A Phase III, Multicenter, Randomized Study of the Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics of the Port Delivery System With Ranibizumab in Patients With Diabetic Retinopathy
Phase: PHASE3
Conditions: Diabetic Retinopathy
Sponsor: Hoffmann-La Roche

 
 
C O N FI D E N TI A L  
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.   H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e’ s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of  F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
P R O T O C O L  
TI T L E:  
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D 
S T U D Y O F T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y, A N D 
P H A R M A C O KI N E TI C S O F T H E P O R T D E LI V E R Y 
S Y S T E M WI T H R A NI BI Z U M A B I N P A TI E N T S WI T H 
DI A B E TI C R E TI N O P A T H Y ( P A VI LI O N)  
P R O T O C O L N U M B E R:  G R 4 1 6 7 5  
V E R SI O N N U M B E R:   
4  
E U D R A C T N U M B E R:   
N ot A p plic a ble  
I N D N U M B E R:  
1 1 3 5 5 2  
N C T N U M B E R:   
N C T 0 4 5 0 3 5 5 1  
T E S T P R O D U C T:   
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b ( R O 4 8 9 3 5 9 4)  
M E DI C A L M O NI T O R:  
, M. D. 
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
A P P R O V A L:  
S e e el e ctr o ni c  si g n at ure a n d  d at e st a m p o n t he fi n al 
p a ge of t his d oc u me nt . 
 

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
P R O T O C O L HI S T O R Y  
Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
4  
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p o n t h e fi n al p a g e of t hi s d o c u m e nt.  
3  
9  M a y  2 0 2 2 ( N o p ati e nt s tr e at e d o n V er si o n 3) 
2  
6 M ar c h 2 0 2 1  
1  
2 M ar c h 2 0 2 0  
 

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 4 : 
R A TI O N A L E  
Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5 h a s b e e n a m e n d e d i n a c c or d a n c e wit h t h e U p d at e o n S e pt u m 
Di sl o d g e m e nt f or P ort D eli v er y S y st e m wit h r a ni bi z u m a b (P D S ) S t u di e s ( 3 1 M a y  2 0 2 2) 
D e ar I n v e sti g at or L ett er t o all o w, i n c a s e s of s e pt u m di sl o d g e m e nt , a p ati e nt  t o r e c ei v e a 
n e w i m pl a nt.  B e c a u s e  n o p ati e nt s w er e c o n s e nt e d o n V er si o n 3  of t h e pr ot o c ol , 
V er si o n  4 w o ul d s h o w c u m ul ati v e c h a n g e s fr o m b ot h V er si o n s  3  a n d  4.   W hil e n o 
p a ti e nt s w er e tr e at e d o n V er si o n 3 of t h e pr ot o c ol , t h e pr ot o c ol w a s a m e n d e d t o u p d at e 
t h e i d e ntifi e d ri s k s a s s o ci at e d wit h P D S i m pl a nt, ali g n el e m e nt s of t h e pr ot o c ol a cr o s s all 
cli ni c al tri al s u si n g t h e P D S , u p d at e t h e st ati sti c al a n al y si s pl a n, a n d i n c or por at e 
cl arifi c ati o n s  a n d  a d diti o n s t o t h e st u d y d e si g n.  
C h a n g e s fr o m Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T h e k e y c h a n g e s t o V er si o n 4 of t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, 
ar e s u m m ari z e d a s f oll o w s:  
  
B e c a u s e s e pt u m di sl o d g e m e nt i s a n i d e ntifi e d ri s k a s s o ci at e d wit h P D S , t h e st u d y 
h a s b e e n u p d at e d s o t h at, aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or, a p ati e nt m a y 
r e c ei v e a n e w i m pl a nt f oll o wi n g e x pl a nt ati o n of t h e ori gi n al i m pl a nt.  A s a r e s ult, t h e 
f oll o wi n g n e w l a n g u a g e h a s b e e n i n cl u d e d: 
P ati e nt s m u st u n d er g o n e w i m pl a nt i n s erti o n at t h e ti m e of e x pl a nt ati o n u si n g 
t h e ori gi n al i n ci si o n sit e t o pl a c e t h e n e w i m pl a nt ( S e cti o n s 3. 1. 4. 3, 4. 3. 2. 1, 
a n d  5. 1. 5 . 8). 
P ati e nt s  c a n r e c ei v e S p o n s or -s u p pli e d i ntr a v itr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i n t h e 
st u d y e y e f or t h e tr e at m e nt of di a b eti c r eti n o p at h y pri or t o e x pl a nt ati o n a n d n e w 
i m pl a nt i n s erti o n ( S e cti o n s 3. 1. 4. 3 a n d 4. 3. 2. 2 ). 
If a p ati e nt c a n n ot u n d er g o r e-i m pl a nt ati o n or if a n a nti-v a s c ul ar e n d ot h eli al 
gr o wt h f a ct o r a g e nt ot h er t h a n r a ni bi z u m a b i s a d mi ni st er e d i n t h e st u d y e y e, t h e 
p ati e nt m u st b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt ( a s n o a d diti o n al 
r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s c a n b e p erf or m e d)  ( S e cti o n 3. 1. 4. 3 ). 
If t h e l a st st u d y vi sit w a s c o m pl et e d m or e t h a n 4 w e e k s  ( 2 8 d a y s) pri or t o t h e 
e x pl a nt ati o n/r e -i m pl a nt ati o n s c h e d ul e d d at e, a n a d diti o n al vi sit ( a s a n 
u n s c h e d ul e d vi sit) m u st b e p erf or m e d  ( S e cti o n s 4. 3. 2. 1 ). 
Aft er r e -i m pl a nt ati o n, p ati e nt s will c o m pl et e p o str e-i m pl a nt ati o n st u d y vi sit s 
a n d c o nti n u e wit h t h e o ri gi n all y s c h e d ul e d r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s e v er y 
3 6  w e e k s p er pr ot o c ol ( S e cti o n s 4. 3. 2. 1  a n d 5. 1. 1  a n d A p p e n di x  4 ). 
D il at e d bi n o c ul ar i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y e x a mi n ati o n s will b e p erf or m e d i n t h e 
st u d y e y e  aft er a n e w i m pl a nt h a s b e e n i n s ert e d ( S e cti o n s  4. 5. 4 a n d 5. 1 . 1, 
A p p e n di x 2 [ T a bl e s 1 a n d 2], a n d A p p e n di x 3  [ T a bl e 2]). 

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
P ati e nt s wit h s e pt u m di sl o d g e m e nt w h o el e ct n ot t o u n d er g o e x pl a nt ati o n or 
n e w i m pl a nt i n s erti o n will b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt a n d n o 
a d diti o n al r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e s will b e p erf or m e d.  T h e s e p ati e nt s will b e 
eli gi bl e t o r e c ei v e S p o n s or -pr o vi d e d i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 3 m g tr e at m e nt 
a s p er l o c al l a b el a n d r e g ul ati o n s a n d  p er cli ni c al j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or 
f oll o wi n g c o n s ult ati o n wit h M e di c al M o nit or ( S e cti o n 4. 6. 1 ). 
S af et y l a n g u a g e h a s b e e n u p d at e d t o h el p m a n a g e p ati e nt s u n d er g oi n g n e w 
i m pl a nt i n s erti o n i n c a s e of s e pt u m di sl o d g e m e nt ( S e cti o n s 5. 1. 1, 5. 1. 5 . 2, a n d 
5. 1. 5 . 8). 
A n e w s c h e d ul e of a cti viti e s h a s b e e n a d d e d f or p ati e nt s u n d er g oi n g n e w 
i m pl a nt i n s erti o n f oll o wi n g i m pl a nt r e m o v al (A p p e n di x 4 ; s u b s e q u e nt 
a p p e n di c e s h a v e b e e n  r e n u m b er e d). 
  
T h e g e n er al e x cl u si o n crit eri o n o n t h e d ur ati o n f or pr e g n a nt or br e as tf e e di n g, or 
i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt h a s b e e n e xt e n d e d t o 3 m o nt h s ( S e cti o n  4. 1. 2. 1) . 
  
F or p ati e nt s i n t h e c o m p ar at or ar m w h o ar e o n a nti c o a g ul a nt or a nti pl at el et t h er a p y,  
t h e ti m e p oi nt t o w hi c h t h e y n e e d t o t e m p or aril y i nt err u pt t h e s e m e di c ati o n s h a s 
b e e n u p d at e d t o r efl e ct t h eir W e e k 6 4 i m pl a nt vi sit ( S e cti o n 4. 4. 1).  
 
C h a n g e s fr o m Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 3  
T h e k e y c h a n g e s t o  V er si o n 3 of t h e  pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, 
ar e s u m m ari z e d a s f oll o w s:  
  
B a c k gr o u n d o n t h e P D S  h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e t h e r e s ult s fr o m t h e c o m pl et e d 
P h a s e III S t u d y G R 4 0 5 4 8 ( Ar c h w a y) a n d t o r efl e ct t h e U nit e d St at e s F o o d a n d Dr u g 
A d mi ni str ati o n’ s  a p pr o v al of t h e P D S i n p ati e nt s wit h n e o v a s c ul ar a g e-r el at e d 
m a c ul ar d e g e n er ati o n ( S e cti o n  1. 3).  
  
S e pt u m di sl o d g e m e nt h a s b e e n i d e ntifi e d a s a ri s k a s s o ci at e d wit h t h e P D S .  
A p pr o pri at e g ui d a n c e o n t h e di a g n o si s a n d m a n a g e m e nt of t h e s e c a s e s h a s b e e n 
a d d e d  ( S e cti o ns  1. 4, 4. 5. 4, 5. 1. 2. 8 , a n d 5. 1. 5. 8 ). 
  
S e pt u m di sl o d g e m e nt h a s b e e n a d d e d a s a n a nti ci p at e d s eri o u s a d v er s e d e vi c e 
eff e ct (i m m e di at el y r e p ort a bl e t o t h e S p o n s or [ S e cti o n 5. 2. 2. 3])  
  
T h e f oll o wi n g u p d at e s h a v e b e e n m a d e t o t h e st u d y o bj e cti v e s a n d e n d p oi nt s:  
–   
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e h a s b e e n m o difi e d t o t h e r at e of p ati e nt s 
d e v el o pi n g a  3 -st e p w or s e ni n g fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S -D R S S t hr o u g h 
W e e k 5 2 ( S e cti o n s 2. 1. 2 a n d 6. 4 . 2). 
–   
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a b s e n c e of i ntr ar eti n al fl ui d, s u br eti n al - fl ui d or 
b ot h ( a s m e a s ur e d i n t h e c e ntr al 1 m m s u bfi el d) o v er ti m e h a s b e e n a d d e d a s a 
s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e ( S e cti o n s 2. 1. 2 a n d 6. 4 . 2). 
–   
P ati e nt tr e at m e nt a n d e x p eri e n c e o bj e cti v e s t o i n cl u d e pr o p orti o n of p ati e nt s 
w h o r e p ort pr ef erri n g P D S tr e at m e nt t o i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b tr e at m e nt, a s 
m e a s ur e d b y t h e P P P Q at W e e k 5 2  ( S e cti o n 2. 1. 2) . 
–   
T h e r e vi si o n of p h ar m a c o ki n eti c ( P K) e n d p oi nt s t o i n cl u d e m a xi m u m s er u m 
c o n c e ntr ati o n s a s p art of t h e e sti m a n d P K p ar a m et er  ( S e cti o n 2. 3). 

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
–   
T o a s s e s s t h e  pr e v al e n c e of n e utr ali zi n g a nti b o di e s at b a s eli n e a n d i n ci d e n c e 
of n e utr ali zi n g a nti b o di e s d uri n g t h e st u d y, n e w i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e s h a v e 
b e e n a d d e d ( S e cti o n  2. 4).  
–   
T h e e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e 
a s s e s s m e nt of n e utr ali zi n g a nti b o di e s ( S e cti o n 2. 4).  
–   
T h e bi o m ar k er o bj e cti v e s h a v e b e e n c h a n g e d t o e x pl or at or y bi o m ar k er 
o bj e cti v e s ( S e cti o n  2. 5).  
–   
A n e x pl or at or y d e vi c e a n d pr o c e d ur e -e x p eri e n c e o bj e cti v e w a s a d d e d t o 
a s s e s s t h e i n ci d e n c e of d e vi c e d efi ci e n ci e s ( S e cti o n 2 . 7). 
  
T h e pr o c e d ur al a n d d e vi c e a s p e ct s of t h e P D S r e q uir e t h e diff er e nti ati o n a n d 
s u b s e q u e nt r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s t h at ar e p ot e nti all y r el at e d t o d e vi c e or 
pr o c e d ur e a s p er t h e I nt er n ati o n al Or g a ni z ati o n f or St a n d ar di z ati o n (I S O ) 
1 4 1 5 5: 2 0 2 0 a n d t h e  E. U. M e di c al D e vi c e R e g ul ati o n ( M D R) ( 2 0 1 7/ 7 4 5):  
–   
D e vi c e a n d pr o c e d ur e -r el at e d s af et y o bj e cti v e s ar e n o w i n cl u d e d ( S e cti o n 2. 7 ) 
–   
R ati o n al e f or d e vi c e a n d pr o c e d ur e a s s e s s m e nt s h a s b e e n a d d e d 
( S e cti o n 3. 3. 7)  
–   
I n v e sti g ati o n al d e vi c e a n d h a n dli n g a c c o u nt a bilit y h a s b e e n a d d e d 
( S e cti o n 4. 3. 3)  
–   
T h e s af et y p ar a m et er s a n d d efi niti o n s h a v e b e e n u p d at e d t o i n cl u d e d e vi c e a n d 
pr o c e d ur e -r el at e d p ar a m et er s ( S e cti o n 5. 2) 
–   
R e p orti n g re q uir e m e nt s f or m e di c al d e vi c e s h a v e b e e n u p d at e d t o cl arif y t h e 
m e di c al d e vi c e s u s e d i n t hi s st u d y a n d u p d at e d i n str u cti o n f or i n v e sti g at or s o n 
r e p orti n g of d e vi c e d efi ci e n ci e s a n d st u d y dr u g c o m pl ai nt s ( S e cti o n 5. 4. 4).  
–   
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o hi g hli g ht st u d y c o m pli a n c e wit h I S O 1 4 1 5 5: 2 0 2 0 
a n d E. U. M D R 2 0 1 7/ 7 4 5 ( S e cti o n 8. 1).  
–   
G ui d eli n e s f or t h e i n v e sti g at or o n c at e g ori z ati o n of a d v er s e e v e nt s r el at e d t o 
d e vi c e or pr o c e d ur e h a v e b e e n a d d e d ( A p p e n di x 1 8 ). 
 
T h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of p ati e nt s wit h c o nj u n cti v al r etr a cti o n or 
c o nj u n cti v al er o si o n, c o nj u n cti v al bl e b, e n d o p ht h al miti s, a n d d e vi c e d i sl o c ati o n h a v e 
b e e n u p d at e d wit h t h e m o st r e c e nt g ui d a n c e ( S e cti o n s 5. 1. 5. 4, 5. 1. 5. 5, 5. 1. 5. 6, a n d 
5. 1. 5. 7).  
 
T o ali g n t h e d o s e int err u pti o n, s t u d y tr e at m e nt d i s c o nti n u ati o n, or s t u d y 
d i s c o nti n u ati o n c rit eri a ( T a bl e 1) g ui d a n c e a cr o s s all cli ni c al tri al s u si n g t h e P D S , t h e 
f oll o wi n g c h a n g e s h a v e b e e n m a d e: 
–   
I n cl u si o n of int err u pti o n crit eri a f or o b s er v e d a b n or m aliti e s i n t h e c o nj u n cti v a 
a n d d o s e i nt err u pti o n crit eri a f or l o c al or s y st e mi c i nf e cti o n t o r e fl e ct t h e m o st 
r e c e nt g ui d a n c e 
–   
R e vi si o n of t h e d e s cri pti o n of t h e i m pl a nt c at e g or y t o i n cl u d e o b s er v e d d a m a g e 
t o i m pl a nt c o m p o n e nt s 

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
–   
R e m o v al of t h e d o s e i nt err u pti o n r e q uir e m e nt f or c o n c o mit a nt u s e of I V 
c orti c o st er oi d s d uri n g t h e st u d y a s it i s n o l o n g er d e e m e d n e c e s s ar y 
( S e cti o n 5. 1. 5. 2)  
  
T h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of p ati e nt s wit h e n d o p ht h al miti s h a s b e e n u p d at e d 
t o i n cl u d e c o nj u n cti v a m a n a g e m e nt a n d e arl y d et e cti o n wit h s ur gi c al r e p air. 
A d diti o n all y, a s pr e vi o u sl y c o m m u ni c at e d i n G R 4 1 6 7 5 Pr ot o c ol V er si o n 2, 
Cl arifi c ati o n L ett er # 1 ( 1 5 D e c e m b er 2 0 2 1), v a n c o m y ci n c o n c e ntr ati o n u s e d f or 
i m pl a nt fl u s h h a s b e e n u p d at e d t o 1 0 0 L v a n c o m y ci n ( 1. 0 m g/ 0. 1 m L) 
( S e cti o n 5. 1. 2. 6).  
A d diti o n al c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e 
s u m m ari z e d b el o w:  
  
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o cl arif y t h at t h e P D S i m pl a nt i s i nt e n d e d t o r e m ai n 
p er m a n e ntl y i n t h e e y e u nl e s s e x pl a nt e d f or m e di c al r e a s o n s ( S e cti o n  1. 4).  
  
T h e i m p a ct of t h e c or o n a vir u s 2 0 1 9 ( C O VI D -1 9) p a n d e mi c o n t h e b e n efit -ri s k 
a s s e s s m e nt of t h e st u d y h a s b e e n a d d e d ( S e cti o n  1. 4).  
  
T h e r e s p o n si biliti e s of t h e in v e sti g at or a n d t h e r ol e of t h e M e di c al M o nit or d uri n g 
st u d y c o n d u ct h a v e b e e n cl arifi e d  ( S e cti o ns  3. 1. 4, 5. 1. 5, 5. 4. 3. 1, A p p e n di x 2 , a n d 
A p p e n di x 3) . 
  
T h e t e m p er at ur e r a n g e f or st ori n g i m pl a nt, i n s erti o n t o ol, i niti al fill n e e dl e, r efill 
n e e dl e, a n d e x pl a nt t o ol h a s b e e n u p d at e d ( S e cti o n 4. 3. 1. 1).  
  
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o cl arif y t h at o n e or m or e r e pr e s e nt ati v e s fr o m t h e 
S p o n s or or a n affili at e t o t h e S p o n s or m a y b e pr e s e nt d uri n g t h e st u d y -s p e cifi c P D S 
s ur g eri e s or pr o c e d ur e s (i niti al fili n g of i m pl a nt, i m pl a nt i n s erti o n, r efill -e x c h a n g e, 
a n d/ or e x pl a nt ati o n) ( S e cti o n 4. 3. 2. 1).  
  
T e xt h a s b e e n a d d e d t o cl arif y s u p pl e m e nt al tr e at m e nt wit hi n t h e fir st 3 m o nt h s aft er 
i m pl a nt i n s erti o n i n p ati e nt s i n t h e c o m p art or ar m ( S e cti o n 4. 3. 2. 3).  
  
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o i n di c at e t h at t h e st u d y sit e i s r e s p o n si bl e f or 
m ai nt ai ni n g r e c or d s of i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P) d eli v er y t o t h e sit e, 
I M P i n v e nt or y at t h e sit e, I M P u s e b y e a c h p ati e nt, a nd d e str u cti o n or r et ur n of 
u n u s e d I M P, t h u s e n a bli n g r e c o n cili ati o n of all I M P r e c ei v e d, a n d f or e n s uri n g t h at 
p ati e nt s ar e pr o vi d e d wit h d o s e s s p e cifi e d b y t h e pr ot o c ol ( S e cti o n 4. 3. 4).  
  
A d e s cri pti o n of I M P a c c o u nt a bilit y h a s b e e n a d d e d t o i n di c at e t h at s it e s c a n c o nfir m 
t h at a p pr o pri at e t e m p er at ur e c o n diti o n s h a v e b e e n m ai nt ai n e d d uri n g I M P tr a n sit 
eit h er b y ti m e m o nit ori n g ( u si n g s hi p m e nt arri v al d at e a n d ti m e) or t e m p er at ur e 
m o nit ori n g ( S e cti o n 4. 3. 4).  
  
T e xt h a s b e e n a d d e d t o i n di c at e t h at t h er e i s n o e v i d e n c e of dr u g-dr u g i nt er a cti o n 
b et w e e n r a ni bi z u m a b a n d S A R S -C o V -2 v a c ci n e s t o d at e a n d t h e a d mi ni str ati o n of 
t h e S A R S -C o V -2 v a c ci n e s s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e el e ctr o ni c 
C a s e R e p ort F or m ( e C R F; S e cti o n 4. 4).  
  
T e xt h a s b e e n a d d e d t o cl arif y  t h at yttri u m al u mi n u m g ar n et ( Y A G) l a s er 
c a p s ul ot o m y a n d s el e cti v e l a s er tr a b e c ul o pl a st y ar e p er mitt e d i n t h e st u d y e y e 
(S e cti o n 4. 4. 1 ). 

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
  
T o ali g n wit h t h e m o st r e c e nt g ui d a n c e, l a n g u a g e  w a s u p d at e d t o  cl arif y w h e n  
p eri o c ul ar c orti c o st er oi d s a n d s u pr a c h or oi d al c orti c o st er oi d s  ar e pr o hi bit e d  i n t h e 
st u d y e y e ( S e cti o n 4. 4. 2). 
  
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o i n cl u d e i m pl a nt p h ot o gr a p h s o bt ai n e d aft er a p pli c ati o n 
of t o pi c al fl u or e s c ei n t o t h e s urf a c e of t h e e y e o v er t h e i m pl a nt t o m o nit or c o nj u cti v a  
( S e cti o n 4. 5. 5). 
  
L a n g u a g e h a s b e e n r e vi s e d t o p er mit t h e c oll e cti o n of o pti o n al A S -O C T 
a n gi o gr a p h y ( A S -O C T A) i m a g e s fr o m st u d y p ati e nt s  at s el e ct e d sit e s or p er 
i n v e sti g at or di s cr eti o n. ( S e cti o n 4. 5. 5). 
  
T e xt h a s b e e n a d d e d t o i n cl u d e i ntr a o c ul ar fl ui d s a s c o nt e nt s t o b e c oll e ct e d wit h 
t h e e x pl a nt e d i m pl a nt ( S e cti o n 4. 5. 6). 
  
T h e E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s h a v e b e e n u p d at e d t o i n cl u d e t h e r e vi s e d 
s e c o n d ar y M e di c al M o nit or ( S e cti o n 5. 4. 1).  
  
T h e r e p orti n g p eri o d i n I nf or m e d C o n s e nt F or m if a p ati e nt b e c o m e s pr e g n a nt h a s 
b e e n u p d at e d ( S e cti o n 5. 4. 3. 1). T hi s s e cti o n al s o u p d at e d pr o c e s s of h a n dli n g 
pr e g n a n ci e s i n f e m al e p ati e nt s if it i s m e di c all y n e c e s s ar y, a s p er i n v e sti g at or’ s 
j u d g e m e nt a n d f oll o wi n g di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or. 
  
A d diti o n al r e c e nt r e v el a nt j o ur n al p u bli c ati o n s h a v e b e e n a d d e d ( S e cti o n  1 0).  
  
N o m e n cl at ur e h a s b e e n u p d at e d i n t h e S c h e d ul e of A cti viti e s fr o m “ a d v er s e e v e nt s , 
a d v er s e d e vi c e eff e ct s,  a n d d e vi c e d efi ci e n ci e s” ( A p p e n di c e s  2 5 ). 
  
A n o pti o n al s er u m P K s a m pl e h a s  b e e n a d d e d t o t h e u n s c h e d ul e d vi sit s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s ( A p p e n di x 5 ).  P ati e nt s w h o el e ct t o pr o vi d e s u c h s a m pl e s m u st si g n 
t h e O pti o n al S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt. 
  
I n str u cti o n s h a v e b e e n a d d e d t o cl arif y w hi c h a s s e s s m e nt s m u st b e r e p e at e d if 
r efill-e x c h a n g e m u st b e r e att e m pt e d pri or t o t h e n e xt s c h e d ul e d vi sit ( A p p e n di c e s  2 
a n d 3) a n d if s u p pl e m e nt al tr e at m e nt i s d el a y e d t o all o w a bl e wi n d o w ( A p p e n di x 6 ). 
 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e n t r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol . 
 
 

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  .......................................... 1 7  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 8  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 3 2  
1. 1  
B a c k gr o u n d o n Di a b eti c R eti n o p at h y  ....................................... 3 2  
1. 2  
B a c k gr o u n d o n R a ni bi z u m a b  ................................................... 3 3  
1. 3  
B a c k gr o u n d o n t h e P ort D eli v er y S y st e m wit h 
R a ni bi z u m a b  ............................................................................ 3 4  
1. 4  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ....................... 3 5  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S ................................................. 3 7  
2. 1  
Effi c a c y O bj e cti v e s  .................................................................. 3 7  
2. 1. 1  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  ....................................................... 3 7  
2. 1. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  .................................................. 3 7  
2. 1. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  ................................................. 3 8  
2. 2  
S af et y O bj e cti v e  ....................................................................... 3 8  
2. 3  
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s ..................................................... 3 9  
2. 4  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e s ...................................................... 3 9  
2. 5  
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e s  ........................................... 4 0  
2. 6  
P ati e nt Tr e at m e nt E x p eri e n c e O bj e cti v e s  ................................ 4 0  
2. 7  
D e vi c e a n d Pr o c e d ur e E x p eri e n c e O bj e cti v e ........................... 4 0  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 4 0  
3. 1  
D e s cri pti o n of t h e St u d y  ........................................................... 4 0  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n ........................................................ 4 0  
3. 1. 2  
S cr e e ni n g ................................................................................. 4 3  
3. 1. 3  
R a n d o mi z ati o n  ......................................................................... 4 3  
3. 1. 4  
C o m p ar at or -C o ntr oll e d St u d y Tr e at m e nt P h a s e a n d P D S 
E xt e n si o n P h a s e  ...................................................................... 4 4  
3. 1. 4. 1  
P D S Ar m  .................................................................................. 4 4  
3. 1. 4. 2  
C o m p ar at or Ar m  ...................................................................... 4 4  
3. 1. 4. 3  
G e n er al I n str u cti o n s f or B ot h St u d y Ar m s  ................................ 4 5  
3. 1. 5  
I nt er n al S af et y M o nit ori n g ........................................................ 4 7  
3. 1. 6  
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ................................ 4 7  

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
3. 2  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  ........................................... 4 8  
3. 3  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 4 8  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or R a ni bi z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  ...................... 4 8  
3. 3. 2  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  .............................................. 4 9  
3. 3. 3  
R ati o n al e f or C o m p ar at or Gr o u p  .............................................. 5 0  
3. 3. 4  
R ati o n al e f or P h ar m a c o ki n eti c S a m pl e C oll e cti o n S c h e d ul e  ... 5 0  
3. 3. 5  
R ati o n al e f or I m m u n o g e ni cit y S a m pl e C oll e cti o n  ..................... 5 1  
3. 3. 6  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  ..................................... 5 1  
3. 3. 7  
R ati o n al e f or D e vi c e a n d Pr o c e d ur e A s s e s s m e nt s  ........... 5 1  
3. 4  
E x pl or at or y S u b st u di e s  ............................................................ 5 2  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 5 2  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................... 5 2  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a  ...................................................................... 5 2  
4. 1. 1. 1  
G e n er al I n cl u si o n Crit eri a  ........................................................ 5 2  
4. 1. 1. 2  
O c ul ar I n cl u si o n Crit eri a f or St u d y E y e  .................................... 5 3  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 5 4  
4. 1. 2. 1  
G e n er al E x cl u si o n Crit eri a  ....................................................... 5 4  
4. 1. 2. 2  
O c ul ar E x cl u si o n Crit eri a f or St u d y E y e  ................................... 5 5  
4. 1. 2. 3  
O c ul ar E x cl u si o n Crit eri a f or Eit h er E y e  ................................... 5 6  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d M a s ki n g ....................... 5 6  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt t o t h e 
St u d y D e si g n  ........................................................................... 5 7  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  ......... 5 7  
4. 3. 1. 1  
P ort D eli v er y S y st e m  ............................................................... 5 7  
4. 3. 1. 2  
F or m ul ati o n of R a ni bi z u m a b U s e d i n I m pl a nt (I niti al Fill 
a n d  R efill -E x c h a n g e)  ............................................................... 5 8  
4. 3. 1. 3  
F or m ul ati o n of R a ni bi z u m a b f or I ntr a vitr e al I nj e cti o n  ............... 5 8  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .... 5 8  
4. 3. 2. 1  
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b  .................................. 5 9  
4. 3. 2. 2  
I ntr a vitr e al R a ni bi z u m a b 0. 5 m g I nj e cti o n ................................ 6 0  
4. 3. 2. 3  
S u p pl e m e nt al I ntr a vitr e al R a ni bi z u m a b 0. 5 m g f or 
P ati e nt s i n B ot h Ar m s  ........................................................... 6 0  
4. 3. 3  
I n vesti g ati o n al De vice H a n dli n g a n d Acc o u nt a bilit y  ............. 6 1  
4. 3. 4  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ..................... 6 2  

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
4. 3. 5  
C o nti n u e d A c c e s s t o P ort D eli v er y S y st e m wit h 
R a ni bi z u m a b a n d I ntr a vitr e al R a ni bi z u m a b  ............................. 6 3  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y  .............................................................. 6 3  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  ................................................................... 6 3  
4. 4. 2  
Pr o hi bit e d T h er a p y  .................................................................. 6 5  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 6 5  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g .......................... 6 6  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c D at a  ......................................... 6 6  
4. 5. 3  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 6 6  
4. 5. 4  
O c ul ar  A s s e s s m e nt s  ................................................................ 6 6  
4. 5. 5  
O c ul ar I m a gi n g  ........................................................................ 6 7  
4. 5. 6  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  ............ 6 9  
4. 5. 7  
P ati e nt Tr e at m e nt E x p eri e n c e A s s e s s m e nt s  ........................... 7 1  
4. 5. 7. 1  
P ort D eli v er y S y st e m P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e  ......... 7 1  
4. 5. 7. 2  
R eti n o p at h y Tr e at m e nt S ati sf a cti o n Q u e st i o n n air e .................. 7 1  
4. 5. 8  
Vi d e o R e c or di n g of P D S I m pl a nt I n s erti o n, R efill -
E x c h a n g e, a n d E x pl a nt ati o n  Pr o c e d ur e s  ................................. 7 1  
4. 5. 9  
O pti o n al A q u e o u s H u m or a n d Bl o o d S a m pl e s ......................... 7 2  
4. 5. 1 0  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ........... 7 3  
4. 5. 1 0. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  .................... 7 3  
4. 5. 1 0. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s 
C o m mitt e e  ............................................................................... 7 3  
4. 5. 1 0. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  .................................................................... 7 3  
4. 5. 1 0. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 7 4  
4. 5. 1 0. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ................................................................................ 7 5  
4. 5. 1 0. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ............. 7 5  
4. 5. 1 0. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  ......................................................... 7 5  
4. 6  
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................ 7 6  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  ............................................. 7 6  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y  .......................................... 7 7  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  .............................................................. 7 8  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................................................................. 7 8  

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 7 8  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 7 8  
5. 1. 1  
S af et y A s s e s s m e nt s  ................................................................ 7 9  
5. 1. 2  
A nti ci p at e d Ri s k s A s s o ci at e d wit h P ort D eli v er y S y st e m 
wit h R a ni bi z u m a b I m pl a nt a n d/ or Its Pr o c e d ur e s .................... 8 1  
5. 1. 2. 1  
Vitr e o u s H e m orr h a g e  ............................................................... 8 1  
5. 1. 2. 2  
C o nj u n cti v al Bl e b  ..................................................................... 8 1  
5. 1. 2. 3  
C o nj u n cti v al Er o si o n  ................................................................ 8 1  
5. 1. 2. 4  
C o nj u n cti v al R etr a cti o n  ............................................................ 8 2  
5. 1. 2. 5  
R h e g m at o g e n o u s R eti n al D et a c h m e nt  .................................... 8 2  
5. 1. 2. 6  
E n d o p ht h al miti s  ....................................................................... 8 2  
5. 1. 2. 7  
D e vi c e Di sl o c ati o n  ................................................................... 8 3  
5. 1. 2. 8  
Se pt u m Disl o d ge me nt  ............................................................ 8 3  
5. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h I ntr a vitr e al R a ni bi z u m a b I nj e cti o n  ........ 8 4  
5. 1. 3. 1  
I n cr e a s e d I ntr a o c ul ar Pr e s s ur e ................................................ 8 4  
5. 1. 3. 2  
C at ar a ct  ................................................................................... 8 4  
5. 1. 3. 3  
I ntr a o c ul ar I nfl a m m ati o n .......................................................... 8 5  
5. 1. 3. 4  
R eti n al D et a c h m e nt a n d R eti n al T e ar  ...................................... 8 5  
5. 1. 3. 5  
E n d o p ht h al miti s  ....................................................................... 8 5  
5. 1. 4  
P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h R a ni bi z u m a b A d mi ni st er e d 
a s a n I ntr a vitr e al I nj e cti o n or vi a t he P ort Deli ver y S yste m  ..... 8 5  
5. 1. 4. 1  
Gl a u c o m a  ................................................................................ 8 5  
5. 1. 4. 2  
V e n o u s T hr o m b o e m b oli c E v e nt s  ............................................. 8 5  
5. 1. 4. 3  
N o n -M y o c ar di al Art eri al T hr o m b o e m b oli c E v e nt s  .................... 8 6  
5. 1. 4. 4  
M y o c ar di al I nf ar cti o n  ................................................................ 8 6  
5. 1. 4. 5  
N o n -O c ul ar H e m orr h a g e  ......................................................... 8 6  
5. 1. 4. 6  
H y p ert e n si o n  ............................................................................ 8 6  
5. 1. 5  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s  ..... 8 6  
5. 1. 5. 1  
D o s e M o difi c ati o n s  .................................................................. 8 6  
5. 1. 5. 2  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n  ............................................................. 8 6  
5. 1. 5. 3  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of Vitr e o u s H e m orr h a g e  ............ 8 8  
5. 1. 5. 4  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of C o nj u n cti v al R etr a cti o n or 
C o nj u n cti v a l Er o si o n ................................................................ 8 9  
5. 1. 5. 5  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of C o nj u n cti v al Bl e b  .................. 9 1  

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
5. 1. 5. 6  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of E n d o p ht h al miti s  .................... 9 2  
5. 1. 5. 7  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of D e vi c e Di sl o c ati o n  ................ 9 2  
5. 1. 5. 8  
Rec o m me n de d M a n a ge me nt of Se pt u m Disl o d ge me nt  ............. 9 4  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .......................................... 9 4  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ( P h ar m a c e uti c al Pr o d u ct) ........................... 9 5  
5. 2. 2  
A d v er s e E v e nt s ( M e di c al D e vi c e s)  ..................................... 9 5  
5. 2. 2. 1  
A d v er s e D e vi c e Eff e ct  (I m me di atel y Re p ort a ble t o t he 
S p o ns or) ................................................................................... 9 6  
5. 2. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e D e vi c e Eff e ct (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) ............................................................................ 9 6  
5. 2. 2. 3  
A nti ci p at e d S eri o u s A d v er s e D e vi c e Eff e ct (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 9 6  
5. 2. 2. 4  
U n a nti ci p at e d S eri o u s A d v er s e D e vi c e Eff e ct (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 9 7  
5. 2. 3  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  .................................................................................. 9 7  
5. 2. 4  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 9 8  
5. 2. 5  
D e vi c e D efi ci e n c y  .................................................................. 9 9  
5. 2. 6  
S eri o u s H e alt h T hr e at (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  ................................................................................ 1 0 0  
5. 3  
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................. 1 0 0  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  ............................................ 1 0 0  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ....................................... 1 0 1  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ........................... 1 0 2  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  R el at e d t o 
t he P h ar m a c e uti c al Pr o d u ct  ................................................ 1 0 2  
5. 3. 5  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s t o t h e M e di c al 
D e vi c e  .................................................................................... 1 0 3  
5. 3. 6  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  ............................ 1 0 4  
5. 3. 6. 1  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................. 1 0 5  
5. 3. 6. 2  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ........... 1 0 5  
5. 3. 6. 3  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  ................................ 1 0 6  
5. 3. 6. 4  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................. 1 0 6  
5. 3. 6. 5  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ................................................... 1 0 7  

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
5. 3. 6. 6  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  .............................................. 1 0 8  
5. 3. 6. 7  
D e at h s  ................................................................................... 1 0 8  
5. 3. 6. 8  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  .............................................. 1 0 8  
5. 3. 6. 9  
W or s e ni n g of Di a b eti c R eti n o p at h y  ........................................ 1 0 9  
5. 3. 6. 1 0  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  .......................... 1 0 9  
5. 3. 6. 1 1  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or  ............... 1 0 9  
5. 3. 6. 1 2  
P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e a n d Tr e at m e nt 
S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e D at a  ............................................ 1 1 0  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................. 1 1 1  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  ................................................ 1 1 1  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  ........................................ 1 1 2  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n  .................... 1 1 2  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n  ........................ 1 1 2  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  .............................. 1 1 3  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  ............................................ 1 1 3  
5. 4. 3. 2  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s a n d A b orti o n s  ............... 1 1 3  
5. 4. 4  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or M e di c al D e vi c e s ........................ 1 1 3  
5. 5  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ........................... 1 1 5  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ........................................................... 1 1 5  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  ................................................................ 1 1 5  
5. 6  
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g P eri o d  .................................................................... 1 1 5  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s ............. 1 1 5  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ....... 1 1 6  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ............................................... 1 1 6  
6. 2  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y  ............................................ 1 1 7  
6. 3  
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s  .... 1 1 7  
6. 4  
Effi c a c y A n al y s e s  ................................................................... 1 1 7  
6. 4. 1  
Pr i m ar y Effi c a c y E n d p oi nt ...................................................... 1 1 8  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ............................................... 1 1 9  

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
6. 4. 2. 1  
S u p pl e m e nt a r y A n al y si s f or t h e K e y Ti m e -t o-E v e nt 
S e c o n d ar y E n d p oi nt s  ............................................................. 1 2 2  
6. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  .............................................. 1 2 2  
6. 5  
S af et y A n al y s e s  ..................................................................... 1 2 3  
6. 5. 1  
A d v er s e E v e nt s  ...................................................................... 1 2 3  
6. 5. 2  
O c ul ar A s s e s s m e nt s  .............................................................. 1 2 4  
6. 6  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ..................................................... 1 2 4  
6. 7  
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s ...................................................... 1 2 4  
6. 8  
Bi o m ar k er A n al y s e s  ............................................................... 1 2 5  
6. 9  
P a ti e nt Tr e at m e nt E x p eri e n c e A n al y s e s ................................ 1 2 5  
6. 1 0  
I nt eri m A n al y si s ..................................................................... 1 2 5  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ............................... 1 2 6  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ......................................................... 1 2 6  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ............................................... 1 2 6  
7. 3  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................. 1 2 6  
7. 4  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  .............................................. 1 2 7  
7. 5  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................. 1 2 7  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  .................................................... 1 2 8  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  ................................ 1 2 8  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................. 1 2 8  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  .................... 1 2 9  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  ........................................................................ 1 3 0  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ............................................................... 1 3 0  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ..................................................................... 1 3 1  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  ............................................................ 1 3 1  
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ................................................................ 1 3 1  
9. 3  
M a n a g e m e nt of St u d y Q u alit y  ................................................ 1 3 1  
9. 4  
Sit e I n s p e cti o n s  ..................................................................... 1 3 1  
9. 5  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ......................................................... 1 3 1  
9. 6  
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e S e cr et s  ........ 1 3 2  
9. 7  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ........................................................... 1 3 3  

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
1 0.  
R E F E R E N C E S ............................................................................ 1 3 4  
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1  
D o s e I nt err u pti o n, St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n, or St u d y 
Di s c o nti n u ati o n  Crit eri a  ............................................................... 8 7  
T a bl e  2  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of P atie nts wit h  Vitr e o u s 
H e m orr h a g e  ................................................................................ 8 9  
T a bl e  3  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of P ati e nt s wit h C o nj u n cti v al 
R etr a cti o n or C o nj u n cti v al Er o si o n  .............................................. 9 0  
T a bl e  4  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of P ati e nt s wit h C o nj u n cti v al 
Bl e b  ............................................................................................. 9 1  
T a bl e  5  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of P ati e nt s wit h 
E n d o p ht h al miti s  .......................................................................... 9 2  
T a bl e  6  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of P atie nts wit h  D e vi c e 
Di sl o c ati o n  ................................................................................. 9 3  
T a ble  7  
Rec o m me n de d M a n a ge me nt of P atie nts wit h Se pt u m 
Disl o d ge me nt  .............................................................................. 9 4  
T a bl e  8  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  ..................................... 1 0 2  
T a bl e  9  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  f or t h e P h ar m a c e uti c al 
Pr o d u ct  .................................................................................... 1 0 3  
T a bl e  1 0  
A s s e s s m e nt  of E v e nt R el ati o n s hi p t o D e vi c e or D e vi c e -
R el at e d Pr o c e d ur e  .................................................................... 1 0 4  
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
St u d y S c h e m a  ............................................................................. 4 2  
Fi g ure  2  
Vis u al Re prese nt ati o n of ( A) N or m al P ositi o n of t he Se pt u m 
i n P D S C o m p are d wit h ( B) Se pt u m Disl o d ge me nt ..................... 8 4  
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1  
S c h e d ul e of A cti viti e s:  S cr e e ni n g  ............................................. 1 3 9  
A p p e n di x  2  
S c h e d ul e of A cti viti e s:  P D S Ar m  .............................................. 1 4 1  
A p p e n di x  3  
S c h e d ul e of A cti viti e s:  C o m p ar at or Ar m  .................................. 1 5 1  
A p pe n di x  4  
Sc he d ule of Acti vities:  Ne w I m pl a nt I nserti o n f oll o wi n g 
I m pl a nt Re m o v al ....................................................................... 1 6 1  
A p p e n di x  5  
U n s c h e d ul e d  S af et y A s s e s s m e nt Vi sit, P o st -St u d y 
Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n Vi sit s, or P o st -E x pl a nt ati o n S af et y 
Vi sit s  ......................................................................................... 1 6 4  
A p p e n di x  6  
A d diti o n al A s s e s s m e nt s If S u p pl e m e nt al Tr e at m e nt Crit eri a 
or Eli gi bilit y Ar e M et  ................................................................ 1 6 6  
A p p e n di x  7  
B e st -C orr e ct e d Vi s u al A c uit y T e sti n g  ........................................ 1 6 8  
A p p e n di x  8  
Gr a di n g S c al e s f or A nt eri or C h a m b er Fl ar e or C ell s  a n d 
Vitr e o u s C ell s  ............................................................................ 1 7 0  
A p p e n di x  9  
Gr a di n g S c al e s f or Vitr e o u s H e m orr h a g e  ................................. 1 7 1  
A p p e n di x  1 0  F u n d u s P h ot o gr a p h y  ................................................................. 1 7 2  

P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  1 1  Fl u or e s c ei n A n gi o gr a p h y  .......................................................... 1 7 3  
A p p e n di x  1 2  S p e ctr al -D o m ai n O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y  .................... 1 7 4  
A p p e n di x  1 3  I m pl a nt P h ot o gr a p h s ................................................................. 1 7 5  
A p p e n di x  1 4  O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y -A n gi o gr a p h y ( at S el e ct e d 
Si t e s) ......................................................................................... 1 7 6  
A p p e n di x  1 5  A nt eri or S e g m e nt O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y  .................. 1 7 7  
A p p e n di x  1 6  S a m pl e C oll e cti o n a n d S hi p pi n g  ............................................... 1 7 8  
A p p e n di x  1 7  T o pi c al A nti mi cr o bi al a n d A nti -Infl a m m at or y O p ht h al mi c 
Dr o p s A d mi ni str ati o n S c h e d ul e  ................................................. 1 8 0  
A p p e n di x  1 8  A d v e r s e E v e nt C at e g ori z ati o n G ui d eli n e s ................................. 1 8 1  
A p pe n di x  1 9  P ort Deli ver y S yste m wit h R a ni bi z u m a b  .................................. 1 8 2  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
TI T L E:  
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D 
S T U D Y O F T H E E F FI C A C Y, S A F E T Y, A N D 
P H A R M A C O KI N E TI C S O F T H E P O R T D E LI V E R Y 
S Y S T E M WI T H R A NI BI Z U M A B I N P A TI E N T S WI T H 
DI A B E TI C R E TI N O P A T H Y ( P A VI LI O N)  
P R O T O C O L N U M B E R:  G R 4 1 6 7 5  
V E R SI O N N U M B E R:   
4  
E U D R A C T N U M B E R:   
N ot A p plic a ble  
I N D N U M B E R:   
1 1 3 5 5 2  
N C T N U M B E R:   
N C T 0 4 5 0 3 5 5 1  
T E S T P R O D U C T:   
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b ( R O 4 8 9 3 5 9 4)  
M E DI C A L M O NI T O R:  
, M. D. 
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
  
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e  ( pri nt)  
  
 
 
  
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e  
  
D at e  
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m t o y o ur l o c al st u d y m o nit or. 
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
TI T L E:  
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D S T U D Y O F T H E 
E F FI C A C Y, S A F E T Y, A N D P H A R M A C O KI N E TI C S O F T H E P O R T 
D E LI V E R Y S Y S T E M WI T H  R A NI BI Z U M A B I N P A TI E N T S WI T H 
DI A B E TI C R E TI N O P A T H Y  ( PA VI LI O N ) 
P R O T O C O L N U M B E R:   
G R 4 1 6 7 5  
V E R SI O N N U M B E R:   
4  
E U D R A C T N U M B E R:   
N ot A p pli c a ble  
I N D N U M B E R: 
1 1 3 5 5 2  
N C T N U M B E R:   
N C T 0 4 5 0 3 5 5 1  
T E S T P R O D U C T:   
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b ( R O 4 8 9 3 5 9 4)  
P H A S E:  
III 
I N DI C A TI O N: 
Di a b eti c r eti n o p at h y  
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S 
T hi s st u d y i s a m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, vi s u al a s s e s s or m a s k e d st u d y i n p ati e nt s wit h di a b eti c 
r eti n o p at h y ( D R) wit h o ut c e nt er -i n v ol v e d di a b eti c m a c ul ar e d e m a ( D M E) t o e v al u at e t h e 
effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of r a ni bi z u m a b 1 0 0  m g/ m L d eli v er e d vi a t h e P D S e v er y 
3 6  w e e k s ( Q 3 6 W) r el ati v e t o t h e c o m p ar at or ar m.  S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g 
e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utl i n e d b el o w.  
Effi c a c y O bj e cti v e s  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s u p eri or effi c a c y of r a ni bi z u m a b 
1 0 0 m g/ m L d eli v er e d vi a t h e P D S Q 3 6 W c o m p ar e d wit h o b s er v ati o n o n t h e b a si s of t h e 
f oll o wi n g e n d p oi nt m e a s ur e d i n t h e st u d y e y e:  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 2 -st e p i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S Di a b eti c 
R eti n o p at h y S e v erit y S c al e ( E T D R S -D R S S) at W e e k 5 2   
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o  e v al u at e t h e effi c a c y of r a ni bi z u m a b 
1 0 0  m g/ m L d eli v er e d vi a t h e P D S Q 3 6 W r el ati v e t o t h e c o m p ar at or ar m o n t h e b a si s of t h e 
f oll o wi n g e n d p oi nt s m e a s ur e d i n t h e st u d y e y e: 
 
R at e of p ati e nt s d e v el o pi n g a vi si o n -t hr e at e ni n g c o m pli c ati o n ( d efi n e d a s pr olif er ati v e D R 
( P D R), a nt eri or s e g m e nt n e o v a s c ul ari z ati o n ( A S N V), or c e nt er-i n v ol v e d D M E [ CI-D M E] 
[ d efi n e d a s c e ntr al s u bfi el d t hi c k n e s s [ C S T] 3 2 5 m o n s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e 
t o m o gr a p h y [ S D-O C T] ) t hr o u g h W e e k 5 2  
 
R at e of p ati e nt s d e v el o pi n g P D R or A S N V t hr o u g h W e e k 5 2  
 
R at e of p ati e nt s d e v el o pi n g CI -D M E t hr o u g h W e e k 5 2  
 
R at e of p ati e nt s d e v el o pi n g a 2 -st e p w or s e ni n g fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S -D R S S 
t hr o u g h W e e k 5 2 
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 3 -st e p i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S -D R S S at 
W e e k 5 2  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
 
R ate  of p ati e nt s d e vel o pi n g  a 3 -st e p w or s e ni n g fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S -D R S S 
t hr o u g h W e e k 5 2  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a  2 -st e p i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S -D R S S o v er 
ti m e  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 3 -st e p i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e  o n t h e E T D R S -D R S S o v er 
ti m e  
 
Ti m e t o fir st d e v el o p m e nt of eit h er P D R, A S N V, or CI -D M E  
 
Ti m e t o fir st d e v el o p m e nt of P D R or A S N V  
 
Ti m e t o fir st d e v el o p m e nt of CI -D M E  
 
Ti m e t o fir st d e v el o p m e nt of a 2 -st e p w or s e ni n g fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S -D R S S  
 
Ti m e t o fir st d e v el o p m e nt of a 3 -st e p w or s e ni n g fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S -D R S S  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n B C V A a s m e a s ur e d o n t h e E T D R S c h art o v er ti m e  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o l o s e 1 5, 1 0 , a n d 5 l ett er s i n B C V A fr o m b a s eli n e o v er ti m e  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s  wit h a B C V A s c or e of 6 9 l ett er s ( 2 0/ 4 0 a p pr o xi m at e S n ell e n 
e q ui v al e nt) or b ett er o v er ti m e  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n C S T a s m e a s ur e d o n S D -O C T o v er ti m e  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ot al m a c ul ar v ol u m e a s m e a s ur e d o n S D -O C T o v er ti m e  
 
Pr o p orti o n of p atie nt s wi t h a bse nce of i ntr areti n al fl ui d, s u breti n al fl ui d or b ot h ( as 
me as ure d i n t he ce nt r al 1  m m s u bfiel d) o v er ti me  
 
Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o d o n ot u n d er g o s u p pl e m e nt al tr e at m e nt wit h i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b wit hi n e a c h r efill-e x c h a n g e i nt er v al  
 
Pr o p orti o n of p atie nt s w h o re p ort preferri n g P D S t re at me nt t o i nt r a vitre al r a ni bi z u m a b 
tre at m e nt, as m e as ure d b y t he P P P Q at Wee k 5 2  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e e x pl or at or y effi c a c y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:  
 
T o e v al u at e t h e effi c a c y of r a ni b i z u m a b 1 0 0 m g/ m L d eli v er e d vi a t h e P D S Q 3 6 W c o m p ar e d 
wit h o b s er v ati o n o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ot al ar e a of r eti n al n o n -p erf u si o n a n d r eti n al i s c h e mi a o v er 
ti m e  
  
Ti m e t o fir st vitr e ct o m y f or c o m pli c ati o n s of P D R  
  
Ti m e t o fir st p a nreti n al p h ot o c o a g ul ati o n ( P R P ) 
  
Pr o p orti o n of p ati e nt s t h at r e c ei v e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt aft er t h e P D S i m pl a nt 
i n s erti o n a n d n u m b er of s u p pl e m e nt al tr e at m e nt s p ati e nt s r e c ei v e 
  
Pr o p orti o n of p ati e nt s i n t h e c o m p ar at or ar m t h at r e c ei v e a n i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 
0. 5  m g i nj e cti o n a n d t h e n u m b er of i ntr a vitr e al tr e at m e nt s p ati e nt s r e c ei v e pri or t o 
W e e k 5 2  
 
T o e v al u at e a d v a n c e d a n al yti c s t o ol s ( e. g., artifi ci al i nt elli g e n c e -b a s e d t o ol s) t o pr e di ct 
pr o gr e s si o n t o vi s u al t hr e at e ni n g pr e s e nt ati o n s of  D R  
S af et y O bj e cti v e s  
T h e s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of r a ni bi z u m a b 
1 0 0  m g/ m L d eli v er e d vi a t h e P D S o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of o c ul ar a d v er s e e v e nt s 
 
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of n o n-o c ul ar a d v er s e  e v e nt s  
 
I n ci d e n c e, s e v erit y, a n d d ur ati o n of a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, i n cl u di n g o c ul ar 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st  
 
I n ci d e n c e, s e v erit y, a n d d ur ati o n of o c ul ar a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st d uri n g t h e 
p o st o p er ati v e p eri o d (3 7 d a y s aft er i niti al i m pl a nt i n s erti o n) a n d f oll o w -u p p eri o d ( 3 7  d a y s 
aft er i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y)  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
2 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T h e d e vi c e s af et y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o e v al u at e t h e d e vi c e a n d p r o ce d ure ‑rel ate d  
s af et y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e d e vi c e eff e ct s  
 
I n ci d e n c e, c a u s alit y, s e v erit y, a n d d ur ati o n of a nti ci p at e d s eri o u s a d v er s e d e vi c e eff e ct s 
 
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s  
T h e p h ar m a c o ki n eti c ( P K) o bj e cti v e f or  t hi s st u d y i s t o c h ar a ct eri z e t h e s er u m P K pr ofil e of 
r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L d eli v er e d vi a t h e P D S aft er t h e i niti al a n d s u b s e q u e nt r efill-e x c h a n g e 
pr o c e d ur e s i n p ati e nt s wit h D R o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
S er u m c o n c e ntr ati o n s of r a ni bi z u m a b o b s er v e d o v er ti m e  
 
A d diti o n al e sti m at e d P K p ar a m et er v al u e s, i n cl u di n g ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n – ti m e 
c ur v e,  m a xi m u m ser u m c o n ce ntr ati o n,  mi ni m u m s er u m c o n c e ntr ati o n, a n d h alf -lif e aft er 
P D S i m pl a nt i n s erti o n  
 
T h e e x pl or at or y P K o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o e v al u at e p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n dr u g 
e x p o s ur e a n d t h e effi c a c y a n d s af et y of r a ni bi z u m a b a n d t o c h ar a ct eri z e r a ni bi z u m a b a q u e o u s 
h u m or c o n c e ntr ati o n o v er ti m e d eli v er e d vi a t h e P D S o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
R el ati o n s hi p b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n s or P K p ar a m et er s f or r a ni bi z u m a b d eli v er e d vi a 
t h e P D S a n d effi c a c y e n d p oi nt s 
 
R el ati o n s hi p b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n s or P K p ar a m et er s f or r a ni bi z u m a b d eli v er e d vi a 
t h e P D S a n d s af et y e n d p oi nt s 
 
M e a s ur e d a q u e o u s h u m or c o n c e ntr ati o n s of r a ni bi z u m a b o v er ti m e  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e s 
T h e i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o r a ni bi z u m a b 
1 0 0 m g/ m L d eli v er e d vi a t h e P D S o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
Pr e v al e n c e of a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s) pri or t o st u d y tr e at m e nt a n d i n ci d e n c e of A D A s 
aft er st u d y tr e at m e nt  
 
Pre v ale n ce of ne utr ali zi n g a nti b o dies at b aseli ne a n d i nci de n ce of ne utr ali zi n g a nti b o dies 
d uri n g t he st u d y  
 
T h e e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y  i s t o e v al u at e p ot e nti al eff e ct s of A D A s 
a n d ne ut r ali zi n g a nti b o dies  o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
R el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d ne ut r ali zi n g a nti b o dies  a n d effi c a c y, s af et y, or 
P K  e n d p oi nt s  
E x pl or at or y  Bi o m ar k er s O bj e cti v e s  
T h e e x pl or at or y bi o m ar k er o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o i d e ntif y bi o m ar k er s t h at ar e pr e di cti v e 
of r e s p o n s e t o r a ni bi z u m a b, ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e st at e, 
ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s, c a n pr o vi d e e vi d e n c e of 
r a ni bi z u m a b a cti vit y, or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y, o n 
t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
 
C orr el ati o n b et w e e n c o n c e ntr ati o n of fr e e V E G F ( V E G F n ot i n c o m pl e x wit h r a ni bi z u m a b) i n 
a q u e o u s h u m or at  b a s eli n e a n d o v er ti m e wit h P K a n d/ or effi c a c y e n d p oi nt s  
 
C orr el ati o n b et w e e n c o n c e ntr ati o n of fr e e V E G F i n a q u e o u s h u m or at b a s eli n e a n d o v er 
ti m e wit h D R pr o gr e s si o n 
 
R el ati o n s hi p b et w e e n g e n eti c v ari a nt s ( s u c h a s p ol y m or p hi s m s wit hi n t h e V E G F -A g e n eti c 
lo c u s) wit h t h e di s e a s e c h ar a ct eri sti c s a n d/ or r e s p o n s e t o tr e at m e nt wit h r a ni bi z u m a b  
 
R el ati o n s hi p b et w e e n b a s eli n e i m a gi n g f e at ur e s a n d r e s p o n s e t o tr e at m e nt wit h 
r a ni bi z u m a b or ot h er effi c a c y e n d p oi nt s o v er ti m e 
 
R el ati o n s hi p b et w e e n b a s eli n e i m a gi n g f e at u r e s a n d D R pr o gr e s si o n 
 
P ati e nt Tr e at m e nt E x p eri e n c e O bj e cti v e s  
T h e p ati e nt tr e at m e nt e x p eri e n c e o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o e v al u at e p ati e nt  tr e at m e nt 
s ati sf a cti o n .  T hese o bje cti v es will be e v al u at e d b y t h e f oll o wi n g e n d p oi nt: 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
2 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
 
M e a n o v er all tr e at m e nt  s ati sf a cti o n a s m e a s ur e d b y t h e R eti n o p at h y Tr e at m e nt S ati sf a cti o n 
Q u e sti o n n air e, st at u s v er si o n ( R et T S Q s) t ot al s c or e at W e e k 5 2  
 
D e vi c e a n d Pr o c e d ur e E x p eri e n c e O bj e cti v e  
T h e  d e vi c e a n d pr o c e d ur e e x p eri e n c e o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s  t o c h ar a ct eri z e t h e s af et y ( as 
det aile d i n s afet y o bjecti ves) of t h e P D S d e vi c e s a n d pr o c e d ur e s  o n t he b asis of t he f oll o wi n g 
e n d p oi nt : 
 
Re p orte d i n ci de n ce of de vi ce defi cie ncies  
 
S T U D Y D E SI G N  
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y  
St u d y G R 4 1 6 7 5 i s a m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, v i s u al a s s e s s orm a s k e d st u d y i n p ati e nt s wit h 
D R wit h o ut CI -D M E t o e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of r a ni bi z u m a b  
1 0 0  m g/ m L d eli v er e d vi a P D S Q 3 6 W  r el ati v e t o t h e c o m p ar at or ar m. 
O V E R VI E W O F S T U D Y D E SI G N  
A p pr o xi m at el y 1 6 0 p ati e nt s wit h m o d er at el y s e v er e or s e v er e N P D R ( D R S S l e v el 4 7 or 5 3) 
wit h o ut CI -D M E will b e e nr oll e d at a p pr o xi m at el y 1 0 0 i n v e sti g ati o n al sit e s.  P ati e nt s w h o ar e 
n ai v e t o a n y tr e at m e nt f or D R i n t h e st u d y e y e ar e eli gi bl e f or s cr e e ni n g.  
D uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d, t h e  i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a will b e a s s e s s e d a n d eli gi bilit y 
t o p arti ci p at e i n t h e st u d y will b e d et er mi n e d.  P ati e nt s w h o ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e 
st u d y will b e r a n d o mi z e d i n a 5: 3 r ati o t o o n e of t w o ar m s str atifi e d b y b a s eli n e E T D R S -D R S S  
l e v el ( 4 7 v s. 5 3) a n d i ntr ar eti n al or s u br eti n al fl ui d st at u s o n S D-O C T ( pr e s e nt v s. a b s e nt) a s 
a s s e s s e d at b a s eli n e b y a c e ntr al r e a di n g c e nt er.  
T h e t w o st u d y ar m s ar e a s f oll o w s:  
 
P D S Ar m ( n  1 0 0):  P ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e P D S ar m will r e c ei v e t w o l o a di n g d o s e s 
wit h i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 -m g i nj e cti o n s b ef or e t h e P D S i m pl a nt pr o c e d ur e.  T h e fir st 
l o a di n g d o s e will b e a d mi ni st er e d at t h e e n d of t h e D a y 1 vi sit.  T h e s e c o n d l o a di n g d o s e 
will b e a d mi ni st er e d at t h e W e e k 4 vi sit ( 7 d a y s).  T h e P D S i m pl a nt ( pr e -fill e d wit h 
r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L) will b e s ur gi c all y i n s ert e d 11 4 d a y s aft er t h e s e c o n d l o a di n g 
d o s e a n d wit hi n t h e W e e k 4 vi sit wi n d o w.  P ati e nt s will u n d er g o P D S i m pl a nt r efill -e x c h a n g e 
pr o c e d ur e s (r a ni bi z u m a b 1 0 0  m g/ m L) Q 3 6 W t h er e aft er.    
 
C o m p ar at or Ar m ( n  6 0): P ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e c o m p ar at or ar m will u n d er g o st u d y 
vi sit s e v er y 4 w e e k s ( Q 4 W) f or o b s er v ati o n a n d c o m pr e h e n si v e cli ni c al m o nit ori n g f or t h e 
fir st 6 0 w e e k s.  Aft er t h e o b s er v ati o n p eri o d, p ati e nt s will r e c ei v e t w o l o a din g d o s e s wit h 
i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n s b ef or e P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y.  T h e fir st 
l o a di n g d o s e will b e a d mi ni st er e d at t h e e n d of t h e W e e k 6 0 vi sit.  T h e s e c o n d l o a di n g d o s e 
will b e a d mi ni st er e d at t h e W e e k 6 4 vi sit ( 7 d a y s).  T h e P D S i m pl a nt ( pr e -fill e d wit h 
r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L) will b e s ur gi c all y i n s ert e d 1 1 4  d a y s  aft er t h e s e c o n d l o a di n g 
d o s e a n d wit hi n t h e W e e k 6 4 vi sit wi n d o w.  P ati e nt s will r e c ei v e P D S i m pl a nt 
r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s  (r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L) Q 3 6 W t h er e after.  
 
S C R E E NI N G  
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e a d mi ni st er e d t o a n d si g n e d b y p ati e nt s b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c 
s cr e e ni n g pr o c e d ur e s ar e p erf or m e d.  E a c h c o n s e nt e d p ati e nt m u st s ati sf y t h e eli gi bilit y crit eri a 
a s a p pli c a bl e at s cr e e ni n g.  
A s p art of t h e s cr e e ni n g  pr o c e s s, c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h y ( C F P), fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y 
( F A), a n d S D-O C T i m a g e s will b e o bt ai n e d.  A c e ntr al r e a di n g c e nt er will e v al u at e f u n d u s 
i m a g e s a s a p pr o pri at e t o pr o vi d e a n o bj e cti v e a s s e s s m e nt of p ati e nt eli gi bilit y.   
P ati e nt s w h o d o n o t m e et eli gi bilit y crit eri a (i. e., s cr e e n-f ail e d p ati e nt s) m a y b e eli gi bl e t o r e p e at 
s cr e e ni n g u p t o t w o ti m e s, at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  At r e s cr e e ni n g, a n e w s cr e e ni n g 
n u m b er will b e a s si g n e d t o t h e p ati e nt t hr o u g h a n i nt er a cti v e v oi c e - or w e b -b a s e d r e s p o n s e 
s y st e m (I x R S -) a n d all s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d.  Gl y c o s yl at e d  h e m o gl o bi n 
( H b A1 c ) m e a s ur e m e nt s t a k e n wit hi n 2 m o nt h s pri or t o r e s cr e e ni n g vi sit a n d r e a di n g-c e nt er -

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
2 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
a c c e pt e d F A i m a g e s t a k e n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o r e s cr e e ni n g c a n b e a c c e pt e d a n d d o n ot 
h a v e t o b e r e p e at e d.  
If H b A 1 c i s 1 2 % at s cr e e ni n g, it c a n b e r et e st e d wit hi n t h e 2 1 -d a y s cr e e ni n g p eri o d, if d e e m e d 
a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or.  T h e m o st r e c e nt H b A 1 c t e st r e s ult s will b e c o n si d er e d f or 
eli gi bilit y.  T h e p ati e nt m a y pr o c e e d t o r a n d o mi z ati o n vi sit if H b A 1 c l e v el i s 1 2 % pr o vi d e d t h at 
all ot h er eli gi bilit y crit eri a ar e  m et.  
P ati e nt s w h o h a v e b e e n s cr e e n e d a s o utli n e d i n P r ot o c ol G R 4 0 5 5 0 (D M E  tri al; P a g o d a) w h o 
d o n ot m e et eli gi bilit y crit eri a f or P a g o d a tri al ( St u d y  G R 4 0 5 5 0) m a y s u b mit t h eir P a g o d a 
a c q uir e d s cr e e ni n g i m a g e s a n d l a b or at or y bi o m ar k er, a n d ot h er bi ol o gi c al  s a m pl e r e s ult s t o b e 
u s e d f or s cr e e ni n g i n St u d y G R 4 1 6 7 5  ( P a vili o n) wit hi n 2 1 d a y s of t h eir i niti al c oll e cti o n wit h t h e 
e x c e pti o n of re a di n g -ce nter -a c c e pt e d F A i m a g e s w hi c h c a n b e s u b mitt e d if t a k e n wit hi n 
3  m o nt h s of t h e G R 4 1 6 7 5 s cr e e ni n g vi sit.  
R A N D O MI Z A TI O N  
T h e r a n d o mi z ati o n d a y ( D a y 1) a s s e s s m e nt s will b e c o m pl et e d a c c or di n g t o t h e pr ot o c ol.  O n c e 
t h e p ati e nt s ar e d e e m e d eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e st u d y, wit h pr e s e n c e of m o d er at el y s e v er e 
or s e v er e N P D R ( D R S S l e v el 4 7 or 5 3) c o nfir m e d o n C F P b y t h e  c e ntr al r e a di n g c e nt er, a n d all 
i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a ar e m et p er pr ot o c ol, t h e p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o eit h er 
t h e P D S ar m or t h e c o m p ar at or ar m wit hi n 2 1 d a y s fr o m t h e d at e w h e n t h e fir st s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt i s c o m pl et e d.  R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y E T D R S -D R S S l e v el ( 4 7 v s. 5 3) 
a n d i ntr ar eti n al or s u br eti n al fl ui d st at u s o n S D -O C T ( pr e s e nt v s. a b s e nt) a s a s s e s s e d at 
b a s eli n e b y a c e ntr al r e a di n g c e nt er.   
O n c e p ati e nt s ar e r a n d o mi z e d, t h e y will pr o c e e d wit h t h e s c h e d ul e pl a n n e d  f or e a c h of t h e t w o 
st u d y ar m s.  
C O M P A R A T O R -C O N T R O L L E D S T U D Y T R E A T M E N T P H A S E A N D P D S E X T E N SI O N 
P H A S E  
P D S A R M  
P ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e P D S ar m will r e c ei v e at l e a st t w o l o a di n g d o s e s wit h i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n s, a d mi ni st er e d at D a y 1 a n d W e e k 4 vi sit s.  T h e fir st l o a di n g d o s e 
m u st b e a d mi ni st er e d aft er t h e c o n cl u si o n of t h e r a n d o mi z ati o n vi sit a s s e s s m e nt s.  At W e e k 4, 
p ati e nt s m u st c o m pl et e a pr e -im pl a nt vi sit pri or t o t h e i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y.  B ot h vi sit s m u st 
b e c o m pl et e d wit hi n t h e W e e k 4 wi n d o w a n d t h e  P D S i m pl a nt ( pr e -fill e d wit h r a ni bi z u m a b 1 0 0 
m g/ m L) will b e s ur gi c all y i n s ert e d 1 1 4 d a y s aft er t h e s e c o n d l o a di n g d o s e ( e. g., if t h e p ati e nt 
r e c ei v e s t h e s e c o n d l o a di n g d o s e at D a y 2 8 (W e e k 4 ), i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y m u st o c c ur n o 
e arli er t h a n D a y 2 9 a n d n o  l at er t h a n D a y 3 5).  
If P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y c a n n ot b e c o m pl et e d wit hi n t hi s r e q uir e d ti m efr a m e b e c a u s e of 
a n e xt e n u ati n g cir c u m st a n c e, P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y m a y b e p o st p o n e d  f oll o wi n g 
c o ns ult ati o n  wit h t he M e di c al M o nit or . 
P ati e nt s i n t h e P D S ar m will u n d er g o r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e s (r a ni bi z u m a b 1 0 0  m g/ m L) at 
W e e k s 4 0, 7 6, 1 1 2 , a n d Q 3 6 W t h er e aft er ( Vi sit Z r efill -e x c h a n g e vi sit) u ntil t h e e n d of t h e st u d y 
a s o utli n e d  i n t h e pr ot o c ol. 
Aft er P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, p ati e nt s will u n d er g o s c h e d ul e d vi sit s f or s af et y 
a s s e s s m e nt s at t h e f oll o wi n g ti m e s:  t h e d a y i m m e di at el y aft er t h e i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y 
( p o st-im pl a nt i n s erti o n Vi sit 1);  7 (  2) d a y s aft er i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y ( p o st -i m pl a nt 
i n s erti o n Vi sit 2); at t h e W e e k 8 vi sit ( 7  d a y s); Q 4 W (  7  d a y s) t h er e aft er u ntil W e e k 8 8; a n d 
e v er y 1 2 w e e k s ( Q 1 2 W) (  7  d a y s) t h er e aft er u ntil t h e e n d of t h e st u d y.  F oll o wi n g d el a y e d P D S 
i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, t h e ti mi n g of s u b s e q u e nt refill-e x c h a n ge  pr o c e d ur e s will r e m ai n 
u n c h a n g e d a n d s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s o utli n e d  i n t h e pr ot o c ol. 
P ati e nt s i n t h e P D S ar m w h o m e et s p e cifi c cli ni c al crit eri a ( d e v el o p m e nt of C I-D M E or 
P D R/ A S N V) p er i n v e sti g at or a s s e s s m e nt c a n r e c ei v e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt wit h i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n s p er i n v e sti g at or’ s cli ni c al j u d g m e nt at a n y n o n r efill e x c h a n g e 
st u d y vi sit d uri n g t h e st u d y.  
C O M P A R A T O R A R M  
P ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e c o m p ar at or ar m will u n d er g o st u d y vi sit s Q 4 W f or o b s er v ati o n a n d 
c o m pr e h e n si v e cli ni c al m o nit ori n g.  B e gi n ni n g at W e e k 6 0, p ati e nt s will r e c ei v e t w o l o a di n g 
d o s e s wit h i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n s, a d mi ni st er e d at t h e W e e k 6 0 a n d 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
2 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
W e e k  6 4 vi sit s.  At W e e k 6 4, p ati e nt s m u st c o m pl et e a pr e -i m pl a nt vi sit pri or t o t h e i m pl a nt 
i n s erti o n s ur g er y.  B ot h vi sit s m u st b e c o m pl et e d wit hi n t h e W e e k 6 4 wi n d o w a n d t h e P D S 
i m pl a nt ( pr e-fill e d wit h r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L) s ur gi c all y i n s ert e d 1 1 4  d a y s aft er t h e W e e k 6 4 
i ntr a vitr e al i nj e cti o n.  
P ati e nt s i n t h e c o m p ar at or ar m will u n d er g o a r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e wit h r a ni bi z u m a b 
1 0 0  m g/ m L at W e e k  1 0 0 a n d Q 3 6 W t h er e aft er ( Vi sit Z r efill  e x c h a n g e vi sit) u ntil t h e e n d of t h e 
st u d y a s o utli n e d i n t h e pr ot o c ol.  
If P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y c a n n ot b e c o m pl et e d wit hi n t hi s r e q uir e d ti m efr a m e b e c a u s e of 
a n e xt e n u ati n g cir c u m st a n c e, t h e P D S i m pl a nt i n s erti o n m a y b e p o st p o n e d  f oll o wi n g 
c o ns ult ati o n  wit h t he M e di c al M o nit or . 
Aft er P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, p ati e nt s will u n d er g o s c h e d ul e d st u d y vi sit s  f or s af et y 
a s s e s s m e nt s at t h e f oll o wi n g ti m e s: t h e d a y i m m e di at el y aft er t h e i m pl a nt i n s erti o n pr o c e d ur e 
( p o st-i m pl a nt i n s erti o n Vi sit 1); 7 ( 2)  d a y s aft er i m pl a nt i n s erti o n ( p o st -i m pl a nt i n s erti o n 
Vi sit  2); at t h e vi sit s at W e e k s  6 8, 7 2, 7 6, 8 0, 8 4 , a n d 8 8 (  7  d a y s); a n d Q 1 2 W (  7  d a y s) 
t h er e aft er u ntil t h e e n d of t h e st u d y.  F oll o wi n g d el a y e d P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, t h e 
ti mi n g of s u b s e q u e nt r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s will r e m ai n u n c h a n g e d a n d  s h o ul d b e 
a d mi ni st er e d a s o utli n e d i n t h e pr ot o c ol.  
Aft er r a n d o mi z ati o n ( D a y 1) a n d u ntil t h e W e e k 5 6 vi sit (i. e., t h e c o m p ar at or -c o ntr oll e d st u d y 
tr e at m e nt p h a s e), p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e c o m p ar at or ar m w h o m e et s p e cifi c cli ni c al crit eri a 
( d e v el o p m e nt of CI -D M E or P D R/ A S N V) p er i n v e sti g at or a s s e s s m e nt c a n b e tr e at e d wit h 
s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n s.  T h e pr ot o c ol crit eri a m u st b e m et f or 
t h e fir st s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b tr e at m e nt; s u b s e q u e nt s u p pl e m e nt al  tr e atm e nt s 
i n t h e c o m p ar at or ar m c a n b e d o n e p er i n v e sti g at or di s cr eti o n. 
Aft er t h e W e e k 6 4 vi sit (i. e., t h e P D S e xt e n si o n p h a s e), c o m p ar at or ar m p ati e nt s wit h t h e P D S 
i m pl a nt w h o m e et s p e cifi c cli ni c al crit eri a ( d e v el o p m e nt of CI-D M E or P D R/ A S N V) p er 
i n v e sti g at or a s s e s s m e nt c a n r e c ei v e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt wit h i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 
0. 5  m g i nj e cti o n s p er i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n at a n y n o n -r efill-e x c h a n g e st u d y vi sit d uri n g t h e 
st u d y.  
G E N E R A L I N S T R U C TI O N S  F O R B O T H A R M S  
P ati e nt s s h o ul d att e m pt t o m a k e all s c h e d ul e d st u d y vi sit s; h o w e v er, if e xt e n u ati n g 
cir c u m st a n c e s pr e cl u d e a s c h e d ul e d st u d y vi sit, p ati e nt s s h o ul d r et ur n f or t h e n e xt s c h e d ul e d 
st u d y vi sit.  If t h e n e xt s c h e d ul e d st u d y vi sit i s m or e t h a n 4 w e e k s fr o m t h e mi s s e d vi sit ( e. g., t h e 
p ati e nt mi s s e s a st u d y vi sit at W e e k 8 8 or l at er a n d t h e n e xt s c h e d u l e d vi sit will t a k e pl a c e i n 
1 2  w e e k s), t h e p ati e nt s h o ul d r et ur n wit hi n 4 w e e k s f or a s e p ar at e st u d y vi sit.  F oll o wi n g 
c o m pl eti o n of t h e st u d y vi sit, p ati e nt s will c o nti n u e wit h ori gi n all y s c h e d ul e d Q 1 2 W vi sit s p er 
pr ot o c ol.   
B e gi n ni n g at W e e k 8 8, all p ati e nt s will r et ur n Q 1 2 W f or st u d y vi sit s a n d st u d y -s p e cifi c 
a s s e s s m e nt s.  O pti o n al st u d y vi sit s b et w e e n e a c h m a n d at or y Q 1 2 W vi sit m a y b e a d d e d p er 
i n v e sti g at or di s cr eti o n.  St u d y vi sit s will o c c ur a c cor di n g t o t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s a n d will 
c o nti n u e u ntil t h e p ati e nt c o m pl et e s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
P ati e nt s will b e c o nt a ct e d b y sit e p er s o n n el 3 ( 1) d a y s aft er e a c h i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 
i nj e cti o n or r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e t o eli cit r ep ort s of e y e p ai n, d e cr e a s e i n vi si o n, u n u s u al 
r e d n e s s, or a n y ot h er n e w o c ul ar s y m pt o m s i n t h e st u d y e y e.  All p ati e nt s r e c ei vi n g  t h e P D S 
i m pl a nt will al s o b e a s k e d t o v erif y w h et h er t h e y h a v e t a k e n t h e pr e s cri b e d, s elf-a d mi ni st er e d, 
p o st -tr e at m e nt t o pi c al m e di c ati o n s  
I n t h e e v e nt a p ati e nt' s f ell o w e y e ( n o nst u d y e y e) r e q uir e s tr e at m e nt f or D R st arti n g fr o m t h e 
s cr e e ni n g vi sit, t h e f ell o w e y e m a y b e tr e at e d p er st a n d ar d of c ar e i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul ati o n s.  If t h e i n v e sti g at or c h o o s e s t o tr e at th e f ell o w e y e wit h r a ni bi z u m a b, t h e S p o n s or 
will pr o vi d e i nt r a vit re al r a ni bi z u m a b 0. 3 m g a s p er l o c al l a b el a n d r e g ul ati o n s st arti n g fr o m t h e 
s cr e e ni n g vi sit.  St u d y e y e tr e at m e nt a n d f ell o w e y e tr e at m e nt m a y b e a d mi ni st er e d at t h e s a m e 
st u d y vi sit.  H o w e v er, all st u d y e y e a s s e s s m e nt s a n d st u d y e y e tr e at m e nt s h o ul d b e c o m pl e t e d 
p er pr ot o c ol fir st, f oll o w e d b y tr e at m e nt i n t h e f ell o w e y e.   
All p ati e nt s will c o m pl et e a fi n al st u d y vi sit aft er c o m pl eti o n of st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s w h o 
pr e m at ur el y di s c o nti n u e fr o m st u d y tr e at m e nt will b e e n c o ur a g e d t o c o nti n u e p arti ci p ati n g i n t h e 
st u d y a n d att e n d a s m a n y vi sit s a s p o s si bl e, wit h a n e m p h a si s o n t h e W e e k 5 2 vi sit.  P ati e nt s 
w h o c a n n ot c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s, i n cl u di n g t h e P D S i m pl a nt pr o c e d ur e, m a y b e 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
2 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y.  P ati e nt s w h o ar e pr e m at ur el y di s c o nt i n u e d fr o m t h e st u d y will 
c o m pl et e a n e arl y t er mi n ati o n vi sit.  
St u d y p ati e nt s a n d all st u d y sit e p er s o n n el wit h t h e e x c e pti o n of B C V A e x a mi n er s will b e 
u n m a s k e d t o t h e st u d y e y e a n d st u d y tr e at m e nt a s si g n m e nt.   
St u d y i n v e sti g at or s will b e q u alifi e d o p ht h a l m ol o gi st s, tr ai n e d i n t h e m a n a g e m e nt of r eti n al 
di s e a s e s a n d o c ul ar s ur g er y .  St u d y i n v esti g at ors perf or mi n g P D S p r o ce d ures  will b e tr ai n e d 
b y t h e S p o n s or t o p erf or m st u d y -s p e cifi c P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, r efill -e x c h a n g e 
pr o c e d ur e, a n d e x pl a nt ati o n - pr o c e d ur e s.  T h e s ur gi c al pr o c e d ur e s i n v ol v e d i n t h e u s e of t h e 
i n v e sti g ati o n al d e vi c e s ar e al s o d et ail e d i n t h e P D S i nstr u cti o ns f or use (I F U) d o c u m e nt.  If a n 
i n v e sti g at or i s n ot a bl e t o f oll o w t h e c urr e nt I F U, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o i nt er v e n e ( e. g., 
p a u s e i n r e cr uit m e nt, r e -tr ai ni n g, or r e pl a c e m e nt of t he i n v e sti g at or). 
It i s str o n gl y pr ef err e d t h at e a c h sit e h a s o n e i n v e sti g at or w h o e v al u at e s a n d tr e at s all p ati e nt s, 
wit h b a c k u p i n v e sti g at or s s el e ct e d.  T h e sit e m a y o pt t o h a v e m or e t h a n o n e i n v e st i g at or, b ut t o 
m ai nt ai n c o n si st e n c y i n t h e e v al u ati o n a n d tr e at m e nt of p ati e nt s, it i s str o n gl y s u g g e st e d t h at 
t h e s a m e p h y si ci a n c o n d u ct t h e e v al u ati o n a n d tr e at m e nt of e a c h i n di vi d u al p ati e nt t hr o u g h o ut 
t h e tri al. 
P O S T P O N E M E N T O F P D S I M PL A N T I N S E R TI O N  
If P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y c a n n ot b e c o m pl et e d wit hi n t h e r e q uir e d ti m efr a m e ( 1 1 4 d a y s 
aft er i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n a n d wit hi n t h e st u d y vi sit wi n d o w) b e c a u s e of a n 
e xt e n u ati n g cir c u m st a n c e, t h e P D S i m pl a nt i n s erti o n m a y b e p o st p o n e d o n c e f or a p pr o xi m at el y 
4 w e e k s  f oll o wi n g c o ns ult ati o n  wit h t h e M e di c al M o nit or .  If t he decisi o n is t o p ost p o ne 
i nserti o n of t he i m pl a nt, t he n t h e p ati e nt will r e c ei v e a n a d diti o n al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 
0. 5  m g i nj e cti o n at t h e n e xt s c h e d ul e d Q 4 W st u d y vi sit, a n d will t h e n h a v e t h e P D S i m pl a nt 
( pr e‑fill e d wit h r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L) s ur gi c all y i n s ert e d 11 4  d a y s aft er t h e i ntr a vitr e al 
i nj e cti o n a n d wit hi n t h e s a m e vi sit wi n d o w.  F or e x a m pl e, if a p ati e nt i n t h e P D S ar m r e c ei v e s 
t h e a d diti o n al l o a din g d o s e at D a y 5 6 ( W e e k 8), i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y  m u st o c c ur n o e arli er 
t h a n D a y 5 7 a n d  n o l at er  t h a n D a y 6 3, or if a p ati e nt i n c o m p ar at or ar m r e c ei v e s t h e a d diti o n al 
l o a di n g d o s e at D a y  4 7 6 ( W e e k 6 8), i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y m u st o c c ur n o e arli er t h a n 
D a y  4 7 7 a n d  n o l at er t h a n D a y 4 8 3 .  P ati e nt s w h o h a v e h a d t h eir s ur g eri e s d el a y e d b y 1  m o nt h 
will f oll o w t h e m o difi e d a s s e s s m e nt s a s o utli n e d i n t h e pr ot o c ol .  If P D S i m pl a nt i n s erti o n 
s ur g er y c a n n ot b e c o m pl et e d b y W e e k 8 ( P D S ar m) or W e e k 6 8 ( c o m p ar at or ar m), t h e p ati e nt 
will b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y a n d will b e r e q uir e d t o r et ur n f or a n e arl y t er mi n ati o n e v al u ati o n 
vi sit 3 0 ( 7) d a y s f oll o wi n g t h e l a st i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b i nj e cti o n f or m o nit ori n g of all a d v er s e 
e v e nt s ( s eri o u s a n d n o n -s eri o u s) a n d e arl y t er mi n ati o n a s s e s s m e nt s . 
I n c ases of se pt u m disl o d ge me nt, after c o ns ult ati o n wit h t he Me di c al M o nit or, a p atie nt m a y 
recei v e a ne w i m pl a nt f oll o wi n g e x pl a nt ati o n of t he ori gi n al i m pl a nt. P atie nt s m ust u n d er g o 
ne w i m pl a nt i nserti o n at t he ti me of e x pl a nt ati o n usi n g t he ori gi n al i n cisi o n sit e t o pl a ce t he 
ne w i m pl a nt. If cli ni c all y i n di c ate d, u p o n c o ns ult ati o n wit h t he Me di c al M o nit or, t he p atie nt 
c a n recei ve S p o ns or -s u p plie d i nt r a vit re al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i n t he st u d y e ye f or t he 
tre at m e nt of D R p ri or t o e x pl a nt ati o n a n d ne w i m pl a nt i nserti o n. If a p atie nt c a n n ot u n d er g o 
re-i m pl a nt ati o n or if a n a nti-V E G F a ge nt ot her t h a n r a ni bi z u m a b is a d mi nistere d i n t h e 
st u d y e y e, t he p atie nt m ust  be disc o nti n ue d fr o m st u d y tre at m e nt ( as n o a d diti o n al refill -
e x c h a n ge p r o ce d ures c a n be perf or me d)  
I nt er n al S af et y M o nit ori n g 
A n i nt er n al s af et y t e a m will cl o s el y m o nit or p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y t o e n s ur e e arl y 
i d e ntifi c ati o n a n d c orr e cti v e acti o n of pr o c e d ur e - a n d o p er at or -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s f or 
i n di vi d u al p ati e nt s. 
U n m a s k e d s af et y d at a will b e r e vi e w e d o n a r o uti n e b a si s b y t h e S p o n s or' s s af et y t e a m i n or d er 
t o e x p e diti o u sl y i d e ntif y a n d m a n a g e ri s k s.  Effi c a c y d at a will n ot b e r e vi e we d d uri n g i nt er n al 
s af et y m o nit ori n g.  
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e 
A n i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will m o nit or s af et y o n a n o n g oi n g b a si s.  
M e m b er s of t h e i D M C will b e e xt er n al t o t h e S p o n s or a n d will f oll o w a c h art er t h at o utli n e s t h e 
c o m mitt e e' s r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s.  T h e i D M C will m e et a p pr o xi m at el y e v er y 6 m o nt h s 
(fr e q u e n c y a dj u st a bl e a s r e q uir e d) t o e v al u at e u n m a s k e d s af et y d at a (i n cl u di n g si g nifi c a nt 
d e cr e a s e s i n B C V A), w hi c h will b e pr e p ar e d f or t h e c o m mitt e e b y a n i n d e p e n d e nt D at a 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
2 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
C o or di n ati n g C e nt er (i D C C).  T h e i D M C will pr o vi d e r e c o m m e n d at i o n s t o t h e S p o n s or’ s D at a 
R e vi e w B o ar d ( D R B) C h air a s d e s cri b e d i n t h e i D M C C h art er.  O n b e h alf of t h e S p o n s or, t h e 
D R B C h air will a c c e pt or r ej e ct t h e r e c o m m e n d ati o n s.  
F ull d et ail s r e g ar di n g t h e r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s of t h e i D M C will b e pr o vi d e d i n t h e c h art er. 
A n o mi n al t y p e I err or p e n alt y of 0. 0 0 0 1 (t w o -si d e d) will b e t a k e n f or e a c h ti m e t h e i D M C 
r e vi e w s u n m a s k e d d at a pri or t o t h e f or m al a n al y si s of t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt.  At t h e ti m e 
of t h e pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt  a n al y si s, it i s e sti m a t e d t h at f o ur i nt eri m d at a r e vi e w s will h a v e 
b e e n c o n d u ct e d b y t h e i D M C; t h er ef or e, effi c a c y a n al y s e s will b e p erf or m e d at a si g nifi c a n c e 
l e v el of 0. 0 4 9 6.  T h e a ct u al a dj u st m e nt will d e p e n d o n t h e a ct u al n u m b er of i D M C m e eti n g s. 
N u m b er of P ati e nt s  
A p pr o xi m at el y 1 6 0 p ati e nt s will p arti ci p at e i n t hi s st u d y.  
T A R G E T P O P U L A TI O N  
I n cl u si o n Crit eri a 
G e n er al I n cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g g e n er al i n cl u si o n crit eri a f or st u d y e ntr y:  
 
A bilit y a n d willi n g n e s s t o pr o vi d e si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A g e  1 8 y e ar s at ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A bilit y a n d willi n g n e s s t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol a n d t o u n d ert a k e all s c h e d ul e d 
vi sit s a n d a s s e s s m e nt s, i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
 
D o c u m e nt e d di a g n o si s of di a b et e s m ellit u s ( T y p e 1 or T y p e 2), a s d efi n e d b y t h e A m eri c a n 
Di a b et e s A s s o ci ati o n or p er W H O crit eri a a n d  
- C urr e nt r e g ul ar u s e of i n s uli n f or t h e tr e at m e nt of di a b et e s  
a n d/ or  
- C urr e nt r e g ul ar u s e of a nti -h y p er gl y c e mi c a g e nt s  f or t h e tr e at m e nt of di a b et e s 
 
H b A 1 c  l e v el of  1 2 % wit hi n 2 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g or at s cr e e ni n g  
- H b A 1 c c a n be ret est e d wit hi n t he 2 1 -d a y scree ni n g peri o d wit h t he m ost rece nt 
res ults c o nsi dere d f or eli gi bilit y.  
 
Willi n g n e s s t o a d h er e t o r e c o m m e n d ati o n s/ m e a s ur e s pr o vi d e d b y t h eir e n d o cri n ol o gi st or 
pri m ar y c ar e p h y si ci a n t o ai m f or t h e b e st p o s si bl e m et a b oli c c o ntr ol d uri n g p arti ci p ati o n i n 
t h e st u d y  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a s d efi n e d b el o w:  
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 
 1 %  p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 3 m o nt hs  aft er t h e fi n al 
i ntr a vitr e al i nj e cti o n of r a ni bi z u m a b or 1 y e ar aft er t h e fi n al r efill-e x c h a n g e of 
r a ni bi z u m a b.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, h a s n ot 
r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( 1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h n o 
i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y 
(i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( e. g., M üll eri a n a g e n e si s).  T h e d ef i niti o n of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or 
r e q uir e m e nt s. 
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, 
h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c a b sti n e n c e 
( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al 
ar e n ot a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or 
r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n 
a b o ut t h e r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
2 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
 
O c ul ar I n cl u si o n Crit eri a f or St u d y E y e  
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g o c ul ar i n cl u si o n crit eri a f or t h e st u d y e y e  f or st u d y e ntr y: 
 
M o d er at el y s e v er e or s e v er e N P D R ( E T D R S -D R S S l e v el 4 7 or 5 3) a s a s s e s s e d b y t h e 
i n v e sti g at or a n d c o nfir m e d b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er 
 
B C V A of  6 9 l ett er s ( 2 0/ 4 0 a p pr o xi m at e S n ell e n e q ui v al e nt or b ett er), u si n g t h e E T D R S 
pr ot o c ol at t h e i niti al t e sti n g di st a n c e of 4 m et er s  
 
S uffi ci e ntl y cl e ar o c ul ar m e di a a n d a d e q u at e p u pill ar y dil at ati o n t o all o w f or a n al y si s a n d 
gr a di n g b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er  
 
E x cl u si o n Crit eri a  
G e n er al E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g g e n er al e x cl u si o n crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y 
e ntr y:  
 
C urr e ntl y u ntr e at e d di a b et e s m ellit u s or pr e vi o u sl y u ntr e at e d p ati e nt s w h o i niti at e d 
a nti -di a b eti c m e di c ati o n or i n s uli n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
Hi st or y of all er g y or h y p er s e n siti vit y t o fl u or e s c ei n or t o a n y st u d y -a s s e s s m e nt or st u d y 
tr e at m e ntr el at e d m a n d at or y i n gr e di e nt s (e. g.,  di si nf e ct a nt s, a n e st h eti c s , et c. ) t h at i s n ot 
a m e n a bl e t o tr e at m e nt  
 
A cti v e c a n c er wit hi n t h e p a st 1 2 m o nt h s, e x c e pt f or a p pr o pri at el y tr e at e d c ar ci n o m a i n  sit u 
of t h e c er vi x, n o n -m el a n o m a s ki n  c ar ci n o m a, or pr o st at e c a n c er wit h a Gl e a s o n s c or e of 
6  a n d a st a bl e pr o st at e -s p e cifi c a nti g e n f or 1 2 m o nt h s  
 
C urr e nt s y st e mi c tr e at m e nt f or a c o nfir m e d a cti v e s y st e mi c i nf e cti o n  
 
R e n al f ail ur e r e q uiri n g r e n al tr a n s pl a nt, h e m o di al y si s, or p erit o n e al di al y si s, or a nti ci p at e d t o 
r e q uir e h e m o di al y si s or p erit o n e al di al y si s at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y  
 
Hi st or y of ot h er di s e a s e, ot h er n o n -di a b eti c m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n 
fi n di n g, or cli ni c al l a b or at or y fi n di n g gi vi n g r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a c o n diti o n t h at 
c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of r a ni bi z u m a b or s ur gi c al pl a c e m e nt of t h e P D S i m pl a nt; t h at mi g ht 
aff e ct i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s of t h e st u d y; or t h at r e n d er s t h e p ati e nt at hi g h ri s k f or 
tr e at m e nt c o m pli c ati o n s i n t h e o pi ni o n of t h e i n v esti g at or or S p o n s or  
 
U n c o ntr oll e d bl o o d pr e s s ur e ( d efi n e d a s s y st oli c 1 8 0 m m H g a n d/ or di a st oli c 1 1 0  m m H g 
w hil e a p ati e nt i s at r e st) at s cr e e ni n g  
If a p ati e nt' s i niti al m e a s ur e m e nt e x c e e d s t h e s e v al u e s, a s e c o n d r e a di n g m a y b e 
t a k e n 3 0 or m or e mi n ut e s l at er.  If t h e p ati e nt' s bl o o d pr e s s ur e m u st b e c o ntr oll e d b y 
a nti h y p ert e n si v e m e di c ati o n, t h e p ati e nt m a y b e c o m e eli gi bl e if m e di c ati o n i s t a k e n 
c o nti n u o u sl y f or at l e a st 3 0 d a y s.  
 
C er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt or m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n 
 
Atri al fi brill ati o n di a g n o si s or w or s e ni n g wit hi n 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
U s e of a n y s y st e mi c a nti -V E G F a g e nt s  
 
P arti ci p ati o n i n a n i n v e sti g ati o n al tri al t h at i n v ol v e s tr e at m e nt wit h a n y dr u g or d e vi c e ( wit h 
t h e e x c e pti o n of vit a mi n s a n d mi n er al s) wit hi n 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
A d mi ni str ati o n of s y st e mi c pr o -a n gi o g e ni c tr e at m e nt s, s u c h a s V E G F -b a s e d t h er a pi e s f or 
p eri p h er al or c or o n ar y i s c h e mi a ( e. g., li m b i s c h e mi a or m y o c ar di al i nf ar cti o n)  wit hi n 
6  m o nt h s or 5 eli mi n ati o n h alf -li v e s  
 
U s e of a nti mit oti c or a nti m et a b olit e t h er a p y wit hi n 3 0 d a y s or 5 eli mi n ati o n h alf -li v e s  
 
R e q uir e m e nt f or c o nti n u o u s u s e of a n y m e di c ati o n s a n d tr e at m e nt s i n di c at e d i n t h e 
Pr o hi bit e d T h er a p y s e cti o n of t h e pr ot o c ol  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
2 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt 
p eri o d a n d f or at l e a st 3 m o nt hs  aft er t h e fi n al i ntr a vitr e al i nj e cti o n of r a ni bi z u m a b or 1  y e ar 
aft er t h e fi n al r efill -e x c h a n g e of r a ni bi z u m a b  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al,  i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d t u b al li g ati o n, m u st 
h a v e a uri n e pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g a n d at s p e cifi e d s u b s e q u e nt vi sit s.  If  a  uri n e 
pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
O c ul ar E x cl u si o n Crit eri a f or St u d y E y e  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g e x cl u si o n crit eri a f or t h e st u d y e y e  will b e e x cl u d e d fr o m 
st u d y e ntr y:  
 
E T D R S -D R S S l e v el ot h er t h a n l e v el 4 7 or 5 3  
 
Pr e s e n c e of CI -D M E ( d efi n e d a s C S T 3 2 5 m)  
 
Tr a cti o n al r eti n al d et a c h m e nt or  pr e -r eti n al fi br o si s 
 
Cl i ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s of t h e vitr e o u s-r eti n al i nt erf a c e i n v ol vi n g t h e m a c ul ar ar e a 
or di sr u pti n g t h e m a c ul ar ar c hit e ct ur e, s u c h a s vitr e o u s -r eti n al tr a cti o n or e pir eti n al 
m e m br a n e ( a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a n d c o nfir m e d b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er) 
 
Hi st or y of m a c ul ar h ol e ( St a g e 3 or 4)  
 
A cti v e r u b e o si s  
 
A cti v e i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n ( gr a d e tr a c e or a b o v e)  
 
A n y i ntr a vitr e al a nti -V E G F tr e at m e nt at a n y ti m e pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
A n y u s e of m e di c at e d i ntr a o c ul ar i m pl a nt s, i n cl u di n g O z ur d e x ®  or Il u vi e n ®  i m pl a nt s, at a n y 
ti m e pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
A n y i ntr a vitr e al c orti c o st er oi d tr e at m e nt at a n y ti m e pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
A n y p eri o c ul ar ( e. g., s u bt e n o n) c orti c o st er oi d tr e at m e nt at a n y ti m e pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
A n y P R P at a n y ti m e pri or  t o r a n d o mi z ati o n 
 
A n y m a c ul ar l a s er p h ot o c o a g ul ati o n ( s u c h a s mi cr o p ul s e a n d f o c al or gri d l a s er) at a n y ti m e 
pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
R eti n al t e ar s or p eri p h er al r eti n al br e a k s, di a g n o s e d wit hi n 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
 
Hi st or y of r h e g m at o g e n o u s r eti n al d et a c h m e nt  
 
Hi st or y of gl a u c o m a -filt eri n g s ur g er y, t u b e s h u nt s, or mi cr oi n v a si v e gl a u c o m a s ur g er y 
 
U n c o ntr oll e d o c ul ar h y p ert e n si o n or gl a u c o m a ( d efi n e d a s i ntr a o c ul ar pr e s s ur e [I O P] 
2 5  m m H g or a c u p -t o-di s c r ati o 0. 8, d e s pit e tr e at m e nt wit h a nti -gl a u c o m a m e di c ati o n) 
a n d a n y s u c h c o n diti o n t h e i n v e sti g at or d et er mi n e s m a y r e q uir e a gl a u c o m a -filt eri n g 
s ur g er y d uri n g a p ati e nt' s p arti ci p ati o n i n t h e  st u d y  
 
I ntr a o c ul ar s ur g er y (i n cl u di n g c at ar a ct s ur g er y) wit hi n 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n 
 
Hi st or y of c or n e al tr a n s pl a nt  
 
Hi st or y of p ar s pl a n a vitr e ct o m y  
 
Pr e vi o u s i ntr a o c ul ar d e vi c e i m pl a nt i n s erti o n , u nl e s s it i s a p o st eri or c h a m b er i ntr a o c ul ar 
l e n s 
 
A p h a ki a or a b s e n c e of t h e p o st eri or c a p s ul e  
Pr e vi o u s vi ol ati o n of t h e p o st eri or c a p s ul e i s al s o a n e x cl u si o n crit eri o n u nl e s s it 
o c c urr e d a s a r e s ult of yttri u m -al u mi n u m g ar n et l a s er p o st eri or c a p s ul ot o m y i n 
a s s o ci ati o n wit h pri or, p o st eri or c h a m b er i ntr a o c ul ar l e n s i m pl a nt i n s erti o n.  
 
S p h eri c al e q ui v al e nt of t h e r efr a cti v e err or d e m o n str ati n g m or e t h a n 8 di o pt er s of m y o pi a  
F or p ati e nt s w h o h a v e u n d er g o n e pri or r efr a cti v e or c at ar a ct s ur g er y i n t h e st u d y e y e, 
pr e o p er ati v e r efr a cti v e err or t h at e x c e e d s 8 di o pt er s of m y o pi a i s a n e x cl u si o n crit eri o n.  
 
Di a g n o si s of c o n c urr e nt or pr e vi o u s r eti n al di s e a s e s ot h e r t h a n D R t h at c a n l e a d t o m a c ul ar 
e d e m a  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
2 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
 
A n y c o n c urr e nt o c ul ar c o n diti o n ( e. g., c at ar a ct, e pir eti n al m e m br a n e) t h at w o ul d r e q uir e 
s ur gi c al i nt er v e nti o n d uri n g t h e st u d y t o pr e v e nt or tr e at vi s u al l o s s t h at mi g ht r e s ult fr o m 
t h at c o n diti o n 
 
A n y c o n c urr e nt o c ul ar c o n diti o n ( e. g., a m bl y o pi a, str a bi s m u s) t h at m a y aff e ct i nt er pr et ati o n 
of st u d y r e s ult s  
 
Hi st or y of ot h er o c ul ar di s e a s e s t h at gi v e s r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a di s e a s e or c o n diti o n 
t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of r a ni bi z u m a b, t h at mi g ht aff e ct i nt er pr etati o n of st u d y r e s ult s, 
or t h at r e n d er s t h e p ati e nt at hi g h ri s k f or tr e at m e nt c o m pli c ati o n s  
O c ul ar E x cl u si o n Crit eri a f or Eit h er E y e  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g e x cl u si o n crit eri a f or eit h er e y e will b e e x cl u d e d fr o m 
st u d y e ntr y:  
 
S u s p e ct e d or a cti v e o c ul ar or p eri o c ul ar i nf e cti o n ( e. g., i nf e cti o u s c o nj u n cti viti s or 
e n d o p ht h al miti s)  
 
A n y hi st or y of u v eiti s ( e. g., i di o p at hi c, dr u g-a s s o ci at e d or a ut oi m m u n e -a s s o ci at e d u v eiti s ) 
 
E N D O F S T U D Y  
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p a ti e nt i n t h e st u d y c o m pl et e s t h eir 
fi n al st u d y vi sit. 
L E N G T H O F S T U D Y  
T h e d ur ati o n of t hi s st u d y will d e p e n d o n h e alt h a ut h orit y a p pr o v al of t h e P D S f or t hi s i n di c ati o n, 
a s w ell a s S p o n s or d e ci si o n.  I n t h e e v e nt t h e P D S r e c ei v e s h e alt h a ut h orit y a p pr o v al f or t hi s 
i n di c ati o n pri or t o 1 1 2 w e e k s aft er t h e l a st p ati e nt i s r a n d o mi z e d i n t hi s st u d y, t h e S p o n s or m a y 
r e q u e st c o m pl eti o n of t h e fi n al vi sit pri or t o t hi s d at e.   
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e.  
I N V E S TI G A TI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T S  
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) f or t hi s st u d y ar e t h e P D S wit h r a ni bi z u m a b 
1 0 0  m g/ m L f or m ul ati o n a n d r a ni bi z u m a b 0. 5 m g f or i ntr a vitr e al i nj e cti o n.  
R A NI BI Z U M A B U S E D I N I M PL A N T (I NI TI A L FI L L A N D R E FI L L -E X C H A N G E)  
R a ni bi z u m a b  at 1 0 0  m g/ m L will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or f or t h e i niti al fill a n d r efill -e x c h a n g e 
pr o c e d ur e s of t h e i m pl a nt.  
R A NI BI Z U M A B F O R I N T R A VI T R E A L I N J E C TI O N  
R a ni bi z u m a b f or i ntr a vitr e al i nj e cti o n will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a n d i s f or m ul at e d a s a 
st eril e,  c ol orl e s s t o p al e y ell o w s ol uti o n.   
S T A TI S TI C A L M E T H O D S  
P RI M A R Y A N A L Y SI S  
Effi c a c y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e I T T p o p ul ati o n c o m pri si n g all p ati e nt s w h o ar e 
r a n d o mi z e d a n d r e c ei v e t h e a s si g n e d st u d y tr e at m e nt ( P D S or c o m p ar at or) wit h p ati e nt s 
gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt assi g ne d  at r a n d o mi z ati o n  ( p ati e nt s w h o r e c ei v e t h e P D S 
i m pl a nt b ef or e W e e k 5 2 will b e i n cl u d e d i n t h e P D S ar m). 
U nl e s s ot h er wi s e n ot e d, a n al y s e s of effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s will b e str atifi e d b y t h e 
r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s ( E T D R S-D R S S l e v el [ 4 7 v s. 5 3] a n d i ntr ar eti n al or s u br eti n al 
fl ui d st at u s o n S D-O C T [ pr e s e nt v s. a b s e nt] a s a s s e s s e d at b a s eli n e b y a c e ntr al r e a di n g 
c e nt er) a s r e c or d e d i n I x R S.  
A n o mi n al t y p e I err or p e n alt y of 0. 0 0 0 1 (t w o -si d e d) will b e t a k e n f o r e a c h ti m e t h e i D M C 
r e vi e w s u n m a s k e d d at a pri or t o t h e pri m ar y a n al y si s.  At t h e ti m e of t h e pri m ar y a n al y si s, it i s 
e sti m at e d t h at f o ur i nt eri m d at a r e vi e w s will h a v e b e e n c o n d u ct e d b y t h e i D M C; t h er ef or e, 
effi c a c y a n al y s e s will b e p erf or m e d at a si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 4 9 6.  T h e a ct u al a dj u st m e nt will 
d e p e n d o n t h e a ct u al n u m b er of i D M C r e vi e w s.  
I n a d diti o n t o p-v al u e s f or st ati sti c al t e st s, t h e e sti m at e s a n d CI s will b e pr o vi d e d f or t h e m e a n 
(f or c o nti n u o u s v ari a bl e s) or pr o p orti o n (f or bi n ar y v ari a bl es) f or e a c h tr e at m e nt gr o u p a n d t h e 
diff er e n c e i n m e a n s or pr o p orti o n s b et w e e n t w o tr e at m e nt gr o u p s.  All CI s will b e t w o -si d e d a n d 
at t h e 9 5. 0 4 % l e v el.   

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
2 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E   
P ati e nt s will b e r a n d o ml y all o c at e d i n a 5: 3 r ati o t o t h e P D S ar m or t h e c o m p ar at or ar m.  
T h e pri m ar y e n d p oi nt i s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a   2 -st e p i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e o n 
t h e E T D R S-D R S S at W e e k 5 2.  A s a m pl e si z e of 1 6 0 p ati e nt s will pr o vi d e o v er 9 9 % p o w er t o 
d e m o n str at e a n at l e a st 3 5 % a b s ol ut e i m pr o v e m e nt i n pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 2 -st e p 
i m pr o v e m e nt o n E T D R S-D R S S at W e e k 5 2 u n d er t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s:  
 
A n a c hi e v e m e nt of a 2 -st e p i m pr o v e m e nt o n t h e E T D R S -D R S S at W e e k 5 2 i n 1 5 % of 
p ati e n t s i n t h e c o m p ar at or ar m ( E yl e a U. S. P a c k a g e I n s ert)  
 
Fi s h er’ s e x a ct t e st  
 
A 4. 9 6 % t w o -si d e d t y p e I err or r at e ( aft er a dj u st m e nt f or pl a n n e d i nt eri m d at a r e vi e w s 
c o n d u ct e d b y t h e i D M C pri or t o a n al y si s of t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt)  
 
A 1 5 % dr o p o ut r at e b y  W e e k 5 2  
I n c a s e t h e 1 5 % dr o p o ut r at e b y W e e k 5 2 i s d e e m e d u n d er-e sti m at e d d uri n g t h e st u d y 
e nr oll m e nt p eri o d,  t h e s a m pl e si z e m a y b e i n cr e a s e d a c c or di n gl y b a s e d o n a r e vi s e d dr o p o ut 
r at e e sti m at e.  
 
I N T E RI M A N A L Y S E S  
I nt eri m s af et y a n al y s e s will b e p erf orm e d b y t h e i D C C p eri o di c all y ( a p pr o xi m at el y e v er y 
6  m o nt h s) a n d will b e r e vi e w e d b y t h e i D M C.  I nt eri m effi c a c y or f utilit y a n al y s e s ar e n ot 
pl a n n e d.  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
3 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S  O F T E R M S  
 
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
A D A  
a nti -dr u g a nti b o d y  
A S -O C T  
a nteri or se g me nt o pti c al c o here nce t o m o g r a p h y  
A S -O C T A  
a nteri or se g me nt o pti c al c o here nce t o m o g r a p h y  
a n gi o gr a p h y  
A S N V  
a nt eri or s e g m e nt n e o v a s c ul ari z ati o n  
B C V A  
b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y  
C F P  
c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h y  
CI -D M E  
c e nt er -i n v ol v e d di a b eti c m a c ul ar e d e m a  
C M H  
C o c hr a n – M a nt el – H a e n s z el  
C S T  
c e ntr al s u bfi el d t hi c k n e s s  
D M E  
di a b eti c m a c ul ar e d e m a  
D R  
di a b eti c r eti n o p at h y  
D R B  
D at a R e vi e w B o ar d  
D R S S  
Di a b eti c R eti n o p at h y S e v erit y S c al e  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E T D R S  
E arl y T re at m e nt D i a beti c R eti n o p at h y S t u d y 
F A  
fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y 
F P  
f u n d us p h ot o g r a p h y 
H b A 1 c  
gl y c o s yl at e d  h e m o gl o bi n  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n  
i D C C 
i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er 
i D M C 
i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e 
I F U 
I nst r ucti o ns f or use 
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n) 
I O P 
i ntr a o c ul ar pr e s s ur e 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d  
I S O 
I nt er n ati o n al Org a ni z ati o n f or St a n d ar di z ati o n  
I x R S 
i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m  
M D R  
Me di c al D e vi ce Re g ul ati o ns  
M M R M  
mi x e d -eff e ct m o d el f or r e p e at e d m e a s ur e s  
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
n A M D  
n e o v a s c ul ar a g e -r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
3 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
N P D R  
n o n pr olif er ati v e di a b eti c r eti n o p at h y  
N S AI D  
n o n st er oi d al  a nti -i nfl a m m at or y dr u g 
O C T  
o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y  
P D  
p h ar m a c o d y n a mi c  
P D R  
pr olif er ati v e di a b eti c r eti n o p at h y  
P D S  
P ort D eli v er y S y st e m wit h r a ni bi z u m a b  
P D S I F U  
P D S I n str u cti o n f or U s e  
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
P P P Q  
P D S P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e  
P R P  
p a nr eti n al p h ot o c o a g ul ati o n  
P V D  
p o st eri or vitr e o u s d et a c h m e nt  
Q 4 W  
e v er y 4 w e e k s  
Q 1 2 W  
e v er y 1 2 w e e k s  
Q 3 6 W  
e v er y 3 6 w e e k s  
R B R  
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
R et T S Q s  
R eti n o p at h y Tr e at m e nt S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e, 
st at u s v er si o n  
S A P  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
S A R S -C o V -2  
s e v er e a c ut e r e s pir at or y c or o n a vir u s 2  
S D -O C T  
s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y  
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
U W F  
ultr a -wi d efi el d  
V A  
vi s u al a c uit y  
V E G F  
v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or  
W G S  
w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
3 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
1.   
B A C K G R O U N D  
1. 1   
B A C K G R O U N D O N DI A B E T I C R E TI N O P A T H Y 
Di a b eti c r eti n o p at h y ( D R) c a n b e  a c hr o ni c a n d d e bilit ati n g r eti n al v a s c ul ar di s e a s e 
s e c o n d ar y t o di a b et e s m ellit u s a n d i s a l e a di n g c a u s e of vi si o n l o s s gl o b all y ( C h e u n g et 
al. 2 0 1 0; L e e et al. 2 0 1 5).  Di a b et e s m ellit u s i s e sti m at e d t o aff e ct 4 2 5 milli o n p e o pl e 
w orl d wi d e, a n d it s pr e v al e n c e i s e x p e ct e d t o gr o w t o 6 2 9 milli o n b y 2 0 4 5 (I nt er n ati o n al 
Di a b et e s F e d er ati o n 2 0 1 7).  D R aff e ct s o v er o n e -t hir d of p ati e nt s wit h di a b et e s, a n d 
o n e -t hir d of t h em  e x p eri e n c e  vi si o n -t hr e at e ni n g pr e s e nt ati o n s s u c h a s pr olif er ati v e D R 
( P D R) or t h e pr e s e n c e of di a b eti c m a c ul ar e d e m a ( D M E) ( Y a u et al. 2 0 1 2; L e e et al. 
2 0 1 5).  
T h e s e v erit y of D R i s t y pi c all y a s s e s s e d u si n g t h e  E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y 
St u d y ( E T D R S ) Di a b eti c R eti n o p at h y S e v erit y S c al e ( D R S S), w hi c h h a s b e e n w ell 
e st a bli s h e d f or t h e o bj e cti v e q u a ntifi c ati o n of r eti n o p at h y s e v erit y b a s e d o n c ol or f u n d u s 
p h ot o gr a p h s ( E T D R S 1 9 9 1 a, 1 9 9 1 b).  T h e E T D R S -D R S S i n cl u d e s 1 3 s c or e l e v el s, 
r a n gi n g fr o m t h e a b s e n c e of r eti n o p at h y t o P D R , i n cl u di n g n e o v a s c ul ari z ati o n a n d/ or 
vitr e o u s/ pr er eti n al h e m orr h a g e.  A  1 -st e p w or s e ni n g o n t h e E T D R S -D R S S i s 
a s s o ci at e d wit h a  3 - t o 4-f ol d ri s k of d e v el o pi n g cli ni c all y si g nifi c a nt D M E a n d a hi g h 
li k eli h o o d of vi si o n l o s s o v er a 4-y e ar p eri o d ( Kl ei n et al . 2 0 0 1).  Li k e wi s e, b ot h 2 - a n d 
3 -st e p w or s e ni n g s  o n t h e E T D R S -D R S S h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e d ri s k 
of s u b s e q u e nt vi si o n l o s s d u e t o D R c o m pli c ati o n s o v er ti m e.  
D R i s str o n gl y a s s o ci at e d wit h el e v at e d i ntr a o c ul ar l e v e l s of v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h 
f a ct or ( V E G F), w hi c h m e di at e s a n i n cr e a s e i n v e s s el p er m e a bilit y a n d l o s s of p eri c yt e s, 
c o n s e q u e nt t o h y p o xi a -m e di at e d r el e a s e of pr o a n gi o g e ni c, h y p er p er m e a bilit y, a n d 
pr oi nfl a m m at or y m e di at or s ( A nt o n etti et  al. 1 9 9 9 ; B o y er et al. 2 0 1 3; C o h e n a n d G ar d n er 
2 0 1 6 ).  T hi s h a s l e d t o t h e d e v el o p m e nt a n d cli ni c al s u c c e s s of V E G F i n hi bit or s i n 
tr e ati n g D R a n d it s vi s io n -t hr e at e ni n g c o m pli c ati o n s ( A nt o n etti et al. 2 0 1 2; Stitt et al. 
2 0 1 6), gr e atl y i m pr o vi n g vi s u al o ut c o m e s i n t hi s c h all e n gi n g c o n diti o n ( Br e s sl er et al. 
2 0 1 7; Kri c k a n d Br e s sl er 2 0 1 8).  
E xi sti n g, a p pr o v e d t h er a pi e s f or D R wit h or wit h o ut D M E i n t h e U nit e d St at e s  i n cl u d e 
r a ni bi z u m a b a n d afli b er c e pt.  R a n d o mi z e d c o ntr oll e d cli ni c al tri al s of a nti -V E G F t h er a p y 
i n p ati e nt s wit h D R wit h D M E s h o w e d c o nti n u e d vi s u al a c uit y a n d D M E i m pr o v e m e nt 
o v er ti m e.  I m pr o v e m e nt of at l e a st 2 st e p s i n D R s e v erit y w a s al s o o b s er v e d at 2 y e ar s 
a m o n g st u d y p ati e nt s r e c ei vi n g a nti -V E G F t h er a p y f or D M E ( Pr ot o c ol I, RI D E 
[ F V F 4 1 6 8 g] a n d RI S E [ F V F 4 1 7 0 g], VI VI D, VI S T A, B O L T, Pr ot o c ol T , Pr ot o c ol S).  
A d  h o c a n al y si s of r a ni bi z u m a b RI D E a n d RI S E st u di e s s h o w e d gr e at e st i m pr o v e m e nt i n  
t h e D R S S l e v el i n p ati e nt s wit h m o d er at el y s e v er e or s e v er e n o n pr olif er ati v e D R ( N P D R ) 
( D R S S l e v el of 4 7 or 5 3) ( W y k off et al. 2 0 1 8).   B y M o nt h 1 2, m or e t h a n 7 5 % of p ati e nt s  
wit h a b a s eli n e D R S S  l e v el of  4 7 or 5 3  d e m o n str at e d  a  2 -st e p r e gr e s si o n i n D R 
s e v erit y f oll o wi n g a nti -V E G F t h er a p y ( W y k off et al. 2 0 1 8).  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
3 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A d diti o n al o pti o n s f or t h e tr e at m e nt of a d v a n c e d D R i n cl u d e p a nr eti n al p h ot o c o a g ul ati o n 
( P R P) a n d vitr e ct o m y.  H o w e v er, P R P a n d vitr e ct o m y  m a y l e a d t o a d v er s e eff e ct s, 
i n cl u di n g p eri p h er al vi s u al fi el d l o s s, d y s c hr o m at o p si a, i m p air e d ni g ht vi si o n, d e cr e a s e d 
c o ntr a st s e n siti vit y, r eti n al br e a k s, c at ar a ct pr o gr e s si o n, a n d r e d u c e d c e ntr al a c uit y fr o m 
e x a c er b ati o n of m a c ul ar e d e m a.  
Pr o gr e s si o n of D R l e a d s t o s u b s e q u e nt vi si o n l o s s d u e t o D R c o m pli c ati o n s , i n cl u di n g 
D M E, r eti n al d et a c h m e nt, a n d vitr e o u s h e m orr h a g e , a n d h a s a si g nifi c a nt i m p a ct  o n t h e 
p ati e nt’ s  q u alit y of lif e .  P ati e nt s wit h w or s e ni n g vi si o n d u e t o D R s h o w i n cr e a s e d 
r eli a n c e o n s er vi c e s, a s si sti v e d e vi c e s, a n d c ar e gi vi n g ( S c h mi er et al. 2 0 0 9; G a bri eli a n 
et al. 2 0 1 0; M a z h ar et al. 2 0 1 1; Wi lli s et al. 2 0 1 7).  T o a c hi e v e o pti m al o ut c o m e s i n  t h e 
a b s e n c e of v ali d at e d pr e di cti v e bi o m ar k er s of tr e at m e nt fr e q u e n c y, t h e st a n d ar d 
a nti -V E G F tr e at m e nt r e gi m e n s f or D R wit h or wit h o ut D M E, still r el y o n fr e q u e nt offi c e 
m o nit ori n g vi sit s a n d pl a c e a s u b s t a nti al b ur d e n o n p ati e nt s, c ar e gi v er s, a n d h e alt h c ar e 
pr o vi d er s ( D u g el et al. 2 0 1 6; Bli n d er et al. 2 0 1 7; W e c k er et al. 2 0 1 7;  F o n g  et al.  2 0 1 8; 
H ol e k a m p et al. 2 0 1 8;  W ei s s et al. 2 0 1 8 ). 
1. 2   
B A C K G R O U N D O N R A NI BI Z U M A B  
R a ni bi z u m a b i s a r e c o m bi n a nt h u m a ni z e d I g G 1  i s ot y p e m o n o cl o n al a nti b o d y fr a g m e nt 
a d mi ni st er e d t o t h e vitr e o u s c a vit y.  It bi n d s t o a n d i n hi bit s t h e bi ol o gi c a cti vit y of 
V E G F -A.  R a ni bi z u m a b i s pr o d u c e d b y st a n d ar d r e c o m bi n a nt t e c h n ol o g y m et h o d s i n a n 
E s c h eri c hi a c oli e x pr e s si o n v e ct or a n d b a ct eri al f er m e nt ati o n.  R a ni bi z u m a b i s n ot 
gl y c o s yl at e d a n d h a s a m ol e c ul ar m a s s of a p pr o xi m at el y 4 8, 0 0 0  d alt o n s.  
T h e pi v ot al P h a s e III st u di e s ( RI D E [ F V F 4 1 6 8 g] a n d RI S E [ F V F 4 1 7 0 g]), w hi c h st u di e d 
t h e s af et y a n d effi c a c y of i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b i nj e cti o n s i n p ati e nt s  wit h D M E , 
d e m o n str at e d si g nifi c a nt a n d w ell -m ai nt ai n e d vi s u al a c uit y o ut c o m e s wit h m o nt hl y 
i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 3 -m g a n d 0. 5 -m g i nj e cti o n s f or u p t o 3  y e ar s ( N g u y e n et al. 
2 0 1 2; Br o w n et al. 2 0 1 3).  A d diti o n all y, t h e RI D E a n d RI S E st u di e s d e m o n str at e d t h at 
i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b r e d u c e d t h e ri s k of D R pr o gr e s si o n i n e y e s wit h D M E , a n d m a n y 
r a ni bi z u m a b-tr e at e d e y e s e x p eri e n c e d i m pr o v e m e nt i n D R s e v erit y (I p et al. 2 0 1 2).  
P ati e nt s r e c ei vi n g r a ni bi z u m a b w er e si g nifi c a ntl y m or e li k el y t o i m pr o v e b y 2 or 
3  st e p s o n t h e E T D R S at M o nt h  2 4 c o m p ar e d wit h t h e s h a m gr o u p.  I m pr o v e m e nt s i n 
D R s e v erit y w er e m ai nt ai n e d i n p ati e nt s aft er s wit c hi n g fr o m r a ni bi z u m a b m o nt hl y t o a n 
i n di vi d u ali z e d r a ni bi z u m a b 0. 5 m g P R N d o si n g r e gi m e n ( B o y er et al. 20 1 5; S u n et al. 
2 0 1 9) .  M or e o v er , i n Pr ot o c ol S ( c o n d u ct e d b y t h e Di a b eti c R eti n o p at h y Cli ni c al 
R e s e ar c h N et w or k), r a ni bi z u m a b h a s b e e n s h o w n t o h a v e cli ni c all y m e a ni n gf ul 
i m pr o v e m e nt o n D R s e v erit y a s m e a s ur e d b y a 3 -st e p i m p r o v e m e nt fr o m b a s eli n e i n 
E T D R S -D R S S i n b ot h e y e s wit h a n d wit h o ut b a s eli n e D M E at 1 a n d 2 y e ar s i n p ati e nt s 
wit h P D R ( Gr o s s et al. 2 0 1 5).  
C urr e nt L u c e nti s  U. S. pr e s cri bi n g i nf or m ati o n s u p p ort s m o nt hl y i ntr a vitr e al i nj e cti o n of 
r a ni bi z u m a b 0. 3 m g f or tr e at m e nt of D R a n d of D M E.   

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
3 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
R ef er t o t h e P D S I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al st u di e s 
wit h r a ni bi z u m a b vi a i ntr a vitr e al i nj e cti o n.  
1. 3   
B A C K G R O U N D O N T H E P O R T D E LI V E R Y S Y S T E M W I T H 
R A NI BI Z U M A B  
T h e P ort D eli v er y S y st e m  wit h r a ni bi z u m a b ( P D S) i s a  dr u g d eli v er y  te c h n ol o g y t h at 
all o w s p h y si ci a n s t o u s e r a ni bi z u m a b wit h a c o nti n u o u s d eli v er y pr ofil e wit h o ut alt eri n g 
it s c h e mi str y.  It c o n si st s of a n i ntr a o c ul ar i m pl a nt, f o ur a n cill ar y d e vi c e s (i niti al fill 
n e e dl e, i n s erti o n t o ol  a s s e m bl y , r efill n e e dl e, a n d e x pl a n t t o ol), a n d a c u st o mi z e d 
f or m ul ati o n of r a ni bi z u m a b t ail or e d f or c o nti n u o u s d eli v er y. 
T h e i m pl a nt  ( st a y s i n o n c e i m pl a nt e d u nl e s s e x pl a nt e d f or m e di c al r e a s o n s) i s a n 
i ntr a o c ul ar r efill a bl e d e vi c e ( a p pr o xi m at el y t h e si z e of a gr ai n of ri c e) t h at i s s ur gi call y 
i n s ert e d t hr o u g h t h e p ar s pl a n a t o all o w f or a c o nti n u o u s d eli v er y of r a ni bi z u m a b i nt o t h e 
vitr e o u s.  Aft er i n s erti o n of t h e i m pl a nt, t h e pr o xi m al e n d of t h e i m pl a nt (fl a n g e) sit s o n 
t h e t o p of t h e s cl er a, u n d er t h e c o nj u n cti v a a n d T e n o n’ s c a p s ul e, wi t h t h e b o d y of t h e 
i m pl a nt e xt e n di n g i nt o t h e vitr e o u s.  T h e i m pl a nt i s u s e d i n c o nj u n cti o n wit h t h e 
c u st o mi z e d f or m ul ati o n of r a ni bi z u m a b t o pr e ci s el y c o ntr ol t h e r at e a n d d ur ati o n of dr u g 
d eli v er y a n d i s r efill a bl e t hr o u g h t h e i m pl a nt s e pt u m i n sit u .  T he i m pl a nt is i nte n de d t o 
be per m a ne nt ( u nless e x pl a nte d f or me di c al re as o ns).  
F or a d diti o n al P D S d et ail s ( e. g., fill, i n s erti o n, r efill -e x c h a n g e, a n d e x pl a nt ati o n of t h e 
i m pl a nt), c o n s ult t h e P D S I n str u cti o n s f or U s e ( P D S I F U) d o c u m e nt a n d t h e P D S 
I n v esti g at or’ s Br o c h ur e . 
Pri or t o t hi s pr ot oc ol a me n d me nt ( Versi o n 3) f or t his  st u d y, t h e effi c a c y, s af et y, a n d 
tr e at m e nt fr e q u e n c y of P D S a d mi ni str ati o n h ave  b e e n a s s e s s e d i n n e o v a s c ul ar a g e -
r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n ( n A M D) i n o n e P h a s e I st u d y (F H -1. 2 ), on e P h a s e II st u d y 
( G X 2 8 2 2 8 [ L a d d er]), a n d o ne pi v ot al P h a s e III st u d y (G R 4 0 5 4 8 [Ar c h w a y ]).  
Assess me nts are  o n g oi n g f or n A M D i n a gl o b al, P h ase III b st u d y ( W R 4 2 2 2 1 
[ Vel o dr o me]), a n o p e n -l a b el e xt e n si o n tri al (G R 4 0 5 4 9 [P ort al ]), a n d a P h ase III b/I V 
o pe n -l a bel st u d y ( M L 4 3 0 0 0 [ Bel ve dere]). A d diti o n all y, t he effi c ac y, s afet y, a n d 
tre at me nt fre q ue nc y of P D S a d mi nistr ati o n are bei n g assesse d i n D M E ( G R 4 0 5 5 0 
[ P a g o d a]).  F or a d diti o n al d et ail s a b o ut t h e s e st u di e s, s e e t h e P D S  I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e.  
T h e r e s ult s of t h e P h a s e II L a d d er tri al s u g g e st t h at t h e P D S pr o vi d e s  d ur a bl e, eff e cti v e 
tr e at m e nt a n d t h at t h e o pti mi z e d P D S i m pl a nt i n s erti o n a n d r efill-e x c h a n g e  pr o c e d ur e  
ar e g e n er all y w ell  t ol er at e d b y p ati e nt s wit h n A M D.  I n p arti c ul ar, f or t h e P D S 10 0 m g/ m L 
ar m, t h e m e di a n ti m e t o t h e fir st meeti n g  r efill-e x c h a n g e  criteri a w a s 1 5. 8  m o nt h s,  8 0 % 
of p ati e nt s w e nt  6 m o nt h s u ntil t h e fir st r efill-e x c h a n g e ; a n d b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y 
(B C V A ) a n d a n at o mi c o ut c o m e s w er e c o m p ar a bl e t o t h o s e wit h m o nt hl y i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b i nj e cti o n s ( C a m p o c hi ar o et al. 2 0 1 9).  I n g e n er al, t h e s y st e mi c s af et y pr ofil e 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
3 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
of P D S tr e at m e nt w a s c o m p ar a bl e wit h m o nt hl y i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n 
tr e at m e nt. 
St u d y G R 4 0 5 4 8 ( Ar c h w a y) w as a P h ase III, r a n d o mi ze d, m ulti ce nter, o pe n -l a bel 
( vis u al assess or-m as ke d), acti ve -c o m p ar at or st u d y desi g ne d t o assess t he effi c ac y, 
s afet y, a n d p h ar m c o ki neti cs of r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L e ver y 2 4 wee ks ( Q 2 4 W) 
deli vere d vi a t he P D S c o m p are d wit h m o nt hl y i ntr a vitre al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g 
i njecti o ns i n p atie nts wit h n A M D.  T he st u d y met t he pri m ar y effi c ac y o bje cti ve, 
s h o wi n g t h at r a ni bi z u m a b 1 0 0  m g/ m L e ver y 2 4 wee ks  deli vere d vi a t he P D S w as 
n o n ‑i nferi or (l o wer li mit c o nfi de nce i nter v al [CI ]: gre ater t h a n 4. 5 letters) a n d 
e q ui v ale nt (l o wer li mit CI : gre ater t h a n 4. 5 letters a n d u p per li mit CI less t h a n 
+ 4. 5  letters) t o t he i ntr a vitre al 0. 5 m g e ver y 4 wee k  re gi me n, as me as ure d b y t he 
c h a n ge fr o m b aseli ne i n B C V A at t he a ver a ge of  Wee k 3 6 a n d  Wee k  4 0.  T he differe nce 
i n a dj uste d me a ns w as -0. 3 letters ( 9 5. 0 3 % CI:   1. 7  t o 1. 1).  I n a d diti o n, t he 
a d mi nistr ati o n of P D S 1 0 0 m g/ m L Q 2 4 W w as f o u n d t o be n o n -i nferi or (l o wer li mit CI: 
gre ater t h a n 3. 9 letters) t o t he i ntr a vitre al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g Q 4 W re gi me n, as 
me as ure d b y t he c h a n ge fr o m b aseli ne i n B C V A, at  t he a ver a ge of Wee k 4 4 a n d  Wee k  
4 8, wit h a differe nce i n adj u ste d me a ns of  0. 2 letters  ( 9 5. 0 3 % CI:   1. 8  t o 1. 3).  T he 
P D S i m pl a nt i nsert i o n s ur ger y a n d refill-e xc h a n ge pr oce d ure were ge ner all y well 
t oler ate d b y p atie nts.  T he s yste mi c s afet y of t he P D S w as c h ar acteri ze d u p t o t he 
Wee k  4 8 cli ni c al c ut off d ate of 1 1 Se pte m ber 2 0 2 0 a n d w as c o m p ar a ble t o i ntr a vitre al 
i njecti o ns of r a ni bi z u m a b.  O ver all, t he P D S h as a f a v or a ble be nefit ris k pr ofile 
(see Se cti o n  1. 4 ).  
T he P ort Deli ver y S yste m  wit h r a ni bi z u m a b ( 1 0 0 m g/ m L) wit h Q 2 4 W refill -e xc h a n ge 
w as a p pr o ve d b y t he U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi nistr ati o n  ( F D A) o n 2 2 O ct o ber 2 0 2 1 
u n der t he tr a de n a me S U S VI M O
T M  (r a ni bi z u m a b i nje cti o n) f or t he tre at me nt  of p atie nts 
wit h n A M D w h o h a ve pre vi o usl y res p o n de d t o at le ast t w o i ntr a vitre al i nje cti o ns of a 
V E G F i n hi bit or me di c ati o n.   Refer t o t he S U S VI M O  U. S. P ac k a ge I nsert f or det ails.  
1. 4   
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E F I TRI S K A S S E S S M E N T  
A s a r e s ult of t h e c hr o ni c, pr o gr e s si v e n at ur e of D R , fr e q u e nt offi c e m o nit ori n g vi sit s ar e 
oft e n n e c e s s ar y t o m o nit or d e v el o p m e nt of vi si o n -t hr e at e ni n g c o m pli c ati o n s a n d t o 
i ntr o d u c e a n  eff e cti v e tr e at m e nt ai mi n g f or o pti m al vi si o n a n d a n at o mi c g ai n s; h o w e v er, 
t hi s pl a c e s a s u b st a nti al b ur d e n o n p ati e nt s a n d t h eir c ar e gi v er s, tr e ati n g p h y si ci a n s, 
a n d t h e h e alt h c ar e s y st e m ( Ci ull a et al. 2 0 0 3; D u g el et al. 2 0 1 6;  Bli n d er et al. 2 0 1 7; 
W e c k er et al. 2 0 1 7;  F o n g et al. 2 0 1 8; H ol e k a m p et al . 2 0 1 8; W ei s s et al. 2 0 1 8). 
T h e n e e d f or fr e q u e nt m o nit ori n g a n d ti m el y tr e at m e nt  r e pr e s e nt s a s u b st a nti al 
c h all e n g e t o o pti m al effi c a c y o ut c o m e s.  I n d e e d, i n cli ni c al pr a cti c e, m a n y p ati e nt s 
pr e s e nti n g D R wit h or wit h o ut D M E ar e tr e at e d l e s s fr e q u e ntl y t h a n p er t h e a p pr o v e d 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n a n d, a s a c o n s e q u e n c e, e x p eri e n c e s u b o pti m al effi c a c y 
( H ol e k a m p et al. 2 0 1 8; M a g gi o et al. 2 0 1 8 ; Zi e m s s e n et  al. 2 0 1 8 ).  A s s u c h, t h er e 
r e m ai n s a s u b st a nti al u n m et n e e d f or a n o pti mi z e d tr e at m e nt a n d d o si n g r e gi m e n t h at 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
3 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
c o ul d all e vi at e t h e c urr e nt tr e at m e nt b ur d e n w hil e m ai nt ai ni n g i m pr o v e d vi si o n o ut c o m e s 
i n cli ni c al pr a cti c e ( Ci ull a et al. 2 0 0 3; Ci ull a et al. 2 0 1 8).  
T h e l a c k of c o m pli a n c e wit h tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h m o d er at el y s e v er e or s e v er e 
N P D R w a s f o u n d t o b e a s s o ci at e d wit h di s e a s e pr o gr e s si o n t o vi s u al -t hr e at e ni n g 
m a nif e st ati o n s .  T h e o c c urr e n c e of D M E a n d P D R w a s f o u n d t o b e r el ati v el y hi g h i n 
s u c h p ati e nt s, w h e n t h e y ar e n ot tr e at e d wit h a nti -V E G F  (Sl o a n et al. 2 0 1 4; O b ei d et al. 
2 0 1 8; W u b b e n a n d J o h n s o n 2 0 1 9) . 
B a s e d o n t h e t ot alit y of e vi d e n c e fr o m t h e P h a s e I , II, a n d II I st u di e s i n P D S f or n A M D, 
a n d t a ki n g i nt o a c c o u nt e xt e n si v e cli ni c al e x p eri e n c e wit h  r a ni bi z u m a b a n d it s w ell 
e st a bli s h e d b e n efit s i n t h e tr e at m e nt al s o of D R ( s e e S e cti o n 1. 2 ), it i s a nti ci p at e d t h at 
t h e c o nti n u o u s d eli v er y of r a ni bi z u m a b vi a t h e P D S i m pl a nt i n p ati e nt s wit h D R will l e a d 
t o s u p eri or effi c a c y w h e n c o m p ar e d wit h o b s er v ati o n wit h n o tr e at m e nt , w hi c h i s 
c urr e ntl y a c o m m o n pr a cti c e gi v e n t h e tr e at m e nt b ur d e n .  I n a d diti o n, d eli v eri n g 
r a ni bi z u m a b vi a t h e P D S i n st e a d of vi a m o nt hl y or fr e q u e nt i ntr a vitr e al i nj e cti o n s c o ul d 
r e pr e s e nt a l e s s b ur d e n s o m e tr e at m e nt o pti o n a n d t h er ef or e a n i m p ort a nt a d v a nt a g e f or 
p ati e nt s wit h D R , s u p p orti n g a d h er e n c e t o a tr e at m e nt r e gi m e n t h at m a y a d dr e s s t h e 
c urr e nt u n m et n e e d i n t hi s p o p ul ati o n . 
T he P D S i m pl a nt is desi g ne d as a s ur gi c all y i m pl a nt a ble, per m a ne nt oc ul ar me di c al 
de vi ce.  Use of t he P D S i n v ol ves s ur gi c al i m pl a nt ati o n ( a n d e x pl a nt ati o n, if re q uire d), 
as well as refill -e xc h a n ge.  T hese  pr oce d ures h a ve t heir o w n i n here nt ris ks, i n a d diti o n 
t o t he ris ks ass oci ate d wit h r a ni bi z u m a b as a dr u g.  T he pr oce d ur al ris ks i n usi n g t he 
P D S are ass oci ate d wit h t hree i n de pe n de nt as pe cts: i niti al i m pl a nt ati o n, peri o di c 
i m pl a nt refille xc h a n ge of dr u g , a n d l o n g-ter m i ntr a oc ul ar prese nce of t he i m pl a nt.  
F or t he a nti ci p ate d ris ks ass oci ate d wit h t he P D S i m pl a nt a n d/ or its pr oce d ures, w hi c h 
i ncl u de vitre o us he m orr h a ge, c o nj u ncti v al erosi o n, r he g m at o ge n o us reti n al det ac h me nt, 
e n d o p ht h al mitis, de vi ce disl oc ati o n, se pt u m disl o d ge me nt , c o nj u ncti v al retr acti o n, a n d 
c o nj u ncti v al ble b  (see Secti o n  5. 1. 2 ).  T hese ris ks are well u n derst o o d a n d des cri be d i n 
det ail i n Se cti o n  6 of t he P D S I n vesti g at or’s Br oc h ure.  G ui d a nce o n h o w t o m a n a ge 
t hese ris ks, if t he y occ ur, is pr o vi de d i n Se cti o n  5. 1. 5  of t his pr ot oc ol.  
A n assess me nt w as c o n d ucte d t o deter mi ne w het her t here is a n y i m p act of t he 
c or o n a vir us dise ase 2 0 1 9 ( C O VI D -1 9) p a n de mi c o n t he be nefit ris k assess me nt of t his 
st u d y, i ncl u di n g, b ut n ot li mite d t o, t he p atie nt p o p ul ati o n u n der st u d y, st u d y 
tre at me nt(s), a n d/ or tre at me nt c o m bi n ati o n bei n g e v al u ate d.  B ase d o n t h at assess me nt, 
n o i m p act is a nti ci p ate d a n d t he e xisti n g s afet y m o nit ori n g a n d m a n a ge me nt 
g ui deli nes, a n d ris k miti g ati o n me as ures pr o vi de d i n t he st u d y pr ot oc ol are c o nsi dere d 
a de q u ate.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
3 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
2.   
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y  i s a m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, vi s u al a s s e s s or m a s k e d st u d y i n p ati e nt s wit h 
D R wit h o ut c e nt er -i n v ol v e d D M E ( CI-D M E) t o e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d 
p h ar m a c o ki n eti c s of r a ni bi z u m a b 1 0 0  m g/ m L d eli v er e d vi a t h e P D S e v er y 3 6 w e e k s 
(Q 3 6 W ) r el ati v e t o t h e c o m p ar at or ar m ( s e e S e cti o n  3. 1. 1 ).  S p e cifi c o bj e cti v e s a n d 
c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d b el o w.  
2. 1   
E F FI C A C Y O B J E C TI V E S  
2. 1. 1   
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s u p eri or effi c a c y  of 
r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L d eli v er e d vi a t h e P D S Q3 6 W  c o m p ar e d wit h o b s er v ati o n  o n t h e 
b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt  m e a s ur e d i n t h e st u d y e y e : 
  
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 2 -st e p i m pr o v e m e nt o n t h e E T D R S -D R S S fr o m 
b a s eli n e at W e e k 5 2   
 
2. 1. 2   
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e  t h e effi c a c y of r a ni bi z u m a b 
1 0 0 m g/ m L d eli v er e d vi a t h e P D S Q 3 6 W r el ati v e t o t h e c o m p ar at or ar m o n t h e b a s i s of 
t h e f oll o wi n g e n d p oint s  m e a s ur e d i n t h e st u d y e y e : 
  
R at e of p ati e nt s d e v el o pi n g a vi si o n -t hr e at e ni n g c o m pli c ati o n ( d efi n e d a s P D R or 
a nt eri or s e g m e nt n e o v a s c ul ari z ati o n [ A S N V]) or CI -D M E [ d efi n e d a s c e ntr al s u bfi el d 
t hi c k n e s s [ C S T] 3 2 5 m o n s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y 
[ S D-O C T]) t hr o u g h W e e k 5 2   
  
R at e of p ati e nt s d e v el o pi n g P D R  or A S N V t hr o u g h W e e k  5 2  
  
R at e of p ati e nt s d e v el o pi n g CI -D M E t hr o u g h W e e k 5 2  
  
R at e of p ati e nt s d e v el o pi n g a 2 -st e p w or s e ni n g fr o m b a s eli n e o n t h e 
E T D R S -D R S S t hr o u g h W e e k 5 2  
  
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 3 -st e p i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e o n t h e 
E T D R S -D R S S at W e e k 5 2   
  
R ate  of p ati e nt s de vel o pi n g  a 3 -st e p w or s e ni n g fr o m b a s eli n e o n t h e 
E T D R S -D R S S t hr o u g h W e e k 5 2  
  
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a  2 -st e p i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e o n  t h e 
E T D R S -D R S S o v er ti m e   
  
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 3 -st e p i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e o n t h e 
E T D R S -D R S S o v er ti m e   
  
Ti m e t o fir st d e v el o p m e nt of eit h er P D R, A S N V, or CI -D M E  
  
Ti m e t o fir st d e v el o p m e nt of P D R or A S N V  
  
Ti m e t o fir st d e v el o p m e nt of CI -D M E  
  
Ti m e t o fir st d e v el o p m e nt of a 2 -st e p w or s e ni n g fr o m b a s eli n e o n t h e 
E T D R S -D R S S  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
3 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
  
Ti m e t o fir st d e v el o p m e nt of a 3 -st e p w or s e ni n g fr o m b a s eli n e o n t h e 
E T D R S -D R S S  
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n B C V A a s m e a s ur e d o n t h e E T D R S c h art o v er ti m e  
  
Pr o p orti o n of p ati e n t s w h o l o s e 1 5, 1 0 , a n d 5 l ett er s i n B C V A fr o m b a s eli n e o v er 
ti m e 
  
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a B C V A s c or e of 6 9 l ett er s ( 2 0/ 4 0 a p pr o xi m at e  S n ell e n 
e q ui v al e nt ) or b ett er o v er ti m e  
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n C S T a s m e a s ur e d o n S D -O C T o v er ti m e  
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ot al m a c ul ar v ol u m e a s m e a s ur e d o n S D -O C T o v er ti m e  
  
Pr o p orti o n of p atie nts wit h a bse nce of i ntr areti n al fl ui d, s u breti n al fl ui d , or b ot h 
( as me as ure d i n t he ce ntr al 1 m m s u bfiel d) o ver ti me  
  
Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o d o n ot u n d er g o s u p pl e m e nt al tr e at m e nt wit h i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b wit hi n e a c h r efill-e x c h a n g e i nt er v al  
  
Pr o p orti o n of p atie nts w h o re p ort preferri n g P D S tre at me nt t o i ntr a vitre al 
r a ni bi z u m a b tre at me nt, as me as ure d b y t he P P P Q at Wee k 5 2  
 
2. 1. 3   
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e e x pl or at or y effi c a c y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g: 
  
T o e v al u at e t h e effi c a c y of r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L d eli v er e d vi a t h e P D S Q 3 6 W 
c o m p ar e d wit h o b s er v ati o n  o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
–   
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ot al ar e a of r eti n al n o n -p erf u si o n a n d r eti n al i s c h e mi a 
o v er ti m e  
–   
Ti m e t o fir st vitr e ct o m y  f or c o m pli c ati o n s of P D R 
–   
Ti m e t o fir st  P R P  
–   
Pr o p orti o n of p ati e nt s t h at r e c ei v e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt aft er t h e P D S 
i m pl a nt i n s erti o n a n d n u m b er of s u p pl e m e nt al tr e at m e nt s p ati e nt s r e c ei v e  
–   
Pr o p orti o n of p ati e nt s i n t h e c o m p ar at or ar m t h at r e c ei v e a n  i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n a n d t h e n u m b er of i ntr a vitr e al tr e at m e nt s  p ati e nt s 
r e c ei v e pri or t o W e e k 5 2  
  
T o e v al u at e  a d v a n c e d a n al yti c s t o ol s  (e. g., artifi ci al i nt elli g e n c e-b a s e d t o ol s ) t o 
pr e di ct pr o gr e s si o n t o vi s u al -t hr e at e ni n g pr e s e nt ati o n s of D R 
 
2. 2   
S A F E T Y O B J E C TI V E  
T h e s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of r a ni bi z u m a b 
1 0 0  m g/ m L  d eli v er e d vi a t h e P D S o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
  
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of o c ul ar a d v er s e e v e nt s 
  
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of n o n-o c ul ar a d v er s e  e v e nt s  
  
I n ci d e n c e, s e v erit y, a n d d ur ati o n of a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, i n cl u di n g 
o c ul ar a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st   

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
3 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
  
I n ci d e n c e, s e v erit y, a n d d ur ati o n of o c ul ar a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st d uri n g 
t h e p o st o p er ati v e p eri o d (3 7 d a y s aft er i niti al i m pl a nt i n s erti o n) a n d f oll o w -u p 
p eri o d ( 3 7 d a y s aft er i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y)  
 
T h e d e vi c e s af et y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o e v al u at e t h e d e vi c e a n d 
pr oce d ure -rel ate d s af et y o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
  
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e d e vi c e eff e ct s  
  
I n ci d e n c e, c a u s alit y, s e v erit y, a n d d ur ati o n of a nti ci p at e d s eri o u s a d v er s e d e vi c e 
eff e ct s  
 
2. 3   
P H A R M A C O KI N E TI C O B J E C TI V E S  
T h e p h ar m a c o ki n eti c ( P K) o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o c h ar a ct eri z e t h e s er u m P K pr ofil e 
of r a ni bi z u m a b  1 0 0 m g/ m L  d eli v er e d vi a t h e P D S aft er t h e i niti al a n d s u b s e q u e nt 
r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s i n p ati e nt s wit h D R o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
  
S er u m c o n c e ntr ati o n s of r a ni bi z u m a b o b s er v e d o v er ti m e  
  
A d diti o n al e sti m at e d P K p ar a m et er v al u e s , i n cl u di n g ar e a u n d er t h e 
c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e, m a xi m u m ser u m c o nce ntr ati o n,  mi ni m u m s er u m 
c o n c e ntr ati o n  o b s er v e d , a n d h alf -lif e aft er P D S i m pl a nt i n s erti o n 
 
T h e e x pl or at or y P K o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o e v al u at e p ot e nti al r el ati o n s hi p s 
b et w e e n dr u g e x p o s ur e a n d t h e effi c a c y a n d s af et y of r a ni bi z u m a b a n d t o c h ar a ct eri z e 
r a ni bi z u m a b a q u e o u s h u m or c o n c e ntr ati o n o v er ti m e d eli v er e d vi a t h e P D S o n t h e b a si s 
of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
  
R el ati o n s hi p b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n s or P K p ar a m et er s f or r a ni bi z u m a b 
d eli v er e d vi a t h e P D S a n d effi c a c y e n d p oi nt s  
  
R el ati o n s hi p b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n s or P K p ar a m et er s f or r a ni bi z u m a b 
d eli v er e d vi a t h e P D S a n d s af et y e n d p oi nt s  
  
M e a s ur e d a q u e o u s h u m or c o n c e ntr ati o n s of r a ni bi z u m a b o v er ti m e  
 
2. 4   
I M M U N O G E NI CI T Y O B J E CTI V E S  
T h e i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L d eli v er e d vi a t h e P D S  o n t h e b a si s  of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
  
Pr e v al e n c e of a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s) pri or t o st u d y tr e at m e nt a n d i n ci d e n c e of 
A D A s aft er st u d y tr e at m e nt  
  
Pre v ale nce of ne utr ali zi n g a nti b o dies at b aseli ne a n d i nci de nce of ne utr ali zi n g 
a nti b o dies d uri n g t he st u d y  
 
T h e e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e p ot e nti al eff e ct s of 
A D A s  a n d ne utr ali zi n g a nti b o dies  o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt : 
  
R el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d ne utr ali zi n g a nti b o dies a n d effi c a c y, s af et y, 
or P K e n d p oi n t s 
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
4 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
2. 5   
E X P L O R A T O R Y BI O M A R K E R O B J E C TI V E S  
T h e e x pl or at or y bi o m ar k er o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e t o i d e ntif y bi o m ar k er s t h at ar e 
pr e di cti v e of r e s p o n s e t o r a ni bi z u m a b, ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e 
di s e a s e st at e, ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s, c a n 
pr o vi d e e vi d e n c e of r a ni bi z u m a b a cti vit y, or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d 
u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y, o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
  
C orr el ati o n b et w e e n c o n c e ntr ati o n of fr e e V E G F ( V E G F n ot i n c o m pl e x wit h 
r a ni bi z u m a b) i n a q u e o u s h u m or at b a s eli n e a n d o v er ti m e wit h P K a n d/ or effi c a c y 
e n d p oi nt s  
  
C orr el ati o n b et w e e n c o n c e ntr ati o n of fr e e V E G F i n a q u e o u s h u m or at b a s eli n e a n d 
o v er ti m e wit h D R pr o gr e s si o n  
  
R el ati o n s hi p b et w e e n g e n eti c v ari a nt s ( s u c h a s p ol y m or p hi s m s wit hi n t h e V E G F -A 
g e n eti c l o c u s) wit h t h e di s e a s e c h ar a ct eri sti c s a n d/ or r e s p o n s e t o tr e at m e nt wit h 
r a ni bi z u m a b 
  
R el ati o n s hi p b et w e e n b a s eli n e i m a gi n g f e at ur e s a n d  r e s p o n s e t o tr e at m e nt wit h 
r a ni bi z u m a b or ot h er effi c a c y e n d p oi nt s o v er ti m e 
  
R e l ati o n s hi p b et w e e n b a s eli n e i m a gi n g f e at ur e s a n d D R pr o gr e s si o n 
 
2. 6   
P A TI E N T T R E A T M E N T E X P E RI E N C E O B J E C TI V E S  
T h e p ati e nt tr e at m e nt e x p eri e n c e o bj e cti v e s  f or t hi s st u d y ar e  t o e v al u at e p ati e nt 
tr e at m e nt s ati sf a cti o n.  T hese o bje cti ve s will be e v al u ate d b y  t h e f oll o wi n g e n d p oi nt: 
  
M e a n o v er all tr e at m e nt s ati sf a cti o n a s m e a s ur e d b y t h e R eti n o p at h y Tr e at m e nt 
S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e, st at u s  v er si o n ( R et T S Q s) t ot al s c or e  at W e e k 5 2  
 
2. 7   
D E VI C E  A N D  P R O C E D U R E  E X P E RI E N C E  O B J E C TI V E  
T h e d e vi c e a n d pr o c e d ur e e x p eri e n c e o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s  to  c h ar a ct eri z e t h e 
s af et y ( a s d et ail e d i n S e cti o n  2. 2 ) of t h e P D S d e vi c e s a n d pr o c e d ur e s  o n t he b asis of t he 
f oll o wi n g e n d p oi nt: 
  
Re p orte d i nci de nce of de vi ce defi cie ncies  
 
3.   
S T U D Y D E SI G N  
3. 1   
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
St u d y G R 4 1 6 7 5  i s a m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, vi s u al a s s e s s or m a s k e d st u d y i n p ati e nt s 
wit h  D R  wit h o ut CI -D M E t o e v al u at e t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of 
r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L d eli v er e d vi a P D S Q 3 6 W  r el ati v e t o t h e c o m p ar at or ar m. 
3. 1. 1   
O v er vi e w of St u d y D e si g n  
A p pr o xi m at el y 1 6 0 p ati e nt s wit h m o d er at el y s e v er e or  s e v er e N P D R ( D R S S l e v el  4 7 or  
5 3) wit h o ut CI -D M E will b e e nr oll e d at a p pr o xi m at el y 1 0 0  i n v e sti g ati o n al sit e s.  P ati e nt s  
w h o ar e n ai v e t o a n y tr e at m e nt f or D R i n t h e st u d y e y e ar e eli gi bl e f or s cr e e ni n g .  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
4 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
D uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d, t h e i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a will b e a s s e s s e d a n d 
eli gi bilit y t o p arti ci p at e i n t h e st u d y will b e d et er mi n e d ( s e e S e cti o n  4. 1  f or i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a).  P ati e nt s w h o ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e st u d y will b e 
r a n d o mi z e d i n a 5: 3  r ati o t o o n e of t w o ar m s str atifi e d b y b a s eli n e E T D R S -D R S S  l e v el 
(4 7  v s.  5 3 ) a n d i ntr ar eti n al or s u br eti n al fl ui d st at u s o n S D -O C T ( pr e s e nt v s. a b s e nt) a s 
a s s e s s e d at b a s eli n e b y a  c e ntr al r e a di n g c e nt er ( s e e Fi g ur e  1 ). 
T h e t w o st u d y ar m s ar e a s f oll o ws  ( s e e S e cti o n 3. 1. 4  f or a d diti o n al d et ail s):  
  
P D S Ar m (n   1 0 0 ):  P ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e P D S ar m will r e c ei v e  t w o l o a di n g 
d o s e s wit h  i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5-m g i nj e cti o n s  b ef or e t h e P D S i m pl a nt 
pr o c e d ur e.  T h e fir st l o a di n g d o s e will b e a d mi ni st er e d at t h e e n d of t h e D a y 1 vi sit.  
T h e s e c o n d l o a di n g d o s e will b e a d mi ni st er e d at t h e W e e k 4 vi sit ( 7 d a y s) .  T h e 
P D S i m pl a nt ( pr e -fill e d wit h r a ni bi z u m a b 1 0 0  m g/ m L) will b e s ur gi c all y i n s e rt e d 
1 1 4  d a y s  a ft er t h e s e c o n d l o a di n g d o s e a n d  wit hi n t h e  W e e k 4 vi sit wi n d o w .  
P ati e nt s will u n d er g o P D S i m pl a nt r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e s  (r a ni bi z u m a b 
1 0 0  m g/ m L)  Q 3 6 W  t h er e aft er.   
  
C o m p ar at or Ar m (n  6 0) :  P ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e c o m p ar at or  ar m  will 
u n d er g o st u d y vi sit s  e v er y 4 w e e k s  (Q 4 W ) f or o b s er v ati o n a n d c o m pr e h e n si v e 
cli ni c al m o nit ori n g  f or t h e fir st 6 0  w e e k s .  Aft er t h e o b s er v ati o n p eri o d , pati e nt s will 
r e c ei v e t w o l o a di n g d o s e s wit h i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n s b ef or e 
P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y.   T h e fir st l o a di n g d o s e will b e a d mi ni st er e d at t h e 
e n d of t h e W e e k 6 0  vi sit.  T h e s e c o n d l o a di n g d o s e will b e a d mi ni st er e d at t h e 
W e e k 6 4  vi sit ( 7 d a y s).  T h e P D S i m pl a nt ( pr e -fill e d wit h r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L ) 
will b e s ur gi c all y i n s ert e d  1 1 4  d a y s  aft er t h e s e c o n d l o a di n g d o s e a n d wit hi n t h e 
W e e k 6 4  vi sit wi n d o w.  P ati e nt s will r e c ei v e P D S i m pl a nt r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e s  
(r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L) Q 3 6 W t h er e aft er.  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
4 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
Fi g ur e  1  St u d y S c h e m a  
 
P D S   P ort D eli v er y S y st e m wit h r a ni bi z u m a b.  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
4 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
3. 1. 2   
S cr e e ni n g  
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e a d mi ni st er e d t o a n d si g n e d b y p ati e nt s b ef or e a n y 
st u d y -s p e cifi c  s cr e e ni n g pr o c e d ur e s  ar e p erf or m e d.  E a c h c o n s e nt e d p ati e nt m u st 
s ati sf y t h e eli gi bilit y crit eri a a s a p pli c a bl e at s cr e e ni n g ( s e e S e cti o n s  4. 1. 1  a n d  4. 1. 2 ).  
A s p art of t h e s cr e e ni n g pr o c e s s, c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h y ( C F P), fl u or e s c ei n 
a n gi o gr a p h y ( F A), a n d S D -O C T i m a g e s will b e o bt ai n e d.  A c e ntr al r e a di n g c e nt er will 
e v al u at e f u n d u s i m a g e s a s a p pr o pri at e t o pr o vi d e a n o bj e cti v e a s s e s s m e nt of p ati e nt 
eli gi bilit y.   
P ati e nt s w h o d o n ot m e et eli gi bilit y crit eri a ( i. e., s cr e e n -f ail e d p ati e nt s) m a y b e eli gi bl e t o 
r e p e at s cr e e ni n g u p t o t w o ti m e s, at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. 
At r e s cr e e ni n g, a n e w s cr e e ni n g n u m b er will b e a s si g n e d t o t h e p ati e nt t hr o u g h a n 
i nt er a cti v e v oi c e- or w e b -b a s e d  r e s p o n s e s y st e m (I x R S) a n d all scr e e ni n g a s s e s s m e nt s 
will b e p erf or m e d .  Gl y c o s yl at e d  h e m o gl o bi n ( H b A 1 c ) m e a s ur e m e nt s t a k e n wit hi n 
2  m o nt h s pri or t o r e s cr e e ni n g vi sit a n d r e a di n g -c e nt er -a c c e pt e d F A i m a g e s t a k e n wit hi n 
3  m o nt h s pri or t o r e s cr e e ni n g c a n b e a c c e pt e d a n d d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d.  
If H b A 1 c  i s 1 2 % at s cr e e ni n g, i t c a n b e r et e st e d wit hi n t h e 2 1-d a y s cr e e ni n g p eri o d, if 
d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or.  T h e m o st r e c e nt H b A 1 c  t e st r e s ult s will b e 
c o n si d er e d f or eli gi bilit y.  T h e p ati e nt m a y pr o c e e d t o r a n d o mi z ati o n vi sit if H b A 1 c  l e v el i s 
1 2 % pr o vi d e d t h at all ot h er eli gi bilit y crit eri a ar e m et  (see Se cti o n  4. 1. 1. 1 ). 
P ati e nt s w h o h a v e b e e n s cr e e n e d a s o utli n e d i n P r ot o c ol G R 4 0 5 5 0 (D M E  tri al; P a g o d a) 
w h o d o n ot m e et eli gi bilit y crit eri a f or P a g o d a tri al ( G R 4 0 5 5 0) m a y s u b mit t h eir P a g o d a 
a c q uir e d s c r e e ni n g i m a g e s, a n d l a b or at or y  bi o m ar k er, a n d ot h er bi ol o gi c al s a m pl e 
r e s ult s t o b e u s e d f or s cr e e ni n g i n St u d y G R 4 1 6 7 5 ( P a vili o n) wit hi n 2 1 d a y s of t h eir 
i niti al c oll e cti o n wit h t h e e x c e pti o n of r e a di n g c e nt er a c c e pt e d F A i m a g e s , w hi c h c a n b e 
s u b mitt e d if t a k e n wit hi n 3 m o nt h s of t h e G R 4 1 6 7 5 s cr e e ni n g vi sit.  
3. 1. 3   
R a n d o mi z ati o n  
T h e r a n d o mi z ati o n  d a y  ( D a y 1) a s s e s s m e nt s will b e c o m pl et e d  a c c or di n g t o t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s i n  A p p e n di x  2  a n d  A p p e n di x  3 .  O n c e t h e p ati e nt s ar e  d e e m e d 
eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e st u d y, wit h pr e s e n c e of m o d er at el y s e v er e or  s e v er e N P D R 
(D R S S l e v el 4 7 or 5 3) c o nfir m e d o n C F P  b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er , a n d all i n cl u si o n 
a n d e x cl u si o n crit eri a ar e m et  p er pr ot o c ol , t h e p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o eit h er t h e 
P D S  ar m  or  t h e c o m p ar at or  ar m wit hi n  2 1 d a y s fr o m t h e d at e w h e n t h e fir st s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt  i s c o m pl et e d .  R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y E T D R S -D R S S l e v el 
( 4 7 v s . 5 3)  a n d  i ntr ar eti n al or s u br eti n al fl ui d st at u s o n S D -O C T ( pr e s e nt v s. a b s e nt) a s 
a s s e s s e d  at b a s eli n e  b y a c e ntr al r e a di n g c e nt er.   
O n c e  p ati e nt s ar e r a n d o mi z e d, t h e y  will pr o c e e d wit h t h e s c h e d ul e pl a n n e d f or e a c h of  
t h e t w o st u d y ar m s ( s e e S e cti o n 3. 1. 1 ). 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
4 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
3. 1. 4   
C o m p ar at or -C o ntr oll e d St u d y Tr e at m e nt P h a s e  a n d P D S 
E xt e n si o n P h a s e  
3. 1. 4. 1   
P D S Ar m  
P ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e P D S ar m will r e c ei v e at l e a st t w o l o a di n g d o s e s wit h 
i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n s, a d mi ni st er e d at D a y 1 a n d W e e k 4 vi sit s .  T h e 
fir st l o a di n g d o s e m u st b e a d mi ni st er e d aft er t h e c o n cl u si o n of t h e r a n d o mi z ati o n vi sit 
a s s e s s m e nt s .  At W e e k 4, p ati e nt s m u st c o m pl et e a pr e -i m pl a nt vi sit pri or t o t h e i m pl a nt 
i n s erti o n s ur g er y.  B ot h vi sit s m u st b e c o m pl et e d wit hi n t h e W e e k 4 wi n d o w a n d t h e P D S 
i m pl a nt ( pr e-fill e d wit h r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L) will  b e s ur gi c all y i n s ert e d 1 1 4 d a y s 
aft er t h e s e c o n d l o a di n g d o s e ( e. g., if t h e p ati e nt r e c ei v e s t h e s e c o n d l o a di n g d o s e at 
D a y  2 8 (W e e k 4 ), i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y m u st o c c ur n o e arli er t h a n D a y 2 9 a n d  n o  
l at er t h a n D a y 3 5).  
If P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y c a n n ot b e c o m pl et e d wit hi n t hi s r e q uir e d ti m e fr a m e 
b e c a u s e of  a n e xt e n u ati n g cir c u m st a n c e , P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y m a y b e 
p o st p o n e d  f oll o wi n g c o ns ult ati o n  wit h t he M e di c al M o nit or  ( s e e S e cti o n 3. 1. 4. 3 ). 
P ati e nt s i n t h e P D S ar m will u n d er g o r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s (r a ni bi z u m a b 
1 0 0  m g/ m L) at W e e k s 4 0, 7 6, 1 1 2 , a n d Q 3 6 W t h er e aft er ( Vi sit Z  r efill-e x c h a n g e vi sit ) 
u ntil t h e e n d of t h e st u d y a s o utli n e d i n  A p p e n di x  2 . 
Aft er  P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, p ati e nt s will u n d er g o s c h e d ul e d vi sit s f or s af et y  
a s s e s s m e nt s at t h e f oll o wi n g ti m e s:   t h e d a y i m m e di at el y aft er t h e i m pl a nt i n s erti o n 
s ur g er y  (p o st -i m pl a nt i n s erti o n Vi sit 1 ); 7 ( 2) d a y s aft er i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y 
(p o st -i m pl a nt i n s erti o n V i sit 2 ); at t h e W e e k 8 vi sit ( 7  d a y s) ; Q 4 W  ( 7  d a y s) t h er e aft er 
u ntil W e e k 8 8 ; a n d e v er y 1 2  w e e k s ( Q1 2 W) ( 7  d a y s) t h ere aft er u ntil t h e e n d of t h e 
st u d y .  F oll o wi n g d el a y e d P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, t h e ti mi n g of s u b s e q u e nt 
r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s will r e m ai n u n c h a n g e d a n d s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s 
o utli n e d i n  A p p e n di x  2 . 
P ati e nt s i n t h e P D S ar m w h o m e et s p e cifi c cli ni c al crit eri a ( d e v el o p m e nt of CI -D M E or 
P D R/ A S N V) p er i n v e sti g at or  a s s e s s m e nt c a n r e c ei v e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt wit h 
i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n s p er i n v e sti g at or’ s cli ni c al j u d g m e nt at a n y 
n o n r efill-e x c h a n g e  st u d y vi sit d uri n g t h e st u d y  p o st i m pl a nt  ( s e e S e cti o n  4. 3. 2. 3 ). 
3. 1. 4. 2   
C o m p ar at or Ar m  
P ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e c o m p ar at or ar m will u n d er g o st u d y vi sit s Q 4 W f or 
o b s er v at i o n a n d c o m pr e h e n si v e cli ni c al m o nit ori n g.  B e gi n ni n g at W e e k 6 0 , p ati e nt s will 
r e c ei v e t w o l o a di n g d o s e s wit h i ntr a vitr e al ra ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n s , a d mi ni st er e d 
at t h e W e e k 6 0  a n d W e e k 6 4  vi sit s .  At W e e k 6 4, p ati e nt s m u st c o m pl et e a pr e -i m pl a nt 
vi sit pri or t o t h e i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y.  B ot h vi sit s m u st b e c o m pl et e d wit hi n t h e 
W e e k 6 4 wi n d o w a n d t h e P D S i m pl a nt ( pr e-fill e d wit h r a ni bi z u m a b 1 0 0  m g/ m L) 
s ur gi c all y i n s ert e d 1 1 4  d a y s aft er t h e W e e k 6 4  i ntr a vitr e al i nj e cti o n.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
4 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
P ati e nt s i n t h e c o m p ar at or ar m will u n d er g o a r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e wit h 
r a ni bi z u m a b 1 0 0  m g/ m L at W e e k  1 0 0  a n d Q 3 6 W t h er e aft er ( Vi sit Z r efill -e x c h a n g e vi sit) 
u ntil t h e e n d of t h e st u d y a s o utli n e d i n  A p p e n di x  3 . 
If P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y c a n n ot b e c o m pl et e d wit hi n t hi s r e q uir e d ti m efr a m e 
b e c a u s e of a n e xt e n u ati n g cir c u m st a n c e , t h e P D S i m pl a nt i n s erti o n m a y b e p o st p o n e d 
f oll o wi n g c o ns ult ati o n  wit h t he M e di c al M o nit or  ( s e e S e cti o n 3. 1. 4. 3 ). 
Aft er P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, p ati e nt s will u n d er g o s c h e d ul e d st u d y vi sit s f or 
s af et y a s s e s s m e nt s at t h e f oll o wi n g ti m e s:   t h e d a y i m m e di at el y aft er t h e i m pl a nt 
i n s erti o n pr o c e d ur e (p o st -i m pl a nt i n s erti o n V i sit 1 ); 7  ( 2)  d a y s aft er i m pl a nt i n s erti o n 
( p o st-i m pl a nt i n s erti o n Vi sit 2) ; at t h e vi sit s at W e e k s  6 8, 7 2 , 7 6, 8 0 , 8 4, a n d 8 8  
( 7  d a y s) ; a n d Q 1 2 W  ( 7  d a y s) t h er e aft er u ntil t h e e n d of t h e  st u d y.   F oll o wi n g d el a y e d 
P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, t h e ti mi n g of s u b s e q u e nt r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e s will 
r e m ai n u n c h a n g e d a n d s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s o utli n e d i n A p p e n di x  3 . 
Aft er r a n d o mi z ati o n  (D a y 1 ) a n d u ntil t h e W e e k 5 6  vi sit ( i. e., t h e c o m p ar at or -c o ntr oll e d 
st u d y tr e at m e nt p h a s e), p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e c o m p ar at or ar m w h o m e e t s p e cifi c 
cli ni c al crit eri a ( d e v el o p m e nt of CI -D M E o r P D R/ A S N V; S e cti o n 4. 3. 2. 3 ) p er i n v e sti g at or 
a s s e s s m e nt c a n b e tr e at e d wit h  s u p pl e m e nt al  i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n s.  
T h e pr ot o c ol crit eri a m u st b e m et f or t h e fir st s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 
tr e at m e nt; s u b s e q u e nt s u p pl e m e nt al tr e at m e nt s i n t h e c o m p ar at or ar m c a n b e d o n e p er 
i n v e sti g at or di s cr eti o n ( S e cti o n 4. 3. 2. 3 ). 
Aft er t h e W e e k 6 4  vi sit ( i. e., t h e P D S e xt e n si o n p h a s e) , c o m p ar at or ar m p ati e nt s wit h t h e 
P D S i m pl a nt w h o m e e t s p e cifi c cli ni cal crit eri a ( d e v el o p m e nt of CI -D M E or P D R/ A S N V) 
p er i n v e sti g at or a s s e s s m e nt  c a n r e c ei v e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt wit h i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n s p er i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n  at a n y n o n -r efill-e x c h a n g e  
st u d y vi sit d uri n g t h e st u d y ( s e e S e cti o n  4. 3. 2. 3 ). 
3. 1. 4. 3   
G e n er al I n str u cti o n s f or B ot h St u d y Ar m s  
P ati e nt s s h o ul d att e m pt t o m a k e all s c h e d ul e d st u d y  vi sit s; h o w e v er, if e xt e n u ati n g 
cir c u m st a n c e s pr e cl u d e a s c h e d ul e d st u d y vi sit, p ati e nt s  s h o ul d r et ur n f or t h e n e xt 
s c h e d ul e d st u d y vi sit .  If t h e n e xt s c h e d ul e d st u d y vi sit i s m or e t h a n 4 w e e k s fr o m t h e 
mi s s e d vi sit  ( e. g., t h e p ati e nt mi s s e s a st u d y vi sit at W e e k 8 8  or l at er  a n d t h e n e xt 
s c h e d ul e d vi sit will t a k e pl a c e i n 1 2 w e e k s ), t h e p ati e nt s h o ul d r et ur n wit hi n 4 w e e k s f or 
a  s e p ar at e st u d y vi sit .  F oll o wi n g c o m pl eti o n  of t h e st u d y vi sit , p ati e nt s will c o nti n u e wit h 
ori gi n all y s c h e d ul e d Q 1 2 W vi sit s p er pr ot o c ol ( s e e  A p p e n di x  2  or  A p p e n di x  3 ). 
B e gi n ni n g at W e e k 8 8 , all p ati e nt s will r et ur n Q 1 2 W for st u d y vi sit s a n d st u d y -s p e cifi c 
a s s e s s m e nt s.  O pti o n al st u d y vi sit s b et w e e n e a c h m a n d at or y Q 1 2 W vi sit m a y b e a d d e d 
p er i n v e sti g at or di s cr eti o n .  St u d y vi sit s will o c c ur a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s 
i n A p p e n di x  2  a n d A p p e n di x  3  a n d will c o nti n u e u ntil t h e p ati e nt c o m pl et e s p arti ci p ati o n 
i n t h e st u d y. 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
4 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
P ati e nt s will b e c o nt a ct e d b y sit e p er s o n n el 3 ( 1) d a y s aft er e a c h i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b i nj e cti o n or r efill-e x c h a n g e  pr o c e d ur e  t o eli cit r e p ort s of e y e p ai n, d e cr e a s e 
i n vi si o n, u n u s u al r e d n e s s, or a n y ot h er n e w o c ul ar s y m pt o m s i n t h e st u d y e y e.  All 
p ati e nt s r e c ei vi n g  t h e P D S i m pl a nt will al s o b e a s k e d t o v erif y w h et h er t h e y h a v e t a k e n 
t h e pr e s cri b e d, s elf-a d mi ni st er e d, p o st -tr e at m e nt t o pi c al m e di c ati o n s ( s e e A p p e n di x  1 7 ). 
I n t h e e v e nt a p ati e nt' s f ell o w e y e (n o n st u d y e y e ) r e q uir e s tr e at m e nt f or D R st arti n g 
fr o m t he s cr e e ni n g vi sit, t h e f ell o w e y e m a y b e tr e at e d p er st a n d ar d of c ar e i n 
a c c or d a n c e wit h  l o c al r e g ul ati o n s.  If t h e i n v e sti g at or c h o o s e s t o tr e at t h e f ell o w e y e wit h 
r a ni bi z u m a b, t h e S p o n s or will pr o vi d e i ntr a vitre al r a ni bi z u m a b 0. 3 m g a s p er l o c al  l a b el 
a n d r e g ul ati o n s st arti n g fr o m t h e s cr e e ni n g vi sit.  St u d y e y e tr e at m e nt a n d f ell o w e y e 
tr e at m e nt m a y b e a d mi ni st er e d at t h e s a m e st u d y vi sit.  H o w e v er, all st u d y e y e 
a s s e s s m e nt s a n d st u d y e y e tr e at m e nt , s h o ul d b e c o m pl et e d p er pr ot o c ol fir st, f oll o w e d 
b y tr e at m e nt i n t h e f ell o w e y e. 
All p ati e nt s will c o m pl et e a fi n al st u d y vi sit aft er c o m pl eti o n of st u d y tr e at m e nt ( s e e 
S e cti o n 3. 2 ).  P at i e nt s w h o  pr e m at ur el y di s c o nti n u e fr o m st u d y tr e at m e nt will b e 
e n c o ur a g e d t o  c o nti n u e  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y  a n d att e n d a s m a n y vi sit s a s p o s si bl e , 
wit h a n e m p h a si s o n t h e W e e k 5 2  vi sit  ( s e e Se cti o n 4. 6. 1 ).  P ati e nt s w h o  c a n n ot c o m pl y 
wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s, i n cl u di n g t h e P D S i m pl a nt pr o c e d ur e, m a y b e di s c o nti n u e d 
fr o m t h e st u d y ( s e e S e cti o n 4. 6. 2 ).  P ati e nt s w h o ar e pr e m at ur el y di s c o nti n u e d fr o m t h e 
st u d y will c o m pl et e a n e arl y t er mi n ati o n vi sit  ( s e e S e cti o n 4. 6. 2 ). 
St u d y p ati e nt s a n d all st u d y sit e p er s o n n el wit h t h e e x c e pti o n of B C V A e x a mi n er s will b e 
u n m a s k e d t o t h e st u d y e y e a n d st u d y tr e at m e nt a s si g n m e nt.   
St u d y i n v e sti g at or s will b e q u ali fi e d o p ht h al m ol o gi st s, tr ai n e d i n t h e m a n a g e m e nt of 
r eti n al di s e a s e s a n d o c ul ar s ur g ery .  St u d y i n vesti g at ors perf or mi n g P D S pr oce d ures  
will b e tr ai n e d b y t h e S p o n s or t o p erf or m st u d y -s p e cifi c  P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, 
r efill-e x c h a n g e  pr o c e d ur e , a n d e x pl a nt ati o n pr o c e d ur e s.  T h e s ur gi c al pr o c e d ur e s 
i n v ol v e d i n t h e u s e of t h e i n v e sti g ati o n al d e vi c e s ar e al s o d et ail e d i n t h e P D S I F U 
d o c u m e nt.   If a n i n v e sti g at or i s n ot a bl e t o f oll o w t h e c urr e nt i nstr ucti o ns f or use (I F U), 
t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o i nt er v e n e ( e. g., p a u s e i n r e cr uit m e nt, r e-tr ai ni n g, or 
r e pl a c e m e nt of t he i n v e sti g at or). 
It i s str o n gl y pr ef err e d t h at e a c h sit e h a s o n e i n v e sti g at or w h o e v al u at e s a n d tr e at s all 
p ati e nt s, wit h b a c k u p i n v e sti g at or s s el e ct e d.  T h e sit e m a y o pt t o h a v e m or e t h a n  o n e 
i n v e sti g at or, b ut t o m ai nt ai n c o n si st e n c y i n t h e e v al u ati o n a n d tr e at m e nt of p ati e nt s, it i s 
str o n gl y s u g g e st e d t h at t h e s a m e p h y si ci a n c o n d u ct t h e e v al u ati o n a n d tr e at m e nt of 
e a c h i n di vi d u al p ati e nt t hr o u g h o ut t h e tri al.  
P o st p o n e m e nt of P D S I m pl a nt I n s erti o n  
If P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y c a n n ot b e c o m pl et e d wit hi n t h e r e q uir e d ti m efr a m e 
( 11 4  d a y s aft er i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n a n d wit hi n t h e st u d y vi sit 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
4 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
wi n d o w) b e c a u s e of a n e xt e n u ati n g cir c u m st a n c e, t h e P D S i m pl a nt i n s erti o n m a y  b e 
p o st p o n e d o n c e f or a p pr o xi m at el y 4 w e e k s  f oll o wi n g c o ns ult ati o n  wit h t he 
M e di c al  M o nit or.   If t he de cisi o n is t o p ost p o ne i nserti o n of t he i m pl a nt, t he n t h e p ati e nt 
will r e c ei v e a n a d diti o n al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i nj e cti o n at t h e n e xt s c h e d ul e d 
Q 4 W st u d y vi sit a n d will t h e n h a v e t h e P D S i m pl a nt ( pr e -fill e d wit h r a ni bi z u m a b 
1 0 0  m g/ m L) s ur gi c all y i n s ert e d 1 1 4  d a y s aft er t h e i ntr a vitr e al i nj e cti o n a n d wit hi n t h e 
s a m e vi sit wi n d o w .  F or e x a m pl e, if a p ati e nt i n t h e P D S a r m r e c ei v e s t h e a d diti o n al 
l o a di n g d o s e at D a y 5 6 ( W e e k 8), i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y m u st o c c ur n o e arli er t h a n 
D a y 5 7 a n d n o l at er t h a n D a y 6 3, or if a p ati e nt i n c o m p ar at or ar m re c ei v e s t h e 
a d diti o n al l o a di n g  d o s e at D a y 4 7 6  ( W e e k 6 8 ), i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y m u st o c c ur n o 
e arli er t h a n D a y  4 7 7  a n d n o l at er t h a n D a y 4 8 3 .  P ati e nt s w h o h a v e  h a d  t h eir s ur g eri e s 
d el a y e d b y  1  m o nt h will f oll o w t h e m o difi e d  a s s e s s m e nt s a s o utli n e d i n A p p e n di x  2  a n d  
A p p e n di x  3 . 
If P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y c a n n ot b e c o m pl et e d b y W e e k 8 ( P D S ar m) or W e e k  6 8 
( C o m p ar at or ar m), t h e p ati e nt will b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y a n d will b e r e q uir e d t o 
r et ur n f or a n e arl y t er mi n ati o n e v al u ati o n vi sit 3 0 ( 7) d a y s f oll o wi n g t h e l a st i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b i nj e cti o n f or m o nit ori n g of all a d v er s e e v e nt s ( s eri o u s a n d n o n-s eri o u s) a n d 
e arl y t er mi n ati o n a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x  2  a n d  A p p e n di x  3 ). 
I n c ases of se pt u m disl o d ge me nt, after c o ns ult ati o n wit h t he Me di c al M o nit or, a p atie nt 
m a y re cei ve a ne w i m pl a nt f oll o wi n g e x pl a nt ati o n of t he ori gi n al i m pl a nt.  P atie nts 
m ust u n der g o ne w i m pl a nt i nserti o n at t he ti me of e x pl a nt ati o n usi n g t he ori gi n al 
i ncisi o n site t o pl ace t he ne w i m pl a nt.  If cli ni c all y i n di c ate d, u p o n c o ns ult ati o n wit h 
t he Me di c al M o nit or, t he p atie nt c a n re cei ve S p o ns or -s u p plie d i ntr a vitre al r a ni bi z u m a b 
0. 5 m g i n t he st u d y e ye f or t he tre at me nt of D R pri or t o e x pl a nt ati o n a n d ne w i m pl a nt 
i nserti o n.  If a p atie nt c a n n ot u n der g o re -i m pl a nt ati o n or if a n a nti-V E G F a ge nt ot her 
t h a n r a ni bi z u m a b is a d mi nistere d i n t he st u d y e ye , t he p atie nt m ust be dis c o nti n ue d 
fr o m st u d y tre at me nt ( as n o a d diti o n al refill -e xc h a n ge pr oce d ures c a n be perf or me d ; 
see Se cti o n s 4. 4. 2  a n d  4. 6. 1 ). 
3. 1. 5   
I nt er n al S af et y M o nit ori n g 
A n i nt er n al  s af et y t e a m will  cl o s el y m o nit or p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y t o e n s ur e 
e arl y i d e ntifi c ati o n a n d c orr e cti v e a cti o n of pr o c e d ur e - a n d o p er at or -a s s o ci at e d a d v er s e 
e v e nt s f or i n di vi d u al p ati e nt s.  
U n m a s k e d s af et y d at a will b e r e vi e w e d o n a r o uti n e b a si s b y t h e S p o n s or' s s af et y t e a m 
i n or d er t o e x p e diti o u sl y i d e ntif y a n d m a n a g e ri s k s.  E ffi c a c y d at a will n ot b e r e vi e w e d 
d uri n g i nt er n al s af et y m o nit ori n g.  
3. 1. 6   
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e 
A n i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will m o nit or s af et y o n a n o n g oi n g 
b a si s.  M e m b er s of t h e i D M C will b e e xt er n al t o t h e S p o n s or a n d will f oll o w a c h art er t h at 
o utli n e s t h e c o m mitt e e' s r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s.  T h e i D M C will m e et a p pr o xi m atel y 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
4 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
e v er y 6 m o nt h s (fr e q u e n c y a dj u st a bl e a s r e q uir e d) t o e v al u at e u n m a s k e d s af et y d at a 
(i n cl u di n g si g nifi c a nt d e cr e a s e s i n B C V A), w hi c h will b e pr e p ar e d f or t h e c o m mitt e e b y 
a n i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er (i D C C).  T h e i D M C will pr o vi d e 
r e c o m m e n d ati o n s t o t h e S p o n s or’ s D at a R e vi e w B o ar d ( D R B) C h air a s d e s cri b e d i n t h e 
i D M C C h art er.  O n b e h alf of t h e S p o n s or, t h e D R B C h air will a c c e pt or r ej e ct t h e 
r e c o m m e n d ati o n s. 
F ull d et ail s r e g ar di n g t h e r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s of t h e i D M C will b e pr o vi d e d i n t h e 
c h art er.  
A n o mi n al ty p e I err or p e n alt y of 0. 0 0 0 1 (t w o-si d e d ) will b e t a k e n f or e a c h ti m e t h e i D M C 
r e vi e w s u n m a s k e d d at a pri or t o t h e f or m al a n al y si s of t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt.  At 
t h e ti m e of t h e pri m ar y effi c ac y e n d p oi nt  a n al y si s, it i s e sti m a t e d t h at f o ur i nt eri m d at a 
r e vi e w s will h a v e b e e n c o n d u ct e d b y t h e i D M C; t h er ef or e, effi c a c y a n al y s e s will b e 
p erf or m e d at a  si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 4 9 6 .  T h e a ct u al a dj u st m e nt will d e p e n d o n t h e 
a ct u al n u m b er of i D M C m e eti n g s.  
3. 2   
E N D O F S T U D Y A N D L E N G T H O F S T U D Y  
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt i n t h e st u d y c o m pl et e s 
t h eir fi n al st u d y vi sit. 
T h e d ur ati o n of t hi s st u d y will d e p e n d o n h e alt h a ut h orit y a p pr o v al of t h e P D S  f or t hi s 
i n di c ati o n, a s w ell a s S p o n s or d e ci si o n.  I n t h e  e v e nt t h e P D S r e c ei v e s h e alt h a ut h orit y 
a p pr o v al f or t hi s i n di c ati o n pri or t o 1 1 2  w e e k s  aft er t h e l a st p ati e nt i s r a n d o mi z e d  i n t hi s 
st u d y , t h e S p o n s or m a y r e q u e st c o m pl eti o n of t h e fi n al vi sit pri or t o t hi s d at e.   
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e.  
3. 3   
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
T h e i n v e sti g ati o n al P D S i s b ei n g st u di e d a s a n alt er n at e m e a n s of d eli v eri n g 
r a ni bi z u m a b i n p ati e nt s wit h D R .  Pr o vi di n g r a ni bi z u m a b tr e at m e nt t hr o u g h a n i mpl a nt 
d e si g n e d t o pr o vi d e c o nti n u o u s dr u g d eli v er y m a y r e d u c e t h e n u m b er of r e q uir e d offi c e 
vi sit s a n d t h e fr e q u e n c y of dr u g a d mi ni str ati o n  n e c e s s ar y i n cli ni c al pr a cti c e, w hil e 
a c hi e vi n g effi c a c y si mil ar t o t h at o b s er v e d i n pr e vi o u s pi v ot al i ntr a vitr e al a nti -V E G F 
tri al s.  I n a d diti o n, i m pr o v e d c o m pli a n c e t h at m a y r e s ult fr o m s u c h a r e gi m e n m a y l e a d t o 
b ett er l o n g -t er m vi si o n o ut c o m e s f or p ati e nt s. 
3. 3. 1   
R ati o n al e f or R a ni bi z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  
T h e d o s e of r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L a d mi ni st er e d t o p ati e nt s vi a t h e  P D S i m pl a nt a n d 
t h e 3 6 -w e e k r efill-e x c h a n g e i nt er v al w er e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g r e a s o n s: 
  
O b s er v e d effi c a c y a n d s af et y d at a fr o m t h e L a d d er tri al, w hi c h e v al u at e d a r a n g e of 
r a ni bi z u m a b f or m ul ati o n s (P D S 1 0 m g/ m L, P D S 4 0 m g/ m L, a n d P D S 1 0 0 m g/ m L) 
a n d a r efill-e x c h a n g e  d o si n g r e gi m e n b a s e d o n pr e -s p e cifi e d crit eri a i n p ati e nt s wit h 
n A M D  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
4 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
  
O c ul ar V E G F l e v el s i n p ati e nt p o p ul ati o n s wit h D R  ( F u n at s u 2 0 0 5) 
  
M o d eli n g a n d si m ul ati o n of V E G F s u p pr e s si o n wit h t h e P D S P K pr ofil e a n d 
e sti m at e s f or V E G F pr o d u cti o n i n t h e p ati e nt p o p ul ati o n  wit h D R  
  
R el ati v e o c ul ar a n d s y st e mi c e x p o s ur e b et w e e n i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b i nj e cti o n s 
(0. 3 m g Q 4 W or 0. 5 m g Q 4 W ) a n d P D S (1 0 0 m g/ m L Q 3 6 W ), a s e sti m at e d i n 
p ati e nt s wit h D R  
 
T h e o b s er v e d d at a fr o m t h e L a d d er tri al a n d P K -effi c a c y m o d eli n g a n d si m ul ati o n 
s u p p ort e d t h e d o s e s el e cti o n of P D S 1 0 0 m g/ m L Q 2 4 W f or t h e P h a s e  III Ar c h w a y tri al i n 
p ati e nt s  wit h n A M D , w hi c h a c hi e v ed  effi c a c y c o m p ar a bl e t o i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 
0. 5  m g  Q 4 W .  H o w e v er, a l o n g er r efill-e x c h a n g e i nt er v al of Q 3 6 W h a s b e e n s el e ct e d f or 
t hi s N P D R p o p ul ati o n si n c e vitr e al a n d a q u e o u s V E G F l e v el s h a v e b e e n s h o w n t o 
i n cr e a s e wit h i n cr e a s e d D R S S l e v el ( F u n at s u 2 0 0 5), s u g g e sti n g t h at t hi s p ati e nt 
p o p ul ati o n m a y h a v e a l o w er V E G F b ur d e n a n d b e a bl e t o m ai n t ai n V E G F s u p pr e s si o n 
wit h l o w er a nti -V E G F c o n c e ntr ati o n s.   U si n g a P K/ p h ar m a c o d y n a mi c s ( P D ) m o d el of 
V E G F s u p pr e s si o n d e v el o p e d wit h d at a fr o m i ntr a vitr e al a d mi ni str ati o n of r a ni bi z u m a b 
a n d a s s u mi n g V E G F pr o d u cti o n i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n  wit h D R  i s 6 0% or l e s s of 
V E G F pr o d u cti o n i n p ati e nt s  wit h n A M D , t h e vitr e o u s V E G F l e v el s f or a t y pi c al pati e nt 
wit h D R wit h P D S 1 0 0 m g/ m L at 3 6  w e e k s aft er r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e w o ul d b e 
si mil ar t o a t y pi c al p ati e nt wit h n A M D wit h P D S 1 0 0 m g/ m L at 2 4  w e e k s aft er refill -
e x c h a n g e  pr o c e d ur e .  
A d diti o n all y, n o diff er e n c e s i n p h ar m a c o ki n eti c s h a v e b e e n s e e n a cr o s s diff er e nt 
i n di c ati o n s ( n A M D, D M E, D R, or r eti n al v ei n o c cl u si o n) f oll o wi n g i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 
i nj e cti o n s. 
T ot al l o c al (i. e., vitr e al) a n d s y st e mi c dr u g e x p o s ur e s ( ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e 
c ur v e) wit h t h e P D S 1 0 0 -m g/ m L Q 3 6 W ar e e sti m at e d t o b e b el o w t h e dr u g e x p o s ur e s 
fr o m m o nt hl y i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 3 m g or 0. 5 m g i nj e cti o n s, w hi c h ar e e x p o s ur e 
l e v el s t h at h a v e b e e n s h o w n t o b e w ell-t ol er at e d. 
B a s e d o n t h e i m pl a nt fill v ol u m e of 2 0  L, t h e m a xi m u m a m o u nt of r a ni bi z u m a b t h at c a n 
b e i niti all y fill e d a n d s u b s e q u e ntl y r efill e d i s a p pr o xi m at el y 2 m g of r a ni bi z u m a b f or t h e 
1 0 0 -m g/ m L f or m ul ati o n.  
T a k e n t o g et h er, t h e P D S  1 0 0 m g/ m L i s a nti ci p at e d t o d eli v er p h ar m a c ol o gi c all y 
effi c a ci o u s c o n c e ntr ati o n s of r a ni bi z u m a b i n t h e m aj orit y of p ati e nt s i n t h e st u d y 
p o p ul ati o n  o v er t h e e ntir e d o si n g i nt er v al of 3 6  w e e k s, wit h w ell -t ol er at e d dr u g 
e x p o s ur e s.  
3. 3. 2   
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  
D at a fr o m a P h a s e III, d o u bl e -m a s k e d, r a n d o mi z e d st u d y of i ntr a vitr e al afli b er c e pt 
i nj e cti o n i n p atie nt s wit h m o d er at el y s e v er e t o s e v er e N P D R ( P a n o r a m a tri al, 
Cli ni c al Tri al s. g o v i d e ntifi er: N C T 0 2 7 1 8 3 2 6, E u dr a C T n u m b er: 2 0 1 6 -0 0 2 6 3 9 -1 4 , B o y er et 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
5 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
al. 2 0 1 9 ; Br o w n 2 0 1 8), s h o w e d t h at 4 0. 6 % of p ati e nt s i n t h e s h a m ar m d e v el o p e d 
CI -D M E or P D R/ A S N V t hr o u g h W e e k 5 2 a n d r e q uir e d t r e at m e nt wit h i ntr a vitr e al 
a nti -V E G F i nj e cti o n.  R a ni bi z u m a b h a s b e e n s h o w n t o b e eff e cti v e i n i m pr o vi n g a n d 
m ai nt ai ni n g D R  s e v erit y  a n d i s c orr el at e d wit h gr e at er m a g nit u d e s of f u n cti o n al a n d 
a n at o mi c i m pr o v e m e nt (I p et al . 2 0 1 7).  A m o n g D R s e v erit y s u b s et s, p ati e nt s wit h 
m o d er at el y s e v er e or s e v er e N P D R ( D R S S l e v el 4 7 or 5 3) s h o w e d gr e at e st b e n efit s  i n 
pr e v e nti n g D R pr o gr e s si o n a n d vi si o n l o s s d u e t o vi s u al -t hr e at e ni n g c o m pli c ati o n s 
f oll o wi n g r a ni bi z u m a b tr e at m e nt ( W y k off et al. 2 0 1 8); t h er ef or e, t hi s p ati e nt p o p ul ati o n 
w a s s el e ct e d t o e v al u at e t h e P D S wit h r a ni bi z u m a b 1 0 0  m g/ m L Q 3 6 W .  P ati e nt s m u st 
al s o m e et all of t h e eli gi bilit y crit eri a f or t hi s pr ot o c ol (f or t h e i n cl u si o n a n d e x cl u si o n 
crit eri a, s e e S e cti o n s  4. 1. 1  a n d  4. 1. 2 , r e s p e cti v el y).  O nl y p ati e nt s w h o ar e n ai v e t o a n y 
tr e at m e nt f or D R i n t h e st u d y e y e ar e eli gi bl e f or s cr e e ni n g. 
T h e g o al of e x p o si n g p ati e nt s wit h D R  t o t h e i n v e sti g ati o n al P D S i s t o d e m o n s tr at e a 
tr e at m e nt a p pr o a c h t h at off er s s u p eri or o ut c o m e s i n c o m p ari s o n t o o b s er v ati o n wit h o ut 
tr e at m e nt, w hil e off eri n g t h e p ot e nti al f or r e d u c e d m o nit ori n g, m or e s u st ai n e d di s e a s e 
c o ntr ol, a n d b ett er l o n g -t er m a n at o mi c a n d vi s u al o ut c o m e s t h a n c urr e ntl y o b s er v e d i n 
cli ni c al pr a cti c e, si n c e l a c k of c o m pli a n c e wit h t h e m o nt hl y tr e at m e nt r e gi m e n c a n l e a d t o 
s u b o pti m al effi c a c y ( H ol e k a m p et al. 2 0 1 8 ; W u b b e n et al. 2 0 1 9). 
3. 3. 3   
R ati o n al e f or C o m p ar at or Gr o u p  
T hi s st u d y i s a n i nt er v e nti o n al st u d y, ai mi n g t o e v al u at e t h e s u p eri orit y i n  effi c a c y of t h e 
P D S wit h r a ni bi z u m a b 1 0 0 -m g/ m L f or m ul ati o n c o m p ar e d wit h o b s er v ati o n .  W hil e 
a nti -V E G F t h er a p y i s  cli ni c all y  i n di c at e d f or D R, a n d t h e l a b el -a p pr o v e d tr e at m e nt 
r e gi m e n s s u p p ort a nti -V E G F u s e a s fr e q u e nt a s Q 4 W  ( L u c e nti s U. S. P a c k a g e I n s ert), 
c urr e nt pr a cti c e p att er n s f or N PD R e y e s  s h o w a r a n g e i n tr e at m e nt a p pr o a c h e s , fr o m 
o b s er v ati o n o nl y t o l e s s t h a n m o nt hl y d o si n g (A A O 2 0 1 7 ).  T h e c o m p ar at or ar m i n t hi s 
st u d y  r efl e ct s c urr e nt r e al-w orl d pr a cti c e p att er n s.  
3. 3. 4   
R ati o n al e f or P h ar m a c o ki n eti c S a m pl e C oll e cti o n S c h e d ul e  
T h e o bj e cti v e s  of t h e s er u m P K s a m pli n g ar e  t o c h ar a ct eri z e t h e s er u m 
p h ar m a c o ki n eti c s of r a ni bi z u m a b d eli v er e d vi a t h e P D S , t o a s s e s s t h e p ot e nti al i m p a ct 
of i m m u n o g e ni cit y o n p h ar m a c o ki n eti c s , a n d t o e x pl or e p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n 
p h ar m a c o ki n eti c s a n d effi c a c y, s af et y, or bi o m ar k er s . 
I n t hi s st u d y, P K s er u m s a m pl e s will b e c oll e ct e d at all sit e s  fr o m p ati e nt s i n t h e P D S 
ar m a n d fr o m p ati e nt s i n t h e c o m p ar at or  ar m t o c h ar a ct eri z e r el e a s e fr o m t h e P D S 
i m pl a nt a n d t o ali g n wit h A D A  s a m pl e c oll e cti o n ti m e p oi nt s .  N o s er u m P K s a m pl e s will 
b e c oll e ct e d  fr o m p atie nts i n th e c o m p ar at or  ar m u ntil W e e k 6 0 w h e n t h e y will fir st st art 
r e c ei vi n g s c h e d ul e d r a ni bi z u m a b.  T h e s a m pli n g ti m e p oi nt s t hr o u g h W e e k 4 0  i n t h e P D S 
ar m  ar e e x p e ct e d t o b e s uffi ci e nt t o e sti m at e t h e h alf -lif e f or r a ni bi z u m a b d eli v er y fr o m 
t h e P D S i m pl a nt i n p ati e nt s wit h D R;  s a m pli n g ti m e p oi nt s b e y o n d W e e k 4 0  will b e 
a s s e s s e d t o e n s ur e c o n si st e nt dr u g d eli v e r y o v er ti m e. 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
5 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
S e e A p p e n di x  2  a n d A p p e n di x  3  f or s a m pl e c oll e cti o n ti m e p oi nt s. 
3. 3. 5   
R ati o n al e f or I m m u n o g e ni cit y S a m pl e C oll e cti o n  
T h e o bj e cti v e of s er u m s a m pli n g f or A D A t e sti n g i s t o c h ar a ct eri z e t h e i m m u n o g e ni cit y of 
r a ni bi z u m a b d eli v er e d vi a t h e P D S.  T h e i m m u n o g e ni cit y of r a ni bi z u m a b f oll o wi n g 
i ntr a vitr e al a d mi ni str ati o n h a s b e e n w ell c h ar a ct eri z e d, a n d t h e i n ci d e n c e of A D A s i n t h e 
c o nt e xt of t h e d eli v er y s y st e m i n t h e P h a s e II L a d d er tri al w a s n ot  c o n si d er e d t o h a v e 
b e e n m ar k e dl y diff er e nt.  T h e s a m pli n g ti m e p oi nt s f or A D A a s s e s s m e nt will e n s ur e t h at 
t h e a nti -r a ni bi z u m a b i m m u n o g e ni cit y pr ofil e of p ati e nt s i n t h e st u d y i s pr o p erl y  m o nit or e d 
i n t h e st u d y. 
S er u m A D A s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s i n t h e P D S ar m a n d c o m p ar at or 
ar m at m ulti pl e ti m e p oi nt s ( s e e A p p e n di x  2  a n d  A p p e n di x  3 ). 
3. 3. 6   
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  
Pr e vi o u s st u di e s i n v ari o u s i n di c ati o n s h a v e d e m o n str at e d a br o a d r a n g e of tr e at m e nt 
n e e d s a cr o s s p ati e nt s ( El m a n et al. 2 0 1 0; I nt er n ati o n al C o u n cil of O p ht h al m ol o g y 2 0 1 7; 
P a y n e et al. 2 0 1 7; S h a h a n d St o n e 2 0 1 7 ); t h u s, s o m e p ati e nt s i n t h e P D S ar m m a y 
r e q uir e a d diti o n al tre at m e nt( s) wit h r a ni bi z u m a b o ut si d e of t h e fi x e d 3 6 -w e e k d o si n g 
i nt er v al.  T o b ett er u n d er st a n d t h e c a u s e of t h eir i n cr e a s e d tr e at m e nt n e e d s, a q u e o u s 
h u m or a n d pl a s m a s a m pl e s fr o m p ati e nt s w h o r e q uir e s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b tr e at m e nt will b e c oll e ct e d (j u st pri or t o t h e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt a n d at 
t h e n e xt s u b s e q u e nt vi sit) a n d a n al y z e d f or dr u g a n d/ or fr e e V E G F c o n c e ntr ati o n s a n d  
c orr el at e d  wit h r etr e at m e nt n e e d.  I n a d diti o n, a q u e o u s h u m or a n d pl a s m a s a m pl e s will 
b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o t er mi n at e st u d y tr e at m e nt e arl y or w h o u n d er g o 
e x pl a nt ati o n.  I nf or m ati o n o bt ai n e d fr o m t h e s e a n al y s e s will b e u s e d i n a n eff ort t o b ett er 
u n d er st a n d v ari a bilit y i n tr e at m e nt n e e d a n d t o i d e ntif y p ati e nt s b e st s uit e d f or 
c o nti n u o u s d eli v er y of r a ni bi z u m a b.  
3. 3. 7   
R ati o n al e f or D e vi c e a n d Pr o c e d ur e A s s e s s m e nt s  
T h e c u m ul ati ve b o d y of e vi de nce fr o m t he cli ni c al P h a s e II S t u d y G X 2 8 2 2 8 ( L a d d er) a n d  
P h ase III S t u d y G R 4 0 5 4 8 ( Ar c h w a y) h a ve  d e m o n str at e d t h at t h e P D S d e vi c e s 
p erf or m e d a s i nt e n d e d , h a v e a f a v or a bl e b e n efit ri s k pr ofil e f or t he tre at me nt of p atie nts 
wit h n A M D , a n d are  s u p p orti v e of t h e r e gi str ati o n of t h e P D S d e vi c e s gl o b all y.   T he 
o n g oi n g o pe n -l a bel e xte nsi o n S t u d y G R 4 0 5 4 9 ( P ort al) c o nti n ues t o e v al u ate t he 
l o n g‑ter m s afet y a n d effic ac y. 
I n a d diti o n, t he p erf or m a n c e  of t he P D S i m pl a nt  w a s a s s e s s e d i n dir e ctl y t hr o u g h 
o b s er v ati o n of s er u m a n d a q u e o u s h u m or or vitr e o u s c o n c e ntr ati o n s of r a ni bi z u m a b a n d 
b y a s s e s s m e nt of e x pl a nt e d i m pl a nt s.  D e vi c e cli ni c al r e s ult s, p air e d wit h b e n c h 
p erf or m a n c e t e sti n g of  r e m o v e d i m pl a nt s, d e m o n str at e d n o e vi d e n c e of d e vi c e cl o g gi n g 
i n a n y of t h e 1 7 9 i m pl a nt s ([9 0 % CI:  0  t o 2. 0 ], R e p ort N o. 1 1 0 5 2 0 2 ). 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
5 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
B a s e d o n t h e s e r e s ult s, P D S dr u g r el e a s e , a n d t h er ef or e i m pl a nt p erf or m a n c e, h a s 
alr e a d y b e e n d e m o n str at e d.  T h er ef or e, i n o r d er t o m e et t h e s af et y r e p orti n g 
r e q uir e m e nt s of I nt er n ati o n al Or g a ni z ati o n f or St a n d ar di z ati o n (I S O ) 1 4 1 5 5: 2 0 2 0 a n d 
t h e E. U. M e di c al D e vi c e R e g ul ati o n ( E. U. M D R 2 0 1 7/ 7 4 5), t hi s st u d y, G R 4 1 6 7 5, will 
f o c u s o n d e vi c e/ pr o c e d ur e s af et y d at a c oll e cti o n. 
All a d v er s e e v e nt s will b e c at e g ori z e d b y t h eir r el ati o n s hi p t o t h e st u d y dr u g, t h e P D S 
d e vi c e s, a n d/ or P D S a s s o ci at e d pr o c e d ur e s  (i m pl a nt i nserti o n, refill-e xc h a n ge, or 
e x pl a nt ati o n) , a c c or di n g t o t h e p ar a m et er s d efi n e d i n S e cti o n  5. 1. 5. 8 .  A d v er s e e v e nt s 
c a u s all y r el at e d t o d e vi c e or pr o c e d ur e ar e k n o w n a s a d v er s e d e vi c e eff e ct s ( d efi n e d i n  
S e cti o n  5. 2. 2. 1 ).  Wit hi n t h e a d v er s e d e vi c e eff e ct c at e g or y, a nti ci p at e d s eri o u s a d v er s e 
d e vi c e eff e ct s h a v e b e e n i d e ntifi e d i n  S e cti o n  5. 2. 2. 3 , a n d u n a nti ci p at e d s eri o u s a d v er s e 
d e vi c e eff e ct s ar e d e s cri b e d i n  S e cti o n  5. 2. 2. 4 .  
3. 4   
E X P L O R A T O R Y S U B S T U DI E S  
At s el e ct e d sit e s, t h e S p o n s or m a y pr o p o s e e x pl or at or y s u b st u di e s a s s o ci at e d wit h t hi s 
pr ot o c ol ( St u d y G R 4 1 6 7 5).  If s o, s u b st u di e s will b e d e v el o p e d i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e q uir e m e nt s.  E a c h s u b st u d y will b e d o c u m e nt e d i n a s e p ar at e s u b st u d y pr ot o c ol a n d 
will utili z e s e p ar at e I nf or m e d C o n s e nt F or m (s ). 
4.   
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S   
4. 1   
P A TI E N T S  
A p pr o xi m at el y 1 6 0 p ati e nt s wit h a di a g n o si s of m o d er at el y s e v er e or s e v er e N P D R 
(E T D R S -D R S S l e v el 4 7 or 5 3) s e c o n d ar y t o di a b et e s m ellit u s ( T y p e 1 or 2) wit h o ut 
CI -D M E will b e e v al u at e d f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y b a s e d o n t h e eli gi bilit y crit eri a  
d e s cri b e d b el o w .   
O nl y p ati e nt s w h o ar e n ai v e t o a n y tr e at m e nt f or D R i n t h e st u d y e y e ar e eli gi bl e f or 
s cr e e ni n g.    
O nl y o n e e y e will b e a s si g n e d a s t h e st u d y e y e.  If b ot h e y e s ar e c o n si d er e d eli gi bl e, t h e 
i n v e sti g at or will d et er mi n e w hi c h e y e will b e s el e ct e d f or st u d y tr e at m e nt. 
4. 1. 1   
I n cl u si o n Crit eri a 
4. 1. 1. 1   
G e n er al I n cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g g e n er al i n cl u si o n crit eri a f or st u d y e ntr y:  
  
A bilit y a n d willi n g n e s s t o pr o vi d e s i g n e d I nf or m e d Co n s e nt  F or m  
  
A g e  1 8 y e ar s at ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m  
  
A bilit y a n d willi n g n e s s t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol a n d t o u n d ert a k e all 
s c h e d ul e d vi s it s a n d a s s e s s m e nt s, i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt 
  
D o c u m e nt e d di a g n o si s of di a b et e s m ellit u s ( T y p e 1 or T y p e 2), a s d efi n e d b y t h e 
A m eri c a n Di a b et e s A s s o ci ati o n or p er W H O crit eri a a n d  
–   
C urr e nt r e g ul ar u s e of i n s uli n f or t h e tr e at m e nt of di a b et e s  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
5 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
a n d/ or  
–   
C urr e nt r e g ul ar u s e of a nti -h y p er gl y c e mi c a g e nt s f or t h e tr e at m e nt of di a b et e s  
  
H b A 1 c  l e v el of  1 2 % wit hi n 2 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g  or at s cr e e ni n g  
H b A
1 c  c a n be reteste d wit hi n t he 2 1 -d a y s cree ni n g peri o d wit h t he m ost rece nt 
res ults c o nsi dere d f or eli gi bilit y  (see Se cti o n  3. 1. 2  f or det ails). 
  
Willi n g n e s s t o a d h er e t o r e c o m m e n d ati o n s/ m e a s ur e s pr o vi d e d b y t h eir 
e n d o cri n ol o gi st or pri m ar y c ar e p h y si ci a n t o ai m f or t h e b e st p o s si bl e m et a b oli c 
c o ntr ol d uri n g p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  
  
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a s d efi n e d b el o w:  
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 
 1 %  p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 3 m o nt hs  aft er t h e  fi n al 
i ntr a vitr e al i nj e cti o n of r a ni bi z u m a b or 1 y e ar aft er t h e fi n al r efill-e x c h a n g e of 
r a ni bi z u m a b.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a 
wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e 
d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, a n d/ or ut er u s) or a n ot h er 
c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( e. g., M üll eri a n a g e n e si s) .  T h e 
d efi niti o n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al 
g ui d eli n e s or r e q uir e m e nt s.  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pt i v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n 
of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p a ti e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) 
a n d wit h dr a w al ar e n ot a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  If r e q uir e d p er l o c al 
g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n 
a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al 
I nf or m e d C o n s e nt F or m. 
 
4. 1. 1. 2   
O c ul ar I n cl u si o n Crit eri a f or St u d y E y e  
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g o c ul ar i n cl u si o n crit eri a f or t h e st u d y e y e  f or st u d y 
e ntr y : 
  
M o d er at el y s e v er e or  s e v er e N P D R ( E T D R S -D R S S  l e v el 4 7 or  5 3) a s a s s e s s e d b y 
t h e i n v e sti g at or a n d c o nfir m e d b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er 
  
B C V A  of  6 9  l ett er s ( 2 0/4 0  a p pr o xi m at e S n ell e n e q ui v al e nt or b ett er), u si n g t h e 
E T D R S pr ot o c ol at t h e i niti al t e sti n g d i st a n c e of 4 m et er s ( s e e A p p e n di x  7  a n d t h e 
B C V A s p e cifi c ati o n s  m a n u al f or a d diti o n al d et ail s)  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
5 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
  
S uffi ci e ntl y cl e ar o c ul ar m e di a a n d a d e q u at e p u pill ar y dil at ati o n t o all o w f or a n al y si s 
a n d gr a di n g b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er  
 
4. 1. 2   
E x cl u si o n Crit eri a  
4. 1. 2. 1   
G e n er al E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g g e n er al e x cl u si o n crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m 
st u d y  e ntr y:  
  
C urr e ntl y u ntr e at e d di a b et e s m ellit u s or pr e vi o u sl y u ntr e at e d p ati e nt s w h o i niti at e d 
a nti -di a b eti c m e di c ati o n or i n s uli n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
  
Hi st or y of all er g y or h y p er s e n siti vit y t o fl u or e s c ei n or t o a n y st u d y -a s s e s s m e nt or 
st u d y tr e at m e ntr el at e d m a n d at or y i n gr e di e nt s ( e. g., di si nf e ct a nt s, a n e st h eti c s, et c .) 
t h at i s n ot a m e n a bl e t o tr e at m e nt 
  
A cti v e c a n c er wit hi n t h e p a st 1 2 m o nt h s , e x c e pt f or a p pr o pri at el y tr e at e d c ar ci n o m a 
i n sit u of t h e c er vi x, n o n -m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, or pr o st at e c a n c er wit h a 
Gl e a s o n s c or e of 6 a n d a st a bl e pr o st at e -s p e cifi c a nti g e n f or 1 2 m o nt h s  
  
C urr e nt s y st e mi c tr e at m e nt f or a c o nfir m e d a cti v e s y st e mi c i nf e cti o n  
  
R e n al f ail ur e r e q uiri n g r e n al tr a n s pl a nt, h e m o di al y si s, or p erit o n e al di al y si s , or 
a nti ci p at e d t o r e q uir e h e m o di al y si s or p erit o n e al di al y si s at a n y ti m e d uri n g t h e 
st u d y  
  
Hi st or y of ot h er di s e a s e, ot h er n o n -di a b eti c m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al 
e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al l a b or at or y fi n di n g gi vi n g r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a 
c o n diti o n t h at  c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of r a ni bi z u m a b or s ur gi c al pl a c e m e nt of t h e 
P D S i m pl a nt; t h at mi g ht aff e ct i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s of t h e st u d y; or t h at 
r e n d er s t h e p ati e nt at hi g h ri s k f or tr e at m e nt c o m pli c ati o n s i n t h e o pi ni o n of t h e 
i n v e sti g at or or S p o n sor  
  
U n c o ntr oll e d bl o o d pr e s s ur e ( d efi n e d a s s y st oli c 1 8 0 m m H g a n d/ or di a st oli c 
1 1 0  m m H g w hil e a p ati e nt i s at r e st) at s cr e e ni n g  
If a p ati e nt' s i niti al m e a s ur e m e nt e x c e e d s t h e s e v al u e s, a s e c o n d r e a di n g m a y 
b e t a k e n 3 0 or m or e mi n ut e s l at er.  If t h e p at i e nt' s bl o o d pr e s s ur e m u st b e 
c o ntr oll e d b y a nti h y p ert e n si v e m e di c ati o n, t h e p ati e nt m a y b e c o m e eli gi bl e if 
m e di c ati o n i s t a k e n c o nti n u o u sl y f or at l e a st 3 0 d a y s.  
  
C er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt or m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 6 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n 
  
Atri al fi brill ati o n di a g n o s i s or w or s e n i n g wit hi n 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
  
U s e of a n y s y st e mi c a nti -V E G F a g e nt s  
  
P arti ci p ati o n i n a n i n v e sti g ati o n al tri al t h at i n v ol v e s tr e at m e nt wit h a n y dr u g or 
d e vi c e ( wit h t h e e x c e pti o n of vit a mi n s a n d mi n er al s) wit hi n 6 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n 
  
A d mi ni str ati o n of s y st e mi c pr o -a n gi o g e ni c tr e at m e nt s, s u c h a s V E G F -b a s e d 
t h er a pi es f or p eri p h er al or c or o n ar y i s c h e mi a ( e. g., li m b i s c h e mi a or m y o c ar di al 
i nf ar cti o n) wit hi n 6 m o nt h s or 5 eli mi n ati o n h alf -li v e s  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
5 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
  
U s e of a nti mit oti c or a nti m et a b olit e t h er a p y wit hi n 3 0 d a y s or 5 eli mi n ati o n h alf -li v e s  
  
R e q uir e m e nt f or c o nti n u o u s u s e of a n y  m e di c ati o n s a n d tr e at m e nt s i n di c at e d i n 
S e cti o n  4. 4. 2 , Pr o hi bit e d T h er a p y 
  
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y 
tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 3 m o nt hs  aft er t h e fi n al i ntr a vitr e al i nj e cti o n of 
r a ni bi z u m a b or 1 y e ar aft er t h e fi n al r efill-e x c h a n g e of r a ni bi z u m a b  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d t u b al li g ati o n, 
m u st h a v e a  uri n e pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g a n d at s p e cifi e d s u b s e q u e nt 
vi sit s.  If  a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m 
pr e g n a n c y t e st.  
 
4. 1. 2. 2   
O c ul ar E x cl u si o n Crit eri a f or St u d y E y e  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g e x cl u si o n crit eri a f or t h e st u d y e y e  will b e 
e x cl u d e d fr o m st u d y  e ntr y : 
  
E T D R S -D R S S l e v el ot h er t h a n l e v el  4 7 or 5 3  
  
Pr e s e n c e of CI -D M E ( d efi n e d a s C S T 3 2 5 m)  
  
Tr a cti o n al r eti n al d et a c h m e nt or  pr e -r eti n al fi br o si s 
  
Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s of t h e vitr e o u s -r eti n al i nt erf a c e i n v ol vi n g t h e 
m a c ul ar ar e a or di sr u pti n g t h e m a c ul ar ar c hit e ct ur e, s u c h a s vitr e o u s -r eti n al tr a cti o n 
or e pir eti n al m e m br a n e  ( a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a n d c o nfir m e d b y t h e c e ntr al 
r e a din g c e nt er)  
  
Hi st or y of m a c ul ar h ol e ( S t a g e 3 or 4)  
  
A cti v e r u b e o si s  
  
A cti v e i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n ( gr a d e tr a c e or a b o v e)  
  
A n y i ntr a vitr e al a nti -V E G F tr e at m e nt at a n y ti m e pri or t o r a n d o mi z ati o n  
  
A n y u s e of m e di c at e d i ntr a o c ul ar i m pl a nt s, i n cl u di n g O z ur d e x ®  or Il u vi e n ®  i m pl a nt s, 
at a n y ti m e pri or t o r a n d o mi z ati o n  
  
A n y i ntr a vitr e al c orti c o st er oi d tr e at m e nt at a n y ti m e pri or t o r a n d o mi z ati o n  
  
A n y  p eri o c ul ar ( e. g. , s u bt e n o n) c orti c o st er oi d tr e at m e nt  at a n y ti m e pri or t o 
r a n d o mi z ati o n  
  
A n y P R P  at a n y ti m e pri or t o r a n d o mi z ati o n 
  
A n y m a c ul ar l a s er p h ot o c o a g ul ati o n ( s u c h a s mi cr o p ul s e a n d f o c al or gri d l a s er) at 
a n y ti m e pri or t o r a n d o mi z ati o n  
  
R eti n al t e ar s or p eri p h er al r eti n al br e a k s , di a g n o s e d wit hi n 3 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n 
  
Hi st or y of r h e g m at o g e n o u s r eti n al d et a c h m e nt 
  
Hi st or y of gl a u c o m a -filt eri n g s ur g er y, t u b e s h u nt s, or mi cr oi n v a si v e gl a u c o m a 
s ur g er y  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
5 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
  
U n c o ntr oll e d o c ul ar h y p ert e n si o n or gl a u c o m a ( d efi n e d a s i ntr a o c ul ar pr e s s ur e [I O P] 
2 5  m m H g or a c u p -t o-di s c r ati o 0. 8 , d e s pit e tr e at m e nt wit h a nti-g l a u c o m a 
m e di c ati o n) a n d a n y s u c h c o n diti o n t h e i n v e sti g at or d et er mi n e s m a y r e q uir e a 
gl a u c o m a -filt eri n g s ur g er y d uri n g a p ati e nt' s p arti ci p ati o n i n t h e  st u d y  
  
I ntr a o c ul ar s ur g er y (i n cl u di n g c at ar a ct s ur g er y) wit hi n 3 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n 
  
Hi st or y of  c or n e al tr a n s pl a nt  
  
Hi st or y of p ar s pl a n a vitr e ct o m y  
  
Pr e vi o u s i ntr a o c ul ar d e vi c e i m pl a nt i n s erti o n, u nl e s s it i s a p o st eri or c h a m b er 
i ntr a o c ul ar l e n s 
  
A p h a ki a or a b s e n c e of t h e p o st eri or c a p s ul e  
Pr e vi o u s vi ol ati o n of t h e p o st eri or c a p s ul e i s al s o a n e x cl u s i o n crit eri o n u nl e s s it 
o c c urr e d a s a r e s ult of yttri u m -al u mi n u m g ar n et l a s er p o st eri or c a p s ul ot o m y i n 
a s s o ci ati o n wit h pri or, p o st eri or c h a m b er i ntr a o c ul ar l e n s i m pl a nt i n s erti o n. 
  
S p h eri c al e q ui v al e nt of t h e r efr a cti v e err or d e m o n str ati n g m or e t h a n 8 di o pt er s of 
m y o pi a  
F or p ati e nt s w h o h a v e u n d er g o n e pri or r efr a cti v e or c at ar a ct s ur g er y i n t h e 
st u d y e y e, pr e o p er ati v e r efr a cti v e err or t h at e x c e e d s 8 di o pt er s of m y o pi a  i s a n 
e x cl u si o n crit eri o n.  
  
Di a g n o si s of c o n c urr e nt or pr e vi o u s r eti n al di s e a s e s ot h er t h a n D R t h at c a n l e a d t o 
m a c ul ar e d e m a  
  
A n y c o n c urr e nt o c ul ar c o n diti o n ( e. g., c at ar a ct, e pir eti n al m e m br a n e) t h at w o ul d 
r e q uir e s ur gi c al i nt er v e nti o n d uri n g t h e st u d y t o pr e v e nt or tr e at vi s u al l o s s t h at 
mi g ht r e s ult fr o m t h at c o n diti o n  
  
A n y c o n c urr e nt o c ul ar c o n diti o n  ( e. g., a m bl y o pi a, str a bi s m u s) t h at m a y aff e ct 
i nt er pr et ati o n of st u d y r e s ult s 
  
Hi st or y of ot h er o c ul ar di s e a s e s t h at gi v e s  r e a s o n a bl e s u s pi ci o n of a di s e a s e or 
c o n diti o n t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of r a ni bi z u m a b, t h at mi g ht aff e ct i nt er pr et at i o n 
of st u d y r e s ult s, or t h at r e n d er s t h e p ati e nt at hi g h ri s k f or tr e at m e nt c o m pli c ati o n s  
 
4. 1. 2. 3   
O c ul ar E x cl u si o n Crit eri a f or Eit h er E y e  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g e x cl u si o n crit eri a f or eit h er e y e will b e e x cl u d e d 
fr o m st u d y e ntr y: 
  
S u s p e ct e d or a c ti v e o c ul ar  or p eri o c ul ar  i nf e cti o n ( e. g., i nf e cti o u s c o nj u n cti viti s or 
e n d o p ht h al miti s ) 
  
A n y hi st or y of u v eiti s ( e. g., i di o p at hi c, dr u g -a s s o ci at e d or a ut oi m m u n e -a s s o ci at e d 
u v eiti s)  
 
4. 2   
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D M A S KI N G  
P ati e nt s will b e r a n d o ml y all o c at e d t o o n e of t h e t w o st u d y ar m s i n a 5: 3 r ati o s o t h at 
a p pr o xi m at el y 1 0 0  p ati e nt s ( P D S ar m) will r e c ei v e t h e P D S i m pl a nt wit h r a ni bi z u m a b 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
5 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
1 0 0 m g/ m L a n d Q 3 6 W r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s , a n d a p pr o xi m at el y 6 0 p ati e nt s will b e 
a s si g n e d t o  t h e c o m p ar at or  ar m .  R a n d o mi z ati o n will b e p erf or m e d t hr o u g h t h e I x R S.  
Aft er r a n d o mi z ati o n a n d at e a c h st u d y tr e at m e nt vi sit, t h e I x R S will a s si g n t h e 
a p pr o pri at e st u d y tr e at m e nt kit t o b e u s e d.  
R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y b a s eli n e  E T D R S -D R S S  l e v el (4 7  v s. 5 3) a n d  
i ntr ar eti n al or s u br eti n al fl ui d st at u s o n S D -O C T ( pr e s e nt v s. a b s e nt) a s a s s e s s e d at 
b a s eli n e b y a c e ntr al r e a di n g c e nt er .  A str atifi e d p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n s c h e m e 
will b e u s e d t o o bt ai n a p pr o xi m at el y a  5: 3 r ati o b et w e e n t h e tr e at m e nt gr o u p s o v er all 
a n d wit hi n e a c h of t h e r a n d o mi z ati o n str at a.  F or a n al y s e s, t h e str atifi c ati o n f a ct or s a s 
r e c or d e d i n I x R S will b e u s e d. 
P ati e nt s a n d st u d y sit e p er s o n n el ( e x c e pt t h e B C V A e x a mi n er) will n ot b e m a s k e d wit h 
r e g ar d t o p ati e nt a s si g n m e nt t o t h e P D S ar m or t h e c o m p ar at or ar m b e c a u s e of t h e 
diffi c ulti e s of m ai nt ai ni n g m a s ki n g f oll o wi n g t h e s ur gi c al pr o c e d ur e.   T h e S p o n s or will 
r e q uir e t h at t h e f oll o wi n g st e p s b e i m pl e m e nt e d a s a b e st att e m pt t o m a s k 
vi s u al  a c uit y  (V A ) e x a mi n e r s i n or d er t o mi ni mi z e bi a s i n V A a s s e s s m e nt s. 
  
T h e V A e x a mi n er will o nl y c o n d u ct r efr a cti o n a n d V A a s s e s s m e nt s a n d will b e 
m a s k e d a s b e st a s p o s si bl e t o p ati e nt st u d y e y e a s si g n m e nt, st u d y vi sit t y p e, a n d 
p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt.  
  
T h e V A e x a mi n er will  h a v e n o a c c e s s t o a p ati e nt' s B C V A s c or e s fr o m pr e vi o u s 
vi sit s a n d will b e a w ar e o nl y of t h e p ati e nt' s r efr a cti o n d at a fr o m pr e vi o u s vi sit s.  
  
T h e V A e x a mi n er m a y pr o vi d e n o ot h er dir e ct or i n dir e ct p ati e nt c ar e.  
  
P ati e nt s a n d u n m a s k e d sit e p er s o n n el will b e a s k e d n ot t o di s c u s s t h e st u d y e y e 
a s si g n m e nt, st u d y vi sit t y p e, a n d p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt wit h t h e V A 
e x a mi n er.  
  
O c ul ar i m a g e s o bt ai n e d fr o m p ati e nt s will b e f or w ar d e d t o a n i n d e p e n d e nt, m a s k e d 
c e ntr al r e a di n g c e nt er f or a n al y si s (i n cl u di n g a s s e s s m e nt of D R S S l e v el a n d O C T 
f e at ur e s) a n d/ or st or a g e. 
 
4. 3   
S T U D Y T R E A T M E N T A N D O T H E R T R E A T M E N T S R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N  
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) f or t hi s st u d y ar e t h e P D S wit h 
r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L f or m ul ati o n a n d r a ni bi z u m a b 0. 5 m g for i ntr a vitr e al i nj e cti o n.  
4. 3. 1   
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
4. 3. 1. 1   
P ort D eli v er y S y st e m  
T h e P D S will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or.  F or a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e P D S 
c o m p o n e nt s a n d t h e i niti al i m pl a nt filli n g, i n s erti o n, r efill -e x c h a n g e, a n d e x pl a nt ati o n 
pr o c e d ur e s, a s w ell a s c o ntr ai n di c at e d u s e s, c o n s ult t h e P D S I F U a n d 
P D S  I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
5 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T h e i m pl a nt, i n s erti o n t o ol, i niti al fill n e e dl e, r efill n e e dl e, a n d e x pl a nt t o ol s h o ul d b e 
m ai nt ai n e d at a r o o m t e m p er at ur e bet wee n 1 5 ºC a n d  2 5 C ( 5 9 ºF a n d  7 7 F).  T h e 
st or a g e l o c ati o n at t h e cli ni c al sit e m u st h a v e r e stri ct e d a c c e s s a n d b e a v a il a bl e o nl y t o 
st u d y p er s o n n el.  T h e i m pl a nt a n d i n s erti o n t o ol ar e s u p pli e d st erili z e d b y e x p o s ur e t o 
et h yl e n e o xi d e.  T h e i niti al fill n e e dl e, r efill n e e dl e, a n d e x pl a nt t o ol ar e st erili z e d b y 
el e ctr o n -b e a m pr o c e s si n g.   T h e P D S d e vi c e s ar e f or si n gl e u s e  o nl y.  D o n ot r e u s e t h e 
P D S c o m p o n e nt s.   
T h e P D S c o m p o n e nt s m u st n ot b e  r e pr o c e s s e d or r e-st erili z e d b e c a u s e of t h e p o s si bilit y 
of d a m a gi n g t h e m e c h a ni c al i nt e grit y of t h e i m pl a nt a n d a n cill ar y d e vi c e s.  
T h e p a c k a g e s s h o ul d b e o p e n e d o nl y i m m e di at el y pri o r t o u s e. 
D o n ot u s e  if t h e p a c k a g e i s d a m a g e d, p u n ct ur e d, or br o k e n a s st erilit y m a y b e 
c o m pr o mi s e d.  D o n ot u s e b e y o n d t h e e x pir ati o n d at e.  
N ot e:  U nl e s s ot h er wi s e dir e ct e d b y t h e S p o n s or, o nl y r a ni bi z u m a b ( 1 0 0 m g/ m L) will b e 
i nj e ct e d i nt o t h e i m pl a nt. 
4. 3. 1. 2   
F or m ul ati o n of R a ni bi z u m a b U s e d i n I m pl a nt (I niti al Fill a n d 
R efill -E x c h a n g e )  
R a ni bi z u m a b at 1 0 0  m g/ m L will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or f or t h e i niti al fill a n d r efill 
e x c h a n g e  pr o c e d ur e s  of t h e i m pl a nt.  C o nt e nt s s h o ul d n ot b e fr o z e n or s h a k e n a n d 
s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m dir e ct li g ht.  R a ni bi z u m a b m u st b e r efri g er at e d at 2° C 8° C 
( 3 6° F4 6° F) u p o n r e c ei pt u ntil u s e d.  Sit e s m u st m o nit or a n d r e c or d r efri g er at or 
t e m p er at ur e at all ti m e s ( 2 4 h o ur s p er d a y, 7 d a y s p er w e e k).  St or e i n ori gi n al c art o n 
b ef or e a n d  aft er u s e , u nl e s s sit e pr o c e d ur e s diff er.   All r a ni bi z u m a b u nit s will b e 
l a b el e d a s r e q uir e d b y t h e r el e v a nt r e g ul at or y a g e n ci e s. 
F or f urt h er d et ail s, s e e t h e p h ar m a c y m a n u al . 
4. 3. 1. 3   
F or m ul ati o n of R a ni bi z u m a b f or I ntr a vitr e al I nj e cti o n  
R a ni bi z u m a b f or i ntr a vitr e al i nj e cti o n will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a n d i s f or m ul at e d 
a s a st eril e, c ol orl e s s t o p al e y ell o w s ol uti o n.  R a ni bi z u m a b c o nt e nt s s h o ul d n ot b e 
fr o z e n or s h a k e n a n d s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m dir e ct li g ht.  R a ni bi z u m a b c o nt e nt s m u st 
b e r efri g er at e d at 2° C 8° C ( 3 6° F 4 6° F) u p o n r e c ei pt u ntil u s e d .  
F or f urt h er d et ail s, s e e p h ar m a c y m a n u al . 
4. 3. 2   
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
T h e tr e at m e nt r e gi m e n s ar e s u m m ari z e d i n S e cti o n  3. 1. 1 . 
A n y d o s e m o difi c ati o n s h o ul d b e n ot e d o n t h e St u d y  Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c 
C a s e R e p ort F or m ( e C R F).  C a s e s of a c ci d e nt al o v er d o s e or m e di c ati o n err or, al o n g 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
5 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
wi t h a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e re p ort e d a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  5. 3. 6. 1 1 . 
G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u at i o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 4. 6. 1 , 
S e cti o n  5. 1. 5. 2 , a n d T a bl e  1 .  
4. 3. 2. 1   
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b  
St u d y i n v e sti g at or s m u st a d h er e t o st u d y -s p e cifi c P D S i m pl a nt i ni ti al filli n g, i n s erti o n, 
r efill-e x c h a n g e, a n d e x pl a nt ati o n pr o c e d ur e s a s o utli n e d i n t h e P D S I F U d o c u m e nt.   
P ati e nt s will h a v e t h e P D S i m pl a nt (fill e d pri or t o i m pl a nt  i n s erti o n wit h a p pr o xi m at el y 
2 0  L of t h e ra ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L f or m ul ati o n ) s ur gi c all y i n s ert e d i n t h e st u d y e y e at 
t h e W e e k 4  i m pl a nt i n s erti o n vi sit  (f or t h e P D S ar m) or at t h e W e e k 6 4  i m pl a nt i n s erti o n 
vi sit (f or t h e c o m p ar at or ar m) .  S u b s e q u e nt r efill-e x c h a n g e s  will b e a d mi ni st er e d Q 3 6 W 
a c c or di n g t o t h e st u d y tr e at m e nt s c h e d ul e r el ati v e t o t h e W e e k 4 vi sit ( P D S ar m) or 
W e e k 6 4  vi sit ( c o m p ar at or ar m) a s o utli n e d i n A p p e n di x  2  a n d A p p e n di x  3  u ntil p ati e nt s 
c o m pl et e t h e st u d y  ( s e e S e cti o n 3. 2 ).  
At e a c h r efill-e x c h a n g e , a v ol u m e of a p pr o xi m at el y r a ni bi z u m a b 1 0 0 L will b e i nj e ct e d 
i n sit u i nt o t h e P D S i m pl a nt t hr o u g h t h e c o nj u n cti v a a n d i m pl a nt  s e pt u m t o e x c h a n g e t h e 
r e m ai ni n g c o nt e nt s of t h e P D S i m pl a nt wit h fr e s h r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L .  T h e v ol u m e 
of fr e s h r a ni bi z u m a b (1 0 0  m g/ m L ) r e m ai ni n g i n t h e i m pl a nt aft er t h e r efill-e x c h a n g e 
pr o c e d ur e will b e a p pr o xi m at el y 2 0  L.    
M i s s ed i m pl a nt r efill-e x c h a n g e  pr oce d ures  s h o ul d b e m a d e u p n o l at er t h a n t h e n e xt 
s c h e d ul e d st u d y vi sit.   If at t h e n e xt s c h e d ul e d st u d y vi sit t h e r efill-e x c h a n g e  c a n n ot b e 
p erf or m e d , t h e i n v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e S p o n s or f or a c o ns ult ati o n  pri or t o 
p erf or mi n g f ut ur e r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s.  A m i s s e d r efill-e x c h a n g e  at W e e k 1 1 2  or 
l at er ( P D S ar m) or W e e k 1 0 0 or l at er ( c o m p ar at or ar m) s h o ul d b e m a d e u p  n o l at er t h a n 
4 w e e k s  aft er t h e mi s s e d vi sit.   Aft er W e e k 1 1 2 ( P D S ar m) a n d W e e k 1 0 0 ( c o m p ar at or  
ar m ), s u b s e q u e nt vi sit s ar e q u art erl y , s o a n a d diti o n al vi sit i s n e e d e d t o a d mi ni st er t h e 
d el a y e d r efill -e x c h a n g e  pr o c e d ur e .  If t h e r efill-e x c h a n g e  c a n n ot b e p erf or m e d wit hi n 4 
w e e k s , t h e i n v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e S p o n s or f or f urt h er di s c u s si o n pri or t o 
p erf or mi n g f ut ur e r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s .  F oll o wi n g  r efill-e x c h a n g e , p ati e nt s will 
c o nti n u e wit h ori gi n all y s c h e d ul e d P D S Q 3 6 W r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s  p er pr ot o c ol 
( s e e A p p e n di x  2  or  A p p e n di x  3 ). 
I n c ases of se pt u m disl o d ge me nt, u p o n c o ns ult ati o n wi t h t he Me di c al M o nit or, a 
p atie nt m a y re cei ve a ne w i m pl a nt f oll o wi n g e x pl a nt ati o n of t he ori gi n al i m pl a nt.   
P atie nts m ust u n der g o ne w i m pl a nt i nserti o n at t he ti me of e x pl a nt ati o n usi n g t he 
ori gi n al i ncisi o n site t o pl ace t he ne w i m pl a nt.   T he ne w i m pl a nt  m ust be s ur gi c all y 
i nserte d i n t he st u d y e ye at t he re-i m pl a nt visit (see A p pe n di x  4 ).  If t he l ast st u d y visit 
w as c o m plete d m ore t h a n 4  wee ks ( 2 8 d a ys) pri or t o t he e x pl a nt ati o n/re -i m pl a nt ati o n 
sc he d ule d d ate, a n a d diti o n al visit ( as a n u ns c he d ule d visit, A p pe n di x  5 ) m ust be 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
6 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
perf or me d.   After re -i m pl a nt ati o n, p atie nts will co m plete p ost re-i m pl a nt ati o n st u d y 
visits (see A p pe n di x  4 ) a n d c o nti n ue wit h t he ori gi n all y s c he d ule d Q 3 6 W 
refill-e xc h a n ge pr oce d ures per pr ot oc ol (see  A p pe n di x  2  a n d A p pe n di x  3 , 
Secti o n  3. 1. 4. 1 ).  
O ne or m ore r e pr e s e nt ati v es fr o m t h e S p o n s or  or a n affili at e  of  t h e S p o n s or m a y b e 
pr e s e nt d uri n g t h e st u d y -s p e cifi c P D S s ur g eri e s or pr o c e d ur e s (i niti al filli n g, i n s erti o n, 
r efill-e x c h a n g e , a n d/ or e x pl a nt ati o n) a n d/ or ot h er P D S -r el at e d s ur g eri e s or pr o c e d ur e s t o 
pr o vi d e t e c h ni c al s u p p ort t o i n v e sti g at or s d uri n g t h e u s e of t h e P D S i m pl a nt a n d/ or t o 
o b s er v e t h e pr o c e d ur e s r el at e d t o t h e P D S.  
4. 3. 2. 2   
I ntr a vitr e al R a n i bi z u m a b 0. 5 m g I nj e cti o n 
I ntr a vitr e al ra ni bi z u m a b 0. 5 m g  i nj e cti o n will b e u s e d i n t h e st u d y e y e a s l o a di n g d o s e s 
pri or t o  P D S  i m pl a nt i n s erti o n o n D a y 1 a n d W e e k 4 f or t h e P D S ar m a n d o n W e e k s  6 0  
a n d  6 4  f or t h e c o m p ar at or ar m.  T h e s a m e d o s e will b e a d mi ni st er e d i n t h e st u d y e y e a s 
s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h t h e P D S  i n b ot h ar m s 
t h at m e et t h e crit eri a f or s u p pl e m e nt al tr e at m e nt aft er P D S i m pl a nt ati o n , a s tr e at m e nt f or 
p ati e nt s r a n d o mi z e d t o  t h e c o m p ar at or ar m b ef or e P D S i m pl a nt ati o n , a n d as i ntr a vitre al 
r a ni bi z u m a b tre at me nt f or p atie nts a w aiti n g t he i nserti o n of a ne w i m pl a nt  
( s e e S e cti o n  4. 3. 2. 3 ). 
4. 3. 2. 3   
S u p pl e m e nt al I ntr a vitr e al R a ni bi z u m a b 0. 5 m g  f or P ati e nt s i n 
B ot h Ar m s  
P ati e nt s i n t h e c o m p ar at or ar m will b e eli gi bl e t o r e c ei v e s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b 0. 5-m g i nj e cti o n at e a c h s c h e d ul e d Q 4 W vi sit b ef or e W e e k 6 0, a n d  p ati e nt s 
wit h t h e P D S i m pl a nt ( eit h er ar m) will b e eli gi bl e f or s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b 0. 5 m g at a n y st u d y vi sit, e x c e pt at r efill-e x c h a n g e vi sit s, if a n y of t h e 
f oll o wi n g crit eri a ar e m et i n t h e st u d y e y e: 
  
Pr e s e n c e of CI -D M E d efi n e d a s C S T  3 2 5 m o n S D -O C T a s a s s e s s e d b y 
i n v e sti g at or 
or  
  
D e v el o p m e nt of P D R or A S N V, a s a s s e s s e d b y i n v e sti g at or  
 
S u p pl e m e nt al tr e at m e nt f or p ati e nt s t h at m e et t h e crit eri a  a b o v e  i s n ot m a n d at or y.  E v e n 
if a p ati e nt m e et s t h e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt crit eri a a b o v e , tr e at m e nt m a y b e wit h h el d 
p er cli ni c al j u d g m e nt at t h e i n v e sti g at or’ s  di s cr eti o n.  
If a p ati e nt i n t he c o m p ar at or ar m m e et s t h e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt crit eri a wit hi n t h e 
fir st 3 m o nt h s aft er i m pl a nt i n s erti o n (i.e., if P D S i m pla nt ati o n occ urre d at Wee k 6 4, a n d 
s u p ple me nt al tre a me nt criteri a are  met d uri n g st u d y visit  Wee ks 6 8 t hr o u g h 7 6 ), t h e 
i n v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or pri or t o a d mi ni st eri n g s u p pl e m e nt al 
i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g tr e at m e nt. 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
6 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
If a p ati e nt m e et s t h e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt crit eri a  a n d t h e i n v e sti g at or d e ci d e s t o 
a d mi ni st er s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g , t h e a s s e s s m e nt s s p e cifi e d i n 
A p p e n di x  6  m u st b e p erf or m e d i n a d diti o n t o t h e a s s e s s m e nt s li st e d i n A p p e n di x  2  
( p ati e nt s i n t h e P D S a r m) or  A p p e n di x  3  ( p ati e nt s i n t h e c o m p ar at or  a r m aft er W e e k  6 4  
o n c e t h e y  h a v e r e c ei v e d t h e P D S  i m pl a nt). 
At e a c h vi sit at w hi c h s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g i s a d mi ni st er e d , t h e 
pr e s e n c e/ a b s e n c e of D M E ( a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or) a n d  t h e pr e s e n c e / a b s e n c e 
of P D R  or A S N V  ( a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or)  i n t h e st u d y e y e will b e e nt er e d i nt o 
t h e I x R S.  
If s u p pl e m e nt al tr e at m e nt i s d e e m e d n e c e s s ar y, t h e tr e at m e nt m u st b e a d mi ni st er e d at 
t h e e n d of t h e vi sit.  If tr e at m e nt c a n n ot b e a d mi ni st er e d at t h e e n d of t h e vi sit, p ati e nt s 
will b e a s k e d t o r et ur n wit hi n 7 d a y s t o r e c ei v e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt (see A p p e n di x  6 ).  
F oll o wi n g s u p pl e m e nt al tr e at m e nt, p ati e nt s will c o nti n u e wit h ori gi n all y s c h e d ul e d P D S 
Q 3 6 W r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s  p er pr ot o c ol  ( s e e A p p e n di x  2  or  A p p e n di x  3 ). 
If, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt, p ati e nt s wit h pr o gr e s si v e w or s e ni n g of vi s u al a c uit y , 
w or s e ni n g of D R s e v erit y , or d e v el o p m e nt of m a c ul ar t hi c k e ni n g d u e t o CI -D M E  r e q uir e 
a d diti o n al tr e at m e nt f or D R i n t h e st u d y e y e o ut si d e of pr ot o c ol, t h e i n v e sti g at or m u st 
c o nt a ct t h e S p o n s or pri or t o a d mi ni st eri n g s u c h tr e at m e nt. 
If, i n t h e i n v e sti g at or’ s cli ni c al j u d gm e nt , a p ati e nt r e q uir e s P R P f or D R pr o gr e s si o n i n 
t h e st u d y e y e aft er t h e s cr e e ni n g vi sit d uri n g p arti ci p ati o n i n t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or 
m u st di s c u s s t h e cli ni c al i n di c ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or; i n v er y s p e cifi c c a s e s, t hi s 
t h er a p y m a y b e p er mitt e d. 
4. 3. 3   
I n v e sti g ati o n al D e vi c e H a n dli n g a n d A c c o u nt a bilit y  
All i n vesti g ati o n al  de vi ces ( P D S i m pl a nt, i nserti o n t o ol asse m bl y, i niti al fill nee dle, 
refill nee dle, a n d e x pl a nt t o ol) re q uire d f or use i n t his st u d y will be pr o vi de d b y t he 
S p o ns or.  T he st u d y site (i.e., i n vesti g at or or ot her a ut h ori ze d pers o n nel [e. g., 
p h ar m acist]) is r es p o nsi ble f or m ai nt ai ni n g re c or ds of de vi ce deli ver y t o t he site, de vi ce 
i n ve nt or y at t he site, de vi ce pr o visi o n a n d use f or e ac h p atie nt, destr ucti o n or ret ur n of 
u n use d de vi ces ( as a p plic a ble), t h us e n a bli n g re c o ncili ati o n of all de vi ces re cei ve d, a n d 
for e ns uri n g t h at p atie nts are pr o vi de d wit h de vi ces s pe cifie d b y t he pr ot oc ol.  
T he st u d y site s h o ul d f oll o w all i nstr ucti o ns i ncl u de d wit h e ac h s hi p me nt of de vi ces.  
T he st u d y site will ac k n o wle d ge re cei pt of de vi ces s u p plie d b y t he S p o ns or usi n g t he 
I x R S t o c o nfir m t he s hi p me nt c o n diti o n a n d c o nte nt.  A n y d a m a ge d or l ost s hi p me nts 
will be re pl ace d.  All de vi ces m ust be st ore d i n a se c ure, e n vir o n me nt all y c o ntr olle d, 
a n d m o nit ore d ( m a n u al or a ut o m ate d) are a, wit h access li mite d t o t he i n vesti g at or a n d 
a ut h ori ze d st aff.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
6 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
O nl y p atie nts e nr olle d i n t he st u d y m a y re cei ve t he i n vesti g ati o n al i m pl a nt, a n d o nl y 
a ut h ori ze d st aff m a y s u p pl y t he P D S de vi ces.  U n use d de vi ces will be ret ur ne d t o t he 
S p o ns or wit h t he a p pr o pri ate d oc u me nt ati o n, as per a gree me nt.  Acc ur at e re c or ds of all 
de vi ces re cei ve d at, dis pe nse d fr o m, a n d ret ur ne d t o t he st u d y site s h o ul d be re c or de d 
o n t he acc o u nt a bilit y l o g.  
Refer t o t he p h ar m ac y m a n u al f or i nf or m ati o n o n i n vesti g ati o n al de vi ce h a n dli n g, 
i ncl u di n g pre p ar ati o n, st or a ge, a n d acc o u nta bilit y.  
4. 3. 4   
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y 
All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y ( P D S wit h r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L a n d 
r a ni bi z u m a b 0. 5 m g) will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or w h er e r e q uir e d b y l o c al h e alt h 
a ut h orit y r e g ul ati o n s.  T h e st u d y sit e  (i.e., i n vesti g at or or ot her a ut h ori ze d pers o n nel 
[e. g., p h ar m acist]) is res p o nsi ble f or m ai nt ai ni n g re c or ds of i n vesti g ati o n al me di ci n al 
pr o d uct ( I M P) deli ver y t o t he site, I M P i n ve nt or y at t he site, I M P use b y e ac h p atie nt, 
a n d destr ucti o n  or ret ur n of u n use d I M P, t h us e n a bli n g re c o ncili z ati o n of all I M P 
recei ve d, a n d f or e ns uri n g t h at p atie nts are pr o vi de d wit h d oses s pe cifie d b y t he 
pr ot oc ol.  T he st u d y site s h o ul d f oll o w all i nstr ucti o ns i ncl u de d wit h e ac h s hi p me nt of 
I M Ps a n d will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s or u si n g t h e I x R S t o 
c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d, if 
I M P i s n e e d e d.  
T he i n vesti g at or or desi g nee m ust c o nfir m t h at a p pr o pri ate te m per at ure c o n diti o ns 
h a ve bee n m ai nt ai ne d d uri n g tr a nsit, eit her b y t he ti me m o nit ori n g (s hi p me nt arri v al 
d ate a n d ti me) or te m per at ure m o nit ori n g, f or all I M Ps re cei ve d a n d t h at a n y 
discre p a ncies h a ve bee n re p orte d a n d res ol ve d bef ore use of t he I M Ps.  All I M Ps m ust 
be st ore d  i n a se c ure, e n vir o n me nt all y c o ntr olle d, a n d m o nit ore d ( m a n u al or 
a ut o m ate d) are a i n acc or d a nce wit h t he l a bele d st or a ge c o n diti o ns, wit h access li mite d 
t o t he i n vesti g at or a n d a ut h ori ze d st aff.  O nl y p atie nts e nr olle d i n t he st u d y m a y 
recei ve I M Ps, a n d o nl y a ut h ori ze d st aff m a y s u p pl y or a d mi nister I M Ps.  Pri or t o sit e 
cl o s ur e, I M P s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e' s 
i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e 
a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n , e x c e pt f or all u n u s e d P D S c o m p o n e nt s , w hi c h  s h o ul d b e 
r et ur n e d t o t h e S p o n s or.  T h e sit e' s m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or-s u p pli e d I M P s m u st 
b e a gr e e d t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e 
S p o n s or b ef or e a n y S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e 
d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.  A n y u n u s e d or e x pl a nt e d P D S c o m p o n e nt s 
s h o ul d b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or . 
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y  
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g a n d s h o ul d pr o vi d e a 
c o m pl et e a c c o u nti n g of all I M P s pr o vi d e d b y t h e S p o n s or . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
6 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
Refer t o t he p h ar m ac y m a n u al f or i nf or m ati o n o n t he I M P h a n dli n g, i ncl u di n g 
pre p ar ati o ns, st or a ge, a n d acc o u nt a bilit y . 
4. 3. 5   
C o nti n u e d A c c e s s t o P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b 
a n d I ntr a vitr e al R a ni bi z u m a b  
C urr e ntl y, t h e S p o n s or d o e s n ot h a v e a n y pl a n s t o pr o vi d e R o c h e I M P ( r efill-e x c h a n g e s  
or i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b i nj e cti o n s) or a n y ot h er st u d y tr e at m e nt s t o p ati e nts w h o h a v e 
c o m pl et e d t h e st u d y  (i. e., c o m pl et e s fi n al v i sit a s s e s s m e nt s a s s p e cifi e d i n A p p e n di x  2  
or  A p p e n di x  3 ).  T h e S p o n s or m a y e v al u at e w h et h er t o c o nti n u e pr o vi din g  
r efill-e x c h a n g e s  or i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b i nj e cti o n s i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, a v ail a bl e at t h e 
f oll o wi n g w e b sit e: 
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df  
4. 4   
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-
c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d 
b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7  d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt ( D a y 1) i n t he P D S ar m or  fr o m 7 d a ys pri or t o r a n d o mi z ati o n i n t he 
c o m p ar at or ar m t o t h e st u d y c o m pl eti o n/ di s c o nti n u ati o n vi sit.  All s uc h m e di c ati o n s 
s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s 
e C R F.  
At t he ti me of p u bli c ati o n of t his pr ot oc ol, t here is n o e vi de nce t o s u g gest a n i nter acti o n 
bet wee n r a ni bi z u m a b a n d se vere ac ute res pir at or y s y n dr o me c o r o n a vir us 2 
( S A R S-C o V -2) v acci nes.   S A R S -C o V -2 v ac ci nes m a y be a d mi nistere d t o p atie nts at a n y 
ti me d uri n g t he st u d y.  T he v acci ne s h o ul d be d oc u me nt e d o n  t he c o nc o mit a nt 
me di c ati o n  e C R F.  S A R S -C o V -2 v acci nes s h o ul d be gi ve n i n acc or d a nce wit h t he 
a p pr o ve d v acci ne l a bel.   
4. 4. 1   
P er mitt e d T h er a p y  
P ati e nt s w h o u s e m ai nt e n a n c e t h er a p i e s s h o ul d c o nti n u e t h eir  u s e u nl e s s pr o hi bit e d a s 
i n di c at e d i n S e cti o n 4. 4. 2 .  
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
  
P R P  
If, at  t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, a p ati e nt r e q uir e s  P R P  f or D R pr o gr e s si o n i n 
t h e st u d y e y e aft er t h e s cr e e ni n g vi sit d uri n g p arti ci p ati o n i n t h e st u d y, t h e 
i n v e sti g at or m a y  di s c u s s t h e cli ni c al i n di c ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or ; i n v er y 
s p e cifi c c a s e s , t hi s t h er a p y m a y b e p er mitt e d. 
  
C at ar a ct s ur g er y i n t h e st u d y e y e, if cli ni c all y i n di c at e d a n d o c c urri n g 7 or m or e d a y s 
aft er t h e  fi n al st u d y tr e at m e nt, wit h t h e n e xt st u d y tr e at m e nt h el d f or 7 or m or e  d a y s 
f oll o wi n g t h e s ur g er y 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
6 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
  
Y A G l aser c a ps ul ot o m y a n d sele cti ve laser t r a be c ul o pl ast y i n t he st u d y e ye, if 
cli ni c all y i n di c ate d a n d occ urri n g 7 or m ore d a ys after t he l ast st u d y tre at me nt, 
wit h t he ne xt st u d y tre at me nt hel d f or 7 or m ore  d a ys f oll o wi n g t he pr oce d ure  
  
Tr e at m e nt, a s cli ni c all y i n di c at e d, f or t h e o n s et of i n cr e a s e d I O P a n d/ or gl a u c o m a i n 
t h e st u d y e y e  
  
U s e of  t o pi c al n o n st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s ( N S AI D) f or pr e o p er ati v e 
pr o p h yl a xi s a n d  t o pi c al N S AI D s a n d/ or  t o pi c al c orti c o st er oi d s p o st -i m pl a nt i n s erti o n 
or p o st -e x pl a nt ati o n s ur g er y f or p o st o p er ati v e h e ali n g or a s cli ni c all y i n di c at e d i n t h e 
st u d y e y e ( s e e A p p e n di x  1 7  f or a d mi ni str ati o n s c h e d ul e) 
  
A d mi ni str ati o n of i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b  0. 3  m g  or ot h er a p pr o v e d a nti -V E G F  a s 
p er l o c al r e g ul ati o n s , at t h e di s cr eti o n of t h e e v al u ati n g i n v e sti g at or , if a p ati e nt' s 
f ell o w e y e (n o n – st u d y e y e ) r e q uir e s tr e at m e nt f or a n y a p pr o v e d i n di c ati o n f oll o wi n g 
s cr e e ni n g   
If t h e f ell o w e y e i s t o r e c ei v e tr e at m e nt, it m a y b e a d mi ni st er e d at t h e s a m e vi sit 
a s t h e st u d y e y e tr e at m e nt.  All st u d y a s s e s s m e nt s a n d st u d y e y e tr e at m e nt , 
s h o ul d b e c o m pl et e d as s pe cifie d i n t he  pr ot oc ol pri or t o f ell o w e y e tr e at m e nt.  
I n di vi d u al tr a y s a n d st eril e pr e p ar ati o n, a s n e e d e d, m u st b e s e p ar at el y 
pr e p ar e d f or e a c h e y e.  
  
C o nti n u o u s u s e of a s piri n or N S AI D  tr e at m e nt, e x c e pt a s o utli n e d b el o w  
All p ati e nt s r e c ei vi n g o n g oi n g a s piri n or N S AI D tr e at m e nt m u st i nt err u pt a s piri n or 
N S AI D tr e at m e nt f or 7 d a y s pri or t o P D S i m pl a nt  i n s erti o n s ur g er y.  I nt err u pti o n of 
t h e s e m e di c ati o n s m u st b e pr e-pl a n n e d at t h e s cr e e ni n g vi sit t o a v oi d d el a y i n 
i m pl a nt s ur g er y.  T h e s e m e di c ati o n s c a n b e r e st art e d, if a p pr o pri at e, aft er t h e 
p o st -i m pl a nt i n s erti o n Vi sit  1 o c c ur s.  O n e -ti m e u s e of a s piri n or N S AI D s f or p ai n 
m a n a g e m e nt aft er i m pl a nt i n s erti o n i s all o w e d. 
  
O n g oi n g a nti c o a g ul a nt or a nti pl at el et t h er a p y ( ot h er t h a n a s piri n or ot h er N S AI D s), 
a s o utli n e d b el o w  
P ati e nt s w h o ar e r e c ei vi n g o n g oi n g a nti c o a g ul a nt or a nti pl at el et t h er a p y ( ot h er 
t h a n a s piri n or ot h er N S AI D s) c o ul d b e e nr oll e d if t h e y c a n s af el y a n d ar e 
willi n g t o t e m p or aril y i nt err u pt t h e s e m e di c ati o n s pri or t o t h e W e e k 4  i m pl a nt 
i n s erti o n vi sit ( P D S ar m) or W e e k 6 4  i m pl a nt i n s erti o n vi sit (c o m p ar at or  ar m) , 
r e s p e cti v el y, aft er di s c u s si o n wit h t h eir pr e s cri bi n g p h y si ci a n.  Or al 
a nti c o a g ul a nt s i n cl u d e vit a mi n  K a nt a g o ni st s ( e. g., w arf ari n), dir e ct f a ct or X a 
i n hi bit or s ( e. g., ri v ar o x a b a n, a pi x a b a n, e d o x a b a n, f o n d a p ari n u x), a n d dir e ct 
t hr o m bi n i n hi bit or s ( e. g., d a bi g atr a n).  A nti pl at el et t h er a pi e s i n cl u d e , b ut are n ot 
li mite d t o, cl o pi d o gr el, pr a s u gr el, di p yri d a m ol e, ti c a gr el or, a n d ti cl o pi di n e.  T h e 
d ur ati o n of t h e tr e at m e nt i nt err u pti o n p eri o d s h o ul d b e d ef err e d t o t h e 
i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h t h e pr e s cri bi n g p h y si ci a n a n d s h o ul d b e m a d e 
o n t h e b a si s of t h e ri s k s of or al a nti c o a g ul a nt or a nti pl at el et t h er a p y w ei g h e d 
a g ai n st p ot e nti al b e n efit s a n d i n c o n si d er ati o n of t h e m e di c ati o n’ s pr e s cri bi n g 
i nf or m ati o n.  I nt err u pti o n of t h e s e m e di c ati o n s m u st b e pr e-pl a n n e d at t h e 
s cr e e ni n g vi sit a n d a g ai n pri or t o r a n d o mi z ati o n t o a v oi d d el a y i n i m pl a nt 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
6 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
s ur g er y.  T h e s e m e di c ati o n s c a n b e r e st art e d aft er t h e p o st -i m pl a nt i n s erti o n 
Vi sit 1 o c c ur s.  
  
C o n diti o n al u s e of m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n s f or p ati e nt s wit h  t h e 
P D S  
A p ati e nt wit h t h e P D S  i m pl a nt c a n b e s af el y s c a n n e d i n a n M RI  s y st e m m e eti n g 
t h e f oll o wi n g c o n diti o n s: 
–   
St ati c m a g n eti c fi el d of 1. 5 -T e sl a ( 1. 5 T) or 3 -T e sl a ( 3 T)  
–   
M a xi m u m s p ati al fi el d gr a di e nt of 3, 0 0 0 G/ c m ( 3 0 T/ m)  
–   
M a xi m u m M RI s y st e m r e p ort e d, w h ol e -b o d y -a v er a g e d s p e cifi c a b s or pti o n r at e 
( S A R) of 4. 0 W/ k g ( Fir st L e v el C o ntr oll e d O p er ati n g M o d e) 
–   
F or a d diti o n al i nf or m ati o n , r ef er t o t h e P D S I F U d o c u m e nt.  
 
4. 4. 2   
Pr o hi bit e d T h er a p y  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d a s d e s cri b e d b el o w at a n y ti m e 
d uri n g t h e st u d y:  
  
C o n c urr e nt u s e of a n y s y st e mi c a nti -V E G F a g e nt s  
  
C o n c urr e nt tr e at m e nt wit h a nti -V E G F a g e nt s ( ot h er t h a n t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d  
tr e at m e nts ) i n st u d y e y e  
  
C o n c urr e nt u s e of i ntr a vitr e al  c orti c o st er oi d or  c orti c o st er oi d i m pl a nt s 
( e. g., O z ur d e x ® , Ill u vi e n® ) i n st u d y e y e 
  
C o nc urre nt use of c hr o ni c t o pi c al ( oc ul ar) c orti c oster oi ds i n t he st u d y e ye  
  
C o n c urr e nt u s e of p eri o c ul ar ( s u bt e n o n) c orti c o st er oi d s  ( e x c e pt c orti c o st er oi d 
s ol uti o n s [ n ot c orti c o st er oi d s u s p e n si o n s] at c o n cl u si o n of P D S  i m pl a nt i n s erti o n or   
e x pl a nt ati o n  s ur g er y , or ot her P D S-rel ate d oc ul ar pr oce d ures ) i n st u d y e ye 
  
C o nc urre nt use  o f s u pr ac h or oi d al c orti c oster oi ds (e. g. , Xi pere) i n t he  st u d y e y e  
  
A d mi ni str ati o n of mi cr o p ul s e a n d f o c al or gri d l a s er i n st u d y e y e  
  
C o n c urr e nt tr e at m e nt wit h Vi s u d y n e®  ( v ert e p orfi n i nj e cti o n) i n st u d y e y e 
  
C o n c urr e nt u s e of a n d p arti ci p ati o n i n ot h er st u di e s f or e x p eri m e nt al t h er a pi e s 
( e x c e pt t h o s e wit h mi n er al s a n d vit a mi n s)  
 
If a p ati e nt r e c ei v e s  a n y of t h e a b o v e li st e d tr e at m e nt s at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y, t h e 
S p o n s or will d et er mi n e if di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y tr e at m e nt i s r e q uir e d.  
4. 5   
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
T h e s c h e d ul e s of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y ar e pr o vi d e d i n  A p p e n di x  1 , 
A p p e n di x  2 , a n d A p p e n di x  3 .  All a cti viti e s s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or 
e a c h p ati e nt.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
6 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
4. 5. 1   
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  I nf or m e d 
C o n s e nt F or m s f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d 
will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.  
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et 
all eli gi bilit y crit eri a b ef or e r a n d o mi z ati o n.  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a det aile d  
r e c or d of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o d oc u me nt  eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or 
s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e.  
4. 5. 2   
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt M e di c ati o n, 
a n d D e m o gr a p hi c D at a  
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr oc e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g hi st or y, 
a n d u s e of al c o h ol will b e r e c or d e d at b a s eli n e.  I n a d diti o n, all m e di c ati o n s 
( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c 
r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s), i n cl u di n g pr e - a n d p o st -tr e at m e nt a nti mi cr o bi al a n d 
a nti -i nfl a m m at or y m e di c ati o n s, u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e 
r a n d o mi z ati o n/ D a y 1 st u d y vi sit  will b e r e c or d e d .  Pr ot o c ol -s p e cifi e d pr o c e d ur al 
m e di c ati o n s a d mi ni st er e d at t h e sit e ( e. g., dil ati n g dr o p s, fl u or e s c ei n d y e s, i m pl a nt 
i n s erti o n, r efill-e x c h a n g e a n d e x pl a nt ati o n pr o c e d ur e m e di c ati o n s)  will n ot b e r e c or d e d .  
At t h e ti m e of e a c h f oll o w -u p st u d y vi sit, a n i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e o bt ai n e d 
a n d a n y c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.  
Hi st or y of a nti -V E G F m e di c ati o n s a d mi ni st er e d t o t h e p ati e nt’ s f ell o w e y e pri or t o t h e 
s cr e e ni n g vi sit will b e r e c or d e d.  
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y. 
4. 5. 3   
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of p ul s e a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e 
w hil e t h e p ati e nt i n a s e at e d p o siti o n aft er r e sti n g f or 5 mi n ut e s.  H ei g ht a n d w ei g ht  
m e a s ur e m e nt will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g vi sit o nl y.  
4. 5. 4   
O c ul ar A s s e s s m e nt s  
O c ul ar a s s e s s m e nt s i n cl u d e t h e f oll o wi n g a n d will b e p erf or m e d f or b ot h e y e s e x c e pt 
w h er e n ot e d a n d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e s of a cti viti e s 
i n A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d A p p e n di x  3 : 
  
B C V A a s s e s s e d o n E T D R S c h art at a st arti n g di st a n c e of 4  m et er s ( p erf or m pri or t o 
dil ati n g e y e s; s e e A p p e n di x  7 ) 
  
I O P m e a s ur e m e nt 
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
6 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
At e a c h vi sit p erf or m I O P m e a s ur e m e nt pri or t o dil ati n g p u pil s , a n d pri or t o i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b i nj e cti o n or r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e  w h e n a p pli c a bl e .  T h e m et h o d u s e d 
for a p ati e nt m u st r e m ai n c o n si st e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y f or vi sit s i n t h e offi c e.  
  
Slitl a m p e x a mi n ati o n (f or gr a di n g s c al e s f or a nt eri or  c h a m ber fl are  or cells, vitr e o u s 
c ell s a n d vitr e o u s h e m orr h a g e d e n sit y , s e e A p p e n di x  8 ) i n cl u di n g e xter n al 
i n s p e cti o n of t h e c o nj u n cti v a ( el e v ati o n of t h e u p p er e y eli d i s r e c o m m e n d e d t o all o w 
i n s p e cti o n of c o nj u n cti v a i n s u p eri or q u a dr a nt s), a n d dil ate d slit-l a m p e x a mi n ati o n 
of t he i m pl a nt i n t he vitre o us c a vit y t hr o u g h t he p u pil t o m o nit or i m pl a nt 
pl ace me nt a n d t o e v al u ate a n y ot her i m pl a nt -rel ate d pr o ble ms  
  
Dil at e d bi n o c ul ar i n dir e ct hi g h -m a g nifi c ati o n o p ht h al m o s c o p y   
Dil ate d bi n oc ul ar i n direct o p h t h al m os c o p y e x a mi n ati o ns will be perf or me d i n 
t he st u d y e ye at t he f oll o wi n g visits  i n or der t o m o nit or i m pl a nt pl ace me nt a n d 
t o e v al u ate ot her p ote nti al i m pl a nt -rel ate d pr o ble ms:   
–   
A fter i m pl a nt a n d ne w i m pl a nt i nserti o n a n d 1 d a y a n d 7 (  2) d a ys 
p ost -i m pl a ntati o n  
–   
P ri or t o a n d after c o m pleti n g refill -e xc h a n ge pr oce d ure  
–   
A t e ac h visit after i m pl a nt ati o n    
  
Fi n g er -c o u nti n g t e st f oll o w e d b y h a n d m oti o n a n d li g ht p er c e pti o n t e st s ( w h e n 
n e c e s s ar y) p erf or m e d wit hi n 1 5  mi n ut e s of p o st -st u d y tr e at m e nt i n t h e st u d y e y e 
o nl y .  
 
P ati e nt s will r e m ai n at t h e s ur gi c al c e nt er aft er P D S i m pl a nt i n s erti o n a n d will r e m ai n i n 
t h e offi c e aft er r efill-e x c h a n g e  u ntil t h e d e si g n at e d p h y si ci a n h a s a s s e s s e d t h at t h er e ar e 
n o s af et y c o n c er n s f oll o wi n g tr e at m e nt, at w hi c h p oi nt t h e p ati e nt will b e all o w e d t o 
l e a v e.  If a n y s af et y c o n c er n s or i m m e di at e t o xi cit y i s n ot e d, t h e p ati e nt will r e m ai n at t h e 
s ur gi c al c e nt er  a n d will b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e d e si g n at e d p h y si ci a n’ s cli ni c al 
j u d g m e nt.  If a p pli c a bl e, t h e a d v er s e e v e nt a nd t h e a d v er s e e v e nt tr e at m e nt a n d ot h er 
r el e v a nt i nf or m ati o n m u st b e r e p ort e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F p a g e. 
A d diti o n al n o n -i n v a si v e o c ul ar a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d b y t h e i n v e sti g at or t o 
e x pl or e p ati e nt f a ct or s r el at e d t o t h e P D S i m pl a nt s ur gi c al pr o c e d ur e s, r e g ar dl e s s of 
w h et h er a s af et y e v e nt o c c urr e d i n a p arti c ul ar p ati e nt or n ot.  R e s ult s of t h e a d diti o n al 
o c ul ar a s s e s s m e nt s will b e f or w ar d e d t o t h e S p o n s or f or e v al u ati o n a n d/ or st or a g e.  
4. 5. 5   
O c ul ar I m a gi n g  
A c e ntr al r e a di n g c e nt er  will pr o vi d e sit e s wi t h t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al a n d 
tr ai ni n g m at eri al s f or s p e cifi e d st u d y o c ul ar i m a g e s.  B ef or e a n y st u d y i m a g e s ar e 
o bt ai n e d, sit e p er s o n n el, t e st i m a g e s, s y st e m s , a n d s oft w ar e ( w h er e a p pli c a bl e) will b e 
c ertifi e d a n d v ali d at e d b y t h e r e a di n g c e nt e r a s s p e cifi e d i n t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er 
m a n u al.  All o c ul ar i m a g e s will b e o bt ai n e d b y tr ai n e d sit e p er s o n n el at t h e st u d y sit e s , 
will b e f or w ar d e d t o t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er f or i n d e p e n d e nt a n al y si s a n d/ or st or a g e, 
a n d will l at er b e tr a n sf err e d t o  R o c h e . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
6 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
N ot e:  B et w e e n r a n d o mi z ati o n a n d W e e k 8 8 , if a p ati e nt mi s s e s a st u d y vi sit w h e n 
o c ul ar i m a g e s ar e s c h e d ul e d ( s e e A p p e n di x  2  a n d  A p p e n di x  3 ), t h e i m a g e s s h o ul d b e 
o bt ai n e d at t h e n e xt s c h e d ul e d v i sit t h e p ati e nt att e n d s.  If a p ati e nt mi s s e s a vi sit at 
W e e k 8 8  or l at er, p ati e nt s s h o ul d r et ur n t o t h e cli ni c t o c o m pl et e i m a gi n g a s s e s s m e nt s 
wit hi n  4 w e e k s .  
T h e f oll o wi n g o c ul ar i m a g e s of b ot h e y e s ( u nl e s s n ot e d ot h er wi s e) will b e c oll e ct e d fr o m 
all s t u d y p ati e nt s, a c c or di n g t o t h e r e a di n g c e nt er i m a g e a c q ui siti o n pr ot o c ol: 
  
L e n s p h ot o gr a p h s (f u n d u s r efl e x p h ot o gr a p h s; s e e A p p e n di x  1 0 ) 
  
C F P  ( s e e A p p e n di x  1 0 ) 
N ot e:  C F P m u st b e p erf or m e d  u si n g  st a n d ar d 7 -m o difi e d fi el d pr ot o c ol or 
4 -wi d e  fi el d pr ot o c ol f or al l p ati e nt s at  all sit e s .  F or  sit e s t h at h a v e 
ultr a -wi d efi el d ( U W F ; O pt o s) f u n d u s i m a gi n g a v ail a bl e, a n a d diti o n al , o pti o n al 
si n g ul ar U W F  C F P i m a g e m a y b e s u b mitt e d at t h e s a m e ti m e p oi nt s a s 
pr ot o c ol -r e q uir e d C F P  ( s e e c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al). 
  
F A  i m a g e s (t o b e p erf or m e d aft er l a b or at or y s a m pl e s ar e o bt ai n e d; s e e 
A p p e n di x  1 1 ) 
N ot e:  S e e c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al f or a c c e pt a bl e i m a g e a c q ui siti o n 
pr ot o c ol s  a n d d e vi c e s .  T h e s a m e fi el d of vi e w m u st b e u s e d f or all vi sit s fr o m 
e a c h i n di vi d u al p ati e nt.  
  
S D -O C T s c a n s ( s e e A p p e n di x  1 2 ) 
N ot e:  C e ntr al s u bfi el d t hi c k n e s s ( C S T) i s d efi n e d a s t h e a v er a g e t hi c k n e s s of 
t h e c e ntr al 1 m m cir cl e of t h e E T D R S gri d c e nt er e d o n t h e f o v e a fr o m i n n er 
li miti n g m e m br a n e t o Br u c h’s m e m br a n e  ( s e e c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al). 
 
T h e f oll o wi n g o c ul ar i m a g e s of st u d y e y e o nl y will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o  h a v e 
t h e P D S i m pl a nt, will b e f or w ar d e d t o t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er f or e v al u ati o n a n d/ or 
st or a g e , a n d will l at er b e tr a n sf err e d t o R o c h e :  
  
I m pl a nt p h ot o gr a p h s ( hi g h-m a g nifi c ati o n of t h e i m pl a nt i n t h e e y e t hr o u g h dil at e d 
p u pil a n d o ut si d e t h e e y e; s e e  A p p e n di x  1 3 ). 
I m pl a nt p h ot o gr a p hs c a n be o bt ai ne d  after a p pli c ati o n of t o pi c al fl u ores cei n t o 
t he s urf ace of t he e ye o ver t he i m pl a nt t o m o nit or c o nj u ncti v a (e. g. , if s us pe cte d 
c o nj u ncti v al er osi o n).  
 
T h e f oll o wi n g o c ul ar i m a g e s of b ot h e y e s will b e c oll e ct e d fr o m all s t u d y p ati e nt s at 
s el e ct e d sit e s t h at h a v e O C T  a n gi o gr a p h y e q ui p m e nt , will b e f or w ar d e d t o t h e c e ntr al 
r e a di n g c e nt er f or e v al u ati o n a n d/ or st or a g e, a n d will l at er b e tr a n sf err e d t o R o c h e :  
  
O C T -a n gi o gr a p h y  i m a g e s at sit e s wit h O C T -a n gi o gr a p h y c a p a bilities (see 
A p p e n di x  1 4 )  
 
T he f oll o wi n g oc ul ar i m a ges of t he st u d y e ye will be c olle cte d fr o m st u d y p atie nts usi n g  
a nt eri or se g me nt O C T ( A S -O C T) , i ncl u di n g o pti o n al  A S -O C T a n gi o gr a p h y, a n d will 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
6 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
be perf or me d o n t he st u d y e ye o nl y at sele cte d st u d y sites or at sites per i n vesti g at or 
discreti o n t h at h a ve t his i m a gi n g c a p a bilit y . All i m a ges will be f or w ar de d t o t he ce ntr al 
re a di n g ce nter f or e v al u ati o n a n d/ or st or a ge, a n d will l ater be tr a nsferre d t o R oc he:  
  
A S -O C T , i ncl u di n g o pti o n al A S -O C T a n gi o gr a p h y  i m a ges at sites wit h i m a gi n g 
c a p a biliti e s ( s e e A p p e n di x  1 5 ) 
 
A d diti o n al d et ail s o n o bt ai ni n g t h e s e i m a g e s  ar e i n cl u d e d i n t h e c e ntr al r e a di n g 
c e nt er  m a n u al.  
A d diti o n al n o n -i n v a si v e o c ul ar a s s e s s m e nt s ( e. g., o c ul ar B-s c a n ultr a s o n o gr a p h y , 
ultr a s o u n d bi o mi cr o s c o p y , or A S-O C T ) m a y b e p erf or m e d b y t h e i n v e sti g at or a s 
cli ni c all y i n di c at e d t o e x pl or e p ati e nt f a ct or s r el at e d t o t h e P D S i m pl a nt s ur gi c al 
pr o c e d ur e s, r e g ar dl e s s of w h et h er a s af et y e v e nt o c c urr e d i n a p arti c ul ar p ati e nt or n ot.  
O c ul ar i m a g e s c oll e ct e d fr o m st u d y p ati e nt s will b e e v al u at e d u si n g a d v a n c e d a n al yti c s 
t o ol s (e. g. , artifi ci al i nt elli g e n c e -b a s e d al g orit h m s ) t o a s s e s s pr o gr e s si o n t o 
vi s u al -t hr e at e ni n g pr e s e nt ati o n s of D R, i n or d er t o e v al u at e t h e p erf or m a n c e of t h e t o ol 
a n d n ot f or tr e at m e nt d e ci si o n s i n t h e st u d y . 
4. 5. 6   
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s   
At a gi v e n  vi sit, s p e ci m e n s s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o st u d y e y e tr e at m e nt a n d  F A 
a s s e s s m e nt s (if a p pli c a bl e) .  F a sti n g i s n ot r e q uir e d pri or t o s p e ci m e n c oll e cti o n.  
S a m pl e s will b e s hi p p e d t o a c e ntr al l a b or at or y a n d/ or t h e S p o n s or or a s el e ct e d 
d e si g n e e f or a n al y si s a n d/ or st or a g e.  All i n str u cti o n s f or o bt ai ni n g, pr o c e s si n g, st ori n g, 
a n d s hi p pi n g s p e ci m e n s ar e  pr o vi d e d i n t h e l a b or at or y m a n u al.  L a b or at or y s u p pl y kit s 
will b e pr o vi d e d t o t h e sit e s b y t h e c e ntr al l a b or at or y.  S e e A p p e n di x  2  a n d A p p e n di x  3  
f or s a m pl e c oll e cti o n ti m e p oi nt s a n d A p p e n di x  1 6  f or bi ol o gi c al s a m pl e c oll e cti o n a n d 
s hi p pi n g i n str u cti o n s.  All s a m pl e s o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g fr o m p ati e nt s w h o ar e n ot 
r a n d o mi z e d will b e di s c ar d e d. 
T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d:  
  
H e m at ol o g y:  h e m o gl o bi n, h e m at o crit, q u a ntit ati v e pl at el et c o u nt, R B C s, W B C s, a n d 
diff er e nti al s, i n cl u di n g n e utr o p hil s, b a n d s, l y m p h o c yt e s, b a s o p hil s, e o si n o p hil s, a n d 
m o n o c yt e s ( a b s ol ut e a n d p er c e nt)  
  
S er u m c h e mi str y:  gl u c o s e, cr e ati ni n e, t ot al a n d dir e c t bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, 
al b u mi n, A S T, a n d A L T  
  
H b A 1 c  
N ot e:  F or H b A 1 c , t h e m o st r e c e nt hi st ori c al ( wit hi n 2 m o nt h s of s cr e e ni n g) or 
l o c all y o bt ai n e d l a b or at or y r e s ult s m a y b e u s e d f or s cr e e ni n g.  
  
Uri n al y si s:  pr ot ei n, k et o n e s, gl u c o s e, bilir u bi n, a n d ur o bili n o g e n  
  
C o a g ul ati o n:  a P T T a n d P T  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
7 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
  
A q u e o u s h u m or s a m pl e s f or m e a s ur e m e nt of  bi o m ar k er s a n d/ or r a ni bi z u m a b 
c o n c e ntr ati o n  
  
S er u m s a m pl e s f or m e a s ur e m e nt of A D A s  
  
S er u m s a m pl e s f or m e a s ur e m e nt of  r a ni bi z u m a b c o n c e ntr ati o n 
  
S er u m pr e g n a n c y t e st (if r e q uir e d)  
 
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y 
f or a n al y si s: 
  
Pr e g n a n c y t e st  
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d t u b al li g ati o n, 
will h a v e a uri n e pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g a n d at s p e cifi e d s u b s e q u e nt vi sit s.  
If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y 
t e st, w hi c h will b e s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y. 
 
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e se nt t o t he S p o ns or or its desi g nee a n d/ or t o a ce ntr al 
l a b orat or y f or a n al ysis  fr o m p ati e nt s tre ate d wit h t h e P D S  o nl y  a n d m a y b e a n al y z e d i n 
t h e f ut ur e: 
  
E x pl a nt e d i m pl a nt wit h c o nt e nt s ( e x pl a nt e d i m pl a nt c o nt ai ni n g a mi xt ur e of 
r a ni bi z u m a b dr u g pr o d u ct, i ntr a oc ul ar fl ui d, a n d vitr e al c o m p o n e nt s diff u s e d i nt o 
t h e i m pl a nt), pr e s er v e d f or p ot e nti al a n al y si s u p o n e x pl a nt pr o c e d ur e 
  
Refill -e xc h a n ge nee dle wit h c o nte nts ( c o nt ai ni n g a mi xt ure of r a ni bi z u m a b dr u g 
pr o d uct, i ntr a oc ul ar fl ui d, a n d vitre o us diff use d i nt o t he i m pl a nt) a s re q uire d 
 
E x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h m a y i n cl u d e, b ut will n ot b e li mit e d t o, a n al y si s of gr o wt h 
f a ct or s a n d c yt o ki n e s a s s o ci at e d wit h a n gi o g e n e si s a n d g e n e s a s s o ci at e d wit h D R ri s k. 
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
U nl e s s t h e p ati e nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or hi s or h er l eft o v er s a m pl e s t o b e st or e d f or 
o pti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h ( s e e S e cti o n 4. 5. 1 0 ), bi ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d 
n o l at er t h a n t h e ti m e of c o m pl eti o n of t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort, wit h t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n s:   
  
S a m pl e s  f or P K or i m m u n o g e ni cit y a n al y si s m a y b e n e e d e d f or a d diti o n al 
i m m u n o g e ni cit y c h ar a ct eri z ati o n a n d f or P K or i m m u n o g e ni cit y a s s a y d e v el o p m e nt 
a n d v ali d ati o n; t h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e fi n al 
Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n c o m pl et e d.  
  
A q u e o u s h u m or a n d pl a s m a s a m pl e s c oll e ct e d f or bi o m ar k er r e s e ar c h will b e 
d e str o y e d n o l at er t h a n 1 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d.  
 
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
7 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  8. 4 . 
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
4. 5. 7   
P ati e nt Tr e at m e nt E x p eri e n c e A s s e s s m e nt s  
T h e p ati e nt s ’ p er s p e cti v e o n t h eir tr e at m e nt e x p eri e n c e will b e c a pt ur e d t hr o u g h t w o 
q u e sti o n n air e s:  t h e P D S P atie nt Pr efere nce Q uesti o n n aire ( P P P Q ) a n d t h e 
Reti n o p at h y Tre at me nt S atisf acti o n Q uesti o n n aire , st at us versi o n (R et T S Q s ). 
Q u e sti o n n air e s will b e i nt er vi e w er -a d mi ni st er e d b y sit e p er s o n n el ( ot h er t h a n t h e B C V A 
e x a mi n er) pri or t o a n y ot h er vi sit a s s e s s m e nt s or pr o c e d ur e s b ei n g p erf or m e d.  
I nt er vi e w s will b e c o n d u ct e d u si n g v er si o n s of t h e q u e sti o n n air e tr a n sl at e d a n d 
li n g ui sti c all y v ali d at e d i nt o t h e l o c al l a n g u a g e of t h e p ati e nt. P ati e nt s m a y b e e x cl u d e d 
fr o m c o m pl eti n g t h e s e a s s e s s m e nt s if a tr a n sl ati o n i s n ot a v ail a bl e i n t h eir s p o k e n 
l a n g u a g e. 
4. 5. 7. 1   
P ort D eli v er y S y st e m P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e  
T h e P P P Q i s a 3 -it e m q u e sti o n n air e t h at c a pt ur e s a p ati e nt' s pr ef er e n c e f or tr e at m e nt, 
t h e str e n gt h of t h eir pr ef er e n c e, a n d t h e r e a s o n s f or t h eir pr ef er e n c e ( T s ch o si k et al. 
2 0 1 9).  T h e P P P Q w a s d e v el o p e d fr o m p ati e nt pr ef er e n c e q u e sti o n n air e s i n t h e 
lit er at ur e a n d m o difi e d f or u s e wit h t h e P D S ( Pi v ot et al. 2 0 1 3; R u m m el et al. 2 0 1 7).  T h e 
P P P Q will b e a d mi ni st er e d o nl y t o p ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e wit h b ot h P D S a n d 
i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b i nj e cti o n s.  
4. 5. 7. 2   
R eti n o p at h y Tr e at m e nt S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e  
T h e R et T S Q s i s a 1 4 -it e m q u e sti o n n air e d e si g n e d t o a s s e s s tr e at m e nt s ati sf a cti o n i n 
p ati e nt s wit h r eti n o p at h y , i n cl u di n g s ati sf a cti o n wit h p o siti v e a s p e ct s of tr e at m e nt a n d 
n e g ati v e a s p e ct s of tr e at m e nt .  T h e t ot al s c or e r a n g e s fr o m 0 t o 7 8 , wit h a hi g h er s c or e 
i n di c ati n g gr e at er s ati sf a cti o n ( Br o s e a n d Br a dl e y 2 0 0 9). 
4. 5. 8   
Vi d e o R e c or di n g of P D S I m pl a nt I n s erti o n, R efill -E x c h a n g e , 
a n d E x pl a nt ati o n  Pr o c e d ur e s  
T h e P D S i m pl a nt i n s erti o n, e x pl a nt ati o n,  r efill-e x c h a n g e , a n d a n y ot h er o c ul ar P D S -
r el at e d pr o c e d ur e s ( e. g.,  c o nj u n cti v al er o si o n or r eti n al d et a c h m e nt r e p air) p erf or m e d i n 
t h e st u d y e y e will b e c a pt ur e d o n vi d e o u nl e s s t h e st u d y c e nt er h a s p oli ci e s i n pl a c e t h at 
pr o h i bit t h e s e pr o c e d ur e s fr o m b ei n g vi d e o c a pt ur e d.  R e c or di n g s m a y b e u s e d f or, b ut 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
7 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
ar e n ot li mit e d t o , p h y si ci a n tr ai ni n g or pr o d u ct c h ar a ct eri z ati o n a n d m a y b e f or w ar d e d t o 
a c e ntr al r e a di n g c e nt er f or a n al y si s a n d/ or st or a g e  a n d will b e l at er tr a n sf err e d t o 
R o c h e.   
4. 5. 9   
O pti o n al A q u e o u s H u m or a n d Bl o o d S a m pl e s  
I d e ntifi c ati o n of bi o m ar k er s t h at i m pr o v e o ur a bilit y t o i d e ntif y p ati e nt s wit h N P D R  w h o 
ar e  at si g nifi c a nt ri s k of d e v el o pi n g  P D R / A S N V or cli ni c all y si g nifi c a nt CI -D M E i s 
e s s e nti al f or o pti m al di s e a s e m a n a g e m e nt .  Id e ntifi c ati o n of a d diti o n al f a ct or s 
c o ntri b uti n g t o  D R pr o gr e s si o n i s w arr a nt e d , a s t hi s m a y l e a d t o t h e f ut ur e d e v el o p m e nt 
of n e w t h er a p e uti c t ar g et s .  T h er ef or e, f or c o n s e nti n g p ati e nt s i n t h e c o m p ar at or  ar m,  
o pti o n al a q u e o u s h u m or a n d bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d at D a y 1 a n d Q 2 4 W 
t h er e aft er, a s  s p e cifi e d i n A p p e n di x  2  a n d  A p p e n di x  3 , t o i d e ntif y n o v el bi o m ar k er s t h at 
ar e pr o g n o sti c f or D R pr o gr e s si o n t o m or e s e v er e st at e s a s w ell a s bi o m ar k er s t h at 
c orr el at e wit h di s e a s e s e v erit y.  
F or p ati e nt s i n t h e P D S ar m , a s w ell a s f or p ati e nt s i n t h e c o m p ar at or  ar m r olli n g o v er t o 
t h e P D S, o pti o n al a q u e o u s h u m or a n d bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d a s s p e cifi e d i n 
A p p e n di x  2  a n d A p p e n di x  3  t o b ett er u n d er st a n d t h e r el ati o n s hi p b et w e e n o c ul ar V EG F 
l e v el s a n d d ur ati o n of tr e at m e nt effi c a c y, a s w ell a s t o b ett er u n d er st a n d v ari a bilit y i n 
p ati e nt r e s p o n s e s t o r a ni bi z u m a b tr e at m e nt.   
A q u e o u s h u m or s a m pl e c a p f or t h e P D S ar m:  
  
A m a xi m u m of f o ur a q u e o u s h u m or s a m pl e s m a y b e c oll e ct e d p er r efill -e x c h a n g e  
i nt er v al ( d efi n e d a s t h e p eri o d b e gi n ni n g at eit h er i m pl a nt i n s erti o n or r efill-e x c h a n g e 
a n d e n di n g at t h e vi sit pri or t o t h e n e xt s u b s e q u e nt s c h e d ul e d r efill -e x c h a n g e, 
i. e., i m pl a nt i n s erti o n t o W e e k 3 6; W e e k 4 0 t o W e e k 7 2, et c. ) eit h er fr o m a n 
a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n o utli n e d i n  A p p e n di x  2  or  A p p e n di x  6 . 
 
A q u e o u s h u m or s a m pl e c a p f or t h e c o m p ar at or ar m:  
  
Pri or t o  r e c ei vi n g P D S i m pl a nt:  
  
A m a xi m u m of fi v e a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n s m a y b e p erf or m e d pri or t o 
t h e P D S i m pl a nt ati o n vi sit (i. e., ra n d o mi z ati o n t o W e e k 6 0) eit h er fr o m a n a q u e o u s 
h u m or s a m pl e c oll e cti o n o utli n e d i n A p p e n di x  3  or  A p p e n di x  6 . 
 
Aft er P D S h a s b e e n i m pl a nt e d:  
  
A m a xi m u m of f o ur a q u e o u s h u m or s a m pl e s m a y b e c oll e ct e d p er r efill-e x c h a n g e 
i nt er v al (i. e., fr o m i m pl a nt i n s erti o n W e e k 6 4 t o W e e k 8 8, et c. ) aft er P D S h a s b e e n 
i m pl a nt e d, eit h er fr o m a n a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n o utli n e d i n A p p e n di x  3  
or  A p p e n di x  6 . 
 
S a m pl e s m a y b e u s e d f or e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 5. 6 .  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.  R ef er t o S e cti o n 4. 5. 6  f or d et ail s o n d ur ati o n of s a m pl e st or a g e, u s e 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
7 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
of s a m pl e s aft er p ati e nt wit h dr a w al, c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s f or d at a, a n d a v ail a bilit y of 
d at a fr o m bi o m ar k er a n al y s e s.  
4. 5. 1 0   
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h B i o s a m pl e R e p o sit or y 
4. 5. 1 0. 1   
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s 
u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c al s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, 
s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  T h e 
c oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s a m pl e s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w 
p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or 
i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p ati e nt s i n t h e f ut ur e.  
S a m pl e s f or t h e R B R will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o 
p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  R B R s a m pl e s will b e u s e d t o a c hi e v e t h e f oll o wi n g 
o bj e cti v e s:  
  
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y or di s e a s e pr o gr e s si o n  
  
T o i d e ntif y s af et y bi o m ar k er s t h at ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g 
a d v er s e e v e nt s or c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n  
  
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d dr u g s af et y  
  
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n  
  
T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s  
 
4. 5. 1 0. 2   
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s 
C o m mitt e e  
C oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s a m pl e s i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d 
a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m 
b y e a c h sit e' s I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or E t hi c s C o m mitt e e (I R B/ E C) a n d, if 
a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or 
R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 5. 1 0 ) will n ot b e a p pli c a bl e at t h at 
sit e.  
4. 5. 1 0. 3   
S a m pl e C oll e cti o n  
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e st or e d i n t h e R B R a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e s e ar c h o n bi o m ar k er s r el at e d t o r a ni bi z u m a b, D R a n d  
D M E a n d ot h er c o n diti o n s, or dr u g s af et y:  
  
Bl o o d s a m pl e c oll e ct e d at r a n d o mi z ati o n  
  
L eft o v er bl o o d, s er u m, pl a s m a, a n d a q u e o u s h u m or s a m pl e s, a n d a n y d eri v ati v e s 
t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s), p erf or m e d at t h e i n v e sti g at or' s 
di s cr eti o n d uri n g t h e c o ur s e  of t h e st u d y  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
7 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T h e a b o v e s a m pl e s m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s of g er mli n e 
m ut ati o n s vi a w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g ( W G S) or ot h er g e n o mi c a n al y si s m et h o d s.   
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e a r c h er s' u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  
W G S pr o vi d e s a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d, al o n g wit h cli ni c al 
d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c 
a p pr o a c h e s or n e w m et h o d s f or m o n it ori n g effi c a c y a n d s af et y or pr e di cti n g w hi c h 
p ati e nt s ar e m or e li k el y t o r e s p o n d t o a dr u g or d e v el o p a d v er s e e v e nt s.  
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut m a y 
al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h e r st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er 
d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s a n d 
p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g d e v el o p m e nt.  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a bor at or y m a n u al.   
R B R s a m pl e s ar e t o b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e 
e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I R B/E C -a p pr o v e d  I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y 
r eq uir e m e nt s).  
4. 5. 1 0. 4   
C o nfi d e nti alit y  
R B R s a m pl e s a n d a s s o ci at e d d at a will b e l a b el e d wit h a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n 
n u m b er.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R B R s a m pl e s i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e  I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e a n al y s e s of R B R s a m pl e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e. 
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e n t s, a n d/ or k n o w-h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
7 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
4. 5. 1 0. 5   
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e R B R.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P ati e nt s will b e 
t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir c o n s e nt at a n y ti m e 
a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e 
r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s a m pl e s.  P ati e nt s 
w h o d e cli n e  t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e. 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, b y c o m pl eti n g t h e R B R R e s e ar c h 
S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  
I n t h e e v e nt of a n R B R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci p a nt' s 
s a m pl e s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R B R r e s e ar c h.  
4. 5. 1 0. 6   
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
P ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s a m pl e s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  Aft er wit h dr a w al of c o n s e nt, a n y r e m ai ni n g s a m pl e s 
will b e d e str o y e d or will n o l o n g er b e li n k e d t o t h e p ati e nt.  H o w e v er, if R B R s a m pl e s 
h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al of c o n s e nt, r e s u lt s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of 
hi s or h er R B R s a m pl e s d uri n g t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al 
M o nit or i n writi n g of t h e p ati e nt' s wi s h e s t hr o u g h u s e of t h e a p pr o pri at e R B R S u bj e ct 
Wit h dr a w al F or m a n d m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R B R R e s e ar c h S a m pl e 
Wit h dr a w al of I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e 
t e sti n g of hi s or h er R B R s a m pl e s aft er cl o s ur e of t h e sit e, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m 
t h e S p o n s or b y e m aili n g t h e st u d y n u m b er a n d p ati e nt n u m b er t o t h e f oll o wi n g e m ail 
a d dr e s s:  
g l o b al.r cr-wit h dr a w al @r o c h e. c o m  
A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of c o n s e nt 
f or t e sti n g of R B R s a m pl e s.  Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al of c o n s e nt f or t e sti n g of 
R B R s a m pl e s d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y.  
4. 5. 1 0. 7   
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  
R B R s a m pl e s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a 
q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n 
m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y a s w ell a s 
a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s a m pl e s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m.  S p o n s or m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o a p pr o pri at e 
p art s of r e c or d s r el ati n g t o p ati e nt p arti ci p ati o n i n t h e R B R f or t h e p ur p o s e s of v erif yi n g 
t h e d at a pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, I R B/ E C re vi e w, 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
7 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d 
d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R B R s a m pl e s.  
4. 6   
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 6. 1   
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
P ati e nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e a t m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e 
f oll o wi n g: 
  
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt' s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt 
  
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n ati o n t h at tr e at m e nt di s co nti n u ati o n i s i n t h e b e st 
i nt er e st of t h e p ati e nt 
  
Pr e g n a n c y  
 
P ati e nt s m a y b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y 
of t h e f oll o wi n g:  
  
O b s er v e d d a m a g e t o t h e i m pl a nt   
  
A n y tr e at m e nt f or D R wit h or wit h o ut D M E n ot s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol  
 
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y will n ot b e 
r e pl a c e d. 
P atie nts wit h se pt u m disl o d ge me nt w h o ele ct n ot t o u n der g o e x pl a nt ati o n or ne w 
i m pl a nt i nserti o n will be dis c o nti n ue d fr o m st u d y tre at me nt ( n o a d diti o n al 
refill-e xc h a n ge pr oce d ures will be perf or me d) .  T hese p atie nts  will be eli gi ble t o re cei ve 
S p o ns or -pr o vi de d i ntr a vitre al r a ni bi z u m a b 0. 3 m g tre at me nt as per l oc al l a bel a n d 
re g ul ati o ns a n d  per t he cli ni c al j u d g me nt of t he i n vesti g at or f oll o wi n g c o ns ul tati o n 
wit h t he Me di c al M o nit or.  
U p o n st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, p ati e nt s wit h  t h e P D S i m pl a nt wi ll n o l o n g er 
u n d er g o r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e s .  Pati e nt s i n t h e c o m p ar at or  ar m will n ot r e c ei v e t h e 
P D S i m pl a nt  if st u d y p arti ci p ati o n i s  di s c o nti n u e d b ef or e W e e k 6 4 .  
All p ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt b ut r e m ai n p arti ci p ati n g i n t h e st u d y will b e 
e n c o ur a g e d t o att e n d a s m a n y s c h e d ul e d st u d y vi sit s a s p o s si bl e, wit h a n e m p h a si s o n 
W e e k 5 2  a n d t h e fi n al st u d y vi sit ( s e e A p p e n di x  5  f or t h e mi ni m u m r e q uir e d 
a s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d).  P er i n v e sti g at or j u d g m e nt, p ati e nt s m a y st art tr e at m e nt 
f or D R wit h or wit h o ut D M E  i n t h e st u d y e y e p er st a n d ar d of c ar e n ot s p e cifi e d i n t h e 
pr ot o c ol, aft er t h e d e ci si o n t o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt h a s b e e n m a d e.  
S p o n s or -pr o vi d e d  i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 3 m g tr e at m e nt a s p er l o c al l a b el a n d 
r e g ul ati o n s will b e a v ail a bl e f or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e fr o m t h e P D S st u d y tr e at m e n t 
b ut r e m ai n p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, f or b ot h st u d y e y e a n d f ell o w e y e  tr e at m e nts , if t h e 
a nti -V E G F c h o s e n b y t h e i n v e sti g at or i s r a ni bi z u m a b . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
7 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T h e i n v e sti g at or m u st n otif y t h e M e di c al M o nit or i f t h e d e ci si o n t o p erf or m e x pl a nt ati o n i s 
m a d e aft er st u d y t r e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  E x pl a nt e d p ati e nt s will r et ur n f or s af et y 
a s s e s s m e nt s at 1, 7  ( 2), 3 0  ( 7), a n d 6 0  ( 7)  d a y s p o st -e x pl a nt ati o n  ( s e e A p p e n di x  5 ).  
P ati e nt s c a n r e m ai n i n t h e st u d y aft er t h eir fi n al p o st -e x pl a nt ati o n s af et y vi sit.  T h e y c a n 
r et ur n f or a s m a n y s c h e d ul e d st u d y vi sit s a s p o s si bl e ( wit h a n e m p h a si s o n c o m pl eti n g 
t h e W e e k 5 2  a n d fi n al st u d y vi sit s) a n d r e m ai n eli gi bl e t o r e c ei v e S p o n s or -pr o vi d e d 
i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 3 m g  f or t h e st u d y e y e a n d t h e f ell o w e y e ( a s cli ni c all y 
i n di c at e d p er st a n d ar d of c ar e i n a c c or d a n c e wit h l a b el a n d l o c al r e g ul ati o n s) o n c e t h e 
n e e d f or e x pl a nt ati o n i s c o nfir m e d, a n d pr ef er a bl y aft er e x pl a nt ati o n i s c o m pl et e d , if 
p o s si bl e.  
4. 6. 2   
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y  
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u dy at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
  
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt  
  
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e  
  
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt' s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y  
  
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or  
If a p ati e nt mi s s e s m or e t h a n t w o c o n s e c uti v e vi sit s pri or t o P D S i m pl a nt 
i n s erti o n or wit hi n a n y 3 6 -w e e k  tr e at m e nt p eri o d, t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
S p o n s or m a y c o n si d er wit h dr a wi n g t h e p ati e nt fr o m t h e st u d y.  
  
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi nati o n  t h at it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt 
  
If p ati e nt c a n n ot u n d er g o P D S i m pl a nt ati o n b y W e e k 8 ( P D S ar m) or W e e k 6 8 
( c o m p ar at or ar m). 
 
P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y  pr e m at ur el y b ef or e r e c ei vi n g  t h e P D S i m pl a nt  
s h o ul d r et ur n f or a n e arl y t er mi n ati o n e v al u ati o n vi sit 3 0 (  7) d a y s f oll o wi n g t h e fi n al 
st u d y vi sit f or m o nit ori n g of all a d v er s e e v e nt s ( s eri o u s a n d n o n -s eri o u s) a n d e arl y 
t er mi n ati o n a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x  2 ). 
P ati e nt s wit h t h e  P D S w h o wit h dr a w fr o m t h e  st u d y pr e m at ur el y b ut d o n ot u n d e rg o 
e x pl a nt ati o n t o r e m o v e t h e P D S i m pl a nt  will b e s c h e d ul e d f or a n e arl y t er mi n ati o n 
e v al u ati o n vi sit at 9 0 (  7) d a y s aft er t h e i m pl a nt i n s erti o n pr o c e d ur e  f or m o nit ori n g of all 
a d v er s e e v e nt s ( s eri o u s a n d n o n -s eri o u s).  If t h e p ati e nt wit h dr a w s aft er 9 0 d a y s fr o m 
r e c ei vi n g t h e i m pl a nt, t h e y will b e s c h e d ul e d f or a n e arl y t er mi n ati o n vi sit 3 0 (  7) d a y s 
f oll o wi n g t h eir fi n al c o m pl et e d  st u d y vi sit  ( s e e A p p e n di x  2  a n d  A p p e n di x  3 ).   
P ati e nt s wit h t h e  P D S w h o c h o o s e t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y pr e m at ur el y a n d c h o o s e 
t o u n d er g o e x pl a nt ati o n t o r e m o v e t h e P D S i m pl a nt  will b e f oll o w e d f or a p pr o xi m at el y 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
7 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
9 0  d a y s aft er e x pl a nt ati o n , e n c o m p a s si n g t h e f oll o wi n g vi sit s: s af et y a s s e s s m e nt s at 1, 
7  ( 2), 3 0  ( 7) , a n d 6 0 ( 7)  d a y s p o st -e x pl a nt ati o n ( s e e A p p e n di x  5 ), a n d a n e arl y 
t er mi n ati o n e v al u ati o n vi sit 3 0 ( 7) d a y s aft er t h e fi n al s af et y a s s e s s m e nt .  B ef or e t h e 
d e ci si o n t o e x pl a nt i s m a d e, t h e i n v e sti g at or m u st n otif y t h e M e di c al M o nit or.  P er 
i n v e sti g at or j u d g m e nt, o n c e t h e n e e d f or e x pl a nt ati o n i s c o nfir m e d , p ati e nt s m a y st art 
i ntr a vitr e al a nti-V E G F tr e at m e nt f or D R wit h or wit h o ut D M E  in t h e st u d y e y e, i n cl u di n g 
S p o n s or -pr o vi d e d i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 3 m g  a s p er l o c al l a b el a n d r e g ul ati o n s a n d 
c o nti n u e tr e at m e nt u ntil t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit i s c o m pl et e d or t h e p ati e nt wit h dr a w s  
fr o m t h e st u d y.  If p o s si bl e, i ntr a vitr e al a nti -V E G F tr e at m e nt s h o ul d b e a d mi ni st er e d aft er 
e x pl a nt ati o n i s c o m pl et e d.  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y b ut h a v e n ot wit h dr a w n c o n s e nt.  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e 
st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y will n ot b e r e pl a c e d.  
4. 6. 3   
St u d y Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, th e f oll o wi n g:  
  
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s  
  
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y  
  
D at a r e c or di n g i s i n a c c ur at e or i n c o m pl et e  
 
T h e S p o n s or will n otif y i n v e sti g at or s  if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.   
4. 6. 4   
Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
  
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
  
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
  
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 
  
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
  
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)  
 
5.   
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
5. 1   
S A F E T Y P L A N  
T he P ort  Deli ver y S yste m wit h r a ni bi z u m a b  ( 1 0 0 m g/ m L) wit h Q 2 4 W refill-e xc h a n ge 
w as a p pr o ve d b y t he U .S F D A o n 2 2 O ct o ber 2 0 2 1 u n der t he tr a de n a me 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
7 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
S U S VI M O  (r a ni bi z u m a b i nje cti o n) f or t he tre at me nt of p atie nts wit h n A M D w h o  h a ve 
pre vi o usl y res p o n de d t o at le ast t w o i ntr a vitre al i nje cti o ns of a V E G F i n hi bit or 
me di c ati o n .  T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
t h e P D S i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s f or 
P D S ar e o utli n e d b el o w.  Pl e a s e r ef er t o t h e P D S  I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a c o m pl et e 
s u m m ar y of s af et y i nf or m ati o n.  
S e v er al m e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s 
st u d y.  Eli gi bilit y crit eri a h a v e b e e n d e si g n e d t o e x cl u d e p ati e nt s at hi g h er ri s k f or 
tr e at m e nt-r el at e d c o m pli c ati o n s.  P ati e nt s will u n d er g o s af et y m o nit ori n g  i nt er n all y a n d 
b y a n i D M C  d uri n g t h e st u d y, i n cl u di n g a s s e s s m e nt of t h e n at ur e, fr e q u e n c y, a n d 
s e v erit y of a d v er s e e v e nt s .  I n a d diti o n, g ui d eli n e s f or m a n a gi n g a d v er s e e v e nt s, 
i n cl u di n g crit eri a f or tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, ar e pr o vi d e d b el o w. 
5. 1. 1   
S af et y A s s e s s m e nt s  
T h e s c h e d ul e s  of s af et y a s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y ar e pr o vi d e d i n  
A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 .  
U p o n c o m pl eti o n of t h e i m pl a nt i n s erti o n pr o c e d ur e at W e e k 4  ( P D S ar m) or W e e k 6 4 
(c o m p ar at or  ar m)  or if a ne w i m pl a nt is i nserte d after e x pl a nt ati o n , p ati e nt s will h a v e 
dil ate d i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y p erf or m e d t o m o nit or t h e i m pl a nt pl a c e m e nt a n d t o 
e v al u at e a n y p ot e nti al i m pl a nt pr o bl e m s.  T h e tr e ati n g cli ni ci a n  will c h e c k I O P b y di git al 
p al p ati o n f or t h e st u d y e y e o nl y, a s cli ni c all y i n di c at e d.  T h e s e a s s e s s m e nt s m u st b e 
p erf or m e d pri or t o pl a ci n g a p at c h o n t h e e y e aft er i m pl a nt i n s erti o n.  P ati e nt s will r e m ai n 
i n t h e s ur gi c al c e nt er u ntil t h e d e si g n at e d cli ni ci a n  h a s a s s e s s e d t h at t h er e ar e n o s a f et y 
c o n c er n s f oll o wi n g tr e at m e nt, at w hi c h p oi nt t h e p ati e nt will b e all o w e d t o l e a v e.  If a n y 
s af et y c o n c er n s ar e n ot e d, t h e p ati e nt will r e m ai n i n t h e s ur gi c al c e nt er a n d will b e 
tr e at e d a c c or di n g t o t h e d e si g n at e d cli ni ci a n’ s  cli ni c al j u d g m e nt.  If a p p li c a bl e, t h e 
a d v er s e e v e nt a n d tr e at m e nt of t h e a d v er s e e v e nt will b e r e p ort e d  o n t h e a p pr o pri at e 
e C R F s, al o n g wit h ot h er r el e v a nt i nf or m ati o n.  P ati e nt s w h o r e c ei v e t h e P D S will r et ur n 
f or a d diti o n al s af et y e v al u ati o n vi sit s 1 d a y (p o st -i m pl a nt i n s erti o n Vi sit 1 ) a n d 7 d a y s 
(2  d a y s) ( p o st -i m pl a nt i n s erti o n Vi sit 2 ) aft er t h e i m pl a nt i n s erti o n pr o c e d ur e.  After a 
ne w i m pl a nt is i nserte d after e x pl a nt ati o n , p atie nts w ill ret ur n f or a d diti o n al s afet y 
e v al u ati o n visits 1 d a y ( p ost re-i m pl a nt i nserti o n Visit 1) , 7 d a ys (  2 d a ys) 
( p ostre-i m pl a nt i nserti o n Visit 2),  a n d 2 8  d a ys (  2 d a ys) ( p ost re-i m pl a nt i nserti o n 
Visit  3)  (see A p pe n di x  4 ). 
  
T h e u s e of s elf -a d mi ni st er e d t o pi c al a nti mi cr o bi al a n d/ or a nti -i nfl a m m at or y 
o p ht h al mi c dr o p s m a y b e  r e q uir e d b ef or e a n d/ or aft er P D S i m pl a nt i n s erti o n  s ur g er y 
a n d/ or r efill-e x c h a n g e  pr o c e d ur e s ; s e e A p p e n di x  1 7  f or t h e a d mi ni str ati o n s c h e d ul e.  
Pl e a s e n ot e t h at s o m e o p ht h al mi c dr o p s  ar e gi v e n a s p er i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.   
  
All p ati e nt s will b e c o nt a ct e d b y st u d y sit e p er s o n n el 3 (  1) d a y s aft er e a c h 
tr e at m e nt (r efill-e x c h a n g e or i ntr a vitr e al i nj e cti o n) t o eli cit r e p ort s of a n y d e cr e a s e i n 
vi si o n, e y e p ai n, u n u s u al r e d n e s s, or a n y ot h er n e w o c ul ar s y m pt o m s i n t h e st u d y 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
8 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
e y e.   If a p pli c a bl e, p ati e nt s will b e q u eri e d r e g ar di n g t h e u s e of pr e s cri b e d 
a nti -i nfl a m m at or y a n d a nti-mi cr o bi al o p ht h al mi c dr o p s.  
 
P ati e nt s will al s o b e a s k e d w h et h er t h e y h a v e t a k e n t h e pr e s cri b e d , s elf-a d mi ni st er e d, 
pr e - a n d p o st -tr e at m e nt a nti -i nfl a m m at or y a n d a nti mi cr o bi al o p ht h al mi c dr o p s (if 
a p pli c a bl e) f or t h eir st u d y e y e a s dir e ct e d b y t h e i n v e sti g at or.   All p ati e nt s will b e 
i n str u ct e d t o c o nt a ct t h e sit e at a n y ti m e if t h e y h a v e a n y h e alt h -r el at e d c o n c er n s.  
If w arr a nt e d, p ati e nt s wil l b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c a s s o o n a s p o s si bl e f or a n 
u n s c h e d ul e d s af et y a s s e s s m e nt vi sit ( s e e  A p p e n di x  5 ). 
A fi n g er -c o u nti n g t e st wi ll b e c o n d u ct e d f or e a c h p ati e nt wit hi n 1 5 mi n ut e s f oll o wi n g 
st u d y tr e at m e nt ( r efill-e x c h a n g e or i ntr a vitr e al i nj e cti o n ); h a n d m oti o n a n d li g ht 
p er c e pti o n t e st s will b e p er f or m e d w h e n n e c e s s ar y wit hi n 1 5 mi n ut e s f oll o wi n g st u d y 
tr e at m e nt.   
D et ail e d o c ul ar e x a mi n ati o n s, i n cl u di n g i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y a n d slitl a m p 
e x a mi n ati o n, will b e p erf or m e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  A c ar ef ul e x a mi n ati o n of t h e 
i m pl a nt a n d s urr o u n di n g ti s s u e u si n g t h e slit l a m p s h o ul d b e p erf or m e d at e a c h st u d y 
vi sit.  All p ati e nt s will u n d er g o dil at e d bi n o c ul ar i n dir e ct hi g h -m a g nifi c ati o n 
o p ht h al m o s c o pi c e x a mi n ati o n at e a c h vi sit, w hi c h will i n cl u d e vi s u al m o nit ori n g of t h e 
i m pl a nt pl a c e m e nt a n d e v al u ati o n of a n y ot h er i m pl a nt-r el at e d pr o bl e m s, a s w ell a s d at a 
c oll e cti o n o n  t h e a s s o ci at e d e C R Fs .  T h e s a m pl e c o nt e nt r etri e v e d d uri n g e x pl a ntati o n  
pr o c e d ur e s will b e c oll e ct e d a n d f or w ar d e d f or a n al y si s t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e , 
a n d/ or t o a c e ntr al l a b or at or y  a n d m a y b e a n al y z e d i n t h e f ut ur e.  
R efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e wi ll b e i nt err u pt e d or di s c o nti n u e d p er t h e crit eri a li st e d i n 
T a bl e  1  a n d at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n if t h er e ar e a n y s u s p e ct e d s af et y or ot h er 
tr e at m e nt-r el at e d i s s u e s.  If t h e i n v e sti g at or d e ci d e s t o i nt err u pt a d o s e, t h e r e a s o n will 
b e r e c or d e d o n t h e c orr e s p o n di n g e C R F a n d, if a p pr o pri at e, o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  I n t h e e v e nt a p ati e nt e x p eri e n c e s a n a d v er s e e v e nt i n t h e st u d y  e y e t h at i s 
c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e s e v er e i n i nt e n sit y or s eri o u s i n n at ur e, 
c o n si d er ati o n s h o ul d b e gi v e n t o i nt err u pti n g t h e tr e at m e nt or di s c o nti n ui n g t h e p ati e nt 
fr o m st u d y dr u g tr e at m e nt or t h e st u d y.  T h e d e ci si o n will b e at t h e i n v e sti g at or' s 
di s cr eti o n a n d s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  S e e S e cti o n s  4. 6. 1  a n d 4. 6. 2  f or 
i nf or m ati o n o n st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a n d p ati e nt  di s c o nti n u ati o n  fr o m t h e 
st u d y, r e s p e cti v el y .   
P ati e nt s w h o ar e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y pri or t o c o m pl eti o n of t h e st u d y tr e at m e nt 
p eri o d ( s e e S e cti o n 3. 2 ) will b e a s k e d t o r et ur n f or e arl y t er mi n ati o n vi sit a s s e s s m e nt s 
( s e e S e cti o n 4. 6. 2 ).  T h e vi sit will i n cl u d e a s s e s s m e nt of all a d v er s e e v e nt s ( s eri o u s a n d 
n o n -s eri o u s; o c ul ar a n d n o n -o c ul ar).   All a d v er s e e v e nt s ( s eri o u s a n d n o n -s eri o u s) will 
b e r e c or d e d o n e C R F s f or t h e d ur ati o n of t hi s st u d y.  S eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e 
r e p ort e d i n c o m pli a n c e wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  g ui d eli n e s.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
8 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A n i D M C will m o nit or s af et y a n d st u d y c o n d u ct o n a n o n g oi n g b a si s ( s e e S e cti o n  3. 1. 6  
for d et ail s).  
5. 1. 2   
A nti ci p at e d Ri s k s A s s o ci at e d wit h P ort D eli v er y S y st e m wit h 
R a ni bi z u m a b I m pl a nt a n d/ or  It s Pr o c e d ur e s  
5. 1. 2. 1   
Vitr e o u s H e m orr h a g e  
T h e P D S i m pl a nt a n d/ or it s pr o c e d ur e h a s b e e n a s s o ci at e d wit h vitr e o u s h e m orr h a g e.  
T h e s e e v e nt s m a y b e cli ni c all y r el e v a nt a n d m a y r e s ult i n t e m p or ar y vi si o n l o s s.  
S ur gi c al i nt er v e nti o n (i. e., vitr e ct o m y) m a y b e n e e d e d i n t h e c a s e of a n o n -cl e ari n g 
vitr e o u s h e m orr h a g e.  F oll o w t he re c o m me n de d m a n a ge me nt g ui deli nes i n 
Secti o n  5. 1. 5. 3 .  P ati e nt s o n a nti -t hr o m b oti c m e di c ati o n m a y b e at i n cr e as e d ri s k of 
vitr e o u s h e m orr h a g e.  A nti -t hr o m b oti c s m u st b e t e m p or aril y i nt err u pt e d pri or t o t h e 
i m pl a nt i n s erti o n pr o c e d ur e. 
Cl o s e a d h er e n c e t o t h e m o st u p -t o-d at e P D S I F U d o c u m e nt ( e. g., a p pr o pri at e p ar s 
pl a n a l a s er a bl ati o n, s cl er al c a ut eri z ati o n, et c.) i s r e q uir e d t o mi ni mi z e ri s k s of s ur g er y 
a n d i m pl a nt i n s erti o n r el at e d vitr e o u s h e m orr h a g e. 
5. 1. 2. 2   
C o nj u n cti v al Bl e b  
T h e P D S i m pl a nt a n d/ or it s pr o c e d ur e s h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h a d v er s e e v e nt s of 
c o nj u n cti v al bl e b ( d efi n e d a s e n c a p s ul at e d el e v ati o n of t h e c o nj u n cti v al ti s s u e a b o v e t h e 
i m pl a nt fl a n g e, w hi c h m a y b e s e c o n d ar y t o s u b c o nj u n cti v al t hi c k e ni n g or fl ui d).  T h e s e 
e v e nt s m a y b e cli ni c all y r el e v a nt a n d m a y r e q uir e a d diti o n al m e di c al a n d/ or s ur gi c al 
m a n a g e m e nt t o a v oi d f urt h er c o m pli c ati o n s, e s p e ci all y if t h e i m pl a nt s e pt u m i s n o l o n g er 
i d e ntifi a bl e d u e t o c o nj u n cti v al bl e b.  F oll o w t he rec o m me n de d m a n a ge me nt g ui deli nes 
i n Se cti o n  5. 1. 5. 5 . 
Cl o s e a d h er e n c e t o t h e m o st u p -t o-d at e P D S I F U d o c u m e nt ( e. g., a p pr o pri at e s cl er al 
i n ci si o n l e n gt h, a p pr o pri at e i n c or p or ati o n of c o nj u n cti v a a n d T e n o n’ s c a p s ul e i n p erit o m y 
cl o s ur e, a p pr o pri at e s e ati n g of t h e r efill n e e dl e d uri n g r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e, et c.) i s 
r e q uir e d t o mi ni mi z e ri s k s of c o nj u n cti v al bl e b. 
5. 1. 2. 3   
C o nj u n cti v al Er o si o n  
T h e P D S i m pl a nt a n d/ or it s pr o c e d ur e s h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h c o nj u n cti v al er o si o n 
( d efi n e d a s a f ull t hi c k n e s s d e gr a d ati o n or br e a k d o w n o f t h e c o nj u n cti v a).  T h e s e e v e nt s 
m a y b e cli ni c all y r el e v a nt, e s p e ci all y if t h e i m pl a nt b e c o m e s e x p o s e d, a n d c o ul d b e 
a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e d ri s k of e n d o p ht h al miti s.  T h e ti s s u e o v erl yi n g t h e P D S 
i m pl a nt fl a n g e s h o ul d b e m o nit or e d c ar ef ull y f oll o wi n g t h e i m pl ant i n s erti o n a n d 
r efill-e x c h a n g e  pr o c e d ur e s t o i d e ntif y e arl y si g n s of er o si o n a n d p er mit e arl y m e di c al or 
s ur gi c al i nt er v e nti o n if n e c e s s ar y.  If c o nj u ncti v al er osi o n occ urs, f oll o w t he 
rec o m me n de d m a n a ge me nt g ui deli nes i n Se cti o n  5. 1. 5. 4 .  Aft er di s c u s si o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or, s ur gi c al i nt er v e nti o n ( e. g.,  c o nj u n cti v al/ T e n o n’ s c a p s ul e r e p air) s h o ul d 
b e p erf or m e d i n c a s e of c o n j u n cti v al er o si o n wit h or wit h o ut e x p o s ur e of t h e i m pl a nt 
fl a n g e. 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
8 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
Cl o s e a d h er e n c e t o t h e m o st u p -t o-d at e P D S I F U d o c u m e nt ( e. g.,  a p pr o pri at e 
i n c or p or ati o n of c o nj u n cti v a a n d T e n o n’ s c a p s ul e i n p erit o m y cl o s ur e, a p pr o pri at e 
pl a c e m e nt of c o nj u n cti v al s ut ur e s  t o a v oi d c o nt a ct wit h t h e i m pl a nt e d g e, et c.) i s r e q uir e d 
t o mi ni mi z e ri s k s of s ur g er y/i m pl a nt i n s erti o n-r el at e d c o nj u n cti v al er o si o n. 
5. 1. 2. 4   
C o nj u n cti v al R etr a cti o n  
T h e P D S i m pl a nt a n d a n d/ or it s pr o c e d ur e s h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h a d v er s e e v e nt s 
of c o nj u n cti v al r etr a cti o n ( d efi n e d a s a r e c e s si o n or o p e ni n g of t h e li m b al a n d/ or r a di al 
p erit o m y).  T h e s e e v e nt s m a y b e cli ni c all y r el e v a nt, e s p e ci all y if t h e i m pl a nt b e c o m e s 
e x p o s e d, a n d c o ul d b e a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e d ri s k of e n d o p ht h al miti s.  T h e ti s s u e 
o v er l yi n g t h e P D S i m pl a nt fl a n g e s h o ul d b e m o nit or e d c ar ef ull y f oll o wi n g t h e i m pl a nt 
i n s erti o n a n d r efill-e x c h a n g e  pr o c e d ur e s t o i d e ntif y e arl y si g n s of r etr a cti o n, a n d p er mit 
e arl y m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n if n e c e s s ar y.   If c o nj u ncti v al er osi o n occ urs, f oll o w 
t he re c o m me n de d m a n a ge me nt g ui deli nes i n Se cti o n  5. 1. 5. 4 . 
Aft er di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit o r, s ur gi c al i nt er v e nti o n 
( e. g., c o nj u n cti v al/ T e n o n’ s c a p s ul e r e p air) s h o ul d b e p erf or m e d i n c a s e of c o nj u n cti v al 
r etr a cti o n wit h or wit h o ut e x p o s ur e of t h e i m pl a nt fl a n g e. 
Cl o s e a d h er e n c e t o t h e m o st u p -t o-d at e P D S I F U d o c u m e nt ( e. g., i n cl u di n g a p pr o pri at e  
s ut uri n g of c o nj u n cti v a a n d T e n o n’ s c a p s ul e t o t h e li m b u s, et c.) i s r e q uir e d t o mi ni mi z e 
ri s k s of c o nj u n cti v al r etr a cti o n. 
5. 1. 2. 5   
R h e g m at o g e n o u s R eti n al D et a c h m e nt  
T h e P D S i m pl a nt a n d/ or it s pr o c e d ur e s h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h r h e g m at o g e n o u s 
r eti n al d et a c h m e nt.  T h e s e e v e nt s ar e cli ni c all y r el e v a nt a n d m a y r e s ult i n vi si o n l o s s if 
n ot pr o m ptl y tr e at e d wit h a n i nt er v e nti o n ( e. g., p n e u m ati c r eti n o p e x y, vitr e ct o m y, or l a s er 
p h ot o c o a g ul ati o n).  C ar ef ul e v al u ati o n of t h e r eti n al p eri p h er y b y  3 6 0 de gree  s cl er al 
i n d e nt ati o n s h o ul d b e p erf or m e d, a n d a n y s u s p e ct e d ar e a s of a b n or m al vitr e o-r eti n al 
a d h e si o n or r eti n al br e a k s s h o ul d b e tr e at e d b ef or e i n s erti n g t h e i m pl a nt i n t h e e y e.  
Cl o s e  a d h er e n c e t o t h e m o st u p -t o-d at e P D S  I F U d o c u m e nt ( e. g., a p pr o pri at e 
m a n a g e m e nt of vitr e o u s pr ol a p s e aft er p ar s pl a n a i n ci si o n, et c.) i s r e q uir e d t o mi ni mi z e 
ri s k s of r h e g m at o g e n o u s r eti n al d et a c h m e nt. 
5. 1. 2. 6   
E n d o p ht h al miti s  
T h e P D S i m pl a nt a n d/ or it s pr o c e d ur e s h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h e n d h o p ht h al miti s.  
T h e s e e v e nt s ar e cli ni c all y r el e v a n t, a n d r e q uir e pr o m pt tr e at m e nt a s p er st a n d ar d of 
c ar e t o r e d u c e ri s k of vi si o n l o s s a n d m a xi mi z e r e c o v er y ( e. g., i ntr a vitr e al v a n c o m y ci n 
a n d c eft a zi di m e, a s w ell a s t o pi c al a n d/ or or al a nti bi oti c dr o p s, f or b a ct eri al 
e n d o p ht h al miti s).  Preser v ati ve -free sali ne  fl u s h of t h e i m pl a nt c o nt e nt u si n g t h e r efill 
n e e dl e, f oll o w e d b y i m pl a nt fl u s h wit h 1 0 0  L v a n c o m y ci n ( 1. 0 m g/ 0. 1 m L) m a y al s o b e 
p erf or m e d a s a d diti o n al tr e at m e nt.   F oll o w t he re c o m me n de d m a n a ge me nt g ui deli nes i n 
Secti o n  5. 1. 5. 6 . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
8 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
Cl o s e a d h er e n c e t o t h e m o st u p -t o d at e P D S I F U d o c u m e nt ( e. g., a p pr o pri at e st eril e 
c o ntr ol s d uri n g i m pl a nt i n s erti o n or r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e s, et c.) i s r e q uir e d t o 
mi ni mi z e ri s k s e n d o p ht h al miti s.   I n a d diti o n, a p pr o pri ate c o nj u ncti v a m a n a ge me nt a n d 
e arl y dete cti o n wit h s ur gi c al re p air of c o nj u ncti v a retr acti o ns or er osi o ns m a y re d uce 
t he ris k of e n d o p ht h al mitis.  F oll o w t he re c o m me n de d m a n a ge me nt  g ui deli nes  i n 
Secti o n  5. 1. 5. 4  a n d Se cti o n  5. 1. 5. 5 . 
Pl e a s e r ef er t o t h e P D S  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or f urt h er i nf or m ati o n.  
5. 1. 2. 7   
D e vi c e Di sl o c ati o n  
T h e P D S i m pl a nt a n d/ or it s pr o c e d ur e s h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h d e vi c e di sl o c ati o n.  
T h e i m pl a nt m a y di sl o c at e or s u bl u x at e i nt o t h e vitr e o u s c a vit y, or m a y e xt e n d o ut si d e 
t h e vitr e o u s c a vit y i nt o or b e y o n d t h e s u b c o nj u n cti v al s p a c e.  T h e s e e v e nt s ar e cli ni c all y 
r el e v a nt a n d i n s o m e c a s e s m a y r e q uir e ur g e nt s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt vi si o n 
l o s s.  If de vi ce disl oc ati o n occ urs, f oll o w t he re c o m me n de d m a n a ge me nt g ui deli nes i n 
Secti o n  5. 1. 5. 7 .  Aft er di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or, ur g e nt s ur gi c al i nt er v e nti o n 
s h o ul d b e p erf or m e d if d e vi c e di sl o c ati o n i s a s s o ci at e d wit h a p o siti v e S ei d el t e st, r eti n al 
d et a c h m e nt, a p p o siti o n al c h or oi d al d et a c h m e nt, di sl o c at e d i m pl a nt r e sti n g o n or n e ar 
t h e m a c ul a, c o nj u n cti v al o p e ni n g wit h vitr e o u s l e a k a n d i m pl a nt e x p ul si o n ( o p e n  gl o b e).  
Cl o s e a d h er e n c e t o t h e m o st u p -t o-d at e P D S I F U d o c u m e nt ( e. g., a p pr o pri at e s cl er al 
i n ci si o n l e n gt h, a p pr o pri at e t ar g eti n g of t h e p ar s pl a n a d uri n g l a s er a bl ati o n, et c.) i s 
r e q uir e d t o mi ni mi z e ri s k s of d e vi c e di sl o c ati o n. 
Pl e a s e r ef er t o t h e P D S  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or f urt h er i nf or m ati o n. 
5. 1. 2. 8   
S e pt u m Di sl o d g e m e nt  
Se pt u m disl o d ge me nt is a de vi ce defi cie nc y d uri n g w hi c h t he se pt u m ( a c o m p o ne nt of 
t he i m pl a nt t h at e ns ures self -se ali n g) h as disl o d ge d i nt o t he i m pl a nt b o d y (see 
Fi g ur e 2 ).  Alt h o ug h t he sili c o ne o ver m ol d c o veri n g t he t o p of  t he de vi ce c a n re m ai n i n 
pl ace, t he self -se ali n g pr o perties of t he de vi ce are i m p aire d.  I n t he prese nce of se pt u m 
disl o d ge me nt, n or m al de vi ce f u ncti o ni n g c a n n ot be ass ure d.  Se pt u m disl o d ge me nt h as 
bee n o bser ve d after refill -e xc h a n ge pr oce d ures.  T hese e ve nts are cli ni c all y rele v a nt a n d 
m a y re q uire a d diti o n al me di c al a n d/ or s ur gi c al m a n a ge me nt.  C aref ul e x a mi n ati o n of 
t he i m pl a nt i n t he vitre o us c a vit y t hr o u g h t he dil ate d p u pil is re q uire d pri or t o a n d 
after t he refill -e xc h a n ge pr oce d ure t o c he c k t he a p pe ar a nce of t he i m pl a nt a n d its 
c o m p o ne nts.    
If se pt u m disl o d ge me nt is s us pe cte d or occ urs,  foll o w t he re c o m me n de d m a n a ge me nt 
g ui deli nes i n Se cti o n  5. 1. 5. 8 .  D o n ot perf or m t he refill -e xc h a n ge pr oce d ure be c a use 
n or m al de vi ce f u ncti o ni n g c a n n ot be ass ure d . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
8 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T o mi ni mi ze ris ks of se pt u m disl o d ge me nt, cl ose a d here nce t o t he m ost u p -t o-d ate P D S 
I F U d oc u me nt is re q uire d, i ncl u di n g t he f oll o wi n g i nstr ucti o ns  f or i nserti o n of t he 
refill nee dle d uri n g a refill e xc h a n ge pr oce d ure : 
  
If e xcessi ve resist a nce, wit h dr a w t he refill nee dle wit h ge ntle c o u nter press ure wit h 
a m oist c ott o n s w a b, orie nt a n d i nsert a g ai n. 
  
D o n ot t wist w he n e nc o u nteri n g c o nj u ncti v a a n d Te n o n's c a ps ule t o g ai n access t o 
t he se pt u m, as d a m a ge t o t he o verl yi n g tiss ue a n d t o t he se pt u m of t he de vi ce 
m a y  res ult. 
Refer t o t he P D S I n vesti g at or's Br oc h ure f or f urt her i nf or m ati o n.  
Fi g ur e  2  Vi s u al R e pr e s e nt ati o n  of ( A) N or m al P o siti o n of t h e S e pt u m i n 
P D S C o m p ar e d wit h ( B) S e pt u m Di sl o d g e m e nt  
 
P D S   P ort Deli ver y S y ste m wit h r a ni bi z u m a b.  
S o urce:  I m a ge A:  t ec h ni c al d at a o n file ( S R D -0 1 4 1 2 5 0); I m a ge B:  cli ni c al d at a o n file.  
 
5. 1. 3   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h I ntr a vitr e al R a ni bi z u m a b I nj e cti o n  
5. 1. 3. 1   
I n cr e a s e d I ntr a o c ul ar Pr e s s ur e 
Tr a n si e nt i n cr e a s e s i n I O P h a v e b e e n s e e n wit hi n 6 0 mi n ut e s of i nj e cti o n of 
r a ni bi z u m a b.  S u st ai n e d I O P i n cr e a s e s h a v e al s o b e e n r e p ort e d.  B ot h I O P a n d 
p erf u si o n of t h e o pti c n er v e h e a d m u st b e m o nit or e d a n d m a n a g e d a p pr o pri at el y.  
5. 1. 3. 2   
C at ar a ct  
C at ar a ct i s a s eri o u s e v e nt wit h p o s si bl e o ut c o m e of vi s u al l o s s.  P ati e nt s r e c ei vi n g 
i ntr a vitr e al i nj e cti o n s ar e at ri s k f or t h e d e v el o p m e nt of tr a u m ati c c at ar a ct.  D uri n g t h e 
i ntr a vitr e al i nj e cti o n, a n y dir e ct tr a u m a t o t h e l e n s b y t h e n e e dl e t o u c hi n g t h e l e n s c o ul d 
r e s ult i n tr a u m ati c c at ar a ct. 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
8 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
5. 1. 3. 3   
I ntr a o c ul ar I nfl a m m ati o n 
I ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n c a n r a n g e fr o m a mil d t o s e v er e i nfl a m m ati o n of t h e e y e wit h 
s e q u el a e t h at m a y l e a d t o vi si o n l o s s.  I nfl a m m ati o n c a n o c c ur d u e t o pot e nti al 
i m m u n o g e ni cit y, i n r ea cti o n t o t h e a cti v e s u b st a n c e or it s e x ci pi e nt s, or i nfl a m m at or y 
r e sp o n s e  d ue  t o t h e i n v a si v e n at ur e of t h e pr o c e d ur e.  It i s al s o h y p ot h e si z e d t h at 
i ntr a vitr e al A D A res p o nse  m a y  c o ntri b ut e t o t h e d e v el o p m e nt of i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n; 
h o w e v er, t h er e i s c urr e ntl y n o e vi d e n c e eit h er fr o m t h e p u bli s h e d lit er at ur e or fr o m t h e 
p o st m ar k eti n g d at a t o s u p p ort t hi s a s s erti o n.   T h er e i s p ot e nti al i ntr o d u cti o n of 
mi cr o or g a ni s m s d uri n g t h e i nj e cti o n pr o c e d ur e, a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 1. 3. 5  
( e n d o p ht h al miti s).   
5. 1. 3. 4   
R eti n al D et a c h m e nt a n d R eti n al T e ar  
R eti n al d et a c h m e nt a n d r eti n al t e ar ar e c o n si d er e d cli ni c all y r el e v a nt e v e nt s wit h a 
p o s si bl e o ut c o m e of p er m a n e nt vi si o n l o s s.  A t e ar  or h ol e i n t h e r eti n a, t y pi c all y i n t h e 
p eri p h er y, l e a d s t o fl ui d a c c u m ul ati o n a n d s e p ar ati o n  of t h e n e ur o s e n s or y r eti n a fr o m t h e 
u n d erl yi n g r eti n al pi g m e nt e pit h eli u m.  Vitr e or eti n al tr a cti o n i s r e s p o n si bl e f or m o st of t h e 
r h e g m at o g e n o u s r eti n al d et a c h m ent s.  Wit h a g e, t h e vitr e o u s b e c o m e s m or e li q u efi e d, 
a n d a p o st eri or vitr e o u s d et a c h m e nt ( P V D ) c a n o c c ur.  I n s o m e e y e s, str o n g vitr e or eti n al 
a d h e si o n s ar e pr e s e nt a n d t h e o c c urr e n c e of a P V D c a n l e a d t o t h e f or m ati o n of a r eti n al 
t e ar.  T h e li q u efi e d vitre o u s c a n t h e n s e e p t hr o u g h t h e t e ar a n d u n d er t h e r eti n a, l e a di n g 
t o a r eti n al d et a c h m e nt. 
5. 1. 3. 5   
E n d o p ht h al miti s  
I ntr a vitr e al i nj e cti o n s, i n cl u di n g t h o s e wit h r a ni bi z u m a b, h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h 
e n d o p ht h al miti s a n d r eti n al d et a c h m e nt s.  Pr o p er a s e pti c i nj e cti o n t e c h ni q u e s h o ul d 
al w a y s b e u s e d w h e n a d mi ni st eri n g r a ni bi z u m a b.  I n a d diti o n, p ati e nt s s h o ul d b e 
m o nit or e d f oll o wi n g t h e i nj e cti o n t o p er mit e arl y tr e at m e nt s h o ul d a n i nf e cti o n o c c ur.  
Pl e a s e r ef er t o t h e P D S  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or f urt h er i nf or m atio n.  
5. 1. 4   
P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h R a ni bi z u m a b A d mi ni st er e d a s 
a n I ntr a vitr e al I nj e cti o n or vi a t h e P ort D eli v er y S y st e m  
5. 1. 4. 1   
Gl a u c o m a  
S u st ai n e d I O P i n cr e a s e c a n b e a s s o ci at e d wit h t h e d e v el o p m e nt of gl a u c o m a, w hi c h i n 
t ur n c a n l e a d t o p er m a n e nt vi si o n l o s s.  Alt h o u g h s u st ai n e d i n cr e a s e s i n I O P h a v e b e e n 
r e p ort e d f oll o wi n g i ntr a vitreal  a d mi ni str ati o n of V E G F i n hi bit or s, t h er e i s n o c o n cl u si v e 
e vi d e n c e t o d at e t h at t h e s e I O P i n cr e a s e s d e v el o p i nt o gl a u c o m a.  
5. 1. 4. 2   
V e n o u s T hr o m b o e m b oli c E v e nt s  
V e n o u s t hr o m b o e m b oli c e v e nt s ar e g e n er all y cli ni c all y r el e v a nt, r a n gi n g fr o m s u p erfi ci al 
p hl e biti s t o a p ot e nti all y f at al p ul m o n ar y e m b oli s m.  V E G F i n hi biti o n, e s p e ci all y 
s y st e mi c all y, c o ul d c o ntri b ut e t o t h e d e v el o p m e nt of t hi s e v e nt.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
8 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
5. 1. 4. 3   
N o n -M y o c ar di al Art eri al T hr o m b o e m b oli c E v e nt s  
Art eri al t hr o m b o e m b oli c e v e nt s m a y b e a s s o ci at e d wit h V E G F i n hi biti o n i n t h e v a s c ul ar 
s y st e m, a s w ell a s wit h u n d erl yi n g a b n or m al bl o o d v e s s el s d u e t o m e di c al c o n diti o n s, 
s u c h a s h y p ert e n si o n, at h er o s cl er o si s, or di a b et e s.  
5. 1. 4. 4   
M y o c ar di al I nf ar cti o n  
M y o c ar d i al i nf ar cti o n i s a cli ni c all y r el e v a nt e v e nt, r a n gi n g fr o m a n a s y m pt o m ati c e v e nt 
t o a f at al o ut c o m e.   
5. 1. 4. 5   
N o n -O c ul ar H e m orr h a g e  
N o n -o c ul ar h e m orr h a g e i s a h et er o g e n e o u s ri s k, r a n gi n g fr o m e v e nt s s u c h a s mil d n o s e 
bl e e d t o f at al g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e.  T h e s e e v e nt s m a y b e r el at e d t o t h e s y st e mi c 
eff e ct s of a nti -V E G F tr e at m e nt.  
5. 1. 4. 6   
H y p ert e n si o n  
H y p ert e n si o n m a y b e c a u s e d b y V E G F i n hi biti o n, e s p e ci all y w h e n a nti -V E G F a g e nt s ar e 
u s e d s y st e mi c all y.  
Pl e a s e r ef er t o t h e P D S I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or f urt h er i nf or m ati o n. 
5. 1. 5   
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s  
5. 1. 5. 1   
D o s e M o difi c ati o n s  
N o d o s e m o difi c ati o n s will b e p er mitt e d i n t hi s st u d y.  
5. 1. 5. 2   
Tr e at m e nt I nt err u pti o n  
St u d y tr e at m e nt d o s e i nt err u pti o n a n d/ or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n or st u d y 
di s c o nti n u ati o n f oll o wi n g a n a d v er s e e v e nt will b e d et er mi n e d a c c or di n g t o t h e crit eri a i n 
T a bl e  1 .  T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or if t h e st u d y tr e at m e nt d o s e 
i s i nt err u pt e d a n d d el a y of tr e at m e nt i s t o b e c o n si d er e d f or c o n diti o n s o ut si d e of t h o s e 
s p e cifi e d i n  T a bl e  1 .  T h e  r e a s o n f or i nt err u pti n g t h e tr e at m e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e a s s o ci at e d e C R F a n d, if a p pli ca bl e, o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
8 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T a bl e  1  
D o s e I nt err u pti o n, St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n, or St u d y 
Di s c o nti n u ati o n  Crit eri a  
E v e nt  
D o s e I nt err u pti o n Crit eri a  
I ntr a o c ul ar 
i nfl a m m ati o n 
I nt err u pt d o s e if i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n i s 2  i n t h e st u d y e y e 
( s e e t h e d efi niti o n s of i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n i n S e cti o n  5. 1. 3. 3 ). 
St u d y tr e at m e nt m a y b e d el a y e d or t h e p ati e nt m a y b e 
di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt aft er c o n s ult ati o n wit h t h e 
M e di c al M o n it or. 
B C V A d e cr e a s e   
I nt err u pt d o s e if t h er e i s a st u d y dr u gr el at e d d e cr e a s e of 
3 0  l ett er s i n B C V A i n t h e st u d y e y e c o m p ar e d wit h t h e l a st 
a s s e s s m e nt of B C V A.   
El e v at e d I O P  
I nt err u pt r a ni bi z u m a b st u d y tr e at m e nt vi a i ntr a vitr e al i nj e cti o n if 
pr e -tr e at m e nt I O P i n t h e st u d y e y e i s 3 0 m m H g.  Tr e at m e nt will 
b e p er mitt e d w h e n I O P h a s b e e n l o w er e d t o 3 0 m m H g, eit h er 
s p o nt a n e o u sl y or b y tr e at m e nt, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.  
N ot e:  F or p ati e nt s wit h t h e P D S, if I O P i n t h e st u d y e y e i s 
3 0  m m H g at  a r efill-e x c h a n g e vi sit, st u d y tr e at m e nt m a y pr o c e e d 
if t h e i m pl a nt i s s e at e d i n c orr e ct p o siti o n. 
R eti n al br e a k or 
r h e g m at o g e n o u s 
r eti n al d et a c h m e nt or 
m a c ul ar h ol e S t a g e s 3 
or  4  
I nt err u pt d o s e if a r eti n al br e a k i s pr e s e nt i n t h e st u d y e y e.  
Tr e at m e nt m a y b e r e s u m e d 2 8 d a y s aft er t h e r eti n al br e a k h a s 
b e e n s u c c e s sf ull y tr e at e d.  P ati e nt s wit h a r h e g m at o g e n o u s 
r eti n al d et a c h m e nt or S t a g e 3 or 4 m a c ul ar h ol e s m a y r e q uir e 
di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr e at m e nt aft er c o n s ult ati o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or.  
L o c al or s y st e mi c 
i nf e cti o n 
Per cli ni c al j u d g m e nt, i nterr u pt  d o s e if a n a cti ve i nfe cti o us e y e 
dise ase is prese nt i n eit her e ye, i n cl u di n g  t h e f oll o wi n g:  
i nf e cti o u s c o nj u n cti viti s, i nf e cti o u s k er atiti s, i nf e cti o u s s cl eriti s, or 
e n d o p ht h al miti s i n eit h er e y e.  St u d y tre at me nt m ust  b e 
i nt err u pt e d if t h e i n v esti g at or det er mi nes t h at t h ere i s a 
s u s p e ct e d or c o nfir m e d s e v er e s y st e mi c i nf e cti o n p e r cli ni c al 
j u d g m e nt (i n cl u di n g C O VI D-1 9).   St u d y tr e at m e nt m a y b e 
s u b s e q u e ntl y p er mitt e d aft er c o ns ult ati o n  wit h t h e 
M e di c al  M o nit or.  
I ntr a o c ul ar s ur g er y  
D o s e m a y b e i nt err u pt e d aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al 
M o nit or if i ntr a o c ul ar s ur g er y ( e x c e pt c a t ar a ct, s e e S e cti o n 4. 4. 1 ) 
h a s b e e n p erf or m e d i n t h e st u d y e y e wit hi n t h e pr e vi o u s 2 8  d a y s.  
O b s er v e d a b n or m alit y  
t o t h e c o nj u ncti v a 
(e. g., c o nj u n cti v al 
er osi o n, ret r a cti o n, 
ble b)  
I nterr u pt d ose if s ur gi c al i nter ve nti o n is nee d e d.  Ple ase refer t o 
Secti o n s 5. 1. 5. 4  a n d 5. 1. 5. 5  f or rec o m m e n d e d m a n a ge me nt.  If 
st u d y tre at me nt is re q uire d per pr ot o c ol, it m a y be perf or me d at 
t he ti me of s ur gi c al i nter v e nti on or as s o o n as t he c o nj u ncti v al 
a b n or m alit y h as res ol ve d.  
B C V A   best -c orre cte d vis u al a c uit y; I O P   i ntr a o c ul ar press ure; P D S   P ort D eli ver y 
S yste m wit h r a ni bi z u m a b.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
8 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T a bl e  1  
D o s e I nt err u pti o n, St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n, or St u d y 
Di s c o nti n u ati o n  Crit eri a  ( c o nt.) 
E ve nt  
D ose I nterr u pti o n Crit eri a  
O bser ve d d a m a ge t o 
t he i m pl a nt 
 If d a m a ge t o t he i m pl a nt or t o a n y of it s c o m p o ne nts is 
o bser ve d b y t he i n vesti g at or, t he i m pl a nt m a y be e x pl a nte d 
e ve n if it di d n ot c a use a n y a d verse e ve nt t o t he p atie nt.  T he 
p atie nt m a y be disc o nti n ue d fr o m t he st u d y tre at m e nt.   
 I n c ase of se pt u m disl o d ge me nt, t he p atie nt m a y recei ve a n e w 
i m pl a nt f oll o wi n g c o ns ult ati o n wit h t he Me di c al M o nit or.  
Pre g n a n c y  
Disc o nti n ue p atie nt's st u d y tre at m e nt i n t he c ase of p ositi v e 
ser u m p re g n a nc y t est d uri n g t he st u d y.  F or p atie nt s wit h t he 
P D S, a s ali ne fl us h of i m pl a nt c o nt e nt s m a y be p erf or me d t o 
re m o v e a cti v e dr u g fr o m t he i m pl a nt, f oll o wi n g c o ns ult ati o n 
wit h t he Me di c al M o nit or.  
B C V A   b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y; I O P   i ntr a o c ul ar pr e s s ur e; P D S  P ort D eli v er y S y st e m 
wit h r a ni bi z u m a b.  
  
5. 1. 5. 3   
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of Vitr e o u s H e m orr h a g e  
T he re c o m me n de d m a n a ge me nt of p atie nts wit h v itre o us he m orr h a ge is prese nte d i n 
T a bl e  2 . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
8 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T a bl e  2  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of P ati e nt s wit h  Vitr e o u s 
H e m orr h a g e  
Ti mi n g  
P ati e nt' s E x a mi n ati o n a n d M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
D a y of vitr e o u s 
h e m orr h a g e 
di a g n o si s  
 If t h e vi e w t hr o u g h t h e vitr e o u s c a vit y i s li mit e d, if p o s si bl e, p erf or m 
o c ul ar B -s c a n ultr a s o n o gr a p h y t o e v al u at e ar e a s of t h e r eti n a n ot dir e ctl y 
vi s u ali z e d o n e x a mi n ati o n, i n a d diti o n t o t h e a s s e s s m e nt s s c h e d ul e d f or 
t h at s p e cifi c vi sit. 
 A s af et y a s s e s s m e nt vi sit ( s c h e d ul e d or u n s c h e d ul e d) s h o ul d b e 
p erf or m e d a p pr o xi m at el y 2 w e e k s aft er o c c urr e n c e of vit r e o u s 
h e m orr h a g e ( s e e  A p p e n di x  5 ).  If p o s si bl e, p erf or m o c ul ar B-s c a n 
ultr a s o n o gr a p h y if t h e  vi e w t hr o u g h t h e vitr e o u s c a vit y i s li mit e d, t o 
e v al u at e ar e a s of t h e r eti n a n ot dir e ctl y vi s u ali z e d o n e x a mi n ati o n.  
A p pr o xi m at el y 
4  w e e k s aft er 
o c c urr e n c e 
( s c h e d ul e d vi sit) 
 If p o s si bl e, p erf or m o c ul ar B-s c a n ultr a s o n o gr a p h y if t h e vi e w t hr o u g h t h e 
vitr e o u s c a vit y i s li mit e d i n a d diti o n t o t h e a s s e s s m e nt s s c h e d ul e d f or t h at 
s p e cifi c vi sit, t o e v al u at e ar e a s of t h e r eti n a n ot dir e ctl y vi s u ali z e d o n 
e x a mi n ati o n . 
 A n u n s c h e d ul e d s af et y a s s e s s m e nt vi sit s h o ul d b e p erf or m e d b et w e e n 
4  a n d 8 w e e k s aft er  o c c urr e n c e of vitr e o u s h e m orr h a g e 
( s e e A p p e n di x  5 ). 
A p pr o xi m at el y 
8  w e e k s aft er 
o c c urr e n c e 
( s c h e d ul e d vi sit) 
 If p o s si bl e, p erf or m o c ul ar B-s c a n ultr a s o n o gr a p h y if t h e vi e w t hr o u g h t h e 
vitr e o u s c a vit y i s li mit e d, t o e v al u at e ar e a s of t h e r eti n a n ot dir e ctl y 
vi s u ali z e d o n e x a mi n ati o n . 
 
If vitr e o u s h e m orr h a g e c a u s e s l o s s i n B C V A a n d n eit h er a s s e s s m e nt of 
t h e m a c ul a n or S D-O C T c a n b e p erf or m e d s u c c e s sf ull y:  
Di s c u s s wit h t h e p ati e nt t h e p o s si bilit y of p erf or mi n g a p ar s pl a n a 
vitr e ct o m y t o r e m o v e t h e vitr e o u s h e m orr h a g e, f oll o wi n g 
c o n s ult at i o n wit h t h e M e di c al  M o nit or.  
B C V A   b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y; S D -O C T
  s p e ctr al -d o m ai n  o pti c al c o h er e n c e 
t o m o gr a p h y. 
 
5. 1. 5. 4   
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of C o nj u n cti v al R etr a cti o n or 
C o nj u n cti v al Er o si o n  
T h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of p ati e nt s wit h c o nj u n cti v al r etr a cti o n or c o nj u n cti v al 
er o si o n i s pr e s e nt e d i n T a bl e  3 . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
9 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T a bl e  3  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of P ati e nt s wit h C o nj u n cti v al 
R etr a cti o n or C o nj u n cti v al Er o si o n  
E v e nt  
P ati e nt’ s E x a mi n ati o n a n d M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
C o nj u n cti v al 
re tr a cti o n 
(eit her fr o m 
li m b al or r a di al 
i n cisi o n) 
 Pr e s cri b e a nti bi oti c dr o p s a s p er st a n d ar d of c ar e  
 C o n s ult  wit h t h e M e di c al M o nit or f or m a n a g e m e nt 
 I n t he c ase of mi ni m al c o nj u ncti v al retr a cti o n ( wit h or wit h o ut Te n o n’s 
c a ps ule), wit h o ut le a k a g e or wit h o ut  p ote nti al ris k of de vi ce e x p os ure, it 
is p ossi ble t o att e m pt a c o urse of c o nser v ati v e m a n a g e me nt a n d o bser v e 
t he retr a cti o n. 
 If a n y of t h e a b o ve are p rese nt or t here is c o n cer n f or t heir d e vel o p me nt, 
sc he d ule  f or s ur g er y a s s o o n a s p o s si bl e 
 P erf or m c o nj u n cti v al fl a p r e vi si o n wit h r o b u st u n d er mi ni n g of t h e 
s urr o u n di n g c o nj u n cti v a a n d T e n o n’ s c a p s ul e a n d r el e a s e of a n y 
tr a cti o n fr o m pr e vi o u s s ur g er y b ef or e a d v a n ci n g h e alt h y ti s s u e t o 
li m b u s or bef ore re -a p pr o xi m ati n g m ar gi ns of a r a di al o pe ni n g . 
 S ut ur e t h e fl a p wit h m ulti pl e i nt err u pt e d s ut ur e s , i ncl u di n g b ot h 
c o nj u n cti v a a n d Te n o n’s c a ps ule i n t he bit es a n d a v oi di n g l a ge g a p s 
a n d a n y tiss ue te nsi o n . 
 I n c a s e of r e c urr e nt c o nj u n cti v al r etr a cti o n or i n t he p rese nce of a t hi n 
c o nj u n cti v a , c o n si d er t he u s e of  a s plit -t hi c k n e s s c or n e al gr aft pl a c e d 
u n d er n e at h t h e c o nj u n cti v a a n d T e n o n’ s c a p s ul e (if c or n e al ti s s u e i s n ot 
a v ail a bl e, c o ns ult  wit h t he  M e di c al  M o nit or o n f urt h er m a n a g e m e nt).  
 Referr al t o a n a nt eri or se g me nt s ur ge o n m a y be c o nsi dere d.  
C o nj u n cti v al 
e ro si o n  
 I n c a s e of c o nfir m e d or s u s p e ct c o nj u n cti v al er o si o n, pr e s cri b e a nti bi oti c 
dr o p s a s p er st a n d ar d of c ar e . 
 F or a s u s p e ct e d  c o nj u n cti v al er o si o n, c o n si d er a p pli c ati o n of t o pi c al 
fl u or e s c ei n o v er t he c o nj u n cti v a t o c o nfir m er o si o n o n slit l a m p 
e x a mi n ati o n wit h u s e of  c o b alt bl u e li g ht  ( Sei d el t esti n g).  If a v ail a ble, 
a nteri or se g me nt  ( A S-O C T ) i m a gi n g m a y be c o nsi d ere d b y t he p h ysi ci a n  
t o e v al u ate t h e tiss ues o n t he t o p of t h e fl a n g e. 
-  
I m pl a nt p h ot o gr a p hs m a y be c a pt ure d bef ore a n d after a p pli c ati o n of 
t o pi c al fl u orescei n t o t he s urf a ce of t he e ye o v er t h e i m pl a nt t o 
m o nit or  c o nj u n cti v a . (e. g., if s us p ecte d c o nj u n cti v al er osi o n).  
 C o n s ult  wit h t h e M e di c al M o nit or f or m a n a g e m e nt. 
 W at c h a n d  w ait i n c a s e of s m all l o c ali z e d er o si o n wit h o ut fl a n g e e x p o s ur e 
if t h e s urr o u n di n g ti s s u e i s w ell a d h er e d t o s cl er a a n d t h er e i s n o 
e vi d e n c e of a n a cti v e l e a k  
 S c h e d ul e f or s ur g er y a s s o o n a s p o s si bl e i n c a s e of f ull-t hi c k n e s s er o si o n 
(i. e., e x p o si n g t h e fl a n g e) or e vi d e n c e of a n a cti v e l e a k wit h S ei d el 
p o siti vit y . 
 P erf or m c o nj u n cti v al fl a p r e vi si o n wit h r o b u st u n d er mi ni n g of t h e 
s urr o u n di n g c o nj u n cti v a a n d T e n o n’ s c a p s ul e a n d r el e a s e of a n y 
tr a cti o n fr o m pr e vi o u s s ur g er y. 
 S ut ur e t h e fl a p wit h m ulti pl e i nt err u pt e d s ut ur e s, i ncl u di n g b ot h 
c o nj u n cti v a a n d Te n o n’s c a ps ule i n t he bit es a n d a v oi di n g l ar ge g a ps 
a n d a n y tiss ue te nsi o n . 
 
I n c a s e of r e c urr e nt c o nj u n cti v al er o si o n, c o n si d er u s e of a 
s plit -t hi c k n e s s c or n e al gr aft pl a c e d u n d er n e at h t h e c o nj u n cti v a a n d 
T e n o n’ s c a p s ul e (if c or n e al ti s s u e i s n ot a v ail a bl e, c o n s ult wit h t he 
M e di c al  M o nit or o n f urt h er m a n a g e m e nt).  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
9 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
5. 1. 5. 5   
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of C o nj u n cti v al Bl e b  
T h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of p ati e nt s wit h c o nj u n cti v al bl e b  i s pr e s e nt e d i n 
T a bl e  4 . 
T a bl e  4  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of P ati e nt s wit h C o nj u n cti v al Bl e b  
Ti mi n g of O c c urr e n c e   
P ati e nt  E x a mi n ati o n a n d M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
After i m pl a nt i nserti o n 
s ur ger y  
 F or assess m e nt of fl ui d -fille d ble bs, p erf or m t he Sei d el testi n g of 
t he ble b, prefer a bl y wit h a fl u orescei n st ri p.  
-  
If t he ble b  is Sei d el p ositi v e, s p e a k t o Me di c al M o nit or 
a b o ut i niti al c o nser v ati v e m a n a ge m e nt v ers us p ot e nti al 
s ur ger y t o re vise c o nj u ncti v a/ Te n o n’s c a ps ule a n d 
scler ot o m y.  
-  
If ne g ati ve, c o nti n ue wit h p ost-o per ati ve t o pi c al 
me di c ati o ns ( A p pe n di x  1 7 ) a n d f oll o w re g ul ar visit 
sc he d ule.  A d diti o n al u nsc he d ule d s afet y visit s s h o ul d be 
a d de d t o o bser ve t h e p atie nt as dee me d cli ni c all y necess ar y.  
 F or s u bc o nj u ncti v al tiss ue t hi c ke ni n g (tiss ue -fille d ble bs), c he c k 
if t he se pt u m is visi ble  bef ore  t h e ne xt sc h e d ule d  refill -e x c h a n ge 
pr o ce d ure.  
 If t he se pt u m d oes n ot a p pe ar visi ble, retr oill u mi ni ati o n s h o ul d 
be p erf or m e d b y s hi ni n g a bri g ht li g ht t hr o u g h t he dil ate d p u pil 
t o w ar d s t he i m pl a nt b o d y. 
-  
If t he i m pl a nt se pt u m ill u mi n at es a n d bec o m es s uffi cie ntl y 
visi ble wit hi n t he ble b, t he n a  refill-e x c h a n g e c a n be 
atte m pte d.  
-  
If t he se pt u m c a n n ot be vis u ali ze d wit h t hese met h o d s, t he n 
s ur ger y m a y be re q uire d t o re vise t he c o nj u ncti v a a n d 
Te n o n’s c a ps ule bef ore t he ne xt refill -e x c h a n g e c a n o c c ur. If 
t his is t he c ase, s ur gi v al re p air s h o ul d o pti m all y be ti me d t o 
c oi nci de wit h a refill -e x c h a n ge wi n d o w s o t h at b ot h 
pr o ce d ures c a n be perf or me d si m ult a ne o usl y.   
D uri n g  a refill -e x c h a n g e 
atte m pt  
 If t he visi bilit y of t he i m pl a nt se pt u m is l ost, h alt t h e 
refill‑e x c h a n g e a n d e ns ure t h at t he i m pl a nt h as n ot s u bl u x ate d 
or disl o c at e d i nt o t he vit re o us c a v it y or t h e se pt u m h as  n ot  
disl o d g e d  wit hi n t he i m pl a nt .  T hese s h o ul d be assesse d wit h 
slit‑l a m p e x a mi ni ati o n a n d/ or i n direct o p ht h al m osc o p y as 
re q uire d t o  a c hie ve a p pr o p ri at e vis u ali z ati o n of t h e i m pl a nt.  
-  
 If it is u n cle ar w het her t h e i m pl a nt h as m o v e d fr o m its 
ori gi n al p ositi o n, t he refill-e x c h a n ge s h o ul d be del a ye d .  
Re a ssess t he p atie nt a g ai n after a p pr o xi m at el y 7  d a ys ( or 
l ater as nee d e d f or t h e ble b t o res ol v e). 
-  
If i m pl a nt is s u bl u x ate d or disl o c ate d, t he n f oll o w t h e 
rec o m m e n de d m a n a ge m e nt o n T a ble  6 . 
-  
If t he se pt u m h as disl o d ge d wit hi n t h e i m pl a nt, f oll o w t he 
rec o m m e n de d m a n a ge m e nt i n T a ble  7 . 
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
9 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
5. 1. 5. 6   
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of E n d o p ht h al miti s  
T h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt of p ati e nt s wit h e n d o p ht h al miti s i s pr e s e nt e d i n  
T a bl e  5 . 
T a bl e  5  R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of P ati e nt s wit h E n d o p ht h al miti s  
E v e nt  
P ati e nt E x a mi n ati o n a n d M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
E n d o p ht h al miti s  
 Per st a n d ar d of c are, p erf or m vitre o us t a p  ( a q ue o us h u m or t a p m a y be 
c o nsi dere d p er i n vesti g at or’s discreti o n or if n o vit re o us c a n be 
o bt ai ne d wit h a nee dle t a p)  a n d s e n d t he s pe ci me n t o y o ur l o c al 
l a b or at or y f or mi cr o bi ol o g y c ult ures.  It is rec o m m e n de d t o perf or m a 
Gr a m St ai n (if s uffi cie nt fl u id), as well as r a pi d pr o cessi n g f or c ult ure 
( c o nsi der aer o bi c, a n aer o bi c, m y c o b a ct eri al, a n d f u n g al c ult ures as 
a p pr o pri ate).  Ot her test s per st a n d ar d of c are (e. g., P C R) m a y be 
c o nsi dere d i n c ase of s us pi ci o n of at y pi c al or g a nis m s or i n c a se of 
ne g ati v e c ult ures.  
 Tr e at wit h  st a n d ar d of c are  i ntr a vitr e al a nti bi oti cs (e. g., v a n c o m y ci n a n d 
c eft a zi di m e ) 
 F or p ati e nt s wit h t h e P D S  i m pl a nt, p erf or m a  preser v ati ve -free s ali n e 
fl u s h of i m pl a nt c o nt e nt s u si n g a r efill n e e dl e, f oll o w e d b y a fl u s h of t h e 
i m pl a nt wit h 1 0 0 µ L  ( 0. 1 m L ) of v a n c o m y ci n (1. 0  m g / 0. 1 m L) u si n g t he 
r efill n e e dl e. 
 St art a nti bi oti c dr o p c o v er a g e p er st a n d ar d of c ar e.  Or al  or 
s yst e mi c  a nti bi oti c s m a y al s o b e c o n si d er e d , per i n vesti g at or’s 
discreti o n . 
 I n c ert ai n cir c u m st a n c e s a p ar s pl a n a vitr e ct o m y c o ul d b e c o n si d er e d, 
aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
 Cl osel y c hec k if t here are si g ns of c o nj u ncti v al er osi o n or retr a cti o n 
ass o ci at e d wit h e n d o p ht h al mitis.  If y es, t h e n f oll o w t he rec o m me n de d 
m a n a ge m e nt i n T a bl e  3 . 
 P erf or m a s af et y a s s e s s m e nt vi sit ( u n s c h e d ul e d; s e e  A p p e n di x  5 ) d ail y 
aft er o c c urr e n c e of e n d o p ht h al miti s u ntil t he p o st eri or s e g m e nt of t h e 
e y e i m pr o v e s wit h cl e ar a n c e of t h e vitr e o u s d e bri s.  If p o s si bl e, p erf or m 
o c ul ar B -s c a n ultr a s o n o gr a p h y.  
 F or p ati e nt s wit h a P D S i m pl a nt, p erf or m a preser v ati ve -free s ali ne fl us h 
f oll o we d b y a r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e ( wit h r a ni bi z u m a b 1 0 0  m g/ m L) 
aft er e n d o p ht h al miti s r e s ol v e s a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a n d 
aft er c o ns ult ati o n  wit h  t he M e di c al M o nit or.  
P C R   p ol y m er ase c h ai n re a cti o n; P D S   P ort D eli v er y S y st e m wit h r a ni bi z u m a b.  
 
5. 1. 5. 7   
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of D e vi c e Di sl o c ati o n  
T he re c o m me n de d m a n a ge me nt of p atie nts wit h  d e vi c e di sl o c ati o n is prese nte d i n 
T a bl e  6 . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
9 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T a bl e  6  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of P ati e nt s wit h  D e vi c e 
Di sl o c ati o n  
T y p e of Di sl o c ati o n  
P ati e nt E x a mi n ati o n a n d M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
I nt o t h e vitr e o u s 
c a vit y  
T h e i m pl a nt m a y di sl o c at e i nt o t h e a nt eri or vitr e o u s b e hi n d t h e s cl er al 
w o u n d, wit h s e c o n d ar y vitr e o u s fl ui d l e a k u n d er n e at h t h e T e n o n’ s c a p s ul e 
t hr o u g h t h e s cl er al w o u n d.  If a v ail a ble, a nteri or se g m e nt o pti c al c o h ere n ce 
t o m o gr a p h y m a y be c o nsi d ere d b y t h e in v esti g at or t o ai d vis u ali z ati o n of 
t he i m pl a nt a n d s urr o u n di n g tiss ues.   It i s r e c o m m e n d e d t o s ur gi c all y 
r e m o v e t h e i m pl a nt b y p erf or mi n g a vitr e ct o m y a n d i m pl a nt r e m o v al 
pr o c e d ur e a s s o o n a s p o s si bl e, aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al  M o nit or.  
 
Ur g e nt  s ur gi c al i nt er v e nti o n i s r e c o m m e n d e d if  de vi ce  di sl o c ati o n i s 
a s s o ci at e d wit h t h e f oll o wi n g e v e nt s:  
 P o siti v e S ei d el t e st   
 R eti n al d et a c h m e nt  
 A p p o siti o n al c h or oi d al d et a c h m e nt s  
 
T o pi c al, i ntr a vitr e al, a n d/ or s y st e mi c tr e at m e nt m a y al s o b e n e e d e d p er 
st a n d ar d of c ar e i n c a s e of o c ul ar i nf e cti o n s, i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n, 
h y p ot o n y, or ot h er a s s o ci at e d e v e nt s.  Pr o p h yl a cti c tr e at m e nt t o li mit t h e 
ri s k of o c ul ar i nf e cti o n s m a y b e n e e d e d i n s o m e c a s e s. 
O ut si d e t h e 
vitr e o u s c a vit y  
T h e i m pl a nt m a y e ntir el y di sl o c at e or s u bl u x at e o ut si d e t h e vitr e o u s c a vit y 
i nt o or b e y o n d t h e s u b c o nj u n cti v al s p a c e.  A nt eri or s e g m e nt- o pti c al 
c o h er e n c e t o m o gr a p h y i m a gi n g, if a v ail a bl e, m a y b e c o n si d er e d b y t h e 
i n v e sti g at or t o ai d vi s u ali z ati o n of t h e i m pl a nt fl a n g e a n d s urr o u n di n g 
ti s s u e s.  It i s r e c o m m e n d e d t o s ur gi c all y i nt er v e n e a s s o o n a s p o s si bl e, 
aft er c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
 If t h e i m pl a nt i s s u bl u x at e d i nt o t h e s u b c o nj u n cti v al s p a c e wit h o ut 
e xtr u si o n t hr o u g h t h e c o nj u n cti v a a n d p art of t h e i m pl a nt b o d y i s still i n 
t h e s cl er al w o u n d, t h e i m pl a nt m a y b e s e at e d b a c k i nt o it s ori gi n al 
p o siti o n  usi n g t he i m pl a nt i nserti o n t o ol. D o N O T h a n dle t h e i m pl a nt 
wit h f orce p s or t o ols ot her t h a n t he i m pl a nt i nserti o n t o ol  as t h e y c a n 
d a m a ge t he i m pl a nt.   T h e o v er si z e d s cl er al w o u n d s h o ul d b e s ut ur e d t o 
r e d u c e it s l e n gt h t o 3. 5 m m t o pr o vi d e ti g ht fit of t h e i m pl a nt. 
 If t h e i m pl a nt i s e ntir el y di sl o c at e d i nt o t h e s u b c o nj u n cti v al s p a c e, 
r e m o v al of t h e i m pl a nt i s r e c o m m e n d e d f oll o w e d b y cl o s ur e of t h e s cl er al 
w o u n d wit h n o n -r e s or b a bl e s ut ur e s. 
 
Ur g e nt s ur gi c al i nt er v e nti o n i s r e c o m m e n d e d if d e vi c e di sl o c ati o n i s 
a s s o ci at e d wit h t h e f oll o wi n g e v e nt s:  
 C o nj u n cti v al o p e ni n g wit h vitr e o u s l e a k a n d i m pl a nt e x p ul si o n 
( o p e n gl o b e)  
 R eti n al d et a c h m e nt  
 A p p o siti o n al c h or oi d al d et a c h m e nt s  
 
T o pi c al, i ntr a vitr e al, a n d/ or s y st e mi c tr e at m e nt m a y al s o b e n e e d e d p er 
st a n d ar d of c ar e i n c a s e of o c ul ar i nf e cti o n s, i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n, 
h y p ot o n y, or ot h er a s s o ci at e d e v e nt s.  Pr o p h yl a cti c tr e a t m e nt t o li mit t h e 
ri s k of o c ul ar i nf e cti o n s m a y b e n e e d e d i n s o m e c a s e s. 
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
9 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
5. 1. 5. 8   
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of S e pt u m Di sl o d g e m e nt  
T he re c o m me n de d m a n a ge me nt of p atie nts wit h se pt u m disl o d ge me nt is prese nte d i n 
T a ble  7 .  See Se cti o n 5. 1. 2. 8  f or a defi niti o n of se pt u m disl o d ge me nt.  
T a bl e  7  
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt of P ati e nt s wit h S e pt u m 
Di sl o d g e m e nt  
E v e nt  
P ati e nt E x a mi n ati o n a n d M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
Se pt u m 
disl o d g e me nt 
(i n t he b o d y of t h e 
i m pl a nt) 
 T o i de ntif y a disl o d g e d se pt u m, use a dil ate d slit-l a m p e x a mi n ati o n, 
i m pl a nt p h ot o gr a p hs, a n d/ or dil at e d i n direct o p ht h al m osc o p y.   Re p ort 
a se pt u m disl o d ge m e nt if see n.   D uri n g slit -l a m p e x a mi n ati o n, as k t he 
p atie nt t o l o o k u p w ar d a n d te m p or all y, a n d i ns pect t h e i m pl a nt i nsi d e 
t he vitre o us c a vit y t hr o u g h t he dil ate d p u pil.   If a se pt u m 
disl o d g e me nt is o bser v e d or s us p ecte d, o bt ai n i m pl a nt p h ot o gr a p hs, 
a n d c o ns ult t he Me di c al M o nit or.   If a v ail a ble, c o nsi d er i m a gi n g, s u c h 
as A S -O C T, t o ai d vis u ali z ati o n of t he i m pl a nt a n d s urr o u n di n g 
tiss ues. 
 If se pt u m disl o d ge m e nt is o bser ve d or s us p ect e d pri or t o a 
refill-e x c h a n g e pr o ce d ure, d o n ot perf or m t he refill -e x c h a n ge 
pr o ce d ure bec a use n or m al de vi ce f u ncti o ni n g c a n n ot be ass ure d after 
se pt u m disl o d ge m e nt.  
 Bec a use t he p atie nt c a n n o l o n ger u n d er g o t he refill -e x c h a n ge 
pr o ce d ure, b ase d o n a n i n di vi d u al assess m e nt of t he be nefit ris k a n d 
after c o ns ult ati o n wit h t h e p atie nt, c o nsi der t he f oll o wi n g:  
Le a v e t he P D S i m pl a nt i n, disc o nti n ue st u d y t re at m e nt, a n d 
m o nit or t he p atie n t f or si g ns of dise ase a cti vit y.  Per cli ni c al 
j u d g me nt, c o nsi d er st arti n g tre at m e nt wit h a l o c all y a p pr o ve d 
i ntr a vitre al a nti-V E G F.  
Re m o ve t he P D S i m pl a nt after c o ns ult ati o n wit h t he p atie nt a n d 
after be nefit ris k assess m e nt, i ncl u di n g, a m o n g ot her 
c o nsi d er ati o ns, t h e s y ste mi c a n d o c ul ar ris ks ass o ci ate d wit h 
u n der g oi n g a n e x pl a nt ati o n pr o ce d ure.  
Re m o ve t he P D S i m pl a nt a n d i nsert a ne w i m pl a nt after 
c o ns ult ati o n wit h t he Me di c al M o nit or.  
A S -O C T
  a nteri or se g me nt  o pti c al c o here nce t o m o g r a p h y; P D S   P ort Deli v er y S yste m wit h 
r a ni bi z u m a b; V E G F   v asc ul ar e n d ot heli al g r o wt h f a ct or.  
 
5. 2   
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s , a d v er s e d e vi c e eff e ct s, s eri o u s a d v er s e d e vi c e eff e ct s,  a d v er s e 
e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, p erf or mi n g pr ot o c ol -s p e cifi e d  s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, 
m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al si g n s, a n d c o n d u c ti n g ot h er pr ot o c ol-s p e cifi e d t e st s 
t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y e v al u atio n of t h e st u d y.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
9 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s w h et h er a s s o ci at e d 
wit h t h e st u d y dr u g (r a ni bi z u m a b), or P D S d e vi c e a n d/ or a n cill ar y d e vi c e s , or st u d y 
pr o c e d ur e s, or ot h er c a u s e s (i. e. , all a d v er s e e v e nt s n ot a s s o ci at ed wit h a n y of t h e s e 
el e m e nt s ) ar e r e c or d e d o n t h e a s s o ci at e d e C R F i n E D C.  A d v er s e e v e nt d efi niti o n s ar e 
d et ail e d i n t hi s s e cti o n.  A d v er s e e v e nt s m u st b e  r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n a c c or d a n c e 
wit h i n str u cti o n s f or m et h o d s a n d ti mi n g s pr o vi d e d i n S e cti o n s  5. 4 5. 6 .  C ert ai n t y p e s of 
e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n S e cti o n 5. 4 . 
T h e f oll o wi n g s e cti o n s will d e s cri b e t h e d efi niti o n s of a d v er s e e v e nt s u s e d i n t hi s st u d y, 
w hi c h i n cl u d e b ot h p h ar m a c e uti c al pr o d u ct a n d m e di c al d e vi c e s.  A d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h d e vi c e a n d/ or pr o c e d ur e s will b e d e s cri b e d i n S e cti o n s  5. 2. 2. 1 5. 2. 2. 4 .  
G ui d eli n e s f or c at e g ori zi n g a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 8 . 
5. 2. 1   
A d v er s e E v e nt s  ( P h ar m a c e uti c al Pr o d u ct) 
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g: 
  
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al  l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct  
  
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y,  or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n s  5. 3. 6. 8  a n d  
5. 3. 6. 9  f or m or e i nf or m ati o n) 
  
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e  
  
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st (e. g., E C G, X-r a y) t h at is 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g 
  
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt (e. g., s cree ni n g i n v asi ve 
pr oce d ures s uc h as bi o psies)  wit h e xce pti o n t o c o m p ar at or ar m a d verse e ve nts 
re p orti n g criteri a as o utli ne d i n  Se cti o n  5. 3. 1  a n d  Se cti o n  5. 4. 2 . 
 
5. 2. 2   
A d v er s e E v e nt s ( M e di c al D e vi c e s)  
A c c or di n g t o I S O: 1 4 1 5 5: 2 0 2 0 a n d Arti cle 2( 5 8) of E. U. M D R 2 0 1 7/ 7 4 5 , an a d v er s e 
e v e nt i s d efi n e d a s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e, u ni nt e n d e d di s e a s e or i nj ur y, or 
u nt o w ar d cli ni c al si g n s (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g) i n p ati e nt s , u s er s or 
ot h er p er s o n s, i n t h e c o nt e xt of a cli ni c al i n v e sti g ati o n, w h et h er r el at e d or n ot t o t h e 
i n v e sti g ati o n al m e di c al d e vi c e a n d w h et h er a nti ci p at e d or u n a nti ci p at e d.  T h er ef or e t h e 
d efi niti o n i n cl u d e s e v e nt s r el at e d t o : 
  
T h e i n v e sti g ati o n al m e di c al d e vi c e . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
9 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
  
T h e pr o c e d ur e s i n v o l v e d (f or t h e p ur p o s e of s af et y r e p orti n g, all a cti viti e s r el at e d t o 
t h e u s e of a m e di c al d e vi c e m a y b e c o n si d er e d pr o c e d ur e s)   
  
F or p er s o n s ot h er t h a n t h e st u d y p ati e nt (f or e x a m pl e, u s er s p er i nt e n d e d u s e of t h e 
m e di c al d e vi c e or ot h er p er s o n s s u c h a s ot h er st u d y sit e p er s o n n el ). 
 
5. 2. 2. 1   
A d v er s e D e vi c e Eff e ct  (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  
A n a d v er s e d e vi c e eff e ct i s d efi n e d a s a n y a d v er s e e v e nt r el at e d t o t h e u s e of a n 
i n v e sti g ati o n al m e di c al d e vi c e.  T hi s i n cl u d e s: 
  
A n y a d v er s e e v e nt s r e s ulti n g fr o m i n s uffi ci e nt or i n a d e q u at e i n str u cti o n s f or u s e, 
d e pl o y m e nt, i m pl a nt ati o n, i n st all ati o n, o p er ati o n, or a n y m alf u n cti o n of t h e 
i n v e sti g ati o n al m e di c al d e vi c e   
  
A n y a d v er s e e v e nt r e s ulti n g fr o m u s e err or or fr o m i nt e nti o n al mi s u s e of t h e 
i n v e sti g ati o n al m e di c al d e vi c e 
 
5. 2. 2. 2   
S eri o u s A d v er s e D e vi c e Eff e ct (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  
A s eri o u s a d v er s e d e vi c e eff e ct i s a n a d v er s e d e vi c e eff e ct t h at h a s r e s ult e d i n a n y of 
t h e c o n s e q u e n c e s c h ar a ct eri sti c of a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 2. 3  f or 
s eri o u s a d v er s e e v e nt d efi niti o n).  S eri o u s a d v er s e d e vi c e eff e ct s ar e r e q uir e d t o b e 
r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s 
aft er l e ar ni n g o f t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 4  f or r e p orti n g i n str u cti o n s). 
5. 2. 2. 3   
A nti ci p at e d S eri o u s A d v er s e D e vi c e Eff e ct (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  
A n a nti ci p at e d s eri o u s a d v er s e d e vi c e eff e ct i s d efi n e d a s a n y of t h e a d v er s e e v e nt s 
li st e d b el o w t h at o c c ur o nl y i n t h e st u d y e y e, i s s eri o u s, a n d if c a u s alit y i s s u s p e ct e d t o 
b e r el at e d t o d e vi c e a n d/ or pr o c e d ur e:  
  
Vitr e o u s h e m orr h a g e  
  
E n d o p ht h al mi ti s 
  
R eti n al d et a c h m e nt  
  
C o nj u n cti v al r etr a cti o n  
  
C o nj u n cti v al er o si o n  
  
C o nj u n cti v al bl e b or c o nj u n cti v al -filt eri n g bl e b l e a k 
  
H y p h e m a  
  
C at ar a ct  
  
D e vi c e di sl o c ati o n  
  
Se pt u m disl o d ge me nt  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
9 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A nti ci p at e d s eri o u s a d v er s e d e vi c e eff e ct s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e  i n v e sti g at or 
t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n  5. 4. 4  f or r e p orti n g i n str u cti o n s). 
5. 2. 2. 4   
U n a nti ci p at e d S eri o u s A d v er s e D e vi c e Eff e ct (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  
A n u n a nti ci p at e d s eri o u s a d v er s e d e vi c e eff e ct i s d efi n e d a s a n y a d v er s e e ffe ct w hi c h b y 
it s n at ur e, i n ci d e n c e, s e v erit y, or o ut c o m e h a s n ot b e e n i d e ntifi e d i n t h e c urr e nt v er si o n 
of t h e I n v e sti g at or' s br o c h ur e.  T hi s i n cl u d e s u n a nti ci p at e d pr o c e d ur e -r el at e d s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s; t h at i s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s o c c urri n g d uri n g t h e st u d y pr o c e d ur e 
t h at ar e u nr el at e d t o a n y m alf u n cti o n or mi s u s e of t h e i n v e sti g ati o n al m e di c al d e vi c e. 
U n a nti ci p at e d S eri o u s a d v er s e d e vi c e eff e ct s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e 
i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 4  f or r e p orti n g i n str u cti o n s). 
5. 2. 3   
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s o r) 
Acc or di n g t o t he I C H g ui deli ne f or G o o d Cli ni c al Pr acti ce, a  s eri o u s a d v er s e e v e nt i s 
a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
  
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h) 
  
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)  
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h. 
  
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 6. 1 0 ) 
  
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt' s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s) 
  
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g  
  
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o par di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e) 
 
Acc or di n g t o I S O: 1 4 1 5 5: 2 0 2 0 a n d Arti cle 2( 5 8) of E. U. M D R 2 0 1 7/ 7 4 5, a seri o us 
a d verse e ve nt is a n a d verse e ve nt t h at le d t o a n y of t he f oll o wi n g:  
  
De at h  
  
Seri o us deteri or ati o n i n t he he alt h of t he s u bje ct, users, or ot her pers o ns as defi ne d 
b y o ne or m ore of t he f oll o wi n g:  
–  A life -t hre ate ni n g ill ness or i nj ur y 
–  A per m a ne nt i m p air me nt of a b o d y str uct ure or a b o d y f u ncti o n  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
9 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
–  A c hr o ni c dise ase  
–  I n-p atie nt or  pr ol o n ge d h os pit ali z ati o n  
–  Me di c al or s ur gi c al i nter ve nti o n t o pre ve nt life -t hre ate ni n g ill ness or i nj ur y, or 
per m a ne nt i m p air me nt t o a b o d y str uct ure of a b o d y f u ncti o n  
  
Fet al distress, fet al de at h, a c o n ge nit al a b n or m alit y, or birt h defe ct , i ncl u di n g 
p h ysi c al or me nt al i m p air me nt  
 
N ote:  Pl a n ne d h os pit ali z ati o n f or a pree xisti n g c o n diti o n, or a pr oce d ure re q uire d b y 
t he st u d y pr ot oc ol, wit h o ut seri o us deteri or ati o n i n he alt h, is n ot c o nsi dere d a seri o us 
a d verse e ve nt.  
T h e t er m s " s e v er e" a n d " s eri o u s" ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e a c c or di n g t h e a d v er s e e v e nt 
s e v erit y s c al e; s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al 
si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s). 
5. 2. 4   
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
ar e a s f oll o w s:  
  
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s 
L a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 6. 6 ) 
  
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w  
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., p ri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf ecti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  
w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.  
  
Si g ht -t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt s:  A n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e 
si g ht -t hr e at e ni n g if it i s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 3 ) a n d it 
m e et s o n e or m or e of t h e f oll o wi n g crit eri a:  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
9 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
–  T h e a d v er s e e v e nt c a u s e s a  d e cr e a s e of 3 0 l ett er s i n B C V A ( c o m p ar e d wit h t h e 
l a st a s s e s s m e nt of B C V A pri or t o t h e m o st r e c e nt tr e at m e nt) l a sti n g m or e t h a n 
1  h o ur  
–  T h e a d v er s e e v e nt r e q uir e s s ur gi c al i nt er v e nti o n (i. e., c o n v e nti o n al s ur g er y, 
vitr e ct o m y, vitr e o u s t a p, or bi o p s y wit h i ntr a vitr e al i nj e cti o n of a nti-i nf e cti v e 
m e di c ati o n s, or l a s er or r eti n al cr y o p e x y wit h g a s) t o pr e v e nt p er m a n e nt l o s s of 
si g ht.  
–  T h e a d v er s e e v e nt i s a s s o ci at e d wit h s e v er e i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n 
( e. g., e n d o p ht h al miti s, 4  a nt eri or c h a m b er c ell/fl ar e or 4  c ell s i n t h e vitr e o u s; 
s e e A p p e n di x  8  f or i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n gr a di n g s c al e s). 
 
N ot e:  A d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d li sti n g  t h e u n d erl yi n g c a u s e (if k n o w n) of t h e 
e v e nt a s t h e pri m ar y e v e nt t er m ( s e e  S e cti o n  5. 3. 6. 1 ). 
O c ul ar a d v er s e e v e nt s of s p e ci al int er e st  are  d efi n e d a s a n y of t h e e v e nt s li st e d b el o w 
r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y o c c ur i n t h e st u d y e y e or t h e f ell o w e y e, i n a p ati e nt 
r a n d o mi z e d t o t h e P D S ar m or t h e c o m p ar at or  ar m, or t h e a d v er s e e v e nt c a u s alit y  ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 2. 2 ): 
  
Vitr e o u s h e m orr h a g e  
  
E n d o p ht h al miti s  
  
R eti n al d et a c h m e nt  
  
C o nj u n cti v al r etr a cti o n  
  
C o nj u n cti v al er o si o n  
  
C o nj u n cti v al bl e b or c o nj u n cti v al filt eri n g bl e b l e a k  
  
H y p h e m a  
  
C at ar a ct  
  
D e vi c e  di sl o c ati o n  
 
Pl e a s e r ef er t o t h e P D S  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or f urt h er i nf or m ati o n. 
5. 2. 5   
D e vi c e D efi ci e n c y  
A cc or di n g t o I S O: 1 4 1 5 5: 2 0 2 0 a n d Arti cle 2( 5 9) of E. U. M D R 2 0 1 7/ 7 4 5, a  d e vi c e 
d efi ci e n c y i s d efi n e d a s a n y i n a d e q u a c y wit h r e s p e ct t o l a b eli n g, i d e ntit y, q u alit y, 
d ur a bilit y, r eli a bilit y, u s a bilit y, s af et y, or p erf or m a n c e of a n i n v e sti g ati o n al d e vi c e, 
i n cl u di n g m alf u n cti o ns, u s e err or s, or i n a d e q u a c y i n i nf or m ati o n s u p pli e d b y t h e 
m a n uf a ct ur er.  All d e vi c e d efi ci e n ci e s m u st t o b e r e c or d e d o n  t h e a s s o ci at e d e C R F s i n 
E D C.  T h e d e vi c e d efi ci e n c y s h o ul d b e a s s e s s e d f or w h et h er or n ot it i s a s s o ci at e d wit h 
a n y a d v er s e e v e nt, a n d al s o a s s e s s e d f or w h et h er t h e d e vi c e d efi ci e n c y c o ul d h a v e l e d 
t o a s eri o u s a d v er s e e v e nt if a) a p pr o pri at e a cti o n h a d n ot b e e n t a k e n, or b) i nt er v e nti o n 
h a d n ot o c c urr e d, or c) cir c u m st a n c e s h a d b e e n l e s s f ort u n at e.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 0 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A n y d e vi c e d efi ci e n c y t h at  le d t o or c o ul d h a v e l e d t o a s eri o u s a d v er s e e v e nt, a s 
d e s c ri b e d a b o v e, m u st b e r e p ort e d i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt).  See t he D e vi ce D efi cie ncies a n d S t u d y D r u g C o m pl ai nts M a n u al 
f or C li ni c al S ites f or f urt her det ails. 
5. 2. 6   
S eri o u s H e alt h T hr e at  (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or) 
A s eri o u s h e alt h t hr e at i s d efi n e d a s a si g n al fr o m a n y a d v er s e e v e nt or d e vi c e 
d efi ci e n c y t h at i n di c at e s a n i m mi n e nt ri s k of d e at h or a s eri o u s d et eri or ati o n i n t h e h e alt h 
of p ati e nt s, u s er s or ot h er p er s o n s, a n d t h at r e q uir e s pr o m pt r e m e di al a cti o n f or ot h er 
p ati e nt s, u s er s, or ot h er p er s o n s.  
T h e r e q uir e m e nt s f or i m m e di at e r e p orti n g (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt) ar e d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 4. 4 . 
5. 3   
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s , w het her ass oci ate d 
wit h t he dr u g, wit h t he i m pl a nt or o ne of t he a ncill ar y de vi ces, wit h a n y of t he st u d y 
pr oce d ures, a n d all a d verse e ve nts n ot ass oci ate d wit h a n y of t hese ele me nts  ( s e e 
S e cti o n  5. 2. 1  f or d efi niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d 
t o t h e S p o n s or i n a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n 
S e cti o n s  5. 4 5. 6 . 
T h e i n v e sti g at or i s al s o r e s p o n si bl e f or r e p orti n g m e di c al d e vi c e d efi ci e n ci e s  ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 4 ).  F or a d e vi c e d efi ci e n c y  wit h a n a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt , t hi s m e a n s 
t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort b ot h a n a d v er s e e v e nt a n d a m e di c al d e vi c e  d efi ci e n c y 
( S e cti o n 5. 4. 4 ). 
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 3  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ). 
G ui d eli n e s f or c at e g ori zi n g a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 8 . 
5. 3. 1   
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el, will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt , b ut pri or t o st u d y dr u g i niti ati o n : 
  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n of 
i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0.5 m g ) f or p atie nts i n t he P D S ar m  or c o m p ar at or ar m  
( eit h er a s a s u p pl e m e nt al tr e at m e nt pri or t o W e e k 6 0 or a l o a di n g d o s e at W e e k 6 0 ) 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 0 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e 
r e p ort e d ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s). 
–   
Wit h t h e e x c e pti o n t h at all s e v er e a c ut e r e s pir at or y c or o n a vir u s 2 
( S A R S-C o V -2 )r el at e d ( d u e t o vir al i nf e cti o n or v a c ci n e a d mi ni str ati o n) a d v er s e 
e v e nt s will b e r e p ort e d f or  p atie nts i n t he  c o m p ar at or ar m  fr o m r a n d o mi z ati o n 
u ntil t h e p ati e nt’ s fi n al st u d y vi sit.  
–   
Wit h t h e e x c e pti o n of p atie nts i n t he  c o m p ar at or ar m  p ati e nt s t h at di s c o nti n u e 
fr o m t he st u d y e arl y, all a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o st u d y di s c o nti n u ati o n fr o m 
r a n d o mi z ati o n will b e r e p ort e d u p t o t h eir e arl y t er mi n ati o n vi sit.  
 
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g : 
  
Aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n of i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g f or  p atie nts i n t he  
P D S ar m  ( at r a n d o mi z ati o n) or i n t he c o m p ar at or ar m  ( eit h er a s a s u p pl e m e nt al 
tr e at m e nt pri or t o W e e k 6 0 or a l o a di n g d o s e at W e e k 6 0)  all  a d v er s e e v e nt s will b e 
r e p ort e d u ntil t h e p ati e nt’ s fi n al st u d y vi sit.  
 
F or  p ati e nt s  i n t he P D S ar m  w h o t er mi n at e st u d y tr e at m e nt a n d di s c o nti n u e fr o m t h e  
st u d y pr e m at ur el y, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u p t o t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit.   
F or p atie nts i n t he c o m p ar at or ar m  w h o  di s c o nti n u e fr o m t he st u d y e arl y, all a d v er s e 
e v e nt s l e a di n g t o st u d y di s c o nti n u ati o n will b e r e p ort e d u p t o t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit.   
F or p ati e nt s w h o u n d er g o i m pl a nt e x pl a nt ati o n, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u p t o 
9 0  (7) d a y s aft er e x pl a nt ati o n.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d ar e pr o vi d e d i n S e c ti o n 5. 6 . 
5. 3. 2   
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e  e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?" 
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?"  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 0 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
5. 3. 3   
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T a bl e  8  pr o vi d e s g ui d a n c e f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.  
T a bl e  8  
A d v er s e E v e n t S e v erit y Gr a di n g S c al e 
S e v erit y  
D e s cri pti o n  
Mil d   
Di s c o mf ort n oti c e d, b ut n o di sr u pti o n of n or m al d ail y a cti vit y  
M o d er at e   
Di s c o mf ort s uffi ci e nt t o r e d u c e or aff e ct n or m al d ail y a cti vit y  
S e v er e   
I n c a p a cit ati n g wit h i n a bilit y t o w or k or t o p erf or m n or m al d ail y a cti vit y  
N ot e:  R e g ar dl e s s of s e v erit y, s o m e e v e nt s m a y al s o m e et s eri o u s n e s s crit eri a.  
R ef er t o d efi niti o n of a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ). 
 
5. 3. 4   
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  R el at e d t o t h e 
P h ar m a c e uti c al Pr o d u ct  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g " y e s" or " n o" a s 
a p pli c a bl e o n A d v er s e E v e nt e C R F.  
P ati e nt s wit h t h e P D S:  T h e i n v e sti g at or will a s s e s s w h et h er th er e i s a p ot e nti al 
a s s o ci ati o n wit h t h e st u d y  dr u g (r a ni bi z u m a b) . 
 
P ati e nt s R e c ei vi n g I ntr a vitr e al I nj e cti o n s: T h e i n v e sti g at or will a s s e s s w h et h er t h er e 
i s a p ot e nti al a s s o ci ati o n wit h e a c h of t h e f oll o wi n g “ c o m p o n e nt s” of t h e st u d y 
i nt er v e nti o n:  
  
T h e i ntr a vitr e al i nj e cti o n pr o c e d ur e  
  
R a ni bi z u m a b ( st u d y dr u g)  
 
T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n ( s e e al s o  T a bl e  9 ): 
  
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g ( s e e  T a bl e  9 ) or 
d u e t o i ntr a vitr e al i nj e cti o n pr o c e d ur e  
  
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y d r u g ( a s a p pli c a bl e) 
  
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s  
  
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  
  
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o cc urr e n c e of t h e e v e nt  
  
Pr e s e n c e of n o n tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 0 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T a bl e  9  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  f or t h e P h ar m a c e uti c al Pr o d u ct  
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y t h e st u d y dr u g o n t h e b a si s of f a ct s, e vi d e n c e, 
s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?  
Y E S  
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt' s cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o t h e st u d y dr u g; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e-c h all e n g e . 
N O   
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w .   
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n t h e st u d y dr u g 
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or  c o n c o mit a nt m e di c ati o n) ; a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y dr u g).  
  
5. 3. 5   
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s t o t h e M e di c al 
D e vi c e  
A d v er s e e v e nt s ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt a s s o ci at e d e C R F s a n d r e p ort e d t o 
t h e S p o n s or i n a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s S e cti o n  (T a bl e  1 0 ) a n d i n 
S e cti o n s  5. 3 5. 6 . 
F or e a c h e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt a s s o ci at e d e C R F s, t h e i n v e sti g at or will 
m a k e a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e  S e cti o n  5. 2. 3 ) a n d c a u s alit y ( o nl y a p pli c a bl e 
f or a d v er s e e v e nt s) of t h e f oll o wi n g “ c o m p o n e nt s” of t h e st u d y i nt er v e nti o n: 
  
I m pl a nt pr o c e d ur e, i n s erti o n t o ol, i niti al fill nee dle, or  i m pl a nt  
  
R efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e or r efill n e e dl e  
  
E x pl a nt pr o c e d ur e or e x pl a nt t o ol  
 
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e s u bj e ct, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e t o d et er mi n e w h eth er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e d e vi c e or d e vi c e -r el at e d pr o c e d ur e.  
T h e g ui d eli n e s pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 8  s h o ul d b e u s e d t o a s s e s s t h e c a u s alit y of 
a d v er s e e v e nt s.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 0 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T a bl e  1 0  A s s e s s m e nt  of E v e nt R el ati o n s hi p t o D e vi c e or D e vi c e -R el at e d 
Pr o c e d ur e  
R el ati o n s hi p  
E x pl a n ati o n  
N ot r el at e d  a  
 E v e nt i s n ot a k n o w n si d e eff e ct of t h e pr o d u ct c at e g or y t h e d e vi c e b el o n g s 
t o, or of si mil ar d e vi c e s a n d pr o c e d ur e s 
 E v e nt h a s n o t e m p or al r el ati o n s hi p wit h t h e u s e of t h e i n v e sti g ati o n al 
d e vi c e or t h e pr o c e d ur e s  
 E v e nt d o e s n ot f oll o w a k n o w n r e s p o n s e p att er n t o t h e m e di c al d e vi c e (if 
t h e r e s p o n s e p att er n i s pr e vi o u sl y k n o w n) a n d i s bi ol o gi c all y i m pl a u si bl e 
 Di s c o nti n u ati o n of m e di c al d e vi c e a p pli c ati o n or t h e r e d u cti o n of t h e l e v el 
of a cti v ati o n/ e x p o s ur e a n d r ei ntr o d u cti o n of it s  u s e ( or i n cr e a s e of t h e l e v el 
of a cti v ati o n/ e x p o s ur e), d o n ot i m p a ct t h e e v e nt ( w h e n cli ni c all y f e a si bl e)  
 E v e nt i n v ol v e s a b o d y sit e or a n or g a n n ot e x p e ct e d t o b e aff e ct e d b y t h e 
d e vi c e or pr o c e d ur e  
 E v e nt c a n b e attri b ut e d t o a n ot h er c a u s e ( e. g., a n u n d e rl yi n g or c o n c urr e nt 
ill n e s s or cli ni c al c o n diti o n, a n eff e ct of a n ot h er d e vi c e, dr u g, tr e at m e nt or 
ot h er ri s k f a ct or s)  
 E v e nt d o e s n ot d e p e n d o n a f al s e r e s ult gi v e n b y t h e i n v e sti g ati o n al d e vi c e 
u s e d f or di a g n o si s, w h e n a p pli c a bl e  
 H ar m s t o t h e p ati e nt ar e  n ot cl e arl y d u e t o u s e err or  
P o s si bl e  
 R el ati o n s hi p wit h t h e u s e of t h e i n v e sti g ati o n al d e vi c e i s w e a k b ut c a n n ot 
b e r ul e d o ut c o m pl et el y.  Alt er n ati v e c a u s e s ar e al s o p o s si bl e ( e. g., a n 
u n d erl yi n g or c o n c urr e nt ill n e s s or cli ni c al c o n diti o n or/ a n d a n eff e ct of 
a n ot h er d e vi c e, dr u g or tr e at m e nt).  C a s e s w h er e r el at e d n e s s c a n n ot b e 
a s s e s s e d or n o i nf or m ati o n h a s b e e n o bt ai n e d s h o ul d b e cl a s sifi e d a s 
p o s si bl e.  
Pr o b a bl e  
 R el ati o n s hi p wit h t h e u s e of t h e i n v e sti g ati o n al d e vi c e s e e m s r el e v a nt 
a n d/ or t h e e v e n t c a n n ot r e a s o n a bl y b e e x pl ai n e d b y a n ot h er c a u s e, b ut 
a d diti o n al i nf or m ati o n m a y b e r e q uir e d  
C a u s al 
r el ati o n s hi p 
E v e nt i s a s s o ci at e d wit h t h e i n v e sti g ati o n al d e vi c e or wit h pr o c e d ur e s b e y o n d 
r e a s o n a bl e d o u bt w h e n:  
 E v e nt i s a k n o w n si d e eff e ct of t h e pr o d u ct c at e g or y t h e d e vi c e b el o n g s t o 
or of si mil ar d e vi c e s a n d pr o c e d ur e s  
 E v e nt h a s a t e m p or al r el ati o n s hi p wit h i n v e sti g ati o n al d e vi c e u s e / 
a p pli c ati o n , or pr o c e d ur e s  
 E v e nt i n v ol v e s a b o d y sit e or or g a n t h at:  
– T h e i n v e sti g ati o n al d e vi c e or pr o c e d ur e s ar e a p pli e d t o  
– T h e i n v e sti g ati o n al d e vi c e or pr o c e d ur e s h a v e a n eff e ct o n  
 E v e nt f oll o w s a k n o w n r e s p o n s e p att er n t o t h e m e di c al d e vi c e (if t h e 
r e s p o n s e p att er n i s pr e vi o u sl y k n o w n) 
 Di s c o nti n u ati o n of m e di c al d e vi c e a p pli c ati o n ( or r e d u cti o n of t h e l e v el of 
a cti v ati o n or e x p o s ur e) a n d r ei ntr o d u cti o n of it s u s e ( or i n cr e a s e of t h e 
l e v el of a cti v ati o n or e x p o s ur e), i m p a ct s t h e s eri o u s n e s s of t h e e v e nt 
( w h e n cli ni c all y f e a si bl e a n d/ or r el e v a nt) 
 Ot h er p o s si bl e c a u s e s ( e. g., a n u n d erl yi n g or c o n c urr e nt ill n e s s or cli ni c al 
c o n diti o n or/ a n d a n eff e ct of a n ot h er d e vi c e, dr u g or tr e at m e nt) h a v e b e e n 
a d e q u at el y r ul e d o ut  
 H ar m t o t h e p ati e nt i s d u e t o u s e err or  
a  C o m pli c ati o n s of pr o c e d ur e s ar e c o n si d er e d t o b e n ot r el at e d if s ai d pr o c e d ur e s w o ul d h a v e 
al s o b e e n a p pli e d  t o p ati e nt s i n t h e a b s e n c e of i n v e sti g ati o n al d e vi c e u s e/ a p pli c ati o n. 
  
5. 3. 6   
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 0 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  
F or t h e p ur p o s e s of r e p orti n g e v e nt s of i nf e cti o n a n d i nfl a m m ati o n, t h e f oll o wi n g t er m s 
a n d d efi niti o n s s h o ul d b e u s e d:  
  
Iriti s:  t h e pr e s e n c e of i nfl a m m at or y c ell s i n t h e a nt eri or c h a m b er (tr a c e or gr e at er) 
T h e pr e s e n c e of a q u e o u s h u m or fl ar e al o n e will n ot c o n stit ut e iriti s b ut s h o ul d 
b e d o c u m e nt e d a s a n a nt eri or c h a m b er fl ar e f or a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p ur p o s e s.  
  
Iri d o c y cliti s:  t h e pr e s e n c e of infl a m m at or y c ell s i n b ot h t h e a q u e o u s h u m or 
a n d  vitr e o u s  (tr a c e or gr e at er) 
  
Vitriti s:  t h e pr e s e n c e of a cti v e i nfl a m m ati o n i n t h e vitr e o u s, d e m o n str at e d b y t h e 
pr e s e n c e of i nfl a m m at or y c ell s (tr a c e or gr e at er)  
A cti v e i nfl a m m ati o n i n t h e vitr e o u s s h o ul d b e cli ni c all y diff er e nti at e d 
fr o m c ell ul ar d e bri s fr o m pri or e pi s o d e s of i nfl a m m ati o n, h e m orr h a g e, or  ot h er 
c a u s e s.  
  
E n d o p ht h al miti s:  diff u s e i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n pr e d o mi n a ntl y i n v ol vi n g t h e 
vitr e o u s c a vit y b ut p o s si bl y al s o i n v ol vi n g t h e a nt eri or c h a m b er , i m pl yi n g a 
s u s p e ct e d u n d erl yi n g i nf e cti o u s c a u s e  
 
Vitr e o u s a n d/ or a q u e o u s h u m or s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pri or t o i niti ati n g 
a nti mi cr o bi al tr e at m e nt f or pr e s u m e d i nf e cti o u s e n d o p ht h al miti s a n d s e nt f or 
mi cr o bi ol o gi c al t e sti n g, i n cl u di n g c ult ur e ( s e e  A p p e n di x  1 6 ). 
5. 3. 6. 1   
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s; r e c or d o nl y e n d o p ht h al miti s t h at 
r e s ult e d i n 3 0 l ett er s l o s s r at h er t h a n t h e d e cr e a s e of 3 0 l ett er s i n B C V A, a nt eri or or 
p o st eri or c h a m b er c ell a n d fl ar e ).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s a n d/ or s y m pt o m s 
c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e of 
r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If a 
di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s b a s e d o n 
si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt r e p ort b a s e d 
o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e 
fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s. 
5. 3. 6. 2   
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 0 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
  
If v o miti n g r e s ults i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.  
  
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  
  
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e le a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
  
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
  
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y a n i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o uld b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  
5. 3. 6. 3   
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g th at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d 
b y  c h a n gi n g t h e e v e nt  fr o m " n o n-s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt 
b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o u s a d v er s e e v e nt s.  
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c u r s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a 
s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 6. 4   
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
  
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
  
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
  
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
  
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 0 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5   u p p er li mit of n or m al ( U L N ) a s s o ci at e d wit h 
c h ol e st a si s), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  c h ol e st a si s) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Ad v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e 
( e. g., " el e v at e d p ot a s si u m," a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n  el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s " h y p er k al e mi a."  
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 6. 3  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 6. 5   
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
  
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
  
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
  
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
  
I s cli nic all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 6. 3  for 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 0 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
5. 3. 6. 6   
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n ( 2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y ( a s 
d efi n e d b y H y' s L a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:  
  
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al bilir u bi n 
 2   U L N  
  
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e  
 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e  S e cti o n  5. 3. 6. 1 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e ev e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 2 ). 
5. 3. 6. 7   
D e at h s  
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e 
S e cti o n 5. 3. 1 ), r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  T hi s 
i n cl u d e s d e at h attri b ut ed t o pr o gr e s si o n of di a b et e s m ellit u s.  
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n e r all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h "  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), " u n e x pl ai n e d d e at h" s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.  T h e t er m " s u d d e n d e at h "  s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").  
If t h e d e at h i s attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of di a b et e s m ellit u s, di a b et e s m ellit u s 
pr o gr e s si o n" s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.   
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 3. 6. 8   
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st o r y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 0 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., " m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s"). 
5. 3. 6. 9   
W or s e ni n g of Di a b eti c R eti n o p at h y  
St u d y e y e m e di c al o c c urr e n c e s or s y m pt o m s of d et eri or ati o n t h at ar e a nti ci p at e d a s p art 
of D R , s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt if j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or t o h a v e 
u n e x p e ct e dl y w or s e n e d i n s e v erit y or fr e q u e n c y or c h a n g e d i n n at ur e at a n y ti m e d uri n g 
t h e st u d y.  W h e n r e c or di n g a n u n a nti ci p at e d w or s e ni n g of D R o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g 
a p pli c a bl e d e s cri pt or s ( e. g., " a c c el er at e d w or s e ni n g of di a b eti c r eti n o p at h y").  
5. 3. 6. 1 0   
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al) 
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 3 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.   
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt: 
 
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n or i n s erti o n of a c c e s s d e vi c e f or st u d y dr u g a d mi ni str ati o n)  
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g 
crit eri a ar e m et:  
T h e h o s p it ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e  
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d a n a d v er s e e v e nt  
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s  
 
5. 3. 6. 1 1   
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or  
A c ci d e nt al o v er d o s e a n d m e di c ati o n err or ( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al 
sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s:  
  
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
  
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g  
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t h e dr u g. 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 1 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
 
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a  or q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st , t h e e v e nt 
s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  F or r a ni bi z u m a b, a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d 
wit h s p e ci al sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h sit u ati o n:  
  
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al 
o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
  
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x. 
  
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s. 
 
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h r a ni bi z u m a b, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y 
r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s d e s cri b e d 
b el o w:  
  
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s. 
  
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  
  
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g  n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
  
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c atio n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t w o 
e ntri e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, o n e e n tr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d o n e 
e ntr y t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s 
w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d f or b ot h e ntri e s.  
5. 3. 6. 1 2   
P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e a n d Tr e at m e nt S ati sf a cti o n 
Q u e sti o n n air e D at a   
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m p ati e nt pr ef er e n c e or tr e at m e nt 
s ati sf a cti o n d at a b y t h e S p o n s or, a n d s af et y a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d u si n g p ati e nt 
pr ef er e n c e or tr e at m e nt s ati sf a cti o n d at a.  Sit e s ar e n ot e x p e ct e d t o r e vi e w t h e p ati e nt  
pr ef er e n c e or tr e at m e nt s ati sf a cti o n d at a f or a d v er s e e v e nt s.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 1 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
5. 4   
I M M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O NS O R  
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cl i ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:  
  
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( d efi n e d i n 5. 2. 3 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or d et ail s o n r e p orti n g 
r e q uir e m e nt s) 
  
A d v er s e e v e nt s of  s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d i n S e cti o n  5. 2. 4 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)  
  
Pr e g n a n ci e s ( s e e S e cti o n 5. 4. 3  f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s) 
  
A d v er s e  d e vi c e eff e ct s  ( s e e S e cti o n 5. 4. 4  f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s) 
  
S eri o u s a d v e r s e d e vi c e eff e ct s, b ot h a nti ci p at e d a n d u n a nti ci p at e d ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 4  f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)  
  
De vi ce defi cie ncies  t h at le d t o or c o ul d h a ve le d t o a seri o us a d verse e ve nt  ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 4 ) 
 
F or a n y of t h e a b o v e, t h e  i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w-u p 
i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s 
aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e  i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e 
f oll o wi n g: 
  
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
  
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
  
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n  
  
C h a n g e i n t h e e v e nt' s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
  
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  
5. 4. 1   
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
M e di c al M o nit or C o nt a ct I nf or m ati o n f or All Sit e s  
M e di c al M o n it or/ R o c h e M e di c al R e s p o n si bl e:  
, M. D. ( Pri m ar y) 
T el e p h o n e N o.:  
 
M e di c al M o nit or:  
 M. D., M. B. A  
( S e c o n d ar y)  
T el e p h o n e N o.:  
  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 1 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a n E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will 
a c c e s s t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st, e s c al at e e m er g e n c y m e di c al c all s, pr o vi d e 
m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e (if n e c e s s ar y), c o n n e ct t h e i n v e sti g at or wit h a R o c h e M e di c a l 
R e s p o n si bl e (li st e d a b o v e a n d/ or o n t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st), a n d tr a c k all 
c all s.  T h e  E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will b e a v ail a bl e 2 4 h o ur s p er d a y, 
7  d a y s p er w e e k.  T oll -fr e e n u m b er s f or t h e H el p D e s k, a s w ell a s M e di c al M o nit or a n d 
M e di c al R e s p o n si bl e c o nt a ct i nf or m ati o n, will b e di stri b ut e d t o all i n v e sti g at or s.  
5. 4. 2   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
5. 4. 2. 1   
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Dr u g I niti ati o n  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g (t h e fir st 
i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g) f or P D S ar m  or pri or t o r a n d o mi z ati o n f or t h e 
c o m p ar at or ar m , ( eit h er a s a s u p pl e m e nt al tr e at m e nt pri or t o W e e k 6 0 or a 
l o a di n g d o s e at W e e k 6 0 ), o nl y s eri o u s a d v e r s e e v e nt s c a u s e d b y a 
pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.   Wit h t h e e x c e pti o n t h at f or 
c o m p ar at or ar m  p ati e nt s t h at di s c o nti n u e fr o m st u d y e arl y, all s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
or a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st l e a di n g t o st u d y di s c o nti n u at i o n fr o m 
r a n d o mi z ati o n, will b e r e p ort e d u p t o t h eir e arl y t er mi n ati o n vi sit.  
T h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o ns  F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s 
s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d 
e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
5. 4. 2. 2   
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Dr u g I niti ati o n  
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g  (i ntr a vitr eal r a ni bi z u m a b 0. 5 m g ) f or t h e P D S ar m  or 
c o m p ar at or ar m  ( eit h er a s a s u p pl e m e nt al tr e at m e nt pri or t o W e e k 6 0 or a l o a di n g d o s e 
at W e e k 6 0) s eri o u s  a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will b e 
r e p ort e d u ntil t h e fi n al st u d y vi sit. 
F or t h e P D S ar m  p ati e nt s w h o t er mi n at e fr o m st u d y tr e at m e nt a n d st u d y e arl y, all 
a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u p t o t h e e arl y t er mi n ati o n vi sit.  F or t h e c o m p ar at or 
ar m  p ati e nt s t h at di s c o nti n u e fr o m st u d y e arl y, all s eri o u s a d v er s e e v e nt s or a d v er s e 
e v e nt s of s p e ci al i nt er e st l e a di n g t o st u d y di s c o nti n u ati o n will b e r e p ort e d fr o m 
r a n d o mi z ati o n u p t o t h eir e arl y t er mi n ati o n vi sit.   
I n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e  E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort 
vi a t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A  r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o 
R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.  
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e 
E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o ns  F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 1 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar nin g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e 
f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  O n c e t h e E D C s y st e m i s 
a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.   
I n str u cti o n s f or r e p orti n g p o st-st u d y s eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 6 . 
5. 4. 3   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  
5. 4. 3. 1   
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 
wit hi n 3 m o nt hs  aft er t h e  fi n al i ntr a vitr e al i nj e cti o n of r a ni bi z u m a b or 1 y e ar aft er t h e fi n al 
r efill-e x c h a n g e  of r a ni bi z u m a b.  A p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d 
b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d 
e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d 
di s c o nti n u e st u d y dr u g  a n d c o u n s el t h e p ati e nt, di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y 
a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  If me di c all y ne cess ar y, as per i n vesti g at or’s 
j u d geme nt a n d f oll o wi n g dis c ussi o n wit h t he Me di c al M o nit or, a preser v ati ve -free 
s ali ne fl us h of i m pl a nt c o nte nt m a y be perf or me d  wit h a refill nee dle .  M o nit ori n g of t h e 
p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er d uri n g 
or aft er t h e p r e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e 
r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will s u b mit a Cli ni c al 
Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e 
of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.   
5. 4. 3. 2   
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s a n d A b orti o n s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
dr u g s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F, a n d  r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A n y a b orti o n s h o ul d b e r e p ort e d i n t h e s a m e 
f a s hi o n ( a s t h e S p o n s or c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt). 
5. 4. 4   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or M e di c al D e vi c e s  
T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort a ll d efi ci e n ci e s a s s o ci at e d wit h m e di c al d e vi c e s ( P D S 
i m pl a nt a n d/ or a n cill ar y d e vi c e s) ( d efi n e d a s i n a d e q u a c y wit h r e s p e ct t o l a b eli n g, 
i d e ntit y, q u alit y, d ur a bilit y, r eli a bilit y, s af et y, p erf or m a n c e, i n cl u di n g m alf u n cti o n s or u s e 
err or a n d t h eir p a c k a gi n g ) t h at c o ul d h a v e l e d t o a s eri o u s a d v er s e e v e nt if suit a bl e 
a cti o n h a d n ot b e e n t a k e n , i nt er v e nti o n h a d n ot o c c urr e d, or cir c u m st a n c e s h a d b e e n 
l e s s f ort u n at e, t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt). 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 1 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
I n t his st u d y, t he P D S i m pl a nt, a ncill ar y de vi ces, i ntr a vitre al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g 
pre ‑fille d s yri n ge (if a p pli c a ble), a n d i ntr a vitre al r a ni bi z u m a b 0. 3 m g pre -fille d s yri n ge 
(if a p pli c a ble) are c o nsi dere d me di c al de vi ces.  
T he i n vesti g at or s h o ul d f oll o w t he g ui d a nce o utli ne d i n t he De vi ce Defi cie ncies a n d 
St u d y Dr u g C o m pl ai nts M a n u al  a n d pr o vi de as m uc h i nf or m ati o n as p ossi ble t o t he 
S p o ns or, i ncl u di n g t he pr o d uct b at c h n u m ber.  
If t h e m e di c al d e vi c e ( P D S im pl a nt a n d/ or a n cil l ar y d e vi c e s) a n d/ or a s s o ci at e d 
pr o c e d ur e s r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt t o t h e st u d y p ati e nt, t h e e v e nt m u st b e r e p ort e d 
o n t h e a s s o ci at e d e C R F s a n d s u b mitt e d t hr o u g h t h e E D C s y st e m b y t h e i n v e sti g at or.  If 
t h e e v e nt i s s eri o u s, i n cl u di n g s eri o u s h e alt h t hr eat s ( s e e S e cti o n  5. 2. 6 ), or of s p e ci al 
i nt er e st, t h e a s s o ci at e d e C R F s m u st b e c o m pl et e d i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 
2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), a s o utli n e d i n S e cti o n  5. 4. 2 .  S e e S e cti o n  5. 2. 2  f or 
d efi niti o n s of a d v er s e e v e nt s r el at e d t o t h e m e di c al d e vi c e .  
T h e i n v e sti g at or  m u st r e p ort all d efi ci e n ci e s a s s o ci at e d wit h t h e i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 
0. 5 -m g a n d 0. 3 m g si n gl e -u s e c o nt ai n er s t o t h e S p o n s or ( d efi ci e n ci e s d efi n e d a s 
i n a d e q u a c y wit h r e s p e ct t o l a b eli n g, i d e ntit y, q u alit y, d ur a bilit y, r eli a bilit y, s af et y, 
p erf or m a n c e, i n cl u di n g m alf u n cti o n s or u s e err or a n d t h eir p a c k a gi n g).  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d f or w ar d a s m u c h i nf or m ati o n t o  t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 
2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt ); t he S p o ns or will t he n fill o ut t he I M P De vi ati o n 
f or m. 
If t h e i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5-m g si n gl e -u s e c o nt ai n er r e s ult s i n a n a d v er s e e v e nt t o 
t h e st u d y p ati e nt, t h e e v ent m u st b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d s u b mitt e d 
t hr o u g h t h e E D C s y st e m.  If t h e e v e nt i s s eri o u s, t h e A d v er s e E v e nt e C R F m u st b e 
c o m pl et e d i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), a s 
o utli n e d i n S e cti o n  5. 4. 2 . 
T o r e p ort a d e vi c e d efi ci e n c y, t h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w t h e g ui d a n c e o utli n e d i n t h e 
D e vi c e D efi ci e n ci e s a n d St u d y Dr u g C o m pl ai nt s M a n u al a n d pr o vi d e a s m u c h 
i nf or m ati o n a s p o s si bl e t o t h e S p o n s or, i n cl u di n g d e vi c e l ot n u m b er. 
If a  m e di c al d e vi c e r e s ult s i n a n a d v er s e e v e nt t o a n i n di vi d u al ot h er t h a n t h e st u d y 
p ati e nt ( e. g., st u d y sit e p er s o n n el), t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( r ef er t o 
t h e D e vi c e D efi ci e n ci e s a n d S t u d y D r u g C o m pl ai nt s M a n u al f or f urt h er d et ail s). 
F or f urt h er i nf or m ati o n o n r et ur ni n g t h e P D S i m pl a nt a n d a n cill ar y d e vi c e s a s s o ci at e d 
wit h a c o m pl ai nt, s e e t h e D e vi c e D efi ci e n ci e s a n d S t u d y D r u g C o m pl ai nt s M a n u al . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 1 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
5. 5   
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1   
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o  
f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of  a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.  
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.  
5. 5. 2   
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s ch ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.  
5. 6   
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D  
T h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 
t h e fi n al st u d y vi sit f or p ati e nt s w h o c o m pl et e st u d y tr e at m e nt; f or p ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt e arl y b ut c o nti n u e t o p arti ci p at e i n t h e st u d y, t h e a d v er s e 
e v e nt s r e p orti n g p eri o d i s u ntil t h eir l a st or fi n al st u d y vi sit), if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e 
r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt.  T h e s e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al 
Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o ns  F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s 
pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.   
5. 7   
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, I N S TIT U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 1 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s t hr o u g h u s e of t h e r ef er e n c e s af et y 
i nf or m ati o n i n t h e d o c u m e nt s li st e d b el o w: 
Dr u g  or D e vi c e  
D o c u m e nt  
P D S  
P D S  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
I ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g  
P D S  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
I ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 3 m g  
L uce ntis ®  (r a ni bi z u ma b f or 
i njecti o n) U. S. Pr e s cri bi n g 
I nf or m ati o n  
P D S    P ort Deli v er y S yst e m  wit h r a ni bi z u m a b . 
 
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  
6.   
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
T h e pri m ar y a n al y si s will b e p erf or m e d w h e n all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e W e e k 5 2  
vi sit or h a v e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y pri or t o W e e k 5 2 , all d at a c oll e ct e d t hr o u g h 
W e e k 5 2  ar e i n t h e d at a b a s e, a n d t h e d at a h a v e b e e n cl e a n e d a n d v erifi e d. 
A d diti o n al a n al y s e s m a y b e p erf or m e d t o s u p p ort t h e r e q uir e m e nt s of h e alt h a ut h oriti e s 
r el ati v e t o m ar k eti n g a p pli c ati o n s, a s a p pr o pri at e. 
T h e fi n al a n al y si s will b e p erf or m e d w h e n all p ati e nt s h a v e eit h er c o m pl et e d t h e st u d y 
p eri o d ( at t h e S p o n s or’ s di s cr eti o n, d e p en di n g o n h e alt h a ut h orit y a p pr o v al of t h e P D S 
f or t h e D R i n di c ati o n a n d S p o n s or d e ci si o n) or di s c o nti n u e d e arl y fr o m t h e st u d y, all d at a 
fr o m t h e st u d y ar e i n t h e d at a b a s e, a n d t h e d at a b a s e i s l o c k e d.  
T h e pri m ar y a n al y si s, s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p, m a y b e r e p ort e d t o t h e p u bli c 
b ef or e c o m pl eti o n of t h e st u d y.  
D e s cri pti v e s u m m ari e s will i n cl u d e t h e m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n , m e di a n, a n d r a n g e f or 
c o nti n u o u s v ari a bl e s, a n d c o u nt s a n d p er c e nt a g e s f or c at e g ori c al v ari a bl e s.  D et ail e d 
s p e cifi c ati o n s of t h e  st ati sti c al m et h o d s will b e d e s cri b e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n 
( S A P). 
6. 1   
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
P ati e nt s w ill b e r a n d o ml y all o c at e d i n a 5: 3 r ati o t o t h e P D S ar m or t h e c o m p ar at or ar m. 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 1 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T h e pri m ar y e n d p oi nt i s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a  2 -st e p i m pr o v e m e nt fr o m 
b a s eli n e o n t h e E T D R S -D R S S  at W e e k 5 2 .  A s a m pl e si z e of 1 6 0 p ati e nt s will pr o vi d e 
o v er  9 9 % p o w er t o d e m o n str at e a n at l e a st 3 5 % a b s ol ut e i m pr o v e m e nt i n pr o p orti o n of 
p ati e nt s wit h a 2 -st e p i m pr o v e m e nt o n E T D R S -D R S S at W e e k 5 2  u n d er t h e f oll o wi n g 
a s s u m pti o n s:  
  
A n a c hi e v e m e nt of a 2 -st e p i m pr o v e m e nt o n t h e E T D R S -D R S S at W e e k 5 2  i n 1 5 % 
of p ati e nt s i n t h e c o m p ar at or  ar m (E yl e a  U. S. P a c k a g e I n s ert ) (Br o w n et al . 2 0 2 1 ) 
  
Fi s h er’ s e x a ct t e st  
  
A 4. 9 6 % t w o-si d e d ty p e I err or r at e  (aft er a dj u st m e nt f or pl a n n e d i nt eri m d at a 
r e vi e w s c o n d u ct e d b y t h e i D M C pri or t o a n al y si s of t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt; 
s e e S e cti o n 3. 1. 6 ) 
  
A 1 5 % dr o p o ut r at e b y W e e k 5 2  
 
I n c a s e t h e 15 % dr o p o ut r at e b y W e e k 5 2  i s d e e m e d u n d er-e sti m at e d d uri n g t h e st u d y 
e nr oll m e nt p eri o d,  t h e s a m pl e si z e m a y b e i n cr e a s e d a c c or di n gl y b a s e d o n a  r e vi s e d 
dr o p o ut r at e e sti m at e .  
6. 2   
S U M M A RI E S O F C O N D U C T  O F S T U D Y  
P ati e nt di s p o siti o n (t h e n u m b er of p ati e nt s r a n d o mi z e d, tr e at e d, a n d c o m pl eti n g e a c h 
st u d y p eri o d) will b e t a b ul at e d b y tr e at m e nt gr o u p.  R e a s o n s f or pr e m at ur e st u d y 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a n d st u d y di s c o nti n u ati o n, a n y eli gi bilit y crit eri a d e vi ati o n, a n d 
ot h er m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s will al s o b e t a b ul at e d.  
6. 3   
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S  
D e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s s u c h a s a g e, s e x, r a c e, a n d di s e a s e 
c h ar a ct eri sti c s ( d ur ati o n of di a b et e s, t y p e of di a b et e s, D R S S , B C V A, C S T, et c.) will b e 
s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s.  
E x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt aft er r a n d o mi z ati o n ( n u m b er of st u d y tr e at m e nt s :  l o a di n g 
d o s e s, i niti al fill/r efill-e x c h a n g e ) a n d d ur ati o n of tr e at m e nt will b e s u m m ari z e d.   
6. 4   
E F FI C A C Y A N A L Y S E S  
E ffi c a c y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e I T T p o p ul ati o n c o m pri si n g all p ati e nt s w h o ar e 
r a n d o mi z e d, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt assi g ne d at 
r a n d o mi z ati o n . 
U nl e s s ot h er wi s e n ot e d, a n al y s e s of effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s will b e str atifi e d b y t h e 
r a n do mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s  (E T D R S -D R S S  l e v el [ 4 7 v s. 5 3]  a n d i ntr ar eti n al or 
s u br eti n al fl ui d st at u s o n S D -O C T [ pr e s e nt v s. a b s e nt] a s a s s e s s e d at b a s eli n e b y a 
c e ntr al r e a di n g c e nt er) a s r e c or d e d i n I x R S. 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 1 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A n o mi n al ty p e I err or p e n alt y of 0. 0 0 0 1 (t w o -si d e d) will b e t a k e n f or e a c h ti m e t h e i D M C 
r e vi e w s u n m a s k e d d at a pri or t o t h e pri m ar y a n al y si s.  At t h e ti m e of t h e pri m ar y a n al y si s, 
it i s e sti m at e d t h at f o ur i nt eri m d at a r e vi e w s will h a v e b e e n c o n d u ct e d b y t h e i D M C; 
t h er ef or e, effi c a c y a n al y s e s will b e p erf or m e d at a si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 4 9 6.  T h e 
a ct u al a dj u st m e nt will d e p e n d o n t h e a ct u al n u m b er of i D M C r e vi e w s.  
I n a d diti o n t o p-v al u e s f or st ati sti c al t e st s, t h e e st i m at e s a n d CI s  will b e pr o vi d e d f or t h e 
m e a n (f or c o nti n u o u s v ari a bl e s) or pr o p orti o n (f or bi n ar y v ari a bl e s) f or e a c h tr e at m e nt 
gr o u p a n d t h e diff er e n c e i n m e a n s or pr o p orti o n s b et w e e n t w o tr e at m e nt gr o u p s.  All CI s 
will b e t w o  si d e d a n d at t h e 9 5 .0 4 % l e v el.   
6. 4. 1   
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a 2 -st e p i m pr o v e m e nt 
fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S-D R S S at W e e k 5 2 . 
T h e pri m ar y e sti m a n d i s d efi n e d a s f oll o w s:  
  
P o p ul ati o n:  a d ult p ati e nt s wit h m o d er at el y s e v er e or s e v er e N P D R ( E T D R S-D R S S 
l e v el 4 7 or 5 3) a n d n o  pr e s e n c e of CI -D M E  
  
V ari a bl e:  p r o p orti o n of p ati e nt s wit h a  2 -st e p i m pr o v e m e nt fr o m b a s el i n e o n t h e 
E T D R S -D R S S at W e e k 5 2  
  
I nt er c urr e nt e v e nt s t h at occ ur pri or t o Wee k 5 2:  
a)  F or p atie nts w h o re cei ve a n y s u p ple me nt al tre at me nt:  a c o m p osite v ari a ble 
str ate g y will be a p plie d.  P atie nts wit h t his i nterc urre nt e ve nt will be re g ar de d as 
n o nres p o n ders (i.e., t he y are re g ar de d as n ot ac hie vi n g a 2 -ste p i m pr o ve me nt o n 
t he E D T R S-D R S S).  
b)  F or p atie nts w h o re cei ve a n y  pr o hi bit e d t her a p y ( a s d efi n e d i n S e cti o n 4. 4. 2 ) or  
P R P :  a c o m p osite v ari a ble str ate g y will be a p plie d i n w hi c h p atie nts wit h t his 
i nter c urre nt e ve nt will be re g ar de d as n o n -res p o n ders.  
c)  
F or p atie nts w h o dis c o nti n ue  st u d y tr e at m e nt ( P D S ar m) or  di s c o nti n u e  fr o m t he 
st u d y ( c o m p ar at or ar m) d u e t o a n  a d v er s e e v e nt :  a tre at me nt p oli c y str ate g y will 
be a p plie d w here all o bser ve d v al ues will be use d re g ar dless of t he occ urre nce of t he 
i nter c urre nt e ve nt. 
d)  F or p atie nts w h o dis c o nti n uest u d y  tr e at m e nt ( P D S ar m) or di s c o nti n u e st u d y 
( c o m p ar at or ar m) d u e t o l a c k of effi c a c y p er i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt:  a tre at me nt 
p ol i c y str ate g y will be a p plie d i n w hi c h all o bser ve d v al ues will be use d re g ar dless 
of t he occ urre nce of t he i nter c urre nt e ve nt.  
  
P o p ul ati o n -l e v el s u m m ar y: d iff er e n c e i n pr o p orti o n  b et w e e n  P D S  a n d c o m p ar at or  
ar m s  a s assi g ne d at r a n d o mi z ati o n  
 
T h e pri m ar y a n al y si s will b e p erf or m e d u si n g t h e C o c hr a n – M a nt el – H a e n s z el t e st ( C M H) 
str atifi e d b y b a s eli n e E T D R S -D R S S  l e v el (4 7 v s.  5 3 ) a n d  i ntr ar eti n al or s u br eti n al fl ui d 
st at u s o n S D -O C T ( pr e s e nt v s. a b s e nt) a s a s s e s s e d at b a s eli n e b y a c e ntr al r e a di n g 
c e nt er  a n d as re c or de d i n I x R S .  If p ati e nt s r e c ei v e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt s, pr o hi bit e d 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 1 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
tr e at m e nt s, or P R P pri or t o W e e k 5 2  (i nt er c urr e nt e v e nt s ab ), t he y m a y e x perie nce a n 
i m pr o ve me nt i n t he E T D R S-D R S S le vel as a res ult w hi c h w o ul d p ote nti all y bi as t he 
res ults i n f a v or of a n i neffe cti ve tre at me nt.  T heir E T D R S-D R S S l e v el at W e e k  5 2 will 
b e i m p ut e d u si n g t h e ass u m pti o n t h at t he y di d n ot h a ve a  2 -ste p i m pr o ve me nt fr o m 
b aseli ne .  F or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  ( P D S ar m) or di s c o nti n u e fr o m 
t he st u d y ( c o m p ar at or ar m) d u e t o a d v er s e e v e nt s or l a c k of effi c a c y  ( p er t he 
i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt), t h eir a s s e s s m e nt s aft er st u d y tr e at m e nt or st u d y 
di s c o nti n u ati o n ( b ut b ef or e r e c ei vi n g s u p pl e m e nt al tr e at m e nt or pr o hi bit e d tr e at m e nt or 
P R P) will b e i n cl u d e d i n t h e a n al y s e s .  Ot h er mi s si n g E T D R S -D R S S  le vels at W e e k 5 2  
will b e i m p ut e d u si n g t h e l a st o b s er v e d D R S S l e v el s pri or t o W e e k 5 2 .  P ati e nt s wit h 
mi s si n g b a s eli n e E T D R S -D R S S  l e v el will b e e x cl u d e d fr o m t h e a n al y si s.  
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s i n e a c h tr e at m e nt ar m  a n d t h e o v er all diff er e n c e i n pr o p orti o n s 
b et w e e n tr e at m e nt ar ms  will b e e sti m at e d u si n g t h e w ei g ht e d a v er a g e of t h e o b s er v e d 
pr o p orti o n s a n d t h e diff er e n c e s i n o b s er v e d pr o p orti o n s o v er t h e str at a d efi n e d b y 
r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct ors  of b a s eli n e E T D R S -D R S S a n d b a s eli n e i ntr ar eti n al or 
s u br eti n al fl ui d st at u s  u si n g t h e C M H w ei g ht s ( C o c hr a n 1 9 5 4; M a nt el a n d H a e n s z el 
1 9 5 9).  C I s of t h e diff er e n c e i n pr o p orti o n s b et w e e n tr e at m e nt ar ms  will b e c al c ul at e d 
u si n g t h e n or m al a p pr o xi m ati o n t o t h e w ei g ht e d pr o p orti o n s ( M e hr otr a a n d R ail k ar 
2 0 0 0).   
S u p pl e m e nt ar y A n al y s e s f or t h e Pri m ar y E n d p oi nt  
A s u p ple me nt ar y a n al y si s will b e p erf or m e d i n w hi c h p atie nts e x perie nci n g a n y 
i nt er c urr e nt e ve nt pri or t o W e e k  5 2 will b e r e g ar d e d a s a n o n - r e s p o n d er (i. e., t h e y ar e 
r e g ar d e d a s n ot a c hi e vi n g a 2 -st e p i m pr o v e m e nt o n t h e E D T R S -D R S S ).  T h e a n al y si s 
m et h o d a n d t h e mi s si n g d at a h a n dli n g r ul e f or t hi s s u p ple me nt ar y a n al y si s will b e t h e 
s a m e a s t h o s e f or t h e m ai n  a n al y si s.  
I n or der t o esti m ate t he tre at me nt effe ct i n t he a bse nce of t he C O VI D -1 9 p a n de mi c, a 
s u p ple me nt ar y a n al ysis will be perf or me d usi n g t he s a me ele me nts of t he esti m a n d as 
t h ose i n t he m ai n a n al ysis b ut i ncl u di n g a d diti o n al i nter c urre nt e ve nts rel ate d t o 
C O VI D -1 9 .  F or t hese C O VI D -1 9 -rel ate d i nt er c urr e nt e v e nt s (as det aile d i n t h e S A P) , 
t he h y p ot heti c al str ate g y of ce ns ori n g o bser v ati o ns after t he i nt er c urr e nt e v e nt will be  
use d .  Missi n g d at a  will t he n be  i m p ute d usi n g t he l ast o bser ve d o ut c o me p ri or t o t he 
i nter c urre nt e v e nt . T h e a n al y si s m et h o d s f or t hi s s u p pl e m e nt a r y a n al y si s will b e t h e 
s a m e a s t h o s e f or t h e  m ai n  a n al y si s.  
Ot h er s u p p orti v e a n al y s e s m a y b e p erf or m e d , a n d d et ail s will b e pr o vi d e d i n t h e S A P.  
6. 4. 2   
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s ar e a s f oll o w s:  
1.  
R at e  of p ati e nt s d e v el o pi n g a vi si o n -t hr e at e ni n g c o m pli c ati o n ( d efi n e d a s P D R or  
A S N V ) or CI -D M E  (d efi n e d a s C S T 3 2 5 m ) t hr o u g h W e e k 5 2  
2.  
R at e  of p ati e nt s d e v el o pi n g P D R or A S N V t hr o u g h W e e k 5 2  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 2 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
3.  
R at e  of p ati e nt s d e v el o pi n g CI -D M E ( d efi n e d a s C S T 3 2 5 m ) t hr o u g h W e e k 5 2  
4.  
R at e  of p ati e nt s d e v el o pi n g  2 -st e p w or s e ni n g fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S-D R S S 
t hr o u g h W e e k 5 2  
5.  
Pr o p orti o n of p ati e nt s wit h  3 -st e p i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e o n t h e 
E T D R S -D R S S at W e e k 5 2   
6.  
R ate  of p ati e nt s de vel o pi n g   3 -st e p w or s e ni n g fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S -D R S S 
t hr o u g h W e e k 5 2  
 
A fi x e d s e q u e n c e t e sti n g pr o c e d ur e ( W e stf all a n d Kri s h e n 2 0 0 1) will b e u s e d t o c o ntr ol 
t h e o v er all ty p e I err or f or t h e pri m ar y a n d t h e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s.   If t h e pri m ar y 
e n d p oi nt i s p o siti v e, t h en t h e fir st k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt will b e t e st e d.  T h e s a m e r ul e 
will f oll o w  f or t e sti n g t h e r e st of t h e k e y s e c o n d a r y e n d p oi nts  a s  t h e or d er s h o w n a b o v e . 
T h e r at e  of p ati e nt s d e v el o pi n g vi si o n -t hr e at e ni n g c o m pli c ati o n s t hr o u g h W e e k 5 2 , t h e 
r at e of p ati e nt s d e v el o pi n g P D R or A S N V t hr o u g h W e e k 5 2 , t h e r at e of p ati e nt s 
d e v el o pi n g CI -D M E t hr o u g h W e e k 5 2 , t h e r at e of p ati e nt s d e v el o pi n g  a 2 -st e p 
w or s e ni n g i n D R s e v erit y fr o m b a s eli n e t hr o u g h W e e k 5 2  a n d t h e r at e of p ati e nt s 
d e v el o pi n g a  3 -st e p w or s e ni n g i n D R s e v erit y fr o m b a s eli n e t hr o u g h W e e k 5 2 will b e 
e sti m at e d u si n g t h e K a pl a n -M ei er m et h o d  b a s e d o n ti m e t o t h e fir st s u c h e v e nt o c c ur s .  
T h e e s ti m a n d f or t h e s e e n d p oi nt s will b e a s f oll o w s:  
  
P o p ul ati o n: A d ult p ati e nt s wit h m o d er at el y s e v er e or s e v er e N P D R ( E T D R S-D R S S 
l e v el 4 7 or 5 3) a n d n o pr e s e n c e of CI -D M E  
  
V ari a bl e: s a m e a s t h e e n d p oi nt  
  
I nt er c urr e nt e v e nt s t h at occ ur pri or t o W e e k 5 2   
–  F or p atie nts w h o re cei ve a n y s u p ple me nt al tre at me nt:  a c o m p osite v ari a ble 
str ate g y will be a p plie d w here t he i nter c urre nt e ve nt is c o nsi dere d t o be a n 
e ve nt i n t he a n al ysis.  
–  F or p atie nts w h o re cei ve a n y pr o hi bite d t her a p y or P R P:  a c o m p osite v ari a ble 
str ate g y will be a p plie d w here t he i nter c urre nt e ve nt is c o nsi dere d t o be a n 
e ve nt i n t he a n al ysis.  
–  F or p atie nts w h o dis c o nti n ue  st u d y tr e at m e nt ( P D S ar m) or di s c o nti n u e  st u d y 
( c o m p ar at or ar m) d u e t o a n a d v er s e e v e nt :  a tre at me nt p olic y str ate g y will be 
a p plie d w here all o bser ve d v al ues will be use d re g ar dless of t he occ urre nce of t he 
i nter c urre nt e ve nt.  
–  F or p atie nts w h o dis c o nti n ue  st u d y tr e at m e nt ( P D S ar m) or di s c o nti n u e  st u d y 
( c o m p ar at or ar m) d u e t o l a c k of effi c a c y p er i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt:  a tre at me nt 
p oli c y str ate g y will be a p plie d w here all o bser ve d v al ues will be use d re g ar dless 
of t he occ urre nce of t he i nter c urre nt e ve nt . 
  
P o p ul ati o n -l e v el s u m m ar y: Diff er e n c e i n e v e nt r at e b et w e e n P D S a n d c o m p ar at or  
ar m s gr o u p e d a s assi g ne d  at r a n d o mi z ati o n  a n d h a z ar d r ati o  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 2 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
P ati e nt s w h o d o n ot h a v e t h e e n d p oi nt e v e nt  will b e c e n s or e d at t h e l a st a s s e s s m e nt 
vi sit at or b ef or e W e e k 5 2 .  T h e diff er e n c e i n e v e nt r at e s b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt 
gr o u p s will  b e c o m p ar e d u si n g t h e l o g -r a n k t e st stratifi e d b y t h e r a n d o mi z ati o n 
str atifi c ati o n f a ct or s .  In a d diti o n, t h e r ati o  of t h e h a z ar d r at e s b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt 
gr o u p s ( h a z ar d r ati o) will b e e sti m at e d u si n g t h e C o x pr o p orti o n al h a z ar d m o d el s, 
str atifi e d b y t h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s . 
T h e e sti m a n d a n d a n al y si s m et h o d f or t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h 3 -st e p 
i m pr o v e m e nt fr o m b a s eli n e o n t h e E T D R S-D R S S at W e e k 5 2  will f oll o w t h o s e f or t h e 
pri m ar y e n d p oi nt.  
A d diti o n al s e c o n d ar y e n d p oi nt s ar e li st e d i n S e cti o n 2. 1. 2 .  T h e bi n ar y s e c o n d ar y 
e n d p oi nt s will b e s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s  b a s e d o n all o b s er v e d d at a .  
T h e bi n ar y e n d p oi nt s m e a s ur e d  d uri n g t h e c o m p ar at or -c o ntr oll e d tr e at m e nt p h a s e  
(i. e., t h e fir st 5 2  w e e k s of t h e st u d y) will al s o b e a n al y z e d  wit h e sti m a n d , a n al y si s 
m et h o d, a n d d at a h a n dli n g r ul e s f oll o wi n g t h o s e f or t h e pri m ar y e n d p oi nt.  
T h e ti m e -t o-e v e nt e n d p oi nt s  will b e s u m m ari z e d u si n g t h e K a pl a n -M ei er m et h o d.   
P ati e nt s w h o d o n ot h a v e t h e e n d p oi nt e v e nt will b e c e n s or e d at t h e l a st a s s e s s m e nt 
vi sit.  
T h e c o nti n u o u s s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s  
b a s e d o n all o b s er v e d d at a .  T h e c o nti n u o u s e n d p oi nt s m e a s ur e d d uri n g t h e c o ntr oll e d 
tr e at m e nt p h a s e will al s o b e a n al y z e d u si n g t h e mi x e d -eff e ct m o d el f or r e p e at e d 
m e a s ur e s ( M M R M).    
T h e esti m a n d f or t h e c o nti n u o u s s e c o n d ar y e n d p oi nt s will be as f oll o ws:  
  
P o p ul ati o n: A d ult p atie nts wit h m o der atel y se vere or se vere N P D R ( E T D R S -D R S S 
le vel 4 7 or 5 3) a n d n o prese nce of CI -D M E w h o are n aï ve t o a n y tre at me nt f or D R 
i n t he st u d y e ye 
  
V ari a ble: s a me as t he e n d p oi nt  
  
I nter c urre nt e ve nts t h at occ ur pri or t o Wee k 5 2:  
–  F or p atie nts w h o re cei ve a n y s u p ple me nt al tre at me nt:   a tre at me nt p oli c y 
str ate g y will be a p plie d w here all o bser ve d v al ues will be use d re g ar dless of t he 
occ urre nce of t he i nter c urre nt e ve nt.  
–  F or p atie nts w h o re cei ve  a n y pr o hi bite d t her a p y or P R P:  a tre atme nt p olic y 
str ate g y will be a p plie d w here all o bser ve d v al ues will be use d re g ar dless of t he 
occ urre nce of t he i nter c urre nt e ve nt.  
–  F or p atie nts w h o dis c o nti n ue st u d y tre at me nt ( P D S ar m) or dis c o nti n u e st u d y 
( c o m p ar at or ar m) d ue t o a n a d verse e ve nt :  a treat me nt p oli c y str ate g y will be 
a p plie d w here all o bser ve d v al ues will be use d re g ar dless of t he occ urre nce of t he 
i nter c urre nt e ve nt.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 2 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
–  F or p atie nts w h o dis c o nti n ue st u d y tre at me nt ( P D S ar m) or dis c o nti n ue st u d y 
( c o m p ar at or ar m) d ue t o l ac k of effi c ac y per i n vesti g at or’s j u d g me nt:  a 
tre at me nt p oli c y str ate g y will be a p plie d w here all o bser ve d v al ues will be use d 
re g ar dless of t he occ urre nce of t he i nter c urre nt e ve nt . 
  
P o p ul ati o n -le vel s u m m ar y:  Differe nce i n a dj uste d me a n bet wee n P D S a n d 
c o m p ar at or ar ms gr o u p e d as assi g ne d at r a n d o mi z ati o n  
 
T h e d e p e n d e nt v ari a bl e i n t h e M M R M m o d el i s t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e at 
p o st -b a s eli n e vi sit s a n d t h e i n d e p e n d e nt v ari a bl e s ar e t h e tr e at m e nt gr o u p, ti m e, 
tr e at m e nt-b y -ti m e i nt er a cti o n, b a s eli n e s c or e  ( c o nti n u o u s), a n d t h e r a n d o mi z ati o n 
str atifi c ati o n f a ct or s  of b a s eli n e E T D R S -D R S S  l e v el (4 7  v s. 5 3 ) a n d b a s eli n e i ntr ar eti n al 
or s u br eti n al fl ui d st at u s ( pr e s e nt  v s. a b s e nt)  a s fi x e d eff e ct s.  T h e M M R M m o d el will 
a s s u m e a n u n str u ct ur e d c o v ari a n c e str u ct ur e.  If t h er e ar e c o n v er g e n c e pr o bl e m s wit h 
t h e m o d el, t h e n a c o m p o u n d s y m m etr y c o v ari a n c e or a n A R ( 1) c o v ari a n c e str u ct ur e will 
b e u s e d.  
6. 4. 2. 1   
S u p pl e m e nt a r y A n al y si s f or t h e K e y Ti m e -t o-E v e nt S e c o n d ar y 
E n d p oi nt s  
A s u p pl e m e nt a r y a n al y si s will b e p erf or m e d w h er e  all i nt er c urr e nt e v e nt s fr o m t h e ke y 
sec o n d ar y e n d p oi nts wit h ti me -t o-e ve nt o ut c o mes  ( s e e S e cti o n  6. 4. 1 ) ar e  tr e at e d a s 
e v e nt s.  
T h e e sti m a n d i s d efi n e d a s f oll o w s:  
  
P o p ul ati o n: A d ult p ati e nt s wit h m o d er at el y s e v er e or s e v er e N P D R ( E T D R S -D R S S 
l e v el 4 7 or 5 3) a n d n o pr e s e n c e of CI-D M E  
  
V ari a bl e: S a m e a s t h e e n d p oi nt  
  
I nter c urre nt e ve nts t h at occ ur pri or t o Wee k  5 2:  a c o m p osite v ari a ble st r ate g y will 
be a p plie d t o f oll o wi n g i nter c urre nt e ve nts :  r e c ei pt of s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b 0. 5 m g  i nj e cti on  tre at me nts, pr o hi bit e d t her a pies, P R P, or dis c o nti n ue d 
fr o m t he st u d y or tre at me nt d ue t o l ac k of effi c ac y or a d verse e ve nt  pri or t o 
Wee k  5 2, f or w hi ch t hese i nter c urre nt e ve nts will be tre ate d a s e v e nt s i n t h e 
a n al y si s . 
  
P o p ul ati o n -l e v el s u m m ar y: Diff er e n c e i n e v e nt r at e b et w e e n P D S a n d c o m p ar at or 
ar m s gr o u p e d a s assi g ne d at r a n d o mi z ati o n a n d h a z ar d r ati o  
 
At t h e pri m ar y a n al y si s, t h e h y p ot h e si s t e sti n g will b e c o n d u ct e d f or e n d p oi nt s t hr o u g h 
W e e k 5 2  o nl y.  A d diti o n al d et ail s r e g ar di n g t h e pl a n f or t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt a n al y s e s 
will b e pr o vi d e d i n t h e S A P.  
6. 4. 3   
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  
D et ail s r e g ar di n g t h e a n al y si s of t h e e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s will b e pr o vi d e d i n 
t h e S A P. 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 2 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
6. 5   
S A F E T Y A N A L Y S E S  
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h d e s cri pti v e s u m m ari e s of a d v er s e e v e nt s, a d v er s e 
d e vi c e eff e ct s, o c ul ar a s s e s s m e nt s, a n d A D A s t o r a ni bi z u m a b.  Cli ni c all y si g nifi c a nt 
l a b or at or y a b n or m aliti e s a n d cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m aliti e s will b e r e p ort e d 
a s a d v er s e e v e nt s a n d e v al u at e d a s p art of t h e a d v er s e e v e nt a s s e s s m e nt s.   
S af et y d at a will b e s u m m ari z e d f or t h e f oll o wi n g t w o p o p ul ati o n s:  
  
T h e s af et y -e v al u a ble  p o p ul ati o n  d uri n g t h e c o m p ar at or -c o ntr oll e d tr e at m e nt p eri o d , 
c o m pri si n g all p ati e nt s w h o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt ( P D S or c o m p ar at or ) aft er 
r a n d o mi z ati o n t hr o u g h W e e k 5 2  wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt 
a ct u all y r e c ei v e d .  P ati e nt s w h o r e c ei v e  t he P D S i m pl a nt  b ef or e W e e k 5 2  will b e 
i n cl u d e d i n t h e P D S tr e at m e nt ar m, ot h er wi s e p ati e nt s will b e i n cl u d e d i n t h e 
c o m p ar at or ar m .  
T h e s af et y a s s e s s m e nt will b e b a s e d o n d at a c oll e ct e d o n a n d aft er i nit i ati o n of 
st u d y tr e at m e nt f or p ati e nt s i n t h e P D S ar m .  F or t h e c o m p ar at or ar m, o nl y k e y 
s af et y e v e nt s will b e  c oll e ct e d d uri n g t h e fir st 6 0 w e e k s ( s eri o u s a d v er s e e v e nt s  
c a use d b y a pr ot oc ol -m a n d ate d i nter ve nti o n , SA R S -C o V -2 -r el at e d a d v er s e e v e nt s, 
a n d a d v er s e e v e nt s  l e a di n g t o di s c o nti n u ati o n, s e e S e cti o n  5. 3. 1 ) or u ntil i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt, w hi c h e v er c o m e s fir st.  
  
T h e P D S  s af et y p o p ul ati o n, c o m pri si n g all p ati e nt s w h o r e c ei v e t h e P D S i m pl a nt, 
i n cl u di n g p ati e nt s i n t h e c o m p ar at or  ar m w h o cr o s s o v er t o r e c ei v e P D S at 
W e e k  6 4 .  
T h e s af et y a s s e s s m e nt will b e b a s e d  o n d at a o b s er v e d  d uri n g  a n d aft er  t he 
first l o a di n g d ose (pri or t o  i nserti o n of t he P D S i m pl a nt ). 
 
At t h e ti m e of t h e pri m ar y a n al y si s, s af et y d at a will m ai nl y b e s u m m ari z e d b a s e d o n t h e 
c o m pl et e W e e k 5 2  d at a b y tr e at m e nt gr o u p i n t h e s af et y-e v al u a ble  p o p ul ati o n  d uri n g t h e 
c o m p ar at or -c o ntr oll e d tr e at m e nt p eri o d .  S af et y d at a will al s o b e s u m m ari z e d  f or t h e 
P D S s af et y p o p ul ati o n at t h e pri m ar y a n al y si s a n d at t h e fi n al a n al y si s.  
6. 5. 1   
A d v er s e E v e nt s  
All v er b ati m a d v er s e e v e nt t er m s will b e m a p p e d t o M e d D R A t h e s a ur u s t er m s, a n d 
a d v er s e e v e nt s e v erit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g 
S c al e ( s e e T a bl e  8 ). 
A d v er s e e v e nt s will b e t a b ul at e d b y b o d y s y st e m a n d pr ef err e d t er m.  All a d v er s e 
e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s , d e at h s, a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o di s c o nti n u ati o n of 
st u d y tr e at m e nt, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d a d v er s e e v e nt s j u d g e d t o b e 
r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or pr o c e d ur e will b e s u m m ari z e d a s d e s cri b e d a b o v e.  I n 
a d diti o n, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d o c ul ar a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st 
will b e s u m m ari z e d b y t h e a d v er s e e v e nt o n s et d a y ( 3 7 d a y s v s. 3 7 d a y s p o st -i m pl a nt 
i n s erti o n).  T h e s e s u m m ari e s c o m pri s e all a d v er s e e v e nt s r e p ort e d i n t h e s af et y 
p o p ul ati o n s, r e g ar dl e s s of c a u s alit y.  S e p ar at e s u m m ari e s will b e pr e p ar e d f or o c ul ar 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 2 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
a n d n o n -o c ul ar a d v er s e e v e nt s, wit h e v e nt s i n t h e st u d y e y e a n d f ell o w e y e s u m m ari z e d 
s e p ar at el y.  
All a d v er s e d e vi c e eff e ct s, s eri o u s a d v er s e d e vi c e eff e ct s ( a nti ci p at e d a n d 
u n a nti c i p at e d) a n d a d v er s e d e vi c e eff e ct s l e a di n g t o di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt 
will b e s u m m ari z e d a s d e s cri b e d a b o v e.  T h e s e s u m m ari e s c o m pri s e t h e s u b s et of 
a d v er s e e v e nt s i n w hi c h c a u s alit y i s s u s p e ct e d t o b e r el at e d t o t h e d e vi c e a n d/ or 
pr o c e d ur e.  
A d v er s e d e vi c e eff e ct s r e p ort e d t o b e r el at e d t o t h e u s e of t h e i n v e sti g ati o n al m e di c al 
d e vi c e s b y u s er s or ot h er p er s o n s w h o h a v e b e e n e x p o s e d t o t h e m e di c al d e vi c e b ut ar e 
n ot t h e st u d y s u bj e ct will b e s u m m ari z e d s e p ar at el y fr o m t h e s af et y d at a r e p ort e d f or  t h e 
s af et y  p o p ul ati o n s. 
6. 5. 2   
O c ul ar A s s e s s m e nt s  
R e s ult s of t h e f oll o wi n g o c ul ar a s s e s s m e nt s will b e s u m m ari z e d b y ti m e p oi nt a n d b y e y e 
( st u d y v s. n o n-st u d y) a s a p pli c a bl e u si n g d e s cri pti v e s u m m ari e s:  I O P, slitl a m p 
e x a mi n ati o n, a n d i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e f or s el e ct e d o c ul ar 
a s s e s s m e nt s will b e t a b ul at e d.  T h e pr e s e n c e of i ntr a o c ul ar i nfl a m m ati o n a n d vitr e o u s 
h e m orr h a g e, a s d et er mi n e d o n slitl a m p e x a mi n ati o n, will b e t a b ul at e d b y gr a d e 
( a c c or di n g t o gr a di n g s c al e s f or fl ar e s a n d c ell s a nd vitr e o u s h e m orr h a g e d e n sit y a n d 
f u n cti o n al gr a di n g i n A p p e n di x  8  a n d A p p e n di x  9 , r e s p e cti v el y).  T h e pr e s e n c e of r eti n al 
br e a k or d et a c h m e nt a s d et er mi n e d fr o m o p ht h al m o s c o p y will b e t a b ul at e d.  
A d diti o n al d et ail s r e g ar di n g t h e s af et y a n al y si s pl a n will b e pr o vi d e d i n t h e S A P.  
6. 6   
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S   
T h e P K a n al y si s will i n cl u d e p ati e nt s w h o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt a n d h a v e s uffi ci e nt 
d at a t o e n a bl e e sti m ati o n of k e y p ar a m et er s , wit h p ati e nt s gr o u p e d b y st u d y ar m .  
I n di vi d u al a n d m e a n s er u m r a ni bi z u m a b c o n c e ntr ati o n-v er s u s -ti m e d at a will b e t a b ul at e d 
a n d pl ott e d b y st u d y ar m f or all p ati e nt s.   S e n siti vit y a n al y si s m a y b e p erf or m e d wit h t h e 
p o p ul ati o n t h at e x cl u d e s p ati e nt s w h o r e c ei v e f ell o w e y e tr e at m e nt a n d/ or p ati e nt s w h o 
r e c ei v e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt. 
E x pl or at or y P K a n al y s e s t o e v al u at e p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n dr u g e x p o s ur e a n d 
effi c a c y a n d s af et y of t h e P D S will b e p erf or m e d, a s a p pli c a bl e.  A d diti o n al a n al y s e s will 
b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e.  
6. 7   
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L YS E S  
T h e i m m u n o g e ni cit y a n al y si s will i n cl u d e all p ati e nt s wit h at l e a st o n e A D A a s s e s s m e nt.  
F or e sti m ati o n of t h e b a s eli n e pr e v al e n c e, p ati e nt s i n t h e P D S ar m w h o d o n ot r e c ei v e 
st u d y tr e at m e nt will al s o b e i n cl u d e d i n t h e s u m m ar y  a s P D S p ati e nt s . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 2 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p ati e nt s a n d A D A -n e g ati v e p ati e nt s pri or 
t o st u d y tr e at me nt  ( pr e v al e n c e) a n d aft er st u d y tr e at m e nt  a d mi ni str ati o n  (i n ci d e n c e) will 
b e s u m m ari z e d.  D et ail s f or t h e A D A a n al y s e s  a n d ne utr ali zi n g a nti b o dies  will b e 
pr o vi d e d i n t h e S A P.  
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s  a n d ne utr ali zi n g a nti b o dies  a n d s af et y, effi c a c y, 
P K, a n d bi o m ar k er e n d p oi nt s m a y b e a n al y z e d a n d r e p ort e d vi a d e s cri pti v e st ati sti c s.  
6. 8   
BI O M A R K E R A N A L Y S E S  
Alt h o u g h n o f or m al st ati sti c al a n al y si s of e x pl or at or y bi o m ar k er s will b e p erf or m e d, d at a 
m a y b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s s t u d y a n d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er 
st u di e s.   
T h e P D bi o m ar k er a n al y si s will i n cl u d e p ati e nt s w h o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt a n d h a v e 
s uffi ci e nt d at a t o e n a bl e a s s e s s m e nt of p ot e nti al c h a n g e s i n bi o m ar k er s i n r e s p o n s e t o 
tr e at m e nt d uri n g t h e c o n d u ct of t hi s st u d y.  P D bi o m ar k er a n al y s e s will b e f o c u s e d 
pri m aril y o n, b ut n ot li mit e d t o, t h e c h a n g e i n fr e e  V E G F or ot h er a n gi o g e n e si s -r el at e d 
bi o m ar k er c o n c e ntr ati o n s ( a b s ol ut e or p er c e nt c h a n g e a s a p pr o pri at e) o v er ti m e.  T h e 
d at a will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of r a ni bi z u m a b p h ar m a c o ki n eti c s, u si n g a 
l o n git u di n al m o d el a p pr o a c h, t o g ai n a n u n d er st a n di n g of th e r el ati o n s hi p b et w e e n 
r a ni bi z u m a b c o n c e ntr ati o n s a n d t ar g et m o d ul ati o n.  R e s ult s will b e r e p ort e d i n a 
s e p ar at e d o c u m e nt fr o m t h e Cli ni c al St u d y R e p ort .  
A d diti o n al a n al y s e s will b e p erf or m e d, a s d e e m e d a p pr o pri at e, t o e x pl or e bi o m ar k er s 
t h at ar e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o r a ni bi z u m a b, ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a 
m or e s e v er e di s e a s e, ar e a s s o ci at e d wit h a c q uir e d r e si st a n c e t o r a ni bi z u m a b, ar e 
a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s, c a n pr o vi d e e vi d e n c e of 
r a ni bi z u m a b a cti vit y, or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e 
bi ol o g y.  Pr o g n o sti c bi o m ar k er a n al y s e s will i n cl u d e all p ati e nt s f or w hi c h bi o m ar k er 
a s s e s s m e nt s w er e m a d e d uri n g r a n d o mi z ati o n (" b a s eli n e").  B a s eli n e v al u e s will b e 
u s e d t o e v al u at e pr o g n o sti c bi o m ar k er s i n t h e c o nt e xt of effi c a c y, P K , s af et y, a n d/ or 
i m m u n o g e ni cit y e n d p oi nt s.  R e s ult s will b e r e p ort e d i n a s e p ar at e d o c u m e nt fr o m t h e 
Cli ni c al St u d y R e p ort .  
6. 9   
P A TI E N T T R E A T M E N T E X P E RI E N C E A N A L Y S E S  
D et ail s r e g ar di n g a n al y si s of t h e p ati e nt tr e at m e nt e x p eri e n c e  e n d p oi nt s will b e pr o vi d e d 
i n t h e S A P. 
6. 1 0   
I N T E RI M A N A L Y SI S 
I nt eri m s af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d b y t h e i D C C p eri o di c all y ( a p pr o xi m at el y e v er y 
6 m o nt h s) a n d will b e r e vi e w e d b y t h e i D M C.   I nt eri m effi c a c y or f utilit y a n al y s e s ar e n ot 
pl a n n e d.   

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 2 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
7.   
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1   
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of 
e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si b l e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of 
di s cr e p a nt d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt  t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  C e ntr al l a b or at or y d at a a n d c e ntr al 
r e a di n g c e nt er r e p ort s a n d i m a g e s will b e s e nt dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e 
S p o n s or' s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e 
d at a.  
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m' s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or' s st a n d ar d pr o c e d ur e s.  
P a ti e nt-r e p ort e d o ut c o m e (P R O ) d at a will b e c oll e ct e d o n p a p er q u e sti o n n air e s.  T h e 
d at a fr o m t h e q u e sti o n n air e s will b e e nt er e d i nt o t h e E D C s y st e m b y sit e st aff.  
7. 2   
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S   
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s 
will r e c ei v e tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or.  
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d  b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e. 
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at t h at m u st b e ke pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt 
of t h e d at a i s r e q uir e d.  
7. 3   
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s , i m a ges, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt-r e p ort e d 
o ut c o m e s , e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 2 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s  of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s 
b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c 
m e di a, X -r a y s, p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d 
m e di c o -t e c h ni c al d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al. 
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit or i n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.   
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d r e vi e w, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p o rt s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.  
7. 4   
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a st u d y sit e' s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n 
a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y 
of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail 
t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h an g e, n a m e of t h e p er s o n 
m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 5   
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s, el e ctr o ni c or p a p er P R O d at a (if  a p pli c a bl e), I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, i m a g e s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e 
r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of 
t h e st u d y or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alth a ut h oriti e s, 
w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct 
t o l o c al r e g ul ati o n s.   
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  Writt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 2 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h 
a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  
8.   
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1   
C O M P LI A N C E WI T H L A W S  A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e  a p pli c a bl e  l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) A p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F o o d a n d D r u g 
A d mi ni str ati o n  r e g ul ati o n s a n d a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s 
c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a will c o m pl y wit h t h e E. U. 
Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C)  a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s . 
St arti n g fr o m t he i m ple me nt ati o n of t he pr ot oc ol versi o n 2, t he st u d y will  als o meet t he 
s afet y re p orti n g re q uire me nts of I S O 1 4 1 5 5: 2 0 2 0 a n d t he E. U. M D R 2 0 1 7/ 7 4 5 . 
8. 2   
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a C hil d' s I nf or m e d A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g I nf o r m e d C o n s e nt 
F or m, if  a p pli c a bl e) will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a 
c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d 
a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I n f or m e d C o n s e nt F or m s 
or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") 
b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e 
pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al 
r e q uir e m e nt s. 
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o p ti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt' s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 2 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d u r e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s. 
If t h e C o n s e nt F or m s ar e r e vi s e d (t hr o u g h a n a m e n d m e nt or a n a d d e n d u m) w hil e a 
p ati e nt i s p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, t h e p ati e nt or a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e 
m u st r e -c o n s e nt b y si g ni n g t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s or t h e 
a d d e n d u m, i n a c c or d a n c e wit h a ppli c a bl e l a w s a n d I R B/ E C p oli c y.  F or a n y u p d at e d or 
r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all 
d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d 
u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt' s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt' s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.  
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. 
H e a lt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a 
s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d  ot h er 
pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s. 
8. 3   
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S  C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.  
T h e Pri n ci p al  I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n 9. 7 ). 
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p orts 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 3 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C , a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e' s st u d y fil e.  
8. 4   
C O N FI D E N TI A LI T Y  
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d d i s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt' s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt' s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d  r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n 
( s e e S e cti o n 9. 6 ). 
D at a g e n er at e d b y  t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e. 
St u d y d at a m a y b e s u b mitt e d t o g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h d at a b a s e s or 
s h ar e d wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt a g e n ci e s, c o m p a ni e s, or ot h er gr o u p s t h at ar e n ot 
p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a m a y b e c o m bi n e d wit h or li n k e d t o ot h er d at a a n d 
u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, t o a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y si s, 
d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n of pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.  I n 
a d diti o n, r e d a ct e d C li ni c al S t u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e pr o vi d e d 
u p o n r e q u e st  ( s e e S e cti o n 9. 6 ). 
8. 5   
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s e e d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n S e cti o n 3. 2 ). 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 3 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
9.   
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1   
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o 
d at a.  
9. 2   
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.   T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e porti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.  
9. 3   
M A N A G E M E N T O F S T U D Y Q U A LI T Y  
T h e S p o n s or will h a s  i m pl e m e nte d  a s y st e m t o m a n a g e t h e q u alit y of t h e st u d y, 
f o c u si n g o n pr o c e s s e s a n d d at a t h at ar e e s s e nti al t o e n s uri n g p ati e nt s af et y a n d d at a 
i nt e grit y.  Pri or t o st u d y i niti ati o n, t h e S p o n s or h a s i d e ntifi e d  p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d 
wit h criti c al tri al pr o c e s s e s a n d d at a a n d h a s i m pl e m e nte d  pl a n s f or e v al u ati n g a n d 
c o ntr olli n g t h e s e ri s k s.  Ri s k e v al u ati o n a n d c o ntr ol i n cl u d e d t h e s el e cti o n of ri s k-b a s e d 
p ar a m et er s ( e. g.,  a d v er s e e v e nt r at e, pr ot o c ol d e vi ati o n r at e) a n d t h e e st a bli s h m e nt of 
q u alit y t o l er a n c e li mit s f or t h e s e p ar a m et er s pri or t o st u d y i niti ati o n.  D et e cti o n of 
d e vi ati o n s fr o m q u alit y t ol er a n c e li mit s will tri g g er a n e v al u ati o n t o d et er mi n e if a cti o n i s 
n e e d e d.  D et ail s o n t h e e st a bli s h m e nt a n d m o nit ori n g of q u alit y t ol er a n c e li mit s will  b e 
pr o vi d e d i n a Q u alit y T ol er a n c e Li mit M a n a g e m e nt Pl a n.  
9. 4   
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.  
9. 5   
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d .  T h e S p o n s or 
a n d/ or it s d e si g n e e will p erf or m st u d y m a n a g e m e nt, o v er si g ht of d at a m a n a g e m e nt, 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 3 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
st ati sti c al pr o gr a m mi n g, pr oj e ct m a n a g e m e nt, m o nit ori n g, v e n d or m a n a g e m e nt, a n d 
d at a m a n a g e m e nt ( q u alit y c h e c ki n g of d at a).  
Pr o c e d ur e s u s e d f or d at a r e vi e w, d at a b a s e cl e a ni n g, i s s ui n g a n d r e s ol vi n g d at a q u eri e s, 
v erifi c ati o n a n d v ali d ati o n ar e d et ail e d i n t h e D at a M a n a g e m e nt Pl a n a n d i n t h e I nt er n al 
D at a R e vi e w Pl a n d o c u m e nt s.  
A p pr o xi m at el y 9 0  sit e s will p arti ci p at e t o e nr oll a p pr o xi m at el y 1 6 0  p ati e nt s.  A n I x R S will 
b e u s e d f or p ati e nt e nr oll m e nt a n d f or m a n a g e m e nt of st u d y dr u g/ d e vi c e r e q u e st s a n d 
s hi p m e nt s.   
A c e ntr al l a b or at or y will b e u s e d f or m o st l a b or at or y a s s e s s m e nt s ( e. g., s af et y l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s) a n d f or st or a g e of ot h er l a b or at or y s a m pl e s ( e. g., s er u m s a m pl e s f or P K 
a s s e s s m e nt s) pri or t o b ei n g s hi p p e d t o t h e S p o n s or or a S p o n s or -s el e ct e d d e si g n e e f or 
a n al y si s.  A c e ntr al r e a di n g c e nt er will b e u s e d f or o c ul ar i m a gi n g a n al y s e s a n d st or a g e.  
D at a will b e r e c or d e d vi a a n E D C s y st e m u si n g e C R F s ( s e e S e cti o n 7. 1 ). 
A n i D M C will b e e m pl o y e d t o m o nit or a n d e v al u at e p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( s e e S e cti o n 3. 1. 6 ). 
9. 6   
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y  ( s e e S e cti o n 8. 4  f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d C li ni c al S t u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e pr o vi d e d u p o n 
r e q u e st.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al 
Tri al s D at a at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt p s:// w w w.r o c h e. c o m/i n n o v ati o n/ pr o c e s s/ cli ni c al -tri al s/ d at a-s h ari n g/  
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k et i n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c al l y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d. 
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 3 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.  
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
9. 7   
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of an y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g.,  c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 3 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
1 0.   
R E F E R E N C E S  
[ A A O] A m eri c a n A c a d e m y of O p ht h al m ol o g y. Pr ef err e d Pr a cti c e P att er n 
R eti n a/ Vitr e o u s P a n el. Pr ef err e d Pr a cti c e P att er n G ui d eli n e s. Di a b eti c R eti n o p at h y. 
2 0 1 7 [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w. a a o. or g/ pr ef err e d -pr a cti c e -
p att er n/ di a b eti c -r eti n o p at h y-p p p -u p d at e d -2 0 1 7.  
A nt o n etti D A, Kl ei n R, G ar d n er T W. Di a b eti c r eti n o p at h y. N  E n gl J M e d 
2 0 1 2; 3 6 6: 1 2 2 7 3 9.  
A nt o n etti D A, Li et h E, B ar b er A J, et al. M ol e c ul ar m e c h a ni s m s of v a s c ul ar p er m e a bilit y 
i n di a b eti c r eti n o p at h y. S e mi n O p ht h al m ol 1 9 9 9; 1 4: 2 4 08.  
Bli n d er K J, D u g el P U, C h e n S, et al. A nti -V E G F tr e at m e nt of di a b eti c m a c ul ar e d e m a i n 
cli ni c al pr a cti c e: eff e cti v e n e s s a n d p att er n s of u s e ( E C H O St u d y R e p ort 1). Cli n 
O p ht h al m ol  2 0 1 7; 1 1: 3 9 3 4 0 1.    
B o y er D S, H o p ki n s J J, S or of J, et al. A nti -v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or t h er a p y f or 
di a b eti c m a c ul ar e d e m a. T h er A d v E n d o cri n ol M et a b 2 0 1 3; 4: 1 5 1 6 9.  
B o y er D S, N g u y e n Q D, Br o w n D M, et al. O ut c o m e s wit h a s -n e e d e d r a ni bi z u m a b aft er 
i niti al m o nt hl y t h er a p y: l o n g-t er m o ut c o m e s of t h e p h a s e III RI D E a n d RI S E tri al s. 
O p ht h al m ol o g y 2 0 1 5; 1 2 2: 2 5 0 4 1 3.  
Br e s sl er S B, Li u D, Gl a s s m a n A R, et al. C h a n g e i n di a b eti c r eti n o p at h y t hr o u g h 2 y e ar s: 
s e c o n d ar y a n al y si s of a r a n d o mi z e d cli ni c al tri al c o m p ari n g afli b er c e pt, b e v a ci z u m a b, 
a n d r a ni bi z u m a b. J A M A O p ht h al m ol 2 0 1 7; 1 3 5: 5 5 8 – 6 8.  
Br o s e L S, Br a dl e y C.  P s y c h o m etri c d e v el o p m e nt of t h e r eti n o p at h y tr e at m e nt 
s ati sf a cti o n q u e sti o n n air e ( R et T S Q). P s y c h ol H e alt h M e d 2 0 0 9; 1 4: 7 4 0 – 5 4.  
Br o w n D M, N g u y e n Q D, M ar c u s D M, et al. L o n g -t er m o ut c o m e s of r a ni bi z u m a b t h er a p y 
f or di a b eti c m a c ul ar e d e m a: t h e 3 6-m o nt h r e s ult s  fr o m t w o p h a s e III tri al s: RI S E a n d 
RI D E. O p ht h al m ol o g y 2 0 1 3; 1 2 0: 2 0 1 3 – 2 2.  
Br o w n D M, W y k off C C, B o yer D, et al. E v al u ati o n of i ntr a vitre al afli ber ce pt f or t he 
tre at me nt of se vere n o n pr olifer ati ve di a beti c reti n o p at h y: res ults fr o m t he 
P A N O R A M A r a n d o mi ze d cli ni c al tri al. J A M A O p ht h al m ol. 2 0 2 1; 1 3 9: 9 4 6 -5 5  
C a m p o c hi ar o P A, M ar c u s D M, A w h C C, et al. T h e P ort D eli v er y S y st e m wit h 
r a ni bi z u m a b f or n e o v a s c ul ar a g e-r el at e d m a c ul ar d e g e n er ati o n: r e s ult s fr o m t h e 
r a n d o mi z e d p h a s e 2 L a d d er cli ni c al tri al. O p ht h al m ol o g y 2 0 1 9; 1 2 6: 1 1 4 1 5 4.  
C h e u n g N, Mit c h ell P, W o n g T Y. Di a b eti c r eti n o p at h y. L a n c et 2 0 1 0; 3 7 6: 1 2 4 3 6.  
Ci ull a T A, A m a d or A G, Zi n m a n B. Di a b eti c r eti n o p at h y a n d di a b eti c m a c ul ar e d e m a: 
p at h o p h y si ol o g y, s cr e e ni n g, a n d n o v el t h er a pi e s. Di a b et e s C ar e 2 0 0 3; 2 6: 2 6 5 3 – 6 4.  
C o c hr a n W G. S o m e m et h o d s f or str e n gt h e ni n g t h e c o m m o n x
2 t e st s. Bi o m etri c s 
1 9 5 4; 1 0: 4 1 7 – 5 1.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 3 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
C o h e n S R, G ar d n er T W. Di a b eti c r eti n o p at h y a n d di a b eti c m a c ul ar e d e m a. D e v 
O p ht h al m ol 2 0 1 6; 5 5: 1 3 7 4 6.  
D u g el P U, L a yt o n A, V ar m a R B. Di a b eti c m a c ul ar e d e m a di a g n o si s a n d tr e at m e nt i n t h e 
r e al w orl d: a n a n al y si s of m e di c ar e cl ai m s d at a ( 2 0 0 8 t o 2 0 1 0). O p ht h al mi c S urg L a s er s 
I m a gi n g R eti n a 2 0 1 6; 4 7: 2 5 86 7.  
El m a n M J, Ai ell o L P, B e c k R W, et al. a n d t h e Di a b eti c R eti n o p at h y Cli ni c al R e s e ar c h 
N et w or k. R a n d o mi z e d tri al e v al u at i n g r a ni bi z u m a b pl u s pr o m pt or d ef err e d l a s er or 
tri a m ci n ol o n e pl u s pr o m pt l a s er f or di a b eti c m a c ul ar e d e m a. O p ht h al m ol o g y 
2 0 1 0; 1 1 7: 1 0 6 4 – 7 7.  
[ E T D R S] E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y R e s e ar c h Gr o u p. E arl y Tr e at m e nt 
Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y d e si g n a n d b a s eli n e p ati e nt c h ar a ct eri sti c s: E T D R S r e p ort 
n u m b er 7. O p ht h al m ol o g y 1 9 9 1 a; 9 8( 5 S u p pl): 7 4 1 5 6.  
[ E T D R S] E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y R e s e ar c h Gr o u p. Gr a di n g di a b eti c 
r eti n o p at h y fr o m st er e o s c o pi c c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h sa n e xt e n si o n o f t h e m o difi e d 
Airli e H o u s e cl a s sifi c ati o n: E T D R S r e p ort n u m b er 1 0. O p ht h al m ol o g y 1 9 9 1 b; 9 8( 5 
S u p pl): 7 8 6 8 0 6.  
E yl e a  ( afli b er c e pt i nj e cti o n) U. S. P a c k a g e I n s ert, R e g e n er o n P h ar m a c e uti c al s, I n c. 
F o n g D S, L u o n g T Q, C o ntr er a s R, et al. Tr e at m e nt p att er n s a n d 2 -y e ar vi si o n o ut c o m e s 
wit h b e v a ci z u m a b i n di a b eti c m a c ul ar e d e m a: a n a n al y si s fr o m a l ar g e U. S. i nt e gr at e d 
h e alt h c ar e s y st e m. R eti n a 2 0 1 8; 3 8: 1 8 3 0 8.  
F u n at s u H, Y a m a s hit a H, N o m a H, et al. A q u e o u s h u m or l e v el s of c yt o ki n e s ar e r el at e d 
t o vitr e o u s l e v el s a n d pr o gr e s si o n of di a b eti c r eti n o p at h y i n di a b eti c p ati e nt s. Gr a ef e s 
Ar c h Cli n E x p O p ht h al m ol 2 0 0 5; 2 4 3: 3 8.  
G a bri eli a n A, H ari pr a s a d S M, J a g er R D, et al. T h e utilit y of vi s u al f u n cti o n q u e sti o n n air e 
i n t h e a s s e s s m e nt of t h e i m p a ct of di a b eti c r eti n o p at h y o n vi si o n -r el at e d q u alit y of lif e. 
E y e 2 0 1 0; 2 4: 2 9 3 5.  
Gr o s s J G, Gl a s s m a n A R, J a m p ol L M, et al. a n d t h e Writi n g C o m mitt e e f or t h e Di a b eti c 
R eti n o p at h y Cli ni c al R e s e ar c h N et w or k. P a nr eti n al p h ot o c o a g ul ati o n v s i ntr a vitr e o u s 
r a ni bi z u m a b f or pr olif er ati v e di ab eti c r eti n o p at h y: a r a n d o mi z e d cli ni c al tri al. J A M A 
2 0 1 5; 3 1 4: 2 1 3 7 4 6.  
H ol e k a m p N M, C a m p b ell J, Al m o n y A, et al. Vi si o n o ut c o m e s f oll o wi n g a nti – v a s c ul ar 
e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or tr e at m e nt of di a b eti c m a c ul ar e d e m a i n cli ni c al pr a cti c e. A m J 
O p ht h al m ol 2 0 1 8; 1 9 1: 8 3 – 9 1.  
I nt er n ati o n al C o u n cil of O p ht h al m ol o g y. I C O G ui d eli n e s f or Di a b eti c E y e C ar e ( A n n e x 
Fl o w c h art 3) [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 7 [ cit e d: 2 0 F e br u ar y 2 0 2 0 ]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// w w w.i c o p h. or g/ d o w nl o a d s/I C O G ui d eli n e sf or Di a b eti c E y e C ar e. p df.  
I nt er n ati o n al Di a b et e s F e d er ati o n. I D F di a b et e s atl a s. 8t h r e v. e d. [r e s o ur c e o n t h e 
int er n et]. 2 0 1 7 [ cit e d: M ar c h 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// di a b et e s atl a s. or g/r e s o ur c e s/ 2 0 1 7 -atl a s. ht ml.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 3 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
I p M S, D o m al p all y A, H o p ki n s J J, et al. L o n g-t er m eff e ct s of r a ni bi zu m a b o n di a b eti c 
r eti n o p at h y s e v erit y a n d pr o gr e s si o n. Ar c h O p ht h al m ol 2 0 1 2; 1 3 0: 1 1 4 55 2.  
I p M S, Z h a n g J, E hrli c h J S. T h e cli ni c al i m p ort a n c e of c h a n g e s i n di a b eti c r eti n o p at h y 
s e v erit y s c or e. O p ht h al m ol o g y 2 0 1 7; 1 2 4: 5 9 6 6 0 3.  
Kl ei n R, Kl ei n B E, M o s s S E. H o w m a n y st e p s of pr o gr e s si o n of di a b eti c r eti n o p at h y ar e 
m e a ni n gf ul ? T h e Wi s c o n si n e pi d e mi ol o gi c st u d y of di a b eti c r eti n o p at h y. Ar c h 
O p ht h al m ol 2 0 0 1; 1 1 9: 5 4 7 5 3.  
Kri c k T W, Br e s sl er N M. R e c e nt cli ni c all y r el e v a nt hi g hli g ht s fr o m t h e Di a b eti c 
R eti n o p at h y Cli ni c a l R e s e ar c h N et w or k. C urr O pi n O p ht h al m ol 2 0 1 8; 2 9: 1 9 9– 2 0 5.   
L e e R, W o n g T Y, S a b a n a y a g a m C. E pi d e mi ol o g y of di a b eti c r eti n o p at h y, di a b eti c 
m a c ul ar e d e m a a n d r el at e d vi si o n l o s s. E y e Vi s ( L o n d) 2 0 1 5; 2: 1 7.  
L u c e nti s  (r a ni bi z u m a b i nj e cti o n) S u m m ar y of Pr o d u ct Ch ar a ct eri sti c s, N o v arti s 
E ur o p h ar m Li mit e d.  
L u c e nti s  (r a ni bi z u m a b i nj e cti o n) U. S. P a c k a g e I n s ert, G e n e nt e c h. 
M a g gi o E, S art or e M, Att a n a si o M, et al. A nti – v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or 
tr e at m e nt f or di a b eti c m a c ul ar e d e m a i n a r e al-w orl d cli ni c al s et ti n g. A m J O p ht h al m ol 
2 0 1 8; 1 9 5: 2 0 9 – 2 2.  
M a nt el N, H a e n s z el W. St ati sti c al a s p e ct s of t h e a n al y si s of d at a fr o m r etr o s p e cti v e 
st u di e s of di s e a s e. J N atl C a n c I n st 1 9 5 9; 2 2: 7 1 9 – 4 8.  
M a z h ar K, V ar m a R, C h o u d h ur y F, et al. S e v erit y of di a b eti c r eti n o p at h y a n d h e alt h -
r el at e d q u alit y of lif e: t h e L o s A n g el e s L ati n o E y e St u d y. O p ht h al m ol o g y 
2 0 1 1; 1 1 8: 6 4 9 5 5.  
M e hr otr a D V, R ail k ar R. Mi ni m u m ri s k w ei g ht s f or c o m p ari n g tr e at m e nt s i n str atifi e d 
bi n o mi al tri al s. St at M e d 2 0 0 0; 1 9: 8 1 1 – 2 5.  
N g u y e n Q D, Br o w n D M, M ar c u s D M, e t al. R a ni bi z u m a b f or di a b eti c m a c ul ar e d e m a: 
r e s ult s fr o m 2 p h a s e III r a n d o mi z e d tri al s: RI S E a n d RI D E. O p ht h al m ol o g y 
2 0 1 2; 1 1 9: 7 8 9 – 8 0 1.  
O b ei d A, G a o X, Ali F S, et al.  L o s s t o f oll o w -u p i n p ati e nt s wit h pr olif er ati v e di a b eti c 
r eti n o p at h y aft er p a nr eti n al p h ot o c o a g ul ati o n or i ntr a vitr e al a nti -V E G F i nj e cti o n s. 
O p ht h al m ol o g y  2 0 1 8; 1 2 5: 1 3 8 6 9 2.  
P a y n e J F, W y k off C C, Cl ar k W L, et al. R a n d o mi z e d tri al of tr e at a n d e xt e n d r a ni bi z u m a b 
wit h a n d wit h o ut n a vi g at e d l a s er f or di a b eti c m a c ul ar e d e m a: T R E X -D M E 1 y e ar 
o ut c o m e s. O p ht h al m ol o g y 2 0 1 7; 1 2 4: 7 4 – 8 1.  
Pi v ot X, Gli g or o v J, M ull er V, et al. Pr ef er e n c e f or s u b c ut a n e o u s or i ntr a v e n o u s 
a d mi ni str ati o n of tr a st u z u m a b i n p ati e nt s wit h H E R 2 -p o siti v e e arl y br e a st c a n c er 
( Pr ef H er): a n o p e n-l a b el r a n d o mi s e d st u d y. L a n c et O n c ol 2 0 13; 1 4: 9 6 2 – 7 0.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 3 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
R u m m el M, Ki m T M, A v er s a F, et al. Pr ef er e n c e f or s u b c ut a n e o u s or i ntr a v e n o u s 
a d mi ni str ati o n of rit u xi m a b a m o n g p ati e nt s wit h u ntr e at e d C D 2 0 + diff u s e l ar g e B -c ell  
l y m p h o m a or f olli c ul ar l y m p h o m a: r e s ult s fr o m a pr o s p e cti v e, r a n d o mi z e d, o p e n-l ab el, 
cr o s s o v er st u d y ( Pr ef M a b). A n n O n c ol 2 0 1 7; 2 8: 8 3 6 – 4 2.  
S c h mi er J K, C o v ert D W, M att h e w s G P, et al. I m p a ct of vi s u al i m p air m e nt o n s er vi c e a n d 
d e vi c e u s e b y i n di vi d u al s wit h di a b eti c r eti n o p at h y. Di s a bil R e h a bil 2 0 0 9; 3 1: 6 5 9 6 5.  
S h a h G K, St o n e T W, e d s. Gl o b al tr e n d s i n r eti n a s ur v e y [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 7 
[ cit e d: 1 5 O ct o b er 2 0 1 9]. A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w. a sr s. or g/ c o nt e nt/ d o c u m e nt s/ 2 0 1 7-
a sr s -gl o b al -tr e n d s-i n-r eti n a-s ur v e y -r e s ult s. p df. 
Sl o a n F A, Y a s h ki n A P, C h e n Y. G a p s i n r e c ei pt of r e g ul ar e y e  e x a mi n ati o n s a m o n g 
m e di c ar e b e n efi ci ari e s di a g n o s e d wit h di a b et e s or c hr o ni c e y e di s e a s e s. 
O p ht h al m ol o g y  2 0 1 4; 1 2 1: 2 4 5 2 6 0.  
Stitt A W, C urti s T M, C h e n M, et al. T h e pr o gr e s s i n u n d er st a n di n g a n d tr e at m e nt of 
di a b eti c r eti n o p at h y. Pr o g R eti n al E y e R e s 2 0 1 6; 5 1: 1 5 6 – 8 6.  
S u n J K, W a n g P W, T a yl or S, et al. D ur a bilit y of di a b eti c r eti n o p at h y i m pr o v e m e nt wit h 
a s -n e e d e d r a ni bi z u m a b: o p e n -l a b el e xt e n si o n of RI D E a n d RI S E st u di e s. 
O p ht h al m ol o g y 2 0 1 9; 1 2 6: 7 1 2 2 0.  
T s c h o si k E, K a pr e A, F err ar a D, et al. C o nt e nt v ali dit y of t h e P ort D eli v er y S y st e m wit h 
r a ni bi z u m a b P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e. I n v e st O p ht h al m ol Vi s S ci 2 0 1 9; 6 0: 5 3 7 9. 
W e c k er T, E hl k e n C, B ü hl er A, et al. Fi v e -y e ar vi s u al a c uit y o ut c o m e s a n d i nj e cti o n 
p att er n s i n p ati e nt s wit h pr o -r e-n at a tr e at m e nt s f or A M D , D M E, R V O a n d m y o pi c C N V.  
Br J O p ht h al m ol 2 0 1 7; 1 0 1: 3 5 3 5 9.  
W ei s s M, Si m D A, H er ol d T, et al. C o m pli a n c e a n d a d h er e n c e of p ati e nt s wit h di a b eti c 
m a c ul ar e d e m a t o i ntr a vitr e al a nti -v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or t h er a p y i n d ail y 
pr a cti c e. R eti n a 2 0 1 8; 3 8: 2 2 9 3 3 0 0.  
W e stf all P H, Kri s h e n A. O pti m all y w ei g ht e d, fi x e d s e q u e n c e a n d g at e k e e p er m ulti pl e 
t e sti n g pr o c e d ur e s. J St at Pl a n I nf er 2 0 0 1; 9 9: 2 54 0.  
Willi s J R, D o a n Q V, Gl e e s o n M, et al. Vi si o n -r el at e d f u n cti o n al b ur d e n of di a b eti c 
r eti n o p at h y a cr o s s s e v erit y l e v el s i n t h e U nit e d St at e s. J A M A O p ht h al m ol 
2 0 1 7; 1 3 5: 9 2 6 3 2.  
W u b b e n T J, J o h n s o n M W, a n d t h e A nti -V E G F Tr e at m e nt I nt err u pti o n St u d y Gr o u p. 
A nti – v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or t h er a p y f or di a b eti c r eti n o p at h y: c o n s e q u e n c e s 
of i n a d v ert e nt tr e at m e nt i nt err u pti o n s. A m J O p ht h al m ol 2 0 1 9; 2 0 4: 1 38.  
W u b b e n T J, Z a c k s D N, B e sirli C G. R eti n al n e ur o pr ot e cti o n: c urr e nt str at e gi e s a n d f ut ur e 
dir e cti o n s. C urr O pi n O p ht h al m ol 2 0 1 9; 3 0: 1 9 9 2 0 5.  
W y k off C C, Ei c h e n b a u m D A, R ot h D B, et al. R a ni bi z u m a b i n d u c e s r e gr e s si o n  of di a b eti c 
r eti n o p at h y i n m o st p ati e nt s at hi g h ri s k of pr o gr e s si o n t o pr olif er ati v e di a b eti c 
r eti n o p at h y. O p ht h al m ol R eti n a 2 0 1 8; 2: 9 9 71 0 0 9.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 3 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
Y a u J W, R o g er s S L, K a w a s a ki R, et al. Gl o b al pr e v al e n c e a n d m aj or ri s k f a ct or s of 
di a b eti c r eti n o p at h y. Di a b et e s C ar e 2 0 1 2; 3 5: 5 5 6 6 4.  
Zi e m s s e n F, W a c htli n J, K u e hl e w ei n L, et al. I ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b t h er a p y f or di a b eti c 
m a c ul ar e d e m a i n r o uti n e pr a cti c e: t w o -y e ar r e al -lif e d at a fr o m a n o n-i nt er v e nti o n al, 
m ulti c e nt er st u d y i n G er m a n y. Di a b et e s T h er 2 0 1 8; 9: 2 2 7 1 – 8 9.  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 3 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  1   
S c h e d ul e of A cti viti e s:  S cr e e ni n g  
 
S cr e e ni n g  
(2 1 D a y s t o R a n d o mi z ati o n)  
I nf or m e d c o n s e nt 
x  
R e vi e w of i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a  
x  
M e di c al a n d s ur gi c al hi st or y  
x  
D e m o gr a p hi c d at a  
x  
C o nt a ct I x R S  
x  
Vit al si g n s  a  
x  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  b  
x  
A d v er s e e v e nt s  c 
x  
C o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s  d  
x  
Pr e g n a n c y t e st  e  
x  
Uri n al y si s  f 
x  
H e m at ol o g y  f 
x  
C h e mi str y  f 
x  
C o a g ul ati o n  f 
x  
H b A 1 c  g  
x  
B e st -c orr e ct e d  vi s u al a c uit y  
x  
Intr a o c ul ar pr e s s ur e  h  
x  
Slitl a m p e x a mi n ati o n  
x  
Dil at e d bi n o c ul ar i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y  
x  
S D -O C T  i 
x  
C ol or f u n d u s p h ot o gr a p h y i 
x  
Fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y i  
x  
L e n s p h ot o (f u n d u s r efl e x p h ot o gr a p h)  i 
x  
O C T -A ( at s el e ct e d sit e s)  i 
x  
H b A 1 c    g l y c o s yl at e d h e m o gl o bi n; I x R S   i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m;  
P D S   P ort Deli ver y S yst e m  wit h r a ni bi z u m a b ; O C T -A
  o pti c al c o h er e n c e 
t o m o gr a p h ya n gi o gr a p h y; S D -O C T
  s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y.  
N ot e:  All o c ul ar a s s e s s m e nt s ar e t o b e p erf or m e d f or b ot h e y e s u nl e s s n ot e d ot h er wi s e.   
a  Vit al si g n s c o n si st of bl o o d pr e s s ur e a n d p ul s e m e a s ur e m e nt w hil e p ati e nt i s i n a s e at e d 
p o siti o n aft er r e sti n g f or 5 mi n ut e s.  H ei g ht a n d w ei g ht m e a s ur e m e nt will b e r e c or d e d at 
s cr e e ni n g vi sit o nl y.  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s: S cr e e ni n g  c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 4 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
b  R e c or d a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, 
v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) i n cl u di n g pr e - a n d 
p o st -tr e at m e nt a nti mi cr o bi al a n d a nti-i nfl a m mat or y m e di c ati o n s u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 
7  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt (i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g) if i n t h e P D S 
ar m or all m e di c ati o n s u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e r a n d o mi z ati o n / D a y 1 
st u d y vi sit ( c o m p ar at or ar m ).  Pr ot o c ol-s p e cifi e d pr o c e d ur al m e di c ati o n s a d mi ni st er e d at t h e 
sit e will n ot b e r e c or d e d ( e. g., dil ati n g dr o p s; fl u or e s c ei n d y e s; i m pl a nt i n s erti o n, 
r efill-e x c h a n g e, a n d e x pl a nt ati o n pr o c e d ur al m e di c ati o n s).  
c Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g (i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b 0. 5 m g) o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol-m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  A d v er s e e v e nt s a s s e s s e d b y t h e q u alifi e d o p ht h al m olo gi st 
a s r el at e d t o i m pl a nt i n s erti o n, r efill-e x c h a n g e , a n d e x pl a nt ati o n- s h o ul d b e f oll o w e d u ntil t h e 
e v e nt r e s ol v e s or t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s irr e v er si bl e, c hr o ni c, or st a bl e, e v e n if t h e 
p ati e nt’ s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y i s o v er.  
d  R e c or d all c o n c u rr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s or a d diti o n al a s s e s s m e nt s p erf or m e d o n t h e st u d y 
or f ell o w e y e.  R e s ult s of t h e a d diti o n al o c ul ar a s s e s s m e nt s m u st b e f or w ar d e d t o t h e 
S p o n s or f or e v al u ati o n a n d/ or st or a g e.  
e  Uri n e pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d l o c all y pri or t o fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y a n d st u d y 
tr e at m e nt (if a p pli c a bl e) at s cr e e ni n g a n d s u b s e q u e nt s p e cifi e d vi sit s.  If a  uri n e pr e g n a n c y 
t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D o n ot p erf or m fl u or e s c ei n 
a n gi o gr a p h y or a d mi ni st er st u d y tr e at m e nt u ntil t h e fi n al r e s ult s ar e a v ail a bl e.  If t h e s er u m 
pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, d o n ot a d mi ni st er t h e st u d y tr e at m e nt.  
f O bt ai n pri or t o fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y.  H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n.  C h e mi str y 
i n cl u d e s gl u c o s e, H b A1 c  ( s e e f o ot n ot e “ g”), cr e ati ni n e, t ot al a n d dir e ct bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, 
A S T, a n d A L T.  Uri n al y si s i n cl u d e s pr ot ei n, k et o n e s, gl u c o s e, bilir u bi n, a n d ur o bili n o g e n.   
g  R e s ult s o bt ai n e d f or H b A 1 c u p t o 2 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g ar e a c c e pt a bl e.   H b A 1 c m a y 
be reteste d wit hi n t h e 2 1 -d a y scree ni n g peri o d usi n g t he m ost rece nt res ult s f or 
deter mi n ati o n of p atie nt eli gi bilit y . 
h  P erf or m I O P m e a s ur e m e nt pri or t o dil ati n g e y e s or pr o c e d ur e; t h e m et h o d u s e d f or a p ati e nt 
m u st r e m ai n c o n si st e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y f or vi sit s i n t h e offi c e.  
i R ef er t o c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al f or d et ail s.  
 
 

A p p e n di x 2:  S c h e d ul e of A cti viti e s:  P D S Ar m  c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 4 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
d  R e c or d all c o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s or a d diti o n al a s s e s s m e nt s p erf or m e d o n t h e st u d y or f ell o w e y e.  R e s ult s of t h e a d diti o n al o c ul ar a s s e s s m e nt s m u st b e 
f or w ar d e d t o t h e S p o n s or f or e v al u ati o n a n d/ or st or a g e. 
e  M u st b e i nt er vi e w er -a d mi ni st er e d b y sit e p er s o n n el ( ot h er t h a n B C V A e x a mi n er) pri or t o a n y ot h er st u d y pr o c e d ur e s.   I n e xte n u ati n g cir c u mst a n ces, m a y be 
a d mi nis tere d b y p h o ne i nter vie w pri or t o i n -offi ce st u d y visit.  
f Uri n e pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d l o c all y pri or t o fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y a n d st u d y tr e at m e nt (if a p pli c a bl e) at s cr e e n i n g a n d s u b s e q u e nt s p e cifi e d vi sit s.  
If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D o n ot p erf or m fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y or a d mi ni st er st u d y tr e at m e nt 
u ntil t h e fi n al r e s ult s ar e a v ail a bl e.  If t h e s er u m pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, d o n ot a d mi ni st er t h e st u d y tr e at m e nt.  
g  O bt ai n pri or t o fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y.  
h  C oll e ct pri or t o i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b i nj e cti o n, if a p pli c a bl e.  
i If i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y i s d el a y e d t o W e e k 8, d o n ot c oll e ct P K, A D A, a q u e o u s h u m or ( o pti o n al), or pl a s m a ( o pti o n al) s a m pl es at t h e W e e k 4 vi sit . 
j If i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y i s d el a y e d t o W e e k 8, c oll e ct P K a n d A D A s a m pl e s at t h e W e e k 1 2 vi sit. 
k  F or t h e P D S ar m a m a xi m u m of f o ur a q u e o u s h u m or s a m pl e s m a y b e c oll e ct e d p er r efill i nt er v al ( d efi n e d a s t h e p eri o d b e gi n ni n g  at eit h er i m pl a nt ati o n or  
d e vi c e r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e a n d e n di n g at t h e vi sit pri or t o t h e n e xt s u b s e q u e nt s c h e d ul e d r efill -e x c h a n g e, i .e ., i m pl a nt i n s erti o n t o W e e k 3 6; W e e k 4 0 t o 
W e e k 7 2, et c .) eit h er fr o m a n a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n o utli n e d h er e i n A p p e n di x  2  or i n A p p e n di x  6 . 
l T o  all o w f or I O P r e n or m ali z ati o n, c oll e ct a q u e o u s h u m or s a m pl e at 4 5 mi n ut e s pri or t o t h e r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e.  H o w e v er, t h e r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e 
m a y b e p erf or m e d 4 5  mi n ut e s f oll o wi n g a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n if I O P h a s n or m ali z e d.  Alt er n ati v el y, s a m pl e m a y b e c oll e ct e d i m m e di at el y aft er 
r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  
m  If a p ati e nt h a s c o n s e nt e d t o t hi s o pti o n al s a m pl e c oll e cti on.  
n  C oll e ct at r a n d o mi z ati o n or at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y.  
o  P erf or m I O P m e a s ur e m e nt pri or t o dil ati n g e y e s or pr o c e d ur e; t h e m et h o d u s e d f or a p ati e nt m u st r e m ai n c o n si st e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y f or vi sit s i n t h e offi c e.  
W h e n p erf or m e d at r efill -e x c h a n g e vi sit, I O P n e e d s t o b e m e a s ur e d pri or t o r efill -e x c h a n g e.  
p  Dil at e d o p ht h al m o s c o p y e x a mi n ati o n s will al s o b e p erf or m e d i n t h e st u d y e y e 1 d a y a n d 7 ( 2) d a y s aft er i m pl a nt ( p o st -i m pl a nt Vi sit s 1 a n d 2, r e s p e cti v el y); 
aft er w ar d, p erf or m dil at e d o p ht h al m o s c o p y e x a mi n ati o n s at e a c h vi sit as well as bef ore a n d after refill -e x c h a n ge t o m o nit or t h e i m pl a nt pl a c e m e nt a n d t o 
e v al u at e ot h er i m pl a nt pr o bl e m s.  
q  P erf or m e d i n o p er ati n g r o o m.  U p o n c o m pl eti o n of t h e P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, p ati e nt s will h a v e  dil at e d i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y p erf or m e d t o m o nit or 
t h e i m pl a nt pl a c e m e nt a n d t o e v al u at e a n y p ot e nti al i m pl a nt pr o bl e m s.  ( T h e r e c or di n g of i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y r e s ult s u si ng el e ctr o ni c d at a c a pt ur e i s n ot 
r e q uir e d at t h e i m pl a nt vi sit.) 
r R ef er t o c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al f or d et ail s.  
s  If i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y i s d el a y e d t o W e e k 8, d o n ot c oll e ct c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h a n d F A at t h e W e e k 4 vi sit.  

A p p e n di x 2:  S c h e d ul e of A cti viti e s:  P D S Ar m  c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 4 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
t I n a d diti o n t o t h e ti m e p oi nt s li st e d, i m pl a nt p h ot o gr a p h s s h o ul d b e t a k e n at a n y vi sit if t h er e ar e c o n c er n s wit h i m pl a nt f u n cti o n.  I m pl a nt p h ot o gr a p hs m a y be 
c a pt ure d bef or e a n d afte r a p pli c ati o n of t o pi c al fl u ore s cei n t o t he s urf a ce of t he e ye o ver t he i m pl a nt t o m o nit or c o nj u n cti v a (e. g., if s us pe cte d c o nj u n cti v al 
er osi o n).   I m pl a nt p h ot os  s h o ul d  b e t a k e n o nl y aft er P D S h a s b e e n i m pl a nt e d.  
u  O nl y at s el e ct e d st u d y sit e s.  P erf or m pr e -tr e at m e nt. If a site h as t he i m a gi n g ca p a bilit y t o perf or m A S -O C T a n gi o gr a p h y ( A S -O C T -A), t he n t he sit e c a n 
perf or m t his o pti o n al asse ss me nt.  
v T h e u s e of s elf -a d mi ni st er e d a nti mi cr o bi al o p ht h al mi c dr o p s i s r e q uir e d b ef or e a n d aft er P D S i m pl a nt i n s erti o n.  T h e u s e of s elf -a d mi ni st er e d a nti mi cr o bi al 
o p ht h al mi c dr o p s pri or t o r efill -e x c h a n g e i s o pti o n al p er t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n b ut i s r e q uir e d aft er r efill -e x c h a n g e.  T h e u s e of a nti -i nfl a m m at or y 
o p ht h al mi c dr o p s i s r e q uir e d aft er i m pl a nt i n s erti o n a n d e x pl a nt ati o n.  D o si n g p er st a n d ar d of c ar e.  
w  I niti all y fill t h e P D S i m pl a nt wit h I x R S-a s si g n e d kit of r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L pri or t o it s i n s erti o n i nt o t h e st u d y e y e. 
x At sit e s t h at p er mit vi d e o r e c or di n g.  T h e i m pl a nt i n s erti o n, e x pl a nt ati o n, r efill -e x c h a n g e, a n d a n y ot h er o c ul ar s ur gi c al pr o c e d ur e s ( e. g.,  c o nj u n cti v al er o si o n or 
r eti n al d et a c h m e nt r e p air) p erf or m e d i n t h e st u d y e y e will b e c a pt ur e d o n vi d e o u nl e s s t h e st u d y c e nt er h a s p oli ci e s i n pl a c e t h at pr o hi bit t h e s e pr o c e d ur e s fr o m 
b ei n g vi d e o c a pt ur e d.   
y U p o n c o m pl eti o n of t h e i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, c o m pl et e t h e i m pl a nt i n s erti o n e v al u ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m t o i n di c at e s ur gi c al d et ail s of t h e 
i n s erti o n pr o c e d ur e. 
z Perf or m i m pl a nt refill -e x c h a n ge pr o ce d ure wit h I x R S -assi g ne d kit of r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L.   If a refill-e x c h a n ge pr o ce d ure nee ds t o be re -atte m pte d 
pri or t o t he n e xt s c he d ule d visit, pre g n a n c y test f or w o me n of c hil d be a ri n g p ote nti al, B C V A, I O P me as ure me nt, slit -l a m p e x a m, dil ate d bi n o c ul ar i n dire ct 
o p ht h al m os c o p y, pre - a n d p ost -st u d y tre at me nt mi cr o bi als, a n d p ost tre at me nt fi n ger c o u nti n g test s h o ul d be re pe ate d at t he u ns c he d ule d visit.  
A d diti o n al n o n -i n v asi ve o c ul ar asse ss me nts i n eit he r e ye m a y be perf or me d at t he i n vesti g at or’ s dis creti o n, i n cl u di n g i m pl a nt i m a ges .  N ote: Vis u all y 
c hec k i m pl a nt pri or t o p erf or mi n g refill -e x c h a n ge.  
a a  P ati e nt s wit h t h e P D S ar e eli gi bl e f or s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g if s u p pl e m e nt al tr e at m e nt crit eri a ar e m et ( s e e S e cti o n  4. 3. 2. 3 ); if s o, t h e 
a s s e s s m e nt s i n A p p e n di x  6  m u st b e p erf or m e d i n a d diti o n t o t h o s e li st e d h er e.  F oll o wi n g s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g, p ati e nt s will c o nti n u e 
wit h r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e s p er pr ot o c ol.  If a p ati e nt m e et s t h e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt crit eri a wit hi n t h e fir st 3 m o nt h s aft er i m pl a nt i n s erti o n, t h e 
i n v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or pri or t o a d mi ni st eri n g s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g. 
b b  Fi n g er -c o u nti n g t e st, f oll o w e d b y h a n d m oti o n a n d li g ht p er c e pti o n t e st s ( w h e n n e c e s s ar y) p erf or m e d b y t h e p h y si ci a n wit hi n 1 5 mi n ut e s p o st -tr e at m e nt f or t h e 
st u d y e y e o nl y.  T h e p ati e nt will b e all o w e d t o l e a v e t h e offi c e aft er t h e d e si g n at e d p h y si ci a n h a s a s s e s s e d t h at t h er e ar e n o s af et y c o n c er n s.  If a n y s af et y 
c o n c er n s or i m m e di at e t o xi cit y ar e n ot e d, t h e p ati e nt will r e m ai n at t h e offi c e a n d will b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e d e si g n at e d p h y si ci a n’ s cli ni c al j u d g m e nt.  If 
a p pli c a bl e, t h e a d v er s e e v e nt will b e r e p ort e d.  
c c All st u d y p ati e nt s will b e c o nt a ct e d 3 ( 1) d a y s f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt t o eli cit r e p ort s of a n y d e cr e a s e s i n vi si o n, o c c urr e n c e of e y e p ai n, u n u s u al r e d n e s s, or 
a n y ot h er n e w o c ul ar s y m pt o m s.  P ati e nt s will al s o b e a s k e d w h et h er t h e y h a v e t a k e n t h e pr e s cri b e d, s elf ‑a d mi ni st er e d, p o st -tr e at m e nt a nti mi cr o bi al s. 
 

A p p e n di x 2:  S c h e d ul e of A cti viti e s:  P D S Ar m  c o nt.  
  
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 4 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; B C V A   b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y; E D C    ele ctr o ni c c a pt ure s yste m; E x pl a nt   e x pl a nt ati o n; H b A 1 c   gl y c o s yl at e d  h e m o gl o bi n; 
I O P  i ntr a o c ul ar pr e s s ur e; I x R S   iin t er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m; L D   l o a di n g d o s e; N A   n ot a p pli c a bl e; O C T -A   o pti c al c o h er e n c e 
t o m o gr a p h ya n gi o gr a p h y; P D S   P ort D eli v er y S y st e m wit h r a ni bi z u m a b; P K   p h ar m a c o ki n eti c; P P P Q   P D S P ati e nt Pr ef er e n c e Q u e sti o n n air e; 
R et T S Q s   R eti n o p at h y Tr e at m e nt S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e, st at u s v er si o n; S D -O C T
  s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y; T er m   t er mi n ati o n; 
X C H   e x c h a n g e.  
N ot e s: All o c ul ar a s s e s s m e nt s ar e t o b e p erf or m e d f or b ot h e y e s pri or t o st u d y tr e at m e nt, u nl e s s n ot e d ot h er wi s e.  All a s s e s s m e nt s f or a vi sit ar e t o b e p erf or m e d 
o n t h e s a m e d a y, u nl e s s n ot e d ot h er wi s e.  S h a d e d c ol u m n s i n di c at e r efill -e x c h a n g e vi sit s.   
a  P erf or m li st e d a s s e s s m e nt s f or o pti o n al vi sit s aft er W e e k 8 8 o nl y.  F or u n s c h e d ul e d s af et y a s s e s s m e nt vi sit s pri or t o W e e k 7 6 , p erf or m li st e d a s s e s s m e nt s 
i n A p p e n di x  5 . 
b  Vi sit wi n d o w of 3 0 ( 7) d a y s fr o m l a st c o m pl et e d st u d y vi sit  or 9 0 ( 7) d a y s p o st -i m pl a nt i n s erti o n ( s e e S e cti o n 4. 6. 2 ).  
c R e c or d a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
i n cl u di n g pr e- a n d p o st -tr e at m e nt a nti mi cr o bi al a n d a nti-i nfl a m m at or y m e di c ati o n s u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
(i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g) f or t h e P D S ar m or all m e di c ati o n s u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e r a n d o mi z ati o n/ D a y 1 st u d y visit ( c o m p ar at or 
ar m).  Pr ot o c ol -s p e cifi e d pr o c e d ur al m e di c ati o n s a d mi ni st er e d at t h e sit e will n ot b e r e c or d e d ( e. g.,  dil ati n g dr o p s; fl u or e s c ei n d y e s; i m pl a nt i n s erti o n, 
r efill-e x c h a n g e , a n d e x pl a nt ati o n- pr o c e d ur al m e di c ati o n s).  
d  A d v er s e e v e nt s will b e r e c or d e d st arti n g i m m e di at el y aft er i niti ati o n of st u d y dr u g (i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g f or P D S ar m) t hr o u g h t h e fi n al st u d y vi sit.  
De vi ce defi cie n cies will be re c or de d i n  t he E D C fr o m i m ple me nt ati o n of pr ot o c ol , V er si o n 2. A d verse e ve nts a n d de vi ce defi cie n cies c a us alit y will be 
e v al u ate d b y  a q u alifie d o p ht h al m ol o gist.  A d v er s e e v e nt s a s s e s s e d b y t h e q u alifi e d o p ht h al m ol o gi st  a s r el at e d t o i m pl a nt i n s erti o n, r efill -e x c h a n g e, a n d 
e x pl a nt ati o n s h o ul d b e f oll o w e d u ntil t h e e v e nt r e s ol v e s or t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s irr e v er si bl e, c hr o ni c, or st a bl e, e v e n i f t h e p ati e nt’ s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y 
i s o v er. 
e  R e c or d all c o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s or a d diti o n al a s s e s s m e nt s p erf or m e d o n t h e st u d y or f ell o w e y e.  R e s ult s of t h e a d diti o n al o c ul ar a s s e s s m e n t s m u st b e 
f or w ar d e d t o t h e S p o n s or f or e v al u ati o n a n d/ or st or a g e. 
f M u st b e i nt er vi e w er -a d mi ni st er e d b y sit e p er s o n n el ( ot h er t h a n  B C V A e x a mi n er) pri or t o a n y ot h er st u d y pr o c e d ur e s.   I n e xte n u ati n g cir c u mst a n ces, t h e 
P P P Q m a y be perf or me d  b y p h o ne i nter vie w pri or t o  a n  i n-offi ce st u d y visit.  
g  Uri n e pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d l o c all y pri or t o fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y a n d st u d y tr e at m e nt (if a p pli c a bl e) at s cr e e ni n g a n d s u b s e q u e nt s p e cifi e d vi sit s.  
If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D o n ot p erf or m fl u or e s c ei n a n gi o gr a p hy or a d mi ni st er st u d y tr e at m e nt 
u ntil t h e fi n al r e s ult s ar e a v ail a bl e.  If t h e s er u m pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, d o n ot a d mi ni st er t h e st u d y tr e at m e nt.  
h  T o all o w f or I O P r e n or m ali z ati o n, c oll e ct a q u e o u s h u m or s a m pl e at 4 5 mi n ut e s pri or t o t h e r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e.  H o w e v er, t h e r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e 
m a y b e p erf or m e d 4 5  mi n ut e s f oll o wi n g a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n if I O P h a s n or m ali z e d.  Alt er n ati v el y, s a m pl e m a y b e c oll e ct e d i m m e di at el y aft er 
r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  
i O bt ai n pri or t o fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y.  

A p p e n di x 2:  S c h e d ul e of A cti viti e s:  P D S Ar m  c o nt.  
  
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 4 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
j If a p ati e nt h a s c o n s e nt e d t o t hi s o pti o n al s a m pl e c oll e cti o n. 
k  F or t h e P D S ar m a m a xi m u m of f o ur a q u e o u s h u m or s a m pl e s m a y b e c oll e ct e d p er r efill i nt er v al ( d efi n e d a s t h e p eri o d b e gi n ni n g at eit h er i m pl a nt ati o n or 
d e vi c e r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e a n d e n di n g at t h e vi sit pri or t o t h e n e xt s u b s e q u e nt s c h e d ul e d r efill -e x c h a n g e; i. e., i m pl a nt i n s erti o n t o W e e k 3 6; W e e k 4 0 t o 
W e e k 7 2, et c.) eit h er fr o m a n a q u e o u s h u m or  s a m pl e c oll e cti o n o utli n e d h er e i n A p p e n di x  2  or i n A p p e n di x  6 . 
l C oll e ct pri or t o or i m m e di at el y aft er e x pl a nt ati o n.  
m  P erf or m I O P m e a s ur e m e nt pri or t o dil ati n g e y e s or pr o c e d ur e; t h e m et h o d u s e d f or a p ati e nt m u st r e m ai n c o n si st e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y f or vi sit s i n t h e offi c e.  
W h e n p erf or m e d at r efill -e x c h a n g e vi sit, I O P n e e d s t o b e m e a s ur e d pri or t o r efill -e x c h a n g e.  
n  Dil at e d o p ht h al m o s c o p y e x a mi n ati o n s will al s o b e p erf or m e d i n t h e st u d y e y e 1 d a y a n d 7 ( 2) d a y s aft er i m pl a nt i n s erti o n ( p o st-i m pl a nt i n s erti o n Vi sit s 1 a n d 2, 
r e s p e cti v el y); aft er w ar d, p erf or m dil at e d o p ht h al m o s c o p y e x a mi n ati o n s at e a c h vi sit t o m o nit or t h e i m pl a nt pl a c e m e nt a n d t o e v al u at e ot h er i m pl a nt pr o bl e m s.   
At refill -e x c h a n ge visits, perf or m pri or t o a n d afte r c o m p leti n g refill-e x c h a n ge pr o ce d ur e.   
o  R ef er t o c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al f or d et ail s.  
p  I n a d diti o n t o t h e ti m e p oi nt s li st e d, i m pl a nt p h ot o gr a p h s s h o ul d b e t a k e n at a n y vi sit if t h er e ar e c o n c er n s wit h i m pl a nt f u ncti o n.  I m pl a nt p h ot o s s h o ul d b e t a k e n 
o nl y aft er P D S h a s b e e n i m pl a nt e d .  I m pl a nt p h ot o gr a p hs m a y be c a pt ure d bef or e a n d aft e r a p pli c ati o n of t o pi c al fl u ores cei n t o t he s urf a ce of t he e ye o ver 
t he i m pl a nt t o m o nit or c o nj u n cti v a (e. g., if s us pe cte d c o nj u n cti v al er osi o n).  
q  O nl y at s el e ct e d st u d y  sit e s.  P erf or m pr e -tr e at m e nt. 
r T h e u s e of s elf -a d mi ni st er e d a nti mi cr o bi al o p ht h al mi c dr o p s ar e r e q uir e d b ef or e a n d aft er P D S i m pl a nt i n s erti o n.  T h e u s e of s elf -a d mi ni st er e d a nti mi cr o bi al 
o p ht h al mi c dr o p s pri or t o r efill -e x c h a n g e i s o pti o n al p er t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n b ut i s r e q uir e d aft er r efill-e x c h a n g e.  T h e u s e of a nti -i nfl a m m at or y 
o p ht h al mi c dr o p s i s r e q uir e d aft er i m pl a nt i n s erti o n a n d e x pl a nt ati o n.  D o si n g p er st a n d ar d of c ar e.  
s At sit e s t h at p er mit vi d e o r e c or di n g:  T h e i m pl a nt i n s erti o n, e x pl a nt ati o n, r efill -e x c h a n g e, a n d a n y ot h er o c ul ar s ur gi c al pr o c e d ur e s ( e. g.,  c o nj u n cti v al er o si o n or 
r eti n al d et a c h m e nt r e p air) p erf or m e d i n t h e st u d y e y e will b e c a pt ur e d o n vi d e o u nl e s s t h e st u d y c e nt er h a s p oli ci e s i n pl a c e  t h at pr o hi bit t h e s e pr oc e d ur e s fr o m 
b ei n g vi d e o c a pt ur e d.   
t P erf or m r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e wit h I x R S -a s si g n e d kit of r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L.   If a refill-e x c h a n ge pr o ce d ure n ee ds t o be re -att e m pte d pri or t o t he 
ne xt s c he d ule d visit, pre g n a n c y test f or w o me n of c hil d be ari n g p ote nti al, B C V A, I O P me as ure me nt, slitl a m p e x a m, dil ate d bi n o c ul ar i n dire ct 
o p ht h al m os c o p y, pre - a n d p ost -st u d y tre at me nt mi cr o bi als, a n d p ost tre at me nt fi n ger c o u nti n g test s h o ul d be re pe ate d at t he u ns c he d ule d visit.  
A d diti o n al n o n -i n v asi ve o c ul ar asse ss me nts i n eit he r e ye m a y be perf or me d at t he i n vesti g at or’ s dis creti o n, i n cl u di n g  o bt ai ni n g  i m pl a nt i m a ges.  N ote: 
Vis u all y c he c k i m pl a nt pri or t o perf or mi n g refill -e x c h a n ge.  
u  Fi n g er -c o u nti n g t e st, f oll o w e d b y h a n d m oti o n a n d li g ht p er c e pti o n t e st s ( w h e n n e c e s s ar y) p erf or m e d b y t h e p h y si ci a n wit hi n 1 5 mi n ut e s p o st -tr e at m e nt f or t h e 
st u d y e y e o nl y.  T h e p ati e nt will b e all o w e d t o l e a v e t h e offi c e aft er t h e d e si g n at e d p h y si ci a n h a s a s s e s s e d t h at t h er e ar e n o s af et y c o n c er n s.  If a n y s af et y 
c o n c er n s or i m m e di at e t o xi cit y ar e n ot e d, t h e p ati e nt will r e m ai n at t h e offi c e a n d will b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e d e si g n at e d p h y si ci a n’ s cl i ni c al j u d g m e nt.  If 
a p pli c a bl e, t h e a d v er s e e v e nt will b e r e p ort e d.  

A p p e n di x 2:  S c h e d ul e of A cti viti e s:  P D S Ar m  c o nt.  
  
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 5 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
v P ati e nt s wit h t h e P D S ar e eli gi bl e f or s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g if s u p pl e m e nt al tr e at m e nt crit eri a ar e m e t ( s e e S e cti o n 4. 3. 2. 3 ); if s o, t h e 
a s s e s s m e nt s i n A p p e n di x  6  m u st b e p erf or m e d i n a d diti o n t o t h o s e li st e d h er e.  F oll o wi n g s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g, p ati e nt s will c o nti n u e 
wit h r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e s p er pr ot o c ol.  If a p ati e nt m e et s t h e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt crit eri a wit hi n t h e fir st 3 m o nt h s aft er i m pl a nt i n s erti o n, t h e 
i n v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or pri or t o a d mi ni st eri n g s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g tr e at m e nt.  
w  All st u d y p ati e nt s will b e c o nt a ct e d 3 ( 1) d a y s f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt t o eli cit r e p ort s of a n y d e cr e a s e s i n vi si o n, o c c urr e n c e of e y e p ai n, u n u s u al r e d n e s s, or 
a n y ot h er n e w o c ul ar s y m pt o m s.  P ati e nt s will al s o b e a s k e d w h et h er t h e y h a v e t a k e n t h e pr e s cri b e d, s elf ‑a d mi ni st er e d, p o st -tr e at m e nt t o pi c al m e di c ati o n s. 
x  At e x pl a nt visit, perf or m A S -O C T pri or t o e x pl a nt ati o n . 
 

A p p e n di x 3:  S c h e d ul e of A cti viti e s:  C o m p ar at or Ar m  c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 5 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
c  F or t h e c o m p ar at or ar m, aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o t h e fi r st a d mi ni str ati o n of i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g ( eit h er a s a 
s u p pl e m e nt al tr e at m e nt pri or t o W e e k 6 0 or a l o a di n g  d o s e at W e e k 6 0) o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e 
r e p ort e d ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s).  Aft er t h e fir st a d mi ni str ati o n of i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g f or c o m p ar at or 
ar m ( eit h er a s a s u p pl e m e nt al tr e at m e nt pri or t o W e e k 6 0 or a l o a di n g  d o s e at W e e k 6 0) all  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil t h e p ati e nt’ s fi n al st u d y vi sit.  
Wit h t h e e x c e pti o n t h at all S A R S -C o V 2 r el at e d ( d u e t o vir al i nf e cti o n or v a c ci n e a d mi ni str ati o n) a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d f or c o m p ar at or ar m fr o m 
r a n d o mi z ati o n u ntil t h e p ati e nt’ s fi n al st u d y vi sit.  A d diti o n all y, c o m p ar at or ar m p ati e nt s t h at di s c o nti n u e fr o m st u d y e arl y , all a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s, pr e g n a n ci e s, a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st t h at l e a d t o st u d y di s c o nti n u ati o n will b e r e p ort e d fr o m r a n d o mi z ati o n u p t o t h eir e arl y t er mi n ati o n 
vi sit.  De vi ce defi cie n cies will be re c or de d i n E D C fr o m i m ple me nt ati o n of pr ot o c ol , V e rsi o n 2.  A d verse e ve nts a n d de vi ce defi cie n cies c a us alit y will be 
e v al u ate d b y a  q u alifie d o p ht h al m ol o gist.  A d v er s e e v e nt s a s s e s s e d b y t h e q u alifi e d o p ht h al m ol o gi st a s r el at e d t o i m pl a nt i n s erti o n, r efill -e x c h a n g e, a n d 
e x pl a nt ati o n s h o ul d b e f oll o w e d u ntil t h e e v e nt r e s ol v e s or t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s irr e v er si bl e, c hr o ni c, or st a bl e, e v e n if t h e p ati e nt’ s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y 
i s o v er. 
d  R e c or d all c o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s or a d diti o n al a s s e s s m e nt s p erf or m e d o n t h e st u d y or f ell o w e y e.  R e s ult s of t h e a d diti o n al o c ul ar a s s e s s m e nt s m u st b e 
f or w ar d e d t o t h e S p o n s or f or e v al u ati o n a n d/ or st or a g e. 
e  M u st b e i nt er vi e w er -a d mi ni st er e d b y sit e p er s o n n el ( ot h er t h a n B C V A e x a mi n er) pri or t o a n y ot h er st u d y pr o c e d ur e s.   I n e xte n u ati n g cir c u mst a n ces, t h e 
Ret T S Qs  m a y be c o n d u cte d b y p h o ne i nter vie w pri or t o  a n  i n-offi ce st u d y visit.  
f Uri n e pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d l o c all y pri or t o fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y a n d st u d y tr e at m e nt (if a p pli c a bl e) at s cr e e n i n g a n d s u b s e q u e nt s p e cifi e d vi sit s.  
If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D o n ot p erf or m fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y or a d mi ni st er st u d y tr e at m e nt 
u ntil t h e fi n al r e s ult s ar e a v ail a bl e.  If t h e s er u m pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, d o n ot a d mi ni st er t h e st u d y tr e at m e nt.  
g  C oll e ct pri or t o i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b i nj e cti o n, if a p pli c a bl e.  
h  If a p ati e nt h a s c o n s e nt e d t o t hi s o pti o n al s a m pl e c oll e cti o n. 
i O bt ai n pri or t o fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y, if a p pli c a bl e.  
j If i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y i s d el a y e d t o W e e k 6 8, d o n ot coll e ct P K, A D A, a q u e o u s h u m or ( o pti o n al) or pl a s m a ( o pti o n al) s a m pl e s at t h e W e e k 6 4 vi sit.  
k  F or t h e c o m p ar at or ar m, n o m or e t h a n a t ot al of fi v e a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n s m a y b e p erf or m e d pri or t o t h e P D S i m pl a nt ati o n vi sit 
(i. e., R a n d o mi z ati o n t o  W e e k 6 0) eit h er fr o m a n a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n o utli n e d h er e i n A p p e n di x  3   or i n A p p e n di x  6 . 
l C oll e ct at r a n d o mi z ati o n or at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y.  
m  P erf or m I O P m e a s ur e m e nt pri or t o dil ati n g e y e s or pr o c e d ur e; t h e m et h o d u s e d f or a p ati e nt m u st r e m ai n c o n si st e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y f or vi sit s i n t h e offi c e.  
W h e n p erf or m e d at r efill -e x c h a n g e vi sit, I O P n e e d s t o b e m e a s ur e d pri or t o r efill -e x c h a n g e . 
n  Dil at e d o p ht h al m o s c o p y e x a mi n ati o n s will al s o b e p erf or m e d i n t h e st u d y e y e 1 d a y a n d 7 ( 2)  d a y s aft er i m pl a nt i n s erti o n ( p o st -i m pl a nt i n s erti o n Vi sit s 1 a n d 2, 
r e s p e cti v el y); aft er w ar d, p erf or m dil at e d o p ht h al m o s c o p y e x a mi n ati o n s at e a c h vi sit t o m o nit or t h e i m pl a nt pl a c e m e nt a n d t o e v al u at e ot h er i m pl a nt pr o bl e m s.  .  
At refill -e x c h a n ge visits,  perf or m pri or t o a n d afte r c o m pleti n g refill -e x c h a n ge pr o ce d ur e.  
 

A p p e n di x 3:  S c h e d ul e of A cti viti e s:  C o m p ar at or Ar m  c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 5 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
o  P erf or m e d i n o p er ati n g r o o m.  U p o n c o m pl eti o n of t h e P D S i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, p ati e nt s will h a v e dil at e d i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y p erf or m e d t o m o nit or 
t h e i m pl a nt pl a c e m e nt a n d t o e val u at e a n y p ot e nti al i m pl a nt pr o bl e m s.  (T h e r e c or di n g of i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y r e s ult s u si n g el e ctr o ni c d at a c a pt ur e i s n ot 
r e q uir e d at t h e i m pl a nt vi sit). 
p  R ef er t o c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al f or d et ail s.  
q  If i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y i s d el a y e d to W e e k 6 8, d o n ot c oll e ct c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h a n d F A at t h e W e e k 6 4 vi sit.   
r I n a d diti o n t o t h e ti m e p oi nt s li st e d, i m pl a nt p h ot o gr a p h s s h o ul d b e t a k e n at a n y vi sit if t h er e ar e c o n c er n s wit h i m pl a nt f u ncti o n.  
s O nl y at s el e ct e d st u d y sit e s.  P erf or m p r e-tr e at m e nt.  F or A S-O C T p erf or m pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n of i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5  m g (i. e., if s u p pl e m e nt al 
tr e at m e nt i s a d mi ni st er e d pri or t o, or at t h e W e e k 5 6 st u d y vi sit, c oll e ct A S -O C T b ef or e a d mi ni st eri n g s u p pl e m e nt al tr e at m e nt).   If a site h as t he i m a gi n g 
c a p a bilit y t o perf or m A S -O C T a n gi o gr a p h y, t he y  c a n perf or m t his o pti o n al as ses s me nt.  At sele ct e d st u d y sites, if t h e site h as t he i m a gi n g c a p a bilities 
perf or m A S -O C T pre - a n d p ost -P D S -i m pl a nt ati o n i n o per ati n g r o o m. 
t P ati e nt s i n t h e c o m p ar at or ar m ar e eli gi bl e f or i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g if tr e at m e nt crit eri a ar e m et ( s e e S e cti o n  4. 3. 2. 3 ); if s o, t h e a s s e s s m e nt s i n 
A p p e n di x  6  m u st b e p erf or m e d i n a d diti o n t o t h o s e li st e d  h er e . 
u  T h e u s e of s elf -a d mi ni st er e d a n ti mi cr o bi al o p ht h al mi c dr o p s i s r e q uir e d b ef or e a n d aft er P D S i m pl a nt i n s erti o n.  T h e u s e of s elf-a d mi ni st er e d a nti mi cr o bi al 
o p ht h al mi c dr o p s pri or t o i m pl a nt r efill -e x c h a n g e i s o pti o n al p er t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n b ut i s r e q uir e d aft er r efill -e x c h a n g e.  A nti -i nfl a m m at or y o p ht h al mi c 
dr o p s m a y b e a d mi ni st er e d a s w ell, p er st a n d ar d of c ar e.   
v I niti all y fill t h e P D S i m pl a nt wit h I x R S-a s si g n e d kit of r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L pri or t o it s i n s erti o n i nt o t h e st u d y e y e.  
w  At sit e s t h at p er mit vi d e o r e c or di n g:  T h e i m pl a nt i n s erti o n, e x pl a nt ati o n, r efill -e x c h a n g e, a n d a n y ot h er o c ul ar s ur gi c al pr o c e d ur e s ( e. g.,  c o nj u n cti v al er o si o n or 
r eti n al d et a c h m e nt r e p air) p erf or m e d i n t h e st u d y e y e will b e c a pt ur e d o n vi d e o u nl e s s t h e st u d y c e nt er h a s p oli ci e s i n pl a c e  t h at pr o hi bit t h e s e pr o c e d ur e s fr o m 
b ei n g vi d e o c a pt ur e d.   
x U p o n c o m pl eti o n of t h e i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y, c o m pl et e t h e i m pl a nt i n s erti o n e v al u ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  t o i n di c at e s ur gi c al d et ail s of t h e 
i n s erti o n pr o c e d ur e. 
y Fi n g er -c o u nti n g t e st, f oll o w e d b y h a n d m oti o n a n d li g ht p er c e pti o n t e st s ( w h e n n e c e s s ar y) p erf or m e d b y t h e p h y si ci a n wit hi n 1 5 mi n ut e s p o st-tr e at m e nt f or t h e 
st u d y e y e o nl y.  T h e p ati e nt will b e all o w e d t o l e a v e t h e offi c e aft er t h e d e si g n at e d p h y si ci a n h a s a s s e s s e d t h at t h er e ar e n o s af et y c o n c er n s.  If a n y s af et y 
c o n c er n s or i m m e di at e t o xi cit y ar e n ot e d, t h e p ati e nt will r e m ai n at t h e offi c e a n d will b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e d e si g n at e d p h y si ci a n’ s cli ni c al j u d g m e nt.  If 
a p pli c a bl e, t h e a d v er s e e v e nt will b e r e p ort e d.  
z All st u d y p ati e nt s will b e c o nt a ct e d 3 ( 1) d a y s f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt t o eli cit r e p ort s of a n y d e cr e a s e s i n vi si o n, o c c urr e n c e of e y e p ai n, u n u s u al r e d n e s s, or 
a n y ot h er n e w o c ul ar s y m pt o m s.  P ati e nt s will al s o b e a s k e d w h et h er t h e y h a v e t a k e n t h e p r e s cri b e d, s elf‑a d mi ni st er e d, p o st -tr e at m e nt t o pi c al m e di c ati o n s. 
 

A p p e n di x 3:  S c h e d ul e of A cti viti e s:  C o m p ar at or Ar m  c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 5 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; A S -O C T   A nt eri or -s e g m e nt o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y; B C V A   b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y; E x pl a nt   e x pl a nt ati o n; 
H b A 1 c   gl y c o s yl at e d h e m o gl o bi n; I O P   i ntr a o c ul ar pr e s s ur e; I x R S  i nt er a cti v e v oi c e or w e b-b a s e d r e s p o n s e s y st e m; L D   l o a di n g d o s e; N A   n ot a p pli c a bl e; 
O C T -A   o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y -a n gi o gr a p h y; P D S   P ort D eli v er y S y st e m wit h r a n i bi z u m a b; P K  p h ar m a c o ki n eti c; P P P Q   P D S P ati e nt Pr ef er e n c e 
Q u e sti o n n air e; R et T S Q s   R eti n o p at h y Tr e at m e nt S ati sf a cti o n Q u e sti o n n air e, st at u s v er si o n; S D -O C T   s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y; 
T er m   t er mi n ati o n; W   w e e k( s); ( x)  c o n diti o n al/ o pti o n al (r ef er t o f o ot n ot e) ; X C H  e x c h a n g e . 
N ot e s:   All o c ul ar a s s e s s m e nt s ar e t o b e p erf or m e d f or b ot h e y e s pri or t o st u d y tr e at m e nt, u nl e s s n ot e d ot h er wi s e.  All a s s e s s m e nt s f or a vi sit ar e t o b e p erf or m e d 
o n t h e s a m e d a y, u nl e s s n ot e d ot h er wi s e.  S h a d e d c ol u m n s i n di c at e r efill -e x c h a n g e vi sit s.   
a  P D S i m pl a nt i n s erti o n m a y b e d el a y e d d u e t o e xt e n u ati n g cir c u m st a n c e s  f oll o wi n g c o ns ult ati o n  wit h t he  M e di c al M o nit or.  If i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y i s 
d el a y e d fr o m W e e k  6 4 t o W e e k 6 8, p erf or m a s s e s s m e nt s a s o utli n e d i n t h e d el a y e d pr e -i m pl a nt vi sit W e e k 6 8 c ol u m n, t h e n p erf or m i m pl a nt vi sit, p o st -i m pl a nt 
i n s erti o n Vi sit 1 ( 1 d a y aft er i m pl a nt i n s erti o n), p o st -i m pl a nt i n s erti o n Vi sit 2 ( 7 [2]  d a y s aft er i m pl a nt i n s erti o n) , a n d s u b s e q u e nt Q 4 W st u d y vi sit s st arti n g at 
W e e k 7 2 st u d y vi sit a n d f oll o w t h e s c h e d ul e of a cti viti e s a s o utli n e d h er e i n A p p e n di x  3  
 u ntil t h e e n d of t h e st u d y.  I m pl a nt vi sit m u st o c c ur wit hi n W e e k  6 4 
vi sit wi n d o w a n d 1 1 4 d a y s fr o m l a st L D.  If s ur g er y i s d el a y e d t o W e e k 6 8, t h e n i m pl a nt vi sit m u st o c c ur wit hi n t h e W e e k 6 8 vi sit wi n d o w a n d 1 1 4 d a y s fr o m 
l a st L D.  
b  P erf or m li st e d a s s e s s m e nt s f or o pti o n al vi sit s aft er W e e k 7 6 o nl y.  F or u n s c h e d ul e d s af et y a s s e s s m e nt vi sit s pri or t o W e e k 7 6 , p erf or m li st e d a s s e s s m e nt s 
i n A p p e n di x  5 . 
c Vi sit wi n d o w of 3 0 ( 7) d a y s fr o m l a st c o m pl et e d st u d y vi sit or 9 0 ( 7) d a y s p o st -i m pl a nt ( s e e S e cti o n 4. 6. 2 ). 
d  R e c or d a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) 
i n cl u di n g pr e- a n d p o st -tr e at m e nt a nti mi cr o bi al a n d a nti -i nfl a m m at or y m e di c ati o n s u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
(i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0.5 m g  if i n P D S ar m) or all m e di c ati o n s u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e r a n d o mi z ati o n/ D a y 1 st u d y vi sit ( c o m p ar at or 
ar m).  Pr ot o c ol -s p e cifi e d pr o c e d ur al m e di c ati o n s a d mi ni st er e d at t h e sit e will n ot b e r e c or d e d ( e. g., dil ati n g dr o p s; fl u or e s c ei n d y e s; i m pl a nt i n s erti o n, 
r efill-e x c h a n g e , a n d e x pl a nt ati o n- pr o c e d ur al m e di c ati o n s).  
e  All a d v er s e e v e n t s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, pr e g n a n ci e s, a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will b e r e p ort e d f or t h e c o m p ar at or ar m aft er t h e fir st 
a d mi ni str ati o n of i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5  m g (r e s ulti n g fr o m eit h er s u p pl e m e nt al tr e at m e nt pri or t o W e e k 6 0 or l o a d i n g d o s e at W e e k 6 0) t hr o u g h t h e fi n al 
st u d y vi sit.  De vi ce defi cie n cies will be re c or de d i n E D C fr o m i m ple me nt ati o n of pr ot o c ol versi o n 2.  A d verse e ve nts a n d de vi ce defi cie n cies c a us alit y will 
be e v al u ate d b y t he q u alifie d o p ht h al m ol o gist.  A d v er s e e v e nt s a s s e s s e d b y t h e q u alifi e d o p ht h al m ol o gi st a s r el at e d t o i m pl a nt i n s erti o n, r efill -e x c h a n g e, a n d 
e x pl a nt ati o n s h o ul d b e f oll o w e d u ntil t h e e v e nt r e s ol v e s or t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s irr e v er si bl e, c hr o ni c, or st a bl e, e v e n i f t h e p ati e nt’ s p arti ci p ati on i n t h e st u d y 
i s o v er. 
f  R e c or d all c o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s or a d diti o n al a s s e s s m e nt s p erf or m e d o n t h e st u d y or f ell o w e y e.  R e s ult s of t h e a d dit i o n al o c ul ar a s s e s s m e nt s m u st b e 
f or w ar d e d t o t h e S p o n s or f or e v al u ati o n a n d/ or st or a g e. 
g  M u st b e i nt er vi e w er -a d mi ni st er e d b y sit e p er s o n n el ( ot h er t h a n B C V A e x a mi n er) pri or t o a n y ot h er st u d y pr o c e d ur e s.   I n e xte n u ati n g cir c u mst a n ces, m a y be 
a d mi nistere d b y p h o ne i nter vie w pri or t o i n -offi ce st u d y visit.  
h  T h e s e a s s e s s m e nt s s h o ul d t a k e pl a c e at W e e k 1 1 2 o n l y a n d ar e n ot r e q uir e d at s u b s e q u e nt vi sit s. 

A p p e n di x 3:  S c h e d ul e of A cti viti e s:  C o m p ar at or Ar m  c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 5 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
i 
Uri n e pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d l o c all y pri or t o fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y a n d st u d y tr e at m e nt (if a p pli c a bl e) at s cr e e n i n g a n d s u b s e q u e nt s p e cifi e d vi sit s.  
If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D o n ot p erf or m fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y or a d mi ni st er st u d y tr e at m e nt 
u ntil t h e fi n al r e s ult s ar e a v ail a bl e.  If t h e s er u m pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, d o n ot a d mi ni st er t h e st u d y tr e at m e nt.  
j 
C oll e ct pri or t o i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b i nj e cti o n, if a p pli c a bl e.  
k  If i m pl a nt i n s erti o n s ur g er y i s d el a y e d t o W e e k 6 8, c oll e ct P K a n d A D A s a m pl e s at t h e W e e k 7 2 vi sit. 
l O bt ai n pri or t o fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y.  
m  T o all o w f or I O P r e n or m ali z ati o n, c oll e ct a q u e o u s h u m or s a m pl e at 4 5 mi n ut e s pri or t o t h e r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e.  H o w e v er, t h e r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e 
m a y b e p erf or m e d 4 5  mi n ut e s f oll o wi n g a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n if I O P h a s n or m ali z e d.  Alt er n ati v el y, s a m pl e m a y b e c oll e ct e d i m m e di at el y aft er 
r efill-e x c h a n g e pr o c e d ur e at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n . 
n  If a p ati e nt h a s c o n s e nt e d t o t hi s o pti o n al s a m pl e c oll e cti o n. 
o  F or t h e c o m p ar at or ar m p ati e nt s aft er t h e y h a v e r e c ei v e d t h e P D S i m pl a nt, n o m or e t h a n a t ot al of f o ur a q u e o u s h u m or s a m pl e s m a y b e c oll e ct e d p er r efill 
i nt er v al (i. e., fr o m i m pl a nt i n s erti o n t o W e e k 8 8, et c.) eit h er fr o m a n a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n o utli n e d i n A p p e n di x  3  or i n A p p e n di x  6 .  
p  C oll e ct pri or t o or i m m e di at el y aft er e x pl a nt ati o n.  
q  P erf or m I O P m e a s ur e m e nt pri or t o dil ati n g e y e s or pr o c e d ur e; t h e m et h o d u s e d f or a p ati e nt m u st r e m ai n c o n si st e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y f or vi sit s i n t h e offi c e.  
W h e n p erf or m e d at r efill -e x c h a n g e vi sit, I O P n e e d s t o b e m e a s ur e d pri or t o r efill -e x c h a n g e.   
r Dil at e d o p ht h al m o s c o p y e x a mi n ati o n s will al s o b e p erf or m e d i n t h e st u d y e y e 1 a n d 7 ( 2) d a y s aft er i m pl a nt i n s erti o n ( p o st -i m pl a nt i n s erti o n Vi sit s 1 a n d 2, 
r e s p e cti v el y); aft er w ar d, p erf or m dil at e d o p ht h al m o s c o p y e x a mi n ati o n s at e a c h vi sit t o m o nit or th e i m pl a nt pl a c e m e nt a n d t o e v al u at e ot h er i m pl a nt pr o bl e m s.   
At refill -e x c h a n ge visits, perf or m pri or t o a n d afte r c o m pleti n g refill -e x c h a n ge pr o ce d ur e.  
s R ef er t o c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al f or d et ail s.  
t I n a d diti o n t o t h e ti m e p oi nt s li st e d, i m pl a nt p h ot o gr a p h s s h o ul d b e t a k e n at a n y vi sit if t h er e ar e c o n c er n s wit h i m pl a nt f u n cti o n.   I m pl a nt p h ot o s s h o ul d b e t a k e n 
o nl y aft er P D S h a s b e e n i m pl a nt e d.   I m pl a nt p h ot o gr a p hs m a y be c a pt ure d bef or e a n d aft e r a p pli c ati o n of t o pi c al fl u ores cei n t o t he s urf a ce  of t he e ye o ver 
t he i m pl a nt t o m o nit or c o nj u n cti v a (e. g., if s us pe cte d c o nj u n cti v al er osi o n).  
u  O nl y at s el e ct e d st u d y sit e s.  P erf or m pr e -tr e at m e nt.  If a site h as t he i m a gi n g a c p a bilit y t o perf or m A S -O C T a n gi o gr a p h y, t he y  c a n perf or m t his o pti o n al 
asses s me nt.   
v  At e x pl a nt vi sit, p erf or m A S -O C T pri or t o e x pl a nt.   
w  T h e u s e of s elf -a d mi ni st er e d a nti mi cr o bi al o p ht h al mi c dr o p s ar e r e q uir e d b ef or e a n d aft er P D S i m pl a nt i n s erti o n.  T h e u s e of s elf -a d mi ni st er e d a nti mi cr o bi al 
o p ht h al mi c dr o p s pri or t o r efill-e x c h a n g e i s o pti o n al p er t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n b ut i s r e q uir e d aft er i m pl a nt r efill -e x c h a n g e.  A nti -i nfl a m m at or y o p ht h al mi c 
dr o p s m a y b e a d mi ni st er e d a s w ell, p er st a n d ar d of c ar e.  
x At sit e s t h at p er mit vi d e o r e c or di n g:  T h e i m pl a nt i n s erti o n, e x pl a nt ati o n, r efill -e x c h a n g e, a n d a n y ot h er o c ul ar s ur gi c al pr o c e d ur e s ( e. g.,  c o nj u n cti v al er o si o n or 
r eti n al d et a c h m e nt r e p air) p erf or m e d i n t h e st u d y e y e will b e c a pt ur e d o n vi d e o u nl e s s t h e st u d y c e nt er h a s p oli ci e s i n pl a c e  t h at pr o hi bit t h e s e pr oc e d ur e s fr o m 
b ei n g vi d e o c a pt ur e d.   

A p p e n di x 3:  S c h e d ul e of A cti viti e s:  C o m p ar at or Ar m  c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 6 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
y P erf or m r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e wit h I x R S -a s si g n e d kit of r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L.   If a refill-e x c h a n ge pr o ce d ure n ee ds t o be re -att e m pte d pri or t o t he 
ne xt s c he d ule d visit, pre g n a n c y test f or w o me n of c hil d be ari n g p ote nti al, B C V A, I O P me as ure me nt, slitl a m p e x a m, dil ate d bi n o c ul ar i n dire ct 
o p ht h al m os c o p y, pre - a n d p ost -st u d y tre at me nt mi cr o bi als, a n d p ost tre at me nt fi n ger c o u nti n g test s h o ul d be re pe ate d at t he u ns c he d ule d visit.  
A d diti o n al n o n -i n v asi ve o c ul ar asse ss me nts i n eit he r e ye m a y be perf or me d at t he i n vesti g at or’ s dis creti o n, i n cl u di n g o bt ai ni n g i m pl a nt i m a ges.   
  N ote: Vis u all y c he c k i m pl a nt pri or t o pe rf or mi n g refill -e x c h a n ge  
z Fi n g er -c o u nti n g t e st, f oll o w e d b y h a n d m oti o n a n d li g ht p er c e pti o n t e st s ( w h e n n e c e s s ar y) p erf or m e d b y t h e p h y si ci a n wit hi n 1 5 mi n ut e s p o st -tr e at m e nt f or t h e 
st u d y e y e o nl y.  T h e p ati e nt will b e all o w e d  t o l e a v e t h e offi c e aft er t h e d e si g n at e d p h y si ci a n h a s a s s e s s e d t h at t h er e ar e n o s af et y c o n c er n s.  If a n y s af et y 
c o n c er n s or i m m e di at e t o xi cit y ar e n ot e d, t h e p ati e nt will r e m ai n at t h e offi c e a n d will b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e d e si g n at e d p h y si ci a n’ s c li ni c al j u d g m e nt.  If 
a p pli c a bl e, t h e a d v er s e e v e nt will b e r e p ort e d.  
a a  P ati e nt s wit h t h e P D S ar e eli gi bl e f or s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g if s u p pl e m e nt al tr e at m e nt crit eri a ar e m e t ( s e e S e cti o n 4. 3. 2 . 3); if s o, t h e 
a s s e s s m e nt s i n A p p e n di x  6  m u st b e p erf or m e d i n a d diti o n t o t h o s e li st e d h er e.  F oll o wi n g s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g, p ati e nt s will c o nti n u e 
wit h r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e s p er pr ot o c ol.   If a pati e nt m e et s t h e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt crit eri a wit hi n t h e fir st 3 m o nt h s aft er i m pl a nt i n s erti o n, t h e 
i n v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or pri or t o a d mi ni st eri n g s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5-m g tr e at m e nt.  
b b  All st u d y p ati e nt s will b e c o nt a ct e d 3 ( 1) d a y s f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt t o eli cit r e p ort s of a n y d e cr e a s e s i n vi si o n, o c c urr e n c e of e y e p ai n, u n u s u al r e d n e s s, or 
a n y ot h er n e w o c ul ar s y m pt o m s.  P ati e nt s will al s o b e a s k e d w h et h er t h e y h a v e t a k e n t h e pr e s cri b e d, s elf ‑a d mi ni st er e d, p o st -tr e at m e nt a nti mi cr o bi al s. 
 
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 6 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  4   
S c h e d ul e of A cti viti e s :  N e w I m pl a nt I n s erti o n foll o wi n g I m pl a nt R e m o v al  
T he assess me nts liste d bel o w will be perf or me d w he n a p atie nt u n der g oes a ne w i m pl a nt i nserti o n ( p ost -i m pl a nt re m o v al).  P atie nts 
will atte n d sc he d ule d visits f or s afet y assess me nts, as des cri be d bel o w, t he d a y i m me di atel y after t he i m pl a nt i nserti o n pr oce d ure 
( p ostre-i m pl a nt i nserti o n Visit 1), 7 ( 2) d a ys ( p ost re-i m pl a nt i nserti o n Visit 2) a n d 2 8 (  7) d a ys ( p ost re-i m pl a nt i nserti o n 
Visit  3).  After t he p ost re-i m pl a nt Visit 3, p atie nts will res u me atte n di n g st u d y visits acc or di n g t o t he m ai n s c he d ule of acti vities 
(see A p pe n di x  2  a n d  A p pe n di x  3 ). 
Assess m e nt  
E x pl a nt a n d 
Re -I m pl a nt 
I nserti o n Visit  a  
P ost -Re -I m pl a nt 
I nserti o n Visit 1 
P ost -Re -I m pl a nt 
I nserti o n Visit 2 
P ost -Re -I m pl a nt I nserti o n 
Visit  3  
Visit wi n d o w   
 
1 d a y after re-i m pl a nt 
i nserti o n visit 
7 (±  2)  d a ys after 
re-i m pl a nt i nserti o n visit 
2 8 ( ±  7) d a ys after 
re-i m pl a nt i nserti o n visit 
C o nt a ct I x R S  b  
x  
 
 
 
A d verse e ve nts, a d verse de vi ce effects, a n d 
de vi ce d efi cie n cies c 
x  
x  
x  
x  
C o n c o mit a nt me di c ati o ns  
x  
x  
x  
x  
C o n c urre nt o c ul ar p r o ce d ures d  
x  
x  
x  
x  
Pre g n a n c y t est  e 
x  
 
 
 
Ser u m P K s a m ple  
x  
 
 
 
Ser u m A D A s a m ple  
x  
 
 
 
A q ue o us h u m or s a m ple f or bi o m ar kers a n d 
r a ni bi z u m a b c o n ce nt r ati o n ( o pti o n al)  
x f 
 
 
 
Pl as m a s a m ples f or bi o m ar kers  
x  
 
 
 
B C V A  
 
x  
x  
x  
I O P g  
x  h  
x  
x  
x  
Slit -l a m p e x a mi n ati o n 
 
x  
x  
x  

A p p e n di x 4:  S c h e d ul e of A cti viti e s:  N e w I m pl a nt I n s erti o n f oll o wi n g I m pl a nt R e m o v al c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 6 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
Assess m e nt  
E x pl a nt a n d 
Re -I m pl a nt 
I nserti o n Visit  a  
P ost -Re -I m pl a nt 
I nserti o n Visit 1 
P ost -Re -I m pl a nt 
I nserti o n Visit 2 
P ost -Re -I m pl a nt I nserti o n 
Visit  3  
Visit wi n d o w   
 
1 d a y after re-i m pl a nt 
i nserti o n visit 
7 (±  2)  d a ys after 
re-i m pl a nt i nserti o n visit 
2 8 ( ±  7) d a ys after 
re-i m pl a nt i nserti o n visit 
Dil ate d i n direct o p ht h al m osc o p y 
h  
 
x  
x  
x  
S D -O C T
 i 
 
 
x  
x  
A S -O C T
 j, k 
 
x  
x  
x  
Pre - a n d p ost -st u d y tre at m e nt 
a nti mi cr o bi als  l 
x  
 
 
 
R a ni bi z u m a b fille d i m pl a nt i nserti o n
 m  
x  
 
 
 
I m pl a nt i nserti o n vi d e o  n  
x  
 
 
 
P ost -i m pl a nt ati o n I O P me as ure m e nt  o 
x  
 
 
 
I m pl a nt i nserti o n e v al u ati o n  p  
x  
 
 
 
I m pl a nt p h ot o gr a p hs 
 
x  
x  
x  
 
A D A
  a nti -dr u g a nti b o d y; A S -O C T
  a nteri or se g me nt o pti c al c o here n ce t o m o gr a p h y; A S -O C T -A;  B C V A   best -c orrect e d vis u al a c uit y; 
E D C   ele ctr o ni c d at a c a pt ure; P D S   P ort D eli v er y S yste m; P K   p h ar m a c o ki neti c; I O P   i ntr a o c ul ar press ure; I x R S   i nter a cti v e v oi ce or 
we b -b ase d res p o nse s yst e m; S D -O C T
  s pe ctr al-d o m ai n o pti c al c o here nce t o m o gr a p h y; Q 3 6 W
  e ver y 3 6  wee ks . 
N otes:  All o c ul ar a ssess m e nt s are t o be p erf or me d f or b ot h e yes pri or t o st u d y tre at m e nt u nless n ot e d ot her wise.  All assess me nts f or a visit 
are t o be perf or me d o n t he s a me  d a y.  
a If t he l ast st u d y visit w as c o m plete d m ore t h a n 4 wee ks ( 2 8 d a ys) pri or t o t h e e x pl a nt ati o n/re -i m pl a nt ati o n sc he d ule d d at e, a n a d diti o n al 
visit ( as a n u nsc h e d ule d visit, A p pe n di x  5 ) m ust be p erf or m e d.  Aft er re-i m pl a nt ati o n, p atie nt s will c o m plete p ost re-i m pl a nt ati o n st u d y 
visit s a n d c o nti n ue wit h t h e ori gi n all y sc he d ule d Q 3 6 W refill -e x c h a n g e pr o ce d ures p er p r ot o c ol.  
b  I x R S will be c o nt a cte d  at t he re -i m pl a nt visit f or t he dis pe ns ati o n of t he P D S de vi ces a n d t he r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L.  
c A d verse e ve nts, a d verse de vi ce effects, a n d de vi ce d efi cie n cies c a us alit y will be e v al u at e d b y t he q u alifie d o p ht h al m ol o gist.  

A p p e n di x 4:  S c h e d ul e of A cti viti e s:  N e w I m pl a nt I n s erti o n f oll o wi n g I m pl a nt R e m o v al c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 6 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
d  Rec or d all c o n c urre nt o c ul ar pr o ce d ures or a d diti o n al assess m e nt s perf or me d o n t he st u d y or fell o w e ye.  Res ult s of t h e a d diti o n al o c ul ar 
assess m e nt s m ust be f or w ar de d t o t he S p o ns or f or e v al u ati o n a n d/ or st or a g e.  
e Perf or m l o c all y t he uri ne p re g n a n c y t est f or w o me n of c hil d be ari n g p o t e nti al, i ncl u di n g p atie nts w h o h a ve h a d t u b al li g ati o n.  If t h e uri ne 
pre g n a n c y t est is p ositi v e, c ollect ser u m pre g n a nc y s a m ple.  If t he ser u m pre g n a nc y test is p ositi ve, d o n ot perf or m i m pl a nt i nserti o n 
pr o ce d ure.  
f C ollect p ri or t o e x pl a nt ati o n or i m me di at el y after re -i m pl a nt ati o n pr o ce d ure. 
g  Perf or m I O P m e as ure m e nt pri or t o dil ati n g e y es or p r o ce d ure; t he m et h o d use d f or a p atie nt m ust re m ai n c o nsist e nt t h r o u g h o ut t he st u d y 
f or visit s i n t he offi ce. 
h  S h o ul d be perf or me d i n t he s ur gi c al ce nter usi n g i n d e nt ati o n t o n o m etr y f or t h e st u d y e ye o nl y pri or t o t he i m pl a nt i nserti o n s ur ger y.  
i Perf or m p ri or t o e x pl a nt ati o n a n d u p o n c o m pleti o n of i m pl a nt i nserti o n.  P atie nt s will h a ve dil at e d i n direct o p ht h al m osc o p y p erf or me d t o 
m o nit or t he i m pl a nt pl a ce me nt a n d  t o e v al u at e a n y p ote nti al i m pl a nt pr o ble m s ( c a pt uri n g t he res ults of t he dil at e d i n direct o p ht h al m osc o p y 
fi n di n gs o n E D C is n ot nee de d at re-i m pl a nt visit).  Perf or m dil ate d i n dire ct o p ht h al m osc o p y e x a mi n ati o ns t o m o nit or t he i m pl a nt f or a n y 
p ote nti al i m p l a nt pr o ble m s. 
j Refer t o t he re a di n g ce nt er m a n u al f or det ails.  
k O nl y at selecte d st u d y sites.  Perf or m pret re at m e nt.  If a sit e h as t h e i m a gi n g c a p a bilit y t o perf or m A S -O C T -A, perf or m t his o pti o n al 
assess m e nt at t h e i n v esti g at or’s discreti o n.  
l T he pre - a n d p ost -i m pl a nt i nserti o n use of self-a d mi nistere d a nti mi cr o bi als is re q uire d.  A nti -i nfl a m m at or y dr o ps p ost-i m pl a nt i nserti o n are 
re q uire d (see A p pe n di x  1 7 ). 
m  I niti all y fill t he i m pl a nt wit h I x R S -assi g ne d kit of r a ni bi z u m a b 1 0 0 m g/ m L pri or t o its i nserti o n i nt o t h e st u d y e ye.  
n  F or sit es t h at p er mit vi de o rec or di n g.  
o  I O P will be c hec ke d f or t he st u d y e y e o nl y b y t h e tre ati n g p h ysi ci a n b y di git al p al p ati o n.  T h ese assess m e nts m ust be perf or m e d pri or t o 
pl a ci n g a p at c h o n t he e ye.  If a n y s afet y c o ncer ns or i m me di ate t o xi cit y is n ot e d, t he p atie nt will re m ai n i n t he s ur gi c al c e nt er a n d will be 
tre at e d a c c or di n g t o t h e desi g n at e d p h ys i ci a n’s cli ni c al j u d g m e nt.  If a p pli c a ble, t he a d verse e v e nt will be re p ort e d.  
p  U p o n c o m pleti o n of t he i m pl a nt i nserti o n p r o ce d ure, c o m plet e t he i m pl a nt i nserti o n e v al u ati o n t o i n di c ate s ur gi c al d et ails of  t he i nserti o n 
pr o ce d ure.  I nf or m ati o n c a pt ure d i n  t h e e v al u ati o n will be re p ort e d. 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 6 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  5   
U n s c h e d ul e d S af et y A s s e s s m e nt Vi sit, P o st -St u d y Tr e at m e nt 
Di s c o nti n u ati o n Vi sit s , or P o st -E x pl a nt ati o n S af et y Vi sit s  
T h e a s s e s s m e nt s li st e d b el o w will b e p erf or m e d at t h e f oll o wi n g st u d y vi sit s:  
  
U n s c h e d ul e d s af et y a s s e s s m e nt vi sit s ( a p pli c a bl e pri or t o W e e k 8 8; f or o pti o n al 
vi sit s aft er W e e k 8 8, p erf or m li st e d a s s e s s m e nt s i n A p p e n di x  2  a n d A p p e n di x  3   
  
St u d y vi sit s f or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt b ut r e m ai n i n t h e st u d y  
  
S af et y a s s e s s m e nt vi sit s f oll o wi n g e x pl a nt ati o n ( at 1, 7  [ 2], 3 0 [  7], a n d 
6 0  [ 7]  d a y s p o st -e x pl a nt ati o n) . 
 
Ot h er a s s e s s m e nt s, li st e d i n A p p e n di x  2  a n d f or s p e cifi c st u d y vi sit s, m a y b e p erf or m e d 
at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or f or  p ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt.  
 
U n s c h e d ul e d S af et y 
A s s e s s m e nt Vi sit a  
P o st St u d y 
Tr e at m e nt  
Di s c o nti n u ati o n  
Vi sit s  b  
P o st -E x pl a nt ati o n 
S af et y Vi sit s  c 
Vit al si g n s ( bl o o d pr e s s ur e a n d 
p ul s e)  c  
x  
 
x  
B C V A ( a s s e s s e d o n E T D R S c h art at 
a 4 -m et er st arti n g di st a n c e) 
d  
x  
x  
x  
Slitl a m p e x a mi n ati o n  
x  
x  
x  
Dil at e d bi n o c ul ar i n dir e ct 
hi g h ‑m a g nifi c ati o n o p ht h al m o s c o p y  
x  
x  
x  
I ntr a o c ul ar pr e s s ur e e  
x  
x  
x  
S D -O C T  f 
x  
x  
x  g  
A d v er s e e v e nt s , a d verse de vi ce 
effe cts,  a n d de vi ce defi cie n cies  h  
x  
x  
x  
C o n c urr e nt o c ul ar pr o c e d ur e s  
x  
x  
x  
Ser u m P K s a m ple ( o pti o n al)  i 
x  
 
 
B C V A   b e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y; E T D R S  E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y; 
P K   p h ar m a c o ki neti c ; S D -O C T   s p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y.  
a  A n u n s c h e d ul e d s af et y a s s e s s m e nt vi sit i s a p pli c a bl e t o a n y e nr oll e d st u d y p ati e nt u p t o W e e k 6 4.  If 
a n u n s c h e d ul e d s af et y a s s e s s m e nt vi sit i s d et er mi n e d t o b e n e c e s s ar y b y t h e p h y si ci a n, p erf or m all 
li st e d a s s e s s m e nt s.  O c ul ar a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m ed o n o n e e y e o nl y, e x c e pt B C V A t e sti n g 
w hi c h m u st b e p erf or m e d o n b ot h e y e s.  F or o pti o n al vi sit s aft er W e e k 8 8, p erf or m li st e d a s s e s s m e nt s 
i n A p p e n di x  2  a n d A p p e n di x  3 .  
b  At a p o st -e x pl a nt ati o n vi sit, p erf or m all li st e d a s s e s s m e nt s; o c ul ar a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d o n 
t h e st u d y e y e o nl y ( a n d S D-O C T i m a g e s d o n ot n e e d t o b e s e nt t o t h e r e a di n g c e nt er), e x c e pt f or 
B C V A t e sti n g w hi c h m u st b e p erf or m e d o n b ot h e y e s.  
c  P erf or m at 1, 7  [ 2], 3 0 [  7], a n d 6 0  [ 7]  d a y s p o st -e x pl a nt ati o n.  
d  B C V A a s s e s s m e nt m u st b e p erf or m e d i n b ot h e y e s b y m a s k e d vi s u al a c uit y a s s e s s or.  P erf or m 
fi n g er-c o u nti n g  t e st f oll o w e d b y h a n d m oti o n a n d li g ht p er c e pti o n t e st s w h e n n e c e s s ar y. 
e  T h e m et h o d u s e d f or t h e I O P m e a s ur e m e nt f or a p ati e nt m u st r e m ai n c o n si st e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
f R e q uir e d i n st u d y e y e o nl y.  R ef er t o t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al f or d et a il s. 

A p p e n di x 5 :  U n s c h e d ul e d S af et y A s s e s s m e nt Vi sit, P o st -St u d y Tr e at m e nt 
Di s c o nti n u ati o n Vi sit s , or P o st -E x pl a nt ati o n S af et y Vi sit s  c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 6 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
g  S D -O C T i s o pti o n al at p o st -e x pl a nt ati o n s af et y a s s e s s m e nt vi sit s at 1 d a y a n d 7 ( ± 2) d a y s p o st -
e x pl a nt ati o n.  
h  Asse ss me nt of c a u s alit y f or a d verse e ve nt a n d de vi ce defi cie n c y t o b e e v al u at e d b y a q u alifi e d 
o p ht h al m ol o gi st . 
i A ser u m P K s a m ple ( o pti o n al) s h o ul d be c olle cte d pri or t o fl u ores cei n a n gi o gr a p h y (if a p pli c a ble) 
a n d s hi p pe d per t he ce ntr al l a b or at or y m a n u al. Ser u m P K s a m ples are c olle cte d f or e x pl or at or y 
rese ar c h t o s u p p ort f ut ure dr u g de vel o p me nt a n d will n ot i nf or m de cisi o ns o n p ati e nt m a n a ge me nt . 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 6 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  6   
A d diti o n al A s s e s s m e nt s If S u p pl e m e nt al Tr e at m e nt Crit eri a or 
Eli gi bilit y Ar e M et  
P D S p ati e nt s will b e eli gi bl e f or s u p pl e m e nt al tr e at m e nt wit h i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 
( 0. 5-m g  i ntr a vitr e al i nj e cti o n s of 1 0‑m g/ m L f or m ul ati o n) at e a c h n o n -r efill-e x c h a n g e e ver y 
4 wee ks ( Q 4 W ) st u d y vi sit  aft er i m pl a nt i n s erti o n.  B e gi n ni n g at W e e k 8 8 , p ati e nt s will 
s wit c h t o m a n d at or y vi sit s e ver y 1 2 wee ks ( Q 1 2 W ).  O pti o n al v i sit s m a y b e a d d e d 
b et w e e n e a c h m a n d at or y  Q 1 2 W vi sit at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  
C o m p ar at or ar m p ati e nt s will b e eli gi bl e f or tr e at m e nt wi t h s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al 
r a ni bi z u m a b 0. 5 m g at e a c h Q 4 W vi sit st arti n g aft er r a n d o mi z ati o n u ntil W e e k 5 6 .  
F oll o wi n g i m pl a nt i n s erti o n at W e e k 6 4 , c o m p ar at or ar m p ati e nt s will b e eli gi bl e f or 
s u p pl e m e nt al tr e at m e nt wit h i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g a s d e s cri b e d a b o v e.  
If a p ati e nt m e et s t h e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt crit eri a ( s e e S e cti o n 4. 3. 2. 3 ) or m e et s t h e 
tr e at m e nt eli gi bilit y crit eria (i n c o m p ar at or ar m b ef or e W e e k 6 0 ) a n d t h e i n v e sti g at or 
d e ci d e s t o a d mi ni st er tr e at m e nt , t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d i n 
a d diti o n t o th e a s s e s s m e nt s li st e d i n A p p e n di x  2  ( p ati e nt s i n t h e P D S a r m) or 
A p p e n di x  3  ( p ati e nt s i n t h e c o m p ar at or  ar m ). 
If tre at me nt c a n n ot be a d mi nistere d at t he e n d of t he visit, p atie nts will be as ke d t o 
ret ur n wit hi n 7 d a ys t o re cei ve s u p ple me nt al tre at me nt  (see Se ct i o n 4. 3. 2. 3 ).  
Assess me nts s uc h as pre g n a nc y test f or w o me n of c hil d be ari n g p ote nti al a n d 
i ntr a‑oc ul ar press ure  me as ure me nt i n t he st u d y e ye s h o ul d be re pe ate d at t he visit, 
pri or t o a d mi nisteri n g s u p ple me n t al tre at me nt.  P ost -tre at me nt assess me nts, s uc h as 
t he fi n ger-c o u nti n g test, h a n d m oti o n , a n d li g ht per ce pti o n tests ( w he n ne cess ar y), a n d 
t he f oll o w-u p c all m ust als o be d o ne.   A d diti o n al n o n -i n v asi ve oc ul ar assess me nts i n 
eit her t he st u d y e ye or fell o w e ye m a y be perf or me d at t he i n vesti g at or’s dis creti o n . 
Alter n ati vel y, a d diti o n al assess me nts (see T a ble  1 ) c a n be del a ye d t o t he visit w he n 
s u p ple me nt al tre at me nt will be a d mi nistere d.   

A p p e n di x 6 :  A d diti o n al A s s e s s m e nt s If S u p pl e m e nt al Tr e at m e nt Crit er i a or Eli gi bilit y Ar e 
M et  c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 6 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T a bl e  1  
S u p pl e m e nt al Tr e at m e nt A s s e s s m e nt s t o B e P erf or m e d  
A s s e s s m e nt s t o B e P erf or m e d If Tr e at m e nt Crit eri a or Eli gi bilit y Ar e M et  
a n d Tr e at m e nt A d mi ni st er e d  
Pr e g n a n c y t e st a  
x  
S er u m P K s a m pl e  b  
x c  
A q u e o u s h u m or s a m pl e b , d  
x c  
Pl a s m a s a m pl e f or bi o m ar k er s b , e  
x c 
I ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g 
x  
P o st -tr e at m e nt fi n g er-c o u nti n g t e st f 
x  
F oll o w -u p c all g  
x  
P K    p h ar m a c o ki n eti c.  
a  F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d t u b al li g ati o n, uri n e 
pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d l o c all y pri or t o s u p pl e m e nt al tr e at m e nt.  If  a  uri n e 
pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D o n o t 
a d mi ni st er t h e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt u ntil t h e fi n al r e s ult s ar e a v ail a bl e.  If t h e s er u m 
pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, d o n ot a d mi ni st er t h e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt.  
b  C oll e ct s a m pl e pri or t o i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b 0. 5 m g.  
c S a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d at t h e s u p pl e m e nt al tr e at m e nt vi sit a n d at t h e s u b s e q u e nt st u d y 
vi sit.   
d  F or  p ati e nt s i n  t h e P D S ar m, a m a xi m u m of f o ur a q u e o u s h u m or p er r efill i nt er v al ( d efi n e d 
a s t h e p eri o d b e gi n ni n g at eit h er i m pl a nt ati o n or d e vi c e r efill -e x c h a n g e pr o c e d ur e a n d 
e n di n g at t h e vi sit pri or t o t h e n e xt s u b s e q u e nt s c h e d ul e d r efill, i. e., i m pl a nt i n s erti o n t o 
W e e k 3 6; W e e k 4 0 t o W e e k 7 2, et c. ) eit h er fr o m a n a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n 
o utli n e d i n A p p e n di x  2  or  A p p e n di x  6 .   
F or p ati e nt s i n  t h e c o m p ar at or ar m, if a p ati e nt d o e s n ot h a v e t h e P D S i m pl a nt e d a n d a 
s u p pl e m e nt al tr e at m e nt i s a d mi ni st er e d, it i s p er i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n t o c oll e ct t h e 
a q u e o u s h u m or s a m pl e o utli n e d h er e i n  A p p e n di x  6 .  A m a xi m u m of fi v e a q u e o u s h u m or 
s a m pl e c oll e cti o n s m a y b e p erf or m e d pri or t o t h e P D S i m pl a nt ati o n vi sit (i. e., R a n d o mi z ati o n 
t o W e e k 6 0) eit h er fr o m a n a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n o utli n e d i n A p p e n di x  2  or  
A p p e n di x  6 .   
F or p ati e nt s i n t h e c o m p ar at or ar m, p ati e nt s aft er t h e P D S h a s b e e n i m pl a nt e d, a 
m a xi m u m of f o ur a q u e o u s h u m or s a m pl e s m a y b e c oll e ct e d p er r efill i nt er v al (i .e ., fr o m 
i m pl a nt i n s erti o n t o W e e k 8 8, et c. ) eit h er fr o m a n a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n o utli n e d 
i n A p p e n di x  2  or  A p p e n di x  6 . 
e  Pl a s m a s a m pl e f or bi o m ar k er s a n d ser u m P K s a m pl e s will o nl y b e c oll e ct e d, if s u p pl e m e nt al 
tr e at m e nt i s a d mi ni st er e d a n d a q ue o us h u m or  s a m pl e i s c oll e ct e d.  
f Fi n g er -c o u nti n g t e st, f oll o w e d b y h a n d m oti o n a n d li g ht p er c e pti o n t e st s ( w h e n n e c e s s ar y) 
will be p erf or m e d b y t h e p h y si ci a n wit hi n 1 5 mi n ut e s p o st -tr e at m e nt f or t h e st u d y e y e o nl y.  
P ati e nt s will b e all o w e d t o l e a v e t h e offi c e aft er t h e d e si g n at e d p h y si ci a n h a s a s s e s s e d t h at 
t h er e ar e n o s af et y c o n c er n s.  If a n y s af et y c o n c er n s or i m m e di at e t oxi cit y ar e n ot e d, t h e 
p ati e nt will r e m ai n at t h e offi c e a n d will b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e d e si g n at e d p h y si ci a n’ s 
cli ni c al j u d g m e nt.  If a p pli c a bl e, t h e a d v er s e e v e nt a n d tr e at m e nt of a d v er s e e v e nt (if 
a p pli c a bl e) will b e r e p ort e d.  
g  P ati e nt s will b e c o n t a ct e d 3 ( 1) d a y s f oll o wi n g i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b tr e at m e nt t o eli cit 
r e p ort s of a n y d e cr e a s e s i n vi si o n, o c c urr e n c e of e y e p ai n, u n u s u al r e d n e s s, or a n y ot h er 
n e w o c ul ar s y m pt o m s.  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 6 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  7   
B e st -C orr e ct e d Vi s u al A c uit y T e sti n g  
S C O P E  
B e st -c orr e ct e d vi s u al a c uit y ( B C V A) will b e m e a s ur e d b y tr ai n e d a n d c ertifi e d p er s o n n el 
at t h e st u d y sit e s.  At e ac h st u d y visit, E arl y Tre at me nt Di a beti c Reti n o p at h y St u d y 
( E T D R S) tri al fr a me refr acti o n will be perf or me d first, f oll o we d b y B C V A me as ure me n t 
(f or m ore i nf or m ati o n, refer t o t he Vis u al Ac uit y S pe cifi c ati o ns M a n u al ). 
T h e S p o n s or r e c o g ni z e s t h at it m a y b e diffi c ult t o f ull y m a s k sit e st aff i n a n o p e n -l a b el 
s ur gi c al st u d y.  
T h e S p o n s or will r e q uir e t h at t h e f oll o wi n g st e p s b e i m pl e m e nt e d a s a b e st  att e m pt t o 
m a s k  vis u al ac uit y  (V A ) e x a mi n er s i n or d er t o mi ni mi z e bi a s e s i n V A a s s e s s m e nt s.  
  
T h e V A e x a mi n er will o nl y c o n d u ct r efr a cti o n a n d V A a s s e s s m e nt s a n d will b e 
m a s k e d a s b e st a s p o s si bl e t o p ati e nt st u d y e y e a s si g n m e nt, st u d y vi sit t y p e, a n d 
p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt.  
  
T h e V A e x a mi n er will h a v e n o a c c e s s t o a p ati e nt' s B C V A s c or e s fr o m pr e vi o u s 
vi sit s a n d will b e a w ar e o nl y of t h e p ati e nt' s r efr a cti o n d at a fr o m pr e vi o u s vi sit s.  
  
T h e V A e x a mi n er m a y pr o vi d e n o ot h er dir e ct or i n dir e ct p ati e nt c ar e.  
  
P ati e nt s a n d u n m a s k e d sit e p er s o n n el will b e a s k e d n ot t o di s c u s s t h e st u d y e y e 
a s si g n m e nt, st u d y vi sit t y p e, a n d p ati e nt tr e at m e nt a s si g n m e nt wit h t h e V A 
e x a mi n er.  
 
B C V A will b e m e a s ur e d at t h e i nt er v al s s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol ( s e e  A p p e n di x  1 , 
A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 ).   
E Q UI P M E N T  
T h e f oll o wi n g i s n e e d e d at mi ni m u m t o c o n d u ct t h e e x a mi n ati o n:  
  
E x a mi n ati o n l a n e of a d e q u at e di m e n si o n s t o all o w  t e sti n g at r e q uir e d di st a n c e s 
  
St a n d ar d c h air wit h a fir m b a c k  
  
S et of t hr e e Pr e ci si o n Vi si o n  or Li g ht h o u s e di st a n c e a c uit y c h art s 
( m o difi e d E T D R S C h art s 1, 2, a n d R)  
  
R etr o -ill u mi n at e d b o x 
  
Tri al fr a m e  
  
Tri al l e n s s et  
 
T R AI NI N G A N D C E R TI FI C A TI O N  
A B C V A s p e ci fi c ati o n s d o c u m e nt, pr o c e d ur e m a n u al, a n d tr ai ni n g m at eri al s will b e 
pr o vi d e d t o t h e i n v e sti g ati o n al sit e s, a n d B C V A e x a mi n er c ertifi c ati o n will b e o bt ai n e d.  
T h e  B C V A e x a mi n ati o n r o o m al s o m u st b e c ertifi e d b ef or e a n y B C V A e x a mi n ati o n s 

A p p e n di x 7 :  B e st -C orr e ct e d Vi s u al A c uit y T e sti n g  c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 6 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
ar e  p erf or m e d.  If n e w B C V A p er s o n n el or B C V A r o o m s ar e a d d e d t o t h e st u d y, 
c ertifi c ati o n m u st b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g st u d y a s s e s s m e nt s.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 7 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  8   
Gr a di n g S c al e s f or A nt eri or C h a m b er Fl ar e or C ell s  
a n d Vitr e o u s C ell s  
G R A DI N G S C A L E F O R A N T E RI O R C H A M B E R F L A R E  O R C E L L S  
Fl ar e  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
0  
N o n e  
1    
F ai nt  
2    
M o d er at e (iri s a n d l e n s d et ail s cl e ar)  
3    
M ar k e d (iri s a n d l e n s d et ail s h a z y)  
4    
I nt e n s e (fi bri n or pl a sti c a q u e o u s) 
 
C ell s  a  
Gr a d e  
N u m b er of C ell s i n Fi el d  
0  
 1  
0. 5    
1 5  
1    
6 1 5  
2    
1 6 2 5  
3    
2 6 5 0  
4    
 5 0  
M o difi e d fr o m:  F o st er C S, K ot h ari S, A n e si S D, et al. T h e O c ul ar a n d U v eiti s F o u n d ati o n 
pr ef err e d pr a cti c e p att er n s of u v eiti s m a n a g e m e nt. S ur v O pt h al m ol 2 0 1 6; 6 1: 1 1 7.  
a  Fi el d si z e i s a 1 -m m slit b e a m.  
 
G R A DI N G S C A L E F O R VI T R E O U S C E L L S  
Gr a d e  
N u m b er of Vitr e o u s C ell s  
0  
N o c ell s  
0. 5    
0 1 0  
1    
1 1 2 0  
2    
2 1 3 0  
3    
3 1 1 0 0  
4    
 1 0 1  
M o difi e d fr o m:  F o st er C S, K ot h ari S, A n e si S D, et al. T h e O c ul ar a n d U v eiti s F o u n d ati o n 
pr ef err e d pr a cti c e p att er n s of u v eiti s m a n a g e m e nt. S ur v O pt h al m ol 2 0 1 6; 6 1: 1 1 7.  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 7 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  9   
Gr a di n g S c al e s f or Vitr e o u s H e m orr h a g e  
G R A DI N G S C A L E F O R VI T R E O U S H E M O R R H A G E D E N SI T Y  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
N o n e ( 0)  
R eti n a i s vi si bl e.  
Tr a c e  
R eti n a i s vi si bl e a n d r e d bl o o d c ell s ar e vi si bl e o nl y o n slitl a m p  
e x a mi n ati o n.  
1    
R eti n al d et ail i s vi si bl e; s o m e h e m orr h a g e i s vi si bl e b y o p ht h al m o s c o p y.  
2   
L ar g e r eti n al v e s s el s ar e vi si bl e, b ut c e ntr al r eti n al d et ail i s n ot vi si bl e b y 
o p ht h al m o s c o p y.  
3   
R e d r efl e x i s vi si bl e, b ut n o c e ntr al r eti n al d et ail i s s e e n p o st eri or t o t h e 
e q u at or b y o p ht h al m o s c o p y.  
4   
N o r e d r efl e x b y o p ht h al m o s c o p y.  
 
 
VI T R E O U S H E M O R R H A G E F U N C TI O N A L G R A DI N G S C A L E  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
1  
 1 5 l ett er B C V A l o s s fr o m t h e pr e vi o u s vi sit  
2  
1 6 3 0 l ett er B C V A l o s s fr o m t h e pr e vi o u s vi sit  
3  
 3 0 l ett er B C V A l o s s fr o m t h e pr e vi o u s vi sit t o h a n d m oti o n  
4  
Li g ht P er c e pti o n or w or s e  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 7 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  1 0   
F u n d u s P h ot o gr a p h y  
S C O P E  
F u n d u s p h ot o gr a p h y ( F P) will b e t a k e n b y tr ai n e d p er s o n n el at t h e st u d y sit e s at 
t h e i nt er v al s s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol. 
F P i m a gi n g will b e p erf or m e d f or e a c h p ati e nt at t h e i nt er v al s s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol 
( s e e S e cti o n 4. 5. 4 , A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 ) a n d will b e f or w ar d e d t o 
t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er f or a n al y si s a n d/ or st or a g e.  A n al y si s (if a p pli c a bl e) of f u n d u s 
p h ot o gr a p h s will b e p erf or m e d b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er.   
T h e li st a n d ti m e p oi nt s at w hi c h i m a g e s will b e a n al y z e d ar e r e c or d e d i n t h e r e a di n g 
c e nt er m a n u al.  
E Q UI P M E N T  
S e e t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al. 
P R O C E D U R E  
T h e c e ntr al r e a di n g c e nt er will pr o vi d e a st u d y m a n u al a n d tr ai ni n g m at eri al.  
T h e  p h ot o gr a p h er a n d e q ui p m e nt will b e c ertifi e d b y t h e  ce ntr al  r e a di n g c e nt er b ef or e 
a n y st u d y i m a g e s ar e t a k e n.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 7 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  1 1   
Fl u or e s c ei n A n gi o gr a p h y  
S C O P E  
Fl u or e s c ei n a n gi o gr a p h y ( F A) will b e p erf or m e d at t h e st u d y sit e s b y tr ai n e d p er s o n n el 
w h o ar e c ertifi e d b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er.  T h e F A i m a g e s will b e o bt ai n e d at t h e 
i nt er v al s s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol ( s e e S e cti o n 4. 5. 4 , A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  
A p p e n di x  3 ), will b e f or w ar d e d t o t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er f or a n al y si s a n d/ or st or a g e  
a n d will  b e s u bse q ue ntl y  tr a n sf err e d t o R o c h e.  
T h e li st a n d ti m e p oi nt s at w hi c h i m a g e s will b e a n al y z e d ar e r e c or d e d i n t h e r e a di n g 
c e nt er m a n u al.  
E Q UI P M E N T  
Di git all y b a s e d a n gi o gr a m s m u st b e u s e d w hil e c o n d u cti n g a n a n gi o gr a p hi c e v al u ati o n 
f or t h e st u d y. 
FI L M -B A S E D A N GI O G R A P H Y A N D C E R TI FI C A TI O N  
Fil m -b a s e d a n gi o gr a p h y i s n ot a c c e pt a bl e.  
DI GI T A L I M A GI N G S Y S T E M S A N D C E R TI FI C A TI O N  
Di git al i m a gi n g s y st e m s ar e r e q uir e d.  T h e s y st e m a n d s oft w ar e at t h e sit e will b e 
c ertifi e d b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er pri or t o o bt ai ni n g a n y st u d y a n gi o gr a m s.  T hi s 
c ertifi c ati o n a n d v ali d ati o n pr o c e s s will e n s ur e t h at t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er will b e a bl e 
t o c orr e ctl y c al c ul at e t h e r e q uir e d m e a s ur e m e nt s. 
P R O C E D U R E S  
T h e c e ntr al r e a di n g c e nt er will pr o vi d e a st u d y m a n u al a n d tr ai ni n g m at eri al.  
P h ot o gr a p h er s, s y st e m s,  a n d s oft w ar e will b e c ertifi e d pri or t o o bt ai ni n g p ati e nt 
a n gi o gr a m s.  

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 7 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  1 2   
S p e ctr al -D o m ai n O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y  
S C O P E  
S p e ctr al -d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( S D -O C T) will b e p erf or m e d o n b ot h 
e y e s at t h e st u d y sit e s b y tr ai n e d p er s o n n el w h o ar e c ertifi e d b y t h e c e ntr al r e a di n g 
c e nt er.  S D -O C T i m a gi n g will b e p erf or m e d f or e a c h p ati e nt at t h e i nt er v al s s p e cifi e d i n 
th e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 5. 5 , A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 ), will b e f or w ar d e d 
t o t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er f or a n al y si s a n d/ or st or a g e , a n d will l at er b e tr a n sf err e d t o 
R o c h e .  
T h e li st a n d ti m e p oi nt s at w hi c h i m a g e s will b e a n al y z e d ar e r e c or d e d i n t h e r e a di n g 
c e nt er m a n u al.  
E Q UI P M E N T  
E q ui p m e nt utili z e d d uri n g t hi s tri al i s d e s cri b e d i n t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al.  
T h e  a bilit y t o tr a n sf er i m a g e s t o el e ctr o ni c all y e x p ort di git al fil e s i s r e q uir e d 
(i. e., n o  pri nt e d S D -O C T i m a g e s will b e s e nt t o t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er).  
P R O C E D U R E S A N D C E R TI FI C A TI O N  
T h e c e ntr al r e a di n g c e nt er will pr o vi d e t h e st u d y m a n u al a n d tr ai ni n g m at eri al s.  
S D -O C T o p er at or s, s y st e m s, a n d s oft w ar e will b e c ertifi e d pri or t o a n y e v al u ati o n of 
p ati e nt s.  
N ot e:  C e ntr al s u bfi el d t hi c k n e s s i s d efi n e d a s t h e a v er a g e t hi c k n e s s of t h e c e ntr al 1 m m 
cir cl e of t h e E T D R S  gri d c e nt er e d o n t h e f o v e a fr o m i n n er li miti n g m e m br a n e t o Br u c h’ s 
m e m br a n e ( s e e t he c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al).  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 7 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  1 3   
I m pl a nt P h ot o gr a p h s 
S C O P E  
I m pl a nt p h ot o gr a p h s will b e t a k e n b y tr ai n e d p er s o n n el at t h e st u d y sit e s at t h e i nt er v al s 
s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol.  
I m pl a nt i m a gi n g will b e p erf or m e d f or i m pl a nt p ati e nt s o nl y at e a c h st u d y vi sit a s 
s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol ( s e e S e cti o n  4. 5. 5 , A p p e n di x  1 , A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 ), 
will b e f or w ar d e d t o t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er f or a n al y si s a n d/ or st or a g e , a n d will l at er 
b e tr a n sf err e d t o R o c h e .  A n al y si s (if a p pli c a bl e) of i m pl a nt p h ot o gr a p h s will b e 
p erf or m e d b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er.  
T h e li st a n d ti m e p oi nt s at w hi c h i m a g e s will b e a n al y z e d ar e r e c or d e d i n t h e r e a di n g 
c e nt er m a n u al.  
E Q UI P M E N T  
S e e t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al.  
P R O C E D U R E  
T h e c e ntr al r e a di n g c e nt er will pr o vi d e a st u d y m a n u al a n d tr ai ni n g m at eri al , i ncl u di n g 
f urt h er i nf or m ati o n o n o bt ai ni n g  i m pl a nt p h ot o gr a p h s aft er t h e t o pi c al a p pli c atio n of 
fl u orescei n.  T h e p h ot o gr a p h er a n d e q ui p m e nt will b e c ertifi e d b y t h e r e a di n g c e nt er 
b ef or e a n y st u d y i m a g e s ar e t a k e n.

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 7 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  1 4   
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y -A n gi o gr a p h y ( at S el e ct e d Sit e s)  
S C O P E  
O pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( O C T) a n gi o gr a p h y will b e p erf or m e d o n b ot h e y e s o nl y 
at s el e ct e d st u d y sit e s t h at h a v e O C T -a n gi o gr a p h y e q ui p m e nt b y tr ai n e d p er s o n n el w h o 
ar e c ertifi e d b y t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er.  O C T -a n gi o gr a p h y i m a gi n g will b e p erf or m e d 
f or e a c h p ati e nt at t h e i nt er v al s s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol ( s e e S e cti o n 4. 5. 5 , A p p e n di x  1 , 
A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 ), will b e f or w ar d e d t o t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er f or  a n al y si s 
a n d/ or st or a g e , a n d will l at er b e tr a n sf err e d t o R o c h e . 
T h e li st a n d ti m e p oi nt s at w hi c h i m a g e s will b e a n al y z e d ar e r e c or d e d i n t h e c e ntr al 
r e a di n g c e nt er m a n u al.  
E Q UI P M E N T  
E q ui p m e nt utili z e d d uri n g t hi s tri al i s d e s cri b e d i n t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al.  
T h e a bilit y t o tr a n sf er i m a g e s t o el e ctr o ni c all y e x p ort di git al fil e s i s r e q uir e d (i. e., n o 
pri nt e d O C T -a n gi o gr a p h y  i m a g e s will b e s e nt t o t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er). 
P R O C E D U R E S A N D C E R TI FI C A TI O N  
T h e c e ntr al r e a di n g c e nt er will pr o vi d e t h e st u d y m a n u al a n d tr ai ni n g m at eri al s.  
O C T  a n gi o gr a p h y o p er at or s, s y st e m s, a n d s oft w ar e will b e c ertifi e d pri or t o a n y 
e v al u ati o n of p ati e nt s.  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 7 7 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  1 5   
A nt eri or S e g m e nt O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y  
S C O P E  
A nt eri or se g me nt o pti c al c o here nce t o m o gr a p h y  ( A S-O C T ), i ncl u di n g o pti o n al A S -O C T 
a n gi o gr a p h y , will b e p erf or m e d o n t h e st u d y e y e o nl y at s el e ct e d st u d y sit e s or at sites  
per i n vesti g at or dis creti o n t h at h av e  t his i m a gi n g c a p a bilit y.  I m a gi n g will be 
perf or me d b y tr ai n e d p er s o n n el w h o ar e c ertifi e d  or i n t he pr ocess of bei n g certifie d  b y 
t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er. 
A S -O C T i m a gi n g will b e p erf or m e d f or e a c h p ati e nt at t h e i nt er v al s s p e cifi e d i n t h e 
pr ot o c ol Sc he d ule of Acti vities i n A p pe n di x  2 , a n d A p pe n di x  3  or at  a n y visit  per 
i n vesti g at or dis creti o n ( s e e S e cti o n 4. 5. 5 , A p p e n di x  2 , a n d  A p p e n di x  3 ).  T he A S -O C T 
i m a ges w ill b e f or w ar d e d t o t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er f or a n al y si s a n d/ or st or a g e a n d will 
l at er b e tr a n sf err e d t o R o c h e. 
See  c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al  f or a d diti o n al det ails. 
E Q UI P M E N T  
E q ui p m e nt utili z e d d uri n g t hi s tri al i s d e s cri b e d i n t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er m a n u al.  
T h e a bilit y t o tr a n sf er i m a g e s t o el e ctr o ni c all y e x p ort di git al fil e s i s r e q uir e d (i. e., n o 
pri nt e d A S -O C T i m a g e s will b e s e nt t o t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er).  
P R O C E D U R E S A N D C E R TI FI C A TI O N  
T h e c e ntr al r e a di n g c e nt er will pr o vi d e t h e st u d y m a n u al a n d tr ai ni n g m at eri al s.   A S -O C T 
o p er at or s, s y st e m s, a n d s oft w ar e will b e c ertifi e d or i n t he pr ocess of certifi c ati o n pri or 
t o a n y e v al u ati o n of p ati e nt s. 
 
 
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 7 8 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  1 6   
S a m pl e C oll e cti o n a n d S hi p pi n g  
BI O L O GI C A L S A M P L E S  
S a m pl e s f or a s s e s s m e nt of l a b or at or y s af et y ( h e m at ol o g y, s er u m c h e mi str y, 
c o a g ul ati o n) a n d uri n al y si s will b e c oll e ct e d at s cr e e ni n g vi sit.  
A u ri n e pr e g n a n c y t e st will b e c oll e ct e d a n d p erf or m e d pri or t o e a c h tr e at m e nt f or 
w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d t u b al li g ati o n.  If p o siti v e, 
s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d.  If t h e s er u m pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, t h e 
st u d y tr e at m e nt will b e di s c o nti n u e d.   
S er u m f or a s s e s s m e nt of r a ni bi z u m a b c o n c e ntr ati o n s ( p h ar m a c o ki n eti c s) a n d 
a nti -r a ni bi z u m a b a nti b o di e s will b e c oll e ct e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e s 
of a cti viti e s ( A p p e n di x  2 , A p p e n di x  3 , a n d A p p e n di x  5 ).  
M a n d at or y a q u e o u s  h u m or ( s e e b el o w f or s a m pl e c oll e cti o n), pl a s m a, a n d s er u m P K 
s a m pl e s will b e c oll e ct e d at s u p pl e m e nt al tr e at m e nt  a n d at t h e s u b s e q u e nt vi sit , at e arl y 
t er mi n ati o n, a n d at e x pl a nt ati o n vi sit s , if e x pl a nt ati o n i s n e e d e d.  
I n a d diti o n, f or p atie nts  w h o pr o vi d e c o n s e nt, o pti o n al a q u e o u s h u m or, pl a s m a, a n d 
s er u m P K s a m pl e s will b e c oll e ct e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e s of 
a cti viti e s ( A p p e n di x  2  a n d  A p p e n di x  3 ).   
F or  p atie nts  w h o pr o vi d e c o n s e nt t o t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R), a n 
o pti o n al w h ol e bl o o d s a m pl e will b e c oll e ct e d at t h e r a n d o mi z ati o n vi sit f or g e n ot y pi n g 
( s e e A p p e n di x  2  a n d  A p p e n di x  3 ).  T h e l a b or at or y s af et y ( h e m at ol o g y, s er u m c h e mi str y, 
c o a g ul ati o n, a n d uri n al y si s), s er u m pr e g n a n c y ( a s r e q uir e d), a q u e o u s h u m or, s er u m, 
a n d pl a s m a s a m pl e s will b e s hi p p e d a n d a n al y z e d  b y t h e c e ntr al l a b or at or y,  S p o n s or, or 
a s el e ct e d d e si g n e e, e x c e pt f or t h e uri n e pr e g n a n c y t e st w hi c h will b e a n al y z e d at st u d y 
sit e' s l o c al l a b or at or y.  All n e c e s s ar y tr a n sf er t u b e s, l a b el s, f or m s, a n d s hi p pi n g s u p pli e s 
will b e pr o vi d e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y.  
A N T E RI O R C H A M B E R ( A Q U E O U S H U M O R) S A M P L E C O L L E C TI O N  
A q u e o u s h u m or s a m pl e s will b e r e q uir e d t o b e c oll e ct e d w h e n  a p ati e nt wit h t h e P D S 
i m pl a nt r e c ei v e s s u p pl e m e nt al i ntr a vitr e al r a ni bi z u m a b i nj e cti o n a n d at t h e s u b s e q u e nt 
vi sit .  A p ati e nt, i n eit h er st u d y ar m, m a y al s o c o n s e nt t o o pti o n al a q u e o u s h u m or 
s a m pli n g, w hi c h w o ul d o c c ur at t h e ti m e p oi nt s li st e d i n  A p p e n di x  2 , a n d A p p e n di x  3 .  
U n s c h e d ul e d s a m pli n g m a y b e p erf or m e d at ot h er or a d diti o n al pl a n n e d vi sit s at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or i n a gr e e m e nt wit h t h e p arti ci p ati n g p ati e nt.   
T h e o pti o n al a q u e o u s h u m or p ar a c e nt e si s s a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o 
c o n s e nt t o t h e pr o c e d ur e a n d s a m pl e a c q ui siti o n.  T h e a q u e o u s h u m or s a m pl e c oll e cti o n 

A p p e n di x 1 6 :  S a m pl e C oll e cti o n a n d S hi p pi n g  c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 7 9 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
c o n si st s of a n a nt eri or c h a m b er p ar a c e nt e si s (r e m o vi n g 0. 0 5 t o 0. 1  m L of fl ui d fr o m t h e 
a nt eri or c h a m b er of t h e e y e).  
T h e a nt eri or c h a m b er p ar a c e nt e si s will b e p erf or m e d b y a q u alifi e d p h y si ci a n b y pl a ci n g 
a dr o p of t o pi c al a n e st h eti c o n t h e c or n e a, p a s si n g a 3 0 -g a u g e n e e dl e t hr o u g h t h e 
li m b u s i nt o t h e a nt eri or c h a m b er, a n d r e m o vi n g 0. 0 5 t o 0. 1  m L of a q u e o u s h u m or fl ui d.   
S a m pl e s will b e c oll e ct e d wit h t h e kit pr o vi d e d b y c e ntr al l a b or at or y a n d s hi p p e d o n dr y 
i c e t o t h e c e ntr al l a b or at or y, S p o n s or , or a s el e ct e d d e si g n e e  a s s o o n a s p o s si bl e aft er 
t h e dr a w. 
F or a d mi ni str ati o n of i ntr a vitr e al i nj e cti o n f oll o wi n g t h e c oll e cti o n of t h e a q u e o u s h u m or 
s a m pl e, if t h e i n v e sti g at or c h o o s e s t o u s e s u b c o nj u n cti v al li d o c ai n e a n e st h eti c , it m u st 
b e i nj e ct e d s u b c o nj u n cti v all y pri or t o st u d y tr e at m e nt.  
I M P L A N T S O R  I M P L A N T C O M P O N E N T S WI T H C O N T E N T S  
E x pl a nt e d i m pl a nt s  or refill -e xc h a n ge nee dles  c o nt ai ni n g r a ni bi z u m a b dr u g pr o d u ct will 
b e pr e s er v e d f or p ot e nti al a n al y si s u p o n e x pl a nt pr o c e d ur e  or refill -e xc h a n ge pr oce d ure .  
A m et h o d t o r etri e v e t h e c o nt e nt s fr o m e x pl a nt e d i m pl a nt s i s i n pl a c e a n d pr ot o c ol s t o 
c h ar a ct eri z e dr u g pr o d u ct ar e u n d er d e v el o p m e nt.  I n a d diti o n, t h e e x pl a nt e d i m pl a nt s 
m a y u n d er g o p h y si c al i n s p e cti o n a n d/ or f u n cti o n al t e sti n g.   All ne cess ar y m ateri als t o 
ret ur n e x pl a nte d i m pl a nts a n d refill -e xc h a n ge nee dles will be pr o vi de d t o e ac h site.  
Ple ase refer t o t he de vi ce defi cie ncies a n d st u d y dr u g c o m pl ai nts m a n u al f or t he cli ni c al 
sites d oc u me nt.  
R ef er t o t h e st u d y m a n u al f or d et ail e d s a m pl e c oll e cti o n, st or a g e, a n d s hi p pi n g 
i n str u cti o n s.  All n e c e s s ar y tr a nsf er t u b e s, V a c ut ai n er s , l a b el s, s hi p pi n g b o x e s, 
a n d  f or m s will b e pr o vi d e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y. 
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 8 0 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  1 7   
T o pi c al A nti mi cr o bi al a n d A nti -Infl a m m at or y  O p ht h al mi c Dr o p s 
A d mi ni str ati o n S c h e d ul e  
 
Pri or t o Pr o c e d ur e   
Aft er Pr o c e d ur e  
I m pl a nt 
I n s erti o n 
A nti mi cr o bi al 
o p ht h al mi c d r o p s 
R e q uir e d : 4 ti m e s wit hi n 
2 4 h o ur s ( e v er y 6 h o ur s) 
pri or t o i m pl a nt i n s erti o n  
R e q uir e d :  d o si n g p er 
st a n d ar d of c ar e  
A nti -i nfl a m m at or y 
o p ht h al mi c dr o p s  
R e c o m m e n d e d  t o pi c al 
N S AI D b e gi n ni n g 7 d a y s 
pri or t o pr o c e d ur e p er 
st a n d ar d of c ar e  
R e q uir e d :  d o si n g p er 
st a n d ar d of c ar e  
R e c o m m e n d e d : 
4 -w e e k c o ur s e of t o pi c al 
N S AI D p er st a n d ar d of 
c ar e  
R efil l-
e x c h a n g e  
A nti mi cr o bi al 
o p ht h al mi c d r o p s 
O pti o n al :  4 ti m e s wit hi n 
2 4 h o ur s ( e v er y 6 h o ur s) 
pri or t o r efill-e x c h a n g e  
R e q uir e d :  d o si n g p er 
st a n d ar d of c ar e  
E x pl a nt ati o n  
A nti mi cr o bi al 
o p ht h al mi c d r o p s 
R e q uir e d : 4 ti m e s wit hi n 
2 4 h o ur s ( e v er y 6 h o ur s) 
pri or t o e x pl a nt ati o n  
R e q uir e d : d o si n g p er 
st a n d ar d of c ar e  
A nti -i nfl a m m at or y 
o p ht h al mi c  dr o p s  
N ot r e q uir e d  
R e q uir e d :  t o pi c al st er oi d 
d o si n g p er st a n d ar d of c ar e  
O pti o n al:  t o pi c al N S AI D 
p er st a n d ar d of c ar e   
I ntr a vitr e al 
I nj e cti o n  
A nti mi cr o bi al 
o p ht h al mi c d r o p s 
O pti o n al : d o si n g p er 
st a n d ar d of c ar e  
O pti o n al :  d o si n g p er 
st a n d ar d of c ar e  
N S AI D n o n -st er oi d al  a nti -i nfl a m m at or y dr u g. 
N ot e s:  S u g g e st e d t o pi c al br o a d s p e ctr u m a nti mi cr o bi al o p ht h al mi c dr o p s i n cl u d e ofl o x a ci n 
o p ht h al mi c s ol uti o n (O c ufl o x ® ), g atifl o x a ci n o p ht h al mi c s ol uti o n (Z y m ar ® ), m o xifl o x a ci n 
o p ht h al mi c s ol uti o n (Vi g a m o x ® ), or tri m et h o pri m -p ol y m y xi n B o p ht h al mi c s ol uti o n (P ol ytri m ® ). 
T o pi c al a nti -i nfl a m m at or y o p ht h al mi c dr o p s m a y be a d mi nistere d t o p atie nts at t he p h ysi ci a n’s  
di s cr eti o n.  
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 8 1 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  1 8   
A d v er s e E v e nt C at e g ori z ati o n G ui d eli n e s  
 
R E F E R E N C E  
I nt er n ati o n al Or g a ni z ati o n f or St a n d ar di z ati o n. Cli ni c al i n v e sti g ati o n of m e di c al d e vi c e s 
f or h u m a n s u bj e ct s-G o o d cli ni c al pr a cti c e  (I S O St a n dar d ; 
N o.  1 4 1 5 5: 2 0 2 0).  htt p s:// w w w.i s o. or g/ st a n d ar d/ 7 1 6 9 0. ht ml  
 
 

 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 8 2 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
A p p e n di x  1 9   
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b  
I N T R O D U C TI O N  
T he P ort Deli ver y S yste m  wit h r a ni bi z u m a b ( P D S) is a n o vel dr u g deli ver y s yste m t h at 
c o nsists of a n i ntr a oc ul ar i m pl a nt , a c ust o mi ze d f or m ul ati o n of r a ni bi z u m a b f or P D S 
( 1 0 0 m g/ m L), a n d f o ur a ncill ar y de vi ces use d t o fill, i nsert, refill, a n d e x pl a nt t he 
i m pl a nt (i.e., a n i niti al fill nee dle, a n i nsert i o n t o ol asse m bl y a refill nee dle, a n d a n 
e x pl a nt t o ol res pe cti vel y), as s h o w n i n Fi g ure  1  a n d des cri be d  i n T a ble  1 .  T he P D S 
i m pl a nt is a refill a ble, per m a ne nt i ntr a oc ul ar de vi ce u ni q uel y desi g ne d f or t he 
c o nti n u o us deli ver y of r a ni bi z u m a b ( 1 0 0 m g/ m L).  T he P D S is desi g ne d t o m ai nt ai n 
t her a pe uti c dru g c o nce ntr ati o ns i n t he vitre o us f or l o n ger d ur ati o ns t h a n t he a v ail a ble 
a nti -v as c ul ar e n d ot heli al gr o wt h f act or tre at me nts a d mi nistere d b y i ntr a vitre al 
i njecti o n.  T he pri m ar y m o de of acti o n of t he P D S is pr o vi de d b y r a ni bi z u m a b.  
Fi g ur e  1  P ort D eli v er y S y st e m C o m p o n e nt s  
 
 
 

A p p e n di x 1 9 :  P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 8 3 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T a bl e  1  
D e vi c e C o n stit u e nt s of t h e P D S  
D e vi c e  
P ur p o s e  
I m pl a nt 
Pr o vi d e s c o nti n u o u s r el e a s e of r a ni bi z u m a b t o t h e vitr e o u s o v er ti m e  
T h e i m pl a nt i s i nt e n d e d t o b e p er m a n e nt  
I n s erti o n t o ol (I T) 
a s s e m bl y  
F a cilit at e s h a n dli n g of t h e i m pl a nt d uri n g i niti al filli n g a n d i m pl a nt 
pr o c e d ur e s ( c o n si st s of a n I T h a n dl e a n d I T c arri er)  
I niti al fill n e e dl e  
Fill s t h e i m pl a nt wit h r a ni bi z u m a b pri or t o i n s erti o n  
R efill n e e dl e   
R efill s (i n sit u) t h e i m pl a nt wit h r a ni bi z u m a b w h e n n e e d e d  
E x pl a nt t o ol   
Gr a s p s a n d s e c ur el y h ol d s t h e i m pl a nt fl a n g e d uri n g e x pl a nt ati o n (if 
n e e d e d)  
I T  i n s erti o n t o ol; P D S   P ort D eli v er y S y st e m wit h r a ni bi z u m a b .  
 
M A N U F A C T U R E R  
T h e  P D S d e vi c e m a n uf a ct uri n g pr o c e s s e s , i n cl u di n g st erili z ati o n v ali d ati o n, ar e s h o w n i n 
T a ble  2 .  T he de vi ces are m a n uf act ure d b y P hilli ps -Me disi ze, L L C i n Me n o m o nie, 
Wisc o nsi n, U S A.   P hilli ps -Me disi ze is a n I S O 1 3 4 8 5-certifie d a n d -a p pr o ve d s u p plier 
m a n a ge d u n der t he S p o ns or’s i nter n al d oc u me nt, “ G S P 1 1 9 G x P S u p plier 
M a n a ge me nt. ”  
T a bl e  2  
P D S M a n uf a ct uri n g Pr o c e s s e s  
P D S C o m p o ne nt  
Pri m ar y 
M a n uf a ct uri n g 
Pr o cesses  
M a n uf a ct uri n g 
S u p plier  
Sterili z ati o n a n d 
Pr o cess a n d C M O  
I m pl a nt  
I njecti o n m ol di n g, 
he at s w a gi n g, 
a d hesi v e b o n di n g, 
asse m bl y  
P hilli p s -Me disi ze, 
L L C  
E O; Steri ge ni cs 
(i m pl a nt a n d I T are 
p a c k a ge d a n d 
sterili ze d t o g et her)  
I nserti o n t o ol  
I njecti o n m ol di n g, 
asse m bl y, a n d 
p a c k a gi n g  
 
I niti al fill nee dle  
I njecti o n m ol di n g, 
asse m bl y, a n d 
p a c k a gi n g  
E -be a m; St eri -Te k  
Refill nee dle   
I njecti o n m ol di n g, 
asse m bl y, a n d 
p a c k a gi n g  
E -be a m; St eri -Te k  
E x pl a nt t o ol  
I njecti o n m ol di n g, 
asse m bl y, a n d 
p a c k a gi n g  
E -be a m; St eri -Te k  

A p p e n di x 1 9 :  P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 8 4 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
C M O   c o ntr a ct m a n uf a ct uri n g or g a ni z ati o n; E -be a m   electr o n be a m; E O   et h yle ne o xi de; 
P D S   P ort Deli ver y S y ste m wit h r a ni bi z u m a b; I T
  i nserti o n t o ol. 
 
P D S D E VI C E M O D E L N U M B E R S  
T a ble  3  lists t he m o del n u m bers of t he t o-be -c o m mer ci ali ze d de vi ces t h at will be use d i n 
t his cli ni c al st u d y.  
T a bl e  3  
P D S D e vi c e M o d el N u m b e r s a n d Cl a s sifi c ati o n  
De vi ce  
Cl assifi c ati o n per M D R ( E U) 
2 0 1 7/ 7 4 5  
T o -be -C o m m erci al D e vi ces 
M o del N u m ber  
I m pl a nt 
Cl ass III  
1 0 2 2 8 5 9 2  
I nserti o n t o ol 
Cl ass II a (I T H a n dle),  
Cl ass I s (I T C arrier)  
 
I niti al fill nee dle 
Cl ass I s  
1 0 2 1 4 5 8 2  
Refill nee dle  
Cl ass II b 
1 0 2 1 4 4 1 7  
E x pl a nt t o ol  
Cl ass II a  
1 0 2 1 4 5 8 5  
M D R
   Me di c al De vi ce Re g ul ati o n ; P D S   P ort D eli v er y S yst e m wit h r a ni bi z u m a b  
 
D E VI C E T R A C E A BI LI T Y  
Ple ase refer t o Se cti o n  4. 3. 3 , I n vesti g ati o n al De vice H a n dli n g a n d Acc o u nt a bilit y , i n 
t he cli ni c al st u d y pr ot oc ol as well as t he p h ar m ac y m a n u al f or i nf or m ati o n o n de vi ce 
h a n dli n g a n d tr ace a bilit y d uri n g a n d after t he cli ni c al st u d y. 
I N T E N D E D U S E S T A T E M E N T  
T he P D S is i nte n de d f or i ntr a vitre al deli ver y of r a ni bi z u m a b f or t he tre at me nt of 
ne o v as c ul ar a ge - rel ate d m ac ul ar de ge ner ati o n, di a b eti c m ac ul ar e de m a, or di a beti c 
reti n o p at h y. 
I N T E N D E D P A TI E N T P O P U L A TI O N  
Ple ase refer t o Se cti o n  3. 3. 2  R ati o n ale f or P atie nt P o p ul ati o n , i n t he cli ni c al st u d y 
pr ot oc ol f or s pe cifi c p o p ul ati o n i ncl usi o n a n d e xcl usi o n criteri a.  
D E VI C E C A T E G O RI Z A TI O N B Y N A T U R E A N D D U R A TI O N O F B O D Y 
C O N T A C T  
T a ble  4  lists de vi ce c ate g ori z ati o n b y n at ure a n d d ur ati o n of b o d y c o nt act .  

A p p e n di x 1 9 :  P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 8 5 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T a bl e  4  
D e vi c e C at e g ori z ati o n b y T y p e of a n d D ur ati o n of B o d y 
C o nt a ct p er I S O 1 0 9 9 3  
De vi ce   
C ate g or y   
I nte n d e d Use  
C o nt a ct   
C o nt a ct D ur ati o n  
I m pl a nt  
I m pl a nt de vi ce  
I m pl a nt a ble d e vi ce use d 
t o pr o vi de c o nti n u o us 
deli v er y of r a ni bi z u m a b 
P D S dr u g pr o d uct t o 
t he e ye o ver a n 
e xte n d e d peri o d  
Tiss ue  a  a n d 
b o ne  
C -per m a ne nt (   3 0 
d a ys)  
I nserti o n 
t o ol 
S urf a ce de vi ce   
T o ol use d t o h ol d t he 
i m pl a nt d uri n g t he 
i m pl a nt ati o n p r o cess 
 
Bre a c he d or 
c o m pr o mise d 
s urf a ce  
P ote nti al 
c o nt a ct wit h 
t he 
c o nj u ncti v a 
a n d scler a 
d uri n g 
t he   1 -h o ur 
s ur gi c al 
pr o ce d ure.  
A -li mit e d (  2 4 
h o urs)  
I niti al 
fill 
nee dle 
(I F N) 
E xter n all y 
c o m m u ni c ati n g 
me di c al d e vi ce  
T he I F N will h a v e n o 
c o nt a ct wit h p atie nt 
b ut will c o nt a ct t h e 
dr u g d uri n g t he i niti al 
fill p r o cess pri or t o 
i m pl a nt ati o n. 
Tiss ue  a, 
b o ne, a n d 
de nti n  
A -li mit e d (  2 4 
h o urs)  
Refill 
nee dle 
( R F N) 
E xter n all y 
c o m m u ni c ati n g 
me di c al d e vi ce  
T o ol use d t o refill a n d 
e x c h a n ge t h e c o nte nts 
of t he i m pl a nt wit h 
dr u g i n  sit u  
R F N p u n ct ures  wit h 
t he refill nee dle i n t h e 
c o nj u ncti v a d uri n g t he 
refill p r o cess  
Tiss ue  a, 
b o ne,  a n d  
de nti n  
A -li mit e d (   2 4 
h o urs)  
E x pl a nt 
t o ol 
S urf a ce de vi ce   
T o ol use d t o re m o ve 
i m pl a nt fr o m e ye, w he n 
nee de d  
P ote nti al c o nt a ct wit h 
t he c o nj u n cti v a a n d 
scler a d uri n g t he    1 - 
h o ur s ur gi c al pr o ce d ure  
Bre a c he d or 
c o m pr o mise d 
s urf a ce  
A -li mit e d (  2 4 
h o urs)  
I F N   i niti al fill nee dle; I S O   I nter n ati o n al Or g a ni z ati o n f or St a n d ar di z ati o n ; P D S  P ort 
Deli v er y S yst e m wit h r a ni bi z u m a b; R F N 
  refill nee dle  
a  Tiss ue i n cl u d es tiss ue fl ui ds a n d s u bc ut a ne o us s p a ces.  
 

A p p e n di x 1 9 :  P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b c o nt.  
 
P ort D eli v er y S y st e m wit h R a ni bi z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  
1 8 6 /Pr ot o c ol G R 4 1 6 7 5, V er si o n 4  
T R AI NI N G  
Ple ase refer t o S e cti o n 3  St u d y  Desi g n , i n t he cli ni c al st u d y pr ot oc ol f or a s u m m ar y of 
t he ne cess ar y tr ai ni n g a n d e x perie nce nee de d t o use t he P D S.  
P D S -S P E CI FI C P R O C E D U R E S  
T he P D S de vi ces are i nte n de d t o be use d as a s yste m i n t he f oll o wi n g t hree  
P D S -s pe cifi c pr oce d ures:  
  
I niti al fill a n d i m pl a nt pr oce d ure 
  
Refill -e xc h a n ge pr oce d ure  
  
I m pl a nt e x pl a nt ati o n pr oce d ure (if nee de d)  
 
T he s ur gi c al pr oce d ures i n v ol ve d i n t he use of t he i n vesti g ati o n al de vi ces are det aile d i n 
t he i nstr ucti o ns f or use (I F U) d oc u me nt, as well as t he P D S I n vesti g at or's Br oc h ure.  
A D DI TI O N A L I N F O R M A TI O N  
F or a d diti o n al i nf or m ati o n a b o ut t he P D S de vi ces, ple ase refer t o t he P D S  
I n vesti g at or's Br oc h ure a n d Instr ucti o ns f or Use . 
 
 

Si g nat ure Pa ge f or Pr ot oc ol - G R 4 1 6 7 5 Pa vili o n - S U S VI M O - v 4 - Gl o bal/ C ore - P u
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 4 4 2 5 5 7
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
1 0-J u n- 2 0 2 2 2 3: 1 2: 5 7 G M T + 0 0 0 0