A Phase 3, Open-label, Single Arm, Multicenter Study of Ravulizumab in Addition to Best Supportive Care in Pediatric Participants With Thrombotic Microangiopathy (TMA) After Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT)
Phase: PHASE3
Conditions: Thrombotic Microangiopathy
Sponsor: Alexion Pharmaceuticals, Inc.

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4 
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
TI  T  L  E  P  A  G  E 
P r ot o c ol   Titl e:  A  P h as e  3,   O p e n-l a b el,  Si n gl e-  Ar  m,   M ulti c e nt er  St u d y  of   R a v uli z u  m a b i n 
A d diti o n t o   B est  S u p p orti v e   C ar e i n  P e di atri c  P a  rti ci p a nts (fr o  m  1   m o nt h t o  < 1 8  y e ars  of  a g e) 
wit h  T hr o  m b oti c   Mi cr o a n gi o p at h y ( T  M  A)  aft e  r   H e  m at o p oi eti c  St e  m C ell  Tr a ns pl a nt ati o n 
(  H S  C T)  
P r ot o c ol   N u  m b e r:  A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
Ast r a  Z e n e c a   D   C o d e:     D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
A  m e n d  m e nt   N u  m b e r:   Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4   
C o  m p o u n d:   R a v uli z u  m a b ( S p o ns or  c o d e   A L  X  N 1 2 1 0)   
St u d y  P h as e:   P h as e  3 
B ri ef   Titl e:   R a v uli z u  m a b i n  P e di atri c  P arti ci p a nts   wit h  T  M  A  aft er   H S  C T   
S p o ns o r   N a  m e:    Al e xi o n  P h ar  m a c e uti c als, I n c.  
L e g al   R e gist e r e d   A d d r ess:   1 2 1  S e a p ort   B o ul e v ar d,   B ost o n   M  A  0 2 2 1 0,   U S  A  
R e g ul at o r y   A g e n c y I d e ntifi e r   N u  m b e r(s) 
I  N  D:  1 2 8 3 6 7 
E u dr a  C T:  2 0 2 0- 0 0 0 7 6 1- 1 6  
E  U   C T   N u  m b er:  2 0 2 3- 5 0 7 8 5 0- 3 3- 0 0 
A p p r o v al   D at e:   0 2  S e p  2 0 2 4 
S p o ns o r  Si g n at o r y:  
T his  d o c u  m e nt  h as  b e e n  e-si g n e d i n   Al e xi o n’s  el e ctr o ni c  d o c u  m e nt   m a n a g e  m e nt s yst e  m.  Pl e as e 
r ef er t o l ast  p a g e f or  e-si g n at ur e  d et ails. 
 
 
Al e xi o n  P h ar  m a c e uti c als, I n c. 
D at e 
M e di c al    M o nit o r   N a  m e  a n d   C o nt a ct I nf o r  m ati o n  c a n  b e f o u n d i n t h e   R ef e r e n c e    M a n u al 
dist ri b ut e d t o st u d y sit es. 
P  P  D
P  P  D
P  P  D

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
I  N  V  E S  TI  G  A  T  O  R’ S   A  G  R  E  E   M  E  N  T 
I  h a v e r e a d t h e st u d y  pr ot o c ol  a n d  a gr e e t o  c o n d uct t h e st u d y i n  a c c or d a n c e   wit h t his  pr ot o c ol,  all 
a p pli c a bl e  g o v er n  m e nt r e g ul ati o ns, t h e  pri n ci pl es   of t h e I  C  H  E 6   G ui d eli n es f or   G o o d   Cli ni c al 
Pr a cti c e,  a n d t h e  pri n ci pl es  of t h e    W orl d   M e di c al    Ass o ci ati o n   D e cl ar ati o n  of   H elsi n ki. I  als o 
a gr e e t o   m ai nt ai n t h e  c o nfi d e nti alit y  of  all i nf o r  m ati o n r e c ei v e d  or  d e v el op e d i n  c o n n e cti o n   wit h 
t his  pr ot o c ol. 
 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
Pri nt e d   N a  m e  of I n v esti g at or 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
Si g n at ur e  of I n v esti g at or 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
D at e 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
P  R  O  T  O  C  O  L   A   M  E  N  D   M  E  N  T  S  U   M   M  A  R  Y   O F   C  H  A  N  G  E S   T  A  B  L  E 
A  m e n d  m e nt  4 ( 0 2  S e p  2 0 2 4) 
T his   m o difi c ati o n is  c o nsi d er e d t o  b e s u bst a nti a l  b as e d  o n t h e  crit eri a s et f ort h i n   R e g ul ati o n  E  U 
N o  5 3 6/ 2 0 1 4  of t h e  E ur o p e a n  P arli a  m e nt. 
O v e r all   R ati o n al e f o r t h e   A  m e n d  m e nt: 
T his  a  m e n d  m e nt i n c or p or at es  n e  w s e c o n d ar y  e n d p oi nts  of  
o v er all 
s ur vi v al  b y   D a y  1 0 0,  a n d  n o n-r el a ps e   m ort alit y  b y   D a y  1 0 0.  T h es e  e n d p oi nts   w er e  a d d e d  b as e d 
o n f e e d b a c k fr o  m t h e  h e alt h c ar e  pr o vi d ers  as t h es e  d at a  ar e  c o nsi d er e d  cli ni c all y   m e a ni n gf ul i n 
t his  p ati e nt  p o p ul ati o n  a n d   will s u p p ort t h e  ass ess  m e nt  of t h e  effi c a c y  of r a v uli z u  m a b i n 
p arti ci p a nts   wit h   H S  C T- T  M  A. 
Ot h er  u p d at es i n t his  a  m e n d  m e nt i n cl u d e:  
    M o difi c ati o ns fr o  m  n o n-s u bst a nti al  Pr ot o c   ol   A  m e n d  m e nt  3. 1,  d at e d  2 7  S e p  2 0 2 3   w hi c h 
w as r el e as e d t o sit es   wit hi n t h e  E  U t o  a d dr ess t h e r e q uir e  m e nts f or tr a nsiti o ni n g  a 
cli ni c al st u d y  u n d er t h e  E  U   C T  R.  T h es e  c h a n g es   w er e  als o  c o  m  m u ni c at e d t o  n o n- E  U 
sit es t hr o u g h   A d  mi nistr ati v e   C h a n g e  L ett er  9 ( d at e d  2 9  F e b  2 0 2 4). 
    U p d at es fr o  m   A d  mi nistr ati v e   C h a n g e  L ett ers  7,  8,  a n d  1 0 ( d at e d  0 4   M a y  2 0 2 3, 
0 8 J u n  2 0 2 3,  a n d  2 1   M a y  2 0 2 4, r es p e cti v el y),   w hi c h   w er e r el e as e d  aft er t h e  Pr ot o c ol 
A  m e n d  m e nt  3. 
    Cl arifi c ati o ns  o n  ot h er  pr ot o c ol r e q uir e  m e nts,   i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o  ass ess  m e nt  of 
a c ut e   G  V  H  D st at us,  pr e g n a n c y t esti n g,  h a n dli n g  of  p arti ci p a nts   wit h  s u bs e q u e nt   H S  C T.  
    A d diti o n  of t e xt  a n d   m e di c al lit er at ur e r ef er e n c es t o s u p p ort t h e st at e  m e nt t h at  p ati e nts 
wit h   H S  C T- T  M  A   w er e  a nti ci p at e d t o  e x p eri  e n c e   m or e  bl e e di n g  e v e nts  a n d r e q uir e   m or e 
t h a n  p ati e nts   wit h  ot h er a p pr o v e d i n di c ati o ns f or 
r a v uli z u  m a b,   wit h r es p e ct t o t h e  d os e  c o nfir  m ati o n  a n al ysis. 
    T h e  o pti o n t o  p erf or  m  a n i nt eri  m  a n al ysis   w as i ntr o d u c e d.  T his i nt eri  m  a n al ysis   will  n ot 
i  m p a ct t h e  pr o gr essi o n  of t h e st u d y. 
L astl y,   mi n or  e dit ori al,  gr a  m  m ati c al,  a n d f or  m a tti n g  c h a n g es   w er e   m a d e f or  c o nsist e n c y  a n d 
cl arit y.   Cr oss r ef er e n ci n g t o t a bl es  a n d s e cti o ns   w er e  als o  c o rr e ct e d t hr o u g h o ut t h e  pr ot o c ol, 
w h er e  n e c ess ar y. 
S e e t h e t a bl e  b el o  w f or  all t h e  u p d at es i n cl u d e d  i n t his  a  m e n d  m e nt.  T h e  n e  w/ u p d at e d t e xt is 
pr es e nt e d i n  b ol d: 
S e cti o n  #  a n d 
N a  m e 
D es c ri pti o n  of   C h a n g e 
B ri ef   R ati o n al e 
S e cti o n  1. 1  S y n o psis 
S e cti o n  3. 1 
O v er vi e  w  of 
O bj e cti v es  a n d 
E n d p oi nts 
A d d e d s e c o n d ar y  e n d p oi nt: 
d u ri n g t h e  2 6-  w e e k 
T r e at  m e nt  P e ri o d    
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
S e cti o n  #  a n d 
N a  m e 
D es c ri pti o n  of   C h a n g e 
B ri ef   R ati o n al e 
S e cti o n  3. 2 
D efi niti o ns  of 
E n d p oi nts 
Gl o b al/ as 
a p pr o pri at e  d et ails 
r e g ar di n g t h es e 
e n d p oi nts  h a v e  b e e n 
i n cl u d e d t hr o u g h o ut 
t h e  pr ot o c ol. 
O v er all s ur vi v al  b y   D a y  1 0 0  a n d  n o n-r el a ps e 
m ort alit y  b y   D a y  1 0 0   w er e  a d d e d  as s e c o n d ar y 
e n d p oi nts. 
A d diti o n al  e n d p oi nt  a d d e d 
b as e d  o n  h e alt h c ar e  pr o vi d er 
f e e d b a c k  as t h es e   m e as ur es 
ar e  c o nsi d er e d  cli ni c all y 
m e a ni n gf ul  a n d s h o ul d 
s u p p ort t h e  ass ess  m e nt  of 
t h e  effi c a c y  of r a v uli z u  m a b 
i n t his  p ati e nt  p o p ul ati o n. 
Gl o b al,  cl arifi c ati o n 
o n  “ a c ut e ”   G  V  H  D 
All r ef er e n c es t o  gr a di n g  of   G  V  H  D   wit hi n t h e 
pr ot o c ol  h a v e  b e e n  u p d at e d t o  a c ut e    G  V  H  D.  
Cl arifi c ati o n  of  c urr e nt 
pr ot o c ol r e q uir e  m e nts t h at 
ass ess  m e nt  of   G  V  H  D r ef ers 
t o  a c ut e   G  V  H  D  a n d  n ot 
c hr o ni c   G  V  H  D. 
S e cti o n  1. 3  S o  A, 
T a bl e  1,  a n d  T a bl e  2 
S e cti o n  5. 1 
I n cl usi o n   Crit eri a 
S e cti o n  1 0. 2 
Cli ni c al  L a b or at or y 
T ests 
T e xt  a d d e d i n  S e cti o n  5. 1, I n cl usi o n 
Crit eri o n  # 6,  S o  A t a bl es,  a n d  L a b or at or y 
Ass ess  m e nts  T a bl e  8:  
S e r u  m  p r e g n a n c y t est  r es ults  o bt ai n e d 
d u ri n g  r o uti n e  cli ni c al  p r a cti c e  at ti  m e p oi nts 
b et  w e e n  S c r e e ni n g  a n d   E o S/  E  D   m a y  b e  us e d 
i n  pl a c e  of  u ri n e  p r e g n a n c y t est,   w h e n 
a v ail a bl e. 
Cl arifi c ati o n  of  c urr e nt 
pr ot o c ol r e q uir e  m e nts t h at  at 
ti  m e p oi nts   w h er e  uri n e 
pr e g n a n c y t ests  ar e  n e e d e d, 
a s er u  m  pr e g n a n c y t est  c a n 
b e  us e d i nst e a d. 
S e cti o n  2. 3. 1   Ris k 
Ass ess  m e nt 
R e vis e d l a n g u a g e f or t h e  p ot e nti al ris k  of 
i  m  m u n o g e ni cit y  a n d   miti g ati o n str at e g y:  
P ot e nti al  cli ni c al  c o ns e q u e n c es   m a y i n cl u d e 
h y p e rs e nsiti vit y,  a n a p h yl a xis  o r  r el at e d t y p e 
of  r e a cti o ns,  o r l oss  of  effi c a c y . 
St o p   m e di c ati o n i n t h e  e v e nt  of  a n y  d r u g-
r el at e d s e v e r e  a d v e rs e  e v e nts li k e s yst e  mi c 
h y p e rs e nsiti vit y  o r  a n a p h yl a xis. 
U p d at e d l a n g u a g e t o  cl arif y 
ris k   miti g ati o n str at e g y f or 
t h e  p ot e nti al ris k  of 
i  m  m u n o g e ni cit y. 
S e cti o n  3. 2 
D efi niti o ns  of 
E n d p oi nts 
F o ot n ot e  a d d e d t o  T a bl e  4: 
  1   %  o r  a  r es ult  of  " n o n e " 
s h o ul d  b e  c o nsi d e r e d t h e  “ a bs e n c e  of 
s c hist o c yt es ” i n  ali g n  m e nt   wit h t h e 
I nt e r n ati o n al   C o u n cil f o r  St a n d a r di z ati o n i n 
H e  m at ol o g y  r e c o  m  m e n d ati o ns f o r s c hist o c yt e 
Cl arifi c ati o n t o  pr o vi d e t h e 
s p e cifi c t hr es h ol d f or 
pr es e n c e/ a bs e n c e  of 
s c hist o c yt es. 
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
S e cti o n  #  a n d 
N a  m e 
D es c ri pti o n  of   C h a n g e 
B ri ef   R ati o n al e 
c o u nti n g (  Zi ni,  2 0 2 1) . 
 
S e cti o n  4. 2. 4 
N e  w s e cti o n  a d d e d:  
  r e vis es t h e 
h e  m ol ysis  c rit e ri a t o
 
 si n c e, i n t h e  cli ni c al s etti n g, 
L  D  H is  oft e n  el e v at e d f o r  ot h e r  r e as o ns s u c h 
as i nf e cti o ns,   m ali g n a n c y,   m us cl e i nj u r y, 
h e p ati c  o r  r e n al  dis e as e,  h e a rt  att a c k,  et c. 
( F a r h a n a  a n d   L a p pi n,  2 0 2 4;    M e r c k-   M a n u al, 
2 0 2 4).   T h e t h r es h ol d  of ' at l e ast  5 0   % 
r e d u cti o n'   w as s el e ct e d t o  b e  ali g n e d   wit h 
r e d u cti o n  r e q ui r e d f o r  ot h e r   T   M  A  r es p o ns e 
c rit e ri a  a n d is  c o nsi d e r e d  cli ni c all y  r el e v a nt 
b y  h e alt h  c a r e  p r o vi d e rs.  
S e cti o n  4. 3. 1 
R a v uli z u  m a b 
T e xt  a d d e d:  
….   as   w ell  as   m or e fr e q u e nt   bl e e di n g  e v e nts 
n e c essit ati n g
  a n d  r es ulti n g 
i n f ast e r  e c uli z u  m a b  cl e a r a n c e ( J o d el e, 
2 0 1 4 b;  J o d el e,  2 0 1 5;   Y a  m a d a,  2 0 2 0). 
A d d e d f or  c o  m pl et e n ess, i n 
r es p o ns e t o  a r e q u est fr o  m 
t h e  S o ut h   K or e a n  h e alt h 
a ut h oriti es f oll o  wi n g t h e 
d os e  c o nfir  m ati o n  a n al ysis 
t o  pr o vi d e r ef er e n c e 
i nf or  m ati o n  o n t h e 
r el ati o ns hi p  b et  w e e n 
bl e e di n g  e v e nts  a n d f ast er 
dr u g  cl e ar a n c e. 
S e cti o n  6. 5. 2 
H e  m at o p oi eti c  St e  m 
C ell  Tr a ns pl a nt 
F oll o  wi n g   D a y  1 
S e cti o n  8. 1. 6 
H e  m at o p oi eti c  St e  m 
C ell  Tr a ns pl a nt 
I nf or  m ati o n 
N e  wl y  a d d e d s e cti o n t o  pr o vi d e  g ui d a n c e  o n 
pr o c e d ur es t o  b e f oll o  w e d f or  p arti ci p a nts 
u n d er g oi n g  o n e  or   m or e  a d diti o n al   H S  C T 
pr o c e d ur es f oll o  wi n g   D a y  1, i n cl u di n g  b est  c ar e 
o pti o ns, r e p orti n g  of   A Es  a n d  S  A Es,  h a n dli n g 
of  v a c ci n ati o ns/ a nti bi oti c  pr o p h yl a xis,  a n d 
t e  m p or ar y  p a us e i n t h e st u d y i nt er v e nti o n.  
T e xt  a d d e d i n  S e cti o n  8. 1. 6:  
F o r  p a rti ci p a nts   w h o  u n d e r g o  o n e  o r   m o r e 
a d diti o n al   H S  C  T  p r o c e d u r es f oll o  wi n g 
D a y  1, i nf o r  m ati o n t o  b e  c oll e ct e d  o n t h e 
a d diti o n al   H S  C  T i n cl u d es t r a ns pl a nt 
m o d alit y,  h e  m at o p oi eti c st e  m  c ell  o ri gi n, 
t r a ns pl a nt i n di c ati o n,  hist o r y  of  p ri o r   H S  C  T, 
S u bs e q u e nt   H S  C T  d uri n g 
t h e st u d y   m a y  b e r e q uir e d  as 
p art  of st a n d ar d  of  c ar e  or i n 
r es p o ns e t o  a  p arti ci p a nt’s 
c o n diti o n.   Cl arifi c ati o n 
a d d e d t h at  p arti ci p a nts  c a n 
r e  m ai n i n t h e st u d y  at t h e 
I n v esti g at or’s  dis cr eti o n. 
Effi c a c y  d at a st arti n g   wit h 
t h e  d at e  of  n e  w   H S  C T 
w o ul d  n ot  b e  e v al u at e d  as 
p art  of t h e  pri  m ar y  e n d p oi nt 
a n al ysis  d u e t o t h e i  m p a ct  of 
tr a ns pl a nt  c o n diti o ni n g 
r e gi  m e ns  o n t h e l a b or at or y 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
S e cti o n  #  a n d 
N a  m e 
D es c ri pti o n  of   C h a n g e 
B ri ef   R ati o n al e 
a n d  c o n diti o ni n g  r e gi  m e n. 
t est  v al u es  of t h e  p arti ci p a nt 
as   m e nti o n e d i n  S e cti o n  9. 4. 
S e cti o n  6. 7 
I nt er v e nti o n   Aft er 
t h e  E n d  of t h e  St u d y 
T e xt  u p d at e d:  
P arti ci p a nts   will  n ot r e c ei v e  a n y  a d diti o n al 
tr e at  m e nt   wit h r a v uli z u  m a b  as  p art  of t h e 
pr ot o c ol  aft er  c o  m pl eti o n  of t h e st u d y  or 
wit h dr a  w al fr o  m t h e st u d y,   u nl ess  r e q ui r e d  b y 
l o c al  r e g ul ati o ns. 
Cl arifi c ati o n t o  c o  m pl y   wit h 
l o c al r e g ul ati o ns r e g ar di n g 
p ost-st u d y  dr u g  a c c ess.  
S e cti o n  7. 1 
T e  m p or ar y 
I nt err u pti o n  of 
St u d y I nt er v e nti o n 
A d  mi nistr ati o n 
A d d e d  a  n e  w s e cti o n t o i n cl u d e  g ui d a n c e  o n 
crit eri a f or t e  m p or ar y i nt err u pti o n  of st u d y 
i nt er v e nti o n  a d  mi nistr ati o n.  
Cl arifi c ati o n  a d d e d  o n t h e 
pr o c e d ur e f or t e  m p or ar y 
i nt err u pti o n  of st u d y 
i nt er v e nti o n  as it   w as  n ot 
s p e cifi e d i n t h e  pr e vi o us 
v ersi o n  of t h e  pr ot o c ol.  
S e cti o n  7. 2 
P er  m a n e nt 
Dis c o nti n u ati o n  of 
St u d y I nt er v e nti o n 
T e xt  a d d e d:  
If  a  p a rti ci p a nt is f o u n d  n ot t o   m e et  eli gi bilit y 
b as e d  o n l a b o r at o r y  r es ults f o r t h e  S  T-  H  U S 
s c r e e n  a n d   A  D  A   M  T S 1 3  a cti vit y t ests 
f oll o  wi n g  e n r oll  m e nt, t h e  p a rti ci p a nt   m ust  b e 
dis c o nti n u e d  a n d if t h e  p a rti ci p a nt  a g r e es,  a 
S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e  c all   will  b e 
p e rf o r  m e d  8   w e e ks  aft e r t h e l ast  d os e  of 
st u d y i nt e r v e nti o n t o  c oll e ct i nf o r  m ati o n  o n 
c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns, 
n o n p h a r  m a c ol o gi c al t h e r a pi es  a n d 
p r o c e d u r es,  a n d   A  Es.   A d diti o n al  visits  aft e r 
t h e  S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e  c all  a r e  n ot 
r e q ui r e d. 
Cl arifi c ati o n  of  c urr e nt 
pr ot o c ol r e q uir e  m e nts t h at 
a n y  e nr oll e d  p arti ci p a nt l at er 
f o u n d  n ot t o   m e et  eli gi bilit y 
b as e d  o n l a b or at or y r es ults 
f or t h e  S T-  H  U S s cr e e n  a n d 
A  D  A  M T S 1 3  a cti vit y t est 
m ust  b e  dis c o nti n u e d  a n d 
will  u n d er g o  s af et y f oll o  w-
u p.  
T his  cl arifi c ati o n   w as 
pr e vi o usl y r e q u est e d  b y t h e 
U S  F  D  A. 
S e cti o n  7. 3 
P arti ci p a nt 
Dis c o nti n u ati o n/ 
Wit h dr a  w al fr o  m t h e 
St u d y 
L a n g u a g e   w as r e vis e d t o  cl arif y t h at: 
     S af et y  F oll o  w- u p  c all  at  8   w e e ks   will 
o nl y  b e  p erf or  m e d if t h e  p arti ci p a nt 
a gr e es. 
     I nf or  m ati o n  o n s ur vi v al st at us   will  b e 
c oll e ct e d if  all o  w e d  b y l o c al 
r e g ul ati o ns. 
Cl arifi c ati o n  of  c urr e nt 
pr ot o c ol r e q uir e  m e nt. 
S e cti o n  8. 1. 7  St u d y 
I nt er v e nti o n 
A d  mi nistr ati o n 
T e xt  a d d e d:  
As i n di c at e d i n t h e  S o  A,   w h e n  a  p r e g n a n c y 
t est is  r e q ui r e d  a n d  a  d os e  of st u d y 
i nt e r v e nti o n is s c h e d ul e d t o  b e  a d  mi nist e r e d 
o n t h e s a  m e  d a y,  r es ults f r o  m t h e  p r e g n a n c y 
t est   m ust  b e  a v ail a bl e  p ri o r t o  d osi n g. 
Cl arifi c ati o n  of  c urr e nt 
pr ot o c ol r e q uir e  m e nts. 
U p d at e d  d es cri pti o n  of  a n al ys es s ets t o  cl arif y 
t h at  all  p arti ci p a nts   w h o si g n t h e i nf or  m e d 
c o ns e nt   will  b e i n cl u d e d i n t h e r es p e cti v e 
Cl arifi c ati o n  of  c urr e nt 
pr ot o c ol r e q uir e  m e nts. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
S e cti o n  #  a n d 
N a  m e 
D es c ri pti o n  of   C h a n g e 
B ri ef   R ati o n al e 
S e cti o n  9. 3 
P o p ul ati o ns f or 
A n al ys es 
a n al ysis s ets. 
J ustifi c ati o n  a d d e d f or t h e  e x cl usi o n  crit eri a  of 
S T-  H  U S  or   A  D  A  M T S 1 3  p ositi v e t est r es ults i n 
t his st u d y.  
Cl arifi c ati o n  of  c urr e nt 
pr ot o c ol r e q uir e  m e nts t h at 
a n y  e nr oll e d  p arti ci p a nt l at er 
f o u n d  n ot t o   m e et  eli gi bilit y 
b as e d  o n l a b or at or y r es ults 
f or t h e  S T-  H  U S s cr e e ni n g 
a n d   A  D  A  M T S 1 3  a cti vit y 
t est   m ust  b e  dis c o nti n u e d 
a n d   will  u n d er g o s af et y 
f oll o  w- u p.  T his  cl arifi c ati o n 
w as  pr e vi o usl y r e q u est e d  b y 
t h e   U S  F  D  A. 
S e cti o n  9. 4. 1. 1 
A n al ys es  of  Pri  m ar y 
Effi c a c y  E n d p oi nt 
L a n g u a g e r e g ar di n g i nt er c urr e nt  e v e nt  of 
tr e at  m e nt  dis c o nti n u ati o n   w as r e vis e d f or 
c o nsist e n c y. 
 
T e xt  a d d e d:  
S e nsiti vit y  a n al ys es  of   T   M  A  r es p o ns e  as   w ell 
as   T   M  A  r es p o ns e  p a r a  m et e rs   will  b e 
p e rf o r  m e d  usi n g l o c al l a b o r at o ri es,   w h e r e 
a v ail a bl e,   w h e n  c e nt r al l a b o r at o ri es  a r e 
missi n g  . 
T e xt  u p d at e d f or  c o nsist e n c y 
of  pr es e nt ati o n   wit h t h e 
a d ult st u d y (  A L  X  N 1 2 1 0-
T  M  A- 3 1 3).  T h e  d et ails  of 
t h e  a n al ys es   will  b e 
d es cri b e d i n t h e  S  A P. 
 
S e nsiti vit y  a n al ys es  a d d e d t o 
s u p p ort t h e  ass ess  m e nt  of 
effi c a c y  of r a v uli z u  m a b i n 
t his  p o p ul ati o n  b y  als o  usi n g 
l o c al l a b or at or y  d at a f or 
t h es e  c o  m  m o n t ests   w hi c h 
ar e r o uti n el y  p erf or  m e d  b y 
a c cr e dit e d l o c al l a b or at ori es. 
S e cti o n  9. 4. 1. 2. 1 0 
T e xt  a d d e d: 
   will  b e  a n al y z e d 
usi n g t h e 
S e cti o n  9. 5. 3 
I nt eri  m   A n al ysis  F or 
F oll o  w-  U p  P eri o d 
N e  wl y  a d d e d s e cti o n.  T e xt  a d d e d: 
A n i nt e ri  m  a n al ysis   m a y  b e  p e rf o r  m e d t o 
p r o vi d e i nt e ri  m  d es c ri pti v e  a n al ys es,  aft e r  all 
p a rti ci p a nts  h a v e  c o  m pl et e d  o r   wit h d r a  w n 
f r o  m t h e  2 6-  w e e k   T r e at  m e nt  P e ri o d,  p ri o r t o 
t h e fi n al  a n al ysis, f o r  r e g ul at o r y  p u r p os es. 
T h e  S  A P   will  d es c ri b e t h e  pl a n n e d  a n al ys es.   
T o  all o  w t h e  o pti o n t o 
p erf or  m  a n i nt eri  m  a n al ysis. 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
S e cti o n  #  a n d 
N a  m e 
D es c ri pti o n  of   C h a n g e 
B ri ef   R ati o n al e 
Gl o b al 
Mi n or  e dit ori al,  gr a  m  m ati c al,  a n d f or  m atti n g 
c h a n g es   w er e   m a d e f or  c o nsist e n c y  a n d  cl arit y. 
E x p a nsi o ns  of  a b br e vi ati o ns   w er e  d el et e d i n t h e 
t e xt  a n d  all  a b br e vi ati o ns  d efi n e d i n t h e  List  of 
A b br e vi ati o ns. 
C orr e ct e d  cr oss r ef er e n ci n g t o t a bl es  a n d 
s e cti o ns t hr o u g h o ut t h e  pr ot o c ol   w h er e 
n e c ess ar y.  
A d d e d lit er at ur e  cit ati o ns  a n d r ef er e n c es  as 
a p pli c a bl e.  
Mi n or  e dit ori al  u p d at es f or 
c o nsist e n c y  a n d  cl arit y  a n d 
a d h er e n c e t o   Al e xi o n’s st yl e 
g ui d e. 
U p d at es f r o  m  P r ot o c ol   A  m e n d  m e nt  3. 1 ( d at e d  2 7  S e p  2 0 2 3)  a n d   A d  mi nist r ati v e   C h a n g e   L ett e r  9 
( d at e d  2 9  F e b  2 0 2 4) 
TI T L E  P  A  G E  a n d 
S e cti o n  1. 1  S y n o psis 
A d d e d r e g ul at or y  a g e n c y i d e ntifi er  n u  m b ers. 
C h a n g e d  S h ort  Titl e t o   B ri ef    Titl e. 
T o  pr o vi d e i nf or  m ati o n 
r e q uir e d  u n d er  E  U   C T  R. 
S e cti o n  4. 4  E n d  of 
St u d y   D efi niti o n 
R e p hr as e d t h e  d efi niti o n  of  e n d  of st u d y.  
T o  ali g n   wit h  E  U   C T  R 
r e q uir e  m e nts. 
S e cti o n  6. 2 
Pr e p ar ati o n/  H a n dli n
g/ St or a g e/ 
A c c o u nt a bilit y 
A d d e d  d et ails  o n st u d y i nt er v e nti o n 
a c c o u nt a bilit y. 
T o  ali g n   wit h  E  U   C T  R 
r e q uir e  m e nts. 
S e cti o n  8. 4. 4 
R e g ul at or y 
R e p orti n g 
R e q uir e  m e nts f or 
S  A Es  
S e cti o n  1 0. 3. 5 
U n e x p e ct e d  E v e nts 
D es cri b e d r e p orti n g r e q uir e  m e nts  a n d  pr o vi d e d 
d efi niti o n  of  u n e x p e ct e d  e v e nts, r es p e cti v el y. 
T o  ali g n   wit h  E  U   C T  R 
r e q uir e  m e nts. 
S e cti o n  1. 3 
S c h e d ul es  of 
A cti viti es 
S e cti o n  8. 4. 5  a n d 
S e cti o n  1 0. 4, 
M e di c ati o n  Err or, 
Dr u g   A b us e,  a n d 
Dr u g   Mis us e  
A d d e d r o  ws f or  c o nti n u o us   m o nit ori n g  of 
m e di c ati o n  err or,  dr u g  a b us e  a n d   mis us e t o 
T a bl es  1  a n d  2 i n t h e  S o  A. 
Pr o vi d e d  d efi niti o n  a n d  e x a  m pl es  of   m e di c ati o n 
err or,  dr u g  a b us e,  a n d  dr u g   mis us e  a n d 
d es cri b e d r e p orti n g r e q uir e  m e nts. 
T o  ali g n   wit h  E  U   C T  R 
r e q uir e  m e nts. 
S e cti o n  8. 5 
Tr e at  m e nt  of 
O v er d os e 
D es cri b e d r e p orti n g r e q uir e  m e nts. 
T o  ali g n   wit h  E  U   C T  R 
r e q uir e  m e nts. 
S e cti o n  1 0. 1. 1 
R e g ul at or y  a n d 
Et hi c al 
C o nsi d er ati o ns 
A d d e d  d et ails  o n s eri o us  br e a c h (i n cl u di n g 
p ers o n al  d at a  br e a c h)  pr e v e nti o n, i d e ntifi c ati o n, 
n otifi c ati o n,  a n d i  m p a ct   miti g ati o n. 
T o  ali g n   wit h  E  U   C T  R 
r e q uir e  m e nts. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
S e cti o n  #  a n d 
N a  m e 
D es c ri pti o n  of   C h a n g e 
B ri ef   R ati o n al e 
S e cti o n  1 0. 1. 4 
R e cr uit  m e nt 
Str at e g y 
A d d e d  n e  w s e cti o n t o  d es cri b e r e cr uit  m e nt 
str at e g y f or t h e st u d y. 
U p d at e d i n  a c c or d a n c e   wit h 
E  U   C T  R. 
S e cti o n  1 0. 1. 5   D at a 
Pr ot e cti o n 
D es cri b e d  d at a  pr ot e cti o n   m e as ur es t o  e ns ur e 
p ati e nt i d e ntit y r e  m ai ns s e c ur e 
T o  ali g n   wit h  E  U   C T  R 
r e q uir e  m e nts. 
S e cti o n  1 0. 1. 7   D at a 
Q u alit y   Ass ur a n c e 
S p e cifi e d  d o c u  m e nt r et e nti o n  p eri o d  b y 
I n v esti g at or t o  b e  at l e ast  2 5  y e ars  aft er st u d y 
c o  m pl eti o n  a n d  b y   Al e xi o n t o  b e  at l e ast 
3 0  y e ars. 
T o  ali g n   wit h  E  U   C T  R 
r e q uir e  m e nts. 
U p d at es f r o  m   A d  mi nist r ati v e   C h a n g e   L ett e rs  7 ( d at e d  0 4    M a y  2 0 2 3),  8 ( 0 8  J u n  2 0 2 3),  a n d 
1 0 ( 2 1    M a y  2 0 2 4)  
S e cti o n  6. 5. 1. 2 
Ot h er   All o  w e d 
M e di c ati o n  a n d 
T h er a pi es 
T e xt  a d d e d: 
F o r  a n y  p a rti ci p a nt   w h o  u n d e r g o es  o n e  o r 
m o r e  a d diti o n al   H S  C  T  p r o c e d u r es f oll o  wi n g 
D a y  1, t h e I n v esti g at o r s h o ul d  c o nt a ct t h e 
Al e xi o n    M e di c al    M o nit o r t o  dis c uss  b est  c a r e 
o pti o ns f o r t h e i n di vi d u al  p a rti ci p a nt  a n d 
n e xt st e ps. 
T his  u p d at e   w as i n cl u d e d i n 
t h e   A d  mi nistr ati v e   C h a n g e 
L ett er  1 0,  d at e d  2 1   M a y 
2 0 2 4.  T his  c h a n g e  d o es  n ot 
aff e ct  p ati e nt  s af et y, t h e 
s c o p e  of t h e i n v esti g ati o n  or 
s ci e ntifi c  q u alit y  of t h e 
st u d y. 
 
T h e  p ur p os e  of t his  c h a n g e 
w as t o  a d d  cl arifi c ati o n  o n 
t h e st e ps t o  b e t a k e n i n  c as e 
s u bs e q u e nt   H S  C T  d uri n g t h e 
st u d y   m a y  b e r e q uir e d  as 
p art  of st a n d ar d  of  c ar e  or i n 
r es p o ns e t o  a  p arti ci p a nt’s 
c o n diti o n. 
S e cti o n  2. 3. 1   Ris k 
Ass ess  m e nt  
 
 
 
S e cti o n  5. 1 
I n cl usi o n   Crit eri a 
 
 
S e cti o n  1 0. 8. 2. 1 
G ui d a n c e f or 
F e  m al e  P arti ci p a nts 
Miti g ati o n  Str at e g y s e cti o n  u p d at e d f or t h e 
p ot e nti al ris k  of  pr e g n a n c y  e x p os ur e/l a ct ati o n:  
A d d e d  cl arifi c ati o n t h at  o nl y  hi g hl y  eff e cti v e 
m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n  c a n  b e  utili z e d f or 
p arti ci p a nts i n  S o ut h   K or e a. 
 
I n cl usi o n  crit eri o n  6  u p d at e d t o  c a pt ur e t h e 
c h a n g e t h at  o nl y  hi g hl y  eff e cti v e   m et h o ds  of 
c o ntr a c e pti o n  c a n  b e  utili z e d f or  p arti ci p a nts i n 
S o ut h   K or e a. 
 
U p d at e d f oll o  wi n g st at e  m e nts:  
F e  m al e  p arti ci p a nts  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al   … 
(f or  p arti ci p a nts i n t h e   U  K a n d  S o ut h   K o r e a , 
o nl y  hi g hl y  eff e cti v e   m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n 
T his  u p d at e   w as i n cl u d e d i n 
t h e   A d  mi nistr ati v e   C h a n g e 
L ett er  8,  d at e d  0 8 J u n  2 0 2 3. 
T his  c h a n g e  d o es  n ot  aff e ct 
p ati e nt s af et y, t h e s c o p e  of 
t h e i n v esti g ati o n  or s ci e ntifi c 
q u alit y  of t h e st u d y. 
 
T h e  p ur p os e  of t his  c h a n g e 
is t o  cl arif y  c o ntr a c e pti v e 
m et h o ds r e q uir e  m e nts f or 
p arti ci p a nts i n  S o ut h   K or e a 
t h at  c o  m pl y   wit h l o c al 
r e g ul ati o ns.  

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
S e cti o n  #  a n d 
N a  m e 
D es c ri pti o n  of   C h a n g e 
B ri ef   R ati o n al e 
c a n  b e  utili z e d)   … 
Ot h er   m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n   …   … ( n ot e, f or 
p arti ci p a nts i n t h e   U  K  a n d  S o ut h   K o r e a  o nl y 
hi g hl y  eff e cti v e   m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n  c a n 
b e  utili z e d). 
S e cti o n  2. 3. 1   Ris k 
Ass ess  m e nt 
 
 
 
 
 
 
 
 
S e cti o n  5. 1 
I n cl usi o n   Crit eri a 
 
 
 
 
 
 
S e cti o n  8. 1. 9 
V a c ci n ati o n  a n d 
A nti bi oti c 
Pr o p h yl a xis 
Miti g ati o n  Str at e g y s e cti o n  u p d at e d f or t h e 
i d e ntifi e d ris k  of   m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n: 
P arti ci p a nts   m ust  b e  v a c ci n at e d    …   … f e asi bl e 
a c c or di n g t o t h e  n ati o n al  g ui d eli n es  a n d 
r e c o  m  m e n d ati o ns f o r  i  m  m u n e r e c o nstit uti o n 
a n d  v a c ci n ati o n  f or   H S  C T- T  M  A  p ati e nts    …... 
O n c e  v a c ci n ati o n is f e asi bl e  a c c o r di n g t o 
n ati o n al  g ui d eli n es f o r i  m  m u n e 
r e c o nstit uti o n  a n d  v a c ci n ati o n  aft e r   H S  C  T , 
p arti ci p a nts   m ust  b e  v a c ci n at e d  a n d  a nti bi oti c 
pr o p h yl a xis f or   m e ni n g o c o c c al i nf e cti o ns  m ust   
b e   m ai nt ai n e d f or  at l e ast  2   w e e ks  aft er 
v a c ci n ati o n.  
I n cl usi o n   Crit eri o n  7  u p d at e d:  
P arti ci p a nts   m ust  b e  v a c ci n at e d  a g ai nst 
m e ni n g o c o c c al i nf e cti o ns if  cli ni c all y f e asi bl e, 
a c c or di n g t o  n ati o n al   g ui d eli n es a n d 
r e c o  m  m e n d ati o ns  f or i  m  m u n e r e c o nstit uti o n 
aft er   H S  C T  (if  n ati o n al  g ui d eli n es  a n d 
r e c o  m  m e n d ati o ns  a r e  n ot  a v ail a bl e, 
i nt e r n ati o n al  g ui d eli n es  o r i nstit uti o n al 
g ui d eli n es   m ust i nst e a d  b e f oll o  w e d) .  
 
T o r e d u c e t h e ris k  of i nf e cti o n,  p arti ci p a nts 
m ust  b e  v a c ci n at e d  a g ai nst   N   m e ni n giti dis   if 
cli ni c all y f e asi bl e  a c c o r di n g t o  n ati o n al 
g ui d eli n es  a n d  r e c o  m  m e n d ati o ns f o r i  m  m u n e 
r e c o nstit uti o n  a n d  v a c ci n ati o n  aft e r   H S  C  T * . 
W h e n  cli ni c all y f e asi bl e    a c c o r di n g t o  n ati o n al 
g ui d eli n es  a n d  r e c o  m  m e n d ati o ns f o r i  m  m u n e 
r e c o nstit uti o n  a n d  v a c ci n ati o n  aft e r   H S  C  T * , 
v a c ci n es  a g ai nst s er ot y p es   A,   C,   Y,    W 1 3 5,  a n d 
i n  a d diti o n s er ot y p e   B (  w h er e  a v ail a bl e)   m ust  b e 
a d  mi nist er e d   …...  P a rti ci p a nts   m ust  b e 
a d  mi nist e r e d  p r o p h yl a cti c  a nti bi oti cs f o r 
m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n  u ntil  at l e ast  2   w e e ks 
aft e r  v a c ci n ati o n.   O n c e  v a c ci n ati o n is f e asi bl e 
a c c o r di n g t o  n ati o n al  g ui d eli n es f o r i  m  m u n e 
r e c o nstit uti o n  a n d  v a c ci n ati o n  aft e r   H S  C  T *, 
p a rti ci p a nts   m ust  b e  v a c ci n at e d.   A nti bi oti c 
p r o p h yl a xis   m ust  n ot  d el a y  v a c ci n ati o n  a n d 
T his  u p d at e   w as i n cl u d e d i n 
t h e   A d  mi nistr ati v e   C h a n g e 
L ett er  7,  d at e d 
0 4   M a y  2 0 2 3. T his  c h a n g e 
d o es  n ot  aff e ct  p ati e nt 
s af et y, t h e s c o p e  of t h e 
i n v esti g ati o n  or s ci e ntifi c 
q u alit y  of t h e st u d y. 
 
T h e  p ur p os e  of t his  c h a n g e 
is t o r e vis e t h e l a n g u a g e f or 
m or e  cl arit y  o n  v a c ci n ati o n 
r e q uir e  m e nts  a n d t h e  us e  of 
pr o p h yl a xis  a g ai nst 
m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n. I n 
a d diti o n,  pr e vi o us l a n g u a g e 
w as  u n cl e ar  as t h e t er  m 
“i nstit uti o n al ”   w as i nt e n d e d 
t o  e n c o  m p ass  n ati o n al  as 
w ell  as l o c al  g ui d eli n es.  T o 
e ns ur e  c o nsist e n c y  a cr oss 
c e nt ers t his l a n g u a g e 
cl arifi es t h at  n ati o n al 
g ui d eli n es s h o ul d t a k e 
pr e c e d e n c e  o v er 
i nt er n ati o n al  or l o c al 
g ui d eli n es. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
S e cti o n  #  a n d 
N a  m e 
D es c ri pti o n  of   C h a n g e 
B ri ef   R ati o n al e 
s h o ul d  n ot  b e  us e d i n  pl a c e  of  v a c ci n ati o n i n 
p a rti ci p a nts   w h o  a r e  eli gi bl e f o r  v a c ci n ati o n 
a c c o r di n g t o  n ati o n al  g ui d eli n es f o r i  m  m u n e 
r e c o nstit uti o n  a n d  v a c ci n ati o n  aft e r   H S  C  T * . 
….   Sit es   m ust  f oll o  w t h e r el e v a nt i  m  m u n e 
r e c o nstit uti o n  g ui d eli n es   …... 
V a c ci n ati o n   m a y  n ot  b e  s uffi ci e nt t o  pr e v e nt 
m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n;   t h e r ef o r e, 
c o nsi d e r ati o n  s h o ul d  b e  gi v e n  p er n ati o n al  
g ui d a n c e   ….   All  p arti ci p a nts  m us  t  b e 
m o nit or e d   …   ….. 
O n c e  v a c ci n ati o n is f e asi bl e  a c c o r di n g t o 
n ati o n al  g ui d eli n es f o r i  m  m u n e 
r e c o nstit uti o n  a n d  v a c ci n ati o n  aft e r   H S  C  T *, 
p a rti ci p a nts   m ust  b e  v a c ci n at e d.   A nti bi oti c 
p r o p h yl a xis   m ust  n ot  d el a y  v a c ci n ati o n  a n d 
s h o ul d  n ot  b e  us e d i n  pl a c e  of  v a c ci n ati o n i n 
p a rti ci p a nts   w h o  a r e  eli gi bl e f o r  v a c ci n ati o n 
a c c o r di n g t o  n ati o n al  g ui d eli n es f o r i  m  m u n e 
r e c o nstit uti o n  a n d  v a c ci n ati o n  aft e r   H S  C  T *. 
... *If  n ati o n al  g ui d eli n es  a n d 
r e c o  m  m e n d ati o ns  a r e  n ot  a v ail a bl e, 
i nt e r n ati o n al  g ui d eli n es  o r i nstit uti o n al 
g ui d eli n es   m ust i nst e a d  b e f oll o  w e d. 
"  Cli ni c all y f e asi bl e "   m e a ns t h at t h e  p ati e nt is 
c o nsi d e r e d i  m  m u n e  c o  m p et e nt  a n d  a bl e t o 
m o u nt  a n i  m  m u n e  r es p o ns e f oll o  wi n g 
v a c ci n ati o n . 
 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T  A  B  L  E   O F   C  O  N  T  E  N  T S 
TI T L E  P  A  G E .................................................................................................................... ............... 1 
I  N  V E S TI  G  A T  O  R’ S   A  G  R E E  M E  N T ............................................................................................... 2 
P  R  O T  O  C  O L   A  M E  N  D  M E  N T  S  U  M  M  A  R  Y   O F   C  H  A  N  G E S  T  A  B L E ............................................ 3  
T  A  B L E   O F   C  O  N T E  N T S ............................................................................................................... 1 2  
LI S T   O F  T  A  B L E S ......................................................................................................................... 1 9  
LI S T   O F  FI  G  U  R E S ....................................................................................................................... 1 9  
1.      
P  R  O T  O  C  O L  S  U  M  M  A  R  Y .......................................................................................... 2 0  
1. 1.      
S y n o psis ...................................................................................................................... 2 0  
1. 2.      
S c h e  m a ........................................................................................................................ 2 4  
1. 3.      
S c h e d ul es  of   A cti viti es ............................................................................................... 2 4  
2.      
I  N T  R  O  D  U  C TI  O  N ...................................................................................................... 3 6 
2. 1.      
St u d y   R ati o n al e ........................................................................................................... 3 6  
2. 2.      
B a c k gr o u n d ................................................................................................................. 3 6   
2. 2. 1.      
T hr o  m b oti c   Mi cr o a n gi o p at h y  aft er   H e  m a t o p oi eti c  St e  m   C ell  Tr a ns pl a nt ................. 3 6 
2. 2. 2.      
C o  m pl e  m e nt I n hi biti o n i n   H S  C T- T  M  A ..................................................................... 3 7   
2. 3.      
B e n efit/  Ris k   Ass ess  m e nt ............................................................................................ 3 7   
2. 3. 1.      
Ris k   Ass ess  m e nt ......................................................................................................... 3 7   
2. 3. 2.      
B e n efit   Ass ess  m e nt ..................................................................................................... 3 9   
2. 3. 3.      
O v er all   B e n efit:   Ris k   C o n cl usi o n ............................................................................... 4 0   
3.      
O  BJ E  C TI  V E S   A  N  D  E  N  D P  OI  N T S ............................................................................ 4 1   
3. 1.      
O v er vi e  w  of   O bj e cti v e  a n d  E n d p oi nts ........................................................................ 4 1   
3. 2.      
D efi niti o ns  of  E n d p oi nts ............................................................................................. 4 3   
4.      
S T  U  D  Y   D E SI  G  N ....................................................................................................... 4 6  
4. 1.      
O v er all   D esi g n ............................................................................................................ 4 6   
4. 1. 1.      
D os e   C o nfir  m ati o n   A n al ysis....................................................................................... 4 7   
4. 2.      
S ci e ntifi c   R a ti o n al e f or  St u d y   D esi g n ........................................................................ 4 7 
4. 2. 1.      
St u d y  P o p ul ati o n  a n d  Tr e at  m e nt   D ur ati o n  ................................................................. 4 7 
4. 2. 2.      
R ati o n al e f or  Pri  m ar y  E n d p oi nt .................................................................................. 4 8   
4. 2. 3.      
R ati o n al e f or  S e c o n d ar y  E n d p oi nts ............................................................................ 4 9   
4. 2. 4.  
.................................................................... 4 9 
4. 3.      
J ustifi c ati o n f or   D os e .................................................................................................. 5 0 
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
4. 3. 1.      
R a v uli z u  m a b ............................................................................................................... 5 0   
4. 3. 2.      
S u p pl e  m e nt al   D osi n g .................................................................................................. 5 1  
4. 4.      
E n d  of  St u d y   D efi niti o n .............................................................................................. 5 1  
5.      
S T  U  D  Y  P  O P  U L  A TI  O  N ............................................................................................. 5 2  
5. 1.      
I n cl usi o n   Crit eri a ........................................................................................................ 5 2 
5. 2.      
E x cl usi o n   Crit eri a ....................................................................................................... 5 5  
5. 3.      
Lif est yl e   C o nsi d er ati o ns ............................................................................................. 5 5  
5. 4.      
S cr e e n  F ail ur es ............................................................................................................ 5 6  
6.      
S T  U  D  Y I  N T E  R  V E  N TI  O  N ........................................................................................ 5 7  
6. 1.      
St u d y I nt er v e nti o n(s)   A d  mi nist er e d ........................................................................... 5 7  
6. 2.      
Pr e p ar ati o n/  H a n dli n g/ St or a g e/  A c c o u nt a bilit y ............................................................ 5 7  
6. 3.      
M e as ur es t o   Mi ni  mi z e   Bi as:   R a n d o  mi z ati o n  a n d   Bli n di n g ........................................ 5 8    
6. 4.      
St u d y I nt er v e nti o n   C o  m pli a n c e .................................................................................. 5 8  
6. 5.      
C o n c o  mit a nt  T h er a p y ................................................................................................. 5 8   
6. 5. 1.      
All o  w e d   M e di c ati o n   a n d  T h er a pi es ............................................................................ 5 8  
6. 5. 1. 1.      B est  S u p p orti v e   C ar e f or   H S  C T- T  M  A ....................................................................... 5 8   
6. 5. 1. 2.      Ot h er   All o  w e d   M e di c at  i o n  a n d  T h er a pi es .................................................................. 5 9 
6. 5. 2.      
H e  m at o p oi eti c  St e  m   C ell  Tr  a ns pl a nt  F oll o  wi n g   D a y  1 .............................................. 5 9  
6. 5. 3.      
Dis all o  w e d   M e di ci n e    a n d  T h er a p y ............................................................................. 6 0 
6. 6.      
D os e   M o difi c ati o n ...................................................................................................... 6 0   
6. 7.      
I nt er v e nti o n   Aft er t h e  E n d  of t h e  St u d y ..................................................................... 6 0 
7.      
DI S  C  O  N TI  N  U  A TI  O  N   O F  S T  U  D  Y I  N T E  R  V E  N TI  O  N   A  N  D 
P  A  R TI  CI P  A  N T   DI S  C  O  N TI  N  U  A TI  O  N/   WI T  H  D  R  A   W  A L ....................................... 6 1  
7. 1.      
T e  m p or ar y I nt err u pti o n  of  St u d y  I nt er v e nti o n   A d  mi nistr ati o n .................................. 6 1 
7. 2.      
P er  m a n e nt   Dis c o nti n u ati o n  of  St u d y I nt er v e nti o n ..................................................... 6 1  
7. 3.      
P arti ci p a nt   Dis c o nti n u ati o n/   W it h dr a  w al fr o  m t h e St u d y ........................................... 6 2  
7. 4.      
L ost t o  F oll o  w- u p ....................................................................................................... 6 3  
7. 5.      
R e pl a c e  m e nt ............................................................................................................... 6 3   
8.      
S T  U  D  Y   A S S E S S  M E  N T S   A  N  D  P  R  O  C E  D  U  R E S ...................................................... 6 4  
8. 1.      
G e n er al   Ass ess  m e nts   a n d  Pr o c e d ur es ......................................................................... 6 4  
8. 1. 1.      
S cr e e ni n g   Ass ess  m e nts   a n d  Pr o c e d ur es ..................................................................... 6 4 
8. 1. 2.      
I nf or  m e d   C o ns e nt/  Ass e nt ........................................................................................... 6 4 
8. 1. 3.      
I n cl usi o n/ E x cl usi o n   Crit eri a ....................................................................................... 6 4 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
8. 1. 4.      
D e  m o gr a p hi cs ............................................................................................................. 6 4   
8. 1. 5.      
M e di c al   Hist or y .......................................................................................................... 6 5   
8. 1. 6.      
H e  m at o p oi eti c  St e  m   C ell  Tr  a ns pl a nt I nf or  m ati o n ...................................................... 6 5  
8. 1. 7.      
St u d y I nt er v e nti o n   A d  mi nistr ati o n ............................................................................. 6 5  
8. 1. 7. 1.      R a v uli z u  m a b   A d  mi nistr ati o n ...................................................................................... 6 5   
8. 1. 7. 2.      S u p pl e  m e nt al   D osi n g  of   R a v uli z u  m a b ....................................................................... 6 6  
8. 1. 8.      
Tr a nsf usi o n   Hist or y  a n d  Tr a nsf us i o n   R e q uir e  m e nts   D uri n g t h e  St u d y ...................... 7 0 
8. 1. 9.      
V a c ci n ati o n  a n d   A nti bi oti c  Pr o p h yl a xis ..................................................................... 7 0   
8. 2.      
Effi c a c y   Ass ess  m e nts ................................................................................................. 7 2  
8. 2. 1.      
Pri  m ar y  Effi c a c y   Ass ess  m e nt ..................................................................................... 7 2  
8. 2. 1. 1.      T  M  A   R es p o ns e ........................................................................................................... 7 2  
8. 2. 2.      
S e c o n d ar y  Effi c a c y   Ass ess  m e nts ............................................................................... 7 2  
8. 2. 2. 1.      A d diti o n al   C h ar a ct eri z ati o n  of  T  M  A   R es p o ns e ......................................................... 7 2   
8. 2. 2. 2.      H e  m at ol o gi c   R es p o ns e ............................................................................................... 7 2   
8. 2. 2. 3.      O v er all  S ur vi v al  a n d   N o  n-  R el a ps e   M ort alit y ............................................................. 7 2  
8. 2. 2. 4.      Or g a n   D ysf u n cti o n ...................................................................................................... 7 2   
8. 3.      
S af et y   Ass ess  m e nts ..................................................................................................... 7 3  
8. 3. 1.      
P h ysi c al  E x a  mi n ati o ns ................................................................................................ 7 3  
8. 3. 2.      
Vit al  Si g ns .................................................................................................................. 7  3  
8. 3. 3.      
El e ctr o c ar di o gr a  ms ..................................................................................................... 7 4  
8. 3. 4.      
C h est   X-r a y  or   C o  m p ut e d  T o  m o gr a p h y   C h est ........................................................... 7 4   
8. 3. 5.      
E c h o c ar di o gr a  m .......................................................................................................... 7 4  
8. 3. 6.      
M a g n eti c   R es o n a n c e I  m a gi n g ..................................................................................... 7 4   
8. 3. 7.      
I  m  m u n o g e ni cit y .......................................................................................................... 7 4 
8. 3. 8.      
Cli ni c al  S af et y  L a b or  at or y   Ass ess  m e nts .................................................................... 7 5  
8. 3. 8. 1.      Vir us  S er ol o g y ............................................................................................................ 7 5   
8. 3. 9.      
Pr e g n a n c y ................................................................................................................... 7 5  
8. 3. 9. 1.      Pr e g n a n c y  T esti n g ...................................................................................................... 7 5  
8. 3. 9. 2.      Pr e g n a n c y   D at a ........................................................................................................... 7 5  
8. 3. 1 0.      P arti ci p a nt  S a f et y   C ar d ............................................................................................... 7 6 
8. 3. 1 1.      Pri or  a n d   C o n c o  mit a nt   M e di c ati o n   R e vi e  w ............................................................... 7 6  
8. 3. 1 1. 1.      Pri or   M e di c ati o ns  a n d  Pr o c e d ur es .............................................................................. 7 6  
8. 3. 1 1. 2.      C o n c o  mit a nt   M e di c ati o ns    a n d  Pr o c e d ur es ................................................................. 7 7 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
8. 4.      
A d v ers e  E v e nts  a n d  S eri  o us   A d v ers e  E v e nts ............................................................. 7 7  
8. 4. 1.      
Ti  m e  P eri o d  a n d  Fr e q u e n c y f or   C oll e cti n g   A E  a n d  S  A E I nf or  m ati o n ....................... 7 7  
8. 4. 2.      
M et h o d  of   D et e cti  n g   A Es  a n d  S  A Es .......................................................................... 7 8  
8. 4. 3.      
F oll o  w- u p  of   A Es  a n d  S  A Es ....................................................................................... 7 8  
8. 4. 4.      
R e g ul at or y   R e p orti n g   R e q ui  r e  m e nts f or  S  A Es ........................................................... 7 8 
8. 4. 5.      
M e di c ati o n  Err or,   Dr u g   A b us e,  a n d   Dr u g   Mis us e ...................................................... 7 8   
8. 4. 5. 1.      Ti  m eli n es .................................................................................................................... 7 9  
8. 4. 5. 2.      M e di c ati o n  Err or ......................................................................................................... 7 9   
8. 4. 5. 3.      Dr u g   A b us e ................................................................................................................. 7 9   
8. 4. 5. 4.      Dr u g   Mis us e ................................................................................................................ 7 9   
8. 4. 6.      
A d v ers e  E v e nts  of   S p e ci al I nt er est ............................................................................. 7 9  
8. 5.      
Tr e at  m e nt  of   O v er d os e ............................................................................................... 7 9  
8. 6.      
P h ar  m a c o ki n eti cs  a n d  P h ar  m a c o d y n a  mi cs ................................................................. 8 0  
8. 6. 1.      
C oll e cti o n  of  S a  m pl es f or  P  K/ P  D   A n al ys es ............................................................... 8 0   
8. 7.      
G e n eti cs ......................................................................................................................  8 1  
8. 8.      
Bi o  m ar k ers .................................................................................................................. 8 1   
8. 8. 1.      
E x pl or at or y   Bi o  m ar k er   R es e ar c h ............................................................................... 8 1  
8. 9.      
I  m  m u n o g e ni cit y   Ass ess  m e nts .................................................................................... 8 1 
8. 1 0.      
E x pl or at or y   Ass ess  m e nts ............................................................................................ 8 2  
8. 1 0. 1.      Q u alit y  of  Lif e   Ass ess  m e nt ........................................................................................ 8 2   
8. 1 0. 2.      M e di c al   R es o ur c e   Utili z ati o n  a n d   H e alt h  E c o n o  mi cs   D at a ....................................... 8 2    
9.      
S T  A TI S TI  C  A L   C  O  N SI  D E  R  A TI  O  N S ....................................................................... 8 3  
9. 1.      
St atisti c al   H y p ot h es es  ................................................................................................. 8 3 
9. 1. 1.      
Pri  m ar y   H y p ot h esis .................................................................................................... 8 3  
9. 2.      
S a  m pl e  Si z e   D et er  mi n ati o n ........................................................................................ 8 3  
9. 3.      
P o p ul ati o ns f or   A n al ys es ............................................................................................ 8 3  
9. 4.      
St atisti c al   A n al ys es ..................................................................................................... 8 4  
9. 4. 1.      
Effi c a c y   A n al ys es ....................................................................................................... 8 4  
9. 4. 1. 1.      A n al ys es  of  Pri  m ar y    Effi c a c y  E n d p oi nt ..................................................................... 8 4 
9. 4. 1. 2.      A n al ys es  of  S e c o n d ar y  Effi c a c y  E n d p oi nts ................................................................ 8 5   
9. 4. 1. 3.      M ulti pli cit y   A dj ust  m e nt.............................................................................................. 8 9    
9. 4. 2.      
S af et y   A n al ys es .......................................................................................................... 8 9  
9. 4. 2. 1.      A d v ers e  E v e nts ........................................................................................................... 8 9   

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
9. 4. 2. 2.      P h ysi c al  E x a  mi n ati o n  a n d   Vit al  Si g ns ........................................................................ 9 0  
9. 4. 2. 3.      Cli ni c al  L a b or at or y  T ests ........................................................................................... 9 0   
9. 4. 2. 4.      El e ctr o c ar di o gr a  ms ..................................................................................................... 9 0  
9. 4. 2. 5.      I  m  m u n o g e ni cit y .......................................................................................................... 9 0 
9. 4. 3.      
P h ar  m a c o ki n eti c/ P h ar  m a c o d y n a  mi c   A n al ysis ............................................................ 9 0  
9. 4. 4.      
A n al ys es  of  E x pl or at or y  E n d p oi nts ............................................................................ 9 1   
9. 4. 4. 1.      Bi o  m ar k ers .................................................................................................................. 9 1   
9. 4. 4. 2.      Q u alit y  of  Lif e ............................................................................................................ 9 1   
9. 4. 4. 3.      H e alt h   R es o ur c e   Utili z ati o n ........................................................................................ 9 1   
9. 4. 4. 4.      G e n eti cs ......................................................................................................................  9 1  
9. 5.      
Pl a n n e d   A n al ys es ........................................................................................................ 9 1  
9. 5. 1.      
D os e   C o nfir  m ati o n   A n al ysis....................................................................................... 9 1   
9. 5. 2.      
Pri  m ar y  E n d p oi nt   A n al ysis ......................................................................................... 9 2  
9. 5. 3.      
I nt eri  m   A n al ysis  F or  F oll o  w-  U p  P eri o d ..................................................................... 9 2 
9. 5. 4.      
Fi n al   A n al ysis ............................................................................................................. 9 2  
9. 6.      
D at a   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e ....................................................................................... 9 2   
1 0.      
S  U P P  O  R TI  N  G   D  O  C  U  M E  N T  A TI  O  N   A  N  D   O P E  R  A TI  O  N  A L 
C  O  N SI  D E  R  A TI  O  N S .................................................................................................. 9 3   
1 0. 1.      
R e g ul at or y,  Et hi c al,  a n d  St u d y   O v  ersi g ht   C o nsi d er ati o ns ......................................... 9 3  
1 0. 1. 1.      R e g ul at or y  a n d  Et hi c al   C o nsi d er ati o ns ...................................................................... 9 3   
1 0. 1. 2.      Fi n a n ci al   Dis cl os ur e ................................................................................................... 9 4  
1 0. 1. 3.      I nf or  m e d   C o ns e nt  Pr o c ess .......................................................................................... 9 4 
1 0. 1. 4.      R e cr uit  m e nt  Str at e g y .................................................................................................. 9 5   
1 0. 1. 5.      D at a  Pr ot e cti o n ........................................................................................................... 9 5   
1 0. 1. 6.      Diss e  mi n ati o n  of   Cli ni c al  St u d y   D at a ........................................................................ 9 7   
1 0. 1. 7.      D at a   Q u alit y   Ass ur  a n c e .............................................................................................. 9 7  
1 0. 1. 8.      S o ur c e   D o c u  m e nts ...................................................................................................... 9 7  
1 0. 1. 9.      St u d y  a n d  Sit e  St art  a n d   Cl os ur e ................................................................................ 9 8  
1 0. 1. 1 0.      P u bli c ati o n  P oli c y ....................................................................................................... 9 8  
1 0. 2.      
Cli ni c al  L a b or at or y  T ests ......................................................................................... 1 0 0   
1 0. 3.      
A d v ers e  E v e nts:   D efi niti o ns  a n d  Pr  o c e d ur es f or   R e c or di n g,  E v al u ati n g, 
F oll o  w- u p,  a n d   R e p orti n g ......................................................................................... 1 0 5  
1 0. 3. 1.      D efi niti o n  of   A E ....................................................................................................... 1 0 5   

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 3. 2.      D efi niti o n  of  S  A E ..................................................................................................... 1 0 6   
1 0. 3. 3.      R e c or di n g  a n d  F oll o  w-  U p  of   A E  a n d/ or  S  A E .......................................................... 1 0 7   
1 0. 3. 4.      R e p orti n g  of  S  A Es .................................................................................................... 1 0 9   
1 0. 3. 5.      U n e x p e ct e d   E v e nts ................................................................................................... 1 1 0  
1 0. 4.      
M e di c ati o n  Err or,   Dr u g   A b us e,  a n d   Dr u g   Mis us e .................................................... 1 1 1   
1 0. 5.      
M a n a g e  m e nt  of  P o  t e nti al I nf usi o n-  Ass o ci at e d   A d v ers e  E v e nts   D uri n g 
R a v uli z u  m a b   A d  mi nistr ati o n .................................................................................... 1 1 3   
1 0. 6.      
C  O  VI  D- 1 9   Ris k   Ass ess  m e nt .................................................................................... 1 1 5   
1 0. 7.      
C  O  VI  D- 1 9   V a c ci n e   Ris k   Ass ess  m e nt ...................................................................... 1 1 8   
1 0. 8.      
C o ntr a c e pti v e   G ui d a n c e  a n d   C oll e cti  o n  of  Pr e g n a n c y I nf or  m ati o n ......................... 1 1 9  
1 0. 8. 1.      D efi niti o ns ................................................................................................................ 1 1 9   
1 0. 8. 2.      C o ntr a c e pti o n   G ui d a n c e ........................................................................................... 1 2 0   
1 0. 8. 2. 1.      G ui d a n c e f or  F e  m al e    P arti ci p a nts ............................................................................. 1 2 0 
1 0. 8. 2. 2.      G ui d a n c e f or   M al e  P arti ci p a nts ................................................................................ 1 2 1   
1 0. 8. 3.      C oll e cti o n  of  Pr e g n a  n c y I nf or  m ati o n ....................................................................... 1 2 2  
1 0. 8. 3. 1.      M al e  P arti ci p a nts   Wit h  P art n ers   w h o    B e c o  m e  Pr e g n a nt .......................................... 1 2 2   
1 0. 8. 3. 2.      F e  m al e  P arti ci p a nts   w h o  b e c o  m e  pr e g n a nt .............................................................. 1 2 2  
1 0. 9.      
G e n eti cs .................................................................................................................... 1 2  4  
1 0. 1 0.      
Bi o  m ar k ers ................................................................................................................ 1 2 5   
1 0. 1 1.      
P ati e nt   R e p ort e d   O ut c o  m e I nstr u  m e nts .................................................................... 1 2 6  
1 0. 1 1. 1.      P e di atri c   Q u alit y  of  Lif e I n v e nt or y  4. 0   G e n eri c   C or e  S c al e .................................... 1 2 6  
1 0. 1 1. 1. 1.    P ar e nt   R e p ort f or  T o d dl ers (  A g es  2- 4) ..................................................................... 1 2 6  
1 0. 1 1. 1. 2.    Y o u n g   C hil d   R e p ort (  A g es  5- 7) ............................................................................... 1 2 8   
1 0. 1 1. 1. 3.    P ar e nt   R e p ort f or  Y o u n g   C hil dr e n (  A g es  5- 7) ......................................................... 1 3 1   
1 0. 1 1. 1. 4.    C hil d   R e p ort (  A g es  8- 1 2) ......................................................................................... 1 3 3   
1 0. 1 1. 1. 5.    P ar e nt   R e p ort f or   C h il dr e n (  A g es  8- 1 2) ................................................................... 1 3 5 
1 0. 1 1. 1. 6.    T e e n   R e p ort (  A g es  1 3- 1 8) ........................................................................................ 1 3 7  
1 0. 1 1. 1. 7.    P ar e nt   R e p ort f or  T e e ns (  A g es  1 3- 1 8) ...................................................................... 1 3 9  
1 0. 1 2.      
T h e I nt er n ati o n al  S o ci et y  o n  T hr o  m b osis  a n d   H a e  m ost asis   Crit eri a f or 
Diss e  mi n at e d I ntr a v as c ul ar   C o a g ul ati o n .................................................................. 1 4 1   
1 0. 1 3.      
E ur o p e a n  S o ci et y f or   Bl o o d  a n d   B o n e  M arr o  w  Tr a ns pl a nt ati o n   Crit eri a f or 
V e n o-  O c cl usi v e   Dis e as e ........................................................................................... 1 4 2   
1 0. 1 4.      
A c ut e   Gr aft   V ers us   H o  st   Dis e as e   Gr a di n g ............................................................... 1 4 3 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 1 5.      
Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt   Hist or y ................................................................................... 1 4 4  
1 0. 1 6.      
A b br e vi ati o ns ............................................................................................................ 1 4 6   
1 1.      
R E F E  R E  N  C E S ......................................................................................................... 1 5 0   
 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
LI S  T   O F   T  A  B  L  E S 
T a bl e  1:      S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  S cr e e n i n g  a n d  Tr e at  m e nt  P eri o d ......................................... 2 5 
T a bl e  2:      S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  F oll o  w- u p  P eri o d ................................................................. 3 4  
T a bl e  3:      P ot e nti al   Ris ks  a n d   M iti g ati o n  Str at e gi es ................................................................... 3 8 
T a bl e  4:      O v er vi e  w  of  T hr o  m b oti c   Mi cr o a n gi o p at h y   R es p o ns e ............................................... 4 3   
T a bl e  5:      O v er vi e  w  of 
.............................. 4 4 
T a bl e  6:      D osi n g   R e gi  m e n ......................................................................................................... 6 5   
T a bl e  7:      A n al ysis  S ets ............................................................................................................... 8 3   
T a bl e  8:      Pr ot o c ol-  R e q uir e d  L a b o r at or y   Ass ess  m e nts............................................................. 1 0 1 
T a bl e  9:      Cli ni c al   Crit eri a f or   Di  a g n osi n g   A n a p h yl a xis .......................................................... 1 1 4  
T a bl e  1 0:     P ot e nti al   Ris ks  a n d  Miti g ati o n   M e as ur es  d u e t o   C  O  VI  D- 1 9 ................................... 1 1 6    
T a bl e  1 1:     P ot e nti al   Ris ks  a n d   Miti g ati o n   M e as ur es  d u e t o   C  O  VI  D- 1 9   V a c ci n e ..................... 1 1 8  
 
LI S  T   O F  FI  G  U  R  E S 
Fi g ur e  1:      St u d y   D esi g n  S c h e  m ati c ............................................................................................. 2 4  
Fi g ur e  2:      Cli ni c al   Al g orit h  m f or   Ass ess  m e nt  of  
S u p pl e  m e nt al 
D osi n g ........................................................................................................................  . 6 9 
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
 
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  2 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1.    
P  R  O  T  O  C  O  L  S  U   M   M  A  R  Y
1. 1.      
S y n o psis
P r ot o c ol   Titl e:  A  P h as e  3,   O p e n-l a b el,  Si n gl e-  Ar  m,   M ulti c e nt er  St u d y  of   R a v uli z u  m a b i n 
A d diti o n t o   B est  S u p p orti v e   C ar e i n  P e di atri c  P a  rti ci p a nts (fr o  m  1   m o nt h t o  < 1 8  y e ars  of  a g e) 
wit h  T hr o  m b oti c   Mi cr o a n gi o p at h y ( T  M  A)  aft e  r   H e  m at o p oi eti c  St e  m C ell  Tr a ns pl a nt ati o n 
(  H S  C T) 
B ri ef   Titl e:   R a v uli z u  m a b i n  P e di atri c  P arti ci p a nts   wit h  T  M  A  aft er   H S  C T 
R e g ul at o r y   A g e n c y I d e ntifi e r   N u  m b e r(s): 
R e gist r y
I d e ntifi c ati o n
I  N  D
1 2 8 3 6 7
E u dr a  C T
2 0 2 0- 0 0 0 7 6 1- 1 6
E  U   C T   N u  m b er      
2 0 2 3- 5 0 7 8 5 0- 3 3- 0 0 
R ati o n al e: 
T  M  A is  a r ar e, s e v er e,  a n d  p ot e nti all y f at al  p ost- tr a ns pl a nt  c o  m pli c ati o n  of   H S  C T t h at  pr es e nts 
vi a  e n d ot h eli al i nj ur y  a n d  aff e ct s t h e  ki d n e y  a n d  ot h er  or g a ns ( D v or a k,  2 0 1 9  ; J o d el e,  2 0 1 5; 
S e a b y  a n d   Gil b ert,  2 0 1 8 ).   C urr e ntl y, t h er e  ar e  n o  a p pr o v e d t h era pi es f or t h e tr e at  m e nt  of  p ati e nts 
wit h   H S  C T- T  M  A.  Pri  m ar y i nt er v e nti o n f or   H S  C T- T  M  A i n v ol v es   wit h dr a  w al  of  a g e nts  a n d/ or 
tr e at  m e nt  of  c o n diti o ns t h at trig g er t h e  T  M  A.   H o  w e v er, i n s o  m e   p ati e nts,   wit h dr a  w al  of t h e 
off e n di n g  a g e nt  a n d/ or tr e at  m e nt   of  a n y  ass o ci at e d tri g g er c o n diti o n  d o es  n ot r e v ers e t h e 
H S  C T- T  M  A.   Ot h er s u p p orti v e  c ar e  o pti o ns  h a v e li  mit e d  cli ni c al  effi c a c y.   Gi v e n t h e s eri o us n ess 
of t h e  dis e as e  a n d li  mit ati o ns  of t h e  a v ail a bl e i nt er v e nti o ns, t h er e is  a s u bst a nti al  u n  m et  n e e d f or 
d e v el o pi n g  a d diti o n al i nt er v e nti o ns t h at  ar e  effi c a ci o us  a n d s af e f or  p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A. 
C o  m pl e  m e nt  pl a ys  a si g nifi c a nt r ol e i n t h e   p at h o g e n esis  of   H S  C T- T  M  A,  a n d  c o  m pl e  m e nt 
i n hi biti o n  usi n g  e c uli z u  m a b  h as  d e  m o nstr at e d p ot e nti al  b e n efit i n tr e ati n g  p ati e nts   wit h 
H S  C T- T  M  A i n r etr os p e cti v e  c as e r e p orts     wit h s  m all s a  m pl e si z es (  D v or a k,  2 0 1 9; J a n,  2 0 1 9; 
J o d el e,  2 0 1 4 a;  Li,  2 0 1 9;    W a n c h o o,  2 0 1 8).  Si n c e r a v uli z u  m a b, li k e  e c uli z u  m a b, r es ults i n 
c o  m pl et e  a n d s ust ai n e d t er  mi n al   c o  m pl e  m e nt i n hi biti o n, it is  h y p ot h esi z e d t h at r a v uli z u  m a b 
s h o ul d  b e si  mil arl y  eff e cti v e i n  t h e tr e at  m e nt  of   H S  C T- T  M  A.  T his st u d y   will  ass ess t h e  effi c a c y, 
P  K,  P  D,  a n d s af et y  of  r a v uli z u  m a b i n  p e di atr
  2 8  d a ys t o  <  1 8  y e ars  of  a g e) 
wit h   H S  C T- T  M  A.   

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  2 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
O bj e cti v es  a n d   E n d p oi nts 
O bj e cti v es
   E n d p oi nts
 
P ri  m a r y  
T o  ass ess t h e  effi c a c y  of 
r a v uli z u  m a b  pl us   B S  C i n t h e 
tr e at  m e nt  of  p e di atri c  p arti ci p a nts 
wit h   H S  C T- T  M  A 
     T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d 
S e c o n d a r y  
T o  c h ar a ct eri z e  T  M  A r es p o ns e  aft er 
tr e at  m e nt   wit h r a v uli z u  m a b 
    Ti  m e t o  T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt 
P eri o d  
    T  M  A r es p o ns e  a n d ti  m e t o r es p o ns e f or  e a c h i n di vi d u al 
c o  m p o n e nt  of  T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt 
P eri o d  
    H e  m at ol o gi c r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d  
    Ti  m e t o  h e  m at ol o gi c r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k 
Tr e at  m e nt  P eri o d  
    H e  m o gl o bi n r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d  
     Pl at el et r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d 
    P arti al r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d  
    L oss  of  T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt 
P eri o d 
    D ur ati o n  of  T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt 
P eri o d  a n d t hr o u g h  5 2   w e e ks 
    C h a n g es fr o  m  b as eli n e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt 
P eri o d  a n d t hr o u g h  5 2   w e e ks i n t h e f oll o  wi n g: 
o     H a pt o gl o bi n  
o     Pl at el ets 
o     L  D  H 
o     H e  m o gl o bi n 
 
  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt 
P eri o d 
T o  ass ess i  m pr o v e  m e nt i n  or g a n 
d ysf u n cti o n 
     C h a n g e fr o  m  b as eli n e i n  T  M  A- ass o ci at e d  or g a n  d ysf u n cti o n 
i n r e n al s yst e  m,  c ar di o v as c ul ar s yst e  m,  p ul  m o n ar y s yst e  m, 
C  N S,  a n d   GI s yst e  m t hr o u g h  2 6   w e e ks  a n d  5 2   w e e ks 
T o  ass ess  T  M  A r el a ps e  
     T  M  A r el a ps e  d uri n g t h e  F oll o  w- u p  P eri o d 
T o  ass ess  o v er all s ur vi v al 
     O v er all s ur vi v al  b y   D a y  1 0 0,  2 6   w e e ks,  a n d  5 2   w e e ks  
T o  ass ess  n o n-r el a ps e   m ort alit y 
     N o n-r el a ps e   m ort alit y  b y   D a y  1 0 0,  d uri n g t h e  2 6-  w e e k 
Tr e at  m e nt  P eri o d  a n d t hr o u g h  5 2   w e e ks 
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  2 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
O bj e cti v es
   E n d p oi nts
 
P h a r  m a c o ki n eti cs  a n d  P h a r  m a c o d y n a  mi cs 
T o  ass ess  P  K/ P  D  of r a v uli z u  m a b i n 
p e di atri c  p arti ci p a nts   wit h 
H S  C T- T  M  A 
   S er u  m  c o n c e ntr ati o ns  of r a v uli z u  m a b  o v er ti  m e   
   C h a n g es i n s er u  m fr e e   C 5  c o n c e ntr ati o ns  o v er ti  m e   
   C h a n g es i n s er u  m t ot al   C 5  c o n c e ntr ati o ns  o v er ti  m e 
S af et y  
T o  c h ar a ct eri z e t h e s af et y  pr ofil e  of 
r a v uli z u  m a b  pl us   B S  C i n  p e di atri c 
p arti ci p a nts   wit h   H S  C T- T  M  A 
    I n ci d e n c e  of tr e at  m e nt- e  m er g e nt   A Es  a n d 
tr e at  m e nt- e  m er g e nt  S  A Es  
    C h a n g es fr o  m  b as eli n e i n  vit al si g ns  a n d l a b or at or y 
p ar a  m et ers  
    I n ci d e n c e  of   A  D  As  a n d  ass ess  m e nt  of i  m  m u n o g e ni cit y 
O v e r all   D esi g n  S y n o psis: 
T his st u d y   will  b e  a n  o p e n-l a b el,  si n gl e- ar  m,   m ulti c e nt er st u d y t o e v al u at e t h e s af et y,  effi c a c y, 
  2 8  d a ys 
t o  <  1 8  y e ars  of  a g e,   wit h   H S  C T- T  M  A.  Eli gi bl e  p arti ci p a nts  ar e t h os e   w h o r e c ei v e d   H S  C T 
wit hi n  1 2   m o nt hs  pri or t o  S cr e e ni n g  a n d s u bs  e q u e ntl y  d e v el o p e d  T  M  A t h at  d o es  n ot r es ol v e 
wit hi n  7 2  h o urs  aft er   wit h dr a  w al  or  a dj ust  m e nt    of  a n y  T  M  A- ass o ci at e d   m e di c ati o n  a n d/ or 
tr e at  m e nt  of  a n y  ass o ci at e d  u n d erl yi n g tri g g eri n g  c o n diti o n. 
T h e st u d y  pl a ns t o  e nr oll  a p pr o xi  m a t el y  4 0  p arti ci p a nts,   wit h  at l e ast  3 5  p arti ci p a nts  e v al u a bl e 
f or t h e  pri  m ar y  a n al ysis.  T h e st u d y   will  c o nsist  of  3  p eri o ds:  a  S cr e e ni n g  P eri o d  of  u p t o  7  d a ys, 
a  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d,  a n d  a  2 6-  w e e k  F oll o  w- u p  P eri o d. 
P arti ci p a nts   will r e c ei v e l o a di n g  d os es  of r a v uli z u  m a b I  V  o n   D a y  1,   D a y  5,  a n d   D a y  1 0 f oll o  w e d 
b y   m ai nt e n a n c e  d osi n g  of r a v uli z u  m a b I  V  o n  D a y  1 5  a n d  q 8  w t h er e aft er f or  p arti ci p a nts 
  k g,  or  o n c e  q 4  w f or  p arti ci p a nts   w eig hi n g      
k g.  P arti ci p a nts   will r e c ei v e t h e 
f oll o  wi n g   w ei g ht- b as e d r a v uli z u  m a b d osi n g r e gi  m e n  vi a I  V i nf usi o n: 
W ei g ht
a 
L o a di n g  P h as e   D os es 
M ai nt e n a n c e   D os es 
D a y  1       
D a y  5       
D a y  1 0      
St a rti n g   D a y  1 5 
5 t o  <  1 0  k g      
6 0 0   m g      
3 0 0   m g      
3 0 0   m g 
4 0 0   m g  q 4  w 
1 0 t o  <  2 0  k g      
6 0 0   m g      
3 0 0   m g      
3 0 0   m g 
8 0 0   m g  q 4  w 
2 0 t o  <  3 0  k g      
9 0 0   m g      
3 0 0   m g      
3 0 0   m g 
2 1 0 0   m g  q 8  w 
3 0 t o  <  4 0  k g      
1 2 0 0   m g      
3 0 0   m g      
3 0 0   m g 
2 7 0 0   m g  q 8  w 
4 0 t o  <  6 0  k g      
2 4 0 0   m g      
6 0 0   m g      
6 0 0   m g 
3 0 0 0   m g  q 8  w 
6 0 t o  <  1 0 0  k g      
2 7 0 0   m g      
9 0 0   m g      
9 0 0   m g 
3 3 0 0   m g  q 8  w 
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  2 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
W ei g ht
a 
L o a di n g  P h as e   D os es 
M ai nt e n a n c e   D os es 
D a y  1       
D a y  5       
D a y  1 0      
St a rti n g   D a y  1 5 
  1 0 0  k g  
3 0 0 0   m g      
9 0 0   m g      
9 0 0   m g  
3 6 0 0   m g  q 8  w 
a    D os e r e gi  m e n   will  b e  b as e d  o n  b o d y   w ei g ht  o bt ai n e d  at t h e st u d y  visit. If r a v uli z u  m a b  n e e ds t o  b e  pr e p ar e d  pri or 
t o t h e  visit, t h e   w ei g ht fr o  m t h e  pr e vi o us  visit   m a y  b e  us e d. 
F or  all  p arti ci p a nts, t h e  n e e d f or  a s u p pl e  m e nt al  d os e  of r a v uli z u  m a b f oll o  wi n g 
 
(i e,
 s u p pl e  m e nt al  d osi n g)   will  b e  ass ess e d   w h e n t h e  p arti ci p a nt r e a c h es       
; t h e s p e cifi c st u d y  d a ys   w h e n t h es e  ass ess  m e nts   m ust 
b e   m a d e  ar e  d es cri b e d i n  S e cti o n   8. 1. 7. 2. 1. 1 (s e e  als o  T a bl e  1).  F or  p arti ci p a nts   wit h  b o d y 
  k g,  a
 s u p pl e  m e nt al  d os e   m ust  b e  a d  mi nist er e d if t h e 
p arti ci p a nt 
 si n c e t h e l ast   m ai nt e n a n c e  d os e.  F or 
p arti ci p a nts   wit h  b o d y   w ei g ht       
  k g,  a  cli ni c al  al g orit h  m 
m ust  b e f oll o  w e d t o  ass ess t h e  n e e d f or
 s u p pl e  m e nt al  d osi n g (s e e 
S e cti o n   8. 1. 7. 2. 1. 2).  
I n  a d diti o n, f or  all  p arti ci p a nts, s u p pl e  m e nt al  d os es  of r a v uli z u  m a b   will  b e  all o  w e d  o n  a n 
i n di vi d u al  c as e  b asis f or  d e  m o nstr at e d  cli nic al   w ors e ni n g ( ass ess e d  a n d  a gr e e d  u p o n  b y t h e 
I n v esti g at or  a n d   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or).  
Aft er  c o  m pl eti o n  of t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P e  ri o d,  all  p arti ci p a nts   will  e nt er t h e  F oll o  w- u p 
P eri o d  a n d r e  m ai n i n t h e st u d y f or  2 6   w e e ks   w it h o ut f urt h er r a v uli z u  m a b  a d  mi nistr ati o n. 
P arti ci p a nts   w h o  dis c o nti n u e r a v uli z u  m a b  e arl y  a n d  a gr e e t o  r e  m ai n i n t h e st u d y s h o ul d  c o nti n u e 
t o  att e n d t h e s c h e d ul e d  pr ot o c ol  visits  a c c or di n g t o t h e  S o  A f or s af et y f oll o  w- u p  a n d  c oll e cti o n 
of  ot h er  d at a ( S e cti o n  1. 3 ). 
F or  p arti ci p a nts   w h o  dis c o nti n u e st u d y  e arl y  or  p arti ci p a nts   w h o  ar e  a d mi nist er e d r a v uli z u  m a b 
d uri n g t h e  F oll o  w- u p  P eri o d,  a  S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e  c all   will  b e  p erf or m e d  8   w e e ks  aft er t h e 
l ast  d os e  of r a v uli z u  m a b t o  c oll e ct i nf or  m ati o n  o n  c o n c o  mit a nt   m e dic ati o ns,  n o n p h ar  m a c ol o gi c al 
t h er a pi es  a n d  pr o c e d ur es,  a n d   A Es. 
Dis cl os u r e  St at e  m e nt:    T his is  a n  o p e n-l a b el st u d y   wit h  1 tr e at  m e nt  gr o u p. 
N u  m b e r  of  P a rti ci p a nts: 
A p pr o xi  m at el y  4 0  p arti c  i p a nts   will  b e  e nr oll e d  a n d tr e at e d i n t h e st u d y.   A   mi ni  m u  m  of 
5 
  2 8  d a ys t o  < 
  2  y e ars t o  <  1 2  y e ars  of  a g e,  a n d 
1 0 
  1 2  y e ars t o  <  1 8  y e ars  of  a g e  ar e  pl a n n e d t o  b e  e nr oll e d.  
I nt e r v e nti o n   G r o u ps  a n d   D u r ati o n: 
All  p arti ci p a nts   will r e c ei v e r a v u  li z u  m a b i n  a d diti o n t o   B S  C. 
F or  e a c h  p arti ci p a nt, t h e  e x p e ct e d  d ur ati o n  of st u d y  p arti ci p ati o n   will  b e  u p t o  5 3   w e e ks.  T his 
i n cl u d es t h e  S cr e e ni n g  P eri o d ( u p t o  1   w e e k), t h e  Tr e at  m e nt  P eri o d ( 2 6   w e e ks),  a n d t h e 
C  CI
C  CI
C  C
I
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  2 4  of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al
F oll o  w- u p  P eri o d ( 2 6   w e e ks).  F or  p arti ci p a nts   w h o  dis c o nti n u e st u d y  e arl y,  a  S af et y  F oll o  w- u p 
p h o n e  c all   will  b e  p erf or  m e d  8   w e e ks  af t er t h e l ast  d os e  of r a v uli z u  m a b.
D at a    M o nit o ri n g   C o  m  mitt e e:   Y es
1. 2.     
S c h e  m a
Fi g u r e  1:      St u d y   D esi g n  S c h e  m ati c 
1 4  d a ys 
pri or t o t h e st art  of t h e  S cr e e ni n g  P eri o d.  L o c al  or  c e ntr al l a b or at or y r es ults   m a y  b e  us e d t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y, 
wit h t h e  e x c e pti o n  of t h e  S T-  H  U S s cr e e n   w hi c h   m ust  b e  c o nfir  m e d  b y t h e  c e ntr al l a b or at or y.  P arti ci p a nts   m a y  b e 
e nr oll e d  pri or t o  a v ail a bilit y  of l a b or at or y r es ults fr o  m t h e  S T-  H  U S s cr e e n  a n d   A  D  A  M T S 1 3 t est,  e x c e pt i n t h e   U  K 
w h er e  all l a b or at or y- b as e d  eli gi bilit y  crit eri a   m ust  b e   m et  pri or t o  e nr oll  m e nt.
1. 3.     
S c h e d ul es  of   A cti viti es 
T h e s c h e d ul e  of st u d y  visits  a n d  ass ess  m e nts fr o  m  S cr e e ni n g t hr o u g h  c o  m pl eti o n  of t h e  2 6-  w e e k 
Tr e at  m e nt  P eri o d is  pr es e nt e d i n  T a bl e  1 .  T h e s c h e d ul e  of st u d y  visits  a n d  ass ess  m e nts f or t h e 
F oll o  w- u p  P eri o d is  pr es e nt e d i n  T a bl e  2 .  

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  2 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  1:      
S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  S c r e e ni n g  a n d   T r e at  m e nt  P e ri o d  
  
S P 
T r e at  m e nt  P e ri o d 
N ot e 
Visit 
 
V
1 
V
2 
V 3       V 4       V 5       V 6       V 7       V 8       V 9     V 1
0 
V 1
1 
V 1 2       V 1 3       V 1 4     
A d diti o n al  e v al u ati o n  visits  c a n  b e s c h e d ul e d 
at t h e  dis c r eti o n  of t h e I n v esti g at o r.   A n   E  D 
Visit s h o ul d  b e  p e rf o r  m e d if  p a rti ci p a nts 
dis c o nti n u e st u d y  e a rl y.   Aft e r   E  D, if t h e 
p a rti ci p a nt  a g r e es,  a  S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e 
c all   will  b e  p e rf o r  m e d  8   w e e ks  aft e r 
a d  mi nist r ati o n  of t h e l ast  d os e  of 
r a v uli z u  m a b t o  c oll e ct   A  Es  a n d  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o n i nf o r  m ati o n. 
D a ys 
d a ys 
D
1 
D
5 
D 1
0 
D 1
5   
D 2
1 
D 2
9 
D 4
3 
D 5
7 
D 7
1   
D 8
5 
D 9
9 
D 1 2
7   
D 1 5
5 
D 1 8
3 
  
Wi n d o  w     
( d a ys)             
           - 1     - 1      ± 1      ± 1      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2       ± 2        ± 2           
G e n e r al   Ass ess  m e nts/ P r o c e d u r es 
 
I nf or  m e d 
c o ns e nt/ ass e nt  
X 
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                               
  
I n cl usi o n/ 
E x cl usi o n  crit eri a  
X 
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                               
C o nfir  m  eli gi bilit y  pri or t o  1st  d os e  of 
r a v uli z u  m a ba 
M e di c al  hist or y        
X 
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                               
 
H S  C T 
i nf or  m ati o n  
X     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                               
 
Tr a nsf usi o n 
hist or y 
X     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                               
S e cti o n   8. 1. 8  
D e  m o gr a p hi cs    
   X    
      
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                               
  
W ei g ht  a n d 
h ei g ht 
X       X     X      X       X       X       X       X       X       X       X       X        X         X         X     
 
HI  V- 1 a n d   HI  V- 2 
T est 
X 
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                               
T est  at  S cr e e ni n g  or  d o c u  m e nt e d  n e g ati v e t est 
wit hi n  6   m o nt hs  b ef or e  S cr e e ni n g 
A  D  A  M T S 1 3 a,  b   X    
 
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                               
  
S T-  H  U S s cr e e n a,  b   X     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                               
  

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  2 6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  1:      
S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  S c r e e ni n g  a n d   T r e at  m e nt  P e ri o d  
  
S P 
T r e at  m e nt  P e ri o d 
N ot e 
Visit 
 
V
1 
V
2 
V 3       V 4       V 5       V 6       V 7       V 8       V 9     V 1
0 
V 1
1 
V 1 2       V 1 3       V 1 4     
A d diti o n al  e v al u ati o n  visits  c a n  b e s c h e d ul e d 
at t h e  dis c r eti o n  of t h e I n v esti g at o r.   A n   E  D 
Visit s h o ul d  b e  p e rf o r  m e d if  p a rti ci p a nts 
dis c o nti n u e st u d y  e a rl y.   Aft e r   E  D, if t h e 
p a rti ci p a nt  a g r e es,  a  S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e 
c all   will  b e  p e rf o r  m e d  8   w e e ks  aft e r 
a d  mi nist r ati o n  of t h e l ast  d os e  of 
r a v uli z u  m a b t o  c oll e ct   A  Es  a n d  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o n i nf o r  m ati o n. 
D a ys 
d a ys 
D
1 
D
5 
D 1
0 
D 1
5   
D 2
1 
D 2
9 
D 4
3 
D 5
7 
D 7
1   
D 8
5 
D 9
9 
D 1 2
7   
D 1 5
5 
D 1 8
3 
  
Wi n d o  w     
( d a ys)             
           - 1     - 1      ± 1      ± 1      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2       ± 2        ± 2           
C o o  m bs t est, 
dir e ct 
X     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                               
 
Pr e g n a n c y t est 
(   W  O  C  B P  o nl y) 
X    
   X    
 X    
  X    
  X    
      
     
     
 
X 
     
 
X 
 
X 
S er u  m  pr e g n a n c y t est  at  S cr e e ni n g  a n d  E o S/ E  D 
Visit.   Uri n e  pr e g n a n c y t est  at  all  ot h er 
ti  m e p oi nts.   A d diti o n al  uri n e t esti n g   w h e n 
d e e  m e d  n e c ess ar y  b y t h e I n v esti g at or c 
A c ut e   G  V  H  D 
st at us 
X       X     X      X       X       X       X       X       X       X       X       X        X         X         X     S e cti o n   1 0. 1 4  
P e ds  Q L 
X    
     
     
     
     
     
 X    
     
     
     
     
 X    
     
             X    
 
  2  y e ars  of  a g e 
Dis p e ns e 
p arti ci p a nt s af et y 
c ar d  
X 
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                               
I nstr u ct  p arti ci p a nts t o c arr y s af et y  c ar d  at  all 
ti  m es  a n d  bri n g it t o s c h e d ul e d  visits  
R e vi e  w 
p arti ci p a nt s af et y 
c ar d 
     X     X      X       X       X       X       X       X       X       X       X        X         X         X     
P arti ci p a nts  ar e t o  c arr y t h e  c ar d   wit h t h e  m  at 
all ti  m es  u ntil  8   m o nt hs  aft er t h e l ast  d os e  of 
r a v uli z u  m a b 
P h ysi c al 
e x a  mi n ati o n           
X       X     X      X       X       X       X       X       X       X       X       X        X         X         X     
P erf or  m  c o  m pl et e  p h ysi c al  e x a  mi n ati o n  at 
S cr e e ni n g  a n d   D a y  1 8 3;  a b br e vi at e d  p h ysi c al 
e x a  mi n ati o n  at  all  ot h er  visits 
Vit al si g ns 
X       X     X      X       X       X       X       X       X       X       X       X        X         X         X     
2  c o ns e c uti v e  bl o o d  pr ess ur e   m e as ur e  m e nts 
o bt ai n e d  o n e   mi n ut e  a p art  ar e r e q uir e d  at 
S cr e e ni n g;  o n e   m e as ur e  m e nt  at  all  ot h er  visits. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  2 7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  1:      
S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  S c r e e ni n g  a n d   T r e at  m e nt  P e ri o d  
  
S P 
T r e at  m e nt  P e ri o d 
N ot e 
Visit 
 
V
1 
V
2 
V 3       V 4       V 5       V 6       V 7       V 8       V 9     V 1
0 
V 1
1 
V 1 2       V 1 3       V 1 4     
A d diti o n al  e v al u ati o n  visits  c a n  b e s c h e d ul e d 
at t h e  dis c r eti o n  of t h e I n v esti g at o r.   A n   E  D 
Visit s h o ul d  b e  p e rf o r  m e d if  p a rti ci p a nts 
dis c o nti n u e st u d y  e a rl y.   Aft e r   E  D, if t h e 
p a rti ci p a nt  a g r e es,  a  S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e 
c all   will  b e  p e rf o r  m e d  8   w e e ks  aft e r 
a d  mi nist r ati o n  of t h e l ast  d os e  of 
r a v uli z u  m a b t o  c oll e ct   A  Es  a n d  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o n i nf o r  m ati o n. 
D a ys 
d a ys 
D
1 
D
5 
D 1
0 
D 1
5   
D 2
1 
D 2
9 
D 4
3 
D 5
7 
D 7
1   
D 8
5 
D 9
9 
D 1 2
7   
D 1 5
5 
D 1 8
3 
  
Wi n d o  w     
( d a ys)             
           - 1     - 1      ± 1      ± 1      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2       ± 2        ± 2           
Vit al si g ns   will  b e  c oll e ct e d  pr e d os e  a n d 
p ost d os e  at r a v uli z u  m a b  d osi n g  visits.  
E  C  G 
X     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                              X 
 
C h est   X-r a y  or 
C T-  C h est 
X     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                              X 
S e cti o n   8. 3. 4  
E c h o c ar di o gr a  m 
X     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                              X 
 
Cli ni c al 
l a b or at or y t estsc,  d   X       X     X      X       X       X       X       X       X       X       X       X        X         X         X     
H e  m at ol o g y,  c o a g ul ati o n  p a n el ( S cr e e ni n g 
o nl y),  c h e  mistr y,  a n d  uri n al ysis/ uri n e  c h e  mistr y 
as  d es cri b e d i n  S e cti o n   1 0. 2 
Pri or   m e di c ati o ns 
a n d  pr o c e d ur es 
X     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
                               
  
Pr o p h yl a cti c 
a nti bi oti c 
tr e at  m e nt 
C o nti n u o us  c o v er a g e 
R ef er t o  S e cti o n    8. 1. 9 for r e c o  m  m e n d ati o ns  o n 
pr o p h yl a cti c  a nti bi oti cs  a n d  v a c ci n ati o ns 
C o n c o  mit a nt 
m e di c ati o ns  a n d 
pr o c e d ur es 
C o nti n u o us   m o nit ori n g 
  
Tr a nsf usi o n 
r e q uir e  m e nts 
C o nti n u o us   m o nit ori n g 
R ef er t o  S e cti o n    8. 1. 8 for i nstr u cti o n 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  2 8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  1:      
S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  S c r e e ni n g  a n d   T r e at  m e nt  P e ri o d  
  
S P 
T r e at  m e nt  P e ri o d 
N ot e 
Visit 
 
V
1 
V
2 
V 3       V 4       V 5       V 6       V 7       V 8       V 9     V 1
0 
V 1
1 
V 1 2       V 1 3       V 1 4     
A d diti o n al  e v al u ati o n  visits  c a n  b e s c h e d ul e d 
at t h e  dis c r eti o n  of t h e I n v esti g at o r.   A n   E  D 
Visit s h o ul d  b e  p e rf o r  m e d if  p a rti ci p a nts 
dis c o nti n u e st u d y  e a rl y.   Aft e r   E  D, if t h e 
p a rti ci p a nt  a g r e es,  a  S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e 
c all   will  b e  p e rf o r  m e d  8   w e e ks  aft e r 
a d  mi nist r ati o n  of t h e l ast  d os e  of 
r a v uli z u  m a b t o  c oll e ct   A  Es  a n d  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o n i nf o r  m ati o n. 
D a ys 
d a ys 
D
1 
D
5 
D 1
0 
D 1
5   
D 2
1 
D 2
9 
D 4
3 
D 5
7 
D 7
1   
D 8
5 
D 9
9 
D 1 2
7   
D 1 5
5 
D 1 8
3 
  
Wi n d o  w     
( d a ys)             
           - 1     - 1      ± 1      ± 1      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2       ± 2        ± 2           
M o nit or f or 
P  R E S
   C o nti n u o us
 
m o nit ori n g
 
M o nit or  at  e v er y  visit f or t h e  d e v el o p  m e nt  of 
s ei z ur es,  h e a d a c h e,  alt er e d   m e nt al st at us  a n d/ or 
vis u al l oss 
A E
   C o nti n u o us
 
m o nit ori n g
 
  
M e di c ati o n  err or, 
dr u g  a b us e  a n d 
mis us e 
C o nti n u o us   m o nit ori n g 
 
S ur vi v al st at us 
C o nti n u o us   m o nit ori n g 
 
M e di c al r es o ur c e 
utili z ati o n 
C o nti n u o us   m o nit ori n g 
 
P h a r  m a c o ki n eti c  a n d  P h a r  m a c o d y n a  mi c   Ass ess  m e nts 
  
   R ef er t o 
S e cti o n   8. 6. 1 for  d et ail e d i nstr u cti o n. 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  2 9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  1:      
S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  S c r e e ni n g  a n d   T r e at  m e nt  P e ri o d  
  
S P 
T r e at  m e nt  P e ri o d 
N ot e 
Visit 
 
V
1 
V
2 
V 3       V 4       V 5       V 6       V 7       V 8       V 9     V 1
0 
V 1
1 
V 1 2       V 1 3       V 1 4     
A d diti o n al  e v al u ati o n  visits  c a n  b e s c h e d ul e d 
at t h e  dis c r eti o n  of t h e I n v esti g at o r.   A n   E  D 
Visit s h o ul d  b e  p e rf o r  m e d if  p a rti ci p a nts 
dis c o nti n u e st u d y  e a rl y.   Aft e r   E  D, if t h e 
p a rti ci p a nt  a g r e es,  a  S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e 
c all   will  b e  p e rf o r  m e d  8   w e e ks  aft e r 
a d  mi nist r ati o n  of t h e l ast  d os e  of 
r a v uli z u  m a b t o  c oll e ct   A  Es  a n d  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o n i nf o r  m ati o n. 
D a ys 
d a ys 
D
1 
D
5 
D 1
0 
D 1
5   
D 2
1 
D 2
9 
D 4
3 
D 5
7 
D 7
1   
D 8
5 
D 9
9 
D 1 2
7   
D 1 5
5 
D 1 8
3 
  
Wi n d o  w     
( d a ys)             
           - 1     - 1      ± 1      ± 1      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2       ± 2        ± 2           
Bi o  m a r k e r/ F ut u r e   Bi o  m a r k e r   R es e a r c h 
  
Pl as  m a  a n d  uri n e c 
s a  m pl es f or 
Pl as  m a  a n d  uri n e 
c s a  m pl es f or 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  3 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  1:      
S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  S c r e e ni n g  a n d   T r e at  m e nt  P e ri o d  
  
S P 
T r e at  m e nt  P e ri o d 
N ot e 
Visit 
 
V
1 
V
2 
V 3       V 4       V 5       V 6       V 7       V 8       V 9     V 1
0 
V 1
1 
V 1 2       V 1 3       V 1 4     
A d diti o n al  e v al u ati o n  visits  c a n  b e s c h e d ul e d 
at t h e  dis c r eti o n  of t h e I n v esti g at o r.   A n   E  D 
Visit s h o ul d  b e  p e rf o r  m e d if  p a rti ci p a nts 
dis c o nti n u e st u d y  e a rl y.   Aft e r   E  D, if t h e 
p a rti ci p a nt  a g r e es,  a  S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e 
c all   will  b e  p e rf o r  m e d  8   w e e ks  aft e r 
a d  mi nist r ati o n  of t h e l ast  d os e  of 
r a v uli z u  m a b t o  c oll e ct   A  Es  a n d  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o n i nf o r  m ati o n. 
D a ys 
d a ys 
D
1 
D
5 
D 1
0 
D 1
5   
D 2
1 
D 2
9 
D 4
3 
D 5
7 
D 7
1   
D 8
5 
D 9
9 
D 1 2
7   
D 1 5
5 
D 1 8
3 
  
Wi n d o  w     
( d a ys)             
           - 1     - 1      ± 1      ± 1      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2       ± 2        ± 2           
Bl o o d  a n d  uri n e c 
s a  m pl es f or 
e x pl or at or y 
bi o  m ar k er 
a n al ysis 
 
Bl o o d  a n d  uri n e c 
s a  m pl es f or 
e x pl or at or y 
bi o  m ar k er 
a n al ysis 
Bl o o d  a n d  b u c c al 
s  w a b s a  m pl e f or 
g e n eti cs  a n al ysis g 
O n e  bl o o d  a n d  o n e  b u c c al s  w a b s a  m pl e  ar e t o 
b e  c oll e ct e d  at  a n y  visit.  
 
A d  mi nist r ati o n  of  St u d y I nt e r v e nti o n   
 
R a v uli z u  m a b 
A d  mi nist er  aft er  all  ot h er r e q uir e d 
t ests/ pr o c e d ur es  h a v e  b e e n  c o  m pl et e d,  e x c e pt 
p ost d os e s a  m pl e  c oll e cti o ns. 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  3 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  1:      
S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  S c r e e ni n g  a n d   T r e at  m e nt  P e ri o d  
  
S P 
T r e at  m e nt  P e ri o d 
N ot e 
Visit 
 
V
1 
V
2 
V 3       V 4       V 5       V 6       V 7       V 8       V 9     V 1
0 
V 1
1 
V 1 2       V 1 3       V 1 4     
A d diti o n al  e v al u ati o n  visits  c a n  b e s c h e d ul e d 
at t h e  dis c r eti o n  of t h e I n v esti g at o r.   A n   E  D 
Visit s h o ul d  b e  p e rf o r  m e d if  p a rti ci p a nts 
dis c o nti n u e st u d y  e a rl y.   Aft e r   E  D, if t h e 
p a rti ci p a nt  a g r e es,  a  S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e 
c all   will  b e  p e rf o r  m e d  8   w e e ks  aft e r 
a d  mi nist r ati o n  of t h e l ast  d os e  of 
r a v uli z u  m a b t o  c oll e ct   A  Es  a n d  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o n i nf o r  m ati o n. 
D a ys 
d a ys 
D
1 
D
5 
D 1
0 
D 1
5   
D 2
1 
D 2
9 
D 4
3 
D 5
7 
D 7
1   
D 8
5 
D 9
9 
D 1 2
7   
D 1 5
5 
D 1 8
3 
  
Wi n d o  w     
( d a ys)             
           - 1     - 1      ± 1      ± 1      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2       ± 2        ± 2           
R a v uli z u  m a b 
S u p pl e  m e nt al 
d osi n g  of 
r a v uli z u  m a b 
T h e  n e e d f or
s u p pl e  m e nt al  d osi n g   m ust  b e  ass ess e d  p er 
crit eri a i n  S e cti o n   8. 1. 7. 2. 1. 2 a t 
 T h e s u p pl e  m e nt al  d os e   m ust  b e 
a d  mi nist er e d   wit hi n t h e s a  m e   wi n d o  w  n ot e d 
a b o v e. If s u p pl e  m e nt al  d osi n g is r e q uir e d  at t h e 
s a  m e ti  m e  as  a s c h e d ul e d st u d y  visit, t h e  d osi n g 
c a n t a k e  pl a c e  at t h at  visit.  T h e  visit   wi n d o  w 
f or  all  ot h er s c h e d ul e d  n o n-s u p pl e  m e nt al 
d osi n g  a cti viti es  at t h es e  visits,  as  dis pl a y e d 
wit hi n t h e  S o  A,   will r e  m ai n  u n c h a n g e d. 
S u p pl e  m e nt al 
d osi n g  of 
r a v uli z u  m a b 
T h e  n e e d f or
s u p pl e  m e nt al  d osi n g   m ust  b e  ass ess e d  p er 
crit eri a i n  S e cti o n   8. 1. 7. 2. 1. 2  at
T h e 
s u p pl e  m e nt al  d os e   m ust  b e  a d  mi nist er e d   wit hi n 
t h e s a  m e   wi n d o  w  n ot e d  a b o v e. If s u p pl e  m e nt al 
d osi n g is r e q uir e d  at t h e s a  m e ti  m e  as  a 
s c h e d ul e d st u d y  visit, t h e  d osi n g  c a n t a k e  pl a c e 
at t h at  visit.  T h e  visit   wi n d o  w f or  all  ot h er 
s c h e d ul e d  n o n-s u p pl e  m e nt al  d osi n g  a cti viti es  at 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  3 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  1:      
S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  S c r e e ni n g  a n d   T r e at  m e nt  P e ri o d  
  
S P 
T r e at  m e nt  P e ri o d 
N ot e 
Visit 
 
V
1 
V
2 
V 3       V 4       V 5       V 6       V 7       V 8       V 9     V 1
0 
V 1
1 
V 1 2       V 1 3       V 1 4     
A d diti o n al  e v al u ati o n  visits  c a n  b e s c h e d ul e d 
at t h e  dis c r eti o n  of t h e I n v esti g at o r.   A n   E  D 
Visit s h o ul d  b e  p e rf o r  m e d if  p a rti ci p a nts 
dis c o nti n u e st u d y  e a rl y.   Aft e r   E  D, if t h e 
p a rti ci p a nt  a g r e es,  a  S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e 
c all   will  b e  p e rf o r  m e d  8   w e e ks  aft e r 
a d  mi nist r ati o n  of t h e l ast  d os e  of 
r a v uli z u  m a b t o  c oll e ct   A  Es  a n d  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o n i nf o r  m ati o n. 
D a ys 
d a ys 
D
1 
D
5 
D 1
0 
D 1
5   
D 2
1 
D 2
9 
D 4
3 
D 5
7 
D 7
1   
D 8
5 
D 9
9 
D 1 2
7   
D 1 5
5 
D 1 8
3 
  
Wi n d o  w     
( d a ys)             
           - 1     - 1      ± 1      ± 1      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2      ± 2       ± 2        ± 2           
t h es e  visits,  as  dis pl a y ed   wit hi n t h e  S o  A,   will 
r e  m ai n  u n c h a n g e d. 
S u p pl e  m e nt al 
d osi n g  of 
r a v uli z u  m a b 
T h e  n e e d f or
s u p pl e  m e nt al  d osi n g   m ust  b e  ass ess e d  p er 
crit eri a i n  S e cti o n   8. 1. 7. 2. 1. 2 a t 
  T h e 
s u p pl e  m e nt al  d os e   m ust  b e  a d  mi nist er e d   wit hi n 
t h e s a  m e   wi n d o  w  n ot e d  a b o v e. If s u p pl e  m e nt al 
d osi n g is r e q uir e d  at t h e s a  m e ti  m e  as  a 
s c h e d ul e d st u d y  visit, t h e  d osi n g  c a n t a k e  pl a c e 
at t h at  visit.  T h e  visit   wi n d o  w f or  all  ot h er 
s c h e d ul e d  n o n-s u p pl e  m e nt al  d osi n g  a cti viti es  at 
t h es e  visits,  as  dis pl a y ed   wit hi n t h e  S o  A,   will 
r e  m ai n  u n c h a n g e d. 
a 
  1 4  d a ys  pri or t o t h e st art  of t h e  S cr e e ni n g  P eri o d.  L o c al  or 
c e ntr al l a b or at or y r es ults   m a y  b e  us e d t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y,   wit h t h e  e x c e pti o n  of t h e  S T-  H  U S s cr e e n   w hi c h   m ust  b e  c o nfir  m e d  b y t h e  c e ntr al l a b or at or y. 
I n v esti g at ors  c a n r e-t est/r e p e at l a b- b as e d  eli gi bilit y  crit eri a t h at  h a v e  n ot  b e e n   m et   wit hi n t h e  S cr e e ni n g  P eri o d.  T his r e-t esti n g is  n ot  all o  w e d f or t h os e t ests t h at 
ar e  n ot  e x p e ct e d t o  c h a n g e s u c h  as   A  D  A  M T S 1 3,   HI  V t est,  pr e g n a n c y t est.  
b  P arti ci p a nts   m a y  b e  e nr oll e d  pri or t o t h e  a v ail a bilit y  of l a b or at or y t ests fr o  m t h e  S T-  H  U S s cr e e n  a n d   A  D  A  M T S 1 3 t est,  e x c e pt i n t h e   U  K   w h er e  all 
l a b or at or y- b as e d  eli gi bilit y  crit eri a   m ust  b e   m et  pri or t o  e nr oll  m e nt.  
c  F or  p arti ci p a nts  u n a bl e t o  pr o d u c e s uffi ci e nt  a  m o u nts  of  uri n e,  uri n e s a  m pl es   m a y  b e  c oll e ct e d  usi n g  a  c at h et er.  S er u  m  pr e g n a nc y t est r es ults  o bt ai n e d  d uri n g 
r o uti n e  cli ni c al  pr a cti c e  at ti  m e p oi nts  b et  w e e n  S cr e e ni n g  a n d  E o S/ E  D   m a y  b e  us e d i n  pl a c e  of  uri n e  pr e g n a n c y t est,   w h e n  a v ail a b l e. 
d   Cli ni c al l a b or at or y s a  m pl es s h o ul d  b e t a k e n  pr e d os e  d uri n g  d osi n g  d a ys.  
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  3 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  1:      
S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  S c r e e ni n g  a n d   T r e at  m e nt  P e ri o d 
e  I n t h e  e v e nt  a s u p pl e  m e nt al  d os e is  a d  mi nist er e d  at  a  n o n- d osi n g  visit,  pr e- ( T)  a n d  p ost- ( P)  d os e s a  m pl es s h o ul d  b e  c oll e ct ed i nst e a d  of t h e  a n y ti  m e (  X) 
s a  m pl e.  
f  It is  a c c e pt a bl e t o  c oll e ct  p ost d os e  uri ne s a  m pl es f or  bi o  m ar k ers  e v al u ati o n  pr o vi d e d  t h at t h e  e x a ct  p ost d os e ti  mi n g  of s a  m pl e  c oll e cti o n is r e c or d e d. 
g   T h es e s a  m pl es  ar e  o pti o n al. It s h o ul d  o nl y  b e  c oll e ct e d fr o  m  p arti ci p a nts   w h o  c o ns e nt t o   D  N  A  c oll e cti o n. 
h 
i   F or  p arti ci p a nts   wit h  b o d y   w ei g ht      
k g,  a d diti o n al  u ns c h e d ul e d  visits   m a y  b e r e q uir ed f or s u p pl e  m e nt al  d osi n g  a d  mi nistr ati o n r e q uir e d  aft er
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  3 4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  2:      
S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  F oll o  w- u p  P e ri o d  
 
F oll o  w- u p  P e ri o d 
N ot e 
Visit 
V 1 5
   V 1 6
     V 1 7
 
A d diti o n al  e v al u ati o n  visits  c a n  b e 
s c h e d ul e d  at t h e  dis c r eti o n  of t h e 
I n v esti g at o r.   A n   E  D   Visit s h o ul d  b e 
p e rf o r  m e d if  p a rti ci p a nts  dis c o nti n u e 
e a rl y. 
D a ys (   Wi n d o  w  ±  7  d a ys) 
D 2 3 9 
D 2 9 5 
D 3 6 5 (  E o S)/  E  D a       
G e n e r al   Ass ess  m e nts/ P r o c e d u r es 
 
  
W ei g ht  a n d  h ei g ht 
X 
X 
X      
  
Pr e g n a n c y  T est (   W  O  C  B P  o nl y) 
 
 
X 
S er u  m t est  at  E o S/ E  D.   A d diti o n al  uri n e 
t esti n g   w h e n  d e e  m e d  n e c ess ar y  b y t h e 
I n v esti g at orb 
A c ut e   G  V  H  D st at us 
X 
X 
X      
S e cti o n    1 0. 1 4  
P e ds  Q L
   X
 
 
X 
  2  y e ars  of  a g e 
P h ysi c al  e x a  mi n ati o n 
X
   X
     X
 
P erf or  m  c o  m pl et e  p h ysi c al  e x a  mi n ati o n  at 
E  D/ E o S  a n d  a b br e vi at e d  p h ysi c al 
e x a  mi n ati o n  at  all  ot h er  visits 
Vit al  Si g ns 
X 
X 
X      
  
E  C  G
   X
 
 
X    
     
 
C h est   X-r a y  or   C T- c h est 
 
 
X      
S e cti o n    8. 3. 4  
E c h o c ar di o gr a  m
 
 
 
       X
 
 
Cli ni c al l a b or at or y t ests 
X
   X
     X
 
H e  m at ol o g y,  c h e  mistr y,  a n d  uri n al ysis/ uri n e 
c h e  mistr y  as  d es cri b e d i n  S e cti o n   1 0. 2b 
R e vi e  w  p arti ci p a nt s af et y  c ar d r e vi e  w 
X
   X
     X
 
P arti ci p a nts  ar e t o  c arr y t h e  c ar d   wit h t h e  m  at 
all ti  m es  u ntil  8   m o nt hs  aft er t h e l ast  d os e  of 
r a v uli z u  m a b  
S ur vi v al st at us 
C o nti n u o us   m o nit ori n g 
 
M o nit or f or  P  R E S 
C o nti n u o us   m o nit ori n g 
M o nit or  at  e v er y  visit f or t h e  d e v el o p  m e nt  of 
s ei z ur es,  h e a d a c h e,  alt er e d   m e nt al st at us 
a n d/ or  vis u al l oss 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  3 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  2:      
S c h e d ul e  of   A cti viti es  –  F oll o  w- u p  P e ri o d  
 
F oll o  w- u p  P e ri o d 
N ot e 
Visit 
V 1 5
   V 1 6
     V 1 7
 
A d diti o n al  e v al u ati o n  visits  c a n  b e 
s c h e d ul e d  at t h e  dis c r eti o n  of t h e 
I n v esti g at o r.   A n   E  D   Visit s h o ul d  b e 
p e rf o r  m e d if  p a rti ci p a nts  dis c o nti n u e 
e a rl y. 
D a ys (   Wi n d o  w  ±  7  d a ys) 
D 2 3 9 
D 2 9 5 
D 3 6 5 (  E o S)/  E  D a       
Pr o p h yl a cti c  a nti bi oti cs tr e at  m e nt  
C o nti n u o us  c o v er a g e 
R ef er t o  S e cti o n    8. 1. 9 for r e c o  m  m e n d ati o ns 
o n  pr o p h yl a cti c  a nti bi oti cs  a n d  v a c ci n ati o ns 
C o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns  a n d 
pr o c e d ur es 
C o nti n u o us   m o nit ori n g 
  
Tr a nsf usi o n r e q uir e  m e nts 
C o nti n u o us   m o nit ori n g 
R ef er t o  S e cti o n    8. 1. 8 f or i nstr u cti o n 
A E 
C o nti n u o us   m o nit ori n g 
  
M e di c ati o n  err or,  dr u g  a b us e  a n d 
mis us e 
C o nti n u o us   m o nit ori n g 
 
M e di c al r es o ur c e  utili z ati o n 
C o nti n u o us   m o nit ori n g 
 
P h a r  m a c o ki n eti c  a n d  P h a r  m a c o d y n a  mi c   Ass ess  m e nts 
  
   R ef er t o 
S e cti o n   8. 6. 1 for  d et ail e d i nstr u cti o n 
 
Bi o  m a r k e r/ F ut u r e   Bi o  m a r k e r   R es e a r c h 
  
  
 
a  If  n e c ess ar y (f or r e q uir e  m e nts s e e  S e cti o n 4. 1 ),  a  S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e  c all   will  b e  p erf or  m e d  8   w e e ks  aft er  a d  mi nistr ati o n  of t h e l ast  d os e  of r a v uli z u  m a b t o 
c oll e ct   A Es  a n d  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n i nf or  m ati o n. 
b  F or  p arti ci p a nts  u n a bl e t o  pr o d u c e s uffi ci e nt  a  m o u nts  of  uri n e,  uri n e s a  m pl es   m a y  b e  c oll e ct e d  usi n g  a  c at h et er.  S er u  m  pr e g n a nc y t est r es ults  o bt ai n e d  d uri n g 
r o uti n e  cli ni c al  pr a cti c e  at ti  m e p oi nts  b et  w e e n  S cr e e ni n g  a n d  E o S/ E  D   m a y  b e  us e d i n  pl a c e  of  uri n e  pr e g n a n c y t est,   w h e n  a v ail a b l e. 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  3 6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
2.      
I  N  T  R  O  D  U  C  TI  O  N 
2. 1.      
St u d y   R ati o n al e 
T hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y is  a r ar e, s e v er e,  a n d  p ot e nti all y f at al  p ost-tr a ns pl a nt  c o  m pli c ati o n 
of   H S  C T t h at  pr es e nts  vi a  e n d ot h eli al i nj u r y  a n d  aff e cts t h e  ki d n e y  a n d  ot h er  or g a ns 
( S e cti o n  2. 2. 1).   Curr e ntl y, t h er e  ar e  n o  a p pr o v e d t h er a pi e s f or t h e tr e at  m e nt  of  p ati e nts   wit h 
H S  C T- T  M  A.  Pri  m ar y i nt er v e nti o n f or   H S  C T- T  M  A i n v ol v es   wit h dr a  w al  of  a g e nts  a n d/ or 
tr e at  m e nt  of  c o n diti o ns t h at trig g er t h e  T  M  A.   H o  w e v er, i n s o  m e   p ati e nts,   wit h dr a  w al  of t h e 
off e n di n g  a g e nt  a n d/ or tr e at  m e nt   of  a n y  ass o ci at e d tri g g er c o n diti o n  d o es  n ot r e v ers e t h e 
H S  C T- T  M  A.   Ot h er s u p p orti v e  c ar e  o pti o ns  h a v e l  i  mit e d  cli ni c al r es p o ns e.   Gi v e n t h e s eri o us n ess 
of t h e  dis e as e  a n d li  mit ati o ns  of t h e  a v ail a bl e i nt er v e nti o ns, t h er e is  a s u bst a nti al  u n  m et  n e e d f or 
d e v el o pi n g  a d diti o n al tr e a t  m e nts t h at  ar e  effi c a ci o us  a n d s af e f or  p e di atri c  p ati e nts   wit h 
H S  C T- T  M  A. 
C o  m pl e  m e nt  h as  b e e n s h o  w n t o  pl a y  a si g nifi c a nt r ol e i n t h e  p at h o g e n e  sis  of   H S  C T- T  M  A  a n d 
c o  m pl e  m e nt i n hi biti o n  usi n g  e c uli z u  m a b  h as s h o  w n  p ot e nti al  b e n efit i n tr e ati n g  p ati e nts   wit h 
H S  C T- T  M  A ( S e cti o n    2. 2. 2).  Si n c e r a v uli z u  m a b, li k e  e c uli zu  m a b, r es ults i n  c o  m pl et e  a n d 
s ust ai n e d i n hi biti o n  of fr e e   C 5, it is  h y p ot h esi z e d t h at r a v uli z u  m a b  s h o ul d  b e si  mil arl y  eff e cti v e 
i n t h e tr e at  m e nt  of   H S  C T- T  M  A.  T his st u d y   will ass ess t h e  effi c a c y,  P  K ,  P  D,  a n d s af et y  of 
r a v uli z u  m a b i n  p e di atri c  p arti ci p a nts   wit h   H S  C T- T  M  A.  T h e st u d y  d esi g n is  d es cri b e d i n 
S e cti o n  4 . 
2. 2.      
B a c k g r o u n d 
2. 2. 1.      
T h r o  m b oti c    Mi c r o a n gi o p at h y  aft e r   H e  m at o p oi eti c  St e  m   C ell   T r a ns pl a nt  
T hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y is  a r ar e, s e v er e,  a n d  p ot e nti all y f at al  p ost-tr a ns pl a nt  c o  m pli c ati o n 
of   H S  C T t h at   m a y  aff e ct  1 0  %  t o  3 5  %  of   H S  C T r e ci pi e nts (D v or a k,  2 0 1 9  ; J o d el e,  2 0 1 5;  S e a b y 
a n d   Gil b ert,  2 0 1 8 ). It  pr es e nts  vi a  e n d ot h eli al i nj ur y  a n d  aff ects t h e  ki d n e y  a n d  ot h er  or g a ns. It is 
esti  m at e d t h at  3 0  %  of  p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A   will  pr es e nt   wit h s e v er e  dis e as e  (R os e nt h al, 
2 0 1 6 ),  an d i n t h es e  c as es,  p ati e nts   wit h   H S  C T- T M  A  d e v el o p s yst e  mi c    v as c ul ar i nj ur y 
m a nif esti n g i n  ki d n e y  d a  m a g e, s er ositis,  p ul  m o n ar y  h y p ert e nsi o n,   a n d   m ultis yst e  m  or g a n f ail ur e. 
S ur vi v al  of  p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A  at  1  y e ar  h as  b e e n r e p ort e d t o r a n g e fr o  m  1 8  % t o  4 0  % 
(W a n c h o o,  2 0 1 8   ).  Se v er e   H S  C T- T  M  A is  ass o ci at e d   wit h  l o n g-t er  m   m or bi dit y  a n d   m ort alit y 
r at es  of  a p pr o xi  m at el y  8 0  %.  St u dies  h a v e s h o  w n t h at t h e l ar g e   m a j orit y  of  p ati e nts  di e   wit hi n  6 
m o nt hs   (C h o,  2 0 0 8  ;   C h o,  2 0 1 0;   Or a n,  2 0 0 7).   An ot h er st u d y s h o  w e d  9  %  o v er all s ur vi v al  of 
p ati e nts   wit h s e v er e   H S  C T- T  M  A    w h o  di d  n ot r e c ei v e  T  M  A-t ar g et e d t h er a p y ( e g,  e c uli z u  m a b), 
wit h  all   m ort alit y  o c c urri n g   wit hi n  1 0   m o nt hs  of t h e  T  M  A  di a g n osis   (J o d el e,  2 0 1 4 b). 
I n  p e di atri c  p ati e nts,   H S  C T- T  M  A t y pi c all y  o c c urs  e arl y  p ost  all o g e n ei c   H S  C T,   wit h  a   m e di a n 
di a g n osis  at  3 5 t o  4 7  d a ys  p ost-  H S  C T,  a n d  8 8  %  t o  9 2  %  o c c urri n g  b ef or e   D a y  + 1 0 0.   H o  w e v er, 
c as es  h a v e  b e e n r e p ort e d  u p t o  2  y e ars  p os t-  H S  C T.   A ut ol o g o us r e ci pi e nts   m a y  d e v el o p 
H S  C T- T  M  A  e v e n  e arli er,   wit h   a   m e di a n  of  1 8  d a ys  p ost-  H S  C T  (  D v or a k,  2 0 1 9). 
E n d ot h eli al i nj ur y is f u n d a  m e nt al t o t h e  p a t h o g e n esis  of   H S  C T- T  M  A,   wit h  d ysr e g ul at e d 
c o  m pl e  m e nt  a cti v ati o n li k el y t o   b e  a  c o ns e q u e n c e  of t h e  en d ot h eli al  d a  m a g e.   Ris k f a ct ors 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  3 7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
ass o ci at e d   wit h   H S  C T- T  M  A  d e v el o p  m e nt t h at  als o i niti at e  e n d ot h eli al  d a  m a g e i n cl u d e   C  NIs, 
i nf e cti o ns,  a n d  c o n diti o ni n g r e gi  m e ns ( hi g h- d os e  c h e  m ot h er a p y or t ot al  b o d y irr a di ati o n) 
(K h osl a,  2 0 1 8  ;   M asi as,  2 0 1 7). 
C urr e ntl y, t h er e  ar e  n o  a p pr o v e d t h er a pi es   f or t h e tr e at  m e nt  of   H S  C T- T  M  A.  Pri  m ar y 
i nt er v e nti o n f or   H S  C T- T  M  A i n v ol v es   wit h dr a  w al  of t h e  off e n di n g  a g e nt ( e g,   C  NIs)  a n d/ or 
tr e at  m e nt  of  a n y tri g g er  c o n diti o ns ( e g, tr e at  m e nt f or i nf e cti o ns) (D v or a k,  2 0 1 9  ;  S e a b y  a n d 
Gil b ert,  2 0 1 8  ). I n s o  m e  p ati e nts,   wit h dr a  w al  of t h e off e n di n g  a g e nt  a n d/ or  tr e at  m e nt  of  a n y 
ass o ci at e d tri g g er  c o n diti o n  d o es  n ot r e v ers e  t h e   H S  C T- T  M  A.   A d diti o n al i nt er v e nti o ns  ar e 
n e e d e d f or t h es e  p ati e nts. 
2. 2. 2.      
C o  m pl e  m e nt I n hi biti o n i n   H S  C  T-  T   M  A 
C o  m pl e  m e nt  h as  b e e n s h o  w n t o  pl a y  a si g nifi c a nt r ol e i n t h e  p at h o g e n esis  of   H S  C T- T  M  A.   O n e 
pr os p e cti v e st u d y  e v al u at e d  1 0 0  c o ns e c uti v e   H S  C T  r e ci pi e nts t o  d et er  mi n e t h e i n ci d e n c e  of 
m o d er at e  a n d s e v er e  T  M  A  a n d f a ct ors  ass o ci at  e d   wit h  p o or  o v er all  o ut c o  m es,  a n d f o u n d t h at 
el e v at e d     
  a   m ar k er  of  c o  m pl e  m e nt  a cti v ati o n,   w as  ass o ci at e d   wit h  v er y  p o or s ur vi v al 
(J o d el e,  2 0 1 4 b).   C o  m pl e  m e nt i n hi biti o n  h as s h o  w n f a v or a bl e r es ults i n s e v er al st u di es  of  p ati e nts 
wit h   H S  C T- T  M  A (  J o d el e,  2 0 1 6; J o d el e,  2 0 1 4 a).  T his i n cl u d es t  w o sin gl e- ar  m,  o p e n-l a b el, 
I n v esti g at or-l e d  cli ni c al st u di es   w hi c h  d e  m o nstrat e d t h e  p ot e nti al  b e n efit  of  usi n g  e c uli z u  m a b f or 
tr e at  m e nt  of s e v er e   H S  C T- T  M  A i n  a d ult  a n d  p e di atri c  p ati e nts. I n  b ot h st u di es,  p ati e nts   w er e 
i niti all y tr e at e d   wit h  e c uli z u  m a b  at t h e  a p pr o v e d  d os e f or  a  H  U S   wit h  a d diti o n al  e c uli z u  m a b 
d os es  a d  mi nist er e d t o  k e e p  e c uli z u  m a b tr o u g h l e v el  >  9 9    g/  m L.  T h e first st u d y   w as  c o n d u ct e d 
i n  6  p e di atri c  p ati e nts   wit h s ev er e   H S  C T- T  M  A;  4  o ut  of t h e  6  p ati e nts  h a d  c o  m pl et e r es p o ns e 
(J o d el e,  2 0 1 4 b).  T h e s e c o n d st u d y   w as c o n d u ct e d i n  1 8  p ati e nts   wit h  s e v er e   H S  C T- T  M  A ( 3   w er e 
1 9 t o  2 9  y e ars  of  a g e  a n d t h e  ot h ers   w er e  <  1 8  y e ars  of  a g e).   Of t h es e,  6 1  %  h a d  c o  m pl et e 
r es p o ns e (J o d el e,  2 0 1 6).  T h es e r es ults s u p p ort  a  hy p ot h esis f or t er  mi n al  c o  m pl e  m e nt i n hi biti o n 
as  a  p ot e nti al tr e at  m e nt f or   H S  C T- T  M  A. 
R a v uli z u  m a b is  a  h u  m a ni z e d   m o n o cl o n al  a nti b o d y t h at, li k e  e c uli z u  m a b,  bi n ds t o   C 5  a n d  bl o c ks 
its  a cti v ati o n  b y  c o  m pl e  m e nt  p at h  w a y  c o n v ert as es, t h er e b y  pr e v e nti n g t h e r el e as e  of t h e 
pr oi nfl a  m  m at or y  a n a p h yl at o xi n   C 5 a  a n d t h e f or  m a ti o n  of t h e t er  mi n al  c o  m pl e  m e nt  c o  m pl e x  vi a 
   R a v uli z u  m a b   w as  d esi g n e d t hr o u g h   mi ni  m al t ar g et e d  e n gi n e eri n g t o s u bstit ut e  4  a  mi n o 
a ci ds i n t h e  e c uli z u  m a b  h e a v y  c h ai n ( S h eri d a n,  2 0 1 8 ).  T h es e  c h a n g es  e xt e n d t h e  h alf-lif e  of 
r a v uli z u  m a b r el ati v e t o  e c uli z u  m a b,   w hil e  pres er vi n g t h e  hi g h  d e gr e e  of s p e cifi cit y  a n d 
s el e cti vit y  of  e c uli z u  m a b f or  bi n di n g t o   C 5 ( S a h elij o,  2 0 1 5 ).   B ot h r a v uli z u  m a b  a n d  e c uli z u  m a b 
bi n d t o t h e s a  m e sit e  o n   C 5.   R a v uli z u  m a b is  a d mi nist er e d  b y I  V i nf usi o n  q 8  w.   R a v uli z u  m a b,  at  a 
w ei g ht- b as e d  d osi n g r e gi  m e n, is  a p pr o v e d i n   m ulti pl e  gl o b al r e gi o ns f or tr e at  m e nt  of  a d ult 
p ati e nts   wit h  P  N  H  a n d  a d ult  a n d  p e di atri c  p ati e nts   wit h  a  H  U S.  A  d et ail e d  d es cri pti o n  of t h e 
c h e  mistr y,  p h ar  m a c ol o g y,  effi c a c y,  a n d s af et y  of r a v uli z u  m a b is  pr o vi d e d i n t h e I  B. 
2. 3.      
B e n efit/  Ris k   Ass ess  m e nt 
2. 3. 1.      
Ris k   Ass ess  m e nt 
B as e d  o n  cli ni c al  e x p eri e n c e  a n d  c u  m ul ati v e s af et y  d at a fr o  m  cli ni c al st u di es  of r a v uli z u  m a b i n 
P  N  H  a n d  a  H  U S, r a v uli z u  m a b  h as  b e e n  d e  m o nstr at e d  t o  b e  g e n er all y   w ell t ol er at e d,  a n d  e x p os ur e 
t o r a v uli z u  m a b i n  h u  m a ns  h as  n ot r aise d  a n y  u n e x p e ct e d s af et y  c o n c er ns.  
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  3 8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
R a v uli z u  m a b f u n cti o ns  b y  bl o c ki n g   t er  mi n al  c o  m pl e  m e nt; t h er ef or e,  p arti ci p a nts  h a v e i n cr e as e d 
s us c e pti bilit y t o s eri o us i nf e cti o ns, i n  p arti c ul ar  N eiss eri a   m e ni n giti dis  .  S p e cifi c ris k   miti g ati o n 
m e as ur es  a v ail a bl e t o s u p p ort t h e s af e  us e  of   r a v uli z u  m a b i n  p arti ci p a nts i n t his st u d y  ar e 
d es cri b e d i n   T a bl e  3. 
As   wit h  a n y t h er a p e uti c  pr ot ei n,  a d  mi nistr ati o n  of   r a v uli z u  m a b   m a y l e a d t o t h e  d e v el o p  m e nt  of 
A  D  As.   M o nit ori n g  of i  m  m u n o g e ni cit y is  pl a n n e d   d uri n g t his st u d y,  as  d es cri b e d i n  S e cti o n   8. 9. 
I ntr a v e n o us  a d  mi nistr ati o n  of  a n y i n v esti g ati o n al pr o d u ct   m a y r es ult i n  i nf usi o n r e a cti o ns. 
M a n a g e  m e nt  of  p ot e nti al i nf usi o n r e a cti o ns is  d es cri b e d i n  S e cti o n     1 0. 5. 
S p e cifi c  c o nsi d er ati o n  h as  b e e n  gi v e n t o t h e ris ks  a n d  b e n efits  of t h e st u d y  as t h e y r el at e t o 
- 1 9 
ris k  ass ess  m e nt is  d es cri b e d i n  S e cti o n   1 0. 6 a n d  v a c ci n ati o n ris k  ass ess  m e nt is  d es cri b e d i n 
S e cti o n   1 0. 7. 
M or e  d et ail e d i nf or  m ati o n  a b o ut t h e  k n o  w n  a n d  e x p e ct e d  b e n efits  a n d ris ks  a n d r e as o n a bl y 
e x p e ct e d   A Es  of r a v uli z u  m a b   m a y  b e f o u n d i n t h e I  B  or l o c al  pr o d u ct l a b eli n g. 
T a bl e  3:       
P ot e nti al   Ris ks  a n d    Miti g ati o n  St r at e gi es 
P ot e nti al   Ris k  of 
Cli ni c al 
Si g nifi c a n c e 
S u  m  m a r y  of   D at a/ 
R ati o n al e f o r   Ris k 
Miti g ati o n  St r at e g y 
I d e ntifi e d  ris k 
M e ni n g o c o c c al 
i nf e cti o n 
C o  m pl e  m e nt   C 5 i n hi biti o n is 
k n o  w n t o i n cr e as e t h e 
s us c e pti bilit y t o i nf e cti o ns  c a us e d 
b y  N eiss eri a   m e ni n giti dis  . 
P arti ci p a nts   m ust  b e  v a c ci n at e d  a g ai nst  all 
a v ail a bl e s er ot y p es  of  N   m e ni n giti dis   (  A,   C, 
Y,    W 1 3 5,  a n d i n  a d diti o n s er ot y p e   B [  w h er e 
a v ail a bl e])  a n d   w h e n  cli ni c all y f e asi bl e 
a c c or di n g t o t h e  n ati o n al  g ui d eli n es  a n d 
r e c o  m  m e n d ati o ns f or i  m  m u n e r e c o nstit uti o n 
a n d  v a c ci n ati o n f or   H S  C T- T  M  A  p ati e nts. If 
p arti ci p a nts  c a n n ot  b e  v a c ci n at e d, t h e y 
s h o ul d  b e  a d  mi nist er e d  pr o p h yl a cti c 
a nti bi oti cs f or t h e  e ntir e  p eri o d t h e y  ar e 
tr e at e d   wit h r a v uli z u  m a b  a n d f or  8   m o nt hs 
f oll o  wi n g t h eir l ast  d os e  of r a v uli z u  m a b. 
O n c e  v a c ci n ati o n is f e asi bl e  a c c or di n g t o 
n ati o n al  g ui d eli n es f or i  m  m u n e 
r e c o nstit uti o n  a n d  v a c ci n ati o n  aft er   H S  C T, 
p arti ci p a nts   m ust  b e  v a c ci n at e d  a n d 
a nti bi oti c  pr o p h yl a xis f or   m e ni n g o c o c c al 
i nf e cti o ns   m ust  b e   m ai nt ai n e d f or  at l e ast 
2   w e e ks  aft er  v a c ci n ati o n.   H o  w e v er, 
v a c ci n ati o n   m a y  n ot  b e s uffi ci e nt t o  pr e v e nt 
m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n.  
P ot e nti al  ris ks 
S eri o us i nf e cti o n 
A p art fr o  m t h e  pr e di ct a bl e ris k  of 
i nf e cti o n   wit h N eiss eri a   s p e ci es, 
w hi c h is   w ell  k n o  w n  a n d  dir e ctl y 
r el at e d t o t h e   m e c h a nis  m  of  a cti o n 
I n cr e as e d  a  w ar e n ess  of  h e alt h c ar e 
pr of essi o n als  a n d  p arti ci p a nts  a b o ut t h e 
p ot e nti al ris k  of s eri o us i nf e cti o n. 
M o nit ori n g f or si g ns  a n d s y  m pt o  ms  of 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  3 9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  3:       
P ot e nti al   Ris ks  a n d    Miti g ati o n  St r at e gi es 
P ot e nti al   Ris k  of 
Cli ni c al 
Si g nifi c a n c e 
S u  m  m a r y  of   D at a/ 
R ati o n al e f o r   Ris k 
Miti g ati o n  St r at e g y 
of r a v uli z u  m a b, t h e   m e c h a nis  m 
t h at   m a y l e a d t o  ot h er s eri o us 
i nf e cti o n i n  p arti ci p a nts tr e at e d 
wit h r a v uli z u  m a b r e  m ai ns  u n cl e ar.  
s eri o us i nf e cti o ns   will  b e  c o n d u ct e d  as  p art 
of r o uti n e s af et y  ass ess  m e nts f or t his st u d y. 
I n  a d diti o n t o  a p pr o pri at e  a nti bi oti c 
c o v er a g e  v ers us i nf e cti o n  a n d  o p p ort u nisti c 
i nf e cti o ns,  g ui d eli n es f or i  m  m u n e 
r e c o nstit uti o n  a n d r e v a c ci n ati o n f or   H S  C T 
p ati e nts   will  b e f oll o  w e d. 
I  m  m u n o g e ni cit y  
Tr e at  m e nt   wit h  a n y t h er a p e uti c 
bi ol o gi c  h as t h e  p ot e nti al t o i n d u c e 
a n i  m  m u n e r es p o ns e.  P ot e nti al 
cli ni c al  c o ns e q u e n c es   m a y i n cl u d e 
h y p ers e nsiti vit y,  a n a p h yl a xis  or 
r el at e d t y p e  of r e a cti o ns,  or l oss  of 
effi c a c y. 
 
F e  w er t h a n  1  %  of  p arti ci p a nts i n 
t h e r a v uli z u  m a b  P h as e  2  a n d  3 
st u di es  h a d  p ositi v e   A  D  A s a  m pl es. 
St o p   m e di c ati o n i n t h e  e v e nt  of  a n y 
dr u g-r el at e d s e v er e  a d v ers e  e v e nts li k e 
s yst e  mi c  h y p ers e nsiti vit y  or  a n a p h yl a xis.  
 
M o nit ori n g f or i nf usi o n r e a cti o ns   will  b e 
c o n d u ct e d  as  p art  of r o uti n e s af et y 
ass ess  m e nts f or t his st u d y.  
 
 
Pr e g n a n c y 
e x p os ur e/l a ct ati o n 
N o  st u di es  of r a v uli z u  m a b  h a v e 
b e e n  c o n d u ct e d i n  pr e g n a nt 
w o  m e n.  T h er e  ar e  n o  d at a  a v ail a bl e 
o n  e x cr eti o n  of r a v uli z u  m a b i n 
br e ast   mil k. 
Pr e g n a nt  or  n ursi n g f e  m al e  p arti ci p a nts  ar e 
e x cl u d e d fr o  m t h e  cli ni c al st u d y. 
P arti ci p a nts  e nr oll e d i n t h e st u d y,  a n d t h eir 
s p o us es/ p art n ers,   m ust  us e  a  hi g hl y  eff e cti v e 
or  a c c e pt a bl e   m et h o d  of  c o ntr a c e pti o n 
( e x c e pt i n t h e   U  K  a n d  S o ut h   K or e a) f or  a 
p eri o d  of  8   m o nt hs f oll o  wi n g t h e fi n al  d os e 
of r a v uli z u  m a b; f or  p arti ci p a nts i n t h e   U  K 
a n d  S o ut h   K or e a,  o nl y  hi g hl y  eff e cti v e 
m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n  c a n  b e  utili z e d. 
Br e astf e e di n g s h o ul d  b e  dis c o nti n u e d  d uri n g 
tr e at  m e nt  a n d  u p t o  8   m o nt hs  aft er tr e at  m e nt 
wit h r a v uli z u  m a b. 
 
2. 3. 2.      
B e n efit   Ass ess  m e nt 
H e  m at o p oi eti c st e  m  c ell   tr a ns pl a nt- ass o ci at e d  T  M  A is  a  p ote nti all y f at al  dis e as e   wit h li  mit e d 
tr e at  m e nt  o pti o ns, s o  d e v el o p  m e nt  of  n e  w t h er a pi es is i  m p ort a nt t o  a d dr ess  u n  m et   m e di c al  n e e d. 
Alt h o u g h t h e  effi c a c y  of r a v uli z u  m a b  h as  n ot  b e e n    pr e vi o usl y st u di e d i n  p e di atri c  or  a d ult 
p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A, it r e pr es e nts  a n  a p pr o pri at e  c a n di d at e f or i n v esti g ati o n  d u e t o t h e 
r e p ort e d  eff e cti v e n ess  of  c o  m pl e  m e nt i n hi bitio n   wit h  e c uli z u  m a b i n s e v er e   H S  C T- T  M  A i n 
pr e vi o us st u di es ( J o d el e,  2 0 1 4 b; J o d el e,  2 0 1 6),  as   w ell  as  d e  m o nstr at e d  effi c a c y  a n d s af et y i n 
tr e at  m e nt  of  a  H  U S,  c o  m pl e  m e nt-  m e di at e d  T  M  A, a n d  ot h er  dis or d ers  of  c o  m pl e  m e nt, i n cl u di n g 
P  N  H.  T h e s ci e ntifi c  a n d t h er a p e uti c  h y p ot h esis f or t h e  p ot e nti al  b e n efit  of r a v uli z u  m a b i n 
tr e at  m e nt  of   H S  C T- T  M  A is  dis c uss e d i n  S e cti o n  2. 2. 2. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  4 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
2. 3. 3.      
O v e r all   B e n efit:   Ris k   C o n cl usi o n 
T a ki n g i nt o  a c c o u nt t h e  hi g h  u n  m et  n e e d f or  ef f e cti v e t h er a pi es f or   H S  C T- T  M  A, t h e  o ut c o  m es 
o n t his  p ati e nt  p o p ul ati o n   wit h  c urr e ntl y  a v ail a bl e  c ar e,  al o n g   wit h t h e   m e as ur es t a k e n t o 
mi ni  mi z e ris k t o  p arti ci p a nts i n t his st u d y, t h e  p ot e nti al ris ks i d e ntifi e d i n  ass o ci ati o n   wit h 
r a v uli z u  m a b  ar e j ustifi e d  b y t h e  a nti ci p at e d  b e n efits t h at   m a y  b e  aff or d e d t o  p arti ci p a nts   wit h 
H S  C T- T  M  A. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  4 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
3.      
O  B J  E  C  TI  V  E S   A  N  D   E  N  D P  OI  N  T S 
3. 1.      
O v e r vi e  w  of   O bj e cti v e  a n d   E n d p oi nts 
O bj e cti v es
   E n d p oi nts
 
P ri  m a r y  
T o  ass ess t h e  effi c a c y  of r a v uli z u  m a b  pl us 
B S  C i n t h e tr e at  m e nt  of  p e di atri c  p arti ci p a nts 
wit h   H S  C T- T  M  A 
    T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt 
P eri o d 
S e c o n d a r y  
T o  c h ar a ct eri z e  T  M  A r es p o ns e  aft er tr e at  m e nt 
wit h r a v uli z u  m a b 
    Ti  m e t o  T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k 
Tr e at  m e nt  P eri o d  
    T  M  A r es p o ns e  a n d ti  m e t o r es p o ns e f or  e a c h 
i n di vi d u al  c o  m p o n e nt  of  T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e 
2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d  
    H e  m at ol o gi c r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k 
Tr e at  m e nt  P eri o d  
    Ti  m e t o  h e  m at ol o gi c r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k 
Tr e at  m e nt  P eri o d  
    H e  m o gl o bi n r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k 
Tr e at  m e nt  P eri o d  
    Pl at el et r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt 
P eri o d  
    P arti al r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt 
P eri o d  
    L oss  of  T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k 
Tr e at  m e nt  P eri o d 
    D ur ati o n  of  T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k 
Tr e at  m e nt  P eri o d  a n d t hr o u g h  5 2   w e e ks 
    C h a n g es fr o  m  b as eli n e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k 
Tr e at  m e nt  P eri o d  a n d t hr o u g h  5 2   w e e ks i n t h e 
f oll o  wi n g: 
o     H a pt o gl o bi n  
o     Pl at el ets 
o     L  D  H 
o     H e  m o gl o bi n 
 
  d uri n g t h e  2 6-  w e e k 
Tr e at  m e nt  P eri o d 
T o  ass ess i  m pr o v e  m e nt i n  or g a n  d ysf u n cti o n 
    C h a n g e fr o  m  b as eli n e i n  T  M  A- ass o ci at e d  or g a n 
d ysf u n cti o n a i n r e n al  s yst e  m,  c ar di o v as c ul ar s yst e  m, 
p ul  m o n ar y s yst e  m,   C  N S,  a n d   GI s yst e  m t hr o u g h 
2 6   w e e ks  a n d  5 2   w e e ks 
T o  ass ess  T  M  A r el a ps e  
    T  M  A r el a ps e  d uri n g t h e  F oll o  w- u p  P eri o d 
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  4 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
O bj e cti v es
   E n d p oi nts
 
T o  ass ess  o v er all s ur vi v al 
    O v er all s ur vi v al  b y   D a y  1 0 0,  2 6   w e e ks,  a n d 
5 2   w e e ks 
T o  ass ess  n o n-r el a ps e   m ort alit y 
    N o n-r el a ps e   m ort alit y  b y   D a y  1 0 0,  d uri n g t h e 
2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d  a n d t hr o u g h  5 2   w e e ks 
P h a r  m a c o ki n eti cs  a n d  P h a r  m a c o d y n a  mi cs 
T o  ass ess  P  K/ P  D  of r a v uli z u  m a b i n  p e di atri c 
p arti ci p a nts   wit h   H S  C T- T  M  A 
    S er u  m  c o n c e ntr ati o ns  of r a v uli z u  m a b  o v er ti  m e   
    C h a n g es i n s er u  m fr e e   C 5  c o n c e ntr ati o ns  o v er ti  m e   
    C h a n g es i n s er u  m t ot al   C 5  c o n c e ntr ati o ns  o v er ti  m e 
S af et y  
T o  c h ar a ct eri z e t h e s af et y  pr ofil e  of 
r a v uli z u  m a b  pl us   B S  C i n  p e di atri c  p arti ci p a nts 
wit h   H S  C T- T  M  A 
    I n ci d e n c e  of tr e at  m e nt- e  m er g e nt   A Es  a n d 
tr e at  m e nt- e  m er g e nt  S  A Es  
    C h a n g es fr o  m  b as eli n e i n  vit al si g ns  a n d l a b or at or y 
p ar a  m et ers  
    I n ci d e n c e  of   A  D  As  a n d  ass ess  m e nt  of 
i  m  m u n o g e ni cit y 
E x pl o r at o r y    
T o  ass ess  bi o  m ar k ers i n  p e di atri c  p arti ci p a nts 
wit h   H S  C T- T  M  A 
   E x pl or at or y  bi o  m ar k er  a n al ys es   will  e v al u at e 
c h a n g es fr o  m  b as eli n e i n  bi o  m ar k ers,   w hi c h   m a y 
i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o,
T o  ass ess i  m pr o v e  m e nt i n   Q o L 
p ati e nt-r e p ort e d  o ut c o  m es i n  p e di atri c 
p arti ci p a nts   wit h   H S  C T- T  M  A 
   C h a n g e fr o  m  b as eli n e i n   Q o L  as   m e as ur e d  b y 
P e ds  Q L 
T o  d es cri b e  h e alt h r es o ur c e  utili z ati o n i n 
p e di atri c  p arti ci p a nts   wit h   H S  C T- T  M  A 
   N u  m b er, r e as o n,  a n d  d ur ati o n  of  h os pit ali z ati o ns 
(i n cl u di n g st a ys i n i nt e nsi v e  c ar e  u nit) 
 
   N u  m b er  of  o ut p ati e nt   m e di c al  e n c o u nt ers 
(i n cl u di n g  p h ysi ci a n  or  e  m er g e n c y r o o  m  visits)  a n d 
t h e  u n d erl yi n g r e as o n  
T o  ass ess  c o  m pl e  m e nt  p at h  w a y  g e n eti c 
m ut ati o ns i n  p e di atri c  p arti ci p a nts   wit h 
H S  C T- T  M  A 
   I n ci d e n c e  of s p e cifi c  c o  m pl e  m e nt 
d ysr e g ul ati o n-r el at e d   m ut ati o ns 
a    Or g a n  d ysf u n cti o n is  d efi n e d i n  S e cti o n 8. 2. 2. 4 . 
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  4 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
3. 2.      
D efi niti o ns  of   E n d p oi nts 
T   M  A   R es p o ns e 
F or  T  M  A r es p o ns e ( d efi n e d i n   T a bl e  4),  parti ci p a nts   m ust  h a v e   m et  e a c h r es p o ns e  crit eri o n,   wit h 
e a c h  p ar a  m et er   m e eti n g t h e r e q uir e  m e nt  at  2 s e p ar at e  ass ess  m e nts  o bt ai n e d  at l e ast  2 4  h o urs 
a p art,  a n d  a n y   m e as ur e  m e nt i n  b et  w e e n  ( d et ails  pr o vi d e d i n t h e  S  A P).  
T a bl e  4:       
O v e r vi e  w  of   T h r o  m b ot  i c    Mi c r o a n gi o p at h y   R es p o ns e 
 
 
T   M  A   R es p o ns e  P a r a  m et e r 
T  M  A r es p o ns e 
H e  m at ol o gi c 
r es p o ns e 
  5 0 0 0 0/  m  m3,  all  of t h e f oll o  wi n g 
crit eri a   m ust  b e   m et: 
 
A bs ol ut e  pl at el et  c o u nt  >  5 0 0 0 0/  m  m 3 wit h o ut  pl at el et 
tr a nsf usi o n s u p p ort  d uri n g t h e  pri or  7  d a ys 
 
If  b as eli n e  pl at el et  c o u nt  >  5 0 0 0 0/  m  m3,  all  of t h e f oll o  wi n g 
crit eri a   m ust  b e   m et: 
 
  5 0  % i n cr e as e i n  pl at el et  c o u nt  c o  m p ar e d t o  b as eli n e 
v al u e  
wit h o ut  pl at el et tr a nsf usi o n s u p p ort  d uri n g t h e  pri or 
7  d a ys  
N or  m ali z ati o n  of  L  D  H  a n d  a bs e n c e  of s c hist o c yt es a  
R e n al r es p o ns e       At l e ast  5 0  % r e d u cti o n  of  pr ot ei n uri a fr o  m  b as eli n e  
a 
  1  %  or  a r es ult  of  " n o n e " s h o ul d  b e  c o nsi d er e d t h e  “ a bs e n c e  of s c hist o c yt es ” i n  ali g n  m e nt   wit h t h e 
I nt er n ati o n al   C o u n cil f or  St a n d ar di z ati o n i n   H e  m at ol o g y r e c o  m  m e n d ati o ns f or s c hist o c yt e  c o u nti n g (Zi ni,  2 0 2 1 ).  

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  4 4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
 ( d efi n e d i n  T a bl e  5),  p arti ci p a nts   m ust
 r es p o ns e 
crit eri o n,
at  2 s e p ar at e  as s ess  m e nts  o bt ai n e d  at 
l e ast  2 4  h o urs  a p art,  a n d  a n y   m e as ur e  m e nt i n b et  w e e n ( d et ails  pr o vi d e d i n t h e  S  A P).  
T a bl e  5:       
O v e r vi e  w  of 
 
H e  m at ol o gi c 
r es p o ns e 
If  b as eli n e  pl at el et  c o u nt     5 0 0 0 0/  m  m3, t h e f oll o  wi n g 
crit eri a   m ust  b e   m et: 
 
A bs ol ut e  pl at el et  c o u nt  >  5 0 0 0 0/  m  m 3 wit h o ut 
pl at el et tr a nsf usi o n s u p p ort  d uri n g t h e  pri or  7 
d a ys 
 
If  b as eli n e  pl at el et  c o u nt  >  5 0 0 0 0/  m  m3, t h e f oll o  wi n g 
crit eri a   m ust  b e   m et: 
 
  5 0  % i n cr e as e i n  pl at el et  c o u nt  c o  m p ar e d t o 
b as eli n e  v al u e   wit h o ut  pl at el et tr a nsf usi o n 
s u p p ort  d uri n g t h e  pri or  7  d a ys 
 fr o  m  b as eli n e  a n d      
 
 
Or 
  of  L  D  H  a n d 
  
R e n al r es p o ns e       At l e ast  5 0  % r e d u cti o n  of  pr ot ei n uri a fr o  m  b as eli n e  
a 
  or  a r es ult  of  "     
 s h o ul d  b e  c o nsi d er e d t h e 
 i n  ali g n  m e nt   wit h t h e 
I nt er n ati o n al   C o u n cil f or  St a n d ar di z ati o n i n   H e  m at ol o g y r e c o  m  m e n d ati o ns f or 
 (Zi ni,  2 0 2 1 ). 
 
H e  m at ol o gi c   R es p o ns e 
T h e  pr e d et er  mi n e d  crit eri a f or  h e  m a t ol o gi c r es p o ns e  ar e  pr o vi d e d i n  T a bl e  4. 
H e  m o gl o bi n   R es p o ns e 
H e  m o gl o bi n r es p o ns e is  d efi n e d  as t h e 
  1 0  g/ d L   wit h o ut 
s u p p ort.  T h e  crit eri o n   m ust  b e   m et  at  2 s ep ar at e  ass ess  m e nts  o bt ai n e d  at l e ast 
2 4  h o urs  a p art,  a n d  a n y   m e as ur e  m e nt i n   b et  w e e n,  a n d   wit h o ut
 s u p p ort  d uri n g 
t h e  pri or  7  d a ys.  
Pl at el et   R es p o ns e 
Pl at el et r es p o ns e is  d efi n e d  as f oll o  ws (s e e  als o   T a bl e  4): 
  5 0 0 0 0/  m  m3,  all  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a   m ust  b e   m et: 
    A bs ol ut e  pl at el et  c o u nt  >  5 0 0 0 0/  m  m 3   wit h o ut  pl at el et tr a nsf usi o n s u p p ort  d uri n g t h e 
pri or  7  d a ys 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  4 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
If  b as eli n e  pl at el et  c o u nt  >  5 0 0 0 0/  m  m3,  all  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a   m ust  b e   m et: 
       5 0  % i n cr e as e i n  pl at el et  c o u nt  c o  m p are d t o  b as eli n e  v al u e   wit h o ut  pl at el et 
tr a nsf usi o n s u p p ort  d uri n g t h e  pri or  7  d a ys 
P arti ci p a nts   m ust  h a v e   m et  e a c h  r es p o ns e  crit eri o n,   wit h  e a c h  p ar a  m et er   m e eti n g t h e r e q uir e  m e nt 
at  2 s e p ar at e  ass ess  m e nts  o bt ai n e d  at l e ast  2 4  h o urs  a p art,  a n d  a n y   m e as ur e  m e nt i n  b et  w e e n.  
P a rti al   R es p o ns e 
P arti al r es p o ns e is   w h e n t h e 
  1,  b ut  n ot  all,  crit eri a f or  T  M  A r es p o ns e  as 
d efi n e d i n  T a bl e  4 . 
L oss  of   T   M  A   R es p o ns e 
F or  p arti ci p a nts t h at   m e et t h e  crit eri a f or  T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d, 
l oss  of  T  M  A r es p o ns e is  d efi n e d  as   w h e n t h e  p arti ci p a nt f ails t o   m e et t h e  crit eri a f or  o n e  or   m or e 
c o  m p o n e nts  of  T  M  A r es p o ns e  at  a s u bs e q u e nt  visit  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d.   At 
l e ast  o n e  p ar a  m et er   m ust f ail t o   m e et t h e r es p o ns e crit eri a  at  2 s e p ar at e  a ss ess  m e nts  o bt ai n e d  at 
l e ast  2 4  h o urs  a p art,  a n d  a n y   m e as ur e  m e nt i n  b et  w e e n.  
T   M  A   R el a ps e 
F or  p arti ci p a nts t h at   m e et t h e  crit eri a f or  T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d, 
T  M  A r el a ps e is  d efi n e d  as  e vi d e n c e  of   w ors e n i n g  h e  m at ol o gi c  a n d r en al  d ysf u n cti o n  d u e t o 
T  M  A  d uri n g t h e  p ost-tr e at  m e nt  F oll o  w- u p  P eri o d  t h at r e q uir es tr e at  m e nt i nt er v e nti o n,  as 
d et er  mi n e d  b y t h e I n v esti g at or. 
N o n- r el a ps e    M o rt alit y 
A  p arti ci p a nt’s  d e at h  d u e t o  a n y  c a us e  d uri n g   t h e st u d y,   wit h t h e  e x c e pti o n  of  d e at h  d u e t o 
u n d erl yi n g  dis e as e  pr o gr essi o n  or r el a ps e. 
 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  4 6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
4.      
S  T  U  D  Y   D  E SI  G  N 
4. 1.      
O v e r all   D esi g n 
T his st u d y   will  b e  a n  o p e n-l a b el,  si n gl e- ar  m,   m ulti c e nt er st u d y t o e v al u at e t h e s af et y,  effi c a c y, 
P  K,  a n d  P  D  of r a v uli z u  m a b  a d  mi nist er e d  b y I  V i nf usi o n t o   p e di atri c  p arti ci p a nts,     
  2 8  d a ys 
t o  <  1 8  y e ars  of  a g e,   wit h   H S  C T- T  M  A.  Eli gi bl e  p arti ci p a nts  ar e t h os e   w h o r e c ei v e d   H S  C T 
wit hi n  1 2   m o nt hs  pri or t o  S cr e e ni n g  a n d s u bs  e q u e ntl y  d e v el o p e d  T  M  A t h at  d o es  n ot r es ol v e 
wit hi n  7 2  h o urs  aft er   wit h dr a  w al  or  a dj ust  m e nt    of  a n y  T  M  A- ass o ci at e d   m e di c ati o n  a n d/ or 
tr e at  m e nt  of  a n y  ass o ci at e d  u n d erl yi n g tri g g eri n g  c o n diti o n.  T h e st u d y  pl a ns t o  e nr oll 
a p pr o xi  m at el y  4 0  p arti ci p a nts,   wit h  at l e ast  3 5  p arti ci p a nts  e v al u a bl e f or t h e  pri  m ar y  a n al ysis.   A 
  2 8  d a ys t o  <  2  y e ars  of  a g e,  1 0 
  2  y e ars t o  <  1 2  y e ars 
  1 2  y e ars t o  <  1 8  y e ars  of  a g e  ar e  pl a n n e d t o  b e  e nr oll e d. 
T h e st u d y   will  c o nsist  of  3  p eri o ds: 
    A  S cr e e ni n g  P eri o d  of  u p t o  7  d a ys  
    A  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d 
    A  2 6-  w e e k  F oll o  w- u p  P eri o d 
P arti ci p a nts   will r e c ei v e   w ei g ht- b as e d  d os a g es  as s h o  w n i n   Fi g ur e  1 f or  2 6   w e e ks  d uri n g t h e 
Tr e at  m e nt  P eri o d.  P a rti ci p a nts   will r e c ei v e l o a di n g  d os es  of r a v uli z u  m a b I  V  o n   D a y  1,   D a y  5 
a n d   D a y  1 0 f oll o  w e d  b y   m ai nt e n a n c e  d osi n g  of r a v uli z u  m a b I  V  o n   D a y  1 5  a n d  q 8  w t h er e aft er 
k g,  or  q 4  w f or  p arti ci p a nts   w ei g hi n g        k g.   All  p arti ci p a nts   will 
r e c ei v e   B S  C f or t h e  d ur ati o n  of t h e st u d y. 
F or  all  p arti ci p a nts, t h e  n e e d f or  a 
 s u p pl e  m e nt al  d os e  of r a v uli z u  m a b   will 
b e  ass ess e d   w h e n t h e  p arti ci p a nt r e a c h es
 t h e 
s p e cifi c st u d y  d a ys   w h e n t h es e  ass ess  m e nts  m ust  b e   m a d e  ar e  d e  s cri b e d i n  S e cti o n  8. 1. 7. 2. 1. 1 
(s e e  als o  T a bl e  1
  k g,  a 
s u p pl e  m e nt al  d os e   m ust  b e  a d  mi n ist er e d if t h e  p arti ci p a nt 
si n c e t h e l ast   m ai nt e n a n c e  d os e.  F or  p ar ti ci p a nts   wit h  b o d y   w ei g ht        k g  or   wit h 
  k g,  a  cli ni c al  al g orit h  m   m ust  b e f oll o  w e d t o  ass ess t h e  n e e d f or 
s u p pl e  m e nt al  d osi n g (s e e  S e cti o n  8. 1. 7. 2. 1. 2). I n  a d diti o n, f or  all 
p arti ci p a nts, s u p pl e  m e nt al  d os es  of r a v uli z u  m a b  will  b e  all o  w e d  o n  a n i n di vi d u al  c as e  b asis f or 
d e  m o nstr at e d  cli ni c al   w ors e n i n g ( ass ess e d  a n d  a gr e e d  u p o n  b y t h e I n v esti g at or  a n d   Al e xi o n 
M e di c al   M o nit or).   D et ails  o n s u p pl e  m e nt al  d os   i n g i n t h es e sit u ati o ns  ar e  pr o vi d e d i n 
S e cti o n   8. 1. 7. 2. 
Aft er  c o  m pl eti o n  of t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P e  ri o d,  all  p arti ci p a nts   will  e nt er t h e  F oll o  w- u p 
P eri o d  a n d r e  m ai n i n t h e st u d y f or  2 6   w e e ks   wit h o ut f urt h er r a v uli z u  m a b  a d  mi nistr ati o n. I n t h e 
c as e  of  cli ni c al  n e e d f or  e xt e n d e d tr e at  m e nt (f or  e x a  m pl e, if  a  p arti ci p a nt st arts t o  e x hi bit  T  M  A 
r es p o ns e l at e i n t h e  Tr e at  m e nt  P eri o d), t h e I n v esti g at or  a n d t h e   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or   m a y 
m ut u all y  a gr e e  o n  a d diti o n al  d osi n g i nt o t h e  F o  ll o  w- u p  P eri o d  b as e d  o n t h e   w ei g ht- b as e d  d osi n g 
r e gi  m e n. 
P arti ci p a nts   w h o  dis c o nti n u e r a v uli z u  m a b  e arl y  a n d  a gr e e t o  r e  m ai n i n t h e st u d y s h o ul d  c o nti n u e 
t o  att e n d t h e s c h e d ul e d  pr ot o c ol visits  a c c or di n g t o t h e  S o  A f or s af et y f oll o  w- u p  a n d  c oll e cti o n 
of  ot h er  d at a. 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  4 7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
F or  p arti ci p a nts   w h o  dis c o nti n u e st u d y  e arl y  or  p arti ci p a nts   w h o  ar e  a d mi nist er e d r a v uli z u  m a b 
d uri n g t h e  F oll o  w- u p  P eri o d, if t h e  p arti ci p a nt  a gr e es,  a  S af et y   F oll o  w- u p  p h o n e  c all   will  b e 
p erf or  m e d  8   w e e ks  aft er t h e l ast  d os e  of r a v uli z u  m a b t o  c oll e ct i nf or  m ati o n  o n  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o ns,  n o n p h ar  m a c ol o gi c al t h er a pi e  s  a n d  pr o c e d ur es,  a n d   A Es ( S e cti o n   1. 3). 
A n I n d e p e n d e nt   D  M  C   will  b e  us e d f or t his st u d y ( S e cti o n    9. 6). 
4. 1. 1.      
D os e   C o nfi r  m ati o n   A n al ysis 
Pr eli  mi n ar y  P  K/ P  D  d at a fr o  m t h e first  1 0  p arti ci p a nts (i n cl u di n g  at l e ast  3  p arti ci p a nts       k g) 
will  b e  a n al y z e d t o  c o nfir  m t h at t h e i niti al   w ei g ht- b as e d r a v uli z u  m a b  d osi n g r e gi  m e n  a n d 
s u p pl e  m e nt al  d osi n g  a c hi e v e  a n d   m ai nt a i n  c o  m pl et e t er  mi n al  c o  m pl e  m e nt 
i n hi biti o n t hr o u g h o ut t h e  d osi n g i nt er v al.   O n c e  at le ast  1 0  p arti ci p a nts  h a v e   c o  m pl et e d   Visit  5  o n 
D a y  2 1, t h e  e nr oll  m e nt i nt o t h e st u d y   will  b e  p a us e d.  
T h e   D  C  A   will  b e i niti at e d   w h e n  1 0  p arti ci p a nts  c o  m pl et e   Visi t  5  o n   D a y  2 1.  P h ar  m a c o ki n eti c 
a n d fr e e   C 5  d at a  c oll e ct e d i n  all  p arti ci p a nts  at t his ti  m e   will  b e  a n al y z e d  a n d   m a y r es ult i n  a 
d osi n g r e gi  m e n  a n d/ or
s u p pl e  m e nt al  d osin g  c h a n g e.  S e v er al  a n al ys es   m a y  b e 
c o n d u ct e d  pri or t o  1 0  p arti ci p a nts   c o  m pl eti n g   Visit  5  at   D a y  2 1  as  p art  of t h e   D  C  A t o s u p p ort 
a dj ust  m e nts t o t h e  d osi n g r e gi  m e n  a n d/ or t h e
 s u p pl e  m e nt al  d osi n g f or 
o n g oi n g  p arti ci p a nts.   Al e xi o n   m a y  al s o  d et er  mi n e t h at  a d diti o n al  p arti ci p a nts   m a y  n e e d t o  b e 
e nr oll e d  eit h er  pri or t o t h e   D  C  A ( e g, if  distri b uti o n  of t h e i niti al  1 0 is  n ot  o pti  m al)  or  aft er t h e 
a n al ysis if t h e  d osi n g r e gi  m e n  c a n n ot  b e  c o nfir  m e d.   A n y  c h a n g es t o t h e  d osi n g r e gi  m e n   will  b e 
s u b  mitt e d f or  a p pr o v al t o t h e r e g ul at or y  a ut h orit y  vi a  a s u bst a nti al  pr ot o c ol  a  m e n d  m e nt  pri or t o 
i  m pl e  m e nt ati o n, if r e q uir ed  p er l o c al r e g ul ati o n.  
4. 2.      
S ci e ntifi c   R ati o n al e f o r  St u d y   D esi g n 
T h e  pr o p os e d  d e v el o p  m e nt  pr o gr a  m f or r a v uli z u  m  a b i n   H S  C T- T  M  A  h as  b e e n  d esi g n e d  b as e d  o n 
r a v uli z u  m a b  a  H  U S  cli ni c al stu di es ( St u d y   A L  X  N 1 2 1 0- a  H  U S- 3 1 1  a n d 
St u d y   A L  X  N 1 2 1 0- a  H  U S- 3 1 2),  a n d  p u blis h e d  e vi d e n c e  s u p p orti n g t h e  b e n efit  of  e c uli z u  m a b i n 
p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A ( S e cti o n   2. 2. 2).   Gi v e n t h e r ol e  of  c o  m pl em e nt i n t h e  p at h o g e n esis  of 
H S  C T- T  M  A  a n d t h e  pr o v e n  effi c a c y  of  c o  m p  l e  m e nt i n hi biti o n i n  ot h er  c o  m pl e  m e nt 
d ysr e g ul ati o n  c o n diti o ns s u c h  as  a  H  U S  a n d  P  N  H, it is r e as o n a bl e t o  h y p ot h esi z e t h at 
r a v uli z u  m a b s h o ul d  b e si  mil arl y  eff e cti v e i n t h e tre at  m e nt  of   H S  C T- T  M  A,  a n d it is  a nti ci p at e d t o 
h a v e  a  p ositi v e i  m p a ct  o n t h e  o ut c o  m es  of  p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A. 
Si n c e t h er e  ar e  n o  a p pr o v e d t h er a pi es f or  p e di at ri c  p ati e nts   wit h   H S  C T- TM  A,  a n d st a n d ar d  of 
c ar e  c o nsists  of tr e at  m e nt  of   a n y  u n d erl yi n g  c o n diti o ns  a n d su p p orti v e   m e as ur es, t h e  p ot e nti al 
effi c a c y  a n d s af et y  of r a v uli z u  m a b is  b ei n g  ass ess e d i n  a si n gl e- ar  m,  o p e n-l a b el st u d y.  
4. 2. 1.      
St u d y  P o p ul ati o n  a n d   T r e at  m e nt   D u r ati o n  
H e  m at o p oi eti c st e  m  c ell   tr a ns pl a nt- ass o ci at e d  T  M  A is  a   m ultisyst e  m  dis or d er  us u all y  pr es e nti n g 
wit hi n  1 0 0  d a ys  aft er tr a ns pl a nt ati o n (  K h osl a,  2 0 1 8  ). It  h as  b e e n  d es cri b e d i n  c hil dr e n, 
a d ol es c e nts,  a n d  a d ults  aft er   H S  C T, i n  b ot h t h e  all o g e n ei c  a n d  a ut ol o g o us s etti n g,  alt h o u g h   m ost 
c o  m  m o nl y i n t h e f or  m er.  Pri  m ar y t h er a p y f or   H S  C T- T  M  A i n v ol v es tr e at  m e nt  of  u n d erl yi n g 
c o n diti o ns, s u c h  as   wit h dr a  w al  of  a n y tri g g e ri n g  a g e nt ( e g,   C  NIs)  a n d/ or tr e at  m e nt  of  a n y 
tri g g eri n g  c o n diti o ns ( e g, i nf e cti o ns  a n d/ or   G  V  H  D).   H o  w e v er, i n s o  m e  p ati e nts, t his  d o es  n ot 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  4 8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
r e v ers e t h e   H S  C T- T  M  A  a n d  a d diti o n al i nt er v e nti o ns  ar e r e q uir e d.  T h e  c urr e nt st u d y t ar g ets 
e nr oll  m e nt  of s u c h  p ati e nts. 
T h e l e n gt h  of tr e at  m e nt  d ur ati o n  is  b as e d  o n t h e tr e at  m e nt  d ur ati o n r e p ort e d i n r etr os p e cti v e 
c o h orts  of  p ati e nts   w it h   H S  C T- T  M  A tr e at e d   wit h  e c uli z u  m a b  a n d f e e d b a c k  o bt ai n e d fr o  m 
s e v er al tr a ns pl a nt  p h ysi ci ans  ar o u n d t h e   w orl d. It  h as  b e e n r e p ort e d t h at  a  p eri o d  of  at l e ast  2 t o 
3   w e e ks is r e q uir e d t o  o bs er v e  h e  m at ol o gi c al r es p o ns es t o t h er a p y ( D v or a k,  2 0 1 9  ),   w hil e  a 
si g nifi c a ntl y l o n g er  p eri o d   m a y  b e r e q uir e d t o a c hi e v e r es p o ns es i n r e n al  p ar a  m et ers. I n  a 
r etr os p e cti v e  c o h ort  of  1 0  ad ult  a n d  a d ol es c e nt  p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A tr e at e d   wit h 
e c uli z u  m a b,  h e  m at ol o gi c al r es p o ns e   w as  o bs er v e d  at  4   w e e ks i n  7  of  1 0  p ati e nts   wit h  o nl y 
1  p ati e nt s h o  wi n g  e n d  or g a n r e c o v e r y  at  4   w e e ks  aft er tr e at  m e nt (J a n,  2 0 1 9).  
4. 2. 2.      
R ati o n al e f o r  P ri  m a r y   E n d p oi nt 
T hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y r es p o ns e is  c o nsi d er e d  a s uit a bl e  pri  m ar y  e n d p oi nt si n c e it 
e n c o  m p ass es t h e  ass ess  m e nt  of r es ol uti o n  or i  m pr o v e  m e nt  of  all t h e  cli ni c al  h all  m ar ks  of  T  M  A 
(i e,   mi cr o a n gi o p at hi c  h e  m ol yti c  a n e  mi a, t hr o  m b o c yt o p e ni a,  an d  e n d  or g a n i n v ol v e  m e nt, i n 
p arti c ul ar,  ki d n e y i n v ol v e  m e nt). 
It is  e x p e ct e d t h at  2 6   w e e ks  of tr e at  m e nt   wit h r a v uli z u  m a b   will  pr o vi d e  p arti ci p a nts   w h o   will 
r es p o n d t o  c o  m pl e  m e nt i n hi biti o n s uffi ci e nt ti  m e t o  a c hi e v e  T  M  A r es p o ns e,  d efi n e d  as   m e eti n g 
all  of t h e  crit eri a i n   T a bl e  4. 
It is  esti  m at e d t h at t h e r at e  of r es p o ns e   wit h s u p p orti v e  c ar e   m e as ur e  m e nts is  a p pr o xi  m at el y 
3 0  %.  T his  ass u  m pti o n is  b as e d  o n t h e r at e  of r es p o ns es r e p ort e d i n s e v er a l r etr os p e cti v e st u di es 
wit h s u p p orti v e  c ar e i nt er v e nti o ns.  F or  e x a  m pl  e,  a  m o n g  p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A i n   w h o  m 
i  m  m u n os u p pr ess a nt   w as   wit h dr a  w n,  h em at ol o gi c r es ol uti o n  o c c urr e d i n  o nl y  2 8  % ( 9 5  %   CI,  1 9  % 
t o  3 7  %),  a n d f or  p ati e nts   w h o   w er e s  wit c h e d t o  a  diff er e nt   C  NI,  h e  m at ol o gi c r es ol uti o n   w as 
a c hi e v e d i n  o nl y  2 9  % ( 9 5  %   CI,  2 0  % t o  3 7  %) ( Li,  2 0 1 9 ).   R e g ar di n g t h e  us e  of  pl as  m a  e x c h a n g e, 
st u di es i n t h e  p ast  1 5  y e ars  h a v e r e p ort e d  a  hi g hl y  v ari a bl e r es p o ns e r at e r a n gi n g fr o  m  2 7  % t o 
8 0  %  a n d  a  hi g h   m ort alit y r at e  r a n gi n g fr o  m  4 4  % t o  1 0 0  %  
(K h osl a,  2 0 1 8  ).   R es p o ns e r at es   wit h t h e  us e  of  d efi br oti de  al o n e  or i n  c o  m bi n ati o n   wit h  pl as  m a 
e x c h a n g e  ar e r e p ort e d t o  b e  ar o u n d  2 5  %, si  mil ar  t o t h os e r e p ort e d   wit h  pl as  m a  e x c h a n g e  a n d 
rit u xi  m a b (B o hl,  2 0 1 7  ;  El e  m ar y,  2 0 1 9).   N eit h er  d efi br oti d e  n or ritu xi  m a b  ar e  a p pr o v e d t h er a pi es 
f or   H S  C T- T  M  A. 
B as e d  o n t h e  a b o v e r e p ort e d  e x p eri e n c e   wit h   s u p p orti v e  c ar e   m e as ur e  m e nts, t h e r e p ort e d 
e x p eri e n c e   wit h  e c uli z u  m a b i n   H S  C T- T  M  A, ( B o hl,  2 0 1 7  ; J o d el e,  2 0 2 0;  S c h o ettl er,  2 0 1 9),  a n d 
f e e d b a c k fr o  m  e x p ert  p h ysi ci a ns, it is  e x p e ct e d t h at  a n i n cr e as e  of  2 5  % i n r es p o ns e r at es  o v er t h e 
ass u  m e d  3 0  % r es p o ns e f or t h e s u p p orti v e  c ar e   m e as ur es   w o ul d  b e  a   m e di c a ll y i  m p ort a nt  b e n efit 
f or  p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A.  T h e  pl a n n e d st u d y s am pl e si z e  of  a p pr o xi  m at el y  4 0  p arti ci p a nts 
yi el ds  a n  a d e q u at e  pr e cisi o n l e v el f or t h e  pri  m ar y  a n al ysis t h at   w o ul d  b e r efl e ct e d  b y  a 
h alf-  wi dt h  of  0. 1 6 2 f or  a  9 5  %   CI  of t h e  pr o p or ti o n  of  p arti ci p a nts   wit h  a  T  M  A r es p o ns e, 
ass u  mi n g  a  pr o p orti o n  of r es p o ns e  of  0. 5 5. 
C o  m pl et e r es ol uti o n  of  pr ot ei n ur  i a,  alt h o u g h i d e al,   m a y  n ot  b e  p ossi bl e i n s o  m e  p ati e nts   wit h 
H S  C T- T  M  A  d u e t o t h e  pr es e n c e  of  u n d erl yi n g f a  ct ors s u c h  as:  n e p hr ot o xi cit y  of   m e di c ati o ns 
us e d  as  p art  of tr e at  m e nt  of t h e  u n d erl yi n g  dis e as e;  pr etr a ns pl a nt  c o n diti o ni n g  a n d/ or 
m a n a g e  m e nt  of tr a ns pl a nt-r el at e d  c o  m pli c ati o ns   s u c h  as i nf e cti o ns  or   G  V  H  D ( e g,   C  NIs  a n d 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  4 9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
c y cl os p ori n e). It is  c o nsi d er e d t h at  a r e d u cti o n  of  at l e ast  5 0  % i n  pr ot ei n uri a fr o  m  b as eli n e   will 
pr o vi d e si g nifi c a nt  b e n efit t o  p ati e nts   wit h   H S C T- T  M  A  b y   mi ni  mi zi n g t h e ris k  of  pr o gr essi o n t o 
e n d st a g e  ki d n e y  dis e as e.  T his  ass u  m pti o n is  s u p p ort e d  b y  p u blis h e d r es ults fr o  m st u di es 
ass essi n g f a ct ors  ass o ci at e d   wit h   d e v el o p  m e nt  of  e n d st a g e r e n al  dis e as e i n  p ati e nts   wit h 
n e p hr o p at h y   wit h  or   wit h o ut  di a b et es.  T h es e st u di es   h a v e s h o  w n t h at  e arl y c h a n g es i n  pr ot ei n uri a 
ar e  pr e di cti v e  of l o n g-t er  m r e n al  o ut c o  m es ( B a kris,  2 0 0 8  ).   N ot a bl y, i n  p ati e nts   wit h  n e p hr o p at h y 
wit h o ut  di a b et es ( 1 0 9 4   Afri c a n   A  m eri c a n  p arti ci p a nts   wit h  h y p ert  e nsi v e r e n al  dis e as e),  c h a n g e 
i n  pr ot ei n uri a  at  6   m o nt hs  pr e di ct e d s u bs e q u e nt ris k f or  e n d st a g e r e n al  dis e as e.  T his r el ati o ns hi p 
e xt e n d e d t o  p ati e nts   wit h   b as eli n e  uri n ar y  pr ot ei n  e x cr etio n  <  3 0 0   m g/ d L.   A  5 0  % r e d u cti o n i n 
pr ot ei n uri a  at  6   m o nt hs   w as  ass o ci at e d   wit h  a  7 2  % r e d u cti o n i n ris k  f or  e n d st a g e r e n al  dis e as e  at 
5  y e ars ( L e a,  2 0 0 5 ). 
4. 2. 3.      
R ati o n al e f o r  S e c o n d a r y   E n d p oi nts 
Ti  m e t o  a c hi e v e  T  M  A r es p o ns e  i n  p arti ci p a nts   w h o   m e et t h e r es p o ns e  crit eri a  as  d efi n e d i n 
S e cti o n   3 w  ill  pr o vi d e  pr es cri b ers   wit h  a d diti o n al  g ui d a n c e t o  e v al u at e  a n d  c h ar a ct eri z e t h e 
effi c a c y  of r a v uli z u  m a b tr e at  m e nt.   R es ol uti o n  of t h e  diff er e nt  T  M  A  c o  m p o n e nts   m a y  o c c ur  at 
diff er e nt ti  m e  p oi nts  aft er tr e at  m e nt i niti ati o n,  a n d s o  m e  p arti ci p a nts   m a y  e x p eri e n c e  p arti al 
r es p o ns e.  T h er ef or e,  a d diti o n al s e c o n d ar y  e n d p oi nts i n cl u di n g t h e  pr o p orti o n  of  p arti ci p a nts t h at 
a c hi e v e t h e i n di vi d u al  c o  m p o n e nts  of t h e  T  M  A  r es p o ns e  d efi niti o n,  as   w ell  as t h e ti  m e t o 
a c hi e v e  e a c h  of t h e  m,   will  b e  e v al u at e d t o f ull y   c h ar a ct eri z e t h e  p ot e nti al  b e n efit  of r a v uli z u  m a b 
tr e at  m e nt.  T h e  pr o p orti o n  of  p arti ci p a nts t h at  a c hi e v e  h e  m at ol o gi c al r es p o ns e   will  als o  b e 
ass ess e d. 
Si n c e   H S  C T- T  M  A is  a   m ultis yst e  m  c o  m pli c a ti o n, i n  a d diti o n t o  ki d n e y i n v ol v e  m e nt, 
p arti ci p a nts   m a y  e x p eri e n c e  v ari o us  d e gr e es  of  or g a n i n v ol v e  m e nt i n  diff er e nt  b o d y s yst e  ms ( e g, 
r e n al s yst e  m,  c ar di o v as c ul ar s yst e  m,  p ul  m o n ar y s yst e  m,   GI s y st e  m,  a n d   C  N S).  T h er ef or e,  a 
s e c o n d ar y  e n d p oi nt  o n  c h a n g es fr o  m  b as eli n e i n  or g a n  d ysf u n cti o n  at  6   m o nt hs  a n d  1  y e ar   will 
als o  b e  ass ess e d ( d efi niti o n  of  or g a n  d ysf u n cti o n is  pr o vi d e d i n  S e cti o n   8. 2. 2. 4). 
A  m o n g  p ati e nts   w h o  u n d er g o   H S  C T, t h  e   m ai n  c a us e  of   m ort alit y is r el a ps e  of t h e  u n d erl yi n g 
dis e as e ( St y c z y ns ki,  2 0 1 9 ).   H o  w e v er,  all o g e n ei c   H S  C T  c a n  pr e ci pit at e  a   m ulti-f a ct ori al  c as c a d e 
of  e v e nts t h at  ar e  ass o ci at e d   wit h si g nifi c a nt  e arl y  a n d l at e tr e at  m e nt-r el at e d   m ort alit y, i n cl u di n g 
H S  C T- T  M  A (  H a h n,  2 0 1 5  ).  T h er ef or e,  n o n-r el a ps e   m ort alit y   will  b e  e v al u at e d t o st u d y t h e 
p ot e nti al  b e n efit  of r a v uli z u  m a b tr e at  m e nt f or   H S  C T- T  M  A i n tr a ns pl a nt-r el at e d  o ut c o  m es, 
i n d e p e n d e ntl y  of t h e  u n d erl yi n g  dis e as e. 
Ot h er  e n d p oi nts  ai  m e d t o   pr o vi d e  a d diti o n al  c h ar a c t eri z ati o n  of r a v uli z u  m a b tr e at  m e nt  eff e ct  ar e 
d es cri b e d i n  S e cti o n   3. 
4. 2. 4.  
 r e vis es t h e  h e  m ol ysis  crit eri a t o 
 fr o  m 
b as eli n e  a n d 
’ si n c e, i n t h e  cli ni c al s etti n g,  L  D  H is  oft e n  el e v at e d f or 
ot h er r e as o ns s u c h  as i nf e cti o ns,   m ali g n a n c y,   m u s cl e i nj ur y,  h e p ati c  or r e n al  dis e as e,  h e art 
att a c k,  et c. ( F ar h a n a  a n d  L a p pi n,  2 0 2 4 ;   M er c k-  M a n u al,  2 0 2 4).  T h e t hr es h old  of 
w as s el e ct e d t o  b e  ali g n e d   wit h r e d u cti o n r e q uir e d f or  ot  h er  T  M  A r es p o ns e  crit eri a  a n d 
is  c o nsi d er e d  cli ni c all y r el ev a nt  b y  h e alt h  c ar e  pr o vi d ers. 
 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  5 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
4. 3.      
J ustifi c ati o n f o r   D os e 
4. 3. 1.      
R a v uli z u  m a b 
T h e r a v uli z u  m a b  d osi n g r e gi  m e n f or  P  N  H  a n d  a  H  U S st u di es   w as s el e ct e d  b as e d  o n 
c o  m pr e h e nsi v e   m o d eli n g  a n d si  m ul ati o n  of t h e  P h as e  1  a n d  P h as e  2  P  K/ P  D  d at a i n  h e alt h y 
p arti ci p a nts  a n d  p arti ci p a nts   wit h  P  N  H.  T his  d osi n g r e gi  m e n  pr o vi d es f or i  m  m e di at e,  c o  m pl et e, 
a n d s ust ai n e d i n hi biti o n  of t er  mi n al  c o  m pl e  m e nt  a cti v ati o n f or t h e  e ntir e tr e at  m e nt  c o urs e i n 
p arti ci p a nts   wit h  P  N  H  a n d  a  H  U S. I n  cli ni c al st u di es i n  b ot h  a d ult  a n d  p e di atri c  p arti ci p a nts   wit h 
a  H  U S, t h e s el e ct e d  d osi n g r e gi  m e n  d e  m o nstr at e d  i  m  m e di at e,  c o  m pl et e,  a n d s ust ai n e d i n hi biti o n 
of fr e e   C 5,   w hi c h l e d t o  c o  m pl et e  T  M  A r es p o ns e i n    m ost  p arti ci p a nts  an d  cli ni c al  b e n efit i n 
a d diti o n al  p arti ci p a nts. 
Pri or t o i niti ati o n  of t h e   A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 3  or   A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 st u di es,  cli ni c al 
r a v uli z u  m a b  d at a   w er e  n ot  a v ail a bl e i n  p ati ents   wit h   H S  C T- T  M  A.  St u di es  of  e c uli z u  m a b i n 
p ati e nts   wit h s e v er e   H S  C T- T  M  A i n di c at e d t h e  n e e d  f or  hi g h er  a n d   m or e fr e q u e nt  d os es i n t his 
p o p ul ati o n t h a n t h e  c urr e ntl y  a p pr o v e d  e c uli z u  m a b   d osi n g r e gi  m e n.  T h e  n e e d f or l ar g er  a n d 
m or e fr e q u e nt  d os es is  b eli e v e d t o    b e  d u e t o  gr e at er  cir c ul atin g   C 5  c a us e d  b y t h e s e v er e  a n d 
c o nti n u o us  e n d ot h eli al  d a m a g e l e a di n g t o  c o  m pl e  m e nt  a cti v  ati o n,  as   w ell  as   m or e fr e q u e nt 
bl e e di n g  e v e nts  n e c essit ati n g
  a n d r es ultin g i n f ast er  e c uli z u  m a b  cl e ar a n c e 
(J o d el e,  2 0 1 4 b; J o d el e,  2 0 1 5;   Y a  m a d a,  2 0 2 0). 
C h a n g es i n  p o p ul ati o n  P  K- d eri v e d   s yst e  mi c  e c uli z u  m a b  cl e ar a nc e   w er e  n ot e d  d uri n g t h e first 
s e v er al   w e e ks  of  e c uli z u  m a b tr e at  m e nt i n   p e di atri c  p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A (J o d el e,  2 0 1 6). 
Si g nifi c a nt i nt er p ati e nt  v ari a bilit y i n  e c uli z u  m a b  cl e ar a n c e, r a n gi n g fr o  m  1 6 t o  2 3 7   m L/ hr/ 7 0  k g, 
w as  n ot e d  d uri n g t h e i n d u cti o n  p h as e.   M e a n  dr u g   cl e ar a n c e  n or  m ali z e d f or   w ei g ht  d uri n g t h e 
first   w e e k  of t h er a p y   w as  3. 5-f ol d  hi g h er t h a n d uri n g t h e fift h   w e e k.  T h e  eff e ct  o n  e c uli z u  m a b 
cl e ar a n c e is t h o u g ht t o  b e  dri v e n  b y  a n i n cr e as e i n t ot al  c o  m pl e  m e nt  a cti v ati o n, r es ulti n g fr o  m 
e n d ot h eli al  d a  m a g e  t h at   m a y r es ult fr o  m t h e   H S  C T a n d/ or   m y el o a bl ati v e tr e at  m e nt 
pr e-tr a ns pl a nt.   Hi g h er  c o n c e ntr ati o ns  of  cir c ul ati n g  c o  m pl e  m e nt  c o  m pl e x es  ar e  e x p e ct e d t o  bi n d 
m or e  of t h e  a nti-  C 5  dr u g, t h er e b y l e a di n g t o  a f ast er  cl e ar a n c e  of  e c uli z u  m a b r el ati v e t o  ot h er 
i n di c ati o ns ( a  H  U S  or  P  N  H) (J o d el e,  2 0 1 6).  T his i n cr e as e d  cl e ar a n c e  a p p e ars  d uri n g t h e first f e  w 
w e e ks  of tr e at  m e nt,   wit h t h e  cl e ar a n c e  d e cli ni n g  o v er ti  m e  a n d  a p pr o a c hi n g t h e  cl e ar a n c e 
esti  m at es s e e n i n  a  H  U S  a n d  P  N  H  p ati e nts  b y t h e t hir d   w e e k. 
T h e  o bj e cti v e f or  d os e s el e cti o n i n t his  c o  m pl e  m e nt- a  m plifi e d  p o p ul ati o n is  t o  e ns ur e i  m  m e di at e, 
c o  m pl et e,  a n d s ust ai n e d t er  mi n al  c o  m pl e  m e nt i n hi biti o n.   Usi n g t h e fi n al  a  H  U S  p o p ul ati o n  P  K 
m o d el, si  m ul ati o ns   w er e  c o n d u ct e d  ass u  mi n g si  mil ar r a v uli z u  m a b   cl e ar a n c e  c h a n g es  as s e e n 
wit h  e c uli z u  m a b  o v er t h e first f e  w   w e e ks  of tr e at  m e nt.  T h e i niti al  d osi n g r e gi  m e n is  pr e di ct e d t o 
m ai nt ai n r a v uli z u  m a b  dr u g  c o n c e n  tr ati o ns  a b o v e t h e t ar g et  P  K t hr es h ol d t o  e ns ur e i  m  m e di at e, 
c o  m pl et e,  a n d s ust ai n e d t er  mi n al  c o  m pl e  m e nt i n hi biti o n. 
Gi v e n t h e l ar g e s af et y   m ar gi n f or r a v uli z u  m a b  o b  s er v e d i n t h e  P  N  H  a n d  a  H  U S  pr o gr a  ms t o  d at e, 
t h e f o c us  of  d os e s el e cti o n is t o  e ns ur e s uffi ci e nt r a v uli z u  m a b  pl as  m a  c o n c e ntr ati o ns t o s ust ai n 
c o  m pl et e s u p pr essi o n  of s er u  m fr e e   C 5  at  all ti  m es.  T o  a c c o  m plis h t his,   m o d eli n g  a n d si  m ul ati o n 
w er e  e  m pl o y e d  usi n g  b ot h r a v uli z  u  m a b  d at a  a n d  d at a fr o  m  e x p eri e n c e   wit h  e c uli z u  m a b i n 
p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A. 
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  5 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T h e  a d e q u a c y  of t h e i niti al  d os e r e gi  m e n  a n d  s u p pl e  m e nt al  d osi n g r e gi  m e n   will  b e c o nfir  m e d 
usi n g  P  K/ P  D  d at a fr o  m  1 0  p arti ci p a nts  as  d es cri b e d i n  S e cti o n   4. 1. 1.  T e n  p arti ci p a nts  ar e 
c o nsi d er e d s uffi ci e nt t o  c h ar a ct eri z e t h e i  m p a ct  of  dis e as e  a n d 
o n r a v uli z u  m a b  P  K 
a n d  P  D i n  p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A.   Al e xi o n   m a y  d et er  mi n e t h at  a d diti o n al  p arti ci p a nts   m a y 
n e e d t o  b e  e nr oll e d  eit h er  pri or t o t h e   D  C  A ( e g, if  distri b uti o n  of t h e i niti al  1 0 is  n ot  o pti  m al)  or 
aft er t h e  a n al ysis if t h e  d osi n g r e gi  m e n  c a n n ot  b e  c o nfir  m e d.   A d diti o n all y, s e v er al  a n al ys es   m a y 
b e  c o n d u ct e d  pri or t o  1 0  p a rti ci p a nts  c o  m pl eti n g   Visit  5  at   D ay  2 1  as  p art  of t h e   D  C  A t o s u p p ort 
a dj ust  m e nts t o t h e  d osi n g r e gi  m e n  a n d/ or t h e
 s u p pl e  m e nt al  d osi n g f or 
o n g oi n g  p arti ci p a nts.  T h e  P  K  a n d  P  D  of r a v uli z u  m a b i n  p ati e nt s   wit h  a  H  U S is  c urr e ntl y 
c h ar a ct eri z e d fr o  m  d at a i n  8 5  p e di atri c  a n d  a d ult  p ati e nts   wit h  a  H  U S. 
Lit er at ur e ( J o d el e,  2 0 1 6;   Mi z u n o,  2 0 2 2)  h as  c a uti o n e d t h at  p e di atri c  p ati e nts   wit h   H S  C T- T  M  A 
m a y  h a v e  a   mi x e d r es p o ns e,   w h er e, f oll o  wi n g tr e at  m e  nt   wit h  a   C 5 i n hi bit o r, s o  m e  p ati e nts  h a v e 
a  g o o d r es p o ns e  a n d  ot h ers  d o  n ot.  T h e lit er at ur e  h as s u g g est e d t h at i n di vi d u al i n cr e as e d  dr u g 
cl e ar a n c e (i e, r e d u c e d  e x p os ur e)   m a y  b e r es p o ns i bl e f or  p o or r es p o ns e.  T h e   D  C  A f or t his st u d y 
(  N  =   )  a n d r el at e d  d os e si  m ul ati o ns  d e  m o nstr at e d t h at    o ut  of    p e di atri c  p arti ci p a nts r e q uir e d  a 
  d os e  of r a v uli z u  m a b  b e c a us e t h e y  h a d 
c o  m p ar e d t o t h e  ot h er 
  p arti ci p a nts i n t h e   D  C  A.  T h er ef ore,  a     
  d os e is r e q uir e d t o  pr o vi d e 
pr o vi di n g t h e  o p p ort u nit y f or t his
t o
 I n  a d diti o n,  a  cli ni c al  al g orit h  m   will  b e  us e d t o   m o nit or t h e  p arti ci p a nts. 
4. 3. 2.      
S u p pl e  m e nt al   D osi n g 
S u p pl e  m e nt al  d os es  of r a v uli z u  m a b   will  b e  a d  mi nist er e d t o  p arti c i p a nts   w h o r e c ei v e 
 t o  a d dr ess t h e  a nti ci p at e d
  T h e  n e e d f or
s u p pl e  m e nt al  d os es  of r a v uli z u  m a b   will  b e 
d et er  mi n e d   w h e n t h e  p arti ci p a nt r e a c h es
.  T h e 
s p e cifi c st u d y  d a ys   w h e n t h es e  ass ess  m e nts  m ust  b e   m a d e  ar e  d es cri b e d i n  S e cti o n    8. 1. 7. 2. 1. 1 
(s e e  als o  T a bl e  1).  S e cti o n  8. 1. 7. 2. 1. 2 d e t ails t h e   m et h o d ol o g y f or  ass essi n g   w h et h er  a 
s u p pl e  m e nt al  d os e is r e q uir e d. I n  a d diti o n,  s u p pl e  m e nt al  d os es   will  b e  a d  mi nist er e d 
t o  p arti ci p a nts   w h o r e c ei v e r av uli z u  m a b  a n d  d e  m o nstr at e  cli n i c al   w ors e ni n g  as  d efi n e d i n 
S e cti o n   8. 1. 7. 2,  aft er  dis c ussi o n   wit h t h e   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or. 
S u p pl e  m e nt al  d osi n g  of r a v uli z u  m a b  h as  b e e n  d e t er  mi n e d t hr o u g h   m o d el- assist e d si  m ul ati o n t o 
t h e t ar g et t hr es h ol d f or  c o  m pl et e t er  mi n al  c o  m pl e  m e nt 
i n hi biti o n   w h e n  p ati e nts r e c eiv e d
  F or s u p pl e  m e nt al  d osi n g
,   D  C  A r es ults s u g g est t h at  a s u b p o p ul ati o n of   H S  C T- T  M  A  p e di atri c  p ati e nts  h a v e  a 
a n d t h us r e q uir e      
  d os e  of r a v uli z u  m a b t o 
 t h a n 
e x p e ct e d 
 i n t h es e  p ati e nts.  
4. 4.      
E n d  of  St u d y   D efi niti o n 
A  p arti ci p a nt is  c o nsi d er e d t o  h a v e  c o  m pl et e d t h e st u d y if  h e/s h e  h as  c o  m pl et e d  all  p eri o ds  of t h e 
st u d y i n cl u di n g t h e l ast s c h e d ul e d  pr o c e d ur e s h o  w n i n t h e  S o  A ( S e cti o n   1. 3). 
T h e  e n d  of t h e st u d y is  d efi n e d  as t h e  d at e  of t h  e l ast s c h e d ul e d  pr o c e d ur e s h o  w n i n t h e  S o  A f or 
t h e l ast  p arti ci p a nt  or t h e  S af et y  F oll o  w- u p  c all ( S e cti o n  7. 3) i n t h e st u d y  gl o b all y. 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  C
I
C  CI
C  C
I
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  5 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
5.      
S  T  U  D  Y  P  O P  U  L  A  TI  O  N 
    A p pr o xi  m at el y  4 0 tr e at e d  p e di atri c  p arti ci p a nts   wit h   H S  C T- T  M  A  ar e  pl a n n e d t o  b e 
e nr oll e d f or t his st u d y. 
    P arti ci p a nts   will  b e  e nr oll e d  a n d  assi g n e d t o tr e at  m e nt   wit h r a v uli z u  m a b  at 
a p pr o xi  m at el y  6 5 i n v esti g ati v e sit es  gl o b all y.  
    Eli gi bilit y  e v al u ati o n   m a y  b e  b as e d  o n l a b or at or y r es ults  o bt ai n e d  d uri n g t h e 
  1 4  d a ys  pri or t o t h e st art  of t h e  S cr e e ni n g  P eri o d.  L o c al  or 
c e ntr al l a b or at or y r es ults   m a y  b e  us e d t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y,   wit h t h e  e x c e pti o n  of 
t h e  S T-  H  U S s cr e e n   w hi c h   m ust  b e c o nfir  m e d  b y t h e  c e ntr al l a b or at or y.  
 
P eri o d, t h es e  ass ess  m e nts   m ust  b e  c o n d u ct e d  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d. 
P arti ci p a nts   m a y  b e  e nr oll e d  pri or t o  a v ail a bilit y  of l a b or at or y r es ults fr o  m t h e 
S T-  H  U S s cr e e n  a n d   A  D  A  M T S 1 3 t est,  e x c e p t i n t h e   U  K   w h er e  all l a b or at or y- b as e d 
eli gi bilit y  crit eri a   m ust  b e   m et  vi a l o c al  or  c e ntr al l a b or at or y r es ults  pri or t o 
e nr oll  m e nt. I n t h e   U  K, if  a l o c al l a b or at or y r es ult f or  S T-  H  U S is  us e d t o  c o nfir  m 
eli gi bilit y  pri or t o  e nr oll  m e nt, t h e  S T-  H  U S t est   m ust still  b e r e p e at e d  at t h e  c e ntr al 
l a b or at or y t o  e ns ur e  c o nsist e n c y i n  S T-  H  U S t esti n g  gl o b all y;  h o  w e v er, t h es e r es ults 
ar e  n ot r e q uir e d  pri or t o  e nr oll  m e nt. 
    If  a  p arti ci p a nt is f o u n d  n ot t o   m e et  eli gi bilit y  b as e d  o n l a b or at or y r es ults f or t h e 
S T-  H  U S s cr e e n  a n d   A  D  A  M T S 1 3  a cti vit y t ests f oll o  wi n g  e nr oll  m e nt, t h e  p arti ci p a nt 
m ust  b e  dis c o nti n u e d  a n d   will  b e r e pl a c e d.  P arti ci p a nts  dis c o nti n u e d f oll o  wi n g 
e nr oll  m e nt  b as e d  o n  S T-  H  U S s cr e e n  a n d   A  D  A  M T S 1 3 t est r es ults f oll o  wi n g 
e nr oll  m e nt   will  n ot  b e  c o u nt e d t o  w ar ds t h e t ot al s a  m pl e si z e  as  d es cri b e d i n 
S e cti o n   9. 2.  
    Pr os p e cti v e  a p pr o v al  of  pr ot o c ol  d e vi ati o ns t o r e cr uit  m e nt  a n d  e nr oll  m e nt  crit eri a, 
als o  k n o  w n  as  pr ot o c ol   w ai v ers  or   e x e  m pti o ns, is  n ot  p er  mitt e d.  
5. 1.      
I n cl usi o n   C rit e ri a 
P arti ci p a nts  ar e  eli gi bl e f or  e nr oll  m e nt i n t h e st u d y  o nl y if t h e y s atisf y  all  of t h e f oll o  wi n g 
crit eri a: 
A g e 
1.  
  2 8  d a ys  of  a g e  u p t o  <  1 8  y e ars  of  a g e  at t h e ti  m e  of si g ni n g t h e 
i nf or  m e d  c o ns e nt  or  ass e nt f or  m. 
T y p e  of  P a rti ci p a nt   a n d   Dis e as e   C h a r a ct e risti cs 
2.    P e di atri c  p arti ci p a nts   w h o r e c ei v e d   H S  C T   w it hi n t h e  p ast  1 2   m o nt hs  at t h e ti  m e  of 
S cr e e ni n g. 
3.    P arti ci p a nts   m ust  h a v e   H S C T- T  M  A t h at  p ersists f or  at l e ast  7 2  h o urs  aft er i niti al 
m a n a g e  m e nt  of  a n y tr  i g g eri n g  a g e nt/ c o n diti o n (i n cl u di n g   wit h dr a  w al  or  d os e r e d u cti o n  of 
t h e tri g g eri n g  a g e nt [ e g,   C  NIs]; tr e at  m e nt  of  a n y  u n d erl yi n g i nf e ctio n;  or tr e at  m e nt  of 
u n d erl yi n g   G  V  H  D). 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  5 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
4.    A  T  M  A  di a g n osis,  b as e d  o n   m e eti n g  all  of   t h e f oll o  wi n g  crit eri a  d uri n g t h e  S cr e e ni n g 
  1 4  d a ys  pri or t o t h e  S cr e e ni n g  P eri o d: 
a.    D e  n o v o t hr o  m b o c yt o p e ni a  or tr a nsf usi o n r efr  a ct ori n ess,  d efi n e d  as t h e  pr es e n c e  of 
o n e  or   m or e  of t h e f oll o  wi n g  3  c o n diti o ns: 
 
  5 0  % fr o  m  pr e- T  M  A  v al u e;  
    Pl at el et  c o u nt      5 0 0 0 0/  m  m3;  
    I n cr e as e d  pl at el et tr a nsf usi o n  d e p e n d e n ce  as s h o  w n  b y  a ris e  of l ess t h a n 
1 0  ×  1 0 9/ L  2 4  h o urs  p ost-tr a nsf usi o n  
b.    A n y  o n e  of t h e f oll o  wi n g   m ar k ers  of  h e  m ol ysis: 
    L  D  H  >   U L  N f or  a g e; 
    Pr es e n c e  of s c hist o c yt es      2   H P F  or     1  % i n  p eri p h er al  bl o o d s  m e ar; 
c.    Pr ot ei n uri a  o n s p ot  uri n al ysis    w h er e  pr ot ei n uri a is  d efi n ed  as  pr ot ei n/ cr e ati ni n e r ati o 
  1   m g/  m g.  
d.    D e  n o v o  a n e  mi a   O  R t h e  pr es e n c e  of  h y p ert e nsi o n,   w h er e: 
    D e  n o v o  a n e  mi a is  d efi n e d  as t h e  pr es e n c e  of  a n y  o n e  of t h e f oll o  wi n g 
3 
  1 0  g/ d L;  2)   A  >  1. 5  g/ d L  dr o p 
i n  h e  m o gl o bi n  o v er  a n y  1 4  d a y  p eri o d; or  3)   A n i n cr e as e d tr a nsf usi o n 
d e p e n d e n c e,  d efi n e d  as t h e  n e e d t o  a d  mi nis t er tr a nsf usi o ns i n  or d er t o   m ai nt ai n 
h e  m o gl o bi n  at t h e  cli ni c all y  d et e r  mi n e d tr a nsf usi o n t hr es h ol d; 
    H y p ert e nsi o n is  d efi n e d  as t h e  pr es e n c e   of  a n y  o n e  of t h e f oll o  wi n g  3  c o n diti o ns: 
  9 5t h  p er c e ntil e f or  a g e, s e x,  a n d 
h ei g ht  o n  2  c o ns e c uti v e   m e as ur e  m e nts  t a k e n  at l e ast  1   mi n ut e  a p art;  2) 
R e q uir e  m e nt f or  n e  w  a nti h y p ert e nsi v e   m e  di c ati o n  aft er   H S  C T (f or  a  p arti ci p a nt 
n ot  o n  a nti h y p ert e nsi v e   m e di c ati o n  pri or t o   H S  C T);  or  3)  F or  p arti ci p a nts   wit h 
u n d erl yi n g  h y p ert e nsi v e  dis e as e,  a  c h a n g e i n t h eir  a nti h y p ert e nsi v e r e gi  m e n  or t h e 
a d diti o n  of  n e  w  a nti h y p ert e nsi v e  a g e nts r e q uir e d t o tr e at  h y p ert e nsi o n. 
W ei g ht 
5.  
  5 
  7  d a ys  pri or t o t h e st art  of t h e  S cr e e ni n g  P eri o d 
( d at e  of  c o ns e nt). 
S e x 
6.    M al e  or f e  m al e 
C o ntr a c e pti v e  us e  b y   m e n  or   w o  m e n s h o ul d  b e  c o  nsist e nt   wit h l o c al r e g ul ati o ns r e g ar di n g 
t h e   m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n f or t h os e p arti ci p ati n g i n  cli ni c al st u di es. 
    M al e  p arti ci p a nts: 
M al e  p arti ci p a nts   m ust  a gr e e t o  us e  c   o ntr a c e pti o n  as  d et ail e d i n t h e  pr ot o c ol 
( S e cti o n  1 0. 8. 2. 2)  d uri n g t h e  Tr e at  m e nt  P eri o d  a n d f or at l e ast  8   m o nt hs  aft er t h e fi n al 
d os e  of r a v uli z u  m a b  a n d r efr ai n fr o m  d o n ati n g s p er  m  d uri n g t his  p eri o d. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  5 4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
    F e  m al e  p arti ci p a nts: 
A f e  m al e  p arti ci p a nt is  eli gi bl e   t o  p arti ci p at e if s h e is  n ot pr e g n a nt,  n ot  br e astf e e di n g,  a n d 
m e ets  at l e ast  o n e  of t h e f oll o  wi n g  c o n diti o ns: 
    N ot  a    W  O  C  B P ( S e cti o n    1 0. 8. 1). 
O  R 
    Is  a    W  O  C  B P  a n d  usi n g  a  hi g hl y  eff e cti v e  or  a c c e pt a bl e  c o ntr a c e pti v e   m et h o d 
( e x c e pt i n t h e   U  K  a n d  S o ut h   K or e a)  as  d es cri b e d i n S e cti o n   1 0. 8. 2. 1 d ur i n g t h e 
Tr e at  m e nt  P eri o d  a n d f or  at l e ast  8   m o nt hs  ( g e n er all y  5. 5 t er  mi n al  h alf-li v es)  aft er 
t h e fi n al  d os e  of r a v uli z u  m a b; f or  p arti ci p a nts i n t h e   U  K  a n d  S o ut h   K or e a,  o nl y 
hi g hl y  eff e cti v e   m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n  c a n  b e  utili z e d. 
T h e I n v esti g at or s h o ul d  e v al u at e t h e  eff e  cti v e n ess  of t h e  c o ntr a c e pti v e   m et h o d i n 
r el ati o ns hi p t o t h e first  d os e  of r a v uli z u  ma b.   A    W  O  C  B P   m ust  h a v e  a  n e g ati v e s er u  m 
pr e g n a n c y t est  at  S cr e e ni n g  a n d  a  n e g ati v e  uri n e  pr e g n a n c y t est  b ef or e t h e first  d os e  of 
r a v uli z u  m a b.  S er u  m  pr e g n a n c y t est r es ults  o bt ai n e d  d uri n g r o uti n e  cli ni c al  pr a cti c e  at 
ti  m e p oi nts  b et  w e e n  S cr e e ni n g  a n d E o S/ E  D   m a y  b e  us e d i n  pl a c e  of  uri n e  pr e g n a n c y t est, 
w h e n  a v ail a bl e.   A d diti o n al r e q uir e  m e nts f or   pr e g n a n c y t esti n g/r e p orti n g  d uri n g  a n d  aft er 
r a v uli z u  m a b  a d  mi nistr ati o n  ar e  d es cri b e d i n  S e cti o n  1 0. 2.  T h e I n v esti g at or is r es p o nsi bl e 
f or r e vi e  w  of   m e di c al  hist or y,   m e nstr u al  hist or y,  a n d r e c e nt s e x u al  a cti vit y t o  d e cr e as e 
t h e ris k f or i n cl usi o n  of  a   w o  m a n   wit h  a n  e arl y  u n d et e ct e d  pr e g n a n c y. 
Ot h e r I n cl usi o n   C rit e ri a 
7.    P arti ci p a nts   m ust  b e  v a c ci n at e d  a g ai nst   m e ni n g o c o c c al i nf e cti o ns if  cli ni c all y f e asi bl e, 
a c c or di n g t o  n ati o n al  g ui d eli n es  a n d r e c o  m  m e n d ati o ns f or i  m  m u n e r e c o nstit uti o n  aft er 
H S  C T (if  n ati o n al  g ui d eli n es  a n d r e c o  m  m e n d a  ti o ns  ar e  n ot  a v ail a bl e, i nt er n ati o n al 
g ui d eli n es  or i nstit uti o n al  g ui d eli n es   m ust i nst e a d  b e f oll o  w e d).  P arti ci p a nts   m ust  b e r e-
v a c ci n at e d  a g ai nst  H a e  m o p hil us i nfl u e nz a e t y p e  b (  Hi b)    a n d Str e pt o c o c c us  p n e u  m o ni a e  if 
cli ni c all y f e asi bl e,  a c c or di n g t o i nstit uti o n al  g ui d eli n es f or i  m  m u n e r e c o nstit uti o n  aft er 
H S  C T.   All  p arti ci p a nts s h o ul  d  b e  a d  mi nist er e d  c o v er a g e  wit h  pr o p h yl a cti c  a nti bi oti cs 
a c c or di n g t o i nstit uti o n al  p ost-tr a ns pl a nt  i nf e cti o n  pr o p h yl a xis  g ui d a n c e i n cl u di n g 
c o v er a g e  a g ai nst  N   m e ni n giti dis   f or  at l e ast  2   w e e ks  aft er   m e ni n g o c o c c al  v a c ci n ati o n. 
P arti ci p a nts   w h o  c a n n ot r e c ei v e   m e ni n g o c o c c al  v a c ci n e s h o ul d r e c ei v e  a nti bi oti c 
pr o p h yl a xis  c o v er a g e  a g ai nst  N   m e ni n giti dis   t h e  e ntir e  Tr e at  m e nt  P eri o d  a n d f or 
8   m o nt hs f oll o  wi n g t h e fi n al  d os e  of r a v uli z u  m a b.  
I nf o r  m e d   C o ns e nt 
8.    P arti ci p a nts  or t h eir l e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e   m ust  b e  c a p a bl e  of  gi vi n g si g n e d 
i nf or  m e d  c o ns e nt  or  ass e nt  as  d es cri b e d i n  S e cti o n  1 0. 1. 3 w  hi c h i n cl u d es  c o  m pli a n c e 
wit h t h e r e q uir e  m e nts  a n d r estri cti o ns list e d i n   t h e i nf or  m e d  c o ns e nt  or  ass e nt f or  m  a n d i n 
t his  pr ot o c ol. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  5 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
5. 2.      
E x cl usi o n   C rit e ri a  
P arti ci p a nts  ar e  e x cl u d e d fr o  m t h e st u d y if   a n y  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a  a p pl y: 
M e di c al   C o n diti o ns 
1.    K n o  w n f a  mili al  or  a c q uir e d   A  D  A  M T S 1 3  d efi ci e n c y ( a cti vit y  <  5  %).  
2.    K n o  w n  S T-  H  U S  as  d e  m o nstr at e d  b y  a  p ositi v e t est f or  S hi g a t o xi n  or  c ult ur e  of  S hi g a 
t o xi n- pr o d u ci n g  b a ct eri a. 
3.    P ositi v e  dir e ct   C o o  m bs t est r es ult   w hi c h i n t h e j u d g  m e nt  of t h e I n v esti g at or is i n di c ati v e 
of  a  cli ni c all y si g nifi c a nt i  m  m u n e-  m e d i at e d  h e  m ol ysis  n ot  d u e t o  T  M  A.  
4.    Cli ni c al  di a g n osis  of   DI  C i n t h e j u d g  m e nt  of   t h e I n v esti g at or,  utili zi n g t h e I S T  H s c ori n g 
crit eri a  o utli n e d i n  S e cti o n   1 0. 1 2.  
5.    K n o  w n  b o n e   m arr o  w/ gr aft f ail ur e f or t h e  c urr e nt   H S  C T. 
6.    Di a g n osis  of   V  O  D,  u nr es ol v e d  at t h e ti  m e  of    S cr e e ni n g,  a c c or di n g t o t h e  E  B  M T  crit eri a 
o utli n e d i n  S e cti o n   1 0. 1 3. 
7.    HI  V i nf e cti o n  e vi d e n c e d  b y  a  p ositi v e   HI  V- 1  or   HI  V- 2  a nti b o d y tit er.   A  d o c u  m e nt e d 
n e g ati v e   HI  V- 1/  HI  V- 2 t est   wit hi n  6   m o nt hs  pr i or t o  S cr e e ni n g is  a c c e pt a bl e t o  c o nfir  m 
eli gi bilit y. 
8.    U nr es ol v e d   m e ni n g o c o c c al  dis e as e. 
9.    Pr es e n c e  of s e psis r e q uiri n g  v as o pr ess or s u p p ort   wit hi n  7  d a ys  pri or t o  e nr oll  m e nt. 
1 0.  Pr e g n a n c y  or  br e astf e e di n g. 
1 1.  H y p ers e nsiti vit y t o   m uri n e  pr ot ei ns  or t o  1  of t h e  e x ci pi e nts  of r a v uli z u  m a b. 
1 2.  A n y  o n g oi n g  or  hist or y  of   m e di c al  or  ps y c h ol  o gi c al  c o n diti o ns  u nr el at e d t o   H S  C T- T  M  A 
t h at, i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or  or Al e xi o n   M e di c al   M o nit o  r,  c o ul d i n cr e as e t h e 
ris k t o t h e  p arti ci p a nt  b y  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y  or  co nf o u n d t h e  o ut c o  m e  of t h e st u d y. 
T his i n cl u d es,  b ut is  n ot li  mit e d t o,   m aj or  c ar di a c,  p ul  m o n ar y, r e n al,  e n d o cri n e,  or  h e p ati c 
dis e as e ( e g,  a cti v e  h e p atitis).  
1 3.  R es pir at or y f ail ur e fr o  m  a n y  c a us e r e q uiri n g   m e c h a ni c al  v e ntil ati o n (i n cl u di n g 
i nt u b ati o n,  bil e v el  p ositi v e  air  w a y  pr ess ur e [  Bi P  A P],  or  c o nti n u o us  p ositi v e  air  w a y 
pr ess ur e [  C P  A P])   wit hi n  7 2  h o urs  pri or t o  e nr oll  m e nt. 
P ri o r/  C o n c o  mit a nt   T h e r a p y 
1 4.  Pr e vi o usl y  or  c urr e ntl y tr e at e d   wit h  a  c o  m pl e  m e nt i n hi bit or. 
P ri o r/  C o n c u r r e nt   Cli ni c al  St u d y   E x p e ri e n c e 
1 5.  P arti ci p ati o n i n  a n i nt er v e nti o n al tr e at  m e nt st u d y  of  a n y t h er a p y ( a p pr o v e d  or 
u n a p pr o v e d)  b ei n g  e v al u at e d f or  T  M  A   wit hi n  3 0  d a ys  b ef or e   D a y  1 i n t his st u d y  or 
wit hi n  5  h alf-li v es  of t h at i nt er v e nti o n al tr e at  m e nt,   w hi c h e v er is  gr e at er. 
5. 3.      
Lif est yl e   C o nsi d e r ati o ns 
T h er e  ar e  n o lif est yl e r estri cti o ns f or t his st u d y. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  5 6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
5. 4.      
S c r e e n  F ail u r es 
S cr e e n f ail ur es  ar e  d efi n e d  as  p arti ci p a nts   w h o  c o ns e nt t o  p arti ci p at e i n t h e  cli ni c al st u d y  b ut  ar e 
n ot s u bs e q u e ntl y tr e at e d   wit h r a v uli z u  m a b.   A   mi ni  m al s et  of s cr e e n f ail ur e i nf or  m ati o n is 
r e q uir e d t o  e ns ur e tr a ns p ar e nt r e p orti n g  of s cr e e n f ail ur e  p arti ci p a nts t o   m e et t h e   C  O  N S  O  R T 
p u blis hi n g r e q uir e  m e nts  a n d t o r es p o n d t o  q u e ri es fr o  m r e g ul at or y  a ut h oriti es.   Mi ni  m al 
i nf or  m ati o n i n cl u d es  d e  m o gr a p h y, s cr e e n f ail ur e d et ails ( e g, f ail e d  eli gi bilit y  crit eri a),  a n d  a n y 
A Es, i n cl u di n g  a n y  S  A Es,  a n d  a n y r el at e d   c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n,  o c c urri n g  d uri n g t h e 
S cr e e ni n g  P eri o d. 
I n di vi d u als   w h o  d o  n ot   m e et t h e  crit eri a f or  p arti ci p ati o n i n t his st u d y (s cr e e n f ail ur e)  d u e t o  a 
r e as o n t h at is  e x p e ct e d t o r es ol v e or  h as r es ol v e d,   m a y  b e r es cr e e n e d. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  5 7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
6.      
S  T  U  D  Y I  N  T  E  R  V  E  N  TI  O  N 
St u d y i nt er v e nti o n is  d efi n e d  as  a n y i n v esti g ati o n al i nt er v e nti o n(s) ,   m ar k et e d  pr o d u ct(s), 
pl a c e b o,  or   m e di c al  d e vi c e(s) i nt e n d e d t o  b e  a d  mi nist er e d t o  a st u d y  p arti ci p a nt  a c c or di n g t o t h e 
st u d y  pr ot o c ol. 
6. 1.      
St u d y I nt e r v e nti o n(s)   A d  mi nist e r e d 
R ef er t o  S e cti o n    1. 3 S o  A f or r a v uli z u  m a b  d osi n g s c h e d ul es  a n d  S e cti o n   8. 1. 7 for  d et ail e d  d osi n g 
i nstr u cti o ns.   D et ail e d  d es cri ptio n  of t h e st u d y i nt er v e nti o n is  pr o vi d e d i n t h e  P h ar  m a c y   M a n u al. 
I nt e r v e nti o n   N a  m e 
R a v uli z u  m a b  
T y p e  
Bi ol o gi c 
D os e  F o r  m ul ati o n 
Vi al 
U nit   D os e  St r e n gt h(s) 
3 0 0   m g ( 1 0   m g/  m L  c o n c e ntr at e d s ol uti o n) 
D os a g e   L e v el(s) 
W ei g ht- b as e d  d osi n g
a  
R o ut e  of   A d  mi nist r ati o n 
I  V i nf usi o n 
Us e 
E x p eri  m e nt al 
I   M P  o r   A x   M P 
I  M P  
S o u r ci n g 
Pr o vi d e d  c e ntr all y  b y   Al e xi o n  or  c o ntr a ct e d   m a n uf a ct uri n g 
or g a ni z ati o n 
P a c k a gi n g  a n d   L a b eli n g 
R a v uli z u  m a b   will  b e  pr o vi d e d i n  gl ass  vi als  a n d st o p p er e d 
wit h  a  b ut yl r u b b er  st o p p er   wit h  al u  mi n u  m  o v ers e al  a n d 
fli p- off  c a p.   R a v uli z u  m a b   will  b e  s u p pli e d i n  kits  a n d 
l a b el e d  as r e q uir e d  p er  c o u ntr y r e q uir e  m e nt. 
a    D et ail e d i nf or  m ati o n  of r a v uli z u  m a b  d osi n g r e gi  m e n is  pr o vi d e d i n  S e cti o n  8. 1. 7. 
6. 2.      
P r e p a r ati o n/  H a n dli n g/ St o r a g e/  A c c o u nt a bilit y 
1.    T h e I n v esti g at or  or  d esi g n e e   m ust  c o nfir  m  a p  pr o pri at e t e  m p er at ur e  c o n diti o ns  h a v e  b e e n 
m ai nt ai n e d  d uri n g tr a nsit f or  all st u d y i nt e  r v e nti o n r e c ei v e d  a n d  a n y  dis cr e p a n ci es  ar e 
r e p ort e d  a n d r es ol v e d  b ef or e us e  of t h e st u d y i nt er v e nti o n. 
2.    O nl y  p arti ci p a nts  e nr oll e d i n t h e st u d y   m a y r e c ei v e t h e st u d y i nt er v e nti o n  a n d  o nl y 
a ut h ori z e d sit e st aff   m a y s u p pl y  or  a d  mi nist er t h e st u d y i nt er v e nti o n.   All st u d y 
i nt er v e nti o n   m ust  b e st or e d i n  a s e c ur e,  e n vir o n  m e nt all y  c o ntr oll e d,  a n d   m o nit or e d 
(  m a n u al  or  a ut o  m at e d)  ar e a i n  a c c or d a n c e   wit h t h e l a b el e d st or a g e  c o n diti o ns   wit h  a c c ess 
li  mit e d t o t h e I n v esti g at or  a n d  a ut h ori z e d sit e st aff. 
3.    T h e I n v esti g at or, i nstit uti o n,  or t h e  h e a d  of t h e   m e di c al i nstit uti o n (  w h er e  a p pli c a bl e) is 
r es p o nsi bl e f or st u d y i nt er v e nti o n  a c c o u nt a bility, r e c o n cili ati o n,  a n d r e c or d   m ai nt e n a n c e 
(i e, r e c ei pt, r e c o n cili ati o n,  an d fi n al  dis p ositi o n r e c or ds). 
a.    T his r es p o nsi bilit y i n cl u d es t h e r e p or ti n g  of  a n y  pr o d u ct  c o  m pl ai nts t o 
pr o d u ct c o  m pl ai nts   @ al e xi o n. c o  m   wit hi n  1  b usi n ess  d a y.   A  pr o d u ct  c o  m pl ai nt is 
d efi n e d  as  a n y   writt e n,  el e ctr o ni c,  or  or al  c o  m  m u ni c ati o n t h at  all e g es  d efi ci e n ci es 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  5 8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
r el at e d t o t h e i d e ntit y,  q u alit y,  d ur a bilit y, r eli a bilit y,  us a bilit y, s af et y,  eff e cti v e n ess,  or 
p erf or  m a n c e  of  a  pr o d u ct  or  cli ni c al tri al  m at eri al  a n d/ or its  p a c k a gi n g  c o  m p o n e nts 
aft er it is  h as  b e e n r el e as e d f or  distri b u ti o n t o  a n  e n d  c ust o  m er t h at  aff e cts t h e 
p erf or  m a n c e  of s u c h  pr o d u ct. 
b.    T h e  p h ar  m a cist  or  ot h er  d esi g n at e d i n di vi d u al   will   m ai nt ai n r e c or ds  of st u d y 
i nt er v e nti o n  d eli v er e d t o t h e st u d y sit e, t h e i n v e nt or y  at t h e st u d y sit e, t h e  distri b uti o n 
t o  a n d  us e  b y  e a c h  p arti ci p a nt,  a n d t h e r et ur n  of   m at eri als t o   Al e xi o n f or st or a g e  or 
dis p os al/ d estr u cti o n  of   m at eri als  at t h e st u d y sit e.  T h es e r e c or ds s h o ul d i n cl u d e  d at es, 
q u a ntiti es,  b at c h/s eri al  n u  m b ers,  e x pir ati o n  d at es, i n- cli ni c t e  m p er at ur e l o g,  a n d 
u ni q u e  c o d e  n u  m b ers  assi g n e d t o t h e st u d y i nt er v e nti o n  a n d st u d y  p arti ci p a nts. 
c.    T h e I n v esti g at or   will   m ai nt ai n r e c or ds t h at  a d e q u at el y  d o c u  m e nt t h at t h e  p arti ci p a nts 
w er e  a d  mi nist er e d t h e  c orr e ct st u d y tr e at  m e nt  kits  a n d r e c o n cil e t h e  pr o d u cts r e c ei v e d 
fr o  m t h e  dr u g  dis p e nsi n g  c e nt er. I n v esti gati o n al  pr o d u ct   will  n ot   b e r et ur n e d t o 
Al e xi o n  or  dis p os e d  of  u ntil  a c c o u nt a bilit y  h as  b e e n f ull y   m o nit or e d. 
4.    F urt h er  g ui d a n c e  a n d i nf or  m ati o n f or t h e  fi n al  dis p ositi o n  of  us e d  a n d  u n us e d st u d y 
i nt er v e nti o ns  ar e  pr o vi d e d i n t h e  P h ar  m a c y   M a n u al. 
6. 3.      
M e as u r es t o    Mi ni  mi z e   Bi as:   R a n d o  mi z ati o n  a n d   Bli n di n g 
N ot  a p pli c a bl e si n c e t h e st u d y   will  b e  c o n d u ct e  d i n  a n  o p e n-l a b el   m a n n er  a n d  n o r a n d o  mi z ati o n 
will  b e  p erf or  m e d. 
6. 4.      
St u d y I nt e r v e nti o n   C o  m pli a n c e 
D uri n g t his st u d y,  p arti ci p a nts   w  ill r e c ei v e  all r a v uli z u  m a b  d osi n g dir e ctl y fr o  m t h e I n v esti g at or 
or  d esi g n e e,  u n d er   m e di c al s u p er visi o n  at  t h e st u d y sit e.  T h e  d at e  a n d ti  m e  of  e a c h  d os e 
a d  mi nist er e d i n t h e  cli ni c   will  b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e  d o c u  m e nts  a n d i n t h e   C  R Fs.  T h e  d os e  of 
r a v uli z u  m a b  a n d st u d y  p arti ci p a nt i d e ntifi c ati o n   will  b e  c o nfir  m e d  at t h e ti  m e  of  d osi n g  b y  a 
m e  m b er  of t h e st u d y sit e st aff  ot h er t h a n   t h e  p ers o n  a d  mi nist eri n g t h e st u d y i nt er v e nti o n. 
F or  a d diti o n al i nf or  m ati o n  o n st u d y i nt er v e nti o n  c o  m pli a n c e  a n d   m a n a g e  m e nt, r ef er t o t h e 
P h ar  m a c y   M a n u al. 
6. 5.      
C o n c o  mit a nt   T h e r a p y 
6. 5. 1.      
All o  w e d    M e di c ati o n  a n d   T h e r a pi es 
6. 5. 1. 1.      B est  S u p p o rti v e   C a r e f o r   H S  C  T-  T   M  A 
I n t his st u d y,  all  p arti ci p a nts will r e c ei v e   B S  C  as  b a c k gr o u n d t h  er a p y.   B est s u p p orti v e  c ar e   will 
b e  d et er  mi n e d  b y t h e I n v esti g at or  a c c or di n g t o i nstit uti o n al  pr a cti c es  a n d  p arti ci p a nt 
c h ar a ct eristi cs.   B est s u p p orti v e  c ar e   m e as ur es i n cl u d e  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o: 
    Tr a nsf usi o n s u p p ort: 
    Tr a nsf usi o n s u p p ort s h o ul d  b e  pr o vi d e d  as r e q uir e d  p er i nstit uti o n al  g ui d eli n es 
a n d  b as e d  o n t h e  p arti ci p a nt’ s  cli ni c al  c o n diti o n. I n  g e n er al, tr a nsf usi o n s u p p ort is 
r e c o  m  m e n d e d  as f oll o  ws  p er t h e J  A P  C: 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  5 9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
a.  
 s h o ul d  b e  c o nsi d er e d i n  p arti ci p a nts   wit h  h e  m o gl o bi n 
  7  g/ d L  or i n  p arti ci p a nts   wit h s ym pt o  m ati c  a n e  mi a ( e  g,  d ys p n e a,  a n d/ or 
t a c h y c ar di a)   wit h  h e  m o gl o bi n     8  g/ d L. 
( S e cti o n  8. 1. 7. 2). 
b.    Pr o p h yl a cti c  pl at el et tr a nsf usi o ns s h o ul d  b e  gi v e n t o  p arti ci p a nts  as r e q uir e d 
wit h  a tr a nsf usi o n tri g g er  of  1 0  ×  1 0 9/ L.  
c.    A n i n cr e as e i n t h e  pl at el et tr  a nsf usi o n t hr es h ol d t o  2 0  ×  1 0 9/ L is j ustifi e d i n 
p arti ci p a nts   w h o  ar e f e bril e  a n d/ or r e c ei vi n g  a nti bi oti c t h er a p y f or s us p e ct e d 
b a ct eri al  or f u n g al i nf e cti o n. 
    C orti c ost er oi ds  
    Di al ysis  
    A nti h y p ert e nsi v e   m e di c ati o ns 
S u p p orti v e  c ar e   m e as ur e  m e nts s h o ul d  b e r e c or d e d i n t h e  a p pr o pri at e   C  R F. 
6. 5. 1. 2.      Ot h e r   All o  w e d    M e di c ati o n  a n d   T h e r a pi es 
    S u p p orti v e  c ar e f or  u n d erl yi n g  c o n diti o ns ( e g,   H S  C T,   G  V  H  D) is  p er  mitt e d  d uri n g t h e 
c o urs e  of t h e st u d y.  F or  a n y  p arti ci p a nt   w h o  u n d er g o es  o n e  or   m or e  a d diti o n al   H S  C T 
pr o c e d ur es f oll o  wi n g   D a y  1, t h e I n v esti g at or s h o ul d  c o nt a ct t h e   Al e xi o n   M e di c al 
M o nit or t o  dis c uss  b est  c ar e  o pti o ns f or t h   e i n di vi d u al  p arti ci p a nt  a n d  n e xt st e ps. 
    Us e  of  c urr e ntl y  a p pr o v e d   m e di c ati o ns  b ei n g   i n v esti g at e d  al o n e  or i n  c o  m bi n ati o n f or 
t h e tr e at  m e nt  of t h e  u n d erl yi n g  dis e as e,  c o n diti o ni n g r e gi  m e n,   G  V  H  D  pr e v e nti o n 
r e gi  m e n,   G  V  H  D tr e at  m e nt, i nf e cti o n  pro p h yl a xis,  or i nf e cti o n tr e at  m e nt. 
    Ot h er  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n   m a y  b e  c o nsi d er e d  o n  a  c as e- b y- c as e  b asis  b y t h e 
I n v esti g at or. 
6. 5. 2.      
H e  m at o p oi eti c  St e  m   C ell   T r a ns pl a nt  F oll o  wi n g   D a y  1 
P arti ci p a nts   w h o  u n d er g o  o n e  or    m or e  a d diti o n al   H S  C T  pr o c e d ur es f oll o  wi n g   D a y  1   will  b e 
all o  w e d t o  c o nti n u e i n t h e st u d y.  T h e I n v esti g at or   will  c o nt a ct t h e   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or t o 
dis c uss  a n d  d et er  mi n e t h e  b est  c ar e  o pti o ns f or t h e i n di vi d u al  p arti ci p a nt, i n cl u di n g tr e at  m e nt 
wit h r a v uli z u  m a b.   All   A Es   m ust  c  o nti n u e t o  b e r e p ort e d  e v e n if  t h e I n v esti g at or  c o nsi d ers t h at 
t h e  e v e nt is  d u e t o  c o n diti o ni n g r e gi  m e n  or t h e a d diti o n al   H S  C T.   Ot h er  c o nsi d er ati o ns i n cl u d e:  
    If  a  n e  w  S  A E is r e p ort e d f oll o  wi n g t h e  ad diti o n al   H S  C T, t h e I n v esti g at or   m ust 
i n cl u d e i n t h e r e p ort  d et ails  o n t h e  c a us alit y  as it r el at es t o t h e  a d diti o n al   H S  C T  a n d 
t h e  c o n diti o ni n g r e gi  m e n, i n  a d diti o n t o st a n d ar d  S  A E r e p orti n g r e q uir e  m e nts. 
    T h e  a d diti o n al   H S  C T   m ust  b e r e p ort e d  as  a n  S  A E   wit hi n  2 4  h o urs  of  a  w ar e n ess t h at 
t h e  pr o c e d ur e t o o k  pl a c e. 
    V a c ci n ati o n  a d  mi nist er e d  pri or t o t h e  n e  w   H S  C T   will  n o l o n g er  pr o vi d e  pr ot e cti o n 
a g ai nst i nf e cti o n  d u e t o  N   m e ni n giti dis  ; t h er ef or e,  p arti ci p a nts s h o ul d i niti at e  or 
c o nti n u e t o r e c ei v e  a nti bi oti c  pr o p h yl a xis  u n til r e v a c ci n ati o n is f e asi bl e  as  d es cri b e d 
i n  S e cti o n  8. 1. 9. 
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  6 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
    T h e I n v esti g at or   m ust  c o nt a ct t h e   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or t o  d et er  mi n e   w h et h er  a 
t e  m p or ar y  p a us e i n t h e st u d y i nt er v e nti o n is  ap pr o pri at e,  as   w ell  as t h e  d ur ati o n  of t h e 
p a us e. 
D at a  o n  a n y  a d diti o n al   H S  C T  pr o c e d ur es   will  b e  c a pt ur e d i n t h e   C  R F i n t h e s a  m e   m a n n er  as 
d es cri b e d i n  S e cti o n   8. 1. 6.  
6. 5. 3.      
Dis all o  w e d    M e di ci n e  a n d   T h e r a p y 
E c uli z u  m a b,  or  ot h er  a g e nts t h at  a ct  o n t h e  c o  m pl e  m e nt  p at h  w a y,  a n d t h er a p e uti c  pl as  m a 
e x c h a n g e  ar e  n ot  p er  mitt e d  d uri n g t h e  Tr e at  m e nt  P eri o d.   D uri n g t h e  F oll o  w- u p  P eri o d, 
p arti ci p a nts   m a y r e c ei v e tr e at  m e nts  b as e d  o n st a n d ar d  of  c ar e. 
E x p eri  m e nt al i nt er v e nti o ns  or t h er a pi es  b ei n g  e v al u at e d f or  T  M  A  ar e  n ot  p er  mitt e d  at  a n y ti  m e 
d uri n g t h e st u d y.  
6. 6.      
D os e    M o difi c ati o n 
T h e  a d e q u a c y  of t h e  pr o p os e d  d osi n g r e gi  m e n (i n cl u di n g 
  d osi n g)   will  b e 
c o nfir  m e d t hr o u g h i niti al  a n al ysis  of   P  K/ P  D  as  d es cri b e d i n  S e cti o n  4. 1. 1. If t h e  pr o p os e d  d os e 
r e gi  m e n  d o es  n ot r es ult i n t h e  a nti ci p at e d  d e gre e  of fr e e   C 5 i n hi biti o n, t h e  d osi n g r e gi  m e n   will 
b e   m o difi e d f or s u bs e q u e nt  p arti ci p a nts  a c c or di n g t o  P  K/ P  D  d at a,   w hi c h   will  b e s u b  mitt e d f or 
a p pr o v al t o t h e r e g ul at or y  a ut h orit y  vi a  a  s u bst a nti al  pr ot o c ol  a  m e n d  m e nt  pri or t o 
i  m pl e  m e nt ati o n, if r e q uir ed  p er l o c al r e g ul ati o n.  
B as e d  o n t h e fi n al   D  C  A,   m ai nt e n a n c e  d osi n g (i e,    d os a g e)  a n d s u p pl e  m e nt al  d osi n g (i e,  d os a g e 
a n d  cli ni c al   m o nit ori n g  cr it eri a)   w er e r e vis e d. 
6. 7.      
I nt e r v e nti o n   Aft e r t h e   E n d  of t h e  St u d y 
P arti ci p a nts   will  n ot r e c ei v e  a n y  a d diti o n al tr e at  m e nt   wit h r a v uli z u  m a b  as  p art  of t h e  pr ot o c ol 
aft er  c o  m pl eti o n  of t h e st u d y  or   wit h dr a  w al fr o m t h e st u d y,  u nl ess r e q uir e d  b y l o c al r e g ul ati o ns.  
U p o n  c o  m pl eti o n  of  a  p arti ci p a nt’  s l ast st u d y  visit (i e,  E o S  or  E  D   Visit), t h e  p arti ci p a nt   will 
r et ur n t o t h e  c ar e  of t h eir tr e ati n g  p h ysi ci a n. 
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  6 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
7.      
DI S  C  O  N  TI  N  U  A  TI  O  N   O F  S  T  U  D  Y I  N  T  E  R  V  E  N  TI  O  N   A  N  D 
P  A  R  TI  CI P  A  N  T   DI S  C  O  N  TI  N  U  A  TI  O  N/   WI  T  H  D  R  A   W  A  L  
7. 1.      
T e  m p o r a r y I nt e r r u pti o n  of  St u d y I nt e r v e nti o n   A d  mi nist r ati o n 
I n r ar e i nst a n c es, it   m a y  b e  n e c ess ar y f or  a  p arti ci p a nt t o t e  m p or aril y  p aus e tr e at  m e nt   wit h st u d y 
i nt er v e nti o n.   D uri n g t his t e  m p or ar y i nt err u ptio n  of tr e at  m e nt   wit h st u d y i nt er v e nti o n, t h e 
p arti ci p a nt   will  c o nti n u e t o  c o  m pl et e s c h e d ul e d st u d y  visits   a n d  pr o c e d ur es  a c c or di n g t o t h e  S o  A 
(s e e  S e cti o n  1. 3). 
P arti ci p a nts   m a y  b e  c o ns i d er e d f or t e  m p or ar y i nt err u pti o n  of st u d y i nt er v e nti o n,  at t h e  dis cr eti o n 
of t h e I n v esti g at or, t o  e ns ur e  p arti ci p a nt s af et y if   a n y  of t h e f oll o  wi n g  o c c ur  d uri n g t h e st u d y: 
    A n   A E t h at, i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v es  ti g at or,  pr e cl u d es tr e at  m e nt   wit h st u d y 
i nt er v e nti o n 
    S us pi ci o n  of  c o ntr a c e pti v e f ail ur e   or s us pi ci o n  of  pr e g n a n c y 
    W hil e   m o nit ori n g  a b n or  m al l a   b or at or y t ests if t h e I n v e sti g at or j u d g es t his is 
n e c ess ar y 
I n t h e  e v e nt  of  a t e  m p or ar y i nt err u pti o n  of stu d y i nt er v e nti o n  a d  mi nistr ati o n, t h e I n v esti g at or 
s h o ul d  n otif y t h e   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or  as s o o n  as f e asi bl e.  T h e I n v esti g at or s h o ul d  us e t h eir 
j u d g  m e nt   wit h r e g ar d t o  u ns c h e d ul e d  visits/l a b orat or y/ cli ni c al  ass ess  m e n ts r e q uir e d t o   m o nit or 
t h e  p arti ci p a nt  d uri n g  a  p a us e i n tr e at  m e nt   wit h st u d y i nt er v e nti o n. If t h e I n v esti g at or j u d g es t h at 
it is s af e t o r est art  d osi n g, t h e I n v esti g at or   m ust r e a c h  a gr e e  m e nt   wit h t h e   Al e xi o n   M e di c al 
M o nit or  o n  a  pl a n t o r es u  m e tr e at  m e nt. If t h e I n v esti g at or  or   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or  d e ci d e 
n ot t o r es u  m e tr e at  m e nt   wit h st u d y i nt er v e nti o n, t h e  p arti ci p a nt   m ust  b e  p er  m a n e ntl y 
dis c o nti n u e d fr o  m tr e at  m e nt,  c o  m pl et e t h e  E  D  Visit,  a n d  e nt er t h e  2 6-  w e e k  F oll o  w- u p  P eri o d. 
D os es  n ot  a d  mi nist er e d f or t h e r e as o ns   m e nti o n e  d  a b o v e  d o  n ot  c o nstit ut e  pr ot o c ol  d e vi ati o ns 
a n d s h o ul d  b e  n ot e d i n t h e  d osi n g l o g   wit h t h e r e as o n f or  n ot  a d  mi nist eri n g t h e  d os e  of st u d y 
i nt er v e nti o n. 
W h e n  a v ail a bl e  at t h e ti  m e  of  d e cisi o n t o    i nt err u pt tr e at  m e nt   wit h st u d y i nt er v e nti o n, 
I n v esti g at ors s h o ul d i n cl u d e i n t h e   C  R F t h e  p arti ci p a nt’s   w ei g ht  an d  a n y r el e v a nt l o c al 
l a b or at or y r es ults. 
7. 2.      
P e r  m a n e nt   Dis c o nti n u ati o n  of  St u d y I nt e r v e nti o n 
I n r ar e i nst a n c es, it   m a y  b e  n e c ess ar y f or  a  p arti ci p a nt t o  p er  m a n e ntl y  dis c o nti n u e ( d efi niti v e 
dis c o nti n u ati o n) t h e st u d y i nt er v e nti o n. 
If  a  p arti ci p a nt is f o u n d  n ot t o   m e et  eli gi bilit y  b as e d  o n l a b or at or y r es ults f or t h e  S T-  H  U S s cr e e n 
a n d   A  D  A  M T S 1 3  a cti vit y t ests f oll o  wi n g  e nr oll  m e nt, t h e  p arti ci p a nt   m ust  b e   dis c o nti n u e d  a n d if 
t h e  p arti ci p a nt  a gr e es,  a  S af et y  F oll o  w- u p  p h o n e c all   will  b e  p erf or  m e d  8   w e e ks  aft er t h e l ast 
d os e  of st u d y i nt er v e nti o n t o  c oll e ct i n f or  m ati o n  o n  c o n c omit a nt   m e di c ati o ns, 
n o n p h ar  m a c ol o gi c al t h er a pi es  a n d  pr o c e d ur es,  a n d  A Es.   A d diti o n al  visits  aft er t h e  S af et y 
F oll o  w- u p  p h o n e  c all  ar e  n ot r e q uir e d.  P arti ci p a nts s h o ul d  b e  c o nsi d er e d f or  dis c o nti n u ati o n 
fr o  m i nt er v e nti o n if  a n y  of t h e f oll o  wi n g  o c c ur  d uri n g t h e st u d y: 
1.    S eri o us  h y p ers e nsiti vit y r e a cti o n 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  6 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
2.    S e v er e  u n c o ntr oll e d i nf e cti o n 
3.    Us e  of  dis all o  w e d   m e di c ati o n  as  d efi n e d i n  S e cti o n    6. 5. 3 
4.    Pr e g n a n c y  or  pl a n n e d  pr e g n a n c y 
5.    Pr es e n c e  of  cli ni c al   w ors e ni n g  d es pit e r e c ei vi n g s u p pl e  m e nt al  d os es  of r a v uli z u  m a b 
6.    Al e xi o n  or t h e I n v esti g at or  d e e  ms it is  n e c ess ar y f or t h e  p arti ci p a nt 
If r a v uli z u  m a b is  d efi niti v el y  dis c o nti n u e d,  e v er y  eff ort s h o ul d  b e   m a d e t o  h a v e t h e  p arti ci p a nt 
c o nti n u e i n t h e st u d y. If t h e  p arti ci p a nt  a gr e es  t o r e  m ai n i n t h e st u d y, t h e  p arti ci p a nt s h o ul d 
c o nti n u e t o  att e n d t h e s c h e d ul e d   pr ot o c ol  visits  a c c or di n g t o t h e  S o  A f or s af et y f oll o  w- u p  a n d 
c oll e cti o n  of  ot h er  d at a ( S e cti o n   1. 3). 
If t h e  p arti ci p a nt  d o es  n ot  a gr e e t o  c o nti n u e   wit h t h e  S o  A  visits, t h e  p arti ci p a nt s h o ul d  b e 
dis c o nti n u e d fr o  m t h e st u d y ( S e cti o n   7. 3).  
7. 3.      
P a rti ci p a nt   Dis c o nti n u ati o n/   Wit h d r a  w al f r o  m t h e  St u d y 
    All  eff orts s h o ul d  b e   m a d e t o  e ns ur e  p ar  ti ci p a nts  ar e   willi n g t o  c o  m pl y   wit h st u d y 
p arti ci p ati o n  pri or t o  c o n d u cti n g t h e  S c r e e ni n g  pr o c e d ur es.  T h e st u d y st aff s h o ul d 
n otif y   Al e xi o n  a n d t h eir sit e   m o nit or  of  a ll st u d y   wit h dr a  w als  as s o o n  as  p ossi bl e.  T h e 
r e as o n f or  p arti ci p a nt  dis c o nti n u ati o n   m ust  b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e  d o c u  m e nts  a n d 
C  R F. 
    A  p arti ci p a nt   m a y   wit h dr a  w fr o  m t h e st u d y  at    a n y ti  m e  at  his/ h er o  w n r e q u est  or   m a y 
b e   wit h dr a  w n  at  a n y ti  m e  at t h e  dis cr eti o n  of  t h e I n v esti g at or f or s af et y,  b e h a vi or al, 
c o  m pli a n c e,  or  a d  mi nistr ati v e r e as o ns. 
    At t h e ti  m e  of  dis c o nti n ui n g fr o  m t h e st u d y,   if  p ossi bl e,  a n  E  D   Visit s h o ul d  b e 
c o n d u ct e d.  S e e t h e  S o  A ( S e cti o n   1. 3) f or  d at a t o  b e  c oll e ct e d  at t h e ti  m e  of st u d y 
dis c o nti n u ati o n  a n d f oll o  w- u p  a n d f or  a n y f urt h er  e v al u ati o ns t h at  n e e d t o  b e 
c o  m pl et e d. If t h e  p arti ci p a nt  a gr e es,  a  S a f et y  F oll o  w- u p  p h o n e  c all   will  b e  p erf or  m e d 
8   w e e ks  aft er t h e l ast  d os e  of st u d y i nt er v e n ti o n t o  c oll e ct i nf or  m ati o n  o n  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o ns,  n o n p h ar  m a c ol o gi c al t h er a pi es  a  n d  pr o c e d ur es,  a n d   A Es. If  all o  w e d  b y 
l o c al r e g ul ati o ns, i nf or  m ati o n  a b o ut s ur vi v al st at us  at   D a y  1 0 0,  6   m o nt hs  a n d  1- y e ar 
p ost first  d os e  of r a v uli z u  m a b   m a y  b e  c oll e ct e d.  If  a  p arti ci p a nt's s ur vi v al st at us is  n ot 
a v ail a bl e  at t h e ti  m e  of  dis c o nti n u ati o n, sit es   m a y  att e  m pt t o  c oll e ct t h e st at us ( e g,  vi a 
p u bli c r e c or ds,  or t el e p h o n e  c all). 
    T h e  p arti ci p a nt   will  b e  p er  m a n e ntl y  di s c o nti n u e d  b ot h fr o  m t h e st u d y i nt er v e nti o n 
a n d fr o  m t h e st u d y  at t h at ti  m e. 
    If t h e  p arti ci p a nt   wit h dr a  ws  c o ns e nt f or  dis cl os ur e  of f ut ur e i nf or  m ati o n,   Al e xi o n   m a y 
r et ai n  a n d  c o nti n u e t o  us e  an y  d at a  c oll e ct e d  b ef or e s u c h  a   wit h dr a  w al  of  c o ns e nt. 
    If  a  p arti ci p a nt   wit h dr a  ws fr o  m t h e st u d y,  h e/s h e   m a y r e q u est  d estr u cti o n  of  a n y 
s a  m pl es t a k e n  a n d  n ot t est e d,  a n d t h e I n v esti g at or   m ust  d o c u  m e nt t his i n t h e sit e 
st u d y r e c or ds. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  6 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
7. 4.      
L ost t o  F oll o  w- u p 
A  p arti ci p a nt   will  b e  c o nsi d er e d l ost t o f oll o  w- u p if  h e  or s h e r e p e at e dl y f ails t o r et ur n f or 
s c h e d ul e d  visits  a n d is  u n a bl e t o   b e  c o nt a ct e d  b y t h e st u d y sit e. 
T h e f oll o  wi n g  a cti o ns   m ust  b e t a k e n if  a  p arti ci p a nt f ails t o r et ur n t o t h e  cli ni c f or  a r e q uir e d 
st u d y  visit: 
    T h e sit e   m ust  att e  m pt t o  c o nt a ct t h e  p arti ci p a nt  a n d r es c h e d ul e t h e   miss e d  visit  as 
s o o n  as  p ossi bl e  a n d  c o u ns el t h e  p arti ci p a nt  o n t h e i  m p ort a n c e  of   m ai nt ai ni n g t h e 
assi g n e d  visit s c h e d ul e  a n d  as c ert ai n   w h et h er  or  n ot t h e  p arti ci p a nt   wis h es t o  a n d/ or 
s h o ul d  c o nti n u e i n t h e st u d y. 
    B ef or e  a  p arti ci p a nt is  d e e  m e d l ost t o f oll o  w- u p, t h e I n v esti g at or  or  d esi g n e e   m ust 
m a k e  e v er y  eff ort t o r e g ai n  c o nt a ct   wit h   t h e  p arti ci p a nt (  w h er e  p ossi bl e,  3 t el e p h o n e 
c alls  a n d, if  n e c ess ar y,  a  c ertifi e d l ett er t o t h e  p art i ci p a nt’s l ast  k n o  w n   m aili n g 
a d dr ess  or l o c al  e q ui v al e nt    m et h o ds).  T h es e  c o nt a ct  att e  m pts s h o ul d  b e  d o c u  m e nt e d 
i n t h e  p arti ci p a nt’s   m e di c al r e c or d. 
    If  a  p arti ci p a nt is  d e e  m e d l ost t o f oll o  w-u p, i nf or  m ati o n  a b o ut s ur vi v al st at us  at 
D a y  1 0 0,  6   m o nt hs,  a n d  1  y e ar  p ost first  d os e   of r a v uli z u  m a b s h o ul d  b e  c oll e ct e d. If  a 
p arti ci p a nt's s ur vi v al st at us is  n ot  a v ail a bl e  at t h e ti  m e, sit es s h o ul d  att e  m pt t o  c oll e ct 
t h e st at us ( e g,  vi a  p u bli c r e c or ds,  or t el e p h o n e  c all). 
Dis c o nti n u ati o n  of s p e cifi c sit es  or  of t h e st u d y   as  a   w h ol e  ar e  h a n dl e d  as  p art  of  S e cti o n   1 0. 1. 9. 
7. 5.      
R e pl a c e  m e nt 
Eli gi bilit y  e v al u ati o n   m a y  b e  b as e d  o n l a b or at or y r es ults  o bt ai n e d  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d 
or      1 4  d a ys  pri or t o t h e st art  of t h e  S cr e e ni n g  P eri o d.  L o c al  or  c e ntr al l a b or at or y r es ults   m a y  b e 
us e d t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y,   wit h t h e  e x c e pti o n  of t h e  S T-  H  U S s cr e e n   w hi c h   m ust  b e  c o nfir  m e d 
b y t h e  c e ntr al l a b or at or y. If  a n y l a b or at or y r es ults  ar e  n ot  a v ail a bl    
  d a ys  pri or t o t h e st art  of 
t h e  S cr e e ni n g  P eri o d, t h es e  ass ess  m e nts   m ust  b e  c o n d u ct e d  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d. 
P arti ci p a nts   m a y  b e  e nr oll e d  pri or t o  a v ail a bilit y  of l a b or at or y r es ults fr o  m t h e  S T-  H  U S s cr e e n 
a n d   A  D  A  M T S 1 3 t est,  e x c e pt i n t h e   U  K   w h er e  all l a b or at or y- b as e d  eli gi bilit y  crit eri a   m ust  b e 
m et  vi a l o c al  or  c e ntr al l a b or at or y r es ults  pri or t o  e nr oll  m e nt. I n t h e   U  K, if  a l o c al l a b or at or y 
r es ult f or  S T-  H  U S is  us e d t o  c o nfir  m  eli gi bilit y  pri or t o  e nr oll  m e nt, t h e  S T-  H  U S t est   m ust still 
b e r e p e at e d  at t h e  c e ntr al l a b or at or y t o  e ns ur e   c o nsist e n c y i n  S T-  H  U S t esti n g  gl o b all y;  h o  w e v er, 
t h es e r es ults  ar e  n ot r e q uir e d  pri or t o  e nr oll  m e nt. If  a  p arti ci p a nt is f o u n d n ot t o   m e et  eli gi bilit y 
b as e d  o n l a b or at or y r es ults f or t h e  S T-  H  U S  s cr e e n  a n d   A  D  A  M T S 1 3  a cti vit y t ests f oll o  wi n g 
e nr oll  m e nt, t h e  p arti ci p a nt   m ust  b e  dis c o nti n u e d  a n d   will  b e r e pl a c e d.  T h es e  p ati e nts   will  n ot  b e 
c o u nt e d t o  w ar ds t h e t ot al s a  m pl e  si z e  as  d es cri b e d i n  S e cti o n  9. 2.  

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  6 4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
8.      
S  T  U  D  Y   A S S  E S S   M  E  N  T S   A  N  D  P  R  O  C  E  D  U  R  E S 
    St u d y  pr o c e d ur es  a n d t h eir ti  mi n g  ar e s u  m  m ari z e d i n t h e  S o  A ( S e cti o n   1. 3).  Pr ot o c ol 
w ai v ers  or  e x e  m pti o ns  ar e  n ot  all o  w e d. 
    I  m  m e di at e s af et y  c o n c er ns s h o ul d  b e dis c uss e d   wit h   Al e xi o n i  m  m e di at el y  u p o n 
o c c urr e n c e  or  a  w ar e n ess t o  d et er  mi n e  if t h e  p arti ci p a nt s h o ul d  c o nti n u e  or 
dis c o nti n u e st u d y i nt er v e nti o n. 
    A d h er e n c e t o t h e st u d y  d esi g n r e q uir e  m e nts, i n  cl u di n g t h os e s p e cifi e d i n t h e  S o  A, is 
ess e nti al  a n d r e q uir e d f or st u d y  c o n d u ct. 
8. 1.      
G e n e r al   Ass ess  m e nts  a n d  P r o c e d u r es 
8. 1. 1.      
S c r e e ni n g   Ass ess  m e nts  a n d  P r o c e d u r es 
    All  S cr e e ni n g  e v al u ati o ns   m ust  b e  c o  m pl et e d  a n d r e vi e  w e d t o  c o nfir  m t h at  p ot e nti al 
p arti ci p a nts   m e et  all  eli gi bilit y  crit eri a.  T h e I n v esti g at or   will   m ai nt ai n  a s cr e e ni n g l o g 
t o r e c or d  d et ails  of  all  p arti ci p a nts s cr e e n e d  a n d t o  c o nfir  m  eli gi bilit y  or r e c or d 
r e as o ns f or s cr e e ni n g f ail ur e,  as  a p pli c a bl e. 
    As  d es cri b e d i n  S e cti o n    1. 3  So  A,  pr o c e d ur es  c o n d u ct e d  as  p art  of t h e  p arti ci p a nt’s 
r o uti n e  cli ni c al   m a n a g e  m e nt a n d  o bt ai n e d  b ef or e si g ni n g  of  t h e I  C F/ ass e nt f or  m   m a y 
b e  utili z e d f or  S cr e e ni n g  or  b as eli n e  p ur p os es. 
    A n y  cli ni c all y si g nifi c a nt  a  b n or  m al l a b or at or y t est r es u lts  or  ot h er  cli ni c all y 
si g nifi c a nt  a b n or  m al s af et y  ass ess  m e nts s h o ul d  b e r e p ort ed  as   A Es ( as  d efi n e d i n 
S e cti o n   1 0. 3. 1). 
    Ot h er  cli ni c al l a b or at or y t ests r e q uir e d   f or s cr e e ni n g i n cl u d e   HI  V t est,   A  D  A  M T S 1 3 
t est,  S T-  H  U S s cr e e n,  a n d  dir e ct   C o o  m bs t est ( d et ails  pr o vi d e d i n  S e cti o n  1 0. 2). 
8. 1. 2.      
I nf o r  m e d   C o ns e nt/  Ass e nt 
T h e I n v esti g at or  or  q u alifi e d  d esi g n e e   m ust  o bt ai n  a si g n e d  a n d  d at e d I  C F/ ass e nt f or  m fr o  m  e a c h 
p arti ci p a nt  a n d/ or t h eir l e g al  g u ar di a n  pri or t o  c o n d u cti n g  a n y st u d y  pr o c e d ur es.  T h e  pr o c ess f or 
i nf or  m e d  c o ns e nt/ ass e nt is  o utli n e d i n  S e cti o n  1 0. 1. 3.   All  eff orts s h o ul d  b e   m a d e t o  e ns ur e 
p arti ci p a nts  ar e   willi n g t o  c o  m pl y   wit h st u d y  p arti ci p ati o n  pri or t o  c o n d u cti n g t h e  S cr e e ni n g 
pr o c e d ur es. 
8. 1. 3.      
I n cl usi o n/  E x cl usi o n   C rit e ri a 
All i n cl usi o n ( S e cti o n    5. 1)  an d  e x cl usi o n ( S e cti o n   5. 2)  crit eri a   m ust  b e r e vi e  w e d  b y t h e 
I n v esti g at or  or  q u alifi e d  d esi g n e e t o  e ns ur e t he  p arti ci p a nt  q u alifi es f o r st u d y  p arti ci p ati o n. 
8. 1. 4.      
D e  m o g r a p hi cs  
A r e vi e  w  of  d e  m o gr a p hi c  p ar a  m et ers, i n cl u di n g  a g e,  g e n d er, r a c e,  a n d  et h ni cit y   will  b e 
p erf or  m e d. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  6 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
8. 1. 5.      
M e di c al   Hist o r y 
T h e  p arti ci p a nt’s r el e v a nt   m e di c al  hist or y, i n cl u di n g  pri or  a n d  c o n c o  mit a nt  c o n diti o ns/ dis or d ers 
(i n cl u di n g  T  M  A  di a g n osis), tr e at  m ent  hist or y,  a n d f a  mil y  hist or y  of  r el e v a nt  dis e as es   will  b e 
e v al u at e d  at t h e  S cr e e ni n g   Visit  b y t h e I n v esti g at or  a n d  d o c u  m e nt e d i n t h e s o ur c e  d o c u  m e nts  a n d 
C  R F. 
8. 1. 6.      
H e  m at o p oi eti c  St e  m   C ell   T r a ns pl a nt I nf o r  m ati o n  
I nf or  m ati o n t o  b e  c oll e ct e d i n cl u d es: tr a ns pl a nt   m o d alit y,  h e  m at o p oi eti c st e  m  c ell  ori gi n, 
tr a ns pl a nt i n di c ati o n,  hist or y  of  pri or   H S  C T,  c o n diti o ni n g r e gi  m e n,  pr es e n c e  of  a c ut e   G  V  H  D 
( S e cti o n  1 0. 1 4),  e n gr aft  m e nt st at us  a n y  ot h er tr a ns pl a nt  c o  m pli c ati o n(s),  a n d a n y  ot h er r el e v a nt 
i nf or  m ati o n  o n t h e  p eritr a ns pl a nt  p eri o d. 
F or  p arti ci p a nts   w h o  u n d er g o  o n e  or   m or e  a d diti o n al   H S  C T  pr o c e d ur es f oll o  wi n g   D a y  1, 
i nf or  m ati o n t o  b e  c oll e ct e d  o n t h e  a d diti o n al   H SC T i n cl u d es tr a ns pl a nt   m o d alit y,  h e  m at o p oi eti c 
st e  m  c ell  ori gi n, tr a ns pl a nt i n di c ati o n,  hist or y  of  pri or   H S  C T,  a n d  c o n diti o ni n g r e gi  m e n. 
8. 1. 7.      
St u d y I nt e r v e nti o n    A d  mi nist r ati o n 
At t h e s c h e d ul e d  d osi n g  visits ( S e cti o n    1. 3), r a v uli z u  m a b I  V  a d  mi nistr ati o n s h o ul d  b e  p erf or  m e d 
aft er  all  ot h er t ests  a n d  pr o c e d ur es  h a v e  b e e n  c o  m pl et e d,  e x cl u di n g t h e  p ost d os e s a  m pl e 
c oll e cti o ns ( P  K/ P  D/ bi o  m ar k ers). 
D os e r e gi  m e n   will  b e  b as e d  o n  b o d y   w ei g ht  o bt ai n e d  at t h e st u d y  vis  it. If r a v uli z u  m a b  n e e ds t o 
b e  pr e p ar e d  pri or t o t h e  visit, t h e   w ei g ht fr o  m  t h e  pr e vi o us  visit   m a y  b e  us e d.   R ef er t o  S e cti o n  6 
for  a d diti o n al i nf or  m ati o n  o n  r a v uli z u  m a b i n cl u di n g  pr e p ar ati o n,  h a n dli n g, st or a g e,  a n d 
a c c o u nt a bilit y. 
As i n di c at e d i n t h e  S o  A,   w h e n  a  pr e g n a n c y t est   is r e q uir e d  a n d  a  d os e  of st u d y i nt er v e nti o n is 
s c h e d ul e d t o  b e  a d  mi nist er e d  o n t h e s a  m e  d a y, r es u lts fr o  m t h e  pr e g n a n c y t est   m ust  b e  a v ail a bl e 
pri or t o  d osi n g.  
8. 1. 7. 1.      R a v uli z u  m a b   A d  mi nist r ati o n 
R a v uli z u  m a b   will  b e  a d  mi nist er e  d  b y I  V i nf usi o n  a c c or di n g t o t h e   w ei g ht- b as e d  d osi n g r e gi  m e n 
i n  T a bl e  6. 
T a bl e  6:       
D osi n g   R e gi  m e n 
W ei g ht
a 
L o a di n g  P h as e   D os es 
M ai nt e n a n c e   D os es 
D a y  1       
D a y  5       
D a y  1 0      
St a rti n g   D a y  1 5 
5 t o  <  1 0  k g 
6 0 0   m g      
3 0 0   m g      
3 0 0   m g 
4 0 0   m g  q 4  w 
1 0 t o  <  2 0  k g 
6 0 0   m g      
3 0 0   m g      
3 0 0   m g 
8 0 0   m g  q 4  w 
2 0 t o  <  3 0  k g 
9 0 0   m g      
3 0 0   m g      
3 0 0   m g 
2 1 0 0   m g  q 8  w 
3 0 t o  <  4 0  k g 
1 2 0 0   m g      
3 0 0   m g      
3 0 0   m g 
2 7 0 0   m g  q 8  w 
4 0 t o  <  6 0  k g 
2 4 0 0   m g      
6 0 0   m g      
6 0 0   m g 
3 0 0 0   m g  q 8  w 
6 0 t o  <  1 0 0  k g 
2 7 0 0   m g      
9 0 0   m g      
9 0 0   m g 
3 3 0 0   m g  q 8  w 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  6 6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  6:       
D osi n g   R e gi  m e n 
W ei g ht
a 
L o a di n g  P h as e   D os es 
M ai nt e n a n c e   D os es 
D a y  1       
D a y  5       
D a y  1 0      
St a rti n g   D a y  1 5 
  1 0 0  k g  
3 0 0 0   m g      
9 0 0   m g      
9 0 0   m g      
3 6 0 0   m g  q 8  w 
a    D os e r e gi  m e n   will  b e  b as e d  o n  b o d y   w ei g ht  o bt ai n e d  at t h e st u d y  visit. If r a v uli z u  m a b  n e e ds t o  b e  pr e p ar e d  pri or 
t o t h e  visit, t h e   w ei g ht fr o  m t h e  pr e vi o us  visit   m a y  b e  us e d. 
8. 1. 7. 2.      S u p pl e  m e nt al   D osi n g  of   R a v uli z u  m a b 
S u p pl e  m e nt al  d os es  of r a v uli z u  m a b  ar e  a ll o  w e d  d uri n g t h e  Tr e at  m e nt  P eri o d f oll o  wi n g 
a d  mi nistr ati o n  of t h e first   M ai nt e n a n c e   D os e  o n   D a y  1 5  as f oll o  ws: 
    S u p pl e  m e nt al  d os es f or  p arti ci p a nts f oll o  wi n g  
( S e cti o n   8. 1. 7. 2. 1).  
    S u p pl e  m e nt al  d os es f or  p arti ci p a nts   w h o  d e  m o nstr at e  cli ni c al   w o rs e ni n g ( as  d efi n e d 
i n  S e cti o n  8. 1. 7. 2. 2). 
8. 1. 7. 2. 1.    S u p pl e  m e nt al   D osi n g  of   R a v uli z u  m a b f oll o  wi n g 
  S u p pl e  m e nt al   D osi n g) 
F oll o  wi n g  a d  mi nistr ati o n  of t h e first   M ai n t e n a n c e   D os e  o n   D a y  1 5,  p arti ci p a nts 
 
wit hi n t h e s p e cifi e d ti  m efr a  m es ( n ot e d  b el o  w)  of  a   m ai nt e n a n c e  d os e   will  b e 
a d  mi nist er e d
s u p pl e  m e nt al  d os es  of r a v uli z u  m a b  a c c or di n g t o  b o d y   w ei g ht 
(i e,   m ai nt e n a n c e  d os e  a c c or di n g t o  T a bl e  6).
s u p pl e  m e nt al  d os es  of 
r a v uli z u  m a b   will  n ot  b e  a d  mi nist er e d  d uri n g t h e l o a di n g  p h as e  or  b e r e q uir e d f oll o  wi n g
  T h e ti  mi n g  of 
s u p pl e  m e nt al  d osi n g is  d es cri b e d i n 
S e cti o n   8. 1. 7. 2. 1. 1 (s e e  als o  S o  A  S e cti o n   1. 3,  T a bl e  1);  S e cti o n  8. 1. 7. 2. 1. 2 d es cri b es t h e 
ass ess  m e nt t o  d et er  mi n e   w h et h er  a 
 s u p pl e  m e nt al  d os e is r e q uir e d;  a n d 
S e cti o n   8. 1. 7. 2. 1. 3 d e s cri b es t h e  pr o c e d ur es t o  b e   p erf or  m e d  at  a  visit   wit h
s u p pl e  m e nt al  d osi n g. 
8. 1. 7. 2. 1. 1.   Ti  mi n g  of 
  S u p pl e  m e nt al   D osi n g  
F or  all  p arti ci p a nts, t h e  n e e d f or  a
 s u p pl e  m e nt  d os e  of r a v uli z u  m a b   will  b e 
ass ess e d   w h e n t h e  p arti ci p a nt r e a c h es 
  as f oll o  ws:  
W ei g ht       
Ti  mi n g  of   Ass ess  m e nt f o r 
S u p pl e  m e nt al   D os e 
  k g 
   w e e ks ( ±    d a ys)       
m ai nt e n a n c e  d os e (i e,   D a ys 
  a n d 
).a  
 t o 
  k g 
w e e ks ( ±     d a ys)      
m ai nt e n a n c e  d os e (i e,   D a ys      
  a n d      ). a  
C  C
I
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C
CI
C  C
I
C  CI
C  C
I
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  6 7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
W ei g ht       
Ti  mi n g  of   Ass ess  m e nt f o r
  S u p pl e  m e nt al   D os e 
k g       
w e e ks ( ±    d a ys)      
m ai nt e n a n c e  d os e (i e,   D a ys     
  a n d      ). a  
a  T h e s u p pl e  m e nt al  d os e   m ust  b e  a d  mi nist er e d   wit hi n t h e s a  m e   wi n d o  w  n ot e d  a b o v e f or  e a c h   w ei g ht  c at e g ori es. If 
s u p pl e  m e nt al  d osi n g is r e q uir e d  at t h e s a  m e ti  m e  as  a s c h e d ul e d st u d y  visit, t h e  d osi n g  c a n t a k e  pl a c e  at t h at 
visit.  T h e  visit   wi n d o  w f or  all  ot h er s c h e d ul e d  n o n-s u p p l e  m e nt al  d osi n g  a cti viti es  at t h es e  visits,  as  dis pl a y e d 
wit hi n t h e  S o  A,    T a bl e  1,   will r e  m ai n  u n c h a n g e d.  
8. 1. 7. 2. 1. 2.   Ass ess  m e nt  of t h e   N e e d f o r  
  S u p pl e  m e nt al   D osi n g  
F or  all  p arti ci p a nts, t h e f oll o  wi n g  cli ni c al  al g orit h  m f or t h e  ass ess  m e nt  of 
s u p pl e  m e nt al  d osi n g   m ust  b e f oll o  w e d  at t h e ti  m e p oi nts  d et ail e d i n  S e cti o n   8. 1. 7. 2. 1 (s e e  als o 
T a bl e  1):  
W ei g ht       
Cli ni c al   Al g o rit h  m f o r   Ass ess  m e nt  of 
S u p pl e  m e nt al   D osi n g 
  k g      
1.   H as t h e  p arti ci p a nt r e c ei v e d  
   m ai nt e n a n c e  d os e ? 
     If  y es,  pr o c e e d t o  q u esti o n  # 2 
     If  n o,  a  w ait  
   m ai nt e n a n c e  d os e 
2.    H as t h e  p arti ci p a nt r e c ei v e d
  o n  >     d a ys 
m ai nt e n a n c e  d os e ? 
     If  y es,  pr o c e e d t o  q u esti o n  # 3 
     If  n o,  a d  mi nist er s u p pl e  m e nt al  d os e 
3.    D o es t h e  p arti ci p a nt   m e et  crit eri a f or  cli ni c al   w ors e ni n g  d es cri b e d i n 
S e cti o n   8. 1. 7. 2. 2? 
     If  y es, t h e I n v esti g at or   m ust  c o nt a ct t h e   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or t o  d et er  mi n e 
if t h e  p arti ci p a nt s h o ul d  c o nti n u e  st u d y tr e at  m e nt  a n d r e c ei v e  a  s u p pl e  m e nt al 
d os e a 
     If  n o,  pr o c e e d t o  q u esti o n  # 4 
4.    I n t h e I n v esti g at or’s  cli ni c al j u d g  m e nt, is t h e  p arti ci p a nt  b e n efiti n g fr o  m st u d y 
tr e at  m e nt ? 
     If  y es,  a d  mi nist er s u p pl e  m e nt al  d os e 
     If  n o, I n v esti g at or   m ust  d et er  mi n e if st u d y tr e at  m e nt  dis c o nti n u ati o n is  n e e d e d 
 t o 
  k g 
1.    H as t h e  p arti ci p a nt r e c ei v e d  
   m ai nt e n a n c e  d os e ? 
     If  y es,  pr o c e e d t o  q u esti o n  # 2 
     If  n o,  a  w ait  
   m ai nt e n a n c e  d os e 
2.    H as t h e  p arti ci p a nt r e c ei v e d
o n  >      d a ys 
m ai nt e n a n c e  d os e ? 
     If  y es,  pr o c e e d t o  q u esti o n  # 3 
     If  n o,  a d  mi nist er s u p pl e  m e nt al  d os e 
3.    D o es t h e  p arti ci p a nt   m e et  crit eri a f or  cli ni c al   w ors e ni n g  d es cri b e d i n  S e cti o n 
8. 1. 7. 2. 2 ? 
     If  y es,  c o nt a ct t h e   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or t o  d et er  mi n e if t h e  p arti ci p a nt 
s h o ul d  c o nti n u e st u d y tr e at  m e nt  a n d r e c ei v e  a s u p pl e  m e nt al  d os e a 
     If  n o,  pr o c e e d t o  q u esti o n  # 4 
C  CI
C  CI
C  C
I
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  C
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  C
I
C  C
I
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  6 8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
W ei g ht       
Cli ni c al   Al g o rit h  m f o r   Ass ess  m e nt  of 
  S u p pl e  m e nt al   D osi n g 
4.    I n t h e I n v esti g at or’s  cli ni c al j u d g  m e nt is t h e  p arti ci p a nt  b e n efiti n g fr o  m st u d y 
tr e at  m e nt ? 
     If  y es,  a d  mi nist er s u p pl e  m e nt al  d os e 
     If  n o, I n v esti g at or   m ust  d et er  mi n e if st u d y tr e at  m e nt  dis c o nti n u ati o n is  n e e d e d 
  k g      
1.   H as t h e  p arti ci p a nt r e c ei v e d  
   m ai nt e n a n c e  d os e ? 
     If  y es,  a d  mi nist er s u p pl e  m e nt al  d os e 
     If  n o,  a  w ait 
   m ai nt e n a n c e  d os e 
F or  all  p arti ci p a nts, if  n o 
h a v e  b e e n  a d  mi nist er e d, s u p pl e  m e nt al  d osi n g is  n ot r e q uir e d. 
a    W h e n  cli ni c al   w ors e ni n g is  pr es e nt, t h e I n v esti g at or  a n d   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or   m ust  dis c uss t h e  cli ni c al 
st at us  of t h e  p arti ci p a nt. If t h e I n v esti g at or  d et er  mi n es t h at t h e  p arti ci p a nt  c o nti n u es t o  p ot e nti all y  b e n efit fr o  m 
st u d y tr e at  m e nt, t h e  p arti ci p a nt  c a n r e c ei v e  a
s u p pl e  m e nt al  d os e.   Aft er  a d  mi nistr ati o n  of 
t h e
s u p pl e  m e nt al  d os e if t h e  p arti ci p a nt  c o nti n u es t o   m e et t h e  crit eri a f or  cli ni c al 
w ors e ni n g  d es cri b e d i n  S e cti o n   8. 1. 7. 2. 2 ,  a n  a d diti o n al  d os e  of r a v uli z u  m a b  c a n  b e  a d  mi nist er e d f or  cli ni c al 
w ors e ni n g f oll o  wi n g  a s e p ar at e  d o c u  m e nt e d  a gr e e  m e nt  b et  w e e n t h e I n v esti g at or  a n d   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or. 
 
Fi g ur e  2  a ls o  d e  m o nstr at es t h e  cli ni c al  al g orit h  m f or t h e  ass ess  m e nt  of 
s u p pl e  m e nt al  d osi n g.  
 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  6 9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
Fi g u r e  2:       Cli ni c al   Al g o rit h  m f o r   Ass ess  m e nt  of 
S u p pl e  m e nt al 
D osi n g  
 
a    W h e n  cli ni c al   w ors e ni n g is pr es e nt, t h e I n v esti g at or  a n d   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or   m ust  dis c uss t h e  cli ni c al st at u s 
of t h e  p arti ci p a nt. If t h e I n v esti g at or  d et er  mi n es t h at t h e  p arti ci p a nt  c o nti n u es t o  p ot e nti all y  b e n efit fr o  m st u d y 
tr e at  m e nt, t h e  p arti ci pa nt  c a n r e c ei v e  a  
 s u p pl e  m e nt al  d o s e.   Aft er  a d  mi nistr ati o n  of t h e 
s u p pl e  m e nt al  d os e if t h e  p arti ci p a nt  c o nti n u es t o   m e et t h e  crit eri a f or  cli ni c al   w ors e ni n g 
d es cri b e d i n  S e cti o n  8. 1. 7. 2. 2 ,  a n  a d diti o n al  d os e  of r a v uli z u  m a b  c a n  b e  a d  mi nist er e d f or  cli ni c al   w ors e ni n g 
f oll o  wi n g  a s e p ar at e  d o c u  m e nt e d  a gr e e  m e nt  b et  w e e n t h e I n v esti g at or  a n d   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or. 
8. 1. 7. 2. 1. 3.   P r o c e d u r es t o  b e  P e rf o r  m e d  at  a  
  S u p pl e  m e nt al   D osi n g 
Visit 
S u p pl e  m e nt al  d osi n g   m a y  b e  a d  mi n ist er e d  at s c h e d ul e d  visits a c c or di n g t o t h e  S o  A ( S e cti o n  1. 3 , 
T a bl e  1 ).  F or  a s u p pl e  m e nt al  d osi n g  visit t h at  d o es  n ot  ali g n   wit h  a s c h e d ul e d  visit,  a n 
u ns c h e d ul e d s u p pl e  m e nt al  d osi n g  visit   m a y  b e s c h e d ul e d.  T h e f oll o  wi n g  ar e t h e   mi ni  m u  m 
ass ess  m e nts t h at   m ust  b e  p erf or  m e d  d uri n g  a n y  s u p pl e  m e nt al  d osi n g  visit i n   w hi c h r a v uli z u  m a b 
is  a d  mi nist er e d: 
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  7 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
    Uri n e  pr e g n a n c y t est (   W  O  C  B P  o nl y, if i n di c at e d) 
    Pr e d os e  P  K/ P  D  bl o o d s a  m pl e  c oll e cti o n 
    Vit al si g ns 
8. 1. 7. 2. 2.    S u p pl e  m e nt al   D osi n g  of   R a v uli z u  m a b f o r   Cli ni c al    W o rs e ni n g  
S u p pl e  m e nt al  d os es  of r a v uli z u  m a b   will  b e  all o  w e d  d uri n g t h e  Tr e at  m e nt  P eri o d f oll o  wi n g 
a d  mi nistr ati o n  of t h e first   M ai nt e n a n c e   D os e  o n   D a y  1 5 f or  p arti ci p a nts   w h o  d e  m o nstr at e  cli ni c al 
w ors e ni n g.   Cli ni c al   w ors e ni n g is  d efi n e d  as   m e eti n g  2  or   m o  r e  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a: 
    D o u bli n g  of s er u  m  cr e ati ni n e fr o  m  b as eli n e  or  n e  w r e q uir e  m e nt  of  di al ysis 
    I n cr e as e i n  L  D  H  >  2 5  %  c o  m p ar e d t o  b as eli n e  
    R e d u cti o n i n  pl at el ets  of  >   2 5  %  c o  m p ar e d t o  b as eli n e 
    R e d u cti o n i n  h e  m o gl o bi n  >  1 0  %  c o  m p ar e d t o  b as eli n e  
    I n cr e as e d r e q uir e  m e nt f or  pl at el ets  or   R  B  Cs  at  a n y ti  m e 
T h e  crit eri a f or  cli ni c al   w ors e ni n g   m ust  b e  c o nf ir  m e d  b y  2 i n d e p e n d e nt s a  m pl es  c oll e ct e d  at l e ast 
8  h o urs  a p art (i d e all y  2 4  h o urs  a p art).   At l e ast  1  of  t h es e s a  m pl es   m ust  b e  a n al y z e d  b y t h e  c e ntr al 
l a b or at or y.  S u p pl e  m e nt al  d osi n g f or  cli ni c al   w ors e ni n g (i e,   m ai nt e n a n c e  d os e  a c c or di n g t o 
T a bl e  6 ) will  b e  d et er  mi n e d f oll o  wi n g  ass ess  m e nt  a n d  a gr e e  m e nt  b y t h e I n v esti g at or  a n d   Al e xi o n 
M e di c al   M o nit or. 
S u p pl e  m e nt al  d osi n g   m a y  b e  a d  mi nist er e d  at s c h e d ul e d  visits  a c c or di n g t o t h e  S o  A ( S e cti o n   1. 3). 
F or  a s u p pl e  m e nt al  d osi n g  visit t h at  d o es  n ot  a li g n   wit h  a s c h e d ul e d  visit,  a n  u ns c h e d ul e d 
s u p pl e  m e nt al  d osi n g  visit   m a y  b e  s c h e d ul e d.  T h e f oll o  wi n g  ar e t h e   mi ni  m u  m  ass ess  m e nts t h at 
m ust  b e  p erf or  m e d  d uri n g  a n y s u p pl e  m e nt al  d osi n g   visit i n   w hi c h r a v uli z u  m a b is  a d  mi nist er e d: 
    Uri n e  pr e g n a n c y t est (   W  O  C  B P  o nl y, if i n di c at e d) 
    Pr e d os e  P  K/ P  D  bl o o d s a  m pl e  c oll e cti o n 
    Vit al si g ns 
8. 1. 8.      
T r a nsf usi o n   Hist o r y  a n d   T r a nsf usi o n   R e q ui r e  m e nts   D u ri n g t h e  St u d y 
T h e  n u  m b er  a n d  v ol u  m e  of tr a nsf usi o ns  d uri n g   t h e  S cr e e ni n g  P eri o d s h o ul d  b e  d o c u  m e nt e d  o n 
t h e tr a nsf usi o n   C  R F l o g.  T h e i nf or  m ati o n t o  b e  c oll e ct e d i n cl u d es  d at e  of t h e tr a nsf usi o n,  n u  m b er 
of  u nits,  a n d  v ol u  m e  of  e a c h  bl o o d  c o  m p o n e nt  gi v e n. 
Tr a nsf usi o ns  d uri n g t h e st u d y   m ust  b e r e c or d e d  o n   t h e tr a nsf usi o ns   C  R F l o g.  T h e i nf or  m ati o n t o 
b e  c oll e ct e d i n cl u d es  d at e  of t h e tr a nsf us i o n,  n u  m b er  of  u nits,  a n d  v ol u  m e  of  e a c h  bl o o d 
c o  m p o n e nt  gi v e n. 
8. 1. 9.      
V a c ci n ati o n  a n d   A nti bi oti c  P r o p h yl a xis 
D u e t o its   m e c h a nis  m  of  a cti o n, t h e  us e  of r a v uli z u  m a b i n cr e as es t h e  p arti ci p a nt’s s us c e pti bilit y 
t o i nf e cti o n  d u e t o N   m e ni n giti dis  .  T o r e d u c e t h e ris k  of i nfe cti o n,  p arti ci p a nts   m ust  b e 
v a c ci n at e d  a g ai nst  N   m e ni n giti dis   if  cli ni c all y f e asi bl e  a c c or di n g t o  n ati o n al  g ui d eli n es  a n d 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  7 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
r e c o  m  m e n d ati o ns f or i  m  m u n e r e c o nstit uti o n  a n d  v a c ci n ati o n  aft er   H S  C T1.    W h e n  cli ni c all y 
f e asi bl e  a c c or di n g t o  n ati o n al  g ui d eli n es  a n d r e c o  m  m e n d ati o ns f or i  m  m u n e r e c o nstit uti o n  a n d 
v a c ci n ati o n  aft er   H S  C T 1,  v a c ci n es  a g ai nst s er ot y p es   A,   C, Y,    W 1 3 5,  a n d i n  a d diti o n s er ot y p e   B 
(  w h er e  a v ail a bl e)   m ust  b e  a d  mi nist er e d, t o  pr e v e nt  c om  m o n  p at h o g e ni c   m e ni n g o c o c c al 
s er ot y p es.  P arti ci p a nts   m ust  b e  a d  mi nist er e d  pr o p h yl a cti c  a nti bi oti cs f or   m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n 
u ntil  at l e ast  2   w e e ks  aft er  v a c ci n ati o n. 
O n c e  v a c ci n ati o n is f e asi bl e  a c c or di n g t o  n a  ti o n al  g ui d eli n es f or i  m  m u n e r e c o nstit uti o n  a n d 
v a c ci n ati o n  aft er   H S  C T 1,  p arti ci p a nts   m ust  b e v a c ci n at e d.   A nti bi oti c  pr o p h yl a xis   m ust  n ot  d el a y 
v a c ci n ati o n  a n d s h o ul d  n ot  b e  us e d i n  pl a c e  of  v a c c i n ati o n i n  p arti ci p a nts   w h o  ar e  eli gi bl e f or 
v a c ci n ati o n  a c c or di n g t o  n ati o n al  g ui d eli n es f o r i  m  m u n e r e c o nstit uti o n  a n d  v a c ci n ati o n  aft er 
H S  C T 1. 
As   H S  C T r es ults i n i  m  m u n os u p pr essi o n  d u e t o  a b  l ati v e t h er a p y,  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n,  or  d u e 
t o  u n d erl yi n g  dis e as e,  v a c ci n e  a nti b o d y tit ers   will  d e cr e as e  1 t o  4  y e ars  aft er t h e tr a ns pl a nt if t h e 
p ati e nt is  n ot r e- v a c ci n at e d.  Sit es   m ust f oll o  w t h e r el e v a nt i  m  m u n e r e c o nstit uti o n  g ui d eli n es  or 
l o c al  pr a cti c e  g ui d eli n es f or i  m  m u n e r e c o nstit uti o n f or r e- v a c ci n ati o n  of  p arti ci p a nts   w h o  h a v e 
u n d er g o n e   H S  C T. 
V a c ci n ati o n   m a y  n ot  b e s uffi ci e nt t o  pr e v e nt   m e ni n g o c o c c al i nf e cti o n; t h er  ef or e,  c o nsi d er ati o n 
s h o ul d  b e  gi v e n  p er  n ati o n al  g uid a n c e  a n d l o c al  pr a cti c e  o n t h e  a p pr o pri at e  us e  of  pr o p h yl a cti c 
a nti b a ct eri al  a g e nts.   All  p arti ci p a nts   m ust  b e    m o nit or e d f or  e arl y si g ns  of   m e ni n g o c o c c al 
i nf e cti o n,  e v al u at e d i  m  m e di at el y if i nf e cti o n is s us p e ct e d,  an d tr e at e d   wit h  a p pr o pri at e 
a nti bi oti cs, if  n e c ess ar y.  P ar ti ci p a nts   w h o  c a n n ot  b e  v a c ci nat e d   m ust r e c ei v e  a nti bi oti c 
pr o p h yl a xis f or t h e  e ntir e r a v uli z u  m a b tr e at  m e nt   p eri o d  a n d f or  8   m o nt hs f oll o  wi n g t h e fi n al 
d os e  of r a v uli z u  m a b. 
If  cli ni c all y f e asi bl e,  p arti ci p a nts   m ust  als o  b e  v a c ci n at e d  a g ai nst Hi b    a n d S.  p n e u  m o ni a e  
a c c or di n g t o t h e  a p pr o pri at e i  m  m u n e r e c o nstit u ti o n  g ui d eli n es  a n d  p arti ci p a nts   w h o  h a v e 
u n d er g o n e   H S  C T   m ust  b e r e- v a c ci n at e d.  P arti ci p a nts   w h o  c a n n ot   b e  v a c ci n at e d   m ust r e c ei v e 
a nti bi oti c  pr o p h yl a xis f or t h e  e ntir e r a v uli z u  m a b tr e at  m e nt  p eri o d  a n d f or  8   m o nt hs f oll o  wi n g t h e 
fi n al  d os e  of r a v uli z u  m a b.   O n c e  v a c ci n ati o n is f e asi bl e  a c c or di n g t o  n ati o n al  g ui d eli n es f or 
i  m  m u n e r e c o nstit uti o n  a n d v a c ci n ati o n  aft er   H S  C T 1,  p arti ci p a nts   m ust  b e  v a c ci n at e d.   A nti bi oti c 
pr o p h yl a xis   m ust  n ot  d el a y  v a c c i n ati o n  a n d s h o ul d  n ot  b e  us e d i n  pl a c e  of  v a c ci n ati o n i n 
p arti ci p a nts   w h o  ar e  eli gi bl e f or  v a c ci n ati o n  a c c or di n g t o  n ati o n al  g ui d eli n es f or i  m  m u n e 
r e c o nstit uti o n  a n d  v a c ci n ati o n  aft er   H S  C T1. 
V a c ci n ati o n st at us  a n d  a d  mi nistr ati o n  of  a n y  v a c ci n es, i n cl u di n g t h os e f or   N   m e ni n giti dis,   Hi b, 
a n d   S.  p n e u  m o ni a e   will  b e r e c or d e d i n t h e   C  R F. 
 
 
 
 
1 If  n ati o n al  g ui d eli n es  a n d r e c o  m  m e n d ati o ns  ar e  n ot  a v ail a bl e, i nt er n ati o n al  g ui d eli n es  or i nstit uti o n al  g ui d eli n es 
m ust i nst e a d  b e f oll o  w e d.  "  Cli ni c all y f e asi bl e "   m e a ns t h at   t h e  p ati e nt is  c o nsi d er e d i  m  m u n e  c o  m p et e nt  a n d  a bl e t o 
m o u nt  a n i  m  m u n e r es p o ns e   f oll o  wi n g  v a c ci n ati o n. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  7 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
P arti ci p a nts   will  b e  pr o vi d e d  a s af et y  c ar d t o  c arr y   wit h t h e  m  at  all ti  m es  a n d f or  8   m o nt hs  aft er 
t h e fi n al  d os e  of r a v uli z u  m a b ( S e cti o n  8. 3. 1 0). 
8. 2.      
Effi c a c y   Ass ess  m e nts 
8. 2. 1.      
P ri  m a r y   Effi c a c y   Ass ess  m e nt 
8. 2. 1. 1.      T   M  A   R es p o ns e 
L a b or at or y  ass ess  m e nts t o  d et er  mi n e  T  M  A r es p o ns e   will  b e  p erf or  m e d  a c c or di n g t o t h e  S o  A 
( S e cti o n  1. 3)  a n d  S e cti o n  1 0. 2 a n d  ass ess e d  a g ai nst  pr e d et er  mi n e d  crit eri a f or  T  M  A r es p o ns e 
( d efi n e d i n  S e cti o n  3. 2). 
8. 2. 2.      
S e c o n d a r y   Effi c a c y   Ass ess  m e nts 
8. 2. 2. 1.      A d diti o n al   C h a r a ct e ri z a  ti o n  of   T   M  A   R es p o ns e 
F or ti  m e t o  T  M  A r es p o ns e,  p arti al  T  M  A r es p o ns e, l oss  of  T  M  A r es p o ns e,  a n d  T  M  A r el a ps e, t h e 
r el e v a nt  cli ni c al l a b or at or y  ass ess  m e nts   will  b e  p erf or  m e d  a c c or di n g t o t h e  S o  A ( S e cti o n   1. 3) 
a n d  S e cti o n   1 0. 2,  an d  ass ess e d  a g ai nst  pr e d et er  mi n e d  crit e ri a f or  T  M  A r es p o ns e ( d efi n e d i n 
S e cti o n   3. 2). 
8. 2. 2. 2.      H e  m at ol o gi c   R es p o ns e 
Cli ni c al l a b or at or y  ass ess  m e nts   will  b e  p erf or  m e d  a c c or di n g t o t h e  S o  A ( S e cti o n    1. 3)  a nd  
S e cti o n   1 0. 2,  an d  ass ess e d  a g ai nst  pr e d et er  mi n e d  crit eri a  f or  h e  m at ol o gi c r es p o ns e ( d efi n e d i n 
S e cti o n   3. 2). 
8. 2. 2. 3.      O v e r all  S u r vi v al  a n d   N o n-  R el a ps e    M o rt alit y 
P arti ci p a nts’ s ur vi v al st at us   will  b e  c oll e ct e d   c o nti n u o usl y  d uri n g t h e st u d y. I nf or  m ati o n  o n  a n y 
e v e nts  of  d e at hs  a n d  c a us e  of  d e at h  o c c urri n g  d uri n g t h e st u d y   will  b e  c oll e ct e d. I nf or  m ati o n 
a b o ut s ur vi v al st at us  at   D a y  1 0 0,  at  2 6   w e e ks  a n d  5 2   w e e ks  aft er first  d os e  of r a v uli z u  m a b 
s h o ul d  b e  c oll e ct e d. If  a  p arti ci p a nt's s ur vi v al  st at us is  n ot  a v ail a bl e  at t h e ti  m e  of 
dis c o nti n u ati o n, sit es s h o ul d  att e m pt t o  c oll e ct t h e st at us ( e g,   vi a  p u bli c r e c or ds,  or t el e p h o n e 
c all). 
8. 2. 2. 4.      O r g a n   D ysf u n cti o n 
C h a n g e fr o  m  b as eli n e i n  or g a  n  d ysf u n cti o n ( e n d  or g a n i n v ol v e  m e nt, i e, r e n al s yst e  m, 
c ar di o v as c ul ar s yst e  m,   C  N S,  p ul  m o n ar y s yst e  m,   GI s yst e  m)   will  b e  d es cri b e d f or  p arti ci p a nts. 
T h e f oll o  wi n g  p ar a  m et ers t o  ass ess  or g a n  d ysf u n cti o n   will  b e  ass ess e d  at t h e ti  m e p oi nts s p e cifi e d 
i n t h e  S o  A ( S e cti o n  1. 3): 
    R e n al  d ysf u n cti o n:   Ki d n e y st at us   will  b e  ass ess e d  b y   m e as uri n g  pr ot ei n/ cr e ati ni n e 
r ati o, s er u  m  cr e ati ni n e,  a n d  c al c ul ati n g  e  G F  R.  F or  p arti ci p a nts   w h o r e q uir e  di al ysis, 
c h a n g e fr o  m  b as eli n e i n  di al ysis r e q uir e  m e nts   will  b e r e c or d e d. 
    C ar di o p ul  m o n ar y i n v ol v e  m e nt:   C h est   X  -r a ys  a n d/ or   C T-  C h est,  E  C  G,  a n d 
e c h o c ar di o gr a p h y t o  ass ess t h e  pr es e n c e  of  si g ns  of  p ul  m o n ar y  or  c ar di o v as c ul ar 
i n v ol v e  m e nt (i n cl u di n g,  b ut  n ot li  mit e d t o, p ul  m o n ar y  h y p ert e nsi o n,  pl e ur al  eff usi o n, 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  7 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
a n d  p ul  m o n ar y  e d e  m a)   will  b e  p erf or  m e d.  I n  a d diti o n,  us e  of  a n y  v e ntil at or y  or 
r es pir at or y s u p p ort   will  b e r e p ort e d i n t h e p arti ci p a nt’s   C  R F,  al o n g   wit h  ass o ci at e d 
o xi  m etr y. 
    H y p ert e nsi o n   will  b e  ass ess e d  b y   bl o o d  pr ess ur e   m e as ur e  m e nt  at   e v er y  visit  as  p art  of 
vit al si g ns  c oll e cti o n,  a n d  a n al ysis  of  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns t o  c o ntr ol t h e 
h y p ert e nsi o n. 
    C e ntr al  n er v o us s yst e  m i n v ol v e  m e nt:  P arti ci p a nts   will  b e  ass ess e d  at  e v er y  visit f or 
si g ns  of  P  R E S, i n cl u di n g  h e a d a c h e,  c o nf usi o n,  vis u al l oss,  a n d s ei z ur es. If  P  R E S is 
s us p e ct e d,  c o nfir  m at or y   M  RI   will  b e  p erf or  m e d ( S e cti o n   8. 3. 6). 
    G astr oi nt esti n al i n v ol v e  m e nt:   P arti ci p a nts   will  b e  ass ess e d  f or si g ns  a n d s y  m pt o  ms  of 
GI i n v ol v e  m e nt ( e g,  di arr h e a,  v o  miti n g,  p a  i n,  a n d  bl e e di n g).  T h e fr e q u e n c y  a n d 
esti  m at e d  v ol u  m e  of   GI  bl e e di n g   will  b e r e c or d e d i n t h e  p arti ci p a nt’s   C  R F. 
8. 3.      
S af et y   Ass ess  m e nts 
8. 3. 1.      
P h ysi c al   E x a  mi n ati o ns 
    A  c o  m pl et e  p h ysi c al  e x a  mi n ati o n   will i n cl  u d e,  at  a   mi ni  m u  m,  ass ess  m e nts  of t h e 
f oll o  wi n g  or g a ns/ b o d y s yst e  ms: s ki n,  h e a d, e ars,  e y es,  n os e, t hr o at,  n e c k, l y  m p h 
n o d es,  c h est,  h e art,  a b d o  m e n,  e xtr e  miti es,   m us c ul os k el et al,  a n d  n e ur ol o gi c al st at e. 
    A n  a b br e vi at e d  p h ysi c al  e x a  mi n ati o n   w  ill i n cl u d e,  at  a   mi ni  m u  m,  a  b o d y-s yst e  m 
r el e v a nt  e x a  mi n ati o n  b as e d u p o n I n v esti g at or j u d g  m e nt  a n d  p arti ci p a nt s y  m pt o  ms. 
    I n v esti g at ors s h o ul d  p a y s p e ci al  att e nti o n t o cli ni c al si g ns r el at e d t o  pr e vi o us s eri o us 
ill n ess es. 
    H ei g ht  a n d   w ei g ht   will  als o  b e   m e as ur e d  a n d r e c or d e d. 
    A d diti o n al  p h ysi c al  e x a  mi n ati o ns  c a n  b e  p e  rf or  m e d  as   m e di c all y i n di c at e d  d uri n g t h e 
st u d y  at t h e I n v esti g at or’s  dis cr eti o n. 
8. 3. 2.      
Vit al  Si g ns 
    B o d y t e  m p er at ur e ( °  C  or  ° F),  h e art r at e, r e  s pir at or y r at e, s yst oli c  a n d  di ast oli c  bl o o d 
pr ess ur e (  m  m   H g),  a n d  p uls e  o xi  m etr y   w ill  b e  ass ess e d  at  S cr e e ni n g  a n d  at  e a c h 
s u bs e q u e nt st u d y  visit. 
    Bl o o d  pr ess ur e  a n d  h e art r at e   m e as ur e  m e nts   w  ill  b e  ass ess e d   wit h t h e  p arti ci p a nt i n  a 
s e at e d  or s u pi n e  p ositi o n  usi n g  a  c o  m pl e t el y  a ut o  m at e d  d e vic e.   M a n u al t e c h ni q u es 
will  b e  us e d  o nl y if  a n  a ut o  m at e d  d e vi c e is  n ot  a v ail a bl e. 
    Bl o o d  pr ess ur e  a n d  h e art r at e   m e as ur e  m e nts   s h o ul d  b e  pr e c e d e d  b y  at l e ast  5   mi n ut es 
of r est f or t h e  p arti ci p a nt i n  a  q ui et s etti n g   wit h o ut  distr a cti o ns  ( e g, t el e visi o n,  c ell 
p h o n es). I d e all y, t h e s a  m e  ar  m f or  e a c h  p ar ti ci p a nt s h o ul d  b e  us e d f or   m e as ur e  m e nts. 
Sit e-s p e cifi c i nstit uti o n al  g ui d eli n es   m a y  b e  utili z e d f or t h es e  ass ess  m e nts.  
    O 2 s at ur ati o n (  %)   will  b e  c oll e ct e d  usi n g  p uls e  o xi  m etr y. 
    Vit al si g ns   will  b e  c oll e ct e d  pr e d os e  a n d  p ost d os e  at r a v uli z u  m a b  d osi n g  visits. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  7 4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
8. 3. 3.      
El e ct r o c a r di o g r a  ms 
    Si n gl e  1 2-l e a d  E  C  Gs   will  b e  c o n d u ct e d t o  o bt ai n  h e art r at e,  P  R,   Q  R S,   Q T,  a n d   Q T c 
i nt er v als (  Q T i nt er v al   will  b e  c orr e ct e d f or  h e art r at e  usi n g  Fri d eri ci a’s f or  m ul a 
[  Q T c F]). 
    P arti ci p a nts   m ust  b e s u pi n e f or  a p pr o xi  m a t el y  5 t o  1 0   mi n ut es  b ef or e  E  C  G  c oll e cti o n 
a n d r e  m ai n s u pi n e  d uri n g  E  C  G  c oll e cti o n. 
    T h e I n v esti g at or  or  S u b-I n v esti g at or   will  b e r es p o nsi bl e f or r e vi e  wi n g t h e  E  C  G t o 
ass ess   w h et h er t h e  E  C  G is   wit hi n  n or  m al li  mits  a n d  d et er  mi n e t h e  cli ni c al 
si g nifi c a n c e  of t h e r es ults.  T h es e  ass ess  m e nts   will  b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e 
d o c u  m e nts  a n d t h e   C  R F. 
8. 3. 4.      
C h est   X- r a y  o r   C o  m p ut e d   T o  m o g r a p h y   C h est 
C h est   X-r a ys ( p ort a bl e  or  p ost er o a nt eri or  a n d   l at er al  vi e  ws)  or   C T-  Ch est s h o ul d  b e  o bt ai n e d 
w hil e t h e  p arti ci p a nt is  at f ull i ns pir ati o n  at t h e ti  m e p oi nts s p e cifi e d i n t h e  S o  A.  T h e I n v esti g at or 
or  d esi g n e e  S u b-I n v esti g at or   will  b e r es p o nsi bl e f or r e vi e  wi n g t h e  X-r a ys  or   C T-  C h est r es ults t o 
ass ess t h e  cli ni c al si g nifi c a n c e  of t h e r es ults.  T h es e  ass ess  m e nts   will  b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e 
d o c u  m e nts  a n d t h e   C  R F.  P arti c ul ar   att e nti o n s h o ul d  b e  p ai d t o  d et er  mi n e   w h et h er si g ns  of 
p ul  m o n ar y  or  c ar di o v as c ul ar i n v ol v e  m e nt  ar e  pr es e nt (i n cl u di n g,  b ut  n ot li  mit e d t o,  p ul  m o n ar y 
h y p ert e nsi o n,  pl e ur al  eff usi o n,  a n d  p ul  m o n ar y  e d e  m a).  
8. 3. 5.      
E c h o c a r di o g r a  m  
Tr a nst h or a ci c  e c h o c ar di o gr a p h y  will  b e  p erf or  m e d  as  p er t h e  S o  A ( S e cti o n   1. 3 ).  T h e I n v esti g at or 
or  d esi g n e e  S u b-I n v esti g at or   will  b e r es p o nsi bl e f or r e vi e  wi n g t h e  e c h o c ar di o gr a  m t o  ass ess t h e 
cli ni c al si g nifi c a n c e  of t h e r es ults.  T h es e  ass ess  m e nts   will  b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e  d o c u  m e nts 
a n d t h e   C  R F.  P arti c ul ar  att e nti o n s h o ul d  b e  p ai d t o  d et e r  mi n e   w h et h er si g ns  of  p ul  m o n ar y 
h y p ert e nsi o n (ri g ht  v e ntri c ul ar  d ys f u n cti o n, tri c us pi d r eg ur git ati o n)  or s er ositis ( p eri c ar di al 
eff usi o n)  ar e  pr es e nt. 
8. 3. 6.      
M a g n eti c   R es o n a n c e I  m a gi n g 
T h e  o c c urr e n c e  of  P  R E S   m ust  b e  e v al u at e d  as  p art  of t h e  ass ess  m e nt  of  T  M  A-r el at e d  or g a n 
d ysf u n cti o n. If  a  p arti ci p a nt  h as  s y  m pt o  ms  of  P  R E S  at st u d y  e ntr y  or  d e v el o ps s y  m pt o  ms  d uri n g 
t h e st u d y,  a n   M  RI s h o ul d  b e  p erf or  m e d t o l o o k f or  bil at er al   w hit e   m att er  a b n or  m aliti es i n t h e 
v as c ul ar   w at ers h e d  ar e as  c o nsist e nt   wit h  P  R E S. If t h e  pr es e n c e  of  P  R E S is  c o nfir  m e d,   M  RIs   will 
b e  p erf or  m e d  u p o n r es ol uti o n  of s y  m pt o  ms  a n d  at t h e  E o S/ E  D   Visit ( S e cti o n   1. 3).   Ma n d at or y 
M  RI f or r es ol uti o n  of  P  R E S is  n ot st a n d ar d  of  c ar e  b ut is  p er  mitt e d if  d e e  m e d  a p pr o pri at e  b y t h e 
I n v esti g at or.   A d diti o n al   M  RIs   m a y  b e  p erf or  m e d  d uri n g t h e st u d y,  u p o n  dis c ussi o n  b et  w e e n t h e 
I n v esti g at or  a n d t h e   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or. 
8. 3. 7.      
I  m  m u n o g e ni cit y 
I  m  m u n o g e ni cit y  ass ess  m e nts ar e  d es cri b e d i n  S e cti o n   8. 9. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  7 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
8. 3. 8.      
Cli ni c al  S af et y   L a b o r at o r y   Ass ess  m e nts 
    S e e  S e cti o n   1 0. 2 for t h e list  of  cli ni c al l a b or at or y  t ests t o  b e  p erf or  m e d  a n d t h e  S o  A 
( S e cti o n  1. 3) for t h e ti  mi n g  a n d fr e q u e n c y. 
    T h e I n v esti g at or   m ust r e vi e  w t h e l a b or at or y r e p ort,  d o c u  m e nt t his r e vi e  w,  a n d r e c or d 
a n y  cli ni c all y r el e v a nt  c h a n g es  o c c urri n g  d uri n g t h e st u d y i n   A E s e cti o n  of t h e   C  R F. 
T h e l a b or at or y r e p orts   m ust  b e  fil e d   wit h t h e s o ur c e  d o c u  m e nts.   Cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or  m al l a b or at or y fi n di n gs  ar e t h os e   w hi c h  ar e  n ot  ass o ci at e d   wit h t h e  u n d erl yi n g 
dis e as e,  u nl ess j u d g e d  b y t h e I n v esti g at or t o   b e   m or e s e v er e t h a n  e x p e ct e d f or t h e 
p arti ci p a nt’s  c o n diti o n. 
    All l a b or at or y t ests   w  it h  v al u es  c o nsi d er e d  cli ni c all y si g nifi c a ntl y  a b n or  m al  d uri n g 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  or   wit hi n  8   w e e k s  aft er t h e fi n al  d os e  of st u d y i nt er v e nti o n 
s h o ul d  b e r e p e at e d  u ntil t h e  v al u es r et ur n  t o  n or  m al  or  b as eli n e  or  ar e  n o l o n g er 
c o nsi d er e d  cli ni c all y si g nifi c a nt  b y t h e I n v esti g at or  or   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or. 
    If s u c h  v al u es  d o  n ot r et ur n t o  n or  m al/ b as eli n e   wit hi n  a  p eri o d  of ti  m e j u d g e d 
r e as o n a bl e  b y t h e I n v esti g at or, t h e  eti ol o g y s h o ul d  b e i d e ntifi e d,  a n d   Al e xi o n 
n otifi e d. 
    All  pr ot o c ol-r e q uir e d l a b o  r at or y  ass ess  m e nts,  as  d efi n e d i n  S e cti o n  1 0. 2,   must  b e 
c o n d u ct e d i n  a c c or d a n c e   wit h t h e  L a b or at or y   M a n u al  a n d t h e  S o  A ( S e cti o n   1. 3). 
    If l a b or at or y  v al u es fr o  m  n o n- pr ot o c ol-s p e cifi e d l a b or at or y  ass ess  m e nts 
p erf or  m e d  at t h e i nstit uti o n’s l o c al l a b or at or y r e q uir e  a  c h a n g e i n  p arti ci p a nt 
m a n a g e  m e nt  or  ar e  c o nsi d er e d  cli ni c all y   si g nifi c a nt  b y t h e I n v esti g at or ( e g,  S  A E 
or   A E,  or  d os e   m o difi c ati o n), t h e n t h e r e s ults   m ust  b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e 
d o c u  m e nt. 
8. 3. 8. 1.      Vi r us  S e r ol o g y 
H u  m a n i  m  m u n o d efi ci e n c y  vir us t esti n g f or   HI  V- 1  a n d   HI  V- 2 is r e q uir e d  of  a  ll  p arti ci p a nts  pri or 
t o  e nr oll  m e nt.   A  d o c u  m e nt e d  hist or y  of  n e g ati v e   HI  V- 1  a n d   HI  V- 2 t ests   wit hi n  6   m o nt hs  pri or t o 
S cr e e ni n g is s uffi ci e nt.  P arti ci p a nts   w h o  ar e   HI  V  p ositi v e   will  n ot  b e  e nr oll e d. 
8. 3. 9.      
P r e g n a n c y 
8. 3. 9. 1.      P r e g n a n c y   T esti n g 
Pr e g n a n c y t esti n g   will  b e  p erf or  m e d  as  d es cri b e d i n t h e  S o  A ( S e cti o n   1. 3)  an d  S e cti o n   1 0. 2. 
8. 3. 9. 2.      P r e g n a n c y   D at a 
    Pr e g n a n c y  d at a fr o  m f e  m al e  p ar ti ci p a nts  a n d f e  m al e s p o us es/ p art n ers  of   m al e  p arti ci p a nts 
will  b e  c oll e ct e d  a n d f oll o  w e d fr o  m t h e si g ni n g  of t h e I  C F/ ass e nt f or  m  u ntil t h e  o ut c o  m e 
of t h e  pr e g n a n c y is  k n o  w n,  e v e n if t h e  p a rti ci p a nt  dis c o nti n u es st u d y i nt er v e nti o n  or 
wit h dr a  ws fr o  m t h e st u d y.   A n y f e  m al e  p a  rti ci p a nt   w h o  b e c o  m es  pr e g n a nt   w hil e 
p arti ci p ati n g i n t h e st u d y   w ill  b e  dis c o nti n u e d fr o  m t h e stu d y i nt er v e nti o n. If  a  pr e g n a n c y 
is r e p ort e d, t h e I n v esti g at or   m ust i  m  m e diat el y i nf or  m   Al e xi o n   wit hi n  2 4  h o urs  of 
a  w ar e n ess  of t h e  pr e g n a n c y  a n d f oll o  w t h e  pr o c e d ur es  o utli n e d i n  S e cti o n   1 0. 8. 3. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  7 6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
    F or  all   Al e xi o n  pr o d u cts,  b ot h i n  d e v e l o p  m e nt  or  p ost a p pr o v al,  e x p os ur e  d uri n g 
pr e g n a n c y   m ust  b e r e c or d e d  a n d t h e  pr e g n a n c y f oll o  w e d,  u ntil t h e  o ut c o  m e  of t h e 
pr e g n a n c y is  k n o  w n (i e, s p o nt a n e o us   mis c arri a g e,  el e cti v e t er  mi n ati o n,  n or  m al  birt h,  or 
c o n g e nit al  a b n or  m alit y),  e v e n  if t h e  p arti ci p a nt  dis c o ntin u es t h e st u d y i nt er v e nti o n  or 
wit h dr a  ws fr o  m t h e st u d y.  T h e  c orr es p o n di n g i nf a nt   will  b e f oll o  w e d  u p f or  3   m o nt hs 
p ost p art u  m. 
    Pr e g n a n c y is  n ot  c o nsi d er e d  as  a n   A E ( S e cti o n   1 0. 8. 3)  u nl ess t h er e is  a s us pi ci o n t h at t h e 
st u d y i nt er v e nti o n   m a y  h a v e i nt erf er e d   w it h t h e  eff e cti v e n ess  of  a  c o ntr a c e pti v e 
m e di c ati o n.   H o  w e v er,  c o  m pli c ati o ns  of  pr e g n a n c y  a n d  a b n or  m al  o ut  c o  m es  of  pr e g n a n c y 
ar e   A Es  a n d   m a y   m e et t h e  crit eri a f or  a n   S  A E ( e g,  e ct o pi c  pr e g n a n c y, s p o nt a n e o us 
a b orti o n, i ntr a ut eri n e f et al  d e  mis e,  n e o n at al  d e at h,  or  c o n g e nit al  a n o  m al y) ( S e cti o n   8. 4). 
El e cti v e  a b orti o ns   wit h o ut  c o  m pli c ati o ns s h o ul d  n ot  b e r e p ort e d  as   A Es. 
8. 3. 1 0.      P a rti ci p a nt  S af et y   C a r d  
B ef or e t h e first  d os e  of t h e st u d y i nt er v e nti o n,  a   P arti ci p a nt  S af et y   C ar d   will  b e  pr o vi d e d t o 
p arti ci p a nts/ c ar e gi v ers t o  c arr y   wit h t h e  m  at  all ti  m es  u ntil  8   m o nt hs  aft er t h e fi n al  d os e  of 
r a v uli z u  m a b.  T h e  c ar d is  pr o vi d e d t o i n cr e as e  p arti ci p a nt  a  w ar e n ess  of t h e ris k  of   m e ni n g o c o c c al 
i nf e cti o ns  a n d  pr o  m ot e  q ui c k re c o g niti o n  a n d  dis cl os ur e  of  a n y  p ot e nti al si g ns  or s y  m pt o  ms  of 
i nf e cti o n  e x p eri e n c e d  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e stu d y  a n d t o i nf or  m  p arti ci p a nts  o n   w h at  a cti o ns 
m ust  b e t a k e n if t h e y  ar e  e x p eri e n  ci n g si g ns  or s y  m pt o  ms  of i nf e cti o n. 
At  e a c h  visit t hr o u g h o ut t h e st u d y, t h e st u d y st aff s  h o ul d  c h e c k t h at t h e  p arti ci p a nt/ c ar e gi v er  h as 
t h e  P arti ci p a nt  S af et y   C ar d. If  n e e d e d,  a n ot h er  c o p y  of t h e  P arti ci p a nt  S af et y   C ar d  c a n  b e 
pr o vi d e d t o t h e  p arti ci p a nt/ c ar e gi v er. 
8. 3. 1 1.      P ri o r  a n d   C o n c o  mit a nt    M e di c ati o n   R e vi e  w 
It is i  m p ort a nt f or t h e I n v esti g at or  or  d esi g n e e t o r e vi e  w  e a c h   m e di c ati o n t h e  p arti ci p a nt is t a ki n g 
b ef or e st arti n g t h e st u d y  a n d  at  e a c h  visit ( S e cti o n   1. 3)  a n d r e c or d r el e v a nt  c h a n g es i n t h e   C  R F. 
Pri or  a n d  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns   m ust  b e r e c or d e d i n t h e  p arti ci p a nt’s s o ur c e 
d o c u  m e nt/  m e di c al  c h art  a n d   C  R F ( u nl ess  ot h er  wis e  n ot e d)  al o n g   wit h: 
    R e as o n f or  us e (i n di c ati o n) 
    D at es  of  a d  mi nistr ati o n i n cl  u di n g st art  a n d  e n d  d at es  
    D os a g e i nf or  m ati o n i n cl u di n g  d os e  a n d fr e q u e n c  y (t his i nf or  m ati o n is r e c or d e d i n t h e 
s o ur c e  d o c u  m e nts  b ut  n ot r e q uir e d  o n t h e   C  R F) 
T h e   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or s h o ul d  b e  c o nt a ct e d if t h er e  ar e  a n y  q u esti o ns r e g ar di n g  pri or  or 
c o n c o  mit a nt t h er a p y. 
8. 3. 1 1. 1.     P ri o r    M e di c ati o ns  a n d  P r o c e d u r es 
Pri or   m e di c ati o ns  a n d/ or  v a c ci n es (i n cl u di n g  vit a mi ns,  h er b al  pr e p ar ati o ns,  a n d t h os e  dis c uss e d 
i n t h e  e x cl usi o n  crit eri a [ S e cti o n  5. 2])  a n d  pr o c e d ur es ( a n y t h er a p e uti c i nt er v e nti o n, s u c h  as 
s ur g er y/ bi o ps y  or  p h ysi c al t h er a p y) t h at t h e  p arti ci p a nt r e c ei v es  or  u n d er g o es   wit hi n  3 0  d a ys 
pri or t o first  d os e  of r a v uli z u  m a b  o n   D a y  1   will  b e r e c or d e d.  Pl e as e r ef er t o t h e 
i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a f or  pri or   m e di c ati o n  c o nsi d er ati o ns f or  eli gi bilit y. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  7 7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
8. 3. 1 1. 2.     C o n c o  mit a nt    M e di c ati o  ns  a n d  P r o c e d u r es 
C o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns (i n cl u di  n g  a n y   m e di c ati o n,  vit a  mi n,  h er b al   pr e p ar ati o n  or s u p pl e  m e nt) 
a n d  pr o c e d ur es ( d efi n e d i n  S e cti o n   6. 5)  ar e t h os e r e c ei v e d  aft er t h e st art  of r a v uli z u  m a b I  V 
i nf usi o n  o n   D a y  1.  T his i n cl u d es  a n y s u p p orti v e  c ar e   m e di c ati o ns  a n d  pr o c e d ur es,  a nti bi oti c 
pr o p h yl a xis,   G  V  H  D  pr o p h yl a xis  or tr e at  m e nt,  a n d  v a c ci n ati o ns.   At  e a c h st u d y  visit,  p arti ci p a nts 
will  b e  q u esti o n e d  a b o ut  a n y  n e  w   m e di c ati o n  or  n o n dr u g t h er a pi e  s  or  c h a n g es t o  c o n c o  mit a nt 
m e di c ati o ns  a n d  n o n dr u g t h er a p  i es si n c e t h e l ast  visit. 
A n y  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n  d e e  m e d    n e c ess ar y f or t h e  p arti ci p a nt’s  c ar e  d uri n g t h e st u d y,  or f or 
t h e tr e at  m e nt  of  a n y   A E,  al o n g   wit h  a n y  ot h er   m e di c ati o ns,  ot h er t h a n t h os e list e d  as  dis all o  w e d 
m e di c ati o ns i n  S e cti o n    6. 5. 3,   m a y  b e  gi v e n  at t h e  dis cr eti o n  of t h e I n v esti g at or.   H o  w e v er, it is 
t h e r es p o nsi bilit y  of t h e I n v esti g at or t o  e ns ur e t hat  d et ails r e g ar di n g  all  m e di c ati o ns  ar e r e c or d e d 
i n f ull i n t h e  p arti ci p a nt’s s o ur c e  d o c u  m e nt/  m e di c al  c h art  a n d i n t h e   C  R F. 
D at a r e g ar di n g tr a nsf usi o n  of  bl o o d  c o  m p o n e nts   s h o ul d  b e r e c or d e d i n t h e   C  R F  p a g e, i n cl u di n g 
d at e  of tr a nsf usi o n, t y p e  of  bl o o d  c o  m p o n e nt  a d  mi nist er e d,  n u  m b er  of  u nits,  a n d  v ol u  m e. 
8. 4.      
A d v e rs e   E v e nts  a n d  S e ri o us   A d v e rs e   E v e nts  
T h e  d efi niti o ns  of   A Es  a n d  S  A Es  c a n  b e f o u n d i n  S e cti o n   1 0. 3. 
All   A Es   will  b e r e p ort e d t o t h e I n v esti g at or  or  q u alifi e d  d esi g n e e  b y t h e  p arti ci p a nt ( or,   w h e n 
a p pr o pri at e,  b y  a  c ar e gi v er, s urr o g at e,  or t h e  p a rti ci p a nt’s l e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e). 
T h e I n v esti g at or  a n d  a n y  q u alif i e d  d esi g n e es  ar e r es p o nsi bl e f or  d et e cti n g,  d o c u  m e nti n g,  a n d 
r e c or di n g  e v e nts t h at   m e et t h e  d efi niti o n  of  a n   A E  or  S  A E  a n d r e  m ai n r es p o nsi bl e f or f oll o  wi n g 
u p   A Es t h at  ar e s eri o us,  c o nsi d er e d r el at e d t o t h e st u d y i nt er v e nti o n  or st u d y  pr o c e d ur es,  or t h at 
c a us e d t h e  p arti ci p a nt t o  dis c o nti n u e  t h e st u d y i nt er v e nti o n (s e e  S e cti o n  7). 
Pr o c e d ur es f or r e c or di n g,  e v al u ati n g, f oll o  w- u p,  a n d r e p orti n g   A Es  a n d  S  A Es  ar e  o utli n e d i n 
S e cti o n   1 0. 3. 
8. 4. 1.      
Ti  m e  P e ri o d  a n d  F r e q u e n c y f o r   C oll e cti n g   A  E  a n d  S  A  E I nf o r  m ati o n 
All   A Es  a n d  S  A Es   will  b e  c oll e ct e d fr o  m t h e si  g ni n g  of t h e I  C F/  Ass e nt  F or  m  u ntil t h e  E  D/ E o S 
Visit ( S e cti o n    1. 3) or  8   w e e ks  aft er t h e fi n al  d os e  of r a v uli z u  m a b (  w hi c h e v er  o c c urs l at er). 
All  S  A Es   will  b e r e c or d e d  a  n d r e p ort e d t o   Al e xi o n  or t h e  d esi g n e e i  m  m e di at el y  a n d  u n d er  n o 
cir c u  mst a n c e s h o ul d t his  e x c e e d  2 4  h o urs,  as i n di c at e d i n  S e cti o n   1 0. 3.  Th e I n v esti g at or   will 
s u b  mit  a n y  u p d at e d  S  A E  d at a t o   Al e xi o n   wit hi n  2 4  h o urs  of it  b ei n g  a v ail a bl e. 
F or t h e  p arti ci p a nts   w h o   wit h dr a  w  c o ns e nt  all   A Es  a n d  S  A Es   will  b e  c oll e ct e d  u ntil t h e ti  m e  of 
wit h dr a  w al. 
I n v esti g at ors  ar e  n ot  o bli g at e d t o  a cti v el y s e e k   A E  or  S  A E  d at a  aft er  c o n cl usi o n  of t h e st u d y 
p arti ci p ati o n.   H o  w e v er, if t h e I n v esti g at or l e ar ns  of  a n y  S  A E,  i n cl u di n g  a  d e at h,  at  a n y ti  m e  aft er 
a  p arti ci p a nt  h as  b e e n  dis c h ar g e d fr o  m t h e st u d y,  a n d  h e/s h e  c o nsi d ers t h e  e v e nt t o  b e r e as o n a bl y 
r el at e d t o t h e st u d y i nt er v e nti o n or st u d y  p arti ci p ati o n, t h e I n v es ti g at or   m ust  pr o  m ptl y  n otif y 
Al e xi o n. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  7 8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
8. 4. 2.      
M et h o d  of   D et e cti n g   A  Es  a n d  S  A  Es  
T h e   m et h o d  of r e c or di n g,  e v al u ati n g,  a n d  ass essi  n g  c a us alit y  of   A E  a n d  S  A E  a n d t h e  pr o c e d ur es 
f or  c o  m pl eti n g  a n d tr a ns  mitti n g  S  A E r e p orts  ar e  pr o vi d e d i n  S e cti o n  1 0. 3. 
C ar e   will  b e t a k e n  n ot t o i ntr o d u c e  bi as   w h e n    d et e cti n g   A Es  a n d/ or  S  A Es.   O p e n- e n d e d  a n d 
n o n-l e a di n g  v er b al  q u esti o ni n g  of  t h e  p arti ci p a nt is t h e  pr ef err ed   m et h o d t o i n q uir e  a b o ut   A E 
o c c urr e n c es. 
8. 4. 3.      
F oll o  w- u p  of   A  Es  a n d  S  A  Es  
Aft er t h e i niti al   A E/ S  A E r e p ort, t h e I n v esti g at or is r e q uir e d t o  pr o a cti v el y f oll o  w- u p  o n  e a c h 
p arti ci p a nt  at s u bs e q u e nt   visits/ c o nt a cts.   All  S  A Es will  b e f oll o  w e d  u p  u ntil r es ol uti o n, 
st a bili z ati o n, t h e  e v e nt is  ot h er  wis e  e x pl ai n e d,  or t h e  p arti ci p a nt is l ost t o f oll o  w- u p ( as  d efi n e d 
i n  S e cti o n  7. 4).  F urt h er i nf or  m ati o n  o n f oll o  w- u p  pro c e d ur es is  pr o vi d e d i n  S e cti o n   1 0. 3. 
8. 4. 4.      
R e g ul at o r y   R e p o rti n g   R e q ui r e  m e nts f o r  S  A  Es  
    Pr o  m pt  n otifi c ati o n  of  a n  S  A E  b y t h e I n v esti g at or t o   Al e xi o n is  ess e nti al s o t h at l e g al 
o bli g ati o ns  a n d  et hi c al r es p o nsi biliti es t o  w ar d s t h e s af et y  of  p arti ci p a nts  a n d t h e 
s af et y  of  a st u d y i nt er v e nti o n  u n d er  cli ni c al i n v esti g ati o n  ar e   m et. 
    Al e xi o n  h as  a l e g al r es p o nsi bilit y t o  n otif y  b ot h t h e l o c al r e g ul at or y  a ut h orit y  a n d 
ot h er r e g ul at or y  a g e n ci es  a b o ut t h e s af et y   of  a st u d y i nt er v e nti o n  u n d er  cli ni c al 
i n v esti g ati o n.   Al e xi o n   will  c o  m pl y   wit h c o u ntr y-s p e cifi c r e g ul at or y r e q uir e  m e nts 
r el ati n g t o s af et y r e p orti n g t o t h e r e g ul at ory  a ut h orit y, I  R  Bs/I E  Cs,  a n d I n v esti g at ors. 
    S  U S  A  Rs;  d efi n e d i n  S e cti o n   1 0. 3. 2,   m ust  b e r e p ort e d  a c c or di n g t o l o c al r e g ul at or y 
r e q uir e  m e nts  a n d   Al e xi o n  p oli c y  a n d f or  war d e d t o I n v esti g at ors  as  n e c ess ar y. 
    A n I n v esti g at or   w h o r e c ei v es  a n I n v esti g at  or s af et y r e p ort  d es c ri bi n g  a  S  U S  A  R,  S  A E, 
or  ot h er s p e cifi c s af et y i nf or  m ati o n ( e g,  s u  m  m ar y  or listi n g  of  S  A Es) fr o  m   Al e xi o n 
will r e vi e  w  a n d t h e n fil e   it  al o n g   wit h t h e I  B  a n d   will  n otif y t h e I  R  B/I E  C, if 
a p pr o pri at e  a c c or di n g t o  l o c al r e q uir e  m e nts. 
    U n d er t h e  E  U   C T  R  5 3 6/ 2 0 1 4,  e v e nts  ot h er t h  a n  S  A Es ( e g,  u n e x p e ct e d  e v e nts) t h at 
m a y i  m p a ct t h e  b e n efit-ris k  b al a n c e s  h o ul d  b e r e p ort e d.  S e e  d efi niti o ns i n 
S e cti o n   1 0. 3. 5. 
    I n t h e  E ur o p e a n   U ni o n,   Al e xi o n   will  c o  m pl y   wit h s af et y r e p orti n g r e q uir e  m e nts  a n d 
pr o c e d ur es  as  d es cri b e d i n t h e  E  U  C T  R  5 3 6/ 2 0 1 4.   All  S  U S  A  Rs t o I  M P   will  b e 
r e p ort e d t o t h e  E u dr a  Vi gil a n c e  d at a b as e   wit hi n t h e r e q uir e d r e g ul at or y ti  m eli n es. 
8. 4. 5.      
M e di c ati o n   E r r o r,   D r u g   A b us e,  a n d   D r u g    Mis us e 
M e di c ati o n  err or,  dr u g  a b us e,  a n d  dr u g   mis us e   wi   ll  b e  c oll e ct e d fr o  m si g ni n g  of t h e I  C F t hr o u g h 
t h e l ast s c h e d ul e d  pr o c e d ur e s h o  w n i n t h e  S o  A ( S e cti o n  1. 3). 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  7 9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
8. 4. 5. 1.      Ti  m eli n es 
If  a n  e v e nt  of   m e di c ati o n  err or,  dr u g  a b us e,  or  dr u g   mis us e  o c c urs  d uri n g t h e st u d y, t h e n t h e 
I n v esti g at or  or  ot h er sit e  p ers o n n el   will r e p ort t o   Al e xi o n  or d esi g n e e i  m  m e di at el y  b ut  n o l at er 
t h a n  2 4  h o urs  of   w h e n t h e y  b e c o  m e  a  w ar e  of it.  
T h e f ull  d efi niti o ns  a n d  e x a  m pl es  of   m e di c ati o n  err or,  dr u g  a b us e,  a n d  dr u g   mis us e  c a n  b e f o u n d 
i n  S e cti o n  1 0. 4. 
8. 4. 5. 2.      M e di c ati o n   E r r o r 
F or t h e  p ur p os es  of t his  cli ni c al st u d y  a   m e di c ati o n  err or is  a n  u ni nt e n d e d f ail ur e  or   mist a k e i n 
t h e tr e at  m e nt  pr o c ess f or  a n I  M P t h at  eit h er  c a us es  h ar  m t o t h e  p arti ci p a nt  or  h as t h e  p ot e nti al t o 
c a us e  h ar  m t o t h e  p arti ci p a nt. 
8. 4. 5. 3.      D r u g   A b us e 
Dr u g  a b us e is t h e  p ersist e nt  or s p or a di c i nt e n  ti o n al,  n o nt h er a p e uti c  e x c essi v e  us e  of I  M P f or  a 
p er c ei v e d r e  w ar d  or  d esir e d  n o nt h er a p e uti c  eff e ct. 
8. 4. 5. 4.      D r u g    Mis us e 
Dr u g   mis us e is t h e i nt e nti o n al  a  n d i n a p pr o pri at e  us e  of I  M P f or  m e di ci n al  p ur p os es  o utsi d e  of 
t h e  a ut h ori z e d  pr o d u ct i nf or  m ati o n,  or f or  u n a ut h ori z e d I  M Ps,  o utsi d e t h e i nt e n d e d  us e  as 
s p e cifi e d i n t h e  pr ot o c ol, i n cl u di n g  d eli b er at e  a d  mi nistr ati o n  of  t h e  pr o d u ct  b y t h e   wr o n g r o ut e. 
8. 4. 6.      
A d v e rs e   E v e nts  of  S p e ci al I nt e r est  
M e ni n g o c o c c al i nf e cti o ns  ar e    c o nsi d er e d t o  b e   A E SIs. 
8. 5.      
T r e at  m e nt  of   O v e r d os e 
F or t his st u d y,  a n y  d os e  of I  M P (r a v uli z u  m a b)  gr e at er  t h a n t h at s p e cifi e d i n t h e  pr ot o c ol   will  b e 
c o nsi d er e d  a n  o v er d os e. 
Al e xi o n  d o es  n ot r e c o  m  m e n d s p e cifi  c tr e at  m e nt f or  a n  o v er d os e. 
O v er d os es  ar e   m e di c ati o n  err ors t h at  ar e  n ot  c o nsi d er e d   A Es  u nl ess t h er e is  a n  u nt o  w ar d   m e di c al 
o c c urr e n c e r es ulti n g fr o  m t h e  o v er d os e. 
I n t h e  e v e nt  of  a n  o v er d os e  or s us p e cte d  o v er d os e, t h e I n v esti g at or s h o ul d: 
    C a pt ur e  a n d f or  w ar d t h e  e v e nt,   wit h  or   w  it h o ut  ass o ci at e d   A Es, t o   Al e xi o n   Gl o b al 
P ati e nt  S af et y  vi a  e  m ail  or f a csi  mil e ( cli ni c als a e   @ al e xi o n. c o  m  or  +  1. 2 0 3. 4 3 9. 9 3 4 7) 
usi n g t h e   Al e xi o n   Cli ni c al  St u d y   O v er d os e   R e p ort  F or  m   wit hi n  2 4  h o urs  of 
a  w ar e n ess. 
    C o nt a ct t h e   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or i  m  m e di at el y. 
    E v al u at e t h e  p arti ci p a nt t o  d et er  mi n e, i n  c o ns ult ati o n   wit h t h e   Al e xi o n   M e di c al 
M o nit or, if  p ossi bl e,   w h et h er st u d y i nt er v e n   ti o n s h o ul d  b e i nt err u pt e d  or   w h et h er t h e 
d os e s h o ul d  b e r e d u c e d. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  8 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
    Cl os el y   m o nit or t h e  p arti ci p a nt f or  a n y   A E/ S  A E  a n d l a b or at or y  a b n or  m aliti es ( as 
m e di c all y  a p pr o pri at e  a n d  at l e ast  u ntil t h e  n e xt s c h e d ul e d f oll o  w- u p). 
    O bt ai n  a  pl as  m a s a  m pl e f or  P  K  a n al ysis   if r e q u est e d  b y t h e   Al e xi o n   M e di c al   M o nit or 
( d et er  mi n e d  o n  a  c as e- b y- c as e  b asis).  
    D o c u  m e nt t h e  q u a ntit y  of t h e  e x c ess  d os e  as   w ell  as t h e  d ur ati o n (i nf usi o n st art  a n d 
st o p  d at es)  of t h e  o v er d os e . 
D e cisi o ns r e g ar di n g  d os e i nt err u pti o ns  or   m o difi c ati o ns   will  b e   m a d e  b y t h e I n v esti g at or i n 
c o ns ult ati o n   wit h t h e   Al e xi o n   M e di c al   M o nit o r  b as e d  o n t h e  cli ni c al  e v al u ati o n  of t h e 
p arti ci p a nt. 
8. 6.      
P h a r  m a c o ki n eti cs  a n d  P h a r  m a c o d y n a  mi cs 
    Bl o o d s a  m pl es   will  b e  c oll e ct e d f or  d et er  mi n  ati o n  of s er u  m r a v u li z u  m a b, fr e e   C 5,  a n d 
t ot al   C 5  c o n c e ntr ati o ns  at t h e ti  m e p oi nts s p e cifi e d i n t h e  S o  A ( S e cti o n  1. 3).  T h e 
ti  mi n g  of s a  m pli n g   m a y  b e  alt er e d  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y,  b as e d  o n  n e  wl y 
a v ail a bl e  d at a ( e g, t o  o bt ai n  d at a  cl os er t o t h e ti  m e  of  p e a k  pl as  m a  c o n c e ntr ati o ns) t o 
e ns ur e  a p pr o pri at e   m o nit ori n g. 
    S a  m pl es  c oll e ct e d f or  P  K/ P  D  a n al ys es   m a y  als o  b e  us e d t o  e v al u at e s af et y  or  effi c a c y 
as p e cts r el at e d t o  c o n c er ns  arisi n g  d uri n g  or  aft er t h e st u d y. 
8. 6. 1.      
C oll e cti o n  of  S a  m pl es f o r  P  K/ P  D   A n al ys es 
I nstr u cti o ns f or t h e  c oll e cti o n  a n d  h a n dli n g of  bi ol o gi c al s a  m pl es, i n cl u di n g  bl o o d  v ol u  m e 
r e q uir e  m e nts,  ar e  pr o vi d e d i n t h e  L a b or at or y   M an u al.  T h e  a ct u al  d at e  a n d ti  m e ( 2 4- h o ur  cl o c k 
ti  m e)  of  e a c h s a  m pl e   will  b e r e c or d e d. 
F or  all  p arti ci p a nts r e c ei vi n g r a v uli z u  m a b: 
    Pr e d os e  P  K  a n d  P  D  bl o o d s a  m pl es   will  b e  c oll e ct e d   wit hi n  9 0   mi n ut es  b ef or e 
a d  mi nist eri n g r a v uli z u  m a b  at s c h e d ul e d  d osi n g  visits s p e cifi e d i n t h e  S o  A 
( S e cti o n  1. 3).  Th e  pr e d os e  bl o o d s a  m pl e   m a y  b e   dr a  w n t hr o u g h t h e  v e n o us  a c c ess 
cr e at e d f or t h e  d os e i nf usi o n,  pri or t o  a d  mi nistr ati o n  of t h e  d os e. 
    P ost d os e  P  K  a n d  P  D  bl o o d s a  m pl es   will  b e   c oll e ct e d   wit hi n  6 0   mi n ut es  aft er 
c o  m pl eti n g r a v uli z u  m a b i nf usi o n.  T h e  p ost d os e  bl o o d s a  m pl es   will  b e  dr a  w n 
fr o  m t h e  p arti ci p a nt's  o p p osit e,  n o n-i nf us e d  ar  m. 
    P  K/ P  D  bl o o d s a  m pl es  at  a  n o n- d osi n g  visit  c a n   b e  c oll e ct e d  at  a n y ti  m e  d uri n g t h e 
visit. 
    I n t h e  e v e nt  of  a n  u ns c h e d ul e d  visit,  P  K  a n d  P  D  bl o o d s a  m pl es   will  b e  c oll e ct e d  as 
s o o n  as  p ossi bl e. 
    Pr e d os e  P  K  a n d  P  D s a  m pl e s   will  b e  c oll e ct e d f or  all s u p pl e  m e nt al  d os es  of 
r a v uli z u  m a b  a d  mi nist er e d. 
    I n t h e  c as e  of  a  p arti ci p a nt i n cr e asi n g i n   w ei g ht fr o  m     
k g (r a v uli z u  m a b 
  k g (r a v uli z u  m a b  a d  mi nistr ati o n  q 8  w), t h e  c h a n g e i n t h e 
d os e i nt er v al fr o  m  q 4  w t o  q 8  w  c a n  o nl y  h a p p e n  o n   D a ys  1 5,  7 1,  or  1 2 7. 
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  8 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
  k g 
(r a v uli z u  m a b  a d  mi nistr ati o n  q 8  w) t o        k g (r a v uli z u  m a b  a d  mi nistr ati o n  q 4  w), t h e 
c h a n g e i n t h e  d os e i nt er v al fr o  m  q 8  w t o   q 4  w  c a n  o nl y  h a p p e n  o n   D a ys  1 5,  7 1,  or  1 2 7.  
8. 7.      
G e n eti cs 
F or  p arti ci p a nts   w h o si g n  a n  a d diti o n al  o pti o n a l  c o ns e nt,   w h ol e  bl o o d  a n d  b u c c al s  w a b s a  m pl es 
f or  e x pl or at or y  g e n eti cs   m a y/  will  b e  c oll e ct e d  at t h e ti  m e  p oi nt s p e cifi e d i n t h e  S o  A 
( S e cti o n  1. 3).  E x pl or at or y  g e n eti cs   m a y  b e  p erf or  m e d t o i n v esti g at e  g e n eti c  v ari a nts i n  g e n es 
t h at   m a y  b e  ass o ci at e d   wit h  c o  m pl e  m e nt  d ysr e g ul ati o n  or   m et a b olis  m  or  effi c a c y  of 
r a v uli z u  m a b.  Pl e as e r ef er t o t h e  L a b or at or y   M an u al f or  d et ails  o n s a  m pl e  c oll e cti o n, i n cl u di n g 
s a  m pl e r e q uir e  m e nts. 
I nf or  m ati o n r e g ar di n g   D  N  A s a  m pl e r et e nti o n  a nd f ut ur e  g e n eti cs r es e ar c h is  pr o vi d e d i n 
S e cti o n   1 0. 9. 
8. 8.      
Bi o  m a r k e rs 
8. 8. 1.      
E x pl o r at o r y   Bi o  m a r k e r   R es e a r c h 
Bl o o d  a n d  uri n e s a  m pl es f or  bi o  m ar k er r es e ar c h   will  b e  c oll e ct e d  pr e d os e fr o  m  all  p arti ci p a nts  at 
t h e ti  m e  p oi nts s p e cifi e d i n t h e  S o  A ( S e cti o n  1. 3). 
W h e n e v er  p ossi bl e,  c oll e cti o n  of t h e  bi o  m ar   k er s a  m pl es  d uri n g t h e st u d y, i n cl u di n g s a  m pl es 
c oll e ct e d  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d, s h o ul d  b e  p erf or  m e d  pri or t o t h e  p arti ci p a nt r e c ei vi n g 
tr a nsf usi o ns  or  di al ysis. 
Bi o  m ar k ers   will  b e   m e as ur e d  a n d i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o,  ass ess  m e nts  of t h e f oll o  wi n g: 
I nf or  m ati o n r e g ar di n g  bi o  m ar k er s am pl e r et e nti o n  a n d f ut ur e  bi o  m  ar k er r es e ar c h is  pr o vi d e d i n 
S e cti o n   1 0. 1 0. 
8. 9.      
I  m  m u n o g e ni cit y   Ass ess  m e nts 
A nti dr u g  a nti b o di es t o r a v uli z u  m a b   will  b e  e v al u a  t e d i n s er u  m s a  m pl es  c oll e ct e d  pr e d os e (  wit hi n 
9 0   mi n ut es  pri or t o t h e st art  of r a v uli z u  m a b I  V i nf usi o n) fr o  m  all  p arti ci p a nts  at ti  m e  p oi nts 
s p e cifi e d i n t h e  S o  A ( S e cti o n   1. 3).   Ad diti o n all y, s er u  m s a  m pl es s h o ul d  als o  b e  c oll e ct e d  at t h e 
fi n al  visit fr o  m  p arti ci p a nts w h o  dis c o nti n u e d r a v uli z u  m a b  or     w er e   wit h dr a  w n fr o  m t h e st u d y. 
T h es e s a  m pl es   will  b e t est e d  b y   Al e xi o n  or   Al e xi o n's  d esi g n e e. 
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  8 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
S er u  m s a  m pl es   will  b e s cr e e n e d f or  a nti b o di es  bi n di n g t o r a v uli z u  m a b  a n d t h e tit er  of  c o nfir  m e d 
p ositi v e s a  m pl es   will  b e r e p ort e d.   Ot h er  a n al ys es   m a y  b e  p erf or  m e d t o f urt h er  c h ar a ct eri z e t h e 
i  m  m u n o g e ni cit y  of r a v uli z u  m a b. 
T h e  d et e cti o n  a n d  c h ar a ct eri z a ti o n  of  a nti b o di es t o r a v uli z u  m a b   will  b e  p erf or  m e d  usi n g  a 
v ali d at e d  ass a y   m et h o d.  S a  m pl es  c oll e ct e d f or  d et e c ti o n  of  a nti b o di es t o r a v uli z u  m a b   will  als o  b e 
e v al u at e d f or r a v uli z u  m a b s er u  m  c o n c e ntr ati o n t o  e n a bl e i nt e r pr et ati o n  of t h e  a nti b o d y  d at a. 
C o nfir  m e d  a nti b o d y  p ositi v e s a  m pl es   will  b e f urt h er  e v al u at e d f or  a nti b o d y tit er  a n d t h e  pr es e n c e 
of  n e utr ali zi n g  a nti b o di es. 
8. 1 0.      E x pl o r at o r y   Ass ess  m e nts 
8. 1 0. 1.      Q u alit y  of   Lif e   Ass ess  m e nt 
T h e  P e ds  Q L  4. 0   G e n eri c   C or e  S c al es ( S e cti o n    1 0. 1 1)  ar e   m ulti di  m e nsi o n al  c hil d s elf-r e p orts  a n d 
p ar e nt  pr o x y-r e p orts st a n d ar di z e d  i nstr u  m e nts t o   m e as ur e  h e alt h-r el at e d   Q o L i n  c hil dr e n  a n d 
a d ol es c e nts  2 – 1 8  y e ars  of  a g e.  
T h e  P e ds  Q L   will  b e  a d  mi nist er e d  pri or t o  p e rf or  mi n g  ot h er st u d y  pr o c e d ur es  at  a st u d y  visit 
  2  y e ars  of  a g e  o nl y).  
8. 1 0. 2.      M e di c al   R es o u r c e   Utili z ati o n  a n d   H e alt h   E c o n o  mi cs   D at a  
M e di c al r es o ur c e  utili z ati o n  a n d  h e alt h  e c o n o  mi cs    d at a  ass o ci at e d   wit h   m e di c al  e n c o u nt ers, 
c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n  us e  a n d  ot h er i n di c at ors  of  h e alt h r es o ur c e  utili z ati o n   will  b e  c oll e ct e d. 
Pr ot o c ol-  m a n d at e d  pr o c e d ur es, t ests,  a n d  e n c o u nt ers  ar e  e x cl u d e d.  
T h e  d at a  c oll e ct e d   m a y  b e  us e d t o  c o n d u ct  d es c ri pti v e  e c o n o  mi c  e x pl or at or y  a n al ys es  a n d   will 
i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o: 
    N u  m b er, r e as o n,  a n d  d ur ati o n  of  h os pit ali z a  ti o ns (i n cl u di n g st a ys i n i nt e nsi v e  c ar e 
u nit, if  a p pli c a bl e) 
    N u  m b er, fr e q u e n c y,  a n d  v ol u  m e  of   R  B  C  a n d/ or  pl at el et tr a nsf usi o ns  
    N u  m b er  of  o ut p ati e nt   m e di c al  e n c o u nt ers   (i n cl u di n g  p h ysi ci a n  or  e  m er g e n c y r o o  m 
visits)  a n d t h e  u n d erl yi n g r e as o n 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  8 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
9.      
S  T  A  TI S  TI  C  A  L   C  O  N SI  D  E  R  A  TI  O  N S 
9. 1.      
St atisti c al   H y p ot h es es 
9. 1. 1.      
P ri  m a r y   H y p ot h esis 
T his is  a n  esti  m ati o n st u d y  a n d  n o st atisti c al t e st   will  b e  p erf or  m e d  o n t h e  pri  m ar y  e n d p oi nt.  
9. 2.      
S a  m pl e  Si z e   D et e r  mi n ati o n 
A p pr o xi  m at el y  4 0  p arti ci p a nts   w  ill  b e  e nr oll e d i n t his st u d y,   wit h  at l e ast  3 5  p arti ci p a nts 
e v al u a bl e f or t h e  pri  m ar y  a n al ysis.  T his s a  m pl e  si z e is  d e e  m e d  a p pr o pri at e t o  pr o vi d e  c o  m pl et e 
s af et y i nf or  m ati o n  a n d t h e  n e c ess ar y  pr e cisi o n l e v el f or t h e  pl a n n e d  esti  m ati o n.   Ass u  mi n g  a 
pr o p orti o n  of  p arti ci p a nts  a c hi e vi n g  T  M  A r es p o ns e  of  5 0  %,  4 0  p arti ci p a nts   w o ul d  yi el d  a  9 5  % 
CI f or t h e  pr o p orti o n  of r es p o ns e   wit h  a  h alf-  wi dt h  of   a p pr o xi  m at el y  1 6  %. 
9. 3.      
P o p ul ati o ns f o r   A n al ys es 
T h e  a n al ysis s ets  ar e  d efi n e d i n   T a bl e  7. 
T a bl e  7:       
A n al ysis  S ets 
A n al ysis s et 
D es c ri pti o n 
S af et y  S et  
All  p arti ci p a nts   w h o si g n t h e i nf or  m e d  c o ns e nt  a n d r e c ei v e  at l e ast 
1  d os e  of r a v uli z u  m a b.  
F ull   A n al ysis  S et 
All  p arti ci p a nts   w h o si g n t h e i nf or  m e d  c o ns e nt  a n d r e c ei v e  at l e ast 
1  d os e  of r a v uli z u  m a b,  e x cl u di n g a  p arti ci p a nts   w h o  e nr oll  pri or t o 
a v ail a bilit y  of  S T-  H  U S  a n d   A  D  A  M T S 1 3 l a b or at or y r es ults  a n d  ar e 
s u bs e q u e ntl y f o u n d t o  b e i n eli gi bl e  aft er  e nr oll  m e nt. 
P h ar  m a c o ki n eti c  a n d 
P h ar  m a c o d y n a  mi c   A n al ysis 
S et  
All  p arti ci p a nts   w h o si g n t h e i nf or  m e d  c o ns e nt  a n d r e c ei v e  at l e ast 
1  d os e  of r a v uli z u  m a b  a n d   w h o  h a v e  e v al u a bl e  p h ar  m a c o ki n eti c  or 
p h ar  m a c o d y n a  mi c  d at a. 
P er  Pr ot o c ol  S et  
Will  b e  d efi n e d i n t h e st atisti c al  a n al ysis  pl a n. 
a  S T-  H  U S  a n d  T T P  ar e  diff er e nt f or  ms  of  T  M  A   wit h  diff er e nt tr e at  m e nt   m o d aliti es t h a n   w h at is  b ei n g st u di e d   wit hi n 
t h e   A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 st u d y.   B e c a us e  S T-  H  U S  a n d  T T P  ar e  diff er e nt f or  ms  of  T  M  A, t h e y  ar e  p art  of t h e 
e x cl usi o n  crit eri a.  T o  a v oi d  c o nf o u n di n g t h e  effi c a c y r es ults,  p ati e nts   w h o  ar e f o u n d t o  b e i n eli gi bl e  aft er 
e nr oll  m e nt  d u e t o  S T-  H  U S  or   A  D  A  M T S 1 3 t esti n g   will  b e   dis c o nti n u e d  a n d r e pl a c e d.  T hes e  p ati e nts   will  als o  b e 
e x cl u d e d fr o  m t h e  pri  m ar y  effi c a c y  a n al ysis .  T his is i n  ali g n  m e nt   wit h I  C  H  E 9  g ui d a n c e   w hi c h i n di c at es t h at it is 
j ustifi a bl e t o  e x cl u d e  e nr oll e d s u bj e cts fr o  m t h e f ull  a n alysis s et   w h o f ail t o s atisf y   m aj or  e ntr y  crit eri a ( eli gi bilit y 
vi ol ati o ns). 
    Effi c a c y  a n al ys es   will  b e  p erf or  m e d  o n t h e  F  A S. 
    T h e  pri  m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt  a n al ysis,  as   w ell  as s el e ct e d s e c o n d ar y  e n d p oi nt 
a n al ys es,   will  als o  b e  p erf or  m e d  o n t h e  P er  Pr ot o c ol  S et. 
    S af et y  a n al ys es   will  b e  p erf or  m e d  o n t h e  S af et y  S et. 
    P h ar  m a c o ki n eti c  a n d  P  D  a n al ys es   will  b e  p erf or  m e d  o n t h e  P  K  a n d  P  D   A n al ysis  S et. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  8 4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
9. 4.      
St atisti c al   A n al ys es 
St atisti c al   m et h o ds  d es cri b e d i n  t his s e cti o n   will  b e f urt h er  ela b or at e d i n  a s e p ar at e  S  A P. 
S u  m  m ar y st atisti cs   will  b e  c o  m p ut e d  a n d  dis pl a y e d  b y  visit,   w h er e  a p pli c a bl e,  a n d  b y s u b gr o u ps, 
w h e n r el e v a nt.   D es cri pti v e st atisti cs f or  c o n  ti n u o us  v ari a bl es   will   mi ni  m all y i n cl u d e t h e  n u  m b er 
of  p arti ci p a nts,   m e a n, st a n d a r d  d e vi ati o n,   mi ni  m u  m,   m e di a n, a n d   m a xi  m u  m.  F or  c at e g ori c al 
v ari a bl es, fr e q u e n ci es  a n d  p er c e nt a g es   will  b e  pr es e nt e d.   Gr a p hi c al  dis pl a ys   will  b e  pr o vi d e d  as 
a p pr o pri at e. 
A n al ys es   will  b e  p erf or  m e d  usi n g t h e  S  A S ®  s oft  w ar e   V ersi o n  9. 4  or  hi g h er. 
A n al ys es  of t h e  pri  m ar y  e n d p oi nt   will  b e  p e  rf or  m e d  b y s u b gr o u ps i n cl u di n g,  b ut  n ot li  mit e d t o 
t h e  pr es e n c e  of  a c ut e   G  V  H  D,  g e o gr a p hi c al r e gi o n, a n d  b as eli n e   w ei g ht.  F u rt h er  d et ails   will  b e 
pr o vi d e d i n t h e  S  A P. 
9. 4. 1.      
Effi c a c y   A n al ys es 
Effi c a c y  a n al ys es   will  b e  p erf or  m e d  usi n g t h e  F  A S,   w hi c h   will  e x cl u d e  p arti ci p a nts   w h o  e nr oll e d 
pri or t o  a v ail a bilit y  of  S T-  H  U S s cr e e n  a n d   A  D  A  M T S 1 3 t est l a b or at or y r es ults  a n d   w er e 
s u bs e q u e ntl y f o u n d t o  b e i n eli g i bl e  aft er  e nr oll  m e nt.  T h e  F  A S   w as s el e ct e d  as t h e  pri  m ar y 
effi c a c y  p o p ul ati o n t o  e ns ur e t h e  e x cl usi o n  of  p arti ci p a nts   wit h  T T P  or  S T-  H  U S  as  p ot e nti al 
c o nf o u n d ers i n t h e  effi c a c y  a n al ys es,  as t h es e  c o n diti o ns  pr es e nt si  mil arl y t o t h e t ar g et 
p o p ul ati o n  b ut  h a v e  disti n ct  cli n i c al  pr o g n osis  a n d   m a n a g e  m e nt. 
T h e  pri  m ar y  a n al ysis  a n d s el e ct e d  s e c o n d ar y  effi c a c y  a n al ys es   will  als o  b e  p erf or  m e d  o n t h e  P er 
Pr ot o c ol  S et  as s e nsiti vit y  a n al ys es,  as  n e c ess ar y. 
9. 4. 1. 1.      A n al ys es  of  P ri  m a r y   Effi c a c y   E n d p oi nt 
T h e  pri  m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt is  T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d.  T h e 
crit eri a f or  T  M  A r es p o ns e  ar e  pr es e nt e d i n  S e cti o n   3. 2.  Pl at el et  a n d  pr ot ei n uri a  v al u es   m a y  b e 
ass ess e d  b as e d  o n l o c al l a b or at or y r es ults i n t h e  a bs e n c e  of  a  v ali d  c e nt r al l a b or at or y r es ult.  
T h e  c orr es p o n di n g  esti  m a n d   will  b e t h e  pr o p orti o n  of  T  M  A r es p o n d ers  a  m o n g 
r a v uli z u  m a b-tr e at e d  p arti ci p a nts  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d f or  p arti ci p a nts i n t h e 
F  A S.   A  c o  m p osit e str at e g y   will  b e  a p pli e d   w h er e  p arti ci p a nts   will  b e  cl assifi e d  as 
n o n-r es p o n d ers if t h e y  d o  n ot  h a v e  a n y  T  M  A r e s p o ns e  o bs er v e d  pri or t o  a n y  of t h e f oll o  wi n g 
i nt er c urr e nt  e v e nts:   m e eti n g t h e  crit eri a f or  cli ni c al   w ors e ni n g t o  pr o vi d e  a d diti o n al  d os es, st art 
of  dis all o  w e d t h er a p y, tr e at  m e nt   dis c o nti n u ati o n,  d e at h,  or  a d diti o n al   H S  C T.  F or  p arti ci p a nts 
w h o  d o  n ot  e x p eri e n c e  o n e  of t h e i nt er c urr e nt   e v e nts  a b o v e,  T  M  A r es p o ns e   will  b e  ass ess e d 
usi n g  all  a v ail a bl e  ass ess  m e nts   wit hi n t h e  2 6-  w e e k  Tr e a t  m e nt  P eri o d.  T h e  pr o p orti o n  of 
p arti ci p a nts   w h o  a c hi e v e  T  M  A r es p o ns e  d ur i n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d   will  b e 
s u  m  m ari z e d  al o n g   wit h t h e  9 5  %   CI.  T h e   CI   will  b e  b as e d  o n  e x a ct  c o nfi d e n c e li  mits  usi n g t h e 
Cl o p p er- P e ars o n   m et h o d.   N o n-r es p o n d er i  m p ut a  ti o n   will  b e  us e d t o  h a n dl e   missi n g  d at a. 
S e nsiti vit y  a n al ys es  of  T  M  A r es p o ns e  as   w ell  as   T  M  A r es p o ns e  p ar a  m et ers   will  b e  p erf or  m e d 
usi n g l o c al l a b or at ori es,   w h er e  a v ail a bl e,    w h e n  c e ntr al l a b or at ori es  ar e   missi n g.  

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  8 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
9. 4. 1. 2.      A n al ys es  of  S e c o n d a r y     Effi c a c y   E n d p oi nts 
9. 4. 1. 2. 1.    Ti  m e t o   T   M  A   R es p o ns e 
F or ti  m e t o  T  M  A r es p o ns e,  p arti ci p a nts   will  b e  assi g n e d  as r es p o n d ers  at t h e ti  m e  of t h eir  T  M  A 
r es p o ns e  a n d   will  b e  c e ns or e d  at t h e  e arli er of l ast  ass ess  m e nt   wit h  all  3  T  M  A r es p o ns e 
c o  m p o n e nts  a v ail a bl e (i n cl u di n g  m e as ur e  m e nts  c oll e ct e d  aft er   tr e at  m e nt  dis c o nti n u ati o n),  or 
d e at h if t h e y  h a v e  n ot r es p o n d e d  b y t h e n. 
As  a s e nsiti vit y  a n al ysis,   CI F  of  T  M  A r es p o ns e   wi  ll  b e  esti  m at e d  usi n g  c o  m p eti n g ris k s ur vi v al 
a n al ysis   m et h o ds t o  a c c o u nt f or  d e at h  as  a  c o  m p eti n g ris k.  P oi nt  esti  m at es  a n d  9 5  %   CIs   will  b e 
pr o vi d e d. 
9. 4. 1. 2. 2.    T   M  A   R es p o ns e  at  a n d  u p t o  S p e cifi c   Ti  m e  P oi nts 
I n  a d diti o n t o t h e  pri  m ar y  a n al ysis  of  T  M  A r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d, 
T  M  A r es p o ns e   will  als o  b e s u  m  m ari z e d  o v er  ti  m e  b y  pr es e nti n g t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of 
r es p o n d ers  al o n g   wit h  a  2-si d e d  9 5  %   CI f or e a c h  p ost b as eli n e ti  m e  p oi nt  u p t o    W e e k  2 6. 
T his  a n al ysis   will  b e  c o n d u ct e d  usi n g  2  diff er e nt  a p pr o a c h es.  T h e first  o n e   will  pr es e nt t h e 
n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of r es p o n d ers  at  a s p e cifi c ti  m e  p oi nt  o ut  of  t h e  p arti ci p a nts   w h o  ar e still 
i n t h e st u d y  u p t o t his ti  m e  p oi nt.  T h e s e c o n d a p pr o a c h   will  pr es e nt t h e  c u  m ul ati v e  n u  m b er  a n d 
pr o p orti o n  of r es p o n d ers  u p t o  a s p e cifi c  ti  m e  p oi nt  o ut  of  all  p arti ci p a nts.  
9. 4. 1. 2. 3.    I n di vi d u al   C o  m p o n e nts  of   T   M  A   R es p o ns e 
R es p o ns e t o  e a c h i n di vi d u al  c o  m  p o n e nt  of  T  M  A r es p o ns e ( S e cti o n   3. 2)  d uri n g t h e  2 6-  w e e k 
Tr e at  m e nt  P eri o d   will  b e s u  m  m ari z e d  b y  c al c ul ati n g t h e  p oi nt  esti  m at e  a n d  a  9 5  %   CI f or t h e 
pr o p orti o n  of r es p o n d ers.  T h e   CI   will  b e  b as e d  o n  e x a ct  c o nfi d e n c e li  mits  usi n g t h e 
Cl o p p er- P e ars o n   m et h o d.  T h es e r es p o ns es   will  als o    b e s u  m  m ari z e d  o v er ti  m e  b y  pr es e nti n g t h e 
n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of r es p o n d ers  al o n g   wit h  a  2-si d e d  9 5  %   CI f or  e a c h  p ost b as eli n e ti  m e 
p oi nt  u p t o    W e e k  2 6. 
T his  a n al ysis   will  b e  c o n d u ct e d  usi n g  2  diff er e nt  a p pr o a c h es.  T h e first  o n e   will  pr es e nt t h e 
n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of r es p o n d ers  at  a s p e cifi c ti  m e  p oi nt  o ut  of  t h e  p arti ci p a nts   w h o  ar e still 
i n t h e st u d y  u p t o t his ti  m e  p oi nt.  T h e s e c o n d a p pr o a c h   will  pr es e nt t h e  c u  m ul ati v e  n u  m b er  a n d 
pr o p orti o n  of r es p o n d ers  u p t o  a s p e cifi c  ti  m e  p oi nt  o ut  of all  p arti ci p a nts. 
9. 4. 1. 2. 4.    Ti  m e t o   R es p o ns e f o r I n di vi  d u al   T   M  A   R es p o ns e   C rit e ri a 
Ti  m e t o r es p o ns e f or  e a c h  crit e ri o n  of  T  M  A r es p o ns e ( S e cti o n  3. 2) will  b e  ass ess e d s e p ar at el y. 
P arti ci p a nts   will  b e  assi g n e d  as  r es p o n d ers f or  a s p e cifi c  crit eri o n  at t h e ti  m e  of t h eir r es p o ns e f or 
t h at  crit eri o n  a n d   will  b e  c e ns or e d  at t h e ti  m e  of t h eir  dis c o nti n u ati o n  or  at t h e  e n d  of  a v ail a bl e 
f oll o  w- u p if t h e y  h a v e n ot r es p o n d e d  b y t h e n.  
C u  m ul ati v e i n ci d e n c e  of t h e r es p o ns e  crit eri o n  of   i nt er est   will  b e  esti  m at e d  usi n g  c o  m p eti n g ris k 
s ur vi v al  a n al ysis   m et h o ds t o  a c c o u nt f or  d e at h  as  a  c o  m p eti n g ris k.  P oi nt  esti  m at es  a n d  9 5  %   CIs 
will  b e  pr o vi d e d. 
9. 4. 1. 2. 5.    H e  m at ol o gi c   R es p o ns e 
T h e  crit eri a f or  h e  m at ol o gi c r es p o ns e  ar e  pr es e nt e d i n  S e cti o n   3. 2. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  8 6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
H e  m at ol o gi c r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e  nt  P eri o d   will  b e s u  m  m ari z e d  b y  c al c ul ati n g 
t h e  p oi nt  esti  m at e  a n d  a  9 5  %   CI f or t h e  pr o p orti o n  of r es p o n d ers.  T h e   CI will  b e  b as e d  o n  e x a ct 
c o nfi d e n c e li  mits  usi n g t h e   Cl o p p er- P e ars o n   m e t h o d.   R es p o ns e   will  als o  b e s u  m  m ari z e d  o v er 
ti  m e  b y  pr es e nti n g t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of r es p o n d ers  al o n g   wit h  a  2-si d e d  9 5  %   CI f or 
e a c h  p ost b as eli n e ti  m e  p oi nt. 
T his  a n al ysis   will  b e  c o n d u ct e d  usi n g  2  diff er e nt  a p pr o a c h es.  T h e first  o n e   will  pr es e nt t h e 
n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of r es p o n d ers  at  a s p e cifi c ti  m e  p oi nt  o ut  of  t h e  p arti ci p a nts   w h o  ar e still 
i n t h e st u d y  u p t o t his ti  m e  p oi nt.  T h e s e c o n d a p pr o a c h   will  pr es e nt t h e  c u  m ul ati v e  n u  m b er  a n d 
pr o p orti o n  of r es p o n d ers  u p t o  a s p e cifi c  ti  m e  p oi nt  o ut  of all  p arti ci p a nts. 
9. 4. 1. 2. 6.    Ti  m e t o   H e  m at ol o gi c   R es p o ns e 
F or ti  m e t o  h e  m at ol o gi c r es p o ns e,  p arti ci p a nts   will  b e  assi g n e d  as r es p o n d ers  at t h e ti  m e  of t h eir 
r es p o ns e ( S e cti o n  3. 2)  an d   will  b e  c e ns or e d  at t h eir  dis c o nti n u ati o n ti  m e  or  at t h e  e n d  of 
a v ail a bl e f oll o  w- u p if t h e y  h a v e  n ot r es p o n d e d  b y t h e n.  
C u  m ul ati v e i n ci d e n c e  of  h e  m at ol o gi c r es p o ns e   will    b e  esti  m at e d  usi n g  c o  m p eti n g ris k s ur vi v al 
a n al ysis   m et h o ds t o  a c c o u nt f or  d e at h  as  a  c o  m p eti n g ris k.  P oi nt  esti  m at es  a n d  9 5  %   CIs   will  b e 
pr o vi d e d. 
9. 4. 1. 2. 7.    H e  m o gl o bi n   R es p o ns e 
H e  m o gl o bi n r es p o ns e  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt    P eri o d   will  b e s u  m  m ariz e d  b y  c al c ul ati n g 
t h e  p oi nt  esti  m at e  a n d  a  9 5  %   CI f or t h e  pr o p ortio n  of r es p o n d ers.  T h e   CI   will  b e  b as e d  o n  e x a ct 
c o nfi d e n c e li  mits  usi n g t h e   Cl o p p er- P e ars o n   m et h o d. 
R es p o ns e   will  als o  b e s u  m  m ari z e d  o v er ti  m e   b y  pr es e nti n g t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of 
r es p o n d ers  al o n g   wit h  a  2-si d e d  9 5  %   CI f or  e a c h p ost b as eli n e ti  m e  p oi nt.  T his  a n al ysis   will  b e 
c o n d u ct e d  usi n g  2  diff er e nt  a p pr o a c h es.  T h e firs t  o n e   will  pr es e nt t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of 
r es p o n d ers  at  a s p e cifi c ti  m e  p oi nt o ut  of t h e  p arti ci p a nts   w h o  ar e still i n t h e st u d y  u p t o t his ti  m e 
p oi nt.  T h e s e c o n d  a p pr o a c h   will  pr es e nt t h e  c u m ul ati v e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of r es p o n d ers  u p 
t o  a s p e cifi c ti  m e  p oi nt  o ut  of  all  p arti ci p a nts. 
9. 4. 1. 2. 8.    H e  m at ol o gi c  P a r a  m et e rs 
H e  m at ol o gi c  p ar a  m et ers ( h a pt o gl o bi n,  h e  m o gl o bi n,   pl at el ets,  L  D  H,  a n d s c hist o c yt es)   will  b e 
s u  m  m ari z e d  at  b as eli n e  a n d  e a c h  p ost b as eli n e  ti  m e  p oi nt  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs f or 
c o nti n u o us  v ari a bl es f or t h e  o bs er v e d  v al u e  as   w ell  as t h e  c h a n g e fr o  m  b as eli n e. 
9. 4. 1. 2. 9.    P a rti al   T   M  A   R es p o ns e 
  1,  b ut  n ot  all,  crit eri a f or  T  M  A r es p o ns e 
[ S e cti o n  3. 2])  d uri n g t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d   will  b e s u  m  m ari z e d  b y  c al c ul ati n g t h e  p oi nt 
esti  m at e  a n d  a  9 5  %   CI f or t h e  pr o p orti o n  of  r es p o n d ers.  T h e   CI   will  b e  b as e d  o n  e x a ct 
c o nfi d e n c e li  mits  usi n g t h e   Cl o p p er- P e ars o n   m et h o d.  T h is   will i n cl u d e s e p ar at e  pr es e nt ati o ns f or 
p arti ci p a nts   wit h t h e f oll o  wi n g:  1) r es p o ns e t o  o nl y  1  c o  m p o n e nt;  2) r es p o ns e t o  at l e ast  1,  b ut 
n ot  all  c o  m p o n e nts;  a n d  3) r es p o ns e t o   at l e ast  2,  b ut  n ot  all  c o  m p o n e nts. 
P arti al  T  M  A r es p o ns e   will  als o  b e s u  m  m ari z e d  o v er ti  m e  b y  pr es e nti n g t h e  n u  m b er  a n d 
pr o p orti o n  of r es p o n d ers  al o n g   wit h  a  2-si d e d  9 5  %   CI f or  e a c h  p ost b as eli n e ti  m e  p oi nt. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  8 7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
9. 4. 1. 2. 1 0.
 
will  b e  a n al y z e d
9. 4. 1. 2. 1 1.  O r g a n   D ysf u n cti o n 
Tr e at  m e nt  eff e ct  o n  or g a n  d ysf u n cti o n   will  b e  e v al u at e d i n t h e f oll o  wi n g  e n d  or g a n s yst e  ms: 
r e n al,  c ar di o v as c ul ar, C  N S,  p ul  m o n ar y,  a n d   GI. 
A d diti o n al  d et ails  o n t h e  pr o p os e d  ass e  ss  m e nts  ar e  pr es e nt e d i n t h e  S  A P. 
R e n al   D ysf u n cti o n:  
Ki d n e y f u n cti o n  p ar a  m et ers ( pr ot ei n/ cr e ati ni n e r ati o, s er u  m  cr e ati ni n e,  a n d  e  G F  R)   will  b e 
s u  m  m ari z e d  at  b as eli n e  a n d  e a c h  p ost b as eli n e  ti  m e  p oi nt  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs f or 
c o nti n u o us  v ari a bl es f or t h e  o bs er v e d  v al u e  as   w ell  as t h e  c h a n g e fr o  m  b as eli n e. 
F or  p arti ci p a nts   w h o r e q uir e  di al ysis,  c h a n g e fr o  m  b as eli n e i n  di al ysis r e q uir e  m e nts   will  b e 
s u  m  m ari z e d.   A n  a n al ysis   will  pr es e nt t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of  p arti ci p a nts   w h o r e q uir e 
di al ysis  o v er ti  m e.   A  2-si d e d  9 5  %   CI f or t h e  pr o p orti o n   will  b e  pr o vi d e d.   A  p arti ci p a nt   will  b e 
c o nsi d er e d  as  n ot r e q uiri n g  di al ysis  at  a s p e cifi c  p ost b as eli n e ti  m e  p oi nt if t h e y  h a v e  b e e n 
di al ysis fr e e f or  at l e ast  5  d a ys  pri or t o t h at ti  m e  p oi nt. 
C a r di o p ul  m o n a r y I n v ol v e  m e nt:  
T h e  pr es e n c e  of  p ul  m o n ar y  h y p ert e nsi o n,  pl e ur al   eff usi o n,  p ul  m o n ar y  e d e  m a,  a n d  p eri c ar di al 
eff usi o n   will  b e s u  m  m ari z e d.   A n  a n al ysis   will  pr es e nt  o v er ti  m e t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of 
p arti ci p a nts   wit h  a n y  of t h es e  c o n diti o ns.   A  2-si d e d  9 5  %   CI f or t h e  pr o p orti o n   will  b e  pr o vi d e d. 
A d diti o n all y,  us e  of  a n y  v e ntil a  t or y  or r es pir at or y s u p p ort  a n d  c h a n g es  o v er ti  m e   will  b e 
s u  m  m ari z e d. 
H y p ert e nsi o n   will  b e  ass ess e d  b y  bl o o d  pr ess ur e   m e as ur  e  m e nt  at  e v er y  visit  as  p art  of  vit al si g ns 
c oll e cti o n,  a n d  ass ess  m e nt  a c c or di n g t o   p er c e ntil e t a bl es f or  a g e, s e x,  a n d  h ei g ht  as   w ell  as   wit h 
ass ess  m e nt  of t h e  us e  a n y  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o ns t o  c o ntr o l t h e  h y p ert e nsi o n.  Pr es e n c e  of 
h y p ert e nsi o n   will  b e s u  m  m ari z e d  b y  pr es e nti n g t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of   p arti ci p a nts   w h o 
s hift i n t h eir  h y p ert e nsi v e st at us fr o  m  b as eli n e t o  p ost  b as eli n e  visits.  S el e ct e d  e c h o c ar di o gr a p h y 
p ar a  m et ers   will  b e s u  m  m ari z e d  o v er ti  m e. 
C  N S I n v ol v e  m e nt:  
T h e  pr es e n c e  of  P  R E S   will  b e s u  m  m ari z e d  b y  pr es e nti n g t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of 
p arti ci p a nts   wit h s hifts i n  pr es e n c e  of  P  R E S st at us fr o  m  b as eli n e t o  p ost  b as eli n e  visits. 
GI I n v ol v e  m e nt:  
Si g ns  a n d s y  m pt o  ms  of   GI i n v ol v e  m e nt s u c h  as:  di arr h e a,  v o  miti n g,  p ai n,  a n d  bl e e di n g   will  b e 
s u  m  m ari z e d.   A n  a n al ysis   will  pr es e nt  o v er ti  m e t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of   p arti ci p a nts   wit h 
a n y  of t h es e  c o n diti o ns. 
T h e fr e q u e n c y  a n d  esti  m at e d  v ol u  m e  of   GI  bl e e di n g   will  als o  b e s u  m  m ari z e d. 
C  CI
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  8 8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
9. 4. 1. 2. 1 2.  T   M  A   R el a ps e  
A  m o n g  p arti ci p a nts   w h o   will  h a  v e  a c hi e v e d  T  M  A r es p o ns e,  T  M A r el a ps e   will  b e s u  m  m ari z e d 
b y  c al c ul ati n g t h e  p oi nt  esti  m at e  a n d  a  9 5  %   CI f or t h e  pr o p orti o n  of  p arti ci p a nts   wit h  a  T  M  A 
r el a ps e.  T h e   CI   will  b e  b as e d  o n  e x a ct  c o nfi d e n c e li  mits  usi n g t h e   Cl o p p er- P e ars o n   m et h o d.  
A n  a n al ysis   will s u  m  m ari z e ti  m e t o  T  M  A r el a ps e fr o  m t h e ti  m e  of r es p o ns e.  P arti ci p a nts   w h o 
a c hi e v e  T  M  A r es p o ns e   will  b e  c e ns or e d  at t h e l ast   a v ail a bl e  ass ess  m e nt f or  T  M  A r el a ps e,  or 
d e at h if t h e y  h a v e  n ot  e x p eri e n c e d  a r el a ps e.   A   K a pl a n-  M ei er  c u  m ul ati v e  distri b uti o n  c ur v e   will 
b e  g e n er at e d.   A  c orr es p o n di n g s u  m  m ar y t a bl e   will  pr es e nt t h e first  q u artil e,   m e di a n,  a n d t hir d 
q u artil e,  al o n g   wit h  c orr es p o n di n g  2-si d e d  9 5  %   CI,  of ti  m e t o  T  M  A r el a ps e. 
9. 4. 1. 2. 1 3.  L oss  of   R es p o ns e/  D u r  ati o n  of   R es p o ns e 
L oss  of r es p o ns e  o c c urs   w h e n  a  p arti ci p a nt  a c hi e v es  T  M  A r es p o ns e  a n d f ails t o   m e et t h e  crit eri a 
f or  o n e  or   m or e  c o  m p o n e nts  of  T  M  A r es p o ns e ( S e cti o n  3. 2)  at  a s u bs e q u e nt  visit (  m ust  b e 
c o nfir  m e d  b y  a s e c o n d l a b or at or y r e s ult  at l e ast  2 4  h o urs  a p art).  P arti ci p a nts   w h o  e x p eri e n c e l oss 
of r es p o ns e   will  b e s u  m  m ari z e d  b y  c al c ul ati n g t h e  p oi nt  esti  m at e  a n d  a  9 5  %   CI f or t h e 
pr o p orti o n  of  p arti ci p a n ts   wit h  a l oss  of  T  M  A r es p o ns e.  T h e   CI   will  b e  b as e d  o n  e x a ct 
c o nfi d e n c e li  mits  usi n g t h e   Cl o p p er- P e ars o n   m et h o d. 
D ur ati o n  of r es p o ns e is t h e ti  m e i nt er v al fr o  m i niti a  l  T  M  A r es p o ns e t o first  o c c urr e n c e  of l oss  of 
T  M  A r es p o ns e  or  T  M  A r el a ps e.   R es p o n d ers   w h o  d o  n ot    h a v e  a n y  e v e nts  d efi n e d  as l oss  of  T  M  A 
r es p o ns e   will  b e  c e ns or e d  at t h e l ast  d a y   wit h  T  M  A r es p o ns e.   D ur ati o n  of r es p o ns e   will  b e 
ass ess e d  b y   K a pl a n-  M ei er  a n al ysis  as  a ti  m e-t o- e v e nt  v ari a bl e f or  all  p arti ci p a nts i n t h e  F  A S. 
N o n-r es p o n d ers   will  b e  c e ns or e d  at t h e l at est  of   l ast  ass ess  m e nt  o n-st u d y  or  d e at h  a n d   will  h a v e  a 
d ur ati o n  of r es p o ns e  of  z er o.   K a pl a n-  M ei er  c u  m u l ati v e  distri b uti o n  c ur v es   will  b e  g e n er at e d.   A 
c orr es p o n di n g s u  m  m ar y t a bl e   will  pr es e nt t h e fi rst  q u artil e,   m e di a n,  an d t hir d  q u artil e,  al o n g 
wit h  c orr es p o n di n g  2-si d e d  9 5  %   CI,  of ti  m e t o   l oss  of  T  M  A r es p o ns e,  a n d t h e   K a pl a n-  M ei er 
esti  m at es  at fi x e d ti  m e  p oi nts  of  i nt er est.   A d diti o n all y,  a s e nsiti vit y  a n al ysis   will  b e  c o n d u ct e d 
usi n g  a si  mil ar  a p pr o a c h f or  o nl y t h e r es p o n d ers i n t h e  F  A S. 
9. 4. 1. 2. 1 4.  O v e r all  S u r vi v al 
S ur vi v al ti  m e   will  b e  ass ess e d  as t h e  n u  m b er  of  d a ys fr o  m t h e st art  of tr e at  m e nt t o  a n  e v e nt  of 
d e at h.  P arti ci p a nts   w h o s ur vi v e   will  b e  c e ns or e d  at  t h eir l ast  k n o  w n  d at e  ali v e.   A   K a pl a n-  M ei er 
c u  m ul ati v e  distri b uti o n  c ur v e   will  b e  g e n er at e d.   A  c orr es p o n di n g s u  m  m ar y t a bl e   will  pr es e nt t h e 
first  q u artil e,   m e di a n,  a n d t hird  q u artil e,  al o n g   wit h  c orr es p o n di n g  2-si d e d  9 5  %   CI,  of s ur vi v al 
ti  m e,  a n d   K a pl a n-  M ei er  esti  m at es   wit h  9 5  %   CI  at  1 0 0  d a ys,  2 6   w e e ks  a n d  5 2   w e e ks. 
9. 4. 1. 2. 1 5.  N o n- r el a ps e    M o rt alit y 
N o n-r el a ps e   m ort alit y is  d efi n e  d  as  p arti ci p a nt’s  d e at h  d u e t o  a n y  c a us e  d uri n g t h e st u d y,   wit h 
t h e  e x c e pti o n  of  d e at h  d u e t o u n d erl yi n g  dis e as e  pr o gr essi o n  or  r el a ps e.  Ti  m e t o  n o n-r el a ps e 
m ort alit y is  ass ess e d  as t h e  n u  m b er  of  d a ys fr o  m t h  e st art  of tr e at  m e nt t o  a n  e v e nt  of  n o n-r el a ps e 
d e at h.  P arti ci p a nts   w h o  di e  of  pri  m ar y  dis e as e  or  ar e  ali v e  at t h e  E o S   will  b e  c e ns or e d  at t h eir 
d at e  of  d e at h  or l ast  k n o  w n  d at e  ali v e.   A   K a pl a n-  M ei er  c ur v e   will  b e  g e n er at e d,  a n d  a 
c orr es p o n di n g s u  m  m ar y t a bl e   will  pr es e nt t h e first  q u artil e,   m e di a n,  a n d t hir d  q u artil e   of ti  m e t o 
n o n-r el a ps e   m ort alit y,  al o n g   wit h   c orr es p o n di n g  2-si d e d  9 5  %   CI. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  8 9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
As  a s e nsiti vit y  a n al ysis, t h e   CI F  of  n o n-r el a ps e   d e at hs   will  b e  esti  m at e d  usi n g  c o  m p eti n g ris k 
s ur vi v al  a n al ysis   m et h o ds t o  a c c o u nt f or r el aps e-r el at e d  d e at hs  as  a  c o  m p eti n g ris k.   CI F 
esti  m at es  at fi x e d ti  m e  p oi nts  of i nt er est  a n d  9 5  %   CIs   will  b e  pr o vi d e d.  P arti ci p a nts   w h o  d o  n ot 
e x p eri e n c e  a  n o n-r el a ps e  d e at h   will  b e ri g ht  c e ns or e d  at t h eir l ast  k n o  w n  d at e  ali v e. 
9. 4. 1. 2. 1 6.  Pl at el et   R es p o ns e 
Pl at el et r es p o ns e   will  b e s u  m  m ari z e d  b y  c al c ul a ti n g t h e  p oi nt  esti  m at e  a n d  a  9 5  %   CI f or t h e 
pr o p orti o n  of r es p o n d ers.  T h e   CI   will  b e  b as e d  o n  e x a ct  c o nfi d e n c e li  mits  usi n g t h e 
Cl o p p er- P e ars o n   m et h o d. 
R es p o ns e   will  als o  b e s u  m  m ari z e d  o v er ti  m e   b y  pr es e nti n g t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of 
r es p o n d ers  al o n g   wit h  a  2-si d e d  9 5  %   CI f or  e a c h p ost b as eli n e ti  m e  p oi nt.  T his  a n al ysis   will  b e 
c o n d u ct e d  usi n g  2  diff er e nt  a p pr o a c h es.  T h e firs t  o n e   will  pr es e nt t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of 
r es p o n d ers  at  a s p e cifi c ti  m e  p oi nt o ut  of t h e  p arti ci p a nts   w h o  ar e still i n t h e st u d y  u p t o t his ti  m e 
p oi nt.  T h e s e c o n d  a p pr o a c h   will  pr es e nt t h e  c u m ul ati v e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of r es p o n d ers  u p 
t o  a s p e cifi c ti  m e  p oi nt  o ut  of  all  p arti ci p a nts  e nr oll e d.  Pl at el et  v al u es   m a y  b e  ass ess e d  b as e d  o n 
l o c al l a b or at or y r es ults i n t h e  a bs e n c e of  a  v ali d  c e ntr al l a b or at or y r es ult. 
9. 4. 1. 3.      M ulti pli cit y   A dj ust  m e nt 
T his  b ei n g  a n  esti  m ati o n st u d y,  n o   m ulti pli c it y  a dj ust  m e nt   will  b e i  m pl e  m e nt e d. 
9. 4. 2.      
S af et y   A n al ys es 
All s af et y  a n al ys es   will  b e  p erf or  m e d  o n t h e  S af et y  S et. 
9. 4. 2. 1.      A d v e rs e   E v e nts 
T h e f oll o  wi n g  d efi niti o ns   will  b e  us e d f or   A Es: 
    Pr etr e at  m e nt   A Es:   A n y   A E t h at st arts  af t er  pr o vi di n g i nf or  m e d  c o ns e nt/ ass e nt,  b ut 
b ef or e t h e first i nf usi o n  of r a v uli z u  m a b. 
    T E  A E:   A n y   A E t h at st arts  b et  w e e n t h e st ar t  of t h e first i nf usi o n  of r a v uli z u  m a b  a n d 
u p t o  8   m o nt hs  aft er t h e l ast i n f usi o n  of r a v uli z u  m a b, i n cl usi v e. 
    T E S  A E:   A  T E  A E t h at is s eri o us. 
    P ost-tr e at  m e nt  a d v ers e  e v e nts:   A n y   A E t h at st arts  8   m o nt hs  or l at er  aft er t h e l ast  d os e 
of r a v uli z u  m a b. 
T h e i n ci d e n c e  of  T E  A Es,  T E  A Es l e a di n g t o   wit h dr a  w al fr o  m t h e st u d y,  T E  A Es l e a di n g t o st u d y 
tr e at  m e nt  dis c o nti n u atio n,  dr u g-r el at e d  T E  A Es,  T E  A Es  d uri n g  r a v uli z u  m a b  a d  mi nistr ati o n,  a n d 
S  A Es   will  b e s u  m  m ari z e d.   All   A Es   will  b e  c o d e d  usi n g t h e   M e d  D  R  A   V ersi o n  2 2  or  hi g h er  a n d 
will  b e s u  m  m ari z e d  b y  S yst e  m   Or g a n   Cl ass  a n d  Pr ef err e d  T er  m  o v er all,  b y s e v erit y,  a n d  b y 
r el ati o ns hi p t o tr e at  m e nt.   D et ail e d  b y- p arti ci p a nt listi n gs  of  T E  A Es,  S  A Es, r el at e d  T E  A Es, 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  9 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T E  A Es  d uri n g r a v uli z u  m a b  a d  mi nistr ati o n,  T E  A Es l e a di n g t o   wit h dr a  w al fr o  m t h e st u d y,  a n d 
T E  A Es l e a di n g t o st u d y tr e at  m e nt  dis c o nti n u ati o n   w ill  b e  pr o vi d e d. 
9. 4. 2. 2.      P h ysi c al   E x a  mi n ati o n  a n d   Vit al  Si g ns 
Cli ni c all y si g nifi c a nt  a d v ers e  c h a n g es fr o  m  b as e  li n e i n  p h ysi c al  e x a  mi n ati o n fi n di n gs   will  b e 
cl assifi e d  as   A Es  a n d  a n al y z e d  a c c or di n gl y. 
Vit al si g ns   will  b e s u  m  m ari z e d  d es cri pti v el y  at  b as eli n e  a n d  p ost b as eli n e ti  m e  p oi nts  a n d f or 
c h a n g es fr o  m  b as eli n e. 
B y- p arti ci p a nt listi n gs   will  b e  pr o vi d e d. 
9. 4. 2. 3.      Cli ni c al   L a b o r at o r y   T ests 
O bs er v e d  v al u es  a n d  c h a n g es fr o  m  b as eli n e i n   cli ni c al  c h e  mistr y,  h e  m a t ol o g y,  a n d  uri n al ysis 
will  b e s u  m  m ari z e d  d es cri pti v el y  at  b as eli n e  a n d  at  e a c h  p ost b as eli n e ti  m e  p oi nt.  F or l a b or at or y 
r es ults t h at  c a n  b e  cl assifi e d  as  n or  m al, l o  w or  hi g h  b as e d  o n  n or  m al r a n g e  v al u es, s hifts fr o  m 
b as eli n e i n  cl assifi c ati o n   will  b e s u  m  m ari z e d f or  all st u d y  visits. 
9. 4. 2. 4.      El e ct r o c a r di o g r a  ms 
B y- p arti ci p a nt  d at a listi n gs  of  E  C  G  p ar a  m et ers   will  b e  pr o vi d e d.  El e ctr o c ar di o gr a  ms   will  b e 
e v al u at e d  a n d s u  m  m ari z e d  as  n or  m a l,  a b n or  m al  n ot  cli ni c all y si g nifi c a nt,  or  a b n or  m al  cli ni c all y 
si g nifi c a nt.   O bs er v e d  v al u es  a n d  c h a n g e fr o  m  b a s eli n e i n  E  C  G i nt er v als ( P  R,   R  R,   Q T,  a n d   Q T c) 
will  b e s u  m  m ari z e d  d es cri pti v el y  at  b as eli n e  a n d  e a c h  p ost b as eli n e ti  m e  p oi nt.   Q T i nt er v al   will 
b e  c orr e ct e d f or  h e art r at e  usi n g   Q T c F. 
9. 4. 2. 5.      I  m  m u n o g e ni cit y 
T h e i n ci d e n c e  a n d tit ers f or   A  D  As t o r a v uli z u  m a b    will  b e  pr es e nt e d  at  e a c h  p ost b as eli n e ti  m e 
p oi nt i n t a b ul ar f or  m at.   A d diti o n all y,  a n y  c o nfir  m e d   A  D  A  p ositi v e s a  m pl e s   will  b e t est e d f or 
a nti b o d y tit er  a n d t h e  pr es e n c e  of  n e ut r ali zi n g  a nti b o di es t o r a v uli z u  m a b. 
9. 4. 3.      
P h a r  m a c o ki n eti c/ P h a r  m a c o d y n a  mi c   A n al ysis  
I n di vi d u al  P  K/ P  D  d at a   will  b e  c oll e ct e d f or  all  p arti ci p a nts. 
Gr a p hs  of   m e a n s er u  m r a v uli z u  m a b  c o n c e ntr ati o n-ti  m e  pr ofil es   will  b e  c o nstr u ct e d.   Gr a p hs  of 
s er u  m  c o n c e ntr ati o n-ti  m e  pr ofil es f or i n di vi d u al  p arti ci p a nts   m a y  als o  b e  pr o vi d e d.   A ct u al  d os e 
a d  mi nistr ati o n  a n d s a  m pli n g ti  m es   will  b e  us e d f or  all  c al c ul ati o ns.   D es cri pti v e st atisti cs   will  b e 
c al c ul at e d f or s er u  m  c o n c e ntr ati o n  d at a  at  e a c h s a  m pli n g ti  m e,  as  a p pr o pri at e. 
T h e  P  D  eff e cts  of r a v uli z u  m a b   will  b e  e v al u at e d  b y  ass essi n g t h e  a bs ol ut e  v al u es  a n d  c h a n g es 
a n d  p er c e nt a g e  c h a n g es fr o  m  b as e li n e i n s er u  m fr e e   C 5  a n d s er u  m t ot al   C 5  c o n c e ntr ati o ns  o v er 
ti  m e,  as  a p pr o pri at e.   D es cri pti v e st atisti cs   will  b e  c al c ul at e d f or t h e  P  D  d at a  at  e a c h s a  m pli n g 
ti  m e,  as  a p pr o pri at e. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  9 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
9. 4. 4.      
A n al ys es  of   E x pl o r at o r y   E n d p oi nts 
9. 4. 4. 1.      Bi o  m a r k e rs 
F or  e x pl or at or y  bi o  m ar k er  a n al ys es, s u  m  m ar y st atisti cs   will  b e  pr es e nt e d f or  o bs er v e d  v al u es, 
c h a n g e  a n d  p er c e nt a g e  c h a n g e fr o  m  b as eli n e. 
T h e r el ati o ns hi p  b et  w e e n r a v uli z u  m a b  c o n c e ntr  ati o n  a n d  e x pl or at or y  bi o  m ar k ers  or t h e 
c orr el ati o n  b et  w e e n  cli ni c al  b e n efit  a n d  k e y  e x pl or at or y  bi o  m ar k ers   m a y  b e  ass ess e d  b y 
gr a p hi c al  dis pl a y.  E x pl or at or y  a n al ysis  a n d  p ot e nti al r el ati o ns hi ps  b et  w e e n  cli ni c al  o ut c o  m es, 
P  K/ P  D,  g e n eti c  pr of il e,  a n d  bi o  m ar k er l e v els   m a y  als o  b e  p erf or  m e d  a n d r es ults s u  m  m ari z e d if 
e v al u at e d. 
9. 4. 4. 2.      Q u alit y  of   Lif e 
  2  y e ars  of  a g e 
( S e cti o n  1 0. 1 1. 1).  T h e s c al es ( P h ysi c al  F u n cti o ni n g,  E  moti o n al  F u n cti o ni n g,  S o ci al  F u n cti o ni n g, 
a n d  S c h o ol  F u n cti o ni n g), s u  m  m ar y s c or es ( Ps y c h os o ci al   H e alt h  a n d  P h ysi c al   H e alt h)  a n d  T ot al 
S c al e  S c or e   will  b e  c al c ul at e d  b a s e d  o n t h e i nstr u  m e nt i nstr u c ti o n.  Tr e at  m e nt  of   missi n g it e  ms 
will  als o f oll o  w t h e i nstr u cti o ns:   w h e n   m or e t h  a n  h alf  of t h e it e  ms fr o  m  a n y s c al e  ar e   missi n g, 
t h e s c al e s c or e   will  n ot  b e  c o  m p ut e d. 
T h e s c al es, s u  m  m ar y s c or es,  a n d t ot al s c al e s c or e   will  b e s u  m  m ari z e d  at  b as eli n e  a n d  e a c h 
p ost b as eli n e ti  m e  p oi nt  usi n g  d es cri pti v e st atis ti cs f or  c o nti n u o us  v ari a bl es f or t h e  o bs er v e d 
v al u e  as   w ell  as t h e  c h a n g e fr o  m  b as eli n e. 
9. 4. 4. 3.      H e alt h   R es o u r c e   Utili z ati o n 
H os pit ali z ati o ns   will  b e s u  m  m ari z e d i n  a t a  bl e  pr es e nti n g t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of 
p arti ci p a nts r e q uiri n g  h os pit ali z a ti o n,  as   w ell  as t h e  n u  m b er  of  h ospit ali z ati o ns, t h e  d ur ati o n,  a n d 
t h e r e as o n f or  h os pit ali z ati o n. I n  a d diti o n, t h e  n u  mb er  a n d  pr o p orti o n  of  p arti ci p a nts r e q uiri n g 
r e a d  missi o n  d u e t o  T  M  A  a n d t h e  n u  m b er  of re a d  missi o ns  d u e t o  T  M  A   will  b e s u  m  m ari z e d. 
Tr a nsf usi o n r e q uir e  m e nts   will  b e s u  m  m ari z e d  b y  pr es e nti n g t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of 
p arti ci p a nts r e q uiri n g tr a nsf usi o ns  of   R  B  Cs  a n d/ or  pl at el ets,  as   w ell  as t h e  n u  m b er  of 
tr a nsf usi o ns. 
O ut p ati e nt   m e di c al  e n c o u nt ers   will  b e s u  m  m ari z e d  b y  pr es e nti n g t h e  n u  m b er  a n d  pr o p orti o n  of 
p arti ci p a nts r e q uiri n g  p h ysi c i a n  or  e  m er g e n c y r o o  m  visits  a n d t h e  u n d erl yi n g r e as o n. 
9. 4. 4. 4.      G e n eti cs 
E x pl or at or y  g e n eti cs   m a y  b e  p erf o r  m e d t o i n v esti g at e  g e n eti c  v ari a nts i n  g e n es  k n o  w n t o  b e 
ass o ci at e d   wit h   H S  C T- T  M  A,  as   w ell  as t o i d e ntif y  n o v el  g e n eti c  v ari a nts  ass o ci at e d   wit h 
H S  C T- T  M  A,  c o  m pl e  m e nt  d ysr e g ul ati o n,  or   m e  t a b olis  m  or  effi c a c y  of r a v uli z u  m a b. 
9. 5.      
Pl a n n e d   A n al ys es  
9. 5. 1.      
D os e   C o nfi r  m ati o n   A n al ysis 
A n  e arl y  a n al ysis  of t h e  P  K/ P  D  d at a   will  b e i niti at e d   w h e n  1 0  p arti ci p a nts  c o  m pl et e   Visit  5  o n 
D a y  2 1.   All  P  K  a n d fr e e   C 5  d at a  c oll e ct e d i n  all   p arti ci p a nts  b y t h at ti  m e   will  b e  a n al y z e d t o 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  9 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
c o nfir  m t h e  a d e q u a c y  of t h e i niti al  d osi n g r e gi  m e n t o  a c hi e v e  c o  m pl et e i n hi biti o n  of   C 5.  S e v er al 
a n al ys es   m a y  b e  c o n d u ct e d  pri or t o   1 0  p arti ci p a nts  c o  m pl eti n g   Visit  5  at   D a y  2 1  as  p art  of t h e 
D  C  A t o s u p p ort  a dj ust  m e nts t o t h e  d osi  n g r e gi  m e n  a n d/ or t h e 
 s u p pl e  m e nt al 
d osi n g f or  o n g oi n g  p arti ci p a nts.   Al e xi o n   m a y  als o  d e t er  mi n e t h at  a d diti o n al p arti ci p a nts  n e e d t o 
b e  e nr oll e d  eit h er  pri or t o  or  d uri n g t h e   D  C  A ( e g, if  distri b uti o n  of t h e i niti al  1 0 is  n ot  o pti  m al) 
or  aft er t h e  a n al ysis if t h e  d osi n g r e gi  m e n  c a n n ot  b e  c o nfir  m e d. If  n e c e ss ar y, t h e  d osi n g r e gi  m e n 
will  b e  a dj ust e d.  
B as e d  o n t h e fi n al   D  C  A,   m ai nt e n a n c e  d osi n g (i e,    d os a g e)  a n d s u p pl e  m e nt al  d osi n g (i e,  d os a g e 
a n d  cli ni c al   m o nit ori n g  cr it eri a)   w er e r e vis e d. 
9. 5. 2.      
P ri  m a r y   E n d p oi nt   A n al ysis 
A  pri  m ar y  e n d p oi nt  a n al ysis   will   b e  c o n d u ct e d  at t h e ti  m e  p oi nt  w h e n  all  p arti ci p a nts  h a v e 
c o  m pl et e d  or   wit h dr a  w n fr o  m t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d.  T h e  S  A P   will  d es cri b e t h e  pl a n n e d 
a n al ys es i n  gr e at er  d et ail. 
9. 5. 3.      
I nt e ri  m   A n al ysis  F o r  F oll o  w-  U p  P e ri o d 
A n i nt eri  m  a n al ysis   m a y  b e  p erf or  m e d t o  pr  o vi d e i nt eri  m  d es cri pti v e  a n al ys es,  aft er  all 
p arti ci p a nts  h a v e  c o  m pl et e d  or    wit h dr a  w n fr o  m t h e  2 6-  w e e k  Tr e at  m e nt  P eri o d,  pri or t o t h e fi n al 
a n al ysis, f or r e g ul at or y  p ur p os es.  T h e  S  A P   will  d es cri b e t h e  pl a n n e d  a n al ys es. 
9. 5. 4.      
Fi n al   A n al ysis 
T h e fi n al st u d y  a n al ysis   will  b e  c o n d u c t e d  at t h e  e n d  of t h e st u d y ( S e cti o n  4. 4).  T h e  S  A P   will 
d es cri b e t h e  pl a n n e d  a n al ys es i n  gr e at er  d et ail. 
9. 6.      
D at a    M o nit o ri n g   C o  m  mitt e e 
A n i n d e p e n d e nt   D  M  C,  c o  m prisi n g  e  x p erts i n r el e v a nt fi el ds   wit h   n o  dir e ct r el ati o ns hi p t o t h e 
st u d y,   will  b e  a p p oi nt e d  b y   Al e xi o n.  T h e s p e cifi c  r es p o nsi biliti es  of t h e   D  MC   will  b e  d es cri b e d 
i n t h e   D  M  C   C h art er,   w hi c h is   m ai nt ai n e d  as  a s e p ar at e  d o c u  m e nt. 
Fi n al  d e cisi o ns r e g ar di n g t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y   will  b e   m a d e  b y   Al e x i o n  aft er  c o ns ult ati o n 
wit h t h e   D  M  C.   All  a p pr o pri at e r e g ul at or y  a ut h oriti es  a n d  Et hi cs   C o  m  mitt e es   will  b e  n otifi e d  of 
a n y si g nifi c a nt  a cti o n. 
E a c h   m e  m b er  of t h e   D  M  C   will  b e r e q uir e d t o si g n  a  c o ntr a ct  a gr e e  m e nt,   w hi c h i n cl u d es  a 
c o nfi d e nti alit y  a n d fi n a n ci al  dis cl os ur e st at e  m e nt. 
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  9 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0.      
S  U P P  O  R  TI  N  G   D  O  C  U   M  E  N  T  A  TI  O  N   A  N  D   O P  E  R  A  TI  O  N  A  L 
C  O  N SI  D  E  R  A  TI  O  N S 
1 0. 1.      R e g ul at o r y,   Et hi c al,  a n d  St u d y   O v e rsi g ht   C o nsi d e r ati o ns 
1 0. 1. 1.      R e g ul at o r y  a n d   Et hi c al   C o nsi d e r ati o ns 
    T his st u d y   will  b e  c o n d u ct e d i n  a c c or d a n c e   w  it h t h e  pr ot o c ol  a n d   wit h t h e f oll o  wi n g: 
    C o ns e ns us  et hi c al  pri n ci pl es    d eri v e d fr o  m i nt er n ati o n al  g ui d eli n es i n cl u di n g t h e 
D e cl ar ati o n  of   H elsi n ki  a n d   CI  O  M S I nt er n ati o n al  Et hi c al   G ui d eli n es 
    A p pli c a bl e I  C  H   G  C P   G ui d eli n es 
    A p pli c a bl e l a  ws  a n d r e g ul ati  o ns (i n cl u di n g  E  U   C T  R  5 3 6/ 2 0 1 4) 
    T h e  pr ot o c ol,  pr ot o c ol  a  m e n d  m e nts (i e,   m  o difi c ati o ns), I  C F, I  B,  a n d  ot h er r el e v a nt 
d o c u  m e nts ( e g,  a d v ertis e  m e nts)   m ust  b e s u b  mitt e d t o  a n I  R  B/I E  C  b y t h e I n v esti g at or  
a n d r e vi e  w e d  a n d  a p pr o v e d  b y t h e I  R  B/I E  C  b ef or e t h e st u d y is i niti at e d. If  a n y  of 
t h es e  d o c u  m e nts  als o r e q uir e r e g ul at ory/ h e alt h  a ut h orit y  a p pr o v al  p er l o c al 
r e g ul ati o ns,   Al e xi o n   will  o bt ai n s u c h a p pr o v al  b ef or e t h e st u d y is i niti at e d. 
    A n y  a  m e n d  m e nts t o t h e  pr ot o c ol   will r e q uir e I  R  B/I E  C  a n d  a p pli c a bl e r e g ul at or y 
a ut h orit y  a p pr o v al  b ef or e  i  m pl e  m e nt ati o n  of  c h a n g es m a d e t o t h e st u d y  d esi g n, 
e x c e pt f or  c h a n g es  n e c ess ar y t o  eli  mi n at e  a n i  m  m e di at e  h a z ar d t o st u d y  p arti ci p a nts. 
If t h es e  d o c u  m e nts  als o r e q uir e r e g ul at ory/ h e alt h  a ut h orit y  a p pr o v al  p er l o c al 
r e g ul ati o ns,   Al e xi o n   will  o bt ai n s u c h  a p pr o v al  b ef or e i  m pl e  m e nt ati o n. 
    T h e I n v esti g at or   will  n otif y t h e I  R  B/I E  C  of   d e vi ati o ns fr o  m t h e st u d y  pr ot o c ol  or 
G  C P  as  d efi n e d  b y  a p pli c a bl e l a  w  as  a s e  ri o us  br e a c h  or  as r e q uir e d  b y I  R  B/I E  C 
pr o c e d ur es. 
    T h e I n v esti g at or   will  b e r es p o nsi bl e f or t h e f oll o  wi n g: 
    Pr o vi di n g   writt e n s u  m  m ari es  of t h e st at us  of  t h e st u d y t o t h e I  R  B/I E  C  a n n u all y  or 
m or e fr e q u e ntl y i n  a c c or d a n c e   wit h t h e r e q uir e  m e nts,  p oli ci es,  a n d  pr o c e d ur es 
est a blis h e d  b y t h e I  R  B/I E  C 
    N otif yi n g t h e I  R  B/I E  C  of  S  A Es  or  ot h er si  g nifi c a nt s af et y fi n di n gs  as r e q uir e d  b y 
I  R  B/I E  C  pr o c e d ur es  
    Pr o vi di n g  o v ersi g ht  of t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y  at t h e sit e  a n d  a d h er e n c e t o 
r e q uir e  m e nts  of  2 1   C F  R, I  C  H  g ui d eli nes, t h e I  R  B/I E  C,  E  U   C T  R  5 3 6/ 2 0 1 4 f or 
cli ni c al st u di es (if  a p pli c a bl e),  a n d  all  ot h er  a p pli c a bl e l o c al r e g ul ati o ns 
    Pr o  m ptl y  n otif yi n g   Al e xi o n  of  a n y ( p ot e nti a l) s eri o us  br e a c h  of t h e  pr ot o c ol  or 
r e g ul ati o ns (i n cl u di n g if  a  d at a  br e a c h  c om pr o  mis es t h e i nt e grit y,  c o nfi d e nti alit y, 
or  a v ail a bilit y  of t h e  p ers o n al  d at a  of  p arti ci p a nts) s o t h at l e g al  a n d  et hi c al 
o bli g ati o ns  ar e   m et.   A  “s eri o us  br e a c h ”   m e a ns  a  br e a c h li k el y t o  aff e ct t o  a 
si g nifi c a nt  d e gr e e t h e s af et y  a n d ri g hts  of  a  p arti ci p a nt  or t h e r eli a bilit y  a n d 
r o b ust n ess  of t h e  d at a  g e n er at e d i n t h e  cli ni c al st u d y. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  9 4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
    I n  c ert ai n r e gi o ns/ c o u ntri es,   Al e xi o n  h as  a l e g al r es p o nsi bilit y t o  n otif y  b ot h t h e l o c al 
r e g ul at or y  a ut h orit y  a n d  ot h er r e g ul at ory  a g e n ci es  a b o ut s u c h  br e a c h es.  
    Al e xi o n   will  c o  m pl y   wit h  c o u ntr y-s p e ci  fi c r e g ul at or y r e q uir e  m e nts r el ati n g t o 
s eri o us  br e a c h r e p orti n g t o t h e r e g ul at or y  a ut h orit y (i n cl u di n g  d at a  pr ot e cti o n 
a ut h oriti es  a n d, if  a p pli c a bl e,  aff e ct e d  p arti ci p a nts  i n  c as e  of  a  p ers o n al  d at a 
br e a c h), I  R  B/I E  C,  a n d I n v esti g at ors.   U n d er  E  U   C T  R  5 3 6/ 2 0 1 4,   Al e xi o n is 
r e q uir e d t o  e nt er  d et ails  of s eri o us  br e a c hes i nt o t h e  E ur o p e a n   M e di ci n es   A g e n c y 
C TI S. It is i  m p ort a nt t o  n ot e t h at r e d a ct e d  v ersi o ns  of s eri o us  br e a c h r e p orts   will 
b e  a v ail a bl e t o t h e  p u bli c  vi a   C TI S. 
    A  “ p ers o n al  d at a  br e a c h ”   m e a ns  a  br e a c h  of s e c urit y l e a di n g t o t h e  a c ci d e nt al  or 
u nl a  wf ul  d estr u cti o n, l oss,  alt er ati o n,  u n a ut h ori z e d  dis c l os ur e  of,  or  a c c ess t o, 
p ers o n al  d at a tr a ns  mitt e d, st or e d  or  ot h er  wis e  pr o c ess e d. 
    T h e I n v esti g at or s h o ul d  h a v e  a  pr o c ess i n  pl a c e t o  e ns ur e t h at: 
    T h e sit e st aff  or s er vi c e  pr o vi d ers  d el e g at e d  b y t h e I n v esti g at or/i nstit uti o n  ar e  a bl e 
t o i d e ntif y t h e  o c c urr e n c e  of  a ( p ot e nti al) s eri o us  br e a c h, i n clu di n g  p ers o n al  d at a 
br e a c h es. 
    A ( p ot e nti al) s eri o us  br e a c h is  pr o  m ptl y   r e p ort e d t o   Al e xi o n or  d el e g at e d  p art y, 
t hr o u g h t h e  c o nt a cts ( e  m ail  a d dr ess  or t el e p h o n e  n u  m b er)  pr o vi d e d  b y   Al e xi o n. 
    T h e   C o or di n ati n g I n v esti g at or   will  b e i d e ntifi e d  a  m o n g t h e  e nr olli n g I n v esti g at ors 
d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y  a n d   will  b e r es p o nsi bl e f or r e vi e  wi n g t h e   C S  R  a n d 
c o nfir  mi n g t h at it  a c c ur at el y  d es cri b es  t h e  c o n d u ct  a n d r es ults  of t h e st u d y. 
1 0. 1. 2.      Fi n a n ci al   Dis cl os u r e 
I n v esti g at ors  a n d  S u b-I n v esti g at ors   will  pr o vi d e   Al e xi o n   wit h s uffi ci e nt,  a c c ur at e fi n a n ci al 
i nf or  m ati o n  as r e q u est e d t o  all o  w   Al e xi o n t o s u b  mit  c o  m pl et e  a n d  a c c ur at e fi n a n ci al  c ertifi c ati o n 
or  dis cl os ur e st at e  m e nts t o t h e  a p pr o pri at e r e g ul at or y  a ut h oriti es. I n v esti g at ors  ar e r es p o nsi bl e 
f or  pr o vi di n g i nf or  m ati o n  o n fi n a n ci al i nt er ests  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y  a n d f or  1  y e ar  aft er 
c o  m pl eti o n  of t h e st u d y. 
1 0. 1. 3.      I nf o r  m e d   C o ns e nt  P r o c ess 
    It is t h e r es p o nsi bilit y  of t h e I n v esti g ator t o  o bt ai n si g n e d (  writt e n  or  el e ctr o ni c 
si g n at ur e) i nf or  m e d  c o ns e nt  a n d  ass e nt fr o  m   all st u d y  p arti ci p a nts  pri or t o  p erf or  mi n g 
a n y st u d y-r el at e d  pr o c e d ur es i n cl u di n g  S cr e e ni n g  ass ess  m e nts. 
    T h e I n v esti g at or  or  his/ h er r e pr es e nt a ti v e   will  e x pl ai n t h e  n at ur e  of t h e st u d y 
(i n cl u di n g  b ut  n ot li  mit e d t o t h e  o bj e cti v es,  p ot e nti al  b e n efits  a n d ris ks, 
i n c o n v e ni e n c es,  a n d t h e  p arti ci p a nt’s ri g hts  a n d r es p o nsi biliti es) t o t h e  p arti ci p a nt  or 
his/ h er l e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e,   d efi n e d  a c c or di n g t o l o c al  a n d  c o u ntr y 
r e g ul ati o ns   w h er e t h e st u d y is t a ki n g  pl a c e,  a n d  a ns  w er  all  q u esti o ns r e g ar di n g t h e 
st u d y. 
    P arti ci p a nts   m ust  b e i nf or  m e d t h at t h eir  p arti ci p ati o n is  v ol u nt ar y.  P arti ci p a nts  or 
t h eir l e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e   will  b e r e q uir e d t o si g n  a st at e  m e nt  of i nf or  m e d 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  9 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
c o ns e nt  or  ass e nt  or  a  c ertif i e d tr a nsl ati o n if  a p pli c a bl e, t h at   m e ets t h e r e q uir e  m e nts  of 
2 1   C F  R  5 0, l o c al r e g ul ati o ns,  E  U   G  D P  R,  I  C  H  g ui d eli n es,   HI P  A  A r e q uir e  m e nts, 
w h er e  a p pli c a bl e,  a n d t h e I  R  B/I E  C  or st u d y  c e nt er. 
    T h e   m e di c al r e c or d   m ust i n cl u d e  a st at e  m e nt t h at si g n e d (  writt e n  or  el e ctr o ni c) 
i nf or  m e d  c o ns e nt  or  ass e nt   w as  o bt ai n e d  b ef or e t h e  p arti ci p a nt   w as s cr e e n e d i n t h e 
st u d y  a n d t h e  d at e t h e   writt e n  c o ns e nt   w as  o bt ai n e d.  T h e  a ut h ori z e d  p ers o n  o bt ai ni n g 
t h e i nf or  m e d  c o ns e nt  or  ass e nt   m ust  als o sig n t h e i nf or  m e d  c o ns e nt  or  ass e nt f or  m(s). 
    P arti ci p a nts   m ust  b e r e c o ns e nt e d  or r e ass e nt e d t o t h e   m ost  c urr e nt  v ersi o n  of t h e 
i nf or  m e d  c o ns e nt  or  ass e nt f or  m(s) d uri n g t h eir  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. 
    A  c o p y  of t h e si g n e d (  writt e n  or  el e ctr  o ni c) i nf or  m e d  c o ns e nt  or  ass e nt 
d o c u  m e nt ati o n (i e,  a  c o  m pl et e s et  of  p arti ci p a nt i nf or  m ati o n s h e ets  a n d f ull y  e x e c ut e d 
si g n at ur e  p a g es)   m ust  b e  pr o vi d e d t o t h e  p arti ci p a nt  or t h e  p arti ci p a nt’s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e,  as  a p pli c a bl e.  T his  d o c u  m e nt   m a y r e q uir e tr a nsl ati o n i nt o 
t h e l o c al l a n g u a g e.  Si g n e d (  writt en  or  el e ctr o ni c)  c o ns e nt  or  ass e nt f or  ms   m ust r e  m ai n 
i n  e a c h  p arti ci p a nt’s st u d y fil e  a n d   m ust b e  a v ail a bl e f or  v erifi c ati o n  at  a n y ti  m e. 
P arti ci p a nts   w h o  ar e r es cr e e n e d  ar e r e q uir e d t o si g n  a  n e  w I  C F (s e e  S e cti o n   5. 4). 
T h er e   will  b e  a s e p ar at e I  C F t h at  a d dr ess es t h e  us e  of r e  m ai ni n g   m a n d at or y s a  m pl es f or  o pti o n al 
e x pl or at or y r es e ar c h.  T h e I n v esti g at or  or  a ut h ori z e d  d esi g n e e   will  e x pl ai n t o  e a c h  p arti ci p a nt  or 
t h eir l e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e t h e  o bj e cti v es  of t h e  e x pl or at or y r es e ar c h.  P arti ci p a nts  or 
t h eir l e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e   will  b e t ol d t h at t h e y  ar e fr e e t o r ef us e t o  p arti ci p at e  a n d 
m a y   wit h dr a  w t h eir  c o ns e nt  at   a n y ti  m e  a n d f or  a n y r e as o n  d uri n g t h e st or a g e  p eri o d.   A si g n at ur e 
will  b e r e q uir e d t o  d o c u  m e nt  a  p arti ci p a nt’s  a gr e e  m e nt t o  all o  w  a n y r e  m ai ni n g s p e ci  m e ns t o  b e 
us e d f or  e x pl or at or y r es e ar c h.  P a rti ci p a nts   w h o  d e cli n e t o  p arti ci p at e i n t his  o pti o n al r es e ar c h 
will  n ot  pr o vi d e t his s e p ar at e si g n at ur e. 
1 0. 1. 4.      R e c r uit  m e nt  St r at e g y 
P arti ci p a nts   will  b e i d e n tifi e d  b y  q u alifi e d r es e ar c h st aff.  T his   m a y  b e  d o n e t hr o u g h  a r e vi e  w  of 
m e di c al r e c or ds,  e xt er n al r ef err als  or  usi n g  d at a b as es.   R e cr uit  m e nt str at e gi es   m a y i n cl u d e 
r ef err al l ett ers   w h er e  p er  mitt e d  b y l o c al r e g ul ati o ns.   All r e cr uit  m e nt   m at eri als   will  b e s u b  mitt e d 
t o t h e l o c al I  R  B/ E  C  as r e q uir e d, f or r e vi e  w  a n d  a p pr o v al f or  us e.  
1 0. 1. 5.      D at a  P r ot e cti o n 
    P arti ci p a nts   will  b e  assi g n e d  a  u ni q u e i d e ntifi er  b y   Al e xi o n  or  d esi g n e e.   A n y 
p arti ci p a nt r e c or ds  or  d at as ets t h at  ar e tr a nsf err e d t o   Al e xi o n   will  c o nt ai n t h e 
i d e ntifi er  o nl y;  p arti ci p a nt  n a  m es, i niti als, f ull  d at e  of  birt h,  or  a n y i nf or  m ati o n   w hi c h 
w o ul d   m a k e t h e  p arti ci p a nt i d e ntifi a bl e   will  n ot  b e tr a nsf err e d. 
    P arti ci p a nts   m ust  b e i nf or  m e d t h at  t h eir  p ers o n al st u dy-r el at e d  a n d  c o d e d 
( ps e u d o n y  mi z e d)  d at a   will  b e  us e d  b y   Al e xi o n i n  a c c or d a n c e   wit h l o c al  d at a 
pr ot e cti o n l a  w.  T h e l e v el  of  di s cl os ur e   m ust  als o  b e  e x pl ai n e d t o t h e  p arti ci p a nts   w h o 
will  b e r e q uir e d t o  gi v e  c o ns e nt f or t h eir  d at a t o  b e  us e d  as  d es cri b e d i n t h e i nf or  m e d 
c o ns e nt. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  9 6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
    P arti ci p a nts   m ust  b e i nf or  m e d t h at t h eir   m e di c al r e c or ds   m a y  b e  e x a  mi n e d  b y   Cli ni c al 
Q u alit y   Ass ur a n c e  a u dit ors  or  ot h er  a u  t h ori z e d  p ers o n n el  a p p oi nt e d  b y   Al e xi o n,  b y 
a p pr o pri at e I  R  B/I E  C   m e  m b ers,  a n d  b y i ns p e ct ors fr o  m r e g ul at or y  a ut h oriti es. 
    T h e  c o ntr a ct  b et  w e e n   Al e xi o n  a n d st u d y sit e s s p e cifi es r es p o nsi biliti es  of t h e  p arti es 
r el at e d t o  d at a  pr ot e cti o n, i n cl u di n g  h a n dli n g  of  d at a s e c urit y  br e a c h es  a n d r es p e cti v e 
c o  m  m u ni c ati o n  a n d  c o o p er a ti o n  of t h e  p arti es. 
    I nf or  m ati o n t e c h n ol o g y s yst e  ms  us e d t o  c olle ct,  pr o c ess,  a n d st or e st u d y-r el at e d  d at a 
ar e s e c ur e d  b y t e c h ni c al  a n d  or g a ni z ati o n al s e c urit y   m e as ur es  d esi g n e d t o  pr ot e ct 
s u c h  d at a  a g ai nst  a c ci d e nt al  or  u nl a  wf ul l oss,   alt er ati o n,  or  u n a ut h ori z e d  dis cl os ur e  or 
a c c ess. 
    T h e  E  U   G  D P  R  d efi n es  ps e u d o n y  mi z ati o n  as t h e  pr o c essi n g  of  p ers o n al  d at a i n s u c h  a 
w a y t h at t h e  p ers o n al  d at a  c a n  n o l o n g er  b e   attri b ut e d t o  a s p e cifi c i n di vi d u al   wit h o ut 
t h e  us e  of  a d diti o n al i nf or  m ati o n,  pr o vi d e d t hat s u c h  a d diti o n al i nf or  m ati o n is  k e pt 
s e p ar at el y  a n d  pr ot e ct e d  b y t e c h ni c al  a n d  or g a ni z ati o n al   m e as ur es t o  e ns ur e t h at t h e 
p ers o n al  d at a  ar e  n ot  attri b ut e d t o  a n i d e ntifi e d  or  i d e ntifi a bl e  n at ur al  p ers o n. 
    A p pr o pri at e s af e g u ar ds   will  b e i  m pl e  m e nt e d t o  pr ot e ct  c o d e d  d at a  d uri n g  a n d  aft er 
t h e st u d y t h at i n cl u d e: 
    A c c ess t o t h e  c o d e d  d at a   will  b e li  mit e d t o s p e cifi c i n di vi d u als s u bj e ct t o 
c o nfi d e nti alit y  o bli g ati o ns (i n cl u di n g t h e  o bli g ati o n t o  n ot  att e  m pt t o r e-i d e ntif y 
i n di vi d u als/ d e c o d e t h e  cli ni c al  d at a). 
    T h e  c o d e d  d at a   will  b e  pr ot e ct e d   wit h s e c u rit y   m e as ur es t o  av oi d  d at a  alt er ati o n, 
l oss,  a n d  u n a ut h ori z e d  a c c ess es  a n d f urt h er  d e-i d e ntifi c ati o n t e c h ni q u es   m a y  b e 
a p pli e d. 
    A  d at a  pr ot e cti o n i  m p a ct  ass ess  m e nt,   w h er e r e q uir e d,   will  a p pl y t o i d e ntif y  a n d 
miti g at e  pri v a c y ris ks, if  a n y,  ass o ci at  e d   wit h  e a c h s ci e ntifi c r es e ar c h. 
    T h e  c o d e d  d at a   will  n ot  b e s h ar e d f or  dir e ct   m ar k eti n g  p ur p os es  or  ot h er  p ur p os es 
t h at  ar e  n ot l e g al  d uti es  or  ar e  n ot  c o nsi d er e d s ci e ntifi c r es e ar c h  a c c or di n g t o t h e 
a p pli c a bl e  d at a  pr ot e cti o n l e gisl ati o n. I n  p arti c ul ar, it  will  n ot  b e  us e d t o   m a k e 
d e cisi o ns  a b o ut f ut ur e s er vi c es  a v ail a bl e t o t h e  p arti ci p a nt, s u c h  as i ns ur a n c e. 
    I n  a d diti o n t o  h a vi n g t h e  p arti ci p a nts’  d at a  a n d  bi os a  m pl es  c o d e d, t h e  d at a  ar e  als o 
pr ot e ct e d  b y  hi g h-st a n d ar d t e c h ni c al s e c urit y   m e a ns, s u c h  as str o n g  a c c ess  c o ntr ol 
a n d  e n cr y pti o n. 
    P arti ci p a nts  ar e  als o  pr ot e ct e d l e g all y  b y t h e f oll o  wi n g   m e a ns if t h e l e v el  of 
dis cl os ur e  of t h e  c o d e d  d at a i n cl u d es s h ari n g  of t h e l att er   wit h  ot h er t hir d  p arti es,  as 
t h e  p arti ci p a nts   will  b e  e x pl ai n e d i n t h e I  C F: 
    T h e  p arti ci p a nts’  c o d e d  d at a  ar e  pr ot e ct e d  b y  c o ntr a ct u al  arr a n g e  m e nts,   C o d es  of 
C o n d u ct,  or  c ertifi c ati o ns t h at s et t h e r u  l es f or  p ers o n al i nf or  m ati o n  pr ot e cti o n t o 
t h os e  a v ail a bl e i n  E ur o p e a n  c o u ntri es  or  oth er  alt er n ati v es s et f ort h i n t h e l a  w,  as 
w ell  as  a n y s u p pl e  m e nt ar y t e c h ni c al  a n d   or g a ni z ati o n al   m e as ur es t h at   m a y r es ult 
o ut  of  c o n d u ct e d tr a nsf er i  m p a ct  ass ess  m e nts. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  9 7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 1. 6.      Diss e  mi n ati o n  of   Cli ni c al  St u d y   D at a 
St u d y-r el at e d i nf or  m ati o n  a n d st u d y r es ults   m a y  b e  p ost e d  o n  p u bli c l y  a c c essi bl e  cli ni c al st u d y 
d at a b as es ( e g, t h e   U S   w e bsit e   w  w  w. cli ni c altri als. g o v  or t h e  E  U   w e bsit e 
w  w  w. cli ni c altri alsr e gist er. e u),  as  a p pr o pri at e,  a  n d i n  a c c or d a n c e   wit h  n ati o n al, r e gi o n al,  a n d 
l o c al r e g ul ati o ns. 
1 0. 1. 7.      D at a   Q u alit y   Ass u r a n c e 
    All  p arti ci p a nt  d at a   r el ati n g t o t h e st u d y   will  b e r e c or d e d  o n  pri nt e d  or  el e ctr o ni c   C  R F 
u nl ess tr a ns  mitt e d t o   Al e xi o n  or  d esi g n e e  el e ctr o ni c all y ( e g, l a b or at or y  d at a).  T h e 
I n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  v erif yi n g t hat  d at a  e ntri es  ar e  a c c ur at e  a n d  c orr e ct  b y 
p h ysi c all y  or  el e ctr o ni c all y si g ni n g t h e   C  R F. 
    T h e I n v esti g at or   m ust   m ai nt ai n  a c c ur at e  d o c u  m e nt ati o n (s o ur c e  d at a) t h at s u p p orts 
t h e i nf or  m ati o n  e nt er e d i n t h e   C  R F. 
    T h e I n v esti g at or   m ust  p er  mit st u d y-r el at e d   m o nit ori n g,  a u dits, I  R  B/I E  C r e vi e  w,  a n d 
r e g ul at or y  a g e n c y i ns p e cti o ns  a n d  pr o vi d e  dir e ct  a c c ess t o s o ur c e  d at a  d o c u  m e nts. 
    Al e xi o n  or  d esi g n e e is r es p o nsi bl e f or t h  e  d at a   m a n a g e  m e nt  of  t his st u d y i n cl u di n g 
q u alit y  c h e c ki n g  of t h e  d at a. 
    St u d y   m o nit ors   will  p erf or  m  o n g oi n g s o ur c e  d a t a  v erifi c ati o n t o c o nfir  m t h at  d at a 
e nt er e d i nt o t h e   C  R F  b y  a ut h ori z e d sit e   p ers o n n el  ar e  a c c ur at e,  c o  m pl et e,  a n d 
v erifi a bl e fr o  m s o ur c e  d o c u  m e nts; t h at t h e s af et y  a n d ri g hts  of  p a rti ci p a nts  ar e  b ei n g 
pr ot e ct e d;  a n d t h at t h e st u d y is  b ei n g  c o n d u ct e d i n  a c c or d a n c e   wit h t h e  c urr e ntl y 
a p pr o v e d  pr ot o c ol  a n d  a n y  ot h er st u d y  a gr e e  m e nts, I  C  H   G  C P,  a n d  all  a p pli c a bl e 
r e g ul at or y r e q uir e  m e nts. 
    R e c or ds  a n d  d o c u  m e nts, i n cl u di n g si g n e d I  C  Fs,  p ert ai ni n g t o t h e  c o n d u ct  of t his 
st u d y   m ust  b e r et ai n e d  b y t h e I n v esti g at or   as  p er  c o u ntr y-s p e cifi c r e q uir e  m e nts  aft er 
st u d y  c o  m pl eti o n  u nl ess l o c al r e g ul ati o ns  or  i nstit uti o n al  p oli ci es r e q uir e  a l o n g er 
r et e nti o n  p eri o d.   N o r e c or ds   m a y  b e  d estr oy e d  d uri n g t h e r et e nti o n  p eri o d   wit h o ut t h e 
writt e n  a p pr o v al  of   Al e xi o n.   N o   r e c or ds   m a y  b e tr a nsf err e d t o  a n ot h er l o c ati o n  or 
p art y   wit h o ut   writt e n  n otifi c ati o n t o   Al e xi o n.   Cli ni c al st u d y  d o c u  m e nts  a n d r e c or ds 
r e q uir e d  as  p art  of t h e  T  M F  ar e  ar c hi v e d  an d st or e d  b y   Al e xi o n f or  at l e ast  3 0  y e ars. 
1 0. 1. 8.      S o u r c e   D o c u  m e nts 
S o ur c e  d o c u  m e nts  pr o vi d e  e vi d e n c e f or t h e  e xist e n c e  of t h e  p arti ci p a nt  a n d s u bst a nti at e t h e 
i nt e grit y  of t h e  d at a  c oll e ct e d.  T h e I n v esti g at or  or  d esi g n e e   will  pr e p ar e  a n d   m ai nt ai n  a d e q u at e 
a n d  a c c ur at e s o ur c e  d o c u  m e nts ( e g,   m e di c al r e c or ds,  E  C  Gs,   A E  a n d  c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n 
r e p orti n g, r a  w  d at a  c oll e cti o n f or  ms)  d esi g n e d t o r e c or d  all  o bs er v ati o ns  a n d  ot h er  p erti n e nt  d at a 
f or  e a c h  p arti ci p a nt. 
D at a r e p ort e d i n t h e   C  R F t h at  ar e tr a ns cri b e d fr o  m s o ur c e  d o c u  m e nts   m ust  b e  c o nsist e nt   wit h t h e 
s o ur c e  d o c u  m e nts  or t h e  dis cr e p a n c i es   m ust  b e  e x pl ai n e d.  T h e I n v esti g at or   m a y  n e e d t o r e q u est 
pr e vi o us   m e di c al r e c or ds  or tr a nsf er r e c or d s,  d e p e n di n g  o n t h e st u d y.   Als o,  c urr e nt   m e di c al 
r e c or ds   m ust  b e  a v ail a bl e.  S o ur c e  d o c u  m e nts  ar e fil e d  at t h e I n v esti g at or’s sit e. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  9 8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 1. 9.      St u d y  a n d  Sit e  St a rt  a n d   Cl os u r e 
T h e st u d y st art  d at e is t h e  d at e  o n   w hi c h t h e fi  rst  p arti ci p a nt is  c o nse nt e d  or  ass e nt e d.  
Al e xi o n r es er v es t h e ri g ht t o  cl os e t h e st u d y sit e    or t er  mi n at e t h e st u d y  at  a n y ti  m e f or  a n y r e as o n 
at t h e s ol e  dis cr eti o n  of   Al e xi o n.  
St u d y sit es   will  b e  cl os e d  aft er t h e st u d y is  c o  m pl et e d  or f oll o  wi n g t h e  d e cisi o n t o  cl os e  or 
t er  mi n at e t h e st u d y.   A st u d y sit e is  c o nsi d er e d  cl ose d   w h e n  all  p arti ci p a nts  h a v e  c o  m pl et e d t h e 
E o S/ E  D   Visit,  all  d at a  h a v e  b e e n  c oll e ct e d  a n d  e nt er e d i nt o  a n  E  D  C s yst e  m,  all r e q uir e d 
d o c u  m e nts  a n d st u d y s u p pli es  h a v e  b e e n  c oll e ct e d,  a n d  a st u d y sit e  cl os ur e  visit  h as  b e e n 
p erf or  m e d. 
T h e I n v esti g at or   m a y i niti at e st u d y sit e  cl os ur e  at  a n y ti  m e,  pr o vi d e d t h er e is r e as o n a bl e  c a us e 
a n d s uffi ci e nt  n oti c e is  gi v e n i n  a d v a n c e  of t h e i nt e n d e d t er  mi n ati o n. 
R e as o ns f or t h e  e arl y  cl os ur e  of  a st u d y sit e  b y   Al  e xi o n  or I n v esti g at or   m a y i n cl u d e  b ut  ar e  n ot 
li  mit e d t o: 
    F ail ur e  of t h e I n v esti g at or t o  c o  m pl y   w it h t h e  pr ot o c ol, t h e r e q uir e  m e nts  of t h e 
I  R  B/I E  C  or l o c al  h e alt h  a ut h oriti es,   Al e xi o n’s  pr o c e d ur es,  or   G  C P  g ui d eli n es. 
    I n a d e q u at e  or  n o r e cr uit  m e nt  of p arti ci p a nts  b y t h e I n v esti g at or. 
    Dis c o nti n u ati o n  of f urt h er st  u d y i nt er v e nti o n  d e v el o p  m e nt. 
T h e  S p o ns or  or r e g ul at or y  a ut h orit y   m a y t er  mi n at e t h e st u d y f or r e as o n a bl e  c a us e.   C o n diti o ns 
t h at   m a y   w arr a nt t er  mi n ati o n  of t he st u d y i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o: 
    Dis c o v er y  of  a n  u n e x p e ct e d, s eri o us,  or  u n a  c c e pt a bl e ris k  of t h e st u d y i nt er v e nti o n t o 
p arti ci p a nts  e nr oll e d  or  c o nti n ui n g i n t h e st u d y. 
    S p o ns or  d e cisi o n t o s us p e n d  or  dis c o nti n u e  t esti n g,  e v al u ati o n,  or  d e v el o p  m e nt  of t h e 
st u d y i nt er v e nti o n f or t h e   H S  C T- T  M  A i n di c ati o n. 
If t h e st u d y is  pr e  m at ur el y t er  mi n at e d  or s us p e n d e d,   Al e xi o n s h all  pr o  m ptl y i nf or  m t h e 
I n v esti g at ors, t h e I E  Cs/I  R  Bs, t h e r e g ul at or y  a ut h oriti es,  a n d  a n y  c o ntr a ct r es e ar c h 
or g a ni z ati o n(s)  us e d i n t h e st u d y  of t h e r e as o n f o r t er  mi n ati o n  or s us p e nsi o n,  as s p e cifi e d  b y t h e 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e  m e nts.  T h e I n v esti g at or s h all  pr o  m ptl y i nf or  m t h e  p arti ci p a nt  a n d 
s h o ul d  ass ur e  a p pr o pri at e  p arti c i p a nt t h er a p y  a n d/ or f oll o  w- u p. 
1 0. 1. 1 0.      P u bli c ati o n  P oli c y 
    W h er e  p ossi bl e,  pri  m ar y   m a n us cri pts r e p orti n g r es ults  of t h e  pri  m ar y  effi c a c y 
e n d p oi nt  or t h e fi n al r es ults  will  b e s u b  mitt e d f or  p u bli c ati o n   wit hi n  6   m o nt hs  of t h e 
pri  m ar y  e v al u ati o n  d at e  or  E o S,   w hi c h e v er is  e arli er. 
    I n v esti g at ors   w h o  p arti ci p at e  as  a ut h ors i n   m a n us cri pts  d eri v e d fr o  m 
Al e xi o n-s p o ns or e d st u di es   will  a gr e e t o t h e   pr er e q uisit es  as  o utli n e d i n t h e   Al e xi o n 
a ut h or  e n g a g e  m e nt  a gr e e  m e nt  pri or t o   e n g a gi n g i n   m a n us cri pt  d e v el o p  m e nt. 
    T h e I n v esti g at or  a gr e es t o s u b  mit  pr o p os als  f or  n e  w   m a n us cri pts (  w h et h er  or  n ot t h e 
pr o p os e d  a n al ys es  ar e  d eri v e d fr o  m  pr ot o c ol-s p e cifi e d  e n d p oi nts) t o   Al e xi o n f or 
r e vi e  w  a n d  c o nsi d er ati o n.   All   m a n us cri pts  or  a bstr a cts  e  m a n ati n g fr o  m  a p pr o v e d 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  9 9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
pr o p os als  ar e t o  b e s u b  mitt e d t o   Al e xi o n  f or r e vi e  w  b ef or e s u b  missi o n t o t h e 
j o ur n al/s o ci et y.  T his  all o  ws Al e xi o n t o  pr ot e ct  pr o pri et ar  y i nf or  m ati o n  a n d t o  pr o vi d e 
c o  m  m e nts. 
    T h e  pr o pri et ar y  n at ur e  of  s o  m e  d e v el o p  m e nt   w or k m a y  pr e cl u d e  p u bli c ati o n. I n 
s o  m e  c as es, it   m a y  b e  n e c ess ar y t o  d el a y  a  p u bli c ati o n t o  all o  w   Al e xi o n t o  e ns ur e 
pr ot e cti o n  of i nt e ll e ct u al  pr o p ert y. 
    I n  g e n er al,  pri  m ar y  p u bli c ati o ns, i n clu di n g  c o n gr ess  a n d j o ur n al  p u bli c ati o ns, 
c o nt ai ni n g t h e  pr ot o c ol-s p e ci fi e d r es ults  of  a st u d y s h o ul d  o c c ur  pri or t o t h e 
p u bli c ati o n  of i n di vi d u al st u d y sit e r es ults  or  c as e r e p orts.   Al e xi o n’s  p oli c y  pr o hi bits 
d u pli c at e  p u bli c ati o n,   w h er e b y t h e s a  m e r es u lts   m ust  n ot  b e  p u blis h e d i n   m ulti pl e 
p e er-r e vi e  w e d j o ur n al   m a n us cri pts. 
    E n c or e  c o n gr ess  p u bli c ati o ns   m a y  b e  a p pr o pri at e t o  all o  w  c o  m  m u ni c ati o n  of 
r es e ar c h fi n di n gs t o r el e v a nt  au di e n c e  a n d  g e o gr a p hi c al r e gi o ns. 
    Al e xi o n   will  c o  m pl y   wit h t h e r e q uir e  m e nts f or  p u bli c ati o n  of st u d y r es ults. I n 
a c c or d a n c e   wit h st a n d ar d  e dit ori al  a n d  et hi c al  pr a cti c e,   Al e xi o n   will  g e n er all y 
s u p p ort  p u bli c ati o n  of   m ulti c e nt er st u di es  o nl y  i n t h eir  e ntir et y  a n d  n ot  as i n di vi d u al 
sit e  d at a. I n t his  c as e,  a   C o or di n ati n g I n v esti g at or   will  b e  d esi g n at e d  b y   m ut u al 
a gr e e  m e nt. 
    A ut h ors hi p   will  b e  d et er  mi n e d  b y   m ut u al  a gr e e  m e nt  a n d i n li n e   wit h I nt er n ati o n al 
C o  m  mitt e e  of   M e di c al J o ur n al  E dit ors  a ut h ors hi p r e q uir e  m e nts  a n d  p er t h e   Al e xi o n 
P u bli c ati o n  P oli c y. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 0 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 2.      Cli ni c al   L a b o r at o r y   T ests 
    T h e t ests  d et ail e d i n   T a bl e  8 w  ill  b e  p erf or  m e d  b y t h e st u d y  c e ntr al l a b or at or y  u nl ess 
ot h er  wis e  n ot e d.  Pl e as e r ef er t o t h e  L a b or at or y   M a n u al  o n s p e cifi c t esti n g s c h e d ul es 
a n d  d et ails. 
    As  d es cri b e d i n  S e cti o n    5,  eli gi bilit y  e v al u ati o n   m a y  b e  b as e d  o n l a b or at or y r es ults 
  1 4  d a ys  pri or t o t h e st art  of t h e  S cr e e ni n g 
P eri o d.  L o c al  or  c e ntr al l a b or at or y r es ults   m a y  b e  us e d t o  d et er  mi n e  eli gi bilit y,   wit h 
t h e  e x c e pti o n  of t h e  S T-  H  U S s cr e e n   w hi c h   m ust  b e  c o nfir  m e d  b y t h e  c e ntr al 
l a b or at or y. 
  1 4  d a ys  pri or t o t h e st art  of t h e 
S cr e e ni n g  P eri o d, t h es e  ass ess  m e nts   m ust  b e  c o n d u ct e d  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d. 
P arti ci p a nts   m a y  b e  e nr oll e d  pri or t o  a v ail a bilit y  of l a b or at or y r es ults fr o  m t h e 
S T-  H  U S s cr e e n  a n d   A  D  A  M T S 1 3 t est,  e x c e p t i n t h e   U  K   w h er e  all l a b or at or y- b as e d 
eli gi bilit y  crit eri a   m ust  b e   m et  vi a l o c al  or  c e ntr al l a b or at or y r es ults  pri or t o 
e nr oll  m e nt. I n t h e   U  K, if  a l o c al l a b or at or y r es ult f or  S T-  H  U S is  us e d t o  c o nfir  m 
eli gi bilit y  pri or t o  e nr oll  m e nt, t h e  S T-  H  U S t est   m ust still  b e r e p e at e d  at t h e  c e ntr al 
l a b or at or y t o  e ns ur e  c o nsist e n c y i n  S T-  H  U S t esti n g  gl o b all y;  h o  w e v er, t h es e r es ults 
ar e  n ot r e q uir e d  pri or t o  e nr oll  m e nt.  
    Aft er t h e  S cr e e ni n g  P eri o d, l o c al l a b or at or  y r es ults  ar e  o nl y r e q uir e d i n t h e  e v e nt 
t h e  c e ntr al l a b or at or y r es ults  ar e  n ot a v ail a bl e i n ti  m e f or  eit h er st u d y  dr u g 
a d  mi nistr ati o n  a n d/ or r es p o ns e  e v al u ati o n.   A d diti o n all y, if t h e l o c al l a b or at or y 
r es ults  ar e  us e d t o   m a k e  eit h er  a st u d y i nt er v e nti o n  d e cisi o n  or r es p o ns e 
e v al u ati o n, t h e r es ults   m ust  b e  e nt er e d i nt o t h e   C  R F. If  a l o c al s a  m pl e is  o bt ai n e d, 
it is i  m p ort a nt t h at t h e s a  m pl e f or  c e ntr al  a n al ysis is  o bt ai n e d  at t h e s a  m e ti  m e. 
    Pr ot o c ol-s p e cifi c r e q uir e  m e nts  f or i n cl usi o n  or  e x cl usi o n  of  p arti ci p a nts  ar e  d et ail e d 
i n  S e cti o n  5  of t h e  pr ot o c ol. 
    A d diti o n al t ests   m a y  b e  p erf or  m e d  at  a n y ti  m e  d uri n g t h e st u d y  as  d et er  mi n e d 
n e c ess ar y  b y t h e I n v esti g at or  or  r e q uir e d  b y l o c al r e g ul ati o ns. 
    Pr e g n a n c y t esti n g:    W  O  C  B Ps s h o ul d  o nl y  b e  e nr oll e d  aft er  a  n e g ati v e s er u  m 
pr e g n a n c y t est r es ult  at  S cr e e ni n g.   A d diti o n al  uri n e  pr e g n a n c y t esti n g   will  b e 
st a n d ar d f or t h e  pr ot o c ol  u nl ess s er u  m t e sti n g is r e q uir e d  b y sit e  p oli ci es, l o c al 
r e g ul ati o n,  or I  R  B/I E  C  a n d s h o ul d  b e  p erf or  me d  p er t h e ti  m e  p oi nts s p e cifi e d i n t h e 
S o  A ( S e cti o n   1. 3). 
    I n v esti g at ors   m ust  d o c u  m e nt t h eir r e vi e  w  of  e a c h l a b or at or y s af et y r e p ort. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 0 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  8:       
P r ot o c ol-  R e q ui r e d   L a b o r at o r y   Ass ess  m e nts 
L a b o r at o r y   Ass ess  m e nts       
P a r a  m et e rs 
H e  m at ol o g y 
 Pl at el et  c o u nt  
 I  m  m at ur e  pl at el et fr a cti o n 
 R  B  C  c o u nt 
 H e  m o gl o bi n (i n cl u di n g fr e e  h e  m o gl o bi n) 
 H e  m at o crit 
 R  B  C i n di c es (  m e a n  c or p us c ul ar  v ol u  m e,   m e a n  c or p us c ul ar 
h e  m o gl o bi n,) 
 P er c e nt a g e  of r eti c ul o c yt es  
 A bs ol ut e r eti c ul o c yt e  c o u nt  
 R  B  C  distri b uti o n   wi dt h 
 W hit e  bl o o d  c ell  c o u nt   wit h  diff er e nti al (i n cl u di n g  e arl y 
pr o g e nit ors) 
 H a pt o gl o bi n 
 R  B  C   m or p h ol o g y ( p eri p h er al  bl o o d s  m e ar);  p arti c ul arl y t h e 
pr es e n c e  of s c hist o c yt es  
C o a g ul ati o n  P a n el 
( S cr e e ni n g  o nl y) 
 I  N  R 
 P T 
 A P T T 
 D-  Di  m er 
 Fi bri n o g e n 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 0 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  8:       
P r ot o c ol-  R e q ui r e d   L a b o r at o r y   Ass ess  m e nts 
L a b o r at o r y   Ass ess  m e nts       
P a r a  m et e rs 
Cli ni c al   C h e  mistr y 
 Li v er f u n cti o n t ests:  
  A L T  
  A S T 
  A L P 
  Al b u  mi n  
  T ot al  pr ot ei n 
  A/  G r ati o ( al b u  mi n/ gl o b uli n r ati o) 
  Bilir u bi n (t ot al,  dir e ct  a n d i n dir e ct)  
  G  G T 
  Gl u c os e ( n o n-f asti n g) 
  L  D  H 
 R e n al f u n cti o n:  
  A ni o n  g a p  
  Bi c ar b o n at e 
  Bl o o d  ur e a  nitr o g e n 
  C al ci u  m  
  C hl ori d e 
  Cr e ati ni n e  
  M a g n esi u  m 
  P h os p h or us 
  P ot assi u  m 
  S o di u  m 
   Uri c  a ci d 
 Ot h er  cli ni c al  c h e  mistr y  p ar a  m et ers:  
  C-r e a cti v e  pr ot ei n 
R o uti n e   Uri n al ysis/  Uri n e 
C h e  mistr y 
 Al b u  mi n 
 Bilir u bi n 
 Bl o o d 
 C ol or 
 Cr e ati ni n e 
 Gl u c os e 
 K et o n es 
 Nitrit e 
 p  H 
 Pr ot ei n 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 0 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  8:       
P r ot o c ol-  R e q ui r e d   L a b o r at o r y   Ass ess  m e nts 
L a b o r at o r y   Ass ess  m e nts       
P a r a  m et e rs 
 S p e cifi c  gr a vit y 
 Ur o bili n o g e n 
Ot h er  S cr e e ni n g  T ests 
   HI  V  a nti b o d y (  HI  V- 1 a n d   HI  V- 2)  
   A  D  A  M T S 1 3  a cti vit y 
   S T-  H  U S s cr e e n ( e g,  S hi g a t o xi n  e n z y  m e i  m  m u n o ass a y/ P  C  R i n 
st o ol/st o ol  c ult ur e/r e ct al s  w a b) 
   C o o  m bs t est,  dir e ct  
   S er u  m  or  uri n e  h u  m a n  c h ori o ni c  g o n a d otr o pi n  pr e g n a n c y t est ( as 
n e e d e d f or    W  O  C  B P) a  
Ot h er  St u d y-s p e cifi c  T ests 
   I  m  m u n o g e ni cit y (  A  D  A)  
   S er u  m  P  K  
   S er u  m  P  D (t ot al  a n d fr e e   C 5) 
   E x pl or at or y  bi o  m ar k ers  
 
   G e n eti c t esti n g (  w h ol e  bl o o d  a n d  b u c c al s  w a b)  
a  S er u  m  pr e g n a n c y t est  at  S cr e e ni n g  a n d  E o S   Visit/ E  D   Visit,  a n d l o c al  uri n e  pr e g n a n c y t est  at  all  ot h er ti  m es  as 
s p e cifi e d i n  S o  A.  S er u  m  pr e g n a n c y t est r es ults  o bt ai n e d  d uri n g r o uti n e  cli ni c al  pr a cti c e  at ti  m e p oi nts  b et  w e e n 
S cr e e ni n g  a n d  E o S/ E  D   m a y  b e  us e d i n  pl a c e  of  uri n e  pr e g n a n c y t est,   w h e n  a v ail a bl e.  
T h e f oll o  wi n g  pr o c e d ur es f or  bl o o d  c oll e cti o n s h o ul d  b e  a d h er e d t o: 
1.    N u  m b er  of  att e  m pts:  T h e  n u  m b er  of  att e  m pts f or s a  m pli n g  bl o o d is li  mit e d t o  3 ti  m es  p er 
d a y.  T his   m e a ns t h at,  aft er  3  p u n ct ur es f or  c o ll e cti o n  of  bl o o d  h a v e  b e e n  p erf or  m e d  a n d 
n o  or i ns uffi ci e nt  bl o o d  c o ul d  b e  c oll e ct e d,  n o  ot h er  p u n ct ur e   will  b e  d o n e  o n t h e s a  m e 
d a y. 
2.    V ol u  m e  of  bl o o d s a  m pl es:  P e  r st u d y  p arti ci p a nt, t h e st u d y-r el at e d  bl o o d l oss (i n cl u di n g 
a n y l oss es i n t h e  c oll e cti o n  pr o c e d ur e) s h o ul d  n ot  e x c e e d  3  %  of t h e t ot al  bl o o d  v ol u  m e 
d uri n g  a  p eri o d  of  4   w e e ks  a n d s h o ul d  n ot  e x c e e d  1  %  at  a n y si n gl e ti  m e.  T h e t ot al 
v ol u  m e  of  bl o o d is  esti  m at e d  at  8 0 t o  9 0  m L/ k g  b o d y   w ei g ht.  T hr e e  p er c e nt ( 3  %) is 
2. 4   m L  bl o o d  p er  k g  of  b o d y   w ei g ht. If  a n I n v e sti g at or  d e ci d es t o  d e vi at e fr o  m t h es e 
li  mits, t h e  d e vi ati o n   m ust  b e f ull y  d o c u  m e nt e d,  a n d t h e I n v esti g at or s h o ul d  pr o vi d e 
j ustifi c ati o n f or t h e  d e vi ati o n. If t h e r e q uir e d  bl o o d  v ol u  m e  c a n n ot  b e  o bt ai n e d,  d u e t o t h e 
a b o v e-  m e nti o n e d s af et y li  mits , s a  m pl e  c oll e cti o n f or  c ert ai n  ass ess  m e nts   will  b e 
pri oriti z e d.   G ui d a n c e f or  pri oriti z ati o n  of  ass ess  m e nts   will  b e  pr o vi d e d t o t h e I n v esti g at or 
i n  a s e p ar at e  d o c u  m e nt. 
3.    E  M L  A  cr e a  m/ pl ast er:  T o   mi ni  mi z e t h e  p ossi bl e  p ai n  a n d  dis c o  mf ort  d u e t o  c oll e cti o n  of 
bl o o d, t h e I n v esti g at or s h o ul d  a p pl y  a n  E  M L  A  cr e a  m/ pl ast er  at t h e  p u n ct ur e sit e. 
R ef e r e n c e:   E ur o p e a n   C o  m  missi o n.  E ur o p e a n   C o  m  missi o n  Et hi c al   C o nsi d er ati o ns f or   Cli ni c al 
Tri als  o n   M e di ci n al  Pr o d u cts   C o n d u ct e d   wit h t h e  P a e di atri c   P o p ul ati o n:   R e c o  m  m e n d ati o ns  of 
t h e  a d  h o c  gr o u p f or t h e  d e v el o p  m e nt  of i  m pl e  m e nti n g  g ui d eli n es f or   Dir e cti v e  2 0 0 1/ 2 0/ E  C 
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 0 4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
r el ati n g t o t h e  g o o d  cli ni c al  pr a cti c e i n t h e  c o n d u ct  of  cli ni c al tri als o n   m e di ci n al  pr o d u cts f or 
h u  m a n  us e.  2 0 0 8. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 0 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 3.      A d v e rs e   E v e nts:   D efi niti o ns  a n d  P r o c e d u r es f o r   R e c o r di n g, 
E v al u ati n g,  F oll o  w- u p,  a n d   R e p o rti n g 
1 0. 3. 1.      D efi niti o n  of   A  E 
A  E   D efi niti o n  
     A n   A E is  a n y  u nt o  w ar d   m e di c al  o c c urr e n c e i n  a  p ar  ti ci p a nt, t e  m p or all y  ass o ci at e d   wit h t h e  us e  of 
st u d y i nt er v e nti o n,   w h et h er  or  n ot  c o nsi d er e d r el at e d t o t h e st u d y i nt er v e nti o n. 
     N ot e:   A n   A E  c a n t h er ef or e  b e  a n y  u nf a v or a bl e  a n d  u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g  a n  a b n or  m al 
l a b or at or y fi n di n g), s y  m pt o  m,  or  dis e as e ( n e  w  or  e x a c er b at e d) t e  m p or all y  ass o ci at e d   wit h t h e 
us e  of st u d y i nt er v e nti o n. 
 
E v e nts    M e eti n g t h e   A  E   D efi niti o n  
     A n y  a b n or  m al l a b or at or y t est r es ults ( h e  m at ol o g y,  cli ni c al  c h e  mistr y,  or  uri n al ysis)  or  ot h er s af et y 
ass ess  m e nts ( e g,  E  C  G, r a di ol o gi c al s c a ns,  vit al si g ns   m e as ur e  m e nts), i n cl u di n g t h os e t h at   w ors e n 
fr o  m  b as eli n e,  c o nsi d er e d  cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e   m e di c al  a n d s ci e ntifi c j u d g  m e nt  of t h e 
I n v esti g at or (i e,  n ot r el at e d t o  pr o gr essi o n  of  u n d erl yi n g  dis e as e). 
     E x a c er b ati o n  of  a  c hr o ni c  or i nt er  mitt e nt  pr e- e xisti n g  c o n diti o n i n cl u di n g  eit h er  a n i n cr e as e i n 
fr e q u e n c y  a n d/ or i nt e nsit y  of t h e  c o n diti o n. 
     N e  w  c o n diti o ns  d et e ct e d  or  di a g n os e d  aft er st u d y i nt er v e nti o n  a d  mi nistr ati o n  e v e n t h o u g h it   m a y 
h a v e  b e e n  pr es e nt  b ef or e t h e st art  of t h e st u d y. 
     Si g ns, s y  m pt o  ms,  or t h e  cli ni c al s e q u el a e  of  a s us p e ct e d  dr u g- dr u g i nt er a cti o n. 
     Si g ns, s y  m pt o  ms,  or t h e  cli ni c al s e q u el a e  of  a s us p e ct e d  o v er d os e  of  eit h er st u d y i nt er v e nti o n  or  a 
c o n c o  mit a nt   m e di c ati o n.   O v er d os e  p er s e   will  n ot  b e r e p ort e d  as  a n   A E/ S  A E  u nl ess it is  a n 
i nt e nti o n al  o v er d os e t a k e n   wit h  p ossi bl e s ui ci d al/s elf- h ar  mi n g i nt e nt.  S u c h  o v er d os es s h o ul d  b e 
r e p ort e d r e g ar dl ess  of s e q u el a e. 
     “ L a c k  of  effi c a c y ”  or  “f ail ur e  of  e x p e ct e d  p h ar  m a c ol o gi c al  a cti o n ”  p er s e   will  n ot  b e r e p ort e d  as  a n 
A E  or  S  A E.  S u c h i nst a n c es   will  b e  c a pt ur e d i n t h e  effi c a c y  ass ess  m e nts.   H o  w e v er, t h e si g ns, 
s y  m pt o  ms,  a n d/ or  cli ni c al s e q u el a e r es ulti n g fr o  m l a c k  of  effi c a c y   will  b e r e p ort e d  as   A E  or  S  A E if 
t h e y f ulfill t h e  d efi niti o n  of  a n   A E  or  S  A E.  
 
E v e nts   N ot    M e eti n g t h e   A E   D efi niti o n  
     M e di c al  or s ur gi c al  pr o c e d ur e ( e g,  e n d os c o p y,  a p p e n d e ct o  m y):  T h e  c o n diti o n t h at l e a ds t o t h e 
pr o c e d ur e is t h e   A E.  Sit u ati o ns i n   w hi c h  a n  u nt o  w ar d   m e di c al  o c c urr e n c e  di d  n ot  o c c ur ( e g, 
h os pit ali z ati o n f or  el e cti v e s ur g er y if  pl a n n e d  b ef or e t h e si g ni n g t h e I  C F,  a d  missi o ns f or s o ci al 
r e as o ns  or f or  c o n v e ni e n c e). 
     A nti ci p at e d  d a y-t o- d a y fl u ct u ati o ns  of  pr e- e xisti n g  dis e as e(s)  or  c o n diti o n(s)  pr es e nt  or  d et e ct e d  at 
t h e st art  of t h e st u d y t h at  d o  n ot   w ors e n. 
     A   m e di c ati o n  err or (i n cl u di n g i nt e nti o n al   mis us e,  a b us e,  a n d  o v er d os e  of t h e  pr o d u ct)  or  us e  ot h er 
t h a n   w h at is  d efi n e d i n t h e  pr ot o c ol is  n ot  c o nsi d er e d  a n   A E  u nl ess t h er e is  a n  u nt o  w ar d   m e di c al 
o c c urr e n c e  as  a r es ult  of  a   m e di c ati o n  err or. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 0 6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
E v e nts   N ot    M e eti n g t h e   A E   D efi niti o n  
     C as es  of  pr e g n a n c y t h at  o c c ur  d uri n g   m at er n al  or  p at er n al  e x p os ur e t o st u d y i nt er v e nti o n  ar e t o  b e 
r e p ort e d   wit hi n  2 4  h o urs  of I n v esti g at or/sit e  a  w ar e n ess.   D at a  o n f et al  o ut c o  m e  a n d  br e astf e e di n g 
will  b e  c oll e ct e d f or r e g ul at or y r e p orti n g  a n d s af et y  e v al u ati o n. 
     A n y  cli ni c all y si g nifi c a nt  a b n or  m al l a b or at or y fi n di n gs  or  ot h er  a b n or  m al s af et y  ass ess  m e nts   w hi c h 
ar e  ass o ci at e d   wit h t h e  u n d erl yi n g  dis e as e,  u nl ess j u d g e d  b y t h e I n v esti g at or t o  b e   m or e s e v er e t h a n 
e x p e ct e d f or t h e  p arti ci p a nt’s  c o n diti o n. 
     T h e  dis e as e/ dis or d er  b ei n g st u di e d  or  e x p e ct e d  pr o gr essi o n, si g ns,  or s y  m pt o  ms  of t h e 
dis e as e/ dis or d er  b ei n g st u di e d,  u nl ess   m or e s e v er e t h a n  e x p e ct e d f or t h e  p arti ci p a nt’s  c o n diti o n. 
     Sit u ati o ns i n   w hi c h  a n  u nt o  w ar d   m e di c al  o c c urr e n c e  di d  n ot  o c c ur (s o ci al  a n d/ or  c o n v e ni e n c e 
a d  missi o n t o  a  h os pit al). 
1 0. 3. 2.      D efi niti o n  of  S  A  E 
If  a n  e v e nt is  n ot  a n   A E  p er  d efi niti o n  a b o v e, t h e n it  c a n n ot  b e  a n  S  A E  e v e n if s eri o us  c o n diti o ns 
ar e   m et ( e g,  h os pit ali z ati o n f or si g ns/s y  m pt o  m s  of t h e  dis e as e  u n d er st u d y,  d e at h  d u e t o 
pr o gr essi o n  of  dis e as e). 
A n  S  A  E is  d efi n e d  as  a n y  u nt o  w a r d   m e di c al  o c c u r r e n c e t h at,  at  a n y  d os e: 
1.    R es ults i n  d e at h 
2.    Is lif e-t h r e at e ni n g 
T h e t er  m  “lif e-t hr e at e ni n g ” i n t h e  d efi niti o n  of  “s eri o us ” r ef ers t o  a n  e v e nt i n   w hi c h t h e  p arti ci p a nt   w as 
at ris k  of  d e at h  at t h e ti  m e  of t h e  e v e nt. It  d o es  n ot r ef er t o  a n  e v e nt,   w hi c h  h y p ot h eti c all y   mi g ht  h a v e 
c a us e d  d e at h, if it   w as   m or e s e v er e. 
3.    R e q ui r es i n p ati e nt  h os pit ali z ati o n  o r  p r  ol o n g ati o n  of  e xisti n g  h os pit ali z ati o n 
I n  g e n er al,  h os pit ali z ati o n si g nifi es t h at t h e  p arti ci p a nt  h as  b e e n  d et ai n e d ( us u all y i n v ol vi n g  at l e ast  a n 
o v er ni g ht st a y)  at t h e  h os pit al  or  e  m er g e n c y   w ar d f or  o bs er v ati o n  a n d/ or tr e at  m e nt t h at   w o ul d  n ot  h a v e 
b e e n  a p pr o pri at e i n t h e  p h ysi ci a n’s  offi c e  or  o ut p ati e nt s etti n g.   C o  m pli c ati o ns t h at  o c c ur  d uri n g 
h os pit ali z ati o n  ar e   A Es. If  a  c o  m pli c ati o n  pr ol o n gs  h os pit ali z ati o n  or f ulfills  a n y  ot h er s eri o us  crit eri a, 
t h e  e v e nt is s eri o us.    W h e n i n  d o u bt  as t o   w h et h er  “ h os pit ali z ati o n ”  o c c urr e d  or   w as  n e c ess ar y, t h e   A E 
s h o ul d  b e  c o nsi d er e d s eri o us. 
H os pit ali z ati o n f or  el e cti v e tr e at  m e nt  of  a  pr e- e xisti n g  c o n diti o n t h at  di d  n ot   w ors e n fr o  m  b as eli n e is 
n ot  c o nsi d er e d  a n   A E. 
4.    R es ults i n  p e rsist e nt  dis a bilit y/i n c a p a cit y 
     T h e t er  m  dis a bilit y   m e a ns  a s u bst a nti al  disr u pti o n  of  a  p ers o n’s  a bilit y t o  c o n d u ct  n or  m al lif e 
f u n cti o ns. 
     T his  d efi niti o n is  n ot i nt e n d e d t o i n cl u d e  e x p eri e n c es  of r el ati v el y   mi n or   m e di c al si g nifi c a n c e s u c h 
as  u n c o  m pli c at e d  h e a d a c h e,  n a us e a,  v o  miti n g,  di arr h e a, i nfl u e n z a,  a n d  a c ci d e nt al tr a u  m a ( e g, 
s pr ai n e d  a n kl e)   w hi c h   m a y i nt erf er e   wit h  or  pr e v e nt  e v er y d a y lif e f u n cti o ns  b ut  d o  n ot  c o nstit ut e  a 
s u bst a nti al  disr u pti o n. 
5.    Is  a  c o n g e nit al  a n o  m al y/ bi rt h  d ef e ct 
6.    Ot h e r sit u ati o ns: 
     M e di c al  or s ci e ntifi c j u d g  m e nt s h o ul d  b e  e x er cis e d i n  d e ci di n g   w h et h er  S  A E r e p orti n g is 
a p pr o pri at e i n  ot h er sit u ati o ns s u c h  as i  m p ort a nt   m e di c al  e v e nts t h at   m a y  n ot  b e i  m  m e di at el y 
lif e-t hr e at e ni n g  or r es ult i n  d e at h  or  h os pit ali z ati o n  b ut   m a y j e o p ar di z e t h e  p arti ci p a nt  or   m a y 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 0 7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
A n  S  A  E is  d efi n e d  as  a n y  u nt o  w a r d   m e di c al  o c c u r r e n c e t h at,  at  a n y  d os e: 
r e q uir e   m e di c al  or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  ot h er  o ut c o  m es list e d i n t h e  a b o v e 
d efi niti o n.  T h es e  e v e nts s h o ul d  us u all y  b e  c o nsi d er e d s eri o us. 
     E x a  m pl es  of s u c h  e v e nts i n cl u d e i n v asi v e  or    m ali g n a nt  c a n c ers, i nt e nsi v e tr e at  m e nt i n  a n 
e  m er g e n c y r o o  m  or  at  h o  m e f or  all er gi c  br o n c h os p as  m,  bl o o d  d ys cr asi as  or  c o n v ulsi o ns t h at  d o 
n ot r es ult i n  h os pit ali z ati o n,  or  d e v el o p  m e nt  of  dr u g  d e p e n d e n c y  or  dr u g  a b us e.  
 
A  S  U S  A  R is  d efi n e d  as: 
A s eri o us  e v e nt t h at is  n ot list e d i n t h e I  B  a n d t h at t h e I n v esti g at or i d e ntifi es  as r el at e d t o 
i n v esti g ati o n al  pr o d u ct  or  pr o c e d ur e.   U nit e d St at es  Titl e  2 1   C F  R  3 1 2. 3 2  a n d  E  U   C T  R  5 3 6/ 2 0 1 4  a n d 
t h e  ass o ci at e d  d et ail e d  g ui d a n c es  or  n ati o n al r e g ul at or y r e q uir e  m e nts i n  p arti ci p ati n g  c o u ntri es r e q uir e 
t h e r e p orti n g  of  S  U S  A  Rs.   Al e xi o n  h as  pr o c e d ur es t h at   will  b e f oll o  w e d f or t h e r e c or di n g  a n d  e x p e dit e d 
r e p orti n g  of  S  U S  A  Rs t h at  ar e  c o nsist e nt   wit h  gl o b al r e g ul ati o ns  a n d t h e  ass o ci at e d  d et ail e d  g ui d a n c e. 
S us p e ct e d  u n e x p e ct e d s eri o us  a d v ers e r e a cti o ns   will  b e r e p ort e d t o t h e  n ati o n al  c o  m p et e nt  a ut h orit y 
a n d I  R  Bs/I E  Cs   w h er e  a p pli c a bl e.   
1 0. 3. 3.      R e c o r di n g  a n d  F oll o  w-  U p  of   A  E  a n d/ o r  S  A  E 
R e c o r di n g  of   A  E  a n d/ o r  S  A  E 
     W h e n  a n   A E/ S  A E  o c c urs, it is t h e r es p o nsi bilit y    of t h e I n v esti g at or t o r e vi e  w  all  d o c u  m e nt ati o n 
( e g,  h os pit al  pr o gr ess  n ot es, l a b or at or y r e p orts,  a n d  di a g n osti cs r e p orts) r el at e d t o t h e  e v e nt. 
     T h e I n v esti g at or   will t h e n r e c or d  all r el e v a nt   A E/ S  A E i nf or  m ati o n i n t h e   C  R F. 
     It is  n ot  a c c e pt a bl e f or t h e I n v esti g at or t o s e n d  p h ot o c o pi es  of t h e  p arti ci p a nt’s   m e di c al r e c or ds t o 
Al e xi o n i n li e u  of  c o  m pl eti o n  of t h e   A E/ S  A E   C  R F  p a g e. 
     T h er e   m a y  b e i nst a n c es   w h e n  c o pi es  of   m e di c al r e c or ds f or  c ert ai n  c as es  ar e r e q u est e d  b y 
Al e xi o n. I n t his  c as e,  all  p arti ci p a nt i d e ntifi ers,   wit h t h e  e x c e pti o n  of t h e  p arti ci p a nt  n u  m b er,   will 
b e r e d a ct e d  o n t h e  c o pi es  of t h e   m e di c al r e c or ds  b ef or e s u b  missi o n t o   Al e xi o n. 
     T h e I n v esti g at or   will  att e  m pt t o  est a blis h  a  di a g n osis  of t h e  e v e nt  b as e d  o n si g ns, s y  m pt o  ms, 
a n d/ or  ot h er  cli ni c al i nf or  m ati o n.    W h e n e v er  p ossi bl e, t h e  di a g n osis ( n ot t h e i n di vi d u al 
si g ns/s y  m pt o  ms)   will  b e  d o c u  m e nt e d  as t h e   A E/ S  A E. 
Ass ess  m e nt  of I nt e nsit y 
     A n  e v e nt is  d efi n e d  as  “s eri o us ”   w h e n it   m e ets  at l e ast  o n e  of t h e  pr e d efi n e d  o ut c o  m es  as 
d es cri b e d i n t h e  d efi niti o n  of  a n  S  A E,  n ot   w h e n it is r at e d  as s e v er e. 
T h e I n v esti g at or   will   m a k e  a n  ass ess  m e nt  of i nt e nsit y f or  e a c h   A E  a n d  S  A E r e p ort e d  d uri n g t h e st u d y 
a n d  assi g n it t o  o n e  of t h e f oll o  wi n g  c at e g ori es fr o  m   N ati o n al   C a n c er I nstit ut e   C T  C  A E  v 5. 0,  p u blis h e d 
2 7   N o v  2 0 1 7:  
     Gr a d e  1:   Mil d ( a  w ar e n ess  of si g n  or s y  m pt o  m,  b ut  e asil y t ol er at e d) 
     Gr a d e  2:   M o d er at e ( dis c o  mf ort s uffi ci e nt t o  c a us e i nt erf er e n c e   wit h  n or  m al  a cti viti es) 
     Gr a d e  3:  S e v er e (i n c a p a cit ati n g,   wit h i n a bilit y t o  p erf or  m  n or  m al  a cti viti es) 
     Gr a d e  4:  Lif e-t hr e at e ni n g 
     Gr a d e  5:  F at al 
 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 0 8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
Ass ess  m e nt  of   C a us alit y 
     T h e I n v esti g at or is  o bli g at e d t o  ass ess t h e r el ati o ns hi p  b et  w e e n t h e st u d y i nt er v e nti o n  a n d  e a c h 
o c c urr e n c e  of  e a c h   A E  or  S  A E.   A n I n v esti g at or  c a us alit y  ass ess  m e nt   m ust  b e  pr o vi d e d f or  all   A Es 
( b ot h  n o ns eri o us  a n d s eri o us).  T his  ass ess  m e nt   m ust  b e r e c or d e d i n t h e   C  R F  a n d  o n  a n y  a d diti o n al 
f or  ms,  as  a p pr o pri at e.  T h e  d efi niti o ns f or t h e  c a us alit y  ass ess  m e nts  ar e  as f oll o  ws: 
    N ot r el at e d:  T h er e is  n o r e as o n a bl e  p ossi bilit y t h e st u d y i nt er v e nti o n  c a us e d t h e   A E.  
a.     T h e   A E  h as  a   m or e li k el y  alt er n ati v e  eti ol o g y; it   m a y  b e  d u e t o  u n d erl yi n g  or 
c o n c urr e nt ill n ess,  c o  m pli c ati o ns,  c o n c urr e nt tr e at  m e nts,  or  eff e cts  of  a n ot h er 
c o n c urr e nt  dr u g.  
b.    T h e  e v e nt  d o es  n ot f oll o  w  a r e as o n a bl e t e  m p or al r el ati o ns hi p t o  a d  mi nistr ati o n 
of t h e st u d y i nt er v e nti o n. 
    R el at e d:  T h er e is  a r e as o n a bl e  p ossi bilit y t h e st u d y i nt er v e nti o n  c a us e d t h e   A E. 
c.     T h e   A E  h as  a t e  m p or al r el ati o ns hi p t o t h e  a d  mi nistr ati o n  of t h e st u d y 
i nt er v e nti o n. 
d.    T h e  e v e nt  d o es  n ot  h a v e  a li k el y  alt er n ati v e  eti ol o g y.  
e.     T h e  e v e nt  c orr es p o n ds   wit h t h e  k n o  w n  p h ar  m a c e uti c al  pr ofil e  of t h e st u d y 
i nt er v e nti o n. 
f.    T h er e is i  m pr o v e  m e nt  o n  dis c o nti n u ati o n  a n d/ or r e a p p e ar a n c e  o n r e c h all e n g e. 
     T h e I n v esti g at or   will  us e  cli ni c al j u d g  m e nt t o  d et er  mi n e t h e r el ati o ns hi p. 
     Alt er n ati v e  c a us es, s u c h  as  u n d erl yi n g  dis e as e(s),  c o n c o  mit a nt t h er a p y,  a n d  ot h er ris k f a ct ors,  as 
w ell  as t h e t e  m p or al r el ati o ns hi p  of t h e  e v e nt t o  st u d y i nt er v e nti o n  a d  mi nistr ati o n   will  b e 
c o nsi d er e d  a n d i n v esti g at e d. 
     T h e I n v esti g at or   will  als o  c o ns ult t h e I  B  a n d/ or  Pr o d u ct I nf or  m ati o n, f or   m ar k et e d  pr o d u cts, i n 
his/ h er  ass ess  m e nt. 
     F or  e a c h   A E/ S  A E, t h e I n v esti g at or  m ust    d o c u  m e nt i n t h e   m e di c al  n ot es t h at  h e/s h e  h as r e vi e  w e d 
t h e   A E/ S  A E  a n d  h as  pr o vi d e d  a n  ass ess  m e nt  of  c a us alit y. 
     T h er e   m a y  b e sit u ati o ns i n   w hi c h  a n  S  A E  h as  o c c urr e d,  a n d t h e I n v esti g at or  h as   mi ni  m al 
i nf or  m ati o n t o i n cl u d e i n t h e i niti al r e p ort t o   Al e xi o n.   H o  w e v er, it is  v er y i  m p ort a nt t h at t h e 
I n v esti g at or  al  w a ys   m a k e  a n  ass ess  m e nt  of  c a us alit y f or  e v er y  e v e nt  b ef or e t h e i niti al tr a ns  missi o n 
of t h e  S  A E  d at a t o   Al e xi o n. 
     T h e I n v esti g at or   m a y  c h a n g e  his/ h er  o pi ni o n  of  c a us alit y i n li g ht  of f oll o  w- u p i nf or  m ati o n  a n d 
s e n d  a n  S  A E f oll o  w- u p r e p ort   wit h t h e  u p d at e d  c a us alit y  ass ess  m e nt. 
     T h e  c a us alit y  ass ess  m e nt is  o n e  of t h e  crit eri a  us e d   w h e n  d et er  mi ni n g r e g ul at or y r e p orti n g 
r e q uir e  m e nts. 
 
F oll o  w- u p  of   A  Es  a n d  S  A Es 
     T h e I n v esti g at or is  o bli g at e d t o  p erf or  m  or  arr a n g e f or t h e  c o n d u ct  of s u p pl e  m e nt al 
m e as ur e  m e nts  a n d/ or  e v al u ati o ns  as   m e di c all y i n di c at e d  or  as r e q u est e d  b y   Al e xi o n t o  el u ci d at e 
t h e  n at ur e  a n d/ or  c a us alit y  of t h e   A E  or  S  A E  as f ull y  as  p ossi bl e.  T his   m a y i n cl u d e  a d diti o n al 
l a b or at or y t ests  or i n v esti g ati o ns,  hist o p at h ol o gi c al  e x a  mi n ati o ns,  or  c o ns ult ati o n   wit h  ot h er 
h e alt h  c ar e  pr of essi o n als. 
     If  a  p arti ci p a nt  di es  d uri n g  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  or  d uri n g  a r e c o g ni z e d  F oll o  w- u p  P eri o d, t h e 
I n v esti g at or   will  pr o vi d e   Al e xi o n   wit h  a  c o p y  of  a n y  p ost-  m ort e  m fi n di n gs i n cl u di n g 
hist o p at h ol o g y. 
     N e  w  or  u p d at e d i nf or  m ati o n   will  b e r e c or d e d i n t h e  ori gi n all y  c o  m pl et e d   C  R F. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 0 9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
F oll o  w- u p  of   A  Es  a n d  S  A Es 
     T h e I n v esti g at or   will s u b  mit  a n y  u p d at e d  S  A E  d at a t o   Al e xi o n   wit hi n  2 4  h o urs  of r e c ei pt  of t h e 
i nf or  m ati o n. 
1 0. 3. 4.      R e p o rti n g  of  S  A  Es  
 
S  A  E   R e p o rti n g t o   Al e xi o n  vi a  a n   El e ct r o ni c   D at a   C oll e cti o n   T o ol 
     All  S  A Es   will  b e r e c or d e d  a n d r e p ort e d t o   Al e xi o n  or  d esi g n e e i  m  m e di at el y  a n d   wit hi n  2 4  h o urs  of 
a  w ar e n ess. 
     T h e  pri  m ar y   m e c h a nis  m f or r e p orti n g  a n  S  A E t o   Al e xi o n   will  b e t h e  el e ctr o ni c  d at a  c oll e cti o n t o ol. 
     If t h e  el e ctr o ni c s yst e  m is  u n a v ail a bl e  at t h e ti  m e t h at t h e I n v esti g at or  or sit e  b e c o  m es  a  w ar e  of  a n 
S  A E, t h e sit e   will  us e t h e  p a p er   C o nti n g e n c y  F or  m f or  S  A E r e p orti n g  vi a f a x  or  e  m ail.  F a csi  mil e 
tr a ns  missi o n  or  e  m ail   m a y  b e  us e d i n t h e  e v e nt  of  el e ctr o ni c s u b  missi o n f ail ur e. 
o     E  m ail:  cli ni c als a e   @ al e xi o n. c o  m  or  F a x:  +  1. 2 0 3. 4 3 9. 9 3 4 7 
     T h e sit e   will  e nt er t h e  S  A E  d at a i nt o t h e  E  D  C s yst e  m  as s o o n  as it  b e c o  m es  a v ail a bl e. 
     W h e n f urt h er i nf or  m ati o n  b e c o  m es  a v ail a bl e, t h e  E  D  C s h o ul d  b e  u p d at e d   wit hi n  2 4  h o urs   wit h t h e 
n e  w i nf or  m ati o n  a n d  a n  u p d at e d  S  A E r e p ort s h o ul d  b e s u b  mitt e d t o   Al e xi o n   G  D S.  
     Aft er t h e st u d y is  c o  m pl et e d  at  a  gi v e n sit e, t h e  el e ctr o ni c  d at a  c oll e cti o n t o ol   will  b e t a k e n  off-li n e 
t o  pr e v e nt t h e  e ntr y  of  n e  w  d at a  or  c h a n g es t o  e xisti n g  d at a. 
     If  a sit e r e c ei v es  a r e p ort  of  a  n e  w  S  A E fr o  m  a st u d y  p arti ci p a nt  or r e c ei v es  u p d at e d  d at a  o n  a 
pr e vi o usl y r e p ort e d  S  A E  aft er t h e  el e ctr o ni c  d at a  c oll e cti o n t o ol  h as  b e e n t a k e n  off-li n e, t h e n t h e 
sit e  c a n r e p ort t his i nf or  m ati o n  o n  a  p a p er  S  A E f or  m (s e e  n e xt s e cti o n).  
 
S  A  E   R e p o rti n g t o   Al e xi o n  vi a  P a p e r  S af et y   R e p o rti n g  F o r  m 
     All  S  A Es   will  b e r e c or d e d  a n d r e p ort e d t o   Al e x  i o n  or  d esi g n e e i  m  m e di at el y  a n d   wit hi n  2 4  h o urs 
a  w ar e n ess. 
     S  A Es   will  b e r e p ort e d  usi n g t h e  S af et y   R e p orti n g  F or  m  a n d s u b  mitt e d t o   Al e xi o n   G  D S.  T h e 
I n v esti g at or   m ust  c o  m pl et e, si g n,  a n d  d at e t h e  S  A E  p a g es,  v erif y t h e  a c c ur a c y  of t h e i nf or  m ati o n 
r e c or d e d  o n t h e  S  A E  p a g es   wit h t h e  c orr es p o n di n g s o ur c e  d o c u  m e nts,  a n d s e n d  a  c o p y  vi a  e  m ail  or 
f a csi  mil e t o t h e  c o nt a ct i nf or  m ati o n  pr o vi d e d  b el o  w: 
o     E  m ail:  cli ni c als a e   @ al e xi o n. c o  m  or  F a x:  +  1. 2 0 3. 4 3 9. 9 3 4 7 
     A d diti o n al f oll o  w- u p i nf or  m ati o n, if r e q uir e d  or  a v ai  l a bl e, s h o ul d  b e  e nt er e d i nt o t h e   C  R F  a n d s e nt 
t o   Al e xi o n   G  D S   wit hi n  2 4  h o urs  of t h e I n v esti g ator  or st u d y sit e st aff  b e c o  mi n g  a  w ar e  of t his 
a d diti o n al i nf or  m ati o n  vi a t h e r e p orti n g  pr o c ess  o utli n e d  a b o v e.  
     F or  all  S  A Es, t h e I n v esti g at or   m ust  pr o vi d e t h e f oll o  wi n g: 
o     A p pr o pri at e  a n d r e q u est e d f oll o  w- u p i nf or  m  ati o n i n t h e ti  m e fr a  m e  d et ail e d  a b o v e 
o     C a us alit y  of t h e  S  A E(s) 
o     Tr e at  m e nt  of/i nt er v e nti o n f or t h e  S  A E(s) 
o     O ut c o  m e  of t h e  S  A E(s) 
o     M e di c al r e c or ds  a n d l a b or at or y/ di a g n osti c i nf or  m ati o n 
     All  p a p er f or  ms  a n d f oll o  w- u p i nf or  m ati o n s u b  mitt e d t o   Al e xi o n   G  D S   m ust    b e  a c c o  m p a ni e d  b y  a 
c o v er  p a g e si g n e d  b y t h e I n v esti g at or.  
     P a p er s o ur c e  d o c u  m e nts  a n d/ or r e p orts s h o ul d  b e  k e pt i n t h e  a p pr o pri at e s e cti o n  of t h e st u d y fil e. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 1 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 3. 5.      U n e x p e ct e d   E v e nts 
A p art fr o  m t h e r e p orti n g  of  S  U S  A  Rs, t h er e   m a y  b e   ot h er  e v e nts   w hi c h  ar e r el e v a nt i n t er  ms  of 
b e n efit-ris k  b al a n c e,  a n d   w hi c h  s h o ul d  b e r e p ort e d i n  a ti  m el y   m a n n er  a c c or di n g t o r e gi o n al  a n d 
n ati o n al r e q uir e  m e nts ( e g,  E  U   C T  R  5 3 6/ 2 0 1 4 [ 4 8]). It is i  m p ort a nt f or  p arti ci p a nt s af et y t h at, i n 
a d diti o n t o  S  A Es  a n d r e a cti o ns,  all  u n e x p e ct e d  e v e nts t h at   mi g ht   m at eri all y i nfl u e n c e t h e 
b e n efit-ris k  ass ess  m e nt  of t h e st u d y i nt er v e nti o n  or t h at   w o ul d l e a d t o  c h a n g es i n t h e 
a d  mi nistr ati o n  of t h e st u d y i nt er v e nti o n  or i n   o v er all  c o n d u ct  of  a  cli ni c al st u d y s h o ul d  b e 
r e p ort e d.  E x a  m pl es  of s u c h  u n e x p e ct e d  e v e nts i n clu d e  a n i n cr e as e i n t h e r at e  of  o c c urr e n c e  of 
e x p e ct e d s eri o us  a d v ers e r e a cti o ns   w hi c h   m a y  b e  cli ni c all y i  m p ort a nt,  a si g nifi c a nt  h a z ar d t o t h e 
p ati e nt  p o p ul ati o n, s u c h  as l a c k  of  effi c a c y  of  a   m e di ci n al  pr o d u ct,  or  a   m aj or s af et y fi n di n g fr o  m 
a  n e  wl y  c o  m pl et e d  a ni  m al st u d y  (s u c h  as  c ar ci n o g e ni cit y). 
U n d er t h e  E  U   C T  R  5 3 6/ 2 0 1 4 ( 4 9),   w h er e  u n e x p e ct e d  e v  e nts r e q uir e  a n  ur g e nt   m o difi c ati o n  of  a 
cli ni c al st u d y, it s h o ul d  b e  p ossi bl e f or   Al e xi o n  a n d t h e I n v esti g at or t o t a k e  ur g e nt s af et y 
m e as ur es   wit h o ut  a  w aiti n g  pri or   a ut h ori z ati o n. If s u c h   m e as ur es  c o nstit ut e  a t e  m p or ar y  h alt  of 
t h e  cli ni c al st u d y,   Al e xi o n s h o uld  a p pl y f or  a s u bst a nti al   m o di fi c ati o n  b ef or e r est arti n g t h e 
cli ni c al st u d y. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 1 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 4.      M e di c ati o n   E r r o r,   D r u g   A b us e,  a n d   D r u g    Mis us e 
M e di c ati o n   E r r o r 
F or t h e  p ur p os es  of t his  cli ni c al st u d y  a   m e di c ati o n  err or is  a n  u ni nt e n d e d f ail ur e  or   mist a k e i n 
t h e tr e at  m e nt  pr o c ess f or  a n I  M P t h at  eit h er  c a us es  h ar  m t o t h e  p arti ci p a nt  or  h as t h e  p ot e nti al t o 
c a us e  h ar  m t o t h e  p arti ci p a nt.  
A n y  e v e nts  of   m e di c ati o n  err or,   wit h  or   wit  h o ut  ass o ci at e d   A Es,  ar e t o  b e  c a pt ur e d  a n d 
f or  w ar d e d t o   Al e xi o n   Gl o b al  P ati ent  S af et y  vi a  e  m ail  or f a csi  mil e  ( cli ni c als a e   @ al e xi o n. c o  m  or 
+  1. 2 0 3. 4 3 9. 9 3 4 7)  usi n g t h e   Al e xi o n   Cli ni c al  St u d y   M e di c ati o n  Err or   R e p ort  F or  m. 
A   m e di c ati o n  err or is  n ot l a c k  of  effi c a c y  of t h  e st u d y i nt er v e nti o n,  b ut r at h er  a  h u  m a n  or  pr o c ess 
r el at e d f ail ur e   w hil e t h e i nt er v e nti o n is  u n d er t h e  c o ntr ol  of t h e st u d y sit e st aff  or  p arti ci p a nt. 
M e di c ati o n  err or i n cl u d es sit u  ati o ns   w h er e  a n  err or:  
    O c c urr e d 
    W as i d e ntifi e d  a n d i nt er c e pt e d  b ef or e t h e  p arti ci p a nt r e c ei v e d t h e  dr u g. 
    Di d  n ot  o c c ur,  b ut  cir c u  mst a n  c es   w er e r e c o g ni z e d t h at  c o ul d  h a v e l e d t o  a n  err or. 
E x a  m pl es  of  e v e nts t o  b e r e p ort e d i n  cli ni c al st u di es  as   m e di c ati o n  err ors:  
    Dr u g  n a  m e  c o nf usi o n 
    Dis p e nsi n g  err or,  e g,   m e di c ati o n  pr e p ar e d   i n c orr e ctl y,  e v e n if it   w as  n ot  a ct u all y 
gi v e n t o t h e  p arti ci p a nt. 
    Dr u g  n ot  a d  mi nist er e d  as i n di c at e d,  e g,   wr  o n g r o ut e  or   wr o n g sit e  of  a d  mi nistr ati o n. 
    Dr u g  n ot t a k e n  as i n di c at e d,  e  g, t a bl et  diss ol v e d i n   w at er   w h e n it s h o ul d  b e t a k e n  as  a 
s oli d t a bl et.  
    Dr u g  n ot st or e d  as i nstr u ct e d,  e g,  k e pt i n   t h e r efri g er at or   w h e n it s h o ul d  b e  at r o o  m 
t e  m p er at ur e.  
    Wr o n g  p arti ci p a nt r e c ei v e d t h e   m e di c a   ti o n ( e x cl u di n g I  R T/  R T S  M  err ors). 
    Wr o n g  dr u g  a d  mi nist er e d t o  p arti ci p a n   t ( e x cl u di n g I  R T/  R T S  M  err ors). 
E x a  m pl es  of  e v e nts t h at  d o  n ot  r e q uir e r e p orti n g  as   m e di c atio n  err ors i n  cli ni c al st u di es: 
    Err ors r el at e d t o  or r es ulti n g fr o  m I  R T/  R T S  M - i n cl u di n g t h os e   w hi c h l e d t o  o n e  of 
t h e  a b o v e list e d  e v e nts t h at   w o ul d  ot h er  wis e  h a v e  b e e n  a   m e di c ati o n  err or. 
    P arti ci p a nt  a c ci d e nt all y   miss e d  dr u g  d os e( s),  e g, f or g ot t o t a k e   m e di c ati o n. 
    A c ci d e nt al  o v er d os e (  will  b e  c a pt ur e d  as  a n  o v er d os e [r ef er t o  S e cti o n    8. 5 for 
i nf or  m ati o n  o n  o v er d os e]). 
    P arti ci p a nt f ail e d t o r et ur n  u n us e d    m e di c ati o n  or  e  m pt y  p a c k a gi n g. 
M e di c ati o n  err ors  ar e  n ot r e g ar d e d  as   A Es  b ut   A Es   m a y  o c c ur  as  a  c o ns e q u e n c e  of t h e 
m e di c ati o n  err or. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 1 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
D r u g   A b us e 
F or t h e  p ur p os e  of t his st u d y,  dr u g  a b us e is  d efi n e d  as t h e  p ersist e nt  or s p or a di c i nt e nti o n al, 
n o nt h er a p e uti c  e x c essi v e  us e  of I  M P f or  a  p er c ei v e d r e  w ar d  or  d esir e d  n o nt h er a p e uti c  eff e ct. 
A n y  e v e nts  of  dr u g  a b us e,   wit h  or   wit h o ut  ass o ci  at e d   A Es,  ar e t o  b e  c a pt ur e d  a n d f or  w ar d e d t o 
Al e xi o n   Gl o b al  P ati e nt  S af et y    vi a  e  m ail  or f a csi  mil e ( cli ni c als a e   @ al e xi o n. c o  m  or 
+  1. 2 0 3. 4 3 9. 9 3 4 7)  usi n g t h e   Al e xi o n   Cli ni c al  St u d y  Dr u g   Mis us e  or   Dr u g   A b us e   R e p ort  F or  m. 
T his f or  m s h o ul d  b e  us e d  b ot h if t h e  dr u g  a b us e  h a p p e n e d i n  a st u d y  p ar ti ci p a nt  or if t h e  dr u g 
a b us e i n v ol v es  a  p ers o n  n ot  e nr oll e d i n t h e st u d y  (s u c h  as  a r el ati v e  of t h e st u d y  p arti ci p a nt). 
E x a  m pl es  of  dr u g  a b us e i n cl u d e  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o: 
    T h e  dr u g is  us e d   wit h t h e i nt e nt  of  g etti n g  a  p er c ei v e d r e  w ar d ( b y t h e st u d y 
p arti ci p a nt  or  a  p ers o n  n ot  e nr oll e d i n t h e st u d y). 
    T h e  dr u g i n t h e f or  m  of  a t a bl et is  cr us h e d  a n d i nj e ct e d  or s n ort e d   wit h t h e i nt e nt  of 
g etti n g  hi g h.  
D r u g    Mis us e 
Dr u g   mis us e is t h e i nt e nti o n al  a  n d i n a p pr o pri at e  us e  of I  M P f or  m e di ci n al  p ur p os es  o utsi d e  of 
t h e  a ut h ori z e d  pr o d u ct i nf or  m ati o n,  or f or  u n a ut h ori z e d I  M Ps,  o utsi d e t h e i nt e n d e d  us e  as 
s p e cifi e d i n t h e  pr ot o c ol, i n cl u di n g  d eli b er at e  a d  mi nistr ati o n  of  t h e  pr o d u ct  b y t h e   wr o n g r o ut e. 
E v e nts  of  dr u g   mis us e,   wit h  or   wit h o ut  ass o ci at e d   A Es,  ar e t o  b e  c a pt ur e d  a n d f or  w ar d e d t o 
Al e xi o n   Gl o b al  P ati e nt  S af et y    vi a  e  m ail  or f a csi  mil e ( cli ni c als a e   @ al e xi o n. c o  m  or 
+  1. 2 0 3. 4 3 9. 9 3 4 7)  usi n g t h e   Al e xi o n   Cli ni c al  St u d y  Dr u g   Mis us e  or   Dr u g   A b us e   R e p ort  F or  m. 
T his f or  m s h o ul d  b e  us e d  b ot h if t h e  dr u g   mis us e  h a p p e n e d i n  a st u d y  p arti ci p a nt  or if t h e  dr u g 
mis us e i n v ol v es  a  p ers o n  n ot  e nr oll e d i n t h e st u d y   (s u c h  as  a r el ati v e  of t h e st u d y  p arti ci p a nt). 
E x a  m pl es  of  dr u g   mis us e i n cl u d e  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o: 
    T h e  dr u g is  us e d   wit h t h e i nt e nti o n t o  c a us e  a n  eff e ct i n  a n ot h er  p ers o n. 
    T h e  dr u g is s ol d t o  ot h er  p e o pl e f or r e cr e ati o n al  p ur p os es.  
    T h e  dr u g is  us e d t o f a cilit at e  ass a ult i n  a n ot h er  p ers o n. 
    T h e  dr u g is  d eli b er at el y  a d  mi nist er e d  b y t h e   wr o n g r o ut e. 
    T h e  dr u g is s plit i n  h alf  b e c a us e it is  e asi er t o s  w all o  w,   w h e n it is st at e d i n t h e 
pr ot o c ol t h at it   m ust  b e s  w all o  w e d   w h ol e. 
    O nl y  h alf t h e  d os e is t a k e n  b e c a us e t h e st u d y   p arti ci p a nt f e els t h at  h e/s h e is f e eli n g 
b ett er   w h e n  n ot t a ki n g t h e   w h ol e  d os e. 
    S o  m e o n e   w h o is  n ot  e nr oll e d i n t h e  st u d y i nt e nti o n all y t a k es t h e  dr u g. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 1 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 5.      M a n a g e  m e nt  of  P ot e nti al I nf usi o n-  Ass o ci at e d   A d v e rs e   E v e nts 
D u ri n g   R a v uli z u  m a b   A d  mi nist r ati o n 
I ntr a v e n o us  a n d i nf usi o n- ass o ci at e d r e a cti o ns  ar e  a  p ot e nti al ris k   wit h t h e  us e  of   m o n o cl o n al 
a nti b o di es; t h es e r e a cti o ns  c a n  b e  n o ni  m  m u n e  or i  m  m u n e-  m e di at e d ( e g,  h y p ers e nsiti vit y 
r e a cti o ns).  Si g ns  a n d s y  m pt o  ms   m a y i n cl u d e  h e a d a c h e, f e v er, f a ci al fl us hi n g,  pr urit us,   m y al gi a, 
n a us e a,  c h est ti g ht n ess,  d ys p n e a,  v o  miti n g,  er yt h e  m a,  a b d o  mi n al  dis c o  mf ort,  di a p h or esis, 
s hi v ers,  h y p ert e nsi o n, li g ht h e a d e d n ess,  h y p ot e nsi o n,  p al pit ati o ns,  a n d s o  m n ol e n c e.  Si g ns  a n d 
s y  m pt o  ms  of  h y p ers e nsiti vit y  or  a ll er gi c r e a cti o ns   m a y i n cl u d e  hi v es, s  w oll e n f a c e,  e y eli ds, li ps, 
or t o n g u e,  or tr o u bl e   wit h  br e at hi n g. 
All  a d  mi nistr ati o n-, I  V-,  a n d i nf usi o n- ass o ci at e d r e a cti o ns   will  b e r e p ort e d t o t h e I n v esti g at or 
a n d  q u alifi e d  d esi g n e e.  T h e I n v es ti g at or  a n d  q u alifi e d  d esi g n e e ar e r es p o nsi bl e f or  d et e cti n g, 
d o c u  m e nti n g,  a n d r e c or di n g  e v e nts  t h at   m e et t h e  d efi niti o n of   A E  or  S  A E  a n d r e  m ai n 
r es p o nsi bl e f or f oll o  wi n g  u p  e v e nts t h at  ar e s erio us,  c o nsi d er e d r el at e d t o t h e st u d y i nt er v e nti o n, 
or st u d y  pr o c e d ur es;  or t h at  c a us e d t h e  p ar ti ci p a nt t o  dis c o nti n u e r a v uli z u  m a b ( S e cti o n  7). 
D efi niti o ns  a n d  pr o c e d ur es f or r e c or di n g,  e v al  u ati n g, f oll o  w- u p,  a n d r e p orti n g   A Es  a n d  S  A Es  ar e 
o utli n e d i n  S e cti o n   1 0. 3. 
P arti ci p a nts   w h o  e x p eri e n c e  a r e a cti o n  d uri n g  t h e  a d  mi nistr ati o n  of r a v uli z u  m a b s h o ul d  b e 
tr e at e d  a c c or di n g t o i nstit uti o n al  g ui d eli n es. 
P arti ci p a nts   w h o  e x p eri e n c e  a s e v er e r e a cti o n  d ur i n g  a d  mi nistr ati o n  of r av uli z u  m a b r es ulti n g i n 
dis c o nti n u ati o n  of r a v uli z u  m a b  s h o ul d  u n d er g o  all s c h e d ul e d s af e t y,  P  K,  a n d  P  D  e v al u ati o ns 
r e q uir e d  b y t h e  pr ot o c ol.   Al e xi o n,  or  d esi g n e e,   m ust  b e  n otifi e d   wit hi n  2 4  h o urs  of  a n y i nf usi o n 
r e a cti o n r e q uiri n g i nt err u pti o n  or  dis c o nti n u ati o n of r a v uli z u  m a b.   All   A Es t h at   m a y i n di c at e  a n 
i nf usi o n-r el at e d r es p o ns e   will  b e  gr a d e d  a c c or di n g t o   C T  C  A E  v 5. 0  or  hi g h er. 
If  a n a p h yl a xis  o c c urs  a c c or di n g t o t h e  crit eri a list e d i n T a bl e  9 , t h e n  a d  mi nistr ati o n  of 
s u b c ut a n e o us  e pi n e p hri n e ( 1/ 1 0 0 0,  0. 3   m L t o  0. 5   m L,  or  e q ui v al e nt) s h o ul d  b e   c o nsi d er e d. I n t h e 
c as e  of  br o n c h os p as  m, tr e at  m e nt  wit h  a n i n h al e d  b et a  a g o nist    als o s h o ul d  b e  c o nsi d er e d. 
P arti ci p a nts  a d  mi nist er e d  a n  a nti hist a  mi n e f or t h e tr e at  m e nt  or  pr e v e nti o n  of  a n i nf usi o n r e a cti o n 
s h o ul d  b e  gi v e n  a p pr o pri at e   w ar n i n gs  a b o ut  dr o  wsi n ess  a n d i  m p air  m e nt  of  dri vi n g  a bilit y  b ef or e 
b ei n g  dis c h ar g e d fr o  m t h e  c e nt er. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 1 4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  9:       
Cli ni c al   C rit e ri a   f o r   Di a g n osi n g   A n a p h yl a xis 
A n a p h yl a xis is  hi g hl y li k el y   w h e n  a n y  1  of   t h e f oll o  wi n g  3  c rit e ri a is f ulfill e d: 
     A c ut e  o ns et  of  a n ill n ess (  mi n ut es t o s e v er al  h o urs)   wit h i n v ol v e  m e nt  of t h e s ki n,   m u c os al tiss u e, 
or  b ot h ( e g,  g e n er ali z e d  hi v es,  pr urit us  or fl us hi n g, s  w oll e n li ps-t o n g u e- u v ul a),  a n d  at l e ast  1  of 
t h e f oll o  wi n g: 
o     R es pir at or y  c o  m pr o  mis e ( e g,  d ys p n e a,   w h e e z e- br o n c h os p as  m, stri d or, r e d u c e d  p e a k 
e x pir at or y fl o  w,  h y p o x e  mi a) 
o     R e d u c e d  bl o o d  pr ess ur e  or  ass o ci at e d s y  m pt o  ms  of  e n d  or g a n  d ysf u n cti o n ( e g,  h y p ot o ni a 
[ c oll a ps e], s y n c o p e, i n c o nti n e n c e)  
     T  w o  or   m or e  of t h e f oll o  wi n g t h at  o c c ur r a pi dl y  aft er  e x p os ur e t o  a li k el y  all er g e n f or t h at 
p arti ci p a nt (  mi n ut es t o  s e v er al  h o urs): 
o     I n v ol v e  m e nt  of t h e s ki n-  m u c os al tiss u e ( e g,  g e n er ali z e d  hi v es, it c h-fl us h, s  w oll e n 
li ps/t o n g u e/ u v ul a) 
o     R es pir at or y  c o  m pr o  mis e ( e g,  d ys p n e a,   w h e e z e/ br o n c h os p as  m, stri d or, r e d u c e d  p e a k 
e x pir at or y fl o  w,  h y p o x e  mi a) 
o     R e d u c e d  bl o o d  pr ess ur e  or  ass o ci at e d s y  m pt o  ms ( e g,  h y p ot o ni a [ c oll a ps e], s y n c o p e, 
i n c o nti n e n c e) 
o     P ersist e nt  g astr oi nt esti n al s y  m pt o  ms ( e g,  cr a  m p y  a b d o  mi n al  p ai n,  v o  miti n g)   
     R e d u c e d  bl o o d  pr ess ur e  aft er  e x p os ur e t o  k n o  w n  all er g e n f or t h at  p arti ci p a nt (  mi n ut es t o s e v er al 
h o urs): 
o     S yst oli c  bl o o d  pr ess ur e  of l ess t h a n  9 0   m  m  H g  or  gr e at er t h a n  3 0  %  d e cr e as e fr o  m t h at 
p arti ci p a nt’s  b as eli n e 
S o ur c e: ( S a  m ps o n,  2 0 0 6 ) 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 1 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 6.      C  O  VI  D- 1 9   Ris k   Ass ess  m e nt 
If  u ntr e at e d,   H S  C T- T  M  A  c a n  c a us e irr e v ersi bl e   m or bi dit y  a n d  e v e n   m ort alit y.   As s u c h,  a n d  d u e 
t o t h e li  mit e d  n u  m b er  of  a v ail a bl e tr e at  m e nt  o pti o ns, t h e  b e n efit a  p arti ci p a nt   m a y r e c ei v e fr o  m 
j oi ni n g  a n i n v esti g ati o n al st u d y   wit h  a t h er a p e uti c tr e at  m e nt is  p ot e nti all y si g nifi c a nt.   Gi v e n t h at 
tr e at  m e nt f or t his  c o n diti o n  d o es i n v ol v e i  m  m u n os u p pr essi o n, t h er e is   a t h e or eti c al  c o n c er n t h at 
t h e ris k f or i nf e cti o n   m a y  b e  hi g h er t h a n i n  p arti ci p a nts  n ot r e c ei vi n g i  m  m u n os u p pr ess a nts. 
H o  w e v er, t h er e  ar e  n o s p e cifi c  d at a f or   H S  C T- T  M  A t o f urt h er i nf or  m  o n t his ris k.   A p art fr o  m 
t h e  pr e di ct a bl e ris k  of i nf e cti o n   wit h N eiss eri a   s p e ci es,   w hi c h is   w ell  k n o  wn  a n d  dir e ctl y r el at e d 
t o t h e   m e c h a nis  m  of  a cti o n  of r a v uli z u  m a b, t h e m e c h a nis  m   w hi c h   mi g ht l e a d t o  ot h er s eri o us 
i nf e cti o ns i n cl u di n g  vir al i nf e cti o ns i n  p ati e nts tr e at e d   wit h r a v uli z u  m a b r e  m ai ns  u n cl e ar.  T h e 
sit e I n v esti g at or   will t h er ef or e  b al a n c e t h e ris k / b e n efit  c o nsi d er ati o ns i n t h e st u d y  p arti ci p a nt 
t a ki n g t h es e f a ct ors i nt o  a c c o u nt. 
T h e  p ot e nti al ris ks i d e ntifi e d,  a n d   miti g ati o n   m e as ur es  p ut i n  pl a c e i n li g ht  of t h e   C  O  VI  D- 1 9 
p a n d e  mi c  ar e  pr o vi d e d i n   T a bl e  1 0. 
 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 1 6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  1 0:       P ot e nti al   Ris ks  a n d    Miti g ati o n    M e as u r es  d u e t o   C  O  VI  D- 1 9 
Ris ks  c at e g o r y 
S u  m  m a r y  of   D at a/ 
R ati o n al e f o r   Ris k 
Miti g ati o n  St r at e g y 
P ot e nti al  ris ks 
P ot e nti all y  hi g h er 
ris k  p o p ul ati o n f or 
C  O  VI  D- 1 9 i nf e cti o n 
P arti ci p a nts i n t his  st u d y   will r e c ei v e 
b a c k gr o u n d t h er a p y t h at   m a y i n cl u d e 
i  m  m u n os u p pr ess a nts. 
P arti ci p a nts i n t his  st u d y   m a y r e c ei v e 
m e ni n g o c o c c al  v a c ci n ati o n  a n d  pr o p h yl a cti c 
a nti bi oti cs  pri or t o tr e at  m e nt   wit h  a   C 5 
i n hi bit or.  
It is  u n k n o  w n  h o  w t his   m a y i  m p a ct t h eir ris k 
f or   C  O  VI  D- 1 9 i nf e cti o n. 
D uri n g t h e ti  m e t h at t h e 
C  O  VI  D- 1 9  p a n d e  mi c is 
a cti v e,   Al e xi o n   will 
r e c o  m  m e n d t h at  sit es i n  a 
p ositi o n t o st art t h e st u d y  a n d 
e nr oll  p arti ci p a nts f oll o  w t h e 
n ati o n al  a n d i nstit uti o n al 
g ui d a n c es r e g ar di n g 
pr e v e nti o n  of 
C  O  VI  D- 1 9 i nf e cti o n. 
A d diti o n all y,  d uri n g t h at 
p eri o d, it is  e x p e ct e d t h at 
I n v esti g at ors  a n d t h eir st aff 
will t a k e  all  p ossi bl e 
pr e c a uti o ns i n  or d er t o 
mi ni  mi z e  a  p arti ci p a nt’s 
p ot e nti al  e x p os ur e t o 
C  O  VI  D- 1 9 i nf e cti o n. 
D e p e n di n g  o n t h e sit e, t his 
will  c o nsist  of   m e as ur es s u c h 
as s o ci al  dist a n ci n g, 
t e  m p er at ur e s cr e e ni n g, 
e n h a n c e d  cl e a ni n g,  a n d  us e 
of  p ers o n al  pr ot e cti v e 
e q ui p  m e nt f or  p arti ci p a nts, 
st aff,  a n d  c ar e gi v ers,  as 
n e c ess ar y. 
H e alt h c ar e 
i nstit uti o n 
a v ail a bilit y f or 
n o n-  C  O  VI  D- 1 9 
r el at e d  a cti viti es  
C  O  VI  D- 1 9  p a n d e  mi c   m a y i  m p a ct t h e   w or kl o a d 
of  h e alt h c ar e i nstit uti o ns  gl o b all y  a n d   m a y 
r e d u c e st aff  a v ail a bilit y t o  p erf or  m  n o n- ur g e nt 
a cti viti es  a n d  n o n-  C  O  VI  D- 1 9 r el at e d  a cti viti es. 
 
D uri n g t h e ti  m e t h at t h e 
C  O  VI  D- 1 9  p a n d e  mi c is 
a cti v e,   Al e xi o n   will  n ot  o p e n 
st u d y sit es  or  e nr oll  n e  w 
p arti ci p a nts  at sit es  u nl ess 
t h e sit es  h a v e t h e r es o ur c es 
a n d  c a p a biliti es t o i  m pl e  m e nt 
t h e st u d y  p er  pr ot o c ol. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 1 7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
T a bl e  1 0:       P ot e nti al   Ris ks  a n d    Miti g ati o n    M e as u r es  d u e t o   C  O  VI  D- 1 9 
Ris ks  c at e g o r y 
S u  m  m a r y  of   D at a/ 
R ati o n al e f o r   Ris k 
Miti g ati o n  St r at e g y 
D at a  q u alit y  a n d 
i nt e grit y 
L a c k  of  a v ail a bilit y  of sit e  p ers o n n el t o  p erf or  m 
st u d y  ass ess  m e nts  a n d  c a pt ur e  st u d y-s p e cifi c 
d at a i n  a ti  m el y   m a n n er  a n d t o   m ai nt ai n 
a d e q u at e  q u alit y  st a n d ar ds. 
L a c k  of  a v ail a bilit y  of sit e  p ers o n n el t o  e ns ur e 
a d e q u at e  a n d  c o nti n u o us  c h ai n  of  c ust o d y, 
st or a g e  c o n diti o ns,  a n d   m o nit ori n g  of 
i n v esti g ati o n al  pr o d u ct  a n d  bi ol o gi c al s a  m pl es. 
I n a bilit y  of st u d y   m o nit ors  a n d  q u alit y 
p ers o n n el t o  c o n d u ct i n- p ers o n  visits t o  e x er cis e 
a d e q u at e  o v ersi g ht  of st u d y  e x e c uti o n  at 
i n v esti g ati o n al sit es. 
Missi n g  d at a (  C  O  VI  D- 1 9  p a n d e  mi c   m a y i  m p a ct 
st u d y  visit  s c h e d ul es  a n d i n cr e as e   miss e d  visits 
a n d/ or  p arti ci p a nt st u d y  dis c o nti n u ati o ns 
i n a d v ert e ntl y r es ulti n g i n   missi n g  d at a [ e g, f or 
pr ot o c ol-s p e cifi e d  pr o c e d ur es]). 
D uri n g t h e ti  m e t h at t h e 
C  O  VI  D- 1 9  p a n d e  mi c is 
a cti v e,   Al e xi o n   will  o nl y 
o p e n st u d y sit es t h at r e p ort 
e n o u g h  p ers o n n el  c a p a cit y t o 
s uffi ci e ntl y  c o n d u ct  cli ni c al 
st u d y-r el at e d  a cti viti es.  
D uri n g t his ti  m efr a  m e, 
p arti ci p a nts  eli gi bilit y  as   w ell 
as sit e  c a p a cit y   will  b e 
r e vi e  w e d  b y t h e sit e 
I n v esti g at or  a n d t h e st u d y 
M e di c al   M o nit or  pri or t o 
S cr e e ni n g.  E a c h sit e   will  als o 
b e  e v al u at e d f or t h e  c a p a cit y 
t o  p erf or  m r e  m ot e 
m o nit ori n g  visits  a n d r e  m ot e 
s o ur c e  d at a  v erifi c ati o n. 
D uri n g t h e ti  m e t h at t h e 
C  O  VI  D- 1 9  p a n d e  mi c is 
a cti v e, it   will  b e i  m p ort a nt t o 
c a pt ur e s p e cifi c i nf or  m ati o n 
i n t h e   C  R F t h at  e x pl ai ns t h e 
r e as o n t h e  d at a is   missi n g 
( e g,   miss e d st u d y  visits  or 
p arti ci p a nt st u d y 
dis c o nti n u ati o ns  d u e t o 
C  O  VI  D- 1 9). 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 1 8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 7.      C  O  VI  D- 1 9   V a c ci n e   Ris k   Ass ess  m e nt 
F oll o  wi n g  a r e vi e  w  of t h e  a v ail a bl e   C  O  VI  D- 1 9  v a c ci n e  d at a ( e g,  Pfi z er/  Bi o  N T e c h,   M o d er n a, 
Astr a Z e n e c a, J o h ns o n   & J o h ns o n), it is  u nli k el y t h at t h e i  m  m u n e r es p o ns e t o  a   C  O  VI  D- 1 9 
v a c ci n e ( a n d t h er ef or e t h e  effi c a c y  of t h e  v a c ci n ati o n)   w o ul d  b e  di  mi nis h e d   wit h  c o n c o  mit a nt 
r a v uli z u  m a b  a d  mi nistr ati o n,  b as ed  o n r a v uli z u  m a b’s   m e c h a nis  m  of  a cti o n.  T h er e is  c urr e ntl y  n o 
i nf or  m ati o n  a v ail a bl e  e v al u ati n g t h e s af et y  a n d  effi c a c y  of   C  O  VI  D- 1 9  v a c ci n es i n  p arti ci p a nts 
tr e at e d   wit h r a v uli z u  m a b.  
V a c ci n ati o n   m a y f urt h er  a cti v at e  c o  m pl e  m e nt.   As  a r es ult,  p arti ci p a nts   wit h 
c o  m pl e  m e nt-  m e di at e d  dis e as es   m a y  e x p eri e n c e i n cr e as e d si g ns  a n d s y  m pt o  ms  of t h eir 
u n d erl yi n g  dis e as e.  T h er ef or e,  p arti ci p a nts s h o ul d  b e  cl os el y   m o nit or e d f or  dis e as e s y  m pt o  ms 
aft er r e c o  m  m e n d e d  v a c ci n ati o n. 
B e c a us e  v a c ci n es   m a y  a cti v at e  c o  m pl e  m e nt, if  p ossi bl e,  c o nsi d er  v a c ci n ati o n   w h e n t h e 
u n d erl yi n g  c o  m pl e  m e nt-  m e di at e d  dis e as e is  cli ni c all y  c o ntr oll e d  a n d   w h e n s yst e  mi c   C 5 i n hi bit or 
c o n c e ntr ati o n ( a n d s u bs e q u e nt   c o  m pl e  m e nt  bl o c k a d e) is r el ati v el y  hi g h, s h ortl y  aft er 
a d  mi nistr ati o n. 
L o c al  a n d  n ati o n al  g ui d eli n es s h o ul d  b e  c o ns ult e d f or r e c o  m  m e n d ati o ns r el at e d t o   C  O  VI  D- 1 9 
v a c ci n ati o n.  T h e  p ot e nti al ris ks i d e ntifi e d  a n d   miti g a ti o n   m e as ur es  p ut i n  pl a c e i n li g ht  of t h e 
C  O  VI  D- 1 9  v a c ci n ati o n r oll o ut  ar e  pr o vi d e d i n    T a bl e  1 1. 
T a bl e  1 1:       P ot e nti al   Ris ks  a n d    Miti g at  i o n    M e as u r es  d u e t o   C  O  VI  D- 1 9   V a c ci n e 
Ris ks   C at e g o r y      
S u  m  m a r y  of   D at a/  R ati o n al e f o r   Ris k 
Miti g ati o n  St r at e g y 
P ot e nti al  ris ks 
D at a  q u alit y  a n d 
i nt e grit y 
Missi n g  d at a  d u e t o  a p p oi nt  m e nts f or   C  O  VI  D- 1 9 
v a c ci n ati o n  or si d e  eff e cts  of   C  O  VI  D- 1 9  v a c ci n e 
m a y i  m p a ct st u d y  visit s c h e d ul es,  a n d i n cr e as e 
miss e d  visits  a n d/ or  p arti ci p a nt st u d y 
dis c o nti n u ati o ns, i n a d v ert e ntl y r es ulti n g i n   missi n g 
d at a ( e g, f or  pr ot o c ol-s p e cifi e d  pr o c e d ur es). 
C a pt ur e s p e cifi c 
i nf or  m ati o n i n t h e   C  R F 
t h at  e x pl ai ns t h e r e as o n 
f or   missi n g  d at a ( e g, 
miss e d st u d y  visits  d u e 
t o  a p p oi nt  m e nts f or 
C  O  VI  D- 1 9  v a c ci n ati o n 
or si d e  eff e cts  of 
C  O  VI  D- 1 9  v a c ci n e). 
 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 1 9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 8.      C o nt r a c e pti v e   G ui d a n c e  a n d   C oll e cti o n  of  P r e g n a n c y I nf o r  m ati o n 
1 0. 8. 1.      D efi niti o ns 
W  O  C  B P    
A   w o  m a n is  c o nsi d er e d f ertil e f oll o  wi n g   m e  n ar c h e  a n d  u ntil  b e c o  mi n g  p ost  m e n o p a us al  u nl ess 
p er  m a n e ntl y st eril e (s e e  b el o  w). 
If f ertilit y is  u n cl e ar ( e g,  a  m e n orr he a i n  a d ol es c e nts  or  at hl et es)  a n d  a   m e nstr u al  c y cl e  c a n n ot  b e 
c o nfir  m e d  b ef or e first  d os e  of  st u d y i nt er v e nti o n,  a d diti o n al  e val u ati o n s h o ul d  b e  c o nsi d er e d. 
W o  m e n i n t h e  F oll o  wi n g   C at e g o ri es  a r e  n ot   C o nsi d e r e d    W  O  C  B P    
1.    Pr e  m e n ar c h al 
2.    Pr e  m e n o p a us al f e  m al e   wit h  o n e  of t h e f oll o  wi n g: 
    D o c u  m e nt e d  h yst er e ct o  m y 
    D o c u  m e nt e d  bil at er al s al pi n g e ct o  m y 
    D o c u  m e nt e d  bil at er al  o o p h or e ct o  m y 
F or i n di vi d u als   wit h  p er  m a n e nt i nf ertilit y  d u e t o  a n  alt er n at e   m e di c al  c a us e  ot h er t h a n t h e 
a b o v e, ( e g,   m ull eri a n  a g e n esis,  a n dr o g e n i ns e nsiti vit y), I n v es ti g at or  dis cr eti o n s h o ul d  b e 
a p pli e d t o  d et er mi ni n g st u d y  e ntr y. 
N ot e:   D o c u  m e nt ati o n  c a n  c o  m e fr o  m t h e sit e    p ers o n n el’s r e vi e  w  of t h e  p arti ci p a nt’s 
m e di c al r e c or ds,   m e di c al  e x a  mi n ati  o n,  or   m e di c al  hist or y i nt er vi e  w. 
3.    P ost  m e n o p a us al f e  m al e 
    A  p ost  m e n o p a us al st at e is  d efi n e d  as  n o   m e ns  es f or  1 2   m o nt hs   wit h o ut  a n  alt er n ati v e 
m e di c al  c a us e. 
    A  hi g h  F S  H l e v el i n t h e  p ost  m e n o p a us al   r a n g e   m a y  b e  us e d t o  c o nfir  m  a 
p ost  m e n o p a us al st at e i n   w o  m e n  n ot  usi n g  h or  m o n al  c o ntr a c e pti o n  or   H  R T. 
H o  w e v er, i n t h e  a bs e n c e  of  1 2   m o nt hs   of  a  m e n orr h e a,  c o nf ir  m ati o n   wit h   m or e 
t h a n  1  F S  H   m e as ur e  m e nt is r e q uir e d. 
    F e  m al es  o n   H  R T  a n d   w h os e   m e n o p a us al st at us  is i n  d o u bt   will  b e r e q uir e d t o  us e  o n e 
of t h e  n o n- estr o g e n  h or  m o n al  hi g hl y  eff e cti v e  c o ntr a c e pti o n   m et h o ds if t h e y   wis h t o 
c o nti n u e t h eir   H  R T  d uri n g t h e st u d y.   Ot h er  wis e, t h e y   m ust  dis c o nti n u e   H  R T t o  all o  w 
c o nfir  m ati o n  of  p ost  m e n o p a us al st at us  b ef or e st u d y  e nr oll  m e nt. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 2 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 8. 2.      C o nt r a c e pti o n   G ui d a n c e 
1 0. 8. 2. 1.     G ui d a n c e f o r  F e  m al e  P a rti ci p a nts 
F e  m al e  p arti ci p a nts  of  n o n- c hil d b e ari n g  p ot e nti a l  ar e  e x e  m pt fr o  m  c o ntr a c e pti o n r e q uir e  m e nts. 
N o n- c hil d b e ari n g  p ot e nti al f or f e  m al e  p arti ci p a nts is  d efi n e  d  as  a n y  of t h e f oll o  wi n g: 
1.    Pri or t o first   m e ns es 
2.    P ost  m e n o p a us al,  as  d o c u  m e nt e d  b y  a  m e n orr h e a f or  at l e ast  1  y e ar  pri or t o t h e   D a y  1   Visit 
a n d  F S  H s er u  m  c o n c e ntr ati o n  c o nsis t e nt   wit h  p ost  m e n o p a us al st at us 
3.    P er  m a n e nt st erili z ati o n  at l e ast  6   w e e ks  pri or t o t h e   D a y  1   Visit: 
4.    H yst er os c o pi c st erili z ati o n 
5.    Bil at er al t u b al li g ati o n  or  bil at er al s al pi n g e ct o  m y 
6.    H yst er e ct o  m y 
7.    Bil at er al  o o p h or e ct o  m y 
F e  m al e  p arti ci p a nts  of  c hil d b e ar i n g  p ot e nti al   m ust  us e  a  hi g hl y  eff e cti v e  or  a c c e pt a bl e   m et h o d  of 
c o ntr a c e pti o n (f or  p arti ci p a nts i n t h e   U  K  a n d  S o ut h   K or e a,  o nl y  hi g hl y  eff e cti v e   m et h o ds  of 
c o ntr a c e pti o n  c a n  b e  utili z e d), i n cl u di n g  at l e ast  o n e  of t h e f oll o  wi n g  u ntil  at l e ast  8   m o nt hs 
( g e n er all y  5. 5 t er  mi n al  h alf-li v es)  aft er t h e fi n al  d os e  of r a v uli z u  m a b: 
Hi g hl y  eff e cti v e   m et h o ds  ar e: 
1.    I ntr a ut eri n e  d e vi c e i n  pl a c e f or  at l e ast 6   w e e ks  pri or t o first  d os e  of r a v uli z u  m a b. 
2.    Pr o g est o g e n- o nl y  h or  m o n al  c o ntr a c e pti o n ( eit h er  or al, i nj e ct a bl e,  or i  m pl a nt a bl e) f or  at 
l e ast  6   w e e ks  pri or t o first  d os e  of r a v uli z u  m a b. 
3.    I ntr a ut eri n e  pr o g est o g e n-r el e asi n g s yst e  m f or  at l e ast  6   w e e ks  pri or t o first  d os e  of 
r a v uli z u  m a b. 
4.    Bil at er al t u b al  o c cl usi o n f or  at l e ast  6   w e e ks  pri or t o first  d os e  of r a v uli z u  m a b. 
5.    C o  m bi n e d ( estr o g e n-  a n d  pr  o g est o g e n- c o nt ai ni n g)  h or  m o n al  c o ntr a c e pti o n ( eit h er  or al, 
i ntr a v a gi n al,  or tr a ns d er  m al) f or  at l e ast  6   w e e ks  pri or t o first  d os e  of r a v uli z u  m a b. 
6.    S ur gi c al st erili z ati o n  of t h e   m al e  p art n er (  m e di c al  ass ess  m e nt  of  a z o os p er  mi a is r e q uir e d 
if  v as e ct o  m y   w as  p erf or  m e d   wit hi n t h e  pri or  6   m o nt hs). 
7.    S e x u al  a bsti n e n c e f or f e  m al e  p arti ci p a nts: 
    S e x u al  a bsti n e n c e is  c o nsi d er e d  a  hi g hl y  eff e cti v e   m et h o d  o nl y if  d efi n e d  as 
r efr ai ni n g fr o  m  h et er os e x u al i nt er c o urs e. I n t his st u d y,  a bsti n e n c e is  o nl y  a c c e pt a bl e 
if  c o nsist e nt   wit h t h e  p arti ci p a nt’s  pr ef err e d  a n d  us u al lif est yl e.   A bsti n e nt f e  m al e 
p arti ci p a nts   w h o   wis h t o i niti at e  a  hi g hl y  eff e cti v e   m et h o d  of  c o ntr a c e pti o n  d uri n g t h e 
st u d y   m ust r efr ai n fr o  m  h et er os e x u al i nt er c o urs e f or  at l e ast  o n e   m e nstr u al  c y cl e. 
    P eri o di c  a bsti n e n c e ( e g,  c al e n d ar, s y  m pt o t h er  m al,  or  p ost- o v ul ati o n   m et h o ds) is 
n ot  c o nsi d er e d  a  hi g hl y  eff e cti v e   m et h o d  of   c o ntr a c e pti o n f or f e  m al e  p arti ci p a nts. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 2 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
Ot h er   m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n t h at  ar e  n ot  c o ns  i d er e d  hi g hl y  eff e cti v e f or f e  m al e  p arti ci p a nts 
b ut  ar e  a c c e pt a bl e  birt h  c o ntr ol   m e t h o ds t h at r es ult i n  a f ail ur e r at e  of   m or e t h a n  1  %  p er  y e ar 
i n cl u d e ( n ot e, f or  p arti ci p a nts i n t h e   U  K  an d  S o ut h   K or e a  o nl y  hi g hl y  eff e cti v e   m et h o ds  of 
c o ntr a c e pti o n  c a n  b e  utili z e d): 
1.    Pr o g est o g e n- o nl y  or al  h or  m o n al  c o ntr a c e pti o n   w h er e i n hi biti o n  of  o v ul ati o n is  n ot t h e 
pri  m ar y   m o d e  of  a cti o n. 
2.    M al e  or f e  m al e  c o n d o  m   wit h     or   wit h o ut s p er  mi ci d e. 
3.    C er vi c al  c a p,  di a p hr a g  m,  or   s p o n g e   wit h s p er  mi ci d e. 
4.    A  c o  m bi n ati o n  of   m al e  c o n d o  m   wit h  eit h er  c er vi c al  c a p,  di  a p hr a g  m,  or s p o n g e   wit h 
s p er  mi ci d e ( d o u bl e- b arri er   m et h o ds; if l o c a ll y r e q uir e d, i n  a c c or d a n c e   wit h   C T F  G 
g ui d eli n es,  a c c e pt a bl e  c o ntr a c e p ti v e   m et h o ds  ar e li  mit e d t o t h os e   w hi c h i n hi bit  o v ul ati o n 
as t h e  pri  m ar y   m o d e  of  a cti o n).  
F e  m al e  p arti ci p a nts   m ust  n ot  d o n a t e  o v a fr o  m t h e   D a y  1   Visit  at l e ast  u ntil  8   m o nt hs  aft er t h eir 
fi n al  d os e  of st u d y  dr u g. 
T h e f oll o  wi n g   m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n  ar e  c o nsi d er e d  u n a c c e pt a bl e i n t his st u d y: 
    P eri o di c  a bsti n e n c e ( c al e n d ar, s y  m pt o t h er  m al  or  p ost-o v ul ati o n   m et h o ds 
    Wit h dr a  w al ( c oit us i nt err u pt us) 
    S p er  mi ci d es  o nl y 
    L a ct ati o n al  a  m e n orr h e a   m et h o d 
    F e  m al e  c o n d o  m  a n d   m al e  c o n d o  m  s h o ul d  n ot  b e  us e d t o g et h er ( d u e t o ris k  of f ail ur e 
fr o  m fri cti o n). 
1 0. 8. 2. 2.     G ui d a n c e f o r    M al e  P a rti ci p a nts  
C o ntr a c e pti o n is t h e r es p o nsi bilit y  of t h e  h et er os e x u a  ll y  a cti v e   m al e  p arti ci p a nt, r e g ar dl ess  of  his 
f e  m al e  p art n er’s   m et h o d  of  c o ntr a c e pti o n. 
M al e  p arti ci p a nts   w h o  h a v e  h a d  a  v as e ct o  m y  >  6   m o nt hs  pri or    t o  S cr e e ni n g   m ust  us e  a  c o n d o  m 
d uri n g  h et er os e x u al i nt e r c o urs e.   M al e  p arti ci p a nts   w h o  h a v e  h a d  a  v as e ct o  m y  <  6   m o nt hs  pri or 
t o  S cr e e ni n g   m ust  us e  a  c o n d o  m  a n d s p er  mi ci d e  d uri n g  h et er os ex u al i nt er c o urs e. 
M al e  p arti ci p a nts   w h o  h a v e  n ot  h a d  a  v as e ct o  m y   m ust  us e    a  c o n d o  m  a n d s p er  mi ci d e  d uri n g 
h et er os e x u al i nt er c o urs e. 
1 0. 8. 2. 2. 1.  S e x u al   A bsti n e n c e f o r    M al e  P a rti ci p a nts  
S e x u al  a bsti n e n c e is  c o nsi d er e d  a  hi g hl y  eff e c ti v e   m et h o d  o nl y if  d efi n e d  as r efr ai ni n g fr o  m 
h et er os e x u al i nt er c o urs e. I n t his st u d y,  a bsti n e n c e is  o nl y  a c c e pt a bl e if  c o nsist e nt   wit h t h e 
p arti ci p a nts’ s  pr ef err e d  a n d  us u al lif est yl e.   A bsti n e nt   m al e  p arti ci p a nts   w h o  b e c o  m e 
h et er os e x u all y  a cti v e   m ust  us e  a  c o n d o  m  a n d s p er  mi ci d e  d uri n g i nt er c o urs e. 
P eri o di c  a bsti n e n c e ( e g,  c al e n d ar, s y  m pt ot h er  m a l,  or  p ost- o v ul ati o n   m et h o ds f or  a f e  m al e 
p art n er) is  n ot  c o nsi d er e d  a  hi g hl y  eff e cti v e   m e t h o d  of  c o ntr a c e pti o n f or   m al e  p arti ci p a nts. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 2 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
M al e  p arti ci p a nts   m ust  n ot  d o n a  t e s p er  m fr o  m t h e   D a y  1   Visit  u ntil  8   m o nt hs  aft er t h e fi n al  d os e 
of st u d y i nt er v e nti o n. 
1 0. 8. 3.      C oll e cti o n  of  P r e g n a n c y I nf o r  m ati o n 
Pr e g n a n c y  d at a   will  b e  c oll e ct e d   d uri n g t his st u d y f or  all f e  m al e  p arti ci p a nts  a n d f e  m al e 
s p o us es/ p art n ers  of   m al e  p arti ci p a nts.  E x p os ur e  d uri n g  pr e g n a n c y ( als o r ef err e d t o  as  e x p os ur e i n 
ut er o)  c a n  b e t h e r es ult  of  eit h er   m at er n al  e x p os ur e  or tr a ns  missi o n  of st u d y i nt er v e nti o n  vi a 
s e  m e n f oll o  wi n g  p at er n al  e x p os ur e. If  a f e  m al e  p arti ci p a nt  or  a   m al e  p arti ci p a nt’s f e  m al e  p art n er 
b e c o  m es  pr e g n a nt  d uri n g t h e  c o n d u c t  of t his st u d y, t h e I n v esti g at or   m ust s u b  mit t h e  “ Pr e g n a n c y 
R e p orti n g  a n d   O ut c o  m e/  Br e astf e e di n g ” f or  m t o   Al e xi o n   G  D S  vi a f a csi  mil e  or  e  m ail.    W h e n t h e 
o ut c o  m e  of t h e  pr e g n a n c y  b e c o  m es  k n o  w n, t h e f o r  m s h o ul d  b e  u p d at e d  a n d s u b  mitt e d t o   Al e xi o n 
G  D S. If  a d diti o n al f oll o  w- u p is r e q uir e d, t h e I n v esti g at or   will  b e r e q u est e d t o  pr o vi d e t h e 
i nf or  m ati o n. 
E x p os ur e  of  a n i nf a nt t o st u d y i nt er v e nti o n  d uri n g  br e astf e e di n g   m ust  als o  b e r e p ort e d ( vi a t h e 
“ Pr e g n a n c y   R e p orti n g  a n d   O ut c o  m e  F or  m/  Br e astf e e di n g ”)  a n d  a n y   A Es  e x p eri e n c e d  b y t h e 
i nf a nt   m ust  b e r e p ort e d t o   Al e xi o n   G  D S  or  d esi g n e e  vi a  e  m ail  or f a csi  mil e. 
Pr e g n a n c y is  n ot r e g ar d e d  as  a n   A E  u nl ess t h er e is  a s us pi ci o n t h at t h e st u d y i nt er v e nti o n   m a y 
h a v e i nt erf er e d   wit h t h e  eff e cti v e n ess  of  a  c o ntr a c e pti v e   m e di c ati o n.   H o  w e v er,  c o  m pli c ati o ns  of 
pr e g n a n c y  a n d  a b n or  m al  o ut c o  m es  of  pr e g n a n c y  ar e   A Es  a n d   m a y   m e et t h e  crit eri a f or  a n  S  A E 
( e g,  e ct o pi c  pr e g n a n c y, s p o nt a n e o us  a b orti o n, i ntr a ut eri n e f et al  d e  mis e,  n e o n at al  d e at h,  or 
c o n g e nit al  a n o  m al y).  El e cti v e  a b or ti o ns   wit h o ut  c o  m pli c ati o ns s h o ul d  n ot  b e r e p ort e d  as   A Es. 
A n y f e  m al e  p arti ci p a nt   w h o  b  e c o  m es  pr e g n a nt   w hil e  p arti c i p ati n g i n t h e st u d y   will  b e 
dis c o nti n u e d fr o  m st u d y i nt er v e nti o n. 
1 0. 8. 3. 1.     M al e  P a rti ci p a nts    Wit h  P a rt n e rs   w h o   B e c o  m e  P r e g n a nt 
    T h e I n v esti g at or   will  att e  m pt t o  c oll e ct  pr e g n a n c y i nf or  m ati o n  o n  a n y   m al e 
p arti ci p a nt’s f e  m al e  p art n er   w h o  b e c o  m es  pr e g n a nt   w hil e t h e   m al e  p arti ci p a nt is i n 
t his st u d y.  T his  a p pli es  o nl y t o   m al e  p arti ci p a nts   w h o r e c ei v e st u d y i nt er v e nti o n. 
    Aft er  o bt ai ni n g t h e  n e c ess ar y si g n e d i nf or  m  e d  c o ns e nt fr o  m t h e  pr e g n a nt f e  m al e 
p art n er  dir e ctl y, t h e I n v esti g at or   will r e c or d  pr e g n a n c y i nf or  m ati o n  o n t h e  a p pr o pri at e 
Pr e g n a n c y   O ut c o  m e/  Br e astf e e di n g f or  m  a n d  s u b  mit it t o   Al e xi o n   wit hi n  2 4  h o urs  of 
l e ar ni n g  of t h e  p art n er’s  pr e g n a n c y.  T h e f e  m al e  p art n er   will  als o  b e f oll o  w e d t o 
d et er  mi n e t h e  o ut c o  m e  of t h e  pr e g n a n c y. I nf o r  m ati o n  o n t h e st at us  of t h e   m ot h er  a n d 
c hil d   will  b e f or  w ar d e d t o   Al e xi o n.   G e n er a ll y, t h e f oll o  w- u p   will  b e  n o l o n g er t h a n  6 
t o  8   w e e ks f oll o  wi n g t h e  esti  m at e d  d eli v er y  d at e.   A n y t er  mi n ati o n  of t h e  pr e g n a n c y 
will  b e r e p ort e d r e g ar dl ess  of f et al st at us ( pr es e n c e  or  a bs e n c e  of  a n o  m ali es)  or 
i n di c ati o n f or t h e  pr o c e d ur e. 
1 0. 8. 3. 2.     F e  m al e  P a rti ci p a nts   w h o  b e c o  m e  p r e g n a nt 
    T h e I n v esti g at or   will  c oll e ct  pr e g n a n c y i nf or  m ati o n  o n  a n y f e  m al e  p arti ci p a nt   w h o 
b e c o  m es  pr e g n a nt   w hil e  p arti ci p ati n g i n t his st u d y.  T h e i niti al i nf or  m ati o n   will  b e 
r e c or d e d  o n t h e  a p pr o pri at e f or  m  a n d s u b  mitt e d t o   Al e xi o n   wit hi n  2 4  h o urs  of 
l e ar ni n g  of  a  p arti ci p a nt’s  pr e g n a n c y. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 2 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
    T h e  p arti ci p a nt   will  b e f oll o  w e d  u p t o  d et er  mi n e t h e  o ut c o  m e  of t h e  pr e g n a n c y.  T h e 
I n v esti g at or   will  c oll e ct f oll o  w- u p i nf or  m ati o n  o n t h e  p arti ci p a nt  a n d t h e  n e o n at e  a n d 
t h e i nf or  m ati o n   will  b e f or  w ar d e d t o Al e xi o n.   G e n er all y, f oll o  w- u p   will  n ot  b e 
r e q uir e d f or l o n g er t h a n  6 t o  8   w e e ks  b e y o n d t h e  esti  m at e d d eli v er y  d at e.   A n y 
t er  mi n ati o n  of  pr e g n an c y   will  b e r e p ort e d, r e g ar dl ess  of f et al st at us ( pr es e n c e  or 
a bs e n c e  of  a n o  m ali es)  or i n di c ati o n f or t h e  pr o c e d ur e. 
    W hil e  pr e g n a n c y its elf is  n ot  c o nsi d er e d    t o  b e  a n   A E  or  S  A E,  a n y  pr e g n a n c y 
c o  m pli c ati o n  or  el e cti v e t er  mi n ati o n  of  a  pr e g n a n c y f or   m e di c al r e as o ns   will  b e 
r e p ort e d  as  a n   A E  or  S  A E.   A s p o nt a n e o us  a b orti o n ( o c c urri n g  at  <  2 2   w e e ks 
g est ati o n al  a g e)  or still  birt h ( o c c urri n g  at  >  2 2   w e e ks  g est ati o n al  a g e) is  al  w a ys 
c o nsi d er e d t o  b e  a n  S  A E  a n d   will  b e r e p ort e d  as s u c h.   A n y  p ost-st u d y 
pr e g n a n c y-r el at e d  S  A E  c o nsi d er e d r e as o n a bl y r el at e d t o t h e st u d y i nt er v e nti o n  b y t h e 
I n v esti g at or   will  b e r e p ort e d t o   Al e xi o n  as  d es cri b e d i n  S e cti o n  8. 4. 4.    W hil e t h e 
I n v esti g at or is  n ot  o bli g at e d t o  a cti v el y s e e k t his i nf or  m ati o n i n f or  m er st u d y 
p arti ci p a nts,  h e  or s h e   m a y l e ar n  of  a n  S  A E t hr o u g h s p o nt a n e o us r e p orti n g. 
    A n y f e  m al e  p arti ci p a nt   w h o   b e c o  m es  pr e g n a nt   w hil e  p ar ti ci p ati n g i n t h e st u d y   will 
dis c o nti n u e st u d y i nt er v e nti o n. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 2 4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 9.      G e n eti cs 
Us e/  A n al ysis  of   D  N  A   
    G e n eti c  v ari ati o n   m a y i  m p a c  t  a  p arti ci p a nt’s r es p o ns e t o st u d y i nt er v e nti o n, 
s us c e pti bilit y t o,  a n d s e v erit y  a n d  pr o gr essi o n  of  dis e as e.   V ari a bl e r es p o ns e t o st u d y 
i nt er v e nti o n   m a y  b e  d u e t o  g e n eti c  d et er  mi n a nts t hat i  m p a ct st u d y i nt er v e nti o n 
a bs or pti o n,  distri b uti o n,   m et a b olis  m,  a n d  e x cr eti o n;   m e c h a nis  m  of  a cti o n  of t h e st u d y 
i nt er v e nti o n;  dis e as e  eti ol o g y;  a n d/ or   m ole c ul ar s u bt y p e  of t h e  dis e as e  b ei n g tr e at e d. 
T h er ef or e,   w h er e l o c al r e g ul ati o ns  a n d  I  R  B/I E  C  all o  w,  bl o o d/ a n d/ or  b u c c al s  w a b 
s a  m pl es   will  b e  c oll e ct e d f or   D  N  A  a n al ysis fr o  m  c o ns e nti n g  p arti ci p a nts. 
    D  N  A s a  m pl es   will  b e  us e d f or r es e ar c h r e  l at e d t o r a v uli z u  m a b  or   H S  C T- T  M  A  a n d 
r el at e d  dis e as es.  T h e y   m a y  als o  b e  us e d t o  d e v el o p t ests/ ass ays i n cl u di n g  di a g n osti c 
t ests r el at e d t o r a v uli z u  m a b  a n d   H S  C T- T  M  A  a n d r el at e d  dis e as es.   G e n eti c r es e ar c h 
m a y  c o nsist  of t h e  a n al ysis  of    o n e  or   m or e  c a n di d at e  g e n es or t h e  a n al ysis  of  g e n eti c 
m ar k ers t hr o u g h o ut t h e  g e n o  m e ( as  a p pr o pri at e). 
    T h e s a  m pl es   m a y  b e  a n al y z e d  as  p art  of  a   m ultist u d y  ass ess  m e nt  of  g e n eti c f a ct ors 
i n v ol v e d i n t h e r es p o ns e t o r a v uli z u  m a b  or st u d y i nt er v e nti o ns  of t his  cl ass t o 
u n d erst a n d st u d y  dis e as e  or  r el at e d  c o n diti o ns. 
    T h e r es ults  of  g e n eti c  a n al ys es   m a y  b e r e p ort e d i n t h e   C S  R  or  i n  a s e p ar at e st u d y 
s u  m  m ar y. 
    Al e xi o n  or  d esi g n e e   will st or e t h e   D  N  A s a  m pl es i n  a s e c ur e st or a g e s p a c e   wit h 
a d e q u at e   m e as ur es t o  pr ot e ct  c o nfi d e nti alit y. 
    T h e s a  m pl es   will  b e r et ai n e d   w hil e r es e ar c h  o n r a v uli z u  m a b  c o nti n u es  b ut  n o l o n g er 
t h a n  1 5  y e ars  or  ot h er  p eri o d  as  p er l o c al r e q uir e  m e nts. 
 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 2 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 1 0.      Bi o  m a r k e rs 
    Bl o o d  a n d  uri n e s a  m pl es   will  b e  c oll e ct e d f or   bi o  m ar k er  a n al ys es  a n d t h e  d at a   will  b e 
us e d f or r es e ar c h ( e g,  e x pl or at or y) r el at e d t o r a v uli z u  m a b  or  H S  C T- T  M  A  a n d r el at e d 
dis e as es.  T h es e s a  m pl es   m a y  als o  b e  us e d  t o  d e v el o p   m et h o ds,  ass a ys,  pr o g n osti cs 
a n d/ or  c o  m p a ni o n  di a g n osti cs  r el at e d t o t h e st u d y i nt er v e nti o n t ar g et,  dis e as e  pr o c ess, 
p at h  w a ys  ass o ci at e d   wit h  dis e as e st at e,  a n d/ or   m e c h a nis  m  of  a cti o n  of r a v uli z u  m a b. 
    T h e s a  m pl es   m a y  b e  a n al y z e d  as  p art  of  a   m ultist u d y  ass ess  m e nt  of  bi o  m ar k ers i n t h e 
r es p o ns e t o r a v uli z u  m a b t o  u n d erst a n d st u d y  dis e as e  or r el at e d  c o n diti o ns. 
    T h e r es ults  of  bi o  m ar k er  a n al ys es   m a y  b e   r e p ort e d i n t h e   C S  R  or i n  a s e p ar at e st u d y 
s u  m  m ar y. 
    Al e xi o n  or  d esi g n e e   will st or e t h e s a  m pl es  o bt ai n e d f or  bi o  m ar k er  a n al ys es i n  a 
f a cilit y s el e ct e d  b y   Al e xi o n t h at  h as  a d e q u at e   m e as ur es t o  pr ot e ct  c o nfi d e nti alit y. 
    T h e s a  m pl es   will  b e r et ai n e d  n o l o n g er t h a n   5  y e ars fr o  m t h e  d at e   Al e xi o n  a p pr o v es 
t h e   C S  R  or  ot h er  p eri o d  as  p er l o c al r e q uir e  m e nts. 
 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 2 6 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al
1 0. 1 1.      P ati e nt   R e p o rt e d   O ut c o  m e I nst r u  m e nts 
1 0. 1 1. 1.      P e di at ri c   Q u alit y  of   Lif e  I n v e nt o r y  4. 0   G e n e ri c   C o r e  S c al e 
1 0. 1 1. 1. 1.    P a r e nt   R e p o rt f o r   T o d dl e rs (  A g es  2- 4)

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 2 7 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 2 8 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al
1 0. 1 1. 1. 2.    Y o u n g   C hil d   R e p o rt (  A g es  5- 7)

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 2 9 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 3 0 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 3 1 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al
1 0. 1 1. 1. 3.    P a r e nt   R e p o rt f o r   Y o u n g   C hil d r e n (  A g es  5- 7)

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 3 2 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 3 3 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al
1 0. 1 1. 1. 4.    C hil d   R e p o rt (  A g es  8- 1 2)

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 3 4 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 3 5 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al
1 0. 1 1. 1. 5.    P a r e nt   R e p o rt f o r   C hil d r e n (  A g es  8- 1 2)

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 3 6 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 3 7 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al
1 0. 1 1. 1. 6.    T e e n   R e p o rt (  A g es  1 3- 1 8)

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 3 8 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 3 9 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al
1 0. 1 1. 1. 7.    P a r e nt   R e p o rt f o r   T e e n s (  A g es  1 3- 1 8)

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al)
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4
0 2  S e p  2 0 2 4
      D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2
P a g e  1 4 0 of  1 5 2
Al e xi o n   C o nfi d e nti al

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 4 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 1 2.      T h e I nt e r n ati o n al  S o ci et y  o n   T h r o  m b osis  a n d   H a e  m ost asis   C rit e ri a 
f o r   Diss e  mi n at e d I nt r a v as c ul a r   C o a g ul ati o n 
T h e  I S T  H   Crit eri a f or   DI  C (T a yl or,  2 0 0 1 )   will  b e  us e d f or   DI  C  di a g n osis i n t his st u d y. 
I  N S T  R  U  C TI  O  N S:   Us e  o nl y i n  p arti ci p a nts   wit h  cli ni c al s us pi ci o n f or   DI  C ( e g,  e x c essi v e 
bl e e di n g i n t h e s etti n g  of   m ali g n a n c y, s e v er e i nf e cti o n  or s e psis,  o bst etri c  c o  m pli c ati o ns, 
tr a u  m a). 
Di a g n osti c  crit eri a f or  o v ert   DI  C   ( p arti ci p a nt  h as t o  h a v e  a n  u n d erl yi n g  dis or d er  k n o  w n t o  b e 
ass o ci at e d   wit h  o v ert   DI  C t o  us e t his  al g orit h  m): 
V a ri a bl e 
P oi nts 
Pl at el et  c o u nt,  c ells  ×  1 0 9/ L 
  1 0 0  
0 
5 0 t o  <  1 0 0 
1 
<  5 0 
2 
El e v at e d l e v els  of  a fi bri n-r el at e d   m ar k er a ( e g,   D- di  m er, fi bri n 
d e gr a d ati o n  pr o d u cts) 
N o i n cr e as e 
0 
M o d er at e i n cr e as e      
2 
S e v er e i n cr e as e 
3 
Pr ol o n g e d  P T, s e c o n ds 
<  3 
0 
3 t o  <  6 
1 
  6  
2 
Fi bri n o g e n l e v el,  g/ L 
  1  
0 
<  1 
1 
a    Us e l a b or at or y-s p e cifi c  c ut off  v al u es. 
I nt er pr et ati o n 
S c o r e    
   Di a g n osis    
 
<  5 
N ot s u g g esti v e  of  o v ert   DI  C,   m a y  b e  n o n- o v ert   DI  C; r e p e at   wit hi n  n e xt  1 t o  2  d a ys  a n d 
m a n a g e  cli ni c all y  as  a p pr o pri at e 
  5       
C o  m p ati bl e   wit h  o v ert   DI  C; tr e at f or   DI  C  as  a p pr o pri at e  a n d r e p e at s c ori n g  d ail y 
 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 4 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 1 3.      E u r o p e a n  S o ci et y f o r   Bl o o d  a n d   B o n e    M a r r o  w   T r a ns pl a nt ati o n 
C rit e ri a f o r   V e n o-  O c cl usi v e   Dis e as e 
T h e  E  B  M T  crit eri a f or  h e p ati c  S  O S/  V  O  D i n  c hil dr e n ( C or b a ci o gl u,  2 0 1 8  )   will  b e  us e d f or   V  O  D 
di a g n osis i n t his st u d y. 
    N o li  mit ati o n f or ti  m e  of  o ns et  of  S  O S/  V  O  D 
    T h e  pr es e n c e  of  2  or   m or e  of t h e f oll o  wi n g (  wit h t h e  e x cl usi o n  of  ot h er  p ot e nti al 
diff er e nti al  di a g n os es): 
    U n e x pl ai n e d  c o ns u  m pti v e  a n d tr a nsf  usi o n-r efr a ct or y t hr o  m b o c yt o p e ni a 
(    1   w ei g ht- a dj ust e d  pl at el et s u bstit uti o n/ d a y t o   m ai nt ai n i nstit uti o n al tr a nsf usi o n 
g ui d eli n es).  
    Ot h er  wis e  u n e x pl ai n e d   w ei g ht  g ai n  o n  3   c o ns e c uti v e  d a ys  d es pit e t h e  us e  of 
di ur eti cs,  or  a   w ei g ht  g ai n   > 5  %  a b o v e  b as eli n e  v al u e. 
    H e p at o  m e g al y ( b est if  c o nfir  m e  d  b y i  m a gi n g [s u g g est e d i  m a gi n g: 
ultr as o n o gr a p h y,  c o  m p ut e d t o  m o gr a p h y,  or   M  RI])  a b o v e  b as eli n e  v al u e. 
    As cit es ( b est if  c o nfir  m e d  b y i  m a gi  n g [s u g g est e d i  m a gi n g:  ultr as o n o gr a p h y, 
c o  m p ut e d t o  m o gr a p h y,  or   M  RI])  a b o v e  b as eli n e  v al u e. 
    Risi n g  bilir u bi n fr o  m  a  b as eli n e  v al u e  o n  3  c o ns e c uti v e  d a ys,  or  bilir u bi n 
  2   m g/ d L   wit hi n  7 2  h o urs. 
 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 4 3  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 1 4.      A c ut e   G r aft   V e rs us   H ost   Dis e as e   G r a di n g  
T h e  crit eri a  o utli n e d  b y  E  B  M T,   NI  H,  a n d t h e   CI  B  M T  R (  S c h o e  m a ns,  2 0 1 8 )   will  b e  us e d f or 
ass essi n g  a c ut e   G  V  H  D  gr a d e i n t his st u d y.  
 
G r a d e    
   D es c ri pti o n    
 
I 
  5 0  %  of s ki n,  n o li v er  or  g ut i n v ol v e  m e nt 
II 
R as h  o n  >  5 0  %  of s ki n,  bilir u bi n  2 t o  3   m g/ d L,  or  di arr h e a  5 0 0 t o  1 0 0 0   m L/ d a y,  or 
p ersist e nt  n a us e a 
III 
Bilir u bi n  3 t o  1 5   m g/ d L,  or  g ut st a g e  2 t o  4,  di arr h e a  >  1 0 0 0   m L/ d a y,  or s e v er e 
a b d o  mi n al  p ai n   wit h  or   wit h o ut il e us 
I  V 
G e n er ali z e d  er yt hr o d er  m a   wit h  b ull o us f or  m ati o n,  or  bilir u bi n  >  1 5   m g/ d L 
N ot 
a p pli c a bl e 
A c ut e   G  V  H  D  pr es e nt  b ut   c a n n ot  b e  gr a d e d 
 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 4 4  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 1 5.      P r ot o c ol   A  m e n d  m e nt   Hist o r y 
T h e  Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  S u  m  m ar y  of   C h a n g es  T a bl e f or t h e  c urr e nt  a  m e n d  m e nt is l o c at e d 
dir e ctl y  b ef or e t h e  T a bl e  of   C o nt e nts. 
D  O  C  U   M  E  N  T   HI S  T  O  R  Y 
D o c u  m e nt   
T y p e  of 
A  m e n d  m e nt 
(  Gl o b al  o r 
C o u nt r y-s p e cifi c)   
D at e   
S u  m  m a r y  of   K e y   C h a n g es i n t h e 
A  m e n d  m e nt   
A  m e n d  m e nt  3. 1       E  U 
2 7  S e p  2 0 2 3 
T his  n o n-s u bst a nti al  a  m e n d  m e nt  a d dr ess e d 
t h e r e q uir e  m e nts f or tr a nsiti o ni n g  a  cli ni c al 
st u d y  u n d er t h e  E  U   C T  R.  F urt h er 
m o difi c ati o ns i n cl u d e d  n o n-s u bst a nti al 
c h a n g es,   mi n or  c orr e cti o ns,  a n d 
h ar  m o ni z e d t er  mi n ol o g y. 
A  m e n d  m e nt  3       Gl o b al 
0 8  F e b  2 0 2 3 
T his  a  m e n d  m e nt i n c or p or at e d t h e r e vis e d 
d os e r e gi  m e n f oll o  wi n g t h e  pr e-s p e cifi e d 
D  C  A. 
A  m e n d  m e nt  2. 2       U  K 
1 3   A pr  2 0 2 2 
T h e r e visi o ns   w er e   m a d e  u p o n   M  H  R  A 
r e q u est t o r e  m o v e t h e  o pti o n f or 
I n v esti g at ors i n t h e   U  K t o  e nr oll  p ati e nts 
pri or t o  a v ail a bilit y  of l o c al  or  c e ntr al 
l a b or at or y r es ults fr o  m t h e  S T-  H  U S  s cr e e n 
a n d   A  D  A  M T S 1 3 t est  a n d  u p d at e t h e 
r e q uir e  m e nts f or  pr e g n a n c y 
e x p os ur e/l a ct ati o n   miti g ati o ns. 
A  m e n d  m e nt  2. 1 
(  N ot 
i  m pl e  m e nt e d) 
U  K  
0 4   M ar  2 0 2 2 
T o i n cl u d e  c h a n g es t o t h e  d osi n g s c h e d ul es 
a n d i nstr u cti o ns f or s u p pl e  m e nt al  d osi n g 
a n d r e  m o v e t h e r e q uir e  m e nt f or 
s u p pl e  m e nt al  d osi n g  aft er  pl at el et 
tr a nsf usi o n,  as  d o n e i n  Pr ot o c ol 
A  m e n d  m e nt  2,  b ut r e  m o v e  a n y  c h a n g es i n 
Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  2 t h at   w er e  n ot 
r el at e d t o t h e s u p pl e  m e nt al  d osi n g 
r e gi  m e n. 
A  m e n d  m e nt  2       Gl o b al 
0 3   D e c  2 0 2 1 
T o  all o  w f or  p arti ci p a nts t o  b e  e nr oll e d 
b as e d  o n l o c al l a b or at or y  ass ess  m e nts t o 
ali g n   wit h  c urr e nt  pr a cti c e  p att er ns f or 
m a n a g e  m e nt  of  T  M  A  p ati e nts,  u p d at e 
eli gi bilit y  crit eri a,  a n d   m o dif y t h e 
s u p pl e  m e nt al  d osi n g r e gi  m e n  a n d 
r e q uir e  m e nts. 
A  m e n d  m e nt  1. 1       U  K 
0 3 J u n  2 0 2 1 
T o i n cl u d e   C  O  VI  D- 1 9 ris k  ass ess  m e nt  a n d 
C  O  VI  D- 1 9  v a c ci n e ris k  ass ess  m e nt 
l a n g u a g e. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 4 5  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
D  O  C  U   M  E  N  T   HI S  T  O  R  Y 
D o c u  m e nt   
T y p e  of 
A  m e n d  m e nt 
(  Gl o b al  o r 
C o u nt r y-s p e cifi c)   
D at e   
S u  m  m a r y  of   K e y   C h a n g es i n t h e 
A  m e n d  m e nt   
A  m e n d  m e nt  1       U  K 
2 9  S e p  2 0 2 0 
T o  c o nf or  m   wit h  T h e   M e di ci n es f or 
H u  m a n   Us e (  Cli ni c al  Tri als)   R e g ul ati o ns 
2 0 0 4  S.I.  2 0 0 2/ 1 0 3 1  as r e q u est e d  b y 
M e di ci n es  a n d   H e alt h c ar e  pr o d u cts 
R e g ul at or y   A g e n c y 
Ori gi n al 
pr ot o c ol 
N ot  a p pli c a bl e      
2 5   M ar  2 0 2 0       
N ot  a p pli c a bl e 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 4 6  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 0. 1 6.      A b b r e vi ati o ns 
A b b r e vi ati o n    
   D efi niti o n    
 
A  D  A
  a nti dr u g
 
a nti b o d y
 
A  D  A  M T S 1 3 
a  disi nt e gri n  a n d   m et all o pr ot ei n as e   wit h  a t hr o  m b os p o n di n t y p e  1   m otif, 
m e  m b er  1 3 
A E
  a d v ers e
 
e v e nt
 
A E SI 
a d v ers e  e v e nt  of s p e ci al i nt er est 
a  H  U S 
at y pi c al  h e  m ol yti c  ur e  mi c s y n dr o  m e 
A L P
  al k ali n e
 
p h os p h at as e
 
A L T
  al a ni n e
 
a  mi n otr a nsf er as e
 
A P T T 
a cti v at e d  p arti al t hr o  m b o pl asti n ti  m e 
A S T
  as p art at e
 
a  mi n otr a nsf er as e
 
A x  M P
  a u xili ar y
 
m e di ci n al
 
pr o d u ct
 
B S  C 
b est s u p p orti v e  c ar e 
C 5 
c o  m pl e  m e nt  c o  m p o n e nt  5 
C F  R 
C o d e  of  F e d er al   R e g ul ati o ns 
CI
  c o nfi d e n c e
 
i nt er v al
 
CI  B  M T  R 
C e nt er f or I nt er n ati o n al   Bl o o d  a n d   M arr o  w  Tr a ns pl a nt   R es e ar c h 
CI F 
c u  m ul ati v e i n ci d e n c e f u n cti o n 
CI  O  M S 
C o u n cil f or I nt er n ati o n al   Or g a ni z ati o ns  of   M e di c al  S ci e n c es 
C  NI
  c al ci n e uri n
 
i n hi bit or
 
C  N S 
c e ntr al  n er v o us s yst e  m 
C  O  N S  O  R T       
C o ns oli d at e d  St a n d ar ds  of   R e p orti n g  Tri als  
C  O  VI  D- 1 9      
c or o n a vir us  dis e as e  2 0 1 9 
C  R F
  c as e
 
r e p ort
 
f or  m
 
C S  R
  cli ni c al
 
st u d y
 
r e p ort
 
C T
  c o  m p ut e d
 
t o  m o gr a p h y
 
C T  C  A E 
C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y   Crit eri a f or   A d v ers e  E v e nts 
C T  G F 
Cli ni c al  Tri al  F a cilit ati o n   Gr o u p 
C TI S 
Cli ni c al  Tri al I nf or  m ati o n  S yst e  m 
D
  d a y
 
D  C  A 
d os e  c o nfir  m ati o n  a n al ysis 
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 4 7  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
A b b r e vi ati o n    
   D efi niti o n    
 
DI  C 
diss e  mi n at e d i ntr a v as c ul ar  c o a g ul ati o n 
D  M  C
   D at a
 
M o nit ori n g
 
C o  m  mitt e e
 
 
E  B  M T 
E ur o p e a n  S o ci et y f or   Bl o o d  a n d   B o n e   M arr o  w  Tr a ns pl a nt ati o n 
E  C  G
  el e ctr o c ar di o gr a  m
 
E  D
  e arl y
 
dis c o nti n u ati o n
 
E  D  C 
el e ctr o ni c  d at a  c a pt ur e 
e  G F  R 
esti  m at e d  gl o  m er ul ar filtr ati o n r at e 
E  M L  A 
e ut e cti c   mi xt ur e  of l o c al  a n est h eti cs 
E o S 
E n d  of  St u d y 
E  U
  E ur o p e a n
 
U ni o n
 
E  U   C T  R 
E ur o p e a n   U ni o n   Cli ni c al  Tri als   R e g ul ati o n  
E u dr a  C T 
E ur o p e a n   U ni o n   Dr u g   R e g ul ati n g   A ut h oriti es   Cli ni c al  Tri als   D at a b as e 
F  A S 
F ull   A n al ysis  S et 
F S  H
 f olli cl e
 
sti  m ul ati n g
 
h or  m o n e
 
GI
  g astr oi nt esti n al
 
G  C P 
G o o d   Cli ni c al  Pr a cti c e 
G  D S 
gl o b al  dr u g s af et y 
G  D P  R 
G e n er al   D at a  Pr ot e cti o n   R e g ul ati o n 
G  G T
  g a  m  m a- gl ut a  m yl
 
tr a nsf er as e
 
G  V  H  D 
gr aft  v ers us  h ost  dis e as e 
Hi b 
H a e  m o p hil us i nfl u e nz a e t y p e  b 
HI P  A  A 
H e alt h I ns ur a n c e  P ort a bilit y  a n d   A c c o u nt a bilit y   A ct  
HI  V
  h u  m a n
 
i  m  m u n o d efi ci e n c y
 
vir us
 
H P F
  hi g h
 
p o  w er
 
fi el d
 
H  R T 
h or  m o n al r e pl a c e  m e nt t h er a p y 
H S  C T 
h e  m at o p oi eti c st e  m  c ell tr a ns pl a nt ati o n 
H S  C T- T  M  A      
h e  m at o p oi eti c st e  m  c ell tr a ns pl a nt- ass o ci at e d t hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y 
I  B
 I n v esti g at or’s
 
Br o c h ur e
 
I  C F
 i nf or  m e d
 
c o ns e nt
 
f or  m
 
I  C  H 
I nt er n ati o n al   C o u n cil f or   H ar  m o nis ati o n 
I E  C 
I n d e p e n d e nt  Et hi cs   C o  m  mitt e e 
I g
 i  m  m u n o gl o b uli n
 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 4 8  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
A b b r e vi ati o n    
   D efi niti o n    
 
I  M P
 i n v esti g ati o n al
 
m e di ci n al
 
pr o d u ct
 
I  N  D 
i n v esti g ati o n al  n e  w  dr u g 
I  N  R 
i nt er n ati o n al  n or  m ali z e d r ati o 
I  R  B 
I nstit uti o n al   R e vi e  w   B o ar d 
I  R T 
I nt er a cti v e   R es p o ns e  T e c h n ol o g y 
I S T  H 
I nt er n ati o n al  S o ci et y  o n  T hr o  m b osis  a n d   H a e  m ost asis  
I  V
 i ntr a v e n o us(l y)
 
J  A P  C 
J oi nt   U nit e d   Ki n g d o  m   Bl o o d  Tr a nsf usi o n  a n d  Tiss u e  Tr a ns pl a nt ati o n  S er vi c es 
Pr of essi o n al   A d vis or y   C o  m  mitt e e 
L  D  H
 l a ct at e
 
d e h y dr o g e n as e
 
M e d  D  R  A 
M e di c al   Di cti o n ar y f or   R e g ul at or y   A cti viti es 
M  H  R  A 
M e di ci n es  a n d   H e alt h c ar e  pr o d u cts   R e g ul at or y   A g e n c y 
M  RI
   m a g n eti c
 
r es o n a n c e
 
i  m a gi n g
 
NI  H 
N ati o n al I nstit ut es  of   H e alt h 
P 
p e a k (i e,   wit hi n  6 0   mi n ut es  of t h e  e n d  of I  V i nf usi o n  of  d os e) 
P  C  R
  p ol y  m er as e
 
c h ai n
 
r e a cti o n
 
P  D
  p h ar  m a c o d y n a  mi c(s)
 
P e ds  Q L 
P e di atri c   Q u alit y  of  Lif e  I n v e nt or y  4. 0   G e n eri c   C or e  S c al e 
P  K
  p h ar  m a c o ki n eti c(s)
 
P  N  H
  p ar o x ys  m al
 
n o ct ur n al
 
h e  m o gl o bi n uri a
 
P  R E S 
p ost eri or r e v ersi bl e  e n c e p h al o p at h y s y n dr o  m e 
P T
  pr ot hr o  m bi n
 
ti  m e
 
q 4  w 
e v er y  4   w e e ks 
q 8  w 
e v er y  8   w e e ks 
Q o L 
q u alit y  of lif e 
Q T c 
Q T i nt er v al  c orr e ct e d f or  h e art r at e 
Q T c F 
Q T i nt er v al  c orr e ct e d f or  h e art r at e  usi n g  Fri d eri ci a’s f or  m ul a 
R  B  C
 r e d
 
bl o o d
 
c ell
 
R T S  M 
R a n d o  mi z ati o n  a n d  Tri al  S u p pl y   M a n a g e  m e nt 
S
 sit e
 
visit
 
S  A E
 s eri o us
 
a d v ers e
 
e v e nt
 
S  A P 
st atisti c al  a n al ysis  pl a n 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2    
 
S e p    
 
2 0 2 4    
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2    
 
P a g e  1 4 9  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
A b b r e vi ati o n    
   D efi niti o n    
 
S o  A
 s c h e d ul e
 
of
 
a cti viti es
 
S  O S 
si n us oi d al  o bstr u cti o n s y n dr o  m e 
S P
  S cr e e ni n g
 
P eri o d
 
S T-  H  U S 
S hi g a t o xi n-r el at e d  h e  m ol yti c  ur e  mi c s y n dr o  m e 
S  U S  A  R 
s us p e ct e d  u n e x p e ct e d s eri o us  a d v ers e r e a cti o n 
T 
tr o u g h (i e,   wit hi n  9 0   mi n ut es  b ef or e  a d  mi nist eri n g r a v uli z u  m a b) 
T E  A E
 tr e at  m e nt- e  m er g e nt
 
a d v ers e
 
e v e nt
 
T E S  A E 
tr e at  m e nt- e  m er g e nt s eri o us  a d v ers e  e v e nt 
T T P 
t hr o  m b oti c t hr o  m b o c yt o p e ni c  p ur p ur a 
T  M  A
 t hr o  m b oti c
 
mi cr o a n gi o p at h y
 
T  M F 
Tri al   M ast er  Fil e 
T  N F-  RI 
t u  m or  n e cr osis f a ct or r e c e pt or I 
U L  N 
u p p er li  mit  of  n or  m al 
V
  visit
 
V  C  A  M- 1 
v as c ul ar  c ell  a d h esi o n   m ol e c ul e  1 
V  O  D
  v e n o- o c cl usi v e
 
dis e as e
 
W  O  C  B P 
w o  m a n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al 
 
C  CI
C  CI

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 5 0  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
1 1.      
R  E F  E  R  E  N  C  E S 
B a kris   G L.  Sl o  wi n g  n e p hr o p at h y   pr o gr essi o n: f o c us  o n  pr ot ei n uri a  r e d u cti o n.   Cli n J   A  m  S o c 
N e p hr ol.  2 0 0 8; 3  S u p pl  1: S 3- 1 0. 
B o hl  S  R,   K u c h e n b a u er  F,  v o n   H ars d orf  S,  et  al  .  T hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y  aft er  all o g e n ei c 
st e  m  c ell tr a ns pl a nt ati o n:  a  c o  m p aris o n  of  e c u li z u  m a b t h er a p y  a n d  c o n v enti o n al t h er a p y.   Bi ol 
Bl o o d   M arr o  w  Tr a ns pl a nt.  2 0 1 7; 2 3( 1 2): 2 1 7 2- 2 1 7 7. 
C h o   B S,   Mi n   C  K,  E o  m   K S,  et  al.   Cli ni c al i  m p a ct  of t hr o  m b oti c     mi cr o a n gi o p at h y  o n t h e  o ut c o  m e 
of  p ati e nts   wit h  a c ut e  gr aft- v e rs us- h ost  dis e as e  aft er  all o g en ei c  h e  m at o p oi eti c st e  m  c ell 
tr a ns pl a nt ati o n.   B o n e   M arr o  w  Tr a ns pl a nt.  2 0 0 8; 4 1( 9): 8 1 3- 8 2 0. 
C h o   B S,   Y a h n g  S  A,  L e e  S E,  et  al.   V ali d ati o n   of r e c e ntl y  pr o p os e d  c o ns e ns us  crit eri a f or 
t hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y  aft er  all o g e n ei c  h e  m at o p oi eti c st e  m- c ell tr a ns pl a nt ati o n. 
Tr a ns pl a nt ati o n.  2 0 1 0; 9 0( 8): 9 1 8- 9 2 6. 
C or b a ci o gl u  S,   C arr er as  E,   A ns ari   M,  et  al.   Di a g n osis  a n d s e v erit y  crit eri a f or si n us oi d al 
o bstr u cti o n s y n dr o  m e/ v e n o- o c cl usi v e  dis e as e i n  p e di atri c  p ati e nts:   a  n e  w  cl assifi c ati o n fr o  m t h e 
E ur o p e a n s o ci et y f or  bl o o d  a n d   m arr o  w tr a ns pl a nt ati o n.   B o n e   M arr o  w  Tr a ns pl a nt. 
2 0 1 8; 5 3( 2): 1 3 8- 1 4 5. 
D v or a k   C  C,   Hi g h a  m   C,  S hi  m a n o   K  A.  Tr a ns pl a nt  - ass o ci at e d t hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y i n 
p e di atri c  h e  m at o p oi eti c  c ell tr a ns pl a nt r e ci pi e nts:  a  pr a cti c al   a p pr o a c h t o  di a g n osis  a n d 
m a n a g e  m e nt.  Fr o nt  P e di atr.  2 0 1 9; 7: 1 3 3. 
El e  m ar y   M,  S a br y    W,  S e g h at c hi a n J,   G o u br a n   H.  Tr a ns pl a nt- ass o ci at e d t hr o  m b oti c 
mi cr o a n gi o p at h y:   Di a g n osti c  c h all e n g es  a n d   m a n a g e  m e  nt str at e gi es.  Tr a nsf us   A p h er  S ci. 
2 0 1 9; 5 8( 3): 3 4 7- 3 5 0. 
F ar h a n a   A,  L a p pi n  S L.   Bi o c h e  mistr y,  L a ct at e   D e h y dr o g e n as e. [  U p d at e d  2 0 2 3   M a y  1;   A c c ess e d 
2 0 2 4 J a n u ar y  0 5]. I n:  St at P e arls [I nt er n et].  Tr e as ur e Isl a n d ( F L):  St at P e arls  P u blis hi n g;  2 0 2 4 
J a n.   A v ail a bl e fr o  m:  htt ps:// w  w  w. n c bi. nl  m. ni h. g o v/ b o o ks/  N  B  K 5 5 7 5 3 6/.  2 0 2 4. 
H a h n  T,  S u c h est o n-  C a  m p b ell  L E,  Pr e us  L,  et  al.  Es  t a blis h  m e nt  of  d efi nitio ns  a n d r e vi e  w  pr o c ess 
f or  c o nsist e nt  a dj u di c ati o n  of  c a us e-s p e cifi c   m ort alit y  aft er  all o g e n ei c  u nr el at e d- d o n or 
h e  m at o p oi eti c  c ell tr a ns pl a nt ati o n.   Bi ol   Bl o o d   M arr o  w  Tr a ns pl a nt.  2 0 1 5; 2 1( 9): 1 6 7 9- 1 6 8 6. 
J a n   A S,   H osi n g   C,   A u n g  F,   Y e h J.   A p pr o a c hi n g tr e at  m e nt  of tr a ns pl a nt- a ss o ci at e d t hr o  m b oti c 
Mi cr o a n gi o p at h y fr o  m t  w o  dir e cti o ns   wit h  E c uli z u  m a b  a n d tr a nsiti o ni n g fr o  m  T a cr oli  m us t o 
Sir oli  m us.  Tr a nsf usi o n.  2 0 1 9; 5 9( 1 1): 3 5 1 9- 3 5 2 4. 
J o d el e  S,  L as ki n   B L,   D a n d o y   C E,  et  al.   A  n e  w  p ar a di g  m:   Di a g n osis  a n d  m a n a g e  m e nt  of   H S  C T-
ass o ci at e d t hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y  as    m ulti-s yst e  m  e n d ot h eli al i nj ur y.   Bl o o d   R e v. 
2 0 1 5; 2 9( 3): 1 9 1- 2 0 4. 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 5 1  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
J o d el e  S,  F u k u d a  T,   Vi n ks   A,  et  al.  E c uli z u  m a b t h er a p y i n  c hil dr e n   wit h s e v er e  h e  m at o p oi eti c 
st e  m  c ell tr a ns pl a nt ati o n- ass o ci at e d t hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y.   Bi ol   Bl o o d   M arr o  w 
Tr a ns pl a nt.  2 0 1 4 a; 2 0( 4): 5 1 8- 5 2 5. 
J o d el e  S,   D a vi es  S  M,  L a n e   A, et  al.   Di a g n osti c  a n d ris k  crit eri a f or   H S  C T- ass o ci at e d t hr o  m b oti c 
mi cr o a n gi o p at h y:  a st u d y i n  c hil dr e  n  a n d  y o u n g  a d ults.   Bl o o d.  2 0 1 4 b; 1 2 4( 4): 6 4 5- 6 5 3. 
J o d el e  S,  F u k u d a  T,   Mi z u n o   K,  et  al. V ari a bl e  E c uli z u  m a b   Cl e ar a n c e   R e q uir es 
P h ar  m a c o d y n a  mi c   M o nit ori n g t o   O pti  mi z e  T h er a p y f or  T hr o  m b oti c   Mi cr o a n gi o p at h y  aft er 
H e  m at o p oi eti c  St e  m   C e  ll  Tr a ns pl a nt ati o n.   Bi ol   Bl o o d   M arr o  w  Tr a ns pl a nt.  2 0 1 6; 2 2( 2): 3 0 7- 3 1 5. 
J o d el e  S,   D a n d o y   C E,  L a n e   A,  et  al.   C o  m pl e  m e nt  bl o c k a d e f or  T  A- T  M  A: l ess o ns l e ar n e d fr o  m  a 
l ar g e  p e di atri c  c o h ort tr e at e d   wit h  e c uli z u  m a b.   Bl o o d.  2 0 2 0; 1 3 5( 1 3): 1 0 4 9- 1 0 5 7. 
K h osl a J,   Y e h   A  C,  S pit z er  T  R,   D e y   B  R.   H e  m at o p oi eti c st e  m  c ell tr a ns pl a nt- ass o ci at e d 
t hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y:   C urr e nt  p ar a di g  m  a n d  n o v el t h er a pi es.   B o n e   M arr o  w  Tr a ns pl a nt. 
2 0 1 8; 5 3( 2): 1 2 9- 1 3 7. 
L e a J,   Gr e e n e  T,   H e b ert  L,  et  al.  T h e r el ati o ns hi p  b et  w e e n   m a g nit u d e  of  pr ot ei n uri a r e d u cti o n 
a n d ris k  of  e n d-st a g e r e n al  dis e as e: r es ults  of  t h e   Afri c a n   A  m eri c a n st u d y  of  ki d n e y  dis e as e  a n d 
h y p ert e nsi o n.   Ar c h I nt er n   M e d.  2 0 0 5; 1 6 5( 8): 9 4 7- 9 5 3. 
Li   A,    W u   Q,   D a vis   C,  et  al.  Tr a ns pl a nt- ass o ci at e d t hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y is  a   m ultif a ct ori al 
dis e as e  u nr es p o nsi v e t o i  m  m u n os u p pr ess a nt   wit h dr a  w al.   Bi ol   Bl o o d   M arr o  w  Tr a ns pl a nt. 
2 0 1 9; 2 5( 3): 5 7 0- 5 7 6. 
M asi as   C,   V as u  S,   C at al a n d    S  R.   N o n e  of t h e  a b o v e: t hr o m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y  b e y o n d  T T P 
a n d   H  U S.   Bl o o d.  2 0 1 7; 1 2 9( 2 1): 2 8 5 7- 2 8 6 3. 
M er c k-  M a n u al.  L a ct at e  d e h y dr o g e n as e ( L  D  H)    t est. [  A c c ess e d  2 0 2 4 J an u ar y  0 5]. I n:   M er c k 
M a n u al   C o ns u  m er   V ersi o n [I nt er n et]   .   M er c k   &   C o., I n c.   A v ail a bl e fr o  m: 
htt ps://  w  w  w.  m er c k  m a n u als. c o  m/ h o  m e/  m ulti  m e di a /l a b-t ests/l a ct at e- d eh y dr o g e n as e-l d h-t est. 
2 0 2 4. 
Mi z u n o   K,   D a n d o y   C E,  T e usi n k-  Cr oss   A,   D a vi es     S  M,   Vi n ks   A  A, J o d el e  S.  E c uli z u  m a b 
pr e cisi o n- d osi n g  al g orit h  m f or t hr o  m b oti c   mi c r o a n gi o p at h y i n  c hil dr e n  a n d  y o u n g  a d ults 
u n d er g oi n g   H S  C T.   Bl o o d   A d v.  2 0 2 2; 6( 5): 1 4 5 4- 1 4 6 3. 
Or a n   B,   D o n at o   M,   Al e  m a n   A,  et  al.  Tr a ns pl a nt- ass o ci at e d   mi cr o a n gi o p at h y i n  p ati e nts r e c ei vi n g 
t a cr oli  m us f oll o  wi n g  all o g e n ei c st e  m  c ell tr a ns pl a nt ati o n: ris k fa ct ors  a n d r es p o ns e t o tr e at  m e nt. 
Bi ol   Bl o o d   M arr o  w  Tr a ns pl a nt.  2 0 0 7; 1 3( 4): 4 6 9- 4 7 7. 
R os e nt h al J.   H e  m at o p oi eti c    c ell tr a ns pl a nt ati o n- ass o ci at e d t hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y:  a r e vi e  w 
of  p at h o p h ysi ol o g y,  di a g n osis,  a n d tr e at  m e nt. J   Bl o o d   M e d.  2 0 1 6; 7: 1 8 1- 1 8 6. 
S a h elij o  L,   M uj e e b u d di n   A,   Mit c h ell   D,  et  al.  Fi rst i n  h u  m a n si n gl e- as c en di n g  d os e st u d y: s af et y, 
bi o  m ar k er,  p h ar  m a c o ki n eti cs  a n d  e x p os ur e-r es p o ns e r el ati o ns hi ps  of   A L  X  N 1 2 1 0,  a  h u  m a ni z e d 

Pr ot o c ol   A  m e n d  m e nt  4 (  Gl o b al) 
A L  X  N 1 2 1 0- T  M  A- 3 1 4 
0 2  S e p  2 0 2 4            
      
      
      
      
      
      
      
      
       D 9 2 8 4  C 0 0 0 0 2 
P a g e  1 5 2  of  1 5 2 
Al e xi o n   C o nfi d e nti al  
m o n o cl o n al  a nti b o d y t o   C 5,   wit h   m a  r k e d  h alf-lif e  e xt e nsi o n  a n d p ot e nti al f or si g nifi c a ntl y l o n g er 
d osi n g i nt er v als, [ a bstr a ct].   Bl o o d.  2 0 1 5; 1 2 6( 2 3): 4 7 7 7. 
S a  m ps o n   H  A,   M u n o z- F url o n g   A,   C a  m p b ell   R L,  et   al.  S e c o n d s y  m p osi u  m  o n t h e  d efi niti o n  a n d 
m a n a g e  m e nt  of  a n a p h yl a x  is: s u  m  m ar y r e p ort- S e c o n d N ati o n al I nstit ut e  of   A  ll er g y  a n d I nf e cti o us 
Dis e as e/ F o o d   All er g y  a n d   A n a p h yl a xis   N et  w  or k s y  m p osi u  m. J   All er g y   Cli n I  m  m u n ol. 
2 0 0 6; 1 1 7( 2): 3 9 1- 3 9 7. 
S c h o e  m a ns   H  M,  L e e  SJ,  F err ar a J L,  et  al.  E  B M T-  NI  H-  CI  B  M T  R  T as k  F or c e  p ositi o n st at e  m e nt 
o n st a n d ar di z e d t er  mi n ol o g y   &  g ui d a n c e f or  gr aft- v ers us- h ost  dis e as e  ass ess  m e nt.   B o n e   M arr o  w 
Tr a ns pl a nt.  2 0 1 8; 5 3( 1 1): 1 4 0 1- 1 4 1 5. 
S c h o ettl er   M L,  L E;   M ar g ossi a n,  S;  L e e,   M;   K a o,  P  C;   M a,   C;   D u n c a n,   C. .  Tr a ns pl a nt   Ass o ci at e d 
T hr o  m b oti c   Mi cr o a n gi o p at h y ( T  A- T  M  A):  L ess o n s  L e ar n e d fr o  m  a  L ar g e  P e di atri c   C e nt er. 
Bi ol o g y  of   Bl o o d  a n d   M arr o  w  Tr a n  s pl a nt ati o n.  2 0 1 9; 2 5: S 1 8- S 1 9. 
S e a b y  E  G,   Gil b ert   R  D.  T hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y f oll o  wi n g  h a e  m at o p oi eti c st e  m  c ell 
tr a ns pl a nt.  P e di atr   N ep hr ol.  2 0 1 8; 3 3( 9): 1 4 8 9- 1 5 0 0. 
S h eri d a n   D,   Y u  Z  X,  Z h a n g   Y,  et  al.   D esi g n  a n d  pr e cli ni c al  c h ar a ct eri z ati o n  of   A L  X  N 1 2 1 0:  a 
n o v el  a nti-  C 5  a nti b o d y   wit h  e x t e n d e d  d ur ati o n  of  a cti o n. P L o S   O n e.  2 0 1 8; 1 3( 4): e 0 1 9 5 9 0 9. 
St y c z y ns ki J,  Tri d ell o   G,   Gil  L,  et  al.  Pr o g n os ti c i  m p a ct  of  E  B  V s er ostat us i n  p ati e nts   wit h 
l y  m p h o  m as  or  c hr o ni c   m ali g n a n ci es  u n d er g oi n g all o g e n ei c   H  C T.   B o n e   M arr o  w  Tr a ns pl a nt. 
2 0 1 9; 5 4( 1 2): 2 0 6 0- 2 0 7 1. 
T a yl or  F  B, Jr.,  T o h   C  H,   H o ots    W  K,  et  al.  T o  w ar d  s  d efi niti o n,  cli ni c al  an d l a b or at or y  crit eri a, 
a n d  a s c ori n g s yst e  m f or  diss e  mi n at e d i ntr a v as c ul ar  c o a g ul ati o n.  T hr o  m b   H a e  m ost. 
2 0 0 1; 8 6( 5): 1 3 2 7- 1 3 3 0. 
W a n c h o o   R,   B a y er   R L,   B assil   C, J h a v eri   K  D.  E  m   er gi n g   C o n c e pts i n   H e  m at o p oi eti c  St e  m   C ell 
Tr a ns pl a nt ati o n-  Ass o ci at e d   R e n al  T hr o  m b oti c   Mi cr o a n gi o p at h y  a n d  Pr os p e cts f or   N e  w 
Tr e at  m e nts.   A  m J   Ki d n e y   Dis.  2 0 1 8; 7 2( 6): 8 5 7- 8 6 5. 
Y a  m a d a   R,   N e  m ot o  T,   O h as hi   K,  et  al.   Distri b uti o n  of  Tr a ns pl a nt ati o n-  Ass o ci at e d  T hr o  m b oti c 
Mi cr o a n gi o p at h y ( T  A- T  M  A)  a n d   C o  m p aris o n  b et  w   e e n   R e n al  T  A- T  M  A  a n d I nt esti n al  T  A- T  M  A: 
A ut o ps y  St u d y.   Bi ol   Bl o o d   M arr o  w  Tr a ns pl a nt.  2 0 2 0; 2 6( 1): 1 7 8- 1 8 8. 
Zi ni   G,  d'  O n ofri o   G,  Er b er    W  N,  et  al.  2 0 2 1  u p d at e  of t h e  2 0 1 2 I  C S  H   R e c o  m  m e n d ati o ns f or 
i d e ntifi c ati o n,  di a g n osti c  v al u e, a n d  q u a ntit ati o n  of s c hist o c yt es:  I  m p a ct  a n d r e visi o ns. I nt J  L a b 
H e  m at ol.  2 0 2 1; 4 3( 6): 1 2 6 4- 1 2 7 1. 
 

P  P  D