A Phase IIIb Multicenter, Randomized, Double-blind, Controlled Study to Evaluate the Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of a Higher Dose of Ocrelizumab in Adults With Relapsing Multiple Sclerosis
Phase: PHASE3
Conditions: Multiple Sclerosis
Sponsor: Hoffmann-La Roche



C O N FI D E N TI A L  
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.   H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e' s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g ator, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x ce pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2, V er si o n 4  
P R O T O C O L  
P R O T O C O L TI T L E:  
A P H A S E III B M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, 
D O U B L E -B LI N D, C O N T R O L L E D S T U D Y T O 
E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y A N D 
P H A R M A C O KI N E TI C S O F A HI G H E R D O S E O F 
O C R E LI Z U M A B I N A D U L T S WI T H R E L A P SI N G 
M U L TI P L E S C L E R O SI S  
P R O T O C O L 
N U M B E R:  
B N 4 2 0 8 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
4  
T E S T P R O D U C T:  
O cr eli z u m a b ( R O 4 9 6 4 9 1 3)  
S T U D Y P H A S E:  
P h a s e IIIB  
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y 
I D E N TI FI E R S: 
E U C T N u m b er: 2 0 2 3 -5 0 6 4 6 7 -3 4 -0 0  
E u dr a C T N u m b er: 2 0 2 0 -0 0 0 8 9 3 -6 9  
I N D N u m b er: 1 0 0 5 9 3  
N C T N u m b er: N C T 0 4 5 4 4 4 3 6  
S P O N S O R ’ S N A M E 
A N D L E G A L 
R E GI S T E R E D 
A D D R E S S : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Gr e n z a c h er str a s s e 1 2 4,
4 0 7 0 B a s el, S wit z erl a n d
A P P R O V A L  
S e e el e ctr o ni c si g n at ur e a n d d at e st a m p o n t h e fi n al 
p a g e of t hi s d o c u m e nt.  

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
P R O T O C O L HI S T O R Y  
Pr ot o c ol  
A s s o ci at e d C o u ntr y -S p e cifi c Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
C o u ntr y  
V er si o n  
D at e Fi n al  
4  
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p o n 
t h e fi n al p a g e of t hi s d o c u m e nt  
 
 
 
3  
2 7  O ct o b er  2 0 2 1  
 
 
 
2  
2 9  M ar c h  2 0 2 1  
 
 
 
1  
1 9  M a y  2 0 2 0  
U K  
1  
1 1 S e pt e m b er 2 0 2 0  
 

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 4 : 
R A TI O N A L E  
Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 h a s b e e n a m e n d e d pri m aril y t o u p d at e t h e s e c o n d ar y a n d e x pl or at or y 
e n d p oi nt s, cl arif y t h e ti mi n g of t h e e n d of t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt ( D B T ) 
p h a s e / d e ci si o n t o st art t h e o p e n -l a b el e xt e n si o n (O L E ), a n d t o ali g n wit h E. U. Cli ni c al 
Tri al R e g ul ati o n s ( C T R ) r e q uir e m e nt s.  C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e 
f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w:  
 
S e c o n d ar y a n d e x pl or at or y effi c a c y o bj e cti v e s h a v e b e e n u p d at e d a s f oll o w s t o 
r efl e ct t h e c urr e nt pl a n n e d a n al y s e s , b a s e d o n t h e l at e st u n d er st a n di n g of t h e 
c o ntri b uti o n of diff er e nt e n d p oi nt s t o c h ar a ct eri z e t h e tr e at m e nt eff e ct of hi g h er d o s e 
o cr eli z u m a b (S e cti o n s  2. 1. 2  a n d 2. 1. 3 ). N ot e: t h e s e c h a n g e s i m p a ct d at a a n al y si s 
o nl y a n d n ot st u d y c o n d u ct : 
 
R e cl a s sifi c ati o n  of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s  fr o m e x pl or at or y t o s e c o n d ar y  “Ti m e 
t o 8-p oi nt i n cr e a s e i n 1 2 It e m M ulti pl e S cl er o si s W al ki n g S c al e ( M S W S 1 2) ” a n d 
“Ti m e t o o n s et of 1 2 -w e e k c o m p o sit e c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n 
(c C D P 1 2 ) i n d e p e n d e nt of pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e s ( P D R )” a n d  a d diti o n of t h e 
f oll o wi n g s e c o n d ar y e n d p oi nt “Ti m e t o o n s et of 4 8 -w e e k c C D P ( c C D P 4 8) ” 
 
S p e cifi c ati o n  of t h e f oll o wi n g s e c o n d ar y e n d p oi nt s r el at e d t o n e ur ofil a m e nt li g ht 
c h ai n ( Nf L) , i n a d diti o n t o t h o s e alr e a d y d e s cri b e d i n S e cti o n 2. 5 ( Bi o m ar k er 
O bj e cti v e):  “C h a n g e i n Nf L (i. e. r ati o t o b a s eli n e) at W e e k 4 8 f or p ati e nt s 
a s si g n e d t o t h e hi g h er d o s e o cr eli z u m a b gr o u p ” a n d “C h a n g e i n Nf L (i. e ., r ati o 
t o b a se li n e) at W e e k 4 8 f or p ati e nt s a s si g n e d t o t h e a p pr o v e d d o s e 
o c r eli z u m a b gr o u p”  
 
R e cl a s sifi c ati o n  of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s  fr o m s e c o n d ar y t o e x pl or at or y “Ti m e 
t o o n s et of 2 4-w e e k C D P ( C D P 2 4) ”, “Ti m e t o ≥ 2 0 % i n cr e a s e i n 2 4 -w e e k 
c o nfir m e d T 2 5 F W T ”, “C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e M ulti pl e S cl er o si s I m p a ct 
S c al e 2 9 ( M SI S 2 9) p h y si c al s c al e at W e e k 1 2 0”  
 
T h e s e c o n d ar y e n d p oi nt of M S W S -1 2 h a s b e e n c orr e ct e d t o r efl e ct t h at a n i n cr e a s e 
i n s c or e i n di c at e s a w or s e ni n g i n  w al ki n g a bilit y ( S e cti o n 2. 1. 2 ). 
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d  t o cl arif y  t h at t h e D B T P h a s e  will c o nti n u e, a n d 
i n v e sti g at or s a n d p ati e nt s will r e m ai n bli n d e d a n d c o nti n u e t o r e c ei v e bli n d e d 
tr e at m e nt, u ntil t h e d e ci si o n t o st art t h e O L E p h a s e i s c o m m u ni c at e d b y t h e S p o n s or 
(S e cti o n s  3. 1, 3. 1. 1. 2, 3. 1. 1. 3 a n d 4. 2. 2).  
 
T a bl e 6  h a s b e e n a d d e d o utli n i n g t h e pr e p ar ati o n a n d r at e s of i nf u si o n f or t h e O L E 
( u n bli n d e d o cr eli z u m a b 1 2 0 0 m g or 1 8 0 0  m g) .  T o ali g n t h e o p e n -l a b el i nf u si o n 
r at e s a n d a s bli n di n g c o n si d er ati o n s of t h e i nf u si o n pr o c e d ur e will n o l o n g er b e 
r e q uir e d d uri n g t h e O L E p h a s e, B a g 2 will be pr e p ar e d at a c o n c e ntr ati o n of 2. 4 
m g/ m L i n t h e 1 2 0 0 m g ar m a s w ell a s t h e 1 8 0 0 m g ar m  (S e cti o n 4. 3. 2. 1 ). 
 
A r e vi s e d s c h e d ul e f or vit al si g n s c oll e cti o n d uri n g t h e O L E p h a s e h a s b e e n  a d d e d.  
D uri n g t h e O L E, o cr eli z u m a b i nf u si o n s will c o nti n u e t o b e i niti at e d a n d s u p er vi s e d 
b y a n e x p eri e n c e d h e alt h c ar e pr of e s si o n al wit h a c c e s s t o a p pr o pri at e m e di c al 
s u p p ort t o m a n a g e s e v er e r e a cti o n s s u c h a s s eri o u s I R R s , if a p pli c a bl e. I nt e n si v e 

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
c oll e cti o n of vit al si g n s will b e r e q uir e d o nl y i n t h e e v e nt of a n I R R, ot h er wi s e 
s p e cifi c ti m e p oi nt s will b e c oll e ct e d  (S e cti o n  4. 5. 6  a n d A p p e n di x 2 ). 
 
T h e e m ail a d dr e s s f or wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y aft er sit e 
cl o s ur e h a s b e e n u p d at e d ( S e cti o n 4. 5. 1 1. 6).  
 
P ot e nti al ri s k s h a v e b e e n u p d at e d wit h c urr e nt i nf or m ati o n a b o ut P r o gr e s si v e 
M ultif o c al L e u k o e n c e p h al o p at h y  (S e cti o n  5. 1. 1. 2. 1 ). 
 
T h e d efi niti o n of H y’ s l a w crit eri a h a s b e e n u p d at e d t o u s e t h e u p p er li mit of n or m al  
a s t h e r ef er e n c e v al u e, w hi c h i s ali g n e d wit h t h e s p e cifi c p ati e nt p o p ul ati o n i n t hi s 
st u d y ( S e cti o n 5. 3. 5. 7 ). 
 
T e xt h a s b e e n a d d e d t o cl arif y t h at a n al y s e s will b e p erf or m e d a s s p e cifi e d i n t h e 
S A P (S e cti o n  6 ). 
 
A r ef er e n c e t o t h e Cli ni c al Tri al s R e g ul ati o n h a s b e e n a d d e d (S e cti o n  8. 1 ). 
 
T h e w e b sit e f or i nf or m ati o n o n t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al St u d y 
I nf or m ati o n w a s u p d at e d (S e cti o n 9. 6 ). 
 
T h e pr ot o c ol h a s al s o b e e n a m e n d e d t o ali g n wit h E. U. Cli ni c al Tri al s R e g ul ati o n ( C T R) 
r e q uir e m e nt s.  C h a n g e s  r el at e d t o E. U. C T R r e q uir e m e nt s h a v e b e e n m a d e a s f oll o w s:  
 
P er s o n al i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n (i. e., n a m e a n d t el e p h o n e n u m b er) f or t h e M e di c al 
M o nit or h a s b e e n r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol ( fr o nt m att er a n d S e cti o n 5. 4. 1). 
M e di c al M o nit or c o nt a ct i nf or m ati o n i n S e c ti o n 5. 4. 1 a n d i n s u b st u d y S e cti o n 5. 4. 2 
h a s b e e n r e pl a c e d wit h a s e nt e n c e i n di c ati n g t h at t hi s i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d 
s e p ar at el y t o sit e s  ( S e cti o n 5. 4. 1 a n d s u b st u d y S e cti o n  5. 2. 4 ). 
 
T h e s y n o p si s h a s b e e n si m plifi e d t o ali g n wit h C T R a n d ot h er g ui d el i n e s i n t h e m ai n 
st u d y a n d s u b st u d y .  
 
A s e cti o n d e s cri bi n g d ur ati o n of p arti ci p ati o n h a s b e e n a d d e d t o ali g n wit h C T R 
r e q uir e m e nt s (S e cti o n  3. 2. 1  a n d s u b st u d y S e cti o n  3. 2. 1).  
 
A c o m pr e h e n si v e li st of i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s a n d a u xili ar y m e di ci n a l 
pr o d u ct s h a s b e e n a d d e d t o ali g n wit h C T R r e q uir e m e nt s ( S e cti o n  4. 3 a n d 
A p p e n di x  1 7 ). 
 
It h a s b e e n m a d e e x pli cit t h at e x p e dit e d s af et y r e p ort s ar e n otifi e d t o E u dr a Vi gil a n c e 
(S e cti o n 5. 7 ). 
 
A d e s cri pti o n of t h e t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s t a k e n t o pr ot e ct 
p er s o n al d at a h a s b e e n a d d e d t o ali g n wit h C T R r e q uir e m e nt s ( S e cti o n 8. 4 ). 
 
D u e t o c ert ai n l o c al r e q uir e m e nt s a n d a n ali g n m e nt of S p o n s or pr o c e s s, it h a s b e e n 
cl arifi e d t h at s u m m ari e s of cli ni c al st u d y r e s ult s m a y b e a v ail a bl e i n h e alt h a ut h orit y 
d at a b a s e s f or p u bli c a c c e s s i n a d diti o n t o r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s 
(S e cti o n  9. 6 ). 
 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e n t s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol . 

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
 
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  .......................................... 1 3  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 4  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 2 1  
1. 1  
B a c k gr o u n d o n M ulti pl e S cl er o si s  ............................................ 2 1  
1. 2  
B a c k gr o u n d o n O cr eli z u m a b .................................................... 2 2  
1. 3  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ....................... 2 3  
1. 3. 1  
E x p o s ur e -R e s p o n s e A n al y s e s of Pi v ot al St u di e s i n R M S 
a n d P P M S ................................................................................ 2 3  
1. 3. 2  
P h ar m a c o ki n eti c s a n d S af et y A n al y si s of t h e P h a s e II 
St u d y i n R R M S  ........................................................................ 2 4  
1. 3. 3  
S af et y of Hi g h er D o s e s of O cr eli z u m a b i n R h e u m at oi d 
Art hriti s  .................................................................................... 2 5  
1. 3. 4  
S u m m ar y of t h e St u d y R ati o n al e a n d B e n efit Ri s k 
A s s e s s m e nt  ............................................................................. 2 5  
1. 3. 5  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt of t h e C o n d u ct of t h e St u d y 
d uri n g t h e C O VI D -1 9 P a n d e mi c  .............................................. 2 6  
1. 3. 6  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt F or C o n c o mit a nt U s e of a 
C O VI D -1 9  V a c ci n e  .................................................................. 2 6  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  ................................................. 2 7  
2. 1  
Effi c a c y O bj e cti v e s  .................................................................. 2 7  
2. 1. 1  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  ....................................................... 2 7  
2. 1. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  .................................................. 2 8  
2. 1. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  ................................................. 2 9  
2. 2  
S af et y O bj e cti v e s  ..................................................................... 3 0  
2. 3  
P h ar m a c o ki n eti c a n d p h ar m a c o d y n a mi c O bj e cti v e s  ............... 3 0  
2. 4  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e ........................................................ 3 1  
2. 5  
Bi o m ar k er O bj e cti v e  ................................................................ 3 1  
2. 6  
H e alt h St at u s Utilit y O bj e cti v e  .................................................. 3 1  
2. 7  
E x pl or at or y C O VI D -1 9 V a c ci n e i m m u n e r e s p o n s e 
o bj e cti v e  .................................................................................. 3 2  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 3 2  

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
3. 1  
D e s cri pti o n of t h e St u d y  ........................................................... 3 2  
3. 1. 1  
O v er vi e w of t h e St u d y P h a s e s  ................................................. 3 4  
3. 1. 1. 1  
S cr e e ni n g ................................................................................. 3 4  
3. 1. 1. 2  
D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt P h a s e  ................................................ 3 5  
3. 1. 1. 3  
O pti o n al O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e  .................................... 3 6  
3. 1. 1. 4  
S af et y F oll o w -U p P h a s e a n d B -C ell M o nit ori n g  ....................... 3 7  
3. 1. 2  
O pti o n al C S F Bi o m ar k er S u b st u d y  .......................................... 3 8  
3. 2  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  ........................................... 3 8  
3. 2. 1  
D ur ati o n of P artici p ati o n  ........................................................ 3 8  
3. 3  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 3 9  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or O cr eli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  ....................... 3 9  
3. 3. 2  
R ati o n al e f or t h e Pr o p o s e d R at e s of A d mi ni str ati o n  ................ 4 0  
3. 3. 3  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  .............................................. 4 1  
3. 3. 4  
R ati o n al e f or t h e U s e of Pr e m e di c ati o n s 
( M et h yl pr e d ni s ol o n e a n d A nti hi st a mi n e s) ................................ 4 1  
3. 3. 5  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  ..................................... 4 2  
3. 3. 6  
R ati o n al e F or M e a s uri n g I m p a ct of O cr eli z u m a b o n 
R e s p o n s e t o C O VI D -1 9 V a c ci n e s  ............................................ 4 3  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 4 4  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................... 4 4  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a  ...................................................................... 4 4  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 4 5  
4. 1. 3  
Eli gi bilit y Crit eri a f or O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e  .................. 4 8  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g  ....................... 4 9  
4. 2. 1  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  ............................................................. 4 9  
4. 2. 2  
Bli n di n g  .................................................................................... 4 9  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt t o t h e 
St u d y D e si g n  ........................................................................... 5 2  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n a n d P a c k a gi n g  .......................... 5 2  
4. 3. 1. 1  
O cr eli z u m a b a n d Pl a c e b o Vi al s  ............................................... 5 2  
4. 3. 1. 2  
N o n -I n v e sti g ati o n al/ A u xili ar y M e di ci n al Pr o d u ct s  .................. 5 3  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .... 5 3  
4. 3. 2. 1  
O cr eli z u m a b A p pr o v e d D o s e a n d Hi g h er D o s e  ....................... 5 3  
4. 3. 2. 2  
Pr e m e di c ati o n s  ........................................................................ 6 1  

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
4. 3. 2. 3  
R etr e at m e nt Crit eri a f or O cr eli z u m a b  ...................................... 6 1  
4. 3. 3  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d 
A c c o u nt a bilit y  ........................................................................... 6 2  
4. 3. 4  
C o nti n u e d A c c e s s t o O cr eli z u m a b  ........................................... 6 3  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y  .............................................................. 6 3  
4. 4. 1  
Tr e at m e nt f or S y m pt o m s of M ulti pl e S cl er o si s  ......................... 6 3  
4. 4. 2  
Tr e at m e nt of R el a p s e s  ............................................................ 6 3  
4. 4. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y a n d Alt er n ati v e Tr e at m e nt 
P o st -O cr eli z u m a b  .................................................................... 6 4  
4. 4. 4  
I m m u ni z ati o n s .......................................................................... 6 4  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 6 5  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g .......................... 6 5  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c D at a  ......................................... 6 5  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  ............................................................. 6 6  
4. 5. 4  
N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n  ........................................................ 6 6  
4. 5. 5  
A s s e s s m e nt of Di s a bilit y a n d N e w or W or s e ni n g 
N e ur ol o gi c al E v e nt s  ................................................................. 6 7  
4. 5. 5. 1  
A s s e s s m e nt of Di s a bilit y  .......................................................... 6 7  
4. 5. 5. 2  
A s s e s s m e nt of R el a p s e  ........................................................... 6 7  
4. 5. 6  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 6 8  
4. 5. 7  
M RI S e q u e n c e s  ....................................................................... 6 8  
4. 5. 8  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  ............ 7 0  
4. 5. 9  
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  ............................................... 7 3  
4. 5. 9. 1  
D at a C oll e cti o n M et h o d s f or Cli ni c al O ut c o m e 
A s s e s s m e nt s  ........................................................................... 7 3  
4. 5. 9. 2  
Cli ni ci a n R e p ort e d O ut c o m e A s s e s s m e nt s a n d 
P erf or m a n c e O ut c o m e s  ........................................................... 7 4  
4. 5. 9. 3  
P ati e nt R e p ort e d O ut c o m e A s s e s s m e nt I n str u m e nt s  .............. 7 6  
4. 5. 1 0  
Bl o o d S a m pl e s f or W h ol e G e n o m e S e q u e n ci n g or W h ol e 
E x o m e S e q u e n ci n g ( P ati e nt s at P arti ci p ati n g Sit e s)  ................ 7 8  
4. 5. 1 1  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ........... 7 8  
4. 5. 1 1. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  .................... 7 8  
4. 5. 1 1. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s 
C o m mitt e e  ............................................................................... 7 9  

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
4. 5. 1 1. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  .................................................................... 7 9  
4. 5. 1 1. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 8 0  
4. 5. 1 1. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ................................................................................ 8 0  
4. 5. 1 1. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ............. 8 1  
4. 5. 1 1. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  ......................................................... 8 1  
4. 5. 1 2  
A n al y si s of I m m u n e R e s p o n s e s F oll o wi n g C O VI D -1 9 
V a c ci n ati o n ( O pti o n al Pr o c e d ur e)  ............................................ 8 1  
4. 6  
O v er vi e w of Cli ni c al Vi sit s  ........................................................ 8 5  
4. 6. 1  
D el a y e d D o si n g Vi sit  ................................................................ 8 5  
4. 6. 2  
U n s c h e d ul e d Vi sit s  .................................................................. 8 5  
4. 7  
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................ 8 6  
4. 7. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  ............................................. 8 6  
4. 7. 2  
P ati e nt Wit h dr a w al fr o m t h e St u d y  ........................................... 8 6  
4. 7. 3  
St u d y T er mi n ati o n b y S p o n s or  ................................................. 8 7  
4. 7. 4  
Sit e Cl o s ur e  ............................................................................. 8 8  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 8 8  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 8 8  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h O cr eli z u m a b  ......................................... 8 8  
5. 1. 1. 1  
I d e ntifi e d Ri s k s a n d A d v er s e Dr u g R e a cti o n s .......................... 8 8  
5. 1. 1. 1. 1  
I nf u si o nR el at e d R e a cti o n s  ..................................................... 8 8  
5. 1. 1. 1. 2  
I nf e cti o n s ................................................................................. 8 9  
5. 1. 1. 1. 3  
I m p air e d R e s p o n s e t o V a c ci n ati o n .......................................... 9 0  
5. 1. 1. 1. 4  
D e cr e a s e i n I m m u n o gl o b uli n s .................................................. 9 0  
5. 1. 1. 1. 5  
S eri o u s I nf e cti o n s R el at e d t o D e cr e a s e i n 
I m m u n o gl o b uli n s ( P artic ul arl y i n P ati e nt s Pr e vi o u sl y 
E x p o s e d t o I m m u n o s u p pr e s si v e/ I m m u n o m o d ul at or y 
Dr u g s or wit h Pr e -e xi sti n g H y p o g a m m a gl o b uli n a e mi a)  ........... 9 1  
5. 1. 1. 1. 6  
D el a y e d R et ur n of P eri p h er al B -C ell s  ...................................... 9 1  
5. 1. 1. 2  
P ot e nti al Ri s k s  ......................................................................... 9 1  
5. 1. 1. 2. 1  
Pr o gr e s si v e M ultif o c al L e u k o e n c e p h al o p at h y  .......................... 9 1  
5. 1. 1. 2. 2  
H y p er s e n siti vit y R e a cti o n s  ....................................................... 9 1  
5. 1. 1. 2. 3  
M ali g n a n ci e s I n cl u di n g Br e a st C a n c er  ..................................... 9 2  
5. 1. 1. 2. 4  
N e utr o p e ni a  ............................................................................. 9 2  

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C orti c o st er oi d s  ..................................... 9 2  
5. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A nti hi st a mi n e s  ...................................... 9 2  
5. 1. 4  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s  ..... 9 2  
5. 1. 4. 1  
D o s e M o difi c ati o n s  .................................................................. 9 2  
5. 1. 4. 2  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n ............................................................. 9 2  
5. 1. 4. 3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  .......................................................... 9 3  
5. 1. 4. 3. 1  
I nf u si o nR el at e d R e a cti o n s  ..................................................... 9 3  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .......................................... 9 3  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 9 4  
5. 2. 2  
S e ri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  .................................................................................. 9 4  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 9 5  
5. 3  
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................... 9 5  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  .............................................. 9 5  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ......................................... 9 6  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e n t s ............................. 9 6  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ............................ 9 7  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  .............................. 9 7  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  ...................................................... 9 7  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s V er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  .................................. 9 8  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ............. 9 8  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  .................................. 9 8  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al  L a b or at or y V al u e s  ................................................... 9 9  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ..................................................... 9 9  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  .............................................. 1 0 0  
5. 3. 5. 8  
D e at h s  ................................................................................... 1 0 0  
5. 3. 5. 9  
Pr e -e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  ............................................. 1 0 1  
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of M ulti pl e S cl er o si s  ............... 1 0 1  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  .......................... 1 0 1  
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or  ............... 1 0 2  
5. 3. 5. 1 3  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  ............................................ 1 0 3  
5. 3. 5. 1 4  
S af et y Bi o m ar k er D at a  ........................................................... 1 0 3  

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................. 1 0 3  
5. 4. 1  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  ............. 1 0 3  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st ........................................ 1 0 4  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur Pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n  ................... 1 0 4  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n  ........................ 1 0 4  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  .............................. 1 0 4  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  ............................................ 1 0 4  
5. 4. 3. 2  
A b orti o n s ................................................................................ 1 0 5  
5. 4. 3. 3  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ...................................... 1 0 5  
5. 5  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ........................... 1 0 5  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ........................................................... 1 0 5  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  ................................................................ 1 0 6  
5. 6  
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g P eri o d  .................................................................... 1 0 6  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s  ............. 1 0 6  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ....... 1 0 7  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ............................................... 1 0 7  
6. 2  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y  ............................................ 1 0 7  
6. 3  
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s  .... 1 0 8  
6. 4  
Effi c a c y A n al y s e s  ................................................................... 1 0 8  
6. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  ...................................................... 1 0 8  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ............................................... 1 1 0  
6. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  .............................................. 1 1 1  
6. 4. 4  
S u b gr o u p A n al y s e s  ................................................................ 1 1 1  
6. 5  
S af et y A n al y s e s  ..................................................................... 1 1 1  
6. 5. 1  
A n al y s e s of E x p o s ur e, A d v er s e E v e nt, L a b or at or y a n d 
Vit al Si g n D at a  ....................................................................... 1 1 2  
6. 6  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ..................................................... 1 1 2  
6. 7  
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s ...................................................... 1 1 3  
6. 8  
Bi o m ar k er A n al y s e s  ............................................................... 1 1 3  
6. 9  
H e alt h St at u s Utilit y A n al y s e s  ................................................ 1 1 3  

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
6. 1 0  
S A R S- C o V- 2 V a c ci n ati o n A n al y s e s ....................................... 1 1 3
6. 1 1  
I nt eri m A n al y s e s .................................................................... 1 1 4
6. 1 1. 1  
O pti o n al I nt eri m A n al y s e s ...................................................... 1 1 4
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T ............................... 1 1 4 
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e ......................................................... 1 1 4
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ............................................... 1 1 5
7. 3  
El e ctr o ni c P ati e nt a n d Cli ni ci a n R e p ort e d a n d
P erf or m a n c e O ut c o m e D at a .................................................. 1 1 5
7. 4  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n .................................................. 1 1 6
7. 5  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s .............................................. 1 1 6
7. 6  
R et e nti o n of R e c or d s ............................................................. 1 1 6
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S .................................................... 1 1 7
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s ................................ 1 1 7
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................. 1 1 7
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e .................... 1 1 8 
8. 4  
C o nfi d e nti alit y ........................................................................ 1 1 9
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e ............................................................... 1 2 0
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N ..................................................................... 1 2 0
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n ............................................................ 1 2 0
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s ................................................................ 1 2 0
9. 3  
M a n a g e m e nt of St u d y Q u alit y ................................................ 1 2 0
9. 4  
Sit e I n s p e cti o n s ..................................................................... 1 2 1
9. 5  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e ......................................................... 1 2 1
9. 6  
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e S e cr et s ........ 1 2 1 
9. 7  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s ........................................................... 1 2 2
1 0.  
R E F E R E N C E S............................................................................ 1 2 3
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1  
O v er vi e w of O cr eli z u m a b D o si n g R e gi m e n D uri n g t h e 
D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt P h a s e  ................................................... 3 4  
T a bl e  2  
R at e s of I nf u si o n f or I niti al D o s e ( 6 0 0 m g)  .................................. 5 4  

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a bl e  3  
R at e s of I nf u si o n f or I niti al D o s e ( 1 2 0 0 m g a n d 1 8 0 0 m g)  .......... 5 5  
T a bl e  4  
R at e s of I nf u si o n f or S u b s e q u e nt D o s e s ( 6 0 0 m g)  ..................... 5 6  
T a bl e  5  
R at e s of I nf u si o n f or S u b s e q u e nt D o s e s ( 1 2 0 0 m g a n d 1 8 0 0 
m g)  .............................................................................................. 5 7  
T a ble  6  
R ates of I nf usi o n f or O L E D oses ( 1 2 0 0  m g a n d 1 8 0 0  m g)  .......... 5 9  
T a bl e  7  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E  ............................................... 9 6  
T a bl e  8  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  ....................................................... 9 7  
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
St u d y D e si g n  ............................................................................... 3 3  
Fi g ur e  2  
O v er vi e w of S a m pl e C oll e cti o n f or C O VI D -1 9 V a c ci n e 
I m m u n ol o gi c al A s s e s s m e nt s f or O pti o n al Pr o c e d ur e .................. 8 4  
 
 
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x  1 
S c h e d ul e of A cti viti e s:  D o u bl e- Bli n d Tr e at m e nt ....................... 1 2 9 
A p p e n di x 2  
S c h e d ul e of A cti viti e s:  O p e n- L a b el E xt e n si o n .......................... 1 3 6 
A p p e n di x 3  
S c h e d ul e of A cti viti e s:  S af et y F oll o w- U p a n d B- C ell
M o nit ori n g ................................................................................. 1 4 0
A p p e n di x 4  
M ulti pl e S cl er o si s I m p a ct S c al e- 2 9 ( V er si o n 2) ......................... 1 4 2 
A p p e n di x 5  
M o difi e d F ati g u e I m p a ct S c al e .................................................. 1 4 4
A p p e n di x 6  
N e ur o- Q o L U p p er E xtr e mit y F u n cti o n ....................................... 1 4 6
A p p e n di x 7  
M ulti pl e S cl er o si s W al ki n g S c al e .............................................. 1 4 8
A p p e n di x 8  
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s ........................................................... 1 4 9
A p p e n di x 9  
G ui d a n c e f or Di a g n o si s of Pr o gr e s si v e M ultif o c al 
L e u k o e n c e p h al o p at h y ............................................................... 1 5 0
A p p e n di x 1 0  Pr e g n a n c y O ut c o m e a n d I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n o n Fir st
Y e ar of Lif e ................................................................................ 1 5 4
A p p e n di x 1 1  S af et y A n al y si s of Pri or E x p eri e n c e wit h O cr eli z u m a b at
Hi g h er D o s e s ............................................................................ 1 6 1
A p p e n di x 1 2  E ur o Q o L –  5 Di m e n si o n- 5 L e v el ............................................... 1 6 9
A p p e n di x 1 3  P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of S e v erit y ....................................... 1 7 2
A p p e n di x 1 4  P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e ....................................... 1 7 3
A p p e n di x 1 5  P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e f or U p p er Li m b
F u n cti o n .................................................................................... 1 7 4
A p p e n di x 1 6  E x pl or at or y A n al y si s t o G ui d e D o s e S el e cti o n B a s e d o n
E sti m ati n g Mi ni m u m Tr e at m e nt Eff e ct s .................................... 1 7 5
A p pe n di x 1 7  I n vesti g ati o n al a n d A u xili ar y Me dici n al Pr o d uct 
Desi g n ati o ns (f or Use i n E ur o pe a n Ec o n o mic Are a a n d
U nite d Ki n g d o m)  ...................................................................... 1 8 0
A p p e n di x 1 8  O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol .............................................. 1 8 2

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
P R O T O C O L TI T L E:  
A P H A S E III B M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, 
D O U B L E -B LI N D, C O N T R O L L E D S T U D Y T O 
E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y A N D 
P H A R M A C O KI N E TI C S O F A HI G H E R D O S E O F 
O C R E LI Z U M A B I N A D U L T S WI T H R E L A P SI N G 
M U L TI P L E S C L E R O SI S  
P R O T O C O L N U M B E R:  B N 4 2 0 8 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
4  
T E S T P R O D U C T:  
O cr eli z u m a b ( R O 4 9 6 4 9 1 3)  
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s N a m e  ( pri nt)  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m a s i n str u ct e d b y y o ur l o c al st u d y m o nit or . 
 

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
P R O T O C O L TI T L E:  
A P H A S E III b M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, D O U B L E -B LI N D, 
C O N T R O L L E D S T U D Y T O E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y 
A N D P H A R M A C O KI N E TI C S O F A  HI G H E R  D O S E O F  
O C R E LI Z U M A B I N A D U L T S WI T H R E L A P SI N G M U L TI P L E 
S C L E R O SI S  
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y I D E N TI FI E R 
N U M B E R S : 
E U C T N u m b er: 2 0 2 3 -5 0 6 4 6 7 -3 4 -0 0  
E u dr a C T N u m b er: 2 0 2 0 -0 0 0 8 9 3 -6 9  
I N D N u m b er: 1 0 0 5 9 3 
N C T N u m b er: N C T 0 4 5 4 4 4 3 6  
 
S T U D Y R A TI O N A L E  
T h e  p ur p o s e of t hi s st u d y i s t o a s s e s s t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of a hi g h er 
d o s e of o cr eli z u m a b  c o m p ar e d wit h t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b  i n p ati e nt s wit h r el a p si n g 
f or m s of m ulti pl e s cl er o si s ( R M S).   
E x p o s ur e -r e s p o n s e a n al y s e s of t h e pi v ot al P h a s e III st u di e s i n R M S  a n d pri m ar y pr o gr e s si v e 
m ulti pl e s cl er o si s( P P M S)  i n p ati e nt s r e c ei vi n g t h e o cr eli z u m a b 6 0 0 m g I V r e gi m e n s h o w ed a 
p o siti v e c orr el ati o n b et w e e n hi g h er o cr eli z u m a b e x p o s ur e q u artil e s a n d t h e bl o o d B -c ell 
d e pl eti o n l e v el s.  M or e o v er, hi g h er e x p o s ur e q u artil e s w er e a s s o ci at e d wit h l o w er r at e s of 
c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n ( C D P) a n d t h e 1 2 -w e e k c o m p o sit e c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n ( c C D P) e n d p oi nt (i n cl u di n g ti m e t o pr o gr e s si o n m e a s ur e d b y t h e e x p a n d e d 
di s a bilit y st at u s s c al e [E D S S ], Ti m e d 2 5 -F o ot W al k [T 2 5 F W T ] or 9 -H ol e P e g T e st [9 -H P T ]).  
E x p o s ur e -r e s p o n s e r el ati o n s hi p s f or s af et y p ar a m et er s ( s eri o u s a d v er se e v e nt s  [ S A E s], s eri o u s 
i nf e cti o n s, a n d i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s [I R R s]) w er e al s o a s s e s s e d, a n d n o c orr el ati o n 
b et w e e n e x p o s ur e q u artil e s a n d o c c urr e n c e a n d gr a d e of S A E s, s eri o u s i nf e cti o n s, a n d I R R s 
w a s o b s er v e d a cr o s s b ot h t h e R M S a n d P P M S p o p ul ati o n s . 
I n c o n cl u si o n, b a s e d o n effi c a c y a n d s af et y d at a a cr o s s t h e e x p o s ur e q u artil e s i n p ati e nt s wit h 
R M S a n d P P M S i n t h e pi v ot al tri al s at a d o s e of 6 0 0 m g, it i s e x p e ct e d t h at a hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b c o ul d l e a d t o a n i m pr o v e d effi c a c y o n di s a bilit y pr o gr e s si o n, wit h o ut c o m pr o mi si n g 
t h e p ati e nt s af et y a s c h ar a ct eri z e d i n t h e M S st u di e s of t h e 6 0 0 m g d o s e. 
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of a hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b i n p ati e nt s wit h R M S. S p e cifi c 
o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s ar e o utli n e d  i n t h e f oll o wi n g t a bl e.  
 
 

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
Pri m ar y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s   
 
T o d e m o n str at e t h e s u p eri orit y of a 
hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b o v er 
t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b 
a s a s s e s s e d b y ri s k r e d u cti o n i n 
c o m p o sit e c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n ( c C D P) s u st ai n e d f or 
at l e a st 1 2 w e e k s  
Ti m e t o o n s et of c C D P, d efi n e d a s t h e fir st 
o c c urr e n c e of a c o nfir m e d pr o gr e s si o n e v e nt 
a c c or di n g t o at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g t hr e e 
crit eri a:  
 
C D P, d efi n e d a s a s u st ai n e d i n cr e a s e fr o m 
b a s eli n e i n E D S S s c or e of ≥ 1. 0 p oi nt i n p ati e nt s 
wit h a b a s eli n e E D S S s c or e of ≤ 5. 5 or a 
s u st ai n e d i n cr e a s e ≥ 0. 5 p oi nt s i n p ati e nt s wit h a 
b a s eli n e E D S S s c or e of > 5. 5, or  
 
A s u st ai n e d i n cr e a s e of ≥ 2 0 % fr o m b a s eli n e i n 
T 2 5 F W T s c or e, or  
 
A s u st ai n e d i n cr e a s e of ≥ 2 0 % fr o m b a s eli n e i n 
ti m e t o c o m pl et e t h e 9 H P T s c or e. 
 
S e c o n d ar y  O bj e cti v e s  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 
T o d e m o n str at e s u p eri orit y of a 
hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b o v er 
t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b  
 
 
Ti m e t o o n s et of 2 4 -w e e k c C D P ( c C D P 2 4)  
 
Ti m e t o o n s et of 4 8 -w e e k c C D P ( c C D P 4 8 ) 
 
Ti m e t o o n s et of c C D P 1 2 i n d e p e n d e nt of 
pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e s ( P D R), al s o t er m e d 
pr o gr e s si o n i n d e p e n d e nt of r el a p s e a cti vit y 
( PI R A) a s p er K a p p o s et al. 2 0 2 0 
 
Ti m e t o o n s et of 1 2 -w e e k C D P ( C D P 1 2)  
 
Ti m e t o  2 0 % i n cr e a s e i n 1 2 -w e e k c o nfir m e d 
T 2 5 F W T  
 
A n n u al r at e of p er c e nt c h a n g e fr o m b a s eli n e i n 
t ot al br ai n v ol u m e 
 
Ti m e t o 1 2 -w e e k c o nfir m e d 4 -p oi nt w or s e ni n g i n 
S y m b ol Di git M o d aliti e s T e st  ( S D M T) 
 
Ti m e t o 1 2 -w e e k c o nfir m e d 8 -p oi nt i n cr e a s e i n 
1 2 -It e m M ulti pl e S cl er o si s W al ki n g S c al e 
( M S W S-1 2)  
 
 
T o d e m o n str at e t h at b ot h t h e 
hi g h er d o s e a n d st a n d ar d d o s e of 
o cr eli z u m a b c a n si g nifi c a ntl y 
r e d u c e Nf L fr o m b a s eli n e.  
 
C h a n g e i n Nf L (i. e. r ati o t o b a s eli n e) at W e e k 4 8 
f or p ati e nt s a s si g n e d t o t h e hi g h er d o s e 
o cr eli z u m a b gr o u p  
 
C h a n g e i n Nf L (i. e r ati o t o b a s eli n e) at W e e k 4 8 
f or p ati e nt s a s si g n e d t o t h e a p pr o v e d d o s e 
o cr eli z u m a b gr o u p  
S af et y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 
T o e v al u at e t h e s af et y pr ofil e of a 
hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b 
c o m p ar e d wit h t h e a p pr o v e d d o s e 
of o cr eli z u m a b  
 
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, wit h 
s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o t h e N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a 
f or A d v er s e E v e nt s ( N CI C T C A E) V er si o n 5. 0  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n cli ni c al l a b or at or y t e st 
r e s ult s (i n cl u di n g h e m at ol o g y, c h e mi str y, a n d I g 
l e v el s) 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n vit al si g n s (i n cl u di n g 
s y st ol i c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, a n d p ul s e 
r at e) f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
P h ar m a c o ki n eti c/ P h ar m a c o d y n a mi c 
O bj e cti v e s  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 
T o a s s e s s t h e e x p o s ur e t o 
o cr eli z u m a b i n s er u m i n all p ati e nt s 
i n b ot h st u d y ar m s 
 
S er u m c o n c e ntr ati o n of o cr eli z u m a b at s p e cifi e d 
ti m e p oi nt s, a n d d eri v e d P K p ar a m et er s vi a t h e 
p o p ul ati o n P K a p pr o a c h  
 
 
T o c h ar a ct eri z e t h e o cr eli z u m a b 
P D pr ofil e  
 
B -c ell l e v el s i n bl o o d (i n cl u di n g c o m p ari n g t h e 
d e gr e e of B -c ell d e pl eti o n b et w e e n t h e d o s e s)  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s a c hi e vi n g 5 or l e s s B -c ell s 
p er mi cr olit er of bl o o d  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s a c hi e vi n g 5 or l e s s B -c ell s 
p er mi cr olit er of bl o o d i n p ati e nt s wit h t h e hi g h 
v er s u s l o w affi nit y F c  R e c e pt or 3 A ( F c R 3 A) 
g e n ot y p e p er ar m  
 
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e 
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
 
T o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e 
t o o cr eli z u m a b 
 
Pr e v al e n c e of a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s) at 
b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of A D A s d uri n g t h e st u d y  
 
Bi o m ar k er s O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 
T o i d e ntif y bi o m ar k er s t h at ar e 
pr e di cti v e of r e s p o n s e t o a hi g h er 
d o s e of o cr eli z u m a b (i. e.,  pr e di cti v e 
bi o m ar k er s), ar e e arl y s urr o g at e s 
of effi c a c y, ar e a s s o ci at e d wit h 
pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e 
di s e a s e st at e (i. e.,  pr o g n o sti c 
bi o m ar k er s), ar e a s s o ci at e d wit h 
a c q uir e d r e si st a n c e t o o cr eli z u m a b, 
ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o 
d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s or c a n 
l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt 
m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n 
(i. e., s af et y bi o m ar k er s), c a n 
pr o vi d e e vi d e n c e of o cr eli z u m a b 
a cti vit y (i. e.,  P D bi o m ar k er s ), or 
c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d 
u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y 
a n d dr u g s af et y  
 
L e v el s of s ol u bl e bi o m ar k er s i n cl u di n g b ut n ot 
li mit e d t o n e ur ofil a m e nt li g ht c h ai n ( Nf L) a n d/ or 
I L-6 i n bl o o d ( pl a s m a a n d/ or s er u m)  
 
L e v el s of bl o o d B -c ell s b a s e d o n a hi g hl y 
s e n siti v e a s s a y ( M R B 1. 1) t h at c a n a c c ur at el y 
m e a s ur e b el o w 5 B -c ell s p er mi cr olit er i n bl o o d  
 
L e v el s of B or T -c ell s u b s et s i n bl o o d, i n cl u di n g 
b ut n ot li mit e d t o C D 1 9 + I g D, C D 2 7, C D 3 8, C D 4, 
C D 8, C D 3, p ar a m et er s t o i d e ntif y B or T n ai v e, 
m e m or y a n d/ or B pl a s m a bl a st/ pl a s m a c ell 
s u b s et s  
 
D N A g e n ot y p e of p ati e nt s t o i n cl u d e b ut n ot b e 
li mit e d t o F cR 3 A a n d h u m a n l e u k o c yt e a nti g e n 
( H L A) g e n ot y p e.  C oll e cti o n a n d s u b mi s si o n of 
bl o o d s a m pl e s f or w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g 
( W G S) or w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g ( W E S) i s 
c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e 
e x pl or at or y r e s e ar c h b y e a c h sit e' s I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e (I R B/ E C) a n d, 
if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y 
Pri m ar y a n d s el e ct e d s e c o n d ar y o bj e cti v e s f or t h e st u d y ar e e x pr e s s e d u si n g t h e e sti m a n d 
fr a m e w or k i n a c c or d a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n E 9 ( R 1) 
st ati sti c al pri n ci pl e s f or cli ni c al tri al s (I C H 2 0 2 0) i n S e cti o n 2 . 
  
O V E R A L L D E SI G N A N D S T U D Y P O P U L A TI O N  
St u d y B N 4 2 0 8 2 i s a P h a s e III b, r a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d, c o ntr oll e d, p ar all el gr o u p, m ulti c e nt er 
st u d y t o e v al u at e effi c a c y, s af et y a n d p h ar m a c o ki n eti c s of a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b i n 
p ati e nt s wit h R M S, i n c o m p ari s o n t o t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b.   
S e v er al k e y a s p e ct s of t h e st u d y d e si g n a n d st u d y p o p ul ati o n ar e s u m m ari z e d b el o w:  
 

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
P h a s e:  
P h a s e III b 
P o p ul ati o n T y p e:  
A d ult p ati e nt s  
C o ntr ol M et h o d:  
A cti v e c o m p ar at or  
P o p ul ati o n Di a g n o si s 
or C o n diti o n:  
R M S  
I nt er v e nti o n al 
M o d el:  
P ar all el gr o u p  
P o p ul ati o n A g e:  
1 8 -5 5 y e ar s  
T e st Pr o d u ct{ s}:  
O cr eli z u m a b  
 
Sit e Di stri b uti o n:  
M ulti -sit e  
A cti v e C o m p ar at or:  O cr eli z u m a b  
St u d y Tr e at m e nt 
A s si g n m e nt M et h o d:  
R a n d o mi z ati o n  
N u m b er of Ar m s:  
2  
N u m b er of P arti ci p a nt s 
t o B e E nr oll e d: 
A p pr o xi m at el y 7 8 6  
  
S T U D Y T R E A T M E N T  
All eli gi bl e p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d 2: 1 i n a bli n d e d f a s hi o n t o eit h er o cr eli z u m a b hi g h er d o s e 
( 1 2 0 0 m g [ p ati e nt’ s b o d y w ei g ht
  7 5 k g  at b a s eli n e ] or 1 8 0 0 m g [ p ati e nt’ s b o d y w ei g ht  7 5 k g  at 
b a s eli n e ]) or t h e a p pr o v e d d o s e ( 6 0 0 m g) of o cr eli z u m a b  a d mi ni st er e d p er I V i nf u si o n e v er y 2 4 
w e e k s .  R a n d o mi z ati o n will b e p erf or m e d t hr o u g h a n i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e 
s y st e m (I x R S).  A p pr o xi m at el y 7 8 6 p ati e nt s will b e e nr oll e d a n d will b e r e cr uit e d gl o b all y.   
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y m e di c ati o n e arl y or di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y will n ot b e 
r e pl a c e d. 
D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
T he d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n f or a n i n di vi d u al i n cl u di n g scree ni n g, t he bli n de d 
tre at m e nt p h ase, t h e O L E p h ase a n d s afet y f oll o w -u p ( S F U ) is e x p ecte d t o be a p pr o xi m atel y 
u p t o 7. 5 ye ars, de p e n di n g o n w he n t he y are r a n d o mi ze d i nt o t h e st u d y.  
C O M MI T T E E S  
 
I n d e p e n d e nt C o m mitt e e s: I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e  
Ot h er C o m mitt e e s:  
E xt er n al St e eri n g C o m mitt e e  
 
 
  

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
9 -H P T  
9 -h ol e p e g t e st  
A D A  
a nti -dr u g a nti b o d y  
A D L  
a cti viti e s of d ail y lif e  
A E  
a d v er s e e v e nt  
A E SI  
a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st  
A R R  
a n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e  
A x M P s  
A u xili ar y m e di ci n al p r o d u cts  
B C M  
B -c ell m o nit ori n g  
c C D P  
c o m p o sit e c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n  
c C D P 1 2  
1 2 -w e e k c o m p o sit e c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n  
c C D P 2 4  
2 4 -w e e k c o m p o sit e c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n  
C D P  
c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n  
C D P 1 2  
1 2 -w e e k c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n  
C D P 2 4  
2 4 -w e e k c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n  
cI D P  
c o m p o sit e i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n  
Cli n R O  
cli ni ci a n r e p ort e d o ut c o m e  
C m a x  
m a xi m u m c o n c e ntr ati o n o b s er v e d  
C m e a n  
a v er a g e c o n c e ntr ati o n o b s er v e d  
C N S  
c e ntr al n er v o u s s y st e m  
C O A  
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt  
C O VI D -1 9 * 
c or o n a vir u s di s e a s e -2 0 1 9  
C S F  
c er e br o s pi n al  fl ui d 
C S R  
C li ni c al S t u d y R e p ort  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
D B T  
d o u bl e -bli n d tr e at m e nt  
D M C  
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e  
D M T  
di s e a s e -m o dif yi n g t h er a p y  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E D S S  
e x p a n d e d di s a bilit y st at u s s c al e  
E M A  
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y  
E Q -5 D -5 L  
E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n Q u e sti o n n air e  
F D A  
U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F S  
f u n cti o n al s y st e m 
F S H  
f olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e 
F S S  
f u n cti o n al s y st e m s c or e 
G d  
g a d oli ni u m  
H B c A b  
h e p atiti s B c or e a nti b o d y  

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
1 9/ Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2, V er si o n 4
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
H B c A g
h e p atiti s B c or e a nti g e n
H B V
h e p atiti s B vir u s
h C G
h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n
HI P A A
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct
I C F
I nf or m e d C o n s e nt F or m
i D M C
i n d e p e n d e nt d at a m o nit ori n g c o m mitt e e
I E
i nt er c urr e nt e v e nt
I F N
i nt erf er o n
I M P
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I N D
i n v e sti g ati o n al n e w dr u g ( A p pli c ati o n)
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d
I R R
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n
L o E
l a c k of effi c a c y
L P L V
l a st p ati e nt, l a st vi sit
M FI S
m o difi e d f ati g u e i m p a ct s c al e
M RI
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
M S
m ulti pl e s cl er o si s
M SI S- 2 9
m ulti pl e s cl er o si s i m p a ct s c al e- 2 9
M S W S
m ulti pl e s cl er o si s w al ki n g s c al e
N CI C T C A E
N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a
f or A d v er s e E v e nt s
N e ur o- Q o L
Q u alit y of Lif e i n N e ur ol o gi c al Di s or d er s
Nf L
n e ur ofil a m e nt li g ht
NI M P
n o n-i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
O C B
oli g o cl o n al b a n d s
O L E
o p e n-l a b el e xt e n si o n
P B M C
p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell
P C R
p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n
P D
p h ar m a c o d y n a mi c s
P D R
pr ot o c ol- d efi n e d r el a p s e
P erf O
p erf or m a n c e o ut c o m e s
P GI- C
p ati e nt gl o b al i m pr e s si o n of c h a n g e
P GI- C- U L
p ati e nt gl o b al i m pr e s si o n of c h a n g e of u p p er li m b
f u n cti o n
P GI- S
p ati e nt gl o b al i m pr e s si o n of s e v erit y
PI R A
pr o gressi o n i n de pe n de nt of rel a pse a cti vit y
P K
p h ar m a c o ki n eti c
P M L
pr o gressi ve m ultif oc al l e u k oe nce p h al o p at h y
P M S
pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s
P P M S
pri m ar y pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s
P R O
p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e
R A
r h e u m at oi d art hriti s

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
2 0/ Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2, V er si o n 4
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
R A W
r el a p s e a s s o ci at e d w or s e ni n g
R B C
r e d bl o o d c ell
R B R
r e s e ar c h bi o s a m pl e r e p o sit or y
R M S
r el a p si n g m ulti pl e s cl er o si s
R O W
r e st of w orl d
R R M S
r el a p si n g r e mitti n g m ulti pl e s cl er o si s
S A E
s eri o u s a d v er s e e v e nt
S A P
St ati sti c al A n al y si s Pl a n
S A R S- C o V- 2*
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2
S D M T
S y m b ol Di git M o d aliti e s T e st
S F U
s af et y f oll o w- u p
SI E
s eri o u s i nf e cti o n
S o A
s c h e d ul e of a cti viti e s
S O C
s y st e m or g a n cl a s s
S P M S
s e c o n d ar y pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s
T 1 G d +
g a d oli ni u m- e n h a n ci n g l e si o n s o n T 1- w ei g ht e d
T 2 5 F W T
ti m e d 2 5-f o ot w al k t e st
U L N
u p p er li mit of n or m al
V A S
Vi s u al A n al o g S c al e
W B C
w hit e bl o o d c ell
W E S
w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g
W G S
w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g
*
T h e t er m s S A R S- C o V- 2 a n d C O VI D- 1 9 ar e u s e d i nt er c h a n g e a bl y i n r el ati o n t o
v a c ci n ati o n i n t h e d o c u m e nt.

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
B A C K G R O U N D O N  M U L TI P L E S C L E R O SI S  
M ulti pl e s cl er o si s ( M S) i s a c hr o ni c, i nfl a m m at or y, d e m y eli n ati n g, a n d d e g e n er ati v e 
di s e a s e of t h e c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S ) t h at aff e ct s a p pr o xi m at el y 2. 8 milli o n 
w orl d wi d e ( M SI F 2 0 2 0 ).  It i s pri m aril y a di s e a s e of y o u n g a d ult s, wit h p ati e nt s u s u all y 
b ei n g di a g n o s e d b et w e e n t h e a g e s of 2 0 a n d 4 0 ( C al a n dri et al . 2 0 1 9 ), a n d a m e a n a g e 
of di a g n o si s of a p pr o xi m at el y 3 0 y e ar s ( G B D 2 0 1 6 ).  Multi pl e s cl er o si s  h a s a g e n d er 
bi a s i nfl u e n c e d b y t h e p h e n ot y p e, wit h a p pr o xi m at el y t wi c e a s m a n y f e m al e s wit h M S a s 
t h er e ar e m al e s (G o o d k i n 2 0 1 4; M SI F  2 0 2 0 ).  
M ulti pl e s cl er o si s  i s a s eri o u s, di s a bli n g di s e a s e, w hi c h i s t h e l e a di n g m e di c al c a u s e of 
a c q uir e d n e ur ol o gi c al di s a bilit y i n y o u n g a d ult s ( H a u s er a n d O k s e n b er g 2 0 0 6 ; 
T ull m a n  2 0 1 3 ).  T h e cli ni c al si g n s i n M S c a n o c c ur i n i s ol atio n or i n c o m bi n ati o n, a n d 
c a n  i n cl u d e m u s cl e w e a k n e s s, s p a sti cit y, g ait a n d c o or di n ati o n i m b al a n c e s, s e n s or y 
d y sf u n cti o n,  vi si o n l o s s, s e x u al d y sf u n cti o n, f ati g u e, d e pr e s si o n, c hr o ni c p ai n, sl e e p 
di s or d er s, a n d  c o g niti v e i m p air m e nt ( T a n a s e s c u et al . 2 0 1 4 ). 
M S i s cl a s sifi e d i nt o t hr e e cli ni c al p h e n ot y p e s:  r el a p si n g r e mitti n g ( R R M S), s e c o n d ar y 
pr o gr e s si v e ( S P M S), a n d pri m ar y pr o gr e s si v e ( P P M S) ( L u bli n et  al . 2 0 1 4 ).  T h e s e t hr e e 
p h e n ot y p e s  ar e f urt h er s u b di vi d e d i nt o a cti v e a n d n o n -a cti v e f or m s b a s e d o n t h e 
pr e s e n c e or a b s e n c e of di s e a s e a cti vit y, d efi n e d b y t h e pr e s e n c e of cli ni c al r el a p s e s 
a n d/ or s o -c all e d a ct i v e l e si o n s o n a m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n.  A cti v e 
M RI l e si o n s ar e g a d oli ni u m -e n h a n ci n g l e si o n s o n T 1 -w ei g ht e d s c a n ( T 1 G d +) , or 
n e w/ e nl ar gi n g T 2 -w ei g ht e d l e si o n s.  T h e t er m R el a p si n g M S ( R M S) c o m pri s e s b ot h 
R R M S a n d e arl y st a g e s of S P M S  w h er e p ati e nt still e x p eri e n c e r el a p s e s  
(L u bli n  et  al . 2 0 1 4 ). 
E vi d e n c e a v ail a bl e t o d at e s u g g e st s t h at d e s pit e t h e p ot e nti al h et er o g e n eit y of t h e 
cli ni c al e x pr e s si o n of t h e di s e a s e, P P M S, S P M S, a n d R R M S b el o n g t o t h e s a m e 
di s e a s e s p e ctr u m, a n d t h at p at h ol o gi c al m e c h a ni s m s r e s p o n si bl e f or r el a p s e s/ di s e a s e 
a cti vit y a n d pr o gr e s si o n bi ol o g y ar e l ar g el y i d e nti c al a cr o s s t h e M S s p e ctr u m 
(L a s s m a n n  2 0 1 8 ).  Alt h o u g h t h e m e c h a ni s m s a s s o ci at e d wit h di s e a s e pr o gr e s si o n ar e 
a s s u m e d t o b e pr e s e nt fr o m t h e o n s et of t h e di s e a s e ( Cr e e et  al . 2 0 1 9 ), cli ni c al di s a bilit y 
pr o gr e s si o n m a nif e st s oft e n l at er i n t h e c o ur s e of a p ati e nt’ s di s e a s e m o st li k el y d u e t o 
t h e d e gr e e of br ai n r e s er v e of t h e p ati e nt.  T h e s y m pt o m ati c w or s e ni n g a s s o ci at e d wit h 
M S di s a bilit y pr o gr e s si o n r e s ult s i n a sl o w, i n si di o u s l o s s of a p ati e nt’ s m ot or a n d  
s e n s or y f u n cti o n, a s w ell a s c o g niti v e d e cli n e a n d a ut o n o mi c d y sf u n cti o n s 
(L a s s m a n n  2 0 1 8 ). 
Di s a bilit y pr o gr e s si o n a cr o s s t h e s p e ctr u m of M S mi g ht o c c ur a s a r e s ult of 
t w o c o n c urr e nt i nfl a m m at or y m e c h a ni s m s:  a c ut e i nfl a m m ati o n a n d c hr o ni c 
c o m p art m e nt ali z e d i nfl a m m ati o n.   

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A c ut e i nfl a m m ati o n c a n b e o b s er v e d o n a  M RI s c a n  ( a s T 1 G d + l e si o n s or n e w/ e nl ar gi n g 
T 2  l e si o n s) a n d cli ni c all y m a nif e st s a s r el a p s e s, w h er e it c a n al s o l e a d t o st e p -wi s e 
i n cr e a s e of di s a bilit y d u e t o i n c o m pl et e r el a p s e r e c o v er y.  P at h o p h y si ol o gi c all y, 
rel a p si n g f or m s of M S ( i. e., R M S) ar e a s s o ci at e d wit h f o c al T -c ell a n d B -c ell i n v a si o n, 
wit h  bl o o d br ai n b arri er l e a k a g e t h at gi v e ri s e t o cl a s si c a cti v e d e m y eli n ati n g pl a q u e s i n 
t h e w hit e m att er.  H o w e v er, R M S al s o h ar b or s  si g n s of pr o gr e s si o n bi ol o g y/ c hr o ni c 
c o m p art m e nt ali z e d i nfl a m m ati o n.  
B y c o ntr a st t o t h e s e a c ut e i nfl a m m at or y p r o c e s s e s, chr o ni c c o m p art m e nt ali z e d 
i nfl a m m ati o n i s r e s p o n si bl e f or a n i n cr e a s e i n di s a bilit y t h at o c c ur s i n d e p e n d e ntl y fr o m 
r el a p s e s or r a di ol o gi c al di s e a s e a cti vit y a n d i s c h ar a ct eri z e d b y d e m y eli n ati o n a n d 
a x o n al l o s s ( pr o gr e s si o n bi ol o g y; L a s s m a n n 2 0 1 9 ).  Pr o gr e s si v e f or m s of M S ( i. e., P M S) 
ar e a s s o ci at e d wit h a c h r o ni c a n d sl o w a c c u m ul ati o n of T c ell s a n d B  c ell s i n t h e 
c o n n e cti v e ti s s u e s p a c e s of t h e br ai n, wit h o ut l e a k a g e of t h e bl o o d br ai n b arri er .  T h er e 
i s a t y pi c al f or m ati o n of s u b pi al -d e m y eli n at e d l e si o n s i n t h e c er e br al a n d c er e b ell ar 
c ort e x, wit h sl o w e x p a n si o n of pr e -e xi sti n g  l e si o n s i n t h e w hit e m att er a n d diff u s e c hr o ni c 
i nfl a m m ati o n i n t h e n or m al a p p e ari n g w hit e or gr a y m att er ( L a s s m a n n 2 0 1 9 ).  
E v e n t h o u g h t h er e ar e m a n y dr u g s c urr e ntl y a v ail a bl e t h at t ar g et t h e a c ut e i nfl a m m at or y 
m e c h a ni s m s a s s o ci at e d wit h r el a p s e s a n d r el a p s e a s s o ci at e d w or s e ni n g, t o d at e, o nl y 
o cr eli z u m a b i s i n di c at e d f or P P M S ( n ot e:  o cr eli z u m a b i s o nl y a p pr o v e d f or a cti v e P P M S 
[ a P P M S] i n s o m e c o u ntri e s).  A s a r e s ult, t h e s ali e nt f e at ur e of di s a bilit y pr o gr e s si o n i n 
all f or m s of M S r e m ai n s  t o b e f urt h er a d dr e s s e d, a n d tr e at m e nt s t h at c a n st o p or d el a y 
M S di s e a s e pr o gr e s si o n r e pr e s e nt a s eri o u s u n m et m e di c al n e e d.  
1. 2  
B A C K G R O U N D O N O C R E LI Z U M A B  
O cr eli z u m a b i s a r e c o m bi n a nt h u m a ni z e d, gl y c o s yl at e d, m o n o cl o n al I g G 1 a nti b o d y t h at 
s el e cti v el y t ar g et s a n d d e pl et e s C D 2 0 -e x pr e s si n g B  c ell s, w hil e pr e s er vi n g t h e c a p a cit y 
of B -c ell r e c o n stit uti o n a n d pr e -e xi sti n g  h u m or al i m m u nit y.  C D 2 0 i s a B -c ell s urf a c e 
m ol e c ul e t h at i s r e stri ct e d i n e x pr e s si o n t o pr e B  c ell s a n d m at ur e B  c ell s b ut i s n ot 
e x pr e s s e d e arli er i n t h e d e v el o p m e nt of B  c ell s ( B a n c h er e a u a n d R o u s s et 1 9 9 2 ).  B a s e d 
o n t h e r e s ult s of o cr eli z u m a b P h a s e  III st u di e s i n p ati e nt p o p ul ati o n s wit h R M S a n d 
P P M S, o cr eli z u m a b w a s a p pr o v e d b y t h e U .S . F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) o n 
2 8  M ar c h 2 0 1 7 f or t h e tr e at m e nt of a d ult p ati e nt s wit h R M S a n d P P M S a n d b y t h e 
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y ( E M A) o n 1 2  J a n u ar y  2 0 1 8 f or p ati e nt s wit h a cti v e 
r el a p si n g f or m s of M S d efi n e d b y cli ni c al or i m a gi n g f e at ur e s a n d f or p ati e nt s wit h e arl y 
P P M S i n t er m s of di s e a s e d ur ati o n a n d l e v el of di s a bilit y, a n d wit h i m a gi n g f e at ur e s 
c h ar a ct eri sti c of i nfl a m m at or y a cti vit y.  
T w o i d e nti c al r a n d o mi z e d, a cti v e -c o ntr oll e d st u di e s ( O P E R A  I [ St u d y W A 2 1 0 9 2] a n d 
O P E R A  II [ St u d y W A 2 10 9 3]) h a v e d e m o n str at e d s u p eri or effi c a c y o ut c o m e s of 
o cr eli z u m a b 6 0 0 m g v er s u s i nt erf er o n  -1 a i n p ati e nt s wit h R M S ( H a u s er et  al . 2 0 1 7 ); 
o n e r a n d o mi z e d pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y ( O R A T O RI O [ St u d y W A 2 5 0 4 6]) h a s 
d e m o n str at e d s u p eri or effi c a c y of o cr eli z u m a b 6 0 0 m g i n P P M S v er s u s pl a c e b o 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
(M o nt al b a n et  al . 2 0 1 7 ).  R e s ult s of t h e s e st u di e s s h o w t h at d e pl eti o n of C D 2 0 + B  c ell s 
l e a d s t o a si g nifi c a nt i m p a ct o n a br o a d r a n g e of cli ni c al m e a s ur e s of di s e a s e, i n cl u di n g 
di s a bilit y pr o gr e s si o n, i n a d diti o n t o a n i m p a ct o n M RI o ut c o m e s r el at e d t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n a n d r efl e cti v e of n e ur al ti s s u e l o s s, t h u s f urt h er s u p p o rti n g t h e h y p ot h e si s 
t h at B c ell s ar e c e ntr al t o t h e p at h o g e n e si s of b ot h R M S a n d P P M S.  O cr eli z u m a b h a s 
d e m o n str at e d a f a v or a bl e s af et y pr ofil e i n p ati e nt s wit h R M S a n d P P M S 
(H a u s er  et  al . 2 0 1 7 ; M o nt al b a n et  al . 2 0 1 7 ).  T h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a d v er s e 
e v e nt s  w a s si mil ar i n p ati e nt s tr e at e d wit h o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h i nt erf er o n -1 a 
( b ot h 8 3. 3 %) or pl a c e b o ( 9 5. 1 % v s. 9 0. 0 %).  T h e pr o p orti o n of p ati e nt s e x p eri e n ci n g a t 
l e a st o n e s eri o u s a d v er s e e v e nt w a s si mil ar b et w e e n o cr eli z u m a b a n d t h e c o m p ar at or 
gr o u p s  (i n R M S: 6. 9 % [ o cr eli z u m a b] a n d 8. 7 % [i nt erf er o n -1 a]; i n P P M S: 2 0. 4 % 
[ o cr eli z u m a b] a n d 2 2. 2 % [ pl a c e b o]).  A n al y si s of t h e d at a fr o m o p e n -l a b el e xt e n si o n 
( O L E) of t h e pi v ot al st u di e s  s u p p ort e d t h e l o n g -t er m c o n si st e n c y of b e n efit ri s k 
(H a u s er  et  a l. 2 0 1 9 ). 
1. 3  
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T  
O cr eli z u m a b i s i n di c at e d f or u s e i n t h e R M S  a n d P P M S p o p ul ati o n s at a n a p pr o v e d 
d o s e of 6 0 0 m g e v er y 6 m o nt h s, wit h d e m o n str at e d r e d u cti o n i n di s e a s e a cti vit y a n d 
di s a bilit y pr o gr e s si o n.    
Hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b wil l b e t e st e d i n t h e r el a p si n g a n d pri m ar y pr o gr e s si v e 
M S  p o p ul ati o n s ( st u di e s  B N 4 2 0 8 2 a n d B N 4 2 0 8 3, r e s p e cti v el y ).  St u d y r ati o n al e f or 
t e sti n g a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b  i n p ati e nt s wit h R M S a n d P P M S i s b a s e d o n ( 1) 
e x p o s ur e -r e s p o n s e a n al y se s i n t h e pi v ot al P h a s e III st u di e s i n R M S a n d P P M S, ( 2) d at a 
fr o m t h e P h a s e II st u d y i n R R M S w hi c h i n cl u d e d a hi g h er d o s e  of 2 0 0 0  m g  o cr eli z u m a b, 
a n d ( 3) d at a fr o m pr e vi o u s P h a s e  I t o III st u di e s wit h hi g h er d o s e s of o cr eli z u m a b i n 
r h e u m at oi d art hriti s (R A)  i. e., 1 0 0 0  m g, 1 5 0 0  m g , a n d 2 0 0 0  m g .  
1. 3. 1  
E x p o s ur e -R e s p o n s e  A n al y s e s of P i v ot al S t u di e s i n R M S a n d 
P P M S   
I n t h e P h a s e III pi v ot al st u di e s wit h o cr eli z u m a b 6 0 0 m g i n p ati e nt s wit h R M S 
( W A 2 1 0 9 2/ W A 2 1 0 9 3) a n d P P M S ( W A 2 5 0 4 6), a p o siti v e c orr el ati o n b et w e e n 
o cr eli z u m a b e x p o s ur e q u artil e s a n d t h e bl o o d B -c ell d e pl eti o n l e v el w a s o b s er v e d.  
M or e o v er, hi g h er e x p o s ur e q u artil e s w er e a s s o ci at e d wit h l o w er r at e s of C D P.   N a m el y, 
f or t h e 1 2 -w e e k C D P o ut c o m e, t h o s e i n t h e hi g h e st e x p o s ur e q u artil e w er e e sti m at e d t o 
h a v e a h a z ar d r ati o of 0. 3 3 ( 9 5 % CI:  0. 1 7, 0. 6 4) a n d 0. 5 9 ( 9 5 % CI: 0. 4 0, 0. 8 6)  v er s u s 
i nt erf er o n (I F N) a n d pl ac e b o f or p ati e nt s wit h R M S a n d P P M S, r e s p e cti v el y.  I n 
c o m p ari s o n, t h o s e i n t h e l o w e st e x p o s ur e q u artil e w er e e sti m at e d t o h a v e a h a z ar d r ati o 
of 0. 7 7 ( 9 5 % CI: 0. 4 9, 1. 2 1)  a n d 0. 8 7 ( 9 5 % CI: 0. 6 0, 1. 2 7)  v er s u s I F N a n d pl a c e b o f or 
p ati e nt s wit h R M S a n d P P M S,  r e s p e cti v el y.  Si mil arl y, gr e at er ri s k r e d u cti o n s f or p ati e nt s 
wit h hi g h er e x p o s ur e w er e al s o o b s er v e d i n t h e 1 2 -w e e k  c o m p o sit e c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n ( c C D P) e n d p oi nt .  C o m p o sit e C D P i n cl u d e d ti m e t o pr o gr e s si o n m e a s ur e d 
b y t h e e x p a n d e d di s a bilit y st at u s s c al e (E D S S ), Ti m ed  2 5 -F o ot W al k  ( T 2 5 F W T) or 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
9 H ol e P e g T e st  ( 9-H P T) .  T h o s e i n t h e hi g h e st e x p o s ur e q u artil e w er e e sti m at e d t o 
h a v e a h a z ar d r ati o of 0. 5 0 ( 9 5 % CI: 0. 3 5, 0. 7 2) a n d 0. 6 9 ( 9 5 % CI: 0. 5 2, 0. 9 0) v er s u s 
I F N a n d pl a c e b o f or p ati e nt s wit h R M S a n d P P M S, r e s p e cti v el y .  I n c o m p ari s o n, t h o s e i n 
t h e l o w e st e x p o s ur e q u artile w er e e sti m at e d t o h a v e a h a z ar d r ati o of 0. 8 0 
( 9 5 % CI:  0. 5 8, 1. 1 0) a n d 0. 8 4 ( 9 5 % CI: 0. 6 4, 1. 1 1) v er s u s I F N a n d pl a c e b o f or p ati e nt s 
wit h R M S a n d P P M S, r e s p e cti v el y.  I n a d diti o n, a n e x pl or at or y a n al y si s b a s e d o n 
pr e di cti n g tr e at m e nt eff e ct s s u g g e st s t h a t t h e hi g her  d o s e r e gi m e n pr o p o s e d i n  t hi s 
st u d y will a c hi e v e gr e at er ri s k r e d u cti o n o n pr o gr e s si o n e n d p oi nt s i n c o m p ari s o n t o t h e 
a p pr o v e d d o s e of 6 0 0 m g .  A p p e n di x  1 6   pr o vi d e s m or e d et ail s of t hi s e x pl or at or y 
a n al y si s.  
At t h e s a m e ti m e, e x p o s ur e -r e s p o n s e r el ati o n s hi p s f or s af et y p ar a m et er s 
( s eri o u s a d v er s e e v e nt s , s eri o u s i nf e cti o n s, a n d i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s [I R R s]) w er e 
al s o a s s e s s e d, a n d n o c orr el ati o n b et w e e n e x p o s ur e q u artil e s a n d o c c urr e n c e a n d 
gr a d e of S A E s, s eri o u s i nf e cti o n s, a n d I R R s w a s o b s erv e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g t h e 
o cr eli z u m a b 6 0 0  m g I V r e gi m e n a cr o s s b ot h t h e R M S a n d P P M S p o p ul ati o n s 
(T a bl e  1 1 A -1  a n d T a bl e 1 1 A -2  i n A p p e n di x  1 1 ). 
F urt h er m or e, t h e m a xi m u m c o n c e ntr ati o n s o b s er v e d (C m a x ) f or o cr eli z u m a b w er e n ot 
hi g h er i n p ati e nt s t h at e x p eri e n c e d at l e a st o n e S A E c o m p ar e d wit h p ati e nt s wit h o ut 
S A E s , at t h e 6 0 0 m g d o s e.  F or b ot h R M S a n d P P M S, t h e gr a p hi c al a n al y si s of t h e 
o c c urr e n c e of S A E b y s y st e m o r g a n c l a s s (S O C ) i n p ati e nt s tr e at e d wit h o cr eli z u m a b 
s h o w e d n o d e p e n d e n ci e s o n e x p o s ur e.  
In c o n cl u si o n, b a s e d o n effi c a c y a n d s af et y d at a a cr o s s t h e  e x p o s ur e q u artil e s  i n 
p ati e nt s wit h R M S a n d P P M S i n t h e pi v ot al tri al s  at a d o s e of 6 0 0 m g , it i s e x p e ct e d t h at 
a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b c o ul d l e a d t o a n  i m pr o v e d effi c a c y o n di s a bilit y 
pr o gr e s si o n, wit h o ut c o m pr o mi si n g t he s af et y pr ofil e of t h e dr u g  a s c h ar a ct eri z e d i n t h e 
M S st u di e s of t h e 6 0 0  m g d o s e .   
1. 3. 2  
P h ar m a c o ki n eti c s a n d S af et y A n al y si s of t h e P h a s e II St u d y i n 
R R M S  
I n t h e P h a s e II R R M S St u d y W A 2 1 4 9 3 ( S e cti o n 3. 3. 1 ), p ati e nt s w er e r a n d o ml y a s si g n e d 
t o eit h er pl a c e b o, 6 0 0  m g , or 2 0 0 0 m g of o cr eli z u m a b, a d mi ni st er e d a s t w o i nf u si o n s of 
3 0 0  m g or 1 0 0 0  m g gi v e n 1 5 d a y s a p art.   T h e 2 0 0 0  m g d o s e of o cr eli z u m a b  w a s o nl y 
gi v e n f or C y cl e 1 , f oll o w e d b y si n gl e 1 0 0 0 m g i nf u si o n s f or t h e s u b s e q u e nt d o si n g 
o c c a si o n s .  O v er all, t h e st u d y s h o w e d a f a v o ur a bl e  s af et y pr ofil e f or b ot h t h e 6 0 0  m g 
a n d 2 0 0 0  m g d o s e of o cr eli z u m a b  ( d et ail s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 1 ).  T h e 
p h ar m a c o ki n eti c ( P K ) a n al y s e s  of t h e P h a s e II st u d y d at a w er e al s o u s e d t o s et  t h e 
crit eri o n f or t h e hi g h e st o cr eli z u m a b e x p o s ur e  t o b e t e st e d i n t hi s st u dy ; a n o b s er v e d 
a v er a g e c o n c e ntr ati o n  o v er t h e tr e at m e nt p eri o d ( Cm e a n ) of 8 3 g/ m L  w a s w ell t ol er at e d  
i n p ati e nt s w h o r e c ei v e d 2 0 0 0 m g o cr eli z u m a b.   T h e i nt e n d e d d o s e i n  St u d y  B N 4 2 0 8 2 
will k e e p 9 9 % p ati e nt s b el o w t h e C m e a n  of 8 3 g/ m L, a s pr e di ct e d b y t h e p o p ul ati o n 
P K  m o d el.   

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T h e  s af et y pr ofil e s  of t h e 6 0 0  m g a n d 2 0 0 0  m g d o s e s  w er e  si mil ar, e x c e pt f or I R R  r at e 
w hi c h w a s hi g h er at fir st i nf u si o n i n t h e 2 0 0 0  m g ar m c o m p ar e d t o t h e 6 0 0  m g ar m 
( 4 4%  v s . 3 5 %).  M o st  of I R R s at fir st i nf u si o n w er e mil d t o m o d er at e  ( 1 0 0 % of I R Rs  f or 
o cr eli z u m a b  6 0 0  m g a n d 9 5. 8 % f or o cr eli z u m a b  2 0 0 0  m g) .  T h e p er c e nt a g e of p ati e nt s 
e x p eri e n ci n g a n I R R w a s l o w er aft er t h e s e c o n d i nf u si o n (D a y 1 5).   I n or d er t o r e d u c e 
p ot e nti a l i nf u si o n r e a cti o n s, p ati e nt s i n t h e P h a s e II st u d y r e c ei v e d pr o p h yl a cti c 
tr e at m e nt wit h m et h yl pr e d ni s ol o n e 1 0 0 m g.  Pr e-i nf u si o n tr e at m e nt wit h a n or al 
a n al g e si c/ a nti p yr eti c ( e. g. , a c et a mi n o p h e n), a n d a n or al a nti hi st a mi n e 
( e. g., di p h e n h y dr a mi n e) w er e pr o p o s e d a s r e c o m m e n d ati o n o nl y .  A s pr o v e n  i n t h e 
s u b s e q u e nt st u di e s,  th e a d diti o n of or al a nti hi st a mi n e t o m et h yl pr e d ni s ol o n e pr e -
tr e at m e nt f or e a c h i nf u si o n w a s a s s o ci at e d wit h a l o w er i n ci d e n c e o v er all i n I R R s 
c o m p ar e d wit h pr e -tre at m e nt  wit h m et h yl pr e d ni s ol o n e al o n e.   M a n d at or y a nti hi st a mi n e i s 
al s o i n cl u d e d i n St u d y B N 4 2 0 8 2.   
1. 3. 3  
S af et y of H i g h er D o s e s of O cr eli z u m a b i n R h e u m at oi d A rt hriti s 
T h e p o ol e d a n al y s e s  ( N3 3 2 2)  of s af et y d at a fr o m t h e P h a s e III st u di e s of 4 0 0 m g 
( N1 1 8 6) a n d 1 0 0 0 m g ( N9 4 7) o cr eli z u m a b i n R A s h o w e d n o c orr el ati o n b et w e e n 
e x p o s ur e a n d s af et y fi n di n g s , e x c e pt f or i nf e cti o n s a n d s eri o u s i nf e cti o n s.  S eri o u s 
i nf e cti o n s w er e r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y i n t h e 1 0 0 0 m g ar m  c o m p ar e d t o t h e 4 0 0 m g 
ar m .  Ri s k f a ct or s f or d e v el o pi n g  s eri o u s i nf e cti o n s i n t h e s e tri al s i n cl u d e d ot h er 
c o m or bi diti e s, c hr o ni c c o n c o mit a nt u s e of st er oi d s/i m m u n o s u p pr e s s a nt s (i n cl u di n g 
l efl u n o mi d e a n d m et h otr e x at e), a n d p ati e nt s fr o m A si a.  W h e n a dj u sti n g t h e r at e s of 
s eri o u s i nf e cti o n s i n R A f or v ari o u s ri s k f a ct or s (i. e.,  g e o gr a p hi c al r e gi o n, g e n d er, a g e, 
u s e of st er oi d s a n d/ or m et h otr e x at e, a n d l e v el s of I g M a n d n e utr o p hil s ) a n d pr e di cti n g 
t h e r at e s of s eri o u s i nf e cti o n s i n M S p o p ulati o n wit h b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s a s o b s er v e d 
i n t h e O P E R A st u di e s (s u c h a s y o u n g er a v er a g e a g e, n o u s e of st er oi d s or 
m et h otr e x at e, n o p ati e nt s fr o m A si a ), n o d o s e d e p e n d e nt i n cr e a s e i n s eri o u s i nf e cti o n s 
r at e i n M S p o p ul ati o n u p t o 1 0 0 0 m g i s e x p e ct e d (Fi g ur e 1 1 A -1  i n A p p e n di x  1 1 ).   
1. 3. 4  
S u m m ar y of t h e S t u d y R ati o n al e a n d B e n efit R i s k A s s e s s m e nt  
E x p o s ur e -r e s p o n s e a n al y s e s of  t h e pi v ot al P h a s e III st u di e s i n R M S a n d P P M S s h o w e d 
t h at hi g h er e x p o s ur e q u artil e s w er e a s s o ci at e d  wit h l o w er r at e s of C D P  wit h o ut 
c o m pr o mi si n g t h e s af et y pr ofil e of t h e dr u g .   
E x p o s ur e a n d s af et y d at a fr o m t h e P h a s e II st u d y i n R R M S w hi c h i n cl u d e d t h e d o s e of 
2 0 0 0 m g of o cr eli z u m a b , a n d d at a fr o m pr e vi o u s P h a s e  I t o III st u di e s wit h hi g h er d o s e s 
of o cr eli z u m a b i n R A (i. e., 1 0 0 0 m g, 1 5 0 0 m g , a n d 2 0 0 0 m g ) s u g g e st e d t h at hi g h er 
d o s e s of o cr eli z u m a b s h o ul d n ot i m p a ct si g nifi c a ntl y t h e s af et y pr ofil e of t h e dr u g  i n M S 
p ati e nt s .  T hi s st u d y will e v al u at e effi c a c y, s af et y , a n d p h ar m a c o ki n eti c s of a hi g h er d o s e 
of o cr eli z u m a b ( 1 2 0 0 m g [f or p ati e nt s wit h a b o d y w ei g ht   7 5 k g  at b a s eli n e ] or 1 8 0 0 m g 
[f or p ati e nt s  wit h a  b o d y w ei g ht   7 5 k g  at b a s eli n e ]) p er I V i nf u si o n e v er y 2 4 w e e k s.   B y 
w ei g ht  a dj u sti n g t h e hi g h er d o s e i n t hi s st u d y , it i s e x p e ct e d t h at  1 % of t h e st u d y 
p arti ci p a nt s w o ul d h a v e a n e x p o s ur e hi g h er t h a n t h e e x p o s ur e pr e vi o u sl y o b s er v e d wit h 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
2 0 0 0 m g ( i. e., C m e a n   8 3 g/ m L).  B a s e d  o n t h e pr e vi o u s e x p eri e n c e wit h hi g h er d o s e s of 
o c r eli z u m a b, o cr eli z u m a b M S P h a s e II/III e x p o s ur e -s af et y c orr el ati o n, t h e st ati sti c al 
m o d eli n g a n d pr e di cti o n of S eri o u s I nf e cti o n s ( SI E) r at e s i n M S p o p ul ati o n fr o m t h e R A 
d at a , t h e hi g h er d o s e of 1 2 0 0 m g a n d 1 8 0 0 m g ar e e x p e ct e d t o b e w ell t ol er at e d.  
I n c o n cl u si o n, it i s e x p e ct e d t h at hi g h er d o s e s of o cr eli z u m a b will pr o vi d e gr e at er b e n efit 
f or p ati e nt s i n f urt h er r e d u ci n g C D P, wit h o ut c o m pr o mi si n g t h e s af et y pr ofil e of t h e dr ug.  
1. 3. 5  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt of t h e C o n d u ct of t h e St u d y d uri n g 
t h e C O VI D-1 9 P a n d e mi c  
A b e n efit ri s k a s s e s s m e nt w a s c o n d u ct e d t o d et er mi n e w h et h er t h er e i s a n y i m p a ct of 
t h e c or o n a vir u s di s e a s e -2 0 1 9 ( C O VI D -1 9) p a n d e mi c o n t h e c o n d u ct of t hi s st u d y.  
B a s e d o n  t h at a s s e s s m e nt, n o i m p a ct i s a nti ci p at e d, a n d t h e e xi sti n g i nf or m ati o n o n 
i d e ntifi e d a n d p ot e nti al ri s k s, s af et y m o nit ori n g, a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s a n d t h e ri s k 
miti g ati o n m e a s ur e s pr o vi d e d i n t h e st u d y pr ot o c ol ar e c o n si d er e d a d e q u at e.  
T h e a v ail a bl e s af et y d at a fr o m p ati e nt s wit h M S tr e at e d wit h o cr eli z u m a b t o d at e 
s u g g e st s t h at C O VI D -1 9 f oll o w s a si mil ar c o ur s e i n t h e s e p ati e nt s a s i n t h e g e n er al 
p o p ul ati o n, wit h ri s k f a ct or s f or s e v er e C O VI D -1 9 t h at ar e si mil ar i n t h e g e n er al 
p o p ul ati o n, t h e o v er all  M S p o p ul ati o n, a n d i n t h o s e tr e at e d wit h o cr eli z u m a b 
(H u g h e s  et  al . 2 0 2 1 ). 
T h e pr ot o c ol’ s eli gi bilit y crit eri a miti g at e t h e k n o w n ri s k f a ct or s f or s e v er e C O VI D -1 9 
o ut c o m e s, s u c h a s ol d er a g e, m or e a d v a n c e d M S di s e a s e st at u s, a n d pr e s e n c e of 
r el e v a nt c o m or bi diti e s, a n d e x cl u d e p ati e nt s wit h M S wit h a n y k n o w n or s u s p e ct e d 
a cti v e i nf e cti o n (i n cl u di n g C O VI D -1 9, b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt) fr o m 
p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.  A s p er S e cti o n 4. 3. 2. 3 , a b s e n c e of a cti v e i nf e cti o n i s al s o 
r e q uir e d f or p ati e nt s t o r e c ei v e f urt h er r etr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b. 
A hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b i s e x p e ct e d t o pr o vi d e gr e at er b e n efit f or p ati e nt s i n  
c o ntr olli n g M S pr o gr e s si o n c o m p ar e d wit h t h e a p pr o v e d d o s e.  T h e ri s k of M S 
pr o gr e s si o n m a y p ot e nti all y i n cr e a s e o v er ti m e, if hi g hl y eff e cti v e tr e at m e nt s 
ar e  d el a y e d.  
I n s u m m ar y, pr ot o c ol-m a n d at e d s af et y m o nit ori n g a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s, st u d y 
eli gi bilit y crit eri a, a n d t h e o cr eli z u m a b r etr e at m e nt crit eri a ar e c o n si d er e d a d e q u at e i n 
t h e c o nt e xt of c o n d u cti n g t h e st u d y d uri n g t h e C O VI D-1 9 p a n d e mi c.  I n v e sti g at or s 
s h o ul d m a n a g e C O VI D -1 9 i n t h e s a m e w a y a s i nf e cti o n s c a u s e d b y a n y ot h er p at h o g e n, 
a s  p er l o c al g ui d eli n e s.  
1. 3. 6  
B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt F or C o n c o mit a nt U s e of a 
C O VI D -1 9  V a c ci n e  
A b e n efit ri s k a s s e s s m e nt w a s c o n d u ct e d t o d et er mi n e w h et h er t h er e i s a n y i m p a ct o n 
t h e c o n c o mit a nt u s e of s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s  2 ( S A R S -C o V -2 ) 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
v a c ci n e s o n t h e c o n d u ct of t hi s st u d y.  B a s e d o n t hi s a s s e s s m e nt, n o i nt er a cti o n 
b et w e e n t h e c o n c o mit a nt u s e of S A R S -C o V -2 v a c ci n e s a n d o cr eli z u m a b h a s b e e n 
i d e ntifi e d. T h er e i s n o a nti ci p at e d i m p a ct aff e cti n g  t h e effi c a c y a n d s af et y of o cr eli z u m a b  
i n p ati e nt s e nr oll e d i n o cr eli z u m a b cli ni c al tri al s.  E xi sti n g k e y s af et y i nf or m ati o n a s 
d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol ( n a m el y i m m u ni z ati o n s [ S e cti o n  4. 4. 4 ], a n d i m p air e d r e s p o n s e 
t o va c ci n ati o n [ S e cti o n  5. 1. 1. 1. 3 ]), s af et y m o nit ori n g, a n d ri s k miti g ati o n m e a s ur e s 
r el at e d t o a d mi ni str ati o n of v a c ci n e s (i n cl u di n g t h o s e f or S A R S-C o V -2) ar e c o n si d er e d 
a d e q u at e.  
A s d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 1. 1. 1. 3  (im p ai r e d r e s p o n s e t o v a c ci n ati o n), d at a fr o m t h e 
pi v ot al P h a s e III st u di e s of o cr eli z u m a b i n R M S a n d P P M S s h o w t h at pr e -e xi sti n g  
h u m or al i m m u nit y t o c o m m o n vir al a n d b a ct eri al a nti g e n s i s n ot aff e ct e d b y o cr eli z u m a b 
tr e at m e nt.  A d diti o n all y, f or p ati e nt s r e c ei v i n g v a c ci n e s w hil e tr e at e d wit h o cr eli z u m a b, 
t h e v a c ci n ati o n st u d y  B N 2 9 7 3 9  ( V E L O C E) s h o w e d t h at p e o pl e wit h M S tr e at e d wit h 
o cr eli z u m a b w er e a bl e t o m o u nt a h u m or al i m m u n e r e s p o n s e t o n o n -li v e v a c ci n e s a n d 
n e w a nti g e n s.  T h e a nti b o d y i m m u n e r e s p o n s e w a s c o n si d er e d pr ot e cti v e , al b eit wit h 
r e d u c e d l e v el s of a nti b o di e s c o m p ar e d t o c o ntr ol s.  I n t h at st u d y, v a c ci n e s w er e gi v e n a s 
e arl y a s 1 2  w e e k s f oll o wi n g t h e fir st o cr eli z u m a b i nf u si o n ( a s e arl y a s 1 0  w e e k s f oll o wi n g 
t h e s e c o n d o cr eli z u m a b i nf u si o n of t h e fir st d o s e).  B o o st er  d o s e s  w er e gi v e n at l e a st 
4  w e e k s b ef or e t h e n e xt d o s e of o cr eli z u m a b.   Ot h er i m m u n e r e s p o n s e s , s u c h a s 
c ell ul ar r e s p o n s e s w er e n ot i n v e sti g at e d i n t h e V E L O C E st u d y.  
R o c h e i s c o n ti n u all y c oll e cti n g e vi d e n c e fr o m cli ni c al a n d bi ol o gi c al s o ur c e s t o b ett er 
u n d er st a n d i m m u n e r e s p o n s e m e c h a ni s m s of t h e S A R S -C o V -2 v a c ci n e i n 
o cr eli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s.  Pl e a s e  r ef er t o S e cti o n s  2. 7 , 3. 3. 6 , 4. 5. 1 2 , a n d 6. 1 0  f or 
d et ail s o n t h e e x pl or at or y v a c ci n e i m m u n e r e s p o n s e o bj e cti v e f or t hi s st u d y.  
A s wit h a n y ot h er m e di c ati o n or v a c ci n e, S A R S -C o V -2 v a c ci n e s s h o ul d b e r e p ort e d a s 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n b y u s i n g t h e st a n d ar d fi el d s i n t h e cli ni c al d at a b a s e 
( s e e i m m u ni z ati o n s [ S e cti o n 4. 4. 4 ], a n d m e di c al hi st or y, b a s eli n e c o n diti o n s, 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s , a n d d e m o gr a p hi c d at a  [ S e cti o n 4. 5. 2 ]). 
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T hi s  st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of a hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b i n p ati e nt s wit h r el a p si n g 
f or m s of M S .  S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d 
b el o w.  
2. 1  
E F FI C A C Y O B J E C TI V E S  
2. 1. 1  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e i s t o d e m o n str at e t h e s u p eri orit y of a hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b o v er t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b a s a s s e s s e d b y ri s k r e d u cti o n i n 
c C D P s u st ai n e d f or at l e a st 1 2 w e e k s.  

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
2 8/ Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2, V er si o n 4
T h e c o m p ari s o n of i nt er e st i s t h e diff er e n c e i n ti m e t o 1 2- w e e k c C D P ( c C D P 1 2), a s
e x pr e s s e d b y t h e h a z ar d r ati o.  T h e pri m ar y c o m p ari s o n will b e m a d e r e g ar dl e s s of
a d h er e n c e t o t h e r a n d o mi z e d tr e at m e nt or u s e of a n a p pr o v e d M S di s e a s e- m o dif yi n g
t h er a p y ( D M T) m e di c ati o n.
Ti m e t o o n s et of c C D P i s d efi n e d a s t h e fir st o c c urr e n c e of a c o nfir m e d pr o gr e s si o n
e v e nt a c c or di n g t o at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g t hr e e crit eri a:
  
C D P, d efi n e d a s a s u st ai n e d i n cr e a s e fr o m b a s eli n e i n E D S S s c or e of 1. 0 p oi nt i n
p ati e nt s wit h a b a s eli n e E D S S s c or e of 5. 5 or a s u st ai n e d i n cr e a s e 0. 5 p oi nt s i n
p ati e nt s wit h a b a s eli n e E D S S s c or e of 5. 5, or
  
A s u st ai n e d i n cr e a s e of2 0 % fr o m b a s eli n e i n T 2 5 F W T s c or e, or
  
A s u st ai n e d i n cr e a s e of2 0 % fr o m b a s eli n e i n ti m e t o c o m pl et e t h e 9- H P T s c or e.
2. 1. 2
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e i s t w of ol d. First, t o d e m o n str at e s u p eri orit y of a hi g h er
d o s e of o cr eli z u m a b o v er t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g
e n d p oi nt s:
  
Ti m e t o o n s et of 2 4- w e e k c C D P ( c C D P 2 4)

Ti me t o o nset of 4 8- wee k c C D P (c C D P 4 8)
  
Ti m e t o o n s et of c C D P 1 2 i n d e p e n d e nt of pr ot o c ol- d efi n e d r el a p s e s ( P D R), als o
ter me d pr o gressi o n i n de pe n de nt of rel a pse a cti vit y ( PI R A) as per K a p p os et al 2 0 2 0
  
Ti m e t o o n s et of 1 2- w e e k C D P ( C D P 1 2)
  
Ti m e t o 2 0 % i n cr e a s e i n 1 2- w e e k c o nfir m e d T 2 5 F W T
  
A n n u al r at e of p er c e nt c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ot al br ai n v ol u m e
  
Ti m e t o 1 2- w e e k c o nfir m e d 4- p oi nt w or s e ni n g i n S y m b ol Di git M o d aliti e s
T e st ( S D M T)
  
Ti m e t o 1 2- wee k c o nfir me d  8- p oi nt i ncre ase i n 1 2-It e m M ulti pl e S cl er o si s W al ki n g
S c al e ( M S W S- 1 2)
Se c o n d, t o de m o nstr ate t h at b ot h t he a p pr o ve d d o se a n d t he hi g her d ose of o creli z u m a b
c a n le a d t o a si g nifi c a nt re d u cti o n i n Nf L fr o m b aseli ne b y e v al u ati n g t he f oll o wi n g
e n d p oi nts:

C h a n ge i n Nf L (i.e. r ati o t o b aseli ne) at Wee k 4 8 f or p atie nts assi g ne d t o t he hi g her
d ose ocreli z u m a b gr o u p

C h a n ge i n Nf L (i.e r ati o t o b aseli ne) at Wee k 4 8 f or p atie nts assi g ne d t o t he
a p pr o ve d d ose o creli z u m a b gr o u p
F or all ti m e t o e v e nt e n d p oi nt s, t h e c o m p ari s o n of i nt er e st i s t h e diff er e n c e i n ti m e t o
e v e nt b et w e e n tr e at m e nt ar m s, a s e x pr e s s e d b y t h e h a z ar d r ati o.

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
F or all ot h er e n d p oi nt s , wit h t he e xce pti o n of t he Nf L e n d p oi nts, t h e c o m p ari s o n of 
i nt er e st i s t h e diff er e n c e i n v ari a bl e m e a n s b et w e e n tr e at m e nt ar m s.  F or t he Nf L 
e n d p oi nts, t he c o m p aris o ns are t he c h a n ge fr o m b aseli ne at W ee k 4 8 wit hi n e a c h 
tre at me nt ar m.  T his a n al ysis ai ms t o de m o nstr ate t h at b ot h t he a p pr o ve d d ose a n d t he 
hi g her d ose of o creli z u m a b c a n le a d t o a si g nific a nt re d ucti o n i n Nf L  fr o m b aseli ne.  
All c o m p ari s o n s , e x c e pt f or t h e M RI a n d Nf L e n d p oi nt s (e.g ., t h e c h a n g e i n br ai n 
v ol u m e),  will b e m a d e r e g ar dl e s s of a d h er e n c e t o t h e r a n d o mi z e d tr e at m e nt or u s e of a n 
a p pr o v e d M S D M T m e di c ati o n .  F or t h e M RI a n d Nf L e n d p oi nt s, t h e c o m p ari s o n will b e 
m a d e a s if n o tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n or s wit c h t o a n a p pr o v e d M S D M T m e di c ati o n 
h a d o c c urr e d.  
2. 1. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e e x pl or at or y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of a hi g h er 
d o s e of o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b o n t h e b a si s of, 
b ut n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n E D S S s c or e at  e a c h s c h e d ul e d vi sit  
 
Ti m e t o o n s et of 2 4 -w e e k C D P ( C D P 2 4)  
 
Ti m e t o  2 0 % i n cr e a s e i n 2 4 -w e e k c o nfir m e d T 2 5 F W T  
 
Ti m e t o   2 0 % i n cr e a s e i n 1 2 -w e e k c o nfir m e d 9 -H P T  
 
Ti m e t o   2 0 % i n cr e a s e i n 2 4 -w e e k c o nfir m e d 9 -H P T  
 
T h e f oll o wi n g p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e s: 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e M ulti pl e S cl er o si s I m p a ct S c al e -2 9  ( M SI S-2 9) 
p h y si c al s c al e at e ac h s c he d ule d visit  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n M SI S -2 9 p s y c h ol o gi c al s c al e  at e a c h s c h e d ul e d vi sit  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n Q u alit y of Lif e i n N e ur ol o gi c al Di s or d er s (N e ur o -Q o L ) 
U p p er E xtr e mit y F u n cti o n F or m  at e a c h s c h e d ul e d vi sit  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n M o difi e d F ati g u e I m p a ct S c al e (M FI S ) at e a c h 
s c h e d ul e d vi sit  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h n o c h a n g e, i m pr o v e m e nt or w or s e ni n g, i n p ati e nt 
gl o b al i m pr e s si o n of s e v erit y (P GI -S ) at e a c h s c h e d ul e d vi sit  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h n o c h a n g e, i m pr o v e m e nt or w or s e ni n g, i n p ati e nt 
gl o b al i m pr e s si o n of c h a n g e (P GI -C ) at e a c h s c h e d ul e d vi sit  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h n o c h a n g e,  i m pr o v e m e nt or w or s e ni n g, i n p ati e nt 
gl o b al i m pr e s si o n of c h a n g e of t h e u p p er li m b f u n cti o n (P GI -C -U L ) at e a c h 
s c h e d ul e d vi sit  
 
Ti m e t o o n s et of pr o gr e s si o n i n c C D P i n di vi d u al c o m p o n e nt s  i n d e p e n d e nt of 
pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e s ( P D R ) 
 
T ot al n u m b er of n e w T 1 -h y p o -i nt e n s e l e si o n s ( bl a c k h ol e s) 
 
V ol u m e of T 1 -h y p o -i nt e n s e l e si o n s ( bl a c k h ol e s) 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
V ol u m e of s pi n al c or d ( u p p er p art of t h e s pi n e ) 
 
A n n u ali z e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e r at e ( A R R)  
 
Ti m e t o o n s et of 1 2 -w e e k c o nfir m e d pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e a s s o ci at e d w or s e ni n g 
( R A W) a n d  i n di vi d u al c o m p o n e nts  
 
T ot al n u m b er of n e w or e nl ar gi n g T 2 l e si o n s p er M RI s c a n o v er t h e  1 2 0 -w e e k 
tr e at m e nt p eri o d a n d at e a c h s c h e d ul e d vi sit  
 
T ot al n u m b er of T 1 G d + l e si o n s o v er t h e 1 2 0 -w e e k tr e at m e nt p eri o d a n d at e a c h 
s c h e d ul e d vi sit  
 
2. 2  
S A F E T Y O B J E C TI V E S  
T h e s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y pr ofil e of a hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b a s w ell a s t h e o v er all 
s af et y pr ofil e a n d s af et y pr ofil e b y tr e at m e nt ar m o v er ti m e, o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt s:  
 
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o t h e 
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s 
(N CI  C T C A E ) V er si o n 5. 0  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s (i n cl u di n g h e m at ol o g y, 
c h e mi str y,  a n d  I g l e v el s) 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n vit al si g n s  (i n clu di n g  s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e , 
a n d  p ul s e r at e)  f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
 
2. 3  
P H A R M A C O KI N E TI C A N D P H A R M A C O D Y N A MI C O B J E C TI V E S  
T h e P K o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o a s s e s s t h e e x p o s ur e t o o cr eli z u m a b i n s er u m i n all 
p ati e nt s i n b ot h st u d y ar m s:  
 
S er u m c o n c e ntr ati o n of o cr eli z u m a b at s p e cifi e d ti m e p oi nt s, a n d d eri v e d 
P K  p ar a m et er s vi a t h e p o p ul ati o n P K a p pr o a c h  
 
T h e e x pl or at or y P K o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o e v al u at e a p ot e nti al r el ati o n s hi p 
b et w e e n dr u g e x p o s ur e a n d t h e effi c a c y a n d s af et y of o cr eli z u m a b:  
 
C orr el ati o n of o cr eli z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n wit h effi c a c y e n d p oi nt s  
 
C orr el ati o n of o cr eli z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n wit h s af et y e n d p oi nt s  
 
T h e p h ar m a c o d y n a mi c ( P D) o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o c h ar a ct eri z e t h e o cr eli z u m a b 
P D pr ofil e o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
 
B -c ell l e v el s i n bl o o d (i n cl u di n g  c o m p ari n g t h e d e gr e e of B -c ell d e pl eti o n b et w e e n 
t h e d o s e s) 
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s a c hi e vi n g 5 or l e s s B -c ell s p er mi cr olit er of bl o o d  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s a c hi e vi n g 5 or l e s s B -c ell s p er mi cr olit er of bl o o d i n p ati e nt s 
wit h t h e hi g h v er s u s l o w affi nit y F c  R e c e pt or 3 A ( F c R 3 A) g e n ot y p e p er ar m  
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
2. 4  
I M M U N O G E NI CI T Y O B J E C TI V E 
T h e i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
o cr eli z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
Pr e v al e n c e of a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s) at b a s eli n e a n d i n ci d e n c e of A D A s d uri n g 
t h e st u d y 
 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A  st at u s a n d p h ar m a c o ki n eti c s, p h ar m a c o d y n a mi c s, 
effi c a c y, a n d s af et y m a y al s o b e e x pl or e d.  
2. 5  
BI O M A R K E R O B J E C TI V E  
T h e bi o m ar k er o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o i d e ntif y bi o m ar k er s t h at ar e pr e di cti v e of 
r e s p o n s e t o a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b (i. e.,  pr e di cti v e bi o m ar k er s), ar e e arl y 
s urr o g at e s of effi c a c y, ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e st a t e 
(i. e., pr o g n o sti c bi o m ar k er s), ar e a s s o ci at e d wit h a c q uir e d r e si st a n c e t o o cr eli z u m a b, ar e 
a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s or c a n l e a d t o i m pr o v e d 
a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n (i. e.,  s af et y bi o m ar k er s), c a n pr o vi d e e vi d e n c e 
of o cr eli z u m a b a cti vit y (i. e.,  P D  bi o m ar k er s), or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d 
u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d dr u g s af et y.   T h e f oll o wi n g bi o m ar k er a n al y s e s 
m a y b e i m pl e m e nt e d:  
 
L e v el s of s ol u bl e  bi o m ar k er s i n cl u di n g b u t n ot li mit e d t o n e ur ofil a m e nt li g ht c h ai n 
(Nf L ) a n d/ or I L -6 i n bl o o d ( pl a s m a a n d/ or s er u m)  
 
L e v el s of bl o o d B -c ell s b a s e d o n a hi g hl y s e n siti v e a s s a y  ( M R B 1. 1) t h at c a n 
a c c ur at el y m e a s ur e b el o w 5 B -c ell s p er mi cr olit er i n bl o o d  
 
L e v el s of B or T -c ell s u b s et s i n bl o o d, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o C D 1 9 + I g D, C D 2 7, 
C D 3 8, C D 4, C D 8 , C D 3, p ar a m et er s t o i d e ntif y B or T n ai v e, m e m or y a n d/ or 
B  pl a s m a bl a st/ pl a s m a c ell s u b s et s  
 
D N A g e n ot y p e of p ati e nt s t o i n cl u d e b ut n ot b e li mit e d t o F c R 3 A a n d h u m a n 
l e u k o c yt e a nti g e n (H L A ) g e n ot y p e .  C oll e cti o n a n d s u b mi s si o n of bl o o d s a m pl e s f or 
w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g ( W G S ) or w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g ( W E S ) i s c o nti n g e nt 
u p o n t h e r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h b y e a c h sit e' s I n stit uti o n al 
R e vi e w  B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e (I R B/ E C) a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e 
r e g ul at or y b o d y.   
 
2. 6  
H E A L T H S T A T U S U TI LI T Y O B J E C TI V E  
T h e e x pl or at or y h e alt h st at u s utilit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e h e alt h st at u s 
utilit y s c or e s of p ati e nt s tr e at e d wit h a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h t h e 
a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e at e a c h s c h e d ul e d vi sit  i n E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n 
Q u e sti o n n air e ( 5 -l e v el v er si o n; E Q -5 D -5 L) i n d e x s c or e a n d cli ni c al m e a s ur e m e nt s 
t h at m a y s u p p ort p h ar m a c o e c o n o mi c m o d eli n g 
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
2. 7  
E X P L O R A T O R Y C O VI D -1 9 V A C CI N E I M M U N E R E S P O N S E 
O B J E C TI V E  
T h e e x pl or at or y v a c ci n e i m m u n e r e s p o n s e o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o i n v e sti g at e t h e 
eff e ct of a hi g h er d o s e a n d of a n  a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b o n a nti b o d y a n d T -c ell 
r e s p o n s e s i n p ati e nt s a d mi ni st er e d wit h a n a p pr o v e d or a ut h ori z e d  C O VI D -1 9  v a c ci n e.  
T h e f oll o wi n g e n d p oi nt s will b e a n al y z e d :  
 
S A R S -C o V -2 a nti b o d y tit er s  
 
S A R S -C o V -2 T -c ell  r e s p o n s e s  
 
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
St u d y B N 4 2 0 8 2 i s a P h a s e III b, r a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d, c o ntr oll e d, p ar all el gr o u p, 
m ulti c e nt er st u d y t o e v al u at e eff i c a c y, s af et y a n d p h ar m a c o ki n eti c s of a hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b (1 2 0 0 m g [p ati e nt’ s b o d y w ei g ht   7 5  k g  at b a s eli n e ] or 1 8 0 0 m g [p ati e nt’ s 
b o d y w ei g ht   7 5  k g  at b a s eli n e ]) p er I V i nf u si o n e v er y 2 4 w e e k s i n p ati e nt s wit h  R M S , i n 
c o m p ari s o n t o t h e a p pr o v e d 6 0 0 m g d o s e of o cr eli z u m a b.  T hi s st u d y will c o n si st of t h e 
f oll o wi n g p h a s e s:  s cr e e ni n g, d o u bl e -b li n d tr e at m e nt ( D B T) p h a s e , o p e n -l a b el e xt e n si o n 
(O L E ) p h a s e , s af et y f oll o w-u p ( S F U) , a n d  B -c ell m o nit ori n g ( B C M; s e e S e cti o n  3. 1. 1. 4  
f or d et ail s). 
Fi g ur e  1  pr e s e nt s a n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n.  T a bl e  1  pr e s e nt s t h e o v er vi e w of 
o cr eli z u m a b d o si n g r e gi m e n d uri n g t h e D B T  p h a s e .  T h e s c h e d ul e  of a cti viti e s ( So A)  ar e 
pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 . 
 
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
Pr o c e d ur e s at s cr e e ni n g will i n cl u d e c oll e cti n g m e di c al hi st or y, p h y si c al e x a mi n ati o n, 
M RI, P R O s, c o m pl et e n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n a n d E D S S s c or e, a n d bl o o d a n d uri n e 
s a m pli n g ( s e e A p p e n di x  1  f or f urt h er d et ail s o n s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s a n d s a m pl e s 
a n d S e cti o n  4. 1  o n eli gi bilit y crit eri a f or t h e st u d y).   B e c a u s e of t h e s cr e e n i n g p h a s e 
l a sti n g f or u p t o 6  w e e k s, t h e i n v e sti g at or i s r e q uir e d t o v erif y t h at t h e p ati e nt still m e et s 
eli gi bilit y crit eri a pri or t o r a n d o mi z ati o n.  
Eli gi bl e p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d ( 2: 1) i n a bli n d e d f a s hi o n t o eit h er t h e hi g h er d o s e or 
t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b.  R a n d o mi z ati o n will b e p erf or m e d t hr o u g h a n 
i nt er a cti v e v oi c e or w e b -b a s e d  r e s p o n s e s y st e m (I x R S).  
T h e r a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y w ei g ht at b a s eli n e  ( 7 5  k g or   7 5 k g) , r e gi o n 
(U. S.  or R e st of W orl d [ R O W ]), E D S S ( 4. 0 v s.   4. 0 ) a n d a g e at s cr e e ni n g  ( 4 5 or   4 5 ).  
T h e s a m pl e si z e will b e a p pr o xi m at el y 7 8 6 p ati e nt s ( 5 2 4 i n t h e hi g h er d o s e ar m a n d 2 6 2 
i n t h e a p pr o v e d d o s e c o ntr ol ar m). 
T h e s u bt y p e of R M S (i. e., R R M S or [a ]S P M S ) will b e c oll e ct e d at s cr e e ni n g f or e a c h 
p ati e nt a n d r e c or d e d i n t h e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  (e C R F ). 
T h e a ct u al hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b will b e a s si g n e d t o p ati e nt s a s b a s e d o n t h eir 
b o d y w ei g ht:  
 
1 2 0 0 m g o cr eli z u m a b f or p ati e nt s wit h b o d y w ei g ht   7 5  k g  at b a s eli n e  
 
1 8 0 0 m g o cr eli z u m a b f or p ati e nt s wit h b o d y w ei g ht   7 5  k g  at b a s eli n e  
 
T hr o u g h o ut t h e st u d y c o n d u ct, p ati e nt s will c o nti n u e t o r e c ei v e t h e d o s e a s si g n e d at 
b a s eli n e .  C h a n g e s of t h e st u d y dr u g d o s e a s si g n e d at b a s eli n e ar e n ot f or e s e e n .  
Si g nifi c a nt c h a n g e s i n p ati e nt’ s b o d y w ei g ht d uri n g st u d y s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n  S e cti o n  5. 3 .  
P ati e nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y ( s cr e e n f ail ur e) m a y 
q u alif y f or t w o r e-s cr e e ni n g o p p ort u niti e s (f or a t ot al of t hr e e s cr e e ni n g s p er p arti ci p a nt) 
at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n.  P ati e nt s ar e n ot r e q uir e d t o r e -si g n t h e c o n s e nt f or m if 
t h e y ar e r e-s cr e e n e d wit hi n 9 0 d a y s aft er pr e vi o u sl y si g ni n g t h e c o n s e nt f or m , u nl e s s 
i n str u ct e d ot h er wi s e b y t h e S p o n s or b a s e d o n s p e cifi c sit u ati o n s.  T h e i n v e sti g at or will 
r e c or d r e a s o n s f or s cr e e n f ail ur e i n t h e s cr e e ni n g l o g a n d i n t h e e C R F .  T h e 
r e-s cr e e ni n g pr o c e s s will b e d et ail e d i n a s e p ar at e d o c u m e nt a n d sit e s will b e tr ai n e d 
a c c or di n gl y.  
3. 1. 1. 2  
D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt P h a s e  
T hi s i s a n e v e nt -dri v e n st u d y.  P ati e nt s will b e tr e at e d f or a mi ni m u m of 1 2 0  w e e k s ( wit h 
a mi ni m u m of fi v e st u d y dr u g d o s e s, wit h 2 4 -w e e k f oll o w -u p aft er fift h d o s e, wit h e a c h 
d o s e 2 4 w e e k s a p art ) or l o n g er a n d t h e bli n d e d tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil at l e a st 
2 0 5  e v e nt s of c C D P 1 2 h a v e  o c c urr e d i n t h e st u d y.  T h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s will b e 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
p erf or m e d aft er t h e a b o v e -m e nti o n e d n u m b er of e v e nt s h a s b e e n r e a c h e d (i n 
a c c or d a n c e t o t h e d efi niti o n of e v e nt s f or t h e pri m ar y e sti m a n d).  Of n ot e:   e a c h st u d y 
d o s e p eri o d will l a st f or 2 4 w e e k s , st arti n g  fr o m t h e st u d y dr u g d o s e a d mi ni str ati o n.  
Of n ot e:  P ati e nt s w h o pr e m at ur el y di s c o nti n u e fr o m st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g 
p ati e nt s w h o st art r e c ei vi n g a n a p pr o v e d  M S  D M T  m e di c ati o n , will r e m ai n i n t h e m ai n 
d o u bl e -bli n d st u d y p h a s e a n d will b e  f oll o w e d f or b ot h effi c a c y a n d s af et y u ntil t h e e n d 
of t h e d o u bl e -bli n d p h a s e (i. e., u ntil t h e ti m e of t h e pri m ar y a n al y si s).  
 
P ati e nt s  a n d i n v e sti g at or s will r e m ai n bli n d e d t o t h e ori gi n al (r a n d o mi z e d) tr e at m e nt 
all o c ati o n of p ati e nt s w h o di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt u ntil t h e pri m ar y a n al y si s i s 
p erf or m e d a n d t he de cisi o n t o st art t he O L E p h ase is c o m m u nic ate d b y t he S p o ns or.  
A mi ni m u m i nt er v al of 2 0 w e e k s s h o ul d b e k e pt b et w e e n t h e o cr eli z u m a b s e c o n d 
i nf u si o n of D o s e 1 (i. e., i nf u si o n D a y 1 5 ) a n d t h e n e xt i nf u si o n o f D o s e 2 ( W e e k 2 4).  A 
mi ni m u m of 2 2 w e e k s m u st o c c ur b et w e e n o cr eli z u m a b si n gl e i nf u si o n s a d mi ni st er e d 
d uri n g W e e k s 2 4, 4 8, 7 2, 9 6 , a n d a n y d o s e t h er e aft er.  M i ni m u m d osi n g i nter v als  are t o 
be use d i n e xce pti o n al cir c u mst a nces o nl y a n d visits s h o ul d be s c he d ule d a c c or di n g t o 
t he S o A o utli ne d i n A p p e n di x  1 . 
At i nf u si o n vi sit s, p ati e nt s s h o ul d r e m ai n i n o b s er v ati o n f or at l e a st 1 h o ur aft er t h e 
c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n.  
Tr e at m e nt wit h t h e fir st st u d y dr u g i nf u si o n s h o ul d o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s of 
r a n d o mi z ati o n (i n e x c e pti o n al c a s e s wit hi n 4 8 h o ur s of r a n d o mi z ati o n pr o vi d e d t h at t h e 
in v e s ti g at or a s s ur e s t h at all i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a ar e still m et o n t h e d a y of 
d o si n g).  If f or l o gi sti c al r e a s o n s t h e o cr eli z u m a b i nf u si o n at W e e k 2 4, 4 8, 7 2 , 9 6 , or a n y 
f urt h er i nf u si o n t h er e aft er c a n n ot b e a d mi ni st er e d o n t h e s a m e st u d y vi sit d a y , t h e 
i nf u si o n s h o ul d b e gi v e n wit hi n t h e n e xt 2 4 h o ur s, pr o vi d e d t h at t h e p ati e nt still m e et s 
r e-tr e at m e nt crit eri a (r ef er t o S e cti o n  4. 3. 2. 3 ).  W h e n e v er p o s si bl e, i nf u si o n b a g s s h o ul d 
b e pr e p ar e d o n t h e d a y of t h e i nf u si o n a d mi ni str ati o n.  
P ati e nt s w h o c a n n ot r e c ei v e t h eir i nf u si o n at t h e s c h e d ul e d vi sit or wit hi n 2 4  h o ur s of t h e 
vi sit s h o ul d b e r e -s c h e d ul e d f or a d e l a y e d d o si n g vi sit (s e e S e cti o n  4. 6. 1 ).  A d diti o n al 
u n s c h e d ul e d vi sit s f or t h e a s s e s s m e nt of p ot e nti al r el a p s e s, n e w n e ur ol o gi c al 
s y m pt o m s , or  s af et y e v e nt s m a y o c c ur at a n y ti m e.   
A n i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will b e e m pl o y e d t o m o nit or a n d 
e v al u at e p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y, u ntil t h e pri m ar y a n al y si s i s p erf or m e d.  
M o nit ori n g d et ail s wi ll b e d e s cri b e d i n t h e i D M C C h art er.  
3. 1. 1. 3  
O pti o n al O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e  
F oll o wi n g d at a b ase l oc k of t he D B T, p atie nts s h o ul d c o nti n ue t o re cei ve bli n de d 
tre at me nt u ntil t he pri m ar y a n al ysis is c o m plete d a n d t he de cisi o n t o st art t he O L E is 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
c o m m u ni c ate d b y  t he S p o ns or. If t h e r e s ult of t h e pri m ar y a n al y si s i s p o siti v e , a n o pti o n al 
hi g h er d o s e e xt e n si o n tr e at m e nt ( O L E p h a s e ) i s pl a n n e d f or eli gi bl e p ati e nt s w h o h a v e 
a d h er e d t o t h e D B T  u ntil t h e pri m ar y a n al y si s a n d, i n t h e o pi ni o n of i n v e sti g at or, c o ul d 
b e n efit fr o m a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b.   T h e O L E will b e c arri e d o ut f or a p pr o xi m at el y 
9 6 w e e k s ( 4 d o s e s i n t ot al) st arti n g fr o m t h e fir st O L E d o s e .  T h e  9 6 -w e e k d ur ati o n of 
t h e O L E p h a s e s er v e s t o f urt h er e v al u at e l o n g-t er m s af et y an d effi c a c y of a hi g h er d o s e 
of o cr eli z u m a b  (o f n ot e, t h e c urr e ntl y a p pr o v e d 6 0 0 m g d o s e of o cr eli z u m a b will n ot b e 
off er e d i n t hi s e xt e n si o n p h a s e).  
D uri n g t h e O L E p h a s e, p ati e nt s  ori gi n all y r a n d o mi z e d t o  t h e hi g h er d o s e gr o u p will 
c o nti n u e wit h t h eir a s s i g n e d d o s e of o cr eli z u m a b ( eit h er 1 2 0 0 or 1 8 0 0 m g).  P ati e nt s 
w h o w er e a s si g n e d t o t h e c o ntr ol gr o u p a n d r e c ei v e d 6 0 0 m g o cr eli z u m a b i n t h e D B T, 
will b e off er e d a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b , b a s e d o n t h eir b o d y w ei g ht at O L E 
b a s eli n e.  
T h e bli n di n g pr o c e d ur e s  ar e n ot n e c e s s ar y d uri n g t h e O L E p h a s e.  All r e q uir e d 
a s s e s s m e nt s d uri n g t h e O L E p h a s e s h o ul d o c c ur a s d e s cri b e d i n O L E s c h e d ul e of 
a cti viti e s  (s e e  A p p e n di x  2 ).   
3. 1. 1. 4  
S af et y F oll o w -U p P h a s e  a n d B -C ell M o nit ori n g  
S F U p h a s e will o nl y b e gi n  aft er pri m ar y a n al y si s  r e s ult s ar e a v ail a bl e .  E a c h  p ati e nt will 
b e f oll o w e d f or s af et y  f or 4 8 w e e k s, st arti n g  fr o m t h e l a st o cr eli z u m a b d o s e r e c ei v e d.   
P ati e nt s will eit h er e nt er t h e S F U  p h a s e  if t h e y pr e m at ur el y di s c o nti n u e d r a n d o mi z e d 
tr e at m e nt i n t h e D B T  p h a s e b ut  di d  n ot r e a c h t h e 4 8 -w e e k f oll o w -u p p o st -st u d y dr u g 
di s c o nti n u ati o n wit hi n D B T p h a s e b y t h e ti m e  D B T  p h a s e  e n d e d , or  if t h e y c o m pl et e d or 
pr e m at ur el y di s c o nti n u e d t h e O L E p h a s e . 
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e o cr eli z u m a b tr e at m e nt d uri n g t h e D B T p h a s e will r e m ai n i n t h e 
D B T p h a s e  u ntil it s c o n cl u si o n  a n d will c o nti n u e t o f oll o w t h e D B T S c h e d ul e of A cti viti e s  
(r ef er t o S e cti o n  3. 1. 1. 2 ).  T hi s p eri o d of ti m e wit hi n t h e D B T p h a s e , w h er e  p ati e nt s ar e 
n ot r e c ei vi n g a n o cr eli z u m a b i nf u si o n b ut ar e f oll o wi n g t h e D B T S c h e d ul e of A cti viti e s , 
will c o u nt a s p art of t h e 4 8 -w e e k s af et y f oll o w -u p p eri o d.  If t h e s e p ati e nt s d o n ot r e a c h a 
4 8 -w e e k p eri o d r e q uir e d f or s af et y m o nit ori n g wit hi n t h e D B T p h a s e, t h e y will t h e n 
tr a n siti o n t o t h e S F U p h a s e a n d will f oll o w t h e S F U S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s . 
L a b or at or y a n d s af et y a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d d uri n g t h e cli ni c vi sit s t h at o c c ur 
e v er y 1 2 w e e k s.   
At t h e e n d of t h e r e q uir e d s af et y f oll o w-u p ( eit h er wit hi n t h e D B T p h a s e or t h e 
S F U  p h a s e) , p ati e nt s w h o s e B-c ell l e v el s still di d n ot r e pl et e t o t h eir b a s eli n e l e v el or t h e 
l o w l e v el of n or m al ( L L N), w hi c h e v er i s l o w er, will m o v e i nt o t h e B C M p h a s e.  T h e st u d y 
will e n d w h e n all p ati e nt s w h o w er e n ot tr e at e d wit h a n alt er n ati v e B -c ell d e pl eti n g 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
t h er a p y h a v e r e pl et e d t h eir B-c ell s t o t h e b a s eli n e v al u e or t h e l o w er li mit of n or m al 
( w hi c h e v er i s l o w er). 
3. 1. 2  
O pti o n al C S F Bi o m ar k er S u b s t u d y 
I n t h e O cr eli z u m a b Bi o m ar k er O ut c o m e s E v al u ati o n Tri al ( O B O E ; St u d y M L 2 9 9 6 6) , it 
w a s r e p ort e d t h at B -c ell s a n d Nf L d e cr e a s e i n C S F i n p ati e nt s f oll o wi n g tr e at m e nt wit h 
o cr eli z u m a b ( B ar -Or et al . 2 0 1 9 ).  H o w e v er, B-c ell s d o n ot c o m pl et el y d e cr e a s e i n all 
p ati e nt s.  T h e p ur p o s e of t hi s o pti o n al s u b st u d y i s t o a s s e s s w h et h er hi g h er d o s e s of 
o cr eli z u m a b h a v e a gr e at er i m p a ct o n B -c ell d e pl eti o n i n t h e C S F.  T h e pri m ar y 
o bj e cti v e s of t hi s s u b st u d y  wi ll a s s e s s Nf L l e v el s a n d B -c ell n u m b er  i n t h e C S F.  
S e c o n d ar y a n d  e x pl or at or y o bj e cti v e s will a s s e s s t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of O C B s, t h e 
e x p o s ur e of o cr eli z u m a b, s p e cifi c s u b s et s or t y p e s of B -c ell s pr e s e nt, a n d T -c ell s or 
ot h er bi o m ar k er s i n t h e C S F.  P ati e nt s c o n s e nti n g t o t h e o pti o n al s u b st u d y will f oll o w all 
m ai n st u d y pr o c e d ur e s.  I n a d diti o n, s u b st u d y p ati e nt s will u n d er g o  t w o l u m b ar 
p u n ct ur e s t o o bt ai n C S F  a s p art of t h e s u b st u d y:  pr e -o cr eli z u m a b at b a s eli n e a n d at 
W e e k 4 8 of t h e D B T.  P ati e nt s w ill b e a sk e d t o pr o vi d e a n a d diti o n al o pti o n al s a m pl e at 
W e e k 2 4, b ut t hi s i s n ot r e q uir e d t o p arti ci p at e i n t h e s u b st u d y.   T h e C S F bi o m ar k er 
s u b st u d y i s c urr e ntl y e x p e ct e d t o e nr oll u p t o 1 4 4  p ati e nt s wit h  R M S.  F or a d diti o n al 
i nf or m ati o n o n t h e s u b st u d y , s e e  A p p e n di x  1 8  . 
3. 2  
E N D O F S T U D Y  A N D L E N G T H O F S T U D Y  
T h e e n d of t h e D B T  p h a s e  i s d efi n e d a s t h e d at e at w hi c h t h e l a st d at a p oi nt t h at i s 
r e q uir e d f or t h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s, a s d efi n e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n 
( S A P), i s r e c ei v e d fr o m t h e l a st p ati e nt. 
T h e e n d of t h e st u d y will o c c ur w h e n all p ati e nt s , w h o ar e n ot b e i n g tr e at e d wit h a n 
alt er n ati v e B -c ell d e pl eti n g t h er a p y , h a v e r e pl et e d t h eir B -c ell s (i. e., B -c ell l e v el of t h e 
p ati e nt h a s r et ur n e d t o t h e b a s eli n e v al u e or t h e l o w er li mit of n or m al, w hi c h e v er i s 
l o w er). 
B e c a u s e it i s a nti ci p at e d t h at it m a y t a k e u p t o 2  y e ar s t o r e cr uit p ati e nt s, t h e D B T  p h a s e 
m a y e xt e n d b e y o n d 4 . 3 y e ar s f or t h e i niti al gr o u p of p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y.  T h e 
t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of t h e st u d y, i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 7. 5  y e ar s ( 6 w e e k s f or s cr e e ni n g , 2 2 6 w e e k s f or bli n d e d 
tr e at m e nt p h a s e [ a s s u mi n g t h at r e cr uit m e nt i s c o m pl et e d i n 2 y e ar s], f oll o w e d b y 
9 6  w e e k s of O L E, 4 8 w e e k s of S F U , a n d a [ v ari a bl e] B C M p h a s e).  
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e  (r ef er al s o t o 
S e cti o n  4. 7. 3  f or St u d y T er mi n ati o n b y S p o n s or). 
3. 2. 1  
D ur ati o n of P arti ci p ati o n  
T he d ur a ti o n of st u d y p arti ci p ati o n f or a n i n di vi d u al i ncl u di n g s cree ni n g, t he bli n de d 
tre at me nt p h ase, t he O L E p h ase a n d S F U is e xpecte d t o be a p pr o xi m atel y u p t o 7. 5  
ye ars, de pe n di n g o n w he n t he y are r a n d o mi ze d i nt o t he st u d y . 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
3. 3  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or O cr eli z u m a b  D o s e a n d S c h e d ul e  
T h e c urr e ntl y a p pr o v e d d o si n g r e gi m e n of o cr eli z u m a b i s 6 0 0 m g I V a d mi ni st er e d e v er y 
6 m o nt h s.  H o w e v er, r etr o s p e cti v e e x p o s ur e -r e s p o n s e a n al y s e s of t h e t hr e e pi v ot al 
P h a s e III st u di e s ( R M S [ St u d y W A 2 1 0 9 2/ W A 2 1 0 9 3]  a n d P P M S [ St u d y  W A 2 5 0 4 6 ]) 
s u g g e st e d t h at a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b m a y l e a d t o i m pr o v e d effi c a c y  
(i. e., re d u cti o n i n ri s k of  di s a bilit y pr o gr e s si o n ), wit h o ut c o m pr o mi si n g t h e s af et y pr ofil e of 
t h e dr u g, a n d t hi s h y p ot h e si s will b e a s s e s s e d i n t hi s st u d y.   
T h e hi g h e st d o s e of o cr eli z u m a b a d mi ni st er e d i n pr e vi o u s M S st u di e s w a s 2 0 0 0 m g 
gi v e n a s t w o i nf u si o n s o f 1 0 0 0 m g 1 5 d a y s a p art i n t h e P h a s e II R R M S st u d y 
( W A 2 1 4 9 3).  T h e Cm e a n  r e a c h e d wit h 2 0 0 0 m g d o s e w a s 8 3 g/ m L.   
T h e hi g h e st d o s e of o cr eli z u m a b a d mi ni st er e d i n t hi s st u d y will b e 1 2 0 0 m g I V e v er y 
2 4  w e e k s f or p ati e nt s wit h a b o d y w ei g ht of
  7 5 k g at b a s eli n e, a n d 1 8 0 0 m g I V e v er y 
2 4  w e e k s f or p ati e nt s wit h a b o d y w ei g ht  7 5  k g at b a s eli n e.   T h e pr e di ct e d C m e a n  of 
t h e s e w ei g ht-a dj u st e d d o s e s i s b el o w 8 3 g/ m L  f or  9 9 % of p ati e nt s .  T h e s e d o s e s ar e 
e x p e ct e d t o b e w ell t ol er at e d, b a s e d  o n pr e vi o u s e x p eri e n c e wit h hi g h er d o s e s of 
o cr eli z u m a b ( s e e d et ail s i n A p p e n di x  1 1 ), o cr eli z u m a b M S P h a s e II/III e x p o s ur e-s af et y 
c orr el ati o n, st ati sti c al m o d eli n g a n d pr e di cti o n of SI E r at e s i n M S p o p ul ati o n fr o m t h e 
R A  d at a .  
I n or d er t o i m pr o v e effi c a c y (i. e., r e d u c e t h e ri s k of di s a bilit y pr o gr e s si o n ), t h e t ar g et i s t o 
a c hi e v e i n all p ati e nt s i n t hi s st u d y t h e o cr eli z u m a b s y st e mi c e x p o s ur e at w hi c h t h e b e st 
1 2 - a n d 2 4 -w e e k C D P o ut c o m e s w er e o b s er v e d i n t h e pi v ot al P h a s e III st u di e s, 
i. e., C m e a n  of   2 2. 2 g/ m L ( R M S st u d y) a n d   2 3. 1 μ g/ m L ( P P M S st u d y).   T h e  p o p ul ati o n 
P K m o d el b uilt o n t h e pi v ot al P h a s e III st u di e s s u g g e st s  t h at t h e hi g h er d o si n g r e gi m e n 
i s a bl e t o bri n g o v er 9 9 % a n d 9 8 % of t h e p ati e nt s wit h R M S a n d P P M S t o t h es e 
e x p o s ur e l e v el s , w hil e k e e pi n g o v er 9 9 % of t h e p ati e nt s wit h R M S a n d P P M S b el o w a 
C m e a n  of 8 3  g/ m L.  
T o g ui d e d o s e s el e cti o n b a s e d o n e sti m ati n g mi ni m u m tr e at m e nt eff e ct s, a n e x pl or at or y 
a n al y si s b a s e d o n pr e di cti n g effi c a c y of t h e hi g h er d o si n g r e gi m e n w a s p erf or m e d.  
S p e cifi c all y, mi ni m u m tr e at m e nt eff e ct s w er e pr e di ct e d fr o m w ei g ht e d C o x m o d el s f or 
ti m e t o 1 2 -w e e k c C D P wit h s pli n e v ari a bl e s of C m e a n  a s c o v ari at e s.  T h e C o x m o d el s 
w er e w ei g ht e d t o r e d u c e t h e eff e ct s of c o nf o u n di n g b y b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s 
( e. g., B MI) o n t h e C m e a n  eff e ct o n 1 2 -w e e k c C D P.  T h e r e s ult s of t h e e x pl or at or y a n al y si s 
s u g g e st e d t h at t h e hi g h er d o si n g r e gi m e n will a c hi e v e  gr e at er ri s k r e d u cti o n o n 
pr o gr e s si o n e n d p oi nt s i n c o m p ari s o n t o t h e a p pr o v e d d o s e of 6 0 0 m g.  T h e s u m m ar y of 
t h e e x pl or at or y a n al y si s i s pr e s e nt e d i n A p p e n di x  1 6  . 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
3. 3. 2  
R ati o n al e f or t h e Pr o p o s e d  R at e s of A d mi ni st r ati o n  
I nf u si o n c o n c e ntr ati o n s, r at e s, a n d d ur ati o n s  d e s cri b e d i n t hi s pr ot o c ol ( s e e T a bl e  4  a n d 
T a bl e  5 ) ar e b a s e d o n t h e e x p eri e n c e fr o m a s h ort er i nf u si n g d ur ati o n of t h e 6 0 0  m g 
d o s e st u di e d i n E N S E M B L E  Pl u s  s u b st u d y , a n d fr o m pr e vi o u s a d mi ni str ati o n of hi g h er 
d o s e s i n t h e R A P h a s e I/II st u di e s.    
E N S E M B L E  Pl u s i s t h e  s u b st u d y f or St u d y M A 3 0 1 4 3 d e si g n e d t o e v al u at e t h e s af e t y of 
a s h ort er i nf u si o n of o cr eli z u m a b i n a s u b gr o u p of p ati e nt s wit h e arl y st a g e R R M S.  I n 
t hi s s u b st u d y, p ati e nt s w h o w er e r a n d o mi z e d t o t h e s h ort er i nf u si o n gr o u p r e c ei v e d 
6 0 0  m g o cr eli z u m a b i n 5 0 0 m L i n 0. 9 % s o di u m c hl ori d e i nf u s e d o v er 2 h o ur s (i n a 
bli n d e d f a s hi o n), f oll o w e d b y 1 0 0 m L 0. 9 % s o di u m c hl ori d e gi v e n a s a sl o w i nf u si o n o v er 
t h e r e m ai ni n g 1. 5 h o ur s (i n or d er t o mi mi c t h e c o n v e nti o n al i nf u si o n d ur ati o n of 
3. 5  h o ur s).  A ft er fir st d o si n g, t h e i n ci d e n c e, i nt e n sit y, s e v erit y, a n d s y m pt o m s of I R R s , 
a s w ell a s I R R s l e a di n g t o tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, w er e c o m p ar a bl e b et w e e n t h e 
c o n v e nti o n al a n d s h ort er i nf u si o n gr o u p s.  O v er all, t h e s af et y pr ofil e b et w e e n t h e 
c o n v e nti o n al a n d s h ort er i nf u si o n gr o u p s w a s si mil ar.  
I n pr e vi o u s R A P h a s e I/II St u di es W A 1 8 2 3 0 a n d A C T 2 8 4 7 g , 1 5 0 0 m g a n d 2 0 0 0 m g 
i nf u si o n s of o cr eli z u m a b w er e pr e p ar e d b y dil utin g  t h e dr u g pr o d u ct i nt o a n i nf u si o n b a g 
c o nt ai ni n g 0. 9 % s o di u m c hl ori d e t o a fi n al dr u g c o n c e ntr ati o n of u p t o 6 m g/ m L, wit h a 
m a xi m u m i nf u si o n r at e of 8 0 0 m g/ hr.  A t ot al of 8 5 p ati e nt s w er e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e 
o cr eli z u m a b 1 0 0 0  m g:   4 5 t o r e c ei v e o cr eli z u m a b 1 5 0 0 m g a n d 4 8 t o r e c ei v e 
o cr eli z u m a b 2 0 0 0  m g.   I n S t u d y W A 1 8 2 3 0, all t hr e e d o s e s w er e d eli v er e d a s si n gl e 
i nf u si o ns .  M o st of t h e i nf u si o n -r el at e d a d v er s e e ve nt s w er e mil d or m o d er at e i n s e v erit y 
a cr o s s all tr e at m e nt gr o u p s.   O v er all, i nf u si o n s w er e w ell t ol er at e d d e s pit e t h e  f a cts  th at 
l e s s pr e m e di c ati o n s w er e u s e d c o m p ar e d t o w h at i s r e q uir e d i n all o n g oi n g o cr eli z u m a b  
st u di e s a n d l a b el s . 
B a s e d o n t h e af or e m e nti o n e d  e x p eri e n c e, t h e a d mi ni str ati o n pr o c e d ur e f or t hi s st u d y i s 
pr o p o s e d a s f oll o w s .  T h e fir st d o s e will b e s plit i n t o t w o i nf u si o n s 2 w e e k s a p art.  O n e 
i nf u si o n b a g of 2 5 0 m L  s ali n e will b e u s e d f or e a c h s plit i nf u si o n  a n d will c o nt ai n eit h er 
3 0 0  m g,  6 0 0  m g , or 9 0 0  m g o cr eli z u m a b , pr e p ar e d i n a bli n d e d f a s hi o n.  T h e i nf u si o n 
c o n c e ntr ati o n a n d r at e d uri n g t h e s e s plit i nf u si o n s will n ot e x c e e d t h e o n e s u s e d t o 
d eli v er 1 0 0 0 m g i n t h e pr e vi o u s M S P h a s e  II a n d R A P h a s e  I/II st u di e s.   T h e t ot al 
i nf u si o n d ur ati o n will b e a p pr o xi m at el y 2 h 4 0 mi n.  
Fr o m t h e s e c o n d  d o s e o n w ar d s, e a c h d o s e will b e a d mi ni st er e d a s a si n gl e i nf u si o n, f or 
w hi c h t w o i nf u si o n b a g s (e a c h of 5 0 0  m L  s ali n e) will b e a d mi ni st er e d i n a s e q u e n c e.  
T h e t ot al i nf u si o n d ur at i o n will b e a p pr o xi m at el y 3 h 4 0 mi n.  T h e fir st i nf u si o n b a g , 
c o nt ai ni n g o cr eli z u m a b 6 0 0  m g i n all tr e at m e nt ar m s , will b e a d mi ni st er e d o v er 2 hr 
(e x a ctl y li k e i n  E N S E M B L E Pl u s ).  T h e s e c o n d i nf u si o n b a g , c o nt ai ni n g 0  m g, 6 0 0  m g , or 
1 2 0 0  m g o cr eli z u m a b , will b e a d mi ni st er e d o v er 1 h 4 0 mi n, wit h o ut e x c e e di n g t h e  
m a xi m u m i nf u si o n r at e a n d c o n c e ntr ati o n u s e d i n t h e pr e vi o u s R A st u di e s (i. e., 1 5 0 0 a n d 
2 0 0 0 m g ).  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T h e pr o p o s e d i nf u si o n r at e s will r e m ai n t h e s a m e f or all p ati e nt s irr e s p e cti v e of t h e 
r a n d o mi z e d tr eat m e nt ar m.  T h e c o n c e ntr ati o n of o cr eli z u m a b i n t h e i nf u si o n b a g s will 
v ar y d e p e n di n g o n t h e r a n d o mi z e d tr e at m e nt ar m .  S t u d y dr u g d o s e s  a n d tr e at m e nt 
ar m s will b e bli n d e d u si n g c orr e s p o n di n g c o m bi n ati o n s of o cr eli z u m a b pl a c e b o a n d 
v er u m vi al s a s d e s cri b e d i n Se cti o n  4. 3. 1. 1 . 
I n s u m m ar y, t h e i nf u si o n c o n c e ntr ati o n s a n d t h e i nf u si o n r at e ( m g/ hr) i n t hi s hi g h er d o s e 
st u d y will n ot e x c e e d t h e hi g h e st c o n c e ntr ati o n s n or t h e f a st e st i nf u si o n r at e ( m g/ h r) 
u s e d i n pr e vi o u s st u di e s .  B a s e d o n t h e pr e vi o u s e x p eri e n c e i n M S a n d R A st u di e s 
d uri n g w hi c h hi g h er d o s e i nf u si o n s w er e w ell t ol er at e d , it i s e x p e ct e d t h at t h e hi g h er 
d o s e of o cr eli z u m a b a d mi ni s t er e d a s pr o p o s e d i n t hi s st u d y will b e w ell t ol er at e d.  
R ef er t o S e cti o n  4. 3. 2. 1  f or d et ail s o n t h e a d mi ni str ati o n r at e s a n d i nf u si o n pr e p ar ati o n 
of o c r eli z u m a b. 
3. 3. 3  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y of a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h t h e 
pr e vi o u sl y st u di e d a n d a p pr o v e d 6 0 0 m g d o s e o n d el a yi n g di s e a s e pr o gr e s si o n i n t h e 
r el a p si n g M S p ati e nt p o p ul ati o n.  Di s a bil it y pr o gr e s si o n r e m ai n s a n i m p ort a nt u n m et 
m e di c al n e e d a n d a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b m a y pr o vi d e a gr e at er tr e at m e nt eff e ct 
o n di s a bilit y pr o gr e s si o n i n t hi s p o p ul ati o n.  
P ati e nt p o p ul ati o n c h ar a ct eri sti c s  i n t hi s st u d y ar e  pl a n n e d t o r efl e ct t h e pr e vi o u s 
o cr eli z u m a b R M S st u d i e s ( W A 21 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3, O p er a I/II ).  T hi s st u d y will e nr oll 
p ati e nt s wit h R M S wit h a n E D S S s c or e of 0 5 . 5 a n d wit h a n a g e r a n g e u p t o  5 5  y e ar s.  
3. 3. 4  
R ati o n al e f or t h e U s e of Pr e m e di c ati o n s ( M et h yl pr e d ni s ol o n e 
a n d A nti hi st a mi n e s)  
T o r e d u c e t h e fr e q u e n c y a n d s e v erit y of I R R s, p ati e nt s will b e pr e m e di c at e d wit h 1 0 0  m g  
m et h yl pr e d ni s ol o n e I V a n d a nti hi st a mi n e gi v e n or all y or b y i nf u si o n, pri or t o 
a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b ( s e e S e cti o n  4. 3. 2. 2 ).  A d mi ni st er e d i nfr e q u e ntl y at a l o w 
d o s e, m et h yl pr e d ni s ol o n e i s n ot a nti ci p at e d t o aff e ct t h e effi c a c y or s af et y o ut c o m e s of 
t h e st u d y.  A n  a n al y si s of p ati e nt s wit h M S w h o w er e tr e at e d wit h o cr eli z u m a b r e v e al e d 
t h at t h e a d diti o n of a nti hi st a mi n e s t o t h e pre -tr e at m e nt wit h m et h yl pr e d ni s ol o n e 
d e cr e a s e d t h e i n ci d e n c e of I R R s b y t w o-f ol d (O C R E V U S ® U .S . P a c k a g e I n s ert ; 
O cr eli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e ).   
M et h yl pr e d ni s ol o n e ( or a n alt er n ati v e st er oi d i n p ati e nt s w h er e m et h yl pr e d ni s ol o n e i s 
c o ntr ai n di c at e d) a n d  a nti hi st a mi n e will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s i n b ot h tr e at m e nt 
gr o u p s .   
I n pr e vi o u s st u di e s of o cr eli z u m a b ( s e e d et ail s i n A p p e n di x  1 1 ) i nf u si o n s of hi g h er d o s e s 
w er e w ell t ol er at e d wit h l e s s pr e m e di c ati o n.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
3. 3. 5  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  
M S  i s a h et er o g e n e o u s di s e a s e.  Pr e di cti v e  bi o m ar k er s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o d o si n g 
will b e a s s e s s e d i n a n eff ort t o i d e ntif y t h o s e p ati e nt s w h o ar e m o st li k el y t o r e s p o n d 
b ett er t o diff er e nt d o s e s of o cr eli z u m a b .  P D  bi o m ar k er s will b e a s s e s s e d t o d e m o n str at e 
e vi d e n c e of bi ol o gi c a cti vit y of o cr eli z u m a b i n p ati e nt s, c o m p ar e d b et w e e n t h e d o si n g 
ar m s.   A s t h e s e bi o m ar k er s m a y al s o h a v e pr o g n o sti c v al u e, t h eir p ot e nti al a s s o ci ati o n 
wit h di s e a s e pr o gr e s si o n will al s o b e e x pl or e d.  
B -c ell s ar e a dir e ct P D  m ar k er f or o cr eli z u m a b , a n d a  c orr el ati o n of t h e e xt e nt of B -c ell 
d e pl eti o n i n bl o o d wit h e x p o s ur e l e v el s w a s o b s er v e d  i n t h e O R C H E S T R A P h a s e III 
tri al s.  M or e s e n siti v e t e st s f or B-c ell n u m b er s t h a n t h e T B N K t e st ar e a v ail a bl e a n d  will 
b e u s e d h er e t o m or e fi n el y m a p t h e P D  r e s p o n s e t o o cr eli z u m a b.  I n a d diti o n, F cR 3 
g e n ot y p e m a y a ct a s a P D  bi o m ar k er.  It h a s b e e n i m pli c at e d i n r e s p o n s e t o a nti -C D 2 0 
a n d t h e a bilit y t o d e pl et e B -c ell s, a n d  li n k e d t o effi c a c y i n R A (C artr o n et al . 2 0 0 2 ; 
R u y s s e n -Witr a n d et al . 2 0 1 2 ).  
B -c ell s u b s et s h a v e b e e n d e m o n str at e d t o b e pr e di cti v e of dr u g r e s p o n s e ( or l o s s of 
r e s p o n s e) i n r h e u m at oi d art hriti s p ati e nt s, wit h t h e r et ur n of m e m or y B-c ell s u b s et s 
pr e c e di n g l o s s of effi c a c y i n a nti -C D 2 0 tr e at e d p ati e nt s ( A n oli k et al . 2 0 0 3 ).   
Bi o m ar k er s of n e ur oi nfl a m m ati o n, Nf L c h ai n, a n a c ut e n e ur o n al i nj ur y m ar k er, h a s b e e n 
c orr el at e d wit h G d -e n h a n ci n g M RI l e si o n s a n d cli ni c al r el a p s e s ( B ur m a n et al . 2 0 1 4 ) a n d 
wit h r e s p o n s e t o dr u g tr e at m e nt i n P M S a n d R M S (G u n n ar s s o n et al . 2 0 1 1 ; 
A x el s s o n  et  al . 2 0 1 4 , K u hl e et al . 2 0 1 9 ).  Nf L c a n b e d et e ct e d i n t h e bl o o d, a n d bl o o d 
l e v el s ar e c orr el at e d wit h C S F l e v el, m a ki n g Nf L a n attr a cti v e n o n-i n v a si v e bi o m ar k er t o 
a s s e s s n e ur o n al i nj ur y i n M S ( Di S a nt o et al . 2 0 1 7 ).  I n a d diti o n, Nf L i s pr o g n o sti c f or 
w or s e di s a bilit y o ut c o m e i n R M S a n d P P M S ( K u hl e et al . 2 0 1 9 ; B ar -Or et al . 2 0 1 9 ).  
I L6  i s a n i nfl a m m at or y c yt o ki n e a s s o ci at e d wit h B-c ell r e s p o n s e t o a nti -C D 2 0 
(B arr  et  al . 2 0 1 2 ) a n d m a y a ct a s a pr o g n o sti c or pr e di cti v e bi o m ar k er f or i nfl a m m ati o n 
or pr o gr e s si o n.  H L A g e n ot y p e i s cl o s el y li n k e d wit h M S s u s c e pti bilit y 
(H oll e n b a c h  a n d  O k s e n b er g  2 0 1 5 ) a n d m a y al s o a ct a s a pr o g n o sti c or pr e di cti v e 
bi o m ar k er.  
E x pl or at or y r e s e ar c h o n s af et y bi o m ar k er s m a y b e c o n d u ct e d t o s u p p ort f ut ur e dr u g 
d e v el o p m e nt.  R e s e ar c h m a y i n cl u d e f urt h er c h ar a ct eri z ati o n of a s af et y bi o m ar k er or 
i d e ntifi c ati o n of s af et y bi o m ar k er s t h at ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e p ti bilit y t o d e v el o pi n g 
A E s  or c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n .  A d v er s e e v e nt  
r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m s af et y bi o m ar k er d at a b y t h e S p o n s or, a n d s af et y 
bi o m ar k er d at a will n ot b e i n cl u d e d i n t h e f or m al s af et y a n al y s e s  f or t hi s st u d y.  I n 
a d diti o n, s af et y bi o m ar k er d at a will n ot i nf or m d e ci si o n s o n p ati e nt m a n a g e m e nt.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
3. 3. 6  
R ati o n al e F or M e a s uri n g Im p a ct of O cr eli z u m a b o n R e s p o n s e 
t o C O VI D -1 9  V a c ci n e s  
T h e r e s ult s of t h e r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el, P h a s e III b st u d y B N 2 9 7 3 9 ( V E L O C E), w hi c h 
a s s e s s e d  if o cr eli z u m a b r e ci pi e nt s wit h R M S o n  t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b r ai s e 
a d e q u at e h u m or al r e s p o n s e s t o s el e ct e d v a c ci n e s  a n d a n e o a nti g e n , i n di c at e t h at 
p ati e nt s wit h R M S w h o ar e p eri p h er all y B -c ell d e pl et e d aft er tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b 
c a n m o u nt h u m or al r e s p o n s e s, al b eit att e n u at e d, t o t et a n u s t o x oi d, 2 3 -v al e nt 
p n e u m o c o c c al p ol y s a c c h ari d e, k e y h ol e li m p et h e m o c y a ni n n e o a nti g e n, a n d s e a s o n al 
i nfl u e n z a v a c ci n e s.  T h e i m m u n e r e s p o n s e of ot h er c o m p o n e nt s of t h e i m m u n e s y st e m 
( e. g., T-c ell r e s p o n s e), k n o w n t o c o nf er i m m u n ol o gi c al pr ot e cti o n i n a d diti o n t o 
a nti b o di e s, w er e n ot e v al u at e d.  N o e vi d e n c e i s a v ail a bl e r e g ar di n g t h e eff e ct of a hi g h er 
d o s e o f o cr eli z u m a b o n t h e i m m u n e r e s p o n s e t o a v a c ci n e.  
R e c e ntl y, v a c ci n e s a g ai n st t h e S A R S -C o V -2 vir u s h a v e r e c ei v e d a ut h ori z ati o n s f or 
e m er g e n c y u s e  or a p pr o v al s  i n t h e U S, m ar k eti n g a ut h ori zati o n s i n t h e E .U ., a n d/or 
m ar k eti n g a p pr o v al s  fr o m ot h er r e g ul at or y a g e n ci e s.  V a c ci n e effi c a c y d at a  a n d v a c ci n e 
eff e cti v e n e s s fr o m r e al w orl d s etti n g s h a v e s h o w n t h at t h e a v ail a bl e v a c ci n e s l e a d t o a 
si g nifi c a nt r e d u cti o n i n t h e n u m b er of S A R S -C o V -2  i nf e cti o n s a n d t h e n u m b er of s e v er e 
c a s e s t h at r e q uir e h o s pit ali z ati o n or r e s ult i n f at al o ut c o m e s.  A v ai l a bl e d at a fr o m t h e 
v a c ci n e tri al s a n d r e al w orl d d at a d e m o n str at e t h at t h e s e v a c ci n e s c a n i n d u c e a n 
a nti b o d y r e s p o n s e a s w ell a s T -c ell r e s p o n s e s. A c cr ui n g e vi d e n c e s u g g e st s t h at b ot h 
a nti b o di e s a n d T -c ell m e di at e d i m m u nit y h a v e a pr ot e cti v e r ol e a g ai n st f ut ur e 
S A R S -C o V -2 i nf e cti o n a n d s e v er e cli ni c al pr e s e nt ati o n s  (G all ai s et al. 2 0 2 1 ; K h o ur y et 
al. 2 0 2 1 ; L u c a s et al. 2 0 2 1 ; P ai nt er et al. 2 0 2 1 ; S ett e a n d Cr ott y 2 0 2 1 ; T a n et al. 2 0 2 1 ).  
E m er gi n g  e vi d e n c e o n t h e C O VI D -1 9  v a c ci n e r e s p o n s e i n p er s o n s t a ki n g t h e a p pr o v e d 
d o s e of o cr eli z u m a b s u g g e st s t h at o cr eli z u m a b att e n u at e s t h e a nti b o d y r e s p o n s e  
(S or m a ni et al. 2 0 2 1 ), si mil ar t o w h at w a s o b s er v e d i n t h e V E L O C E st u d y t e sti n g ot h er 
cli ni c all y -r el e v a nt v a c ci n e s.  T h e a nti b o d y l e v el s n e e d e d t o c o nf er pr ot e cti o n ar e still n ot 
k n o w n.  Initi al r e s ult s s u g g e st t h at t h e T-c ell r e s p o n s e d o e s n ot s e e m t o b e aff e ct e d  b y 
o cr eli z u m a b  (A p o st oli di s et al. 1 0 3 8 ; Brill et al. 2 0 2 1 ).  A d diti o n al d at a n e e d s t o b e 
c oll e ct e d t o f urt h er c o nfir m b ot h a nti b o d y a n d T -c ell fi n di n g s a n d t o u n d er st a n d t h e 
i m p a ct o n pr ot e cti o n a n d di s e a s e o ut c o m e s i n i nf e ct e d p ati e nt s .  C urr e ntl y,  it i s u n k n o w n 
w h et h er t h e i m m u ni z at i o n r e s p o n s e will b e aff e ct e d  diff er e ntl y b y t h e hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b  c o m p ar e d t o t h e st a n d ar d d o s e .  A s  C O VI D -1 9  v a c ci n e s i n d u c e b ot h a 
r o b u st a nti-vir al a nti b o d y a n d T -c ell r e s p o n s e , t h e s e v a c ci n e s a n d o n g oi n g v a c ci n ati o n 
eff ort s off er a n o p p ort u nit y:  
 
T o u n d er st a n d t h e p o s si bl e eff e ct s of a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b o n t h e i m m u n e 
r e s p o n s e u p o n e x p o s ur e t o a n o v el a nti g e n. 
 
T o u n d er st a n d w h et h er a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b m a y aff e ct S A R S -C o V -2 
s p e cifi c h u m or al a n d c ell ul ar r e s p o n s e s . 
 
T o h e l p i nf or m o n eff e ct s of a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b o n v a c ci n e i m m u n e 
r e s p o n s e b e y o n d c urr e ntl y a v ail a bl e C O VI D -1 9  v a c ci n e s . 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A nti b o d y r e s p o n s e a n d c ell ul ar i m m u n e r e s p o n s e s will b e a s s e s s e d b ef or e , a n d/ or 
f oll o wi n g v a c ci n ati o n, a n d/ or b o o st er d o s e s at t h e  r e g ul ar st u d y vi sit ti m e p oi nt s, a s 
i n di c at e d i n t h e S o A a n d S e cti o n  4. 5. 1 2 . 
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S   
4. 1  
P A TI E N T S  
T hi s st u d y will e nr oll p ati e nt s wit h R M S.  A p pr o xi m at el y  7 8 6 p ati e nt s will b e r e cr uit e d 
i nt o t h e st u d y  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
 
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g cr it eri a f or st u d y e ntr y: 
 
Si g n e d I C F 
 
A g e s 1 8 5 5 y e ar s at ti m e of s cr e e ni n g  
 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol  
 
Di a g n o si s of R M S  (i. e., R R M S or a S P M S w h er e p ati e nt s still e x p eri e n c e r el a p s e s)  
i n a c c or d a n c e wit h t h e r e vi s e d M c D o n al d Crit eri a 2 0 1 7 (T h o m p s o n et al. 2 0 1 8 ) 
 
At l e a st t w o d o c u m e nt e d cli ni c al r el a p s es  wit hi n t h e l a st 2 y e ar s pri or t o s cr e e ni n g, 
or o n e cli ni c al r el a p s e i n t h e y e ar pri or t o s cr e e ni n g ( wit h n o r el a p s e 3 0 d a y s pri or t o 
s cr e e ni n g a n d at b a s eli n e)  
 
P ati e nt s m u st b e n e ur ol o gi c all y st a bl e f or at l e a st 3 0  d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n 
a n d b a s eli n e a s s e s s m e nt s  
 
E D S S  s c or e , at s cr e e ni n g a n d b a s eli n e, fr o m 0 t o 5 . 5 i n cl u si v e 
 
A v er a g e T 2 5 F W T s c or e o v er t w o tri al s at s cr e e ni n g a n d o v er t w o tri al s at b a s eli n e 
r e s p e cti v el y, u p t o 1 5 0 (i n cl u si v e) s e c o n d s 
 
A v er a g e 9 -H P T s c or e o v er f o ur tri al s at s cr e e ni n g a n d o v er f o ur tri al s at b a s eli n e 
r e s p e cti v el y, u p t o 2 5 0 (i n cl u si v e) s e c o n d s 
 
D o c u m e nt e d M RI of br ai n wit h a b n or m aliti e s c o n si st e nt wit h M S at  s cr e e ni n g  
 
P ati e nt s r e q uiri n g s y m pt o m ati c tr e at m e nt f or M S ( e. g.,  f a m pri di n e, c a n n a bi s) a n d/ or 
p h y si ot h er a p y m u st b e tr e at e d at a st a bl e d o s e d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d pri or t o 
t h e i niti ati on of st u d y dr u g o n D a y  1 a n d m u st h a v e a pl a n t o r e m ai n at a st a bl e d o s e 
f or t h e d ur ati o n of st u d y tr e at m e nt 
P ati e nt s m u st n ot i niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt f or M S or p h y si ot h er a p y 
wit hi n 4  w e e k s of r a n d o mi z ati o n.  
 
F or f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a d e q u at e c o ntr a c e pti v e m et h o d s d uri n g t h e 
tr e at m e nt p eri o d a n d f or 6 or 1 2 m o nt h s ( a s a p pli c a bl e b y t h e o cr eli z u m a b [ O cr e v u s ] 
l o c al l a b el) aft er t h e fi n al d o s e of o cr eli z u m a b.   
A f e m al e i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st -m e n o p a u s al  st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot 
p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e ., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 
a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M ü ll eri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e 
a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.  
T h e f oll o wi n g  ar e c o n si d er e d a d e q u at e c o ntr a c e pti v e m et h o d s:  
pr o g e st er o n e -o nl y h or m o n al c o ntr a c e pti o n, w h er e i n hi biti o n of o v ul ati o n i s n ot 
t h e pri m ar y m o d e of a cti o n; m al e or f e m al e c o n d o m wit h or wit h o ut s p er mi ci d e; 
a n d c a p, di a p hr a g m, or s p o n g e wit h s p er mi ci d e.  M or e eff e cti v e c o ntr a c e pti v e 
m et h o d s ( e. g., bil at er al t u b al li g ati o n; m al e st erili z ati o n; c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s ; c o m bi n e d [e str o g e n a n d pr o g e st o g e n c o nt ai ni n g ] h or m o n al 
c o ntr a c e pti o n a s s o ci at e d wit h i n hi biti o n of o v ul ati o n ) m a y b e u s e d b ut  ar e n ot 
r eq uir e d.  T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o 
t h e d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e 
p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g.,  c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or 
p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n.   If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d 
a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of 
a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I C F. 
 
F or f e m al e p ati e nt s wit h o ut r e pr o d u cti v e p ot e nti al:  
F e m al e s  m a y b e e nr oll e d if p o st -m e n o p a u s al (i. e.,  s p o nt a n e o u s a m e n orr h e a f or 
t h e p a st y e ar  c o nfir m e d b y a f olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e [ F S H] 
l e v el  4 0  mI U/ m L) u nl e s s t h e p ati e nt i s r e c ei vi n g a h or m o n al t h er a p y f or h er 
m e n o p a u s e or if s ur gi c all y st eril e ( i. e., h y st er e ct o m y, c o m pl et e bil at er al 
o o p h or e ct o m y).  
 
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
 
Hi st or y of pri m ar y pr o gr e s si v e M S at s cr e e ni n g  
 
A n y k n o w n or s u s p e ct e d a cti v e i nf e cti o n at s cr e e ni n g or b a s eli n e  ( e x c e pt n ail b e d 
i nf e cti o n s), or a n y m aj or e pi s o d e of i nf e cti o n r e q uiri n g h o s pit ali zati o n or tr e at m e nt 
wit h I V a nti mi cr o bi al s wit hi n 8 w e e k s pri or t o a n d d uri n g s cr e e n i n g or tr e at m e nt wit h 
or al a nti mi cr o bi al s wit hi n 2 w e e k s pri or t o a n d d uri n g s cr e e ni n g  
 
Hi st or y of c o nfir m e d or s u s p e ct e d pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y ( P M L)  
 
Hi st or y of c a n c er, i n cl u di n g h e m at ol o gi c m ali g n a n c y a n d s oli d t u m or s, wit hi n 
1 0  y e ar s of s cr e e ni n g  
B a s al or  s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e s ki n t h at h a s b e e n e x ci s e d a n d i s 
c o n si d er e d c ur e d a n d i n  sit u c ar ci n o m a of t h e c er vi x tr e at e d wit h a p p ar e nt 
s u c c e s s b y c ur ati v e t h er a p y   1  y e ar pri or t o s cr e e ni n g i s n ot e x cl u si o n ar y.  
 
I m m u n o c o m pr o mi s e d st at e, d efi n e d a s o ne or m or e of t h e f oll o wi n g:  
C D 4 c o u nt
  2 5 0/ L or a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt   1. 5   1 0 3 /L or s er u m 
I g G  4. 6  g/ L  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
R e c ei pt of a li v e or li v e -att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 6  w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
I nfl u e n z a v a c ci n ati o n i s p er mitt e d if t h e i n a cti v at e d v a c ci n e f or m ul ati o n i s 
a d mi ni st er e d.  
 
I n a bilit y t o c o m pl et e a M RI  ( c o ntr ai n di c ati o n s f or M RI, i n cl u di n g b ut n ot r e stri ct e d t o, 
p a c e m a k er, c o c hl e ar i m pl a nt s, i ntr a cr a ni al v a s c ul ar cli p s, s ur g er y wit hi n 6 w e e k s of 
e ntr y i n t h e st u d y, c or o n ar y st e n t i m pl a nt e d wit hi n 8 w e e k s pri or t o t h e ti m e of t h e 
i nt e n d e d M RI, et c.) or c o ntr ai n di c at i o n t o g a d oli ni u m a d mi ni str ati o n  
 
C o ntr ai n di c ati o n s t o m a n d at or y pr e -m e di c ati o n s  (i. e., c orti c o st er oi d s a n d 
a nti hi st a mi n e s) f or I R R s, i n cl u di n g u n c o ntr oll e d p s y c h o si s f o r c orti c o st er oi d s or 
cl o s e d -a n gl e gl a u c o m a f or a nti hi st a mi n e s  
 
K n o w n pr e s e n c e of ot h er n e ur ol o gi c di s or d er s  t h at c o ul d i nt erf er e wit h t h e di a g n o si s 
of M S or a s s e s s m e nt s of effi c a c y a n d/ or s af et y d uri n g t h e st u d y , i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
Hi st or y of i s c h e mi c c er e br o v a s c ul ar di s or d er s ( e. g.,  str o k e) or i s c h e mi a of t h e 
s pi n al c or d  
Hi st or y or k n o w n pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt br ai n or s pi n al c or d tr a u m a 
( e. g., c er e br al c o nt u si o n, s pi n al c or d c o m pr e s si o n), or cli ni c all y si g nifi c a nt  C N S  
or s pi n al c or d t u m or ( e. g.,  m e ni n gi o m a, gli o m a)  
Hi st or y or k n o w n pr e s e n c e of p ot e nti al m et a b oli c c a u s e s of m y el o p at h y 
( e. g., u ntr e at e d vit a mi n B 1 2 d efi ci e n c y)  
Hi st or y or k n o w n pr e s e n c e of i nf e cti o u s c a u s e s of m y el o p at h y ( e. g.,  s y p hili s, 
L y m e di s e a s e, h u m a n T -l y m p h otr o pi c vir u s t y p e 1, h er p e s z o st er m y el o p at h y)  
Hi st or y of g e n eti c all y i n h erit e d pr o gr e s si v e C N S d e g e n er ati v e di s or d er 
( e. g., h er e dit ar y p ar a p ar e si s, mit o c h o n dri al m y o p at h y, e n c e p h al o p at h y, l a cti c 
a ci d o si s, str o k e [ M E L A S] s y n dr o m e)  
N e ur o m y eliti s o pti c a  s p e ctr u m di s or d er s  
Hi st or y or k n o w n pr e s e n c e of s y st e mi c a ut oi m m u n e di s or d er s p ot e nti all y 
c a u si n g pr o gr e s si v e n e ur ol o gi c di s e a s e ( e. g.,  l u p u s, a nti-p h o s p h oli pi d a nti b o d y 
s y n dr o m e, Sj ö gr e n s y n dr o m e, B e h ç et di s e a s e , or s ar c oi d o si s) 
 
A n y c o n c o mit a nt di s e a s e t h at m a y r e q uir e c hr o ni c tr e at m e nt wit h s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s or i m m u n o s u p pr e s s a nt s d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y  
 
Si g nifi c a nt, u n c o ntr oll e d di s e a s e, s u c h a s c ar di o v a s c ul ar (i n cl u di n g c ar di a c 
arr h yt h mi a), p ul m o n ar y (i n cl u di n g o b str u c ti v e p ul m o n ar y di s e a s e), r e n al, h e p ati c, 
e n d o cri n e or g a str oi nt e sti n al, or a n y ot h er si g nifi c a nt di s e a s e t h at m a y pr e cl u d e 
p ati e nt fr o m p arti ci p ati n g i n t h e st u d y  
 
Hi st or y of or c urr e ntl y a cti v e pri m ar y or s e c o n d ar y ( n o n dr u g -r el at e d) 
i m m u n o d efi ci e n c y 
 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g or  i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 6  or 
1 2  m o nt h s ( a s a p pli c a bl e fr o m t h e l o c al l a b el f or o cr eli z u m a b) aft er fi n al d o s e  of t h e 
st u d y dr u g  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
F e m al e s  of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m a n d uri n e 
pr e g n a n c y t e st r e s ult pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g ( n e g ati v e s er u m -h C G 
m e a s ur e d at s cr e e ni n g a n d n e g ati v e uri n e -h C G at b a s eli n e)  
 
L a c k of p eri p h er al v e n o u s a c c e s s  
 
Hi st or y of al c o h ol or ot h er dr u g a b u s e wit hi n 1 2 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g  
 
Tr e at m e nt wit h a n y  i n v e sti g ati o n al a g e nt wit hi n 2 4 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g ( Vi sit  1) 
or fi v e h alf -li v e s of t h e i n v e sti g ati o n al dr u g ( w hi c h e v er i s l o n g er), or tr e at m e nt wit h 
a n y e x p eri m e nt al pr o c e d ur e f or M S ( e. g.,  tr e at m e nt f or c hr o ni c c er e br o s pi n al 
v e n o u s i n s uffi ci e n c y)  
 
P r e vi o u s u s e of a nti -C D 2 0 s  (i n cl u di n g o cr eli z u m a b), u nl e s s t h e l a st i nf u si o n w a s 
m or e t h a n 2 y e ar s b ef or e s cr e e ni n g, B -c ell c o u nt i s n or m al, a n d t h e st o p of t h e 
tr e at m e nt w a s n ot m oti v at e d b y s af et y r e a s o n s or l a c k of effi c a c y  
 
A n y pr e vi o u s  tr e at m e nt wit h m it o x a ntr o n e, cl a d ri bi n e, at a ci c e pt, al e mt u z u m a b, a n d 
d a cli z u m a b  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h fi n g oli m o d, si p o ni m o d, or o z a ni m o d wit hi n 6  w e e k s of 
b a s eli n e  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h n at ali z u m a b wit hi n 4. 5 m o nt h s of b a s eli n e  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h i nt erf er o n s b et a ( 1 a or 1 b), or gl atir a m er a c et at e wit hi n 
2  w e e k s of b a s eli n e  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h a n y ot h er i m m u n o m o d ul at or y or i m m u n o s u p pr e s si v e 
m e di c ati o n n ot alr e a d y li st e d a b o v e wit h o ut a p pr o pri at e w a s h o ut a s d e s cri b e d i n t h e 
a p pli c a bl e l o c al l a b el  ( w a s h o ut t o b e c o m pl et e d pri or t o b a s eli n e).  If t h e w a s h o ut 
r e q uir e m e nt s ar e n ot d e s cri b e d i n t h e a p pli c a bl e l o c al l a b el, t h e n t h e w a s h o ut 
p eri o d m u st b e fi v e ti m e s t h e h alf-lif e of t h e m e di c ati o n.  T h e P D eff e ct s of t h e 
pr e vi o u s m e di c ati o n m u st al s o b e c o n si d er e d w h e n d et er mi ni n g t h e r e q uir e d ti m e 
f or w a s h o ut. 
P ati e nt s s cr e e n e d f or t hi s st u d y s h o ul d n ot b e wit h dr a w n fr o m t h er a pi e s f or t h e 
s ol e p ur p o s e of m e eti n g eli gi bilit y f or t h e tri al.  
 
A n y pr e vi o u s tr e at m e nt wit h b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n a n d h e m at o p oi eti c st e m 
c ell tr a n s pl a nt ati o n  
 
A n y pr e vi o u s hi st or y of tr a n s pl a nt ati o n or a nti -r ej e cti o n t h er a p y 
 
Tr e at m e nt wit h I V I g or pl a s m a p h er e si s wit hi n 1 2  w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
S y st e mi c c orti c o st er oi d t h er a p y wit hi n 4  w e e k s pri or t o s cr e e ni n g  
F or a p ati e nt t o b e eli gi bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s s h o ul d al s o n ot h a v e b e e n 
a d mi ni st er e d b et w e e n s cr e e ni n g a n d b a s eli n e.  
 
P o siti v e s cr e e ni n g t e st s f or a cti v e, l at e nt, or i n a d e q u at el y tr e at e d h e p atiti s  B 
( a s e vi d e n c e d b y eit h er of t h e f oll o wi n g):  
P o siti v e h e p atiti s  B s urf a c e a nti g e n  
P o siti v e h e p atiti s  B c or e a nti b o d y (t ot al H B c A b) a n d d et e ct a bl e h e p atiti s  B vir u s 
D N A  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
S e n siti vit y or i nt ol er a n c e t o a n y i n gr e di e nt (i n cl u di n g e x ci pi e nt s) of o cr eli z u m a b 
 
A n y a d diti o n al e x cl u si o n ar y crit eri o n a s p er o cr eli z u m a b ( O cr e v u s) l o c al l a b el, 
if m or e stri n g e nt t h a n t h e a b o v e  
 
R e -t e sti n g b ef or e b a s eli n e:  I n r ar e c a s e s i n w hi c h t h e s cr e e ni n g l a b or at or y s a m pl e s ar e 
r ej ect e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y ( e. g.,  h e m ol y z e d s a m pl e) or t h e r e s ult i s n ot 
a s s e s s a bl e ( e. g.,  i n d et er mi n at e) or a b n or m al, t h e t e st s n e e d t o b e r e p e at e d a s s o o n a s 
p o s si bl e, or wit hi n m a x i m u m 4  w e e k s  wit hi n t h e all o w e d s cr e e ni n g p eri o d .  A n y 
a b n or m al s cr e e ni n g l a b or at or y v al u e t h at i s cli ni c all y r el e v a nt s h o ul d b e r et e st e d t o r ul e 
o ut a n y pr o gr e s si v e or u n c o ntr oll e d u n d erl yi n g c o n diti o n.  T h e l a st v al u e b ef or e 
r a n d o mi z ati o n m u st m e et st u d y crit eri a. 
4. 1. 3  
Eli gi bilit y Crit eri a f or O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e  
P ati e n t s w h o m e et t h e f oll o wi n g crit eri a m a y p arti ci p at e i n t h e O L E p h a s e:  
 
C o m pl et e d t h e D B T p h a s e of t h e tri al a n d w h o, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, 
m a y b e n efit fr o m tr e at m e nt wit h a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b  
P ati e nt s w h o wit h dr e w fr o m st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g p ati e nt s w h o r e c ei v e d 
a n ot h er di s e a s e -m o dif yi n g t h er a p y will n ot b e all o w e d t o e nt er t h e O L E 
p h a s e.  
 
A bl e a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e O L E p h a s e 
a n d t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol  
 
M e et t h e r e -tr e at m e nt crit eri a f or o cr eli z u m a b ( s e e S e cti o n  4. 3. 2. 3 ) 
 
F or f e m al es  of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a d e q u at e c o ntr a c e pti v e m et h o d s d uri n g t h e 
tr e at m e nt p eri o d a n d f or 6  or 1 2 m o nt h s ( a s a p pli c a bl e b y t h e o cr eli z u m a b [ O cr e v u s] 
l o c al l a b el) aft er t h e fi n al d o s e of o cr eli z u m a b 
A f e m al e i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st -m e n o p a u s al  st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot 
p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 
a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M ü ll eri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e 
a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T h e f oll o wi n g ar e c o n si d er e d a d e q u at e c o ntr a c e pti v e m et h o d s 
pr o g e st er o n e -o nl y h or m o n al c o ntr a c e pti o n, w h er e i n hi biti o n of o v ul ati o n i s n ot 
t h e pri m ar y m o d e of a cti o n; m al e or f e m al e c o n d o m wit h or wit h o ut s p er mi ci d e; 
a n d c a p, di a p hr a g m, or s p o n g e wit h s p er mi ci d e.  M or e eff e cti v e c o ntr a c e pti v e 
m et h o d s ( e. g., bil at er al t u b al li g a ti o n; m al e st erili z ati o n; c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s ; c o m bi n e d [e str o g e n a n d pr o g e st o g e n c o nt ai ni n g ] h or m o n al 
c o ntr a c e pti o n a s s o ci at e d wit h i n hi biti o n of o v ul ati o n ) m a y b e u s e d b ut  ar e n ot 
r e q uir e d.  T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o 
t h e d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e 
p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g.,  c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or 
p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n. If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d 
a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of 
a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I C F 
 
F or f e m al e p ati e nt s wit h o ut r e pr o d u cti v e p ot e nti al:  
F e m al e s  m a y b e  e nr oll e d if p o st -m e n o p a u s al (i. e.,  s p o nt a n e o u s a m e n orr h e a f or 
t h e p a st y e ar  c o nfir m e d b y a F S H l e v el   4 0  mI U/ m L) u nl e s s t h e p ati e nt i s 
r e c ei vi n g a h or m o n al t h er a p y f or h er m e n o p a u s e or if s ur gi c all y st eril e 
(i. e., h y st er e ct o m y, c o m pl et e bil at er al o o p h or e ct o m y).  
 
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N DI N G   
4. 2. 1  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
T hi s i s a r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d  st u d y.  Aft er i niti al writt e n i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n 
o bt ai n e d, all s cr e e ni n g  a n d b a s eli n e  pr o c e d ur e s a n d a s s e s s m e nt s h a v e b e e n 
c o m pl et e d, a n d eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d f or a p ati e nt, t h e p ati e nt will b e a s si g n e d 
a n i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d tr e at m e nt a s si g n m e nt b y a n i nt er a cti v e v oi c e or w e b -b a s e d 
r e s p o n s e s y st e m (I x R S).  
P ati e nt s will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o  o n e of t w o tr e at m e nt ar m s:  hi g h er d o s e or 
a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b .  R a n d o mi z ati o n will o c c ur i n a 2 : 1 r ati o ( hi g h er d o s e t o 
a p pr o v e d d o s e, r e s p e cti v el y) t hr o u g h u s e of a p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n m et h o d t o 
e n s ur e a b al a n c e d a s si g n m e nt t o e a c h tr e at m e nt ar m.  R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d 
a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
W ei g ht at b a s eli n e  ( 7 5 k g v s .  7 5 k g)  
 
R e gi o n ( U nit e d S t at e s v s. R O W)  
 
E D S S ( 4 v s .  4 ) 
 
A g e at s cr e e ni n g  ( 4 5 y e ar s v s .  4 5 y e ar s)  
 
4. 2. 2  
Bli n di n g  
St u d y sit e p er s o n n el a n d p ati e nt s will b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt d uri n g t h e 
st u d y.  T h e S p o n s or a n d it s a g e nt s will al s o b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt, wit h t h e 
e x c e pti o n of i n di vi d u al s w h o r e q uir e a c c e s s t o p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt s t o f ulfill 
t h eir j o b r ol e s d uri n g a cli ni c al tri al.  T h e s e r ol e s  will b e d o c u m e nt e d i n a  s e p ar at e st u d y 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
d o c u m e nt a n d  m a y  i n cl u d e, b ut m a y n ot b e li mit e d t o, t h e u n bli n di n g gr o u p r e s p o n si bl e, 
cli ni c al s u p pl y c h ai n m a n a g er s, s a m pl e h a n dli n g st aff, o p er ati o n al a s s a y gr o u p 
p er s o n n el, I x R S s er vi c e pr o vi d er, a n d i D M C m e m b er s .  T h e h a n dli n g of t h e 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) b y t h e p h ar m a ci st a s w ell a s t h e pr o c e s s t o 
m ai nt ai n t h e bli n d  i s d e s cri b e d i n t h e p h ar m a c y ma n u al.   If u n bli n di n g i s n e c e s s ar y f or a 
m e di c al e m er g e n c y ( e. g., i n t h e c a s e of a s eri o u s a d v er s e e v e nt f or w hi c h p ati e nt 
m a n a g e m e nt mi g ht b e aff e ct e d b y k n o wl e d g e of tr e at m e nt a s si g n m e nt), t h e i n v e sti g at or 
will b e a bl e t o br e a k t h e tr e at m e nt c o d e b y c o nt a cti n g t h e I x R S.  T h e i n v e sti g at or i s n ot 
r e q uir e d t o c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or pri or t o br e a ki n g t h e tr e at m e nt c o d e; h o w e v er, 
t h e tr e at m e nt c o d e s h o ul d n ot b e br o k e n e x c e pt i n e m er g e n c y sit u ati o n s.  
If t h e i n v e sti g at or wi s h e s t o k n o w t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt f or a n y r e a s o n ot h er t h a n a 
m e di c al e m er g e n c y, h e or s h e s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or dir e ctl y.  T h e 
i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d pr o vi d e a n e x pl a nati o n f or a n y n o n -e m er g e n c y 
u n bli n di n g.  If t h e M e di c al M o nit or a gr e e s t o u n bli n di n g  of tr e at m e nt a s si g n m e nt , t h e 
i n v e sti g at or will b e a bl e t o br e a k t h e tr e at m e nt c o d e b y c o nt a cti n g t h e I x R S. 
A n y u n bli n di n g at t h e i n v e sti g ati n g sit e will b e d o c u m e nt e d i n t h e st u d y r e p ort wit h t h e 
d at e, r e a s o n f or i d e ntif yi n g t h e a s si g n e d tr e at m e nt/ dr u g d o s e a n d n a m e of t h e p er s o n s 
w h o r e q u e st e d t h e u n bli n di n g.  
A s p er h e alt h a ut h orit y r e p orti n g r e q uir e m e nt s, t h e S p o n s or ' s Dr u g S af et y r e pr e s e nt ati v e 
will br e a k t h e tr e at m e nt c o d e f or all s eri o u s, u n e x p e ct e d s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s 
( s e e S e cti o n  5. 7 ) t h at ar e c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or t o b e r el at e d t o 
st u d y dr u g.  T h e p ati e nt m a y c o nti n u e t o r e c ei v e tr e at m e nt, a n d t h e i n v e sti g at or , p ati e nt, 
a n d S p o n s or p er s o n n el, wit h t h e e x c e pti o n of t h e Dr u g S af et y r e pr e s e nt ati v e a n d 
p er s o n n el w h o m u st h a v e a c c e s s t o p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt s t o f ulfill  t h eir r ol e s 
( a s d efi n e d a b o v e), will r e m ai n bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt. 
T o m ai nt ai n i nt e grit y of t h e tri al r e s ult s a n d t o pr e v e nt p ot e nti al u n bli n di n g of t h e 
a s si g n e d ar m d uri n g t h e D B T  p h a s e a s a r e s ult of A E s  or c h a n g e s t o l a b or at or y 
r e s ult s, t h e f oll o wi n g a d diti o n al m e a s ur e s will b e i m pl e m e nt e d u ntil t h e ti m e of t h e 
pri m ar y a n al y si s : 
 
T o pr e v e nt p ot e nti al u n bli n di n g a s a r e s ult of a d v er s e e v e nt s or l a b or at or y 
c h a n g e s, a " d u al a s s e s s or"  a p pr o a c h will b e u s e d t o  e v al u at e effi c a c y a n d s af et y.  
E a c h sit e will h a v e  t w o bli n d e d i n v e sti g at or s:  a Pri n ci p al or Tr e ati n g I n v e sti g at or, 
a n d a r ati n g or E x a mi ni n g I n v e sti g at or .  
T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or will b e t h e s af et y a s s e s s or a n d s h o ul d b e a 
n e ur ol o gi st wit h e x p eri e n c e  i n t h e c ar e of p ati e nt s wit h M S.  T h e Tr e ati n g 
I n v e sti g at or will h a v e a c c e s s t o s af et y d at a o nl y a n d will m a k e all tr e at m e nt 
d e ci si o n s b a s e d o n t h e p ati e nt’ s cli ni c al r e s p o n s e a n d l a b or at or y fi n di n g s.  
T h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or will b e t h e effi c a c y a s s e s s or a n d s h o ul d b e a 
n e ur ol o gi st or ot h er q u alifi e d h e alt h c ar e pr a ctiti o n er tr ai n e d a n d c ertifi e d 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
( w h er e r e q uir e d) i n a d mi ni st eri n g a n d s c ori n g t h e E D S S,  9 -H P T, F u n cti o n al 
S y st e m S c or e s ( F S S) , a n d S D M T .  T h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or ( or t h eir 
d e si g n e e ) will as s e s s t h e E D S S, T 2 5 F W T, 9 -H P T, a n d S D M T.  D uri n g t h e D B T  
p h a s e, t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or a n d t h eir q u alifi e d d e si g n e e s (if a p pli c a bl e) 
will n ot b e i n v ol v e d wit h a n y a s p e ct of t h e m e di c al m a n a g e m e nt of t h e p ati e nt 
a n d will n ot b e all o w e d a c c e s s t o p ati e nt  d at a.   T h e y will al s o n ot di s c u s s a n y 
tr e at m e nt a s p e ct s  (i. e., A E s ) wit h t h e p ati e nt. 
T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or a n d t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or will n ot b e all o w e d t o 
s wit c h r ol e s.   D uri n g t h e D B T, a n i n v e sti g at or/ sit e st aff at a si n gl e sit e m u st 
n ot b e a Tr e ati n g I n v e sti g at or f or s o m e p ati e nt s a n d a n E x a mi ni n g 
In v e sti g at or f or ot h er s.  
T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or will c o nfir m t h e s cr e e ni n g a n d b a s eli n e eli gi bilit y 
crit eri a f or E D S S, 9 -H P T , a n d T 2 5 F W T b y a c c e s si n g t h e r el e v a nt r e p ort s.  
 
P ati e nt e d u c ati o n:  D uri n g t h e D B T  p h a s e, pri or t o b ei n g e x a mi n e d b y t h e 
E x a mi ni n g I n v e sti g at or, p ati e nt s s h o ul d b e i n str u ct e d n ot t o di s c u s s wit h t h e 
E x a mi ni n g I n v e sti g at or w h at (if a n y) A E s  t h e y m a y b e e xp eri e n ci n g.  
 
Bli n d e d, c e ntr al M RI a s s e s s m e nt s:  A  bli n d e d, c e ntr al M RI r e a d er will a s s e s s all 
M RI s c a n s p erf or m e d d uri n g t h e st u d y.   D uri n g t h e D B T  p h a s e, o nl y t h e l o c al 
r a di ol o gi st/t e c h ni ci a n at t h e i n v e sti g ati o n al sit e w h o i s a s si g n e d t o t hi s st u d y m a y 
h a v e a c c e s s t o t h e M RI s c a n s .  Of  n ot e, b a s eli n e M RI s c a n will b e u s e d f or t h e 
a s s e s s m e nt of p ati e nt eli gi bilit y, a n d t h er ef or e it will n ot b e bli n d e d.   All M RI s c a n s 
will al s o b e r e vi e w e d l o c all y b y a r a di ol o gi st f or s af et y, a n d t h e M RI s c a n r e p ort 
c o nt ai n i n g o nl y n o n-M S p at h ol o g y will b e pr o vi d e d t o t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or  (r ef er 
al s o t o S e cti o n  4. 5. 7 ). 
 
Bli n di n g of l a b or at or y p ar a m et er s:  S el e ct e d l a b or at or y p ar a m et er s t h at m a y l e a d t o 
u n bli n di n g of t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt, s u c h a s fl o w c yt o m etr y a s s e s s m e nt of c ell 
c o u nt s (i n cl u di n g C D 1 9 + c ell s, l y m p h o c yt e c o u nt,  A N C, C D 4)  a n d I g l e v el s will b e 
bli n d e d i n all p ati e nt s u ntil t h e st art of O L E, w hi c h will o c c ur aft er t h e pri m ar y 
a n al y si s i s c o m pl et e.  T o e n s ur e p ati e nt s af et y d uri n g t h e st u d y a n d t o all o w f or 
a s s e s s m e nt s of t h e r e -tr e at m e nt crit eri a, a c e ntr al l a b or at or y will pr o vi d e st u d y 
i n v e sti g at or s a n d t h e M e di c al M o nit or( s) wit h r efl e x m e s s a g e s tri g g er e d b y a b n or m al 
bli n d e d l a b or at or y r e s ult s a n d will b e i n str u ct e d t o s u s p e n d f urt h er tr e at m e nt wit h 
st u d y dr u g u ntil t h e p ati e nt b e c o m e s eli gi bl e f or o cr eli z u m a b r e -tr e at m e nt.  
I n v e sti g at or s will b e n otifi e d of t h eir p ati e nt’ s a b n or m al l a b or at or y t e st r e s ult s (vi a 
r efl e x m e s s a g e s).  R ef er t o  t h e l a b or at or y m a n u al f or a d diti o n al i nf or m ati o n. 
 
Tr e at m e nt all o c ati o n will r e m ai n bli n d e d at l e a st u nt il t h e pri m ar y a n al y si s is 
perf or me d a n d t he de cisi o n t o st art t he O L E is c o m m u nic ate d b y t he S p o ns or .  
Of n ot e, t h e bli n di n g pr o c e d ur e s ar e n ot n e c e s s ar y d uri n g t h e O L E p h a s e.  It i s, 
h o w e v er, r e c o m m e n d e d t h at t h e s a m e E x a mi ni n g I n v e sti g at or c o nti n u e s t o 
p erf or m t h e a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e O L E p h a s e a s i n t h e D B T  p h a s e.  
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T A N D O T H E R T R E A T M E N T S R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N  
T h e I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct (I M P) f or t hi s st ud y i s o cr eli z u m a b  a n d m at c hi n g 
pl a c e b o u s e d t o m ai nt ai n t h e bli n d .  Pr e m e di c ati o n s, s u c h a s m et h yl pr e d ni s ol o n e  ( or 
e q ui v al e nt)  a n d a nti hi st a mi n e s  (s u c h a s di p h e n h y dr a mi n e  or e q ui v al e nt) ar e c o n si d er e d 
a u xili ar y me dici n al pr o d ucts ( A x M Ps)/n o n -i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s ( NI M P s).  
A p pe n di x  1 7   i de ntifies all I M Ps a n d A x M Ps/ NI M Ps f or t his st u d y. 
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n a n d P a c k a gi n g  
4. 3. 1. 1  
O cr eli z u m a b  a n d Pl a c e b o  Vi al s  
O cr eli z u m a b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or i n 1 5  c c T y p e  I gl a s s vi al s a s a st eril e, 
si n gl e -u s e s ol uti o n f or I V i nf u si o n a n d c o nt ai n s n o pr e s er v ati v e s.  E a c h vi al c o nt ai n s 
3 0 0  m g of o cr eli z u m a b, at a n o mi n al fill v ol u m e of 1 0  m L.  T h e dr u g pr o d u ct i s 
f or m ul at e d a s 3 0 m g/ m L o cr eli z u m a b i n 2 0  m M s o di u m a c et at e at p H  5. 3, wit h 1 0 6  m M 
tr e h al o s e di h y dr at e a n d 0. 0 2 % p ol y s or b at e 2 0.  O cr eli z u m a b m a y c o nt ai n fi n e 
tr a n sl u c e nt a n d/ or r efl e cti v e p arti cl e s a s s o ci at e d wit h e n h a n c e d o p al e s c e n c e.  T h e 
s ol uti o n s h o ul d n ot b e  u s e d  if di s c ol or e d or if t h e s ol uti o n c o nt ai n s di s cr et e f or ei g n 
p arti c ul at e m att er.   O cr eli z u m a b s ol uti o n s f or I V a d mi ni str ati o n will b e pr e p ar e d b y 
dil uti o n of  o cr eli z u m a b i n  i nf u si o n b a g s c o nt ai ni n g 0. 9 % s o di u m c hl ori d e, a s s p e cifi e d i n 
T a bl e  2 , T a bl e  3 , T a bl e  4 , a n d T a bl e  5 .  T h e i nf u si o n s ol uti o n m u st b e a d mi ni st er e d 
u si n g a n i nf u si o n s et wit h a n i n -li n e, st eril e, n o n-p yr o g e ni c, l o w -pr ot ei n -bi n di n g filt er 
( p or e si z e of 0. 2 mi cr o m et er or l e s s).   
O cr eli z u m a b m at c hi n g  pl a c e b o vi al s will b e u s e d i n t h e st u d y t o e n a bl e bli n di n g of t h e 
st u d y dr u g d o s e s a cr o s s t h e st u d y ar m s.  Pl a c e b o vi al s will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.  
T h e s e pl a c e b o vi al s will h a v e t h e s a m e c o m p o siti o n a n d c o nfi g ur ati o n a s t h e dr u g 
pr o d u ct b ut will n ot c o nt ai n o cr eli z u m a b.   
E a c h st u d y m e di c ati o n kit will c o nt ai n  1 si n gl e -u s e vi al  of eit h er 3 0 0  m g o cr eli z u m a b or 
o cr eli z u m a b  pl a c e b o .  M e di c ati o n kit s will b e di s p e n s e d vi a I x R S s y st e m i n a bli n d e d 
f a s hi o n all o wi n g f or a d mi ni str ati o n of t h e v ari o u s st u d y dr u g d o s e c o nfi g ur ati o n s.  
F or t h e D B T , i n D o s e 1 c o n si sti n g of t w o i nf u si o n s 1 4 d a y s a p art, t h e f oll o wi n g bli n d e d 
st u d y m e di c ati o n kit s will b e di s p e n s e d  a c c or di n g t o t h e a s si g n e d tr e at m e nt ar m:  
 
I nf u si o n 3 0 0 m g:  o n e  o cr eli z u m a b  v er u m vi al  a n d t w o o cr eli z u m a b pl a c e b o  vi al s  
 
I nf u si o n 6 0 0 m g:  t w o o cr eli z u m a b v er u m vi al s a n d o n e  o cr eli z u m a b pl a c e b o vi al  
 
I nf u si o n 9 0 0 m g:  t hr e e o cr eli z u m a b v er u m vi al s  
 
F or e a c h of t h e s u b s e q u e nt st u d y d o s e s, t h e f oll o wi n g bli n d e d st u d y m e di c ati o n kit s will 
b e di s p e n s e d  f or t h e fir st a n d s e c o n d i nf u si o n b a g a c c or di n g t o t h e a s si g n e d tr e at m e nt 
ar m : 
 
I nf u si o n 6 0 0 m g:  t w o o cr eli z u m a b v er u m vi al s f or t h e fir st i nf u si o n b a g, a n d f o ur 
o cr eli z u m a b pl a c e b o vi al s  f or t h e s e c o n d  i nf u si o n b a g 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
I nf u si o n 1 2 0 0 m g:  t w o o cr eli z u m a b v er u m vi al s  f or t h e fir st i nf u si o n b a g, a n d tw o  
o cr eli z u m a b v er u m vi al s  pl u s  t w o o cr eli z u m a b pl a c e b o vi al s  f or t h e s e c o n d  i nf u si o n 
b a g  
 
I nf u si o n 1 8 0 0 m g:   t w o o cr eli z u m a b v er u m vi al s f or t h e fir st i nf u si o n b a g, a n d f o ur 
o cr eli z u m a b v er u m vi al s  f or t h e s e c o n d  i nf u si o n b a g 
 
I n t h e O L E p h a s e, o cr eli z u m a b vi al s will n ot b e bli n d e d. 
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of o cr eli z u m a b, s e e t h e O cr eli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e, l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n, a n d dr u g pr e p ar ati o n g ui d eli n e s 
(p h ar m a c y m a n u al).  R ef er  al s o  t o S e cti o n 4. 3. 2. 1  f or d et ail s o n st u d y tr e at m e nt d o s a g e 
a n d a d mi ni str ati o n of i nf u si o n s.  
4. 3. 1. 2  
N o n -I n v e sti g ati o n al/A u xili ar y  M e di ci n al Pr o d u ct s  
I n t hi s st u d y, NI M P s /A x M Ps will i n cl u d e pr e m e di c ati o n t o t h e o cr eli z u m a b i nf u si o n.  T h e 
f oll o wi n g pr e m e di c ati o n will b e u s e d: 
 
M a n d at or y m et h yl pr e d ni s ol o n e ( or e q ui v al e nt)  
 
M a n d at or y a nti hi st a mi ni c dr u g ( e. g.,  di p h e n h y dr a mi n e  or e q ui v al e nt )  
 
R e c o m m e n d e d or al a n al g e si c/ a nti p yr eti c ( e. g.,  a c et a mi n o p h e n 1  g)  
 
R ef er t o S e cti o n  4. 3. 2. 2  f or f urt h er d et ail s o n pr e m e di c ati o n a d mi ni str ati o n. 
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
T h e tr e at m e nt r e gi m e n s ar e s u m m ari z e d i n S e cti o n  4. 3. 2. 1 .  D et ail s o n tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n ( e. g., i nf u si o n a d mi ni str ati o n a n d ti mi n g) s h o ul d b e n ot e d o n t h e 
St u d y  Dr u g A d mi ni str ati o n e C R F .  A n y i nf u si o n m o difi c ati o n s h o ul d b e n ot e d o n t h e 
St u d y  Dr u g A d mi ni str ati o n e C R F.  C a s e s of a c ci d e nt al o v er d o s e or m e di c ati o n err or, 
al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  5. 3. 5. 1 2 . 
G ui d eli n e s f or tr e at m e nt m o difi c ati o n, i nt err u pti o n, or di s c o nti n u ati o n f or p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 1. 4 . 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n , a s w ell a s t h e pr o c e s s t o m ai nt ai n t h e bli n d. 
4. 3. 2. 1  
O cr eli z u m a b A p pr o v e d D o s e a n d Hi g h er D o s e  
B ot h t h e a p pr o v e d 6 0 0 m g d o s e a n d t h e hi g h er d o s e (1 2 0 0 m g [p ati e nt’ s b o d y 
w ei g ht
  7 5  k g  at b a s eli n e ] or 1 8 0 0 m g [p ati e nt’ s b o d y w ei g ht   7 5  k g  at b a s eli n e ]) of 
o cr eli z u m a b will b e a d mi ni st er e d i n a bli n d e d f a s hi o n e v er y 2 4 w e e k s.  T h e fir st d o s e of 
o cr eli z u m a b will b e a d mi ni st er e d a s t w o I V i nf u si o n s ( eit h er 3 0 0 m g or 6 0 0/ 9 0 0 m g) 
gi v e n 1 4 d a y s a p art  (r ef er t o T a bl e  1  i n S e cti o n  3. 1 ).  A mi ni m u m i nt er v al of 2 0 w e e k s 
m u st b e m ai nt ai n e d b et w e e n t h e s e c o n d i nf u si o n of t h e fir st d o s e a n d t h e i nf u si o n of t h e 
s e c o n d d o s e of o cr eli z u m a b . F or t h e s u b s e q u e nt d o s e s, o cr eli z u m a b wi ll b e 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
a d mi ni st er e d a s a si n gl e 6 0 0 m g  ( a p pr o v e d d o s e) or 1 2 0 0/ 1 8 0 0 m g ( hi g h er d o s e) I V 
i nf u si o n e v er y 2 4 w e e k s.  A mi ni m u m i nt er v al of 2 2 w e e k s m u st b e m ai nt ai n e d b et w e e n 
e a c h s u b s e q u e nt d o s e of o cr eli z u m a b  a d mi ni st er e d a s si n gl e i nf u si o n s .  M i ni m u m 
d osi n g  i nter v als are t o be use d i n e xce pti o n al circ u mst a nces o nl y a n d visits s h o ul d be 
s c he d ule d ac c or di n g t o t he S o A o utli ne d i n A p pe n di x  1 . 
T h e 6 0 0 m g d o si n g r e gi m e n  a p pli e d  i n t hi s st u d y a s c o ntr ol i s c o n si st e nt wit h t h e d o si n g 
r e gi m e n u s e d i n t h e o cr eli z u m a b P h a s e III/I V st u di e s, a s w ell a s wit h t h e S u m m ar y of 
Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s  a n d t h e U .S . P r e s cri bi n g Inf or m ati o n . 
O cr eli z u m a b i nf u si o n s s h o ul d b e i niti at e d a n d s u p er vi s e d b y a n e x p eri e n c e d  h e a lt h c ar e 
pr of e s si o n al wit h a c c e s s t o a p pr o pri at e m e di c al s u p p ort t o m a n a g e s e v er e r e a cti o n s 
s u c h a s s eri o u s I R R s.  It  i s a nti ci p at e d t h at t h e p ati e nt m a y n e e d t o st a y at t h e h o s pit al 
or cli ni c al sit e f or a f ull d a y at a n i nf u si o n vi sit.  
D uri n g t he D B T, e a c h o cr eli z u m a b s plit d o s e  (i. e., t h e fir st d o s e, eit h er 3 0 0  m g or 
6 0 0/ 9 0 0 m g) i nf u si o n s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s a sl o w I V i nf u si o n o v er a p pr o xi m at el y 2  
h o ur s a n d 4 0  mi n ut e s .  E a c h s u b s e q u e nt o cr eli z u m a b f ull d o s e (6 0 0  m g  or 1 2 0 0/ 1 8 0 0 
m g ) i nf u si o n s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s a sl o w I V i nf u si o n o v er a p pr o xi m at el y 3 h o ur s 
a n d 4 0 mi n ut e s .  R ef er t o T a bl e  2 , T a bl e  3 , T a bl e  4 , a n d T a bl e  5  f or d et ail s o n d o si n g 
pr e p ar ati o n s a n d a d mi ni str ati o n  d uri n g t he D B T . 
T a bl e  2  
R at e s of I nf u si o n f or I niti al D o s e ( 6 0 0 m g)  
C o ntr ol 
Gr o u p  
Pr e p ar ati o n of t h e 
Inf u si o n f or I V 
A d mi ni str ati o n  
I nf u si o n R at e s, T i m e, a n d D o s e p er Int er v al s  
I niti al d o s e 
(6 0 0  m g ), 
di vi d e d i nt o 
t w o i nf u si o n s  
I nf u si o n 1  
O nl y o n e 
i nf u si o n b a g of 
2 5 0  m L 
0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e  
 
T a k e o ut 
3 0  m L  s ali n e 
b ef or e a d di n g 
3 bli n d e d vi al s 
a s a s si g n e d b y 
I x R S 
  
Ti m e i n 
mi n ut e s  
I nf u si o n 
r at e 
( m L/ hr) 
M a x 
d o s e 
p er 
i nt er v al 
( m g) 
C u m ul ati v e 
d o s e ( m g)  
0 -3 0  
3 0  
1 8  
1 8  
I nf u si o n 2 
( 2 w e e k s 
l at er)  
3 1 -6 0  
6 0  
3 6  
5 4  
6 1 -9 0  
9 0  
5 4  
1 0 8  
9 1 -1 2 0  
1 2 0  
7 2  
1 8 0  
1 2 1 -1 5 0  
1 5 0  
9 0  
2 7 0  
1 5 1 -1 5 9  
1 8 0  
3 0  
3 0 0  
T ot al i nf u si o n ti m e:  a p pr o x.  2 h 3 9 mi n  
a p pr o x.   a p pr o xi m at el y; I V  i ntr a v e n o u s; I x R S  i nt er a cti v e v oi c e or w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m . 
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a bl e  3  
R at e s of I nf u si o n f or I niti al D o s e ( 1 2 0 0 m g a n d 1 8 0 0 m g)  
Hi g h er D o s e 
Gr o u p  
Pr e p ar ati o n of t h e 
Inf u si o n f or I V 
A d mi ni str ati o n  
I nf u si o n R at e s, T i m e, a n d D o s e p er Int er v al s  
I niti al d o s e 
( 12 0 0  m g  
Hi g h er D o s e 
Gr o u p) , 
di vi d e d i nt o 
t w o i nf u si o n s  
I nf u si o n 1  
O nl y o n e 
i nf u si o n b a g of  
2 5 0  m L 
0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e  
 
T a k e o ut 
3 0  m L s ali n e 
b ef or e a d di n g 
3 bli n d e d vi al s 
a s a s si g n e d b y 
I x R S  
 
Ti m e i n 
mi n ut e s  
I nf u si o n 
r at e 
( m L/ hr) 
M a x 
d o s e 
p er 
i nt er v al 
( m g) 
C u m ul ati v e 
d o s e ( m g)  
0 -3 0  
3 0  
3 6  
3 6  
I nf u si o n 2 
( 2 w e e k s 
l at er)  
3 1 -6 0  
6 0  
7 2  
1 0 8  
6 1 -9 0  
9 0  
1 0 8  
2 1 6  
9 1 -1 2 0  
1 2 0  
1 4 4  
3 6 0  
1 2 1 -1 5 0  
1 5 0  
1 8 0  
5 4 0  
1 5 1 -1 5 9  
1 8 0  
6 0  
6 0 0  
T ot al i nf u si o n ti m e: a p pr o x. 2 h 3 9 mi n  
I niti al d o s e 
1 8 0 0  m g  
Hi g h er D o s e 
Gr o u p , 
di vi d e d i nt o 
t w o i nf u si o n s  
I nf u si o n 1  
O nl y o n e 
i nf u si o n b a g of 
2 5 0  m L 
0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e  
 
T a k e o ut 
3 0  m L s ali n e 
b ef or e a d di n g 
3 bli n d e d vi al s 
a s a s si g n e d b y 
I x R S  
 
Ti m e i n 
mi n ut e s  
I nf u si o n 
r at e 
( m L/ hr) 
M a x 
d o s e 
p er 
i nt er v al 
( m g) 
C u m ul ati v e 
d o s e ( m g)  
0 -3 0  
3 0  
5 4  
5 4  
I nf u si o n 2 
( 2 w e e k s 
l at er)  
3 1 -6 0  
6 0  
1 0 8  
1 6 2  
6 1 -9 0  
9 0  
1 6 2  
3 2 4  
9 1 -1 2 0  
1 2 0  
2 1 6  
5 4 0  
1 2 1 -1 5 0  
1 5 0  
2 7 0  
8 1 0  
1 5 1 -1 5 9  
1 8 0  
9 0  
9 0 0  
T ot al i nf u si o n ti m e: a p pr o x. 2 h 3 9 mi n  
a p pr o x.   a p pr o xi m at el y; I V  i ntr a v e n o u s; I x R S  i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a bl e  4  
R at e s of I nf u si o n f or S u b s e q u e nt D o s e s ( 6 0 0 m g)  
C o ntr ol 
Gr o u p  
Pr e p ar ati o n of t h e I nf u si o n f or I V 
A d mi ni str ati o n  
I nf u si o n R at e s, T i m e, a n d D o s e p er Int er v al s  
S u b s e q u e nt 
d o s e s 
(6 0 0  m g  
C o ntr ol 
Gr o u p ) 
I nf u si o n 3 
a n d 
f oll o wi n g  
Fir st i nf u si o n b a g:  
5 0 0  m L 0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e   
A d d 2  bli n d e d vi al s a s 
a s si g n e d b y I x R S . D o 
n ot r e m o v e a n y s ali n e.  
T ot al v ol u m e:  5 2 0  m L *, 
o cr eli z u m a b  
c o n c e ntr ati o n: 
1. 2  m g/ m L  
 
S e c o n d i nf u si o n b a g:  
5 0 0  m L 0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e  
T a k e o ut 4 0 m L s ali n e 
b ef or e a d di n g 4 bli n d e d 
vi al s a s a s si g n e d b y 
I x R S 
T ot al v ol u m e: 5 0 0  m L, 
O C R c o n c e ntr ati o n: 
0  m g/ m L  
Ti m e i n 
mi n ut e s  
I nf u si o n 
r at e 
( m L/ hr) 
M a x 
d o s e p er 
i nt er v al 
( m g) 
C u m ul ati v e 
d o s e ( m g)  
Fir st i nf u si o n b a g  
0 -1 5  
1 0 0  
3 0  
3 0  
1 6 -3 0  
2 0 0  
6 0  
9 0  
3 1 -6 0  
2 5 0  
1 5 0  
2 4 0  
6 1 -9 0  
3 0 0  
1 8 0  
4 2 0  
9 1 -1 2 0  
3 0 0  
1 8 0  
6 0 0  
S e c o n d i nf u si o n b a g  
1 2 1 -1 5 0  
3 0 0  
0  
6 0 0  
1 5 1 -1 8 0  
3 0 0  
0  
6 0 0  
1 8 1 -2 1 0  
3 0 0  
0  
6 0 0  
2 1 1 -2 2 0  
3 0 0  
0  
6 0 0  
T ot al i nf u si o n ti m e: a p pr o x. 3 h 4 0 mi n  
a p pr o x.   a p pr o xi m at el y;  I V  i ntr a v e n o u s; I x R S  i nt er a cti v e v oi c e or w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m ; 
O C R
  o cr eli z u m a b.  
* T he f ull v ol u m e pre p are d s h o ul d be a d mi nist ere d, w hi c h m a y e xte n d t he i nf usi o n ti m e be y o n d 
1 2 0 mi n utes.  
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a bl e  5  
R at e s of I nf u si o n f or S u b s e q u e nt D o s e s ( 1 2 0 0 m g a n d 1 8 0 0 m g)  
Hi g h er 
D o s e 
Gr o u p  
Pr e p ar ati o n of t h e I nf u si o n f or 
I V A d mi ni str ati o n  
I nf u si o n R at e s, T i m e, a n d D o s e p er 
Int er v al s  
S u b s e q u e nt 
d o s e s 
(1 2 0 0  m g ) 
Hi g h er 
D o s e 
Gr o u p  
I nf u si o n 3 
a n d 
f oll o wi n g  
Fir st i nf u si o n b a g:  
5 0 0  m L 0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e   
A d d 2 bli n d e d vi al s a s 
a s si g n e d b y I x R S.  
D o n ot r e m o v e a n y 
s ali n e.  
T ot al v ol u m e:  
5 2 0  m L *, o cr eli z u m a b  
c o n c e ntr ati o n:  
1. 2  m g/ m L   
 
S e c o n d i nf u si o n 
b a g:  
5 0 0  m L 0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e  
T a k e o ut 4 0 m L s ali n e 
b ef or e a d di n g 
4  bli n d e d vi al s a s 
a s si g n e d b y I x R S  
 
T ot al v ol u m e: 
5 0 0  m L, O C R 
c o n c e ntr ati o n:  
1. 2  m g/ m L  
Ti m e i n 
mi n ut e s  
I nf u si o n 
r at e 
( m L/ hr) 
M a x 
d o s e 
p er 
i nt er v al 
( m g) 
C u m ul ati v e 
d o s e ( m g)  
Fir st i nf u si o n b a g  
0 -1 5  
1 0 0  
3 0  
3 0  
1 6 -3 0  
2 0 0  
6 0  
9 0  
3 1 -6 0  
2 5 0  
1 5 0  
2 4 0  
6 1 -9 0  
3 0 0  
1 8 0  
4 2 0  
9 1 -1 2 0  
3 0 0  
1 8 0  
6 0 0  
S e c o n d i nf u si o n b a g  
1 2 1 -1 5 0  
3 0 0  
1 8 0  
7 8 0  
1 5 1 -1 8 0  
3 0 0  
1 8 0  
9 6 0  
1 8 1 -2 1 0  
3 0 0  
1 8 0  
1 1 4 0  
2 1 1 -2 2 0  
3 0 0  
6 0  
1 2 0 0  
T ot al i nf u si o n ti m e: a p pr o x.  3 h 4 0 mi n  
a p pr o x.   a p pr o xi m at el y;  I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; I V  i ntr a v e n o u s; I x R S  i nt er a cti v e v oi c e 
or w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m ; O C R  o cr eli z u m a b.  
* T he f ull v ol u m e pre p are d s h o ul d be a d mi nist ere d, w hi c h m a y e xte n d t he i nf usi o n ti m e be y o n d 
1 2 0 mi n utes.  
N ot e:  B ef or e e a c h i nf u si o n of o cr eli z u m a b, 1 0 0  m g of m et h yl pr e d ni s ol o n e I V a n d a n 
a nti hi st a mi ni c dr u g will b e a d mi ni st er e d t o r e d u c e t h e p ot e nti al f or I R R s.  Pri or t o t h e i nf u si o n s, a 
cli ni c al e v al u ati o n will b e p erf or m e d t o e n s ur e t h at t h e p ati e nt r e m ai n s eli gi bl e f or r etr e at m e nt.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a bl e  5  
R at e s of I nf u si o n f or S u b s e q u e nt D o s e s ( 1 2 0 0 m g a n d 1 8 0 0 m g)  
( c o nt.) 
 
Hi g h er 
D o s e 
Gr o u p  
Pr e p ar ati o n of t h e I nf u si o n f or 
I V A d mi ni str ati o n 
I nf u si o n R at e s, Ti m e, a n d D o s e p er 
I nt er v al s 
S u b s e q u e nt 
d o s e s 
(1 8 0 0  m g )  
Hi g h er 
D o s e 
Gr o u p  
I nf u si o n 3 
a n d 
f oll o wi n g 
Fir st i nf u si o n b a g:  
5 0 0  m L 0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e   
A d d 2 bli n d e d vi al s a s 
a s si g n e d b y I x R S.  
D o n ot r e m o v e a n y 
s ali n e.  
T ot al v ol u m e:  
5 2 0  m L *, o cr eli z u m a b  
c o n c e ntr ati o n:  
1. 2  m g/ m L   
 
S e c o n d i nf u si o n 
b a g:  
5 0 0  m L 0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e  
T a k e o ut 4 0 m L 
s ali n e b ef or e a d di n g 
4 bli n d e d vi al s a s 
a s si g n e d b y I x R S  
 
T ot al v ol u m e:  
5 0 0  m L, O C R 
c o n c e ntr ati o n:  
2. 4  m g/ m L  
Ti m e i n 
mi n ut e s  
I nf u si o n 
r at e 
( m L/ hr) 
M a x 
d o s e 
p er 
i nt er v al 
( m g) 
C u m ul ati v e 
d o s e ( m g)  
Fir st i nf u si o n b a g 
0 -1 5  
1 0 0  
3 0  
3 0  
1 6 -3 0  
2 0 0  
6 0  
9 0  
3 1 -6 0  
2 5 0  
1 5 0  
2 4 0  
6 1 -9 0  
3 0 0  
1 8 0  
4 2 0  
9 1 -1 2 0  
3 0 0  
1 8 0  
6 0 0  
S e c o n d i nf u si o n b a g  
1 2 1 -1 5 0  
3 0 0  
3 6 0  
9 6 0  
1 5 1 -1 8 0  
3 0 0  
3 6 0  
1 3 2 0  
1 8 1 -2 1 0  
3 0 0  
3 6 0  
1 6 8 0  
2 1 1 -2 2 0  
3 0 0  
1 2 0  
1 8 0 0  
T ot al i nf u si o n ti m e: a p pr o x. 3 h 4 0 mi n  
a p pr o x.   a p pr o xi m at el y;  I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; I V  i ntr a v e n o u s; I x R S  i nt er a cti v e v oi c e 
or w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m ; O C R  o cr eli z u m a b . 
* T he f ull v ol u m e pre p are d s h o ul d be a d mi nist ere d, w hi c h m a y e xte n d t he i nf usi o n ti m e be y o n d 
1 2 0 mi n utes.  
N ot e:  B ef or e e a c h i nf u si o n of o cr eli z u m a b, 1 0 0  m g of m et h yl pr e d ni s ol o n e I V a n d a n 
a nti hi st a mi ni c dr u g will b e a d mi ni st er e d t o r e d u c e t h e p ot e nti al f or I R R s.   Pri or t o t h e i nf u si o n s, a 
cli ni c al e v al u ati o n will b e p erf or m e d t o e n s ur e t h at t h e p ati e nt r e m ai n s eli gi bl e f or r etr e at m e nt.  
  
Refer t o T a ble  6  f or det ails o n d osi n g pre p ar ati o ns a n d a d mi nistr ati o n d uri n g t he O L E 
p h ase.  
 
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a bl e  6  
R at e s of I nf u si o n f or O L E D o s e s ( 1 2 0 0  m g a n d 1 8 0 0  m g)  
Hi g h er 
D o s e 
Gr o u p  
Pr e p ar ati o n of t h e I nf u si o n 
f or I V A d mi ni str ati o n 
I nf u si o n R at e s, Ti m e, a n d D o s e p er 
I nt er v al s  
1 2 0 0  m g  
 
O L E  
Fir st i nf u si o n b a g:  
5 0 0  m L 0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e   
A d d 2 o creli z u m a b 
3 0 0 m g  I V vi als as 
assi g ne d b y I x R S.  
D o n ot re m o v e a n y 
s ali ne.  
T ot al v ol u m e:  
5 2 0  m L, o creli z u m a b 
n o mi n al 
c o n ce nt r ati o n:  
1. 2  m g/ m L   
 
S e c o n d i nf u si o n 
b a g:  
2 5 0  m L 0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e  
T a ke o ut 2 0 m L 
s ali ne bef ore a d di n g 
2  o creli z u m a b 3 0 0 
m g  I V vi als as 
assi g ne d b y I x R S  
 
T ot al v ol u m e:  
2 5 0  m L, O C R 
n o mi n al 
c o n ce nt r ati o n:  
2. 4  m g/ m L  
Ti me i n 
mi n ut es  
I nf usi o n 
r ate  
( m L/ hr) 
M a x 
d ose 
per 
i nter v al 
( m g) 
C u m ul ati v e 
d ose ( m g)  
Fir st i nf u si o n b a g  
0 -1 5  
1 0 0  
3 0  
3 0  
1 6 -3 0  
2 0 0  
6 0  
9 0  
3 1 -6 0  
2 5 0  
1 5 0  
2 4 0  
6 1 -9 0  
3 0 0  
1 8 0  
4 2 0  
9 1 -1 2 0  
3 0 0  
1 8 0  
6 0 0  
S e c o n d i nf u si o n b a g  
1 2 1 -1 5 0  
3 0 0  
3 6 0  
9 6 0  
1 5 1 -1 7 0  
3 0 0  
2 4 0  
1 2 0 0  
T ot al i nf usi o n ti m e:  a p pr o x. 2 h 5 0 mi n  
a p pr o x.   a p p r o xi m at el y;  I R R   i nf usi o n-rel at e d re a cti o n;  I V   i nt r a ve n o us; I x R S   i nter a cti ve 
v oi ce or we b -b ase d res p o nse s y ste m;  O C R
  o creli z u m a b.  
N ote:  Bef ore e a c h i nf usi o n of o creli z u m a b, 1 0 0  m g of met h yl pre d nis ol o ne I V a n d a n 
a nti hist a mi ni c dr u g will be a d mi nist ere d t o re d u ce t h e p ote nti al f or I R Rs.  Pri or t o t he 
i nf usi o ns, a cli ni c al e v al u ati o n will be perf or me d t o e ns ure t h at t he p atie nt re m ai ns eli gi ble f or 
ret re at m e nt.  
 
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a bl e  6  
R at e s of I nf u si o n f or O L E D o s e s ( 1 2 0 0  m g a n d 1 8 0 0  m g)( c o nt.)  
Hi g h er 
D o s e 
Gr o u p  
Pr e p ar ati o n of t h e I nf u si o n 
f or I V A d mi ni str ati o n 
I nf u si o n R at e s, Ti m e, a n d D o s e p er 
I nt er v al s  
1 8 0 0  m g
 
 
O L E  
Fir st i nf u si o n b a g:  
5 0 0  m L 0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e   
A d d 2 o creli z u m a b 
3 0 0 m g  I V vi als as 
assi g ne d b y I x R S.  
D o n ot re m o v e a n y 
s ali ne.  
T ot al v ol u m e:  
5 2 0  m L, o creli z u m a b 
n o mi n al 
c o n ce nt r ati o n:  
1. 2  m g/ m L   
 
S e c o n d i nf u si o n 
b a g:  
5 0 0  m L 0. 9 %  s o di u m 
c hl ori d e  
T a ke o ut 4 0 m L 
s ali ne bef ore a d di n g 
4  o creli z u m a b 3 0 0 
m g  I V vi als as 
assi g ne d b y I x R S  
 
T ot al v ol u m e:  
5 0 0  m L, O C R 
n o mi n al 
c o n ce nt r ati o n:  
2. 4  m g/ m L  
Ti me i n 
mi n ut es  
I nf usi o n 
r ate  
( m L/ hr) 
M a x 
d ose 
per 
i nter v al 
( m g) 
C u m ul ati v e 
d ose ( m g)  
Fir st i nf u si o n b a g  
0 -1 5  
1 0 0  
3 0  
3 0  
1 6 -3 0  
2 0 0  
6 0  
9 0  
3 1 -6 0  
2 5 0  
1 5 0  
2 4 0  
6 1 -9 0  
3 0 0  
1 8 0  
4 2 0  
9 1 -1 2 0  
3 0 0  
1 8 0  
6 0 0  
S e c o n d i nf u si o n b a g  
1 2 1 -1 5 0  
3 0 0  
3 6 0  
9 6 0  
1 5 1 -1 8 0  
3 0 0  
3 6 0  
1 3 2 0  
1 8 1 -2 1 0  
3 0 0  
3 6 0  
1 6 8 0  
2 1 1 -2 2 0  
3 0 0  
1 2 0  
1 8 0 0  
T ot al i nf usi o n ti m e:  a p pr o x. 3 h 4 0 mi n  
a p pr o x.   a p p r o xi m at el y;  I R R   i nf usi o n-rel at e d re a cti o n;  I V   i nt r a ve n o us; I x R S   i nter a cti ve 
v oi ce or we b -b ase d res p o nse s y ste m;  O C R
  o creli z u m a b.  
N ote:  Bef ore e a c h i nf usi o n of o creli z u m a b, 1 0 0  m g of met h yl pre d nis ol o ne I V a n d a n 
a nti hist a mi ni c dr u g will be a d mi nist ere d t o re d u ce t h e p ote nti al f or I R Rs.  Pri or t o t he 
i nf usi o ns, a cli ni c al e v al u ati o n will be perf or me d t o e ns ure t h at t he p atie nt re m ai ns eli gi ble f or 
ret re at m e nt.  
  
O cr eli z u m a b m u st n ot b e a d mi ni st er e d a s a n I V p u s h or b ol u s.  W ell -a dj u st e d  i nf u si o n 
p u m p s s h o ul d b e u s e d t o c o ntr ol t h e i nf u si o n r at e, a n d o cr eli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d 
t hr o u g h a d e di c at e d li n e.  It i s i m p ort a nt n ot t o u s e e v a c u at e d gl a s s c o nt ai n er s, w hi ch 
r e q uir e v e nt e d a d mi ni str ati o n s et s, t o pr e p ar e t h e i nf u si o n b e c a u s e t hi s c a u s e s f o a mi n g 
a s air b u b bl e s p a s s t hr o u g h t h e s ol uti o n.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T h e p ati e nt will n e e d t o r e m ai n at t h e cli ni c at e v er y vi sit f or at l e a st 1  h o ur aft er t h e 
c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n f or o b s er v ati o n.  Aft er c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n, t h e I V 
c a n n ul a s h o ul d r e m ai n i n  sit u f or at l e a st 1  h o ur t o all o w f or a d mi ni str ati o n of dr u g s 
i ntr a v e n o u sl y, if n e c e s s ar y, i n t h e e v e nt of a d el a y e d r e a cti o n.  If n o A E s  o c c ur d uri n g 
t hi s p eri o d of ti m e, t h e I V c a n n ul a m a y b e r e m o v e d, a n d t h e p ati e nt m a y b e di s c h ar g e d.  
4. 3. 2. 2  
Pr e m e di c ati o n s  
M et h yl pr e d ni s ol o n e h a s b e e n s h o w n t o d e cr e a s e t h e i n ci d e n c e a n d t h e s e v erit y of I R R s.  
A n  a n al y si s of p ati e nt s wit h M S tr e at e d wit h o cr eli z u m a b r e v e al e d t h at t h e a d diti o n of 
a nti hi st a mi n e s pr e -tr e at m e nt wit h m et h yl pr e d ni s ol o n e d e cr e a s e d t h e i n ci d e n c e of I R R s 
b y t w o-f ol d (O C R E V U S ® U .S . P a c k a g e I n s ert ; O cr eli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e).  
T o r e d u c e p ot e nti al I R R s, all p ati e nt s m u st r e c ei v e m a n d at or y pr o p h yl a cti c tr e at m e nt 
wit h 1 0 0  m g of m et h yl pr e d ni s ol o n e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n, t o b e c o m pl et e d 
a p pr o xi m at el y 3 0  mi n ut e s b ef or e t h e st art of e a c h o cr eli z u m a b i nf u si o n.  I n  t h e r ar e c a s e 
w h e n t h e u s e of m et h yl pr e d ni s ol o n e i s c o ntr ai n di c at e d f or t h e p ati e nt, a n e q ui v al e nt 
d o s e of a n alt er n ati v e I V st er oi d s h o ul d b e u s e d.  
A d diti o n all y, a m a n d at or y or al or I V a nti hi st a mi ni c dr u g ( i. e., di p h e n h y dr a mi n e 5 0  m g or 
a n e q ui v al e nt d o s e of a n alt er n ati v e) m u st b e a d mi ni st er e d a p pr o xi m at el y 
3 0 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e st art of e a c h o cr eli z u m a b i nf u si o n.  
A n a n al g e si c/ a nti p yr eti c  (i. e., a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol 1  g ) c a n al s o b e c o n si d er e d.  
H y p ot e n si o n  (a s y m pt o m of I R R ) m a y o c c ur d uri n g st u d y dr u g I V i nf u si o n s.  T h er ef or e, 
wit h h ol di n g a nti h y p ert e n si v e tr e at m e nt s s h o ul d b e c o n si d er e d f or 1 2  h o ur s pri or t o a n d 
t hr o u g h o ut e a c h st u d y dr u g i nf u si o n. 
4. 3. 2. 3  
R e tr e at m e nt Crit eri a for O cr eli z u m a b  
Pri or t o r e -tr e at m e nt, t h e f oll o wi n g c o n diti o n s m u st b e m et: 
 
A b s e n c e of s e v er e all er gi c or a n a p h yl a cti c r e a cti o n t o a pr e vi o u s o cr eli z u m a b 
i nf u si o n 
 
A b s e n c e of a n y si g nifi c a nt or u n c o ntr oll e d m e di c al c o n diti o n or tr e at m e nt -e m er g e nt, 
cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y  
 
A b s e n c e of a cti v e i nf e cti o n  
 
A N C   1. 5   1 0 3/L  
 
C D 4 c ell c o u nt
  2 5 0/ L  
 
I g G  3. 3 g/ L  
 
Of n ot e:  t h e a b o v e l a b or at or y p ar a m et er s (A N C, C D 4 , a n d I g G) will b e bli n d e d in all 
p ati e nt s t hr o u g h o ut t h e D B T p h a s e.  I n v e sti g at or s will b e n otifi e d of t h eir p ati e nt’ s 
a b n or m al l a b or at or y t e st r e s ult s  vi a bli n d e d r efl e x m e s s a g e s fr o m t h e c e ntr al 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
l a b or at or y.  R ef er al s o t o  S e cti o n  4. 2. 2  a n d t o t h e l a b or at or y m a n u al f or d et ail s o n 
bli n di n g of l a b or at or y p ar a m et er s . 
 
N e g ati v e  uri n e  pr e g n a n c y t e st  b ef or e i nf u si o n  
I n t h e e v e nt of pr e g na n c y, t h e i n v e sti g at or m u st c o u n s el t h e p ati e nt a s t o t h e 
ri s k s of c o nti n ui n g wit h t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  
Gi v e n t h er e ar e i n s uffi ci e nt, w ell -c o ntr oll e d d at a fr o m st u di e s t e sti n g t h e u s e of 
o cr eli z u m a b i n pr e g n a nt or br e a stf e e di n g w o m e n, all i nf u si o n s of o cr eli z u m a b 
m u st b e s u s p e n d e d u ntil t h e c o m pl eti o n of pr e g n a n c y a n d br e a stf e e di n g.  
F oll o wi n g a di s c u s si o n wit h t h e i n v e sti g at or, p r e g n a nt a n d br e a stf e e di n g 
p ati e nt s c a n c o nti n u e t o f oll o w t h e s c h e d ul e of a cti viti e s  f or t h e st u d y; h o w e v er, 
n o i nf u si o n s will o c c ur.  N ot e t h at c ert ai n t e st s a n d a s s e s s m e nt s m a y b e 
c o ntr ai n di c at e d i n pr e g n a n c y a n d s h o ul d t h er ef or e b e s ki p p e d at t h e di s cr eti o n 
of t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or.  If t h er e i s a c o n c er n wit h t h e a bilit y of a pr e gn a nt 
or br e a stf e e di n g p ati e nt t o p erf or m t h e s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s, t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or f or f urt h er di s c u s si o n.  R e st art of 
o cr eli z u m a b tr e at m e nt f oll o wi n g pr e g n a n c y a n d br e a stf e e di n g will b e d e ci d e d 
a s a r e s ult of a t h or o u g h b e n efit ri s k di s c u s si o n b et w e e n t h e p ati e nt a n d 
i n v e sti g at or. 
 
If a n y of t h e s e ar e n ot m et pri or t o r e -d o si n g, f urt h er a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b m u st 
b e s u s p e n d e d u ntil r e s ol v e d or h el d i n d efi nit el y.  
4. 3. 3  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d A c c o u nt a bilit y  
All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or .  T h e st u d y 
sit e (i. e.,  a ut h ori z e d p er s o n n el [ e. g., p h ar m a ci st]) i s r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g r e c or d s 
of I M P d eli v er y t o t h e sit e, I M P i n v e nt or y at t h e sit e, I M P u s e b y e a c h p ati e nt, a n d 
di s p o siti o n or r et ur n of u n u s e d I M P, t h u s e n a bli n g r e c o n cili ati o n of all I M P r e c ei v e d, a n d 
f or e n s uri n g t h at p ati e nt s ar e pr o vi d e d wit h d o s e s s p e cifi e d b y t h e pr ot o c ol. 
T h e st u d y sit e s h o ul d f oll o w all i n str u cti o n s i n cl u d e d wit h e a c h s hi p m e nt of I M P. 
I m m e di at el y u p o n r e c ei pt, th e st u d y sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y 
t h e S p o n s or, u si n g t h e I x R S t o c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y 
d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.  T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st c o nfir m t h at 
a p pr o pri at e t e m p er at ur e c o n diti o n s h a v e b e e n m ai nt ai n e d d uri n g tr a n sit , eit h er b y ti m e 
m o nit ori n g ( s hi p m e nt arri v al d at e a n d ti m e) or t e m p er at ur e m o nit ori n g,  f or all I M P s 
r e c ei v e d a n d t h at a n y di s cr e p a n ci e s h a v e b e e n r e p ort e d a n d r e s ol v e d b ef or e u s e of t h e 
I M P s.  All I M P s m u st b e st or e d i n a s e c ur e, e n vir o n m e nt all y c o ntr oll e d, a n d m o nit or e d 
( m a n u al or a ut o m at e d) ar e a i n a c c or d a n c e wit h t h e l a b el e d st or a g e c o n diti o n s, wit h 
a c c e s s li mit e d t o a ut h ori z e d st aff.  
O nl y p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y m a y r e c ei v e I M P s, a n d o nl y a ut h ori z e d st aff m a y 
s u p pl y or a d mi ni st er I M P s.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
I M P s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e' s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e' s m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p pli e d I M P s m u st b e a gr e e d 
t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e 
a n y S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e f or m.  
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e dr u g a c c o u nt a bilit y l o g. 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al  a n d  t h e o cr eli z u m a b  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or 
i nf or m ati o n o n I M P h a n dli n g, i n cl u di n g pr e p ar ati o n a n d st or a g e, a n d a c c o u nt a bilit y.  
4. 3. 4  
C o nti n u e d A c c e s s t o O cr eli z u m a b  
P ati e nt s m a y b e eli gi bl e t o r e c ei v e  o cr eli z u m a b  a s p art of a n o p e n -l a b el e xt e n si o n of t hi s 
st u d y, a s d e s cri b e d  i n S e cti o n  3. 1 .  T h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct i s a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g w e b sit e : 
htt p:// w w w. r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df 
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of  a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, a n d n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol-m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y dr u g or o n g oi n g t h er a p y ( e. g., p h y si ot h er a p y) t o t h e st u d y 
c o m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n vi sit.   All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e 
i n v e sti g at or a n d r e c or d e d i n t h eir r e s p e cti v e e C R F s. 
4. 4. 1  
Tr e at m e nt f or S y m pt o m s of M ulti pl e S cl er o si s  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d att e m pt t o m ai nt ai n t h er a pi e s ( e. g.,  p h y si ot h er a p y) or tr e at m e nt s 
f or sy m pt o m s r el at e d t o M S ( e. g.,  w al ki n g a bilit y, s p a sti cit y, i n c o nti n e n c e, p ai n, f ati g u e) 
r e a s o n a bl y c o n st a nt t hr o u g h o ut t h e st u d y.  H o w e v er, c h a n g e s (i n cl u di n g st arti n g 
p h y si ot h er a p y a n d/ or s y m pt o m ati c tr e at m e nt) m a y b e m a d e if a p pr o pri at e f or p ati e nt’ s 
w ell -b ei n g i n t h e cli ni c al j u d g m e nt of t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or.  
4. 4. 2  
Tr e at m e nt of R el a p s e s  
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e a r el a p s e d uri n g st u d y m a y r e c ei v e tr e at m e nt wit h I V or or al 
c orti c o st er oi d s, if j u d g e d t o b e cli ni c all y a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or.  T h e f oll o wi n g 
st a n d ar di z e d tr e at m e nt r e gi m e n m a y b e u s e d a s w arr a nt e d:  1  g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e f or a m a xi m u m of 5  c o n s e c uti v e d a y s.  I n  a d diti o n, at t h e di s cr eti o n 
of t h e i n v e sti g at or, c orti c o st er oi d s m a y b e st o p p e d a br u ptl y or t a p er e d o v er a m a xi m u m 
of 1 0  d a y s.  S u c h p ati e nt s s h o ul d n ot di s c o nti n u e t h e tr e at m e nt s ol el y b a s e d o n t h e 
o c c urr e n c e of a r el a p s e, u nl e s s t h e p ati e nt or i n v e sti g at or f e el s h e or s h e h a s m et t h e 
crit eri a f or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n ( s e e S e cti o n  4. 7. 1 ). 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
4. 4. 3  
Pr o hi bit e d T h er a p y a n d Alt er n ati v e Tr e at m e nt 
P o st -O cr eli z u m a b  
T h e f oll o wi n g t h er a pi e s f or M S ar e n ot p er mitt e d w hil e u n d er st u d y tr e at m e nt :  B-c ell 
t ar g et e d t h er a pi e s ( e. g., rit u xi m a b, at a ci c e pt, b eli m u m a b, of at u m u m a b, or ot h er s), 
n at ali z u m a b, fi n g oli m o d, si p o ni m o d, al e mt u z u m a b, d a cli z u m a b, cl a dri bi n e, t erifl u n o mi d e, 
di m et h yl f u m ar at e, i nt erf er o n s, gl atir a m er a c et at e, c y cl o p h o s p h a mi d e, mit o x a ntr o n e, 
a z at hi o pri n e, m y c o p h e n ol at e m of etil, c y cl o s p ori n e, m et h otr e x at e, t ot al b o d y irr a di ati o n, 
b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n, I V I g, pl a s m a p h er e si s, ot h er a p pr o v e d or i n v e sti g ati o n al 
t h er a pi e s f or M S.  
Aft er p ati e nt s h a v e c o m pl et e d ( or di s c o nti n u e d) tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b, t h e y m a y 
r e c ei v e alt er n ati v e tr e at m e nt f or t h eir M S a s j u d g e d cli ni c all y a p pr o pri at e b y t h e 
i n v e sti g at or.  If p ati e nt pr e m at ur el y di s c o nti n u e s t h e r a n d o mi z e d tr e at m e nt a n d st art s a n  
a p pr o v e d M S D M T m e di c ati o n , t h e y will c o nti n u e t o b e f oll o w e d u p i n D B T  p h a s e u nt il 
pri m ar y a n al y si s  ( pl e a s e r ef er t o S e cti o n  3. 1. 1. 2 ).  H o w e v er, a s s uffi ci e nt d at a ar e n ot 
a v ail a bl e r e g ar di n g ri s k s a s s o ci at e d wit h s wit c hi n g t o ot h er pr o d u ct s, t h e f oll o wi n g 
r e c o m m e n d ati o n s ar e gi v e n:  
 
C a uti o n i s a d vi s e d w hil e p ati e nt s r e m ai n B -c ell d e pl et e d.  
 
B e c a u s e of t h e u n k n o w n s af et y ri s k of a d mi ni st er i n g di s e a s e-m o dif yi n g tr e at m e nt s 
f or M S aft er di s c o nti n u ati o n of o cr eli z u m a b, c ert ai n tr e at m e nt s f or M S, s u c h a s 
l y m p h o c yt e-d e pl eti n g a g e nt s or l y m p h o c yt e -tr affi c ki n g bl o c k er s ( al e mt u z u m a b, 
n at ali z u m a b, fi n g oli m o d, di m et h yl f u m ar at e, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, 
cl a dri bi n e, d a cli z u m a b, et c.) ar e str o n gl y di s c o ur a g e d f or a s l o n g a s t h e p ati e nt 
r e m ai n s B-c ell d e pl et e d b e c a u s e of u n k n o w n eff e ct s o n t h e i m m u n e s y st e m 
( e. g., i n cr e a s e d ri s k, i n ci d e n c e, or s e v erit y of i nf e cti o n). 
 
4. 4. 4  
I m m u ni z ati o n s 
P h y si ci a n s ar e a d vi s e d t o r e vi e w t h e i m m u ni z ati o n st at u s of p ati e nt s w h o ar e c o n si d er e d 
f or tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b a n d f oll o w l o c al/ n ati o n al g ui d a n c e f or a d ult v a c ci n atio n 
a g ai n st i nf e cti o u s di s e a s e.  K n o w n d at e s of i m m u ni z ati o n s will b e r e c or d e d o n s p e cifi c 
e C R F p a g e s (i. e., V a c ci n ati o n Hi st or y; r ef er al s o t o S e cti o n  4. 5. 2 ).  A n y r e q uir e d 
im m u ni z ati o n s s h o ul d b e c o m pl et e d at l e a st 6  w e e k s pri or t o fir st a d mi ni str ati o n of 
o cr eli z u m a b.  
I m m u ni z ati o n wit h a n y li v e or li v e-att e n u at e d v a c ci n e ( e .g ., m e a sl e s, m u m p s, r u b ell a, 
or al p oli o v a c ci n e, B a cill e C al m ett e -G u eri n, t y p h oi d, y ell o w f e v er, v a c ci ni a, c ol d -a d a pt e d 
li v e i nfl u e n z a str ai n v a c ci n e, or a n y ot h er v a c ci n e s n ot y et li c e n s e d b ut b el o n gi n g t o t hi s 
c at e g or y) i s n ot r e c o m m e n d e d d uri n g o cr eli z u m a b tr e at m e nt a n d f or a s l o n g a s t h e 
p ati e nt i s B -c ell d e pl et e d. Of n ot e:  f or s e a s o n al i nfl u e n z a v a c ci n e s, it i s still 
r e c o m m e n d e d t o v a c ci n at e p ati e nt s o n o cr eli z u m a b.  R ef er t o t h e c urr e nt v er si o n of t h e 
O cr eli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or f urt h er g ui d a n c e a n d u p d at e s o n i m m u ni z ati o n.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S   
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s  t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 , 
A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 . 
All a cti viti e s s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.  N ot e t h at b a s eli n e 
a s s e s s m e nt s r el at e d wit h t h e eli gi bilit y ( e. g., E D S S, 9 -H P T , a n d T 2 5 F W T), s h o ul d b e 
c o n d u ct e d pri or t o t h e p ati e nt b ei n g r a n d o mi z e d i nt o t h e st u d y.  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s  (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  I C Fs f or 
e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e m ai nt ai n e d 
at t h e st u d y sit e.  
All s cr e e ni n g  a n d b a s eli n e  e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at 
p ati e nt s m e et all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt .  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a 
s cr e e ni n g l o g t o r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d 
r e a s o n s f or s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e. 
T h e s cr e e ni n g d at a f or all p atie nt s (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e b e e n  s cr e e n f ail e d) will b e 
c a pt ur e d b y t h e sit e s i n t h e e C R F.  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y , B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt M e di c ati o n,  
a n d D e m o gr a p hi c D at a  
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s , s ur g eri e s, 
c a n c er hi st or y (i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, will 
b e r e c or d e d at s cr e e ni n g a n d r e -c o nfir m e d at  b a s eli n e.  
I n a d diti o n, all m e di c ati o n s ( e. g.,  pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al or 
h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7  d a y s pri or 
t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d o n g oi n g t h er a pi e s ( e. g., p h y si ot h er a p y i n cl u di n g it s 
i n di c ati o n) will b e r e c or d e d.  V a c ci n ati o n s r e c ei v e d wit hi n 1 0 y e ar s pri or t o s cr e e ni n g 
a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y  will b e c oll e ct e d .  At t h e ti m e of e a c h f oll o w -u p p h y si c al 
e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e o bt ai n e d, a n d a n y c h a n g e s i n 
m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.   
A n y pr e vi o u s D M T s  t a k e n f or t h e tre at m e nt of M S  at a n y ti m e  si n c e di s e a s e o n s et, 
i n cl u di n g t h eir st art a n d e n d d at e s, a n d m e di c ati o n s t a k e n f or t h e s y m pt o m s of M S i n t h e 
3 -m o nt h p eri o d pri or t o t h e b a s eli n e vi sit will b e r e c or d e d i n t h e e C R F.  
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s e lf-r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y, if all o w e d p er 
l o c al r e g ul ati o n s. 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n, p erf or m e d at s cr e e ni n g  a n d b a s eli n e  a n d ot h er 
s p e cifi e d vi sit s, s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, 
a n d  t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, a n d 
n e ur ol o gi c s y st e m s; g e nit o uri n ar y e x a mi n ati o n s m a y b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  
M e a s ur e m e nt of w ei g ht at s cr e e ni n g , b a s eli n e, a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y tr e at m e n t will 
al s o b e p erf or m e d.   M e a s ur e m e nt of h ei g ht will b e t a k e n  at s cr e e ni n g.  
Li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
p o st -b a s eli n e  vi sit s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A E  e C R F.  
4. 5. 4  
N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n  
A n e ur ol o gi c a l e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d b y t h e T r e ati n g In v e sti g at or  at e v er y 
pl a n n e d vi sit.  D uri n g a n u n s c h e d ul e d vi sit, t h e n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n will b e 
p erf or m e d o nl y if d e e m e d n e c e s s ar y.   A n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n 
a s s e s s m e nt of m e nt al st a t u s, l e v el of c o n s ci o u s n e s s, cr a ni al n er v e f u n cti o n, m ot or 
f u n cti o n, s e n s or y f u n cti o n, r efl e x e s, a n d c o or di n ati o n.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at 
b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s 
e C R F.  
I n t h e pr e s e n c e of n ewl y i d e ntifi e d or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s at a n y gi v e n 
ti m e i n t h e st u d y, a n e ur ol o gi c al e v al u ati o n s h o ul d b e s c h e d ul e d pr o m ptl y a n d p erf or m e d 
wit hi n 7 d a y s of o n s et of t h e n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m( s).  
St u d y i n v e sti g at or s will s cr e e n p ati e nt s f or si g n s a n d s y m pt o m s of P M L t hr o u g h 
e v al u ati o n of n e ur ol o gi c al d efi cit s l o c ali z e d t o t h e c er e br al c ort e x, s u c h a s c orti c al 
s y m pt o m s/ si g n s, b e h a vi or al a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al alt er ati o n, r etr o c hi a s m al vi s u al 
d ef e ct s, h e mi p ar e si s, a n d c er e b ell ar s y m pt o m s/ si g n s ( e. g., g ait a b n or m aliti e s, li m b 
i n c o or di n ati o n).  A m a n d at or y M RI s c a n a n d C S F a n al y si s m a y b e w arr a nt e d t o a s si st i n 
t h e di a g n o si s of P M L.  R ef er t o A p p e n di x  9  f or g ui d a n c e o n t h e di a g n o si s of P M L. 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d P M L, d efi n e d a s a n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m t h at 
n e c e s sit at e s M RI a n d/ or l u m b ar p u n ct ur e a n d C S F a n al y s e s t o r ul e o ut P M L, s h o ul d b e 
wit h h el d fr o m st u d y tr e at m e nt u ntil P M L i s r ul e d o ut b y c o m pl et e s eri al cli ni c al 
e v al u a ti o n s a n d a p pr o pri at e di a g n o sti c t e sti n g ( s e e A p p e n di x  9 ).  T h e M e di c al M o nit or 
s h o ul d b e i m m e di at el y c o nt a ct e d b y t el e p h o n e  a s w ell a s  b y e m ail . 
A p ati e nt wit h c o nfir m e d P M L s h o ul d b e di s c o nti n u e d fr o m tr e at m e nt.  P M L s h o ul d b e 
r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( wit h all a v ail a bl e i nf or m ati o n) wit h i m m e di at e 
n otifi c ati o n of t h e M e di c al M o nit or ( s e e al s o S e cti o n  5. 1. 1. 2 ). 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
4. 5. 5  
A s s e s s m e nt of Di s a bilit y a n d N e w or W or s e ni n g N e ur ol o gi c al 
E v e nt s  
4. 5. 5. 1  
A s s e s s m e nt of Di s a bilit y  
I n t hi s st u d y, M S di s a bilit y will b e  m e a s ur e d b y t h e f oll o wi n g Cli ni ci a n R e p ort e d O utc o m e 
A s s e s s m e nt s a n d p erf or m a n c e o ut c o m e s: E D S S , 9-H P T, a n d T 2 5 F W T . A d diti o n all y, 
S D M T  will b e p erf or m e d  (s e e S e cti o n  4. 5. 9. 2  f or t e st d e s cri pti o n s ).  A s s e s s m e nt s will b e 
a d mi ni st er e d b y t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or  ( s e e r ol e d e s cri pti o n i n S e cti o n  4. 2 ) at t h e 
ti m e p oi nt s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s  ( s e e A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d 
A p p e n di x  3 ).  All t h e s e a s s e s s m e nt s  will b e c a pt ur e d el e ctr o ni c all y.  
P ati e nt s will b e e v al u at e d f or a n y n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al e v e nt (i n cl u di n g 
r el a p s e) b y t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or at e a c h vi sit t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d, if n e c e s s ar y, 
at u n s c h e d ul e d vi sit s t o c o nfir m a n e v e nt o c c urri n g b et w e e n t h e vi sit s.  
S h o ul d a n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al e v e nt o c c ur, t h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d b y 
t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or t o t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or or t h eir q u alifi e d d e si g n e e ( a s 
a p pli c a bl e) w h o will i n d e p e n d e ntl y a s s e s s t h e E D S S, 9 -H P T, a n d T 2 5 F W T  t o e st a bli s h 
t h e c urre nt n e ur ol o gi c al st at u s of t h e p ati e nt.  A d diti o n all y, S D M T will b e p erf or m e d.  T h e 
a b o v e a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 7  d a y s fr o m t h e o n s et of a n e w or 
w or s e ni n g n e ur ol o gi c al e v e nt.  
4. 5. 5. 2  
A s s e s s m e nt of R el a p s e  
I n c a s e of a cli ni c al r el a p s e s , t h e E D S S s c or e will  all o w c o nfir m ati o n a s t o w h et h er or n ot 
t h e cli ni c al r el a p s e( s) m e et t h e crit eri a f or pr ot o c ol-d efi n e d r el a p s e( s).  All n e w or 
w or s e ni n g n e ur ol o gi c al e v e nt s c o m p ati bl e wit h M S r e pr e s e nti n g a cli ni c al r el a p s e ar e t o 
b e r e p ort e d o n a d e di c at e d e C R F  p a g e.  
E D S S , 9-H P T, T 2 5 F W, a n d S D M T  s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 7  d a y s fr o m t h e o n s et of 
t h e r el a p s e. 
F or t hi s st u d y, a pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e i s d efi n e d a s t h e o c c urr e n c e of n e w or 
w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s attri b ut a bl e t o M S a n d i m m e di at el y pr e c e d e d b y a 
r el ati v el y st a bl e or i m pr o vi n g n e ur ol o gi c al st at e of l e a st 3 0 d a y s.  S y m pt o m s m u st 
p er si st f or   2 4  h o ur s a n d s h o ul d n ot b e attri b ut a bl e t o c o nf o u n di n g cli ni c al f a ct or s 
( e. g., f e v er, i nf e cti o n, i nj ur y, a d v er s e r e a cti o n s t o c o n c o mit a nt m e di c ati o n s).  T h e n e w or 
w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s m u st b e a c c o m p a ni e d b y o bj e cti v e n e ur ol o gi c al 
w or s e ni n g c o n si st e nt wit h a n i n cr e a s e of at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g:  
 
H alf a st e p ( 0. 5  p oi nt) o n t h e E D S S  
 
T w o  p oi nt s o n o n e of t h e s el e ct e d F S S a s li st e d b el o w  
 
O n e  p oi nt o n t w o or m or e of t h e s el e ct e d F S S a s li st e d b el o w  
 
T h e c h a n g e m u st aff e ct t h e f oll o wi n g s el e ct e d F S S:  p yr a mi d al, a m b ul ati o n, c er e b ell ar, 
br ai n st e m, s e n s or y, or vi s u al.  E pi s o di c s p a s m s, s e x u al d y sf u n cti o n, f ati g u e, m o o d 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
c h a n g e, or bl a d d er or b o w el ur g e n c y or i n c o nti n e n c e will n ot s uffi c e t o e st a bli s h a 
r el a p s e.
It s h o ul d b e n ot e d t h at all p ati e nt s wit h n e w n e ur ol o gi c al s y m pt o m s d efi n e d at a vi sit 
s h o ul d b e r ef err e d t o t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or u nl e s s t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or 
c o n si d er s t h e s y m pt o m s c o n si st e nt wit h a n i nt e n sifi c ati o n of n e ur ol o gi c al s y m pt o m s fr o m 
a tr a n si e nt s y st e mi c i nf e cti o n.
All cli ni c al r el a p s e s (i. e., r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y m e et crit eri a f or a pr ot o c ol- d efi n e d 
r el a p s e) will b e r e c or d e d i n t h e e C R F.  D et er mi n ati o n of w h et h er a cli ni c al r el a p s e f ulfill s 
t h e d efi niti o n of a pr ot o c ol- d efi n e d r el a p s e will b e p erf or m e d b y t h e S p o n s or.
4. 5. 6  
Vit al Si g n s
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e 
p ati e nt i s i n a pr ef er a bl y s e at e d or s e mi- s e at e d p o siti o n, p ul s e r at e, a n d t e m p er at ur e.
D uri n g t he D B T p h ase, o n t h e i nf u si o n d a y s, bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, a n d
t e m p er at ur e s h o ul d b e t a k e n wit hi n 4 5 mi n ut e s pri or t o t h e pr e m e di c ati o n 
( m et h yl pr e d ni s ol o n e or e q ui v al e nt a n d a nti hi st a mi n e s).  I n a d diti o n, vit al si g n s s h o ul d b e 
o bt ai n e d i m m e di at el y pri or t o t h e o cr eli z u m a b i nf u si o n, t h e n e v er y 1 5 mi n ut e s (  5 
mi n ut e s) f or t h e fir st h o ur, f oll o w e d b y e v er y 3 0 mi n ut e s (  1 0 mi n ut e s) f or t h e r e m ai ni n g 
of t h e i nf u si o n, at t h e e n d of t h e i nf u si o n, a n d t h e n 3 0 mi n ut e s (  1 0 mi n ut e s)  a n d 1 h o ur 
( 1 0 mi n ut e s) aft er t h e e n d of t h e i nf u si o n.  O n t h e n o n i nf u si o n d a y s, t h e vit al si g n s
m a y b e t a k e n at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit.
D uri n g t he O L E p h ase, o n i nf usi o n d a ys, bl o o d press ure, p ulse r ate, a n d te m per at ure 
s h o ul d be t a ke n wit hi n 4 5 mi n utes pri or t o t he pre me dic ati o n ( met h yl pre d nis ol o ne or 
e q ui v ale nt a n d a nti hist a mi nes), i m me di atel y pri or t o t he o creli z u m a b i nf usi o n a n d
1 h o ur (   1 0 mi n utes) after t he e n d of t he i nf usi o n.  I n t he e ve nt of a n I R R, i n a d diti o n 
to t he ti me p oi nts a b o ve, vit al si g ns s h o ul d als o be rec or de d e ver y 1 5 mi n utes
(   5 mi n utes) i n t he first h o ur after t he o nset of t he I R R, f oll o we d b y e ver y 3 0 mi n utes
(   1 0 mi n utes) u ntil 1 h o ur (   1 0 mi n utes) after t he e n d of t he i nf usi o n.
Bl o o d pr e s s ur e a n d p ul s e r at e will b e r e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F.  T e m p er at ur e 
s h o ul d b e m e a s ur e d a n d r e c or d e d i n p ati e nt’ s n ot e s o nl y.  Cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E or I R R/ C yt o ki n e-r el e a s e s y n dr o m e  e C R F.
I n t h e e v e nt of a n I R R or if cli ni c all y i n di c at e d, a d diti o n al vit al si g n s r e a di n g s ( e. g., bl o o d 
pr e s s ur e a n d p ul s e r at e) s h o ul d b e t a k e n d uri n g a n d p o st-i nf u si o n at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or a n d s h o ul d b e r e c or d e d o n a d e di c at e d Vit al Si g n e C R F.
4. 5. 7  
M RI S e q u e n c e s
M RI wi ll b e u s e d t o m o nit or C N S l e si o n s i n p ati e nt s wit h M S a n d p ot e nti all y ot h er 
p at h o p h y si ol o g y, s u c h a s i nfl a m m ati o n a n d n e ur o d e g e n er ati o n.  M RI s c a n s of t h e br ai n,

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
a n d al s o of t h e u p p er p art of t h e s pi n e if t e c h ni c all y p o s si bl e will b e o b t ai n e d i n all 
p ati e nt s at st u d y vi sit s a s i n di c at e d i n A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 . 
T h e M RI s e q u e n c e s will b e a n al y z e d b y a c e ntr al r e a di n g f a cilit y e n s uri n g t h e i nt e grit y 
a n d q u alit y of t h e a c q uir e d d at a . 
Q u alif yi n g M RI s c a n s will b e p erf or m e d o n h e alt h y v ol u nt e er s h a vi n g pr o vi d e d i nf or m e d  
c o n s e nt  at e a c h M RI c e nt er a s p art of t h e s c a n n er c ertifi c ati o n pr o c e s s wit h t h e M RI 
s er vi c e  pr o vi d er , if n ot alr e a d y a v ail a bl e.   
D uri n g t h e s cr e e ni n g p h a s e, o n e  M RI s c a n  will b e p erf or m e d,  a n d it will s er v e a s a 
b a s eli n e s c a n.   N ot e t h at t hi s b a s eli n e s c a n s h o ul d b e o bt ai n e d at l e a st 1 0  d a y s pri or t o 
p erf or mi n g t h e b a s eli n e vi sit t o all o w ti m e f or t h e c e ntr ali z e d r e a di n g c e nt er t o a s s e s s it s 
q u alit y a n d f or p ot e nti al r e -s c a n s if n e e d e d.  
P o s t-b a s eli n e,  M RI s c a n s will b e o bt ai n e d i n all p ati e nt s a s p er S c h e d ul e of A cti viti e s 
( S o A, s e e A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d A p p e n di x  3 ).  I n a d diti o n,  M RI s c a n s will b e 
o bt ai n e d at t he tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit if o n e w a s n ot p erf or m e d d uri n g t h e pri or 
4  w e e k s.  M RI s c a n s s h o ul d o c c ur wit hi n a wi n d o w of 4  w e e k s of t h e s c h e d ul e d vi sit, 
a s p er t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s ( s e e  A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 ).  D uri n g 
t h e O L E, M RI s c a n s will b e p erf or m e d e v er y 4 8 w e e k s ( a c c or di n g t o t h e y e arl y s c h e d ul e 
a s c arri e d o v er fr o m t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p h a s e).   
If p ati e nt s r e c ei v e c orti c o st er oi d s f or a n M S r el a p s e, e v er y ef f ort s h o ul d b e m a d e t o 
o bt ai n  s c h e d ul e d M RI s c a n pri or t o t h e fir st c orti c o st er oi d d o s e .  I n p ati e nt s r e c ei vi n g 
c orti c o st er oi d s f or a n M S r el a p s e, t h er e s h o ul d b e a n i nt er v al of 3  w e e k s b et w e e n t h e 
l a st d o s e of c orti c o st er oi d s a n d t h e M RI s c a n.  F or d et ail s of t h e M RI s e q u e n c e s , 
s c a n ni n g a c q ui siti o n s e q u e n c e s, m et h o d s, h a n dli n g a n d tr a n s mi s si o n of t h e s c a n s, 
c ertifi c ati o n of sit e M RI s c a n n er , a n d t h e pr o c e d ur e s f or t h e bli n d e d a n al y si s of t h e 
s c a n s at t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er , r ef er t o t h e M RI A c q ui siti o n Pr o c e d ur e s M a n u al s.   
M RI a s s e s s m e nt s will i n cl u d e, b ut m a y n ot b e li mit e d t o, T 1 -w ei g ht e d s c a n s b ef or e a n d 
aft er i nj e cti o n of  G d c o ntr a st, fl ui d -att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y, pr ot o n 
d e n sit y -w ei g ht e d, a n d T 2 -w ei g ht e d s c a n s.  
M RI s c a n s will b e r e a d b y a c e ntr ali z e d r e a di n g c e nt er f or effi c a c y e n d p oi nt s.  T h e 
c e ntr ali z e d r e a di n g c e nt er will b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt, a n d t h e r e a di n g will 
b e p erf or m e d i n t h e a b s e n c e of cli ni c al i nf or m ati o n.   E x pl or at or y s e q u e n c e s will b e r e a d 
b y a n e xt er n al p art n er t o s u p p ort f ut ur e r e s e ar c h p ur p o s e s.  
All M RI s c a n s will al s o b e r e vi e w e d l o c all y b y a r a di ol o gi st f or s af et y, a n d t h e M RI s c a n 
r e p ort c o nt ai ni n g o nl y n o n-M S p at h ol o g y will b e pr o vi d e d t o t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or.  
D uri n g t h e D B T  p h a s e, o nl y t h e l o c al r a di ol o gi st/t e c h ni ci a n at  t h e i n v e sti g ati o n al sit e t h at 
i s a s si g n e d t o t hi s st u d y m a y h a v e a c c e s s t o t h e M RI s c a n s, e x c e pt at s cr e e ni n g a n d 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
b a s eli n e w h e n t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or m a y vi e w t h e M RI  s c a n.  T o  pr ot e ct t h e bli n d, 
t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or m u st n ot r e vi e w t h e M RI s c a n s o bt ai n e d aft er r a n d o mi z ati o n 
u nl e s s a s af et y c o n c er n ari s e s.  I n  t h e e v e nt t h at t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or b e c o m e s 
a w ar e of t h e s e M RI r e s ult s, t hi s s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F, i n di c ati n g t h e 
r e a s o n. 
N ot e:  T h e Tr e ati n g i n v e sti g at or m a y h a v e a c c e s s t o M RI s c a n s p erf or m e d d uri n g t h e 
O L E p h a s e.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y M RI a n al y s e s, d at a d eri v e d 
fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or p ati e nt s 
u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will b e 
a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
4. 5. 8  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y f or 
a n al y si s u nl e s s ot h er wi s e i n di c at e d (f urt h er d et ail s will b e pr o vi d e d i n t h e l a b or at or y 
m a n u al) : 
 
H e m at ol o g y:   h e m o gl o bi n, h e m at o crit, R B C , w hit e bl o o d c ell s ( W B C ; a b s ol ut e a n d 
diff er e nti al:  n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er 
c ell s ), a n d q u a ntit ati v e pl at el et c o u nt 
 
Bl o o d c h e mi str y:   A S T, A L T, g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e,  t ot al bilir u bi n, 
cr e ati ni n e, a m yl a s e, p ot a s si u m, s o di u m  
 
Q u a ntit ati v e I g:   I g l e v el s (I g G, I g M, a n d I g A) 
 
 
A nti -Dr u g A nti b o di e s ( A D A):   S er u m s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or d et er mi n ati o n of 
a nti b o di e s a g ai n st o cr eli z u m a b.  B e c a u s e o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n s aff e ct t h e 
A D A  a s s a y, t h e c o n c e ntr ati o n of o cr eli z u m a b will b e m e a s ur e d a s w ell at all 
ti m e p oi nt s wit h A DA  a s s e s s m e nt t o e n a bl e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s.  R ef er t o 
A p p e n di x  1 a n d A p p e n di x  2 ). f or d et ail s.  
 
Uri n al y si s:   A  uri n e di p sti c k will b e p erf or m e d at t h e sit e ( p H, s p e cifi c gr a vit y, 
gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, bl o o d), a n d a mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n if a b n or m al a n d 
cli ni c all y si g nifi c a nt will b e p erf or m e d at t h e sit e (l o c al l a b or at or y).  
 
Pr e g n a n c y t e st:   All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y 
t e st at s cr e e ni n g. 
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e r e g ul ar pr e g n a n c y t e st s.  A  uri n e 
pr e g n a n c y t e st ( s e n siti vit y of at l e a st 2 5  m U/ m L -h C G) will b e p erf or m e d 
l o c all y at t h e ti m e p oi nt s s h o w n i n A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 .  O n 
i nf u si o n vi sit s, t h e uri n e pr e g n a n c y t e st s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o t h e 
m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.  A  p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st s h o ul d  b e 
c o nfir m e d wit h a s er u m t e st t hr o u g h t h e c e ntr al l a b or at or y pri or t o a n y f urt h er 
d o si n g wit h st u d y dr u g.  If  a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, t h e p ati e nt will n ot 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
r e c ei v e t h e s c h e d ul e d d o s e, a n d a c o nfir m at or y s er u m pr e g n a n c y t e st will b e 
p erf or m e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y.  
 
F S H l e v el t e sti n g:  o nl y a p pli c a bl e t o f e m al e p ati e nt s t o c o nfir m t h e 
p o st -m e n o p a u s al st at u s at s cr e e ni n g.  A d diti o n all y, F S H l e v el s h o ul d b e t e st e d pri or 
t o O L E e ntr y ( O L E s cr e e ni n g), if a p pli c a bl e. 
 
Vir al s er ol o g y a n d d et e cti o n :  All p ati e nt s m u st h a v e n e g ati v e h e p atiti s B s urf a c e 
a nti g e n ( H B s A g ) t e st r e s ult at s cr e e ni n g pri or t o e nr oll m e nt.  If t ot al H B c A b i s 
p o siti v e at s cr e e ni n g, h e p atiti s  B vir u s ( H B V) D N A  m e a s ur e d b y P C R m u st b e 
n e g ati v e t o b e eli gi bl e.  
F or p ati e nt s e nr oll e d wit h n e g ati v e H B s A g a n d p o siti v e t ot al H B c A b, H B V 
D N A  ( P C R) m u st b e r e p e at e d at t he cli nic visits ( e v er y 1 2  w e e k s ) d uri n g t h e 
d o u bl e -bli n d p h a s e.  R et e st s will c o nti n u e i n O L E p h a s e o n a 2 4 -w e e k b a si s a s 
p er t h e s c h e d ul e d vi sit s.  P ati e nt s i n w h o m t h e vir al D N A  b e c o m e s p o siti v e b ut 
i n w h o m t h e q u a ntit y i s at t h e l o w er li mit of d et e cti o n of t h e a s s a y s h o ul d h a v e 
t h e t e st r e p e at e d a s s o o n a s p o s si bl e f or c o nfir m ati o n.  P ati e nt s f o u n d t o h a v e 
a c o nfir m e d vir al D N A -p o siti v e t e st s h o ul d b e r ef err e d t o  a h e p at ol o gi st f or 
i m m e di at e a s s e s s m e nt.  T h e s e p ati e nt s will n ot r e c ei v e f urt h er i nf u si o n s of 
st u d y dr u g ; t h e y will b e h o w e v er f urt h er f oll o w e d u p f or s af et y a n d effi c a c y ( s e e 
S e cti o n  4. 7. 1 ). 
Li v er f u n cti o n (i. e.,  A L T/ S G P T, A S T/ S G O T, g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e, t ot al 
bilir u bi n) s h o ul d b e r e vi e w e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  P ati e nt s w h o d e v el o p 
e vi d e n c e of li v er d y sf u n cti o n s h o ul d b e a s s e s s e d f or vir al h e p atiti s a n d, if 
n e c e s s ar y, r ef err e d t o a h e p a t ol o gi st or ot h er a p pr o pri at el y q u alifi e d e x p ert.  
St u d y dr u g s h o ul d b e wit h h el d u ntil t h e di a g n o si s of vir al h e p atiti s h a s b e e n 
e x cl u d e d.  P ati e nt s w h o d e v el o p h e p atiti s  B s h o ul d b e di s c o nti n u e d fr o m t h e 
tr e at m e nt ( s e e S e cti o n  4. 7. 1 ).  S h o ul d tr e at m e nt b e pr e s cri b e d, t hi s will b e 
r e c or d e d i n t h e e C R F.  P ati e nt s wit h vir al h e p atiti s d u e t o ot h er a g e nt s, s u c h a s 
h e p atiti s  A, m a y r e s u m e tr e at m e nt aft er r e c o v er y.  
 
Bi o m ar k er s a m pl e s  f or t h e f oll o wi n g t e st s s h o ul d b e dr a w n pri or t o i nf u si o n 
a c c or di n g t o t h e S o A ti m e p oi nt a n d will b e s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y a n d/ or t o t h e 
S p o n s or or d e si g n at e d pr o c e s si n g sit e, a n d m a y b e pr o c e s s e d b y t h e S p o n s or’ s 
l a b or at ory or t h e S p o n s or’ s q u alifi e d d e si g n at e d l a b or at or y ( c o ntr a ct r e s e ar c h 
or g a ni z ati o n  a n d/ or a c a d e mi c r e s e ar c h l a b or at or y affili at e d wit h t h e st u d y) . 
 
Fl o w c yt o m etr y:  A n al y si s will i n cl u d e, b ut i s n ot li mit e d t o, t h e d et er mi n ati o n of t h e 
B -c ell n u m b er ( C D 1 9 +), hi g h-s e n siti vit y a s s a y B -c ell c o u nt s, B -c ell s u b s et s 
( e. g., C D 1 9, C D 2 7, I g D, C D 3 8 m ar k er s t o a s s e s s n ai v e, m e m or y, pl a s m a bl a st s , 
a n d/ or ot h er p o p ul ati o n s), a n d T -c ell c o u nt s ( C D 3 +, C D 4 +, C D 8 +).  
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e s e nt t o o n e or s e v er al d e si g n at e d c e ntr al l a b or at ori e s or t o 
t h e S p o n s or or a d e si g n e e f or a n al y si s: 
 
S er u m s a m pl e s f or P K a n al y si s  
 
A pl a s m a a n d a s er u m s a m pl e will b e c oll e ct e d a n d a n al y si s m a y i n cl u d e, b ut will n ot 
b e li mit e d t o, Nf L  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
A bl o o d s a m pl e will b e c oll e ct e d f or t h e e xt r a cti o n of D N A a n d a n al y si s m a y i n cl u d e 
b ut will n ot b e li mit e d t o t h e F c R 3 g e n ot y p e or H L A g e n ot y p e .  N G S m et h o d s m a y 
i n cl u d e W G S  or W E S  of bl o o d s a m pl e s, or P C R of s p e cifi c g e n ot y p e s or ot h er 
m et h o d s of H L A g e n ot y pi n g , b ut o nl y at p arti ci p ati n g sit e s ( se e S e cti o n  4. 5. 1 0 ).  
C a n di d at e s g e n e s of M S s u s c e pti bilit y or pr o gr e s si o n t h at h a v e b e e n i d e ntifi e d will 
b e a s s e s s e d i n D N A fr o m t h e st u d y p ati e nt s a n d m a y i n cl u d e, b ut will n ot b e li mit e d 
t o, t h o s e i n t h e h u m a n l e u k o c yt e a nti g e n l o c u s (I M S G C a n d W T C C C 2 0 1 1; I M S G C 
2 0 1 3; P at s o p o ul o s  et  al . 2 0 1 3 ; Di d o n n a a n d O k s e n b er g 2 0 1 5 ).  T h e g e n ot y p e will 
al s o b e a s s e s s e d t o i d e ntif y p ot e nti al n e w m ar k er s t h at m a y b e pr o g n o sti c of M S 
pr o gr e s si o n or di s e a s e w or s e ni n g or t o a s s e s s pr e di cti v e v al u e of m ar k er s f or 
e n h a n c e d o cr eli z u m a b r e s p o n s e. T h e D N A g e n ot y p e m a y b e a s s e s s e d f or g e n e s 
t h at h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d ri s k f or M S or ot h er wi s e u s e d t o f urt h er 
u n d er st a n d t h e p at h o g e n e si s of M S (I M S G C a n d W T C C C 2 0 1 1; I M S G C 2 0 1 3).  
 
All l a b or at or y s a m pl e s c oll e ct e d d uri n g t h e st u d y will b e s hi p p e d t o a c e ntr al l a b or at or y, 
or o n e or m or e l a b or at ori e s d e si g n at e d b y t h e S p o n s or f or a n al y si s, wit h t h e e x c e pti o n of 
uri n e di p sti c k s/ uri n e pr o b e s, w hi c h will b e a n al y z e d l o c all y u nl e s s ot h er wi s e i n di c at e d.  
F or a d diti o n al d et ail s o n t e sti n g, r ef er t o L a b or at or y M a n u al.  
L a b or at or y s a m pl e s will b e t a k e n at t h e st u d y vi sit a s d e s cri b e d i n t h e s c h e d ul e s of 
a cti viti e s  ( s e e A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 ). 
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
U nl e s s t h e p ati e nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or t h eir l eft o v er s a m pl e s t o b e st or e d f or 
o pti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h ( s e e S e cti o n  4. 5. 1 1 ), bi ol o gi c al s a mpl e s will b e d e str o y e d 
w h e n t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort ( C S R) h a s b e e n c o m pl et e d, wit h t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n:   
 
All  s a m pl e s c oll e ct e d f or bi o m ar k er r e s e ar c h will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5  y e ar s 
aft er t h e fi n al C S R  h a s b e e n c o m pl et e d . 
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a,  u nl e s s m or e stri n g e nt  l o c al r e q uir e m e nt s a p pl y. 
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  8. 4 . 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
4. 5. 9  
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
P ati e nt r e p ort e d o ut c o m e s ( P R O ), cli ni ci a n r e p ort e d o u t c o m e s (Cli n R O ), a n d 
p erf or m a n c e o ut c o m e s ( P erf O ) m e a s ur e s  will b e c o m pl et e d t o a s s e s s t h e tr e at m e nt 
b e n efit of a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b r el ati v e t o t h e a p pr o v e d d o s e.  
All m e a s ur e s will b e c o m pl et e d i n t h eir e ntir et y at s p e cifi e d ti m e p oi nt s t hr o u g h o ut t h e 
st u d y.  T o e n s ur e i n str u m e nt v ali dit y a n d t h at d at a st a n d ar d s m e et h e alt h a ut h orit y 
r e q uir e m e nt s, q u e sti o n n air e s will b e s elf-a d mi ni st er e d b ef or e t h e p ati e nt r e c ei v e s a n y 
i nf or m ati o n o n di se a s e st at u s, pri or t o t h e p erf or m a n c e of n o n -P R O a s s e s s m e nt s, a n d 
pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
P R O d at a will b e c oll e ct e d u si n g  t h e f oll o wi n g m e a s ur e s , i n t h e f oll o wi n g or d er:  
M SI S -2 9 v 2 , P GI -S, P GI -C, N e ur o -Q o L  U p p er E xtr e mit y  F u n cti o n , P GI -C -U L,  M S W S -1 2 , 
M FI S,  a n d E Q -5 D -5 L.  
Cli n R O d at a will b e c oll e ct e d t hr o u g h u s e of N e ur o st at u s e -E D S S.  
P erf O d at a will b e c oll e ct e d t hr o u g h u s e of t h e f oll o wi n g i n str u m e nt s:  T 2 5 F W T,  9 -H P T, 
a n d S D M T.  
4. 5. 9. 1  
D at a C oll e cti o n M et h o d s f or Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
P R O i n str u m e nt s will b e s elf -a d mi ni st er e d at t h e  cli ni c at s p e cifi e d ti m e p oi nt s t hr o u g h o ut 
t h e st u d y ( s e e s c h e d ul e of a cti viti e s  i n A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 . 
P R O  i n str u m e nt s, tr a n sl at e d i nt o t h e l o c al l a n g u a g e a s a p pr o pri at e, will b e c o m pl et e d 
u si n g a n  el e ctr o ni c d e vi c e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e d e vi c e will b e pr e -pr o gr a m m e d 
t o e n s ur e t h e a p pr o pri at e P R O s, E D S S a n d P erf O s ar e  a d mi ni st er e d i n a st a n d ar di z e d 
or d er  at e a c h s p e cifi e d ti m e p oi nt.  T h e el e ctr o ni c d e vi c e a n d i n str u cti o n s f or c o m pl eti n g 
t h e i n str u m e nt s el e ctr o ni c all y will b e pr o vi d e d b y t h e sit e st aff.  F or all Cli ni c al O ut c o m e 
A s s e s s m e nt s ( C O A s ), d at a will b e tr a n s mitt e d t o a c e ntr ali z e d d at a b a s e m ai nt ai n e d b y 
t h e el e ctr o ni c d e vi c e v e n d or.  T h e d at a will b e a v ail a bl e f or a c c e s s b y a p pr o pri at e st u d y 
p er s o n n el.   A w e b -b a s e d  b a c k -u p o pti o n will b e a v ail a bl e if r e q uir e d.  F or c o n si st e n c y, 
f or m atti n g of e a c h P R O will r e m ai n t h e s a m e a s o b s er v e d o n t h e t a bl et . 
D uri n g cli ni c vi sit s , P R O  i n str u m e nt s s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s o utli n e d b el o w: 
 
P ati e nt s' h e alt h st at u s s h o ul d n ot b e di s c u s s e d pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e 
i n str u m e nt s. 
 
Sit e s m u st a d mi ni st er t h e offi ci al v er si o n of e a c h i n str u m e nt, a s pr o vi d e d b y t h e 
S p o n s or.  I n str u m e nt s m u st n ot b e c o pi e d fr o m t h e pr ot o c ol.  
 
Sit e s s h o ul d all o w s uffi ci e nt ti m e f or p ati e nt s t o c o m pl et e t h e i n str u m e nt s, e sti m at e d 
t o b e b et w e e n 1 0 2 0 mi n ut e s at e a c h s p e cifi e d vi sit.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
Sit e s s h o ul d a d mi ni st er t h e i n str u m e nt s i n a q ui et ar e a wit h mi ni m al di str a cti o n s a n d 
di sr u pti o n s.  
 
P ati e nt s  s h o ul d b e i n str u ct e d t o a n s w er q u e sti o n s t o t h e b e st of t h eir a bilit y; t h er e 
ar e n o ri g ht or wr o n g a n s w er s.  
 
Sit e st aff s h o ul d n ot i nt er pr et or e x pl ai n q u e sti o n s, b ut m a y r e a d q u e sti o n s v er b ati m 
u p o n r e q u e st.  
 
P ati e nt s s h o ul d n ot o bt ai n a d vi c e or h el p fr o m ot h er s ( e. g., f a mil y m e m b er s or 
fri e n d s) w h e n c o m pl eti n g t h e i n str u m e nt s. 
 
4. 5. 9. 2  
Cli ni ci a n R e p ort e d O ut c o m e A s s e s s m e nt s  a n d P e rf or m a n c e 
O ut c o m e s  
Cli n R O a n d P erf O i n str u m e nt s will b e a d mi ni st er e d at cli ni c b y a p h y si ci a n or 
a p pr o pri at e d el e g at e a n d c o m pl et e d u si n g a n el e ctr o ni c d e vi c e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or, 
at s p e cifi e d ti m e p oi nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y ( s e e A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  
A p p e n di x  3 ).  Cli ni ci a n s m u st c o m pl et e t h e offi ci al v er si o n of e a c h C li n R O a n d P erf O 
i n str u m e nt, a s pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  I n str u m e nt s m u st n ot b e c o pi e d fr o m t h e 
pr ot o c ol.  T h e d at a will b e tr a n s mitt e d t o a c e ntr ali z e d d at a b a s e m ai nt ai n e d b y t h e 
el e ctr o ni c d e vi c e v e n d or.  All i n str u m e nt s a p art fr o m E D S S will h a v e a w e b -b a s e d b a c k -
u p o pti o n if r e q uir e d , fr o m st u d y st art.  E D S S will h a v e a p a p er b a c k-u p o pti o n  fr o m 
st u d y st art , w hi c h i s e n vi s a g e d t o b e r e pl a c e d b y  a w e b -b a s e d o pti o n .  Pl e a s e n ot e t h at 
o n c e t h e w e b -b a s e d o pti o n i s a v ail a bl e, t h e p a p er o pti o n s h o ul d n o l o n g er b e u s e d b y 
t h e st u d y sit e s. 
E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e  ( E D S S) 
T h e E D S S i s t h e m o st c o m m o nl y u s e d Cli n R O  m e a s ur e f or q u a ntif yi n g c h a n g e s i n t h e 
di s a bilit y l e v el of p ati e nt s wit h M S o v er ti m e.  T h e E D S S i s a di s a bilit y s c al e t h at r a n g e s 
i n 0. 5-p oi nt st e p s fr o m 0  ( n or m al) t o 1 0. 0 ( d e at h; K urt z k e 1 9 8 3 ; K a p p o s 2 0 1 1 ).  T h e 
E D S S i s b a s e d o n a st a n d ar d n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n, i n c or p or ati n g f u n cti o n al 
s y st e m s ( vi s u al, br ai n st e m, p yr a mi d al, c er e b ell ar, s e n s or y, b o w el a n d bl a d d er, a n d 
c er e br al [ or m e nt al]) t h at ar e r at e d a n d t h e n s c or e d a s a F S S, a n d a m b ul ati o n, w hi c h i s 
s c or e d a s a m b ul ati o n s c or e.  E a c h F S S i s a n or di n al cli ni c al r ati n g s c al e r a n gi n g fr o m 
0  t o 5 or  6 a n d a n a m b ul ati o n s c or e t h at i s r at e d fr o m 0 t o  1 6 .  T h e s e r ati n g s ar e t h e n 
u s e d i n c o nj u n cti o n wit h o b s er v ati o n s, a s w ell a s i nf or m ati o n, c o n c er ni n g a m b ul ati o n 
a n d u s e of a s si sti v e d e vi c e s t o  d et er mi n e t h e t ot al E D S S s c or e.  All  F S S, a m b ul ati o n 
s c or e, a n d t ot al E D S S s c or e s will b e c a pt ur e d el e ctr o ni c all y.   
E D S S will b e a d mi ni st er e d b y t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or or a q u alifi e d d e si g n e e at t h e 
ti m e p oi nt s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  
A p p e n di x  3 ). 
I n t hi s st u d y, N e ur o st at u s -e E D S S d efi niti o n s  a n d c al c ul a ti n g al g orit h m s  will b e u s e d. 
(D’ S o u z a et al . 2 0 1 7 ).  N ot e t h at f ati g u e, alt h o u g h it i s a r e q uir e d s u b s c or e, will n ot 
c o ntri b ut e t o t h e s c ori n g al g orit h m.  S e x u al d y sf u n cti o n d o e s n ot n e e d t o b e s c or e d.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
9- H ol e P e g T e st ( 9- H P T)
T h e 9- H P T i s a  p erf or m a n c e m e a s ur e u s e d t o a s s e s s u p p er e xtr e mit y ( ar m a n d h a n d) 
f u n cti o n (G o o d ki n et al. 1 9 8 8 ; Fi s c h er et al. 1 9 9 9 b).  T h e t e st c o n si st s of a c o nt ai n er 
c o nt ai ni n g ni n e p e g s a n d a w o o d or pl a sti c bl o c k c o nt ai ni n g ni n e e m pt y h ol e s.  T h e 
p ati e nt i s t o pi c k u p e a c h of t h e ni n e p e g s o n e at a ti m e a n d a s q ui c kl y a s p o s si bl e pl a c e 
t h e m i n t h e ni n e h ol e s.  O n c e all t h e p e g s ar e i n t h e h ol e s, t h e p ati e nt i s t o r e m o v e t h e m 
a g ai n o n e at a ti m e a s q ui c kl y a s p o s si bl e a n d r e pl a c e t h e m i nt o t h e c o nt ai n er.   T h e
t ot al ti m e t o c o m pl et e t h e t a s k i s r e c or d e d.  B ot h t h e d o mi n a nt a n d n o n- d o mi n a nt h a n d s 
ar e t e st e d t wi c e (t w o c o n s e c uti v e tri al s of t h e d o mi n a nt h a n d, f oll o w e d i m m e di at el y b y 
t w o c o n s e c uti v e tri al s of t h e n o n- d o mi n a nt h a n d).  A 2 0 % c h a n g e fr o m b a s eli n e i s 
t y pi c all y c o n si d er e d cli ni c all y m e a ni n gf ul (F e y s et. al. 2 0 1 7 ).
T h e 9- H P T will b e a d mi ni st er e d b y t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or or a q u alifi e d d e si g n e e at 
t h e ti m e p oi nt s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 , a n d 
A p p e n di x 3 ).  T h e 9- H P T will b e a d mi ni st er e d a s d e s cri b e d i n t h e M S F C A d mi ni str ati o n 
a n d S c ori n g M a n u al ( Fi s c h er et al. 2 0 0 1 ).
Ti m e d 2 5- F o ot W al k T e st ( T 2 5 F W T)
T h e T 2 5 F W T t e st i s a p erf or m a n c e m e a s ur e u s e d t o a s s e s s w al ki n g s p e e d b a s e d o n a 
ti m e d 2 5-f o ot w al k.  T h e p ati e nt i s dir e ct e d t o st art at o n e e n d of a cl e arl y m ar k e d 2 5-f o ot 
c o ur s e a n d i s i n str u ct e d t o w al k 2 5 f e et a s q ui c kl y a n d s af el y a s p o s si bl e.  T h e
E x a mi ni n g I n v e sti g at or will ti m e t h e p ati e nt fr o m t h e st art of t h e w al k t o t h e e n d of t h e
2 5 f e et.  T h e t a s k i s i m m e di at el y a d mi ni st er e d a g ai n b y h a vi n g t h e p ati e nt w al k b a c k t h e 
s a m e di st a n c e.  T h e s c or e f or t h e T 2 5 F W T i s t h e a v er a g e of t h e t w o c o m pl et e d tri al s. 
P ati e nt s m a y u s e a s si sti v e d e vi c e s ( e. g., c a n e, cr ut c h, or r oll at or) w h e n p erf or mi n g t h e 
t a s k.  T h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or s h o ul d a s s e s s w hi c h a s si sti v e d e vi c e i s n e c e s s ar y
a n d tr y t o u s e t h e s a m e a s si sti v e d e vi c e at e a c h st u d y vi sit, w h e n e v er p o s si bl e. 
N o n w h e el e d w al k er s s h o ul d n ot b e u s e d.  Cir c u m st a n c e s t h at m a y aff e ct t h e p ati e nt’ s 
p erf or m a n c e, or if t h e p ati e nt c a n n ot c o m pl et e t h e T 2 5 F W T t wi c e, s h o ul d b e r e p ort e d. 
T h e T 2 5 F W T will b e a d mi ni st er e d a s d e s cri b e d i n t h e M S F C A d mi ni str ati o n a n d S c ori n g 
M a n u al ( Fi s c h er et al. 2 0 0 1 ).  A 2 0 % c h a n g e fr o m b a s eli n e of t h e a v er a g e d T 2 5 F W T i s 
t y pi c all y c o n si d er e d cli ni c all y m e a ni n gf ul (H o b art et. al. 2 0 1 3 ; E M A 2 0 1 9).
T h e T 2 5 F W T will b e a d mi ni st er e d b y t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or or a q u alifi e d d e si g n e e 
at t h e ti m e p oi nt s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 , a n d 
A p p e n di x 3 ).
S y m b ol Di git M o d aliti e s T e st ( S D M T)
T h e S D M T i s a p erf or m a n c e m e a s ur e t h at h a s d e m o n str at e d s e n siti vit y i n d et e cti n g n ot 
o nl y t h e pr e s e n c e of c o g niti v e i m p air m e nt b ut al s o c h a n g e s i n c o g niti v e f u n cti o ni n g o v er 
ti m e a n d i n r e s p o n s e t o tr e at m e nt (S mit h 1 9 8 2 ).  T h e S D M T i s r e c o g ni z e d a s b ei n g 
p arti c ul arl y s e n siti v e t o sl o w e d pr o c e s si n g of i nf or m ati o n t h at i s c o m m o nl y s e e n i n M S 
(B e n e di ct et al. 2 0 1 7 ).  T h e S D M T i s bri ef, i s e a s y t o a d mi ni st er, a n d i n v ol v e s a si m pl e 
s u b stit uti o n t a s k t h at n or m al c hil dr e n a n d a d ult s c a n e a sil y p erf or m.  U si n g a r ef er e n c e

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
k e y, t h e e x a mi n e e h a s 9 0  s e c o n d s t o p air s p e cifi c n u m b er s wit h gi v e n g e o m etri c fi g ur e s.  
R e s p o n s e s will b e c oll e ct e d or all y .  A fo ur -p oi nt c h a n g e fr o m b a s eli n e i s t y pi c all y 
c o n si d er e d cli ni c all y m e a ni n gf ul ( B e n e di ct et . al . 2 0 1 7 ). 
S D M T will b e a d mi ni st er e d b y t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or or a q u alifi e d d e si g n e e at t h e 
ti m e p oi nt s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s ( s e e A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  
A p p e n di x  3 ).  
4. 5. 9. 3  
P ati e nt R e p ort e d O ut c o m e A s s e s s m e nt I n str u m e nt s  
E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n Q u e sti o n n air e, 5 -L e v el  ( E Q-5 D -5 L)  
T h e E Q -5 D -5 L i s a v ali d at e d s elf -r e p ort h e alt h st at u s q u e sti o n n air e t h at i s u s e d t o 
c al c ul at e a h e alt h st at u s utilit y s c or e f or u s e i n h e alt h e c o n o mi c a n al y s e s 
(E ur o Q ol  Gr o u p 1 9 9 0 ; Br o o k s 1 9 9 6 ; H er d m a n et al . 2 0 1 1 ; J a n s s e n et al . 2 0 1 3 ; 
A p p e n di x  1 2  ).  T h er e ar e t w o c o m p o n e nt s t o t h e E Q-5 D -5 L:  a fi v e -it e m h e alt h st at e 
pr ofil e t h at a s s e s s e s m o bilit y, s elf -c ar e, u s u al a cti viti e s, p ai n/ di s c o mf ort, a n d 
a n xi et y/ d e pr e s si o n, a s w ell a s a Vi s u al A n al o g u e S c al e ( V A S) t h at m e a s ur e s h e alt h 
st at e.  T h e  E Q -5 D -5 L i s d e si g n e d t o c a pt ur e t h e p ati e nt' s c urr e nt h e alt h st at u s.  
P u bli s h e d w ei g hti n g s y st e m s all o w f or cr e ati o n of a si n gl e c o m p o sit e s c or e of t h e 
p ati e nt' s h e alt h st at u s.  T h e E Q -5 D -5 L t a k e s a p pr o xi m at el y 3  mi n ut e s t o c o m pl et e  a n d 
will b e a d mi ni st er e d at b a s eli n e a n d d uri n g cli ni c vi sit s, pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, 
e v er y 2 4 w e e k s t h er e aft er .  T hi s m e a s ur e will b e  u s e d f or i nf or mi n g p h ar m a c o e c o n o mi c 
e v al u ati o n s  r e s ulti n g fr o m t hi s st u d y. 
M ulti pl e S cl er o si s I m p a ct S c al e -2 9  ( M SI S-2 9)  
T h e M SI S -2 9  (V er si o n 2 ) i s a 2 9-it e m p ati e nt-r e p ort e d m e a s ur e of t h e p h y si c al a n d 
p s y c h ol o gi c al i m p a ct s of M S ( H o b art et  al . 2 0 0 1 ).  P ati e nt s ar e a s k e d t o r at e h o w m u c h 
t h eir f u n cti o ni n g a n d w ell-b ei n g h a s b e e n i m p a ct e d o v er t h e p a st 1 4  d a y s o n a 4 -p oi nt 
s c al e, fr o m " N ot at all"  ( 1) t o " E xtr e m el y" ( 4) ( s e e A p p e n di x  4 ).  T h e p h y si c al s c or e i s t h e 
s u m of it e m s 1 2 0, w hi c h i s t h e n tr a n sf or m e d o nt o a 0 1 0 0 s c al e.  T h e p s y c h ol o gi c al 
s c or e i s t h e s u m of it e m s 2 1 2 9, tr a n sf or m e d o nt o a 0 1 0 0 s c al e.  Hi g h er s c or e s 
i n di c at e a gr e at er i m p a ct of M S.  T hi s will b e a d mi ni st er e d at s cr e e ni n g, b a s eli n e a n d 
d uri n g cli ni c vi sit s, pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, e v er y 2 4 w e e k s t h er e aft er.   
M o difi e d F ati g u e I m p a ct S c al e  ( M FI S) 
T h e M FI S i s a 2 1 -it e m i n str u m e nt t h at a s k s p ati e nt s t o r at e t h e i m p a ct of f ati g u e o v er t h e 
p a st 4  w e e k s o n a 5 -p oi nt Li k ert s c al e, fr o m " N e v er"  ( 0) t o " Al m o st al w a y s" ( 4) 
(Fi s c h er  et  al . 1 9 9 9 a ; A p p e n di x  5 ).  T h e t ot al s c or e i s t h e s u m of all it e m s fr o m 0 t o 8 4, 
wit h hi g h er s c or e s i n di c ati n g gr e at er i m p a ct s of f ati g u e.  P h y si c al, c o g niti v e, a n d 
p s y c h o s o ci al d o m ai n s c or e s c a n al s o b e c al c ul at e d.  T hi s will b e a d mi ni st er e d at 
s cr e e ni n g, b a s eli n e a n d d uri n g cli ni c vi sit s, pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, e v er y 
2 4  w e e k s t h er e aft er.   

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
Q u alit y o f Lif e i n N e ur ol o gi c al Di s or d er s-U p p er E xtr e mit y F u n cti o n  
( N e ur o-Q o L  U p p er E xtr e mit y F u n cti o n ) 
T h e N e ur o -Q o L  U p p er E xtr e mit y F u n cti o n  (fi n e m ot or, a cti viti e s of d ail y li vi n g  [ A D L]) 
d o m ai n i s a 2 0 -it e m q u e sti o n n air e u s e d t o a s s e s s u p p er li m b f u n cti o n, w hi c h i n v ol v e s 
p e o pl e wit h M S t hr o u g h e a c h st a g e of it s d e v el o p m e nt ( G er s h o n et  al . 2 0 1 2 ; 
A p p e n di x  6 ).  It e m s i n cl u d e a s s e s s m e nt s of dr e s si n g, c o o ki n g, e ati n g, cl e a ni n g, a n d 
writi n g fr o m w hi c h t h e p ati e nt u s e s a 5 -p oi nt Li k ert s c al e t o r at e hi s or h er p erf or m a n c e 
r a n gi n g fr o m " wit h o ut a n y diffi c ult y" ( 5) t o " u n a bl e t o d o" ( 1).  It e m s c or e s ar e s u m m e d, 
m ulti pli e d b y 2 0  a n d di vi d e d b y ( 2 0 mi n u s t h e n u m b er of a n y u n a n s w er e d it e m s).  
S c or e s r a n g e fr o m 2 0 1 0 0, w h er e   a hi g h er s c or e i n di c at e s b ett er u p p er li m b f u n cti o n .  
I n a c c or d a n c e wit h t h e 2 0 1 5 m a n u al, s c or e s c a n b e c al c ul at e d a s l o n g a s at l e a st 5 0 % 
of t h e it e m s h a v e b e e n a n s w er e d.  T hi s will b e a d mi ni st er e d at s cr e e ni n g, b a s eli n e a n d 
d uri n g cli ni c vi sit s, pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, e v er y 2 4 w e e k s t h er e aft er.   
M ulti pl e S cl er o s i s W al ki n g S c al e-1 2 It e m ( M S W S -1 2)  
T h e M S W S -1 2 i s a 1 2 -it e m s elf-re p ort m e a s ur e of t h e i m p a ct of M S o n t h e i n di vi d u al’ s 
a bilit y t o w al k d uri n g t h e p a st 2  w e e k s ( s e e A p p e n di x  7 ; H o b art et al . 2 0 0 3 ).  E a c h it e m 
i s s c or ed o n a 5 -p oi nt Li k ert s c al e r a n gi n g fr o m 1 ( n ot at all) t o 5 ( e xtr e m el y). S c or e s ar e 
s u m m e d a n d c o n v ert e d t o a 0 1 0 0  s c al e wit h hi g h er s c or e s i n di c ati n g gr e at er i m p a ct of 
M S o n w al ki n g a bilit y.  A n 8 -p oi nt c h a n g e i s c o n si d er e d cli ni c all y m e a ni n gf ul  
(M e ht  et  al . 2 0 1 5 ).  T hi s will b e a d mi ni st er e d at s cr e e ni n g, b a s eli n e a n d d uri n g cli ni c 
vi sit s, pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, e v er y 2 4 w e e k s t h er e aft er.   
P ati e nt Gl o b al Im pr e s si o n of S e v erit y  ( P GI-S)  
T h e P GI -S i s a si n gl e -it e m a s s e s s m e nt of a p ati e nt’ s i m pr e s si o n of t h e s e v erit y of hi s or 
h er M S s y m pt o m s o v er t h e p a st 7  d a y s ( s e e  A p p e n di x  1 3 ).  P ati e nt s ar e a s k e d t o 
re s p o n d o n a 5 -p oi nt Li k ert s c al e fr o m " n o n e"  ( 1) t o " v er y s e v er e" ( 5).  T h e P GI -S i s u s e d 
wit h t h e P GI -C a s a n a n c h or f or c al c ul ati n g a cli ni c all y m e a ni n gf ul c h a n g e i n t h e 
M SI S -2 9.  T hi s will b e a d mi ni st er e d at s cr e e ni n g, b a s eli n e a n d d uri n g cli ni c vi sit s, pri or t o 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, e v er y 2 4 w e e k s t h er e aft er.   
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e ( P GI-C)  
T h e P GI -C  i s a si n gl e it e m c o m pl et e d b y t h e p ati e nt t o a s s e s s c h a n g e s i n f ati g u e o v er 
t h e l a st 6 m o nt h s ( s e e  A p p e n di x  1 4 ).  P ati e nt s will b e a s k e d t o r e s p o n d o n a 7 -p oi nt 
Li k ert s c al e fr o m " v er y m u c h b ett er"  ( 1) to " v er y m u c h w or s e"  ( 7).  T h e P GI -C  i s u s e d 
wit h t h e P GI -S a s a n a n c h or f or c al c ul ati n g a cli ni c all y m e a ni n gf ul c h a n g e i n t h e 
M SI S -2 9.   T hi s will b e a d mi ni st er e d d uri n g cli ni c vi sit s, pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, 
e v er y 2 4 w e e k s f oll o wi n g b a s eli n e.   
P ati e nt  Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e f or U p p er Li m b F u n cti o n  (P GI -C -U L)  
T h e P GI -C -U L i s a si n gl e it e m q u e sti o n n air e c o m pl et e d b y t h e p ati e nt t o a s s e s s u p p er 
li m b f u n cti o n c o m p ar e d wit h t h e f u n cti o n o v er t h e l a st 6 m o nt h s ( s e e A p p e n di x  1 5 ).  T h e 
p ati e nt will b e a s k e d t o r at e t h eir u p p er li m b f u n cti o n u si n g a 7 -p oi nt Li k ert s c al e  r a n gi n g 
fr o m " v er y m u c h b ett er" ( 1) t o " v er y m u c h w or s e" ( 7).  T h e P GI -C -U L i s u s e d a s a n 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
a n c h or t o d et er mi n e w h at i s a cli ni c all y m e a ni n gf ul c h a n g e i n t h e N e ur o -Q o L  U p p er 
E xtr e mit y F u n cti o n .  T hi s will b e a d mi ni st er e d d uri n g cli ni c vi sit s, pri or t o tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n, e v er y 2 4 w e e k s f oll o wi n g b a s eli n e.   
4. 5. 1 0  
Bl o o d S a m pl e s f or W h ol e G e n o m e S e q u e n ci n g or W h ol e 
E x o m e S e q u e n ci n g ( P ati e nt s at P arti ci p ati n g Sit e s)   
At p arti ci p ati n g sit e s, bl o o d s a m pl e s  will b e c oll e ct e d f or D N A e xtr a cti o n t o e n a bl e W G S 
or W E S t o i d e ntif y v ari a nt s t h at ar e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o st u d y dr u g, ar e a s s o ci at e d 
wit h pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e st at e, ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o 
d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s, c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or 
i n v e sti g ati o n, or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d 
dr u g s af et y.  R e s e ar c h will b e ai m e d at e x pl ori n g i n h erit e d c h ar a ct eri sti c s .  T h e s a m pl e s 
m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s . 
C oll e cti o n a n d s u b mi s si o n of bl o o d s a m pl e s f or W G S or W E S  i s c o nti n g e nt u p o n t h e 
r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h b y e a c h sit e' s I R B/ E C a n d, if a p pli c a bl e, 
a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or W G S or 
W E S, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 5. 1 0  will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e ). 
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  
W G S a n d W E S pr o vi d e a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d e x o m e, 
r e s p e cti v el y, a n d, al o n g wit h cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e 
o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s or n e w m et h o d s f or m o nit ori n g 
effi c a c y a n d s af et y or pr e di cti n g w hi c h p a ti e nt s ar e m or e li k el y t o r e s p o n d t o a dr u g or 
d e v el o p a d v er s e e v e nt s.  D at a will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut m a y al s o 
b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er 
d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s a n d 
p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g d e v el o p m e nt.  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
Bl o o d s a m pl e s c oll e ct e d f or W G S or W E S ar e t o b e st or e d u nti l t h e y ar e n o l o n g er 
n e e d e d or u ntil t h e y ar e e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e 
wit h t h e I R B/ E C -a p pr o v e d I C F a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g.,  h e alt h a ut h orit y r e q uir e m e nt s).  
R ef er t o S e cti o n  4. 5. 8  f or d et ail s o n u s e of s a m pl e s aft er p ati e nt wit h dr a w al, 
c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s f or d at a, a n d a v ail a bilit y of d at a fr o m bi o m ar k er a n al y s e s.  
4. 5. 1 1  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y   
4. 5. 1 1. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s 
u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c al s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, 
s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  T h e 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
c oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s a m pl e s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w 
p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or 
i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p ati e nt s i n t h e f ut ur e. 
S a m pl e s f or t h e R B R will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o 
p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  R B R s a m pl e s will b e a n al y z e d t o a c hi e v e o n e or 
m or e of t h e f oll o wi n g o bj e cti v e s:  
 
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y or di s e a s e pr o gr e s si o n  
 
T o i d e ntif y s af et y bi o m ar k er s t h at ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g 
a d v er s e e v e nt s or c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n  
 
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d dr u g s af et y  
 
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n  
 
T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s  
 
4. 5. 1 1. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s 
C o m mitt e e  
C oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s a m pl e s i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d 
a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I C F b y e a c h sit e' s 
I R B/ E C a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d 
a p pr o v a l f or R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n 4. 5. 1 1 ) will n ot b e 
a p pli c a bl e at t h at sit e.  
4. 5. 1 1. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e st or e d i n t h e R B R a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e s e ar c h o n bi o m ar k er s r el at e d t o o cr eli z u m a b  di s e a s e s, or 
dr u g s af et y:  
 
O pti o n al R B R b l o o d s a m pl e f or D N A 
 
O pti o n al R B R b l o o d s a m pl e f or pl a s m a 
 
O pti o n al R B R bl o o d s a m pl e f or R N A ( P a x g e n e)   
 
L eft o v er bl o o d, s er u m, pl a s m a, p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell  (P B M C ), 
i n cl u di n g r e m ai ni n g bl o o d or C S F s a m pl e s c oll e ct e d i n t h e s u b st u d y, a n d a n y 
d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s)  
 
T h e a b o v e s a m pl e s m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s  of g er mli n e or 
s o m ati c v ari a nt s vi a W G S, W E S, or ot h er g e n o mi c a n al y si s m et h o d s .  G e n o mi c s i s 
i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  W G S a n d 
W E S pr o vi d e a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d e x o m e, r e s p e cti v el y, 
a n d, al o n g wit h cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or 
d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s or n e w m et h o d s f or m o nit ori n g effi c a c y a n d 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
s af et y or pr e di cti n g w hi c h p ati e nt s ar e m or e li k el y t o r e s p o n d t o a dr u g or d e v el o p 
a d v er s e e v e nt s.  
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut m a y 
al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er 
d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s a n d 
p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g d e v el o p m e nt.  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.   
R B R s a m pl e s ar e t o b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e 
e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wi t h t h e 
I R B/ E C-a p pr o v e d I C F a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y r e q uir e m e nt s).  
4. 5. 1 1. 4  
C o nfi d e nti alit y  
R B R s a m pl e s a n d a s s o ci at e d d at a will b e l a b el e d wit h a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n 
n u m b er.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R B R s a m pl e s i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I C F ( or s e p ar at e a ut h ori z ati o n f or u s e 
a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p ati e nt, u nl e s s p er mi tt e d or 
r e q uir e d b y l a w. 
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e a n al y s e s of R B R s a m pl e s , d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d S p on s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e. 
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
4. 5. 1 1. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e I C F will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  T h e 
i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e o bj e cti v e s, met h o d s, 
a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e 
t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir c o n s e nt at a n y ti m e a n d f or a n y r e a s o n 
d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a 
p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s a m pl e s .  P ati e nt s w h o d e cli n e t o 
p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pl i c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, b y c o m pl eti n g t h e R B R S a m pl e 
I nf or m e d C o n s e nt/ Wit h dr a w al e C R F.  
I n t h e e v e nt of a n R B R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci p a nt' s 
s a m pl e s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R B R r e s e ar c h.  
4. 5. 1 1. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
P ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s a m pl e s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  Aft er wit h dr a w al of c o n s e nt, a n y r e m ai ni n g s a m pl e s 
will b e d e str o y e d or will n o l o n g er b e li n k e d t o t h e p ati e nt.  H o w e v er, if R B R s a m pl e s 
h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al of c o n s e nt, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of 
hi s or h er R B R s a m pl e s  d uri n g t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al 
M o nit or i n writi n g of t h e p ati e nt' s wi s h e s t hr o u g h u s e of t h e a p pr o pri at e R B R S u bj e ct 
Wit h dr a w al F or m a n d m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R B R S a m pl e I nf or m e d 
C o n s e nt / Wit h dr a w al e C R F.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s 
or h er R B R s a m pl e s aft er cl o s ur e of t h e sit e, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e S p o n s or b y 
e m aili n g t h e st u d y n u m b er a n d p ati e nt n u m b er t o t h e f oll o wi n g e m ail a d dr e s s:  
gl o b al.rcr -wit h dr a w al @r o c he.c o m  
A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of c o n s e nt 
f or t e sti n g of R B R s a m pl e s.  Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al of c o n s e nt f or t e sti n g of 
R B R s a m pl e s d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y.  
4. 5. 1 1. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  
R B R s a m pl e s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a 
q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n 
m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y a s w ell a s 
a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s a m pl e s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e I C F.  
S p o n s or m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o a p pr o pri at e p art s of r e c or d s 
r el ati n g t o p ati e nt p arti ci p ati o n i n t h e R B R f or t h e p ur p o s e s of v erif yi n g t h e d at a pr o vi d e d 
t o t h e S p o n s or.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, I R B/ E C r e vi e w, a n d h e alt h 
a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d d o c u m e nt s r el at e d t o 
t h e R B R s a m pl e s. 
4. 5. 1 2  
A n al y si s of Im m u n e  R e s p o n s e s F oll o wi n g C O VI D -1 9 
V a c ci n ati o n ( O pti o n al Pr o c e d ur e)  
N ote: t his secti o n o nl y a p plies t o p atie nts w h o c o nse nte d t o t he o pti o n al pr o ce d ure a n d 
st arte d t he c ollecti o n of s a m ples pri or t o A u g 1 st, 2 0 2 3. N o ne w p atie nts s h o ul d be 
c o nse nte d after t his d ate a n d n o s a m ples c olle cte d i n ne w p atie nts.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T h e I C F  will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s t hi s o pti o n al pr o c e d ur e.  A 
s e p ar at e  si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt t h e p ati e nt' s a gr e e m e n t t o u n d er g o t hi s 
o pti o n al pr o c e d ur e.  
C oll e cti o n of s a m pl e s f or C O VI D -1 9  v a c ci n e i m m u n ol o gi c al a s s e s s m e nt s  ( pl e a s e s e e 
Fi g ur e  2  f or d et ail s):   
1.  P ati e nt s w h o r e c ei v e t h e C O VI D -1 9  v a c ci n e a n d w h o c o n s e nt t o pr o vi d e t h e bl o o d 
s a m pl e s b ef or e t h e v a c ci n ati o n h a s o c c urr e d :   
T h e a n al y s e s of a nti S A R S -C o V -2 a nti b o d y tit e r s a n d T-c ell r e s p o n s e s will b e 
p erf or m e d at a m a xi m u m  of  f o ur ti m e p oi nt s:  
1.  
A t th e st u d y vi sit w h e n t h e p ati e nt si g n s t h e I C F f or t hi s pr o c e d ur e , pri or t o 
t h e a d mi ni str ati o n of t h e v a c ci n e 
2.  
A t t h e n e xt st u d y vi sit( s), u p t o a m axi m u m of t hr e e vi sit s f oll o wi n g 
c o m pl eti o n of v a c ci n ati o n :  st u d y vi sit f oll o wi n g c o m pl eti o n of v a c ci n ati o n, 
a n d  a p pr o xi m at el y 6 m o nt h s  a n d 1 2 m o nt h s aft er c o m pl eti o n of v a c ci n ati o n . 
1.  
P ati e nt s w h o r e c ei v e t h e C O VI D -1 9  v a c ci n e a n d w h o c o n s e nt t o pr o vi d e bl o o d 
s a m pl e s wit hi n a p pr o xi m at el y 1 y e ar ( 4 8 w e e k s) aft er t h e c o m pl et e v a c ci n ati o n h a s 
o c c urr e d  ( aft er o n e d o s e f or a si n gl e-d o s e v a c ci n e or aft er t h e s e c o n d d o s e f or a t w o 
d o s e v a c ci n e):  
T h e a n al y s e s of a nti S A R S -C o V -2  a nti b o d y tit er s a n d T -c ell r e s p o n s e s will b e 
p erf or m e d u p t o a m a xi m u m of t hr e e ti m e p oi nt s d e p e n di n g o n w h e n t h e p ati e nt 
si g n e d t h e o pti o n al pr o c e d ur e I C F a n d w h e n t h e v a c ci n ati o n w a s c o m pl et e d:  
1.  
At t h e st u d y vi sit f oll o wi n g c o m pl eti o n of v a c ci n ati o n, a n d  a p pr o xi m at el y 
6  m o nt h s a n d 1 2 m o nt h s aft er c o m pl eti o n of v a c ci n ati o n  
3.  P ati e nt s w h o r e c ei v e a C O VI D -1 9  v a c ci n e b o o st er d o s e : 
T h e a n al y s e s of a nti S A R S -C o V -2 a nti b o d y tit e r s a n d T-c ell r e s p o n s e s will b e 
p erf or m e d u p t o a m a xi m u m of t w o ti m e p oi nt s d e p e n di n g o n w h e n t h e p ati e nt 
si g n e d t h e o pti o n al I C F a n d w h e n t h e b o o st er d o s e w a s a d mi ni st er e d:  
1.  At t h e st u d y vi sit cl o s e st t o t h e b o o st er d o s e  a n d vi sit cl o s e st t o 6 m o nt h s aft er t h e 
b o o st er  d o s e .  T h e b o o st er  d o s e will o v erri d e t h e s c h e d ul e of a n y pr e vi o u s 
p o st -v a c ci n ati o n s a m pl e c oll e cti o n .  S a m pl e s will n ot b e c oll e ct e d f or a d diti o n al 
v a c ci n e b o o st er  d o s e s.  
 
S a m pl e s will b e c oll e ct e d at t h e r e g ul ar st u d y vi sit s d e s cri b e d i n t h e S o A.   S a m pl e s  t o b e 
c oll e ct e d will i n cl u d e t h e f oll o wi n g:   
1.  
A s er u m s a m pl e t o e v al u at e t h e h u m or al i m m u n it y, i n cl u di n g a nti b o d y tit er s. 
2.  
A w h ol e bl o o d s a m pl e, pr o c e s s e d l o c all y a n d t h e n s e nt t o t h e c e ntr al l a b f or a n al y si s 
of t h e T -c ell r e s p o n s e.  
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.  
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
4. 6  
O V E R VI E W O F C LI NI C A L VI SI T S  
Aft er t h e s cr e e ni n g, p ati e nt s w h o f ulfill t h e e ntr y crit eri a will b e s c h e d ul e d f or b a s eli n e 
a s s e s s m e nt s.  Vi sit s will t a k e pl a c e a s d e s cri b e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s 
(s e e  A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 ). 
P ati e nt s w h o c a n n ot r e c ei v e t h eir i nf u si o n at t h e s c h e d ul e d vi sit or wit hi n 2 4  h o ur s of t h e 
vi sit s h o ul d b e r e s c h e d ul e d f or a d el a y e d d o si n g vi sit ( s e e S e cti o n  4. 6. 1 ).  A d diti o n al 
u n s c h e d ul e d vi sit s f or t h e a s s e s s m e nt of di s e a s e w or s e ni n g, n e w n e ur ol o gi c al 
s y m pt o m s, or s af et y e v e nt s m a y o c c ur at a n y ti m e.  
Pr e g n a nt a n d br e a stf e e di n g p ati e nt s s h o ul d c o nti n u e t o f oll o w t h e  s c h e d ul e of a cti viti e s ; 
h o w e v er, n o i nf u si o n s will o c c ur.  If  t h er e i s a c o n c er n wit h t h e a bilit y of a pr e g n a nt or 
br e a stf e e di n g p ati e nt t o c o m pl et e all s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s, or if a s s e s s m e nt s ar e 
c o ntr ai n di c at e d wit h pr e g n a n c y, t h e i n v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or f or 
f urt h er di s c u s si o n.  Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  4. 3. 2. 3 . 
4. 6. 1  
D el a y e d D o si n g Vi sit  
D el a y e d d o si n g vi sit s m a y b e s c h e d ul e d o nl y if t h e i nf u si o n c a n n ot b e a d mi ni st er e d at 
t h e ti m e p oi nt s d efi n e d i n t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s  ( s e e A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  
A p p e n di x  3 ).  T h u s, a p ati e nt w h o h a d all a s s e s s m e nt s of a d o si n g vi sit p erf or m e d, b ut 
c o ul d n ot r e c ei v e t h e i nf u si o n, s h o ul d b e r e s c h e d ul e d f or t h e i nf u si o n o n a n ot h er d a y , 
pr o vi d e d t h at t h e y m e et t h e r etr e at m e nt crit eri a .  At t h e d el a y e d d o si n g vi sit, a d diti o n al 
te st s or a s s e s s m e nt s, s u c h a s r o uti n e s af et y l a b or at or y t e st s, m a y b e p erf or m e d a s 
cli ni c all y i n di c at e d.   A  mi ni m u m i nt er v al of 2 2  w e e k s s h o ul d b e m ai nt ai n e d b et w e e n t h e 
d el a y e d d o s e a n d s u b s e q u e nt d o s e. H o w e v er, i f t h e s e c o n d i nf u si o n of D o s e 1 
(i. e., i nf usi o n D a y 1 5) h a p p e n s t o b e d el a y e d, a mi ni m u m i nt er v al of 2 0 w e e k s s h o ul d b e 
k e pt b et w e e n t hi s i nf u si o n a n d t h e n e xt i nf u si o n of D o s e 2 ( W e e k 2 4).   
4. 6. 2  
U n s c h e d ul e d Vi sit s  
P ati e nt s w h o d e v el o p n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s s h o ul d b e s e e n at t h e 
i n v e sti g ati o n al sit e, a s s o o n a s p o s si bl e, r e g ar dl e s s of t h e d at e s of t h eir pr e -pl a n n e d, 
s c h e d ul e d st u d y vi sit s a n d r e g ar dl e s s of t h e st u d y p eri o d.  E D S S , 9 -H P T, T 2 5 F W T, a n d 
S D M T s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or ( or t h eir d e si g n e e, a s 
a p pli c a bl e)  wit hi n 7  d a y s  fr o m t h e o n s et of a n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al e v e nt 
(i n cl u di n g r el a p s e s), i n a d diti o n t o c o m pl eti n g t h e a p pr o pri at e e C R F.  Pl e a s e al s o r ef er 
t o S e cti o n 4. 5. 5 . 
Ot h er a s s e s s m e nt s p erf or m e d at u n s c h e d ul e d ( n o n -d o si n g) vi sit s will d e p e n d o n t h e 
cli ni c al n e e d s of t h e p ati e nt.  T h e pri m ar y r e a s o n f or p erf or mi n g a n u n s c h e d ul e d vi sit will 
b e r e p ort e d i n t h e e C R F.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
4. 7  
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 7. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
P ati e nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e 
f oll o wi n g: 
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt' s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt  
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n ati o n t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i s i n t h e b e st 
i nt er e st of t h e p ati e nt (f or e x a m pl e, l a c k of effi c a c y) 
A d diti o n all y, p ati e nt s m u st b e di s c o nti n u e d fr o m tr e at m e nt u n d er t h e f oll o wi n g 
cir c u m st a n c e s:  
 
Lif e -t hr e at e ni n g ( N CI C T C A E Gr a d e  4) i nf u si o n -r el at e d e v e nt t h at o c c urr e d d uri n g a 
pr e vi o u s o cr eli z u m a b i nf u si o n  
 
D e v el o p a cti v e h e p atiti s  B i nf e cti o n, eit h er n e w o n s et or r e a cti v ati o n  
 
P M L  
 
P ati e nt ’ s d e ci si o n  t o di s c o nti n u e t h e tr e at m e nt 
 
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt will n ot b e r e pl a c e d  a n d 
will st a y i n t he d o u bl e -bli n d p h a s e u ntil t h e pri m ar y a n al y si s. 
A n e x c e s si v e r at e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s c a n r e n d er t h e st u d y n o n -i nt er pr et a bl e; 
t h er ef or e, u n n e c e s s ar y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n of p ati e nt s s h o ul d b e a v oi d e d.  
D uri n g t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt p h a s e, p ati e nt s w h o pr e m at ur el y di s c o nti n u e fr o m 
st u d y dr u g tr e at m e nt  will  c o nti n u e t h e D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt a s s e s s m e nt s .  Aft er 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o h a v e t h e p ati e nt c o nti n u e t h e 
st u d y a s s e s s m e nt s i n t h e tr e at m e nt p h a s e of t h e st u d y ( D B T ), d e s pit e t h e f a ct t h at t h e y 
ar e n ot  r e c ei vi n g t h e a ct u al st u d y tr e at m e nt ( S e e al s o S e cti o n  3. 1  o n  t h e st u d y s et u p). 
D uri n g t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n p h a s e, p ati e nt s w h o pr e m at ur el y di s c o nti n u e fr o m 
st u d y dr u g tr e at m e nt a n d wit h dr a w fr o m t h e O L E p h a s e s h o ul d r et ur n t o t h e cli ni c f or a 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit ( s e e A p p e n di x  2   f or a d diti o n al d et ail s). 
F or p ati e nt s w h o h a v e di s c o nti n u e d fr o m st u d y dr u g tr e at m e nt, t h e i n v e sti g at or s h o ul d 
d e ci d e o n  f urt h er tr e at m e nt of t h e u n d erl yi n g di s e a s e ( s e e S e cti o n  4. 4. 3  f or 
r e c o m m e n d ati o n s o n alt er n ati v e tr e at m e nt s f or M S p o st-o cr eli z u m a b).  
4. 7. 2  
P ati e nt Wit h dr a w al fr o m t h e St u d y  
If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y d uri n g t h e D o u bl e-Bli n d Tr e at m e nt or O p e n -L a b el  
E xt e n si o n p h a s e s, t h e p ati e nt will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y d uri n g t h e S af et y F oll o w-U p or B -C ell M o nit ori n g 
p h a s e s, p ati e nt s will r et ur n t o t h e cli ni c f or a n e n d of o b s er v ati o n or wit h dr a w al fr o m 
f oll o w-u p vi sit  ( s e e A p p e n di x  3  f or a d diti o n al d et ail s).  
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e  st u d y at a n y ti m e.    
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  If  a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m t h e  st u d y, t hi s r e q u e st 
m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  P ati e nt s 
w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.  
If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, t h e p ati e nt s h o ul d b e a s k e d if h e or s h e c a n still b e 
c o nt a ct e d f or f urt h er i nf or m ati o n, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d b y t h e l o c al r e q uir e m e nt s.  
T h e o ut c o m e of t h at di s c u s si o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e m e di c al  r e c or d.  If l o st t o 
f oll o w-u p, t h e i n v e sti g at or s h o ul d c o nt a ct t h e p ati e nt or a r e s p o n si bl e r el ati v e b y 
t el e p h o n e f oll o w e d b y r e gi st er e d m ail or t hr o u g h a p er s o n al vi sit t o e st a bli s h a s 
c o m pl et el y a s p o s si bl e t h e r e a s o n f or t h e wit h dr a w al.  A  c o m pl et e fi n al e v al u ati o n at t h e 
ti m e of t h e p ati e nt’ s wit h dr a w al s h o ul d b e m a d e wit h a n e x pl a n ati o n of w h y t h e p ati e nt 
wit h dr e w fr o m t h e  st u d y.  
W h e n a p pli c a bl e, p ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d of cir c u m st a n c e s u n d er w hi c h t h eir 
p arti ci p ati o n m a y b e t er mi n at e d at t h e m e di c al di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or wit h o ut t h eir 
c o n s e nt.  A n y a d mi ni str ati v e or ot h er r e a s o n s f or wit h dr a w al m u st b e d o c u m e nt e d a n d 
e x pl ai n e d t o t h e p ati e nt.  
A n e x c e s si v e r at e of wit h dr a w al s c a n r e n d er t h e st u d y n o n -i nt er pr et a bl e; t h er ef or e, 
u n n e c e s s ar y wit h dr a w al of p ati e nt s s h o ul d b e a v oi d e d.  S h o ul d a p ati e nt d e ci d e t o 
wit h dr a w, all eff ort s will b e m a d e t o c o m pl et e a n d r e p ort t h e o b s er v ati o n s pri or t o 
wit h dr a w al a s t h or o u g hl y a s p o s si bl e.  
4. 7. 3  
St u d y T er mi n ati o n b y S p o n s or  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s  
 
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y  
 
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.   

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
4. 7. 4  
Sit e Cl o s ur e  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w  r e cr uit m e nt 
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)  
 
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h o cr eli z u m a b 
i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T hi s al s o i n cl u d e s pri or e x p eri e n c e wit h d o s e s a b o v e 
6 0 0 m g i n b ot h M S ( P h a s e II [St u d y W A 2 1 4 9 3 ]) a n d R A ( P h a s e I/II a n d III st u di e s), 
w hi c h i s s u m m ari z e d i n  A p p e n di x  1 1 .  T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s f or 
o cr eli z u m a b ar e o utli n e d b el o w.  R ef er t o t h e o cr eli z u m a b l o c al l a b el s a n d t h e 
o cr eli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a c o m pl et e s u m m ar y of s af et y i nf or m ati o n.  
S e v er al m e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y  of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s 
st u d y.  Eli gi bilit y crit eri a h a v e b e e n d e si g n e d t o e x cl u d e p ati e nt s at hi g h er ri s k f or 
t o xi citi e s.  P ati e nt s will u n d er g o s af et y m o nit ori n g d uri n g t h e st u d y, i n cl u di n g 
a s s e s s m e nt of t h e n at ur e, fr e q u e n c y, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s.  I n  a d diti o n, 
g ui d eli n e s f or m a n a gi n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g crit eri a f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or 
di s c o nti n u ati o n, ar e pr o vi d e d b el o w.  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h O cr eli z u m a b  
5. 1. 1. 1  
I d e ntifi e d Ri s k s a n d A d v er s e Dr u g R e a cti o n s  
5. 1. 1. 1. 1  
I nf u si o nR el at e d R e a cti o n s  
All C D 2 0 d e pl eti n g a g e nt s a d mi ni st er e d vi a t h e i ntr a v e n o u s r o ut e, i n cl u di n g o cr eli z u m a b 
h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h a c ut e I R R s.  F oll o wi n g t h e a p pr o v e d a d mi ni str ati o n r e gi m e n 
( w hi c h i n cl u d e s t h e u s e of pr e m e di c ati o n pri or t o tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b i n or d er t o 
r e d u c e fr e q u e n c y a n d s e v erit y of I R R s), s y m pt o m s of I R R s m a y o c c ur d uri n g a n y 
o cr eli z u m a b i nf u si o n, b ut h a v e b e e n m or e fr e q u e ntl y r e p ort e d d uri n g t h e fir st i nf u si o n.  
P h y si ci a n s s h o ul d al ert p ati e nt s t h at I R R s c a n o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s of t h e i nf u si o n.   
A cr o s s t h e R M S a n d P P M S tri al s, s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h I R R s i n cl u d e d, b ut ar e n ot 
li mit e d t o:  pr urit u s, r a s h, urti c ari a, er yt h e m a, t hr o at irrit ati o n, or o p h ar y n g e al p ai n, 
d y s p n e a , p h ar y n g e al or l ar y n g e al e d e m a, fl u s hi n g, h y p ot e n si on, p yr e xi a, f ati g u e, 
h e a d a c h e, di z zi n e s s, n a u s e a , t a c h y c ar di a, a n d a n a p h yl a xi s .  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
P ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or at l e a st 1  h o ur aft er t h e c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n f or 
a n y s y m pt o m of I R R.   T h e y will b e i nf or m e d a b o ut t h e p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s.  
H y p ot e n si o n  (a s y m pt o m of I R R ) m a y o c c ur d uri n g o cr eli z u m a b i nf u si o n s.  T h er ef or e, 
wit h h ol di n g of a nti h y p ert e n si v e tr e at m e nt s s h o ul d b e c o n si d er e d f or 1 2 h o ur s pri or t o 
a n d t hr o u g h o ut e a c h o cr eli z u m a b i nf u si o n.   
5. 1. 1. 1. 2  
I nf e cti o n s 
I nf e cti o n i s a n i d e ntifi e d ri s k a s s o ci at e d wit h o cr eli z u m a b tr e at m e nt, pr e d o mi n a ntl y 
i n v ol vi n g mil d t o m o d er at e r e s pir at or y tr a ct inf e cti o n s.  N o n -di s s e mi n at e d h er p e s 
vir u s -a s s o ci at e d i nf e cti o n s, m o stl y mil d t o m o d er at e, w er e al s o r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y 
wit h o cr eli z u m a b ( a p pr o xi m at el y 5 % 6 %, si m pl e x a n d z o st er) t h a n wit h c o m p ar at or s 
( a p pr o xi m at el y 3 %).  
D uri n g t h e c o ntr oll e d p eri o d of t h e pi v ot al tri al s, t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h s eri o u s 
i nf e cti o n s i n R M S w a s l o w er i n t h e o cr eli z u m a b gr o u p ( 1. 3 %) t h a n i n t h e i nt erf er o n -1 a 
gr o u p ( 2. 9 %); i n P P M S, t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h s eri o u s i nf e cti o n s, w a s si mil ar i n 
b ot h gr o u p s:  6 . 7 % i n t h e pl a c e b o gr o u p c o m p ar e d wit h 6. 2 % i n t h e o cr eli z u m a b gr o u p.  
S eri o u s, o p p ort u ni sti c a n d f at al i nf e cti o n s h a v e o c c urr e d i n p ati e nt s wit h l u p u s a n d R A 
tr e at e d wit h o cr eli z u m a b i n P h a s e III cli ni c al tri al s.  D at a fr o m c o m pl et e d st u di e s 
r e g ar di n g i nfe cti o n ri s k s wit h o cr eli z u m a b tr e at m e nt i n t h e s e p ati e nt p o p ul ati o n s ar e 
pr o vi d e d i n t h e o cr eli z u m a b I B.  
N o o p p ort u ni sti c i nf e cti o n s w er e r e p ort e d b y a n y M S p ati e nt tr e at e d wit h o cr eli z u m a b 
d uri n g t h e c o ntr oll e d p eri o d of t h e pi v ot al tri al s.  
I n i nt er v e nti o n al cli ni c al st u di e s, t h er e w er e n o r e p ort s of h e p atiti s B r e a cti v ati o n i n 
p ati e nt s wit h M S tr e at e d wit h o cr eli z u m a b, b ut o n e r e p ort e d i n a p ati e nt wit h R A tr e at e d 
wit h o cr eli z u m a b.  H B V s cr e e ni n g s h o ul d b e p erf or m e d i n all p ati e nt s b ef or e i niti ati o n of 
tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b a s p er l o c al g ui d eli n e s.  P ati e nt s wit h a cti v e H B V  s h o ul d n ot 
b e tr e at e d wit h o cr eli z u m a b.  P ati e nt s wit h p o siti v e s er ol o g y s h o ul d c o n s ult li v er di s e a s e 
e x p ert s b ef or e st art of tr e at m e nt a n d s h o ul d b e m o nit or e d a n d m a n a g e d f oll o wi n g l o c al 
m e di c al st a n d ar d s t o pr e v e nt H e p atiti s B r e a cti v ati o n.  
D el a y o cr eli z u m a b a d mi ni str ati o n i n p ati e nt s wit h a n a cti v e i nf e cti o n u ntil t h e i nf e cti o n i s 
r e s ol v e d. 
W h e n a dj u sti n g t h e r at e s of s eri o u s i nf e cti o n s i n R A f or v ari o u s ri s k f a ct or s 
( g e o gr a p hi c al r e gi o n, g e n d er, a g e, u s e of st er oi d s a n d/ or m et h otr e x at e, l e v el s of I g M, 
a n d n e utr o p hil s)  a n d pr e di cti n g t h e r at e s  of s eri o u s i nf e cti o n s i n a M S p o p ul ati o n wit h 
b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s a s o b s er v e d i n t h e O P E R A st u di e s  ( s u c h a s y o u n g er a v er a g e 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
a g e, n o u s e of st er oi d s or m et h otr e x at e, n o p ati e nt s fr o m A si a) , n o d o s e d e p e n d e nt 
i n cr e a s e i n s eri o u s i nf e cti o n s r at e i n M S up t o 1 0 0 0 m g i s e x p e ct e d  (Fi g ur e 1 1 A -1  i n 
A p p e n di x  1 1 ). 
F or P M L s e e " P ot e nti al ri s k s"  b el o w , S e cti o n  5. 1. 1. 2 . 
5. 1. 1. 1. 3  
I m p air e d R e s p o n s e t o V a c ci n a ti o n 
Aft er tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b o v er 2 y e ar s i n pi v ot al cli ni c al tri al s, t h e pr o p orti o n of 
p ati e nt s wit h p o si ti v e a nti b o d y tit er s a g ai n st str e pt o c o c c u s p n e u m o ni a e, m u m p s, r u b ell a, 
a n d v ari c ell a w er e g e n er all y si mil ar t o t h e pr o p orti o n s at b a s eli n e.  
T h e r e s ult s of t h e r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el P h a s e III b st u d y ( B N 2 9 7 3 9) t h at a s s e s s e d if 
o cr eli z u m a b r e ci pi e nt s wit h R M S  r ai s e a d e q u at e h u m or al r e s p o n s e s t o s el e ct e d 
v a c ci n e s i n di c at e t h at p ati e nt s tr e at e d wit h o cr eli z u m a b w er e a bl e t o m o u nt h u m or al 
r e s p o n s e s, al b eit d e cr e a s e d, t o t et a n u s t o x oi d, 2 3-v al e nt p n e u m o c o c c al p ol y s a c c h ari d e, 
k e y h ol e li m p et h e m o c y a ni n n e o a nti g e n, a n d s e a s o n al i nfl u e n z a v a c ci n e s.  T h e r e s ult s 
ar e s u m m ari z e d i n t h e c urr e nt v er si o n of t h e I B.   At t hi s p oi nt i t i s n ot k n o w n w h et h er t h e 
i m m u ni z ati o n r e s p o n s e will b e i m p air e d diff er e ntl y b y t h e hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b.    
P h y si ci a n s s h o ul d r e vi e w t h e i m m u ni z ati o n st at u s of p ati e nt s b ei n g c o n si d er e d f or 
tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b.  P ati e nt s w h o r e q uir e v a c ci n ati o n s h o ul d c o m pl et e it at l e a st 
6 w e e k s pri or t o i niti ati o n of o cr eli z u m a b.   F or s e a s o n al i nfl u e n z a v a c ci n e s, it i s still 
r e c o m m e n d e d t o v a c ci n at e p ati e nt s o n o cr eli z u m a b.  V a c ci n ati o n wit h li v e or 
li v e-att e n u at e d v a c ci n e s ar e n ot r e c o m m e n d e d d uri n g t h e tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b 
a n d u ntil B -c ell s h a v e r et ur n e d t o n or m al l e v el s.  
D u e t o t h e p ot e nti al d e pl eti o n of B -c ell s i n n e o n at e s a n d i nf a nt s of m ot h er s, w h o h a v e 
b e e n e x p o s e d t o o cr eli z u m a b d uri n g pr e g n a n c y, it i s r e c o m m e n d e d t h at v a c ci n ati o n wit h 
li v e or li v e-att e n u at e d v a c ci n e s s h o ul d b e d el a y e d u ntil B -c ell s h a v e r e c o v er e d; 
t h er ef or e, m e a s uri n g C D 1 9-p o siti v e B -c ell l e v el, i n n e o n at e s a n d i nf a nt s, pri or t o 
v a c ci n ati o n i s r e c o m m e n d e d.  
It i s r e c o m m e n d e d t h at all v a c ci n ati o n s ot h er t h a n li v e or li v e-att e n u at e d s h o ul d f oll o w 
t h e l o c al i m m u ni z ati o n s c h e d ul e a n d m e a s ur e m e nt of v a c ci n e-i n d u c e d r e s p o n s e tit er s 
s h o ul d b e c o n s i d er e d t o c h e c k w h et h er i n di vi d u al s c a n m o u nt a pr ot e cti v e i m m u n e 
r e s p o n s e b e c a u s e t h e effi c a c y of t h e v a c ci n ati o n m a y b e d e cr e a s e d (ref er t o  
S e cti o n  4. 4. 4 ).  
5. 1. 1. 1. 4  
D e cr e a s e i n Im m u n o gl o b uli n s  
Tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b r e s ult e d i n a d e cr e a s e i n t ot al I g o v er t h e c o ntr oll e d p eri o d 
of t h e st u di e s, m ai nl y dri v e n b y r e d u cti o n i n I g M.  T h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h 
d e cr e a s e i n I g s b el o w L L N i n cr e a s e d o v er ti m e a n d wit h s u c c e s si v e d o si n g.   
 
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
5. 1. 1. 1. 5  
S eri o u s I nf e cti o n s R el at e d t o D e cr e a s e i n I m m u n o gl o b uli n s 
( P arti c ul arl y i n P ati e nt s Pr e vi o u sl y E x p o s e d t o 
I m m u n o s u p pr e s si v e/ I m m u n o m o d ul at or y Dr u g s or wit h 
Pr e -e xi sti n g  H y p o g a m m a gl o b uli n a e mi a)  
B ase d o n a d diti o n al p atie nt e x p os ure a n  a s s o ci ati o n b et w e e n d e c r e a s e i n 
i m m u n o gl o b uli n s a n d s eri o u s i nf e cti o n s wit h o cr eli z u m a b tr e at m e nt w a s o b s er v e d a n d 
w a s m o st a p p ar e nt f or I g G.  T h er e w a s n o diff er e n c e i n t h e p att er n (t y p e, l at e n c y, 
d ur ati o n, a n d o ut c o m e) of t h e s eri o u s i nf e cti o n s r e p ort e d i n t hi s s u b s et of p ati e nt s 
c o m p ar e d t o t h e o v er all s eri o u s i nf e cti o n s pr ofil e.  I n a d diti o n, ri s k f a ct or s f or a s u b s et of 
p ati e nt s at hi g h er ri s k of s eri o u s i nf e cti o n s c o ul d n ot b e i d e ntifi e d.  
5. 1. 1. 1. 6  
D el a y e d R et ur n of P eri p h er al B -C ell s  
Tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b l e a d s t o r a pi d d e pl eti o n of C D 1 9 + B -c ell s i n bl o o d b y 
1 4  d a y s p o st -tr e at m e nt (fir st ti m e p oi nt of a s s e s s m e nt) a s a n e x p e ct e d p h ar m a c ol o gi c 
eff e ct.  T hi s w a s s u st ai n e d t hr o u g h o ut t h e tr e at m e nt p eri o d.   T h e l o n g e st f oll o w -u p ti m e 
aft er t h e l a st o cr eli z u m a b i nf u si o n fr o m P h a s e II St u d y W A 2 1 4 9 3 i n 5 1 p ati e nt s of 
6 0 0  m g o cr eli z u m a b gr o u p  i n di c at e s t h at t h e m e di a n ti m e t o r e pl eti o n (r et ur n e d t o 
b a s eli n e/ L L N, w hi c h e v er o c c urr e d fir st) of B -c ell s w a s 7 2 w e e k s (r a n g e 2 7 −1 7 5 w e e k s).  
At t hi s p oi nt it i s n ot k n o w n w h et h er m e di a n ti m e t o r e pl eti o n of B -c ell s will b e l o n g er f or 
hi g h er  d o s e o cr eli z u m a b.   
5. 1. 1. 2  
P ot e nti al Ri s k s  
5. 1. 1. 2. 1  
Pr o gr e s si v e M ultif o c al L e u k o e n c e p h al o p at h y  
J C vir us i nfecti o n res ulti n g i n pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y (P M L ) h a s 
b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tre ate d wit h a nti C D-2 0 a nti b o dies, i ncl u di n g o cr eli z u m a b , 
a n d m ostl y ass o ci ate d wit h ris k f act ors, s uc h as p atie nt p o p ul ati o n or p ol yt her a p y wit h 
i m m u n os u p press a nts.  T he re p orti n g r ate wit h ocreli z u m a b h as bee n a p pr o xi m atel y  1 
c ase per 1 0 0, 0 0 0 p atie nts. Si nce a ris k of P M L c a n n ot be r ule d o ut, p h y si ci a n s s h o ul d 
b e vi gil a nt f or e arl y si g n s a n d s y m pt o m s of P M L, w hi c h c a n i n cl u d e a n y n e w o n s et, or 
w or s e ni n g of n e ur ol o gi c al si g n s or s y m pt o m s a s t h e s e c a n b e si mil ar t o a n M S r el a p s e.  
If a  P M L i s s u s p e ct e d, d o si n g wit h o cr eli z u m a b m u st b e wit h h el d.  E v al u ati o n of P M L, 
i n cl u di n g M RI, prefer a bl y wit h c o ntr ast ( c o m p are d wit h pre -tre at me nt M RI), 
c o nfir m at or y C S F t e sti n g f or J C Vir al D N A , a n d r e p e at n e ur ol o gi c al a s s e s s m e nt s s h o ul d 
b e c o n si d er e d. If a  P M L i s c o nfir m e d, o cr eli z u m a b m u st b e di s c o nti n u e d p er m a n e ntl y.  
R ef er t o  A p p e n di x  9  f or g ui d a n c e f or di a g n o si s of P M L.  A l s o r ef er t o t h e O cr eli z u m a b 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or m or e d et ail s. 
5. 1. 1. 2. 2  
H y p er s e n siti vit y R e a cti o n s  
H y p er s e n siti vit y m a y b e diffi c ult t o di sti n g ui s h fr o m I R R s i n t er m s of s y m pt o m s.  A 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n m a y pr e s e nt d uri n g a n y i nf u si o n, alt h o u g h t y pi c all y w o ul d n ot 
pr e s e nt d uri n g t h e fir st i nf u si o n.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, m or e s e v er e s y m pt o m s t h a n 
pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d, or n e w s e v er e s y m pt o m s, s h o ul d pr o m pt c o n si d er ati o n of a 
p ot e nti al h y p er s e n siti vit y r e a cti o n.  If a h y p er s e n siti vit y r e a cti o n i s s u s p ect e d d uri n g 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
i nf u si o n, t h e i nf u si o n m u st b e st o p p e d i m m e di at el y a n d p er m a n e ntl y.  P ati e nt s wit h 
k n o w n I g E -m e di at e d h y p er s e n siti vit y t o o cr eli z u m a b m u st n ot b e tr e at e d.  
5. 1. 1. 2. 3  
M ali g n a n ci e s In cl u di n g Br e a st C a n c er  
A n i n cr e a s e d ri s k of m ali g n a n c y wit h o cr eli z u m a b m a y  e xi st.   I n c o ntr oll e d tri al s i n M S , 
m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g br e a st c a n c er, o c c urr e d m or e fr e q u e ntl y i n o cr eli z u m a b -tr e at e d 
p ati e nt s.  Br e a st c a n c er o c c urr e d i n 6 of 7 8 1 f e m al e s tr e at e d wit h o cr eli z u m a b a n d 0  of 
6 6 8 f e m al e s tr e at e d wit h i nt erf er o n 1 or pl a c e b o.  
P ati e nt s s h o ul d f oll o w st a n d ar d br e a st c a n c er s cr e e ni n g g ui d eli n e s.   R ef er t o t h e 
O cr eli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or m or e d et ail s.  
5. 1. 1. 2. 4  
N e utr o p e ni a  
I n t h e c o ntr oll e d tr e at m e nt p eri o d, d e cr e a s e d n e utr o p hil s w er e o b s er v e d i n 1 2%  a n d 
1 5 % of p ati e nt s wit h M S tr e at e d wit h o cr eli z u m a b, i n P P M S a n d R M S , r e s p e cti v el y.  
M o st w er e mil d t o m o d er at e i n s e v erit y, a p pr o xi m at el y 1 % of t h e p ati e nt s h a d Gr a d e 3 
or  4 n e utr o p e ni a; a n d n o t e m p or al a s s o ci ati o n wit h i nf e cti o n s w a s i d e ntifi e d.   B a s e d  o n 
a d diti o n al p ati e nt e x p o s ur e, a n a s s o ci ati o n b et w e e n n e utr o p e ni a a n d s eri o u s i nf e cti o n s 
wit h o cr eli z u m a b tr e at m e nt w a s n ot o b s er v e d.  
R ef er t o t h e O cr eli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or m or e d et ail s .  
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C orti c o st er oi d s  
T h e a d v er s e r e a cti o n s of c orti c o st er oi d s m a y r e s ult fr o m u n w a nt e d gl u c o c orti c oi d 
a cti o n s, or fr o m i n hi biti o n of t h e h y p ot h al a mi c -pit uit ar y -a dr e n al a xi s.  R ef er t o l o c al 
Pr e s cri bi n g I nf or m ati o n.  
5. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h A nti hi st a mi n e s  
T h e a d v er s e r e a cti o n s d e p e n d o n t h e s e d ati n g pr o p erti e s of t h e a nti hi st a mi n e a n d 
i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o n a u s e a, dr o w si n e s s, h e a d a c h e s, dr y m o ut h, a n d all er gi c 
r e a cti o n s s u c h a s r a s h.  R ef er t o l o c al Pr e s cri bi n g I nf or m ati o n.  
5. 1. 4  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s  W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s  
5. 1. 4. 1  
D o s e M o dif i c ati o n s 
St u d y dr u g d o s e m o difi c ati o n s ar e n ot f or e s e e n.  
5. 1. 4. 2  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n  
St u d y dr u g tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s w h o e x p eri e n c e r el e v a nt 
a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g a n d pr e v e nt t h e p ati e nt fr o m 
r e-tr e at m e nt wit h t h e st u d y dr u g ( s e e S e cti o n 4. 3. 2. 3  f or d et ail s o n r e-tr e at m e nt crit eri a). 
F e m al e p ati e nt s w h o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y  will c o nti n u e wit h t h e st u d y 
a s s e s s m e nt s a s p er S o A  ( u nl e s s a n a s s e s s m e nt i s c o ntr ai n di c at e d i n pr e g n a n c y 
[e. g. , M RI ]) h o w e v er , st u d y dr u g tr e at m e nt m u st b e wit h h el d f or t h e d ur ati o n of t h e 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
pr e g n a n c y a n d br e a stf e e di n g.  St u d y dr u g m a y b e r e st art e d f oll o wi n g t h e d eli v er y/ e n d of 
br e a stf e e di n g, aft er di s c u s si n g t h e ri s k s a n d b e n efit s o f c o nti n ui n g t h e tr e at m e nt 
( s e e S e cti o n  5. 4. 3 ). 
5. 1. 4. 3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
5. 1. 4. 3. 1  
I nf u si o nR el at e d R e a cti o n s  
Sl o wi n g of t h e i nf u si o n r at e or i nt err u pti o n of t h e i nf u si o n m a y b e n e c e s s ar y i n t h e e v e nt 
of a n i nf u si o n r e a cti o n.  I n  r ar e c a s e s, st u d y tr e at m e nt m a y n e e d t o b e di s c o nti n u e d.  
R ef er t o  o cr eli z u m a b l o c al l a b el f or f urt h er g ui d el i n e s.  
H a n dli n g of I R R s will d e p e n d o n t h e i nt e n sit y of s y m pt o m s a n d s h all n ot d e p e n d o n t h e 
d o s e a d mi ni st er e d  ( s e e al s o T a bl e  7  f or gr a di n g of i nt e n sit y of I R R s). 
F or a  mil d t o m o d er at e ( Gr a d e 1  or 2) n o n -all er gi c, i nf u si o n -r el at e d e v e nt, t h e i nf u si o n 
r at e s h o ul d b e r e d u c e d t o h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of o n s et of t h e e v e nt 
( e. g., fr o m 5 0 m L/ hr t o 2 5  m L/ hr or fr o m 1 0 0  m L/ hr t o 5 0  m L/ h r).  O n c e t h e e v e nt h a s 
r e s ol v e d, t h e i n v e sti g at or s h o ul d w ait f or 3 0 mi n ut e s w hil e d eli v eri n g t h e i nf u si o n at t h e 
r e d u c e d r at e.  If t ol er at e d, t h e i nf u si o n r at e m a y t h e n b e i n cr e a s e d t o t h e n e xt cl o s e st 
r at e o n t h e p ati e nt’ s i nf u si o n s c h e d ul e a n d t h e r at e i n cr e m e nt s r e s u m e d. 
F or a s e v er e i nf u si o n -r el at e d e v e nt ( Gr a d e 3)  or a c o m pl e x of fl u s hi n g, f e v er, a n d 
t hr o at p ai n s y m pt o m s, t h e i nf u si o n s h o ul d b e i nt err u pt e d i m m e di at el y a n d t h e p ati e nt 
s h o ul d r e c ei v e a g gr e s si v e s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  T h e i nf u si o n s h o u l d b e r e st art e d o nl y 
aft er all t h e s y m pt o m s h a v e di s a p p e ar e d.  T h e i niti al i nf u si o n r at e at r e st art s h o ul d b e 
h alf of t h e i nf u si o n r at e t h at w a s i n pr o gr e s s at t h e ti m e of o n s et of t h e r e a cti o n.  
F or a lif e-t hr e at e ni n g i nf u si o n-r el at e d e v e nt ( Gr a d e 4 ) d uri n g a n i nf u si o n, t h e i nf u si o n 
s h o ul d b e i m m e di at el y st o p p e d, a n d t h e p ati e nt s h o ul d r e c ei v e a p pr o pri at e tr e at m e nt 
(i n cl u di n g u s e of r e s u s cit ati o n m e di c ati o n s a n d e q ui p m e nt t h at m u st b e a v ail a bl e a n d 
u s e d a s cli ni c all y i n di c at e d).  T h e p ati e nt will b e di s c o nt i n u e d fr o m st u d y  tr e at m e nt. 
T h e a b o v e e x a m pl e s of i nf u si o n i nt err u pti o n a n d sl o wi n g (f or mil d/ m o d er at e a n d s e v er e 
I R R s) will r e s ult i n a c h a n g e i n t h e i nf u si o n r at e a n d i n cr e a s e t h e t ot al d ur ati o n of t h e 
i nf u si o n b ut n ot t h e t ot al d o s e. 
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st , p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s , m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vi t al 
si g n s , a n d c o n d u cti n g  ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.  
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n  5. 4 . 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n A E  i s a n y u nt o w ar d 
m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a p h ar m a c e uti c al 
pr o d u ct,  r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n t h er ef or e b e a n y of t h e 
f oll o wi n g: 
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct  
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e  S e cti o n  5. 3. 5. 9  
a n d  S e cti o n  5. 3. 5. 1 0  f or m or e i nf or m ati o n) 
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e d i c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st t h at i s a s s o ci at e d wit h 
s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt tr e at m e nt or 
di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g  
 
A E s  t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol-m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e t h at o c c ur 
pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g.,  s cr e e ni n g i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s 
bi o p si e s)  
 
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or ) 
A S A E  i s a n y A E  t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
I s f at al (i. e., t h e A E  a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h)  
 
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e A E , i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t he p ati e nt at 
i m m e di at e ri s k of d e at h) 
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y A E  t h at, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m or w a s 
all o w e d t o c o nti n u e , mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.  
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s p it ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 ) 
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e A E  r e s ult s i n 
s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt ' s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s)  
 
I s a co n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g  
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e) 
 
T h e t er m s "s e v er e " a n d "s eri o u s " ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s [ N CI C T C A E ]; s e e 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
S e cti o n  5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h a s 
s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y  f urt h er fi n di n g s). 
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h A E  r e c or d e d o n 
t h e e C R F. 
S A E s  ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g 
i n str u cti o n s). 
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( A E SI) ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or 
t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A E SI  f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s : 
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s 
L a w  ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 7 ) 
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w 
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  
w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.  
 
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e st i g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 2. 1  f or 
d efi niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A E  e C R F a n d r e p ort e d t o  t h e S p o n s or i n a c c or d a n c e wit h 
i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n  5. 4 S e cti o n  5. 6 . 
F or e a c h A E  r e c or d e d o n t h e A E  e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e a n a s s e s s m e nt of 
s eri o u s n e s s ( s e e  S e cti o n  5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e S e cti o n  5. 3. 3 ), a n d 
c a u s alit y ( s e e S e cti o n  5. 3. 4 ).   
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n A E s  at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  All A E s , w h et h er 
r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e r e c or d e d i n t h e p ati e nt ' s 
m e di c al r e c or d a n d o n t h e A E  e C R F.  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g , o nl y S A E s  
c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d ( s e e  S e cti o n  5 . 4. 2 f or i n str u cti o n s f or 
r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s). 
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g , all A E s  will b e r e p ort e d t hr o u g h o ut t h e st u d y d ur ati o n. 
I n str u cti o n s f or r e p orti n g A E s  t h at o c c ur aft er t h e A E  r e p orti n g p eri o d ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  5. 6 . 
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n-dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?" 
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?"  
 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v e rit y of A d v er s e E v e nt s 
T h e A E  s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 5 . 0) will b e u s e d f or a s s e s si n g A E  
s e v erit y.  T a bl e  7  will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot 
s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.  
T a bl e  7  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g  a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b,  c 
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 5 . 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s  of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e n ot 
b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a S A E  (s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of S A E  i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s S A E s  ( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), 
p er t h e d efi niti o n of S A E  i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
A E  i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g "y e s " or "n o " a c c or di n gl y.  
T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n  ( s e e al s o T a bl e  8 ): 
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s  of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g ( a s  a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt 
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 
T a bl e  8  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y t h e st u d y dr u g o n t h e b a si s of f a ct s, e vi d e n c e, 
s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?  
Y E S  
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt' s  cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ o r t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o t h e st u d y dr u g; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.  
N O  
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w .   
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n t h e st u d y dr u g 
( e. g., pr e -e xi sti n g  m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or  c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y dr u g).  
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A E  e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
O nl y o n e A E  t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A E  e C R F.  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  
A E s  t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d ar e j u d g e d 
t o b e r el at e d t o st u d y dr u g i nf u si o n s h o ul d b e c a pt ur e d a s a di a g n o si s 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
( e. g., I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n o n t h e A E  e C R F ).  If p o s si bl e, a v oi d a m bi g u o u s t er m s 
s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n."  A s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
d e di c at e d I R R e C R F.   
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s V er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
F or A E s ot h er t h a n I R R ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 1 ), a di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e A E  e C R F r at h er t h a n i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v e r f ail ur e 
or h e p atiti s r at h er t h a n j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a 
c o n st ell ati o n of si g n s a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e 
di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e A E  e C R F.  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d A E s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e A E  r e p ort b a s e d 
o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o  t h e st arti n g d at e of t h e 
fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s. 
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e  S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
I n g e n er al, A E s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or cli ni c al 
s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of s e v er e or 
s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y A E  t h at i s s e p ar at e d i n 
ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt e v e nt o n t h e A E  
e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.  
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y an  i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
All A E s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A E  e C R F if it i s u n cl e ar a s t o w h et h er t h e 
e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt A E  i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n p ati e nt 
e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A E  e C R F.  T h e 
i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of th e e v e nt will b e r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s 
fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt A E  b e c o m e s m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y 
s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A E  e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e 
e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A E  e C R F 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
s h o ul d b e u p d at e d b y  c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e 
d at e t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o S A E s.  
A r e c urr e nt A E  i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s a n d 
s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n A E  s h o ul d b e r e c or d e d a s a s e p ar at e e v e nt 
o n t h e A E  e C R F.  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n A E .  A l a b or ator y t e st r e s ult m u st  b e 
r e p ort e d a s a n A E  if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., tr e at m e nt i nt err u pti o n or tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n)  
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e . g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n A E . 
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k al i n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5  u p p er li mit of n or m al a s s o ci at e d wit h 
c h ol e st a si s ), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., c h ol e st a si s ) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E  e C R F.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E  e C R F, al o n g wit h a d e s cri pt or 
i n di c ati n g w h et h er t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e. g., "el e v a t e d 
p ot a s si u m, " a s o p p o s e d t o "a b n or m al p ot a s si u m ").  If t h e l a b or at or y a b n or m alit y c a n b e 
c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e cli ni c al t er m s h o ul d 
b e r e c or d e d a s t h e A E .  F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m p ot a s si u m l e v el of  7. 0 m E q/ L 
s h o ul d b e r e c or d e d a s "h y p er k al e mi a. " 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A E  e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 4  f or d et ail s o n 
r e c or di n g p er si st e nt A E s).  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n A E .  A vit al si g n r e s ult m u st  b e r e p ort e d 
a s a n A E  if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., tr e at m e nt i nt err u pti o n or tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n)  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n A E . 
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A E  e C R F.  
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A E  e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 4  f or d et ail s o n 
r e c or di n g p er si st e nt A E s).  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   U L N ) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n 
el e v at e d t ot al bilir u bi n (  2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or 
ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y  
( a s d efi n e d b y H y' s L a w ).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n A E  t h e o c c urr e n c e 
of eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T   3   U L N  i n co m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n   2   U L N ( of w hi c h
  3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T   3   U L N  i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) of t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E  e C R F ( s e e  S e cti o n  5. 3. 5. 2 ) a n d 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt), eit h er a s a S A E  or a n  A E SI  ( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
5. 3. 5. 8  
D e at h s  
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d A E  r e p orti n g p eri o d ( s e e 
S e cti o n   5. 3. 1 ), r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d o n t h e A E  
e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  T hi s i n cl u d e s d e at h 
attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of M S . 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t hat c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A E  e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d.  If t h e 
c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of r e p orti n g, 
" u n e x pl ai n e d d e at h "  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E  e C R F.  If t h e c a u s e of d e at h l at er 
b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), "u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d b e r e pl a c e d b y t h e 
e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.   T h e t er m " s u d d e n d e at h "  s h o ul d n ot b e u s e d u nl e s s 
c o m bi n e d wit h  t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h"). 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
If t h e d e at h i s attri b ut e d s ol el y t o pr o gr e s si o n of M S , "M ulti pl e S cl er o si s pr o gr e s si o n " 
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A E  e C R F.   
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e A E  r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  5. 6 . 
5. 3. 5. 9  
Pr e -e xi sti n g  M e di c al C o n diti o n s  
A pr e -e xi sti n g  m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  
A pr e -e xi sti n g  m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n A E  o nl y  if t h e fr e q u e n c y, 
s e v erit y, or c h ar a ct er of  t h e c o nditi o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n r e c or di n g s u c h 
e v e nt s o n t h e  A E  e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e pr e -e xi sti n g  
c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s ( e. g.,  "m or e fr e q u e nt 
h e a d a c h e s "). 
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of M ulti pl e S cl er o si s  
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s A E s.  T h e s e d at a will b e c a pt ur e d a s 
effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st  c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n will 
b e b a s e d o n c o m p o n e nt s of c C D P:  E D S S s c or e s a n d/ or T 2 5 F W T  s c or e s a n d/ or 9 -H P T 
ti m e s (S e cti o n  2. 1. 1 ).   I n r ar e c a s e s, t h e d et er mi n ati o n of cli ni c al pr o gr e s si o n will b e 
b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o 
d o c u m e nt pr o gr e s si o n t hr o u g h u s e of o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s t o 
w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n A E . 
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y A E  t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al)  or pr ol o n g e d 
h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s A E  ( p er t h e d efi niti o n of 
S A E  i n S e cti o n  5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d b el ow.   
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n A E  or a S A E : 
 
El e cti v e h o s pit ali z ati o n s or s ur gi c al pr o c e d ur e s t h at ar e a r e s ult of a p ati e nt’ s 
pr e -e xi sti n g  c o n diti o n( s) t h at h a v e n ot w or s e n e d si n c e  r e c ei vi n g tri al m e di c ati o n.  
E x a m pl e s m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, c h ol e c y st e ct o m y f or g all st o n e s, a n d 
di a g n o sti c t e sti n g.  S u c h e v e nt s s h o ul d still b e r e c or d e d a s m e di c al pr o c e d ur e s i n 
t h e c o n c o mit a nt pr o c e d ur e s/tr e at m e nt s e C R F. 
 
H o s pit ali z ati o n t o r e c ei v e tri al m e di c ati o n s u c h a s i nf u si o n s of o cr eli z u m a b u nl e s s 
t hi s i s pr ol o n g e d ( m or e t h a n 2 4 h o ur s). 
 
H o s pit ali z ati o n f oll o wi n g a n M S r el a p s e a s l o n g a s t h e r e a s o n f or h o s pit ali z ati o n i s 
t o r e c ei v e st a n d ar d tr e at m e nt wit h I V m et h yl pr e d ni s ol o n e  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A n e v e n t t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a S A E , b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n A E  i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s  
 
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or  
A c ci d e nt al o v er d o s e a n d m e di c ati o n err or ( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al 
sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str at i o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g  
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t h e dr u g. 
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s A E s b ut  m a y r e s ult i n A E s.  E a c h A E  a s s o ci at e d 
wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A E  e C R F.  If t h e 
a s s o ci at e d A E  f ulfill s s eri o u s n e s s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  
F or o cr eli z u m a b , A E s a s s o ci at e d wit h s p e ci al sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s 
d e s cri b e d b el o w f or e a c h sit u ati o n:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e A E  t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d 
" M e di c ati o n err or" b o x e s 
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e A E  t er m.  C h e c k 
t h e " M e di c ati o n err or" b o x 
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e A E  t er m.  C h e c k t h e 
" A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s 
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h o cr eli z u m a b , r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y 
r e s ult i n a n A E , s h o ul d be r e c or d e d o n t h e A E  e C R F a s d e s cri b e d b el o w:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s. 
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt e r t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d me di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t w o 
e ntri e s o n t h e A E  e C R F, o n e e ntr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d o n e e ntr y t o 
r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s w o ul d 
n e e d t o b e c h e c k e d f or b ot h e ntri e s.  
5. 3. 5. 1 3  
P ati e nt -R e p ort e d  O ut c o m e D at a   
A E  r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a b y t h e S p o n s or.  Sit e s ar e n ot e x p e ct e d t o 
r e vi e w t h e P R O d at a f or A E s.  
5. 3. 5. 1 4  
S af et y Bi o m ar k er D at a   
A E r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m s af et y bi o m ar k er d at a b y t h e S p o n s or, a n d s af et y 
bi o m ar k er d at a will n ot b e i n c l u d e d i n t h e f or m al s af et y a n al y s e s f or t hi s st u d y.  I n 
a d diti o n, s af et y bi o m ar k er d at a will n ot i nf or m d e ci si o n s o n p ati e nt m a n a g e m e nt.  
5. 4  
I M M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O N S O R 
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:  
 
S A E s  ( d efi n e d i n S e cti o n  5. 2. 2 ; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or d et ail s o n r e p orti n g 
r e q uir e m e nt s) 
 
A E s of s p e ci al i nt er e st  ( d efi n e d i n S e cti o n  5. 2. 3 ; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s) 
 
Pr e g n a n ci e s  ( s e e S e cti o n  5. 4. 3  f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s ) 
 
F or S A E s a n d A E SI , t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w-u p i nf or m ati o n t o 
t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g: 
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n  
 
C h a n g e i n t h e e v e nt ' s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g S A E s t o t h e l o c al 
h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  
5. 4. 1  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o n t a ct s 
I n vesti g at ors will be pr o vi de d wit h c o nt a ct i nf or m ati o n f or t he Me dic al M o nit or. T o 
e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a n E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er will b e a v ail a bl e 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
2 4 h o ur s p er d a y, 7 d a y s p er w e e k, i n c a s e t h e a b o v e-li st e d c o nt a ct s c a n n ot b e r e a c h e d. 
T h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er will c o n n e ct t h e i n v e sti g at or wit h a n E m er g e n c y 
M e di c al C o nt a ct, pr o vi d e m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e if n e c e s s ar y, a n d tr a c k all c all s. 
C o nt a ct i nf or m ati o n, i n cl u di n g t oll-fr e e n u m b er s f or t h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er, 
will b e di stri b ut e d t o i n v e sti g at or s.
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d
A d v er s e  E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur Pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o nl y S A E s 
c a u s e d b y a pr ot o c ol- m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  T h e p a p er Cli ni c al Tri al 
A d verse E ve nt / S p e ci al Sit u ati o ns F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d 
a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s 
aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g 
t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, S A E s a n d A E SI will b e r e p ort e d u ntil 4 8 w e e k s aft er t h e 
fi n al d o s e of st u d y dr u g b ut m a y b e e xt e n d e d i n p ati e nt s w h o s e B c ell s t a k e l o n g er t o 
r e pl et e.  I n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y 
(i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A E e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort 
vi a t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o 
R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d verse 
E ve nt / S p e ci al Sit u ati o ns F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d 
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e 
f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  O n c e t h e E D C s y st e m i s 
a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s A E s t h at o c c ur  4 8 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y 
tr e at m e nt ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y.  A 
p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o
t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er
or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e
A E e C R F b ut i n d e di c at e d e C R F f or m.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d s us pe n d all i nf usi o ns of 
st u d y dr u g  u ntil c o m pleti o n of t he pre g n a nc y a n d bre astfee di n g a n d c o u n s el t h e p ati e nt, 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
di s c u s si n g t h e ri sk s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g of 
t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y S A E s a s s o ci at e d wit h 
t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er d uri n g or aft er t h e 
pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e
A E e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g 
F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s 
a v ail a bl e.  I n p ar all el, d e di c at e d e C R F f or m s h o ul d b e u p d at e d a c c or di n gl y.  I nf or m ati o n 
r e g ar di n g c hil d h e alt h u p t o 1 y e ar s h o ul d b e c oll e ct e d o n t h e i nf a nt h e alt h q u e sti o n n air e 
( s e e A p p e n di x 1 0 ), if a p pr o v e d b y I R B/ E C a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y 
b o d y a n d c o n s e nt e d b y t h e p ati e nt.
5. 4. 3. 2  
A b orti o n s
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a S A E ( a s t h e S p o n s or c o n si d er s 
a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A E e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 ).
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s A E, r e c or d e d o n t h e
A E e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n p erf or m e d
f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d
a n A E.
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m a n d o n t h e d e di c at e d e C R F f or m.
5. 4. 3. 3  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
dr u g s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s A E, r e c or d e d o n t h e A E e C R F, a n d r e p ort e d t o 
t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 5  
F O L L O W- U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E E V E N T S
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w- U p
T h e i n v e st i g at or s h o ul d f oll o w e a c h A E u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or 
b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w- u p, or 
t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s A E s 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al-r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n 
b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of A E s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e A E 
e C R F a n d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n.

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
All  pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d wit h a Pr e g n a n c y O ut c o m e 
a n d I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n o n Fir st Y e ar of Lif e q u e sti o n n air e pr o vi d e d b y t h e 
S p o n s or , if a p pr o v e d b y I R B/ E C a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y a n d 
c o n s e nt e d b y t h e p ati e nt . 
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s A E s, A E s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e S p o n s or or a d e si g n e e 
m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n a d diti o n al c a s e 
d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g.,  fr o m h o s pit al di s c h ar g e s u m m ari e s, c o n s ult a nt 
r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt m e di c al a s s e s s m e nt of t h e 
r e p ort e d c a s e. 
5. 6  
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D  
T h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s A E  t h at 
o c c ur s aft er t h e e n d of t h e A E  r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s d uri n g  t h e st u d y), if t h e e v e nt 
i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt.  T h e s e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
t hr o u g h u s e of t h e A E  e C R F.  H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e 
i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d verse E ve nt /S p e ci al 
Sit u ati o n s F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, IN S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, 
A N D  E T HI C S C O M MI T T E E S  
Pr o m pt n otific ati o n (i.e., wit hi n 2 4  h o urs of a w are ness) b y t he i n vesti g at or t o t he 
S p o ns or of a  seri o us a d verse e ve nt is esse nti al s o t h at le g al o bli g ati o ns a n d et hi c al 
res p o nsi bilities t o w ar ds t he s afet y of p arti ci p a nts a n d t he s afet y of a st u d y tre at me nt 
u n der cli nic al i n vesti g ati o n are met.  
T he S p o ns or h as a le g al res p o nsi bilit y t o n otif y re g ul at or y a ut h orities a b o ut t he s afet y 
of a st u d y tre at me nt u n der cli ni c al i n vesti g ati o n.  T he S p o ns or will c o m pl y wit h 
re g ul at or y re q uire me nts f or e x pe dite d s afet y re p orti n g t o re g ul at or y a ut h orities ( w hi c h 
i ncl u des t he use of a p plic a ble s yste ms, s uc h as E u dr a Vi gil a nce), I nstit uti o n al Re vie w 
B o ar ds or Et hics C o m mittees (I R Bs/ E Cs) , a n d i n vesti g at ors. 
I n vesti g at or s afet y re p orts m ust be pre p are d f or s us pe cte d u ne x pecte d seri o us a d verse 
re acti o ns a cc or di n g t o l oc al re g ul at or y re q uire me nts a n d S p o ns or p olic y a n d f or w ar de d 
t o i n vesti g at ors as ne cess ar y. 
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e A E  c a s e s, t h e S p o n s or will a s s e s s t h e 
e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s t hr o u g h u s e of t h e r ef er e n c e s af et y i nf or m ati o n i n t h e 
O cr eli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e . 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.   A n  i D M C will 
m o nit or t h e i n ci d e n c e of t h e a b o v e-li st e d a nti ci p at e d e v e nt s d uri n g t h e st u d y.  A n 
a g gr e g at e r e p ort of a n y cli ni c all y r el e v a nt i m b al a n c e s t h at d o n ot f a v or t h e t e st pr o d u ct 
will b e s u b mitt e d t o h e alt h a ut h oriti e s.  
A n i n vesti g at or w h o recei ves a n i n vesti g at or s afet y re p ort des cri bi n g a seri o us a d verse 
e ve nt or ot her s pe cific s afet y i nf or m ati o n (e. g., s u m m ar y or listi n g of seri o us a d verse 
e ve nts) fr o m t he S p o ns or will re vie w a n d t he n file it al o n g wit h t he I n vesti g at or’s 
Br oc h ure a n d will n otif y t he I R B/ E C, if a p pr o pri ate a cc or di n g t o l o c al re q uire me nts.  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
F ull d et ail s of all st ati sti c al i s s u e s a n d pl a n n e d st ati sti c al a n al y s e s will b e s p e cifi e d i n a 
s e p ar at e St ati sti c al A n al y si s Pl a n  ( S A P), w hi c h will b e fi n ali z e d pri or t o t h e d at a b a s e 
l o c k a n d u n bli n di n g. T he S A P will i ncl u de a m ore te c h nic al a n d det aile d d escri pti o n of 
t he st atistic al a n al yses des cri be d i n t his se cti o n . T his se cti o n is a s u m m ar y of t he 
pl a n ne d st atistic al a n al yses of t he m ost i m p ort a nt e n d p oi nt s, i ncl u di n g pri m ar y a n d 
ke y se c o n d ar y e n d p oi nts. T he a n al yses  s pecifie d i n t he S A P s u perse de  t h ose s pe cifie d 
here.  
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T h e s a m pl e si z e w a s d et er mi n e d b a s e d o n d at a fr o m S t u di e s W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3 
( O p er a I & O p er a II) a n d K a p p o s a n d c oll e a g u e s  (2 0 1 8 ).  A t w o -gr o u p t e st of e q u al 
e x p o n e nti al s ur vi v al c ur v e s w a s u s e d t o d et er mi n e t h e s a m pl e si z e f or t h e ti m e t o 
1 2 -w e e k c C D P.   Wit h t h e 2: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o b et w e e n t h e hi g h er  d o s e tr e at m e nt 
ar m a n d a p pr o v e d d o s e tr e at m e nt ar m a n d a s s u mi n g  r e cr uit m e nt of 3 9 0 p ati e nt s p er 
y e ar , 5 % a n n u al dr o p o ut r at e, a c o ntr ol gr o u p pr o gr e s si o n r at e of 2 1. 5 %  a n d  5 % 
t w o-si d e d  T y p e I err or, t h e s a m pl e si z e of a p pr o xi m at el y 7 8 6 (5 2 4 :2 6 2 ) p ati e nt s will b e 
r e q uir e d t o o b s er v e 2 0 5  e v e nt s a n d a c hi e v e 8 0 % p o w er t o d et e ct t h e h a z ar d r ati o of 
0. 6 6.  T h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d p h a s e will r u n u ntil at l e a st 2 0 5 1 2 -w e e k c C D P 
e v e nt s ar e o b s er v e d.   
6. 2  
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y  
T h e n u m b er of p ati e nt s w h o e nr oll, di s c o nti n u e, or c o m pl et e t h e st u d y will b e 
s u m m ari z e d.  R e a s o n s f or pr e m at ur e st u d y wit h d ra w al  will b e li st e d a n d s u m m ari z e d.  
I nt er c urr e nt e v e nt s will b e li st e d a n d s u m m ari z e d.  E nr oll m e nt a n d m aj or pr ot o c ol 
d e vi ati o n s will b e li st e d a n d e v al u at e d f or t h eir p ot e nti al eff e ct s o n t h e i nt er pr et ati o n of 
st u d y r e s ult s.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
6. 3  
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S  
D e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s (i n cl u di n g a g e, s e x, hi st or y of M S, a n d 
str atifi c ati o n f a ct or s ) will b e s u m m ari z e d u si n g m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s, 
a n d r a n g e s f or c o nti n u o u s v ari a bl e s a n d pr o p orti o n s f or c at e g ori c al v ari a bl e s, a s 
a p pr o pri at e.  S u m m ari e s will b e pr e s e nt e d o v er all a n d b y tr e at m e nt gr o u p.  
6. 4  
E F FI C A C Y A N A L Y S E S  
T h e a n al y si s p o p ul ati o n f or t h e effi c a c y a n al y s e s will c o n si st of  all r a n d o mi z e d p ati e nt s, 
wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h eir a s si g n e d tr e at m e nt. 
F or a n al y si s p ur p o s e s, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n will b e d efi n e d a s 2 4 w e e k s aft er t h e 
l a st d o s e. 
6. 4. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  
Pri m ar y E sti m a n d:   T h e tri al will c o m p ar e t h e hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b wit h t h e 
a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b i n p ati e nt s wit h R M S . 
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e i s t o d e m o n str at e s u p eri orit y of a hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b o v er t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b a s a s s e s s e d b y ri s k r e d u cti o n i n 
c C D P s u st ai n e d f or at l e a st 1 2 w e e k s.  
T h e c o m p ari s o n of i nt er e st i s t h e diff er e n c e i n ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o c C D P 1 2 
b et w e e n tr e at m e nt ar m s, a s e x pr e s s e d b y t h e h a z ar d r ati o.  T h e pri m ar y c o m p ari s o n will 
b e m a d e r e g ar dl e s s of a d h er e n c e t o t h e r a n d o mi z e d tr e at m e nt or u s e of a n a p pr o v e d 
M S D M T m e di c ati o n . 
Ti m e t o o n s et of c C D P i s d efi n e d a s t h e fir st o c c urr e n c e of a c o nfir m e d pr o gr e s si o n 
e v e nt a c c or di n g t o at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g t hr e e crit eri a:  
 
C D P, or  
 
a s u st ai n e d i n cr e a s e of   2 0 % fr o m b a s eli n e i n T 2 5 F W T s c or e, or  
 
a s u st ai n e d i n cr e a s e of   2 0 % fr o m b a s eli n e i n 9 -H P T s c or e.  
 
A s p er S e cti o n  2. 1. 1 , C D P i s d efi n e d b a s e d o n t h e E D S S.  T h e E D S S i s a di s a bilit y 
s c al e t h at r a n g e s i n 0. 5 -p oi nt st e p s fr o m 0  ( n or m al) t o 1 0. 0 ( d e at h) (K urt z k e  1 9 8 3 ; 
K a p p o s 2 0 1 1 ).   
T h e T 2 5 F W T a n d 9 -H P T s c or e s ar e c al c ul at e d a s d e s cri b e d i n t h e M S f u n cti o n al 
c o m p o sit e g ui d e ( N ati o n al M ulti pl e S cl er o si s S o ci et y 2 0 0 1 ).  
T h e s c or e  f or t h e ti m e d T 2 5 F W T i s t h e a v er a g e of t h e t w o c o m pl et e d tri al s.  T h e m o st 
r e c e nt ti m e d T 2 5 F W T s c or e m e a s ur e d pri or t o r a n d o mi z ati o n will b e c o n si d er e d a s 
b a s eli n e.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T h e s c or e f or t h e 9 -H P T i s a n a v er a g e of t h e f o ur tri al s.  T h e t w o tri al s f or e a c h h a n d ar e 
a v er a g e d, c o n v ert e d t o t h e r e ci pr o c al of t h e m e a n ti m e f or e a c h h a n d, a n d t h e n 
t w o r e ci pr o c al s ar e a v er a g e d a n d b a c k-tr a n sf or m e d t o t h e ori gi n al s c al e (i. e., b y t a ki n g 
a n ot h er r e ci pr o c al).  T h e m o st r e c e nt 9 -H P T s c or e m e a s ur e d pri or t o r a n d o mi z ati o n will 
b e c o n si d er e d a s b a s eli n e.  
A s s e s s m e nt s c oll e ct e d wit hi n 3 0 d a y s fr o m P D R will n ot b e u s e d f or t h e c o nfir m ati o n of 
c C D P ( s e e S e cti o n  4. 5. 5. 2  f or m or e d et ail s o n t h e d efi niti o n of P D R). 
I n or d er t o e sti m at e t h e tr e at m e nt eff e ct t ar g et e d b y t h e pri m ar y e sti m a n d t h e f oll o wi n g 
i nt er c urr e nt e v e nt (I E) h a n dli n g str at e gi e s will b e a p pli e d: 
Tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n:   e v er y eff ort will b e m a d e t o c oll e ct t h e d at a p o st -I E 
u ntil t h e pri m ar y a n al y si s. All a v ail a bl e d at a will b e i n cl u d e d i n t h e a n al y si s f oll o wi n g 
t h e tr e at m e nt-p oli c y str at e g y.  
I niti ati o n of a n a p pr o v e d M S D M T m e di c ati o n :  e v er y eff ort will b e m a d e t o 
c oll e c t t h e d at a p o st-I E u ntil t h e pri m ar y a n al y si s.  All a v ail a bl e d at a will b e i n cl u d e d 
i n t h e a n al y si s f oll o wi n g t h e tr e at m e nt-p oli c y str at e g y.  
D e at h:  t hi s I E i s a nti ci p at e d t o b e v er y r ar e, b ut i n c a s e of o c c urr e n c e, it will b e 
tr e at e d a s di s e a s e pr o gr e s sio n a n d a c C D P e v e nt will b e i m p ut e d at t h e ti m e of I E i n 
li n e wit h t h e c o m p o sit e str at e g y. 
 
I nt er m e di at e mi s si n g a s s e s s m e nt s at s c h e d ul e d vi sit s pri or t o t h e l a st E D S S, 9-H P T , or 
T 2 5 F W T a s s e s s m e nt s will n ot b e i m p ut e d .  F or p ati e nt s wit h c o m p o sit e i niti al di s a bilit y 
pr o gr e s si o n ( c I D P) (i. e., di s a bilit y pr o gr e s si o n t h at h a s n ot y et b e e n s u st ai n e d f or 
at  l e a st 1 2 w e e k s ), d at a c oll e ct e d at t h e n e xt s c h e d ul e d vi sit or tr e at m e nt d i s c o nti n u ati o n 
vi sit  will b e u s e d f or t h e c o nfir m ati o n of pr o gr e s si o n.   
I n c a s e s w h e n p ati e nt s wit h dr a w fr o m t h e st u d y, t h eir d at a ( aft er wit h dr a w al fr o m t h e 
st u d y) will b e mi s si n g.  T h e f oll o wi n g mi s si n g d at a i m p ut ati o n r ul e s will a p pl y:  
 
If a p ati e nt di s c o nti n u e d a st u d y dr u g d u e t o l a c k of effi c a c y ( L o E), a c C D P e v e nt 
will b e i m p ut e d at t h eir l a st E D S S, 9-H P T , or T 2 5 F W T a s s e s s m e nt s ; 
 
Ot h er wi s e a p ati e nt will b e c e n s or e d at t h eir l a st E D S S, 9 -H P T , or T 2 5 F W T 
a s s e s s m e nt s . 
 
P ati e nt s still o n st u d y dr u g a n d wit h o ut pri or c C D P e v e nt at t h e ti m e of st u d y u n bli n di n g 
will b e c e n s or e d at t h eir l a st E D S S, 9 -H P T , or T 2 5 F W T a s s e s s m e nt s ( a d mi ni str ati v e 
c e n s ori n g).  
Pri m ar y E sti m at or:   T h e h a z ar d r ati o will b e e sti m at e d fr o m a C o x pr o p o rti o n al h a z ar d s 
r e gr e s si o n, str atifi e d b y t h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s.  T h e st ati sti c al 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
si g nifi c a n c e will b e a s s e s s e d u si n g t h e l o g -r a n k t e st, str atifi e d b y t h e r a n d o mi z ati o n 
str atifi c ati o n f a ct or s.   
S e n siti vit y a n al y s e s:   I n or d er t o a s s e s s t h e r o b u st n e s s of t h e e sti m at e d tr e at m e nt 
eff e ct t o t h e pr o p o s e d mi s si n g d at a i m p ut ati o n str at e g y, a n al y s e s d e s cri b e d i n t h e 
pri m ar y e sti m at or will b e r e p e at e d u si n g diff er e nt i m p ut ati o n r ul e s:  
 
F or p ati e nt s w h o h a d cI D P at t h e ti m e of pr e m at ur e wit h dr a w al fr o m t h e st u d y a n d 
w h o di s c o nti n u e d t h e st u d y dr u g f or ot h er r e a s o n t h a n L o E, c C D P e v e nt s will b e 
i m p ut e d f or t h e fr a cti o n of p ati e nt s.  T hi s fr a cti o n will b e d efi n e d b a s e d o n t h e 
o b s er v e d cI D P c o nfir m ati o n r at e s i n t h e st u d y.  If t h e e v e nt i s n ot i m p ut e d, t h e 
p ati e nt will b e c e n s or e d at t h eir l a st c C D P a s s e s s m e nt pri or t o wit h dr a w al fr o m t h e 
st u d y.  I n a d diti o n, a ti p pi n g p oi nt a n al y si s will b e p erf or m e d t o i n v e sti g at e t h e 
s e n siti vit y of t h e r e s ult s t o t h e s el e cti o n of t h e fr a cti o n of cI D P t o b e i m p ut e d a s  
c C D P e v e nt s.   
 
F or all p ati e nt s w h o pr e m at ur el y wit h dr a w fr o m t h e st u d y, it will b e att e m pt e d t o 
pr e di ct t h e ti m e of c C D P e v e nt fr o m c o ntr ol ar m p ati e nt s w h o st a y i n t h e st u d y u ntil 
pri m ar y a n al y si s , b ut h a v e di s c o nti n u e d st u d y dr u g b ef or e t h e r e s p e cti v e st u d y 
wit h dr a w al ti m e s.   T h e f e a si bilit y of t hi s i m p ut ati o n a p pr o a c h  i s hi g hl y r eli a nt o n t h e 
n u m b er of p ati e nt s i n c o ntr ol ar m w h o w o ul d di s c o nti n u e a st u d y dr u g, b ut st a y i n 
t h e st u d y u ntil it s c o m pl eti o n.  
 
S u p pl e m e nt ar y e sti m a n d:   A d diti o n al tr e at m e nt eff e ct, i n c or p or ati n g di s c o nti n u ati o n of 
t h e st u d y dr u g d u e t o A E  i nt o t h e d efi niti o n of tr e at m e nt b e n efit, will b e e sti m at e d t o 
s u p pl e m e nt t h e pri m ar y e sti m a n d:  
T h e c o m p ari s o n of i nt er e st i s t h e diff er e n c e i n ti m e t o c C D P 1 2 or st u d y dr u g 
di s c o nti n u ati o n d u e t o A E , a s e x pr e s s e d b y h a z ar d r ati o.  T h e pri m ar y c o m p ari s o n 
will  b e m a d e r e g ar dl e s s of a d h er e n c e t o t h e r a n d o mi z e d tr e at m e nt or u s e of a n 
a p pr o v e d M S D M T m e di c ati o n . 
I n or d er t o b ett er c h ar a ct eri z e t h e tr e at m e nt eff e ct d eri v e d u si n g c C D P, a d diti o n al 
s u p pl e m e nt ar y a n al y s e s will b e p erf or m e d t o e x a mi n e c o ntri b uti o n of it s i n di vi d u al 
c o m p o n e nt s.   F urt h er s u p pl e m e nt ar y a n al y s e s m a y b e p erf or m e d a n d all d et ail s will b e 
pr e -s p e cifi e d i n t h e S A P.  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e i s t w of ol d. First, t o d e m o n str at e s u p eri orit y of a hi g h er 
d o s e of o cr eli z u m a b o v er t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b o n t h e b a si s of t h e 
e n d p oi nt s li st e d i n S e cti o n  2. 1. 2 . Sec o n d, t o de m o nstr ate t h at b ot h t he hi g her d ose a n d 
st a n d ar d d ose of o creli z u m a b c a n le a d t o a si g nific a nt re d ucti o n i n Nf L  fr o m b aseli ne 
o n t he b asis of t he e n d p oi nts liste d i n Se cti o n  2. 1. 2  
S e c o n d ar y e sti m a n d s:   F or all ti m e t o e v e nt e n d p oi nt s, t h e c o m p ari s o n of i nt er e st i s 
t h e diff er e n c e i n ti m e t o e v e nt b et w e e n tr e at m e nt ar m s, a s e x pr e s s e d b y t h e h a z ar d 
r ati o.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
F or all ot h er e n d p oi nt s, wit h t he e xce pti o n of t he Nf L e n d p oi nts, t h e c o m p ari s o n of 
i nt er e st i s t h e diff er e n c e i n v ari a bl e m e a n s b et w e e n tr e at m e nt ar m s. F or t he Nf L 
e n d p oi nts, t he c o m p aris o ns are t he c h a n ge fr o m b aseli ne at Wee k 4 8 wit hi n e a c h 
tre at me nt ar m.  
All c o m p ari s o n s, e x c e pt f or t h e M RI a n d Nf L e n d p oi nt s (e.g ., t h e c h a n g e i n br ai n 
v ol u m e) , will b e m a d e r e g ar dl e s s of a d h er e n c e t o t h e r a n d o mi z e d tr e at m e nt or u s e of a n 
a p pr o v e d M S D M T m e di c ati o n  (tr e at m e nt-p oli c y  str at e g y ).  F or t h e M RI a n d Nf L 
e n d p oi nt s, t h e c o m p ari s o n will b e m a d e a s if n o tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n or s wit c h t o a n 
a p pr o v e d M S D M T m e di c ati o n  h a s o c c urr e d  ( h y p ot h eti c al str at e g y ). 
If pri m ar y e sti m a n d i s st ati sti c all y si g nifi c a nt, all s e c o n d ar y e sti m a n d s will b e t e st e d i n a 
fi x e d s e q u e n c e at 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el.  T h e s e q u e n c e of hi er ar c hi c al t e sti n g will b e 
s p e cifi e d i n t h e S A P.  
6. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e e x pl or at or y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of a hi g h er 
d o s e of o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h t h e a p pr o v e d  d o s e of o cr eli z u m a b o n t h e b a si s of, 
e n d p oi nt s d e s cri b e d i n S e cti o n  2. 1. 3 . 
T h e a n al y si s of e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s will b e d e s cri b e d i n t h e S A P . 
6. 4. 4  
S u b gr o u p A n al y s e s  
S u b gr o u p a n al y s e s will b e p erf or m e d f or pri m ar y a n d s e c o n d ar y e sti m a n d s.  S u b gr o u p s 
will b e d efi n e d b a s e d o n t h e f oll o wi n g p ar a m et er s:  
 
R a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s  
 
Pr e s e n c e or a b s e n c e of T 1 G d + l e si o n s  
 
T 2 l e si o n c o u nt (t h e e x a ct c at e g ori e s will b e s p e cifi e d i n t h e S A P) 
 
D ur ati o n si n c e M S s y m pt o m s  o n s et (  3 y e ar s, 3 t o   5 y e ar s, 5 t o   1 0 y e ar s , 
 1 0  y e ar s)  
 
A n y f urt h er s u b gr o u p a n al y s e s will b e s p e cifi e d i n t h e S A P.  
6. 5  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
T h e s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y pr ofil e of a hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b a s w ell a s t h e o v er all 
s af et y pr ofil e a n d s af et y pr ofil e o v er ti m e, o n t h e b a si s of e n d p oi nt s li st e d i n S e c ti o n 2. 2 . 
All p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e i nf u si o n ( p arti al or c o m pl et e) of st u d y dr u g  wit h 
p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o a ct u al tr e at m e nt r e c ei v e d will b e i n cl u d e d i n t h e a n al y si s.  
 
T h e s af et y d at a will b e s u m m ari z e d r e g ar dl e s s of pr e m at ur e st u d y tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n or s wit c h t o a n a p pr o v e d M S D M T m e di c ati o n  (i n cl u di n g c o m m er ci al 
o cr eli z u m a b).  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
A d diti o n all y, t h e s af et y d at a m a y al s o b e s u m m ari z e d r e g ar dl e s s of pr e m at ur e st u d y 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n b ut u ntil s wit c hi n g t o a n a p pr o v e d M S D M T m e di c ati o n  
(i n cl u di n g c o m m er ci al ocr eli z u m a b).  
  
6. 5. 1  
A n al y s e s of E x p o s ur e, A d v er s e E v e nt, L a b or at or y  a n d  Vit al 
Si g n D at a  
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h s u m m ari e s of e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, A E s, 
c h a n g e s i n l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d c h a n g e s i n vit al si g n s .  
St u d y tr e at m e nt e x p o s ur e ( s u c h a s tr e at m e nt d ur ati o n, t ot al d o s e r e c ei v e d, a n d n u m b er 
of c y cl e s a n d d o s e m o difi c ati o n s) will b e s u m m ari z e d wit h d e s cri pti v e st ati sti c s.  
All v er b ati m A E  t er m s will b e m a p p e d t o M e d D R A t h e s a ur u s t er m s, a n d A E  s e v erit y will 
b e gr a d e d a c c or di n g t o N CI C T C A E v 5. 0.  All A E s, S A E s, A E s l e a di n g t o d e at h, A E SI , 
a n d A E s l e a di n g t o st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n t h at o c c ur o n or aft er t h e fir st d o s e of 
st u d y tr e at m e nt (i. e.,  tr e at m e nt-e m er g e nt A E s) will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m, 
a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el, a n d s e v erit y gr a d e.  F or e v e nt s of v ar yi n g s e v erit y, t h e 
hi g h e st gr a d e will b e u s e d i n t h e s u m m ari e s.  D e at h s a n d c a u s e of d e at h will b e 
s u m m ari z e d.  
R el e v a nt l a b or at or y  a n d vit al si g n ( p ul s e r at e a n d bl o o d pr e s s ur e)  d at a will b e di s pl a y e d 
b y ti m e, wit h gr a d e s  i d e ntifi e d w h er e a p pr o pri at e.  A d diti o n all y, a s hift t a bl e of s el e ct e d 
l a b or at or y t e st s will b e u s e d t o s u m m ari z e t h e b a s eli n e a n d m a xi m u m p o st-b a s eli n e 
s e v erit y gr a d e.  C h a n g e s i n vit al si g n s will b e s u m m ari z e d.  
6. 6  
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S  
T h e P K o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o a s s e s s t h e e x p o s ur e t o o cr eli z u m a b i n s er u m i n all 
p ati e nt s i n b ot h st u d y ar m s, a n d t o e v al u at e a p ot e nti al r el ati o n s hi p b et w e e n dr u g 
e x p o s ur e a n d t h e effi c a c y a n d s af et y of o cr eli z u m a b.  
N o n -li n e ar mi x e d eff e ct s m o d eli n g will b e u s e d t o a n al y z e t h e s p ar s e c o n c e ntr ati o n -ti m e 
d at a of o cr eli z u m a b.  P ati e nt s w h o h a v e m e a s ur a bl e c o n c e ntr ati o n s of o cr eli z u m a b will 
b e i n cl u d e d i n t h e P K a n al y si s u nl e s s m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s or u n a v ail a bilit y of 
i nf or m ati o n ( e. g., e x a ct bl o o d s a m pli n g ti m e) o c c urr e d w hi c h m a y i nt erf er e wit h P K 
e v al u ati o n.  T h e P K d at a of t hi s st u d y m a y b e p o ol e d wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  
P o p ul ati o n P K p ar a m et er s ( cl e ar a n c e s a n d v ol u m e s) will b e e sti m at e d a n d t h e i nfl u e n c e 
of c o v ari a t e s, s u c h a s a g e, g e n d er, w ei g ht, A D A, a n d b a s eli n e C D 1 9 B-c ell c o u nt will b e 
i n v e sti g at e d.  F urt h er P K a n al y s e s m a y g et c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e. 
T h e P K a n al y si s m a y g et r e p ort e d s e p ar at el y fr o m t h e m ai n st u d y C S R.   

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
6. 7  
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L Y S E S  
T h e i m m u n o g e n i cit y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of all p ati e nt s wit h at l e a st o n e A D A 
a s s e s s m e nt.  P ati e nt s will b e gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d or, if n o tr e at m e nt 
i s r e c ei v e d pri or t o st u d y di s c o nti n u ati o n, a c c or di n g t o tr e at m e nt a s si g n e d. 
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p ati e nt s a n d A D A -n e g ati v e p ati e nt s at 
b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v al e n c e) a n d aft er dr u g a d mi ni str ati o n ( p o st-b a s eli n e  i n ci d e n c e) 
will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p.  W h e n d et er mi ni n g p o st -b a s eli n e  i n ci d e n c e, 
p ati e nt s ar e c o n s i d er e d t o b e A D A-p o siti v e if t h e y ar e A D A -n e g ati v e or h a v e mi s si n g 
d at a at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y dr u g e x p o s ur e 
(tr e at m e nt-i n d u c e d A D A r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A-p o siti v e at b a s eli n e a n d t h e tit er 
of o n e or m or e p o st -b a s eli n e  s a m pl e s i s at l e a st 0. 6 0 tit er u nit gr e at er t h a n t h e tit er of 
t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt-e n h a n c e d A D A r e s p o n s e).  P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o 
b e A D A -n e g ati v e if t h e y ar e A D A -n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d all 
p o st -b a s eli n e  s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A -p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot 
h a v e a n y p o st -b a s eli n e  s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 0. 6 0  tit er u nit gr e at er t h a n t h e 
tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d). 
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d s af et y, effi c a c y, P K, a n d bi o m ar k er e n d p oi nt s 
m a y b e a n al y z e d a n d r e p ort e d d e s cri pti v el y . 
6. 8  
BI O M A R K E R A N A L Y S E S  
Bi o m ar k er s will b e a s s e s s e d at b a s eli n e a n d s u b s e q u e nt ti m e p oi nt s f oll o wi n g 
a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b.  B i o m ar k er s will b e pr e s e nt e d a s a b s ol ut e v al u e o v er ti m e 
a n d/ or p er c e nt c h a n g e r el ati v e t o b a s eli n e o v er ti m e.  Bi o m ar k er l e v el s at b a s eli n e or 
o v er  ti m e m a y b e c o m p ar e d wit h effi c a c y or s af et y m e a s ur e m e nt s t o a s s e s s pr o g n o sti c 
or pr e di cti v e pr o p erti e s.  D e s cri pti v e or s u m m ar y st ati sti c s will b e u s e d t o d e s cri b e 
bi o m ar k er a s s e s s m e nt s.   S a m pl e s t a k e n at s cr e e ni n g a n d b a s eli n e b ef or e fir st 
o cr eli z u m a b d o s e m a y b e a v er a g e d t o b ett er n or m ali z e p o st -d o s e e n d p oi nt s t a ki n g i nt o 
a c c o u nt n or m al v ari a bilit y.  
6. 9  
H E A L T H S T A T U S U TI LI T Y A N A L Y S E S   
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n E Q -5 D -5 L h e alt h utilit y i n d e x -b a s e d a n d V A S s c or e s will b e 
c al c ul at e d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s.  
6. 1 0  
S A R S -C O V -2 V A C CI N A TI O N A N A L Y S E S  
I m m u n ol o g y a n al y s e s of S A R S-C o V -2 a nti b o d y tit er s a n d S A R S -C o V -2 T -c ell r e s p o n s e s 
will b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e, a n d d et ail s will b e s p e cifi e d i n a s e p ar at e Bi o m ar k er 
A n al y si s Pl a n.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
6. 1 1  
I N T E RI M A N A L Y S E S 
6. 1 1. 1  
O pti o n al I nt eri m A n al y s e s   
T o a d a pt t o i nf or m ati o n t h at m a y e m er g e d uri n g t h e c o ur s e of t hi s st u d y, t h e S p o n s or 
m a y c h o o s e t o c o n d u ct i nt eri m effi c a c y a n al y si s  a n d/ or  i nt eri m f utilit y a n al y si s.   
If i nt eri m a n al y se s ar e  c o n d u ct e d, t h e S p o n s or will r e m ai n bli n d e d.  T h e i nt eri m a n al y s e s 
will b e c o n d u ct e d b y a n e xt er n al st ati sti c al gr o u p a n d r e vi e w e d b y t h e i D M C.  
I nt er a cti o n s b et w e e n t h e i D M C a n d S p o n s or will b e c arri e d o ut a s s p e cifi e d i n t h e i D M C 
c h art er.  
T h e d e ci si o n t o c o n d u ct t h e o pti o n al i nt eri m a n al y s e s, al o n g wit h t h e r ati o n al e, ti mi n g, 
a n d st ati sti c al d et ail s f or t h e a n al y s e s, will b e d o c u m e nt e d i n t h e S A P, a n d t h e S A P will 
b e s u b mitt e d t o r el e v a nt h e alt h a ut h oriti e s at l e a st 2  m o nt h s pri or t o t h e c o n d u ct of t h e 
int eri m a n al y s e s.  T h e i D M C c h art er will b e u p d at e d t o d o c u m e nt p ot e nti al 
r e c o m m e n d ati o n s t h e i D M C c a n m a k e t o t h e S p o n s or a s a r e s ult of t h e a n al y se s 
( e. g., st o p t h e st u d y f or p o siti v e effi c a c y, st o p t h e st u d y f or f utilit y) , a n d t h e i D M C c h art er 
will al s o b e m a d e a v ail a bl e t o r el e v a nt h e alt h a ut h oriti e s.  
If t h er e i s a p ot e nti al f or t h e st u d y t o b e st o p p e d f or p o siti v e effi c a c y a s a r e s ult of t h e 
i nt eri m a n al y si s, t h e t y p e I err or r at e will b e c o ntr oll e d t o e n s ur e st ati sti c al v ali dit y i s 
m ai nt ai n e d.  S p e cifi c all y, t h e L a n -D e M et s -s p e n di n g f u n cti o n t h at a p pr o xi m at e s t h e 
O' Bri e n -Fl e mi n g b o u n d ar y will b e a p pli e d t o d et er mi n e t h e criti c al v al u e f or st o p pi n g f or 
p o siti v e effi c a c y at t h e i nt eri m a n al y si s ( D e M et s a n d L a n 1 9 9 4 ).  A d diti o n al crit eri a f or 
r e c o m m e n di n g t h at t h e st u d y b e st o p p e d f or p o siti v e effi c a c y m a y b e a d d e d to t h e i D M C 
c h art er.  If t h e st u d y c o nti n u e s b e y o n d t h e i nt eri m a n al y si s, t h e criti c al v al u e at t h e fi n al 
a n al y si s w o ul d b e a dj u st e d a c c or di n gl y t o m ai nt ai n t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d o v er all t y p e I 
err or r at e, p er st a n d ar d L a n -D e M et s m et h o d ol o g y.  
If t h er e i s a p ot e nti al f or t h e st u d y t o b e st o p p e d f or f utilit y a s a r e s ult of t h e i nt eri m 
a n al y si s, t h e t hr e s h ol d f or d e cl ari n g f utilit y will i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of t h e pr e di cti v e 
pr o b a bilit y t h at t h e s p e cifi e d e n d p oi nt will a c hi e v e st ati sti c al si g nifi c a n c e.  If t h e 
pr e di cti v e pr o b a bilit y i s b el o w t h e s p e cifi e d t hr e s h ol d, t h e i D M C s h o ul d c o n si d er 
r e c o m m e n di n g t h at t h e st u d y b e st o p p e d f or f utilit y.  A d diti o n al crit eri a f or r e c o m m e n di n g 
t h at t h e st u d y b e st o p p e d f or f utilit y m a y b e a d d e d t o t h e i D M C c h art er. 
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of 
e C R F s  f or all p ati e nt s s cr e e n e d.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C 
s y st e m.  I n t h e e v e nt of di s cr e p a nt d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m 
t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m. 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y  S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a. C e ntr al l a b or at or y , c e ntr al i m a gi n g, 
el e ctr o ni c C O A s , a n d I x R S d at a  will b e s e nt dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or ' s 
st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s  t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a. 
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m ' s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or  a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h  t h e S p o n s or' s st a n d ar d pr o c e d ur e s.  
C O A s  d at a will b e c oll e ct e d t hr o u g h t h e u s e of a n el e ctr o ni c d e vi c e  pr o vi d e d b y a  v e n d or  
( s e e S e cti o n  7. 3  f or d et ail s). 
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S   
e C R F s f or all p ati e nt s s cr e e n e d ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -
d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s will r e c ei v e t r ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or 
a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or 
a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi ew e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e.  
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt 
of  t h e d at a i s r e q uir e d. 
7. 3  
E L E C T R O NI C P A TI E N T  A N D C LI NI CI A N  R E P O R T E D A N D 
P E R F O R M A N C E O U T C O M E D A T A   
A n el e ctr o ni c d e vi c e will b e u s e d t o c a pt ur e C O A s  d at a.  T h e d e vi c e i s d e si g n e d f or 
e ntr y of d at a i n a w a y t h at i s attri b ut a bl e, s e c ur e, a n d a c c ur at e, i n c o m pli a n c e wit h F D A 
r e g ul ati o n s f or el e ctr o ni c r e c or d s ( 2 1 C F R P art 1 1).  T h e d at a will b e tr a n s mitt e d t o a 
c e ntr ali z e d d at a b a s e m ai nt ai n e d b y t h e el e ctr o ni c d e vi c e v e n d or.    
All i n str u m e nt s a p art fr o m E D S S will h a v e a w e b -b a s e d b a c k -u p o pti o n if r e q uir e d,  fr o m 
st u d y st art.  E D S S will h a v e a p a p er b a c k -u p o pti o n fr o m st u d y st art a n d a w e b -b a s e d 
o pti o n i s e n vi s a g e d f or a l at er st a g e  
T h e  el e ctr o ni c d at a will b e a v ail a bl e f or vi e w a c c e s s o nl y, vi a a s e c ur e w e b s er v er.  O nl y 
i d e ntifi e d a n d tr ai n e d u s er s m a y vi ew t h e d at a, a n d t h eir a cti o n s will b e c o m e p art of t h e 
a u dit tr ail.  T h e  S p o n s or will h a v e vi e w a c c e s s o nl y.  S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y 
t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a will b e c o n si st e nt wit h  t h e 
S p o n s or ' s st a n d ar d pr o c e d ur e s.  
O n c e t h e st u d y i s c o m pl et e, t h e d at a, a u dit tr ail, a n d tri al a n d s y st e m d o c u m e nt ati o n will 
b e ar c hi v e d.  T h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or t h e sit e i n b ot h h u m a n - a n d 
m a c hi n e -r e a d a bl e f or m at s t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s a s s o ur c e dat a.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e d at a i s r e q uir e d.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or will r e c ei v e 
all d at a i n a m a c hi n e -r e a d a bl e f or m at. 
7. 4  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u a ti o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, 
p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.  
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n .  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n  7. 6 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w , t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y  sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.  
7. 5  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a  st u d y  sit e ' s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n 
a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n a l e ntr y 
of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail 
t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n 
m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 6  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s  a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s, e l e ctr o ni c or p a p er C O A s  d at a (if  a p pli c a bl e), I C F s, l a b or at or y 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
t e st r e s ult s, i m a gi n g d at a, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e 
Pri n c i p al I n v e sti g at or f or 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y  or f or 
t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s 
l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al 
r e g ul ati o n s.   
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  Writt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e s ult s h a v e b e e n r e p ort e d 
or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
w hi c h e v er i s l o n g er.  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will  b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at e r pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g atio n al N e w Dr u g (I N D ) Ap pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n  or 
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a  will c o m pl y wit h t h e E. U.  Cli ni c al Tri al s Dir e cti v e 
( 2 0 0 1/ 2 0/ E C), or Cli nic al Tri als Re g ul ati o n ( 5 3 6/ 2 0 1 4) a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, 
a n d n ati o n al l a w s . 
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or ' s s a m pl e I C F ( a n d a n cill ar y s a m pl e I C F s s u c h a s a n  A s s e nt F or m or 
M o bil e N ur si n g  I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p p li c a bl e) will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If 
a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e 
S p o n s or' s s a m pl e I C F or a n y alt er n at e C o n s e n t F or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, 
t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E Ca p pr o v e d C o n s e nt 
F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s 
a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.  
If a p pli c a bl e, t h e I C F will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al pr o c e d ur e s.  T h e 
i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e o bj e cti v e s, m et h o d s, 
a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  P ati e nt s will b e t ol d t h at 
t h e y are fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y 
r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will 
n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt ' s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y , a s l o c all y 
a p pli c a bl e .  T h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e 
i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s. 
If t h e C o n s e nt F or m s ar e r e vi s e d (t hr o u g h a n a m e n d m e nt or a n a d d e n d u m) w hil e a 
p ati e nt i s p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, t h e p ati e nt or a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e , a s 
l o c all y a p pli c a bl e, m u st r e -c o n s e nt b y si g ni n g t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt 
F or m s or t h e a d d e n d u m, i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d I R B/ E C p oli c y.  F or a n y 
u p d at e d or r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt 
s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s 
o bt ai n e d u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e 
st u d y.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt ' s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e, a s l o c all y a p pli c a bl e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt 
F or m s m u st r e m ai n i n e a c h p ati e nt ' s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or 
v erifi c ati o n b y st u d y m o nit or s at a n y ti m e.  
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s on al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a 
s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n u n d e r t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d ot h er 
pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s. 
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I C F s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, a n d r el e v a nt 
s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d 
r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  I n a d diti o n, a n y 
p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s 
( s e e S e cti o n  9. 6 ). 
I n a d diti o n t o t h e re q uir e m e nt s f or r e p orti n g all A E s t o t h e S p o n s or, i n v e sti g at or s m u st 
c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s A E s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d 
I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s or ot h er s af et y-r el at e d 
c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at s u c h 
r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h a ut h orit y r e q uir e m e nt s 
a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C a n d  ar c hi v e d i n t h e sit e ' s 
st u d y fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n te c h n ol o g y s yste ms use d t o c ollect, pr o cess, a n d st ore st u d y -rel ate d d at a 
are se c ure d b y tec h ni c al a n d or g a ni z ati o n al sec urit y me as ures desi g ne d t o pr ote ct s uc h 
d at a a g ai nst a cci de nt al or u nl a wf ul l oss, a lter ati o n, or u n a ut h ori ze d discl os ure or 
ac cess. I n t he e ve nt of a d at a se c urit y bre a c h, a p pr o pri ate miti g ati o n me as ures will be 
i m ple me nte d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of  a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or  l o c ati o n. 
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I C F ( or s e p ar at e a ut h ori z ati o n f or u s e a n d 
di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or 
r e q uir e d b y l a w. 
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt ' s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt ' s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e n t s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n 
( s e e S e cti o n  9. 5 ). 
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or  m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e. 
St u d y d at a, w h i c h m a y i n cl u d e d at a o n g e n o mi c v ari a nt s , m a y b e s u b mitt e d t o 
g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h d at a b a s e s or s h ar e d wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt 
a g e n ci e s, c o m p a ni e s, or ot h er gr o u p s t h at ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
m a y b e c o m bi n e d wi t h or li n k e d t o ot h er d at a a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, t o 
a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y si s, d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n 
of pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.  I n a d diti o n, r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s 
a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e pr o vi d e d u p o n r e q u e st ( s e e S e cti o n  9. 5 ). 
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n an ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y  ( s e e d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n S e cti o n  3. 2 ). 
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I C F s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n 
a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g 
a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o d at a.  
9. 2  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.   T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e c ti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.  
9. 3  
M A N A G E M E N T O F S T U D Y Q U A LI T Y  
T h e S p o n s or will i m pl e m e nt a s y st e m t o m a n a g e t h e q u alit y of t h e st u d y, f o c u si n g o n 
pr o c e s s e s a n d d at a t h at ar e e s s e nti al t o e n s uri n g p ati e nt s af et y a n d d at a i nt e grit y.  T h e 
S p o n s or will i d e ntif y p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h criti c al tri al pr o c e s s e s a n d d at a a n d 
will i m pl e m e nt pl a n s f or e v al u ati n g a n d c o ntr olli n g t h e s e ri s k s.  Ri s k e v al u ati o n a n d 
c o ntr ol will  i n cl u d e t h e s el e cti o n of ri s k-b a s e d p ar a m et er s ( e. g.,  A E  r at e, pr ot o c ol 
d e vi ati o n r at e) a n d t h e e st a bli s h m e nt of q u alit y t ol er a n c e li mit s f or t h e s e p ar a m et er s  
pri or t o st u d y i niti ati o n .  D et e cti o n of d e vi ati o n s fr o m q u alit y t ol er a n c e li mit s will tri g g er an 
e v al u ati o n t o d et er mi n e if a cti o n i s n e e d e d.  D et ail s o n t h e e st a bli s h m e nt a n d m o nit ori n g 
of q u alit y t ol er a n c e li mit s will b e pr o vi d e d i n a Q u alit y T ol er a n c e Li mit M a n a g e m e nt Pl a n.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
9. 4  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s'  m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c ol l a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y. 
9. 5  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g.  
A p pr o xi m at el y 2 2 0  sit e s gl o b all y will p arti ci p at e t o e nr oll a p pr o xi m at el y 7 8 6  p ati e nt s .  
E nr oll m e nt will o c c ur t hr o u g h a n I x R S.   
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, bi o m ar k er , M RI , a n d P K a n al y s e s), a s s p e cifi e d i n 
S e cti o n  4. 5 .   
A d diti o n al e xt er n al p art n er s will b e u s e d f or c ert ai n e x pl o r at or y r e s e ar c h t h at m a y b e 
c o n d u ct e d t o s u p p ort f ut ur e r e s e ar c h ( e. g., M RI s pi n e s e q u e n c e s).  
A n i D M C will b e e m pl o y e d t o m o nit or a n d e v al u at e p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y.   
9. 6  
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or w ill 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n  8. 4  f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d/ or ot h er s u m m aries of cli ni c al st u d y res ults m a y be 
a v ail a ble i n he alt h a ut h orit y d at a b ases f or p u bli c a c cess, as re q uire d b y l o c al re g ul ati o n, 
a n d  will b e m a d e a v ail a bl e u p o n r e q u e st.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al St u d y I nf or m ati o n  at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt ps:// w w w.r o c he.c o m/i n n o v ati o n/ pr o cess/cli ni c al -tri als/ d at a-s h ari n g/ 
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort .  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.  
I n a c c or da n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or  p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n a l 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or  p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t he e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e. 
9. 7  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e  wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g.,  c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
A n d er s o n D W, Ell e n b er g J H, L e v e nt h al C M, et al. R e vi s e d e sti m at e of t h e pr e v al e n c e of 
m ulti pl e s cl er o si s i n t h e U nit e d St at e s. A n n N e ur ol  1 9 9 2; 3 1: 3 3 3 6.  
A n oli k J H, C a m p b ell D, F el g ar R E, et al. T h e r el ati o n s hi p of F c RIII a g e n ot y p e t o d e gr e e 
of B c ell d e pl eti o n b y rit u xi m a b i n t h e tr e at m e nt of s y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s. 
Art hriti s a n d R h e u m 2 0 0 3; 4 8: 4 5 5 9.  
A p o st oli di s S A, K a k ar a M, P ai nt er M M, et al. C ell ul ar a n d h u m or al i m m u n e r e s p o n s e s 
f oll o wi n g S A R S-C o V -2 m R N A v a c ci n ati o n i n p ati e nt s wit h m ulti pl e s cl er o si s o n 
a nti C D 2 0 t h er a p y [ p u bli s he d o nli n e a d h e a d of pri nt, 1 4 S e pt e m b er 2 0 2 1]. N at 
M e d 2 0 2 1; 1 0. 1 0 3 8/ s 4 1 5 9 1 -0 2 1 -0 1 5 0 7 -2 . d oi: 1 0. 1 0 3 8/ s 4 1 5 9 1-0 2 1 -0 1 5 0 7 -2.  
A x el s s o n M, M al m e str ö m C, G u n n ar s s o n M, et al. I m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y r e d u c e s 
a x o n al d a m a g e i n pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s. M ult S cl er 2 0 1 4; 2 0: 4 3 5 0.  
B a n c h er e a u J,  R o u s s et F. H u m a n B l y m p h o c yt e s: p h e n ot y p e, pr olif er ati o n, a n d 
diff er e nti ati o n. A d v I m m u n ol  1 9 9 2; 5 2: 1 2 5 2 6 2.  
B ar -Or A, T h a n ei G A, H ar p C T, et al. Bl o o d n e ur ofil a m e nt li g ht l e v el s ar e l o w er e d t o a 
h e alt h y d o n or r a n g e i n p ati e nt s wit h R M S a n d P P M S f oll o wi n g o cr eli z u m a b 
tr e at m e nt [ a b str a ct o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 9 S e pt [ cit e d 2 0 2 0 A pril 2 1]. A v ail a bl e fr o m 
htt p s:// o nli n eli br ar y. e ctri m s -c o n gr e s s. e u/ e ctri m s/ 2 0 1 9/ st o c k h ol m/ 2 7 9 4 5 1/ a mit. b ar -
or. bl o o d. n e ur ofil a m e nt.li g ht.l e v el s. ar e.l o w er e d.t o. a. h e alt h y. d o n or. ht ml . 
B arr T, S h e n P, Br o w n S, et al. B c ell d e pl eti o n t h er a p y a m eli or at e s a ut oi m m u n e 
di s e a s e t hr o u g h a bl ati o n of I L -6 – pr o d u ci n g B c ell s. J E x p M e d 2 0 1 2; 2 0 9: 1 0 0 1 1 0.  
B e n e di ct R H, D e L u c a J, P hilli p s G, et al. V ali dit y of t h e S y m b ol Di git M o d aliti e s T e st a s a 
c o g niti o n p erf or m a n c e o ut c o m e m e a s ur e f or m ulti pl e s cl er o si s.  M ult S cl er 
2 0 1 7; 2 3( 5)  : 7 2 13 3.  
B er g er J R, A k s a mit A J, Cliff or d D B, et al. P M L di a g n o sti c crit eri a: c o n s e n s u s st at e m e nt 
fr o m t h e A A N N e ur oi nf e cti o u s Di s e a s e S e cti o n. N e ur ol o g y 2 0 1 3; 8 0: 1 4 3 08.  
Brill L, R e c ht m a n A, Z v ei k O, et al. H u m or al a n d T -C ell R e s p o n s e t o S A R S -C o V -2 
V a c ci n ati o n i n P ati e nt s Wit h M ulti pl e S cl er o si s Tr e at e d Wit h O cr eli z u m a b 
[ p u bli s h e d o nli n e a d h e a d of pri nt, 2 3 S e pt e m b er 2 0 2 1]. J A M A N e ur ol 2 0 2 1; 
1 0. 1 0 0 1/j a m a n e ur ol. 2 0 2 1. 3 5 9 9. d oi:  1 0. 1 0 0 1/j a m a n e ur ol. 2 0 2 1. 3 5 9 9.  
Br o o k s R. E u r o Q ol: t h e c urr e nt st at e of pl a y. H e alt h P oli c y 1 9 9 6; 3 7: 5 37 2.  
B ur m a n J, Z ett er b er g H, Fr a n s s o n M, et al. A s s e s si n g ti s s u e d a m a g e i n m ulti pl e 
s cl er o si s: a bi o m ar k er a p pr o a c h. A ct a N e ur ol S c a n d 2 0 1 4; 1 3 0: 8 1 9.  
C al a br e s e L, M oll o y E S, H u a n g E, et al. Pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y i n 
r h e u m ati c di s e a s e s: E v ol vi n g cli ni c al a n d p at h ol o gi c p att er n s of di s e a s e. Art hriti s & 
R h u e m at ol o g y [ s eri al o n t h e I nt er n et]. 2 0 0 7 J u n [ cit e d 2 0 2 0 A pr 2 8]. A v ail a bl e 
fr o m: htt p s:// o nli n eli br ar y. wil e y. c o m/ d oi/f ull/ 1 0. 1 0 0 2/ art. 2 2 6 5 7 . 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
C al a n dri E, Gr a zi a n o F, B or g hi M, et al. Y o u n g a d ult s’ a dj u st m e nt t o a r e c e nt di a g n o si s 
of m ulti pl e s cl er o si s: T h e r ol e of i d e ntit y s ati sf a cti o n a n d s elf -effi c a c y. Di s a bil 
H e alt h J  2 0 1 9; 1 2: 7 2 8.  
C artr o n G, D a c h e u x L, S all e s G, et al. T h er a p e uti c a cti vit y of h u m a ni z e d a nti -C D 2 0 
m o n o cl o n al a nti b o d y a n d pl o y m or p hi s m i n I g G F c r e c e pt or F c RIII a g e n e. Bl o o d 
2 0 0 2; 9 9: 7 5 4 8.  
C hit ni s T, G o n z al e z C, H e al y B C, et al. N e ur ofil a m e nt li g ht c h ai n s er u m l e v el s c o rr el at e 
wit h 1 0 -y e ar M RI o ut c o m e s i n m ulti pl e s cl er o si s. A n n Cli n Tr a n sl N e ur ol  
2 0 1 8; 5: 1 4 7 8 – 9 1.  
Cr e e B A C, M ar e s J, H art u n g H P. C urr e nt t h er a p e uti c l a n d s c a p e i n m ulti pl e s cl er o si s: a n 
e v ol vi n g tr e at m e nt p ar a di g m. C urr O pi n N e ur ol 2 0 1 9; 3 2: 3 6 5 7 7.   
D’ S o u z a M, Y al di zli Ö, J o h n R, et al. N e ur o st at u s e -S c ori n g i m pr o v e s c o n si st e n c y of 
E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e a s s e s s m e nt s: A pr o of of c o n c e pt st u d y. M ult 
S cl er H o u n d mill s B a si n g st o k e E n gl 2 0 1 7: 5 9 7 – 6 0 3.  
D e M et s D L, L a n K K. I nt eri m a n al y si s: t h e al p h a s p e n di n g f u n cti o n a p pr o a c h. St at M e d 
1 9 9 4; 1 3( 1 3 1 4): 1 3 4 1 5 2; di s c u s si o n 1 3 5 3 6.  
Di d o n n a A, O k s e n b er g J R. G e n eti c d et er mi n a nt s of ri s k a n d pr o gr e s si o n i n m ulti pl e 
s cl er o si s. Cli ni c a C hi mi c a A ct a 2 0 1 5; 4 4 9: 1 6 2 2.  
Di S a nt o G, B arr o C, B e n k ert P, et al. S er u m N e ur ofil a m e nt li g ht: A bi o m ar k er of 
n e ur o n al d a m a g e i n m ulti pl e s cl er o si s. A n n N e ur ol 2 0 1 7; 8 1: 8 5 7 7 0.  
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y. Dr aft q u alifi c ati o n o pi ni o n of m ulti pl e s cl er o si s cli ni c al 
o ut c o m e s a s s e s s m e nt ( M S C O A) [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 9 [ cit e d J an u ar y 
2 0 2 0] . A v ail a bl e at: htt p s:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ e n/ d o c u m e nt s/ s ci e ntifi c-
g ui d eli n e/ dr aft -q u alifi c ati o n -o pi ni o n -m ulti pl e -s cl er o si s -cli ni c al -o ut c o m e -
a s s e s s m e nt -m s c o a _ e n. p df.  
E ur o Q ol Gr o u p. E ur o Q ol: a n e w f a cilit y f or t h e m e a s ur e m e nt of h e alt h -r el at e d q ualit y of 
lif e. H e alt h P oli c y 1 9 9 0; 1 6: 1 9 92 0 8.  
F e y s P, L a m er s I, Fr a n ci s G, et al. T h e Ni n e -H ol e P e g T e st a s a m a n u al d e xt erit y 
p erf or m a n c e m e a s ur e f or m ulti pl e s cl er o si s.  M ult S cl er 2 0 1 7; 2 3: 7 1 1 2 0.  
Fi s c h er J S, J a k A J, K ni k er J E, et  al. M ulti pl e S cl er o si s F u n cti o n al C o m p o sit e ( M S F C), 
A d mi ni str ati o n a n d S c ori n g M a n u al [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. O ct o b er 2 0 0 1 [ cit e d 
D e c e m b er 2 0 1 9]. A v ail a bl e at: 
htt p s:// w w w. n ati o n al m s s o ci et y. or g/ n ati o n al m s s o ci et y/ m e di a/ m s n ati o n alfil e s/ br o c h u
r e s/ 1 0-2 -3 -3 1 -m sf c _ m a n u al _ a n d _f or m s. p df  
Fi s c h er J S, L a R o c c a N G, Mill er D M, et  al. R e c e nt d e v el o p m e nt s i n t h e a s s e s s m e nt of 
q u alit y of lif e i n m ulti pl e s cl er o si s ( M S). M ult S cl er 1 9 9 9 a; 5: 2 5 1 9.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
Fi s c h er J S, R u di c k R A, C utt er G R, et  al. T h e M ulti pl e S cl er o si s F u n cti o n al C o m p o sit e 
M e a s ur e ( M S F C): a n i nt e gr at e d a p pr o a c h t o M S cli ni c al o ut c o m e a s s e s s m e nt. 
M ult S cl er 1 9 9 9 b; 5: 2 4 4 – 5 0.  
G all ai s F, V el a y A, N a z o n C, et al. I ntr af a mili al E x p o s ur e t o S A R S-C o V -2  A s s o ci at e d 
wit h C ell ul ar I m m u n e R e s p o n s e wit h o ut S er o c o n v er si o n, Fr a n c e. E m er g I nf e ct Di s 
2 0 2 1; 2 7: 1 1 3 2 1.  
G B D 2 0 1 6 M ulti pl e S cl er o si s C oll a b or at or s. Gl o b al, r e gi o n al, a n d n ati o n al b ur d e n of 
m ulti pl e s cl er o si s 1 9 9 0 – 2 0 1 6: a s y st e m ati c a n al y si s f or t h e Gl o b al B ur d e n of 
Di s e a s e St u d y 2 0 1 6. L a n c et N e ur ol 2 0 1 9; 1 8: 2 6 9 8 5.  
G er s h o n R C, L ai J S, B o d e R, et  al. N e ur o -Q O L: q u alit y of lif e it e m b a n k s f or a d ult s wit h 
n e ur ol o gi c al di s or d er s: it e m d e v el o p m e nt a n d c ali br ati o n s b a s e d u p o n cli ni c al a n d 
g e n er al p o p ul ati o n t e sti n g. Q u al Lif e R e s 2 0 1 2; 2 1 : 4 7 58 6.  
G o o d ki n D E, H ert s g a ar d D, S e mi n ar y J. U p p er e xtr e mit y f u n cti o n  i n m ulti pl e s cl er o si s: 
i m pr o vi n g a s s e s s m e nt s e n siti vit y wit h B o x-a n d -Bl o c k a n d Ni n e -H ol e P e g T e st s . 
Ar c h P h y s M e d R e h a bil  1 9 8 8; 6 9: 8 5 0 – 4.  
G u n n ar s s o n M, M a m e str ö m C, A x el s s o n M, et al. A x o n al d a m a g e i n r el a p si n g m ulti pl e 
s cl er o si s i s m ar k e dl y r e d u c e d b y n at ali z u m a b. A n n N e ur ol 2 0 1 1; 6 9: 8 3 9.  
H a u s er S L, B ar -Or A, C o mi G, et  al. O cr eli z u m a b v er s u s i nt erf er o n b et a -1 a i n r el a p si n g 
m ulti pl e s cl er o si s. N E n gl J M e d 2 0 1 7; 3 7 6: 2 2 1 3 4.  
H a u s er S L, O k s e n b er g J R. T h e n e ur o bi ol o g y of m ulti pl e s cl er o si s: g e n e s, i nfl a m m ati o n , 
a n d n e ur o d e g e n er ati o n. N e ur o n 2 0 0 6; 5 2: 6 1 7 6.  
H a u s er S L,  K a p p o s L,  M o nt al b a n X,  et al. S af et y of o cr eli z u m a b i n m ulti pl e s cl er o si s: 
U p d at e d a n al y si s i n p ati e nt s wit h r el a p si n g a n d pri m ar y pr o gr e s si v e m ulti pl e 
s cl er o si s.  [ a b str a ct o n t h e i nt er n et]. 2 0 1 9 S ep [ cit e d 2 0 2 0 A pril 2 8]; A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. o cr eli z u m a bi nf o. c o m/ c o nt e nt/ d a m/ g e n e/ o cr eli z u m a bi nf o/ p df s/ s af et y -
of -o cr eli z u m a b -i n-m ulti pl e -s cl er o si s. p df.  
H er d m a n M, G u d e x C, Ll o y d A, et al. D e v el o p m e nt a n d pr eli mi n ar y t e sti n g of t h e n e w 
fi v e-l e v el v er si o n of E Q-5 D ( E Q -5 D -5 L). Q u al Lif e R e s 2 0 1 1; 2 0: 1 7 2 7 3 6.  
H o b art J, Bli g ht A R, G o o d m a n, A, et al. Ti m e d 2 5 -f o ot w al k: dir e ct e vi d e n c e t h at 
i m pr o vi n g 2 0 % or gr e at er i s cli ni c all y m e a ni n gf ul i n M S. N e ur ol o g y 
2 0 1 3; 8 0 : 1 5 0 91 7.  
H o b art J C, L a m pi n g D, Fit z p atri c k R, et  al. T h e M ulti pl e S cl er o si s I m p a ct S c al e 
( M SI S-2 9); a n e w p ati e nt -b a s e d o ut c o m e m e a s ur e. Br ai n 2 0 0 1; 1 2 4: 9 6 2 7 3.  
H o b art J C, Ri a zi A, L a m pi n g D L, et al. M e a s uri n g t h e i m p a ct of M S o n w al ki n g a bilit y: 
t h e 1 2-It e m M S W al ki n g S c al e ( M S W S-1 2).  N e ur ol o g y 2 0 0 3; 6 0 : 3 16.  
H oll e n b a c h J A a n d O k s e n b er g J R. T h e i m m u n o g e n eti c s of m ulti pl e s cl er o si s: A 
c o m pr e h e n si v e r e vi e w. A ut oi m m u n 2 0 1 5; 6 4: 1 3 2 5.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
H u g h e s R, W hitl e y L, Fit o v s ki K, et al. C O VI D -1 9 i n o cr eli z u m a b -tr e at e d p e o pl e wit h 
m ulti pl e s cl er o si s. M ult S cl er R el at Di s or d 2 0 2 1; 4 9: 1 0 2 7 2 5.  
J a n s s e n M F, Pi c k ar d A S, G oli c ki D, et al.  M e a s ur e m e nt pr o p erti e s of t h e E Q -5 D -5 L 
c o m p ar e d t o t h e E Q -5 D -3 L a cr o s s ei g ht p ati e nt gr o u p s: a m ulti -c o u ntr y st u d y. 
Q u al Lif e R e s 2 0 1 3; 2 2: 1 7 1 7 2 7.  
K a p p o s L, B ar -Or A, Cr e e B A C, et al. Si p o ni m o d v er s u s pl a c e b o i n s e c o n d ar y 
pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s ( E X P A N D): a d o u bl e -bli n d, r a n d o mi s e d, p h a s e 3 
st u d y. L a n c et 2 0 1 8; 3 9 1: 1 2 6 3 7 3.  
K a p p o s L, B at e s D, H art u n g H P, et al. N at ali z u m a b tr e at m e nt f or m ulti pl e s cl er o si s: 
r e c o m m e n d ati o n s f or p ati e nt s el e cti o n a n d m o nit ori n g. N e ur ol o g y 2 0 0 7; 6: 4 3 14 1.  
K a p p o s L. St a n d ar di s e d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n a n d a s s e s s m e nt of K urt z k e' s 
f u n cti o n al s y st e m s a n d e x p a n d e d di s a bilit y st at u s s c al e. Sli g htl y m o difi e d fr o m J. F. 
K ur t z k e, N e ur ol o g y 1 9 8 3: 3 3, 1 4 4 45 2. N e ur ol o g y, U ni v er sit y H o s pit al B a s el, 
S wit z erl a n d: N e ur o st at u s S c ori n g D efi niti o n s, 2 0 1 1.  
K a p p os L, W oli ns k y J S, Gi o v a n n o ni G, et al. C o ntri b uti o n of Rel a pse -I n de pe n de nt 
Pr o gressi o n vs Rel a pse -Ass o ci ate d W orse ni n g t o O ver al l C o nfir me d Dis a bilit y 
A c c u m ul ati o n i n T y pic al Rel a psi n g M ulti ple S cler osis i n a P o ole d A n al ysis of 2 
R a n d o mi ze d Cli nic al Tri als. J A M A Ne ur ol. 2 0 2 0; 7 7: 1 1 3 2 −4 0.  
K h o ur y D S, Cr o m er D, R e y n al di A, et al. N e utr ali zi n g a nti b o d y l e v el s ar e hi g hl y 
pr e di cti v e of i m m u n e pr ot e cti o n fr o m s y m pt o m ati c S A R S -C o V -2 i nf e cti o n. N at M e d 
2 0 2 1; 2 7: 1 2 0 5 1 1.  
K u hl e J, Kr o p s h of er H, H a eri n g D A, et al. Bl o o d n e ur ofil a m e nt li g ht c h ai n a s a bi o m ar k er 
of M S di s e a s e a cti vit y a n d tr e at m e nt r e s p o n s e. N e ur ol o g y 2 0 1 9; 9 2: e 1 0 0 7 – 1 5.  
K urt z k e J F. R ati n g n e ur ol o gi c i m p air m e nt i n m ulti pl e s cl er o si s: a n e x p a n d e d di s a bilit y 
st at u s s c al e ( E D S S). N e ur ol o g y  1 9 8 3; 3 3: 1 4 4 4 5 2 . 
L a s s m a n n H.  M ulti pl e s cl er o si s p at h ol o g y. C ol d S pri n g H ar b P er s p e ct M e d 
2 0 1 8; 8: a 0 2 8 9 3 6.  
L a s s m a n n H.  P at h o g e ni c m e c h a ni s m s a s s o ci at e d wit h diff er e nt cli ni c al c o ur s e s of 
m ulti pl e s cl er o si s. Fr o nt I m m u n ol 2 0 1 9; 9: 3 1 1 6.  
Li n k H, H u a n g Y M. Oli g o cl o n al b a n d s i n m ulti pl e s cl er o si s c er e br o s pi n al fl ui d: a n u p d at e 
o n m et h o d ol o g y a n d cli ni c al u s ef ul n e s s. J N e ur oi m m u n ol 2 0 0 6; 1 8 0: 1 7 2 8.  
L u bli n F D, R ei n g ol d S C, C o h e n J A, et  al . D efi ni n g t h e cli ni c al c o ur s e of m ulti pl e 
s cl er o si s: t h e 2 0 1 3 r e vi si o n s . N e ur ol o g y 2 0 1 4; 8 3: 2 7 8 8 6.  
L u c a s C, K eli n J, S u n d ar a m M, et al. D el a y e d pr o d u cti o n of n e utr ali zi n g a nti b o di e s 
c orr el at e s wit h f at al C O VI D -1 9. N at M e d 2 0 2 1; 2 7: 1 1 7 8 8 6.  
M e ht, L, M c N eill M, H o b art J, et al. I d e ntif yi n g a n i m p ort a nt c h a n g e e sti m at e f or t h e 
M ulti pl e S cl er o si s W al ki n g S c al e -1 2 ( M S W S -1 2 v 1) f or i nt er pr eti n g cli ni c al tri al 
r e s ult s. M ult S cl er J E x p Tr a n sl Cli n 2 0 1 5; 1: 2 0 5 5 2 1 7 3 1 5 5 9 6 9 9 3.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
M o nt al b a n  X, H a u s er S L, K a p p o s L, et  al. O cr eli z u m a b v er s u s pl a c e b o i n pri m ar y 
pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s. N  E n gl  J  M e d 2 0 1 7 ; 3 7 6: 2 0 92 0.  
M ulti pl e S cl er o si s I nt er n ati o n al F e d er ati o n, Atl a s of M S, 3r d E diti o n. P A R T 1: M a p pi n g 
m ulti pl e s cl er o si s ar o u n d t h e w orl d k e y e pi d e mi ol o g y fi n di n g s. S e pt e m b er  2 0 2 0.  
N ati o n al M ulti pl e S cl er o si s S o ci et y. 9 -H ol e -P e g -T e st -( 9-H P T) [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 
2 0 0 1 [ u p d at e d O ct o b er 2 0 0 1; cit e d M a y 2 0 2 0]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. n ati o n al m s s o ci et y. or g/ F or -Pr of e s si o n al s/ R e s e ar c h er s/ R e s o ur c e s -f or-
R e s e ar c h er s/ Cli ni c al -St u d y -M e a s ur e s/ 9 -H ol e -P e g -T e st -( 9-H P T).  
N o o n a n C W, K at h m a n S J, W hit e M C. Pr e v al e n c e e sti m at e s f or M S i n t h e U nit e d St at e s 
a n d e vi d e n c e of a n i n cr e a si n g tr e n d f or w o m e n. N e ur ol o g y 2 0 0 2; 5 8: 1 3 6 8.  
O C R E V U S  ( o cr eli z u m a b i nj e cti o n, U S P) U. S. P a c k a g e I n s ert. G e n e nt e c h. 
P ai nt er M M, M at h e w D, G o el R R, et al. R a pi d i n d u cti o n o f a nti g e n-s p e cifi c C D 4  T c ell s 
i s a s s o ci at e d wit h c o or di n at e d h u m or al a n d c ell ul ar i m m u nit y t o S A R S-C o V -2 
m R N A v a c ci n ati o n. I m m u nit y 2 0 2 1; 5 4: 2 1 3 3 4 2.  
P at s o p o ul o s N A, B ar c ell o s L F, Hi nt z e n R Q, et al. Fi n e -m a p pi n t h e g e n eti c a s s o ci ati o n of 
t h e m aj or hi st o c om p ati biliti y c o m pl e x i n m uli pl e s cl er o si s: H L A a n d n o n -H L A 
eff e ct s. P L o S G e n et 2 0 1 3; 9: e 1 0 0 3 9 2 6.  
R u y s s e n -Witr a n d A, R o u a n et S, C o m b e B, et al. F c  r e c e pt or t y p e III A p ol y m or p hi s m 
i nfl u e n c e s tr e at m e nt o ut c o m e s i n p ati e nt s wit h r h e u m at oi d art hriti s tr e at e d wit h 
rit u xi m a b. A n n R h e u m Di s 2 0 1 2; 7 1: 8 7 57.  
S ett e A, Cr ott y S. A d a pti v e i m m u nit y t o S A R S -C o V -2  a n d C O VI D -1 9. C ell 
2 0 2 1; 1 8 4: 8 6 1 8 0.  
S mit h A.  S y m b ol di git m o d aliti e s t e st: m a n u al . L o s A n g el e s: W e st er n P s y c h ol o gi c al 
S er vi c e s, 1 9 8 2.  
S or m a ni M P, I n gl e s e M, S c hi a v etti I, et al. Eff e ct of S A R S -C o V -2 m R N A v a c ci n ati o n i n 
M S p ati e nt s tr e at e d wit h di s e a s e m o dif yi n g t h er a pi e s [ p u bli s h e d o nli n e a h e a d of 
pri nt, 1 9 S e pt e m b er 2 0 2 1]. E Bi o M e di ci n e 2 0 2 1; 1 0. 1 0 1 6/j. e bi o m. 2 0 2 1. 1 0 3 5 8 1. 
d oi:  1 0. 1 0 1 6/j. e bi o m. 2 0 2 1. 1 0 3 5 8 1.  
T a n A T , Li n st er M, T a n C W, et al. E arl y i n d u cti o n of f u n cti o n al S A R S-C o V -2 -s p e cifi c 
T  c ell s a s s o ci at e s wit h r a pi d vir al cl e ar a n c e a n d mil d di s e a s e i n C O VI D -1 9 
p ati e nt s. C ell R e p 2 0 2 1; 3 4: 1 0 8 7 2 8.  
T a n a s e s c u R, I o n et e C, C h o u I J, et al. A d v a n c e s i n t h e tr e at m e nt of r el a p si n g-r e mitti n g 
m ulti pl e s cl er o si s. Bi o m e d J 2 0 1 4; 3 7: 4 1 9.  
T h o m p s o n A J, B a n w ell B L, B ar k h of F, et  al. Di a g n o si s of m ulti pl e s cl er o si s: 2 0 1 7 
r e vi si o n s of t h e M c D o n al d crit eri a. L a n c et N e ur ol 2 0 1 8; 1 7: 1 6 2– 7 3.  
T ull m a n M J. O v er vi e w of t h e e pi d e mi ol o g y, di a g n o si s, a n d di s e a s e pr o gr e s si o n 
a s s o ci at e d wit h m ulti pl e s cl er o si s. A m J M a n a g C ar e 2 0 1 3; 1 9: S 1 5 2 0.  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
W alli n M T, C ul p e p p er W J, C a m p b ell J D, et  al. T h e pr e v al e n c e of M S i n t h e U nit e d 
St at e s: A p o p ul ati o n -b a s e d e sti m at e u si n g h e alt h cl ai m s d at a. N e ur ol o g y 
2 0 1 9; 9 2: e 1 0 2 9 4 0 . 
Y o u sr y T, H a bil M, M aj or E, et al. E v al u ati o n of P ati e nt s Tr e at e d wit h N at ali z u m a b f or 
Pr o gr e s si v e M ultif o c al L e u k o e n c e p h al o p at h y. N E n gl J M e d 2 0 0 6; 3 5 4: 9 2 4 3 3.

A p p e n di x 1: S c h e d ul e of A cti viti e s:  D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
N ot e:  All a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d o n t h e d a y of t h e s c h e d ul e d vi sit, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  O n i nf u si o n d a y s, all a s s e s s m e nt s 
s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.   
a  A  d el a y e d d o si n g vi sit will b e p erf or m e d a n d r e c or d e d i n t h e D el a y e d D o si n g Vi sit e C R F w h e n d o si n g c a n n ot b e a d mi ni st er e d at t h e s c h e d ul e d 
d o si n g vi sit.  Ot h er t e st s or a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d a s a p pr o pri at e.  
b  A s s e s s m e nt s at u n s c h e d ul e d ( n o n -d o si n g) vi sit s m a y b e p erf or m e d a s cli ni c all y a p pr o pri at e.  
c  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y fr o m t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p h a s e will c o nti n u e i n t h e D B T s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s , 
wit h o ut r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt .  I n c a s e t h e y wit h dr a w fr o m t h e st u d y ( at s a m e ti m e or at a l at er st a g e), t h e y will r et ur n t o t h e cli ni c f or a 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit. 
d  T h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p h a s e c a n b e t er mi n at e d at a n y ti m e u p t o  th e  d a te  a t w h ic h  th e  la st  d a ta  p o int  th at  is  re q u ire d  for  th e  p rim a ry  e ffic a c y  
a n a ly s is,  a s  d e fin e d  in th e  S ta tis tic al  A n a ly s is  Pl a n,  is  re c e iv e d  fro m  th e  la st  p a tie n t.  T h e a s s e s s m e nt s r e q uir e d f or n a n d  N r e pr e s e nt t h e t y pi c al 
s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s f or t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p h a s e.  If   t h e p ati e nt m u st b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt, t h e p ati e nt will 
c o nti n u e i n t h e D B T s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  If t h e st u d y e n d s f or a n y r e a s o n or if t h e s u bj e ct wit h dr a w s fr o m t h e st u d y d uri n g d o u bl e-bli n d 
tr e at m e nt p h a se, a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit s h o ul d b e p erf or m e d.  
e  M u st b e o bt ai n e d a n d d o c u m e nt e d i n writt e n f or m b ef or e a n y st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e a n d i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
f Q u e sti o n n air e s will b e s elf -a d mi ni st er e d pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt.   T h e q u e sti o n n air e s s h o ul d b e c o m pl et e d b ef or e t h e 
p ati e nt r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s, pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of n o n -P R O a s s e s s m e nt s, a n d i n t h e f oll o wi n g or d er e a c h ti m e, 
w h e n e v er p o s si bl e:  M SI S -2 9,  P GI -S, P GI -C, N e ur o -Q o L  U E, P GI -C -U L, M S W S -1 2 , M FI S, a n d E Q -5 D -5 L.  Q u e sti o n n air e s will b e c o m pl et e d 
e v er y 2 4 w e e k s d uri n g t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p h a s e.  E Q -5 D -5 L will n ot b e c o m pl et e d at s cr e e ni n g.  P GI -C -U L a n d P GI -C will n ot b e 
c o m pl et e d at s cr e e ni n g a n d b a s eli n e.   
g  I n cl u d e s p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, a n d t e m p er at ur e.  T e m p er at ur e s h o ul d b e 
m e a s ur e d a n d r e c or d e d i n p ati e nt’ s n ot e s o nl y.  O n o cr eli z u m a b i nf u si o n vi sit s, vit al s i g n s s h o ul d b e t a k e n wit hi n 4 5 mi n ut e s pri or t o t h e 
pr e m e di c ati o n m et h yl pr e d ni s ol o n e ( or e q ui v al e nt)  i nf u si o n a n d a nti hi st a mi n e s.  I n a d diti o n, vit al si g n s s h o ul d b e o bt ai n e d i m m e di at el y pri or t o t h e 
o cr eli z u m a b i nf u si o n, t h e n e v er y 1 5 mi n ut e s ( 5 mi n ut e s ) f or t h e fir st h o ur, f oll o w e d b y e v er y 3 0 mi n ut e s ( 1 0 mi n ut e s) f or t h e r e m ai ni n g of t h e 
i nf u si o n, at t h e e n d of t h e i nf u si o n, a n d t h e n 3 0 mi n ut e s ( 1 0 mi n ut e s)  a n d 1 h o ur  ( 1 0 mi n ut e s)  aft er t h e e n d of t h e i nf u si o n .  R e c or d 
a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F p a g e.  At  s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or 
w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A E  e C R F.  
h  At s cr e e ni n g, p erf or m a c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n t h at s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e 
c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y  (if i n di c at e d), a n d n e ur ol o gi c s y st e m s.  A n y 
a b n or m alit y i d e ntifi e d a t b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  D uri n g t h e st u d y c o n d u ct, 
p erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s or a s cli ni c all y i n di c at e d.  R e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or m aliti e s o n t h e A E  e C R F.  

A p p e n di x 1: S c h e d ul e of A cti viti e s:  D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
i N e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n s will b e u s e d t o di sti n g ui s h r el a p s e i n M S fr o m a n ot h er n e ur ol o gi c al ( n o n -M S) di s or d er.  P ot e nti al r el a p s e s s h o ul d b e 
r e c or d e d t hr o u g h o ut t h e tr e at m e nt p eri o d.  All p ati e nt s wit h n e w n e ur ol o gi c al s y m pt o m s s u g g e sti v e of M S w or s e ni n g s h o ul d h a v e E D S S , 9-H P T, 
T 2 5 F W T , a n d S D M T  a s s e s s m e nt p erf or m e d b y E x a mi ni n g I n v e sti g at or .  I n v e stig at or s will al s o s cr e e n p ati e nt s f or si g n s a n d s y m pt o m s of P M L 
b y e v al u ati n g n e ur ol o gi c al d efi cit s l o c ali z e d t o t h e c er e br al c ort e x, s u c h a s c orti c al s y m pt o m s/ si g n s, b e h a vi or al a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al 
alt er ati o n, r etr o c hi a s m al vi s u al d ef e ct s, h e mi p ar e si s, c er e b ell ar s y m pt o m s/ si g n s ( e. g.,  g ait a b n or m aliti e s, li m b i n c o or di n ati o n).  P ati e nt s wit h 
s u s p e ct e d P M L s h o ul d b e wit h h el d fr o m o cr eli z u m a b tr e at m e nt u ntil P M L i s r ul e d o ut b y c o m pl et e cli ni c al e v al u ati o n a n d a p pr o p ri at e di a g n o sti c 
t e sti n g ( s e e A p p e n di x  9 ).  A  p ati e nt wit h c o nfir m e d P M L s h o ul d b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y tr e at m e nt. 
j B ot h t h e d o mi n a nt a n d n o n -d o mi n a nt h a n d s ar e t e st e d t wi c e (t w o c o n s e c uti v e tri al s of t h e d o mi n a nt h a n d, f oll o w e d i m m e di at el y b y t w o 
c o n s e c uti v e tri al s of t h e n o n -d o mi n a nt h a n d) ( N ati o n al M ulti pl e S cl er o si s S o ci et y 2 0 0 1 ). 
k E D S S i n cl u di n g f u n cti o n al s y st e m s c or e s will b e a s s e s s e d a n d c oll e ct e d.  
l H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, R B C, W B C ( a b s ol ut e a n d diff er e nti al:  n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c y t e s, 
l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s), a n d q u a ntit ati v e pl at el et c o u nt.  C h e mistr y i n cl u d e s  A S T, A L T, g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e,  t ot al bilir u bi n, cr e ati ni n e, 
a m yl a s e, p ot a s si u m, s o di u m.   Uri n al y si s i n cl u d e s di p sti c k ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d), a n d a mi cr o s c o pi c 
e x a mi n ati o n if a b n or m al a n d cli ni c all y si g nifi c a nt  t o b e p erf or m e d at t h e sit e (l o c al l a b or at or y) .  
m  B -c ell s a n d ot h er c ell t y p e s a n d/ or B -c ell  s u b s et s will b e a s s e s s e d i n fr e s h w h ol e bl o o d u si n g fl o w c yt o m etr y , t o b e c oll e ct e d pri or t o t h e I V 
m e th y lp re d n is o lo n e  i nf u si o n. T hi s t u b e will b e a s s e s s e d at t h e c e ntr al l a b or at or y f or T B N K ( B -c ell c o u nt), hi g h -s e n siti vit y B -c ell a s s a y, a n d B -
c ell s u b s et a s s a y s.  
n  All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g  a n al y z e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y .  Uri n e pr e g n a n c y t e st s 
( Uri n e -h C G s e n siti vit y of at l e a st 2 5  m U/ m L)  will b e p erf or m e d at t h e  l o c al l a b or at or y at s p e cifi e d s u b s e q u e nt vi sit s.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s 
p o siti v e, t h e p ati e nt will n ot r e c ei v e t h e s c h e d ul e d d o s e, a n d a c o nfir m at or y s e r u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d at t h e c e ntr al l a b or at or y .   
o  T e sti n g of t h e F S H l e v el i s o nl y a p pli c a bl e t o f e m al e p ati e nt s t o c o nfir m t h e p o st -m e n o p a u s al st at u s at s cr e e ni n g.  T h e s a m pl e will b e a n al y z e d 
b y t h e c e ntr al l a b or at or y.  
p  P ati e nt s will r e c ei v e pr o p h yl a cti c tr e at m e nt wit h 1 0 0  m g  of m et h yl pr e d ni s ol o n e ( or e q ui v al e nt) I V a n d a n or al or I V a nti hi st a mi n e ( e. g.,  I V 
di p h e n h y dr a mi n e 5 0  m g  or a n e q ui v al e nt d o s e of a n alt er n ati v e) pri or t o i nf u si o n of o cr eli z u m a b.  T h e m et h yl pr e d ni s ol o n e a d mi ni str a ti o n i s t o b e 
c o m pl et e d a p pr o xi m at el y 3 0  mi n ut e s b ef or e t h e st art of e a c h o cr eli z u m a b i nf u si o n; a nti hi st a mi n e s s h o ul d b e a d mi ni st er e d 3 0 6 0  mi n ut e s pri or t o 
t h e st art of a n i nf u si o n.  I n t h e r ar e c a s e w h e n t h e u s e of m et h yl pr e d ni s ol o n e i s c o ntr ai n di c at e d f or t h e p ati e nt, u s e of a n e q ui v al e nt d o s e of a n 
alt er n ati v e st er oi d s h o ul d b e u s e d a s pr e m e di c ati o n pri or t o t h e i nf u si o n.  It i s al s o r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s r e c ei v e a n a n al g e si c/ a nti pyr eti c 
s u c h a s a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol ( 1  g) pri or t o o cr eli z u m a b i nf u si o n.  

A p p e n di x 1: S c h e d ul e of A cti viti e s:  D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
q  T h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w t h e cli ni c al a n d l a b or at or y r e -tr e at m e nt crit eri a pri or t o s u b s e q u e nt i nf u si o n of o cr eli z u m a b.  T h e p ati e nt will n e e d t o 
r e m ai n u n d er o b s er v ati o n at t h e cli ni c al sit e f or at l e a st 1 h o ur aft er i nf u si o n.  At  i nf u si o n vi sit s, it i s a nti ci p at e d t h at t h e p ati e nt will n e e d t o st a y at 
t h e h o s pit al or cli ni c al sit e f or a f ull d a y. Tr e at m e nt wit h t h e fir st st u d y dr u g i nf u si o n s h o ul d o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s of r a n d o mi z ati o n (i n e x c e pti o n al 
c a s e s wit hi n 4 8 h o ur s of r a n d o mi z ati o n pr o vi d e d t h at t h e I n v e sti g at or a s s ur e s t h at all i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a ar e s till m et o n t h e d a y of 
d o si n g).   If f or l o gi sti c al r e a s o n s t h e o cr eli z u m a b i nf u si o n at W e e k 2 4, 4 8, 72, 9 6, or a n y f urt h er i nf u si o n t h er e aft er c a n n ot b e a d mi ni st er e d o n t h e 
s a m e st u d y vi sit d a y, t h e i nf u si o n s h o ul d b e gi v e n wit hi n t h e n e xt 2 4 h o ur s pr o vi d e d t h at t h e p ati e nt still m e et s r e tr e at m e n t crit eri a.  W h e n e v er 
p o s si bl e, i nf u si o n b a g s s h o ul d b e pr e p ar e d o n t h e d a y of t h e i nf u si o n a d mi ni str ati o n.   
r M e di c ati o n ( e. g.,  pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt.  
s  All  A E s wil l b e r e p ort e d f or a s l o n g a s t h e p ati e nt r e m ai n s i n t h e st u d y.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h A E  u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o 
b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w  u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s A E s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n 
b e r e p ort e d.  
t At s cr e e ni n g, a M RI  s c a n will b e p erf or m e d at l e a st 1 0 d a y s b ef or e t h e b a s eli n e vi sit t o e n s ur e s uffi ci e nt ti m e f or c e ntr al r e a d t o b e p erf or m e d f or 
eli gi bilit y .  Aft er e nr ol m e nt , M RI  s c a n s s h o ul d o c c ur wit hi n   4  w e e k s  of t h e s c h e d ul e d vi sit s.  I n a d diti o n, M RI  s c a n s will b e o bt ai n e d i n p ati e nt s 
w h o wit h dr a w fr o m t h e  st u d y ( at t he tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit) if o n e w a s n ot p erf or m e d d uri n g t h e pri or 4 w e e k s.   Fr o m W e e k  1 2 0 o n w ar d, 
M RI  s c a n s will b e p erf or m e d e v er y 4 8  w e e k s.   
u  S er u m s a m pl e, t o b e t a k e n pri or t o t h e I V m e th y lp re d n is o lo n e  i nf u si o n. 
v  O n st u d y dr u g i nf u si o n d a y s, t w o s er u m s a m pl e s ( o n e pri or t o t h e I V m e th y lp re d n is o lo n e  i nf u si o n a n d o n e wit hi n 3 0  mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of 
st u d y dr u g i nf u si o n) will b e c oll e ct e d.  On vi sit s wit h o ut st u d y dr u g i nf u si o n, P K s a m pl e m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e.  At  st u d y dr u g i nf u si o n vi sit s, 
P K s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m t h e ar m o p p o sit e t o t h e i nf u si o n , f or pr e- a n d p o st -d o s e. I n t h e c a s e t h at w o ul d n ot b e p o s si bl e, at l e a st t h e p o st -
d o s e s a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d fr o m t h e ar m o p p o sit e t o t h e i nf u si o n, t o a v oi d c o nt a mi n ati o n . 
w  At i nf u si o n vi sit s, pl a s m a a n d s er u m s a m pl e s f or bi o m ar k er s will b e c oll e ct e d pri or t o t h e I V m e th y lp re d n is o lo n e  a s i n di c at e d.  
x  A  si n gl e m a n d at or y D N A  s a m pl e will b e c oll e ct e d f or p ati e nt g e n ot y pi n g at t h e b a s eli n e vi sit.  If t h e D NA  s a m pl e i s n ot c oll e ct e d at t h e b a s eli n e 
vi sit, it m a y b e c oll e ct e d at a n y s u b s e q u e nt vi sit.  C oll e cti o n a n d s u b mi s si o n of t hi s s a m pl e i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e 
e x pl or at or y r e s e ar c h b y e a c h sit e' s I R B/ E C a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o p ri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or W G S 
s a m pli n g, c oll e cti o n of t hi s s a m pl e will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e.  
y T h e s e s a m pl e t y p e s t o b e c oll e ct e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s if p ati e nt a gr e e s t o s e p ar at e o pti o n al R B R c o n s e nt — a  si n gl e R B R D N A  s a m pl e at 
b a s eli n e vi sit ( or a n y s u b s e q u e nt vi sit if mi s s e d), a n d a n R B R R N A  ( P a x g e n e) a n d a n  R B R pl a s m a s a m pl e c oll e ct e d pri or t o t h e I V 
m e th y lp re d n is o lo n e  i nf u si o n at all i n di c at e d vi sit s.  
z All p ati e nt s m u st h a v e n e g ati v e H B s A g t e st r e s ult at s cr e e ni n g pri or t o e nr oll m e nt.  If t ot al H B c A b i s p o siti v e at s cr e e ni n g, H BV  D N A m e a s ur e d b y 
P C R m u st b e n e g ati v e t o b e eli gi bl e.  F or t h o s e p ati e nt s e nr oll e d wit h n e g ati v e H B s A g a n d p o siti v e t ot al H B c A b , H BV  D N A  ( P C R) m u st b e r e p e at e d 
at t he cli ni c visit s ( e v er y 1 2  w e e k s ) d uri n g d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p h a s e.  

A p p e n di x 1: S c h e d ul e of A cti viti e s:  D o u bl e -Bli n d Tr e at m e nt  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
a a  I n c a s e of a d o s e d el a y e d  ( e. g., d u e t o  C O VI D -1 9  i m p a ct, s af et y e v e nt s), t h e n e xt d o s e h a s t o b e s c h e d ul e d 2 4 w e e k s f oll o wi n g t h e d el a y e d 
d o s e, wit h a mi n i m u m of 2 2 w e e k s i nt er v al b et w e e n t h e s e 2 d o s e s.   If t h e s e c o n d i nf u si o n of D o s e 1 (i. e., i nf u si o n D a y 1 5) h a p p e n s t o b e 
d el a y e d, t h e n e xt d o s e h a s t o b e s c h e d ul e d 2 2 w e e k s  f oll o wi n g t h e d el a y e d d o s e, wit h a mi ni m u m i nt er v al of 2 0 w e e k s b et w e e n t hi s i nf u si o n a n d 
t h e n e xt i nf u si o n of D o s e 2. 
b b  Pl as m a a n d s er u m s a m pl e s c oll e ct e d o n t h e d a y of t h e i nf u si o n m u st b e c oll e ct e d pri or t o t h e I V m et h yl pr e d ni s ol o n e ( or e q ui v al e nt) a d mi ni st er e d 
a s pr e m e di c ati o n.  S a m pl e s will b e c oll e ct e d b ef or e v a c ci n ati o n (if p ati e n t si g n s t h e I C F b ef or e r e c ei vi n g a v a c ci n e d o s e) a n d/ or u p t o 1 2 m o nt h s 
f oll o wi n g c o m pl eti o n of v a c ci n ati o n  ( m at c hi n g t h e vi sit cl o s e st t o 1 2 m o nt h s f oll o wi n g c o m pl eti o n of v a c ci n ati o n), t o a m a xi m u m of t hr e e vi sit s  
( vi sit cl o s e st t o c o m pl eti o n of v a c ci n ati o n, a n d vi sit a p pr o xi m at el y 6  m o nt h s a n d 1 2 m o nt h s f oll o wi n g c o m pl eti o n of v a c ci n ati o n) .  I n c a s e of a 
b o o st er d o s e, s a m pl e s will b e c oll e ct e d u p t o 6  m o nt h s  f oll o wi n g t h e b o o st er d o s e ( m at c hi n g t h e vi sit cl o s e st t o 6  m o nt h s f oll o wi n g t h e b o o st er 
d o s e) , t o a m a xim u m of t w o vi sit s  ( vi sit cl o s e st t o a d mi ni str ati o n of t h e b o o st er d o s e a n d vi sit a p pr o xi m at el y 6  m o nt h s aft er a d mi ni str ati o n of 
b o o st er d o s e) .  D e p e n di n g o n w h e n t h e  p ati e nt  si g n e d t h e I C F a n d v a c ci n e d o s e s w er e  a d mi n ist er e d , o n e  or m or e s a m pl e c oll e cti o n m a y n ot b e 
a p pli c a bl e  (r ef er t o S e cti o n 4. 5. 1 2 ). 

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  2   
S c h e d ul e of A cti viti e s:  O p e n -L a b el E xt e n si o n  
 
O L E 
S cr e e ni n g  
O L E   
D el a y e d D o si n g 
Vi sit  a  
U nsc h d.  
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Tx Disc o n.  
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D o s e  w  
 
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V is it 
 
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St u d y  w e e k  
 
W k  
0  
W k 
2 2  
W k 
2 4  
W k 
4 6  
W k 
4 8  
W k 
7 0  
W k  
7 2  
W k  
9 6  
 
 
 
( Win d o w  in  d a y s ) 3 0 t o 1  
 
( 7)  ( 5)  ( 7)  ( 5)  ( 7)  ( 5)  
( 5)  
 
 
 
I nf or m e d c o n s e nt  d  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
R e vi e w of eli gi bilit y crit eri a  
x  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P R O s ( N e ur o -Q o L U E, M SI S -2 9, M FI S, 
M S W S -1 2 , P GI-C,  P GI -C -U L,  P GI -S, 
E Q -5 D -5 L) e  
 
x  
 
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
Vit al si g n s  f 
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
x  
 
 
W ei g ht  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
x  
 
 
P h y si c al e x a mi n ati o n  g  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
x  
 
x  
N e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n  h  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
x  
x  
9 -H P T  i 
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
 
x  
x  
E D S S  j 
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
 
x  
x  
T 2 5 F W T  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
 
x  
x  
S D M T  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
 
x  
x  
H e m at ol o g y, c h e mi str y, uri n al y si s  k 
x  
x  
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
 
x  
Fl o w c yt o m etr y (i n cl u di n g C D 3/ 4/ 8/ 1 9 
c o u nt)  l 
 
x  
x  
 
x  
 
x  
 
x  
x  
 
x  
C D 4  
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
 
 
I g G, I g A, I g M 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
 
x  
Pr e g n a n c y t e st (if a p pli c a bl e) m  
x  
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
 
F S H l e v el (if a p pli c a bl e) n  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
R e vie w  of  re -tre a tm e nt c rite ria  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
 
P re tre a tm e nt w ith  I V m e th y lp re d n is o lo n e  
a n d a n tih is ta mi n ic  o  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
 

A p p e n di x 2 :S c h e d ul e of A cti viti e s:  O p e n -L a b el E xt e n si o n  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
O L E 
S cr e e ni n g  
O L E   
D el a y e d D o si n g 
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V is it 
 
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St u d y  w e e k  
 
W k  
0  
W k 
2 2  
W k 
2 4  
W k 
4 6  
W k 
4 8  
W k 
7 0  
W k  
7 2  
W k  
9 6  
 
 
 
( Win d o w  in  d a y s ) 3 0 t o 1  
 
( 7)  ( 5)  ( 7)  ( 5)  ( 7)  ( 5)  
( 5)  
 
 
 
A d mi ni str ati o n (i nf u si o n) of o cr eli z u m a b 
( hi g h er d o s e) p  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s
 q  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
A d v er s e  e v e nt s  r 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
M RI ( e v er y 4 8  w e e k s)  s 
 
( x) 
 
( x) 
 
( x) 
 
( x) 
( x) 
 
 
x  
A D A  s a m pl e ( s er u m) t  
 
x  
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
x  
Bi o m ar k er pl a s m a s a m pl e u  
 
x  
 
 
 
x  
 
 
x  
 
x  
x  
Bi o m ar k er s er u m s a m pl e u  
 
x  
 
 
 
x  
 
 
x  
 
x  
x  
H B V  D N A (if r e q uir e d)  v 
x  
x  
x  
 
x  
 
x  
 
x  
 
 
x  
 
9 -H P T   9 -H ol e P e g T e st ; A DA    a nti -dr u g a nti b o d y; A E   a d v er s e e v e nt; C O VI D -1 9   c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9; Di s c o n.
  di s c o nti n u ati o n; 
e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ; E D S S   E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e;  E Q -5 D -5 L   E ur o Q ol 5 -Di m e n si o n, 5 -L e v el Q u e sti o n n air e; 
F S H   f olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e; H B c A b
  h e p atiti s  B c or e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s  B s urf a c e a nti g e n; H B V
  h e p atiti s B vir u s; M FI S
  M o difi e d 
F ati g u e I m p a ct S c al e; M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; M S
  m ulti pl e s cl er o si s; M SI S -2 9   M ulti pl e S cl er o si s I m p a ct S c al e 2 9; 
M S W S -1 2   M ulti pl e S cl er o si s W al ki n g S c al e -1 2 it e m ; N e ur o-Q o L  U E
  Q u alit y of Lif e i n N e ur ol o gi c al Di s or d er s  U p p er E xtr e mit y F u n cti o n ; 
O L E
  o p e n -l a b el e xt e n si o n; P C R   p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n; P GI -C
  P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e; P GI -C -U L
  P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n 
of C h a n g e of U p p er Li m b f u n cti o n; P GI -S   P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of S e v erit y; P K   p h ar m a c o ki n eti c;  P M L   pr o gr e s si v e m ultif o c al 
l e u k o e n c e p h al o p at h y; P R O   p ati e nt  r e p ort e d o ut c o m e; S D M T  S y m b ol Di git M o d aliti e s T e st; T 2 5 F W T   Ti m e d 2 5 -F o ot W al k  t e st; T x  tr e at m e nt; 
U n s c h d.
  u n s c h e d ul e d; W k   w e e k; ( x)
  e v er y 4 8 w e e k s . 
N ot e:  All a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d o n t h e d a y of t h e s c h e d ul e d vi sit, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  O n i nf u si o n d a y s, all a s s e s s m e nt s 
s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.   

A p p e n di x 2 :S c h e d ul e of A cti viti e s:  O p e n -L a b el E xt e n si o n  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
a  A  d el a y e d d o si n g vi sit will b e p erf or m e d a n d r e c or d e d i n t h e D el a y e d D o si n g Vi sit e C R F w h e n d o si n g c a n n ot b e a d mi ni st er e d at t h e s c h e d ul e d 
d o si n g vi sit.  Ot h er t e st s or a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d a s a p pr o pri at e.  
b  A s s e s s m e nt s at u n s c h e d ul e d ( n o n -d o si n g) vi sit s m a y b e p erf or m e d a s cli ni c all y a p pr o pri at e.  
c  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  
d  M u st b e o bt ai n e d a n d d o c u m e nt e d i n writt e n f or m b ef or e a n y st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e a n d i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
e  Q u e sti o n n air e s will b e s elf -a d mi ni st er e d pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt.   T h e q u e sti o n n air e s s h o ul d b e c o m pl et e d b ef or e t h e 
p ati e nt r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s, pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of n o n -P R O a s s e s s m e nt s, a n d i n t h e f oll o wi n g or d er e a c h ti m e, 
w h e n e v er p o s si bl e:  M SI S -2 9, P GI -S, P GI -C, N e ur o -Q o L  U E, P GI -C -U L, M S W S -1 2 , M FI S, a n d E Q-5 D -5 L .   
f I n cl u d e s p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, a n d t e m p er at ur e.  T e m p er at ur e s h o ul d b e 
m e a s ur e d a n d r e c or d e d i n p ati e nt’ s n ot e s o nl y.  O n o cr eli z u m a b i nf u si o n vi sit s, vit al si g n s s h o ul d b e t a k e n wit hi n  4 5  mi n ut e s pri or t o t h e 
m et h yl pr e d ni s ol o n e ( or e q ui v al e nt) i nf u si o n, a n d a nti hi st a mi n e s , i m m e di at el y pri or t o t h e o cr eli z u m a b i nf u si o n a n d 1 h o ur (  1 0 mi n ut e s) aft er t h e 
e n d of t h e i nf u si o n .  I n t he e ve nt of a n I R R, i n a d diti o n t o t he ti m e p oi nts a b o v e, vit al si g ns s h o ul d als o be re c or d e d e v er y 1 5 mi n ut es 
(   5  mi n utes) i n t h e first h o ur after t he o nset of t he I R R, f oll o we d b y e ver y 3 0 mi n ut es (
  1 0 mi n utes) u ntil 1 h o ur (   1 0 mi n utes) after t h e 
e n d of t h e i nf usi o n. R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F p a g e.  
At  s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A E  e C R F.  
g  P erf or m a li mit e d, s y m pt o m-dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s or a s cli ni c all y i n di c at e d.  R e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or m aliti e s o n t h e A E  e C R F.  
h  N e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n s will b e u s e d t o di sti n g ui s h r el a p s e i n M S fr o m a n ot h er n e ur ol o gi c al ( n o n -M S) di s or d er.  P ot e nti al r el a p s e s s h o ul d b e 
r e c or d e d t hr o u g h o ut t h e tr e at m e nt p eri o d.  All p ati e nt s wit h n e w n e ur ol o gi c al s y m pt o m s s u g g e sti v e of M S w or s e ni n g s h o ul d h a v e E D S S , 9-H P T, 
T 2 5 F W T , a n d S D M T  a s s e s s m e nt p erf or m e d b y E x a mi ni n g I n v e sti g at or.   I n v e sti g at or s will al s o s cr e e n p ati e nt s f or si g n s a n d s y m pt o m s of P M L 
b y e v al u ati n g n e ur ol o gi c al d efi cit s l o c ali z e d t o t h e c er e br al c ort e x, s u c h a s c orti c al s y m pt o m s/ si g n s, b e h a vi or al a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al 
alt er ati o n, r etr o c hi a s m al vi s u al d ef e ct s, h e mi p ar e si s, c er e b ell ar s y m pt o m s/ si g n s ( e. g.,  g ait a b n or m aliti e s , li m b i n c o or di n ati o n).  P ati e nt s wit h 
s u s p e ct e d P M L s h o ul d b e wit h h el d fr o m o cr eli z u m a b tr e at m e nt u ntil P M L i s r ul e d o ut b y c o m pl et e cli ni c al e v al u ati o n a n d a p pr o p ri at e di a g n o sti c 
t e sti n g.  A  p ati e nt wit h c o nfir m e d P M L s h o ul d b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y tr e at m e nt. 
i B ot h t h e d o mi n a nt a n d n o n -d o mi n a nt h a n d s ar e t e st e d t wi c e (t w o c o n s e c uti v e tri al s of t h e d o mi n a nt h a n d, f oll o w e d i m m e di at el y b y t w o 
c o n s e c uti v e tri al s of t h e n o n -d o mi n a nt h a n d) ( N ati o n al M ulti pl e S cl er o si s S o ci et y 2 0 0 1 ). 
j E D S S i n cl u di n g f u n cti o n al s y st e m s c or e s will b e a s s e s s e d a n d c oll e ct e d.  
k  H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, R B C, W B C ( a b s ol ut e a n d diff er e nti al:  n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c y t e s, 
l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s), a n d q u a ntit ati v e pl at el et c o u nt.  C h e mi str y i n cl u d e s A S T, A L T, g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e,  t ot al bilir u bi n, cr e ati ni n e, 
a m yl a s e, p ot a s si u m, a n d s o di u m.   Uri n al y si s i n cl u d e s di p sti c k ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d) a n d a mi cr o s c o pi c 
e x a mi n at i o n if a b n or m al a n d cli ni c all y si g nifi c a nt t o b e p erf or m e d at t h e sit e (l o c al l a b or at or y). 

A p p e n di x 2 :S c h e d ul e of A cti viti e s:  O p e n -L a b el E xt e n si o n  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
l B  c ell s a n d ot h er c ell t y p e s a n d/ or B -c ell  s u b s et s will b e a s s e s s e d i n fr e s h w h ol e bl o o d u si n g fl o w c yt o m etr y , t o b e c oll e ct e d pri or t o t h e I V 
m e th y lp re d n is o lo n e  i nf u si o n.  T hi s t u b e will b e a s s e s s e d at t h e c e ntr al l a b or at or y f or T B N K ( B -c ell c o u nt), hi g h -s e n siti vit y B -c ell a s s a y, a n d 
B  c ell s u b s et a s s a y s.  
m  Uri n e pr e g n a n c y t e st s ( s e n siti vit y of at l e a st 2 5 m U/ m L) will b e p erf or m e d l o c all y at s p e cifi e d vi sit s.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, t h e 
p ati e nt will n ot r e c ei v e t h e s c h e d ul e d d o s e, a n d a c o nfir m at or y s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d  at t h e c e ntr al l a b or at or y .  
n  T e sti n g of t h e F S H l e v el i s o nl y a p pli c a bl e t o f e m al e p ati e nt s t o c o nfir m t h e p o st -m e n o p a u s al st at u s at s cr e e ni n g.  T h e s a m pl e will b e a n al y z e d 
b y t h e c e ntr al l a b or at or y.  
o  P ati e nt s will r e c e i v e pr o p h yl a cti c tr e at m e nt wit h 1 0 0 m g  of m et h yl pr e d ni s ol o n e ( or e q ui v al e nt) I V a n d a n or al or I V a nti hi st a mi n e (e. g.,  I V 
di p h e n h y dr a mi n e 5 0  m g  or a n e q ui v al e nt d o s e of a n alt er n ati v e) pri or t o i nf u si o n of o cr eli z u m a b.  T h e m et h yl pr e d ni s ol o n e a d mi ni str ati o n i s t o b e 
c o m pl et e d a p pr o xi m at el y 3 0  mi n ut e s b ef or e t h e st art of e a c h o cr eli z u m a b i nf u si o n; a nti hi st a mi n e s s h o ul d b e a d mi ni st er e d 3 0 6 0  mi n ut e s pri or t o 
t h e st art of a n i nf u si o n.  I n t h e r ar e c a s e w h e n t h e u s e of m et h yl pr e d ni s ol o n e i s c o ntr ai n di c at e d f or t h e p ati e nt, u s e of a n e q ui v al e nt d o s e of a n 
alt er n ati v e st er oi d s h o ul d b e u s e d a s pr e m e di c ati o n pri or t o t h e i nf u si o n.  It i s al s o r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s r e c ei v e a n a n al g e si c/ a nti p yr eti c 
s u c h a s a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol ( 1  g)  pri or t o o cr eli z u m a b i nf u si o n . 
p  T h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w t h e cli ni c al a n d l a b or at or y r e -tr e at m e nt crit eri a pri or t o s u b s e q u e nt i nf u si o n of o cr eli z u m a b.  T h e p ati e nt will n e e d t o 
r e m ai n u n d er o b s er v ati o n at t h e cli ni c al sit e f or at l e a st 1 h o ur aft er i nf u si o n.  At  i nf u si o n vi sit s, it i s a nti ci p at e d t h at t h e p ati e nt will n e e d t o st a y at 
t h e h o s pit al or cli ni c al sit e f or a f ull d a y. If f or l o gi sti c al r e a s o n s t h e o cr eliz u m a b i nf u si o n c a n n ot b e a d mi ni st er e d o n t h e s a m e st u d y vi sit d a y, t h e 
i nf u si o n s h o ul d b e gi v e n wit hi n t h e n e xt 2 4 h o ur s pr o vi d e d t h at t h e p ati e nt still m e et s r e tr e at m e nt crit eri a.  W h e n e v er p o s si bl e, i nf u si o n b a g s 
s h o ul d b e pr e p ar e d o n t h e d a y of t h e i nf u si o n a d mi ni str ati o n.  
q  M e di c ati o n ( e. g.,  pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt.  
r All  A E s  will b e r e p ort e d f or a s l o n g a s t h e p ati e nt r e m ai n s i n t h e st u d y.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h A E  u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o 
b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w  u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s A E s  c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n 
b e r e p ort e d.  
s  M RI s c a n s s h o ul d o c c ur wit hi n a wi n d o w o f  4  w e e k s  of t h e s c h e d ul e d vi sit.  I n a d diti o n, M RI s c a n s will b e o bt ai n e d i n p ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt ( at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit) if o n e w a s n ot p erf or m e d d uri n g t h e pri or 4 w e e k s.   D uri n g t h e O L E, M RI  
s c a n s will b e p erf or m e d e v er y 4 8  w e e k s i n di c at e d b y ( x) ( a c c or di n g t o t h e y e arl y s c h e d ul e a s c arri e d o v er fr o m t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt 
p h a s e).  
t S er u m s a m pl e, t o b e t a k e n pri or t o t h e I V m e th y lp re d n is o lo n e  i nf u si o n.  
u  At i nf u si o n vi sit s,  p l a s m a a n d s er u m s a m pl e s f or bi o m ar k er s will b e c oll e ct e d pri or t o t h e I V m e th y lp re d n is o lo n e  i nf u si o n at i n di c at e d ti m e p oi nt s.  
v  F or t h o s e p ati e nt s e nr oll e d wit h n e g ati v e H B s A g a n d p o siti v e t ot al H B c A b, H B V  D N A  ( P C R) m u st b e r e p e at e d e v er y 2 4 w e e k s.  
w  I n c a s e of a d o s e d el a y e d ( e. g. , d u e t o C O VI D -1 9  i m p a ct, s af et y e v e nt s), t h e n e xt d o s e h a s t o b e s c h e d ul e d 2 4 w e e k s f oll o wi n g t h e d el a y e d 
d o s e, wit h a mi ni m u m of 2 2 w e e k s i nt er v al b et w e e n t h e s e 2 d o s e s.  

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  3   
S c h e d ul e of A cti viti e s:  S af et y F oll o w -U p a n d B -C ell M o nit ori n g  
 
S F U  a  
B C M  b  
E O O or W D fr o m SF U  
St u d y  w e e k  
Vi sit s e v er y 1 2  w k s   
Vi sit s e v er y 2 4  w k s  
 
( Win d o w  in  d a y s ) 
( 7  d)  
( 7  d)  
 
P h y s ic al  e x a mi n a tio n  c 
x  
x  
x  
N e u ro lo g ic al  e x a mi n ati o n  d  
x  
x  
x  
9 -H P T a n d T 2 5 F W T  e  
 
 
x  
E D S S  f 
 
 
x  
S D M T  
 
 
x  
H e m a to lo g y, c h e mi str y, uri n al y si s  g  
x  
x  
x  
Fl o w c yt o m etr y (i n cl u di n g C D 3/ 4/ 8/ 1 9 c o u nt)  h  
x  
x  
x  
I g G, I g A, I g M 
x  
 
 
C o n c o mi ta nt m e d ic a tio n s  i 
x  
x  
x  
A d ve rs e  e v e nt s  j 
x  
x  
x  
M RI  k 
 
 
x  
H B V  D N A (if r e q uir e d) l 
x  
x  
x  
9 -H P T   9 -H ol e P e g T e st ; A E   a d v er s e e v e nt; B C M   B -c ell m o nit ori n g; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ; E D S S   E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s 
S c al e; E O O   e n d of o b s er v ati o n; H B c A b
  h e p atiti s  B c or e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s  B s urf a c e a nti g e n; H B V
  h e p atiti s B vir u s; M RI
  m a g n eti c 
r e s o n a n c e i m a gi n g; M S  m ulti pl e s cl er o si s; P K   p h ar m a c o ki n eti c;  P M L   pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y; S D M T   S y m b ol Di git 
M o d aliti e s T e st; S F U   s af et y f oll o w-u p; T 2 5 F W T = Ti m e d 2 5 -F o ot W al k  t e st; W D  wit h dr a w al; w k s   w e e k s . 
N ot e:  All a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d o n t h e d a y of t h e s c h e d ul e d vi sit, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.   
a  L a b or at or y a n d s af et y a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g cli ni c al vi sit s e v er y 1 2  w e e k s.  All p ati e nt s will c o nti n u e i n t h e S F U u ntil t h e e n d of t h e S F U  
p h a s e.  
b  At t h e e n d of S F U, all p ati e nt s will m o v e i nt o B C M p h a s e u ntil t h e e n d of t h e st u d y.   
c P erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s or a s cli ni c all y i n di c at e d.  R e c or d n e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or m aliti e s o n t h e A E  e C R F.  

A p p e n di x 3 :S c h e d ul e of A cti viti e s:  S af et y F oll o w -U p a n d B -C ell M o nit ori n g  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
d  N e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n s will b e u s e d t o di sti n g ui s h a n y n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al e v e nt s (i n cl u di n g  r el a p s e) i n M S fr o m ot h er n e ur ol o gi c al 
( n o n-M S) di s or d er.  P ot e nti al r el a p s e s s h o ul d b e r e c or d e d t hr o u g h o ut t h e tr e at m e nt p eri o d.  All p ati e nt s wit h n e w n e ur ol o gi c al s y m pt o m s 
s u g g e sti v e of M S w or s e ni n g s h o ul d h a v e E D S S , 9-H P T , T 2 5 F W T, a n d S D M T  a s s e s s m e nt s  p erf or m e d b y E x a mi ni n g I n v e sti g at or.   I n v e sti g at or s 
will al s o s cr e e n p ati e nt s f or si g n s a n d s y m pt o m s of P M L b y e v al u ati n g n e ur ol o gi c al d efi cit s l o c ali z e d t o t h e c er e br al c ort e x, s u c h a s c orti c al 
s y m pt o m s/ si g n s, b e h a vi or al a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al alt er ati o n, r etr o c hi a s m al vi s u al d ef e ct s, h e mi p ar e si s, c er e b ell ar s y m pt o m s/ si g n s ( e. g.,  g ait 
a b n or m aliti e s, li m b i n c o or di n ati o n).  P ati e nt s wit h s u s p e ct e d P M L s h o ul d b e wit h h el d fr o m o cr eli z u m a b tr e at m e nt u ntil P M L i s r ul e d o ut b y 
c o m pl et e cli ni c al e v al u ati o n a n d a p pr o pri at e di a g n o sti c t e sti n g.  A  p ati e nt wit h c o nfir m e d P M L s h o ul d b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y tr e at m e nt. 
e  9 -H P T: B ot h t h e d o mi n a nt a n d n o n -d o mi n a nt h a n d s ar e t e st e d t wi c e (t w o c o n s e c uti v e tri al s of t h e d o mi n a nt h a n d, f oll o w e d i m m e di at el y b y t w o 
c o n s e c uti v e tri al s of t h e n o n -d o mi n a nt h a n d) ( N ati o n al M ulti pl e S cl er o si s S o ci et y 2 0 0 1 ). 
f E D S S i n cl u di n g f u n cti o n al s y st e m s c or e s will b e a s s e s s e d a n d c oll e ct e d.  
g  H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, R B C, W B C ( a b s ol ut e a n d diff er e nti al:  n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c y t e s, 
l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s), a n d q u a ntit ati v e pl at el et c o u nt.  C h e mi str y i n cl u d e s A S T, A L T, g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e,  t ot al bilir u bi n, cr e ati ni n e, 
a m yl a s e, p ot a s si u m, a n d s o di u m.   Uri n al y si s i n cl u d e s di p sti c k ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d) a n d a mi cr o s c o pi c 
e x a mi n ati o n if a b n or m al a n d cli ni c all y si g nifi c a nt, will b e p erf or m e d at t h e sit e (l o c al l a b or at or y) . 
h  B -c ell s a n d ot h er c ell t y p e s a n d/ or B -c ell  s u b s et s will b e a s s e s s e d i n fr e s h w h ol e bl o o d u si n g fl o w c yt o m etr y.   T hi s t u b e will b e a s s e s s e d a t t h e 
c e ntr al l a b or at or y f or T B N K ( B -c ell c o u nt).  
i M e di c ati o n ( e. g.,  pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt.  
j All  A E s  will b e r e p ort e d f or a s l o n g a s t h e p ati e nt r e m ai n s i n t h e st u d y.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h A E  u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o 
b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w  u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s A E s  c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n 
b e r e p ort e d.  
k  M RI  s c a n s will b e o bt ai n e d i n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m st u d y ( at W D fr o m f oll o w-u p  or E O O vi sit) if o n e w a s n ot p erf or m e d d uri n g t h e pri or 
4  w e e k s.  
l F or t h o s e p ati e nt s e nr oll e d wit h n e g ati v e H B s A g a n d p o siti v e t ot al H B c A b, H B V  D N A  ( P C R) m u st b e p erf or m e d.  

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  4   
M ulti pl e S cl er o si s I m p a ct S c al e -2 9 ( V er si o n 2)  
 

A p p e n di x 4 :M ulti pl e S cl er o si s I m p a ct S c al e -2 9 ( V er si o n 2)  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  5   
M o difi e d F ati g u e I m p a ct S c al e   

A p p e n di x 5 : M o difi e d F ati g u e I m p a ct S c al e  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
 
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  6   
N e ur o -Q o L U p p er E xtr e mit y F u n cti o n  
 

A p p e n di x 6: N e ur o -Q o L U p p er E xtr e mit y F u n cti o n  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  7   
M ulti pl e S cl er o si s W al ki n g S c al e  
 
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  8   
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  
T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d a s a r ef er e n c e a n d s h o ul d n ot s u p er s e d e p erti n e nt l o c al 
or i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s.  
R E Q UI R E D E Q UI P M E N T A N D M E DI C A TI O N  
T h e f oll o wi n g e q ui p m e nt a n d m e di c ati o n ar e n e e d e d i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d 
a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n:  
 
M o nit ori n g d e vi c e s:  E C G m o nit or, bl o o d pr e s s ur e m o nit or, o x y g e n s at ur ati o n 
m o nit or, a n d t h er m o m et er  
 
O x y g e n  
 
E pi n e p hri n e f or s u b c ut a n e o u s, i ntr a m u s c ul ar, i ntr a v e n o u s, a n d/ or e n d otr a c h e al 
a d mi ni str ati o n i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s 
 
A nti hi st a mi n e s  
 
C orti c o st er oi d s  
 
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
 
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s us p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d: 
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.  
2.  
C all f or a d diti o n al m e di c al a s si st a n c e.  
3.  
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
4.  
E n s ur e t h at a p pr o pri at e m o nit ori n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s E C G a n d p ul s e 
o xi m etr y m o nit ori n g if p o s si bl e.  
5.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a n d I V fl ui d s a s 
r e q uir e d b y p ati e nt st at u s a n d a s dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.  
6.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s. 
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  9   
G ui d a n c e f or Di a g n o si s of Pr o gr e s si v e M ultif o c al 
L e u k o e n c e p h al o p at h y  
A cti o n St e p s if Pr o gr e s si v e M ultif o c al L e u k o e n c e p h al o p at h y i s S u s p e ct e d  
 
If t h e cli ni c al pr e s e nt ati o n i s s u g g e sti v e of P M L ( s e e T a bl e 9 A -1 ), f urt h er 
i n v e sti g ati o n s s h o ul d i n cl u d e br ai n M RI e v al u ati o n a s s o o n a s p o s si bl e.  If M RI 
e v al u ati o n r e v e al s l e si o n s s u s pi ci o u s f or P M L ( s e e  Fi g ur e 9 A -1 ), a l u m b ar p u n ct ur e 
wit h e v al u ati o n of t h e C S F f or t h e d et e cti o n of J C vir u s ( J C V) D N A u si n g a v ali d at e d 
s e n siti v e a s s a y s h o ul d b e u n d ert a k e n  (r ef er t o t h e L a b M a n u al f or t e sti n g d et ail s).  A 
di a g n o si s of P M L c a n p ot e nti all y b e m a d e b y e v al u ati n g  cli ni c al a n d M RI fi n di n g s 
pl u s t h e i d e ntifi c ati o n of J C V i n t h e C S F.  
 
T h er e i s n o k n o w n tr e at m e nt or c ur e f or P M L. Tr e at m e nt c o n si d er ati o n s ar e 
di s c u s s e d i n t h e m e di c al lit er at ur e ( C al a b r e s e et al. 2 0 0 7 ) 
M RI A s s e s s m e nt  
 
Alt h o u g h t h er e ar e n o p at h o g n o m o ni c fi n di n g s t h at diff er e nti at e P M L fr o m M S, a 
br ai n M RI s c a n t h at i n cl u d e s fl ui d -att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y ( F L AI R) a n d 
T 2 -w ei g ht e d a n d T 1 -w ei g ht e d s e q u e n c e s, wit h a n d wit h o ut g a d oli ni u m, s h o ul d b e 
p erf or m e d t o a s s e s s p ati e nt s wit h n e ur ol o gi c al c h a n g e s s u g g e sti v e of P M L 
(s e e  Fi g ur e 9 A -1 ). 
 
C o m p ari s o n wit h a b a s eli n e s c a n m a y a s si st wit h i nt er pr et ati o n of t h e fi n di n g s o n 
t h e n e wl y a c q uir e d M RI ( s e e T a bl e 9 A -1  f or diff er e n c e s i n l e si o n c h ar a ct eri sti c s t h at 
m a y h el p diff er e nti at e b et w e e n P M L a n d M S).  
C S F A s s e s s m e nt  
 
T h e d et e cti o n of J C V D N A i n t h e C S F of a p ati e nt wit h cli ni c al a n d M RI f e at ur e s 
s u g g e sti v e of P M L e st a bli s h e s t h e di a g n o s i s of P M L. 
 
If J C V D N A i s n ot d et e ct e d i n C S F a n d if cli ni c al s u s pi ci o n of P M L r e m ai n s hi g h, a 
r e p e at l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d. 
 
If di a g n o si s r e m ai n s u n c ert ai n a n d s u s pi ci o n of P M L r e m ai n s hi g h, a br ai n bi o p s y 
m a y b e c o n si d er e d t o e st a bli s h a d efi niti v e di a g n o si s.  

A p p e n di x 9:  G ui d a n c e f or Di a g n o si s of Pr o gr e s si v e M ultif o c al L e u k o e n c e p h al o p at h y  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a bl e 9 A -1  Cli ni c al Si g n s a n d S y m pt o m s T y pi c al of M S a n d P M L  
 
 
M S  
P M L  
O n s et  
A c ut e  
S u b a c ut e  
E v ol uti o n  
 O v er h o ur s t o d a y s  
 N or m all y st a bili z e d  
 R e s ol v e s p o nt a n e o u sl y 
e v e n wit h o ut t h er a p y  
 O v er w e e k s  
 Pr o gr e s si v e  
Cli ni c al 
pr e s e nt ati o n  
 Di pl o pi a  
 P ar e st h e si a  
 P ar a p ar e si s  
 O pti c n e uriti s  
 M y el o p at h y  
 C orti c al s y m pt o m s/ si g n s  
 B e h a vi or al a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al 
alt er ati o n  
 R etr o c hi a s m al vi s u al d ef e ct s  
 H e mi p ar e si s  
 C er e b ell ar s y m pt o m s/ si g n s ( e. g ., g ait 
a b n or m aliti e s, li m b i n c o or di n ati o n)  
M S
  m ulti pl e s cl er o si s; P M L   pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y.  
S o ur c e  :  A d a pt e d fr o m K a p p o s et al. 2 0 0 7 . 
 

A p p e n di x 9:  G ui d a n c e f or Di a g n o si s of Pr o gr e s si v e M ultif o c al L e u k o e n c e p h al o p at h y  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a bl e 9 A -2   
M RI L e si o n C h ar a ct eri sti c s T y pi c al of P M L a n d M S  
F e at ur e  
M S ( R el a p s e)  
P M L  
L o c ati o n of N e w 
L e si o n s  
M o stl y f o c al; aff e ct e ntir e br ai n a n d 
s pi n al c or d, i n w hit e a n d p o s si bl y 
gr a y m att er  
Diff u s e l e si o n s, m ai nl y s u b c orti c al 
a n d r ar el y p eri v e ntri c ul ar, l o c at e d 
al m o st e x cl u si v el y i n w hit e m att er, 
alt h o u g h o c c a si o n al e xt e n si o n t o 
gr a y m att er h a s b e e n s e e n; 
p o st eri or f o s s a fr e q u e ntl y i n v ol v e d 
( c er e b ell u m) 
B or d er s  
S h ar p e d g e s; m o stl y r o u n d or 
fi n g er-li k e i n s h a p e ( e s p e ci all y 
p eri v e ntri c ul ar l e si o n s), c o nfl u e nt 
wit h ot h er l e si o n s; U -fi b er s m a y b e 
i n v ol v e d 
Ill-d efi n e d e d g e s; irr e g ul ar  i n 
s h a p e; c o nfi n e d t o w hit e m att er; 
s p ari n g gr a y m att er; p u s hi n g 
a g ai n st t h e c er e br al c ort e x; 
U -fi b er s d e str o y e d. 
M o d e of E xt e n si o n  
I niti all y f o c al; l e si o n s e nl ar g e wit hi n 
d a y s or w e e k s a n d l at er d e cr e a s e i n 
si z e wit hi n m o nt h s  
L e si o n s ar e diff u s e a n d 
a s y m m etri c, e xt e n di n g 
h o m o g e n e o u sl y; n o c o nfl u e n c e 
wit h ot h er l e si o n s; c o nfi n e d t o 
w hit e -m att er tr a c k s, s p ari n g t h e 
c ort e x; c o nti n u o u s pr o gr e s si o n  
M a s s E ff e ct 
A c ut e l e si o n s s h o w s o m e m a s s 
eff e ct  
N o m a s s eff e ct e v e n i n l ar g e 
l e si o n s ( b ut l e si o n sli g htl y a b ut s 
c er e br al c ort e x)  
O n T 2 -w ei g ht e d 
S e q u e n c e  
- A c ut e l e si o n s: h y p eri nt e n s e 
c e nt er, i s oi nt e n s e ri n g, di s cr et e 
h y p eri nt e n sit y o ut si d e t h e ri n g 
str u ct ur e  
- S u b a c ut e a n d c hr o ni c l e si o n s: 
h y p eri nt e n s e wit h n o ri n g str u ct ur e  
Diff u s e h y p eri nt e n sit y, sli g htl y 
i n cr e a s e d i nt e n sit y of n e wl y 
i n v ol v e d ar e a s c o m p ar e d wit h ol d 
ar e a s, littl e irr e g ul ar si g n al 
i nt e n sit y of l e si o n s. 
O n T 1 -w ei g ht e d 
S e q u e n c e  
A c ut e l e si o n s: d e n s el y h y p oi nt e n s e 
(l ar g e l e si o n s) or i s oi nt e n s e ( s m all 
l e si o n s); i n cr e a si n g si g n al i nt e n sit y 
o v er ti m e i n 8 0 %; d e cr e a si n g si g n al 
i nt e n sit y ( a x o n al l o s s) i n a b o ut 2 0 %  
Sli g htl y h y p oi nt e n s e at o n s et, wit h 
si g n al i nt e n sit y d e cr e a si n g o v er 
ti m e a n d al o n g t h e aff e ct e d ar e a; 
n o r e v er si o n of si g n al i nt e n sit y  
O n F L AI R 
S e q u e n c e  
H y p eri nt e n s e, s h ar pl y d e li n e at e d 
H y p eri nt e n sit y m or e o b vi o u s; tr u e 
e xt e n si o n of a b n or m alit y m or e 
cl e arl y vi si bl e t h a n i n T 2 -w ei g ht e d 
i m a g e s 
Wit h E n h a n c e m e nt  
- A c ut e l e si o n s: d e n s e 
h o m o g e n e o u s e n h a n c e m e nt, s h ar p 
e d g e s  
- S u b a c ut e l e si o n s: ri n g 
e n h a n c e m e nt  
- C hr o ni c l e si o n s: n o e n h a n c e m e nt 
G a d oli ni u m e n h a n c e m e nt i n br ai n 
M RI m a y b e o b s er v e d i n t h e 
s etti n g of P M L i n p ati e nt s wit h M S, 
p arti c ul arl y n at ali z u m a b -
a s s o ci at e d P M L  
Atr o p h y  
F o c al atr o p h y p o s si bl e d u e t o f o c al 
w hit e -m att er d e g e n er ati o n; n o 
pr o gr e s si o n  
N o f o c al a tr o p h y 
F L AI R   fl ui d-att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; M S
  m ulti pl e 
s cl er o si s; P M L   pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y.  
S o ur c e:  A d a pt e d fr o m Y o u sr y et al . 2 0 0 6 .

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  1 0   
Pr e g n a n c y O ut c o m e a n d I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n o n Fir st Y e ar 
of Lif e  
P re g n a n c y  O u tc o m e  a n d  I nfa nt  H e a lth  I nfo r ma ti o n o n  Fi rs t Y e ar  of  Li f e 
If tw in  or   m u lti-g e s ta tio n a l p re g n a n c y , th is  q u e s tio n n a ire  h a s  to  b e  fille d  o ut  s e p a ra t ely  for  
e a c h b a b y  b o rn  in  t he  m u lti-g e s tat io n a l p re g n a n c y . 
P l e a se  c h e c k  al l th a t a p p ly  a n d  p ro vi d e  d e tai le d  in fo rm a tio n  o n  c o m pli c a tio n s  in  i nfa n t o n  
l as t p a g e.  
T a b l e 1 :  P a re nt ’ s ( or P e rs o n  w ith  P a re nt al  R e s p o n s ib ility  i n L a w ) C o n s e n t 
t o D a t a C o ll ec tio n  
 
H a s  p a re nt ’s  ( or p e rs o n ’ s w it h 
p ar e n tal  re s p o n si b ilit y i n la w ) d at a 
a ut h o ri za tio n  f orm  b e e n  si g n e d ?  
☐Y e s  
☐N o  
D a t e si g n e d  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
O th e r –  c o m m e n t 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
D at e  c o n s e nt  
 w ith dr a w n:  
(if ap pl ic a b l e) 
 
 
 
T a b l e 2 :  In fo rm a tio n  o n  B irth  
M o d e  o f bi rth  
☐V a gi n a l d eli v e ry  
F o rc e p s  / v a c u u m : 
- Y e s ☐ 
- N o ☐ 
☐C e s a re a n  s e c ti on  ( C S) 
- s c h e d u le d  C S ☐ 
- e m e rg e n c y  C S ☐ 
R e a s o n  fo r a s s is te d  d e liv e ry /C e s a re a n  
s e c tio n   
 
G e s ta tio n a l a g e  a t 
bi rt h 
 
 w e e k s  
- si n c e  c o n c e p ti on ☐ 
- si n c e  L M P ☐ 
In d u c e d  l a bo r 
- Y e s ☐ 
- N o   ☐ 
 
 
 

A p p e n di x 1 0:  Pr e g n a n c y O ut c o m e a n d I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n o n Fir st Y e ar of Lif e  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a b l e 3 :  G ro w t h A lte ra tio n , C o n g e n ital  A n o m a lie s  a n d  F u n c tio n al  D e fi cit s 
D a t e o f A s s e s s m e nt  
 
G ro w t h a lte ra tio n  
- Y e s ☐ 
- N o  ☐ 
☐S m a ll fo r g e s ta tio n a l a g e 
( SG A)  
☐L o w  b irt h w e ig ht  
☐S h o rt b irt h l e n gt h 
If G ro w t h al te ra ti o n 
p re s e n t: 
S p e c if y w ei g h t:   
S p e c if y le n g th :      
C o n tri bu tin g  fa c to rs:  
C o n g e n ita l a n o m a lie s  
- Y e s ☐ 
- N o ☐ 
☐ M a jo r s tru c tu ra l 
m a lfo rm a tio n  
A  d e fe c t th a t h a s  ei th e r 
c o s m e tic  o r fu n c tio n a l 
si g n ific a n c e  to  th e  c hil d  
S p e c ify :   
 
  
 
C o n tri bu tin g  fa c to rs:  
☐ M in o r s tru c tu ra l 
m a lfo rm a tio n  
A  d e fe c t th a t o c c u r s 
i nfre q u e n tly b u t h a s  n ei th e r 
c o s m e tic  n o r fu n c ti on a l 
si g n ific a n c e  to  th e c hi ld  
S p e c ify :   
 
  
 
C o n tri bu tin g  fa c to rs:  
☐ D e fo rm a tio n  
A  d e fe c t a ttrib u ta b le  t o 
d e fo rm a tio n  o f a  s tru c tu re , 
w hi c h  h a d  p re v i ou sl y  fo rm e d 
n o rm a lly  (u s u a lly  d u e  t o 
m e c h a n ic a l fo rc e)  
S p e c ify :   
 
  
 
C o n tri bu tin g  fa c to rs:  
☐ D i sru p ti on  
A  d e fe c t d u e  t o d e s tru c tio n  o f 
a s tru c tu re , w hi c h  h a s  
p re v i ou sl y f o rm e d  n o rm a lly  
(m a y  b e  o f v a s c u la r, 
in fe c tio u s , o r m e c h a n ic a l 
o rigi n)  
S p e c ify :   
 
  
 
C o n tri bu tin g  fa c to rs:  
F u n c ti on a l d e fici t 
(e x c e p t fo r in fe c ti on s , 
w hi c h  s h o ul d  b e  
d e s c ri be d  in  s e p a ra t e 
ta bl e  b e lo w ) 
- Y e s ☐ 
- N o  ☐ 
☐F u n c ti on a l d e ficit  
S p e c ify :   
 
 
 
 
 
 
C o n tri bu tin g  fa c to rs:  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
 
 

A p p e n di x 1 0:  Pr e g n a n c y O ut c o m e a n d I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n o n Fir st Y e ar of Lif e  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
In fa n t st at u s  a t th e  tim e  o f la te s t fo llo w -u p  (at  b irth , 3  m o n th s , 6  m o n th s,  
1 2  m o n th s)  
 
T a b l e 4:   S ta tu s  o f Inf a n t 
D a t e o f A s s e s s m e nt  
C o n tri bu tin g  fa c to rs/ 
C o m m e n t s 
St a tu s  o f in fa n t 
☐N o rm a l 
☐A b n o rm al , s p e c if y a b n or m a lity :   
 
☐N e o n at a l/in fa n t d e a th , s p e ci f y c a u s e  a n d  d a t e o f d e a th:  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
N u rsi n g  s ta tu s  
☐E x cl u s iv e  b re a s tfe e d in g  
☐M ix e d  fe e di n g  (p a rtia l b re a s tfe e di n g  a l o ng  w it h i nfa n t fo rm ul a 
a n d /o r b a b y  fo o d ), s p e cif y  d a te  s in c e  w h e n :    
☐F u lly  w e a n e d , s p e c ify  d a te  s in c e  w h e n :    
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
In fe c tio n s  in n e o n at e  a n d  i nfa nt  d u ri n g firs t y e ar  o f life  
 
A n y  i nfe c ti o n d e te c t ed  a t bir th ?  
 
Y e s  
N o  
U n k n o w n  
 
If a v ail a bl e, pl e a s e pr o vi d e C D 1 9 c o u nt ( B-c ell v al u e s) at birt h (r e g ar dl e s s of i nf e cti o n). 
Ar e t h e r e s ult s ( s el e ct o n e o pti o n b el o w) _ _ _ _ ?  
 
☐ N or m al  
☐ A b n or m al  
☐ U n k n o w n  
 
If a b n or m al, s p e cif y t e st r e s ult: 
If a b n or m al, d at e of t e st: 
 
If i nfe c tio n  d e te c te d  a t b irt h t he n  T a b le s  5  a n d  6  s h o u ld  to  b e  fille d  o u t a n d  
a d dit io n a l d e tai le d i nf o rm a tio n  m a y  b e  pr o v i de d  o n  la s t p a g e . 
If n o  i nfe c tio n  d e te c te d  a t birt h, h o w e v e r a n  i nfe c tio n  d e v e l o pe d  la te r d u rin g  th e  
firs t y e ar  of  liv e , p le a s e m o v e  d ire c tl y t o T a bl e  7 . 
If n o  in fe c tio n  d e te c te d  a t birt h, a n d  if a ls o  n o  i nfe c tio n  d e v e lo p e d  d uri n g  th e  firs t 
1 2  m o nt h s  th e n  m o v e dir e c tl y to  T a b l e 8 . 

A p p e n di x 1 0:  Pr e g n a n c y O ut c o m e a n d I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n o n Fir st Y e ar of Lif e  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a b l e 5:   Inf o rm a tio n  o n  In fe c tio n  i n N e o n a t e at  B irth  
 
S p e c ify  t h e e v e nt  te rm : 
E v e nt  n u m b e r  
 
L o c a ti o n of  i nf ec tio n  pr e s e n t i n n e o n a t e a t birt h ?  
S ite  o f in fe c tio n  (s p e cif y) :   
 
O ut c o m e  of  
i nfe c tio n ?  
D ur a ti o n of 
inf e c tio n ?  
 
☐R e s ol v e d  
☐Im p ro v in g 
☐F a tal  
☐P e rs is tin g  
☐U n k n o w n  
D u ra tio n :  
 
I nte n si ty  of i nf e c ti o n (G ra d e  1 -5  N CI  
C T C A E) ?  
S e ri o us n e s s  of  
i nfe c tio n ?  
Tr e a tm e n t w ith  a nti - 
i nfe c tiv e ?  
P a t ho g e n  c a u s i n g 
i nfe c tio n  k n o w n ?  
S e v e rity : ☐M ild  (G r ad e  1)  
 
☐M o d e rat e  (G r ad e  2)  
 
☐S e v e r e (G r ad e  3)  
☐Li fe -th re a te n i ng  (G ra d e  4)  
 
☐D e a t h (G r ad e  5)  
S e ri ou s : 
☐Y e s  
☐N o  
☐Y e s , s p e ci fy : 
 
 
 
 
☐N o  
 
☐Y e s , s p e ci fy : 
 
 
 
 
☐N o  
 
  
 
☐U n k n o w n  
☐U n k n o w n  
R e le v a nt  la b or a to ry  te s t re s u lt s (i n n e w b or n  i nfa nt):  
C D 1 9  c o u n t 
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, s p e ci fy  
te s t re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
Ig G  l ev e ls  
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, s p e ci fy t e s t 
re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
W hi t e bl o o d  c el l c o u nt  
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, s p e ci fy t e s t 
re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
N e u tro p h il c o u n t 
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, s p e ci fy t e s t 
re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
L y m p h o c y t e c o u nt  
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, s p e ci fy t e s t 
re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
O th e r, s p e ci fy : 
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, s p e ci fy  
te s t re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
 
 

A p p e n di x 1 0:  Pr e g n a n c y O ut c o m e a n d I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n o n Fir st Y e ar of Lif e  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a b l e 6 :   M a te rn al  ris k  fa c to rs  f or n e o n a ta l inf e c tio n  ( d urin g  m o st  re c e n t 
p re g n a n c y , if inf a n t d e v el o p e d  n e o n a tal  inf e c tio n  at  b irth )  
M a te r na l ris k  fa c tor s  for  n e o n a ta l in fe c tio n  D a t e of d ia g n o s i s 
If di a g n o s e d , w a s  pr e g n a nt  
m ot h e r 
tre a te d  w ith  a nt i-i nf ec tiv e  pr ior  t o 
d e liv e ry ?  
☐M a te rn a l in tra p a rtu m  c o lo n iz a ti on  o r 
i nfe c ti o n w it h g ro u p  B  s tre p to c o c c u s  (G B S)  
☐M a te rn a l lis te rio si s  
☐Pr e m a tu r e ru p tu re  o f m e m b ra n e s  ( P RO M )  
☐M e c o ni u m  in  a m n i otic  flui d  
(m e c o n i u m-s tai n e d  li qu i d) 
 
☐A c tiv e  g e ni ta l h e rp e s  in fe c tio n  
☐C M V  
☐H P V  (p a p illo m a  v iru s)  
 
O th e r, s p e ci f y 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
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R e le v a nt  la b or a to ry  te s t re s ult s  i n pr e g n a n t m o th e r: 
C D 1 9  c o u n t 
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, 
s p e ci f y te s t 
re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
Ig G  l ev e ls  
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, 
s p e ci f y te s t 
re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
W hi t e bl o o d  c el l c o u nt  
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, 
s p e ci f y te s t 
re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
N e u tro p h il c o u n t 
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, 
s p e ci f y te s t 
re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
L y m p h o c y t e c o u nt  
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, 
s p e ci f y te s t 
re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
O th e r, s p e ci fy : 
(e .g ., a n y  s p e ci fic  a n tib o d i es  a n d  th e ir tite rs ) 
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, 
s p e ci f y te s t 
re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
 
 
 
 

A p p e n di x 1 0:  Pr e g n a n c y O ut c o m e a n d I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n o n Fir st Y e ar of Lif e  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A n y  i nfe c ti o n d e te c te d  d uri n g  firs t y e ar  of  in fa n t’ s life ?  
Y e s  
N o  
U n k n o w n  
 
If i nfe c tio n d e t ec te d  d uri n g firs t y e ar  of  i nfa n t’ s lif e, th e n T a bl e 7  s h o ul d  t o b e  
fille d  o ut  a n d  a d dit io n a l de ta ile d  inf or m a tio n  m a y  b e  pr o v i de d  o n  la s t p a g e . If n o  
inf e c ti o n d e v e lo p e d  d uri n g  firs t 1 2  m o nt h s  of lif e , th e n  pl e a s e  m o v e  dir e c tly  t o 
T a bl e  8 . 
 
T a b l e 7:   Inf o rm a tio n  o n  in fe c tio n  d e te c te d  d u rin g  first  y e ar  o f inf a nt ’s  life  
S p e c ify  t h e e v e nt  te rm : 
E v e nt  n u m b e r 
(a ut o m a tic a lly 
p o p ul a te d  b y t h e  
s y s te m ? ) 
 
 
L o c a ti o n of  i nf ec tio n ?  
I nfa nt’ s  a g e  o n  
d a y  of  o n s e t of 
i nfe c tio n ?  
O ut c o m e  of  
i nfe c tio n ?  
D ur a ti o n of 
inf e c tio n ?  
S ite  o f in fe c tio n  (s p e cif y) :    
 
 
A g e : 
 
☐R e s ol v e d  
☐Im p ro v in g  
☐F a tal  
☐P e rs is tin g  
☐U n k n o w n  
D u ra tio n :  
 
I nte n si ty  of i nf e c ti o n (G ra d e  1 -5  
N CI C T C A E) ?  
S e ri o us n e s s  of 
i nfe c tio n ?  
Tr e a tm e n t w ith  
a nti - i nfe c tiv e ?  
P a t ho g e n  c a u s i n g 
i nfe c tio n  k n o w n ?  
S e v e rity : ☐M ild  (G ra d e  1)  
☐M o d e rat e  (G ra d e  2 )  
☐S e v e r e (G ra d e  3)   
☐Li fe -th re a te n i ng  (G ra d e  4 )  
☐D e a t h (G ra d e  5)  
S e ri ou s :  
 ☐Y e s  
 ☐N o  
☐Y e s , s p e ci fy : 
 
 
 
☐N o  
☐U n k n o w n  
☐Y e s  (s p e ci fy ): 
 
 
 
☐N o  
☐U n k n o w n  
R e le v a nt  la b or a to ry  te s t re s ult s  (i n i nfa nt):  
C D 1 9  c o u n t 
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, 
s p e ci f y te s t re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
Ig G  l ev e ls  
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, 
s p e ci f y te s t re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
W hi t e bl o o d  c el l c o u nt  
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, 
s p e ci f y te s t re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
N e u tro p h il c o u n t 
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, 
s p e ci f y te s t re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
L y m p h o c y t e c o u nt  
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, 
s p e ci f y te s t re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
O th e r, s p e ci fy : 
☐n o rm a l 
☐a b n o rm al  
☐u n k n o w n  
If a b n o rm a l, 
s p e ci f y te s t re s u lt: 
If a b n o rm a l, d a t e o f 
te s t:   
 
 
 
 

A p p e n di x 1 0:  Pr e g n a n c y O ut c o m e a n d I nf a nt H e alt h I nf or m ati o n o n Fir st Y e ar of Lif e  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a b l e 8:   V a c c in a tio n s  a d m in i ste re d  to  in fa n t at  b irth  a n d  d u rin g  first y e ar  
o f a g e  
 
V a c c i na ti o n s a d m in is te re d  a t 
birt h  a n d  d uri n g  firs t y e ar  of 
a g e  
D a t e 
a d m in is te re d  
I nfa n t’ s a g e  
o n  d a y  of 
v a c c i na ti o n 
C o m m e n t s (a b n o rm a l o ut c o m e, 
re a s o n  fo r p o s tp o ni n g v a c c i na ti on , 
e tc. ) 
☐H e p a titis  B  
 
 
 
☐R o ta v iru s  
 
 
 
☐D i p hth e ri a, te ta n u s , a n d 
p e rtu s s is  
 
 
 
☐H e m o p h il us  i nfl ue n z a  ty p e  b  
 
 
 
☐P n e u m o c o c c al  
 
 
 
☐P oli o v iru s  
☐Att e n u a te d  o ra l p ol io 
v a c ci n e  
☐In a c tiv a te d  p ol io  v a c ci n e  
 
 
 
☐M e n i n g o co c c a l g ro u p  B 
b a c te ria  
 
 
 
☐T u b e rc u lo s is  ( Ba c ill e C al m e tt e 
G u é rin , B C G ) b a c te ri a 
 
 
 
☐O th e r v a c ci n a tio n , s p e ci fy:  
 
 
 
 
 
 
T a b l e 9:    F e ta l/n e o n a tal  a b n o rm a liti es  i n p re v io u s  p re g n a n c ie s  
F e ta l/ ne o n a ta l a b n or m a litie s  (i n pr e v i o u s 
p re g n a n c ie s)  
Pl e a s e , pr o v id e  s p e c ific s  in c l u di n g c o ntri b u tin g  
fa c tor s  
N o n e  ☐ 
Y e s  ☐ 
U n k n o w n  ☐ 
 
In fe c ti on ; if y e s , s p e ci f y 
 
D e a t h in  u te ro ; if y e s , s p e ci f y re a s o n  
 
B irt h d e fe c ts ; if y e s , s p e ci f y 
 
F a m ily  hi s to r y o f b irt h d e fe c ts ; if y e s , s p e ci f y 
 
S m al l fo r g e s ta tio n a l a g e  a t bi rt h (o r In tra u te rin e  
g ro w t h re ta rd a tio n)  
 
Pr e m a tu r e d eli v e r y (b e fo r e 3 7  w e e k s ) 
 
O th e r; s p e ci f y 
 
 
D e ta ile d  i nfor m a ti o n o n  h e a lth -re la te d  fi nd i n g s i n i nfa nt  d uri n g  firs t y e ar  
of  life  
 
Pl e a s e e nt er t e xt i n t h e fr e e t e xt b o x b el o w.
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  1 1   
S af et y A n al y si s of Pri or E x p eri e n c e wit h O cr eli z u m a b at Hi g h er 
D o s e s  
Pri or e x p eri e n c e wit h o cr eli z u m a b I V d o s e s a b o v e t h e a p pr o v e d 6 0 0 m g i s a v ail a bl e 
fr o m cli ni c al tri al s i n M S a n d i n R A p ati e nt s, i ncl u di n g p ati e nt s r e c ei vi n g o cr eli z u m a b 
1 0 0 0  m g, 1 5 0 0  m g , a n d 2 0 0 0  m g.   
R el e v a nt d et ail s of t h e r e s ult s fr o m t h e s e Cli ni c al St u d y R e p ort s , fr o m t h e P o ol e d 
P h a s e  II a n d P h a s e III R A C o ntr oll e d Tr e at m e nt (R A c o ntr oll e d tr e at m e nt p o p ul ati o n ) 
a n d n arr ati v e s ar e a v ail a bl e u p o n r e q u e st.  K e y fi n di n g s fr o m t h e s e d at a o n t h e i m p ort a nt 
i d e ntifi e d ri s k s of I R R a n d i nf e cti o n s ar e s u m m ari z e d b el o w, t o g et h er wit h t h e c urr e nt 
k n o w n s af et y pr ofil e of o cr eli z u m a b 6 0 0 m g, t h e st ati sti c al a n al y si s m o d el li n g f or t he 
Pr e di cti o n of SI E r at e s i n M S p o p ul ati o n fr o m t h e R A d at a , a n d t h e o cr eli z u m a b M S 
p h a s e II/III e x p o s ur e -s af et y c orr el ati o n , f or m t h e b a si s f or t h e pr o p o s e d ri s k s, s af et y 
a s s e s s m e nt s a n d s af et y pl a n d e s cri b e d i n pr ot o c ol S e cti o n  5 .  
1  S U M M A R Y O F C LI NI C A L S A F E T Y R E S U L T S O F I R R A N D I N F E C TI O N I N 
M S/ R A S T U DI E S  
1. 1 I N F U SI O N-R E L A T E D R E A C TI O N  
1. 1. 1 S u m m ar y of R e s ult s fr o m M S/ R A st u di e s  
 
I n t h e R R M S P h a s e II St u d y ( W A 2 1 4 9 3), a t ot al of 5 5 M S p ati e nt s w er e r a n d o mi z e d 
t o 2 0 0 0  m g ( d u al i nf u si o n s of 1 0 0 0 m g s e p ar at e d b y 1 4 d a y s i n C y cl e 1) 
o cr eli z u m a b gr o u p.  D uri n g t h e pl a c e b o -c o ntr oll e d 2 4 -w e e k p eri o d , t h e hi g h er 
n u m b er of A E s o b s er v e d i n t h e o cr el i z u m a b 2 0 0 0 m g gr o u p  (t er m e d 1 0 0 0 m g gr o u p 
i n t h e st u d y a s t h e p ati e nt s r e c ei v e d a t ot al d o s e of 2 0 0 0 m g b ut i n t w o i nf u si o n s of 
1 0 0 0 m g f or C y cl e 1)  w a s dri v e n m ai nl y b y t h e hi g h er n u m b er of I R R s r e p ort e d 
d uri n g t h e fir st ( D a y 1) a n d t h e s e c o n d i nf u si o n ( D a y  1 5) of C y cl e 1.  M o st of t h e 
I R R s w er e mil d t o m o d er at e ( Gr a d e 1 or 2).  O n e s e v er e ( Gr a d e 3 ) I R R o c c urr e d 
d uri n g t h e pl a c e b o -c o ntr oll e d p eri o d i n t h e o cr eli z u m a b  2 0 0 0 m g gr o u p.  
 
I n t h e R A P h a s e I/II st u di e s ( A C T 2 8 4 7 g a n d W A 1 8 2 3 0), 8 5 p ati e nt s w er e 
r a n d o mi z e d t o r e c ei v e o cr eli z u m a b 1 0 0 0 m g , 4 5  p ati e nt s  t o r e c ei v e o cr eli z u m a b 
1 5 0 0 m g , a n d 4 8 p ati e nt s t o r e c ei v e o cr eli z u m a b 2 0 0 0 m g . T h e s af et y pr ofil e of 
o cr eli z u m a b i n t h e s e st u di e s w a s c o n si st e nt a cr o s s d o s e gr o u p s a n d s u g g e st e d 
o nl y sli g ht diff er e n c e s fr o m pl a c e b o, e x c e pt f or t h e i n ci d e n c e of I R R s, w hi c h w a s 
gr e at er i n o cr eli z u m a b -tr e at e d s u bj e ct s t h a n pl a c e b o-tr e at e d s u bj e ct s.  M o st of t h e 
i nf u si o n-r el at e d A E s w er e mil d or m o d er at e i n s e v erit y a cr o s s all tr e at m e nt gr o u p s. 
I n st u d y W A 1 8 2 3 0, all t hr e e d o s e s w er e d eli v er e d a s si n gl e i nf u si o n s . A t ot al of 
4 5  p ati e nt s r e c ei v e d si n gl e I V i nf u si o n of o cr eli z u m a b 1 5 0 0 m g a n d 8 p ati e nt s 
r e c ei v e d si n gl e i nf u si o n of 2 0 0 0 m g. I n o n e of t h e t w o p ati e nt s w h o e x p eri e n c e d  a  
mil d t o m o d er at e I R R ( wit h s y m pt o m s of c hill s, n a u s e a, a n d v o miti n g)  i n t h e 
2 0 0 0  m g tr e at m e nt ar m, t h e i nf u si o n w a s st o p p e d s o t h at t h e p ati e nt di d n ot r e c ei v e 
t h e f ull i nf u si o n. T h e p ati e nt s i n t h e s e st u di e s w er e n ot pr etr e at e d wit h 
c orti c o st er oi d s pri or t o r e c ei vi n g t h e i nf u si o n.  Pr o p h yl a cti c d o s e s of a c et a mi n o p h e n 

A p p e n di x 1 1:  S af et y A n al y si s of Pri or E x p eri e n c e wit h O cr eli z u m a b  at Hi g h er D o s e s  
 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
a n d di p h e n h y dr a mi n e ( or ot h er n o n -s e d ati n g a nti hi st a mi n e), gi v e n 3 0 6 0 mi n ut e s 
b ef or e t h e i nf u si o n of o cr eli z u m a b w a s  i niti at e d, w er e r e c o m m e n d e d, b ut n ot 
m a n d at or y .  I n t h e o cr eli z u m a b hi g h d o s e  st u di e s , b ot h m e t h yl pr e dni s ol o n e  a n d a n 
a nti hi st a mi n e ar e m a n d at or y pr e m e di c ati o n s b ef or e e a c h i nf u si o n , a n d anti p yr eti c s 
ar e r e c o m m e n d e d. 
 
1. 2 I N F E C TI O N S 
1. 2. 1 S u m m ar y of R e s ult s fr o m M S / R A St u d i e s 
 
D uri n g t h e pl a c e b o -c o ntr oll e d 2 4 -w e e k p eri o d  of t h e R R M S P h a s e II St u d y 
( W A 2 1 4 9 3), t h er e w a s n o i n cr e a s e i n t h e i n ci d e n c e of i nf e cti o n s i n t h e o cr eli z u m a b 
gr o u p s ( 6 0 0 m g a n d 2 0 0 0  m g  d o s e ) c o m p ar e d wit h t h e pl a c e b o gr o u p i n t h e R R M S 
P h a s e II s t u d y. 
 
I n t h e R A P h a s e I/II S t u d y A C T 2 8 4 7 g, t h e i n ci d e n c e of a n y i nf e cti o n-r el at e d a d v er s e 
e v e nt s w a s hi g h er i n t h e pl a c e b o gr o u p t h a n i n t h e o cr eli z u m a b gr o u p. I n P h a s e I/II 
S t u d y W A 1 8 2 3 0, t h e i n ci d e n c e of i nf e cti o n s w a s si mil ar a cr o s s t h e pl a c e b o 
( 1 3/ 3 5, 3 7 %)  a n d o cr eli z u m a b 4 0 0 m g  ( 1 4/ 4 3, 3 3 %) t o 1 5 0 0 m g ( 1 3/ 4 5, 2 9 %) 
gr o u p s.  T h e i n ci d e n c e w a s 5/ 8 i n t h e 2 0 0 0  m g gr o u p , w hi c h s h o ul d b e i nt er pr et e d 
wit h c a uti o n gi v e n t h e s m all s a m pl e si z e.   
 
T h e p o ol e d a n al y s e s of s af et y d at a fr o m t h e P h a s e II/III st u di e s i n R A d e m o n str at e d 
s eri o u s i nf e cti o n s w er e r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y i n t h e 1 0 0 0 m g d o s e gr o u p 
c o m p ar e d t o t h e 4 0 0 m g d o s e gr o u p or i m m u n o s u p pr e s s a nt pl a c e b o gr o u p.  Ri s k 
f a ct or s f or s eri o u s i nf e cti o n s i n t h e s e tri al s i n cl u d e d ot h er c o m or bi diti e s, c hr o ni c u s e 
of st er oi d s/i m m u n o s u p pr e s s a nt s (i n cl u di n g l efl u n o mi d e a n d m et h otr e x at e), a n d 
p ati e nt s fr o m A si a.   T h e i m b al a n c e i n s eri o u s i nf e cti o n r at e o b s er v e d i n R A p ati e nt s 
is n ot e x p e ct e d wit h hi g h er d o s e s a d mi ni st er e d  t o M S p ati e nt s , b a s e d o n t h e 
f oll o wi n g a n al y si s: 
W h e n a dj u sti n g t h e r at e s of s eri o u s i nf e cti o n s i n R A f or v ari o u s ri s k 
f a ct or s (i. e., g e o gr a p hi c al r e gi o n, g e n d er, a g e, u s e of st er oi d s a n d/ or 
m et h otr e x at e, l e v el s of I g M a n d n e utr o p hil s)  a n d pr e di cti n g t h e r at e s of 
s eri o u s i nf e cti o n s i n a M S p o p ul ati o n wit h b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s a s 
o b s er v e d i n t h e O P E R A st u di e s  ( s u c h a s y o u n g er a v er a g e a g e  
c o m p ar e d t o R A p ati e nt s , n o u s e of st er oi d s or m et h otr e x at e, n o 
p ati e nt s fr o m A si a) , n o d o s e d e p e n d e nt i n cr e a s e i n s eri o u s i nf e cti o n s 
r at e i n M S wit h d o s e s  u p t o 1 0 0 0 m g i s e x p e ct e d.  
T h e r etr o s p e cti v e e v al u ati o n of s af et y o ut c o m e s p er e x p o s ur e q u artil e s 
i n t h e R R M S P h a s e II a n d III St u di e s ( W A 2 1 4 9 3, W A 2 1 0 9 2, 
W A 2 1 0 9 3 ) a n d P P M S P h a s e  III st u d y (W A 2 5 0 4 6 ) s h o w e d n o  
e x p o s ur e d e p e n d e d diff er e n c e s i n t h e s af et y pr ofil e ( A E s, S A E s, 
i nf e cti o n s, s eri o u s i nf e cti o n s, a n d I R R s) u p t o a Cm e a n  of 8 3  g/ m L   
( S e e S e cti o n  2 ).  
T h e hi g h e st o cr eli z u m a b e x p o s ur e o b s er v e d i n p ati e nt s w h o r e c ei v e d 
2 0 0 0  m g i n pr e vi o u s M S st u d y w a s 8 3 g/ m L  ( Cm e a n ).  B y w ei g ht 
a dj u sti n g, it i s e x p e ct e d t h at   1 % of t h e st u d y p arti ci p a nt s  of 

A p p e n di x 1 1:  S af et y A n al y si s of Pri or E x p eri e n c e wit h O cr eli z u m a b  at Hi g h er D o s e s  
 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
B N 4 2 0 8 2/ 8 3  w o ul d  b e e x p o s e d t o hi g h er  e x p o s ur e t h a n pr e vi o u sl y 
o b s e r v e d wit h 2 0 0 0 m g (i. e., Cm e a n   8 3 g/ m L).  T h er ef or e, n o d o s e 
d e p e n d e nt i n cr e a s e i n s eri o u s i nf e cti o n s r at e i s e x p e ct e d  i n M S 
p ati e nt s i n B N 4 2 0 8 2/ 8 3 st u d y .  T hi s st u d y will m e a s ur e 
i m m u n o gl o b uli n l e v el s a n d i nf e cti o n r at e s o v er ti m e i n or d er t o 
d et er mi n e a n y u n e x p e ct e d eff e ct s of a hi g h er d o s e.   
 
1. 2. 2 P o ol e d A n al y si s of I nf e cti o n i n P h a s e II a n d P h a s e III R A C o ntr oll e d 
Tr e at m e nt  
R A C o ntr oll e d tr e at m e nt p o p ul ati o n  c o n si st s of all a v ail a bl e s af et y d at a fr o m t h e s e v e n  
pl a c e b o -c o ntr oll e d d o u bl e -bli n d c o ntr oll e d tr e at m e nt p eri o d s of R A st u di e s, i n cl u di n g 
s af et y f oll o w -u p d at a u p t o t h e s a m e ti m e p oi nt f or t h o s e p ati e nt s w h o wit h dr a w e arl y.  
P ati e nt s w er e e x p o s e d t o a br o a d r a n g e of o cr eli z u m a b d o s e l e v el s ( 2 0 m g, 1 0 0 m g, 
4 0 0 m g, 1 0 0 0 m g, 1 5 0 0 m g, a n d 2 0 0 0 m g). E x p o s ur e t o o cr eli z u m a b i n cl u d e s  t h e 
f oll o wi n g: 
 
A t ot al of 1 1 8 6 p ati e nt s r e c ei v e d o cr eli z u m a b 4 0 0  m g  
 
A t ot al of 9 4 7 p ati e nt s r e c ei v e d o cr eli z u m a b 1 0 0 0 m g ( gi v e n a s si n gl e I V i nf u si o n of 
o cr eli z u m a b 1 0 0 0  m g or t w o s e p ar at e I V 5 0 0  m g i nf u si o n s gi v e n 2 w e e k s a p art)  
I n R A pati e nt s , 1 5 0 0  m g a n d 2 0 0 0  m g o cr eli z u m a b w er e st u di e d  i n P h a s e I/II st u di e s: 
 
A t ot al of 4 5 p ati e nt s r e c ei v e d a si n gl e I V i nf u si o n of o cr eli z u m a b 1 5 0 0 m g  
( W A 1 8 2 3 0) 
 
A t ot al of 4 8 p ati e nt s r e c ei v e d o cr eli z u m a b 2 0 0 0 m g ( gi v e n a s si n gl e I V i nf u si o n of 
o cr eli z u m a b 2 0 0 0 m g  [ 8 p ati e nt s i n W A1 8 2 3 0 ] or t w o s e p ar at e I V 1 0 0 0 m g i nf u si o n s 
gi v e n 2 w e e k s a p art  [ 4 0 p ati e nt s i n A C T 2 8 4 7 g]) 
 
All Inf e cti o n s  
A p pr o xi m at el y h alf ( 5 1. 6 %; 1 7 1 5 p ati e nt s) of t h e p ati e nt s fr o m all tr e at m e nt ar m s i n R A 
c o ntr oll e d tr e at m e nt p o p ul ati o n  r e p ort e d at l e a st o n e i nf e cti o n.  T h e pr o p orti o n of 
p ati e nt s e x p eri e n ci n g a n i nf e cti o n (i n cl u d e s i nf e cti o n s c o d e d t o t h e S O C I nf e cti o n s a n d 
I nf e st ati o n s or a n y A E r e g ar dl e s s of S O C wit h p at h o g e n i nf or m ati o n pr o vi d e d i n t h e 
C R F, or a n y A E f or w hi c h t h e i n v e sti g at or e x pli citl y r e p ort e d t h at it w a s a n i nf e cti o n), w a s 
si mil ar b et w e e n pl a c e b o ( 5 1. 6 %; 5 0 6 p ati e nt s) a n d t h e o cr eli z u m a b 4 0 0 m g ( 5 0 . 8 %; 6 0 2 
p ati e nt s) tr e at m e nt gr o u p s, a n d hi g h er i n t h e o cr eli z u m a b 1 0 0 0 m g tr e at m e nt gr o u p 
( 5 5. 9 %; 5 2 9 p ati e nt s). T h e pr o p orti o n of p ati e nt s e x p eri e n ci n g a n i nf e cti o n w a s 3 1. 1 % 
( 1 4/ 4 5) i n t h e o cr eli z u m a b tr e at m e nt gr o u p s of 1 5 0 0 m g a n d 4 5. 8 % ( 2 2/ 4 8)  i n t h e 2 0 0 0  
m g.   
T h e r at e p er 1 0 0 P Y of i nf e cti o n w a s 1 0 2 ( 9 5 % CI: 9 5. 8, 1 0 9)  i n t h e pl a c e b o gr o u p, 
c o m p ar e d wit h 1 1 0 ( 9 5 % CI: 1 0 3, 1 1 6) i n t h e o cr eli z u m a b 4 0 0 m g gr o u p, 
1 1 8  ( 9 5 % CI:  1 1 1, 1 2 6) i n t h e o cr eli z u m a b 1 0 0 0  m g gr o u p, 8 3 i n t h e o cr eli z u m a b 
1 5 0 0  m g gr o u p  ( 9 5 % CI: 4 9, 1 3 2) a n d 1 4 5 ( 9 5 % CI: 9 9, 2 0 3) i n t h e o cr eli z u m a b 
2 0 0 0  m g gr o u p.  

A p p e n di x 1 1:  S af et y A n al y si s of Pri or E x p eri e n c e wit h O cr eli z u m a b  at Hi g h er D o s e s  
 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T h e m aj orit y of i nf e cti o n s w er e gr o u p e d t o t h e S O C I nf e cti o n s a n d I nf e st ati o n s, wit h v er y 
f e w e v e nt s c o d e d t o ot h er S O C s a n d d et e ct e d b y t h e br o a d er d efi niti o n.  T h e m aj orit y of 
i nf e cti o n s w er e of b a ct eri al or vir al ori gi n. 
T h e m o st c o m m o n i nf e cti o n s b y Pr ef err e d T er m, r e p ort e d wit h a fr e q u e n c y of
  5 % i n 
a n y of t h e tr e at m e nt gr o u p s, w er e u p p er r e s pir at or y tr a ct i nf e cti o n, f oll o w e d b y 
n a s o p h ar y n giti s, uri n ar y tr a ct i nf e cti o n, br o n c hiti s, a n d si n u siti s.   T h e fr e q u e n c y of all 
ot h er c o m m o n A E s w er e r el ati v el y b al a n c e d a cr o s s gr o u p s.  
T h e m aj orit y of i nf e cti o n s i n e a c h tr e at m e nt gr o u p w er e cl a s sifi e d b y t h e i n v e sti g at or s a s 
Gr a d e 1 or 2 i n i nt e n sit y.   R e p ort s of Gr a d e 3 e v e nt s w er e hi g h er i n t h e o cr eli z u m a b 
4 0 0  m g ( 2. 6 %; 3 1 p ati e nt s) a n d o cr eli z u m a b 1 0 0 0 m g ( 3. 2 % ; 3 0 p ati e nt s) gr o u p s, 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o ( 1. 7 %; 1 7 p ati e nt s).  O n e Gr a d e 3 i nf e cti o n w a s r e p ort e d wit h 
2 0 0 0  m g o cr eli z u m a b. T h er e w er e t w o Gr a d e 4 e v e nt s ( o n e  p ati e nt e a c h i n t h e pl a c e b o 
a n d o cr eli z u m a b 4 0 0 m g gr o u p), a n d si x  i nf e cti o n s r e s ulti n g i n d eat h.  T w o of t h e d e at h s 
o c c urr e d i n t h e o cr eli z u m a b  4 0 0 m g gr o u p a n d f o ur i n t h e o cr eli z u m a b 1 0 0 0 m g gr o u p. 
S eri o u s I nf e cti o n s  
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s r e p orti n g a s eri o u s i nf e cti o n w a s hi g h er i n o cr eli z u m a b 
1 0 0 0  m g gr o u p ( 5. 1 % of p ati e nt s; 6 6 e v e nt s) c o m p ar e d wit h t h e pl a c e b o 
( 3. 4 %; 3 6  e v e nt s) a n d o cr eli z u m a b 4 0 0 m g ( 3. 8 %; 5 2 e v e nt s).  N o s eri o u s i nf e cti o n s 
w er e r e p ort e d f or p ati e nt s r e c ei vi n g 1 5 0 0  m g or 2 0 0 0  m g o cr eli z u m a b.  
T h e r at e p er 1 0 0  P Y of s eri o u s i nf e cti o n s w a s al s o hi g h er i n t h e o cr eli z u m a b  1 0 0 0  m g 
gr o u p ( 7. 2 8;  9 5 % CI: 5. 6 3, 9. 2 7) a n d o cr eli z u m a b  4 0 0 m g gr o u p 
( 5. 1 8; 9 5 %  CI:  3. 8 7,  6. 7 9) c o m p ar e d wit h t h e pl a c e b o gr o u p ( 3. 9 9; 9 5 % CI: 2. 7 9, 5. 5 2).  
T h e r at e of s eri o u s i nf e cti o n s di d n ot  i n cr e a s e wit h s u b s e q u e nt o cr eli z u m a b d o s e s f or 
a n y tr e at m e nt gr o u p.  T h e m aj orit y of s eri o u s i nf e cti o n s w er e c a pt ur e d wit hi n t h e S O C of 
I nf e cti o n s a n d I nf e st ati o n s wit h m or e r e p ort e d i n t h e o cr eli z u m a b 1 0 0 0 m g gr o u p 
( 4. 9 %; 4 6 p ati e nt s) c o m p ar e d wit h t h e p l a c e b o ( 3. 0 %; 2 9 p ati e nt s) a n d o cr eli z u m a b 
4 0 0  m g ( 3. 6 %; 4 3 p ati e nt s) gr o u p s.  T h er e w a s n o p arti c ul ar t y p e of i nf e cti o n t h at 
c o ntri b ut e d t o t h e hi g h er fr e q u e n c y i n t h e o cr eli z u m a b  1 0 0 0 m g gr o u p.  
P n e u m o ni a w a s t h e m o st c o m m o nl y r e p ort e d s eri o u s i nf e cti o n a n d i n ci d e n c e w a s 
g e n er all y si mil ar a cr o s s pl a c e b o ( 1. 0 %; 1 0 p ati e nt s), o cr eli z u m a b  4 0 0 m g 
( 0. 7 %; 8  p ati e nt s), a n d o cr eli z u m a b  1 0 0 0 m g ( 1. 2 %; 1 1 p ati e nt s) gr o u p s.  M o st of t h e 
s eri o u s i nf e cti o n s wi t h i d e ntifi e d p at h o g e n w er e of b a ct eri al ori gi n. 
O v er all, d at a fr o m t h e R A c o h ort i n di c at e d t h at o cr eli z u m a b tr e at m e nt mi g ht i n cr e a s e t h e 
ri s k of s eri o u s i nf e cti o n s f or A si a n p ati e nt s/ p ati e nt s i n A si a o n c hr o ni c st er oi d tr e at m e nt, 
n ot a bl y o n t h e o cr eli z u m a b 1 0 0 0 m g d o s e.   H o w e v er, t h e s e o b s er v ati o n s d o n ot r e a c h 
st ati sti c al si g nifi c a n c e a n d t h e A si a n r e gi o n i s c o nf o u n d e d wit h A si a n r a c e, l o w er b o d y 
w ei g ht, a s w ell a s i n cr e a s e d dr u g e x p o s ur e.   

A p p e n di x 1 1:  S af et y A n al y si s of Pri or E x p eri e n c e wit h O cr eli z u m a b  at Hi g h er D o s e s  
 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
1. 2. 3  S t ati sti c al A n al y si s M o d elli n g f or t h e Pr e di cti o n of SI E r at e s i n M S 
p o p ul ati o n fr o m t h e R A D at a  
A d diti o n al e x pl or at or y a n al y si s w a s p erf or m e d t o a s s e s s t h e ri s k of s eri o u s i nf e cti o n s i n 
t h e M S p o p ul ati o n b a s e d o n t h e p o ol e d R A d at a f or 4 0 0 m g a n d 1 0 0 0 m g d o s e s. 
Fi g ur e  1 1 A -1  s h o w s t h at w h e n a dj u sti n g t h e r at e s of s eri o u s i nf e cti o n s i n R A f or v ari o u s 
ri s k f a ct or s ( g e o gr a p hi c al r e gi o n, g e n d er, a g e, u s e of st er oi d s a n d/ or m et h otr e x at e, 
l e v el s of I g M a n d N e utr o p hil s) a n d pr e di cti n g t h e r at e s of s eri o u s i nf e cti o n s i n M S 
p o p ul ati o n wit h b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s a s o b s er v e d i n t h e O P E R A I a n d II st u di e s  ( s u c h 
a s y o u n g er a v er a g e a g e, n o u s e of st er oi d s or m et h otr e x at e, n o p ati e nt s fr o m A si a) , n o 
d o s e d e p e n d e nt i n cr e a s e i n s eri o u s i nf e cti o n s r at e i n M S u p t o 1 0 0 0  m g i s e x p e ct e d.   
 
 

A p p e n di x 1 1:  S af et y A n al y si s of Pri or E x p eri e n c e wit h O cr eli z u m a b  at Hi g h er D o s e s  
 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a bl e 1 1 A -1 : R M S ( W A 2 1 4 9 3, W A 2 1 0 9 2, W A 2 1 0 9 3):  O c c urr e n c e of S eri o u s 
A d v er s e E v e nt s , S eri o u s I nf e cti o ns , a n d I nf usi o n -R el at e d 
R e a cti o n s  b y E x p o s ur e C at e g or y f or 6 0 0 m g O cr eli z u m a b  i n 
t h e D o u bl e -Bli n d P eri o d  
E v e nt 
T y p e  
C m e a n  
E x p o s ur e  
C m e a n 
(g/ m L)  
N 
p ati e nt s  
N p ati e nt s 
wit h e v e nt s  
% ( 9 5 %  CI)  
p ati e nt s wit h 
e v e nt s  
S A E  
1  
 1 5. 4  
2 1 0  
1 8  
8. 5 7 ( 5. 3 0 1 3. 4 2)  
2  
1 5. 4 1 8. 7  
2 1 0  
2 0  
9. 5 2 ( 6. 0 6 1 4. 5 3)  
3  
1 8. 7 2 2. 2  
2 0 7  
1 0  
4. 8 3 ( 2. 4 7 8. 9 6)  
4  
 2 2. 2  
2 0 8  
9  
4. 3 3 ( 2. 1 3 8. 3 2)  
SI  
1  
 1 5. 4  
2 1 0  
5  
2. 3 8 ( 0. 8 8 5. 7 7)  
2  
1 5. 4 1 8. 7  
2 1 0  
5  
2. 3 8 ( 0. 8 8 5. 7 7)  
3  
1 8. 7 2 2. 2  
2 0 7  
2  
0. 9 7 ( 0. 1 7 3. 8 2)  
4  
 2 2. 2  
2 0 8  
3  
1. 4 4 ( 0. 3 7 4. 5 0)  
I R R 
1  
 1 5. 4  
2 1 0  
8 9  
4 2. 3 8 ( 3 5. 6 6 4 9. 3 8)  
2  
1 5. 4 1 8. 7  
2 1 0  
6 7  
3 1. 9 ( 2 5. 7 5 3 8. 7 3)  
3  
1 8. 7 2 2. 2  
2 0 7  
5 8  
2 8. 0 2 ( 2 2. 1 2 3 4. 7 5)  
4  
 2 2. 2  
2 0 8  
7 0  
3 3. 6 5 ( 2 7. 3 6 4 0. 5 7)  
I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; S A E  s eri o u s a d v er s e e v e nt; SI   s eri o u s i nf e cti o n.  
  
 
 

A p p e n di x 1 1:  S af et y A n al y si s of Pri or E x p eri e n c e wit h O cr eli z u m a b  at Hi g h er D o s e s  
 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a bl e 1 1 A -2 : P P M S ( W A 2 5 0 4 6):  O c c urr e n c e of S eri o u s A d v er s e E v e nt s , 
S eri o u s I nf e cti o n s , a n d I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  b y 
E x p o s ur e C at e g or y  i n t h e D o u bl e -B li n d Tr e at m e nt P eri o d  
  
E v e nt 
T y p e  
C m e a n  
E x p o s ur e  
C m e a n 
(g/ m L)  
N 
p ati e nt s  
N p ati e nt s 
wit h e v e nt s  
% ( 9 5 %  CI) 
p ati e nt s wit h 
e v e nt s  
S A E  
1  
0. 9 1 5. 8  
1 2 0  
2 9  
2 4. 1 7 ( 1 7. 0 3 3 3. 0 0)  
2  
1 5. 8 1 8. 9  
1 1 9  
1 9  
1 5. 9 7 ( 1 0. 1 3 2 4. 0 7)  
3  
1 8. 9 2 3. 1  
1 2 2  
2 8  
2 2. 9 5 ( 1 6. 0 3 3 1. 6 1)  
4  
2 3. 1 4 8. 5  
1 2 1  
2 2  
1 8. 1 8 ( 1 1. 9 8 2 6. 4 5)  
SI  
1  
0. 9 1 5. 8  
1 2 0  
8  
6. 6 7 ( 3. 1 3 1 3. 1 2)  
2  
1 5. 8 1 8. 9  
1 1 9  
5  
4. 2 ( 1. 5 61 0. 0 2)  
3  
1 8. 9 2 3. 1  
1 2 2  
1 3  
1 0. 6 6 ( 6. 0 2 1 7. 8 6)  
4  
2 3. 1 4 8. 5  
1 2 1  
6  
4. 9 6 ( 2. 0 3 1 0. 9 3)  
I R R 
1  
0. 9 1 5. 8  
1 2 0  
4 7  
3 9. 1 7 ( 3 0. 5 1 4 8. 5 3)  
2  
1 5. 8 1 8. 9  
1 1 9  
4 4  
3 6. 9 7 ( 2 8. 4 5 4 6. 3 5)  
3  
1 8. 9 2 3. 1  
1 2 2  
5 5  
4 5. 0 8 ( 3 6. 1 5 5 4. 3 3)  
4  
2 3. 1 4 8. 5  
1 2 1  
4 7  
3 8. 8 4 ( 3 0. 2 5 4 8. 1 6)  
I R R  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; S A E  s eri o u s a d v er s e e v e nt; SI   s eri o u s i nf e cti o n . 
  
A f urt h er a n al y si s w a s  p erf or m e d t o e sti m at e t h e r at e of s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d 
s eri o u s i nf e cti o n s  i n e a c h y e ar u p t o t h e 78t h y e ar aft er r a n d o mi z ati o n i n t h e P h a s e III 
st u di e s.   T h e r at e s w er e e sti m at e d i n t h e o v er all p o p ul ati o n a n d aft er str atif yi n g b y t h e 
C m e a n  q u artil e s c al c ul at e d fr o m t h e D B T p eri o d, a s di s pl a y e d i n T a bl e s 1 1 A -1  a n d 1 1 A -2 .  
I n li n e wit h t h e r e s ult s fr o m t h e D B T p eri o d, t h e e sti m at e d r at e s w er e n ot s y st e m ati c all y 
hi g h er f or t h o s e i n t h e hi g h e st C m e a n  q u artil e  c o m p ar e d t o t h o s e i n l o w er C m e a n  q u artil e s . 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  1 2   
E ur o Q o L –  5 D i m e n si o n-5 L e v el  
 

A p p e n di x 1 2:  E ur o Q o L –  5 Di m e n si o n -5 L e v el  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
 

A p p e n di x 1 2:  E ur o Q o L –  5 Di m e n si o n -5 L e v el  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  1 3   
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of S e v erit y 
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  1 4   
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e  
 

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  1 5   
P ati e nt Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e f or U p p er Li m b  F u n cti o n  
S o m e p e o pl e wit h M S h a v e pr o bl e m s wit h t h eir h a n d s a n d ar m s ( e. g., w e a k n e s s, 
stiff n e s s, or n u m b n e s s i n fi n g er s).  T h e s e pr o bl e m s c a n m a k e it diffi c ult t o d o e v er y d a y 
t a s k ( e. g., d oi n g u p b utt o n s, u si n g c utl er y, c arr yi n g a h e a v y b o x or t a ki n g a b oo k off a 
hi g h s h elf).  
O v er t h e l a st 6 m o nt h s, h o w h a s y o ur a bilit y t o d o t a s k s i n v ol vi n g y o ur ar m s/ h a n d s 
c h a n g e d ? ( pl e a s e ti c k a b o x):  
 V er y m u c h b ett er  
 M u c h b ett er  
 A littl e b ett er  
 T h e s a m e  
 A littl e w or s e  
 M u c h w or s e  
 V er y m u c h w or s e  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
© F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d., 2 0 2 0. V er si o n 1. 0. E n gli s h ( U ni v er s al)

  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x  1 6   
E x pl or at or y A n al y si s t o G ui d e D o s e S el e cti o n B a s e d o n 
E sti m ati n g M i ni m u m T r e at m e nt E ff e ct s  
A s m e nti o n e d i n S e cti o n  3. 3  of t h e pr ot o c ol, l o w er r at e s of C D P w er e o b s er v e d at hi g h er 
o cr eli z u m a b e x p o s ur e q u artil e s i n t h e P h a s e  III st u di e s i n R M S ( O P E R A I/II:  
W A 2 1 0 9 2/ W A 2 0 1 0 9 3) a n d P P M S ( O R A T O RI O:   W A 2 5 0 4 6), wit h a n d wit h o ut a dj u sti n g 
f or diff er e n c e s i n p ati e nt c h ar a ct eri sti c s ( e. g., B MI a n d s e x ) at b a s eli n e.  T hi s i n di c at e s 
t h at a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b m a y r e s ult i n b ett er di s a bilit y pr o gr e s si o n o ut c o m e s 
c o m p ar e d t o t h e a p pr o v e d d o s e of 6 0 0 m g o cr eli z u m a b.   Gi v e n t hi s p o s si bilit y, t h e 
hi g h er  d o s e of  o cr eli z u m a b w a s c h o s e n t o m a xi mi z e t h e pr o b a bilit y of a c hi e vi n g 
m e a ni n gf ul i m pr o v e m e nt s i n 1 2 -w e e k c C D P.  S p e cifi c all y, t h e f oll o wi n g crit eri a w a s u s e d 
t o g ui d e d o s e s el e cti o n f or t h e c urr e nt hi g her  d o s e st u d y:  
Effi c a c y:   
 
Mi ni m u m tr e at m e nt eff e ct f or R M S p o p ul ati o n:    3 4 % ri s k r e d u cti o n i n 1 2 -w e e k 
c C D P v er s u s  6 0 0 m g o cr eli z u m a b ( e q ui v al e nt t o   5 6 % ri s k r e d u cti o n v s . 
I nt erf er o n [I F N]). 
 
O b s er v e d e x p o s ur e r a n g e :  Mi ni mi z e  t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h Cm e a n  a b o v e t h e 
o b s er v e d e x p o s ur e r a n g e of  8 3  g/ m L.  
T h e mi ni m u m C m e a n  v al u e t h at all p ati e nt s w o ul d n e e d t o r e a c h i n or d er t o a c hi e v e t h e 
a b o v e -m e nti o n e d  effi c a c y c o n si d er ati o n w a s pr e di ct e d u si n g d at a fr o m t h e O P E R A I/II 
a n d O R A T O RI O st u di e s.  S p e cifi c all y, w ei g ht e d C o x Pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el s w er e 
fitt e d t o ti m e t o c C D P s u st ai n e d f or 1 2  w e e k s wit h s pli n e v ari a bl e s of C m e a n  a s t h e 
c o v ari at e s.  T h e C o x m o d el s w er e w e i g ht e d t o r e d u c e t h e eff e ct s of c o nf o u n di n g b y 
b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s ( e. g., B MI  a n d s e x ) o n t h e Cm e a n  eff e ct o n 1 2 -w e e k c C D P.  
Fi g ur e 1 6 A -1  s h o w s t h e r el ati o n s hi p b et w e e n C m e a n  a n d t h e e x p e ct e d ri s k of 1 2 -w e e k 
c C D P v s c o ntr ol (I F N/ Pl a c e b o), a s pr e di ct e d b y t h e fitt e d C o x m o d el s.  T h e m o d el s 
i n di c at e t h at t h e mi ni m u m Cm e a n  v al u e t h at all p ati e nt s w o ul d n e e d t o r e a c h i n or d er  t o 
a c hi e v e a ri s k r e d u cti o n of   5 6 % v er s u s  I F N f or p ati e nt s wit h R M S a n d  4 6 % v er s u s  
p l ac e b o f or p ati e nt s wit h P P M S i s 2 1 .7 5  g/ m L a n d 2 3 .0 5  g/ m L , r e s p e cti v el y.  B a s e d 
o n t h e s e r e s ult s a n d t h e o b s er v e d e x p o s ur e r a n g e  c o n si d er ati o n o utli n e d a b o v e, t h e 
C m e a n  di stri b uti o n u n d er hi g h er  d o s e w a s t ar g et e d t o li e wit hi n 2 1 .7 5 /2 3 .0 5 8 3  g/ m L f or 
p ati e nt s wit h R M S a n d P P M S , r e s p e cti v el y.  
 
 

A p p e n di x 1 6:  E x pl or at or y A n al y si s t o G ui d e D o s e S el e cti o n B a s e d o n E sti m ati n g 
Mi ni m u m Tr e at m e nt Eff e ct s  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
Fi g ur e 1 6 A -1:  R el ati o n s hi p B et w e e n R i s k of 1 2 -w e e k c C D P a n d C m e a n  
T h e p o p ul ati o n P K m o d el b uilt o n d at a fr o m t h e O P E R A I/II a n d O R A T O RI O st u di e s w a s 
u s e d t o pr e di ct t h e e x p e ct e d C m e a n  di stri b uti o n s f or a hi g h er  d o s e i n t h e O P E R AI/II a n d 
O R A T O RI O p o p ul ati o n .  I n c o m bi n ati o n wit h t h e fitt e d C o x m o d el s, t h e s e di stri b uti o n s 
w er e u s e d t o e sti m at e t h e mi ni m u m tr e at m e nt eff e ct a s w ell a s t h e e x p e ct e d p er c e nt a g e 
of p ati e nt s wit h C m e a n   8 3 g/ m L  f or s e v er al c a n di d at e s f or hi g her  d o s e.  T h e r e s ult s ar e 
s u m m ari z e d i n T a bl e 1 6 A -1 .  
 

A p p e n di x 1 6:  E x pl or at or y A n al y si s t o G ui d e D o s e S el e cti o n B a s e d o n E sti m ati n g 
Mi ni m u m Tr e at m e nt Eff e ct s  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T a bl e 1 6 A -1 :  S u m m ar y S t ati sti c s of Cm e a n  D i stri b uti o n a n d E ffi c a c y P r o p erti e s of E x pl or e d D o s e s  
D o s e  
P o ol e d O P E R A I a n d II  
O R A T O RI O  
 
 
 
% wit h 
C m e a n  
 2 1 .7 5 * 
% wit h 
C m e a n  
 8 3  
1 st  
p er c e ntil e of 
C m e a n  
di stri b uti o n  
E sti m at e d 
m i ni m u m 
tr e at m e nt 
eff e ct s v s . I F N** 
% wit h 
C m e a n  
 2 3 .0 5
* 
% wit h 
C m e a n  
 8 3  
1 st  
p er c e ntil e of 
C m e a n  
di stri b uti o n  
E sti m at e d 
m i ni m u m 
tr e at m e nt eff e ct s 
v s . p l a c e b o** 
1 2 0 0 m g  
9 7 .0 6 %  
0. 2 6 %  
1 9. 5 2  
0. 6 2  ( 0.4 8 0. 7 9 ) 
9 4 .8 1 %  
0. 2 1 %  
1 8. 3 2  
1. 0 2  ( 0.8 0  1. 3 0 ) 
1 5 0 0 m g  
9 9. 7 4 %  
1. 1 5 %  
2 4. 4 0  
0. 4 1  ( 0.3 0 0. 5 7 ) 
9 8. 9 6 %  
2. 0 7 %  
2 2. 9 0  
0. 5 5  ( 0.4 2  0. 7 2 ) 
1 8 0 0 m g  
1 0 0 %  
4. 8 6 %  
2 9. 2 8  
N ot e sti m a bl e  
9 9. 1 7 %  
6. 4 3 %  
2 7. 4 8  
N ot e sti m a bl e  
1 2 0 0 m g 
B W T   7 5 k g &  
1 5 0 0 m g 
B W T   7 5 k g  
9 9. 3 6 %  
0. 2 6 %  
2 3. 9 4  
0. 4 1  ( 0.3 0 0. 5 7 ) 
9 8. 7 6 %  
0. 2 1 %  
2 1. 3 2  
0. 7 4 ( 0. 5 8  0 .9 4 ) 
1 2 0 0 m g 
B W T   7 5 k g &  
1 8 0 0 m g 
B W T   7 5 k g  
9 9. 6 2 %  
0. 2 6 %  
2 5. 2 6  
0. 4 3  ( 0.3 0 0. 6 1 ) 
9 8 .9 6 %  
0. 4 2 %  
2 3. 0 5  
0. 5 4  ( 0.4 1  0. 7 1 ) 
1 6 m g/ k g  
9 8 .7 2 %  
0. 1 3 %  
2 0. 9 3  
0. 4 8  ( 0.3 1  0. 5 5 ) 
9 6. 0 6 %  
0. 2 1 %  
1 7. 8 8  
0. 9 8  ( 0. 77  1. 2 4 ) 
2 4 m g/ k g  
1 0 0 %  
1. 4 1 %  
3 1. 3 9  
N ot e sti m a bl e  
9 9. 7 9 %  
1. 0 4 %  
2 6. 8 2  
N ot e sti m a bl e  
B W T   b o d y w ei g ht; C m e a n   m e a n c o n c e ntr ati o n; I F N
  i nt erf er o n. 
* Effi c a c y t hr e s h ol d s a s d efi n e d a b o v e w er e e sti m at e d u si n g Fi g ur e 1 6 -A 1 . 
** E sti m at e d mi ni m u m tr e at m e nt eff e ct s w er e pr e di ct e d fr o m t h e fitt e d C o x pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el s i n Fi g ur e  1 6 -A 1  b y fi xi n g C m e a n  at t h e 1 st 
p er c e ntil e of t h e e sti m at e d C m e a n  di stri b uti o n s f or c a n di d at e d o s e s a n d c al c ul ati n g t h e c orr e s p o n di n g ri s k r e d u cti o n s v er s u s  c o ntr ol (I F N/ p l a c e b o). 

A p p e n di x 1 6:  E x pl or at or y A n al y si s t o G ui d e D o s e S el e cti o n B a s e d o n E sti m ati n g 
Mi ni m u m Tr e at m e nt Eff e ct s  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
T h e d o s e r e gi m e n of 1 2 0 0 m g f or p ati e nt s wit h b o d y  w ei g ht 
  7 5 k g a n d 1 8 0 0 m g f or 
p ati e nt s wit h b o d y  w ei g ht
  7 5 k g w a s s el e ct e d f or t hi s st u d y a s , f or p ati e nt s wit h R M S 
a n d P P M S,  it i s pr e di ct e d t o a c hi e v e t h e effi c a c y c o n si d er ati o n a n d r e s ult i n   1 % of  
p ati e nt s wit h C m e a n   8 3 g/ m L .  T h e e x p e ct e d C m e a n  di stri b uti o n s b a s e d o n t h e s el e ct e d 
d o s e r e gi m e n i s s h o w n i n Fi g ur e 1 6 A -2 .  A s m e nti o n e d, t h e s e di stri b uti o n s w er e 
e sti m at e d fr o m p o p ul ati o n P K m o d el s t h at w er e b uilt o n d at a fr o m t h e O P E R A I/II a n d 
O R A T O RI O st u di e s.  
Fi g ur e 1 6 A -2:   C m e a n  D i stri b uti o n f or t h e S el e ct e d D o s e R e gi m e n  
T h e b o d y w ei g ht c ut -off of 7 5 k g w a s s el e ct e d i n  a c c or d a n c e wit h effi c a c y a n d o b s er v e d 
e x p o s ur e r a n g e  b o u n d ari e s f or t h e a nti ci p at e d C m e a n  di stri b uti o n s.  Fi g ur e 1 6 A -3  s h o w s 
t h at a c ut-off of 7 5 k g i s e x p e ct e d t o mi ni mi z e t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h 
C m e a n   8 3  g/ m L, a n d at t h e s a m e ti m e i s a bl e t o bri n g o v er 9 8. 5 % of p ati e nt s a b o v e t h e 
effi c a c y t hr e s h ol d s.  

A p p e n di x 1 6:  E x pl or at or y A n al y si s t o G ui d e D o s e S el e cti o n B a s e d o n E sti m ati n g 
Mi ni m u m Tr e at m e nt Eff e ct s  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
Fi g ur e 1 6 A -3 :  R el ati o n s hi p B et w e e n B o d y W ei g ht C ut -off a n d t h e 
O b s er v e d E x p o s ur e R a n g e  a n d E ff e cti v e n e s s 
C o n si d er ati o n s   
 
 
T h e s a m e a n al y si s d e s cri b e d a b o v e w a s al s o p erf or m e d f or t h e 2 4 -w e e k C D P o ut c o m e.  
T h e r e s ult s s u g g e st e d t h at t h e hi g h er d o s e r e gi m e n of t hi s st u d y will a c hi e v e   3 4 % ri s k 
r e d u cti o n i n 2 4-w e e k C D P v er s u s 6 0 0 m g o cr eli z u m a b f or p ati e nt s wit h R M S, a n d
  2 7 % 
ri s k r e d u cti o n i n 2 4-w e e k C D P v er s u s 6 0 0 m g o cr eli z u m a b f or p ati e nt s wit h P P M S.  
 

A p p e n di x 1 7: I n v e sti g ati o n al a n d A u xili ar y M e di ci n al Pr o d u c t D e si g n ati o n s (f or U s e i n
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a a n d U nit e d Ki n g d o m)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
1 8 0/ Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2, V er si o n 4
A p p e n di x 1 7
I n v e sti g ati o n al a n d A u xili ar y M e di ci n al Pr o d u ct D e si g n ati o n s
(f or U s e i n E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a a n d U nit e d Ki n g d o m)
T a bl e A 1 7- 1 I n v e sti g a ti o n al, A ut h ori z e d A u xili ar y, a n d U n a ut h ori z e d
A u xili ar y M e di ci n al Pr o d u ct D e si g n ati o n s f or E ur o p e a n
E c o n o mi c Ar e a
Pr o d uct N a me
I M P/ A x M P
Desi g n ati o n
M ar keti n g
A ut h ori z ati o n
St at us i n E E A
Use d wit hi n
M ar keti n g
A ut h ori z ati o n
O creli z u m a b
I M P (test pr o d u ct)a
A ut h ori ze d
N o
b
O creli z u m a b- m at c he d
pl a ce b o
I M P ( pl a ce b o)  
N ot a ut h ori ze d
N ot a p pli c a ble
Met h yl pre d nis ol o ne
A x M P
( P re me di c ati o n)
A ut h ori ze d
Yes
A nti hi st a mi ne (e. g.
di p he n h y dr a mi ne)
A x M P
( P re me di c ati o n)
A ut h ori ze d
Yes
A n al gesi c/ a nti p yreti c
(e. g. a cet a mi n o p he n)
A x M P
( P re me di c ati o n)
A ut h ori ze d
Yes
A x M P
a u xili ar y me di ci n al pr o d u ct; E E A E ur o pe a n E c o n o mi c Are a;
I M P i n vesti g ati o n al me di ci n al pr o d u ct.
a O creli z u m a b is c o nsi dere d t o be a n I M P test pr o d uct as well a s a n I M P c o m p ar at or.
b  O creli z u m a b i s a p pr o ve d f or t he tre at me nt of R M S at a d ose of 6 0 0 m g b ut n ot at t he
hi g her d ose of 1 2 0 0 m g ( p ati e nt’s b o d y wei g ht < 7 5 k g at b aseli ne) or 1 8 0 0 m g ( p ati e nt’s
b o d y wei g ht ≥ 7 5 k g at b aseli ne)

A p p e n di x 1 7:I n v e sti g ati o n al a n d A u xili ar y M e di ci n al Pr o d u c t D e si g n ati o n s (f or U s e i n
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a a n d U nit e d Ki n g d o m)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
1 8 1/ Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2, V er si o n 4
T a bl e A 1 7- 2 I n v e sti g a ti o n al a n d N o n-I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct
D e si g n ati o n s f or t h e U nit e d Ki n g d o m
Pr o d uct N a me
I M P/ NI M P
Desi g n ati o n
M ar keti n g
A ut h ori z ati o n
St at us i n U. K.
Use d wit hi n
M ar keti n g
A ut h ori z ati o n
O creli z u m a b
I M P (test pr o d u ct)a
A ut h ori ze d
N o
b
O creli z u m a b- m at c he d
pl a ce b o
I M P ( pl a ce b o)  
N ot a ut h ori ze d
N ot a p pli c a ble
Met h yl pre d nis ol o ne
NI M P
( P re me di c ati o n)
A ut h ori ze d
Yes
A nti hi st a mi ne (e. g.
di p he n h y dr a mi ne)
NI M P
( P re me di c ati o n)
A ut h ori ze d
Yes
A n al gesi c/ a nti p yreti c
(e. g. a cet a mi n o p he n)
NI M P
( P re me di c ati o n)
A ut h ori ze d
Yes
I M P i n vesti g ati o n al me di ci n al pr o d uct; NI M P n o n-i n vesti g ati o n al m e di ci n al pr o d uct.
a O creli z u m a b is c o nsi dere d t o be a n I M P test pr o d uct as well a s a n I M P c o m p ar at or.
b  O creli z u m a b i s a p pr o ve d f or t he tre at me nt of R M S at a d ose of 6 0 0 m g b ut n ot at t he
hi g her d ose of 1 2 0 0 m g ( p ati e nt’s b o d y wei g ht < 7 5 k g at b aseli ne) or 1 8 0 0 m g ( p ati e nt’s
b o d y wei g ht ≥ 7 5 k g at b aseli ne)

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A p p e n di x 1 8
O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol
P R O T O C O L TI T L E :
A C S F BI O M A R K E R S U B S T U D Y WI T HI N
B N 4 2 0 8 2 T RI A L, P H A S E III B M U L TI C E N T E R, 
R A N D O MI Z E D, D O U B L E- B LI N D, C O N T R O L L E D 
S T U D Y T O E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y 
A N D P H A R M A C O KI N E TI C S O F A HI G H E R D O S E 
O F O C R E LI Z U M A B I N A D U L T S WI T H 
R E L A P SI N G
M U L TI P L E S C L E R O SI S
P R O T O C O L 
N U M B E R:  
B N 4 2 0 8 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
4  
T E S T P R O D U C T:  
O cr eli z u m a b ( R O 4 9 6 4 9 1 3 ) 
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y 
I D E N TI FI E R S 
E U C T N u m b er: 2 0 2 3 -5 0 6 4 6 7 -3 4 -0 0  
E u dr a C T N u m b er: 2 0 2 0 -0 0 0 8 9 3 -6 9  
I N D N u m b er: 1 0 0, 5 9 3 
N C T N u m b er: N C T 0 4 5 4 4 4 3 6  
S P O N S O R ’ S N A M E 
A N D L E G A L 
R E GI S T E R E D 
A D D R E S S : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Gr e n z a c h er str a s s e 1 2 4,  
4 0 7 0 B a s el, S wit z erl a n d  
D A T E FI N A L:  
R ef er  t o t h e el e ctr o ni c d at e st a m p i n t h e m ai n st u d y. 
  
C O N FI D E N TI A L  
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.   H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e' s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, 
e s p e ci all y a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s 
c o ntr ol) a n d t h er ef or e i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nf i d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or 
c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n 
a ut h o ri z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s 
t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d 

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
 
O P TI O N A L C S F S U B S T U D Y P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E 
F O R M  ......................................................................................... 1 8 6  
O P TI O N A L C S F S U B S T U D Y P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................. 1 8 7  
1.  
B A C K G R O U N D  .......................................................................... 1 9 1  
1. 1  
B a c k gr o u n d o n Bi o m ar k er s i n M ulti pl e S cl er o si s  ................... 1 9 1  
1. 2  
B a c k gr o u n d o n O cr eli z u m a b .................................................. 1 9 2  
1. 3  
St u d y R ati o n al e  ..................................................................... 1 9 2  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  ............................................... 1 9 2  
2. 1  
S U B S T U D Y O bj e cti v e s  ......................................................... 1 9 3  
2. 1. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  .................................................................. 1 9 3  
2. 1. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e  .............................................................. 1 9 3  
2. 1. 3  
E x pl or at or y O bj e cti v e  ............................................................. 1 9 3  
2. 2  
S af et y O bj e cti v e  ..................................................................... 1 9 3  
2. 3  
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e  .................................................... 1 9 3  
2. 4  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e ...................................................... 1 9 4  
2. 5  
Bi o m ar k er O bj e cti v e  .............................................................. 1 9 4  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ......................................................................... 1 9 4  
3. 1  
D e s cri pti o n of t h e St u d y  ......................................................... 1 9 4  
3. 2  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  ......................................... 1 9 5  
3. 2. 1  
D ur ati o n of P artici p ati o n  ...................................................... 1 9 5  
3. 3  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  .................................................... 1 9 5  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or O cr eli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  ..................... 1 9 5  
3. 3. 2  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  ................................... 1 9 6  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  .................................................... 1 9 6  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................. 1 9 6  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a .................................................................... 1 9 6  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ................................................................... 1 9 7  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g  ..................... 1 9 7  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt t o t h e 
St u d y D e si g n.  ........................................................................ 1 9 7  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y  ............................................................ 1 9 7  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ............................................................... 1 9 7  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g ........................ 1 9 7  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c D at a  ....................................... 1 9 8  
4. 5. 3  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  .......... 1 9 8  
4. 5. 4  
St u d y Pr o c e d ur e Ri s k Miti g ati o n  ............................................ 1 9 9  
4. 6  
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  .............. 1 9 9  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  ........................................... 1 9 9  
4. 6. 2  
S u b st u d y Di s c o nti n u ati o n  ...................................................... 1 9 9  
4. 6. 3  
S u b st u d y Sit e Cl o s ur e  ........................................................... 2 0 0  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ....................................................... 2 0 0  
5. 1  
S af et y Pl a n  ............................................................................ 2 0 0  
5. 2  
S U B S T U D Y S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .................... 2 0 0  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ...................................................................... 2 0 0  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  ................................................................................ 2 0 1  
5. 2. 3  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ....................................... 2 0 1  
5. 2. 4  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  ............. 2 0 1  
5. 3  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ........................... 2 0 1  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ....... 2 0 2  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ............................................... 2 0 2  
6. 2  
S af et y A n al y s e s  ..................................................................... 2 0 3  
6. 3  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ..................................................... 2 0 3  
6. 4  
Bi o m ar k er A n al y s e s  ............................................................... 2 0 3  
6. 5  
I nt eri m A n al y si s ..................................................................... 2 0 3  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ............................... 2 0 3  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  .................................................... 2 0 4  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  ................................ 2 0 4  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................. 2 0 4  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  .................... 2 0 4  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  ........................................................................ 2 0 4  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ............................................................... 2 0 4  
8. 6  
St u d y D o c u m e nt ati o n, M o nit ori n g, a n d A d mi ni str ati o n  .......... 2 0 4  
8. 7  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ................................................................ 2 0 4  
8. 8  
M a n a g e m e nt of St u d y Q u alit y  ................................................ 2 0 4  
8. 9  
Sit e I n s p e cti o n s  ..................................................................... 2 0 4  
8. 1 0  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ......................................................... 2 0 5  
8. 1 1  
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e S e cr et s  ........ 2 0 5  
8. 1 2  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ........................................................... 2 0 6  
9.  
R E F E R E N C E S ............................................................................ 2 0 7  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  3  
St u d y D e si g n  ............................................................................. 1 9 5  
 
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  A  
 S c h e d ul e of A cti viti e s  ............................................................... 2 1 0  
A p p e n di x  B  
 S u b st u d y O p e n -L a b el E xt e n si o n S c h e d ul e of A cti viti e s  ........... 2 1 2  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
O P TI O N A L C S F S U B S T U D Y P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E 
F O R M
P R O T O C O L TI T L E:
A C S F BI O M A R K E R S U B S T U D Y WI T HI N B N 4 2 0 8 2 
T RI A L, P H A S E III B M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D,
D O U B L E- B LI N D, C O N T R O L L E D S T U D Y T O 
E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y A N D 
P H A R M A C O KI N E TI C S O F A HI G H E R D O S E O F 
O C R E LI Z U M A B I N A D U L T S WI T H R E L A P SI N G 
M U L TI P L E S C L E R O SI S
P R O T O C O L N U M B E R: 
B N 4 2 0 8 2
V E R SI O N N U M B E R: 
4
T E S T P R O D U C T: 
O cr eli z u m a b ( R O 4 9 6 4 9 1 3) 
S P O N S O R ’ S N A M E: 
F. H off m a n n- L a R o c h e Lt d
 
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s N a m e  ( pri nt)  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m a s i n str u ct e d b y y o ur l o c al st u d y m o nit or.  
 

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
O P TI O N A L C S F S U B S T U D Y P R O T O C O L S Y N O P SI S
P R O T O C O L TI T L E:
A C S F BI O M A R K E R S U B S T U D Y WI T HI N B N 4 2 0 8 2 T RI A L, P H A S E
III B M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, D O U B L E- B LI N D, 
C O N T R O L L E D S T U D Y T O E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y 
A N D P H A R M A C O KI N E TI C S O F A HI G H E R D O S E O F 
O C R E LI Z U M A B I N A D U L T S WI T H R E L A P SI N G M U L TI P L E 
S C L E R O SI S
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y I D E N TI FI E R S
E U C T N u m b er:  2 0 2 0 3- 5 0 6 4 6 7- 3 4- 0 0
E u dr a C T  N u m b er: 2 0 2 0- 0 0 0 8 9 3- 6 9 
I N D N u m b er: 1 0 0, 5 9 3
N C T N u m b er: N C T 0 4 5 4 4 4 3 6
 
S T U D Y R A TI O N A L E  
T hi s s u b st u d y will e v al u at e t h e eff e ct of a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b , c o m p ar e d wit h t h e 
a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b, o n bi o m ar k er s i n c er e br o s pi n al fl ui d ( C S F)  a n d bl o o d i n p ati e nt s 
wit h r el a p si n g m ulti pl e s cl er o si s ( R M S).  A p o siti v e c orr el ati o n b et w e e n s er u m o cr eli z u m a b 
e x p o s ur e q u artil e s a n d bl o o d B -c ell d e pl eti o n w a s o b s er v e d i n t h e P h a s e III st u di e s. M or e o v er, 
hi g h er e x p o s ur e q u artil e s w er e a s s o ci at e d wit h l o w er r at e s of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n 
( C D P).  T hi s s u b st u d y will a s s e s s C S F bi o m ar k er s  u si n g m e a s ur e m e nt s of a c ut e i nfl a m m ati o n, 
c hr o ni c i nfl a m m ati o n, n e ur o d e g e n er ati o n, a n d m e a s ur e o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n i n C S F.  
T hi s m a y all o w d et er mi n ati o n of w h et h er a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b h a s gr e at er eff e ct o n  
bi o m ar k er s r el e v a nt t o B -c ell a cti vit y or M S p at h o p h y si ol o g y, a n d t h eir r el ati o n s hi p t o effi c a c y.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T hi s c er e br o s pi n al fl ui d ( C S F ) s u b st u d y will e v al u at e t h e eff e ct o n C S F bi o m ar k er s of a hi g h er 
d o s e of o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h t h e a p pr o v e d d o s e i n p ati e nt s wit h R M S .  S p e cifi c 
o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d i n t h e f oll o wi n g t a bl e: 
 
 

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
Pri m ar y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 
T o c o m p ar e a hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b v er s u s t h e 
a p pr o v e d d o s e of o cr e li z u m a b 
 
 C h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 4 8 i n t h e l e v el of 
n e ur ofil a m e nt li g ht c h ai n ( Nf L ) i n C S F 
 C h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 4 8 i n n u m b er of 
C D 1 9 + B -c ell s i n t h e C S F ( c ell n u m b er/ mi cr olit er)  
S e c o n d ar y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 
T o a s s e s s t h e c orr el ati o n 
b et w e e n c h a n g e s i n C S F 
bi o m ar k er s wit h t h o s e i n bl o o d 
a n d t o c o m p ar e hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b v er s u s t h e 
a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b  
 
 Pr e s e n c e a n d/ or n u m b er of oli g o cl o n al b a n d s 
a n d/ or I g G I n d e x at e a c h s c h e d ul e d vi sit  
 C h a n g e s  fr o m b a s eli n e i n l e v el s of B-c ell s u b s et s 
( e. g., n ai v e , m e m or y, pl a s m a bl a st, et c.) i n C S F 
a n d bl o o d at e a c h s c h e d ul e d vi sit  
 C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n l e v el s of T  c ell s a n d/ or 
T -c ell s u b s et s ( e. g., n ai v e , m e m or y, et c.) i n C S F 
a n d bl o o d at e a c h s c h e d ul e d vi sit  
S af et y O bj e cti v e  
S af et y f or t h e st u d y dr u g will b e e x pl or e d i n t h e m ai n st u d y.  R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol 
f or B N 4 2 0 8 2 
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 
T o c h ar a ct eri z e t h e o cr eli z u m a b 
c o n c e ntr ati o n i n C S F a n d t o 
i n v e sti g at e t h e r el ati o n s hi p 
b et w e e n c h a n g e s i n bi o m ar k er s 
i n C S F/ bl o o d a n d o cr eli z u m a b 
c o n c e ntr ati o n i n C S F  
 
C S F c o n c e ntr ati o n of o cr eli z u m a b  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e 
I m m u n o g e ni cit y will b e e x pl or ed a s p art of t h e m ai n st u d y .  R ef er t o m ai n st u d y pr ot o c ol f or 
B N 4 2 0 8 2.  
Bi o m ar k er O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
 
T o i d e ntif y a n d/ or e v al u at e 
bi o m ar k er s t h at ar e pr e di cti v e of 
r e s p o n s e t o o cr eli z u m a b 
(i. e., pr e di cti v e bi o m ar k er s), ar e 
e arl y s urr o g at e s of effi c a c y, ar e 
a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a 
m or e s e v er e di s e a s e st at e 
(i. e., pr o g n o sti c bi o m ar k er s), ar e 
a s s o ci at e d wit h a c q uir e d 
r e si st a n c e t o o cr eli z u m a b, ar e 
a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o 
d e v el o pi n g A E s or c a n l e a d t o 
i m pr o v e d A E m onit ori n g or 
i n v e sti g ati o n (i. e., s af et y 
bi o m ar k er s), c a n pr o vi d e 
e vi d e n c e of o cr eli z u m a b a cti vit y 
(i. e., P D bi o m ar k er s), or c a n 
i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d 
u n d er st a n di n g of di s e a s e 
bi ol o g y a n d dr u g s af et y  
 L e v el s of B -c ell s/ B -c ell s u b s et s, T c ell s/ T -c ell 
s u b s et s, a n d ot h er c ell t y p e s ( e. g., n at ur al kill er  
c ell s, m o n o c yt e s, et c.), f u n cti o n al p ar a m et er s of 
B/ T/ ot h er c ell t y p e s ( a cti v ati o n, c ell pr o d u ct s), 
a n d ot h er bi o m ar k er s of i nfl a m m ati o n or 
n e ur o d e g e n er ati o n/i nj ur y i n C S F a s a r efl e cti o n 
of a cti vit y i n t h e C N S a n d c o m p ar e d wit h bl o o d  
  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
O V E R A L L  D E SI G N  A N D S T U D Y P O P U L A TI O N  
T hi s st u d y i s a s u b st u d y of B N 4 2 0 8 2, w hi c h i s a P h a s e III b, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, 
c o ntr oll e d, p ar all el gr o u p, m ulti c e nt er  st u d y t o e v al u at e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s 
of a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b ( 1 2 0 0 m g [ p ati e nt’ s b o d y w ei g ht  7 5 k g at b a s eli n e] or 1 8 0 0  m g 
[ p ati e nt’ s b o d y w ei g ht  7 5 k g at b a s eli n e])  i n p ati e nt s wit h R M S i n c o m p ari s o n t o t h e a p pr o v e d 
6 0 0  m g  d o s e of o cr eli z u m a b.    
P ati e nt s i n B N 4 2 0 8 2 will b e off er e d t h e o pti o n t o j oi n t hi s s u b st u d y.  P ati e nt s c o n s e nti n g t o t h e 
o pti o n al s u b st u d y will f oll o w all m ai n st u d y pr o c e d ur e s.   I n a d diti o n, p ati e nt s will r e c ei v e t w o 
l u m b ar p u n ct ur e s ( L P s) t o o bt ai n C S F a s p art of t h e s u b st u d y:  pr e -o cr eli z u m a b at b a s eli n e a n d 
at W e e k 4 8 of t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt.  P ati e nt s will b e a s k e d t o pr o vi d e a n a d diti o n al 
o pti o n al s a m pl e at W e e k 2 4, b ut t hi s i s n ot r e q uir e d t o p arti ci p at e i n t h e s u b st u d y.  P ati e nt s w h o 
c o nti n u e tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b i n t h e o p e n -l a b el e xt e n si o n ( O L E) will b e a s k e d f or a n 
a d diti o n al t hr e e o pti o n al C S F c oll e cti o n s at O L E st art,  a n d/ or aft er a p pr o xi m at el y 4 y e ar s of 
f oll o w-u p, a n d/ or at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  
S e v er al k e y a s p e ct s of t h e st u d y d e si g n a n d st u d y p o p ul ati o n ar e s u m m ari z e d b el o w:  
P h a s e:  
P h a s e III b 
P o p ul ati o n T y p e:  
A d ult p ati e nt s  
C o ntr ol M et h o d:  
A cti v e c o m p ar at or  
P o p ul ati o n Di a g n o si s 
or C o n diti o n:  
R M S  
I nt er v e nti o n al 
M o d el:  
P ar all el gr o u p  
P o p ul ati o n A g e:  
1 8 -5 5 y e ar s  
T e st Pr o d u ct{ s}:  
O cr eli z u m a b  
 
Sit e Di stri b uti o n:  
M ulti -sit e  
A cti v e C o m p ar at or:  O cr eli z u m a b  
St u d y Tr e at m e nt 
A s si g n m e nt M et h o d:  
R a n d o mi z ati o n  
N u m b er of Ar m s:  
2  
N u m b er of P arti ci p a nt s 
t o B e E nr oll e d: 
U p t o 1 4 4 p ati e nt s  
fr o m t h e m ai n st u d y 
 
S T U D Y T R E A T M E N T  
P ati e nt s will r e c ei v e eit h er a  hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b ( 1 2 0 0 m g [ p ati e nt’ s b o d y w ei g ht   7 5 k g 
at b a s eli n e] or 1 8 0 0  m g [ p ati e nt’ s b o d y w ei g ht
  7 5 k g at b a s eli n e]) or  t h e a p pr o v e d 6 0 0 m g 
d o s e of o cr eli z u m a b    
D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
T h e d ur ati o n of p arti ci p ati o n of t h e s u b st u d y i s t h e s a m e a s t h e m ai n st u d y.  Pl e a s e r ef er t o 
m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2.  
C O M MI T T E E S  
Pl e a s e r ef er t o m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2   
 

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
A E  
a d v er s e e v e nt  
c C D P  
c o m p o sit e c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n  
C D P  
c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n  
C N S  
c e ntr al n er v o u s s y st e m  
C S F  
c er e br o s pi n al fl ui d  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D S S  
E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e  
G d  
g a d oli ni u m  
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I V 
i ntr a v e n o u s 
L P  
l u m b ar p u n ct ur e 
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
M S  
m ulti pl e s cl er o si s  
Nf L  
n e ur ofil a m e nt li g ht c h ai n  
N K  
n at ur al kill er  
O C B  
oli g o cl o n al b a n d s  
O L E  
o p e n -l a b el e xt e n si o n 
P B M C  
p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s  
P D  
p h ar m a c o d y n a mi c s  
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
P P M S  
pri m ar y pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s  
P R O  
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e 
R M S  
r el a p si n g m ulti pl e s cl er o si s 
S o A  
s c h e d ul e of a cti viti e s  
S P M S  
s e c o n d ar y pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s  
T 1 G d  
g a d oli ni u m -e n h a n ci n g T 1 l e si o n s  
U L N  
u p p er li mit of n or m al  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
B A C K G R O U N D O N BI O M A R K E R S I N M U L TI P L E S C L E R O SI S  
Alt h o u g h t h e eti ol o g y of m ulti pl e s cl er o si s ( M S) r e m ai n s el u si v e, it i s w ell a c c e pt e d t h at 
a b err a nt f u n cti o ni n g of b ot h t h e a d a pti v e a n d i n n at e i m m u n e s y st e m, i n cl u di n g t h e 
d y sr e g ul ati o n of B a n d T c ell s, o c c ur s i n t h e m aj orit y of p ati e nt s.  D e s pit e a d v a n c e s i n 
o ur u n d er st a n di n g of t h e p at h o p h y si ol o g y of di s e a s e a n d r e c e nt r e g ul at or y a p pr o v al of a 
si g nifi c a nt n u m b er of M S t h er a pi e s, m a n y p ati e nt s c o nti n u e t o e x p eri e n c e di s e a s e 
pr o gr e s si o n.  T h u s, t h er e r e m ai n s  a n u n m et m e di c al n e e d t o d e v el o p m or e eff e cti v e a n d 
w ell -t ol er at e d t h er a pi e s f or t h e tr e at m e nt of M S. 
T o m e et t hi s n e e d, t h e i d e ntifi c ati o n of M S di s e a s e bi o m ar k er s r e pr e s e nt s a criti c al 
o p p ort u nit y t o p ot e nti all y u n d er st a n d di s e a s e p at h o g e n e si s, di s e a s e pr o gr e s si o n, a n d 
t h e m e c h a ni s m of a cti o n of a t h er a p e uti c tr e at m e nt.  I n t h e c o nt e xt of M S, bi o m ar k er s 
fr o m t h e c er e br o s pi n al fl ui d ( C S F) ar e utili z e d a s a s urr o g at e m ar k er of t h e 
p at h o p h y si ol o g y o c c urri n g wit hi n t h e c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) ti s s u e 
(C o m a b ell a  a n d M o nt al b a n 2 0 1 4 ) a n d br ai n m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) i s 
utili z e d a s a n o n -i n v a si v e s urr o g at e m ar k er of di s e a s e a cti vit y (e. g., c o ntr a st -e n h a n ci n g 
l e si o n s; n e w a n d u n e q ui v o c all y e nl ar gi n g T 2-w ei g ht e d l e si o n s).  Bi o m ar k er s of 
n e ur oi nfl a m m ati o n i n C S F, s u c h a s n e ur ofil a m e nt li g ht ( Nf L) c h ai n, a n a c ut e n e ur o n al 
i nj ur y m ar k er, h a ve b e e n c orr el at e d wit h g a d oli ni u m ( G d) -e n h a n ci n g M RI l e si o n s a n d 
cli ni c al r el a p s e s ( B ur m a n  et  al . 2 0 1 4 , C hit ni s  et  al . 2 0 1 8 ) a n d wit h r e s p o n s e t o dr u g 
tr e at m e nt i n pri m ar y pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s ( P P M S) a n d r el a p si n g m ulti pl e 
s cl er o si s ( R M S ) (G u n n ar s s o n et al . 2 0 1 1 ; A x el s s o n et al . 2 0 1 4 ; K u hl e   et   al .  2 0 1 9 ).  
Ot h er k e y s e n siti v e or di a g n o sti c C S F bi o m ar k er s of di s e a s e i n cl u d e t h e pr e s e n c e of 
oli g o cl o n al b a n d s ( O C B s), or a nti b o di e s pr o d u c e d i n t h e C S F ( Li n k a n d H u a n g 2 0 0 6 ), a s 
w ell a s t h e pr e s e n c e of i ntr at h e c al m e m or y B -c ell pl a s m a bl a st s ( C e p o k et al . 2 0 0 5 ).  
T h e s e bi o m ar k er s s u g g e st a li n k b et w e e n C N S -r e si d e nt B-c ell a cti vit y a n d M S 
p a t h ol o g y.  
B -c ell s ar e a dir e ct p h ar m a c o d y n a mi c ( P D) m ar k er f or o cr eli z u m a b a n d h a v e b e e n 
s h o w n t o c orr el at e wit h e x p o s ur e l e v el s i n t h e O R C H E S T R A P h a s e III tri al s 
(Kl et zl  et  al . 2 0 1 9 ).  M or e e xt e n si v e B-c ell d e pl eti o n w a s p o siti v el y c orr el at e d wit h hi g h er 
e x p o s ur e of o cr eli z u m a b.  T h e c urr e nt B -c ell t e st, T B N K, h a s li mit e d s e n siti vit y a n d t hi s 
m a y pr e cl u d e it s a bilit y t o a s s e s s v er y l o w B -c ell c o u nt s i n bl o o d or C S F.  H o w e v er, 
m or e s e n siti v e t e st s f or B -c ell n u m b er s, a n d B -c ell s u b s et s ot h er t h a n t h e T B N K t e st ar e 
a v ail a bl e, a n d will b e u s e d h er e t o m or e fi n el y m a p t h e P D r e s p o n s e t o o cr eli z u m a b i n 
bl o o d a n d C S F, a n d h o w it m a y r el at e t o effi c a c y o ut c o m e s.  I n a d diti o n, t h e e x p o s ur e 
( p h ar m a c o ki n eti c s [ P K]) of o cr eli z u m a b i n t h e C S F c a n b e m e a s ur e d a n d m a y b e r el at e d 
t o P D i n t h e C S F a n d/ or effi c a c y o ut c o m e s. 
F or m or e b a c k gr o u n d i nf or m ati o n o n M S,  s e e S e cti o n  1. 1  i n St u d y B N 4 2 0 8 2. 

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
1. 2  
B A C K G R O U N D O N O C R E LI Z U M A B  
F or i nf or m ati o n o n o cr eli z u m a b,  s e e S e cti o n  1. 2  i n St u d y B N 4 2 0 8 2 or ref er t o t h e 
O c re liz u m a b  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e a n d/ or l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or d et ail s o n 
t h e n o n cli ni c al a n d cli ni c al st u di e s of o cr eli z u m a b. 
1. 3  
S T U D Y R A TI O N A L E  
T hi s C S F s u b st u d y will e v al u at e t h e eff e ct of a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b, c o m p ar e d 
wit h t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b, o n bi o m ar k er s i n C S F a n d bl o o d i n p ati e nt s wit h 
R M S or P P M S.  A p o siti v e c orr el ati o n b et w e e n s er u m o cr eli z u m a b e x p o s ur e q u artil e s 
a n d  t h e bl o o d B-c ell d e pl eti o n l e v el w a s o b s er v e d i n t h e P h a s e III st u di e s O P E R A I, 
O P E R A II, a n d O R A T O RI O d at a ( d at a o n fil e).  T h e a n al y si s of c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n ( C D P) f or 1 2 or 2 4 w e e k s str atifi e d b y e x p o s ur e q u artil e s i n t h e P h a s e III 
st u di e s i n di c at e d t h at b ot h R M S a n d P P M S p ati e nt s wit h hi g h er e x p o s ur e h a v e a 
r e d u c e d ri s k of C D P.  T hi s s u b st u d y will a s s e s s C S F bi o m ar k er s, a s a pr o x y f or t h e C N S 
c o m p art m e nt, u si n g m e a s ur e m e nt s of a c ut e i nfl a m m ati o n, c hr o ni c i nfl a m m ati o n, a n d 
n e ur o d e g e n er ati o n, a n d m e a s ur e o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n i n C S F.  T hi s m a y all o w 
d et er mi n ati o n of w h et h er a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b h a s gr e at er eff e ct o n bi o m ar k er s 
r el e v a nt t o B-c ell a cti vit y or M S p at h o p h y si ol o g y, a n d t h eir r el ati o n s hi p t o effi c a c y.  
I n t h e O B O E bi o m ar k er o ut c o m e s tri al ( M L 2 9 9 6 6), it w a s r e p ort e d t h at Nf L a n d B-c ell s 
d e cr e a s e i n C S F i n p ati e nt s f oll o wi n g tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b ( B ar -Or et al . 2 0 1 9 ).  
H o w e v er, w hil e bl o o d B -c ell d e pl eti o n i s n e ar c o m pl et e, C S F B-c ell s ar e n ot f ull y 
d e pl et e d i n all p ati e nt s.  T h e p ur p o s e of t hi s o pti o n al s u b st u d y i s t o a s s e s s w h et h er a 
hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b h a s gr e at er i m p a ct o n Nf L a n d/ or B -c ell d e pl eti o n i n t h e 
C S F, a n d t o a s s e s s ot h er M S bi o m ar k er s t h at m a y r el at e t o e x p o s ur e, effi c a c y, or 
m e c h a ni s m of o cr eli z u m a b.   P ati e nt s c o n s e nti n g t o t h e o pti o n al s u b st u d y will f oll o w all 
m ai n st u d y pr o c e d ur e s.  I n a d diti o n, p ati e nt s will r e c ei v e t w o l u m b ar p u n ct ur e s ( L P) t o 
o bt ai n C S F a s p art of t h e s u b st u d y:  pr e -o cr eli z u m a b at b a s eli n e a n d at W e e k  4 8  of t h e 
d o u bl e -bli n d tr e at m e nt ( D B T ).  P ati e nt s will b e a s k e d t o pr o vi d e a n a d diti o n al o pti o n al 
s a m pl e at W e e k 2 4, b ut t hi s i s n ot r e q uir e d t o p arti ci p at e i n t h e s u b st u d y.  P ati e nt s w h o 
c o nti n u e tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b i n t h e o p e n -l a b el e xt e n si o n ( O L E) will b e a s k e d f or 
a n a d diti o n al t hr e e  o pti o n al C S F c oll e cti o n s  at O L E st art , a n d / or aft er a p pr o xi m at el y 4 
y e ar s of f oll o w -u p , a n d/ or at tr e at m e nt di s c onti n u ati o n . 
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T hi s C S F s u b st u d y will e v al u at e t h e eff e ct o n C S F bi o m ar k er s of  a hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b ( 1 2 0 0 m g [ p ati e nt’ s b o d y w ei g ht  7 5 k g  at b a s eli n e ] or 1 8 0 0 m g [ p ati e nt’ s 
b o d y w ei g ht   7 5 k g  at b a s eli n e ]) i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n e v er y 2 4 w e e k s i n c o m p ari s o n 
t o t h e a p pr o v e d 6 0 0 m g d o s e of o cr eli z u m a b i n p ati e nt s wit h R M S.  
S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d b el o w.  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
2. 1  
S U B S T U D Y O B J E C TI V E S  
2. 1. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  
T h e pri m ar y o bj e cti v e f or t hi s s u b st u d y i s t o c o m p ar e a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b 
v er s u s t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 4 8 i n t h e l e v el of Nf L i n C S F 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 4 8  i n n um b er of C D 1 9 + B -c ell s i n t h e C S F ( c ell 
n u m b er/ mi cr olit er)  
 
2. 1. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e  
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s f or t hi s s u b st u d y ar e t o a s s e s s t h e c orr el ati o n b et w e e n 
c h a n g e s i n C S F bi o m ar k er s wit h t h o s e i n bl o o d a n d t o c o m p ar e hi g h er d o s e of 
o cr eli z u m a b v er s u s t h e a p pr o v e d d o s e of o cr eli z u m a b o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt s:  
 
Pr e s e n c e a n d/ or n u m b er of O C B s a n d/ or I g G I n d e x at e a c h s c h e d ul e d vi sit  
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n l e v el s of B -c ell s u b s et s ( e. g., n a iv e, m e m or y, 
pl a s m a bl a st, et c.) i n C S F a n d bl o o d at e a c h s c h e d ul e d vi sit   
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n l e v el s of T c ell s a n d/ or T -c ell s u b s et s ( e. g., n a iv e, 
m e m or y, et c.) i n C S F a n d bl o o d at e a c h s c h e d ul e d vi sit   
 
2. 1. 3  
E x pl or at or y O bj e cti v e  
T h e e x pl or at or y effi c a c y o bj e cti v e s f or t hi s s u b st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
T o a s s e s s p ot e nti al c orr el ati o n b et w e e n c h a n g e i n bl o o d or C S F bi o m ar k er s of 
n e ur o d e g e n er ati o n or i nfl a m m ati o n a n d c h a n g e i n M RI or effi c a c y o ut c o m e 
m e a s ur e s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o r e d u cti o n i n G d -p o siti v e M RI l e si o n s, 1 2 -w e e k 
c C D P, a n d E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e ( E D S S) s c or e.  
 
T o a s s e s s c h a n g e s i n p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s ( P B M C s):  B - a n d T -c ell 
n u m b er s, ot h er c ell t y p e s, a cti v ati o n m ar k er s, f u n cti o n al attri b ut e s, a cti vit y, a n d/ or 
m ol e c ul ar st at u s of c ell s; c ell ul ar pr o d u ct s t o i n cl u d e b ut n ot b e li mit e d t o R N A a n d 
pr ot ei n, a n d l e v el s of s ol u bl e i nfl a m m at or y m ar k er s at e a c h s c h e d ul e d  vi sit  
 
2. 2  
S A F E T Y O B J E C TI V E  
S af et y f or t h e st u d y dr u g will b e e x pl or e d i n t h e m ai n st u d y.  R ef er t o t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol f or B N 4 2 0 8 2.  
 
2. 3  
P H A R M A C O KI N E TI C O B J E C TI V E  
T h e P K o bj e cti v e s f or t hi s s u b st u d y ar e t o c h ar a ct eri z e t h e o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n i n 
C S F a n d t o i n v e sti g at e t h e r el ati o n s hi p b et w e e n c h a n g e s i n bi o m ar k er s i n C S F/ bl o o d 
a n d o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n i n C S F.  
 

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
2. 4  
I M M U N O G E NI CI T Y O B J E C TI V E 
I m m u n o g e ni cit y will b e e x pl or e d a s p art of t h e m ai n st u d y. 
 
2. 5  
BI O M A R K E R O B J E C TI V E  
T h e e x pl or at or y bi o m ar k er o bj e cti v e f or t hi s s u b st u d y i s t o i d e ntif y a n d/ or e v al u at e 
bi o m ar k er s t h at ar e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o o cr eli z u m a b (i. e.,  pr e di cti v e bi o m ar k er s), 
ar e e arl y s urr o g at e s of effi c a c y, ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e 
di s e a s e st at e (i. e.,  pr o g n o sti c b i o m ar k er s), ar e a s s o ci at e d wit h a c q uir e d r e si st a n c e t o 
o cr eli z u m a b, ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g A E s or c a n l e a d t o 
i m pr o v e d A E m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n (i. e., s af et y bi o m ar k er s), c a n pr o vi d e e vi d e n c e 
of o cr eli z u m a b a cti vit y (i. e., P D bi o m ar k er s), or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d 
u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d dr u g s af et y, o n t h e b a si s of b ut n ot li mit e d t o t h e 
f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
 
L e v el s of B -c ell s/ B -c ell s u b s et s, T c ell s/ T -c ell s u b s et s, a n d ot h er c ell t y p e s 
( e. g., n at ur al kill er [ N K] c ell s, m o n o c yt e s, et c.), f u n cti o n al p ar a m et er s of B/ T/ ot h er 
c ell t y p e s ( a cti v ati o n, c ell pr o d u ct s), a n d ot h er bi o m ar k er s of i nfl a m m ati o n or 
n e ur o d e g e n er ati o n/i nj ur y i n C S F a s a r efl e cti o n of a cti vit y i n t h e C N S a n d c o m p ar e d 
wit h bl o o d  
 
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
T hi s st u d y i s a s u b st u d y of B N 4 2 0 8 2 , w hi c h i s a P h a s e III b, r a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d, 
c o ntr oll e d, p ar all el gr o u p, m ulti c e nt er  st u d y t o e v al u at e effi c a c y, s af et y, a n d 
p h ar m a c o ki n eti c s of a hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b ( 1 20 0 m g [ p ati e nt’ s b o d y 
w ei g ht
  7 5  k g  at b a s eli n e ] or 1 8 0 0 m g [ p ati e nt’ s b o d y w ei g ht   7 5 k g  at b a s eli n e ]) 
i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n e v er y 2 4 w e e k s i n p ati e nt s wit h R M S i n c o m p ari s o n t o t h e 
a p pr o v e d 6 0 0  m g d o s e of o cr eli z u m a b.  
P ati e nt s i n B N 4 2 0 8 2 will b e off er e d t h e o pti o n t o j oi n t hi s s u b st u d y.  P ati e nt s c o n s e nti n g 
t o t h e o pti o n al s u b st u d y will f oll o w all m ai n st u d y pr o c e d ur e s.  I n a d diti o n, p ati e nt s will 
r e c ei v e t w o L P s t o o bt ai n C S F  a s p art of t h e s u b st u d y :  pr e-o cr eli z u m a b a t b a s eli n e a n d 
at W e e k 4 8  of t h e D B T .  P ati e nt s will b e a s k e d t o pr o vi d e a n a d diti o n al o pti o n al s a m pl e at 
W e e k 2 4 , b ut t hi s i s n ot r e q uir e d t o p arti ci p at e i n t h e s u b st u d y.  P ati e nt s w h o c o nti n u e 
tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b i n t h e O L E will b e a s k e d f or a n a d diti o n al t hr e e o pti o n al C S F 
c oll e cti o n s at O L E st art , a n d / or aft er a p pr o xi m at el y 4  y e ar s of f oll o w -u p , a n d/ or at 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n. 
Fi g ur e  3  pr e s e nt s a n o v er vi e w of t h e s u b st u d y d e si g n.  A s c h e d ul e of a cti viti e s ( S o A) i s 
pr o vi d e d i n t h e s u b st u d y S o A i n A p p e n di x A  a n d A p p e n di x B . 

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
3. 3. 2  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  
M S i s a h et er o g e n e o u s di s e a s e.  Pr e di cti v e bi o m ar k er s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o d o si n g 
will b e a s s e s s e d i n a n eff ort t o i d e ntif y t h o s e p ati e nt s w h o ar e m o st li k el y t o r e s p o n d 
b ett er t o o cr eli z u m a b.  P ot e nti al bi o m ar k er s will b e a s s e s s e d t o d e m o n str at e e vi d e n c e of 
bi ol o gi c a cti vit y of o cr eli z u m a b i n p ati e nt s, c o m p ar e d b et w e e n t h e d o si n g ar m s.   A s 
t h e s e bi o m ar k er s m a y al s o h a v e pr o g n o sti c v al u e, t h eir p ot e nti al a s s o ci ati o n wit h 
di s e a s e pr o gr e s si o n will al s o b e e x pl or e d.  
B -c ell s ar e a dir e ct P D bi o m ar k er f or o cr eli z u m a b, a n d a c orr el ati o n wit h e x p o s ur e l e v el s 
t o o cr eli z u m a b w a s o b s er v e d i n t h e O R C H E S T R A P h a s e III tri al.  B-c ell s u b s et s h a v e 
b e e n s h o w n t o b e pr e di cti v e of dr u g r e s p o n s e ( or l o s s of r e s p o n s e) i n r h e u m at oi d 
art hriti s p ati e nt s, wit h t h e r et ur n of m e m or y B -c ell s u b s et s pr e c e di n g l o s s of effi c a c y i n 
a nti -C D 2 0 tr e at e d p ati e nt s ( L e a n dr o et al . 2 0 0 6 ; A dl o wit z  et  al . 2 0 1 5 ).  P B M C ar e al s o 
u s e d t o a s s e s s t h e l e v el s of B -c ell s u b s et s, T c ell s ( w hi c h m a y al s o r e s p o n d t o 
o cr eli z u m a b tr e at m e nt if t h e y e x pr e s s C D 2 0 [ P ali n c h a m y et al . 2 0 1 4 ]), a n d t o a s s e s s 
B - a n d T -c ell f u n cti o n in vitr o  a s s a y s a s p ot e nti al P D, pr o g n o sti c, or pr e di cti v e 
bi o m ar k er s.  
Bi o m ar k er s of n e ur oi nfl a m m ati o n, s u c h a s Nf L c h ai n, a n a c ut e n e ur o n al i nj ur y m ar k er, 
h a v e b e e n c orr el at e d wit h G d -e n h a n ci n g M RI l e si o n s a n d cli ni c al r el a p s e s 
(B ur m a n  et  al . 2 0 1 4 ) a n d wit h r e s p o n s e t o dr u g tr e at m e nt i n P M S a n d R M S 
(G u n n ar s s o n et al . 2 0 1 1 ; A x el s s o n et al . 2 0 1 4 ; K u hl e et al . 2 0 1 9 ).  Nf L c a n b e d et e ct e d 
i n t h e bl o o d, a n d bl o o d l e v el s ar e c orr el at e d wit h C S F l e v el s (Di S a nt o et al . 2 0 1 7 ).  
Ot h er k e y s e n siti v e C S F bi o m ar k er s of di s e a s e i n cl u d e B -c ell pr o d u ct s s u c h a s t h e 
pr e s e n c e of O C B s, or a nti b o di e s pr o d u c e d i n t h e C S F ( Li n k a n d H u a n g 2 0 0 6 ), a s w ell 
a s t h e pr e s e n c e of i ntr at h e c al m e m or y B -c ell pl a s m a bl a st s ( C e p o k et al . 2 0 0 5 ).  C ell ul ar 
d y n a mi c s a n d t h e c ell ul ar pr ot ei n of R N A pr o d u ct s of c ell s m a y all o w f or a n 
u n d er st a n di n g of m e c h a ni sti c eff e ct s of o cr eli z u m a b.  T h e s e bi o m ar k er s s u g g e st a li n k 
b et w e e n B -c ell a cti vit y a n d M S p at h ol o g y, a n d m a y a ct a s P D, pr o g n o sti c, or pr e di cti v e 
bi o m ar k er s.    
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S   
4. 1  
P A TI E N T S  
U p t o  1 4 4 p ati e nt s wit h  R M S fr o m t h e m ai n st u d y will b e e nr oll e d i n t hi s s u b st u d y. 
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or t h e s u b st u d y e ntr y:  
 
M e et all i n cl u si o n crit eri a t o p arti ci p at e i n t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y 
B N 4 2 0 8 2.  
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m (I C F) f or t h e o pti o n al s u b st u d y  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e s u b st u d y pr ot o c ol, i n cl u di n g L P s, i n t h e i n v e sti g at or' s 
j u d g m e nt 
 
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a w ill b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y: 
 
P ati e nt s e x cl u d e d b y a n y e x cl u si o n crit eri a o utli n e d f or i n t h e m ai n st u d y pr ot o c ol s 
f or B N 4 2 0 8 2 
 
S y st e mi c c orti c o st er oi d t h er a p y wit hi n 4 w e e k s pri or t o b a s eli n e ( e. g., f or r e c e nt 
r el a p s e or c hr o ni c u s e)  
o  T h e s cr e e ni n g p er i o d m a y b e e xt e n d e d ( b ut c a n n ot e x c e e d 6 w e e k s) f or 
p ati e nt s w h o h a v e u s e d s y st e mi c c orti c o st er oi d s f or t h eir M S b ef or e 
s cr e e ni n g.  
 
Pr e vi o u s u s e of a nti -C D 2 0 s i s all o w e d if t h e l a st i nf u si o n w a s m or e t h a n 2 y e ar s 
b ef or e s cr e e ni n g, B -c ell c o u nt i s n or m al, a n d t h e st o p of t h e tr e at m e nt w a s n ot 
m oti v at e d b y s af et y r e a s o n s or l a c k of effi c a c y  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h a n y ot h er i m m u n o m o d ul at or y or i m m u n o s u p pr e s si v e 
m e di c ati o n n ot alr e a d y li st e d i n t h e m ai n st u d y e x cl u si o n crit eri a wit h o ut a p pr o pri at e 
w a s h o ut a s d e s cri b e d i n t h e a p pli c a bl e l o c al l a b el  
 
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N DI N G  
R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2.  
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T A N D O T H E R T R E A T M E N T S R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N.  
R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or all i nf or m ati o n r el ati n g t o 
f or m ul ati o n, p a c k a gi n g, d o s a g e, a d mi ni str ati o n, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, c o m pli a n c e, 
h a n dli n g, a c c o u nt a bilit y a n d/ or c o nti n u e d a c c e s s  t o dr u g. 
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  
R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or all i nf or m ati o n r el ati n g t o 
pr o hi bit e d or p er mitt e d t h er a pi e s . 
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
T h e S o A t o b e p erf or m e d d uri n g t h e s u b st u d y i s pr o vi d e d i n A p p e n di x A  a n d 
A p p e n di x  B .  All a cti viti e s s h o ul d b e perf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.   
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e s u b st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  s u b st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  I C F s f or 
e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e m ai nt ai n e d 
at t h e st u d y sit e.  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et 
all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt.  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g t o 
r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or 
s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e.  
T h e s cr e e ni n g d at a f or all p ati e nt s (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e b e e n s cr e e n f ail e d) will b e 
c a pt ur e d b y t h e sit e s i n t h e e C R F.  
 
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt M e di c ati o n, 
a n d D e m o gr a p hi c D at a  
R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol St u d y f or B N 4 2 0 8 2 f or r e p orti n g of all d e m o gr a p hi c, 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d m e di c al hi st or y d at a.  
4. 5. 3  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
U nl e s s t h e p ati e nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or t h eir l eft o v er s a m pl e s t o b e st or e d f or 
o pti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h ( s e e S e cti o n  4. 5 . i n t h e m ai n pr ot o c ol), bi ol o gi c al s a m pl e s 
will b e d e str o y e d n o l at er t h a n t h e ti m e of c o m pl eti o n of t h e fi n al Cli ni c a l St u d y R e p ort, 
wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
 
S er u m or C S F s a m pl e s c oll e ct e d f or P K a n al y si s m a y b e n e e d e d f or  a d diti o n al 
i m m u n o g e ni cit y c h ar a ct eri z ati o n a n d f or P K a s s a y d e v el o p m e nt a n d v ali d ati o n; 
t h er ef or e, t h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 1 5 y e ar s aft er t h e fi n al 
Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.  
 
S er u m, P B M C or C S F s a m pl e s  c oll e ct e d f or bi o m ar k er r e s e ar c h a n d bi o m ar k er 
a s s a y d e v el o p m e nt will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 1 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al 
St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.  
 
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d, or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s, i n cl u di n g d at a o n g e n o mi c v ari a nt s, will b e s u bj e ct t o 
t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 4 . 
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
4. 5. 4  
St u d y Pr o c e d ur e Ri s k Miti g ati o n  
T h e ri s k of h e a d a c h e p o st -L P c a n b e miti g at e d b y e x p ert n ur s e pr a ctiti o n er or p h y si ci a n 
c oll e cti o n of t h e s a m pl e, a n d t h e u s e of s m all er a tr a u m ati c n e e dl e s ( e. g., S pr ott e).  
A tr a u m ati c n e e dl e s will b e pr o vi d e d t o sit e s a n d p er s o n n el wit h e x p erti s e i n L P will 
p erf or m c oll e cti o n i n or d er t o mi ni mi z e s u c h ri s k.  
S pi n al e pi d ur al or s u b d ur al h e m at o m a a n d br ai n a n d s pi n al h e m orr h a g e ar e r ar e b ut 
p ot e nti all y s eri o u s c o m pli c ati o n s of a n L P.  T h e f oll o wi n g pr e c a uti o n s ar e t h er ef or e 
a d vi s e d:  
 
E x cl u d e c o a g ul ati o n a b n or m aliti e s or c o a g ul ati o n r e s ult s o ut si d e t h e n or m al r a n g e 
or pl at el et c o u nt b el o w 5 0 0 x 1 0 9 / L  
 
E x cl u d e c o a g ul o p at hi e s a n d u n c orr e ct e d bl e e di n g di at h e si s  
 
D i s c o nti n u e a nti c o a g ul a nt tr e at m e nt s t o mi ni mi z e h e m orr h a gi c ri s k s if m e di c all y 
j u stifi a bl e 
 
P ati e nt s wit h d u al pl at el et t h er a p y ( A S S a n d cl o pi d o gr el) s h o ul d di s c o nti n u e 
cl o pi d o gr el 1 w e e k b ef or e t h e p u n ct ur e if m e di c all y j u stifi a bl e  
 
Pl e a s e al s o r ef er t o t h e l o c al st a n d ar d pr a cti c e r e c o m m e n d ati o n s i n y o ur c o u ntr y/ at y o ur 
sit e, e s p e ci all y if m or e stri n g e nt.  
4. 6  
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
Pl e a s e s e e t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or a n y st u d y tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n .  
4. 6. 2  
S u b st u d y Di s c o nti n u ati o n  
P ati e nt s m a y di s c o nti n u e fr o m t h e s u b st u d y at a n y ti m e, wit h o ut aff e cti n g t h eir 
p arti ci p ati o n i n t h e m ai n st u di e s B N 4 2 0 8 2.  Wit h dr a w al fr o m t h e s u b st u d y d o e s n ot 
c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m t h e m ai n st u di e s.   
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt b ut ar e stil l b ei n g m o nit or e d i n t h e m ai n st u di e s m a y 
still p arti ci p at e i n t h e s u b st u d y f or s u b st u d y a s s e s s m e nt s, e v e n i n t h e a b s e n c e of 
tr e at m e nt, or if t a ki n g alt er n at e tr e at m e nt( s). 
If t h e p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w al fr o m t h e s u b st u d y a n d fr o m t h e m ai n st u d y, pl e a s e 
s e e t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n .  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 0 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 I n a d diti o n, t h e S p o n s or m ai nt ai n s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s s u b st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or t er mi n ati n g t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s  
 
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y  
 
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e 
s u b st u d y.   
4. 6. 3  
S u b st u d y Sit e Cl o s ur e  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I C H  g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)  
 
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
Pl e a s e s e e t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s o n t h e s af et y pl a n . 
5. 2  
S U B S T U D Y S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s f or t h e s u b st u d y will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g A E s 
a s s o ci at e d wit h a n y s u b st u d y pr o c e d ur e.  All ot h er a s s e s s m e nt s of s af et y s h o ul d b e 
m o nit or e d a n d r e c o r d e d a s p art of t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2.  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g: 
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct  
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 9  
a n d  5. 3. 5. 1 0  f or m or e i nf or m ati o n) 

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g 
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s).  A n y a d v er s e e v e nt r el at e d t o a s u b st u d y pr o c e d ur e 
( L P, bl o o d dr a w) s h o ul d b e r e p ort e d a s p art of t h e B N 4 2 0 8 2 e C R F 
A d v er s e e v e nt s s h o ul d b e c oll e ct e d at a n y vi sit, i n cl u di n g s u b st u d y vi sit s.  
 
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  
Pl e a s e r ef er t o  t h e m ai n st u d y pr oto c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or s eri o u s a d v er s e e v e nt 
r e p orti n g.   
5. 2. 3  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?" 
" H a v e y o u h a d a n y pr o bl e m s or i s s u e s wit h y o ur l u m b ar p u n ct ur e ?"  
 
5. 2. 4  
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
I n vesti g at ors will be pr o vi de d wit h c o n t a ct i nf or m ati o n f or t he Me dic al M o nit or. T o 
e ns ure t he s afet y of st u d y p atie nts, a n E mer ge nc y Me di c al C all Ce nter will be a v ail a ble 
2 4  h o urs per d a y, 7  d a ys per wee k, i n c ase t he a b o ve -liste d c o nt a cts c a n n ot be re ac he d.  
T he E mer ge nc y Me di c al C all Ce nter will c o n ne ct t he i n vesti g at or wit h a n E mer ge nc y 
Me di c al C o nt a ct, pr o vi de me dic al tr a nsl ati o n ser vi ce if ne cess ar y, a n d tr ac k all c alls.  
C o nt a ct i nf or m ati o n, i ncl u di n g t oll -free n u m bers f or t he E mer ge nc y Me dic al C all 
Ce nter, will be distri b ute d t o i n vesti g at ors.  
  
5. 3  
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s o n t h e a d v er s e e v e nt 
f oll o w-u p.  All a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g t h o s e s p e cifi c t o s u b st u d y pr o c e d ur e s, will b e 
f oll o w e d u p i n t h e m ai n st udi e s.  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
T h e o bj e cti v e s of t hi s s u b st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
T o c o m p ar e t h e c h a n g e s fr o m b a s eli n e i n l e v el s of Nf L a n d B -c ell s b et w e e n t h e 
tr e at m e nt ar m s 
 
T o a s s e s s t h e r el ati o n s hi p b et w e e n bi o m ar k er s i n C S F a n d bl o o d a n d t h eir 
c orr el ati o n wit h effi c a c y o ut c o m e s  
 
T o g e n er at e t h e h y p ot h e s e s a b o ut bi o m ar k er s of o cr eli z u m a b tr e at m e nt i n p ati e nt s 
wit h R M S  
 
U nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d, st ati sti c al t e st s will b e t w o -si d e d a n d t h e st ati sti c al 
si g nifi c a n c e l e v el will b e 5 %.  C orr e s p o n di n g 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e pr e s e nt e d 
a s a p pr o pri at e.  N o c orr e cti o n s f or m ulti pl e t e sti n g will b e a p pli e d t o t h e pri m ar y, 
s e c o n d ar y, e x pl or at or y e n d p oi nt a n al y s e s, or i nt eri m a n al y si s.  
T h e st ati sti c al s u m m ari e s will b e d e s cri pti v e if n ot ot h er wi s e s p e cifi e d.  F or c o nti n u o u s 
v ari a bl e s, t h e m e a n, m e di a n, st a n d ar d d e vi ati o n, 2 5 t h a n d 7 5 t h p er c e ntil e s, mi ni m u m 
a n d m a xi m u m will b e c al c ul at e d.  F or c at e g ori c al v ari a bl e s, n u m b er a n d p er c e nt a g e i n 
e a c h c at e g or y will b e di s pl a y e d.  
W h e n e st a bli s hi n g st ati sti c al si g nifi c a n c e, p ar a m etri c a n d n o n -p ar a m etri c m et h o d s will 
b e a p pli e d a s a p pr o pri at e.  Pri m ar y e n d p oi nt s will b e a n al y s e d u si n g Mi x e d M o d el 
R e p e at e d M e a s ur e s.  S o m e v ari a bl e s m a y b e a p pr o pri at el y tr a n sf or m e d b ef or e 
p erf or mi n g st ati sti c al a n al y si s.  T h e S p e ar m a n’ s r a n k c orr el ati o n c o effi ci e nt will b e u s e d 
t o e v al u at e t h e r el ati o n s hi p a m o n g t h e l e v el s of bi o m ar k er s a n d b et w e e n l e v el s of 
bi o m ar k er s a n d cli ni c al p ar a m et er s.  
T h e a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of all r a n d o mi z e d p ati e nt s wit h at l e a st o n e s u b st u d y 
a s s e s s m e nt.  
A n y a d diti o n al a n al y s e s a n d f ull d et ail s of all st ati sti c al i s s u e s a n d pl a n n e d st ati sti c al 
a n al y s e s will b e s p e cifi e d i n a s e p ar at e St ati sti c al A n al y si s Pl a n , w hi c h will b e fi n ali z e d 
pri or t o t h e d at a b a s e l o c k a n d u n bli n di n g.  
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T h e s a m pl e si z e c al c ul ati o n s  ar e b a s e d o n Nf L l e v el s o b s er v e d i n t h e O B O E st u d y 
( M L 2 9 9 6 6) at W e e k 5 2 (B ar -Or et al . 2 0 1 9 ).  Si n c e Nf L d at a ar e s k e w e d, t h e y will b e 
l o g-tr a n sf or m e d f or t h e p ur p o s e s of st ati sti c al a n al y si s.  A s s u mi n g a 1. 5-f ol d r e d u cti o n i n 
Nf L l e v el s ( p g/ m L) b et w e e n hi g h er d o s e a n d a p pr o v e d d o s e gr o u p s, a c o m m o n S D t o b e 
0. 3 2 (l o g 1 0 s c al e), 8 0 % p o w er a n d 5 % al p h a, dr o p o ut r at e of 2 0 % b y W e e k 4 8 , t h e 
s a m pl e si z e r e q uir e d f or t h e st u d y i s u p t o 1 4 4 R M S p ati e nt s.  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
I n c a s e l e s s t h a n 1 4 4 p ati e nt s will c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t hi s s u b st u d y or a hi g h er 
dr o p o ut r at e i s o b s er v e d, t h e s a m pl e si z e r e q uir e d t o o b s er v e a l ar g er t h a n 1. 5 -f ol d 
r e d u cti o n i n N fL  l e v el s i s:  9 0 s u bj e ct s –  2 -f ol d r e d u cti o n, 2 7 s u bj e ct s –  2. 5 -f ol d 
r e d u cti o n, 1 5 s u bj e ct s –  4 -f ol d r e d u cti o n. 
B a s e d  o n t h e s a m pl e si z e r e q uir e m e nt s f or c h a n g e s i n Nf L l e v el s, eff e ct si z e s f or 
c h a n g e s i n n u m b er of B -c ell s w hi c h c a n b e d et e ct e d wit h 8 0 % p o w er w er e d et er mi n e d.  
Wit h t h e s a m pl e si z e of 1 4 4, 2 0 % dr o p o ut at W e e k 4 8 , a n d a s s u mi n g a S D of 0. 7 6 
(l o g 1 0 s c al e) at W e e k 2 4 a n d 0. 9 7 (l o g 1 0 s c al e) at W e e k 4 8 , it w o ul d b e p o s si bl e t o 
d et e ct at l e a st a 2. 7 - a n d 3. 5 -f ol d r e d u cti o n i n t h e l e v el s of B-c ell s ( c ell s/ L) at W e e k 2 4 
a n d at W e e k 4 8 , r e s p e cti v el y.  
6. 2  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
S af et y will b e a s s e s s e d a n d a n al y z e d a s o utli n e d i n t h e m ai n st u d y pr ot o c ol s.  A E s f or 
s u b st u d y pr o c e d ur e s will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y.   
6. 3  
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S  
I n di vi d u al a n d m e a n C S F o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n will b e li st e d a n d s u m m ari z e d b y 
vi sit a n d tr e at m e nt ar m.  Gr a p hi c al s u m m ari e s m a y b e p r e s e nt e d.  C S F c o n c e ntr ati o n 
v al u e s c oll e ct e d a s p art of t h e s u b st u d y will b e c o m p ar e d t o s er u m o cr eli z u m a b P K 
c oll e ct e d i n t h e s a m e p ati e nt a s p art of t h e m ai n st u di e s.  
A d diti o n al P K a n al y s e s will b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e.  
6. 4  
BI O M A R K E R A N A L Y S E S   
Bi o m ar k er s will b e a s s e s s e d at b a s eli n e a n d s u b s e q u e nt ti m e p oi nt s f oll o wi n g 
a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b.  Bi o m ar k er l e v el s will b e pr e s e nt e d a s a b s ol ut e v al u e s 
o v er ti m e a n d/ or c h a n g e s r el ati v e t o b a s eli n e o v er ti m e.  T h e r el ati o n s hi p b et w e e n 
c h a n g e s i n effi c a c y a n d s af et y p ar a m et er s a n d l e v el s of bi o m ar k er m a y b e e x a mi n e d t o 
a s s e s s t h e pr e di cti v e pr o p erti e s of bi o m ar k er s a n d t h eir a bilit y t o i d e ntif y p ati e nt s w h o 
mi g ht b e n efit fr o m hi g h er d o s e of o cr eli z u m a b v er s u s t h e a p pr o v e d d o s e.  D e s cri pti v e or 
s u m m ar y st ati sti c s will b e u s e d t o d e s cri b e bi o m ar k er a s s e s s m e nt s.  
6. 5  
I N T E RI M A N A L Y SI S 
R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s r e g ar di n g t h e i nt eri m 
a n al y si s.  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s o n d at a c oll e cti o n a n d 
m a n a g e m e nt.    

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 4 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S A N D R E G U L A TI O N S  
R ef er t o S e cti o n  8. 1  of t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s 
r e g ar di n g c o m pli a n c e wit h l a w s a n d r e g ul ati o n s. 
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
A s e p ar at e I C F m u st b e si g n e d b y t h e p ati e nt s t o p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al s u b st u d y.  
R ef er t o S e cti o n  8. 2  of t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s o n t h e 
I nf or m e d C o n s e nt pr o c e s s a n d r e q uir e m e nt s. 
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S  C O M MI T T E E  
R ef er t o S e cti o n  8. 3  of t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s o n 
I R B/ E C s.   
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
R ef er t o S e cti o n  8. 4  of t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s o n 
c o nfi d e nti alit y.  
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
R ef er t o S e cti o n  8. 5  of t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s o n 
fin a n ci al di s cl o s ur e.    
8. 6  
S T U D Y  D O C U M E N T A TI O N , MO NI T O RI N G , A N D  
A D MI NI S T R A TI O N  
R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s o n st u d y 
d o c u m e nt ati o n.    
8. 7  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s o n pr ot o c ol 
d e vi ati o n s.    
8. 8  
M A N A G E M E N T O F S T U D Y Q U A LI T Y  
R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s o n t h e m a n a g e m e nt 
of st u d y q u alit y.    
8. 9  
SI T E I N S P E C TI O N S  
R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s o n sit e i n s p e cti o n s.    

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 5 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
8. 1 0  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g.  
T hi s s u b st u d y will b e c o n d u ct e d at t h e i nt er e st e d sit e s a m o n g st t h e a p pr o xi m at el y 
2 2 0  sit e s p arti ci p ati n g i n t h e m ai n st u d y a n d will e nr oll u p t o 1 4 4 p ati e nt s wit h R M S.  
E nr oll m e nt will o c c ur t hr o u g h a n I x R S.   
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n s t u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, bi o m ar k er, a n d P K a n al y s e s), a s s p e cifi e d i n 
S e cti o n  4. 5. 3 . 
A n i D M C will b e e m p l o y e d t o m o nit or a n d e v al u at e p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y.   
8. 1 1  
 DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S  
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) f or w hi c h a 
m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e 
S p o n s or ai m s t o s u b mit a cli ni c al st u d y r e p ort a n d j o ur n al m a n u s cri pt r e g ar di n g t h e 
r e s ult s of t h e s u b st u d y, a s p er t h e R o c h e p u bli c ati o n g ui d eli n e s.  I n a d diti o n, f or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h or i z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m 
a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d 
st ati sti c all y s o u n d.  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.  
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 6 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
Refer t o Se cti o n  9. 6  of t he m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or f urt her det ails.  
8. 1 2  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
R ef er t o t h e m ai n st u d y pr ot o c ol f or St u d y B N 4 2 0 8 2 f or t h e d et ail s r e g ar di n g pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s.    

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 7 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
9.  
R E F E R E N C E S  
Al v er m a n n S, H e n ni g C, St ü v e O, et al. I m m u n o p h e n ot y pi n g of c er e br o s pi n al fl ui d c ell s 
i n m ulti pl e s cl er o si s: i n s e ar c h of bi o m ar k er s. J A M A N e ur ol 2 0 1 4; 7 1: 9 0 5 1 2.  
A n d er s o n D W, Ell e n b er g J H, L e v e nt h al C M, et al. R e vi s e d e sti m at e of t h e pr e v al e n c e of 
m ulti pl e s cl er o si s i n t h e U nit e d St at e s. A n n N e ur o l 1 9 9 2; 3 1: 3 3 36.  
A dl o wit z D, B ar n ar d J, Bi e ar J, et al. E x p a n si o n of a cti v at e d p eri p h er al bl o o d m e m or y 
B  c ell s i n r h e u m at oi d art hriti s, i m p a ct of B c ell d e pl eti o n t h er a p y, a n d bi o m ar k er s of 
r e s p o n s e. P L O S O n e 2 0 1 5; 1 0: e 0 1 2 8 2 6 9.  
A x el s s o n M, M al m e str ö m C, G u n n ar s s o n M, et al. I m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y r e d u c e s 
a x o n al d a m a g e i n pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s. M ult S cl er 2 0 1 4; 2 0: 4 3 5 0.  
B a n k oti J, A p elt si n L, H a u s er S L, et al. I n m ulti pl e s cl er o si s, oli g o cl on al b a n d s c o n n e ct t o 
p eri p h er al B -c ell r e s p o n s e s. A n n N e ur ol 2 0 1 4; 7 5: 2 6 6 7 6.  
B ar -Or A, T h a n ei G A, H ar p C T, et al. Bl o o d n e ur ofil a m e nt li g ht l e v el s ar e l o w er e d t o a 
h e alt h y d o n or r a n g e i n p ati e nt s wit h R M S a n d P P M S f oll o wi n g o cr eli z u m a b 
tr e at m e nt [ a b str a ct o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 9 S e pt [ cit e d 2 0 2 0 A pril 2 1]. A v ail a bl e fr o m 
htt p s:// o nli n eli br ar y. e ctri m s -c o n gr e s s. e u/ e ctri m s/ 2 0 1 9/ st o c k h ol m/ 2 7 9 4 5 1/ a mit. b ar -
or. bl o o d. n e ur ofil a m e nt.li g ht.l e v el s. ar e.l o w er e d.t o. a. h e alt h y. d o n or. ht ml.  
B ar u n B a n d B ar -Or A. Tr e a t m e nt of m ulti pl e s cl er o si s wit h a nti-C D 2 0 a nti b o di e s. Cli n 
I m m u n ol 2 0 1 2; 1 4 2:3 1 7.  
B ur m a n J, Z ett er b er g H, Fr a n s s o n M, et al. A s s e s si n g ti s s u e d a m a g e i n m ulti pl e 
s cl er o si s: a bi o m ar k er a p pr o a c h.  A ct a N e ur ol S c a n d 2 0 1 4; 1 3 0: 8 1 9.  
C e p o k S, R o s c h e B, Gr u m m el V , et al. S h ort-li v e d pl a s m a bl a st s ar e t h e m ai n B c ell 
eff e ct or s u b s et d uri n g t h e c o ur s e of m ulti pl e s cl er o si s. Br ai n 
2 0 0 5; 1 2 8( Pt  7): 1 6 6 7 7 6.  
C hit ni s T, G o n z al e z C, H e al y B C, et al. N e ur ofil a m e nt li g ht c h ai n s er u m l e v el s c orr el at e 
wit h 1 0 -y e ar M RI o ut c o m e s  i n m ulti pl e s cl er o si s. A n n Cli n Tr a n sl 
N e ur ol.  2 0 1 8; 5 : 1 4 7 8– 9 1.  
Cr e e B A C, M ar e s J, H art u n g H P. C urr e nt t h er a p e uti c l a n d s c a p e i n m ulti pl e s cl er o si s: a n 
e v ol vi n g tr e at m e nt p ar a di g m. C urr O pi n N e ur ol 2 0 1 9; 3 2: 3 6 5 7 7.  
Cli ni c al St u d y R e p ort f or W A 2 1 4 9 3: P h a s e II , m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, p ar all el-gr o u p, 
p arti all y bli n d e d, pl a c e b o a n d A v o n e x â c o ntr oll e d d o s e fi n di n g st u d y t o e v al u at e 
t h e effi c a c y a s m e a s ur e d b y br ai n M RI l e si o n s, a n d s af et y of 2 d o s e r e gi m e n s of 
o cr eli z u m a b i n p ati e nt s wit h R R M S. R e p ort N o. 1 0 3 4 9 1 7, N o v e m b er 2 0 1 2.  
C o m a b ell a M, M o nt al b a n X. B o d y fl ui d bi o m ar k er s i n m ulti pl e s cl er o si s. L a n c et N e ur ol 
2 0 1 4; 1 3: 1 1 3 2 6.  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 8 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
Di Lill o D J, H a m a g u c hi Y, U e d a Y, et al. M ai nt e n a n c e of l o n g -li v e d pl a s m a c ell s a n d 
s er ol o gi c al m e m or y d e s pit e m at ur e a n d m e m or y B c ell d e pl eti o n d uri n g C D 2 0 
i m m u n ot h er a p y i n mi c e. J I m m u n ol 2 0 0 8; 1 8 0: 3 6 1 7 1.  
Di s a nt o G, B arr o C, B e n k ert P, et al. S er u m N e ur ofil a m e nt li g ht: A bi o m ar k er of n e ur o n al 
d a m a g e i n  m ulti pl e s cl er o si s. A n n N e ur ol  2 0 1; 8 1( 6): 8 5 7 7 0.  
G o o di n D S. T h e e pi d e mi ol o g y of m ulti pl e s cl er o si s: i n si g ht s t o di s e a s e p at h o g e n e si s. 
H a n d b Cli n N e u r ol 2 0 1 4; 1 2 2: 2 3 16 6.  
G u n n ar s s o n M, M a m e str ö m C, A x el s s o n M, et al. A x o n al d a m a g e i n r el a p si n g m ulti pl e 
s cl er o si s i s m ar k e dl y r e d u c e d b y n at ali z u m a b. A n n N e ur ol 2 0 1 1; 6 9: 8 3 9.  
H o h m a n n C, Mil e s B, S c hi n k e M, et al. C at e g ori z ati o n of m ulti pl e s cl er o si s r el a p s e 
s u bt y p e s b y B c ell pr ofili n g i n t h e bl o o d. A ct a N e ur o p at h ol C o m m u n 2 0 1 4; 2: 1 3 8.  
K a p p o s L, Li D, C al a br e si P A, et al. O cr eli z u m a b i n r el a p si n g-r e mitti n g m ulti pl e 
s cl er o si s: a p h a s e 2, r a n d o mi s e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, m ulti c e ntr e tri al. L a n c et 
2 0 1 1; 3 7 8: 1 7 7 9 8 7.  
Kl ei n C, L a m m e n s A, S c h af er W, et al. E pit o p e i nt er a cti o n s of m o n o cl o n al a nti b o di e s 
t ar g eti n g C D 2 0 a n d t h eir r el ati o n s hi p t o f u n cti o n al pr o p erti e s. M A b s 2 0 1 3; 5: 2 23 3.  
Kl et zl H, Gi bi a n s k y E, P etr y C, et al. P h ar m a c o ki n eti c s, p h ar m a c o d y n a mi c s a n d 
e x p o s ur e -r e s p o n s e a n al y s e s of o cr eli z u m a b i n p ati e nt s wit h m ulti pl e s cl er o si s 
( N 4. 0 0 1). N e ur ol o g y 2 0 1 9; 9 2( S u p pl e m e nt 1 5).  
K u hl e J, Kr o p s h of e r H, H a eri n g D A, et al. Bl o o d n e ur ofil a m e nt li g ht c h ai n a s a bi o m ar k er 
of M S di s e a s e a cti vit y a n d tr e at m e nt r e s p o n s e. N e ur ol o g y 2 0 1 9; 9 2( 1 0): e 1 0 0 7 – 1 5.  
L a s s m a n n H. M ulti pl e s cl er o si s p at h ol o g y. C ol d S p ri n g H ar b P er s p e ct M e d 
2 0 1 8; 8 : a 0 2 8 9 3 6. 
L e a n dr o M J, C a m br i d g e G, E hr e n st ei n M R, et al. R e c o n stit uti o n of p eri p h er al bl o o d 
B  c ell s aft er d e pl eti o n wit h Rit u xi m a b i n p ati e nt s wit h R h e u m at oi d art hriti s. Art hriti s 
R h e u m 2 0 0 6 ; 5 4: 6 1 32 0.  
Li n k H, H u a n g Y M. Oli g o cl o n al b a n d s i n m ulti pl e s cl er o si s c er e br o s pi n al fl ui d: a n u p d at e 
o n m et h o d ol o g y a n d cli ni c al u s ef ul n e s s. J N e ur oi m m u n ol 2 0 0 6; 1 8 0: 1 7 2 8.  
L o k e n M R, S h a h V O, D attili o K L, et al. Fl o w c yt o m etri c a n al y si s of h u m a n b o n e m arr o w. 
II. N or m al B l y m p h o c yt e d ev el o p m e nt. Bl o o d 1 9 8 7; 7 0: 1 3 1 6 2 4.  
L u bli n F D, R ei n g ol d S C, C o h e n J A, et  al . D efi ni n g t h e cli ni c al c o ur s e of m ulti pl e 
s cl er o si s: t h e 2 0 1 3 r e vi si o n s N e ur ol o g y 2 0 1 4; 8 3: 2 7 8 8 6.  
M arti n F, C h a n A C. B c ell i m m u n o bi ol o g y i n di s e a s e: e v ol vi n g c o n c e pt s fr o m t h e cli ni c . 
A n n u R e v I m m u n ol 2 0 0 6; 2 4: 4 6 7 9 6.  

A p p e n di x 1 8: O pti o n al C S F S u b st u d y Pr ot o c ol  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 9 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
N o o n a n  C W, K at h m a n S J, W hit e M C. Pr e v al e n c e e sti m at e s f or M S i n t h e U nit e d St at e s 
a n d e vi d e n c e of a n i n cr e a si n g tr e n d f or w o m e n. N e ur ol o g y 2 0 0 2; 5 8: 1 3 6 8.  
P al a ni c h a m y A, A p elt si n L, K u o T C, et al. I m m u n o gl o b uli n cl a s s-s wit c h e d B c ell s pr o vi d e 
a n a cti v e i m m u n e a xi s b et w e e n C N S a n d p eri p h er y i n m ulti pl e s cl er o si s. S ci Tr a n sl 
M e d 2 0 1 4; 6: 2 4 8r a 1 0 6.  
Pi c ci o L, N ai s mit h R T, Tri n k a u s K, et al. C h a n g e s i n B - a n d T -l y m p h o c yt e a n d 
c h e m o ki n e l e v el s wit h rit u xi m a b tr e at m e nt i n m ulti pl e s cl e r o si s. Ar c h N e ur ol 
2 0 1 0; 6 7: 7 0 7 1 4.  
P ol m a n C H, R ei n g ol d S C, B a n w ell B, et al. Di a g n o sti c crit eri a f or m ulti pl e s cl er o si s: 
2 0 1 0 R e vi si o n s t o t h e M c D o n al d crit eri a. A n n N e u r ol 2 0 1 1; 6 9: 2 9 23 0 2.  
St a s h e n k o P, N a dl er L M, H ar d y R, et al. C h ar a ct eri z ati o n of a h u m a n B 
l y m p h o c yt es p e cifi c a nti g e n. J I m m u n ol 1 9 8 0; 1 2 5: 1 6 7 8 8 5.  
St er n J N, Y a ari G, V a n d er H ei d e n J A, et al. B c ell s p o p ul ati n g t h e m ulti pl e s cl er o si s 
br ai n m at ur e i n t h e dr ai ni n g c er vi c al l y m p h n o d e s. S ci Tr a n s M e d 
2 0 1 4; 6: 2 4 8r a 1 0 7.  
T e d d er T F, E n g el P. C D 2 0: a r e g ul at or of c ell -c y cl e pr o gr e s si o n of B l y m p h o c y t e s. 
I m m u n ol T o d a y 1 9 9 4; 1 5: 4 5 05 4.  
T ull m a n M J. A r e vi e w of c urr e nt a n d e m er gi n g t h er a p e uti c str at e gi e s i n m ulti pl e 
s cl er o si s. A m J M a n a g C ar e 2 0 1 3; 1 9( 2 S u p pl): S 2 1 7.  

A p p e n di x A: S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 1 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
d  T h e c oll e cti o n of t h e C S F s p e ci m e n at b a s eli n e s h o ul d i d e all y n ot o c c ur wit hi n t h e fir st 1 0 d a y s of t h e  br ai n M RI at s cr e e ni n g ( a n d n ot e arli er 
t h a n 6 d a y s f oll o wi n g t h e br ai n M RI at s cr e e ni n g), t o a v oi d c o nt a mi n ati o n wit h g a d oli ni u m i n t h e bi o m ar k er C S F s a m pl e.  T h e coll e cti o n of t h e 
C S F s p e ci m e n s h o ul d pr e c e d e t h e br ai n M RI at W e e k 2 4  a n d W e e k 4 8 , t o a v oi d c o nt a mi n ati o n wit h g a d oli ni u m i n t h e bi o m ar k er C S F s a m pl e.  
I n or d er t o f a cilit at e s c h e d uli n g b ef or e a n o cr eli z u m a b d o s e ( e. g., at W e e k 2 4  or W e e k 4 8 ), t h e C S F s p e ci m e n, f oll o w e d b y t h e br ain M RI, m a y 
pr e c e d e t h e a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b b y u p t o 7 b u si n e s s d a y s.  
e  A fr e s h w h ol e bl o o d s a m pl e t o b e c oll e ct e d o n t h e s a m e d a y of C S F c oll e cti o n t o b e pr o c e s s e d l o c all y wit h C S F f or fl o w c yt o m etr y a n al y si s.  
Bl o o d s a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d pr i or t o t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e  i nj e cti o n if at a d o si n g vi sit a n d will b e dr a w n f or b a s eli n e a n d i n di c at e d 
p o st -d o s e s a m pl e s.  
f P B M C c ell s will b e c oll e ct e d fr o m t w o fr e s h w h ol e bl o o d s a m pl e s at i n di c at e d ti m e p oi nt s i n Sc h e d ul e o f A s s e s s m e nt s  a n d s e nt t o t h e c e ntr al l a b f or 
pr o c e s si n g.  P B M C s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s o lo n e  i nj e cti o n if at a d o si n g vi sit a n d will b e dr a w n f or b a s eli n e a n d 
i n di c at e d p o st-d o s e s a m pl e s.  
g  A d v er s e e v e nt s r e s ulti n g fr o m a n y s u b st u d y pr o c e d ur e ( e. g., l u m b ar p u n ct ur e, bl o o d dr a w) s h o ul d b e r e c or d e d at a n y vi sit, a s cl o s e t o t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt a s p o s si bl e.  
h  P ati e nt s will b e a s k e d t o gi v e o pti o n al tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n C S F a n d m at c h e d bl o o d s a m pl e s, if n o ot h er p o st -d o s e s a m pl e s h a v e b e e n 
c oll e ct e d.

 
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 2 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2, V er si o n 4  
A p p e n di x  B   
S u b st u d y O p e n -L a b el E xt e n si o n S c h e d ul e of A cti viti e s  
 
O L E 
S cr e e ni n g  
O L E   
D el a y e d 
D o si n g Vi sit   
U nsc h d.  
Visit   
Tx Disc o n.  
Visit   
D o s e  
 
1  
 
2  
 
3  
 
4  
 
 
 
 
V is it 
 
1  
3  
4  
5  
6  
7  
8  
9  
 
 
 
St u d y  w e e k  
 
W k  
0  
W k 
2 2  
W k 
2 4  
W k 
4 6  
W k 
4 8  
W k 
7 0  
W k  
7 2  
W k  
9 6  
 
 
 
( Win d o w  in  d a y s ) 3 0 t o 1  1 4  
( 7)  ( 5)  ( 7)  ( 5)  ( 7)  ( 5)  (1 4)  
 
 
 
R e vie w  of  s u b st u d y e lig ib ility  c rite ri a 
x  
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
M ai n st u d y O L E vi sit s 
a 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
I nf or m e d c o n s e nt f or t h e s u b st u d y O L E 
x  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C S F c oll e cti o n f or c ell ul ar a n d fl ui d bi o m ar k er 
a n al y si s b,  c 
 
( x) 
 
 
 
 
 
 
( x) 
 
 
( x) 
C S F s a m pl e f or P K b,  c 
 
( x) 
 
 
 
 
 
 
( x) 
 
 
( x) 
Bi o m ar k er s er u m s a m pl e  d  
 
( x) 
 
 
 
 
 
 
( x) 
 
 
( x) 
W h ol e bl o o d c oll e cti o n f or fl o w c yt o m etr y
e 
 
( x) 
 
 
 
 
 
 
( x) 
 
 
( x) 
Bl o o d f or P B M C f 
 
( x) 
 
 
 
 
 
 
( x) 
 
x  
( x) 
A d v er s e e v e nt c oll e cti o n g 
 
( x) 
 
 
 
 
 
 
( x) 
 
 
( x) 
C S F
  c er e br o s pi n al fl ui d; Di s c o n.   di s c o nti n u e d; I g G  i m m u n o gl o b uli n G; M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; O C B
  oli g o cl o n al b a n d s; 
O L E
  o p e n -la b el e xt e n si o n; P B M C
  p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; P K   p h ar m a c o ki n eti c; T x   tr e at m e nt; U n s c h e d.  u n s c h e d ul e d; W k   w e e k.  
a  P ati e nt s i n t h e s u b st u d y O L E s h o ul d f oll o w all m ai n st u d y pr o c e d ur e s a s o utli n e d i n t h e m ai n st u d y S O A A p p e n di x  2  
b  O pti o n al C S F c oll e cti o n t o b e c oll e ct e d at O L E W e e k 0 , a n d/ or W e e k 9 6 , a n d/ or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n , s a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d b ef or e 
a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b a n d pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s o lo n e  i nj e cti o n if at a d o si n g vi sit. C S F s a m pl e s t o b e c oll e ct e d o n s a m e d a y of bl o o d 
c oll e cti o n t o f a cilit at e c o m p ari s o n t o O C B/I g G I n d e x.  
c  T h e c oll e cti o n of t h e C S F s p e ci m e n s h o ul d pr e c e d e a n y br ai n M RI at O L E W e e k 0 , a n d/ or W e e k 9 6 , a n d /or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n , t o a v oi d 
c o nt a mi n ati o n wit h g a d oli ni u m i n t h e bi o m ar k er C S F s a m pl e.  I n or d er t o f a cilit at e s c h e d uli n g b ef or e a n o cr eli z u m a b d o s e ( e. g ., at O L E W e e k 0), 
t h e C S F s p e ci m e n, f oll o w e d b y t h e br ai n M RI, m a y pr e c e d e t h e a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b b y u p t o 7 b u si n e s s d a y s.  
d  O N L Y c oll e ct bl o o d f or bi o m ar k er s er u m s a m pl e I F t h e o pti o n al C S F s a m pl e i s c oll e ct e d, bl o o d s a m pl e s f or s er u m will b e c oll e c t e d at O L E 
W e e k  0 a n d/ or 9 6 w e e k s. Bl o o d s h o ul d b e c oll e ct e d o n s a m e d a y of C S F c oll e cti o n  t o f a cilit at e O C B/I g G I n d e x m e a s ur e m e nt.  Bl o o d s a m pl e 
s h o ul d b e c oll e ct e d b ef or e a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b a n d pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s o lo n e  i nj e cti o n if at a d o si n g vi sit. 

A p p e n di x B: O p e n -L a b el S c h e d ul e  of A cti viti e s  
  
O cr eli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 3 /Pr ot o c ol B N 4 2 0 8 2 , V er si o n 4  
e  O N L Y c oll e ct bl o o d I F t h e o pti o n al C S F s a m pl e i s c oll e ct e d, fr e s h w h ol e bl o o d s a m pl e t o b e c oll e ct e d o n s a m e d a y of C S F c oll e cti o n t o b e 
pr o c e s s e d l o c all y wit h C S F f or fl o w c yt o m etr y a n al y si s.  Bl o o d s a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d b ef or e a d mi ni str ati o n of o cr e li z u m a b a n d pri or t o t h e 
m et h yl pr e d ni s o lo n e i nj e cti o n if at a d o si n g vi sit. 
f O N L Y c oll e ct bl o o d I F t h e o pti o n al C S F s a m pl e i s c oll e ct e d.  P B M C c ell s will b e c oll e ct e d o n s a m e d a y of C S F c oll e cti o n fr o m t w o fr e s h w h ol e 
bl o o d s a m pl e s at O L E W e e k 0 , a n d/ or W e e k 9 6 , a n d/ or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n , a n d s e nt t o t h e c e ntr al l a b f or pr o c e s si n g.  Bl o o d s a m pl e s s h o ul d 
b e c oll e ct e d b ef or e a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b a n d pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s o lo n e  i nj e cti o n if at a d o si n g vi sit. 
g  A d v er s e e v e nt s r e s ulti n g fr o m  a n y s u b st u d y pr o c e d ur e ( e. g., l u m b ar p u n ct ur e, bl o o d dr a w) s h o ul d b e r e c or d e d at a n y vi sit w h er e o pti o n al 
s a m pl e s ar e c oll e ct e d, or a s cl o s e t o t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt a s p o s si bl e.  
 
 

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