Cardiovascular Effects of GLP-1 Receptor Activation
Phase: PHASE4
Conditions: Obesity, PreDiabetes
Sponsor: Vanderbilt University Medical Center

 
 
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Title: Car di o vasc ular Effects of G L P- 1 Rece pt or Acti vati o n 
N C T: N C T 0 3 1 0 1 9 3 0 
Date: 0 2/ 0 2/ 2 0 2 1 

 
 
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C ar di o v a s c ul ar Eff e ct s of G L P- 1 R e c e pt or A cti v ati o n  
 
J. M att h e w L ut h er, M. D. 
5 3 6 R o bi ns o n R es e ar c h Bl d g  
V a n d er bilt U ni v ersit y M e di c al C e nt er 
N as h vill e, T N 3 7 2 3 2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C o -I n v e sti g at or s  
N a n c y J. Br o w n, M. D. 
J os h u a B e c k m a n, M. D. 
J essi c a D e vi n, M. D.  
J o n at h a n Br o w n, M. D. 
J o h n K o et h e, M. D. 
H ei di Sil v er, P h. D. 
Al yss a H ast y, P h. D. 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
3  
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T a bl e of C o nt e nt s: 
 
St u d y S c h e m a 
1. 0  
B a c k gr o u n d 
2. 0  
R ati o n al e a n d S p e cifi c Ai m s 
3. 0  
A ni m al St u di e s a n d Pr e vi o u s H u m a n St u di e s 
4. 0  
I n cl u s i o n / E x cl u si o n Crit eri a 
5. 0  
E nr oll m e nt / R a n d o mi z ati o n  
6. 0  
St u d y Pr o c e d ur e s 
7. 0  
Ri s k s of I n v e sti g ati o n al A g e nt s / D e vi c e s ( si d e eff e ct s ) 
8. 0  
R e p orti n g of A d v er s e E v e nt s or U n a nti ci p at e d Pr o bl e m s i n v ol vi n g 
Ri s k t o P arti ci p a nt s or Ot h er s 
9. 0  
St u d y Wit h dr a w al / Di s c o nti n u ati o n 
1 0. 0  St ati sti c al C o n si d er ati o n s 
1 1. 0  Pri v a c y / C o nfi d e nti al it y I s s u e s 
1 2. 0  F oll o w - u p a n d R e c or d R et e nti o n 
 
A p p e n di c e s  
A p p e n di x A St u d y Pr o c e d ur e C al e n d ar 

 
 
4  
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1. 0  
B a c k gr o u n d 
 
O b e sit y  l e a d s  t o  C V D. M or e  t h a n  a  t hir d  of  p e o pl e  i n  t h e  U nit e d  St at e s  ar e 
o b e s e. 1  R at e s of o b e sit y ar e hi g h er a m o n g Bl a c k a n d Hi s p a ni c A m eri c a n s t h a n 
a m o n g  n o n- Hi s p a ni c  W hit e s. 1   O b e sit y  l e a d s  t o  d e cr e a s e d  lif e  e x p e ct a n c y.2,  3  
O b e sit y i s a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e d pr e v al e n c e of c ar di o v a s c ul ar ri s k f a ct or s 
s u c h a s h y p ert e n si o n, T 2 D M, a n d h y p erli pi d e mi a, b ut o b e sit y i s a n i n d e p e n d e nt 
ri s k f a ct or f or C V D, i n cl u di n g at h er o s cl er o si s, h e art f ail ur e, a n d atri al fi brill ati o n.4, 
5   W h er e a s  hi g h er  B MI  h a s  b e e n  a s s o ci at e d  wit h  i m pr o v e d  s ur vi v al  i n  C V D 
(“ o b e sit y p ar a d o x”), vi s c er al o b e sit y i s a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d c ar di o v a s c ul ar 
m ort alit y.
6   I n  2 0 0 8  t h e  m e di c al  c o st  of  o b e sit y  i n  t h e  U. S.  w a s  e sti m at e d  t o  b e 
$ 1 4 7 bil. 7  
I n  o b e sit y,  i nfl a m m ati o n,  o xi d ati v e  str e s s,  e n d ot h eli al  d y sf u n cti o n  a n d 
i m p air e d  fi bri n ol yti c  f u n cti o n  all  pr o m ot e  at h er o s cl er o si s.  I n  o b e sit y, 
a cti v at e d  m a cr o p h a g e s  i nfiltr at e  a di p o s e  ti s s u e  a n d  l e a d  t o  t h e  r el e a s e  of 
i nfl a m m at or y c yt o ki n e s s u c h a s ti s s u e n e cr o si s f a ct or- α ( T N F- α) a n d i nt erl e u ki n- 6 
(I L- 6).8,  9   I L- 6  i n cr e a s e s  e x pr e s si o n  of  pl a s mi n o g e n  a cti v at or  i n hi bit or- 1  ( P AI- 1), 
t h e  pri m ar y  i n hi bit or  of  ti s s u e  pl a s mi n o g e n  a cti v at or,  a n d  i n cr e a s e d  P AI- 1 
c o n c e ntr ati o n s  pr e di ct  i n ci d e nt  m y o c ar di al  i nf ar cti o n. 1 0   Cir c ul ati n g  m ar k er s  of 
o xi d ati v e  str e s s  s u c h  a s  F 2 -i s o pr o st a n e s  ar e  i n cr e a s e d  i n  o b e sit y  a n d  c orr el at e 
wit h B MI a n d vi s c er al a di p o sit y. 1 1  I n t h e s etti n g of i n cr e a s e d o xi d ati v e str e s s a n d 
i nfl a m m ati o n,  e n d ot h eli al  f u n cti o n  i s  d e cr e a s e d.1 2,  1 3   D e cr e a s e d  e n d ot h eli al 
f u n cti o n  pr e di ct s  a d v er s e  c ar di o v a s c ul ar  e v e nt s  a n d  a n  at h er o g e ni c  st at e.1 4,  1 5  
I nfl a m m ati o n  a n d  d ef e cti v e  e n d ot h eli al  nitri c  o xi d e  g e n er ati o n  al s o  c o ntri b ut e  t o 
pl at el et a cti v ati o n i n o b e sit y. 1 6   
W ei g ht  l o s s  r e d u c e s  c ar di o v a s c ul ar  ri s k.   I n  t h e  Fi n ni s h  Di a b et e s  Pr e v e nti o n 
Pr o gr a m  w ei g ht  l o s s  ( 3. 5- 4. 2  k g  i n  t h e  i nt er v e nti o n  gr o u p  v er s u s  0. 8  k g  i n 
c o ntr ol s)  r e d u c e d  t h e  i n ci d e n c e  of  T 2 D M,  s y st oli c  bl o o d  pr e s s ur e  ( S B P,  b y  fi v e 
v er s u s o n e m m H g, P = 0. 0 0 7), di a st oli c bl o o d pr e s s ur e ( D B P, b y fi v e v er s u s t hr e e 
m m H g, P = 0. 0 2), a n d tri gl y c eri d e s ( b y 1 8 v er s u s o n e m g/ d L, P = 0. 0 1) i n p ati e nt s 
wit h i m p air e d gl u c o s e t ol er a n c e a n d a v er a g e B MI of 3 1 k g/ M 2 .1 7  I n t h e Di a b et e s 
Pr e v e nti o n Pr o gr a m, a n i nt e n si v e lif e st yl e i nt er v e nti o n t h at i n cl u d e d a l o w- c al ori e 
di et a n d a str u ct ur e d e x er ci s e pr o gr a m al s o r e d u c e d i n ci d e nt T 2 D M. 1 8  S B P a n d 
D B P w er e si g nifi c a ntl y r e d u c e d b y t hr e e a n d f o ur m m H g, a n d tri gl y c eri d e s b y 2 5 
m g/ d L.
1 9 2 1   
  
W ei g ht  
l o s s  
i m pr o v e s  
e n d ot h eli u m- d e p e n d e nt  
v a s o dil ati o n.2 2 2 4  
I m pr o v e m e nt s  i n  br a c hi al  art er y  fl o w  m e di at e d- v a s o dil ati o n  ( F M D)  ar e 
pr o p orti o n at e  t o  d e cr e a s e s  i n  w ei g ht.  W ei g ht  l o s s  al s o  d e cr e a s e s  cir c ul ati n g 
m ar k er s of i nfl a m m ati o n a n d t hr o m b o si s, i n cl u di n g T N F- α, I L- 6, C R P, P AI- 1.
2 5 2 7  
Alt h o u g h  s o m e  tri al s  s h o w  n o  b e n efi ci al  eff e ct  of  w ei g ht  l o s s  o n  d e at h  d u e  t o 
C V D, 2 8  i n a m et a a n al y si s of 1 5 tri al s a m e a n r e d u cti o n of 5. 5 k g w a s a s s o ci at e d 
wit h a 1 5 % d e cr e a s e i n all- c a u s e m ort alit y. 2 9   
A d mi ni str ati o n  of  t h e  st a bl e  G L P- 1  a n al o g u e s  lir a gl uti d e  a n d  s e m a gl uti d e 
r e d u c e  w ei g ht,  B P  a n d  c ar di o v a s c ul ar  ri s k. R e c e nt  st u di e s  h a v e  f o c u s e d  o n 
t h e  c ar di o v a s c ul ar  eff e ct s  of  i n cr eti n- b a s e d  t h er a pi e s:  l o n g- a cti n g  G L P- 1 

 
 
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a n al o g u e s  a n d  dr u g s  t h at  i n hi bit  t h e  d e gr a d ati o n  of  e n d o g e n o u s  G L P- 1,  D P P 4 
i n hi bit or s. I n cr eti n- b a s e d t h er a pi e s off er a d v a nt a g e s o v er ol d er or al a nti- di a b eti c 
a g e nt s.  T h e y  i n cr e a s e  i n s uli n  s e cr eti o n  i n  a  gl u c o s e- d e p e n d e nt  m a n n er, 
d e cr e a si n g  t h e  ri s k  of  f a sti n g  h y p o gl y c e mi a,  a n d  t h e y  s u p pr e s s  gl u c o s e-
d e p e n d e nt  gl u c a g o n  s e cr eti o n. 3 0   G L P- 1  a g o ni st s  al s o  c a u s e  w ei g ht  l o s s  b y 
i n cr e a si n g s ati et y.3 0    
Lir a gl uti d e h a s b e e n a p pr o v e d b y t h e F D A f or w ei g ht l o s s. 3 1  I n a 5 6- w e e k 
tri al  i n  o b e s e  p ati e nt s  ( B MI  ≥3 0  k g/ M2   or  B MI  ≥2 7  k g/ M2 a n d  u ntr e at e d 
h y p erli pi d e mi a a n d h y p ert e n si o n), lir a gl uti d e 3. 0 m g/ d a n d c o u n s eli n g o n lif e st yl e 
m o difi c ati o n  r e s ult e d  i n  a  si g nifi c a ntl y  gr e at er  r e d u cti o n  i n  w ei g ht  (- 6. 4  k g, 
P < 0. 0 0 1)  c o m p ar e d  t o  c o u n s eli n g  a n d  lif e st yl e  m o difi c ati o n  al o n e.  A s s o ci at e d 
wit h t hi s w ei g ht l o s s, lir a gl uti d e d e cr e a s e d S B P, D B P, f a sti n g li pi d s, C R P, P AI- 1 
a n d a di p o n e cti n t o a gr e at er e xt e nt t h a n pl a c e b o. 3 1  A d o s e of 1. 8 m g/ d r e d u c e d 
w ei g ht  5. 0  k g  a n d  w a s  a s s o ci at e d  wit h  si mil ar  i m pr o v e m e nt s  i n  c ar di o v a s c ul ar 
ri s k. 
I n  t h e  Lir a gl uti d e  Eff e ct  a n d  A cti o n  i n  Di a b et e s  of  C ar di o v a s c ul ar 
O ut c o m e s  R e s ult s  ( L E A D E R)  tri al,  lir a gl uti d e  1. 8  m g/ d  r e d u c e d  t h e  pri m ar y 
c o m p o sit e  o ut c o m e  of  d e at h  fr o m  c ar di o v a s c ul ar  c a u s e s,  n o nf at al  m y o c ar di al 
i nf ar cti o n, or n o nf at al str o k e i n p ati e nt s wit h T 2 D M a n d hi g h c ar di o v a s c ul ar ri s k 
c o m p ar e d  t o  pl a c e b o  (fr o m  1 4. 9 %  t o  1 3 %,  H R  0. 8 7,  9 5 %  CI  0. 7 8- 0. 9 7, 
P = 0. 0 1). 3 2  T h e m e a n B MI of t h e p ati e nt s i n t h e L E A D E R tri al w a s 3 2. 5 k g/ M2  a n d 
p ati e nt s  i n  t h e  lir a gl uti d e  gr o u p  l o st  2. 3  k g  m or e  w ei g ht  t h a n  t h e  pl a c e b o 
tr e at m e nt gr o u p. S B P w a s al s o si g nifi c a ntl y l o w er i n t h e lir a gl uti d e gr o u p.  
S e m a gl uti d e ( 0. 5 or 1 m g/ w e e k) r e d u c e d t h e pri m ar y c o m p o sit e e n d p oi nt 
of  fir st  o c c urr e n c e  of  d e at h  fr o m  c ar di o v a s c ul ar  c a u s e s,  n o nf at al  m y o c ar di al 
i nf ar cti o n  or  n o nf at al  str o k e  i n  p ati e nt s  wit h  T 2 D M  a n d  a  h e m o gl o bi n  A 1 c 
( H b A 1 c)  7 %  or  m or e  c o m p ar e d  t o  pl a c e b o  ( H R  0. 7 4,  9 5 %  CI  0. 5 8  t o  0. 9 4, 
P < 0. 0 0 1). 3 3   B o d y  w ei g ht  d e cr e a s e d  - 3. 6  k g  a n d  - 4. 9  k g  i n  t h e  0. 5  a n d  1. 0  m g 
pl a c e b o gr o u p v er s u s - 0. 7 a n d - 0. 5 i n t h e pl a c e b o gr o u p s. 
U n d er st a n di n g w h et h er G L P- 1 a n al o g u e s r e d u c e c ar di o v a s c ul ar ri s k 
pri m aril y  b y  c a u si n g  w ei g ht  l o s s  or  b y  G L P 1 R- d e p e n d e nt  eff e ct s  o n 
v a s c ul ar e n d ot h eli al f u n cti o n, i nfl a m m ati o n a n d t hr o m b o si s will i m p a ct t h e 
tr e at m e nt  of  o b e s e  p ati e nt s,  a s  w ell  a s  t h e  d e v el o p m e nt  of  f ut ur e  G L P 1 R 
m o d ul ati n g  dr u g s  ( Pr oj e ct  1).  G L P- 1  a n al o g u e s  ar e  e x p e n si v e  a n d  r e q uir e 
i nj e cti o n.  G L P- 1  a n al o g u e s  i n cr e a s e  s er u m  li p a s e  a n d  a m yl a s e;3 2,  3 3   lir a gl uti d e 
h a s b e e n a s s o ci at e d wit h g all st o n e di s e a s e. 3 1,  3 2  I n a d diti o n, s e m a gl uti d e u s e i s 
a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d c o m pli c ati o n s of r eti n o p at h y ( H R 1. 7 6, 9 5 % CI 1. 1 1 t o 
2. 7, P = 0. 0 2). 3 3  I n Ai m 1, w e will c o m p ar e t h e eff e ct lir a gl uti d e a n d si mil ar w ei g ht 
l o s s  ( h y p o c al ori c  di et)  o n  e n d ot h eli al  v a s o dil at or  a n d  fi bri n ol yti c  f u n cti o n, 
i nfl a m m ati o n a n d ot h er c ar di o v a s c ul ar ri s k f a ct or s. 
U nli k e t h e st a bl e G L P- 1 a n al o g u e s, D P P 4 i n hi bit or s h a v e a n e utr al eff e ct 
o n t h e ri s k of at h er o s cl er oti c e v e nt s a n d m a y i n cr e a s e t h e ri s k of h o s pit ali z ati o n 
f or  h e art  f ail ur e.3 4 3 6   D P P 4  i n hi bit or s  d o  n ot  c a u s e  w ei g ht  l o s s.  D P P 4  i n hi bit or s 
pr e v e nt  t h e  d e gr a d ati o n  of  v a s o a cti v e  p e pti d e s  i n  a d diti o n  t o  t h e  i n cr eti n s  a n d 
s h ar e  m a n y  s u b str at e s  wit h  c o m m o nl y  u s e d  c ar di o v a s c ul ar  dr u g s  t h e  A C E 
i n hi bit or s.3 7   O ur  gr o u p  h a s  f o u n d  a n  i nt er a cti v e  eff e ct  of  D P P 4  i n hi biti o n  wit h 

 
 
6  
2/ 2/ 2 1   
A C E  i n hi biti o n  ( s e e Pr eli mi n ar y  St u di e s ).3 8   I n  a p o st  h o c   a n al y si s  of  t h e 
E X A MI N E  tri al,  W hit e  et  al.  r e p ort e d  t h at  al o gli pti n  r e d u c e d  B P  c o m p ar e d  t o 
pl a c e b o i n p ati e nt s w h o w er e n ot t a ki n g a n A C E i n hi bit or b ut n ot i n t h o s e t a ki n g 
a n A C E i n hi bit or. 3 9, 4 0  
I n cr eti n- b a s e d  t h er a pi e s  m a y  alt er  c ar di o v a s c ul ar  ri s k  t hr o u g h  G L P 1 R-
d e p e n d e nt  or  -i n d e p e n d e nt  m e c h a ni s m s. I n  a d diti o n  t o  i n cr e a si n g  i n s uli n 
s e cr eti o n,  G L P- 1  c a u s e s  v a s or el a x ati o n  a n d  e n h a n c e s  e n d ot h eli al  f u n cti o n  i n 
r o d e nt s.3 6   I n  mi c e,  G L P- 1  c a u s e s  v a s o dil ati o n  t hr o u g h  b ot h  G L P 1 R- d e p e n d e nt 
a n d  -i n d e p e n d e nt  m e c h a ni s m s. 3 6   T h e  l att er  r e q uir e s  d e gr a d ati o n  of  G L P- 1  t o 
G L P- 1  ( 9- 3 6)  b y  D P P 4  a n d  i n v ol v e s  nitri c  o xi d e.  H u m a n  st u di e s  pr o vi d e 
c o nfli cti n g  i nf or m ati o n  a b o ut  t h e  eff e ct  of  G L P- 1  or  st a bl e  a n al o g u e s  o n 
e n d ot h eli al  f u n cti o n. 4 1 4 6   I ntr a v e n o u s  G L P- 1  h a s  b e e n  r e p ort e d  t o  i m pr o v e 
c ar di a c  f u n cti o n  a n d  d e cr e a s e  i n otr o p e  u s e  aft er  i s c h e mi a/r e p erf u si o n. 4 7   W e 
f o u n d  n o  eff e ct  of  a c ut e  i ntr a- art eri al  G L P- 1  (Pr eli mi n ar y  St u di e s )  o n  f or e ar m 
bl o o d fl o w ( F B F) i n t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of a D P P 4 i n hi bit or, 4 8  b ut ar e fi n di n g 
t h at  t h e  G L P 1 R  a nt a g o ni st  E x e n di n  ( 9- 3 9)  aff e ct s  F B F  aft er  f o ur- d a y  tr e at m e nt 
wit h  sit a gli pti n,  s u g g e sti n g  t h at  G L P 1 R  a cti v ati o n  m a y  i m pr o v e  e n d ot h eli al 
f u n cti o n d uri n g D P P 4 i n hi biti o n. I nt er e sti n gl y, G L P- 1 a n d st a bl e G L P- 1 a g o ni st s 
h a v e  n o  eff e ct  o n  or  i n cr e a s e  B P  w h e n  gi v e n  a c ut el y, 4 9   b ut  r e d u c e  B P  w h e n 
gi v e n c hr o ni c all y; 3 2, 3 3, 5 0  w h et h er t hi s r e s ult s fr o m c hr o ni c G L P- 1 a cti v ati o n or t h e 
eff e ct of w ei g ht l o s s o n B P i s n ot k n o w n.  
Alt h o u g h  G L P- 1  c a u s e s  p eri p h er al  v a s c ul ar  r el a x ati o n  i n  r o d e nt s, 
sti m ul ati o n  of  G L P 1 R s  i n  br ai n  i n cr e a s e s  B P  a n d  h e art  r at e  ( H R)  i n  mi c e  b y 
a cti v ati n g a ut o n o mi c r e g ul at or y n e ur o n s. 5 1  G L P- 1 a g o ni st s i n cr e a s e H R b y o n e-
t w o b e at s p er mi n ut e i n cli ni c al st u di e s.3 2, 4 9, 5 0  
T h e c o ntri b uti o n of G L P 1 R a cti v ati o n t o eff e ct s of D P P 4 i n hi bit or s i s m or e 
c o m pl e x. 5 2   I n  a d diti o n  t o  bl o c ki n g  t h e  d e gr a d ati o n  of  G L P- 1,  D P P 4  i n hi bit or s 
i n hi bit d e gr a d ati o n of ot h er v a s o a cti v e p e pti d e s s u c h a s br ai n n atri ur eti c p e pti d e 
( B N P),  s u b st a n c e  P,  n e ur o p e pti d e  Y  a n d  p e pti d e  Y Y  ( P Y Y).3 7  I n  Ai m  2,  w e  will 
a s s e s s  t h e  c o ntri b uti o n  of  G L P 1 R  a cti v ati o n  t o  t h e  c ar di o v a s c ul ar  eff e ct s  of 
lir a gl uti d e a n d sit a gli pti n u si n g t h e G L P 1 R a nt a g o ni st E x e n di n ( 9- 3 9). 
V ari ati o n i n t h e g e n e s e n c o di n g t h e G L P 1 R or D P P 4 c o ul d alt er t h e eff e ct of 
tr e at m e nt  o n  c ar di o v a s c ul ar  ri s k  i n  o b e sit y. C o n si st e nt  wit h  t h e  b e n efi ci al 
eff e ct of G L P- 1 a n al o g u e s o n c ar di o v a s c ul ar m ort alit y, a l o w fr e q u e n c y mi s s e n s e 
v ari a nt ( Al a 3 1 6 T hr, r s 1 0 3 0 5 4 9 2) h a s b e e n a s s o ci at e d wit h l o w er f a sti n g gl u c o s e 
a n d  ri s k  of  T 2 D M  a n d  wit h  pr ot e cti o n  a g ai n st  c ar di o v a s c ul ar  di s e a s e. 5 3   It  i s  n ot 
k n o w n  w h et h er  t hi s  v ari a nt  aff e ct s  r e s p o n s e  t o  t h er a p y  a n d  t h e  mi n or  all el e 
fr e q u e n c y ( M A F) i s j u st 0. 0 1 5. 
R s 6 9 2 3 7 6 1 i s a c o m m o n  mi s s e n s e v ari a nt t h at r e s ult s i n s u b stit uti o n of a 
s eri n e f or gl y ci n e at p o siti o n 1 6 8 ( Gl y 1 6 8 S er). 5 4  I n o n e st u d y, cir c ul ati n g G L P- 1 
w a s  i n cr e a s e d  i n  c arri er s  of  t h e  A  ( S er)  all el e. 5 5   Ot h er  st u di e s  h a v e  r e p ort e d 
d e cr e a s e d  u ntr e at e d  B MI,  w ei g ht,  f at  m a s s,  w ei g ht  cir c u mf er e n c e,  L D L  or 
tri gl y c eri d e s  i n  c arri er s  of  t h e  A  all el e.5 6   T hi s  v ari a nt  h a s  b e e n  a s s o ci at e d  wit h 
e n h a n c e d  w ei g ht  l o s s  a n d  d e cr e a s e  i n  S B P  f oll o wi n g  1 4- w e e k  tr e at m e nt  wit h 
lir a gl uti d e i n p ati e nt s wit h T 2 D M.5 7  I n c o ntr a st, m o st st u di e s h a v e n ot s h o w n a n 
a s s o ci ati o n b et w e e n t h e r s 6 9 2 3 7 6 1 v ari a nt a n d w ei g ht l o s s i n r e s p o n s e t o c al ori c 

 
 
7  
2/ 2/ 2 1   
r e stri cti o n.5 8, 5 9   
  
I n  Ai m  3,  w e  will  t e st  t h e  h y p ot h e si s  t h at  g e n eti c  a n d  ot h er  i n di vi d u al 
f a ct or s pr e di ct t h e eff e ct of lir a gl uti d e n ot o nl y o n m et a b oli s m a n d w ei g ht l o s s b ut 
al s o o n v a s c ul ar h o m e o st a si s. 
 
2. 0  
R ati o n al e a n d S p e cifi c Ai m s 
 
S P E CI FI C AI M S 
  
M or e  t h a n  a  t hir d  of  p e o pl e  li vi n g  i n  t h e  U nit e d  St at e s  ar e  o b e s e,1   a n d 
o b e sit y  i s  a s s o ci at e d  wit h  i nfl a m m ati o n,  e n d ot h eli al  d y sf u n cti o n,  fi bri n ol yti c 
d y sf u n cti o n a n d i n cr e a s e d ri s k of c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( C V D). 1 2,  6 0 6 3  R e c e ntl y 
t h e l o n g a cti n g gl u c a g o n-li k e p e pti d e ( G L P)- 1 a g o ni st lir a gl uti d e w a s a p pr o v e d b y 
t h e F D A f or t h e tr e at m e nt of o b e sit y.3 1  Si g nifi c a ntl y, tr e at m e nt wit h lir a gl uti d e, a s 
w ell  a s  t h e  l o n g er  a cti n g  G L P- 1  a g o ni st  s e m a gl uti d e,  r e d u c e s  c ar di o v a s c ul ar 
m or bi dit y a n d m ort alit y i n p ati e nt s wit h t y p e 2 di a b et e s ( T 2 D M).
3 2, 3 3  W h et h er t hi s 
r e s ult s fr o m G L P- 1 r e c e pt or ( G L P 1 R) a cti v ati o n or fr o m i n dir e ct eff e ct s of w ei g ht 
l o s s  o n  c ar di o v a s c ul ar  ri s k  f a ct or s  s u c h  a s  h y p ert e n si o n,  h y p erli pi d e mi a,  a n d 
di a b et e s i s n ot k n o w n.  
E n d o g e n o u s  G L P- 1  e x ert s  b e n efi ci al  e n d ot h eli al  a n d  a nti-i nfl a m m at or y 
eff e ct s  t hr o u g h  G L P 1 R- d e p e n d e nt  a n d  -i n d e p e n d e nt  m e c h a ni s m( s). 6 4,  6 5   T h e 
l att er m a y r e q uir e d e gr a d ati o n of G L P- 1 b y di p e pti d yl p e pti d a s e 4 ( D P P 4),6 4  a n d 
t h u s  m a y  n ot  o c c ur  d uri n g  tr e at m e nt  wit h  a  st a bl e  a n al o g u e  or  w h e n  t h e 
d e gr a d ati o n  of  e n d o g e n o u s  G L P- 1  i s  bl o c k e d  b y  a  D P P 4  i n hi bit or.  I n  a d diti o n, 
a cti v ati o n  of  t h e  G L P 1 R  b y  e n d o g e n o u s  G L P- 1  a n d  st a bl e  a n al o g u e s  m a y 
c o u pl e wit h diff er e nt d o w n str e a m si g n ali n g p at h w a y s ( s e e Pr oj e ct 1). U nli k e t h e 
G L P- 1  a n al o g u e s,  D P P 4  i n hi bit or s  d o  n ot  r e d u c e  t h e  ri s k  of  a c ut e  c or o n ar y 
e v e nt s  a n d  h a v e  b e e n  r e p ort e d  t o  i n cr e a s e  t h e  ri s k  of  h o s pit ali z ati o n  f or  h e art 
f ail ur e  i n  s o m e  tri al s  i n  di a b eti c  p ati e nt s.3 4 3 6   D P P 4  i n hi bit or s  pr e v e nt  t h e 
d e gr a d ati o n of c ar di o v a s c ul ar p e pti d e s i n a d diti o n t o G L P- 1. 3 7  Al s o i n c o ntr a st t o 
G L P- 1 a n al o g u e s, D P P 4 i n hi bit or s d o n ot c a u s e w ei g ht l o s s.  
 
U n d er st a n di n g t h e m e c h a ni s m( s) t hr o u g h w hi c h G L P- 1 a n al o g u e s r e d u c e 
c ar di o v a s c ul ar  ri s k  i n  o b e sit y  h a s  m aj or  i m pli c ati o n s  f or  p u bli c  h e alt h.  C hr o ni c 
tr e at m e nt  wit h  a  l o n g- a cti n g  G L P- 1  a g o ni st  i s  e x p e n si v e  c o m p ar e d  t o  w ei g ht 
l o s s.  G L P- 1  a n al o g u e s  h a v e  n e utr al  or  d etri m e nt al  eff e ct s  o n  di a b eti c 
r eti n o p at h y.3 2,  3 3   T h e  eff e ct  of  G L P- 1  a n al o g u e s  c o m p ar e d  t o  w ei g ht  l o s s  or 
D P P 4  i n hi biti o n  o n  c ar di o v a s c ul ar  ri s k  m a y  d e p e n d  o n  i n di vi d u al  f a ct or s.  F or 
e x a m pl e, f u n cti o n al g e n eti c p ol y m or p hi s m s i n t h e g e n e e n c o di n g t h e G L P 1 R c a n 
aff e ct  c ar di o v a s c ul ar  ri s k  a n d  t h e  w ei g ht  l o s s  r e s p o n s e  t o  G L P- 1  a n al o g u e s 
( Pr oj e ct 3).5 3, 5 4, 5 7, 6 6   
 

 
 
1 3  
2/ 2/ 2 1   
1.  
Di a b et es t y p e 1 or t y p e 2, as d efi n e d b y a F P G of 1 2 6 m g/ d L or gr e at er, a 
t w o- h o ur pl as m a gl u c os e of 2 0 0 m g/ d L or gr e at er, or t h e us e of a nti-
di a b eti c m e di c ati o n  
2.  
R esist a nt h y p ert e nsi o n, d efi n e d as h y p ert e nsi o n r e q uiri n g t h e 
a d mi nistr ati o n of m or e t h a n t hr e e a nti- h y p ert e nsi v e a g e nts i n cl u di n g a 
di ur eti c t o a c hi e v e c o ntr ol 
3.  
K n o w n or s us p e ct e d all er g y t o tri al m e di c ati o ns, e x ci pi e nts, or r el at e d 
pr o d u cts. 
4.  
F a mil y or p ers o n al hist or y of m ulti pl e e n d o cri n e n e o pl asi a t y p e 2 ( M E N 2) 
or f a mili al m e d ull ar y t h yr oi d c ar ci n o m a 
5.  
P ers o n al hist or y of n o n-f a mili al m e d ull ar y t h yr oi d c ar ci n o m a 
6.  
Hist or y of p a n cr e atitis 
7.  
C o ntr ai n di c ati o ns t o st u d y m e di c ati o ns, w or d e d s p e cifi c all y as st at e d i n 
t h e pr o d u ct’s pr es cri bi n g i nf or m ati o n 
8.  
Pr e g n a n c y or br e ast-f e e di n g. W o m e n of c hil d- b e ari n g p ot e nti al will b e 
r e q uir e d t o h a v e u n d er g o n e t u b al li g ati o n or t o b e usi n g a n or al 
c o ntr a c e pti v e or b arri er m et h o ds of birt h c o ntr ol 
9.  
S u bj e cts w h o h a v e p arti ci p at e d i n a w ei g ht-r e d u cti o n pr o gr a m d uri n g t h e 
l ast t hr e e m o nt hs or w h os e w ei g ht h as i n cr e as e d or d e cr e as e d m or e t h a n 
t w o k g o v er t h e pr e c e di n g t hr e e m o nt hs  
1 0.  
C ar di o v as c ul ar dis e as e s u c h as m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n s i x m ont hs 
pri or t o e nr oll m e nt, pr es e n c e of a n gi n a p e ct oris, si g nifi c a nt arr h yt h mi a, 
c o n g esti v e h e art f ail ur e (l eft v e ntri c ul ar h y p ertr o p h y a c c e pt a bl e), d e e p 
v ei n t hr o m b osis, p ul m o n ar y e m b olis m, s e c o n d or t hir d d e gr e e h e art bl o c k, 
mitr al v al v e st e n osis, a or ti c st e n osis or h y p ertr o p hi c c ar di o m y o p at h y  
1 1.  
Tr e at m e nt wit h a nti c o a g ul a nts  
1 2.  
Hist or y of s eri o us n e ur ol o gi c dis e as e s u c h as c er e br al h e m orr h a g e, str o k e, 
or tr a nsi e nt is c h e mi c att a c k  
1 3.  
Hist or y or pr es e n c e of i m m u n ol o gi c al or h e m at ol o gi c al dis or d ers  
1 4.  
Di a g n osis of as t h m a r e q uiri n g r e g ul ar i n h al er us e  
1 5.  
Cli ni c all y si g nifi c a nt g astr oi nt esti n al i m p air m e nt t h at c o ul d i nt erf er e wit h 
dr u g a bs or pti o n  
1 6.  
I m p air e d h e p ati c f u n cti o n ( as p art at e a mi n o tr a ns a mi n as e [ A S T] a n d/ or 
al a ni n e a mi n o tr a ns a mi n as e [ A L T] > 3. 0 x u p p er li mit of n o r m al r a n g e) 
1 7.  
I n di vi d u als wit h a n e G F R < 3 0 m L/ mi n/ 1. 7 3 m 2 or wit h a U A C R 
> 1 0 0 0 µ g/ m g, w h er e e G F R is d et er mi n e d b y t h e f o ur- v ari a bl e M o difi c ati o n 
of Di et i n R e n al Dis e as e ( M D R D) e q u ati o n, w h er e s er u m cr e ati ni n e is 
e x pr ess e d i n m g/ d L a n d a g e i n y e ars: e G F R ( m L/ mi n/ 1. 7 3 m 2) = 1 8 6 • S cr-
1. 1 5 4 • a g e - 0. 2 0 3 • ( 1. 2 1 2 if bl a c k) • ( 0. 7 4 2 if f e m al e) 
1 8.  
H e m at o crit < 3 5 %  
1 9.  
A n y u n d erl yi n g or a c ut e dis e as e r e q uiri n g r e g ul ar m e di c ati o n w hi c h c o ul d 
p ossi bl y p os e a t hr e at t o t h e s u bj e ct or m a k e i m pl e m e nt ati o n of t h e 
pr ot o c ol or i nt er pr e t ati o n of t h e st u d y r es ults diffi c ult  

 
 
1 4  
2/ 2/ 2 1   
2 0.  
Tr e at m e nt wit h c hr o ni c s yst e mi c gl u c o c orti c oi d t h er a p y ( m or e t h a n 7 
c o ns e c uti v e d a ys i n 1 m o nt h)  
2 1.  
Tr e at m e nt wit h lit hi u m s alts  
2 2.  
Hist or y of al c o h ol or dr u g a b us e  
2 3.  
Tr e at m e nt wit h a n y i n v esti g ati o n al dr u g i n t h e o n e m o nt h pr e c e di n g t h e 
st u d y  
2 4.  
Pr e vi o us r a n d o miz ati o n i n t his tri al  
2 5.  
M e nt al c o n diti o ns r e n d eri n g a s u bj e ct u n a bl e t o u n d erst a n d t h e n at ur e, 
s c o p e a n d p ossi bl e c o ns e q u e n c es of t h e st u d y  
2 6.  
I n a bilit y t o c o m pl y wit h t h e pr ot o c ol, e. g., u n c o o p er ati v e attit u d e, i n a bilit y 
t o r et ur n f or f oll o w- u p visits, a n d u nli k eli h o o d of c o m pl eti n g t h e st u d y 
2 7.  
I n a bilit y t o u n d er g o a m a g n eti c r es o n a n c e i m a gi n g ( M RI), e. g. c ar di a c 
p a c e m a k er, artifi ci al h e art v al v e, n o n- c o m p a ti bl e m et alli c i m pl a nt, or a n y 
r et ai n e d for ei g n m et alli c b o di es. T his will b e a n o pti o n al pr o c e d ur e, s o t h e 
s u bj e cts will n ot b e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y b e c a us e of t his crit eri o n. 
 
5. 0  
E nr oll m e nt / R a n d o mi z ati o n  
 
W e will st u d y 1 6 0 s u bj e cts i n t ot al . E x e n di n i nf usi o n f or ai m 2 will b e st o p p e d 
aft er 6 0 p ati e nts, b as e d o n o ur p o w er t o d et e ct a n eff e ct of t h e a nt a g o nist . 
Dr o p o uts will b e r e pl a c e d . If a r e pl a c e d s u bj e ct als o dr o ps o ut, t h e s u bj e ct will 
b e r e pl a c e d. Fr o m o ur e x p eri e n c e, w e e x p e ct a 1 0 - 1 5 % dr o p o ut r at e d uri n g t h e 
st u d y, t h us t h e d o u bl e- dr o p o ut r at e is e x p e ct e d t o 1- 2 %.  Su bj e cts  will b e 
r a n d o miz e d t o lir a gl uti d e, sit a gli pti n, or h y p o c al ori c di et st u d y gr o u p i n a 2: 1: 1 
r ati o. T his r ati o will b e m o difi e d t o 3 0: 3: 1 5 d u e t o t h e S A R S -C o V 2 p a n d e mi c  t o 
e nri c h o ur a bilit y t o c o m p ar e lir a gl uti d e v ers us h y p o c al ori c di et wit h a n  
a nti ci p at e d dr o p i n t ot al s u bj e cts st u di e d , s a crifi ci n g n u m b ers i n sit a gli pti n ar m 
w hil e m ai nt ai ni n g i nt e grit y of bli n d e d st u d y d esi g n. Wit hi n e a c h st u d y ar m t h e 
or d er of pl a c e b o a n d E x e n di n ( 9- 3 9)  will als o b e r a n d o miz e d. Dr. C h a n g Y u, 
st u d y bi ost atisti ci a n will pr e p ar e t h e all o c ati o n s c h e d ul e .  V a n d er bilt 
I n v esti g ati o n al Dr u g S er vi c es will b e r es p o nsi bl e f or st or a g e, pr e p ar ati o n, a n d 
l a b eli n g of all a g e nts a n d f or m ai nt ai ni n g a c c ur at e dr u g st or a g e a n d dis p e nsi n g 
l o gs. If N o v o N or dis k pr o vi d es lir a gl uti d e ( 6 m g/ m L) a n d its c orr es p o n di n g 
pl a c e b o, t h e pr o d u cts will b e l a b ell e d b y N o v o N or dis k. 
 
6. 0  
St u d y Pr o c e d ur e s 
 
T h e pr ot o c ol will b e r e gi st er e d at htt p:// w w w. cli ni c altri al s. g o v b ef or e a n y s u bj e ct 
i s e nr oll e d.  
 
Writt e n a d v erti s e m e nt s w hi c h h a v e b e e n a p pr o v e d b y t h e V a n d er bilt I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d (I R B) a n d w hi c h gi v e t h e n a m e a n d p h o n e n u m b er of a c o nt a ct 
r e s e ar c h n ur s e will al s o b e pl a c e d o n V a n d er bilt cli ni c b ull eti n b o ar d s. A 
d e s cri pti o n of t h e st u d y will al s o b e pl a c e d o n t h e V a n d er bilt p ati e nt p ort al . 
P ot e nti al p arti ci p a nt s w h o c all f or i nf or m ati o n will b e gi v e n a bri ef d e s cri pti o n of 

 
 
1 5  
2/ 2/ 2 1   
t h e st u d y pr ot o c ol a n d, if i nt er e st e d, will b e i n vit e d t o t h e V a n d er bilt C R C f or 
m or e i nf or m ati o n. D u ri n g m e eti n g s wit h p ot e nti al s u bj e ct s, t h e r e s e ar c h n ur s e or 
i n v e sti g at or will d e s cri b e t h e st u d y pr ot o c ol i n d et ail. I nt er e st e d p arti ci p a nt s will 
b e i n vit e d t o r e a d a n d si g n a n I R B- a p pr o v e d c o n s e nt f or m a n d will b e gi v e n a 
c o p y of t h e c o n s e nt f or m t o t a k e wit h t h e m.  
 
Pr ot o c ol s wi ll b e c arri e d o ut a c c or di n g t o t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of 
H el si n ki a n d Titl e 4 5, U. S. C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s, P art 4 6, Pr ot e cti o n of 
H u m a n S u bj e ct s, a s w ell a s I C H G C P g ui d eli n e s. T h e i n v e sti g at or s will c o m pl y 
wit h all r e g ul at or y a n d l e g al r e q u ir e m e nt s, I C H G C P g ui d eli n e s a n d t h e 
D e cl ar ati o n of H el si n ki i n o bt ai ni n g a n d d o c u m e nti n g t h e i nf or m e d c o n s e nt. 
 
S cr e e ni n g 
O n c e  i nf or m e d  c o n s e nt  h a s  b e e n  o bt ai n e d,  s u bj e ct s  will  r e p ort  t o  t h e 
Cli ni c al  R e s e ar c h  C e nt er  ( C R C)  aft er  a n  o v er ni g ht  f a st,  a n d  w e  will  o bt ai n  a 
m e di c al hi st or y a n d c o m pl et e a p h y si c al e x a m. W e will m e a s ur e h ei g ht, w ei g ht, 
w ai st ( h ori z o nt al u m bili c u s) a n d hi p ( at t h e l ar g e st h ori z o nt al p a n) cir c u mf er e n c e s 
t o  0. 5  c m  i n  tri pli c at e,  u si n g  a  s pri n g-l o a d e d  t a p e m e a s ur e  ( G uli c k  II,  C o u ntr y 
T e c h n ol o g y,  G a y  Mill s,  WI).  W e  will  dr a w  s cr e e ni n g  l a b or at or y  i n cl u di n g  f a sti n g 
gl u c o s e a n d li pi d s, el e ctr ol yt e s a n d cr e ati ni n e, c o m pl et e bl o o d c o u nt, H b A 1 C , li v er 
e n z y m e s, uri n al y si s, a n d el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G). A p pr o xi m at el y t w o d a y s l at er 
s u bj e ct s will r et ur n t o t h e C R C f a sti n g t o u n d er g o O G T T. Pri or t o t h e O G T T, w e 
will c oll e ct a s p ot uri n e f or U A C R. ( S u bj e ct s will r efr ai n fr o m h e a v y e x er ci s e f or 
2 4  h o ur s  b ef or e  pr o vi di n g  a n y  s a m pl e  f or  U A C R.)  W e  will  o bt ai n  a  b a s eli n e 
D E X A  s c a n  f or  m e a s ur e m e nt  of  b o d y  c o m p o siti o n  a n d  m e a s ur e  r e sti n g  e n er g y 
e x p e n dit ur e. W e will al s o i n vit e s u bj e ct s t o u n d er g o m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
( M RI)  of  t h e t hi g h  ( s e e St a n d ar d  T e c h ni q u e s )  t o  m e a s ur e  i nt er m u s c ul ar 
a di p o s e  ti s s u e  (I M A T)  a n d  i ntr a m y o c ell ul ar   (I M C L)  c o nt e nt  a s a n  o pti o n al 
pr o c e d ur e. 
Pr ot o c ol 
 
Fi g ur e  6 illu str at e s  t h e  o v er all  st u d y  pr ot o c ol  f or  t hi s  si n gl e- c e nt er, 
r a n d o mi z e d, pl a c e b o- c o ntr oll e d st u dy wit h t hr e e tr e at m e nt ar m s . F oll o wi n g  
 
 
s cr e e ni n g, 
eli gi bl e 
s u bj e ct s  will 
u n d er g o  
a 
si x- w e e k 
r u n-i n 
p h a s e 
d uri n g 
w h i c h  t h eir 
m e di c al  m a n a g e m e nt  will  b e  o pti mi z e d.  Li pi d s  will  b e 
m a n a g e d  a c c or di n g  t o  c urr e nt  
A m eri c a n  
H e art 
A s s o ci ati o n ( A H A) g ui d eli n e s. A n y s u bj e ct w h o s m o k e s will b e a d vi s e d r e g ar di n g 
6 
5 
4 
3 
2 
0 0 e + 0 0 02 
3 
4 
5 
6 
7 
8 
9 
0 
2 
3 
4
 m
2  m
lir a g l u ti d e   
8  m g / d
w e i g h t l o s s  ( h y p o c a l o ri c  d i e t)
s it a g li p ti n   0 0  m g / d
R 
 f o  s t a d a d z a t o
r a n d o  m i z a t i o n
S t d y  D a y s  1  a d  2
S t d y  D a y s  3  a d  
B a s e 
e
e a s 
e 
e t o f F  M  D  V I
B P   H  R  b o 
a 
e s
x e d   
e a  s t d y
a d p o s e  e d o t e a  c e   a v e s t
a t 
o p o 
e t c   
e a s 
e s
a d p o s e  e d o t e a  c e   a v e s t
u
u
u
w e g t  B P  H  R :
ti m e   (  w e e k s )
Fi g ur e  
6 : 
O v er all 
st u d y  
pr ot o c ol  
f or 
Ai m s 1 t hr o u g h 3. T h e 
st u d y d a y pr ot o c ol s f or 
d a y s  1  t hr o u g h  4 
a p p e ar s  i n Fi g ur e  7 . 
B P,  bl o o d  pr e s s ur e; 
H R,  h e art  r at e;  F M D, 
fl o w- m e di at e d 
v a s o dil ati o n;  
V TI, 
v el o cit y ti m e i nt er v al   
 

 
 
1 6  
2/ 2/ 2 1   
s m o ki n g c e s s ati o n. P arti ci p a nt s will b e gi v e n a t ar g et B P g o al of 1 4 0/ 9 0 m m H g 
( or  a  r e vi s e d  g o al  fr o m  a nti ci p at e d  A H A  r e c o m m e n d ati o n s).  If  a  s u bj e ct  i s 
h y p ert e n si v e  a n d  n ot  t a ki n g  a n  A C E  i n hi bit or  or  A R B, t he s e  dr u g s  will  b e 
r e c o m m e n d e d  f or  i niti al  tr e at m e nt  of  h y p ert e n si o n  u nl e s s  c o ntr ai n di c at e d.  F or 
s u bj e ct s  alr e a d y  t a ki n g a n  A C E  i n hi bit or  or  A R B,  t h e  d o s e  will  b e  o pti mi z e d. 
A ml o di pi n e  will  b e  r e c o m m e n d e d  a s  a  s e c o n d  a g e nt,  st arti n g  at  a  d o s e  of  2. 5 
m g/ d a n d i n cr e a si n g t o 1 0 m g/ d. C hl ort h ali d o n e 1 2. 5 m g/ d will b e r e c o m m e n d e d 
a s  a  t hir d  a g e nt.  P arti ci p a nt s  will  b e  a d vi s e d  o n t h e u s e  of  l o w- d o s e  ( 8 1  m g) 
a s piri n b a s e d o n U S Pr e v e nti v e S er vi c e s T a s k F or c e g ui d eli n e s. 
 
Aft er  t h e  si x- w e e k  r u n-i n  p eri o d,  s u bj e ct s  will  u n d er g o  a b a s eli n e  st u d y 
d a y ,  d uri n g  w hi c h  t h e y  r e p ort  t o  t h e  C R C  i n  t h e  f a sti n g  st at e.  We  will  o bt ai n  a 
s e c o n d  s p ot  uri n e  s a m pl e  f or  U A C R.  W e  will  w ei g h  s u bj e ct s  a n d  pl a c e  a n  I V 
c at h et er f or bl o o d s a m pli n g. Aft er t h e s u bj e ct h a s b e e n s u pi n e f or 4 5 mi n , w e will 
m e a s ur e F M D a n d h y p er e mi c v el o cit y ti m e i nt er v al ( V TI), B P a n d H R i n tri pli c at e 
( s ee St a n d ar d  T e c h ni q u e s ).  W e will   dr a w  bl o o d  f or  m e a s ur e m e nt  of  f a sti ng 
gl u c o s e  a n d  i n s uli n,  P AI- 1,  t - P A,  v o n  Will e br a n d  f a ct or  ( v W F),  P- s el e cti n, 1 1 -
d e h y dr o -t hr o m b o x a n e  B2 , pl at el et  f u n cti o n  a s s a y, F 2 -i s o pr o st a n e s,  Il-6,  T N F -α, 
a di p o ki n e s  a n d  p eri p h er al  bl o o d  m o n o n u cl e ar  c ell  ( P B M C) a n al y si s .  W e  will 
o bt ai n a di p o s e ti s s u e f or m e a s ur e m e nt of r e si d e nt i m m u n e c ell p o p ul ati o n s a n d 
g e n e  e x pr e s si o n  pr ofil e s  r el at e d  t o  l o c al  i nfl a m m at or y  m e di at or s, a n d  a di p o c yt e 
m et a b oli s m  a n d  r e g ul ati o n,  a n d  e n d ot h eli al  c ell s  ( E C s)  f or  m e a s ur e m e nt  of 
i nfl am m at or y  p h e n ot y p e  a n d  e n d ot h eli al  f u n cti o n. 
S u bj e ct s  will  t h e n  i n g e st  a 
st a n d ar di z e d  mi x e d  m e al  pl u s  a c et a mi n o p h e n  mi xt ur e  o v er  t e n  mi n  ( s e e 
St a n d ar d T e c h ni q u e s ). W e will c oll e ct bl o o d at 0, 1 5, 3 0, 4 5, a n d 6 0 mi n, a n d 
t h e n  e v er y  h alf-h o ur  f or  a  t ot al  of  f o ur  h o ur s  f or  m e a s ur e m e nt  of  i n s uli n, 
gl u c o s e,  C -p e pti d e,  G L P -1,  P Y Y,  c at e c h ol a mi n e s,  V D L,  gl y c er ol  a n d  fr e e  f att y 
a ci d s ( F F A). W e will c oll e ct bl o o d o n c e f or P B M C a n al y si s at t h e s a m e ti m e  a s 
a di p o s e ti s s u e h ar v e st. W e will m e a s ur e B P a n d H R pri or t o e a c h  bl o o d dr a w. 
W e  will  a s k  s u bj e ct s  t o  r a n k  t h eir  s ati et y  u si n g  a  pr e vi o u sl y  v ali d at e d  vi s u al 
a n al o g  s c al e 7 9,  8 0  pri or  t o  a n d  at  o n e  a n d  t hr e e  h o ur s  aft er  t h e  m e al.  If  D E X A 
s c a n or R E E w a s n ot pr e vi o u sl y c o m pl et e d, it will b e d o n e at t hi s b a s eli n e vi sit.  
A p pr o xi m at el y  o n e  w e e k  aft er  t h e  b a s eli n e  st u d y  d a y  s u bj e ct s  will  b e 
r a n d o mi z e d  t o  lir a gl uti d e  ( 6  m g/ m L,  N o v o  N or di s k),  sit a gli pti n  ( M er c k  a n d  C o, 
I n c),  or  h y p o c al ori c  di et  st u d y  gr o u p  i n  a  2: 1: 1  r ati o  ( m o difi e d  t o  3 0: 3: 1 5 wit h  
S A R S- C o V 2  p a n d e mi c  a s  a b o v e) .  R a n d o mi z ati o n will   b e  str atifi e d  b y  r a c e. 
B a s e d o n t h e di stri b uti o n of t h e G L P 1 R r s 6 9 2 3 7 6 1 g e n ot y p e s a m o n g A m eri c a n s 
of  
E ur o p e a n  
( G G: G A: A A = 4 0. 1 %: 4 5. 1 %: 1 4. 2 %)  
a n d  
Afri c a n 
( G G: G A: A A = 8 5. 5 % 1 4. 5 %: 0)  a n c e str y,  w e  e x p e ct  t h at 4 7 % of  s u bj e ct s  i n t h e 
lir a gl uti d e  gr o u p  will  c arr y  t h e  r s 6 9 2 3 7 6 1  A  all ele.  A s si g n m e nt  t o  lir a gl uti d e  or 
sit a gli pti n  tr e at m e nt  gr o u p s  will  b e  d o u bl e- bli n d  wit h  a  d o u b l e  d u m m y  s et u p. 
S u bj e ct s  i n  t h e  lir a gl uti d e  gr o u p  will  r e c ei v e  s. c.  lir a gl uti d e  ( 0. 6  m g/ d  f or  o n e 
w e e k, 1. 2 m g/ d f or o n e w e e k, a n d t h e n 1. 8 m g/ d f or 1 3 w e e k s) a n d or al pl a c e b o. 
W e h a v e c h o s e n t hi s d o s e of lir a gl uti d e b e c a u s e it r e d u c e d ri s k of c ar di o v a s c ul ar 
di s e a s e  i n  t h e  L E A D E R  tri al;  t h e  d o s e  e s c al ati o n  f oll o w s  F D A- a p pr o v e d 
r e c o m m e n d ati o n s t o r e d u c e g a str oi nt e sti n al si d e eff e ct s. T h e sit a gli pti n gr o u p will 

 
 
1 8  
2/ 2/ 2 1   
H R.  
At t h e e n d of t h e 1 3t h w e e k of t h er a p y, s u bj e ct s will r e p ort t o t h e C R C 
t o  pr o vi d e  a  s p ot  uri n e  s a m pl e f or  U A C R,  a n d  t o  u n d er g o  r e p e at  D E X A 
s c a n ni n g, R E E, a di p o s e ti s s u e, P B M C a n d e n d ot h eli al c ell h ar v e sti n g. W e will 
al s o  o bt ai n  a n  M RI  of  t h e  t hi g h  d uri n g  t hi s  vi sit  if  t h e  s u bj e ct s  a gr e e  t o  t hi s 
pr o c e d ur e.  Pri or  t o  c o m pl eti o n  of  ai m  2,  o n  t h e  5t h  a n d  7t h  d a y s  of  t h e  1 4t h 
w e e k  of  tr e at m e nt,  t h e y  will  r e p e at  t h e  st u d y  d a y s  i n  w hi c h  w e  m e a s ur e 
h e m o d y n a mi c s,  e n d ot h eli al  f u n cti o n,  bi o m ar k er s  of  fi bri n ol y si s,  m ar k er s  of 
pl at el et  f u n cti o n,  m ar k er s  of  o xi d ati v e  str e s s  a n d  i nfl a m m ati o n  a n d  m et a b oli c 
r e s p o n s e  t o  a  mi x e d  m e al  aft er  t h e y  h a v e  r e c ei v e d  eit h er  t h e  G L P 1 R 
a nt a g o ni st E x e n di n ( 9- 3 9) or pl a c e b o o n e a c h d a y i n r a n d o m or d er.  T h e mi x e d 
m e al  o n  t h e s e  st u d y  d a y s  will  i n cl u d e  a c et a mi n o p h e n  ( s e e 
St a n d ar d 
T e c h ni q u e s ). Aft er c o m pl eti o n of ai m 2, e x e n di n i nf u si o n will b e di s c o nti n u e d 
a n d o nl y o n e st u d y d a y will b e d o n e o n t h e 1 4 t h w e e k of tr e at m e nt. S u bj e ct s 
will  r e c ei v e  pl a c e b o  ( c arri er)  i nf u si o n  o n  t hi s  st u d y  d a y  t o  pr e s er v e  t h e 
pr ot o c ol.  
 
A nti ci p at e d R e s ult s  
Ai m  1 :  W e  h a v e  d e si g n e d  t h e  st u d y t o  a c hi e v e  e q ui v al e nt  w ei g ht  l o s s  i n  t h e 
h y p o c al ori c  di et  a n d  lir a gl uti d e  ar m s.  W e  d o  n ot  e x p e ct  sit a gli pti n  t o  c a u s e 
w ei g ht  l o s s.  W e  e x p e ct  t h at  t h e  eff e ct s  of  lir a gl uti d e  o n  c o n v e nti o n al  ri s k 
f a ct or s  s u c h  a s  B P  a n d  li pi d s  will  b e  si mil ar  t o  w ei g ht  l o s s. H R  m a y  b e 
i n cr e a s e d d uri n g lir a gl uti d e. If a cti v ati o n of t h e G L P 1 R c o ntri b ut e s t o b e n efi ci al 
eff e ct  of  lir a gl uti d e  o n  e n d ot h eli al  v a s o dil at or  a n d  fi bri n ol yti c  f u n cti o n, 
i nfl a m m ati o n,  or  t hr o m b o si s w e  e x p e ct  t o  s e e  a  gr e at er  eff e ct  of  lir a gl uti d e 
t h a n  w ei g ht  l o s s  al o n e.  If  lir a gl uti d e  d o e s  n ot  h a v e  gr e at er  eff e ct s  o n 
bi o m ar k er s  of  c ar di o v a s c ul ar  ri s k th a n  w ei g ht  l o s s  al o n e,  t hi s  w o ul d  aff e ct 
i nt er pr et ati o n a n d i m pl e m e nt ati o n of r e c e nt tri al s.  
Ai m  2 :  W e  e x p e ct  t h at  a c ut e  e n d ot h eli al  eff e ct s  of  lir a gl uti d e,  a s  w ell  a s 
m et a b oli c eff e ct s, will b e m e di at e d vi a t h e G L P 1 R, a n d t h er ef or e  d e cr e a s e d b y 
t h e  G L P 1R 
a nt a g o ni st  E x e n di n  ( 9 -3 9).  Pr o bi n g  t h e  G L P - 1-d e p e n d e nt 
c ar di o v a s c ul ar  eff e ct s  of  t hi s  st a bl e  a n al o g u e  will  pr o vi d e  i m p ort a nt 
i nf or m ati o n  f or  t h e  f ut ur e  d e si g n  of  all o st eri c  m o d ul at or s  of  t h e  G L P 1 R  ( s e e 
al s o  Pr oj e ct  1).  W e  e x p e ct  t h at  sit a gli pti n  will  h a v e G L P 1 R -d e p e n d e nt  a n d -
i n d e p e n d e nt  c ar di o v a s c ul ar  eff e ct s.  T h e  l att er  m a y  b e  m e di at e d  b y  ot h er 
D P P 4 p e pti d e s u b str at e s wit h v a s c ul ar eff e ct s s u c h a s s u b st a n c e P a n d P Y Y.   
Ai m  3: Pr e vi o u s  st u di e s  s u g g e st  t h at  t h e r s 6 9 2 3 7 6 1 g e n ot y p e  aff e ct s  t h e 
w ei g ht  l o s s 
re s p o n s e  t o  lir a gl uti d e.  W e  e x p e ct  t o  fi n d  t hi s,  b ut  al s o 
h y p ot h e si z e  t h at  v a s c ul ar  e n d ot h eli al  f u n cti o n  a n d  m ar k er s  of  c ar di o v a s c ul ar 
ri s k  will  b e  i m pr o v e d  t o a  gr e at er  e xt e nt  b y  lir a gl uti d e  i n  c arri er s  of  t h e 
r s 6 9 2 3 7 6 1 A all el e t h a n  i n i n di vi d u al s w h o are h o m o z y g o u s ( G G). W e pr e di ct 
t h at r s 6 9 2 3 7 6 1 g e n ot y p e  will  al s o  aff e ct  G L P 1 R -d e p e n d e nt  c ar di o v a s c ul ar 
r e s p o n s e s  t o  sit a gli pti n.  Pr oj e ct  1  will  e x pl or e  t h e  eff e ct s  of  t hi s  g e n ot y p e  o n 
re c e pt or  c o u pli n g  t o  d o w n str e a m  si g n ali n g.  W e  d o  n ot  e x p e ct  t h at  t h e 
p ol y m or p hi s m  will  aff e ct  r e s p o n s e  t o  w ei g ht  l o s s  al o n e.  W e  will  e x pl or e  t h e 
eff e ct of a n d c o ntr ol f or r a c e a n d g e n d er i n t h e s e a n al y s e s.  

 
 
1 9  
2/ 2/ 2 1   
Li mit ati o n s a n d F ut ur e Dir e cti o n s 
It i s p o s si bl e w e w o ul d n ot a c hi e v e e q ui v al e nt w ei g ht l o s s i n t h e lir a gl uti d e 
a n d  h y p o c al ori c  ar m.  Dr.  Sil v er  a n d  h er  t e a m  h a v e  a  s u c c e s sf ul  tr a c k-r e c or d  of 
cr e ati n g  di et s  t o  e n a bl e  r e s e ar c h  s u bj e ct s  t o  a c hi e v e  t ar g et e d  w ei g ht  l o s s  i n 
c oll a b or ati o n wit h Dr. Ni s w e n d er ( Pr oj e ct 1), h o w e v er. 2 5, 8 1, 8 2  If n e c e s s ar y w e will 
i n cl u d e w ei g ht l o s s a s a c o v ari at e. 
W e wil l st u d y e q u al n u m b er s of w o m e n a n d m e n i n t hi s st u d y. T h e st u d y 
p o p ul ati o n  will  b e  e nri c h e d  wit h  s u bj e ct s  of  Afri c a n  d e s c e nt  c o m p ar e d  t o  t h e 
g e n er al  p o p ul ati o n  –  2 0  i n  e a c h  st u d y  ar m  or  5 0 %  i n  t h e  w ei g ht  l o s s  a n d 
sit a gli pti n ar m s a n d 2 5 % i n t h e lir a gl uti d e ar m. Cli ni c al tri al s of G L P- 1 a n al o g u e s  
a n d  c ar di o v a s c ul ar  di s e a s e  h a v e  st u di e d  a  m aj orit y  of  m e n  a n d  ~ 6. 5 %  w er e 
Afri c a n A m eri c a n i n t h e s e m a gl uti d e st u d y. 3 2,  3 3  B e c a u s e t h e r s 6 9 2 3 7 6 1 A all el e 
i s l e s s c o m m o n i n i n di vi d u al s of Afri c a n d e s c e nt, it i s p o s si bl e t h at r e s p o n s e s t o 
G L P - 1 will diff er.  
W e  ar e  st u d yi n g  t h e  eff e ct  of  r s 6 9 2 3 7 6 1  g e n ot y p e  o n  c ar di o v a s c ul ar 
bi o m ar k er s  d uri n g  tr e at m e nt  wit h  lir a gl uti d e  b e c a u s e  t hi s  g e n ot y p e  h a s  b e e n 
a s s o ci at e d  wit h  w ei g ht  l o s s  r e s p o n s e  a n d  t h e  v ari a nt  i s  c o m m o n.  W e  ar e n ot 
pl a n ni n g  t o  st u d y  t h e  r s 1 0 3 0 5 4 9 2  v ari a nt.  W hil e  w e  c o ul d  pr e s cr e e n  f or  t hi s 
g e n o t y p e,  wit h  a n  M A F  of  1. 5 %  w e  w o ul d  h a v e  t o  s cr e e n  m or e  t h a n  2 5 0 0 
i n di vi d u al s  t o  e nr oll  e n o u g h  s u bj e ct s  wit h  t h e  mi n or  all el e  t o  h a v e a d e q u at e 
st ati sti c al  p o w er.  It  i s  li k el y  t h at  st u di e s  i n  Pr oj e ct  3  will  r e v e al  ot h er  i n di vi d u al 
s u b p h e n ot y p e s or g e n ot y p e s a n d w e will c o n si d er t h e s e i n p o st h o c  a n al y s e s. 
I n  e x pl or at or y  st u di e s  of  a di p o s e  ti s s u e  a n d  E C s  w e  will  st u d y 
s u b c ut a n e o u s  r at h er  t h a n  vi s c er al  a di p o s e  ( d u e  t o  f e a si bilit y)  a n d  v e n o u s  E C s 
r at h er t h a n art eri al (i n or d er t o a v oi d art eri al i nj ur y). St u di e s s u g g e st t h at eff e ct s 
of  o b e sit y  a n d  ot h er  e n vir o n m e nt al  f a ct or s  h a v e  dir e cti o n all y  si mil ar  eff e ct  o n 
s u b c ut a n e o u s a n d vi s c er al f at a n d v e n o u s a n d art eri al E C s. 8 3 8 5  
 
St a n d ar d T e c h ni q u e s 
B P  M e a s ur e m e nt s:   D uri n g  s cr e e ni n g,  w a s h o ut,  a n d  a cti v e  tr e at m e nt 
o ut p ati e nt  B P  will  b e  m e a s ur e d  wit h  a n  a n er oi d  s p h y g m o m a n o m et er  ( W el c h 
All y n,  S k a n e at el e s  F all s,  N Y),  u si n g  t h e  a p p e ar a n c e  a n d  c o m pl et e 
di s a p p e ar a n c e of t h e K or ot k off s o u n d s ( K 1 a n d K 5) a s S B P a n d D B P. T h e m e a n 
of  t hr e e  s e at e d  m e a s ur e m e nt s  will  b e  u s e d .  D uri n g  st u d y  d a y s,  B P  will  b e 
m e a s ur e d u si n g a n a ut o m at e d o s cill o m etri c r e c or di n g d e vi c e ( Di n a m a p, Criti k o n, 
C arl s b a d,  C A)  a n d  will  b e  c o m pl et e d  wit h  s u bj e ct s  s u pi n e.  T h e  m e a n  of  t hr e e 
m e a s ur e m e nt s o n e mi n a p art will b e u s e d.  
Or al Gl u c o s e T ol er a n c e T e st:  Aft er o v er ni g ht f a st, s u bj e ct s will b e gi v e n 7 5- g 
gl u c o s e  b y  m o ut h.  W e  will  dr a w  bl o o d  at  0,  3 0,  6 0,  9 0,  a n d  1 2 0  mi n  aft er 
a d mi ni str ati o n  of  gl u c o s e  f or  m e a s ur e m e nt  of  pl a s m a  gl u c o s e,  i n s uli n,  a n d  C-
p e pti d e. Alt h o u g h t h e pri m ar y o ut c o m e will b e t w o- h o ur gl u c o s e, w e will c al c ul at e 
i n s uli n  s e n siti vit y  a s  b ot h  1/f a sti n g  i n s uli n  a n d  a s  t h e  h o m e o st a si s  m o d el 
a s s e s s m e nt  ( H O M A)  of  i n s uli n  s e n siti vit y  ( H O M A- S)  u si n g  t h e  W e b- b a s e d 
H O M A  c al c ul at or  f or  n o n s p e cifi c  i n s uli n  ( h g g p:// w w w. dr u/ o x. a c. u k).  W e  will  al s o 
c al c ul at e t h e e arl y i n s uli n r e s p o n s e a s t h e r ati o of c h a n g e i n i n s uli n t o t h e c h a n g e 
i n  gl u c o s e  fr o m  0  t o  3 0  mi n  ( ΔI 0- 3 0/ Δ G 0- 3 0).  W e  will  c al c ul at e  t h e  or al  DI  a s 

 
 
2 0  
2/ 2/ 2 1   
( ΔI 0- 3 0/ Δ G 0- 3 0) x 1/f a sti n g i n s uli n. 
C al ori c R e stri cti o n ( W ei g ht L o s s Tr e at m e nt Ar m):  S u bj e ct s i n t h e w ei g ht-l o s s 
ar m will b e gi v e n a c al ori c g o al d e si g n e d t o a c hi e v e a w ei g ht l o s s si mil ar t o t h at 
e x p e ct e d  i n  t h e  lir a gl uti d e  tr e at m e nt  ar m;  b a s e d  o n  pri or  st u di e s  of  1. 8  m g/ d 
lir a gl uti d e t hi s i s pr e di ct e d t o b e ~ 0. 2 7 k g/w e e k. 3 1, 8 7 8 9  E a c h s u bj e ct’ s c al ori c g o al 
will  b e  d et er mi n e d  b y  m e a s uri n g  r e sti n g  e n er g y  e x p e n dit ur e  ( R E E)  at  b a s eli n e 
a n d c al c ul at e d t o r e d u c e t ot al e n er g y b al a n c e b y 3 9 0 k c al/ d. 9 0   S u bj e c t s will b e 
pr o vi d e d c o u n s eli n g a n d writt e n i n str u cti o n s o n h o w t o a c hi e v e t h eir d ail y c al ori c 
g o al,  i n cl u di n g  u s e  of  t h eir  o w n  m o bil e  p h o n e  a p pli c ati o n s  t o  m o nit or  c al ori c 
i nt a k e. T o a s s ur e c o m pli a n c e wit h t h e pr e s cri b e d c al ori c g o al, s u bj e ct s will m e et 
wi t h  t h e  st u d y  di etiti a n  e v er y  ot h er  w e e k  f or  pr o bl e m  s ol vi n g  a n d  r e vi e w  of  di et 
i nt a k e l o g s. 
R E E  will  b e  m e a s ur e d  i n  t h e  s u pi n e  p o siti o n  u si n g  a  P ar v o  Tr u e O n e  2 4 0 0 
p ort a bl e  m et a b oli c  s y st e m  ( P ar v o M e di c s,  S a n d y,  Ut a h)  i n  a  di ml y  lit, 
t e m p er at ur e- c o ntr oll e d r o o m. A v e ntil at e d pl e xi gl a s s h o o d will b e pl a c e d o v er t h e 
s u bj e ct’ s h e a d a n d c o n n e ct e d t o t h e m et a b oli c c art b y a si n gl e e x pir e d- g a s h o s e. 
I n dir e ct c al ori m etr y will pr o c e e d f or 2 5- 3 0 mi n, wit h t h e fir st 5- 1 0 mi n eli mi n at e d 
fr o m a n al y si s. B ef or e e a c h u s e, t h e s y st e m will b e c ali br at e d u si n g r o o m air a n d 
a si n gl e g a s t a n k ( ~ 1 6 % O 2 , 1 % C O2 ). W h ol e- b o d y r at e s of O2  c o n s u m pti o n a n d 
C O 2   pr o d u cti o n  will  b e  d et er mi n e d  fr o m  m e a s ur e m e nt s  of  e x pir e d  v ol u m e,  a n d 
t h e  diff er e n c e s  i n  O2   a n d  C O2   c o n c e ntr ati o n  b et w e e n  i n s pir e d  a n d  e x pir e d  air. 
V e ntil ati o n  i s  m e a s ur e d  b y  a  m a s s  fl o w  m et er,  o x y g e n  c o n c e ntr ati o n  b y  a 
p ar a m a g n eti c  O 2   a n al y z er,  a n d  C O2   b y  a n  i nfr ar e d  a n al y z er.  R E E  will  b e 
c al c ul at e d fr o m t h e W eir e q u ati o n. 9 1  
Di et ar y  r e c all s  will  b e  p erf or m e d  b y  tr ai n e d  r e gi st er e d  di etiti a n s  u si n g  t h e 
v ali d at e d  U. S. D. A.  m ulti- p a s s  r e c all  m et h o d,  a  st a n d ar di z e d  s cri pt  a n d  s oft w ar e 
g e n er at e d pr o m pt s. I nt a k e s will b e a n al y z e d f or e n er g y a n d n utri e nt c o nt e nt vi a 
N utriti o n  D at a  S y st e m  ( N D S R  v er si o n  2 0 1 6,  U  Mi n n)  w hi c h  a ut o m ati c all y 
c al c ul at e s  a v er a g e  e n er g y,  m a cr o n utri e nt s,  mi cr o n utri e nt s,  n utri e nt  r ati o s,  f o o d 
c o m p o n e nt s  a n d  i n di c e s.  O ur  st a n d ar di z e d  pr ot o c ol s  a n d  p orti o n  e sti m ati o n 
m et h o d s  mi ni mi z e  u n d err e p orti n g  e v e n  a m o n g  p e o pl e  wit h  hi g h er  B MI.  I n 
c o m p ari n g d at a fr o m o ur pri or c o h ort s t o N H A N E S d at a, w e s h o w < 5 % v ari ati o n 
f or  e x p e ct e d  a v er a g e  e n er g y  a n d  m a cr o n utri e nt  i nt a k e s.  T o  r e d u c e  s u bj e ct 
b ur d e n, o ur tr ai n e d di etiti a n s a n d t e c h ni ci a n s ar e a bl e t o c o m pl et e r e c all s i n ~ 2 0 
mi n.  W ei g ht  c y cli n g  hi st or y  will  b e  o bt ai n e d  vi a  a  q u e sti o n n air e  w hi c h  will  b e 
a d mi ni st er e d b y t h e st u d y di eti ci a n s. 
Mi x e d  m e al  st u d y :  F oll o wi n g  b a s eli n e  s a m pli n g,  p arti ci p a nt s  will  b e  gi v e n  a 
t e st m e al ( 7 1 2 k c al, 3 3 % c ar b o h y dr at e, 4 5 % f at, a n d 2 2 % pr ot ei n) c o m p o s e d o n 
t w o 8- o u n c e c a n s of Gl u c er n a ® 1. 5 c al. T h e y will b e a s k e d t o c o n s u m e t h e m e al 
wit hi n  t e n  mi n  a n d  w e  will  s a m pl e  at  t h e  ti m e  p oi nt s  n ot e d  i n  t h e  st u d y  d a y 
pr ot o c ol. W e u s e d t hi s pr ot o c ol i n t h e st u di e s pr e s e nt e d u n d er pr eli mi n ar y d at a.  
A c et a mi n o p h e n  i n g e sti o n  a n d  m e a s ur e m e nt: O n  b a s eli n e  st u d y  d a y  1  a n d 
st u d y  d a y s  3  a n d  4,  t h e  li q ui d  mi x e d  m e al  will  b e  mi x e d  wit h  1, 5 0 0 m g  li q ui d 
a c et a mi n o p h e n,  c o m p o u n d e d  at  t h e  I D S  p h ar m a c y  i n  2 2. 5 m L.  R e m ai n d er  of 
pr o c e d ur e  o n  t h e s e  d a y s  r e m ai n s  u n c h a n g e d  a s  c o m p ar e d  wit h  t y pi c al  mi x e d 

 
 
2 1  
2/ 2/ 2 1   
m e al  st u d y  d e s cri b e d  a b o v e,  i n cl u di n g  ti mi n g  a n d  a m o u nt  of  bl o o d  s a m pl e s 
aft er i n g e sti o n. 
V a s c ul ar  e n d ot h eli al  f u n cti o n:   M e a s ur e m e nt  of  e n d ot h eli u m-d e p e n d e nt  a n d 
e n d ot h eli u m -i n d e p e n de nt v a s o dil ati o n will b e p erf or m e d i n t h e C R C i n a q ui et, 
t e m p er at ur e- c o ntr oll e d  ( 2 3° C)  r o o m. P ati e nt s  will  b e  a s k e d  t o r efr ai n  fr o m 
al c o h ol  a n d  c aff ei n e  f or  at  l e a st  1 2  h o ur s  pri or  t o  v a s c ul ar  f u n cti o n 
m e a s ur e m e nt s. 
I n  a d diti o n,  s u bj e ct s  will  b e  a s k e d  to  a b st ai n  fr o m 
p h o s p h o di e st er a s e t y p e 5 ( P D E 5) i n hi b it or s f or at l e a st o n e w e e k a s t h e s e 
dr u g s  m a y  c o nf o u n d  t h e  m e a s ur e m e n t  of  v a s c ul ar  f u n cti o n  or  c a u s e 
pr e ci pit o u s  h y p ot e n si o n  aft er  nitr o gl y c eri n.  A n y  pr e m e n o p a u s al  w o m e n  will 
b e  st u di e d  d uri n g  t h e  f olli c ul ar  p h a s e  of  t h e  m e n str u al  c y cl e  t o  a v oi d 
v ari a bili t y of v a s c ul ar f u n cti on m e a s ur e s.  
V a s c ul ar  f u n cti o n  will  b e  m e a s ur e d  a s  r e p ort e d  pr e vi o u sl y  b y  t h e 
a p pli c a nt s. 9 2 9 5   
Br a c hi al  art er y  di a m et er  i s  
m e a s ur e d  u si n g  
B- mo d e 
ultr a s o n o gr a p h y  e q ui p p e d  wit h  a  hi g h  r e s ol uti o n  li n e ar  arr a y  tr a n s d u c er  ( 7. 5 
m H z). A l o n git u di n al i m a g e ( p ar all el t o t h e art er y) i s a c q uir e d j u st pr o xi m al t o t h e 
a nt e c u bit al  f o s s a  wit h  t h e  tr a n s d u c er  p o siti o n e d  t o  o pti mi z e  i m a g e s  of  t h e  n e ar 
a n d  f ar  w a ll  i nt erf a c e s.  A  si m ult a n e o u s  el e ctr o c ar di o gr a p hi c  si g n al  i s  r e c or d e d 
a n d i m a g e s ar e di git all y a c q uir e d at e n d- di a st ol e, s y n c hr o ni z e d t o t h e R w a v e o n 
t h e  el e ctr o c ar di o gr a m.  T o  a s s e s s  e n d ot h eli u m- d e p e n d e nt  v a s o dil ati o n,  br a c hi al 
art er y  di a m et er  i s  m e a s ur e d  u n d er  b a s al  c o n diti o n s  a n d  d uri n g  r e a cti v e 
h y p er e mi a.  R e a cti v e  h y p er e mi a  r e s ult s  aft er  fi v e  mi n  of  i s c h e mi a  pr o d u c e d  b y 
i nfl ati n g a B P c uff o n t h e u p p er ar m t o s u pr a s y st oli c pr e s s ur e s. W e h a v e f o u n d 
t h at  f oll o wi n g  c uff  d efl ati o n,  t h e  m a xi m al  i n cr e a s e  i n  br a c hi al  art er y  di a m et er 
o c c ur s at a p pr o xi m at el y o n e mi n of r e a cti v e h y p er e mi a, a r e s p o n s e m e di at e d b y 
e n d ot h eli u m - d eri v e d nitri c o xi d e. 9 3  Aft er a r e st p eri o d, e n d ot h eli u m- i n d e p e n d e nt 
v a s o dil ati o n  will  b e  a s s e s s e d  b y  i m a gi n g  t h e  br a c hi al  art er y  u n d er  b a s al 
c o n diti o n s a n d  f oll o wi n g  t h e  a d m i ni str ati o n  of  s u bli n g u al  nitr o gl y c eri n  ( 0. 4  m g). 
M a xi m al  br a c hi al  art er y  dil ati o n  o c c ur s  t hr e e  t o  f o ur  mi n  aft er  s u bli n g u al 
nitr o gl y c eri n. T h e vi d e o o ut p ut a n d el e ctr o c ar di o gr a p hi c si g n al of t h e ultr a s o u n d 
m a c hi n e will b e c o n n e ct e d t o a c o m p ut er e q ui p p e d wit h a D at a Tr a n sl ati o n fr a m e 
gr a b b er  vi d e o c ar d.  T h e  R  w a v e  o n  t h e  el e ctr o c ar di o gr a m  will  b e  u s e d  a s  a 
tri g g er  t o  a c q uir e  fr a m e s.  Di giti z e d  i m a g e s  will  b e  st or e d  o n  t h e  h ar d  dri v e  a nd 
b a c k e d  u p  o n  r e m o v a bl e  m e di a.  A c q ui siti o n  a n d  a n al y si s  of  t h e  st or e d  i m a g e s 
will  b e  p erf or m e d  u si n g  s oft w ar e  d e si g n e d  f or  t hi s  p ur p o s e  b y  M e di c al  I m a gi n g 
A p pli c ati o n s.  T h e  v e s s el  w all  l u m e n  i nt erf a c e  will  b e  d et er mi n e d  b y  d eri v ati v e-
b a s e d  e d g e  d et e cti o n f oll o wi n g  i d e ntifi c ati o n  of  t h e  r e gi o n  of  t h e  a nt eri or  a n d 
p o st eri or  w all s  b y  t h e  i n v e sti g at or.  T h e  m a xi m u m  di a m et er  of  t h e  v e s s el  will  b e 
d et er mi n e d a n d t h e p er c e nt c h a n g e i n di a m et er c al c ul at e d. W e h a v e f o u n d t h at 
t his  t e c h ni q u e  yi el d s  a n  i nt er- o b s er v er  v ari a bilit y  of  0. 0 5 ± 0. 1 6 %  a n d  i ntr a-
o b s er v er v ari a bilit y of 0 ± 0. 1 5 %.  
A di p o s e  h ar v e st: A di p o s e  ti s s u e  will  b e  o bt ai n e d  fr o m  t h e  p eri u m bili c al  ar e a 
u si n g  a  T uli p  C ell Fri e n dl y T M   G E M S  cl o s e d  s yri n g e  s y st e m  f or  li p o a s pir ati o n. 
U n d er a s e pti c c o n diti o n s a n d l o c al li d o c ai n e a n e st h e si a, a s m all i n ci si o n i s m a d e 

 
 
2 2  
2/ 2/ 2 1   
i n  t h e  s ki n.  T h e  G E M S  J o h n ni e  S n a p  l o c k  i s  pl a c e d  i nt o  a  6 0- c c  s yri n g e,  t h e 
T uli p  li p o s u cti o n  c a n n ul a  wit h  6 0- c c  s yri n g e  att a c h e d  i s  i n s ert e d  at  a n  a n gl e 
t hr o u g h  t h e  i n ci si o n  t o  b el o w  S c ar p a’ s  f a s ci a,  a n d  s u cti o n  i s  a p pli e d  u ntil  t h e 
s yri n g e  a cti v at e s  t h e  cli c k er  l o c k.  T h e  n e e dl e  i s  m o v e d  i n  a n d  o ut  at  a  r at e  of 
a p pr o xi m at el y  1  H z  wit h o ut  br e a ki n g  s u cti o n  wit h  a  t wi sti n g  m oti o n.    T h e 
s a m pli n g c o nti n u e s u ntil a p pr o xi m at el y 5- 1 0 g of ti s s u e i s r e m o v e d ( ~ 5. 5- 1 1 c c at 
a s p e cifi c gr a vit y of 0. 9 1 8 f or h u m a n f at). T h e s yri n g e c o nt ai ni n g t h e s a m pl e will 
b e t a k e n o n i c e t o t h e l a b w h er e it will b e s e p ar at e d i nt o pi e c e s f or D N A a n d R N A 
i s ol ati o n,  a di p o c yt e  si z e  a n d  n u m b er,  c yt o ki n e s,  a n d  a di p o ki n e s,  a n d  e xtr a cti o n 
of  T  c ell s.  I m m u n e  c ell  e xtr a cti o n  will  b e  p erf or m e d  u si n g  a  g e ntl e M A C S T M 
Di s s o ci at or  fr o m  Milt e n yi  Bi ot e c  f oll o w e d  b y  i n c u b ati o n  wit h  c oll a g e n a s e, 
m o n o n u cl e ar  c ell  s e p ar ati o n  wit h  Fi c oll- P a q u e  a n d  cr y o pr e s er v ati o n  f or  fl o w 
c yt o m etr y/ s orti n g.  
E n d ot h eli al c ell h ar v e st:  E n d ot h eli al c ell h ar v e st will b e p erf or m e d b y p a s si n g 
a  0. 0 1 8”  st eril e  J-  wir e  ( Arr o w  I nt er n ati o n al,  P A)  b a c k  a n d  f ort h  t w o  t o  si x  c m 
b e y o n d t h e ti p of a v e n o u s c at h et er pl a c e d i n a c u bit al v ei n. A p pr o xi m at el y 1 0 0 0-
1 5 0 0 E C s c a n b e i s ol at e d aft er f o ur p a s s e s of t h e wir e. C ell vi a bilit y i s > 9 0 % wit h 
> 9 0 %  st ai ni n g  p o siti v e  f or  e x p e ct e d  E C  m ar k er s  ( nitri c  o xi d e  s y nt h a s e,  v W F) 
wit h o ut c o nt a mi n ati o n b y l e u k o c yt e s or s m o ot h m u s cl e c ell s. 
P B M C  h ar v e st:  P B M C s  will  b e  o bt a i n e d  t hr o u g h  t h e  p eri p h er al  I V  i nt o  3 
E D T A  t u b e s,  a n d  tr a n s p ort e d  at  r o o m  t e m p er at ur e  t o t h e  l a b  f or  pr o c e s si n g. 
C ell s will t h e n b e p a s s e d t hr o u g h a Fi c oll -P a q u e b arri er, w a s h e d wit h P B S, a n d 
st or e d i n D M S O.  
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g  ( M RI): C o n s e c uti v e  i ma g e s of t h e t hi g h  will b e 
o bt ai n e d u si n g a 3 .0 t e sl a M RI u nit ( P hili p s  M e di c al S y st e m s) , C or o n a l sli d e s  of 
t h e thi g h  will b e u s e d t o e sti m at e t h e I M A T v ol u m e  an d i nfiltr ati o n . T h e l at er will 
b e  o bt ai n e d  b y  c al c ul ati n g  t h e  r ati o of  I M A T  t o  tot al  m u s cl e  v ol u m e.  I M A T   is 
d efi n e d a s t h e f at b e n e at h t h e d e e p f a s ci a of t h e t hi g h . T h e c al c ul ati o ns wil l b e 
p erf or m e d  u si n g  a  c u st o m writt e n  M atl a b  ( M at h w ork s,  N ati c k,  M A,  U S A) 
pr o gr a m .  I M C L  will  b e  m e a s ur e d  u si n g 1 H- m a g n eti c  r e s o n a n c e  s p e ctr o s c o p y.  
S p e ctr a  will  b e  o bt ai n e d  fr o m  2 0 x 2 0 x 2 0  m m  v o x el s  l o c ali z e d  i n  t h e 
q u a dri c e p s  m u s cl e  of  t h e   thi g h  u si n g  a P R E S S  s e q u e n c e . A n al y s is  will b e 
p erf or m e d u si n g t h e A M A R E S al g orit h m i n t h e M R UI s oft w ar e p a c k a g e. 
A s s e s s m e nt of pl at el et a cti v ati o n: Bl o o d f or a s s e s s m e nt of pl at el et a cti v ati o n 
will b e c oll e ct e d aft er at l e a st 5 ml of w h ol e bl o o d h a s b e e n c oll e ct e d f or a n ot h er 
p ur p o s e. Bl o o d will b e c oll e ct e d at t h e b a s eli n e vi sit b ef or e t h e mi x e d m e al a n d 
st u d y d a y s 1, 2, 3, a n d 4 aft er e x p o s ur e t o e x e n di n- 9- 3 9 or pl a c e b o i nf u si o n. 
W h ol e bl o o d will b e r e m o v e d fr o m t h e s o di u m citr at e t u b e s f or a nti b o d y st ai ni n g 
t o d et e ct pl at el et -l e u ko c yt e a g gr e g at e s vi a fl o w c yt o m etr y. Fr o m w h ol e bl o o d, 
pl at el et s will b e c o u nt e d a n d pl at el et-ri c h pl a s m a g e n er a t e d. Pl at el et-ri c h pl a s m a 
will b e sti m ul at e d wit h v ari o u s pl at el et a g o ni st s a n d a nt a g o ni st s a n d pl at e l et 
a g gr e g ati o n a s s e s s e d u si n g a l u mi n o a g gr e g o m et er. I n t h o s e s a m pl e s w hi c h 
r e s p o n d t o pl at el et a g o ni st s, gl u c a g o n-li k e p e pti d e- 1 r e c e pt or a g o ni st s a n d 
a nt a g o ni st s will b e c oi n c u b at e d wit h a g o ni st s t o a s s e s s pl at el et a g gr e g a ti o n. 

 
 
2 5  
2/ 2/ 2 1   
( C D 1 4 + C D 1 6 + wit h eit h er C D 8 6 or C D 3 6) a n d M 2 (C D 1 6 3, C D 3 0 1, a n d 
C D 2 0 6) m a cr o p h a g e p ol ari z ati o n.  
 
7. 0  
Ri s k s  
 
1.  I ns erti o n of v e n o us c at h et ers m a y c a us e bl e e di n g, br uisi n g, or i nf e cti o n. 
2.  Fr e q u e nt bl o o d dr a ws c a n c a us e a n e mi a. 
3.  D uri n g m e as ur e m e nt of fl o w- m e di at e d v as o dil ati o n, t h e a d mi nistr ati o n of 
s u bli n g u al nitr o gl y c eri n c a n c a us e l o w bl o o d pr ess ur e. Nitr o gl y c eri n m a y 
als o c a us e s e v er e h e a d a c h e. P ati e nts will b e m o nit or e d f or t his a n d t h e 
eff e cts of nitr o gl y c eri n ar e tr a nsi e nt. P ati e nts will b e as k e d t o r efr ai n fr o m 
t a ki n g a P D E 5 i n hi bit or at l e ast o n e- w e e k b ef or e t h e st u d y d a y. 
4.  S p e n di n g st u d y d a ys at t h e C R C c a n b e i n c o n v e ni e nt f or s u bj e cts. 
5.  H ar v esti n g a di p os e tiss u e c o ul d c a us e p ai n, bl e e di n g or i nf e cti o n. W e will 
us e l o c al li d o c ai n e i nj e cti o n t o n u m b t h e ar e a a n d st eril e t e c h ni q u e. 
6.  H ar v esti n g e n d ot h eli al c ells fr o m v ei ns c o ul d c a us e p ai n, bl e e di n g or 
i nf e cti o n, pri m aril y fr o m i ntr a v e n o us pl a c e m e nt, as w ell as d a m a g e t o t h e 
v ei n. W e will us e l o c al li d o c ai n e i nj e cti o n t o n u m b er t h e ar e a a n d st eril e 
t e c h ni q u e. W e utiliz e a wir e t h at h as a s oft r o u n d e d e n d t o r e d u c e a n y 
ris k. W e will utiliz e s u p erfi ci al v ei ns. W e will all o w at l e ast f o ur w e e ks 
b ef or e r e p e ati n g t h e pr o c e d ur e i n t h e s a m e v ei n.   
7.  Lir a gl uti d e c a us es d os e- a n d d ur ati o n- d e p e n d e nt t h yr oi d C- C ell t u m ors i n 
r ats a n d mi c e. T h er e h a v e b e e n a h a n df ul of c as es of t h yr oi d C-c ell 
h y p er pl asi a a m o n g lir a gl uti d e- tr e at e d p ati ents. At pr es e nt m o nit ori n g 
c al cit o ni n c o n c e ntr ati o ns is n ot r e c o m m e n d e d. W e will e x cl u d e p ati e nts 
wit h ris k f a ct ors f or m e d ull ar y c ar ci n o m a of t h e t h yr oi d. W e will c h e c k 
p ati e nts f or t h yr oi d n o d ul es at t h e s cr e e ni n g p h ysi c al e x a mi n ati o n a n d at 
t h e e n d of t h e st u d y. I n t h e u n e x p e ct e d e v e nt t h at s o m e o n e w er e t o 
d e v el o p a n o d ul e, w e w o ul d r ef er t h e m f or e v al u ati o n. T h e d ur ati o n of 
e x p os ur e t o lir a gl uti d e i n t his st u d y is o nl y 1 4 w e e ks. 
8.  Lir a gl uti d e a n d sit a gli pti n us e h a v e b e e n ass o ci at e d wit h a n i n cr e as e d ris k 
of p a n cr e atitis, b ut p ati e nts oft e n h a d ot h er ris k f a ct ors f or p a n cr e atitis. 
W e will e x cl u d e p ati e nts wit h a hist or y of p a n cr e atitis a n d m o nit or t h e m 
f or s y m pt o ms. 
9.  A nti di a b eti c a g e nts s u c h as lir a gl uti d e a n d sit a gli pti n c a n c a us e 
h y p o gl y c e mi a. 
1 0.  Lir a gl uti d e  c a n c a us e a d v ers e g astr oi nt esti n al s y m pt o ms i n cl u di n g n a us e a 
( 2 8. 4 %), di arr h e a ( 1 7. 1 %), v o miti n g ( 1 0. 9 %), a n d c o nsti p ati o n ( 9. 9 %). 
W e ar e st arti n g wit h a l o w er d os e f or o n e w e e k t o r e d u c e t h es e 
s y m pt o ms. 
1 1.  D P P - 4 i n hi bit ors s u c h as sit a gli pti n c a n i n cr e as e t h e ris k of a n gi o e d e m a i n 
p ati e nts w h o ar e t a ki n g A C E i n hi bit ors, b ut t his is a r ar e e v e nt. W e will 
a d vis e p ati e nts of t his p ot e nti al ris k a n d i nstr u ct t h e m t o st o p t h eir A C E 

 
 
2 6  
2/ 2/ 2 1   
i n hi bit or a n d st u d y m e di c ati o n s h o ul d t his o c c ur. W e will pr o vi d e c o nt a ct 
n u m b ers.  
1 2.  E x e n di n- ( 9-3 9) ( I N D # 1 2 2, 2 1 7) is a n i n v esti g ati o n al a g e nt ( Cli n alf a ®, 
B a c h e m Distri b uti o n S er vi c es; W eil a m R h ei n, G er m a n y) t h at will b e 
i nf us e d i ntr a v e n o usl y f oll o wi n g diss ol uti o n i n 0. 2 5 % h u m a n s er u m 
al b u mi n. S al e hi et. al. h a v e n ot e x p eri e n c e d a n y u nt o w ar d eff e cts wit h t h e 
us e of t his a nt a g o nist i n h e alt h y p arti ci p a nts, t h os e wit h T 2 D M, or hist or y 
of g astri c b y p ass.( 4 0; 4 2; 4 8) D e a n e et. al. r e p ort e d t h at bl o c k a d e of G L P- 1 
a cti o n w as ass o ci at e d wit h a c c el er at e d g astri c e m pt yi n g a n d l ar g er 
gl u c os e e x c ursi o ns i n t h e h o ur f oll o wi n g m e al i nt a k e( 4 9). W e h a v e n ot 
o bs er v e d a n y a d v ers e e v e nts i n ni n e n or m al s u bj e cts w e h a v e st u di e d t o 
d at e u n d er a n ot h er pr ot o c ol. 
1 3.  D uri n g t h e mi x e d m e al st u d y, p ati e nts c a n d e v el o p h y p er gl y c e mi a. 
B e c a us e w e ar e n ot st u d yi n g i n di vi d u al s wit h di a b et es, t his s h o ul d n ot b e 
si g nifi c a nt.  
1 4.  A c et a mi n o p h e n gi v e n at hi g h er t h a n t ot al d ail y r e c o m m e n d e d d os es or t o 
i n di vi d uals wit h li v er dis e as e c a n c a us e a c ut e li v er f ail ur e . T h e d os e us e d 
i n t his st u d y of 1. 5 gr a m is si g nifi c a ntl y l ess t h a n t h e 4 gr a m d ail y limit , 
a n d w e e x cl u d e p arti ci p a nts wit h li v er dis e as e b as e d o n a b n or m al li v er 
f u n cti o n t ests. W e will als o as k p arti ci p a nts t o r efr ai n fr o m t h e us e of 
a c et a mi n o p h e n f or 4 d a ys b ef or e a n d 4 d a ys aft er t h e st u d y d a ys.  
  
8. 0  
R e p orti n g of A d v er s e E v e nt s or U n a nti ci p at e d Pr o bl e m s i n v ol vi n g 
Ri s k t o P arti ci p a nt s or Ot h er s 
 
A  D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  C o m mitt e e  ( D S M C)  will  pr o vi d e  o bj e cti v e 
r e vi e w  of  h u m a n  s af et y  a n d  d at a  q u alit y.  C o m mitt e e  m e m b er s  will  b e  M ari e  R. 
Griffi n,  M D,  Pr of e s s or  of  H e alt h  P oli c y;  Al vi n  C.  P o w er s,  M D,  Dir e ct or  of  t h e 
V a n d er bilt  Di a b et e s  C e nt er  a n d  J o e  C.  D a vi s  Pr of e s s or  of  M e di ci n e  a n d 
Bi o m e di c al  S ci e n c e s;  Dr.  N aji  N.  A b u mr a d,  J o h n  L.  S a w y er s  Pr of e s s or  of 
S ur g er y a n d C h air m a n E m erit u s, D e p art m e nt of S ur g er y. Dr. A b u mr a d will c h air 
t h e c o m mitt e e. All m e m b er s h ol d a pri m ar y a p p oi nt m e nt o ut si d e t h e D e p art m e nt 
of M e di ci n e ( Griffi n a n d A b u mr a d) or l e a d a R e s e ar c h C e nt er t h at r e p ort s dir e ctl y 
t o t h e D e a n ( P o w er s). 
T h e  D S M C  will  al s o  r e c ei v e  q u art erl y  r e p ort s  of  e nr oll m e nt,  pr ot o c ol 
a d h er e n c e,  d at a  q u alit y,  a n d  a d v er s e  e v e nt s  ( A E) s.  T h e  D S M C  will  r e vi e w  all 
s eri o u s  A E s  ( S A E s),  s u s p e ct e d  u n e x p e ct e d  s eri o u s  a d v er s e  r e a cti o n s 
( S U S A R S),  s eri o u s  a d v er s e  dr u g  r e a cti o n s  ( S A D R s).  A n y  S A E,  S U S A R,  or 
S A D R  will  b e  r e p ort e d  t o  t h e  D S M C,  I R B,  NI H,  N o v o  N or di s k  (if  s u p pl yi n g 
lir a gl uti d e)  a n d  F D A  if  a p pr o pri at e  [r e g ar di n g  E X E N DI N  ( 9- 3 9)]  a s  s o o n  a s 
p o s si bl e,  b ut  n ot  m or e  t h a n  1 0  d a y s  fr o m  t h e  i n v e sti g at or s’  a w ar e n e s s  of  t h e 
e v e nt. A n y pr e g n a n c y o c c urri n g d uri n g t h e tri al w o ul d b e r e p ort e d si mil arl y.  
S u bj e ct s  will  b e  q u e sti o n e d  a b o ut  A E s  at  e a c h  st u d y  vi sit.  A n y  u nt o w ar d 
m e di c al  e v e nt  will  b e  cl a s sifi e d  a s  a n  A E,  r e g ar dl e s s  of  it s  c a u s al  r el ati o n s hi p 
wit h t h e st u d y. R el ati o n s hi p t o a st u d y m e di c ati o n will b e a s s e s s e d a s pr o b a bl y, 

 
 
2 7  
2/ 2/ 2 1   
p o s si bl e or u nli k el y b a s e d o n t h e U nit e d St at e s P a c k a g e I n s ert f or t h e dr u g a n d 
i n  t h e  c a s e  of  E x e n di n  ( 9- 3 9)  b a s e d  o n  t e m p or al  a s s o ci ati o n.  A n  A E  will  b e 
cl a s sifi e d  a s  s eri o u s  if  it  a)  r e s ult s  i n  d e at h,  b)  i s  lif e-t hr e at e ni n g,  c)  r e q uir e s 
i n p ati e nt  h o s pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xi sti n g  h o s pit ali z ati o n,  d)  r e s ult s  i n 
p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y or i n c a p a cit y, e) i s a c o n g e nit al a n o m al y or birt h 
d ef e ct. S u s pi ci o n of tr a n s mi s si o n of i nf e cti o u s a g e nt s will al s o b e c o n si d er e d a n 
S A E. T h e D S M C m a y c h o o s e t o b e c o m e u n bli n d e d; h o w e v er, it i s e x p e ct e d t h at 
s u c h  u n bli n di n g  w o ul d  n ot  o c c ur  wit h o ut  r e a s o n a bl e  c o n c er n  r el at e d  eit h er  t o 
p ati e nt s af et y or t o d at a v ali dit y. 
 
 
9. 0  
St u d y Wit h dr a w al / Di s c o nti n u ati o n 
 
S u bj e ct s w h o d e v el o p a n a d v er s e e v e nt t h at i s n ot tr a n si e nt ( s u c h a s p er si st e n t 
n a u s e a, m or e t h a n o n e h y p o gl y c e mi c e v e nt, et c.) will h a v e a n y st u d y dr u g 
di s c o nti n u e d a n d will b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y . S u bj e ct s w h o d o n ot t ol er at e 
t h e 1. 8 m g/ d d o s e of lir a gl uti d e will b e di s c o nti n u e d. S u bj e ct s w h o ar e wit h dr a w n 
will b e tr e at e d a n d/ or f oll o w e d a s a p pr o pri at e u ntil a n y s y m pt o m s ar e r e s ol v e d. If 
it i s d et er mi n e d b y V a n d er bilt a n d t h e PI t h at a n a d v er s e e v e nt o c c urr e d a s a 
dir e ct r e s ult of t h e t e st s or tr e at m e nt s t h at ar e d o n e f or r e s e ar c h, t h e n n eit h er t h e 
s u bj e ct n or hi s or h er i n s ur a n c e will h a v e t o p a y f or t h e c o st of i m m e di at e 
m e di c al c ar e pr o vi d e d at V a n d er bilt t o tr e at t h e a d v er s e e v e nt. T hi s i n cl u d e s 
cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y v al u e s r el at e d t o t h e st u d y. 
 
If i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or a s u bj e ct i s n o n- c o m pli a nt, t h e s u bj e ct will b e 
wit h dr a w n fr o m t h e st u d y. 
 
 
1 0. 0  St ati sti c al C o n si d er ati o n s 
 
S a m pl e Si z e C al c ul ati o n a n d St ati sti c al A n al y si s  
 
T h e pri m ar y e n d p oi nt s ar e e n d ot h eli al v a s c ul ar f u n c ti o n ( F M D, U A C R), 
a n d  m ar k er s  of  e n d ot h eli al  fi bri n ol yti c  f u n cti o n  ( e. g.  P AI-1).  S e c o n d ar y 
e n d p oi nt s  will  i n cl u d e  B P,  H R,  li pi d s,  f a sti n g  i n s uli n  a n d  gl u c o s e,  i n s uli n  a n d 
gl u c o s e i n r e s p o n s e t o a mi x e d m e al, F 2 -i s o pr o st a n e s, cir c ul ati n g m ar k er s of 
i nfl a m m ati o n  (I L-6  a n d  T N F -α),  a n d  m ar k er s  of  pl at el et  f u n cti o n  ( P -s el e cti n 
a n d 1 1 -d e h y dr o -t hr o m b o x a n e B2 ). E x pl or at or y e n d p oi nt s will i n cl u d e a di p o s e-
r e si d e nt  i m m u n e  c ell  n u m b er s  a n d  g e n e  e x pr e s si o n,  a n d  e n d ot h eli al  c ell 
i nfl a m m at or y p h e n ot y p e a n d e N O S a n d p h o s p ho r yl at e d e N O S e x pr e s si o n.   
I n  Ai m  1,  t h e  pri m ar y  a n al y s e s  will  f o c u s  o n  lir a gl uti d e  v er s u s  w ei g ht 
l o s s,  a n d  o n  lir a gl uti d e  v er s u s  sit a gli pti n,  o n  pri m ar y,  s e c o n d ar y  a n d 
e x pl or at or y e n d p oi nt s.  
 
I n  Ai m  2,  pri m ar y  a n al y s e s  will  f o c u s  o n  lir a gl uti d e  +  pl a c e b o v er s u s 
lir a gl uti d e + t h e G L P-1 a nt a g o ni st E x e n di n 9 -3 9, a n d o n sit a gli pti n + pl a c e b o 
v er s u s  sit a gli pti n  +  E x e n di n  9 -3 9  c o m p ari s o n s  o n  pri m ar y,  s e c o n d ar y  a n d 
e x pl or at or y e n d p oi nt s.  

 
 
2 8  
2/ 2/ 2 1   
 
I n  Ai m  3,  t h e  pri m ar y  a n al y s e s  will  f o c u s  o n  t h e  eff e ct  of  G L P 1 R 
r s 6 9 2 3 7 6 1 g e n ot y p e  o n  t h e  pri m ar y  a n d  s e c o n d ar y  e n d p oi nt  r e s p o n s e s  t o 
lir a gl uti d e.  
S a m pl e Si z e a n d P o w er C al c ul ati o n:  
F M D:   I n  st u di e s  of  w ei g ht  l o s s,  i m pr o v e m e nt  i n  e n d ot h eli al  f u n cti o n  i s 
pr o p orti o n at e t o w ei g ht l o s s a n d t h e d e gr e e of w ei g ht l o s s a c hi e v e d i n L E A D E R 
h a s b e e n a s s o ci at e d wit h a 1. 3 % ± 2. 1 % i n cr e a s e i n br a c hi al art er y F M D. 2 2  Wit h 
8 0 s u bj e ct s i n t h e lir a gl uti d e gr o u p a n d 4 0 s u bj e ct s i n e a c h of t h e h y p o c al ori c di et 
a n d sit a gli pti n gr o u p s, w e will h a v e 8 0 % p o w er t o d et e ct a n i m pr o v e m e nt i n F M D 
of  2. 4 5 % ± 2. 1 %  i n  t h e  lir a gl uti d e  v er s u s  1. 3 % ± 2. 1 %  i n  t h e  h y p o c al ori c  di et  or 
sit a gli pti n  gr o u p.  I n  Ai m  2,  f or  t h e  wit hi n- s u bj e ct  c o m p ari s o n,  w e  will  h a v e  8 0 % 
p o w er t o d et e ct a 2 4. 5 % r e d u cti o n i n Δ F M D (fr o m 2. 4 5 % t o 1. 8 5 %) b y E x e n di n 
9- 3 9 i n t h e lir a gl uti d e gr o u p, a n d a 6 5 % d e cr e a s e (fr o m 1. 3 % t o 0. 4 5 %) i n Δ F M D 
i n  eit h er  t h e  w ei g ht  l o s s  or  t h e  sit a gli pti n  gr o u p.  T h e  l att er  i s  of  t h e  or d er  of 
m a g nit u d e of t h e diff er e n c e i n F B F f oll o wi n g ar gi ni n e sti m ul ati o n d uri n g sit a gli pti n 
i n o ur pr eli mi n ar y st u d y wit h E x e n di n ( 9- 3 9). 
I n Ai m 3, w e e x p e ct t h e di stri b uti o n of r s 6 9 2 3 7 6 1 t o b e 4 2 G G s u bj e ct s: 3 8 
A all el e c arri er s ( G A + A A), b a s e d o n o ur pri or o b s er v e d g e n ot y p e fr e q u e n ci e s i n 
bl a c k s  a n d  w hit e s.  I n  a  pri or  st u d y  of  t h e  r el ati o n s hi p  b et w e e n  r s 6 9 2 3 7 6 1 
g e n ot y p e  o n  w ei g ht  l o s s  i n  r e s p o n s e  t o  1 4- w e e k  tr e at m e nt  wit h  lir a gl uti d e  1. 8 
m g/ d,  t h o s e  i n  t h e  G G  gr o u p  l o st  5 0 %  l e s s  f at  m a s s  t h a n  t h e  m e a n,  a n d  A 
c arri er s l o st 3 7 % m or e f at m a s s t h a n t h e m e a n f or all s u bj e ct s. 5 7  If t h e eff e ct of 
g e n ot y p e o n F M D i s si mil ar w e w o ul d e x p e ct t o fi n d a 1. 6 8 % i n cr e a s e i n t h e G G 
gr o u p  v er s u s  a  3. 3 %  i n cr e a s e  i n  A  c arri er s  i n  r e s p o n s e  t o  lir a gl uti d e.  Wit h  t h e 
e x p e ct e d  g e n ot y p e  fr e q u e n ci e s  ( 3 8  A  c arri er s)  w e  s h o ul d  h a v e  9 2 %  p o w er  t o 
d et e ct t hi s diff er e n c e. 
U A C R:  v o n S c h olt e n r e p ort e d a 3 0 % ( 9 5 % CI -4 4 % t o - 1 2 %) d e cr e a s e i n 
2 4 - h o ur uri n e al b u mi n e x cr eti o n fr o m 3 2. 7 ( 1 0. 4- 6 1. 4) m g t o 2 3. 0 ( 8. 5- 4 3. 4) m g 
aft er  s e v e n  w e e k s  of  tr e at m e nt  wit h  lir a gl uti d e  1. 8  m g/ d. 9 8   I nt e n si v e  lif e st yl e 
m o difi c ati o n h a d n o eff e ct o n U A C R i n t h e Di a b et e s Pr e v e nti o n Pr o gr a m st u d y.
9 9  
Sit a gli pti n h a s b e e n r e p ort e d t o h a v e a mi ni m al eff e ct (- 0. 1 8, - 0. 3 5 t o 0. 2 0, µ g/ m g 
Cr) o n U A C R i n w ell- c o ntr oll e d st u di e s. 1 0 0  I n a r e c e nt st u d y b y t h e i n v e sti g at or s 
of  o b e s e  p ati e nt s  wit h  pr e- di a b et e s  U A C R  w a s  1 2. 6 7 ± 1 4. 6 7  µ g/ m g  Cr  at 
b a s eli n e. 7 6   Wit h  8 0  s u bj e ct s  i n  t h e  lir a gl uti d e  gr o u p  a n d  4 0  s u bj e ct s  i n  e a c h  of 
t h e h y p o c al ori c di et a n d sit a gli pti n gr o u p s, w e will h a v e 8 0 % p o w er t o d et e ct t h e 
diff er e n c e  b et w e e n  a  3 0 %  d e cr e a s e  i n  t h e  lir a gl uti d e  gr o u p  v er s u s  a  5 % 
d e cr e a s e i n U A C R i n eit h er of t h e ot h er t w o gr o u p s u si n g a n S D of 4 5. 5. I n Ai m 
2, f or t h e wit hi n- s u bj e ct eff e ct of E x e n di n 9- 3 9, w e h a v e 8 0 % p o w er t o d et e ct a 
4 3 %  r e d u cti o n  (fr o m  3 0 %  t o  1 7 %)  i n  t h e  d e cr e a s e  i n  U A C R  i n  t h e  lir a gl uti d e 
gr o u p.  F or  Ai m  3,  if  t h e  m a g nit u d e  of  t h e  i nfl u e n c e  of  r s 6 9 2 3 7 6 1  g e n ot y p e  o n 
U A C R i s si mil ar t o t h e eff e ct o n l o s s of b o d y f at, w e w o ul d e x p e ct t o o b s er v e a 
1 7 %  v er s u s  4 4 %  d e cr e a s e  i n  U A C R  i n  t h e  G G  v er s u s  A  c arri er s,  r e s p e cti v el y. 
Wit h 3 8 A c arri er s i n t h e lir a gl uti d e gr o u p, w e will h a v e 8 5 % p o w er t o d et e ct t hi s 
diff er e n c e u si n g S D of 4 0. 
P AI- 1:   C o urr è g e s  r e p ort e d  t h at  1 4- w e e k  tr e at m e nt  wit h  lir a gl uti d e  1. 2 

 
 
2 9  
2/ 2/ 2 1   
m g/ d  r e d u c e d  P AI- 1  2 9 %  ( 6. 3 8  n g/ d L)  fr o m  a  b a s eli n e  of  2 2. 0 ± 1 3. 0  n g/ m L  i n 
T 2 D M. 1 0 1  T hi s i s si mil ar t o t h e m a g nit u d e of c h a n g e w e h a v e o b s er v e d i n st u di e s 
of  t h e  eff e ct  of  A C E  i n hi bit or s  o n  P AI- 1. 1 0 2,  1 0 3   S ur gi c al  a n d  di et ar y  w ei g ht  l o s s 
ar e al s o a s s o ci at e d wit h d e cr e a s e s i n P AI- 1. 2 5  ( W e h a v e n ot o b s er v e d a n eff e ct 
of sit a gli pti n o n P AI- 1.) Wit h 8 0 i n t h e lir a gl uti d e a n d 4 0 i n t h e sit a gli pti n gr o u p, 
w e h a v e 8 0 % p o w er t o d et e ct t h e diff er e n c e b et w e e n a 6. 3 8 ± 1 1. 6 n g/ m L ( 1 1. 6 i s 
t h e S D of t h e d e cr e a s e a s s u mi n g a c orr el ati o n of 0. 6 b et w e e n b a s eli n e a n d p o st-
tr e at m e nt m e a s ur e s) d e cr e a s e i n t h e lir a gl uti d e v er s u s sit a gli pti n gr o u p. F or t h e 
wit hi n - gr o u p c o m p ari s o n i n Ai m 2, w e h a v e 8 0 % p o w er t o d et e ct a 5 8 % r e d u cti o n 
i n t h e P AI- 1 r e s p o n s e t o lir a gl uti d e b y E x e n di n 9- 3 9 (fr o m 6. 3 8 t o 2. 7 n g/ m L). F or 
Ai m  3,  if  t h e  m a g nit u d e  of  t h e  i nfl u e n c e  of  r s 6 9 2 3 7 6 1  g e n ot y p e  o n  P AI- 1  i s 
si mil ar  t o  t h e  eff e ct  o n  l o s s  of  b o d y  f at,  w e  w o ul d  e x p e ct  t o  o b s er v e  a  1 4. 5 % 
v er s u s  3 9. 7 %  d e cr e a s e  i n  P AI- 1  i n  t h e  G G  v er s u s  A  c arri er s,  r e s p e cti v el y.  W e 
ar e  n ot  a d e q u at el y  p o w er e d  t o  d et e ct  t hi s  diff er e n c e  ( 5 6 %  p o w er),  b ut  w e  will 
h a v e  p erf e ct  ( 9 9. 5 %)  p o w er  t o  d et e ct  a  3 9. 7 %  or  8. 7 3 ± 1 1. 6  n g/ m L  d e cr e a s e  i n 
P AI- 1 wit hi n A c arri er s.  
 
D at a A n al y si s Pl a n: W e will u s e st a n d ar d gr a p hi n g a n d s cr e e ni n g t e c h ni q u e s t o 
d et e ct o utli er s a n d t o e n s ur e d at a a c c ur a c y. W e will a s s e s s c o nti n u o u s o ut c o m e s 
f or n or m alit y. If n or m alit y i s vi ol at e d, w e will a p pl y d at a tr a n sf or m ati o n or c o n si d er 
n o n - p ar a m etri c  a n al y si s  m et h o d s.  W e  will  pr o vi d e  s u m m ar y  st ati sti c s  f or  b ot h 
n u m eri c al a n d c at e g ori c al v ari a bl e s b y st u d y ar m s. W e will a s s e s s c o m p ar a bilit y 
a m o n g r a n d o mi z ati o n gr o u p s.  
  
W e will u s e a 2 x 2 cr o s s o v er of E x e n di n ( 9- 3 9)/ pl a c e b o i n t h e t hr e e ar m s. 
Alt h o u g h w e h a v e d e si g n e d t h e st u d y t o a v oi d c arr y o v er eff e ct, w e will e v al u at e 
f or  p ot e nti al  c arr y o v er  u si n g  t w o  a p pr o a c h e s.  Fir st,  w e  will  t e st  f or  c arr y o v er 
eff e ct u si n g t h e T-t e st a p pr o a c h d e s cri b e d i n S e cti o n 2. 3 ( p a g e 2 1) of J o n e s a n d 
K e n w ar d  ( 2 0 0 3). 1 0 4   S e c o n d,  w e  pl a n  t o  t a k e  b a s eli n e  m e a s ur e m e nt  of  st u d y 
e n d p oi nt s ri g ht b ef or e st u d y s u bj e ct s ar e gi v e n st u d y m e di c ati o n [ E x e n di n ( 9- 3 9) 
or pl a c e b o] i n b ot h tr e at m e nt p eri o d s. T hi s will all o w u s t o e sti m at e a n y r e si d u al 
c arr y o v er  eff e ct  u si n g  b a s eli n e  m e a s ur e m e nt s  o bt ai n e d  i n  t h e  E x e n di n  ( 9- 3 9) 
f oll o w e d b y pl a c e b o s e q u e n c e. T hi s e sti m at e w o ul d e n a bl e u s t o e v al u at e still t h e 
E x e n di n  ( 9- 3 9)  v s  pl a c e b o  diff er e n c e  u si n g  d at a  c oll e ct e d  i n  b ot h  cr o s s o v er 
p eri o d s v er s u s t h e u s u al a p pr o a c h i n w hi c h o n e w o ul d h a v e t o di s c ar d p eri o d t w o 
d at a i n t h e pr e s e n c e of c arr y o v er. 
W e  will  u s e  mi x e d- eff e ct s  m o d el s  wit h  a  r a n d o m  s u bj e ct  eff e ct  a n d  wit h 
tr e at m e nt  f a ct or  1  (lir a gl uti d e  v er s u s  w ei g ht  l o s s  v er s u s  sit a gli pti n),  tr e at m e nt 
f a ct or  2  [ E x e n di n  ( 9- 3 9)  v er s u s  pl a c e b o],  a n d  G L P 1 R  r s 6 9 2 3 7 6 1  g e n ot y p e 
gr o u p s  ( G G  v er s u s  A  all el e  c arri er s)  a s  fi x e d  eff e ct s.  W e  will  u s e  a n 
a ut or e gr e s si v e m o d el of or d er 1 [ A R( 1)] or ot h er pl a u si bl e c o v ari a n c e str u ct ur e s 
f or t h e err or c o v ari a n c e. If it a p p e ar s t o b e pr e s e nt, r e si d u al c arr y o v er eff e ct c a n 
b e  i n cl u d e d  i n  t h e  m o d el  a s  a  fi x e d  eff e ct.  W e  will  e v al u at e  tr e at m e nt  eff e ct s 
u si n g  pr o p erl y  s et- u p  c o ntr a st s  i n  t h e  mi x e d- eff e ct s  m o d el s.  W e e k  2  a n d  w e e k 
1 4 d at a will b e a n al y z e d s e p ar at el y. 
W e  will  al s o  utili z e  mi x e d- eff e ct s  m o d el s  t o  e v al u at e  tr e at m e nt  f a ct or  2 
( E x e n di n  ( 9- 3 9)  v er s u s  pl a c e b o)  wit hi n  e a c h  tr e at m e nt  ar m.  W e  will  c o n d u ct 

 
 
3 0  
2/ 2/ 2 1   
a d diti o n al  s u b- a n al y s e s  s u c h  a s  g e n er al  li n e ar  m o d el s  ( G L M)  t o  e v al u at e  t h e 
eff e ct  of  tr e at m e nt  f a ct or  1  (lir a gl uti d e  v er s u s  w ei g ht  l o s s  v er s u s  sit a gli pti n)  or 
G L P 1 R r s 6 9 2 3 7 6 1 g e n ot y p e gr o u p s ( G G v er s u s A c arri er s) u si n g d at a c oll e ct e d 
d uri n g t h e pl a c e b o or E x e n di n ( 9- 3 9) p eri o d of tr e at m e nt f a ct or 2. B ot h G L M a n d 
mi x e d- eff e ct s  m o d el s  pr o vi d e  t h e  fl e xi bilit y  of  c o ntr olli n g  f or  a n d  of  e v al u ati n g 
c o v ari at e s, s u c h a s g e n d er, r a c e, a n d c o n c urr e nt m e di c ati o n.  
I n  a d diti o n  t o  e v al u ati n g  tr e at m e nt  eff e ct s  u si n g  t h e  a b o v e  r e gr e s si o n 
m o d el s, w e will e sti m at e dir e ct b et w e e n- gr o u p diff er e n c e i n m e a n s wit h it s 9 5 % 
c o nfi d e n c e  i nt er v al  ( CI)  i n  Ai m s  1  a n d  3.  T h e s e  diff er e n c e s  will  b e  t e st e d  u si n g 
eit h er  t w o- s a m pl e  t-t e st  or  Wil c o x o n  R a n k  S u m  t e st.  W e  will  c al c ul at e  wit hi n-
s u bj e ct  m e a n  diff er e n c e  a n d  it s  9 5 %  CI  f or  E x e n di n  ( 9- 3 9)  v s  pl a c e b o 
c o m p ari s o n  wit hi n  o n e  of  t h e  t hr e e  tr e at m e nt  ar m s  i n  Ai m  2.  T h e s e  diff er e n c e s 
will b e t e st e d u si n g p air e d t-t e st or si g n r a n k t e st.   
S u bj e ct s w h o dr o p o ut e arl y i n t h e st u d y will b e r e pl a c e d t o mi ni mi z e t h e 
pr o bl e m  of  mi s si n g  d at a.  N e v ert h el e s s,  if  d at a  ar e  mi s si n g  f or  a  p arti c ul ar  ti m e 
p oi nt, mi x e d- eff e ct s m o d el s ar e r o b u st i n t h at s u bj e ct s wit h mi s si n g d at a at s o m e 
ti m e  p oi nt s  c a n  b e  i n cl u d e d  t o  e sti m at e  eff e ct s  of  i nt er e st.  I n  a d diti o n,  w e  will 
c o n s er v ati v el y  i m p ut e  mi s si n g  d at a  t o  p erf or m  c orr o b or ati v e  a n al y s e s  wit h  a n d 
wit h o ut m i s si n g d at a. 
A n al y s e s  of  s e c o n d ar y  e n d p oi nt s  a n d  ot h er  e x pl or at or y  a n al y s e s  will  b e 
c o n d u ct e d si mil arl y. W e will t e st all h y p ot h e si s at t h e l e v el of α = 0. 0 5. W e will u s e 
S P S S  f or  Wi n d o w s  ( V er si o n  2 4. 0,  S P S S,  C hi c a g o)  a n d  t h e  o p e n  s o ur c e 
st ati sti c al p a c k a g e R ( v er si o n 3. 1. 0, R C or e T e a m, 2 0 1 4) f or a n al y s e s. 
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or will stri v e t o p u bli s h fi n di n g s i n a ti m el y m a n n er, 
will  a c k n o wl e d g e  r e s e ar c h  s u p p ort,  a n d  e n s ur e  t h at  it  i s  a c c e s si bl e.  It  i s  al s o 
e x p e ct e d t h at t h e i n v e sti g at or or h er c oll a b or at or s or tr ai n e e s will pr e s e nt d at a at 
o n e  or  t w o  n ati o n al  m e eti n g s  p er  y e ar  s u c h  a s  t h e  A m eri c a n  Di a b et e s 
A s s o ci ati o n or t h e S ci e ntifi c S e s si o n s of t h e A m eri c a n H e art A s s o ci ati o n. 
 
1 1. 0  Pri v a c y / C o nfi d e nti alit y I s s u e s 
 
W e will us e t h e w e b -b as e d V a n d er bilt R es e a r c h El e ctr o nic D at a C a pt ur e 
( R E D C a p) s yst e m t o d esi g n el e ctr o ni c d at a- c oll e cti o n f or ms i n all Ai ms. T h es e 
f or ms will b e pil ot t est e d b ef or e us e. D at a will b e i n p ut i nt o a pr ot e ct e d, w e b-
b as e d c as e r e p ort f or m ( w hi c h c a n b e r e a dil y d o w nl o a d e d i nt o S A S, S T A T A, R, or 
S P S S ). T h e f or m all o ws f or dir e ct d at a e ntr y b y i n v esti g at ors a n d is d esi g n e d t o 
mi ni miz e err ors a n d err o n e o us v al u es. R es ults fr o m t h e V a n d er bilt Cli ni c al 
L a b or at or y c a n als o b e dir e ctl y i m p ort e d t o R E D C a p, w hi c h f urt h er r e d u c es 
t y p o gr a p hi c al d at a- e ntr y err ors. E x p e ct e d r a n g es ar e pr e-s p e cifi e d t o pr e v e nt 
err ors s u c h as t h e s hifti n g of d e ci m al p oi nts. T h e pr o gr a m i n cl u d es a 
c o m p ut eriz e d a u dit tr ail s o t h at t h e i d e ntit y of i n di vi d u als e nt eri n g or c h a n gi n g 
d at a a n d, i n t h e c as e of c h a n g es, b ot h ori gi n al a n d r e vis e d d at a ar e s a v e d. D at a 
ar e b a c k e d u p d ail y. Cli ni c al d at a, i n cl u di n g cli ni c al l a b or at or y, will b e e nt er e d b y 
t h e r es e ar c h n urs e. R es e ar c h l a b or at or y d at a will b e e nt er e d b y a f ell o w or 
r es e ar c h t e c h ni ci a n i n t h e l a b or at or y. 

 
 
3 1  
2/ 2/ 2 1   
 
A u ni q u e i d e ntif i c ati o n c as e n u m b er will b e us e d t o pr ot e ct t h e c o nfi d e nti alit y of 
t h e st u d y p arti ci p a nts. O nl y c as e n u m b ers will b e i n cl u d e d i n s pr e a ds h e ets us e d 
f or t h e st atisti c al a n al ysis.   
 
1 2. 0  F oll o w - u p a n d R e c or d R et e nti o n 
All r es e ar c h r e c or ds will b e a c c essi bl e f or i ns p e cti o n a n d c o p yi n g b y a ut h oriz e d 
r e pr es e nt ati v es of t h e I R B, f e d er al r e g ul at or y a g e n c y r e pr es e nt ati v es, a n d t h e 
d e p art m e nt or a g e n c y s u p p orti n g t h e r es e ar c h.  All st u d y d o c u m e nts will b e 
r et ai n e d f or at l e ast si x y e ars aft er cl os ur e of t h e st u d y wit h t h e I R B. 

 
 
3 3  
2/ 2/ 2 1   
 

 
 
3 4  
2/ 2/ 2 1   
 
1.   
Fl e g al K M, Kr usz o n- M or a n D, C arr oll M D, Fr y ar C D a n d O g d e n C L. Tr e n ds 
i n O b esit y A m o n g A d ults i n t h e U nit e d St at es, 2 0 0 5 t o 2 0 1 4. J A M A. 
2 0 1 6 ; 3 1 5: 2 2 8 4- 9 1. 
2.   
F o nt ai n e K R, R e d d e n D T, W a n g C, W estf all A O a n d Allis o n D B. Y e ars of 
lif e l ost d u e t o o b esit y. J A M A. 2 0 0 3; 2 8 9: 1 8 7-9 3.  
3.   
C all e E E, T h u n MJ, P etr elli J M, R o dri g u ez C a n d H e at h C W, Jr. B o d y-m ass 
i n d e x a n d m ort alit y i n a pr os p e cti v e c o h ort of U. S. a d ult s. N E n gl J M e d . 
1 9 9 9 ; 3 4 1: 1 0 9 7-1 0 5.  
4.   
T h a n ass o ulis G, M ass ar o J M, O' D o n n ell CJ, H off m a n n U, L e v y D, Elli n or 
P T, W a n g TJ, S c h n a b el R B, V as a n R S, F o x C S a n d B e nj a mi n EJ. P eri c ar di al f at is 
ass o ci at e d wit h pr e v al e nt atri al fi brill ati o n: t h e Fr a mi n g h a m H e art St u d y. Cir c 
Arr h yt h m El e ctr o p h ysi ol . 2 0 1 0; 3: 3 4 5-5 0.  
5.   
R o c h a V Z a n d Li b b y P. O b esit y, i nfl a m m ati o n, a n d at h er os cl er osis. N at 
R e v C ar di ol . 2 0 0 9; 6: 3 9 9-4 0 9.  
6.   
H u b ert H B, F ei nl ei b M, M c N a m ar a P M a n d C ast elli W P. O b esit y as a n 
i n d e p e n d e nt ris k f a ct or f or c ar di o v as c ul ar dis e as e: a 2 6 - y e ar f oll o w- u p of 
p arti ci p a nts i n t h e Fr a mi n g h a m H e art St u d y. Cir c ul ati o n . 1 9 8 3; 6 7: 9 6 8-7 7.  
7.   
H a m m o n d R A a n d L e vi n e R. T h e e c o n o mi c i m p a ct of o b esit y i n t h e U nit e d 
St at es. Di a b et es M et a b S y n dr O b es . 2 0 1 0; 3: 2 8 5-9 5.  
8.  
S hi  H, K o k o e v a M V, I n o u y e K, Tz a m eli I, Yi n H a n d Fli er J S. T L R 4 li n ks 
i n n at e i m m u nit y a n d f att y a ci d-i n d u c e d i ns uli n r esist a n c e. J Cli n I n v est. 
2 0 0 6; 1 1 6: 3 0 1 5 -2 5.  
9.   
W eis b er g S P, M c C a n n D, D es ai M, R os e n b a u m M, L ei b el R L a n d F err a nt e 
A W, Jr. O b esit y is ass o ci a t e d wit h m acr o p h a g e a c c u m ul ati o n i n a di p os e tiss u e. J 
Cli n I n v est . 2 0 0 3; 1 1 2: 1 7 9 6-8 0 8.  
1 0.   
T h o g ers e n A M, J a nss o n J H, B o m a n K, Nilss o n T K, W ei n e h all L, H u ht as a ari 
F a n d H all m a ns G. Hi g h pl as mi n o g e n a cti v at or i n hi bit or a n d tiss u e pl as mi n o g e n 
a cti v at or l e v els i n pl as m a pre c e d e a first a c ut e m y o c ar di al i nf ar cti o n i n b ot h m e n 
a n d w o m e n: e vi d e n c e f or t h e fi bri n ol yti c s yst e m as a n i n d e p e n d e nt pri m ar y ris k 
f a ct or. Cir c ul ati o n . 1 9 9 8; 9 8: 2 2 4 1-7.  
1 1.   
K e a n e y J F, Jr., L ars o n M G, V as a n R S, Wils o n P W, Li pi ns k a I, C or e y D, 
M ass ar o J M, S ut h erl a n d P, Vit a J A , B e nj a mi n EJ a n d Fr a mi n g h a m S. O b esit y a n d 
s yst e mi c o xi d ati v e str ess: cli ni c al c orr el at es of o xi d ati v e str ess i n t h e 
Fr a mi n g h a m St u d y. Art eri os cl er T hr o m b V as c Bi ol . 2 0 0 3; 2 3: 4 3 4-9.  
1 2.   
Ar c ar o G, Z a m b o ni M, R ossi L, T ur c at o E, C o vi G, Ar m elli ni F, B os ell o O 
a n d L e c hi A. B o d y f at distri b uti o n pr e di cts t h e d e gr e e of e n d ot h eli al d ysf u n cti o n 
i n u n c o m pli c at e d o b esit y. I nt J O b es R el at M et a b Dis or d. 1 9 9 9; 2 3: 9 3 6-4 2.  
1 3.   
B e c k m a n J A, Li a o J K, H url e y S, G arr ett L A, C h ui D, Mitr a D a n d Cr e a g er 
M A.  At or v ast ati n r est or es e n d ot h eli al f u n cti o n i n n or m o c h ol est er ol e mi c s m o k ers 
i n d e p e n d e nt of c h a n g es i n l o w- d e nsit y li p o pr ot ei n. Cir c R es . 2 0 0 4; 9 5: 2 1 7-2 3.  
1 4.   
G o k c e N, K e a n e y J F, Jr., H u nt er L M, W at ki ns M T, M e nz oi a n J O a n d Vit a 
J A. Ris k str atifi c ati o n f or p ost o p er ati v e c ar di o v as c ul ar e v e nts vi a n o ni n v asi v e 

 
 
3 5  
2/ 2/ 2 1   
ass ess m e nt of e n d ot h eli al f u n cti o n: a pr os p e cti v e st u d y. Cir c ul ati o n . 
2 0 0 2; 1 0 5: 1 5 6 7 -7 2.  
1 5.   
S c h a c hi n g er V a n d Z ei h er A M. At h er os cl er osis- ass o ci at e d e n d ot h eli al 
d ysf u n cti o n. Z K ar di ol . 2 0 0 0; 8 9 S up pl 9:I X/ 7 0- 4. 
1 6.   
D a vi G, G u a g n a n o M T, Ci a b att o ni G, B asili S, F al c o A, M ari n o pi c c oli M, 
N uti ni M, S e nsi S a n d P atr o n o C. Pl at el et a cti v ati o n i n o b es e w o m e n: r ol e of 
i nfl a m m ati o n a n d o xi d a nt str ess. J A M A. 2 0 0 2; 2 8 8: 2 0 0 8-1 4.  
1 7.   
T u o mil e ht o J, Li n dstr o m J, Eri kss o n J G, V all e T T, H a m al ai n e n H, Il a n n e-
P ari k k a P, K ei n a n e n- Ki u k a a n ni e mi S, L a a ks o M, L o u h er a nt a A, R ast as M, 
S al mi n e n V a n d U usit u p a M. Pr e v e nti o n of t y p e 2 di a b et es m ellit us b y c h a n g es i n 
lif est yl e a m o n g s u bj e cts wit h i m p air e d gl u c os e t ol er a n c e. N E n gl J M e d. 
2 0 0 1 ; 3 4 4: 1 3 4 3-5 0.  
1 8.  
K n o wl er W C, B arr ett- C o n n or E, F o wl er S E, H a m m a n R F, L a c hi n J M, 
W al k er E A a n d N at h a n D M. R e d u cti o n i n t h e i n ci d e n c e of t y p e 2 di a b et es wit h 
lif est yl e i nt er v e nti o n or m etf or mi n. N E n gl J M e d . 2 0 0 2; 3 4 6: 3 9 3-4 0 3.  
1 9.   
R at n er R, G ol db er g R, H af f n er S, M ar c o vi n a S, Or c h ar d T, F o wl er S, 
T e m pr os a M a n d Di a b et es Pr e v e nti o n Pr o gr a m R es e ar c h G. I m p a ct of i nt e nsi v e 
lif est yl e a n d m etf or mi n t h er a p y o n c ar di o v as c ul ar dis e as e ris k f a ct ors i n t h e 
di a b et es pr e v e nti o n pr o gr a m. Di a b et es C ar e . 2 0 0 5;2 8: 8 8 8 -9 4.  
2 0.  
Or c h ar d TJ, T e m pr os a M, G ol d b er g R, H aff n er S, R at n er R, M ar c o vi n a S, 
F o wl er S a n d Di a b et es Pr e v e nti o n Pr o gr a m R es e ar c h G. T h e eff e ct of m etf or mi n 
a n d i nt e nsi v e lif est yl e i nt er v e nti o n o n t h e m et a b oli c s y n dr o m e: t h e Di a b et es 
Pr e v e nti o n Pr o gr a m r a n d o miz e d tri al. A n n I nt er n M e d . 2 0 0 5; 1 4 2: 6 1 1-9.  
2 1.   
G ol d b er g R B, T e m pr os a M, H aff n er S, Or c h ar d TJ, R at n er R E, F o wl er S E, 
M at h er K, M ar c o vi n a S, S a u d e k C, M at uli k MJ, Pri c e D a n d Di a b et es Pr e v e nti o n 
Pr o gr a m R es e ar c h G. Eff e ct of pr o gr essi o n fr o m i m p air e d gl u c os e t ol er a n c e t o 
di a b et es o n c ar di o v as c ul ar ris k f a ct ors a n d its a m eli or ati o n b y lif est yl e a n d 
m etf or mi n i nt er v e nti o n: t h e Di a b et es Pr e v e nti o n Pr o gr a m r a n d o miz e d tri al b y t h e 
Di a b et es Pr e v e nti o n Pr o gr a m R es e ar c h Gr o u p. Di a b et es C ar e . 2 0 0 9; 3 2: 7 2 6-3 2.  
2 2.  
A d es P A , S a v a g e P D, Lis c h k e S, T ot h MJ, H ar v e y- B eri n o J, B u n n J Y, 
L u dl o w M a n d S c h n ei d er DJ. T h e eff e ct of w ei g ht l oss a n d e x er cis e tr ai ni n g o n 
fl o w- m e di at e d dil at ati o n i n c or o n ar y h e art dis e as e: a r a n d o miz e d tri al. C h est . 
2 0 1 1; 1 4 0: 1 4 2 0 -7.  
2 3.  
Willi a m s I L, C h o wi e n cz y k PJ, W h e at cr oft S B, P at el A G, S h er w o o d R A, 
M o mi n A, S h a h A M a n d K e ar n e y M T. E n d ot h eli al f u n cti o n a n d w ei g ht l oss i n 
o b es e h u m a ns. O b es S ur g . 2 0 0 5; 1 5: 1 0 5 5-6 0.  
2 4.   
S eli g m a n B G, P ol a n cz y k C A, S a nt os A S, F o p p a M, J u n g es M, B o nz a ni ni L, 
Ni c ol ai d is G, C a m e y S, L o p es A L, S e hl P, D u n c a n B B a n d Cl a us ell N. I nt e nsi v e 
pr a cti c al lif est yl e i nt er v e nti o n i m pr o v es e n d ot h eli al f u n cti o n i n m et a b oli c 
s y n dr o m e i n d e p e n d e nt of w ei g ht l oss: a r a n d o miz e d c o ntr oll e d tri al. M et a b olis m . 
2 0 1 1; 6 0: 1 7 3 6 -4 0.  
2 5.   
Sil v er HJ, K a n g H, K e il C D, M ul d o w n e y J A, 3r d, K o c alis H, F azi o S, 
V a u g h a n D E a n d Nis w e n d er K D. C o ns u mi n g a b al a n c e d hi g h f at di et f or 1 6 

 
 
3 6  
2/ 2/ 2 1   
w e e ks i m pr o v es b o d y c o m p ositi o n, i nfl a m m ati o n a n d v as c ul ar f u n cti o n 
p ar a m et ers i n o b es e pr e m e n o p a us al w o m e n. M et a b olis m . 2 0 1 4; 63 : 5 6 2-7 3.  
2 6 . 
B el al c az ar L M, B all a nt y n e C M, L a n g W, H aff n er S M, R us hi n g J, S c h w e n k e 
D C, Pi - S u n y er F X, Tr a c y R P a n d L o o k A cti o n f or H e alt h i n Di a b et es R es e ar c h G. 
M et a b oli c f a ct ors, a di p os e tiss u e, a n d pl as mi n o g e n a cti v at or i n hi bit or- 1 l e v els i n 
t y p e 2 di a b et es: fi n di ngs fr o m t h e l o o k A H E A D st u d y. Art eri os cl er T hr o m b V as c 
Bi ol . 2 0 1 1; 3 1: 1 6 8 9-9 5.  
2 7.   
K ell y A S, B er g e nst al R M, G o nz al ez- C a m p o y J M, K atz H a n d B a n k AJ. 
Eff e cts of e x e n ati d e vs. m etf or mi n o n e n d ot h eli al f u n cti o n i n o b es e p ati e nts wit h 
pr e -di a b et es: a  r a n d o miz e d tri al. C ar di o v as c Di a b et ol . 2 0 1 2; 1 1: 6 4. 
2 8.   
L o o k A R G, Wi n g R R, B oli n P, Br a n c ati F L, Br a y G A, Cl ar k J M, C o d a y M, 
Cr o w R S, C urtis J M, E g a n C M, Es p el a n d M A, E v a ns M, F or e yt J P, G h az ari a n S, 
Gr e g g E W, H arris o n B, H az u d a H P, Hill J O, H ort o n E S, H u b b ar d V S, J a k ici c J M, 
J eff er y R W, J o h ns o n K C, K a h n S E, Kit a b c hi A E, K n o wl er W C, L e wis C E, M as c h a k-
C ar e y BJ, M o nt ez M G, M urill o A, N at h a n D M, P atri ci o J, P et ers A, Pi- S u n y er X, 
P o w n all H, R e b o ussi n D, R e g e nst ei n er J G, Ri c k m a n A D, R y a n D H, S aff or d M, 
W a d d e n T A, W a g e n k n e c ht L E, W est D S, Willi a ms o n D F a n d Y a n o vs ki S Z. 
C ar di o v as c ul ar eff e cts of i nt e nsi v e lif est yl e i nt er v e nti o n i n t y p e 2 di a b et es. N E n gl 
J M e d. 2 0 1 3; 3 6 9: 1 4 5-5 4.  
2 9.   
Krit c h e vs k y S B, B e a v ers K M, Mill er M E, S h e a M K, H o ust o n D K, Kitz m a n 
D W a n d Ni c kl as BJ. I nt e nti o n al w ei g ht l oss a n d a ll- c a us e m ort alit y: a m et a-
a n al ysis of r a n d o miz e d cli ni c al tri als. P L o S O n e . 2 0 1 5; 1 0: e 0 1 2 1 9 9 3. 
3 0.   
Dr u c k er DJ a n d N a u c k M A. T h e i n cr eti n s yst e m: gl u c a g o n-li k e p e pti d e-1 
r e c e pt or a g o nists a n d di p e pti d yl p e pti d as e- 4 i n hi bit ors i n t y p e 2 di a b et es. L a n c et . 
2 0 0 6; 3 6 8: 1 6 9 6 -7 0 5.  
3 1.   
D a vi es MJ, B er g e nst al R, B o d e B a n d et al. Effi c a c y of lir a gl uti d e f or 
w ei g ht l oss a m o n g p ati e nts wit h t y p e 2 di a b et es: T h e s c al e di a b et es r a n d o miz e d 
cli ni c al tri al. J A M A. 2 0 1 5; 3 1 4: 6 8 7-6 9 9.  
3 2.   
M ars o S P, D a ni els G H,  Br o w n-Fr a n ds e n K, Kr ist e ns e n P, M a n n J F, N a u c k 
M A, Niss e n S E, P o c o c k S, P o ult er N R, R a v n L S, St ei n b er g W M, St o c k n er M, 
Zi n m a n B, B er g e nst al R M a n d B us e J B. Lir a gl uti d e a n d C ar di o v as c ul ar O ut c o m es 
i n T y p e 2 Di a b et es. N E n gl J M e d . 2 0 1 6; 3 7 5: 3 1 1- 22.  
3 3.  
M ars o S P, B ai n S C, C o ns oli A, Eli as c h e witz F G, J o d ar E, L eit er L A, Li n g v a y 
I, R os e nst o c k J, S e uf ert J, W arr e n M L, W o o V, H a ns e n O, H olst A G, P ett erss o n J, 
Vils b oll T a n d I n v esti g at ors S-. S e m a gl uti d e a n d C ar di o v as c ul ar O ut c o m es i n 
P ati e nts wit h T y p e 2 Di a b et es . N E n gl J M e d . 2 0 1 6. 
3 4.   
W hit e W B, C a n n o n C P, H ell er S R, Niss e n S E, B er g e nst al R M, B a kris G L, 
P er ez A T, Fl e c k P R, M e ht a C R, K u pf er S, Wils o n C, C us h m a n W C, Z a n n a d F a n d 
I n v esti g at ors E. Al o gli pti n aft er a c ut e c or o n ar y s y n dr o m e i n p ati e nts wit h t y p e 2 
di a b e t es. N E n gl J M e d . 20 1 3; 3 6 9: 1 3 2 7 -3 5.  
3 5.   
S ciri c a B M, B h att D L, Br a u n w al d E, St e g P G, D a vi ds o n J, Hirs h b er g B, 
O h m a n P, Fr e d eri c h R, Wi vi ott S D, H off m a n E B, C a v e n d er M A, U d ell J A, D es ai 
N R, M os e nz o n O, M c G uir e D K, R a y K K, L eit er L A, R az I, C o m mi tt e e S- T S a nd 

 
 
3 7  
2/ 2/ 2 1   
I n v esti g at ors. S a x a gli pti n a n d c ar di o v as c ul ar o ut c o m es i n p ati e nts wit h t y p e 2 
di a b et es m ellit us. N E n gl J M e d . 2 0 1 3; 3 6 9: 1 3 1 7-2 6.  
3 6.   
Gr e e n J B, B et h el M A, Ar mstr o n g P W, B us e J B, E n g el S S, G ar g J, J oss e R, 
K a uf m a n K D, K o gli n J, K or n S, L a c hi n J M, M c G uir e D K, P e n ci n a MJ, St a n dl E, 
St ei n P P, S ur y a w a ns hi S, V a n d e W erf F, P et ers o n E D, H ol m a n R R a n d Gr o u p T S. 
Eff e ct of Sit a gli pti n o n C ar di o v as c ul ar O ut c o m es i n T y p e 2 Di a b et es. N E n gl J 
M e d . 2 0 1 5; 3 7 3: 2 3 2-4 2.  
3 7.   
D e M e est er I, D uri n x C, B al G, Pr o ost P, Str u yf S, G o oss e ns F, A u g ust y ns 
K a n d S c h ar p e S. N at ur al s u bstr at es of di p e pti d yl p e pti d as e I V. A d v E x p M e d 
Bi ol . 2 0 0 0; 4 7 7: 6 7-8 7.  
3 8.   
M ar n e y A, K u n c h a k arr a S, B yr n e L a n d Br o w n NJ. I nt er a cti v e 
h e m o d y n a mi c eff e cts of di p e pti d yl p e pti d as e-I V i n hi biti o n a n d a n gi ot e ns i n-
c o n v erti n g e nz y m e i n hi biti o n i n h u m a ns. H y p ert e nsi o n . 2 0 1 0; 5 6: 7 2 8-3 3.  
3 9.   
W hit e W B, Wils o n C A, B a kris G L, B er g e nst al R M, C a n n o n C P, C us h m a n 
W C, H ell er S K, M e ht a C R, Niss e n S E, Z a n n a d F, K u pf er S a n d I n v esti g at ors E. 
A n gi ot e nsi n- C o n v erti n g E nz y m e I n hi bit or Us e a n d M aj or C ar di o v as c ul ar 
O ut c o m es i n T y p e 2 Di a b et es M ellit us Tr e at e d Wit h t h e Di p e pti d yl P e pti d as e 4 
I n hi bit or Al o gli pti n. H y p ert e nsi o n . 2 0 1 6; 6 8: 6 0 6-1 3.  
4 0.   
Wils o n J R a n d Br o w n NJ. E x a mi ni n g E X A MI N E f or a n I nt er a cti o n Wit h 
A n gi ot e nsi n- C o n v erti n g E nz y m e I n hi biti o n. H y p ert e nsi o n . 2 0 1 6; 6 8: 5 4 9-5 1.  
4 1.   
H o p ki ns N D, C ut h b erts o n DJ, K e m p GJ, P u g h C, Gr e e n DJ, C a bl e N T a n d 
J o n es H. Eff e cts of 6 m o nt hs gl u c a g o n-li k e p e pti d e- 1 r e c e pt or a g o nist tr e at m e nt 
o n e n d ot h eli al f u n cti o n i n t y p e 2 di a b et es m e llit us p atie nts. Di a b et es O b es 
M et a b . 2 0 1 3; 1 5: 7 7 0-3.  
4 2.   
K os k a J, S a n ds M, B ur ci u C, D' S o uz a K M, R ar a vi k ar K, Li u J, Tr ur a n S, 
Fr a n c o D A, S c h w artz E A, S c h w e n k e D C, D' Al essi o D, Mi gri n o R Q a n d R e a v e n P D. 
E x e n ati d e Pr ot e cts A g ai nst Gl u c os e- a n d Li pi d -I n d u c e d E n d ot h eli al D ysf u n cti o n: 
E vi d e n c e f or Dir e ct V as o dil ati o n Eff e ct of G L P- 1 R e c e pt or A g o nists i n H u m a ns. 
Di a b et es . 2 0 1 5; 6 4: 2 6 2 4-3 5.  
4 3.   
N ystr o m T, G ut ni a k M K, Z h a n g Q, Z h a n g F, H olst JJ, A hr e n B a n d Sj o h ol m 
A. Eff e cts of gl u c a g o n-li k e p e pti d e- 1 o n e n d ot h eli al f u n cti o n i n t y p e 2 di a b et es 
p ati e nts wit h st a bl e c or o n ar y art er y dis e as e. A m J P h ysi ol E n d o cri n ol M et a b . 
2 0 0 4; 2 8 7: E 1 2 0 9- 1 5.  
4 4.   
B as u A, C h ar k o u di a n N, S c hr a g e W, Rizz a R A, B as u R a n d J o y n er MJ. 
B e n efi ci al eff e cts of G L P- 1 o n e n d ot h eli al f u n cti o n i n h u m a ns: d a m p e ni n g b y 
gl y b uri d e b ut n ot b y gli m e piri d e. A m J P h ysi ol E n d o cri n ol M et a b . 
2 0 0 7; 2 9 3: E 1 2 8 9- 9 5.  
4 5.   
C eri ell o A, Es p osit o K, T est a R, B o nfi gli A R, M arr a M a n d Gi u gli a n o D. T h e 
p ossi bl e pr ot e cti v e r ol e of gl u c a g o n-li k e p e pti d e 1 o n e n d ot h eli u m d uri n g t h e 
m e al a n d e vi d e n c e f or a n " e n d ot h eli al r esist a n c e" t o gl u c a g o n-li k e p e pti d e 1 i n 
di a b et es. Di a b et es C ar e . 2 0 1 1; 3 4: 6 9 7-7 0 2.  
4 6.   
T es a ur o M, S c hi nz ari F, A d a m o A, R o v ell a V, M arti ni F, M or es N, B ari ni A, 
Pit o c c o D, G hirl a n d a G, L a ur o D, C a m pi a U a n d C ar dill o C. Eff e cts of G L P- 1 o n 

 
 
3 8  
2/ 2/ 2 1   
f or e ar m v as o dil at or f u n cti o n a n d gl u c os e dis p os al d uri n g h y p eri ns uli n e mi a i n t h e 
m et a b oli c s y n dr o m e. Di a b et es C ar e . 2 0 1 3; 3 6: 6 8 3-9.  
4 7.   
R e a d P A, H o ol e S P, W hit e P A, K h a n F Z, O' S ulli v a n M, W est N E a n d D ut k a 
D P. A pil ot st u d y t o ass ess w h et h er gl u c a g o n-li k e p e pti d e- 1 pr ot e cts t h e h e art 
fr o m is c h e mi c d ysf u n cti o n a n d att e n u at es st u n ni n g aft er c or o n ar y b all o o n 
o c cl usi o n i n h u m a ns. Cir c C ar di o v as c I nt er v . 2 0 1 1; 4: 2 6 6-7 2.  
4 8.   
D e vi n J K, Pr et ori us M, Ni a n H, Y u C, Billi n gs F Tt a n d Br o w n NJ. Di p e pti d yl-
p e p ti d as e 4 i n hi biti o n a n d t h e v as c ul ar eff e cts of gl u c a g o n-li k e p e pti d e-1 a n d 
br ai n n atri ur eti c p e pti d e i n t h e h u m a n f or e ar m. J A m H e art Ass o c. 2 0 1 4; 3. 
4 9.   
Tr a h air L G, H or o witz M, H a us k e n T, F ei nl e- Biss et C, R a y n er C K a n d J o n es 
K L. Eff e cts of e x o g e n o us gl u c a g o n-li k e p e pti d e- 1 o n t h e bl o o d pr ess ur e, h e art 
r at e, m es e nt eri c bl o o d fl o w, a n d gl y c e mi c r es p o ns es t o i ntr a d u o d e n al gl u c os e i n 
h e alt h y ol d er s u bj e cts. J Cli n E n d o cri n ol M et a b. 2 0 1 4; 9 9: E 2 6 2 8-3 4.  
5 0.   
G ar b er A, H e nr y R, R at n er R, G ar ci a-H er n a n d ez  P A, R o dri g u ez-P attzi H, 
Ol v er a- Al v ar ez I, H al e P M, Z dr a v k o vi c M, B o d e B a n d Gr o u p L- S. Lir a gl uti d e 
v ers us gli m e piri d e m o n ot h er a p y f or t y p e 2 di a b et es ( L E A D- 3 M o n o): a 
r a n d o mis e d, 5 2- w e e k, p h as e III, d o u bl e-bli n d, p ar all el -tr e at m e nt tri al. L a n c et . 
2 0 0 9; 3 7 3 :4 7 3 -8 1.  
5 1.   
Y a m a m ot o H, L e e C E, M ar c us J N, Willi a ms T D, O v ert o n J M, L o p ez M E, 
H oll e n b er g A N, B a g gi o L, S a p er C B, Dr u c k er DJ a n d El m q uist J K. Gl u c a g o n-li k e 
p e pti d e - 1 r e c e pt or sti m ul ati o n i n cr e as es bl o o d pr ess ur e a n d h e art r at e a n d 
a cti v at es a ut o n o mi c r e g ul at or y n e ur o ns . J Cli n I n v est. 2 0 02; 1 1 0: 4 3 -5 2.  
5 2.   
N a u c k M A, Ki n d J, K ot h e L D, H olst JJ, D e a c o n C F, Br os c h a g M, H e Y L, 
Kj e ms L a n d F ol e y J. Q u a ntifi c ati o n of t h e C o ntri b uti o n of G L P- 1 t o M e di ati n g 
I ns uli n otr o pi c Eff e cts of D P P- 4 I n hi biti o n Wit h Vil d a gli pti n i n H e alt h y Su bj e cts 
a n d P ati e nts  Wit h T y p e 2 Di a b et es Usi n g E x e n di n [ 9-3 9] as a G L P - 1 R e c e pt or 
A nt a g o nist. Di a b et es . 2 0 1 6; 6 5: 2 4 4 0-7.  
5 3.   
S c ott R A, Fr eit a g D F, Li L, C h u A Y, S ur e n dr a n P, Y o u n g R, Gr ar u p N, 
St a n c a k o v a A, C h e n Y, V ar g a T V, Y a g h o ot k ar H, L u a n J, Z h a o J H, Will e ms S M, 
W ess el J , W a n g S, M ar ut h ur N, Mi c h aili d o u K, Piri e A, v a n d er L e e SJ, Gills o n C, 
Al Ol a m a A A, A m o u y el P, Arri ol a L, Ar v eil er D, A vil es- Ol m os I, B al k a u B, 
B arri c art e A, B arr os o I, G ar ci a S B, Bis J C, Bl a n k e n b er g S, B o e h n k e M, B o ei n g H , 
B o er wi n kl e E, B or e c ki I B, B or k-J e ns e n J, B o w d e n S, C al d as C, C asl a k e M, 
C u p pl es L A, Cr u c h a g a C, Cz aj k o ws ki J, d e n H o e d M, D u n n J A, E arl H M, E hr et G B, 
F err a n ni ni E, F erri er es J, F olt y ni e T, F or d I, F or o u hi N G, Gi a nf a g n a F, G o nz al ez C, 
Gri o ni S, Hill er L, J a nss o n J H, J or g e ns e n M E, J u k e m a J W, K a a ks R, K e e F, 
K erris o n N D, K e y TJ, K o ntt o J, K ot e-J ar ai Z, Kr aj a A T, K u ul as m a a K, K u usist o J, 
Li n n e b er g A, Li u C, M ar e n n e G, M o hl k e K L, M orris A P, M uir K, M ull er- N ur as yi d M, 
M u nr o e P B, N a v arr o C, Ni els e n S F, Nilss o n P M, N or d est g a ar d B G, P a c k ar d CJ, 
P alli D, P a ni c o S, P el os o G M, P er ol a M, P et ers A, P o ol e CJ, Q uir os J R, R ol a n dss o n 
O, S a c er d ot e C, S al o m a a V, S a n c h ez MJ, S att ar N, S h ar p SJ, Si ms R, Sli m a ni N, 
S mit h J A, T h o m ps o n DJ, Tr o m p et S, T u mi n o R, v a n d er A D, v a n d er S c h o u w Y T, 
Virt a m o J, W al k er M, W alt er K, A br a h a m J E, A m u n d a d ottir L T, A p o nt e J L, 
B utt er w ort h A S, D u p uis J, E ast o n D F, E el es R A, Er d m a n n J, Fr a n ks P W, Fr a yli n g 

 
 
3 9  
2/ 2/ 2 1   
T M, H a ns e n T, H o ws o n J M, J or g e ns e n T, K o o n er J, L a a ks o M, L a n g e n b er g C, 
M c C art h y MI, P a n k o w J S, P e d ers e n O,  Ri b oli E, R ott er JI, S al e h e e n D, S a m a ni 
NJ, S c h u n k ert H, V oll e n w ei d er P, O' R a hill y S, D el o u k as P, D a n es h J, G o o d arzi 
M O, K at hir es a n S, M ei gs J B, E h m M G, W ar e h a m NJ a n d W at er w ort h D M. A 
g e n o mi c a p pr o a c h t o t h er a p e uti c t ar g et v ali d ati o n i d e ntifi es a gl u c os e-l o w eri n g 
G L P 1 R v ari a nt pr ot e cti v e f or c or o n ar y h e art dis e as e. S ci Tr a nsl M e d . 
2 0 1 6; 8: 3 4 1r a 7 6.  
5 4.   
S at h a n a nt h a n A, M a n C D, Mi c h el ett o F, Zi ns m eist er A R, C a mill eri M, 
Gi esl er P D, L a u g e n J M, T off ol o G, Rizz a R A, C o b elli C a n d V ell a A. C o m m o n 
g e n e ti c v ari ati o n i n G L P 1 R a n d i ns ulin s e cr eti o n i n r es p o ns e t o e x o g e n o us G L P- 1 
i n n o n di a b eti c s u bj e cts: a pil ot st u d y. Di a b et es C ar e . 2 0 1 0; 3 3: 2 0 7 4-6.  
5 5.   
d e L uis D A, All er R, Iz a ol a O a n d B a c hill er R. R ol e of rs 6 9 2 3 7 6 1 g e n e 
v ari a nt i n gl u c a g o n-li k e p e pti d e 1 r e c e pt or i n b as al G L P - 1 l e v els, c ar di o v as c ul ar 
ris k f a ct or a n d s er u m a di p o ki n e l e v els i n n ai v e t y p e 2 di a b eti c p ati e nts. J 
E n d o cri n ol I n v est . 2 0 1 5; 3 8: 1 4 3-7.  
5 6.   
d e L uis D A, All er R, d e l a F u e nt e B, Pri m o D, C o n d e R, Iz a ol a O a n d 
S a gr a d o M G. R el ati o n of t h e rs 6 9 2 3 7 6 1 ge n e v ari a nt i n gl u c a g o n-li k e p e pti d e 1 
r e c e pt or wit h w ei g ht, c ar di o v as c ul ar ris k f a ct or, a n d s er u m a di p o ki n e l e v els i n 
o b es e f e m al e s u bj e cts. J Cli n L a b A n al. 2 0 1 5; 2 9: 1 0 0-5.  
5 7.   
d e L uis D A, Di az S ot o G, Iz a ol a O a n d R o m er o E. E v al u ati o n of w ei g ht l oss 
a n d m et a b oli c c h a n g es i n di a b eti c p ati e nts tr e at e d wit h lir a gl uti d e, eff e ct of R S 
6 9 2 3 7 6 1 g e n e v ari a nt of gl u c a g o n-li k e p e pti d e 1 r e c e pt or. J Di a b et es 
C o m pli c ati o ns . 2 0 1 5; 2 9: 5 9 5-8.  
5 8.   
d e L uis D A, All er R, Iz a ol a O, L o p ez JJ, G o m ez E, T orr es B a n d S ot o G D. 
Eff e ct of rs 6 9 2 3 7 6 1 g e n e v ari a nt of gl u c a g o n-li k e p e pti d e 1 r e c e pt or o n 
m et a b oli c r es p o ns e a n d w ei g ht l oss aft er a 3- m o nt h i nt er v e nti o n wit h a 
h y p o c al ori c di et. J E n d o cri n ol I n v est. 2 0 1 4; 3 7: 9 3 5-9.  
5 9.   
d e L uis D A, All er R, Iz a ol a O, B a c hill er R a n d P a c h e c o D. C ar di o v as c ul ar 
ris k f a ct ors a n d a di p o c yt o ki n es l e v els aft er t w o h y p o c al ori c di ets wit h diff er e nt 
f at distri b uti o n i n o b es e s u bj e cts a n d rs 6 9 2 3 7 6 1 g e n e v ari a nt of gl u c a g o n-li k e 
p e pti d e 1 r e c e pt or. J E n d o cri n ol I n v est. 2 0 1 4; 3 7: 8 5 3-9.  
6 0.   
P o u K M, M ass ar o J M, H off m a n n U, V as a n R S, M a ur o vi c h- H or v at P, L ars o n 
M G, K e a n e y J F, Jr., M ei gs J B, Li pi ns k a I, K at hir es a n S, M ur a bit o J M, O' D o n n ell 
CJ, B e nj a mi n EJ a n d F o x C S. Vis c er al a n d s u b c ut a n e o us a di p os e tiss u e v ol u m es 
ar e cr oss-s e cti o n all y r el at e d t o m ar k ers of i nfl a m m ati o n a n d o xi d ati v e s tr ess: t h e 
Fr a mi n g h a m H e art St u d y. Cir c ul ati o n . 2 0 0 7; 1 1 6: 1 2 3 4-4 1.  
6 1.   
Al essi M C, P eir etti F, M or a n g e P, H e nr y M, N al b o n e G a n d J u h a n- V a g u e I. 
Pr o d u cti o n of pl as mi n o g e n a cti v at or i n hi bit or 1 b y h u m a n a di p os e tiss u e: 
p ossi bl e li n k b et w e e n vis c er al f at a c c u m ul ati o n a n d v as c ul ar dis e as e. Di a b et es . 
1 9 9 7; 4 6: 8 6 0 -7.  
6 2.   
F o x C S, M ass ar o J M, H off m a n n U, P o u K M, M a ur o vi c h- H or v at P, Li u C Y, 
V as a n R S, M ur a bit o J M, M ei gs J B, C u p pl es L A, D' A g osti n o R B, Sr. a n d O' D o n n ell 
CJ. A b d o mi n al vis c er al a n d s u b c ut a n e o us a di p os e tiss u e c o m p art m e nts: 

 
 
4 0  
2/ 2/ 2 1   
ass o ci ati o n wit h m et a b oli c ris k f a ct ors i n t h e Fr a mi n g h a m H e art St u d y. 
Cir c ul ati o n . 2 0 0 7; 1 1 6: 3 9-4 8.  
6 3.   
d e K o ni n g L, M er c h a nt A T, P o g u e J a n d A n a n d S S. W aist cir c u mf er e n c e 
a n d w aist -t o- hi p r ati o as pr e di ct ors of c ar di o v as c ul ar e v e nts: m et a-r e gr essi o n 
a n al ysis of pr os p e cti v e st u di es. E ur H e art J . 2 0 0 7; 2 8: 8 5 0-6.  
6 4.   
B a n K, N o y a n- As hr af M H, H o ef er J, B olz S S, Dr u c k er DJ a n d H us ai n M. 
C ar di o pr ot e cti v e a n d v as o dil at or y a cti o ns of gl u c a g o n-li k e p e pti d e 1 r e c e pt or a r e 
m e di at e d  t hr o u g h b ot h gl u c a g o n-li k e p e pti d e 1 r e c e pt or-d e p e n d e nt a n d -
i n d e p e n d e nt p at h w a ys. Cir c ul ati o n . 2 0 0 8; 1 1 7: 2 3 4 0-5 0.  
6 5.   
B a n K, Ki m K H, C h o C K, S a u v e M, Di a m a n dis E P, B a c k x P H, Dr u c k er DJ 
a n d H us ai n M. Gl u c a g o n-li k e p e pti d e ( G L P)- 1( 9 -3 6) a mi d e -m e d iat e d 
c yt o pr ot e cti o n is bl o c k e d b y e x e n di n( 9- 3 9) y et d o es n ot r e q uir e t h e k n o w n G L P- 1 
r e c e pt or. E n d o cri n ol o g y . 2 0 1 0; 1 5 1: 1 5 2 0-3 1.  
6 6.   
J e nst erl e M, Pirs B, G ori c ar K, D olz a n V a n d J a n ez A. G e n eti c v ari a bilit y i n 
G L P - 1 r e c e pt or is ass o ci at e d wit h i nt er-i n di vi du al diff er e n c es i n w ei g ht l o w eri n g 
p ot e nti al of lir a gl uti d e i n o b es e w o m e n wit h P C O S: a pil ot st u d y. E ur J Cli n 
P h ar m a c ol . 2 0 1 5; 7 1: 8 1 7-2 4.  
6 7.   
Br o w n NJ, K u m ar S, P ai nt er C A a n d V a u g h a n D E. A C E i n hi biti o n v ers us 
a n gi ot e nsi n t y p e 1 r e c e pt or a nt a g o nis m: diff e r e nti al effe cts o n P AI- 1 o v er ti m e. 
H y p ert e nsi o n . 2 0 0 2; 4 0: 8 5 9-6 5.  
6 8.   
S a w at hi p ar ni c h P, K u m ar S, V a u g h a n D E a n d Br o w n NJ. S pir o n ol a ct o n e 
a b olis h es t h e r el ati o ns hi p b et w e e n al d ost er o n e a n d pl as mi n o g e n a cti v at or 
i n hi bit or-1 i n h u m a ns. J Cli n E n d o cri n ol M et a b. 2 0 0 2; 8 7: 44 8- 5 2.  
6 9.  
M a J, Al b o r n oz F, Y u C, B yr n e D W, V a u g h a n D E a n d Br o w n NJ. Diff eri n g 
eff e cts of mi n er al o c orti c oi d r e c e pt or- d e p e n d e nt a n d -i n d e p e n d e nt p ot assi u m-
s p ari n g di ur eti cs o n fi bri n ol yti c b al a n c e. H y p ert e nsi o n . 2 0 0 5; 4 6: 3 1 3-2 0.  
7 0.   
Br o w n NJ, M ul d o w n e y J A, 3r d a n d V a u g h a n D E. E n d o g e n o us N O r e g ul at es 
pl as mi n o g e n a cti v at or i n hi bit or- 1 d uri n g a n gi ot e nsi n- c o n v erti n g e nz y m e 
i n hi biti o n. H y p ert e nsi o n . 2 0 0 6; 4 7: 4 4 1-8.  
7 1.   
L ut h er J M, G ai n er J V, M ur p h e y LJ, Y u C, V a u g h a n D E, M orr o w J D a n d 
Br o w n NJ. A n gi ot e nsi n II i n d u c es i nt erl e u ki n- 6 i n h u m a ns t hr o u g h a 
mi n er al o c orti c oi d r e c e pt or- d e p e n d e nt m e c h a nis m. H y p ert e nsi o n . 2 0 0 6; 4 8: 1 0 5 0-
7.  
7 2.   
B e c k m a n J A, G ol dfi n e A B, G or d o n M B a n d Cr e a g er M A. As c or b at e r est or es 
e n d ot h eli u m- d e p e n d e nt v as o dil ati o n i m p air e d b y a c ut e h y p er gl y c e mi a i n 
h u m a ns. Cir c ul ati o n . 2 0 0 1; 1 0 3: 1 6 1 8-2 3.  
7 3.   
B e c k m a n J A, G ol dfi n e A B, G or d o n M B, G arr ett L A a n d Cr e a g er M A. 
I n hi biti o n of pr ot ei n ki n as e C b et a pr e v e nts i m p air e d e n d ot h eli u m-d e p e n d e nt 
v as o dil ati o n c a us e d b y h y p er gl y c e mi a i n h u m a ns. Cir c R es . 2 00 2; 9 0: 1 0 7 -1 1 . 
7 4.   
Pr et ori us M, R os e n b a u m D, V a u g h a n D E a n d Br o w n NJ. A n gi ot e nsi n-
c o n v erti n g e nz y m e i n hi biti o n i n cr e as es h u m a n v as c ul ar tiss u e-t y p e pl as mi n o g e n 
a cti v at or r el e as e t hr o u g h e n d o g e n o us br a d y ki ni n. Cir c ul ati o n . 2 0 0 3; 1 0 7: 5 7 9-8 5.  

 
 
4 1  
2/ 2/ 2 1   
7 5.   
A y ers K, B yr n e L M, D e M att e o A a n d Br o w n NJ. Diff er e nti al eff e cts of 
n e bi v ol ol a n d m et o pr ol ol o n i ns uli n s e nsiti vit y a n d pl as mi n o g e n a cti v at or i n hi bit or 
i n t h e m et a b oli c s y n dr o m e. H y p ert e nsi o n . 2 0 1 2; 5 9: 8 9 3-8.  
7 6.   
R a mir ez C E, Ni a n H, Y u C, G a m b o a J L, L ut h er J M, Br o w n NJ a n d S hi b a o 
C A . Tr e at m e nt wit h Sil d e n afil I m pr o v es I ns uli n S e nsiti vit y i n Pr e di a b et es: A 
R a n d o miz e d, C o ntr oll e d Tri al. J Cli n E n d o cri n ol M et a b. 2 0 1 5; 1 0 0: 4 5 3 3-4 0.  
7 7.   
Hill K D, E c k h a us er A W, M ar n e y A a n d Br o w n NJ. P h os p h o di est er as e 5 
i n hi biti o n i m pr o v es b et a- c ell f u n cti o n i n m et a b oli c s y n dr o me. Di a b et es C ar e . 
2 0 0 9; 3 2: 8 5 7 -9.  
7 8.   
D e vi n J K, Pr et ori us M, Ni a n H, Y u C, Billi n gs F Tt a n d Br o w n NJ. S u bst a n c e 
P i n cr e as es s y m p at h eti c a cti vit y d uri n g c o m bi n e d a n gi ot e nsi n- c o n v erti n g e nz y m e 
a n d di p e pti d yl p e pti d as e- 4 i n hi bi ti o n. H y p ert e nsi o n . 2 0 1 4; 6 3: 9 5 1- 7. 
7 9.   
Fli nt A, R a b e n A, Bl u n d ell J E a n d Astr u p A. R e pr o d u ci bilit y, p o w er a n d 
v ali dit y of vis u al a n al o g u e s c al es i n ass ess m e nt of a p p etit e s e ns ati o ns i n si n gl e 
t est m e al st u di es. I nt J O b es R el at M et a b Dis or d. 2 0 0 0; 2 4: 3 8-4 8.  
8 0.  
Fli nt A , R a b e n A, R e hf el d J F , H olst JJ a n d Astr u p A. T h e eff e ct of 
gl u c a g o n-li k e p e pti d e- 1 o n e n er g y e x p e n dit ur e a n d s u bstr at e m et a b olis m i n 
h u m a ns. I nt J O b es R el at M et a b Dis or d. 2 0 0 0; 2 4: 2 8 8-9 8.  
8 1.   
Sil v er HJ, Di etri c h M S a n d Nis w e n d er K D. Eff e cts of gr a p efr uit,  gr a p efr uit 
j ui c e a n d w at er pr el o a ds o n e n er g y b al a n c e, w ei g ht l oss, b o d y c o m p ositi o n, a n d 
c ar di o m et a b oli c ris k i n fr e e-li vi n g o b es e a d ults. N utr M et a b ( L o n d) . 2 0 1 1; 8: 8. 
8 2.   
Sil v er HJ, Nis w e n d er K D, K eil C D, Ji a n g L, F e n g Q, C hi u S, Kr a uss R M a nd 
Wil k e R A. C N R 1 g e n ot y p e i nfl u e n c es H D L - c h ol est er ol r es p o ns e t o c h a n g e i n 
di et ar y f at i nt a k e. P L o S O n e . 2 0 1 2; 7: e 3 6 1 6 6. 
8 3.   
C ol o m b o P C, As ht o n A W, C el aj S, T alr ej a A, B a n c hs J E, D u b ois N B, 
M ari n a c ci o M, M all a S, L a c h m a n n J, W ar e J A a n d L e J e mt el T H. Bi o ps y c o u pl e d 
t o q u a ntit ati v e i m m u n ofl u or es c e n c e: a n e w m et h o d t o st u d y t h e h u m a n v as c ul ar 
e n d ot h eli u m. J A p pl P h ysi ol ( 1 9 8 5). 2 0 0 2; 9 2: 1 3 3 1-8.  
8 4.   
W olfs M G, R e ns e n S S, Br ui n- V a n Dij k EJ, V er d a m FJ, Gr e v e J W, S a nj a bi B, 
Br ui n e n b er g M, Wij m e n g a C, v a n H a eft e n T W, B u ur m a n W A , Fr a n k e L a n d 
H of k er M H. C o - e x pr ess e d i m m u n e a n d m et a b oli c g e n es i n vis c er al a n d 
s u b c ut a n e o us a di p os e tiss u e fr o m s e v er el y o b es e i n di vi d u als ar e ass o ci at e d wit h 
pl as m a H D L a n d gl u c os e l e v els: a mi cr o arr a y st u d y. B M C M e d G e n o mi cs . 
2 0 1 0; 3: 3 4.  
8 5 .  
S p ot o B, Di B ett a E, M att a c e-R a s o F, Sij br a n ds E, Vil ar di A, P arl o n g o R M, 
Pizzi ni P, Pis a n o A, V er mi W, T est a A, C utr u pi S, D' Arri g o G, L o n ar di S, Tri p e pi G, 
C a n c ari ni G a n d Z o c c ali C. Pr o- a n d a nti -i nfl a m m at or y c yt o ki n e g e n e e x pr essi o n 
i n s u b c ut a n e o us a n d vis c er al f at i n s e v er e o b esit y. N utr M et a b C ar di o v as c Dis . 
2 0 1 4; 2 4: 1 1 3 7 -4 3.  
8 6.   
J eff ers o n A L, Giff or d K A, A c ost a L M, B ell S P, D o n a h u e MJ, D a vis L T, 
G ottli e b J, G u pt a D K, H o h m a n TJ, L a n e E M, Li b o n DJ, M e n d es L A, Nis w e n d er K, 
P e c h m a n K R, R a n e S, R u b er g F L , S u Y R, Z ett er b er g H a n d Li u D. T h e V a n d er bilt 
M e m or y & A gi n g Pr oj e ct: St u d y D esi g n a n d B as eli n e C o h ort O v er vi e w. J 
Alz h ei m ers Dis . 2 0 1 6; 5 2: 5 3 9-5 9.  

 
 
4 2  
2/ 2/ 2 1   
8 7.   
N a u c k M, Rizz o M, J o h ns o n A, B os c h- Tr a b er g H, M a ds e n J a n d C ari o u B. 
O n c e - D ail y Lir a gl uti d e V ers us Li xise n ati d e as A d d - o n t o M etf or mi n i n T y p e 2 
Di a b et es: A 2 6 - W e e k R a n d o miz e d C o ntr oll e d Cli ni c al Tri al. Di a b et es C ar e . 
2 0 1 6; 3 9: 1 5 0 1 -9.  
8 8.   
Li n g v a y I, P erez M a n g hi F, G ar ci a - H er n a n d ez P, N or w o o d P, L e h m a n n L, 
T ar p-J o h a ns e n MJ, B us e J B a n d I n v esti g at ors D V. Eff e ct of I ns uli n Gl ar gi n e U p-
titr ati o n vs I ns uli n D e gl u d e c/ Lir a gl uti d e o n Gl y c at e d H e m o gl o bi n L e v els i n 
P ati e nts Wit h U n c o ntr oll e d T y p e 2 Di a b et es: T h e D U A L V R a n d o miz e d Cli ni c al 
Tri al. J A M A. 2 0 1 6; 3 1 5: 8 9 8-9 0 7.  
8 9.   
B ail e y T S, T a k a cs R, Ti n a h o n es FJ, R a o P V, Ts o u k as G M, T h o ms e n A B, 
K alt oft M S a n d M aisl os M. Effi c a c y a n d s af et y of s wit c hi n g fr o m sit a gli pti n t o 
lir a gl uti d e i n s u bj e cts wit h t y p e 2 di a b et es ( LIR A - S WI T C H): a r a n d o miz e d, 
d o u bl e- bli n d, d o u bl e- d u m m y, a cti v e- c o ntr oll e d 2 6- w e e k tri al. Di a b et es O b es 
M et a b . 2 0 1 6.  
9 0.   
S c h o ell er D A a n d B u c h h olz A C. E n er g eti cs of o b esit y a n d w ei g ht c o ntr ol: 
d o es di et c o m p ositi o n m att er ? J A m Di et Ass o c. 2 0 0 5; 1 0 5: S 2 4-8.  
9 1.   
M a ns ell PI a n d M a c d o n al d I A. R e a p pr ais al of t h e W eir e q u ati o n f or 
c al c ul ati o n of m et a b oli c r at e. A m J P h ysi ol . 1 9 9 0; 2 5 8: R 1 3 4 7-5 4.  
9 2.   
B e c k m a n J A, G ol dfi n e A B, D u n aif A, G er h ar d-H er m a n M  a n d Cr e a g er M A. 
E n d ot h eli al f u n cti o n v ari es a c c or di n g t o i ns uli n r esist a n c e dis e as e t y p e. Di a b et es 
C ar e . 2 0 0 7; 3 0: 1 2 2 6-3 2.  
9 3.   
O w e ns C D, W a k e N, C o nt e M S, G er h ar d-H er m a n M a n d B e c k m a n J A. I n 
vi v o h u m a n l o w er e xtr e mit y s a p h e n o us v ei n b y p ass gr afts m a nif est fl o w 
m e di at e d v as o dil ati o n. J V as c S ur g. 2 0 0 9; 5 0: 1 0 6 3-7 0.  
9 4.   
N o hri a A, Ki nl a y S, B u c k J S, R e dli n e W, C o p el a n d-H al p eri n R, Ki m S a n d 
B e c k m a n J A. T h e eff e ct of s als al at e t h er a p y o n e n d ot h eli al f u n cti o n i n a br o a d 
r a n g e of s u bj e cts. J A m H e art Ass o c. 2 0 1 4; 3:e 0 0 0 6 0 9.  
9 5.   
N g u y e n P L, J ar oli m P, B as ari a S, Z ufl a c ht J P, Mili a n J, K a di v ar S, Gr a h a m 
P L, H y att A, K a nt off P W a n d B e c k m a n J A. A n dr o g e n d e pri v ati o n t h er a p y 
r e v ersi bl y i n cr e as es e n d ot h eli u m- d e p e n d e nt v as o dil ati o n i n m e n wit h pr ost at e 
c a n c er. J A m H e art Ass oc . 2 0 1 5; 4. 
9 6.   
M orr o w J D a n d Mi nt o n T A. I m pr o v e d ass a y f or t h e q u a ntifi c ati o n of 1 1-
d e h y dr ot hr o m b o x a n e B 2 b y g as c hr o m at o gr a p h y- m ass s p e ctr o m etr y. J 
C hr o m at o gr . 1 9 9 3; 6 1 2: 1 7 9-8 5.  
9 7.   
Mil n e G L, S a n c h ez S C, M usi e k E S a n d M orr o w J D. Q u a ntifi c ati o n of F 2-
is o pr ost a n es as a bi o m ar k er of o xi d ati v e str ess. N at Pr ot o c . 2 0 0 7; 2: 2 2 1-6.  
9 8.   
v o n S c h olt e n BJ, L aj er M, G o etz e J P, P erss o n F a n d R ossi n g P. Ti m e 
c o urs e a n d m e c h a nis ms of t h e a nti- h y p ert e nsi v e a n d r e n al eff e cts of lir a gl uti d e 
tr e at m e nt. Di a b et M e d . 2 0 1 5; 3 2: 3 4 3- 52.  
9 9.   
Di a b et es Pr e v e nti o n Pr o gr a m R es e ar c h G. C h a n g es i n al b u mi n e x cr eti o n i n 
t h e di a b et es pr e v e nti o n pr o gr a m. Di a b et es C ar e . 2 0 0 9; 3 2: 7 2 0-5.  
1 0 0.   C or n el J H, B a kris G L, St e v e ns S R, Al v arss o n M, B a x W A, C h u a n g L M, 
E n g el S S, L o p es R D, M c G uir e D K, Ri effli n A, R o d b ar d H W, Si n a y I, T a n k o v a T, 
W ai nst ei n J, P et ers o n E D, H ol m a n R R a n d Gr o u p T S. Eff e ct of Sit a gli pti n o n 

 
 
4 3  
2/ 2/ 2 1   
Ki d n e y F u n cti o n a n d R es p e cti v e C ar di o v as c ul ar O ut c o m es i n T y p e 2 Di a b e t es: 
O ut c o m es Fr o m T E C O S. Di a b et es C ar e . 2 0 1 6. 
1 0 1.   C o urr e g es J P, Vils b oll T, Z dr a v k o vi c M, L e- T hi T, Kr ar u p T, S c h mitz O, 
V er h o e v e n R, B u g a n o v a I a n d M a ds b a d S. B e n efi ci al eff e cts of o n c e- d ail y 
lir a gl uti d e, a h u m a n gl u c a g o n-li k e p e pti d e- 1 a n al o g u e, o n c ar di o v as c ul ar ris k 
bi o m ar k ers i n p ati e nts wit h T y p e 2 di a b et es. Di a b et M e d . 2 0 0 8; 2 5: 1 1 2 9-3 1.  
1 0 2.   Br o w n NJ, A b b as A, B yr n e D, S c h o e n h ar d J A a n d V a u g h a n D E. 
C o m p ar ati v e eff e cts of estr o g e n a n d a n gi ot e nsi n- c o n v erti n g e nz y m e i n hi biti o n o n 
pl as mi n o g e n a cti v at or i n hi bit or- 1 i n h e alt h y p ost m e n o p a us al w o m e n. Cir c ul ati o n . 
2 0 0 2; 1 0 5: 3 0 4 -9.  
1 0 3.   Br o w n NJ, A gir b asli M A, Willi a ms G H, Lit c hfi el d W R a n d V a u g h a n D E. 
Eff e ct of a cti v ati o n a n d i n hi biti o n of t h e r e ni n- a n gi ot e nsi n s yst e m o n pl as m a P AI-
1. H y p ert e nsi o n . 1 9 9 8; 3 2: 9 65- 7 1.  
1 0 4.   J o n es B a K, M. G. D esi g n a n d A n al ysis of Cr oss o v er Tri als.  2 n d e d. B o ca 
R at o n, F L: C R C Pr ess L L C; 2 0 0 3.