A Two Part Seamless, Open-label, Multicenter Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Efficacy of Risdiplam (RO7034067) in Infants With Type 1 Spinal Muscular Atrophy
Phase: PHASE2
Conditions: Muscular Atrophy, Spinal
Sponsor: Hoffmann-La Roche

FI N A L P R O T O C O L A M E N D M E N T A P P R O V A L  
C O N FI D E N TI A L  
T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s
a n I n v e sti g at or, p ot e nti al I n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y y o u, y o ur st aff, a n d a n
a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d. It i s u n d er st o o d t h at t hi s i nf or m ati o n 
will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e e xt e nt 
n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.  
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F. H off m a n n -L a  R o c h e Lt d 
Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7 
P R O T O C O L  
TI T L E:  
A T W O P A R T S E A M L E S S, O P E N -L A B E L, 
M U L TI -C E N T E R S T U D Y T O I N V E S TI G A T E T H E 
S A F E T Y, T O L E R A BI LI T Y, P H A R M A C O KI N E TI C S, 
P H A R M A C O D Y N A MI C S A N D E F FI C A C Y O F RI S DI P L A M  
(R O 7 0 3 4 0 6 7 ) I N I N F A N T S WI T H T Y P E 1 S PI N A L 
M U S C U L A R A T R O P H Y  
P R O T O C O L N U M B E R:  B P 3 9 0 5 6  
V E R SI O N:  
7  
E U D R A C T N U M B E R:  
2 0 1 6 -0 0 0 7 7 8 -4 0  
I N D N U M B E R: 
1 2 8 9 7 2  
N C T N U M B E R:  
N C T 0 2 9 1 3 4 8 2  
T E S T P R O D U C T:  
Ri s di pl a m  (R O 7 0 3 4 0 6 7 ) 
M E DI C A L M O NI T O R:  
, M. D., P h. D. 
S P O N S O R:  
D A T E FI N A L:  
D A T E S A M E N D E D:  
F. H off m a n n -L a R o c h e  Ltd
V er si o n 1:   2 2  J u n e 2 0 1 6  
V er si o n 2:   1 0 F e br u ar y  2 0 1 7 
V er si o n 3:   2 2 M a y  2 01 7  
V er si o n 4:   6 A pril  20 1 8  
V er si o n 5:   2 7 J a n u ar y  2 0 19 
V er si o n 6 :  1 8 M a y  2 0 2 0 
V er si o n  7 :  S e e el e ctr o ni c  d ate st a m p b el o w . 
 
1 7- J u n- 2 0 2 0 1 6: 1 3: 1 3
Titl e
A p pr o v er' s N a m e
C o m p a n y Si g n at or y
D at e a n d Ti m e ( U T C)

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2/ Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7 
P R O T O C O L  A M E N D M E N T, V E R SI O N  7: 
R A TI O N A L E 
Pr ot o c ol  BP 3 9 0 5 6  V er si o n 6 w a s  r el e a s e d b ut i s n ot eff e cti v e; thi s  V er si o n 7 r e pr e s e nt s 
c h a n g e s  m a d e  to  Ver si o n 5 of  t h e pr ot o c ol. T h e prot o c ol  h a s  b e e n a m e n d e d  to  ma k e 
th e  f oll o wi n g c ha n g e s  t o t h e stu d y: 
•
Gi v e n  t h e a b s e n c e of a n y ri s di pl a m-i n d u c e d o p ht h al m ol o gi c al fi n di n g s t o d at e i n
4 7 1  p ati e nt s e x p o s e d t o ri s di pl a m f or u p t o 3 y e ar s, t h e fr e q u e n c y of o p ht h al m ol o g y
a s s e s s m e nt s h a s b e e n r e d u c e d t o e v er y 6  m o nt h s a n d c ol or f u n d u s p h ot o gr a p h y
will n o l o n g er b e p erf or m e d ( S e cti o n 1. 3. 2, 4. 6. 1. 8, A p p e n di x 1, A p p e n di x 2, a n d
A p p e n di x 5).
•
T h e l e n gt h of t h e o p e n -l a b el e xt e n si o n p h a s e h a s b e e n d efi n e d a s 3 y e ar s f or e a c h
p ati e nt t o all o w f or a l o n g er s af et y f oll o w -u p p eri o d. C o nti n u e d a c c e s s t o  ri s di pl a m
will b e pr o vi d e d u ntil t h e e n d of st u d y, pr o vi d e d t h at ri s di pl a m i s n ot c o m m er ci all y
a v ail a bl e i n t h e p ati e nt' s c o u ntr y . T h e l e n gt h of t h e st u d y h a s b e e n m o difi e d a n d will
n ot e x c e e d 5  y e ar s aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d i n t h e st u d y ( S e cti o n s 3. 1. 1. 1,
3. 1. 1. 2, a n d 3. 1. 5).
•
C a uti o n ar y l a n g u a g e o n t h e c o n c o mit a nt u s e of C Y P 3 A 4 s u b str at e s h a s b e e n
r e m o v e d, b a s e d o n t h e r e c e nt r e s ult s of t h e cli ni c al dr u g-dr u g i nt er a cti o n
St u d y  B P 4 1 3 6 1 a n d s u b s e q u e nt  p h y si ol o gi c all y -b a s e d p h ar m a c o ki n eti c m o d eli n g
f or e xtr a p ol ati o n t o c hil dr e n a n d i nf a nt s. T h e st u d y s h o w e d t h at c o a d mi ni str ati o n
wit h ri s di pl a m l e d t o o nl y a s m all i n cr e a s e i n e x p o s ur e of t h e s e n siti v e C Y P 3 A
s u b str at e mi d a z ol a m , w hi c h i s n ot c o n si d er e d t o b e cli ni c all y r el e v a nt
( S e cti o n s 1. 2. 1. 2, 1. 2. 2, a n d 4. 5. 1) .
•
T h e s af et y m o nit ori n g p eri o d h a s b e e n m o difi e d t o e xt e n d fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h
t h e o p e n-l a b el e xt e n si o n, t h e st u d y c o m pl eti o n/ e arl y wit h dr a w al vi sit, a n d f oll o w-u p
( p h o n e c all). L a n g u a g e r el at e d t o t h e st u d y c o m pl eti o n/ e arl y wit h dr a w al vi sit a n d
f oll o w-u p h a s b e e n cl arifi e d t o e n s ur e t h at all a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d at t h e l a st
vi sit f or e a c h p ati e nt, a n d t h at t h e f oll o w-u p  s h o ul d o c c ur 3 0  d a y s aft er t h at vi sit
( S e cti o n s 1. 3. 2, 3. 3. 1, a n d 4. 5. 1; A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 2).
•
S af et y m o nit ori n g a n d st o p pi n g r ul e s f or a d v er s e e v e nt s aff e cti n g t h e s ki n, m o ut h,
p h ar y n x, a n d l ar y n x h a v e b e e n r e m o v e d t o ali g n wit h c urr e nt d at a o n p ot e nti al ri s k s
u p d at e d i n t h e Ri s di pl a m I n v e sti g at or' s Br o c h ur e, V er si o n 7 ( S e cti o n s 3. 3. 1, 4. 6. 1. 4,
5. 2. 1, 5. 2. 2, 5. 2. 3 , a n d 5. 2. 4. 1; T a bl e 4, A p p e n di x 1 , a n d A p p e n di x 2).
•
T h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d h a s b e e n r e d u c e d t o 3 0 d a y s aft er t h e st u d y
c o m pl eti o n/ e arl y wit h dr a w al vi sit (i. e., at l e a st 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y
dr u g ), t o r efl e ct t h at a d v er s e e v e nt s ar e n ot e x p e ct e d b e y o n d t hi s r e p orti n g p eri o d;
t h e eli mi n ati o n h alf-lif e of ri s di pl a m will n ot e x c e e d 3 0 d a y s ( S e cti o n 5. 3. 1).
A d diti o n al c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e 
s u m m ari z e d b el o w:  
•
B a c k gr o u n d i nf or m ati o n o n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s of ri s di pl a m h a s b e e n
u p d at e d ( S e cti o n  1. 2. 2).


D o si n g i n str u cti o n s h a v e b e e n pr o vi d e d f or p ati e nt s 2 y e ar s of a g e a n d wit h b o d y
w e i g ht 2 0 k g t o ali g n wit h t h e d o si n g r e gi m e n i n St u d y B P 3 9 0 5 5 of ri s di pl a m
i n p ati e nt s 2 y e ar s ol d wit h T y p e 2 a n d T y p e 3 s pi n al m u s c ul ar atr o p h y
(S e cti o n s 3. 1. 1 . 2 a n d 3. 2. 1) .

L a n g u a g e r e g ar di n g o p ht h al m ol o gi c al a s s e s s m e nt s h a s b e e n a m e n d e d t o cl arif y
t h e r e q uir e m e nt s f or op ht h al m ol o gi c al a s s e s s or s a n d t er mi n ol o g y r el at e d t o t h e
o p ht h al m ol o g y m a n u al. I n a d diti o n, t h e c o v er/ u n c o v er t e st h a s b e e n r ei n st at e d a s
a n a s s e s s m e nt ( err o n e o u sl y o mitt e d i n pr e vi o u s pr ot o c ol v er si o n s ) a n d r e d u n d a nt
l a n g u a g e r e g ar di n g o p ht h al m ol o gi c al a s s e s s m e nt s h a s b e e n r e m o v e d
( S e cti o n s 3. 3. 1, 4. 6. 1. 8, a n d 5. 2. 2 ; A p p e n di x 5).

It h a s b e e n cl arifi e d t h at ni a ci n i s per mitt e d if u s e d a s a n utriti o n al s u p pl e m e nt
( S e cti o n 4. 5. 2).

L a n g u a g e r el at e d t o h o m e vi sit s h a s b e e n m o difi e d f or c o n si st e n c y wit h t h e
s c h e d ul e s of a s s e s s m e nt s a n d f or fl e xi bilit y t o all o w a d diti o n al a s s e s s m e nt s if
n e e d e d ( S e cti o n 4. 6. 1).

A nt hr o p o m etri c m e a s ur e m e nt a s s e s s m e nt s h a v e b e e n r e vi s e d t o r efl e ct a p pr o pri at e
m et h o d s f or p ati e nt s a s t h e y gr o w ( S e cti o n 4. 6. 1. 3) .

Effi c a c y a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g t h e o p e n -l a b el e xt e n si o n p h a s e h a v e b e e n
r e d u c e d t o i m pr o v e p ati e nt e x p eri e n c e, i n cl u di n g r e m o vi n g re s pir at or y
p l et h y s m o gr a p h y a n d c o m p o u n d m u s cl e a cti o n p ot e nti al a n d r e d u ci n g t h e B a yl e y
S c al e s of I nf a nt a n d T o d dl er D e v el o p m e nt a s s e s s m e nt s ( S e cti o n 4. 6. 1. 1 4,
A p p e n di x 1, a n d A p p e n di x 2).

S p e cifi c d et ail s of t h e c o m p o u n d m u s cl e a cti o n p ot e nti al a s s e s s m e n t h a ve b e e n
cl arifi e d ( S e cti o n 4. 6. 1. 1 6).

T h e ti mi n g of a s s e s s m e nt s d uri n g tr e at m e nt h a s b e e n a m e n d e d t o all o w fl e xi bilit y if
t h e p ati e nt i s u n c o o p er ati v e a n d t o cl arif y a s s e s s m e nt s p erf or m e d u p t o a n d
i n cl u di n g We e k 1 0 4 a n d d uri n g t h e o p e n -l a b el e xt e n si o n p h a s e ( S e cti o n 4. 6. 2. 2).

A f o ot n ot e t o T a bl e 5 ( A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e) t h at h a d i n a d v ert e ntl y
b e e n r et ai n e d i n pr ot o c ol a m e n d m e nt V er si o n 5 h a s b e e n r e m o v e d ( S e cti o n 5. 3. 3).

T h e s t ati sti c al a n al y si s d e s cri pti o n f or t h e e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s ,
cli ni ci a n -r e p ort e d r e s pir at or y f u n cti o n a n d a bilit y t o s w all o w, h a s b e e n r e m o v e d
( S e cti o n 6. 6. 3).

T h e M e di c al M o nit or a n d a p pli c a bl e c o nt a ct i nf or m ati o n h a s b e e n c h a n g e d
t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol.

T h e st u d y dr u g n a m e h a s b e e n u p d at e d fr o m R O 7 0 3 4 0 6 7 t o ri s di pl a m t hr o u g h o ut
t h e pr ot o c ol.
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt  r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
3/ P r ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H offm a n n - La R o c h e Lt d  
4/ P r ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M .......................................... 1 1
P R O T O C O L S Y N O P SI S .................................................................................... 1 2
1.
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E ............................................................ 2 6
1. 1
B a c k gr o u n d o n Di s e a s e ......................................................... 2 6
1. 2
B a c k gr o u n d o n Ri s di pl a m ...................................................... 2 7
1. 2. 1 
Pr e vi o u s N o n cli ni c al St u di e s ................................................. 2 7
1. 2. 1. 1
P h ar m a c ol o g y ........................................................................ 2 7
1. 2. 1. 2
P h ar m a c o ki n eti c s .................................................................. 2 8
1. 2. 1. 3
T o xi c ol o g y a n d S af et y P h ar m a c ol o g y ................................... 2 8
1. 2. 2
Pr e vi o u s a n d O n g oi n g Cli ni c al St u di e s .................................. 3 0
1. 2. 2. 1
Cli ni c al S u m m ar y St u d y B P 2 9 8 4 0 ......................................... 3 1
1. 2. 2. 2
Cli ni c al S u m m ar y St u d y B P 3 9 0 5 5 ( P art 1) ............................ 3 2
1. 2. 2. 3
Cli ni c al S u m m ar y St u d y B P 3 9 0 5 6 ( P art 1) ............................ 3 3
1. 3
St u d y R ati o n al e a n d B e n efi t – Ri s k A s s e s s m e nt..................... 3 3
1. 3. 1 
St u d y R ati o n al e ..................................................................... 3 3
1. 3. 2
B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt ....................................................... 3 5
2.
O B J E C TI V E S .............................................................................................. 3 8
2. 1
Pri m ar y O bj e cti v e s ................................................................ 3 8
2. 2
S e c o n d ar y O bj e cti v e s ............................................................ 3 8
2. 3
E x pl or at or y O bj e cti v e s ........................................................... 3 9
3.
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 4 0
3. 1
D e s cri pti o n of St u d y .............................................................. 4 0
3. 1. 1
O v er vi e w of St u d y D e si g n ..................................................... 4 0
3. 1. 1. 1
E x pl or at or y P art 1 .................................................................. 4 1
3. 1. 1. 2
C o nfir m at or y P art 2 ............................................................... 4 2
3. 1. 2
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e............................................... 4 4
3. 1. 3 
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e .............................. 4 4
3. 1. 4
P er m a n e nt V e ntil ati o n A dj u di c ati o n C o m mitt e e ..................... 4 5
3. 1. 5
E n d of St u d y .......................................................................... 4 6

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
5/ P r ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
3. 2
R ati o n al e f or St u d y D e si g n.................................................... 4 6
3. 2. 1
R ati o n al e f or D o s a g e S el e cti o n ............................................. 4 7
3. 2. 2
R ati o n al e f or St u d y P o p ul ati o n .............................................. 5 1
3. 2. 3
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p ................................................... 5 2
3. 2. 4
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s ................................... 5 2
3. 3
O ut c o m e M e a s ur e s ............................................................... 5 2
3. 3. 1
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s .................................................... 5 2
3. 3. 2
P h ar m a c o ki n eti c ( P K) a n d P h ar m a c o d y n a mi c 
( P D) O ut c o m e M e a s ur e s ....................................................... 5 3
3. 3. 2. 1
P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s .................................... 5 3
3. 3. 2. 2
P h ar m a c o d y n a mi c O ut c o m e M e a s ur e s ................................. 5 3
3. 3. 3
Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s .................................................. 5 4
3. 3. 4
P ar e nt/ C ar e gi v er -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s ................... 5 4
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S .................................................................... 5 4
4. 1
C e nt er .................................................................................... 5 4
4. 2
St u d y P o p ul ati o n ................................................................... 5 4
4. 2. 1
R e cr uit m e nt Pr o c e d ur e s ........................................................ 5 5
4. 2. 2
I n cl u si o n Crit eri a.................................................................... 5 5
4. 2. 3
E x cl u si o n Crit eri a ................................................................... 5 6
4. 3
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt .......................................... 5 9
4. 4
St u d y Tr e at m e nt .................................................................... 5 9
4. 4. 1
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g .................................. 5 9
4. 4. 1. 1
P art 1 F or m ul ati o n – Ri s di pl a m ( P o w d er a n d 
s ol v e nt f or or al s ol uti o n, 2 0 m g a n d 1 2 0
m g) ......................... 5 9
4. 4. 1. 2
P art 2 F or m ul ati o n – Ri s di pl a m ( P o w d er f or or al 
s ol uti o n, 2 0 m g a n d 6 0
m g) ................................................... 5 9
4. 4. 1. 3
P a c k a gi n g a n d H a n dli n g ........................................................ 6 0
4. 4. 2
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e .............................. 6 0
4. 4. 2. 1
Ri s di pl a m ............................................................................... 6 0
4. 4. 3
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ................... 6 1
4. 4. 4
P o st -Tri al A c c e s s t o Ri s di pl a m .............................................. 6 2
4. 5
C o n c o mit a nt T h er a p y a n d F o o d ............................................ 6 3
4. 5. 1
P er mitt e d T h er a p y ................................................................. 6 3
4. 5. 2
Pr o hi bit e d T h er a p y ................................................................ 6 4

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
6/ P r ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
4. 5. 3 
Pr o hi bit e d F o o d ..................................................................... 6 5
4. 6
St u d y A s s e s s m e nt s ............................................................... 6 6
4. 6. 1
D e s cri pti o n of St u d y A s s e s s m e nt s ........................................ 6 6
4. 6. 1. 1
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a ................................ 6 6
4. 6. 1. 2
S pi n al M u s c ul ar Atr o p h y Hi st or y ............................................ 6 7
4. 6. 1. 3
A nt hr o p o m etri c M e a s ur e m e nt s .............................................. 6 7
4. 6. 1. 4
P h y si c al E x a mi n ati o n s ........................................................... 6 8
4. 6. 1. 5
Vit al Si g n s .............................................................................. 6 8
4. 6. 1. 6
El e ctr o c ar di o gr a m s ................................................................ 6 9
4. 6. 1. 7
L a b or at or y A s s e s s m e nt s ....................................................... 7 0
4. 6. 1. 8
O p ht h al m ol o gi c al A s s e s s m e nt s ............................................. 7 1
4. 6. 1. 9
N utriti o n al C h e c k ................................................................... 7 2
4. 6. 1. 1 0
Pl a s m a Pr ot ei n Bi n di n g ......................................................... 7 2
4. 6. 1. 1 1
P h ar m a c o ki n eti c A s s e s s m e nt s .............................................. 7 2
4. 6. 1. 1 2 
Fl ui d P h ar m a c o d y n a mi c A s s e s s m e nt s .................................. 7 3
4. 6. 1. 1 3
Cli ni c al G e n ot y pi n g S a m pl e s ................................................. 7 4
4. 6. 1. 1 4  
M ot or F u n cti o n a n d M ot or D e v el o p m e nt 
A s s e s s m e nt s ......................................................................... 7 4
4. 6. 1. 1 5
R e s pir at or y Pl et h y s m o gr a p h y ................................................ 7 7
4. 6. 1. 1 6
C o m p o u n d M u s cl e A cti o n P ot e nti al ....................................... 7 8
4. 6. 1. 1 7
Cli ni ci a n - R e p ort e d R e s pir at or y a n d S w all o wi n g 
It e m s...................................................................................... 7 9
4. 6. 1. 1 8
P ar e nt/ C ar e gi v er -R e p ort e d O ut c o m e s .................................. 7 9
4. 6. 2
Ti mi n g of St u d y A s s e s s m e nt s ............................................... 8 0
4. 6. 2. 1
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s ............................ 8 0
4. 6. 2. 2
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt ............................................. 8 1
4. 6. 2. 3
A s s e s s m e nt s at St u d y C o m pl eti o n/ E arl y 
Wi t h dr a w al Vi sit..................................................................... 8 2
4. 6. 2. 4
F oll o w -U p -A s s e s s m e nt s ........................................................ 8 2
4. 6. 3
Pri oriti z ati o n Or d er f or Bl o o d S a m pl e s .................................. 8 3
4. 7
P ati e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n ................................ 8 3
4. 7. 1
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n .......................................................... 8 3

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
7/ P r ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
4. 7. 1. 1
Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y Dr u g ........................................... 8 3
4. 7. 1. 2
Wi t h dr a w al fr o m St u d y........................................................... 8 4
4. 7. 2
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n .............................................. 8 4
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y ....................................................................... 8 5
5. 1
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s ........................................ 8 5
5. 1. 1 
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 8 5
5. 1. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o t h e S p o n s or)...................................................................... 8 5
5. 1. 3
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
(I m m e di at el y R e p orta bl e t o t h e S p o n s or) .............................. 8 6
5. 2
S af et y Pl a n ............................................................................ 8 6
5. 2. 1
S af et y Pr e c a uti o n s ................................................................ 8 7
5. 2. 2
S af et y M o nit ori n g ................................................................... 8 7
5. 2. 3
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s .............................. 8 8
5. 2. 4
St o p pi n g R ul e s ...................................................................... 8 8
5. 2. 4. 1
I n di vi d u al P ati e nt St o p pi n g R ul e s.......................................... 8 8
5. 2. 4. 2
St o p pi n g R ul e s f or a C o h ort a n d D o s e -E s c al ati o n 
Crit eri a R ul e s i n P art 1 ........................................................... 8 9
5. 2. 4. 3
St o p pi n g R ul e s f or P art 2 ....................................................... 8 9
5. 3
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d 
A s s e s si n g S af et y P ar a m et e r s................................................ 9 0
5. 3. 1
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d ........................................... 9 0
5. 3. 2
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n ....................................... 9 0
5. 3. 3
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s ........................... 9 1
5. 3. 4
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ......................... 9 1
5. 3. 5
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s ............................ 9 2
5. 3. 5. 1
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s ................................. 9 2
5. 3. 5. 2
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y t o Ot h er 
E v e n t s.................................................................................... 9 2
5. 3. 5. 3
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s ................................ 9 2
5. 3. 5. 4
A b n or m al L a b or at or y V al u e s ................................................. 9 3
5. 3. 5. 5
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s ................................................... 9 3
5. 3. 5. 6
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s .............................................. 9 4
5. 3. 5. 7
D e at h s ................................................................................... 9 4

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
8/ P r ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
5. 3. 5. 8
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s .............................................. 9 5
5. 3. 5. 9
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n .......................... 9 5
5. 3. 5. 1 0
O v er d o s e s ............................................................................. 9 6
5. 3. 5. 1 1
P ar e nt/ C ar e gi v er -R e p ort e d O ut c o m e D at a ........................... 9 6
5. 4
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m 
I n v e sti g at or t o S p o n s or.......................................................... 9 6
5. 4. 1
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s ................................................ 9 7
5. 4. 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s a n d N o n -S eri o u s - A d v er s e E v e nt s of 
S p e ci al I nt er e st ...................................................................... 9 7
5. 4. 3
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or M e di c al D e vi c e 
C o m pl ai nt s ............................................................................. 9 7
5. 5
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e E v e nt s .......................... 9 7
5. 5. 1
I n v e sti g at or F oll o w-U p ........................................................... 9 7
5. 5. 2
S p o n s or F oll o w -U p ................................................................ 9 8
5. 6
P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s ................................................... 9 8
5. 7
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, 
I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d 
Et hi c s C o m mitt e e s ................................................................. 9 8
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y S I S P L A N....................... 9 9
6. 1
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e ............................................. 1 0 0
6. 2
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y .......................................... 1 0 0
6. 3
A n al y si s P o p ul ati o n s ........................................................... 1 0 1
6. 3. 1
S af et y A n al y si s P o p ul ati o n .................................................. 1 0 1
6. 3. 2
P h ar m a c o ki n eti c A n al y si s P o p ul ati o n .................................. 1 0 1
6. 3. 3
Effi c a c y A n al y si s P o p ul ati o n ................................................ 1 0 1
6. 4
S u m m ari e s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y ................... 1 0 1
6. 5
S af et y A n al y s e s ................................................................... 1 0 1
6. 5. 1 
A d v er s e E v e nt s ................................................................... 1 0 2
6. 5. 2
Cli ni c al L a b or at or y T e st R e s ult s .......................................... 1 0 2
6. 5. 3
Vit al Si g n s ............................................................................ 1 0 2
6. 5. 4
El e ctr o c ar di o gr a m D at a A n al y si s ......................................... 1 0 2
6. 5. 5
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s .................................................... 1 0 2
6. 6
Effi c a c y A n al y s e s ................................................................ 1 0 3

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
9/ P r ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
6. 6. 1
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt .................................................... 1 0 3
6. 6. 2
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................. 1 0 3
6. 6. 3
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................ 1 0 7
6. 6. 4
S u b gr o u p A n al y s e s ............................................................. 1 0 8
6. 7
P h ar m a c o d y n a mi c A n al y s e s
............................................... 1 0 9
6. 8
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s ................................................... 1 0 9
6. 9
I nt eri m A n al y s e s.................................................................. 1 0 9
6. 1 0
C hi n a S u b p o p ul ati o n A n al y s e s ............................................ 1 1 0
7.
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T ............................................. 1 1 0
7. 1
D at a Q u alit y A s s ur a n c e ....................................................... 1 1 0
7. 2
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ............................................. 1 1 1
7. 3
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n ................................................ 1 1 1
7. 4
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s ............................................ 1 1 2
7. 5
R et e nti o n of R e c or d s ........................................................... 1 1 2
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S .................................................................. 1 1 2
8. 1
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s .............................. 1 1 2
8. 2
I nf or m e d C o n s e nt................................................................ 1 1 3
8. 3
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e .................. 1 1 3
8. 4
C o nfi d e nti alit y ...................................................................... 1 1 4
8. 5
Fi n a n ci a l Di s cl o s ur e ............................................................ 1 1 4
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D
A D MI NI S T R A TI O N ................................................................................... 1 1 5
9. 1
St u d y D o c u m e nt ati o n .......................................................... 1 1 5
9. 2
Pr ot o c ol D e vi ati o n s .............................................................. 1 1 5
9. 3
Sit e I n s p e cti o n s ................................................................... 1 1 5
9. 4
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e ....................................................... 1 1 5
9. 5
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e 
S e cr et s ................................................................................ 1 1 6
9. 6
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s ......................................................... 1 1 7
1 0.
R E F E R E N C E S ......................................................................................... 1 1 8

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 0 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1
O v er vi e w of t h e M ar gi n s v er s u s K e y T o xi citi e s of Ri s di pl a m ...... 3 7
T a bl e 2  
Or d er a n d Bl o c k s of A s s e s s m e nt s at Vi sit s W h e n Effi c a c y 
M e a s ur e m e nt s Ar e P erf or m e d, u p t o a n d I n cl u di n g W e e k 
1 0 4 .............................................................................................. 8 2
T a bl e 3
Pri oriti z ati o n Or d er f or Bl o o d S a m pl e s ........................................ 8 3
T a bl e 4  
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ...................... 8 8
T a bl e 5 
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e ....................................... 9 1
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1 
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 1 ............................................. 1 2 1
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 2 ............................................. 1 2 6
A p p e n di x 3
P K/ P D Bl o o d Dr a w s: P art 1 ...................................................... 1 3 0
A p p e n di x 4
P K/ P D Bl o o d Dr a w s: P art 2 ...................................................... 1 3 1
A p p e n di x 5
O p ht h al m ol o g y E x a mi n ati o n:  P art s 1 a n d 2 ............................. 1 3 2

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 3 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

T o e v al u at e t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a s c or e of 4 0 or hi g h er i n t h e C hil dr e n' s
H o s pit al of P hil a d el p hi a I nf a nt T e st of N e ur o m u s c ul ar Di s or d er s ( C H O P -I N T E N D) at
1 2 m o nt h s of tr e at m e nt.

T o e v al u at e t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a n i n cr e a s e of at l e a st 4 p oi nt s o n t h eir
C H O P -I N T E N D s c or e fr o m b a s eli n e at 8 a n d 1 2 m o nt h s of tr e at m e nt.

T o e v al u at e t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e h e a d c o ntr ol at 8, 1 2, a n d 2 4 m o nt h s of
tr e at m e nt ( d efi n e d a s a s c or e of 3 or hi g h er f or it e m 1 2 of t h e C H O P -I N T E N D).

T o a s s e s s t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e t ot al r a w s c or e of t h e B SI D -III gr o s s m ot or s c al e
at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt.

T o a s s e s s t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a r e d u cti o n o f at l e a st 3 0 d e gr e e s i n p h a s e
a n gl e at 1 2 m o nt h s of tr e at m e nt m e a s ur e d b y r e s pir at or y pl et h y s m o gr a p h y ( R P).

T o e v al u at e t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o d o n ot r e q uir e i n v a si v e or n o n -i n v a si v e r e s pir at ory
s u p p ort at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt.

T o a s s e s s a t 1 2 a n d 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e wit h o ut
p er m a n e nt v e ntil ati o n, a s d efi n e d b y 1 6 h o ur s of n o n -i n v a si v e v e ntil ati o n p er d a y or
i nt u b ati o n f or2 1 c o n s e c uti v e d a y s i n t h e a b s e n c e of, or f oll o wi n g t h e r e s ol uti o n of, a n
a c ut e r e v er si bl e e v e nt or tr a c h e o st o m y.

T o a s s e s s t h e i m p a ct of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m o n ti m e -t o-e v e nt ( d e at h, p er m a n e nt
v e ntil ati o n).

T o e v al u at e t h e pr o p orti o n of i nf a nt s wit h t h e a bilit y t o f e e d or all y at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s of
tr e at m e nt.
E x pl or at or y O bj e cti v e s
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e s f or P art 2 of t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

T o e x pl or e t h e eff e ct of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m o n p ar e nt/ c ar e gi v er -r at e d i nf a nt h e alt h
st at u s a n d i m p a ct o n t h e p ar e nt/ c ar e gi v er, a s m e a s ur e d b y t h e I nf a nt T o d dl er Q u ality of
Lif e Q u e sti o n n air e at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s .

T o a s s e s s at 8, 1 2, a n d 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m t h e r ati o b et w e e n t h e c h e st
a n d h e a d cir c u mf er e n c e.

T o e x pl or e t h e tr e at m e nt eff e ct o n pr e -s p e cifi e d di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt s b y 1 2 a n d
2 4 m o nt h s of tr e at m e nt.

T o i n v e sti g at e t h e eff e ct at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m o n m u s cl e
el e ctr o p h y si ol o g y , a s a s s e s s e d b y c o m p o u n d m u s cl e a cti o n p ot e nti al ( C M A P).

T o e x pl or e t h e eff e ct of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m o n t h e n u m b er of h o s pit ali z ati o n s (f or a n y
r e a s o n) p er p ati e nt -y e ar a n d n u m b er of ni g ht s a d mitt e d t o h o s pit al p er i nf a nt at 1 2 a n d
2 4 m o nt h s of tr e at m e nt .

T o e v al u at e at 2 4 m o nt h s t h e eff e ct s of ri s di pl a m o n s u st ai n e d sitti n g f or t h o s e i nf a nt s
sitti n g at 1 2 m o nt h s ( d efi n e d a s sitti n g wit h o ut s u p p ort f or 5 s e c o n d s) .

T o e x pl or e at 2 4 m o nt h s t h e m ai nt e n a n c e of t h e eff e ct s of ri s di pl a m o n r e s pir at or y f u n cti o n
f or t h o s e i nf a nt s w h o a c hi e v e a r e d u cti o n of at l e a st 3 0 d e gr e e s i n p h a s e a n gl e at
1 2 m o nt h s.

T o e x pl or e at 1 2 m o nt h s t h e eff e ct of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m o n cli ni ci a n -r e p ort e d c h a n g e s
i n i nf a nt s’ r e s pir at ory f u n cti o n a n d s w all o wi n g a bilit y, a s m e a s ur e d b y t h e cli ni c al d o m ai n
l e v el it e m s.

T o a s s e s s at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n
w ei g ht a n d l e n gt h/ h ei g ht p er c e ntil e s.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 6 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
E x cl u si o n crit eri a:
I nf a nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntry:
1)
I n a bilit y t o m e et st u d y r e q uir e m e nt s.
2)
C o n c o mit a nt or pr e vi o u s p arti ci p ati o n i n a n y i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e st u d y wit hi n
9 0 d a y s pri or t o s cr e e ni n g or 5 h alf -li v e s, w hi c h e v er i s l o n g er.
3)
C o n c o mit a nt or pr e vi o u s a d mi ni str ati o n of a S M N 2 -t ar g eti n g a nti s e n s e oli g o n u cl e oti d e,
S M N 2 s pli ci n g m o difi er or g e n e t h er a p y eit h er i n a cli ni c al st u d y or a s p art of m e di c al c ar e.
4)
A n y hi st or y of c ell t h er a p y.
5)
H o s pit ali z ati o n f or p ul m o n ar y e v e nt wit hi n t h e l a st 2 m o nt h s, or pl a n n e d at t h e ti m e of
s cr e e ni n g.
6)
U n st a bl e g a str oi nt e sti n al , r e n al, h e p ati c, e n d o cri n e or c ar di o v a s c ul ar s yst e m di s e a s e s.
7)
I n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, i n a d e q u at e v e n o u s or c a pill ary bl o o d a c c e s s f or t h e st u d y
pr o c e d ur e s.
8)
P ati e nt s r e q uiri n g i n v a si v e v e ntil ati o n or tr a c h e o st o m y.
9)
P ati e nt s r e q uiri n g a w a k e n o n -in v a si v e v e ntil ati o n or wit h a w a k e h y p o x e mi a ( S a O 2 9 5 %)
wit h or wit h o ut v e ntil at or s u p p ort.
1 0) P ati e nt s wit h a hi st or y of r e s pir at or y f ail ur e or s e v er e p n e u m o ni a, a n d h a v e n ot f ull y
r e c o v er e d t h eir p ul m o n ar y f u n cti o n at t h e ti m e of s cr e e ni n g.
1 1) M ulti pl e or fi x e d c o ntr a ct ur e s a n d/ or hi p s u bl u x ati o n or di sl o c ati o n at birt h.
1 2) Pr e s e n c e of n o n -S M A -r el at e d c o n c urr e nt s y n dr o m e s or di s e a s e s.
1 3) C o nfir m e d ( 2 c o n s e c uti v e m e a s ur e m e nt s) s y st oli c bl o o d pr e s s ur e ( S B P) or di a st oli c bl o o d
pr e s s ur e ( D B P) o ut si d e t h e 9 5 t h p er c e ntil e f or a g e; r e sti n g h e art r at e 7 0 b p m or 1 7 0 b p m .
1 4) Pr e s e n c e of cli ni c all y r el e v a nt el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) a b n or m aliti e s b ef or e st u d y dr u g
a d m i ni str ati o n; c orr e ct e d Q T i nt er v al u si n g B a z ett’ s m et h o d ( Q T c B) 4 6 0 m s; p er s o n al or
f ami l y hi st or y (fir st d e gr ee r el ati v e s) of c o n g e nit al l o n g Q T s y n dr o m e i n di c ati n g a s af et y ri s k
f or p ati e nt s a s d et er mi n e d b y t h e I n v e sti g at or. Fir st-d e gr e e atri o v e ntri c ul ar bl o c k or i s ol at e d
ri g ht b u n dl e br a n c h bl o c k ar e all o w e d.
1 5) Hi st or y of m ali g n a n c y if n ot c o n si d er e d c ur e d.
1 6) A n y m aj or ill n e s s wit hi n o n e m o nt h b ef or e t h e s cr e e ni n g e x a mi n ati o n or a n y f e bril e ill n e s s
wit hi n o n e w e e k pri or t o s cr e e ni n g a n d u p t o fir st d o s e a d mi ni str ati o n.
1 7) T a ki n g a n y n utri e nt s k n o w n t o m o d ul at e C Y P 3 A a cti vit y ( e. g., gr a p efr uit j ui c e; S e vill e
or a n g e) wit hi n 2 w e e k s pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g s.
1 8) T h e i nf a nt ( a n d t h e m ot h er, if br e a stf e e di n g t h e p ati e nt):
a.
A n y i n hi bit or of C Y P 3 A 4 t a k e n wit hi n 2 w e e k s ( or wit hi n 5 ti m e s t h e eli mi n ati o n
h alf -lif e, w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o d o si n g, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o:
k et o c o n a z ol e, mi c o n a z ol e, itr a c o n a z ol e, fl u c o n a z ol e, er yt hr o m y c i n, cl arit hr o my c i n,
r a niti di n e, ci m eti di n e.
b.
A n y i n d u c er of C Y P 3 A 4 t a k e n wit hi n 4 w e e k s ( or wit hi n 5 ti me s t h e eli mi n ati o n h alf -
lif e, w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o d o si n g, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: rif a m pi ci n,
rif a b uti n, gl u c o c orti c oi d s, c ar b a m a z e pi n e, p h e n y t oi n, p h e n o b ar bit al, St. J o h n' s w ort.
c.
A n y O C T - 2 a n d M A T E s u b str at e s s h all b e a v oi d e d (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o:
a m a nt a di n e, ci m eti di n e, m e m a nti n e, a mil ori d e, f a m oti di n e, m etf or mi n, pi n d ol ol,
r a niti di n e, pr o c ai n a mi d e, v ar e ni cli n e, a c y cl o vir, g a n ci cl o vir, o x ali pl ati n, c e p h al e xi n,
c e p hr a di n e, f e x of e n a di n e).
d.
A n y k n o w n F M O 1 or F M O 3 i n hi bit or s or s u b str at e s.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 7 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
1 9) Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y t e st r e s ult s e. g., Gr a d e 1 a n e mi a, al a ni n e
a m i n otr a n sf er a s e ( A L T) v al u e s e x c e e di n g 1. 5 t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N) u nl e s s t h e
el e v at e d A L T l e v el i s c o n si d er e d of m u s c ul ar ori gi n (i. e., i n t h e a b s e n c e of ot h er e vi d e n c e
of li v er di s e a s e w hi c h i s c o nfir m e d b y el e v at e d cr e ati n e ki n a s e a n d l a ct at e d e h y dr o g e n a s e
[ L D H]). O ut of r a n g e cr e ati n e ki n a s e l e v el s s h o ul d b e r e vi e w e d i n li g ht of t h e u n d erl yi n g
S M A p at h ol o g y of t h e p ati e nt; el e v at e d l e v el s p er s e d o n ot di s q u a lify t h e p ati e nt fr o m t h e
st u d y. I n t h e c a s e of u n c ert ai n or q u e sti o n a bl e r e s ult s, t e st s p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g
m a y b e r e p e at e d b ef or e e nr oll m e nt t o c o nfir m eli gi bilit y.
2 0) A s c ert ai n e d or pr e s u m pti v e h y p er s e n siti vit y ( e. g., a n a p h yl a cti c r e a cti o n) t o ri s dipl a m or t o
t h e c o n stit u e nt s of it s f or m ul ati o n
2 1) C o n c o mit a nt di s e a s e or c o n diti o n t h at c o ul d i nt erf er e wit h, or tr e at m e nt of w hi c h mi g ht
i nt erf er e wit h, t h e c o n d u ct of t h e st u d y, or t h at w o ul d, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or,
p o s e a n u n a c c e pt a bl e ri s k t o t h e s u bj e ct i n t hi s st u d y.
2 2) T h er a p e uti c u s e, d efi n e d a s u s e f or 8 w e e k s or l o n g er, of t h e f oll o wi n g m e di c ati o n s wit hi n
9 0 d a y s pri or t o e nr oll m e nt: ril u z ol e, v al pr oi c a ci d, h y dr o x y ur e a, s o di u m p h e n yl b ut yr at e,
b ut yr at e d eri v ati v e s, cr e ati n e, c ar niti n e, gr o w t h h or m o n e, a n a b oli c st er oi d s, pr o b e n e ci d,
a g e nt s a nti ci p at e d t o i n cr e a s e or d e cr e a s e m u s cl e str e n gt h, a g e nt s wit h k n o w n or
pr e s u m e d hi st o n e d e a c et yl a s e ( H D A C) i n hi bit or y eff e ct, m e di c ati o n s k n o w n t o or s u s p e ct e d
of c a u si n g r eti n al t o xi cit y ( e. g. d ef er o x a m i n e, t o pir a m at e, l at a n o pr o st, ni a ci n, r o si glit a z o n e,
t a m o xif e n, c a nt h a x a nt hi n e, sil d e n afil, a n d i nt erf er o n) a n d m e di c ati o n s wit h k n o w n
p h ot ot o xi cit y li a biliti e s ( e. g., or al r eti n oi d s i n cl u di n g o v er -t h e-c o u nt er [ O T C] f or m ul ati o n s,
a m i o d ar o n e, p h e n ot hi a zi n e s a n d u s e of mi n o c y cli n e). S h ort er u s e of a n y of t h e s e dr u g s
wit hi n 9 0 d a y s pri or t o e nr oll m e nt will b e r e vi e w e d o n a c a s e -b y -c a s e b a si s a n d di s c u s s e d
b et w e e n t h e S p o n s or a n d t h e I n v e sti g at or, w h o will j oi ntl y m a k e t h e d e ci si o n if t h e p ati e nt
c a n b e e nr oll e d i n t h e st u d y. (I nf a nt s w h o ar e o n i n h al e d c orti c o st er oi d s, a d mi ni st er e d
eit h er t hr o u g h a n e b uli z er or a n i n h al er, will b e all o w e d i n t h e st u d y).
a.
I nf a nt s m u st n ot b e gi n tr e at m e nt wit h t h e a b o v e m e di c ati o n s aft er i niti ati n g st u d y
dr u g.
2 3) R e c e ntl y i niti at e d tr e at m e nt (wit hi n 6 w e e k s pri or t o e nr oll m e nt) wit h or al s al b ut a m ol or
a n ot h er 2- a dr e n er gi c a g o ni st t a k e n or all y i s n ot all o w e d. I nf a nt s w h o h a v e b e e n o n or al
s al b ut a m ol ( or a n ot h er 2- a dr e n er gi c a g o ni st) f or 6 w e e k s b ef or e s cr e e ni n g a n d h a v e
s h o w n g o o d t ol er a n c e ar e all o w e d. T h e d o s e of 2- a dr e n er gi c a g o ni st s h o ul d r e m ai n st a bl e
a s m u c h a s p o s si bl e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y. U s e of i n h al e d 2- a dr e n er gi c a g o ni st s
( e. g., f or t h e tr e at m e nt of a st h m a) i s all o w e d.
2 4) Pri or u s e ( at a n y ti m e i n t h e p ati e nt s ’ li v e s) a n d/ or a nti ci p at e d n e e d f or q ui n oli n e s
( c hl or o q ui n e a n d h y dr o xy c hl or o q ui n e), t hi ori d a zi n e, vi g a b atri n, r eti g a bi n e, or a n y ot h er dr u g
k n o w n t o c a u s e r eti n al t o xi cit y d uri n g t h e st u d y d o e s n ot all o w p arti ci p ati o n i n t h e tri al.
I nf a nt s e x p o s e d t o c hlor o q ui n e, h y dr o x y c h ol or o q ui n e, t hi ori d a zi n e, vi g a b atri n, r eti g a bi n e or
dr u g s wit h k n o w n r eti n al t o xi cit y gi v e n t o m ot h er s d uri n g pr e g n a n c y ( a n d l a ct ati o n) s h o ul d
n ot b e e nr oll e d.
2 5) R e c e nt hi st or y (l e s s t h a n 6 m o nt h s) of o p ht h al mi c di s e a s e s ( e. g., gl a u c o m a n ot c o ntr oll e d
b y  tr e at m e nt, c e ntr al s er o u s r eti n o p at h y, i nfl a m m at or y/i nf e cti o u s r eti niti s u nl e s s cl e arl y
i n a cti v e, r eti n al d et a c h m e nt, i ntr a o c ul ar tr a u m a, r eti n al d y str o p h y or d e g e n er ati o n, o pti c
n e ur o p at h y, or o pti c n e uriti s) t h at w o ul d i nt erf er e wit h t h e c o n d u ct of t h e st u d y a s a s s e s s e d
b y  a n o p ht h al m ol o gi st. A n y ot h er a b n or m aliti e s d et e ct e d wit h O C T at s cr e e ni n g
( e. g., r eti n al l a y er a b n or m aliti e s, e d e m a, c ysti c or atr o p hi c c h a n g e s) m u st b e di s c u s s e d
wit h t h e I n v e sti g at or, O p ht h al m ol o gi st, a n d wit h t h e S p o n s or, w h o will j oi ntl y m a k e t h e
d e ci si o n if t h e p ati e nt m a y b e e nr oll e d i n t h e st u d y. I nf a nt s i n w h o m O C T m e a s ur e m e nt of
s uffi ci e nt q u alit y c a n n ot b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g will n ot b e e nr oll e d.
L E N G T H O F S T U D Y

T h e d ur ati o n of t h e st u d y f or e a c h i nf a nt e nr oll e d i n P art 1 ( n ot i n cl u di n g t h e e xt e n si o n
p h a s e) will b e di vi d e d a s f oll o w s:
S cr e e ni n g: U p t o 3 0 d a y s pri or t o fir st d o s e .

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 8 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
Tr e at m e nt P eri o d: mi ni m u m of 2 w e e k s at st e a d y st at e e x p o s ur e ( a s d e ci d e d b y t h e I nt er n al 
M o nit ori n g C o m mitt e e [I M C]).

T h e d ur at i o n of t h e st u d y f or e a c h i nf a nt e nr oll e d i n P art 2 ( n ot i n cl u di n g t h e e xt e n si o n
p h a s e) will b e u p t o 2 5 m o nt h s a s f oll o w s :
S cr e e ni n g: u p t o 3 0 d a y s pri or t o fir st d o s e.
Tr e at m e nt p eri o d: 2 4 m o nt h s fr o m t h e st art of d o si n g, wit h t h e pri m ar y a n al ysi s aft er t h e l a st
i nf a nt r e a c h e s a mi ni m u m of 1 2 m o nt h s of tr e at m e nt.
Aft er e a c h i nf a nt c o m pl et e s 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt, h e or s h e will e nt er a n o p e n -l a b el
e xt e n si o n.
E N D O F S T U D Y
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s. L P L V 
is ex pe cte d t o o c c ur at t he l atest w he n t he l ast p atie nt e nr olle d i n t he st u d y h as c o m plete d 
2 4 m o nt hs i n t he tre at me nt p h ase a n d 3 ye ars i n t he o pe n l a bel e xte nsi o n .
T h e st u d y will c o nti n u e u ntil t he E O S, or a s p er l o c al r e g ul ati o n, or p er t h e S p o n s or’ s d e ci si o n t o 
t er mi n at e ri s di pl a m d e v el o p m e nt. T h e le n gth of t he st u d y  will n ot e x c e e d 5 ye ars aft er t h e l a st 
p ati e nt i s e nr oll e d i n t h e st u d y.
After c o m pleti o n of 2 4 m o nt hs of tre at me nt, e a c h p atie nt will e nter t he o pe n -l a bel e xte nsi on 
p h ase f or a n a d diti o n al 3 ye ars. After a p atie nt h as c o m plete d 3 ye ars i n t he o pe n -l a bel 
e xte nsi o n, t he p atie nt m a y c o nti n ue i n t he st u d y u ntil E O S, pr o vi de d t h at ris di pl a m is n ot 
c o m mer ci all y a v ail a ble i n t he p atie nt's c o u ntr y .
O U T C O M E M E A S U R E S
S A F E T Y O U T C O M E M E A S U R E S
T h e s af et y  o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of s eri o u s a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e of a b n or m al l a bor at or y v al u e s.

I n ci d e n c e of a b n or m al E C G v al u e s.

Vit al si g n s a b n or m aliti e s, i n cl u di n g b o d y  t e m p er at ur e, s yst oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e,
h e art r at e, r e s pir at or y r at e.

O p ht h al m ol o gi c al a s s e s s m e nt s a s a p pr o pri at e f or a g e.

P h y s i c al e x a mi n ati o n.

A nt hr o p o m etri c e x a mi n ati o n, i n cl u di n g w ei g ht, h ei g ht, h e a d, a n d c h e st cir c u mf er e n c e.
A d v er s e e v e nt s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e e ntir e st u d y 
( s cr e e ni n g t hr o u g h o pe n -l a bel e xte nsi o n or t he st u d y c o m pleti o n/e arl y wit h dr a w al visit a nd 
f oll o w-u p).
P H A R M A C O KI N E TI C O U T C O M E M E A S U R E S
Bl o o d s a m pl e s f or d et er mi n ati o n of pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of ri s di pl a m, a n d it s m et a b olit e( s) a s 
a p pli c a bl e, will b e c oll e ct e d a s d et ail e d i n t h e S o A. T h e f oll o wi n g p ar a m et er s will b e c al c ul at e d 
(if p o s si bl e, b a s e d o n t h e a v ail a bl e d at a):

C o n c e ntr ati o n p er ti m e -p oi nt li st e d.

P e a k pl a s m a c o n c e ntr ati o n ( C m a x ).

Ar e a u n d er t h e c ur v e ( A U C).

C o n c e ntr ati o n at t h e e n d of a d o si n g i nt er v al ( C tr o u g h) t o a s s e s s st e a d y-st at e.

Ot h er P K p ar a m et er s a s a p pr o pri at e

P H A R M A C O D Y N A M I C O U T C O M E M E AS U R E S
T h e fl ui d P D a s s e s s m e nt s ( S M N m R N A a n d S M N pr ot ei n i n bl o o d) will b e p erf or m e d a s 
d et ail e d i n t h e S o A.
E F FI C A C Y O U T C O M E M E A S U R E S
T h e effi c a c y  o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

M ot or mi l e st o n e s a c hi e v e d a s a s s es s e d b y t h e Gr o s s M ot or S c al e of t h e B SI D -III.

M ot or mil e st o n e s a c hi e v e d a s a s s e s s e d b y H a m m er s mit h I nf a nt N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n
M o d ul e
2 ( HI N E -2).

C H O P -I N T E N D.

R P.

Di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt s.

C M A P.

L e v el of r e s pir at or y s u p p ort.

V e ntil ati o n fr e e -s ur vi v al.

A bilit y t o s w all o w a n d t o f e e d or all y.

Cli ni ci a n -r e p ort e d r e s pir at or y f u n cti o n a n d a bilit y t o s w all o w it e m s.

C h a n g e i n h ei g ht a n d w ei g ht.
P A R E N T/ C A R E GI V E R R E P O R T E D O U T C O M E M E A S U R E S
T h e p ar e nt/ c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e m e a s ur e f or t hi s st u d y i s a s f oll o w s:

P ar e nt/ c ar e gi v er -rat e d i nf a nt h e alt h st at u s a n d i m p a ct o n t h e p ar e nt/ c ar e gi v er, a s
m e a s ur e d b y t h e I nf a nt T o d dl er Q u alit y of Lif e (I T Q O L) Q u e sti o n n air e.
BI O M A R K E R/ G E N O T Y PI N G S A M P L E C O L L E C TI O N
Cli ni c al G e n ot y pi n g ( C G) S a m pl e s
A si n gl e m a n d at or y w h ol e bl o o d s a m pl e will b e t a k e n fr o m e v er y p ati e nt at s cr e e ni n g f or D N A 
e xtr a c ti o n. T h e D N A will b e u s e d t o d et er mi n e t h e n u m b er of c o pi e s of t h e S M N 2  g e n e a n d t o 
c o nfir m S M N 1  g e n e m ut ati o n or d el eti o n.
A m a n d at or y w h ol e bl o o d s a m pl e wi ll b e t a k e n f or D N A e xtr a cti o n fr o m e v er y p ati e nt o n c e 
e nr oll e d o nt o t h e st u d y a n d m a y  b e u s e d f or a d diti o n al c o nfir m at or y  t e sti n g of S M N 1
d el eti o n/ S M N 2  c o p y  n u m b er.
S a m pl e s m a y  b e u s e d f or e x pl or at or y a n al y si s/ a s s a y d e v el o p m e nt r el at e d t o S M A, i n c l u di n g, 
b ut n ot li mit e d t o, mit o c h o n dri al D N A a n d g e n e s r el at e d t o S M N f u n cti o n or tr e at m e nt r e s p o n s e.
I N V E S TI G ATI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T
E x pl or at or y P art 1:
T h e I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct (I M P) will b e s u p pli e d i n  b ottl e s c o nt ai ni n g 2 0 m g  or 
1 2 0  m g  of ri s dipl a m d r u g s u b st a n c e ( n o e x ci pi e nt). B ef or e a d mi ni str ati o n, t h e dr u g su b st a n c e 
will b e c o n stit ut e d wit h a s ol v e nt, w hi c h i s pr e p ar e d b y di s s ol vi n g a pr o vi d e d e x ci pi e nt bl e n d 
wit h w at er f or i nj e cti o n. F or t h e fir st i nf a nt( s), a f urt h er di l uti o n st e p i s f or e se e n t o e n a bl e t h e 
a d m i ni str ati o n of a l o w st arti n g d o s e.
C o nfir m at or y  P art 2:
T h e I M P will c h a n g e t o a n e w f or m ul ati o n w hi c h i s s u p pli e d i n b ottl e s fill e d wit h p o w d er bl e n d s 
c o nt ai ni n g 2 0 m g or 6 0 m g of  ri s di pl a m dr u g s u b st a n c e a s w ell a s all e x ci pi e nt s. T h e dr u g 
s ol uti o n c a n b e dir e ctl y c o n stit ut e d wit h p urifi e d w at er i n t h e  b ottl e of t h e I M P.
ri s di pl a m s h o ul d b e t a k e n or all y o n c e d ail y. I n t h e c a s e of br e a stf e e di n g, t h e p ati e nt s h o ul d b e 
f e d pri or t o d o si n g, wi n d e d , a n d t h e st u d y m e di c ati o n a d mi ni st er e d. St u d y p arti ci p a nt s u n a bl e t o 
s w all o w t h e st u d y m e di c ati o n a n d w h o h a v e a  n a s o -g a stri c or g a str o st o m y t u b e i n sit u s h o ul d 
r e c ei v e t h e st u d y m e di c ati o n b y b ol u s vi a t h e t u b e.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
1 9 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

P R O C E D U R E S
S c h e d ul e of a s s e s s m e nt s t a bl e s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di c e s.
S T A T I S TI C AL M E T H O D S
T h e a n al y s e s of t hi s s t u d y will b e str u ct ur e d i nt o t w o p art s; e x pl or at or y (P art  1)  t o s el e ct t h e 
d o s e a n d c o nfir m at or y ( P art  2) t o e v al u at e t h e tr e at m e nt eff e ct of ri s di pl a m.
F oll o wi n g t h e d o s e s el e cti o n f or P art  2, d at a fr o m t h e e x pl or at or y P art  1  of t hi s st u d y ( a n d t h e 
P art  1 e xt e n si o n p h a s e) m a y b e l o c k e d at i nt er v al s i n or d er t o a n al y z e a n d r e p ort t h e s af et y, 
P K/ P D , a n d e x pl or at or y effi c a c y of t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i nt o P art  1 o nl y.
A d at a b a s e l o c k f or t h e p ur p o s e of t h e pri m ar y a n al y si s a n d a n al y s e s of t h e 1 2 - mo nt h 
s e c o n d ar y a n d e x pl or at or y e n d p oi nt s will o c c ur o n c e t h e l a st i nf a nt e nr oll e d i nt o P art  2 d uri n g 
t h e gl o b al e nr oll m e nt p h a s e h a s eit h er c o m pl et e d hi s/ h er 1 2- mo nt h a s s e s s m e nt or h a s b e e n 
wit h dr a w n. At t h e ti m e of t h e pri m ar y  a n al ysi s,  all a v ail a bl e effi c a c y  d at a p o st M o nt h  1 2 will b e 
r e p ort e d. All a v ail a bl e s af et y d at a i n b ot h p art s of t h e st u d y will b e r e p ort e d. A d at a b a s e l o c k f or 
t h e a n al y s e s of t h e 2 4- mo nt h s e c o n d ar y a n d e x pl or at or y e n d p oi nt s will o c c ur o n c e t h e l a s t 
i nf a nt e nr oll ed i nt o P art  2  d uri n g t h e gl o b al e nr oll m e nt p h a s e h a s eit h er c o m pl et e d hi s/ h e r 
2 4 - mo nt h a s s e s s m e nt or h a s b e e n wit h dr a w n.
T h e gl o b al p o p ul ati o n will i n cl u d e all i nf a nt s e nr oll e d d uri n g t h e gl o b al e nr oll m e nt p h a s e 
(i n cl u di n g i nf a nt s e nr oll e d at 
-re c o g ni z e d sit e s d uri n g t h e gl o b al p h a s e), a n d t h e C hi n a 
s u b p o p ul ati o n will i n cl u d e all i nf a nt s e nr oll e d at  
-re c o g ni z e d sit e s (i. e.,  d uri n g b ot h t h e 
gl o b al e nr oll m e nt p h a s e a n d t h e e xt e n d e d C hi n a e nr oll m e nt p h a s e ). S e p ar at e a n al ys e s will b e 
p erf or m e d f or t h e g l o b al p o p ul ati o n a n d t h e C hi n a s u b p o p ul ati o n.
E F FI C A C Y A N A L Y S E S
T h e i nt e nt -to -tr e at (I T T) p o p ul ati o n will b e t h e pri m ar y a n al y si s p o p ul ati o n for all effi c a c y 
a n al y s e s. T h e I T T p o p ul ati o n i s  d efi n e d a s all e nr oll e d i nf a nt s, r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y 
r e c ei ve d tr e at m e nt or n ot.
T h e c o nfir m at or y  effi c a c y a n al y s e s will o nl y i n cl u d e d at a fr o m t h e i nf a nt s e nr oll e d i nt o P art  2 of 
t h e st u d y; it will n ot i n cl u d e d at a fr o m t h e P art  1  i nf a nt s w h o will b e a n al y z e d t o s el e ct t h e d o s e. 
Effi c a c y  d at a of t h e i nf a nt s e nr oll e d i nt o  P art  1  will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y, u si n g i n di vi d u al 
p ati e nt pl ot s or li sti n g s ( a s a p pr o pri at e) a n d pr e s e nt e d s e p ar a t el y fr o m t h e c o nfir m at or y effi c a c y 
a n al y si s of  P art  2.
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt
T h e pri m ar y  e n d p oi nt f or t h e c o nfir m at or y  P ar t 2  of t h e st u d y i s t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e 
sitti n g wit h o ut s u p p ort  aft er  1 2  m o nt h s  of tr e at m e nt. I nf a nt s w h o d o n ot a c hi e v e sitti n g, or h a v e 
n ot m ai nt ai n e d sitti n g a c hi e v e d e arli er, or h a v e b e e n wit h dr a w n, or di e d, will b e cl a s sifi e d a s 
n o n -re s p o n d er s (i. e., n o n - sitt er s) f or t h e pri m ar y a n al ysi s. Sitti n g i s d efi n e d a s ‘ sit s wit h o ut 
s u p p ort f or 5  s e c o n d s’ a s a s s e s s e d i n It e m 2 2 of t h e  B SI D -III gr o s s m ot or s c al e. T h e 
a s s e s s m e nt of t h e i n d e p e n d e nt c e ntr al r e a d er s will b e u s e d f or t h e pri m ar y a n al y sis.
T h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e a n d sitti n g aft er 1 2  m o nt h s of tr e at m e nt will b e 
pr e s e nt e d wit h a t w o - si d e d 9 0 % Cl o p p er- Pe ar s o n ( E x a ct) c o nfi d e n c e i nt er v al. A n e x a ct 
bi n o mi al t e st will b e p erf or m e d. T h e h y p ot h e si s t o b e t e st e d i s t h at t h e  pr o p orti o n of i nf a nt s w h o 
sit o n tr e at m e nt ( p) i s:
H o: p  5 % ( n ull) v er s u s H a: p  5 % ( alt er n ati v e). 
If t h e o n e- si d e d p- val u e i s  5 % t h e n, t h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d. If t h e l o w er li mit of t h e 
t w o- si d e d 9 0 % c o nfi d e n c e i nt er v al i s a b o v e t h e 5 % t hr e s h ol d, t h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e st u d y 
will b e c o n si d er e d a c hi e v e d.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 0 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e s e c o n d ar y effi c a c y  e n d p oi nt s i n P art 2 ar e a s f oll o w s:

M ot or F u n cti o n a n d D e v el o p m e nt Mil e st o n e s: Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a s c or e
of 4 0 or hi g h er i n t h e C H O P -I N T E N D at M o nt h
1 2 ; pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a n
i n cr e a s e of at l e a st 4 p oi nt s i n t h eir C H O P -I N T E N D s c or e fr o m b a s eli n e at M o nt h 8 a n d
M o nt h
1 2; p r o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e h e a d c o ntr ol at M o nt h 8, M o nt h
1 2, a n d
M o nt h
2 4 ( d efi n e d a s a s c or e of 3 or hi g h er f or it e m 1 2 of t h e C H O P -I N T E N D); c h a n g e fr o m
b a s eli n e i n t h e t ot al r a w s c or e of t h e B SI D -III gr o s s m ot or s c al e at M o nt h
1 2 a n d M o nt h
2 4;
pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e t h e att ai n m e nt l e v el s of t h e m ot or mil e st o n e s a s a s s e s s e d
i n t h e HI N E-2 at M o nt h
8 ( h e a d c o ntr ol, a bilit y t o ki c k, r olli n g ), M o nt h
1 2, a n d M o nt h
2 4;
pr o p orti o n of m ot or mil e st o n e r e s p o n d er s a s a s s e s s e d b y HI N E -2 at M o nt h 1 2 a n d
M o nt h
2 4; hi g h e st m ot or mil e st o n e a c hi e v e d b y M o nt h
1 2 a n d M o nt h 2 4; pr o p orti o n of
i nf a nt s w h o ar e ali v e a n d sitti n g wit h o ut s u p p ort f or 5 s e c o n d s at M o nt h
2 4 ( d efi n e d a s p er
t h e pri m ar y e n d p oi nt); pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e a n d sitti n g with o ut s u p p ort f or
3 0 s e c o n d s at M o nt h 2 4 ( d efi n e d a s “ Sit s wit h o ut s u p p ort f or 3 0 s e c o n d s” a s a s s e s s e d i n
It e m 2 6 of t h e B SI D -III gr o s s m ot or s c al e); pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e a n d st a n di n g
at M o nt h
2 4 ( d efi n e d a s ‘ St a n d s Al o n e’ a s a s s e s s e d i n It e m 4 0 of t h e B SI D -III gr o s s m ot or
s c al e); pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e a n d w al ki n g at M o nt h
2 4 ( d efi n e d a s ‘ Wal k s Al o n e’
a s a s s e s s e d i n It e m 4 2 of t h e B SI D -III gr o s s m ot or s c al e).

S ur vi v al a n d V e ntil ati o n -Fr e e S ur vi v al : Ti m e t o d e at h or p er m a n e nt v e ntil ati o n (d efi n e d
a s 1 6 h o ur s of n o n -i n v a si v e v e ntil ati o n p er d a y or i nt u b ati o n f or2 1 c o n s e c uti v e d a y s i n
t h e a b s e n c e of, or f oll o wi n g t h e r e s ol uti o n of, a n a c ut e r e v er si bl e e v e nt or tr a c h e o st o m y)
fr o m e nr oll m e nt, ti m e t o d e at h fr o m e nr oll m e nt, pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e wit h o ut
p er m a n e nt v e ntil ati o n at M o nt h
1 2 a n d M o nt h
2 4, pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e at
M o nt h
1 2 a n d M o nt h
2 4 .

R e s pir at or y: Ti m e t o p er m a n e nt v e ntil ati o n fr o m e nr o ll me nt, pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e
wit h o ut p er m a n e nt v e ntil ati o n at M o nt h 1 2 a n d M o nt h
2 4, pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e
a r e d u cti o n of at l e a st 3 0 d e gr e e s i n t h eir p h a s e a n gl e fr o m b a s eli n e, a s m e a s ur e d b y R P,
at M o nt h
1 2, pr o p orti o n of i nf a nt s w h o d o n ot r e q uir e i n v a si v e or n o n -i n v a si v e r e s pir at ory
s u p p ort at M o nt h 1 2 a n d M o nt h 2 4 .

N utriti o n: Pr o p orti o n of i nf a nt s wit h t h e a bilit y t o f e e d or all y at M o nt h 1 2 a n d M o nt h 2 4.
S A F E T Y A N A L Y S E S
All i nf a nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of st u d y m e di c ati o n  (ri s di pl a m) will b e i n cl u d e d i n t h e 
s af et y p o p ul ati o n.
S af et y d at a will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y u si n g t h e s af et y p o p ul ati o n. I n  P art  1,  s af et y d at a 
will b e pr e s e nt e d i n s u m m ari e s, li sti n g s or i n di vi d u al p ati e nt pl ot s ( a s a p pr o pri at e) b y 
d o s e/ e x p o s ur e l e v el. F or  P art  2,  t h e s af et y d at a will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y f or t h e fir st 1 2 -
m o nt h p eri o d (i. e., 1 2 - mo nt h d at a f or e a c h i n di vi d u al i nf a nt) a n d f or  all a v ail a bl e s af et y d at a  
c oll e ct e d at t h e ti m e of t h e a n al y si s. Si mil ar s u m m ari e s f or t h e fir st 2 4 - mo nt h p eri o d will b e  
pr e s e nt e d at t h e ti m e of t h e 2 4 - mo nt h a n al y si s r e p orti n g e v e nt.
S A M P L E SI Z E J U S TI FI C A TI O N
I n P art  1,  t h e t ar g et s a m pl e si z e i s 8  i nf a nt s, 4 e nr oll e d t o e a c h d o s e l e v el. Wit h 8 i nf a nt s 
e x p o s e d t o  ri s di pl a m, t h er e i s o v er a n 8 0 % c h a n c e to d et e ct a n A E i n at l e a st o n e i nf a nt, gi v e n 
t h at t h e tr u e u n d erl yi n g a d v er s e e v e nt r at e i s 2 0 %. Wi t h 4  i nf a nt s e x p o s e d at e a c h d o s e l e v el, 
t h e pr o b a bilit y t o d et e ct a n A E i n at l e a st o n e i nf a nt, gi v e n th at t h e tr u e u n d erl yi n g a d v er s e 
e v e nt r at e i s 3 0 %, i s  7 6 %.
I n P art  2,  t h e t ar g et s a m pl e si z e i s 4 0  i nf a nt s. T hi s s a m pl e si z e pr o vi d e s at l e a st 9 0 % p o w er t o 
t e st t h e n ull h y p ot h e si s H o: p 5 % v er s u s alt er n ati v e h y p ot h e si s H a: p  5 %, if t h e tr u e 
pr o p orti o n of i nf a nt s  w h o w o ul d sit o n tr e at m e nt i s 2 0 %. T hi s is b a s e d o n a n e x a ct bi n o mi al t e st 
wit h a o n e si d e d 5 % si g nifi c a n c e l e v el. T h e mi ni m u m n u m b er of i n f a nt s n e e d e d t o b e o b s er v e d 
sitti n g i s 5 o ut of 4 0 f or a st ati sti c all y si g nifi c a nt r e s ult.  If m or e t h a n 4 0 i nf a nt s ar e e nr oll e d, t h e 
n u m b er of b a bi e s r e q uir e d  t o m e et t h e pri m ar y e n d p oi nt will i n cr e a s e. F urt h er d et ail s ar e 
pr o vi d e d i n t h e S A P . If i n P art 2, 5 o ut of 4 0 i nf a nt s sit t h e l o w er li mit of t h e  -tw o si d e d - 9 0 % 
Cl o p p er- P e ar s o n ( E x a ct) c o nfi d e n c e i nt er v al w o ul d b e a b o v e  5 %.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 1 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

N o all o w a n c e h a s b e e n m a d e f or i nf a nt s w h o wit h dr a w e arl y a s t h e s e i nf a nt s will b e cl a s sifi e d 
a s a n o n -r e s p o n d er/ n o n-sitt er a n d i n cl u d e d wit hi n t h e pri m ar y a n al y si s.
I nt eri m An al y s e s
A s t hi s st u d y i s o p e n -l a b el, o n c e at l e a st 5 i nf a nt s e nr oll e d i nt o t h e c o nfir m at or y P art 2 d uri n g 
t h e gl ob al e nr oll m e nt p h a s e h a v e m et t h e pri m ar y  e n d p oi nt of sitti n g wit h o ut s u p p ort at 
M o nt h
1 2 ( a s a s s e s s e d b y t h e i n d e p e n d e nt c e ntr al r e a d er s), t h e mi ni m u m n u m b er of i nf a nt s 
n e e d e d f or a st ati sti c all y si g nifi c a nt r e s ult will h a v e b e e n a c hi e v e d a n d t h e pri m ar y o bj e cti v e of 
t h e st u d y will b e c o n si d er e d a c hi e v e d at t hi s e arli er ti m e-p oi nt. T h e st u d y will n ot b e st o p p e d 
a n d all 4 0 i nf a nt s e nr oll e d wit hi n t h e c o nfir m at or y P art 2 will c o nti n u e t o r e c ei v e 1 2 m o nt h s of 
tr e at m e nt i n or d er t o pr o vi d e a n u n bi a s e d e sti m at e of t h e pr o p orti o n of i nf a nt s sitti n g at 
M o nt h
1 2.
I n a d diti o n, a f utilit y a s s e s s m e nt f or effi c a c y will b e c o n d u ct e d aft er t h e fir st 1 4 i nf a nt s e nr oll e d 
i nt o t h e c o nfir m at or y P art 2 of t h e st u d y r e a c h 1 2 m o nt h s of tr e at m e nt or h a v e b e e n wit h dr a w n. 
If t h e pr e di cti v e pr o b a bilit y of “ s u c c e s s” ( d efi n e d a s o b s er vi n g 5 o ut of 4 0 sitti n g) i s l e s s t h a n 1 0 % 
( c orr e s p o n di n g t o n o i nf a nt h a s m et t h e pri m ar y e n d p oi nt of sitti n g wit h o ut s u p p ort at M o nt h 1 2 
i n t h e fir st 1 4 i nfa nt s e nr oll e d i n P art 2) t h e n t h e S p o n s or m a y  c o n si d er st o p pi n g t h e st u d y.
I nt eri m a n al y s e s f or effi c a c y a n d f utilit y will b e p erf or m e d b y t h e S p o n s or a n d t h e r e s ult s 
pr e s e nt e d t o t h e i D M C. T h e i D M C will b e r e q u e st e d t o r e vi e w all a v ail a bl e s af et y d at a a n d
a s k e d t o pr o vi d e a n i n d e p e n d e nt a s s e s s m e nt of t h e b e n efit ri s k pr ofil e of ri s di pl a m i n t h e Ty p e 1 
S M A p o p ul ati o n at t hi s e arli er ti m e p oi nt. T h e fi n al d e ci si o n b a s e d o n t h e 
i D M C- r e c o m m e n d ati o n will b e m a d e b y t h e S p o n s or.
LI S T O F P R O HI BI T E D M E DI C A TI O N S
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n i s e x pli citl y pr o hi bit e d f or t h e p ati e nt s a n d t h e m ot h er if br e a stf e e di n g 
t h e i nf a nt:

A n y i n hi bit or of C Y P 3 A 4, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: k et o c o n a z ol e, mi c o n a z ol e,
itr a c o n a z ol e, fl u c o n a z ol e, er yt hr o my c i n, cl arit hr o my c i n, r a niti di ne, ci m eti di n e.

A n y i n d u c er of C Y P 3 A 4, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: rif a m pi ci n, rif a b uti n, gl u c o c orti c oi d s,
c ar b a m a z e pi n e, p h e n yt oi n, p h e n o b ar bit al, St. J o h n' s w ort.

A n y O C T 2 a n d M A T E s u b str at e s s h all b e a v oi d e d, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: a m a nt a di n e,
ci m eti di n e, m e m a nti n e, a mil ori d e, f a m oti di n e, m etf or mi n, pi n d ol ol, r a niti di n e, pr o c ai n a mi d e,
v ar e ni cli n e, a c y cl o vir, g a n ci cl o vir, o x ali pl ati n, c e p h al e xi n, c e p hr a di n e, f e x of e n a di n e.

A n y k n o w n F M O 1 or F M O 3 i n hi bit or s or s u b str at e s.
U s e of t h e f oll o wi n g t h er a pi e s i s pr o hi bit e d f or at l e a st 9 0 d a y s pri or t o e nr oll m e nt ( u nl e s s t h e 
I n v e sti g at or h a s c o n s ult e d wit h t h e S p o n s or d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d a n d b ot h h a v e a gr e e d 
t h at t h e pri or u s e will n ot c o n stit ut e a ri s k t o t h e p ati e nt), a n d d uri n g t h e st u d y:

M e di c ati o n s i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of S M A:  ril u z ol e, v al pr oi c a ci d, h y dr o xy ur e a,
s o di u m p h e n yl b ut yr at e, b ut yr at e d eri v ati v e s, cr e ati n e, c ar niti n e, gr o wt h h or m o n e, a n a b oli c
st er oi d s, pr o b e n e ci d, b ort e z o mi n, q u er c eti n, c hr o ni c or al or p ar e nt er al u s e of c orti c o st er oi d s
(i n h al e d c orti c o st er oi d u s e i s all o w e d, s e e a b o v e), a g e nt s a nti ci p at e d t o i n cr e a s e or
d e cr e a s e m u s cl e str e n gt h or a g e nt s wit h k n o w n or pr e s u m e d H D A C i n hi biti o n a cti v ity, a n d
a n y pri or u s e of S pi nr a z a T M or a n y ot h er S M N 2 -t ar g eti n g a nti s e n s e oli g o n u cl e oti d e, S M N-2
s pli ci n g m o difi er or g e n e t h er a p y ar e pr o hi bit e d.

M e di c ati o n s wit h k n o w n r eti n al t o xi cit y li a biliti e s: A mi o d ar o n e, p h e n ot hi a zi n e s, a n d
c hr o ni c u s e of mi n o c y c li n e.

P ati e nt s s h o ul d n ot h a v e r e c ei v e d t h e f oll o wi n g dr u g s at a n y ti m e i n t h eir li v e s a n d ar e
pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y: q ui n oli n e s ( c hl or o q ui n e a n d h y dr o x y c hl or o q ui n e), t hi ori d a zi n e,
vi g a b atri n a n d r eti g a bi n e at a n y ti m e i n t h eir li v e s
U s e of t h e f oll o wi n g t h er a pi e s i s pr o hi bit e d  f or t h e p ati e nt s , a n d f or t h e m ot h er if br e a stf e e di n g 
t h e i nf a nt d uri n g t h e st u d y a n d i n t h e pr e c e di n g 9 0  d a y s of e nr oll m e nt: d ef er o x a mi n e, 
t o pir a m at e, l at a n o pr o st, ni a ci n ( n ot a p pli c a ble if use d as a n utriti o n al s u p ple me nt), 
r o si glit a z o n e, t a m o xif e n, c a nt h a x a nt hi n e, sil d e n afil, i nt erf er on or a n y ot h er dr u g s k n o w n t o 
c a u s e r eti n al t o xi cit y.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 2 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 3 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
A E
A d v er s e e v e nt s
A L T
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e
a P T T
A cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e
A S T
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e
A U C
Ar e a u n d er t h e c ur v e
A U C 0 2 4 h
Ar e a u n d er t h e c ur v e fr o m ti m e 0 t o 2 4 h o ur s
A U C 0 2 4 h, s s
Ar e a u n d er t h e c ur v e fr o m ti m e 0 t o 2 4 h o ur s at st e a d y 
st at e
A U C 0 l a st
Are a u n der c ur ve fr o m ti me 0 t o l ast me as ur a ble 
c o n ce ntr ati o n
B P
Bl o o d pr e s s ur e
B SI D -III
B a yl e y s c al e s of i nf a nt a n d t o d dl er d e v el o p m e nt – t hir d 
e diti o n
C D C
C e nt er s f or di s e a s e c o ntr ol a n d pr e v e nti o n
C H O P -I N T E N D
C hil dr e n’ s h o s pit al of P hil a d el p hi a i nf a nt t e st of 
n e ur o m u s c ul ar di s or d er s
C M A P
C o m p o u n d m u s cl e a cti o n p ot e nti al
C m a x
P e a k pl a s m a c o n c e ntr ati o n
C N S
C e ntr al n er v o u s s y st e m
C R O
C o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n
C T C A E
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s
C tr o u g h
C o n c e ntr ati o n at t h e e n d of a d o si n g i nt er v al
C Y P
C y t o c hr o m e P 4 5 0
D B P
Di a st oli c bl o o d pr e s s ur e
D DI
Dr u g -dr u g i nt er a cti o n
D N A
D e o x yri b o n u cl ei c a ci d
D T R
D e e p t e n d o n r efl e x
E C
Et hi c s C o m mitt e e
E C G
El e ctr o c ar di o gr a m s
e C R F
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m
E D C
El e ctr o ni c d at a c a pt ur e
E E A
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a
E R G
El e ctr or eti n o gr a m
E S F
Eli gi bilit y S cr e e ni n g F or m
E U
E ur o p e a n C o m mi s si o n
F D A
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n
F L
F ull l e n gt h

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
2 5 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
Q T c
Q T c orr e ct e d f or h e art r at e
Q T c B
Q T c orr e ct e d f or h e art r at e u si n g t h e B a z ett’ s 
c orr e cti o n f a ct or
R B C
R e d bl o o d c ell
R N A
Ri b o n u cl ei c a ci d
R P
R e s pir at or y pl et h y s m o gr a p h y
R R
R R i nt er v al
S A D
Si n gl e a s c e n di n g d o s e
S A E
S eri o u s a d v er s e e v e nt
S A P
St ati sti c al a n al y si s pl a n
S B P
S y st oli c bl o o d pr e s s ur e
S D -O C T
S p e ctr al d o m ai n -o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y
S M A
S pi n al m u s c ul ar atr o p h y
S M N
S ur vi v al of m ot or n e ur o n
S M N 1
S M N 1 g e n e
S o A
S c h e d ul e of a s s e s s m e nt s
tm a x
Ti m e  of m a xi m u m c o n c e ntr ati o n
U L N
U p p er li mit of n or m al
U S
U nit e d St at e s
W B C
W h it e bl o o d c ell

1.
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E
1. 1
B A C K G R O U N D O N DI S E A S E
S pi n al m u s c ul ar atr o p h y  ( S M A) i s a n a ut o s o m al r e c e s si v e n e ur o m u s c ul ar di s or d er 
c h ar a ct eri z e d b y t h e pr o gr e s si v e l o s s of pr o xi m al m ot or n e ur o n s  l e a di n g t o m u s cl e 
w e a k n e s s a n d pr of o u n d n e ur o m ot or di s a bilit y b e gi n ni n g i n  i nfa n c y ( Cr a wf or d et al 1 9 9 6; 
L u n n  et al 2 0 0 8). It i s t h e l e a di n g g e n eti c c a u s e of m ort alit y i n i nf a nt s a n d y o u n g 
c hil dr e n, wit h a n i n ci d e n c e of 1 i n ~ 1 1, 0 0 0  li v e birt h s a n d a c arri er fr e q u e n c y e sti m at e d at 
1 i n 
5 0 7 0 i n di vi d u al s ( S u g ar m a n et al 2 0 1 2).
Cli ni c all y, S M A r a n g e s i n di s e a s e s e v erit y. F or cl a s sifi c ati o n p ur p o s e s, p ati e nt s ar e 
u s u all y c at e g ori z e d i nt o f o ur m ai n  s u bt y p e s b a s e d o n cli ni c al crit eri a, i n cl u di n g a c hi e vi n g 
( or f aili n g t o a c hi e v e) p h y si c al m ot or mil e st o n e s, a g e of o n s et a n d lif e s p a n ( M u n s at et al 
1 9 9 2):  T y p e  1 S M A or W e r d ni g- Hoff m a n n di s e a s e ( s e v er e i nf a ntil e t y p e, o n s et b ef or e 
6  m o nt h s of a g e, p ati e nt s n e v er sit wit h o ut s u p p ort, wit h d e at h d u e t o r e s pir at or y di str e s s 
u s u all y wit hi n  2  y e ar s ), T y p e 2 S M A (i nt er m e di at e c hr o ni c i nf a ntil e t y p e wit h o n s et aft er 
t h e a g e of 6 m o nt h s, u n a bl e t o st a n d or w al k wit h o ut s u p p ort),  T y p e  3  S M A or K u g el b er g -
W e l a n d er di s e a s e ( c hr o ni c j u ve nil e t y p e wit h o n s et ar o u n d t h e a g e of 
1 8  m o nt h s, c hil dr e n ar e a bl e t o w al k u ntil t h e di s e a s e pr o gr e s s e s) a n d  T y p e  4  S M A 
( ad ult o n s et). A fift h t y p e, d e n ot e d a s  T y p e  0,  h a s b e e n pr o p o s e d f or e xtr e m el y s e v er e 
S M A t h at m a nif e st s d uri n g f et al lif e a n d r e s ult s i n d e at h wit hi n a f e w w e e k s aft er birt h 
( K ol b et al 2 0 1 1). T hi s clini c al tri al will e nr oll  T y p e  1  S M A p ati e nt s o nl y.
S M A i s c a u s e d b y a h o m o z y g o u s d el et i o n ( 9 5 % of c a s e s) or m ut ati o n of t h e S ur vi v al of 
M ot or N e ur o n ( S M N ) 1 g e n e o n c hr o m o s o m e 5 q (l o c u s 5 q 1 3 ), w hi c h e n c o d e s S M N, a n 
e s s e nti al pr ot ei n e x pr e s s e d i n b ot h n e ur o n al a n d n o n - ne ur o n al c ell s ( L ef e b vr e et al 
1 9 9 5 ). I n hu m a n s, t h er e ar e t w o S M N g e n e s,  t h e S M N 1 g e n e a n d it s p ar al o g  S M N 2 . 
S p e ci e s ot h er t h a n h u m a n h a v e o nl y o n e S M N g e n e, w hi c h i s e q ui v al e nt t o t h e h u m a n 
S M N 1 g e n e. D u e t o a tr a n sl ati o n all y s y n o n y m o u s C  t o T m ut ati o n at  n u cl e oti d e  6  i n e x o n  
7, t h e  S M N 2 pr e - mR N A u n d er g o e s alt er n ati v e  s pli ci n g, w hi c h e x cl u d e s e x o n  7 fr o m 
8 5 - 90 % of m at ur e  S M N 2 tr a n s cri pt s pr o d u ci n g a n u n st a bl e S M N 7 pr ot ei n t h at i s r a pi dl y 
d e gr a d e d ( L or s o n et al 1 9 9 9 ; C h o et al 2 0 1 0 ). A c c or di n gl y, f ull-le n gt h S M N 2 m R N A i s 
g e n er at e d i n o nl y 1 0 - 15 % of s pli ci n g e v e nt s. Si n c e S M A p ati e nt s o nl y h a v e t h e S M N 2 
g e n e, t h eir S M N pr ot ei n l e v el s ar e si g nifi c a ntl y  d e cr e a s e d ( K ol b et al 2 0 1 1 ).
I n all t y p e s of S M A, a s t h e di s e a s e pr o gr e s s e s, cli ni c al s y m pt o m s i n cl u d e h y p ot o ni a, 
s y m m etri c al m u s cl e w e a k n e s s a n d atr o p h y ( pr e d o mi n a ntl y of  t h e pr o xi m al m u s cl e s of t h e 
s h o ul d er a n d p el vi c gir dl e), di mi ni s h e d or a b s e nt d e e p t e n d o n r efl e x e s ( D T R s), tr e m or of 
fi n g er s a n d h a n d s, f a s ci c ul ati o n of t h e t o n g u e m u s cl e s, a n d h y por efl e xi a wit h ort h o p e di c 
d ef or miti e s ( c o ntr a ct ur e s, s c oli o si s). Pr o gr e s si v e  r e s pir at or y f ail ur e a n d fr e q u e nt 
p ul m o n ar y i nf e cti o n s  a n d s u p er-inf e cti o n s ar e c o m m o n i n  T y p e s  1  a n d 2 S M A. Ot h er 
c o m m o n c o m or bi diti e s i n cl u d e f ail ur e t o t hri v e, sl e e p diffi c ult i e s, p n e u m o ni a, o st e o p e ni a 
a n d o st e o p or o si s wit h p at h ol o gi c al fr a ct ur e s, p o or  c o u g h a n d s e cr eti o n 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 6 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

cl e ar a n c e, r e d u c e d vit al c a p a cit y, g a str o e s o p h a g e al d y s m otilit y, uri n ar y i n c o nti n e n c e, 
hi p di sl o c ati o n, a n d j oi nt a n d m u s cl e p ai n.
A s t h e m e di c al n e e d i n S M A i s v er y hi g h, s e v er al dr u g c a n di d at e s ar e c urr e ntl y u n d er 
i n v e sti g ati o n i n t h e n o n cli ni c al a n d cli ni c al s etti n g ( L e w elt et al 2 0 1 2; d’ Y d e w all e et al 
2 0 1 5). T h e S M N 2 -t ar g eti n g a nti s e n s e oli g o n u cl e oti d e, n u si n er s e n ( S pi nr a z a ™), h a s 
b e e n a p pr o v e d b y h e alt h a ut h oriti e s i n t h e U nit e d St at e s, E ur o p e a n U ni o n, C a n a d a, a n d 
ot h er j uri s di cti o n s f or t h e tr e at m e nt of S M A i n p e di atri c a n d a d ult p ati e nt s, a n d m ar k eti n g 
a p pli c ati o n s h a v e b e e n s u b mitt e d t o ot h er r e g ul at or y a ut h oriti e s f or a p pr o v al.
Alt er n ati v e m a n a g e m e nt str at e gi e s f o c u s o n pr e v e nti o n a n d tr e at m e nt of c o m or bi diti e s, 
s u c h a s f ail ur e t o t hri v e, s ur gi c al a n d n o n -s ur gi c al tr e at m e nt of s c oli o si s a n d 
c o ntr a ct ur e s, p ul m o n ar y h y gi e n e, n o n -i n v a si v e v e ntil ati o n, m o bilit y a n d s e ati n g s u p p ort, 
a n d p h y si c al a n d o c c u p ati o n al t h er a p y. 
1. 2
B A C K G R O U N D O N RI S DI P L A M
O n e of t h e pr o mi si n g p h ar m a c ol o gi c al str at e gi e s c urr e ntl y b ei n g  p ur s u e d i s t o r e st or e 
S M N pr ot ei n l e v el s i n S M A p ati e nt s b y m o d ul ati n g  S M N 2  s pli ci n g t o f a v or t h e i n cl u si o n of 
e x o n  7 i nt o t h e m R N A tr a n s cri pt, t h er e b y i n cr e a si n g e x pr e s si o n of st a bl e f ull -le n gt h 
pr ot ei n fr o m t h e  S M N 2  g e n e  ( K ol b et al 2 0 1 1 ; N ur p utr a et al  2 0 1 3 ). O n e s u c h c o m p o u n d 
c urr e ntl y b ei n g d e v el o p e d i s  ri s di pl a m, w hi c h dir e ctl y t ar g et s t h e u n d erl yi n g m ol e c ul ar 
d ef i ci e n c y of t h e di s e a s e a nd pr o m ot e s t h e i n cl u si o n of e x o n  7 t o g e n er at e f ull -le n gt h 
S M N 2 m R N A, w hi c h i n cr e a s e s t h e pr o d u cti o n of f u n cti o n al S M N pr ot ei n. S M N pr ot ei n 
i n cr e a s e aft er tr e at m e nt wit h ri s di pl a m h a s b e e n s h o w n i n fi br o bl a st s a n d m ot or n e ur o n s 
d eri v e d fr o m p ati e nt s wit h S M A.
Ri s di pl a m  i s a f oll o w- up c o m p o u n d t o R O 6 8 8 5 2 4 7, a n ot h er  S M N 2 m R N A s pli ci n g 
m o difi er w hi c h i n S M A p ati e nt s i n cr e a s e d l e v el s of f ull l e n gt h ( F L) S M N 2 m R N A, a n d 
r e d u c e d l e v el s of S M N 7  m R N A. S M N pr ot ei n i n bl o o d i n cr e a s e d b y u p t o  2-f ol d  
c o m p ar e d t o b a s eli n e i n t h e s e p ati e nt s. T h e st u d y, B P 2 9 4 2 0, f urt h er s h o w e d t h at t h e 
c o m p o u n d R O 6 8 8 5 2 4 7 w a s w ell  t ol er at e d i n 9  a d ol e s c e nt  a n d a d ult S M A p ati e nt s at t h e 
1 0  m g d o s e/ d a y f or 1 2 - we e k tr e at m e nt, wit h n o d e at h s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s), 
or  wit h dr a w al s d u e t o a d v er s e e v e nt s ( A E s). T h e m ai n A E s r e p ort e d w er e i nfl u e n z a 
(t hr e e p ati e nt s) a n d di arr h e a (t w o p ati e nt s).
S e e t h e  Ri s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al st u di e s.
1. 2. 1  
Pr e vi o u s N o n c li ni c al St u di e s
1. 2. 1. 1  
P h ar m a c ol o g y
Ri s di pl a m  eff e cti v el y c orr e ct s t h e d y sf u n cti o n al s pli c i n g of h u m a n S M N 2 pr e - mR N A i n 
c ult ur e d c ell s b y s hifti n g t h e b al a n c e of t h e alt er n ati v e s pli ci n g r e a cti o n c o m pl et el y 
t o w ar d s t h e i n cl u si o n of S M N 2 e x o n  7  a n d t h e pr o d u cti o n of t h e  f ull-le n gt h  m R N A a n d 
f u n cti o n al S M N pr ot ei n. I n vi v o, ri s di pl a m eff e cti v el y c orr e ct s t h e d y sf u n cti o n al s pli ci n g of 
t h e h u m a n S M N 2 pr e - mR N A  i n S M A m o u s e m o d el s (t h e se v er e S M N 7 m o d el a n d t h e 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 7 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

mil d er C/ C- a ll el e m o d el) c arr yi n g h u m a n S M N 2 tr a n s g e n e s. T hi s c orr e cti o n r es ult s i n a 
si g nifi c a nt i n cr e a s e i n S M N  pr ot ei n l e v el s a n d a pr of o u n d pr ol o n g ati o n of a ni m al 
s ur vi v al, pr ot e cti o n of t h e n e ur o m u s c ul ar cir c uit, a n d i m pr o v e m e nt of m ot or f u n cti o n i n 
t h e S M N 7 m o u s e m o d el of s e v er e S M A.
1. 2. 1. 2  
P h ar m a c o ki n eti c s
Ri s di pl a m i s w ell- ab s or b e d i n r at s a n d m o n k e y s f oll o wi n g or al a d mi ni str ati o n. T h e 
c o m p o u n d h a s v er y l o w i ntri n si c cl e ar a n c e i n vitr o a n d i n vi v o,  a n d h a s fr e e-fra cti o n 
v al u e s of 1 1, 1 5, 1 6, a n d 1 0 % i n h u m a n, m o n k e y, r at a n d m o u s e pl a s m a, r e s p e cti v el y. 
I n h u m a n pl a s m a, ri s dipl a m  i s pr e d o mi n a ntl y b o u n d t o s er u m al b u mi n, wit h n o bi n di n g t o 
al p h a - 1 a ci d gl y c o pr ot ei n. T hi s r e s ult s i n l o w s y st e mi c cl e ar a n c e i n a ni m al s a n d a l o w 
pr e di ct e d s y st e mi c cl e ar a n c e i n h u m a n s. B a s e d o n p h y si c o c h e mi c al pr o p erti e s a n d i n 
vi v o st u di e s i n r at s,  mi c e a n d m o n k e y s,  ri s di pl a m i s pr e di ct e d t o e nt er t h e c e ntr al 
n er v o u s s y st e m ( C N S) i n h u m a n s.  Ri s di pl a m  i s hi g hl y b o u n d t o m el a ni n i n vitr o a n d 
a c c u m ul at e s i nt o m el a ni n - co nt ai ni n g str u ct ur e s of t h e e y e i n pi g m e nt e d r at s a n d 
m o n k e y s.
Ri s di pl a m  i s cl e ar e d in a ni m al s pri m aril y t hr o u g h m et a b oli s m wit h mi n or c o ntri b uti o n 
fr o m r e n al cl e ar a n c e. T h e e n z y m e s i n v ol v e d i n h u m a n m et a b oli s m of  ri s di pl a m ar e fl a vi n 
m o n o o x y g e n a s e ( F M O) 1 a n d 3 a n d m ulti pl e m e m b er s of t h e c yt o c hr o m e 
P 4 5 0  s u p erf a mil y  ( C Y P), e s p e ci all y C Y P 3A i s o e n z y m e s.  Ri s di pl a m  i s n ot a s u b str at e f or 
h u m a n P- g l y c o pr ot ei n ( P- gp ). T h e p ot e nti al f or i nt er a cti o n wit h ot h er dr u g s t h at i n hi bit or 
i n d u c e m et a b oli zi n g e n z y m e s or a cti v e tr a n s p ort pr ot ei n s c a n n ot b e r ul e d o ut at t hi s 
st a g e of d e v el o p m e nt.
Ri s di pl a m  i s n ot a n i n hi bit or of h u m a n m ulti dr u g r e si st a n c e pr ot ei n 1 ( M D R 1), or g a ni c 
a ni o n -tr a n s p orti n g p ol y p e pti d e ( O A T P) 1 B 1, O A T P 1 B 3, or g a ni c a ni o n tr a n sp ort er ( O A T) 1 
or O A T 3. It i s t h er ef or e u nli k el y t h at c o - ad mi ni str ati o n wit h  ri s di pl a m will alt er t h e 
p h ar m a c o k i n eti c s ( P K) of ot h er dr u g s w h o s e di s p o siti o n i s i nfl u e n c e d b y t h e s e 
tr a n s p ort er s. H o w e v er, ri s di pl a m i s a n i n hi bit or of or g a ni c c ati o n tr a n s p ort er 2 ( O C T 2), 
m ulti dr u g a n d t o xi n e xtr u si o n ( M A T E) 1 a n d  M A T E 2 - K a n d t h e p ot e nti al f or i nt er a cti o n 
wit h ot h er dr u g s t h at ar e s u b str at e s of t h o s e tr a n s p ort pr ot ei n s c a n n ot b e r ul e d o ut at 
t hi s st a g e. S u c h dr u g s ar e t h er ef or e pr o hi bit e d f or p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y 
( Se cti o n  4. 5. 2 ).
1. 2. 1. 3  
T o xi c ol o g y  a n d S af et y P h ar m a c ol o g y
A t o xi c ol o g y a n d s af et y p h ar m a c ol o g y pr o gr a m u si n g  ri s di pl a m h a s b e e n c o n d u ct e d 
a c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e s, wit h all pi v o t al st u di e s c o n d u ct e d i n c o m pli a n c e wit h 
G L P r e g ul ati o n s. Pi v ot al t o xi cit y st u di e s wit h o n c e d ail y or al g a v a g e a d mi ni str ati o n of 
ri s di pl a m of u p t o 2 6 w e e k s i n d ur ati o n w er e c o n d u ct e d i n t h e j u v e nil e a n d a d ult r at a n d 
u p t o 3 9 w e e k s i n y o u n g c y n o m ol g u s m o n k e y. I n a d diti o n, v ari o u s g e n ot o xi cit y a n d 
s af et y p h ar m a c ol o g y st u di e s h a v e b e e n c o n d u c t e d a n d, b e c a u s e of t h e a b s or pti o n of 
ri s di pl a m i n t h e U V r a n g e, t h e p ot e nti al f or p h ot ot o xi cit y w a s al s o st u die d i n vitr o. 
M e c h a ni sti c i n v e sti g ati o n s i n vitr o a n d i n vi v o t o el u ci d at e m e c h a ni s m s of t o xi cit y b a s e d 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 8 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

o n p h y si c o c h e mi c al pr o p erti e s a n d s e c o n d ar y s pli c e t ar g et i d e ntifi c ati o n w er e c o n d u ct e d. 
A s ri s di pl a m i s b ei n g d e v el o p e d t o c hr o ni c all y tr e at S M A, w hi c h i n it s m o st s e v er e f or m 
m a nif e st s it s elf s o o n aft er birt h,
t h e t o xi cit y t e sti n g str at e g y i n cl u d e s a 3 9-w e e k t o xi cit y 
st u d y t h at w a s st art e d wit h y o u n g, 2 -y e ar ol d m o n k e y s ( wit h a ni m al s still b ei n g pr e -or 
p eri -p u b ert al at t h e e n d of 3 9 w e e k s of tr e at m e nt a n d aft er t h e 2 2 -w e e k r e c o v er y p h a s e), 
a n d t w o r e p e at -d o s e G L P j u v e nil e t o xi cit y st u di e s i n r at s: i) a 1 3 -w e e k r at j u v e nil e st u d y 
wit h tr e at m e nt i m m e di at el y p o st -w e a ni n g ( P N D 2 3 -2 4), a n d ii) a 4 -w e e k r at j u v e nil e 
st u d y wit h a ni m al s d o s e d fr o m P N D 4 u ntil P N D 3 2. T h e s e st u di e s i n cl u d e d d e di c at e d 
a s s e s s m e nt s of criti c al d e v el o pi n g or g a n s y st e m s a c c or di n g t o t h e a v ail a bl e g ui d eli n e s 
i s s u e d b y F D A a n d C H M P. I n a d diti o n, a 1 3/ 2 6-w e e k t o xi cit y st u d y i n pi g m e nt e d r at s h a s 
b e e n c o n d u ct e d t o st u d y t h e o n s et, if a n y, a n d pr o gr e s si o n of c h a n g e s i n t h e r eti n a 
u si n g li g ht/ el e ctr o n mi cr o s c o p y, s d O C T a n d E R G a s s e s s m e nt s. I n t hi s st u d y, 
hi st o p at h ol o gi c al e v al u ati o n of ot h er or g a n s of i nt er e st ( br ai n, p a n cr e a s a n d a dr e n al s) 
w a s i n cl u d e d t o c o m p ar e r e s ult s of t h e 2 6 -w e e k c hr o ni c t o xi cit y st u d y i n al bi n o r at s 
a cr o s s r at str ai n s.
S af et y p h ar m a c ol o g y st u di e s i n vitr o a n d i n vi v o c o n d u ct e d wit h ri s di pl a m di d n ot 
d e m o n str at e a n y n ot e w ort h y eff e ct s.
Fi n di n g s of t o xi c ol o gi c al si g nifi c a n c e f or ri s di pl a m w er e o b s er v e d i n or g a n s wit h r a pi d 
c ell t ur n o v er i n mi c e, r at s, a n d m o n k e y s a n d i n cl u d e d:

M i cr o n u cl e u s i n d u cti o n i n vitr o i n m o u s e c ell li n e s a n d i n r at b o n e m arr o w
er yt hr o bl a st s.

Fi n di n g s i n g a str oi nt e sti n al ( GI) e pit h eli a (i n cr e a s e d a p o pt o si s/ si n gl e c ell n e cr o si s)
a n d l a mi n a pr o pri a ( v a c u ol ati o n) i n m o u s e, r at, a n d/ or m o n k e y.

P ar a k er at o si s/ h y p er pl a si a/ d e g e n er ati o n of t h e s ki n, t o n g u e a n d l ar y n x e pit h eli a wit h
a s s o ci at e d i nfl a m m ati o n i n m o n k e y.

D e g e n er ati o n of g er m c ell s i n m o n k e y a n d r at t e st e s.

F urt h er t e st it e m -r el at e d fi n di n g s w er e o b s er v e d i n h e m at ol o g y (r e d a n d w hit e c ell s)
wit h c orr el at e s i n s m all t h y m u s a n d t h y m u s atr o p h y i n m o n k e y s b ut wit h o ut
hi st o p at h ol o gi c al c h a n g e s i n b o n e m arr o w.
R i s di pl a m-r el at e d fi n di n g s w er e a s s o ci at e d wit h a cl e ar n o -o b s er v e d -a d v er s e -eff e ct  l e v el 
( N O A E L) a n d/ or a cl e ar st ati sti c al t hr e s h ol d u si n g a b e n c h m ar k d os e a p pr o a c h 
(for  mi cr o n u cl e u s i n d u cti o n i n r at b o n e m arr o w).
E vi d e n c e s u g g e st s t h at t h e s e eff e ct s of  ri s di pl a m o n pr olif er ati n g c ell s a n d ti s s u e ar e 
r el at e d t o alt er n ati v e s pli ci n g eff e ct s o n s e c o n d ar y t ar g et s s uc h a s t h e F or k h e a d  b o x 
pr ot ei n M 1 ( F o x M 1), a m aj or c ell c y cl e r e g ul ati n g f a ct or, a n d M A P ki n a s e a cti v ati n g 
d e at h d o m ai n ( M A D D), a g e n e wit h v ari o u s s pli c e v ari a nt s i n v ol v e d i n a p o pt o si s. F urt h er 
s e c o n d ar y s pli c e t ar g et s h a v e b e e n i d e ntifi e d b ut i n s uffi ci e nt d at a ar e p u bli s h e d o n t h e 
bi ol o gi c al i m p a ct of c h a n g e s i n s pli c e v ari a nt e x pr e s si o n.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
2 9 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

A f urt h er fi n di n g of t o xi c ol o gi c al si g nifi c a n c e f or ri s di pl a m w a s n ot e d i n t h e r eti n a fr o m t h e 
3 9 - we e k  t o xi cit y st u d y i n m o n k e y s. M ultif o c al p eri p h er al r eti n a d e g e n er ati o n i n t h e 
p h ot or e c e pt or l a y er a n d mi cr o c y sti c s p a c e s i n t h e i n n er r eti n al l a y er s i n m o n k e y s w a s 
d et e ct e d b y s p e ctr al d o m ai n - opti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( O C T). T hi s w a s a s s o ci at e d 
wit h d e pr e s s e d s c ot o pi c (r o d)  B- w a v e  a n d s o m e w h at l e s s aff e ct e d p h ot o pi c ( c o n e)  B-
w a v e  i n t h e el e ctr or eti n o gr a m ( E R G). T h e s e fi n di n g s w er e c o nfir m e d b y  hi st o p at h ol o g y. 
O C T a n d E R G ar e i n di c ati v e of p arti al/ sl o w r e c o v er y of s o m e p ar a m et er s i n t h e  2 2 - we e k  
r e c o v er y p h a s e. T h e eff e ct o n t h e r eti n a i s t h o u g ht t o b e c o n n e ct e d wit h e vi d e n c e of hi g h 
m el a ni n bi n di n g a n d ti s s u e r et e nti o n i n t h e r eti n a a n d i m p air m e nt of l y s o s o m al f u n cti o n/
a ut o p h a g o s o m al a c c u m ul ati o n i n r eti n al pi g m e nt e d e pit h eli al c el l s.
F urt h er n ot e w ort h y o b s er v ati o n s w er e m aj or diff er e n c e s i n t ol er a bilit y wit h r e p e at e d or al 
d o si n g i n y o u n g ( pr e - a n d p o st - we a ni n g ) a n d a d ult r at s wit h m u c h hi g h er s u s c e pti bilit y of 
y o u n g er r at s t o t o xi c eff e ct s of  ri s di pl a m t h a n ol d er r at s at c o m p ar a bl e d o s e s. H o w e v er, 
w h e n fr e e e x p o s ur e t o  ri s di pl a m i s c o m p ar e d b et w e e n s p e ci e s a n d a g e s, n o m aj or 
diff er e n c e s i n e x p o s ur e a s s o ci at e d wit h s u b a c ut e d o s e -li miti n g t o xi cit y ar e r e cor d e d.
I n t er m s of c hr o ni c tr e at m e nt of S M A p ati e nt s, it i s pr o p o s e d t o e v al u at e d o s e s n ot 
e x c e e di n g t h e e x p o s ur e at t h e N O A E L/ N O E L of t h e  3 9 - we e k  t o xi cit y st u d y i n m o n k e y s 
wit h a n  ar e a u n d er t h e c ur v e  fr om ti m e 0 t o 2 4  h o ur s  ( AU C 0- 2 4 h ) of 1 8 7 0/ 2 0 6 0  n g  h/ m L 
i n m al e s a n d f e m al e s, r e s p e cti v el y. Y o u n g/ v er y  y o u n g r at s di s pl a y e d a hi g h er d o s e -
b a s e d s u s c e pti bilit y t o t h e s u b a c ut e, lif e -thr e at e ni n g t o xi cit y of  ri s di pl a m t h a n ol d er r at s 
li k el y b a s e d o n a hi g h er fr e e fr a cti o n a n d l o n g er h alf-lif e. T h u s, i n t h e u p c o mi n g cli ni c al 
st u di e s, c ar ef ul e v al u ati o n of t h e fr e e  fr a cti o n of ri s di pl a m i n pl a s m a of i nf a nt s a n d 
c hil dr e n i s w arr a nt e d, wit h  s p e cifi c a d a pt ati o n of t h e d o s e s t o b e t e st e d if diff er e n c e s i n 
pl a s m a pr ot ei n bi n di n g si mil ar t o t h o s e s e e n i n r at s of diff er e nt a g e s s h o ul d b e f o u n d.
S e e t h e  Ri s di pl a m  I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al  a n d cli ni c al st u di e s.
1. 2. 2  
Pr e vi o u s a n d O n g oi n g  Cli ni c al St u di e s
A s of  M arc h 2 0 2 0 , ri s di pl a m h a s b e e n i n v e sti g at e d i n  fi ve cli ni c al p h ar m a c ol o g y st u di e s: 
St u d y  B P 2 9 8 4 0 ( S A D, e ntr y -int o - hu m a n st u d y i n h e alt h y m al e a d ult s); St u d y  N P 3 9 6 2 5 ( a 
P K  st u d y i n h e alt h y J a p a n e s e a d ult s); St u d y  B P 3 9 1 2 2 ( a m a s s b al a n c e st u d y i n h e alt h y 
m al e a d ult s) ; St u d y B P 4 1 3 6 1 ( a dr u g - dr u g i nter a cti o n [ D DI] st u d y wit h t he C Y P 3 A 
s u bstr ate mi d a z ol a m , a n d St u d y B P 4 0 9 9 5 ( he p ati c i m p air me nt st u d y). All f o ur st u di e s 
( B P 2 9 8 4 0, N P 3 9 6 2 5, B P 3 9 1 2 2 a n d  B P 4 1 3 6 1 ) h a v e b e e n c o m pl et e d; St u d y B P 4 0 9 9 5 is 
cli ni c all y c o m plete b ut t he Cli ni c al St u d y Re p ort is pe n di n g  ( s e e t h e Ri s di pl a m  
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a v ail a bl e d at a). 
I n St u d y B P 4 1 3 6 1, it w as o bser ve d t h at a d mi nistr ati o n of ris di pl a m o n ce d ail y f or 
2  wee ks i n he alt h y a d ult  s u bjects sli g htl y i n cre ase d t he e x p os ure of mi d a z ol a m, a 
se nsiti ve C Y P 3 A s u bstr ate, b y 1 1 % f or a re a u n der c ur ve fr o m ti me 0 t o l ast me as ur a ble 
c o nce ntr ati o n  ( A U C0-l a st) a n d 1 6 % f or pe a k pl as m a c o n ce ntr ati o n ( Cm a x) . H o we ver, t he 
o bser ve d m a g nit u de of t his effe ct is n ot c o nsi d ere d cli ni c all y rele v a nt.  B ase d o n 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
3 0 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

p h ysi ol o gi c all y - base d p h ar m a c o ki neti c ( P B P K)  m o deli n g , a si mil ar m a g nit u de of t he 
effect is e x pe cte d i n c hil dre n a n d i nf a nts as y o u n g as 2 m o nt hs ol d.
A d diti o n all y, t h er e ar e  f o ur o n g oi n g st u di e s i n p a ti e nt s wit h S M A: St u d y  B P 3 9 0 5 4 ( a n 
o p e n -la b el s af et y a n d P K/ p h ar m a c o d y n a mi c ( P D) st u d y i n  n o n- nai v e  p ati e nt s  wit h S M A 
T y p e  2 or  3); St u d y  B P 3 9 0 5 5 ( a st u d y t o e v al u at e s af et y, P K/ P D, a n d effi c a c y i n p ati e nt s 
wit h T y p e  2 a n d  3 S M A) ; St u d y B N 4 0 7 0 3 ( a n o pe n -la bel st u d y i n i nf a nts wit h 
ge neti c all y di a g n ose d a n d pres y m pt o m ati c S M A);  a n d t h e pr e s e nt st u d y ( B P 3 9 0 5 6). 
C u rre nt d at a f or o n g oi n g st u dies  is pr o vi de d i n t he Ri s di pl a m I n vesti g at or's Br oc h ure.
1. 2. 2. 1  
Cli ni c al S u m m ar y  St u d y B P 2 9 8 4 0
St u d y B P 2 9 8 4 0 c o n si s t e d of a si n gl e a s c e n di n g d o s e ( S A D) p art, i n cl u di n g a n 
e x pl or at or y i n v e sti g ati o n of t h e eff e ct of f o o d, i n 2 5  h e alt h y m al e s u bj e ct s of w h o m 1 8 
r e c ei v e d ri s di pl a m at d o s e s r a n gi n g fr o m 0. 6  m g t o 1 8  m g, a n d a n itr a c o n a z ol e 
i nt er a cti o n p art i n 8  s u bj e ct s.
Ri s di pl a m  w a s r a pi dl y a b s or b e d wit h a m e di a n t m a x  b et w e e n 2  a n d 3  h o ur s u n d er f a st e d 
c o n diti o n s. C m a x  a n d t ot al pl a s m a e x p o s ur e ( ar e a u n d er t h e c ur v e; A U C) i n cr e a s e d i n a 
d o s e - pr o p orti o n al m a n n er. T h e eli mi n ati o n h alf-lif e w a s a p pr o xi m at el y 4 0  t o 5 0  h o ur s. 
O n a v er a g e, a s m all fr a cti o n ( 1 0 %) of t h e a d mi ni st er e d d o s e w a s e x cr et e d u n c h a n g e d 
i nt o uri n e. F o o d h a d n o r el e v a nt eff e ct o n t h e P K of  ri s di pl a m; o nl y t h e m e di a n tm a x  w a s 
d el a y e d t o 5  h o ur s .
T h e c o - ad mi ni str ati o n of  ri s di pl a m wit h itr a c o n a z ol e r e s ult e d i n a sli g ht ( 1 1 %) i n cr e a s e 
i n A U C 0- 1 2 0 h  a n d a sli g ht d e cr e a s e i n C m a x .
Ri s di pl a m  h a d a d o s e- d e p e n d e nt eff e ct o n S M N 2 s pli ci n g, a s s h o w n b y a c h a n g e i n t h e 
r ati o of f ull-le n gt h S M N 2 m R N A t o S M N Δ  7 m R N A w hi c h i s i nt er pr et e d a s pr o of of 
m e c h a ni s m  i n t er m s of t h e e x p e ct e d P D eff e ct.
Ri s di pl a m  w a s w ell -tol er at e d i n t hi s st u d y at all d o s e l e v el s. T h er e w er e n o d e at h s , 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) or wit h dr a w al s d u e t o a d v er s e e v e nt s ( A E s). N o cli ni c all y 
r el e v a nt c h a n g e s i n l a b or at or y s af et y p ar a m et er s, vit al si g n s, A E s, el e ctr o c ar di o gr a m 
( E C G) p ar a m et er s or o p ht h al m ol o gi c al a s s e s s m e nt s w er e o b s er v e d.
A t ot al of 2 7 A E s w er e r e p ort e d i n t h e S A D a n d itr a c o n a z ol e i nt er a cti o n p art s. All A E s 
w er e of mil d i nt e n sit y a n d r e s ol v e d wit hi n a s h ort p eri o d of ti m e  wit h o ut s e q u el a e. All 
A E s w er e c o n si d er e d t o b e n ot r el at e d t o  ri s di pl a m b y t h e I n v e sti g at or wit h t h e e x c e pti o n 
of  p oll a ki uri a ( pl a c e b o) a n d h e a d a c h e ( ri s di pl a m 1 8  m g).
T h e m o st fr e q u e ntl y aff e ct e d S y st e m Or g a n Cl a s s w a s GI di s or d er s ( 9 A E s) f oll o w e d b y 
n er v o u s s y st e m di s or d er s ( 4  A E s). T h e m o st fr e q u e ntl y r e p ort e d A E s w er e h e a d a c h e 
( 4 s u bj e ct s) a n d di arr h e a, a b d o mi n al p ai n a n d n a s o p h ar y n giti s ( 3  s u bj e ct s e a c h).
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
3 1 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

T h er e w a s n o d o s e -rel at e d i n cr e a s e i n t h e i n ci d e n c e or s e v erit y of r e p ort e d A E s a n d n o 
cl u st er  of A E s i n di c ati v e of a t o xi c eff e ct of t h e c o m p o u n d o n a gi v e n or g a n s y st e m.
M ore re ce nt a n d  d et ail e d  i nfor m ati o n i s pr o vi d e d i n t h e  Ri s di pl a m  I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e.
1. 2. 2. 2  
Cli ni c al S u m m ar y  St u d y B P 3 9 0 5 5 ( P art  1)
A s of S e pt e m b er 2 0 1 7, 5 1  p ati e nt s h a v e b e e n e nr oll e d i n P art  1 of St u d y  B P 3 9 0 5 5, 
e v al u ati n g t h e s af et y, t ol er a bilit y, P K a n d P D of  ri s di pl a m i n p ati e nt s wit h T y p e 2 a n d 
T y p e  3 ( a m b ul a nt or n o n - am b ul a nt) S M A, wit h t h e o bj e cti v e t o s el e ct t h e d o s e f or P art  2 
of  t h e st u d y. 
T h e s e 5 1  p ati e nt s w er e e nr oll e d  i n fi v e c o h ort s a n d r a n d o mi z e d i n a 2: 1 r ati o t o a cti v e 
tr e at m e nt or pl a c e b o. P ati e nt s w er e i niti all y a s si g n e d t o t h e f oll o wi n g d o s e l e v el s: 3 m g 
a n d 5  m g o n c e d ail y i n p ati e nt s a g e d 1 2 2 5  y e ar s  ol d ; a n d 0. 0 2 m g/ k g, 0. 0 5  m g/ k g, a n d 
0. 2 5  m g/ k g i n p ati e nt s  a g e d 2 1 1  y e ar s  ol d .
A n o v er vi e w of c urr e nt d at a c a n b e f o u n d i n t h e  Ri s di pl a m  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e.
A cr o s s t h e s e d o s e l e v el s,  ri s di pl a m P K w a s li n e ar (i. e.,  t h er e w a s a c orr e s p o n di n g 
i n cr e a s e i n ri s di pl a m pl a s m a c o n c e ntr ati o n s wit h i n cr e a s e i n d o s e). St e a d y st at e w a s 
att ai n e d aft er 7 1 4  d a y s of tr e at m e nt wit h  ri s di pl a m o n c e d ail y.
A d o s e r el at e d i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n w a s o b s er v e d a cr o s s all d o s e l e v el s a n d a g e 
gr o u p s u p o n tr e at m e nt wit h  ri s di pl a m, wit h a m e di a n S M N pr ot ei n i n cr e a s e of 1 5 1 % 
(r a n g e 4 9 %2 5 1 %) v er s u s b a s eli n e at 5  m g i n t h e a g e gr o u p of 1 2 2 5  y e ar s  ol d , a n d a 
9 6 % (r a n g e 1 7 % 1 5 0 %) i n cr e a s e at 0. 2 5  m g/ k g i n t h e a g e gr o u p of 2 1 1  y e ar s  ol d .
A r e vi e w of all a v ail a bl e s af et y l a b or at or y r e s ult s, vit al si g n s, E C G s, a n d 
o p ht h al m ol o gi c al a s s e s s m e nt s di d n ot s h o w a n y cli ni c all y si g nifi c a nt a d v er s e fi n di n g s 
a s c o m p ar e d wit h b a s eli n e or t h e pl a c e b o gr o u p.
Ri s di pl a m  w a s w ell t ol er at e d a cr o s s all d o s e l e v el s t e st e d i n b ot h a g e c a t e g ori e s a n d n o 
st o p pi n g r ul e s w er e m et. T h er e h a v e b e e n n o d e at h s  a n d n o di s c o nti n u ati o n s fr o m t h e 
st u d y f or a n y r e a s o n.
B a s e d o n t h e s e d at a, a d o si n g r e gi m e n of 5  m g f or p ati e nt s wit h a b o d y w ei g ht  2 0  k g 
a n d 0. 2 5  m g/ k g f or p ati e nt s wit h a  b o d y w ei g ht  2 0  k g w a s s el e ct e d f or P art  2 of St u d y  
B P 3 9 0 5 5 .
M ore re ce nt a n d d et aile d i nf or m ati o n is pr o vi de d i n t he  Ri s di pl a m I n vesti g at or’s 
Br oc h ure.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
3 2 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

1. 2. 2. 3
Cli ni c al S u m m ar y  St u d y B P 3 9 0 5 6 ( P art 1)
T h e fi n al d o s e l e v el s s el e ct e d f or P art 2 of t hi s st u d y ar e 0. 0 8 m g/ k g a n d 0. 2
m g/ k g, 
b a s e d o n t h e P K d at a o bt ai n e d u ntil F e br u ar y 2 0 1 8 i n 1 6 i nfa nt s . T h e m e a n A U C 0 2 4 h, s s
w a s 1 7 0 0 n g• h / m L wit h 0. 0 8 m g/ k g i n i nf a nt s 5 m o nt h s ol d at e nr oll m e nt, 7 4 7
n g• h/ m L 
wit h 0. 0 8 m g/ k g i n i nf a nt s 5 m o nt h s ol d at e nr oll m e nt, a n d 2 0 4 0
n g• h/ m L wit h 
0. 2 m g/ k g i n i nf a nt s 5 m o nt h s ol d at e nr oll m e nt .
L o w er cl e ar a n c e a n d gr e at er e x p o s ur e w a s o b s er v e d i n 3 i nfa nt s 5 m o nt h s ol d at t h e 
ti m e of e nr oll m e nt, a n d t h er ef or e t h e d o s e i n t h e s e i nf a nt s w a s r e d u c e d t o 0. 0 8 m g/ k g 
w h er e a s i nf a nt s 5 m o nt h s ol d at t h e ti m e of e nr oll m e nt r e c ei v e d a fi n al d o s e of 
0. 2 m g/ k g . P er t h e pr ot o c ol, t h e fir st 3 i nf a nt s e nr oll e d i n t h e st u d y r e m ai n e d at t h e d o s e 
of  0. 0 8 m g/ k g f or a t ar g et e x p o s ur e of 7 0 0
n g• h /m L.
A m e di a n 2- f ol d i n cr e a s e (r a n g e 1. 05. 4) i n S M N pr ot ei n i n bl o o d v er s u s b a s eli n e w a s 
o b s er v e d f or i nf a nt s wit h a n e x p o s ur e ( A U C 0 2 4 h ) 1 0 0 0 n g• h/ m L , a n d a m e di a n 3. 2 -f ol d 
i n cr e a s e (r a n g e 1. 66. 5) w a s o bt ai n e d i n i nf a nt s wit h a n e x p o s ur e ( A U C 0 2 4 h ) 
1 0 0 0 n g• h /m L.
A r e vi e w of all a v ail a bl e s af et y l a b or at or y r e s ult s, vit al si g n s, E C G s, a n d 
o p ht h al m ol o gi c al a s s e s s m e nt s di d n ot s h o w a n y cli ni c all y si g nifi c a nt a d v er s e fi n di n g s a s 
c o m p ar e d wit h b a s eli n e.
T w o p ati e nt s h a d di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y d u e t o f at al pr o gr e s si o n of S M A di s e a s e. 
E v e nt s wit h a f at al o ut c o m e r e p ort e d i n t h e s e p ati e nt s w er e vir al r e s pir at or y tr a ct 
i nf e cti o n i n 1 p ati e nt, a n d c ar di a c arr e st a n d r e s pir at or y arr e st i n a n ot h er p ati e nt 
( all c o n si d er e d t o b e u nr el at e d t o st u d y tr e at m e nt).
Fi v e a d diti o n al p ati e nt s e x p eri e n c e d S A E s: p n e u m o ni a ( 2 e v e nt s i n 1 p ati e nt), a c ut e 
r e s pir at or y f ail ur e, at el e ct a si s, h y p o xi a, p n e u m o ni a a s pir ati o n, r e s pir at or y di str e s s, 
n e utr o p e ni a, i nfl u e n z a, a n d u p p er r e s pir at or y tr a ct i nf e cti o n.  All b ut o n e S A E 
( n e utr o p e ni a, r e s ol v e d) w er e c o n si d er e d a s u nr el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  T h er e h a v e 
b e e n n o A E s l e a di n g t o m o difi c ati o n or p er m a n e n t wit h dr a w al of st u d y tr e at m e nt.
O v er all, ri s di pl a m w a s w ell t ol er at e d a cr o s s all d o s e l e v el s t e st e d a n d n o st o p pi n g r ul e s 
w er e m et.
M ore re ce nt a n d d et ail e d i nfor m ati o n i s pr o vi d e d i n t h e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e.
1. 3
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T – RI S K A S S E S S M E N T
1. 3. 1
St u d y R ati o n al e
S M A i s  t h e l e a di n g g e n eti c c a u s e of d e at h i n i nf a nt s a n d y o u n g c hil dr e n. It i s a 
d e v a st ati n g di s e a s e:  T y p e  1  S M A r e s ult s i n al m o st i n e vit a bl e m ort alit y wit hi n a f e w y e ar s 
of  di a g n o si s. O n e dr u g w a s r e c e ntl y a p pr o v e d i n t h e  U nit e d St at e s, E ur o p e a n U ni o n, 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
3 3 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

C a n a d a, a n d ot h er j uri s di cti o n s  f or t h e tr e at m e nt of S M A i n p e di atri c a n d a d ult p ati e nt s 
(t h e a nti s e n s e oli g o n u cl e oti d e n u si n er s e n [ S pi nr a z aT M ]) b ut, t h e m e di c al n e e d i n S M A i s 
still v er y hi g h. T h er e i s c urr e ntl y n o or al tr e at m e nt  f or S M A t h at pr o vi d e s st a bili z ati o n or 
i m pr o v e m e nt of m ot or f u n cti o n a n d d e v el o p m e nt, w hi c h w o ul d b e of i m m e n s e v al u e f or 
p ati e nt s a n d p ar e nt s/ c ar e gi v er s .
S m all m ol e c ul e  S M N 2  s pli ci n g m o difi er s s u c h a s  ri s di pl a m r e pr e s e nt a p ot e nti al 
tr e at m e nt o pti o n f or p ati e nt s wit h S M A, a s t h e y i n cr e a s e t h e a m o u nt of S M N pr ot ei n. 
D efi ci e n c y of S M N pr ot ei n i s t h e f u n d a m e nt al p at h o p h y si ol o gi c al m e c h a ni s m of S M A. 
T h er e i s  i n cr e a si n g pr e cli ni c al e vi d e n c e t o s u g g e st t h at S M N r e st or ati on i n t h e C N S 
r e s ult s i n si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt s i n s ur vi v al, m ot or f u n cti o n a n d di s e a s e p at h ol o g y b ut 
i s i n s uffi ci e nt t o f ull y a m eli or at e t h e S M A p h e n ot y p e ( P or e n s k y et al 2 0 1 2; P a s si ni et al 
2 0 1 1). B y r e st ori n g S M N pr ot ei n l e v el s i n b ot h t h e C N S a n d i n p eri p h er al ti s s u e, or all y 
a d mi ni st er e d S M N 2 s pli ci n g m o difi er s ar e a c c or di n gl y h y p ot h e si z e d t o pr o vi d e i m pr o v e d 
effi c a c y o v er c o m p o u n d s c urr e ntl y i n d e v el o p m e nt a d mi ni st er e d t o t h e C N S o nl y ( H u a 
et  al 2 0 1 1).
R i s di pl a m h a s d e m o n str at e d eff e cti v e c orr e cti o n of s pli ci n g of t h e h u m a n  S M N 2 g e n e. 
T h e c o m p o u n d s hift s t h e b al a n c e of alt er n ati v e s pli ci n g c o m pl et el y t o w ar d s i n cl u si o n of 
S M N 2 e x o n  7  a n d pr o d u cti o n of f u n cti o n al S M N pr ot ei n i n h u m a n c ult ur e d c ell s a n d i n 
S M A m o u s e m o d el s (f or d et ail s, s e e t h e  R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e). Pr oof  of  
m e c h a ni s m f or t h e c h a n g e i n  S M N 2  s pli ci n g i n t er m s of  S M N 2  m R N A w a s e st a bli s h e d 
wit h ri s di pl a m i n a si n gl e a s c e n di n g d o s e st u d y i n h e alt h y s u bj e ct s. Pr o of of m e c h a ni s m 
i n t er m s of a n i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n w a s pr e vi o u sl y d e m o n str at e d wit h a n ot h er 
c o m p o u n d h a vi n g a si mil ar m e c h a ni s m  of  a cti o n, R O 6 8 8 5 2 4 7, wit h a n u p t o 2 -f ol d 
i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n o b s er v e d u p o n tr e at m e nt wit h R O 6 8 8 5 2 4 7.
T hi s st u d y i s d e si g n e d t o a s s e s s t h e s af et y, t ol er a bilit y, P K a n d P D of  ri s di pl a m i n 
p ati e nt s wit h  T y p e  1  S M A a g e d  1 t o  7  m o nt h s  at e nr oll m e nt, a cr o s s t h e e x p o s ur e r a n g e 
t h at i s e x p e ct e d t o pr o vi d e t h er a p e uti c b e n efit: P art  1 , t e sti n g t w o d o s e/ e x p o s ur e l e v el s 
of  ri s di pl a m i n a d o s e-e s c al ati o n - m a n n er , a n d i n P art  2 , t o a s s e s s t h e effi c a c y a n d 
s af et y of tr e at m e nt wit h  ri s di pl a m at t h e d o s e -l e v el s el e ct e d fr o m P art  1 . T h e 
d o s e -s el e cti o n  a p pr o a c h f or P art  2 ai m s at m a xi mi zi n g effi c a c y a n d t h er a p e uti c b e n efit 
b y t ar g eti n g t h e m a xi m u m S M N pr ot ei n bl o o d l e v el t h at c a n b e s a f el y a c hi e v e d i n T y p e 1 
S M A p ati e nt s, a s d et er mi n e d i n P art  1  ( S e cti o n 2  a n d S e cti o n  3. 2. 2 ).
A s t hi s i s t h e fir st st u d y wit h  ri s di pl a m i n i nf ant s wit h  T y p e  1  S M A, s af et y a n d t ol er a bilit y, 
P D a n d P K of  ri s di pl a m will b e a s s e s s e d i n d et ail i n  P art  1 , t o e n a bl e d o s e-s el e cti o n f or 
P art  2 . P h ar m a c o d y n a mi c eff e ct s of ri s di pl a m will b e m e a s ur e d i n t er m s of S M N pr ot ei n 
a n d S M N  m R N A s pli c e f or m s i n bl o o d . Effi c a c y will b e a s s e s s e d i n t er m s of m ot or 
f u n cti o n a n d m ot or d e v el o p m e nt mil e st o n e s wit h t h e Gr o s s M ot or S c al e of t h e B a yl e y 
S c al e s of I nf a nt a n d T o d dl er d e v el o p m e nt  –  T hir d E diti o n ( B SI D -III; B a yl e y 2 0 0 6 ) a n d 
t h e C hil dr e n' s H o s pit al of P hil a d el p hi a I n f a nt T e st of N e ur o m u s c ul ar Di s or d er s 
(C H O P -I N T E N D; Gl a n z m a n et al 2 0 1 0 ; Gl a n z m a n et al 2 0 1 1 ). R e s pir at or y f u n cti o n will 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
3 4 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

b e m e a s ur e d b y r e s pir at or y pl et h y s m o gr a p h y ( R P). Ot h er tr e at m e nt eff e ct s will b e 
m e a s ur e d b y a s s e s si n g q u alit y of lif e a n d r el e v a nt bi o m ar k er s ( S e cti o n
4. 6. 1. 1 5 ).
1. 3. 2
B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt
I n t h e S A D st u d y ( B P 2 9 8 4 0; S e cti o n 1. 2. 2 ), ri s di pl a m w a s s h o w n t o b e s af e a n d w ell  
t ol er at e d u p t o a si n gl e d o s e of 1 8  m g.  T hi s st u d y e st a bli s h e d pr o of of m e c h a ni s m i n 
h e alt h y s u bj e ct s t h at, at s af e a n d t ol er a bl e d o s e s,  ri s di pl a m i s a bl e t o m o d ul at e t h e 
s pli ci n g of  S M N 2 m R N A, l e a di n g t o a n e x p o s ur e - de p e n d e nt i n cr e a s e i n t h e a m o u nt of 
f ull-le n gt h S M N 2 ( F L-S M N 2 ) m R N A a n d a c orre s p o n di n g d e c r e a s e i n t h e a m o u nt of 
S M N 2  m R N A l a c ki n g  e x o n  7.  I n P art  1 of St u di e s  B P 3 9 0 5 5 a n d B P 3 9 0 5 6 ( s e e i nt eri m 
d at a s u m m ari z e d i n S e cti o n  1. 2. 2 ), tr e at m e nt wit h ri s di pl a m w a s s af e a n d w ell t ol er at e d, 
a n d a n e x p o s ur e d e p e n d e nt i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n w a s o b s er v e d c o nfir mi n g pr o of of 
m e c h a ni s m i n p ati e nt s wit h S M A. A c c or di n gl y, a v ail a bl e d at a t o d at e  s u g g e st t h at 
ri s di pl a m m a y pr o vi d e b e n efit f or p ati e nt s wit h S M A.
I n vi e w of t h e a d v er s e fi n di n g s i n t h e a ni m al t o xi c ol o g y st u di es, t h e m a xi m u m e x p o s ur e 
i n t h e fir st cli ni c al tri al i n h e alt h y v ol u nt e er s ( H V) w a s li mit e d t o a n i n di vi d u al pl a s m a 
e x p o s ur e ( A U C 0- 2 4 h ) of 1 5 0 0 h  n g / m L, t o e n s ur e t h e s af et y of t h e p arti ci p ati n g h e alt h y 
s u bj e ct s  w hil e a s s e s si n g s af et y a n d t ol er a bilit y u p t o a t h er a p e uti c ally r el e v a nt e x p o s ur e 
l e v el, a n d t o d et er mi n e e s s e nti al P K a n d P D i nf or m ati o n t o s u p port m o d eli n g a cti viti e s 
a n d s el e cti o n of t h e st arti n g d o s e f or t h er a p e uti c tri al s i n i nf a nt s.
I n t hi s st u d y, a sli g htl y hi g h er e x p o s ur e c a p of 2 0 0 0  h  n g/ m L ( m e a n A U C 0- 2 4 h ,S S ) 
c orr e s p o n di n g t o t h e o v er all N O A E L of t h e 3 9 - we e k t o xi c ol o g y st u d y i n 
c y n o m ol g u s - m o n k e y, al o n g wit h a t h or o u g h cli ni c al s af et y m o nit ori n g pl a n i s j u stifi e d, 
c o n si d eri n g t h e p ot e nti al b e n efit f or T y p e  1 S M A p ati e nt s e nr oll e d. At t h e d o si n g r e gi m e n 
s el e ct e d f or P art  2 of t h e st u d y, t h e pr e di ct e d e x p o s ur e i s a m e a n A U C 0 2 4 h, s s  of 
1 6 5 0  n g• h/ m L i n i nf a nt s 3 5  m o nt h s ol d at e nr oll m e nt  wit h a d o s e of 0. 0 8  m g/ k g, a n d a 
pr e di ct e d m e a n A U C 0 2 4 h, s s  of  2 0 2 0 n g• h/ m L i n i nf a nt s  5  m o nt h s ol d at e nr oll m e nt wit h a 
d o s e of 0. 2  m g/ k g. B e c a u s e t hi s pr e di cti o n i s b a s e d o n a s m all n u m b er of p a ti e nt s fr o m 
P art  1, e x p o s ur e will b e m o nit or e d i n all i nf a nt s e nr oll e d i n P art  2 a n d t h e d o s e a dj u st e d if 
n e c e s s ar y, t o e n s ur e t h at i nf a nt s ar e i n t h e t ar g et e d e x p o s ur e r a n g e.
E a c h d o s e  l e vel t o b e t e st e d i n t hi s st u d y h a s t h e p ot e nti al t o pr o vi d e t h er a p e uti c b e n efit 
t o S M A p ati e nt s. A v ail a bl e d at a s u g g e st t h at a 1 0 0 % i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n l e v el s (t h e 
t ar g et f or t h e l o w er d o s e l e v el t e st e d i n P art 1) c o ul d t ur n s e v er e S M A p h e n ot y p e s i nt o 
mil d er f or m s, w hil e f urt h er i n cr e a s e m a y pr o vi d e e v e n gr e at er b e n efit ( S e cti o n  3. 2. 1 ). I n 
P art  1 of t h e st u d y,  a  m e di a n 2-f ol d i n cr e a s e (r a n g e 1. 0 5. 4) i n S M N pr ot ei n i n bl o o d 
v er s u s b a s eli n e w a s o b s er v e d f or i nf a nt s wit h a n e x p o s ur e ( A U C 0 2 4 h ) 1 0 0 0  n g• h / m L, 
a n d a  m e di a n 3. 2 -fol d i n cr e a s e (r a n g e 1. 6 6. 5) w a s o bt ai n e d i n i nf a nt s wit h a n e x p o s ur e 
( A U C0 2 4 h ) 1 0 0 0  n g• h / mL .
S af et y pr e c a uti o n s ar e  pr o vi d e d a n d a t h or o u g h s af et y m o nit ori n g pl a n f o c u si n g o n 
li a biliti e s i d e ntifi e d i n t h e n o n cli ni c al t o xi c ol o g y s t u di e s will b e i m pl e m e nt e d t o a d dr e s s 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
3 5 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7


I m pl e m e nt ati o n of a n I M C ( P art 1; S e cti o n 3. 1. 2 ) a n d a n e xt er n al i n d e p e n d e nt D at a
M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C; P art 2; S e cti o n
3. 1. 3 ), w h o will r e vi e w s af et y, P K a n d
P D d at a o n a r e g ul ar a n d a d -h o c b a si s t hr o u g h o ut t h e st u d y.

A p pr o pri at e i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a a n d g ui d a n c e r e g ar di n g pr o hi bit e d t h er a p y
(i n cl u di n g C Y P 3 A 4 i n hi bit or s/i n d u c er s, or g a ni c c ati o n tr a n s p ort er [ O C T]- 2 a n d
M A T E s u b str at e s, F M O i n hi bit or s a n d s u b str at e s, a n d m e di c ati o n s wit h p ot e nti al
r eti n al t o xi cit y; S e cti o n 4. 5 ).
T h e str a t e g y a n d r ati o n al e f or d o s e-s el e cti o n i s d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 2. 1 . T a bl e 1 gi v e s 
a n o v er vi e w of t h e m ar gi n s v er s u s k e y t o xi citi e s of ri s di pl a m at t h e st arti n g e x p o s ur e of 
t hi s st u d y a n d at t h e e x p o s ur e c a p. T h e s af et y m ar gi n s f or t h e t ar g et e d e x p o s ur e i n 
P art 2 ar e t h e s a m e a s f or t h e e x p o s ur e c a p, b e c a u s e t h e hi g h e st p o s si bl e d o s e at t h e 
e x p o s ur e c a p h a s b e e n s el e ct e d t o m a xi mi z e t h e i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n a n d 
s u b s e q u e ntl y t h e c h a n c e f or cli ni c al effi c a c y i n i nf a nt s wit h T y p e 1 S M A.
B a s e d o n a d v er s e fi n di n g s o n t e s t e s o b s er v e d i) i n b ot h s p e ci e s ii) at e x p o s ur e m at c hi n g 
cli ni c al t ar g et e x p o s ur e, t h e p ot e nti al f or ri s di pl a m t o aff e ct m al e g er m c ell s
a n d f ertilit y i n 
h u m a n i s p o s si bl e. H o w e v er, fr o m a ni m al st u di e s, t h er e i s e vi d e n c e t h at t h e st u d y dr u g 
aff e ct s t h e j u v e nil e p a c h yt e n e s p er m at o c yt e s wit h n o e vi d e n c e of t ar g eti n g t h e st e m 
c ell s. H e n c e, r e v er si bilit y of t h e eff e ct w o ul d b e e x p e ct e d if tr e at m e nt wit h ri s di pl a m i s 
di s c o nti n u e d.
T a bl e 1
O v er vi e w  of t h e M ar gi n s v er s u s K e y T o xi citi e s of R i s di pl a m
T y p e of T o xi cit y
M a r gi n at N O AE L v s St arti n g 
E x p o s ur e of 7 0 0 n g h/ m L
( AU C 0- 2 4 h )
M a r gi n at N O AE L v s C a p 
E x p o s ur e of 2 0 0 0 n g h/ m L
( AU C 0- 2 4 h )
Mi cr o n u cl e u s i n d u cti o n i n r at 
b o n e m arr o w
~ 5
~ 1. 5
T e sti s t o xi cit y i n r at s a n d 
m o n k e y s
~ 1
n o
E pit h eli al fi n di n g s ( s ki n, e y eli d, 
l ar y n x) i n m o n k e ys
1 0
2. 5
H e m at ol o g y c h a n g e s ( R B C 
a n d l y m p h o c y t e s) i n m o n k e y s
1 0
4
R eti n a c h a n g e s i n m o n k e y s
~ 3
~ 1
O v er all N O A E L ( 1 3 w e e k s of 
tr e at m e nt: j u v e nil e r at)
~ 1 0
3
O v er all N O A E L ( 3 9 w e e k s of 
tr e at m e nt: m o n k e y)
~ 3
~ 1
N O A E L: n o -o b s er v e d -a d v er s e -e v e nt l e v el; R B C: r e d bl o o d c ell.
T h e p ot e nti al b e n efit of tr e at m e nt wit h  ri s di pl a m f or T y p e  1  S M A p ati e nt s w o ul d b e a n 
i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n l e v el s, i n t h e c e ntr al n er v o u s s y st e m an d p eri p h er al ti s s u e s, 
s u c h a s m u s cl e s a n d e n d ot h eli al c ell s. T hi s p h ar m a c ol o gi c al eff e ct i s h y p ot h e si z e d t o 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
3 7 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
3 8 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
tr a n sl at e i nt o a n i m pr o v e m e nt of p ati e nt s’ m ot or mil e st o n es a c hi e v e d, p ul m o n ar y 
f u n cti o n a n d o v er all, a b ett er h e alt h st at u s. F oll o wi n g t hi s h y p ot h e si s, b y t h e e n d of t h e 
st u d y, m aj or mil e st o n e s, li k e sitti n g wit h o ut s u p p ort i n s o m e p ati e nt s a n d at l e a st st o p or 
sl o wi n g of di s e a s e pr o gr e s si o n a n d it s a s s o ci at e d c o- m or bi diti e s, ar e h y p ot h e si z e d t o b e 
a c hi e v e d. I n s o m e p ati e nt s, b e n efi ci al eff e ct s i n p ul m o n ar y f u n cti o n a n d n or m ali z ati o n i n 
m ot or mil e st o n e d e v el o p m e nt ar e al s o h y p ot h e si z e d t o b e s e e n.
O v er all, c o n si d eri n g t h e di s e a s e s e v erit y of S M A p ati e nt s a n d t h e p ot e nti al f or t h e s e 
p ati e nt s t o b e n efit fr o m tr e at m e nt wit h ri s di pl a m, R o c h e c o n si d er s t h e s af et y m ar gi n s i n 
t hi s st u d y a p pr o pri at e, a n d d at a fr o m P art 1 of t h e st u d y c o nti n u e t o j u stif y t h e b e n efit-
ri s k of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m f or 1- t o 7-m o nt h ol d p ati e nt s ( at e nr oll m e nt) wit h T y p e 1
S M A.
2.
O B J E C TI V E S
2. 1
P RI M A R Y O B J E C TI V E S
T h e pri m ar y o bj e cti v e s f or t h e st u d y ar e a s f oll o w s:

P art 1
T o e v al u at e t h e s af et y, t ol er a bilit y, p h ar m a c o ki n eti c s, a n d p h ar m a c o d y n a mi c s of
ri s di pl a m i n i nf a nt s wit h T y p e 1 S M A, a n d t o s el e ct t h e d o s e f or P art 2.

P art 2
T o a s s e s s t h e effi c a c y of ri s di pl a m m e a s ur e d a s t h e pr o p orti o n of i nf a nt s sitti n g
wit h o ut s u p p ort aft er 1 2 m o nt h s
of tr e at m e nt, a s a s s e s s e d i n t h e Gr o s s M ot or S c al e
of  t h e B a yl e y S c al e s of I nf a nt a n d T o d dl er d ev el o p m e nt – T hir d E diti o n ( B SI D -III)
( d efi n e d a s sitti n g wit h o ut s u p p ort f or 5 s e c o n d s).
2. 2
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s f or P art 2 of t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

T o a s s e s s t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of or al tr e at m e nt wit h ri s di pl a m.

T o a s s e s s t h e p h ar m a c o ki n eti c s of ri s di pl a m.

T o a s s e s s t h e p h ar m a c o d y n a mi c eff e ct s of ri s di pl a m (S M N 2 m R N A , S M N pr ot ei n).

T o e v al u at e at 1 2 m o nt h s
of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m t h e eff e ct o n m ot or
d e v el o p m e nt mil e st o n e s, s u c h a s h e a d c o ntr ol a n d r olli n g, a s m e a s ur e d i n t h e
B SI D -III gr o s s m ot or s c al e.

T o e v al u at e at 2 4 m o nt h s
of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m t h e eff e ct o n sitti n g wit h o ut
s u p p ort f or 5 s e c o n d s a n d f urt h er m ot or d e v el o p m e nt mil e st o n e s, s u c h a s sitti n g
wit h o ut s u p p ort f or 3 0 s e c o n d s, cr a wli n g, st a n di n g al o n e, a n d w al ki n g, a s m e a s ur e d
i n t h e B SI D -III gr o s s m ot or s c al e.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
3 9 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

T o a s s e s s t h e a c hi e v e m e nt of m ot or mil e st o n e s at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt
wit h ri s di pl a m, a s m e a s ur e d b y t h e H a m m er s mit h I nf a nt N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n
( HI N E) M o d ul e 2.

T o e v al u at e t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a s c or e of 4 0 or hi g h er i n t h e
C hil dr e n' s H o s pit al of P hil a d el p hi a I nf a nt T e st of N e ur o m u s c ul ar Di s or d er s
( C H O P-I N T E N D) at 1 2 m o nt h s of tr e at m e nt.

T o e v al u at e t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a n i n cr e a s e of at l e a st 4 p oi nt s o n
t h eir C H O P -I N T E N D s c or e fr o m b a s eli n e at 8 a n d 1 2 m o nt h s of tr e at m e nt.

T o e v al u at e t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e h e a d c o ntr ol at 8, 1 2, a n d
2 4 m o nt h s of tr e at m e nt ( d efi n e d a s a s c or e of 3
or hi g h er f or it e m 1 2 of t h e
C H O P -I N T E N D).

T o a s s e s s t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e t ot al r a w s c or e of t h e B SI D -III gr o s s
m ot or s c al e at 1 2
a n d 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt.

T o a s s e s s t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a r e d u cti o n of at l e a st 3 0 d e gr e e s
i n p h a s e a n gl e at 1 2 m o nt h s
of tr e at m e nt m e a s ur e d b y r e s pir at or y
pl et h y s m o gr a p h y ( R P).

T o e v al u at e t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o d o n ot r e q uir e i n v a si v e or n o n -i n v a si v e
r e s pir at or y s u p p ort at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt.

T o a s s e s s at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s
of tr e at m e nt t h e pr o p orti o n of i nfa nt s w h o ar e ali v e
wit h o ut p er m a n e nt v e ntil ati o n, a s d efi n e d b y 1 6 h o ur s of n o n -i n v a si v e v e ntil ati o n
p er d a y or i nt u b ati o n f or 2 1 c o n s e c uti v e d a y s i n t h e a b s e n c e of, or f oll o wi n g t h e
r e s ol uti o n of, a n a c ut e r e v er si bl e e v e nt or tr a c h e o st o m y.

T o a s s e s s t h e i m p a ct of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m o n ti m e -t o-e v e nt ( d e at h,
p er m a n e nt v e ntil ati o n).

T o e v al u at e t h e pr o p orti o n of i nf a nt s wit h t h e a bilit y t o f e e d or all y at 1 2 a n d
2 4
m o nt h s of tr e at m e nt.
2. 3
E X P L O R A T O R Y O B J E C TI V E S
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e s f or P art 2 of t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

T o e x pl or e t h e eff e ct of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m o n p ar e nt/ c ar e gi v er -r at e d i nf a nt
h e alt h st at u s a n d i m p a ct o n t h e p ar e nt/ c ar e gi v er, a s m e a s ur e d b y t h e I nf a nt
T o d dl er Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s .

T o a s s e s s at 8, 1 2, a n d 2 4 m o nt h s
of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m t h e r ati o b et w e e n t h e
c h e st a n d h e a d cir c u mf er e n c e.

T o e x pl or e t h e tr e at m e nt eff e ct o n pr e -s p e cifi e d di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt s b y
1 2 a n d 2 4 m o nt h s
of tr e at m e nt.

T o i n v e sti g at e t h e eff e ct at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s
of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m o n m u s cl e
el e ctr o p h y si ol o g y, a s a s s e s s e d b y c o m p o u n d m u s cl e a cti o n p ot e nti al ( C M A P).

T o e x pl or e t h e eff e ct of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m o n t h e n u m b er of h o s pit ali z ati o n s
(for a n y r e a s o n) p er p ati e nt -y e ar a n d n u m b er o f ni g ht s a d mitt e d t o h o s pit al p er
i nf a nt at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt .


T o e v al u at e at 2 4 m o nt h s
t h e eff e ct s of ri s di pl a m o n s u st ai n e d sitti n g f or t h o s e
i nf a nt s sitti n g at 1 2 m o nt h s ( d efi n e d a s sitti n g wit h o ut s u p p ort f or 5
s e c o n d s) .

T o e x pl or e at 2 4 m o nt h s t h e m ai nt e n a n c e of t h e eff e ct s of ri s di pl a m o n r e s pir at or y
f u n cti o n f or t h o s e i nf a nt s w h o a c hi e v e a r e d u cti o n of at l e a st 3 0 d e gr e e s i n p h a s e
a n gl e at 1 2 m o nt h s .

T o e x pl or e at 1 2 m o nt h s t h e eff e ct of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m o n cli ni ci a n -r e p ort e d
c h a n g e s i n i nf a nt s ’ r e s pir at or y f u n cti o n a n d s w all o wi n g a bilit y, a s m e a s ur e d b y t h e
cli ni c al d o m ai n l e v el it e m s.

T o a s s e s s at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m t h e c h a n g e fr o m
b a s eli n e i n w ei g ht a n d l e n gt h/ h ei g ht p er c e ntil e s.
3.
S T U D Y D E SI G N
3. 1
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y
3. 1. 1
O v er vi e w  of St u d y D e si g n
T hi s i s a s e a ml e s s o p e n -l a b el, si n gl e-ar m, m ulti -c e nt er cli ni c al st u d y t o i n v e sti g at e t h e 
s af et y, t ol er a bilit y, p h ar m a c o ki n eti c s, p h ar m a c o d y n a mi c s a n d effi c a c y of  ri s di pl a m i n 
T y p e  1 S M A i nf a nt s.  T h e st u d y will b e c o n d u ct e d i n t w o p art s a n d f oll o w e d b y a n 
o p e n -l a b el e xt e n si o n p h a s e :
E x pl or at or y  P art 1:  P art  1  i s a n o p e n-l a b el, d o s e e s c al ati o n st u d y i n i nf a nt s wit h T y p e 1 
S M A a g e d 1 t o  7  m o nt h s  ( at ti m e of e nr oll m e nt). T hi s e x pl or at or y p art will c o n si st of at 
l e a st 8 i nf a nt s a n d u p t o 2 4  i nfa nt s  (if r e q uir e d) t o a s s e s s t h e s af et y, P K a n d P D pr ofil e 
of  ri s di pl a m i n i nf a nt s a n d d et er mi n e t h e d o s e f or P art  2.
C o nfir m at or y  P art 2:  P art  2  i s a n o p e n-l a b el, si n gl e-ar m st u d y i n  4 0  i nfa nt s  wit h T y p e  1 
S M A a g e d 1 t o  7  m o nt h s  ( at ti m e of e nr oll m e nt) t o a s s e s s t h e effi c a c y of ri s di pl a m at t h e 
d o s e s el e ct e d i n  P art  1  o v er a 2 4 -m o nt h tr e at m e nt p eri o d, wit h t h e pri m ar y e n d p oi nt 
a n al y z e d at  1 2  m o nt h s  of tr e at m e nt.
I n b ot h P art 1 a n d P art 2, aft er 2 4 m o nt h s  of tr e at m e nt  p ati e nt s will e nt er a n o p e n -l a b el 
e xt e n si o n p h a s e.
I n b ot h P art 1 a n d P art 2, aft er a p ati e nt c o m pl et e s We e k 1 0 4 it m a y b e p o s si bl e f or t h e 
p ati e nt t o b e all o c at e d t o a n ot h er sit e, f oll o wi n g di s c u s si o n a n d a gr e e m e nt b y t h e 
S p o n s or. If t hi s o c c ur s, t h e r e all o c ati o n will n ot b e c o n si d er e d a n e w e nr oll m e nt i n t h e 
st u d y.
T h e st u d y will pr o gr e s s i n a n o p er ati o n all y s e a ml e s s m a n n er fr o m P art  1  i nt o P art  2  aft er 
t h e d o s e s el e cti o n d e ci si o n h a s  b e e n t a k e n ( s e e S e cti o n  3. 2. 1 ).
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
4 0 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

3. 1. 1. 1  
E x pl or at or y  P art 1
I nf a nt s ( b et w e e n t h e a g e of 1 a n d 7  m o nt h s  at e nr oll m e nt) will b e e nr oll e d i n a st a g g er e d 
m a n n er i n t hi s d o s e  e s c al ati o n st u d y.
T h e fir st i nf a nt will r e c ei v e a si n gl e  d o s e of t h e st u d y dr u g  ri s di pl a m t o a s s e s s s af et y a n d 
t ol er a bilit y, a n d P K ( S e cti o n 3. 2. 1 ). If t hi s si n gl e d o s e of t h e st u d y dr u g i s s af e a n d w ell 
t ol er at e d i n t hi s fir st i nf a nt, a n d aft er t h e P K h a s b e e n a s s e ss e d a n d e v al u at e d, t hi s 
i nf a nt will c o nti n u e tr e at m e nt wit h ri s di pl a m a n d st art a p pr o xi m at el y  2  w e e k s  l at er t h e 
st u d y a s p er t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( S o A) at t h e d o s e l e v e l (D o s e L e v el  1 ; t ar g et 
A U C 0- 2 4 h, s s  7 0 0  n g • h/ m L) s el e ct e d b a s e d o n t h e P K d at a o bt ai n e d fr o m t h e fir st si n gl e 
d o s e. If t h e st u d y dr u g i s w ell  t ol er at ed i n t hi s fir st i nf a nt f or at l e a st o n e w e e k aft er 
r e a c hi n g a p pr o xi m at e st e a d y-st at e ( or a mi ni m u m of 2 -w e e k tr e at m e nt),  a n a d diti o n al 
2  i nfa nt s will b e e nr oll e d ( 5 t o 7 m o nt h s of a g e) t o r e c ei v e t hi s d o s e/ e x p o s ur e l e v el. P K, 
s af et y a n d t ol er a bilit y will b e a s s e s s e d pri or t o e nr olli n g 2 a d diti o n al p ati e nt s
( 1 t o 7  m o nt h s). S af et y a n d t ol er a bilit y, P K a n d P D will b e cl o s el y a s s e s s e d, a n d t h e 
d o s e a dj u st e d a s r e q uir e d b a s e d o n a ct u al m e a s ur e d P K v er s u s t h e pr e di ct e d t ar g et 
e x p o s ur e.
I n t h e u nli k el y c a s e t h at P K m e a s ur e m e nt s ar e b el o w t h e li mit of q u a ntifi c ati o n ( B L Q) 
af t er a d mi ni str ati o n of t h e fir st si n gl e d o s e, t hi s fir st i nf a nt will r e p e at t h e si n gl e d o s e 
a d mi ni str ati o n wit h a hi g h er d o s e w hi c h i s pr e di ct e d t o b e q u a ntifi a bl e b ut b el o w t h e 
e x p o s ur e c a p.
If u p o n r e vi e w of s af et y a n d t ol er a bilit y i n t h e fir st 5 i nf a nt s f or at l e a st 7  d a y s at 
a p pr o xi m at e st e a d y -st at e ( or a mi ni m u m of 2 -w e e k tr e at m e nt), t hi s d o s e/ e x p o s ur e l e v el 
d o e s n ot m e et a n y of t h e d o s e  e s c al ati o n st o p pi n g r ul e s ( S e cti o n  5. 2. 4 ), t h e d o s e of t h e 
5 t h i nf a nt will b e i n cr e a s e d t o r e a c h t h e hi g h er t ar g et e x p o s ur e ( D o s e L e v el  2 ; t h e 
e x p o s ur e wit h m a xi m u m e x p e ct e d S M N pr ot ei n i n c r e a s e, b ut b el o w t h e e x p o s ur e c a p). 
A s s u mi n g d o s e e s c al ati o n st o p pi n g r ul e s r e m ai n u n m et aft er a d mi ni str ati o n  of ri s di pl a m 
i n all 5 e nr oll e d i nf a nt s (f or a mi ni m u m of  1  w e e k  i n t h e l a st i nf a nt r e c ei vi n g Do s e L e v el  2 , 
a n d l o n g er tr e at m e nt d ur ati o n i n all pr e vi o u sl y e nr oll e d i nf a nt s at D o s e L e v el  1), 3  
a d diti o n al i nf a nt s will b e e nr oll e d a n d r e c ei v e  ri s di pl a m at t hi s hi g h er t ar g et e x p o s ur e. 
Aft er a mi ni m u m tr e at m e nt d ur ati o n of  4  w e e k s  at D o s e  L e v el  2  ( or 2  w e e k s  at t h e fi n al 
a p pr o xi m at e st e a d y -st at e e x p o s ur e) i n all  4  i nfa nt s , all s af et y, P K, a n d P D d at a will b e 
r e vi e w e d t o s el e ct t h e d o s e t o b e e v al u at e d i n P art  2.
Si n c e P art  1  of t h e st u d y  i s e x pl or at or y i n n at ur e, it m a y b e d e ci d e d t o e x pl or e a d diti on al 
o r i nt er m e di at e d o s e/ e x p o s ur e l e v el s, or t o e nr oll a d diti o n al i nf a nt s ( u p t o a m a xi m u m 
t ot al n u m b er of 2 4 i nfa nt s i n  P art  1 ), if r e q uir e d t o b ett er c h ar a ct eri z e t h e s af et y a n d 
t ol er a bilit y or P K of ri s di pl a m i n i nf a nt s, a n d t o b e a bl e t o s el e ct t h e a p pr o priat e d o s e f or 
P art  2.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
4 1 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

O n c e t h e d o s e f or P art 2 h a s b e e n s el e ct e d, u p o n a p pr o pri at e s af et y a n d t ol er a bilit y, 
a n d wit h o ut a n y i nt err u pti o n of tr e at m e nt, all i nf a nt s (i n cl u di n g t h e fir st 4 i nf a nt s e nr oll e d 
at D o s e L e v el 1) will b e gi v e n t h e p o s si bilit y t o c o nti n u e r e c ei vi n g ri s di pl a m at t h e d o s e 
s el e ct e d f or P art 2 a s p art of a n e xt e n si o n p h a s e. T h e o p e n -l a b el e xt e n si o n p h a s e ,
b e gi n ni n g aft er 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt , will i n cl u d e r e g ul ar m o nit ori n g of s af et y, 
t ol er a bilit y a n d effi c a c y will c o nti n u e f or a n a d diti o n al 3 ye ars f or e a c h p atie nt , as 
o utli ne d bel o w .
A s t h e i nf a nt s gr o w a n d d e v el o p, t h e d o s e m a y n e e d t o b e a dj u st e d b a s e d o n b o d y 
w e i g ht, a g e, or ot h er p ar a m et er s i d e ntifi e d, i n or d er t o m ai nt ai n t h e e x p o s ur e l e v el o v er
ti m e i n a n i n di vi d u al gr o wi n g i nf a nt (i. e., t h e d o s e a d mi ni st er e d m a y b e hi g h er t h a n t h e 
d o s e l e v el s e x pli citl y li st e d i n t h e pr ot o c ol, pr o vi d e d t h e m e a s ur e d a n d o b s er v e d P K 
e x p o s ur e i s i n c o m pli a n c e wit h t h e e x p o s ur e c a p of a m e a n A U C 0- 2 4 h ,s s of 2 0 0 0 n g• h / m L).
T h e d ur ati o n of t h e st u d y f or e a c h i nf a nt e nr oll e d i n P art 1 will b e di vi d e d a s f oll o w s:

S cr e e ni n g: U p t o 3 0 d a y s pri or t o fir st d o s e

Tr e at m e nt P eri o d: mi ni m u m of 2 w e e k s at st e a d y st at e e x p o s ur e ( a s d e ci d e d b y t h e
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e [I MC]) , f oll o we d b y tre at me nt f or 2 4 m o nt hs fr o m t he
st art of d osi n g

O pe n -l a bel e xte nsi o n: f or a n a d diti o n al 3 ye ars, after c o m pleti o n of 2 4 m o nt hs of
tre at me nt. After a p atie nt h as c o m plete d 3 ye ars i n t he o pe n -l a bel e xte nsi o n, t he
p atie nt m a y c o nti n ue i n t he st u d y u ntil t he e n d of st u d y ( E O S ), pr o vi de d
t h at ris di pl a m is n ot c o m mer ci all y a v ail a ble i n t he p atie nt's c o u ntr y
(see Se cti o n 3. 1. 5 ).
3. 1. 1. 2
C o nfir m at or y P art 2
A t ot al of 4 0 i nfa nt s will b e e nr oll e d t o r e c ei v e ri s di pl a m at t h e d o s e s el e ct e d fr o m P art 1. 
I nf a nt s fr o m P art 1 will n ot b e e nr oll e d i nt o P art 2.
O n t h e b a si s of a v ail a bl e d at a fr o m P art 1, t h e f oll o wi n g st arti n g d o s e l e v el s h a v e b e e n 
s el e ct e d f or P art 2:

I nf a nt s > 1 m o nt h a n d b el o w 3 m o nt h s ol d at e nr oll m e nt: 0. 0 4
m g/ k g.

I nf a nt s at l e a st 3 m o nt h s b ut b el o w 5
m o nt h s ol d at e nr oll m e nt: 0. 0 8
m g/ k g.

I nf a nt s 5 m o nt h s ol d or ol d er at e nr oll m e nt: 0. 2 m g/ k g.
P ati e nt s will r e m ai n o n t h eir i niti all y a s si g n e d d o s e l e v el (i. e.,  t h e d o s e will n ot c h a n g e 
o n c e a p ati e nt r e a c h e s 3  m o nt h s a n d 5 m o nt h s of a g e, r e s p e cti v el y) u nl e s s a c h a n g e of 
d o s e i s r e q u e st e d b y t h e Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st u p o n r e vi e w of t h e P K d at a. T h e P K i n 
all i nf a nt s will b e r e g ul arl y m o nit or e d ( d at a r e vi e w e v er y 2  w e e k s, b ut t hi s m a y b e 
a dj u st e d o n t h e b a si s of t h e d at a) b y t h e Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st, a n d t h e d o s e of all or 
i n di vi d u al i nf a nt s m a y b e a dj u st e d t o e n s ur e t h at i nf a nt s ar e in t h e t ar g et e d e x p o s ur e 
r a n g e a n d i n c o m pli a n c e wit h t h e e x p o s ur e c a p.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
4 2 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

3. 1. 2
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e
T h e I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e (I M C) will c o n si st of s el e ct e d R o c h e r e pr e s e nt ati v e s: 
Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st, Tr a n sl ati o n al M e di ci n e L e a d er, S af et y S ci e n c e L e a d er, 
St ati sti ci a n, a n d St ati sti c al Pr o gr a m m er. T h e I M C will b e r e s p o n si bl e f or m o nit ori n g t h e 
s af et y of i nf a nt s, f or s el e cti n g t h e d o s e f or P art 2 a n d f or m a ki n g t h e f oll o wi n g d e ci si o n s 
d uri n g P art 1:

D e ci si o n t o pr o c e e d wit h d ail y a d mi ni str ati o n f oll o w i n g a si n gl e a d mi ni str ati o n i n t h e
fir st p ati e nt. D at a p a c k a g e r e vi e w e d f or t hi s d e ci si o n: all a v ail a bl e P K, s af et y a n d
t ol er a bilit y d at a (i n cl u di n g A E s, E C G s, vit al si g n s).

D e ci si o n s t o pr o c e e d wit h e nr oll m e nt of f urt h er p ati e nt s at e a c h d o s e l e v el o n c e t h e
fir st p ati e nt at t h at d o s e l e v el h a s r e a c h e d st e a d y-st at e ( mi ni m u m of 2 w e e k s),
d o s e -e s c al ati o n d e ci si o n s (t o a hi g h er d o s e -l e v el), a n d a s s o ci at e d d o s e -s el e cti o n
d e ci si o n s. D at a p a c k a g e r e vi e w e d f or t hi s d e ci si o n: all P K, a v ail a bl e P D ( S M N
m R N A, S M N pr ot ei n), s af et y a n d t ol er a bilit y d at a (i n cl u di n g A E s, E C G s, vit al si g n s,
cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s, o p ht h al m ol o g y m o nit ori n g) i n all i nf a nt s tr e at e d f or at
l e a st 2 w e e k s ( s o m e i nf a nt s will h a v e l o n g er tr e at m e nt d ur ati o n) at t h e pr e vi o u s
d o s e -l e v el( s).

T h e I M C m a y al s o d e ci d e t o i n cr e a s e t h e n u m b er of i nf a nt s at a n y of t h e pl a n n e d
d o s e l e v el s or t o i niti at e a d diti o n al d o s e / e x p o s ur e l e v el s, u p t o a m a xi m u m of
2 4 i nfa nt s i n t ot al f or P art 1. D at a p a c k a g e r e vi e w e d f or t hi s d e ci si o n: all P K,
a v ail a bl e P D ( S M N m R N A, S M N pr ot ei n), s af et y a n d t ol er a bilit y d at a (i n cl u di n g A E s,
E C G s, vit al si g n s, cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s, o p ht h al m ol o g y m o nit ori n g) i n all
i nf a nt s.
T h e r ol e s, r e s p o n si biliti e s, m e m b er s hi p, s c o p e of a cti viti e s, ti m e of m e eti n g s a n d 
c o m m u ni c ati o n pl a n f or t h e I M C will b e d o c u m e nt e d i n a n a p pr o pri at e c h art er pri or t o t h e 
i niti ati o n of t h e st u d y.
3. 1. 3
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
A n e xt er n al i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will b e e st a bli s h e d t o 
m o nit or p ati e nt s af et y d uri n g P art  2  of t h e st u d y. T h e i D M C will m e et t o r e vi e w d at a fr o m 
P art  1 a n d c o nfir m t h e d o s e  s el e cti o n d e ci si o n of t h e I M C.  T h e i D M C will pr o vi d e a 
r e c o m m e n d ati o n t o t h e S p o n s or w h et h er t h e st u d y c a n c o nti n u e a s pl a n n e d, i. e., t h at 
t h e st u d y c a n m o v e i nt o P art  2  wit h t h e s el e ct e d d o s e fr o m  P art  1  a s r e c o m m e n d e d b y 
t h e I M C. T h e fi n al d e ci si o n b a s e d o n t h e i D M C r e c o m m e n d ati o n will b e m a d e b y t h e 
S p o n s or. T h e i D M C will m e et o n a r e g ul ar b a si s o v er t h e c o ur s e of  P art  2  of t h e st u d y 
a n d m a y al s o m e et o n a n a d -h o c b a si s a s r e q uir e d, e. g., if a n y u n e x p e ct e d s af et y 
c o n c er n s ari s e. Aft er e v er y m e eti n g, t h e i D M C will m a k e a r e c o m m e n d ati o n t o t h e 
S p o n s or f or t h e st u d y c o n d u ct, i n cl u di n g ( b ut n ot li mit e d t o) c o nti n u ati o n, h alti n g or 
a m e n di n g t h e pr ot o c ol.
W h il st t h e i nt eri m a n al y s e s f or effi c a c y a n d f utilit y d uri n g P art  2  of t h e st u d y will b e 
p erf or m e d b y t h e S p o n s or a n d pr e s e nt e d t o t h e i D M C, t h e i D M C wi ll b e r e q u e st e d t o 
r e vi e w all a v ail a bl e s af et y d at a a n d b e a s k e d t o pr o vi d e a n i n d e p e n d e nt a s s e s s m e nt of 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
4 4 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

t h e b e n efit-ri s k pr ofil e of ri s di pl a m i n t h e T y p e 1 S M A p o p ul ati o n at t hi s e arli er 
ti m e-p oi nt. T h e fi n al d e ci si o n b a s e d o n t h e i D M C r e c o m m e n d ati o n will b e m a d e b y t h e 
S p o n s or.
A S p o n s or Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st ( w h o i s n ot a m e m b er of t h e i D M C) will r e g ul arl y 
r e vi e w t he P K a n d P D d at a fr o m P art 2 i n or d er t o b e a bl e t o a dj u st t h e d o s e of 
i n di vi d u al i nf a nt s if r e q uir e d, a s s uri n g n ot t o e x c e e d t h e e x p o s ur e c a p, t o c o nti n u e 
tr e at m e nt at t h e t ar g et e d e x p o s ur e l e v el ( a s i nf a nt s gr o w a n d t h eir b o d y s y st e m s 
m at ur e), a n d t o e n s ur e t ar g et e d e x p o s ur e f or n e wl y e nr oll e d p ati e nt s. D o s e a dj u st m e nt s 
f or i n di vi d u al or all p ati e nt s m a y o c c ur, a s r e q uir e d. T h e i D M C will b e i nf or m e d of a n y 
i n di vi d u al d o s e c h a n g e s r e q uir e d at t h e n e xt s c h e d ul e d i D M C m e eti n g.
T h e r ol e s, r e s p o n si biliti e s, m e m b er s hi p, s c o p e of a cti viti e s, ti m e of m e eti n g s a n d 
c o m m u ni c ati o n pl a n f or t h e i D M C will b e d o c u m e nt e d i n t h e C h art er pri or t o t h e i niti ati o n 
of  t h e st u d y. T h e e xt er n al i D M C will b e c h air e d b y a m e di c all y q u alifi e d i n di vi d u al wit h 
e x p eri e n c e wit h S M A a n d w ill i n cl u d e at l e a st o n e ot h er P h y si ci a n e x p eri e n c e d i n 
N e ur ol o g y, a Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st, a n O p ht h al m ol o gi c E x p ert a n d a Bi o st ati sti ci a n. 
N o m e m b er of t h e i D M C will p arti ci p at e i n t h e st u d y a s a n I n v e sti g at or or 
s u b -I n v e sti g at or.
3. 1. 4
P er m a n e nt V e ntil ati o n A d j u di c ati o n C o m mitt e e
Ti m e t o p er m a n e nt v e ntil ati o n will b e d et er mi n e d b y a c e ntr al, i n d e p e n d e nt P er m a n e nt 
V e ntil ati o n A dj u di c ati o n C o m mitt e e .  T hi s c o m mitt e e will m e et p eri o di c all y t o r e vi e w all 
p erti n e nt d at a f or i nf a nt s t h at m a y m e e t t h e d efi niti o n of p er m a n e nt v e ntil ati o n 
(1 6 h o ur s of n o n -i n v a si v e v e ntil ati o n p er d a y or i nt u b ati o n f or2 1 c o n s e c uti v e d a y s i n
t h e a b s e n c e of, or f oll o wi n g t h e r e s ol uti o n of, a n a c ut e r e v er si bl e e v e nt or
tr a c h e o st o m y).
A n a c ut e r e v er si bl e e v e nt will i n cl u d e a n y of t h e f oll o wi n g e v e nt s t h at o c c ur b et w e e n 
7 d a y s pri or a n d 7 d a y s aft er t h e o n s et of 1 6 h o ur s of n o n -i n v a si v e v e ntil ati o n p er d a y 
or i nt u b ati o n:

F e v er.

L a b or at or y di a g n o si s of a vir al, b a ct eri al, or f u n g u s i nf e cti o n eit h er b y dir e ct
e x a mi n ati o n of a s a m pl e ( e. g., s p ut u m, ti s s u e et c.), c ult ur e, s er ol o g y, or p ol y m er a s e
c h ai n r e a cti o n.

L e u k o c yt o si s.

I m a gi n g st u di e s d e m o n str ati n g a n a cti v e i nf e cti o n.

S ur gi c al pr o c e d ur e.
T h e i nf a nt will b e gi v e n a p eri o d of 7  d a y s a ft er t h e e v e nt t o r e c o v er a n d b e gi n 
e xt u b ati o n or w e a ni n g off v e ntil ati o n s u p p ort b ef or e t h e e n d p oi nt of p er m a n e nt 
v e ntil ati o n c a n b e c o nfir m e d (i. e.,  t h e e n d p oi nt will n ot b e m et u ntil t h e i nf a nt r e q uir e s 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
4 5 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

1 6 h o ur s of n o n -i n v a si v e v e ntil ati o n p er d a y or i nt u b ati o n f or2 1 c o n s e c uti v e d a y s
st arti n g 7 d a y s aft er t h e r e s ol uti o n of t h e a c ut e r e v er si bl e e v e nt).
T h e i n d e p e n d e nt P er m a n e nt V e ntil ati o n A dj u di c ati o n C o m mitt e e will d et er mi n e if t hi s 
e n d p oi nt h a s b e e n m et a n d pr o vi d e r e c o m m e n d ati o n s t o t h e S p o n s or. 
T h e pr o c e d ur e s f or r e vi e wi n g a n d a dj u di c ati n g e v e nt s, a n d t h e g o v er ni n g a n d o p er ati o n 
of  t h e i n d e p e n d e nt P er m a n e nt V e ntil ati o n A dj u di c ati o n C o m mitt e e will b e d e s cri b e d i n a 
c h art er.
3. 1. 5
E n d of St u d y
T h e E O S i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s. L P L V is 
e x pe cte d t o o c c ur at t he l atest w he n t he l ast p atie nt e nr olle d i n t he st u d y h as c o m plete d 
2 4 m o nt hs i n t he tre at me nt p h ase a n d 3 ye ars i n t he o pe n l a bel e xte nsi o n .
T h e st u d y will c o nti n u e u ntil t he E O S, or a s p er l o c al r e g ul ati o n, or p er t h e S p o n s or’ s 
d e ci si o n t o t er mi n at e ri s di pl a m d e v el o p m e nt. T h e le n gth of t he st u d y w ill n ot e x c e e d 
5 ye ars aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d i n t h e st u d y .
After c o m pleti o n of 2 4 m o nt hs of tre at me nt, e a c h p atie nt will e nter t he o pe n -l a bel 
e xte nsi o n p h ase f or a n a d diti o n al 3 ye ars. After a p atie nt h as c o m plete d 3 ye ars i n t he 
o pe n -l a bel e xte nsi o n, t he p atie nt m a y c o nti n ue i n t he st u d y u ntil E O S, pr o vi de d t h at 
ris di pl a m is n ot c o m mer ci all y a v ail a ble i n t he p atie nt's c o u ntr y.
S e e S e cti o n 4. 4. 4 f or c o n diti o n s r e g ar di n g p o st-tri al a c c e s s t o ri sdi pl a m .
3. 2
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N
T hi s st u d y i s d e si g n e d t o a s s e s s t h e effi c a c y a n d s af et y of  ri s di pl a m tr e at m e nt i n i nf a nt s 
wit h T y p e  1  S M A w h o ar e a g e d 1 t o  7  m o nt h s  at t h e ti m e of e nr oll m e nt.
A si n gl e -ar m st u d y d e si g n i s c o n si d er e d j u stifi e d i n t h e c o n t e xt of t h e c h oi c e of t h e 
pri m ar y e n d p oi nt t h at i s  mi ni m all y s u bj e ct t o bi a s a n d t h e k n o w n n at ur al hi st or y of t hi s 
e n d p oi nt wit hi n t h e st u d y p o p ul ati o n ( s e e b el o w), a s d efi n e d b y t h e i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a f or t hi s st u d y.
T h e pri m ar y e n d p oi nt wil l b e t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e sitti n g aft er 1 2-m o nt h 
tr e at m e nt. T hi s e n d p oi nt c a n b e o bj e cti v el y m e a s ur e d, i n c or p or at e s s ur vi v al a n d i s a 
cli ni c all y m e a ni n gf ul e n d p oi nt. F urt h er m or e, t h e e v al u ati o n of t h e gr o s s m ot or s c al e, 
i n cl u di n g sitti n g, will b e vi d e o -r e c or d e d i n a st a n d ar di z e d m a n n er a n d c e ntr all y r e vi e w e d 
b y t w o i n d e p e n d e nt r e a d er s , u p t o a n d i ncl u di n g t he Wee k 1 0 4 assess me nt. T h e 
a s s e s s m e nt of t h e c e ntr al r e a d er s will b e u s e d f or t h e pri m ar y a n al y si s.
T h e n at ur al hi st or y  of t h e di s e a s e i s well -d ef i n e d i. e., T y p e  1  S M A i nf a nt s n e v er a c hi e v e 
sitti n g wit h o ut s u p p ort  (C o b b e n et al 2 0 0 8 ; Fi n k el et al 2 0 1 4 ), t h e pri m ar y e n d p oi nt i n t hi s 
st u d y. T hi s n at ur al hi st or y c a n t h er ef or e b e u s e d t o d efi n e t h e  p erf or m a n c e crit eri a f or 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
4 6 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

s u c c e s s, i. e., a t hr e s h ol d of a c hi e v e m e nt f or t h e ri s di pl a m-tr e at e d i nf a nt s t o b e a s s e s s e d 
a g ai n st wit hi n t hi s st u d y. T h e pr e -d ef i n e d p erf or m a n c e crit eri a f or t h e pri m ar y e n d p oi nt 
will b e 5 %.
3. 2. 1
R ati o n al e f or D o s a g e S el e cti o n
St u d y B P 3 9 0 5 6 will e nr oll i nf a nt s wit h T y p e 1 S M A, a g e d 1 t o 7 m o nt h s at ti m e of 
e nr oll m e nt. T h e s e T y p e 1 i nf a nt s r e pr e s e nt t h e S M A p o p ul ati o n wit h t h e hi g h e st u n m et 
m e di c al n e e d w h o m a y p ot e nti all y h a v e t h e gr e at e st b e n efit fr o m e arl y i niti ati o n of 
tr e at m e nt wit h ri s di pl a m. Gi v e n t h e s e verit y a n d t h e hi g h m ort alit y a n d m or bi dit y i n T y p e 
1 i nf a nt s, all d o s e l e v el s i n t hi s st u d y ar e ai mi n g t o pr o vi d e t h er a p e uti c b e n efit t o i nf a nt s. 
I n P art 1 of t h e st u d y, t w o d o s e/ e x p o s ur e l e v el s ar e pl a n n e d t o b e a s s e s s e d i n a d o s e -
e s c al ati n g m a n n er t o e n s ur e t h e s af et y of all i nf a nt s. T h e o bj e cti v e s of P art 1 ar e t o 
a s s e s s s af et y a n d t ol er a bilit y of ri s di pl a m i n i nf a nt s, a n d P K a n d P D t o i d e ntif y t h e m o st 
a p pr o pri at e d o s e f or P art 2 of t h e st u d y.
Gi v e n t h e li mit e d d e gr e e of e xtr a p ol ati o n p o s si bl e fr o m ol d e r a g e, e nr oll m e nt of i nf a nt s 
i nt o t hi s st u d y will n ot b e d e p e n d e nt o n t h e a v ail a bilit y of d at a fr o m ol d er c hil dr e n. 
E xtr a p ol ati o n fr o m ol d er c hil dr e n wit h T y p e 2 a n d 3 S M A ( w h o ar e u s u all y ol d er t h a n 
2 y e ar s of a g e) w o ul d n ot b e a d e q u at e d u e t o diff er e n c e s i n t h eir p h y si ol o g y, a n d 
m et a b oli c p at h w a y s f or t h e diff er e nt a g e r a n g e s, a n d t h e diff eri n g pr ofil e of 
c o- m or bi diti e s i n t h e T y p e 1 v er s u s t h e T y p e 2 a n d 3 S M A p o p ul ati o n s.
P B P K m o d eli n g
h a s b e e n c o n d u ct e d t o pr e di ct t h e P K pr ofil e i n i nf a nt s, t o h el p wit h t h e 
s el e cti o n of t h e st arti n g d o s e, a n d t o d efi n e t h e d o si n g str at e g y o n c e P K d at a i s 
a v ail a bl e i n t hi s a g e gr o u p. A P B P K m o d el w a s d e v el o p e d u si n g Si m C Y P v er si o n 1 5
b a s e d o n p h y si c o c h e mi c al pr o p erti e s, i n vitr o, pr e cli ni c al, a n d cli ni c al ( P K aft er si n gl e 
d o s e i n h e alt h y s u bj e ct s, i n cl u di n g f o o d eff e ct a s s e s s m e nt) st u d y r e s ult s f or ri s di pl a m. 
A b s or pti o n i s m o d el e d b y a m e c h a ni sti c a p pr o a c h u si n g t h e A d v a n c e d Di s s ol uti o n, 
A b s or pti o n a n d M et a b oli s m (A D A M) m o d el of Si m C Y P; al m o st c o m pl et e a b s or pti o n 
(9 0 %) i s pr e di ct e d. Ti s s u e di stri b uti o n i s d e s cri b e d a c c or di n g t o ti s s u e t o pl a s m a
c o n c e ntr ati o n r ati o s d et er mi n e d i n m o n k e y s. Eli mi n ati o n i n t h e P B P K m o d el i s a s s u m e d
m o stl y b y h e p ati c m et a b oli s m ( 9 5 %) t hr o u g h C Y P 3 A 4 a n d F M O 3 e n z y m e s, a n d mi n or
( 5 %) r e n al e x cr eti o n. T hi s P B P K m o d el a d e q u at el y d e s cri b e d pl a s m a-c o n c e ntr ati o n
pr ofil e s aft er si n gl e d o s e of 0. 6 t o 1 8 m g i n h e alt h y a d ult s u bj e ct s i n b ot h f a st e d a n d f e d
st at e, a n d pr e di ct e d w ell t h e e xt e nt of t h e D DI wit h itr a c o n a z ol e i n h e alt h y m al e
i n di vi d u al s ( 1 4 % v s 1 2 % i n cr e a s e i n A U C
0- 1 2 0 h b y t h e pr e di cti o n a n d t h e o b s er v ati o n,
r e s p e cti v el y). T hi s P B P K m o d el w a s tr a n sf err e d t o t h e Si m C Y P P e di atri c M o d ul e t o
pr e di ct P K i n i nf a nt s a n d c hil dr e n wit h c o n si d er ati o n of gr o wt h i n b o d y si z e, or g a n
m at ur ati o n, o nt o g e n y of m et a b oli c e n z y m e s, a n d pr ot ei n bi n di n g.
T h e st arti n g d o s e f or t h e fir st i nf a nt e nr oll e d w a s s el e ct e d b a s e d o n t h e m o st 
c o n s er v ati v e p e di atri c P B P K m o d el pr e di cti o n. N e v ert h el e s s, t h e r e i s u n c ert ai nt y i n t h e 
pr e di cti o n a n d e xtr a p ol ati o n, a n d t h er ef or e,  P art  1  will st art wit h t h e a d mi ni str ati o n of a 
si n gl e  d o s e o nl y t o a si n gl e i nf a nt. T o e n s ur e t h e s af et y of t hi s fir s t e nr oll e d i nf a nt, a 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
4 7 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
4 8 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
s af et y f a ct or of 1 0 will b e a p pli e d t o t h e d o s e s el e ct e d b a s e d o n t h e m o st c o n s er v ati v e 
P B P K m o d el s c e n ari o. P K will b e m e a s ur e d aft er a d mi ni str ati o n of t h e si n gl e d o s e, a n d 
s af et y a n d t ol er a bilit y will b e c ar ef ull y a s s e s s e d, a n d t h e P B P K m o d el u p d at e d wit h t h e 
o bt ai n e d P K d at a, i n or d er t o s el e ct t h e d o s e f or D o s e L e v el 1 i n t hi s fir st i nf a nt ( a n d 
s u b s e q u e nt i nf a nt s).
I n a d diti o n, t h e fr e e fr a cti o n (f u) of ri s di pl a m will b e m e a s ur e d i n all i nf a nt s at s cr e e ni n g 
wit h a n i n vitr o a s s a y. I n c a s e t h e m e a s ur e d fr e e fr a cti o n i n i nf a nt s i s diff er e nt fr o m t h e 
fr e e fr a cti o n i n a d ult s, t h e st arti n g d o s e ( a n d s u b s e q u e nt d o s e l e v el s a n d th e e x p o s ur e 
c a p) will b e a dj u st e d f or t hi s diff er e n c e.
T h e d o s e -s el e cti o n will t ar g et i n P art 1:

St arti n g d o s e: A si n gl e i nf a nt will b e e nr oll e d i niti all y a n d will r e c ei v e a si n gl e d o s e of
0. 0 0 1 0 6 m g / k g ri s di pl a m (i. e., 0. 0 0 74 m g f or a 7 k g i nf a nt, a s s u mi n g fr e e
fr a cti o n 0. 2 5; t h e a ct u al d o s e i s t o b e c o nfir m e d wit h t h e S p o n s or b ef or e a n y dr u g
a d mi ni str ati o n a n d c a n b e a dj u st e d u p o n r e vi e w of all eli gi bilit y crit eri a of t h e fir st
i nf a nt, i n cl u di n g fr e e fr a cti o n at s cr e e ni n g). T hi s d o s e i s pr e di ct e d t o r e s ult i n a n
e x p o s ur e ( A U C i nf) at l e a st 1 0-f ol d b el o w t h e t ar g et e x p o s ur e of A U C0- 2 4 h, s s 
7 0 0 n g h / m L (r e s p e cti v el y A U C, fr e e fr a cti o n 7 7 n g h/ m L) f or D o s e L e v el 1 . T hi s
d o s e w a s s el e ct e d b a s e d o n t h e m o st c o n s er v ati v e P B P K m o d eli n g
s c e n ari o a s
d e s cri b e d a b o v e, pl u s a n a d diti o n all y a p pli e d s af et y f a ct or of 1 0. T hi s will e n s ur e a
s af e a d mi ni str ati o n of t hi s c o m p o u n d f or t h e fir st ti m e t o i nf a nt s, i n c a s e t h e a ct u al
o b s er v e d e x p o s ur e d e vi at e s fr o m t h e P K pr ofil e pr e di ct e d wit h t h e P B P K m o d el.

D o s e L e v el 1, t ar g et e x p o s ur e of A U C 0- 2 4 h, s s 7 0 0 n g h/ m L: a n e x p o s ur e pr e di ct e d t o
r e s ult i n a d o u bli n g of S M N pr ot ei n l e v el s (i. e., a 1 0 0 % i n cr e a s e v er s u s t h e p ati e nt’ s
b a s eli n e). T h e a ct u al d o s e t o a c hi e v e t hi s t ar g et e x p o s ur e will b e c al c ul at e d b a s e d
o n t h e P K d at a o bt ai n e d i n t h e fir st i nf a nt, a n d will b e li k el y b a s e d o n b ot h a g e a n d
b o d y w ei g ht. T h e P B P K m o d el will b e c o nti n u o u sl y u p d at e d wit h t h e e m er gi n g P K
d at a fr o m all e nr oll e d i nf a nt s, a n d t h e d o s e a dj u st e d if r e q uir e d. A 1 0 0 % S M N
pr ot ei n i n cr e a s e i s e x p e ct e d t o l e a d t o a s u b st a nti al cli ni c al b e n efit i n S M A p ati e nt s,
t ur ni n g m or e s e v er e p h e n ot y p e s i nt o mil d er f or m s, b a s e d o n S M N pr ot ei n l e v el s
m e a s ur e d i n S M A p ati e nt s ( K ol b et al 2 0 0 6 ; S u m n er et al 2 0 0 6 ; N g u y e n et al 2 0 0 8 )
a n d o n d at a o bt ai n e d i n a ni m al S M A m o d el s r e g ar di n g effi c a c y a n d t h e a s s o ci at e d
S M N pr ot ei n i n cr e a s e ( R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e). A n A U C 0- 2 4 h e x p o s ur e of
u p t o 1 4 7 0 n g h/ m L w a s w ell -t ol er at e d i n t h e S A D st u d y i n h e alt h y s u bj e ct s, wit h o ut
a n y cli ni c all y r el e v a nt s af et y fi n di n g s. T hi s e x p o s ur e of A U C 0- 2 4 h, s s 7 0 0 n g h/ m L i s a
f a ct or of a p pr o xi m at el y 3 ( 2. 8) b el o w t h e N O A E L l e v el i n t h e 3 9 -w e e k m o n k e y st u d y
(i. e., 2. 8 -f ol d b el o w t h e e x p o s ur e l e v el at w hi c h n o a d v er s e fi n di n g s w er e o b s er v e d).
O nl y eff e ct s o n t h e t e st e s w er e o b s er v e d at t h o s e e x p o s ur e l e v el s i n r at s. Eff e ct s o n
t e st e s at l ow e x p o s ur e a n d t h eir r e v er si bilit y c o ul d n ot b e a s s e s s e d i n c y n o m ol g u s
m o n k e y d u e t o s e x u al i m m at urit y of t h e a ni m al s ( s e e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s
Br o c h ur e ); p ar e nt s of m al e s u bj e ct s will b e i nf or m e d a c c or di n gl y.


D o s e L e v el 2 : a hi g h er e x p o s ur e, l e a di n g to t h e m a xi m u m p o s si bl e S M N pr ot ei n
i n cr e a s e ( pr o vi d e d all cli ni c al a n d n o ncli ni c al s af et y d at a a v ail a bl e at t h e ti m e of t h e
d o s e e s c al ati o n d e ci si o n s u p p ort t hi s), w hi c h i s pr e di ct e d t o pr o vi d e gr e at er b e n efit
b a s e d o n pr e cli ni c al d at a a s w ell a s p u bli s h e d cli ni c al d at a wit h t h e a nti s e n s e
oli g o n u cl e oti d e n u si n er s e n (C hiri b o g a et al 2 0 1 6 ). P arti c ul arl y i n t hi s l et h al di s e a s e
of  T y p e 1 S M A, it i s c o n si d er e d i m p ort a nt t o stri v e f or m a xi m u m p o s si bl e effi c a c y.
T h e hi g h e st p o s si bl e i n cr e a s e i s c urr e ntl y a s s u m e d t o b e at m a xi m u m a 2 0 0 % S M N
pr ot ei n i n cr e a s e, b a s e d o n a ni m al a n d i n vitr o c ell c ult ur e d at a wit h S M A p ati e nt
fi br o bl a st s a n d m ot or n e ur o n s ( s e e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e). B a s e d o n
c urr e nt pr e di cti o n s, t hi s t ar g et m a y b e r e a c h e d at a n e x p o s ur e n ot e x c e e di n g t h e
e x p o s ur e c a p of 2 0 0 0 n g h/ m L A U C 0- 2 4 h, s s . U n d er n o cir c u m st a n c e s will a d o s e b e
s el e ct e d t h at l e a d s t o a n e x p o s ur e a b o v e a m e a n A U C 0- 2 4 h, s s of 2 0 0 0 n g h/ m L or a
m e a n C
m a x of  4 0 0 n g/ m L ( or e q ui v al e nt fr e e fr a cti o n, if t h e fr e e fr a cti o n i n i nf a nt s i s
diff er e nt fr o m v al u e s i n a d ult s).
T h e d o s e f or P art 2 will b e s el e ct e d b y t h e I M C b a s e d o n t h e r e s ult s o bt ai n e d fr o m 
P art 1, a n d will b e a d o s e t h at:

I s j u d g e d t o b e w ell t ol er at e d a n d wit h o ut a n y k n o w n s af et y si g n al, b a s e d o n all
a v ail a bl e d at a fr o m P art 1 a n d a s c o nfir m e d b y t h e e xt er n al i D M C.

R e s ult s i n a n e x p o s ur e at st e a d y -st at e b el o w t h e e x p o s ur e c a p ( m e a n v al u e) of
A U C 0- 2 4 h, s s 2 0 0 0 n g h/ m L ( a dj u st e d f or fr e e fr a cti o n, if r e q uir e d). T o a c c o u nt f or
c h a n g e s i n P K i n diff er e nt a g e -gr o u p s, a diff er e nt d o s e i s li k el y t o b e s el e ct e d f or t h e
v ari o u s a g e gr o u p s. T h e d o s e will li k el y b e a b o d y w ei g ht -a dj u st e d d o s e, b ut ot h er
crit eri a, e. g., b o d y s urf a c e ar e a ( B S A) or a g e, m a y b e u s e d, d e p e n di n g o n t h e
r e s ult s of t h e a n al y si s of t h e P K d ata o bt ai n e d i n P art 1.

R e s ult s i n a n S M N pr ot ei n i n cr e a s e t h at i s e x p e ct e d t o b e cli ni c all y r el e v a nt i n t er m s
of  effi c a c y.
O v er all t h e a p pr o a c h i s t o t ar g et t h e hi g h e st S M N pr ot ei n i n cr e a s e t h at c a n b e s af el y 
a c hi e v e d wit h ri s di pl a m; h o w e v er, t h e s h a p e of t h e P K/ P D c ur v e will b e t a k e n i nt o 
a c c o u nt t o d et er mi n e t h e m o st a p pr o pri at e t ar g et e x p o s ur e ( a n d t h er ef or e, d o s e), 
c o n si d eri n g s af et y a n d t ol er a bilit y d at a a cr o s s e x p o s ur e l e v el s i n P art 1, a n d t h e 
a b o v e -m e nti o n e d e x p o s ur e c a p t hr e s h ol d. Cli ni c al j u d g m e nt
will pr e v ail.
B a s e d o n t h e crit eri a li st e d a b o v e a n d c urr e ntl y a v ail a bl e d at a fr o m P art 1, t h e f oll o wi n g 
st arti n g d o s e l e v el s h a v e b e e n s el e ct e d f or P art 2:

I nf a nt s > 1 m o nt h a n d b el o w 3 m o nt h s ol d at e nr oll m e nt: 0. 0 4
m g/ k g.

I nf a nt s at l e a st 3 m o nt h s b ut b el o w 5 m o nt h s ol d at e nr oll m e nt: 0. 0 8
m g/ k g.

I nf a nt s 5 m o nt h s ol d or ol d er at e nr oll m e nt: 0. 2 m g/ k g.
P ati e nt s will r e m ai n o n t h eir i niti all y a s si g n e d d o s e l e v el (i. e.,  t h e d o s e will n ot c h a n g e 
o n c e a p ati e nt r e a c h e s 3  m o nt h s a n d 5 m o nt h s of a g e, r e s p e cti v el y) u nl e s s a c h a n g e of 
d o s e i s r e q u e st e d b y t h e Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st u p o n r e vi e w of t h e P K d at a. T h e P K i n 
all i nf a nt s will b e r e g ul arl y m o nit or e d ( d at a r e vi e w e v er y 2  w e e k s, b ut t hi s m a y b e 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
4 9 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

a dj u st e d o n t h e b a si s of t h e d at a) b y t h e Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st, a n d t h e d o s e of all or 
i n di vi d u al i nf a nt s m a y b e a dj u st e d t o e n s ur e t h at i nf a nt s ar e i n t h e t ar get e d e x p o s ur e 
r a n g e a n d i n c o m pli a n c e wit h t h e e x p o s ur e c a p.
At t h e d o si n g r e gi m e n s el e ct e d f or P art 2 of t h e st u d y, t h e pr e di ct e d e x p o s ur e i s a m e a n 
A U C 0 2 4 h, s s of 1 6 5 0 n g• h/ m L i n i nf a nt s 3 5 m o nt h s ol d at e nr oll m e nt wit h a d o s e of 
0. 0 8 m g/ k g, a n d a pr e di ct e d m e a n A U C 0 2 4 h, s s of 2 0 2 0 n g• h/ m L i n i nf a nt s 5 m o nt h s ol d 
at e nr oll m e nt wit h a d o s e of 0. 2 m g/ k g. T h e pr e di ct e d m e a n A U C
0 2 4 h, s s of 2 0 2 0 n g• h/ m L 
i s c o n si d er d i n c o m pli a n c e wit h t h e e x p o s ur e c a p of a m e a n A U C 0 2 4 h, s s of 2 0 0 0 n g• h/ m L, 
si n c e it i s o nl y n u m eri c all y m ar gi n all y gr e at er a n d t h e P K will b e m o nit or e d i n all i nf a nt s 
t o e n s ur e t h at t h e a ct u al o b s er v e d P K v al u e s ar e i n c o m pli a n c e wit h t h e c a p.
Gi v e n t h e s e v erit y of t h e di s e a s e i n p ati e nt s wit h T y p e
1 S M A a n d t h e o b s er v e d 
c orr el ati o n of S M N pr ot ei n i n cr e a s e v er s u s i n di vi d u al P K, t hi s t ar g et e x p o s ur e h a s b e e n 
s el e ct e d t o m a xi mi z e t h e li k eli h o o d of cli ni c al b e n efit w hil e still b ei n g c o m pli a nt wit h t h e 
e x p o s ur e c a p.
T h e d o s e of 0. 0 8 m g/ k g w a s c h o s e n f or i nf a nt s 3 5 m o nt h s ol d. T hi s d o s e i s pr e di ct e d t o 
r e s ult i n a s o m e w h at l o w er A U C; h o w e v er, t hi s pr e di cti o n i s c urr e ntl y b a s e d o n o nl y 
4 i nfa nt s i n t hi s a g e gr o u p a n d t h er ef or e a s s o ci at e d wit h s o m e u n c ert ai nt y. N o d at a i s 
c urr e ntl y a v ail a bl e f or i nf a nt s b et w e e n 2 8 d a y s ( 1 m o nt h) a n d 3 m o nt h s of a g e; t h er ef or e,
a n a d diti o n al s af et y m ar gi n h a s b e e n a p pli e d , a n d a st arti n g d o s e of 0. 0 4 m g/ k g h a s 
b e e n s el e ct e d f or P art 2. T hi s d o s e m a y b e a dj u st e d o n c e P K d at a i n t hi s a g e gr o u p h a s 
b e e n o bt ai n e d.
A v ail a bl e pr e -cli ni c al a n d n at ur al hi st o y d at a s u g g e st t h at a 1 0 0 % i n cr e a s e i n S M N 
pr ot ei n l e v el s c o ul d t ur n s e v er e S M A p h e n ot y p e s i nt o mil d er f or m s, w h er e a s f urt h er 
i n cr e a s e m a y pr o vi d e e v e n gr e at er b e n efit ( S e cti o n 3. 2. 1 ). I n P art 1 of t h e st u d y, a 
m e di a n 2- f ol d i n cr e a s e (r a n g e 1. 05. 4) i n S M N pr ot ei n i n bl o o d v er s u s b a s eli n e w a s 
o b s er v e d f or i nf a nt s wit h a n e x p o s ur e ( A U C 0 2 4 h ) 1 0 0 0 n g• h/ m L, a n d a m e di a n 3. 2 -f ol d 
i n cr e a s e (r a n g e 1. 66. 5) w a s o bt ai n e d i n i nf a nt s wit h a n e x p o s ur e ( A U C 0 2 4 h ) 
1 0 0 0 n g• h /m L . T h er ef or e t h e s el e ct e d d o s e l e v el s f or P art 2 ar e i n d e e d e x p e ct e d t o
l e a d t o cli ni c all y r el e v a nt effi c a c y i n p ati e nt s wit h T y p e 1 S M A .
R ef er t o S e cti o n 1. 2. 2 f or t h e d at a s u m m ar y fr o m P art 1 s u p p orti n g t h e d o s e s el e cti o n 
f or P art 2.
O nce t he  fi n al d osi n g re gi me n h as bee n sele cte d f or t his st u d y ( 0. 2 m g/ k g f or i nf a nts 
2 ye ars of a ge), n o f urt her d ose a dj ust me nts are f oresee n i n a n y i nf a nt i n P art 1 or
P art 2.
O nce a p atie nt re a c hes 2 ye ars of a ge, t he d ose m a y be a dj uste d t o 0. 2 5 m g/ k g, at t he 
re q uest of t he S p o ns or a n d u p o n re vie w of a v ail a ble P K a n d s afet y d at a f or e ac h 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
5 0 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

i n di vi d u al i nf a nt. T he d ose of 0. 2 5 m g/ k g w as i de ntifie d as t he a p pr o pri ate d ose f or 
c hil dre n 2 ye ars of a ge i n St u d y B P 3 9 0 5 5 i n p atie nts wit h S M A T y pe 2 a n d T y pe 3.
T he sele cte d m g/ k g d osi n g re gi me n (i.e., 0. 2 m g/ k g f or i nf a nts 2 ye ars of a ge, w hi c h 
m a y be i n cre ase d t o 0. 2 5 m g/ k g f or i nf a nts 2 ye ars of a ge u p o n re vie w of t he 
i n di vi d u al i nf a nt’s d at a) will be a p plie d w he n a p atie nt’s b o d y wei g ht is 2 0 k g. A fl at 
d ose of 5 m g will be a d mi nistere d w he n a p atie nt’s b o d y wei g ht is 2 0 k g. T he d ose of 
5 m g w as i de ntifie d as t he a p pr o pri ate d ose f or p atie nts a ge d 2 ye ars wit h 2 0 k g 
b o d y wei g ht i n St u d y B P 3 9 0 5 5 i n p atie nts wit h S M A T y pe 2 a n d T y pe 3.
3. 2. 2
R ati o n al e f or St u d y  P o p ul ati o n
St u d y B P 3 9 0 5 6 h a s b e e n d e si g n e d a s t h e fir st st u d y i n T y p e 1 S M A i nf a nt s wit h 
ri s di pl a m:

Aft er ri s di pl a m w a s s h o w n t o b e s af e a n d w ell t ol er at e d aft er si n gl e d o s e
a d mi ni str ati o n i n h e alt h y a d ult v ol u nt e er s ( B P 2 9 8 4 0), it i s e s s e nti al t o st u d y it s
s af et y a n d t ol er a bilit y pr ofil e i n t h e T y p e 1 t ar g et p o p ul ati o n, e s p e ci all y giv e n t h e
v ari o u s c o m or bi diti e s S M A p ati e nt s pr e s e nt wit h t h eir a g e a n d di s e a s e s e v erit y.

T h e P K pr ofil e of ri s di pl a m n e e d s t o b e s p e cifi c all y e v al u at e d i n T y p e 1 S M A
p ati e nt s of t h e t ar g et e d a g e -r a n g e (i nf a nt s) si n c e P K will b e diff er e nt i n i nf a nt s
c o m p ar e d t o ol d er s u bj e ct s, a s w ell a s it s P D eff e ct s i n t er m s of i n cr e a s e of
f ull-l e n gt h S M N 2 m R N A a n d S M N pr ot ei n l e v el s.

T h e ri s k -b e n ef it of ri s di pl a m i n T y p e 1 S M A p ati e nt s i s c o n si d er e d f a v or a bl e a s it
h a s t h e p ot e nti al t o a d dr e s s t h e u n m et n e e d i n t hi s s e v er el y aff e ct e d p o p ul ati o n.
T h er ef or e, it i s i m p ort a nt t o d et er mi n e t h e effi c a c y a n d s af et y of ri s di pl a m,
s p e cifi c all y i n T y p e 1 S M A p ati e nt s.
T y p e  1  S M A p ati e nt s h a v e a m or e s e v er e cli ni c al pr e s e nt ati o n a n d r e d u c e d s ur vi v al r at e 
c o m p ar e d t o  T y p e  2  a n d 3 S M A  p ati e nt s. T h e cli ni c al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e i s m or e 
pr o n o u n c e d t h a n i n  T y p e  2  a n d 3 S M A p ati e nt s a n d t h eir c o m or bi diti e s a n d 
c o m pli c ati o n s ( e. g.,  s w all o wi n g a n d br e at hi n g f u n c ti o n) ar e u s u all y m or e s e v er e. T hi s 
p o p ul ati o n u s u all y h a s l e s s t h a n t hr e e  S M N 2  c o p y n u m b er s a n d t h eir  S M N  m R N A 
e x pr e s si o n i n ti s s u e i s c o n si d er e d t o b e l o w. E arl y i niti ati o n of tr e at m e nt i n t hi s e arl y 
o n s et p o p ul ati o n wit h a s pli ci n g m o difi er, a s pr o p o s e d i n t hi s st u d y , m a y l e a d t o a 
si g nifi c a nt i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n e x pr e s si o n t h at c o ul d r e s c u e p artl y or c o m pl et el y t h e 
c hr o ni c S M N pr ot ei n d efi ci e n c y d uri n g t h e m ot or f u n cti o n d e v el o p m e nt p h a s e of t h e s e 
i nf a nt s. T hi s i s e x p e ct e d t o l e a d t o a cli ni call y r el e v a nt o ut c o m e i n m ot or a n d r e s pir at or y 
f u n cti o n of tr e at e d p ati e nt s, e. g., a c hi e v e m e nt of sitti n g mil e st o n e aft er 1 2 m o nt h s of 
c o nti n u o u s tr e at m e nt. T h er ef or e, t ar g eti n g p ati e nt s wit h  T y p e  1  S M A b ef or e t h e a g e of 
7  m o nt h s  i n cr e a s e s t h e c h a n c e t o i n d u c e b e n efi ci al eff e ct i n m ot or-mil e st o n e s t h at ar e 
d e v el o p e d aft er t h e a g e of  7  m o nt h s . A v er y e arl y i niti ati o n of a n eff e cti v e tr e at m e nt i s 
a nti ci p at e d t o c o u nt er a ct t h e d el et eri o u s eff e ct s of c hr o ni c S M N pr ot ei n d efi ci e n c y i n t h e 
b o d y.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
5 1 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
5 2 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
3. 2. 3
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p
T hi s i s a n o p e n -l a b el st u d y. A pl a c e b o c o ntr ol gr o u p will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s st u d y a s 
it i s et hi c all y d e b at a bl e t o tr e at a T y p e 1 S M A p ati e nt wit h pl a c e b o, c o n si d eri n g t h e r a pi d 
d e cli n e a n d s h ort lif e -e x p e ct a n c y of t h e s e p ati e nt s. T h e o p e n -l a b el d e si g n i s c o n si d er e d 
j u stifi e d i n t h e c o nt e xt of t h e c h oi c e of t h e pri m ar y e n d p oi nt t h at i s mi ni m all y s u bj e ct t o 
bi a s a n d t h e k n o w n n at ur al hi st or y of t hi s e n d p oi nt ( a n d d e v el o p m e nt al mil e st o n e s) 
wit hi n t h e st u d y p o p ul ati o n, a s d efi n e d b y t h e i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a f or t hi s 
st u d y.
O n e dr u g w a s r e c e ntl y a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e s, E ur o p e a n U ni o n, C a n a d a, a n d 
ot h er j uri s di cti o n s f or t h e tr e at m e nt of S M A i n p e di atri c a n d a d ult p ati e nt s (t h e a nti s e n s e 
oli g o n u cl e oti d e n u si n er s e n [ S pi nr a z a T M ]) b ut, t h e m e di c al n e e d i n S M A i s still v er y hi g h. 
T h er e i s c urr e ntl y n o or al tr e at m e nt f or S M A t h at pr o vi d e s st a bili z ati o n or i m pr o v e m e nt 
of  m ot or f u n cti o n a n d d e v el o p m e nt; a c c or di n gl y, n o a cti v e c o ntr ol c a n b e u s e d i n t hi s 
st u d y. H o w e v er, all p ati e nt s m u st r e c ei v e t h e l o c al cli ni c al st a n d ar d of c ar e f or S M A 
p ati e nt s, a s d efi n e d b y e a c h sit e I n v e sti g at or, e x c e pt f or t h e a d mi ni str ati o n of S M N 2 -
t ar g eti n g oli g o n u cl e oti d e s, w hi c h i s n ot all o w e d.
3. 2. 4
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s
T h e p ut ati v e t ar g et ti s s u e s f or S M A tr e at m e nt ar e s pi n al c or d a n d m u s cl e, ti s s u e s t h at 
c a n n ot b e e a sil y s a m pl e d m ulti pl e ti m e s t o e v al u at e dr u g eff e ct s. A s S M A i s d u e t o 
d e cr e a s e d l e v el s of S M N pr ot ei n, c h a n g e s i n S M N m R N A a n d S M N pr ot ei n l e v el s 
(r el ati n g t o c h a n g e s i n t h e s pi n al c or d a n d m u s cl e) will b e m e a s ur e d i n bl o o d. I n a d diti o n 
t o t h e S M N 2 c o p y n u m b er a n al y sis d o n e at s cr e e ni n g, a d diti o n al g e n eti c m ar k er s w hi c h 
i nfl u e n c e t h e pr o gr e s si o n a n d s e v erit y of t h e di s e a s e or tr e at m e nt r e s p o n s e m a y b e 
st u di e d i n t h e p ati e nt s.
T h e f oll o wi n g bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d a c c or di n g t o t h e S o A
(A p p e n di x 1 -A p p e n di x 4 ) f or bi o m ar k er a n al y s e s:

Cli ni c al g e n ot y pi n g ( S e cti o n 4. 6. 1. 1 3 ).
I n a d diti o n a n d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 6. 1. 1 3 , t h e f oll o wi n g bl o o d s a m pl e s will b e 
c oll e ct e d a c c or di n g t o t h e S o A ( A p p e n di x 1 -A p p e n di x 4 ) t o a s s e s s t h e P D eff e ct s of 
ri s di pl a m:

I n vi v o s pli ci n g m o difi c ati o n of S M N 2 m R N A i n bl o o d.

S M N pr ot ei n l e v el s.
3. 3
O U T C O M E M E A S U R E S
3. 3. 1
S af et y  O ut c o m e M e a s ur e s
T h e s af et y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of s eri o u s a d v er s e e v e nt s.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
5 3 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e of a b n or m al l a b or at or y v al u e s.

I n ci d e n c e of a b n or m al E C G v al u e s.

Vit al si g n s a b n or m aliti e s, i n cl u di n g b o d y t e m p er at ur e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d
pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e.

O p ht h al m ol o gi c al a s s e s s m e nt s a s a p pr o pri at e f or a g e (see Se cti o n 4. 6. 1. 8  f or
det ails) .

P h y si c al e x a mi n ati o n

A nt hr o p o m etri c e x a mi n ati o n, i n cl u di n g w ei g ht, h ei g ht, h e a d, a n d c h e st
cir c u mf er e n c e.
A d et ail e d m e di c al hi st or y a n d a c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n wi ll b e p erf or m e d at t h e 
ti m e-p oi nt s i n di c at e d i n t h e S o A (A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 ).
A d v er s e e v e nt s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e e ntir e 
st u d y ( s cr e e ni n g t hr o u g h o pe n -l a bel e xte nsi on or t he st u d y c o m pleti o n/e arl y wit h dr a w al 
visit a n d f oll o w-u p ).
3. 3. 2
P h ar m a c o ki n eti c ( P K) a n d P h ar m a c o d y n a mi c ( P D) O ut c o m e 
M e a s ur e s
3. 3. 2. 1
P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s
Bl o o d s a m pl e s f or d et er mi n ati o n of pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of ri s di pl a m, a n d it s 
m et a b olit e( s) a s
a p pli c a bl e, will b e c oll e ct e d a s d et ail e d i n t h e S o A ( A p p e n di x 1 , 
A p p e n di x 2 ).
Pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of ri s di pl a m a n d it s m et a b olit e s a s a p pr o pri at e will b e m e a s ur e d 
b y a s p e cifi c a n d v ali d at e d li q ui d c hr o m at o gr a p h y -t a n d e m m a s s s p e ctr o m etr y ( L C-
M S/ M S) m et h o d. P K s a m pl e s m a y b e u s e d f or t h e e x pl or at or y i d e ntifi c ati o n of 
m et a b olit e s a s n e c e s s ar y. P ati e nt e x p o s ur e t o ri s di pl a m will b e a s s e s s e d a n d t h e 
f oll o wi n g p ar a m et er s c al c ul at e d (if p o s si bl e, b a s e d o n t h e a v ail a bl e d at a):

C o n c e ntr ati o n p er ti m e -p oi nt li st e d.

P e a k pl a s m a c o n c e ntr ati o n ( C m a x ).

Ar e a u n d er t h e c ur v e ( A U C).

C o n c e ntr ati o n at t h e e n d of a d o si n g i nt er v al ( C tr o u g h) t o a s s e s s st e a dy- st at e .

Ot h er P K p ar a m et er s a s a p pr o pri at e.
3. 3. 2. 2
P h ar m a c o d y n a mi c O ut c o m e M e a s ur e s
P D a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d a s d et ail e d i n t h e S o A (A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 ) a n d 
will i n cl u d e:

S M N m R N A i n bl o o d.

S M N pr ot ei n i n bl o o d.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
5 5 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
gl o b al e nr oll m e nt p h a s e a n d t h e e xt e n d e d C hi n a e nr oll m e nt p h a s e), i n d e p e n d e nt fr o m 
t h e t ar g et s a m pl e si z e of 4 0 i nfa nt s t h at ar e c urr e ntl y c o n si d er e d f or t h e pri m ar y a n al y si s.
4. 2. 1
R e cr uit m e nt Pr o c e d ur e s
I nf a nt s will b e r e cr uit e d pri m aril y fr o m sit e/ c o u ntr y cli ni c al d at a b a s e s, or vi a r ef err al s 
fr o m p ati e nt gr o u p s i n cl u di n g t h o s e o ut si d e t h e sit e’ s c o u ntr y; h o w e v er, i n s o m e c a s e s, 
p ot e nti al p ati e nt s m a y b e i d e ntifi e d pri or t o c o n s e nti n g t o t a k e p art i n t hi s st u d y u si n g 
pr e s cr e e ni n g e nr oll m e nt l o g s, I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e/I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
(I E C/I R B)-a p pr o v e d n e w s p a p er/r a di o a d v erti s e m e nt s a n d m aili n g li st s.
4. 2. 2 
I n cl u si o n Crit eri a
I nf a nt s m u st me et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
1)
M a l e s a n d f e m al e s a g e d b et w e e n 2 8 d a y s ( 1 m o nt h ) of life a n d 2 1 0 d a y s ( 7 m o nt h s)
(i n cl u si v e) at e nr oll m e nt. F or t h e fir st 3 i nfa nt s e nr oll e d i n P art 1 , a g e will b e
b et w e e n 1 5 0 d a y s ( 5 m o nt h s) a n d 2 1 0 d a y s ( 7 m o nt h s ) i n cl u si v e a n d a mi ni m u m
b o d y w ei g ht of 7 k g i s r e q uir e d f or t h e fir st i nf a nt o nl y. E nr oll m e nt i s d efi n e d a s t h e
m o m e nt w h e n p ati e nt s g et t h eir d o si n g n u m b er a s si g n e d.
2)
A l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e m u st b e a bl e t o c o n s e nt f or t h e p ati e nt
a c c or di n g t o I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H) a n d l o c al r e g ul ati o n s.
3)
G e st ati o n al a g e of 3 7 t o 4 2 w e e k s .
4)
C o nfir m e d di a g n o si s of 5 q -a ut o s o m al r e c e s si v e S M A, i n cl u di n g:
a.
G e n eti c c o nfir m ati o n of h o m o z y g o u s d el eti o n or c o m p o u n d h et er o z y g o sit y
pr e di cti v e of l o s s of f u n cti o n of t h e S M N 1 g e n e.
b.
Cli ni c al hi st or y, si g n s or s y m pt o m s attri b ut a bl e t o T y p e 1 S M A,
i. e., h y p ot o ni a, a b s e nt ( D T R) a n d/ or t o n g u e f a s ci c ul ati o n s wit h o n s et aft er
t h e a g e of 2 8 d a y s, b ut pri or t o t h e a g e of 3 m o nt h s (i n cl u si v e), a n d i n a bilit y
t o sit i n d e p e n d e ntl y ( wit h o ut s u p p ort) at t h e ti m e of s cr e e ni n g.
5)
I nf a nt h a s t w o S M N 2 g e n e c o pi e s, a s c o nfir m e d b y c e ntr al t e sti n g.
6)
B o d y w ei g ht 3 r d p er c e ntil e f or a g e, u si n g a p pr o pri at e c o u ntr y -s p e cifi c g ui d eli n e s
(for t h e fir st i nf a nt o nl y:7 k g) .
7)
R e c e i vi n g a d e q u at e n utriti o n a n d h y dr ati o n ( wit h or wit h o ut g a str o st o m y) at t h e ti m e
of  s cr e e ni n g, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or.
8)
A d e q u at el y r e c o v er e d fr o m a n y a c ut e ill n e s s at t h e ti m e of s cr e e ni n g a n d
c o n si d er e d w ell -e n o u g h t o p arti ci p at e i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or.
9)
M e di c al c ar e m e et s, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, l o c al a c c e pt e d st a n d ar d of
c ar e.
1 0)
A bl e a n d e x p e ct e d t o b e a bl e t o s af el y tr a v el t o t h e st u d y sit e f or t h e w h ol e d ur ati o n
of  t h e st u d y a n d a c c or di n g t o t h e fr e q u e n c y of r e q uir e d st u d y vi sit s, i n t h e o pi ni o n of
t h e I n v e sti g at or. Air tr a v el i s str o n gl y di s c o ur a g e d. T h e o v er all c o n diti o n a n d
sit u ati o n (i n cl u di n g g e o gr a p hi c al) of t h e p ati e nt s h o ul d b e e v al u at e d a n d t h e
d e ci si o n t a k e n b y t h e I n v e sti g at or pri or t o e nr oll m e nt.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
5 6 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
1 1)
H a v e a st a bl e h o m e sit u ati o n wit h a c o n si st e nt c ar e gi v er.
1 2)
W o ul d b e a bl e t o c o m pl et e all st u d y pr o c e d ur e s, m e a s ur e m e nt s a n d vi sit s, a n d t h e
p ar e nt or c ar e gi v er of t h e p ati e nt, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, h a s a d e q u at el y
s u p p orti v e p s y c h o s o ci al cir c u m st a n c e s.
1 3)
If n ot alr e a d y i n pl a c e at t h e ti m e of s cr e e ni n g, p ar e nt or c ar e gi v er of p ati e nt i s
willi n g t o c o n si d er n a s o g a stri c, n a s o -j ej u n al or g a str o st o m y t u b e pl a c e m e nt d uri n g
t h e st u d y t o m ai nt ai n s af e h y dr ati o n, n utriti o n a n d tr e at m e nt d eli v er y, a s
r e c o m m e n d e d b y t h e I n v e sti g at or.
1 4)
If n ot alr e a d y i n pl a c e at t h e ti m e of s cr e e ni n g, p ar e nt or c ar e gi v er of i nf a nt i s willi n g
t o c o n si d er t h e u s e of n o n-i n v a si v e v e ntil ati o n d uri n g t h e st u d y, a s r e c o m m e n d e d
b y t h e I n v e sti g at or.
4. 2. 3
E x cl u si o n Crit eri a
I nf a nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
1)
I n a bilit y t o m e et st u d y r e q uir e m e nt s.
2)
C o n c o mit a nt or pr e vi o u s p arti ci p ati o n i n a n y i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e st u d y
wit hi n 9 0 d a y s pri or t o s cr e e ni n g or 5 h alf -li v e s, w hi c h e v er i s l o n g er.
3)
C o n c o m it a nt or pr e vi o u s a d mi ni str ati o n of a S M N 2-t ar g eti n g a nti s e n s e
oli g o n u cl e oti d e, S M N 2 s pli ci n g m o difi er or g e n e t h er a p y eit h er i n a cli ni c al st u d y or
a s p art of m e di c al c ar e.
4)
A n y hi st or y of c ell t h er a p y.
5)
H o s pit ali z ati o n f or p ul m o n ar y e v e nt wit hi n t h e l a st 2 m o nt h s , or pl a n n e d at t h e ti m e
of  s cr e e ni n g.
6)
U n st a bl e g a str oi nt e sti n al, r e n al, h e p ati c, e n d o cri n e or c ar di o v a s c ul ar s y st e m
di s e a s e s.
7)
I n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or, i n a d e q u at e v e n o u s or c a pill ar y bl o o d a c c e s s f or
t h e st u d y pr o c e d ur e s.
8)
R e q uiri n g i n v a si v e v e ntil ati o n or tr a c h e o st o m y.
9)
R e q uiri n g a w a k e n o n -i n v a si v e v e ntil ati o n or wit h a w a k e h y p o x e mi a ( S a O2 9 5 %)
wit h or wit h o ut v e ntil at or s u p p ort.
1 0)
A hi st or y of r e s pir at or y f ail ur e or s e v er e p n e u m o ni a, a n d h a v e n ot f ull y r e c o v er e d
t h eir p ul m o n ar y f u n cti o n at t h e ti m e of s cr e e ni n g.
1 1)
M u lti pl e or fi x e d c o ntr a ct ur e s a n d/ or hi p s u bl u x ati o n or di sl o c ati o n at birt h.
1 2)
Pr e s e n c e of n o n -S M A -r el at e d c o n c urr e nt s y n dr o m e s or di s e a s e s.
1 3)
C o nfir m e d ( 2 c o n s e c uti v e m e a s ur e m e nt s) s y st oli c bl o o d pr e s s ur e ( S B P) or di a st oli c
bl o o d pr e s s ur e ( D B P) o ut si d e t h e 9 5 t h p er c e ntil e f or a g e; r e sti n g h e art r at e 7 0 b p m
or 1 7 0 b p m .

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
5 7 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
1 4)
Pr e s e n c e of cli ni c all y r el e v a nt E C G a b n or m aliti e s b ef or e st u d y dr u g a d mi ni str ati o n;
c orr e ct e d Q T i nt er v al u si n g B a z ett’ s m et h o d ( Q T c B) 4 6 0 m s; p er s o n al or f a mil y
h i st or y (fir st d e gr e e r el ati v e s) of c o n g e nit al l o n g Q T s y n dr o m e i n di c ati n g a s af et y
ri s k f or p ati e nt s a s d et er mi n e d b y t h e I n v e sti g at or. Fir st -d e gr e e atri o v e ntri c ul ar bl o c k
or i s ol at e d ri g ht b u n dl e br a n c h bl o c k ar e all o w e d.
1 5)
Hi st or y of m ali g n a n c y if n ot c o n s i d er e d c ur e d.
1 6)
A n y m aj or ill n e s s wit hi n o n e m o nt h b ef or e t h e s cr e e ni n g e x a mi n ati o n or a n y f e bril e
ill n e s s wit hi n o n e w e e k pri or t o s cr e e ni n g a n d u p t o fir st d o s e a d mi ni str ati o n.
1 7)
T a ki n g a n y n utri e nt s k n o w n t o m o d ul at e C Y P 3 A a cti vit y ( e. g., gr a p efr uit j ui c e;
S e vill e or a n g e) wit hi n 2 w e e k s pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g s.
1 8)
T h e i nf a nt ( a n d t h e m ot h er, if br e a stf e e di n g t h e i nf a nt):
a.
A n y i n hi bit or of C Y P 3 A 4 t a k e n wit hi n 2 w e e k s ( or wit hi n 5 ti m e s t h e
eli mi n ati o n h alf -life, w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o d o si n g, i n cl u di n g b ut n ot
li mit e d t o: k et o c o n a z ol e, mi c o n a z ol e, itr a c o n a z ol e, fl u c o n a z ol e,
er yt hr o m y ci n, cl arit hr o m y ci n, r a niti di n e, ci m eti di n e.
b.
A n y i n d u c er of C Y P 3 A 4 t a k e n wit hi n 4 w e e k s ( or wit hi n 5 ti m e s t h e
eli mi n ati o n h alf -life, w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o d o si n g, i n cl u di n g b ut n ot
li mit e d t o: rif a m pi ci n, rif a b uti n, gl u c o c orti c oi d s, c ar b a m a z e pi n e, p h e n yt oi n,
p h e n o b ar bit al, St. J o h n' s w ort.
c.
A n y O C T -2 a n d M A T E s u b str at e s s h all b e a v oi d e d (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d
t o: a m a nt a di n e, ci m eti di n e, m e m a nti n e, a mil ori d e, f a m oti di n e, m etf or mi n,
pi n d ol ol, r a niti di n e, pr o c ai n a mi d e, v ar e ni cli n e, a c y cl o vir, g a n ci cl o vir,
o x ali pl ati n, c e p h al e xi n, c e p hr a di n e, f e x of e n a di n e).
d.
A n y k n o w n F M O 1 or F M O 3 i n hi bit or s or s u b str at e s.
1 9)
Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y t e st r e s ult s e. g., Gr a d e 1 a n e mi a,
al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T) v al u e s e x c e e di n g 1. 5 t h e u p p er li mit of n or m al
( U L N) u nl e s s t h e el e v at e d A L T l e v el i s c o n si d er e d of m u s c ul ar ori gi n (i. e., i n t h e
a b s e n c e of ot h er e vi d e n c e of li v er di s e a s e w hi c h i s c o nfir m e d b y el e v at e d cr e ati n e
ki n a s e a n d l a ct at e d e h y dr o g e n a s e [ L D H]). O ut of r a n g e cr e ati n e ki n a s e l e v el s
s h o ul d b e r e vi e w e d i n li g ht of t h e u n d erl yi n g S M A p at h ol o g y of t h e p ati e nt; el e v at e d
l e v el s p er s e d o n ot di s q u a lif y t h e p ati e nt fr o m t h e st u d y. I n t h e c a s e of u n c ert ai n or
q u e sti o n a bl e r e s ult s, t e st s p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g m a y b e r e p e at e d b ef or e
e nr oll m e nt t o c o nfir m eli gi bilit y.
2 0)
A s c ert ai n e d or pr e s u m pti v e h y p er s e n siti vit y ( e. g., a n a p h yl a cti c r e a cti o n) t o
ri s dipl a m or t o t h e c o n stit u e nt s of it s f or m ul ati o n ( s e e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s
Br o c h ur e ).
2 1)
C o n c o mit a nt di s e a s e or c o n diti o n t h at c o ul d i nt erf er e wit h, or tr e at m e nt of w hi c h
mi g ht i nt erf er e wit h, t h e c o n d u ct of t h e st u d y, or t h at w o ul d, i n t h e o pi ni o n of t h e
In v e sti g at or, p o s e a n u n a c c e pt a bl e ri s k t o t h e i nf a nt i n t hi s st u d y.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
5 8 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
2 2)
T h er a p e uti c u s e, d efi n e d a s u s e f or 8 w e e k s or l o n g er, of t h e f oll o wi n g m e di c ati o n s
wit hi n 9 0 d a y s pri or t o e nr oll m e nt: ril u z ol e, v al pr oi c a ci d, h y dr o x y ur e a, s o di u m
p h e n yl b ut yr at e, b ut yr a t e d eri v ati v e s, cr e ati n e, c ar niti n e, gr o wt h h or m o n e, a n a b oli c
st er oi d s, pr o b e n e ci d, a g e nt s a nti ci p at e d t o i n cr e a s e or d e cr e a s e m u s cl e str e n gt h,
a g e nt s wit h k n o w n or pr e s u m e d hi st o n e d e a c et yl a s e ( H D A C) i n hi bit or y eff e ct,
m e di c ati o n s k n o w n t o or s u s p e ct e d of
c a u si n g r eti n al t o xi cit y ( e. g. d ef er o x a mi n e,
t o pir a m at e, l at a n o pr o st, ni a ci n, r o si glit a z o n e, t a m o xif e n, c a nt h a x a nt hi n e, sil d e n afil,
a n d i nt erf er o n) a n d m e di c ati o n s wit h k n o w n p h ot ot o xi cit y li a biliti e s ( e. g., or al
r eti n oi d s i n cl u di n g o v er-t h e-c o u nt er [ O T C] f or m ul ati o n s, a mi o d ar o n e,
p h e n ot hi a zi n e s a n d u s e of mi n o c y cli n e ). S h ort er u s e of a n y of t h e s e dr u g s wit hi n
9 0 d a y s pri or t o e nr oll m e nt will b e r e vi e w e d o n a c a s e -b y -c a s e b a si s a n d di s c u s s e d
b et w e e n t h e S p o n s or a n d t h e I n v e sti g at or, w h o will j oi ntl y m a k e t h e d e ci si o n if t h e
p ati e nt c a n b e e nr oll e d i n t h e st u d y. (I nf a nt s w h o ar e o n i n h al e d c orti c o st er oi d s,
a d mi ni st er e d eit h er t hr o u g h a n e b uli z er or a n i n h al er, will b e all o w e d i n t h e st u d y).
a.
I nf a nt s m u st n ot b e gi n tr e at m e nt wit h t h e a b o v e m e di c ati o n s aft er i niti ati n g
st u d y dr u g.
2 3)
R e c e ntl y i niti at e d tr e at m e nt ( wit hi n 6 w e e k s pri or t o e nr oll m e nt) wit h or al
s al b ut a m ol or a n ot h er 2- a dr e n er gi c a g o ni st t a k e n or all y  i s n ot all o w e d. I nf a nt s
w h o h a v e b e e n o n or al s al b ut a m ol ( or a n ot h er 2- a dr e n er gi c a g o ni st) f or 6 w e e k s
b ef or e s cr e e ni n g a n d h a v e s h o w n g o o d t ol er a n c e ar e all o w e d. T h e d o s e of
2- a dr e n er gi c a g o ni st s h o ul d r e m ai n st a bl e a s m u c h a s p o s si bl e f or t h e d ur ati o n of
t h e st u d y. U s e of i n h al e d 2- a dr e n er gi c a g o ni st s ( e. g., f or t h e tr e at m e nt of a st h m a)
i s all o w e d.
2 4)
Pri or u s e ( at a n y ti m e i n t h e p ati e nt s’ li v e s) a n d/ or a nti ci p at e d n e e d f or q ui n oli n e s
( c hl or o q ui n e a n d h y dr o x y c hl or o q ui n e), t hi ori d a zi n e, vi g a b atri n, r eti g a bi n e, or a n y
ot h er dr u g k n o w n t o c a u s e r eti n al t o xi cit y d uri n g t h e st u d y d o e s n ot all o w
p arti ci p at i o n i n t h e tri al. I nf a nt s e x p o s e d t o c hl or o q ui n e, h y dr o x y c h ol or o q ui n e,
t hi ori d a zi n e, vi g a b atri n, r eti g a bi n e or dr u g s wit h k n o w n r eti n al t o xi cit y gi v e n t o
m ot h er s d uri n g pr e g n a n c y ( a n d l a ct ati o n) s h o ul d n ot b e e nr oll e d.
2 5)
R e c e nt hi st or y (l e s s t h a n 6 m o nt h s) o f o p ht h al mi c di s e a s e s ( e. g., gl a u c o m a n ot
c o ntr oll e d b y tr e at m e nt, c e ntr al s er o u s r eti n o p at h y, i nfl a m m at or y/i nf e cti o u s r eti niti s
u nl e s s cl e arl y i n a cti v e, r eti n al d et a c h m e nt, i ntr a o c ul ar tr a u m a, r eti n al d y str o p h y or
d e g e n er ati o n, o pti c n e ur o p at h y, or o pti c n e uriti s) t h at w o ul d i nt erf er e wit h t h e
c o n d u ct of t h e st u d y a s a s s e s s e d b y a n o p ht h al m ol o gi st. A n y ot h er a b n or m aliti e s
d et e ct e d wit h O C T at s cr e e ni n g ( e. g., r eti n al l a y er a b n or m aliti e s, e d e m a, c y sti c or
atr o p hi c c h a n g e s) m u st b e di s c u s s e d wit h t h e I n v e sti g at or, O p ht h al m ol o gi st, a n d
wit h t h e S p o n s or, w h o will j oi ntl y m a k e t h e d e ci si o n if t h e i nf a nt m a y b e e nr oll e d i n
t h e st u d y. I nf a nt s i n w h o m O C T m e a s ur e m e nt of s uffi ci e nt q u alit y c a n n ot b e
o bt ai n e d at s cr e e ni n g will n ot b e e nr oll e d.

4. 3
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T
T hi s i s a n o p e n -l a b el st u d y a n d all i nf a nt s will r e c ei v e ri s di pl a m.
I n P art 1 , i nf a nt s will b e e nr oll e d i nt o t w o m ulti pl e-a s c e n di n g d o s e c o h ort s. I n P art 2 , all 
i nf a nt s will b e e nr oll e d t o r e c ei v e ri s di pl a m at t h e d o s e (t ar g et e x p o s ur e l e v el) s el e ct e d i n 
P art 1.
A n I nt er a cti v e ( v oi c e/ w e b) R e s p o n s e S y st e m (I x R S) will b e u s e d t o m a n a g e p ati e nt 
s cr e e ni n g, e nr oll m e nt a n d dr u g s u p pl y. T h e p ati e nt n u m b er will b e all o c at e d b y I x R S a n d 
will b e u s e d i n t h e cli ni c al d at a b a s e a n d f or r e c or di n g d at a i n t h e el e ctr o ni c c a s e r e p ort 
f or m ( e C R F). Sit e s s h o ul d c all t h e I x R S t o e nt er t h e p ati e nt i nt o s cr e e ni n g a n d t o r e gi st er 
a s cr e e n f ail ur e. T h e e nr oll m e nt c all t o t h e I x R S s h o ul d o c c ur o n D a y 1 aft er t h e 
p ati e nt’ s eli gi bilit y (i. e., i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a) h a s b e e n c o nfir m e d.
4. 4
S T U D Y T R E A T M E N T
4. 4. 1
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g
4. 4. 1. 1
P art 1 F or m ul ati o n – R i s di pl a m ( P o w d er a n d s ol v e nt f or or al 
s ol uti o n, 2 0 m g a n d 1 2 0
m g)
R i s di pl a m cli ni c al f or m ul ati o n f or P art 1 i s a p o w d er a n d s ol v e nt f or c o n stit uti o n t o a n 
or al s ol uti o n. R i s di pl a m dr u g pr o d u ct i s c o m p o s e d of t w o b ottl e s; o n e c o nt ai ni n g 2 0 m g 
or 1 2 0 m g of ri s di pl a m s u b st a n c e ( n o e x ci pi e nt s) a n d a n ot h er wit h e x ci pi e nt s bl e n d 
( p o w d er f or s ol v e nt f or r e c o n stit uti o n). T h e e x ci pi e nt bl e n d b ottl e i s c o n stit ut e d wit h 
w at er f or i nj e cti o n a n d e ntir el y tr a n sf err e d t o t h e dr u g s u b st a n c e b ottl e t o yi el d a n or al 
s ol uti o n c o nt ai n i n g 0. 2 5 m g/ m L a n d 1. 5 m g/ m L of ri s di pl a m. F or t h e fir st i nf a nt( s), a 
f urt h er dil uti o n st e p i s f or e s e e n t o e n a bl e t h e a d mi ni str ati o n of a l o w st arti n g d o s e w hi c h 
h a s b e e n d efi n e d a s b ei n g a bl e t o e n s ur e t h e s af et y of t h e fir st e nr oll e d i nf a nt. 
T h e e x ci pi e nt bl e n d u s e d f or c o n stit uti o n of t h e dr u g s u b st a n c e c o n si st s of m a n nit ol, 
t art ari c a ci d, s o di u m b e n z o at e, a s c or bi c a ci d, p ol y et h yl e n e gl y c ol 6 0 0 0 , di s o di u m 
e d et at e di h y dr at e, s u cr al o s e a n d str a w b err y fl a v or. All e x ci pi e nt s s el e ct e d f or t h e p o w d er 
f or or al s ol uti o n f or m ul ati o n c o m pl y wit h p h ar m a c o p ei a r e q uir e m e nt s ( U nit e d St at e s 
P h ar m a c o p ei a – N ati o n al F or m ul ar y [ U S P/ N F] a n d/ or t h e E ur o p e a n P h ar m a c o p o ei a 
[ P h. E ur] a n d E U F o o d r e g ul ati o n).
4. 4. 1. 2
P art 2 F or m ul ati o n – R i s di pl a m ( P o w d er f or or al s ol uti o n, 2 0 m g 
a n d 6 0 m g)
R i s di pl a m cli ni c al f or m ul ati o n f or P art 2 i s a p o w d er f or c o n stit uti o n t o a n or al s ol uti o n. 
E a c h b ottl e c o nt ai n s 2 0  m g or 6 0  m g of  ri s di pl a m s u b st a n c e wit h e x ci pi e nt s. T h e p o w d er 
i s c o n stit ut e d wit h p urifi e d w at er t o yi el d a n or al s ol uti o n c ont ai ni n g 0. 2 5  m g/ m L or 
0. 7 5  m g/ m L of  ri s di pl a m, r e s p e cti v el y.
T h e e x ci pi e nt s u s e d i n t h e P art 2 cli ni c al f or m ul ati o n ar e t h e s a m e a s f or P art 1 
f or m ul ati o n ( p o w d er a n d s ol v e nt f or or al s ol uti o n), e x c e pt f or i s o m alt a d d e d a s dil u e nt. 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
5 9 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

I nf a nt s p arti ci p ati n g i n t h e P art 1 e xt e n si o n of t h e st u d y s h all c o nti n u e t o u s e t h e P art  1 
ri s di pl a m cli ni c al f or m ul ati o n u ntil s wit c h t o t h e P art 2  ri s di pl a m cli ni c al f or m ul ati o n u p o n 
a v ail a bilit y of t h e n e w f or m ul ati o n. I nf a nt s i n P art 2 of t h e s t u d y will r e c ei v e t h e P art 2 
f or m ul ati o n t hr o u g h o ut t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
4. 4. 1. 3  
P a c k a gi n g a n d H a n dli n g
T h e c o n stit uti o n of t h e st u d y  m e di c ati o n will b e c arri e d o ut at t h e cli ni c al st u d y sit e 
a ut h ori z e d p h ar m a c y b y q u alifi e d p h ar m a c e uti c al p er s o n n el. F urt h er d et ail e d 
i n str u cti o n s f or t h e c on stit uti o n pr o c e d ur e will b e pr o vi d e d i n a s e p ar at e p h ar m a c y 
m a n u al. Aft er c o n stit uti o n, t h e p h ar m a c e uti c al p er s o n n el will i n s ert a pr e s s -i n-b ottl e -
a d a pt er i nt o t h e b ottl e n e c k a n d cl o s e wit h a c hil d -r e si st a nt cl o s ur e. T h e b ottl e a d a pt er 
all o w s i n s erti o n o f or al/ e nt er al di s p e n s er s i nt o t h e b ottl e f or wit h dr a w al of t h e c o n stit ut e d 
s ol uti o n. T h e b ottl e t h at c o nt ai n s t h e or al s ol uti o n will b e i n s ert e d i nt o a l a b el e d c art o n 
pr o vi d e d b y R o c h e Cli ni c al Tri al s S u p pli e s d e p art m e nt. T h e cli n i c al st u d y sit e will 
pr o v i d e or al/ e nt er al di s p e n s er s t o t h e p ar e nt/ c ar e gi v er t o a d mi ni ster t h e s ol uti o n. A di ar y 
will b e pr o vi d e d t o t h e p ar e nt/ c ar e gi v er wit h i n str u cti o n s o n s t u d y dr u g a d mi ni str ati o n at 
h o m e.
F or e a c h i nf a nt a n d f or all o c c a si o n s of di s p e n s ati o n of st u d y dr u g, it  s h all b e r e c or d e d 
b y t h e P h ar m a ci st or p er s o n n el u n d er t h eir s u p er vi si o n w hi c h f o r m ul ati o n str e n gt h a n 
i nf a nt r e c ei v e d. 
St u d y dr u g p a c k a gi n g will b e o v er s e e n b y t h e R o c h e Cli ni c al Tri al S u p pli e s d e p art m e nt 
a n d will b e ar a l a b el wit h t h e i d e ntifi c ati o n r e q uir e d b y l o c al l a w, t h e pr ot o c ol n u m b er, 
dr u g i d e ntifi c ati o n a n d d o s a g e. T h e p a c k a gi n g a n d l a b elli n g of t h e st u d y m e di c ati o n will 
b e i n a c c or d a n c e wit h R o c h e st a n d ar d a n d l o c al r e g ul ati o n s. T h e  q u alifi e d i n di vi d u al 
r e s p o n si bl e f or di s p e n si n g t h e st u d y dr ug w ill pr e p ar e t h e c orr e ct dr u g pr o d u ct a c c or di n g 
t o t h e i n di vi d u al s p e cifi c d o s e all o c at e d t o a n i n di vi d u al p atie nt. 
U p o n arri v al of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s at t h e sit e, sit e p er s o n n el s h o ul d c h e c k f or 
d a m a g e a n d v erif y pr o p er i d e ntit y, q u a ntit y, i nt e grit y of s e al s a n d t e m p er at ur e c o n diti o n s, 
a n d r e p ort a n y d e vi ati o n s or pr o d u ct c o m pl ai nt s t o t h e M o nit or u p o n di s c o v er y. All dr u g 
s u p pli e s s h o ul d b e st or e d i n a s e c ur e, t e m p er at ur e -c o ntr oll e d ar e a wit h li mit e d a c c e s s. 
ri s di pl a m i n v e sti g ati o n al pr o d u ct m u st b e st or e d a c c or di n g t o t h e d et ail s o n t h e pr o d u ct 
l a b el.
F or f urt h er d et ail s, s e e t h e  R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d B P 3 9 0 5 6 P h ar m a c y 
M a n u al.
4. 4. 2  
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e
4. 4. 2. 1  
R i s di pl a m
T h e q u alifi e d i n di vi d u al r e s p o n si bl e f or di s p e n si n g t h e st u d y dr u g will pr e p ar e t h e c orr e ct 
d o s e a c c or di n g t o t h e e nr oll m e nt s c h e d ul e. T hi s i n di vi d u al will  writ e t h e d at e di s p e n s e d 
a n d p ati e nt n u m b er a n d i niti al s o n t h e st u d y dr u g vi al l a b el a n d o n t h e Dr u g 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
6 0 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
6 1 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
A c c o u nt a bilit y R e c or d. T hi s i n di vi d u al will al s o r e c or d t h e M E D N O/ st u d y dr u g b at c h 
n u m b er r e c ei v e d b y e a c h p ati e nt d uri n g t h e st u d y. T hr o u g h o ut t h e st u d y, t h e st u d y 
m e di c ati o n ( ri s di pl a m) s h o ul d b e t a k e n or all y o n c e d ail y. I n t h e c a s e of br e a stf e e di n g, 
th e p ati e nt s h o ul d b e f e d pri or t o d o si n g, wi n d e d, a n d t h e st u d y m e di c ati o n a d mi ni st er e d. 
I n p ati e nt s a bl e t o s w all o w, st u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d wit h a s yri n g e i n s ert e d 
b et w e e n b a b y' s g u m a n d c h e e k a s d e s cri b e d i n t h e st u d y dr u g a d mi ni str ati o n 
i n str u cti o n s f or u se. T h er e aft er, w at er ( a p pr o x. 1 0 – 2 0 m L) s h o ul d b e a d mi ni st er e d wit h a 
b a b y’ s b ottl e t o pr e v e nt pr ol o n g e d c o nt a ct of st u d y dr u g wit h b u c c al m u c o s a. Si mil arl y, 
t h e p eri b u c c al- ar e a of t h e S M A i nf a nt will b e w a s h e d wit h w at er i n c a s e of dr u g dr o ol i n g 
or s pitti n g. Br e a stf e e di n g s h o ul d b e a v oi d e d wit hi n o n e h o ur aft er st u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n. W o m e n br e a stf e e di n g will b e a d vi s e d t o ri n s e t h eir br e a st s wit h w at er 
w h e n br e a stf e e di n g o c c ur s s h ortl y aft er ( 1 h) ri s di pl a m a d mi ni str ati o n.
If a p ar e nt or c ar e gi v er d o e s n ot a d mi ni st er t h e d o s e at t h e r e g ul ar ti m e, b ut r e ali z e s 
pri or t o 1 2: 0 0 ( n o o n) l o c al ti m e, t h e y will b e i n str u ct e d t o a d mi ni st er t h e r e g ul ar d o s e at 
t h at ti m e. If a p ar e nt or c ar e gi v er r e ali z e s a mi s s e d a d mi ni str ati o n o nl y aft er 
1 2: 0 0 ( n o o n) l o c al ti m e, t hi s will b e c o n si d er e d a mi s s e d d o s e a n d p ar e nt s or c ar e gi v er s 
will b e i n str u ct e d t o n ot a d mi ni st er st u d y dr u g f or t h at d a y. T h e y s h o ul d gi v e t h e r e g ul ar 
a m o u nt at t h e n e xt s c h e d ul e d ti m e o n t h e s u b s e q u e nt d a y, b ut n ot d o u bl e -u p t h e d o s e, 
a n d r e p ort t h e e v e nt i n t h e m e di c ati o n di ar y.
St u d y p arti ci p a nt s u n a bl e t o s w all o w t h e st u d y m e di c ati o n a n d w h o h a v e a n a s o -g a stri c 
or g a str o st o m y t u b e i n sit u s h o ul d r e c ei v e t h e st u d y m e di c ati o n b y b ol u s vi a t h e t u b e. 
T hi s s h o ul d b e f oll o w e d b y a b ol u s fl u s h of w at er t hr o u g h t h e t u b e.
T h e fir st d o s e of st u d y m e di c ati o n will b e a d mi ni st er e d at t h e cli ni c al sit e o n D a y 1 aft er 
all pr e -d o s e a s s e s s m e nt s h a v e b e e n c o n d u ct e d.
A s u bj e ct di ar y will b e r e q uir e d t h at will c a pt ur e i nf or m ati o n r el at e d t o dr u g a d mi ni str a ti o n 
f or all d o s e s t hr o u g h o ut st u d y. All b ottl e s a n d u n u s e d dr u g a n d dr u g s u p pli e s will b e 
r et ur n e d t o t h e sit e d uri n g a st u d y vi sit or c oll e ct e d d uri n g a h o m e vi sit.
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n ar e 
pr o v i d e d i n S e cti o n 4. 7 .
4. 4. 3
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Ac c o u nt a bilit y
All I M P ( ri s di pl a m) r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or. 
T h e i n v e sti g ati o n al sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P, t o c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n 
a n d c o nt e nt. A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.

T h e I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e c o ntr ol of dr u g s u n d er i n v e sti g ati o n. A d e q u at e 
r e c or d s of t h e r e c ei pt ( e. g., Dr u g R e c ei pt R e c or d) a n d di s p o siti o n ( e. g., Dr u g Di s p e n si n g 
L o g) of t h e st u d y dr u g m u st b e m ai nt ai n e d. T h e Dr u g Di s p e n si n g L o g m u st b e k e pt 
c urr e nt a n d s h o ul d c o nt ai n t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n:

T h e i d e ntifi c ati o n of t h e p ati e nt t o w h o m t h e st u d y dr u g w a s di s p e n s e d (f or e x a m pl e
p ati e nt i niti al s a n d d at e of birt h).

T h e d at e( s), q u a ntit y of t h e st u d y dr u g di s p e n s e d t o t h e p ati e nt.

T h e d at e( s) a n d q u a ntit y of t h e st u d y dr u g r et ur n e d b y t h e p ati e nt.

All r e c or d s a n d dr u g s u p pli e s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n b y t h e R o c h e M o nit or
[ at e v er y m o nit ori n g vi sit].
I MP s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pr i at e 
d o c u m e nt ati o n. T h e sit e' s m et h o d of I M P d e str u cti o n m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e 
S p o n s or. L o c al or i n stit uti o n al r e g ul ati o n s m a y r e q uir e i m m e di at e d e str u cti o n of u s e d 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct f or s af et y r e a s o n s. I n t h e s e c a s e s, it m a y b e 
a c c e pt a bl e f or i n v e sti g ati o n al st u d y sit e st aff t o d e str o y di s p e n s e d i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct b ef or e a m o nit ori n g i n s p e cti o n pr o vi d e d t h at s o ur c e d o c u m e nt v erifi c ati o n i s 
p erf or m e d o n t h e r e m ai ni n g i n v e nt or y a n d r e c o n cil e d a g ai n st t h e d o c u m e nt ati o n of 
q u a ntit y s h i p p e d, di s p e n s e d, r et ur n e d, d e str o y e d a n d pr o vi d e d t h at a d e q u at e st or a g e 
a n d i nt e grit y of dr u g h a s b e e n c o nfir m e d.
T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y I M P i s d e str o y e d, 
a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o p ri at e f or m.
Wr itt e n d o c u m e nt ati o n of d e str u cti o n m u st c o nt ai n t h e f oll o wi n g:

I d e ntit y of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct[ s] d e str o y e d.

Q u a ntit y of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct[ s] d e str o y e d.

D at e of d e str u cti o n.

M et h o d of d e str u cti o n.

N a m e a n d si g n at ur e of r e s p o n si bl e p er s o n [ or c o m p a n y] w h o d e str o y e d
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct[ s].
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of 
b y t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.
4. 4. 4
P o st -Tri al A c c e s s t o R i s di pl a m
T h e S p o n s or will off er p o st -tri al a c c e s s t o t h e st u d y dr u g (ri s di pl a m) fr e e of c h ar g e t o 
eli gi bl e p ati e nt s i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, a s o utli n e d b el o w.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
6 2 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

A p ati e nt will b e eli gi bl e t o r e c ei v e st u d y dr u g aft er t h e e n d of t h e st u d y if all of t h e 
f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:

T h e p ati e nt h a s a lif e -t hr e at e ni n g or s e v er e m e di c al c o n diti o n a n d r e q uir e s
c o nti n u e d st u d y dr u g tr e at m e nt f or hi s or h er w ell -b ei n g .

T h er e ar e n o a p pr o pri at e alt er n ati v e tr e at m e nt s a v ail a bl e t o t h e p ati e nt.

T h e p ati e nt a n d hi s or h er d o ct or c o m pl y wit h a n d s ati sf y a n y l e g al or r e g ul at or y
r e q uir e m e nt s t h at a p pl y t o t h e m.
A p ati e nt will n ot b e eli gi bl e t o r e c ei v e st u d y dr u g aft er t h e e n d of t h e st u d y if a n y of t h e 
f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:

T h e st u d y dr u g i s c o m m er ci all y m ar k et e d i n t h e p ati e nt' s c o u ntr y a n d i s r e a s o n a bl y
a c c e s si bl e t o t h e p ati e nt ( e. g., i s c o v er e d b y t h e p ati e nt' s i n s ur a n c e or w o ul d n't
ot h er wi s e cr e at e a fi n a n ci al h ar d s hi p f or t h e p ati e nt).

T h e S p o n s or h a s di s c o nti n u e d d e v el o p m e nt of t h e st u d y dr u g or d at a s u g g e st t h at
t h e st u d y dr u g i s n ot eff e cti v e f or S M A.

T h e S p o n s or h a s r e a s o n a bl e s af et y c o n c er n s r e g ar di n g t h e st u d y dr u g a s tr e at m e nt
f or S M A.

Pr o vi si o n of st u d y dr u g i s n ot p er mitt e d u n d er t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e
p ati e nt' s c o u ntr y.
T h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct i s 
a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g W e b sit e:
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df
4. 5
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y A N D F O O D
4. 5. 1
P er mitt e d T h er a p y
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n, e. g., v a c ci n e s, pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, a p pr o v e d di et ar y a n d h er b al s u p pl e m e nt s, n utriti o n al 
s u p pl e m e nt s a n d a n y n o n -m e di c ati o n i nt er v e nti o n s ( e. g., i n di vi d u al p h y si ot h er a p y, 
p h y si c al t h er a p y a n d r e h a bilit ati v e t h er a p y) u s e d b y a p ati e nt wit hi n  3 0  d a y s  of s cr e e ni n g 
u ntil t h e  st u d y c o m pleti o n/ e arl y wit h dr a w al visit , u nl e s s st at e d ot h er wi s e, s e e 
e x cl u si o n crit eri a. All c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e I n v e sti g at or a n d  
r e c or d e d o n t h e Pr e vi o u s a n d C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s e C R F.
P h y si ot h er a p y, o c c u p ati o n al t h er a p y a n d ot h er f or m s of e x er ci s e t h er a p y ar e 
e n c o ur a g e d b ut t h e fr e q u e n c y s h o ul d r e m ai n t h e s a m e d uri n g  t h e cli ni c al st u d y. All 
c o n c o mit a nt t h er a p y s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e I n v e sti g at or a n d r e cor d e d o n t h e Pr e vi o u s 
a n d C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s e C R F.
All t h er a p y a n d/ or m e di c ati o n a d mi ni st er e d t o m a n a g e a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e CR F.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
6 3 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

U nl e s s s p e cifi e d diff er e ntl y b el o w, f or a n y c hr o ni c tr e at m e nt, p ati e nt s s h o ul d b e o n 
st a bl e r e gi m e n f or 6 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g a n d s h o ul d r e m ai n o n st a bl e r e gi m e n 
t hr o u g h o ut t h e st u d y.
E x a m pl e s of all o w e d m e di c ati o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g, u nl e s s p r o hi bit e d p er
S e cti o n 4. 5. 2 :

I n h al e d c orti c o st er oi d s.

Ot h er i n h al e d dr u g s f or o b str u cti v e air w a y s di s e a s e s ( e. g., a nti c h oli n er gi c s a n d
a nti -all er gi c a g e nt s).

Ot h er s y st e mi c dr u g s f or o b str u cti v e air w a y s di s e a s e s ( e. g., l e u k otri e n e r e c e pt or
a nt a g o ni st s).

L a x ati v e s a n d ot h er dr u g s f or f u n cti o n al g a str oi nt e sti n al di s or d er s.

O c c a si o n al u s e of a n al g e si c s, i n cl u di n g o pi oi d s ( e. g.,
h y dr o m or p h o n e or c o d ei n e).

A n y a nti bi oti c s.

A nti hi st a mi n e s.

Pr ot o n p u m p i n hi bit or s.

A n y v a c ci n e c o n si d er e d a s p art of t h e l o c al st a n d ar d of c ar e f or t h e p ati e nt.
4. 5. 2
Pr o hi bit e d T h er a p y
All m e di c ati o n s ( pr e s cri pti o n a n d O T C) t a k e n wit hi n 3 0 d a y s of st u d y s cr e e ni n g will b e 
r e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F.
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n i s e x pli citl y pr o hi bit e d f or t h e p ati e nt s a n d t h e m ot h er if 
br e a stf e e di n g t h e p ati e nt:

A n y i n hi bit or of C Y P 3 A 4, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: k et o c o n a z ol e, mi c o n a z ol e,
itr a c o n a z ol e, fl u c o n a z ol e, er yt hr o m y ci n, cl arit hr o m y ci n, r a niti di n e, ci m eti di n e.

A n y i n d u c er of C Y P 3 A 4, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: rif a m pi ci n, rif a b uti n,
gl u c o c orti c oi d s, c ar b a m a z e pi n e, p h e n yt oi n, p h e n o b ar bit al, St. J o h n' s w ort.

A n y O C T- 2 a n d M A T E s u b str at e s s h all b e a v oi d e d, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o:
a m a nt a di n e, ci m eti di n e, m e m a nti n e, a mil ori d e, f a m oti di n e, m etf or mi n, pi n d ol ol,
r a niti di n e, pr o c ai n a mi d e, v ar e ni cli n e, a c y cl o vir, g a n ci cl o vir, o x ali pl ati n, c e p h al e xi n,
c e p hr a di n e, f e x of e n a di n e.

A n y k n o w n F M O 1 or F M O 3 i n hi bit or s or s u b str at e s.
U s e of t h e f oll o wi n g t h er a pi e s i s pr o hi bit e d f or at l e a st 9 0  d a y s pri or  t o e nr oll m e nt 
( u nl e s s t h e I n v e sti g at or h a s c o n s ult e d wit h t h e S p o n s or d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d a n d 
b ot h h a v e a gr e e d t h at t h e pri or u s e will n ot c o n stit ut e a ri s k t o t h e p ati e nt), a n d d uri n g 
t h e st u d y:
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
6 4 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
6 5 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
M e di c ati o n s i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of S M A

Ril u z ol e

V al pr oi c a ci d

H y dr o x y ur e a

S o di u m p h e n yl b ut yr at e

B ut yr at e d eri v ati v e s

Cr e ati n e

C ar niti n e

Gr o wt h h or m o n e

A n a b oli c st er oi d s

Pr o b e n e ci d

B ort e z o mi n

Q u er c eti n

C hr o ni c or al or p ar e nt er al u s e of c orti c o st er oi d s (i n h al e d c orti c o st er oi d u s e i s
all o w e d, s e e a b o v e).

A g e nt s a nti ci p at e d t o i n cr e a s e or d e cr e a s e m u s cl e str e n gt h or a g e nt s wit h k n o w n or
pr e s u m e d H D A C i n hi biti o n a cti vit y.

A n y pri or u s e of S pi nr a z a or a n y ot h er S M N 2 -t ar g eti n g a nti s e n s e oli g o n u cl e oti d e,
S M N- 2 s pli ci n g m o difi er or g e n e t h er a p y i s pr o hi b it e d.
M e di c ati o n s wit h k n o w n r eti n al t o xi cit y  li a biliti e s

A mi o d ar o n e, p h e n ot hi a zi n e s, a n d c hr o ni c u s e of mi n o c y cli n e.
P ati e nt s s h o ul d n ot h a v e r e c ei v e d t h e f oll o wi n g dr u g s at a n y ti m e i n t h eir li v e s a n d ar e 
pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y :

Q ui n oli n e s ( c hl or o q ui n e a n d h y dr o x y c hl or o q ui n e), t hi ori d a zi n e, vi g a b atri n a n d
r eti g a bi n e
U s e of t h e f oll o wi n g t h er a pi e s i s pr o hi bit e d f or t h e p ati e nt s, a n d f or t h e m ot h er if 
br e a stf e e di n g t h e i nf a nt d uri n g t h e st u d y a n d i n t h e pr e c e di n g 9 0 d a y s of e nr oll m e nt:

D ef er o x a mi n e, t o pir a m at e, l at a n o pr o st, ni a ci n ( n ot a p pli c a ble if use d as a
n utriti o n al s u p ple me nt ), r o si glit a z o n e, t a m o xif e n, c a nt h a x a nt hi n e, sil d e n afil,
i nt erf er o n or a n y ot h er dr u g s k n o w n t o c a u s e r eti n al t o xi cit y
4. 5. 3
Pr o hi bit e d F o o d
S u bj e ct s ar e t o a v oi d gr a p efr u it j ui c e a n d S e vill e or a n g e (j ui c e) st arti n g at l e a st 2 w e e k s 
pri or t o st u d y dr u g a d mi ni str ati o n.

Br e a stf e e di n g of t h e p ati e nt i s all o w e d if t h e m ot h er i s n ot c o n s u mi n g a n y pr o hi bit e d 
m e di c ati o n s ( s e e S e cti o n
4. 5. 2 ). Br e a stf e e di n g i s n ot p er mitt e d f or o n e h o ur aft er st u d y 
dr u g a d mi ni str ati o n i n or d er t o a v oi d dir e ct c o nt a ct b et w e e n t h e m ot h er’ s s ki n a n d t h e 
dr u g pr o d u ct i m m e di at el y aft er a d mi ni str ati o n.
4. 6
S T U D Y A S S E S S M E N T S
4. 6. 1
D e s cri pti o n of St u d y  As s e s s m e nt s
All e x a mi n ati o n s li st e d b el o w will b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s o utli n e d i n  A p p e n di x 1 -A p p e n di x  4 .
Pri oriti z ati o n of bl o o d s a m pl e s i s d e s cri b e d i n  S e cti o n  4. 6. 3 .
F oll o w -u p p h o n e c all s ar e pl a n n e d i n t hi s st u d y. P ar e nt s ( or c ar e gi v er s of p ati e nt s, a s 
a p pr o pri at e) will b e c all e d b y t h e I n v e sti g at or or d e si g n e e t o m o nit or s af et y a n d 
tol er a bilit y w h e n n ot att e n di n g t h e cli ni c. A s s e s s m e nt s will i n cl u d e a d v er s e e v e nt s, 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n r e vi e w, a n d si g nifi c a nt lif e e v e nt s  (A p p e n di x 1 , A p p e n di x  2 ).
H o m e vi sit s ar e pl a n n e d i n t hi s st u d y ( s e e S o A,  A p p e n di x 1 , A p p e n di x  2 ) t o s u p pl y t he 
p atie nt wit h st u d y me di c ati o n a n d c he c k p atie nt di ar y f or c o m pli a n ce. Alter n ati vel y, 
t he p atie nts m a y  visit t he cli ni c o n t he d ates s c he d ule d f or h o me visits.  If ne e de d, t he 
f oll o wi n g assess me nts c o ul d be perf or me d d uri n g h o me visits: bl o o d s a m pl e s, vit al 
si g n s, wei g ht , a d v er s e e v e nt s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n r e vi e w, a n d  si g nifi c a nt lif e  e v e nt  
d at a c olle cti o n . 
T h e e x a ct ti mi n g of all st u d y a s s e s s m e nt s ( e. g., P K or P D bl o o d  s a m pli n g) m a y b e 
s hift e d d e p e n di n g o n e m er g e nt d at a, b ut t h e  t ot al n u m b er of a s s e s s m e nt s will n ot 
c h a n g e.
4. 6. 1. 1  
M e di c al Hi st or y  a n d D e m o gr a p hi c D at a
M e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s a n d al l m e di c ati o n s 
( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, O T C dr u g s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utr iti o n al 
s u p pl e m e nt s) or  p h y si c al/ o c c u p ati o n al/ e x er ci s e t h er a p y a p pli e d t o t h e p ati e nt w it hi n 
3 0  d a y s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit.
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d p ar e nt/ c ar e gi v er -r e p ort e d p ati e nt 
r a c e/ et h ni cit y ( coll e cti n g t hi s i nf or m ati o n i s e s s e nti al t o b e a bl e t o e v al u at e t h e r e s ult s of 
t hi s st u d y, e. g., i n c a s e of P K o utli er s or i m p ort a nt b et w e e n-s u bj e ct s diff er e n c e s i n t er m s 
of  tr e at m e nt eff e ct).
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
6 6 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
6 7 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
4. 6. 1. 2
S pi n al M u s c ul ar A tr o p h y Hi st or y
S M A hi st or y will b e c oll e ct e d a s a v ail a bl e i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d s. T h e c oll e ct e d 
p ar a m et er s will i n cl u d e (li st i s n ot e x h a u sti v e, pl e a s e r ef er t o t h e e C R F):

A g e of o n s et.

Pr e vi o u s s c or e o n f u n cti o n al m ot or s c al e ( e. g., C H O P -I N T E N D, B SI D -III).

C urr e nt l e v el of f u n cti o n a n d hi g h e st m ot or f u n cti o n a c hi e v e d (i. e., r olli n g, cr a wlin g).
S M A hi st or y will b e r e c or d e d o n t h e e C R F at t h e ti m e-p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A 
(A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 ).
4. 6. 1. 3
A n t hr o p o m etri c M e a s ur e m e nt s
A nt hr o p o m etri c m e a s ur e m e nt s i n cl u d e w ei g ht, h ei g ht, h e a d a n d c h e st cir c u mf er e n c e 
a n d will b e m e a s ur e d at t h e ti m e -p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A s ( A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 ).
B o d y W ei g ht

B o d y w ei g ht will b e m e a s ur e d t o t h e n e ar e st 1 0 0 g.
H ei g ht

H ei g ht ( or l e n gt h) will b e m e a s ur e d t o t h e n e ar e st c e nti m et er wit h t h e c hil d i n l yi n g
p o siti o n u si n g a n i nfl e xi bl e l e n gt h b o ar d wit h fi x e d h e a d b o ar d a n d m o v e a bl e
f o ot b o ar d.

F or all p atie nts w h o are a ble t o st a n d, hei g ht will be me as ure d w hile st a n di n g
usi n g a st a di o meter u nless t he y prese nt wit h s c oli osis/ c o ntr a ct ures.

W he n a p atie nt’s hei g ht c a n n o l o n ger be assesse d b y a fi xe d b o ar d a n d t he p atie nt
is u n a ble t o st a n d (e. g., be c a use t he p atie nt is l o n ger t h a n t he fi xe d b o ar d or d ue t o
s c olisis/ c o ntr a ct ures), t he p atie nt’s hei g ht will be deri ve d fr o m ul n a le n gt h t o t he
ne arest ce nti meter b y t he f oll o wi n g met h o d:
-
Ul n a r le n gt h (fr o m t he ti p of t he ole cr a n o n pr ocess t o t h at of t he st yl oi d
pr o cess) will be me as ure d usi n g a n a nt hr o p o meter wit h t he p a tie nt i n sitti n g
p ositi o n, t he left f ore ar m resti n g c o mf ort a bl y o n a t a ble, el b o w be nt 9 0 t o
1 1 0 , p al m f a ci n g d o w n w ar ds a n d fi n gers e xte n de d b ut t o get her.

Met h o d of hei g ht me as ure me nt s h o ul d be ke pt c o nsiste nt f or as l o n g as p ossi ble.
H e a d a n d C h e st C irc u mf er e n c e

H e a d a n d c h e st cir c u mf er e n c e will b e m e a s ur e d t o t h e n e ar e st c e nti m et er u si n g a n
a ut o m at e d fl e xi bl e, n o n -str et c h a bl e t a p e d e vi c e a s f oll o w s:
-
H e a d cir c u mf er e n c e ( or o c ci pit al -fr o nt al cir c u mf er e n c e [ O F C]) will b e m e a s ur e d
at t h e l e v el of t h e pl a n e p a s si n g a b o v e t h e gl a b ell a (t h e m o st a nt eri or
pr otr u si o n of t h e f or e h e a d) a n d o v er t h e o pi st hr o cr a ni o n - (t h e m o st p o st eri or
pr otr u si o n fr o m gl a b ell a o n t h e b a c k of t h e h e a d), p er p e n di c ul ar t o t h e
mi d -s a gitt al pl a n e. T h e i nf a nt' s h e a d s h o ul d b e s u p p ort e d a w a y fr o m t h e t a bl e
s urf a c e. T h e m e a s uri n g t a p e s h o ul d r e m ai n a b o v e t h e e ar s a n d f ull y c o m pr e s s
a n y h air ( h air or n a m e nt s s h o ul d b e r e m o v e d a n d l ar g e pl ait s or br ai d s

l o o s e n e d). T h e m e a s ur e m e nt s h o ul d b e t a k e n t o t h e n e ar e st milli m et er a n d 
r e p e at e d t hr e e ti me s wit h t h e l ar g e st m e a s ur e m e nt b ei n g r e c or d e d.
-
C h e st cir c u mf er e n c e will b e m e a s ur e d wit h t h e i nf a nt l yi n g o n t h e b a c k, u n d er
t h e a xill a a n d o v er t h e ni p pl e li n e. T h e m e a s ur e m e nt s h o ul d b e t a k e n t o t h e
n e ar e st milli m et er a n d r e p e at e d t hr e e ti m e s wit h t h e l ar g e st m e a s ur e m e nt
b ei n g r e c or d e d.
H e a d t o c h e st cir c u mf er e n c e r ati o will b e d eri v e d t hr o u g h o ut t h e st u d y ( S e cti o n  6. 6. 3 ).
4. 6. 1. 4  
P h y si c al E x a mi n ati o n s
A f ull p h y s i c al e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, 
t hr o at, n e c k a n d l y m p h n o d e s, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, m u s c ul o s k el et al, 
r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c al s y st e m s. F ull p h y si c al 
e x a mi n ati o n will b e c arri e d o ut at ti m e -p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A  (A p p e n di x 1 , 
A p p e n di x  2 ). T h e p h y si c al e x a m will n ot i n cl u d e p el vi c or r e ct al e x a m s u nl e s s d e e m e d 
n e c e s s ar y b y t h e st u d y sit e p h y si ci a n.
A n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d d uri n g t h e p h y si c al e x a mi n ati o n. A s t h e 
m ot or a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d i n t h e ot h er e x a m s t hi s will f o c u s o n m e nt al st at u s, 
b e h a vi or a n d c o g niti v e a s s e s s m e nt s. T h e e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d b y a s ki n g 
p ar e nt s/ c ar e gi v er s a b o ut t h e i nf a nt’ s d e v el o p m e nt, o v er a ll b e h a vi o ur, sl e e p a n d m o o d 
s u c h a s n u m b er of t a ntr u m s a n d v o c ali z ati o n. T h e I n v e sti g at or will  o b s er v e a n d i nt er a ct 
wit h t h e i nf a nt u si n g t a s k s or p ar a di g m s a d a pt e d t o t h e i nf a nt’ s a g e a n d m ot or a bilit y, f or 
e x a m pl e o b s er vi n g i nf a nt’ s r e a cti o n t o a s o u n d,  s p e e c h d e v el o p m e nt, s hifti n g att e nti o n 
t o a n e wl y i ntr o d u c e d t o y, o b s er vi n g t h e p ati e nt i nt er a ct wit h t h e p ar e nt/ c ar e gi v er.
A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al 
Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.
C h a n g e s fr o m  b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt’ s n ot e s. N e w or 
w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
4. 6. 1. 5  
Vit al Si g n s
Bl o o d pr e s s ur e ( B P), p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e (or al or t y m p a ni c) 
will b e r e c or d e d at t h e ti m e -p oi nt s s p e cifi e d i n S o A  (A p p e n di x 1 , A p p e n di x  2 ).
M e a s ur e m e nt s s h o ul d b e o bt ai n e d i n a q ui et r o o m at a c o mf ort a bl e t e m p er at ur e, wit h 
t h e p ati e nt p o siti o n e d i n a s e mi-s u pi n e/ s u pi n e p o siti o n wit h t h e ar m s u n c o n str ai n e d b y 
cl ot hi n g or ot h er  m at eri al. M e a s ur e m e nt s s h o ul d b e t a k e n pri or t o bl o o d dr a w or a t l e a st 
1 0  mi n ut e s aft er t h e l a st bl o o d dr a w a n d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n r e sti n g f or at l e a st 
5  mi n ut e s.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
6 8 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

T hr o u g h o ut t h e st u d y all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s will b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e 
ar m ( w h e n n ot p o s si bl e t o m e a s ur e it fr o m t h e ar m t h e l o w er l e g m a y b e u s e d ) a n d wit h 
t h e a p pr o pri at e c uff si z e,  u si n g a w ell - cali br at e d a ut o m ati c i n str u m e nt wit h a di git al 
r e a d o ut (t h e “i d e al” c uff s h o ul d h a v e a bl a d d er l e n gt h t h at i s 8 0 % a n d a wi dt h t h at i s at 
l e a st 4 0 % of ar m cir c u mf er e n c e [ a l e n gt h-to - wi dt h r ati o of 2: 1]). A n y cl ot hi n g t h at c o v er s 
t h e l o c ati o n of t h e c uff pl ac e m e nt s h o ul d b e r e m o v e d.
At s cr e e ni n g a n d at e v er y bl o o d pr e s s ur e a s s e s s m e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y, S B P a n d 
D B P p er c e ntil e s f or a g e s h o ul d b e d et er mi n e d u si n g t h e C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol 
a n d Pr e v e nti o n ( C D C) t a bl e s, w hi c h r e q uir e t o fir st d et er mi n e p at i e nt’ s p er c e ntil e f or 
st at ur e u si n g t h e C D C gr o wt h c h art s.
B ot h t h e C D C bl o o d pr e s s ur e p er c e ntil e s t a bl e s a n d gr o wt h c h art s will b e pr o vi d e d t o 
t h e sit e s pri or t o st u d y st art.
4. 6. 1. 6  
El e ctr o c ar di o gr a m s
At e a c h s p e cifi e d  ti m e- poi nt  (A p p e n di x 1 , A p p e n di x  2 ), 1 2-le a d E C G r e c or di n g s m u st b e 
o bt ai n e d i n tri pli c at e (i. e., t hr e e u s ef ul E C G s wit h o ut artif a ct s 2 - 3 mi n ut e s a p art). T h e 
a v er a g e of t h e t hr e e r e a di n g s will b e u s e d t o d et er mi n e E C G i nt er v al s ( e. g., P R, Q R S, 
Q T). W h e n e v er p o s si bl e, t h e s a m e br a n d/ m o d el of a st a n d ar d hi g h - qu alit y, hi g h -fi d elit y 
el e ctr o c ar di o gr a p h m a c hi n e e q ui p p e d wit h c o m p ut er - ba s e d i nt er v al m e a s ur e m e nt s 
s h o ul d b e u s e d f or e a c h p ati e nt. T h e c o n diti o n s s h o ul d b e a s cl o s e a s p o s si bl e t o 
pr e - do s e ti m e - poi nt s; t hi s i n cl u d e s b ut i s n ot li mit e d t o f o o d i nt a k e, a cti vit y l e v el, 
str e s s or s a n d r o o m t e m p er at u r e.
T o mi ni mi z e v ari a bilit y, it i s i m p ort a nt t h at t h e i nf a nt b e i n a r el a xi n g p o siti o n 
f or 1 0  mi n ut e s pri or t o e a c h E C G e v al u ati o n. B o d y p o siti o n s h o ul d b e c o n si st e ntl y 
m ai nt ai n e d f or e a c h E C G e v al u ati o n t o pr e v e nt c h a n g e s i n h e art r at e. E n vir o n m e nt al 
di str a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, r a di o, c o n v er s ati o n) s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g t h e pr e - EC G 
r e sti n g p eri o d a n d d uri n g E C G r e c or di n g. E C G s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o a n y 
s c h e d ul e d  vit al si g n m e a s ur e m e nt s a n d bl o o d dr a w s.  If a n E C G  i s p erf or m e d aft er vit al 
si g n m e a s ur e m e nt s a n d bl o o d dr a w s, t h e p ati e nt s h o ul d b e pr o vi d e d wit h e n o u g h ti m e 
t o r e st i n or d er t o mi ni mi z e v ari a bilit y. I n s o m e c a s e s, it m a y b e a p pr o pri at e t o r e p e at 
a b n or m al E C G s t o r ul e o ut i m pr o p er l e a d pl a c e m e nt a s c o ntri b u ti n g t o t h e E C G 
a b n or m alit y.
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e I n v e sti g at or or d e si g n e e m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e 
all E C G tr a ci n g s. P a p er or el e ctr o ni c c o pi e s will b e k e pt a s p a rt of t h e p ati e nt’ s 
p er m a n e nt st u d y fil e at t h e sit e. If c o n si d er e d a p pr o pr i at e b y R o c h e, E C G s m a y b e 
a n al y z e d r etr o s p e cti v el y at a c e ntr al r e a d er.
E C G c h ar a ct eri sti c s, i n cl u di n g h e art r at e, Q R S d ur ati o n, P R, Q T  a n d R R i nt er v al s, will 
b e r e c or d e d o n t h e e C R F. Q T c B ( B a z ett’ s c orr e cti o n;  P h a n et al 2 0 1 5 ), Q T c F
( Fri d eri ci a’ s c orr e cti o n) will b e c al c ul at e d b y t h e S p o n s or. B ot h c orr e cti o n s of Q T c will b e 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
6 9 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
7 0 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
t a b ul at e d a n d a n al y z e d; alt h o u g h, i n c hil dr e n, B a z ett’ s f or m ul a a p p e ar s t o pr o vi d e a 
b ett er c orr e cti o n of t h e Q T i nt er v al. C h a n g e s i n T ‑ w a v e a n d U -w a v e m or p h ol o g y a n d 
o v er all E C G i nt er pr et ati o n will b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F, a d diti o n all y a s a n A E a s 
a p pr o pri at e. T- w a v e i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d a s n or m al or a b n or m al, U- w a v e
i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d i n t w o c at e g ori e s: a b s e nt/ n or m al or a b n or m al.
4. 6. 1. 7
L a b or at or y  As s e s s m e nt s
N or m al r a n g e s f or t h e st u d y l a b or at or y p ar a m et er s m u st b e s u p pli e d t o t h e S p o n s or 
b ef or e t h e st u d y st art s. L a b or at or y s af et y t e st s s h all b e c oll e ct e d at ti m e -p oi nt s s p e cifi e d 
i n t h e S o A (A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 ).
At a n y ti m e a n d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 6. 3 , s af et y l a b or at or y s a m pl e s will b e gi v e n 
t h e pri orit y o v er a n y ot h er s a m pl e, s u c h t h at t h e v ol u m e of bl o o d t a k e n at a n y si n gl e 
ti m e-p oi nt will n ot e x c e e d 1. 5 m L/ k g, a n d t h e v ol u m e c oll e ct e d o v er a n y 8 -w e e k p eri o d 
t hr o u g h o ut t h e st u d y will n ot e x c e e d 4. 5 m L/ k g.
A d diti o n al bl o o d s a m pl e s m a y b e t a k e n at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or if t h e r e s ult s 
of  a n y t e st f all o ut si d e t h e r ef er e n c e r a n g e s, or cli ni c al s y m pt o ms n e c e s sit at e a d diti o n al 
t e sti n g t o m o nit or p ati e nt s af et y. F or s af et y l a b or at or y s a m pl e s o nl y, u s e of 
mi cr o c oll e cti o n m et h o d s h o ul d al w a y s b e f a v or e d i n or d er t o li mit t h e a m o u nt of bl o o d 
c oll e ct e d. W h er e t h e cli ni c al si g nifi c a n c e of a b n or m al l a b r e s ult s i s c o n si d er e d u n c ert ai n, 
s cr e e ni n g l a b t e st s m a y b e r e p e at e d b ef or e e nr ol m e nt t o c o nfir m eli gi bilit y.
I n t h e e v e nt of u n e x pl ai n e d a b n or m al cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y t e st v al u e s, t h e 
t e st s s h o ul d b e r e p e at e d i m m e di at el y a n d f oll o w e d u p u ntil t h e y h av e r et ur n e d t o t h e 
n or m al r a n g e a n d/ or a n a d e q u at e e x pl a n ati o n of t h e a b n or m alit y i s f o u n d. R e s ult s of 
cli ni c al l a b or at or y t e sti n g will b e r e c or d e d o n t h e e C R F or b e r e c ei v e d a s el e ctr o ni c all y 
pr o d u c e d l a b or at or y r e p ort s s u b mitt e d dir e ctl y fr o m t h e l o c al o r c e ntr al l a b or at or y.
S a m pl e s will b e c oll e ct e d f or t h e f oll o wi n g a n al y si s:

H e m at ol o g y: h e m o gl o bi n, h e m at o crit, er yt hr o c yt e s ( R B C), pl at el et s, l e u k o c yt e s
( WB C), diff er e nti al s ( c o u nt s): n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, l y m p h o c yt e s, m o n o c yt e s,
b a s o p hil s, r eti c ul o c y t e.

S er u m c h e mi str y: a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ( A S T), al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e
( A L T), t ot al a n d c o nj u g at e d bilir u bi n, al b u mi n, cr e ati ni n e, ur e a nitr o g e n, s o di u m,
c hl ori d e, p ot a s si u m, gl u c o s e.
B a s e d o n c o nti n u o u s a n al y si s of t h e d at a i n t hi s st u d y a n d ot h er st u di e s, a n y s a m pl e 
t y p e n ot c o n si d er e d t o b e criti c al f or s af et y m a y b e st o p p e d at a n y ti m e if t h e d at a fr o m 
t h e s a m pl e s c oll e ct e d d o e s n ot pr o d u c e u s ef ul i nf or m ati o n.

4. 6. 1. 8
O p ht h al m ol o gi c al A s s e s s m e nt s
O p ht h al m ol o gi c al a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d at ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o As 
(A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 , a n d A p pe n di x 5 ). E x a mi n ati o n s will b e c arri e d o ut b y a 
p e di atri c o p ht h al m ol o gi st , n e ur o o p ht h al m ol o gi st , or p e di atri c o p ht h al m ol o g y i m a gi n g 
s p e ci ali st tr ai ne d a n d certifie d t o perf or m t he st u d y-s pe cifi c o p ht h al m ol o gi c al 
assess me nts . O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n a n d r eti n al i m a gi n g i n cl u d e:
1.
Vi s u al D e v el o p m e nt.
2.
R e d r efl e x: P erf or m e d wit h a n o p ht h al m o s c o p e or r eti n o s c o p e fr o m a p pr o xi m at el y
3 0 c m / 1 f o ot i n a s e mi-d ar k e n e d r o o m, e x a mi n ati o n will a s s e s s bri g ht n e s s of p u pil
r efl e x ( c ol or a n d h o m o g e n eit y, s y m m etr y of t h e fi n di n g s, a b s e n c e, w hit e, o p a cifi e d).
3.
E xt er n al O c ul ar E x a mi n ati o n: i n cl u di ng, b ut n ot li mite d t o, e y eli d s, c o nj u n cti v a,
s cl er a.
4.
P u pill ar y R e s p o n s e: U si n g a bri g ht li g ht, p u pill ar y r e s p o n s e of e a c h e y e will b e
a s s e s s e d f or dir e ct a n d c o n s e n s u al r e s p o n s e a n d w h e n a c hi e v a bl e a c c o m m o d ati v e
r e s p o n s e will b e t e st e d.
5.
C o ver/ U n c o ver Test.
6.
Fi x a n d f oll o w t e st: F ail ur e t o fi x a n d f oll o w will b e a s s e s s e d i n t h e c o nt e xt of t h e
p ati e nt’ s m e di c al c o n diti o n s a n d a g e.
7.
O c ul ar e x a mi n ati o n u n d er m a g nifi c ati o n ( i ncl u di n g slit l a m p / o p ht h al m o s c o p e of
a nt eri or a n d p o st eri or s e g m e nt s i n cl u di n g a s s e s s m e nt ( wit h dil ati o n or n ot) of t h e
r eti n a a n d o pti c n er v e).
8.
O C T i m a gi n g will b e r e c or d e d wit h t h e E n vi s u h a n d -h el d d e vi c e fr o m Bi o pti g e n I n c.
( or ot h er h a n d -h el d d e vi c e O C T a v ail a bl e a p pr o v e d b y t h e c e ntr al o p ht h al mi c
l a b or at or y), alt er n ati v e m et h o d m a y i n cl u d e t h e u s e of a S p e ctr ali s ( H ei d el b er g
E n gi n e eri n g) c o n v ert e d t o a h a n d -h el d s y st e m f or s u pi n e i m a gi n g. E v er y att e m pt
s h o ul d b e m a d e t o c a pt ur e a d diti o n al i m a g e s aft er u p, d o w n, l eft, a n d ri g ht g a z e.
9.
C ol or F u n d u s P h ot o gr a p h y.
T h e d et ail s of t h e v i s u al t e st s will b e i n cl u d e d i n a s e p ar at e Ce ntr al Re a di n g Ce nter  
m a n u al.
W h e n e v er f e a si bl e, a d diti o n al o p ht h al mi c a s s e s s m e nt s s u c h a s d ar k  a d a pt ati o n 
t hr e s h ol d t e sti n g, el e ctr o-r eti n o gr a p h y mi g ht b e c arri e d o ut a s n e e d e d i n c a s e of 
a b n or m aliti e s or u p o n r e c o m m e n d ati o n fr o m t h e sit e or c e ntr al O p ht h al m ol o gi st.
C e ntr al R e a di n g
T h e C e ntr al R e a di n g C e nt er will pr o vi d e sit e s wit h t h e C e ntr al R e a di n g C e nt er M a n u al 
a n d tr ai ni n g m at eri al s f or st u d y m a n d at e d o c ul ar i m a gi n g. B ef or e st u d y i m a g e s ar e 
o bt ai n e d, sit e p e r so n n el, t e st i m a g e s, a n d s y st e m s a n d s oft w ar e ( w h er e a p pli c a bl e)  will 
b e c ertifi e d b y t h e r e a di n g c e nt er a s s p e cifi e d i n t h e C e ntr al R e a d i n g C e nt er M a n u al. 
All  o c ul ar i m a g e s will b e o bt ai n e d o nl y b y tr ai n e d a n d C e ntr al R e a d i n g C e nt er−c ertifi e d 
p er s o n n el a t t h e st u d y sit e s a n d f or w ar d e d t o t h e C e ntr al R e a di n g C e nt er f or st or a g e 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
7 1 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

a n d f or i n d e p e n d e nt a n al y si s, i n cl u di n g c o nfir m ati o n of eli gi bilit y f or d efi n e d i m a gi n g 
crit eri a.
4. 6. 1. 9
N utriti o n al C h e c k
N utriti o n al a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d f or all p ati e nt s at t h e ti m e-p oi nt s i n di c at e d i n 
t h e S o A (A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 ) a n d will i n cl u d e:

H e a d t o c h e st cir c u mf er e n c e r ati o fr o m a nt hr o p o m etri c m e a s ur e m e nt s
( S e cti o n 4. 6. 1. 3 ).

N utriti o n al st at u s i nt er vi e w of t h e p ar e nt/ c ar e gi v er i n cl u di n g q u e sti o n s a b o ut a bilit y
t o s w all o w a n d l e v el of s oli d f o o d i nt a k e.

A s p e e c h l a n g u a g e p at h ol o gi st or ot h er s uit a bl y q u alifi e d i n di vi d u al will p erf or m a
st a n d ar d s w all o wi n g a s s e s s m e nt a c c or di n g t o l o c al pr a cti c e at t h e b a s eli n e vi sit,
a n d t h e n, a c c or di n g t o t h e S o A. T hi s will i n cl u d e a s s e s si n g t h e a bilit y of t h e p ati e nt
t o s w all o w a g e a p pr o pri at e f o o d s.
B a s e d o n t hi s a s s e s s m e nt, s p e cifi c n utriti o n al a d vi c e m a y b e gi v e n i n di vi d u all y t o t h e 
p ati e nt’ s p ar e nt s/ c ar e gi v er s b y t h e I n v e sti g at or or N utriti o ni st.
4. 6. 1. 1 0  
Pl a s m a Pr ot ei n Bi n di n g
A v e n o u s bl o o d s a m pl e will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s at s cr e e ni n g  i n or d er t o 
m e a s ur e pl a s m a pr ot ei n bi n di n g, i. e.,  t o m e a s ur e t h e fr e e fr a cti o n of t h e st u d y dr u g 
( S e cti o n 3. 2. 1 ). R e s ult s f or a p ati e nt m u st b e a v ail a bl e a n d c h e c k e d b y t h e Sp o n s or 
b ef or e a n y st u d y dr u g i s a d mi ni st er e d t o t hi s s p e cifi c p ati e nt.
Pl a s m a pr ot ei n bi n di n g (i. e.,  fr e e fr a cti o n, f u) m a y al s o b e m e a s ur e d fr o m t h e P K 
s a m pl e s c oll e ct e d d uri n g t h e st u d y.
T h e pl a s m a pr ot ei n bi n di n g a s s e s s m e nt at s cr e e ni n g m a y n ot b e r e q uir e d i n  P art  2  of 
t hi s st u d y, d e p e n di n g o n t h e d at a c oll e ct e d i n P art  1.
4. 6. 1. 1 1  
P h ar m a c o ki n eti c A s s e s s m e nt s
Bl o o d f or d et er mi n ati o n of pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of  ri s di pl a m, a n d it s m et a b olit e( s) a s 
a p pli c a bl e, will b e c oll e ct e d a s d et ail e d i n  t h e S o A (A p p e n di x  3 , A p p e n di x  4 ).
A d diti o n al P K s a m pl e s m a y b e t a k e n if r e q uir e d f or s af et y r e a s o n s, e. g., u p o n a 
r e q u e st e d d o s e c h a n g e t o c o nfir m t h e n e w t ar g et e x p o s ur e, or t o c o nfir m u n u su al P K 
fi n di n g s b ef or e r e q u e sti n g a d o s e c h a n g e  (s e e A p p e n di x 1  a n d A p p e n di x  2 ).
V e n o u s bl o o d s h all b e c oll e ct e d f or P K s a m pl e s. T h e p o s si bilit y of c a pill ar y bl o o d 
s a m pli n g f or P K d et er mi n ati o n m a y b e a s s e s s e d d uri n g t h e st u d y b y p ar all el v e n o u s a n d 
c a pill ar y s a m pli n g, u p o n s p e cifi c r e q u e st b y t h e S p o n s or. D e p e n di n g o n t h e e m er gi n g 
d at a fr o m t h e c o m p ari s o n of v e n o u s a n d c a pill ar y bl o o d c oll e cti o n, t h e S p o n s or m a y gi v e 
p er mi s si o n f or c a pill ar y bl o o d c oll e cti o n s u b s e q u e ntl y.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
7 2 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

Pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of ri s di pl a m will b e m e a s ur e d b y a s p e cifi c v ali d at e d L C -M S/ M S 
a s s a y. M et a b olit e s m a y b e m e a s ur e d b y a s p e cifi c v ali d at e d L C -M S / MS a s s a y, or ot h er 
m et h o d s a s a p pr o pri at e, a n d P K s a m pl e s m a y al s o b e u s e d f or e x pl or at or y m et a b olit e 
i d e ntifi c ati o n.
A ct u al P K s a m pli n g ti m e s m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F. A ct u al d at e a n d ti m e of 
d o si n g o n t h e d a y of P K s a m pli n g ( a n d t h e t w o pr e c e di n g d o si n g o c c a si o n s if p o s si bl e) 
m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.
P K s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e d at e of fi n al l o c k of t h e 
cli ni c al d at a b a s e.
4. 6. 1. 1 2
Fl ui d P h ar m a c o d y n a mi c A s s e s s m e nt s
T h e f oll o wi n g fl ui d P D a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d a s d et ail e d i n t h e S o A 
(A p p e n di x 3 , A p p e n di x 4 ).
H o w e v er, s h o ul d t h e t ot al bl o o d v ol u m e t o b e c oll e ct e d at a n y ti m e -p oi nt a c c or di n g t o 
t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s e x c e e d 1.5 m L / k g, or t h e v ol u m e c oll e ct e d o v er a n y 
8- w e e k p eri o d t hr o u g h o ut t h e st u d y e x c e e d s 4.5 m L / k g, t h e bl o o d s a m pl e pri oriti z ati o n
d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 6. 3 s h o ul d b e f oll o w e d.

I n vi v o s pli ci n g m o difi c ati o n of S M N 2 m R N A
i n bl o o d
W h ol e bl o o d s a m pl e s will b e t a k e n fr o m e v er y p ati e nt at t h e ti m e -p oi nt s s p e cifi e d i n t h e 
S o A ( A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 ) t o m e a s ur e i n vi v o s pli ci n g m o difi c ati o n of S M N 1, S M N 2 
F L, a n d S M N Δ 7 m R N A d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y. I n a d diti o n, h o u s e k e e pi n g g e n e s 
f or t h e q u a ntit ati v e a n al y si s of R N A will b e m e a s ur e d. A d diti o n al m R N A m a y b e u s e d f or 
e x pl or at or y a n al y si s/ a s s a y d e v el o p m e nt r el at e d t o S M A i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
p at h w a y s r el at e d t o S M N f u n cti o n a n d tr e at m e nt r e s p o n s e.

S M N pr ot ei n l e v el s
V e n o u s bl o o d f or S M N pr ot ei n a n al y si s will b e c oll e ct e d fr o m e v er y p ati e nt.
B a s e d o n c o nti n u o u s a n al y si s of t h e d at a i n t hi s st u d y a n d ot h er st u di e s,  a n y s a m pl e 
t y p e n ot c o n si d er e d t o b e c riti c al f or s af et y m a y b e st o p p e d at a n y ti m e if t h e d at a fr o m 
t h e s a m pl e s c oll e ct e d d o e s n ot pr o d u c e u s ef ul i nf or m ati o n.
T h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n  5  y e ar s  af t er t h e d at e of fi n al l o c k of t h e 
cli ni c al d at a b a s e a n d m a y b e u s e d f or a d diti o n al e x pl or at or y a n al y si s/ a s s a y 
d e v el o p m e nt r el at e d t o S M A i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, p at h w a y s r el at e d t o S M N 
f u n cti o n or tr e at m e nt r e s p o n s e.
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n s tr u cti o n s, s e e t h e S a m pl e 
H a n dli n g a n d L o gi s ti c s M a n u al.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
7 3 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

4. 6. 1. 1 3
Cli ni c al G e n ot y pi n g S a m pl e s
A si n gl e m a n d at or y w h ol e bl o o d s a m pl e will b e t a k e n fr o m e v er y p ati e nt at s cr e e ni n g f or 
D N A e xtr a cti o n ( A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 ). T h e D N A will b e u s e d t o d et er mi n e t h e 
n u m b er of c o pi e s of t h e S M N 2 g e n e ( s e e I n cl u si o n crit eri a i n S e cti o n 4. 2 ) a n d t o c o nfir m 
S M N 1 g e n e m ut ati o n or d el eti o n.
A m a n d at or y w h ol e bl o o d s a m pl e will b e t a k e n f or D N A e xtr a cti o n fr o m e v er y p ati e nt 
o n c e e nr oll e d o nt o t h e st u d y a n d m a y b e u s e d f or a d diti o n al c o nfir m at or y t e sti n g of 
S M N 1 d el eti o n/ S M N 2 c o p y n u m b er .
S a m pl e s m a y b e u s e d f or e x pl or at or y a n al y si s/ a s s a y d e v el o p m e nt r el at e d t o S M A, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, mit o c h o n dri al D N A, a n d g e n e s r el at e d t o S M N f u n cti o n or 
tr e at m e nt r e s p o n s e.
T h e cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e d at e of 
fi n al l o c k of t h e cli ni c al d at a b a s e. D at a ari si n g fr o m cli ni c al g e n ot y pi n g will b e s u bj e ct t o 
t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 4 .
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e S a m pl e 
H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al.
4. 6. 1. 1 4
M ot or F u n cti o n a n d M ot or D e v el o p m e nt A s s e s s m e nt s
A s s e s s m e nt s of m ot or f u n cti o n a n d m ot or d e v el o p m e nt will  b e p erf or m e d a s d et ail e d i n 
t h e S o A (A p p e n di x 1 , A p p e n di x  2 ).
B a y l e y S c al e s of I nf a nt a n d T o d dl er D e v el o p m e nt  –  T hir d E diti o n
T h e B a yl e y S c al e s of I nf a nt a n d T o d dl er D e v el o p m e nt  –  T hir d E diti o n ( B SI D -III) i s t h e 
c urr e nt v er si o n of t h e m o st e xt e n si v el y u s e d m e a s ur e of i nf a nt a n d t o d dl er d e v el o p m e nt 
i n cli ni c al a n d r e s e ar c h pr a cti c e. T h e B SI D w er e fir st p u bli s h e d b y N a n c y B a yl e y i n T h e 
B a yl e y S c al e s of I nf a nt D e v el o p m e nt  ( 1 9 6 9) a n d h a v e b e e n u s e d e xt e n si v ely w orl d wi d e 
s i n c e t h e n t o a s s e s s t h e d e v el o p m e nt of i nf a nt s. C o m p ar e d t o t h e pr e vi o u s v er si o n, t h e 
T hir d E diti o n of t h e B SI D, p u bli s h e d i n 2 0 0 6 ( B a yl e y  2 0 0 6), w a s i m pr o v e d b y u p d ati n g 
n or m ati v e d at a, str e n gt h e ni n g p s y c h o m etri c q u aliti e s a n d c h a n gi n g s o m e i t e m s t o m a k e 
a d mi ni str ati o n a n d s c ori n g e a si er a n d m or e m e a ni n gf ul.
B SI D d at a r efl e ct t h e U. S. p o p ul ati o n i n t er m s of r a c e, et h ni ci t y, i nf a nt g e n d er, e d u c ati o n 
l e v el of p ar e nt s, a n d d e m o gr a p hi c l o c ati o n of t h e i nf a nt. T h e B SI D w a s st a n d ar di z e d i n 
1, 7 0 0  i nfa nt s , t o d dl er s, a n d pr e s c h o ol er s  b et w e e n o n e a n d  4 2  m o nt h s  of a g e. A 
s u p pl e m e nt al st u d y h a s al s o d e m o n str at e d str o n g m e a s ur e m e nt pr o p erti e s f or t h e 
B SI D -III i n 2 2 1  i nf a nt s i n t h e U nit e d Ki n g d o m a n d Ir el a n d. T h e n or m e d-s c or e s d eri v e d 
fr o m t h e B SI D -III ar e u s e d i n cli ni c al pr a cti c e t o d et e ct i nf a nt s wit h d e v el o p m e nt al 
d el a y s, a s w ell a s t o e v al u at e d e v el o p m e nt al pr o gr e s s a n d t h e i m p a ct of t h er a p e uti c 
i nt er v e nti o n s. I n a d diti o n, t h e g e n er at e d T- s c or e s  a n d p er c e ntil e s f or d e v el o p m e nt al 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
7 4 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
7 5 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
a c hi e v e m e nt all o w dir e ct cli ni c al c o m p ari s o n of a n y st a bili z ati o n of d e cli n e or 
i m pr o v e m e nt a g ai n st n or m all y d e v el o pi n g c hil dr e n.
T h e B SI D c o n si st s of a c or e b att er y of fi v e s c al e s. T hr e e s c al e s ( c o g niti v e, m ot or, 
l a n g u a g e) ar e a d mi ni st er e d wit h c hil d i nt er a cti o n a n d t w o s c al e s (s o ci al -e m oti o n al , 
a d a pti v e b e h a vi or) ar e c o n d u ct e d wit h p ar e nt q u e sti o n n air e s. T h e B SI D -III al s o i n cl u d e s 
a B e h a vi or O b s er v ati o n I n v e nt or y, a s e p ar at e s c al e f or v ali d ati n g e x a mi n er a n d p ar e nt 
p er c e pti o n s of t h e c hil d’ s r e s p o n s e s.
I n t hi s st u d y, t h e Gr o s s M ot or s c al e of t h e B SI D -III will b e u s e d a s a n o ut c o m e m e a s ur e 
t o a s s e s s att ai n m e nt of m ot or mil e st o n e s; ot h er B SI D -III s c al e s will n ot b e u s e d. T h e 
t e st, w hi c h i s e x p e ct e d t o t a k e a b o ut 2 5 mi n ut e s t o b e a d mi ni st er e d i n t hi s p o p ul ati o n, i s 
a s s e s si n g t h e f oll o wi n g: st ati c p o siti o ni n g ( e. g., h e a d c o ntr ol, sitti n g), d y n a mi c 
m o v e m e nt i n cl u di n g l o c o m oti o n ( e. g.,
cr a wli n g), q u alit y of m o v e m e nt ( e. g., ki c ki n g), 
b al a n c e a n d m ot or pl a n ni n g.
C o n si d eri n g t h e p o p ul ati o n of t hi s st u d y, t h e t e st will b e a d mi ni st er e d i n a m o difi e d w a y 
c o m p ar e d t o t h e st a n d ar d a d mi ni str ati o n of t h e B SI D -III a s d e s cri b e d i n t h e B SI D -III
m a n u al, e. g., p ati e nt’ s a g e will n ot b e u s e d a s t h e st arti n g crit eri a f or t e sti n g a n d t h e 
or d er of it e m a d mi ni str ati o n m a y b e c h a n g e d. T h e st a n d ar di z e d i n str u m e nt kit will b e 
u s e d a n d t h e t e st will b e a d mi ni st er e d b y a n e x p eri e n c e d cli ni ci a n s p e cifi c all y tr ai n e d t o 
t h e t e st pr o c e d ur e s, w hi c h will b e d e s cri b e d i n a s e p ar at e m a n u al. If p o s si bl e, t h e s a m e 
a s s e s s or s h o ul d f oll o w t h e p ati e n t at all vi sits u p t o a n d i n cl u di n g W e e k 1 0 4.
All B SI D -III a s s e s s m e nt s p erf or m e d u p t o a n d i n cl u di n g Wee k 1 0 4 will b e 
vi d e o -r e c or d e d i n a st a n d ar di z e d m a n n er a n d c e ntr all y r e vi e w e d b y t w o i n d e p e n d e nt 
ce ntr al r e a d er s. T h e a s s e s s m e nt of t h e c e ntr al r e a d er s will b e u s e d f or t h e pri m ar y 
a n al y si s. T h e vi d e o s m a y al s o b e u s e d f or tr ai ni n g p ur p o s e s, if t h e p ar e nt s pr o vi d e 
c o n s e nt i n t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m.
D uri n g t he o pe n -l a bel e xte nsi o n p h ase of t he st u d y, vi de o re c or di n g is o pti o n al. T he site 
e v al u at or will c o nti n ue t o assess t he p atie nts o n t he B SI D -III. Vi de o-re c or di n g is 
hi g hl y e n c o ur a ge d w he n a p atie nt a c hie ves ne w milest o nes. 
D uri n g t he o pe n -l a bel e xte nsi o n p h ase of t he st u d y, o nl y t he f oll o wi n g ite ms fr o m t he 
BI S D -III f ull gr oss m ot or s c ale will be assesse d:

He a d c o ntr ol:
–
Ite m 9 – C o ntr ols he a d w hile u pri g ht, 1 5 sec o n ds

R olli n g:
–
Ite m 1 4 – R olls fr o m si de t o b a c k
–
Ite m 2 0 – R olls fr o m b a c k t o si de


Sitti n g:
–
Ite m 1 6 – Sits wit h s u p p ort briefl y
–
Ite m 1 9 – Sits wit h s u p p ort 3 0 sec o n ds
–
Ite m 2 2 – Sits wit h o ut s u p p ort 5 sec o n ds
–
Ite m 2 6 – Sits wit h o ut s u p p ort 3 0 sec o n ds

St a n di n g
–
Ite m 3 3 – S u p p orts wei g ht
–
Ite m 4 0 – St a n ds al o ne

W al ki n g
–
Ite m 3 7 – W al ks wit h s u p p ort
–
Ite m 4 2 - W al ks al o ne
C hil dr e n' s H o s pit al of P hil a d el p hi a I nf a nt T e st of N e ur o m u s c ul ar Di s or d er s  
T h e C H O P -I N T E N D i s a m e a s ur e of m ot or f u n cti o n t h at w a s d e v el o p e d fr o m t h e T e st of 
I nf a nt M ot or P erf or m a n c e ( TI M P) s p e cifi c all y f or w e a k i nf a nt s wit h n e ur o m u s c ul ar 
di s e a s e. It i n cl u d e s b ot h a cti v e a n d eli cit e d r efl e xi v e m o v e m e nt ( 1 6  it e m s i n t ot al e a c h 
s c o r e d fr o m 0  t o 4 ), s u c h a s s p o nt a n e o u s m o v e m e nt of u p p er a n d l o w er e xtr e mit y, h a n d 
gr a s pi n g, r olli n g, h e a d c o ntr ol, a n d ot h er s. A t ot al s c or e i s c al c ul at e d b y s u m mi n g t h e 
it e m s c or e s wit h l o w er s c or e s i n di c ati n g gr e at er s e v erit y. T h e C H O P -I N T E N D 
d e m o n str at e s g o o d i ntr a - a n d i nt er-r at er r eli a bilit y i n T y p e  1  S M A p ati e nt s ( Gl a n z m a n 
et  al 2 0 1 0 ; Gl a n z m a n et al 2 0 1 1 ).
T h e C H O P -I N T E N D h a s b e e n u s e d i n s e v er al st u di e s i n  T y p e  1  S M A p ati e nt s, i n cl u di n g 
b ot h n o n- dr u g l o n git u di n al st u di e s, s u c h a s t h e P e di atri c N e ur o m u s c ul ar Cli ni c al 
R e s e ar c h n et w or k ( P N C R) ( Gl a n z m a n et al 2 0 1 0 ) a n d t h e N ati o n al I n stit ut e of 
N e ur ol o gi c al Di s e a s e s a n d Str o k e ( NI N D S) N e ur o N e xt n at ur al hi st or y st u di e s  i n c hil dr e n 
wit h T y p e  1  S M A ( K ol b et al 2 0 1 6 ), a n d i nt er v e nti o n al m e di ci n al pr o d u ct st u di e s, s u c h a s 
t h e I O NI S’ st u d y [ Cli ni c al Tri al s. g o v I d e ntifi er N C T 0 1 8 3 9 6 5 6]. Sc or e s o n t h e 
C H O P -I N T E N D ar e c orr el at e d wit h cli ni c al d e cli n e o v er ti m e, r e q uir e me nt f or v e ntil ati o n 
a n d a s s o c i ati o n wit h S M N 2 c o p y n u m b er ( Gl a n z m a n et al 2 0 1 1 ).
I n t hi s st u d y, t h e C H O P -I N T E N D will b e a d mi ni st er e d b y a n e x p eri e n c e d a n d s p e cifi c all y 
tr ai n e d cli ni ci a n. Pl e a s e r ef er t o t h e C H O P -I N T E N D t e st a d mi ni str ati o n m a n u al f or 
s p e cifi c i n str u c ti o n r e g ar di n g a d mi ni str ati o n. T h e a s s e s s m e nt will b e vi d e o -r e c or d e d f or 
q u alit y c o ntr ol p ur p o s e s a s  i n di c at e d i n t h e Tr ai ni n g a n d Q u alit y a s s ur a n c e m et h o d ol o g y 
m a n u al.  If p o s si bl e, t h e s a m e a s s e s s or s h o ul d f oll o w t h e p ati e nt at all vi sits  u p t o a n d 
i n cl u di n g W e e k 1 0 4.  T h e vi d e o s m a y al s o b e u s e d f or tr ai ni n g p ur p o s e s, if t h e p ar e nt s 
pr o vi d e c o n s e nt  i n t h e Inf or m e d C o n s e nt F or m .
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
7 6 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

H a m m er s mit h I nf a nt N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n –  M o d ul e 2
T h e H a m m er s mit h I nf a nt N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n ( HI N E) i s a n e u r ol o gi c e x a mi n ati o n 
i niti all y d e si g n e d t o e v al u at e i nf a nt s b et w e e n 2  m o nt h s  a n d 2 4  m o nt h s  of a g e. It i s a 
si m pl e a n d s c or a bl e m et h o d t h at i n cl u d e s  2 6  it e m s a s s e s si n g diff er e nt a s p e ct s of 
n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n s s u c h a s cr a ni al n er v e s, p o st ur e, m o v e m e nt s, t o n e, a n d 
r efl e x e s. T h e pr o f or m a pr o vi d e s i n str u cti o n s f or p erf or mi n g t he i n di vi d u al it e m s a n d 
di a gr a m s t o ai d r e c or di n g. T h e HI N E i s e a sil y p erf or m e d a n d a c c e s si bl e t o all cli ni ci a n s; 
it c a n b e c o m pl et e d i n  5  t o 1 0  mi n ut e s. It h a s s h o w n g o o d  i nt er- ob s er v er  r eli a bilit y, e v e n 
i n i n e x p eri e n c e d st aff.
I n t hi s st u d y, o nl y M o d ul e  2  of t h e HI N E, w hi c h e v al u at e s  8  d e v el o p m e nt  mil e st o n e s, will 
b e a s s e s s e d.
4. 6. 1. 1 5  
R e s pir at or y  Pl et h ys m o gr a p h y
R e s pir at or y I n d u c ti v e Pl et h y s m o gr a p h y ( R P) will b e u s e d t o m e a s ur e t h e d e gr e e of 
s y n c hr o n y b et w e e n di a p hr a g m ati c ( a b d o mi n al) br e at hi n g a n d t h or a ci c c a g e - dri v e n 
br e at hi n g.
I n c hil dr e n wit h S M A, t h e w e a k n e s s of i nt er c o st al m u s cl e s l e a d s t o a s y n c hr o n y of t h e 
t h or a x wit h t h e di a p hr a g m (t h e m ot or i n n er v ati o n t o t h e p hr e ni c n er v e i s r el ati v el y s p ar e d 
i n S M A) a n d e v e nt u all y i n effi ci e nt a n d cli ni c all y e vi d e nt p ar a d o xi c al br e at hi n g p att er n s. 
T h e d e gr e e of s y n c hr o n y b et w e e n t h e m o v e m e nt of t h e c h e st w all a n d a b d o m e n d uri n g 
t h e r e s pirat or y c y cl e c a n b e e x pr e s s e d a s t h e p h a s e a n gl e b et w e e n t h e t w o 
c o m p art m e nt s a n d m e a s ur e d i n a n o n -in v a si v e m a n n er b y pl a ci n g t w o R P b a n d s ar o u n d 
t h e t h or a x a n d a b d o m e n.
I n p ar a d o xi c al br e at hi n g, t h e p h a s e a n gl e () i s r e v er s e d c o m p ar e d t o t h e n or m al 
v e nti l ati o n c y cl e. I n a d diti o n t o , R P all o w s e sti m ati o n of a n u m b er of ot h er cli ni c all y 
si g nifi c a nt p ar a m et er s i n cl u di n g ti d al v ol u m e, w or k of br e at hi n g a n d e pi s o d e s of 
h y p o p n e a or a p n e a. I m pr o v e m e nt i n t h e s e p ar a m et er s w o ul d i n di c a t e 
tr e at m e nt- as s o ci at e d i m p r o v e m e nt i n i nt er c o st al, s u b c o st al a n d tr a n s v er s e t h or a ci c 
m u s cl e s, a s w ell a s t h e s err at u s a n d p ar a s pi n al m u s cl e s. T h e s e m e a s ur e s w o ul d b e 
e x p e ct e d t o pr e di ct a cli ni c all y si g nifi c a nt i m p a ct i n r e s pir at or y m or bi dit y a n d m ort alit y, 
a s w e ll a s a m eli or ati n g pr o gr e s si o n of ort h o p e di c  d ef or mit y ( s c oli o si s, t h or a ci c c a g e 
c oll a p s e).
I n t hi s st u d y, R P will b e a d mi ni st er e d b y tr ai n e d p er s o n n el f oll o wi n g i n str u cti o n s i n t h e 
R P m a n u al. T h e d at a will b e r e vi e w e d, pr o c e s s e d a n d a n al y z e d b y a c e ntr al r e a d er a n d 
t h e o ut co m e u s e d f or a n al y si s.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
7 7 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

4. 6. 1. 1 6  
C o m p o u n d M u s cl e A cti o n P ot e nti al
El e ctr o p h y si ol o gi c al o ut c o m e m e a s ur e s o bt ai n e d t hr o u g h n er v e c o n d u cti o n st u di e s, i n 
p arti c ul ar C M A P, pr o vi d e u ni q u e i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e f u n cti o n of t h e m ot or u nit, 
w h i c h i s c e ntr al i n t h e p at h o ph y si ol o gi c al pr o c e s s i n S M A.
C M A P, w hi c h i s  t h e m e a s ur e of t h e t ot al o ut p ut of t h e m ot or u nit s t h at s u p pl y a p arti cul ar 
m u s cl e, h a s b e e n e xt e n si v el y u s e d t o m o nit or di s e a s e pr o gr e s si o n i n a m y otr o p hi c l at er al 
s cl er o si s ( A L S) a n d S M A; a n u m b er of st u di e s h a v e s h o w n t h at it c orr el at e s wit h di s e a s e 
s e v erit y, f u n cti o n al st at u s,  S M N 2 c o p y n u m b er, a n d a g e ( L e w elt et al 2 0 1 0; Fi n k el  2 0 1 3; 
K ol b et al 2 0 1 6). A c c or di n gl y, C M A P m a y h a v e p ot e nti al a s a pr e di cti v e a n d pr o g n o st i c 
bi o m ar k er of cli ni c al d e cli n e i n S M A, a n d p o s si bl y a s a n e arl y m e a s ur e of m u s cl e 
r ei n n er v ati o n i n S M A cli ni c al tri al s.
I n P art 1, m a xi m u m ul n ar C M A P a m plit u d e a n d ar e a will b e o bt ai n e d b y r e c or di n g fr o m 
t h e a b d u ct or di giti mi ni mi  m u s cl e f oll o wi n g ul n ar n er v e sti m ul ati o n at t h e wri st. I n P art  2, 
m a xi m u m ul n ar C M A P a m plit u d e a n d ar e a will b e o bt ai n e d b y sti m u l ati n g t h e ul n ar n er v e 
at t h e el b o w  or wrist  a n d r e c or di n g f r o m t h e a b d u ct or di giti mi ni mi m u s cl e. T h e 
sti m ul ati o n l o c ati o n f or e a c h p atie nt s h o ul d re m ai n c o nsiste nt t hr o u g h o ut t he st u d y. 
T h e l at er alit y of m u s cl e gr o u p s st u di e d wit h C M A P m u st r e m ai n c o n si s t e nt f or e a c h 
s u bj e ct t hr o u g h o ut t h e st u d y.
M a xi m u m v al u e s f or b ot h n e g ati v e p e a k ( N P) a m plit u d e a n d N P ar e a will b e  o bt ai n e d 
fr o m a t ot al of 3 – 5  G 1 el e ctr o d e pl a c e m e nt s, u si n g t h e s u p pli e d di s p o s a bl e s urf a c e 
el e ctr o d e s.
I nf a nt s will b e di str a ct e d u si n g st a n d ar d t e c h ni q u e s r e g ul arl y u s e d at t h e sit es f or 
p e di atri c el e c tr o m y o gr a p h y st u di e s. 
Ori gi n al C M A P w a v ef or m s will b e pri nt e d a n d f a x e d/ e m ail e d t o t h e  d at a - co or di n ati n g  
c e nt er wit h t h e c o m pl et e d cli ni c al r e s e ar c h f or m f or i n d e p e n d e n t r e vi e w. C M A P 
a m plit u d e a n d N P ar e a d at a fr o m all sit e s will b e s cr e e n e d b y a  si n gl e r e vi e w er t o e n s ur e 
stri ct a d h er e n c e t o pr ot o c ol a n d a s c ert ai n a c c ur a c y of pl a c e m e nt of m ar k er s f or 
a m plit u d e a n d ar e a m e a s ur e m e nt s.
C M A P d at a will b e e x cl u d e d f or o n e or m or e of t h e f oll o wi n g r e a s o n s: 1 ) 3 t e c h ni c all y 
a d e q u at e w a v ef or m s a s s o ci at e d wit h u ni q u e G 1 el e ctr o d e pl a c e m e nt, 2)  el e ctri c al artif a ct 
t h at pr e cl u d e s a c c ur at e a m plit u d e a n d/ or ar e a m e a s ur e m e nt s, a n d/ or 3) i niti al p o siti v e 
d efl e cti o n t h at e x c e e d s o n e -thir d of t h e n e g ati v e p e a k a m plit u d e.
C M A P will b e p erf or m e d  b y a n el e c tr o p h y si ol o gi st e x p eri e n c e d i n t h e a s s e s s m e nt of 
p e di atri c p ati e nt s. A s m u c h a s p o s si bl e, t h e s a m e  p er s o n s h o ul d p erf or m all t h e 
a s s e s s m e nt s f or e a c h p ati e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y.
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7 8 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

4. 6. 1. 1 7  
Cli ni ci a n - Re p ort e d R e s pir at or y  a n d S w all o w i n g It e m s 
I n or d er t o c a pt ur e c h a n g e s i n  a n i nf a nt’ s r e s pir at or y f u n cti o n a n d a bilit y t o s w all o w, a 
r a n g e of cli ni c al d o m ai n l e v el  it e m s will b e c o m pl et e d b y  t h e I n v e sti g at or. T h e fir st it e m i s 
a cli ni c al gl o b al i m pr e s si o n of c h a n g e ( C GI - C), w hi c h i s a si n gl e it e m m e a s ur e of c h a n g e 
u si n g s e v e n r e s p o n s e o pti o n s: “ V er y m u c h i m pr o v e d”, “ M u c h i m pr o v e d”, “ Mi ni m all y 
i m pr o v e d”, “ N o c h a n g e”, “ Mi ni m all y w or s e”, “ M u c h w or s e”, “ V er y m u c h w or s e”. It i s a 
wi d el y u s e d e n d p oi nt i n cli ni c al tri al s a cr o s s a v ari et y of di s e a s e ar e a s.  T h e I n v e sti g at or  
will s c or e p ati e nt s u si n g t hi s s c al e i n P art 2 at  t h e W e e k 5 2  vi sit b a s e d o n t h eir 
i m pr e s si o n of c h a n g e i n t h e p ati e nt’ s r e s pir at or y f u n cti o n si n c e b a s eli n e. T h e I n v e sti g at or 
will al s o s c or e t h e  i n di vi d u al’ s s w all o wi n g a bilit y i n t h e s a m e m a n n er. I n v e sti g at ors will 
al s o b e a s k e d t o r at e h o w t h e i n di vi d u al’ s r e s pir at or y f u n cti o n a n d s w all o wi n g a bilit y 
c o m p ar e t o a si mil arl y a g e d u ntr e at e d i nf a nt wit h  T y p e 1 S M A  a n d t y pi c all y d e v el o pi n g 
i nf a nt s, o n a 7 - poi nt s c al e r a n gi n g fr o m “ v er y m u c h b ett er” t o “ v er y m u c h w or s e” . Fi n all y, 
t h e I nv e sti g at or  will b e a s k e d t o r at e t h e i nf a nt’ s c urr e nt r e s pir at or y f u n cti o n a n d 
s w all o wi n g a bilit y  u si n g a 0 1 0 n u m eri c al r e s p o n s e r ati n g s c al e.
4. 6. 1. 1 8  
P ar e nt/ C ar e gi v er - Re p ort e d O ut c o m e s
T h e i nf a nt/t o d dl er q u alit y of lif e  q u e sti o n n air e  - s h ort  f or m 4 7 -it e m v er si o n  (IT Q O L - SF 4 7 ) 
i s a p ar e nt - co m pl et e d  m e a s ur e t h at w a s d e v el o p e d t o a s s e s s h e alt h st at u s a n d 
h e alt h -rel at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L) of c hil dr e n b et w e e n  2  m o nt h s  a n d 5  y e ar s  ol d 
( La n d gr af et al 2 0 1 3 ). It al s o a s s e s s e s t h e H R Q o L of t h e p ar e nt. It w a s a d a pt e d fr o m t h e 
l o n g er 9 7 -it e m d u e t o c o n c er n s a b o ut t h e l e n gt h of t h e q u e sti o n n air e a n d t h e s u b s e q u e nt 
b ur d e n o n t h e r e s p o n d e nt. F a ct or a n al y si s, st e p wi s e r e gr e s si o n a n d m ultitr ait  it e m-
s c ali n g a n al y si s  w er e c o n d u ct e d t o i nf or m it e m r e d u cti o n. T h e c o n c e pt u al r el e v a n c e a n d 
fit t o t h e c o n c e pt u al fr a m e w or k w er e al s o c o n si d er e d. T h e I T Q O L- SF 4 7  c o nt ai n s t hr e e 
si n gl e -it e m s c or e s ( O v er all H e alt h, C h a n g e i n H e alt h, a n d F a mil y C o h e si o n) a n d ei g ht 
m ulti -it e m d o m ain s ( P h y si c al A biliti e s [ 6 it e m s] , Gr o wt h a n d D e v el o p m e nt [ 5], B o dil y P ai n 
[ 2], T e m p er a m e nt a n d M o o d s [ 6], B e h a vi or [ 1 2], G e n er al H e alt h Per c e pti o n [ 5], P ar e nt -
E m oti o n al H e alt h [ 4] a n d P ar e nt - Tim e Li mit ati o n s [ 4]). It e m s ar e s c or e d u si n g a Li k ert -
t y p e s c al e wit h fi v e l e v el s ( e x c e pt P ar e nt - Ti m e li mit ati o n s w hi c h h a s 4  r e s p o n s e o pti o n s). 
W h er e a p pli c a bl e, it e m s c or e s ar e r e v er s e d s o t h at hi g h er s c or e s i n di c at e b ett er h e alt h. 
F or e a c h d o m ai n, it e m s ar e s u m m e d a n d c o n v ert e d t o a 0 ( w or st h e alt h)  - 1 0 0 ( b e st 
h e al t h) s c al e.
T h e I T Q O L h a s b e e n u s e d t o a s s e s s t h e p ar e nt -re p ort e d H R Q o L of y o u n g c hil dr e n wit h 
a v ari et y of c o n diti o n s, i n cl u di n g r e s pir at or y di s e a s e s, p ai n, a n d T y p e  1 
n e ur ofi br o m at o si s ( R a at et al 2 0 0 7 ; M o h a n g o o et al 2 0 1 2 ; O o st e n bri n k et al 2 0 0 7 ; 
S p uij br o e k et al 2 0 1 1). G o o d e vi d e n c e of r eli a bilit y a n d v ali dit y h a s b e e n d e m o n str at e d 
f or t h e I T Q O L- SF 4 7 ( u si n g s a m pl e s of h e alt h y i n di vi d u al s, p ati e nt s wit h b ur n i nj ur y, a n d 
p ati e nt s wit h a b d o mi n al p ai n) ( L a n d gr af et al 2 0 1 3 ).
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
7 9 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

T hr o u g h o ut t h e st u d y, t h e  s a m e p a r e nt/ c ar e gi v er s h o ul d c o m pl et e t h e I T Q O L-S F 4 7.  If 
t h e p ar e nt/ c ar e gi v er d o e s n ot s p e a k t h e l a n g u a g e s p o k e n at t h e sit e, t h e I T Q O L-S F 4 7 
will b e tr a n sl at e d i nt o t h e p ar e nt/ c ar e gi v er ’s l a n g u a g e. A tr a n s l at or s h o ul d n ot b e u s e d t o 
a d mi ni st er t h e I T Q O L -S F 4 7.
4. 6. 2  
Ti mi n g of St u d y  As s e s s m e nt s
4. 6. 2. 1  
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s
Pri or t o o bt ai ni n g p ati e nt i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i nt o t h e st u d y, i n v e sti g ati o n al 
sit e s will b e r e q uir e d t o c o m pl et e a n d s u b mit t o t h e S p o n s or or  t h e c o ntr a ct e d C o ntr a ct 
R e s e ar c h Or g a ni z ati o n ( C R O) a S cr e e ni n g N otifi c ati o n F or m. B a s e d o n t h e a v ail a bilit y 
of  s cr e e ni n g/ e nr oll m e nt all o c ati o n s i n t h e c urr e nt c o h ort, t h e S p o n s or or C R O will n otif y 
t h e sit e a s t o w h et h er t h e p ati e nt s cr e e ni n g c a n or c a n n ot pr o c e e d at t h at curr e nt ti m e.  
T hi s will e n s ur e t h at t h e r e cr uit m e nt t ar g et s f or e a c h c o h ort a r e a d h er e d t o a s p er t hi s 
pr ot o c ol.
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d ( b y t h e p ar e nt or 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e) b ef or e p erf or mi n g a n y st u d y -s p e cifi c  s cr e e ni n g t e st s 
or e v al u ati o n s. I nf or m e d C o n s e nt F or m s f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e 
n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d ( s cr e e n f ail ur e s) will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.
All s cr e e ni n g a n d pr e -tr e at m e nt a s s e s s m e nt s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o 
c o nfir m t h at p ati e nt s m e et all eli gi bilit y crit eri a. T h e I n v e st i g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g 
l o g t o r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s 
f or s cr e e ni n g f ail ur e.
I n P art 1, a n Eli gi bilit y S cr e e ni n g F or m ( E S F) d o c u m e nti n g t h e I n v e sti g at or’ s 
a s s e s s m e nt of e a c h s cr e e n e d p ati e nt wit h r e g ar d t o t h e pr ot o c ol’ s i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a i s t o b e c o m pl et e d b y t h e I n v e sti g at or, s e nt t o t h e S p o n s or a n d k e pt at 
t h e i n v e sti g ati o n al sit e.
S cr e e ni n g a n d  pr e -tr e at m e nt a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d wit hi n 3 0 d a y s  pri or t o 
D a y  1. A b br e vi at e d r e s cr e e ni n g ( writt e n i nf or m e d c o n s e nt, m e di c al hi st or y, p h y si c al 
e x a mi n ati o n, b o d y w ei g ht, s af et y l a b or at or y t e st s, a n d i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a) m a y 
b e all o w e d u n d er cir c u m st a n c e s w h er e t h e p ati e nt h a s p a s s e d s cr e e ni n g b ut c o ul d n ot 
b e e nr oll e d wit hi n t h e 3 0 -d a y s cr e e ni n g wi n d o w d u e t o a st u d y h alt, l o gi sti c al, p er s o n al, 
or t e c h ni c al r e a s o n s. At n o ti m e s h o ul d t h e d ur ati o n b et w e e n t h e ori gi n al s cr e e ni n g vi sit 
a n d t h e a b br e vi at e d r e s cr e e ni n g vi sit e x c e e d 3  m o nt h s. A b br e vi at e d r e s cr e e ni n g will 
o nl y b e p er mitt e d i n c a s e s w h er e t hi s p o s e s n o s af et y ri s k t o t h e p ati e nt.
P ati e nt s c a n n ot c o m m e n c e e nr ol m e nt pr o c e d ur e u ntil all t h e e ntr y crit eri a h a v e b e e n 
f ulfill e d. Wh er e t h e cli ni c al si g nifi c a n c e of a n a b n or m al s cr e e ni n g t e st r e s ult (l a b or at or y  
or a n y ot h er t e st s) i s  c o n si d er e d u n c ert ai n, t h e t e st s h o ul d b e r e p e at e d t o c o nfir m th e 
r e s ult.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
8 0 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

4. 6. 2. 2  
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt
U n d er n o cir c u m st a n c e s will  p ati e nt s w h o e nr oll i n t hi s st u d y a n d h a v e c o m pl et e d 
tr e at m e nt a s s p e cifi e d, b e p er mitt e d t o b e all o c at e d a n e w p ati e nt n u m b er an d r e -e nr oll 
i n t h e st u d y.
T h e p ati e nt st u d y vi sit s w h e n effi c a c y a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d ( s e e S o A f or 
ti m e-p oi nt s; A p p e n di x 1 , A p p e n di x  2 ) will b e t h e m o st e xt e n si v e vi sit s, i n cl u di n g all 
effi c a c y a s s e s s m e nt s i n a d diti o n t o p h ar m a c o ki n eti c s, p h ar m a c o d y n a mi c s, f ull p h y si c al 
e x a mi n ati o n, a n d s af et y a s s e s s m e nt s. A c c or di n gl y, t h e s e vi sit s  m a y b e c o n d u ct e d eit h er 
a s a o n e -d a y  vi sit or o v er  t w o d a y s, w hi c h e v er i s pr ef err e d b y t h e p ar e nt s or c ar e gi v er 
a n d p o s si bl e f or t h e cli ni c al sit e. F or t h e s e vi sit s,  t hr e e bl o c k s of a s s e s s m e nt s h a v e b e e n 
i d e ntifi e d t h at s h o ul d i d e all y b e c o n d u ct e d i n t h e or d er d e s cri b e d i n  T a bl e  2 , fl e xi bilit y 
b ei n g gi v e n t o t h e sit e t o, wit hi n e a c h of t h e s e bl o c k s, p erf or m t h e a s s e s s m e nt s i n a n y 
or d er. S h o ul d t hi s n ot b e p o s si bl e, w h at i s  criti c al i s t h at i n Bl o c k s  1  a n d 2, t h e B SI D -III 
a n d C H O P -I N T E N D ar e al w a y s pr e c e d e d b y a br e a k of at l e a st 1 5  mi n ut e s . A d diti o n al 
br e a k s ar e r e c o m m e n d e d at a n y ot h er ti m e a s a p pr o pri at e f or e a c h p ati e nt. T h e br e a k s 
c a n i n cl u d e n ur si n g/f e e di n g of t h e p ati e nt. It i s al s o r e c o m m e n d e d t h at f or a si n gl e 
p ati e nt, a s s e s s m e nt s ar e c o n d u ct e d i n t h e s a m e or d er t hr o u g h o ut t h e tri a l.
Bl o c k  3  m a y b e p erf or m e d t h e m or ni n g of t h e d a y pr e c e di n g Bl o c k  1 or t h e n e xt d a y if 
t h e I n v e sti g at or d et er mi n e s t h at t hi s i s r e q uir e d f or t h e p ati e nt or i s pr ef err e d b y t h e 
p ar e nt s/ c ar e gi v er s. H o w e v er, t h e or d er of a s s e s s m e nt s s h o ul d b e m ai nt ai n e d f or t h e 
e ntir e t y of t h e st u d y. 
M ot or f u n cti o n a n d m ot or milest o ne assess me nts ( B SI D -III, C H O P-I N T E N D, HI N E-2) 
m a y be del a ye d t o a n ot her ti me or d a y wit hi n t he visit wi n d o w if, i n t he o pi ni o n of t he 
i n vesti g at or or p h ysi ot her a pist, t he p atie nt is u n c o o per ati ve.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
8 1 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

T a bl e 2
Or d er a n d Bl o c k s of A s s e s s m e nt s at Vi sit s W h e n Effi c a c y  
M e a s ur e m e nt s Ar e P erf or m e d , u p t o a n d I n cl u di n g W e e k 1 0 4 a
Bl o c k 1

E C G, vit al si g n s, p h y si c al e x a mi n ati o n (i n cl u di n g w ei g ht)
B R E A K

B SI D -III
B R E A K

C H O P -I N T E N D

HI N E - 2
B R E A K

Bl o o d s a m pl e ( or i n s erti o n of c at h et er)

D o s e a d mi ni str ati o n
B R E A K
Bl o c k 2

R P

I nf a nt T o d dl er Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e
B R E A K

C M A P
B R E A K
Bl o c k 3
O p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n
a
After t he Wee k 1 0 4 visit, i n t he o pe n -l a bel e xte nsi o n p h ase of t he st u d y, R P a n d C M A P are 
n ot perf or me d , a n d o nl y sele cte d ite ms of t he B SI D-III are perf or me d. C o nti n ue t o use t he 
Bl o c k 1 or der as a re c o m me n d ati o n.
W h e n bl o o d s a m pl e s ar e s c h e d ul e d f or t h e s a m e n o mi n al ti m e a s ot h er a s s e s s m e nt s 
t h e f oll o wi n g or d er s h o ul d b e f oll o w e d:
1. 
1 2 -l e a d E C G s
2.
bl o o d pr e s s ur e
3.
bl o o d s a m pl e s.
4. 6. 2. 3  
A s s e s s m e nt s at  St u d y C o m pl eti o n/ E arl y  Wit h dr a w al Vi sit  
P ati e nt s w h o  c o m pl et e t h e st u d y or  di s c o nti n u e st u d y dr u g e arl y will b e a s k e d t o r et ur n 
t o t h e cli ni c f or a st u d y c o m pleti o n/e arl y wit h dr a w al visit  a s s h o w n i n t h e S o A
(A p p e n di x 1 , A p p e n di x  2 ).
4. 6. 2. 4  
F oll o w -U p -A s s e s s m e nt s
A  f oll o w-u p p h o ne c all s h o ul d occ ur 3 0 d a ys  a ft er t h e st u d y c o m pl eti o n/ e arl y 
wit h dr a w al visit  t o c olle ct i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s  a n d use of res pir at or y 
s u p p ort a s o utli n e d i n S e cti o n s  5. 5  a n d 5. 6  a n d t he  S o A ( A p pe n di x 1 , A p pe n di x  2 ).
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
8 2 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

4. 6. 3
Pri oriti z ati o n Or d er f or Bl o o d S a m pl e s
Ti m e -p oi nt s f or bl o o d s a m pl e s ar e i n di c at e d i n t h e S o A ( A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 ). 
H o w e v er, s h o ul d t h e t ot al bl o o d v ol u m e t o b e c oll e ct e d at a n y ti m e -p oi nt a c c or di n g t o 
t hi s S o A e x c e e d 1. 5 m L/ k g or t h e v ol u m e c oll e ct e d o v er a n y 8- w e e k p eri o d t hr o u g h o ut 
t h e st u d y e x c e e d 4.5 m L/ k g, t h e pri oriti z ati o n or d er i n di c at e d i n T a bl e 3 b el o w s h o ul d b e 
f oll o w e d.
T a bl e 3
Pri oriti z ati o n Or d er f o r Bl o o d S a m pl e s
1
A n y s af et y l a b or at or y s a m pl e s ( s c h e d ul e d or u n s c h e d ul e d a n d p erf or m e d at 
t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or).
2
P K s a m pl e s, i n cl u di n g a s s e s s m e nt of fr e e fr a cti o n.
3
S a m pl e s f or S M N pr ot ei n l e v el s.
4
S a m pl e s f or i n vi v o s pli ci n g m o difi c ati o n of S M N 2 m R N A.
4. 7
P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N
4. 7. 1
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n
T h e I n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o di s c o nti n u e a p ati e nt fr o m ri s di pl a m or wit h dr a w a 
p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e. I n a d diti o n, t h e p ar e nt( s) or c ar e gi v er h a v e t h e ri g ht t o 
v ol u nt aril y di s c o nti n u e st u d y dr u g or wit h dr a w t h e p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or 
a n y r e a s o n. R e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

T h e p ar e nt or c ar e gi v er’ s wit h dr a w al of c o n s e nt at a n y ti m e.

A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e
t h e p ati e nt’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y.

I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt.

P ati e nt n o n -c o m pli a n c e (i n cl u di n g st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a s r e c or d e d i n t h e
p ati e nt’ s di ar y).
4. 7. 1. 1
Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y  Dr u g
P ati e nt m u st di s c o nti n u e st u d y dr u g if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e f oll o wi n g:

O p ht h al m ol o g i c al or ot h er e v e nt s a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 2. 3 .

U n a bl e t o c o nti n u e t o c o m pl y wit h st u d y r e q uir e m e nt s .
F or p ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y, t h eir p ar e nt s or c ar e gi v er will b e 
a s k e d t o r et ur n wit h t h e p ati e nt t o t h e cli ni c f or a  st u d y c o m pl eti o n/ e arl y wit h dr a w al vi sit 
( S e cti o n 4. 6. 2. 3 ). T h e pri m ar y r e a s o n f or pr e m at ur e st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n s h o ul d 
b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F .
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y will n ot b e r e pl a c e d i n P art  2, b ut  m a y 
b e r e pl a c e d i n  P art  1 , if t h e r e a s o n f or wit h dr a w al i s n ot r el at e d t o a s af et y fi n din g.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
8 3 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
8 4 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
If a p ati e nt n e e d s t o st o p a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g ( e. g., i m m e di at e n e e d f or s ur g er y, 
r e q uir e d tr e at m e nt wit h a dr u g k n o w n t o or s u s p e ct e d t o h a v e a n i nt er a cti o n wit h 
ri s di pl a m, et c.), t h e i n v e sti g at or m u st di s c u s s t h e sit u ati o n wit h t h e S p o n s or t o d et er mi n e 
w h et h er t h e p ati e nt s h o ul d wit h dr a w fr o m t h e st u d y or t e m p or aril y di s c o nti n u e st u d y dr u g. 
4. 7. 1. 2
Wit h dr a w al fr o m St u d y
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf o r m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y. T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.
P ati e nt s will n ot b e f oll o w e d f or a n y r e a s o n aft er c o n s e nt h a s b e e n wit h dr a w n.
P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y f or s af et y r e a s o n s will n ot b e r e pl a c e d. P ati e nt s 
w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y f or ot h er r e a s o n s will n ot b e r e pl a c e d i n P art 2 , b ut m a y b e 
r e pl a c e d i n P art 1.
W h e n t h e p ar e nt s or c ar e gi v er v ol u nt aril y wit h dr a w s t h e p ati e nt fr o m t h e st u d y, or i s 
wit h dr a w n b y t h e I n v e sti g at or, s a m pl e s c oll e ct e d u ntil t h e d at e of wit h dr a w al will b e 
a n al y z e d, u nl e s s t h e p ar e nt s or c ar e gi v er s p e cifi c all y r e q u e st s f or t h e s e t o b e di s c ar d e d 
or l o c al l a w s r e q uir e t h eir i m m e di at e d e str u cti o n.
4. 7. 2
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e. R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s.

P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y.
T h e S p o n s or will n otif y t h e I n v e sti g at or a n d H e alt h A ut h oriti e s if t h e st u d y i s pl a c e d o n 
h ol d, or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y or d e v el o p m e nt pr o gr a m.
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e d o w n a n d/ or r e pl a c e a sit e at a n y ti m e. R e a s o n s f or 
r e pl a ci n g a sit e m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt.

P o or pr ot o c ol a d h er e n c e.

I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g.

N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e
f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
8 5 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y
5. 1
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st; 
m e a s ur e m e nt of pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s; m e a s ur e m e nt of 
pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al si g n s, E C G s; a n d ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d 
criti c al t o t h e s af et y e v al u ati o n of t h e st u d y.
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 .
5. 1. 1
A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n. A n a d v er s e e v e nt c a n t h er ef or e 
b e a n y of t h e f oll o wi n g:

A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g),
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct,
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct.

A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n), e x c e pt a s d e s cri b e d i n
S e cti o n 5. 3. 5. 8 .

R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at
b a s eli n e.

A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X ‑ r a y) t h at i s
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g.

A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e
pr o c e d ur e s, s u c h a s bi o p si e s).
5. 1. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

F at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h).

Lif e -t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t he I n v e sti g at or, pl a c e s t h e
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h).
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m or 
w a s all o w e d t o c o nti n u e mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.

R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 9 ).


R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e ., t h e a d v er s e e v e nt
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e
f u n cti o n s).

Si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e I n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s
li st e d a b o v e).
T h e t er m s “ s e v er e” a n d “ s eri o u s” ar e n ot s y n o n y m o u s. S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt (r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o a pr e -d ef i n e d 
gr a di n g crit eri a ( e. g., N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s [ N CI C T C A E] crit eri a; S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y 
mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s).
5. 1. 3
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y  
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)
N o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e 
I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s af t er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s). A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or 
t hi s st u d y i n cl u d e t h e f oll o wi n g:

C a s e s of a n el e v at e d A L T or A S T i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or
cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d i n S e cti o n 5. 3. 5. 6 .

S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w:
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt. A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n i nf e cti o n i n
a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct. T hi s t er m a p pli e s o nl y w h e n a
c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.
5. 2
S A F E T Y P L A N
T h e S af et y Pl a n c o n si d er s o b s er v ati o n s m a d e i n  n o n cli ni c al  i n v e sti g ati o n s, i n cl u di n g 
G o o d L a b or at or y Pr a cti c e ( G L P) t o xi c ol o g y st u di e s  i n r at s a n d c y n o m ol g u s m o n k e y s , a n d 
t h e o b s er v ati o n s m a d e i n cli ni c al tri al s. H y p ot h eti c al c o n si d erati o n s ar e i n cl u d e d i n t h e 
i nt er pr et ati o n of n o n cli ni c al  a n d cli ni c al d at a.  T h e e x p o s ur e c a p of  a m e a n A U C 0- 2 4 h , s s 
2 0 0 0  n g  h/ m L  c orr e s p o n d s t o t h e N O A E L i n t h e 3 9 - we e k t o xi c ol o g y st u d y i n 
c y n o m ol g u s - m o n k e y, i. e.,  t h e e x p o s ur e l e v el at w hi c h n o a d v er s e e v e nt s w er e o b s er v e d. 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
8 6 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
8 7 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
O nl y eff e ct s o n t h e t e st e s w er e o b s er v e d at t h o s e e x p o s ur e l e v el s i n a n ot h er st u d y i n 
r at s ( eff e ct s o n t e st es c o ul d n ot b e a s s e s s e d i n c y n o m ol g u s m o n k e y d u e t o s e x u al 
i m m at urit y of t h e a ni m al s ( Ri s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e); p ar e nt s of m al e s u bj e ct s 
will b e i nf or m e d a c c or di n gl y. I n h u m a n s, t h e p a c h yt e n e st a g e of m ei o si s i s c o m pl et e d 
t o w ar d s t h e e n d of f et al d e v el o p m e nt. I n t hi s st u d y, eff e ct s o n t h e o o c yt e ar e n ot 
e x p e ct e d b e c a u s e pr e m at ur e i nf a nt s will n ot b e i n cl u d e d. I n j u v e nil e a n d a d ult r at t o xi cit y 
st u di e s a n d i n m o n k e y t o xi cit y st u di e s, t h er e w a s n o eff e ct o n f e m al e r e pr o d u cti v e 
or g a n s or f e m al e f erti lit y. A n y eff e ct s o n m ei o si s a n d o o c yt e m at ur ati o n will b e f urt h er 
i n v e sti g at e d i n a pr e-p o st n at al t o xi cit y st u d y i n r at s ( Ri s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e).
T h e st o p pi n g r ul e s d et ail e d i n S e cti o n 5. 2. 4 will b e a p pli e d i n c a s e of s p e cifi c a d v er s e 
e v e nt s.
5. 2. 1
S af et y  Pr e c a uti o n s
B a s e d o n o b s er v e d t o xi cit y i n n o n cli ni c al st u di e s ( s e e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e
f or d et ail s), t h e f oll o wi n g s af et y pr e c a uti o n s s h o ul d b e f oll o w e d f or t hi s st u d y:

Eff e ct s o n h e m at ol o g y p ar a m et er s: r e g ul ar m o nit ori n g of h e m at ol o gi c al p ar a m et er s
will b e p erf or m e d .

P ar e nt s or c ar e gi v er will b e i nf or m e d t h at i n c a s e of vi s u al i m p air m e nt s , i nf a nt s
c o ul d pr e s e nt wit h e. g., s q ui nt, b e h a vi or al c h a n g e s ( e. g., f oll o w f a c e s or fi x ati o n
l o s s e s, n ot r e a c hi n g/ gr a b bi n g o bj e ct s, r u b bi n g of t h e e y e s).
5. 2. 2
S af et y  M o nit ori n g
B a s e d o n o b s er v e d t o xi cit y i n n o n cli ni c al st u di e s ( s e e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Bro c h ur e 
f or d et ail s), t h e f oll o wi n g s af et y m o nit ori n g pl a n h a s b e e n c o m pil e d:

S p e ci alt y m e di c al d o ct or s ( o p ht h al m ol o gi st,) will b e i d e ntifi e d w h o will b e tr ai n e d i n
ri s di pl a m o b s er v e d n o n cli ni c al t o xi c ol o gi c al fi n di n g s pri or t o st u d y st art t o f oll o w -u p
q ui c kl y i n c a s e of a n y s u s pi ci o u s or a ct u al a d v er s e t o xi cit y e v e nt.

O p ht h al m ol o gi c al a s s e s s m e nt s (see Se cti o n 4. 6. 1. 8 f or det ails)

St o p pi n g r ul e s f or i n di vi d u al p ati e nt s h a v e b e e n d efi n e d t h at i n cl u d e crit eri a f or
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i n c a s e of o p ht h al mi c e v e nt s ( S e cti o n 5. 2. 4 ).

F oll o w -u p p h o n e c all s ( a s p er t h e ti m e-p oi nt s i n t h e S o A; A p p e n di x 1 , A p p e n di x 2 ):
p ar e nt s or c ar e gi v er will b e c all e d b y t h e I n v e sti g at or or d e si g n e e t o m o nit or s af et y
a n d t ol er a bilit y w h e n n ot att e n di n g t h e cli ni c. A s s e s s m e nt s will i n cl u d e a d v er s e
e v e nt s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n r e vi e w a n d si g nifi c a nt lif e e v e nt s.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
8 8 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
5. 2. 3
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s
S p e cifi c a d v er s e e v e nt s r el at e d t o o p ht h al m ol o gi c al a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e m a n a g e d 
a s d e s cri b e d i n T a bl e 4 .
T a bl e 4
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g S p e cifi c A d v er s e E v e nt s
E v e nt 
A cti o n t o t a k e
O p ht h al m ol o gi c al e v e nt
C o n s ult a n O p ht h al m ol o gi st a s q ui c kl y  a s p o s si bl e f or 
o p ht h al mi c e x a mi n ati o n a n d pr o vi d e a c o p y of t h e I C F 
a n d c o nt a ct pr o m ptl y t h e st u d y I n v e sti g at or. If fi n di n g s 
ar e u n u s u al, di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt u ntil t h e 
st u d y -tr ai n e d O p ht h al m ol o gi st at st u d y sit e a n d t h e 
st u d y I n v e sti g at or h a v e b e e n c o n s ult e d a n d t h e r e s ult s 
of a f ull o p ht h al mi c e x a mi n ati o n h a v e b e e n r e vi e w e d.
5. 2. 4
St o p pi n g R ul e s
5. 2. 4. 1
I n di vi d u al P ati e nt St o p pi n g R ul e s
W h il e t h e I n v e sti g at or s, t h e R o c h e Cli nic al Scie nce Le a der , t h e R o c h e S af et y S ci e n c e 
L e a d er, t h e I MC i n P art 1, a n d t h e e xt er n al i D M C i n P art 2 ( a n d a n y ot h er pr of e s si o n al 
c o n si d er e d n e c e s s ar y t o c o n s ult) will r e vi e w t h e b e n efit -ri s k pr ofil e f or t h e i n di vi d u al 
p ati e nt s o n a n o n g oi n g b a si s, t h e f oll o wi n g s p e cifi c s af et y st o p pi n g r ul e s f or a n i n di vi d u al 
s u bj e ct ar e d efi n e d a pri ori:

F u n cti o n al or str u ct ur al e y e a b n or m aliti e s.
-
Cli ni c all y r el e v a nt a b n or m aliti e s o n s p e ctr al d o m ai n ( S D) -O C T c o n si d er e d t o
b e r el at e d t o st u d y dr u g a s a s s e s s e d b y a n o p ht h al m ol o gi st, i. e., c h a n g e s i n
r eti n al t hi c k n e s s, pr e s e n c e of e d e m a, c y st oi d or atr o p hi c c h a n g e s – i n c a s e
of  e q ui v o c al o b s er v ati o n s r eti n al i m a gi n g c a n b e r e p e at e d t o c o nfir m or r ef ut e
t h e i niti al r e s ult s. I n c a s e of r eti n al fi n di n g s, e a c h i n di vi d u al c a s e will b e
di s c u s s e d b et w e e n t h e I n v e sti g at or, t h e O p ht h al m ol o gi st e x a mi ni n g t h e
p ati e nt a n d t h e S p o n s or t o d e ci d e di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g
a d mi ni str ati o n.
-
Cli ni c all y r el e v a nt i m p air m e nt of vi si o n d et e ct e d b y t h e o p ht h al m ol o gi c al
e x a mi n ati o n.

Si g nifi c a nt a n d cli ni c all y r el e v a nt c h a n g e s i n l a b or at or y p ar a m et er s, E C G, or vit al
si g n s w hi c h p o s e a n u n a c c e pt a bl e ri s k f or t h e p ati e nt.

P ati e nt s wit h a n y el e v at e d A L T of 3 U L N, al k ali n e p h o s p h at a s e ( A L P) 2 U L N,
a n d a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e i n bilir u bi n ( 2 u p p er li m it of n or m al) (i. e., a
s u s p e ct e d “ H y’ s l a w” w hi c h i n di c at e s ri s k of s e v er e/ s eri o u s li v er i m p air m e nt) i n t h e
a b s e n c e of a diff er e nt e x pl a n ati o n.

Ot h er fi n di n g s s u c h a s a S A E or a n y ot h er s e v er e A E t h at, at t h e j oi nt di s cr eti o n of
R o c h e Cli ni c al S cie n ce Le a d er, R o c h e S af et y S ci e n c e L e a d er, a n d t h e I n v e sti g at or,
i n di c at e t h at d o si n g s h o ul d b e h alt e d.

5. 2. 4. 2
St o p pi n g R ul e s f or a C o h ort a n d D o s e -E s c al ati o n Crit eri a 
R ul e s i n P art 1
St o p pi n g R ul e s f or a C o h ort
T h e I M C will r e vi e w t h e s af et y of t h e p ati e nt s at pr e d efi n e d ti m e-p oi nt s or o n a n a d -h o c 
b a si s ( a s d et ail e d i n t h e C h art er) a n d c a n r e c o m m e n d t er mi n ati o n of a c ert ai n c o h ort at 
a n y ti m e. I n a d diti o n, a c o h ort m a y b e t er mi n at e d at t h e j oi nt di s cr eti o n of t h e R o c h e 
Tr a n sl ati o n al M e di ci n e L e a d er, Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st a n d S af et y S ci e n c e L e a d er.
S af et y  Crit eri a f or D o s e-E s c al ati o n
T h e d o s e c a n b e e s c al at e d i n P art 1 if  n o n e of t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s o c c ur s i n a 
c o h ort of p ati e nt s at t h e s a m e d o s e l e v el ( or at t h e s a m e t ar g et e x p o s ur e l e v el) u nl e s s 
t h e s e e v e nt s are cl e arl y n ot r el at e d t o t h e a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g:

Gr a d e 2 s ki n or s u b c ut a n e o u s r e a cti o n s of t h e s a m e t y p e i n m or e t h a n 2 o ut of t h e
fir st 5 i nf a nt s ( or4 0 % of all i nf a nt s at t h e s a m e e x p o s ur e l e v el).

Gr a d e 2 p h ar y n g e al/l ar y n g e al or m u c o s al r e a cti o n s of t h e s a m e t y p e i n m or e t h a n
2 o ut of fir st 5 i nfa nt s ( or 4 0 % of all i nf a nt s at t h e s a m e e x p o s ur e l e v el).

A b n or m al o p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n or r eti n al fi n di n g s f or O C T i n m or e t h a n
2 o ut of fir st 5 i nfa nt s ( or 4 0 % of all i nf a nt s at t h e s a m e e x p o s ur e l e v el, a s
a s s e s s e d b y a st u d y tr ai n e d O p ht h al m ol o gi st.

Gr a d e 3 a d v er s e dr u g r e a cti o n ( ot h er t h a n t h o s e d e s cri b e d a b o v e) of t h e s a m e
t y p e i n m or e t h a n 2 o ut of fir st 5 i nf a nt s ( or4 0 % of  all i nf a nt s at t h e s a m e e x p o s ur e
l e v el).

Cli ni c a ll y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m aliti e s of t h e s a m e t y p e i n m or e t h a n 2 o ut of
fir st 5 i nf a nt s ( or4 0 % of all i nf a nt s at t h e s a m e e x p o s ur e l e v el).

Cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s i n vit al si g n s of t h e s a m e t y p e i n m or e t h a n 2 o ut of
fir st 5 i nf a nt s ( or4 0 % of all i nf a nt s at t h e s a m e e x p o s ur e l e v el).

Cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s i n E C G s of t h e s a m e t y p e i n m or e t h a n 2 o ut of  fir st
5 i nfa nt s ( or 4 0 % of all i nf a nt s at t h e s a m e e x p o s ur e l e v el).
If a n y of t h e a b o v e cir c u m st a n c e s ar e m et, d o s e-e s c al ati o n  will n ot pr o c e e d b ut l o w er or 
i nt er m e di at e d o s e s c a n b e t e st e d t o s el e ct a n a d e q u at e d o s e f or t h e c o nfir m at or y p art of 
t h e tri al. D o s e-e s c al ati o n c a n pr o gr e s s wit h t h e a p pr o v al of t h e I M C w h e n n o n e of t h e 
a b o v e cir c u m st a n c e s ar e m et .
5. 2. 4. 3  
St o p pi n g R ul e s f or  P art 2
Cli ni c al s af et y d at a will b e r e vi e w e d b y t h e e xt er n al i D M C, s u p p ort e d b y a n e xt er n al 
st ati sti c al gr o u p, at pr e d efi n e d ti m e -p oi nt s or o n a n a d -h o c b a si s ( a s d et ail e d i n t h e 
C h art er) a n d t h e i D M C c a n r e c o m m e n d t er mi n ati o n of t h e st u d y.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
8 9 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
9 0 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
5. 3
M E T H O D S A N D TI M I N G F O R C AP T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y P A R A M E T E R S
T h e I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 1. 1 f or 
d ef i niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 -5. 6 .
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e I n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e n t of s eri o u s n e s s ( S e cti o n 5. 1. 2 f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y 
( S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( S e cti o n 5. 3. 4 ).
5. 3. 1
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct. All a d v er s e 
e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el , will b e r e c or d e d i n 
t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d. A d v er s e e v e nt s will t h e n b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F a s f oll o w s:
Af t er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y  dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d 
( e. g., s eri o u s a d v er s e e v e nt s r el at e d t o i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s). A n y 
ot h er a d v er s e e v e nt s h o ul d n ot b e r e p ort e d.
Af t er i niti ati o n of st u d y dr u g, all a d v er s e e v e nt s, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y
dr u g, will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a ys after t he st u d y c o m pleti o n/e arl y wit h dr a w al visit 
(i.e., at le ast 3 0 d a ys aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g).
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .
5. 3. 2
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o p t e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e ‑ p oi nt s. E x a m pl e s of 
n o n -dir e cti v e q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
“ H o w h a s y o ur c hil d f elt si n c e it s l a st cli ni c vi sit ?”
“ H a s s h e/ h e h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e s h e/ h e w a s l a st h er e ?”

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
9 1 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
5. 3. 3
A s s e s s m e nt of S e v erit y  of Ad v er s e E v e nt s
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 4. 0 3) will b e u s e d t o 
a s s e s s a d v er s e e v e nt s e v erit y. T a bl e 5 will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or a d v er s e 
e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E .
T a bl e 5
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e
Gr a d e
S e v erit y
1
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m p t o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y;
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d.
2
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g a g e-
a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g.
3
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or li miti n g 
s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g a .
4
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d b .
5
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt
b .
N CI C T C A E = N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s.
N ot e: B a s e d o n t h e N CI C T C A E ( v 4. 0 3), w hi c h c a n b e f o u n d at: 
htt p:// e v s. n ci. ni h. g o v/ft p 1/ C T C A E/ C T C A E _ 4. 0 3 _ 2 0 1 0 -0 6 -1 4 _ Q ui c k R ef er e n c e _ 8. 5 x 1 1. p df
a
If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt", it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e 
e v e nt i n S e cti o n 5. 1. 2 .
b
Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g 
i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 1. 2 .
5. 3. 4
A s s e s s m e nt of C a u s alit y  of A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er or 
n ot a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g " y e s" or 
" n o" a c c or di n gl y. T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n:

T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g.

C o ur s e of t h e e v e nt, c o n si d eri n g e s p e ci all y t h e eff e ct s of d o s e -r e d u cti o n,
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g.

K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s.

K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y.

Pr e s e n c e of r i s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt.

Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e
o c c urr e n c e of t h e e v e nt.

5. 3. 5
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.
5. 3. 5. 1
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s
F or A E s, a di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er 
t h a n i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s). H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F. If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.
5. 3. 5. 2
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y  t o Ot h er E v e nt s
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s o c c urri n g s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s. H o w e v er, m e di c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt s 
o c c urri n g s e c o n d ar y t o a n i niti ati n g e v e nt t h at ar e s e p ar at e d i n ti m e s h o ul d b e r e c or d e d 
a s i n d e p e n d e nt e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. F or e x a m pl e:

If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult,
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.

If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y
o n t h e e C R F.

If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.

If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d s u b s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt  e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.
5. 3. 5. 3  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e -p oi nt s. S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e  r e c or d e d, a n d t h e 
s e v erit y s h o ul d b e u p d at e d t o r efl e ct t h e m o st e xtr e m e s e v erit y a n y ti m e t h e e v e nt 
w or s e n s. If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s , t h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d t o 
r efl e ct t hi s.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
9 2 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
9 3 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e -p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s. E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F .
5. 3. 5. 4
A b n or m al L a b or at or y V al u e s
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt. A l a b or at or y t e st r e s ult 
s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

A c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s.

R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o dif i c ati o n, tr e at m e nt
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n).

R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a)
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y.

Cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt.
It i s t h e I n ve sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s. M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or malit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5 ti m e s t h e U L N a s s o ci at e d wit h c h ol e c y stiti s), 
o nl y t h e di a g n o si s (i. e., c h ol e c y stiti s) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g if t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e. g., " el e v at e d 
p ot a s si u m", a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m"). If t h e l a b or at or y a b n or m alit y c a n b e 
c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e cli ni c al t er m s h o ul d 
b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt. F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m p ot a s si u m l e v el of 
7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s “ h y p er k al e mi a”.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y 
c h a n g e s. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.
5. 3. 5. 5
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt. A vit al si g n r e s ult s h o ul d 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

A c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s.

R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n).


R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y.

Cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt.
It i s t h e I n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s. M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y 
c h a n g e s. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.
5. 3. 5. 6
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T ( 3 U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n (2 U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y. 
T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e o c c urr e n c e of eit h er of t h e 
f oll o wi n g:

Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al
bilir u bi n 2 U L N

Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e.
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( S e cti o n 5. 3. 5. 1 ) a n d 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s  aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt of s p e ci al 
i nt er e st ( S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 3. 5. 7  
D e at h s
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt. T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di cal 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d. 
If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of r e p orti n g, 
“u n e x pl ai n e d d e at h ” s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. If t h e c a u s e of 
d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g.,  aft er a ut o p s y), “ u n e x pl ai n e d d e at h” s h o ul d b e 
r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d ca u s e of d e at h. T h e t e r m " s u d d e n d e at h "  s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
9 4 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
9 5 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
If t h e d e at h i s attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of S M A di s e a s e a n d/ or a s s o ci at e d c o m pli c ati o n s 
or c o m or bi diti e s, t h e D e at h Attri b ut e d t o Pr o gr e s si v e Di s e a s e e C R F s h o ul d b e 
c o m pl et e d. 
5. 3. 5. 8
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y. 
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y. W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., “ m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s”).
5. 3. 5. 9
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e 
d o c u m e n t e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 3. 5. 9 ), e x c e pt a s o utli n e d b el o w.
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:

H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e.

Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y dr u g a d mi ni str ati o n).

H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a
ar e m et:
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y o r w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e.
T h e p ati e nt h a s n ot s uff er e d a n a d v er s e e v e nt.
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d:

H o s pit ali z ati o n f or a n a d v er s e e v e nt t h at w o ul d or di n aril y h a v e b e e n tr e at e d i n a n
o ut p ati e nt s etti n g h a d a n o ut p ati e nt cli ni c b e e n a v ail a bl e.

A d mi s si o n t o e m er g e n c y r o o m t h at d o e s n ot r e s ult i n h o s pit ali z ati o n will n ot
c o n stit ut e p er s e a s eri o u s a d v er s e e v e nt.

H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o t h e pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g S M A di s e a s e, a s
p arti c ul arl y i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n, h o s pit ali z ati o n s ar e e x p e ct e d a n d fr e q u e ntl y
o c c urri n g d u e t o t h e n at ur e of t h e di s e a s e.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
9 6 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
5. 3. 5. 1 0
O v er d o s e s
R i s di pl a m m a y h a v e a n arr o w t h er a p e uti c wi n d o w. B a s e d o n e x p o s ur e i n a ni m al st u di e s 
at t h e li mit s of t ol er a bilit y, t h er e i s e vi d e n c e t h at a c ut e or s h ort -t er m t o xi cit y of ri s di pl a m
i s dri v e n b y e x p o s ur e t o fr e e, n o n -pr ot ei n -b o u n d ri s di pl a m. C al c ul ati o n s of t h e fr e e
e x p o s ur e c o n c e ntr ati o n s c o m p ar e d wit h t h e e x p o s ur e a s s o ci at e d wit h t h e hi g h e st d o s e 
i n t hi s st u d y all o w e sti m ati n g t h at a p pr o xi m at el y 1 0-f ol d hi g h er fr e e c o n c e ntr ati o n s m a y 
b e a s s o ci at e d wit h lif e -t hr e at e ni n g si g n s.
T h er ef or e, t h e a d mi ni str ati o n of t h e pr e ci s e d o s a g e m u st al w a y s b e e n s ur e d.
St u d y dr u g o v er d o s e i s t h e a c ci d e nt al or i nt e nti o n al u s e of t h e dr u g i n a n a m o u nt hi g h er 
t h a n t h e d o s e b ei n g st u di e d. A n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g i s n ot 
a n a d v er s e e v e nt u nl e s s it r e s ult s i n u nt o w ar d m e di c al eff e ct s. 
A n y st u d y dr u g o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g s h o ul d b e n ot e d o n 
t h e St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n e C R F.
All a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h a n y s p e ci al sit u ati o n s e v e nt a s d efi n e d a b o v e s h o ul d 
b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s s eri o u s 
crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 3. 5. 1 1
P ar e nt/ C ar e gi v er -R e p ort e d O ut c o m e D at a
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m p ar e nt/ c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e d at a 
b y t h e S p o n s or, a n d s af et y a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d u si n g t h e s e d at a. Alt h o u g h 
sit e s ar e n ot e x p e ct e d t o r e vi e w t h e s e d at a, it i s p o s si bl e t h at a n I n v e sti g at or c o ul d 
b e c o m e a w ar e of p ar e nt/ c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e d at a t h at m a y b e i n di c ati v e of a n 
A E. U n d er t h e s e cir c u m st a n c e s, t h e I n v e sti g at or will d et er mi n e w h et h er t h e crit eri a f or 
a n a d v er s e e v e nt h a v e b e e n m et a n d, if s o, will r e p ort t h e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F f or m.
5. 4
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G AT O R T O S P O N S O R
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al. T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e I n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt. T h e f oll o wi n g i s a li st 
of e v e nt s t h at t h e I n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s af t er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:

S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 1. 2 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or d et ail s o n
r e p orti n g r e q uir e m e nt s)

N o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 1. 3 ; s e e
S e cti o n 5. 4. 2 f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)


M e di c al d e vi c e c o m pl ai nt s ( s e e S e cti o n
5. 4. 2 a n d 5. 4. 3 f or d et ail s o n r e p orti n g
r e q uir e m e nt s).
T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n). N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:

N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s.

Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s.

C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n.

C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y.

A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt.
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al H e alt h A ut h orit y a n d I R B/ E C.
5. 4. 1
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a c c e s s t o t h e M e di c al M o nit or s i s a v ail a bl e 
2 4 h o ur s a d a y 7 d a y s a w e e k. C o u ntr y s pecific t oll -free n u m bers of t he e mer ge n c y 
me dic al c all ce nter are file d i n t he i n vesti g at or site file.
5. 4. 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
N o n -S eri o u s - A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
F or r e p ort s of s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st 
( s e e S e cti o n s 5. 1. 2 a n d 5. 1. 3 ), i n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e 
g at h er e d o n t h e S eri o u s A d v er s e R e p orti n g F or m a n d f or w ar d t hi s f or m t o t h e 
S A E R e s p o n si bl e wit hi n 2 4 h o ur s .
5. 4. 3
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or M e di c al D e vi c e C o m pl ai nt s
T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort all m e di c al d e vi c e c o m pl ai nt s t o t h e S p o n s or. T h e 
I n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a s m u c h i nf or m ati o n a s p o s si bl e o n t h e M e di c al D e vi c e 
C o m pl ai nt i n cl u di n g t h e pr o d u ct b at c h n u m b er a n d e x pir ati o n d at e. If t h e m e di c al d e vi c e 
c o m pl ai nt r e s ult s i n a n a d v er s e e v e nt, t h e a d v er s e e v e nt m u st b e r e p ort e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F. If t h e e v e nt i s s eri o u s, t h e A d v er s e E v e nt e C R F m u st b e 
c o m pl et e d a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt 
( S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 5
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E E V E N T S
5. 5. 1
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e I n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o 
b a s eli n e gr a d e or b ett er,  t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e I n v e sti g at or, t h e p ati e nt 
i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt. E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o 
f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al-r el at e d 
pr o c e d ur e s  u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
9 7 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n. If, aft er f oll o w -u p, r et ur n t o b a s eli n e st at u s or st a bili z ati o n c a n n ot b e 
e st a bli s h e d, a n e x pl a n ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
5. 5. 2
S p o n s or F oll o w -U p
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, t h e S p o n s or 
or a d e si g n e e m a y f oll o w -u p b y t el e p h o n e, f a x, el e ctr o ni c m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e
r e p ort e d c a s e.
5. 6
P O S T -S T U D Y A D V E R S E E V E N T S
T h e I n v e sti g at or i s n ot r e q uir e d t o a cti v el y m o nit or p ati e nt s f or a d v er s e e v e nt s aft er t h e 
e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( a s d ef i n e d i n S e cti o n 5. 3. 1 ). If t h e I n v e sti g at or 
b e c o m e s a w ar e of a n y ot h er s eri o u s a d v er s e e v e nt o c c urri n g aft er t h e e n d of t h e 
a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d, if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g 
tr e at m e nt, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g F or m u si n g t h e 
f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.
5. 7
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S,
I N V E S TI G AT O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d n o n -s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s of s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d 
e x p e diti o u sl y c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d 
a p pli c a bl e H e alt h A ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt:

R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e I n v e sti g at or' s  a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.
A n I M C a n d i D M C will m o nit or t h e i n ci d e n c e of t h e s e e x p e ct e d e v e nt s d ur i n g t h e st u d y. 
A n a g gr e g at e r e p ort of a n y cli ni c all y r el e v a nt i m b al a n c e s t h at d o n ot f a v or t h e t e st 
pr o d u ct will b e s u b mitt e d t o H e alt h A ut h oriti e s.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
9 8 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S A N D A N A L Y SI S P L A N
T h e a n al y s e s of t hi s st u d y will b e str u ct ur e d i nt o t w o p art s;  e x pl or at or y ( P art  1 ) t o s el e ct 
t h e d o s e a n d c o nfir m at or y (P art  2 ) t o e v al u at e t h e tr e at m e nt eff e ct of ri s di pl a m. T h e 
c o nfir m at or y a n al y s e s will o nl y i n cl u d e t h e i nf a nt s  e nr oll e d i nt o P art  2  of t h e st u d y; it will 
n ot i n cl u d e t h e  P art  1  i nf a nt s w h o will b e a n al y z e d t o s el e ct t h e d o s e.
F oll o wi n g t h e d o s e s el e c ti o n f or P art 2, d at a fr o m t h e e x pl or at or y P art  1 of t hi s st u d y 
( a n d t h e P art 1 e xt e n si o n p h a s e) m a y b e l o c k e d at i nt er v al s i n or d er t o a n al y z e a n d 
r e p ort t h e s af et y, P K/ P D, a n d e x pl or at or y effi c a c y of t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i nt o P art  1 
o nl y.
A d at a b a s e l o c k f or t h e p ur p o s e of t h e pri m ar y a n al y si s a n d a n a l y s e s of t h e 1 2-m o nt h 
s e c o n d ar y a n d e x pl or at or y e n d p oi nt s will o c c ur o n c e t h e l a st i nf a nt e nr oll e d i nt o P art  2 
d uri n g t h e gl o b al e nr oll m e nt p h a s e  h a s ei t h er c o m pl et e d hi s/ h er 1 2-m o nt h a s s e s s m e nt 
or h a s b e e n wit h dr a w n.  At t h e ti m e of t h e pri m ar y a n al y si s, all a v ail a bl e effi c a c y d at a 
p o st M o nt h  1 2 will b e r e p ort e d . All a v ail a bl e s af et y d at a i n b ot h p art s of t h e st u d y will b e 
r e p ort e d. A d at a b a s e l o c k f or  t h e a n al y s e s of t h e 2 4-m o nt h s e c o n d ar y a n d e x pl or at or y 
e n d p oi nt s will o c c ur o n c e t h e l a st i nf a nt e nr oll e d i nt o  P art  2  d uri n g t h e gl o b al e nr oll m e nt 
p h a s e h a s eit h er c o m pl et e d hi s/ h er 2 4 -m o nt h a s s e s s m e nt or h a s b e e n wit h dr a w n.  At t h e 
ti m e of t h e M o nt h 2 4 a n a l y si s, all a v ail a bl e effi c a c y d at a p o st M o nt h 2 4 c oll e ct e d a s p art 
of  t h e e xt e n si o n p eri o d will al s o b e r e p ort e d. All a v ail a bl e s af et y d at a i n b ot h p art s of t h e 
st u d y will b e r e p ort e d.
F oll o wi n g t h e pri m ar y a n al y si s, s u b s e q u e nt l o c k s of t h e d at a b a s e m a y o c c ur i n or d er t o 
p erf or m s af et y a n al y s e s of t h e d at a at f urt h er ti m e -p oi nt s d uri n g t h e st u d y. T h e fi n al 
d at a b a s e l o c k will o c c ur at st u d y e n d (i. e.,  l a st p ati e nt, l a st o b s er v ati o n).
F ull d et ail s of t h e st ati sti c al m et h o d s f or t h e c o nfir m at or y p art  h a v e b e e n  pr e -s p e cifi e d 
wit hi n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P) pri or t o t h e fir st i nf a nt e nr oll e d i nt o  P art  2 .
T h e gl o b al p o p ul ati o n will i n cl u d e all i nf a nt s e nr oll e d d uri n g t h e gl o b al e nr oll m e nt p h a s e 
(i n cl u di n g i nf a nt s e nr oll e d at  
-r e c o g ni z e d sit e s d uri n g t h e gl o b al p h a s e), a n d t h e 
C hi n a s u b p o p ul ati o n will i n cl u d e all i nf a nt s e nr oll e d at  
-r e c o g ni z e d sit e s 
(i. e., d uri n g b ot h t h e gl o b al e nr oll m e nt p h a s e a n d t h e e xt e n d e d C hi n a e nr oll m e nt p h a s e). 
S e p ar at e a n al y s e s will b e p erf or m e d f or t h e gl o b al p o p ul ati o n a n d t h e C hi n a 
s u b p o p ul ati o n ( s e e S e cti o n  6. 1 0  f or i nf or m ati o n o n t h e C hi n a su b p o p ul ati o n a n al y s e s).
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
9 9 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

6. 1
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E
E x pl or at or y  P art 1
T h e t ar g et s a m pl e si z e i s 8 i nfa nt s , 4 e nr oll e d t o e a c h d o s e l e v el. Wit h 8 i nf a nt s e x p o s e d 
t o ri s di pl a m, t h er e i s o v er a n 8 0 % c h a n c e t o d et e ct a n A E i n at l e a st o n e p ati e nt, gi v e n 
t h at t h e tr u e u n d erl yi n g a d v er s e e v e nt r at e i s 2 0 %. Wi t h 4 i nfa nt s e x p o s e d at e a c h d o s e 
l e v el, t h e pr o b a bilit y t o d et e ct a n A E i n at l e a st o n e p ati e nt, gi v e n t h at t h e tr u e u n d erl yi n g 
a d v er s e e v e nt r at e i s 3 0 %, i s 7 6 %.
I n or d er t o e n a bl e t h e d o s e s el e cti o n f or P art 2 ( e. g., t o t a k e i nt o a c c o u nt a n d a s s e s s 
v ari a bi lit y of P K wit h diff er e nt a g e or b o d y w ei g ht of t h e i nf a nt s), 1 6 a d diti o n al p ati e nt s 
m a y b e e nr oll e d i n P art 1 , f or u p t o a m a xi m u m t ot al n u m b er of 2 4 p ati e nt s .
C o nfir m at or y  P art 2
T h e p ur p o s e of t hi s p art of t h e st u d y i s t o e sti m at e t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e 
sitti n g wit h o ut s u p p ort at 1 2 m o nt h s
of tr e at m e nt a n d t o t e st w h et h er t hi s pr o p orti o n i s 
hi g h er t h a n a p erf or m a n c e crit eri o n s et at 5 %. T hi s 5 % t hr e s h ol d w a s c h o s e n b a s e d o n 
t h e n at ur al hi st or y of t h e di s e a s e, t y pi c all y t h at T y p e 1 S M A p ati e nt s n e v er a c hi e v e 
sitti n g wit h o ut s u p p ort b y d efi niti o n.
T h e t ar g et s a m pl e si z e i s 4 0 i nfa nt s . T hi s s a m pl e si z e pr o vi d e s at l e a st 9 0 % p o w er t o 
t e st t h e n ull h y p ot h e si s H o: p 5 % v er s u s alt er n ati v e h y p ot h e si s H a: p 5 %, if t h e tr u e 
pr o p orti o n of i nf a nt s w h o w o ul d sit o n tr e at m e nt i s 2 0 %. T hi s i s b a s e d o n a n e x a ct 
bi n o mi al t e st wit h a o n e -si d e d 5 % si g nifi c a n c e l e v el. T h e mi ni m u m n u m b er of i nf a nt s 
n e e d e d t o b e o b s er v e d sitti n g i s 5 o ut of 4 0 f or a st ati sti c all y si g nifi c a nt r e s ult . If m or e 
t h a n 4 0 i nf a nt s ar e e nr oll e d, t h e n u m b er of b a bi e s r e q uir e d t o m e et t h e pri m ar y e n d p oi nt 
will i n cr e a s e. F urt h er d et ail s ar e pr o vi d e d i n t h e S A P. If i n P art 2, 5 o ut of 4 0 i nf a nt s sit 
t h e l o w er li mit of t h e t w o-si d e d 9 0 % Cl o p p er -P e ar s o n ( E x a ct) c o nfi d e n c e i nt er v al w o ul d 
b e a b o v e 5 %.
N o all o w a n c e h a s b e e n m a d e f or i nf a nt s w h o wit h dr a w e arl y a s t h e s e i nf a nt s will b e 
cl a s sifi e d a s a n o n -r e s p o n d er/ n o n-sitt er a n d i n cl u d e d wit hi n t h e pri m ar y a n al y si s.
6. 2
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y
T h e n u m b er of i nf a nt s w h o w er e e nr oll e d, di s c o nti n u e d,  c o nti n ui n g tr e at m e nt at t h e ti m e 
of  t h e a n al y si s or h a v e c o m pl et e d t h e st u d y will b e s u m m ari z e d. R e a s o n s f or pr e m at ur e 
st u d y wit h dr a w al will b e li st e d a n d s u m m ari z e d. E nr oll m e nt a n d m aj or pr ot o c ol 
d e vi ati o n s will b e li st e d a n d e v al u at e d f or t h eir p ot e nti a l eff e ct s o n t h e i nt er pr et ati o n of 
st u d y r e s ult s . D at a will b e pr e s e nt e d f or e a c h p art of t h e st u d y s e p ar at el y a n d 
s u m m ari e s f or  P art  1  will b e pr e s e nt e d o v er all a n d b y d o s e/ e x p o s ur e l e v el.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
1 0 0 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 0 1 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
6. 3
A N A L Y SI S P O P U L A TI O N S
6. 3. 1
S af et y  An al y si s P o p ul ati o n
All i nf a nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of st u d y m e di c ati o n ( ri s di pl a m) will b e i n cl u d e d 
i n t h e s af et y p o p ul ati o n. I nf a nt s will b e gr o u p e d a c c or di n g t o t h e d o s e/ e x p o s ur e l e v el 
a ct u all y r e c ei v e d i n P art 1.
6. 3. 2
P h ar m a c o ki n eti c A n al y si s P o p ul ati o n
All i nf a nt s wit h at l e a st o n e ti m e-p oi nt wit h a m e a s ur e a bl e c o n c e ntr ati o n will b e i n cl u d e d 
i n t h e P K a n al y si s d at a s et. I nf a nt s will b e e x cl u d e d fr o m t h e p h ar m a c o ki n eti c a n al y si s 
p o p ul ati o n if t h e y si g nifi c a ntl y vi ol at e t h e i n cl u si o n or e x cl u si o n crit eri a, d e vi at e 
si g nifi c a ntl y fr o m t h e pr ot o c ol or if d at a ar e u n a v ail a bl e or i n c o m pl et e w hi c h m a y 
i nfl u e n c e t h e p h ar m a c o ki n eti c a n al y si s. E x cl u d e d c a s e s will b e d o c u m e nt e d t o g et h er 
wit h t h e r e a s o n f or e x cl u si o n.
6. 3. 3
Effi c a c y  An al y si s P o p ul ati o n
T h e i nt e nt-t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n will b e t h e pri m ar y a n al y si s p o p ul ati o n f or all effi c a c y 
a n al y s e s. T h e I T T p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all e nr oll e d i nf a nt s, r e g ar dl e s s of w h et h er 
t h e y r e c ei v e d tr e at m e nt or n ot.
6. 4
S U M M A RI E S O F T R E A T M E N T G R O U P C O M P A R A BI LI T Y
D e m o gr a p hi c a n d ot h er b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s wil l b e s u m m ari z e d f or t h e I T T 
p o p ul ati o n u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s, m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s, 
i nt er q u artil e r a n g e s a n d r a n g e s f or c o nti n u o u s v ari a bl e s a n d n u m b er a n d p er c e nt a g e s 
f or c at e g ori c al v ari a bl e s, a s a p pr o pri at e. B a s eli n e will b e d efi n ed a s t h e l a st 
m e a s ur e m e nt pri or t o e nr oll m e nt u nl e s s s p e cifi e d ot h er wi s e i n t h e S A P. D at a will b e 
pr e s e nt e d f or e a c h p art of t h e st u d y s e p ar at el y a n d s u m m ari e s f or P art 1 will al s o b e 
pr e s e nt e d b y d o s e/ e x p o s ur e l e v el.
6. 5
S A F E T Y A N A L Y S E S
T h e s af et y e n d p oi nt s i n cl u d e, b ut m a y n ot b e li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

I n ci d e n c e of a d v er s e e v e nt s ( o v er all, b y s e v erit y a n d b y r el ati o n s hi p t o st u d y
m e di c ati o n).

I n ci d e n c e of s eri o u s a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e of l a b or at or y a b n or m aliti e s.

I n ci d e n c e of E C G a b n or m aliti e s.

I n ci d e n c e of vit al si g n a b n or m aliti e s.

I n ci d e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt fi n di n g s o n o p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n.

A nt hr o p o m etri c e x a mi n ati o n i n cl u di n g w ei g ht, h ei g ht, h e a d, a n d c h e st
cir c u mf er e n c e.

S af et y d at a will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y u si n g t h e s af et y p o p ul ati o n. I n P art 1 , 
s af et y d at a will b e pr e s e nt e d i n s u m m ari e s, li sti n g s or i n di vi d u al p ati e nt pl ot s 
( a s a p pr o pri at e) b y d o s e/ e x p o s ur e l e v el. F or P art 2 , t h e s af et y d at a will b e s u m m ari z ed 
d e s cri pti v el y f or t h e fir st 1 2 -m o nt h p eri o d (i. e.,
1 2 -m o nt h d at a f or e a c h i n di vi d u al i nf a nt) 
a n d f or all a v ail a bl e s af et y d at a c oll e ct e d at t h e ti m e of t h e a n al y si s. Si mil ar s u m m ari e s 
f or t h e fir st 2 4-m o nt h p eri o d will b e pr e s e nt e d at t h e ti m e of t h e 2 4 -m o nt h a n al y si s 
r e p orti n g e v e nt.
A n al y s e s r e q uir e d f or t h e I M C or i D M C’ s d at a r e vi e w will b e p erf or m e d a s d e s cri b e d i n 
t h e a s s o ci at e d I M C or i D M C C h art er.
6. 5. 1
A d v er s e E v e nt s
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e e C R F b y t h e I n v e sti g at or f or a d v er s e e v e nt s will b e 
st a n d ar di z e d b y t h e S p o n s or. A d v er s e e v e nt s ( A E s) will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m 
a n d a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el. A E s will al s o b e s u m m ari z e d b y s e v erit y a n d 
r el ati o n s hi p t o t h e st u d y dr u g. S eri o u s A E s a n d A E s l e a di n g t o tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
will b e s u m m ari z e d s e p ar at el y.
6. 5. 2
Cli ni c al L a b or at or y  T e st R e s ult s
All cli ni c al l a b or at or y d at a will b e st or e d o n t h e d at a b a s e i n t h e u nit s i n w hi c h t h e y w er e 
r e p ort e d. P ati e nt s’ li sti n g s a n d s u m m ar y st ati sti c s at e a c h a s s e s s m e nt ti m e will b e 
pr e s e nt e d u si n g t h e I n t er n ati o n al S y st e m of U nit s ( SI u nit s; S y st è m e I nt er n ati o n al 
d’ U nit é s). L a b or at or y d at a n ot r e p ort e d i n SI u nit s will b e c o n v ert e d t o SI u nit s b ef or e 
pr o c e s si n g.
L a b or at or y d at a will b e li st e d f or p ati e nt s wit h v al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s. 
I n a d diti o n , s hift t a bl e s t o c o m p ar e t h e st at u s at b a s eli n e t o e a c h ti m e-p oi nt 
p o st -b a s eli n e a n d o v er all, will b e u s e d, a s a p pr o pri at e.
6. 5. 3
Vit al Si g n s
Vit al si g n s d at a will b e li st e d f or p ati e nt s wit h v al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s. 
I n a d diti o n, t a b ul ar s u m m ari e s will b e u s e d, a s a p pr o pri at e.
6. 5. 4
El e ctr o c ar di o gr a m D at a A n al y si s
E C G d at a will b e li st e d f or p ati e nt s wit h v al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s. I n a d diti o n, 
t a b ul ar s u m m ari e s will b e u s e d, a s a p pr o pri at e.
6. 5. 5
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e p a ti e nt’ s e C R F b y t h e I n v e sti g at or f or c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s will b e st a n d ar di z e d b y t h e S p o n s or b y a s si g ni n g pr ef err e d t er m s. 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e pr e s e nt e d i n s u m m ar y t a bl e s.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
1 0 2 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 0 3 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
6. 6
E F FI C A C Y A N A L Y S E S
T h e i nt e nt -t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n will b e t h e pri m ar y a n al y si s p o p ul ati o n f or all effi c a c y 
a n al y s e s. T h e c o nfir m at or y effi c a c y a n al y s e s will o nl y i n cl u d e d at a fr o m t h e i nf a nt s 
e nr oll e d i nt o P art 2 of t h e st u d y; it will n ot i n cl u d e d at a fr o m t h e P art 1 i nfa nt s w h o will b e 
a n al y z e d t o s el e ct t h e d o s e. E ffi c a c y d at a of t h e i nf a nt s e nr oll e d i nt o P art 1 will b e 
s u m m ari z e d d e s cri pti v el y, u si n g i n di vi d u al p ati e nt pl ot s or li sti n g s ( a s a p pr o pri at e) a n d 
pr e s e nt e d s e p ar at el y fr o m t h e c o nfir m at or y effi c a c y a n al y si s of P art 2.
6. 6. 1
Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt
T h e pri m ar y e n d p oi nt f or t h e c o nfir m at or y P art 2 of  t h e st u d y i s t h e pr o p orti o n of i nf a nt s 
w h o ar e sitti n g wit h o ut s u p p ort aft er 1 2 m o nt h s of tr e at m e nt. I nf a nt s w h o d o n ot a c hi e v e 
sitti n g, or h a v e n ot m ai nt ai n e d sitti n g a c hi e v e d e arli er, or h a v e b e e n wit h dr a w n, or di e d, 
will b e cl a s sifi e d a s n o n -r e s p o n d er s (i. e., n o n -sitt er s) f or t h e pri m ar y a n al y si s. Sitti n g i s 
d ef i n e d a s ‘ sit s wit h o ut s u p p ort f or 5 s e c o n d s’ a s a s s e s s e d i n It e m 2 2 of t h e B SI D -III
gr o s s m ot or s c al e. T h e a s s e s s m e nt of t h e i n d e p e n d e nt c e ntr al r e a d er s wi ll b e u s e d f or 
t h e pri m ar y a n al y si s.
T h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e a n d sitti n g aft er 1 2 m o nt h s of tr e at m e nt will b e 
pr e s e nt e d wit h a t w o -si d e d 9 0 % Cl o p p er -P e ar s o n ( E x a ct) c o nfi d e n c e i nt er v al. A n e x a ct 
bi n o mi al t e st will b e p erf or m e d. T h e h y p ot h e si s t o b e t e st e d i s t h at t h e pr o p orti o n of 
i nf a nt s w h o sit o n tr e at m e nt ( p) i s:
H o: p 5 % ( n ull) v er s u s H a: p 5 % ( alt er n ati v e).
If t h e o n e-si d e d p- v al u e i s5 % ( T y p e 1 err or r at e) t h e n, t h e n ull h y p ot h e si s will b e 
r ej e ct e d. If t h e l o w er li mit of t h e t w o-si d e d 9 0 % c o nfi d e n c e i nt er v al i s a b o v e t h e 5 % 
t hr e s h ol d, t h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e st u d y will b e c o n si d er e d a c hi e v e d.
6. 6. 2
S e c o n d ar y  Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s i n P art 2 ar e a s f oll o w s:
M ot or F u n cti o n a n d D e v el o p m e nt Mil e st o n e s

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a s c or e of 4 0 or hi g h er i n t h e C H O P -I N T E N D at
M o nt h
1 2 .
I nf a nt s w h o d o n ot a c hi e v e a s c or e of at l e a st 4 0, or h a v e n ot m ai nt ai n e d t hi s s c or e
a c hi e v e d e arli er, or h a v e b e e n wit h dr a w n, or di e d, will b e cl a s sifi e d a s
n o n -r e s p o n d er s f or t h e a n al y si s.

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a n i n cr e a s e of at l e a st 4 p oi nt s i n t h eir
C H O P -I N T E N D s c or e fr o m b a s eli n e at M o nt h 8 a n d M o nt h 1 2.

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e h e a d c o ntr ol at M o nt h 8, M o nt h
1 2, a n d M o nt h
2 4
( d efi n e d a s a s c or e of 3 or hi g h er f or it e m 1 2 of t h e C H O P -I N T E N D).

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e T ot al R a w S c or e of t h e B SI D -III gr o s s m ot or s c al e at
M o nt h
1 2 .

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 0 4 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e T ot al R a w S c or e of t h e B SI D -III gr o s s m ot or s c al e at
M o nt h
2 4 .

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e t h e att ai n m e nt l e v el s of t h e m ot or mil e st o n e s a s
a s s e s s e d i n t h e HI N E - 2* at M o nt h
8 ( s u b s et #), M o nt h
1 2 a n d M o nt h
2 4 .
*Mil e st o n e s of: h e a d c o ntr ol #, sitti n g, v ol u nt ar y gr a s p, a bilit y t o ki c k #, r olli n g #,
cr a wli n g, st a n di n g a n d w al ki n g.

Pr o p orti o n of m ot or mil e st o n e r e s p o n d er s a s a s s e s s e d b y HI N E -2 at M o nt h 1 2 a n d
M o nt h
2 4.

Hi g h e st m ot or mil e st o n e* a c hi e v e d b y M o nt h
1 2 a n d M o nt h
2 4 .
* Mil e st o n e s of: h e a d c o ntr ol (it e m 9 ‘ C o ntr ol s h e a d w hil e u pri g ht f or 1 5 s e c o n d s’ ),
r olli n g (it e m 1 4 ‘ R oll s fr o m si d e t o b a c k’), sitti n g wit h o ut s u p p ort ( pri m ar y e n d p oi nt),
cr a wli n g ( it e m 3 0 ‘ Cr a wl s o n st o m a c h’), st a n di n g (it e m 4 0 ‘ St a n d s Al o n e’) a n d
w a l ki n g (it e m 4 2 ‘ Wal k s Al o n e’) a s a s s e s s e d i n t h e B SI D -III gr o s s m ot or s c al e.

Pr o p orti o n of i nf a n t s w h o ar e ali v e a n d sitti n g wit h o ut s u p p ort f or 5 s e c o n d s at
M o nt h
2 4 ( d efi n e d a s p er t h e pri m ar y e n d p oi nt).

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e a n d sitti n g wit h o ut s u p p ort f or 3 0 s e c o n d s at
M o nt h
2 4 ( d efi n e d a s “ Sit s wit h o ut s u p p ort f or 3 0 s e c o n d s” a s a s s e s s e d i n It e m 2 6
of  t h e B SI D-III gr o s s m ot or s c al e).

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e a n d st a n di n g at M o nt h
2 4 ( d efi n e d a s ‘ St a n d s
Al o n e’ a s a s s e s s e d i n It e m 4 0 of t h e B SI D -III gr o s s m ot or s c al e).

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e a n d w al ki n g at M o nt h
2 4 ( d efi n e d a s ‘W al k s
Al o n e’ a s a s s e s s e d i n It e m 4 2 of t h e B SI D -III gr o s s m ot or s c al e).
F or t h e a c hi e v e m e nt of sitti n g, st a n di n g a n d w al ki n g at M o nt h 2 4, i nf a nt s w h o d o n ot 
a c hi e v e t h e mil e st o n e, or h a v e n ot m ai nt ai n e d t hi s mil e st o n e a c hi e v e d e arli er, or h a v e 
b e e n wit h dr a w n or di e d, will b e cl a s sifi e d a s a n o n -r e s p o n d er f or t h e a n al y si s.
S ur vi v al a n d V e ntil ati o n -Fr e e S ur vi v al

Ti m e t o d e at h or p er m a n e nt v e ntil ati o n (fr o m e nr oll m e nt). P er m a n e nt v e ntil ati o n i s
d ef i n e d a s 1 6 h o ur s of n o n -i n v a si v e v e ntil ati o n p er d a y or i nt u b ati o n
f or2 1 c o n s e c uti v e d a y s i n t h e a b s e n c e of, or f oll o wi n g t h e r e s ol uti o n of, a n a c ut e
r e v er si bl e e v e nt or tr a c h e o st o m y.

Ti m e t o d e at h (fr o m e nr oll m e nt).

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e wit h o ut p er m a n e nt v e ntil ati o n at M o nt h
1 2 .

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e wit h o ut p er m a n e nt v e ntil ati o n at M o nt h
2 4.

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e at M o nt h 1 2.

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e at M o nt h 2 4.

R e s pir at or y

Ti m e t o p er m a n e nt v e ntil ati o n (fr o m e nr oll m e nt).

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e wit h o ut p er m a n e nt v e ntil ati o n at M o nt h 1 2.

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e wit h o ut p er m a n e nt v e ntil ati o n at M o nt h 2 4.

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a r e d u cti o n of at l e a st 3 0 d e gr e e s i n t h eir p h a s e
a n gl e fr o m b a s eli n e, a s m e a s ur e d b y R P, at M o nt h
1 2 .
I nf a nt s w h o d o n ot a c hi e v e a r e d u cti o n of at l e a st 3 0 d e gr e e s , or h a v e n ot
m ai nt ai n e d t hi s l e v el of r e d u cti o n if a c hi e v e d e arli er, or h a v e b e e n wit h dr a w n or di e d,
will b e cl a s sifi e d a s n o n -r e s p o n d er s f or t h e a n al y si s.

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o d o n ot r e q uir e i n v a si v e or n o n -i n v a si v e r e s pir at or y s u p p ort
at M o nt h 1 2 a n d M o nt h 2 4.
N utriti o n

Pr o p orti o n of i nf a nt s wit h t h e a bilit y t o f e e d or all y at M o nt h 1 2 a n d M o nt h 2 4.
A n al y s e s of t h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s will b e p erf or m e d  o n all d at a a v ail a bl e i n 
P art  2  at t h e ti m e of t h e 1 2 - or 2 4 -m o nt h a n al y si s r e p orti n g e v e nt s.
All s e c o n d ar y e n d p oi nt s ( e x c e pt f or ti m e -t o-e v e nt) will b e s u m m ari z e d b y ti m e -p oi nt f or 
t h e I T T p o p ul ati o n u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s. At M o nt h s 1 2 a n d 2 4, t w o -si d e d 9 0 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s will al s o b e pr e s e nt e d, a s a p pr o pri at e.
T h e hi g h e st m ot or mil e st o n e a c hi e v e d b y t h e i nf a nt at a n y ti m e d uri n g t h e fir st 
1 2  m o nt h s ( a n d fir st  2 4  m o nt h s ) of tr e at m e nt will b e s u m m ari z e d u si n g n u m b er a n d 
p er c e nt a g e s b a s e d o n t h e I T T p o p ul ati o n. T hi s i s r e g ar dl e s s of t h e m ai nt e n a n c e of eff e ct 
or s u b s e q u e nt s ur vi v al st at u s of t h e i nf a nt. I n a d diti o n, t h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of 
i nf a nt s wit hi n e a c h att ai n m e nt r e s p o n s e c at e g or y of t h e HI N E-2  m ot or mil e st o n e s  at 
M o nt h  1 2 a n d  M o nt h  2 4  will b e pr e s e nt e d. T h e pr o p orti o n of m ot or mil e st o n e r e s p o n d er s  
( a s a s s e s s e d b y HI N E-2) will b e s u m m ari z e d at M o nt h  1 2 a n d M o nt h  2 4. F or t h e 
r e s p o n d er d efi niti o n a n i m pr o v e m e nt i n a m ot or mil e st o n e i s d efi n e d a s at l e a st a 2 -p oi nt 
i n cr e a s e i n a bilit y t o ki c k ( or m a xi m al s c or e) or a 1-p oi nt i n cr e a s e i n h e a d c o ntr ol, r olli n g, 
sitti n g, cr a wli n g, st a n di n g, or w al ki n g.  W o r s e ni n g i s si mil arl y d efi n e d a s a 2-p oi nt 
d e cr e a s e i n a bilit y t o ki c k ( or l o w e st s c or e) or a 1 -p oi nt d e cr e a s e i n h e a d c o ntr ol, r olli n g, 
sitti n g, cr a wli n g, st a n di n g, or w al ki n g. A n i nf a nt i s cl a s sifi e d a s a r e s p o n d er if m or e m ot or 
mil e st o n e s s h o w e d i m pr o v e m e nt t h a n s h o w e d w or s e ni n g; i nf a nt s w h o di e or wit h dr a w 
will b e cl a s sifi e d a s n o nr e s p o n d er s.
Ti m e -t o-d e at h or p er m a n e nt v e ntil ati o n a n d it s i n di vi d u al c o m p o n e nt s  will b e pr e s e nt e d 
gr a p hi c all y u si n g  K a pl a n -M ei er  c ur v e s. T h e m e di a n ti m e t o  v e ntil ati o n -fr e e s ur vi v al a n d 
t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e s ur vi vi n g v e ntil ati o n -fr e e at M o nt h s  1 2 a n d  2 4  will b e 
e sti m at e d u si n g  K a pl a n -M e i er m et h o d ol o g y, w h e n p o s si bl e. Ti m e -t o-d e at h or p er m a n e nt 
v e ntil ati o n i s d efi n e d a s t h e ti m e i n m o nt h s fr o m t h e d at e of e nr oll m e nt i nt o t h e st u d y 
u ntil t h e d at e of d e at h fr o m a n y c a u s e or d at e of p er m a n e nt v e ntil ati o n, w hi c h e v er e v e nt 
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
1 0 5 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

o c c ur s fir st. I nf a nt s wit h n o e v e nt r e p ort e d pri or t o t h e a n al y si s c ut - off d at e will b e 
c e n s or e d at t h e l at e st d at e b ef or e t h e c ut - off i n w hi c h t h e y w er e k n o w n t o b e ali v e a n d 
v e ntil ati o n -fr e e. T h e o c c urr e n c e of a p er m a n e nt v e ntil ati o n e v e nt will b e d et er mi n e d b y 
t h e i n d e p e n d e nt P er m a n e nt V e ntil ati o n A dj u di c ati o n C o m mitt e e .
T h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o at  2 4  m o nt h s  of tr e at m e nt ar e ali v e a n d ( 1)  sitti n g wit h o ut 
s u p p ort  f or 5 s e c o n d s, ( 2) sitti n g wit h o ut s u p p ort f or 3 0  s e c o n d s , (3)  st a n di n g, a n d 
( 4) w al ki n g will b e a n al y z e d a s f or t h e pri m ar y e n d p oi nt t e sti n g t h e s a m e n ull h y p ot h e si s  
t h at t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e ali v e a n d h a v e a c hi e v e d t h e m ot or mil e st o n e 5 %
( n ull) v er s u s p 5 % ( alt er n ati v e).
T h e r e s ult s of ot h er  s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e c o m p ar e d t o, a n d p ut i nt o c o nt e xt w it h, 
r e s ult s of si mil ar c o h ort s of u ntr e at e d T y p e  1  S M A i nf a nt s c o n str u ct e d fr o m r e al w orl d 
d at a s o ur c e s/ n at ur al hi st or y st u di e s a n d ot h er cli ni c al tri al s, w h e n d at a f or t h e e n d p oi nt i s 
a v ail a bl e.  W h e n p u bli cl y a v ail a bl e r e al w orl d p ati e nt l e v el d at a e xi st s, s u m m ar y d at a h a s 
b e e n g e n er at e d fr o m a c o h ort of p ati e nt s d efi n e d u si n g t h e st u d y i n cl u si o n/ e x cl u si o n 
crit eri a, w h e n e v er p o s si bl e. 
T h e hi st ori c al c o ntr ol d at a a v ail a bl e  t o d at e w a s u s e d t o d eri v e a n u m eri c al v al u e t o 
s er v e a s a pr e d efi n e d b e n c h m ar k (i. e.,  a n o bj e cti v e p erf or m a n c e crit eri a or p erf or m a n c e 
g o al) ( Fr e n c h et al 2 0 1 0; W i e n s et al 2 0 1 4) a g ai n st w hi c h t o  a s s e s s t h e effi c a c y of 
tr e at m e nt. If m ulti pl e s o ur c e s of d at a w er e a v ail a bl e f or a s e c o n d ar y e n d p oi nt, t h e c o h ort 
wit h t h e b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s m o st si mil ar t o t h o s e t ar g et e d b y t h e st u d y i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a w a s u s e d. T h e b e n c h m ar k i s b a s e d o n t h e a s s o ci at e d u p p er li mit of  t h e 
9 0 % c o nfi d e n c e i nt e r v al fr o m t h e hi st ori c al d at a. W h e n a pr e d efi n e d b e n c h m ar k c o ul d b e 
d et er mi n e d f or t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt, h y p ot h e s i s t e sti n g will b e p erf or m e d.
T h e h y p ot h e si s t o b e t e st e d i s t h at t h e tr e at m e nt r e s p o n s e r at e ( p) i s:
H o: p pr e d efi n e d b e n c h m ar k ( n ull) v er s u s H a: p b e n c h m ar k ( alt er n ati v e).
If t h e o n e- si d e d p- v al u e  i s 5 % ( n o mi n al) t h e n t h e  n ull h y p ot h e si s  will b e r ej e ct e d.
T o c o ntr ol f or m ulti pli cit y a cr o s s t h e diff er e nt e n d p oi nt s, a h i er ar c hi c al t e sti n g a p pr o a c h 
will b e i m pl e m e nt e d.
T h e fir st s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt of t h e pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a s c or e of 
4 0 or hi g h er i n t h e  C H O P -IN T E N D  at M o nt h  1 2  will b e t e st e d if a n d o nl y if t h e pri m ar y 
e n d p oi nt h a s r e a c h e d t h e 5 % si g nifi c a nt l e v el (i. e.,  p- v al u e  ≤ 0. 0 5). Ot h er s e c o n d ar y 
e n d p oi nt s will b e t e st e d at a 5 % si g nifi c a n c e l e v el a c c or di n g t o  t h e hi er ar c h y t h at  h a s 
b e e n  pr e - sp e cifi e d i n t h e S A P a s l o n g a s t h e p - val u e i s  ≤ 0. 0 5 f or e n d p oi nt s hi g h er i n t h e 
hi er ar c h y.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
1 0 6 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 0 7 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
F ull d et ail s of t h e s e c o n d ar y a n al y si s i n cl u di n g t h e a v ail a bl e s o ur c e s t o b e u s e d a s t h e 
e xt er n al c o ntr ol a n d t h e b e n c h m ar k s/ p erf or m a n c e crit eri a t o b e u s e d i n t h e a n al y si s 
(i n cl u di n g t h e a ct u al n ull h y p ot h e si s r e s p o n s e r at e s t o b e t e st e d) h a v e b e e n pr e d efi n e d 
a n d j u stifi e d wit hi n t h e S A P, pri or t o t h e fir st p ati e nt e nr oll e d wit hi n t h e c o nfir m at or y 
P art 2.
6. 6. 3
E x pl or at or y  Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s i n P art 2 i n cl u d e, b ut m a y n ot b e li mit e d t o, t h e 
f oll o wi n g:
M ai nt e n a n c e of 1 2 -M o nt h Tr e at m e nt Eff e ct

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o m ai nt ai n e d sitti n g at M o nt h 2 4 (f or i nf a nt s sitti n g at
M o nt h
1 2; d efi n e d a s p er t h e pri m ar y e n d p oi nt).
I nf a nt s w h o h a v e n ot m ai nt ai n e d sitti n g, or h a v e b e e n wit h dr a w n or di e d, will b e
cl a s sifi e d a s n o n -r e s p o n d er s (i. e., n ot m ai nt a i n e d sitti n g) f or t h e a n al y si s.

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o m ai nt ai n e d ( or c o nti n u e d t o i m pr o v e) t h eir p h a s e a n gl e
r e d u cti o n at M o nt h
2 4 (f or i nf a nt s wit h a p h a s e a n gl e r e d u cti o n of at l e a st
3 0 d e gr e e s fr o m b a s eli n e at M o nt h
1 2 ).
M u s cl e El e ctr o p h y si ol o g y

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a n i n cr e a s e of at l e a st 0. 3 m V
fr o m b a s eli n e i n
t h eir C M A P n e g ati v e p e a k a m plit u d e at M o nt h
1 2 .

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o a c hi e v e a n i n cr e a s e of at l e a st 0 . 3 m V fr o m b a s eli n e i n
t h eir C M A P n e g ati v e p e a k a m plit u d e at M o nt h
2 4 .
I nf a nt s w h o d o n ot a c hi e v e a n i n cr e a s e of at l e a st 0. 3, or h a v e n ot m ai nt ai n e d t hi s
i m pr o v e m e nt if a c hi e v e d e arli er, or h a v e b e e n wit h dr a w n or di e d, will b e cl a s sifi e d
a s n o n -r e s p o n d er s f or t h e a n al y si s.
Di s e a s e -R el at e d A d v er s e E v e nt s

Pr o p orti o n of i nfa nt s w h o e x p eri e n c e at l e a st o n e di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt b y
M o nt h
1 2 a n d b y M o nt h
2 4 .

N u m b er of di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt s p er p ati e nt-y e ar at M o nt h 1 2 a n d 2 4.
Di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt s will b e c oll e ct e d t hr o u g h t h e a d v er s e e v e nt
r e p orti ng of t h e st u d y a n d e v e nt s will b e i d e ntifi e d b y a p pl yi n g  b a s k et s of M e di c al
Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s ( M e d D R A) l o w e st l e v el t er m s t o t h e a d v er s e
e v e nt d at a s et. T h e b a s k et s h a v e b e e n pr e d efi n e d i n t h e S A P a n d fi n ali z e d pri or t o
e nr oll m e nt i nt o P art 2.

Pr o p orti o n of i nf a nt s w h o e x p eri e n c e at l e a st o n e di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt
r e s ulti n g i n h o s pit ali z ati o n b y M o nt h
1 2 a n d b y M o nt h
2 4 .

N u m b er of di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt s r e s ulti n g i n h o s pit ali z ati o n p er p ati e nt-
y e ar at M o nt h 1 2 a n d 2 4.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 0 8 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
H e a lt h c ar e Utili z ati o n

N u m b er of h o s pit ali z ati o n s (f or a n y r e a s o n) p er p ati e nt -y e ar a n d n u m b er of  ni g ht s
a d mitt e d t o h o s pit al p er i nf a nt at M o nt h 1 2 a n d 2 4.
S w all o wi n g a n d N utriti o n

Pr o p orti o n of i nf a nt s wit h t h e a bilit y t o s w all o w at M o nt h 8, M o nt h 1 2, a n d M o nt h
2 4.
Gr o w t h M e a s ur e s

R ati o b et w e e n t h e c h e st a n d h e a d cir c u mf er e n c e at M o nt h
8, M o nt h
1 2, a n d
M o nt h
2 4 .
H e a d cir c u mf er e n c e will b e t h e d e n o mi n at or of t h e r ati o.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n w ei g ht p er c e ntil e s at M o nt h 1 2 a n d M o nt h 2 4.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n l e n gt h/ h ei g ht p er c e ntil e s at M o nt h 1 2 a n d M o nt h 2 4.
P ar e nt/ C ar e gi v er R e p ort e d O ut c o m e s

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e I T Q O L-S F 4 7 d o m ai n s* at M o nt h
1 2 a n d M o nt h
2 4 .
* p ar e nt-pr o x y d o m ai n s of: p h y si c al a biliti e s, gr o wt h a n d d e v el o p m e nt, b o dil y p ai n,
t e m p er a m e nt a n d m o o d s, g e n er al h e alt h p er c e pti o n; o v er all h e alt h a n d f a mil y
c o h e si o n si n gl e it e m s c al e s; a n d p ar e nt e m oti o n al i m p a ct, p ar e nt ti m e i m p a ct.
Cli ni ci a n -R e p ort e d R e s pir at or y  F u n cti o n a n d S w all o wi n g A bilit y It e m s

Pr o p orti o n of i nf a nt s wit h n o c h a n g e or i m pr o v e m e nt i n r e s pir at or y f u n cti o n a s
a s s e s s e d b y t h e cli ni ci a n -r e p ort e d C GI- C at M o nt h 1 2.

Pr o p orti o n of i nf a nt s wit h n o c h a n g e or i m pr o v e m e nt i n t h e a bilit y t o s w all o w  a s
a s s e s s e d b y t h e cli ni ci a n -r e p ort e d C GI-C at M o nt h 1 2.
St ati sti c al m et h o d s, d efi niti o n s a n d a n al y s e s f or all e x pl or at or y e n d p oi nt s h a v e b e e n f ull y 
s p e cifi e d i n t h e S A P.
6. 6. 4
S u b gr o u p A n al y s e s
S u b gr o u p a n al y s e s will b e p erf or m e d f or t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt of t h e pr o p orti o n 
of  i nf a nt s sitti n g wit h o ut s u p p ort f or 5 s e c o n d s at M o nt h 1 2 a n d t h e s e c o n d ar y effi c a c y 
e n d p oi nt of ti m e-t o-d e at h or p er m a n e nt v e ntil ati o n. A n al y s e s will b e pr e s e nt e d f or t h e 
f oll o wi n g s u b gr o u p s:

A g e at e nr oll m e nt ( 5 m o nt h s , 5 m o nt h s ).

S e x.

R a c e/ et h ni cit y.

R e gi o n ( E ur o p e, U nit e d St at e s/ C a n a d a, r e st of w orl d).

B a s eli n e C H O P -I N T E N D s c or e (m e di a n s c or e, m e di a n s c or e) .

B a s eli n e C M A P a m plit u d e ( 1 m V, 1 m V) .

Ti m e b et w e e n o n s et of s y m pt o m s a n d fir st tr e at m e nt (3 m o nt h s , 3 m o nt h s ).

T h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of i nf a nt s sitti n g wit h o ut s u p p ort at M o nt h 1 2 a n d 
c orr e s p o n di n g 9 0 % Cl o p p er -P e ar s o n ( E x a ct) CI s will b e pr e s e nt e d f or e a c h s u b gr o u p 
u si n g f or e st pl ot s.
Ti m e -t o-d e at h or p er m a n e nt v e ntil ati o n will b e pr e s e nt e d gr a p hi c all y f or e a c h s u b gr o u p 
u si n g K a pl a n -M ei er c ur v e s. T h e m e di a n ti m e t o v e ntil ati o n -fr e e s ur vi v al a n d t h e 
pr o p orti o n of i nf a nt s w h o ar e s ur vi vi n g v e ntil ati o n -fr e e at M o nt h 1 2 will b e e sti m at e d 
u si n g K a pl a n -M ei er m et h o d ol o g y, w h e n p o s si bl e.
6. 7
P H A R M A C O D Y N A MI C A N A L Y S E S
All p h ar m a c o d y n a mi c p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d d e s cri pti v e s u m m ar y 
st ati sti c s, a s a p pr o pri at e. I n P art 1 , d at a will b e pr e s e nt e d b y d o s e/ e x p o s ur e l e v el.
6. 8
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S
All p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d d e s cri pti v e s u m m ar y 
st ati sti c s. I n di vi d u al a n d m e a n pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of ri s di pl a m ( a n d m et a b olit e s, a s 
a p pr o pri at e) v er s u s ti m e d at a will b e t a b ul at e d.
N o n -li n e ar mi x e d eff e ct s m o d eli n g ( s oft w ar e N O N M E M) will b e u s e d t o a n al y z e t h e 
s p ar s e s a m pl e s of c o n c e ntr ati o n -ti m e d at a of ri s di pl a m ( a n d it s m et a b olit e s if d e e m e d 
n e c e s s ar y). P o p ul ati o n a n d i n di vi d u al p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s will b e e sti m at e d a n d 
t h e i nfl u e n c e of v ari o u s c o v ari at e s ( s u c h a s a g e, g e n d er a n d b o d y w ei g ht) o n t h e s e 
p ar a m et er s will b e i n v e sti g at e d i n a n e x pl or at or y w a y. D at a m a y b e p o ol e d wit h d at a 
fr o m ot h er st u di e s wit h ri s di pl a m i n or d er t o i m pr o v e t h e p ar a m et er e sti m at e s fr o m t h e 
m o d el. S e c o n d ar y P K p ar a m et er s ( s u c h a s C m a x a n d A U C) m a y b e d eri v e d fr o m t h e 
m o d el f or e a c h i n di vi d u al i n cl u d e d i n t h e P K a n al y si s a n d will b e pr e s e nt e d d e s cri pti v el y. 
A d diti o n all y e x pl or at or y a n al y s e s o n e x p o s ur e a n d s af et y / effi c a c y r el ati o n s hi p m a y b e 
c o n d u ct e d if d e e m e d n e c e s s ar y. T h e d et ail s of t h e m o d eli n g
a n d e x pl or at or y a n al y s e s 
m a y b e r e p ort e d i n a d o c u m e nt s e p ar at e fr o m t h e cli ni c al st u d y r e p ort.
A s s e s s m e nt of pr ot ei n bi n di n g will b e p erf or m e d o n pr e -d o s e s a m pl e s ( a n d m a y a s w ell 
b e p erf or m e d o n P K s a m pl e s t hr o u g h o ut t h e st u d y, a s r e q uir e d) a n d r e p ort e d.
A d diti o n al P K a n al y s e s will b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e.
6. 9
I N T E RI M AN A L Y S E S
A s t hi s st u d y i s o p e n -l a b el, o n c e at l e a st  5  i nfa nt s  e nr oll e d i nt o t h e c o nfir m at or y P art  2 
d uri n g t h e gl o b al e nr oll m e nt p h a s e h a v e m et t h e pri m ar y e n d p oi nt of sitti n g wit h o ut 
s u p p ort at M o nt h  1 2 ( a s a s s e s s e d b y t h e i n d e p e n d e nt c e ntr al r e a d er s), t h e mi ni m u m 
n u m b er of i nf a nt s n e e d e d f or a st ati sti c all y si g nifi c a nt r e s ult  will h a v e b e e n a c hi e v e d a n d 
t h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e st u d y will b e c o n si d er e d a c hi e v e d at t hi s e arli er ti m e -p oi nt. 
T h e st u d y will n ot b e st o p p e d a n d all  4 0  i nfa nt s  e nr oll e d wit hi n t h e c o nfir m at or y  P art  2
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
1 0 9 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

7. 2
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S 
D at a f or t hi s st u d y will b e c a pt ur e d vi a a n o n li n e E D C s y st e m. T h e d at a c oll e ct e d i n t h e 
s o ur c e d o c u m e nt s i s e nt er e d o nt o t h e st u d y e C R F. A n a u dit tr ail will m ai nt ai n a r e c or d of 
i niti al e ntri e s a n d c h a n g e s m a d e; r e a s o n s f or c h a n g e; ti m e a n d d at e of e ntr y; a n d u s er 
n a m e of p er s o n a ut h ori zi n g e ntr y or c h a n g e. F or e a c h p ati e nt e nr oll e d, a n e C R F m u st 
b e c o m pl et e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or or a ut h ori z e d 
d el e g at e fr o m t h e st u d y st aff. If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, t h e r e a s o n m u st b e 
n ot e d o n t h e e C R F. If a p ati e nt i s wit h dr a w n fr o m t h e st u d y b e c a u s e of a 
tr e at m e nt-li miti n g a d v er s e e v e nt, t h or o u g h eff ort s s h o ul d b e m a d e t o cl e arl y d o c u m e nt 
t h e o ut c o m e.
T h e I n v e sti g at or s h o ul d e n s ur e t h e a c c ur a c y, c o m pl et e n e s s a n d ti m eli n e s s of t h e d at a 
r e p ort e d t o th e S p o n s or/ C R O i n t h e e C R F s a n d i n all r e q uir e d r e p ort s.
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or/ C R O a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or/ C R O.
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e I n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d a t a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s. 
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.
7. 3
S O U R C E D A T A  D O C U M E N TA T I O N
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n t o  c o nfir m t h at criti c al 
pr ot o c ol d at a (i. e.,  s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el ar e 
a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e d o c u m e nt s.
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e. T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ar e nt/ c ar e gi v er -r e p ort e d 
o ut c o m e s, e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m 
a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertif i e d aft er v erifi c ati o n a s 
b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s , mi cr ofil m or m a g n eti c 
m e di a, X -r a y s, p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at orie s, a n d 
m e di c o - t e c h ni c al d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.
B ef or e st u d y i niti ati o n, d at a t o b e e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e.,  n o pri or writt e n or 
el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d c o n si d er e d s o ur c e d at a m u st b e d efi n e d i n t h e Tri al 
M o nit ori n g Pl a n .
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d  m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 .
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
1 1 1 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st pr o vi d e t h e 
S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or tri al -r el at e d 
m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w. T h e i n v e sti g ati o n al sit e m u st al s o all o w 
i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e H e alt h A ut h oriti e s.
7. 4
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a n i n v e sti g ati o n al sit e’ s
c o m p ut eri z e d m e di c al r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e 
el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n 
a c c or d a n c e wit h H e alt h A ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d 
i n cli ni c al r e s e ar c h. A n a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s 
pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y of d at a. If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d 
m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e 
c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.
7. 5
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I MP, i n cl u di n g e C R F s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s , a n d m e di c ati o n 
i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5 y e ar s aft er 
c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y, or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt 
n ati o n al or l o c al H e alt h A ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er. Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e 
d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s. N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d 
of  wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or. Writt e n n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o a n oth er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er 
l o c ati o n.
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h 
a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.
8.
E T HI C A L  C O N SI D E R ATI O N S
8. 1
C O M P LI A N C E WI T H L A W S
A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e  I C H E 6  g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki,  or t h e  a p pli c a bl e  l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al. T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A  g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt: D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g). St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or  u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) a p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s. St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E U/ E E A will c o m p l y 
wit h t h e E U Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C)  a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d 
n ati o n al l a w s .
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
1 1 2 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

8. 2
I N F O R M E D C O N S E N T
T h e S p o n s or’ s s a m pl e C ar e gi v er' s I nf or m e d C o n s e nt F or m will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e. 
If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e. T h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e 
S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y 
t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e “ C o n s e nt F or m s”) b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n. T h e fi n al 
I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or H e alt h A ut h orit y 
s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt’ s l e g all y a ut h ori z e d 
r e pr e s e nt ativ e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. T h e c a s e hi st or y or cli ni c al 
r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n 
i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e. T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or H e alt h A ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.
P ati e nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s ( or t o a 
si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d 
I R B/ E C p oli c y) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. F or a n y u p d at e d or r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e 
i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e 
u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt’ s l e g all y a ut h ori z e d 
r e pr e s e nt ati v e. All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n e a c h p ati e nt’ s st u d y 
fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y M o nit or s at a n y ti m e.
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e a ut h ori z ati o n t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h 
i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. H e alt h I n s ur a n ce P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y 
A ct of 1 9 9 6 ( HI P A A). If t h e sit e utili z e s a s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A 
r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d ot h er pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at 
I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.
8. 3
I N S TI T U TI O N AL R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p ort i n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d. 
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y  t h e I R B/ E C.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
1 1 3 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 1 4 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e r e q uir e m e nt s, 
p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C. I n v e sti g at o r s ar e al s o r e s p o n si bl e 
f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e S e cti o n 9. 6 ).
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al H e alt h A ut h orit y a n d I R B/ E C. I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or. I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h H e alt h 
A ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e.
8. 4
C O N FI D E N TI A LI T Y
T h e S p o n s or m ai n t ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er. T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y o nl y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p ati e nt, 
u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e c ti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of t h e U. S. F D A a n d ot h er n ati o n al a n d l o c al H e alt h A ut h oriti e s, S p o n s or 
M o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s 
a p pr o pri at e.
8. 5
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e H e alt h A ut h oriti e s. 
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or o n e y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y (i. e., l a st p ati e nt, l a st 
o b s er v ati o n).

9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D
A D MI NI S T R A TI O N
9. 1
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N
T h e I n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v a l. I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e I n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, w hi c h i n cl u d e s a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s 
t o d at a.
R o c h e s h all al s o s u b mit a n D e v el o p m e nt S af et y U p d at e R e p ort ( D S U R) o n c e a y e ar t o 
t he I E C a n d C A s a c c or di n g t o l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d ti m eli n e s of e a c h 
c o u ntr y p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.
I n U. S., it i s t h e u n d er st a n di n g of t h e S p o n s or t h at t hi s pr ot o c ol ( a n d a n y m o difi c ati o n s) 
a s w ell a s a p pr o pri at e c o n s e nt pr o c e d ur e s a n d a d v e rti s e m e nt s, will b e r e vi e w e d a n d 
a p pr o v e d b y a n I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B). T hi s b o ar d m u st o p er at e i n a c c or d a n c e 
wit h t h e c urr e nt F e d er al R e g ul ati o n s. T h e S p o n s or will b e s e nt a l ett er or c ertifi c at e of 
a p pr o v al pri or t o i niti ati o n of t h e st u d y, a n d al s o w h e n e v er s u b s e q u e nt a m e n d m e nt s 
/ m o difi c ati o n s ar e m a d e t o t h e pr ot o c ol.
9. 2
P R O T O C O L D E VI A TI O N S
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.
T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p at i e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.
9. 3
SI T E I N S P E C TI O N S
Sit e v i sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s’ m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s. T h e I n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al H e alt h A ut h oriti e s, S p o n s or M o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s, a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
9. 4
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E
T h e S p o n s or of t h e tri al i s F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d. T h e S p o n s or i s r e s p o n si bl e f or t h e 
m e di c al o v er si g ht, d at a m a n a g e m e nt, st ati sti c al a n al y si s, a n d  m e di c al writi n g f or t h e 
Cli ni c al St u d y R e p ort.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
1 1 5 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

A n I M C will b e r e s p o n si bl e f or r e vi e wi n g s af et y, P K a n d P D d at a a n d f or d o s e -e s c al ati o n 
d e ci si o n s i n P art 1 a n d t h e d o s e -s el e cti o n f or P art 2 . A n i D M C will r e vi e w all a v ail a bl e 
d at a fr o m P art 1 t o c o nfir m t h e d o s e -d e ci si o n t a k e n b y t h e I M C, a n d will r e vi e w s af et y, 
effi c a c y, P K a n d P D f or P art 2 . T h e s c o p e a n d r e s p o n si bilit y of t h e s e c o m mitt e e s will b e 
d et ail e d i n a s p e cifi c C h art er.
A n I x R S s y st e m will b e u s e d t o r e gi st er t h e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g f ail ur e s, e nr ol l m e nt, 
dr u g all o c ati o n, wit h dr a w al, di s c o nti n u ati o n, a n d t er mi n ati o n of p ati e nt s.
A C R O will b e r e s p o n si bl e f or st u d y m a n a g e m e nt, m o nit ori n g, a n d i n s o m e c a s e s, 
v e n d or o v er si g ht.
A n o p ht h al m ol o gi c al m o nit ori n g v e n d or will b e r e s p o n si bl e f or c e ntr al r e vi e w of 
o p ht h al m ol o gi c al a s s e s s m e nt s, a n d h el p s u p p ort a cti viti e s a s s o ci at e d wit h tr ai ni n g l o c al 
r e a d er s a n d pr o c uri n g e q ui p m e nt.
9. 5
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A  AN D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s. T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n  8. 4  f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e m a d e a v ail a bl e u p o n 
r e q u e st, pr o vi d e d t h e r e q uir e m e nt s of R o c h e' s gl o b al p oli c y o n d at a s h ari n g h a v e b e e n 
m et.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al Tri al s 
D at a at t h e f oll o wi n g w e b sit e:
w w w.r o c h e. c o m/r o c h e _ gl o b al _ p oli c y _ o n _ s h ari n g _ of _ cli ni c al _ st u d y _i nf or m ati o n . p df
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d  at s ci e ntifi c m e eti n g s. F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k et i n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s  wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n  fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c al l y s o u n d.
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
1 1 6 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 1 7 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of  t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
9. 6
P R O T O C O L A M E N D M E N T S
A n y s u b st a nti al pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or. S u b st a nti al 
pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or a n y n o n -s u b st a nti al c h a n g e s, a s d efi n e d b y 
r eg ul at or y r e q uir e m e nt s.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 1 8 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
1 0.
R E F E R E N C E S
B a yl e y N. B a yl e y S c al e s of I nf a nt a n d T o d dl er D e v el o p m e nt , T hir d E diti o n ( B a yl e y-III).
2 0 0 6.
C hiri b o g a C A, S w o b o d a K J, D arr a s B T, et al. R e s ult s fr o m a p h a s e 1 st u d y of 
n u si n er s e n (I SI S -S M N R X ) i n c hil dr e n wit h s pi n al m u sc ul ar atr o p h y. N e ur ol o g y. 
2 0 1 6; 8 6: 8 9 0 -8 9 7.
C h o S, Dr e yf u s s G. A d e gr o n cr e at e d b y S M N 2 e x o n 7 s ki p pi n i s a pri n ci p al c o ntri b ut or 
t o s pi n al m u s c ul ar atr o p h y s e v erit y. G e n e s D e v. 2 0 1 0; 2 4: 4 3 8-4 4 9.
C o b b e n J M, L e m mi n k H H, S n o e c k I, et al. S ur vi v al i n S M A t y p e I: A pr o s p e cti v e a n al y si s 
of  3 4 c o n s e c uti v e c a s e s. N e ur o m u s c ul Di s or d. 2 0 0 8; 1 8: 5 4 1-5 4 4.
Cr a wf or d T O, P ar d o C A. T h e n e ur o bi ol o g y of c hil d h o o d s pi n al m u s c ul ar atr o p h y. 
N e ur o bi ol Di s. 1 9 9 6; 3: 9 7 -1 1 0.
d’ Y d e w all e C, S u m n er C. S pi n al M u s c ul ar Atr o p h y T h er a p e uti c s : Wh er e d o w e St a n d ? 
N e ur ot h er a p e uti c s. 2 0 1 5; 1 2( 2): 3 0 3 -3 1 6.
Fi n k el R S, M er c uri E, D arr a s B T, et al. N u si n er s e n v er s u s s h a m c o ntr ol i n i nf a ntil e -o n s et 
s pi n al m u s c ul ar atr o p h y. N E n gl J M e d 2 0 1 7 ; 3 7 7: 1 7 2 33 2.
Fi n k el R S. El e ctr o p h y si ol o gi c al a n d m ot or f u n cti o n s c al e a s s o ci ati o n i n a pr e -
s y m pt o m ati c i nf a nt wit h s pi n al m u s c ul ar atr o p h y t y p e I. N e ur o m u s c ul Di s or d. 
2 0 1 3; 2 3: 1 1 2 -1 1 5.
Fi n k el R S, M c D er m ott M P, K a uf m a n n P, et al. O b s er v ati o n al st u d y of s pi n al m u s c ul ar 
atr o p h y t y p e I a n d i m pli c ati o n s f or cli ni c al tri al s. N e ur ol o g y. 2 0 1 4; 8 3: 8 1 0 -8 1 7.
Fr e n c h J A, W a n g S, W a r n o c k B, et al. Hi st ori c al c o ntr ol m o n ot h er a p y d e si g n i n t h e 
tr e at m e nt of e pil e p s y. E pil e p si a. 2 0 1 0; 5 1( 1 0): 1 9 3 6-1 9 4 3.
Gl a n z m a n A M, M a z z o n e E, M ai n M. T h e C hil dr e n’ s H o s pit al of P hil a d el p hi a I nf a nt T e st 
of  Ne ur o m u s c ul ar Di s or d er s ( C H O P I N T E N D): T e st d e v el o p m e nt a n d r eli a bilit y. 
N e ur o m u s c ul Di s or d. 2 0 1 0; 2 0: 1 5 5 -1 6 1.
Gl a n z m a n A M, M c D er m ott M P, M o nt e s J, et al. V ali d ati o n of t h e C hil dr e n’ s H o s pit al of 
P hil a d el p hi a i nf a nt T e st of N e ur o m u s c ul ar Di s or d er s ( C H O P I N T E N D). P e di atr 
P h y s T h er. 2 0 1 1; 2 3: 3 2 2 -3 2 6.
H u a Y, S a h a s hi K, Ri g o F, et al. P eri p h er al S M N r e st or ati o n i s e s s e nti al f or l o n g -t er m 
r e s c u e of a s e v er e s pi n al m u s c ul ar atr o p h y m o u s e m o d el. N at ur e. 
2 0 1 1; 4 7 8: 1 2 3 -1 2 6.
K ol b S J, G u bit z A K, Ol s z e w s ki R F, et al. A n o v el c ell i m m u n o a s s a y t o m e a s ur e s ur vi v al 
of  m ot or n e ur o n s pr ot ei n i n bl o o d c ell s. B M C N e ur ol o g y. 2 0 0 6; 6: 6.
K ol b S J, Ki s s el J T. S pi n al m u s c ul ar atr o p h y: a ti m el y r e vi e w. Ar c h N e ur ol. 
2 0 1 1; 6 8( 8): 9 7 9 -9 8 4.

K ol b S J, C off e y C S, Y a n k e y J W,  et al. B a s eli n e r e s ult s of t h e N e ur o N E X T s pi n al 
m u s c ul ar atr o p h y i nf a nt bi o m ar k er st u d y. A n n Cli n Tr a n sl N e ur ol. 2 0 1 6; 3: 1 3 2 -1 4 5.
L a n d gr af J M, V o g el I, O o st e n bri n k R, et al. P ar e nt -r e p ort e d h e alt h o ut c o m e s i n 
i nf a nt s/t o d dl er s: m e a s ur e m e nt pr o p erti e s a n d cli ni c al v ali dit y of t h e I TQ O L -S F 4 7. 
Q u alit y Lif e R e s. 2 0 1 3; 2 2( 3): 6 3 5 -6 4 6.
L ef e b vr e S, B ur gl e n L, R e b o ull et S, et al. I d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of a s pi n al 
m u s c ul ar atr o p h y -d et er mi ni n g g e n e. C ell. 1 9 9 5; 8 0: 1 5 5 -1 6 5.
L e w elt A, Kr o s s c h ell K J, S c ott C, et al. C o m p o u n d m u s cl e a c ti o n p ot e nti al a n d m ot or 
f u n cti o n i n c hil dr e n wit h s pi n al m u s c ul ar atr o p h y. M u s cl e N er v e. 2 0 1 0; 4 2: 7 0 3-7 0 8.
L e w elt A, N e w c o m b T M, S w o b o d a K J. N e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s t o s pi n al m u s c ul ar 
atr o p h y. C urr N e ur ol N e ur o s ci R e p. 2 0 1 2; 1 2( 1): 4 2 – 5 3.
L or s o n C L, H a h n e n E, A n dr o p h y E J, et al. A si n gl e n u cl e oti d e i n t h e S M N g e n e 
r e g ul at e s s pli ci n g a n d i s r e s p o n si bl e f or s pi n al m u s c ul ar atr o p h y. Pr o c N atl A c a d 
S ci U S A. 1 9 9 9; 9 6: 6 3 0 7 -6 3 1 1.
L u n n M R, W a n g C H. S pi n al m u s c ul ar atr o p h y. L a n c et. 2 0 0 8; 3 7 1: 2 1 2 0 -2 1 3 3.
M a o J, T a y S, K h oj a st e h C S, et al. E v al u ati o n of Ti m e D e p e n d e nt I n hi biti o n A s s a y s f or 
M ar k et e d O n c ol o g y Dr u g s: C o m p ari s o n of H u m a n H e p at o c yt e s a n d Li v er 
Mi cr o s o m e s i n t h e Pr e s e n c e a n d A b s e n c e of H u m a n Pl a s m a. P h ar m R e s. 
2 0 1 6; 3 3: 1 2 0 4 -1 9.  
M o h a n g o o A D, d e K o ni n g H J, d e J o n g st e J C, et al. A st h m a -li k e s y m pt o m s i n t h e fir st 
y e ar of lif e a n d h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e at a g e 1 2 m o nt h s: t h e G e n er ati o n R 
st u d y. Q u alit y Lif e R e s. 2 0 1 2; 2 1( 3): 5 4 5 -5 5 4.
M u n s at T L, D a vi e s K E. I nt er n ati o n al S M A C o n s orti u m M e eti n g ( 2 6-2 8 J u n e 1 9 9 2, B o n n, 
G er m a n y). N e ur o m u s c ul Di s or d. 1 9 9 2; 2( 5 -6): 4 2 3 – 4 2 8.
N g u y e n T M, H u m p hr e y E, L a m L T, et al. A t w o -sit e E LI S A c a n q u a ntif y u pr e g ul ati o n of 
S M N pr ot ei n b y dr u g s f or s pi n al m u s c ul ar atr o p h y. N e ur ol o g y. 2 0 0 8; 7 1: 1 7 5 7 -1 7 6 3.
N ur p utr a D K, L ai P S, H ar a h a NI F, et al. S pi n al m u s c ul ar atr o p h y: fr o m g e n e di s c o v er y t o 
cli ni c al tri al s. A n n H u m G e n et. 2 0 1 3; 7 7: 4 3 5 -4 6 3.
O o st e n bri n k R, S p o n g K, d e G o e d e -B ol d er A, et al. P ar e nt al r e p ort s of h e alt h -r el at e d 
q u alit y of lif e i n y o u n g c hil dr e n wit h n e ur ofi br o m a t o si s t y p e 1: I nfl u e n c e of c o n diti o n 
s p e cifi c d et er mi n a nt s. J P e di atr. 2 0 0 7; 1 5 1( 2): 1 8 2 -1 8 6.
P a s si ni M A, et al.  A nti s e n s e Oli g o n u cl e oti d e s D eli v er e d t o t h e M o u s e C N S A m eli or at e 
S y m pt o m s of S e v er e S pi n al M u s c ul ar Atr o p h y. S ci Tr a n sl M e d. 2 0 1 1; 3( 7 2): 7 2r a 1 8.
P h a n D Q, Sil k a M J, L a n Y T, et al.  C o m p ari s o n of f or m ul a s f or c al c ul ati o n of t h e 
c orr e ct e d Q T i nt er v al i n i nf a nt s a n d y o u n g c hil dr e n. J P e di atr.  2 0 1 5; 1 6 6: 9 6 0-9 6 4.
P or e n s k y  P N, et al. A si n gl e a d mi ni str ati o n of m or p h oli n o a nti s e n s e olig o m er r e s c u e s 
s pi n al m u s c ul ar atr o p h y i n m o u s e. H M G. 2 0 1 2; 2 1( 7): 1 6 2 5 -1 6 3 8.
R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d
1 1 9 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n - La R o c h e Lt d  
1 2 0 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
R a at H, L a n d gr af J M, O o st e n bri n k R, et al. R eli a bilit y a n d v ali dit y of t h e I nf a nt a n d 
T o d dl er Q u alit y of Lif e Q u e sti o n n air e (I T Q O L) i n a g e n er al p o p ul ati o n a n d 
r e s pir at or y di s e a s e s a m pl e. Q u alit y Lif e R e s. 2 0 0 7; 1 6( 3): 4 4 5-4 6 0.
Ri s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e V er si o n 7 , M arc h 2 0 2 0 .
S p uij br o e k A T, O o st e n bri n k R, L a n d gr af J M, et al. H e alt h -r el at e d q u alit y of lif e i n 
pr e s c h o ol c hil dr e n i n fi v e h e alt h c o n diti o n s. Q u alit y Lif e R e s. 2 0 1 1; 2 0( 5): 7 7 9 -7 8 6.
S u g ar m a n E A, N a g a n N, Z h u H, et al. P a n -et h ni c c arri er s cr e e ni n g a n d pr e n at al 
di a g n o si s f or s pi n al m u s c ul ar atr o p h y: cli ni c al l a b or at or y a n al y si s of 
7 2, 4 0 0 s p e ci m e n s. E ur J H u m G e n et. 2 0 1 2; 2 0: 2 7 -3 2.
S u m n er C J, K ol b S J, H ar mi s o n G G, et al. S M N m R N A a n d pr ot ei n l e v el s i n p eri p h er al 
bl o o d: bi o m ar k er s f or S M A cli ni c al tri al s. N e ur ol o g y. 2 0 0 6; 6 6: 1 0 6 7 -1 0 7 3.
Wi e n s B L, L y sti g T C, B err y S M. R e c e nt St ati sti c al C o ntri b uti o n s t o M e di c al D e vi c e 
D e v el o p m e nt. T h er I n n o v R e g ul S ci. 2 0 1 4; 4 8( 1): 9 0 -9 7.

R O 7 0 3 4 0 6 7 — F . H off m a n n- La R o c h e Lt d  
1 3 2 / Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 6, V er si o n 7
A p p e n di x 5
O p ht h al m ol o g y  E x a mi n ati o n:  P art s 1 a n d 2
W e e k
s cr e e ni n g
W k
8
W k
1 7
W k
2 6
W k
3 5
W k
4 3
W k
5 2
W k
6 1
W k
7 0
W k
7 8
W k
8 7
W k
9 6
W k
1 0 4
O L E
St u d y 
C o m pleti o n/ 
E arl y 
Wit h dr a w al
D a y
D a y 
5 6
D a y 
1 1 9
D a y 
1 8 2
D a y 
2 4 5
D a y 
3 0 1
D a y 
3 6 4
D a y 
4 2 7
D a y
4 9 0
D a y
5 4 6
D a y 
6 0 9
D a y 
6 7 2
D a y
7 2 8
E ver y
1 3 w ks a
E ver y 
2 6 w ks
E x a mi n ati o n b
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x
x
x 
x e
S D -O C T c
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x
x
x 
x e
C ol or F u n d u s 
p h ot o gr a p h y d
x
x
x
a
I n t h e c a s e of e arl y wit h dr a w al of t h e p ati e nt, t h e e x a mi n ati o n, a n d S D -O C T will b e p erf or m e d a s s c h e d ul e d i n A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 2 .
b T h e o p ht h al m ol o g y e x a mi n ati o n i n cl u d e s , as a p pr o pri ate f or a ge: vi s u al d e v el o p m e nt, r e d r efl e x, e xt er n al o c ul ar e x a mi n ati o n, p u pill ar y 
e x a mi n ati o n/ r e s p o n s e, c o ver/ u n c o ver test, f u n d us e x a mi n ati o n i n cl u di n g o p ht h al m ol o g y/slit l a m p e x a mi n ati o n, fi x a n d f oll o w t e st a n d o c ul ar 
e x a mi n ati o n u n d er m a g nifi c ati o n.
c
E v er y  att e m pt s h o ul d b e m a d e t o c a pt ur e a d diti o n al i m a g e s aft er u p, d o w n, l eft a n d ri g ht g a z e.
d F u n d u s p h ot o gr a p h y s h o ul d b e att e m pt e d at l e a st o n c e at e a c h vi sit i n di c at e d. If u n s u c c e s sf ul, a n i m a g e of t h e f u n d u s m a y b e c a pt ur e d d uri n g 
f u n d u s c o p y.
e
N ot re q uire d if pre vi o us o p ht h al m ol o g y assess me nt o c c urre d wit hi n 4 wee ks pri or t o t he st u d y c o m pleti o n/e arl y wit h dr a w al visit .