Multicenter Study of Cryoablation for Palliation of Painful Bone Metastases
Phase: NA
Conditions: Pain, Neoplasm Metastasis, Bone Metastasis of Diverse Origins
Sponsor: Boston Scientific Corporation

Pr ot o c ol Si g n at ur e P a g e  
P R O T O C O L TI T L E:  M ulti c e nt er St u d y of Cr y o a bl ati o n f or P alli ati o n of P ai nf ul B o n e 
M et a st a s e s ( M O TI O N)  
P R O T O C O L N U M B E R:  C G C 1 5 -B N E 0 9 8  
P R O T O C O L V E R SI O N:  0 3  
P H A S E:  Pi v ot al  
C T. G O V R E GI S T R A TI O N:  N C T 0 2 5 1 1 6 7 8  
D A T E:  3 1 J U L 2 0 1 7  
G alil M e di c al Pr ot o c ol A p pr o v al  
W e, t h e u n d er si g n e d, h a v e r e a d a n d a p pr o v e t h e pr ot o c ol s p e cifi e d a b o v e a n d a gr e e o n it s 
c o nt e nt.  
 
Si g n at ur e  
 
 
Si g n at ur e  
I n v e sti g at or Si g n at ur e 
I, t h e u n d er si g n e d, h a v e r e a d a n d u n d er st a n d t h e pr ot o c ol s p e cifi e d a b o v e a n d a gr e e o n it s 
c o nt e nt. I a gr e e t o p erf or m a n d c o n d u ct t h e st u d y a s d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol. 
Pri nt e d N a m e  
Si g n at ur e  
D at e  
C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
N C T #: N C T 0 2 5 1 1 6 7 8

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 1  of 3 8  
 
 
T hi s d o c u m e nt c o nt ai n s c o nfi d e nti al i nf or m ati o n b el o n gi n g t o G alil M e di c al. E x c e pt a s 
ot h er wi s e a gr e e d t o i n writi n g, b y a c c e pti n g or r e vi e wi n g t hi s d o c u m e nt, y o u a gr e e t o h ol d 
t hi s i nf or m ati o n i n c o nfi d e n c e a n d n ot c o p y or di s cl o s e it t o ot h er s ( e x c e pt w h er e r e q uir e d 
b y a p pli c a bl e l a w) or u s e it f or u n a ut h ori z e d p ur p o s e s. I n t h e e v e nt of a n y a ct u al or 
s u s p e ct e d br e a c h of t hi s o bli g ati o n, G alil M e di c al m u st b e pr o m ptl y n otifi e d.  
 
P R O T O C O L TI T L E:  M ulti c e nt er St u d y of Cr y o a bl ati o n f or P alli ati o n of 
P ai nf ul B o n e M et a st a s e s ( M O TI O N)  
P R O T O C O L N U M B E R:  C G C 1 5 -B N E 0 9 8  
P R O T O C O L V E R SI O N:  0 3  
P H A S E:  Pi v ot al  
C T. G O V R E GI S T R A TI O N:  N C T 0 2 5 1 1 6 7 8  
S P O N S O R:  G alil M e di c al  
4 3 6 4 R o u n d L a k e R d W 
Ar d e n Hill s, M N 5 5 1 1 2  
P R O T O C O L 
R E S P O N SI BI LI T Y:  
 
 
D A T E:  3 1 J U L 2 0 1 7  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C O N FI D E N TI A L  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 2  of 3 8  
 
 
 
 
T a bl e of c o nt e nt s  
1  
I N T R O D U C TI O N  
5  
1. 1.  
Hi st or y of  Cr y o a bl ati o n   
5  
1. 2.  
Hi st ori c al B a c k gr o u n d of B o n e M et a st a s e s a n d  St a n d ar d  Tr e at m e nt s   
6  
1. 3.  
Ot h er  Tr e at m e nt O pti o n s   
7  
2  
D E VI C E  D E S C RI P TI O N   
7  
3  
C LI NI C A L  B A C K G R O U N D   
8  
3. 1  
Cr y o a bl ati o n f or t h e P alli ati o n of P ai nf ul  B o n e  M et a st a s e s   
8  
3. 2  
Pr e vi o u s Cli ni c al St u di e s L e a di n g U p t o a n d S u p p orti n g t h e Pr o p o s e d R e s e ar c h _  8  
3. 3  
R ati o n al e B e hi n d t h e  Pr o p o s e d R e s e ar c h   
1 0  
4  
S T U D Y  O B J E C TI V E S   
1 0  
5  
S T U D Y  D E SI G N   
1 0  
5. 1  
Pri m ar y  Eff e cti v e n e s s  E n d p oi nt   
1 0  
5. 2  
S af et y  E n d p oi nt s   
1 0  
5. 3  
Ot h er  A s s e s s m e nt s   
1 1  
5. 4  
T u m or C h ar a ct eri sti c s   
1 1  
6  
S T U D Y  T R E A T M E N T S   
1 1  
6. 1  
Cr y o a bl ati o n  Tr e at m e nt   
1 1  
6. 2  
S u bj e ct  E nr oll m e nt   
1 1  
6. 3  
S u bj e ct  Wit h dr a w al   
1 2  
6. 4  
Ri s k s   
1 2  
6. 5  
P ot e nti al  B e n efit s   
1 2  
6. 6  
St u d y  S u p pli e s   
1 2  
6. 7  
P ai n M e di c ati o n s a n d  N o n -dr u g  T h er a pi e s   
1 2  
7  
S U B J E C T  P O P U L A TI O N   
1 3  
7. 1  
S u bj e ct S el e cti o n   
1 3  
7. 2  
I n cl u si o n Crit eri a   
1 3  
7. 3  
E x cl u si o n  Crit eri a   
1 4  
8  
S T U D Y  P R O C E D U R E S   
1 4  
8. 1  
S cr e e ni n g   
1 6  
8. 2  
B a s eli n e   
1 6  
8. 3  
Cr y o a bl ati o n  Pr o c e d ur e   
1 6  
8. 4  
R e c urr e nt T u m or P ai n/ N e w  T u m or  P ai n   
1 7  
8. 5  
W e e k s 1, 4, 8, 1 2, 1 6, 2 0, a n d 2 4  P o st -Pr o c e d ur e  F oll o w -u p   
1 8  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 3  of 3 8  
 
 
 
 
8. 6  
St u d y C o m pl eti o n or  E arl y  T er mi n ati o n   
1 8  
9   
A S S E S S M E N T S   
1 8  
 
9. 1  
D e m o gr a p h y   
1 8  
 
9. 2  
T ar g et e d  M e di c al  Hi st or y   
1 8  
 
9. 3  
Bi o p s y   
1 8  
 
9. 4  
P ai n S c al e a n d Q u alit y  of  Lif e   
1 8  
 
9. 5  
P h y si c al P erf or m a n c e   
1 9  
 
9. 6  
S elf -a s s e s s e d O v er all Tr e at m e nt  Eff e ct  ( O T E)  
1 9  
 
9. 7  
I m a gi n g  
1 9  
1 0   
E N GI N E E RI N G, M A N U F A C T U RI N G, H A N D LI N G  A N D  A C C O U N T A BI LI T Y   
1 9  
 
1 0. 1  
M a n uf a ct uri n g, P a c k a gi n g  a n d  L a b eli n g   
1 9  
 
1 0. 2  
H a n dli n g a n d  St or a g e   
1 9  
 
1 0. 3  
R e c all of  D e vi c e   
1 9  
1 1   
S T A TI S TI C A L  A N A L Y SI S   
2 0  
 
1 1. 1  
G e n er al  M et h o d s   
2 0  
 
1 1. 2  
S a m pl e Si z e   
2 0  
 
1 1. 3  
Mi s si n g  D at a   
2 0  
 
1 1. 4  
A n al y si s  P o p ul ati o n s   
2 0  
1 2   
D A T A  M A N A G E M E N T   
2 2  
 
1 2. 1  
D at a  C oll e cti o n   
2 2  
 
1 2. 2  
D at a  Pr o c e s si n g   
2 2  
1 3   
M O NI T O RI N G A N D  A U DI TI N G  P R O C E D U R E S   
2 2  
1 4   
S A F E T Y  A S S E S S M E N T S   
2 3  
 
1 4. 1  
Li st  of  D efi niti o n s   
2 3  
 
1 4. 2  
C a u s alit y  A s s e s s m e nt   
2 4  
 
1 4. 3  
R e c or di n g R el at e d  A E s   
2 5  
 
1 4. 4  
R e c or di n g a n d R e p orti n g R el at e d S A E s  a n d U A D E s   
2 5  
1 5   
P R O D U C T  C O M P L AI N T S   
2 5  
1 6   
I N V E S TI G A T O R R E Q UI R E M E N T S   
2 5  
 
1 6. 1  
St u d y  I niti ati o n  
2 5  
 
1 6. 2  
I nf or m e d C o n s e nt F or m   
2 6  
 
1 6. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d/I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e   
2 6  
 
1 6. 4  
Pr ot o c ol  A m e n d m e nt s   
2 7  
 
1 6. 5  
R e c or d  R et e nti o n   
2 7  
1 7   
S T U D Y  C O M MI T T E E S   
2 7  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 4  of 3 8  
 
 
 
1 8  
S T U D Y  A D MI NI S T R A TI O N   
2 7  
1 8. 1  
St u d y  R e gi str ati o n   
2 7  
1 8. 2  
St u d y  Di s c o nti n u ati o n   
2 7  
1 8. 3  
Di s c o nti n u ati o n of a  St u d y  Sit e   
2 7  
1 9  
C O N FI D E N TI A LI T Y/ P U B LI C A TI O N O F  S T U D Y  R E S U L T S   
2 8  
2 0  
S T U D Y  C O M P L E TI O N   
2 8  
2 1  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  A N D  E X C E P TI O N S   
2 8  
2 2  
A P P E N DI X A:  A B B R E VI A TI O N S   
2 9  
2 3  
A P P E N DI X B: A N TI CI P A T E D A D V E R S E E V E N T S A S S O CI A T E D WI T H  
C R Y O A B L A TI O N   
3 0  
2 4  
A P P E N DI X C: B RI E F P AI N  I N V E N T O R Y ( B PI)  
3 2  
2 5  
A P P E N DI X D: K A R N O F S K Y P E R F O R M A N C E  S T A T U S  ( K P S)  
3 4  
2 6  
A P P E N DI X E: I N S T R U C TI O N S F O R M O R P HI N E E Q UI V A L E N T D AI L Y D O S E 
( M E D D)  
3 5  
2 7  
R E F E R E N C E S   
3 6  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 5  of 3 8  
 
 
 
1  I N T R O D U C TI O N 
1. 1.  
Hi st or y of  Cr y o a bl ati o n  
Cr y ot h er a p y ( or cr y o a bl ati o n) i s a n F D A -cl e ar e d t e c h n ol o g y f or s el e cti v e a bl ati o n a n d tr e at m e nt 
of diff er e nt ki n d s of b e ni g n a n d m ali g n a nt c o n diti o n s, s u c h a s: pr o st at e a n d r e n al c a n c er, li v er 
t u m or s, s oft ti s s u e t u m or s, fi br o a d e n o m a of br e a st, e ar-n o s e a n d t hr o at a p pli c ati o n s, t h or a ci c 
a p pli c ati o n s ( atri al fi brill ati o n, p ul m o n ar y t u m or s), cr y o a n al g e si a, d er m at ol o g y, a s w ell a s 
pr e c a n c er o u s t u m or s of t h e c er vi x. G alil M e di c al h a s d e v el o p e d a r a n g e of pr o d u ct s b a s e d o n 
it s cr y ot h er a p y pl atf or m a n d i n c or p or ati n g u p d at e d fr e e zi n g t e c h n ol o g y a n d n e e dl e d e si g n. 
A p pl yi n g c ol d  e n er g y t o h u m a n ti s s u e s i s a w ell -k n o w n t e c h ni q u e f or tr e ati n g v ari o u s t u m or s a s 
a n alt er n ati v e t o s ur g er y. 1 -1 1 T h e fir st m o d er n p h y si ci a n t o utili z e t hi s t e c h ni q u e w a s J a m e s 
Ar n ott ( E n gl a n d, 1 8 6 5). Si n c e Ar n ott’ s fir st e x p eri e n c e, m a n y tri al s h a v e b e e n c o n d u ct e d 
utili zi n g v ari o u s t e c h ni q u e s a n d d e vi c e s .8 , 1 0 T h e s e h a v e i n cl u d e d pr e c o ol e d m et al bl o c k s, 
pr e c o ol e d n e e dl e s, 1 1, 1 2 dr y i c e a p pli c ati o n s, s pr a y/ p o ur fr e e zi n g wit h c o m pr e s s e d or li q u efi e d 
g a s s e s, 1 2, 1 3 r efri g er ati o n s y st e m s, t h er m o el e ctri c m et h o d s a n d cr y o g e ni c h e at pi p e s,1 4 
cr y o g e ni c n e e dl e s, 1 5 J o ul e -T h o m s o n -eff e ct -b a s e d cr y o pr o b e s, 1 5, 1 6 a n d b oili n g -eff e ct -b a s e d 
cr y o pr o b e s. 1 3  T o i n cr e a s e t h e eff e cti v e n e s s of t h e cr y o -tr e at m e nt, t h e fr e e zi n g pr ot o c ol s u s e d 
b y t h e s e p h y si ci a n s w er e a dj u st e d wit h t h e k n o w n m a xi m al cr y o -d e str u cti o n crit eri a s u c h a s 
e xtr e m el y f a st c o oli n g ,9  l o w co oli n g r at e at t h e fr e e zi n g fr o nt, 1 7 sl o w t h a wi n g, 1 8 a n d r e p e at e d 
fr e e z e/t h a w c y cl e s.1 4  
A s ti s s u e t e m p er at ur e s f all, e xtr a c ell ul ar w at er b e gi n s t o cr y st alli z e a n d a h y p er o s m oti c 
e xtr a c ell ul ar e n vir o n m e nt i s cr e at e d t h at dr a w s w at er o ut of t h e c ell s. A s t h e pr o c e s s c o nti n u e s, 
e xtr a c ell ul ar i c e cr y st al s gr o w, c ell s s hri n k, a n d m e m br a n e s a n d c ell c o n stit u e nt s ar e s e v er el y 
d a m a g e d. Wit hi n a s h ort ti m e ( mi n ut e s), t h e i n cr e a s e d e xtr a c ell ul ar el e ctr ol yt e c o n c e ntr ati o n i s 
s uffi ci e nt t o  d e str o y t h e c ell s. T hi s eff e ct of c ell d e h y dr ati o n a n d s ol uti o n c o n c e ntr ati o n, c all e d 
s ol uti o n -eff e ct i nj ur y, i s n ot al w a y s l et h al t o c ell s; o n t h e ot h er h a n d, i ntr a c ell ul ar i c e f or m ati o n i s 
a m or e si g nifi c a nt t hr e at t o c ell vi a bilit y a n d i s al m o st al w a y s  l et h al.8 S ol uti o n -eff e ct i nj ur y i s 
a s s o ci at e d wit h l o w fr e e zi n g r at e s, w hil e i ntr a c ell ul ar i c e f or m ati o n i s c o m m o nl y a s s o ci at e d wit h 
f a st fr e e zi n g r at e s. Alt h o u g h p ur e w at er b e gi n s t o fr e e z e at 0° C, e xtr a c ell ul ar i c e f or m ati o n 
o c c ur s at a p pr o xi m at el y -7° C  t o -1 0° C, b y -1 5° C i ntr a c ell ul ar i c e b e gi n s t o f or m ( h et er o g e n e o u s 
n u cl e ati o n). D e p e n di n g o n t h e ti s s u e c h ar a ct eri sti c s ( e. g., v a s c ul arit y, d e n sit y, et c.) at -2 0° C t o  
-4 0° C all m et a b oli c pr o c e s s e s ar e e x p e ct e d t o h a v e c e a s e d ( h o m o g e n o u s n u cl e ati o n). T h e 
m o st d e str u cti v e eff e ct o n bi ol o gi c al ti s s u e i s a c hi e v e d b y eit h er a n e xtr e m el y l o w t e m p er at ur e 
or a v er y r a pi d fr e e zi n g r at e ( o n t h e or d er of h u n dr e d s of d e gr e e s C e nti gr a d e p er mi n ut e) .8 , 9 
M or e r e c e nt i n vitr o a n d i n vi v o w or k h a s i d e ntifi e d a p o pt o si s a s t h e m e c h a ni s m a s s o ci at e d wit h 
dir e ct c ell i nj ur y. C ell d e at h h a s b e e n d e m o n str at e d i n t h e c e ntr al p art of t h e a bl ati o n z o n e b y 
e vi d e n c e of c o a g ul ati o n, w hil e a p o pt o si s i s e vi d e nt g e n er all y 8 -1 2 h o u r s aft er cr y o a bl ati o n i n 
t h e p eri p h er al p art of t h e t u m or.1 9  
Cr y o a bl ati o n i s a n a d v a nt a g e o u s t h er a p y a s it pr e s er v e s c oll a g e n o u s a n d ot h er c ell ul ar 
ar c hit e ct ur e i n virt u all y a n y fr o z e n ti s s u e a n d off er s t h e a bilit y t o s e e l o w att e n u ati n g i c e a s it 
c o v er s s oft ti s s u e. 2 0  
M o d er n cr y o a bl ati o n d at e s b a c k t o 1 9 6 1, w h e n a ut o m at e d cr y o s ur gi c al u nit s t h at p u m p li q ui d 
nitr o g e n t hr o u g h t h e ti p of t h e cr y o pr o b e w er e i ntr o d u c e d .1  T hi s i n n o v ati o n l e d t o t h e 
i n v e sti g ati o n of cr y o a bl ati o n f or diff er e nt di s e a s e s, b ut c u m b er s o m e cr y o pr o b e s a n d a l a c k of 
c o ntr ol o v er t h e fr e e zi n g pr o c e s s m a d e wi d e s pr e a d u s e i m pr a cti c al. T h e r e s ur g e n c e i n i nt er e st 
i n cr y o a bl ati o n r e s ult s fr o m t h e i ntr o d u cti o n of m o d er n cr y o pr o b e s, w hi c h e x pl oit t h e J o ul e–  
T h o m s o n ( J – T) eff e ct. 5 T h e J – T eff e ct pr e di ct s c h a n g e s i n t e m p er at ur e a s g a s e s e x p a n d 
t hr o u g h n arr o w p ort s fr o m hi g h t o l o w pr e s s ur e. T hi s i s a c o n st a nt e nt h al p y e x p a n si o n t h at, i n 
t h e c a s e of ar g o n g a s, r e s ult s i n r a pi d c o oli n g t o t h e b oili n g p oi nt of ar g o n (-1 8 6° C). T o 
a c c o m pli s h t hi s, hi g h -pr e s s ur e ( 3, 0 0 0 –  3, 5 0 0 p si) a m bi e nt -t e m p er at ur e ar g o n g a s i s cir c ul at e d 
t o t h e cr y o a bl ati o n n e e dl e ti p w h er e it e x p a n d s r a pi dl y a s it dr o p s t o r o o m pr e s s ur e. U n d er t h e 

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 6  of 3 8  
 
 
 
J – T eff e ct, s o m e g a s e s - s u c h a s h eli u m  - w ar m u p r at h er t h a n c o ol w h e n e x p a n d e d. 
A c c or di n gl y, h eli u m c a n a n d h a s b e e n i n c or p or at e d i nt o cr y o g e ni c s y st e m s t o r a pi dl y w ar m t h e 
cr y o a bl ati o n n e e dl e i n or d er t o arr e st t h e fr e e zi n g pr o c e s s or t h a w t h e i c e b all. T h e fl o w of ar g o n 
a n d h eli u m i s c o ntr ol l e d b y c o m p ut er-m o d ul at e d g a s r e g ul at or s. T h e t e m p er at ur e s of 
cr y o a bl ati o n n e e dl e s c o ntr oll e d b y g a s s y st e m s ar e fi n el y a dj u st a bl e a n d r e s p o n d wit hi n 
s e c o n d s t o u s er i n p ut. ( B y c o m p ari s o n, li q ui d nitr o g e n s y st e m s h a v e a l a g ti m e of u p t o 2 
mi n ut e s.)
6 , 7 T h e e x p a n d e d g a s e s ar e cir c ul at e d b a c k t o t h e cr y o g e ni c u nit t hr o u g h t h e l ar g er 
o ut er l u m e n of t h e cr y o a bl ati o n n e e dl e a n d t h e s u p pl y h o s e. T h e v e nti n g of u s e d g a s, u s u all y 
i nt o t h e r o o m, o c c ur s at t h e cr y o g e ni c m a c hi n e. B ot h ar g o n a n d h eli u m ar e i n ert g a s e s, m a ki n g 
s u c h v e nti n g h ar ml e s s.  
T h e cr y o a bl ati o n t e c h n ol o g y d e v el o p e d b y G alil M e di c al, Lt d. ( Y o k n e a m, I sr a el) i s b a s e d o n 
J o ul e -T h o m s o n eff e ct, a n d utili z e s ar g o n g a s f or fr e e zi n g. P a s si v e t h a w, h eli u m g a s t h a w or 
el e ctri c t h a w m a y b e u s e d.  
T hi s st u d y will utili z e G alil M e di c al’ s c o m m er ci all y a v ail a bl e cr y o a bl ati o n s y st e m a n d n e e dl e s. 
E a c h cr y o a bl ati o n n e e dl e f or m s a diff er e nt s h a p e a n d si z e of i c e b all. M ulti pl e cr y o a bl ati o n 
n e e dl e s m a y b e i n s ert e d i nt o t h e t u m or, or e v e n i nt o 2 or 3 t u m or s c o n c o mit a ntl y. T hi s 
si g nifi c a ntl y s h ort e n s t h e l e n gt h of tr e at m e nt a n d pr o vi d e s fl e xi bilit y i n tr e ati n g t u m or s of v ar yi n g 
si z e s b y m at c hi n g t h e cr y o a bl ati o n n e e dl e n u m b er a n d c o nfi g ur ati o n f or a s p e cifi c t u m or.  
Ti s s u e t h er m al s e n s or s m a y b e e m pl o y e d t o e n a bl e t h e r e al -ti m e ti s s u e t e m p er at ur e 
m o nit ori n g, t h u s, c o ntri b uti n g t o t h e s af et y a n d eff e cti v e n e s s of t h e pr o c e d ur e.  
Cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e s u si n g G alil M e di c al’ s s y st e m s m a y b e p erf or m e d u n d er t h e g ui d a n c e 
of Ultr a s o u n d ( U S), C o m p ut e d T o m o gr a p h y ( C T) or M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g ( M RI).  
1. 2.  
Hi st ori c al B a c k gr o u n d of B o n e M et a st a s e s a n d St a n d ar d  Tr e at m e nt s  
It i s e sti m at e d t h at m or e t h a n 1. 6 milli o n n e w c a s e s of c a n c er will b e di a g n o s e d i n 2 0 1 5 i n t h e 
U nit e d St at e s. Pr o st at e c a n c er i s t h e m o st c o m m o n c a n c er a m o n g m e n ( 2 6 %), f oll o w e d b y  l u n g 
( 1 4 %) a n d c ol o n & r e ct u m ( 8 %) c a n c er s. U p t o 8 5 % of p ati e nt s wit h t h e s e pri m ar y c a n c er s 
h a v e e vi d e n c e of m et a st a si s t o t h e b o n e at t h e ti m e of d e at h. 2 1, 2 2 A s t h e t u m or i n v a d e s t h e 
b o n e ti s s u e, t hi s cr e at e s h ol e s t h at m a k e t h e b o n e t hi n a n d w e a k, a n d n er v e e n di n g s i n a n d 
ar o u n d t h e b o n e s e n d p ai n si g n al s t o t h e br ai n. B o n e m et a st a s e s fr e q u e ntl y r e s ult i n p ai n, 
p at h ol o gi c fr a ct ur e s, h y p er c al c e mi a, a n d s pi n al c or d c o m pr e s si o n. P ai n s y m pt o m s ar e t y pi c all y 
i nt er mitt e nt, b ut c a n b e s h ar p a n d s e v er e. P ai n m a y b e p arti all y e a s e d b y a cti vit y, a n d i s 
c o m m o nl y w or s e at ni g ht. M et a st a s e s t o t h e b o n e ar e b e st i d e ntifi e d wit h i m a gi n g, m o st 
c o m m o nl y r a di o gr a p h y ( X -r a y s) a n d s ci nti gr a p h y ( b o n e s c a n s), a n d o c c a si o n all y M RI.
2 3  
T h e st a n d ar d of c ar e f or p ati e nt s wit h b o n e m et a st a s e s i s m ai nl y p alli ati v e a n d c o n si st s of l o c al 
t h er a p y (r a di ati o n, al s o c all e d r a di ot h er a p y, a n d s ur g er y), s y st e mi c t h er a p y ( c h e m ot h er a p y a n d 
h or m o n e t h er a p y), a n d a n al g e si c s. U n f ort u n at el y, m et a st ati c b o n e di s e a s e oft e n d o e s n ot 
r e s p o n d t o c h e m ot h er a p y or h or m o n al t h er a p y a n d s ur g er y m a y n ot b e a n o pti o n f or t h o s e 
p ati e nt s wit h a d v a n c e d di s e a s e or p o or o v er all h e alt h. 2 2  
E xt er n al b e a m r a di ati o n h a s b e e n pr o v e n t o pr o vi d e g o o d p ai n r eli ef f or s o m e p ati e nt s. I n t h eir 
C o c hr a n e r e vi e w, M c Q u a y et al. c o n cl u d e d t h at r a di ati o n t h er a p y i s cl e arl y eff e cti v e at r e d u ci n g 
p ai n fr o m p ai nf ul b o n e m et a st a s e s. A r e vi e w of t w e nt y tri al s r e p ort e d o n 4 3 diff er e nt r a di ati o n 
fr a cti o n ati o n s c h e d ul e s a n d ei g ht st u di e s of r a di oi s ot o p e s i n w hi c h r a di ati o n pr o d u c e d c o m pl et e 
p ai n r eli ef at o n e m o nt h i n 3 9 5/ 1 5 8 0 ( 2 5 %) p ati e nt s, a n d at l e a st 5 0 % r eli ef i n 7 8 8/ 1 9 3 3 ( 4 1 %) 
p ati e nt s at s o m e ti m e d uri n g t h e tri al s. 2 4  
R a di o p h ar m a c e uti c al s m a y b e b e n efi ci al f or p ati e nt s wit h diff u s e b o n e m et a st a s e s, b ut it i s n ot 
a st a n d ar d of c ar e. 2 5 Bi s p h o s p h o n at e s, dr u g s t h at bi n d t o e x p o s e d b o n e mi n er al ar o u n d 
r e s or bi n g o st e o cl a st s a n d di sr u pt c h e mi c al pr o c e s s e s wit h b o n e r e s or pti o n, ar e fr e q u e ntl y 
pr e s cri b e d t o p ati e nt s t o pr e v e nt b o n e br e a ki n g. 2 6 E x a m pl e s of t h e bi s p h o s p h o n at e s t h at ar e  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 7  of 3 8  
 
 
 
m ar k et e d i n t h e U nit e d St at e s ar e A ct o n el, A ct o n el wit h C al ci u m, Ar e di a, B o ni v a, Di dr o n el, 
F o s a m a x, F o s a m a x Pl u s D, R e cl a st, S k eli d, a n d Z o m et a.  
1. 3.  
Ot h er Tr e at m e nt  O pti o n s  
P er c ut a n e o u s i m a g e g ui d e d t h er a pi e s ar e b ei n g e x pl or e d f or t h e tr e at m e nt of p alli ati o n of 
p ai nf ul b o n e m et a st a s e s, i n cl u di n g et h a n ol, i nt er stiti al l a s er, hi g h i nt e n sit y f o c u s e d ultr a s o u n d 
( HI F U), mi cr o w a v e a bl ati o n ( M W A), r a di ofr e q u e n cy a bl ati o n ( R F A), a n d cr y o a bl ati o n.  
R F A h a s b e e n e v al u at e d i n a m ulti -c e nt er st u d y a n d d e m o n str at e d s u b st a nti al p ai n r e d u cti o n i n 
p ati e nt s wit h b o n e p ai n t h at h a d pr e vi o u sl y b e e n u nr e s p o n si v e t o st a n d ar d tr e at m e nt s. G o et z et 
al. r e p ort e d a s eri e s of 4 3 p at i e nt s i n w hi c h R F A w a s p erf or m e d wit h t h e RI T A m e di c al s y st e m. 
T h e m e di a n f oll o w -u p w a s 1 6 w e e k s. Pri or t o a bl ati o n t h e m e a n s c or e f or w or st p ai n i n 2 4 h o ur s 
w a s 7. 9/ 1 0. F oll o wi n g tr e at m e nt, t h e p ai n d e cr e a s e d t o 4. 5, 3. 0, a n d 1. 4 at 4, 1 2, a n d 2 4 w e e k s 
r es p e cti v el y. Cli ni c al si g nifi c a nt r e d u cti o n i n p ai n r eli ef w a s a c hi e v e d i n 9 5 % of t h e p ati e nt s.  
T hi s st u d y c o n cl u d e d t h at R F A i s eff e cti v e, h o w e v er t h er e ar e li mit ati o n s t o t h e t h er a p y, 
i n cl u di n g t h e i n a bilit y t o s e e t h e a bl ati o n m ar gi n wit h C T m o nit ori n g, a s s o ci at e d pr o c e d ur al p ai n, 
a n d i n cr e a s e d p ai n f or a p eri o d of w e e k s aft er t h e a bl ati o n. 2 8, 2 7 C all str o m et al. r e p ort e d a si n gl e 
ar m, o b s er v ati o n al st u d y of 1 2 p ati e nt s tr e at e d wit h R F A f or a si n gl e p ai nf ul o st e ol yti c 
m et a st a si s. T h e t u m or si z e r a n g e d fr o m  1 -1 1 c m.  Pri or t o R F A, t h e m e a n w or st p ai n i n 2 4 
h o ur s w a s 8/ 1 0. F o ur w e e k s aft er R F A, t h e m e a n w or st p ai n i n 2 4 h o ur s h a d d e cr e a s e d t o 3. 1 
( P < 0. 0 0 1).2 8  
B elfi or e et al. h a v e st u di e d l o n g t er m ( 1 y e ar) p ai n r e d u cti o n i n p ati e nt s wit h p ai nf ul b o n e 
m et a st a s e s u si n g R F A. I m m e di at e p ai n r eli ef aft er tr e at m e nt w a s e x p eri e n c e d b y ni n e of 1 2 
p ati e nt s, b ut i n t w o c a s e s, p ai n r e c urr e d wit hi n t h e fir st w e e k. L o n g -l a sti n g p alli ati o n w a s 
o bt ai n e d i n s e v e n of 1 2 p ati e nt s. Bri ef P ai n I n d e x ( B PI) m e a n s c or e s f or w or st a n d a v er a g e 
d ail y p ai n d e cr e a s e d fr o m 7. 7 a n d 5. 0, r e s p e cti v el y, at b a s eli n e, t o 3. 1 a n d 1. 8, r e s p e cti v el y, at 
o n e y e ar. 2 9  
H ur wit z et al. r e p ort e d o n a m ulti c e nt er, si n gl e -bli n d, pl a c e b o c o ntr oll e d pi v ot al tri al of 1 4 7 
s u bj e ct s wit h m et a st ati c b o n e p ai n r a n d o mi z e d 3: 1 (tr e at m e nt v er s u s c o ntr ol ar m). O n e 
h u n dr e d t w el v e s u bj e ct s w er e a s si g n e d t o r e c ei v e M R -g ui d e d f o c u s e d ultr a s o u n d s ur g er y 
( M R g F U S) a n d 3 5 t o t h e pl a c e b o ar m. T h e pri m ar y e n d p oi nt w a s e v al u at e d i n n u m eri c al r ati n g 
s c or e ( N R S) s c or e f or w or st p ai n  wit h n o i n cr e a s e i n m or p hi n e e q ui v al e nt d o si n g ( M E D D) 
i nt a k e at 3 m o nt h s c o m p ar e d t o b a s eli n e, s h o wi n g a cli ni c all y si g nifi c a nt r e s p o n s e r at e of 
6 4. 3 % a n d 2 0 %, r e s p e cti v el y. A s e c o n d ar y e n d p oi nt a s s e s s e d t h e c h a n g e i n Bri ef P ai n I n d e x 
Q u alit y of Lif e ( B PI -Q o L) ( c o m p ar e d t o b a s eli n e, s h o wi n g st ati sti c all y si g nifi c a n c e of 2. 4 p oi nt s 
gr e at er i n t h e tr e at m e nt ar m c o m p ar e d t o pl a c e b o ar m at 3 m o nt h s. T h e st u d y c o n cl u d e d t h at 
M R g F U S i s a n alt er n ati v e tr e at m e nt f or p ati e nt s t h at h a v e h a d u n s u c c e s sf ul tr e at m e nt,  ref u s e d, 
or n ot c a n di d at e s f or r a di ati o n t o all e vi at e p ai n a n d i n cr e a s e i n q u alit y of  lif e.3 0  
 
R e s e ar c h c o nti n u e s t o e x pl or e t h e ri s k s a n d b e n efit s of a bl ati v e t h er a pi e s f or t h e p alli ati o n of 
p ai nf ul b o n e m et a st a s e s. M a n y arti cl e s s u p p ort t h e st at e m e nt t h at  if a bl ati v e t h er a pi e s ar e 
u s e d, c ar ef ul s el e cti o n of t u m or s a n d pr o b e pl a c e m e nt ar e cr u ci al t o a v oi d i n a d v ert e nt a bl ati o n 
of criti c al str u ct ur e s s u c h a s t h e s pi n al c or d, m aj or n er v e s, b o w el, a n d bl a d d er.  
 
2  D E VI C E  D E S C RI P TI O N  
G alil M e di c al’ s Vi s u al -I C E® Cr y o a bl ati o n S y st e m a n d n e e dl e s ar e F D A cl e ar e d vi a t h e 5 1 0 K 
pr o c e s s. T h e G alil M e di c al cr y o a bl ati o n s y st e m s ar e i nt e n d e d f or cr y o g e ni c d e str u cti o n of 
ti s s u e d uri n g s ur gi c al pr o c e d ur e s; v ari o u s G alil M e di c al a n cill ar y pr o d u ct s ar e r e q uir e d t o 
p erf or m t h e s e  pr o c e d ur e s. G alil M e di c al cr y o a bl ati o n s y st e m s ar e i n di c at e d f or u s e a s a 
cr y o s ur gi c al t o ol i n t h e fi el d s of g e n er al s ur g er y, d er m at ol o g y, n e ur ol o g y (i n cl u di n g 
cr y o a n al g e si a), t h or a ci c s ur g er y, E N T, g y n e c ol o g y, o n c ol o g y ( a bl ati o n of c a n c er o u s or  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 8  of 3 8  
 
 
 
m ali g n a nt ti s s u e a n d b e ni g n t u m or s, a n d p alli ati v e i nt er v e nti o n), pr o ct ol o g y a n d ur ol o g y. T h e s e 
s y st e m s ar e d e si g n e d t o d e str o y ti s s u e (i n cl u di n g pr o st at e a n d ki d n e y ti s s u e, li v er m et a st a s e s, 
t u m or s, a n d s ki n l e si o n s) b y t h e a p pli c ati o n of e xtr e m el y c ol d t e m p er at ur e s.  
 
3  
C LI NI C A L  B A C K G R O U N D  
 
3. 1  
Cr y o a bl ati o n f or t h e P alli ati o n of P ai nf ul B o n e  M et a st a s e s  
 
Cr y o a bl ati o n f or t h e p alli ati o n of p ai nf ul b o n e m et a st a s e s h a s pr e vi o u sl y b e e n li mit e d d u e t o t h e 
l ar g e di a m et er of t h e pr o b e s a n d t h e u s e of li q ui d nitr o g e n. Wit h pri or t e c h n ol o g y, e arl y 
a p pli c ati o n s of cr y ot h er a p y r e s ult e d i n a hi g h i n ci d e n c e of p o st -pr o c e d ur e bl e e di n g, i nj ur y t o 
a dj a c e nt b o n e a n d s oft ti s s u e, r e s ulti n g i n hi g h r at e s of fr a ct ur e s a n d i nf e cti o n s. Wit h t h e 
a d v e nt of n e w cr y o a bl ati o n s y st e m s a n d n e e dl e s, m or e r e c e nt a p pli c ati o n s of cr y ot h er a p y h a v e 
d e m o n str at e d c o n si d er a bl e s u c c e s s i n di s e a s e  c o ntr ol. 3 1, 4 5  
Cr y o a bl ati o n i s m or e a d v a nt a g e o u s t h a n R F A b e c a u s e t h e a bl ati o n z o n e c a n e a sil y b e 
m o nit or e d r e al -ti m e wit h C T or M RI i m a gi n g, all o w s t h e si m ult a n e o u s u s e of m ulti pl e n e e dl e s, 
a n d i s c o m p ati bl e wit h t h e u s e of ti s s u e di s pl a c e m e nt d e vi c e s s u c h a s b all o o n s, t o all o w f or 
s af e di s pl a c e m e nt of a dj a c e nt str u ct ur e s. 3 2  
I n a d diti o n, cr y o a bl ati o n d o e s n ot r e q uir e t h e pl a c e m e nt of gr o u n di n g p a d s, t h er e b y eli mi n ati n g 
t h e pr o bl e m of gr o u n di n g p a d i nj uri e s. A fr e q u e ntl y m e nti o n e d b e n efit t o cr y o a bl ati o n o v er ot h er 
h e at -b a s e d t h er m al a bl ati v e m et h o d s li k e R F A a n d M W A i s t h e a p p ar e nt a bilit y t o pr e s er v e 
c oll a g e n o u s a n d ot h er str u ct ur al c ell ul ar ar c hit e ct ur e i n virt u all y a n y fr o z e n ti s s u e. 3 3, 3 4, 3 5 T h e 
r e a cti o n of l ar g e art eri e s a n d v ei n s t o fr e e zi n g i n sit u i s d et ail e d i n r e p ort s d e s cri bi n g 
e x p eri m e nt al cr y o g e ni c i nj ur y t o a v ari et y of m aj or bl o o d v e s s el s. 3 6, 3 7, 3 8, 3 9, 4 0 T h e l ar g e bl o o d 
v e s s el s h a v e b e e n d e m o n str at e d t o b e r e m ar k a bl y r e si st a nt t o str u ct ur al c h a n g e aft er fr e e zi n g 
a n d t h eir f u n cti o n a s a c o n d uit of bl o o d i s n ot i m p air e d. 1 9  
 
3. 2  
Pr e vi o u s Cli ni c al St u di e s L e a di n g U p t o a n d S u p p orti n g t h e Pr o p o s e d  R e s e ar c h  
 
Ullri c k et al. r e p ort e d a s eri e s of 4 p ati e nt s tr e at e d wit h cr y o a bl ati o n f or p alli ati o n of m et a st ati c 
b o n e p ai n. T hr e e of t h e f o ur p ati e nt s r e p ort e d si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n p ai n i m m e di at el y aft er 
tr e at m e nt. T h e f o urt h p ati e nt e x p eri e n c e d m or e p ai n du e t o a n i n s uffi ci e n c y fr a ct ur e w hi c h 
r e s ult e d b e c a u s e t h e t u m or w a s n ot a m e n a bl e t o p o st-pr o c e d ur e e nf or c e m e nt. 3 5  
S e w ell et al. r e p ort e d t h e u s e of M RI g ui d e d cr y o a bl ati o n f or b o n e t u m or s i n 2 0 0 2. A s eri e s of 
1 6 t u m or s w er e tr e at e d i n p ati e nt s u si n g t h e G alil Cr y o Hit S y st e m. Mil d pr o c e d ur al p ai n 
a s s o ci at e d wit h pr o b e pl a c e m e nt w a s r e p ort e d. I m m e di at e p o st o p er ati v e r e d u cti o n i n p ai n w a s 
d o c u m e nt e d. N o i m m e di at e or l o n g t er m c o m pli c ati o n s w er e r e p ort e d. E arl y r e s ult s 
d e m o n str at e d c o nti n u e d p ai n r eli ef a n d si g nifi c a nt i n cr e a s e o n t h e p ati e nt’ s q u alit y of lif e. 4 1  
C all str o m et al. e v al u at e d t h e s af et y a n d eff e cti v e n e s s of p er c ut a n e o u s cr y o a bl ati o n i n s eri e s  of 
1 4 p ati e nt s wit h m et a st ati c b o n e t u m or s f or t h e r e d u cti o n of p ai n. P ati e nt s w er e i n cl u d e d i n t h e 
st u d y if t h e y pr e s e nt e d wit h o n e or t w o p ai nf ul m et a st ati c t u m or s, h a d a s c or e of 4 or gr e at er 
o ut of 1 0 f or w or st p ai n i n 2 4 h o ur s, a n d di d n ot r e s p o n d t o or r ef u s e d r a di ati o n or 
c h e m ot h er a p y. T h e C T g ui d e d p er c ut a n e o u s cr y o a bl ati o n w a s p erf or m e d wit h o n e or m o r e 
cr y o pr o b e s ( E n d o c ar e; P er c -1 7, P er c -2 2, a n d P er c -2 4). A si n gl e pr o b e w a s u s e d f or  t u m or s 
< 3 c m a n d 2 -7 pr o b e s w er e u s e d i n l ar g er t u m or s. A 1 0 mi n ut e fr e e z e, 8 mi n ut e t h a w, a n d a 1 0 
mi n ut e fr e e z e f oll o w e d b y a fi n al t h a w w a s i nt e n d e d, h o w e v er tr e at m e nt ti m e s ulti m at el y v ari e d 
d u e t o c o v er a g e a n d pr o xi mit y of a dj a c e nt str u ct ur e s. All t u m or s i n v ol v e d b o n e wit h o st e ol yti c 
b o n e d e str u cti o n or p eri o st e al r e a cti o n a n d a s oft ti s s u e m a s s. T u m or s r a n g e d i n si z e fr o m 1 -1 1 
c m i n di a m et er. T h e m e a n cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e ti m e w a s 1 3 9 mi n ut e s ± 5 3. T h e m e a n ti m e 
r e q uir e d i n t h e C T s uit e w a s 1 8 5 mi n ut e s ± 5 6. N o m aj or c o m pli c ati o n s w er e r e p ort e d wit h t h e 

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 9  of 3 8  
 
 
 
pr o c e d ur e s. P ati e nt s w er e e v al u at e d wit h t h e Bri ef P ai n I n v e nt or y ( B PI) - S h ort F or m pri or t o 
tre at m e nt, at 4 d a y s p o st -pr o c e d ur e, w e e kl y f or t h e f oll o wi n g 4 w e e k s, a n d e v er y 2 w e e k s f or 
t ot al of 6 m o nt h s. C T or M RI w a s p erf or m e d at 4-6 w e e k s aft er t h e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e.  
Pri or t o tr e at m e nt, t h e m e a n s c or e f or w or st p ai n i n 2 4 h o ur s w a s 6. 7/ 1 0. F o ur w e e k s aft er 
tr e at m e nt t h e s c or e h a d d e cr e a s e d t o 3. 8/ 1 0 ( P =. 0 0 3), at 6 w e e k s 2. 5/ 1 0 ( P =. 0 0 1), a n d 8 
w e e k s 3. 4/ 1 0 ( P =. 0 0 7). Ei g ht y -si x p er c e nt ( 1 2) of p ati e nt s r e p ort e d at l e a st a 3 p oi nt dr o p i n 
t h eir w or st p ai n s c or e i n 2 4 h o ur s d uri n g t h e 2 4 w e e k f oll o w-u p. D ur a bl e p ai n r eli ef w a s 
r e p ort e d i n 8 0 % ( 4/ 5) p ati e nt s f oll o w e d f or 2 4 w e e k s aft er cr y o a bl ati o n. A r e d u cti o n i n t h e u s e 
of n ar c oti c s w a s r e p ort e d b y 1 0 0 % of p ati e nt s. 2 8  
F oll o wi n g t h e i niti al r e p ort of s af et y a n d effi c a c y, C all str o m et al. l at er r e p ort e d o ut c o m e s 
f oll o wi n g a m ulti c e nt er, pr o s p e cti v e st u d y of cr y o a bl ati o n f or p alli ati v e tr e at m e nt of m et a st ati c 
l e si o n s i n v ol vi n g b o n e. P ati e nt s w er e i n cl u d e d wit h 1 or 2 p ai nf ul b o n e m et a st a s e s wit h a s c or e 
of 4 or gr e at er o n a s c al e of 0 t o 1 0 r el at e d t o w or st p ai n i n t h e l a st 2 4 h o ur s, a n d w h o r ef u s e d 
or f ail e d c o n v e nti o n al tr e at m e nt ( e. g. r a di ati o n). T h e B PI w a s u s e d t o e v al u at e r e s p o n s e at 
e a c h i nt er v al f oll o wi n g tr e at m e nt. A t ot al of 6 9 t u m or s r a n gi n g i n si z e fr o m 1 t o 1 1 c m ( m e a n 
di a m et er 4. 8 c m) w e r e tr e at e d i n 6 1 p ati e nt s. Pri or t o cr y o a bl ati o n, t h e m e a n w or st p ai n i n a 2 4- 
h o ur p eri o d w a s 7. 1/ 1 0. F oll o wi n g tr e at m e nt at 1, 4, 8, a n d 2 4 w e e k s, t h e m e a n s c or e f or w or st 
p ai n i n a 2 4 -h o ur p eri o d d e cr e a s e d t o 5. 1/ 1 0, 4. 0/ 1 0, 3. 6/ 1 0, a n d 1. 4/ 1 0, r e s p e cti v el y. A 2 -p oi nt 
dr o p i n a v er a g e p ai n w a s r e p ort e d i n 6 9 % of p ati e nt s o v er t h e c o ur s e of t h e 2 4 w e e k f oll o w u p 
p eri o d. Of t h e 7 7 % of p ati e nt s r e p orti n g t h e u s e of o pi oi d a n al g e si c s pri or t h e pr o c e d ur e, 8 3 % 
r e p ort e d a r e d u cti o n i n t h e u s e of o pi oi d a n al g e si cs aft er cr y o a bl ati o n. O n e m aj or c o m pli c ati o n, 
o st e o m y eliti s at t h e sit e of a bl ati o n, w a s r e p ort e d. T h er e w a s n o si g nifi c a nt diff er e n c e i n p ai n 
s c or e s t hr o u g h o ut f oll o w u p f or t h o s e p ati e nt s w h o h a d or h a d n ot r e c ei v e d r a di ati o n pri or t o 
cr y o a bl ati o n. T h e a ut h or s c o n cl u d e d t h at p er c ut a n e o u s cr y o a bl ati o n d e m o n str at e d a n eff e cti v e 
a n d d ur a bl e m et h o d f or t h e p alli ati o n of p ai n c a u s e d fr o m m et a st ati c b o n e  t u m or s.4 2  
G alil M e di c al h a s c o n d u ct e d a n i nt er n ati o n al st u d y of cr y o a bl ati o n f or t h e p alli ati o n of p ai nf ul 
b o n e m et a st a s e s. T h e o bj e cti v e of t hi s st u d y w a s t o a s s e s s t h e f e a si bilit y of cr y o a bl ati o n i n t h e 
p alli ati o n of p ai nf ul b o n e m et a st a s e s u si n g t h e G alil M e di c al d e vi c e. St u d y s u bj e ct s r e c ei v e d 
cr y o a bl ati o n  of  1  or  2  p ai nf ul  m et a st ati c  l e si o n s a n d  h a d  f oll o w u p  a s s e s s m e nt  t hr o u g h 6  m o nt h s 
p o st a bl ati o n. T h e Bri ef P ai n I n v e nt or y ( B PI) ‐ S h ort F or m w a s utili z e d t o a s s e s s t h e s u bj e ct s’ 
p ai n  r e s p o n s e t o cr y o a bl ati o n.  A  t ot al of  2 9  s u bj e ct s  w er e  c o n s e nt e d  f or t h e st u d y,  h o w e v er,  o n e 
s u bj e ct di e d pri or t o t h e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e d a y a n d w a s o mitt e d fr o m t h e st u d y a n al y si s. A 
t ot al of 2 8 p ati e nt s w er e tr e at e d i n t h e st u d y. Si xt e e n s u bj e ct s c o m pl et e d t h e st u d y t hr o u g h t h e 
2 4 w e e k vi sit. T h e r e m ai ni n g 1 1 s u bj e ct s w er e wit h dr a w n e arl y ( n = 1) or e x pir e d d u e t o t h e ir 
o v er all  c a n c er  b ur d e n  ( n = 1 0)  pri or  t o  st u d y  c o m pl eti o n.  O n e  s u bj e ct  h a d  a n  a d diti o n al  
cr y o a bl ati o n at w e e k 2 0 d u e t o t u m or gr o wt h a n d a s s o ci at e d p ai n. T h e r at e of attriti o n d uri n g 
f oll o w  u p  i s  c o n si st e nt  wit h  t h e  C all str o m  et  al.  st u d y,  o wi n g  t o  t h e  st ag e  of  di s e a s e  a n d  
a nti ci p at e d lif e e x p e ct a n c y f or t hi s  p o p ul ati o n.  
 
T u m or s r a n g e d i n si z e fr o m 1. 3 ‐9. 5 c m i n di a m et er wit h a n a v er a g e di a m et er of 6. 0 c m. T h e 
a v er a g e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e ti m e w a s 9 7. 5 mi n ut e s ( 3 8 ‐2 0 4). O n e ( 3. 7 %) C T C A E Gr a d e 3 
c o m pli c ati o n, v a s o v a g al r e a cti o n, w a s r e p ort e d a s p o s si bl y r el at e d t o t h e pr o c e d ur e a m o n g t h e 
2 8 s u bj e ct s. T w o a d diti o n al C T C A E Gr a d e 3 c o m pli c ati o n s w er e n ot a s s o ci at e d wit h t h e d e vi c e 
or pr o c e d ur e. T h er e w a s o n e r e p ort of d e at h, u nr el at e d t o t h e di s e a s e u n d er st u d y, o c c urri n g  3 2 
d a y s  aft er  t h e  cr y o a bl ati o n  pr o c e d ur e  r el at e d  t o  r e s pir at or y  di str e s s  d u e  t o  st a p h yl o c o c c u s  
a ur e u s p n e u m o ni a. T hi s e v e nt w a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or t o h a v e n o c a u s alit y t o t h e 
pr o c e d ur e  or  st u d y  d e vi c e.  N o  r e p ort s of  m o d er at e  t o s e v er e  c o m pli c ati o n s  d u e  t o i nj ur y of  m aj or 
m ot or n er v e s, b o w el or bl a d d er w er e  r e c or d e d. 
 
T h e pri m ar y e n d p oi nt e v al u at e d t h e eff e cti v e n e s s of cr y o a bl ati o n b a s e d o n m e a s uri n g t h e pr e - 
tr e at m e nt  a n d  p o st-tr e at m e nt  “ w or st  p ai n  i n  2 4  h o ur s”  a v er a g e  p ai n  s c or e s  usi n g  t h e  B PI.  
S u bj e ct s w er e e v al u at e d wit h t h e B PI F or m pri or t o tr e at m e nt, at 1 w e e k p o st pr o c e d ur e, at 4,  7,  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 1 0  of 3 8  
 
 
 
1 2, 1 6, 2 0, a n d 2 4 w e e k s aft er tr e at m e nt. Pri or t o tr e at m e nt, t h e m e a n s c or e f or w or st p ai n i n  2 4 
h o ur s  w a s  7. 2/ 1 0.  O n e  w e e k  aft er  tr e at m e nt, t h e m e a n  s c or e  w a s  r e d u c e d t o 5. 5/ 1 0.  F o ur  w e e k s 
aft er tr e at m e nt t h e s c or e h a d d e cr e a s e d t o 4. 6/ 1 0, at 7 w e e k s 4. 1/ 1 0, at 1 2 w e e k s 3. 7/ 1 0, at 1 6 
w e e k s 4. 5/ 1 0, at 2 0 w e e k s 3. 7/ 1 0, a n d 2 4 w e e k s 3. 6/ 1 0. ( D at a o n fil e wit h G alil M e di c al)  
 
3. 3  
R ati o n al e B e hi n d t h e Pr o p o s e d  R e s e ar c h  
 
I n m a n y p ati e nt s, d e s pit e t h e a v ail a bilit y of dr u g s a n d ot h er p ai n tr e at m e nt s, eff e cti v e p ai n r eli ef 
i s u n a bl e t o b e att ai n e d. T h e arti cl e s r ef er e n c e d pr e vi o u sl y h a v e d e m o n str at e d t h at m a n y 
p ati e nt s h a v e r e c ei v e d p ai n r e li ef fr o m cr y o a bl ati o n t h er a p y, b ut f urt h er d at a i s n e e d e d wit h t h e 
G alil M e di c al cr y ot h er a p y t e c h n ol o g y i n or d er t o s u p p ort a 5 1 0 K l a b elli n g e x p a n si o n a p pli c ati o n 
wit h t h e F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) i n a c o ntr oll e d cli ni c al pr ot o c ol.  
 
4  
S T U D Y  O B J E C T I V E S 
T h e o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o a s s e s s t h e effi c a c y of cr y o a bl ati o n f or p alli ati o n of p ai nf ul 
m et a st a s e s i n p ati e nt s wit h m et a st ati c l e si o n s i n v ol vi n g b o n e w h o h a v e f ail e d, ar e n ot 
c a n di d at e s f or, or ar e n ot e x p eri e n ci n g a d e q u at e p ai n r eli ef fr o m c urr e nt p ai n t h er a pi e s ( e. g. 
r a di ati o n, a n al g e si c s). 
 
 
5  
S T U D Y  D E SI G N  
T hi s i s a m ulti c e nt er, pr o s p e cti v e, si n gl e ar m st u d y wit h s u bj e ct s s er vi n g a s t h eir o w n c o ntr ol. 
T hi s st u d y i s t o e nr oll a n d tr e at a p pr o xi m at el y 6 0 s u bj e ct s at a p pr o xi m at el y 1 0 c e nt er s i n t h e U S 
a n d i nt er n ati o n all y t o r e a c h at l e a st 4 2 e v al u a bl e s u bj e ct s at 8 w e e k s.  
P ati e nt s wit h p ai nf ul m et a st ati c l e si o n s i n v ol vi n g b o n e w h o m e et t h e eli gi bilit y crit eri a a n d w h o 
h a v e b e e n d et er mi n e d t o b e a n a p pr o pri at e c a n di d at e f or cr y o a bl ati o n t h er a p y wi ll b e off er e d 
e nr oll m e nt i nt o t h e st u d y. P ati e nt s a gr e ei n g t o p arti ci p at e will r e a d a n d si g n a n i nf or m e d 
c o n s e nt f or m a n d t h u s b e c o m e s u bj e ct s i n t h e st u d y. Tr e at m e nt will b e p erf or m e d u si n g a G alil 
M e di c al cr y o a bl ati o n s y st e m a n d G alil M e di c al cr y o a bl ati o n n e e dl e s. S u bj e ct s will h a v e o n e 
cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e a n d will b e f oll o w e d f or u p t o 6 m o nt h s f or p alli ati o n of p ai n, q u alit y of 
lif e a n d a n al g e si c u s a g e. B a s eli n e a n d f oll o w-u p d at a will b e c oll e ct e d f or e a c h s u bj e ct vi a a 
w e b -b a s e d el e ctr o ni c d at a c ol l e cti o n t o ol. 
St u d y vi sit s i n cl u d e a s cr e e ni n g vi sit, a cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e vi sit a n d f oll o w -u p vi sit s at 1, 4, 
8, 1 2, 1 6, 2 0, a n d 2 4 w e e k s p o st cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e. S e e s e cti o n 8 f or s p e cifi c 
r e q uir e m e nt s at e a c h of t h e s e vi sit s. 
 
5. 1  Pri m ar y Eff e cti v e n e s s  E n d p oi nt  
 
T h e pri m ar y e n d p oi nt f or t hi s st u d y will b e m e a s ur e d a s f oll o w s: i m pr o v e m e nt i n s elf -r e p ort e d 
p ai n s c or e s d efi n e d b y ≥ 2 p oi nt r e d u cti o n i n w or st p ai n i n t h e l a st 2 4 h o ur s u si n g t h e Bri ef P ai n 
I n v e nt or y ( B PI) fr o m b a s eli n e t o 8 w e e k s. A m e a n diff er e n c e of 2 p oi nt s r e d u cti o n i s c o n si d er e d 
cli ni c all y si g nifi c a nt.  
 
5. 2  S af et y  E n d p oi nt s  
 
T h e  s af et y  e n d p oi nt  f or t hi s st u d y  i s t o a s s e s s  t h e i n ci d e n c e a n d  s e v erit y  of  pr o c e d ur e  or  d e vi c e - 
r el at e d a d v er s e e v e nt s.  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 1 1  of 3 8  
 
 
 
5. 3  Ot h er  A s s e s s m e nt s  
 
Ot h er a s s e s s m e nt s f or t hi s st u d y will i n cl u d e:  
•  
A r e s p o n d er a n al y si s will b e c o n d u ct e d. A r e s p o n d er i s d efi n e d a s a s u bj e ct  h a vi n g  
≥ 2 p oi nt r e d u cti o n i n t h e w or st p ai n s c or e i n t h e l a st 2 4 h o ur s u si n g t h e B PI a n d n o 
m or e t h a n 2 5 % i n cr e a s e i n m e di c ati o n u s e ( m or p hi n e e q ui v al e nt) fr o m b a s eli n e t o 8 
w e e k s  
•  
Q u alit y of Lif e ( Q o L) a s m e a s ur e d b y t h e o v er all B PI p ai n i nt erf er e n c e a v er a g e 
s c or e fr o m b a s eli n e t o 1, 4, 8, 1 2, 1 6, 2 0, a n d 2 4 w e e k s aft er  cr y o a bl ati o n  
•  
C h a n g e i n p h y si c al f u n cti o n a s m e a s ur e d b y K ar n of s k y P erf or m a n c e St at u s ( K P S) 
fr o m b a s eli n e t o 1, 4, 8, 1 2, 1 6, 2 0, a n d 2 4 w e e k s aft er cr y o a bl ati o n 
•  
A d diti o n al t h er a pi e s f or p er si st e nt/r e c urr e nt p ai n a s s o ci at e d wit h t h e i n d e x t u m or 
u n d er st u d y or n e w b o n e m et a st a s e s t hr o u g h 2 4  w e e k s  
•  
C h a n g e i n a n al g e si c m e di c ati o n s ( m or p hi n e e q ui v al e nt d ail y d o si n g a n d N S AI D 
u s e) fr o m b a s eli n e t o 1, 4, 8, 1 2, 1 6, 2 0, a n d 2 4 w e e k s aft er  cr y o a bl ati o n  
•  
Diff er e n c e i n w or st p ai n s c or e s fr o m b a s eli n e t o 1, 4, 1 2, 1 6, 2 0, a n d 2 4 w e e k s aft er 
cr y o a bl ati o n a s m e a s ur e d o n t h e n u m eri c 0 t o 1 0 B PI  s c al e  
•  
Diff er e n c e i n a v er a g e p ai n s c or e s fr o m b a s eli n e t o 1, 4, 8, 1 2, 1 6, 2 0, a n d 2 4 w e e k s 
aft er cr y o a bl ati o n a s m e a s ur e d o n t h e B PI n u m eri c r ati n g  s c al e  
•  
S elf -a s s e s s e d O v er all Tr e at m e nt Eff e ct ( O T E) at 1,  4, 8, 1 2, 1 6, 2 0, a n d 2 4 w e e k s 
aft er cr y o a bl ati o n  
 
5. 4  
T u m or C h ar a ct eri sti c s  
 
T u m or c h ar a ct eri sti c s will i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o:  
•  
Hi st ol o g y of pri m ar y  c a n c er  
•  
Pr o of of  m et a st a s e s  
•  
L o c ati o n of t h e i n d e x  t u m or 
•  
Si z e of t h e i n d e x t u m or  
 
6  
S T U D Y  T R E A T M E N T S  
 
6. 1  Cr y o a bl ati o n  Tr e at m e nt  
 
F or cr y o a bl ati o n i n t h e p alli ati o n of p ai nf ul b o n e m et a st a s e s, s u bj e ct pr e p ar ati o n, a n e st h e si a, 
i ntr a-o p er ati v e m o nit ori n g, a n d p o st o p er ati v e m a n a g e m e nt ar e i d e nti c al t o t h o s e of st a n d ar d 
cr y o a bl ati o n r o uti n el y p erf or m e d at all cli n i c al c e nt er s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y. 
 
6. 2  
S u bj e ct  E nr oll m e nt  
 
T o mi ni mi z e s el e cti o n bi a s wit hi n t h e e nr oll e d s u bj e ct p o p ul ati o n, p arti ci p ati o n i n t h e st u d y i s t o 
b e off er e d t o all eli gi bl e p ati e nt s o n a c o n s e c uti v e b a si s a s t h e y pr e s e nt t o t h e p h y si ci a n at t h e 
sit e. E a c h st u d y sit e will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g t o i n cl u d e mi ni m al h e alt h i nf or m ati o n 
r e g ar di n g e a c h n o n-e nr olli n g p ati e nt ( e. g., s e x, a g e, r e a s o n f or n ot e nr olli n g, et c.). A s t h e n o n - 
e nr oll e d p ati e nt s will n ot si g n a n i nf or m e d c o n s e nt f or m t h e  d at a c oll e ct e d will n ot i n cl u d e 
p er s o n all y i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n ( a s d efi n e d i n 4 5 C F R 1 6 4. 5 1 4).  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 1 2  of 3 8  
 
 
 
P ati e nt s w h o wi s h t o p arti ci p at e i n t hi s st u d y a n d si g n a writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m will b e 
c o n si d er e d t o b e e nr oll e d i n t h e st u d y a n d will b e a s si g n e d a u ni q u e s u bj e ct i d e ntifi er n u m b er t o 
b e u s e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
 
6. 3  S u bj e ct Wit h dr a w al  
 
S u bj e ct s m a y wit h dr a w fr o m t hi s st u d y at a n y ti m e, wit h or wit h o ut a r e a s o n, wit h o ut pr ej u di c e 
t o f urt h er tr e at m e nt. I n v e sti g at or s s h o ul d m a k e e v er y eff ort wit hi n t h e b o u n d s of s af et y a n d 
s u bj e ct c h oi c e t o h a v e e a c h s u bj e ct c o m pl et e t h e st u d y. If a s u bj e ct d o e s n ot r et ur n f or a 
s c h e d ul e d vi sit, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o c o nt a ct t h e s u bj e ct. I n a n y cir c u m st a n c e, e v er y 
eff ort s h o ul d b e m a d e t o  d o c u m e nt t h e s u bj e ct’ s o ut c o m e, if p o s si bl e. T h e i n v e sti g at or s h o ul d 
i n q uir e a b o ut t h e r e a s o n f or wit h dr a w al; r e q u e st t h e s u bj e ct r et ur n f or a fi n al vi sit, if a p pli c a bl e 
a n d f oll o w -u p wit h t h e s u bj e ct r e g ar di n g a n y u nr e s ol v e d a d v er s e e v e nt s. A s p o s si bl e, t h e 
r e a s o n( s) f or wit h dr a w al (if gi v e n) will b e r e c or d e d. 
If t h e s u bj e ct wit h dr a w s fr o m t h e st u d y a n d al s o wit h dr a w s c o n s e nt f or di s cl o s ur e of f ut ur e 
i nf or m ati o n, n o f urt h er e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d f or t h e st u d y a n d n o a d diti o n al d at a 
s h o ul d b e c ol l e ct e d. T h e s p o n s or m a y r et ai n a n d c o nti n u e t o u s e a n y d at a c oll e ct e d b ef or e 
s u c h wit h dr a w al of c o n s e nt.  
 
6. 4  
Ri s k s  
 
P ot e nti al ri s k s of b o n e t u m or cr y o a bl ati o n i n t h e i ntr a o p er ati v e/ e arl y p o st o p er ati v e p eri o d 
i n cl u d e bl e e di n g, i nf e cti o n, fr a ct ur e, n er v e i nj ur y, s ki n i nj ur y ( b ur n/fr o st bit e) a n d i nj ur y t o 
a dj a c e nt ti s s u e s or or g a n s.  
P ot e nti al d el a y e d ri s k s of cr y o a bl ati o n i n cl u d e c o m pli c ati o n s t h at m a y l e a d t o d e at h. A li st of 
a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s m a y b e f o u n d u n d er A p p e n di x B. T h er e m a y b e u nf or e s e e n 
c o m pl i c ati o n s, a n d ot h er c o m pli c ati o n s m a y o c c ur i n t h e l o c ati o n of t h e t u m or tr e at e d b y 
cr y o a bl ati o n.  
 
6. 5  
P ot e nti al  B e n efit s  
 
Cr y o a bl ati o n i s a n F D A -cl e ar e d tr e at m e nt m o d alit y f or t h e a bl ati o n of c a n c er o u s or m ali g n a nt 
ti s s u e a n d b e ni g n t u m or s, a n d p alli ati v e i nter v e nti o n. P ot e nti al b e n efit s of cr y o a bl ati o n f or t h e 
p alli ati o n of p ai nf ul b o n e m et a st a si s i n cl u d e t h e r e d u cti o n of p ai n a n d t h e r e d u cti o n of p ai n 
m e di c ati o n. Ot h er b e n efit s m a y i n cl u d e a r e d u cti o n i n ot h er tr e at m e nt m et h o d s f or p ai n c o ntr ol.  
 
6. 6  
St u d y  S u p pl i e s 
 
St u d y sit e s will u s e G alil M e di c al’ s c o m m er ci all y a v ail a bl e Vi s u al -I C E Cr y o a bl ati o n S y st e m a n d 
n e e dl e s l a b el e d f or u s e f or t hi s st u d y. A R e g ul at or y D o c u m e nt s bi n d er will b e pr o vi d e d t o e a c h 
sit e. Q u e sti o n n air e s, s u bj e ct i n str u cti o n s a n d a p pli c a bl e w or k s h e et s will al s o b e pr o vi d e d t o 
e a c h sit e, if a p pli c a bl e. T h e st u d y m o nit or s h o ul d b e c o nt a ct e d f or a n y i s s u e s r el at e d t o t h e s e 
st u d y s u p pli e s. Cr y o a bl ati o n n e e dl e s ar e s u p pli e d i n si n gl e u s e, st erili z e d p a c k a g e s. O n c e 
o p e n e d, t h e y s h o ul d b e u s e d i m m e di at el y f or t h e c urr e nt pr o c e d ur e or di s c ar d e d. St or e 
cr y o a bl ati o n n e e dl e s a c c or di n g t o t h e r e c o m m e n d ati o n s o n t h e c o m m er ci al p a c k a gi n g.  
 
6. 7  
P ai n M e di c ati o n s a n d N o n -dr u g  T h er a pi e s  
 
P ai n m e di c ati o n u s e, s p e cifi c all y o pi oi d m e di c ati o n s a n d n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s 
( N S AI D), b ot h pr e s cri pti o n a n d o v er t h e c o u nt er ( O T C) s h all b e d o c u m e nt e d. D et ail e d s p e cifi c s 
wit h r e g ar d s t o m e di c ati o n n a m e, d o s e, fr e q u e n c y, a n d r e a s o n will b e c oll e ct e d r e g ar di n g p ai n 
m e di c ati o n u s a g e at t h e ti m e of s cr e e ni n g a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y. T h e t ot al m e di c ati o n u s e d  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 1 3  of 3 8  
 
 
 
i n t h e i m m e di at e 2 4 h o ur s pri or t o t h e vi sit will b e r e c or d e d. I n t h e e v e nt of d e at h or t h e s u bj e ct 
i s l o st t o f oll o w u p, t h e l a st k n o w n 2 4 h o ur p eri o d i nt a k e of o pi oi d or N S AI D m e di c ati on will b e 
c oll e ct e d if k n o w n. O pi oi d m e di c ati o n s will b e c o n v ert e d t o m or p hi n e e q ui v al e nt d o s e s f or 
c o m p ari s o n a n d e v al u ati o n p ur p o s e s. 4 3 S e e A p p e n di x E f or I n str u cti o n s f or M or p hi n e 
E q ui v al e nt D ail y D o s e ( M E D D) c o n v er si o n.  
S u p pl e m e nt al tr e at m e nt w hi c h, i n  t h e i n v e sti g at or’ s o pi ni o n, b e c o m e s n e c e s s ar y d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y m u st n ot b e d e ni e d t o t h e s u bj e ct. If t hi s s u p pl e m e nt al tr e at m e nt i s 
d e s cri b e d a s a t h er a p y e x pr e s sl y n ot p er mitt e d, t h e s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m a y 
n e e d t o b e di s c o nti n u e d d u e t o n o n -p er mitt e d c o n c urr e nt t h er a p y. Pl e a s e r ef er t o s e cti o n 8. 4 
f or i nf or m ati o n o n s p e cifi c s u p pl e m e nt al tr e at m e nt s f or t hi s pr ot o c ol. 
 
7  
S U B J E C T  P O P U L A TI O N  
 
7. 1  S u bj e ct S el e cti o n  
 
T hi s st u d y c a n f ulfill it s o bj e cti v e s o nl y if a p pr o pri at e s u bj e ct s a r e e nr oll e d. T h e f oll o wi n g 
eli gi bilit y crit eri a ar e d e si g n e d t o s el e ct s u bj e ct s f or w h o m cr y o a bl ati o n t h er a p y i s c o n si d er e d 
a p pr o pri at e. All r el e v a nt m e di c al a n d n o n -m e di c al c o n diti o n s s h o ul d b e t a k e n i nt o 
c o n si d er ati o n w h e n d e ci di n g w h et h er cr y o a bl ati o n t h er a p y i s s uit a bl e f or a p arti c ul ar s u bj e ct.  
 
7. 2  
I n cl u si o n Crit eri a  
 
Eli gi bl e s u bj e ct s f or t hi s st u d y m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
7. 2. 1  1 8 y e ar s of a g e or  ol d er  
7. 2. 2  M et a st ati c di s e a s e i n v ol vi n g b o n e wit h m et a st ati c di s e a s e pr e vi o u sl y c o nfir m e d b y pri or 
bi o p s y;  
or  
M et a st ati c di s e a s e i n v ol vi n g b o n e pr e vi o u sl y c o nfir m e d o n i m a gi n g ( e. g. C T or M RI) wit h 
k n o w n ( bi o p si e d) pri m ar y di s e a s e ( pri m ar y b o n e c a n c er i s e x cl u d e d)  
7. 2. 3  C urr e nt a n al g e si c t h er a pi e s h a v e f ail e d, t h e s u bj e ct i s n ot a c a n di d at e f or, O R t h e 
s u bj e c t i s n ot e x p eri e n ci n g a d e q u at e p ai n r eli ef fr o m c urr e nt p ai n t h er a pi e s ( e. g. 
r a di ati o n, a n al g e si c s) 
7. 2. 4  T h e ‘ w or st p ai n’ i n t h e l a st 2 4 h o ur s m u st b e r e p ort e d t o b e 4 or a b o v e o n a s c al e of 0 
( n o p ai n) t o 1 0 ( p ai n a s b a d a s s u bj e ct c a n i m a gi n e) 
7. 2. 5  P ai n m u st b e fr o m o n e p ai nf ul m et a st ati c l e si o n i n v ol vi n g t h e b o n e t h at i s a m e n a bl e t o 
cr y o a bl ati o n wit h C T ( a d diti o n al l e s s p ai nf ul m et a st ati c sit e s m a y b e  pr e s e nt)  
7. 2. 6  Cr y o a bl ati o n s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 1 4 d a y s of s cr e e ni n g  vi sit  
7. 2. 7  If t a ki n g h or m o n al t h er a p y, u s e s h o ul d b e st a bl e ( n o c h a n g e s wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e 
cr y o a bl ati o n  pr o c e d ur e)  
7. 2. 8  K ar n of s k y P erf or m a n c e St at u s ( K P S) s c or e  ≥6 0  
7. 2. 9  Lif e e x p e ct a n c y ≥ 3  m o nt h s  
7. 2. 1 0  N o d e bilit ati n g m e di c al or p s y c hi atri c ill n e s s t h at w o ul d pr e cl u d e gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt 
or r e c ei vi n g o pti m al tr e at m e nt a n d  f oll o w-u p  
7. 2. 1 1  K n o w n c o a g ul o p at h y or bl e e di n g di s or d er s ar e  c o ntr oll e d  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 1 4  of 3 8  
 
 
 
7. 3  
E x cl u si o n  Crit eri a  
 
S u bj e ct s n ot eli gi bl e f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y i n cl u d e t h o s e w h o h a v e a n y of t h e f oll o wi n g:  
7. 3. 1  Pri m ar y c a n c er i s l e u k e mi a, l y m p h o m a, or  m y el o m a  
7. 3. 2  T u m or i n v ol v e s a w ei g ht -b e ari n g l o n g b o n e of t h e l o w er e xtr e mit y wit h t h e t u m or 
c a u si n g > 5 0 % l o s s of c orti c al  b o n e  
7. 3. 3  H a s u n d er g o n e pri or s ur g er y at t h e t u m or sit e or t h e i n d e x t u m or h a s u n d er g o n e 
pr e vi o u s s ur g er y or a bl ati o n  tr e at m e nt 
7. 3. 4  Pri or r a di ati o n t h er a p y of t h e i n d e x t u m or < 3 w e e k s pri or t o t h e s cr e e ni n g  vi sit  
7. 3. 5  I n d e x t u m or c a u si n g cli ni c al or r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of s pi n al c or d or c a u d a e q ui n a 
c o m pr e s si o n/ eff a c e m e nt  
7. 3. 6  A nti ci p at e d tr e at m e nt of t h e i n d e x t u m or t h at w o ul d r e q uir e i c e b all  f or m ati o n wit hi n 0. 5 
c m of t h e s pi n al c or d, br ai n, ot h er criti c al n er v e str u ct ur e, l ar g e a b d o mi n al v e s s el 
( p o s si bl y a c hi e v e d wit h a d diti o n al m a n e u v er s s u c h a s h y dr o di s s e cti o n)  
7. 3. 7  I n d e x t u m or i n v ol v e s t h e s k ull  
7. 3. 8  C urr e ntl y pr e g n a nt, n ur si n g, or wi s hi n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e  st u d y  
7. 3. 9  S eri o u s m e di c al ill n e s s, i n cl u di n g a n y of t h e f oll o wi n g: u n c o ntr oll e d c o n g e sti v e h e art 
f ail ur e, u n c o ntr oll e d a n gi n a, m y o c ar di al i nf ar cti o n, c er e br o v a s c ul ar e v e nt wit hi n 6 
m o nt h s pri or t o t h e s cr e e ni n g  vi sit  
7. 3. 1 0  C o n c urr e nt p arti ci p at i o n i n ot h er st u di e s t h at c o ul d aff e ct t h e pri m ar y e n d p oi nt  
 
8  
S T U D Y  P R O C E D U R E S  
T h e st u d y s c h e d ul e of e v e nt s a n d t h e s p e cifi c pr o c e d ur e s p erf or m e d at e a c h vi sit ar e s h o w n i n 
T a bl e 1, S c h e d ul e of E v e nt s. E a c h s u bj e ct will u n d er g o a t ot al of 9 vi sit s, i n cl u di n g a s cr e e ni n g 
vi sit, t h e pr o c e d ur e vi sit, 7 p o st -o p er ati v e vi sit s. I n t h e e v e nt t h e s u bj e ct i s n ot a bl e t o r et ur n f or 
offi c e f oll o w u p vi sit s, t h e f oll o w u p a s s e s s m e nt m a y b e c o n d u ct e d vi a t el e p h o n e. M or e vi sit s 
m a y b e r e q uir e d if m e di c all y  n e c e s s ar y.  
 
T h e  r e m ai n d er of t hi s p a g e i s i nt e nti o n all y bl a n k 

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 1 5 of 3 8  
 
 
 
 
 
T a bl e 1: S c h e d ul e of St u d y E v e nt s  
 
 
 
 
 
Pr o c e d ur e s  
 
 
 
S cr e e ni n g  
B a s eli n e 
A s s e s s m e nt b  
( wit hi n 2 4 hr s 
of cr y o)  
 
 
 
Pr o c e d ur e a  
 
 
W 1
d  
± 5 d a y s  
 
 
W 4
d  
± 1 2 d a y s  
 
 
W 8
d  
± 1 2 d a y s  
 
 
W 1 2
d  
± 1 2 d a y s  
 
 
W 1 6
d  
± 1 2 d a y s  
 
 
W 2 0 d  
± 1 2 d a y s  
 
 
W 2 4 
d, e  
± 1 2 d a y s  
I nf or m e d C o n s e nt 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I n cl u si o n/ E x cl u si o n 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
M e di c al C o m or bi diti e s  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T ar g et e d M e di c al Hi st or y  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p hi c s  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P ai n M e di c ati o n A s s e s s m e nt  
X c  
X  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
K P S  
X c  
X  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
B PI -S F Q u e sti o n # 3  
X c  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B PI -S F  
 
X  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
T u m or c h ar a ct eri sti c s  
 
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
Cr y o a bl ati o n Pr o c e d ur e  
 
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
S af et y A s s e s s m e nt s  
 
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
a T h e pr o c e d ur e i s r e c o m m e n d e d t o b e p erf or m e d wit hi n  1 4 d a y s of t h e s cr e e ni n g vi sit.  
b T h e B a s eli n e A s s e s s m e nt s h o ul d b e c o m pl et e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o t h e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e. E v al u ati o n of t h e i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a s h o ul d b e r e - 
e v al u at e d pri or t o t h e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e t o e n s ur e crit eri a ar e m et.  
c I n t h e e v e nt t h e s cr e e ni n g vi sit i s c o m pl et e d wit hi n 2 4 h o ur s of t h e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e, a s e p ar at e B PI-S F # 3 i s n ot r e q uir e d. C o m pl et e t h e B PI -S F, K P S, a n d P ai n 
M e di c ati o n A s s e s s m e nt p er t h e B a s eli n e A s s e s s m e nt r e q uir e m e nt.  
d I n t h e e v e nt a s u bj e ct i s u n a bl e t o r et ur n f or a s c h e d ul e d offi c e vi sit f oll o w u p, t h e vi sit m a y b e c o n d u ct e d vi a t el e p h o n e.  
e W e e k 2 4/ St u d y C o m pl eti o n or E arl y T er mi n ati o n  
 

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 1 6  of 3 8  
 
 
 
8. 1  
S cr e e ni n g  
 
T h e s cr e e ni n g p eri o d b e gi n s aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d. T h e s cr e e ni n g vi sit 
all o w s t h e i n v e sti g at or t o a s s e s s a s u bj e ct’ s eli gi bilit y f or t hi s st u d y. M e di c al r e c or d s fr o m pri or 
t o t h e si g n e d i nf or m e d c o n s e nt d at e m a y b e u s e d t o c o nfir m eli gi bility.  
T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e c oll e ct e d:  
•  
B PI - Q u e sti o n 3 o nl y ( w or st p ai n i n l a st 2 4  h o ur s)  
•  
K P S  
•  
C o m or bi diti e s  
•  
D e m o gr a p h y  
•  
T ar g et e d m e di c al  hi st or y  
•  
R e vi e w i n cl u si o n/ e x cl u si o n  crit eri a  
•  
D o c u m e nt ati o n of p ai n m e di c ati o n ( o pi oi d a n d/ or N S AI D) a n d r e a s o n f or u s e  
 
8. 2  
B a s eli n e  
 
T h e f oll o wi n g it e m s will b e c o m pl et e d wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o t h e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e a n d 
will s er v e a s b a s eli n e i nf or m ati o n f or all a p pli c a bl e pr ot o c ol dir e ct e d e v al u ati o n s.  
•  
B PI  Q u e sti o n n air e  
•  
K P S  
•  
D o c u m e nt ati o n of p ai n m e di c ati o n ( o pi oi d a n d/ or N S AI D) a n d r e a s o n f or u s e  
 
8. 3  
Cr y o a bl ati o n  Pr o c e d ur e  
 
Pr e -pr o c e d ur e l a b s m a y b e p erf or m e d p er i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e. It i s r e c o m m e n d e d t h e 
cr y o a bl ati o n b e p erf or m e d wit hi n 1 4 d a y s of t h e s cr e e ni n g vi sit. E xt e n si o n b e y o n d t hi s 
ti m efr a m e m a y b e n e c e s s ar y si n c e t hi s i s a c hr o ni c all y ill p o p ul ati o n.  
T y pi c all y, t w o fr e e z e -t h a w c y cl e s will b e u s e d. T h e cr y o a bl ati o n n e e dl e s will u s e c o m pr e s s e d 
ar g o n g a s t hr o u g h t h e J o ul e -T h o m s o n eff e ct t o pr o d u c e e xtr e m el y l o w t e m p er at ur e s wit hi n t h e 
t ar g et t um or( s). A nti bi oti c s ( p er sit e st a n d ar d of c ar e) m a y b e gi v e n at t h e i n v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n.  
T h e f oll o wi n g d at a will b e c oll e ct e d at t h e ti m e of t h e pr o c e d ur e or pri or t o di s c h ar g e, a s 
a p pli c a bl e:  
•  T u m or l o c ati o n a n d  d e s cri pti o n  
•  T u m or si z e m e a s ur e d b y t w o  m et h o d s:  
o  3 -di m e n si o n al m e a s ur e m e nt s ( c m)  a n d  
o  Gr e at e st tr a n s -a xi al di a m et er  ( c m) 
•  N u m b er a n d t y p e of cr y o a bl ati o n n e e dl e s u s e d  
•  Fr e e z e a n d t h a w ti m e s, p er  c y cl e  
•  E sti m ati o n of % t u m or a bl ati o n d uri n g  pr o c e d ur e  
•  C o n c o mit a nt  pr o c e d ur e s  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 1 7  of 3 8  
 
 
 
•  N u m b er a n d t y p e of i ntr a o p er ati v e  c o m pli c ati o n( s)  
o  S e v erit y of  c o m pli c ati o n( s)  
•  D ur ati o n of h o s pit al  a d mitt a n c e/ st a y  
•  S af et y  a s s e s s m e nt s  
 
8. 3. 1  Cr y o a bl ati o n N e e dl e  T e sti n g  
B ef or e a n e st h e si a i n d u c e m e nt of t h e s u bj e ct, all cr y o a bl ati o n n e e dl e s s h o ul d b e t e st e d i n 
a c c or d a n c e wit h t h e G alil M e di c al cr y o a bl ati o n s y st e m U s er M a n u al t o c o nfir m t h eir fr e e zi n g 
f u n cti o n a n d str u ct ur al i nt e grit y. 
8. 3. 2  Cr y o a bl ati o n N e e dl e Pl a c e m e nt  
A G alil M e di c al cr y o a bl ati o n s y st e m will b e u s e d p er t h e m a n uf a ct ur er’ s g ui d eli n e s. G alil 
M e di c al’ s cr y o a bl ati o n n e e dl e s will b e pl a c e d u si n g i m a g e g ui d a n c e i n a p att er n n e c e s s ar y 
t o f ull y fr e e z e t h e t ar g et t u m or. I m a g e-g ui d e d a bl ati o n of b o n e m et a st a s e s m a y b e 
p erf or m e d u n d er g e n er al a n e st h e si a or m o d er at e s e d ati o n.  
8. 3. 3  Fr e e zi n g  Pr o c e d ur e  
O n c e fr e e zi n g h a s b e e n i niti at e d, t h e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e will b e m o nit or e d wit h i m a gi n g 
t o vi s u ali z e i c e b all gr o wt h, t o e n s ur e t h e a bl ati o n z o n e i s a d e q u at el y fr o z e n a n d a dj a c e nt 
a n at o mi c al str u ct u r e s ar e pr ot e ct e d. A s t h e fr e e zi n g c o nti n u e s, t h e i c e f or m ati o n s fr o m 
e a c h of t h e cr y o a bl ati o n n e e dl e s c o al e s c e s o t h e t ar g et e d p orti o n s of t h e a bl ati o n z o n e ar e 
fr o z e n. T hr o u g h o ut t h e p h a s e s of t h e pr o c e d ur e, t h e a bl ati o n z o n e s h o ul d b e m o nit or e d 
u n d er i m a gi n g g ui d a n c e at i nt er v al s d e e m e d a p pr o pri at e b y t h e i n v e sti g at or. T y pi c all y 
w h e n t h e l e a di n g e d g e of t h e i c e h a s r e a c h e d at l e a st 5 m m b e y o n d t h e t u m or p eri p h er y, 
t h e fr e e zi n g pr o c e s s s h o ul d b e st o p p e d. T y pi c all y, t w o fr e e z e-t h a w c y cl e s s h o ul d b e 
utili z e d. Fr e e z e a n d t h a w c y cl e ti m e s m a y v ar y d e p e n di n g o n t h e si z e a n d i c e b all c o v er a g e 
of t h e t u m or a n d pr o xi mit y t o a dj a c e nt criti c al str u ct ur e s. P a s si v e or a cti v e t h a w s h o ul d b e 
c arri e d o ut b et w e e n fr e e z e c y cl e s. F oll o wi n g t h e l a st fr e e z e c y cl e, a bri ef a cti v e t h a w 
s h o ul d b e utili z e d pri or t o att e m pti n g t o r e m o v e t h e  n e e dl e( s).  
T h e l o w -d e n sit y c h a n g e s wit hi n t h e ti s s u e s h o ul d b e m e a s ur e d t o a p pr o xi m at e t h e si z e of 
t h e a bl at e d r e gi o n. H e m o d y n a mi c m o nit ori n g s h o ul d b e d o n e i n c o m pli a n c e wit h n ati o n al 
a n d l o c al st a n d ar d s.  
 
8. 4  
R e c urr e nt T u m or P ai n/ N e w T u m or  P ai n  
 
A d diti o n al t ar g et e d t h er a pi e s ( cr y o a bl ati o n, R F A, M W A, HI F U, r a di ati o n, s ur g er y, et c.) ar e n ot 
p er mitt e d o n a n i n d e x t u m or p er t hi s pr ot o c ol. If t h e i n v e sti g at or f e el s a d diti o n al t ar g et e d 
t h er a p y i s a p pr o pri at e, t h e s u bj e ct will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y.  
If a n e w p ai nf ul t u m or i s i d e ntifi e d d uri n g t h e f oll o w-u p p eri o d, t ar g et e d t h er a pi e s ( cr y o a bl ati o n, 
R F A, M W A, HI F U, r a di ati o n, s ur g er y, et c.) ar e p er mitt e d, pr o vi d e d t h at t h e r e gi o n of i d e ntifi a bl e 
p ai n m a y b e cl e arl y di sti n g ui s h e d fr o m t h e r e gi o n/t u m or tr e at e d d uri n g t h e i niti al cr y o a bl ati o n 
pr o c e d ur e.  
Ot h er t h er a pi e s, i n cl u di n g p ai n m e di c ati o n s a n d c h e m ot h er a p y ar e p er mitt e d.  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 1 8  of 3 8  
 
 
 
8. 5  
W e e k s 1, 4, 8, 1 2, 1 6, 2 0, a n d 2 4 P o st -Pr o c e d ur e  F oll o w -u p  
 
I n t h e e v e nt t h at a s u bj e ct c a n n ot r et ur n f or a n offi c e vi sit, t h e s u bj e ct s s h o ul d b e c o nt a ct e d b y 
t el e p h o n e. S u bj e ct s will b e a s s e s s e d at t h e a b o v e i nt er v al s t o c o m pl et e t h e f oll o wi n g 
a s s e s s m e nt s:  
•  B PI  
•  P ai n m e di c ati o n ( o pi oi d a n d/ or N S AI D) a n d r e a s o n f or u s e i n t h e pri or 2 4 h o ur s pri or t o t h e 
vi sit  
•  K P S  
•  A d diti o n al n e w b o n e  m et a st a s e s  
•  O v er all t u m or b ur d e n  
•  A n y a d diti o n al t h er a pi e s t h e s u bj e ct m a y h a v e st art e d f or b o n e m et a st a s e s (i n d e x t u m or or 
n e w  m et a st a s e s)  
•  S af et y  A s s e s s m e nt  
8. 6  
St u d y C o m pl eti o n or E arl y  T er mi n ati o n  
 
T h e 2 4 w e e k vi sit will b e t h e fi n al vi sit f or s u bj e ct s u n d er g oi n g a si n gl e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e. 
S u bj e ct s w h o r e q u e st E arl y T er mi n ati o n fr o m t h e st u d y will b e a s k e d t o r et ur n f or a fi n al vi sit t o 
c o m pl et e t h e a b o v e a s s e s s m e nt s if p o s si bl e.  
S u bj e ct s m a y b e c o n si d er e d “l o st t o f oll o w -u p” aft er 3 u n s u c c e s sf ul att e m pt s t o c o nt a ct 
t h e s u bj e ct wit h o n e c o nt a ct b ei n g a r e gi st er e d l ett er t o t h e l a st k n o w n a d dr e s s of t h e 
s u bj e ct.  Sit e  s h o ul d  d o c u m e nt  all  att e m pt s  t o c o nt a ct  t h e s u bj e ct  i n t h e s o ur c e  d o c u m e nt s.  
 
9  
A S S E S S M E N T S  
 
9. 1  D e m o gr a p h y  
 
D e m o gr a p hi c i nf or m ati o n will b e c oll e ct e d fr o m t h e s u bj e ct d uri n g t h e s cr e e ni n g vi sit. T h e 
i nf or m ati o n will c o n si st of a g e at t h e ti m e of e nr oll m e nt, r a c e, et h ni cit y a n d g e n d er. 
 
9. 2  T ar g et e d M e di c al  Hi st or y  
 
T ar g et e d m e di c al hi st or y i nf or m ati o n m u st b e o bt ai n e d fr o m e a c h s u bj e ct e nt eri n g t h e 
st u d y. O bt ai ni n g a c c ur at e m e di c al hi st or y i s n e c e s s ar y t o e n s ur e d o c u m e nt e d 
b a s eli n e h e alt h st at u s a n d t o e n s ur e t h at s u bj e ct s m e et st u d y e ntr y crit eri a.  
 
9. 3  Bi o p s y  
 
A bi o p s y of a t u m or( s) i n t h e b o n e( s) m et a st a si z e d fr o m a n ot h er pri m ar y di s e a s e m a y 
b e o bt ai n e d at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g i n v e sti g at or p er hi s/ h er st a n d ar d pr a cti c e.  
 
9. 4  P ai n S c al e a n d Q u alit y of  Lif e  
 
T h e Bri ef P ai n I n v e nt or y ( B PI) S h ort F or m i s a st a n d ar di z e d s c al e f or c o n si st e ntl y 
c a pt uri n g p ati e nt r e p ort e d s y m pt o m a s s e s s m e nt s.  T hi s t w o -p a g e f or m u s e s 
n u m eri c al r ati n g s c al e s t o m e a s ur e b ot h p ai n s e v erit y a n d t h e r e s ulti n g f u n cti o n al 
i nt erf er e n c e c a u s e d b y p ai n. T h e B PI pr o vi d e s a li st of d e s cri pt or s t o h el p t h e p at i e nt s 

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 1 9  of 3 8  
 
 
 
r e p ort t h e p ai n. S u bj e ct s r at e t h e p ai n at it s “ w or st,” “l e a st,” a n d “ a v er a g e” i n t h e l a st 
2 4 h o ur s, a s w ell a s “ n o w,” u si n g a n u m eri c al r ati n g s c al e t h at r a n g e s fr o m 0 ( n o p ai n) 
t o 1 0 ( p ai n a s b a d a s y o u c a n i m a gi n e). S u bj e ct s r ate t h e a m o u nt of i nt erf er e n c e fr o m 
p ai n o n a s c al e of 0 ( d o e s n ot i nt erf er e) t o 1 0 ( c o m pl et el y i nt erf er e s) r e g ar di n g t h e 
f oll o wi n g ar e a s: g e n er al a cti vit y, m o o d, w al ki n g a bilit y, n or m al w or k, r el ati o n s wit h 
ot h er p e o pl e, sl e e p, a n d e nj o y m e nt of lif e. 4 4 S e e A p p e n di x C.  
Alt h o u g h t hi s i s a s u bj e cti v e m e a s ur e, it i s d et er mi n e d t o b e t h e m o st a p pr o pri at e t o ol t o u s e f or 
t h e o ut c o m e m e a s ur e s. T h e tr e at m e nt g o al i n s u bj e ct s wit h p ai nf ul b o n e m et a st a s e s i s u s u all y 
p alli ati v e p ai n c o ntr ol. Si n c e t h e o bj e cti v e of t hi s  st u d y i s n ot f o c u si n g o n tr e ati n g/ c uri n g t h e 
b o n e m et a st a s e s or t h e ori gi n al t u m or s o ur c e, t hi s s c al e i s r el e v a nt i n a s s e s si n g t h e o ut c o m e.  
 
9. 5  P h y si c al P erf or m a n c e  
 
P h y si c al f u n cti o n a s s e s s m e nt s will b e m e a s ur e d u si n g t h e st a n d ar di z e d s c al e fr o m 
t h e K ar n of s k y P erf or m a n c e St at u s ( K P S). T h e K P S i s a st a n d ar d w a y of m e a s uri n g 
t h e a bilit y of c a n c er p ati e nt s t o p erf or m or di n ar y t a s k s. T h e s c or e s r a n g e fr o m 0 t o 
1 0 0. A hi g h er s c or e m e a n s t h e p ati e nt i s b ett er a bl e t o c arr y o ut d ail y a cti viti e s. K P S 
m a y b e u s e d t o d et er mi n e a p ati e nt' s pr o g n o si s, t o m e a s ur e c h a n g e s i n a p ati e nt’ s 
a bilit y t o f u n cti o n. ( S e e A p p e n di x D)  
 
9. 6  S elf -a s s e s s e d O v er all Tr e at m e nt Eff e ct  ( O T E) 
 
O v er all tr e at m e nt eff e ct will b e a s s e s s e d b a s e d o n t h e s u bj e ct’ s o pi ni o n of t h e eff e ct 
( b ett er, sa m e, w or s e) t h e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e h a s h a d o n t h eir w ell -b ei n g. T h e 
s u bj e ct will b e a s k e d t o t h e c o m p ar e t h eir w ell -b ei n g at e a c h f oll o w u p vi sit c o m p ar e d 
t o t h e pr e vi o u s vi sit or t el e p h o n e c all. 
 
9. 7  I m a gi n g 
 
A s o utli n e d i n t hi s pr ot o c ol, all s u bj e ct s wil l h a v e a n i niti al c o nfir m ati o n of m et a st a s e s i n v ol vi n g 
b o n e u si n g C T, M RI, or U S pri or t o cr y o a bl ati o n. T h e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e will b e c o m pl et e d 
u n d er i m a gi n g g ui d a n c e. F oll o w -u p i m a gi n g i s at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
 
 
1 0  E N GI N E E RI N G, M A N U F A C T U RI N G, H A N D LI N G A N D  A C C O U N T A BI LI T Y  
 
1 0. 1  
M a n uf a ct uri n g, P a c k a gi n g a n d  L a b eli n g  
 
T h e G alil M e di c al cr y o a bl ati o n s y st e m a n d n e e dl e s ar e m a n uf a ct ur e d, p a c k a g e d a n d 
l a b el e d a c c or di n g t o c urr e nt G o o d M a n uf a ct uri n g Pr a cti c e s ( c G M P) a n d a p pli c a bl e 
i nt er n ati o n al, n ati o n al a n d l o c al r e g ul ati o n s, l a w s, a n d g ui d eli n e s.  
 
1 0. 2  
H a n dli n g a n d  St or a g e  
 
T h e G alil M e di c al cr y o a bl ati o n s y st e m a n d n e e dl e s, n e c e s s ar y e q ui p m e nt, a n d di s p o s a bl e s 
ar e h a n dl e d a n d st or e d a c c or di n g t o G alil M e di c al’ s s p e cifi c ati o n s.  
 
1 0. 3  
R e c all of  D e vi c e  
 
T h e G alil M e di c al cr y o a bl ati o n s y st e m i s d e si g n e d a n d b uilt i n a c c or d a n c e t o I E C 6 0 6 0 1 -1, 
3 r d e diti o n st a n d ar d p erf or m a n c e a n d s af et y s p e cifi c ati o n s f or s ur gi c al m e di c al i n str u m e nt s. 
A n y r e c all of t h e s y st e m will b e d o n e i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e i nt er n ati o n al, n ati o n al 
a n d l o c al l e gi sl ati o n a n d g ui d eli n e s, a s w ell a s t h e s p o n s or’ s r e q uir e m e nt s.  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 2 0  of 3 8  
 
 
 
1 1  S T A TI S TI C A L  A N A L Y SI S  
 
1 1. 1  
G e n er al  M et h o d s  
 
T hi s i s a pr o s p e cti v e, si n gl e -ar m st u d y d e si g n e d t o e v al u at e t h e eff e cti v e n e s s, d ur a bilit y, a n d 
s af et y of G alil M e di c al’ s cr y o a bl ati o n s y st e m a n d n e e dl e s f or t h e p alli ati v e tr e at m e nt of 
m et a st ati c t u m or s i n v ol vi n g b o n e.  
 
1 1. 2  
S a m pl e  Si z e  
 
A 2 p oi nt r e d u cti o n fr o m b a s eli n e i n w or st p ai n s c or e i s c o n si d er e d t o b e cli ni c all y 
m e a ni n gf ul. T h e e x p e ct e d d e vi c e p erf or m a n c e  i s at l e a st a 3. 2 p oi nt r e d u cti o n fr o m 
b a s eli n e i n m e a n w or st p ai n s c or e a n d t h e e x p e ct e d st a n d ar d d e vi ati o n i s 2. 7. Wit h t h e s e 
a s s u m pti o n s, P A S S 1 3 s oft w ar e w a s u s e d t o c o m p ut e a s a m pl e si z e f or a o n e -s a m pl e T - 
t e st wit h s u p eri orit y b y a m ar gi n: 
A s a m pl e  si z e of 4 2 a c hi e v e s 8 0 % p o w er t o d et e ct s u p eri orit y u si n g a o n e -si d e d t -t e st 
w h e n t h e m ar gi n of s u p eri orit y i s -2. 0 a n d t h e tr u e diff er e n c e b et w e e n t h e m e a n a n d 
t h e r ef er e n c e v al u e i s -3. 2. T h e d at a ar e dr a w n fr o m a si n gl e p o p ul ati o n wit h a 
st a n d ar d d e vi a ti o n of 2. 7. T h e si g nifi c a n c e l e v el ( al p h a) of t h e t e st i s 0. 0 2 5. 
Wit h a n attriti o n r at e at 8 -w e e k s e sti m at e d t o b e 3 0 %, t h e t ot al tr e at e d st u d y s a m pl e si z e 
will b e a p pr o xi m at el y 6 0 s u bj e ct s , wit h c o nti n u e d e nr oll m e nt u ntil at l e a st 4 2 e v al u a bl e 
s u bj e ct s h a v e r e a c h e d 8 w e e k s. T hi s s a m pl e si z e will b e c o n si d er e d cli ni c all y s uffi ci e nt t o 
gi v e i n di c ati o n s of d e vi c e eff e cti v e n e s s.  
 
1 1. 3  
Mi s si n g  D at a  
 
Mi s si n g d at a will b e pr o s p e cti v el y mi ni mi z e d t hr o u g h tr ai ni n g of t h e p arti ci p ati n g i n v e sti g at or 
a n d sit e st aff, a n d t hr o u g h a p pr o pri at e cli ni c al tri al m a n a g e m e nt. E v er y eff ort will b e m a d e t o 
c oll e ct all d at a p oi nt s i n t h e st u d y. All s u bj e ct d at a t h at i s a v ail a bl e o n s u bj e ct s w h o dr o p o ut 
d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y will b e i n cl u d e d w h er e p o s si bl e.  
S e n siti vit y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt u si n g t w o m et h o d s of 
mi s si n g d at a i m p ut ati o n: m ulti pl e i m p ut ati o n a n d l a st o b s er v ati o n c arr y f or w ar d.  
 
1 1. 4  
A n al y si s P o p ul ati o n s  
 
I nt e nt-t o-Tr e at (I T T) a n al y s e s will b e p erf or m e d o n all s u bj e ct s wit h a G alil  M e di c al 
cr y o a bl ati o n s y st e m a s t h e att e m pt e d tr e at m e nt. E n d p oi nt s will al s o b e e v al u at e d u si n g p er 
pr ot o c ol p o p ul ati o n ( P P).  
1 1. 4. 1  G e n er al  A n al y si s  
D at a will b e a n al y z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s. C o nti n u o u s v ari a bl e s ( e. g., a g e) will b e 
s u m m ari z e d b y t h e n u m b er of s u bj e ct s, m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, m e di a n, i nt er q u artil e 
r a n g e, mi ni m u m a n d m a xi m u m. C at e g ori c al v ari a bl e s ( e. g., r a c e) will b e s u m m ari z e d b y 
fr e q u e n ci e s a n d p er c e nt a g e s of s u bj e ct s i n e a c h c at e g or y. 
1 1. 4. 2  Pri m ar y Effi c a c y  E n d p oi nt  
T h e e n d p oi nt f or t hi s  st u d y will b e m e a s ur e d a s f oll o w s: a s s e s s m e nt of t h e eff e cti v e n e s s 
of cr y o a bl ati o n a s s o ci at e d wit h p alli ati o n of p ai n i n s u bj e ct s wit h m et a st ati c l e si o n s 
i n v ol vi n g b o n e b y m e a s uri n g t h e a v er a g e diff er e n c e of pr e- a n d p o st -tr e at m e nt w or st p ai n 
i n 2 4 h o ur s fr o m b a s eli n e t o 8 w e e k f oll o w-u p i nt er v al a s m e a s ur e d Bri ef P ai n I n v e nt or y 
( B PI) s c al e. A m e a n diff er e n c e of 2 p oi nt s r e d u cti o n i s c o n si d er e d cli ni c all y si g nifi c a nt. 

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 2 1  of 3 8  
 
 
 
C al c ul ati o n s:  
•  
8 -W e e k f oll o w -u p mi n u s b a s eli n e w or st p ai n will b e c al c u l at e d f or e a c h s u bj e ct.  
•  
M e a n c h a n g e o v er all s u bj e ct s will b e c al c ul at e d.  
•  
T h e m e a n r e d u cti o n i n p ai n at 8 -w e e k s will b e e v al u at e d f or cli ni c al  m e a ni n g  
T o b e c o n si d er e d cli ni c all y m e a ni n gf ul t h e 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al’ s u p p er b o u n d o n t h e 
m e a n r e d u cti o n i n  w or st p ai n s c or e m u st b e l e s s t h a n -2.  
S u bj e ct s wit h o ut mi s si n g e n d p oi nt d at a will b e c o n si d er e d c o m pl et er s. I nt e nt -t o-Tr e at 
C o m pl et er s (I T T C) a n al y si s a s w ell a s P er -Pr ot o c ol C o m pl et er s ( P P C) a n al y si s will b e 
s u p pl e m e nt e d b y mi s si n g d at a s e n siti vit y a n al y s e s. S e n siti vit y a n al y s e s will b e p erf or m e d 
o n t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt u si n g t w o m et h o d s of mi s si n g d at a i m p ut ati o n: m ulti pl e 
i m p ut ati o n a n d l a st o b s er v ati o n c arr y f or w ar d. T h e s e i m p ut ati o n m et h o d s will b e e m pl o y e d 
o n b ot h t h e I T T a n d P P p o p ul ati o n s  r e s ulti n g t w o a d diti o n al o ut c o m e a n al y s e s: I nt e nt-t o- 
Tr e at I m p ut e d (I T TI) a n d P er -Pr ot o c ol I m p ut e d ( P PI). Of t h e f o ur a n al y s e s, t h e pri m ar y 
h y p ot h e si s t e st will b e c o n si d er e d t h e I T TI a n al y si s wit h m ulti pl e i m p ut ati o n.  
1 1. 4. 3  S af et y  E n d p oi nt s  
T h e s af et y e n d p oi n t f or t hi s st u d y i s t o a s s e s s t h e i n ci d e n c e a n d s e v erit y of i ntr a o p er ati v e 
e v e nt s, p o st -o p er ati v e a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d u n a nti ci p at e d a d v er s e 
d e vi c e eff e ct s.  
P oi nt e sti m at e s a n d t w o -si d e d E x a ct 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e g e n er at e d f or 
pr o c e d ur al r el at e d e v e nt s i n t h e f oll o wi n g c at e g ori e s:  
•  
I ntr a-o p er ati v e  e v e nt s  
•  
P o st -o p er ati v e a d v er s e e v e nt s  
•  
S eri o u s a d v er s e e v e nt s  
•  
U n a nti ci p at e d a d v er s e d e vi c e eff e ct s  
T h e s af et y a n al y si s will b e p erf or m e d o n t h e p er -pr ot o c ol p o p ul ati o n. N o f or m al st ati sti c al 
h y p ot h e si s t e sti n g will b e p erf or m e d f or s af et y  e n d p oi nt s.  
1 1. 4. 4  I ntr a-pr o c e d ur al  d at a  
I niti al cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e i nf or m ati o n i n cl u di n g t h e t y p e of pr o c e d ur e, t u m or si z e, 
cr y o a bl ati o n n e e dl e t y p e a n d t h e n u m b er of e a c h t y p e of n e e dl e u s e d, fr e e z e a n d t h a w 
ti m e s, a n d h o w i c e f or m ati o n e n c o m p a s s e s t h e t u m or will b e s u m m ari z e d. 
1 1. 4. 5  Ot h er A n al y s e s  
K a pl a n -M ei er, T -T e st s a n d ot h er a p pr o pri at e st ati sti c al t e st s m a y b e p erf or m e d o n v ari o u s 
p ar a m et er s d e p e n di n g o n t h e d at a c oll e ct e d d uri n g t h e st u d y.  
1 1. 4. 6  P o ol a bilit y  A n al y s e s  
T h o u g h i n di vi d u al tr e at m e nt s m a y v ar y ( n e e dl e u s e d, n u m b er of n e e dl e s u s e d, a n d 
fr e e z e/t h a w ti m e s, et c.), it i s e x p e ct e d t h at d at a will b e p o ol a bl e a cr o s s st u d y sit e s si n c e 
all sit e s a n d i n v e sti g at or s will f oll o w a c o m m o n pr ot o c ol wit h  i d e nti c al i n cl u si o n/ e x cl u si o n 
crit eri a ( s a m e p o p ul ati o n) a n d o ut c o m e a s s e s s m e nt. T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt will b e 
e v al u at e d b y st u d y sit e.  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 2 2  of 3 8  
 
 
 
1 2  D A T A  M A N A G E M E N T  
 
1 2. 1  
D at a C oll e cti o n  
 
D at a will b e c oll e ct e d u si n g a w e b -b a s e d el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m. T h e s y st e m 
will b e f ull y v ali d at e d a n d c o m pli a nt wit h F D A 2 1 C F R P art 1 1 G ui d a n c e. P arti ci p ati n g sit e s will 
e nt er all s u bj e ct d at a c oll e ct e d d uri n g t h e c o n d u ct of t h e pr ot o c ol i nt o t h e E D C s y st e m u si n g t h e 
el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m s ( e C R F s) d e v el o p e d f or e a c h st a g e of t h e st u d y.  
All sit e s will r e c ei v e tr ai ni n g o n t h e pr o p er u s e of t h e s y st e m a n d t h e d at a c oll e cti o n 
e x p e ct ati o n s f or t hi s pr ot o c ol. A G alil M e di c al r e pr e s e nt ati v e will tr ai n e a c h sit e o n h o w t o 
cr e at e a n e w s u bj e ct, e nt er  d at a i nt o t h e e C R F s, e dit/ u p d at e d at a o n e xi sti n g e C R F s, r e s ol v e 
q u eri e s a n d a p pr o v e/ si g n -off o n e a c h f or m/ c o m pl et e d e C R F.  
 
1 2. 2  
D at a Pr o c e s si n g  
 
T o h el p mi ni mi z e d at a e ntr y err or s, t h e E D C s y st e m will i n cl u d e r e al -ti m e e dit c h e c k s t h at will 
i d e ntif y p ot e nti al d at a i s s u e s at t h e ti m e of e ntr y. T h e s e e dit c h e c k s will di s pl a y o n -s cr e e n 
m e s s a g e s w h e n tri g g er e d s o t h at t h e i n v e sti g at or or d at a e ntr y d e si g n e e c a n i m m e di at el y 
r e vi e w t h e p ot e nti al d at a i s s u e a n d a d dr e s s it b ef or e l e a vi n g t h e s y st e m. 
All e C R F s will b e r e vi e w e d b y a G alil M e di c al r e pr e s e nt ati v e t o c h e c k f or c o m pl et e n e s s a n d 
p ot e nti al u nr e s ol v e d d at a e ntr y i s s u e s. A G alil M e di c al r e pr e s e nt ati v e will g e n er at e q u eri e s 
wit hi n t h e s y st e m f or o p e n d at a i s s u e s a n d f oll o w -u p wit h e a c h sit e, a s n e c e s s ar y, t o r e s o l v e 
k e y d at a el e m e nt i s s u e s.  
T h e i n v e sti g at or will r e vi e w all e C R F s e nt er e d a n d will a p pr o v e e a c h e C R F f or a s u bj e ct vi a 
el e ctr o ni c si g n at ur e wit hi n t h e E D C s y st e m. T h e d at a b a s e will b e s u bj e ct t o p eri o di c i nt eri m 
a n al y s e s b a s e d o n k e y st u d y mil e st o n e s ( e. g. a d v er s e e v e nt a s s e s s m e nt s a n d pri m ar y 
e n d p oi nt aft er c o m pl et e d b y all p arti ci p ati n g s u bj e ct s). Pri or t o e a c h mil e st o n e a n al y si s, a G alil 
M e di c al r e pr e s e nt ati v e will w or k wit h e a c h sit e t o e n s ur e a d at a s et t h at i s a s c o m pl et e a n d 
a c c ur at e a s p o s si bl e. A t t h e c o n cl u si o n of t h e st u d y, t h e d at a b a s e will u n d er g o a fi n al r e vi e w 
a n d t h e n b e l o c k e d. N o c h a n g e s will b e all o w e d i n t h e d at a b a s e aft er t h e fi n al l o c k wit h o ut t h e 
writt e n a ut h ori z ati o n of t h e a p pr o pri at e G alil M e di c al m a n a g e m e nt t e a m m e m b er s.  
 
1 3  M O NI T O R I N G A N D A U DI TI N G  P R O C E D U R E S  
P arti ci p ati n g sit e s will b e m a n a g e d r e m ot el y vi a r e g ul ar t el e p h o n e/ e m ail c o nt a ct a n d r o uti n e 
m o nit ori n g vi sit s will b e c o n d u ct e d. W h e n n e c e s s ar y, sit e vi sit s will b e p erf or m e d b y a n 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e fr o m G alil M e di c al, a n d will b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o t h e m o nit ori n g 
pl a n a n d a p pli c a bl e F D A a n d G C P g ui d eli n e s.  
I n a d diti o n, sit e s m a y b e s u bj e ct t o a n a u dit vi sit b y G alil M e di c al, t h e F D A or a l o c al r e g ul at or y 
a ut h orit y. If s u c h a sit e a u dit o c c ur s, t h e i n v e sti g at or a gr e e s t o pr o vi d e a c c e s s t o all p erti n e nt 
s u bj e ct r e c or d s, e C R F s a n d ot h er sit e d o c u m e nt s d e e m e d n e c e s s ar y t o c o m pl et e t h e a u dit 
vi sit.  
B y si g ni n g t h e St u d y A gr e e m e nt, t h e i n v e sti g at or gr a nt s p er mi s si o n t o a ut h ori z e d 
r e pr e s e nt ati v e s of G alil M e di c al t o c o n d u ct o n -sit e m o nit ori n g vi sit s f or t h e p ur p o s e of r e vi e wi n g 
t h e c oll e ct e d st u d y d at a a n d t o r e vi e w sit e pr o c e d ur e s e m pl o y e d i n t h e c o n d u ct of t hi s st u d y. 
It i s i m p ort a nt t h at t h e i n v e sti g at or( s) a n d t h eir r el e v a nt p er s o n n el ar e a v ail a bl e d uri n g t h e 
m o nit ori n g v i sit s a n d p o s si bl e a u dit s or i n s p e cti o n s a n d t h at s uffi ci e nt ti m e i s d e v ot e d t o t h e 
pr o c e s s.  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 2 3  of 3 8  
 
 
 
1 4  S A F E T Y  A S S E S S M E N T S  
All r el at e d, p ot e nti all y r el at e d, or u n k n o w n t o b e r el at e d a d v er s e e v e nt s ( A E s), s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s ( S A E s) a n d u n a nti ci p at e d a d v er s e d e vi c e eff e ct s ( U A D E s) t h at o c c ur wit hi n 3 0 d a y s 
aft er t h e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e i s p erf or m e d will b e r e c or d e d. A r el at e d e v e nt i s o n e i n w hi c h 
t h e i n v e sti g at or d et er mi n e s t h er e i s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e pr o c e d ur e/ st u d y d evi c e 
c a u s e d or c o ntri b ut e d t o a n a d v er s e e v e nt. T h e A E s, S A E s a n d U A D E s i d e ntifi e d will b e 
f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n or f or a p eri o d of 6 m o nt h s. 
1 4. 1  
Li st of D efi niti o n s  
A d v er s e E v e nt  ( A E) 
A n a d v er s e e v e nt i s d efi n e d a s a n y u nt o w ar d or u nf a v or a bl e m e di c al o c c u rr e n c e i n a h u m a n 
s u bj e ct, i n cl u di n g a n y a b n or m al si g n (f or e x a m pl e, a b n or m al p h y si c al e x a m or l a b or at or y 
fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e, t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e 
r e s e ar c h, w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h. 
A c c or di n g t o t hi s pr ot o c ol, o nl y t h o s e r el at e d, p ot e nti all y r el at e d, or u n k n o w n t o b e r el at e d (t o 
t h e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e) a d v er s e e v e nt s will b e c oll e ct e d. A d v er s e e v e nt s w hi c h ar e r el at e d 
t o a pr e-e xi sti n g c o n diti o n or tr e at m e nt of t h at c o n diti o n ( n ot e d i n s u bj e ct r e c or d s a s e xi sti n g 
pri or t o t h e cr y o a bl ati o n pr o c e d ur e) will n ot b e d o c u m e nt e d a s a d v er s e e v e nt s. All A E s ( a s 
s p e cifi e d a b o v e) m u st b e r e c or d e d i n t h e el e ctr o ni c d at a b a s e. A d e s cri pti o n of t h e e v e nt, 
i n cl u di n g t h e st art d at e, r e s ol uti o n d at e, a cti o n t a k e n a n d t h e o ut c o m e s h o ul d b e pr o vi d e d, 
al o n g wit h t h e i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of t h e r el ati o n s hi p b et w e e n t h e A E a n d t h e st u d y 
pr o c e d ur e s.  
T h e a nti ci p at e d cr y o a bl ati o n r el at e d a d v er s e e v e nt s a n d t h eir c orr e s p o n di n g C o m m o n 
T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) T er m s ar e li st e d i n A p p e n di x B.  
S eri o u s A d v er s e E v e nt ( S A E)  
C at e g or y  4  or  hi g h er  of  t h e C T C A E  g ui d eli n e s  a n d/ or  t h e f oll o wi n g I C H d efi niti o n s  will  b e  u s e d 
i n t h e pr ot o c ol  a s  a p pli c a bl e.  A c c or di n g  t o t hi s pr ot o c ol,  o nl y  t h o s e r el at e d, p ot e nti all y  r el at e d, 
or  u n k n o w n  t o  b e  r el at e d  (t o t h e cr y o a bl ati o n  pr o c e d ur e)  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  will  b e  
c oll e ct e d.  
•  R e s ult s i n D e at h  
•  I s Lif e-t hr e at e ni n g 
N ot e : t h e t er m ‘lif e t hr e at e ni n g’ i n t h e d efi niti o n of s eri o u s r ef er s t o a n e v e nt i n w hi c h a 
s u bj e ct w a s at i m m e di at e ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt; it d o e s n ot r ef er t o a n 
e v e nt w hi c h h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e c a u s e d d e at h if it w er e m or e s e v er e.  
•  R e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d e xi sti n g  h o s pit ali z ati o n  
N ot e:  c o m pli c ati o n s  t h at o c c ur  d uri n g  h o s pit ali z ati o n  ar e  A E s.  If a  c o m pli c ati o n  pr ol o n g s 
h o s pit ali z ati o n or f ulfill s a n y ot h er s eri o u s crit eri a, t h e e v e nt i s s eri o u s. H o s pit ali z ati o n 
f or el e cti v e tr e at m e nt of a pr e e xi sti n g c o n diti o n t h at di d n ot w or s e n fr o m b a s eli n e i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a n  A E.  
•  R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt  di s a bilit y/i n c a p a cit y  
N ot e:  t h e t er m di s a bilit y m e a n s a s u b st a nti al di sr u pti o n of a p er s o n’ s a bilit y t o c o n d u ct 
n or m al lif e f u n cti o n s. T hi s d efi niti o n i s n ot  i nt e n d e d t o i n cl u d e e x p eri e n c e s of r el ati v el y 
mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( e. g., u n c o m pli c at e d h e a d a c h e, n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, 
i nfl u e n z a, or  a c ci d e nt al  tr a u m a) t h at m a y  i nt erf er e or  pr e v e nt  e v er y d a y  lif e f u n cti o n s, b ut 
d o n ot c o n stit ut e a s u b st a nti al  di sr u pti o n.  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 2 4  of 3 8  
 
 
 
•  R e s ult s  i n p er m a n e nt  i m p air m e nt of  a  b o d y  str u ct ur e  or  b o d y  f u n cti o n or  r e q uir e s s ur gi c al 
i nt er v e nti o n t o pr e v e nt p er m a n e nt i m p air m e nt of a b o d y str u ct ur e of b o d y f u n cti o n 
•  L e a d s t o f et al di str e s s, f et al d e at h or a c o n g e nit al  a n o m al y/ birt h  d ef e ct  
•  I m p ort a nt m e di c al e v e nt s t h at m a y n ot b e i m m e di at el y lif e t hr e at e ni n g, or r e s ult i n d e at h 
or h o s pit ali z ati o n b ut m a y j e o p ar di z e t h e s u bj e ct or m a y r e q uir e i nt er v e nti o n t o pr e v e nt 
o n e of t h e o ut c o m e s li st e d i n t h e d efi niti o n a b o v e s h o u l d al s o u s u all y b e c o n si d er e d 
s eri o u s  
N ot e:  E x a m pl e s of s u c h e v e nt s ar e i nt e n si v e tr e at m e nt i n a n e m er g e n c y r o o m or at 
h o m e f or all er gi c br o n c h o s p a s m, bl o o d d y s cr a si a s, or c o n v ul si o n s t h at d o n ot r e s ult i n 
h o s pit ali z ati o n; or d e v el o p m e nt of dr u g d e p e n d e n c y  or dr u g a b u s e.  
U n a nti ci p at e d A d v er s e D e vi c e Eff e ct ( U A D E)  
U n a nti ci p at e d  a d v er s e  d e vi c e  eff e ct  i s a n y  s eri o u s  a d v er s e  eff e ct  o n  h e alt h  or  s af et y,  a n y  lif e- 
t hr e at e ni n g pr o bl e m or d e at h c a u s e d b y, or a s s o ci at e d wit h a d e vi c e, if t h at eff e ct, pr o bl e m, 
or d e at h  w a s  n ot  pr e vi o u sl y  i d e ntifi e d  i n  n at ur e,  s e v erit y,  or  d e gr e e  of  i n ci d e n c e  i n  t h e  
a p pli c ati o n; or a n y ot h er u n a nti ci p at e d s eri o u s pr o bl e m a s s o ci at e d wit h a d e vi c e t h at r el at e s 
t o t h e ri g ht s, s af et y, or w elf ar e of s u bj e ct s.  
 
1 4. 2  
C a u s alit y  A s s e s s m e nt  
 
T h e i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of c a u s alit y m u st b e pr o vi d e d f or all a d v er s e e v e nt s ( s eri o u s a n d 
n o n -s eri o u s). A n i n v e sti g at or’ s c a u s alit y a s s e s s m e nt i s t h e d et er mi n ati o n of w h et h er t h er e 
e xi st s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e pr o c e d ur e or st u d y d e vi c e c a u s e d or c o ntri b ut e d t o a n 
a d v er s e e v e nt. If t h e i n v e sti g at or’ s fi n al d et er mi n ati o n of c a u s alit y i s u n k n o w n a n d t h e 
i n v e sti g at or d o e s n ot k n o w w h et h er or n ot t h e pr o c e d ur e or st u d y d e vi c e c a u s e d t h e e v e nt, t h e n 
t h e e v e nt will b e h a n dl e d a s “r el at e d t o pr o c e d ur e or st u d y d e vi c e” f or r e p orti n g p ur p o s e s. If t h e 
i n v e sti g at or’ s c a u s alit y a s s e s s m e nt i s “ u n k n o w n b ut n ot r el at e d t o pr o c e d ur e or st u d y d e vi c e,” 
t hi s s h o ul d b e cl e arl y d o c u m e nt e d o n st u d y r e c or d s. 
T h e i n v e sti g at or will e v al u at e A E s/ S A E s/ U A D E s u si n g t h e f oll o wi n g g ui d eli n e s: 
•  D e s cri pti o n  of  e v e nt  (if t h e e v e nt  c o n si st s  of  m ulti pl e  si g n s  a n d  s y m pt o m s,  a  di a g n o si s  s h o ul d 
b e r e c or d e d r at h er t h a n e a c h si g n a n d  s y m pt o m)  
 R e c or d t er m a n d gr a d e a c c or di n g t o t h e C T C A E 4. 0 3 gr a di n g  crit eri a  
•  O n s et  d at e  
•  St o p d at e (if  a v ail a bl e)  
•  S eri o u s n e s s  
 T h e i n v e sti g at or m u st d et er mi n e w h et h er or n ot t h e A E m e et s t h e d efi niti o n of s eri o u s a s 
n ot e d a b o v e.   If  t h e e v e nt i s s eri o u s, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m  t h e S p o n s or wit hi n   
2 4 h o ur s of k n o wl e d g e of t h e  e v e nt.  
•  R el ati o n s hi p t o St u d y Pr o c e d ur e or St u d y  D e vi c e  
 T h e i n v e sti g at or m u st m a k e a c a u s alit y a s s e s s m e nt f or all A E s a n d d e ci d e w h et h er t h er e 
i s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h e A E w a s c a u s e d b y t h e pr o c e d ur e or st u d y d e vi c e.  
 If  t h er e  i s  a  v ali d  r e a s o n  t o  s u s p e ct  a  c a u s al  r el ati o n s hi p  b et w e e n  t h e  A E  a n d  t h e  
pr o c e d ur e or st u d y d e vi c e, t h e A E s h o ul d b e c o n si d er e d “r el at e d or p o s si bl y r el at e d” t o 
t h e pr o c e d ur e or st u d y d e vi c e.  
•  O ut c o m e  
•  A cti o n  T a k e n  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 2 5  of 3 8  
 
 
 
1 4. 3  
R e c or di n g R el at e d  A E s  
 
All r el at e d, p ot e nti all y r el at e d, or u n k n o w n t o b e r el at e d a d v er s e e v e nt s m u st b e r e c or d e d o n 
t h e e C R F. T h e i n v e sti g at or will r e vi e w all d o c u m e nt ati o n ( e. g., h o s pit al pr o gr e s s n ot e s, 
l a b or at or y, or di a g n o sti c r e p ort s) r el ati v e t o t h e e v e nt a n d r e c or d all r el e v a nt i nf or m ati o n 
r e g ar di n g a n A E i n t h e e C R F. 
 
1 4. 4  
R e c or di n g a n d R e p orti n g R el at e d S A E s a n d  U A D E s  
 
A n y r el at e d, p ot e nti all y r el at e d, or u n k n o w n t o b e r el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s m u st b e 
r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or wit hi n 2 4 h o ur s of l e ar ni n g of t h e e v e nt. T h e sit e m u st m ai nt ai n 
a d e q u at e d o c u m e nt ati o n of ti m el y e v e nt r e p orti n g.  
R e p orti n g of S A E s a n d U A D E s m a y b e d o n e vi a t el e p h o n e at
 or vi a E -m ail at 
 
A G alil M e di c al cli ni c al r e pr e s e nt ati v e will w or k  w it h t h e i n v e sti g at or t o c o m pl et e t h e S A E r e p ort. 
T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st f or w ar d t h e r e q u e st e d f oll o w -u p i nf or m ati o n t o t h e G alil 
M e di c al cli ni c al r e pr e s e nt ati v e a s t h e e v e nt c o nti n u e s a n d/ or r e s ol v e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e q uir e d t o s u b mit t o t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B)/I n d e p e n d e nt Et hi c s 
C o m mitt e e (I E C) a n d G alil M e di c al a r e p ort of a n y U A D E o c c urri n g d uri n g a n i n v e sti g ati o n a s 
s o o n a s p o s si bl e, b ut i n n o e v e nt l at er t h a n 1 0 w or ki n g d a y s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e 
eff e ct. T h e sit e m u st m ai nt ai n a d e q u at e d o c u m e nt ati o n of ti m el y e v e nt r e p orti n g.  
D el e g at e d st u d y p er s o n n el ar e t o e nt er t h e S A E/ U A D E i nf or m ati o n i nt o t h e e C R F E D C s y st e m.  
It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e i n v e sti g at or t o i nf or m t h e I R B/I E C of S A E s/ U A D E s a s r e q uir e d b y 
lo c al pr o c e d ur e. G alil M e di c al i s r e s p o n si bl e f or r el a yi n g a d e q u at e i nf or m ati o n o n S A E s/ U A D E s 
t o all i n v e sti g at or s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y a s w ell a s t o t h e F D A a n d ot h er r e g ul at or y 
a ut h oriti e s.  
 
1 4. 5  
Gr a di n g of  T o xi cit y  
 
Gr a di n g of t o xi cit y will b e d o n e a c c or di n g t o C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s 
( C T C A E, v er si o n 4. 0 3). S e e a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s i n A p p e n di x B. 
 
 
1 5  P R O D U C T  C O M P L AI N T S  
I n t h e e v e nt of a G alil M e di c al cr y o a bl ati o n s y st e m or n e e dl e c o m pl ai nt, t h e i n v e sti g at or s h o ul d 
c o nt a ct t h e G alil M e di c al C u st o m er S er vi c e D e p art m e nt at:  
 
U S  
 
E ur o p e  
 
I sr a el 
 
 
1 6  I N V E S TI G A T O R R E Q UI R E M E N T S 
 
1 6. 1  
St u d y  I niti ati o n 
 
Pri or t o e nr olli n g s u bj e ct s i n t hi s st u d y, t h e i n v e sti g at or m u st pr o vi d e t h e f oll o wi n g d o c u m e nt s 
t o G alil M e di c al:  
•  Si g n e d a n d d at e d St u d y  A gr e e m e nt  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 2 6  of 3 8  
 
 
 
•  Si g n e d a n d d at e d Pr ot o c ol Si g n at ur e  p a g e  
•  Si g n e d a n d d at e d Fi n a n ci al  Di s cl o s ur e  
•  Si g n e d a n d d at e d Sit e Tr ai ni n g  F or m  
•  A c o p y of t h e writt e n I R B/I E C a p pr o v al of t h e  pr ot o c ol  
•  I R B/I E C m e m b er s hi p r o st er or a s s ur a n c e l ett er 
•  A c o p y of t h e writt e n I R B/I E C a p pr o v al of t h e I nf or m e d C o n s e nt  F or m  
•  A c o p y of t h e a b br e vi at e d c urri c ul u m vit a e of t h e  i n v e sti g at or 
•  A c o p y of t h e i n v e sti g at or’ s m e di c al li c e n s e or  n u m b er  
P arti ci p ati n g  sit e  st aff  m u st  al s o  c o m pl et e  a n  i niti ati o n/tr ai ni n g  s e s si o n  wit h  a  G alil  M e di c al  
Cli ni c al  R e pr e s e nt ati v e.  T h e  s e s si o n  will  i n cl u d e  a  r e vi e w  of  t h e  pr ot o c ol,  di s c u s si o n  of  t h e  
i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s, a n o v er vi e w of t h e st u d y pr o c e d ur e s a n d a pr a cti c e s e s si o n wit h t h e 
E D C s y st e m.  
 
1 6. 2  
I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m (I C F) will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e. A n y r e q u e st e d c h a n g e s 
t o t h e I C F m u st b e r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y G alil M e di c al pri or t o s u b mi s si o n t o a n I R B/I E C. 
A n a p pr o v e d I C F, i n cl u di n g HI P A A l a n g u a g e, m u st b e s i g n e d b y e a c h s u bj e ct, or t h e s u bj e ct’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e, b ef or e a n y st u d y pr o c e d ur e s ar e c o m pl et e d. T h e i n v e sti g at or 
or d e si g n e e m u st al s o si g n a n d d at e t h e I C F t o d o c u m e nt t h e pr o c e s s a s w ell a s n oti n g t h e 
pr o c e s s i n t h e s o ur c e. A c o p y o f t h e I C F m u st b e gi v e n t o e a c h s u bj e ct, or t h e s u bj e ct’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e. T h e ori gi n al si g n e d I C F i s t o b e k e pt wit h t h e s u bj e ct’ s st u d y r e c or d s 
a n d m u st b e m a d e a v ail a bl e f or r e vi e w u p o n r e q u e st d uri n g a n y o n -sit e m o nit ori n g or a u dit 
vi sit s.  
Pri or t o si g ni n g t h e I C F, t h e s u bj e ct, or t h e s u bj e ct’ s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e, will b e 
pr o vi d e d wit h a n or al o v er vi e w of t h e st u d y. T hi s o v er vi e w will i n cl u d e a di s c u s si o n of t h e 
st u d y’ s p ur p o s e a n d o bj e cti v e s, t h e s c o p e a n d d ur ati o n of p arti ci p ati o n a n d t h e di s cl o s ur e t h at 
t h e s u bj e ct m a y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e wit h o ut c o n s e q u e n c e. All q u e sti o n s fr o m 
t h e s u bj e ct or hi s/ h er l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e ar e t o b e a n s w er e d b ef or e t h e I C F i s 
si g n e d.  
 
1 6. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B oar d/I n d e p e n d e nt Et hi c s  C o m mitt e e  
 
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m (I C F) a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e 
s u b mitt e d t o a n I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d / I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e (I R B/I E C) b ef or e a 
sit e i s i niti at e d f or p arti ci p ati o n. A p pr o v al fr o m t h e I R B/I E C m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y st u d y 
a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d. I R B/I E C a p pr o v al s h all b e d o c u m e nt e d i n a l ett er t o t h e 
i n v e sti g at or, cl e arl y i d e ntif yi n g t hi s pr ot o c ol, t h e d o c u m e nt s r e vi e w e d a n d t h e d at e of a p pr o v al. 
T hi s pr ot o c ol wi ll b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l o c al r e g ul at or y a n d I R B/I E C 
r e q uir e m e nt s. 
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or k e e pi n g hi s/ h er l o c al I R B/I E C a p pri s e d of t h e pr o gr e s s of t h e 
st u d y a n d of a n y pr ot o c ol c h a n g e s, a s n e c e s s ar y. G alil M e di c al will b e r e s p o n si bl e f or u p d ati n g 
t h e st u d y’ s c e ntr al I R B/I E C, if a p pli c a bl e. 
I n v e sti g at or s ar e r e q uir e d t o n otif y t h eir l o c al I R B/I E C of all S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E s) a n d 
all U n e x p e ct e d A d v er s e D e vi c e E v e nt s ( U A D E s). I n v e sti g at or s u n d er t h e j uri s di cti o n of t h e 
st u d y’ s c e ntr al I R B/I E C ar e r e q uir e d t o pr o m ptl y n otif y G alil M e di c al of s u c h e v e nt s s o t h at t h e y 
c a n n otif y t h e c e ntr al I R B/I E C.  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 2 7  of 3 8  
 
 
 
T h e i n v e sti g at or will b e r e s p o n si bl e f or o bt ai ni n g a n n u al I R B/I E C a p pr o v al a n d r e n e w al 
t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t h e st u d y. 
 
1 6. 4  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  
 
T hi s pr ot o c ol will o nl y b e alt er e d b y writt e n a m e n d m e nt s. A d mi ni str ati v e c h a n g e s t h at d o n ot 
i m p a ct s u bj e ct p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m a y b e m a d e wit h o ut a n y f urt h er a p pr o v al s. 
A n y c h a n g e t h at w o ul d r e q uir e alt er ati o n of t h e I nf or m e d C o n s e nt f or m m u st r e c ei v e a p pr o v al 
fr o m all p er s o n s or d e si g n e e s w h o a p pr o v e d t h e ori gi n al pr ot o c ol a n d fr o m t h e I R B/I E C pri or t o 
i m pl e m e nt ati o n. F oll o wi n g a p pr o v al, t h e pr ot o c ol a m e n d m e nt( s) will b e di stri b ut e d t o all pr ot o c ol 
r e ci pie nt s wit h i n str u cti o n s t o a p p e n d t h e m t o t h e pr ot o c ol.  
 
1 6. 5  
R e c or d R et e nti o n  
 
All s o ur c e d o c u m e nt s, r e c or d s a n d r e p ort s r el at e d t o d at a pr o vi d e d t o t hi s st u d y will b e r et ai n e d 
b y t h e i n v e sti g at or i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e F D A r e g ul ati o n s, I C H a n d G C P g ui d eli n e s f or 
at l e a st t w o ( 2) y e ar s f oll o wi n g cl o s ur e of t h e st u d y. T h e i n v e sti g at or will t a k e m e a s ur e s t o 
e n s ur e t h at t h e s e e s s e nti al d o c u m e nt s ar e n ot a c ci d e nt all y d a m a g e d or d e str o y e d. N o r e c or d s 
s h o ul d b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of G alil M e di c al.  
 
1 7  S T U D Y  C O M MI T T E E S  
A n i n d e p e n d e nt M e di c al M o nit or will b e d e si g n at e d t o e n s ur e t h e s af et y of s u bj e ct s t hr o u g h o ut 
t h e d ur ati o n of t h e st u d y t hr o u g h r e g ul ar r e vi e w a n d a n al y si s of t h e s af et y d at a. 
 
1 8  S T U D Y  A D MI NI S T R A TI O N  
G alil M e di c al will m a k e n e c e s s ar y eff ort s t o e n s ur e t h at t hi s st u d y i s c o n d u ct e d i n c o m pli a n c e 
wit h all a p pli c a bl e r e g ul at or y  r e q uir e m e nt s. 
 
1 8. 1  
St u d y  R e gi str ati o n  
 
I nf or m ati o n a b o ut t hi s st u d y will b e r e gi st er e d a n d u p d at e d o n w w w. cli ni c altri al s. g o v . 
 
1 8. 2  
St u d y  Di s c o nti n u ati o n  
 
G alil M e di c al r e s er v e s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e. R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
m a y i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
•  U n s ati sf a ct or y  e nr oll m e nt  
•  I n a bilit y t o e n s ur e c o n si st e nt f oll o w-u p d at a  c oll e cti o n  
•  Ot h e r et hi c al or cli ni c al c o n si d er ati o n s  
 
1 8. 3  
Di s c o nti n u ati o n of a St u d y  Sit e  
 
G alil M e di c al r e s er v e s t h e ri g ht t o di s c o nti n u e a sit e’ s p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y at a n y ti m e. 
P o s si bl e r e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n i n cl u d e:  
•  Sit e’ s di s c o nti n u ati o n of t h e u s e of G ali l M e di c al’ s cr y o a bl ati o n pr o d u ct s  
•  Sl o w er t h a n a gr e e d t o st u d y  e nr oll m e nt  
•  N o n -c o m pli a n c e wit h st u d y  pr o c e d ur e s  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 2  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 2 8  of 3 8  
 
 
 
•  P o or d at a  q u alit y  
•  M ulti pl e or s e v er e pr ot o c ol vi ol ati o n s wit h o ut j u stifi c ati o n a n d pri or a p pr o v al  
•  I n s uffi ci e nt d o c u m e nt ati o n a n d/ or f oll o w -u p of S A E s a n d  U A D E s  
 
1 9  C O N FI D E N TI A LI T Y/ P U B LI C A TI O N O F S T U D Y  R E S U L T S  
T hi s cli ni c al st u d y i s c o nfi d e nti al a n d s h o ul d n ot b e di s c u s s e d wit h i n di vi d u al s o ut si d e of t h e 
st u d y. A d diti o n all y, t h e i nf or m ati o n i n t hi s d o c u m e nt a n d fr o m t h e st u d y m a y c o nt ai n s e cr et s 
a n d c o m m er ci all y s e n siti v e i nf or m ati o n t h at i s c o nfi d e nti al a n d m a y n ot b e di s cl o s e d u nl e s s 
s u c h di s cl o s ur e i s r e q uir e d b y f e d er al or st at e l a w or r e g ul ati o n s. S u bj e ct t o t h e f or e g oi n g, t hi s 
i nf or m ati o n m a y b e di s cl o s e d o nl y t o t h o s e p er s o n s i n v ol v e d i n t hi s st u d y t h at h a v e a n e e d t o 
k n o w, b ut all s u c h p er s o n s m u st b e i n str u ct e d n ot t o f urt h er di s s e mi n at e t hi s i nf or m ati o n t o 
ot h er s.  
T h e d at a m a y b e u s e d n o w a n d i n t h e f ut ur e f or pr e s e nt ati o n or p u bli c ati o n at t h e s p o n s or’ s 
di s cr eti o n or f or s u b mi s si o n t o g o v er n m e nt al r e g ul at or y a g e n ci e s. All r e p ort s a n d 
c o m m u ni c ati o n s r el ati n g t o s u bj e ct s i n t h e st u d y will i d e ntif y e a c h s u bj e ct o nl y b y t h e s u bj e ct’ s 
i niti al s a n d b y t h e s u bj e ct’ s st u d y n u m b er. Fi n al st u d y d at a will b e p o st e d t o 
w w w. cli ni c altri al s. g o v  a c c or di n g t o t h e r e g ul at or y p o sti n g r e q uir e m e nt s.  
 
 
2 0  S T U D Y  C O M P L E TI O N  
T h e i n v e sti g at or will c o m pl et e a n d r e p ort t h e st u d y i n s ati sf a ct or y c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol. 
It i s a gr e e d t h at, f or a n y r e a so n a bl e c a u s e, eit h er t h e i n v e sti g at or or t h e s p o n s or, G alil M e di c al, 
m a y t er mi n at e t hi s st u d y, pr o vi d e d a writt e n n oti c e i s s u b mitt e d at a r e a s o n a bl e ti m e i n a d v a n c e 
of i nt e n d e d t er mi n ati o n. If t h e st u d y i s t er mi n at e d f or s af et y r e a s o n s, t h e i n v e sti g at or w ill b e 
n otifi e d i m m e di at el y b y t el e p h o n e, f oll o w e d b y writt e n i n str u cti o n s f or st u d y t er mi n ati o n 
n otifi c ati o n of t h e I R B/I E C.  
 
 
2 1  P R O T O C O L D E VI A TI O N S A N D  E X C E P TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d n ot i m pl e m e nt a n y d e vi ati o n fr o m or c h a n g e s of t h e pr ot o c ol wit h o ut 
a gr e e m e nt b y t h e s p o n s or a n d pri or r e vi e w a n d d o c u m e nt e d a p pr o v al fr o m t h e I R B/I E C of a n 
a m e n d m e nt, e x c e pt w h er e n e c e s s ar y t o eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d( s) t o st u d y s u bj e ct s.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y d e vi ati o n fr o m t h e a p pr o v e d p r ot o c ol. T h e 
r e a s o n s f or it a n d, if a p pr o pri at e, t h e pr o p o s e d pr ot o c ol a m e n d m e nt s s h o ul d b e s u b mitt e d t o t h e 
s p o n s or f or a gr e e m e nt, t h e I R B/I E C a n d t o t h e r e g ul at or y a ut h orit y ( w h e n a p pli c a bl e).  
 
 
 
T h e r e m ai n d er of t hi s p a g e i s i nt e nti o n all y bl a n k  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 3  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 2 9  of 3 8  
 
 
 
2 2  A P P E N DI X A:  A B B R E VI A TI O N S  
 
A cr o n y m  
D efi niti o n  
A E  
A d v er s e E v e nt  
B PI  
Bri ef P ai n I n v e nt or y - S h ort F or m  
C T  
C o m p ut e d T o m o gr a p h y  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
E D C  
El e ctr o ni c D at a C a pt ur e  
e C R F  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e s  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n 
I R B/I E C 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d/I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e  
K P S  
K ar n of s k y P erf or m a n c e St at u s  
M RI  
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g  
S A E  
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
U A D E  
U n a nti ci p at e d A d v er s e D e vi c e Eff e ct  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 3  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 3 0  of 3 8  
 
 
 
2 3  A P P E N DI X B: A N TI CI P A T E D A D V E R S E E V E N T S A S S O CI A T E D WI T H  C R Y O A B L A TI O N 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s v 4. 0 3  ( C T C A E) 
A d v er s e E v e nt  
C T C A E T E R M  
All er g y/ a c ut e i nfl a m m at or y r e a cti o n  
A n a p h yl a xi s  
A n gi n a/ c or o n ar y i s c h e mi a  
A c ut e c or o n ar y s y n dr o m e  
Bl a d d er i nj ur y  
I ntr a o p er ati v e uri n ar y i nj ur y 
Bl o o d a n d l y m p h ati c di s or d er s  
Bl o o d a n d l y m p h ati c di s or d er s, ot h er s p e cif y  
B o w el i nj ur y  
I ntr a o p er ati v e g a str oi nt e sti n al i nj ur y 
C ar di a c arr e st  
C ar di a c arr e st  
C ar di a c di s or d er s  
C ar di a c di s or d er s –  Ot h er, s p e cif y  
C S F l e a k a g e  
C er e br o s pi n al fl ui d l e a k a g e  
D e at h n ot ot h er wi s e s p e cifi e d ( N O S)  
D e at h N O S  
E c c h y m o si s/ br ui si n g  
Br ui si n g  
F e v er  
F e v er  
Fr a ct ur e  
Fr a ct ur e  
H e m at o m a  
H e m at o m a  
H y p ot e n si o n  
H y p ot e n si o n  
H y p ot h er mi a  
H y p ot h er mi a  
I nj e cti o n sit e r e a cti o n 
I nj e cti o n sit e r e a cti o n 
I nj ur y, p oi s o ni n g a n d pr o c e d ur al c o m pli c ati o n s 
- Ot h er, s p e cif y  
I nj ur y, p oi s o ni n g a n d pr o c e d ur al c o m pli c ati o n s 
- Ot h er,  s p e cif y  
I nf e cti o n s a n d i nf e st ati o n s 
I nf e cti o n s a n d i nf e st ati o n s –  Ot h er, s p e cif y  
I ntr a o p er ati v e art eri al i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e art eri al i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e e n d o cri n e i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e e n d o cri n e i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e h e m orr h a g e 
I ntr a o p er ati v e h e m orr h a g e  
I ntr a o p er ati v e h e p at o bili ar y i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e h e p at o bili ar y i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e m u s c ul o s k el et al i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e m u s c ul o s k el et al i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e n e ur ol o gi c al i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e n e ur ol o gi c al i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e r e n al i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e r e n al i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e s ki n i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e s ki n i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e s pl e ni c i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e s pl e ni c i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e v e n o u s i nj ur y 
I ntr a o p er ati v e v e n o u s i nj ur y 
M y o c ar di al i nf ar cti o n  
M y o c ar di al i nf ar cti o n  
N a u s e a  
N a u s e a  
 

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 3  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 3 1  of 3 8  
 
 
 
N e ur al gi a  
N e ur al gi a  
P ai n at n e e dl e sit e  
P ai n  
P ar e st h e si a ( e. g., n er v e i nj ur y)  
P ar e st h e si a  
Pl e ur al eff u si o n  
Pl e ur al eff u si o n  
P n e u m ot h or a x  
P n e u m ot h or a x  
P o st o p er ati v e h e m orr h a g e  
P o st o p er ati v e h e m orr h a g e  
P ul m o n ar y e m b oli s m  
T hr o m b o e m b oli c e v e nt  
A R D S  
A d ult r e s pir at or y di str e s s s y n dr o m e  
P ul m o n ar y f ail ur e/ h y p o xi a  
H y p o xi a  
R a di c uliti s  
R a di c uliti s  
R e s pir at or y F ail ur e  
R e s pir at or y f ail ur e  
S e p si s  
S e p si s  
S ki n b ur n/ Fr o st bit e  
B ur n  
S ki n i nf e cti o n  
S ki n i nf e cti o n  
S oft ti s s u e i nf e cti o n  
S oft ti s s u e i nf e cti o n  
S w elli n g/l o c ali z e d e d e m a  
L o c ali z e d e d e m a  
Str o k e  
Str o k e  
T hr o m b o si s/t hr o m b u s/ e m b oli s m  
T hr o m b o e m b oli c e v e nt  
TI A  
Tr a n si e nt i s c h e mi a att a c k  
T u m or p ai n  
T u m or p ai n  
Ur et er al i nj ur y ( s pi n e c a s e s)  
I ntr a o p er ati v e uri n ar y i nj ur y 
Uri n ar y i n c o nti n e n c e  
Uri n ar y i n c o nti n e n c e  
V a s o v a g al r e a cti o n  
V a s o v a g al r e a cti o n  
V o miti n g  
V o miti n g  
W o u n d c o m pli c ati o n ( e. g., h er ni a)  
W o u n d c o m pli c ati o n  
W o u n d d e hi s c e n c e  
W o u n d d e hi s c e n c e  
W o u n d i nf e cti o n ( e. g., a b s c e s s)  
W o u n d i nf e cti o n  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 3  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 3 2  of 3 8  
 
 
 
2 4  A P P E N DI X C: B RI E F P AI N I N V E N T O R Y  ( B PI) 
 

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 3  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 3 3  of 3 8  
 
 
 
 
 
 

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 3  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 3 4  of 3 8  
 
 
 
2 5  A P P E N DI X D: K A R N O F S K Y P E R F O R M A N C E S T A T U S ( K P S)  
T h e K ar n of s k y P erf or m a n c e St at u s all o w s p ati e nt s t o b e cl a s sifi e d a s t o t h eir f u n cti o n al i m p air m e nt. 
T hi s c a n b e u s e d t o c o m p ar e eff e cti v e n e s s of diff er e nt t h er a pi e s a n d t o a s s e s s t h e pr o g n o si s i n 
i n di vi d u al p ati e nt s. 
 
K A R N O F S K Y P E R F O R M A N C E S T A T U S S C A L E D E FI NI TI O N S R A TI N G ( %) C RI T E RI A  
 
 
A bl e t o c arr y o n n or m al a cti vit y a n d t o w or k; n o 
s p e ci al c ar e n e e d e d.  
1 0 0  N or m al n o c o m pl ai nt s; n o e vi d e n c e of 
di s e a s e.  
9 0  
A bl e t o c arr y o n n or m al a cti vit y; mi n or 
si g n s or s y m pt o m s of di s e a s e.  
8 0  
N or m al a cti vit y wit h eff ort; s o m e si g n s or 
s y m pt o m s of di s e a s e.  
 
 
U n a bl e t o w or k; a bl e t o li v e at h o m e a n d c ar e f or 
m o st p er s o n al n e e d s; v ar yi n g a m o u nt of a s si st a n c e 
n e e d e d.  
7 0  
C ar e s f or s elf; u n a bl e t o c arr y o n n or m al 
a cti vit y or t o d o a cti v e w or k.  
 
6 0  
R e q uir e s o c c a si o n al a s si st a n c e, b ut i s 
a bl e t o c ar e f or m o st of hi s p er s o n al 
n e e d s.  
5 0  
R e q uir e s c o n si d er a bl e a s si st a n c e a n d 
fr e q u e nt m e di c al c ar e. 
 
 
 
U n a bl e t o c ar e f or s elf; r e q uir e s e q ui v al e nt  of 
i n stit uti o n al or h o s pit al c ar e; di s e a s e m a y b e 
pr o gr e s si n g  r a pi dl y. 
4 0  
Di s a bl e d; r e q uir e s s p e ci al c ar e a n d 
a s si st a n c e.  
3 0  
S e v er el y di s a bl e d; h o s pit al a d mi s si o n i s 
i n di c at e d alt h o u g h d e at h n ot i m mi n e nt. 
2 0  
V er y si c k; h o s pit al a d mi s si o n n e c e s s ar y; 
a cti v e s u p p orti v e tr e at m e nt n e c e s s ar y.  
1 0  
M ori b u n d;  f at al pr o c e s s e s pr o gr e s si n g 
r a pi dl y. 
0  
D e a d  
 
 
R ef er e n c e s:  
Cr o o k s, V, W all er S, et al. T h e u s e of t h e K ar n of s k y P erf or m a n c e S c al e i n d et er mi ni n g o ut c o m e s a n d 
ri s k i n g eri atri c o ut p ati e nt s. J G er o nt ol. 1 9 9 1; 4 6: M 1 3 9-M 1 4 4.  
d e H a a n R, A ar o n s o n A, et al. M e a s uri n g q u alit y of lif e i n str o k e. Str o k e. 1 9 9 3; 2 4: 3 2 0 - 3 2 7.  
H oll e n P J, Gr all a R J, et al. M e a s ur e m e nt of q u alit y of lif e i n p ati e nt s wit h l u n g c a n c er i n m ulti c e nt er 
tri al s of n e w t h er a pi e s. C a n c er. 1 9 9 4; 7 3: 2 0 8 7 -2 0 9 8.  
O' T o ol e D M, G ol d e n A M. E v al u ati n g  c a n c er p ati e nt s f or r e h a bilit ati o n p ot e nti al. W e st J M e d. 1 9 9 1; 
1 5 5: 3 8 4 -3 8 7.  
O xf or d T e xt b o o k of P alli ati v e M e di ci n e, O xf or d U ni v er sit y Pr e s s. 1 9 9 3; 1 0 9.  
S c h a g C C, H ei nri c h R L, G a n z P A. K ar n of s k y p erf or m a n c e st at u s r e vi sit e d: R eli a bilit y, v ali dit y, a n d 
g ui d eli n e s. J Cli n O n c ol o g y. 1 9 8 4; 2: 1 8 7 -1 9 3.  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 3  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 3 5  of 3 8  
 
 
 
2 6  A P P E N DI X E: I N S T R U C TI O N S F O R M O R P HI N E E Q UI V A L E N T D AI L Y D O S E ( M E D D) 
 
 

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 3  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 3 6  of 3 8  
 
 
 
 
2 7  R E F E R E N C E S  
 
 
1 G ol df ar b H A. N d: Y A G l a s er l a p ar o s c o pi c c o a g ul ati o n of s y m pt o m ati c m y o m a s. J R e p M e d. 1 9 9 3; 3 7: 6 3 6 -6 3 8.  
 
2 P hilli p s D R, Mili m S J, N at h a n s o n H G, H o s el k or n J. E x p eri e n c e wit h l a p ar o s c o pi c l ei o m y o m a c o a g ul ati o n a n d 
c o n c o mit a nt o p er ati v e h y st er o s c o p y. J A m A s s o c G y n e c ol L a p ar o s c. 1 9 9 7; 4: 4 2 5 -4 3 3.  
 
3 G ol df ar b H A. L a p ar o s c o pi c c o a g ul ati o n of m y o m a s ( m y ol y si s). O b st et G y n e c ol Cli n N ort h A m. 1 9 9 5; 2 2: 8 0 7 -8 1 9.  
 
4 C o o p er I S, L e e A S. Cr y o st ati c c o n g el ati o n: A s y st e m f or pr o d u ci n g a li mit e d, c o ntr oll e d r e gi o n of c o oli n g or 
fr e e zi n g of bi ol o gi c ti s s u e s. J N er v M e nt Di s 1 9 6 1; 1 3 3: 2 5 9– 2 6 3.  
 
5 S ali k e n J C, D o n n ell y B J, R e w c a stl e J C: T h e e v ol uti o n a n d st at e of m o d er n t e c h n ol o g y f or pr o st at e cr y o s ur g er y. 
Ur ol o g y 2 0 0 2; 6 0: 2 6 – 3 3.  
 
6 R e w c a stl e J C, S a n di s o n G A, S ali k e n J C, et al. C o n si d er ati o n s d uri n g cli ni c al o p er ati o n of t w o c o m m er ci all y 
a v ail a bl e cr y o m a c hi n e s. J S ur g O n c ol 1 9 9 9; 7 1: 1 0 6 – 1 1 1.  
 
7 R e w c a stl e J C, H a h n L J, S ali k e n J C, et al. U s e of a m or at ori u m t o a c hi e v e c o n si st e nt li q ui d nitr o g e n cr y o pr o b e 
p erf or m a n c e. J S ur g O n c ol 1 9 9 7; 6 6: 1 0 – 1 1 3.  
 
8 G a g e A A. C urr e nt pr o gr e s s i n cr y o s ur g er y. Cr y o bi ol o g y 1 9 8 8;  2 5: 4 8 3 -8 6.  
 
9 G a g e A A. G u e st K, M o nt e s M et al, Eff e ct of v ar yi n g fr e e zi n g a n d t h a wi n g r at e s i n e x p eri m e nt al cr y o s ur g er y.  
Cr y o bi ol o g y 1 9 8 5; 2 2: 1 7 5 -1 8 2.  
 
1 0 G a g e A A. Pr o gr e s s i n cr y o s ur g er y. Cr y o bi ol o g y 1 9 9 2; 2 9: 3 0 0 -3 4.  
 
1 1 G a o X K, S u n D K, S h a R J, Di n g Y S, et al. Pr e c o ol e d, s pri n g -dri v e n s ur gi c al cr y o n e e dl e: a n e w d e vi c e f or 
cr y o h a e m orr h oi d e ct o m y. Pr o c e e di n g s of t h e 1 1 t h I nt er n ati o n al Cr y o g e ni c E n gi n e eri n g C o nf er e n c e, I E C E 1 1, 
1 9 8 6. B erli n, W e st G er m a n y. P p. 8 2 5 -5 4.  
 
1 2 K oll n er P a n d D u c z e k E, A p p ar at u s f or cr y o s ur g er y. U S P at e nt N o. 3, 7 9 4, 0 3 9, 1 9 7 4. 
 
1 3 H o m a s s o n J P, T hi er y J P, A n g e b a ult M et al. T h e o p er ati o n a n d effi c a c y of cr y o s ur gi c al, nitr o u s o xi d e -dri v e n 
cr y o pr o b e. Cr y o bi ol o g y 1 9 9 4. 3 1: 2 9 0 -3 0 4.  
 
1 4 H a milt o n A, H u J. A n el e ctri c cr y o pr o b e f or cr y o s u r g er y u si n g h e at pi p e s a n d t h er m o el e ctri c c o ol er s: a 
pr eli mi n ar y r e p ort. J M e d E n g & T e c h 1 9 9 3; 1 7( 3): 1 0 4 -9.  
 
1 5 R a bi n Y, J uli a n T B, W ol m ar k N. A c o m p a ct cr y o s ur gi c al a p p ar at u s f or mi ni m al -i n v a si v e cr y o s ur g er y. Bi o m e d 
I n str u m e nt & T e c h n ol 1 9 9 7; 3 1: 2 5 1-2 5 8.  
 
1 6 R a bi n Y, C ol m a n R, M or d o h o vi c h D, et al. A n e w cr y o s ur gi c al d e vi c e f or c o ntr oll e d fr e e zi n g. Cr y o bi ol o g y 1 9 9 6; 
P art I: 3 3: 8 2 -9 2, P art II: 3 3: 9 3 -1 0 5.  
 
1 7 R a n d R W, R a n d R P, E g g er di n g F A, et al. Cr y ol u m p e ct o m y f or br e a st c a n c er: a n e x p eri m e nt al st u d y.  
Cr y o bi ol o g y 1 9 8 5; 2 2:  3 0 7 -3 1 8.  
 
1 8 Mill er R H, M a z ur P, S ur vi v al of fr o z e n -t h a w e d h u m a n r e d c ell s a s a f u n cti o n of c o oli n g a n d w ar mi n g v el o citi e s. 
Cr y o bi ol o g y 1 9 7 6; 1 3:  4 0 4 -4 1 4.  
 
1 9 G a g e A. B a u st M., a n d B a u st J. E x p eri m e nt al cr y o s ur g er y i n v e sti g ati o n s i n vi v o. Cr y o bi ol o g y 2 0 0 9; 5 9: 2 2 9 -2 4 3.  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 3  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 3 7  of 3 8  
 
 
 
 
2 0 M c T a g g art R a n d D u p u y D. T h er m al a bl ati o n of l u n g t u m or s. T e c h V a s c I nt er v e nti o n al R a d 2 0 0 7; 1 0: 1 0 2 -1 1 3.  
 
2 1 A m eri c a n C a n c er S o ci et y. “ C a n c er F a ct s a n d St ati sti c s.” 2 0 1 5. 
w w w. c a n c er. or g/r e s e ar c h/ c a n c erf a ct s st a sti sti c s/i n d e x.  
 
2 2 Ni el s e n O S, M u nr o A J, T a n n o c k I F. B o n e m et a st a s e s: p at h o p h y si ol o g y a n d m a n a g e m e nt p oli c y. J Cli n O n c ol.  
1 9 9 1; 9: 5 0 9 – 2 4.  
 
2 3 D e Vit a V, H ell m a n S, R o s e n b er g S, e d s. C a n c er : pri n ci pl e s & pr a cti c e of o n c ol o g y. 5 t h e d. P hil a d el p hi a: 
Li p pi n c ott -R a v e n, 1 9 9 7.  
 
2 4 M c Q u a y H J, C olli n s S L, C arr oll D, M o or e R A.  R a di ot h er a p y f or t h e p alli ati o n of p ai nf ul b o n e m et a st a s e s.  
C o c hr a n e D at a b a s e S y st R e v. 2 0 0 0;( 2): C D 0 0 1 7 9 3.  
 
2 5 C all str o m M R, At w ell T D, C h ar b o n e a u J W, F arr ell M A, G o et z M P, R u bi n J, Sl o a n J A, N o v ot n y P J, W el c h T J, 
M a u s T P, W o n g G Y, Br o w n K J. P ai nf ul m et a st a s e s i n v ol vi n g b o n e: p er c ut a n e o u s i m a g e -g ui d e d cr y o a bl ati o n - 
pr o s p e cti v e tri al i nt eri m a n al y si s. R a di ol o g y. 2 0 0 6 N o v; 2 4 1( 2): 5 7 2 -8 0.  
 
2 6 C ol e m a n R E.  M a n a g e m e nt of b o n e m et a st a s e s. O n c ol o gi st. 2 0 0 0; 5( 6): 4 6 3 -7 0.  
 
2 7 G o et z M P, C all str o m M R, C h ar b o n e a u J W et al. P er c ut a n e o u s I m a g e -G ui d e d R a di ofr e q u e n c y A bl ati o n of 
P ai nf ul M et a st a s e s I n v ol vi n g B o n e: A M ulti c e nt er St u d y. J  Cli n O n c ol 2 0 0 4: 2 2( 2): 3 0 0 -3 0 6.  
 
2 8 C all str o m M R, C h ar b o n e a u J W, G o et z M P et al. P ai nf ul M et a st a s e s I n v ol vi n g B o n e: F e a si bilit y of P er c ut a n e o u s 
C T -a n d U S G ui d e d R a di ofr e q u e n c y A bl ati o n. R a di ol o g y. 2 0 0 2 J ul y: 2 2 4( 1): 8 7 -9 7.  
 
2 9 B elfi or e G, T e d e s c hi E, R o n z a F M, B elfi or e M P, D ell a V ol p e T , Z e p p et ell a G, R ot o n d o A. R a di ofr e q u e n c y 
a bl ati o n of b o n e m et a st a s e s i n d u c e s l o n g -l a sti n g p alli ati o n i n p ati e nt s wit h u ntr e at a bl e c a n c er. Si n g a p or e M e d 
J. 2 0 0 8 J ul; 4 9( 7): 5 6 5 -7 0.  
 
3 0 H ur wit z M D, G h a n o u ni P, K a n a e v S V et al. M a g n eti c R e s o n a n c e – G ui d e d F o c u s e d Ultr a s o u n d f or P ati e nt s Wit h 
P ai nf ul B o n e M et a st a s e s: P h a s e III Tri al R e s ult s. J N CI J N atl C a n c er I n st 2 0 1 4: 1 0 6( 5).  
 
3 1 Si m o n C J, D u p u y D E . P er c ut a n e o u s mi ni m all y i n v a si v e t h er a pi e s i n th e tr e at m e nt of b o n e t u m or s: t h er m al  
a bl ati o n. S e mi n M u s c ul o s k el et R a di ol. 2 0 0 6 J u n; 1 0( 2): 1 3 7 -4 4. E p u b 2 0 0 6 A pr 5 . R e vi e w. 
 
3 2 Ullri c k S R, H e b ert J J, D a vi s K W. Cr y o a bl ati o n i n t h e m u s c ul o s k el et al s y st e m. C urr Pr o bl Di a g n R a di ol . 2 0 0 8 
J a n -F e b; 3 7( 1): 3 9 -4 8. R e vi e w.  
 
3 3 M ai w a n d M O: T h e r ol e of cr y o s ur g er y i n p alli ati o n of tr a c h e a -br o n c hi al c ar ci n o m a. E ur J C ar di ot h or a c S ur g 
1 5: 7 6 4 -7 6 8, 1 9 9 9.  
 
3 4 M ai w a n d M O, H o m a s s o n J P: Cr y ot h er a p y f or tr a c h e o br o n c hi al di s or d er s. Cli n C h e st M e d 1 6: 4 2 7 -4 4 3, 1 9 9 5.  
 
3 5 S a n d er s o n D R, N e el H B, 3 r d, F o nt a n a R S: Br o n c h o s c o pi c cr y ot h er a p y. A n n Ot ol R hi n ol L ar y n g ol 9 0: 3 5 4-3 5 8, 
1 9 8 1.  
 
3 6 C o z zi P J, L y n c h W J, C olli n s S, et al, R e n al cr y ot h er a p y i n a s h e e p m o d el; a f e a si bilit y st u d y, J. Ur ol. 1 5 7: 7 1 0 –  
7 1 2, 1 9 9 7.  
 
3 7 G a g e A A, F a z e k a s G, Ril e y E E Jr., Fr e e zi n g i nj ur y t o l ar g e bl o o d v e s s el s i n d o g s. Wit h c o m m e nt s o n t h e eff e ct 
of e x p eri m e nt al fr e e zi n g of bil e d u ct s, S ur g er y 6 1: 7 4 8 – 7 5 4, 1 9 6 7.  
 
3 8 G a g e A M, M o nt e s M, G a g e A A, Fr e e zi n g t h e c a ni n e t h or a ci c a ort a i n sit u, J. S ur g. R e s. 2 7: 3 3 1 – 3 4 0, 1 9 7 9.  

C G C 1 5 -B N E 0 9 8 -0 3  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e 3 8  of 3 8  
 
 
 
3 9 L a d d A P, R e s c orl a F J, B a u st J G, M. et al, Cr y o s ur gi c al eff e ct s o n gr o wi n g v e s s el s, A m. S ur g. 6 5: 6 7 7 – 6 8 2, 
1 9 9 9.  
 
4 0 M a n d e vill e A F, M c C a b e B F, S o m e o b s er v ati o n s o n t h e cr y o bi ol o g y of bl o o d v e s s el s, L ar y n g o s c o p e 7 7: 1 3 2 8 –  
1 3 5 0, 1 9 6 7.  
 
4 1 S e w ell P E, a n d D hill o n G S. P er c ut a n e o u s M RI G ui d e d Cr y o s ur g er y of B o n e T u m or s. R a di ol o g y 
2 0 0 2: 2 2 5( S): 5 1 4.  
 
4 2 C all str o m M R, D u p u y D E, S ol o m o n S B, B er e s R A, Littr u p P J, D a vi s K W, P a z -F u m a g alli R, H off m a n C, At w ell 
T D, C h ar b o n e a u J W, S c h mit G D, G o et z M P, R u bi n J, Br o w n, K J, N o v ot n y P J, Sl o a n J A P er c ut a n e o u s i m a g e - 
g ui d e d cr y o a bl ati o n of p ai nf ul m et a st a s e s i n v ol vi n g b o n e: M ulti c e nt er tri al. C a n c er. 2 0 1 3 M ar 1; 1 1 9( 5): 1 0 3 3 -4 1.  
 
4 3 M or p hi n e E q ui v al e nt D ail y D o s e. < p alli ati v e. or g/ N e w P C/ _ p df s/t o ol s/I N S T R U C TI O N s M E D D . p df >. 
 
4 4 Cl e el a n d C S. T h e m e a s ur e m e nt of p ai n fr o m m et a st ati c b o n e di s e a s e: c a pt uri n g t h e p ati e nt' s e x p eri e n c e.  
Cli n C a n c er R e s. 2 0 0 6 O ct 1 5; 1 2( 2 0 Pt 2): 6 2 3 6 s -6 2 4 2 s .