Predictive Factors for Failure of Non-invasive Ventilation and High-flow Oxygen Therapy in COVID-19 Patients: A Retrospective Observational Study.
Conditions: COVID-19 Pneumonia, COVID-19
Sponsor: Universidade Federal do Rio de Janeiro

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO 
 
AMANDA PEREIRA DA CRUZ 
 
 
 
 
 
 
 
FATORES PREDITIVOS PARA FALHA DA VENTILAÇÃO NÃO­INVASIVA E 
DA OXIGENOTERAPIA SOB ALTO FLUXO EM PACIENTES COM COVID­
19: ESTUDO OBSERVACIONAL RETROSPECTIVO 
 
 
 

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PESQUISADORES PRINCIPAIS 
 
  Patricia Rieken Macedo Rocco (MD, PhD) 
  Cynthia Samary (PhD) 
   Fernanda Ferreira Cruz (MD, PhD) 
   Amanda Pereira da Cruz (Ft) 
   Pedro Leme Silva (PhD) 
 
 
EQUIPE 
 
Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho/UFRJ 
  Pedro Leme Silva (PhD) 
 
Instituições Participantes: 
  Hospital Barra D’Or 
  Laboratório  de  Investigação  Pulmonar,  Instituto  de  Biofísica  Carlos  Chagas 
Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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RESUMO 
 
 
Introdução: A COVID­19 é uma doença infecciosa causada pelo SARS­CoV2. 
Durante a progressão da COVID­19, alguns pacientes podem precisar de ventilação não­
invasiva (VNI) ou oxigenoterapia por cateter nasal de alto fluxo (CNAF). No entanto, o 
seu uso tem se mostrado controverso nesta população. Objetivo: Descrever, de forma 
retrospectiva, possíveis variáveis preditoras relacionadas ao uso da VNI e CNAF, com o 
intuito de associá­las à sua falha  e consequente intubação orotraqueal (IOT). Materiais 
e Métodos: estudo observacional, retrospectivo, segundo modelo STROBE,  a partir da 
análise  de  prontuários,  entre  Março  de  2020  e  Julho  de  2021.  Estudo  aprovado  pelo 
Comitê  Cosubstanciado  do  IDOR  (CAAE:  52534221.5.0000.5249).  Critérios  de 
inclusão: maiores de 18 anos, diagnóstico de COVID­19 positivo, internados na UTI do 
Hospital Barra Dor. Critérios de exclusão: tempo de internação hospitalar menor que 3 
dias; pacientes que evoluíram para IOT em tempo menor que 48 horas; pacientes cuja 
terapia tenha durado menos de 48 horas; pacientes cujo prontuário não tenha as variáveis 
para o estudo. Desfecho primário: incidência de IOT. Desfechos secundários: tempo para 
IOT, tempo de internação na UTI e hospitalar e mortalidade intra­hospitalar. Análise 
estatística:  Não  houve  cálculo  amostral  devido  à  natureza  exploratória,  descritiva  e 
retrospectiva deste estudo. O teste de U de Mann­Whitney  será aplicado para avaliar 
diferenças no tempo de permanência da UTI.  O tempo de sobrevivência, assim como 
tempo de internação hospitalar até o evento serão analisados com estimativas de Kaplan­
Meier; o teste de log­rank será utilizado para comparação entre grupos. Os valores de p < 
0,05  serão  considerados  estatisticamente  significativos.  Resultados  preliminares: 
82,6% dos prontuários concluíram a fase 1 da coleta de dados. Destes, 64,4% fizeram uso 
de CNAF, VNI ou ambos. 20% dos prontuários passados pela fase 1 concluíam a fase 2 
de coleta, com caracterização da população. A ausência de cardiopatia e demência, assim 
como o início agudo dos sintomas (menor ou igual à 10 dias) e a idade (entre 40 à 79 
anos) demonstraram tendência estatisticamente significativa.  
 
PALAVRAS­CHAVE: “COVID­19”; “SARS­CoV­2”; “Síndrome Respiratória Aguda 
Grave”; “ventilação não­invasiva”; “cateter nasal de alto fluxo”; “Lesão Pulmonar Auto­
infligida”; “Unidade de Terapia Intensiva”. 

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ABSTRACT 
 
Introduction: COVID­19 is an infectious disease caused by SARS­CoV2. During the 
progression of COVID­19, some patients may require noninvasive ventilation (NIV) or 
high­flow  nasal  catheter  (CNAF)  oxygen  therapy.  However,  its  use  has  proved 
controversial  in  this  population.  Objective:  To  describe,  retrospectively,  possible 
predictor variables related to the use of NIV and CNAF, in order to associate them with 
their  failure  and  consequent  orotracheal  intubation  (OTI).  Materials  and  Methods: 
observational,  retrospective  study,  according  to  strobe  model,  from  the  analysis  of 
medical  records,  between  March  2020  and  July  2021.  Study  approved  by  a  co­
substantiated committee  of IDOR  (CAAE:  52534221.5.0000.5249). Inclusion criteria: 
over 18 years of age, diagnosis of positive COVID­19, hospitalized in the ICU of Barra 
Dor Hospital.  Exclusion criteria:  hospital stay time of  less than 3 days; patients who 
evolved to IOT in less than 48 hours; patients whose therapy (NIV, CNAF or NIV + 
CNAF)  lasted  less  than  48  hours;  patients  whose  medical  records  do  not  have  the 
variables for the study. Primary outcome: incidence of OTI. Secondary outcomes: time 
for OTI, time of  icu and  hospital stay and  in­hospital  mortality.  Statistical analysis: 
There was no sample calculation due to the exploratory, descriptive and retrospective 
nature of this study. The Mann­Whitney U test will be applied to assess differences in icu 
length of stay.  Survival time as well as hospital stay until the event will be analyzed with 
Kaplan­Meier estimates; the log­rank test will be used for group comparison. The p­< 
0.05  will  be  considered  statistically  significant.  Preliminary  results:  82.6%  of  the 
medical records completed phase 1 of data collection. Of these, 64.4% used CNAF, NIV 
or both. 20% of the medical records passed through phase 1 completed phase 2 collection, 
with characterization of the population. The absence of heart disease and dementia, as 
well as the acute onset of symptoms (less than or equal to 10 days) and age (between 40 
and 79 years) showed a statistically significant trend. 
 
KEY  WORDS:  "COVID­19";  "SARS­CoV­2";  "Severe  Acute  Respiratory  Syndrome"; 
"non­invasive  ventilation";  "high­flow  nasal  catheter";  "Self­inflicted  Lung  Injury"; 
"Intensive Care Unit." 
 
 

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LISTA DE FIGURAS E TABELAS 
 
Figura 1:  Linha do tempo, demonstrando as três fases da progressão da COVID­19, com 
a associação dos sinais e sintomas ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­5 
Figura  2:  variações da Pes e da Ptp na ventilação passiva, ativa e ativa com  pressão 
positiva ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­11 
Figuras 3: Cardiopatia ou não conforme tratamentos ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 22 
Figura 4: Demência ou não, conforme tratamentos­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 22 
Figuras 5: Tempo de sintomas, conforme tratamentos ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 23 
Figura 6: Faixa etária conforme tratamentos ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 23 
Tabela 1:, comorbidades, condição demográfica inicial e tempo de sintomas conforme 
tratamentos utilizados ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­21 
Tabela 2: Tempo de sintomas e IMC conforme tratamentos utilizados ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­21 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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LISTA DE APÊNDICES 
 
APÊNDICE 1: Fluxograma de dados preliminares ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­24 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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LISTA DE ABREVIAÇÕES E SIGLAS 
 
IRpA – Insuficiência Respiratória Aguda 
SARS ­ síndrome respiratória aguda grave  
SAM ­ síndrome de ativação macrofágica;  
SDRA – síndrome do desconforto respiratório agudo 
OMS – Organização Mundial da Saúde  
ESPII ­ Emergência de Saúde Pública de Importância Internacional  
UTI – unidade de terapia intensiva 
SAPS  II  –  Simplified  Acute  Physiology  Score  (escore  fisiológico  agudo 
simplificado) 
DP – dirving pressure (pressão de distensão) 
IMC² ­ índice de massa corporal 
SRAA – sistema renina­angiotensina­aldosterona 
FiO2 ­ fração inspirada de oxigênio 
PaO2 ­ pressão parcial de oxigênio no sangue arterial;  
PaO2/FiO2 (P/F) – relação pressão parcial de oxigênio arterial x fração inspirada 
de oxigênio 
PaCO2 – pressão parcial de gás carbônico arterial 
pH – potencial hidrogeniônico 
HCO3 ­ bicarbonato 
IL ­ interleucina; 
LDH ­ desidrogenase láctica;  
NT­proBNP ­ porção N­terminal do pró­hormônio do peptídeo natriurético do 
tipo B; 
PCR ­ proteína C­reativa;  
TP ­ tempo de protrombina. 
TGO ­ transaminase oxalacética 
TGP ­ alanina Aminotransferase 
TNF­alfa – fator de necrose tumoral – alfa 
IFN­gama – interferon ­ gama  
IP­10 – proteína induzida por interferon gamma 10 
ECA­2 – enzima conversora de angiotensina­2 

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TC – tomografia computadorizada  
HD ­ hemodiálise  
SVNI – suporte ventilatório não­invasivo 
VMI – ventilação mecânica invasiva 
VNI – ventilação não­invasiva 
CNAF – cânula nasal de alto fluxo 
ECMO – oxigenação por membrana extracorpórea 
V/Q – relação ventilação x perfusão 
PEEP – pressão positiva expiratória final 
P­SILI – patient self­lung injury (lesão pulmonar auto­infligida) 
Ppl – pressão pleural 
Pes – pressão esofágica 
Ptp – pressão transpulmonar 
Pva – pressão nas vias aéreas 
Vt – tidal volume (volume corrente) 
CRF – capacidade residual funcional 
SpO2 – saturação periférica de O2 
FR – frequência respiratória  
IPAP – pressão positiva inspiratória 
EPAP – pressão positiva expiratória 
IOT – intubação orotraqueal 
Ang II – angiotensina II 
RT­PCR ­ reação em cadeia da polimerase em tempo real após transcrição reversa 
OP – volume de opacidades pulmonares anormais 
VPE­TC ­ volume pulmonar estimado por TC 
PPE­TC ­ peso pulmonar estimado por TC 
 
 
 
 

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ÍNDICE 
 
1.  INTRODUÇÃO ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­1 
1.1.História e definição da COVID­19 ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­1 
1.2.Epidemiologia da COVID­19 ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­2 
1.3.Fisiopatologia da pneumonia por COVID­19 ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­2 
1.4.SVNI e oxigenoterapia por  CNAF na pneumonia por COVID­19 ­­­­­­­­­­­­7 
1.5.Possíveis mecanismos de P­SILI na COVID­19 ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­9 
1.6.Fatores relacionados à piores desfechos clínicos após SVNI e/ou CNAF na 
pneumonia por COVID­19 ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­12 
2.  OBJETIVOS  ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­14 
2.1. Objetivo geral ­­­ ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 14 
2.2. Objetivos secundários ­­­ ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­14 
3.  MATERIAIS E MÉTODOS ­­­­­­­­­­­­­­ ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­15 
3.1. Delineamento ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­15 
3.2.Local de realização do estudo ­­­­­­­­­­­­­­ ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­15 
3.3. Critérios de inclusão ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­15 
3.4. Critérios de exclusão ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 15 
3.5. Fonte de dados ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­15 
3.6. Variáveis coletadas ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­16 
3.7. Análise estatística ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­17 
4.  ASPECTOS ÉTICOS E DE BOAS PRÁTICAS CLÍNICAS ­­­­­­­­­­­­­­­­­­18 
4.1. Aprovação do estudo ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­18 
5.  DECLARAÇÃO DE CONFIDENCIALIDADE ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ ­­­18 
6.  ORÇAMENTO ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ ­­18 
7.  CRONOGRAMA ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 19 
8.  RESULTADOS PRELIMINARES ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­20 
8.1. Análise inicial ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­20 
9.  REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1 
 
1.  INTRODUÇÃO 
1.1. 
História e definição da COVID­19 
 
 
 
A  COVID­19  é  uma  doença  infecciosa,  causada  pelo  vírus  SARS­CoV­2,  de 
gravidade variável, acometimento sistêmico (através de agressão viral direta ou por uma 
resposta  inflamatória  exacerbada  do  hospedeiro)  e    sintomatologia,  preferencialmente 
respiratória,  oscilando  entre  uma  síndrome  gripal  até  um  quadro  respiratório  grave, 
podendo  evoluir  para  a  Insuficiência  Respiratória  Aguda  (IRpA)  (BERLIN;  GULICK; 
MARTINEZ, 2020a; BOGOCH et al., 2020; HANI et al., 2020; MALIK et al., 2020).  
 
As primeiras notificações surgiram em Wuhan, província de Hubei, na República 
da  China,  onde  se  relatou  o  surgimento  de  uma  nova  cepa  de  coronavírus,  ainda  não 
identificada  antes  em  seres  humanos,  levando  ao  crescimento  exponencial  de  uma 
síndrome gripal atípica, com rápida progressão à um quadro de Síndrome Respiratória 
Aguda Grave (BOGOCH et al., 2020; https://www.paho.org/pt/brasil ­ OPAS, acesso em 
14 de dezembro de 2021). 
 
Em 30 de Janeiro de 2020, A Organização Mundial de Saúde (OMS) declarou o 
surto do novo coronavírus uma Emergência de Saúde Pública de Importância Internacional 
(ESPII), o qual representa o mais alto nível de alerta da Organização, conforme previsto 
no Regulamento Sanitário Internacional, e dois meses depois, declara a COVID­19 uma 
pandemia (https://www.who.int/, acesso em 14 de dezembro de 2021). 
 
O  primeiro  caso  de  COVID­19  latino­americano  foi  notificado  no  Brasil,  em 
Fevereiro  de  2020,  de  um  paciente  masculino  recentemente  vindo  da  Itália,  cujo  país 
representou um dos primeiros epicentros da doença no mundo, e um dos primeiros a sofrer 
um  colapso  dos  seus  sistemas  de  saúde  locais  (ALBARELLO  et  al.,  2020; 
https://www.paho.org/pt/brasil, acesso em 14 de dezembro de 2021). (RANZANI, et. al. 
2021). 
 
A  transmissão  comunitária  no  Brasil  instalou­se  rapidamente,  com  crescimento 
exponencial dos casos, internações e mortes, abrindo espaço para as primeiras discussões 
a respeito das abordagens terapêuticas, principalmente nos casos de IRpA,  questionando­
se a aplicabilidade, eficácia e segurança quanto ao uso de dispositivos  
 
 

2 
 
de suporte ventilatório não­invasivo (SVNI) e formas de oxigenoterapia alternativas nos 
casos de hipoxemia refratária, como o cateter nasal de alto fluxo (CNAF). 
 
1.2. 
Epidemiologia da COVID­19  
 
 
Desde seu  surgimento,  a COVID­19 tem se apresentado  como  um dos  maiores 
desafios  enfrentados  pela  humanidade  em  todo  período  da  ciência  moderna.  Suas 
características epidemiológicas logo a elencou ao nível pandêmico, levando pesquisadores 
de todo o mundo a necessidade tangente de desenvolvimento de estudos nas mais diversas 
áreas, a fim de frear seus impactos de saúde pública e socioeconômicos (OMS, 2021). 
 
A COVID­19 já atingiu aproximadamente 440 milhões pessoas no mundo, levando 
à 
5,9 
milhões 
de 
pessoas 
ao 
morte 
(https://ourworldindata.org/coronavirus; 
https://github.com/CSSEGISandData/COVID­19,  em  Março  de  2021  ).  No  Brasil,  até 
dezembro  de  2021,  cerca  de  29  milhões  de  pessoas  haviam  sido  diagnosticadas  com 
COVID­19, 
sendo 
destas, 
650.000 
evoluindo 
para 
o 
óbito 
(https://ourworldindata.org/coronavirus;  Ministério  da  Saúde:https://www.gov.br/pt­br, 
em Março de 2021). 
 
Um  estudo  multicêntrico  brasileiro observou  que,  em  2020,  72%  dos  pacientes 
internados por COVID­19 necessitaram de algum tipo de suporte ventilatório. Dentre os 
indivíduos que necessitaram de um leito de terapia intensiva (UTI), aproximadamente 60% 
morreram e 80% dos ventilados mecanicamente vieram a óbito (RANZANI, et. al.,2021).  
 
Em  2021,  Kurtz  e  colaboradores,  em  um  estudo  multicêntrico  envolvendo  126 
UTI’s brasileiras,  apontaram  que,  dos  pacientes  internados  na  UTI  por  COVID­19  no 
período do estudo, 42% evoluíram para IOT e VMI.   
 
A VNI foi utilizada em 37% dos pacientes e, destes, 21%  falharam e necessitaram 
de IOT. O estudo observou que os indivíduos mais jovens, a ausência  de condições de 
fragilidade e o uso de VNI como primeira estratégia de suporte foram independentemente 
associados ao maior risco de falha (KURTZ, et. al., 2021). 
 
 
1.3. 
Fisiopatologia da pneumonia por COVID­19  
 

3 
 
 
O  SARS­CoV­2  demonstrou,  desde  o  início,  grande  entropia  pelo  sistema 
respiratório, devido às suas características de virulência. Seu mecanismo básico de invasão, 
através da afinidade de seus receptores spike aos receptores das enzimas convertoras de 
angiotensia  2 (ECA2), presentes em grande quantidade no epitélio respiratório, justificam, 
em  parte,  as  manifestações  clínicas  respiratórias  observadas  (BERLIN;  GULICK; 
MARTINEZ, 2020). 
 
Esta interação dispara a endocitose celular e a fusão da membrana viral com a célula 
hospedeira, liberando a carga viral no citoplasma do hospedeiro e usurpando o maquinário 
celular  para  a  produção  de  novas  partículas  virais  (LOPES­PACHECO  et  al.,  2021; 
MANCIA et al., 2020).  
 
A replicação e a liberação viral levam a piroptose da célula hospedeira e ativação 
de  vias  moleculares  associadas  ao  dano,  resultando  na  liberação  de  citocinas  pró­
inflamatórias  e  quimiocinas.  A  presença  destas  citocinas  recrutam  quimiotaxicamente 
células do sistema imune adaptativo, com destaque aos linfócitos, que infiltram o tecido 
pulmonar,  podendo  explicar,  em  parte,  a  linfopenia  apresentada  em  cerca  de  80%  dos 
pacientes (TAY et al., 2020). 
 
O  desenvolvimento  e  progressão  da  COVID­19  apresentam  cinco  principais 
mecanismos patológicos, que são: a citotoxicidade viral direta às células que expressam a 
ECA­2, a desrrregulação do SRAA como resultado da supressão da ECA­2 mediada pelo 
vírus, a desrregulação do sistema imune, a lesão endotelial  e tromboinflamação e a fibrose 
tecidual como via final do processo inflamatório (LOPES­PACHECO et al., 2021; TAY et 
al., 2020).  
 
A  pneumonia  viral  é  a  condição  mais  observada  e  o  pulmão  é  o  órgão  mais 
vulnerável  e  afetado  pela  doença,  particularmente  pelas  vias  aéreas  possuírem  maior 
expressão dos receptores de ECA­2, além da via de transmissão ser o trato respiratório 
superior, através da geração e aspiração de aerossóis. O vírus atinge principalmente as 
células epiteliais das vias aéreas, células epiteliais alveolares, células do endotélio vascular 
e  os  macrófagos  alveolares  (CRUCES  et  al.,  2020;  LOPES­PACHECO  et  al.,  2021; 
RODRIGUEZ­MORALES et al., 2020).  
 
Os  achados  pulmonares  da  COVID­19  consistem  em  dano  alveolar  difuso  e 
hiperplasia reativa focal dos pneumócitos, com infiltração de células da via inflamatória 
(principalmente  macrófagos  e  monócitos),  vasculite,  hipercoagulopatia  e  trombose 

4 
 
intravascular (BERLIN; GULICK; MARTINEZ, 2020a; RODRIGUEZ­MORALES et al., 
2020). Os estudos de análise histopatológica e molecular demonstram grande presença de 
citocinas pró­inflamatórias no tecido pulmonar, principalmente IL­1, IL­6, TNF­alfa, IFN­
gama, IP­10, dentre outras (SIDDIQI; MEHRA, 2020; ZARRILLI et al., 2021).  
 
Como resultado, pode ocorrer colapso alveolar inicial, heterogeneidade pulmonar e 
mudanças  das  propriedades  viscoelásticas  pulmonares,  além  de  alterações  micro  e 
macrovasculares, com lesão endotelial vascular e hiperativação da cascata de coagulação 
por mecanismos tromboembólicos.  
 
Estas alterações levam à um intenso distúrbio da relação ventilação/perfusão (V/Q), 
com  áreas  de  baixa  V/Q  e  shunt  pulmonar  (devido  à  atelectasias,  consolidações  e 
preenchimento alveolar por edema exsudativo ricamente proteico) e áreas de alta V/Q e 
espaço morto fisiológico (devido aos distúrbios da perfusão pulmonar), levando à grandes 
prejuízos  na  oxigenação  e  na  mecânica  pulmonar  (ACKERMANN  et  al.,  2020; 
BATTAGLINI et al., 2021; ROBBA et al., 2021).   
 
Os  sintomas  iniciais  da  COVID­19  são  comuns  à  uma  infecção  viral,  podendo 
apresentar fadiga, tosse, mialgia, anorexia, febre, dentre outros. Este período podrômico 
manifesta­se na primeira semana dos sintomas,  limitando­se às vias aéreas superiores e 
evoluíndo, na maioria dos casos, à resolução da doença, (figura 2) (BERLIN; GULICK; 
MARTINEZ, 2020; LOPES­PACHECO et al., 2021).  
 
No entanto, aproximadamente 15% dos indivíduos acometidos pela COVID­19 irão 
evoluir  para  as  fases  pulmonar  e  hiperinflamatória,  com  o  desenvolvimento  de  uma 
pneumonia de acometimento pulmonar, dispneia e hipoxemia variáveis. Destes, cerca de 
5% evoluirão para a forma mais grave, com piora da hipoxemia e rápida progressão para a 
IrpA  (figura  1).  (BERLIN;  GULICK;  MARTINEZ,  2020;  LOPES­PACHECO  et.  al., 
2021). 

5 
 
 
Figura 1: Linha do tempo, demonstrando as três fases da progressão da COVID­19, com a 
associação dos sinais e sintomas ( Adaptado de Siddiqi HK & Mehra MR.  COVID­19 
illness in  native and imunosupressed states: A clinical­therapeutic staging proposal.  J 
heart Lung Transplant. 2020; 39(5): 405­407). 
 
 
O diagnóstico pode ser feito a partir da detecção molecular do RNA viral, realizada 
através de reações de RT­PCR em tempo real (reação em cadeia da polimerase em tempo 
real  após  transcrição  reversa  –  síntese  de  DNA  complementar  a  partir  do  RNA) 
(TAHAMTAN; ARDEBILI, 2020).  Além disso, a tomografia computadorizada (TC) do 
tórax também pode proporcionar características que permitem, associada com o quardro 
clínico e a história natural da doença, diagnosticar e estadiar a COVID­19 (HANI et al., 
2020; RODRIGUEZ­MORALES et al., 2020).  
 
Algumas variáveis obtidas pela TC, como a razão entre o volume de opacidades 
pulmonares anormais  e volume pulmonar estimado por TC (VPE­TC) e o peso pulmonar 
estimado por TC (PPE­TC) podem se correlacionar com a gravidade da pneumonia. Porém, 
tanto  VPE­TC  quanto  PPE­TC  dependem  de  dados  demográficos  e  variáveis 
antropométricas (CARVALHO et al., 2021). 
 
Carvalho  e  colaboradores  sugeriram,  em  2021,  um  diagnóstico  auxiliado  por 
computador para quantificar a extensão do envolvimento pulmonar em COVID­19, bem 
como  os  padrões  radiológicos  conhecidos  como  opacidades  pulmonares  na  TC, 
desenvolvendo um score COVID­19 de gravidade, onde os casos foram classificados como 
leves (< ponto de corte da normalidade), moderados (ponto de corte da normalidade ≤ 3 de 
envolvimento pulmonar) e envolvimento pulmonar grave (escore Z ≥3) (CARVALHO et 
al., 2021). 

6 
 
 
Levando em consideração o alto valor preditivo para a gravidade da COVID­19 que 
a TC pode proporcionar, estudos futuros podem utilizar os dados de TC de tórax e o grau 
de comprometimento pulmonar como uma ferramenta capaz de auxiliar na identificação 
precoce de falha da VNI e/ou CNAF nestes pacientes.  
 
A fim de promover maior entendimento acerca da pneumonia pela COVID­19 e 
aperfeiçoar as abordagens terapêuticas, foi sugerido a classificação através da progressão 
do  comprometimento  pulmonar  em  três  fenótipos:  tipo  1  (Low),  onde  se  observa 
opacidades em vidro­fosco multifocais, associado à baixa elastância, baixa V/Q e baixo 
potencial de recrutabilidade; tipo 2 (intermediário), com aumento das áreas de vidro­fosco, 
presença de favelamento alveolar, atelectasias e opacidades peribrônquicas, representando 
a progressão para o tipo 3 (High), que é caracterizado pelo estabelecimento de uma forma 
de SDRA atípica, com intensas áreas de consolidação, atelectasia, preenchimento alveolar, 
alta elastância e maior potencial de recrutabilidade (GATTINONI et al., 2020; RELLO et 
al., 2020; ROBBA et al., 2020). 
 
Nas formas mais graves da pneumonia pela COVID­19 a intubação orotraqueal 
(IOT) e a instituição de ventilação mecainca invasiva (VMI) tornam­se necessárias, com a 
preconização de ventilação protetora, onde o paciente deve ser ventilado com Vt menor ou 
igual 6ml/kg de peso predito, pressão de platô igual ou abaixo de 30 cmH2O, pressão de 
distensão  (driving  pressure  –  DP)  igual  ou  inferior  à  15  cmH2O,  titulação  de  pressão 
positiva  expiratória  final  (PEEP)  ideal,  com  hipercapnia  e  hipoxemia  permissivas  até 
limites de segurança (se necessário para manter parâmentros protetores) (BATTAGLINI 
et al., 2021; BERLIN; GULICK; MARTINEZ, 2020a; MENG et al., 2020). 
 
Com o intuito de melhorar a oxigenação e a mecânica pulmonar nos casos onde o 
suporte ventilatório invasivo não se encontra suficiente, as terapias de resgate podem ser 
utilizadas, como o recrutamento alveolar, que consiste na abertura e sua manutenção das 
unidades alveolares colapsadas, através da aplicação de altos níveis de PEEP de forma 
decremental, e a posição prona, que através da mudança de decúbito, busca a melhora da 
distribuição  da  ventilação  das  áreas  pulmonares  posteriores.  Se  a  hipoxemia  persistir 
refratária e o índice de oxigenação (P/F) permanecer igual ou inferior à 150, a  oxigenação 
por membrana  extracorpórea  (ECMO) é o último recurso (BATTAGLINI et al., 2021; 
BERLIN; GULICK; MARTINEZ, 2020a; MENG et al., 2020). 
 

7 
 
1.4. 
VNI e oxigenoterapia por CNAF na pneumonia por COVID­19  
  
 
Devido a sua característica de grande transmissibilidade e o crescimento abrupto 
das  formas graves, o impacto significativo nos serviços de saúde e, principalmente, no 
aumento rápido da taxa de mortalidade, as primeiras recomendações para tratamento da 
pneumonia  por  COVID­19  preconizaram  a  intubação  orotraqueal  e  instalação  de  VMI 
como terapia de primeira linha, a fim de evitar a geração de aerossol e evitar a propagação 
do vírus. Contudo, logo se observou uma alta taxa de mortalidade entre os intubados, além 
de  consumir  os  recursos  e  insumos,  até  então  limitados  pela  crise  de  saúde  pública 
(BATISTA et al., 2020). 
 
Com o objetivo de proporcionar suporte ventilatório e evitar os impactos negativos 
advindos da IOT associada à VMI, a VNI e o CNAF adquiriram espaço nos centros de 
atendimento especializado (FERREYRO et al., 2020; MENG et al., 2020; RISC­19­ICU 
INVESTIGATORS et al., 2021).  
 
O CNAF é um tipo de oxigenoterapia capaz de ofertar altos níveis de oxigênio sem 
o ressecamento das vias aéreas superiores, proporcionando maior conforto e melhorando a 
renovação do gás presente no espaço morto nasofaríngeo.  
 
Atua como um sistema misturador de gás comprimido e oxigênio, administrado 
através de um cateter nasal de circuito único, fornecendo frações inspiradas de oxigênio 
(FiO2)  de  até  100%  e  gerando  até  60L/min  de  fluxo  inspiratório  de  gás  aquecido  e 
umedecido, sendo indicada nos casos de IRpA hipoxêmica,  a fim de reduzir a necessidade 
de VNI e VMI (BOCCHILE et al., 2018; NISHIMURA, 2016). 
 
Já a VNI é definida como um suporte de ventilação pulmonar, através de pressão 
positiva,  com  o  auxílio  de  interfaces,  ou  seja,  sem  o  uso  de  recursos  invasivos  como 
intubação  traqueal  ou  traqueostomia,  sendo  utilizado  no  suporte  inicial  da  IRpA,  nos 
distúrbios respiratórios agudos, crônicos e crônicos agudizados (XU et al., 2017).  
 
A escolha das interfaces para sua aplicação e sua elegibilidade irão depender do 
alvo terapêutico, da patologia respiratória (crônica ou aguda) e seu estadiamento, assim 
como  da  disponibilidade  do  dispositivo,  do  ambiente  de  aplicação  (se  domiciliar  ou 
hospitalar) e da experiência do profissional de saúde (ROCHWERG et al., 2017).  
 
Os principais tipos de interface existentes são: 1) os bucais, utilizados por pacientes 
neuromusculares,  em  ambiente  domiciliar,  ofertando  um  suporte  mínimo  de  pressão 
positiva,  de  forma  intermitente  e  sem  nenhum  tipo  de  contato  contínuo  com  a  pele  e 

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mucosas;  2)  as  máscaras  nasais,  que  podem  ser  utilizadas  no  domicílio  ou  hospital, 
proporcionando uma pressão positiva de maior oferta e área de contato mínima da face, 
além  de permite alimentação e fonação. Ela é muito utilizada no tratamento de apnéia 
obstrutiva do sono, no entanto a perda pressórica pode ser grande se o paciente for um 
respirador  bucal;  3)  as  máscaras  orofaciais,  que  são  as  mais  utilizadas  no  ambiente 
hospitalar  nos  processos  de  desconforto  respiratório  agudo  ou  crônico­agudizado, 
ofertando uma pressão positiva de melhor controle, no entanto apresenta maiores pontos 
de pressão cutânea, não sendo uma opção ideal para períodos prolongados de VNI, além 
de prejudicar a comunicação e alimentação; 4) as máscaras faciais totais englobam toda a 
face do indivíduo, proporcionam maior conforto, evitando os pontos de pressão cutânea na 
ponte do nariz e base dos olhos e permitindo VNI contínua, mas também prejudicam a 
alimentação e fonação, além de serem mais claustrofóbicas; 5) os capacetes envolvem toda 
a cabeça do indivíduo, fixando­se com as alças axilares. Evita completamente a face e 
permite  períodos  prolongados  de  VNI,  porém  também  não  possibilita  alimentação  e 
fonação,  além  de  ser  mais  complexo  e  menos  acessível  na  prática  clínica  (Diretrizes 
Brasileiras de Ventilacao Mecânica, AMIB­SBPT, Arquivo Eletrônico Oficial, 2013) 
 
De fato, a VNI é um recurso amplamente descrito na literatura, com melhora da 
oxigenação, redução do desconforto respiratório e melhores desfechos. Entretanto, o seu 
uso tem se mostrado controverso com relação aos desfechos clínicos nos indivíduos com 
IRpA  e  maior  acometimento  pulmonar  por  COVID­19.  (BERTAINA  et  al.,  2021; 
RADOVANOVIC et al., 2021; RISC­19­ICU INVESTIGATORS et al., 2021).  
 
Menga e colaboradores (2021) observaram que, entre os pacientes que receberam 
VNI ou CNAF como terapia de primeira escolha, quando comparados aos pacientes não­
COVID­19, apresentaram 2 vezes maior risco de falha. Além disso, dos pacientes COVID­
19, 61% que falharam no uso de VNI apresentaram maior risco de mortalidade no curso da 
internação hospitalar. Os autores sugerem que a alta taxa de mortalidade observada no 
grupo  VNI­COVID­19  pode  ser  explicada  pelo  longo  período  em  esforço  ventilatório 
vigoroso, exacerbado pelo aumento da FR e Vt proporcionado pela VNI (MENGA et al., 
2021). 
 
Uma  revisão  sistemática  realizada  por  Radovanovic  e  colaboradores,  em  2021, 
incluiu    23  estudos  retrospectivos,  unicêntricos  e  observacionais  prospectivos,  que 
avaliaram falha de VNI/CPAP e mortalidade hospitalar nos pacientes com pneumonia por 
COVID­19, observaram que, aproximadamente metade destes pacientes evoluíram para 

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IOT e VMI, e, quando em VMI, a mortalidade chegou a mais de 60% (RADOVANOVIC 
et al., 2021). 
 
Outros  estudos,  no  entanto,  indicam  que  a  VNI em  pacientes  COVID­19  é  um 
recurso seguro, podendo estar associado à melhores desfechos (BERTAINA et al., 2021; 
FRANCO et al., 2020; WEERAKKODY et al., 2021). Um estudo multicêntrico transversal 
do grupo HOPE COVID­19 (2021), que incluiu 36 hospitais em 7 países, realizou uma 
sub­análise dos pacientes COVID­19 que fizeram uso da VNI, e observou que 37,7% destes 
pacientes morreram durante a internação e apenas 15% falharam na VNI e/ou CNAF e 
evoluíram para IOT e VMI (HOPE COVID­19 investigators, 2021).   
 
1.5. 
Possíveis mecanismos da P­SILI na pneumonia por COVID­19  
 
 
Uma  das  justificativas  para  a  falha  da  VNI  nesta  população  é  a  possível  lesão 
pulmonar auto  infligida (P­SILI), gerada pelo esforço muscular respiratório  intenso. O 
aumento  do  esforço  respiratório  provoca  maior  negativação  da  pressão  pleural  (Ppl), 
resultando em maior pressão transpulmonar (Ptp), favorecendo o surgimento de potenciais 
mecanismos de P­SILI em pacientes com COVID­19 grave (BATTAGLINI et al., 2021; 
SLUTSKY; RANIERI, 2013). 
 
A P­SILI pode ser definida como a amplificação do dano pulmonar em pulmões 
previamente  lesionados,  gerado  pela  respiração  espontânea  vigorosa  e  alto  drive 
respiratório,  quando  a  demanda  respiratória  encontra­se  elevada,  frente  a  um  processo 
patológico  ou  descompensação  orgânica  (CRUCES  et  al.,  2020;  GATTINONI; 
CARLESSO;  CAIRONI,  2012;  GRIECO  et  al.,  2019;  LIN  et  al.,  2020;  SLUTSKY; 
RANIERI,  2013).  Este  evento  pode  ser  ainda  mais  grave  quando  é  aplicada  pressão 
positiva, seja pela VNI ou VMI, sem que haja redução da Ppl e adequação da distribuição 
da  ventilação  no  intuito  de reduzir  o  esforço  respiratório  (BATTAGLINI  et  al.,  2021; 
CRUCES et al., 2020). 
 
Diversos mecanismos fisiopatológicos podem ser sugeridos para a geração de P­
SILI nos pacientes COVID­19 sob pressão positiva, onde o aumento do stress e o strain 
pulmonar, a heterogeneidade da distribuição da ventilação (pendelluft), as alterações da 
perfusão pulmonar e as assincronias paciente­ventilador mostram­se como os principais 
mecanismos citados na literatura (BATTAGLINI et al., 2021). 

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O stress e strain pulmonar se referem aos efeitos biofísicos das pressões e volumes 
aplicados  ao  sistema  respiratório  em  cada  ciclo  respiratório.  O  stress  pulmonar  está 
relacionado a distribuição das forças aplicadas no sistema por unidade de área, ou seja, 
representa o gradiente pressórico  aplicado no sistema respiratório, mais precisamente no 
componente  pulmonar,  chamado  de  pressão  transpulmonar  (Ptp).  Já  o  strain  estima 
sobredistenção pulmonar e está relacionado ao Vt e ao quanto o pulmão pode se distender 
a partir da capacidade residual funcional (CRF) (BATTAGLINI et al., 2021; CRUCES et 
al., 2020; GATTINONI; CARLESSO; CAIRONI, 2012).  
 
Diante  de  altos  esforços  inspiratórios,  a  Ppl  torna­se  progressivamente  mais 
negativa,  gerando  altas  pressões  e  volumes  pulmonares,  que  se    distribuem 
heterogenicamente em um pulmão doente. Associado a isto, o perfil de comprometimento 
pulmonar  observado  nos  pacientes  que  evoluem  para  as  formas  graves  de  COVID­19 
demonstra  grandes  áreas  de  heterogeneidade  pulmonar,  o  que  resulta  em  unidades 
alveolares de diferentes graus de aeração. Isso leva à um prejuízo na oxigenação tecidual, 
aumentando reflexamente o estímulo respiratório neural. Ambas as situações podem levar 
à maior negativação da Ppl, com aumento da Ptp e altos Vt, podendo amplificar a P­SILI 
(BATTAGLINI et al., 2021; GRIECO et al., 2019). 
 
A Pes reflete indiretamente a varaiação da Ppl, e é mensurada através da captação 
indireta  da  pressão  gerada  pela  contração  diafragmática,  transmitida  por  um  cateter 
esofágico posicionado na porção final do esôfago, próximo ao diafragma. Os pacientes com 
grande esforço respiratório irão apresentar maior variação da pressão esofágica (Pes). A 
variação na pressão nas vias aéreas (Pva), seja por respiração espontânea ou por pressão 
positiva, pode influenciar diretamente na amplitude do swing da Pes e, consequentemente, 
da  Ptp.  Esta  variação  é  diretamente  proporcional  aos  momentos  em  que  o  paciente  se 
encontra  em  ventilação  passiva,  ativa  e  ativa  com  a  pressão  positiva.  (figura  2) 
(BATTAGLINI et al., 2021). 

11 
 
 
Figura 2: variações da Pes e da Ptp na ventilação passiva, ativa e ativa com pressão positiva. 
(Adaptado de Battaglini et. al. 2021). 
 
 
A heterogeneidade pulmonar na COVID­19 pode ser explicada pela presença de 
áreas pulmonares colapsadas, preenchimento alveoar de líquido inflamatório, instabilidade 
alveolar,  com  abertura  e  fechamento  cíclico,  áreas  consolidadas,  onde  a  complacência 
encontra­se  gravemente  comprometida  e  áreas  patentes.  Essas  diferentes  áreas 
desenvolvem,  então,  diferentes  constantes  de  tempo  regionais,  resultando  em  uma 
distribuição da ventilação alveolar heterogênea, o que pode ser entendido como pendeluft, 
sobredistendento áreas sãs e subexpandindo áreas atelectasicas, principalmente as áreas 
dependentes pulmonares, resultando em uma insuflação anisotrópica elástica imperfeita  
(BATTAGLINI et al., 2021; YOSHIDA et al., 2013). 
 
As  evidênciais  sobre  os  impactos  do  pendeluft  sobre  os  desfechos  e    sua 
aplicabilidade na prática clínica ainda permanecem limitadas, no entanto, considerando o 
fato de que quanto maior o pendeluft, maior o trabalho dispendido para a respiração e que 
este  fenômeno  pode  ocorrer  com  considerável  frequência  (observados  em  estudos 
experimentais e observacionais),  o pendeluft pode ter grande relevância no aumento do 
risco de desenvolvimento de P­SILI nestes pacientes (BATTAGLINI et al., 2021; GRIECO 
et al., 2019; YOSHIDA et al., 2013). 
 
Os destúrbios tromboembólicos observados na COVID­19 podem potencializar as 
alterações  da  perfusão  pulmonar  causados  pela  P­SILI.  A  tempestade  de  citocinas 

12 
 
representa um dos principais mecanismos lesivos para o sistema vascular (ROBBA et al., 
2020).  
 
O pulmão, já mal perfundido, com grandes áreas de espaço morto fisiológico, ao 
ser submetido à altos esforços inspiratórios, pode sofrer compressão dos seus capilares, 
gerando  aumento  da  resistência  vascular  pulmonar.  Além  disso,  o  esforço  exacerbado 
provoca aumento na pressão transcapilar e transalveolar, com lesão de células endoteliais 
e epiteliais e aumento da perfusão capilar e fluxo sanguíneo locais, podendo resultar em 
edema e lesão (BATTAGLINI et al., 2021).   
 
A  assincronia  paciente­ventilador  é outro  importante  mecanismo  de  P­SILI  nos 
pacientes ventilados mecanicamente. Tanto a subassistência (quando o suporte ventilatório 
não supre a demanda do paciente), quanto a superassistência (quando o fluxo inspiratório 
excede  a  demanda  do  paciente)  podem  gerar  dissonâncias  na  ventilação,  promovendo 
maior desconforto ao paciente e alterando a sincronia do tempo neural do paciente e o 
tempo  programado  no  ventilador.  Isto  pode  favorecer  o  surgimentos  de  assincronias 
secundárias,  como  as  assincronias  de  ciclagem  prematura  e  duplo­disparos  (quando 
relacionadas à subassistêcia), ou assincronias de ciclagem tardia e disparo ineficaz (nos 
casos de superassistência) (BATTAGLINI et al., 2021; GRIECO et al., 2019; SLUTSKY; 
RANIERI, 2013). 
 
Os pacientes com COVID­19 grave apresentam como característica comum o alto 
drive  respiratório.  O  controle  eficaz  do  esforço  respiratório  evita  lesões  diretas  e 
assincronias, prevenindo a P­SILI e a amplificação da lesão pulmonar causada pela VM. 
Nestes casos a sedação e o bloqueio neuromuscular podem se fazer necessários, a fim de 
reduzir ou anular, momentaneamente, o estímulo neural exacerbado e assim, promover 
uma ventilação mais protetora (BATTAGLINI et al., 2021; MENG et al., 2020). 
  
1.6. 
Fatores relacionados à piores desfechos clínicos após Ventilação Não­
Invasiva na pneumonia por COVID­19 
 
 
Os achados relacionados aos desfechos dos pacientes tratados com VNI e/ou CNAF 
na COVID­19 são incertos e, apesar de haver benefícios observados em alguns estudos, os 
dados relacionados à morbimortalidade não se mostram muito favoráveis. Weerakkody e 

13 
 
colaboradores, em 2021, observaram em sua revisão de literatura, que reuniu 83 estudos 
observacionais e 2 ensaios clínicos à respeito dos diferentes dispositivos não invasivos 
utilizados no suporte ventilatório de pacientes com pneumonia por COVID­19, que, apesar 
da VNI apresentar­se segura e ser capaz de promover melhores desfechos, esses resultados 
dependerão de fatores relacionados ao paciente, como a idade avançada, a presença de 
comorbidades e a gravidade da doença (ALRADDADI et al., 2019; BERTAINA et al., 
2021; FRANCO et al., 2020; WEERAKKODY et al., 2021). 
 
Outros  fatores  de  risco  multivariáveis  para  a  falha  também  são  citados  por 
Weerakkody, como o grau de hipoxemia no momento da admissão hospitalar, o grau de 
IrpA antes da instituição da VNI, descrito como SpO2/FiO2, PaO2/FiO2 ou Índice de ROX 
([SpO2/FiO2]/FR), a pouca melhora na função respiratória após uma tentativa de VNI por 
1­6 horas e uma concentração elevada de Proteía C­reativa (PCR).  
 
Já os fatores de risco univariáveis  incluíram outros marcadores inflamatórios, o 
sexo masculino e a FR, mesmo não sendo considerados em alguns estudos como preditores 
independentes (WEERAKKODY et al., 2021). 
 
A  VNI  pode,  momentâneamente,  melhorar  a oxigenação  e o  status  clínico  sem 
necessariamente mudar a progressão da doença, dificultando a identificação precoce dos 
pacientes com alto risco de falha e o momento ideal para IOT.  O uso de escalas e preditores 
de falha validados para a população­alvo podem ser utilizados, com o intuito de auxiliar 
no seu reconhecimento precoce (BATTAGLINI et al., 2021; MENGA et al., 2021). 
 
Apesar  dos  dados  apresentados,  a  literatura  ainda  carece  de  informações  mais 
robustas  a  respeito  da  P­SILI,  possivelmente  amplificada  pela  VNI  nesta  população, 
enfatizando a necessidade de maior investigação na relação entre: os aspectos relacionados 
ao  uso  da  VNI  e/ou  CNAF,  como  os  tipos  de  interface,  os  parâmetros  ventilatórios 
ajustados, períodos prolongados na VNI e/ou CNAF, terapias concomitantes (dentre outros 
fatores) e desfechos clínicos, como dias de internação hospitalar, tempo para falha da VNI 
e/ou CNAF, com possível indicação de IOT e mortalidade intra­hospitalar.  
 
Este  conhecimento  pode  proporcionar  uma  identificação  mais  precoce  dos 
pacientes  com  potenciais  de  amplificação  da  P­SILI  frente  à  VNI  e  à  CNAF  e  evitar 
condutas que conduzam à falha desta terapia e suas repercussões.   
 

14 
 
2.  OBJETIVOS  
2.1. 
Objetivo geral: 
 
  Descrever, de forma retrospectiva, possíveis variáveis preditoras para a falha da 
VNI, CNAF ou quando combinadas, e consequente IOT em pacientes com COVID­
19 em hospital terciário do Rio de Janeiro. 
 
2.2. 
 Objetivos secundários:  
 
  Descrever  os  tipos  de  interface  de  suporte  não  invasivo  [capacete,  facial  total, 
oronasal e (cateter nasal de alto fluxo)], assim como os parâmetros ventilatórios 
utilizados; 
  Identificar o uso ou não de oxigênio (sem necessidade, até 1 LO2/min, de 1 a 5 
LO2/min e maior que 5 LO2/min) dos pacientes submetidos à VNI, CNAF ou VNI 
+ CNAF, durante e após o uso do dispositivo; 
  Identificar se o uso concomitante de alguns medicamentos, como corticosteróides 
e anticoagulantes, poderiam estar relacionados aos desfechos clínicos; 
  Identificar os pacientes que evoluíram para terapia de hemodiálise durante o curso 
do estudo como uma forma de inferir danos distais; 
  Identificar desfechos clínicos relacionados a incidência de IOT (falha da VNI e/ou 
CNAF), assim como o tempo para IOT, tempo de internação na UTI e hospitalar e 
mortalidade intra­hospitalar; 
  Comparar os pacientes que fizeram uso da VNI sob altos volumes correntes (Vt > 
6ml/por Kg peso predito) com aqueles que realizaram a mesma terapia sob baixos 
volumes correntes (Vt </= 6ml/kg peso predito) ou os níveis de pressão nas vias 
aéreas  (Pva  >  15cmH2O  ou  </=  15cmH2O,  respectivamente),  assim  como  no 
tempo de uso da VNI e/ou CNAF (VNI (3­5 dias, 5­7 dias e >  7 dias), a fim de 
buscar inferências sobre esforços musculares vigorosos e piores desfechos clínicos; 
  Observar se há associação de piores desfechos clínicos em VNI e/ou CNAF de 
acordo com o grau de acometimento pulmonar através da TC de tórax (menor que 
25%; entre 25 e 50% e maior que 50% de área acometida) no momento de admissão 
hospitalar.  
 

15 
 
3. 
MATERIAIS E MÉTODOS 
3.1. 
Delineamento: 
 
 
Estudo unicêntrico, observacional retrospectivo. O estudo será conduzido de acordo 
com o Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE): 
Explanation and Elaboration (VON ELM, et al., 2007). 
  
3.2. 
Local de realização do estudo: 
 
 
Será realizado na unidade de terapia intensiva de um hospital terciário, localizado 
no Rio de Janeiro, RJ. 
 
3.3. 
Critérios de inclusão: 
 
  Pacientes adultos, maiores de 18 anos, internados na UTI com COVID­19 confirmado 
através de RT­PCR positivo ou TC de tórax sugestiva de pneumonia causada por COVID­
19, admitidos entre Março de 2020 e Julho de 2021. 
 
3.4. 
Critérios de exclusão: 
 
 
Tempo estimado de internação hospitalar menor que 3 dias; 
 
Pacientes que evoluíram para IOT em tempo menor que 48 horas de internação 
hospitalar; 
 
Pacientes cujo uso da VNI e/ou CNAF tenha durado menos de 48 horas; 
 
Pacientes cujo prontuário esteja ausente de variáveis preditivas e de desfecho. 
 
3.5. 
Fonte de dados: 
 
  Os dados serão coletados a partir de prontuários eletrônicos como parte dos cuidados de 
rotina  da  UTI.  O  acesso  aos  dados  será  gerenciado  pelo  centro  coordenador  da 
administração hospitalar e disponibilizado aos autores deste projeto, como uma lista, onde 
constarão todos os pacientes internados no período proposto do estudo e com diagnóstico 

16 
 
positivo para a COVID­19. A partir desta lista, será autorizado o acesso aos respectivos 
prontuários. 
 
3.6. 
Variáveis coletadas: 
 
 
 
Admissão hospitalar: tempo do início dos sintomas (em dias), diagnóstico de RT­
PCR positivo para COVID­19 ou por TC sugestiva de pneumonia causada por COVID­
19, 
comorbidades 
(Diabetes 
melitus, 
hipertensão 
arterial 
sistêmica, 
doença 
cerebrovascular,  cardiopatias,  obesidade,  doença  pulmonar  obstrutiva  crônica,  asma, 
pneumopatias  estruturais,  uso  crônico  de  corticoterapia,  doença  renal  crônica, 
imunossuprimidos), exames laboratoriais ((D­dímero, PCR, leucócitos, linfócitos, TGO, 
TGP, bilirrubinna e plaquetas), dados demográficos (idade, gênero, peso, altura, IMC²), 
uso  de  medicamentos  pré­internação  e  escores  prognósticos  (escore  SAPS  II, 
probabilidade de óbito [equação geral], Charlson); 
 
Variáveis preditoras ventilatórias: relacionadas aos dispositivos (tipo de interface, 
modo e duração em dias) e variáveis ventilatórias (volume corrente, frequência respiratória, 
saturação periférica de O2) e gasométricas (pH, PaO2, PaCO2 e HCO3 e lactato); 
Nota: As gasometrias serão registradas da seguinte forma: a primeira gasometria coletada 
a partir da admissão hospitalar e a última na iminência da IOT (em caso de falha da VNI 
e/ou CNAF) ou a última coletada até o desmame completo e alta hospitalar (em caso de 
sucesso do VNI e ou CNAF); 
 
Variáveis preditoras relacionadas as terapias concomitantes (uso de corticosteróides 
e anticoagulantes) que possam estar relacionados aos desfechos clínicos;                 
 
Variáveis de desfecho clínico:  
  Primário: taxa de intubação orotraqueal e início de ventilação mecânica invasiva; 
  Secundários:  1)  necessidade  de  oxigênio  suplementar  (sem  necessidade,  até  1 
LO2/min, de 1 a 5 LO2/min e maior que 5 LO2/min, ou porcentagem no caso do 
CNAF) ao longo da aplicação da terapia; 2) taxa de pacientes que evoluíram para 
terapia de hemodiálise durante a internação hospitalar; 3) tempo de internação na 
UTI e hospitalar e taxa de mortalidade intra­hospitalar; 
 
Os  dados  coletados  e  os  resultados  das  inferências  propostas  nos  objetivos 
secundários deste projeto serão organizados e categorizados em duas tabelas. A primeira 
tabela estará relacionada aos dados demográficos, como: gênero, idade, peso, altura, IMC², 

17 
 
comorbidades,  escore  SAPS II (escore prognóstico) e dados coletados no momento da 
admissão  do  paciente.  A  segunda  tabela  estará  relacionada  aos  dados  clínicos  e 
laboratoriais dos pacientes submetidos à VNI e/ou CNAF, sendo:  
  Exames laboratoriais (D­dímero da admissão, maior da internação e de alta; PCR 
de admissão, maior da internação e da alta; leucócitos, linfócitos, TGO e TGP da 
admissão,  a  maior  da  internação  e  de  alta;  bilirrubinna  de  admissão,  maior  da 
internação e da alta; plaquetas da admissão, maior dosagem da internação e de alta); 
  TC de tórax (com porcentagem de acometimento pulmonar e tipo de vidro fosco); 
  Relação PaO2/FiO2, gasometria arterial (PaO2, PaCO2, HCO3, pH e lactato); 
  Parâmetros ventilatórios relacionados a VNI e CNAF (IPAP, EPAP, FiO2, fluxo de 
ar); 
  Parâmetros relacionados ao paciente (Vt, FR e duração do tratamento em dias); 
  Desfechos clínicos (taxa de necessidade de terapia de substituição renal, taxa de 
falha da VNI e/ou CNAF, tempo de internação hospitalar e na UTI, mortalidade 
intra­hospitalar);  
 
Serão  registrados  eventos  adversos  como:  trombose  venosa  profunda, 
tromboembolismo pulmonar, acidente vascular encefálico, infarto agudo do miocárdio; 
 
3.7. 
Análise estatística: 
 
 
Não houve cálculo de tamanho amostral devido à natureza exploratória, descritiva 
e retrospectiva deste estudo. Desta forma, todos os casos de março de 2020 à julho de 2021 
serão considerados desde que tenham os critérios de inclusão e não tenham os critérios de 
exclusão. Para as estatísticas sumárias descritivas, as variáveis serão relatadas como média 
(desvio  padrão),  mediana  (interquartil  25  –  75%) ou  frequências  absolutas  e  relativas, 
conforme apropriado. 
O teste  de  U  de  Mann­Whitney  será  aplicado  para  avaliar  diferenças  no tempo  de 
permanência da UTI. A estimativa de qualquer associação entre variáveis sobre os tipos de 
interface de suporte não invasivo (capacete, facial total, oronasal e CNAF), assim como os 
parâmetros ventilatórios utilizados será avaliada com análise univariada preliminar (teste 
qui­quadrado  com  correção  de  Yates ou teste  exato  de  Fisher),  seguida  de  modelo  de 
regressão  logística  multivariada  ajustado  para  todas  as  variáveis  clínicas  na  admissão 
hospitalar. O tempo de sobrevivência, assim como tempo de internação hospitalar até o 

18 
 
evento serão analisados com estimativas de Kaplan­Meier; o teste de log­rank será utilizado 
para comparação entre grupos. 
Os valores de p < 0,05 serão considerados estatisticamente significativos. Todas as 
análises  serão  realizadas  utilizando­se  SPSS®  versão  25.0  (IBM  Corp.,  Armonk,  NY, 
USA). 
 
4.  ASPECTOS ÉTICOS E DE BOAS PRÁTICAS CLÍNICAS 
 
Todo  o  estudo  em  seu  planejamento,  condução  e  publicação,  será  conduzido  em 
conformidade com as  boas práticas clínicas e as resoluções  internacionais e  nacionais 
relacionadas.     
                                                                   
4.1. 
Aprovação do estudo: 
 
O estudo foi aprovado pelo Comitê Cosubstanciado de Ética e Pesquisa do Instituto 
D’or de Pesquisa e Ensino, no  dia  03  de  Dezembro  de  2021,  sob  número  CAAE: 
52534221.5.0000.5249. 
 
5.  DECLARAÇÃO DE CONFIDENCIALIDADE 
 
 
Asseguramos que o sujeito de pesquisa incluído no estudo “FATORES 
PREDITIVOS  PARA  FALHA  DA  VENTILAÇÃO  NÃO  INVASIVA  E  DA 
OXIGENOTERAPIA  SOB  ALTO  FLUXO  EM  PACIENTES  COM  COVID­19: 
ESTUDO  OBSERVACIONAL  RETROSPECTIVO” terá a sua confidencialidade 
resguardada pela equipe envolvida na condução do projeto de pesquisa e que, em nenhum 
momento, a identidade do paciente será revelada, conforme disposto na Res. CNS 466/12, 
item III. 2.i, e demais normas legislativas vigentes. 
 
6.  ORÇAMENTO: 

19 
 
Os  custos  referentes  à  coleta  de  dados,  produção  do  manuscrito  e  quaisquer  outros 
decorrentes do projeto serão totalmente absorvidos pelos pesquisadores envolvidos. 
7.  CRONOGRAMA: 
 
Protocolo: “FATORES  PREDITIVOS  PARA  FALHA  DA  VENTILAÇÃO  NÃO 
INVASIVA  E  DA  OXIGENOTERAPIA  SOB  ALTO  FLUXO  EM  PACIENTES 
COM COVID­19: ESTUDO OBSERVACIONAL RETROSPECTIVO” 
 
Atividades desenvolvidas 
Início  
Término  
Local  de  realização 
da etapa 
Aquisição  de  autorização  para 
acesso 
aos 
prontuários 
e 
treinamento para coleta de dados 
01/12/2021 
20/12/2021 
Hospital Barra D’OR 
Levantamento  de  dados  dos 
prontuários eletrônicos 
21/12/2021 
21/05/2022 
Hospital Barra D’OR 
Análise de dados preliminares e 
processo 
seletivo 
para 
o 
Mestrado  
01/02/2022 
09/03/2022 
Instituto  de  Biofísica 
Carlos Chagas Filho ­ 
UFRJ 
Ingresso 
ao 
Mestrado 
PPG 
(clínica 
médica) 
­UFRJ 
e 
realização de disciplinas  
Março/2022  Março/2024 
Instituto  de  Biofísica 
Carlos Chagas Filho ­ 
UFRJ 
Organização  dos  dados  obtidos 
dos prontuários eletrônicos 
22/05/2022 
22/07/2022 
Instituto  de  Biofísica 
Carlos Chagas Filho ­ 
UFRJ 
Análises  estatísticas,  inferências 
causais 
23/07/2022 
23/09/2022 
Instituto  de  Biofísica 
Carlos Chagas Filho ­ 
UFRJ 
Redação 
do 
manuscrito 
e 
submissão para revista científica 
24/09/2022 
24/11/2022 
Instituto  de  Biofísica 
Carlos Chagas Filho ­ 
UFRJ 
 

20 
 
 
8.   RESULTADOS PRELIMINARES 
8.1. 
Análise inicial 
 
Conforme  a  coleta  de  dados  se  iniciou,  foram  reunidas  e  categorizadas  as  primeiras 
informações  obtidas,  primeiramente  identificando  os  pacientes  elegíveis  para  o  estudo  e 
categorizando­os nos grupos VNI, CNAF e VNI + CNAF (fase 1 da coleta de dados).  
 
Na fase seguinte, a coleta de dados segue­se coletando os dados restantes prospostos na 
metodologia do estudo, reunindo, a princípio, apenas os dados de caracterização da população 
estudada no período proposto do estudo (fase 2 da coleta de dados).  
 
As condições comorbidades, demográficas iniciais, e tempo de início dos sintomas dos 
grupos CNAF, VNI e VNI + CNAF foram reunidas e quantificadas na Tabela 1 e os resultados 
iniciais estão esquematizados no fluxograma a seguir. 
 
Tabela 1. Condição demográfica inicial, comorbidades e tempo de sintomas conforme 
tratamentos utilizados 
  
Tratamentos 
CNAF 
 VNI 
VNI + CNAF 
 
Variável 
N 
col % 
N 
col % 
N 
col % 
p­valor* 
Doença Respiratória 
Crônica 
Não 
27 
100,00% 
100 
99,01% 
122 
99,19% 
0,876 
Sim 
0 
0,00% 
1 
0,99% 
1 
0,81% 
Doença Pulmonar 
Obstrutiva Crônica 
Não 
26 
96,30% 
93 
92,08% 
120 
97,56% 
0,154 
Sim 
1 
3,70% 
8 
7,92% 
3 
2,44% 
Asma 
Não 
26 
96,30% 
97 
96,04% 
116 
94,31% 
0,802 
Sim 
1 
3,70% 
4 
3,96% 
7 
5,69% 
 
Pneumopatias Estruturais 
Não 
27 
100,00% 
99 
98,02% 
121 
98,37% 
0,766 
Sim 
0 
0,00% 
2 
1,98% 
2 
1,63% 
Doença Cerebrovascular 
Não 
26 
96,30% 
99 
98,02% 
122 
99,19% 
0,512 
Sim 
1 
3,70% 
2 
1,98% 
1 
0,81% 
 
Cardiopatias 
Não 
24 
88,89% 
93 
92,08% 
122 
99,19% 
0,012 
Sim 
3 
11,11% 
8 
7,92% 
1 
0,81% 
 
Hipertensão Arterial 
Não 
13 
48,15% 
42 
41,58% 
58 
47,15% 
0,665 
Sim 
14 
51,85% 
59 
58,42% 
65 
52,85% 
Diabetes 
Não 
17 
62,96% 
70 
69,31% 
96 
78,05% 
0,160 
Sim 
10 
37,04% 
31 
30,69% 
27 
21,95% 
Insuficiência Renal 
Não 
26 
96,30% 
89 
88,12% 
118 
95,93% 
0,060 
Sim 
1 
3,70% 
12 
11,88% 
5 
4,07% 
 
Não 
27 
100,00% 
100 
99,01% 
122 
99,19% 
0,876 

21 
 
Paciente 
imunossuprimidos 
Sim 
0 
0,00% 
1 
0,99% 
1 
0,81% 
Obesidade 
Não 
16 
59,26% 
67 
66,34% 
72 
58,54% 
0,470 
Sim 
11 
40,74% 
34 
33,66% 
51 
41,46% 
Demência 
Não 
27 
100,00% 
94 
93,07% 
122 
99,19% 
0,021 
Sim 
0 
0,00% 
7 
6,93% 
1 
0,81% 
Outras Comorbidades 
Não 
15 
55,56% 
39 
38,61% 
61 
49,59% 
0,146 
Sim 
12 
44,44% 
62 
61,39% 
62 
50,41% 
 
Gênero 
F 
8 
29,63% 
32 
31,68% 
30 
24,39% 
0,470 
M 
19 
70,37% 
69 
68,32% 
93 
75,61% 
 
Tempo de sintomas 
0 a 10 dias 
14 
77,78% 
51 
98,08% 
65 
94,20% 
0,037 
11 a 20 dias 
3 
16,67% 
1 
1,92% 
2 
2,90% 
21 a 30 dias 
1 
5,55% 
0 
0,00% 
2 
2,90% 
Mais de 30 dias 
0 
0,00% 
0 
0,00% 
0 
0,00% 
Idade 
16 a 39 anos 
1 
3,70% 
12 
12,37% 
19 
15,57% 
0,002 
40 a 59 anos 
9 
33,33% 
35 
36,08% 
56 
45,90% 
60 a 79 anos 
14 
51,85% 
30 
30,93% 
44 
36,07% 
80 a 99 anos 
3 
11,11% 
19 
19,59% 
3 
2,46% 
100 anos ou mais 
0 
0,00% 
1 
1,03% 
0 
0,00% 
 
Índice de Massa Corpórea 
(IMC) 
 IMC maior ou igual 
a 30 
11 
61,11% 
23 
50,00% 
38 
49,35% 
0,658 
 IMC menor que 30 
7 
38,89% 
23 
50,00% 
39 
50,65% 
 
*Teste de qui quadrado 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O tempo de início dos sintomas está demonstrado na Tabela 2. Não há diferença entre os 
tratamentos VNI,  CNAF e VNI + CNAF (Tabela 2). A ausência de cardiopatia e demência, 
assim como o início dos sintomas menor ou igual à 10 dias e a idade destacam­se, inicialmente, 
com relação à adoção da terapia instalada (Figuras 3, 4). A instalação da VNI e/ou CNAF na 
fase aguda da doença (primeiros 10 dias de sintomas) predomina em todos os grupos estudados 
até o momento (Figura 5), enquanto que a faixa etária entre 40 e 79 anos constitui o principal 
grupo submetido à VNI e/ou CNAF. 
 
Tabela 2. Tempo de sintomas e IMC conforme tratamentos utilizados 
  
Tratamentos 
Só CNAF (n=27) 
Só VNI (n=101) 
VNI + CNAF (n=123) 
Variável 
M 
MD 
DP 
IIQ 
M 
MD 
DP 
IIQ 
M 
MD 
DP 
IIQ 
Tempo de 
sintomas 
(dias) 
7,22 
6 
6,11 
5,5 
4,23 
4 
3,1 
4 
4,99 
4 
4,72 
2 
M: média; MD:  mediana; DP: desvio padrão; IIQ: O intervalo interquartil. 
 

22 
 
 
Figura 3. Cardiopatia ou não conforme tratamentos                                     Figura 4. Demência ou não conforme tratamentos 
 
 
 
 
 
 

23 
 
 
Figura 5. Tempo de sintomas conforme tratamentos                                                 Figura 6. Faixa etária conforme tratamentos 
 
 
 
 
 

24 
 
ANEXO 1: FLUXOGRAMA DOS DADOS PRELIMINARES 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
* A partir dos 1090 prontuários avaliados até o momento.  
** Os prontuários avaliados até o momento ainda não passaram pelos critérios de exclusão

37 
 
9.  REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
ACKERMANN,  M.  et  al.  Pulmonary  Vascular  Endothelialitis,  Thrombosis,  and 
Angiogenesis in Covid­19. New England Journal of Medicine, v. 383, n. 2, p. 120–128, 
9 jul. 2020.  
ALBARELLO, F. et al. 2019­novel Coronavirus severe adult respiratory distress syndrome 
in two cases in Italy: An uncommon radiological presentation. International Journal of 
Infectious Diseases, v. 93, p. 192–197, abr. 2020.  
ALRADDADI, B. M. et al. Noninvasive ventilation in critically ill patients with the Middle 
East respiratory syndrome. Influenza and Other Respiratory Viruses, v. 13, n. 4, p. 382–
390, jul. 2019.  
BATISTA, A. et al. Análise socioeconômica da taxa de letalidade da COVID­19 no Brasil. 
p. 12, [s.d.].  
BATTAGLINI, D. et al. Noninvasive respiratory support and patient self­inflicted lung 
injury in COVID­19: a narrative review. British Journal of Anaesthesia, v. 127, n. 3, p. 
353–364, set. 2021.  
BERLIN, D. A.; GULICK, R. M.; MARTINEZ, F. J. Severe Covid­19. New England 
Journal of Medicine, v. 383, n. 25, p. 2451–2460, 17 dez. 2020a.  
BERLIN, D. A.; GULICK, R. M.; MARTINEZ, F. J. Severe Covid­19. New England 
Journal of Medicine, v. 383, n. 25, p. 2451–2460, 17 dez. 2020b.  
BERTAINA, M. et al. Non­invasive ventilation for SARS­CoV­2 acute respiratory failure: 
a subanalysis from the HOPE COVID­19 registry. Emergency Medicine Journal, v. 38, 
n. 5, p. 359–365, maio 2021.  
BOCCHILE, R. L. R. et al. The effects of high­flow nasal cannula on intubation and re­
intubation in critically ill patients: a systematic review, meta­analysis and trial sequential 
analysis. Revista Brasileira de Terapia Intensiva, v. 30, n. 4, 2018.  
BOGOCH, I. I. et al. Pneumonia of unknown aetiology in Wuhan, China: potential for 
international spread via commercial air travel. Journal of Travel Medicine, v. 27, n. 2, p. 
taaa008, 13 mar. 2020.  
CARVALHO, A. R. S. et al. Estimating COVID­19 Pneumonia Extent and Severity From 
Chest Computed Tomography. Frontiers in Physiology, v. 12, p. 617657, 15 fev. 2021. 
R Core Team: A language and environment for statistical computing. R Foundation for 
Statistical Computing, Vienna, Austria. URL https://www.R­project.org/. 2021. 
 
CRUCES, P. et al. A physiological approach to understand the role of respiratory effort in 
the progression of lung injury in SARS­CoV­2 infection. Critical Care, v. 24, n. 1, p. 494, 
dez. 2020.  
Diretrizes_Brasileiras_de_Ventilacao_Mecanica_2013_AMIB_SBPT_Arquivo_Eletr
onico_Oficial.pdf. , [s.d.].  

38 
 
FERREYRO, B. L. et al. Association of Noninvasive Oxygenation Strategies With All­
Cause  Mortality  in  Adults  With  Acute  Hypoxemic  Respiratory  Failure:  A  Systematic 
Review and Meta­analysis. JAMA, v. 324, n. 1, p. 57, 7 jul. 2020.  
FRANCO, C. et al. Feasibility and clinical impact of out­of­ICU noninvasive respiratory 
support in patients with COVID­19­related pneumonia. European Respiratory Journal, 
v. 56, n. 5, p. 2002130, nov. 2020.  
GATTINONI, L. et al. COVID­19 pneumonia: different respiratory treatments for different 
phenotypes? Intensive Care Medicine, v. 46, n. 6, p. 1099–1102, jun. 2020.  
GATTINONI,  L.;  CARLESSO,  E.;  CAIRONI,  P.  Stress  and  strain  within  the  lung: 
Current Opinion in Critical Care, v. 18, n. 1, p. 42–47, fev. 2012.  
GRIECO, D. L. et al. Patient self­inflicted lung injury: implications for acute hypoxemic 
respiratory failure and ARDS patients on non­invasive support. Minerva Anestesiologica, 
v. 85, n. 9, set. 2019.  
HANI, C. et al. COVID­19 pneumonia: A review of typical CT findings and differential 
diagnosis. Diagnostic and Interventional Imaging, v. 101, n. 5, p. 263–268, maio 2020.  
HOFFMANN, M. et al. SARS­CoV­2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is 
Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell, v. 181, n. 2, p. 271­ 280.e8, abr. 
2020.  
JAMILLOUX, Y. et al. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID­19? 
Cytokine and anti­cytokine interventions. Autoimmunity Reviews, v. 19, n. 7, p. 102567, 
jul. 2020.  
KURTZ, P. et al. Envolving changes in mortality of 13,301 critically ill adult patients 
with COVID­19 over 8 months. Intensive Care Medicine, v 47, p. 538–548, 2021. 
LIN, L. et al. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS­CoV­2 infection–a review of 
immune changes in patients with viral pneumonia. Emerging Microbes & Infections, v. 
9, n. 1, p. 727–732, 1 jan. 2020.  
LOPES­PACHECO, M. et al. Pathogenesis of Multiple Organ Injury in COVID­19 and 
Potential Therapeutic Strategies. Frontiers in Physiology, v. 12, p. 593223, 28 jan. 2021.  
MALIK, Y. S. et al. Coronavirus Disease Pandemic (COVID­19): Challenges and a Global 
Perspective. Pathogens, v. 9, n. 7, p. 519, 28 jun. 2020.  
MANCIA,  G.  et  al.  Renin–Angiotensin–Aldosterone  System  Blockers  and  the  Risk  of 
Covid­19. New England Journal of Medicine, v. 382, n. 25, p. 2431–2440, 18 jun. 2020.  
MENG,  L.  et  al.  Intubation  and  Ventilation  amid  the  COVID­19  Outbreak. 
Anesthesiology, v. 132, n. 6, p. 1317–1332, 1 jun. 2020.  
MENGA, L. S. et al. High Failure Rate of Noninvasive Oxygenation Strategies in Critically 
Ill Subjects With Acute Hypoxemic Respiratory Failure Due to COVID­19. Respiratory 
Care, v. 66, n. 5, p. 705–714, maio 2021.  

39 
 
NISHIMURA, M. High­Flow Nasal Cannula Oxygen Therapy in Adults: Physiological 
Benefits, Indication, Clinical Benefits, and Adverse Effects. Respiratory Care, v. 61, n. 
4, p. 529–541, 1 abr. 2016.  
Postmortem Examination of Patients With COVID­19. p. 3, 2020.  
RADOVANOVIC, D. et al. Mortality and clinical outcomes in patients with COVID­19 
pneumonia  treated  with  non­invasive  respiratory  support:  A  rapid  review.  Journal  of 
Critical Care, v. 65, p. 1–8, out. 2021.  
RANZANI, O. T. Characterisation of the first 250 000 hospital admissions for COVID­19 
in Brazil: a retrospective analysis of nationwide data. p. 12, [s.d.].  
RELLO,  J.  et  al.  Clinical  phenotypes  of  SARS­CoV­2:  implications  for  clinicians  and 
researchers. European Respiratory Journal, v. 55, n. 5, p. 2001028, maio 2020.  
RISC­19­ICU INVESTIGATORS et al. Implications of early respiratory support strategies 
on disease progression in critical COVID­19: a matched subanalysis of the prospective 
RISC­19­ICU cohort. Critical Care, v. 25, n. 1, p. 175, dez. 2021.  
ROBBA, C. et al. Distinct phenotypes require distinct respiratory management strategies 
in severe COVID­19. Respiratory Physiology & Neurobiology, v. 279, p. 103455, ago. 
2020.  
ROBBA, C. et al. Coagulative Disorders in Critically Ill COVID­19 Patients with Acute 
Distress Respiratory Syndrome: A Critical Review. Journal of Clinical Medicine, v. 10, 
n. 1, p. 140, 3 jan. 2021.  
ROCHWERG,  B.  et  al.  Official  ERS/ATS  clinical  practice  guidelines:  noninvasive 
ventilation for acute respiratory failure. European Respiratory Journal, v. 50, n. 2, p. 
1602426, ago. 2017.  
RODRIGUEZ­MORALES,  A.  J.  et  al.  Clinical,  laboratory  and  imaging  features  of 
COVID­19:  A  systematic  review  and  meta­analysis.  Travel  Medicine  and  Infectious 
Disease, v. 34, p. 101623, mar. 2020.  
SIDDIQI,  H.  K.;  MEHRA,  M.  R.  COVID­19  illness  in  native  and  immunosuppressed 
states:  A  clinical–therapeutic  staging  proposal.  The  Journal  of  Heart  and  Lung 
Transplantation, v. 39, n. 5, p. 405–407, maio 2020.  
SLUTSKY,  A.  S.;  RANIERI,  V.  M.  Ventilator­Induced  Lung  Injury.  New  England 
Journal of Medicine, v. 369, n. 22, p. 2126–2136, 28 nov. 2013.  
TAHAMTAN,  A.;  ARDEBILI,  A.  Real­time  RT­PCR  in  COVID­19  detection:  issues 
affecting the results. Expert Review of Molecular Diagnostics, v. 20, n. 5, p. 453–454, 3 
maio 2020.  
TAY, M. Z. et al. The trinity of COVID­19: immunity, inflammation and intervention. 
Nature Reviews Immunology, v. 20, n. 6, p. 363–374, jun. 2020.  
UZUNIAN, A. Coronavirus SARS­CoV­2 and Covid­19. Jornal Brasileiro de Patologia 
e Medicina Laboratorial, 2020.  

40 
 
VABRET, N. et al. Immunology of COVID­19: Current State of the Science. Immunity, 
v. 52, n. 6, p. 910–941, jun. 2020.   
VOM  ELM,  E.  et.  al.    The  Strengthening  the  Reporting  of  Observational  Studies  in 
Epidemiology  (STROBE)  Statement:  Guidelines  for  Reporting  Observational  Studies. 
PLoS Med 4(10): e296, 2007 
WEERAKKODY, S. et al. Non­invasive respiratory support in the management of acute 
COVID­19 pneumonia: considerations for clinical practice and priorities for research. The 
Lancet Respiratory Medicine, p. S2213260021004148, nov. 2021.  
XU,  X.­P.  et  al.  Noninvasive  Ventilation  in  Acute  Hypoxemic  Nonhypercapnic 
Respiratory Failure: A Systematic Review and Meta­Analysis. Critical Care Medicine, v. 
45, n. 7, p. e727–e733, jul. 2017.  
YOSHIDA,  T.  et  al.  Spontaneous  Effort  Causes  Occult  Pendelluft  during  Mechanical 
Ventilation. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, v. 188, n. 
12, p. 1420–1427, 15 dez. 2013.  
ZARRILLI, G. et al. The Immunopathological and Histological Landscape of COVID­19­
Mediated Lung Injury. International Journal of Molecular Sciences, v. 22, n. 2, p. 974, 
19 jan. 2021.  
https://www.paho.org/pt/brasil ­ acesso em 14 de dezembro de 2021. 
https://www.who.int/ ­ acesso em 14 de dezembro de 2021. 
https://covid.saude.gov.br/ ­ acesso em 14 de dezembro de 2021. 
https://ourworldindata.org/covid­vaccinations?country=BRA ­ acesso em 14 de dezembro 
de 2021. 
https://www.ufrgs.br/coronaviruslitoral/uma­breve­linha­do­tempo/  ­  acesso  em  14  de 
dezembro de 2021.