Avelumab in Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme
Phase: PHASE2
Conditions: Glioblastoma Multiforme of Brain
Sponsor: Clinique Neuro-Outaouais

Page 1 
 
 
CLINICAL STUDY PROTOCOL – CONFIDENTIAL 
 
 
 
 
 
 
PROTOCOL TITLE:  
Avelumab in patients with newly 
diagnosed Glioblastoma Multiforme 
 
 
DATE & VERSION:  
 
December 02, 2020  
 
 
 
 
 
Version 5 
 
 
STUDY SPONSOR: 
 
Clinique Neuro­Outaouais 
 
 
STUDY DRUG and INDICATION: Avelumab, glioblastoma multiforme  
 
 
TYPE OF STUDY:  
Phase 2, single center, open ended, open label 
addition of avelumab to standard therapy 
 
 
CO­AUTHORS:  
 
 
Dr François Jacques, Dr Garth Nicholas, 
 
 
 
 
 
 
Ian Lorimer PhD 
 
 
INSTITUTION: 
 
 Clinique Neuro­Outaouais 
 209, Rue Gamelin 
 Gatineau, Quebec, Canada 
  
 Phone: 819­777­2500 
 
 
  
 
 
 email: francois.jacques@neuro­outaouais.ca   
 
 

Page 2 
 
 
TABLE OF CONTENTS 
 
I. CONTACTS LIST .................................................................................................................................................... 4 
II.GLOSSARY OF ABBREVIATIONS ..................................................................................................................... 5 
III. SYNOPSIS OF PROTOCOL ............................................................................................................................... 9 
IV. STUDY FLOW CHART ...................................................................................................................................... 18 
1. BACKGROUND AND RATIONALE ................................................................................................................. 19 
1.1. Background .................................................................................................................................................. 19 
1.1.1 Glioblastoma ................................................................................................................................................ 19 
1.2. Rationale ....................................................................................................................................................... 22 
1.2.1. Rationale for Efficacy ............................................................................................................................ 22 
1.2.2. Rationale for Dose Selection ................................................................................................................ 23 
2. CLINICAL SAFETY DATA ................................................................................................................................. 24 
2.1. Immunotherapy Response Assessment in Neuro­Oncology (iRANO) .......................................... 25 
2.2. Immunoscore ............................................................................................................................................... 26 
3. OBJECTIVES OF THE STUDY ......................................................................................................................... 26 
3.1. Primary Objective........................................................................................................................................ 26 
3.2. Secondary objectives ................................................................................................................................ 26 
3.3. Exploratory objectives ............................................................................................................................... 27 
4. STUDY DESIGN ................................................................................................................................................... 27 
4.1. Overview of Study Design ........................................................................................................................ 27 
4.2. Treatment Phases of the Study ............................................................................................................... 27 
4.3. Treatment Allocation .................................................................................................................................. 28 
4.4. Number of Subjects .................................................................................................................................... 28 
4.5. Centers........................................................................................................................................................... 29 
5. ENDPOINTS ......................................................................................................................................................... 29 
5.1. Primary .......................................................................................................................................................... 29 
5.2. Secondary ..................................................................................................................................................... 29 
5.3. Exploratory ................................................................................................................................................... 31 
6. END OF STUDY ................................................................................................................................................... 31 
6.1. Definition of End of Study ......................................................................................................................... 31 
6.2. Criteria for Premature Withdrawal .......................................................................................................... 31 
7. STUDY POPULATION ........................................................................................................................................ 32 
7.1. Inclusion criteria.......................................................................................................................................... 32 
7.2. Exclusion Criteria........................................................................................................................................ 33 
8. CONCOMITANT MEDICATION AND TREATMENT ..................................................................................... 34 
8.1. Concomitant medication ........................................................................................................................... 34 
8.2. Not permitted concomitant treatment .................................................................................................... 35 
8.3. Anticoagulation ........................................................................................................................................... 35 
8.4. Supportive care guidelines ....................................................................................................................... 35 
9. SCHEDULE OF ASSESSMENTS AND PROCEDURES .............................................................................. 36 
9.1. Screening Examination and Eligibility Screening Form ................................................................... 36 
9.2. Procedures for Enrolment of Eligible Subjects ................................................................................... 37 
9.3. Clinical Assessments and Procedures ................................................................................................. 37 
9.3.1. Screening and Baseline Procedures .............................................................................................. 37 
9.3.1.1. Screening Assessments ................................................................................................................ 37 
9.3.1.2. Assessments at Baseline ........................................................................................................... 37 
9.3.2. Assessments during the Combination and the Monotherapy Phases .................................. 38 
9.3.3 Assessments during the Extended Safety Follow­up Phase: ................................................... 38 
9.3.4. Assessments at end of study ........................................................................................................... 38 
9.3.5. Disease assessment Evaluation ...................................................................................................... 39 
9.3.6. Safety assessment .............................................................................................................................. 41 
9.3.7. Follow­up ............................................................................................................................................... 41 
9.3.8. Other assessments ............................................................................................................................. 42 
10. INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT .............................................................................................. 45 

Page 3 
 
10.1. Dose and Schedule of Test Drug .......................................................................................................... 45 
10.2. Avelumab .................................................................................................................................................... 45 
10.3. Temozolomide ........................................................................................................................................... 46 
10.4. Radiotherapy .............................................................................................................................................. 46 
11. SAFETY ASSESSMENT .................................................................................................................................. 46 
11.1. Adverse Event (AE) and AE Reporting ................................................................................................ 46 
11.1.1. Definition of a Clinical Adverse Events ............................................................................................. 46 
11.1.2. Reporting and Grading of an Adverse Event ................................................................................... 47 
11.1.3. Causal Relationship between ‘Treatment’ and the Adverse Event .............................................. 47 
11.2. Serious Adverse Event ............................................................................................................................ 47 
11.3. Adverse Events of Special Interest ...................................................................................................... 48 
11.4. Treatment Emergent Adverse Event (TEAE) Requiring Avelumab Discontinuation or 
Modifications ....................................................................................................................................................... 48 
11.5. Severe Hypersensitivity Reactions and Flu­Like Symptoms ........................................................ 50 
11.6. Immune related Adverse Event (irAE) ................................................................................................. 52 
11.7 Infusion related Reactions ....................................................................................................................... 59 
11.8. Assessments of all events ..................................................................................................................... 60 
11.9. Immediate Reporting of Serious Adverse Events ............................................................................ 60 
11.10. Deaths ........................................................................................................................................................ 61 
11.11. Safety Classifications ............................................................................................................................ 61 
11.11.1. Relationship of Events to Study procedures ................................................................................. 61 
11.11.2. Severity of Events .............................................................................................................................. 61 
11.12. Procedures for Handling Special Situations ................................................................................... 62 
11.13. Investigator Responsibilities ............................................................................................................... 62 
12. STATISTICAL STATEMENT AND ANALYTICAL PLAN ........................................................................... 62 
12.1. Sample Size Considerations .................................................................................................................. 62 
12.2. Analyses ...................................................................................................................................................... 63 
12.3. Efficacy data ............................................................................................................................................... 63 
12.3.1. Primary Endpoints ............................................................................................................................... 63 
12.3.2. Secondary Endpoints .......................................................................................................................... 63 
12.3.3. Exploratory ............................................................................................................................................ 64 
13. ETHICAL REQUIREMENTS ............................................................................................................................ 65 
13.1. Local Regulations/Declaration of Helsinki ......................................................................................... 65 
13.2. Ethics Committee ...................................................................................................................................... 65 
13.3. No objection Letter (NOL) ....................................................................................................................... 65 
13.4. Subject Information and Consent ......................................................................................................... 65 
13. 5. Subject Data Protection ......................................................................................................................... 66 
14. ADMINISTRATIVE PROCEDURES................................................................................................................ 66 
14.1. Study documents ...................................................................................................................................... 66 
14.2. Monitoring of the Study ........................................................................................................................... 66 
14.3. Study Funding ........................................................................................................................................... 67 
15. FURTHER REQUIREMENTS AND GENERAL INFORMATION ............................................................... 67 
15.1. Study Committees .................................................................................................................................... 67 
15.2. Changes to Final Study Protocol .......................................................................................................... 67 
15.3. Record Retention ...................................................................................................................................... 67 
15.4. Publication of data .................................................................................................................................... 67 
15.5. Study Completion ..................................................................................................................................... 67 
16. REFERENCES ................................................................................................................................................... 68 
17. SIGNED AGREEMENT OF THE STUDY PROTOCOL ............................................................................... 73 
18. APPENDIX .......................................................................................................................................................... 74 
 

Page 4 
 
I. CONTACTS LIST 
 
Principal Investigator 
 
 
Name: Dr Francois Jacques 
 
 
 
 
 
 
         
Clinique Neuro­Outaouais 
209, Rue Gamelin, suite 200 
Gatineau, Québec J8Y 1W2 
Phone: 819­777­2500 
 Fax: 819­777­2502 
E­mail: francois.jacques@neuro­outaouais.ca 
 
 
Study Coordinators 
 
 
Name: Victorine Sikati­Foko 
 
 
 
 
Phone: 819­777­2500 
Fax: 819­777­2502   
 
 
 
E­mail: victorine.sikatifoko@neuro­outaouais.ca 
 
Name: Nathalie Dumais 
Phone: 819­777­2500, Fax: 819­777­2502 
E­mail: nathalie.dumais@neuro­outaouais.ca 
 
 
 
 
 
 
 
 

Page 5 
 
 
II.GLOSSARY OF ABBREVIATIONS 
 
5­ALA  
5­Aminolevulinic acid 
5­FU    
5­Fluorouracil 
ACCP  
 American College of Chest Physicians 
ADCC  
Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity 
AE  
 
Adverse Event 
AJCC   
American Joint Committee on Cancer 
ALT (SGPT)  Alanine aminotransferase 
ANC    
Absolute neutrophil count 
aPTT   
Activated Partial Thromboplastin Time 
AST (SGOT) Aspartate aminotransferase 
AUC    
Area under the plasma concentration­time curve 
β­HCG  
Beta­Human Chorionic Gonadotropin 
BOR    
Best Overall Response 
BP  
 
Blood pressure 
BUN    
Blood Urea Nitrogen 
CALGB  
Cancer and Leukemia Group B 
CCL2   
Chemokine ligand 2 
CI  
 
Confidence interval 
CR  
 
Complete Response 
CRF    
Case Report Form(s) 
CSR    
Clinical Study Report 
CT  
 
Computed Tomography 
CTLA­4  
cytoxic T­lymphocyte antigen­4 
CTV    
Clinical Tumor Volume 
CNS    
Central Nervous System 
CVAD  
Central Venous Access Device 
DDI    
Drug­Drug Interaction 
DNA    
Deoxyribonucleic Acid 
DSMB  
Data and Safety Monitoring Board 
DVH    
Dose­Volume Histograms 
DVT    
Deep Vein Thrombosis 
ECG    
Electrocardiogram 
ECOG  
Eastern Cooperative Oncology Group 
EEA    
European Economic Area 
EEG    
Electroencephalogram 
EGFR  
Epidermal Growth Factor Receptor 
EIAEDs  
Enzyme­inducing Antiepileptic Drugs 
EORTC  
European Organization for Research and Treatment of Cancer 
ePD    
Early Progressive Disease 
ESMO  
European Society for Medical Oncology 
ESF    
Eligibility Screening Form 
EU  
 
European Union 
FASL   
FAS ligand 
GBM    
Glioblastoma 
GCP    
Good Clinical Practice 

Page 6 
 
G­CSF  
Granulocyte colony­stimulating factor 
GM­CSF  
Granulocyte­macrophage colony­stimulating factor 
GI  
 
Gastrointestinal 
GTV    
Gross Tumor Volume 
Gy  
 
Gray 
H0  
 
Null hypothesis 
H1  
 
Alternative hypothesis 
IC  
 
Informed Consent 
ICH 
 
International Conference on Harmonization 
ICRU   
International Commission on Radiation Units and Measurements 
IDH 
 
isocitrate dehydrogenase gene 
IHC 
 
Immunohistochemistry 
Il­2  
 
Interleukin­2 
IL­6    
Interleukin­6 
Il­10    
Interleukin­10 
INR    
International Normalized Ratio 
IMP    
Investigational Medicinal Product 
IMRT   
Intensity­Modulated Radiation Therapy 
irAEs   
Immune –Related Adverse Events 
irRC    
Immune­related Response Criteria 
iRANO  
Immunotherapy Response Assessment in Neuro­Oncology 
IRB/IEC  
Institutional Review Board/Independent Ethics Committee 
IRF  
 
Independent Review Facilities 
ISH    
In situ hybridization 
ITT  
 
Intent To Treat 
IV  
 
Intravenous 
IVRS   
Interactive Voice Response System 
KPS    
Karnofsky performance Status 
LDH    
Lactate Dehydrogenase 
LMWH  
Low Molecular Weight Heparin 
MGMT  
O6­methylguanine­DNA methyltransferase 
MMSE©  
Mini Mental State Examination 
MoAb   
Monoclonal Antibody 
MRI    
Magnetic Resonance Image 
mRNA  
Messenger RNA 
MTD    
Maximum Tolerated Dose 
muMAb  
Murine Monoclonal Antibody 
NCCN  
National Comprehensive Cancer Network 
NCDB  
National Cancer Data Base 
NCF    
Neurocognitive Function 
NCI    
National Cancer Institute (USA) 
NCIC   
National Cancer Institute of Canada 
NCI­CTC  
National Cancer Institute­Common Toxicity Criteria 
NCI­CTCAE  National Cancer Institute­Common Toxicity Criteria for Adverse Events 
NCIC­CTG   National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group 
NSAID  
Non­steroidal Anti­Inflammatory Drug 
NSCLC  
Non­small Cell Lung Cancer 
NYHA  
New York Heart Association 

Page 7 
 
OR  
 
Overall Response 
ORR    
Objective response rate 
OS  
 
Overall survival 
PBMC  
Peripheral Blood Mononuclear Cell 
PD  
 
Progressive disease or Pharmacodynamics 
PD­1    
programmed death 1 (receptor) 
PD­L1  
programmed death ligand 1 
PE  
 
Pharmacoeconomic 
PFS    
Progression free survival 
PICC   
Peripherally Inserted Central Catheter 
PK  
 
Pharmacokinetic 
PlGF    
Placental Growth Factor 
p.o.    
Oral administration 
PR  
 
Partial Response 
PS  
 
Performance Status 
psPD   
Pseudo progression 
PT  
 
Prothrombin Time 
PTV    
Planning Tumor Volume 
q.d.    
Once daily administration 
q.w.    
Once a week 
q2w    
Once every 2 weeks 
q3w    
Once every 3 weeks 
RCR    
Roche Clinical Repository 
RBC    
Red Blood Cell 
RNA    
Ribonucleic Acid 
RPA    
Recursive Partitioning Analysis 
RPLS   
Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome 
RT  
 
Radiotherapy 
RTOG  
Radiation Therapy Oncology Group 
RT­PCR  
Reverse transcription­polymerase chain reaction 
SAE    
Serious Adverse Event 
SD  
 
Stable Disease 
SNP    
Single Nucleotide Polymorphism 
SPD    
Sum of the Product of biperpendicular Diameters of the measurable 
enhancing lesions 
SRS    
Stereotactic Radiosurgery 
SWFI   
Sterile Water for Injection 
T1/2    
Half­life 
t.b.d.    
To be determined 
TE  
 
Tracheoesophageal 
TEAE’s  
Treatment Emergent Adverse Events 
TGF­B  
Transforming Growth Factor 
TMA    
Tissue Microarray 
TMZ    
Temozolomide 
TO  
 
target occupancy 
Treg    
regulatory T cell 
TTP    
Time to Tumor Progression 
ULN    
Upper Limit of Normal 

Page 8 
 
UPC    
Urine Protein/Creatinine Ratio 
USP    
United States Pharmacopeia 
Vc  
 
Volume of the Central Compartment 
VEGF  
Vascular Endothelial Growth Factor 
WBC   
White Blood Cell 
WHO   
World Health Organization 
 

Page 9 
 
III. SYNOPSIS OF PROTOCOL 
 
Version Number:  5 
 
Protocol Title:  
 Avelumab  in  patients  with  newly  diagnosed  Glioblastoma 
Multiforme 
 
Sponsor: 
 
Clinique Neuro­Outaouais 
 
Indication:    
Patients with newly diagnosed Glioblastoma Multiforme 
 
Study Type: 
Single center, phase 2, open­ended, open label, addition of 
avelumab to standard therapy  
 
Objectives 
 
Primary Objectives:  
To  determine  the  safety  and  tolerability  of  avelumab  administered  as  10mg/kg  IV 
q2weeks in patients receiving standard therapy for newly diagnosed GBM. 
 
Secondary objectives:  
To determine the impact of the addition of avelumab at a dose of 10mg/kg IV Q2weeks 
in  patients  receiving  standard  therapy  for  newly  diagnosed  GBM  on  overall  survival 
(OS), progression free survival (PFS) and other antitumor activity parameters according 
to  the  immunotherapy  Response  Assessment  for  Neuro­Oncology  (iRANO)  (1)  at  52 
weeks and every 52 weeks thereafter. 
 
Exploratory objectives:  
To explore biomarkers that could predict treatment response to avelumab such as: the 
tumor  immunoscore,  presence  and  extent  of  PD­L1  expression  on  tumor  cells  and 
microglia/macrophages within the tumor 
 
To  correlate  the  OS  and  PFS  in  relation  to  the  baseline  value  and  the  change  from 
baseline  to  week  52  visit  and  every  52  weeks  /or  end  of  study  visit  (depending  on 
whether  the  latter  occurs  before  or  after  week  260)  neurocognitive  function  as 
measured by the evoked potential P300 (normal), the baseline corticosteroid dose, the 
total cumulative corticosteroid dose over the whole study duration, the total cumulative 
temozolomide dose per BSA since diagnosis and the presence and severity of immune 
related adverse events (irAE’s). 
 
To assess and compare above mentioned biomarkers in tissue samples from patients 
with second surgical resection ie treatment failures. 
To assess in this GBM population the duration of pseudoprogression and the lagtime 
needed for immunotherapy to become effective. 
 
 
Study Design: 
This is a single center, phase 2, open­ended, open label, add­on, 
single dose study in patients receiving standard therapy for newly diagnosed GBM with 

Page 10 
 
a  projected duration  of  5  years (260  weeks).  In  total 30 patients who  meet  the  entry 
criteria  will  be  entered  into  the  study  within  3  weeks  of  finishing  their  last  day  of 
combined radiotherapy/temozolamide. Avelumab will be initiated concurrently with the 
initiation  of  the  first  5  days,  monthly  cycle  of  temozolamide  and  continued  until  the 
occurrence of a termination event defined as one of the following: 1) clinical evidence of 
neurological deterioration resulting in an ECOG score of at least 3 or more, unexplained 
by other comorbities, unchanged by an increase in corticosteroid dose and sustained for 
at least two weeks or 2) treatment emergent adverse event (TEAE) of grade 3 or more 
or 3) withdrawal of patient consent. 
 
A local pathology report will constitute adequate documentation of histology for study 
inclusion.  
The tumor block used for diagnosis of GBM must be collected for each patient and sent 
for MGMT assessment (if not already done), biomarker and immunoscore analysis. The 
availability of these samples is mandatory for the baseline visit. 
 
Paraffin embedded blocks containing formalin­fixed tumor tissue representative of the 
glioblastoma  diagnosis  is the  preferred  sample  (if  available,  and  of  sufficient quality), 
otherwise, a partial tumor block, or pathology material should be sent. If surgery was not 
performed but biopsy was performed (or if it is not possible to send FFPE tumor tissue 
blocks) at least 10 unstained, uncovered slides must be sent. 
 
The study will consist of 3 different phases: a Combination Phase, a Monotherapy 
Phase and an Extended Safety Follow­up Phase 
 
Combination  Phase:  Upon  completion  of  the  standard  combination  therapy  of 
radiotherapy (total dose 60 Gy, administered as daily 2Gy fractions, 5 days/week or as 
per local protocol) and temozolomide (75 mg/m2/day p.o. qd) and a treatment break of 
no  more  than  21  days,  the  combination  phase  will  start.  Patients  will  receive 
temozolomide  and  avelumab  for  6  cycles  of  28  days  each.  During  the  1st  cycle 
Temozolomide will be given the first 5 days at a dose of 150mg/m2/day p.o. In the next 
cycle,  the  temozolomide  dose  should  be  escalated  to  200/mg/m2  if  permitted  by  the 
patient’s  hematological  and  non­hematological  toxicity  profile  (as  per  NCI­CTC  AE 
version  5).  The  temozolomide  dose  will  be  adjusted  according  to  hematological  and 
non­hematological  toxicity  as per temozolomide’s product monograph  (appendix  4). 
Avelumab will be administered on day 1 and day 15 of each cycle at a dose of 10mg/kg 
IV.  Avelumab  therapy  will  be  withheld  according  to  the  occurrence  and  severity  of 
avelumab  emergent  adverse  events  as  per  table  3.  Patients  will  continue  the 
combination  of  temozolomide  (150­200mg/m2  per  day  PO  X5  days  Q28days)  and 
avelumab  (at  10mg/kg  dose,  IV  on  days  1  and  15  per  cycle)  until  6  cycles  are 
completed or until the occurrence of a termination event. 
 
 
Monotherapy  Phase:  Upon  completion  of  the  Combination  Phase  or  upon  stopping 
temozolomide  because  of  temozolomide  related  toxicity/tolerability  issues  or  patient 
choice,  the  patient  will  continue  into  the  avelumab  Monotherapy  Phase.  Avelumab 
10mg/kg  IV  Q2weeks  will  be  continued  as  monotherapy  until  the  occurrence  of  a 
termination event. 

Page 11 
 
Patients who experience irAE’s may according to table 3 directives have their avelumab 
therapy suspended. 
 
The use of Bevacizumab or re­irradiation will not be allowed in the study and will be 
considered as evidence of disease progression. 
 
Patients will be promptly informed upon confirmation of disease progression as per the 
new  iRANO  criteria.  They  will  be  offered  to  pursue  with  the  avelumab  therapy  as 
monotherapy  or  in  combination  with  other  therapies  or  to  withdraw  from  therapy  and 
enter  the  extended  safety  follow  up  phase.  They  will  need  to  be  reconsented  before 
allowed to continue with the avelumab therapy. 
 
 
Extended Safety Follow­up Phase:  
Patients who discontinue avelumab therapy for any reason at any point in the study will 
be entered into an extended safety follow­up period of 90 days. Treatment will then be 
at the investigator or local oncologist’s discretion. All subjects will be observed for the 
possible occurrence of delayed irAE’s.  Survival data and information about subsequent 
therapies  will  be  collected.  Tissue  samples  in  patients  undergoing  second  surgical 
resections will be obtained for further biomarker analysis. 
 
 
Number of Subjects: 30 patients 
 
Target  population:  patients  with  newly  diagnosed  GBM  who  will  be  undergoing 
standard temozolomide/radiotherapy followed by 6 cycles of temozolomide. 
 
Inclusion criteria: 
 
1.  Signed informed consent 
2.  Age ≥ 18 years 
3.  Present  with  newly  diagnosed  supratentorial Glioblastoma  (GBM)  with a  tissue 
diagnosis  that  has  been  established  following  either  a  surgical  resection  or 
biopsy. This includes treatment­naïve (chemotherapy and radiotherapy)­ patients 
with prior diagnosis of a lower grade astrocytoma that has been upgraded to a 
histologically verified GBM 
4.  Karnofsky performance score of 70 or higher 
5.  Patients  entering  the  study  must  be  on  a  stable  dose  of  no  more  than  12  mg 
(maximum)  of  Dexamethasone  (or  equivalent)  daily  for  symptoms  related  to 
cerebral edema.    
6.  Will be or is undergoing or has received the standard therapy of chemo radiation 
therapy  (60Gy  in  30  fractions  of  2Gy/day  with  concurrent  temozolomide  of 
75mg/m2 per day PO or as per local practise) no more than 21 days ago 
7.  Has not yet begun but will begin standard monthly temozolomide therapy 
8.  Patient must have at least 1 formalin fixed paraffin embedded tumor tissue block 
representative of glioblastoma available for biomarker analysis and determination 
of  MGMT status  (if  not  already  done). If  tumor block  is not  available  or  not of 
adequate  quality,  sufficient  pathology  material,  representative  of  glioblastoma, 
must be available 

Page 12 
 
9.   Adequate hematological function defined by absolute neutrophil count (ANC) ≥ 
1.5  × 109/L,  platelet  count ≥ 100  ×  109/L, and hemoglobin ≥ 9  g/dL  (may  have 
been transfused) 
10. Adequate hepatic function defined by a total bilirubin level ≤ 1.5 × the upper limit 
of normal (ULN) range and AST and ALT levels ≤ 2.5 × ULN for all subjects 
11. Adequate  renal  function  defined by an estimated creatinine clearance ≥ 
30 mL/min  according  to  the  Cockcroft­Gault  formula  (or  local  institutional 
standard method) 
12. Negative serum pregnancy test at screening for women of childbearing potential 
13. Highly  effective  contraception  for  both  male  and  female  subjects  if  the  risk  of 
conception exists. (Note: The effects of the trial drug on the developing human 
fetus are unknown; thus, women of childbearing potential and men able to father 
a child must agree to use 2 highly effective contraception, defined as methods 
with  a  failure  rate  of  less  than  1  %  per  year.  Highly  effective  contraception  is 
required  at  least  28  days  prior,  throughout  and  for  at  least  30  days  after 
avelumab treatment. 
14. International  normalized  ratio  (INR)  or  PT  (secs)  and  activated  partial 
thromboplastin time (aPTT): 
– in the absence of therapeutic intent to anticoagulate the subject: 
INR≤1.5 or PT ≤1.5 x ULN and aPTT ≤1.5 x ULN 
– in the presence of therapeutic intent to anticoagulate the subject: 
INR or PT and aPTT within therapeutic limits (according to the medical standard 
in the institution) 
NOTE: Use of full­dose anticoagulants is permitted as long as the INR or aPTT is 
within therapeutic limits (according to the medical standard in the institution) and 
the patient has been on a stable dose of anticoagulants for at least two weeks 
prior to baseline visit. 
15. Willing and able to comply with the protocol as judged by the Investigator 
 
 
Exclusion Criteria: 
 
1.  Patients who have evidence of leptomeningeal disease,  
2.  Known  significant  pulmonary,  cardiovascular,  hepatic  disorders  or  any  other 
disease that in the opinion of the investigator would be contraindicated to receive 
anti PD­L1 therapy such as avelumab, 
3.  “Clinically  significant  (i.e.,  active)  cardiovascular  disease:  cerebral  vascular 
accident/stroke  (< 6 months  prior  to  enrollment),  myocardial  infarction  (<  6 
months  prior  to  enrollment),  unstable  angina,  congestive  heart  failure  (≥ New 
York  Heart  Association  Classification  Class II),  or  serious  cardiac  arrhythmia 
requiring medication.” 
 
4.  Prior treatment with bevacizumab or any checkpoint immune blockade therapies 
5.  Any other concomitant immunosuppressant other than temozolomide and 
steroids or any recent (within 3 months) experimental therapy, 
6.  Patients who have finished their radiotherapy course more than 3 weeks prior to 
baseline, 
7.  Prior organ transplantation, including allogeneic stem­cell transplantation 
8.  Significant acute or chronic infections including, among others: 

Page 13 
 
­ 
Known history of testing positive test for human immunodeficiency virus (HIV) or 
known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), 
­ 
Positive test for HBV surface antigen and / or confirmatory HCV RNA (if anti­HCV 
antibody tested positive), 
9.  Active autoimmune disease requiring ongoing immunosuppressant therapy  that 
might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent: 
•  Subjects with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo or hyperthyroid disease 
or any other autoimmune disease not requiring immunosuppressive treatment 
are at the investigator’s discretion eligible 
•  Subjects requiring hormone replacement with corticosteroids are eligible if the 
steroids are administered only for the purpose of hormonal replacement and at 
doses ≤ 10 mg or 10 mg equivalent prednisone per day 
•  Administration  of  steroids  through  a  route  known  to  result  in  a  minimal 
systemic  exposure  (topical,  intranasal,  intro­ocular,  or  inhalation)  are 
acceptable 
 
10. Known  severe  hypersensitivity  reactions  to  monoclonal antibodies (Grade ≥ 3 
NCI­CTCAE v 4.03), any history of anaphylaxis, or uncontrolled asthma (that is, 3 
or more features of partially controlled asthma), 
11. Pregnancy or lactation, 
12. Known alcohol or drug abuse, 
13. Any  psychiatric  or  cognitive  condition  that  would  prohibit  the  understanding  or 
rendering of informed consent, 
14. Vaccination  within  4  weeks  of  the  first  dose  of  avelumab  and  while  on  trial  is 
prohibited except for administration of inactivated vaccines. 
15. Any  other  malignancy  within  5  years  prior  to  baseline,  except  for  adequately 
controlled limited basal cell carcinoma of the skin, squamous carcinoma of the 
skin or carcinoma in situ of the cervix 
16.  Evidence of any active infection requiring hospitalization or IV antibiotics within 2 
weeks prior to baseline 
17. Persisting  toxicity  related  to  prior  therapy  (NCI  CTCAE  v.  4.03  Grade  >  1); 
however,  alopecia, sensory neuropathy Grade ≤ 2, or other Grade  ≤ 2 not 
constituting a safety risk based on investigator’s judgment are acceptable. 
18. Other severe acute or chronic medical conditions including colitis, inflammatory 
bowel  disease,  pneumonitis,  pulmonary  fibrosis  or  psychiatric  conditions 
including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior; or 
laboratory  abnormalities  that  may  increase  the  risk  associated  with  study 
participation  or  study  treatment  administration  or  may  interfere  with  the 
interpretation  of  study  results  and,  in  the  judgment  of  the  investigator,  would 
make the patient inappropriate for entry into this study. 
 
Investigational Product: Dose/Route/Regimen: 
The  active  pharmaceutical  ingredient  in  avelumab  drug  product  is  a  fully  human 
antibody (calculated molecular weight of 143832 Dalton) of the immunoglobulin G (IgG) 
1 isotype that specifically targets and blocks PD­L1, the ligand for PD­1. 
 

Page 14 
 
Avelumab  drug  product  is  a  sterile,  clear,  and  colorless  concentrate  for  solution 
intended for intravenous (IV) infusion. The drug is presented at a concentration of 20 
mg/mL in single­use glass vial containing 200 mg of avelumab. 
 
Avelumab  drug  product  must  be  stored  at  2°C  to  8°C  until  use,  and  it  must  not  be 
frozen. Rough shaking of avelumab product must be avoided. Avelumab drug product 
must be diluted with 0.9% saline solution; alternatively, a 0.45% saline solution can be 
used  if  needed.  It  is  recommended  that  the  diluted  avelumab  solution  is  used 
immediately. Avelumab is administered as a 1­hour IV infusion at a dose of 10mg/kg IV 
Q2weeks. 
 
Premedication: In order to mitigate infusion related reactions, a premedication with an 
antihistamine and with paracetamol (acetaminophen) 30 to 60 minutes prior to the first 4 
infusion of avelumab is mandatory (for example, 25 50 mg diphenhydramine and 500­
1000  mg  paracetamol  IV  or  oral).   Premedication should be administered for 
subsequent avelumab infusions based upon clinical judgment and presence/severity 
of prior infusion reactions. This may be modified based on local treatment 
standards and guidelines, as appropriate. 
 
Setting: Avelumab should be administered in a setting that allows for immediate access 
to an emergency care unit or equivalent environment and administration of therapy for 
anaphylaxis,  such  as  the  ability  to  implement  immediate  resuscitation  measures.  
Steroids (dexamethasone 10 mg), epinephrine (1:1,000 dilution), allergy medications (IV 
antihistamines),  bronchodilators,  or  equivalents,  and  oxygen  should  be  available  for 
immediate access.  
 
Observation period:  Following avelumab infusions, patients must be observed for 2 
hours post infusion for potential infusion related reactions. The observation period will 
be reduced to 30 minutes after the 4 th infusion. 
 
 
Safety Assessments: 
 
Safety assessments will consist of monitoring and recording protocol­defined adverse 
events (AEs) and serious adverse events 
(SAEs), measurement of protocol­specified haematology, chemistry, and urine analysis 
variables; measurement of protocol specified vital signs; clinical assessments and other 
protocol­specified  tests  that  are  deemed  critical  to  the  safety  evaluation  of  the  study 
drug. 
 
Only clinically significant laboratory abnormalities that require active management (i.e. 
those  that  require  study  drug  dose  modification,  discontinuation  of  study  treatment, 
more  frequent  follow­up  assessments,  further  diagnostic  investigation,  etc.)  will  be 
recorded as AEs or SAEs. 
 
All assessments will be scheduled as indicated in the schedule of assessment tables. 
Additional assessments may be performed as clinically indicated. Adverse events will 
be graded according to NCI­CTC AE, version 5.0. 
 
 

Page 15 
 
Routine laboratory assessments: 
 
Laboratory  tests  including  haematology,  blood  chemistry  and  urine  analysis  will  be 
performed at screening and baseline and then Q2weeks prior to each avelumab dose 
and at the end of treatment visit and at 30 days post­treatment in the extended safety 
follow­up phase. 
 
Urine pregnancy test for women of childbearing potential must be performed at baseline 
and least every month during treatment. 
 
Free  T4  and  TSH must  be  performed  at  baseline  and  at  least  every 8  weeks  during 
treatment  and  at  end  of  treatment  or  30  days  post­treatment  safety  follow­up  (if  not 
performed in the previous 8 weeks). 
 
Hematology 
Haemoglobin, platelet count, WBC count, absolute neutrophils and lymphocytes counts 
 
Coagulation (at screening and baseline only) 
INR or PT (secs), and aPTT 
 
Blood Chemistry 
Including  total bilirubin,  AST,  ALT,  LDH,  GGT,  alkaline  phosphatase,  albumin,  serum 
creatinine, and electrolytes (sodium, potassium, calcium), amylase, lipase, glucose, ck, 
phosphate 
 
Endocrinology 
Free  T4  and  TSH must  be  performed  at  baseline  and  at  least  every 8  weeks  during 
treatment  
 
Urinalysis 
Routine urine analysis by dipstick  
 
Clinical assessments 
A general physical and neurological exams will be performed at screening, baseline and 
then monthly during the first 3 months of the study then Q3months and at the end of 
avelumab treatment and 30 days after the last treatment. 
Vital signs will be done at screening, baseline and before and during each infusion of 
avelumab 
Pre­infusion  questionnaire  will  be  administered  by  the  infusion  nurse  prior  to  every 
infusion of avelumab 
 
Radiological assessment 
MRI or CT scan will be performed as per local standard of care (ie Q3­4 months). 
Study specified gadolinium enhanced MRI or CT scan for efficacy measures of the brain 
will be done at baseline and Q52weeks or in case of premature withdrawal at end of 
study visit at the investigator‘ discretion. 
 
 

Page 16 
 
 
Electrophysiological assessment 
A  P300  evoked  potential will  be  obtained  at  baseline  and  every 52  weeks  /or  end  of 
study visit (depending whether the end of study occurs prior or after the week 260 visit) 
for  all  patients.  The  P300  will  be  done  in  lieu  of  cognitive  assessment.  The  baseline 
value and its change will be correlated with clinical outcomes. 
 
Endpoints 
Complete data analysis will be done when all patients have completed the week 52 visit 
and repeated every 52 weeks thereafter. 
Interim  descriptive  analyses  will  be  done  when  the  first  10  patients  have  completed 
week 52 visit and repeated when the first 20 patients have do so as well. 
 
Primary: 
 
Safety and tolerability based on avelumab related adverse events leading to permanent 
or transient discontinuation of avelumab 
Treatment related adverse events of special interest will include those of autoimmune 
origin (irAE). 
The adverse events will be graded according to the National Cancer Institute Common 
Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 
 
Secondary: 
 
Radiological tumor response will be graded according to the Immunotherapy Response 
Assessment for Neuro­Oncology (iRANO) criteria by a single study radiologist based on 
the  gadolinium  enhanced  brain  MRI  or  CT  scan  performed  at  the  study  center  at 
baseline and Q52 weeks or within 2 weeks of the end of study visit and the evaluations 
of locally obtained MRI’s or CT scan. 
Clinical  tumor  response  as  per  the  iRANO  criteria  will  be  evaluated  by  the  principal 
investigator based on the protocol specified neurological exams  
The OS and PFS will be stratified according to MGMT status, baseline age (>50yrs), 
baseline Karnofsky performance score (score of 100), whether the patient had a radical 
tumor  resection  vs  biopsy  and  according  to  histopathological  diagnosis  of  primary 
versus secondary GBM 
 
Changes in the daily corticosteroid dose will be discouraged during the 2 week period 
prior to the week 52 or end of study MRI or CT scan. 
 
Exploratory: 
 
The correlation between OS and PFS and the prevalence of PD­L1 expression on tumor 
cells and microglia/macrophages within the tumor, the histological immunoscore. 
The correlation between OS and PFS in relation to the baseline corticosteroid dose, the 
total cumulative corticosteroid dose over the whole study duration, the total cumulative 
temozolomide dose per BSA since diagnosis, the baseline value and the change from 
baseline  to  week  52  and  every  52  weeks  /or  the  end  of  study  visit  neurocognitive 
function as measured by the evoked potential P300 and the incidence and severity of 
irAE’s. 

Page 17 
 
The change between baseline biomarker results and those obtained from biomarkers in 
tissue samples from patients with second surgical resection i.e., treatment failures 
 
 
Statistical Analysis: 
 
Sample Size Considerations 
A  convenience  sample  of  thirty  (30)  patients  is  based  on  recruitment  feasibility.  This 
sample size will permit estimation of dichotomous outcome rates with margins of error 
of less than 18% (based on a significance level of 0.05) and estimation of continuous 
parameter means to within 0.36 standard deviations.  This is an early stage study, so 
analysis will focus on descriptive statistics. Continuous parameters will be summarized 
by  means  and  95%  confidence  intervals  or  by  medians  and  interquartile  ranges,  as 
appropriate.   Dichotomous  outcomes  will  be  summarized  with  point  estimates  of  the 
rate, as well as 95% confidence intervals. Time­to­event data will be summarized using 
Kaplan­Meier curves. 
 
Analyses 
Complete  analysis  will  be  done  when  all  patients  have  completed  week  52  visit  and 
repeated every 52 weeks thereafter. Interim descriptive analyses will be done when the 
first 10 patients have completed week 52 visit and repeated when the first 20 patients 
have done so as well. 
 
 
Efficacy data 
 
Primary Endpoints 
Safety and tolerability based on drug related events leading to permanent or transient 
discontinuation.  
 
Secondary Endpoints 
 
Radiological and clinical tumor response will be graded according to the immunotherapy 
Response Assessment for Neuro­Oncology (iRANO). 
Results will be stratified according to the MGMT status, baseline age (>50yrs), baseline 
Karnofsky  performance  score  (score  of  100),  radical  tumor  resection  versus  biopsy, 
primary versus secondary GBM.  
 
Tertiary Endpoints 
 
The prevalence of PD­L1 on tumor cells and microglia and the histological immunoscore 
in  patients  will  be  determined  on  tissue  samples  and  their  correlation  to  clinical 
response will be assessed.  
The  correlation  between  the  OS,  PFS,  and  other  iRANO  endpoints  to  the  baseline 
corticosteroid  dose,  the  total  cumulative  corticosteroid  dose  over  the  whole  study 
duration, the total cumulative temozolomide dose per BSA since diagnosis, the baseline 
value and the change from baseline to week 52 and every 52 weeks /or the end of study 
visit  neurocognitive  function  as  measured  by  the  evoked  potential  P300  and  the 
incidence and severity of irAE’s. 

Page 18 
 
IV. STUDY FLOW CHART 
 
 
 
 
 
 
 
Combination Phase
Monotherapy Phase 
28 weeks
or until confirmed disease progression or 
unaceptable Avelumab related toxicity
or until confirmed disease progression or 
unaceptable Avelumab related toxicity
Avelumab
Temozolomide: 6 Cycles /Avelumab
24 weeks
Study Design
Extended safety  follow up Phase for patients who prematurely  terminate the treatment
12 weeks
 
 
The Monotherapy phase will continue until a termination event 
 

Page 19 
 
 
PART I: STUDY DESIGN AND CONDUCT 
 
1. BACKGROUND AND RATIONALE 
 
1.1. Background 
 
1.1.1 Glioblastoma 
 
Glioblastoma Multiforme (GBM) is the most common malignant primary brain tumor. It 
represents a WHO grade 4 glioma. It has an annual incidence of 3­5/100,000. It shows a 
slight predominance for males and a peak incidence between the fifth and sixth decades 
but can occur at any age. (1) Without treatment the 1 and 5 year survival is 29% and 3 
% respectively (2). 
Despite  standard  therapy  of  maximum  resection  followed  by  concurrent  radiotherapy 
(60Gy) and temozolamide followed by 6, 5day, monthly cycles of temozolomide (TMZ) 
the median survival is 15 months and the 2­year survival, 27% (3). Recurrence of GBM 
usually occurs within a few months. 
Recent  phase  3  trials  looking  at  escalating  the  radiotherapy  dose  beyond  the  60Gy, 
increasing the dose of TMZ as adjuvant or maintenance therapy (8) or the addition of 
cilengitide (9) or bevacizumab (10) did not improve overall survival (OS). 
 
Prognostic Factors 
 
Mutations of the isocitrate dehydrogenase gene (IDH) 1 or 2 are hallmarks of low­ grade 
glioma.  When  found  in  GBM  (5  to  10%  incidence)  they  suggest  a  secondary 
transformation  i.e.  secondary  GBM  and  portend  a  better  prognosis  independent  of 
MGMT methylation (4). 
Methyl­guanine  methyl  transferase  (MGMT)  is  involved  in  DNA  repair.  Its  epigenetic 
silencing by gene promoter methylation leads to a greater vulnerability of the GBM to 
alkylating  chemotherapy  induced  DNA  damage  (5).  The  improved  outcome  in  GBM 
patients  with  methylated  MGMT  has  been  demonstrated  repeatedly  (6).  MGMT 
methylation  in  patients  with  GBM  (35%  incidence)  undergoing  standard  therapy 
conferred a definite survival advantage with 62% 18­month survival compared to 8% (7). 
Other  prognostic  factors  include  radical  resection,  younger  age  (<50years),  good 
performance status and an intact neurological function. 
 
Practice guidelines 
 
Recent ESMO  practice  guidelines  (11) suggest  that all  GBM  patients  should undergo 
MGMT methylation status and IDH determination. Patients that are MGMT methylation 
(+) and those that are IDH (+) should undergo the standard TMZ/RT followed by TMZ 
protocol while those that are (­) should be considered for investigational protocols. Frail 
or elderly patients that are MGMT methylation (+) should receive TMZ alone while those 
that are (­) should receive radiotherapy alone in hypo fractionated doses.  
Patients  with  recurrent  disease  should  be  considered  for  investigational  protocols. 
Repeat surgical resections could be considered for those where the recurrent tumor is 
surgically accessible and manifests clinical symptoms via significant mass effect. 

Page 20 
 
 
Pseudo­progression in Glioblastoma 
 
Reactive changes and tumor necrosis early on (<3 months) post radiotherapy may lead 
to  radiological  tumor  enlargement  i.e.  pseudoprogression.  An  incidence  of  >20% 
pseudo­progression  has  been  reported  early  on  post  radiochemotherapy  (12). 
Pseudoresponse has been reported with anti angiogenic therapies.  
Pseudoprogression  has  also  been  reported  in  patients  with  solid  tumors  treated  with 
immunotherapies such as CTLA­4 or avelumab. Early tumor enlargement or even new 
small distant lesions can be followed later by tumor regression. This could be explained 
by two possible explanations: immunotherapies require more time to implement tumor 
control  and  the  initial  pseudoprogression  is  actual  progression  which  later  responds; 
focal inflammatory responses can lead to tissue edema and swelling. The timeframe for 
immunotherapy induced pseudo­progression remains to be defined but can be present 
several months post initiation of treatment (37). 
 
GBM induced immunosuppression  
 
The  immune  surveillance  hypothesis  was  first  proposed  by  Frank  MacFarlane  in  the 
1950’s. It postulated that the immune system was responsible to detect and destroy 
tumor  cells.  This  hypothesis  has  since  been  modified  to  encompass  three  phases; 
elimination, equilibrium and escape phases of tumor growth. Tumors can avoid initiating 
an immune response or evade it by numerous mechanisms of which the tumor­induced 
immune suppression is most relevant to GBM (13). 
GBM are known to enact both systemic and local immunosuppressive strategies which 
enhance tumor progression. They secrete systemic factors which act to decrease T and 
B­cell  responsiveness,  cause  lymphopenia  of  CD+4  T  cell,  and  NK  cells,  while 
increasing  the  fraction  of  Treg  cells,  reduce  immunoglobulin  production  and  influence 
monocytes  to  show  a  decreased  antigen  presentation  and  exhibit  a  myeloid–derived 
suppressive cell like phenotype (18), (19), (14). 
 
GBM can immunosuppress within its microenvironment creating a perimeter of immune 
defence  by  producing  cytokines  such  as  transforming  growth  factor­B  (TGF­B),  (15) 
interleukin  2,  6,  10  (IL2,IL6,IL­10)  (24,  25)  and  prostaglandin  E  (PGE).  TGF­B 
suppresses  T­cell  proliferation,  activation  and  differentiation  into  effector  cells.  GBM 
produce chemoattractant MCP1 and growth factors which attract microglia and as well 
chemokines CCL2/22 which attract Treg cells. Indolamine 2, 3 dioxygenase (IDO) is a 
cytoplasmic  enzyme  found  in  GBM  cells.  It  catabolizes  tryptophan  to  kynurenine  an 
immunosuppressive  metabolite  which  can  also  enhance  activation  and  recruitment  of 
Treg within the tumor microenvironment (26). The microglia which can comprise up to 
40% of the tumor mass is induced to express an immunosuppressive M2 phenotype and 
can produce matrix metalloproteinase 9 and vascular endothelial growth factors (VEGF). 
They can also secrete IL­10.  Both glioma cells and microglia express at their surfaces 
FAS ligand (FASL) and immune checkpoint regulators such as programmed cell death 
ligand­1  (PD­L1).  These  immunosuppressive  surface  molecules  will  downregulate  the 
antitumor functions of immune cells such as cytotoxic CD8 T and NK cells by inducing 
their energy or apoptosis (18, 19). 

Page 21 
 
 
The majority of tumor infiltrating lymphocytes will express PD1. The reported prevalence 
of PD­L1 expression on tumor cells varies from 61 to 88% (27) Tumor grade has been 
correlated  with PD­L1  expression and  degree of  Treg  infiltration  (21,  22, 23).  PD­L1–
PD1 interaction suppresses in many ways the local tumor immunoreactivity by reducing 
T, B and NK cell proliferation, cytokine production such interferon gamma, T cell effector 
mechanisms such as ADCC and cellular cytotoxicity by CD+8 t cells and NK cells while 
increasing Treg cells.  
Tumor cells can secrete IL­18 which upregulates PD­1 (20). 
Anti  PD­L1  monoclonal  antibody  in  an  animal  model  of  GBM  showed  an  increased 
survival from 26 to 52 days with a cohort of long term survivors. In the latter group flank 
re challenge of the tumor did not show any tumor growth which suggest the presence of 
immune memory. 
 
 
Immunotherapy 
The host’s immune response to cancer has been shown to have significant prognostic 
value  (34).  Immune  infiltrates  are  heterogeneous between  tumour types  and  between 
patients for a given tumor. The term immune contexture has been used to represent the 
host’s immune responses to tumor. Some responses such as the expression of an M2 
phenotype by macrophages have been clearly demonstrated to favor tumor growth (35.) 
A  strong  lymphocytic  infiltration  especially  with  CD8+cytotoxic  Tells  are  associated  in 
some  cancers  with  a  better  survival.  Immunotherapy  works  by  improving  the  immune 
contexture  of  tumors.  Immunotherapy  has  been  used  for  decades  to  fight  cancer. 
Cytokine  IL­2,  interferons  alpha  and  gamma  have  been  used.  More  recently  immune 
checkpoint 
inhibitors 
anti 
CTLA­4 
(ipilimumab), 
anti 
PD­1 
(nivolumab 
and 
pembrolizumab have received FDA approval for metastatic melanoma and NSCLC (28). 
The results have been characterized by a relatively delayed and low response rate but 
with  impressive  durability  suggestive  of  a  possible  cure  (29).  It  was  also  shown  that 
patients  who  initially  had  achieved  an  objective  response  (>3months)  can  be 
successfully  retreated  once  the  tumor  recurs  thus  hypothetically  re­establishing 
equilibrium between the immune system and the tumor (29). Tumor PD­L1 expression 
appears according to recent preliminary data to predict clinical response. 
 
Combination of two immune check point inhibitors such as an anti CTLA­4 targeting the 
early  T­cell  activation  phase  in  lymphoid  tissue  and  an  anti  PD­1  targeting  antigen 
specific  T­cells  in  peripheral  tissue  and  tumors  could  have  a  synergistic  benefit  as 
suggested in a phase 1 study (29). 
 
Avelumab 
Avelumab  (company  code:  MSB0010718C)  is  a  fully  human  antibody  (calculated 
molecular  weight  of  143832  Dalton)  of  the  immunoglobulin  G  (IgG)  1  isotype  that 
specifically targets  and  blocks  PD­L1,  the  ligand  for PD­1.  Avelumab binds  to  human 
PD­L1  with  a  high  affinity  of  0.7  nM  and  not  to  any  other  B7  family  proteins,  and 
competitively blocks the interaction of PD­L1 with PD­1. The in vitro study results have 
shown  that  by  binding  to  PD­L1,  avelumab  effectively  enhances  T  cell  activation  as 
measured by interleukin 2 (IL­2) or interferon­gamma production. In addition, as a fully 

Page 22 
 
human  IgG1  antibody,  avelumab  has  the  potential  to  trigger  the  antibody­dependent 
cell­mediated cytotoxicity (ADCC) against target cells expressing PD­L1. 
 
The combination of avelumab with commonly used cancer treatments, such as cytotoxic 
agents  and  radiation  therapy appeared  to  result  in  an  improved anti­tumor activity.  In 
particular,  radiation  therapy  was  found  to  have  a  synergistic  effect  when  followed  by 
avelumab.  The  combination  has  led  in  somes  cases  to  a  complete  regression  of 
established tumors presumably through an enhanced anti­tumor immune response and 
memory (40, 41, 42). 
 
Treatment  with  avelumab  resulted  in  a  consistent  increase  in  the  percentage  of 
CD8+PD­1+  T  cells  and  an  increased  frequency  of  CD8+  T  cells  with  an  effector 
memory (Tem) phenotype which correlated with tumor suppression. Hence, increases in 
CD8+PD­1+T  cells,  CD8+  TEM  cells,  and  antigen­specific  T  cell  responses,  may  be 
representative of pharmacodynamics (PD) biomarkers with translational relevance to the 
clinical setting (see product monograph). 
 
The PD­1 receptor is expressed on activated CD4+ and CD8+ T cells  
PD­L1 (also called B7­H1 and CD274) can be detected on resting and activated T cells, 
B cells, macrophages, dendritic cells, and mast cells and its expression is greatly up­
regulated after activation or interferon treatment. 61 to 88% of tumor cells in GBM and 
the microglia within it express PD­L1 
Breaking  tolerance  by  blocking  PD­1  interaction  with  its  ligands,  and  thus  PD­1 
signaling, can be applied to enhance T cell activity towards chronic pathologies such as 
cancer  
 
1.2. Rationale 
 
1.2.1. Rationale for Efficacy 
 
A  phase  1  trial  with  207  patients  having  a  variety  of  advanced  cancer  including 
melanoma,  NSCLC,  renal­cell  cancer,  colorectal  cancer,  pancreatic  cancer,  ovarian 
cancer,  gastric  cancer  and  breast  cancer  were  treated  in  an  escalating  dose  ranging 
from  0.3  to  10mg/kg  IV  Q2weeks  of  avelumab.  ORR  ranged  from  6  to  17%  and 
prolonged  stabilization  of  disease  ranged  from  12  to 41%  at 24 weeks.  No  Maximum 
Tolerated Dose (MTD) was attained and 9% of patients experienced a grade 3 or higher 
AE (30). 
 
Ongoing clinical trials with avelumab have shown promising clinical efficacy in a variety 
of pathologies including non­small cell lung cancer (NSCLC) with ORR of 14%, ovarian 
cancer with ORR of 8% and gastric cancer with best overall response (BOR) of 15%. 
Confirmed responses tended to occur between 6 and 18 weeks from onset of treatment 
with some responding later at 29 weeks from onset. 
A phase 1b study where 168 patients with metastatic breast cancer were treated with 
avelumab 10mg/kg IV Q2weeks with a median follow up of 8 weeks showed an ORR of 
4.8%  which  increased  to  33%  in  patients  with  >10%  of  immune  cells  with  the  tumor 
being PD­L1 + (32). 

Page 23 
 
 
Studies  combining  ipilimumab  (anti­CTLA­4)  and  nivolumab  (anti­PD­1)  and  as  well 
studies with pembrolizumab (anti­PD­1) alone in GBM patients are already underway. 
The nivolumab alone or in combination with ipilimumab in an ongoing study in patients 
with  recurrent  GBM  has  reported  a  60%  overall  survival  at  9  months  (31).  A  recent 
report  showed  that  nivolumab  in  recurrent high grade  glioma  is safe  when given  with 
concurrent temozolamide and perhaps more effective following repeat radiotherapy. 
 
Avelumab has 2 main mechanisms of action through which it can exert an anti­tumor 
effect: 
1.  PD­L1  on  tumor  cells  can  interact  with  PD­1  or  B7­1  on  activated  T  cells.  These 
interactions have been shown to significantly inhibit T cell activities. Therefore, blocking 
PD­L1  interaction  with  PD­1  or  B7­1  by  anti­PD­L1  can  release  T  cells,  end  the 
immunotolerance and lead to the elimination of tumor cells by T cells. 
2. Tumor cells may express high levels of PD­L1 on their surface compared with normal 
tissues.  As  a  fully  human  IgG1  monoclonal  antibody  (MoAb),  avelumab  has  ADCC 
potential.  Upon binding  to  PD­L1  on tumor cells  and binding  with  their  Fc part to  Fc­
gamma receptors on leukocytes, avelumab can trigger tumor­directed ADCC. Tumor cell 
lysis via avelumab induced ADCC can be enhanced with concomitant administration of 
IL­12 or interferon gamma (33). 
Therefore, blocking PD­L1 inhibitory mechanisms by interactions with not only PD­1 but 
also the other ligand, B7­1 and its capacity to induce tumour ADCC, avelumab offers 
unique therapeutic potential compared with other MoAbs targeting PD­1. 
 
Summary 
Patients  with  GBM  despite  standard  therapy  have  a  dismal  prognosis  and  thus 
represent a significant unmet medical need. GBM has well documented  systemic and 
local immunosuppressive mechanisms to escape immune surveillance and grow. GBM 
tumor  cells  as  well  as  the  microglia  within  it  have  a  high  incidence  of  PD­L1  surface 
expression  which  makes  it  more  susceptible  to  anti­PD­L1  antagonism  and  ADCC 
through  avelumab  therapy.  Combination  of  avelumab  with  other  anticancer  therapies 
have  been  shown  safe  and  perhaps  synergistic.  A  clinical  trial  looking  at  adding 
avelumab to standard therapy in patients with GBM is therefore indicated. 
 
 
1.2.2. Rationale for Dose Selection 
 
Avelumab  plasma  levels  leading  to  full  programmed  death  ligand  1  (PD­L1)  receptor 
target occupancy (TO) on PBMCs resulted in tumor growth inhibition in a murine disease 
model. Therefore, full TO on PBMCs can be considered a PD marker for the ability of 
avelumab to act on its target and to show clinical activity. 
A concentration of 1 μg/mL of avelumab was required in whole blood to reach a target 
saturation  plateau  of  >95%  target  occupancy  (TO).  Trough  serum  levels  of  the  drug 
observed in the dose escalation cohorts in EMR 100070­001, TO would reach or exceed 
> 95% occupancy throughout the entire dosing interval for 10 out of 13 subjects who 
received  3  mg/kg,  and  for  all  (15/15)  subjects  who  received  10  mg/kg,  in  the  dose 
escalation  group.  Thus,  it  appears  that  a  10  mg/kg  dose  of  avelumab  would  achieve 

Page 24 
 
maximal TO in blood in the majority of subjects based on in vitro studies. Using the 1 
mg/kg  dose,  2  out  of  3  subjects  displayed  less  than  90%  TO  at  trough  serum 
concentrations,  which  were  below  the  quantification  limit  of  0.2  μg/mL  in  these  2 
subjects. 
 
Therefore, in order to achieve target saturation during the whole treatment period in the 
majority of subjects, a starting dose of 10 mg/kg of avelumab, intravenous (IV) once 
every 2 weeks, was selected for the study. 
 
 
2. CLINICAL SAFETY DATA 
 
As of the safety cut­off date of 05 November 2015, 1353 subjects have received at least 
1 dose of avelumab at doses ranging from 1.0 to 20 mg/kg in the Phase I Trial EMR 
100070­001,  of  which  1315  have  received the  proposed dose of 10 mg/kg  (15  in  the 
dose escalation part of the study and 1300 subjects in the pooled expansion cohort). In 
the dose escalation portion of the Phase I study, there was no evidence of differences in 
the  safety  profile  across  all  administered  dose  levels from  1 mg/kg  to  20 mg/kg.  The 
maximum tolerated dose (MTD) was not reached. Ongoing review of the safety data by 
the  Safety  Monitoring  Committee  (SMC)  suggests  an  acceptable  safety  profile  of 
avelumab  administered  at  the  10  mg/kg  every  2  weeks  dose.  Treatment­related 
treatment­emergent adverse events (TEAEs) were observed in 813 (62.5%) subjects in 
the  pooled  expansion  cohort.  The  most  frequently  observed  treatment  related  TEAEs 
(incidence  >  5%)  were  fatigue  (212  subjects,  16.3%),  infusion­related  reaction  (209 
subjects, 16.1%), nausea (108 subjects, 8.3%), chills (102 subjects, 7.8%), diarrhea (79 
subjects, 6.1%), and pyrexia (72 subjects, 5.5%). 
 
Grade ≥3 treatment­related TEAEs were observed in 124 subjects (9.5%) in the pooled 
expansion  cohort.  The  most  frequently  reported Grade ≥ 3 treatment  related  TEAEs 
were gamma­glutamyl transferase increased (GGT) and infusion­related reaction (each 
occurred in 9 subjects; 0.7%) followed by lipase increase and fatigue (each occurred in 8 
subjects; 0.6%), anemia (7subjects; 0.5%), dyspnea (6 subjects; 0.5%), AST increased 
(5  subjects;  0.4%),  and  pneumonitis  and  autoimmune  hepatitis  (each  occurred  in  4 
subjects; 0.3%). Other Grade ≥ 3 treatment­related  TEAEs  that  were  observed  in  3 
subjects  (0.2%)  included  asthenia,  ALT  increased,  blood  creatine  phosphokinase 
increase,  colitis,  decreased  appetite,  hypokalemia,  hypoxia,  lymphopenia,  myositis, 
transaminases  increase,  and  vomiting.  Of  the  124  subjects  (9.5%)  who  experienced 
Grade ≥ 3 treatment­related TEAEs, 99 (7.6%) had Grade 3 events, 21 (1.6%) and 4 
(0.3%) reported Grade 4 and Grade 5 treatment­related TEAEs, respectively. 
 
The  21  subjects  reporting  Grade  4  treatment­related  TEAEs  experienced  events  of 
infusion­related  reaction  (3  subjects;  0.2%),  blood  CPK  increased,  GGT  increased, 
hyperglycemia (2 subjects each; 0.2%), lipase increased, amylase increased, myositis, 
hypophosphatemia,  hypokalemia,  embolic  stroke,  frontal  lobe  epilepsy,  monoplegia, 
syncope, 
dyspnea, 
pneumonitis, 
respiratory 
failure, 
anemia, 
neutropenia, 
thrombocytopenia,  autoimmune  neutropenia,  sepsis,  cardiac  arrest  (1  subject  each; 
0.1%),  and  1  uncoded  event.  The  4  subjects  with  Grade  5  treatment­related  TEAEs 

Page 25 
 
experienced events of radiation pneumonitis, pneumonitis, respiratory distress and acute 
hepatic failure, autoimmune hepatitis (Grade 3) with consequent fatal liver failure.  
Infusion­related  reactions  including  drug  hypersensitivity  reactions  and  immune­
mediated adverse reactions have been identified as expected adverse drug reactions of 
avelumab. The safety profile of avelumab is consistent with findings reported for other 
anti­PD­1 or anti­PD­L1 antibodies. 
 
Immune­related adverse event (irAEs) are considered AE’s of special interest. 
Treatment­related potential irAEs were observed in 99 of 1300 subjects (7.6%) in the 
pooled  expansion  cohort.  Hypothyroidism  was  the  most  frequent  treatment­related 
potential irAE, which occurred in 45 subjects (3.5%) in the pooled expansion cohort. The 
other  frequent  potential  irAEs,  which  were  considered  as  treatment­related,  were 
pneumonitis  (13  subjects;  1.0%),  hyperthyroidism  (7  subjects;  0.5%),  adrenal 
insufficiency and dry eye (5 subjects each; 0.4%), autoimmune hepatitis and colitis (4 
subjects  each;  0.3%),  and  myositis  (3  subjects;  0.2%).  Additional  treatment­related 
potential irAEs were seen in 2 or 1 subjects in the pooled expansion cohort. The majority 
of  potential  irAEs  were  Grade  1  or  Grade  2  events.  In  the  pooled  expansion  cohort, 
potential  irAEs ≥ Grade 3  occurred  in  29  (2.2%)  subjects.  Potential  irAEs  leading  to 
death  occurred  in  3  (0.2%)  subjects,  which  were  all  assessed  as  treatment­related 
events. In the pooled expansion cohort, 15 subjects (1.2%) had potential irAEs that led 
to  trial  treatment  discontinuation.  Overall,  as  of  05  November  2015,  there  were  no 
treatment­related immune­mediated AEs reported in Trial EMR 100070­001 with onset 
after the on­treatment period, i.e., 30 days after the last drug administration. 
 
In conclusion, preliminary data from EMR 100070­001 showed that avelumab at doses 
up to 20mg/kg IV every 2 weeks was well tolerated, and the dose of 10 mg/kg IV every 2 
weeks was considered to have an acceptable safety profile for further investigation in 
clinical studies. 
 
2.1. Immunotherapy Response Assessment in Neuro­Oncology (iRANO) 
 
Previous assessment criteria were done for cytotoxic chemotherapy where the response 
if  it  occurs  does  so  within  a  few  weeks  of  treatment  onset  and  can  be  measured  by 
tumor shrinkage. Recent studies with immunotherapeutic agents such ipilimumab have 
shown  4  types  of  responses:  a  rapid  tumor  shrinkage,  a  prolonged  stable  disease 
followed by a slow reduction in tumor burden, an initial increase in tumor size followed 
by a later sustained shrinkage  of the tumor and a shrinkage of the tumor despite the 
appearance of new lesions. The response also tended to be relatively delayed and may 
not occur until the post­induction period of therapy. Using the immune­related response 
criteria (irRC) the ipilimumab melanoma trial would have identified 10% more patients as 
responders (36).  
 
The Response Assessment for Neuro­Oncology (RANO) criteria were initially proposed 
in  2010  to  improve  radiologic  assessment  of  GBM  and  to  encompass  pseudo 
progression  and  pseudo  response  phenomenon.  A  revision  for  immunotherapy  was 
published in November 2015 (37). It incorporates the irRC and the RANO criteria. The 
new criteria addresses the issue of initial progressive imaging findings in the context of 

Page 26 
 
patients with neuro­oncological malignancies with a goal of decreasing the likelihood of 
premature  discontinuation  of  potentially  beneficial  therapies  while  ensuring  maximum 
patient  safety. The  iRANO  institutes  a  6  months  mark  whereby  radiographic 
deterioration  or  new  lesions  do  not  constitute  progression  unless  confirmed  with  a 
second  MRI  or  CT  scan  done  at  least  3  months  later.  Clinical  neurological  decline 
irrespective  of  imaging  findings  constitute progression provided  the  decline  cannot  be 
explained  by  comorbidities  or  a  change  in  the  corticosteroid  dose.  Radiographic 
evidence of progression noted after 6 months of instituting immunotherapy is considered 
tumor  progression  and  do  not  require  confirmation  (37)  (see  section  iRANO  and 
appendix 1 for algorithm). 
 
Patients,  because  the  actual  duration  of  pseudoprogression  and  the  time  for 
immunotherapies  to  become  effective  are  still  unknowns  will  be  allowed  at  the 
investigator  and  patient  discretion  to  continue  on  study  treatment  during  the  3  month 
period and even after there is confirmation of radiographic or clinical progression unless 
there is significant drug toxicity. 
 
2.2. Immunoscore 
 
It has become accepted that the host immune contexture has significant value in tumor 
prognostication  and  grade.  The  Immunoscore  quantifies  two  lymphocytes  population: 
CD3/CD45RO and CD3/CD8 within the tumor core and the invasive margin and assigns 
a  score  of  0  to  4  with  the  latter  indicative  of  high  density  of  immune  infiltration.  This 
score has been shown in two cohorts of colorectal cancer patients (n=602) to be highly 
predictive of tumor recurrence and survival at 5 years (38). 
In  this  study  using  an  anti­PD­L1  in  patients  with  GBM  the  predictive  power  of  the 
Immunoscore and thus its potential future use as a biomarker in this cancer population 
will be explored. 
 
 
3. OBJECTIVES OF THE STUDY 
 
3.1. Primary Objective 
 
To determine the safety and tolerability of avelumab 10mg/kg administered IV Q2weeks 
in patients receiving standard therapy for newly diagnosed GBM. 
 
 
3.2. Secondary objectives 
 
To  determine  the  impact  of  the  addition  of  avelumab  in  patients  receiving  standard 
therapy  for  newly  diagnosed  GBM  on  overall  survival,  progression  free  survival  and 
other  antitumor  activity  parameters  according  to  the  immunotherapy  Response 
Assessment for Neuro­Oncology (iRANO) at 52 weeks and every 52 weeks thereafter. 
 
 
 
 

Page 27 
 
3.3. Exploratory objectives 
 
To explore biomarkers that could predict treatment response to avelumab such as: the 
tumor  immunoscore,  presence  and  extent  of  PD­L1  expression  on  tumor  cells  and 
microglia/macrophages within the tumor 
 
To  correlate the OS  and  PFS to  the  baseline  value and  the  change  from  baseline to 
week 52 and every 52 weeks /or the end of study neurocognitive function as measured 
by  the  evoked  potential  P300  (normal),  the  baseline  corticosteroid  dose,  the  total 
cumulative corticosteroid dose over the whole study duration, the total cumulative dose 
of temozolomide since diagnosis and the incidence and severity of irAE’s. 
 
To assess and compare above mentioned biomarkers in tissue  samples from patients 
with second surgical resection i.e. treatment failures 
 
To estimate in this GBM population the duration of pseudoprogression and the lagtime 
needed for immunotherapy to become effective. 
 
 
4. STUDY DESIGN 
 
4.1. Overview of Study Design 
 
This is a single center, phase 2, open label, open­ended, add­on, single dose study of 
maximum  duration  of  260  weeks  in  patients  receiving  standard  therapy  for  newly 
diagnosed GBM. In total 30 patients who meet the entry criteria will be entered into the 
study within 3 weeks of finishing their last day of combined radiotherapy/temozolomide. 
Avelumab will be initiated concurrently with the initiation of the first 5 days, monthly cycle 
of temozolomide. 
The study will consist of 3 different phases: Combination Phase a Monotherapy Phase 
and an Extended Safety Follow­up Phase. 
 
4.2. Treatment Phases of the Study 
 
Combination  Phase:  Upon  completion  of  the  standard  combination  therapy  of 
radiotherapy (total dose 60 Gy, administered as daily 2Gy fractions, 5 days/week or as 
per local standard) and temozolomide (75 mg/m2/day p.o. qd) and a treatment break of 
no  more  than  21  days,  the  combination  phase  will  start.  Patients  will  receive 
temozolomide  and  avelumab  for  6  cycles  of  28  days  each.  During  the  1st  cycle 
Temozolomide will be given the first 5 days at a dose of 150mg/m2/day p.o. In the next 
cycle,  the  temozolomide  dose  should  be  escalated  to  200/mg/m2  if  permitted  by  the 
patient’s  hematological  and  non­hematological  toxicity  profile  (as  per  NCI­CTC  AE 
version 5). The temozolomide dose will be adjusted according to hematological and non­
hematological toxicity as per temozolomide’s product monograph  (appendix  4). 
Avelumab will be administered on day 1 and day 15 of each cycle at a dose of 10mg/kg 
IV.  Avelumab  therapy  will  be  withheld  according  to  the  occurrence  and  severity  of 
avelumab  emergent  adverse  events  as  per  table  3.  Patients  will  continue  the 

Page 28 
 
combination  of  temozolomide  (150  –  200mg/m2  per  day  PO  X5  days  Q28days)  and 
avelumab (at 10mg/kg dose, IV on days 1 and 15 per cycle) until 6 cycles are completed 
or until the occurrence of a termination event. 
 
 
Monotherapy  Phase:  Upon  completion  of  the  Combination  Phase  or  upon  stopping 
temozolomide  because  of  temozolomide  related  toxicity/tolerability  issues  or  patient 
choice,  the  patient  will  continue  into  the  avelumab  Monotherapy  Phase.  Avelumab 
10mg/kg  IV  Q2weeks  will  be  continued  as  monotherapy  until  the  occurrence  of  a 
termination  event  defined  as  one  of  the  following:  1)  clinical  evidence  of  neurological 
deterioration  resulting in  an  ECOG  score  of  at  least  3  or more,  unexplained  by other 
comorbities, unchanged by an increase in corticosteroid dose and sustained for at least 
two  weeks  or 2) treatment  emergent  adverse  event  (TEAE) of  grade  3 or more  or 3) 
withdrawal of patient consent. 
 
Patients who experience irAE’s may according to table 3 directives have their avelumab 
therapy suspended.  
 
The  use  of  Bevacizumab  or  re­irradiation  will  not  be  allowed  in  the  study  and  will  be 
considered as evidence of a termination event. 
 
 
Patients will be promptly informed upon confirmation of disease progression as per the 
new  iRANO  criteria.  They  will  be  offered  to  pursue  with  the  avelumab  therapy  as 
monotherapy  or  in  combination  with  other  therapies  or  to  withdraw  from  therapy  and 
enter the Extended Safety Follow up phase.  They will need to be reconsented before 
allowed to continue with the avelumab therapy. 
 
 
 
Extended Safety Follow­up Phase:  
Patients who discontinue avelumab therapy for any reason at any point in the study will 
be entered into an extended safety follow­up period of 90 days. New treatment will then 
be at the investigator or local oncologist’s suggestion. All subjects will be observed for 
the  possible  occurrence  of  delayed irAE’s  for  survival  data  and  information  about 
subsequent therapies will be collected. Tissue samples in patients undergoing second 
surgical resections will be obtained for further biomarker analysis. 
 
 
4.3. Treatment Allocation 
 
This is an open label, open­ ended, single center add­on study 
 
4.4. Number of Subjects 
 
A total of 30 patients will be recruited. 
 

Page 29 
 
4.5. Centers 
 
This is a single center investigator initiated study. 
 
 
5. ENDPOINTS 
 
5.1. Primary 
 
Safety and tolerability based on avelumab treatment emergent adverse events leading 
to permanent or transient discontinuation of avelumab 
Treatment emergent adverse events of special interest will include those of autoimmune 
origin (irAE). 
The adverse events will be graded according to the National Cancer Institute Common 
Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 
 
 
5.2. Secondary 
 
Radiological tumor response will be graded according to the Immunotherapy Response 
Assessment for Neuro­Oncology (iRANO) criteria by a single study radiologist based on 
the  gadolinium  enhanced  brain  MRI  or  CT  scan  performed  at  the  study  center  at 
baseline and Q52weeks or within 2 weeks of an end of study visit and evaluations of 
locally obtained MRI’s or CT scan. 
Clinical  tumor  response  as  per  the  iRANO  criteria  will  be  evaluated  by  the  principal 
investigator based on the protocol specified neurological exams  
The  iRANO  endpoints  will  be  stratified  in  relation  to  MGMT  status,  baseline  age 
(>50yrs), baseline Karnofsky performance score (score of 100), radical tumor resection 
vs biopsy, primary versus secondary GBM. 
 
Changes in the daily corticosteroid dose will be discouraged during the 2 weeks period 
prior to the week 52 or end of study visit MRI or CT scan. 
 
 
iRANO: 
 
During the study 
 
Progression of Disease (PD) based on clinical parameters: 
Patients  at  any  time  with  significant,  clinical  neurological  deterioration  resulting  in  an 
ECOG score of 3 or more, sustained for more than 2 weeks, unchanged by an increase 
in  steroids  or  unexplained  by  concurrent  comorbidity  will  be  considered  as  having 
progressed and confirmatory imaging will not be required. 
The  SPD  is  the  sum  of  the  products  of  biperpendicular  diameters  of  the  measurable 
enhancing lesions (max 5 lesions). 
 
 
 
 

Page 30 
 
Progression of Disease (PD) based on radiographic parameters: 
Patients  with  stable  clinical  neurological  status  with  stable  dexamethasone  dose  of 
12mg/day or less and evidence of radiological progression defined as a ≥25% increase 
in  the  sum  of  the  biperpendicular  diameters  of  enhancing  disease;  or  substantial 
worsened T2/FLAIR;or new lesions on gadolinium enhanced MRI or CT scan done less 
than  6  months  from  baseline  will  require  confirmation  on  a  repeat  imaging  done  3 
months later. The first MRI or CT scan showing progression will act as the new baseline 
and  if  progression  is confirmed  the  date  of  progression  will  be  backdated  to  the  new 
baseline MRI or CT scan where the progression was first noted.  
If the first radiological evidence of progression or new lesions occurs 6 months or more 
from baseline then no confirmatory imaging will be required. 
 
At week 260 or end of study visit 
 
Progression of Disease (PD) will be defined as a ≥25% increase on the 12 month MRI 
in the sum of the product of the biperpendicular diameters of enhancing disease; or new 
lesions;  or  substantial  worsened  T2/FLAIR;  or  significant  clinical  neurological  decline 
unexplained by a change in medication or concurrent comorbities. The SPD is the sum 
of the products of biperpendicular diameters of the measurable enhancing lesions (max 
5 lesions) 
 
Complete Response (CR) will be defined as the disappearance on the month 12 MRI 
or CT scan of all enhancing disease, no new lesions, with stable or improved T2/FLAIR; 
no more than physiological steroids; clinically stable or improved 
 
Partial Response (PR) will be defined as a ≥50% decrease on the month 12 MRI or CT 
scan in the sum of the products of the biperpendicular diameters of enhancing disease, 
no new lesions, stable or improved T2/FLAIR, stable (>2 months) or decreased steroid 
dose, clinically stable or improved 
 
Stable  Disease  (SD)  will  be  defined  as  a  patient  who  do  not  qualify  for  complete 
response, partial response, or progressive disease, stable or improved T2/FLAIR; stable 
(>2 months) or decreased steroid dose, clinically stable or improved 
 
Overall survival (OS) will be defined as the time from baseline to the date of death from 
any cause. Follow up times of patients who are lost to follow up will be recorded and 
censored. The censoring time point (date last known to be alive) will be recorded. 
 
Objective Response Rate (ORR) will be defined as the number of patients with CR + 
PR  ­  divided  by  the  total number  of  patients  at  time  points  12,  and  every 12  months 
thereafter. 
 
Progression  Free  Survival  (PFS)  will  be  defined  as  the  time  from  baseline  to 
documented PD or death from any cause. Patients without event would be censored at 
the last valid tumor assessment (before starting new anti­cancer therapy) at which they 
were known to be progression­free. 
 

Page 31 
 
5.3. Exploratory 
 
The correlation between OS and PFS and the prevalence of PD­L1 expression on tumor 
cells and microglia/macrophages within the tumor, the histological immunoscore. 
The  correlation  between  OS  and  PFS  and  the  baseline  corticosteroid  dose,  the  total 
cumulative corticosteroid dose over the whole study duration, the total cumulative dose 
of temozolomide since diagnosis, the baseline value and the  change from baseline to 
week  52  visit  and/or  the  end  of  study  neurocognitive  function  as  measured  by  the 
evoked potential P300 and the incidence and severity of irAE’s. 
 
The change between baseline biomarker results and those obtained from biomarkers in 
tissue samples from patients with second surgical resection i.e. treatment failures 
 
The description of the time period in which radiological progression was seen in clinically 
stable patients whose imaging was subsequently followed by radiological stabilization or 
regression 
The  description  of  the  time  period  in  clinically  stable  patients  before  radiological 
evidence tumor regression occurred 
The change in P300 evoked potential values and its correlation with clinical outcomes 
 
Safety monitoring: There will be an internal DSMB which will make annual reviews. 
 
 
6. END OF STUDY 
 
6.1. Definition of End of Study 
 
This is an event driven trial. The end of the trial will be when the last data of the last 
patient required for the overall survival analysis has been received. Complete analysis 
will be done when all patients have completed week 52 or end of study visit and then 
every 52 weeks thereafter. 
The study may also be prematurely terminated by the sponsor. 
 
 
6.2. Criteria for Premature Withdrawal 
 
Withdrawal from the study treatment /study 
The investigator can/must discontinue study treatment for a patient in the event of: 
­ 
Progressive disease (as per iRANO) 
­ 
 Intercurrent illness 
­ 
 Unacceptable toxicity (grade 3 or higher) 
­ 
Protocol violation 
­ 
Pregnancy 
­ 
 Patient request 
­ 
In the case that the patient decides to prematurely discontinue study treatment 
he/she will be offered to continue into the Extended Safety Follow­up Phase 
­ 
In the case the patient decides not to or is unable to continue into the extended 
follow up phase then he/she will be withdrawn from the study. He /she will with 
the patient’s permission be followed for survival assessment with monthly 

Page 32 
 
telephone  calls.  Otherwise  the  patient  will  be  considered  lost  to  follow­up.  The 
outcome of these discussions should be documented in both the medical records 
and in the CRF. 
­ 
Similarly, the investigator has the right to withdraw patients from the study in the 
event of intercurrent illness, unacceptable toxicity, protocol violation, pregnancy 
and administrative or other reasons. Patients have the right to withdraw from the 
study at any time for any reason. 
­ 
An excessive rate of withdrawals can render the study uninterpretable; therefore, 
unnecessary withdrawal of patients should be avoided. 
 
 
7. STUDY POPULATION 
 
Patients  with  newly  diagnosed  glioblastoma  histologically  confirmed  with  surgical 
resection  or  biopsy,  who  will  be  undergoing  or  have  finished  the  standard 
temozolomide/radiotherapy no more than 3 weeks ago. 
 
7.1. Inclusion criteria 
 
1.  Signed informed consent 
2.  Age ≥ 18 years 
3.  Present with newly diagnosed supratentorial Glioblastoma (GBM) with a tissue 
diagnosis that has been established following either a surgical resection or 
biopsy. This includes treatment­naïve ­ (chemotherapy and radiotherapy)­ 
patients with prior diagnosis of a lower grade astrocytoma that has been 
upgraded to a histologically verified GBM 
4.  Karnofsky performance score of 70 or higher 
5.  Patients  entering  the  study  must  be  on  a  stable  dose  of  no  more  than  12  mg 
(maximum)  of  Dexamethasone  (or  equivalent)  daily  for  symptoms  related  to 
cerebral edema 
6.  Will be or is undergoing or has received the standard therapy of chemo radiation 
therapy (60Gy in 30 fractions of 2Gy/day or as per local protocol with concurrent 
temozolomide of 75mg/m2 per day PO or as per local practise) no more than 21 
days ago 
7.  Has not yet begun but will begin standard monthly temozolomide therapy 
8.  Patient must have at least 1 formalin fixed paraffin embedded tumor tissue block 
representative of glioblastoma available for biomarker analysis and determination 
of  MGMT  status  (if  not  already  done).  If  tumor  block  is  not  available  or  not  of 
adequate  quality,  sufficient  pathology  material,  representative  of  glioblastoma, 
must be available 
9.   Adequate hematological function defined by absolute neutrophil count (ANC) ≥ 
1.5  × 109/L, platelet count ≥ 100  ×  109/L, and hemoglobin ≥ 9  g/dL  (may  have 
been transfused) 
10. Adequate hepatic function defined by a total bilirubin level ≤ 1.5 × the upper limit 
of normal (ULN) range and AST and ALT levels ≤ 2.5 × ULN for all subjects 

Page 33 
 
11. Adequate renal function defined by an estimated creatinine clearance ≥ 
30 mL/min according to the Cockcroft­Gault formula (or local institutional standard 
method) 
12. Negative serum pregnancy test at screening for women of childbearing potential 
13. Highly  effective  contraception  for  both  male  and  female  subjects  if  the  risk  of 
conception exists. (Note: The effects of the trial drug on the developing human 
fetus are unknown; thus, women of childbearing potential and men able to father 
a child must agree to use 2 highly effective contraception, defined as methods 
with  a  failure  rate  of  less  than  1  %  per  year.    Highly  effective  contraception  is 
required at least 28 days prior, throughout and for at least 30 days after avelumab 
treatment. 
14. International  normalized  ratio  (INR)  or  PT  (secs)  and  activated  partial 
thromboplastin time (aPTT): 
– in the absence of therapeutic intent to anticoagulate the subject: 
INR≤1.5 or PT ≤1.5 x ULN and aPTT ≤1.5 x ULN 
– in the presence of therapeutic intent to anticoagulate the subject: 
INR or PT and aPTT within therapeutic limits (according to the medical standard 
in the institution) 
NOTE: Use of full­dose anticoagulants is permitted as long as the INR or aPTT is 
within therapeutic limits (according to the medical standard in the institution) and 
the patient has been on a stable dose of anticoagulants for at least two weeks 
prior to baseline. 
15. Willing and able to comply with the protocol as judged by the Investigator 
 
 
7.2. Exclusion Criteria  
 
1.  Patients who have evidence of leptomeningeal disease 
2.  Known  significant  pulmonary,  cardiovascular,  hepatic  disorders  or  any  other 
disease that in the opinion of the investigator would be contraindicated to receive 
anti PD­L1 therapy such as avelumab, 
3.  “Clinically  significant  (i.e.,  active)  cardiovascular  disease:  cerebral  vascular 
accident/stroke  (< 6 months  prior  to  enrollment),  myocardial  infarction  (<  6 
months  prior  to  enrollment),  unstable  angina,  congestive  heart  failure  (≥ New 
York  Heart  Association  Classification  Class II),  or  serious  cardiac  arrhythmia 
requiring medication.” 
 
4.  Prior treatment with bevacizumab or any checkpoint immune blockade therapies 
5.  Any  other  concomitant  immunosuppressant  other  than  temozolomide  and 
steroids or any recent (within 3 months) experimental therapy 
6.  Patients who have finished their radiotherapy course more than 3 weeks prior to 
baseline 
7.  Prior organ transplantation, including allogeneic stem­cell transplantation 
8.  Significant acute or chronic infections including, among others: 
­ Known history of testing positive test for human immunodeficiency virus (HIV) or 
known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), 

Page 34 
 
­ Positive test for HBV surface antigen and / or confirmatory HCV RNA (if anti­
HCV antibody tested positive), 
9.  Active  autoimmune  disease  that  require  ongoing  corticosteroid  and/or 
immunosuppressant  therapy  that 
might  deteriorate  when  receiving  an 
immunostimulatory agent: 
 
•  Subjects with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo­ or hyperthyroid disease 
or any other autoimmune disease not requiring immunosuppressive treatment 
are at the investigator’s discretion eligible 
•  Subjects requiring hormone replacement with corticosteroids are eligible if the 
steroids are administered only for the purpose of hormonal replacement and 
at doses ≤ 10 mg or 10 mg equivalent prednisone per day 
•  Administration  of  steroids  through  a  route  known  to  result  in  a  minimal 
systemic  exposure  (topical,  intranasal,  intro­ocular,  or  inhalation)  are 
acceptable 
 
10. Known  severe  hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies (Grade ≥ 3 
NCI­CTCAE v 4.03), any history of anaphylaxis, or uncontrolled asthma (that is, 3 
or more features of partially controlled asthma) 
11.  Pregnancy or lactation 
12. Known alcohol or drug abuse 
13. Any  psychiatric  or  cognitive  condition  that  would  prohibit  the  understanding  or 
rendering of informed consent 
14. Vaccination  within  4  weeks  of  the  first  dose  of  avelumab  and  while  on  trial  is 
prohibited except for administration of inactivated vaccines 
15. Any  other  malignancy  within  5  years  prior  to  baseline,  except  for  adequately 
controlled  limited  basal cell  carcinoma  of  the  skin,  squamous  carcinoma of  the 
skin or carcinoma in situ of the cervix 
16.  Evidence of any active infection requiring hospitalization or IV antibiotics within 2 
weeks prior to baseline. 
17. Persisting  toxicity  related  to  prior  therapy  (NCI  CTCAE  v.  4.03  Grade  >  1); 
however,  alopecia, sensory neuropathy Grade ≤ 2, or other Grade ≤ 2 not 
constituting a safety risk based on investigator’s judgment are acceptable. 
18. Other severe acute or chronic medical conditions including colitis, inflammatory 
bowel disease, pneumonitis, pulmonary fibrosis or psychiatric conditions including 
recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior; or laboratory 
abnormalities  that  may  increase  the  risk  associated  with  study  participation  or 
study  treatment  administration  or  may  interfere  with  the  interpretation  of  study 
results  and,  in  the  judgment  of  the  investigator,  would  make  the  patient 
inappropriate for entry into this study. 
 
 
8. CONCOMITANT MEDICATION AND TREATMENT 
 
8.1. Concomitant medication 
 
All  concomitant  medication(s),  including  over  the  counter  drugs,  blood  products  etc., 
administered to patients from baseline up until the safety follow­up visit must be reported 
in the Case Report Form (CRF). 

Page 35 
 
Corticosteroids administered to the patient for disease control must be reported in the 
CRF. Dosage, frequency, dates of administration, and route of administration must be 
recorded in the dedicated CRF pages. 
Any diagnostic, therapeutic or surgical procedure performed during the study treatment 
period must be recorded with corresponding dates, description and any clinical findings. 
 
8.2. Not permitted concomitant treatment 
 
The following treatments are NOT permitted: 
­ Bevacizumab or re­irradiation will not be allowed in the treatment phases of the study 
and will be considered as evidence of disease progression. 
 
–  Treatment  with  other  systemic  anti­cancer  agents  before  disease  progression  has 
been confirmed (chemotherapy, hormonal therapy, immunotherapy, vaccines, targeted 
agents,  retinoic  acids,  or  other  treatments  not  part  of  protocol­specified  anti­cancer 
therapy) 
–  Concurrent  investigational agents of  any type  before  disease  progression  has  been 
confirmed 
– Any medications contraindicated with the chemotherapy regimen (temozolomide) are 
not permitted and special warnings and precautions for the use of temozolomide should 
be observed (as long as the patient receives temozolomide) 
–Intra­tumoral interstitial therapy, or any form of radiosurgery 
Any of the above will lead to patient’s discontinuation from study treatment. 
 
8.3. Anticoagulation 
 
Use of full­dose anticoagulants is permitted as long as at the time of baseline the INR 
(or PT [secs]) and aPTT are within therapeutic limits (according to the medical standard 
in the institution) AND the patient has been on a stable dose of anticoagulants for at 
least two weeks. 
During  the  study,  the  preferred  choice  for  anticoagulation  treatment  with  therapeutic 
intent  should  be  low  molecular  weight  heparin  as  per  ASCO  guidelines  In  this  case, 
levels of anti­Xa should be within the therapeutic range. 
Caution should however, always be exercised, patients adequately supervised, and all 
anti­coagulant medications recorded in the appropriate CRF page. 
If a patient suffers a thromboembolic event, it may be possible for him/her to remain on 
study treatment. 
 
8.4. Supportive care guidelines 
 
–  Supportive  care  therapy  (e.g.  antiemetic,  antidiarrheal,  hydration,  etc.)  should  be 
prescribed according to local practice. 
 
–  Use  of  colony­stimulating  factors  (e.g.,  G­CSF,  GM­CSF,  erythropoietin,  etc.)  in  a 
manner consistent with product labeling is discouraged but permitted at the discretion of 
the  Investigator  or  treating  oncologist.  However,  G­CSF  and  other  colony  stimulating 
factors  should  not  be  administered  to  allow  temozolomide  administration  at  a  higher 
dose or to avoid temozolomide interruption during the radiotherapy. 

Page 36 
 
 
– The duration of treatment with the maximum dose of 12 mg should be no more than 7 
consecutive  days.   The  investigator(s)  should  make  every  effort  to  taper  the 
Dexamethasone as soon as symptom improvement allows to the lowest tolerable dose 
that controls the CNS symptoms. Corticosteroid use for iAE’s will be done according to 
the treatment algorithms in the appendix. The use of other immunosuppressant such as 
rituximab, etc. will not be allowed and will lead to study withdrawal due to study drug 
immune related adverse event (iAE). 
Changes in corticosteroid dosage will be discouraged in the period 2 weeks prior to the 
12 months MRI or CT scan. 
Patients who for control of peritumoral edema require doses of dexamethasone greater 
than 12mg/day or its equivalent or for periods longer than 7 days will be considered as 
having disease progression unless this occurs within the first 3 months of the study. 
 
Bevacizumab or re­irradiation will not be allowed in the study. 
Antiepileptic therapy will be allowed if required. The choice of antiepileptic agent will be 
according to best medical fit for each patient. Hepatic enzyme inducers should however 
be avoided. 
 
Upon confirmation of disease progression as per the new iRANO criteria, (see section) 
patients will be treated at the investigator or local oncologist’s discretion. Patients who 
have  confirmed  radiological progression  without  evidence of  study  drug  toxicity  will  at 
the investigator and patient’s discretion be allowed to continue with study drug. All 
subjects will be followed for survival data collection and information about subsequent 
therapies  will  be  collected.  Tissue  samples  in  patients  undergoing  second  surgical 
resections will be obtained for further biomarker analysis. 
 
 
9. SCHEDULE OF ASSESSMENTS AND PROCEDURES 
 
The  type  of  assessments  to  be  performed  and  their  timing  in  the  respective  study 
periods are summarized in Table 1 
 
9.1. Screening Examination and Eligibility Screening Form 
 
All  patients  will  provide  written  informed  consent  (IC)  before  any  study  specific 
procedure is performed. 
An  eligibility  screening  form  (ESF)  documenting the patient’s fulfillment of the entry 
criteria, must be completed by the investigator/designee for all patients considered for 
the  study and  subsequently  included  or  excluded  from  participation.  Patients  who  are 
considered for study entry, but fail to meet the eligibility requirements, should also have 
an ESF completed with the non­eligibility reason given (it provides information on the 
selected  trial  population).  This  information  will  not  be  entered  on  the  clinical  trial 
database but will be collected with the reason for screen failure. All ESFs should be kept 
in the study files at the sites. 
A CRF will only be completed for patients fulfilling the entry criteria. 
 

Page 37 
 
9.2. Procedures for Enrolment of Eligible Subjects 
 
Once a subject has fulfilled the entry criteria a subject Enrolment and Identification Code 
will be attributed and inscribed in the Enrolment and Identification Code List. The latter 
must be maintained by the investigator. 
Baseline evaluation and start of treatment should occur on the same day. When this is 
not feasible, the delay between baseline evaluation and start of treatment must be kept 
to a minimum and should not exceed 7 days. 
 
 
9.3. Clinical Assessments and Procedures 
 
9.3.1. Screening and Baseline Procedures 
 
All screening and baseline study related activities are summarized in table1. All patients 
should  provide  written  informed  consent  before  any  study  specific  procedures  are 
performed. 
 
9.3.1.1. Screening Assessments 
 
Must occur between weeks ­12 and ­1 of the baseline visit 
Demographics and medical history, which include: 
– previous and current diseases 
–  history  of  glioblastoma,  including  date  of  diagnosis,  history  of  prior  low  grade 
astrocytoma, location of disease, details of surgery performed 
– all medication and surgeries over the last 1 month prior to inclusion into the study 
(including all over the counter and herbal remedies). 
– neurological examination 
­ signs and symptoms related to GBM 
­ a complete physical examination, which includes vital signs (sitting blood pressure 
and body temperature), physical measurements (body weight and height)  
­  hematology,  blood  chemistry  and  urine  analysis,  a  urine  dipstick  test,  coagulation 
parameters within weeks ­2 and week ­1 of the baseline visit 
­ a serum β­HCG test should be performed for all women with an intact uterus (unless 
amenorrhoeic for the last 24 months). 
­ the Karnofsky performance score (KPS) within 2 weeks of the baseline visit. 
­ a P300 evoked potential within 2 weeks of baseline visit 
­ a study specific gadolinium enhanced MRI or CT scan within 2 weeks of baseline visit 
­ the corticosteroid dosage must be noted 
 
NOTE:  In case of a delay of the first dose of study treatment, then any assessments 
required to meet study entry criteria (P300 and MRI or CT scan expected) have to be 
repeated if more than 2 weeks have elapsed. 
 
9.3.1.2. Assessments at Baseline 
 
The baseline visit and the start of treatment will occur on the same day. If not possible 
then a delay of no more than 7 days will occur between the two. 

Page 38 
 
Assessments will be as specified in the schedule of visits in table 1 
Once the study entrance criteria are reconfirmed patients will receive their first dose of 
the avelumab. 
Vital signs and a pre infusion questionnaire will be done with the infusion nurse prior to 
starting infusion. 
Patients will receive the first dose of the five day course of temozolomide according to 
standard therapy that same evening and for the subsequent 4 evenings. 
 
 
9.3.2. Assessments during the Combination and the Monotherapy Phases 
 
A  history,  physical  and  neurological  exam  will  be  performed  by  a  physician  every 
4weeks  before  the  avelumab  infusion  to  determine  if  there  is  evidence  of  toxicity  or 
tumor progression every 4 weeks for the first 12 weeks and then every 12 weeks or at 
the end of treatment and 30 days after.  
 
A  pre­infusion  questionnaire  and  vital  signs  will  be  done  by  the  nurse  prior  to  each 
infusion  (ieQ2weeks).  If  these  suggest  evidence  of  significant  toxicity  or  tumor 
progression then the patient will be referred to the physician for evaluation. 
Laboratory evaluations will be done prior to each infusion (i.e. Q2weeks) at the end of 
treatment and 30 days after to look for evidence of toxicity. 
Non­study  specified  MRI  or  CT  scan  done  for  safety  evaluations  will  be  performed 
according to local standard practise usually Q3­4 months. 
 
 
Note: An unscheduled disease assessment may be performed at the discretion of the 
investigator  or  at  the  request  of  the  infusion  nurse  to  ascertain  if  there  is  significant 
toxicity or clinical evidence of tumor progression 
All AE’s will be graded according to the NCI­CTC AE, version 5.0 
 
9.3.3 Assessments during the Extended Safety Follow­up Phase: 
 
Patients  will  undergo a  physical  and neurological  exam  as  well  as  hematological  and 
blood chemistry and thyroid evaluations at day 30 post end of treatment and telephone 
follow­up calls monthly x2 
Pathology  samples  will  be  obtained  for  repeat  biomarker  analysis  if  a  second  tumor 
surgery occurs 
 
9.3.4. Assessments at end of study 
 
An end of treatment study visit will occur when: 
1)  Grade 3 or higher avelumab related toxicity occurs 
2)  Evidence as per the iRANO criteria of tumor progression occurs and patient does 
not wish to continue treatment 
3)  Patient wishes for any reason to discontinue treatment or withdraw from the 
study. Clinical evidence of neurological deterioration resulting in an ECOG score 

Page 39 
 
of at least 3 or more, unexplained by other comorbities, unchanged by an 
increase in corticosteroid dose and sustained for at least two weeks. 
A history, physical and neurological exam will be performed by a physician. Laboratory 
test as per schedule will be drawn. If any of the latter have already been performed to 
confirm the AE or tumor progression on the basis clinical neurological deterioration, then 
they need not be repeated. 
 
A  study  specified  gadolinium  enhanced  MRI  or  CT  scan  will  be  performed  within  2 
weeks of the end of study visit for all patients after 52 weeks. 
Patients  however  who  discontinue  the  study  treatment  on  the  basis  of  avelumab 
treatment related AE’s or clinical evidence of tumor progression a study specified MRI or 
CT scan will be done at the discretion of the investigator. 
 
Patients  who  prematurely  discontinue  study  treatment  will  be  encouraged  to  continue 
into the Extended Safety Follow­up phase of the study 
Patients who not only end treatment but also withdraw from the study, for any reason, 
will be encouraged to have telephone follow ups every month in order to obtain survival 
information with regards to OS. Pathology samples will be obtained for repeat biomarker 
analysis if a second tumor surgery occurs 
 
 
NOTE:  Since  the  actual  duration  of  pseudoprogression  and  the  time  for 
immunotherapies to become effective in patients with GBM are still unknowns patients 
will be allowed at the investigator and patient discretion to continue on study treatment 
after  confirmation  of  radiographic  progression  unless  there  is  significant  drug  toxicity 
Grade 3 or higher AE’s unrelated to avelumab such as those secondary to intercurrent 
illness or temozolomide therapy do not constitute for the purpose of this study a reason 
to withhold avelumab therapy or withdraw the patient from the study. 
 
 
9.3.5. Disease assessment Evaluation  
 
Disease  assessment  evaluations  will  be  based  according  to  the  immunotherapy 
Response Assessment for Neuro­Oncology (iRANO). 
 
Study specified MRI’s or CT scan will be done at the baseline, week 52 and every 52 
weeks. These will be performed at a single MRI center using a predefined acquisition 
protocol  (appendix  3).  Change  in  the  corticosteroid  dose  within  the  2  week  period 
preceding the week 52 MRI or CT scan will be discouraged. 
 
All  other MRI’s  or  CT  scan  performed  mainly  for  safety  reasons  will  be  done  locally 
according to standard practise usually every 3 to 4 months. Copies of these MRI’s or CT 
scan will be obtained for review by the investigator. These will also be used after the 6 
month mark to ascertain if there is radiological evidence of progression according to the 
iRANO criteria (see page 29). 

Page 40 
 
It is strongly encouraged that for a given patient the same physician will do the physical 
and neurological evaluations to confirm AE’s or tumor progression  during  the  entire 
study 
 
 
Neurological Examination: 
Evaluation of neurological function at each disease assessment will be based purely on 
the  investigator’s assessment of the patient’s neurological state compared to the 
neurological function at the time of the last assessment visit. Neurological function must 
be recorded as Improved, Unchanged, or Worsened. 
In the absence of progression based on radiological assessment, patients who clearly 
neurologically  worsen  compared  to  neurological  evaluation  at  the  last  disease 
assessment, and whose corticosteroids use is unchanged or increased compared to the 
previous  disease  assessment,  will  be  considered  to  have  evidence  of  disease 
progression. 
 
NOTE:  Neurological  deterioration  independent  from  the  disease  being  treated  should 
not be considered in the context of the Disease Assessments. 
 
Corticosteroids use: at the time of each disease assessment the corticosteroid intake 
will be compared to corticosteroid intake at the time of the last disease assessment. The 
changes and dose will be recorded as Increased, Unchanged or Decreased. Increases 
and decreases in corticosteroid intake should be clinically justified. 
 
NOTE: Increases in corticosteroid dose for reasons other than for tumor disease control 
especially if done to control immune related AE’s need to be recorded and taken into 
consideration when making this comparison. 
The corticosteroid dose should be kept stable for 14 days prior to the 12 months MRI or 
CT  scan  in  order  to  minimize  interference  of  corticosteroids  in  the  interpretation  of 
response. 
 
Radiological  assessment:  patients  who  have  undergone  gross  total  resection  and 
show neither contrast­enhancing (index lesions) nor non­enhancing lesions (non­ index 
lesions) on MRI or CT scan will be followed for recurrence (the appearance of one or 
more new lesions). If no signs of progression are observed on the MRI or CT scan, then 
these  patients  should  have a radiological assessment recorded as “No Change”. 
However, in case of unequivocal evidence of progressive disease (major deterioration in 
neurological  function,  and  unchanged  or  increased  corticosteroid  dose)  the  Overall 
Disease Assessment will be “progressive disease”. Progressive disease will not need a 
confirmatory scan. 
For  index  lesions  the  Sum  of  the  Product  of  the  biperpendicular  Diameters  of  the 
measurable  enhancing  lesions  (SPD)  will  be  recorded  and  used  for  comparison.  An 
increase  in  the  lesion  SPD  noted  prior  to  month  6  will  require  confirmation  3  months 
later using the last MRI or CT scan as baseline comparison. The 12 months MRI or CT 
scan will be compared to baseline. 
 
 
 

Page 41 
 
Performance status 
Performance  Status  (PS)  will  be  measured  using  the  Karnofsky  performance  status 
scale (Appendix 2). 
 
9.3.6. Safety assessment 
 
The NCI CTC­AE version 5.0 will be used to evaluate the clinical safety of the treatment 
in this study. Patients will be assessed for adverse events at each clinical visit and as 
necessary throughout the study. 
 
Safety Laboratory Assessments 
The following laboratory parameters will be used for patient safety: 
 
 
Hematology 
• Hemoglobin, platelet count, WBC count, absolute neutrophils and lymphocytes 
 
Coagulation Tests 
• INR, and aPTT 
 
Blood chemistry 
• Including  total  bilirubin,  AST,  ALT,  LDH,  alkaline  phosphatase,  serum  albumin, 
phosphate,  serum  creatinine,  and  electrolytes  (sodium,  potassium,  calcium),  glucose, 
amylase, lipase, TSH, GGT, CK 
 
Urinalysis 
• A urine dipstick test 
 
Pregnancy test 
• Serum β­HCG test indicated in pre­menopausal women who are not surgically sterile 
and women < 2 years after the onset of menopause  
 
Additional tests may be done at the discretion of the investigator for patient safety. 
 
 
9.3.7. Follow­up 
 
All  patients  who  discontinue  from  study  treatment  will  be  followed  for  survival 
information. 
In  addition,  patients  who  withdraw  from  study  treatment  as  a  result  of  progressive 
disease all further anti­neoplastic treatment, (including surgery and re­irradiation) will be 
recorded until death or end of the study whichever occurs first. 
Survival telephone visits will be performed every 4 weeks until death or the end of the 
study, whichever occurs first. 
 
For  patients  who  prematurely  withdraw  from  study  treatment  without  documented 
disease progression: 

Page 42 
 
Disease  assessments  will  be  performed  until  disease  progression  is  observed.  All 
further anti­neoplastic treatment  (including  surgery  and  re­irradiation)  will  be  recorded 
until death or end of the study whichever occurs first. Telephone survival visits will be 
performed every 4 weeks until death or the end of the study, whichever occurs first. 
 
If  the  patient  withdraws  consent,  this  request  must  be  documented  in  the  source 
documents,  and  signed  by  the  investigator.  At  this  time,  the  patient  will  be  asked  if 
he/she agrees to be followed­up for collection of survival information. This agreement 
must  be  documented and  signed  by  the  investigator. The  study  staff  may  also  use  a 
public information source to obtain information about survival status. 
 
 
 
9.3.8. Other assessments 
 
Immunoscore and PD­L1 analyses and MGMT Status Assessment 
A  local  pathology  report  will  constitute  adequate  documentation  of  histology  for  study 
inclusion;  however,  the  tumor block  used  for diagnosis of  GBM  must  be  collected  for 
each patient and sent for biomarker analyses, immunoscore determination and MGMT 
assessment  (if  not  already  done).  The  availability  of  these  samples  is  mandatory  for 
participation  into  the  study,  and  they  must be sent within 2 months after patient’s 
entering the study. 
Paraffin embedded  blocks  containing  formalin­fixed  tumor tissue representative  of  the 
glioblastoma  diagnosis  is  the  preferred  sample  if  available,  and  of  sufficient  quality), 
otherwise, a partial tumor block, or pathology material should be sent If surgery was not 
performed but biopsy was performed (or if it is not possible to send FFPE tumor tissue 
blocks) at least 10 unstained, uncovered slides must be sent. 
 
Neurocognitive Function  
Baseline neurocognitive function has been shown to have prognostic value in patients 
with GBM. The P300 evoked potential is an electrophysiological measure of a person’s 
capacity  to  assign  attention  to  a  specific  stimulus.  The  measure  has  shown  good 
correlation  (ICC  of  0.7)  with  cognitive  status  in  neurodegenerative  diseases.  It  is  a 
painless,  easy  measure  to  obtain.  We  hope  that  it  will  circumvent  some  of  the 
shortcomings  of  using  neuropsychological  scales  in  assessing  the  overall  general 
neurocognitive status of patients. 
The P300 will be performed at baseline, every 52 weeks and at end of study visit (week 
260 or at PD) 
 

Page 43 
 
Table 1: STUDY ACTIVITIES 
 
 
See foot note on the next page 
 
 
 
Tests and 
Evaluations 
Screen
ing 
Visit 
 
Combination/ phase 
Week 0 to 24 
Visit window: ±2 days 
Monotherapy phase 
Week 26 to 52 4 
Visit window: ±2 days 
 
 
Extended 
safety 
follow­up 
phase1,2 
Week 
­12 to ­
1 
0 
2 
4 
6 
8 
10 
12 
14 
16 
18 
20 
22 
24 
26 
28 
30 
32 
34 
36 
38 
40 
42 
44 
46 
48 
50 
52 
EOS 
 
Informed 
Consent 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Demographics 
Medical 
History 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Physical Exam 
X 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
 
 
X 
X 
Neurological 
Exam 
X 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
 
 
X 
X 
Karnofsky 
X 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vital Sign 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Lab’s3 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
ECOG 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
MRI or CT scan 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
X 
 
P300 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
X 
 
AE’s and 
concomitant 
medications  
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Pre­infusion 
questionnaire 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
Avelumab 
infusion 
Q 2 weeks 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
Temozolomide 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Page 44 
 
1 The Extended Safety phase will involve a site visit at day 30 and  telephone follow­up at day 60 and 90 post end of treatment. A second site visit may be required if there is any concern 
2. Patients who withdraw prematurely from the treatment or complete the 260 weeks of treatment will be offered to enter the Extended safety follow­up phase 
3.Lab’s: Hematology will include Hemoglobin, platelet count, WBC count, absolute neutrophils, and lymphocytes. Coagulation will include INR, and aPTT (at screening or baseline only). Blood chemistry will include total 
bilirubin, AST, ALT, LDH, alkaline phosphatase, serum albumin, phosphate, serum creatinine, and electrolytes (sodium, potassium, calcium), glucose, amylase, lipase, TSH, GGT, CK. Urinalysis will include urine dipstick test. 
Serum β­HCG must be performed at screening in women of childbearing potential. Subsequent urine β­HCG must be collected monthly.  Additional tests may be done at the discretion of the investigator for patient safety. 
TSH T4 will be collected Q8weeks and repeated  at the Extended Safety visit 
4. study visit will continue Q2weeks until the occurrence of a termination event. 
Survival telephone visits will be performed every 4 weeks until death or the end of the study, whichever occurs first

Page 45 
 
10. INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCT 
 
10.1. Dose and Schedule of Test Drug 
 
Avelumab is a fully human IgG1 antibody directed against PD­L1. Avelumab binds 
PD­L1 and blocks the interaction between PD­L1 and its receptors PD­1 and B7.1. 
This removes the suppressive effects of PD­L1 on anti­tumor CD8+ T cells, resulting 
in the restoration of cytotoxic T cell response. 
 
Avelumab will be administered intravenously every 14 days starting the same day as 
the first day of the first 5 days po temozolomide treatment. Temozolomide’s 28 days 
cycle  will  be  repeated  6  times  or  until  grade  3  or  higher  temozolomide  related 
treatment AE’s. Avelumab will be continued IV q14 days for 260 weeks or until grade 
3 or higher avelumab treatment­related AE’s occurs and independent of whether the 
patient continues or completes the 6 cycles of temozolomide. 
Avelumab may be withheld temporarily in the case of irAE according to the irAE’s 
algorythms (table 3) 
Temozolomide dose may be adjusted or withheld according to the directives in the 
temozolomide’s product monograph (appendix 4) 
 
10.2. Avelumab 
 
Avelumab  drug  product  is  a  sterile,  clear,  and  colorless  concentrate  for  solution 
presented at concentration of 20 mg/mL in European Pharmacopeia (Ph. Eur.) and 
United States Pharmacopeia (USP) type I glass vials closed with a rubber stopper 
and sealed with an aluminum Flip Off® crimp seal closure. 
Each  single­use  vial  contains  200  mg  of  avelumab  as  a  preservative­free  acetate­
buffered solution (pH 5.2) containing Mannitol, and Polysorbate 20 (Tween­20). For 
avelumab drug product, only excipients that conform to the current Ph. Eur. and/or 
the current USP are used. 
 
Instructions for Avelumab Administration and Storage 
Avelumab drug product must be stored at 2°C to 8°C until use. The storage condition 
is based on data from ongoing long term stability studies with avelumab. Avelumab 
drug  product  stored  at  room  (23°C  to  27°C)  or  higher  temperatures  for  extended 
periods of time might be subject to degradation. Avelumab drug product must not be 
frozen. Rough shaking of the solution must be avoided. 
 
For administration in clinical trials, avelumab drug product must be diluted with 0.9% 
saline solution (sodium chloride injection) supplied in an infusion bag; alternatively, a 
0.45%  saline  solution  can  be  used  if  needed.  The  chemical  and  physical  in­use 
stability for the infusion solution of avelumab in 0.45% or 0.9% saline solution has 
been  demonstrated  for  a  total  of  24  hours  at  room  temperature.  However,  from  a 
microbiological point of view, the diluted solution should be used immediately and is 
not intended to be stored unless dilution has taken place in controlled and validated 
aseptic conditions. If not used immediately, in­use storage times and conditions prior 
to administration are the responsibility of the user. 

Page 46 
 
 
No  other  drugs  should  be  added  to  the  solution  for  infusion  containing 
avelumab. 
 
Detailed  information  on  infusion  bags  and  medical  devices  to  be  used  for  the 
preparation  of  the  dilutions  and  subsequent  administration  will  be  provided  in  the 
manual of preparation. 
To  prepare  the  dilutions,  subsequent  preparation  steps  must  be  accomplished  by 
adequate trained personnel: 
Prior to the preparation of the dilution for final infusion, allow each vial to equilibrate 
to room temperature. Use a disposable syringe equipped with a needle of suitable 
size to remove a volume of sodium chloride solution to be replaced by avelumab from 
the  infusion  bag  and  discard  the  removed  solution.  Use  a  new disposable  syringe 
equipped with a needle of suitable size to inject a volume of avelumab drug product 
identical to the discarded volume of sodium chloride solution into the infusion bag. 
Gently  invert  the  mixture  10  times.  Infusion  bags  must  not  be  shaken,  in  order  to 
avoid foaming or excessive shearing of the protein solution. The preparation must be 
carefully inspected as it should result in a homogeneous looking clear solution, free 
of  visible  particles.  For  detailed  information  on  the  assigned  dose  levels  and  the 
concrete  volumes  to  be  replaced  to  prepare  the  target  doses,  please  refer  to  the 
clinical trial protocol or to the manual of preparation. 
 
10.3. Temozolomide 
 
Institutions should follow their standard guidelines for temozolomide. Temozolomide 
is taken orally on a daily basis during the chemoradiotherapy (75 mg/m2 p.o.) and for 
the first 5 days of each cycle during the six cycles of the Combination Phase with a 
starting  dose  of  150  mg/m2  po  qd  which  in  the  absence  of  tolerability  or  toxicity 
issues may be escalated to 200mg/m2 po qd in the second or subsequent cycles. 
 
10.4. Radiotherapy 
 
Patients will have received standard total of 60Gy in 2 Gy daily fractions 5 days a 
week for 6 weeks 
 
 
11. SAFETY ASSESSMENT 
 
11.1. Adverse Event (AE) and AE Reporting 
 
11.1.1. Definition of a Clinical Adverse Events 
 
Per the International Conference of Harmonization (ICH) an AE is any unfavorable 
and unintended medical occurrence/sign (including an abnormal laboratory finding), 
symptom  or  disease  in  a  patient  or  clinical  investigation  subject  administered  a 
pharmaceutical product and which does not necessarily have a causal relationship 
with this treatment. 

Page 47 
 
An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease 
temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered 
related to the medicinal product. Pre­existing conditions which worsen during a study 
are also to be reported as AEs. 
Each AE term is mapped to a MedDRA preferred term. 
 
11.1.2. Reporting and Grading of an Adverse Event 
 
Adverse  events  will  be  reported  and  graded  following  National  Cancer  Institute 
Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (CTCAE). Accordingly, 
intensity of all adverse events will be graded on a five­point scale (Grade 1 to 5) and 
reported  in  detail  on  the  CRF.  Reporting  of  AE  based  on  CTCAE  terms  and 
corresponding grading are an integral part of safety/AE/SAE reporting in this study 
and will have to be strictly followed. Adverse events not listed on the CTCAE should 
be graded as instructed in table 3. 
 
11.1.3. Causal Relationship between ‘Treatment’ and the Adverse Event 
 
The causality relationship of study ‘treatment’ to the adverse event will be assessed 
by the investigator as either: Yes or No or probably 
If  there  is  a  reasonable  suspected  causal  relationship  to  the  study  treatment,  i.e. 
there are facts (evidence) or arguments to suggest a causal relationship, drug­event 
relationship should be assessed as Yes. 
The investigator should provide his/her assessment as to whether an AE is related to 
each individual component of the study treatment regimen (i.e. temozolomide and/or 
avelumab). 
The  following  criteria  should  be  considered  in  order  to  assess  the  relationship  as 
Yes: 
• Reasonable temporal association with drug administration 
• It may or may not have been produced by the subject’s clinical state, environmental 
or toxic factors, or other modes of therapy administered to the subject. 
• Known response pattern to suspected drug 
• Disappears or decreases on cessation or reduction in dose 
• Reappears on rechallenge. 
The following criteria should be considered in order to assess the relationship as No: 
• It does not follow a reasonable temporal sequence from administration of the drug. 
• It may readily have been produced by the subject’s clinical state, environmental or 
toxic factors, or other modes of therapy administered to the subject. 
• It does not follow a known pattern of response to the suspected drug. 
• It does not reappear or worsen when the drug is re­administered. 
 
11.2. Serious Adverse Event 
 
A serious adverse event is any adverse event that fulfils at least one of the following 
criteria: 
• is fatal; (results in death; NOTE: death is an outcome, not an event) 

Page 48 
 
• is Life­Threatening (NOTE: the term "Life­Threatening" refers to an event in which 
the subject was at immediate risk of death at the time of the event; it does not refer to 
an event which could hypothetically have caused a death had it been more severe). 
• requires in­patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; 
• results in persistent or significant disability/incapacity; 
• is a congenital anomaly/birth defect; 
• is  medically  significant  or  requires  intervention  to  prevent  one  or  other  of  the 
outcomes listed above 
All AEs that do not meet any of the criteria for seriousness should be regarded  as 
nonserious AEs. 
 
The terms “severe” and “serious” are not synonymous. Severity (or intensity) refers to 
the grade of a specific AE, e.g., mild (Grade1), moderate (Grade 2), or severe (Grade 
3) myocardial infarction. “Serious” is a regulatory definition (see previous definition) 
and is based on subject or event outcome or action criteria usually associated with 
events that pose a threat to a subject’s life or functioning. Seriousness (not severity) 
serves as the guide for defining regulatory reporting obligations from the Sponsor to 
applicable regulatory authorities. Severity and seriousness should be independently 
assessed when recording AEs and SAEs on the CRF. 
The  study  will  comply  with  all  local  regulatory  requirements  and  adhere  to  the  full 
requirements  of  the  ICH  Guideline  for  Clinical  Safety  Data  Management, 
Definitions and Standards for Expedited Reporting 
 
11.3. Adverse Events of Special Interest 
Adverse events of special interest will include those of autoimmune origin (iAE). 
Since inhibition of PD­L1 stimulates the immune system, immune­related AEs (irAEs) 
may occur. 
 
11.4.  Treatment  Emergent  Adverse  Event  (TEAE)  Requiring  Avelumab 
Discontinuation or Modifications 
 
The following TEAE’s require permanent treatment discontinuation of avelumab: 
­ 
Any  Grade  4  TEAE  require  treatment  discontinuation  with  avelumab 
except for single laboratory values out of normal range that are unlikely related 
to study treatment as assessed by the Investigator, do not have any clinical 
correlate, and resolve within 7 days with adequate medical management 
­ 
Any Grade 3 TEAE’s require treatment discontinuation with avelumab 
except for any of the following:  
•  Transient (≤ 6 hours) Grade 3 flu­like symptoms or fever, which is controlled 
with medical management 
•  Transient (≤ 24 hours) Grade 3 fatigue, local reactions, headache, nausea, 
emesis that resolves to Grade ≤ 1  

Page 49 
 
•  Single laboratory values out of normal range (excluding Grade ≥ 3 AST or 
ALT combined with ≥2 ULN total bilirubin) that are unlikely related to study 
treatment according to the Investigator, do not have any clinical correlate, 
and resolve to Grade ≤ 1 within 7 days with adequate medical management 
•  Change  in  ECOG  PS  to ≥ 3 that does not resolve to   2  within  14  days 
(infusions should not be given on the following cycle, if the ECOG PS is ≥ 3 
on the day of Avelumab administration) 
 
­ 
Any Grade 2 TEAE should be managed as follows:  
If a Grade 2 ADR resolves to Grade ≤ 1 by the last day of the current cycle, treatment 
may continue. 
•  If  a Grade  2  TEAE does not resolve to Grade ≤ 1 by the last day of  the 
current cycle, infusions should not be given on the following cycle.  If at the 
end of the following cycle the event has not resolved to Grade 1, the subject 
should permanently discontinue treatment with avelumab. TEAE (except for 
hormone insufficiencies, that can be managed by replacement therapy; for 
these hormone insufficiencies, up to 2 subsequent doses may be omitted). 
•  Upon  the  second  occurrence  of  the  same  Grade  2  TEAE  (except  for 
hormone  insufficiencies  that  can  be  managed  by  replacement  therapy)  in 
the  same  subject,  treatment  with  avelumab  has  to  be  permanently 
discontinued. 
•  Infusion­related  reactions,  hypersensitivity  reactions  (Grades  1  to  4),  and 
tumor lysis syndrome should be handled according to guidelines provided. 
The Management for Symptoms of Infusion­Related Reactions are listed in the table 
below: 

Page 50 
 
Table 2: Treatment Modification for Symptoms of Infusion­Related Reactions  
NCI­CTCAE Grade  
Treatment Modification for Study Drug 
Grade 1 – mild 
Mild transient reaction; infusion interruption not 
indicated; intervention not indicated. 
 
Decrease the avelumab infusion rate by 50% and 
monitor closely for any worsening. 
 
Grade 2 – moderate 
Therapy or infusion interruption indicated but 
responds promptly to symptomatic treatment (for 
example, antihistamines, NSAIDs, narcotics, IV 
fluids); prophylactic medications indicated for  24 
h. 
Temporarily discontinue avelumab infusion 
Resume infusion at 50% of previous rate once 
infusion­related reaction has resolved or 
decreased to at least Grade 1 in severity and 
monitor closely for any worsening. 
Grade 3 or Grade 4 – severe or life­threatening 
Grade 3: Prolonged (for example, not rapidly 
responsive to symptomatic medication and/or brief 
interruption of infusion); recurrence of symptoms 
following initial improvement; hospitalization 
indicated for clinical sequelae. 
Grade 4: Life­threatening consequences; urgent 
intervention indicated. 
 
Stop avelumab infusion immediately and 
disconnect infusion tubing from the subject. 
Subjects have to be withdrawn immediately from 
study avelumab and must not receive any further 
avelumab treatment. 
- If avelumab infusion rate has been decreased by 50% or interrupted due to an infusion reaction, it 
must remain decreased for the next scheduled infusion.  If no infusion reaction is observed in the 
next scheduled infusion, the infusion rate may be returned to baseline at the subsequent infusions 
based on investigator’s medical judgment. - If hypersensitivity reaction occurs, the subject must be 
treated according to the best available medical practice. 
IV = intravenous; NCI­CTCAE = National Cancer Institute­Common Terminology Criteria for Adverse 
Event; NSAIDs = nonsteroidal anti­inflammatory drugs. 
 
 11.5. Severe Hypersensitivity Reactions and Flu­Like Symptoms  
If hypersensitivity reaction occurs, the subject must be treated according to the best 
available  medical  practice.  Subjects  should  be  instructed  to  report  any  delayed 
reactions to the Investigator immediately. 
For  prophylaxis  of  flu­like  symptoms,  25  mg  of  indomethacin  or  comparable 
nonsteroidal anti­inflammatory drug (NSAID) dose (for example, ibuprofen 600 mg, 
naproxen sodium 500 mg) may be administered 2 hours before and 8 hours after the 
start  of  each  dose  of  avelumab  IV  infusion.    Alternative  treatments  for  fever  (for 
example, paracetamol) may be given to subjects at the discretion of the Investigator. 
 
Tumor Lysis Syndrome 
In  addition,  since  avelumab  can  induce  antibody­dependent  cell­mediated 
cytotoxicity,  there  is  a  theorical  risk  of  tumor  lysis  syndrome.  Should  this  occur, 
subjects should be treated per the local guidelines and the management algorithm 
below (Howard, Jones, & Pui 2011) (39). TLS has not been seen with avelumab. 

Page 51 
 
Assessment and Initial Management of Tumor Lysis Syndrome  
 
Measure serum potassium, phosphorus, calcium, creatinine, uric acid, and urine output
No TLS at diagnosis
Assess cancer mass
Laboratory TLS
≥2 abnormal laboratory
test values
No symptoms
Small or resected
localized tumor
Medium-size 
cancer mass
Large cancer mass
Bulky tumor or organ 
infiltration
Bone marrow replaced
with cancer
Assess cell-lysis potential
Assess cell-lysis potential
Low
High
Medium or
unknown
Low
High
Medium or
unknown
Negligible Risk
of Clinical TLS
No prophylaxis
No monitoring
Low Risk or
of Clinical TLS
Intravenous fluids
Allopurinol
Daily laboratory tests
High Risk of
Clinical TLS
Intravenous fluids
Rasburicase
Cardiac monitoring
Laboratory tests every
6-8 hr 
Established
Clinical TLS
Intravenous fluids
Rasburicase
Cardiac monitoring
Intensive care unit
Laboratory tests every
4-6 hr 
High Risk of
Clinical TLS
Intravenous fluids
Allopurinol or ras-
buricase
Inpatient monitoring
Laboratory tests every
8-12 hr 
Assess patient
presentation
Preexisting nephropathy
Dehydration
Hypotension
Nephrotoxin exposure
No
Yes
Clinical TLS
Acute kidney injury
Symptomatic hypo-
calcemia
Dysrhythmia
 
 

Page 52 
 
 
11.6. Immune related Adverse Event (irAE) 
 
Immune  checkpoint  inhibitors  are  known  to  cause  autoimmune  adverse  events. 
Previous  studies  with avelumab has  shown  an  incidence  of 9.7% most  of  them  of 
grade 2 severity. 
Any  untoward  medical  occurrence,  sign/symptom,  disease,  including  laboratory 
abnormality or exacerbation of previous condition occurring during the study drug and 
believed to be of autoimmune origin will be classified as an immune related/emergent 
autoimmune adverse event (irAE). 
 
Treatment of irAE’s is mainly dependent upon severity (NCI­CTCAE grade): 
Grade 1 to 2: treat symptomatically or with moderate dose steroids, more frequent 
monitoring 
Grade 1 to 2 (persistent):  manage similar to high grade AE (Grade 3 to 4) 
Grade 3 to 4: treat with high dose corticosteroids 
Treatment of irAEs should follow guidelines set forth in the table below (table 3). 
Table 3: Management of Immune­mediated Adverse Reactions 
 
Since inhibition of PD­L1 stimulates the immune system, immune­related AEs (irAEs) may occur.  
Treatment of irAEs is mainly dependent upon severity (NCI­CTCAE grade): 
Grade 1 to 2:  treat symptomatically or with moderate dose steroids, more frequent monitoring 
Grade 1 to 2 (persistent):  manage similar to high grade AE (Grade 3 to 4) 
Grade 3 to 4:  treat with high dose corticosteroids 
Treatment of gastrointestinal, dermatological, pulmonary, hepatic and endocrine irAEs should follow 
guidelines set forth in the table below Table 4. 
Gastrointestinal irAEs 
Severity of Diarrhea / Colitis 
(NCI­CTCAE v4.03) 
Initial Management 
Follow­up Management 
Grade 1 
Diarrhea: < 4 stools/day over 
Baseline 
Colitis: asymptomatic  
Continue avelumab therapy 
Symptomatic treatment (for 
example, loperamide) 
Close monitoring for worsening 
symptoms 
Educate subject to report worsening 
immediately 
If worsens: 
Treat as Grade 2, 3 or 4 

Page 53 
 
Grade 2 
Diarrhea:  4 to 6 stools per 
day over Baseline; IV fluids 
indicated < 24 hours; not 
interfering with ADL 
Colitis:  abdominal pain; 
blood in stool  
withhold avelumab therapy 
Symptomatic treatment 
If improves to Grade ≤ 1:  
Resume avelumab therapy 
 
If persists > 5 to 7 days or recur: 
Treat as Grade 3 to 4 
Grade 3 to 4 
Diarrhea (Grade 3): ≥ 7 stools 
per day over Baseline; 
incontinence; IV fluids ≥ 24 
hrs.; interfering with ADL 
Colitis (Grade 3):  severe 
abdominal pain, medical 
intervention indicated, 
peritoneal signs 
Grade 4:  life­threatening, 
perforation 
withhold avelumab for Grade 
3 
Permanently discontinue 
avelumab for Grade 4 or 
recuurent Grade 3 
1.0 to 2.0 mg/kg/day 
methylprednisolone IV or 
equivalent 
Add prophylactic antibiotics 
for opportunistic infections  
Consider lower endoscopy  
If improves:  
Continue steroids until Grade ≤ 1, then 
taper over at least 1 month. Resume 
Avelumab therapy following steroids 
taper (for initial grade 3). 
If worsens, persists > 3 to 5 days, or 
recurs after improvement: 
Add infliximab 5 mg/kg (if no 
contraindication), Note: Infliximab 
should not be used in cases of 
perforation or sepsis  
Dermatological irAEs 
Grade of Rash 
(NCI­CTCAE v4) 
Initial Management 
Follow­up Management 
Grade 1 to 2  
Covering ≤ 30% body surface 
area  
Symptomatic therapy (for 
example, antihistamines, 
topical steroids)  
Continue avelumab therapy 
If Grade 2 persists > 1 to 2 weeks or 
recurs:  
Withhold avelumab therapy 
Consider skin biopsy  
Consider 0.5 to 1.0 mg/kg/day 
prednisone IV or equivalent. Once 
improving, taper steroids over at least 1 
month, consider prophylactic antibiotics 
for opportunistic infections, and resume 
avelumab therapy following steroids 
taper 
If worsens:  
Treat as Grade 3 to 4  
Grade 3 to 4 
Grade 3: Covering > 30% 
body surface area; 
Grade 4: life threatening 
consequences  
Withhold avelumab for 
grade 3. Permanently 
discontinue for Grade 4 or 
recurrent Grade 3.  
Consider skin biopsy  
Dermatology consult  
If improves to Grade ≤ 1:  
Taper steroids over at least 1 month, 
resume avelumab therapy following 
steroids taper (for initial Grade 3).  

Page 54 
 
1.0 to 2.0 mg/kg/day 
prednisone or equivalent   
Add prophylactic antibiotics for 
opportunistic infections 
Pulmonary irAEs 
Grade of Pneumonitis 
(NCI­CTCAE v4) 
Initial Management 
Follow­up Management 
Grade 1 
Radiographic changes only  
Consider withholding avelumab 
therapy  
Monitor for symptoms every 
2 to 3 days  
Consider Pulmonary and 
Infectious Disease consults  
Re­assess at least every 3 weeks 
If worsens:  
Treat as Grade 2 or Grade 3 to 4  
Grade 2 
Mild to moderate new 
symptoms  
Withhold avelumab therapy 
Pulmonary and Infectious 
Disease consults 
Monitor symptoms daily, 
consider hospitalization  
1.0  to 2.0 mg/kg/day 
prednisone or equivalent  
Add prophylactic antibiotics for 
opportunistic infections 
Consider bronchoscopy, lung 
biopsy  
 
 
Re­image every 1 to 3 days  
If improves:  
When symptoms return to near 
Baseline, taper steroids over at least 1 
month and then resume avelumab 
therapy and consider prophylactic 
antibiotics 
If not improving after 2 weeks or 
worsening or for recurrent Grade 2:  
Treat as Grade 3 to 4  
Grade 3 to 4 
Grade 3: Severe new 
symptoms; New / worsening 
hypoxia; 
Grade 4: life­threatening  
Permanently discontinue 
avelumab therapy 
Hospitalize  
Pulmonary and Infectious 
Disease consults 
1.0 to 2.0 mg/kg/day prednisone 
or equivalent  
Add prophylactic antibiotics 
for opportunistic infections  
Consider bronchoscopy, lung 
biopsy  
If improves to Grade ≤ 1:  
Taper steroids over at least 1 month  
If not improving after 48 hours or 
worsening:  
Add additional immunosuppression (for 
example, infliximab, 
cyclophosphamide, IV immunoglobulin, 
or mycophenolate mofetil)  

Page 55 
 
Hepatic irAEs 
Grade of Liver Test 
Elevation 
(NCI­CTCAE v4) 
Initial Management 
Follow­up Management 
Grade 1 
Grade 1 AST or ALT > ULN 
to 3.0 x ULN and / or total 
bilirubin > ULN to 1.5 x ULN  
Continue avelumab therapy 
Continue liver function monitoring  
If worsens:  
Treat as Grade 2 or 3 to 4  
Grade 2 
AST or ALT > 3.0 to ≤ 5 x 
ULN and / or total bilirubin > 
1.5 to ≤ 3 x ULN  
Withhold avelumab therapy 
Increase frequency of 
monitoring to every 3 days  
If returns to Grade ≤1:  
Resume routine monitoring, resume 
avelumab therapy 
If elevations persist > 5 to 7 days or 
worsens:  
Treat as Grade 3 to 4 
  
Grade 3 to 4 
AST or ALT > 5 x ULN and / 
or total bilirubin > 3 x ULN  
Permanently discontinue 
avelumab therapy  
Increase frequency of 
monitoring to every 1 to 
2 days  
1.0 to 2.0 mg/kg/day 
prednisone or equivalentAdd 
prophylactic antibiotics for 
opportunistic infections  
Consult 
gastroenterologist/hepatologist 
Consider obtaining MRI/CT 
scan of liver and liver biopsy 
if clinically warranted  
 
If returns to Grade ≤ 1:  
Taper steroids over at least 1 month  
If does not improve in > 3 to 5 days, 
worsens or rebounds:  
Add mycophenolate mofetil 1 gram (g) 
twice daily  
If no response within an additional 3 to 
5 days, consider other 
immunosuppressants per local 
guidelines  
Renal irAEs 
Grade of Creatinine Increased 
(NCI­CTCAE v4) 
Initial Management 
Follow­up Management 
Grade 1 
Creatinine increased > ULN to 1.5 x 
ULN 
Continue avelumab therapy 
 
Continue renal function monitoring 
If worsens: 
Treat as Grade 2 to 3 or 4. 

Page 56 
 
Grade 2 to 3 
Creatinine increased > 1.5 and ≤ 6 x 
ULN 
 
 
 
 
 
Withhold avelumab therapy 
Increase frequency of monitoring to 
every 3 days 
1.0 to 2.0 mg/kg/day prednisone or 
equivalent. 
Add prophylactic antibiotics for 
opportunistic infections 
Consider renal biopsy 
If returns to Grade ≤1: 
Taper steroids over at least 1 month, 
and resume avelumab therapy 
following steroids taper. 
If worsens:  
Treat as Grade 4. 
Grade 4 
Creatinine increased > 6 x ULN 
 
 
 
 
 
Permanently discontinue avelumab 
therapy 
Monitor creatinine daily 
1.0 to 2.0 mg/kg/day prednisone or 
equivalent. 
Add prophylactic antibiotics for 
opportunistic infections 
Consider renal biopsy 
Nephrology consult 
If returns to Grade ≤1: 
Taper steroids over at least 1 month. 
Cardiac irAEs 
Myocarditis 
Management 
Follow­up Management 
New onset of cardiac signs or 
symptoms and / or new 
laboratory cardiac biomarker 
elevations (eg. troponin, CK­
muscle/brain, BNP) or cardiac 
imaging abnormalities suggestive 
of myocarditis.  
Withhold avelumab therapy 
Hospitalize 
In the presence of life threatening 
cardiac decompensation, 
consider transfer to a facility  
experienced in advanced heart 
failure and arrhythmia 
management 
Cardiology consult to establish 
etiology and rule­out immune­
related myocarditis.  
Guideline based supportive 
treatment as per cardiology 
consult.* 
Consider myocardial biopsy if 
recommended per cardiology 
consult. 
If symptoms improve and immune­related 
etiology is ruled out, re­start avelumab 
therapy. 
 
If symptoms do not improve/worsen, viral 
myocarditis is excluded, and immune­related 
etiology is suspected or confirmed following 
cardiology consult, manage as immune­
related myocarditis. 
Immune­related myocarditis 
Permanently discontinue avelumab. 
Guideline based supportive treatment 
as appropriate as per cardiology 
consult.* 
1.0 to 2.0 mg/kg/day prednisone or 
equivalent 
Once improving, taper steroids over at least 
1 month  
If no improvement or worsening, consider 
additional immunosuppressants (eg. 
azathioprine, cyclosporine A) 
 

Page 57 
 
Add prophylactic antibiotics for 
opportunistic infections. 
*Local guidelines, or eg. European Society of Cardiology or American Heart Association guidelines  
European Society of CardiologyE guidelines website:  https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical­Practice­Guidelines 
American Heart Association guidelines website: 
http://professional.heart.org/professional/GuidelinesStatements/searchresults.jsp?q=&y=&t=1001 
Endocrine irAEs 
Endocrine Disorder 
Initial Management 
Follow­up Management 
 
 
Grade 1 or Grade 2 
endocrinopathies 
(hypothyroidism, 
hyperthyroidism, adrenal 
insufficiency, type I diabetes 
mellitus) 
Continue avelumab therapy 
Endocrinology consult if needed 
 
Start thyroid hormone 
replacement therapy (for 
hypothyroidism), anti­thyroid 
treatment (for hyperthyroidism), 
corticosteroids (for adrenal 
insufficiency) or insulin (for 
Type I diabetes mellitus) as 
appropriate.   
 
Rule­out secondary 
endocrinopathies (ie. 
hypopituitarism / hypophysitis) 
Continue hormone replacement/suppression 
and monitoring of endocrine function as 
appropriate. 
Grade 3 or Grade 4 
endocrinopathies 
(hypothyroidism, 
hyperthyroidism, adrenal 
insufficiency, type I diabetes 
mellitus) 
Withhold avelumab therapy 
Consider hospitalization 
Endocrinology consult 
 
Start thyroid hormone 
replacement therapy (for 
hypothyroidism), anti­thyroid 
treatment (for hyperthyroidism), 
corticosteroids (for adrenal 
insufficiency) or insulin (for 
type I diabetes mellitus) as 
appropriate.   
 
Rule­out secondary 
endocrinopathies (ie. 
hypopituitarism / hypophysitis) 
Resume avelumab once symptoms and/or 
laboratory tests improve to Grade ≤ 1 (with 
or without hormone 
replacement/suppression). 
 
Continue hormone replacement/suppression 
and monitoring of endocrine function as 
appropriate.  
Hypopituitarism/Hypophysitis 
(secondary endocrinopathies) 
If secondary thyroid and/or 
adrenal insufficiency is 
confirmed (ie. subnormal serum 
thyroxine with inappropriately 
low thyroid­stimulating 
Resume avelumab once symptoms and 
hormone tests improve to Grade ≤ 1 (with 
or without hormone replacement). 
 

Page 58 
 
hormone and/or low serum 
cortisol with inappropriately low 
adrenocorticotropic hormone)) : 
• 
Refer to endocrinologist for 
dynamic testing as indicated 
and measurement of other 
hormones (FSH, LH, 
GH/IGF­1, PRL, 
testosterone in men, 
estrogens in women)  
• 
Hormone 
replacement/suppressive 
therapy as appropriate  
• 
Perform pituitary MRI and 
visual field examination as 
indicated 
 
If hypophysitis confirmed: 
• 
Continue avelumab if mild 
symptoms with normal 
MRI. Repeat the MRI in 1 
month 
• 
Withhold avelumab if 
moderate, severe or life­
threatening symptoms of 
hypophysitis and/or 
abnormal MRI. Consider 
hospitalization. Initiate 
corticosteroids (1 to 2 
mg/kg/day prednisone or 
equivalent) followed by 
corticosteroids taper during 
at least 1 month. 
• 
Add prophylactic antibiotics 
for opportunistic infections. 
 
In addition, for hypophysitis with abnormal 
MRI, resume avelumab only once shrinkage 
of the pituitary gland on MRI/CT scan is 
documented.  
 
Continue hormone replacement/suppression 
therapy as appropriate. 
 
 
Other irAEs (not described above) 
Grade of other irAEs 
(NCI­CTCAE v4) 
Initial Management 
Follow­up Management 
Grade 2 or Grade 3 clinical signs 
or symptoms suggestive of a 
potential irAE 
Withhold avelumab therapy pending 
clinical investigation 
If irAE is ruled out, manage as 
appropriate according to the diagnosis 
and consider re­starting avelumab 
therapy 
If irAE is confirmed, treat as Grade 2 
or 3 irAE. 

Page 59 
 
Grade 2 irAE  or first occurrence 
of Grade 3 irAE 
Withhold avelumab therapy 
1.0 to 2.0 mg/kg/day prednisone or 
equivalent   
Add prophylactic antibiotics for 
opportunistic infections  
Specialty consult as appropriate 
If improves to Grade ≤ 1:  
Taper steroids over at least 1 month 
and resume avelumab therapy 
following steroids taper. 
Recurrence of same Grade 3 irAEs  Permanently discontinue avelumab 
therapy 
1.0  to 2.0 mg/kg/day 
prednisone or equivalent 
Add prophylactic antibiotics for 
opportunistic infections  
Specialty consult as appropriate 
If improves to Grade ≤ 1:  
Taper steroids over at least 1 month. 
Grade 4  
 
Permanently discontinue avelumab 
therapy 
1.0  to 2.0 mg/kg/day 
prednisone or equivalent and/or other 
immunosuppressant as needed 
Add prophylactic antibiotics for 
opportunistic infections  
Specialty consult. 
If improves to Grade ≤ 1:  
Taper steroids over at least 1 month 
Requirement for 10 mg per day or 
greater prednisone or equivalent 
for more than 12 weeks for reasons 
other than hormonal replacement 
for adrenal insufficiency 
 
Persistent Grade 2 or 3 irAE 
lasting 12 weeks or longer 
Permanently discontinue avelumab 
therapy 
Specialty consult 
Abbreviations: ACTH=adrenocorticotropic hormone; ADL=activities of daily living; ALT=alanine aminotransferase; 
AST=aspartate aminotransferase; BNP=B­type natriuretic peptide; CK­MB=creatine kinase MB;  CT= computed tomography; 
FSH=follicle­stimulating hormone; GH=growth hormone; IGF­1=insulin­like growth factor 1; irAE=immune related adverse event; 
IV=intravenous; LH=luteinizing hormone; MRI=magnetic resonance imaging; NCI CTCAE=National Cancer Institute Common 
Terminology Criteria for Adverse Events; PRL=prolactin;T4=thyroxine; TSH=thyroid stimulating hormone; ULN=upper limit of 
normal. 
 
11.7 Infusion related Reactions 
 
Symptoms related to infusions are listed below: 
•  Fever 
•  Chills 
•  Rigors 
•  Diaphoresis 
•  Headache 
 

Page 60 
 
11.8. Assessments of all events  
 
All events must be assessed to determine the following:  
 
•  If the event meets the criteria for an SAE as defined in Section 11.2.  
•  The  relationship  of  the  event  to  study  procedures  as  defined  in  Section 
11.11.1. 
•  The severity of the event as defined in Section 11.11.2. 
 
 
11.9. Immediate Reporting of Serious Adverse Events 
 
The Sponsor­Investigator primary responsibilities for safety reporting are to identify 
and follow­up on Serious Adverse Events (SAEs) experienced by participants in the 
study  and  to  forward  the  information  to  the  local  regulatory  authorities  and  EMD 
Serono, as required by local regulations (for regulatory reporting) and as required by 
the ISS agreement (for reporting to EMD Serono). 
 
The following reportable events must be submitted to EMD Serono within 24 hours ( 
or immediately for death or life­threatening events) using the applicable safety report 
form  provided.  [The  Sponsor/Chief  Investigator  (CI)]*  will  assume  responsibility  for 
submitting the reportable event(s) to EMD Serono as well as ensuring that any local 
reporting requirements are completed in parallel. 
 
 
•  Serious Adverse Events 
•  Exposure during Pregnancy or Breastfeeding (even if not associated with an 
adverse event) 
•  Occupational exposure (even if not associated with an adverse event) 
•  Potential drug­induced liver injury (Hy’s Law cases): These events are 
considered important medical events and should be reported as SAEs. 
 
 
Contact information for submission of reportable events to EMD Serono: 
 
Fax: +49 6151 72 6914 
OR 
E­mail: ICSR_CT_GPS@merckgroup.com 
 
Specifying: 
• 
PROTOCOL Number 
• 
SUBJECT Number 
• 
SITE Number/PI Name 
• 
SAE/ONSET DATE 
 

Page 61 
 
11.10. Deaths 
 
Death  is  an  outcome  of  an  event.  The  event  that  resulted  in  death  should  be 
recorded  and  reported  on  the  appropriate  document.  All  causes  of  death  must  be 
reported  as  SAEs.  The  Investigator  should  make  every  effort  to  obtain  and  send 
death certificates and autopsy reports to Health Canada. 
 
 
11.11. Safety Classifications 
 
11.11.1. Relationship of Events to Study procedures  
 
The  following  definitions  should  be  considered  when  evaluating  the  relationship  of 
AEs and SAEs to the study procedures: 
 
Not related 
 
An AE will be considered “not related” to study drug  if  there  is  not  a  reasonable 
possibility that the event has been caused by the drug under investigation. Factors 
pointing toward this assessment include but are not limited to the lack of reasonable 
temporal relationship between administration of the drug and the event, the presence 
of a biologically implausible relationship between the drug and the AE (e.g., the event 
occurred  before  administration  of  the  drug),  or  the  presence  of  a  more  likely 
alternative explanation for the AE. 
 
Related 
 
An AE will be considered “related” to the study drug if there is a possibility that the 
event  may  have  been  caused  by  the  drug  under  investigation.  Factors  that  point 
toward  this  assessment  include,  but  are  not  limited  to:  a  positive  rechallenge,  a 
reasonable temporal sequence between administration of the drug and the event, a 
known 
response 
pattern 
of 
the 
suspected 
drug, 
improvement 
following 
discontinuation, a biologically plausible relationship between the drug and the AE, or 
a lack of an alternative explanation for the AE. 
 
 
11.11.2. Severity of Events 
 
The following definitions should be considered when evaluating the severity of AEs 
and  SAEs  from  the  National  Cancer  Institute­Common  Terminology  Criteria  for 
Adverse Event, version 5.0 (NCI­CTCAE). 
 
Mild (grade 1) 
 
Symptom(s)  barely  noticeable  to  subject  or  does  not  make  subject  uncomfortable; 
does  not  influence  performance  or  functioning;  prescription  drug  not  ordinarily 
needed for relief of symptom(s) but may be given because of personality of subject. 
 
Moderate (grade 2) 
 

Page 62 
 
Symptom(s) of a sufficient severity to make subject uncomfortable; performance of 
daily  activity  is  influenced;  subject  is  able  to  continue  in  study;  treatment  for 
symptom(s) may be needed. 
 
 
Severe or life threatening (grade 3 or 4) 
 
Symptom(s) cause severe discomfort; symptoms cause incapacitation or significant 
impact on subject’s daily life; severity may cause cessation of drug,  treatment  for 
symptom(s) may be given and/or subject hospitalized. 
 
 
11.12. Procedures for Handling Special Situations  
 
In  a  medical  emergency  requiring  immediate  attention,  study  site  staff  will  apply 
appropriate medical intervention, according to current standards of care. 
 
 
11.13. Investigator Responsibilities  
 
The Investigator’s responsibilities include the following:  
 
•  Monitor  and  record  all  AEs,  including  SAEs,  regardless  of  the  severity  or 
relationship to study procedure; 
•  Determine the seriousness, relationship, and severity of each event; 
•  Determine the onset and resolution dates of each event; 
•  Complete an SAE form for each serious event and fax it to Health Canada; 
•  Pursue  SAE  follow­up  information  actively  and  persistently.  Follow­up 
information must be reported to Health Canada within 24 hours of the study 
site staff becoming aware of new information.  
•  Ensure  all  AE  and  SAE  reports  are  supported  by  documentation  in  the 
subjects’ medical records.  
•  Report SAEs to local ethics committees, as required by local law. 
 
 
12. STATISTICAL STATEMENT AND ANALYTICAL PLAN 
 
12.1. Sample Size Considerations 
 
A convenience sample of thirty (30) patients is based on recruitment feasibility. This 
sample  size  will  permit  estimation  of  dichotomous  outcome  rates  with  margins  of 
error  of  less  than  18%  (based  on  a  significance  level  of  0.05)  and  estimation  of 
continuous  parameter  means  to  within  0.36  standard  deviations.  This  is  an  early 
stage study, so analysis will focus on descriptive statistics. Continuous parameters 
will  be  summarized  by  means  and  95%  confidence  intervals  or  by  medians  and 

Page 63 
 
interquartile ranges, as appropriate. Dichotomous outcomes will be summarized with 
point estimates of the rate, as well as 95% confidence intervals. Time­to­event data 
will be summarized using Kaplan­Meier curves. 
 
 
12.2. Analyses 
 
Complete analysis will be done when all patients have completed week 52 or end of 
study visit and repeated every 52 weeks thereafter. Interim descriptive analyses will 
be done when the first 10 patients have completed week 52 or the end of study visit 
and repeated when the first 20 patients have done so as well. 
 
12.3. Efficacy data 
 
12.3.1. Primary Endpoints 
 
Safety and tolerability based on avelumab related adverse events leading to 
permanent or transient discontinuation of avelumab 
Treatment related adverse events of special interest will include those of autoimmune 
origin (irAE). 
The adverse events will be graded according to the National Cancer Institute 
Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 
 
12.3.2. Secondary Endpoints 
 
Based  on the  results of Stupp  et  al  (2005) (3),  if avelumab had no effect then  we 
would expect to see one­year overall survival and progression­free survival rates of 
60% and 27%, respectively.  We will conclude that we have preliminary evidence of 
benefit if either of our observed rates is significantly better based on a one­sided t­
test  at  the  0.2  level  of  significance.    With  our  projected  sample  of  30,  this 
corresponds to concluding benefit if at least 21 patients survive to one­year or if at 
least 11 have survived without progression of disease. 
 
Radiological  tumor  response  will  be  graded  according  to  the  immunotherapy 
Response Assessment for Neuro­Oncology (iRANO) 
 
Progression of Disease (PD) will be defined as a ≥25% increase on the 12 month 
MRI  or  CT  scan  in  the  sum  of  the  product  of  the  biperpendicular  diameters  of 
enhancing disease; or new lesions; or substantial worsened T2/FLAIR; or significant 
clinical  neurological  decline  unexplained  by  a  change  in  medication  or  concurrent 
comorbities. The SPD is the sum of the products of biperpendicular diameters of the 
measurable enhancing lesions (max 5 lesions). 
 
Complete  Response (CR)  will be  defined  as  the  disappearance on  the  month  12 
MRI or CT scan of all enhancing disease, no new lesions, with stable or improved 
T2/FLAIR; no more than physiological steroids; clinically stable or improved 
 

Page 64 
 
Partial Response (PR) will be defined as a ≥50% decrease on the month 12 MRI or 
CT  scan  in  the  sum  of  the  product  of  the  biperpendicular  diameters  of  enhancing 
disease,  no  new  lesions,  stable  or  improved  T2/FLAIR,  stable  (>2  months)  or 
decreased steroid dose, clinically stable or improved 
 
Stable Disease (SD) will be defined at 12 months when a patient do not qualify for 
complete  response,  partial  response,  or  progressive  disease,  stable  or  improved 
T2/FLAIR; stable (>2 months) or decreased steroid dose, clinically stable or improved 
 
Overall survival (OS) will be defined as the time from baseline to the date of death 
from any cause. 
 
Objective Response Rate (ORR) will be defined the number of patients with either 
CR or PR  divided by the total number of patients. 
 
Progression  Free  Survival  (PFS)  will  be  defined  as  the  time  from  baseline  to 
documented PD or death from any cause. 
Results will be stratified according to MGMT status, baseline age (>50yrs), baseline 
Karnofsky  performance  score  (score  of  100),  radical  tumor  resection  vs  biopsy, 
primary versus secondary GBM, 
 
12.3.3. Exploratory 
 
The incidence of PD­L1 expression on tumor cells and microglia/macrophages within 
the  tumor  will  be  determined  and  correlated  to  OS  and  PFS  and  other  iRANO 
endpoints 
 
The histological immunoscore will be determined and tested for association with OS, 
PFS, and other iRANO endpoints using logistic regression. 
 
The  association  between  12  months  OS  and  PFS  with  baseline  neurocognitive 
function  as  measured  by  the  evoked  potential  P300  (normal),  the  baseline 
corticosteroid  dose,  the  average  daily  corticosteroid  dose  over  the  whole  study 
duration,  the  extent  to  which  patients  complete  the  full  6  cycles  of  temozolomide 
based on temozolomide toxicity and the incidence and severity of treatment related 
irAE’s will be tested using logistic regression. 
 
The change if any in histological markers on tissue obtained from repeat resection 
 
The  estimation  of  the  time  period  in  which  radiological  progression  was  seen  in 
clinically  stable  patients  whose  imaging  was  subsequently  followed  by  radiological 
stabilization or regression 
The  estimation  of  the  time  period  in  clinically  stable  patients  before  radiological 
evidence of tumor regression occurred 
 
The change in P300 will be determined and correlated with clinical outcomes as per 
iRANO. 

Page 65 
 
13. ETHICAL REQUIREMENTS 
 
The  Investigator  must  comply  with  all  instructions,  regulations,  and  agreements  in 
this protocol and in the applicable ICH and Good Clinical Practice (GCP) guidelines, 
and must also conduct the study according to local regulations. 
 
The tripartite harmonised ICH Guideline was finalized under Step 4 in May 1996. This 
Good Clinical Practices document describes the responsibilities and expectations of 
all  participants  in  the  conduct  of  clinical  trials,  including  investigators,  monitors, 
sponsors  and  IRBs.  GCPs  cover  aspects  of  monitoring,  reporting  and  archiving  of 
clinical trials. 
 
13.1. Local Regulations/Declaration of Helsinki 
 
The  Investigator  must  follow  the  recommendations  contained  in  the  Declaration  of 
Helsinki  or  with  the  laws  and  regulations  of  the  country  in  which  the  research  is 
conducted. The Declaration of Helsinki was amended at the 48th General Assembly 
in Somerset West, Republic of South Africa, dated October 1996 (see Section 21). 
 
13.2. Ethics Committee 
 
This  protocol  and  any  accompanying  material  provided  to  the  subject  (such  as 
subject information sheets, advertising or compensation given), will be submitted by 
the investigator to an Institutional Review Board. The Investigator must obtain written 
IRB/IEC approval of the protocol, ICF, and other required study documents prior to 
starting the study. 
 
Any  modifications  made  to  the  protocol  after  receipt  of  Institutional  Review  Board 
approval must also be submitted by the investigator to the Committee in accordance 
with local procedures and regulatory requirements. A letter or certificate of approval 
will be sent by the investigator to the sponsor prior to initiation of the study, and also 
whenever subsequent modifications to the protocol are made. 
 
13.3. No objection Letter (NOL) 
 
A clinical trial involving human subjects planned for conduct in Canada must comply 
with  the  regulations  stipulated  by  the  food  and  drugs  Act,  including  the  Food  and 
drug  regulations,  or  the  Medical  Devices  regulations  and  be  authorized  by  Health 
Canada (HC) through issue of a NOL. 
 
13.4. Subject Information and Consent 
 
Prior  to  any  evaluations  under  this  protocol,  written  informed  consent  must  be 
obtained  from  the  subject  in  accordance  with  local  practice  and  regulations.  The 
background of the proposed study and the benefits and risks of the procedures and 
study must be explained to the subject. A copy of the ICF, signed and dated by the 
subject, must be given to the subject. Confirmation of a subject’s informed consent 

Page 66 
 
must  also  be  documented  in the subject’s medical record prior to any evaluations 
under this protocol. 
 
It is the responsibility of the investigator, or a person designated by the investigator, 
to obtain written informed consent from each subject participating in this study, after 
adequate  explanation  of  the  aims,  methods,  anticipated  benefits,  and  potential 
hazards of the study. The investigator or designee must also explain that the subjects 
are completely free to refuse to enter the study or to withdraw from it at any time, for 
any reason. If new safety information results in significant changes in the risk/benefit 
assessment,  the  consent  form  should  be  reviewed  and  updated  if  necessary.  All 
subjects  (including  those  already  being  treated)  should  be  informed  of  the  new 
information, given a copy of the revised form and give their consent to continue in the 
study. 
 
13. 5. Subject Data Protection 
 
The  subject  will  not be  identified by name  in  the  CRF or in  any study  reports  and 
these  reports  will  be  used  for  research  purposes  only.  Various  government  health 
agencies may inspect the records of this study. Every effort will be made to keep the 
subject’s personal medical data confidential. 
 
 
14. ADMINISTRATIVE PROCEDURES 
 
14.1. Study documents 
 
The Investigator must maintain adequate and accurate records to enable the conduct 
of the study to be fully documented and the study data to be subsequently verified. 
These  documents  should  be  classified  into  two  different  separate  categories: 
Investigator's Study File and subject clinical source documents. 
 
The  Investigator's  Study  File  will  contain  the  protocol/amendments,  IRB  approval, 
sample informed consent, drug records, staff curriculum vitae and authorization forms 
and  other  appropriate  documents/correspondence  etc.  The  Investigator  will  be 
responsible for keeping the Investigator File updated and ensuring that all required 
documents are filed during and after the study. 
 
Subject  clinical  source  documents  would  include  patient  hospital/clinic  records, 
physician  and  nurse's  notes,  appointment  book,  original  laboratory  reports,  other 
tests,  and  special  assessment  reports,  signed  informed  consent  forms,  consultant 
letters, and subject screening and enrolment logs. 
 
 
14.2. Monitoring of the Study 
 
Monitoring of the study will be performed by an independent monitor. 
 

Page 67 
 
14.3. Study Funding 
 
Merck  Serono  via  an  unrestricted  grant  will  financially  support  the  work  of  the 
Investigator  as  it  pertains  to  the  conduct  of  this  study.  All  financial  details  are 
provided in the separate contract between the Investigator and Sponsor. 
 
 
15. FURTHER REQUIREMENTS AND GENERAL INFORMATION 
 
No CRO will be involved in this study. 
 
15.1. Study Committees 
 
An  external  safety  monitoring  board  and  a  separate  internal  data  monitoring 
committee will be established. 
 
15.2. Changes to Final Study Protocol 
 
All protocol amendments must be submitted to the IRB/IEC. Protocol modifications 
that affect the scientific quality of the study must be approved by the IRB/IEC and 
submitted  to  the  appropriate  regulatory  authorities  before  implementation  of  such 
modifications to the conduct of the study. In the event of a protocol modification, the 
subject consent form may require similar modifications. 
 
15.3. Record Retention 
 
The Principal Investigator(s) must maintain all Essential Documents (as listed in the 
ICH  Guideline  for  GCP)  in  accordance  with  all  local  laws  regarding  retention  of 
records for at least 25 years after completion or discontinuation of the study. After 
that period of time the documents may be destroyed, subject to local regulations. 
 
15.4. Publication of data 
 
The results of this study may be published or presented at scientific meetings. If this 
is foreseen, the investigator agrees to submit all manuscripts or abstracts to Sponsor 
prior to submission. This allows the sponsor to protect proprietary information and to 
provide  comments  based  on  information  from  other  studies  that  may  not  yet  be 
available to the investigator. Details are included in the clinical trial agreement for this 
study. 
 
15.5. Study Completion 
 
The  IRB/IEC  must  be  notified  of  completion  or  termination  of  this  study.  In 
accordance  with  necessary  timelines,  the  Investigator  must  provide  a  final  clinical 
summary  report  to  the  IRB/IEC.  The  Investigator  must  maintain  an  accurate  and 
complete record of all submissions made to the IRB/IEC. 
 

Page 68 
 
16. REFERENCES 
 
1. Preusser, M., de Ribaupierre, S., Wöhrer, A., Erridge, S. C., Hegi, M., Weller, M., 
& Stupp, R. (2011). Current concepts and management of glioblastoma. Annals of 
Neurology, 70(1), 9­21. 
 
2.  CBTRUS  (Central Brain  Tumor  Registry of  the  United  States) (2005),  Retrieved 
from (CBTRUS;   http://www.cbtrus.org) 
 
3. Stupp, R., Mason, W. P., van den Bent, M. J., Weller, M., Fisher, B., Taphoorn, M. 
J.,  Mirimanoff,  R.  O.  (2005).  Radiotherapy  plus  concomitant  and  adjuvant 
temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med, 352(10), 987­996. 
 
4.  Sturm,  D.,  Witt,  H.,  Hovestadt,  V.,  Khuong­Quang,  D.­A.,  Jones,  David T.  W., 
Konermann,  C., .  .  . Pfister,  Stefan M.  (2012). Hotspot  Mutations  in  H3F3A  and 
IDH1 Define Distinct Epigenetic and Biological Subgroups of Glioblastoma. Cancer 
Cell, 22(4), 425­437. 
 
5. Hegi, M. E., Liu, L., Herman, J. G., Stupp, R., Wick, W., Weller, M., Gilbert, M. R. 
(2008).  Correlation  of  O6­methylguanine  methyltransferase  (MGMT)  promoter 
methylation  with  clinical  outcomes  in  glioblastoma  and  clinical  strategies  to 
modulate MGMT activity. J Clin Oncol, 26(25), 4189­4199. 
 
6. Malmström, A., Grønberg, B. H., Marosi, C., Stupp, R., Frappaz, D., Schultz, H., 
Henriksson,  R.  (2012).  Temozolomide  versus  standard  6­week  radiotherapy 
versus  hypofractionated  radiotherapy  in  patients  older  than  60  years  with 
glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 13(9), 
916­926. 
 
7. Hegi, M. E., Diserens, A.­C., Godard, S., Dietrich, P.­Y., Regli, L., Ostermann, S., 
Stupp,  R.  (2004).  Clinical  Trial  Substantiates  the  Predictive  Value  of  O­6­
Methylguanine­DNA  Methyltransferase  Promoter  Methylation  in  Glioblastoma 
Patients Treated with Temozolomide. American Association for Cancer Research, 
10(6), 1871­1874. 
 
8.  Gilbert,  M.  R.,  Wang,  M.,  Aldape, K.  D., Stupp,  R.,  Hegi,  M.  E.,  Jaeckle,  K.  A., 
Mehta,  M.  P.  (2013).  Dose­dense  temozolomide  for  newly  diagnosed 
glioblastoma: a randomized phase III clinical trial. J Clin Oncol, 31(32), 4085­4091. 
 
9. Stupp, R., Hegi, M. E., Gorlia, T., Erridge, S. C., Perry, J., Hong, Y.­K., Weller, M. 
Cilengitide  combined  with  standard  treatment  for  patients  with  newly  diagnosed 
glioblastoma  with  methylated  <em>MGMT</em>  promoter  (CENTRIC  EORTC 
26071­22072  study):  a  multicentre,  randomised,  open­label,  phase  3  trial.  The 
Lancet Oncology, 15(10), 1100­1108. 
 
10. Gilbert , M. R., Dignam , J. J., Armstrong , T. S., Wefel , J. S., Blumenthal , D. T., 
Vogelbaum , M. A., Mehta , M. P. (2014). A Randomized Trial of Bevacizumab for 

Page 69 
 
Newly Diagnosed Glioblastoma.  New England Journal of Medicine, 370(8), 699­
708. 
11. Stupp,  R.,  Brada, M.,  van  den  Bent,  M.  J.,  Tonn,  J.­C.,  Pentheroudakis,  G., & 
Group,  o.  b.  o.  t.  E.  G.  W.  (2014).  High­grade  glioma:  ESMO  Clinical  Practice 
Guidelines for diagnosis, treatment and follow­up. Annals of Oncology. 
 
12.  Brandes,  A.  A.,  Franceschi,  E.,  Tosoni,  A.,  Blatt,  V.,  Pession,  A.,  Tallini,  G., 
Ermani, M. (2008). MGMT promoter methylation status can predict the incidence 
and outcome of pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy in newly 
diagnosed glioblastoma patients. J Clin Oncol, 26(13), 2192­2197. 
 
13. Janeway, C. (1994). Immunobiology, chapter 16. 9th edition. 
 
14.  Avril,  T.,  Vauleon,  E.,  Tanguy­Royer,  S.,  Mosser,  J.,  &  Quillien,  V.  (2011). 
Mechanisms of immunomodulation in human glioblastoma. Immunotherapy, 3(4s), 
42­44. 
 
15. Constam, D. B., Philipp, J., Malipiero, U. V., ten Dijke, P., Schachner, M., & 
Fontana, A. (1992). Differential expression of transforming growth factor­beta 1, ­
beta 2, and ­beta 3 by glioblastoma cells, astrocytes, and microglia. The Journal of 
Immunology, 148(5), 1404­1410.  Retrieved from 
http://www.jimmunol.org/content/148/5/1404.abstract 
 
16.  Gabrilovich,  D.  I.,  Ishida,  T.,  Nadaf,  S.,  Ohm,  J.  E.,  &  Carbone,  D.  P.  (1999). 
Antibodies to Vascular Endothelial Growth Factor Enhance the Efficacy of Cancer 
Immunotherapy  by  Improving  Endogenous  Dendritic  Cell  Function.  American 
Association 
for  Cancer  Research, 
5(10), 
2963­2970.   
Retrieved 
from 
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/clincanres/5/10/2963.full.pdf 
 
17. Keir, M. E., Butte, M. J., Freeman, G. J., & Sharpe, A. H. (2008). PD­1 and Its 
Ligands  in  Tolerance and  Immunity.  Annual  Review of  Immunology,  26(1),  677­
704. 
 
18.  Reardon,  D.  A.,  Freeman,  G.,  Wu,  C.,  Chiocca,  E.  A.,  Wucherpfennig,  K.  W., 
Wen, P. Y., Dranoff, G. (2014). Immunotherapy advances for glioblastoma. Neuro 
Oncol, 16(11), 1441­1458. 
 
19.  Avril,  T.,  Vauleon,  E.,  Tanguy­Royer,  S.,  Mosser,  J.,  &  Quillien,  V.  (2011). 
Mechanisms of immunomodulation in human glioblastoma. Immunotherapy, 3(4s), 
42­44. 
 
20.  Terme,  M.,  Ullrich,  E.,  Aymeric,  L.,  Meinhardt,  K.,  Desbois,  M.,  Delahaye,  N., 
Zitvogel,  L.  (2011).  IL­18  Induces  PD­1–Dependent  Immunosuppression  in 
Cancer. Cancer Research, 71(16), 5393­5399. 
 
21. Wilmotte, R., Burkhardt, K., Kindler, V., Belkouch, M.­C., Dussex, G., Tribolet, N. 
d.,  Dietrich,  P.­Y.  (2005).  B7­homolog  1  expression  by  human  glioma:  a  new 

Page 70 
 
mechanism of immune evasion. NeuroReport, 16(10), 1081­1085. Retrieved from 
http://journals.lww.com/neuroreport/Fulltext/2005/07130/B7_homolog_1_expressio
n_by_human_glioma__a_new.10.aspx 
22. Yao, Y., Tao, R., Wang, X., Wang, Y., Mao, Y., & Zhou, L. F. (2009). B7­H1 is 
correlated  with  malignancy­grade  gliomas  but  is  not  expressed  exclusively  on 
tumor stem­like cells. Neuro Oncol, 11(6), 757­766. 
 
23.  Wintterle,  S.,  Schreiner,  B.,  Mitsdoerffer,  M.,  Schneider,  D.,  Chen,  L., 
Meyermann, R., Wiendl, H. (2003). Expression of the B7­Related Molecule B7­H1 
by Glioma Cells. A Potential Mechanism of Immune Paralysis, 63(21), 7462­7467. 
Retrieved from http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/63/21/7462.full.pdf 
 
24. Albulescu, R., Codrici, E., Popescu, I. D., Mihai, S., Necula, L. G., Petrescu, D., 
Tanase,  C.  P.  (2013).  Cytokine  patterns  in  brain  tumour  progression.  Mediators 
Inflamm, 2013, 979748. 
 
25. Qiu, B., Zhang, D., Wang, C., Tao, J., Tie, X., Qiao, Y., Wu, A. (2011). IL­10 and 
TGF­β2 are overexpressed in tumor spheres cultured from human gliomas. 
Molecular Biology Reports, 38(5), 3585­3591. 
 
26. Wainwright, D. A., Balyasnikova, I. V., Chang, A. L., Ahmed, A. U., Moon, K. S., 
Auffinger, B., Lesniak, M. S. (2012). IDO expression in brain tumors increases the 
recruitment of regulatory T cells and negatively impacts survival. Clin Cancer Res, 
18(22), 6110­6121. 
 
27. Jacobs, J. F. M. , Idema, A. J., Bol, K. F., Nierkens, S., Grauer, O. M., Wesseling, 
P., Adema, G. J. (2009). Regulatory T cells and the PD­L1/PD­1 pathway mediate 
immune suppression in malignant human brain tumors. Neuro Oncol, 11(4), 394­
402. 
 
28. Garon, E. B. (2015). Current Perspectives in Immunotherapy for Non­Small Cell 
Lung Cancer. Semin Oncol, 42 Suppl 2, S11­18. 
 
29. Ott, P. A., Hodi, F. S., & Robert, C. (2013). CTLA­4 and PD­1/PD­L1 blockade: 
new  immunotherapeutic  modalities  with  durable  clinical  benefit  in  melanoma 
patients. Clin Cancer Res, 19(19), 5300­5309. 
 
30. Brahmer , J. R., Tykodi , S. S., Chow , L. Q. M., Hwu , W.­J., Topalian , S. L., 
Hwu , P., Wigginton , J. M. (2012). Safety and Activity of Anti–PD­L1 Antibody in 
Patients with Advanced Cancer. New England Journal of Medicine, 366(26), 2455­
2465. 
 
31. Sampson, J. H., Vlahovic, G., Sahebjam, S., Omuro, A. M. P., Baehring, J. M., 
Hafler, D. A., Reardon, D. A. Preliminary safety and activity of nivolumab and its 
combination with ipilimumab in recurrent glioblastoma (GBM): CHECKMATE­143. 
Journal of clinical oncology, 33(15 suppl.). 

Page 71 
 
 
32.  Silas  Inman  (2009).  Avelumab  Effective  in  PD­L1­Positive  Metastatic  Breast 
Cancer 
@silasinman 
Published 
Online: 
Wednesday, 
Dec 
09, 
2015 
http://www.onclive.com/conference­coverage/sabcs­2015/avelumab­effective­in­
pd­l1­positive­metastatic­breast­cancer#sthash.s3HiCGzC.dpuf 
 
33. Boyerinas, B., Jochems, C., Fantini, M., Heery, C. R., Gulley, J. L., Tsang, K. Y., 
& Schlom, J. (2015). Antibody­Dependent Cellular Cytotoxicity Activity of a Novel 
Anti­PD­L1 Antibody Avelumab (MSB0010718C) on Human Tumor Cells. Cancer 
Immunol Res, 3(10), 1148­1157. 
 
34. Fridman, W. H., Pagès, F., Sautès­Fridman, C., & Galon, J. (2012). The immune 
contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer, 12(4), 
298­306. Retrieved from http://dx.doi.org/10.1038/nrc3245 
 
35.  Mantovani,  A.,  Allavena,  P.,  Sica,  A.,  &  Balkwill,  F.  (2008).  Cancer­related 
inflammation. 
Nature, 
454(7203), 
436­444. 
 
Retrieved 
from 
http://dx.doi.org/10.1038/nature07205 
 
36. Wolchok, J. D., Hoos, A., O'Day, S., Weber, J. S., Hamid, O., Lebbe, C., Hodi, F. 
S. (2009). Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: 
immune­related response criteria. Clin Cancer Res, 15(23), 7412­7420. 
 
37.  Okada,  H.,  Weller,  M.,  Huang,  R.,  Finocchiaro,  G.,  Gilbert,  M.  R.,  Wick,  W., 
Reardon, D. A. Immunotherapy response assessment in neuro­oncology: a report 
of the RANO working group. The Lancet Oncology, 16(15), e534­e542. 
 
38. Galon, J., Pages, F., Marincola, F. M., Angell, H. K., Thurin, M., Lugli, A., Fox, B. 
A. (2012). Cancer classification using the Immunoscore: a worldwide task force. J 
Transl Med, 10, 205. 
 
39. Howard , S. C., Jones , D. P., & Pui , C.­H. (2011). The Tumor Lysis Syndrome. 
New England Journal of Medicine, 364(19), 1844­1854. 
 
40. Matsumara S, Wang B, Kawashima N, et al. Radiation­induced CXCL16 release 
by breast cancer cells attracts effector T cells. J Immunol. 2008; 181: 3099­107. 
 
41. Nowak AK, Lake RA, Marzo AL, et al. Induction of tumor cell apoptosis in vivo 
increases  tumor  antigen  cross­presentation,  cross­priming  rather  than  cross­
tolerizing host tumor­specific CD8 T cells: J Immunol. 2003a; 170: 4905­13. 
 
42. Nowak AK, Robinson BWS, and Lake RA. Synergy between chemotherapy and 
immunotherapy in the treatment of established murine solid tumors: Cancer Res. 
2003b; 63: 4490­6. 
 

Page 72 
 
CTC­AE:  Common  terminology  criteria  for  adverse  events  (CTCAE)  v  5.0,  US. 
Department of Health and Human Services, November 27, 2017, 155 pages 

Page 73 
 
 
 
17. SIGNED AGREEMENT OF THE STUDY PROTOCOL 
 
I  agree  to  conduct  the  study  according  to  the  protocol  and  the  applicable  ICH 
guidelines and GCP regulations, and to inform all who assist me in the conduct of this 
study of their responsibilities and obligations. 
 
 
____________________________________________________ 
Investigator’s Signature and Date 
 
 
____________________________________________________ 
Investigator’s Name (Print) 
 
 
 

Page 74 
 
 
18. APPENDIX 
 
Appendix 1 
 
iRANO algorithm  
 
 

Page 75 
 
APPENDIX 2 
 
Karnofsky performance status scale 
 
The Karnofsky Performance Scale Index allows patients to be classified as to their 
functional  impairment.  This  can  be  used  to  compare  effectiveness  of  different 
therapies and to assess the prognosis in individual patients. The lower the Karnofsky 
score, the worse the survival for most serious illnesses. 
 
 
KARNOFSKY PERFORMANCE STATUS SCALE 
DEFINITIONS RATING (%) CRITERIA 
 
Able to carry on normal activity and to 
work; no special care needed. 
  100   
Normal no complaints; no evidence of 
disease. 
90 
Able to carry on normal activity; minor 
signs or symptoms of disease. 
80 
Normal activity with effort; some signs or 
symptoms of disease.  
Unable to work; able to live at home and 
care for most personal needs; varying 
amount of assistance needed. 
70 
Cares for self; unable to carry on normal 
activity or to do active work. 
60 
Requires occasional assistance, but is able 
to care for most of his personal needs. 
50 
Requires considerable assistance and 
frequent medical care.  
Unable to care for self; requires 
equivalent of institutional or hospital 
care; disease may be progressing rapidly. 
40 
Disabled; requires special care and 
assistance. 
30 
Severely disabled; hospital admission is 
indicated although death not imminent. 
20 
Very sick; hospital admission necessary; 
active supportive treatment necessary. 
10 
Moribund; fatal processes progressing 
rapidly. 
0 
Dead 
 
 

Page 76 
 
APPENDIX 3 
 
MRI Parameters 
 
The MR imaging will be performed on a 1.5 T scanner (GE) in sagittal T1 SE, axial 
T2  TSE  fatsat,  axial  FLAIR,  and  axial  T1  TSE.  After  IV  gadolinium  injection, 
additional images will be obtained in axial T1 TSE and sagittal 3D T1 (FSPGR) with 
axial and coronal reconstructions. Details of the parameters are presented in tables 
below (table 4). 
 
Table 4: Details of parameters 
 
 

Page 77 
 
 
 

Page 78 
 
 

Page 79 
 
 

Page 80 
 
 
 

Page 81 
 
 
 

Page 82 
 
 
 

Page 83 
 
 
 

Page 84 
 
APPENDIX 4: 
 
From Temozolomide’s product monograph 
 
TEMOZOLOMIDE DOSAGE AND ADMINISTRATION  
 
Recommended Dose and Dosage Adjustment  
Adults Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme:  
 
 
 
Concomitant Phase  
TEMODAL® is administered at a dose of 75 mg/m2 daily for 42 days concomitant with radiotherapy (60 
Gy administered in 30 fractions) followed by maintenance TEMODAL® for 6 cycles. No dose reductions 
are recommended; however, dose interruptions may occur based on patient tolerance. The TEMODAL® 
dose can  be continued throughout the  42 day concomitant period up to  49 days if  all  of  the following 
conditions are met: absolute neutrophil count ≥1.5 x 109/L; platelet count ≥100 x109/L; common toxicity 
criteria  (CTC)  non­hematological  toxicity Grade ≤1 (except for alopecia, nausea and vomiting). During 
treatment a complete blood count should be obtained weekly. TEMODAL® dosing should be interrupted 
or discontinued during concomitant phase according to the hematological and non­hematological toxicity 
criteria as noted in Table 7. 
 
Table 7. TEMODAL® Dosing Interruption or Discontinuation During Concomitant Radiotherapy and 
TEMODAL®  
Toxicity  
TEMODAL® Interruptiona  
TEMODAL® 
Discontinuati
on  
Absolute Neutrophil Count  
≥0.5 and <1.5 x 109/L  
<0.5 x 109/L  
Platelet Count  
≥10 and <100 x 109/L  
<10 x 109/L  
CTC Non­hematological Toxicity 
(except for alopecia, nausea, 
vomiting)  
CTC Grade 2  
CTC Grade 3 
or 4  
 
a: Treatment with concomitant TEMODAL® could be continued when all of the following conditions were 
met: absolute neutrophil count ≥1.5 x 109/L; platelet count ≥100 x 109/L; CTC non­hematological toxicity 
Grade ≤1 (except for alopecia, nausea, vomiting).  
CTC = Common Toxicity Criteria.  
 
 
 
Maintenance Phase  
Four weeks after completing the TEMODAL® + RT (Radiotherapy) phase, TEMODAL® is administered 
for an additional 6 cycles of maintenance treatment. Dosage in Cycle 1 (maintenance) is 150 mg/m2 once 
daily for 5 days followed by 23 days without treatment. At the start of Cycle 2, the dose is escalated to 
200 mg/m2, if the CTC non­hematologic toxicity for Cycle 1 is Grade ≤2 (except for alopecia, nausea and 
vomiting), absolute neutrophil count (ANC) is ≥1.5 x 109/L, and the platelet count is ≥100 x 109/L. If the 
dose  was  not  escalated  at  Cycle  2,  escalation  should  not  be  done  in  subsequent  cycles.  The  dose 
remains at  200  mg/m2  per day for the first 5 days of each subsequent cycle  except if toxicity occurs. 
Dose reductions during the maintenance phase should be applied according to Tables 8 and 9.  
During treatment a complete blood count should be obtained on day 22 (21 days after the first dose of 
TEMODAL®). The TEMODAL® dose should be reduced or discontinued according to Table 9. 
 
 
 
 

Page 85 
 
Table 8. TEMODAL® Dose Levels for Maintenance Treatment  
Dose Level  
Dose (mg/m2/day)  
Remarks  
­1  
100  
Reduction for prior toxicity  
0  
150  
Dose during Cycle 1  
1  
200  
Dose during  
Cycles 2–6 in absence of toxicity  
 
 
 
Table 9. TEMODAL® Dose Reduction or Discontinuation During Maintenance Treatment  
Toxicity  
Reduce TEMODAL® by 1 Dose 
Levela  
Discontinue TEMODAL®  
Absolute Neutrophil Count  
<1.0 x 109/L  
See footnote b  
Platelet Count  
<50 x 109/L  
See footnote b  
CTC Non­hematological Toxicity 
(except for alopecia, nausea, 
vomiting)  
CTC Grade 3  
CTC Grade 4b  
 
a: TEMODAL® dose levels are listed in Table 8.  
b: TEMODAL® is to be discontinued if dose reduction to <100 mg/m2 is required or if the same Grade 3 non­hematological 
toxicity (except for alopecia, nausea, vomiting) recurs after dose reduction.  
CTC = Common Toxicity Criteria.  
 
 
 
Malignant Gliomas Showing Recurrence or Progression after Standard Therapy:  
Adult patients: In patients previously untreated with chemotherapy, TEMODAL® is administered at a dose 
of 200 mg/m2 once daily for 5 days per 28­day cycle. For patients previously treated with chemotherapy, 
the initial dose is 150 mg/m2 once daily for 5 days, to be increased in the second cycle to 200 mg/m2 
once daily for 5 days, providing there is no hematologic toxicity (see WARNINGS AND PRECAUTIONS).  
In the reference controlled trial of GBM, the majority of patients treated with TEMODAL® (90%) received 
more than one cycle and 22% of patients received 6 or more cycles. These patients received a total of 
484 cycles of TEMODAL® in total; 60% of cycles at 200 mg/m2/day and 36% at 150 mg/m2/day. In the 
single arm AA trial, 93% of patients received more than one cycle and 25% of patients continued on study 
for  12  months  or  greater.  Eighty­eight  percent  of  patients  were  receiving  either  their  initial  dose  or  a 
higher  dose  at  the  last  cycle.  However,  limited  experience  is  available  on  the  prolonged  use  of 
TEMODAL® in this patient population.  
TEMODAL® therapy can be continued until disease progression. 

Page 86 
 
APPENDIX 5: 
 
ECOG PERFORMANCE STATUS 
 
These  scales  and  criteria  are  used  by  doctors  and  researchers  to  assess  how  a 
patient's  disease  is  progressing,  assess  how  the  disease  affects  the  daily  living 
abilities of the patient, and determine appropriate treatment and prognosis. They are 
included here for health care professionals to access.  
 
ECOG PERFORMANCE STATUS* 
 
Grade 
ECOG 
 
0  
Fully active, able to carry on all pre­disease performance 
without restriction  
1  
Restricted in physically strenuous activity but ambulatory 
and able to carry out work of a light or sedentary nature, 
e.g., light house work, office work  
2  
Ambulatory and capable of all selfcare but unable to carry 
out any work activities. Up and about more than 50% of 
waking hours  
3  
Capable of only limited selfcare, confined to bed or chair 
more than 50% of waking hours  
4  
Completely disabled. Cannot carry on any selfcare. Totally 
confined to bed or chair  
5  
Dead  
 
Dead 
 
 
 
 * As published in Am. J. Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, 
T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity and Response Criteria Of The Eastern Cooperative 
Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649­655, 1982.