el o p m e nt of A D n e ur o p at h ol o g y. 
E str o g e n s r e d u c e i nfl a m m at or y r e s p o n s e s, 2 2 ,2 3  e s p e ci all y t o A β, 2 4  i m pr o v e C S F cl e ar a n c e of 
i n s ol u bl e A β,2 5  w hil e i n cr e a si n g e x pr e s si o n of n o n -t o xi c s ol u bl e A β,2 6  i n cr e a s e s y n a pt o g e n e si s 
a n d d e n driti c s pi n e d e n sit y i n t h e hi p p o c a m p al C A 1 fi el d, 2 7 ,2 8  a n d pr efr o nt al c ort e x, 2 9 ,3 0  a n d e x ert 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
1 3  
 
a nti o xi d a nt eff e ct s. 3 1  I n a d diti o n, e str o g e n s m o d ul at e m et a b oli c f u n cti o n;3 2  i n p arti c ul ar, 
r e g ul ati o n of br ai n mit o c h o n dri al gl u c o s e tr a n s p ort a n d gl y c ol y si s.3 3  H o w e v er, e str o g e n’ s eff e ct s 
m a y d e p e n d o n t h e u n d erl yi n g h e alt h of t h e m et a b oli c s y st e m. Bri nt o n 
3 4 ,3 5  pr o p o s e d t h e 
c o n c e pt of a “ h e alt h y -c ell bi a s,” w hi c h s u g g e st s t h at t h e h e alt h of t h e n e ur o n al s u b str at e will 
i nfl u e n c e t h e eff e ct s of e str o g e n e x p o s ur e. S p e cifi c all y, e str o g e n s i n cr e a s e mit o c h o n dri al 
r e s pir ati o n a n d A T P g e n er ati o n i n h e alt h y n e ur o n s, w hil e pr ot e cti n g c ell s b y i m pr o vi n g t ol er a n c e 
f or c al ci u m i nfl u x a n d i n cr e a si n g a nti o xi d a nt a cti o n s.3 6 -3 8  I n a g e d or di s e a s e d c ell s, i n w hi c h 
c al ci u m h o m e o st a si s i s di sr u pt e d, e str o g e n -i n d u c e d c al ci u m i nfl u x b e c o m e s d el et eri o u s t o 
n e ur o n s. 3 4  C o n si st e nt wit h t hi s s u p p o siti o n, E s p el a n d et, al, r e c e ntl y r e p ort e d t h at w o m e n wit h 
di a b et e s ( a g e > 6 5) r a n d o mi z e d t o o C E E i n W HI M S d e m o n str at e d t wi c e t h e ri s k f or d e m e nti a, 3 9  
a n d gr e at er gr a y m att er atr o p h y 4 0  c o m p ar e d t o w o m e n wit h o ut di a b et e s w h o w er e a s si g n e d t o 
pl a c e b o. I m p ort a ntl y, n o n -di a b eti c w o m e n o n o C E E di d n ot s h o w a gr e at er ri s k f or d e m e nti a 
t h a n t h e r ef er e n c e gr o u p. H e n c e, t h e ri s k s a n d b e n efit s of m H T o n c o g niti v e f u n cti o n a n d A D 
p at h o p h y si ol o g y m a y d e p e n d o n a w o m a n’ s a g e, h er o v er all h e alt h, a n d i n p arti c ul ar, h er 
m et a b oli c a n d v a s c ul ar h e alt h.
4 1  
 
 S e mi n al st u di e s – W HI M S, W HI S C A, K E E P S a n d E LI T E  
T w o W o m e n’ s H e alt h I niti ati v e ( W HI) a n cill ar y st u di e s, t h e W HI M e m or y St u d y ( W HI M S) a n d 
W H I St u d y of C o g niti v e A gi n g ( W HI S C A) f o u n d t h at b ot h o p p o s e d a n d u n o p p o s e d o C E E w er e 
a s s o ci at e d wit h a d v er s e c o g niti v e eff e ct s, 1 6 ,4 2 -4 5  a n d n o m o o d b e n efit s 4 4 ,4 5  w h e n i niti at e d i n 
w o m e n a g e 6 5 or ol d er. B ot h tr e at m e nt c o n diti o n s w er e a s s o ci at e d wit h gr e at er br ai n atr o p h y 
t h a n pl a c e b o.4 6  T o cl arif y t h e i m p ort a n c e of t h e a g e at w hi c h m H T w a s i niti at e d, i. e., pr o xi mit y t o 
m e n o p a u s e, W HI s ci e nti st s e x a mi n e d t h e c o g niti v e f u n cti o n of w o m e n e nr oll e d i n t h e W HI tri al 
b et w e e n t h e a g e s of 5 0 a n d 5 5 a n d f o u n d n o e vi d e n c e of c o g niti v e b e n efit or h ar m m or e t h a n a 
d e c a d e aft er m H T w a s i niti at e d. 4 7  T h e K E E P S a n d it s a n cill ar y K E E P S -C o g, a n d t h e E arl y v s. 
L at e I nt er v e nti o n wit h E str a di ol ( E LI T E) tri al s w er e l a u n c h e d i n or d er t o a d dr e s s r e m ai ni n g 
c o ntr o v er si e s. I n K E E P S, m H T w a s i niti at e d cl o s e t o t h e a g e of m e n o p a u s e; w h er e a s E LI T E 
c o m p a r e d w o m e n r a n d o mi z e d t o m H T wit hi n si x y e ar s of m e n o p a u s e t o w o m e n e x p o s e d m or e 
t h a n 1 0 y e ar s p a st m e n o p a u s e.3 2  A r e vi e w of K E E P S a n d K E E P S -C o g i s pr o vi d e d i n o ur  
Pr eli mi n ar y St u di e s . C ar di o v a s c ul ar fi n di n g s fr o m E LI T E s u g g e st e d t h at e arl y b ut n ot l at e 
i nt er v e nti o n sl o w e d at h er o s cl er o si s.3 3  I nt er e sti n gl y, t h e E LI T E c o g niti v e tri al f o u n d n o diff er e n c e 
i n t h e c o g niti v e eff e ct s of m H T b a s e d o n ti mi n g of e x p o s ur e.4 8  N eit h er K E E P S -C o g n or E LI T E 
h a s r e p ort e d o n  l o n g-t er m eff e ct s of m H T’ s. I n c o ntr a st t o W HI M S fi n di n g s, d at a fr o m t h e 
Pr o s p e cti v e E pi d e mi ol o gi c al Ri s k F a ct or s ( P E R F) st u d y s u g g e st t h at y o u n g er w o m e n ( m e a n 
a g e 5 4. 1) r a n d o mi z e d t o m H T p erf or m e d b ett er o n c o g niti v e o ut c o m e s t h a n w o m e n tr e at e d wit h 
pl a c e b o, 5 t o 1 5 y e ar s aft er st u d y i n v ol v e m e nt e n d e d. 4 9  It s h o ul d b e n ot e d t h at i n a d diti o n t o 
diff er e n c e s i n ti mi n g of m H T, t h e f or m ul ati o n s of h or m o n e s diff er e d a m o n g st u di e s. I n t h e W HI, 
t h e f or m ul ati o n s w er e o C E E wit h m e dr o x y pr o g e st er o n e a c et at e, a s y nt h eti c pr o g e st o g e n.5 0  I n 
t h e E LI T E tri al, or al 1 7 β-e str a di ol pl u s mi cr o ni z e d pr o g e st er o n e w a s u s e d. 3 2  I n t h e K E E P S, t w o 
f or m ul ati o n s w er e c o m p ar e d t o pl a c e b o: o C E E at a l o w er d o s e t h a n i n t h e W HI w a s u s e d 
( 0. 4 5 m g/ d a y) a n d tr a n s d er m al 1 7 β-e str a di ol; e a c h p air e d wit h a p ul s e d mi cr o ni z e d 
pr o g e st er o n e. 5  T h e f or m ul ati o n s u s e d i n K E E P S ar e t h o s e m o st c o m m o nl y u s e d i n cli ni c al 
pr a cti c e t o d a y. T h u s, t h e K E E P S C o nti n u ati o n st u d y will a d dr e s s i n c o n si st e n ci e s i n fi n di n g s, 
cl arif yi n g t h e eff e ct s of m H T o n A D bi o m ar k er s a n d c er e br o v a s c ul ar c o ntri b uti o n s a n d pr o vi d e 
t h e n e e d e d i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e l o n g -t er m c o g niti v e eff e ct s of m H T tr e at m e nt s u s e d i n 
c urr e nt cli ni c al pr a cti c e . 
 
 U n d er st a n di n g t h e m e c h a ni s m s of m H T eff e ct s o n t h e br ai n t hr o u g h i m a gi n g 
bi o m ar k er s  
F- 1 8 Fl or b et a pir P E T dir e ctl y m e a s ur e s t h e β -a m yl oi d ( A β ) p at h ol o g y of A D.5 1  A p o siti v e A β  P E T 
s c a n i s pr o p o s e d a s a r e s e ar c h crit eri o n f or pr e cli ni c al A D. 5 2 ,5 3  C arri er s of t h e A P O E  ε 4 all el e ar e 
at a n i n cr e a s e d ri s k of A D d e m e nti a; m or e o v er t h e ri s k m a y b e hi g h er i n w o m e n t h a n i n m e n.  5 4 -
5 6  A P O E  ε 4 c arri er s h a v e i n cr e a s e d A β d e p o siti o n at a n e arli er a g e t h a n A P O E  ε 4 n o n- c arri er s, 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
1 4  
 
a n d t hi s diff er e n c e i s m or e pr o n o u n c e d i n w o m e n t h a n i n m e n. 5 7 ,5 8  T h u s, w o m e n w h o ar e A P O E  
ε 4 c arri er s ar e at a hi g h er ri s k f or A D -r el at e d A β d e p o siti o n a n d m a y b e n efit m o st fr o m e arl y 
i niti ati o n of pr e v e nti v e i nt er v e nti o n s. T h e a g e of K E E P S p arti ci p a nt s w e pl a n t o r e cr uit f or t h e 
c urr e nt pr oj e ct will b e b et w e e n a g e s 5 4 t o 7 0 ( m e di a n a g e = 6 5). I n t h e p o p ul ati o n-b a s e d M a y o 
Cli ni c St u d y of A gi n g ( M C S A), 1 8 % of t h e w o m e n h a v e a p o siti v e A β P E T s c a n at t hi s a g e 
r a n g e. A β P E T s c a n p o siti vit y i s a p pr o xi m at el y t hr e e ti m e s hi g h er i n w o m e n w h o ar e A P O E  ε 4 
c arri er s ( 3 3 % p o siti v e) c o m p ar e d t o A P O E  ε 4 n o n-c arri er s  ( 1 1 % p o siti v e) i n t hi s a g e r a n g e. 
Si mil arl y, i n t h e L o n git u di n al B alti m or e St u d y of A gi n g, A P O E  ε 4 p o siti vit y c o nf err e d a t hr e ef ol d 
ri s k of a c c u m ul ati n g A β aft er a dj u sti n g f or s e x a n d e d u c ati o n.5 9  Alt h o u g h e str o g e n s ar e t h o u g ht 
t o m o dif y A D ri s k, t h er e ar e o nl y li mit e d d at a o n t h e e str o g e n eff e ct s o n A β.6 0  Eff e ct s of m H T o n 
br ai n m or p h ol o g y h a v e b e e n i n v e sti g at e d i n  cr o s s -s e cti o n al o b s er v ati o n al M RI st u di e s, wit h 
v ar yi n g fi n di n g s i n c o g niti v el y n or m al p o st m e n o p a u s al e str o g e n u s er s c o m p ar e d t o n o n -
u s er s. 2 1 ,6 1 -6 6  A s f or all o b s er v ati o n al st u di e s, t h e s e i m a gi n g st u di e s ar e s u bj e ct t o “ h e alt h y u s er 
bi a s”. C o ntr ar y t o t h e fi n di n g s fr o m o b s er v ati o n al st u di e s, d at a fr o m W HI M S i n di c at e gr e at er 
hi p p o c a m p al atr o p h y i n p o st m e n o p a u s al w o m e n w h o ar e tr e at e d wit h o C E E at a g e 6 5 y e ar s 
a n d ol d er. 4 6  I n W HI M S, w o m e n wit h l o w b a s eli n e c o g niti v e f u n cti o n a n d hi g h i s c h e mi c W M H 
b ur d e n w er e m or e pr o n e t o t hi s tr e at m e nt eff e ct o n t h e hi p p o c a m p u s, s u g g e sti n g gr e at er 
v ul n er a bilit y t o m H T -a s s o ci at e d atr o p h y f or alr e a d y c o m pr o mi s e d br ai n s. 4 6 ,6 7  F urt h er m or e, 
hi p p o c a m p al v ol u m e s c orr el at e d wit h c o g niti v e f u n cti o n i n t h e tr e at e d gr o u p, s u g g e sti n g o C E E 
i n d u c e s c o g niti v e i m p air m e nt t hr o u g h i n cr e a s e d br ai n atr o p h y.6 8  W M H s w er e a s s o ci at e d wit h 
b a s eli n e bl o o d pr e s s ur e i n W HI M S, a n d a gr e at er l o n git u di n al i n cr e a s e i n W M H o c c urr e d i n 
t h o s e wit h hi g h er bl o o d pr e s s ur e d e m o n str ati n g t h e l o n git u di n al bl o o d pr e s s ur e eff e ct s o n t h e 
i s c h e mi c W M H.6 9  M RI fi n di n g s i n W HI M S ar e c o n si st e nt wit h t h e pr e vi o u sl y r e p ort e d d e cli n e i n 
c o g niti v e f u n cti o n a n d i n cr e a s e d ri s k of d e m e nti a wit h o C E E i n t hi s c o h ort, a n d d e m o n str at e t h at 
M RI -b a s e d m e a s ur e s of br ai n m or p h ol o g y ar e r o b u st bi o m ar k er s of c o g niti v e f u n cti o n i n 
p o st m e n o p a u s al w o m e n. A d diti o n all y, t h er e i s e vi d e n c e t h at W M H l o a d i s a s s o ci at e d wit h s m all 
v e s s el di s e a s e i n t h e br ai n. 6 7 ,7 0  H y p ert e n si v e r e n al di s e a s e i s str o n gl y a s s o ci at e d wit h W M H, 7 1  
a n d a b ett er c o ntr ol of bl o o d pr e s s ur e sl o w s W M H pr o gr e s si o n. 7 2 ,7 3  A n a s s o ci ati o n b et w e e n 
W M H l o a d a n d f ut ur e ri s k f or mil d c o g niti v e i m p air m e nt i s e st a bli s h e d.
7 4 -7 6  T h e K E E P S 
C o nti n u ati o n St u d y will e x a mi n e t h e s e u n d erl yi n g di s e a s e -a s s o ci at e d c h a n g e s, r el ati n g t o l o n g -
t er m c o g niti v e eff e ct s of t w o f or m ul ati o n s of m H T. 
 
 O v er all I m p a ct  
Fi n di n g s fr o m t h e K E E P S C o nti n u ati o n St u d y h ol d t h e p ot e nti al t o alt er t h e cli ni c al  pr a cti c e 
p ar a di g m s r el at e d t o tr e at m e nt of m e n o p a u s al s y m pt o m s a n d pr e v e nti o n of A D. F or t h e m or e 
t h a n 4. 5 milli o n p o st m e n o p a u s al w o m e n i n t h e w orl d a n d t h e w o m e n c urr e ntl y u si n g m H T, 
cl arif yi n g t h e l o n g -t er m eff e ct s of diff er e nt t y p e s a n d f or m ul ati o n s of m H T o n t h e br ai n i s criti c al.  
 
T h e K E E P S C o nti n u ati o n st u d y will b e u ni q u e i n cl arif yi n g i n c o n si st e n ci e s i n t h e lit er at ur e 
r e g ar di n g m H T a n d c o g niti v e h e alt h i n t h e f oll o wi n g w a y s: 1) Pr o vi d e i nf or m ati o n r e g ar di n g 
p ot e nti al pr e v e nti v e or ri s k eff e ct s of cli ni c all y r el e v a nt f or m ul ati o n s of m H T o n A D bi o m ar k er s 
a n d c er e br o v a s c ul ar l e si o n s; 2) Pr o vi d e 1 3 y e ar f oll o w -u p of c o g niti v e c h a n g e i n w o m e n w h o 
i niti at e d m H T e arl y i n m e n o p a u s e; 3) E v al u at e t h e effi c a c y of m H T r el ati v e t o A P O E ε 4. 
 
3.  S T U D Y D E S I G N 
T hi s  i s a c onti n u ati o n  of  t h e Kr o n o s  E arl y  E str o g e n Pr e v e nti o n  St u d y  ( KE E P S) ( K E E P S;  
N C T 0 0 1 5 4 1 8 0;  M a y o Cli n i c I R B # 2 2 4 1 -0 4 -0 0),  a m ulti c e nt er d o u bl e  bli n d e d,  pl a c e b o - co ntr oll e d,  
ra n d o mi z e d  tri al ( N C T 0 0 1 5 4 1 8 0) f u n d e d b y  t h e Kr o n o s L o n g e v it y R e se ar c h I nst it ut e, P h o e n i x, A Z  t o 
t est t h e h yp ot h e s i s t h at h o rm o n e  t h er a p y st art e d e arl y i n m e n o p a u s e ( withi n  t h e " wi n d o w  of  
o p p ort u ni t y”) wo ul d  sl o w pro gr e s s i o n of at h er o s c l ero s i s a s  m e a s ur e d  b y  ch a n g e s  i n car o ti d art er y  
i ntim a -m e di al  thi c k e ni n g  an d  cor o n ar y art eri al  c al cific ati o n . E nr oll m e nt i n t h e K E E P S e n d e d i n 2 0 0 8 
wit h t h e fi n al st u d y vi sit s o c c urri n g i n l at e 2 0 1 2. 7 8  7 2 7 h e alt h y m e n o p a u s al w o m e n a g e d 4 2 t o 5 8 
y e ar s, all wit hi n 3 6 m o nt h s fr o m l a st m e n s e s wit h o ut pri or C V D e v e nt s  w er e e nr oll e d at ni n e U S 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
1 5  
 
a c a d e mi c sit e s.  
 
4.  S E L E C TI O N A N D E N R O L L M E N T O F P A R TI CI P A N T S  
T hi s  pr o p o s al  i s d e v el o p e d  a s  a co n ti n u ati o n of  th e  Kr o n o s  E arl y  E str o g e n Pr e v e nti o n  St u d y 
( K E E P S; NC T 0 0 1 5 4 1 8 0;  M a y o Cli n i c I R B # 2 2 4 1 -0 4 -0 0).  
 
T hi s st u d y will i n v ol v e a si n gl e  f oll ow -u p e v al u ati o n of  br ai n i m a gi n g  a n d  c o g niti v e f u n cti o n  of all 
w o m e n w h o w er e r a n d o mi z e d t o m H T or pl a c e b o , a p pr o xi m at el y  1 3 y e ar s p o st -r a n d o mi z ati o n a n d 
ni n e y e ar s aft er t h e e n d of m H T a d mi ni str ati o n p h a s e  i n K E E P S. All w o m e n w h o w er e e nr oll e d i n 
K E E P S i n t h e ei g ht sit e s will b e i n vit e d t o p arti ci p at e. N a m e s a n d c o nt a ct i nf or m ati o n of t h e 
p ar ti ci p a nt s w er e r et ai n e d b y sit e PI s.  
 
T a bl e 1.  St u d y ti m eli n e a n d e nr oll m e nt pl a n a n d a s s u mi n g 7 0 % p arti ci p ati o n r at e 
Sit e  
Y e ar 1  
Y e ar 2  Y e ar 3  Y e ar 4  
Y e ar 5  
T ot al  
Bri g h a m  & W o m e n' s  
Pr e p ar ati o n p h a s e  
2 1  
2 1  
1 5  
A n al y si s  
5 7  
C ol u m bi a & Ei n st ei n  
Pr e p ar ati o n  
2 8  
4 2  
4 2  
3 0  
A n al y si s  
1 4 2  
M a y o Cli ni c  
Pr e p ar ati o n p h a s e  
3 0  
3 0  
2 2  
A n al y si s  
8 3  
U ni v er sit y of S a n Fr a n ci s c o  
Pr e p ar ati o n p h a s e  
6  
1 9  
1 4  
A n al y si s  
3 9  
U ni v er sit y of Ut a h  
Pr e p ar ati o n p h a s e  
2 4  
2 4  
1 6  
A n al y si s  
6 4  
B a n n er  Al z h ei m er’ s I n stit ut e  Pr e p ar ati o n p h a s e  
7  
2 3  
1 6  
A n al y si s  
4 6  
Y al e  U ni v er sit y  
Pr e p ar ati o n  
1 0  
2 0  
2 0  
1 1  
A n al y si s  
5 1  
T ot al  
 
3 8  
1 5 0  
1 7 9  
1 2 5  
 
4 9 2  
 
E a c h w o m a n will b e i n vit e d t o p arti ci p at e b y a l ett er fr o m t h e st u d y c o or di n at or at e a c h sit e. F or 
t h o s e w o m e n e x pr e s si n g i nt er e st, t h e st u d y c o or di n at or will pr o vi d e a d et ail e d d e s cri pti o n of t h e 
st u d y a n d t h o s e w h o ar e willi n g t o p arti ci p at e will b e s c h e d ul e d f or st u d y vi sit s at 1 3- y e ar p o st -
r a n d o mi z ati o n l a n d m ar k. I nf or m ati o n o n c urr e nt u s e of m e di c ati o n s a n d i nt eri m c ar di o v a s c ul ar, 
c er e br o v a s c ul ar, or n e ur ol o gi c di s e a s e e v e nt s will b e c oll e ct e d d uri n g t h e cli ni c al vi sit. St u d y 
p arti ci p a nt s will b e s c h e d ul e d t o c o m pl et e all a s s e s s m e nt s a n d t e st s o v er t hr e e or f o ur vi sit s. St u d y 
d at a will b e d e -i d e ntifi e d a n d tr a n sf err e d t o t h e M a y o Cli ni c a n d U W t hr o u g h s e c ur e fil e tr a n sf er 
pr ot o c ol s. D at a will b e st or e d at e a c h i n stit uti o n’ s d at a c e nt er.  
 
F or p arti ci p a nt s t h at h a v e m o v e d a w a y fr o m t h e sit e i n w hi c h t h e y ori gi n all y w er e e nr oll e d, m a y 
p arti ci p at e at o n e  of t h e p arti ci p ati n g sit e s li st e d t h at i s cl o s e st t o t h eir n e w a d dr e s s. O n c e t h e y h a v e 
r e s p o n d e d t h at t h e y ar e willi n g t o p arti ci p at e at a diff er e nt sit e, c o nt a ct i nf or m ati o n will b e gi v e n t o 
t h e n e w e nr olli n g sit e i n or d er t o c o m m u ni c at e wit h t h e p arti ci p a nt f or C o n s e nti n g, E nr oll m e nt a n d 
S c h e d uli n g Vi sit s.  
 
At  M a y o Cli ni c, 1 1 8  w om e n  met  t h e i nc l us i o n crit eri a f or r an d o mi z ati o n i nt o  t h e K E E P S  tri al. T hi s  
s t u d y will  r e cr uit t h es e 1 1 8  m e n o p a u s al w o m e n  f or foll o w -u p.   A s su mi n g  a 7 0 % r et e ntio n r at e, w e  
pr oj e ct t h at o ur co h ort  will  co n si st of a p pr o x i m ate l y 8 2  su bj e ct s .  
 
 
 
 
4. 1  I n cl u sio n Crit eri a  
P arti c i p a nt s m u st m e et  all of  t h e f oll owi n g  i nc l usi o n  crit eri a i n or d er  t o p arti c i p at e i n t hi s st u dy: 
• 
P arti ci p at e d i n  t h e ori gi n al K E E P S  tri al  
• 
a bl e  t o u n d er s t a n d st u d y pr o c e d ur e s  
• 
willi n g  t o si g n a n  a ut h or i zati o n  of  c o n se nt  i n or d er  t o p arti ci p at e  i n t hi s st u d y.  
 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
1 6  
 
 
 
 E x cl u si o n  Crit eri a  
 
 
E x c l us i o n Crit e ri a f or M RI a n d P E T i m a gi n g:  
 
•  
W o m e n  w h o  h a v e c o ntr ai n di c ati o n s t o M RI  or P E T f or saf et y  r e as o n s, s u c h a s  a n  M RI -
i nc o m p ati bl e i m pl a nt  or  cla u s tr o p h o bia.  
 
•  
. 
   
 St u d y E nr oll m e nt  Pr o c e d ur e s  
O n c e I R B ap pr o v al  h a s  b e e n  o bt ai n e d,  a st a n da r d I R B a p pr o v e d  r ec r uit m e nt a n d  i nf or m e d 
c o n s e nt  pr o c e s s wi ll b e  f oll o w e d.  A sa m pl e  of  1 1 8  w o m e n  w h o  p arti ci p at e d  i n t h e K E E P S  st u d y 
at  M a y o Cli ni c  w h o  m e et  t h e i nc l us i o n criteri a  will  b e  co n s i d er e d eli gi bl e f or t h e st u dy . 
I nv e s ti g at or s will  pr o vi d e n a m e s  a n d  co nt a ct i nfor m ati o n  f or all  1 1 8  w om e n  w h o  pr e vi o us l y 
p arti ci p at e d i n t h e K E E P S  st ud y. P arti c i p a nt n a m e s , c o nt a ct i nf orm ati o n  will  b e  r ec or d e d  
dir e c tl y i nt o t h e M e di d at a  R a v e ™ d at a b a s e ( de s c ri b e d b el o w) o n  a s e cur e  i ns tituti o n al  ser v er at 
t h e M a y o Cli ni c. T hi s  s er ver  will  b e  a c c e s si bl e o nl y t o st u d y st aff.  A st u d y c o or d in at or  will  s en d  
eli gi bl e  parti c i p a nt s a l ett er b y  m ail a n d  i nv it e th e m  t o p arti c i p at e. 
 
Eli gi bl e  p art i ci p a nt s wi ll b e  a s ke d  t o call  t h e st ud y c o or di n at or  if i nt er est e d,  or  t o m ail  a 
r es p o n s e c ar d  i n dic ati n g  n o  i nt ere st i n f urt h er co nt a c t. F or  i nt er es t e d in di v i d u als, t h e  st u d y 
c o or di n at or will  pr o v i d e a d et ail e d  d e s cri pti o n of  w h at  t h e stu d y  i nv ol v e s  a n d  will  c olle ct 
i nf or m atio n  o n c urr e nt  u s e of  m e di c ati o n a n d  i nt eri m car di o v a s c ul ar,  cer e b r o v a s cul ar,  or 
n e ur ol o gi c  di s e a s e e v e nt s. I n div i d u al s w h o  m e et  eli gi bil it y crit eri a wi ll s ch e d ul e d f or a st u d y 
vi s it at  t h e M a y o Cli ni c C lini c al R e s e ar c h U nit  ( C R U) of  t h e C e nt er  f or Tr a n s l atio n al  S ci e nc e 
A c tiv iti es.  P arti c i p a nt s will  b e i n s tr uc t e d t o f ast f or 1 2  ho ur s  pri or  t o t h at vi sit. 
 
A si mil ar  pr o c e d ur e will b e f oll o w e d at t h e p arti ci p ati n g sit e s t h at will o bt ai n t h eir o w n I R B 
a p pr o v al s t o e nr oll p arti ci p a nt s.  
 
 
5.  S T U D Y  PR O C E D U R E S  
 
6. 1  S c h e d ul e  of  E v al u ati o n s  
St u d y  p arti c i p a nt s will  b e  s ch e d ul e d  t o co m pl et e  t h e f oll o wi n g a s s e s sm e n t s a n d  t es t s o ver 3- 4 
vi s its: 
 
M e di c al  hi st o r y will i n cl u d e r e pr o d u cti v e hi st or y (i n cl u di n g pr e g n a n c y r el at e d di s or d er s s u c h 
a s g e st ati o n al di a b et e s or h y p ert e n si v e di s or d er s), c ar di o v a s c ul ar a n d c er e br o v a s c ul ar 
s y m pt o m s or c o n diti o n s, a n d u s e of m e di c ati o n s i n cl u di n g m H T s ( a b o ut 3 0 mi n).  
 
Cli ni c al e x a mi n ati o n  will i n cl u d e bl o o d pr e s s ur e, p ul s e, h ei g ht, w ei g ht, a n d w ai st -hi p 
m e a s ur e m e nt a n d e x a mi n ati o n f or t h e di a g n o si s of M CI a c c or di n g t o t h e N ati o n al I n stit ut e o n 
A gi n g -Al z h ei m er' s A s s o ci ati o n ( NI A -A A) crit eri a, 9 6  or d e m e nti a a c c or di n g t o D S M V. ( a b o ut 3 0 
mi n)  
 
Bl o o d will b e c oll e ct e d f or t e sti n g of t h e li pi d s, f a sti n g gl u c o s e, Vit a mi n B 1 2 a n d T S H l e v el s, 
C- r e a cti v e pr ot ei n, C O VI D -1 9 A nti b o di e s, D N A  a n d f ut ur e t e sti n g. Kit s will b e s hi p p e d t o t h e 
sit e s a n d sit e s will s hi p all of t h e s a m pl e s b a c k t o M a y o Cli ni c i n b at c h e s ( a b o ut 3 0 mi n). 
 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
1 7  
 
Q u e sti o n n air e s, a s s e s si n g m e n o p a u s al s y m pt o m s ( M e n o p a u s e R ati n g S c al e - M R S), a n d 
q u alit y -of -lif e ( Uti a n Q u alit y of Lif e S c al e – U Q O L) will b e a d mi ni st er e d. Sl e e p q u alit y will b e 
a s s e s s e d u si n g t h e Pitt s b ur g Sl e e p Q u alit y I n d e x ( P S QI) Pr ofil e of M o o d St at e s ( P O M S), . 
D at a will b e el e ctr o ni c all y tr a n sf err e d t o U W ( a b o ut 1 h o ur).  
 
N e ur o c o g niti v e  t e sti n g, i nc l u di n g M o difi e d Mi ni -M e nt al St at e E x a m, C alif or ni a  V e rb al  L e ar ni n g  
T e st- II, N e w  Y or k U ni v er s it y par a gr a p h  r ec all  t est s, B e nt o n Vi s u al R et e nti o n T e st, S u bt e st s fr o m 
t h e W e c h s l er M e m or y  S cal e -III (Di git  S p a n  a n d  L et ter  N u m b er  S e q u e n c i n g s u bt e st s), Str o o p 
C ol or W or d T est, Tr ail  M a ki n g T e st A & B,  Di git S y m b ol C o di n g fr o m t h e W e c h sl er A d ult 
I nt elli g e n c e S c al e – 3,, L ett er  Fl u e n c y a n d C at e g or y  Flu e n c y t es t s, M e m or y F u n cti o n 
Q u e sti o n n air e, Bri ef P ati e nt H e alt h Q u e sti o n n air e  ( a b o ut 2 h o ur s) 
 
Br ai n  M RI  (a b o ut  1 h o u r) 
 
Br ai n  P E T  C T  (t w o e x a m s a b o ut 2 h o ur s e a c h ) 
 
 
6. 2  D e s cri pti o n of  Ev al u ati o n s  
  S cr e e ni n g E val u ati o n  a n d  C o n s e nt  
I nf or m e d co n s e nt:  W o m e n  m e eti n g  eli gi bi lit y criteri a  b y  p h o n e  s cr e e n will  b e  s c h e d u le d t o  
r e p ort t o th e  Cli ni c al  R e s e ar c h U nit  ( C R U) l oc at e d  at  t h e C h arlt o n  B uil di n g.  T h e  stu d y 
c o or di n at or  will  o bt ai n  i nf or m e d co n s e nt  b y M ail i n  C o n s e nt or i n p er s o n.  
 E nr ol lm e nt  &B a s eli n e  
I niti al e nr o llm e nt  vi sit: Aft er  o bt ai n in g  i nf or m e d co n s e nt,  a b a si c h e a lt h a s s e s sm e nt  will 
b e  o bt ai n e d  t hr o u g h i nter v i e w b y  t h e st u d y co or di n at or,  i nc l udi n g  car di o v a s c ul ar  a n d 
c er e br o v a s c ul ar  s ym pt o m s  or  co n di ti o ns, m e n o p a u s al  s ym pt o m s, a n d  u s e of 
m e di c ati o n s.  P h y si c al  m e a s ur e m e nt s  will  b e  o b tai n e d  b y  C R U st aff, i ncl u di n g  bl o o d 
pr e s s ur e,  p ul se,  h ei g ht,  w ei g ht,  a n d  w ai st- hi p  cir cu mf er e n c e,  a n d  a f as tin g v e n o u s  bl o o d 
s a m pl e  ( a b o ut 5 t a bl es p o o n s) will  b e  coll e ct e d f or a n al y s i s of  li pi d p a n el, f a sti n g gl u c o s e, 
Vit a mi n B 1 2 a n d T S H l e v el s, C -r e a cti v e pr ot ei n, D N A a n d f ut ur e t e sti n g . . wit h 
i nt er pr et ati o n at t h e C R U will b e o bt ai n e d. Q u e s ti o n n air e s will  b e  a d mi ni s t er e d.  Th e 
e ntir e  vi sit will  t ak e a p p r o xi m at el y 2 h o ur s. 
 
B a s eli n e  A s s e s sm e nt s: T h is  i s a f ollo w -u p  st u dy; s i n gl e t e st s will  b e  p er for m e d.  
 
 F oll o w- u p  Vi s it s 
Vi sit s  2 - 4 will  i nc l u d e ne ur o p s y c h ol o gi c al t e s ti n g, br a i n M RI a n d  br ai n  P E T  C T.  
 
N e ur o p s y c h ol o gi c al  Te s ti n g: A  co m pr e h e n si v e b att er y of st a n d ar di z e d 
n e ur o p s y c h ol o gi c al t e st s will b e a d mi ni st er e d b y a n i n di vi d u al tr ai n e d b y p er s o n n el 
o v er s e ei n g t h e c o g niti v e Ai m ( Pri m ar y O bj e cti v e 2) fr o m t h e U ni v er sit y of Wi s c o n si n, 
M a di s o n, ( PI, Dr. C ar e y Gl e a s o n). T h e  n eur o p s y c h ol o gi c al  t es t s ar e a d mi ni s t er e d i n t h e 
R e s e ar c h P s y c h o m etri c s R e s o ur c e at  M a y o Cli ni c ' s C e nt er  for  Tr a n s l atio n al  S ci e nc e 
A c tiv iti e s ( C T S A) u n d er  t h e dir e c ti o n of  Dr.  J uli e Fi el d s.  
 
T h e b att er y w ill c o n si st of t e st s u s e d i n t h e ori gi n al K E E P S st u d y.( 8 1). I n a d diti o n t o o n e 
gl o b al m e a s ur e ( M o difi e d Mi ni -M e nt al t e st), all t e st s h a v e b e e n s h o w n t o l o a d o n o n e of 
f o ur f a ct or s d eri v e d fr o m d at a r e d u cti o n pr o c e d ur e s d e s cri b e d pr e vi o u sl y.( 8 2) 
 
T h e f o ur  d o m ai n s  of  co g ni ti ve p erf or m a n c e will  i n cl u d e: 
1.  V er b al  L e ar ni n g  &  M e m or y  f u nc ti o n u si n g a c o mp o s it e d o m ai n  z- s cor e  fr o m C alif or ni a 
V er b al  L e ar n in g  T e st ( C V L T) a n d  N e w  Y or k  U ni v er s it y ( N Y U) P ar a gr a p h t es t s 
2.  A u dit or y  At te nti o n  &  W or k i n g M e m or y f u nc ti o n u si n g a co m p o s it e d o m a i n z- s cor e 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
1 8  
 
fr o m W e c h s l er M e m o r y S cal e -III L et ter -N u m b er  S e q u e n c i n g a n d  Di git  S p a n  s u b t es t s 
3.  Vi s u al  Att e n ti o n &  P er c e pt u al  S p e e d  u si n g a c om p o s it e d o m ai n  z- s c or e fr o m 
4.  B e nt o n Vi s u al R et e nti o n T e st, Tr ail  M a k i n g T e st p art s  A a n d  B,  Str o o p, a n d Di git 
S y m b ol C o di n g  t est s. 
5.  S p e e d e d  L a n g u a g e  & M e nt al Fl e x i bilit y u si n g a co m p o si t e d o m ai n  z- s cor e  fr o m L ett er 
(F A S) Fl u e n c y a n d  C at e g or y  ( A ni m al s, Fr uit s, V e g et a bl e s) Fl u e n c y t est s. 
 
Br ai n  M RI : T hi s  t est wi ll b e  o bt ai n e d  at  t h e R a di ol o g y  D e p a rt m e nt i m a gin g  f ac iliti e s at  t h e 
C h arlt o n  N ort h  B uil di n g.  All  M RI  st u di e s wi ll b e  p erf or m e d  o n  a si n gl e 3 T  s y st e m 
( M A G N E T O M, Si e m e n s). A s e co n d  3 T  s y st e m wit h  si mil ar h ar d w ar e a n d  soft w ar e  will  b e  
i d e ntifi e d a s  a b a c k-u p  s c a n ner  All  M RI  se q u e n c e s  u se d f or  t hi s st ud y will  b e  a cq uir e d  i n 
a si n gl e  sittin g  wit h  a n  e xa m  ti m e u n d er 4 5  mi n. T h e o p er ati n g c o n diti o n s of t h e s c a n n er 
ar e c o ntr oll e d b y it s s oft w ar e, a n d will b e i n stri ct a d h er e n c e t o t h e n o n -si g nifi c a nt ri s k 
g ui d eli n e s a s d et er mi n e d b y t h e I R B a n d a s d efi n e d b y t h e F D A. T h e e ntir e s y st e m i s 
o p er at e d b y c o m m er ci all y -a v ail a bl e, 5 1 0( k) cl e ar e d s oft w ar e.  
 
Br ai n  P E T  I m a gi n g: T hi s  t est will  b e  o bt ai n e d  at  t h e R a di ol o g y  D e p ar t me nt  i m a gi n g 
f ac iliti e s at  th e  C h arlt o n  B ui ldi n g.  
F- 1 8 Fl or b et a pir  P E T : Aft e r a 5 0 -mi n ut e u pt a k e p eri o d, t h e p ati e nt will b e p o siti o n e d o n 
t h e s c a n n er b e d wit h i n str u cti o n s t o r e m ai n m oti o nl e s s. E a c h p arti c i pa nt  will  b e  i nj ec t e d 
wit h  1 0 m Ci of 1 8 F- Fl or b et a pir  (t ar g et d o s e  3 7 0 M B q, r a n g e 2 9 6 - 4 4 4 M B q) . A h eli c al C T 
i m a g e will b e o bt ai n e d at 5 0 mi n ut e s aft er i nj e cti o n of 1 8 F- Fl or b et a pir, f oll o w e d b y a 2 0 -
mi n ut e P E T a c q ui siti o n c o n si sti n g of f o ur 5-mi n ut e d y n a mi c fr a m e s.    
F- 1 8 A V -1 4 5 1 P E T : U n d er a M at eri al Tr a n sf er A gr e e m e nt ( M T A) wit h A vi d 
R a di o p h ar m a c e uti c al s, w e h a v e r e c ei v e d t h eir A V -1 4 5 1 r a di o s y nt h e si s m et h o d. W e 
h a v e r e pli c at e d t h at m et h o d i n o ur P E T r a di o c h e mi str y l a b or at or y t o pr o d u c e A V -1 4 5 1. 
W e h a v e a c q uir e d t h e r e g ul at or y p er mi s si o n s (I N D 1 2 4 4 4 7; V al L o w e M D) a n d I R B 
a p pr o v al. P arti ci p a nt s will  r e c ei v e a n i ntr a v e n o u s b ol u s i nj e cti o n of a p pr o xi m at el y 3 7 0 
M B q ( 1 0 m Ci) of 
1 8 F- A V -1 4 5 1.  P E T/ C T i m a g e a c q ui siti o n will i n cl u d e a l o w d o s e C T a n d 
t h e n a 2 0-mi n ut e P E T a c q ui siti o n st arti n g at 5 0 -6 0  mi n ut e s aft er i nj e cti o n of 
1 8 F- T 8 0 7 
a n d will b e p erf or m e d a s 4, 5 -mi n ut e fr a m e s t h at will t h e n b e s u m m e d i nt o o n e st ati c 
fr a m e. S eri al fr a m e s will all o w f or a dj u st m e nt i n t h e c a s e of p ati e nt m oti o n. 
 
6.  S A F E T Y A S S E S S M E N T S  
P arti c i p ati o n i n t hi s st u d y ma y  i n vol v e s o m e  di s c o mf ort s  or  ris k s: 
 
Bl o o d  Dr a w s : T h e  pr o b le m s  a s s o ci at e d wit h  bl o o d  dr a wi n g  i nc l u d e di s c o mf ort  fr o m 
i ns erti o n  of  th e  n e e dl e  ( co m m o n),  f ainti n g  at  or  ab o ut  t h e ti m e of  bl o o d  dra wi n g  (i nfr e q u e nt), br uis i n g 
at  th e  sit e of  t h e bl o o d  dr a wi n g  (i nfr e q u e nt), a n d  a cl ot or  i nfe c ti o n at  t h e sa m e  sit e (r ar e). 
 
C o g niti v e t es ti n g: It i s p o s si bl e th at  a n x i et y m a y  r es ult  fr o m t h e n e ur o p s y c h ol o gi c al t e s ti n g. 
 
Br ai n  M RI : In di v i d u als  wit h  cl a us tr op h o bi a  m a y  fe el  t o o co nf in e d  a n d  m a y  n ot  t ol er at e M RI  
s c a n ni n g.  If t hi s o c cur s, t h e MRI  s ca n  will  b e  sto p p e d.  I n di vi d u al s will  w e ar  e ar pl u g s  
d uri n g  t h e s ca n  t o r e d uc e t h e di s c o mf ort  fr o m noi s e b y  t h e M RI  m a c hi n e.    
 
P E T/ C T  s ca n : D uri n g  P E T  i m a gi n g, p arti c i p a nt s will  b e  e xp o s e d  t o r a di ati o n fr o m x-r ay s a n d  
r a di o acti v e m at eri al s. T h e  a m o u nt  of  r a di atio n  e xp o s ur e  h a s  a l o w ri s k of  h ar mf ul eff e ct s. 
 
P E T  co m p o u n d : T h e  r a di o ac tiv e mi x t ur e will  b e  i nj ec t e d i n th e  st u d y p arti c i p a nt’ s vei n 
(i ntr av e n o u s ). T hi s  ca n  r e sult  i n a ri s k of  p ai n  or  br ui s i n g or  inf e c ti o n at  th e  sit e of  t he n e e dl e  sti c k. 
 
1 8 F- Fl or b et a pir  i s a n  a g e nt  wit h  sp e cif i c hig h  affi nit y  f or a g gr e g at e d  a m y l oi d si mil ar t o ot h er  

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
1 9  
 
T h iofl a v i n- T a n al o g s  a n d  i s n o n -t oxi c. T hi s  co m p o u n d  i s cle a re d  fr o m t h e b o d y wit hi n  mi n ut e s  a n d  
n o  to x i c eff e c t s h a v e b e e n  r ec or d e d  wit h  d o s e s  u se d  i n t h e st u dy. A s wit h  a n y  m edi c ati o n,  alle r gi c 
r e ac ti on s ar e  a p o s s i bility .   
 
1 8 F- T 8 0 7 ( or A V -1 4 5 1, t h e A VI D R a di o p h ar m a c e uti c al s tr a d e n a m e o n t h e F D A I N D) dr u g s af et y 
st u di e s h a v e b e e n c o m pl et e d i n r at s, mi c e, d o g s a n d n o n -h u m a n pri m at e s, a n d ar e a v ail a bl e i n 
t h e I n v e sti g at or' s Br o c h ur e o n Fil e wit h t h e F D A. T e sti n g f or bi n di n g t o C N S r el e v a nt r e c e pt or s, 
p ot a s si u m c h a n n el s, m et a b oli s m of 1 8 F- T 8 0 7 i n mi c e, eff e ct o n h u m a n mi cr o s o m e s a n d 
h e p at o c yt e s, g e n eti c t o xi cit y, a n d c yt ot o xi cit y i n n or m al a n d c a n c er c ell li n e s h a s b e e n p erf or m e d.  
 
Wit h r e s p e ct t o n e ur ol o gi c al a s s e s s m e nt, t h e n o o b s er v e d eff e ct l e v el ( N O E L) of 1 8 F- T 8 0 7 i n r at s i s 
at l e a st 2 0 0 μ g/ k g ( 1 0 0 x M H D, all o m etri c all y s c al e d), t h e hi g h e st d o s e t e st e d. T h u s, 1 8 F- T 8 0 7 i s n ot 
e x p e ct e d t o i n d u c e C N S eff e ct s i n h u m a n s. Wit h r e s p e ct t o r e s pir at or y f u n cti o n, t h e n o o b s er v e d 
eff e ct l e v el ( N O E L) of 1 8 F- T 8 0 7 i n r at s i s at l e a st 2 0 0 u g/ k g ( 1 0 0 x M H D, all o m etri c all y s c al e d), t h e 
hi g h e st d o s e t e st e d. I n c o n cl u si o n, n o r e s pir at or y eff e ct s ar e e x p e ct e d i n h u m a n s fr o m 1 8 F- T 8 0 7. 
Wit h r e s p e ct t o c ar di a c f u n cti o n, t h e N O E L f or m al e s a n d N O E L f or  f e m al e s w a s d et er mi n e d t o b e 
1 0 0 x M H D ( all o m etri c all y s c al e d) o n D a y 1 a n d 5 0 x M H D ( all o m etri c all y s c al e d) o n D a y 2 9. I n 
s u m m ar y, 1 8 F- T 8 0 7i s n ot e x p e ct e d t o pr ol o n g t h e Q T i nt er v al or h a v e a n y u nt o w ar d c ar di o v a s c ul ar 
eff e ct s at t h e i nt e n d e d cli ni c al d o s e.  1 8 F- T 8 0 7 s h o w e d t h e p ot e nti al f or g e n ot o xi cit y i n i n vitr o 
b a ct eri al r e v er s e m ut ati o n a s s a y ( A m e s t e st) a n d c hr o m o s o m al a b err ati o n a s s a y s. H o w e v er, w h e n 
p ot e nti al i n vi v o g e n ot o xi cit y of 1 8 F- T 8 0 7 w a s e v al u at e d i n a r at mi cr o n u cl e u s st u d y, 1 8 F- T 8 0 7 di d n ot 
i n cr e a s e t h e n u m b er of mi cr o n u cl e at e d p ol y c hr o m ati c er yt hr o c yt e s at t h e hi g h e st a c hi e v a bl e d o s e 
l e v el ( 1 6 0 0 μ g/ k g/ d a y f or t w o d a y s). T hi s d o s e i s gr e at er t h a n 7 5 0 x t h e i nt e n d e d M H D, a n d t h er e i s 
n o e vi d e n c e f or ri s k t o h u m a n s u bj e ct s at t h e pr o p o s e d mi cr o d o s e.  
 
I n s u m m ar y, si n gl e-d o s e t o xi c ol o g y st u di e s at d o s e s u p t o 1 5 0 x M H D a n d r e p e at -d o s e st u di e s u p t o 
5 0 x M H D f or o n e m o nt h s h o w e d n o cli ni c all y i m p ort a nt eff e ct s. 1 8 F- T 8 0 7 w a s p o siti v e i n t h e i n vitr o 
h E R G a s s a y; h o w e v er, i n vi v o c ar di o v a s c ul ar a s s e s s m e nt s i n d o g s s h o w e d n o e vi d e n c e of Q T 
pr ol o n g ati o n. N o n et h el e s s, u ntil s uffi ci e nt h u m a n c ar di o v a s c ul ar s af et y d at a ar e a v ail a bl e, i niti al 
cli ni c al st u di e s will e x cl u d e s u bj e ct s wit h a hi st or y of ri s k f a ct or s f or T or s a d e s d e P oi nt e s a n d 
s u bj e ct s t a ki n g dr u g s k n o w n t o pr ol o n g t h e Q T i nt er v al.  U p d at e: P er F D A u p d at e M a y 2 0 2 0, r e c e nt 
d at a s h o w s t hi s i s n o l o n g er a c o n c er n a s a ri s k t o p arti ci p a nt s w h o h a v e a  hi st or y of ri s k f a ct or s f or 
T or s a d e s d e P oi nt e s a n d s u bj e ct s t a ki n g dr u g s k n o w n t o pr ol o n g t h e Q T i nt er v al . 
 
H u m a n st u di e s of 1 8 F- T 8 0 7 at M a y o Cli ni c will b e p erf or m e d u n d er F D A I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g 
(I N D) a p pr o v al. 1 8 F- T 8 0 7 will b e pr o d u c e d f or p ati e nt u s e at M a y o Cli ni c f or t hi s st u d y a c c or di n g t o 
c G M P g ui d eli n e s. W e will cr o s s -fil e o ur I N D s u b mi s si o n wit h t h e I N D a p pr o v al o n fil e wit h t h e F D A 
a s s u b mitt e d pr e vi o u sl y b y A VI D R a di o p h ar m a c e uti c al s ( b y p er mi s si o n of A VI D 
R a di o p h ar m a c e uti c al s). All st u di e s will al s o b e p erf or m e d u n d er M a y o Cli ni c I R B a p pr o v al a n d wit h 
i nf or m e d c o n s e nt f or e a c h s u bj e ct. All s u bj e ct d at a will b e k e pt c o nfi d e nti al a n d s u bj e ct s will b e 
a s si g n e d a u ni q u e st u d y n u m b er k n o w n t o t h e st u d y st aff t o pr ot e ct t h eir i d e nti t y a s s p e cifi e d b y 
M a y o Cli ni c I R B g ui d eli n e s.  
 
A d v er s e E v e nt s : Tr e at m e nt e m er g e nt a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d i n a t ot al of 3 s u bj e ct s w h o 
r e c ei v e d a d o s e of 1 8 F- T 8 0 7. T w o s u bj e ct s r e p ort e d h e a d a c h e, a n d o n e s u bj e ct r e p ort e d di arr h e a. 
All e v e nt s w er e mil d i n s e v erit y a n d n ot c o n si d er e d r el at e d t o 1 8 F- T 8 0 7 a d mi ni str ati o n b y t h e 
i n v e sti g at or. N o s eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e r e p ort e d f or a n y s u bj e ct r e c ei vi n g 1 8 F- T 8 0 7. N o 
c o n si st e nt or cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s i n vit al si g n s, l a b or at or y v al u e s, or E C G r e s ult s w er e 
o b s er v e d i n a c o m pl et e d a n al y si s of 1 1 s u bj e ct s.  
 
R a di ati o n D o si m etr y : Pr eli m i n ar y r a di ati o n d o si m etr y a s s e s s m e nt w a s p erf or m e d i n t hr e e d o si m etr y 
s u bj e ct s. T h e r a di otr a c er bi o di stri b uti o n a m o n g t h e s u bj e ct s w a s c o n si st e nt a n d s h o w e d r a pi d 
h e p at o bili ar y cl e ar a n c e. T h er e w er e t hr e e or g a n s t h at r e c ei v e d e sti m at e d d o s e s hi g h er t h a n 0. 0 5 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
2 0  
 
m S v/ M B q. T h e or g a n t h at r e c ei v e d t h e l ar g e st e sti m at e d d o s e w a s t h e u p p er l ar g e i nt e sti n al w all 
( 0. 1 0 7 ± 0. 0 0 9 m S v/ M B q), f oll o w e d b y t h e s m all i nt e sti n e a n d t h e li v er. T h e Eff e cti v e D o s e w a s 
0. 0 2 4 8 ± 0. 0 0 1 1 m S v/ M B q. T hi s r e s ult s i n a n e sti m at e d Eff e cti v e D o s e of 9. 1 8 m S v f or a n 
a nti ci p at e d 3 7 0 M B q ( 1 0 m Ci) i nj e cti o n a n d i s c o m p ar a bl e t o t h e eff e cti v e d o s e of a p pr o v e d 1 8 F-
l a b el e d c o m p o u n d s s u c h a s fl u or o d e o x y gl u c o s e ( F D G) a n d fl or b et a pir F 1 8 i nj e cti o n, a n d c o n si st e nt 
wit h t h e pri m at e d o si m etr y st u di e s.  
 
All p arti ci p a nt s  will r e c ei v e f ull s u p p orti v e c ar e w hil e p arti ci p ati n g i n t h e pr ot o c ol.  M a y o Cli ni c 
p h y si ci a n s r e m ai n o n -c all 2 4 h o ur s p er d a y t o r e s p o n d t o a n y q u e sti o n s r e g ar di n g s u bj e ct s h e alt h 
c o n c er n s w hil e p arti ci p ati n g i n t hi s pr ot o c ol.  
 
P arti c i p a nt s m a y  ch o o s e t o di s c o n ti nu e  p arti c i p ati o n i n t h e stu d y  at  a n y  tim e.  
 
7. 1  S p e cifi c ati o n  of  St u d y P ar a m e ter s  
U n e x p e c t e d a b n or m al  r es ult s  o n  a n y t es ti n g co m pl et e d  a s  p art  of  p arti c i p ati o n i n thi s s t u d y will 
b e  r ev i e w e d b y  t h e pri n c i p al i nv e s tig at or  t e a m a n d  r e p ort e d t o t h e p arti ci p a nt  i n a ti m el y m a n n er 
d e p e n di n g  o n t h e ur g e n c y a n d  cli nic al s i g nifi ca n c e of  t h e a b n or m alit y. 
 
7. 2  M et h o d s  a n d  Ti mi n g  f or A s s e s si n g,  R e c or di n g,  a n d  A n a l y zi n g S af et y P ar a m et er s 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or or d e si g n e e will r e vi e w all r e p ort e d si d e eff e ct s u p t o 8 w e e k s aft er t h e 
p ati e nt’ s st u d y t o a s s e s s a d v er s e e v e nt s. A n y a d v er s e e v e nt r e p ort e d t o eit h er t h e pri n ci p al 
i n v e sti g at or or hi s d e si g n at e d r e s e ar c h a s s o ci at e s b y t h e s u bj e ct or m e di c al st aff c ari n g f or t h e 
s u bj e ct will b e r e c or d e d a n d t h e n at ur e a n d attri b uti o n of c a u s e of t h e e v e nt will b e di s c u s s e d. 
A n y n e w a d v er s e e v e nt t h at i s al s o attri b ut a bl e t o t h e st u d y will b e d o c u m e nt e d a s s u c h.  
 
7. 3  A d v er s e  E v e nt s  a n d  S eri o u s  Ad v er s e  E v e nt s  
A n a d v er s e e v e nt i n cl u d e s b ot h, a n e x p e ct e d si d e eff e ct t h at  i s of a s eri o u s n at ur e, or a n 
u n e x p e ct e d si d e eff e ct/ e v e nt r e g ar dl e s s of s e v erit y. A n y n e w, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a s 
d e s cri b e d b y C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) v 3. 0 a s f o u n d at 
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/f or m s/ C T C A E v 3. p df ) t h at ar e d e s cri b e d will b e r e p ort e d t o t h e I R B wit hi n 
2 4 h o ur s a n d t h e tri al will b e s u s p e n d e d i m m e di at el y f or r e vi e w b y t h e I R B. N o s eri o u s si d e 
eff e ct s fr o m t h e r e s e ar c h i m a gi n g m et h o d s i n t hi s pr ot o c ol ar e c o n c ei v a bl e or e x p e ct e d.  
 
7. 4  R e p orti n g  P r o c e d ur e s 
A n y a d v er s e e v e nt t h at i s s o d et er mi n e d, or r e p ort e d ot h er wi s e t o eit h er t h e pri n ci p al 
i n v e sti g at or s or t h eir d e si g n at e d r e s e ar c h a s s o ci at e s b y t h e s u bj e ct or m e di c al st aff c ari n g f or 
t h e s u bj e ct a n d w hi c h m e et s t h e crit eri a f or a n e w a d v er s e e v e nt t h at i s al s o attri b ut a bl e t o t h e 
st u d y will b e d o c u m e nt e d a s s u c h.  
 
7. 5  F oll o w- u p  f or A d v er s e  E v e nt s  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or or d e si g n e e will r e vi e w all r e p ort e d si d e eff e ct s u p t o 8 w e e k s aft er t h e 
p ati e nt’ s st u d y (r e vi e w s d o n e o n a m o nt hl y b a si s) t o a s s e s s a d v er s e e v e nt s.  
 
7. 6  S af e t y M o nit ori n g  
A s n ot e d i n 7. 2.  
 
7.  I N T E R V E N TI O N DI S C O N TI N U A TI O N 
Attri b ut a bl e  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d t o t h e I R B a n d t h e st u d y s u s p e n d e d f or di s c u s si o n 
w h e n n e e d e d.  
 
8.  S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
 
9. 1  G e n er al  D e si g n  I s s u e s 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
2 1  
 
T h e  pr o p o s e d  a n al y tic al  pl a n  will  co m pri s e 1)  d at a  cl e a ni n g a n d  b a s i c stati s tic al a n a l ys e s  t o 
i d e ntif y p ot e nti al  o utli e r s, a s s e s s f or n or m alit y, a n d  e xa mi n e  vari ati o n  i n e a c h v ari a bl e;  2)  t h e 
g e n er ati o n  of st a n d ar d d e s cri ptiv e st ati s tic s s u m m ari z i n g t h e sa m pl e  a n d  it s ch ar a ct e ris tic s ; 
a n d  3)  st atis tic al  m et h o d s f or a n al y zi n g  e a c h s p e c ifi c ai m a n d  h yp ot h e si s. F or  e a c h ai m,  all 
c al c ul at e d  P v al u e s  will  b e  2- si d e d an d  P <. 0 5  will  b e  co n s i de r e d st atisti c all y  si g nifi c ant.  
 
9. 2  Pri m ar y O bj e cti v e 1  
T o d et er mi n e t h e diff er e n c e s i n A β,  c er e br o v a s c ul ar l e si o n l o a d a n d br ai n str u ct ur e i n 
p o st m e n o p a u s al w o m e n w h o w er e tr e at e d wit h o n e of t w o m H T s v s. pl a c e b o  aft er 1 3 
y e ar s p o st -r a n d o mi z ati o n a n d 9 y e ar s aft er t h e e n d of m H T a d mi ni str ati o n p h a s e . 
 
Pri m ar y H y p ot h e si s : A β P E T  S U V R ( pri m ar y o ut c o m e), A V-1 4 5 1 S U V R, W M H v ol u m e a n d 
r e gi o n al c orti c al t hi c k n e s s ( or hi p p o c a m p al v ol u m e) ar e diff er e nt i n w o m e n w h o w er e tr e at e d 
wit h t E 2 v s. pl a c e b o a n d o C E E v s. pl a c e b o.  
 
H y p ot h e si s 1 a : A β P E T  S U V R ( pri m ar y o ut c o m e), A V-1 4 5 1 S U V R,  W M H v ol u m e a n d r e gi o n al 
c orti c al t hi c k n e s s ( or hi p p o c a m p al v ol u m e) diff er e n c e s i n w o m e n w h o w er e tr e at e d wit h t E 2 v s. 
pl a c e b o a n d o C E E v s. pl a c e b o ar e m o difi e d b y t h e A P O E e 4 st at u s ( c arri er/ n o n c arri er). 
 
H y p ot h e si s 1 b : A β P E T  S U V R ( pri m ar y o ut c o m e), A V-1 4 5 1 S U V R, W M H v ol u m e a n d r e gi o n al 
c orti c al t hi c k n e s s ( or hi p p o c a m p al v ol u m e) diff er e n c e s i n w o m e n w h o w er e tr e at e d wit h t E 2 v s. 
pl a c e b o a n d o C E E v s. pl a c e b o d uri n g e arl y p o st m e n o p a u s e ar e m o difi e d b y t h e v a s c ul ar 
di s e a s e ri s k at 1 3 y e ar s p o st -r a n d o mi z ati o n. 
 
St ati sti c al A n al y si s f or Ai m 1 : W e will  fir st s u m m ari z e t h e d at a f or Ai m 1 u si n g st a n d ar d 
d e s cri pti v e st ati sti c s a n d a v ari et y of pl ot s ( hi st o gr a m s, s c att er pl ot s) t o a s s e s s v ari a bl e 
di stri b uti o n s. O ur o ut c o m e m e a s ur e s: A β P E T S U V R ( pri m ar y o ut c o m e), W M H v ol u m e, a n d 
r e gi o n al c orti c al t hi c k n e s s ( or hi p p o c a m p al v ol u m e) f or t hi s ai m will all b e c o nti n u o u s cr o s s-
s e cti o n al v ari a bl e s, w e will u s e a n al y si s of c o v ari a n c e ( A N C O V A) t o a d dr e s s t h e pri m ar y 
h y p ot h e si s. Tr e at m e nt gr o u p s (t E 2, o C E E, a n d pl a c e b o) will b e i n cl u d e d a s t h e pr e di ct or s of 
i nt er e st, c o d e d s o t h at pl a c e b o i s t h e r ef er e n c e gr o u p. St a n d ar d m et h o d s ( L e a st Si g nifi c a nt 
Diff er e n c e, T u k e y’ s H o n e st Si g nifi c a nt Diff er e n c e, a n d S c h eff é’ s t e st) will b e u s e d t o a s s e s s 
p a ir wi s e diff er e n c e s. W e will i n cl u d e a s et of d u m m y v ari a bl e s t o t e st a n d a dj u st f or sit e ( bl o c k) 
eff e ct s. T h e o ut c o m e v ari a bl e s will b e tr a n sf or m e d a s n e c e s s ar y t o m e et r e gr e s si o n 
a s s u m pti o n s u n d erl yi n g t h e A N C O V A s. T h e s e a n al y s e s will i n cl u d e b a s eli n e a g e , ti m e fr o m 
b a s eli n e, a n d A P O E ε 4 st at u s ( a s a p pr o pri at e) a s c o v ari at e s. W e will t e st f or i nt er a cti o n s of 
tr e at m e nt wit h A P O E  ε 4 st at u s t hr o u g h i n cl u si o n of t w o -w a y i nt er a cti o n s i n t h e m o d el s, a n d 
a n al y s e s i n s e p ar at e A P O E  ε 4 n o n-c arri er a n d A P O E ε 4 c arri e r str at a. T o a d dr e s s H y p ot h e si s 
1 a, w e will e x p a n d t h e s et of c o v ari at e s t o i n cl u d e a v a s c ul ar di s e a s e ri s k s c or e a s s e s s e d at t h e 
ti m e of m H T/ pl a c e b o i niti ati o n( 8 2) or i n di vi d u al c ar di o v a s c ul ar ri s k f a ct or s ( s y st oli c a n d di a st oli c 
B P, f a sti n g gl u c o s e, s m o ki n g hi st or y, li pi d pr ofil e, B MI, w ai st cir c u mf er e n c e). P o s si bl e 
i nt er a cti o n s wit h t h e s e c o v ari at e s will b e h a n dl e d i n t h e s a m e w a y a s A P O E  ε 4 st at u s. 
H y p ot h e si s 1 b will b e tr e at e d m u c h t h e s a m e w a y, b ut C V D ri s k s c or e s will b e c o n str u ct e d fr o m 
d at a a c q uir e d at 1 3 y e ar s aft er i niti ati o n of m H T. Si n c e s o m e of t h e w o m e n i n t h e st u d y mi g ht 
h a v e u s e d m H T aft er t h e tri al e n d e d, w e will p erf or m a s eri e s of s e n siti vit y a n al y s e s wit h a n d 
wit h o ut t h o s e i n di vi d u al s t o a s s e s s a n y i m p ort a nt eff e ct s a n d e n s ur e t h at t h e fi n al c o n cl u si o n s 
ar e r o b u st.  
 
P o w er f or Ai m 1 : F o c u si n g o n Fl or b et a pir P E T, o ur pri m ar y o ut c o m e v ari a bl e f or Ai m 1, w e fir st 
e sti m at e d t h e st a n d ar d d e vi ati o n s i n t hr e e gr o u p s of w o m e n ( all s u bj e ct s, A P O E  ε 4 n o n-c arri er s, 
a n d A P O E  ε 4 c arri er s) fr o m t h e M a y o Cli ni c St u d y of A gi n g, a l o n git u di n al st u d y o n a gi n g a n d 
d e m e nti a. 1 1 7  W e i d e ntifi e d w o m e n wit h a n a g e r a n g e of 5 5 -7 0 ( m e a n a g e = 6 5) si mil ar t o o ur 
pr oj e ct e d s a m pl e, w h o u n d er w e nt b ot h A β P E T i m a gi n g a n d  A P O E ε 4  t e sti n g ( n = 2 6 4) U si n g 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
2 2  
 
t h e s e st a n d ar d d e vi ati o n s a s e sti m at e s of v ari a bilit y i n o ur pr oj e ct e d s a m pl e, w e e sti m at e d t h e 
mi ni m u m d et e ct a bl e eff e ct si z e s i n t h e p air wi s e c o m p ari s o n s ( u si n g C o h e n’ s d) wit h 8 0 % p o w er.  
 
T a bl e 3.  Mi ni m u m d et e ct a bl e eff e ct si z e s f or pr oj e ct e d s a m pl e si z e a n d 8 0 % p o w er.  
C o m p ari s o n  
All  
A P O E ε 4 n o n -c arri er s  
A P O E ε 4 c arri er s  
o C E E v s. Pl a c e b o  
0. 3 0 8  
0. 3 5 8  
0. 6 1 9  
t E 2 v s. Pl a c e b o 
0. 3 1 2  
0. 3 5 5  
0. 6 6 5  
 
T h e s e eff e ct si z e s f all i n t h e m e di u m ( all a n d  A P O E ε 4 n o n-c arri er s) t o l ar g e ( A P O E ε 4 c arri er s) 
r a n g e. I n o ur 8 4 m o nt h K E E P S d at a, m o st of o ur o b s er v e d C o h e n’ s d v al u e s w er e cl o s e t o 0. 3 4 
( all s u bj e ct s), 0. 3 7 (A P O E ε 4  n o n -c arri er s), a n d 1. 1 8 ( A P O E ε 4  c arri er s). W e a nti ci p at e t h e 
eff e ct si z e s t o b e at l e a st t hi s l ar g e i n t h e K E E P S C o nti n u ati o n st u d y. Si n c e t h e mi ni m u m 
d et e c t a bl e eff e ct si z e s i n T a bl e 3  ar e cl o s e t o or s m all er t h a n t h e s e v al u e s, w e a nti ci p at e h a vi n g 
a d e q u at e p o w er t o d et e ct p air wi s e diff er e n c e s. W e w o ul d e x p e ct si mil ar eff e ct si z e s f or t h e ot h er 
o ut c o m e s.  
 
9. 3  Pri m ar y O bj e cti v e 2  
T o d et er mi n e t h e diff er e n c e s i n l o n git u di n al c h a n g e s i n c o g niti v e p erf or m a n c e a n d m o o d 
i n p o st m e n o p a u s al w o m e n w h o w er e tr e at e d wit h o n e of t h e t w o m H T s v s. pl a c e b o . 
 
Pri m ar y H y p ot h e si s 2 : P erf or m a n c e o n f o ur c o g niti v e f a ct or s d e s cri b e d i n o ur bi -f a ct or m o d el 
a n d o n P O M S m o o d i n di c e s ar e diff er e nt i n w o m e n w h o w er e tr e at e d wit h t E 2 v s. pl a c e b o a n d 
o C E E v s. pl a c e b o.  
 
H y p ot h e si s 2 a : C o g niti v e a n d m o o d diff er e n c e s i n w o m e n w h o w er e tr e at e d wit h t E 2 v s. 
pl a c e b o a n d o C E E v s. pl a c e b o ar e m o difi e d b y A P O E e 4 st at u s ( c arri er/ n o n c arri er).  
 
H y p ot h e si s 2 b : C o g niti v e a n d m o o d diff er e n c e s i n w o m e n w h o w er e tr e at e d wit h t E 2 v s. 
pl a c e b o a n d o C E E v s. pl a c e b o ar e m o difi e d b y t h e v a s c ul ar di s e a s e ri s k at 1 3 y e ar s p o st -
r a n d o mi z ati o n. 
 
St ati sti c al A n al y si s f or O bj e ct i v e 2: A n al y s e s f or t hi s ai m will f o c u s o n l o n git u di n al c o g niti v e 
o ut c o m e d at a c oll e ct e d o v er si x pr e d et er mi n e d a n d u n e q u all y s p a c e d ti m e p oi nt s o v er a t ot al 
p eri o d of 1 3 y e ar s. W e will e m pl o y li n e ar mi x e d -eff e ct s ( L M E) r e gr e s si o n m o d el s wit h tr e at m e nt 
gr o u p s  (o C E E  a n d t E 2) v s pl a c e b o ( a n d t h eir i nt er a cti o n s wit h ti m e) a s pr e di ct or s of c o g niti v e 
c h a n g e, a n d b a s eli n e a g e, A P O E ε 4, a n d e d u c ati o n a s c o ntr ol v ari a bl e s a s w ell a s i n A P O E ε 4 
c arri er s a n d n o n -c arri er s  s e p ar at el y. S e p ar at e m o d el s will b e e sti m at e d f or e a c h of t h e c o g niti v e 
f a ct or s c or e s a n d m o o d o ut c o m e m e a s ur e s. T h e c o g niti v e f a ct or s c or e s i n cl u d e t h e f oll o wi n g 
f o ur d o m ai n s: v er b al l e ar ni n g a n d m e m or y; a u dit or y att e nti o n a n d w or ki n g m e m or y; vi s u al 
att e nti o n a n d p er c e pt u al s p e e d; s p e e d e d l a n g u a g e a n d fl e xi bilit y . T h e m o o d o ut c o m e will b e 
m e a s ur e d wit h t h e Pr ofil e of M o o d St at e s ( P O M S). T h e L M E m o d el i n c or p or at e s c o v ari a n c e 
str u ct ur e s t o a c c o u nt f or t h e c orr el ati o n b et w e e n r e p e at e d m e a s ur e s a cr o s s ti m e. T h e a n al y s e s 
f or t h e L M E m o d el will b e c o n d u ct e d u si n g t h e li mit e d i nf or m ati o n m a xi m u m li k eli h o o d c o m pl et e 
s a m pl e a p pr o a c h t o mi s si n g d at a.  T h e i n c or p or ati o n of hi g h er or d er t er m s i n t h e mi x e d eff e ct 
m o d el s will al s o b e e x a mi n e d. All m o d el s will t e st a n d a dj u st f or sit e eff e ct s. T h e s h a p e of t h e 
tr aj e ct ori e s a cr o s s ti m e will b e i n s p e ct e d b y pl ot s a n d m o d el s will a c c o u nt f or p o s si bl e n o n-
li n e arit y. R a n d o m eff e ct s will b e e v al u at e d b y li k eli h o o d-r ati o ( χ 2) t e st s a n d fi x e d eff e ct s will b e 
e v al u at e d vi a F -t e st s b a s e d o n T y p e III s u m s of s q u ar e s. Q u a ntil e-q u a ntil e pl ot s of r e si d u al s will 
al s o b e e x a mi n e d f or e vi d e n c e of si g nifi c a nt o utli er s. A s i n Ai m 1, w e will a d dr e s s H y p ot h e si s 2 a 
b y a d di n g t o t h e m o d el s a v a s c ul ar di s e a s e  ri s k s c or e a s s e s s e d at t h e ti m e of m H T/ pl a c e b o 
i niti ati o n8 4  or i n di vi d u al c ar di o v a s c ul ar ri s k f a ct or s. P o s si bl e i nt er a cti o n s wit h t h e s e c o v ari at e s 
will b e h a n dl e d i n t h e s a m e w a y a s  A P O E  ε 4 st at u s. Si mil arl y, f or H y p ot h e si s 2 b w e will d eri v e 
C V D ri s k s c or e s fr o m d at a a c q uir e d at 1 2 y e ar s aft er i niti ati o n of m H T. Si n c e s o m e of t h e 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
2 3  
 
w o m e n i n t h e st u d y mi g ht h a v e u s e d m H T aft er t h e tri al e n d e d, w e will p erf or m a s eri e s of 
s e n siti vit y a n al y s e s wit h a n d wit h o ut t h o s e i n di vi d u al s t o a s s e s s a n y i m p ort a nt eff e ct s a n d 
e n s ur e t h at t h e fi n al c o n cl u si o n s ar e r o b u st.  
 
P o w er f or O bj e cti v e  2: P o w er a n d s a m pl e si z e e sti m at e s t o d et e ct si g nifi c a nt c h a n g e s i n 
c o g niti v e f u n cti o n ar e b a s e d o n M a y o Cli ni c pil ot d at a c oll e ct e d o v er fi v e u n e q u all y -s p a c e d 
o b s er v ati o n ti m e p oi nt s ( 0, 1 8, 3 6, 4 8, a n d 8 4 m o nt h s) wit h t h e v er b al l e ar ni n g a n d m e m or y 
f a ct or a s t h e l o n git u di n al o ut c o m e a n d tr e at m e nt gr o u p s v s. pl a c e b o a s pr e di ct or s. W e a s s u m e d 
n or m all y di stri b ut e d c o nti n u o u s o ut c o m e s wit h mi s si n g d at a, t w o pr e di ct or s ( o C E E  a n d t E 2) wit h 
r e gr e s si o n c o effi ci e nt s i n f a ct or s c or e u nit s f or r at e of c h a n g e of, r e s p e cti v el y, -0. 2 0 a n d -0. 1 1; a 
v ari a n c e of 2. 0 9 f or t h e r a n d o m i nt er c e pt, a v ari a n c e of 0. 0 3 f or t h e r a n d o m sl o p e, a n d a 
c orr el ati o n b et w e e n r a n d o m sl o p e a n d r a n d o m i nt er c e pt t er m s s et t o 0. 0 7. U si n g a t w o -t ail e d 
α = 0. 0 5, a t ot al s a m pl e si z e of 4 9 2 i n di vi d u al s will a c hi e v e a p o w er of 8 2 % t o r ej e ct t h e 
h y p ot h e si s f or t hi s ai m.  
 
Alt er n ati v e Str at e g y:  W e will  e val u at e o ur p arti ci p a nt s f or i n ci d e nt M CI  a n d d e m e nti a, b ut w e 
d o n ot e x p e ct t o h a v e s uffi ci e nt p o w er t o t e st t h e diff er e nti al pr o gr e s si o n t o M CI or d e m e nti a i n 
e a c h of t h e m H T v s. pl a c e b o gr o u p s. H o w e v er, w e will e x pl or e t hi s alt er n ati v e a p pr o a c h if w e 
h a v e a s uffi ci e nt n u m b er of i n ci d e nt c a s e s.   
 
9. 4  Pri m a r y O bj e cti v e 3 
T o d et er mi n e t h e a s s o ci ati o n s b et w e e n i m a gi n g bi o m ar k er s i n v e sti g at e d i n Ai m 1, a n d 
l o n git u di n al c h a n g e s i n c o g niti v e p erf or m a n c e a n d m o o d i n v e sti g at e d i n Ai m 2. 
 
Pri m ar y H y p ot h e si s 3 : Hi g h er A β  ( pri m ar y o ut c o m e), A V -1 4 5 1 a n d W M H l o a d, a n d s m all er 
r e gi o n al c orti c al t hi c k n e s s ar e a s s o ci at e d wit h a l o n git u di n al d e cli n e i n c o g niti v e p erf or m a n c e 
si n c e r a n d o mi z ati o n  
 
St ati sti c al A n al y si s f or O bj e cti v e  3: R e p e at e d c o g niti o n a n d m o o d m e a s ur e s  will b e a v ail a bl e 
f or ti m e p oi nt s r a n gi n g fr o m tri al b a s eli n e t o 13 y e ar s p o st -b a s eli n e; w e will u s e t h e s a m e 
c o g niti v e f a ct or s c or e s a n d P O M S a s i n Ai m 2. F or e a c h m e a s ur e i n Ai m 2, w e will c o n si d er t h e 
v al u e s at y e ar 1 3 , t h e c h a n g e s i n v al u e s fr o m b a s eli n e t o y e ar 13 , a n d pr e di ct e d a n n u al 
c h a n g e s i n v al u e s at y e ar 1 3 ( sl o p e s). A β P E T S U V R, W M H, a n d A D si g n at ur e t hi c k n e s s a n d 
hi p p o c a m p al v ol u m e will o nl y b e a v ail a bl e at 1 3 y e ar s p o st -b a s eli n e. W e will u s e pl ot s a n d 
P e ar s o n or S p e ar m a n c orr el ati o n c o effi ci e nt s, a s a p pr o pri at e gi v e n t h e di stri b uti o n s of t h e 
v ari a bl e s i n v ol v e d, t o d e s cri b e a n d m e a s ur e a s s o ci ati o n s b et w e e n c o g niti v e/ m o o d m e a s ur e s 
a n d i m a gi n g bi o m ar k er s. A s i n t h e pr e vi o u s ai m s, w e will e x pl or e a n d i n cl u d e sit e a n d c o v ari at e 
eff e ct s t hr o u g h r e gr e s si o n m o d el s, tr a n sf or m v ari a bl e s a s n e e d e d t o m e et a s s u m pti o n s, a n d 
p erf or m s e n siti vit y a n al y s e s wit h a n d wit h o ut i n di vi d u al s w h o c o nti n u e d t o u s e m H T aft er t h e 
m H T a d mi ni str ati o n p h a s e e n d e d.  
 
P o w er f or O bj e cti v e 3 : Wit h 4 9 2 i n di vi d u al s a n d α = 0. 0 5, w e will h a v e 8 0 % p o w er t o d et e ct 
P e ar s o n c orr el ati o n c o effi ci e nt s a s  s m all a s 0. 1 2 7. I n a li n e ar r e gr e s si o n, t hi s w o ul d b e a n 
i n cr e a s e i n t h e m o d el R2  d u e t o t h e a s s o ci ati o n of i nt er e st a s s m all a s 0. 0 1 6. W e s h o ul d t h u s 
h a v e s uffi ci e nt p o w er t o d et e ct s m all a s s o ci ati o n s.  
 
9.  D A T A  CO L L E C T I ON  A N D Q UA LI T Y  A S S U R A N C E  
 
 
D at a  C oll e cti o n  F or m s  
C a s e r e p ort f or m s ( C RF s ) h a v e b e e n  d e v el o p e d  i n p a p er  f orm at  a n d  will  al s o b e  m a d e  a vail a bl e 
a s  el e c tr oni c C R F  ( e CR F s ), or  d at a  e ntr y  s cr e e ns, u s i n g i nfr a str uc t ur e fro m  t h e cli nic al  tri al 
m a n a g e m e nt s y s t e m M edi d at a  R a v e ™ P arti c i pa nt  so ur c e d a t a will  b e  e n ter e d  dir e c tl y or 
tr a ns c ri b e d int o  t h e e C R F s  or  ca pt u re d  o n  p a p er  f or m s first a n d  t h e n tr an s c ri b e d i nt o t h e 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
2 4  
 
c orr e s p o n d in g  e C R F s. I n p arti c ul ar,  so ur c e d at a  o bt ai n e d  at  vi sit 1,  i ncl u di n g  m e di c al  hi s t ory , 
c urr e nt  u s e of  m e di c ati o n s, v it al si gn s a n d  q u e sti o n n air e s  will  b e  ca pt ur e d  o n  p a p er  f or m s a n d 
e nt er e d  i n eC R F s. M R  im a g e s  ar e  st or e d i n t h e R a di ol o g y  cli nic al  ar chi vi n g  s y st e m, a n d will b e 
tr a n sf err e d t o M a y o Cli ni c d e si g n at e d s e c ur e s er v er s aft er a n o n y mi z ati o n. P E T i ma g e s  ar e  
s t or e d i n N u c l e ar Me di ci n e ar c hi vi n g s y st e m a n d will b e tr a n sf err e d t o M a y o Cli ni c d e si g n at e d 
s e c ur e s er v er s aft er a n o n y mi z ati o n.    
 
P a p er C R F f or c o g niti v e a n d m o o d d at a will b e st or e d at sit e s w h er e d at a ar e c oll e ct e d. St u d y 
c o or di n at or s will e nt er c o d e d d at a t hr o u g h a p a s s w or d pr ot e ct e d, s e c ur e, w e b -b a s e d d at a 
p ort al ( e. g., R E D C a p). All c o g niti v e a n d m o o d d at a will b e st or e d o n a HI P A A -c o m pli a nt, s e c ur e 
U ni v er sit y of Wi s c o n si n s er v er. K e y s li n ki n g i d e ntit y of p arti ci p a nt s t o c o d e d d at a will r e m ai n at 
t h e d at a c oll e cti o n sit e s.  
 
 
D at a  Ma n a g e m e nt  
C o g niti v e d at a will b e tr a n s c ri b e d i nt o t h e C o g niti v e d at a p ort al, r e s ulti n g i n a n e C R F s . Th e w e b -
b a s e d s y s t e m will b e c o m pli a nt  wit h  2 1  C F R  ( C o d e of  F e d er al  R e g ul ati o n s) P art 1 1  F D A  ( F o o d 
a n d  Dr u g  A d mi ni s tr ati o n), F e d er al I nf or m ati o n S e c urit y M a n a g e m e nt A ct ( FI S M A), a n d H e alt h 
I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) r e q uir e m e nts. ( e. g., R E D C a p) a n d will i n cl u d e 
f e at ur e s t o g ui d e d at a e ntr y a c c ur a c y. F or e x a m pl e, a r e a s o n r a n g e f or d at a v al u e s will b e 
d e si g n at e d, a n d a n err or m e s s a g e g e n er at e d if v al u e s ar e o ut of r a n g e. E dit  ch e c k s, el e c tr o ni c 
q u eri e s, a n d a u dit  tr ail s will b e  i n cl u d e d t o e n s ur e  a c cur at e  a n d  co m pl et e  d at a  coll e ct i o n a n d 
s e c urit y . htt ps:// w w w. pr oj ect -r e dc a p. or g/  
 
C o g niti v e d at a  st or a g e a n d  m a n a g e m e nt  will o c c ur  u n d er  t h e di r e cti o n of  Dr.  Gl e a s o n,  wit h  t h e 
a s si st a n c e of  a M a s t er’s- l ev el  st atis tici a n.  C o d e d d at a will b e st or e d i n a n R d at a s et wit h 
r e stri ct e d a c c e s s. A s n ot e d, t h e c o d e will n ot b e st or e d o n t h e U W s er v er, a n d will n ot b e 
a c c e s si bl e t o U ni v er sit y of Wi s c o n si n p er s o n n el.  
 
A d diti o n al p arti c i p a nt so ur c e d at a  will  b e  e nt e re d  dir e c tl y or tr a ns c ri b e d i nt o e C R F s  u si n g 
M e di d at a  R a v e ™, a r e m ot e s y st e m f e at uri n g a d v a n c e d  ca p a b iliti e s i n b ot h  el ec tr o ni c d at a 
c a pt ur e  a n d cli ni cal d at a  m a n a g e m e nt.  I m ple m e nt e d  vi a t h e Cli ni c  Tri al s M a n a g e m e nt  S y st em s  
( C TM S)  pr oj e ct i n 2 0 1 0  t h e M e di d at a  R a v e ™s y s t e m i s co m pli a nt  wit h  2 1  C F R  ( C o d e of  F e d er al  
R e g ul ati o n s) P art  1 1  F D A  ( F o o d a n d  Dr u g  A d mi ni s tr ati o n) r e q uir e m e nts. E dit  ch e c k s, el e c tr o ni c 
q u eri e s, a n d a u dit  tr ail s ar e b uilt  i nt o th e  s y st e m t o e n s ur e  a c cur at e  a n d  co m pl et e  d at a  coll e ct i o n 
a n d s e c urit y. 
 
D at a  st or a g e a n d  m a n a g e m e nt at t h e M a y o Cli ni c is u n d er  t h e di r e cti o n of  Dr.  B ail e y,  wit h  t h e 
a s si st a n c e of  a M a s t er’s- l ev el  st atis tici a n.  D at a  fr o m M e di d at a  R a v e ™will  b e  st or e d a s  S A S  
d at a s et s  (i n Li n u x ) wit h a c c e s sibilit y  r es trict e d  t o a p pr o pri at e  st u d y m e m b er s  fro m  t h e Di vi s i o n of  
Bi o m e di c al St ati s tic s a n d I nf or m atic s i n t h e D e p art m e nt  of  He alt h  S ci e nc e s  R e s e ar c h.  
 
 
Q u alit y  A s s u r a n c e 
I n a d diti o n t o t h e q u alit y a s s ur a n c e m e a s ur e s i m pl e m e nt e d at t h e d at a e ntr y p oi nt, 
c o g niti v e a n d m o o d d at a will b e a u dit e d f or o utli er s a n d i n a c c ur a ci e s t hr o u g h st a n d ar d 
d at a cl e a ni n g pr o c e d ur e s  
 
E a c h M RI  a n d P E T a c q uir e d  o n  a st u d y su bj e ct s c a n  i s r at e d o n  i m a g e q u alit y  u sin g  a 
s t a n d ardi z e d gr a di n g  f or m wit h  el e c tr o ni c d at a  entr y  i nt o a d at a b a s e at t h e M a y o Cli ni c.  
 
. 
 
 
M RI  I m a g e A n al y si s 
1 0. 4. 1  Pr e -pr o c e s si n g  t o C orr e ct  S p e cifi c  Artif a ct s : S e v er al  c o mm o n  f or m s of i m a g e 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
2 5  
 
i mp erf e c ti o n c a n d e gr a d e  t h e q u alit y  of  t h e M R  d a t a w e  will c oll e c t. T h e s e ar e  
i nt en s it y i n-h o m o g e n eit y  d u e  t o B 1  r ec ei v er  n o n -u nif o r mity; drift s  or di s c o nti n u itie s  i n 
gr a di e nt  cali br at i on o v er  ti m e; a n d  gr a di e nt  n o n -li n e arit y. I m a g e pr e-pr o c e s s i n g 
o p er ati o n s  d e si g n e d t o corr e ct t h es e eff e c t s ar e  ap pli e d  t o e a c h set  of  i ma g e s  pri or t o  
i m a g e pr o c e s s i n g. 
1 0. 4. 2  M RI a n al y si s of r e gi o n al c orti c al str u ct ur e: 3 D M a g n eti z ati o n Pr e p ar e d R a pi d 
A c q ui siti o n Gr a di e nt -E c h o ( M P R A G E) d e v el o p e d f or t h e m ulti -c e nt er A D NI st u d y b y 
t h e M a y o A D NI t e a m,1 0 7  will b e u s e d t o pr o vi d e o pti m al ti s s u e c o ntr a st f or br ai n 
m or p h ol o g y a n d i s h ar m o ni z e d a cr o s s Si e m e n s, G E a n d P hilli p s s c a n n er s. W e will 
i n v e sti g at e th e A D -si g n at ur e r e gi o n of i nt er e st ( R OI) t h at w e pr e vi o u sl y i d e ntifi e d i n 
cli ni c all y di a g n o s e d a n d a ut o p s y -c o nfir m e d A D p ati e nt s a n d t e st e d f or di a g n o sti c 
r eli a bilit y a n d a c c ur a c y.1 0 8  W e will i n v e sti g at e b ot h hi p p o c a m p u s a n d d or s ol at er al 
pr efr o nt al c ort e x v ol u m e s b e c a u s e pr e s er v ati o n of t h e s e str u ct ur e s h a v e b e e n 
o b s er v e d aft er e st a di ol tr e at m e nt i n o v ari e ct o mi z e d a ni m al m o d el s. 1 0 9  F urt h er m or e, 
t h e pr eli mi n ar y d at a i n Fi g ur e 6 s u g g e st t h at d or s ol at er al pr efr o nt al c ort e x v ol u m e 
i s pr e s er v e d i n t h e t E 2 gr o u p c o m p ar e d t o pl a c e b o s e v e n y e ar s aft er st arti n g m H T i n 
t h e K E E P S M RI s u b-s a m pl e. W e will u s e b ot h p u bli c all y a v ail a bl e Fr e e S urf er 
5. 3 1 1 0 ,1 1 1  a n d i n -h o u s e atl a s -b a s e d R OI s f or t h e a n al y si s of r e gi o n al v ol u m e s a dj u st e d 
f or t ot al i ntr a cr a ni al v ol u m e ( TI V). I n a d diti o n, w e will c o n d u ct a n o n-h y p ot h e si s b a s e d 
v o x el b a s e d m or p h o m etr y ( V B M) a n al y si s u si n g St ati sti c al P ar a m etri c M a p pi n g 1 2 
( S P M 1 2),1 1 2  t o e x pl or e r e gi o n al diff er e n c e s b et w e e n t h e m H T a n d pl a c e b o gr o u p s i n 
t h e e ntir e br ai n u si n g a n u n bi a s e d a p pr o a c h. 
1 0. 4. 3  S e g m e nt ati o n a n d Q u a ntifi c ati o n of W hit e M att er H y p eri nt e n siti e s ( W M H) a n d 
i d e ntifi c ati o n of i nf ar ct s: Fl ui d att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y ( F L AI R) wit h T R/ T E/ TI 
= 6 0 0 0/ 3 9 0/ 2 1 0 0 m s wit h a 8 0 0 m s l o n g t ur b o s pi n e c h o r e a d o ut tr ai n, 7 5 0 H z/ pi x el 
b a n d wi dt h wit h 3 m m i nt erl e a v e d i m a g e s of t h e w h ol e h e a d will b e u s e d. W M H 
v ol u m e s ar e m e a s ur e d u si n g a s e mi -a ut o m at e d s e g m e nt ati o n al g orit h m a s pr e vi o u sl y 
d e s cri b e d. 1 1 3  Bri efl y, F L AI R a n d M P R A G E i m a g e s ar e c o -r e gi st er e d, a n d t h e 
M P R A G E s e g m e nt ati o n o n S P M 1 2 i s u s e d t o cr e at e a W M m a s k t o r e d u c e f al s e 
p o siti v e s o n t h e W M H s e g m e nt ati o n fr o m F L AI R. W M H i s s e g m e nt e d u si n g a n 
a ut o m at e d sli c e -b a s e d s e e d i niti ali z ati o n a n d r e gi o n gr o wi n g m et h o d. T h e s e g m e nt e d 
W M H v o x el s ar e m ulti pli e d wit h t h e W M m a s k a n d W M H m a s k s ar e i n s p e ct e d a n d 
e dit e d b y a tr ai n e d a n al y st ( bli n d e d t o t h e tr e at m e nt st at u s) i n or d er t o e x cl u d e 
artif a ct s fr o m t h e W M H v ol u m e. I nf ar ct s will b e i d e ntifi e d b y t h e s a m e a n al y st a n d 
c o nfir m e d b y Dr. K a nt ar ci. T h e h y p eri nt e n siti e s o n F L AI R i m a g e s a s s o ci at e d wit h 
i nf ar ct s ar e m ar k e d a n d ar e r e-cl a s sifi e d a s h y p eri nt e n siti e s a s s o ci at e d wit h c orti c al 
or s u b c orti c al i nf ar ct s. H y p eri nt e n sit y a s s o ci at e d wit h i nf ar ct s ar e n ot i n cl u d e d i n t h e 
W M H v ol u m e of i n di vi d u al s u bj e ct s d u e t o p at h o p h y si ol o gi c diff er e n c e s b et w e e n t h e 
t w o l e si o n s.1 1 4  W e d o n ot e x p e ct a si g nifi c a nt n u m b er of i nf ar ct s i n t hi s c o h ort.  
1 0. 4. 4  Diff u si o n T e n s or I m a gi n g ( D TI):  2 D si n gl e -s h ot gr a di e nt e c h o s e q u e n c e wit h 
T R/ T E = 6 6 0 0/ 8 6 m s, a 1 2 8 x 1 2 8 b a s e m atri x f or 2 4 0 x 2 5 6 m m F O V, 6 0 c o nti g u o u s 
2 m m sli c e s yi el di n g 2. 2 x 2. 2 m m i n -pl a n e r e s ol uti o n i s u s e d f or D TI. Diff u si o n -
w ei g hti n g gr a di e nt s will b e a p pli e d al o n g 4 8 dir e cti o n s wit h b = 1 0 0 0 m 2 / s a n d 6 n o n–
diff u si o n T 2 v ol u m e s ( b = 0 m 2 / s). T hi s s e q u e n c e w a s d e v el o p e d f or t h e m ulti-c e nt er 
L E F F T D S a n d A R F L st u di e s b y t h e M C R t e a m l e d  b y Dr. K a nt ar ci a n d i s h ar m o ni z e d 
a cr o s s s c a n n er s i n p arti ci p ati n g sit e s. W e r e c e ntl y t e st e d a n d v ali d at e d a m et h o d t o 
pr o c e s s D TI s c a n s a n d a n al y z e fr a cti o n al a ni s otr o p y ( F A) m a p s a n d d e m o n str at e d 
t h at i m pr o v e d D TI r e gi str ati o n o ut p erf or m s Tr a ct-B a s e d S p ati al St ati sti c s. 1 0 2  W e will 
c o n d u ct n o n -h y p ot h e si s b a s e d v o x el b a s e d a n al y si s of F A t o e x pl or e t h e W M 
diff u si vit y diff er e n c e s b et w e e n e a c h of t h e m H T a n d pl a c e b o gr o u p s i n t h e e ntir e 
w hit e m att er a s pr e vi o u sl y d e s cri b e d. 1 0 3  
1 0. 4. 5  R e sti n g st at e ( R s) -f M RI: A T 2* -w ei g ht e d gr a di e nt e c h o – e c h o pl a n ar s e q u e n c e wit h 
T R/ T E = 2 0 0 0/ 2 7 m s, fli p a n gl e 8 0°; F O V = 2 3 0 x 2 3 0 m m; m atri x si z e: 9 2 x 9 2; 3 m m 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
2 6  
 
sli c e s wit h 2. 5 x 2. 5 m m i n -pl a n e r e s ol uti o n will b e u s e d. S u bj e ct s ar e i n str u ct e d t o 
r e m ai n a w a k e wit h t h eir e y e s cl o s e d. T hi s s e q u e n c e w a s d e v el o p e d f or t h e m ulti-
c e nt er L E F F T D S a n d A R F L st u di e s b y t h e M C R t e a m l e d b y Dr. K a nt ar ci a n d i s 
h ar m o ni z e d a cr o s s s c a n n er s. T h e i m a g e s will b e r e ali g n e d c orr e c ti n g f or h e a d 
m oti o n, a n d u n w ar p e d c orr e cti n g f or s u s c e pti bilit y -b y -m o v e m e nt i nt er a cti o n s, sli c e -
ti m e c orr e ct e d, c o- r e gi st er e d t o T 1-w ei g ht e d i m a g e, n or m ali z e d a n d s m o ot h e d u si n g 
S P M 1 2. Aft er pr o c e s si n g, w e will e x a mi n e c o n n e cti vit y wit hi n t h e d ef a ult m o d e  
n et w or k u si n g a s e e d -b a s e d a p pr o a c h, b y u si n g t h e B O L D ti m e s eri e s f or s p e cifi c 
r e gi o n s a s a c o v ari at e of i nt er e st f or w h ol e br ai n r e gr e s si o n a n al y s e s.1 0 5 ,1 0 6  E a c h of 
t h e m H T gr o u p m a p s will b e c o m p ar e d  t o pl a c e b o gr o u p s wit h S P M 1 2.  
 
1 0. 5  
P E T  I m a g e A n al y si s 
F or all i m a g e a c q ui siti o n s, att e n u ati o n c orr e cti o n will u s e eit h er C T or P E T tr a n s mi s si o n d at a, 
a n d r e c o n str u cti o n will u s e sit e -s p e cifi c al g orit h m s a n d t h e P E T i m a gi n g. Aft er a n o n y mi z ati o n, 
d at a will b e el e ctr o ni c all y tr a n sf err e d t o t h e M a y o Cli ni c s e c ur e s er v er s. Q u alit y c o ntr ol 
pr o c e d ur e s will i n cl u d e c h e c k s t o a s s ur e t h at t h e pr ot o c ol h a s b e e n f oll o w e d, c h e c ki n g f or f ull 
br ai n c o v er a g e, a n d m oti o n a s s e s s m e nt a cr o s s t e m p or al fr a m e s. T h e s e q u e n c e of t e m p or al 
fr a m e s ar e c o-r e gi st er e d t o t h e fir st fr a m e of e a c h s c a n, a n d b ot h a d y n a mi c i m a g e s et, a s w ell 
a s a si n gl e a v er a g e d -fr a m e i m a g e s et ar e pr o d u c e d. Q u a ntit ati v e a n al y si s i s p erf or m e d u si n g 
t h e f ull y a ut o m at e d i m a g e pr o c e s si n g pi p eli n e, pr e vi o u sl y d e s cri b e d i n d et ail.1 1 6  Bri efl y, a c orti c al 
gl o b al A β P E T st a n d ar di z e d u pt a k e v al u e r ati o ( S U V R) i s o bt ai n e d b y c o m bi ni n g t h e pr efr o nt al, 
or bit ofr o nt al, p ari et al, t e m p or al, a nt eri or ci n g ul at e, a n d p o st eri or ci n g ul at e/ pr e c u n e u s R OI v al u e s 
n or m ali z e d b y t h e c er e b ell ar R OI of a n i n -h o u s e atl a s. A si mil ar R e gi o n -b a s e d S U V R h a v e b e e n 
d e v el o p e d f or t a u -P E T.  
 
1 0. 6  
Tr ai ni n g  
Tr ai n e d,  c ertifi e d t ec h ni c i a n s, w h o  p erf or m t h e t es t s al s o o n  a cli ni cal  b a si s, will  b e 
a d mi ni s t erin g n e ur o c o g n itiv e t est s, b r ai n M RI, a n d b rai n  P E T.  
 
1 0. 7  
Q u alit y  C o n tr ol C o m mitt e e  
Q u alit y  co ntr ol  f or e a c h t e st i s mai n tai n e d  b y  t h e i nv e s ti g ativ e t e a m o v er se ei n g  t h at t e st. D at a 
q u alit y  i s r ev i e w e d b y  M a y o Cli ni c a n d t h e  Pri n c i p al In v e s ti g at or s for  e a c h pr o j e ct. 
 
1 0. 8  
M etr ic s  
S e e  S e cti o n 1 0. 3  a b o v e.  
 
1 0. 9  
Pr ot o c ol  D e vi ati o n s  
A n y  pr ot o c ol  d e v i ati o n s will  b e  d o c u m e nt e d  i n Me di d at a  R a v e ™ a n d  r ev i e w e d b y t h e 
K E E P S  c o nti n u ati o n e x e c uti v e c o m mitt e e  q u art erl y  t hr o u g h o ut t h e d ur a ti o n of  t h e stu d y. 
 
1 0. 1 0  M o nit or in g  
Pr ot o c ol  c om pli a n c e,  co n s e nt  f or ms, c a s e r e po rt f or ms, ti m el y e ntr y  of  d at a,  a n d  q ualit y  of  d at a 
will  b e  m o nit or e d  q u art erl y  b y  K e nt  B ail e y  P h D,  as s i st e d b y  st ud y c o or di n at or s  a n d  m a s t er’ s 
s t ati stici a n. 
 
1 0.  P A R TI C I P A N T RI GH T S  A N D CO N FI D E N T IA LI T Y  
 
1 1. 1  
I n stit uti o n al R e vi e w  B o ar d  (IR B)  R e vi e w  
T hi s  pr ot o c o l, i nf or m e d co n s e nt  d o c u m e nt,  p ati e nt  co nt a ct m at eri al s, a n d  a n y  su b s e q u e nt 
m o difi c ati o n s will  b e  r evi e w e d  a n d  a p pr o v e d  b y  th e  M a y o Cl ini c  I R B r es p o n s i bl e f or o v er s i g ht of 
t h e st u dy. 
 
1 1. 2  
I nf or m e d C o n s e nt  F or m s  

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
2 7  
 
I nf or m e d co n s e nt  will  b e  o bt a in e d  b y  M ail i n C o n s e nt aft er r e vi e w vi a t el e p h o n e c o nt a ct or i n p er s o n  
( b etw e e n  st u d y st aff a n d  st ud y  ca n di d at e)  a n d  a s i g n e d c on s e nt  f or m i s r e q uir e d f or 
p arti c i p ati on. All  p arti ci p a nt s  i n K E E P S  w er e  E ngli s h s p e a k i n g a n d lit er at e.  Th e  c o ns e nt  for m  
d e s c ri b e s t h e p ur p o s e of  t h e st u d y, st u d y pr o ce d ur e s , a n d t h e ris k s a n d  b e n ef it s of  p arti ci p ati o n.  
T h e  co n s e nt  f or m al s o d e s c rib e s  t h at p art i ci p ati o n i n t h e st u d y i s vol u nt ar y  a n d t h at p arti ci p a nt s  
c a n  wit h dr a w at  a n y  ti m e. P art i ci p a nt s wi ll r e cei v e a n a d diti o n al  co p y  of  t h eir co n s e nt  f or m i n t h e 
p a c k et m ail e d t o t h e m t o k e e p f or t h eir p er s o n al  r ec o r ds. 
 
1 1. 3  
P arti ci p a nt  C o nfi d e nti ali t y 
D at a  g e n er at e d  b y  t h e r es e ar c h s t ud y will  b e  ke pt  stric tl y co n fi d e nti al. D a ta b a s e s  a n d  st u d y 
d o c u m e nt s  wit h  i d e ntifie r s will  b e  k ept  o n  a s e c ur e M a y o n e tw or k  dri v e a c c e s s i bl e o nl y t o a 
s u b s et  of  t h e st u d y t e am. HI P P A r e q uir e m e nt s  will  b e  f ollo w e d.  S u bj e c t s will  b e  a s si g n e d c o de 
n u m b er s. St u d y  i d e ntific ati o n  n u m b er s  will  b e  r etai n e d  fr o m t h e K E E P S  a s si g n m e nt s o a s  t o b e 
a bl e  t o lin k all  l o n git udi n al  d at a  fr o m e a c h p arti ci p a nt.  T h e s e i d e ntific ati o n n u m b er s  ar e  n ot 
li nk e d  t o m edi c al  r ec or d s. All  d at a  will  b e  r e p ort e d i n a g gr e g at e.  S u bj e c t s will  b e  t ol d pri or  t o 
t hi s st u d y t hat  t h eir p art i ci p ati o n i s vol u nt ar y. Alt h o u g h  w e  d o  n ot  a nti ci p at e  t h at t h e su bj e c t s will 
e x p eri e n c e di s c o mf o rt i n p arti ci p ati n g,  t h e y ca n  ch o o s e n ot  t o a n s w er  a n y  q u e s ti o n s t h at m ak e 
t h e m u n c o mf ort a bl e.  I nf or m ati o n will  n ot  b e r el e as e d  wit h o ut  writt e n  p er mi s s io n  of  th e 
p arti c i p a nt. 
 
1 1. 4  
St u d y D is c o nti n u ati o n  
T h e  st u d y ma y  b e  di s c o nti n u e d  at  an y  ti m e b y  th e  I R B, t h e NI A,  t h e O HR P,  t h e F DA,  or  ot h er 
g o v er n m e nt  a g e n c i e s a s p art  of  t h eir d uti e s  t o e n sur e  t h at r es e ar c h p arti ci p a nt s  ar e  prot e c t e d. 
 
1 1.  C O M MI T T E E S  
T h e C o -PI s Dr. K ej al K a nt ar ci a n d Dr. C ar e y Gl e a s o n  will  b e  r es p o n s i bl e f or pl a n ni n g , r ev i e wi n g, 
c o or di n ati n g,  a n d  dir e c tin g t h e pr oj e ct. T h e y will  dir ect a n d  o ver s e e  all  s ci entifi c m a n a g e m e n t, 
a d mi ni s tra tiv e,  a n d  fi n a nc i al a s p e ct s of  t h e pr o gr a m.  T h e y  will  m a k e  c ha n g e s  t o t h e pr o gr a m  a s  
d e e m e d  n e c e s s ar y  i n co n s ult a tio n  wit h  t h e E x e cuti v e C o m mitt e e t h at c o n si st s of sit e -PI s a n d 
m e et s o n c e a m o nt h o v er t el e -c o nf er e n c e s.  
 
1 2. 1  
D a y -t o- D a y M a n a g e m e nt at t h e M a y o Cli ni c  
T h e  E kt a K a p o or  M D, w h o i s a w o m e n’ s h e alt h s p e ci ali st  i s r es p o n s i bl e f or r ec r uit m e nt, 
s c r e e nin g,  co n s e nt  a n d  e nr oll m e nt  of  st u d y p arti c i p a nt s, c o or di n ati o n  a n d  co m pl eti o n  of  
cl i nic al  r es e ar c h t e s ti n g. J uli e Fi el d s  P hD,  L P  i s r es p o n s i bl e f or m a n a g em e nt a n d  o ver s i g ht of  
n e ur o c o g niti v e t es ti n g. K e nt  B ail e y  P h D  i s r es p o n s i bl e f or d at a b as e m a n a g e m e nt  a n d  
s t atisti c al  a n al y s e s. 
 
Sit e - PI s  ar e r es p o n s i bl e f or t h e d a y- t o-d a y  ad mi ni s tr atio n of  t h e pr ot o c ol at t h eir sit e s, i nc l u di n g 
d a t a coll e c ti o n, a n d  tr a n sf er.   
 
1 2. 2  
E xt er n al  A d vi s o r y C o m mitt e e  
A n  e xt er n al  A d vi s or y  C om mitt e e  will  r ev i e w pr o d u c tiv ity, all o c ati o n  of f u n d s, a n d  ot h er i s s u e s 
th at  m a y  ari s e i n r el ati on s hi p  t o pr o g r e s s. T h i s C o m mitt e e  ma y r e c o m m e n d  ch a n g e s  n ee d e d  
f or t h e r es e ar c h di r e cti o n/ e m p h asi s. M e m b er s  of  t hi s Co m mitt e e w er e  sel e ct e d  sp e cifi c al l y f or 
t h eir l ea d er s hi p  a cti viti es, f or t heir  clini c al  an d  r es e ar c h a c tiv iti e s r el at e d t o t h e o ver ar c hi n g  
t h e m e of  t h e K E E P S c o nti n u ati o n.  M e m b er s  of  t hi s co m mitt e e  i nc l u d e: 
 
S. Mit c h ell H ar m a n M D ( c h air - PI of t h e ori gi n al K E E P S);  
 
S u s a n R e s ni c k P h D;  
 
Eri c R ei m a n M D;  
 
Cliff or d J a c k M D;  
 
P a uli n e M a ki P h D;  
 
N a n n ett e S a nt or o M D; a n d  

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
2 8  
 
 
Fr e d eri c k N aft oli n M D.  
  
 
T h e a d vi s or y c o m mitt e e will m e et o v er t el e c o nf er e n c e s a n d a n i n - per s o n m e eti n g wit h k e y 
p er s o n n el  
 
1 2.  P U B LI C A TI O N  O F  R E S E A R C H FI N DI N G S 
P u bli c ati o n  of  t h e r es ul t s of  t hi s tri al will  b e  g o v er n e d  b y  t h e p oli ci e s a n d  pr o c e d ur e s  d e v el o p e d b y  
t h e E x e c uti v e C o m mit te e. All p u bli c ati o n s will b e m a d e p u bli c t hr o u g h NI H M S.  
 
1 3.  R E F E R E N C E S 
1.  
A e nll e  K K,  K u m ar  A,  Cui  L,  J a c k s o n T C,  F o s t er T C.  E str o g e n eff e c t s o n co g niti o n  a n d 
hi p p o c a m p al  tr a ns c ri pti o n i n mi d dl e -a g e d  mi c e.  N e ur o bi ol  A gi n g  2 0 0 7  
2.  
G o ul d  E,  W o oll e y  C S,  Fr a n k f urt M,  M cE w e n  B S. G o n a d al  st er oi d s r e g ulat e  d e n driti c s pi n e  
d e n sit y i n hi p p o c a m p al  p yr ami d al  cel l s i n ad ult h o o d.  J N e ur o s ci 1 9 9 0; 1 0: 1 2 8 6 -1 2 9 1.  
3.  
W o oll e y  C S,  G o ul d  E,  Fr a n k f urt M,  M c E w e n  B S.  N at ur all y  o c curri n g  fl uct u ati o n  i n 
d e n driti c  s pin e  d e n s it y o n  a d ult  hi p p o c a m p al  p yra mi d al  n e ur o n s. J N e u r os c i 
1 9 9 0; 1 0: 4 0 3 5- 4 0 3 9.  
4.  
Gi b b s  R B.  E s tr o g e n a n d  n er v e gr o w t h f ac t or-r ela t e d  s y st e m s i n br ai n.  Ef f e ct s o n  b a s al 
f or e br ai n  c holi n er gi c   n eur o n s  a n d   im pli c ati o n s   for  l e ar ni n g  an d  m e m o r y pr o c e s s e s   an d 
a gi n g.  A n n  N Y A ca d  S c i 1 9 9 4; 7 4 3 :1 6 5 -1 9 6;  di s c u s s i o n 1 9 7 -1 6 9.  
5.  
Gi b b s  R B,  Ag g ar w al  P.  E s tr o g e n a n d  b a s al  f ore br ai n  ch oli n er gi c  n e ur o n s: I m plic ati o n s f or  
br ai n  a g in g  a n d  al z h ei m er' s  di s e a s e- r el at e d co g niti v e d e c li n e. H or m  B e h a v  1 9 9 8; 3 4: 9 8 -
1 1 1.  
6.  
L ui n e  V N.  E str a di ol i n cre a s e s  c h olin e a c et y ltr a ns f er as e a c ti vit y i n sp e cif i c b a s al 
f or e br ai n n u cl ei a n d  pr o j e cti o n ar e a s  of  f e m al e r ats. E x p N e ur ol  1 9 8 5; 8 9: 4 8 4 -4 9 0.  
7.  
M ar k o w s k a A L,  S a v o n e n k o A V.  Eff e c tiv e n e s s of  e str o g e n r epl a c e m e nt  i n r es t or ati o n of 
c o g niti v e f u n c ti o n aft er  lo n g -t er m e str o g e n wit h dr a w al  i n a g in g  r ats. J N e ur o s ci 
2 0 0 2; 2 2: 1 0 9 8 5 -1 0 9 9 5.  
8.  
Gr e e n  P S,  Gri dl e y  K E,  Si m p k i n s JW.  N u c l e ar e str o g e n r ec e pt o r-i n d ep e n d e nt 
n e ur o pr ot e c ti o n b y  e str atri e n es: A n o v el  i nt er act i o n wit h  gl u tat hi o n e.  N e ur o s c i e nc e 
1 9 9 8; 8 4: 7 -1 0.  
9.  
Gr e e n  P S,  Si m p k i n s JW.  N e ur o pr ot e c tiv e eff e c t s of  e str og e n s: P ot e nt ial  m e c h a ni s m s  of 
a c ti o n. I nt J D e v el o p  N e ur o s ci 2 0 0 0 ;1 8: 3 4 7 -3 5 8.  
1 0.  
Gr e e n e  R A.   E str o g e n a n d   cer e br al   blo o d  fl o w:  A m e c h a ni s m t o  e xpl ai n  t h e i m p act of 
e s tr o g e n o n  t h e i nc i d en c e a n d  tr e at m e nt of  al z h ei m er' s  di s e a s e.  I nt J F e rtil W o m e n s M e d  
2 0 0 0; 4 5: 2 5 3 -2 5 7.  
1 1.  
R e s ni c k S M,  M a ki P M,  G ol s ki S,  Kr a ut  M A,  Z o n d er m a n  A B.  Eff e c t s of  e str o g e n 
r e pl ac e m e nt  t h er a p y o n  p et  cer e br al  bl o o d  fl o w an d  n e ur o p s y c h ol o gi c al p erf or m a n c e.  
H o r m B e h a v  1 9 9 8; 3 4: 1 7 1- 1 8 2.  
1 2.  
C h e n  S,  Nil s e n  J, Bri nt o n R D.  D o s e a n d  t e m p or al p att er n  of  e str o g e n e xp o s ur e 
d et er mi n e s  n e ur o pr ot e c tiv e o ut c o m e  i n hi p p o c a m p al  n e ur o n s: T h er a p e u ti c i m plic ati o n s . 
E n d o c ri n olo g y  2 0 0 6; 1 4 7 : 5 3 0 3-5 3 1 3.  
1 3.   
Jaff e  A B,  T or a n -All er a n d  C D,  Gr e e n g ar d  P,  G a n d y  S E.  E stro g e n  r e g ul ate s m et a b oli s m of  
al z h ei m er  a m y l oi d b et a  pr e c ur s or  pr ot ei n.  J Bi ol  C h e m 1 9 9 4; 2 6 9: 1 3 0 6 5- 1 3 0 6 8.  
1 4.  
Nil s e n  J, C he n  S,  Ir wi n R W,  I w a m ot o S,  Bri nt o n  R D.  E str o g e n pr ot e c t s ne ur o n al  cel l s 
fr o m a m yl oi d b et a -i n d uc e d  a p o pt o si s v i a r e g ul ati o n of  mit o c h o n dri al  pr o tei n s  a n d 
f u nc ti o n. B M C  N e ur o s ci 2 0 0 6; 7: 7 4.  
1 5.  
R e s ni c k S M,  M ett e r E J, Z o n d er m a n  A B.  E str o g e n r e pl ac e m e nt  t h er a p y a n d  l o n git u din al 
d e c li n e i n vi su al  m e m o r y. A p o s s i bl e pr ot e c tiv e eff e c t ? N e ur ol o g y  1 9 9 7 ;4 9: 1 4 9 1 -1 4 9 7.  
1 6.  
Ri c e M M,  Gr av e s  A B,  M c C urr y  SM,  Gi b b o n s  L E,  B o w e n  JD,  M cC or mi c k W C,  L ar s o n  E B.  
P o s t me n o p a u s al  e str o g e n a n d  e str o g e n- pro g e s ti n u s e a n d  2- ye ar  r at e of  co g ni ti ve c h a n g e  i n 
a c o h ort  of  ol d er  j a p a n es e a m eri c a n  w o m e n:  T h e  ka m e  pr oj e c t. Ar c hi v e s  of I nt er n al  M e di c i n e 
2 0 0 0; 1 6 0: 1 6 4 1 -1 6 4 9.  

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
2 9  
 
1 7.  
St eff e n s  D C,  N ort o n  M C, Pl a s s m a n  B L,  T s ch a n z  JT,  W y s e B W,  W el s h- B o h m er  K A, 
A nt h o n y  JC,  Br eit n er  JC.  E n h a n c e d  co g niti v e p erf or m a n c e wit h  e str o g e n u s e i n 
n o n d e m e nt e d  co m m u ni t y-d w elli n g  ol d er  w o m e n.  J A m G eri a tr S o c  1 9 9 9; 4 7: 1 1 7 1 -1 1 7 5.  
1 8.  
Gr o d s t ei n F,  C h e n  J, P oll e n  D A,  Al b ert  M S,  Wil s o n  R S,  F ol s t ei n M F,  E v a n s D A, St a m pf er  
M J . P o st m e n o p a u s al  h or m o n e  t h er a p y a n d  co g niti v e f u nc ti o n i n h e alt h y  ol d er w o m e n.  J 
A m G eri atr  So c  2 0 0 0; 4 8 :7 4 6 -7 5 2.  
1 9.  
M att h e w s  K,  C a ul e y  J, Y aff e  K,  Z m u d a  JM.  E str o g e n r e pl ac e m e nt  t h er a p y a n d  co g niti v e 
d e c li n e i n old er  co m m u n it y w o m e n.  J A m G eri atr  S o c  1 9 9 9; 4 7: 5 1 8 -5 2 3.  
2 0.  
O' H ar a  R,  S c hr o d er  C M,  Bl o s s C,  B ail e y  A M, Al y e sh m er ni  A M,  M um e nt h al er  M S, 
Fri e d m a n  L F,  Y e s a v a g e  JA.  H or m o n e  r e pl ac e m e nt  t h er a p y a n d  l o n git ud i n al co g ni ti ve 
p erf or m a n c e i n p o s t m e n o p a us al  wo m e n.  A m J G eri atr  P s y chi atr y  2 0 0 5 ; 1 3: 1 1 0 7-1 1 1 0.  
2 1.  
P a g a ni n i-Hi ll A,  H e n d er s o n  V W.  E str o g e n d efi ci e n c y a n d  ris k of  al z h ei m e r' s di s e a s e i n 
w o m e n.  A m J E pi d e m i ol 1 9 9 4; 1 4 0: 2 5 6- 2 6 1.  
2 2.   
S z kl o M,  C er h a n  J, Di e z- R o u x  AV,  Ch a m bl e s s L,  C o o p er  L,  F ol s o m  A R,  Fri e d  L P, 
K n o p m a n  D,  Ni et o  F J. E str o g e n r e pl a ce m e nt  t h er a p y a n d  co g niti v e f u ncti o ni n g  i n t h e 
at h er o s c l ero s i s ri s k i n c om m u niti e s  ( aric) s t u dy. A m J E pi d e m i ol 1 9 9 6; 1 4 4: 1 0 4 8 -1 0 5 7.  
2 3.  
W ari n g  S C,  R o c c a W A,  P et er s e n  R C,  O' Bri e n  PC,  T a n g al o s  E G,  K o k m e n E.  
P o s t m e n o p a us al  e str og e n  r e pl ac e m e nt  t h er a p y a n d  ris k of  ad:  A p o p u lat io n -b a s e d s t u dy. 
N e ur ol o g y  1 9 9 9 ;5 2: 9 6 5 -9 7 0.  
2 4.  
Z a n di  P P,  C arl s o n  M C,  Pl a s s m a n  B L,  W el s h- B o h m er  K A,  M a yer  L S,  St e ff e n s D C, Br eit n er  
J C,  C a c h e  C o u nt y  M em o r y St u d y  I. H o rm o n e  r e pl ac e m e nt  t h er a p y a n d i n c i d e nc e  of  
al z h ei m er  di s e a s e i n ol d er  w o m e n:  Th e  c a ch e  c ou nt y  st u dy .[s e e  co m m e nt]. J A M A  
2 0 0 2 ;2 8 8: 2 1 2 3 -2 1 2 9.  
2 5.  
d e  M or a e s  S A,  S z kl o M,  K n o p m a n  D,  P ar k  E.  Pr os p e c tiv e a s s e s s m e nt  of  e str o g e n 
r e pl ac e m e nt  t h er a p y a n d  co g niti v e f u n c ti o ni n g: Ath er o s c l er osi s ris k i n co m m u niti e s s t u dy. A m 
J E pi d e m i ol 2 0 0 1; 1 5 4: 7 3 3 -7 3 9.  
2 6.  
Fil e  S E,  H e ar d  J E,  R y mer  J. Tr o u g h  o e s tr a di ol l e vel s  a s s o ciat e d  wit h  c og niti v e i m p air m e nt  i n 
p o st- m e n o p a u s al  w o m e n  aft er  1 0  ye ar s  of  o e str a di ol  i m pl ant s . P s y c h o p h a r ma c ol o g y  ( B erl) 
2 0 0 2; 1 6 1: 1 0 7 -1 1 2.  
2 7.  
Fill e n b a u m  G G,  H a nl o n  JT,  L a n d e rm a n  L R,  S ch m a d er  K E.  I m p act of  e str o g e n u s e on d e c li n e 
i n c og niti v e f u ncti o n  i n a r e pr e se nt ati v e s a m pl e  of  ol d er  co m m u ni t y-r es i d e nt w o m e n. A m J 
E pi d e m i ol 2 0 0 1; 1 5 3: 1 3 7- 1 4 4.  
2 8.  
P etitti  D B,  Cr o o k s V C,  C hi u  V,  B u c k w alt er  JG,  C h ui  H C.  I nc i d e nc e of  d em e nti a  i n l on g - t er m 
h or m o n e  u ser s. A m J E pi d e mi ol  2 0 0 8; 1 6 7 :6 9 2 -7 0 0.  
2 9.  
R o c c a W A,  B o w er  JH,  M ar a g a n or e  D M,  A hl s k o g  JE,  Gr o s s ar dt  B R,  d e  A n dr a d e  M, M elt o n  
L J, 3r d.  I nc r e as e d ris k of  c o gniti v e i m p air m e nt or  d e m e nti a  i n w o m e n  w h o u n d er w e nt  
o o p h or e c t o m y b ef or e  m en o p a u s e.  N e ur ol o g y  2 0 0 7; 6 9: 1 0 7 4 -1 0 8 3.  
3 0.  
H o g er v or st E,  Willi a m s  J, B u d g e  M,  Ri e d el  W,  Joll e s  J. T h e  n at ur e  of  t h e eff e ct of  fe m al e 
g o n a d al  h o rm o n e  r e pl ac e m e nt  t h er a p y o n  co g niti v e f u nc ti o n i n p o st- m e n o p a u s al w o m e n:  A 
m et a -a n al y si s. N e ur o s ci e n c e 2 0 0 0; 1 0 1: 4 8 5 -5 1 2.  
3 1.  
L e Bl a n c  E S,  Ja n o w s k y J , C h a n  B K,  N el s o n  H D.  H or m o n e  r epl a c e m e nt  t h er a p y a n d c o g niti o n:  
S y s t e m ati c r ev i e w a n d  met a -a n al y si s. J a m a 2 0 0 1 ; 2 8 5: 1 4 8 9-1 4 9 9.  
3 2.  
Y aff e  K,  S a w a y a G,  Li e b er b ur g  I, Gr a d y  D.  E stro g e n  t h er a p y i n p o s t m e n o p a us al  wo m e n: 
Eff e c t s o n  co g niti v e f u nc ti o n a n d  d em e nti a.  J A M A 1 9 9 8; 2 7 9: 6 8 8 -6 9 5.  
3 3.  
Cr ai g  M C,  M a ki P M,  Mur p h y  DG.  T h e  w o m e n' s  h e alt h  i nitiat i ve m e m o r y st u dy: Fi n d in g s a n d  
i m plic at io n s  f or tr e atm e nt.  L a n c et  N e ur ol  2 0 0 5; 4: 1 9 0 -1 9 4.  
3 4.  
S h er wi n  B B,  H e nr y  JF.  Br ai n a gi n g  m o d ul at e s  t h e n e ur o p rot e c tiv e eff e c t s of  e str o g e n o n 
s el e c tiv e a s p e c t s of  c o gniti o n  i n w om e n:  A critic al  r ev i e w. Fr o nt  N e ur o e n d o c ri n ol 2 0 0 8; 2 9: 8 8 -
1 1 3.  
3 5.   
Joff e  H,  H all  JE,  Gr u b er  S,  S ar mi e n t o I A, C o h e n  L S,  Y ur g el u n -T o d d  D,  Marti n  K A.  E s tr o g e n 
t h er a p y sel e cti v el y  e n h a n c e s  pr efr o nt al  co g niti v e pr o c e s s e s: A r a n d o miz e d, d o u bl e -bli n d, 
pl a c e b o - c ontr oll e d  st ud y wit h  f u nc ti o n al m a g n eti c  r es o n a n c e i m a gi n g i n p eri m e n o p a us al  a n d  
r ec e ntl y  p o s t m e n o p a us al  w o m e n.  M e n o p a u s e 2 0 0 6; 1 3: 4 1 1 -4 2 2.  
3 6.  
P hilli p s  S M,  S h e rwi n  B B.  Eff e c t s of  e str o g e n o n  m e m o r y f un c ti o n i n sur gi c all y m e n o p a u s al  

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
3 0  
 
w o m e n.  P s y c h o n e ur o e n d o c ri n ol og y 1 9 9 2; 1 7: 4 8 5 -4 9 5.  
3 7.   
S ch mi dt  R,  F a z e k a s  F,  R ei n h art  B,  K a p ell er  P,  F a z e k a s  G,  Off e n b a c h er  H,  E b er  B, 
S c h u m a c h er  M,  Fr ei dl  W.  E str o g e n r e pl ac e m e nt  t h er a p y i n ol d er  w o m e n:  A 
n e ur o p s y c h ol o gi c al  a n d br ai n  mri  st u dy. J A m G eri atr  S o c  1 9 9 6; 4 4: 1 3 0 7 -1 3 1 3.  
3 8.  
S h u m a k er  SA,  R e b o u s si n B A,  E sp el a n d  M A,  R ap p  S R,  M c Be e  W L,  D ail e y  M,  B o w e n D, 
T err ell  T,  J on e s  B N.  T h e  w o m e n' s  h e alt h  i nitia tiv e m e m o r y st u d y ( w hi ms ): A tri al of  t h e eff ect 
of  e stro g e n  t h er a p y i n pr e v e nti n g  a n d  sl o win g  t h e pr o gr e s s i o n of  d em e nti a.  C o ntr ol  Cli n  Tri al s  
1 9 9 8 ;1 9: 6 0 4 -6 2 1.  
3 9.   
E sp el a n d  M A,  R a p p  S R,  S h u m a k er  S A,  Br u n n er  R,  M a n s o n  JE,  S h er wi n  B B,  H si a J, M ar g oli s  
K L,  H o g a n  P E,  W all a c e R,  D ail e y  M,  Fre e m a n  R,  H a y s J. C o nj u g at e d  e q ui n e e s tr o g e n s an d  
gl o b al  c og niti v e f u ncti o n  i n p o st m e n o p a u s al  w o m e n:  W om e n' s  h e alt h i niti ati v e m e m or y  st u dy. 
J a m a 2 0 0 4 ;2 9 1: 2 9 5 9 -2 9 6 8.  
4 0.   
E sp el a n d  M A,  Ti n dl e  H A,  B u s h n ell  C A,  Jar a m ill o S A,  K ull er  L H,  M ar g oli s  K L,  M y si w W J, 
M al dji a n  JA,  M el h e m  E R , R e s ni c k S M.  Br ai n  v olu m e s, c o g n itiv e i m p airm e nt,  a n d c o nj u g at e d  
e q ui n e  e stro g e n s. J G er o nt ol  A Bi ol  S ci M e d  S ci 2 0 0 9  
4 1.  
R a p p  S R,  E s p el a n d  M A,  S h u m a k er  S A,  H e n d e r so n  V W,  Br u n n er  R L,  Ma n s o n  JE,  G a s s M L,  
St ef a ni c k M L,  L a n e  D S,  H a y s J, Jo h n s o n  K C,  C o k er  L H,  D ail e y  M,  Bo w e n  D.  Ef f e ct of 
e s tr o g e n pl u s  pr o g e st i n o n  gl o b al  co g niti v e f u n c ti o n i n p o st m e n o p a us al  w o m e n:  T h e w o m e n' s  
h e alt h  i nitia tiv e m e m o r y st u dy: A r a n do mi z e d  co ntr oll e d  tri al. J a m a  2 0 0 3; 2 8 9: 2 6 6 3 -2 6 7 2.  
4 2.  
S h a y wit z  SE,  N aft oli n  F,  Z elt er m a n  D,  M ar c hi o n e  K E,  H o la h a n  JM,  P alt er  S F,  S h a y w it z B A. 
B ett er  or al  r e a di n g an d  sh ort -t er m m em o r y i n mi dlif e,  p o st m e n o p a us al  w o m e n t a k i n g 
e s tro g e n.  M e n o p a u s e 2 0 0 3; 1 0: 4 2 0 -4 2 6.  
4 3.  
S h u m a k er  SA,  L e g a ult  C,  K ull er  L,  R a p p  S R,  T h al  L,  L a n e  D S,  Fillit  H,  Stef a ni c k M L, H e n dri x  
S L,  L e w i s C E,  M a s a ki K,  C o k er  L H.  C o nj u g at e d  e qui n e  e str o ge n s  a n d  i nci d e n c e of  pr o b a bl e  
d e m e nti a  a n d  mil d  co g n itiv e i m p airm e nt  i n p o st m e n o p a u s al  w o m e n: W o m e n' s  h e alt h  i nitia tiv e 
m e m o r y st u dy. J a m a 2 0 0 4; 2 9 1: 2 9 4 7 -2 9 5 8.  
4 4.  
H e n d er s o n  V W,  E s p el a n d  M A,  H o g a n  P E,  R a p p P R,  St ef a ni c k M L.  Pri or  u s e of  h or m o n e 
t h er a p y a n d  i nc i d e nt al z hei m er' s  di s e a s e i n w o m e n' s  h e alt h  initi ati v e s t ud y . N e ur ol o g y  
2 0 0 7; 6 8: A 2 0 5.  
4 5.   
A st h a n a S,  Bri nt o n  R D,  H e n d er s o n  V W,  M cE w e n B S,  M orri s o n  JH,  S c h mi dt P J. Fr o nti er s  
pr o p o s al.  N at io n al  i nsti t ut e o n  a gi n g  "b e n c h t o b e d si d e: E stro g e n  a s  a c a se s t u dy ". A g e  
( D or dr) 2 0 0 9; 3 1: 1 9 9 -2 1 0.  
4 6.  
H e n d er s o n  V W,  B e n k e K S,  Gr e e n  R C,  C u p pl e s L A,  F arr er  L A.  P o s t me n o p a u s al h or m o n e  
t h er a p y a n d  al z h ei m er' s  di se a s e ris k: I nt er a c ti o n wit h a g e.  J N e ur ol  N e ur o s ur g  P s y c hi atr y  
2 0 0 5; 7 6: 1 0 3 -1 0 5.  
4 7.  
M a ki P M.  Hor m o n e  t h er a p y a n d  co g niti v e f u nc tio n:  I s t h er e a critic al p eri o d f or b e n efi t? 
N e ur o s c i e nc e 2 0 0 6; 1 3 8 :1 0 2 7 -1 0 3 0.  
4 8.  
M orri s o n  JH,  Bri nt o n  R D,  S ch mi dt  P J, G or e  A C.  E str o g e n, m e n o p a u s e,  an d  t h e a gi n g br ai n:  
H o w  b a s i c n e ur o s c i e nc e c a n  i nf or m h or m o n e  t h er a p y i n w o m e n.  J N e ur o s ci 
2 0 0 6; 2 6: 1 0 3 3 2 -1 0 3 4 8.  
4 9.  
R e s ni c k S M,  H e n d er s o n  V W . H or m o n e  t h er a p y a n d  ris k of  al z h ei m er  di s e a s e:  A criti cal 
ti m e.[s e e  c om m e nt][ c o m m e nt].  J A M A 2 0 0 2; 2 8 8: 2 1 7 0 -2 1 7 2.  
5 0.  
M ur p h y  D D,  S e g al  M.  Re g ul ati o n  of  d e n driti c  s pin e  d e n s it y i n cult ur e d  r at hi p p o c a m p al 
n e ur o n s  b y  st er oi d h or m o n e s. J N e u r os ci 1 9 9 6; 1 6: 4 0 5 9 -4 0 6 8.  
5 1.  
Z h a n g  Q G,  H a n  D,  W a n g  R M, D o n g  Y,  Y a n g  F,  V a dl a m u di  R K,  Br a n n  D W.  Fr o m  th e c o v er:  
C t er mi n u s of  h s c7 0 -i nt er a ctin g  pr ot ei n  ( chi p )-m e di at e d  d e gr a d ati o n of hi p p o c a m p al  
e s tr o g e n r e ce pt o r-{ al ph a}  a n d  t h e critic al  p e ri o d h yp ot h e s i s of  e str o g e n n e ur o pr ot ec ti o n. 
Pr o c  N atl  A ca d  S ci U S A 2 0 1 1 ;1 0 8: E 6 1 7 -6 2 4.  
5 2.  
M orri s o n  JH.  A m e c h a ni s m e m er g e s  f or t h e criti cal  p eri o d  h yp ot h e s i s f or e str o g e n 
tr e at m e nt. P r o c N atl  A c a d S ci U S A 2 0 1 1  
5 3.  
H ar m a n  S M , Bri nt o n  E A,  C e d ar s  M,  L o b o  R,  M a n so n  JE,  M erri a m  G R,  Mill er V M, N aft oli n F,  
S a nt or o  N.  K e e p s: T h e  kro n o s  e arl y  e str o g e n pr e v e nti o n  st u dy. Cli m a c t eri c 2 0 0 5; 8: 3 -1 2.  
5 4.  
Li u  R S,  L e mi e u x  L,  B e ll G S,  Si s o di y a S M,  S h o r vo n  S D,  S a n d er  JW,  D u n c a n  JS.  A 
l o n git u di n al st u d y of  br ai n  mor p h o m etri c s u s i n g q u a ntit ati v e m a g n eti c  r es o n a n c e i m a gi n g  

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
3 1  
 
a n d  diff er e n c e i m a g e  a n al y si s. N e ur oi m a g e  2 0 0 3; 2 0 : 2 2-3 3.  
5 5.  
S o w ell  E R,  P et er s o n  B S,  T h o m p s o n  P M,  W el c o m e  S E,  H e n ke ni u s  A L,  T o g a  A W.  M a p pi n g  
c orti c al  c h an g e  a cr os s t h e h u m a n  lif e sp a n.  N at  N e ur o s ci 2 0 0 3 ;6: 3 0 9 -3 1 5.  
5 6.  
D e k a b a n  A S.  C h a n g e s  i n br ai n  w e ig ht s  d uri n g  th e  sp a n  of  hu m a n  lif e: R el ati o n  of  brai n 
w ei g ht s  t o bo d y  h ei g ht s  a n d  b o d y  wei g ht s. A n n  N e ur ol  1 9 7 8; 4: 3 4 5 -3 5 6.  
5 7.  
B o bi n s ki M,  W e gi el  J, T ar n a ws ki M,  R ei s b er g  B,  d e  L e o n  M J, Mill er  D C,  Wi s ni e w s ki H M.  
R el ati o n s hi p s b et w e e n  r e gi o n al n e u ro n al  l os s a n d n e ur ofi bril lar y  ch a n g e s  i n t h e 
hi p p o c a m p al  f or m ati o n a n d  d ur ati o n  a n d  s e verit y  of  al z h ei m er di s e a s e.  J o ur n al  of 
N e ur o p at h ol o g y  & E xp eri m e nt al  N e u r ol o g y 1 9 9 7 ;5 6: 4 1 4 -4 2 0.  
5 8.  
K a nt ar ci K,  J a c k C. R.  J. Q u a ntit ati v e m a g n eti c  r es o n a n c e t e c h ni q u e s  a s surr o g at e m ar k er s  
i n al z h ei m er' s  di se a s e.  N e u ro R x: T h e  J our n al  of  t h e A meri c a n  S o ci et y f or Ex p eri m e n tal  
N e ur ot h e ra p e uti c s 2 0 0 4; 1: 1 9 6 -2 0 5.  
5 9.   
Ja g u st W J,  Z h e n g  L,  H ar v e y  D J, M a c k W J, Vi nt e r s H V,  W ei n er  M W,  Elli s  W G,  Z ar o w  C, 
M u n g a s  D,  R e e d  B R,  Kr a m er JH,  S c h uff  N,  D e C arli  C,  C h ui  H C.  N e ur o p at h ol o gi c al b a s i s of  
m a g n eti c  r es o n a n c e i m a g e s i n a gi n g  an d  d e m e nti a.  A n n  N e ur ol  2 0 0 8; 6 3: 7 2 -8 0.  
6 0.  
S eli g er  S L,  L o n g s tr et h W T,  Jr., K at z  R,  M a n oli o  T,  Fri e d  L F,  S hli p a k  M,  St e h m a n - Bre e n 
C O,  N ew m a n A,  S ar n a k  M,  Gill e n  D L, Bl e y er  A,  Si s c o vi c k D S.  C y st ati n c a n d  su b c lini c al 
br ai n  i nf arcti o n.  J A m  S o c N e p hr ol  2 0 0 5; 1 6: 3 7 2 1 -3 7 2 7.  
6 1.   
S ch mi dt  R,  R o p el e  S,  E n z i n g er C,  P etr o v i c K,  S mit h  S,  S ch mi dt  H,  M at th e w s  P M, F a z e k a s  
F.  W hit e  m att er  l es i o n pr o g r es s i o n, br a i n atr o p h y, a n d  co g niti v e d e c li n e: T h e a u s tri a n stro k e 
pr e v e nti o n  st u dy. A n n  N e ur ol  2 0 0 5; 5 8: 6 1 0 -6 1 6.  
6 2.  
V er m e er  S E, Pri n s  N D,  d e n  H eij er  T,  H of m a n  A,  K o u d s t a al P J, Br et el er  M M.  Sil e nt  br ai n 
i nf arc t s a n d  t h e ris k of  de m e nti a  a n d  co g niti v e d e c li n e. N E n gl  J M e d  2 0 0 3; 3 4 8: 1 2 1 5 -1 2 2 2.  
6 3.  
D e C arli  C,  Mill er  B L,  S w a n  G E,  R ee d  T,  W olf  P A,  C ar m elli  D.  C er e br o v a s c ul ar  a n d  br ai n 
m or p h ol o gi c  corr el at e s  of mil d  co g nit i ve i m p air me nt  i n t h e n at io n al  h e art,  lu n g,  a n d  bl o o d 
i ns tit ut e t wi n st u dy. Ar c h N e ur ol  2 0 0 1; 5 8: 6 4 3 -6 4 7.  
6 4.  
K a nt ar ci K,  P et er s e n  R C,  Pr z y b el s ki S A,  W ei g a n d  S D,  S hi u n g  M M,  Whit w ell  JL,  Ne g a s h S,  
I vni k  R J, B o e v e B F,  K n o p m a n  DS,  S mit h  G E , Ja c k  C R,  Jr. Hi p p o c a m p al  vol u m e s , pr ot o n 
m a g n eti c  r es o n a n c e s p e c tro s c o p y  m et a b olit e s, a n d  cer e br o v a s c ul ar  di s e a s e i n mil d 
c o g niti v e i m p airm e nt s u bt y p e s. Ar c h N e ur ol  2 0 0 8; 6 5: 1 6 2 1- 1 6 2 8.  
6 5.  
L u c h s i n g er J, Bri c k m a n  A,  R eit z  C,  S ch u pf  N,  Ma nl y  J, T a n g  M,  Sm all  S,  M a y e u x R, D e C arli  
C,  Br o w n T.  C e re br o v a s c ul ar  di s e a s e i n mil d  co g niti v e i m p air m en t. Al z h ei m er ' s & D e me nti a  
2 0 0 8; 4: T 1 3 1.  
6 6.  
Gr e e n b er g  D L,  P a y n e  M E,  M a c F all  JR,  Pr o v e n z al e  J M, St eff e n s  D C,  Kri s h n a n  R R.  
Diff er e n c e s  i n br ai n  vol u m e s  a m o n g  mal e s  a n d  f e m al e h o r mo n e -t h er a p y u ser s  a n d 
n o n u s er s. P s y c hi at r y R e s  2 0 0 6; 1 4 7 :1 2 7 -1 3 4.  
6 7.  
L o w  L F,  A n s t e y K J, M all er  J, K u m ar  R,  W e n  W,  L u x  O,  S al o ni k a s  C,  N a id o o  D,  S a c h d e v P.  
H or m o n e  r e pl ac e m e nt  t h er a py, br ai n  vol u m e s  a n d  w hit e  matt er  i n p o s t m e n o p a us al w o m e n  
a g e d 6 0 -6 4  ye ar s. N e ur or e p ort  2 0 0 6; 1 7 :1 0 1 -1 0 4.  
6 8.  
B o c c ar di  M,  G hi d o ni  R,  G o v o ni  S,  T e st a C,  B e n u s si L,  B o n e tti M,  Bi n etti  G,  Fri s o ni  G B.  
Eff e c t s of  h or m o n e t h er a p y o n  br ai n  m or p h ol o g y  of  h e alt h y  p o s t m e n o p a us al  w o m e n:  A 
v o x el- b a s e d  m or p h o m e tr y st u dy. M e n o p a u s e 2 0 0 6; 1 3: 5 8 4 -5 9 1.  
6 9.  
E b erli n g  JL,  W u  C,  H a a n  M N,  M u n g a s  D,  B u o n o c or e  M,  Ja g u st W J. Pr el imi n ar y e v i d e nc e 
t h at e str o g e n pr ot e c t s a g a i nst a g e -r ela t e d hi p p o c a m p al  atr o p h y. N e ur o bi ol A gi n g  
2 0 0 3; 2 4: 7 2 5 -7 3 2.  
7 0.  
L or d  C,  B u s s C,  L u pi e n  S J, Pr u e s s n er  JC.  Hi p p o c a m p al  vol u m e s  ar e  l ar g er i n 
p o s t m e n o p a us al  w o m e n  u si n g e stro g e n  t h er a p y c o mp ar e d  t o p a st u s er s, n e v er  u ser s a n d  
m e n:  A p o s s i bl e wi n d o w  of  o p p ort u nit y  eff e c t. N e ur o bi ol  A gi n g  2 0 0 8; 2 9: 9 5 -1 0 1.  
7 1.  
Eri c k s o n  KI,  C ol c o m b e  S J, R a z  N,  K or ol  D L,  S calf  P,  W e b b A,  C o h e n  N J, M cA ul e y  E, 
Kr a m er  A F.  S el e c tiv e s p ari n g  of  br a i n tis s u e  i n p o st m e n o p a us al  w o m e n  r ec ei v i n g h or m o n e 
r e pl ac e m e nt  t h er a py. N e u r o bi ol A gi n g  2 0 0 5; 2 6: 1 2 0 5- 1 2 1 3.  
7 2.  
G hi d o ni  R,  B o c c ar di  M,  B e n u s si L,  T e st a C,  Vill a  A,  Pi e v a ni  M,  Gi g ol a  L,  S a b att oli  F, 
B ar bi er o  L,  Fri s o ni  G B,  Bi n etti  G.  Eff e c t s of  e str o g e n s o n  c og niti o n  a n d  br ai n m or p h ol o g y:  

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
3 2  
 
I nv ol v e m e nt  of  t h e cer e b ell u m.  M at urit a s  2 0 0 6 ;5 4: 2 2 2 -2 2 8.  
7 3.  
H a  D M,  X u J, Ja n o w s k y J S.  Pr eli mi n ar y  e vi d en c e t h at l o n g-t er m e str o g e n u s e r e du c e s  w hit e  
m att er  l os s i n a gi n g.  N e ur o bi ol  A gi n g  2 0 0 7; 2 8: 1 9 3 6 -1 9 4 0.  
7 4.  
R e s ni c k S M,  E sp el a n d  M A,  Jar a mill o  S A,  Hir s c h C,  St ef a ni c k M L,  M urr a y A M,  O c ke n e  J, 
D a v at zi k o s  C.  P o s t m en o p a u s al  h o r mo n e  t h er a p y a n d  r e gi o n al br ai n  vol u m e s: T h e  w hi m s-
mri  st u dy. N e ur ol o g y  2 0 0 9; 7 2 : 1 3 5-1 4 2.  
7 5.  
C o k er  L H,  Ho g a n  P E,  Br ya n  N R,  K ul ler  L H,  M ar g oli s  K L,  B et ter m a n n  K,  W all a c e R B,  L a o  Z,  
Fr e e m a n  R,  St e fa ni c k M L,  S h u m a k er  S A. P o s t m e n o p a us al  h or m o n e  t h er a p y a n d s u b c lini c al  
c er e br o v a s c ul ar  di s e a s e: T h e  w hi m s- mri  st u dy. N e ur ol o g y  2 0 0 9; 7 2: 1 2 5 -1 3 4.  
7 6.  
K ull er  L H,  Mar g oli s  K L,  G a u s s oi n  S A,  Br y a n  N R , K er wi n  D,  Li m a c h er  M,  W a s s ert h eil - 
S m oll er  S,  Willi a m s o n  J, R o bi n s o n  JG.  R el ati o n s hi p  of  h yp ert e n s i o n, bl o o d  pr e s s ur e, a n d  
bl o o d  pr e s sur e  co nt rol  wit h  w hit e  m att er  a b n or m aliti e s  i n t h e w o m e n ' s h e alt h i niti ati v e 
m e m or y  st u d y (w hi m s)- mri  tri al. J Cli n  H yp ert e n s  ( Gr e e n wic h)  2 0 1 0; 1 2: 2 0 3 -2 1 2.  
7 7.  
S p erli n g  R A,  Ai s e n  P S,  B e c k et t L A,  B e n n ett  D A,  Cr aft  S,  F a g a n  A M,  I wat s u b o  T,  J a ck C R,  
J r., K a y e J, M o nti n e  T J, P ar k  D C,  R ei m a n  E M,  R ow e  C C,  Si e m e r s E,  St er n  Y,  Y aff e K,  
C arrill o  M C,  T hi e s  B,  M orri s o n -B o g or a d  M,  W a g s t er M V,  P h el p s  C H.  T o w ar d  d efi ni n g t h e  
pr e c li ni cal  st a g e s of  al z h ei m er' s  di s e a s e:  R e co m m e n d at io n s  fr o m t h e n ati o n al i n s tit ut e o n  
a gi n g -al z h e im er' s  a s s o ciati o n  w or k gr o u p s  o n  di a g n o s ti c g ui deli n e s  f or alz h ei m er' s  di s e a s e.  
A l zh ei m er s  D e me nt  2 0 1 1; 7: 2 8 0 -2 9 2.  
7 8.  
K a nt ar ci K,  L o w e  V,  Pr z y b el s ki S A,  W ei g a n d  S D,  S e nj e m  M L,  I vni k  R J, Pr e b o s k e G M, 
R o b ert s  R,  G e d a  Y E,  Bo e v e B F,  K no p m a n  D S,  P et er s e n  R C,  J a c k C R,  Jr. A p o e m o difi e s  
t h e a s s o ci ati o n b et w e e n  a-b et a  l o a d a n d  co g niti o n  i n co g niti v el y  n or m al  ol d er a d ult s. 
N e u rol o g y  i n pr e s s 2 0 1 1  
7 9.  
Br a c a m o nt e  M P,  Mill er  V M. V a s c ul ar  eff e c t s of  e str o g e ns: Art eri al  pr ot e c ti o n ver s u s v e n o u s  
t hr o m b oti c ris k. T R E N D S i n E n d o c ri n olo g y  a n d  M et a b oli s m 2 0 0 1 ; 1 2: 2 0 4-2 0 9.  
8 0.  
Br a c a m o nt e  M P,  R u d  KS,  O w e n  WG,  Mill er  V M. O vari e c t o m y i nc r e as e s  mit o g e n s  a n d l at el et -
i n du c e d  pr olif er a ti o n of  art eri al  sm o ot h  m u s c l e. A m  J P h y s i ol H e a rt Cir c  P h y s iol  
2 0 0 2; 2 8 3: H 8 5 3 -H 8 6 0.  
8 1.  
L e wi s  D A,  A v sar  M,  L a B r ec h e  P,  Br a c a m o nt e  MP,  J a y a ch a n dr a n  M,  Mill er  V M.  Tr e at m e nt  
w it h r al ox if en e a n d  1 7 b e t a- e str a di ol diff er e nti all y mo d ul at e s  niti c  o xi d e a nd pr o s t a n oi d s i n 
v e n o u s  e n d ot h eli u m  a n d  pl at el e t s of  o vari e ct o mi z e d  pi g s. J C ar di o v a s c P h a r m a col  
2 0 0 6; 4 8: 2 3 1 -2 3 8.  
8 2.   
J a y a ch a n dr a n  M,  Mill er  V M.  O vari e c t o m y u pr e g u l at e s e xpr e s s i o n of  e stro g e n  r ec e pt or s , n os, 
a n d  h sp s  i n p or c i ne pl at el et s. A m J P h y s i ol: H e art Cir c  P h y s i ol 2 0 0 2; 2 8 3: H 2 2 0 - H 2 2 6.  
8 3.   
J a y a ch a n dr a n  M,  Mill er  V M.  H um a n  pl at el et s  c ont ai n  e str og e n  r ec e pt or  a,  c a ve oli n - 1 a n d  
e s tr o ge n r ec e pt or  a s s o ci ate d pr ot ei n s. Pl at e l et s 2 0 0 3; 1 4 : 7 5-8 1.  
8 4.   
J a y a ch a n dr a n  M,  M u k h erj e e  R,  St ei n k a m p  T,  L a Br e c h e  P,  Br a c a m o nt e  M P,  O ka n o  H, O w e n  
W G,  Mill er  V M.  Diff er e nti al ef f e ct s of  1 7 b - e str a di ol, c onj u g at e d  e qui n e  e str o ge n a n d  
r al ox if e n e o n  mr n a  e xpr e s s i o n, a g gr e g ati o n  a n d  s e cr etio n i n pl at el e t s. A m J P h y s i ol: H e art 
Cir c  P h y s i ol 2 0 0 5; 2 8 8: H 2 3 5 5 -H 2 3 6 2.  
8 5.   
J a y a ch a n dr a n  M,  O w e n  W G,  M ill er V M.  Eff e c t s of  o vari e c t o m y o n  a g gr e g ati o n, s e c r eti o n, 
a n d  m et all o pr ot ei n a s e s  i n p or c i n e pl a tel et s. A m  J P h y s i ol: H eart  Cir c  P h y s i ol 
2 0 0 3; 2 8 4: H 1 6 7 9 -H 1 6 8 5.  
8 6.  
L e wi s  D A,  Br a c a m o nt e  M P,  R u d  K S , Mill er  V M.  G e n o m e a n d h o r mo n e s: G e n d er diff er e n c e s  
i n p h y s i olo g y  s el e c t e d c ontri b uti o n:  Eff e c t s of  s e x a n d  o vari e c t o m y o n r e s p o n s e s  t o pl at el et s  
i n p or c i n e f em or al  vei n s. J A p pl  P h y s i ol 2 0 0 1; 9 1 :2 8 2 3 -2 8 3 0.  
8 7.  
St ell o s  K,  P a n a gi ot a  V,  K o g el  A,  L e y h e  T,  G a w a z  M,  L a s k e C.  Pr e di c tiv e v al u e  of pl at el et  
a cti v ati o n  f or t h e r at e of  co g n itiv e d e c li n e i n al z h ei m er' s  di s e a s e p ati e nt s. J C er e b  Bl o o d  Fl o w  
M et a b  2 0 1 0; 3 0: 1 8 1 7 -1 8 2 0.  
8 8.  
H o c h s tr as s er T,  E hrli c h D,  M ar k s t ei n er J, S p er n er -U nt er w e g er  B,  H u m p el  C.  Matri x 
m et all o pr ot ei n a s e- 2 a n d  e pi d er m al  gr o wt h  f ac t or ar e  d e c r e as e d  i n pl at el e t s of  al z h ei m er 
p ati e nt s. C u rr Al z h ei m er  R e s  2 0 1 1  
8 9.   
Ja bl o n s ki M,  M a c iej e w s ki R,  Ja n u s z e w s ki S,  Ul a m e k  M,  Pl u t a R.  O n e  y ear  f oll o w u p  i n 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
3 3  
 
i s ch e mi c  brai n  i nj ur y a n d  t h e r ol e of  al z h ei m er  f ac t ors. P h y si ol  R e s  2 0 1 1  
9 0.   
J a y a ch a n dr a n  M,  Lit will er  R D,  O w e n W G,  H eit  JA,  B e hr e n b e c k T R,  M ul v a g h  S L,  Ara o z P A,  
B u d off  M J, H ar m a n  S M,  Mill er V M.  C h ar a ct eri z ati o n  of  bl o o d  b or n e  mi c r o p articl e s a s  m ar k er s  
of  pr e m at ur e  cor o n ar y  cal c ifi cati o n  i n n e wl y  m en o p a u s al  wo m e n.  A m J P h y s i ol H e a rt Cir c  
P h y si ol  2 0 0 8; 2 9 5 :9 3 1 -9 3 8.  
9 1.   
J a y a ch a n dr a n  M,  Lit will er  R D,  O w e n W G,  Mill er  V M.  Cir c ul ati n g  mi c r o p artic l e s a n d 
e n d o g e n o u s  e str o g e n i n n e wl y  m e n o p a u s al  w o m e n.  Cli m a ct e ri c 2 0 0 9; 1 2 :1 7 7 -1 8 4.  
9 2.   
J a y a ch a n dr a n  M,  Lit will er  R D,  L a hr  B D,  B ail e y  K R,  Ow e n  W G,  M u l va g h  S L,  H eit  JA, H o di s  
H N,  Har m a n  SM,  Mill er  V M.  Alt er ati o n s i n pl at el et  f u nc ti o n a n d  c ell-d eri v e d mi c r ov e si cl e s i n 
r ec e n tl y m e n o p a u s al  w o m e n:  R el ati o ns hi p  t o m et a b oli c  s yn dr o m e a n d at h er o g e ni c  ris k. J 
C ar d i o v a s c Tr a n s l R e s  2 0 1 1 ;4: 8 1 1 -8 2 2.  
9 3.  
B er c k m a n s  R J, N ei u wl a n d  R,  B oi n g  A N,  R omij n  F P,  H a c k C E,  St ur k  A.  C ell -d eri v e d 
mi c r o p articl e s  circ u l at e i n h e alt h y  h u m a n s  a n d  su p p ort  l o w gr a d e  t hr o m bi n g e n er ati o n. 
T hr o m b H a e m o st 2 0 0 1; 8 5: 6 3 9 -6 4 6.  
9 4.  
M or el  O,  T o ti F,  H u g el  B,  C a m o i n- Ja u  L,  Di g n at -G e or g e  F,  Fr e y s s i n et J M.  Pr o c o a g ul a nt 
mi c r o p articl e s: Di s r u ptin g t h e v a s c ular  h o m e o s t as i s e q u a ti on ? Art eri o s cl er T hr o m b V a s c Bi ol  
2 0 0 6; 2 6 : 2 5 9 4-2 6 0 4.  
9 5.  
V a n Wij k  M J, V a n B a v el  E, St ur k  A,  Ni e u wl a n d  R.  Mi c r o p articl e s  i n car d i o va s c ul ar di s e a s e s. 
C ar di o v a s c R e s  2 0 0 3; 5 9 :2 7 7 -2 8 7.  
9 6.  
Z w a al  R F,  S chr oit  A J. Pat h o p h y s i olo gi c  i m plic at i o n s of  m e m br a n e  p h o s p h oli pi d a s y m m etr y  i n 
bl o o d  c ell s. Bl o o d  1 9 9 7; 8 9: 1 1 2 1 -1 1 3 2.  
9 7.  
Ri d k er  P M,  C o o k  N R,  Le e  I M, G or d o n  D,  G a z i a n o JM,  M a n s o n  JE,  H e n n e k e n s  C H, 
B uri n g  JE.  A r a n d o miz e d  tri al of  l o w-d o s e a s piri n  i n t h e pri m ar y  pr e v e nti o n of 
c ar di o v a s c ul ar  di s e a s e i n w o m e n.[ s e e  co m m e n t]. N e w  E n gl a n d  Jo ur n al  of  Me di c i n e 
2 0 0 5; 3 5 2: 1 2 9 3 -1 3 0 4.  
9 8.  
M o s c a L,  B e nj a mi n  E J, B err a  K,  B e za n s o n  JL,  D ol or  R J, Ll o y d- J o n e s  D M,  N ew b y  L K, 
Pi n a  I L, R o g er  V L,  S h a w  L J, Z h a o  D,  B e c k i e T M,  B u s h n ell  C,  D' Ar mi e nt o  J, Kri s- 
Et h ert o n  P M, F a n g  J, G a ni at s  T G,  G o m e s  A S,  Gr ac i a C R,  H a a n  C K,  J a c k so n  E A, 
J u d el s o n  DR,  K el e p o uri s  E,  L a v i e C J, M o or e  A,  N u s s m ei er  N A,  Ofili  E,  O p aril  S,  
O u y a n g P,  Pi n n  V W,  S h erif  K,  S mit h  S C,  Jr., S o p k o G,  Ch a n dr a -Str o b o s  N,  Ur bi n a  E M, 
V a c c ari n o  V, W e n g er  N K.  Eff e c tiv e n e s s- b a s e d  g ui d eli n e s  for  t h e pr e v e nti o n  of 
c ar di o v a s c ul ar  di s e a s e i n w o m e n --2 0 1 1  u p d at e:  A g ui d eli n e  fr o m t h e a meri c a n  h e art 
a s s o c i ati o n. Cir c ul ati o n  2 0 1 1; 1 2 3: 1 2 4 3- 1 2 6 2.  
9 9.  
R o c c a W A,  Gr o s s ar dt  B R,  S h u s t er L T.  O o p h or e c t o my, m e n o p a u s e,  e stro g e n  
tr e at m e nt, a n d co g niti v e a gi n g:  Cli ni c al  e vi d e nc e f or a wi n d o w  of  o p p ort u nit y. Br ai n  R e s  
2 0 1 1; 1 3 7 9: 1 8 8 -1 9 8.  
1 0 0.  
Pri c e J C,  Kl u n k  W E,  L o pr e s ti B J, L u  X, H o g e  J A, Zi ol k o S K,  H olt  D P,  M eltz er  C C, 
D e K o s k y S T, M at hi s  C A.  Ki n eti c  m o d eli n g  of  a m y l oi d bi n di n g  i n h u m a n s  u si n g p et 
i m a gi n g a n d  pitt s b ur g h  co m p o u n d -b.  J C er e b  Bl o o d  Fl o w  M et a b  2 0 0 5; 2 5 :1 5 2 8 -1 5 4 7.  
1 0 1.   
T zo uri o - M a z o yer  N,  L a n d e a u  B,  P a p at h a n a s s i o u D,  Cri v ell o  F,  Et ar d  O,  D el c r oi x N, 
M a z o y er  B,  Joli ot  M.  A ut o m at e d  a n at o mi c al  l a b elin g  of  a ctiv ati o n s  i n  sp m  u si n g a 
m a c r os c o p i c a n at o mi c al p ar c ell a ti o n of  t h e m ni  mri  si n gl e- su bj e ct br ai n.  N e ur o I m a g e 
2 0 0 2; 1 5: 2 7 3 -2 8 9.  
1 0 2.  
K a nt ar ci K,  S e nj e m  M L,  L o w e  V J, Wi s t e H J, Wei g a n d  S D,  K e m p  B J, Fra n k  A R,  S hi u n g 
M M,  B o e v e B F,  K n o p m a n D S,  P et e r se n  R C,  J a c k C R,  Jr. Eff e c t s of  a g e  o n  t h e gl u c o s e 
m et a b oli c  ch a n g e s  i n mil d  co g ni ti v e i m p air m e nt. A J N R  A m J N e ur or a di ol  
2 0 1 0; 3 1: 1 2 4 7- 1 2 5 3.  
1 0 3.  
D e a n e  R,  Sa g ar e  A,  H a m m  K,  P ari si M,  L a n e  S,  Fi n n  MB,  Holt z m a n  D M, Zl o k o v i c BV.  
A p o e  i sof o r m- sp e c ifi c di sr u pti o n of  a m yl oi d b et a  p e pti d e  cl ea r a nc e fr o m m o u s e br ai n.  J 
Cli n  I nv e st 2 0 0 8; 1 1 8: 4 0 0 2- 4 0 1 3.  
1 0 4.  
S hi b at a  M,  Y a m a d a  S,  K u m ar  SR,  C al er o  M,  Ba di n g  J, Fr a n gi o n e  B,  H olt z m a n  D M, 
Mill er  C A,  Stric k l a n d D K,  G hi s o J, Zl o k o v i c B V.  Cl e ar a n c e of  al z h ei m er' s  a m y l oi d- s s( 1-
4 0)  p e pti d e  fr o m br ai n  b y  l dl r ec e pt o r-r el at e d pr o tei n - 1 at  t h e bl o o d -br ai n  b arri er.  J Cl i n 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
3 4  
 
I nv e st 2 0 0 0 ;1 0 6: 1 4 8 9 -1 4 9 9.  
1 0 5.  
M orri s  JC,  R o e  C M,  Xi on g C,  F a g a n  A M,  G o at e  A M,  H olt z m a n  D M,  Mi nt u n  M A.  A p o e 
pr e di c t s a m y l oi d-b et a  b ut  n ot  t a u al zh ei m er  p at h ol o g y  i n c og niti v el y  n or m al  a gi n g.  A n n 
N e ur ol  2 0 1 0; 6 7: 1 2 2 -1 3 1.  
1 0 6.  
P e s k i n d E R,  Li  G,  S h of er  J, Q ui n n  JF,  K a y e J A,  Cl ar k  C M,  Farl o w  M R,  De C arli  C, 
R a s k i n d M A,  S ch ell e n b e r g G D,  L e e  V M,  G al a s k o D R.  A g e  an d  a p oli p o p rot ei n  e* 4  al lel e 
eff e c t s o n  cer e br o s pi n al  fl ui d b et a - a m yl oi d 4 2  i n a d ult s  wit h  n or m al  co g niti o n.  Ar c h 
N e ur ol  2 0 0 6; 6 3: 9 3 6 -9 3 9.  
1 0 7.  
R ei m a n  EM,  C h e n  K,  Li u  X, B a n d y D, Y u  M,  L e e  W,  A yut y a n o nt  N,  K e p pl er  J, R e e d er 
S A,  L a n g b a u m  JB,  Al e x a n d er  G E,  Kl u n k W E,  M at hi s  C A,  Pri c e J C,  Ai z e n s t ei n H J, 
D e K o s k y S T, C a s elli  R J. Fi brill ar  a m yl oi d-b et a  b ur d e n  i n c o gniti v el y  n or m al  p e o pl e  at  3 
l ev el s  of  g en eti c  ris k f or al z h ei m er' s  di s e a s e.  Pr o c N atl  A ca d  S ci U S A 2 0 0 9; 1 0 6: 6 8 2 0-
6 8 2 5.  
1 0 8.  
V er g h e s e P B,  C a s t ell an o  JM,  H olt z m a n  DM.  A poli p o pr ot ei n  e i n al z h ei m er' s  di s e a s e 
a n d ot h er  n e ur o lo gi c al  di s ord er s. L a n c et  N e ur ol  2 0 1 1; 1 0: 2 4 1 -2 5 2.  
1 0 9.  
H o  A J, H u a  X, L e e  S,  L eo w  A D,  Y a n o v s k y I, G u tm a n  B,  Di n o v I D, L e p or e  N,  St ei n  JL, 
T o g a  A W,  J a c k C R,  Jr., B er n s t ei n M A,  R ei m a n  E M,  H a r v e y D J, K or n a k  J, S ch uff  N, 
Al e x a n d er  GE,  W ei n er  M W,  T h o m p s o n  P M.  C o mp ari n g  3 t a n d 1. 5  t mri  f or tr ac k i n g 
al z h ei m er' s  di s e a s e pr o gr e s s i o n wi t h t e ns or- b a s e d  m or p h o m etr y. H u m Br ai n  M a p p 
[ E p u b a h e a d  of  pri nt]  2 0 0 9  
1 1 0.  
M at hi s  C A,  W a n g  Y,  H olt  D P,  H u a n g  G F,  D e b n at h  M L,  Kl u n k  W E.  S y nth e s i s a n d 
e v al u ati o n  of  1 1 c- l a b ele d 6- s u b s tit ute d  2-ar y l b e nz ot hi a z ol e s a s  am y l oi d i m a gi n g 
a g e nt s . J M e d  C h e m  2 0 0 3; 4 6: 2 7 4 0 -2 7 5 4.  
1 1 1.  
O n o  M,  Wil s o n  A A,  N o b re g a  J, W e st a w a y  D,  V e rh o eff  P,  Z h u a n g  Z-P,  K u n g  M P,  K u n g 
H F.  1 1 c- l a b el e d stil be n e d eri v ati v e a s  a-b et a  a ggr e g at e - s p e cifi c p et  i m a gi n g a g e nt s  f or 
al z h ei m er' s  di s e a s e.  N u c l e ar M e di ci n e  & Bi ol o g y  2 0 0 3; 3 0: 5 6 5 -5 7 1.  
1 1 2.  
G u nt er  JL,  S hi u n g  M M,  M a n d u c a A,  J a c k C R,  Jr. M et h o d ol o gi c al  c o n si der ati o n s  f or 
m e a s uri n g  r at e s of  br ai n  atr o p h y. J o ur n al  of  M a g n eti c  R e s o n a n c e I m a gi n g 2 0 0 3; 1 8: 1 6-
2 4.  
1 1 3.  
Fr e e b or o u g h  P A,  F o x  NC.  T h e  b o u n d ar y  shift  i nte gr al:  A n  a c cur at e  a n d  ro b u st m e a s ur e 
of  cer e br al  vol u m e c h a n g e s  fr o m r e gis t er e d r ep e at  mri.  I EE E Tr a n s a cti o n s  o n  M e di c al 
I ma gi n g  1 9 9 7; 1 6: 6 2 3 -6 2 9.  
1 1 4.   
J a c k C R,  Jr., B e ntl e y  MD,  T w o m e y C K,  Zi n s m ei s t er A R.  Mr  i m a gi n g-b a s e d  vol u m e 
m e a s ur e m e nt s  of  t h e hip p o c a m p al  f or m ati o n a n d  a nt eri or  t em p or al  l o b e: V ali d ati o n 
s t u di es. R a d i ol o g y 1 9 9 0 ;1 7 6: 2 0 5 -2 0 9.  
1 1 5.   
J a c k C,  S h iu n g  M,  W ei g a n d  S,  O' B ri e n P,  G u nt er  J, B o e v e B,  K n o p m a n  D,  S mit h  G, 
I vni k  R,  T a n g al o s  E,  P et er s e n  R.  Br ai n  atr o p h y  r at e s pr e di ct s u b s e q u e nt  cli ni cal 
c o n v er s i o n i n n or m al  el d erl y  a n d  a mn e s ti c m ci. N e ur ol o g y  2 0 0 5; 6 5: 1 2 2 7 -1 2 3 1.  
1 1 6.   
J a c k C R,  Jr., O' Bri e n  P C, R ett m a n  DW,  S hi u n g  M M,  X u  Y,  M ut h u pill ai  R,  M a n d u c a A, 
A v ul a  R,  Er i c k so n  B J. Fl air  hi s t o gra m s e g m e nt a ti o n f or m e a s ur e m e nt  of  l e uk o ar ai o si s 
v ol u m e.  J M a g n  R e s o n  I m a gi n g 2 0 0 1; 1 4: 6 6 8 -6 7 6.  
 
1 4.  S U P P L E M E N T S/ A P P E N DI C E S 

Pr o to co l Te m pla te, Vers io n 1. 0  
3 5