Morpheus - Manipulating and Optimizing Brain Rhythms for Enhancement of Sleep
Phase: NA
Conditions: Neurological Disease, Parkinson Disease, Epilepsy
Sponsor: Mayo Clinic

 
 
M or p h e us -  M a ni p ul ati n g  a n d  O pti mizi n g  Br ai n 
R h yt h ms f or  E n h a n c e m e nt  of  Sl e e p    
 
N C T 0 5 0 8 9 6 8 2  
 
J a n u ar y  2 7,  2 0 2 1 

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e   2  
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
mi n or  c h a n g e  t o pr e vi o u sl y  a p pr o v e d  r e s e ar c h, a n d  t h er ef or e w a s  
eli gi bl e  f or e x p e dit e d  r e vi e w i n a c c or d a n c e  wit h  
4 5 C F R 4 6. 1 1 0( b)( 2),  2 1 C F R 5 6. 1 1 0( b)( 2)   & 3 2  C F R  2 1 9. 1 1 0( b)( 2).  
T h e  R e vi e w er  d et er mi n e d  t h e m o difi c ati o n( s)  p o s e  n o  m or e  t h a n 
mi ni m al  ri s k t o s u bj e ct s.  
2 2  J u n  2 0 2 1  
( V er si o n-5 ) 
I R B M o difi c ati o n -0 8  (I R B A p pr o v e d  
 
T h e  a ut h or s  d e cl ar e  n o  c o nfli ct s  of  i nt er e st. 
T A B L E  O F  C O N T E N T S  
1.   K E Y  C O N T A C T S  -  3 
2.   L A Y  S U M M A R Y  -  5 
3.   S Y N O P SI S  -  4 
4.   A B B R E VI A TI O N S  - 5 
5.   B A C K G R O U N D  A N D  R A TI O N A L E  - 6 
6.   O B J E C TI V E S  A N D  O U T C O M E  M E A S U R E S    
- 8 
7.   S T U D Y  D E SI G N   
- 9 
8.   P A R TI CI P A N T  I D E N TI FI C A TI O N   -1 1  
8. 1.  St u d y  P arti ci p a nt s   1 1  
8. 2.  I n cl u si o n Crit eri a    11  
8. 3.   E x cl u si o n Crit eri a    12  
9.   P R O T O C O L  P R O C E D U R E S   
1 2  
9. 1.  R e cr uit m e nt  1 2  
9. 2.  S cr e e ni n g  a n d  Eli gi bilit y   A s s e s s m e nt  1 2  
9. 3.  I nf or m e d C o n s e nt   1 2  
9. 4.  E nr oll m e nt    13  
9. 5.  Bli n di n g  a n d  c o d e -br e a ki n g   
1 3  
9. 6.  D e s cri pti o n  of  st u d y  i nt er v e nti o n( s), c o m p ar at or s  a n d  st u d y  pr o c e d ur e s  ( cli ni c al)
  
1 3  
9. 6. 1. D e s cri pti o n  of  st u d y  i nt er v e nti o n( s) 1 3  
9. 6. 2. D e s cri pti o n  of  c o m p ar at or( s)   
1 3  
9. 6. 3. D e s cri pti o n  of  st u d y  pr o c e d ur e( s)   1 3  
9. 7.  Fir st  st u d y  vi sit   
1 5  
9. 8.  S e c o n d  vi sit  1 6  
9. 9.  S a m pl e  H a n dli n g   1 7  
9. 1 0.   
E arl y  Di s c o nti n u ati o n/ Wit h dr a w al  of  P arti ci p a nt s   
1 8  
9. 1 1.   
D efi niti o n  of  E n d  of  St u d y   1 8  
1 0.  S A F E T Y  R E P O R TI N G   
1 8  
1 0. 1.   
D efi niti o n  of  S eri o u s   A d v er s e E v e nt s   
1 8  
1 0. 2.   
R e p orti n g  Pr o c e d ur e s  f or S eri o u s  A d v er s e  E v e nt s   
1 8  
1 1.  S T A TI S TI C S  A N D  A N A L Y SI S   
1 8  
1 1. 1.   
St ati sti c al  A n al y si s  Pl a n  ( S A P)  
1 8  
1 1. 2.   
D e s cri pti o n  of  t h e  St ati sti c al M et h o d s   
1 8  
1 1. 3.   
S a m pl e  Si z e  D et er mi n ati o n   
1 9  
1 1. 4.   
A n al y si s  p o p ul ati o n s   
1 9  
1 1. 5.   
D e ci si o n  p oi nt s   
1 9  
1 1. 6.   
St o p pi n g  r ul e s  
2 0  
1 1. 7.   
T h e  L e v el  of  St ati sti c al  Si g nifi c a n c e   
2 0  

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e   3  
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
1 1. 8.   
Pr o c e d ur e  f or A c c o u nti n g  f or Mi s si n g,  U n u s e d,  a n d  S p uri o u s  D at a.   2 0  
1 1. 9.   
Pr o c e d ur e s  f or R e p orti n g  D e vi ati o n( s)  fr o m t h e Ori gi n al  St ati sti c al  Pl a n
  
2 0  
1 2.  D A T A  M A N A G E M E N T    
20  
1 2. 1.   
S o ur c e  D at a    2 0  
1 2. 2.     
A c c e s s t o D at a   
2 0  
1 2. 3.   
D at a  R e c or di n g  a n d  R e c or d  K e e pi n g   
2 1  
1 3.  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E  P R O C E D U R E S   2 7  
1 3. 1.   
Ri s k   a s s e s s m e nt  
2 7  
1 3. 2.   
St u d y  m o nit ori n g   
2 7  
1 3. 3.   
St u d y  C o m mitt e e s   2 7  
1 4.  P R O T O C O L  D E VI A TI O N S   2 2  
1 5.  S E RI O U S  B R E A C H E S    
22  
1 6.  E T HI C A L  A N D  R E G U L A T O R Y  C O N SI D E R A TI O N S   
2 3  
1 6. 1.   
D e cl ar ati o n  of  H el si n ki   
2 3  
1 6. 2.   
G ui d eli n e s  f or G o o d  Cli ni c al   Pr a cti c e  
2 3  
1 6. 3.   
A p pr o v al s    
23  
1 6. 4.   
Ot h er  Et hi c al  C o n si d er ati o n s   
2 3  
1 6. 5.   
R e p orti n g   
2 3  
1 6. 6.   
P arti ci p a nt  C o nfi d e nti alit y   2 3  
1 6. 7.   
E x p e n s e s  a n d  B e n efit s   
2 4  
1 7.  FI N A N C E  A N D  I N S U R A N C E  
2 4  
1 7. 1.   
F u n di n g   
2 4  
1 7. 2.   
I n s ur a n c e  
2 4  
1 7. 3.   
C o ntr a ct u al  arr a n g e m e nt s   2 4  
1 8.  P U B LI C A TI O N  P O LI C Y   
2 4  
1 9.  D E V E L O P M E N T  O F   A N E W  P R O D U C T/  P R O C E S S  O R  T H E  G E N E R A TI O N  O F  
I N T E L L E C T U A L P R O P E R T Y   
2 4  
2 0.  A R C HI VI N G   2 4  
2 1.  R E F E R E N C E S   
2 5  
2 2.  A P P E N DI X   A  2 8  
2 3.  A P P E N DI X  B:   S C H E D U L E  O F  S T U D Y  P R O C E D U R E S   2 9  
 

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e   6  
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
T erti ar y  
 
 
 
 
 
 
 
 
Eff e ct  of  sti m ul ati o n  o n  ot h er  
m e a s ur e s  of  ar o u s al  
 
 
 
 
 
P erf or m a n c e  o n  s h ort  a n d  
l o n g t e st b att er y  ( s e e 
s e cti o n  9. 6. 3)  
 
Eff e ct  o n  sl e e p  a n d  R E M  
l at e n ci e s, sl e e p   c y cl e s, 
sl e e p  st a g e  d ur ati o n,  
n u m b er  of  a w a k e ni n g s,  
sl e e p  effi ci e n c y   
 
 
 
•   O n  a w a k e ni n g  
( p o st-b a s eli n e  
ni g ht  a n d  
p o st -
i nt er v e nti o n) 
•   D uri n g  d a y  
( p o st- 
b a s eli n e  
& i nt er v e nti o n) 
•   D uri n g  
i nt er v e nti o n 
ni g ht s   
 
I nt er v e nti o n s  O p e n  a n d  cl o s e d -l o o p 
el e ctri c al  m o d ul ati o n  tri g g er e d 
a n d  b a s e d  o n   o n g oi n g  sl e e p  
st a gi n g  b y  r e s e ar c h er a s  w ell  
a s  a ut o m at e d  cl o s e d -l o o p 
al g orit h m  f or sti m ul ati o n.  
Eff e ct  o n  a ut o n o mi c  
m e a s ur e s   s u c h a s  h e art -
r at e v ari a bilit y  a n d  bl o o d  
pr e s s ur e,  a s  w ell  a s  
s ali v ar y  c orti s ol  l e v el s 
•   O n  a w a k e ni n g  
( p o st-b a s eli n e  
ni g ht  a n d  
p o st -
i nt er v e nti o n) 
•   D uri n g  d a y  
( p o st- 
b a s eli n e   & 
i nt er v e nti o n) 
•   S ali v ar y  
c orti s ol  l e v el s 
m e a s ur e d  o n  
a w a k e ni n g  
e a c h  d a y  
6 a m).  
C o m p ar at or   
Wit hi n -s u bj e ct:  t h eir u s u al  sti m ul ati o n  s etti n g s  ( sti m ul ati o n at  hi g h/l o w  
fr e q u e n c y, a s  p er  e st a bli s h e d  pr a cti c e)   
B et w e e n -s u bj e ct:  diff er e nt  n u cl ei  ( sti m ul ati o n  sit e s) 
4.     
 
 
 
 
 
 

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e   7  
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
 
4.   A B B R E VI A TI O N S  
 
A A S M  
A m eri c a n  A c a d e m y  of  Sl e e p  M e di ci n e  
A M G  
A m y g d al a  
A N T  
A nt eri or  N u cl e u s  of  T h al a m u s  
C L  
C e ntr o  l at er al N u cl e u s  of  T h al a m u s  
C M T  
C e ntr o  m e di a n  N u cl e u s  of  T h al a m u s  
C R F  
C a s e  R e p ort  F or m  
C T R G  
Cli ni c al  Tri al s  &  R e s e ar c h  G o v er n a n c e  
D B S  
D e e p  Br ai n  Sti m ul ati o n  
D H R P O  
D e p art m e nt  of  D ef e n c e  H u m a n  R e s e ar c h  Pr ot e cti o n  Offi ci al  ( U. S.) 
D o D  
D e p art m e nt  of  D ef e n s e  ( U. S.) 
E M G  
El e ctr o -m y o gr a m  
E O G  
El e ctr o -o c ul o gr a m  
G C P  
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  
G Pi  
Gl o b u s  P alli d u s  I nt er n a 
H F  
Hi g h -Fr e q u e n c y  
HI P  
Hi p p o c a m p u s  
H R P O  
H u m a n  R e s e ar c h  Pr ot e cti o n  Offi c er  
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt  F or m  
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w  B o ar d  
K S S  
K ar oli n s k a  Sl e e pi n e s s  S c al e  
L F  
L o w -Fr e q u e n c y  
M S A  
M ulti pl e  S y st e m s  Atr o p h y  
M T L E  
M e di al  T e m p or al  L o b e  E pil e p s y  
N R E M  
N o n -R a pi d  E y e  M o v e m e nt  Sl e e p  
N 1  
St a g e  1  of  N R E M  
N 2  
St a g e  2  of  N R E M  
N 3  
St a g e  3  of  N R E M  
R E M  
R a pi d  E y e  M o v e m e nt  Sl e e p  
P A G/ P V G  
P eri a q u e d u ct al  Gr e y/ P eri v e ntri c ul ar  Gr e y  m att er  
P D  
P ar ki n s o n ’ s Di s e a s e  

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e   8  
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
P P N  
P e d u n c ul o p o nti n e  n u cl e u s  
PI  
Pri n ci p al  I n v e sti g at or 
S O P  
St a n d ar d  O p er ati n g  Pr o c e d ur e  
Sti m  
Sti m ul ati o n  
S T N  
S u bt h al a mi c  N u cl e u s  
U S A M R D C   
U. S.  Ar m y  M e di c al  R e s e ar c h  a n d  D e v el o p m e nt  C o m m a n d  
 
 
. 
5.   B A C K G R O U N D  A N D  R A TI O N A L E  
Sl e e p  di st ur b a n c e s   s u c h a s  i n s o m ni a, w h o s e  w orl d wi d e  pr e v al e n c e  i s a p pr o xi m at el y  3 5 %,  p o s e  
a  h e a v y  b ur d e n  o n  c o m m u niti e s  b y  aff e cti n g  q u alit y  of  lif e t hr o u g h r e d u c e d sl e e p  q u alit y,  
di st ur b e d  di ur n al  f u n cti o ni n g, a s  w ell  a s   a bi dir e cti o n al  i nt er a cti o n wit h  ot h er  di s e a s e s  (r e vi e w e d 
i n M ori n  et  al  2 0 1 5).  N e ur ol o gi c al  di s e a s e  i n p arti c ul ar  h a s   a hi g h  a s s o ci ati o n  wit h  sl e e p  
c o m or bi diti e s.  M o v e m e nt  di s or d er s,  a p art  fr o m t h eir w ell -k n o w n  m ot or  s e q u el a e,  ar e  oft e n  
a c c o m p a ni e d  b y  p o or  sl e e p  q u alit y  a n d  ar c hit e ct ur e.  N ot a bl y,  pr e v al e n c e  of  sl e e p  di st ur b a n c e s  
i n P ar ki n s o n’ s  Di s e a s e  ( P D) v ari e s  fr o m 4 0  t o 9 8 %  ( D h a w a n et  al  2 0 0 6),  w hil e  b ot h  dr u g -n aï v e  
p ati e nt s  a n d  t h o s e r e cei vi n g  tr e at m e nt e x hi bit   a d e cr e a s e  i n d elt a  o s cill at or y  p o w er  c o m p ar e d  t o 
a g e -m at c h e d  c o ntr ol s  ( Br u n n er et  al  2 0 0 2).   Si mil arl y,  e pil e p s y  h a s   a bi -dir e cti o n al  r el ati o n s hi p 
wit h  sl e e p  (B a zil  et  al.  2 0 1 7;  M a n ni  R,  et  al.  2 0 1 0)  a n d  p o s si bl y   a m e c h a ni sti c  r ole  i n 
e pil e pt o g e n e si s  ( B o w er et  al  2 0 1 5   & 2 0 1 7).  
 
C urr e ntl y,  D B S  i s  a tr e at m e nt o pti o n  f or p ati e nt s  wit h  m o v e m e nt  di s or d er s  a n d  e pil e p s y  t h at 
s h o w  p o or  r e s p o n s e t o dr u g  t h er a pi e s. P ati e nt s  ar e  a bl e  t o titr at e t h e a m plit u d e  of  sti m ul ati o n  
u n d er  g ui d a n c e,  t o h el p  c o ntr ol  di s e a s e   s y m pt o m s. H o w e v er,  t h e s e sti m ul ati o n  p ar a m et er s  ar e  
c o n st a nt  ( d o n ot  v ar y  a c c or di n g  t o w a k e/ sl e e p   c y cl e s or  i ntri n si c br ai n  a cti vit y),  w hil e  t h e a p pli e d  
sti m ul ati o n  p ar a m et er s  ar e  l ar g el y t ail or e d b a s e d  o n  di s e a s e  s y m pt o m  r e s p o n s e o nl y . I n d e e d, 
D B S  t ar g et s  a v ari et y  of  r e g ul at or y n et w or k s  wit h  a n  i n v ol v e m e nt i n sl e e p  m ai nt e n a n c e  a n d  
r e g ul ati o n (i n cl u di n g t h al a m o-c orti c al,  b a s al  g a n gli a,  a n d  c o n n e cti vit y  t o br ai n  st e m  r e gi o n s), t h e 
s p e cifi c  n et w or k s  d e p e n di n g  o n  di s e a s e  st at e  a n d  m e c h a ni s m  of  t h er a p y ( e. g. S h ar m a  et  al  
2 0 1 8).  T h u s,  w h et h er  a n d  h o w  w e  c a n  h ar n e s s  D B S  f or tr e at m e nt of  sl e e p  di st ur b a n c e s  i s  a 
q u e sti o n  t h at r e m ai n s l ar g el y u n e x pl or e d.  
I n t hi s st u d y,  w e  will  i n v e sti g at e t h e f e a si bilit y of  t ar g eti n g D B S  t o m o dif y  sl e e p  i n p ati e nt s  wit h   a 
r a n g e of  br ai n  ar e a s  i m pl a nt e d.  T h e  p ati e nt s  will  h a v e  alr e a d y  b e e n  i m pl a nt e d wit h   a D B S  
d e vi c e  f or a p pr o v e d  cli ni c al  i n di c ati o n s, e. g.  P D  a n d  e pil e p s y.  W e  will  ai m  t o t ail or t h e sti m ul ati o n  
p ar a m et er s  a c c or di n g  t o a v ail a bl e  e vi d e n c e  ( b y c h a n gi n g  t h e fr e q u e n c y a n d/ or  off  p eri o d s  
a c c or di n g  t o sl e e p  st a g e),  i n  a w a y  t h at o pti mi z e s  sl e e p.  M or e   s p e cifi c all y, w e  wi s h  t o d et er mi n e  
if a m plit u d e s  a n d  fr e q u e n ci e s of  el e ctri c al  sti m ul ati o n  t h at ar e  cli ni c all y  a v ail a bl e  t o o ur  p ati e nt s  
mi g ht  b e  b e n efi ci al  f or sl e e p  i n d u cti o n a n d  m ai nt e n a n c e,  or  i n f a ct di sr u pt  sl e e p  q u alit y.  
F urt h er m or e,  w e  wi s h  t o mi ni mi z e  sl e e p  i n erti a (t h e p eri o d  of  r e d u c e d al ert n e s s  a n d  
p erf or m a n c e  c a p a bilit y  u p o n  a w a k e ni n g),  e a s e  sl e e p -w a k e  tr a n siti o n s a s  w ell  a s  c o ntr ol  sl e e p  
d e pt h.   Th e  p o p ul ati o n  of  t h e st u d y  will  b e  p ati e nt s  wit h  P D,  ot h er  m o v e m e nt  di s or d er s,  p ai n  a n d  
e pil e p s y  p ati e nt s  w h o  h a v e   a D B S  d e vi c e  alr e a d y  i m pl a nt e d. 

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  1 1   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
S e c o n d ar y  O bj e cti v e s  
 
Eff e ct  of  sti m ul ati o n  o n   sl e e p  
i n erti a a n d  vi gil a n c e   & 
p erf or m a n c e  d uri n g  t h e d a y  
 
 
 
C o ntr olli n g  sl e e p  d e pt h  a n d  sl e e p -w a k e  
tr a n siti o n s 
 
 
P erf or m a n c e  o n  s h ort  a n d  l o n g t e st 
b att er y  ( s e e s e cti o n  9. 6. 3)  
 
 
 
A s s e s s m e nt  of  eff e ct  o n  l at e n c y t o sl e e p  o n s et   
a n d  R E M  sl e e p,  n u m b er  of  sl e e p  c y cl e s,  
d ur ati o n  of  sl e e p  st a g e s,  n u m b er  of  
a w a k e ni n g s  p er  ni g ht,  sl e e p  effi ci e n c y  
•   U p o n  
a w a k e ni n g  
( p o st-
b a s eli n e  
ni g ht  a n d  
p o st -
i nt er v e nti o n) 
•   D uri n g  t h e 
d a y  ( p o st- 
b a s eli n e  a n d  
i nt er v e nti o n) 
•   D uri n g  
i nt er v e nti o n 
ni g ht s  
T erti ar y  O bj e cti v e s  
Eff e ct  of  sti m ul ati o n  o n  ot h er  m e a s ur e s  
of  ar o u s al  
 
Eff e ct  o n  a ut o n o mi c  m e a s ur e s  s u c h  a s  h e art -
r at e v ari a bilit y  a n d  bl o o d  pr e s s ur e,  a s  w ell  a s  
s ali v ar y  c orti s ol  l e v el s 
•   O v er ni g ht  
m e a s ur e m e n
t s 
•   S ali v ar y  
c orti s ol 
l e v el s 
m e a s ur e d  
u p o n  
a w a k e ni n g  
e a c h  d a y  
( 6 a m). 
 
 
 
 
7.   S T U D Y  D E SI G N  
T hi s  i s  a f e a si bilit y st u d y  t h at will  t a k e pl a c e  i n M a y o  Cli ni c  R o c h e st er,  M N.   A  p ar all el  st u d y  will  
al s o  b e  c o n d u ct e d  at   a U K  sit e  ( O xf or d  U ni v er sit y, U K)  a n d  U ni v er sit y  of  C alif or ni a  S a n  
Fr a n ci s c o  ( U C S F) u n d er  t h e s a m e  f u n di n g b ut  t hi s will  b e  r e vi e w e d b y  t h eir l o c al I R B. 
A n o n y mi z e d  d at a  will  b e  s h ar e d  b et w e e n  sit e s  f or a n al y s e s  p ur p o s e s.  
P arti ci p a nt s  will  b e  i d e ntifi e d d uri n g  t h eir r o uti n e cli ni c  vi sit s  a n d  c ar e  a n d  i n vit e d t o p arti ci p at e  i n 
t h e st u d y.  S cr e e ni n g  of  i nt er e st e d p ot e nti al  p arti ci p a nt s  will  t a k e i nt o a c c o u nt  pr e -o p er ati v e  
a s s e s s m e nt  d at a.   
 T e sti n g  will  e n s u e  ( wit hi n  a v ari a bl e  p eri o d  fr o m s cr e e ni n g,  b ut  wit hi n  t h e st u d y  ti m eli n e), o v er  
t w o vi sit s  t o t h e e pil e p s y  m o nit ori n g  u nit  i n S ai nt  M ar y s  H o s pit al  ( S M H), e a c h  c o n si sti n g  of  t w o 
ni g ht s.  B a s eli n e  sl e e p  r e c or di n g s will  b e  o bt ai n e d  o v er  t h e fir st ni g ht  of  t h e fir st vi sit,  wit h  t h e 
r e m ai ni n g ni g ht s  c o n si sti n g  of  sti m ul ati o n  tri al s. Q u e sti o n n air e s,  d a yti m e  vi gil a n c e  t e sti n g, 
a ut o n o mi c  p ar a m et er s  a n d  c orti s ol  l e v el s will  b e  c oll e ct e d  a s  d e s cri b e d  i n t h e s e cti o n s  t o f oll o w. 
N o  l o n g-t er m f oll o w-u p  i s pl a n n e d  at  t hi s st a g e.  

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  1 2   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
Wit h  r e g ar d s t o d at a  c oll e cti o n  pr o c e s s e s,  o ur  p o p ul ati o n  of  p ati e nt s  h a v e  alr e a d y  b e e n  
i m pl a nt e d wit h   a D B S   s y st e m ( s u c h a s  a n  F D A  a p pr o v e d  M e dtr o ni c  A cti v a  P C,  B o st o n  S ci e ntifi c  
V er ci s e,  A b b ot  I nfi nit y  s y st e m s). I n a d diti o n,  w e  will  a n al y z e  d at a  pr e vi o u sl y  c oll e ct e d  fr o m 
p ati e nt s  wit h  t h e R C + S  S u m mit  S y st e m  u n d er  F D A -I D E G 1 8 0 2 2 4.  T h e  a n al y si s  of  t h e R C + S  
d at a  will  b e  i n cl u d e d i n t h e F D A -I D E G 1 8 0 2 2 4  y e arl y   s u b mi s si o n s. 
 
N ot e:   A p ar all el  st u d y  D B S  d e vi c e s  c urr e ntl y  u n d er  I D E i n v e sti g ati o n s ( s u c h a s  M e dtr o ni c  R C + S  
d e v i c e s) will  b e  p ur s u e d  s e p ar at el y.  I n cl u si o n of  p ati e nt s  wit h  i n v e sti g ati o n al d e vi c e s  u n d er  F D A  
i n v e sti g ati o n al d e vi c e  e x e m pti o n s  will  r e q uir e pri or  a p pr o v al  fr o m F D A.  
W e  will  l e v er a g e r ul e s fr o m t h e c urr e nt  A A S M  g ui d eli n e s,  t e c h n ol o gi e s a n d  m et h o d s  f or m a n u al  
a n d  a ut o m at e d  sl e e p  s c ori n g  u si n g  st a n d ar d   s c al p p ol y s o m n o gr a p h y  a s  w ell  a s  n o v el  m et h o d s  
w e  pr e vi o u sl y  d e v el o p e d  f or sl e e p  s c ori n g  u si n g  i ntr a cr a ni al el e ctr o p h y si ol o g y.   
F or  p ert ur b ati o n s,  w e  will  u s e  t h e F D A  a p pr o v e d  cli ni ci a n  pr o gr a m m er  a n d  p ati e nt  pr o gr a m m er.  
I n t hi s st u d y,  w e   s p e cif y a s  hi g h  fr e q u e n c y ( H F)  a sti m ul ati o n  r a n g e fr o m 4 0  H z  t o 2 5 0  H z,  w hil e  
l o w fr e q u e n c y ( L F) will  b e  d efi n e d  a s   2 H z  t o 4 0  H z.  All  p ert ur b ati o n s  will  b e  wit hi n  t h e cli ni c al  
r a n g e u s e d  a n d  a p pr o v e d  f or D B S  p ati e nt s.  
 
W e  will  u s e   a c o m bi n ati o n  of   s u bj e cti v e a n d  o bj e cti v e  m e a s ur e m e nt s  of  sl e e p  q u alit y  a n d  
effi ci e n c y  t o m e a s ur e  t h e i m p a ct of  a n y  sl e e p  p ert ur b ati o n s.  T h e  f oll o wi n g o bj e cti v e  m etri c s  will  
b e  d eri v e d  fr o m vi s u al/ m a n u al  p ol y s o m n o gr a p h y  ( g ol d st a n d ar d)   & a ut o m at e d   al g orit h m sl e e p  
st a gi n g:  
1.   T ot al  sl e e p  ti m e. 
2.   N u m b er  of  sl e e p  c y cl e s  ( s wit c h e s of  n o n -r a pi d e y e  m o v e m e nt  ( N R E M) a n d  r a pi d e y e  
m o v e m e nt  ( R E M) sl e e p).  
3.   I niti al sl e e p  a n d  R E M  l at e n ci e s ( Ti m e fr o m b e gi n ni n g  of  st u d y  t o t h e fir st st a g e  of  sl e e p,  
a n d  fr o m b e gi n ni n g   of sl e e p  t o fir st R E M  sl e e p  o n s et).  
4.   D ur ati o n  of  N 1,  N 2,  N 3,  a n d  R E M  st a g e s,  a n d  t h e d ur ati o n  of  N R E M  ( s u m of  
N 1, N 2, N 3) st a g e s.   
5.   Sl e e p  effi ci e n c y  ( 1 0 0*t ot al sl e e p  ti m e/ti m e i n b e d).  
6.   N u m b er  of  a w a k e ni n g s  d uri n g  ni g ht,  i n cl u di n g ar o u s al s  p er  h o ur  a n d  d ur ati o n   of ti m e 
s p e nt  a w a k e  aft er  i niti al sl e e p  o n s et  (i. e., w a k e  aft er  sl e e p  o n s et  ti m e) 
7.   A p n e a -h y p o p n e a  a n d  r e s pir at or y di st ur b a n c e  i n di c e s (t h e fr e q u e n c y of  st o p  or  r e d u c e d 
br e at hi n g  e pi s o d e s,  a n d  r e s pir at or y ar o u s al s  p er  h o ur)  
8.   P eri o di c  li m b m o v e m e nt  i n di c e s (t h e fr e q u e n c y of  p eri o di c  l e g m o v e m e nt s  of  sl e e p  p er  
h o ur)  
9.   M e a s ur e s  of  ar o u s al  d uri n g  sl e e p   
a.   b e h a vi o ur al  m a cr o st at e  o b s er v ati o n s   s u c h a s  e y e  o p e ni n g  or  bli n ki n g  t h at c a n  b e  
a s s e s s e d  i n vi d e o  r e c or di n g s 

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  1 3   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
b.   mi cr o ar o u s al  o b s er v ati o n s  d efi n e d   e x cl u si v el y b y  c orti c al  f a st fr e q u e n c y s hift s  (i e, 
> 1 4  H z  r h yt h m s) l a sti n g  3 s e c o n d s  or  l o n g er, wit h  or  wit h o ut  a d d e d  a ut o n o mi c  
m e a s ur e s  of  t a c h y c ar di a. 
c.  S p e ctr al  c o m p o siti o n  of  t h e sl e e p  st a g e  s p e cifi c  E E G  o v er  t h e 0. 2 5 -3 2  H z  
fr e q u e n c y r a n g e 
d.     
1 0.  S ali v ar y  s a m pl e s  t o c h ar a ct eri z e  a w a k e ni n g  l e v el s of  c orti s ol  will  b e  o bt ai n e d  i n t h e 
m or ni n g  ( ~ 6 A M) at  t h e e n d  of  e a c h  ni g ht.  
1 1.    
1 2.  Q u e sti o n n air e s  will  b e  a d mi ni st er e d  t o p ati e nt s  a s  p er  t h e li st b el o w:  
•   U p o n  e nr oll m e nt/ pri or  t o th ei r vi sit:  
•   T h e  f oll o wi n g q u e sti o n n air e s  or  t a s k s will  b e  a d mi ni st er e d  t o or  c o m pl et e d  b y  b ot h  t h e 
E pil e p s y  a n d  P ar ki n s o n’ s  di s e a s e  C o h ort  at  s p e cifi e d  ti m e p oi nt s  ( s e e s c h e d ul e  of  
e v e nt s)  
1.  N e ur ol o gi c al  E x a m   & Mi ni -M e nt al  St at e  E x a mi n ati o n  ( M M S E).  
2.  C urr e nt  m e di c ati o n s  a n d  m e di c ati o n   hi st or y. M e di c ati o n s  will  b e  k e pt  st a bl e  
3.  M o o d  a s s e s s m e nt  wit h  B e c k  I n v e nt or y f or A n xi et y  a n d  D e pr e s si o n  
4.  Q u alit y  of  lif e e v al u ati o n  ( Q O LI E-3 1)  q u e sti o n n air e.   
5.  P ati e nt  sl e e p  di ar y  ( b e dti m e, a w a k e ni n g  ti m e, ar o u s al s/ sl e e p  di st ur b a n c e s,  p er c ei v e d  sl e e p  
q u alit y) .  
6.  K ar oli n s k a  Sl e e pi n e s s  S c al e  ( K S S) ( A k er st e dt a n d  Gill b er g,  1 9 9 0) .   
7.  Pr ofil e  of  M o o d  St at e s  S c al e  ( P O M S) (M c N air,  L orr   a n d  D o p pl e m a n,  1 9 7 1)  
8.  P s y c h o m ot or  Vi gil a n c e  T a s k  ( P V T) (a s  i n S a nt hi  et  al.  2 0 1 3  
9.  K ar oli n s k a  Dr o w s i n e s s T e st  ( K D T) ( A k er st e dt a n d  Gill b ert,  1 9 9 0)  
 
T h e s e  q u e sti o n n air e s  ar e  s p e cifi c  t o t h e E pil e p s y  C o h ort  o nl y:  
1 0.   
Li v er p o ol  S ei z ur e  S e v erit y  S c al e  a n d  S ei z ur e  S e v erit y  Q u e sti o n n air e  ( L S S S).  
1 1.   
S ei z ur e  S e v erit y  Q u e sti o n n air e  ( S S S).  
1 2.   
M a y o  E pil e p s y  S h ort   A s s e s s m e nt.   
 
1 3.   
T h e s e  q u e sti o n n air e s  ar e  s p e cifi c  t o t h e P ar ki n s o n’ s  di s e a s e  C o h ort  o nl y: M o v e m e nt  
Di s or d er  S o ci et y   P ar ki n s o n' s  Di s e a s e  R ati n g  S c al e  ( M D S-U P D R S)  ( G o et z et  al  2 0 0 8) . 

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  1 4   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
1 4.  P ar ki n s o n’ s  Di s e a s e  Sl e e p  S c al e  ( P D S S) (Tr e n k w al d er  et  al.  2 0 1 1) . T hi s  will  b e  c o m pl et e d  
b y  t h e P ar ki n s o n’ s  Di s e a s e  C o h ort  o nl y . T a s k s  a n d  q u e sti o n n air e s  ar e  d e s cri b e d  i n m or e  d et ail  
i n s e cti o n  9. 6. 3.  
8.   P A R TI CI P A N T  I D E N TI FI C A TI O N 
8. 1.  S t u d y P arti ci p a nt s  
P ati e nt s  s uit a bl e  f or t hi s st u d y  will  b e  i d e ntifi e d b y  eit h er  t h e cli ni c al  a n d  r e s e ar c h t e a m s. 
S uit a bl e  c a n di d at e s  will  b e  r e vi e w e d wit h  t h e cli ni ci a n s  r e s p o n si bl e f or t h e cli ni c al  c ar e  of  t h e 
p ati e nt s.  T h e  p arti ci p a nt s  will  b e  all o w e d  t o e xit  t h e st u d y  at  a n y  p oi nt  wit h o ut  a n y  c h a n g e s  t o 
t h eir r o uti n e m e di c al  c ar e.  T h e  i niti al  as s e s s m e nt  will  b e  c arri e d  o ut  b y  t h e r e s e ar c h t e a m 
w or ki n g  wit h  t h e p ati e nt’ s  pri m ar y  n e ur ol o gi st.  
8. 2.  I n cl u si o n Crit eri a  
•   D B S  i n o n e  of  t h e d efi n e d  n u cl ei  of  i nt er e st d uri n g  t h e p eri o d  of  t h e st u d y  
•   M al e  or  f e m al e, a g e d  1 8  y e ar s  a n d  a b o v e   
•   B e  willi n g  a n d  a bl e  t o gi v e  writt e n  a n d  or al  i nf or m e d c o n s e nt  
•   A bilit y  t o c o m pl et e  all  r e q uir e d st u d y  pr o c e d ur e s  i n cl u di n g tr a v elli n g t o M a y o  Cli ni c   a n d  
st a yi n g  o v er ni g ht  
•   All  w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  a n d  w o m e n  w h o  h a v e  b e e n  a m e n orr h ei c  f or l e s s 
t h a n  1 y e ar  m u st  pr a cti c e  eff e cti v e  c o ntr a c e pti o n  d uri n g  t h e  st u d y.  T hi s  i n cl u d e s  a 
b arri er  m et h o d   s u c h a s  c o n d o m  or  di a p hr a g m  wit h  s p er mi ci d e;  b arri er  i ntr a ut eri n e d e vi c e  
(I U D) or  a b sti n e n c e.  
8. 3.   E x cl u si o n Crit eri a  
T h e  p arti ci p a nt  m a y  n ot  e nt er  t h e st u d y  if A N Y  of  t h e f oll o wi n g a p pl y:  
•   C o g niti v e  i m p air m e nt (j u d g e d b y  th e  cli ni ci a n  t a ki n g c o n s e nt  a s  n ot  h a vi n g  s uffi ci e nt  
m e nt al  c a p a cit y  t o u n d er st a n d  t h e st u d y  a n d  it s r e q uir e m e nt s). T hi s  i s i n cl u di n g a n y o n e  
w h o,  i n t h e o pi ni o n  of  t h e cli ni ci a n  t a ki n g c o n s e nt  i s u nli k el y  t o r et ai n s uffi ci e nt  m e nt al  
c a p a cit y  f or t h e d ur ati o n  of  t h eir i n v ol v e m e nt i n t h e st u d y.  
•   P ati e nt s  wit h  a n y  ot h er  m e di c al  c o n diti o n  t h at w o ul d  i nt erf er e wit h  st u d y  c o n d u ct  or  m a k e  
it u n s af e  f or t h e m t o p arti ci p at e  
9.   P R O T O C O L  P R O C E D U R E S   
9. 1.  R e cr uit m e nt  
P ot e nti al  p arti ci p a nt s  will  b e  i d e ntifi e d b y  t h e cli ni c al  a n d  r e s e ar c h t e a m a s  s uit a bl e  c a n di d at e s.  
R e cr uit m e nt  will  t a k e pl a c e  i n o ut p ati e nt  or  pr e -o p er ati v e  a s s e s s m e nt  cli ni c,  a s  w ell  a s  d uri n g  
a s s e s s m e nt  f or s uit a bil it y f or D B S  s ur g er y.  T h e y  will  fir st b e  a p pr o a c h e d  b y  t h e cli ni c al  t e a m a n d  
if t h e y i n di c at e t h at t h e y ar e  i nt er e st e d i n t a ki n g p art,  will  t h e n b e  a p pr o a c h e d  b y   a r e s e ar c h er. 
9. 2.  Vi sit - 1 S cr e e ni n g  a n d  Eli gi bilit y   A s s e s s m e nt 
S cr e e ni n g  a n d  eli gi bilit y  will  b e  a s s e s s e d  d uri n g  t h e p ati e nt s’  cli ni c  vi sit  s c h e d ul e  or  wit h   a 
t el e p h o n e i nt er vi e w. T h e y  will  t h er ef or e h a v e  alr e a d y  h a d   a d et ail e d  m e di c al  a n d  dr u g  hi st or y  a s  
p er  i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a  t o t hi s st u d y,  a n d  t hi s i nf or m ati o n will  b e  a v ail a bl e  t o t h eir cli ni ci a n  

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  1 5   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
(r e cr uiti n g f or t h e st u d y).  If  a p ot e nti al  p arti ci p a nt  i s i nt er e st e d a n d  a gr e e s  t o f urt h er s cr e e ni n g  (t o 
e x cl u d e  m e di c al  c o n diti o n s  m a ki n g  p arti ci p ati o n  u n s af e,  a s  p er  li st e d  e x cl u si o n crit eri a),  t hi s will  
b e  d o c u m e nt e d  i n t h e p ati e nt’ s  n ot e s  (r el e va nt  t o t h e cli ni c  vi sit)  b y  t h e r e cr uiti n g cli ni ci a n.   
T h e  p ati e nt  will  b e  pr o vi d e d  wit h  all  r el e v a nt st u d y  i nf or m ati o n a n d  r e s o ur c e s ( s u c h a s  t h e 
c o n s e nt  f or m a n d  p ati e nt  i nf or m ati o n s h e et).  T h e y  will  b e  off er e d  t h e c h oi c e  of  b ei n g  s cr e e n e d  
aft er   a f ut ur e s c h e d ul e d  cli ni c  vi sit,  or  at   a s e p ar at e  vi sit  s ol el y  f or st u d y  p ur p o s e s.  T hi s  will  
e n s ur e  o pti m al  c o mf ort  a n d  mi ni m al  tr a v el ti m e. 
Pri or  t o a n y  s cr e e ni n g  a s s e s s m e nt s  w e  will  o bt ai n  writt e n  c o n s e nt.   U p o n  s cr e e ni n g,  t h e y will  b e  
a s k e d  f or a n y  c h a n g e s/ u p d at e s  o n  t h eir m e di c ati o n  s c h e d ul e  or  if a n y  ot h er  c o n diti o n s  h a v e  
d e v el o p e d.  I n a d diti o n,   p h y si c al e x a mi n ati o n  ( at p oi nt  of  e ntr y,  i n a d diti o n  t o t h e pri or  o n e  a s  p er  
pr e -o p er ati v e  pr ot o c ol)  will  e n s ur e  p arti ci p a nt  fit n e s s f or p arti ci p ati o n.   
T h er e  will  b e  n o  e x c e pti o n s  m a d e  r e g ar di n g eli gi bilit y,  i. e. e a c h  p arti ci p a nt  m u st   s ati sf y all  t h e 
a p pr o v e d  i n cl u si o n a n d   e x cl u si o n crit eri a  of  t h e pr ot o c ol.  C h a n g e s  t o t h e a p pr o v e d  i n cl u si o n a n d  
e x cl u si o n  m a y  b e  m a d e  b y  s u b st a nti al  a m e n d m e nt  o nl y.  W e  d o  n ot  a nti ci p at e  r e s cr e e ni n g 
e x cl u d e d  p ot e nti al  p arti ci p a nt s.    
9. 3.  I nf or m e d C o n s e nt  
T h e  p arti ci p a nt  m u s t p er s o n all y  si g n  a n d  d at e  t h e l at e st a p pr o v e d   v er si o n of  t h e I nf or m e d 
C o n s e nt  f or m b ef or e  a n y  st u d y  s p e cifi c  pr o c e d ur e s  ar e  p erf or m e d.  
Writt e n  a n d  v er b al  v er si o n s  of  t h e P arti ci p a nt  I nf or m ati o n a n d  I nf or m e d C o n s e nt  will  b e  
pr e s e nt e d  t o t h e p arti ci p a nt s  d et aili n g  n o  l e s s t h a n: t h e  e x a ct n at ur e  of  t h e st u d y;  w h at  it will  
i n v ol v e f or t h e p arti ci p a nt;  t h e i m pli c ati o n s a n d  c o n str ai nt s  of  t h e pr ot o c ol;  t h e k n o w n  si d e  eff e ct s  
a n d  a n y  ri s k s i n v ol v e d i n t a ki n g p art.  It will  b e  cl e arl y  st at e d  t h at t h e p arti ci p a nt  i s fr e e t o 
wit h dr a w  fr o m t h e st u d y  at  a n y  ti m e f or a n y  r e a s o n wit h o ut  pr ej u di c e  t o f ut ur e c ar e,  wit h o ut  
aff e cti n g  t h eir l e g al ri g ht s, a n d  wit h  n o  o bli g ati o n  t o gi v e  t h e r e a so n  f or wit h dr a w al.  
T h e  p arti ci p a nt  will  b e  all o w e d  a s  m u c h  ti m e a s  wi s h e d  t o c o n si d er  t h e i nf or m ati o n ( at l e a st 2 4  
hr s.),  a n d  t h e o p p ort u nit y  t o q u e sti o n  t h e PI,  r e s e ar c h t e a m, or  ot h er  i n d e p e n d e nt p arti e s  t o 
d e ci d e  w h et h er  t h e y will  p arti ci p at e  i n t h e st u d y.  Writt e n  I nf or m e d C o n s e nt  will  t h e n b e  o bt ai n e d  
b y  m e a n s  of  p arti ci p a nt  d at e d  si g n at ur e  a n d  d at e d  si g n at ur e  of  t h e p er s o n  w h o  pr e s e nt e d  a n d  
o bt ai n e d  t h e I nf or m e d C o n s e nt.  T h e  p er s o n  w h o  o bt ai n e d  t h e c o n s e nt  m u st  b e  s uit a bl y  q u alifi e d  
a n d  e x p eri e n c e d  a n d  h a v e  b e e n  a ut h ori z e d  t o d o   s o b y  t h e Pri n ci p al  I n v e sti g at or.  A c o p y  of  t h e 
si g n e d  I nf or m e d C o n s e nt  will  b e  gi v e n  t o t h e p arti ci p a nt.  T h e  ori gi n al  si g n e d  f or m will  b e  
r et ai n e d at  t h e st u d y  sit e.  
9. 4.  E nr oll m e nt  
P ati e nt s  e nr olli n g  i n th e  st u d y  will  b e  r e c or d e d i n a n  e n cr y pt e d  st u d y  d at a b a s e  o n   a p a s s w or d -
pr ot e ct e d  M a y o  Cli ni c  c o m p ut er.  T h e  t e a m will  i d e ntif y p ati e nt s  w h o  h a v e  b e e n  pr e vi o u sl y  
i m pl a nt e d wit h   a D B S   d e vi c e a n d   a c o nt a ct  c all  will  b e  s c h e d ul e d  aft er  li ai s o n b et w e e n  t h e 
cli ni c al  t e a m. D uri n g  t hi s,  vi sit ti m e s a n d  tr a v eli n g arr a n g e m e nt s  will  b e  di s c u s s e d.  
9. 5.  Bli n di n g  a n d  c o d e -br e a ki n g   
T h er e  will  b e  n o  bli n di n g  i n t h e st u d y  a n d  t h er ef or e n o  c o d e -br e a ki n g  pr o c e d ur e  i s r e q uir e d. 
9. 6.  D e s cri pti o n  of  st u d y  i nt er v e nti o n( s), c o m p ar at or s  a n d  st u d y  pr o c e d ur e s  ( cli ni c al) 
9. 6. 1. D e s cri pti o n  of  st u d y  i nt er v e nti o n( s)  

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  1 6   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
W e  will  u s e  b ot h  a n  o p e n  a n d   a cl o s e d -l o o p a p pr o a c h  t o i n v e sti g at e sl e e p  p ert ur b ati o n s  t hr o u g h 
sti m ul ati o n  d e e p  br ai n  t ar g et s. A s  pr e vi o u sl y  m e nti o n e d,  F D A  a p pr o v e d  cli ni ci a n  or  p ati e nt  
pr o gr a m m er s  s p e cifi c  t o t h e i m pl a nt e d d e vi c e  will  b e  u s e d  at  t h e o p e n -l o o p st a g e,  t o e x pl or e  t h e 
eff e ct  of  a v ail a bl e  sti m ul ati o n  p att er n s  w h e n  t h e y ar e  s y n c hr o ni z e d  wit h  diff er e nt  sl e e p  st a g e s.   A 
p h y si ci a n/ sl e e p  t e c h ni ci a n t e a m will  b e  o v er s e ei n g  t h e d eli v er y  of  sti m uli  d uri n g  r e al-ti m e sl e e p  
s c ori n g  o n  t e sti n g ni g ht s.  S e e  A p p e n di x  A.  f or e x a m pl e  sti m ul ati o n  p ar a di g m s  
9. 6. 2. D e s cri pti o n  of  c o m p ar at or( s)   
W e  will  u s e  b ot h  wit hi n - a n d  b et w e e n -s u bj e ct  c o m p ar at or s.  A s  wit hi n -s u bj e ct  c o m p ar at or s,  t h e s e 
will  pri m aril y  b e  t h e u s u al  p ati e nt  s etti n g s  of  l o w fr e q u e n c y ( L F) or  hi g h  fr e q u e n c y ( H F) 
c o nti n u o u s  sti m ul ati o n  ( O N) at  t h e cli ni c all y  pr e s cri b e d  a m plit u d e  a n d  fr e q u e n c y. T h er ef or e,  w e  
will  b e  a bl e  t o m a k e  a s s u m pti o n s  b ot h  a b o ut  t h e s e s etti n g s  ( b e n efi ci al/ di sr u pti v e) a n d  t h e 
i nt er v e nti o n, wit h  r e g ar d s t o eff e ct s  o n  E E G  p att er n s,  a ut o n o mi c  a cti vit y,  b e h a vi o ur al  m e a s ur e s  
et c.  I n a d diti o n,   si n c e w e  will  b e  a p pl yi n g   a n u m b er  of  e x pl or at or y  p att er n s  p er  ni g ht  ( a c c or di n g 
t o sl e e p  st a g e),  e a c h  of  t h e s e will  b e  u s e d  a s   a c o m p ar at or  t o ot h er s.  W h er e  el e ctri c al  
sti m ul ati o n  will  b e  s wit c h e d  off  ( O F F), t hi s will  b e  c o m p ar e d  t o i n di vi d u al sti m ul ati o n  
c o nfi g ur ati o n s  a s  w ell  a s  all  ( O N) st at e s.  W h er e  c o m p ar a bl e  sti m ul ati o n  p att er n s  will  b e  u s e d  i n 
diff er e nt  p ati e nt  gr o u p s  ( e. g. H F  sti m ul ati o n  d uri n g  N R E M S 2  i n b ot h  H C  a n d  A N T),  t h e s e will  
s er v e  a s  b et w e e n -s u bj e ct  c o m p ar at or s.  I n a d diti o n,  gi v e n  t h e e x pl or at or y  n at ur e  of  t hi s st u d y,  
t h e r e s p o n s e s of  diff er e nt  p arti ci p a nt s  t o t h e s a m e  sti m ul ati o n  p att er n  will  b e  c o m p ar e d  ( e. g. 
eff e ct s  o n  sl e e p  st a g e s/ E E G  r h yt h m s of   stim ul ati o n  d uri n g  R E M,  b et w e e n  p ati e nt s  wit h  
hi p p o c a m p al  el e ctr o d e s).  
9. 6. 3. D e s cri pti o n  of  st u d y  pr o c e d ur e( s)  
 
1.   S m a rt W at c h  ( E m p ati ca  ht t p s:// w w w. e m p ati c a. c o m/r e s e ar c h/ e 4/) 
Aft er  c o n s e nt,  o n  t h e p ati e nt’ s  i niti al vi sit,  t h e p ati e nt  will  b e  pr o vi d e d  a n d  i n str u ct e d i n t h e u s e  of  
t h e E m p ati c a  E 4  w at c h.  T h e  p ur p o s e  of  t h e w at c h  will  b e  t o tr a c k v ari o u s  bi o  si g n al s  i n t h e 
o ut p ati e nt  e n vir o n m e nt.  T h e s e  si g n al s  will  b e  u s e d  t o  a s s e s s h o w  t h e p ati e nt  i s sl e e pi n g  pri or  t o 
t h e a d mi s si o n s  t o t h e h o s pit al  f or t h e o v er ni g ht  p ol y s o m n o gr a p h y  st u di e s.  
2.   Q u e sti o n n air e s  a n d  t e sti n g 
Q u e sti o n n air e s  a n d  t a s k s t h at will  b e  u s e d  d uri n g  t h e st u d y  vi sit  (a s  h a v e  b e e n  li st e d i n pri or  
s e cti o n s)  ar e  d e s cri b e d  i n m or e  d et ail  b el o w.  I n a d diti o n,   a s h ort  n ot e  i s pr o vi d e d  o n  t h e 
r ati o n al e f or t h eir s el e cti o n.   
Sl e e p  i n erti a i s  a p eri o d  of  r e d u c e d p erf or m a n c e  a n d  al ert n e s s  f oll o wi n g a w a k e ni n g.  T hi s  p eri o d  
m a y  b e   a s s h ort  a s  3 0  mi n ut e s  or  a s  l o n g a s  a n  h o ur  or  m or e  d e p e n di n g  o n  t h e p erf or m a n c e  
t a s k. F or   a g o o d  q u a ntifi c ati o n  of  sl e e p  i n erti a, it i s i m p ort a nt t o d o  r e p e at  a s s e s s m e nt s wit h   a 
hi g h  t e m p or al r e s ol uti o n, a n d  a s   s u c h, t h e t e st s u s e d  c a n n ot  b e  t o o l o n g. F or  D B S  i n p ati e nt s  
wit h  m ot or  s y m pt o m s  o n e  n e e d s  t o c o n si d er  t h at f or  a b et w e e n -sti m ul ati o n -c o n diti o n  c o m p ari s o n  
of  sl e e p  i n erti a, t a s k s wit h   a m ot or  c o m p o n e nt  ar e  pr o b a bl y  n ot  b e st  s uit e d  t o t h e t a s k,  si n c e it 
will  b e  diffi c ult  t o diff er e nti at e  a n  eff e ct  of  i m p air e d m ot or  p erf or m a n c e  fr o m  a d efi cit  i n al ert n e s s.  
W e  h a v e  s el e ct e d  a n  arr a y  of  m e a s ur e s  t h at h a v e  b e e n  pr e vi o u sl y  t e st e d a n d  mi g ht  b e  
a p pli c a bl e  i n a c c ur at el y  q u a ntif yi n g  c h a n g e s  i n sl e e p  i n erti a i n o ur  p o p ul ati o n s  of  i nt er e st.  
T h e  K ar oli n s k a  Sl e e pi n e s s  S c al e  ( K S S, m e a s uri n g  vi gil a n c e  a n d  l a sti n g  a f e w s e c o n d s)  al s o  
h a d  g o o d  s e n siti vit y  a s  d o e s  t h e  P s y c h o m ot or Vi gil a n c e  T e st  ( P V T) ( S a nt hi et  al  2 0 1 3)..   Fi n all y,  
w e  will  u s e  t h e K ar oli n s k a  Dr o w si n e s s  T e st  ( K D T) w hi c h  a s s e s s e s  w a ki n g  r e sti n g E E G,  e y e s  
o p e n   1 mi n;  e y e s  cl o s e d   1 mi n.   

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  1 7   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
3.   E E G  a n d  p ol y s o m n o gr a p h y  
S c al p  E E G  el e ctr o d e s  ar e  i n di vi d u all y att a c h e d  w hil e  a d diti o n al  el e ctr o d e s  r e c or d E M G,  E O G  
a n d  E C G  si g n al s  ( d et e cti n g m u s cl e   a cti vit y, e y e  m o v e m e nt s  a n d  t h e el e ctr o c ar di o gr a m  
r e s p e cti v el y). W e  will   al s o u s e  s e n s or s  t o m o nit or  br e at hi n g  p ar a m et er s   s u c h a s  airfl o w  a n d  
r e s pir at or y eff ort  a n d  E K G.  Vi d e o  r e c or di n g s wit h  vi d e o  b ei n g  ti m e-l o c k e d t o t h e 
p ol y s o m n o gr a p h y  E E G  d at a.  
4.   A ut o n o mi c  m e a s ur e s:  
I n a d diti o n  t o d at a  c a pt ur e d  wit h  t h e p ol y s o m n o gr a p h y   s y st e m d e s cri b e d  a b o v e.   S y st e m s   s u c h 
a s   a n  F D A  E m p ati c a  E 4  w at c h  c a n  b e  u s e d  w h er e  a v ail a bl e  a n d  t ol er at e d. T h e s e  s e n s or s  
c a pt ur e  hi g h -r e s ol uti o n d at a  r el e v a nt t o h e art  r at e a n d  bl o o d  pr e s s ur e.   
5.   Bi ol o gi c al  s a m pli n g  a n d  a n al y s e s : 
P ati e nt s  will  pr o vi d e   a si n gl e   sali v ar y  s a m pl e  f or c orti s ol  m e a s ur e s  u p o n  a w a k e ni n g  ( 6 a m) o n  
e a c h  vi sit.  
6.   Ot h er  d e vi c e s  a n d  pr o c e d ur e s:  
S u bj e ct s  will  b e  w e ar   a “ s m art” w at c h,  E m p ati c a  E 4  or  E m p ati c a  II w at c h,  w hi c h  ar e  F D A  
a p pr o v e d  d e vi c e  f or tr a c ki n g el e ctr o d er m al  a cti vit y  ( E D A), h e art  rat e  ( H R), a n d  
p h ot o pl et h y s m o gr a p h y  ( p p g). P arti ci p a nt s  m a y  al s o  w e ar   a c o m m er ci all y  a v ail a bl e  s m art  w at c h,  
s u c h  a s  t h e A p pl e  I n c. w at c h  or  Fit bit.  T h e  p ati e nt  will  alr e a d y  b e  f a mili ar wit h  t h eir F D A  
a p pr o v e d  p ati e nt  pr o gr a m m er  u s e d  wit h  t h eir D B S  d e vi c e  fro m  pri or  cli ni c   vi sit s, a s  w ell  a s  
i n str u cti o n s a n d   a d vi c e off er e d  d uri n g  t h eir h o s pit al  st a y.  T hi s  t a bl et-li k e or  p a g er -li k e d e vi c e  
all o w s  f or a dj u st m e nt  of  sti m ul ati o n  s etti n g s  ( a m plit u d e, p ul s e  wi dt h  a n d  fr e q u e n c y) b y  it s 
o p er at or,  b y  c o m m u ni c ati n g  wir el e s sl y  wit h  t h e i m pl a nt e d b att er y  a n d  D B S   s y st e m. 
Pri or  t o b ot h  e pil e p s y  m o nit ori n g  u nit  ( E M U)  st a y s i n S ai nt  M ar y s  H o s pit al  f e m al e p ati e nt s  will  
h a v e  pr e g n a n c y  t e st, u nl e s s  cli ni c all y  d et er mi n e d  t o n ot  b e  a bl e  t o b e c o m e  pr e g n a nt.  
9. 7.  Vi sit - 2 Fir st  E M U  st u d y   vi sit 
B a s eli n e  c h ar a ct eri z ati o n  of  sl e e p  a n d  p ert ur b ati o n s   
B a s eli n e  d a y:  
U p o n  t h e fir st d a y  of  t h eir arri v al  t o S ai nt  M ar y s  H o s pit al,  p ati e nt s  will  b e  f a mili ari z e d wit h  t h e 
t e sti n g b att er y  a n d  E E G  e q ui p m e nt.  W e  will  r u n t h e b att er y  of  q u e sti o n n air e s  a n d  t e st s w hil e  
p arti ci p a nt s  ar e  o n  t h eir u s u al  sti m ul ati o n  p ar a m et er s  a n d  m e di c ati o n s,  t o e n s ur e  t h at 
d el a y s/ err or s  w h e n  t hi s i s r e p e at e d u p o n  a w a k e ni n g  ar e  n ot   a r e s ult of  t a s k n o v elt y.  
B a s e d  o n  e a c h  p ati e nt’ s  sl e e p  di ar y  a n d  a cti gr a p h y  fro m  t h eir E m p ati c a  w at c h,  w e  will  d et er mi n e  
a  b e dti m e  t h at c orr e s p o n d s  wit h  t h eir u s u al  s c h e d ul e.  T h e  g ol d  st a n d ar d  p ol y s o m n o gr a p h y  will  
b e  u s e d  t o m e a s ur e  s c al p  E E G  a n d  sl e e p  o v er  t w o ni g ht s  i n e a c h  p arti ci p a nt.  O n e  ni g ht  will  b e  
u s e d  t o  c h ar a ct eri z e  a p at i e nt’ s sl e e p  st at e  wit h  t h eir t y pi c al t h er a p y p ar a m et er  s etti n g s  
( sti m ul ati o n o n)  or  off  sti m ul ati o n,  w hil e   d uri n g  t h e ot h er  ni g ht  eff e ct s  of  d efi n e d  p ert ur b ati o n s  
( e x a m pl e s o utli n e d  i n Fi g ur e s   1- 5 i n t h e A p p e n di x)  o n  sl e e p  w e  b e  a s s e s s e d.  M e di c ati o n s  a n d  
ot h er  i nfl u e n c e s will  b e  c o ntr oll e d  a s  m u c h  a s  p o s si bl e  b et w e e n  t h e c o ntr ol  a n d  t h e e x p eri m e nt  
(i. e. c o n si st e nt  wit h  t h eir d ail y  m e di c ati o n  d o s e).   P ati e nt s  will  b e  u n d er  s u p er vi si o n  of  tr ai n e d 
cli ni c al  p er s o n n el.  
F or  t h e s e t w o ni g ht s,  w e  will  c o nfi g ur e  e a c h  s u bj e ct  wit h  t h e p ol y s o m n o gr a p h y   s y st e m a n d  
pr o gr a m m er.  T hi s  will  pr o vi d e   a c o n si st e nt  e n vir o n m e nt  o v er  b ot h  ni g ht s.   

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  1 8   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
B a s eli n e  ni g ht : T h e  m ai n  p ur p o s e  of  t hi s fir st ni g ht  of  r e c or di n g i s f or t h e r e s e ar c h er t o b e c o m e  
f a mili ar wit h  t h e p ati e nt’ s  t y pi c al sl e e p  p att er ni n g  / sl e e p st a g e s  a n d  t h eir el e ctr o p h y si ol o gi c al  a n d  
p ol y s o m n o gr a p hi c  c orr el at e s.   F or  t hi s w e  will  c a pt ur e  a n d  q u a ntif y  t h e E E G  i n diff er e nt  st a g e s  
( W A K E, N 1,  N 2,  N 3,  R E M)  a n d  o b s er v e  r e s pir at or y a n d   aut o n o mi c  p ar a m et er s.  S h o ul d  w e  b e  
a bl e  t o r e cr uit p ati e nt s  wit h  D B S  d e vi c e s  t h at e n a bl e  u s  t o s a m pl e  i ntr a cr a ni al d at a,  w e  will  al s o  
r e c or d s a m pl e s  of  d at a  d uri n g  diff er e nt  sl e e p  st a g e s.  
At  t h e e n d  of  t h e ni g ht,  w e  will  d efi n e  t h e d o m in a nt  E E G   c h ar a ct eri sti c s f or e a c h  sl e e p  st a g e  a n d  
tr a n sl at e t hi s t o tr a n siti o n m o d el s  f or e a c h  p ati e nt.  T h e  o ut c o m e  of  t hi s a n al y si s  will  b e  u s e d  t o 
g e n er at e  t h e p ati e nt -s p e cifi c  sti m ul ati o n  p ert ur b ati o n s  b a s e d  o n  sl e e p  st a g e s.  D at a  c oll e ct e d  
d uri n g  t h e fir st ( b a s eli n e) ni g ht  will  b e  u s e d  a s  t h e b a s eli n e  f or t h e r e m ai n d er of  t h e pr ot o c ol.   
U p o n  a w a k e ni n g  ( at  a ti m e d e ci d e d  b a s e d  o n  t h e sl e e p  di ar y),   a s ali v ar y  s a m pl e  will  b e  o bt ai n e d  
f or m or ni n g  c orti s ol.  P arti ci p a nt s  will  c o m pl et e  s p e cifi c  t a s k s at  t h e ti m e of  a w a ki n g,  a n d  a g a i n at  
3 0  mi n ut e s  a n d  6 0  mi n ut e s  p o st  a w a ki n g. . T h e s e t a s k s  will   c o n si st of  t h e K S S,  M o o d,    K D T,   , , 
a n d  P V T . 
 
D uri n g  t h e i nt er v e ni n g d a y,  t h e p ati e nt s  will  b e  all o w e d  t o r e a d, w at c h  t el e vi si o n, a n d  s o ci ali z e  
wit h  c ar e gi v er s,  a s  w ell  a s  c o m pl et e  t a s k s a n d  q u e sti o n n air e s.  
T e sti n g/ sti m ul ati o n  ni g ht:   
W e  will  u s e  t h e pr o gr a m m er s  i n a n  i niti al o p e n -l o o p a p pr o a c h  d uri n g  t h e fir st vi sit,  t o s e e  if  a 
p att er n  c a n  h el p  o pti mi z e  sl e e p  st a g e s  a n d  p ert ur b  sl e e p  p att er n s.  W e  will  r e c o nfi g ur e e a c h  
s u bj e ct  wit h  p ol y s o m n o gr a p h y   s y st e m a n d  e n s ur e  it i s still  o p er ati n g  p er  r e q uir e m e nt s. T h e  
i nt e nt i s t o pr o vi d e   a c o n si st e nt  e n vir o n m e nt  o v er  b ot h  ni g ht s.  W e  will  a g ai n  c a pt ur e  E E G  ( a n d if 
a v ail a bl e,  i ntr a cr a ni al d at a).  W e  will  u s e  r e al-ti m e cl a s sifi c ati o n  of  sl e e p  ar c hit e ct ur e  t o p ert ur b  
t h e n et w or k s  wit h  v ari a nt s  of  sti m ul ati o n  ( s e e t a bl e s p er  t ar g et i n A p p e n di x  A).  F or  t h e i niti al 
sl e e p   c y cl e s, w e  will  b e  u si n g  m a n u al  (o p e n  l o o p) i nt er v e nti o n s b y  t h e sl e e p  m o nit or  a n d  t h e sit e  
cli ni ci a n  a n d   s ci e nti st. I n p ar all el,  t he  l a pt o p al g orit h m  will  b e  r u n ni n g  a pr ot ot y p e  cl o s e d -l o o p 
c o ntr ol  t o d e m o n str at e  t h e bri d g e  t o a ut o m at e d  cl o s e d  l o o p c o ntr ol.  T h e  o ut p ut  of  t h e al g orit h m  
a n d  sti m ul ati o n  c o m m a n d s  will  b e  l o g g e d a n d  c o m p ar e d  t o t h e m a n u al  i nt er v e nti o n s. 
U p o n  w a ki n g,   a s ali v ar y  s a m pl e  will  b e  o bt ai n e d  f or m e a s uri n g  of  e arl y  m or ni n g  c orti s ol.  T h e  
c o g niti v e  t a s k s will  b e  p erf or m e d  a s  li st e d pr e vi o u sl y,  t o  a s s e s s sl e e p  i n erti a a n d  ot h er  r e s p o n s e 
v ari a bl e s.  S u bj e cti v e  q u e sti o n n air e s  will  b e  a d mi ni st er e d  p o st -c o g niti v e  s cr e e n.  C o g niti v e  t e st s 
will  c o nti n u e  t hr o u g h o ut t h e d a y  t o  a s s e s s v ari ati o n  i n t h e p ati e nt’ s  p erf or m a n c e.  
9. 8.  Vi sit - 3 S e c o n d  E M U  vi sit   
T h e  s e c o n d  vi sit  will  al s o   c o n si st of  t w o ni g ht s  of  sl e e p  r e c or di n g s. W e  will  o n c e  a g ai n  c o n n e ct  
t h e p arti ci p a nt  t o t h e e q ui p m e nt  a n d  c a pt ur e  st a n d ar d  b e h a vi or  a n d  el e ctr o p h y si ol o gi c al  n at ur e  
of  br ai n  i n diff er e nt  st a g e s  ( A W A K E, N 1,  N 2,  N 3,  R E M)  a s  w ell  a s  i ntr a cr a ni al d at a  w h er e  
a v ail a bl e.  T hi s  will  h a p p e n  at  t h e b e gi n ni n g  of  b ot h  ni g ht s  a n d  b e  c o m p ar e d  t o t h e b a s eli n e.  T hi s  
vi sit  will  b e  l ar g el y i nf or m e d b y  t h e sl e e p   c h ar a ct eri sti c s a n d  sti m ul ati o n  r e s ult s of  t h e fir st vi sit.  
A d a pti v e  ni g ht:  W e  will  u s e  r e al-ti m e cl a s sifi c ati o n  of  sl e e p  ar c hit e ct ur e  t o p ert ur b  t h e n et w or k s  
wit h  v ari a nt s  of  sti m ul ati o n.  T h e  p ert ur b ati o n s  will  b e  a ut o m at i c all y g e n er at e d  b y  t h e a d a pti v e  
al g orit h m,  w hi c h  will  b e  i nf or m e d fr o m t h e d at a  g at h er e d  d uri n g  t h e fir st  vi sit.  
C o ntr ol  ni g ht:  o p e n  l o o p sti m ul ati o n  ( or off)  will  b e  a p pli e d,  g ui d e d  a g ai n  b y  d at a  o bt ai n e d  
d uri n g  t h e fir st vi sit.  

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  1 9   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
 U p o n  w a ki n g,  s ali v ar y   corti s ol  s a m pl e s  will  b e  o bt ai n e d  a s  b ef or e.  T h e  c o g niti v e  t a s k s will  b e  
p erf or m e d  a g ai n  t o  a s s e s s sl e e p  i n erti a a n d  ot h er  r e s p o n s e v ari a bl e s.  S u bj e cti v e  q u e sti o n n air e s  
will  b e  a d mi ni st er e d  p o st -c o g niti v e  s cr e e n.  C o g niti v e  t e st s will  c o nti n u e  f or a n  a d diti o n al  p o st -
w a k e  t o f ull y g a u g e  i m p a ct s o n  sl e e p  i n erti a. T e sti n g  a n d  q u e sti o n n air e  s c h e d ul e  will  b e  t h e 
s a m e  d uri n g  b ot h  vi sit s.  
9. 9.  S a m pl e  H a n dli n g   
9. 9. 1  S a m pl e  h a n dli n g  f or st u d y  p ur p o s e s  
S ali v ar y  s a m pl e s  ( 2 ml s i n  a u ni v er s al  c o nt ai n er  p ot)  will  b e  o bt ai n e d  f or m e a s uri n g  of  s ali v ar y  
c orti s ol  l e v el s, f or st u d y  p ur p o s e s  o nl y.  S a m pl e s  will  b e  o bt ai n e d  u p o n  a w a k e ni n g  aft er  e a c h  
ni g ht  ( e. g. at  6 a m).  
9. 1 0.   
E arl y  Di s c o nti n u ati o n/ Wit h dr a w al  of  P arti ci p a nt s  
D uri n g  t h e c o ur s e  of  t h e st u d y   a p arti ci p a nt  m a y  c h o o s e  t o wit h dr a w  or  b e  wit h dr a w n  e arl y  fr o m 
t h e st u d y  at  a n y  ti m e. T hi s  m a y  h a p p e n  f or s e v er al  r e a s o n s, i n cl u di n g b ut  n ot  li mit e d t o: 
•   T h e  o c c urr e n c e  of  w h at  t h e p arti ci p a nt  p er c ei v e s  a s  a n  i nt ol er a bl e A E.    
•   I n a bilit y t o c o m pl y  wit h  st u d y  pr o c e d ur e s   
•   P arti ci p a nt   de ci si o n   
P arti ci p a nt s  m a y  al s o  wit h dr a w  t h eir c o n s e nt,  m e a ni n g  t h at t h e y wi s h  t o wit h dr a w  fr o m t h e st u d y  
c o m pl et el y.  A c c or di n g  t o t h e d e si g n  of  t h e st u d y,  p arti ci p a nt s  c a n  wit h dr a w  b ut  p er mit  d at a  a n d  
s a m pl e s  o bt ai n e d  u p  u ntil  t h e p oi nt  of  wit h dr a w al  t o b e  r et ai n e d f or u s e  i n t h e st u d y  a n al y si s.   N o  
f urt h er d at a  or  s a m pl e s  w o ul d  b e  c oll e ct e d  aft er  wit h dr a w al.   
I n a d diti o n,  t h e I n v e sti g at or m a y  di s c o nti n u e   a p arti ci p a nt  fr o m t h e st u d y  at  a n y  ti m e if t h e 
I n v e sti g at or c o n si d er s  it n e c e s s ar y  f or a n y  r e a s o n i n clu di n g,  b ut  n ot  li mit e d t o: 
•   I n eli gi bilit y ( ari si n g d uri n g  t h e  st u d y) 
•   Si g nifi c a nt  pr ot o c ol  d e vi ati o n  
•   Si g nifi c a nt  n o n -c o m pli a n c e  wit h  tr e at m e nt r e gi m e n or  st u d y  r e q uir e m e nt s 
•   Cli ni c al  j u d g e m e nt  
W e  d o  n ot  e x p e ct  si g nifi c a nt  a d v er s e  e v e nt s  fr o m t h e sti m ul ati o n  p att er n s  a p pli e d.  H o w e v er,  
t h er e m a y  b e  a n  i m p a ct o n  p erf or m a n c e  u p o n  a w a k e ni n g  i n t h e  c a s e w h er e  sl e e p  st a g e/ d e pt h  
p ert ur b ati o n s  ar e  a c hi e v e d.  W h e n  D B S  d e vi c e s  ar e  t ur n e d off/ s wit c h e d  t o l o wer  t h a n cli ni c al  
s etti n g s,  t h er e m a y  b e   a tr a n si e nt r et ur n t o pr e -tr e at m e nt b a s eli n e  or  d et eri or ati o n  i n  s y m pt o m s. 
Wit h  r e g ar d s t o c hr o ni c  p ai n  p ati e nt s,  t hi s mi g ht  b e  u n c o mf ort a bl e.  H o w e v er,  t hi s e v e nt u alit y  will  
b e  m e nti o n e d  d uri n g  r e cr uit m e nt a n d  cl e arl y  st at e d  i n t h e p ati e nt  i nf or m ati o n s h e et.  I n a d diti o n,  
t h er e will  b e  cli ni c al  s u p er vi si o n  d uri n g  t h e p ert ur b ati o n s.  If t h e p arti ci p a nt  i s c o n c er n e d  a n d/ or  
e x p eri e n c e s  di s c o mf ort  b e c a u s e  of  eit h er  t hi s or   a d et eri or ati o n  i n sl e e p  d e pt h  a n d  q u alit y,  t h e y 
will  b e  r e mi n d e d t h at t h e y c a n  wit h dr a w  at  a n y  ti m e wit h o ut  a n y  i m p a ct of  f urt h er c ar e.   
D e ci si o n  f or wit h dr a w al  of  p arti ci p a nt s  w h o  e x p eri e n c e  a n  eff e ct  b ut  wi s h  t o c o nti n u e  will  li e wit h  
t h e sit e  PI  a n d  t h e cli ni c al  t e a m. If t h e p arti ci p a nt  i s wit h dr a w n  d u e  t o a n  a d v er s e  e v e nt,  t h e 
I n v e sti g at or will  arr a n g e  f or  a f oll o w-u p  cli ni c  vi sit s  or  t el e p h o n e c all s  u ntil  t h e a d v er s e  e v e nt  h a s  
r e s ol v e d or  st a bili z e d.  T h e  t y p e of  wit h dr a w al  a n d  r e a s o n f or wit h dr a w al  will  b e  r e c or d e d i n t h e 

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  2 1   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
1 1. 1.   
St ati sti c al  A n al y si s  Pl a n  ( S A P) 
T h e  pl a n  f or t h e st ati sti c al  a n al y si s  of  t h e st u d y  ar e  o utli n e d  b el o w.  T h er e  i s n ot   a s e p ar at e  S A P  
d o c u m e nt  i n u s e  f or t h e st u d y.  
1 1. 2.   
D e s cri pti o n  of  t h e St ati sti c al  M et h o d s   
 
All  a n al y s e s  will  b e  p erf or m e d  u si n g  c o m m er ci all y  a v ail a bl e  s oft w ar e  i n cl u di n g M A T L A B  a n d  
S P S S.  W e  will  u s e   a c o m bi n ati o n  of  n o v el  t e c h ni q u e s a s  w ell  a s  e xi sti n g  a n d  pr e vi o u sl y  
p u bli s h e d  a p pr o a c h e s  t o si g n al  a n al y si s  of  E E G  d at a,  cl a s sifi c ati o n  a n d  t e sti n g f or  st ati sti c al 
si g nifi c a n c e.  P ar a m etri c  a n d  n o n -p ar a m etri c   st ati sti c al t e sti n g pr o c e d ur e s  m a y  b e  e m pl o y e d.  
A  Hi d d e n  M ar k o v  M o d el  ( H M M) c a n  b e  g e n er at e d  f or e a c h  p ati e nt,  t o  a s si st i n  a  st ati sti c al 
c o m p ari s o n  of  t h e eff e ct  of  el e ctri c al  p ert ur b ati o n  of  t h e br ai n.  H M M  st at e s  will  b e  b a s e d  o n  
o b s er v ati o n s  m a d e  b y  c urr e ntl y  utili z e d   m etri c s, s u c h  a s  E E G   acti vit y  i n diff er e nt  fr e q u e n c y 
b a n d s,  w hil e  t h e al g orit h m  u s e d  f or H H M  will  b e  b a s e d  o n  lit er at ur e ( Vi d a urr e et  al.  2 0 1 8).   A 
Hi d d e n  M ar k o v  M o d el  ( H M M) will  b e  u p d at e d  f or e a c h  di s e a s e  st at e,  a n d  p ati e nt,  t o a d d  
a d diti o n al  d at a  f or t h e sti m ul ati o n  m atri x.  
W e  will  f urt h er a s s e s s  c orr el at io n s  b et w e e n  sti m ul ati o n  p ert ur b ati o n s  a n d  o b s er v e d  c o g niti v e  
m e a s ur e s,  p h y si ol o gi c al  bi o m ar k er s  ( c orti s ol),  s u bj e cti v e q u e sti o n n air e s,  a n d  p o st -h o c  a n al y si s  
of  sl e e p  p att er n s.  C o m p ari s o n s  b et w e e n  p ati e nt s  c o ntr ol  ni g ht s  will  pr o vi d e   a g e n er al  
a s s e s s m e nt  of  i n-p ati e nt  v ari a bilit y.  Wit h  t h e li mit e d d at a s et,  ar e a s  of  st ati sti c al  si g nifi c a n c e  will  
b e   a s s e s s e d. W h er e  st ati sti c al  a n al y si s  i s n ot  p o s si bl e,  c o n si st e n c y  a n d  d at a  tr e n d s will  b e  
e v al u at e d.  
O ut c o m e s  ( pri m ar y, s e c o n d ar y,  terti ar y)  h a v e  b e e n  d e s cri b e d  i n s e cti o n   6 p a g e  1 4,  w hil e  
c o m p ar at or s  a n d  i nt er v e nti o n s d e s cri b e d  i n s e cti o n  9. 6  p a g e  2 0.    
1 1. 3.   
S a m pl e  Si z e  D et er mi n ati o n   
 
T hi s  i s  a f e a si bilit y st u d y  i nt o r e cr uiti n g a n d  c o n d u cti n g  t h e st u d y  pr o c e d ur e s  i n p ati e nt  
p o p ul ati o n s.   Gi v e n  t h e e x pl or at or y  a n d  n o v el  n at ur e  of  t hi s st u d y,  eff e ct   si z e s ar e  a s  of  n o w,  
u n k n o w n.  W e  ar e  c oll e cti n g  fr o m diff er e nt  gr o u p s  b e ari n g  i n mi n d  t h at  a mi ni m u m  n = 3  i s 
r e q uir e d f or t h e m o st  r u di m e nt ar y st ati sti c s  b a s e d  o n  p ati e nt  n u m b er.  W e  t h er ef or e e x p e ct  1 5  
p ati e nt s  t o b e  t h e l o w e st b o u n d  f or  5 diff er e nt  D B S  el e ctr o d e  l o c ati o n s. T h er e  will  b e  m ulti pl e  
c o m p ar a bl e  sti m ul ati o n  e p o c h s  p er  p ati e nt,  a cr o s s  t hr e e ni g ht s  ( s e c o n d ni g ht  of  fir st vi sit  a n d  
b ot h  ni g ht s  of  s e c o n d  vi sit).  T h e  n u m b er  of  sl e e p  st a g e s   an d   c y cl e s p er  ni g ht  will  v ar y  b et w e e n  
p arti ci p a nt s,  wit h  a n  a d d e d  u n k n o w n  b ei n g  t h e eff e ct  of  t h e di s e a s e  st at e  o n  sl e e p.  H o w e v er,  
t hi s wit hi n - a n d  a cr o s s -s u bj e ct  c o m p ari s o n  will  b o o st  st ati sti c al  p o w er.  F urt h er  s u p p ort  t h at a n   N-
of - 1 tri al d e si g n  c a n  b e   us e d  f or cl o s e d -l o o p D B S  r e s e ar c h a n d  pr o vi d e  i n di vi d u ali z e d, pr e ci si o n  
d at a  t o i nf or m d e vi c e  d e v el o p m e nt,  w a s  p u bli s h e d  r e c e ntl y ( St e v e n s a n d  Gil b ert  2 0 2 0).  
1 1. 4.   
A n al y si s  p o p ul ati o n s  
 
All  d at a  c oll e ct e d  fr o m p arti ci p a nt s  w h o  h a v e  c o m pl et e d  t h e f ull st u d y  will  b e  i n cl u d e d i n t h e 
a n al y si s.  
1 1. 5.   
D e ci si o n  p oi nt s   

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  2 2   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
 
A s  s p e cifi e d  i n s e cti o n  9. 7.,  i nt eri m a n al y s e s  of  e a c h  p ati e nt’ s  b a s eli n e  d at a  will  b e  p erf or m e d  
aft er  t h e fir st ni g ht  of  t h e fir st vi sit.  T hi s  will  h el p  e st a bli s h   a f a mili arit y wit h  e a c h  p arti ci p a nt’ s  
sl e e p  st a g e  d ur ati o n  a n d  E E G  m or p h ol o g y,  t h eir m a xi m u m  sl e e p  d e pt h  a s  w ell  a s  t h e pr e s e n c e  
of  p at h ol o gi c al  sl e e p  f e at ur e s. B a s e d  o n  t hi s k n o wl e d g e,  d e ci si o n s  o n  t h e ti mi n g of  t h e 
sti m ul ati o n  d uri n g  t h e s e c o n d  ni g ht  will  b e  m a d e  b y  t h e PI  a n d  sl e e p   s ci e nti st t e a m, a s  w ell  a s  
b a si c  a s s u m pti o n s  o n  t h e d e sir e d  eff e ct s.  F oll o wi n g  t h e fir st vi sit,  f urt h er i nt eri m a n al y s e s  will  
d et er mi n e  t o w h at  d e gr e e  t h e s e a s s u m pti o n s  w er e  c orr e ct,   s o t h at sti m ul ati o n  p att er n s  c a n  b e  
e x pl or e d  f urt h er d uri n g  t h e s e c o n d  vi sit.  
1 1. 6.   
St o p p i n g r ul e s 
A s   a b a si c   s ci e n c e st u d y,  t hi s st u d y  will  fi ni s h at  t h e p oi nt  at  w hi c h  t h e t ar g et s a m pl e   si z e h a s  
b e e n  r e c or d e d.  
1 1. 7.   
T h e  L e v el  of  St ati sti c al  S ig nifi c a n c e  
St ati sti c s  will  u s e  st a n d ar d  c o n v e nti o n s  f or r e p orti n g of  si g nifi c a n c e,  i n cl u di n g eff e ct   si z e, a n d  
m ulti pl e  t e sti n g st ati sti c s  f or e x p eri m e nt al  eff e ct s.  
1 1. 8.   
Pr o c e d ur e  f or A c c o u nt i n g f or Mi s si n g,  U n u s e d,  a n d  S p uri o u s  D at a.  
All  d at a  will  b e  pr e -pr o c e s s e d  a n d  s cr e e n e d  f or gr o s s  a b n or m aliti e s/ p o or  d at a  q u alit y.  I n t h e 
c a s e  w h er e  e x p eri m e nt al  c o n diti o n s  pr o hi bit e d  s uffi ci e nt  q u alit y  r e c or di n g s t o b e  m a d e  t h e n all  
( or  a s u b s e cti o n)  of   a p arti ci p a nt’ s  d at a  will  b e  e x cl u d e d  fr o m t h e st u d y.  
1 1. 9.   
Pr o c e d ur e s  f or R e p ort in g  a n y  D e vi ati o n( s)  fr o m t h e Ori gi n al  St ati sti c al  Pl a n  
S h o ul d   a d e vi ati o n  fr o m t h e ori gi n al  st ati sti c al  pl a n  i m pl y  a d e vi ati o n  fr o m t h e pr e -s p e cifi e d  
r e cr uit m e nt a n d  t e sti n g pr ot o c ol,  t h e F u n d er  a n d  I R B m e m b er s  will  b e  c o nt a ct e d  b y  t h e C hi ef  
I n v e sti g at or a n d  t h e St u d y  St e eri n g  C o m mitt e e.  N o   s u c h d e vi ati o n  will  b e  c arri e d  o ut  wit h o ut  
pri or  a p pr o v al  fr o m t he s e  p arti e s.  
1 2.  D A T A  M A N A G E M E N T  
T h e  pl a n  f or t h e d at a  m a n a g e m e nt  of  t h e st u d y  ar e  o utli n e d  b el o w.  T h er e  i s n ot   a s e p ar at e  D at a  
M a n a g e m e nt  d o c u m e nt  i n u s e  f or t h e st u d y.   
1 2. 1.   
S o ur c e  D at a  
 
S o ur c e  d o c u m e nt s  ar e  w h er e  d at a  ar e  fir st r e c or d e d, a n d  fr o m w hi c h  p arti ci p a nt s’  C R F  d at a  ar e  
o bt ai n e d.  T h e s e  i n cl u d e, b ut  ar e  n ot  li mit e d t o, h o s pit al  r e c or d s (fr o m w hi c h  m e di c al  hi st or y  a n d  
pr e vi o u s  a n d  c o n c urr e nt  m e di c ati o n  m a y  b e  s u m m ari z e d  i nt o t h e C R F),  cli ni c al  a n d  offi c e  
c h art s,  l a b or at or y a n d  p h ar m a c y  r e c or d s, di ari e s,  mi cr ofi c h e s,  r a di o gr a p h s, a n d  
c orr e s p o n d e n c e.  
C R F  e ntri e s  will  b e  c o n si d er e d   s o ur c e d at a  if t h e C R F  i s t h e sit e  of  t h e ori gi n al  r e c or di n g ( e. g. 
t h er e i s n o  ot h er  writt e n  or  el e ctr o ni c  r e c or d of  d at a).   All  d o c u m e nt s  will  b e  st or e d  s af el y  i n 
c o nfi d e n ti al c o n diti o n s.  O n  all  st u d y -s p e cifi c  d o c u m e nt s,  ot h er  t h a n t h e si g n e d  c o n s e nt,  t h e 
p arti ci p a nt  will  b e  r ef err e d t o b y  t h e st u d y  p arti ci p a nt  n u m b er/ c o d e,  n ot  b y  n a m e.  
1 2. 2.     
A c c e s s t o D at a  

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  2 3   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
 
Dir e ct   a c c e s s will  b e  gr a nt e d  t o a ut h ori s e d  r e pr e s e nt ati v e s fr o m t h e S p o n s or  a n d  h o st  i n stit uti o n 
f or m o nit ori n g  a n d/ or  a u dit  of  t h e st u d y  t o e n s ur e  c o m pli a n c e  wit h  r e g ul ati o n s. R e p ort s  a n d  
a n o n y mi z e d  d at a  m a y  al s o  b e  s h ar e d  wit h  n a m e d  c oll a b or at or s  ( Pr of. Ti m  D e ni s o n,  P h D  O xf or d  
U K  a n d   A s si st a nt Pr of e s s or  Dr  Si m o n  Littl e,  U ni v er sit y  of  C alif or ni a,  S a n  Fr a n ci s c o).  
T h e  U S A M R D C  O R P  H R P O  c o n d u ct s  sit e  vi sit s  a s  p art  of  it s r e s p o n si bilit y f or c o m pli a n c e  
o v er si g ht  ( a s al s o  st at e d  i n ot h er  r el e v a nt s e cti o n s).    A c c ur at e a n d  c o m pl et e  st u d y  r e c or d s will  
b e  m a i nt ai n e d a n d  m a d e  a v ail a bl e  t o r e pr e s e nt ati v e s of  t h e U S A M R D C  a s   a p art  of  t h eir 
r e s p o n si bilit y t o pr ot e ct  h u m a n  s u bj e ct s  i n r e s e ar c h.  R e s e ar c h  r e c or d s will  b e  st or e d  i n  a 
c o nfi d e nti al  m a n n er   s o a s  t o pr ot e ct  t h e c o nfi d e nti alit y  of  s u bj e ct  i nf or m ati o n.  
1 2. 3.     
Dat a  R e c or di n g  a n d  R e c or d  K e e pi n g  
A  u ni q u e  c o d e  will  b e  a s si g n e d  t o e a c h  p ati e nt,  w hi c h  will   c o n si st of  gr o u p,  r a n d o m n u m b er  
g e n er at or  s e q u e n c e,  a n d  n u m b er  of  p arti ci p a nt s  d uri n g  t h e r e cr uit m e nt  pr o c e s s.  A si d e  fil e 
( E x c el) will  b e  cr e at e d  c o nt ai ni n g  p ati e n t-s p e cifi c  d at a  a n d  c o d e  br e a k d o w n   –it will  b e  st or e d  i n 
l a b pr e mi s e s,  o n   a r e s e ar c h c o m p ut er  wit h  b a c k u p  c o p y  o n   a p a s s w or d -pr ot e ct e d  s er v er.  
A n o n y mi z e d  d at a  m a y  b e  st or e d  i n e n cr y pt e d  d e vi c e s  a n d  p a s s w or d -pr ot e ct e d  l a pt o p s f or 
a n al y si s  i n ot h er  c oll a b or a ti n g u nit s.  
D at a  will  b e  r et ai n e d b e y o n d  c o m pl eti o n  of  t h e st u d y  u ntil  t h or o u g hl y a n al y z e d  a s  p er  o bj e cti v e s,  
W e  m a y  al s o  s h ar e  e n cr y pt e d  a n d  a n o n y mi z e d  d at a  wit h  c oll a b or ati n g  gr o u p s  i nt er n ati o n all y. 
 
T h e  r e s ult s of  a n al y si s  t h at p ert ai n s  t o t h e d at a  pr e v i o u sl y c oll e ct e d  fr o m p ati e nt s  wit h  
i n v e sti g ati o n al R C + S  u n d er  F D A -I D E G 1 8 0 2 2 4  will  b e  i n cl u d e d a s  p art  of  t h e F D A  r e p orti n g. 
1 3.  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E  P R O C E D U R E S  
T h e  st u d y  m a y  b e  m o nit or e d,  or  a u dit e d  i n a c c or d a n c e  wit h  t h e c urr e nt  a p pr o v e d  pr ot o c ol,  G C P,  
r el e v a nt r e g ul ati o n s a n d  st a n d ar d  o p er ati n g  pr o c e d ur e s.   
1 3. 1.   
Ri s k  a s s e s s m e nt   
A  ri s k a s s e s s m e nt  a n d  m o nit ori n g  pl a n  will  b e  pr e p ar e d  b ef or e  t h e st u d y  o p e n s  a n d  will  b e  
r e vi e w e d a s  n e c e s s ar y  o v er  t h e  c o ur s e of  t h e st u d y  t o r efl e ct si g nifi c a nt  c h a n g e s  t o t h e pr ot o c ol  
or  o ut c o m e s  of  m o nit ori n g  a cti viti e s.   
1 3. 2.   
St u d y  m o nit ori n g   
R e g ul ar  m o nit ori n g  will  b e  p erf or m e d  b y  a n  I n d e p e n d e nt St u d y  M o nit or,  i n a d diti o n  t o I R B 
r e q uir e m e nt s. T h e  St u d y  M o nit or  will  n ot  b e   a cli ni c al  r e s e ar c h  a s s o ci at e f or t h e st u d y  a n d  will  
b e  b a s e d  i n a n  i n d e p e n d e nt i n stit uti o n  –h o w e v er  t h e y will  s h ar e   a r el e v a nt cli ni c al  b a c k gr o u n d  
a n d  r ol e t o t h e Pri n ci p al  I n v e sti g at or ( C o n s ult a nt N e ur ol o gi st)  t o e n s ur e  o pti m al  a bilit y  of  ri s k 
a s s e s s m e nt.  D at a  will  b e  e v al u at e d  f or c o m pli a n c e  wit h  t he  pr ot o c ol  a n d   a c c ur a c y i n r el ati o n t o 
s o ur c e  d o c u m e nt s  a s  t h e s e ar e  d efi n e d  i n t h e st u d y  s p e cifi c  M o nit ori n g  Pl a n.  F oll o wi n g  writt e n  
st a n d ar d  o p er ati n g  pr o c e d ur e s,  t h e m o nit or s  will  v erif y  t h at t h e cli ni c al  st u d y  i s c o n d u ct e d,  a n d  
d at a  ar e  g e n er at e d,  d o c u m e nt e d  a n d  r e p ort e d i n c o m pli a n c e  wit h  t h e pr ot o c ol,  G C P  a n d  t h e 
a p pli c a bl e  r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
T h e  U S A M R D C  O R P  H R P O  al s o  c o n d u ct s  ra n d o m  a u dit s  at  t h e ti m e of  c o nti n ui n g  
r e vi e w.  A d diti o n al  i nf or m ati o n a n d  d o c u m e nt ati o n  m a y  b e  r e q u e st e d at  t h at ti m e. T h e  
U S A M R D C  O R P  H R P O  al s o  c o n d u ct s  sit e  vi sit s  a s  p art  of  it s r e s p o n si bilit y f or c o m pli a n c e  

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  2 4   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
o v er si g ht.    A c c ur at e a n d  c o m pl et e  st u d y  r e c or d s m u st  b e  m ai nt ai n e d  a n d  m a d e  a v ail a bl e  t o 
r e pr e s e nt ati v e s of  t h e U S A M R D C  a s   a p art  of  t h eir r e s p o n si bilit y t o pr ot e c t h u m a n  s u bj e ct s  i n 
r e s e ar c h.  R e s e ar c h  r e c or d s r e vi e w e d will  b e  st or e d  i n  a c o nfi d e nti al  m a n n er   s o a s  t o pr ot e ct  t h e 
c o nfi d e nti alit y  of  s u bj e ct  i nf or m ati o n.  
 
T h e  fi n al st u d y  r e p ort, i n cl u di n g a n y  a c k n o wl e d g e m e nt  d o c u m e nt ati o n  a n d  s u p p orti n g  
d o c u m e nt s,  m u st  b e  s u b mitt e d  t o t h e H R P O  w h e n  a v ail a bl e.  
1 3. 3.   
St u d y  C o m mitt e e s   
T h e  U S A M R D C  O R P  H R P O  i s r e s p o n si bl e f or c o n d u cti n g  t h e f oll o wi n g a cti viti e s:  
•  
Pri n ci p al  a d vi s or  t o t h e C o m m a n d  f or h u m a n  s u bj e ct s  pr ot e cti o n.  
•  
D e v el o p  a n d  i m pl e m e nt h u m a n  s u bj e ct s  pr ot e cti o n  p oli ci e s   & r e g ul ati o n s. 
•  
M ai nt ai n  t h e U S A M R D C  V ol u nt e er  R e gi str y  M a n a g e m e nt   S y st e m. 
•  
R e vi e w  a n d  a p pr o v e  i ntr a m ur al a n d  e xtr a m ur al  h u m a n  s u bj e ct s  pr ot o c ol s.  
•  
C o n d u ct  h u m a n  s u bj e ct s  pr ot e cti o n  sit e   vi sit s. 
I n t h at c o nt e xt  ( a n d e x pli citl y  st at e d  a s   a r e q uir e m e nt b y  th e  F u n d er),  it i s r e q uir e d t h at t h er e i s 
a n  a n n u al  I R B r e p ort wit h  r e g ar d s t o t h e st u d y.  T o  f a cilit at e t hi s p ur p o s e,  a s  w ell  a s  e n s ur e  t h at 
t h e st u d y  r u n s s m o ot hl y  a cr o s s  sit e s  a n d  c oll a b or ati o n s,   a St u d y  St e eri n g  C o m mitt e e  ( Pr of s 
D e ni s o n,  Gr e e n  a n d  W orr el l) will  m e et  at  r e g ul ar i nt er v al s t o  di s c u s s pr o gr e s s  a n d  tr o u bl e s h o ot 
a n y  i s s u e s. 
1 4.  P R O T O C O L  D E VI A TI O N S   
A  s tu d y  r el at e d d e vi ati o n  i s  a d e p art ur e  fr o m t h e et hi c all y  a p pr o v e d  st u d y  pr ot o c ol  or  ot h er  st u d y  
d o c u m e nt  or  pr o c e s s  ( e. g. c o n s e nt  pr o c e s s  or  a d mi ni st r ati o n of  st u d y  i nt er v e nti o n) or  fr o m G o o d  
Cli ni c al   Pr a cti c e ( G C P) or  a n y  a p pli c a bl e  r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. A n y  d e vi ati o n s  fr o m t h e 
pr ot o c ol  will  b e  d o c u m e nt e d  i n  a pr ot o c ol  d e vi ati o n  f or m a n d  fil e d i n t h e st u d y  m a st er  fil e. I n 
c a s e  of  n o n -c o m pli a n c e,  d e t ail s of  t h e i n ci d e nt will  b e  e s c al at e d  t o t h e c e ntr al  PI  t e a m a n d  a n  
a s s e s s m e nt  of  w h et h er  it m a y  b e   a p ot e nti al  S eri o u s  Br e a c h  will  f oll o w, a s  o utli n e d  i n t h e 
r el e v a nt st u d y  S o P.   
S u b st a nti v e  m o difi c ati o n s  t o t h e r e s e ar c h pr ot o c ol  a n d  a n y  m o difi c ati o n s  t h at c o ul d  p ot e nti all y  
i n cr e a s e ri s k t o s u bj e ct s  m u st  b e  s u b mitt e d  t o t h e H R P O  f or a p pr o v al  pri or  t o i m pl e m e nt ati o n, a s  
p er  r e q uir e m e nt s of  t h e F u n d er.   T h e  U S A M R D C  O R P  H R P O  d efi n e s   a s u b st a nti v e  m o difi c ati o n  
a s   a c h a n g e  i n Pri n ci p al  I n v e sti gat or,  c h a n g e  or  a d diti o n  of  a n  i n stit uti o n, eli mi n ati o n  or  alt er ati o n  
of  t h e c o n s e nt  pr o c e s s,  c h a n g e  t o t h e st u d y  p o p ul ati o n  t h at h a s  r e g ul at or y i m pli c ati o n s ( e. g. 
a d di n g  c hil dr e n,  a d di n g   a cti v e d ut y  p o p ul ati o n,  et c.),  si g nifi c a nt  c h a n g e  i n st u d y  d e si g n  (i. e. 
w o ul d  pr o m pt  a d diti o n al  s ci e ntifi c  r e vi e w) or   a c h a n g e  t h at c o ul d  p ot e nti all y  i n cr e a s e ri s k s t o 
s u bj e ct s.   
1 5.  S E RI O U S  B R E A C H E S  
A  “ s erio u s  br e a c h”  i s  a br e a c h  of  t h e pr ot o c ol  or  of  t h e c o n diti o n s  or  pri n ci pl e s  of  G o o d  Cli ni c al  
Pr a cti c e  w hi c h  i s li k el y t o aff e ct  t o  a si g nifi c a nt  d e gr e e   – 
 ( a) t h e s af et y  or   p h y si c al or  m e nt al  i nt e grit y of  t h e tri al s u bj e ct s;  or  

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  2 5   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
( b) t h e s ci e ntifi c  v al u e  of  t h e r e s e ar c h. 
I n t h e e v e nt  t h at  a s eri o u s  br e a c h  i s s u s p e ct e d  t h e S p o n s or  m u st  b e  c o nt a ct e d  wit hi n   1 w or ki n g  
d a y.  I n c oll a b or ati o n  wit h  t h e r e s e ar c h t e a m t h e s eri o u s  br e a c h  will  b e  r e vi e w e d b y  t h e P.I.  
S p o n s or  a n d  r e p ort e d t o t h e M a y o  Cli ni c  I R B wit hi n  s e v e n  c al e n d ar   d a y s. I n a d diti o n,  t h e F u n d er  
will  b e  n otifi e d  a s  p er  t h eir r e q uir e m e nt s a n d  i n t h e w a y s  st at e d  i n pri or  s e cti o n s  ( S e cti o n 1 0. 2).  
 
1 6.  E T HI C A L  A N D  R E G U L A T O R Y  C O N SI D E R A TI O N S  
1 6. 1.   
D e cl ar ati o n  of  H el si n ki  
T h e  I n v e sti g at or will  e n s ur e  t h at t hi s st u d y  i s c o n d u ct e d  i n a c c or d a n c e  wit h  t h e pri n ci pl e s  of  t h e 
D e cl ar ati o n  of  H el si n ki.   
1 6. 2.   
G ui d eli n e s  f or G o o d  Cli ni c al   Pr a cti c e 
T h e  I n v e sti g at or will  e n s ur e  t h at t hi s st u d y  i s c o n d u ct e d  i n a c c or d a n c e  wit h  r el e v a nt r e g ul ati o n s 
a n d  wit h  G o o d  Cli ni c al   Pr a cti c e. 
1 6. 3.   
A p pr o v al s  
F oll o wi n g  S p o n s or  a p pr o v al  t h e pr ot o c ol,  i nf or m e d c o n s e nt  f or m, p arti ci p a nt  i nf or m ati o n s h e et  
will  b e  s u b mitt e d  t o a n  a p pr o pri at e  R e s e ar c h  Et hi c s  C o m mitt e e  ( R E C), a n d  H R A  ( w h er e 
r e q uir e d) a n d  h o st  i n stit uti o n s f or writt e n  a p pr o v al.  
T h e  I n v e sti g at or will  s u b mit  a n d,  w h er e   n e c e s s ar y, o bt ai n  a p pr o v al  fr o m t h e a b o v e  p arti e s  f or all  
s u b st a nti al  a m e n d m e nt s  t o t h e ori gi n al   ap pr o v e d  d o c u m e nt s.  
A s  p er  F u n d er  r e q uir e m e nt s,  a D o D  H u m a n  R e s e ar c h  Pr ot e cti o n  Offi ci al  ( D H R P O) m u st:  
1)   R e vi e w  t h e r e s e ar c h pr ot o c ol  f or c o m pli a n c e  wit h  D o D  I n str u cti o n ( D o DI) 
3 2 1 6. 0 2  “ Pr ot e cti o n of  H u m a n  S u bj e ct s  a n d  A d h er e n c e  t o Et hi c al  St a n d ar d s  i n 
D o D -S u p p ort e d  R e s e ar c h,”  a c c e pt  t h e I n stit uti o n al R e vi e w  B o ar d  (I R B) 
d et er mi n ati o n  of  l e v el of  ri s k, e n s ur e  t h at t h e st u d y  i s c o m pli a nt  wit h  a p pli c a bl e  
D o D  r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d  a p pr o v e  t h e pr ot o c ol  pri or  t o i m pl e m e nt ati o n.   
2)   R e vi e w  a n d  a c c e pt  I R B-a p pr o v e d   s u b st a nti v e c h a n g e s  t o a n  a p pr o v e d  r e s e ar c h 
pr ot o c ol  b ef or e  t h e y ar e  i m pl e m e nt e d. 
  
3)   E n s ur e  t h e I R B c o n d u ct s  a n  a p pr o pri at e  c o nti n ui n g  r e vi e w at  l e a st a n n u all y.  
 
1 6. 4.   
Ot h er  Et hi c al  C o n si d er ati o n s  
N ot  a p pli c a bl e.  
1 6. 5.   
R e p orti n g  
T h e  PI  s h all  s u b mit  o n c e   a y e ar  t hr o u g ho ut  t h e st u d y,  or  o n  r e q u e st, a n  A n n u al  Pr o gr e s s  r e p ort 
t o t h e I R B a n d  f u n d er ( w h er e r e q uir e d). I n a d diti o n,  a n  E n d  of  St u d y  n otifi c ati o n  a n d  fi n al r e p ort 
will  b e  s u b mitt e d  t o t h e s a m e  p arti e s.  

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  2 6   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
1 6. 6.   
P arti ci p a nt  C o nfi d e nti alit y  
 
T h e  st u d y  will  c o m pl y  wit h  t h e M a y o  Cli ni c  r e g ul ati o n s f or pr ot e cti n g  p ati e nt  i nf or m ati o n, w hi c h  
r e q uir e d at a  t o b e  d e -i d e ntifi e d a s  s o o n  a s  it i s pr a cti c al  t o d o  s o.  T h e   pr o c e s si n g of  t h e p er s o n al  
d at a  of  p arti ci p a nt s  will  b e  mi ni mi z e d  b y  m a ki n g  u s e  of   a u ni q u e  p arti ci p a nt  st u d y  n u m b er  o nl y  
o n  all  st u d y  d o c u m e nt s  a n d  a n y  el e ctr o ni c  d at a b a s e( s),  wit h  t h e e x c e pti o n  of  t h e C R F,  w h er e  
p arti ci p a nt  i niti al s m a y  b e  a d d e d.   All  d o c u m e nt s  will  b e  st or e d  s e c ur el y  a n d  o nl y  a c c e s si bl e  b y  
st u d y  st aff  a n d  a ut h ori z e d  p er s o n n el.  T h e  st u d y  st aff  will   s af e g u ar d t h e  pri v a c y of  p arti ci p a nt s’  
p er s o n al  d at a.  
1 6. 7.   
E x p e n s e s  a n d  B e n efit s  
R e a s o n a bl e  tr a v el e x p e n s e s  f or a n y  vi sit s  a d diti o n al  t o n or m al  c ar e  will  b e  r ei m b ur s e d o n  
pr o d u cti o n  of  r e c ei pt s, or   a mil e a g e  all o w a n c e  pr o vi d e d  a s  a p pr o pri at e.  
 
1 7.  FI N A N C E  A N D  I N S U R A N C E 
1 7. 1.   
F u n di n g  ( s e e b u d g et)  
1 7. 2.   
I n s ur a n c e ( P ati e nt i n s ur a n c e a s  n e e d e d)  
1 7. 3.   
C o ntr a ct u al  arr a n g e m e nt s   
A p pr o pri at e  c o ntr a ct u al  arr a n g e m e nt s  will  b e  p ut  i n pl a c e  wit h  all  t hir d p arti e s.  T h e s e  i n cl u d e t h e 
H R A  st at e m e nt  of  a cti viti e s  a n d  s c h e d ul e  of  e v e nt s,  a s  w ell  a s  all  r el e v a nt D A R P A  d o c u m e nt s.  
1 8.  P U B LI C A TI O N  P O LI C Y  
T h e  I n v e sti g ato r s will  b e  i n v ol v e d i n r e vi e wi n g dr aft s  of  t h e m a n u s cri pt s,  a b str a ct s,  pr e s s  
r el e a s e s a n d  a n y  ot h er  p u bli c ati o n s  ari si n g  fr o m t h e st u d y.   A ut h or s  will  a c k n o wl e d g e  f u n di n g 
r e s o ur c e s f or t his  st u d y.  A ut h or s hi p  will  b e  d et er mi n e d  i n a c c or d a n c e  wit h  t h e I C M J E g ui d eli n e s  
a n d  ot h er  c o ntri b ut or s  will  b e  a c k n o wl e d g e d.  
1 9.  D E V E L O P M E N T  O F   A N E W  P R O D U C T/  P R O C E S S  O R  T H E  G E N E R A TI O N  O F  
I N T E L L E C T U A L P R O P E R T Y   
O w n er s hi p  of  I P g e n er at e d  b y  e m pl o y e e s  of  M a y o  Cli ni c  i s t h e pr o p ert y  of  M a y o  Cli ni c.   
2 0.  A R C HI VI N G  
P ati e nt  i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n will  b e  st or e d  i n e n cr y pt e d  fil e s o n  p a s s w or d -pr ot e ct e d  c o m p ut er s  
f or  3 y e ar s  aft er  t h e st u d y  h a s  fi ni s h e d. T hi s  e x cl u d e s  a n y  r e s e ar c h d o c u m e nt s  wit h  p er s o n al  
i nf or m ati o n,  s u c h a s  c o n s e nt  f or m s, w hi c h  will  b e  h el d  s e c ur el y  at  M a y o  Cli ni c  f or t e n y e ar s  aft er  
t h e e n d  of  t h e st u d y  - t h e p eri o d  n e c e s s ar y  f or t h eir f ull a n al y si s  a n d  writi n g  u p  of  all  s ci e ntifi c  
p u bli c ati o n s).  
 

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  2 7   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
2 1.  R E F E R E N C E S  
A d a m a nti di s  A R,  Z h a n g   F, Ar a v a ni s  A M,  D ei s s er ot h  K,  d e  L e c e a  L.  ‘ N e ur al s u b str at e s  of  a w a k e ni n g  
pr o b e d  wit h  o pt o g e n eti c  c o ntr ol  of  h y p o cr eti n  n e ur o n s’.  N at ur e.  2 0 0 7  N o v  1 5; 4 5 0( 7 1 6 8): 4 2 0 -4.  
Å k er st e dt  T,  M.  Gill b er g  M.  ‘ S u bj e cti v e a n d  o bj e cti v e  sl e e pi n e s s  i n t h e a cti v e  i n di vi d u al’ I nt. J.  
N e ur o s ci.,  5 2  ( 1– 2)  ( 1 9 9 0), p p.  2 9 -3 7  
A p er gi s -S c h o ut e  J,  I or d a ni d o u P,  F a ur e  C,  J e g o   S, S c h ö n e  C,  Aitt a -A h o  T,  A d a m a nti di s  A,  B ur d a k o v  D.  
‘ O pt o g e n eti c e vi d e n c e  f or i n hi bit or y si g n ali n g  fr o m or e xi n  t o M C H  n e ur o n s  vi a  l o c al mi cr o cir c uit s’,   J 
N e ur o s ci.  2 0 1 5  A pr  8; 3 5( 1 4): 5 4 3 5 -4 1.   
Ar n ulf,  I., M.  F err a y e,  V.  Fr ai x,  A.  L.  B e n a bi d,  S.  C h a b ar d e s,  L.  G o et z,  P.  P oll a k,  a n d  B.  D e b u.  2 0 1 0.  
' Sl e e p i n d u c e d b y  sti m ul ati o n  i n t h e h u m a n  p e d u n c ul o p o nti n e  n u cl e u s  ar e a',  A n n  N e ur ol,  6 7:  5 4 6 -9.  
B a u m a n n -V o g el,  H.,  L.  L.  I m b a c h, O.  S ur u c u,  L.  Sti e glit z,  D.  W al d v o g el,  C.  R.  B a u m a n n,  a n d  E.  W ert h.  
2 0 1 7.  ' T h e I m p a ct of  S u bt h al a mi c  D e e p  Br ai n  Sti m ul ati o n  o n  Sl e e p -W a k e  B e h a vi or :  A Pr o s p e cti v e  
El e ctr o p h y si ol o gi c al  St u d y  i n 5 0  P ar ki n s o n  P ati e nt s',  Sl e e p,  4 0.  
B a zil,  C.  W.  ( 2 0 1 7). Sl e e p  a n d  E pi le p s y.  S e mi n  N e ur ol , 3 7 ( 4), 4 0 7 – 4 1 2.   
htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 0 5 5/ s -0 0 3 7 -1 6 0 4 3 5 2  
 
B err y,  R.  B.,  R.  B u d hir aj a,  D.  J.  G ottli e b,  D.  G o z al,  C.  I b er, V.  K.  K a p ur,  C.  L.  M ar c u s,  R.  M e hr a,  S.  
P art h a s ar at h y,  S.  F.  Q u a n,  S.  R e dli n e,  K.  P.  Str o hl,  S.  L.  D a vi d s o n  W ar d,  M.  M.  T a n gr e di,  a n d  M e di ci n e  
A m eri c a n  A c a d e m y  of  Sl e e p . 2 0 1 2.  ' R ul e s f or s c ori n g  r e s pir at or y e v e nt s  i n sl e e p:  u p d at e  of  t h e 2 0 0 7  
A A S M  M a n u al  f or t h e S c ori n g  of  Sl e e p  a n d  A s s o ci at e d  E v e nt s.  D eli b er ati o n s  of  t h e Sl e e p  A p n e a  
D efi niti o n s  T a s k  F or c e  of  t h e A m eri c a n  A c a d e m y  of  Sl e e p  M e di ci n e',   J Cli n  Sl e e p  M e d,  8:  5 9 7 -6 1 9.  
B o w er,  M.  R.,  K u c e wi c z,  M.  T.,  St . L o ui s,  E.  K.,  M e y er,  F.  B.,  M ar s h,  W.  R.,  St e a d,  M.,   & W orr ell,  G.  A.  
( 2 0 1 7). R e a cti v ati o n  of  s ei z ur e -r el at e d c h a n g e s  t o i nt eri ct al s pi k e  s h a p e  a n d  s y n c hr o n y  d uri n g  p o st  
s ei z ur e  sl e e p  i n p ati e nt s.  E pil e p si a , 5 8 ( 1). htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 1 1 1/ e pi. 1 3 6 1 4  
B o w er,  M.  R.,  St e a d,  M.,  B o w er,  R.  S.,  K u c e wi c z,  M.  T.,  S ul c,  V.,  Ci m b al ni k,  J.,   … W orr ell,  G.  A.  ( 2 0 1 5). 
E vi d e n c e  f or c o n s oli d ati o n  of  n e ur o n al  a s s e m bli e s  aft er  s ei z ur e s  i n h u m a n s.  J o ur n al  of  N e ur o s ci e n c e , 
3 5 ( 3). htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 5 2 3/ J N E U R O S CI. 3 0 1 9 -1 4. 2 0 1 5  
B o yl e,  J.,  J.  A.  Gr o e g er,  W.  P a s k a,  J.  A.  C o o p er,  C.  R o c k ett,  S.  J o n e s,  P.  G a n d hi,  J.  S c ott,  G.  At z ori,  a n d  
D.  J.  Dij k.  2 0 1 2.  ' A m et h o d  t o a s s e s s  t h e di s si p ati o n  of  t h e r e si d u al eff e ct s  of  h y p n oti c s:  e s z o pi cl o n e  
v er s u s  z o pi cl o n e',   J Cli n  P s y c h o p h ar m a c ol,  3 2:  7 0 4 -9.  
B o n n et,  M.  H.,  K.  D o g hr a mji,  T.  R o e hr s,  E.  J.  St e p a n s ki,  S.  H.  S h el d o n,  A.  S.  W alt er s,  M.  Wi s e,  a n d  A.  L.  
C h e s s o n,  Jr.  2 0 0 7.  ' T h e s c ori n g  of  ar o u s al  i n sl e e p:  r eli a bilit y, v ali dit y,  a n d  alt e r n ati v e s',  J Cli n  Sl e e p  M e d,  
3:  1 3 3 -4 5.  
Br u n n er  H,  W ett er  T C,  H o gl  B,  Y a s s o uri di s  A,  Tr e n k w al d er  C,  Fri e s s  E.  Mi cr o str u ct ur e  of  t h e n o n -r a pi d 
e y e  m o v e m e nt  sl e e p  el e ctr o e n c e p h al o gr a m  i n p ati e nt s  wit h  n e wl y  di a g n o s e d  P ar ki n s o n’ s  di s e a s e:  eff e ct s  
of  d o p a mi n er gi c  tr e at m e nt. M o v  Di s or d.  2 0 0 2; 1 7: 9 2 8 – 3 3.  
B u y s s e  D. J,  R e y n ol d s  C. F  III, M o n k  T. H,  B er m a n  S. R,  K u pf er  D. J  ‘ T h e Pitt s b ur g h  Sl e e p  Q u alit y  I n d e x:  a 
n e w  i n str u m e nt f or p s y c hi atri c  pr a cti c e  a n d  r e s e ar c h’ P s y c hi atr y  R e s.,  2 8  ( 2) ( 1 9 8 9), p p.  1 9 3 -2 1 3  
D h a w a n  V,  H e a l y D G,  P al  S,  C h a u d h uri  K R.  Sl e e p -r el at e d pr o bl e m s  of  P ar ki n s o n’ s  di s e a s e.  A g e  A g ei n g.  
2 0 0 6; 3 5: 2 2 0 – 8.  
Ell e n b o g e n  J M.  C o g niti v e  b e n efi ts  of  sl e e p  a n d  t h eir l o s s d u e  t o sl e e p  d e pri v ati o n.  N e ur ol o g y  
2 0 0 5; 6 4: E 2 5 – 7.  
F er n á n d e z -M e n d o z a,  J.,  L o z a n o,  B.,  S eij o,  F.,  S a nt a m art a -Li é b a n a,  E.,  R a m o s -Pl at ó n,  M.  J.,  V el a -B u e n o,  
A.,   & F er n á n d e z -G o n z ál e z,  F.  ( 2 0 0 9). E vi d e n c e  of  s u bt h al a mi c  P G O -li k e w a v e s  d uri n g  R E M  sl e e p  i n 
h u m a n s:   A d e e p  br ai n  p ol y s o m n o gr a p hi c  st u d y.  Sl e e p . htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 0 9 3/ sl e e p/ 3 2. 9. 1 1 1 7   

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  2 8   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
G e nt,  T.  C.,  B a n d ar a b a di,  M.,  H err er a,  C.  G.,   & A d a m a nti di s,  A.  R.  ( 2 0 1 8). T h al a mi c  d u al  c o ntr ol  of  sl e e p  
a n d  w a k ef ul n e s s.  N at ur e  N e ur o s ci e n c e . 
  
G o et z  C G,  Till e y  B C,  S h aft m a n  S R  et  al  ( M o v e m e nt Di s or d er  S o ci et y  U P D R S  R e vi si o n  T a s k  F or c e).  
‘ M o v e m e nt Di s or d er  S o ci et y -s p o n s or e d  r e vi si o n of  t h e U nifi e d  P ar ki n s o n' s  Di s e a s e  R ati n g  S c al e  ( M D S-
U P D R S):  s c al e  pr e s e nt ati o n  a n d  cli ni m etri c  t e sti n g r e s ult s’. M o v  Di s or d.  2 0 0 8  N o v  1 5; 2 3( 1 5): 2 1 2 9 -7 0   –
l a st a m e n d m e nt  2 0 1 9  
H al a s z,  P.,  M.  T er z a n o,  L.  P arri n o,  a n d  R.  B o di z s.  2 0 0 4.  ' T h e n at ur e  of  ar o u s al  i n sl e e p',   J Sl e e p  R e s,  1 3:  
1- 2 3.  
L e e,  A.  K.,   & Wil s o n,  M.  A.  ( 2 0 0 2). M e m or y  of  s e q u e nti al  e x p eri e n c e  i n t h e hi p p o c a m p u s  d uri n g  sl o w  
w a v e  sl e e p.  N e ur o n . 
  
Li m,  A.  S.,  E.  M or o,  A.  M.  L o z a n o,  C.  H a m a ni,  J.  O.  D o str o v s k y,   W. D.  H ut c hi s o n,  A.  E.  L a n g,  R.  A.  
W e n n b er g,  a n d  B.  J.  M urr a y.  ' S el e cti v e e n h a n c e m e nt  of  r a pi d e y e  m o v e m e nt  sl e e p  b y  d e e p  br ai n  
sti m ul ati o n  of  t h e h u m a n  p o n s',  A n n  N e ur ol.  2 0 0 9,  6 6:  1 1 0 -4.   
M a n ni,  R.,   & T er z a g hi,  M.  ( 2 0 1 0). C o m or bi dit y  b et w e e n  e pil e p s y  a n d  sl e e p  di s or d er s.  E pil e p s y  R e s e ar c h . 
v ol  9 0( 3)  1 7 1 -1 7 7   htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 0 1 6/j. e pl e p s yr e s. 2 0 1 0. 0 5. 0 0 6  
M c C or mi c k,  D.  A.,   & B al,  T.  ( 1 9 9 7). S L E E P  A N D  A R O U S A L:  T h al a m o c orti c al  M e c h a ni s m s.  A n n u al  
R e vi e w  of  N e ur o s ci e n c e . htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 1 4 6/ a n n ur e v. n e ur o. 2 0. 1. 1 8 5  
M c N air  D.,  L orr  M.,  D o p pl e m a n,  L.  ( 1 9 7 1). P O M S  M a n u al  f or th e  Pr ofil e  of  M o o d  St at e s.  S a n  Di e g o,  C A:  
E d u c ati o n al  a n d  I n d u stri al T e sti n g  S er vi c e.  
M oll,  C.  K.  E.,  S h ar ott,  A.,  H a m el , W. , M ü n c h a u,  A.,  B u h m a n n,  C.,  Hi d di n g,  U.,   … E n g el,  A.  K.  ( 2 0 0 9). 
W a ki n g  u p  t h e br ai n:   a c a s e  st u d y  of  sti m ul ati o n -i n d u c e d w a k ef ul  u n a w ar e n e s s  d uri n g  a n a e st h e si a.  
Pr o gr e s s  i n Br ai n  R e s e ar c h . htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 0 1 6/ S 0 0 7 9 -6 1 2 3( 0 9) 1 7 7 1 0 - 5  
M ori n  C M,  Dr a k e  C L,  H ar v e y  A G , Kr y st al  A D,  M a n b er  R,  Ri e m a n n  D,  a n d  S pi e g el h al d er  K.  ‘I n s o m ni a 
di s or d er’,  N at  R e v  Di s  Pri m er s.  2 0 1 5; 1: 1 5 0 2 6.  P u bli s h e d   20 1 5  S e p  3.  d oi: 1 0. 1 0 3 8/ nr d p. 2 0 1 5. 2 6  
M or o,  E.  ( 2 0 0 9). O. 1 0 0  N e w  t ar g et s for  D B S:  c a n  D B S  m o d ul at e  n o n -m ot or  s y m pt o m s ?  P ar ki n s o ni s m   & 
R el at e d  Di s or d er s . htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 0 1 6/ s 1 3 5 3 -8 0 2 0( 0 9) 7 0 1 1 5 - 4 
R e di n b a u g h,  M.  J.,  P hilli p s,  J.  M.,  K a m bi,  N.  A.,  Afr a si a bi , M.,  R a z,  A.,  S a al m a n n,  Y.  B.,   … A n dr y k,  S.  
( 2 0 2 0). T h al a m u s  M o d ul at e s  C o n s ci o u s n e s s  vi a  L a y er - S p e cifi c  C o ntr ol  of  C ort e x  T h al a m u s  M o d ul at e s  
C o n s ci o u s n e s s  vi a  L a y er -S p e cifi c  C o ntr ol  of  C ort e x.  N e ur o n . htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 0 1 6/j. n e ur o n. 2 0 2 0. 0 1. 0 0 5  
R e n,  S.,  W a n g,  Y.,  Y u e,  F.,  C h e n g,  X.,  D a n g,  R.,  Qi a o,  Q.,   … H u,  Z.  ( 2 0 1 8). T h e  p ar a v e ntri c ul ar  t h al a m u s 
i s  a criti c al  t h al a mi c ar e a  f or w a k ef ul n e s s.  S ci e n c e . htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 1 2 6/ s ci e n c e. a at 2 5 1 2  
S a m n  S.  a n d  P er elli  L.  ( 1 9 8 2). ‘ E sti m ati n g air cr e w  f ati g ue:   A t e c h ni q u e wit h  a p pli c ati o n  t o airlift  
o p er ati o n s  ( S A M-T R -8 2 -2 1)’.  Br o o k s  Air  F or c e  B a s e,  T X:  U. S.  Air  F or c e.   
S a nt hi  N,  Gr o e g er  J A,  Ar c h er  S N,  Gi m e n e z  M,  S c hl a n g e n  L J,  Dij k  D J.  ‘ M or ni n g sl e e p  i n erti a i n al ert n e s s  
a n d  p erf or m a n c e:  eff e ct  of  c o g niti v e   do m ai n  a n d  w hit e  li g ht c o n diti o n s.’  P L o S  O n e.  2 0 1 3  N o v  
1 8; 8( 1 1): e 7 9 6 8 8.  d oi:  1 0. 1 3 7 1/j o ur n al. p o n e. 0 0 7 9 6 8 8.  e C oll e cti o n  2 0 1 3  
S a p er,  C.  B.,  C h o u,  T.  C.,   & S c a m m ell,  T.  E.  ( 2 0 0 1). T h e  sl e e p  s wit c h:  H y p ot h al a mi c  c o ntr ol  of  sl e e p  a n d  
w a k ef ul n e s s.  Tr e n d s  i n N e ur o s ci e n c e s . htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 0 1 6/ S 0 1 6 6 -2 2 3 6( 0 0) 0 2 0 0 2 - 6 
S a p er,  C.  B.,  S c a m m ell,  T.  E.,   & L u,  J.  ( 2 0 0 5). H y p ot h al a mi c  r e g ul ati o n of  sl e e p  a n d  cir c a di a n  r h yt h m s. 
N at ur e . htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 0 3 8/ n at ur e 0 4 2 8 4  

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  2 9   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
S h ar m a  V D,  S e n g u pt a  S,  C hit ni s  S,  A m ar a  A W.  ' D e e p Br ai n  Sti m ul ati o n  a n d  Sl e e p -W a k e  Di st ur b a n c e s  i n 
P ar ki n s o n  Di s e a s e:   A R e vi e w',  Fr o nti er s  i n n e ur ol o g y, 2 0 1 8;  9:  6 9 7 -9 7  
St eri a d e,  M.  ( 1 9 7 0). A s c e n di n g  c o ntr ol  of  t h al a mi c a n d  c orti c al  r e s p o n si v e n e s s. I nt er n ati o n al R e vi e w  of  
N e ur o bi ol o g y . htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 0 1 6/ S 0 0 7 4 -7 7 4 2( 0 8) 6 0 0 5 9 - 8  
St er m a n,  M.  B.,  a n d  C.  D.  Cl e m e nt e.  1 9 6 2.  ' F or e br ai n i n hi bit or y m e c h a ni s m s:  sl e e p  p att er n s  i n d u c e d b y  
b a s al  f or e br ai n sti m ul ati o n  i n t h e b e h a vi n g  c at',  E x p  N e ur ol,  6:  1 0 3 -1 7.   
St e v e n s,  I., a n d  Gil b ert,  F.  2 0 2 0.  ‘ N‐ of ‐ 1  Tri al s  f or Cl o s e d ‐ L o o p  D e e p  Br ai n  Sti m ul ati o n  D e vi c e s’,  
Et hi c s  a n d  H u m a n  R e s e ar c h,  4 2: 2,  2 8 -3 3  
Tr e n k w al d er  C.,  K o h n e n  R.,  H ö gl  B.,  M ett a  V.,  Si x el -D öri n g  F.,  Fr a u s c h er  B.,  H ül s m a n n  J.,  M arti n e z -
M arti n  P.,  C h a u d h uri,  K R  ‘ P ar ki n s o n' s di s e a s e  sl e e p  s c al e — v ali d ati o n  of  t h e r e vi s e d v er si o n  P D S S -2’,  
M o v.  Di s or d.  ( 2 0 1 1) 2 6 -  4- 0 8 8 5 -3 1 8 5  
Vi d a urr e,  D.,  H u nt,  L. T.,  Q ui n n,  A. J.,  H u nt,  B. A.,  Br o o k e s,  M. J.,  N o br e,  A. C.,  W o olri c h,  M. W.  2 0 1 8.  
' S p o nt a n e o u s c orti c al  a cti vit y  tr a n si e ntl y or g a ni s e s  i nt o fr e q u e n c y s p e cifi c  p h a s e -c o u p li n g n et w or k s',  N at  
C o m m u n,  9:  2 9 8 7.  
V o g e s,  B.  R.,  S c h mitt,  F . C. , H a m el,  W.,  H o u s e,  P.  M.,  Kl u g e,  C.,  M oll,  C.  K.  E.,   & St o di e c k,  S.  R.  ( 2 0 1 5). 
D e e p  br ai n  sti m ul ati o n  of  a nt eri or  n u cl e u s  t h al a mi di sr u pt s  sl e e p  i n e pil e p s y  p ati e nt s.  E pil e p si a . 
htt p s:// d oi. or g/ 1 0. 1 1 1 1/ e pi. 1 3 0 4 5  
V o g e s,  B.  ( 2 0 1 3). Eff e ct  of  d e e p  br ai n  sti m ul ati o n  i n e pil e p s y  ( D B S-E)  o n  sl e e p  q u alit y  a n d  sl e e p  
str u ct ur e;  sti m ul ati o n  of  t h e a nt eri or  n u cl e u s  t h a m ali c u s, a nt,  u si n g  t h e sti m ul at er  s y st e m  
n ull a cti v a n ull  b y  M e dtr o ni c,  U S A.  E pil e p si a . 
 

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  3 1   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
 
 

D at e  a n d  v ersi o n  N o:       2 7  J a n 2 0 2 1  V ersi o n  N o   4  
p a g e  3 2   
Cli ni c al  R e s e ar c h   Pr ot o c ol T e m pl at e  v er si o n  1. 0     
   
   
   
   
  
C O N FI D E N TI A L  
  
2 3.  A P P E N DI X  B:   S C H E D U L E  O F  S T U D Y  P R O C E D U R E S