A Pilot Study and Phase II Double Blind Placebo Controlled Randomized Trial Examining the Safety and Efficacy of Glyburide as Prophylaxis Against Cerebral Edema in Patients Receiving Radiosurgery for Brain Metastases
Phase: PHASE1
Conditions: Cerebral Edema, Brain Metastases
Sponsor: University of Alabama at Birmingham

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 1 of 56 
Amendment # 7 
RAD 1502/UAB 1593 
ClinicalTrials.gov NCT02460874 
 
A Pilot Study and Phase II Double Blind Placebo Controlled Randomized Trial 
Examining the Safety and Efficacy of Glyburide as Prophylaxis Against Cerebral 
Edema in Patients Receiving Radiosurgery for Brain Metastases 
 
 
Principal Investigator 
Drexell Hunter Boggs, MD 
University of Alabama at Birmingham (UAB) 
Department of Radiation Oncology 
1700 6th Avenue South 
Birmingham, Alabama 35249 
Tel:  (205) 934‐5581 
Fax: (205) 975‐6161 
Email:  dboggs@uabmc.edu  
 
Co‐Investigators 
Markus Bredel, MD, PhD 
Michael C. Dobelbower, MD, PhD 
Barton Guthrie, MD 
John Fiveash, MD 
James Markert, MD 
Kristen Riley, MD 
Houman Sotoudeh, MD 
Sharon Spencer, MD 
Christopher Willey, MD, PhD 
 
Statistician 
Sejong Bae, PhD 
 
Research Nurse Coordinators & Data Management 
Amy Minchin Cleverdon, RN, MSN 
 Katherine Reeves, RN, MPH 
Diana Hablitz, RN, MSN, CPNP 
 
Regulatory 
Kristin Webb, CCRP 
Tiffany Williams, BA 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 2 of 56 
Amendment # 7 
TABLE OF CONTENTS 
Section 
 
Page Number 
 
Treatment Schema 
4 
1.0 
Introduction 
6 
2.0 
Objectives and Endpoints 
17 
3.0 
Patient Selection 
19 
4.0 
Patient Treatment Evaluations 
21 
5.0 
Study Design and Treatment Summary 
26 
6.0 
Radiation Therapy 
32 
7.0 
Drug Therapy 
34 
8.0 
Surgery and Other Therapy 
39 
9.0 
Statistical Considerations 
41 
10.0 
References 
46 
 
Appendix I 
48 
“Region Growing” Instructions for Eclipse 
 
Appendix II 
49 
Glucose Monitoring Instructions 
 
Appendix III 
50 
How to Check Blood Glucose 
 
Appendix IV 
52 
How to Manage Low Blood Sugar 
 
Appendix V 
53 
Blood Glucose Log 
 
Appendix VI 
54 
Medication Administration Log 
 
Appendix VII 
CTCAE version 4.0 and Toxicity Criteria 
55 
 
Appendix VIII 
Study Schedule of Events: Pilot Portion 
Study Schedule of Events: Randomized Portion 
56 
57 
 
 
Protocol Agents 
Agent 
Supply 
NSC # 
IND # 
Non‐Micronized Glyburide 
Commercial 
N/A 
Exempt 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 3 of 56 
Amendment # 7 
Document History Table 
Record of Changes 
Version/Update Date 
Amendment #7 
July 7, 2020 
Update 
January 13, 2020 
Amendment # 6 
October 15, 2019 
Amendment # 5 
May 21, 2019 
Amendment # 4 
May 11, 2018 
Amendment # 3 
November 10, 2017 
Amendment # 2 
August 17, 2017 
Update 
May 30, 2017 
Amendment # 1 
January 20, 2017 
Update 
November 9, 2016 
Update 
September 12, 2016 
Update 
May 20, 2015 
Activation 
December 4, 2014 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 4 of 56 
Amendment # 7 
 
 
 
 
 
TREATMENT SCHEMA 
Pilot Portion (10 evaluable patients) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
* Patients undergoing linac‐based radiosurgery may have the MRI performed within 21 days 
prior to SRS treatment (this is for the cases where it is not standard of care to complete a MRI on 
the day of SRS, as it is with gamma knife). 
 
 
Patients with brain metastases requiring SRS 
and not taking corticosteroids 5 days prior to 
SRS 
Within 21 days prior to SRS, undergo MRI of 
brain* 
1 week after SRS, return to clinic to review 
glucose logs ‐ continue glyburide and blood 
glucose monitoring 
1 month after SRS, undergo MRI ‐ discontinue 
both glyburide and blood glucose monitoring 
3 months after SRS, undergo MRI  
Take Glyburide 1.25 mg (twice a day by 
mouth) should begin at least 5 days prior to 
SRS 
Receive glucose monitoring materials and 
blood glucose education ‐ begin glucose 
monitoring (4 times a day) 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 5 of 56 
Amendment # 7 
TREATMENT SCHEMA – Continued… 
Randomized Portion (40 evaluable patients) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
* Patients undergoing linac‐based radiosurgery may have the MRI performed within 21 days 
prior to SRS treatment (this is for the cases where it is not standard of care to complete a MRI on 
the day of SRS, as it is with gamma knife). 
Patients with brain metastases requiring SRS 
and not taking corticosteroids 5 days prior to 
SRS 
Take Glyburide (1.25 mg, twice a day by 
mouth) should begin at least  5 days prior to 
SRS 
Receive glucose monitoring materials and 
blood glucose education ‐ begin glucose 
monitoring (once a day) 
(Please note: This portion of the study will be 
double blinded) 
1 week after SRS, return to clinic to review 
glucose logs ‐ continue investigational 
medication, but discontinue glucose 
monitoring 
1 month after SRS, undergo MRI ‐ discontinue 
investigational medication 
3 months after SRS, undergo MRI  
Randomization (1:1) 
Take Placebo (1 pill, twice a day by mouth) 
should begin at least 5 days prior to SRS 
Receive glucose monitoring materials and 
blood glucose education ‐ begin glucose 
monitoring (once a day) 
(Please note: This portion of the study will be 
double blinded) 
Within 21 days prior to SRS, undergo MRI of 
brain 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 6 of 56 
Amendment # 7 
1.0  INTRODUCTION 
 
1.1  Background 
Cerebral metastases affect ~10% of patients diagnosed with cancer.  As techniques for local 
and systemic control of primary tumors improve, the incidence of brain metastases continues 
to  rise.    Vasogenic  edema  associated  with  brain  metastases  may  result  in  significant 
neurologic  defects  resulting  from  mass  effect.    The  standard  treatment  for  symptomatic 
intracerebral edema is glucocorticoids.  Administration of 4‐8 mg of dexamethasone results 
in neurologic improvement in up to 75% of patients with brain metastases and significant 
edema.    Dose‐dependent  toxic  effects,  such  as  myopathies,  immunosuppression, 
hypothalamic/pituitary axis suppression etc., limit its long‐term use.  Other agents to reduce 
edema, including vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitors such as bevacizumab, 
show efficacy, but high cost and side effects limit use in most patients with malignancy‐
induced cerebral edema.  The importance of finding an inexpensive, widely available, and 
well‐tolerated  agent,  either  to  reduce  edema  associated  with  malignancy  or  to  prevent 
development of edema in selected patients cannot be overstated (1). 
 
Commonly prescribed glucose‐lowering agents, especially sulfonylureas, have been of special 
research interest in preclinical and patient models with central nervous system (CNS)‐related 
cytotoxic and malignant edema.  Although in use as an oral hypoglycemic agent since the 
1960s, glyburide (glibenclamide) has recently been rediscovered as a potential anti‐edema 
agent.  The utilization of glyburide to prevent neurologic deficits secondary to edema has 
been  extensively  described  in  preclinical  models  of  ischemic  stroke,  subarachnoid 
hemorrhage, traumatic brain injury, and spinal cord injury.  Retrospective studies examining 
diabetic patients with acute ischemic stroke have associated improved neurologic outcomes, 
decreased  hemorrhagic  transformation,  and  less  mortality  with  glyburide  administration.  
Recently  published  preclinical  studies  in  mouse  models  with  cerebral  metastases  have 
elucidated a potential benefit in prevention of edema using glyburide (2). 
 
1.2  Biologic Background 
The  mechanism  underlying  the  anti‐edema  effect  of  glyburide  relates  to  its  inhibition  of 
sulfonylurea  receptor  1  (Sur1)  nonselective  cation  channels.    The  Sur  receptors  form 
associations  with  pore‐forming  subunits  to  create  transmembrane  ion  channels.    In 
pancreatic beta cells, Sur1 binds with kir6.2/KCNJ11 to form adenosine triphosphate (ATP)‐
sensitive  potassium  channels.    Glyburide’s  inhibition  of  Sur1  results  in  membrane 
depolarization by an efflux of K+ via the kir6.2 channel.  This, in turn, causes an increase in 
intracellular  calcium,  which  stimulates  beta  cell  insulin  release.    The  Sur1‐KATP  channels 
formed  by  association  with  kir6.2  are  also  present  in  neurons,  where  they  serve  to 
hyperpolarize and likely neuroprotect the cell by preventing a pathologic rise in intracellular 
calcium. 
 
In  addition,  Sur1  associates  with  the  pore‐forming  TRPM4  channel,  which  is  a  calcium‐
sensitive nonselective cation channel.  When ATP is depleted in the CNS, an inward Na+ flux 
via  the  Sur1‐TRPM4  channel  results  in  cell  membrane  depolarization,  which  can  lead  to 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 7 of 56 
Amendment # 7 
necrotic cell death.  Unregulated sodium influx causes oncotic cell swelling, which results in 
cytotoxic edema and ultimately necrotic cell death. 
 
The normal function of the Sur1‐TRPM4 channel is to regulate calcium efflux.  It is believed 
that  the  primary  purpose  of  the  Sur1‐TRPM4  receptor  is  to  prevent  a  pathologic  rise  in 
intracellular calcium levels that occurs during CNS injury.  When injury occurs, the channels 
open to allow for Ca+ efflux but require ATP to close the channels again.  In the absence of 
ATP, as in stroke, hypoxic brain tumors, or traumatic brain injury (TBI), the channel becomes 
permanently opened (3). 
 
Sulfonylureas, such as glyburide, bind with high affinity to and inhibit Sur1.  Sulfonylureas 
bind to a cytoplasmic loop on Sur1 and prevent closed‐state channels from opening but have 
no effect on channels that are already opened.  Of note, the potency of glyburide in binding 
and inhibiting the Sur1 receptor is increased 8‐fold when pH is decreased from 7.4 to 6.8 
(Figure 1). 
 
 
Figure 1 
 
Sulfonylureas  are  not  typically  present  in  therapeutic  concentrations  in  the  CNS  under 
nonischemic  conditions;  however,  when  acidotic  conditions  occur  after  hypoxia  and 
TRPM4 
↑ Insulin release  
In Beta Cells of 
Pancreas 
Cytotoxic Edema in 
Neurons 
Glyburide 
Cell Depolarization 
Cell 
Hyperpolarization 
↓ 
SUR 1 Channel 
Hanna et al. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 8 of 56 
Amendment # 7 
ischemia, the low pH enhances glyburide’s lipid solubility and ability to pass through the 
blood‐brain barrier (BBB).  The presence of hypoxia in the brain allows the preferential uptake 
of glyburide in the CNS at lower doses with less effect on pancreatic insulin secretion (4). 
 
1.3  Sur1 in CNS Injury 
Under normal conditions, Sur1‐KATP channels are present in some neurons but are absent in 
endothelium, oligodendrocytes, most neurons, and astrocytes.  Sur1‐TRPM4 channels are not 
present  in  normal  CNS  cells.    After  CNS  injury,  Sur1‐TRPM4 channels  are  spontaneously 
upregulated in vascular endothelial cells, neurons, and astrocytes as early as several hours 
after  ischemic  insult.    The  mechanism  by  which  this  upregulation  occurs  is  complex  and 
ultimately results in transcription of ATP‐binding cassette transporter subfamily C member 8 
(ABCC8) mRNA.  Hypoxia‐inducible factor α (HIFα) is a short‐lived transcription factor that is 
activated in the setting of hypoxia.  During hypoxia, HIF binds to the Sp1 promoter gene, 
which then upregulates ABCC8 transcription.  ABCC8 then encodes for Sur1 production, which 
directly leads to an upregulation of Sur1‐TRPM4 channels. 
 
In the setting of CNS inflammation, the nuclear factor κ‐light‐chain‐enhancer of activated B 
cells (NF‐κB) binds to a promoter site on ABCC8 and is further stimulated by tumor necrosis 
factor α (TNFα) exposure.  Thus it appears that TNFα and NF‐κB are also directly correlated 
with ABCC8 activation and Sur1 upregulation. 
 
In a study by Simard et al. (5), when mice underwent permanent middle cerebral artery (MCA) 
occlusion ABCC8 mRNA increased by 2.5‐fold at 3 hours, with a 2.5‐fold increase in Sur1 
channels at 8 hours after ischemic insult.  Another model occluded the MCA for 105 min and 
reperfused the tissue for 60 min. Sur1 was observed only in vascular endothelium 3 hours 
after insult, at which time point Sur1 also became detectable in neurons.  After 24 hours, 
astrocytes and oligodendrocytes also had upregulated Sur1 expression.  No evidence of Sur1 
was demonstrated in the necrotic core. 
 
In humans with ischemic stroke, brain autopsy specimens show increased levels of Sur1, 
predominately in the vascular endothelium and neurons 1 week after insult.  Endothelial 
levels  decline  after  7  days,  and  Sur1  becomes  increasingly  upregulated  in  microglia  and 
macrophages over the first 31 days (6). 
 
1.4  Investigational Agent – Glyburide (non‐micronized) 
Glyburide  tablets  contain  glyburide,  which  is  an  oral  blood‐glucose‐lowering  drug  of  the 
sulfonylurea class (7).  Glyburide is a white, crystalline compound, formulated as glyburide 
tablets of 1.25, 2.5, and 5 mg strengths for oral administration.  Inactive ingredients include 
colloidal  silicon  dioxide,  magnesium  stearate,  microcrystalline  cellulose,  pregelatinized 
starch, and sodium starch glycolate.  In addition, the 2.5 mg tablet contains D&C yellow No. 
10 Aluminum Lake and the 5 mg tablet contains FD&C Blue No. 1 Aluminum Lake and D&C 
Yellow  No.  10  Aluminum  Lake.    The  chemical  name  for  glyburide  is  1‐[[ρ‐[2‐(5‐chloro‐ο‐
anisamido)‐ethyl]phenyl]‐sulfonyl]‐3‐cyclohexylurea and the molecular weight is 493.99.  The 
structural formula is represented below: 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 9 of 56 
Amendment # 7 
 
 
 
1.4.1  Pharmacokinetics 
Single  dose  studies  with  glyburide  tablets  in  normal  subjects  demonstrate  significant 
absorption of glyburide within one hour, peak drug levels at about four hours, and low but 
detectable levels at twenty‐four hours.  Mean serum levels of glyburide, as reflected by 
areas under the serum concentration‐time curve, increase in proportion to corresponding 
increases in dose.  Multiple dose studies with glyburide in diabetic patients demonstrate 
drug level concentration‐time curves similar to single dose studies, indicating no buildup of 
drug in tissue depots.  The decrease of glyburide in the serum of normal healthy individuals 
is biphasic; the terminal half‐life is about 10 hours.  In single dose studies in fasting normal 
subjects, the degree and duration of blood glucose lowering is proportional to the dose 
administered and to the area under the drug level concentration‐time curve.  The blood 
glucose lowering effect persists for 24 hours following single morning dose in nonfasting 
diabetic  patients.    Under  conditions  of  repeated  administration  in  diabetic  patients, 
however,  there  is  no  reliable  correlation  between  blood  drug  levels  and  fasting  blood 
glucose levels.  A one year study of diabetic patients treated with glyburide showed no 
reliable correlation between administered dose and serum drug level. 
 
The major metabolite of glyburide is the 4‐trans‐hydroxy derivative.  A second metabolite, 
the  3‐cis‐hydroxy  derivative,  also  occurs.    These  metabolites  probably  contribute  no 
significant hypoglycemic action in humans since they are only weakly active (1/400th and 
1/40th as active, respectively, as glyburide) in rabbits. 
 
Glyburide is excreted as metabolites in the bile and urine, approximately 50% by each route.  
This  dual  excretory  pathway  is  qualitatively  different  from  that  of  other  sulfonylureas, 
which are excreted primarily in the urine. 
 
Sulfonylurea drugs are extensively bound to serum proteins.  Displacement from protein 
binding  sites  by  other  drugs  may  lead  to  enhanced  hypoglycemic  action.    In  vitro,  the 
protein binding exhibited by glyburide is predominantly non‐ionic, whereas that of other 
sulfonylureas (chlorpropamide, tolbutamide, tolazamide) is predominantly ionic.  Acidic 
drugs  such  as  phenylbutazone,  warfarin,  and  salicylates  displace  the  ionic‐binding 
sulfonylureas  from  serum  proteins  to  a  far  greater  extent  than  the  non‐ionic  binding 
glyburide.  It has not been shown that this difference in protein binding will result in fewer 
drug‐drug interactions with glyburide tablets in clinical use. 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 10 of 56 
Amendment # 7 
1.4.2  Drug Properties 
Synonyms include: Glibenclamide, Glybenzcyclamide, and Glyburide. 
 
1.4.3  Physicochemical Properties 
1.4.3.1  Molecular Weight = 493.99 
1.4.3.2  pKa = 5.3 
1.4.3.3  Solubility = The aqueous solubility of DiaBeta(R) increases with pH as a result of salt 
formation. 
 
1.4.4  Storage and Stability 
1.4.4.1  Preparation 
Oral route:  Tablets should be administered with breakfast or the first main meal of the 
day and in the evening with dinner. 
 
Tablets should be stored at controlled room temperature, between 20 and 25 degrees C 
(68 and 77 degrees F). 
 
1.4.5  Onset 
1.4.5.1  Initial Response = Non‐insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM), oral: 30 minutes. 
1.4.5.2  Peak Response = NIDDM, oral: 2 to 3 hours. 
 
1.4.6  Duration 
1.4.6.1  Multiple Dose = NIDDM, oral: 24 hours. 
 
1.4.7  Therapeutic Drug Concentration 
Plasma/serum  range  considered  therapeutic  ('normal')  was  stated  to  be  0.05  to  0.2 
mcg/mL. 
 
1.4.8  Time to Peak Concentration 
1.4.8.1  Oral, non‐micronized = 4 hours. 
After a single dose of glyburide 7 mg, the maximum concentration for glyburide was 302 
(tmax 1.5 hours) and 463 ng/mL (tmax 1.4 hours), respectively, in diabetic patients with 
impaired (range 7 to 42 mL/min/1.73 m2) and normal renal function. 
 
After  a  single  dose  of  glyburide  7  mg,  the  maximum  concentration  for  the  glyburide 
metabolite (M1) was significantly higher at 36 ng/mL in diabetic patients with impaired 
renal function (range 7 to 42 mL/min/1.73 m2) compared to 26 ng/mL in diabetic patients 
with normal renal function. 
 
 
1.4.9  Area Under the Curve (AUC) 
568 ng/hour/mL. 
 
The AUC for non‐micronized glyburide 5 mg is 746 ng/hour/mL. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 11 of 56 
Amendment # 7 
 
After a single dose of glyburide 7 mg, the area under the curve (AUC) for glyburide was 1153 
and  2086  ng  x  L/hr,  respectively,  in  diabetic  patients  with  impaired  (range  7  to  42 
mL/min/1.73 m2) and normal renal function. 
 
1.4.10  Absorption 
1.4.10.1  Bioavailability:  Oral, non‐micronized = well absorbed. 
1.4.10.2    Effects  of  Food:    Clinically  insignificant.    Food  does  not  affect  the  rate  or  extent  of 
absorption. 
 
1.4.11  Distribution 
1.4.11.1  Distribution Sites:  Protein Binding = 99%. 
1.4.11.2  Distribution Kinetics:  Distribution Half‐Life = 20 to 30 minutes. 
 
1.4.12  Metabolism 
1.4.12.1  Metabolism Sites and Kinetics:  Liver, extensive. 
1.4.12.2  Metabolites:  Include 4‐trans‐hydroxyglyburide and 3‐cis‐hydroxyglyburide. 
1.4.12.2.1 4‐trans‐hydroxyglyburide, active.  This metabolite is weakly active.  This metabolite 
was about 75% as active as the parent compound in a small study. 
1.4.12.2.2  3‐cis‐hydroxyglyburide, weakly active.  This metabolite was about 50% as active as 
the parent compound in a small study. 
 
1.4.13  Excretion 
1.4.13.1  Kidney:  Renal Excretion (%) = 50%.  At 24 hours, only 7.2% of the glyburide metabolites 
(M1 and M2) was excreted in the urine of diabetic patients with impaired renal function 
(range 7 to 42 mL/min/1.73 m2) compared to 26.4% in diabetic patients with normal 
renal function. 
1.4.13.2  Other:  Bile = 50%. 
 
1.4.14  Elimination Half‐life 
Parent Compound’s elimination half‐life = 5 to 10 hours. 
 
1.5  Preclinical Data 
Rat  stroke  models  have  been  used  extensively  to  study  glyburide  and  Sur1  inhibition.  
Intraperitoneal administration of 10 μg/kg of glyburide followed by a constant infusion of 200 
ng/h up to 5.75 hours after ischemic insult resulted in up to 50% reduction in edema volumes.  
Measurable reductions in neurologic deficits, assessed by grip strength, hemispheric swelling, 
and infarct volumes, in rats have also been observed.  Glyburide administration secondary to 
infarction and cerebral edema resulted in reduction in mortality rates from 65% to 24% at 7 
days after administration (no loading dose with 75 ng/h infusion).  In a study comparing the 
efficacy of glyburide with that of decompressive craniectomy after 6 hours of MCA occlusion, 
glyburide‐treated  rats  showed  reduced  24  hour  brain  edema  and  measurably  improved 
neurologic outcomes persisting through the 14 day observation period (8). 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 12 of 56 
Amendment # 7 
In animal models in which subarachnoid hemorrhage was induced, glyburide reduced edema 
formation by inhibition of endothelial cytoskeleton rearrangement, thereby decreasing BBB 
permeability.    Intracerebral  hemorrhage  results  in  upregulation  of  inflammatory  markers 
such as TNFα and NF‐κB, which, as noted, are directly related to upregulation of Sur1‐TRPM4 
channels.    As  seen  in  other  injury  models,  these  levels  were  decreased  with  glyburide 
administration. 
 
In TBI models, mice with focal cerebral contusions were found to have upregulated Sur1 
levels, likely related to hemorrhagic progression.  Levels became elevated as early as a few 
hours  after  insult  and  continued  to  increase  throughout  the  first  24  hours.    As  with 
subarachnoid hemorrhage, this resulted in increased cytokine release and subsequent edema 
formation through Sur1‐related pathways.  Glyburide administration up to 24 hours after 
trauma decreased the hemorrhagic progression of the lesion, resulting in smaller lesion size 
and reduced edema. 
 
Traumatic  spinal  cord  injuries  also  exhibit  endothelial  damage  resulting  in  hemorrhagic 
progression and hemorrhagic necrosis.  Sur1 is found to be present at 6 hours following spinal 
cord injury and increases in expression mostly in the periphery of the necrotic lesion within 
the  first  24  hours,  showing  specific  upregulation  along  the  capillaries  and  neurons.  
Administration  of  glyburide  reduces  progression  to  hemorrhagic  necrosis  by  decreasing 
fragmentation  of  capillaries  and  damage  to  white  matter  spinal  tracts.    Edema  volumes 
continue  to  be  substantially  reduced  and  functional  outcomes  improved  at  1‐6  weeks 
following injury with glyburide administration when compared with controls (1). 
 
1.6  Glyburide in Cancer 
The presence of Sur1 upregulation in intracerebral malignancies and the effectiveness of 
glyburide at inhibiting edema were reported in a landmark study by Thompson et al (2).  In 
this study, mice underwent intracerebral injection of LX1 human small‐cell lung carcinoma 
(SCLC),  UW28  malignant  glioma,  and  A2058  human  melanoma  cells  into  the  right  basal 
ganglia.  A baseline dynamic contrast‐enhanced magnetic resonance (DCE‐MR) image was 
obtained  7‐10  days  after  intracerebral  implantation.    DCE‐MR  imaging  uses  a  transfer 
coefficient (Ktrans) that measures permeability of blood vessels and extravascular extracellular 
space volume fraction (Ve).  When the BBB is intact, Ktrans = 0/min and Ve is unmeasurable.  
Only when contrast leaks from the vessel is Ve measurable.  One day after baseline DCE‐MR 
imaging, animals received either vehicle, intravenous (IV) dexamethasone (0.35 mg in a single 
dose), or oral glyburide (2 administrations of 4.8 μg solution 8 hours apart).  A post‐treatment 
DCE‐MR  image  was  obtained  48  hours  after  baseline  DCE‐MR  imaging.    Immediately 
afterward, a continuous IV infusion of vehicle, dexamethasone (3 μg/h), or glyburide (400 
ng/h) was administered.  Blood glucose was routinely monitored.  Animals that suffered > 
20% weight loss or marked neurologic impairment were sacrificed. 
 
The results in this study showed first that Sur1 was upregulated in the implanted basal ganglia 
compared to the contralateral uninvolved basal ganglia.  As was seen in prior ischemic stroke 
models, little Sur1 was expressed in normal brain parenchyma, but Sur1 was demonstrably 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 13 of 56 
Amendment # 7 
increased in SCLCs and in the melanoma models both on immunohistochemistry and Western 
blot analyses.  Upregulation was noted in glial and endothelial cells.  Sur1 expression did not 
differ significantly among the three treatment groups. 
 
Ktrans, and postgadolinium T1 and T2 tumor areas did not differ among the treatment groups 
at the time of the baseline scan.  Glyburide was found to significantly decrease Ktrans at the 
time  of  post‐treatment  DCE‐MR  imaging  (signifying  decreased  blood‐tumor  barrier 
permeability)  compared  with  vehicle  in  the  SCLC  and  melanoma  groups.    Interestingly, 
dexamethasone significantly decreased Ktrans when compared with vehicle in the SCLC model 
but not in the melanoma model. 
 
1.7  Clinical Data to Date 
As  noted,  retrospective  studies  in  diabetic  patients  taking  glyburide  who  suffer  ischemic 
stroke have shown associations with improved National Institutes of Health (NIH) Stroke Scale 
scores, functional improvement, and decreased hemorrhagic transformation compared with 
patients not taking glyburide.  In one study, patients taking a sulfonylurea at the time of major 
ischemic stroke had a decreased in‐hospital mortality rate (11% with control vs 0% in patients 
taking sulfonylurea). 
 
The  Glyburide  Advantage  in  Malignant  Edema  and  Stroke  (GAMES)  Pilot  is  a  two‐center 
adaptive phase II study that as of October 2, 2013, has completed enrollment of the pilot 
portion and is currently enrolling patients in the phase II randomized portion.  In the pilot 
phase, 10 patients who experienced severe anterior circulation ischemic stroke with infarct 
volumes ≥ 82 mL received RP‐1127 (IV glyburide infusion over 72 hours).  Infarct volumes ≥ 
82 mL in stroke are associated with a > 85% chance of developing malignant edema (9).  
Primary outcomes are feasibility and safety; secondary objectives are measurement of clinical 
endpoints,  such  as  Glasgow  Coma  Scale,  NIH  Stroke  Scale,  and  Full  Outline  of 
Unresponsiveness scores.  Eight of the initial 10 patients in the GAMES pilot required no 
intubation, decompressive craniectomy, or osmotherapy (such as mannitol).  One patient 
required  decompressive  craniectomy  and  ultimately  died.    No  significant  hematoma 
formations were observed in the group, compared with a 30% rate of clinically significant 
hematoma formation in a previously published series not utilizing glyburide.  The modified 
Rankin Score (mRS) measures performance status in patients suffering stroke on a scale from 
0 (no symptoms) to 6 (dead), with a score of 4 denoting moderately severe disability.  In the 
GAMES trial, 90% of patients had 30 day mRSs of ≤ 4, whereas only 29% of stroke patients in 
a control cohort had similar scores at 90 days. 
 
The randomized portion of the GAMES trial is currently accruing (with a maximum accrual of 
240 patients) and randomizes patients to RP‐1127 versus placebo (10).  Primary endpoints 
include number of patients with mRS scores ≤ 4 at 90 days who do not need decompressive 
craniectomy, rates of malignant edema development, and safety.  Secondary endpoints will 
evaluate  neurologic  deterioration,  parenchymal  hematoma  development,  hemispheric 
swelling evaluated by MR imaging, activities of daily living, and mortality rates.  Projected 
accrual completion is February 2015. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 14 of 56 
Amendment # 7 
 
 
1.8  Study Rationale 
The most common side effect of glyburide is hypoglycemia.  Sulfonylureas carry a rare but 
serious  risk  of  increased  cardiovascular  mortality.    Although  the  risk  of  cardiovascular 
mortality in patients receiving tolbutamide, a first‐generation sulfonlyurea, was 2.5 times that 
of patients treated with diet alone, subsequent studies have indicated that glyburide is not 
associated with an increased risk of cardiovascular events.  A rare sulfonylurea‐associated risk 
is hemolytic anemia in patients with G6PD deficiency and, in even more rare instances, in 
those without. 
 
In contrast, dexamethasone causes disturbances in glucose metabolism in approximately 50% 
of patients, in addition to immunosuppression, femoral avascular necrosis, thrush, psychiatric 
disorders, and Cushing syndrome, among others. 
 
In addition to a favorable side effect profile, the cost/benefit considerations of glyburide over 
alternatives merit consideration.  The cost of a 30 day supply of glyburide is approximately 
$30, compared with $22 for dexamethasone.  The cost  of bevacizumab is approximately 
$9,000/month. 
 
Stereotactic radiosurgery (SRS) for brain metastases results in an approximately 5% incidence 
of  radiation  induced  neurologic  morbidity.    Current  interventional  options  include 
corticosteroids, pentoxifylline and vitamin E, surgery, hyperbaric oxygen, anticoagulation, 
and interstitial laser thermal therapy.  More recently, bevacizumab has been shown to reduce 
T2/fluid‐attenuated  inversion  recovery  volumes  on  MR  in  patients  with  presumed  SRS‐
induced radiation effects.  A 90% improvement in neurologic symptomatology was noted; 
however, 61% of those patients experienced a return of neurologic symptomatology after 
discontinuation of anti‐VEGF therapy.  Because of the side‐effect profile and high cost of anti‐
VEGF therapies, glyburide becomes an intriguing alternative as either prophylaxis against 
potential development of edema induced from radiotherapy or as a treatment alternative for 
existing edema that is at risk of becoming more significant with radiotherapy (1). 
 
Developing a mechanism to predict which patients are at highest risk of developing edema 
after SRS is important when designing a potential randomized trial in order to select patients 
who  may  benefit  most  from  prophylactic  oral  glyburide  administration.    A  retrospective 
analysis at the University of Maryland Medical Center, Department of Radiation Oncology 
examined 55 patients treated with SRS using the Gamma Knife for brain metastases and 
analyzed potential predictors for volumetric increase in edema from MR imaging obtained no 
more than 30 days before SRS, compared with post‐treatment MR imaging obtained no later 
than  100  days  after  SRS.    Multivariate  analysis  of  preliminary  data  suggests  that 
melanoma/renal  primary  histology,  Recursive  Partitioning  Analysis  class  III,  large  pre‐
treatment  edema‐to‐tumor  ratio,  and  prior  whole  brain  therapy  all  increase  the  risk  of 
volumetric edema increase after SRS.  Patients with melanoma/renal primaries had a lower 
pre‐treatment edema volume than other primaries but had the largest increase in edema 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 15 of 56 
Amendment # 7 
after SRS when compared to those with other histologies (Figure 2).  Patients that possessed 
2 or more of these risk factors had a 35% chance of volumetric edema increase as measured 
on axial T2 imaging as compared to an 8% risk of edema increase in patients with less than 2 
risk factors.  Edema increase was measured from time of MRI obtained no earlier 30 days 
prior to SRS compared to MRI obtained no later than 100 days after SRS.  Absolute edema 
was  calculated  by  subtracting  the  contoured  tumor  volume  from  the  contoured  edema 
volume.  Absolute edema that was < 1.00 cc was not considered edema.  Edema increase was 
defined as an absolute increase in 5% from the time of pre SRS MRI to the time of post SRS 
MRI. 
 
Figure 2:  Data from Hanna et al. demonstrates odds of developing increased cerebral edema associated with 
certain risk factors (15). 
RCC: Renal Cell Carcinoma / WBRT: whole brain radiation therapy 
 
In considering the potential benefit of glyburide in these patients, recall that Thompson’s 
study showed a statistically significant decrease in ADC levels in mice that received glyburide 
compared to vehicle.  The reduction in ADC with dexamethasone compared to vehicle was 
not significant.  This raises an interesting question as to whether the mechanism of edema 
formation induced by radiotherapy is different in melanoma/renal histologies from that in 
other primary types and may be more responsive to glyburide administration (15).  DCE‐MR 
imaging to determine pre‐ and post‐treatment intracerebral vascular permeability levels (as 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 16 of 56 
Amendment # 7 
assessed in Thompson’s study) may contribute to a more informed evaluation of the potential 
benefits of glyburide in patients.  Patients on the GAMES Pilot study had comparisons of 
cytotoxic  edema  formation  to  historical  controls.    FLAIR  intensity  (which  is  a  marker  for 
subsequent vasogenic edema formation) was standardized by normalizing the value to the 
contralateral hemisphere to make a so called “FLAIR ratio”.  This ratio was significantly less in 
patients  receiving  infusional  glyburide  compared  to  historical  control,  signifying  less 
vasogenic edema.  Utilization of edema volumes is a potential tool to quantify glyburide’s 
effect to reduce edema in future studies (11). 
 
1.9  Dose Rationale and Risk/Benefits 
No human trials have yet been undertaken to evaluate the use of glyburide in reducing edema 
in patients with intracerebral malignancies.  In Thompson’s study, the human dose equivalent 
of  glyburide  would  be  2.5  mg/d  for  a  70  kg  patient  (2).    No  adverse  mouse‐related 
hypoglycemic events were noted with comparative levels of administration.  Typical oral 
doses of glyburide in diabetic patients range from 2.5 to 20 mg/d.  The starting dose is usually 
a single 2.5 mg tab/day, but this can be divided into twice‐per‐day administrations of 1.25 mg 
if patients are at risk of developing hypoglycemia.  Human trials in ischemic stroke currently 
use the IV infusion form of glyburide (RP‐1127), which has less potential for hypoglycemia 
and is not dependent on stomach pH.  In a current phase I trial evaluating tolerability in 
healthy volunteers, RP‐1127 is given as bolus followed by 72 hour continuous infusion.  No 
serious adverse events have been reported.  Two patients with persistent hypoglycemia (at 
6 mg/d and 10 mg/d) were discontinued from the study, and one patient (at 6 mg/d) had a 
transient asymptomatic increase in aminotransferase/alanine aminotransferase levels.  In 
this dose‐finding study, 3 mg/d seemed the safest dose to yield therapeutic serum levels 
while minimizing hypoglycemic risk (12). 
 
Utilization of infusional glyburide makes sense in patient populations that are critically ill and 
in an intensive care settings, but trials utilizing oral glyburide are more feasible in outpatient 
settings.  However, no data currently exists proving that oral glyburide is safe in the non‐
diabetic  population.    The  Glyburide  Healthy  Volunteer  Study  is  currently  enrolling  non‐
diabetic participants who take 1.5 mg/d of glyburide with breakfast.  This study is designed 
to assess potential use of prophylactic glyburide to mitigate TBI in military personnel.  As part 
of  the  trial,  enrollees  undergo  strenuous  physical  activity  and  are  monitored  for 
hypoglycemia, dizziness, and/or confusion.  Serial glucose monitoring and neuropsychological 
testing, as well as electrocardiographic and laboratory values, are collected and monitored 
during the 7 day inpatient study.  These results have not yet been reported (13).  As such, we 
aim to undertake a safety study in patients with brain metastases receiving oral glyburide 
followed by a randomized study to assess the effect of glyburide on peritumoral edema in 
patients with a high risk of edema increase after stereotactic radiosurgery. 
 
 
 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 17 of 56 
Amendment # 7 
2.0  OBJECTIVES AND ENDPOINTS 
 
2.1  Primary Objectives 
2.1.1  Pilot Portion:  To determine the feasibility and safety of administering oral glyburide to non‐
diabetic  patients  receiving  stereotactic  radiosurgery  (SRS)  for  newly  diagnosed  brain 
metastases. 
 
2.1.2  Randomized Portion:  To determine the number of patients with newly diagnosed brain 
metastases who have an increase in edema as measured on volumetric FLAIR imaging and 
the number of patients that require dexamethasone administration (or any corticosteroid 
administration with the purpose of treating cerebral edema) from the day of SRS* to one 
month follow‐up MRI in the group receiving glyburide versus placebo. 
 
2.2   Secondary Objectives (Randomized Portion) 
2.2.1 To assess the FLAIR Volume degree of change between the treatment groups. 
2.2.2  To  assess  the  rate  of  symptomatic  progression  requiring  dexamethasone  (or  any 
corticosteroid administration with the purpose of treating cerebral edema) between the 
treatment groups. 
2.2.3   To assess differences in local control between the treatment groups. 
2.2.4   To assess differences in neurologic toxicities between the treatment groups. 
2.2.5  To assess differences in cardiac and hepatobiliary toxicities between the treatment groups. 
 
2.3  Primary Endpoints 
2.3.1  Pilot Portion:  Occurrence of Dose Limiting Toxicities (DLTs) between the time of glyburide 
initiation and the time of the one month follow‐up MRI. 
2.3.2 Randomized Portion:  Occurrence of edema increase and initiation of dexamethasone (or 
any corticosteroid administration with the purpose of treating cerebral edema) between 
the time of SRS* and the time of the one month follow‐up MRI. 
 
2.4  Secondary Endpoints 
2.4.1  Pilot Portion 
2.4.1.1 Time until dexamethasone initiation (or any corticosteroid administration with the 
purpose of treating cerebral edema) as measured between the time of SRS* and the 
time of the one and three month post SRS MRI scans. 
2.4.1.2  Incidence of CTCAE version 4.0 reportable toxicities of grades 2‐5. 
2.4.1.3 Incidence of CTCAE version 4.0 reportable toxicities of grades 1‐2 Cardiac Disorders or 
Hepatobiliary Disorders. 
2.4.1.4 Cerebral edema increase as measured on FLAIR volumetric imaging, defined from MRI 
taken at the time of SRS* and the time of the one and three month post SRS MRI 
scans. 
2.4.1.5 Absolute volume change of index tumor(s) that received radiosurgery as manually 
contoured by the radiation oncologist defined from T1 post gadolinium sequences at 
the time of SRS* and the time of the one and three month post SRS MRI scans. 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 18 of 56 
Amendment # 7 
2.4.2  Randomized Portion 
2.4.2.1   Dexamethasone initiation (or any corticosteroid administration with the purpose of 
treating cerebral edema) between the treatment groups (as measured between the 
time of SRS* and the time of the one and three month post SRS MRI scans). 
2.4.2.2   Rate of CTCAE version 4.0 grade 2‐5 Nervous system disorder toxicities between the 
treatment groups. 
2.4.2.3   Rate of CTCAE version 4.0 grade 1‐5 Cardiac Disorders and Hepatobiliary Disorders 
between the treatment groups. 
2.4.2.4 Comparison of mean rate of cerebral edema increase as measured on FLAIR volumetric 
imaging between the treatment groups (defined from MRI taken at the time of SRS* 
and the time of the one and three month post SRS MRI scans). 
2.4.2.5  Comparison  of  median  absolute  volume  change  of  index  tumor(s)  that  received 
radiosurgery  as  manually  contoured  by  the  radiation  oncologist  between  the 
treatment groups (defined from T1 post gadolinium image at the time of SRS* and the 
time of the one and three month post SRS MRI scans). 
 
* Please note that the MRI may be performed within 21 days prior to SRS treatment only if the 
patient is being treated with linac‐based radiosurgery and it is not standard of care to complete 
a MRI on the day of SRS (as it is with gamma knife). 
 
3.0   PATIENT SELECTION 
 
3.1      Conditions for Patient Eligibility 
3.1.1   Patients with newly diagnosed brain metastases deemed to be eligible for radiosurgery. 
3.1.1.1  Prior whole brain RT and radiosurgery (to areas outside of the newly diagnosed 
brain metastases requiring radiosurgery) is allowed  
 
3.1.2  Subject must have cytologically or histologically confirmed malignancy (this is the original 
malignancy, not the brain metastases).  
3.1.3  A diagnostic contrast‐enhanced MRI of the brain must be performed within 60 days prior to 
registration.    The  contrast‐enhancing  intraparenchymal  brain  tumor  must  be  well 
visualized.  
3.1.4  History and physical with neurological examination, height, and weight within 14 days prior 
to registration. 
3.1.5    No  dexamethasone  use  (or  any  other  corticosteroid  use  with  the  purpose  of  treating 
cerebral edema) starting 5 days prior to SRS.  Patients may be tapered to meet this criterion 
if deemed safe by the treating physician. 
3.1.6    Women  of  child‐bearing  potential  (e.g.  not  post‐menopausal  or  permanently  sterilized 
women) must have a negative pregnancy test obtained within 14 days prior to registration.  
This is to prevent potential harm to the fetus by glyburide and radiotherapy. 
3.1.7    Age ≥ 18 years of age. 
3.1.8   Complete Blood Count (CBC) with differential and a Comprehensive Metabolic Panel 
(CMP) including Liver Function Tests (LFTs) obtained within 14 days prior to registration 
and meeting the following requirements: 
 Creatinine Clearance ≥ 50 mL/min (by Cockcroft‐Gault Equation). 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 19 of 56 
Amendment # 7 
 Total Bilirubin < 1.5 x the upper limit of normal (ULN). 
 ALT and AST ≤ 2.5 x ULN. 
 Glucose ≥ 80 mg/dL. 
 Hemoglobin ≥ 7 mg/dL. 
 Absolute Neutrophil Count > 100 cells/mm3. 
 
 
3.1.9      For the Randomized Portion only:  
3.1.9.1   Subject must have at least 2 of the following risk factors: 
 
Pretreatment Edema/Tumor ratio (≥ 35:1) as contoured on a baseline MRI obtained 
at most 60 days prior to registration.  Patients are allowed to have Whole Brain 
Radiotherapy (WBRT) or corticosteroid use between the time of pretreatment MRI 
and SRS (as long as the corticosteroids can be safely tapered at least 5 days prior 
to the treatment planning MRI and WBRT is at least 4 days prior to registration). 
 
Greater than 40 pack year history of smoking cigarettes. 
 
Whole  Brain  Radiotherapy  at  least  4  days  and  no  more  than  1  year  prior  to 
registration. 
 
RPA Class III. 
3.1.10   For the Pilot Portion, it is not required that patients have the risk factors mentioned in 
3.1.9. 
 
3.2       Conditions for Patient Ineligibility 
3.2.1  Known sulfonylurea treatment within 7 days prior to registration.  Sulfonylureas include 
glyburide/glibenclamide  (Diabeta,  Glynase);  glyburide  plus  metformin  (Glucovance); 
glimepiride  (Amaryl);  repaglinide  (Prandin);  nateglinide  (Starlix);  glipizide  (Glucotrol, 
GlibeneseR,  MinodiabR);  gliclazide  (DiamicronR);  tolbutamide  (Orinase,  Tolinase);  and 
glibornuride (Glutril). 
3.2.2    Diffuse Leptomeningeal metastases. 
3.2.3    Known allergy to sulfa or specific allergy to sulfonylurea drugs. 
3.2.4    Use of VEGF inhibitors within 10 days prior to registration. 
3.2.5    Allergy to gadolinium. 
3.2.6    Type 1 diabetes mellitus or Type 2 diabetes mellitus actively receiving treatment. 
3.2.7  Cognitive impairment that precludes a patient from acting as his or her own agent to provide 
informed consent. 
3.2.8    Concurrent use of Bosentan. 
3.2.9  Any major medical illnesses or psychiatric impairments that in the treating physician’s 
opinion will prevent administration or completion of protocol therapy (which may 
include patients who are elderly, debilitated, or malnourished persons and/or those with 
renal, hepatic or adrenal insufficiency). 
3.2.10  Pregnant or breast feeding women due potential damage to the fetus. 
3.2.11  Inability to undergo MRI or SRS (e.g. due to safety reasons such as presence of a 
pacemaker). 
3.2.12  Deemed by the treating physician to be unable to eat regular meals. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 20 of 56 
Amendment # 7 
3.2.13  Patients currently on beta blockers.  
3.2.14  Patient with a known diagnosis of ongoing alcoholism/alcohol abuse.  
 
 
4.0   PATIENT TREATMENT EVALUATIONS 
 
* Due to COVID‐19, these study procedures may be conducted remotely, if necessary. 
 
4.1      Pilot Portion 
4.1.1   Within 60 days prior to registration 
     4.1.1.1   Contrast‐enhanced MRI of the brain (may be performed at an outside 
institution). 
 
4.1.2  Within 14 days prior to registration 
  4.1.2.1   History and Physical with height, weight, neurological exam and corticosteroid 
use documentation.  If using dexamethasone (or any other corticosteroid with 
the purpose of treating cerebral edema), must implement a plan to have this 
safely discontinued by 5 days prior to SRS. 
4.1.2.2  Complete Blood Count (CBC) with differential and a Comprehensive Metabolic 
Panel (CMP) including Liver Function Tests (LFTs). 
4.1.2.3  Pregnancy test for women of child‐bearing potential. 
 
4.1.3  Within 21 days prior to SRS 
4.1.3.1 All patients will have a brain MRI with and without contrast suitable for SRS 
planning. T1‐weighted, T2 and/or FLAIR MRI of the brain (maximum slice thickness 
5mm). FLAIR imaging is preferred. 
4.1.3.1.1  T1  post  gadolinium  sequence  will  be  imported  into  the  Eclipse  treatment 
planning system and the radiation oncologist will contour the enhancing tumor 
that received the prescribed dose of SRS. 
4.1.3.1.2 FLAIR sequence will be imported into the Eclipse treatment planning system.  
FLAIR volume will be automatically calculated using “Region Growing” on Eclipse 
(Appendix I).  The automated contours will be verified and modified as needed 
by the radiation oncologist. 
4.1.3.1.3 The MRI should be performed within 21 days prior to SRS treatment. A repeat 
treatment planning MRI is allowed.  This MRI must meet the descriptions stated 
above in 4.1.3.1 
 
4.1.4  5‐9 days prior to SRS 
4.1.4.1    Documentation of corticosteroid use/no dexamethasone (or any other 
corticosteroid with the purpose of treating cerebral edema) use. 
4.1.4.2    Give patient a sufficient supply of non‐micronized Glyburide tablets (1.25 mg) to 
be taken orally twice a day (in the morning with breakfast and in the evening 
with dinner).  Missed doses will not be made up.  Patient should be instructed to 
begin glyburide at least 5 days prior to SRS and continue glyburide until the 
evening dose of the one month post SRS MRI scan. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 21 of 56 
Amendment # 7 
4.1.4.3   Provide patient with study supplies that include a medication/blood glucose log 
(for recording time of taking glyburide as well as time and value of blood glucose 
draws), a blood glucose monitor, and handouts for education purposes.  The 
patient will be educated on how to measure and record blood glucose values 
(see Appendices II‐VI). 
4.1.4.4   Patient should begin fingerstick glucose draws 4 times a day beginning the day of 
glyburide initiation (in the morning before breakfast [fasting], before lunch, 
before dinner, and before bed).  An additional fingerstick glucose draw will be 
taken by the nurse/research team member at this visit. 
 
4.1.5  Day of SRS 
4.1.5.1   Documentation of corticosteroid use/no dexamethasone (or any other 
corticosteroid with the purpose of treating cerebral edema) use. 
4.1.5.2   Continued fingerstick glucose draws by patient 4 times a day (in the morning before 
breakfast (fasting), before lunch, before dinner, and before bed) for at least 1 week 
after SRS. 
 
4.1.6   1 week after SRS (± 3 days) 
4.1.6.1   Review the patient’s blood glucose and medication administration logs. 
4.1.6.2   CBC with differential and CMP including LFTs. 
4.1.6.3   Fingerstick Glucose draw by nurse/research team member. 
4.1.6.4   Adverse event evaluation.  If no “concerning toxicity” or “serious toxicity” (see 
section 5.3.1), then patient will be instructed to only obtain fingerstick glucose 
draws once a day (in the morning before breakfast [fasting]) until the day of 
discontinuation of glyburide. 
4.1.6.4.1   If the patient does have a “concerning toxicity” or “serious toxicity” 
they must discontinue glyburide (see section 5.3.1) and thus can also 
discontinue with their fingerstick glucose draws. 
4.1.6.5   Documentation of corticosteroid usage (record the date of initiation, dose and 
reason for initiation of any new corticosteroid, especially dexamethasone). 
 
 
4.1.7   1 month after SRS (‐ 5 or +10 days) 
4.1.7.1   Discontinue glyburide (last dose is taken the evening of obtaining the follow‐up 
MRI) and discontinue blood glucose monitoring.  Have patient return all 
remaining (untaken) glyburide tablets. 
4.1.7.2   Follow‐up brain MRI with and without contrast. T1‐weighted, T2 and/or FLAIR 
MRI of the brain (maximum slice thickness 5mm). FLAIR imaging is preferred.  
4.1.7.2.1    T1 post gadolinium sequence will be imported into the Eclipse 
treatment planning system and the radiation oncologist will contour 
the enhancing tumor that received the prescribed dose of SRS. 
4.1.7.2.2   FLAIR sequence will be imported into the Eclipse treatment planning 
system. FLAIR volume will be automatically calculated using “Region 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 22 of 56 
Amendment # 7 
Growing” on Eclipse (Appendix I).  The automated contours will be 
verified and modified as needed by the radiation oncologist. 
4.1.7.3   Follow‐up history and physical with neurologic examination and corticosteroid 
use documentation (record the date of initiation, dose and reason for initiation of 
any new corticosteroid, especially dexamethasone).  A last fingerstick glucose 
draw will be done by the nurse/research team member at this visit. 
4.1.7.4   Review and collect the patient’s blood glucose and medication administration 
logs. 
4.1.7.5   Adverse event evaluation. 
4.1.7.6   CBC with differential and CMP including LFTs. 
 
 
4.1.8   3 months after SRS (‐ 10 or +14 days) 
4.1.8.1    Follow‐up brain MRI with and without contrast. T1‐weighted, T2, and/or FLAIR 
MRI of the brain (maximum slice thickness 5mm). FLAIR imaging is preferred.  
4.1.8.1.1   T1 post gadolinium sequence will be imported into the Eclipse 
treatment planning system and the radiation oncologist will contour 
the enhancing tumor that received the prescribed dose of SRS. 
4.1.8.1.2   FLAIR sequence will be imported into the Eclipse treatment planning. 
FLAIR volume will be automatically calculated using “Region Growing” 
on Eclipse (Appendix I).  The automated contours will be verified and 
modified as needed by the radiation oncologist. 
4.1.8.2   Follow‐up history and physical with neurologic examination and corticosteroid 
use documentation (record the date of initiation, dose and reason for initiation of 
any new corticosteroid, especially dexamethasone). 
4.1.8.3   Adverse event evaluation. 
4.1.8.4   CBC with differential and CMP including LFTs. 
 
4.1.9  Conditions for early patient stopping of glyburide 
4.1.9.1   A dose limiting toxicity (DLT) is reached.  See section 5.3.1. 
4.1.9.2   Patient requires corticosteroid administration after registration but prior to SRS, 
please note these patients will be deemed inevaluable. 
 
 
4.2     Randomized Portion 
4.2.1   Within 60 days prior to registration 
4.2.1.1  Contrast‐enhanced MRI of the brain (may be performed at an outside institution). 
 
4.2.2   Within 14 days prior to registration 
4.2.2.1   History and Physical with height, weight, neurological exam and corticosteroid 
use documentation.  If using dexamethasone (or any other corticosteroid with the 
purpose of treating cerebral edema), must implement a plan to have this safely 
discontinued by 5 days prior to SRS. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 23 of 56 
Amendment # 7 
4.2.2.2 Complete Blood Count (CBC) with differential and a Comprehensive metabolic panel 
(CMP) including Liver Function Tests (LFTs). 
4.2.2.3  Pregnancy test for women of child‐bearing potential. 
 
4.2.3  Within 21 days prior to SRS 
4.2.3.1 Follow‐up brain MRI with and without contrast. T1‐weighted, T2, and/or FLAIR MRI 
of the brain (maximum slice thickness 5mm). FLAIR imaging is preferred.   
4.2.3.1.1 T1 post gadolinium sequence will be imported into the Eclipse 
treatment planning system and the radiation oncologist (who will be 
blinded to the patient’s investigational medication) will contour the 
enhancing tumor that received the prescribed dose of SRS. 
4.2.3.1.2   FLAIR sequence will be imported into the Eclipse treatment planning 
system.  FLAIR volume will be automatically calculated using “Region 
Growing” on Eclipse (Appendix I).  The automated contours will be 
verified and modified as needed by the radiation oncologist who will be 
blinded to the patient’s investigational medication. 
 
4.2.4 5‐9 days prior to SRS 
4.2.4.1   Randomization will occur (can be any time after registration/study entry and up 
until 5‐9 days prior to SRS). 
4.2.4.2   Documentation of corticosteroid use/no dexamethasone (or any other 
corticosteroid with the purpose of treating cerebral edema) use. 
4.2.4.3   Give patient a sufficient supply of investigational medication: either non‐
micronized Glyburide tablets (1.25 mg) or placebo, to be taken orally twice a day 
(in the morning with breakfast and in the evening with dinner).  Missed doses will 
not be made up.  Patient, physicians, and the study team will be blinded to the 
investigational medication.  Patient should be instructed to begin investigational 
medication at least 5 days prior to SRS and continue investigational medication 
until the evening dose of the one month post SRS MRI scan. 
4.2.4.4  Provide patient with study supplies that include a medication/blood glucose log 
(for recording time of taking the investigational medication as well as time and 
value of blood glucose draws), a blood glucose monitor, and handouts for 
education purposes.  The patient will be educated on how to measure and record 
blood glucose values (see Appendices II‐VI). 
4.2.4.5  Patient should begin fingerstick glucose draws once a day beginning the day of 
investigational medication initiation (in the morning before breakfast [fasting]).  
Please see section 5.4.2 for further details.  An additional fingerstick glucose draw 
will be taken by the nurse/research team member at this visit. 
 
4.2.5  Day of SRS 
4.2.5.1   Documentation of corticosteroid use/no dexamethasone (or any other 
corticosteroid with the purpose of treating cerebral edema) use. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 24 of 56 
Amendment # 7 
4.2.5.2   Continued fingerstick glucose draws by patient once a day (in the morning before 
breakfast [fasting]) for at least 1 week after SRS.  Please see section 5.4.2 for 
further details. 
 
4.2.6  1 week after SRS (± 3 days) 
4.2.6.1  Review the patient’s blood glucose and medication administration logs. 
4.2.6.2  CBC with differential and CMP including LFTs. 
4.2.6.3  Fingerstick Glucose draw by nurse/research team member. 
4.2.6.4  Adverse event evaluation.  If no “concerning toxicity” or “serious toxicity” (see 
section 5.3.2), then patient will be instructed to discontinue blood glucose 
monitoring. 
4.2.6.4.1   If the patient does have a “concerning toxicity” or “serious toxicity” 
they must discontinue their investigational medication (see section 
5.3.2) and thus can also discontinue with fingerstick glucose draws. 
4.2.6.5  Documentation of corticosteroid use (record the date of initiation, dose and 
reason for initiation of any new corticosteroid, especially dexamethasone). 
 
4.2.7  1 month after SRS (‐ 5 or + 10 days) 
4.2.7.1   Discontinue investigational medication (last dose is taken the evening of 
obtaining the follow‐up MRI).  Have patient return all remaining (untaken) 
investigational medication tablets. 
4.2.7.2   Follow‐up brain MRI with and without contrast. T1‐weighted, T2, and/or FLAIR 
MRI of the brain (maximum slice thickness 5mm). FLAIR imaging is preferred.  
4.2.7.2.1   T1 post gadolinium sequence will be imported into the Eclipse 
treatment planning system and the radiation oncologist (who will be 
blinded to the patient’s investigational medication) will contour the 
enhancing tumor that received the prescribed dose of SRS. 
4.2.7.2.2   FLAIR sequence will be imported into the Eclipse treatment planning 
system.  FLAIR volume will be automatically calculated using “Region 
Growing” on Eclipse (Appendix I).  The automated contours will be 
verified and modified as needed by the radiation oncologist who will be 
blinded to the patient’s investigational medication. 
4.2.7.3   Follow‐up history and physical with neurologic examination and corticosteroid 
use documentation (record the date of initiation, dose and reason for initiation of 
any new corticosteroid, especially dexamethasone).  A last fingerstick glucose 
draw will be done by the nurse/research team member. 
4.1.7.4   Review and collect the patient’s blood glucose and medication administration 
logs. 
4.2.7.5   Adverse event evaluation. 
4.2.7.6   CBC with differential and CMP including LFTs. 
 
 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 25 of 56 
Amendment # 7 
4.2.8   3 months after SRS (‐ 10 or + 14 days) 
4.2.8.1   Follow‐up brain MRI with and without contrast. T1‐weighted, T2, and/or FLAIR 
MRI of the brain (maximum slice thickness 5mm). FLAIR imaging is preferred.  
4.2.8.1.1   T1 post gadolinium sequence will be imported into the Eclipse 
treatment planning system and the radiation oncologist (who will be 
blinded to the patient’s investigational medication) will contour the 
enhancing tumor that received the prescribed dose of SRS. 
4.2.8.1.2   FLAIR sequence will be imported into the Eclipse treatment planning 
system.  FLAIR volume will be automatically calculated using “Region 
Growing” on Eclipse (Appendix I).  The automated contours will be 
verified and modified as needed by the radiation oncologist who will be 
blinded to the patient’s investigational medication. 
4.2.8.2   Follow‐up history and physical with neurologic examination and corticosteroid 
use documentation (record the date of initiation, dose and reason for initiation of 
any new corticosteroid, especially dexamethasone). 
4.2.8.3   Adverse event evaluation. 
4.2.8.4   CBC with differential and CMP including LFTs. 
 
4.2.9  Conditions for early patient stopping of investigational medication 
4.2.9.1   A dose limiting toxicity (DLT) is reached.  See section 5.3.2. 
4.2.9.2   Patient requires corticosteroid administration after registration but prior to SRS, 
please note these patients will be deemed inevaluable. 
 
 
5.0   STUDY DESIGN AND TREATMENT SUMMARY 
Please see the Treatment Schema on pages 3‐4 for detailed diagrams. Due to COVID‐19, these 
study procedures may be conducted remotely, if necessary. 
 
5.1  Pilot Portion 
10 evaluable patients will be enrolled onto the Pilot Portion.  Should there be a glyburide 
dose reduction, 10 evaluable patients at this lower glyburide dose must be assessed.  
Inevaluable patients will be replaced. 
 
Patients  with  brain  metastases,  who  are  not  taking  dexamethasone  (or  any  other 
corticosteroid with the purpose of treating cerebral edema) within 5 days prior to SRS, after 
informed consent, will be treated with: 
 
1. Non‐Micronized glyburide (1.25 mg orally twice a day (po BID)) should begin5 days prior 
to SRS to be taken until the evening dose on the day of the one month follow‐up MRI. 
 
2. Radiosurgery  will  be  linac‐based  and  must  be  initiated  at  least  5  days  after  starting 
glyburide (can be more for patients being treated with linac‐based radiosurgery where the 
MRI may be done within 21 days prior to SRS treatment). 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 26 of 56 
Amendment # 7 
For treatment planning and at the time of the one and three month follow‐up 
appointments, the patient must undergo a brain MRI with and without contrast. T1‐
weighted, T2, and/or FLAIR MRI of the brain (maximum slice thickness 5mm). FLAIR imaging 
is preferred.  The treatment planning MRI may be done within 21 days prior to SRS 
treatment only for patients being treated with linac‐based radiosurgery where it is not 
standard of care to complete a MRI on the day of SRS (as it is with gamma knife).   
 
T1 post‐gadolinium sequences and FLAIR axial sequences from the treatment planning MRI 
(see note above regarding linac‐based radiosurgery patients) and at the one and three month 
follow‐up appointments will be imported into the Eclipse treatment planning system.  On the 
T1 post gadolinium sequences, the radiation oncologist will contour the enhancing tumor that 
received the prescribed dose of SRS.  Using the FLAIR sequences Eclipse will automatically 
calculate FLAIR volume using “Region Growing” (Appendix I).  The automated contours will 
be verified and modified as needed by the radiation oncologist. 
 
5.1.1    Patients  can  only  be  enrolled  after  all  eligibility  criteria  are  met.    The  date  of 
registration/enrollment/study entry is considered to be the day the Eligibility Checklist is 
signed by the verifying physician and should be no later than 5‐9 days prior to SRS.  Once 
a patient is enrolled, a unique case number will be assigned. 
 
5.2  Randomized Portion 
The Randomized Portion of this study will only proceed if there have been 10 evaluable 
patients  on  the  Pilot  Portion  (this  includes  both  full  dose  glyburide  and  reduced  dose 
glyburide, if applicable) and it is deemed safe.  All data will be reviewed and approved by the 
Data Safety Monitoring/Quality Assurance Committee (DSMQAC) after the Pilot Portion and 
prior to starting the Randomized Portion at the safe dose as determined by the Pilot Portion.  
The  Randomized  Portion  will  enroll  40  evaluable  patients.    Inevaluable  patients  will  be 
replaced. 
 
Patients  with  brain  metastases,  who  are  not  taking  dexamethasone  (or  any  other 
corticosteroid with the purpose of treating cerebral edema) within 5 days prior to SRS, after 
informed consent, will be randomized to a blinded investigational medication: 
 Non‐Micronized glyburide (1.25 mg po BID) should begin at least 5 days prior to SRS to 
be taken until the evening dose on the day of the one month follow‐up MRI. 
OR 
 Placebo (1 tablet po BID) should begin at least 5 days prior to SRS to be taken until the 
evening dose on the day of one month follow‐up MRI. 
 
All patients will receive linac‐based radiosurgery, which must be initiated at least 5 days after 
starting the investigational medication (can be more for patients being treated with linac‐
based radiosurgery where the MRI may be done within 21 days  prior to SRS treatment). 
 
For treatment planning and at the time of the one and three month follow‐up appointments, 
the patient must undergo a brain MRI with and without contrast. T1‐weighted, T2, and/or 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 27 of 56 
Amendment # 7 
FLAIR MRI of the brain (maximum slice thickness 5mm). FLAIR imaging is preferred.  The 
treatment planning MRI may be done within 21 days prior to SRS treatment only for patients 
being treated with linac‐based radiosurgery where it is not standard of care to complete a 
MRI on the day of SRS (as it is with gamma knife).   
 
T1 post‐gadolinium sequences and FLAIR axial sequences from the treatment planning MRI 
(see note above regarding linac‐based radiosurgery patients) and at the one and three month 
follow‐up appointments will be imported into the Eclipse treatment planning system.  On the 
T1 post gadolinium sequences, the radiation oncologist will contour the enhancing tumor that 
received the prescribed dose of SRS.  Using the FLAIR sequences Eclipse will automatically 
calculate FLAIR volume using “Region Growing” (Appendix I).  The automated contours will 
be verified and modified as needed by the radiation oncologist.  Physicians, patients, and the 
study team will be blinded to the patient’s investigational medication. 
 
5.2.1 Patients can only be enrolled after all eligibility criteria are met.  The date of 
registration/enrollment/study entry is considered to be the day the Eligibility Checklist is 
signed by the verifying physician and should be no later than 5‐9 days prior to SRS.  Once a 
patient is enrolled, a unique case number will be assigned to the patient and blinded 
randomization will occur.  Patients will be randomized by the UAB Investigational Drug 
Services (IDS) Pharmacy, who will hold the blind for this study. 
 
5.3     Definition of Dose Limiting Toxicity (DLT) 
5.3.1   Pilot Portion 
All adverse events and toxicities will be graded and reported according to the revised NCI 
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.  The CTCAE version 
4.0 is located on the CTEP website at 
http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm. See 
Appendix VII for Adverse Event (AE) definitions and grading scale information.  
If multiple toxicities are seen, the presence of a DLT should be based on the most severe 
toxicity experienced.  Any patient who achieves a DLT will be taken off of glyburide 
immediately, but will still be evaluable. 
 
Concerning Toxicity 
1. Any asymptomatic grade 3 or 4 hypoglycemia as defined by CTCAE version 4.0. 
2. Any non‐hematologic grade 3 or greater toxicity (including neurologic toxicity) that is 
associated with a blood glucose level ≤ 80 mg/dl and is resolved with “low blood sugar 
intervention” (e.g. a return of blood glucose level to ≥ 80 mg/dl). See Section 5.4.1.1 for a 
List of Low Blood Sugar Interventions.  
 
Serious Toxicity 
1. Any grade 5 toxicity that is deemed by the investigator to be at least possibly attributable 
to glyburide. 
2. Any symptomatic grade 3 or 4 hypoglycemia associated with a non‐hematologic grade 3 
or greater toxicity that is not resolved with “low blood sugar intervention” (e.g. does not 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 28 of 56 
Amendment # 7 
return to blood glucose level to ≥ 80 mg/dl) that is deemed by the investigator to be at 
least possibly attributable to glyburide. See Section 5.4.1.1 for a List of Low Blood Sugar 
Interventions.  
 
Glyburide will be discontinued for any patient that meets the criteria for either a “concerning 
toxicity” or “serious toxicity”.  These patients will still be evaluable. 
 
Any “concerning toxicity” that is observed in at least 6 (of 10 evaluable) patients will trigger a 
dose reduction (see section 7.1).  After 1 dose reduction, if at least 6 (of 10 evaluable) patients are 
observed to have a “concerning toxicity”, the study will be terminated. 
 
Any “serious toxicity” that is observed in at least 1 (of 10 evaluable) patients will trigger a dose 
reduction.  After 1 dose reduction, if at least 1 (of 10 evaluable) patients is observed to have a 
“serious toxicity”, the study will be terminated. 
 
5.3.1.1  If a dose reduction should occur, it will occur once the pre‐specified DLT is reached.  
Glyburide will be reduced to 0.75 mg po BID.  In the event this dose reduction should 
occur, the Pilot Portion will be performed using the reduced dose (e.g. 10 evaluable 
patients are required to be assessed).  If another DLT is observed at the reduced 
glyburide dose warranting a dose reduction, the study will be terminated. 
5.3.1.2   The patient who experiences a DLT (e.g. either a “concerning toxicity” or “serious 
toxicity”) will stop glyburide immediately, but will still be evaluable.  If the DLT is a 
“concerning toxicity”, all other patients currently on treatment at the time may continue 
at their current glyburide dose.  If the DLT is a “serious toxicity”, all other patients 
currently on treatment will either be dose reduced immediately (if on full dose 
glyburide) or stop glyburide immediately (if on reduced dose glyburide).  All other 
patients will still be evaluable. 
 
5.3.2  Randomized Portion 
All adverse events and toxicities will be graded and reported according to the revised NCI 
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.  The CTCAE version 
4.0 is located on the CTEP website at 
http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm. See 
Appendix VII for Adverse Event (AE) definitions and grading scale information. 
If multiple toxicities are seen, the presence of a DLT should be based on the most severe 
toxicity experienced.  Any patient who achieves a DLT will be taken off of the 
investigational medication immediately, but will still be evaluable. 
 
Concerning Toxicity 
1. Any asymptomatic grade 3 or 4 hypoglycemia as defined by CTCAE version 4.0.   
2. Any non‐hematologic grade 3 or greater toxicity (including neurologic toxicity) that is 
associated with a blood glucose level ≤ 80 mg/dl and is resolved with “low blood sugar 
intervention” (e.g. a return of blood glucose level to ≥ 80 mg/dl). 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 29 of 56 
Amendment # 7 
Serious Toxicity 
1. Any grade 5 toxicity that is deemed by the investigator to be at least possibly attributable 
to the investigational medication. 
2. Any symptomatic grade 3 or 4 hypoglycemia that is associated with a non‐hematologic 
grade 3 or greater toxicity that is not resolved with “low blood sugar intervention” (e.g. 
does not return to blood glucose level of ≥ 80 mg/dl) that is deemed by the investigator to 
be at least possibly attributable to the investigational mediation. 
 
Investigational medication will be discontinued for any patient that meets the criteria for a 
“concerning toxicity” or “serious toxicity”.  These patients will still be evaluable.  All other patients 
currently on treatment at the time may continue with their current investigational medication 
without interruption. 
 
5.4   Safety and efficacy (blood glucose monitoring) 
5.4.1  Pilot Portion 
All patients will be provided with a medication/blood glucose log, a blood glucose 
monitor, and taught to perform self fingerstick glucose draws (see Appendices II‐VI).  The 
first blood glucose draw will be done by a nurse or research team member on the visit 5‐9 
days prior to SRS and the initial value will be recorded in the blood glucose log.  Starting at 
the initiation of glyburide and for at least the first week after SRS, the patient will take and 
record blood glucose levels 4 times a day (in the morning before breakfast [fasting], 
before lunch, before dinner, and before bed).  After one week post SRS, if the patient 
does not experience a dose limiting toxicity (DLT, as defined in section 5.3.1), he/she will 
be instructed to obtain blood glucose levels once a day (in the morning before breakfast 
[fasting]) until the discontinuation of glyburide.  If the patient does experience a DLT then 
he/she must discontinue glyburide (as per section 5.3.1) and will not have to continue 
checking their blood glucose levels. 
 
If the patient is symptomatic and this is thought to be attributable to hypoglycemia, 
he/she should check a fingerstick glucose level and begin “low blood sugar intervention” 
as described in Section 5.4.1.1 (also see Appendix IV).  If fingerstick glucose levels reach ≤ 
80 mg/dl (symptomatic or asymptomatic), the patient should begin “low blood sugar 
intervention”.  If “low blood sugar intervention” does not cause the blood sugar to rise 
above 80 mg/dl, or if symptoms persist, the patient will be instructed to contact the study 
team and/or call 911 for emergency services.  
 
5.4.1.1 “Low Blood Sugar Intervention”: 
Procedures: 
1. Take 15 grams of carbohydrate: 
a. 3 or 4 glucose tablets or 
b. 4 oz (1/2 cup) of fruit juice or 
c. 6 oz regular soda (about 1/2 can) 
2. Rest and wait 15 minutes 
3. Recheck blood sugar 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 30 of 56 
Amendment # 7 
4. Repeat Steps 1‐3 if blood sugar still less than 80 mg/dl 
5. If next meal is more than 1 hour away, eat a snack. 
 
5.4.2  Randomized Portion 
5.4.2.1   All patients will be provided with a medication/blood glucose log, a blood glucose 
monitor, and taught to perform self fingerstick glucose draws (see Appendices II‐
VI).  The first blood glucose draw will be done by a nurse or research team 
member on the visit 5‐9 days prior to SRS and the initial value will be recorded in 
the blood glucose log. 
5.4.2.2  If the Pilot Portion (at either full dose or at one dose reduction) demonstrates no 
“serious toxicities” and ≤ 3 “concerning toxicities” (described in section 5.3.1), 
patients in the Randomized Portion of the trial will be taught and instructed to 
measure blood glucose levels once a day (in the morning before breakfast 
(fasting)) starting at the initiation of the investigational medication and 
continuing for at least the first week after SRS.  If no “concerning toxicities” or 
“serious toxicities” are found at the one week post SRS visit, then the patient may 
proceed through the rest of the trial with no further need to assess blood glucose 
via the fingerstick draws.  If the patient does experience a “concerning toxicity” 
or “serious toxicity” then he/she must discontinue their investigational 
medication (as per section 5.3.2) and will not have to continue checking their 
blood glucose levels. 
5.4.2.3  If the Pilot Portion (at either full dose or at one dose reduction) demonstrates no 
“serious toxicities” and 4‐5 “concerning toxicities” (described in section 5.3.1), 
patients in the Randomized Portion of the trial will be taught and instructed to 
measure blood glucose as per section 5.4.1. 
 
5.5  Radiation Therapy 
The radiation dose range is 18‐24 Gy in a single fraction or 25‐30Gy in 5 fractions for patients 
with a total tumor volume ≤ 10 cm3 and 15‐22 Gy in a single fraction for 25‐30Gy in 5 fractions 
for a total tumor volume > 10 cm3 (14). 
 
For brain stem lesions treated in a single fraction, the following dosing may be followed: 
 Tumor volume of 0‐1 cm3 = dose range of 18‐20 Gy 
 Tumor volume of > 1 ‐ 4 cm3 = dose range of 16‐18 Gy 
 Tumor volume of > 4 cm3 = dose range of 14‐15 Gy 
 
5.6  Treatment Calendar 
Please see Appendix VIII: Study Schedule of Events for further details. 
 
6.0  RADIATION THERAPY 
6.1  Timing of Radiation Therapy 
Stereotactic  radiosurgery  (SRS)  should  be  delivered  at  least  5  days  after  initiating  the 
glyburide (Pilot Portion) or investigational medication (Randomized Portion). 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 31 of 56 
Amendment # 7 
It is possible at the time of SRS/MRI for treatment planning that one of these scenarios 
occurs in which the patient should be removed from the protocol (thus making the patient 
inevaluable): 
1. An identified metastasis at the time of registration now exceeds the acceptable upper 
limit diameter are visualized.  Any such lesion should not be treated with SRS and the 
patient should be removed from the protocol. 
2. If the lesions are not visualized, radiosurgery should not be delivered and the patient 
should be removed from the protocol. 
3. If patient is unable to proceed with SRS for any reason (such as claustrophobia, location 
of lesion and head anatomy make treatment physically impossible, etc.), SRS should 
not be delivered and the patient should be removed from the protocol. 
 
6.2   Technical Factors 
Treatment shall be delivered with linac‐based radiosurgery machines.  A treatment planning 
system capable of generating isodose distributions in three dimensions for a given 
treatment is required. 
 
6.3   Localization, Simulation, and Immobilization 
All institutions must use FDA‐approved stereotactic localization procedures for imaging 
and treatment delivery.  MRI may be performed within 21 days prior to SRS treatment and 
can be fused with CT done at the time of simulation [treatment planning] for linac‐based 
radiosurgery per standard institutional guidelines.  Intravenous gadolinium administration 
is required for the MRI. 
 
 Stereotactic MRI slice thickness may not exceed 5 mm. 
 
6.4     Treatment Planning 
6.4.1  Total Dose Determination 
The total dose should be 18‐24 Gy for tumors < 2cm in diameter and 15‐22 Gy for tumors > 
2cm in diameter. 
 
Alternatively, a 5 fraction radiosurgery plan using 25Gy in 5 fractions or 30Gy in 5 fractions may 
be utilized. 
 
6.4.2   Dose Prescription 
The minimum dose shall be established by the SRS treatment planning software or by an 
examination of the dose distribution on each axial level on which the target volume has 
been defined, and/or by the target dose‐volume histogram. 
 
6.4.3   Dose Limitation to Critical Structures 
Single fraction plans: The maximum dose to the Optic Nerve and Chiasm should not exceed 
10Gy (point dose up to 12 gy is allowed). The brainstem max is generally kept to a max of 
12.5Gy. This volume may be allowed to exceed this to up to 16 Gy to a point dose. All 
radiosurgery plans will be peer reviewed for safety. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 32 of 56 
Amendment # 7 
 
Five fraction plans: The maximum dose to the Optic Nerve and Chiasm should not exceed 
25Gy (point dose up to 30 gy is allowed). The brainstem max is generally kept to a max of 
31Gy.  This  volume  may  be  allowed  to  exceed  this  to  up  to  35  Gy  to  a  point  dose.  All 
radiosurgery plans will be peer reviewed for safety. 
 
6.4.4   Target Volume 
The target volume will include the enhancing portion of the metastatic lesions.  Surrounding 
areas of edema will not be considered part of the target volume. 
 
6.5  Radiosurgery Treatment Planning Data 
6.5.1 Isodose distributions must be calculated, and the prescription isodose line clearly 
designated, for each target lesion in the transverse, coronal, and sagittal planes. 
6.5.2 The isodose distributions on the required three planes for each target lesion will include 
isodose lines (in % dose) that represent 10% dose increments. 
 
6.6   Treatment Planning Goals 
6.6.1   Target Coverage QA 
6.6.1.1   Per protocol: The submitted 90% isodose line (90% of the prescription dose, not 
total dose) completely encompasses target. 
6.6.1.2   Acceptable variation: 80% isodose line covers the target. 
6.6.1.3   Unacceptable deviation: 80% isodose line does not cover target. 
 
6.6.2   Dose Homogeneity QA 
The ratio of the maximum dose to the prescribed dose (MD/PD) is: 
6.6.2.1   Per protocol if ≤ 2. 
6.6.2.2   Acceptable variation if > 2 but ≤ 2.5. 
6.6.2.3   Unacceptable deviation if > 2.5. 
 
 
7.0   DRUG THERAPY 
7.1   Pilot Portion 
7.1.1  Non‐Micronized  glyburide  (1.25  mg  po  BID)  should  be  administered  orally  twice  a  day 
beginning at least 5 days prior to SRS.  Glyburide will be taken in the morning with breakfast 
and in the evening with dinner.  All patients on the Pilot Portion of the study will receive 
glyburide which will continue until the evening dose on the day of one month post SRS 
follow‐up MRI.  If the patient misses a dose at any time, it will not be made up.  All doses 
(whether missed or taken) should be recorded in the medication administration log. 
 
7.1.2 In the event of a DLT between the time of glyburide initiation and the time of the one month 
follow‐up MRI at full dose glyburide, one dose reduction will take place (the dose reduction 
will be immediate if there is one patient with a “serious toxicity”, but a full analysis may be 
required to determine if there are 6 or more patients with “concerning toxicities” which 
would warrant a dose reduction).  The patient who experienced the DLT will stop glyburide 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 33 of 56 
Amendment # 7 
immediately.  If the DLT was a “concerning toxicity”, all other patients currently on treatment 
at the time may continue at their current full dose glyburide.  If the DLT was a “serious 
toxicity”, all other patients currently on treatment will be dose reduced immediately. 
7.1.2.1   For patients who have already begun glyburide and require an immediate dose 
reduction, the full dose glyburide tablets will be returned to the study team and in 
turn to the UAB Investigational Drug Services (IDS) pharmacy. Subsequently 0.75 
mg non‐micronized glyburide will be dispensed to the patient and administered 
orally twice a day (in the morning with breakfast and in the evening with dinner) 
until the evening dose on the day of one month follow‐up MRI. 
 
7.1.3   In the event of a DLT on the reduced dose of glyburide, the trial will be terminated.  The 
termination could be immediate if there is one patient with a “serious toxicity”, but a full 
analysis may be required to determine if there are 6 or more patients with “concerning 
toxicities” which would warrant study termination.  The patient who experienced the DLT 
will stop glyburide immediately.  If the DLT is a “concerning toxicity”, all other patients 
currently on treatment at the time may continue at their current dose reduced glyburide.  
If the DLT is a “serious toxicity”, all other patients currently on treatment will stop glyburide 
immediately. 
 
7.1.4      If  a  patient  suffers  a  DLT  (either  a  “concerning  toxicity”  or  a  “serious  toxicity”)  after 
registration but before SRS, he/she will be removed from the protocol and considered 
inevaluable. 
 
7.2      Randomized Portion 
7.2.1  Non‐Micronized  glyburide  (1.25  mg  po  BID)  or  placebo  (1  tablet  po  BID)  should  be 
administered orally twice a day beginning at least 5 days prior to SRS.  The investigational 
medication will be taken in the morning with breakfast and in the evening with dinner.  All 
patients and the study team will be blinded to the investigational medication which will 
continue until the evening dose on the day of the one month post SRS follow‐up MRI.  If the 
patient misses a dose at any time, it will not be made up.  All doses (whether missed or 
taken) should be recorded in the medication administration log. 
7.2.1.1  In the event of a DLT in the Pilot Portion requiring a dose reduction and this dose is 
considered  safe,  patients  will  receive  either  a  reduced  dose  of  non‐micronized 
glyburide  (now  at  0.75  mg  po  BID)  or  the  placebo  (1  tablet  po  BID).    The 
investigational medication will be taken in the morning with breakfast and in the 
evening  with  dinner.    All  patients  and  the  study  team  will  be  blinded  to  the 
investigational medication which will continue until the evening dose on the day of 
the one month post SRS follow‐up MRI.  If the patient misses a dose at any time, it 
will not be made up.  All doses (whether missed or taken) should be recorded in the 
medication administration log. 
 
7.2.2 In the event of a DLT in the Randomized Portion of the study, the patient who experienced 
the DLT will stop their investigational medication immediately.  Other patients currently on 
study at the time of the DLT will continue on study treatment without interruption. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 34 of 56 
Amendment # 7 
 
7.2.3  If  a  patient  suffers  a  DLT  (either  a  “concerning  toxicity”  or  a  “serious  toxicity”)  after 
registration  but  before  SRS,  he/she  will  be  removed  from  the  protocol  and  considered 
inevaluable. 
 
7.3      Data Safety Monitoring and Adverse Events 
7.3.1  Data and Safety Monitoring / Quality Assurance Committee 
This study will follow the UAB Data and Safety Monitoring Plan maintained by the UAB 
Comprehensive  Cancer  Center.  This  includes  monthly  reporting  to  the  Clinical  Trial 
Monitoring Committee for all adverse events. Serious adverse events are also reported to 
the UAB IRB and the study PI within 24 hours.  
 
7.3.2   Anticipated Toxicities 
All anticipated toxicities are listed in the informed consent document. 
 
7.3.3   Toxicity Reporting 
The  research  team  and  the  treating  physicians/Principal  Investigator  will  review  the 
toxicities  and  record  them  in  OnCore.    Attribution  of  toxicity  to  protocol  and  clinical 
relevance will be reviewed. 
 
If  a  dose  limiting  toxicity  (DLT)  or  other  significant  medical  event  is  unexpected  and 
probably  related  to  study  treatment,  then  it  will  be  submitted  to  the  UAB  IRB  via  the 
Problem Report form.  All adverse events entered into OnCore will be submitted for review 
on an annual basis. 
 
Patients that are withdrawn from the study after beginning protocol treatment will be 
followed  for  adverse  events  for  30  days  after  last  dose  of  glyburide  or  investigational 
medication. 
 
7.3.4   Grading Toxicities and Adverse Events 
The descriptions and grading scales found in the revised NCI Common Terminology 
Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 will be utilized for adverse event reporting 
on this study. The CTCAE version 4.0 is located on the CTEP website at 
http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm. See 
Appendix VII for Adverse Event (AE) definitions and grading scale information. 
 
*PILOT PORTION* 
If multiple toxicities are seen, the presence of a DLT should be based on the most severe 
toxicity  experienced.    Any  patient  who  achieves  a  DLT  will  be  taken  off  of  glyburide 
immediately, but will still be evaluable. 
Concerning Toxicity 
1. Any asymptomatic grade 3 or 4 hypoglycemia as defined by CTCAE version 4.0. 
2. Any non‐hematologic grade 3 or greater toxicity (including neurologic toxicity) that 
is associated with a blood glucose level ≤ 80 mg/dl and is resolved with “low blood 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 35 of 56 
Amendment # 7 
sugar intervention” (e.g. a return of blood glucose level to ≥ 80 mg/dl). See Section 
5.4.1.1 for a List of Low Blood Sugar Interventions.  
 
Serious Toxicity 
3. Any  grade 5  toxicity  that  is  deemed  by  the  investigator  to  be  at  least  possibly 
attributable to glyburide. 
4. Any symptomatic grade 3 or 4 hypoglycemia associated with a non‐hematologic 
grade 3 or greater toxicity that is not resolved with “low blood sugar intervention” 
(e.g. does not return to blood glucose level to ≥ 80 mg/dl) that is deemed by the 
investigator to be at least possibly attributable to glyburide. See Section 5.4.1.1 for 
a List of Low Blood Sugar Interventions.  
 
Glyburide  will  be  discontinued  for  any  patient  that  meets  the  criteria  for  either  a 
“concerning toxicity” or “serious toxicity”.  These patients will still be evaluable. 
 
Any “concerning toxicity” that is observed in at least 6 (of 10 evaluable) patients will trigger 
a dose reduction (see section 7.1).  After 1 dose reduction, if at least 6 (of 10 evaluable) 
patients are observed to have a “concerning toxicity”, the study will be terminated. 
 
Any “serious toxicity” that is observed in at least 1 (of 10 evaluable) patients will trigger a 
dose reduction.  After 1 dose reduction, if at least 1 (of 10 evaluable) patients is observed 
to have a “serious toxicity”, the study will be terminated. 
 
*RANDOMIZED PORTION* 
If multiple toxicities are seen, the presence of a DLT should be based on the most severe 
toxicity  experienced.    Any  patient  who  achieves  a  DLT  will  be  taken  off  of  the 
investigational medication immediately, but will still be evaluable. 
 
Concerning Toxicity 
1.  Any asymptomatic grade 3 or 4 hypoglycemia as defined by CTCAE version 4.0   
2.  Any non‐hematologic grade 3 or greater toxicity (including neurologic toxicity) that 
is associated with a blood glucose level ≤ 80 mg/dl and is resolved with “low blood 
sugar intervention” (e.g. a return of blood glucose level to ≥ 80 mg/dl).See Section 
5.4.1.1 for a List of Low Blood Sugar Interventions.  
 
Serious Toxicity 
3.  Any  grade  5  toxicity  that  is  deemed  by  the  investigator  to  be  at  least  possibly 
attributable to the investigational medication. 
4.  Any  symptomatic  grade  3  or  4  hypoglycemia  that  is  associated  with  a  non‐
hematologic grade 3 or greater toxicity that is not resolved with “low blood sugar 
intervention” (e.g. does not return to blood glucose level of ≥ 80 mg/dl) that is 
deemed  by  the  investigator  to  be  at  least  possibly  attributable  to  the 
investigational  mediation.  See  Section  5.4.1.1  for  a  List  of  Low  Blood  Sugar 
Interventions.  

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 36 of 56 
Amendment # 7 
 
Investigational medication will be discontinued for any patient that meets the criteria for 
a “concerning toxicity” or “serious toxicity”.  These patients will still be evaluable.  All 
other  patients  currently  on  treatment  at  the  time  may  continue  with  their  current 
investigational medication without interruption. 
 
7.4   Drug/Placebo Supply and Ordering 
This protocol will use the Investigational Drug Services (IDS) pharmacy at UAB.  The IDS 
pharmacy will be the only people unblinded to the study’s investigational medication for the 
Randomized Portion of the study.  The rest of the study team including treating physicians 
and patients will be blinded to the investigational medication. 
 
Glyburide and the placebo will both be available by commercial/generic supply.  Please note 
the placebo pill is not a sugar pill. 
 
IDS will hold a supply of glyburide and placebo and dispense as appropriate when patients 
are  enrolled  on  study.    Once  a  patient  is  enrolled,  a  prescription  for  either  glyburide  or 
investigational medication will be faxed to the IDS pharmacy.  Once the investigator has been 
verified by IDS, the drug will be dispensed.  A sufficient supply of glyburide or investigational 
medication will be dispensed for the patient’s entire study participation (beginning at least 5 
days prior to SRS and continuing till the evening dose of the one month post SRS MRI scan).  
The investigational medication, when dispensed, will be packaged in a way that will keep the 
study team and patient blinded (for the Randomized Portion of the study).  Once prepared 
by  the  IDS  pharmacy  the  research  team  will  be  notified  to  retrieve  the  glyburide  or 
investigational medication supply and take it to the patient. 
 
7.4.1  In the event that a dose reduction is required for a patient who is currently on treatment in 
the Pilot Portion of the study (see Section 7.1) the following will occur.  The patient will be 
notified and asked to return their supply of glyburide immediately.  The IDS pharmacy will 
appropriately catalog (and if applicable destroy) the tablets per institutional guidelines.  0.75 
mg glyburide tablets will then be dispensed for the patient.  The study team will retrieve the 
new dose reduced supply of glyburide and provide it to the patient.  Further dispensing of 
glyburide will be at this reduced dose by IDS unless otherwise notified by the study team. 
 
7.5   Initiation of Therapy 
All patients that are registered on study and eligible to receive therapy should initiate drug 
therapy (glyburide on the Pilot Portion or investigational medication on the Randomized 
Portion) at least 5 days prior to SRS. 
 
7.6   Guidelines and Procedure for Unblinding Treatment (Randomized Portion) 
The site/treating physician may request to unblind their patient’s treatment randomization 
only under specific circumstances.  All must be done to ensure the blind.  The following 
circumstances would be deemed appropriate for unblinding: 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 37 of 56 
Amendment # 7 
 A life‐threatening event or extraordinary clinical circumstance in which knowledge of 
the drug assignment will affect clinical judgment. 
 
7.6.1    The  unblinding  procedure  is  outlined  below.    All  parties  must  strictly  adhere  to  the 
procedure in order to maintain protocol integrity and protect the blind. 
1. The  requesting  physician  will  call  and/or  email  the  research  team  to  request  the 
unblinding of their patient. 
2. The requesting physician will provide the case number, reason and appropriate details 
for the request of unblinding. 
3. The research team will then determine after consulting with the PI of the study if 
unblinding is appropriate in the specific case addressed.  If unblinding is denied, the 
reason will be provided in a timely fashion to the requesting physician.  An appeal can 
be made by the requesting physician if appropriate. 
4. If approved for unblinding, the IDS pharmacy is contacted by the research team. 
5. The  IDS  pharmacy  may  be  in  direct  contact  with  the  requesting  physician  or  the 
research team/PI may be asked to relay the unblinded information to the requesting 
physician. 
 
All discussions and outcomes of a blinding request will be well documented in the patient’s 
chart as well as in the research office.  All research staff involved in the unblinding activity 
for this protocol should continue to remain blinded to drug assignment/randomization if 
possible. 
 
7.6.2 The research office will notify the UAB IRB and UAB Clinical Trials Monitoring Committee 
(CTMC) of patient unblindings at the time of the annual protocol review.  If appropriate and 
fitting the criteria of the Problem Report form, appropriate steps will be taken for reporting. 
 
7.6.3  Unblinded patients will be taken off study treatment and followed for 30 days after last 
dose of investigational medication, irrelevant to the date of unblinding. 
 
 
8.0    SURGERY AND OTHER THERAPY 
Intracranial surgery is not permitted on this study unless the intracranial surgical resection 
is of a lesion that leaves other intact lesions to be targeted with SRS and this surgery is 
completed prior to initiating glyburide or the investigational medication (which will be at 
least 5 days prior to SRS).  There will be no SRS boost to the tumor bed of a resected lesion 
allowed.  Extracranial surgery is permitted during the study at the discretion of the treating 
team. 
 
8.1   Permitted Supportive Therapy 
All supportive therapy for optimal medical care will be given during the study period at the 
discretion  of  the  attending  physician(s)  within  the  parameters  of  the  protocol  and 
documented in each site’s patient charts as concomitant medication. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 38 of 56 
Amendment # 7 
8.1.1   Anticonvulsants:  Anticonvulsants may be used as clinically indicated.  Doses at study 
entry and at specific time points of the treatment must be recorded. 
8.1.2   Antiemetics:  Prophylactic antiemetics may be administered at the treating physician’s 
discretion. 
8.1.3   Cytotoxic chemotherapy is permitted at the discretion of the treating physician(s). 
8.1.4  All further therapy that is not included in Section 8.2 is permitted at the treating physician’s 
discretion, but should be recorded. 
 
8.2     Non‐Permitted Supportive Therapy 
8.2.1  Corticosteroids:  Dexamethasone (or any other corticosteroid whose purpose is to treat 
cerebral edema) should only be administered if the patient is clinically symptomatic, has 
imaging demonstrating increasing cerebral edema, and is deemed by the treating physician 
to require dexamethasone (or another corticosteroid).  If administered between SRS and 
the  one  month  follow‐up  MRI,  these  patients  will  be  recorded  as  a  treatment  failure 
(primary endpoint).  If initiated prior to SRS, this is criteria for withdrawal from the protocol, 
these patients would be deemed inevaluable.  If initiated after the one month follow‐up 
MRI, the dose, value, and reason will be recorded.  Low dose prednisone or other non‐
dexamethasone steroids are allowed as long as they are not administered with the intent 
of treating cerebral edema. 
 
8.3      Imaging 
8.3.1   All patients must have a contrast enhanced MRI within 60 days of study entry. 
8.3.2   Pre‐treatment tumor/edema ratio should be determined by importing the pretreatment 
MRI  into  the  Eclipse  treatment  planning  system.    MRI  with  and  without  contrast.T1‐
weighted, T2 and/or FLAIR MRI of the brain (maximum slice thickness 5mm). FLAIR imaging 
is preferred.  The total volume of tumor and total volume of edema should be recorded.  
If the ratio of edema/tumor volume is ≥ 35:1, this will be counted as a risk factor for 
entering the trial on the Randomized Portion. 
8.3.3  MRI obtained at the time of SRS (for treatment planning; may be within 21 prior to SRS 
treatment for patients being treated with linac‐based radiosurgery where it is not standard 
of care to complete a MRI on the day of SRS [as it is with gamma knife]), at the time of the 
one month follow‐up visit, and at the time of the 3 month follow‐up visit must be taken 
with a MRI machine.  These studies must all employ MRI with and without contrast. T1‐
weighted, T2 and/or FLAIR MRI of the brain (maximum slice thickness 5mm). FLAIR imaging 
is preferred. 
8.3.4    FLAIR  sequences  at  time  of  SRS  (see  note  above  regarding  linac‐based  radiosurgery 
patients), one month follow‐up, and 3 month follow‐up MRI scans will be imported into 
the  Eclipse  treatment  planning  system  where  FLAIR  volume  will  be  automatically 
calculated using “Region Growing” on Eclipse (Appendix I).  The automated contours will 
be verified and modified as needed by the radiation oncologist.  Physicians, patients, and 
the  study  team  will  be  blinded  to  the  patient’s  investigational  medication  on  the 
Randomized Portion.  The primary endpoint of the Randomized Portion will constitute a 
mean  of  the  edema  values  as  measured  by  the  region  growing  tool  and  verified  and 
modified as needed by the radiation oncologist (see Appendix I). 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 39 of 56 
Amendment # 7 
8.3.5    T1  post  gadolinium  sequences  at  time  of  SRS  (see  note  above  regarding  linac‐based 
radiosurgery patients), one month follow‐up, and 3 month follow‐up MRI scans will be 
imported into the Eclipse treatment planning system where the enhancing tumor(s) that 
was  treated  with  the  full  dose  of  SRS  will  be  manually  contoured  by  the  radiation 
oncologist who will be blinded to patient’s investigational medication on the Randomized 
Portion. 
 
8.4     Definition of Edema Volume 
8.4.1   Absolute edema volume will be calculated by subtracting the tumor volume as contoured 
on the T1 post gadolinium sequences (see Section 8.3.5) from the FLAIR edema volume 
(see Section 8.3.4). 
8.4.2   Absolute edema will be independently verified and modified as needed by the radiation 
oncologist. 
8.4.3   Absolute edema ≤ 1.00 cc will not be considered edema (defined as no edema). 
8.4.4  Patients will be considered to have edema increase if an absolute edema increase is ≥ 5.0% 
(this is an absolute percentage) from the time of SRS (see note above regarding linac‐based 
radiosurgery patients) to the time of the one month follow‐up MRI. 
8.4.5  Patients with no edema at time of SRS (see note above regarding linac‐based radiosurgery 
patients) who achieve an absolute edema value of  1.00 cc at the time of the one month 
follow‐up MRI will be considered to have an edema increase. 
8.4.6   Primary endpoint of the Randomized Portion is edema increase as defined in Sections 8.4.4 
and 8.4.5. 
 
9.0   STATISTICAL CONSIDERATIONS 
9.1   Definition of primary outcome/endpoint 
9.1.1  Pilot Portion: Occurrence of Dose Limiting Toxicities (DLTs) between the time of glyburide 
initiation and the time of the one month follow‐up MRI. 
9.1.2   Randomized Portion:  
Each eligible patient will be evaluated for treatment outcome as success or failure, as 
defined later in this section.  Each patient’s treatment outcome will be associated with 
randomized regimen regardless of the treatment the patient actually receives. A treatment 
failure will be considered to have occurred if edema increases sufficiently to require the 
initiation  of  dexamethasone  (or  any  corticosteroid  administration  with  the  purpose  of 
treating cerebral edema) between the time of SRS* and the time of the one month follow‐
up MRI, or the patient dies in that same interval from a cause considered probably or likely 
related  to  Glyburide.    Otherwise,  the  patient  will  be  considered  to  have  experienced 
treatment success. 
9.2     Definition of secondary outcomes/endpoints 
9.2.1   Pilot Portion 
1. Time  until  dexamethasone  initiation  (or  any  corticosteroid  administration  with  the 
purpose of treating cerebral edema) as measured between the time of SRS* and the 
time of the one and three month post SRS MRI scans. 
2. Incidence of CTCAE version 4.0 reportable toxicities of grades 2‐5. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 40 of 56 
Amendment # 7 
3. Incidence of CTCAE version 4.0 reportable toxicities of grades 1‐2 Cardiac Disorders or 
Hepatobiliary Disorders. 
4. Cerebral edema increase as measured on FLAIR volumetric imaging, defined from MRI 
taken at the time of SRS* and the time of the one and three month post SRS MRI scans. 
5. Absolute  volume  change  of  index  tumor(s)  that  received  radiosurgery  as  manually 
contoured by the radiation oncologist defined from T1 post gadolinium sequences at 
the time of SRS* and the time of the one and three month post SRS MRI scans. 
 
9.2.2   Randomized Portion 
1. Dexamethasone initiation (or any corticosteroid administration with the purpose of 
treating cerebral edema) between the treatment groups (as measured between the 
time of SRS* and the time of the one and three month post SRS MRI scans). 
2. Rate of CTCAE version 4.0 grade 2‐5 Nervous system disorder toxicities between the 
treatment groups. 
3. Rate of CTCAE version 4.0 grade 1‐5 Cardiac Disorders and Hepatobiliary Disorders 
between the treatment groups. 
4. Comparison of mean rate of cerebral edema increase as measured on FLAIR volumetric 
imaging between the treatment groups (defined from MRI taken at the time of SRS* 
and the time of the one and three month post SRS MRI scans). 
5. Comparison  of  median  absolute  volume  change  of  index  tumor(s)  that  received 
radiosurgery  as  manually  contoured  by  the  radiation  oncologist  between  the 
treatment groups (defined from T1 post gadolinium image at the time of SRS* and the 
time of the one and three month post SRS MRI scans). 
 
* Please note that the MRI may be performed within 21 days prior to SRS treatment only if the 
patient is being treated with linac‐based radiosurgery and it is not standard of care to complete a 
MRI on the day of SRS (as it is with gamma knife). 
 
9.3       Analytic plan for primary objective 
9.3.1      Pilot  Portion:    Each  evaluable  patient  will  be  assessed  for  “concerning  toxicities”  and 
“serious toxicities”.  If 6 or more patients demonstrate a “concerning toxicity” or 1 or more 
patients experience a “serious toxicity”, the therapy will be considered not feasible to 
deliver and one dose reduction will occur.  If 6 or more patients demonstrate a “concerning 
toxicity”  or  1  or  more  patients  experience  a  “serious  toxicity”  on  the  dose  reduced 
schedule, the intervention will be considered too toxic and the protocol will be terminated.  
Inevaluable patients will be replaced. 
 
9.3.2   Randomized Portion:  
After the acceptable glyburide dose has been established, the randomized portion will 
commence.  No formal interim monitoring will take place and study analysis will be done 
when all 20 randomized patients are accrued in each treatment regimen. The results from 
this  portion  of  the  trial  will  be  used  as  a  screening  mechanism  for  assessing  whether 
glyburide should be studied in a formal randomized trial.  The number of patients who 
experience treatment successes will be compared between the two regimens using the 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 41 of 56 
Amendment # 7 
exact test of proportions.  If this test yields a one‐sided test of equality of proportions of 
treatment success obtains a p‐value of 0.30 or less, glyburide treatment will be considered 
as sufficiently interesting for further study.  Otherwise, glyburide will be considered not 
interesting for further development.  We acknowledge that the type 1 error rate of 0.30 is 
liberal, and note that this was chosen based on the preliminary efficacy aspect of the study; 
post‐analysis power calculations may be performed. 
 
9.4   Analytic plan for secondary objectives 
The mean, median and standard deviation of the change in the secondary endpoints other 
than CTCAE graded toxicities will be calculated in groups defined by randomized treatment 
assignment  for  all  patients  considered  evaluable  for  the  primary  outcome  measure. 
Analysis  of  secondary  endpoints  will  be  largely  graphical  and  descriptive  in  nature. 
Between‐group comparisons may consist of box‐and‐whisker plots, independent sample 
t‐tests, or Mann‐Whitney U‐Test based on the distribution of the data. 
 
 
9.5     Sample size justification 
9.5.1   Pilot Portion 
9.5.1.1   For serious toxicities:  If the true rate of a “serious toxicity” with oral glyburide is 
30%, the treatment will be considered not tolerable with probability 97%.  If the 
regimen  has  a  true  rate  of  grade  3  hypoglycemia  of  1%,  the  therapy  will  be 
considered tolerable with probability 90%. 
9.5.1.2    For  concerning  toxicities:    If  the  true  rate  of  a  “concerning  toxicity”  with  oral 
glyburide is 30%, the treatment will be considered tolerable with probability 95%.  
If the regimen has a true rate of “concerning toxicity” of 70%, the therapy will be 
considered not tolerable with probability 85%. 
 
9.5.1.3   The purpose of the pilot portion is to ensure feasibility of enrollment and safety of 
administering  glyburide  in  patients  with  brain  metastases  that  receive 
radiosurgery.  These  first  10  patients  will  undergo  more  extensive  blood  sugar 
evaluation than what is planned in the randomized portion. Once glyburide has 
been deemed safe and timely enrollment feasible, only then will we proceed to the 
randomized portion.  The randomized portion will still assess hypoglycemia, but 
will utilize more standard hypoglycemia testing procedures. Our statistical group 
deemed  10  patients  to  be  an  appropriate  number  to  ensure  that  rates  of 
concerning hypoglycemia were not too high. 
 
9.5.2   Randomized Portion:  We expect the treatment success rate for the placebo will be 50% 
based  on  historical  experience  (15).  The  historical  data  from  Hanna  et  al.  was 
retrospectively  evaluated  from  patients  who  received  radiosurgery  at  University  of 
Maryland. Many patients received dexamethasone during the course of radiosurgery and 
immediately  thereafter,  which  likely  resulted  in  a  lower  number  of  patients  who 
experienced a clinical or radiographic increase in edema than if steroids were not utilized. 
The rationale for adding in a placebo group is to allow for a purer evaluation of the control 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 42 of 56 
Amendment # 7 
group, who will not be allowed to receive steroids unless they experience a clinical failure. 
As noted above, this selection design will use a type I error rate of 30%. A type I error rate 
of 30% is used because given the expected accrual in combination with limited funding 
available for the study, our goal is to determine if there is a signal for treatment success 
that would generate sufficient interest to escalate the study idea into a cooperative group 
setting,  where  the  question  of  efficacy  may  be  more  definitively  addressed.  If  the 
treatment success rate with glyburide is 75%, glyburide will be identified for further study 
with probability of 0.80. The power associated with other values for the treatment success 
probability for Glyburide is demonstrated in the figure below: 
 
 
Power

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 43 of 56 
Amendment # 7 
We project an inevaluability rate of at most 20%.  The study will be completed with the 
enrollment of approximately 63 patients over an estimated 2 year enrollment period after 
approval. 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 44 of 56 
Amendment # 7 
10.0  REFERENCES 
 
1. Boggs D.H., Simard M., Steven A., Mehta M.P. Potential of glyburide to reduce 
intracerebral edema in brain metastases: review and supporting rationale. Expert Review 
of Neurotherapeutics. 2014;14:379‐88. 
 
2. Thompson EM, Pishko GL, Muldoon LL, Neuwelt EA. Inhibition of SUR1 decreases the 
vascular permeability of cerebral metastases. Neoplasia 2013;15(5):535‐43. 
 
3. Simard JM, Soo SK, Schwartzbauer GT, Gerzanich V. Sulfonylurea receptor 1 in central 
nervous system injury: a focused review. J Cereb Blood Flow Metab 2012; 32(9):1699‐
717. 
 
4. Kurland DB, Tosun C, Pampori A, et al. Glibenclamide for the treatment of acute CNS 
injury. Pharmaceuticals 2013;6(10): 1287‐303. 
 
5. Simard JM, Chen M, Tarasov KV, et al. Newly expressed SUR1‐regulated NC(Ca‐ ATP) 
channel mediates cerebral edema after ischemic stroke. Nat Med 2006;12(4): 433‐40. 
 
6. Mehta RI, Ivanova S, Tosun C, et al. Sulfonylurea receptor 1 expression in human cerebral 
infarcts. J Neuropathol Exp Neurol 2013;72(9):871‐3. 
 
7. http://www.micromedexsolutions.com.proxy‐
hs.researchport.umd.edu/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexpert/ND_PR/evidence
xpert/CS/63FC1E/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/32B907/ND
_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFActionId/evidencexper
t.DoIntegratedSearch?SearchTerm=glyburide. Accessed on July 29, 2014. 
 
8. Simard JM, Tsymbalyuk N, Tsymbalyuk O, et al. Glibenclamide is superior to 
decompressive craniectomy in a rat model of malignant stroke. Stroke 2010;41(3): 531‐7. 
 
9. US National Institutes of Health. Glyburide Advantage in Malignant Edema and Stroke 
Pilot (GAMES‐PILOT). ClinicalTrials.gov summary. Available from: http:// 
clinicaltrials.gov/show/NCT01268683. 
 
10. US National Institutes of Health. Glyburide Advantage in Malignant Edema and Stroke – 
Remedy Pharmaceuticals (GAMES‐RP). ClinicalTrials.gov summary. Available from: 
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01794182 NLM. 
 
11. Kimberly WT, Battey TW, Pham L, et al. Glyburide is associated with attenuated 
vasogenic edema in stroke patients. Neurocrit Care 2013. [Epub ahead of print]. 
 
12. Simard JM, Sheth KN, Kimberly WT, et al. Glibenclamide in cerebral ischemia and stroke. 
Neurocrit Care 2013. [Epub ahead of print]. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 45 of 56 
Amendment # 7 
 
13. US National Institutes of Health. Glyburide Healthy Volunteer Study. ClinicalTrials.gov 
summary. Available from: http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/record/ NCT01716338 [Last 
accessed on 2 October 2013]. 
 
14. Yamamoto, M., et al., A case‐matched study of stereotactic radiosurgery for patients 
with multiple brain metastases: comparing treatment results for 1‐4 vs >/= 5 tumors: 
clinical article. J Neurosurg, 2013. 118(6): p. 1258‐68. 
 
15. Hanna A, Boggs DH, Kwok, Y et al., What predicts early volumetric edema increase 
following stereotactic radiosurgery for brain metastases? J Neuro Oncol 2016;127(2): 
303‐11. 
 
 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 46 of 56 
Amendment # 7 
APPENDIX I 
“REGION GROWING” INSTRUCTIONS FOR ECLIPSE 
 
1) After import MRI images into Eclipse, go to “Contouring”, select the MRI image which you will use to 
contour, and double click. This should bring the selected image thumbnail to the top left portion of 
the screen.  
 
Right Click on the image at the top left of the screen and select new structure. Under Label, type “Control 
Region”. Under ID, type the name (example Edema_Pretx) and press “Create”.   
 
 
 
2) On the right taskbar, select “Imaging Threshold” and type in a range to encompass the hyperintense 
edema (Example Range 1000‐2500). Click “Select VOI” and make the box encompass the area of 
edema at risk. Click Apply. If the range is not accurate, it may be modified. 
 
 
 
3) This will create an ROI for edema that should then be modified by the physician to take out 
unnecessarily contoured structures (i.e. bone, calcifications, areas that are not consistent with 
edema. Edema should not include the appreciable gross tumor volume. 
 
 
 
4) Select “Post Processing” and press “Apply to remove very small contoured areas. 
 
 
 
5) Right click on the ROI at the top left and click “properties” to view and record the volume in cc’s.  
 
 
Separate ROIs maybe created for the gross tumor volume which should be manually contoured.  
 
 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 47 of 56 
Amendment # 7 
APPENDIX II 
GLUCOSE MONITORING INSTRUCTIONS 
 
HOW OFTEN SHOULD I CHECK MY BLOOD SUGAR? 
 
4 Times a Day (the study team will let you know if you can check less often than 4 times a day): 
1. Before breakfast (fasting) 
2. Before lunch 
3. Before dinner 
4. At bedtime 
 
More Often: 
 When you feel symptoms of low or high sugars, illness, or stress 
 When your doctor changes your medicine doses 
 If you are more physically active than usual 
 If you are pregnant or planning to become pregnant 
 
Please write the results down in your blood glucose log and take it to all your clinic visits. 
 
Why Should I Check My Blood Sugar? 
Knowing what your blood sugar is: 
 Helps you make decisions about how to eat, exercise, or take my medicine 
 Lets you and us know if my any treatment needs to be changed 
 
What Should my Blood Sugar be? 
Before Meals:  80‐130 
2 Hours After Meals:  Less than 180 
Bedtime:  90‐150 
 
Less than 80 is too low. 
 
If the patient is having symptoms that they think are related to their blood sugar level or if their 
blood sugar level is below 80, they will be instructed to check their fingerstick blood glucose 
level again and begin to try the items listed in “Low Blood Sugar Interventions”, described in 
Section 5.4.1.1 and Appendix IV. If “Low Blood Sugar Interventions” does not cause the blood 
sugar to rise above 80 after drinking or eating, or if their symptoms are not improving or 
worsening, the patient will be instructed to contact the study team and/or call 911 for 
emergency services.  
 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 48 of 56 
Amendment # 7 
APPENDIX III 
HOW TO CHECK BLOOD GLUCOSE 
 
 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 49 of 56 
Amendment # 7 
APPENDIX III – Continued… 
HOW TO CHECK BLOOD GLUCOSE 
 
 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 50 of 56 
Amendment # 7 
APPENDIX IV 
HOW TO MANAGE LOW BLOOD SUGAR 
 
Low Blood Sugar Interventions 
If you develop any of these symptoms during your time on study, please try: 
 Drinking ½ cup of juice or soda 
 Eating a few pieces of candy 
 Taking 3 or 4 glucose tablets 
 
 
If it will be more than an hour until meal time, try eating a snack that is high in 
starch.  Snacks that are high in starch include: 
 Crackers 
 Bread 
 Cookies 
 
Symptoms include: 
 
 
 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 51 of 56 
Amendment # 7 
APPENDIX V 
BLOOD GLUCOSE LOG 
 
Day / Date 
Breakfast 
Lunch 
Dinner 
Bedtime 
Comments 
Before 
After 
Before 
After 
Before 
After 
Monday 
Date: 
Blood Glucose 
 
 
 
 
 
 
Time 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tuesday 
Date: 
Blood Glucose 
 
 
 
 
 
 
 
 
Time 
 
 
 
 
 
 
 
 
Wednesday 
Date: 
Blood Glucose 
 
 
 
 
 
 
 
 
Time 
 
 
 
 
 
 
 
 
Thursday 
Date: 
Blood Glucose 
 
 
 
 
 
 
 
 
Time 
 
 
 
 
 
 
 
 
Friday 
Date: 
Blood Glucose 
 
 
 
 
 
 
 
 
Time 
 
 
 
 
 
 
 
 
Saturday 
Date: 
Blood Glucose 
 
 
 
 
 
 
 
 
Time 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sunday 
Date: 
Blood Glucose 
 
 
 
 
 
 
 
 
Time 
 
 
 
 
 
 
 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 52 of 56 
Amendment # 7 
APPENDIX VI 
MEDICATION ADMINISTRATION LOG 
 
In the appropriate area please indicate the time that you took your medication.  Please 
remember to take your medication twice a day – in the morning with breakfast and in the 
evening with dinner.  If you miss a dose, please do not make it up, just indicate it on this log by 
putting an X in the box where you missed your dose. 
 
Please do not hesitate to call the research office if you have any questions or concerns. 
 
Day 
Date 
Time 
Morning Dose (AM) 
Evening Dose (PM) 
 
 
 
 
Monday 
 
 
 
Tuesday 
 
 
 
Wednesday 
 
 
 
Thursday 
 
 
 
Friday 
 
 
 
Saturday 
 
 
 
Sunday 
 
 
 
 
 
 
 
Monday 
 
 
 
Tuesday 
 
 
 
Wednesday 
 
 
 
Thursday 
 
 
 
Friday 
 
 
 
Saturday 
 
 
 
Sunday 
 
 
 
 
 
 
 
Monday 
 
 
 
Tuesday 
 
 
 
Wednesday 
 
 
 
Thursday 
 
 
 
Friday 
 
 
 
Saturday 
 
 
 
Sunday 
 
 
 
 
 
Signature:  _______________________________________          Date:  ____________________ 
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 53 of 56 
Amendment # 7 
APPENDIX VII 
CTCAE version 4.0 and Toxicity Criteria 
 
This study will utilize NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 
4.0 for toxicity and Adverse Event Reporting.  A grading (severity) scale is provided for each 
Adverse Event (AE) term. A copy of the CTCAE version 4.0 can be downloaded from the CTEP 
web site at: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm. All 
investigators and study staff have access to a copy of the CTCAE version 4.0.  Also, see Sections 
5.3 and 7.3 for additional information.  
 
An Adverse Event (AE) is any unfavorable and unintended sign (including an abnormal 
laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medical 
treatment or procedure that may or may not be considered related to the medical treatment or 
procedure.  
 
Grade refers to the severity of the AE. The CTCAE displays Grades 1 through 5 with unique 
clinical descriptions of severity for each AE based on this general guideline: 
 
 Grade 1: Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; 
intervention not indicated.  
 
 Grade 2: Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age‐
appropriate instrumental Activities of Daily Living (ADL).  
 
 Grade 3: Severe or medically significant but not immediately life‐threatening; 
hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care 
Activities of Daily Living (ADL).  
 
 Grade 4: Life‐threatening consequences; urgent intervention indicated.  
 
 Grade 5: Death related to AE.  
 
 
GRADE 
    Adverse Event 
1 
2 
3 
4 
5 
Hypoglycemia 
<LLN – 55mg/dL; 
<LLN – 3.0 mmol/L 
<55‐40 mg/dL; 
<3.0‐2.2 
mmol/L 
<40‐30 mg/dL; 
<2.2‐1.7 
mmol/L 
<30 mg/dL; 
<1.7 mmol/L; 
life‐
threatening 
consequences; 
seizures 
Death 
Definition: A disorder characterized by laboratory test results that indicate a low concentration of glucose in the 
blood.  
 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 54 of 56 
Amendment # 7 
APPENDIX VIII 
STUDY SCHEDULE OF EVENTS 
PILOT PORTION 
 
Assessments 
Pretreatment 
Treatment 
Post Treatment 
≤ 60 days 
prior to 
registration 
≤ 14 days 
prior to 
registration 
5‐9 days 
prior to 
SRS 
Day 
of 
SRS 
7 days 
(1 wk) 
post 
SRS (± 3 
days) 
30 days (1 
mo) post 
SRS (‐5 to 
+10 days) 
90 days 
(3 mo) post 
SRS (‐10 to 
+14 days) 
History and physical with 
neurological exam 
 
C 1 
 
 
 
C 
C 
Documentation of 
steroid use 
 
C 
C 
C 
C 
C 
C 
Glucose education / 
supply distribution 2 
 
 
R 
 
 
 
 
Fingerstick Glucose by 
patient  
 
 
R 3 
R 3 
R 4 
R 5 
 
Fingerstick Glucose by 
nurse/research team 
member 
 
 
R 
 
R 
R 
 
Review of Medication 
and Glucose Logs 
 
 
 
 
R 
R 
 
CBC w/ diff and CMP 
including LFTs 
 
C 
 
 
C 
C 
C 
Start Glyburide 
(should start at least 5 
days prior to SRS) 
 
 
R 
 
 
 
 
 
Stop Glyburide 
 
 
 
 
 
R 5 
 
Pregnancy test 
(if applicable) 
 
C 
 
 
 
 
 
Contrast‐enhanced MRI 
of the brain  
C 6 
 
 
 
 
C 6 
C 6 
AE evaluation 
 
 
 
 
C 
C 
C 
 
C = Conventional Care.         R = Research Related. 
 
1. Baseline history and physical exam must include height and weight. 
2. The patient will be supplied with a blood glucose monitor, a fingerstick glucose device, medication/blood 
glucose logs, and handouts for education purposes.  The patient will be educated on how to measure and 
record blood glucose values.  See Appendices II‐VI. 
3. Fingerstick glucose draws to be done by the patient 4 times a day (in the morning before breakfast (fasting), 
before lunch, before dinner, and before bed) beginning at least 5 days prior to SRS (the same day as starting 
glyburide) and continuing for at least 1 week after SRS. 
4. Fingerstick glucose draws to be done by the patient once a day only if the patient doesn’t have a concerning or 
serious toxicity at the 1 week post SRS visit.  See Section 5.3.1 for further details. 
5. The last dose of glyburide is taken on the evening of the day the 1 month post SRS MRI is done.  Fingerstick 
glucose draws also discontinue at the same time as glyburide discontinuation. 
6.  MRI with and without contrast. T1‐weighted, T2 and/or FLAIR MRI of the brain (maximum slice  thickness  
5mm). FLAIR imaging is preferred. Pretreatment MRI to be done within 21 days of SRS. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 55 of 56 
Amendment # 7 
APPENDIX VIII continued 
STUDY SCHEDULE OF EVENTS 
RANDOMIZED PORTION 
Assessments 
Pretreatment 
Treatment 
Post Treatment 
≤ 60 days 
prior to 
registration 
≤ 14 days 
prior to 
registration 
5‐9 days 
prior to 
SRS 
Day 
of 
SRS 
7 days (1 
wk) post 
SRS (± 3 
days) 
30 days (1 
mo) post 
SRS (‐5 to 
+10 days) 
90 days  
(3 mo) post 
SRS (‐10 to 
+14 days) 
History and physical with 
neurological exam 
 
C 1 
 
 
 
C 
C 
Documentation of steroid 
use 
 
C 
C 
C 
C 
C 
C 
Glucose education / 
supply distribution 2 
 
 
R 
 
 
 
 
Fingerstick Glucose by 
patient 
 
 
R 3 
R 3 
R 4 
 
 
Fingerstick Glucose by 
nurse/research team 
member 
 
 
R 
 
R 
R 
 
Review of Medication and 
Glucose Logs 
 
 
 
 
R 
R 
 
CBC w/ diff and CMP 
including LFTs 
 
C 
 
 
C 
C 
C 
Start Investigational 
medication (should start 
at least 5 days prior to 
SRS) 
 
 
R 
 
 
 
 
 
Stop Investigational 
medication 
 
 
 
 
 
R 5 
 
Pregnancy test  
(if applicable) 
 
C 
 
 
 
 
 
Contrast‐enhanced MRI of 
the brain  
C 6 
 
 
 
 
C 6 
C 6 
AE evaluation 
 
 
 
 
C 
C 
C 
 
C = Conventional Care.         R = Research Related. 
 
1. Baseline history and physical exam must include height and weight. 
2. The patient will be supplied with a blood glucose monitor, a fingerstick glucose device, medication/blood 
glucose logs, and handouts for education purposes.  The patient will be educated on how to measure and 
record blood glucose values.  See Appendices II‐VI. 
3. Fingerstick glucose draws to be done by the patient once a day beginning at least 5 days prior to SRS (the same 
day as starting investigational medication) and continuing for at least 1 week after SRS.  See Section 5.4.2 for 
further details. 
4. Fingerstick glucose draws to be done by the patient may be stopped only if the patient doesn’t have a 
concerning or serious toxicity at the 1 week post SRS visit.  See Section 5.3.2 for further details. 
5. The last dose of the investigational medication is taken on the evening of the day the 1 month post SRS MRI is 
done. 

University of Alabama at Birmingham (UAB) 
 
RAD 1502/UAB 1593 
Department of Radiation Oncology 
Protocol Version: July 7, 2020 
 
Page 56 of 56 
Amendment # 7 
6.  MRI with and without contrast. T1‐weighted, T2 and/or FLAIR MRI of the brain (maximum slice thickness  5 
mm). FLAIR imaging is preferred. Pretreatment MRI to be done within 21 days of SRS.