A Phase II Randomized, Open-label, Multi-center Study of the Safety and Efficacy of IMCgp100 Compared With Investigator Choice in HLA-A*0201 Positive Patients With Previously Untreated Advanced Uveal Melanoma
Phase: PHASE2
Conditions: Uveal Melanoma
Sponsor: Immunocore Ltd

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
 
Cli ni c al St u d y Pr ot o c ol I M C g p 1 0 0- 2 0 2 
 
A P h a s e II R a n d o mi z e d, O p e n-l a b el, M ulti- c e nt er St u d y of t h e S af et y a n d 
Effi c a c y of I M C g p 1 0 0 C o m p ar e d wit h I n v e sti g at or’ s C h oi c e i n H L A- A* 0 2 0 1 
P o siti v e P ati e nt s wit h Pr e vi o u sl y U ntr e at e d A d v a n c e d U v e al M el a n o m a 
 
S p o n s or:  I m m u n o c or e, Lt d.   
1 0 1 P ar k Dri v e, Milt o n P ar k 
A bi n gt o n, O X 1 4 4 R Y 
U nit e d Ki n g d o m  
 
I N D N u m b er: 1 1 4 3 1 4  
E U D R A C T N u m b er: 2 0 1 5- 0 0 3 1 5 3 -1 8  
Pr ot o c ol V er si o n: v 5 . 0 
R el e a s e D at e: 3 1  M ar c h 2 0 2 0  
Pr e vi o u s: v 4 . 0 (2 0  D e c e m b er 2 0 1 8) 
D e v el o p m e nt P h a s e: II 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T hi s d o c u m e nt c o nt ai n s c o nfi d e nti al a n d pr o pri et ar y i nf or m ati o n w hi c h i s t h e pr o p ert y of I m m u n o c or e Lt d, 
U nit e d Ki n g d o m, a n d t h er ef or e i s pr o vi d e d i n c o nfi d e n c e f or y o ur r e vi e w. It i s u n d er st o o d t h at t hi s 
i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a p pr o v al fr o m I m m u n o c or e Lt d. 
 
N C T 0 3 0 7 0 3 9 2

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
2 of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n c o m pli a n c e wit h t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki ( wit h a m e n d m e nt s), a n d i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al l e g al a n d r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
3 of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
P R O T O C O L V E R SI O N HI S T O R Y  
V er si o n 
Titl e 
D at e 
1. 0  
Ori gi n al Pr ot o c ol  
1 2 J a n 2 0 1 7  
2. 0  
A m e n d m e nt 1  
2 8 M ar 2 0 1 7  
3. 0  
A m e n d m e nt 2 
1 1 A pr 2 0 1 7 
3. 0 F R  
L o c al F R  
2 0 J u n 2 0 1 7  
4. 0  
A m e n d m e nt 3 
2 0  D e c 2 0 1 8 
5. 0  
A m e n d m e nt 4  
3 1  M ar 2 0 2 0  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
4 of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
A M E N D M E N T  4 
A m e n d m e nt R ati o n al e 
T hi s a m e n d m e nt i s b ei n g i m pl e m e nt e d pri m aril y t o r em o v e t h e s a m pl e si z e r e- e sti m ati o n pl a n n e d 
t o o c c ur at 5 5 e v e nt s, t o i n cr e a s e t h e o v er all p o w er of t h e st u d y f or t h e pri m ar y e n d p oi nt of o v er all 
s ur vi v al,  t o  p er mit  p ati e nt s  t o  s wit c h  b et w e e n  f or m ul ati o n s  of  I M C g p 1 0 0,  a n d  t o  i n c or p or at e a 
n u m b er of a d mi ni str ati v e c h a n g e s m e a nt t o cl arif y st u d y c o n d u ct .   
A s u m m ar y of t h e k e y c h a n g e s i s a s f oll o w s: 
K e y C h a n g e s t o t h e Pr ot o c ol 
1.   Gi v e n t h e li mit e d i nf or m ati o n t h at wo ul d h a v e b e e n a v ail a bl e at t h e ti m e of t h e s a m pl e si z e 
r e- e sti m ati o n, t hi s i s b ei n g r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol.  I n st e a d, t h e t ar g et s a m pl e si z e will 
b e i n cr e a s e d t o  N  =  3 6 9 wit h i m pl e m e nt ati o n  of  t hi s a m e n d m e nt   b a s e d  o n  n e w 
a s s u m pti o n s ( s u m m ari z e d b el o w) a n d wit h o ut a f or m al s a m pl e si z e r e- e sti m ati o n .  T h e 
n e w s a m pl e si z e i s b a s e d o n t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s: a) a 2: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o of 
t e b e nt af u s p  v er s u s  I n v e sti g at or’ s  C h oi c e;  b)  25 0   e v e nt s  ( d e at h s)  ar e  n e e d e d  i n  t h e 
r a n d o mi z e d tri al t o pr o vi d e 8 9 % p o w er t o d et e ct a diff er e n c e i n s ur vi v al di stri b uti o n s t h at 
c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a 0. 6 4 5  h a z ar d r ati o f or o v er all s ur vi v al (O S ); c) a s s u mi n g O S i s 
e x p o n e nti all y di stri b ut e d, t hi s tr a n sl at e s t o a m e di a n O S of 18. 6 m o nt h s i n t h e t e b e nt af u s p 
tr e at e d ar m  a n d 1 2 m o nt h s i n t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e ar m; a n d d)  c o n si d eri n g a u nif or m 
r e cr uit m e nt ti m e of a b o ut 3 3  m o nt h s a n d a 1 0 % a n n u al dr o p- o ut r at e, 3 6 9 p ati e nt s n e e d 
t o  b e  r a n d o mi z e d  i n  a  2: 1  r ati o  t o  t h e  2  ar m s  i n  or d er  t o  o b s er v e  25 0   e v e nt s  aft er 
a p pr o xi m at el y 5 1 m o nt h s a s f oll o w s: 
•   2 4 6 p ati e nt s t o t h e t e b e nt af u s p ar m  
•   1 2 3 p ati e nt s t o t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e ar m  
2.   Ad d e d a n a d diti o n al pri m ar y o bj e cti v e: c o m p ari s o n of O S a m o n g p ati e nt s r a n d o mi z e d t o 
t h e t e b e nt af u s p m o n ot h er a p y w h o d e v el o p a r a s h wit hi n t h e fir st w e e k of tr e at m e nt v er s u s 
all  p ati e nt s  r a n d o mi z e d  t o t h e I n v e sti g at or’ s  C h oi c e  m o n ot h er a p y wit h t h e a p pr o pri at e 
st ati sti c al c o n si d er ati o n s a s d et ail e d i n S e cti o n 9. 3 of t h e pr ot o c ol.  
3.   I n cl u si o n crit eri o n # 4 ( Pr ot o c ol S e cti o n 5. 2) w a s m o difi e d t o b ett er r efl e ct st a n d ar d-of - c ar e 
tr e at m e nt  f or  p ati e nt s  wit h  oli g o m et a sti c  di s e a s e.    Alt h o u g h  li v er  m et a st a s e s  ar e  m o st 
fr e q u e ntl y t h e fir st sit e of m et a st ati c di s e a s e, li mit e d m et a st ati c di s e a s e m a y o c c ur o ut si d e 
t h e li v er.  T h er ef or e, t h e i n cl u si o n crit eri o n w a s cl arifi e d t o all o w pri or s ur gi c al r e s e cti o n of 
oli g o m et a st ati c di s e a s e o ut si d e t h e li v er. 
 
4.  T o all o w  f or  gr e at er  o p er ati o n al  fl e xi bilit y,  w hil e  m ai nt ai ni n g  s af e  c o n d u ct  of  t h e  st u d y, 
p ati e nt s  c urr e ntl y  e nr oll e d  a n d  r e c ei vi n g  t e b e nt af u s p  at  a  gi v e n  sit e  will  b e  all o w e d  t o 
s wit c h  t o  t h e  alt er n ati v e  f or m ul ati o n  aft er  r e c ei vi n g  at  l e a st  2  m o nt h s  of  t e b e nt af u s p 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
5 of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
t h er a p y. W h e n e v er s u c h a c h a n g e i s i m pl e m e nt e d at a sit e, all p ati e nt s , p arti ci p ati n g i n 
t hi s st u d y a n d r e c ei vi n g t e b e nt af u s p at a gi v e n sit e, s h o ul d b e s wit c h e d  o v er t o t h e s a m e 
f or m ul ati o n (ie, mi ni mi z e sit u ati o n s w h er e m ulti pl e p ati e nt s i n t hi s st u d y at a gi v e n sit e ar e 
r e c ei vi n g 2 diff er e nt f or m ul ati o n s of t e b e nt af u s p).  
 
5.   P ati e nt s  c urr e ntl y  e nr oll e d  a n d  r e c ei vi n g  p e m br oli z u m a b  o n  I n v e stig a t or’ s  C h oi c e  ar m 
m a y  s wit c h  fr o m  w ei g ht- b a s e d  t o  fl at  d o si n g  w h er e  l o c all y  a p pr o v e d.  A d diti o n al 
cl arifi c ati o n s  w er e  m a d e  r e g ar di n g  pri or  a dj u v a nt/ n e o a dj u v a nt  t h er a p y  f or  l o c ali z e d 
di s e a s e, a n d I n v e sti g at or ’ s C h oi c e o pti o n s b a s e d u p o n pri or t h er a p y r e c ei v e d. 
 
6.   E x cl u si o n crit eri o n   #1 ( Pr ot o c ol  S e cti o n  5. 3)  w a s  u p d at e d  t o  r e d efi n e t h e o ut -of -r a n g e 
v al u e f or a b s ol ut e l y m p h o c yt e c o u nt fr o m < 1. 0 × 1 0 9 / L t o < 0. 5 × 1 0 9 / L.  T h e r ati o n al e f or 
t h e u p d at e i s t h at e m er gi n g d at a s u g g e st n o a d v er s e i m p a ct o n tr e at m e nt i n eit h er ar m s.  
 
7.   W or di n g ar o u n d t h e m a n d at or y h ol d of a nti h y p ert e n si v e dr u g s 2 4 h o ur s b ef or e a n d aft er 
t h e  t e b e nt af u s p  a d mi ni str ati o n  d uri n g at  l e a st t h e fir st  3  w e e k s  of  tr e at m e nt  ha s b e e n 
a dj u st e d  t o  all o w  f or  gr e at er  fl e xi bilit y b y  t h e tr e ati n g  i n v e sti g at or s  t o  a dj u st t h e 
m e di c ati o n s s af el y b a s e d o n t h e cli ni c al c o nt e xt.  
 
8.   D et er mi n ati o n of t u m or r e s p o n s e b y i m m u n e-r el at e d R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a I n S oli d 
T u m or s ( ir R E CI S T) w a s r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol a s it w a s n ot p art of a n y pri m ar y or 
s e c o n d ar y  e n d p oi nt.  M a n a g e m e nt  of  p ati e nt s  b e y o n d  pr o gr e s si o n  w a s  d efi n e d  wit h o ut 
u si n g ir R E CI S T. 
 
9.   Cl arifi e d l a ct at e d e h y dr o g e n a s e str atifi c ati o n i n r e g ar d s t o t h e pri m ar y a n al y si s of O S in 
S e cti o n 9. 3. 3.  
 
1 0.  H y p ot e n si o n a n d  c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n a dj u st e d 
t o all o w t h e e arli er  u s e of  st er oi d s a n d/ or t o cili z u m a b i n t h e  s etti n g  of  eit h er  pr ol o n ge d  
G r a d e 2 e v e nt s (i e, h y p ot e n si o n) d e s pit e t h e i niti al i nt er v e nti o n s or i n r e s p o n s e t o i niti al 
o n s et of  Gr a d e 3 or  4 e v e nt s.  
 
1 1.  R e m o v e d  t h e  o pti o n  t o  c o n d u ct  a n  E C G  s u b- st u d y  at  s el e ct  sit e s  w hi c h  w a s  ori gi n all y 
a d d e d  vi a  A m e n d m e nt  3.  I n st e a d,  n o w  all  p arti ci p ati n g  sit e s  m a y  b e  a s k e d t o  pr o vi d e 
E C G s alr e a d y  b ei n g  c oll e ct e d  a s  p art  of  t h e  c urr e nt  st u d y t o a c e ntr al  E C G  v e n d or f or 
st or a g e.  At  t h e  S p o n s or’ s  di s cr eti o n,  t h e  c e ntr all y  c oll e ct e d  E C G s  m a y  u n d er g o 
i nt er pr et ati o n b y q u alifi e d r e vi e w er( s)  at t h e c e nt er al E C G v e n d or  t o v ali d at e t h e m a c hi n e-
c al c ul at e d E C G d at a. 
 
1 2.  A d diti o n al  e dit ori al  c h a n g e s  t o  cl arif y  st u d y  c o n d u ct,  i n cl u di n g t h e i m p a ct of  pri or 
a dj u v a nt/ n e o a dj u v a nt  a nti- P D 1 t h er a p y  o n s u b s e q u e nt  I n v e sti g at or’ s  C h oi c e,  w er e  al s o 
m a d e t o t h e pr ot o c ol. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
6 of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
7 of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
V E R SI O N 3. 0 F R E N C H L O C A L A M E N D M E N T 1  
A m e n d m e nt R ati o n al e 
T hi s  a m e n d m e nt  u p d at e s  t h e  e x cl u si o n  crit eri o n  t o e x cl u d e p ati e nt s  w h o w o ul d n ot  b e  a bl e t o 
r e c ei v e  t h e  I n v e sti g at or’ s  C h oi c e  c o m p ar at or.  F or  t h e  I n v e sti g at or’ s  C h oi c e  tr e at m e nt,  t h e 
i n v e sti g at or  s el e ct s  fr o m  t h e 3 c h oi c e s  of  d a c ar b a zi n e,  i pili m u m a b,  a n d  p e m br oli z u m a b  i n 
a d v a n c e of t h e p ati e nt’ s r a n d o mi z ati o n a n d c o n si d eri n g t h e a p pli c a bl e l a b el li n g. T h u s, a s p er t h e 
s u m m ar y  of  pr o d u ct  c h ar a ct eri sti c s  f or  d a c ar b a zi n e,  p ati e nt s  wit h  l e u k o p e ni a 
or  
t hr o m b o c yt o p e ni a  or  t h o s e  c o n c o mit a ntl y  r e c ei vi n g  t h e  y ell o w  f e v er  v a c ci n e  w o ul d  n ot  h a v e 
d a c ar b a zi n e  s el e ct e d  a s  t h e I n v e sti g at or’ s  C h oi c e.  T hi s  will  b e  e m p h a si z e d  i n t h e sit e  tr ai ni n g 
a n d  i s  cl arifi e d  wit h  t hi s  a m e n d m e nt.  S p e cifi c all y,  p ati e nt s  wit h  c o ntr ai n di c ati o n  t o  all  t h e 
d e si g n at e d  c o m p ar at or  ar m  dr u g s  will  b e  e x cl u d e d  fr o m  t h e  st u d y.  A  p ati e nt  m a y  h a v e a 
c o ntr ai n di c ati o n  t o 1 or 2 of  t h e  c h oi c e s  if  h e/ s h e  i s  a  c a n di d at e  f or  d o si n g  wit h  at  l e a st 1 
I n v e sti g at or’ s C h oi c e a n d m e et s all ot h er st u d y eli gi bilit y crit eri a. 
C h a n g e s t o t h e Pr ot o c ol 
1.   U p d at e t o  pr ot o c ol  s y n o p si s  a n d  S e cti o n  5. 3 t o e x cl u d e p ati e nt  wit h  c o ntr ai n di c ati o n  t o 
d a c ar b a zi n e, i pili m u m a b, a n d p e m br oli z u m a b. 
2.   A d mi ni str ati v e u p d at e t o t h e S p o n s or e m er g e n c y c o nt a ct s o n p a g e 1. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
8 of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
A M E N D M E N T 3  
A m e n d m e nt R ati o n al e 
T hi s  a m e n d m e nt  i s  d o n e  t o  i ntr o d u c e  a  n e w  f or m ul ati o n  of  I M C g p 1 0 0  ( 0. 2  m g/ m L)  f or  u s e  i n 
cli ni c al d e v el o p m e nt.  T h e 0. 2 m g/ m L f or m ul ati o n i s i nt e n d e d t o b e t h e c o m m er ci al f or m ul ati o n 
a n d will all o w f or a si m pl er d o s e pr e p ar ati o n m et h o d a n d i m pr o v e d st or a g e.  I ntr o d u cti o n of t h e 
n e w  f or m ul ati o n  will  b e  c o ntr oll e d  t hr o u g h  t h e  I nt er a cti v e  R e s p o n s e  T e c h n ol o g y.  P ati e nt s 
c urr e ntl y  e nr oll e d  a n d  r e c ei vi n g  I M C g p 1 0 0  will  n ot  b e  s wit c h e d  t o  t h e  n e w  f or m ul ati o n. 
I ntr o d u cti o n  of  t h e  0. 2  m g/ m L  f or m ul ati o n  will  pr o vi d e  s af et y  a n d  effi c a c y  o n  t h e  c o m m er ci al 
f or m ul ati o n. 
T hi s a m e n d m e nt al s o pr o vi d e s cl arifi c ati o n s t o t h e r e c o m m e n d e d t o xi cit y m a n a g e m e nt a n d d o s e 
m o difi c ati o n g ui d a n c e f or I M C g p 1 0 0 b a s e d o n t h e I n v e sti g at or N otifi c ati o n l ett er f or h y p ot e n si o n 
a n d c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e ( C R S) d at e d 1 2 O ct o b er 2 0 1 7.  T hi s l ett er f oll o w e d t h e r e p ort of 
a n  e v e nt  of  gr a d e 4 h y p ot e n si o n  wit h C R S  i n a p ati e nt  p arti ci p ati n g  i n a n I M C g p 1 0 0  pr ot o c ol.  
G ui d a n c e  u p d at e s  i n cl u d e  m a n a g e m e nt  of  h y p ot e n si o n  a n d  C R S  e v e nt s  wit h  e arl y 
i m pl e m e nt ati o n of i ntr a v e n o u s (I V) fl ui d t h er a p y, s u p p orti v e m e a s ur e s, a n d i m m u n o s u p pr e s si o n.   
E v e nt s  of  “ C R S ” a n d “ h y p ot e n si o n”  ar e  i n cl u d e d  i n  t h e  R ef er e n c e  S af et y  I nf or m ati o n  f or 
I M C g p 1 0 0 a s e x p e ct e d e v e nt s p er t h e c urr e nt I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  Alt h o u g h b ot h e v e nt s of 
h y p ot e n si o n  a n d  C R S  ar e  e x p e ct e d  p er  t h e  c urr e nt  I M C g p 1 0 0  I n v e sti g at or’ s  Br o c h ur e,  t h e s e 
e v e nt s  o b s er v e d,  a s  n ot e d  a b o v e,  ar e  c o n si d er e d  b y  t h e  S p o n s or  t o  b e  m e di c all y  i m p ort a nt 
e v e nt s wit h u p d at e d h y p ot e n si o n a n d C R S g ui d a n c e w arr a nt e d i n t h e I M C g p 1 0 0 d e v el o p m e nt 
pr o gr a m.  
A s of 1 2 A u g u st 2 0 1 8, C R S wit h I M C g p 1 0 0 tr e at m e nt w a s r e p ort e d i n t h e I M C g p 1 0 0- 1 0 2 st u d y 
i n a p pr o xi m at el y 6 % of p ati e nt s wit h a p pr o xi m at el y 2 % of t h e s e c a s e s gr a d e ≥ 3. M a n a g e m e nt 
wit h s u p p orti v e t h er a pi e s f or tr e at m e nt of s y m pt o m s of C R S ar e r e c o m m e n d e d a n d hi g h- d o s e I V 
c orti c o st er oi d t h er a p y s h o ul d b e c o n si d er e d a s a n e arl y i nt er v e nti o n i n t h e s etti n g of a c ut e C R S.  
M a n a g e m e nt of h y p ot e n si o n i s r e c o m m e n d e d wit h I V fl ui d t h er a p y i n t h e s etti n g of gr a d e 1 or 
gr a d e 2 e v e nt s. I n t h e c a s e of gr a d e 3 or gr a d e 4 h y p ot e n si o n t h at i s r efr a ct or y t o fl ui d t h er a p y, 
I V  c orti c o st er oi d  t h er a p y  s h o ul d  b e  c o n si d er e d.  P ati e nt s  wit h  h y p ot e n si o n  s h o ul d  b e  c ar ef ull y 
m o nit or e d  f or  t h e  d e v el o p m e nt  of  a s s o ci at e d  s y m pt o m s  of  C R S  a n d  t h e  n e e d  f or  a g gr e s si v e 
i m m u n o s u p pr e s si o n i n p ati e nt s wit h s u s p e ct e d C R S s h o ul d b e a s s e s s e d. 
T h e si n gl e- a g e nt d o si n g r e gi m e n f or I M C g p 1 0 0 i s u p d at e d i n t hi s a m e n d m e nt b a s e d o n d at a fr o m 
a P h a s e  1  st u d y  i d e ntif yi n g  a n  e s c al at e d  d o s e  a n d  r e gi m e n  (I M C g p 1 0 0- 1 0 2).  T h e  pr ot o c ol  i s 
u p d at e d t o r efl e ct t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n. I n a d diti o n, a c h a n g e t o t h e a n al y si s m et h o d f or 
e sti m ati n g t h e h a z ar d r ati o f or o v er all s ur vi v al ( O S) (fr o m str atifi e d l o g r a n k t o C o x pr o p ortio n al ) 
h a s b e e n i ntr o d u c e d. 
  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
9 of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
I n t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e ar m, t h e d o si n g of p e m br oli z u m a b w a s u p d at e d t o b e c o n si st e nt wit h 
a p pr o v e d  d o si n g  f or  tr e at m e nt  of  a d v a n c e d  m el a n o m a.    S p e cifi c all y,  a  fi x e d  d o s e of  2 0 0  m g 
p e m br oli z u m a b a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y (I V) i s all o w e d w h er e l o c all y a p pr o v e d, a n d i n r e gi o n s 
w h er e fi x e d d o si n g i s n ot a p pr o v e d, t h e w ei g ht- b a s e d d o si n g of p e m br oli z u m a b w a s u p d at e d t o 
i n stit ut e  a  m a xi m u m  d o s e  of  2 0 0  m g  a d mi ni st er e d I V  t o  b e  c o n si st e nt  wit h  t h e  fi x e d  d o si n g 
r e gi me n .  
 
T h e e x cl u si o n crit eri a w er e u p d at e d t o e n s ur e t h at a p pr o pri at e p ati e nt s ar e i n cl u d e d i n t h e st u d y.  
S p e cifi c all y, t h e e x cl u si o n crit eri o n  i s a d d e d t o e x cl u d e a p ati e nt w h o h a s  a c o ntr ai n di c ati o n t o all  
of t h e alt er n ati v e s f or I n v e sti g at or’ s C h oi c e. P ati e nt s w h o ar e i n stit uti o n ali z e d d u e t o offi ci al or 
j u di ci al  or d er  ar e  e x cl u d e d  fr o m  t h e  st u d y.  P ati e nt s  w h o  ar e  r el at e d  t o t h e i n v e sti g at or  or  a n y 
s u bi n v e sti g at or, r e s e ar c h a s si st a nt, p h ar m a ci st, st u d y c o or di n at or, or ot h er st aff t h er e of, dir e ctl y 
i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t h e st u d y ar e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y. Fi n all y, t h e mi ni m u m a c c e pt a bl e 
a b s ol ut e l y m p h o c yt e c o u nt w a s i n cr e a s e d t o b e c o n si st e nt a cr o s s t h e I M C g p 1 0 0 cli ni c al tri al s. 
 
B a s e d o n a r e vi e w of p h ar m a c o ki n eti c ( P K) a n d bi o m ar k er d at a c oll e ct e d t o d at e i n t h e I M C g p 1 0 0 
pr o gr a m, t h e 1 -h o ur p o st - d o s e s er u m bl o o d s a m pl e at C y cl e 1 D a y 1 (C 1 D 1 ), C 1 D 8, a n d C 1 D 1 5 
ar e b ei n g r e m o v e d.   P h ar m a c o ki n eti c a n d a nti - dr u g a nti b o d y s a m pli n g ti m e p oi nt s aft er 3 m o nt h s 
of tr e at m e nt h a v e b e e n r efi n e d. 
 
T o  all o w  a  b ett er  u n d er st a n di n g  of  t h e  c yt o ki n e  r e s p o n s e  wit h  tr e at m e nt,  all  c yt o ki n e 
a s s e s s m e nt s, i n cl u di n g t h o s e d o n e i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d C R S  will b e a s s e s s e d c e ntr all y.   
T h e  l o c al  c yt o ki n e  a s s e s s m e nt  h a s  b e e n  r e m o v e d  a n d  r e pl a c e d  b y  a d diti o n al,  a s  n e e d e d 
p h ar m a c o d y n a mi c a s s e s s m e nt of c yt o ki n e s. 
 
A s u b- st u d y at s el e ct sit e s will b e a d d e d vi a  a s e p ar at e pr ot o c ol t o e v al u at e el e ctr o c ar di o gr a m s 
( E C Gs) , p h ar m a c o ki n eti c s, a n d bi o m ar k er s. I n t hi s s u b- st u d y, sit e s will pr o vi d e E C G s t o a c e ntr al 
E C G v e n d or f or i nt er pr et ati o n b y a q u alifi e d p h y si ci a n a n d a d diti o n al P K  a n d bi o m ar k er s a m pl e s 
will b e t a k e n .  I nt e n si v e P K s a m pli n g aft er t h e fir st d o s e s of I M C g p 1 0 0 will b e p erf or m e d t o b ett er 
c h ar a ct eri z e t h e P K pr ofil e a n d a s s e s s t h e e x p o s ur e-r e s p o n s e r el ati o n s hi p f or E C G p ar a m et er s 
(i e, Q T i nt er v al c orr e ct e d b y Fri d eri ci a’ s f or m ul a) a n d p h ar m a c o d y n a mi c bi o m ar k er s. 
 
T hi s gl o b al pr ot o c ol a m e n d m e nt i n c or p or at e s V er si o n 3 Fr e n c h L o c al A m e n d m e nt 1. 
 
A d diti o n al c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o cl arif y e xi sti n g pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s li st e d b el o w. 
 
C h a n g e s t o t h e Pr ot o c ol 
1.   T h e si n gl e- a g e nt d o si n g a n d r e gi m e n f or I M C g p 1 0 0 i s u p d at e d b a s e d o n d at a fr o m P h a s e 1 
st u d y I M C g p 1 0 0- 1 0 2.  
2.   T h e g ui d a n c e o n d o s e m o difi c ati o n s a n d f oll o w- u p f or t o xi citi e s i s u p d at e d t o i n cl u d e a d diti o n al 
g ui d a n c e o n m a n a g e m e nt of e v e nt s of h y p ot e n si o n a n d C R S, i n cl u di n g a C R S gr a di n g s c al e 
t o pr o vi d e cl arifi c ati o n of t o xi cit y m a n a g e m e nt. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 0  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
3.   T h e  t a bl e  of  R e c o m m e n d e d  D o s e  M o difi c ati o n s  of  I M C g p1 0 0   b y  T o xi cit y  Gr a d e  f or  St u d y 
M o difi c ati o n s i s r e vi s e d t o pr o vi d e m or e d et ail e d g ui d a n c e o n m a n a g e m e nt of h y p ot e n si o n 
a n d C R S e v e nt s. 
4.   Pr o hi bit e d  c o n c o mit a nt  t h er a pi e s  ar e  u p d at e d  t o  i n cl u d e  a d diti o n al  g ui d a n c e  o n  p er mitt e d 
tre at m e nt s f or h y p ot e n si o n a n d C R S. 
5.   R e q uir e m e nt s f or r e p orti n g of i m m u n e-r el at e d a d v er s e e v e nt s ( A E s) ar e u p d at e d t o i n cl u d e 
e v e nt s of h y p ot e n si o n a n d C R S.  
6.  T h e g ui d eli n e s  f or  m a n a g e m e nt  of  i m m u n e -r el at e d  A E s  ar e  r e vi s e d  t o  i n cl u d e  e v e nt s  of 
h y p ot e n si o n a n d C R S.  
7.   C h a n g e s t o t h e st ati sti c al s e cti o n i n cl u di n g r e m o v al of p er - pr ot o c ol s et a n al y si s, c orr e cti o n t o 
pr o gr e s s i o n fr e e s ur vi v al d efi niti o n i n r el ati o n t o s u b s e q u e nt t h er a p y, r e m o v al of c o nfir m ati o n 
of  r e s p o n s e  a n d  cl arifi c ati o n  of  a n al y s e s  of  o bj e cti v e  r e s p o n s e  r at e  ( O R R ),  a d diti o n  of 
s e c o n d ar y  e n d p oi nt s  t o  t h e  m ulti pl e  t e sti n g  str at e g y  a n d  cl arifi c ati o n  of  d efi niti o n  of 
e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s. 
8.   Cl arifi c ati o n t h at s ur vi v al c all s will  b e m a d e i n t h e 2 w e e k s f oll o wi n g t h e d at e of t h e d at a c utoff  
f or  e a c h  O S  a n al y si s.  D e at h  d at e s  m a y  b e  f o u n d  b y  c h e c ki n g  p u bli cl y  a v ail a bl e  d e at h 
r e gi stri e s.  
9.   Cl arifi c ati o n t h at o bj e cti v e r e s p o n s e s d o n ot n e e d t o b e c o nfir m e d 4 w e e k s l at er i n or d er t o 
q u al if y a s a n o bj e cti v e r e s p o n s e i n t hi s r a n d o mi z e d st u d y. 
1 0.  U p d at e  t o  pr o hi bit e d  m e di c ati o n s  t o  all o w  tr e at m e nt  wit h  d e n o s u m a b,  t o cili z u m a b, or 
bi s p h o s p h o n at e s d uri n g t h e st u d y if r e q uir e d.  
1 1.  T h e 0. 2 m g/ m L f or m ul ati o n of I M C g p 1 0 0 i s d e s cri b e d. 
1 2.  Cl arifi e d t h e Di s e a s e Pr o gr e s si o n F oll o w- U p p eri o d: T o i n cl u d e all p ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
f or r e a s o n s ot h er t h a n d e at h, pr o gr e s si v e di s e a s e (P D ) p er R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a I n 
S oli d  T u m or s  ( R E CI S T )  v 1. 1  or  m o difi e d i m m u n e-r el at e d  R E CI S T,  l o st  t o  f oll o w-u p, 
wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n. 
1 3.  Cl arifi c ati o n  of  r e q uir e m e nt s  f or  h o s pit ali z ati o n:  A s  d efi n e d  i n  t h e  pr ot o c ol,  p ati e nt s  ar e 
r e q uir e d t o h a v e a n o v er ni g ht, i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n f or t h e fir st 3 d o s e s of I M C g p 1 0 0.  T h e 
a m e n d m e nt  cl arifi e s  t h at  “i n p ati e nt  h o s pit ali z ati o n”  r ef er s  t o  a  f a cilit y  wit h  f ull y  f u n cti o n al 
r e s u s cit ati o n f a ciliti e s, 2 4- h o ur m o nit ori n g, a n d p h y si ci a n a v ail a bilit y ( S e cti o n 6. 2. 3).  
1 4.  Cl arifi c ati o n  of  vit al si g n s  m o nit ori n g  r e q uir e d  f or  I M C g p 1 0 0  d o si n g  ti m e  p oi nt s  ( S e cti o n 
7. 3. 3. 2 , T a bl e 7. 3 ). 
1 5.  E x cl u si o n crit eri a i s u p d at e d cl arif yi n g t h at a p ati e nt m a y h a v e a c o ntr ai n di c ati o n t o 1 or 2 of 
t h e i n v e sti g at or c h oi c e s if h e/ s h e i s a c a n di d at e f or d o si n g wit h at l e a st 1 I n v e sti g at or’ s C h oi c e 
a n d m e et s all ot h er st u d y eli gi bilit y crit eri a. P ati e nt s w h o ar e i n stit uti o n ali z e d d u e t o offi ci al or 
j u di ci al or d er ar e e x cl u d e d. A d diti o n all y, p ati e nt s  w h o ar e r el at e d t o th e i n v e sti g at or or a n y 
s u bi n v e sti g at or,  r e s e ar c h  a s si st a nt,  p h ar m a ci st,  st u d y  c o or di n at or,  or  ot h er  st aff  t h er e of, 
dir e ctl y i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t h e st u d y ar e e x cl u d e d .  
1 6.  R ef er e n c e i s a d d e d t o t h e s u b-st u d y t h at will b e i ntr o d u c e d vi a a s e p ar at e pr ot o c ol at s el e ct 
sit e s t o e v al u at e E C G s , p h ar m a c o ki n eti c s, a n d bi o m ar k er s. I n t hi s s u b- st u d y, sit e s will pr o vi d e 
E C G s t o a c e ntr al E C G v e n d or f or i nt er pr et ati o n b y a q u alifi e d p h y si ci a n a n d a d diti o n al P K  
a n d bi o m ar k er s a m pl e s will b e t a k e n . 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 1  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d/I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e 
A  c o p y  of  t hi s  a m e n d e d  pr ot o c ol  will  b e  s e nt  t o  t h e  I n stit uti o n al  R e vi e w  B o ar d  (I R B)  or 
I n d e p e n d e nt  Et hi c s  C o m mitt e e  (I E C)  a n d  H e alt h  A ut h oriti e s.  T h e  c h a n g e s  d e s cri b e d  i n  t hi s 
a m e n d e d pr ot o c ol r e q uir e I R B or I E C a p pr o v al. C h a n g e s h er ei n aff e ct t h e i nf or m e d c o n s e nt, a n d 
sit e s ar e r e q uir e d t o u p d at e a n d s u b mit f or a p pr o v al a r e vi s e d i nf or m e d c o n s e nt t h at t a k e s i nt o 
a c c o u nt t h e c h a n g e s d e s cri b e d i n t hi s a m e n d e d pr ot o c ol. T h e r e vi s e d i nf or m e d c o n s e nt f or m will 
r e pl a c e t h e pr e vi o u s i nf or m e d c o n s e nt f or m. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 2  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
A M E N D M E N T 2  
A m e n d m e nt R ati o n al e 
T hi s  a m e n d m e nt  u p d at e s  t h e  n o m e n cl at ur e  of  t h e  r e c o m m e n d e d  P h a s e  II  d o s e  ( R P 2 D)  of 
I M C g p 1 0 0 utili zi n g t h e i ntr a- p ati e nt e s c al ati o n fr o m 7 5 m c g t o 6 8 m c g.  N o c h a n g e s ar e m a d e i n 
t h e d o s e pr e p ar ati o n g ui d a n c e, t h u s t h er e i s n o c h a n g e i n t h e a ct u al d o s e a d mi ni st er e d.  R e c e nt 
i nf or m ati o n d e s cri b e d b el o w i n di c at e s t h at t h e a ct u al d o s e a d mi ni st er e d a n d d efi n e d a s t h e R P 2 D 
i n t h e P h a s e I st u d y (I M C g p 10 0 - 1 0 2) i s 6 8 m c g.   
I n di vi d u al  d o s e s  of  I M C g p 1 0 0  ar e  pr e p ar e d  fr o m  a  c o n c e ntr at e d,  fr o z e n  st o c k  s ol uti o n 
( 0. 5 m g/ m L) b y a 2 - st e p dil uti o n pr o c e d ur e i n t h e dr u g pr e p ar ati o n g ui d eli n e s, r e q uiri n g dil uti o n 
of a p pr o xi m at el y 2 5 0 0-f ol d t o a c c ur at el y a c hi e v e t h e mi cr o gr a m d o s e s.  T h e dil uti o n pr o c e d ur e i s 
d e s cri b e d i n t h e P h ar m a c y H a n dli n g I n str u cti o n s, pr o vi d e d f or e a c h d o s e l e v el a d mi ni st er e d, e g, 
2 0  m c g, 3 0 m c g .  T h e dil uti o n pr o c e d ur e utili z e s 2 s ali n e i nf u si o n b a g s, t h e fir st i s t h e dil uti o n b a g 
( a l a b ell e d 5 0 m L b a g), a n d t h e s e c o n d i s t h e a ct u al i nf u si o n b a g ( 1 0 0 m L). 
T h e  pr ot o c ol- s p e cifi e d  d o s e s  i n  s t u d y I M C g p 1 0 0- 1 0 2  w er e  i nt e nti o n all y  d et er mi n e d  b ef or e  t h e 
st u d y b e g a n t o r e pr e s e nt t h e m a xi m u m t h e or eti c al d o s e t h at c o ul d b e pr e p ar e d a n d a d mi ni st er e d 
b a s e d  o n  t h e  l a b ell e d  fill  v ol u m e s  of  t h e  dil uti o n  b a g s  (r a n g e  of  5 4 – 6 4  m L).    T h e  P h ar m a c y 
H a n dli n g I n str u cti o n s ar e a ut h or e d u si n g t h e l o w e st p ot e nti al dil uti o n b a g v ol u m e s a s t h e st art 
v ol u m e  a n d  t h u s,  t h e  hi g h e st  i niti al  c o n c e ntr ati o n s  of  I M C g p 1 0 0  at  dil uti o n  st e p  1 t o  c al c ul at e 
d o s e s.  S etti n g t h e pr ot o c ol- s p e cifi e d d o s e b a s e d o n t h e m a xi m u m t h e or eti c al d o s e e n s ur e d t h at 
n o p ati e nt s r e c ei v e d a ct u al d o s e s wit h I M C g p 1 0 0 q u a ntiti e s a b o v e t h e pr ot o c ol- s p e cifi e d d o s e. 
H o w e v er, n e wl y a v ail a bl e e m piri c al d at a d e m o n str at e t h at alt h o u g h t h er e i s a l a b ell e d r a n g e of 
b a g v ol u m e s ( 5 4 – 6 4 m L p er p a c k a gi n g), t h er e e xi st s a n arr o w di stri b uti o n of t h e a ct u al fill v ol u m e s 
at t h e fir st dil uti o n st e p ( g e n er all y 5 7 – 5 9 m L).  T h u s, t h e d o s e s a ct u all y pr e p ar e d a n d a d mi ni st er e d 
i n t h e P h a s e I st u d y (I M C g p 1 0 0- 1 0 2) w er e a c c ur at e a n d r e pr e s e nt e d a l o w er p oi nt e sti m at e t h a n 
st at e d i n t h e pr ot o c ol.  
B a s e d o n  t h e  2- st e p  dil uti o n pr o c e d ur e  u s e d  t o  pr e p ar e  I M C g p 1 0 0 d o s e s a n d  c o n si d eri n g  t h e 
c o n s er v ati v e a p pr o a c h t o t h e v ari a n c e i n t h e fill r a n g e f or t h e pri m ar y dil uti o n b a g, t h e pr ot o c ol-
s p e cifi e d d o s e s f or t h e hi g h er d o s e c o h ort s i n t h e I M C g p 1 0 0- 1 0 2 tri al a n d t h e fi n al R P 2 D w er e 
o v er- e sti m at e s of t h e a ct u al a d mi ni st er e d d o s e.  B a s e d o n t h e a v ail a bl e e m piri c al e vi d e n c e of 
dil uti o n b a g fill v ol u m e s ( dil uti o n st e p 1), it i s i m p ort a nt t o c orr e ct t h e o v er- e sti m at e of t h e a ct u al 
d o s e a d mi ni st er e d fr o m 7 5 m c g t o 6 8 m c g.  T h e 6 8 m c g d o s e l e v el i s t h e m o st a c c ur at e wit hi n 
t h e r a n g e pr o d u c e d b y t h e dil uti o n pr o c e d ur e a n d i s t h e R P 2 D.  B a s e d o n t h e li mit e d i m p a ct at 
t h e  l o w er  d o s e s  ( 2 0 m c g   a n d  3 0 m c g  d o s e s)  n o  c h a n g e  i n  t h e s e  pr ot o c ol- s p e cifi e d  d o s e s  i s 
w arr a nt e d.  
C h a n g e s t o t h e Pr ot o c ol 
1.   U p d at e d  t hr o u g h o ut  t h e  pr ot o c ol  t h at  t h e  t ar g et  I M C g p 1 0 0  d o s e  fr o m  C y cl e  1  D a y  1 5  a n d 
b e y o n d i s 6 8 m c g 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 3  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
2.   C h a n g e d  t h e  d o s e  l e v el s  i n v e sti g at e d  i n  st u d y I M C g p 1 0 0- 1 0 2  i n  S e cti o n  1. 4  t o  r efl e ct  t h e 
a ct u al d o s e s a d mi ni st er e d r at h er t h a n t h e m a xi m u m t h e or eti c al d o s e 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d/I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e 
A c o p y of t hi s a m e n d e d pr ot o c ol will b e s e nt t o t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) or I E C a n d 
H e alt h A ut h oriti e s.  T h e c h a n g e s d e s cri b e d i n t hi s a m e n d e d pr ot o c ol r e q uir e I R B or I E C a p pr o v al.  
C h a n g e s  h er ei n  aff e ct  t h e  I nf or m e d  C o n s e nt,  a n d  sit e s  ar e  r e q uir e d  t o u p d at e  a n d  s u b mit  f or 
a p pr o v al  a  r e vi s e d  I nf or m e d  C o n s e nt  t h at  t a k e s  i nt o  a c c o u nt  t h e  c h a n g e s  d e s cri b e d  i n  t hi s 
a m e n d e d pr ot o c ol. T h e r e vi s e d i nf or m e d c o n s e nt f or m will r e pl a c e t h e pr e vi o u s i nf or m e d c o n s e nt 
f or m. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 4  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
A M E N D M E N T 1  
A m e n d m e nt R ati o n al e 
T hi s  a m e n d m e nt  will  i m pl e m e nt  c h a n g e s  a n d  pr o vi d e  a d diti o n al  d et ail  t o  t h e  St u d y  St ati sti c al 
M et h o d s  ( S e cti o n  9).  T h e s e  c h a n g e s  d et ail  h o w  t h e  p- v al u e  a n d  h a z ar d  r ati o  f or  t h e  pri m ar y 
e n d p oi nt of o v er all s ur vi v al will b e c al c ul at e d, e x pl ai n h o w t h e f al s e p o siti v e r at e will b e c o ntr oll e d 
f or t h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s, a n d pr o vi d e cl arifi c ati o n of str atifi c ati o n f a ct or s t o b e u s e d 
f or r a n d o mi z ati o n a n d i n t h e st ati sti c al a n al y si s.  
A d diti o n al  s af et y  e n h a n c e m e nt s  ar e  al s o  i ntr o d u c e d  i n  t hi s  a m e n d m e nt.    T h e s e  i n cl u d e  3 
a d diti o n al  e x cl u si o n  crit eri a f or  p ati e nt s  wit h hi st or y  of  s p e cifi c  a ut oi m m u n e  di s e a s e s i n cl u di n g 
i nt er stiti al l u n g di s e a s e, p n e u m o niti s, a n d i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e t o li mit t h e ri s k of i m m u n e-
r el at e d a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h st u d y tr e at m e nt.  F urt h er d et ail i s pr o vi d e d r e g ar di n g t h e 
r ati o n al e f or e x cl u di n g p ati e nt s r e c ei vi n g c orti c o st er oi d or i m m u n o s u p pr e s si v e tr e at m e nt. 
C h a n g e s t o t h e Pr ot o c ol 
1.   D et ail e d t h e st ati sti c al m et h o d s f or t h e pri m ar y a n al y si s of o v er all s ur vi v al ( S e cti o n 9. 3. 3) 
2.   R e m o v e d e xt e nt of li v er m et a st ati c di s e a s e a s a pr e s p e cifi e d c o v ari at e ( S y n o p si s a n d S e cti o n 
9. 3) A d d e d a m ulti pl e t e sti n g str at e g y t o pr o vi d e str o n g c o ntr ol of t h e t y p e I err or r at e ( S e cti o n 
9. 7) 
3.   A d d e d e x cl u si o n crit eri a f or p ati e nt s wit h a ut oi m m u nit y i n cl u di n g p n e u m o niti s, i nt er stiti al l u n g 
di s e a s e, a n d i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e ( S y n o p si s a n d S e cti o n 5. 3) 
4.   E x pl ai n e d t h at c orti c o st er oi d s ar e e x cl u si o n ar y a s t h e y m a y i nt erf er e wit h t h e m e c h a ni s m of 
a cti o n of st u d y dr u g ( S e cti o n 5. 3 a n d 6. 6. 3 “ Pr o hi bit e d C o n c o mit a nt M e di c ati o n s”)  
5.   Cl arifi e d S e cti o n 6. 1 0 t h at s af et y f oll o w- u p will b e at l e a st 9 0 d a y s f or c o n si st e n c y wit h S e cti o n 
6. 1 1 
6.   C orr e ct e d  t y p o gr a p hi c  err or s  a n d  i n s ert e d  mi n or  cl arifi c ati o n s  t hr o u g h o ut  t o  i m pr o v e 
r e a d a bilit y a n d c o nt e nt pr e s e nt ati o n 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d/I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e 
A c o p y of t hi s a m e n d e d pr ot o c ol will b e s e nt t o t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) or I E C a n d 
H e alt h A ut h oriti e s.  T h e c h a n g e s d e s cri b e d i n t hi s a m e n d e d pr ot o c ol r e q uir e I R B or I E C a p pr o v al.  
C h a n g e s  h er ei n  aff e ct  t h e  I nf or m e d  C o n s e nt,  a n d  sit e s  ar e  r e q uir e d  t o u p d at e  a n d  s u b mit  f or 
a p pr o v al  a  r e vi s e d  I nf or m e d  C o n s e nt  t h at  t a k e s  i nt o  a c c o u nt  t h e  c h a n g e s  d e s cri b e d  i n  t hi s 
a m e n d e d pr ot o c ol. T h e r e vi s e d i nf or m e d c o n s e nt f or m will r e pl a c e t h e pr e vi o u s i nf or m e d c o n s e nt 
f or m. 
 
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 5  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T A B L E O F C O N T E N T S  
Pr ot o c ol V er si o n Hi st or y ............................................................................................................. 3 
A m e n d m e nt 4 ............................................................................................................................ 4 
V er si o n 3. 0 Fr e n c h L o c al A m e n d m e nt 1 .................................................................................... 7 
A m e n d m e nt 3 ............................................................................................................................ 8 
A m e n d m e nt 2 ...........................................................................................................................1 2  
A m e n d m e nt 1 ...........................................................................................................................1 4  
T a bl e of C o nt e nt s ......................................................................................................................1 5  
Li st of I n - T e xt T a bl e s.................................................................................................................2 1  
Li st of I n - T e xt Fi g ur e s ...............................................................................................................2 2  
Pr ot o c ol Si g n at ur e s ...................................................................................................................2 3  
Pr ot o c ol S y n o p si s  .....................................................................................................................2 5  
Li st of A b br e vi ati o n s a n d D efi niti o n s of T er m s ..........................................................................3 3  
1  B a c k gr o u n d ..........................................................................................................................3 6  
1. 1  
U v e al M el a n o m a: O v er vi e w of Di s e a s e S etti n g ...........................................................3 6  
1. 2  
O v er vi e w of T e b e nt af u s p ............................................................................................3 7  
1. 3  
N o n- cli ni c al E x p eri e n c e wit h T e b e nt af u s p ...................................................................3 8  
1. 3. 1  
Pr e cli ni c al P h ar m a c ol o g y S u m m ar y .....................................................................3 8  
1. 3. 2  
N o n - cli ni c al T o xi c ol o g y S u m m ar y ........................................................................4 0  
1. 4  
Cli ni c al Pr o gr a m a n d S af et y S u m m ar y ........................................................................4 1  
1. 4. 1  
Fir st- i n- h u m a n D o s e E s c al ati o n St u d y (I M C g p 1 0 0-0 1)  ........................................4 1  
1. 4. 2  
I ntr a- p ati e nt D o s e E s c al ati o n St u d y i n U v e al M el a n o m a (I M C g p 1 0 0-1 0 2)  ...........4 3  
1. 4. 3  
T e b e nt af u s p C o m bi n ati o n wit h C h e c k p oi nt I n hi biti o n St u d y i n C ut a n e o u s M el a n o m a 
(I M C g p 1 0 0-2 0 1) ...................................................................................................4 4  
1. 4. 4  
P h ar m a c o ki n eti c a n d P h ar m a c o d y n a mi c St u di e s ................................................4 4  
2  R ati o n al e ..............................................................................................................................4 7  
2. 1  
St u d y R ati o n al e a n d P ur p o s e .....................................................................................4 7  
2. 2  
R ati o n al e f or D o s e a n d R e gi m e n S el e cti o n .................................................................4 8  
2. 2. 1  
R ati o n al e f or T e b e nt af u s p D o s e a n d R e gi m e n .....................................................4 8  
2. 2. 2  
R ati o n al e f or t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e a s C o m p ar at or ........................................4 8  
2. 3  
R ati o n al e f or R a n d o mi z e d St u d y D e si g n .....................................................................4 9

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 6  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
2. 4  
R ati o n al e of Pr ot o c ol- D efi n e d R a s h a s P art of t h e Pri m ar y O bj e cti v e .........................4 9  
2. 5  
R ati o n al e f or Str atifi c ati o n F a ct or ................................................................................5 1  
2. 6  
R ati o n al e f or Tr e at m e nt B e y o n d I niti al Di s e a s e Pr o gr e s si o n i n S el e ct S etti n g s ..........5 1  
2. 7  
O v er all B e n efit-ri s k A s s e s s m e nt .................................................................................5 2  
3  St u d y D e si g n ........................................................................................................................5 3  
3. 1  
D e s cri pti o n of St u d y D e si g n ........................................................................................5 3  
3. 1. 1  
I ntr a- p ati e nt E s c al ati o n R e gi m e n of T e b e nt af u s p .................................................5 4  
3. 1. 2  
R e pl a c e m e nt of P ati e nt s  ......................................................................................5 5  
3. 2  
P ati e nt P o p ul ati o n .......................................................................................................5 5  
3. 3  
D efi niti o n of St u d y P eri o d s ..........................................................................................5 5  
3. 4  
E n d of Tr e at m e nt a n d P o st-tr e at m e nt F oll o w- u p  .........................................................5 7  
3. 4. 1  
Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n ...................................................................................5 7  
3. 4. 2  
St u d y Di s c o nti n u ati o n ..........................................................................................5 7  
3. 5  
D efi niti o n of E n d of St u d y ............................................................................................5 8  
3. 6  
E arl y St u d y T er mi n ati o n ..............................................................................................5 8  
3. 7  
P o st- st u d y A c c e s s t o T h er a p y .....................................................................................5 9  
4  St u d y O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s ...........................................................................................6 0  
5  P o p ul ati o n S el e cti o n Crit eri a .................................................................................................6 2  
5. 1  
P ati e nt P o p ul ati o n .......................................................................................................6 2  
5. 2  
I n cl u si o n Crit eri a .........................................................................................................6 2  
5. 3  
E x cl u si o n Crit eri a ........................................................................................................6 3  
6  St u d y Tr e at m e nt s a n d A d mi ni str ati o n ...................................................................................6 6  
6. 1  
Tr e at m e nt S c h e d ul e s ..................................................................................................6 6  
6. 2  
T e b e nt af u s p Pr e p ar ati o n a n d A d mi ni str ati o n ..............................................................6 7  
6. 2. 1  
T e b e nt af u s p 0. 5 m g/ m L Dr u g Pr o d u ct .................................................................6 7  
6. 2. 2  
T e b e nt af u s p 0. 2 m g/ m L Dr u g Pr o d u ct .................................................................6 7  
6. 3  
T e b e nt af u s p I ntr a- p ati e nt E s c al ati o n R e gi m e n ............................................................6 8  
6. 4  
D a c ar b a zi n e Pr e p ar ati o n a n d A d mi ni str ati o n ..............................................................6 9  
6. 5 
I pili m u m a b Pr e p ar ati o n a n d A d mi ni str ati o n .................................................................7 0
6. 6  
P e m br oli z u m a b Pr e p ar ati o n a n d A d mi ni str ati o n .........................................................7 0  
6. 7  
C o n c o mit a nt T h er a p y ..................................................................................................7 0  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 7  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
6. 7. 1  
P er mitt e d C o n c o mit a nt T h er a p y ...........................................................................7 0  
6. 7. 2  
P er mitt e d C o n c o mit a nt T h er a p y R e q uiri n g C a uti o n .............................................7 0  
6. 7. 3  
Pr o hi bit e d C o n c o mit a nt T h er a p y ..........................................................................7 1  
6. 8  
C o ntr a c e pti o n .............................................................................................................7 2  
6. 9  
P ati e nt N u m b eri n g a n d Tr e at m e nt A s si g n m e nt ...........................................................7 3  
6. 9. 1  
P ati e nt N u m b eri n g ...............................................................................................7 3  
6. 9. 2  
Tr e at m e nt R a n d o mi z ati o n ....................................................................................7 3  
6. 9. 3  
P a c k a gi n g a n d L a b elli n g of St u d y Dr u g( s) ...........................................................7 3  
6. 9. 4  
St u d y Dr u g C o m pli a n c e a n d A c c o u nt a bilit y .........................................................7 3  
6. 9. 5  
Dr u g S u p pl y, St or a g e, a n d Di s p o s al ....................................................................7 4  
6. 1 0  M a n a g e m e nt a n d F oll o w- u p of T o xi cit y .......................................................................7 4  
6. 1 0. 1  T e b e nt af u s p A d v er s e R e a cti o n s ..........................................................................7 4  
6. 1 0. 2  D a c ar b a zi n e A d v er s e R e a cti o n s ..........................................................................8 3  
6. 1 0. 3  I pili m u m a b A d v er s e R e a cti o n s .............................................................................8 4  
6. 1 0. 4  P e m br oli z u m a b A d v er s e R e a cti o n s .....................................................................8 5  
6. 1 1  Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n ..........................................................................................8 7  
6. 1 1. 1  Crit eri a f or Tr e at m e nt B e y o n d I niti al R E CI S T v 1. 1 Di s e a s e Pr o gr e s si o n ..............8 8  
6. 1 2  St u d y Di s c o nti n u ati o n .................................................................................................8 9  
7  St u d y S c h e d ul e a n d A s s e s s m e nt s ........................................................................................9 0  
7. 1  
S cr e e ni n g Pr o c e d ur e s a n d A s s e s s m e nt s ....................................................................9 0  
7. 1. 1  
S cr e e ni n g A s s e s s m e nt s ......................................................................................9 8  
7. 2  
Tr e at m e nt, Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n, a n d F oll o w- u p P h a s e s ...................................9 9  
7. 2. 1  
S c h e d ul e of E v e nt s Wi n d o w s ...............................................................................9 9  
7. 2. 2  
Tr e at m e nt P eri o d .................................................................................................9 9  
7. 2. 3  
Di s c o nti n u ati o n of St u d y Tr e at m e nt a n d E n d of Tr e at m e nt Vi sit ..........................9 9  
7. 2. 4  
F oll o w - u p P eri o d s .............................................................................................. 1 0 0  
7. 3  
D et ail s of All A s s e s s m e nt T y p e s ............................................................................... 1 0 1  
7. 3. 1  
Effi c a c y A s s e s s m e nt s ........................................................................................ 1 0 1  
7. 3. 2 
P ati e nt-r e p ort e d O ut c o m e s A s s e s s m e nt s ..........................................................1 0 2
7. 3. 3  
S af et y A s s e s s m e nt s .......................................................................................... 1 0 3  
7. 4  
Bi o m ar k er St u di e s ..................................................................................................... 1 1 0  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 8  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
7. 4. 1  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er St u di e s ......................................................................... 1 1 0  
7. 4. 2  
Ti s s u e C oll e cti o n Pl a n ( T u m or a n d S er u m) ........................................................ 1 1 1  
7. 4. 3  
T u m or a n d S er u m C oll e cti o n s ............................................................................ 1 1 3  
8  A d v er s e E v e nt s a n d S af et y R e p orti n g ................................................................................ 1 1 5  
8. 1  
A s s e s s m e nt of S af et y ............................................................................................... 1 1 5  
8. 1. 1  
D efi niti o n s .......................................................................................................... 1 1 5  
8. 2  
Crit eri a f or E x p e ct e d n e s s .......................................................................................... 1 1 6  
8. 3  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y ........................................................................................... 1 1 7  
8. 3. 1  
C a u s alit y A s s e s s m e nt R e q uir e d f or All A d v er s e E v e nt s ..................................... 1 1 7  
8. 4  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g .......................................................................................... 1 1 7  
8. 4. 1  
E x p e dit e d R e p orti n g .......................................................................................... 1 1 7  
8. 4. 2  
St a n d ar d s f or E x p e dit e d R e p orti n g .................................................................... 1 1 8  
8. 4. 3  
R e p orti n g of O ut- of -r a n g e L a b or at or y T e st R e s ult s a s A d v er s e E v e nt s ............. 1 1 8  
8. 4. 4  
R e p orti n g G ui d eli n e s f or Ot h er O b s er v ati o n s ..................................................... 1 1 8  
8. 4. 5  
Pr e g n a n c y R e p orti n g ......................................................................................... 1 1 9  
8. 5  
I nv e sti g at or’ s R e s p o n si biliti e s ................................................................................... 1 1 9  
8. 6  
S p o n s or a n d Cli ni c al R e s e ar c h Or g a ni z ati o n’ s R e s p o n si biliti e s ................................ 1 2 0  
9  St ati sti c al M et h o d s a n d D at a A n al y s e s ............................................................................... 1 2 1  
9. 1  
G e n er al Pri n ci pl e s ..................................................................................................... 1 2 1  
9. 2  
A n al y si s S et s ............................................................................................................ 1 2 1  
9. 2. 1  
I nt e nt t o Tr e at A n al y si s S et ................................................................................ 1 2 1  
9. 2. 2  
R a s h A n al y si s S et .............................................................................................. 1 2 1  
9. 2. 3  
S af et y A n al y si s S et ............................................................................................ 1 2 1  
9. 3  
Pr i m ar y A n al y si s ....................................................................................................... 1 2 2  
9. 3. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e .............................................................................................. 1 2 2  
9. 3. 2  
V ari a bl e s ............................................................................................................ 1 2 2  
9. 3. 3  
Pri m ar y A n al y s e s of O v er all S ur vi v al ................................................................. 1 2 2  
9. 4  
S e c o n d ar y Effi c a c y A n al y s e s .................................................................................... 1 2 3  
9. 4. 1 
Effi c a c y ..............................................................................................................1 2 3
9. 4. 2  
S af et y ................................................................................................................ 1 2 5  
9. 5  
E x pl or at or y A n al y s e s ................................................................................................ 1 2 7  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 9  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
9. 5. 1  
Ef fi c a c y .............................................................................................................. 1 2 7  
9. 5. 2  
Bi o m ar k er s ........................................................................................................ 1 2 7  
9. 6  
S a m pl e Si z e C al c ul ati o n ........................................................................................... 1 2 7  
9. 6. 1  
I T T A n al y si s ....................................................................................................... 1 2 7  
9. 6. 2  
R A S A n al y si s  ..................................................................................................... 1 2 8  
9. 7  
I nt eri m A n al y si s ........................................................................................................ 1 2 8  
9. 8  
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e .................................................................. 1 3 0  
9. 9  
P ati e nt D e m o gr a p hi c s a n d Ot h er B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s ....................................... 1 3 0  
9. 1 0  Tr e at m e nt D at a ......................................................................................................... 1 3 0  
1 0  D at a H a n dli n g a n d M a n a g e m e nt ........................................................................................ 1 3 1  
1 0. 1  D at a C o nfi d e nti alit y ................................................................................................... 1 3 1  
1 0. 2  Sit e M o nit ori n g .......................................................................................................... 1 3 1  
1 0. 3  D at a C oll e cti o n ......................................................................................................... 1 3 1  
1 0. 4  D at a b a s e M a n a g e m e nt ............................................................................................. 1 3 2  
1 1  Et hi c al C o n si d er ati o n s a n d A d mi ni str ati v e Pr o c e d ur e s ....................................................... 1 3 3  
1 1. 1  R e g ul at or y a n d Et hi c al C o m pli a n c e .......................................................................... 1 3 3  
1 1. 2  R e s p o n si biliti e s of  t h e I n v e sti g at or  a n d  I n stit uti o n al  R e vi e w  B o ar d/I n d e p e n d e nt  Et hi c s 
C o m mitt e e/ R e s e ar c h Et hi c s B o ar d ........................................................................... 1 3 3  
1 1. 3  I nf or m e d C o n s e nt Pr o c e d ur e s .................................................................................. 1 3 3  
1 1. 4  Di s c o nti n u ati o n of t h e St u d y ..................................................................................... 1 3 3  
1 1. 5  P u bli c ati o n of St u d y Pr ot o c ol a n d R e s ult s ................................................................. 1 3 3  
1 1. 6  St u d y D o c u m e nt ati o n, R e c or d K e e pi n g, a n d R et e nti o n of D o c u m e nt s ...................... 1 3 4  
1 1. 7  C o nfi d e nti alit y of St u d y D o c u m e nt s a n d P ati e nt R e c or d s .......................................... 1 3 4  
1 1. 8  A u dit s a n d I n s p e cti o n s .............................................................................................. 1 3 4  
1 1. 9  Fi n a n ci al Di s cl o s ur e s ................................................................................................ 1 3 4  
1 2  R ef er e n c e s ......................................................................................................................... 1 3 5  
1 3  Li st of A p p e n di c e s .............................................................................................................. 1 3 9  
1 3. 1  A p p e n di x 1 ................................................................................................................ 1 3 9  
1 3. 2
A p p e n di x 2: G ui d eli n e s f or I m pl e m e nt ati o n of R E CI S T .............................................1 4 0
1 3. 2. 1  Effi c a c y A s s e s s m e nt s ........................................................................................ 1 4 0  
1 3. 2. 2  D efi niti o n s of M e a s ur a bl e a n d N o n- m e a s ur a bl e Di s e a s e ................................... 1 4 0  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
2 0  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
1 3. 2. 3  M et h o d s of T u m or M e a s ur e m e nt ....................................................................... 1 4 0  
1 3. 2. 4  D efi niti o n s of T ar g et a n d N o n-t ar g et L e si o n s ..................................................... 1 4 1  
1 3. 2. 5  D et er mi n ati o n of T ar g et L e si o n R e s p o n s e ......................................................... 1 4 2  
1 3. 2. 6  D et er mi n ati o n of N o n-t ar g et L e si o n R e s p o n s e ................................................... 1 4 2  
1 3. 2. 7  E v al u ati o n of O v er all L e si o n R e s p o n s e .............................................................. 1 4 3  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
2 1  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
LI S T O F I N-T E X T T A B L E S  
T a bl e 4- 1  O bj e cti v e s a n d R el at e d E n d p oi nt s .......................................................................... 6 0  
T a bl e 6- 1  D o s e a n d Tr e at m e nt S c h e d ul e ................................................................................ 6 6  
T a bl e 6- 2  C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e Gr a di n g S c al e a  .......................................................... 7 5  
T a bl e 6- 3  R e c o m m e n d e d  D o s e  M o difi c ati o n s  of  T e b e nt af u s p  b y  T o xi cit y  Gr a d e  f or  St u d y 
M e di c ati o n s ............................................................................................................. 7 6  
T a bl e  6- 4  R e c o m e n d e d  Tr e at m e nt  M o difi c ati o n s  f or  I m m u n e- m e di at e d    A d v er s e  R e a cti o n s  of 
I pili m u m a b ( al s o r ef er t o l o c all y a p pr o v e d pr e s cri bi n g i nf or m ati o n) ......................... 8 4  
T a bl e  6- 5  R e c o m m e n d e d  Tr e at m e nt  M o difi c ati o n  f or  I m m u n e- m e di at e d  a n d  Ot h er  A d v er s e 
R e a cti o n s of P e m br oli z u m a b ( al s o r ef er t o l o c all y a p pr o v e d pr e s cri bi n g i nf or m ati o n)
 ............................................................................................................................... 8 6  
T a bl e 7- 1  S c h e d ul e of St u d y A s s e s s m e nt s ............................................................................. 9 1  
T a bl e 7- 2  Di s e a s e A s s e s s m e nt C oll e cti o n Pl a n .................................................................... 1 0 2  
T a bl e 7- 3  T e b e nt af u s p P o st- d o s e Vit al Si g n s M o nit ori n g ...................................................... 1 0 5  
T a bl e 7- 4  L o c al Cli ni c al L a b or at or y P ar a m et er s C oll e cti o n Pl a n ........................................... 1 0 6  
T a bl e 7- 5  1 2 -l e a d El e ctr o c ar di o gr a m C oll e cti o n Pl a n ............................................................ 1 0 8  
T a bl e 7- 6  E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s ................................... 1 0 9  
T a bl e 7- 7  P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y A s s e s s m e nt s ............................................. 1 1 0  
T a bl e 7- 8  Bi o m ar k er S a m pl e C oll e cti o n Pl a n ........................................................................ 1 1 2  
T a bl e 9- 1  P h ar m a c o ki n eti c P ar a m et er s t o b e A n al y z e d ........................................................ 1 2 6  
T a bl e 1 3 - 1  R e s p o n s e Crit eri a f or T ar g et L e si o n s .................................................................... 1 4 2  
T a bl e 1 3 - 2  R e s p o n s e Crit eri a f or N o n-t ar g et L e si o n s ............................................................. 1 4 3  
T a bl e 1 3 - 3  O v er all L e si o n R e s p o n s e at E a c h A s s e s s m e nt ( R E CI S T v 1. 1) ............................. 1 4 4  
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
2 2  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
LI S T O F I N -T E X T FI G U R E S  
Fi g ur e 1- 1  T e b e nt af u s p Str u ct ur e ............................................................................................. 3 8  
Fi g ur e 1- 2  I m C g p 1 0 0  R e dir e ct s  P eri p h er al  Bl o o d  M o n o n u cl e ar  C ell  R e s p o n s e  A g ai n st  O c ul ar 
M el a n o m a  C ell  Li n e  9 2- 1  ( H L A- A* 0 2 0 6)  w h e n  H L A- A* 0 2 0 1  i s  I ntr o d u c e d  vi a 
L e nti vir u s Tr a n s d u cti o n ........................................................................................... 4 0  
Fi g ur e 2- 1  R a s h A s s o ci at e d wit h Effi c a c y ................................................................................ 5 1  
Fi g ur e 3- 1  St u d y D e si g n .......................................................................................................... 5 4  
Fi g ur e 3- 2  I ntr a- p ati e nt E s c al ati o n R e gi m e n of T e b e nt af u s p .................................................... 5 5  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
2 4  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
Pri n ci p al I n v e sti g at or Si g n at ur e 
 
I, t h e u n d er si g n e d, h a v e r e vi e w e d t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g t h e a p p e n di c e s, a n d I will c o n d u ct t h e 
cli ni c al st u d y a s d e s cri b e d a n d will a d h er e t o t h e tri p artit e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n 
g ui d eli n e E 6( R 2 ): G ui d eli n e  f or Cli ni c al Pr a cti c e a n d all t h e et hi c al a n d r e g ul at or y c o n si d er ati o n s 
st at e d.  
 
 
Si g n e d B y:  
 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _       _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
Pri n ci p al I n v e sti g at or                                                                    D at e ( D D M M M Y Y Y Y) 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _    
Pri nt N a m e 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _      
I n stit uti o n N a m e 
 
 
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
2 9  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
•  
T ot al  bilir u bi n  >  1. 5  ×  U L N,  e x c e pt  f or  p ati e nt s  wit h  Gil b ert’ s 
s y n dr o m e w h o ar e e x cl u d e d if t ot al bilir u bi n > 3. 0 × U L N or dir e ct 
bilir u bi n > 1. 5 × U L N 
•  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e > 3 × U L N 
•   
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e > 3 × U L N 
•   
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt < 1. 0 × 1 09 / L 
•   
A b s ol ut e l y m p h o c yt e c o u nt < 0. 5  × 1 09 / L 
•   
Pl at el et c o u nt < 7 5 × 1 09 / L 
•   
H e m o gl o bi n < 8 g/ d L 
2.   Hi st or y  of  s e v er e  h y p er s e n siti vit y  r e a cti o n s  ( e g,  a n a p h yl a xi s)  t o  ot h er 
bi ol o gi c dr u g s or m o n o cl o n al a nti b o di e s 
3.   Cli ni c all y  si g nifi c a nt  c ar di a c  di s e a s e  or  i m p air e d  c ar di a c  f u n cti o n, 
i n cl u di n g a n y of t h e f oll o wi n g:  
•   
Cli ni c all y  si g nifi c a nt  a n d/ or  u n c o ntr oll e d  h e art  di s e a s e  s u c h  a s 
c o n g e sti v e h e art f ail ur e ( N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n gr a d e ≥ 2), 
u n c o ntr oll e d  h y p ert e n si o n  or  cli ni c all y  si g nifi c a nt  arr h yt h mi a 
c urr e ntl y r e q uiri n g m e di c al tr e at m e nt 
•   
Q T i nt er v al c orr e ct e d b y Frid eri c i a’ s f or m ul a ( Q T c F) > 4 7 0 m s e c 
o n  s cr e e ni n g  el e ctr o c ar di o gr a m  ( E C G)  or  c o n g e nit al  l o n g  Q T 
s y n dr o m e . N O T E: If t h e i niti al a ut o m at e d Q T c F  i s > 4 7 0 m s e c at 
s cr e e ni n g,  f or  t h e  p ur p o s e  of  d et er mi ni n g  eli gi bilit y,  t h e  m e a n 
Q T c F, b a s e d o n at l e a st 3 E C G s o bt ai n e d o v er a bri ef ti m e i nt er v al 
(ie,  wit hi n  3 0  mi n ut e s),  s h o ul d  b e  m a n u all y  d et er mi n e d  b y  a 
m e di c all y  q u alifi e d p er s o n. 
•   
A c ut e  m y o c ar di al  i nf ar cti o n  or  u n st a bl e  a n gi n a  p e ct ori s 
< 6 m o nt h s pri or t o S cr e e ni n g 
4.   Pr e s e n c e  of  s y m pt o m ati c  or  u ntr e at e d  c e ntr al  n er v o u s  s y st e m  ( C N S) 
m et a st a s e s,  or  C N S  m et a st a s e s  t h at  r e q uir e  d o s e s  of  c orti c o st er oi d s 
wit hi n t h e pri or 3 w e e k s t o st u d y D a y 1.  P ati e nt s wit h br ai n m et a st a s e s 
ar e eli gi bl e if l e si o n s h a v e b e e n tr e at e d wit h l o c ali z e d t h er a p y a n d t h er e 
i s n o e vi d e n c e of P D  f or at l e a st 4 w e e k s b y m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
( M RI) pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g 
5.   A cti v e i nf e cti o n r e q uiri n g s y st e mi c a nti bi oti c t h er a p y. P ati e nt s r e q uiri n g 
s y st e mi c a nti bi oti c s f or i nf e cti o n m u st h a v e c o m pl et e d t h er a p y at l e a st 1 
w e e k pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g  
6.   K n o w n hi st or y of h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s i nf e cti o n ( HI V). T e sti n g 
f or HI V st at u s i s n ot n e c e s s ar y u nl e s s cli ni c all y i n di c at e d 
7.   A cti v e  h e p atiti s  B  vir u s  ( H B V)  or  h e p atiti s  C  vir u s  ( H C V)  i nf e cti o n  p er 
i n stit uti o n al  pr ot o c ol.  T e sti n g  f or  H B V  or  H C V  st at u s  i s  n ot  n e c e s s ar y 
u nl e s s  cli ni c all y  i n di c at e d  or  t h e  p ati e nt  h a s  a  hi st or y  of  H B V  or  H C V 
i nf e cti o n 
8.   M ali g n a nt di s e a s e, ot h er t h a n t h at b ei n g tr e at e d i n t hi s st u d y. E x c e pti o n s 
t o  t hi s  e x cl u si o n  i n cl u d e  t h e  f oll o wi n g:  m ali g n a n ci e s  t h at  w er e  tr e at e d 
c ur ati v el y a n d h a v e n ot r e c urr e d wit hi n 2 y e ar s pri or t o st u d y tr e at m e nt; 
c o m pl et el y  r e s e ct e d  b a s al  c ell  a n d  s q u a m o u s  c ell  s ki n  c a n c er s;  a n y 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
3 0  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
m ali g n a n c y  c o n si d er e d  t o  b e  i n d ol e nt  a n d  t h at  h a s  n e v er  r e q uir e d 
t h er a p y; a n d c o m pl et el y r e s e ct e d c ar ci n o m a i n sit u of a n y t y p e 
9.   A n y  m e di c al  c o n diti o n  t h at  w o ul d,  i n  t h e  i n v e sti g at or’ s  or  S p o n s or’ s 
j u d g m e nt, pr e v e nt t h e p ati e nt’ s p arti ci p ati o n i n t h e cli ni c al st u d y d u e t o 
s af et y  c o n c er n s,  c o m pli a n c e  wit h  cli ni c al  st u d y  pr o c e d ur e s  or 
i nt er pr et ati o n of st u d y r e s ult s 
1 0.   P ati e nt s  r e c ei vi n g  s y st e mi c  st er oi d  t h er a p y  or  a n y  ot h er  s y st e mi c 
i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n at a n y d o s e l e v el, a s t h e s e m a y i nt erf er e 
wit h t h e m e c h a ni s m of a cti o n of st u d y tr e at m e nt. L o c al st er oi d t h er a pi e s 
( e g,  oti c,  o p ht h al mi c,  i ntr a- arti c ul ar,  or  i n h al e d  m e di c ati o n s)  ar e 
a c c e pt a bl e 
1 1.   Hi st or y of a dr e n al i n s uffi ci e n c y  
1 2.   Hi st or y of i nt er stiti al l u n g di s e a s e 
1 3.   Hi st or y of p n e u m o niti s t h at r e q uir e d c orti c o st er oi d tr e at m e nt or c urr e nt 
p n e u m o niti s 
1 4.   Hi st or y of c oliti s or i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e 
1 5.   M aj or s ur g er y wit hi n 2 w e e k s of t h e fir st d o s e of st u d y dr u g ( mi ni m all y 
i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s br o n c h o s c o p y, t u m or bi o p s y, i n s erti o n of a 
c e ntr al  v e n o u s  a c c e s s  d e vi c e,  a n d  i n s erti o n  of  a  f e e di n g  t u b e  ar e  n ot 
c o n si d er e d m aj or s ur g er y a n d ar e n ot e x cl u si o n ar y) 
1 6.   R a di ot h er a p y  wit hi n  2  w e e k s  of  t h e  fir st  d o s e  of  st u d y  dr u g,  wit h  t h e 
e x c e pti o n  of  p alli ati v e  r a di ot h er a p y  t o  a  li mit e d  fi el d,  s u c h  a s  f or  t h e 
tr e at m e nt of b o n e p ai n or a f o c all y p ai nf ul t u m or m a s s  
1 7.   U s e of h e m at o p oi eti c c ol o n y- sti m ul ati n g gr o wt h f a ct or s ( e g, G- C S F, G M -
C S F ,  M- C S F)  ≤  2  w e e k s  pri or  t o  st art  of  st u d y  dr u g.  A n  er yt hr oi d-
sti m ul ati n g a g e nt i s all o w e d a s l o n g a s it w a s i niti at e d at l e a st 2 w e e k s 
pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt a n d t h e p ati e nt i s n ot r e d bl o o d 
c ell tr a n sf u si o n d e p e n d e nt 
1 8.   Pr e g n a nt,  li k el y  t o  b e c o m e  pr e g n a nt,  or  l a ct ati n g  w o m e n  ( w h er e 
pr e g n a n c y i s d efi n e d a s t h e st at e of a f e m al e aft er c o n c e pti o n a n d u ntil 
t h e t er mi n ati o n of g e st ati o n) 
1 9.   W o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  w h o  ar e  s e x u all y  a cti v e  wit h  a  n o n-
st erili z e d m al e p art n er, d efi n e d a s all w o m e n p h y si ol o gi c all y c a p a bl e of 
b e c o mi n g pr e g n a nt, u nl e s s t h e y ar e u si n g hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti o n 
d uri n g  st u d y  tr e at m e nt  ( d efi n e d  i n S e cti o n  6. 7 ),  a n d  m u st  a gr e e  t o 
c o nti n u e  u si n g  s u c h  pr e c a uti o n s  f or  6  m o nt h s  aft er  t h e  fi n al  d o s e  of 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct; c e s s ati o n of birt h c o ntr ol aft er t hi s p oi nt s h o ul d 
b e di s c u s s e d wit h a r e s p o n si bl e p h y si ci a n.  Hi g hl y eff e cti v e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 6. 7    
2 0.   M al e  p ati e nt s  m u st  b e  s ur gi c all y  st eril e  or  u s e  d o u bl e  b arri er 
c o ntr a c e pti o n  m et h o d s  fr o m  e nr oll m e nt  t hr o u g h  tr e at m e nt  a n d  f or  6 
m o nt h s f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of t h e l a st d o s e of st u d y dr u g 
2 1.   P ati e nt s w h o ar e i n a n i n stit uti o n d u e t o offi ci al or j u di ci al or d er. 
2 2.   P ati e nt s  w h o  ar e  t h e  i n v e sti g at or  or  a n y  s u bi n v e sti g at or,  r e s e ar c h 
a s si st a nt,  p h ar m a ci st,  st u d y  c o or di n at or,  or  ot h er  st aff  t h er e of,  dir e ctl y 
i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t h e st u d y.  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
3 3  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n of T er m  
C  
D e gr e e s C el si u s  
4 Q D -Q 3 W  
D ail y × 4 d a y s d o si n g r e p e at e d e v er y 3 w e e k s  
A D A  
A nti -dr u g a nti b o d y  
A E  
A d v er s e e v e nt  
A E SI  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st  
A kt  
Pr ot ei n ki n a s e B  
a nti -C D 3  
A nti -cl u st er of diff er e nti ati o n 3  
BI C R  
Bli n d e d i n d e p e n d e nt c e ntr al r e vi e w  
B O R  
B e st o v er all re s p o n s e  
C # D #  
C y cl e # D a y #  
C D #  
Cl u st er of diff er e nti ati o n #  
CI  
C o nfi d e n c e i nt er v al  
C m a x  
M a xi m u m o b s er v e d c o n c e ntr ati o n  o b s er v e d o v er t h e d o si n g i nt er v al  
C mi n  
Mi n u m u m o b s er v e d c o n c e ntr ati o n  o b s er v e d o v er t h e d o si n g i nt er v al  
C N S  
C e ntr al n er v o u s s y st e m  
C R  
C o m pl et e r e s p o n s e  
C R O  
C o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n  
C R S  
C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e  
C T  
C o m p ut e d t o m o gr a p h y  
C T L  
C yt ot o xi c T l y m p h o c yt e  
C T L A 4  
C yt ot o xi c T l y m p h o c yt e a nti g e n - 4  
C tr o u g h 
Dr u g c o n c e ntr ati o n at X d a y s aft er d o si n g  
C X C L #  
C -X -C m otif c h e m o ki n e li g a n d #  
D C O  
D at a c ut off  
D C R  
Di s e a s e c o ntr ol r at e  
D L T  
D o s e li miti n g t o xi cit y 
D O R  
D ur ati o n of r e s p o n s e  
E C G  
El e ctr o c ar di o gr a m  
E C O G  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p  
e C R F  
El e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m  
E D C  
El e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E O R T C  
E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er  
E O T  
E n d of tr e at m e nt 
E Q -5 D, 5 L  
E ur o Q o L -5 Di m e n si o n s –  5 -l e v el s 
FI H  
Fir st -i n-h u m a n  
F o x P 3  
F or k h e a d b o x P 3  
G N A 1 1  
H et er otri m eri c G pr ot ei n al p h a s u b u nit 1 1  
G N A Q  
H et er otri m eri c G pr ot ei n al p h a s u b u nit q  
g p 1 0 0  
Gl y c o pr ot ei n 1 0 0  
H B V  
H e p atiti s B vir u s  
H C V  
H e p atiti s C vir u s  
HI V  
H u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s  
H L A  
H u m a n l e u k o c yt e a nti g e n  
H L A -A* 0 2 0 1  
H u m a n l e u k o c yt e a nti g e n -A* 0 2 0 1 ( all el e g e n ot y p e)  
H L A -A* 0 2 0 6  
H u m a n l e u k o c yt e a nti g e n -A* 0 2 0 6 ( all el e g e n ot y p e)  
H L A -A 2  
H u m a n l e u k o c yt e a nti g e n -A 2 ( s er ot y p e) 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
3 4  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n of T er m  
H L A -D R  
H u m a n l e u k o c yt e a nti g e n -D R  i s ot y p e 
H R  
H a z ar d r ati o  
H R Q o L  
H e alt h -r el at e d q u alit y of lif e 
I C F 
I nf or m e d c o n s e nt f or m 
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n 
I D M C 
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e  
I E C 
I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e  
I F N γ 
I nt erf er o n-g a m m a  
I H C 
I m m u n o hi st o c h e mi str y 
I L-#  
I nt erl e u ki n-#  
I M C g p 1 0 0 
7 7 k D a bi -s p e cifi c pr ot ei n  
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d  
I R C 
In d e p e n d e nt r a di ol o g y c o m mitt e e  
ir R C 
I m m u n e-r el at e d r e s p o n s e crit eri a 
I R T 
I nt er a cti v e R e s p o n s e T e c h n ol o g y  
I T T 
I nt e nt t o tr e at 
I V 
I ntr a v e n o u s(l y) 
k g  
Kil o gr a m  
L A G -3  
L y m p h o c yt e a cti v ati o n g e n e -3  
L D H  
L a ct at e d e h y dr o g e n a s e  
m  
M et er  
m c g  
Mi cr o gr a m  
M C P -1  
M o n o c yt e c h e m o attr a ct a nt pr ot ei n -1  
M E K  
Mit o g e n -a cti v at e d pr ot ei n ki n a s e/ e xtr a c ell ul ar si g n al -r e g ul at e d ki n a s e  
m g  
Milli gr a m  
m L  
Millilit er  
M RI  
M a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
M T D  
M a xi m u m t ol er at e d d o s e  
N CI C T C A E  
N ati o n al  C a n c er  I n stit ut e  C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a  f or  A d v er s e 
E v e nt s  
O R R  
O bj e cti v e r e s p o n s e r at e  
O S  
O v er all s ur vi v al  
P B M C  
P eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s  
P D  
Pr o gr e s si v e di s e a s e  
P D -1  
Pr o gr a m m e d d e at h -1  
P D -L 1  
Pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1 
P F S  
Pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al  
P K  
P h ar m a c o ki n eti c  
P R  
P arti al r e s p o n s e  
Q 3 W  
E v er y 3 w e e k s  
Q D  
O n c e d ail y  
Q L Q -C 3 0  
Q u alit y of lif e Q u e sti o n n air e -C or e 3 0  
Q T c F  
Q T i nt er v al c orr e ct e d b y Fri d eri ci a’ s f or m ul a  
Q W  
O n c e w e e kl y  
R A S  
R a s h A n al y si s S et  
R E B  
R e s e ar c h E t hi c s B o ar d  
R E CI S T  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a I n S oli d T u m or s  
R P 2 D  
R e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
3 5  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n of T er m  
R P 2 D -I E 
R e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e i ntr a -p ati e nt e s c al ati o n r e gi m e n  
R P 2 D -Q W  
R e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e w e e kl y  
S A E  
S eri o u s a d v er s e e v e nt  
S A P  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
S D  
St a bl e di s e a s e  
S P C  
S u m m ar y of p r o d u ct c h ar a ct eri sti c s  
S U S A R  
S u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n  
TI L  
T u m or -i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e 
T m a x  
Ti m e of m a xi m u m c o n c e ntr ati o n  
T M T B  
T ot al m e a s ur e d t u m or b ur d e n  
T N F α  
T u m or n e cr o si s f a ct or -al p h a  
T S H  
T h yr oi d sti m ul ati n g h or m o n e  
U L N  
U p p er li mit of n or m al  
U M  
U v e al m el a n o m a  
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
3 6  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
1 B A C K G R O U N D  
1. 1  U v e al M el a n o m a: O v er vi e w of Di s e a s e S etti n g 
M el a n o m a ari s e s fr o m pi g m e nt c o nt ai ni n g c ell s ( m el a n o c yt e s) pr e s e nt i n t h e s ki n, e y e, a n d m u c u s 
m e m br a n e s.  M el a n o m a  m o st fr e q u e ntl y  o c c ur s i n t h e  s ki n;  h o w e v er,  o c ul ar m el a n o m a  ari s e s 
fr o m  pi g m e nt e d  c ell s  i n  t h e  e y e.  T h e  pri m ar y  c a u s e  of  m el a n o m a  i s  t h o u g ht  t o  b e 
r a di ati o n-i n d u c e d D N A d a m a g e fr o m ultr a vi ol et li g ht e x p o s ur e.  M el a n o m a i s t h e m o st d e a dl y of 
s ki n c a n c er s.  Gl o b all y, i n 2 0 1 2, m el a n o m a o c c urr e d i n 2 3 2, 0 0 0 p e o pl e a n d r e s ult e d i n 5 5, 0 0 0 
d e at h s ( C a n c er R e s e ar c h U K). C ut a n e o u s a n d u v e al m el a n o m a ( U M) i s m or e c o m m o n i n m e n 
t h a n w o m e n.  U M i s a r ar e t y p e of m el a n o m a w h er e t h e i n ci d e n c e h a s r a n g e d fr o m 5. 3 t o 1 0. 9 
c a s e s p er milli o n  (Si n g h, 2 0 1 1 ).  D e s pit e it s r ar e i n ci d e n c e r at e (r e pr e s e nti n g a p pr o xi m at el y 3 % 
of  m el a n o m a  c a s e s,  a p pr o xi m at el y 4 0 0 0   c a s e s  gl o b all y  p er  y e ar),  U M  i s  t h e  m o st  fr e q u e nt 
pri m ar y  i ntr a o c ul ar  m ali g n a n c y  of  t h e  a d ult  e y e  ( 8 5 %)  ( P at el,  2 0 1 1 ; M ai o,  2 0 1 3 ). U M i s a n 
e xtr e m el y m ali g n a nt n e o pl a s m t h at aff e ct s t h e v a s c ul ar l a y er s of t h e e y e (iri s, cili ar y b o d y, a n d 
c h or oi d; M ai o,  2 0 1 3 ). T h e  m aj orit y  of  U M  c a s e s  i n  t h e  U nit e d  St at e s  o c c ur  i n  t h e  C a u c a si a n 
p o p ul ati o n ( A n dr e oli, 2 0 1 5 ).  U M i s bi ol o gi c all y di sti n ct fr o m c ut a n e o u s m el a n o m a wit h diff er e n c e s 
i n  t h e  m ut ati o n al  l a n d s c a p e,  w h er e  B R A F  a n d  N R A S  m ut ati o n s  d o mi n at e  t h e  l a n d s c a p e  i n 
c ut a n e o u s m el a n o m a a n d m ut ati o n s i n g u a ni n e n u cl e oti d e bi n di n g pr ot ei n ( G pr ot ei n) c o u pl e d 
r e c e pt or s  h et er otri m eri c G  pr ot ei n al p h a s u b u nit q  (G N A Q )  a n d  h et er otri m eri c G  pr ot ei n  al p h a 
s u b u nit  1 1  ( G N A 1 1 )  d o mi n at e  i n  U M  (S h o u s ht ari,  2 0 1 4 ).    I n  a d diti o n,  t h e  m o d e  of  s pr e a d  of 
di s e a s e i s di sti n ct b et w e e n t h e 2 di s e a s e s etti n g s, wit h h e m at o g e n o u s s pr e a d of u v e al v er s u s 
l y m p h ati c s pr e a d i n c ut a n e o u s, l e a di n g t o t h e diff er e nt p att er n s of m et a st ati c di s e a s e wit h pri m ar y 
li v er m et a st a s e s i n U M, a n d c o ntr a st e d wit h vi s c er al, b o n e, a n d br ai n m et a st a s e s pr e d o mi n a nt i n 
c ut a n e o u s m el a n o m a ( D u n a v o el g yi, 2 0 1 1 ; Y u, 2 0 1 4 ).   
L o c al t h er a p y a p pr o a c h e s i n U M g e n er all y r el y o n r a di ati o n a n d s ur gi c al e n u cl e ati o n; h o w e v er, 
d e s pit e a d e q u at e l o c al t h er a p y, U M m et a st a s e s ar e v er y c o m m o n a n d d e v el o p i n 5 0 % of p ati e nt s 
wit h  t h e  li v er  b ei n g  t h e  pr e d o mi n a nt  m et a st ati c  sit e  ( > 9 0 %  wit h  h e p ati c  m et a st a s e s; C ar v aj al, 
2 0 1 4 ).  U M h a s al s o b e e n s h o w n t o s pr e a d t o t h e l u n g s, b o n e s, a n d s ki n (C ar v aj al, 2 0 1 4 ; M ai o, 
2 0 1 3 ). T h e A m eri c a n J oi nt C o m mitt e e o n C a n c er T u m or- N o d e - M et a st a si s st a gi n g s y st e m i s u s e d 
f or U M (E d g e, 2 0 1 0 ) a n d r e pr e s e nt s 1 a s p e ct of t h e e sti m at e d pr o g n o si s. M ol e c ul ar m ar k er s s u c h 
a s  m o n o s o m y  3  a n d  n e w er  e x pr e s si o n  pr ofili n g  m et h o d s  ( Fi el d,  2 0 1 4 )  ar e  u s e d  t o  g ui d e 
pr o g n o si s a n d ri s k of m et a st a si s i n a d diti o n t o cl a s si c hi st ol o g y s u c h a s t h e pr e s e n c e of s pi n dl e 
v er s u s  e pit h eli oi d  ( C a m p b ell,  1 9 9 8 ). O n c e  p ati e nt s  h a v e  d e v el o p e d  m et a st ati c  di s e a s e 
( m et a st ati c U M), t h e pr o g n o si s a n d o ut c o m e s ar e v er y p o or wit h a m e di a n s ur vi v al of l e s s t h a n 
1 2 m o nt h s, a n d f or t h o s e wit h li v er m et a st a s e s, t h e m e di a n s ur vi v al i s a p pr o xi m at el y 6 m o nt h s 
(Si n g h,  2 0 1 1 ).  D e s pit e m u c h  i n v e sti g ati o n  of  m et a st ati c  U M  i n t h e  cli ni c,  t o  d at e,  n o  s y st e mi c 
t h er a p y h a s i m pr o v e d s ur vi v al a n d n o eff e cti v e t h er a p y h a s b e e n a c hi e v e d (M ai o, 2 0 1 3 ; C ar v aj al, 
2 0 1 4 ; L u k e, 2 0 1 3 ; Zi m m er, 2 0 1 5 ). 
U M  h a s  a  p o or  r e s p o n s e  t o  c yt ot o xi c  c h e m ot h er a p y  a n d  r a di ot h er a p y,  a n d  t h er a pi e s  f or 
c ut a n e o u s m el a n o m a h a v e h a d littl e i m p a ct i n t h e tr e at m e nt of U M ( e g, B R A F i n hi bit or s, d u e t o 
t h e a b s e n c e of t h e t ar g et m ut ati o n i n U M; B u d er, 2 0 1 3 ). U M h a s b e e n c h ar a ct eri z e d b y s p e cifi c 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
3 7  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
dri v er m ut ati o n s i n G pr ot ei n, G N A Q  or G N A 1 1 , l e a di n g t o t h e d o w n str e a m a cti v ati o n of m ulti pl e 
si g n ali n g n o d e s, i n cl u di n g mit o g e n- a cti v at e d pr ot ei n ki n a s e/ e xtr a c ell ul ar si g n al-r e g ul at e d ki n a s e 
( M E K), p h o s p h ati d yli n o sit ol 3- ki n a s e/ pr ot ei n ki n a s e B ( A kt), pr ot ei n ki n a s e C, a n d Y e s- a s s o ci at e d 
pr ot ei n  ( S h o u s ht ari,  2 0 1 4 ; Y u,  2 0 1 4 ).  Tr e at m e nt s  f or  m et a st ati c  U M  c a n  b e  di vi d e d  i nt o  ( 1) 
li v er- dir e ct e d  tr e at m e nt s;  s u c h  a s  s ur gi c al  r e s e cti o n,  a bl ati o n,  r a di ati o n,  a n d  h e p ati c  art eri al 
c h e m o-i nf u si o n; a n d ( 2) s y st e mi c tr e at m e nt s; s u c h a s c h e m ot h er a p y ( a nti- n e o pl a sti c dr u g s u s e d 
al o n e or i n c o m bi n ati o n s), i m m u n ot h er a p y (i nt erf er o n, i nt erl e u ki n- 2 [I L-2] , pr o gr a m m e d d e at h-1 
[ P D- 1] i n hi biti o n, a n d i pili m u m a b), a nti- a n gi o g e n eti c dr u g s, a n d r e c e ntl y t h e t ar g et e d a g e nt s s u c h 
a s M E K a n d A kt i n hi bit or s.  T h e t ar g et e d a g e nt s ar e a p pli e d b a s e d o n t h e hi g h p er c e nt a g e of 
p ati e nt s’ t u m or s h ar b ori n g G N A Q  or G N A 1 1  m ut ati o n s; h o w e v er, t h e s e t h er a pi e s h a v e n ot b e e n 
a s eff e cti v e a s ot h er t ar g et e d a g e nt s i n t h e B R A F m ut ati o n s u b s et ( B u d er, 2 0 1 3 ). A r a n d o mi z e d 
st u d y of t h e M E K i n hi bit or s el u m eti ni b a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n wit h d a c ar b a zi n e s h o w e d a n 
o bj e cti v e  r e s p o n s e  r at e  ( O R R ) b y bli n d e d  i n d e p e n d e nt  c e ntr al  r e vi e w  ( BI C R ) 3. 1 %,  a n d 
pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al ( P F S ) w a s n ot si g nifi c a ntl y i m pr o v e d w h e n c o m p ar e d t o d a c ar b a zi n e 
m o n ot h er a p y ( 2. 8 v. 1. 8 m o nt h s) ( C ar v aj al, 2 0 1 7 ). 
R e c e nt e vi d e n c e s u g g e st s t h at i m m u n ot h er a p y f or U M h a s si mil ar effi c a c y t o c yt ot o xi c t h er a p y, 
w h er e t h e e sti m at e s of t h e r e s p o n s e r at e of d a c ar b a zi n e a n d ot h er si n gl e- a g e nt c h e m ot h er a p y 
a g e nt s  ar e b et w e e n 0 – 5 %  ( C ar v aj al,  2 0 1 4 ; A u g s b er g er,  2 0 0 9 ; B u d er,  2 0 1 3 ).    R e s p o n s e  r at e s 
wit h i pili m u m a b i n t hi s s etti n g ar e a p pr o xi m at el y 0 – 8 % a cr o s s m ulti pl e st u di e s ( M ai o, 2 0 1 3 ; L u k e , 
2 0 1 3 ; Zi m m er, 2 0 1 5 ; C ar v aj al, 2 0 1 4 ).  Si mil arl y, r e s p o n s e r at e s i n U M wit h P D- 1 or pr o gr a m m e d 
d e at h-li g a n d  1 ( P D -L 1 ) t ar g eti n g  a nti b o di e s ar e al s o a p pr o xi m at el y  5 % (Al g a zi,  2 0 1 6 ; K ar y di s, 
2 0 1 6 ).    T h e  r e s p o n s e  t o  n e w  i m m u n ot h er a p y  a p pr o a c h e s  i n  t h e  u v e al  s u b s et  i s  si g nifi c a ntl y 
di mi ni s h e d c o m p ar e d t o t h at f or c ut a n e o u s m el a n o m a, p o s si bl y d u e t o t h e l o w m ut ati o n al b ur d e n 
of U M c o m p ar e d t o t h at of c ut a n e o u s m el a n o m a ( F ur n e y, 2 0 1 4 ).  T h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt 
of  U M  i s  c h ar a ct eri z e d  b y  a  u ni q u el y  s u p pr e s si v e  e n vir o n m e nt  wit h  t h e  pr e s e n c e  of  M 2 
m a cr o p h a g e s a n d i m m at ur e m y el oi d c ell s al o n g wit h str o n g f or kh e a d b o x P 3  (F o x P 3 ) e x pr e s si o n 
a n d cl u st er of diff er e nti ati o n 8 p o siti v e ( C D 8 +) T c ell s ( Br o n k h or st, 2 0 1 2 ). B ot h p h e n ot y p e s ar e 
a s s o ci at e d  wit h  a  di sti n ctl y  i m m u n e  s u p pr e s si v e  e n vir o n m e nt  a n d  t hi s  i m m u n e  i nfiltr at e  i s 
a s s o ci at e d  wit h  m o n o s o m y  3  i n U M  a n d  p o or  pr o g n o si s  ( M a at,  2 0 0 8 ; Br o n k h or st,  2 0 1 1 ).    T h e 
s u p pr e s si v e e n vir o n m e nt a n d l a c k of a cti vit y of c h e c k p oi nt i n hi biti o n s u g g e st s t h at m o bili z ati o n of 
a cti v at e d T c ell s wit h a t u m or- s p e cifi c f o c u s m a y h a v e a nti-t u m or a cti vit y i n t hi s di s e a s e s etti n g.  
Wit h  t h e  wi d e  a n d  str o n g  e x pr e s si o n  of  gl y c o pr ot ei n  1 0 0  ( g p 1 0 0)  i n  U M,  t h e  a p pli c ati o n  of  a 
r e dir e ct e d T c ell a p pr o a c h t o g p 1 0 0 i n t hi s s etti n g m a y h a v e e n h a n c e d a nti-t u m or a cti vit y (v a n 
Di nt e n,  2 0 0 5 ),  a n d  pr eli mi n ar y  e vi d e n c e  fr o m  t h e  fir st-i n-h u m a n  ( FI H)  tri al  wit h t e b e nt af u s p 
s u p p ort s  t hi s  h y p ot h e si s  ( Mi d dl et o n,  2 0 1 6 ; S h o u s ht ari,  2 0 1 6 ). F urt h er m or e,  wit h  t h e 
i m m u n ol o gi c all y  pri vil e g e d  sit e  of  U M,  i m m u n ot h er a p y  r e pr e s e nt s  a  pr o mi si n g  tr e at m e nt 
a p pr o a c h f or t hi s d e v a st ati n g a n d lif e-t hr e at e ni n g c o n diti o n ( B u d er, 2 0 1 3 ; W o o d m a n, 2 0 1 2 ). 
1. 2  O v er vi e w of T e b e nt af u s p 
T e b e nt af u s p  i s  a  7 7  k D a  bi- s p e cifi c  pr ot ei n  wit h  t ar g eti n g  a n d  eff e ct or  m oi eti e s  w hi c h  i s 
m a n uf a ct ur e d  i n E s c h eri c hi a c oli  (Fi g ur e  1- 1 ).  T h e t ar g eti n g  p orti o n  of  t e b e nt af u s p (t h e  T c ell 
r e c e pt or) f u n cti o n s t o bi n d t o t h e g p 1 0 0 a nti g e n a s pr e s e nt e d b y m aj or hi st o c o m p ati bilit y c o m pl e x 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
3 8  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
Cl a s s I o n t h e s urf a c e of m el a n o m a c ell s.  T h e t ar g et e d g p 1 0 0 p e pti d e i s pr e s e nt e d b y a s u b s et 
of t h e p o p ul ati o n t h at e x pr e s s a s p e cifi c v ari a nt ( s er ot y p e) of t h e m aj or hi st o c o m p ati bilit y c o m pl e x 
Cl a s s  I  c o m pl e x  k n o w n  a s  h u m a n  l e u k o c yt e  a nti g e n- A 2  ( H L A- A 2).    T hi s  v ari a nt  i s  c arri e d  b y 
a p pr o xi m at el y  5 0 %  of  t h e  p o p ul ati o n  i n  N ort h  A m eri c a n  a n d  W e st er n  E ur o p e a n  P o p ul ati o n s 
(Mi d dl et o n, 2 0 0 3 ). 
T h e eff e ct or f u n cti o n ( a nti- cl u st er of diff er e nti ati o n 3 [ a nti- C D 3]) w or k s b y bi n di n g a n d a cti v ati n g 
T c ell s vi a cl u st er of diff er e nti ati o n 3 ( C D 3).   T h e s e T c ell s c a n b e t u m or- s p e cifi c c ell s w hi c h ar e 
alr e a d y r e si d e nt  i n t h e t u m or  (t u m or-i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s [ TI L s])  b ut cir c ul ati n g p ol y cl o n al  T 
c ell s m a y al s o b e a cti v at e d a s t h e y tr affi c t hr o u g h t h e t u m or a s p art of t h e n or m al bl o o d s u p pl y.  
C D 4 + a n d C D 8 + T c ell s ar e b ot h a cti v at e d b y t e b e nt af u s p tri g g eri n g c yt ol yti c a cti vit y a s s o ci at e d 
wit h r el e a s e of i m m u n e m e di at or s p ot e nti all y r e s ulti n g i n a c a s c a d e of a nti-t u m or i m m u n e eff e ct or 
m e c h a ni s m s.    T  c ell  pr olif er ati o n  st u di e s  o n  C D 8  T  c ell  s u bt y p e s  h a v e  s h o w n  t h at  eff e ct or 
m e m or y, c e ntr al m e m or y, a n d n aï v e c ell s all r e s p o n d t o t e b e nt af u s p sti m ul ati o n a s w ell a s C D 4 + 
T c ell s.  M e m or y T c ell a cti v ati o n f oll o wi n g e x p o s ur e t o t e b e nt af u s p i s r a pi d ( p h ar m a c o d y n a mi c 
eff e ct s  s e e n  wit hi n  h o ur s  of  e x p o s ur e),  alt h o u g h  n aï v e  c ell  a cti v ati o n  c a n  b e  d el a y e d  i n 
c o m p ari s o n t o t h e a cti v ati o n of eff e ct or c ell s.  
 
Fi g ur e 1- 1  T e b e nt af u s p  Str u ct ur e 
C D 3 = cl u st er of diff er e nti ati o n 3; K D  = di s s o ci ati o n c o n st a nt; T 1/ 2 = t er mi n al bi n di n g h alf -lif e 
T e b e nt af u s p i s a bi ol o gi c wit h d u al eff e ct or a n d t ar g eti n g e n d s.  T h e t ar g eti n g e n d i s a n affi nit y- e n h a n c e d 
s ol u bl e T c ell r e c e pt or r e c o g ni zi n g t h e g p 1 0 0 a nti g e n a n d t h e eff e ct or e n d i s a n a nti- C D bi n di n g d o m ai n. 
1. 3 
N o n - cli ni c al E x p eri e n c e wit h T e b e nt af u s p 
1. 3. 1  Pr e cli ni c al P h ar m a c ol o g y S u m m ar y 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
3 9  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T e b e nt af u s p  h a s  b e e n  s h o w n  t o  i n d u c e  t h e  f ull  r e p ert oir e  of  c yt ot o xi c  T  l y m p h o c yt e  ( C T L) 
a cti v ati o n e v e nt s i n a d o s e- d e p e n d e nt m a n n er i n vitr o w h e n c o m bi n e d wit h t ar g et m el a n o m a c ell s.  
T hi s a cti v ati o n i s e vi d e nt at c o n c e ntr ati o n s a s l o w a s 1 pi c o m ol ar, a n d a cti vit y i s m a xi m al at a 
c o n c e ntr ati o n  of  1  n a n o m ol ar  irr e s p e cti v e  of  w h et h er  i s ol at e d  C D 8  or  p eri p h er al  bl o o d 
m o n o n u cl e ar  c ell s  ( P B M C)  ar e  u s e d  a s  t h e  eff e ct or  c ell s.  F urt h er m or e,  m a xi m al  killi n g  eff e ct s 
m a y r e q uir e u p t o a f e w d a y s e x p o s ur e wit h c a n c er c ell s.  T h e a cti v ati o n of C D 4 T c ell s h a s al s o 
b e e n d e m o n str at e d at si mil ar c o n c e ntr ati o n s a n d wit h si mil ar ki n eti c s.  S u c h a cti v ati o n w o ul d b e 
e x p e ct e d  t o  a u g m e nt  t h e  C T L- m e di at e d  i m m u n e  r e s p o n s e  t hr o u g h  t h e  r e cr uit m e nt  of  ot h er 
i nfl a m m at or y c ell s.  
U si n g  P B M C s  fr o m  m el a n o m a  p ati e nt s,  t e b e nt af u s p  h a s  b e e n  s h o w n  t o  a u g m e nt  a n  alr e a d y 
pr e s e nt a nti-t u m or al r e s p o n s e. Fi n all y, t h e t u m or-i nfiltr ati n g T c ell s t h at w o ul d b e t h e fir st li n e of 
att a c k  i n  a  cli ni c al  sit u ati o n  w o ul d  b e  e x p e ct e d  t o  b e  o ut n u m b er e d  b y  m el a n o m a  t ar g et s; 
t h er ef or e,  a  si n gl e  T  c ell  i s  c a p a bl e  of  s eri al  killi n g  i n  vitr o.  T h e s e  d at a  d e m o n str at e  t h at 
t e b e nt af u s p i s a p ot e nt t u m or-killi n g a g e nt.  
H L A - A 2 r e pr e s e nt s a s er ot y p e or a gr o u p of r el at e d all el e s.  T e b e nt af u s p h a s b e e n s h o w n t o h a v e 
t h e c a p a cit y t o bi n d t o t h e v ari o u s all el e s of t h e H L A- A 2 s er ot y p e ( e g, H L A- A* 0 2 0 1, H L A- A* 0 2 0 6), 
wit h t h e l o n g e st r e si d e n c e ti m e a g ai n st t h e H L A- A* 0 2 0 1 all el e. U si n g i n vitr o m et h o d s, t h e a bilit y 
of t e b e nt af u s p t o m e di at e killi n g of a n H L A- A* 0 2 0 6 c ell li n e (t h e H L A- A* 0 2 0 6, g p 1 0 0 p o siti v e U M 
c ell li n e 9 2- 1) w a s t e st e d f or r e s p o n s e, wit h littl e a nti-t u m or a cti vit y d e m o n str at e d i n t h e s e i n vitr o 
a s s a y s.  I n c o ntr a st, w h e n t h e H L A- A* 0 2 0 1 all el e w a s i ntr o d u c e d i nt o t hi s c ell li n e vi a tr a n sf e cti o n 
(i n a d diti o n t o t h e n ati v e H L A- A* 0 2 0 6 all el e), t e b e nt af u s p- m e di at e d killi n g a n d c yt o ki n e r el e a s e 
w er e r e st or e d t o a si mil ar d e gr e e a s i s o b s er v e d wit h n ati v e H L A- A* 0 2 0 1 c ell li n e s ( e g, M E L 6 2 4; 
Fi g ur e 1- 2 ),  s u g g e sti n g  t h at  o pti m al  c ell  killi n g  i s  i n d u c e d  w h e n  t e b e nt af u s p  i nt er a ct s  wit h  t h e 
H L A - A* 0 2 0 1 all el e.  
 
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
4 0  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
 
 
Fi g ur e 1- 2  I m C g p 1 0 0 R e dir e ct s P eri p h er al Bl o o d M o n o n u cl e ar C ell R e s p o n s e 
A g ai n st O c ul ar M el a n o m a C ell Li n e 9 2- 1 ( H L A- A* 0 2 0 6) w h e n H L A-
A* 0 2 0 1 i s I ntr o d u c e d vi a L e nti vir u s Tr a n s d u cti o n 
H L A- A* 0 2 0 1  = h u m a n   l e u k o c yt e  a nti g e n- A* 0 2 0 1;  I F Nγ   =  i nt erf er o n- g a m m a; P B M C  =  p eri p h er al  bl o o d 
m o n o n u cl e ar c ell ; S E M = st a n d ar d err or of t h e m e a n  
O c ul ar m el a n o m a c ell li n e 9 2- 1 e x pr e s si n g H L A- A* 0 2 0 6 s u bt y p e i s u n a bl e t o i n d u c e P B M C  r e s p o n s e w h e n 
c o m p ar e d t o c ut a n e o u s m el a n o m a li n e M el 6 2 4 ( H L A- A* 0 2 0 1 p o siti v e). E ct o pi c e x pr e s si o n of H L A- A* 0 2 0 1 
i n 9 2- 1 o c ul ar m el a n o m a r e st or e s t e b e nt af u s p dri v e n T c ell s r e s p o n si v e n e s s. C ut a n e o u s m el a n o m a c ell 
li n e M el 6 2 4 ( H L A- A* 0 2 0 1 a n d g p 1 0 0 p o siti v e) (r e d), o c ul ar m el a n o m a c ell li n e 9 2- 1 ( H L A-A 0 2 0 6 a n d g p 1 0 0 
p o siti v e)  ( vi ol et) wil d t y p e a n d tr a n s d u c e d wit h l e nti vir u s e x pr e s si n g H L A- A* 0 2 0 1 m ol e c ul e ( gr e e n) h a v e 
b e e n  i n c u b at e d  at  3 7° C,  5 %  C O 2   wit h  P B M C  ( D o n or  R P L 0 2 2)  at  a n  eff e ct or:t ar g et  r ati o  of  1: 1  i n  t h e 
pr e s e n c e of t e b e nt af u s p at t h e c o n c e ntr ati o n s i n di c at e d i n t h e gr a p h. A s eri e s of c o ntr ol s ar e al s o i n di c at e d. 
I F Nγ - pr o d u ci n g c ell s w er e e n u m er at e d b y I F Nγ  e n z y m e-li n k e d i m m u n o s p ot a s s a y. 
1. 3. 2 
N o n - cli ni c al T o xi c ol o g y S u m m ar y 
B ot h t h e g p 1 0 0- s p e cifi c s ol u bl e T c ell r e c e pt or a n d t h e C D 3 t ar g eti n g e n d s of t e b e nt af u s p h a v e 
b e e n  d e m o n str at e d t o h a v e hi g h s p e cifi cit y f or t h e h u m a n H L A-A 2 - g p 1 0 0 p e pti d e c o m pl e x a n d 
h u m a n  C D 3.    T h er ef or e,  bi n di n g  a n d  a cti v ati o n  of  t e b e nt af u s p  c a n n ot  b e  d e m o n str at e d  i n 
n o n - h u m a n pri m at e s, w hi c h s h o w a r el ati v el y hi g h d e gr e e of s e q u e n c e h o m ol o g y t o h u ma n C D 3.  
I n a d diti o n, b ot h t h e T c ell r e c e pt or t ar g eti n g e n d a n d C D 3 a cti v ati o n ar m d o n ot i nt er a ct at a n y 
l e v el i n a n y ot h er s p e ci e s.  Gi v e n t h e li mit ati o n s i n bi n di n g of t e b e nt af u s p a n d a cti v ati o n of a n y T 
c ell s u b s et s i n a n y st a n d ar d t o xi c ol o g y s p e ci e s, t h er e i s n o r el e v a nt t o xi c ol o g y s p e ci e s i n w hi c h 
t e b e nt af u s p c a n b e t e st e d. 
Ti s s u e  cr o s s-r e a cti vit y  st u di e s  wit h  t e b e nt af u s p  a n d  p u bli s h e d  g p 1 0 0  i m m u n o hi st o c h e mi str y 
(I H C) d e m o n str at e g p 1 0 0 e x pr e s si o n i n h u m a n m el a n o c yt e s, a n d e x pr e s si o n l e v el s h a v e b e e n 
d e m o n str at e d dir e ctl y i n t h e r eti n a, m el a n o c yt e s, t h e s u b st a nti a ni gr a, a n d t h e t h y m u s ( T a k a s e, 
2 0 0 5 ; W a g n er, 1 9 9 7 ).  Ot h er ti s s u e s t h at ar e k n o w n t o c o nt ai n m el a n o c yt e s, b ut t o o ur k n o wl e d g e 
h a v e n ot b e e n dir e ctl y t e st e d f or g p 1 0 0 e x pr e s si o n, i n cl u d e t h e iri s, t h e i n n er e ar, a n d t h e c h or oi d 
pl e x u s of t h e br ai n. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
4 1  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
I n t h e a b s e n c e of a r el e v a nt t o xi c ol o g y s p e ci e s, t e b e nt af u s p w a s i n v e sti g at e d f or p ot e nti al cr o s s-
r e a cti vit y t o n or m al ti s s u e s ot h er t h a n t ar g et m el a n o m a ti s s u e i n vitr o.  T e b e nt af u s p c o ul d r e dir e ct 
T c ell a cti vit y t o n or m al c ell s t h at ar e k n o w n t o e x pr e s s g p 1 0 0; h o w e v er, hi g h er c o n c e ntr ati o n s of 
t e b e nt af u s p w er e r e q uir e d t o eli cit a n eff e ct i n t h e s e n or m al ti s s u e c ell s i n di c ati n g t h at t h er e m a y 
b e a t h er a p e uti c wi n d o w b et w e e n a d o s e of dr u g r e q uir e d t o eff e ct m el a n o m a c ell s a n d t h at w hi c h 
m a y c a u s e p ot e nti al or g a n- s p e cifi c t o xi cit y.  T h e s e a s s a y s w er e al s o u s e d t o d et er mi n e a mi ni m al 
a nti ci p at e d bi ol o gi c al eff e ct l e v el, a n d t h e st arti n g d o s e f or t h e fir st t e b e nt af u s p d o s e e s c al ati o n 
st u d y.  Ot h er a s s a y s d e si g n e d t o a s s e s s u n e x p e ct e d r e a cti vit y of b ot h t h e T c ell r e c e pt or a n d t h e 
a nti - C D 3 w er e e ntir el y n e g ati v e.  
1. 4  Cli ni c al Pr o gr a m a n d S af et y S u m m ar y 
T e b e nt af u s p i s b ei n g st u di e d i n 2 o n g oi n g P h a s e I st u di e s i n m el a n o m a: a FI H, o p e n -l a b el, d o s e 
e s c al ati o n  st u d y  (I M C g p 1 0 0- 0 1)  a n d  a n  i ntr a- p ati e nt  d o s e  e s c al ati o n  st u d y  of  U M  p ati e nt s 
(I M C g p 1 0 0- 1 0 2).    I n  a d diti o n,  a  c o m bi n ati o n  st u d y  i n  c ut a n e o u s  m el a n o m a  wit h  i n hi biti o n  of 
P D - L 1 a n d c yt ot o xi c T l y m p h o c yt e a nti g e n- 4 ( C T L A 4) p at h w a y s i s o n g oi n g (I M C g p 1 0 0- 2 0 1).  
1. 4. 1  Fir st- i n- h u m a n D o s e E s c al ati o n St u d y (I M C g p 1 0 0-0 1)  
I n t hi s P h a s e I, FI H st u d y of t e b e nt af u s p al o n e, p ati e nt s wit h a d v a n c e d m el a n o m a w er e e nr oll e d 
i nt o 2 di sti n ct d o s e e s c al ati o n c o h ort s: a o n c e w e e kl y ( Q W) d o si n g r e gi m e n c o h ort ( Ar m 1), a n d 
a o n c e d ail y ( Q D) d o si n g r e gi m e n c o h ort ( Ar m 2) i n w hi c h p ati e nt s r e c ei v e d d ail y × 4 d a y s d o si n g 
r e p e at e d e v er y 3 w e e k s ( 4 Q D- Q 3 W).  T h e st u d y w a s d e si g n e d t o i d e ntif y t h e m a xi m u m t ol er at e d 
d o s e ( M T D) or r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e ( R P 2 D) of t e b e nt af u s p i n e a c h of t h e 2 r e p e at d o si n g 
r e gi m e n s: eit h er w e e kl y d o si n g (t h e R P 2 D- Q W) or d ail y d o si n g × 4 d a y s (t h e R P 2 D- 4Q D ).   
1. 4. 1. 1  W e e kl y D o si n g R e gi m e n — Ar m 1  
I d e ntifi c ati o n of t h e M T D a n d R P 2 D  
T h e d o s e e s c al ati o n i n t h e P h a s e I Q W d o si n g r e gi m e n ar m ( Ar m 1) i n cl u d e d d o s e l e v el s fr o m 
5 n g/ k g u p t o 9 0 0 n g/ k g, a n d t h e M T D f or t hi s d o si n g r e gi m e n w a s i d e ntifi e d at 6 0 0 n g/ k g Q W 
(Mi d dl et o n,  2 0 1 5 ).    T h e d at a  pr e s e nt e d  h er e  ar e  fr o m  a  d at a  c utoff   of  1 2  A u g u st  2 0 1 6  ( N = 6 6 
p ati e nt s,  Q W  r e gi m e n  o nl y).    T h e  R P 2 D- Q W  w a s  i niti all y  i d e ntifi e d  a s  a  fl at  d o s e  of  5 0 m c g 
a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y (I V) o n a w e e kl y b a si s, st arti n g wit h C y cl e 1 D a y 1 ( C 1 D 1), b a s e d o n 
t h e r a n g e of a b s ol ut e d o s e s a d mi ni st er e d at t h e M T D of 6 0 0 n g/ k g ( n = 5 p ati e nt s, r a n gi n g fr o m 
3 4 – 6 6  m c g Q W, m e di a n d o s e of 5 4 m c g); h o w e v er, a r e vi e w of t h e s af et y a n d p h ar m a c o ki n eti c 
( P K) d at a f or t h e Q W r e gi m e n s u g g e st e d t h at t h e hi g h er a b s ol ut e d o s e s a d mi ni st er e d a n d hi g h er 
dr u g e x p o s ur e s of t e b e nt af u s p w er e a s s o ci at e d wit h m or e s e v er e t o xi citi e s.   
D uri n g  Ar m  1,  d o s e  li miti n g  t o xi citi e s  ( D L T)  of  gr a d e  3  or  4  h y p ot e n si o n  w er e  o b s er v e d  i n  4 
p ati e nt s tr e at e d a cr o s s c o h ort s: 4 0 5 n g/ k g ( 1 of 6), 6 0 0 n g/ k g ( 1 of 6), a n d 9 0 0 n g/ k g ( 2 of 6).  T h e 
D L T e v e nt s all o c c urr e d at t h e fir st ( n = 3) or s e c o n d ( n = 1) d o s e s a n d wit hi n 2 4 h o ur s aft er t h e 
d o s e s  w er e a d mi ni st er e d.    H y p ot e n si o n  i n t h e s e  4  c a s e s  w a s  m a n a g e d  wit h  I V  fl ui d s ( n or m al 
s ali n e  a n d  c oll oi d  i nf u si o n s)  al o n e.  N o n e  of  t h e  p ati e nt s  r e q uir e d  i n otr o pi c  s u p p ort  f or  bl o o d 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
4 2  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
pr e s s ur e a n d all w er e tr e at e d wit h I V c orti c o st er oi d t h er a p y.  All c a s e s of gr a d e 3 or 4 h y p ot e n si o n 
r e s ol v e d  wit hi n  2  d a y s.    I n  a d diti o n,  i n  a  c o h ort  of  p ati e nt s  wit h  U M,  s e v er e  i m m u n e-r el at e d 
i nf u si o n t o xi cit y w a s o b s er v e d wit h t h e fir st or s e c o n d d o s e at C 1 D 1 or C y cl e 1 D a y 8 ( C 1 D 8).  
P ati e nt s e x p eri e n ci n g i nf u si o n-r el at e d t o xi cit y h a v e pr e s e nt e d wit h p yr e xi a, f a ci al e d e m a, mil d- t o-
m o d er at e r a s h ( gr a d e 1 or 2), a n d m o d er at e- t o- s e v er e ( gr a d e 2 or 3) h y p ot e n si o n.  
Ot h er t o xi citi e s w er e g e n er all y mil d t o m o d er at e i n s e v erit y ( gr a d e 1 or 2).  T h e m o st c o m m o n 
r el at e d  a d v er s e  e v e nt s  ( A E s)  ( a n y  gr a d e)  o b s er v e d  a cr o s s  all  d o s e  l e v el s  ( N = 6 6  p ati e nt s) 
i n cl u d e d  r a s h  ( 4 5  p ati e nt s,  6 8 %),  pr urit u s  ( 4 2  p ati e nt s,  6 4 %),  p yr e xi a  ( 3 4  p ati e nt s,  5 2 %),  a n d 
p eri or bit al e d e m a ( 3 0 p ati e nt s, 4 6 %).  T h e m o st c o m m o n c a u s all y r el at e d s e v er e A E s ( gr a d e  ≥ 3) 
w er e r a s h ( 1 0 p ati e nt s, 1 5 %), l y m p h o p e ni a ( 9 p ati e nt s, 1 4 %), a n d h y p ot e n si o n ( 6 p ati e nt s, 9 %).  
I n g e n er al, c a s e s of gr a d e 3 r a s h w er e m a n a g e d wit h a nti hi st a mi n e t h er a p y; h o w e v er, o c c a si o n al 
s y m pt o m ati c p ati e nt s r e q uir e d I V c orti c o st er oi d t h er a p y.  R a s h t y pi c all y r e s ol v e d wit hi n 7 2 h o ur s 
aft er d o si n g.   
T h e R P 2 D- Q W w a s s u b s e q u e ntl y a dj u st e d t o r e d u c e t h e d o s e s a d mi ni st er e d i n t h e fir st 2 w e e k s 
d u e t o t h e o b s er v ati o n of s e v er e h y p ot e n si o n at t h e 5 0 m c g st arti n g d o s e. A n e x p a n si o n c o h ort 
of p ati e nt s w a s e nr oll e d t o a s s e s s t hi s i ntr a- p ati e nt e s c al ati o n r e gi m e n: 2 0 m c g at C 1 D 1, 3 0  m c g  
at C 1 D 8, a n d 5 0 m c g  at C y cl e 1 D a y 1 5 ( C 1 D 1 5) a n d b e y o n d.  S e v e n p ati e nt s ( n = 6 U M) w er e 
tr e at e d wit h t hi s r e gi m e n wit h n o s e v er e t o xi cit y.   
Pr eli mi n ar y effi c a c y h a s b e e n o b s er v e d i n t h e FI H P h a s e I st u d y of t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0-0 1 
st u d y). Of t h e 6 6 p ati e nt s ( n = 5 0 n o n -U M ; n = 1 6 U M ) tr e at e d wit h Q W d o si n g, a t ot al of 5 4 p ati e nt s 
w er e  c o n si d er e d  e v al u a bl e  f or  effi c a c y,  d efi n e d  a s  p ati e nt s  tr e at e d  at  ≥ 2 7 0  n g / k g  (i n  d o s e 
e s c al ati o n c o h ort s; st arti n g  m e di a n  a b s ol ut e  d o s e of 1 6  m c g)  or t h e  R P 2 D-Q W wit h at l e a st 1 
f oll o w- u p s c a n or di s c o nti n u e d pri or t o t h e fir st s c a n. I n t hi s c o h ort, t h e b e st o bj e cti v e r e s p o n s e 
w a s p arti al r e s p o n s e ( P R) i n 5 p ati e nt s ( n = 3 U M  a n d n = 2 c ut a n e o u s m el a n o m a, i n cl u di n g p ati e nt s 
r efr a ct or y  t o  c h e c k p oi nt  a nt a g o ni st s),  1 7  p ati e nt s  wit h  st a bl e  di s e a s e  ( S D),  a n d  2 5  wit h 
pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D); 2 p ati e nt s di s c o nti n u e d pri or t o t h eir fir st s c a n.  Of t h e p ati e nt s wit h 
S D , 5 h a d mi n or r e s p o n s e s ( ≤ - 1 0 % t ar get s u m of t h e l o n g e st di a m et er; 3 c ut a n e o u s m el a n o m a , 
2 U M ).  
I n t hi s FI H P h a s e I tri al (I M C g p 1 0 0- 0 1), d at a s h o w e d t h at p ati e nt s fr e q u e ntl y e x p eri e n c e r a s h, a s 
a c o n s e q u e n c e of o n-t ar g et a cti vit y a g ai n st g p 1 0 0 m el a n o c yt e s, a n d l y m p h o c yt e tr affi c ki n g fr o m 
t h e p eri p h er y i nt o ti s s u e s, w hi c h i n s o m e c a s e s l e a d s t o h y p ot e n si o n. B a s e d o n pr e cli ni c al bi n di n g 
d at a, d e m o n str ati n g t h at all H L A- A 2 s er ot y p e all el e s bi n d t o t e b e nt af u s p, t h e I M C g p 1 0 0- 0 1 FI H 
tri al  w a s  d e si g n e d  t o  all o w  e nr oll m e nt  of  p ati e nt s  e x pr e s si n g  a n y  of  t h e  all el e s  of  t h e  H L A-A 2 
s er ot y p e.  T w o p ati e nt s e x pr e s si n g t h e H L A- A* 0 2 0 6 m ol e c ul e w er e tr e at e d at t h e R P 2 D c o h ort 
wit h w e e kl y d o si n g.  O n e p ati e nt wit h U M  e x p eri e n c e d gr a d e 1 r a s h ( u nr el at e d t o t e b e nt af u s p) 
a n d gr a d e 1 h y p ot e n si o n, a n d t hi s p ati e nt t h e n w a s n ot a bl e f or P D  at t h e fir st o n-tr e at m e nt t u m or 
a s s e s s m e nt  at  8  w e e k s.  I n  1  p ati e nt  wit h  c ut a n e o u s  m el a n o m a,  n o  r a s h  or  h y p ot e n si o n  w er e 
o b s er v e d a s s o ci at e d wit h t h e fir st d o s e s a n d, si mil arl y, t hi s p ati e nt w a s n ot e d t o h a v e P D  at t h e 
fir st o n-tr eat m e nt a s s e s s m e nt at 8 w e e k s.  I n b ot h n o n- H L A - A* 0 2 0 1 p ati e nt s tr e at e d at t h e R P 2 D, 
n o e vi d e n c e of l y m p h o c yt e tr affi c ki n g w a s o b s er v e d ( wit h mi ni m al c h a n g e s n ot e d i n t h e p eri p h er al 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
4 3  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
l y m p h o c yt e c o u nt i m m e di at el y f oll o wi n g d o si n g wit h t e b e nt af u s p), s u g g e sti n g t h e m or e tr a n si e nt 
bi n di n g of t e b e nt af u s p t o t h e p e pti d e- H L A - A* 0 2 0 6 m ol e c ul e m a y l e a d t o i nf eri or cli ni c al a cti vit y.  
Gi v e n  t h e  pr eli mi n ar y  pr e cli ni c al  a n d  cli ni c al  e vi d e n c e  i n 
U M ,  t hi s  st u d y  will  e nr oll  o nl y 
H L A - A* 0 2 0 1 p o siti v e p ati e nt s. 
1. 4. 1. 2  D ail y D o si n g R e g i m e n — Ar m 2  
T h e  d o s e  e s c al ati o n  i n  t h e  P h a s e  I  Q D  r e gi m e n  ( Ar m  2)  w a s  c o m pl et e d,  a n d  n o  D L T s  w er e 
o b s er v e d i n t h e Ar m 2 d o s e e s c al ati o n ( n = 1 5 p ati e nt s a cr o s s 5 d o s e l e v el s r a n gi n g fr o m 1 0 m c g 
t o 5 0 m c g ).  B a s e d o n t h e l a c k of o b s er v ati o n s of D L T i n t h e s e c o h ort s, a n M T D i n Ar m 2 w a s n ot 
d et er mi n e d, a n d t h e i niti al R P 2 D- Q D ( R P 2 D of t h e d ail y d o si n g r e gi m e n) w a s i d e ntifi e d a s t h e 
5 0  m c g 4 Q D - Q 3 W d o s e.  Pr eli mi n ar y d at a fr o m t hi s ar m s u g g e st t h at, i n g e n er al, t h e s af et y pr ofil e 
of  t h e  Q D  r e gi m e n  a p p e ar s  si mil ar  t o  t h at  o b s er v e d  wit h  t h e  Q W  r e gi m e n.  H o w e v er,  li mit e d 
a nti -t u m or a cti vit y h a s b e e n o b s er v e d i n t hi s c o h ort wit h o nl y 1 P R. N o f urt h er d e v el o p m e nt i s 
c urr e ntl y pl a n n e d f or t h e d ail y d o si n g r e gi m e n. 
1. 4. 2 
I ntr a- p ati e nt D o s e E s c al ati o n St u d y i n U v e al M el a n o m a (I M C g p 1 0 0-1 0 2)  
I M C g p 1 0 0- 1 0 2  i s  t h e  P h a s e  I  d o s e  e s c al ati o n  st u d y  of  t h e  i ntr a- p ati e nt  e s c al ati o n  r e gi m e n 
i niti at e d i n t h e FI H st u d y. T h e st u d y d e si g n w a s b a s e d o n t h e o b s er v ati o n s of i m m u n e-r el at e d 
i nf u si o n  t o xi cit y  i n  t h e  FI H  st u d y,  a n d  t h e  a m eli or ati o n  of  t h e s e  e v e nt s  wit h  t h e  i ntr a-p ati e nt 
e s c al ati o n  r e gi m e n,  a s  w ell  a s  t h e  r e s p o n s e  d at a  i n  U M  at  d o s e s  hi g h er  t h a n  t h e  R P 2 D  ( P R 
o b s er v e d at 6 5 – 8 5  m c g a b s ol ut e d o s e s).  I n t hi s st u d y, c o h ort s of p ati e nt s ar e tr e at e d wit h t h e 
l o w, fi x e d d o si n g at C 1 D 1 ( 2 0 m c g) a n d C 1 D 8 ( 3 0 m c g) f oll o w e d b y a d o s e e s c al ati o n at C 1 D 1 5.  
I n t h e d o s e e s c al ati o n p orti o n of t hi s st u d y, w hi c h w a s  c o m pl et e d 1 8 O ct o b er 2 0 1 6, 1 9 p ati e nt s 
w er e tr e at e d a cr o s s 4 d o s e l e v el c o h ort s d efi n e d b y t h e d o s e a d mi ni st er e d at C 1 D 1 5 a n d b e y o n d.  
T h e 4 d o s e l e v el s t e st e d w er e 5 4 m c g Q W, 6 4 m c g  Q W, 7 3  m c g Q W , a n d 6 8 m c g Q W.  T hr e e 
D L T s of tr a n s a mi n a s e el e v ati o n ( wit h or wit h o ut a c o n c urr e nt ri s e i n t ot al bilir u bi n) w er e o b s er v e d 
i n t hi s st u d y i n 2 c o h ort s.  T h e fir st D L T ( gr a d e 3 tr a n s a mi n a s e el e v ati o n wit h c o n c urr e nt mil d 
i n cr e a s e i n bilir u bi n) w a s o b s er v e d i n 1 of 6 p ati e nt s i n t h e 6 4 m c g Q W c o h ort.  F oll o wi n g t hi s 
e v al u ati o n of 6 4 m c g, t h e d o s e w a s e s c al at e d t o 7 3 m c g Q W.  At t h e d o s e l e v el of 7 3 m c g Q W, 
2 D L T ( of gr a d e 3 or 4 tr a n s a mi n a s e el e v ati o n s) w er e o b s er v e d a m o n g 4 p ati e nt s tr e at e d at t hi s 
d o s e l e v el.  T hi s d o s e l e v el w a s d e e m e d a s n ot t ol er at e d a n d t h e c o h ort of 6 8 m c g w a s e nr oll e d.  
Si x p ati e nt s w er e tr e at e d at  6 8  m c g Q W  wit h n o D L T s r e p ort e d a n d n o si g nifi c a nt el e v ati o n s of 
h e p ati c tr a n s a mi n a s e s. A s t h e hi g h e st d o s e l e v el t e st e d wit h a D L T r at e < 3 3 % wit h 6 p ati e nt s 
tr e at e d, 6 8 m c g w a s i d e ntifi e d a s t h e M T D.  T hi s st u d y c o nti n u e s t o e nr oll i n t h e R P 2 D e x p a n si o n 
c o h ort at t h e d o s e of 6 8 m c g i n t h e i ntr a- p ati e nt e s c al ati o n r e gi m e n ( R P 2 D- I E).  
1. 4. 2. 1  D efi niti o n of t h e R e c o m m e n d e d P h a s e II D o s e a n d Dil uti o n Pr o c e d ur e  
I n di vi d u al  d o s e s  of  t e b e nt af u s p  ar e  pr e p ar e d  fr o m  a  c o n c e ntr at e d,  fr o z e n  st o c k  s ol uti o n 
( 0. 5 m g/ m L) b y a 2 - st e p dil uti o n pr o c e d ur e i n t h e dr u g pr e p ar ati o n g ui d eli n e s, r e q uiri n g dil uti o n 
of a p pr o xi m at el y 2 5 0 0-f ol d t o a c c ur at el y a c hi e v e t h e mi cr o gr a m d o s e s.  T h e dil uti o n pr o c e d ur e i s 
d e s cri b e d i n t h e P h ar m a c y H a n dli n g I n str u cti o n s, pr o vi d e d f or e a c h d o s e l e v el a d mi ni st er e d, e g, 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
4 4  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
2 0  m c g, 3 0 m c g .  T h e dil uti o n pr o c e d ur e utili z e s 2 s ali n e i nf u si o n b a g s, t h e fir st i s t h e dil uti o n b a g 
( a l a b ell e d 5 0 m L b a g) a n d t h e s e c o n d i s t h e a ct u al i nf u si o n b a g ( 1 0 0 m L). 
T h e  pr ot o c ol- s p e cifi e d  d o s e s  i n  s t u d y I M C g p 1 0 0- 1 0 2  w er e  i nt e nti o n all y  d et er mi n e d  b ef or e  t h e 
st u d y b e g a n t o r e pr e s e nt t h e m a xi m u m t h e or eti c al d o s e t h at c o ul d b e pr e p ar e d a n d a d mi ni st er e d 
b a s e d  o n  t h e  l a b ell e d  fill  v ol u m e s  of  t h e  dil uti o n  b a g s  (r a n g e  of  5 4 – 6 4  m L).    T h e  P h ar m a c y 
H a n dli n g I n str u cti o n s ar e a ut h or e d u si n g t h e l o w e st p ot e nti al dil uti o n b a g v ol u m e s a s t h e st art 
v ol u m e a n d t h u s, t h e hi g h e st i niti al c o n c e ntr ati o n s of t e b e nt af u s p at dil uti o n st e p 1 t o c al c ul at e 
d o s e s.  S etti n g t h e pr ot o c ol- s p e cifi e d d o s e b a s e d o n t h e m a xi m u m t h e or eti c al d o s e e n s ur e d t h at 
n o p ati e nt s r e c ei v e d a ct u al d o s e s wit h t e b e nt af u s p q u a ntiti e s a b o v e t h e pr ot o c ol- s p e cifi e d d o s e.  
E m piri c al d at a g at h er e d d uri n g t h e d o s e e s c al ati o n of t h e I M C g p 1 0 0- 1 0 2 st u d y d e m o n str at e t h at 
alt h o u g h t h er e i s a l a b ell e d r a n g e of b a g v ol u m e s ( 5 4 – 6 4 m L p er p a c k a gi n g), t h er e e xi st s a n arr o w 
di stri b uti o n  of  t h e  a ct u al  fill  v ol u m e s  at  t h e  fir st  dil uti o n  st e p  ( g e n er all y  5 7 – 5 9  m L).    T h u s,  t h e 
d o s e s a ct u all y pr e p ar e d a n d a d mi ni st er e d i n t h e P h a s e I st u d y (I M C g p 1 0 0- 1 0 2) w er e a c c ur at e 
a n d r e pr e s e nt e d a l o w er p oi nt e sti m at e t h a n st at e d i n t h e pr ot o c ol.  
B a s e d o n t h e 2- st e p dil uti o n pr o c e d ur e u s e d t o pr e p ar e t e b e nt af u s p d o s e s a n d c o n si d eri n g t h e 
c o n s er v ati v e  a p pr o a c h  t o  t h e  v ari a n c e  i n  t h e  fill  r a n g e  f or  t h e  pri m ar y  dil uti o n  b a g,  t h e 
pr ot o c ol- s p e cifi e d d o s e s f or t h e hi g h er d o s e c o h ort s i n t h e I M C g p 1 0 0- 1 0 2 tri al a n d t h e fi n al R P 2 D 
w er e i niti all y o v er- e sti m at e s of t h e a ct u al a d mi ni st er e d d o s e.  B a s e d o n t h e a v ail a bl e e m piri c al 
e vi d e n c e of dil u ti o n b a g fill v ol u m e s ( dil uti o n st e p 1), it i s i m p ort a nt t o c orr e ct t h e o v er- e sti m at e of 
t h e a ct u al d o s e a d mi ni st er e d fr o m 7 5 m c g  t o 6 8 m c g.  T h e 6 8 m c g d o s e l e v el i s t h e m o st a c c ur at e 
wit hi n t h e r a n g e pr o d u c e d b y t h e dil uti o n pr o c e d ur e a n d i s t h e R P 2 D.  B a s e d o n t h e li mit e d i m p a ct 
at t h e l o w er d o s e s ( 2 0 m c g  a n d 3 0 m c g d o s e s), n o c h a n g e i n t h e s e pr ot o c ol- s p e cifi e d d o s e s w a s 
w arr a nt e d.   
1. 4. 3  T e b e nt af u s p  C o m bi n ati o n  wit h  C h e c k p oi nt  I n hi biti o n  St u d y  i n  C ut a n e o u s  M el a n o m a 
(I M C g p 1 0 0-2 0 1)  
P air e d  t u m or  s a m pl e s  o bt ai n e d  i n  p ati e nt s  wit h  c ut a n e o u s  m el a n o m a  i n  t h e  FI H  P h a s e  I  tri al 
(I M C g p 1 0 0- 0 1) d e m o n str at e a r a pi d a n d p er si st e nt i nfl u x of C D 3 + T c ell s i nt o t h e t u m or wit hi n 
1- 2 d a y s aft er t h e fir st d o s e of t e b e nt af u s p.  T hi s r a pi d i nfl u x i s f oll o w e d b y t h e a p p e ar a n c e of 
m ulti pl e  c h e c k p oi nt  m ol e c ul e s  i n  t h e  T  c ell s  s u c h  a s  P D- L 1  a n d  l y m p h o c yt e  a cti v ati o n  g e n e- 3 
(L A G - 3) al o n g wit h F o x P 3 ( s e e S e cti o n 1. 4. 4 ).  Wit h t h e a c c u m ul ati o n of n e g ati v e i nfl u e n c e s i n 
t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt r o uti n el y i n p ati e nt s tr e at e d wit h t e b e nt af u s p, it i s h y p ot h e si z e d t h at 
c o m bi ni n g T c ell r e dir e cti o n wit h t e b e nt af u s p wit h c h e c k p oi nt i n hi biti o n m a y l e a d t o d e e p er a n d 
m or e  s u st ai n e d  t u m or  r e s p o n s e s,  e v e n  i n  p ati e nt s  r e si st a nt  t o  c h e c k p oi nt  i n hi biti o n.    T h e 
I M C g p 1 0 0- 2 0 1 st u d y i s a r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el P h a s e I b/II st u d y of m or e fr e q u e nt or e s c al ati n g 
d o s e s of t e b e nt af u s p a s a m o n ot h er a p y a n d 3 s e p ar at e c o m bi n ati o n s: ( 1) t e b e nt af u s p wit h P D -L 1 
i n hi biti o n ( d ur v al u m a b), ( 2) t e b e nt af u s p wit h C T L A 4 i n hi biti o n (tr e m eli m u m a b); a n d ( 3) t h e tri pl e 
c o m bi n ati o n  of  t e b e nt af u s p  wit h  b ot h  d ur v al u m a b  a n d  tr e m eli m u m a b.   T hi s  st u d y  c o nti n u e s t o 
e nr oll. 
1. 4. 4  P h ar m a c o ki n eti c a n d P h ar m a c o d y n a mi c St u di e s 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
4 5  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
1. 4. 4. 1 
Pr eli mi n ar y T e b e nt af u s p P h ar m a c o ki n eti c s 
P K d at a w er e a s s e s s e d a cr o s s t h e d o s e e s c al ati o n c o h ort s of t h e w e e kl y d o si n g r e gi m e n fr o m 
d o s e l e v el s r a n gi n g fr o m 4 5 n g/ k g t o 9 0 0 n g/ k g wit h t h e M T D i d e ntifi e d a s 6 0 0 n g/ k g. Pr eli mi n ar y 
P K  a n al y si s of t h e P h a s e 1 st u di e s (I M C g p 1 0 0- 0 1 a n d I M C g p 1 0 0-1 0 2)  i n di c at e d t h at m a xi m al 
c o n c e ntr ati o n w a s r e a c h e d r a pi dl y aft er t h e I V a d mi ni str ati o n of t e b e nt af u s p. T h e eli mi n ati o n of 
t e b e nt af u s p w a s r a pi d  f oll o wi n g  t h e  I V  i nf u si o n,  wit h t h e m aj orit y  of  t h e  a d mi ni str at e d  d o s e 
eli mi n at e d  i n  t h e  fir st  2 4  h o ur s.    T h e  h alf- lif e  of t e b e nt af u s p  i n  s er u m w a s   a p pr o xi m at el y  6 –8 
h o ur s, s u g g e sti n g t h at t h e dr u g i s u nli k el y t o a c c u m ul at e wit h Q W d o si n g. D e s pit e t h e r el ati v el y 
s h ort h alf-lif e i n s er u m, cli ni c al p h ar m a c o d y n a mi c d at a of l y m p h o c yt e i nfiltr ati o n i n t h e s ki n a n d 
t u m or  f oll o wi n g  d o si n g  s u g g e st  m ulti pl e  c o m p art m e nt s  m a y  pl a y  a  r ol e  i n  t h e  di stri b uti o n  of 
t e b e nt af u s p, wit h p h ar m a c o d y n a mi c a cti vit y o b s er v e d at 1 – 2 d a y s f oll o wi n g d o si n g.  
T h e pr eli mi n ar y a s s e s s m e nt of P K  fr o m t h e cli ni c al P K st u di e s d e m o n str at e t h at at t h e d o s e of 5 0 
mi cr o gr a m s ( m c g), t h e m a xi m u m o b s er v e d c o n c e ntr ati o n ( C
m a x ) w a s a p pr o xi m at el y 7 8 0 0 p g/ m L. 
T h e  m e a s ur e d/ o b s er v e d  C m a x   at  t hi s  d o s e  i s  o nl y  a p pr o xi m at el y  7 8 %  of  t h e or eti c al  Cm a x  
( a p pr o xi m at el y  1 0,0 0 0   p g/ m L,  a s s u mi n g  5 L v ol u m e  of  di stri b uti o n).  T h e  ti m e  of  m a xi m u m 
c o n c e ntr ati o n ( T m a x ) r a n g e d fr o m a f e w mi n ut e s f oll o wi n g a d mi ni str ati o n t o 1 h o ur.  I n g e n er al, 
n e arl y d o s e pr o p orti o n al e x p o s ur e s w er e o b s er v e d a s m e a s ur e d b y C m a x  a n d t h e ar e a u n d er t h e 
c ur v e. T h e r a pi d “ cl e ar a n c e” of t e b e nt af u s p i s li k el y attri b ut e d t o t ar g et bi n di n g, w h er e s o m e of 
t h e pr eli mi n ar y e vi d e n c e fr o m b ot h cli ni c al P K a n d p h ar m a c o d y n a mi c st u di e s, a s w ell a s a ni m al 
bi o di stri b uti o n  st u di e s  d e m o n str at e  t h e  p ot e nti al  t h at  l o n g er  r et e nti o n  i n  sit e s  of  a nti g e n 
e x pr e s si o n (i e, t u m or a n d s ki n) m a y o c c ur d e s pit e t h e a p p ar e nt r a pi d cl e ar a n c e i n t h e p eri p h er al 
cir c ul ati o n. 
F or d et ail e d i nf or m ati o n r e g ar di n g P K d at a of t e b e nt af u s p, r ef er t o t h e m o st r e c e nt v er si o n of t h e 
t e b e nt af u s p I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e. 
1. 4. 4. 2  T e b e nt af u s p P h ar m a c o d y n a mi c St u di e s  
C yt o ki n e a n al y s e s i n t h e p eri p h er al cir c ul ati o n c o m bi n e d wit h cli ni c al fi n di n g s i n p ati e nt s tr e at e d 
wit h  w e e kl y  d o si n g  i n  t h e  FI H  I M C g p 1 0 0- 0 1  st u d y  r e v e al e d  r ar e  c a s e s  of  s e v er e  s y st e mi c 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e ( C R S) wit h str o n g el e v ati o n s of i nt erl e u ki n- 6 (I L - 6) a n d i nt erl e u ki n-1 0 
(I L-1 0) p o st -fir st d o s e (Mi d dl et o n, 2 0 1 6 ).  R at h er, m a n y p ati e nt s h a d s h o w n dr u g-i n d u c e d, m o d e st 
l e v el s of 1 or m or e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s ( e g, I L- 6, i nt erf er o n- g a m m a [I F N γ], a n d t u m or n e cr o si s 
f a ct or- al p h a  [ T N F])  a s  a  c o n s e q u e n c e  of  o n-t ar g et  s ki n  or  t u m or  a cti vit y  wit h  c o n s e q u e nti al 
c yt o ki n e p er m e ati n g i nt o t h e p eri p h er y. T h e gr e at e st i n cr e a s e s o b s er v e d i n t h e p eri p h er y w er e i n 
t h e l e v el s of ti s s u e c h e m o attr a ct a nt c h e m o ki n e s ( e g, C- X- C m otif c h e m o ki n e li g a n d s, C X C L 9 a n d 
C X C L 1 0) t h at p ar all el t h e tr a n si e nt dr o p i n p eri p h er al cir c ul ati n g l y m p h o c yt e s g e n er all y r e s ol vi n g 
b y 4 8 h o ur s aft er d o si n g a n d r e a c hi n g pr e- d o s e l e v el s b y D a y 8.   
P air e d t u m or ti s s u e st u di e s h a v e d e m o n str at e d a str o n g i nfl u x of C D 3 + l y m p h o c yt e s i m m e di at el y 
( wit hi n 4 8 h o ur s) f oll o wi n g t h e fir st d o s e of t e b e nt af u s p a n d e x pr e s si o n of m ar k er s of c ell d e at h, 
s u c h a s cl e a v e d c a s p a s e 3, s u g g e sti n g t h at t h e s e C D 3 + T c ell s i nfiltr ati n g t h e t u m or m a y h a v e 
a cti vit y.  O v er t h e c o ur s e of t h e fir st 4 – 6 w e e k s of tr e at m e nt, st u di e s h a v e s h o w n a di sti n ct a n d 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
4 6  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
e s c al ati n g  e x pr e s si o n  of  n e g ati v e  i m m u n e- m o d ul at or y  m ol e c ul e s  o n  t h e  s urf a c e  of  t h e s e 
l y m p h o c yt e s s u c h a s P D-L 1, L A G - 3, a n d F o x P 3 (Mi d dl et o n, 2 0 1 5 ; Mi d dl et o n, 2 0 1 6 ).   

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
4 7  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
2 R A TI O N A L E  
2. 1  St u d y R ati o n al e a n d P ur p o s e 
T hi s  i s  a  r a n d o mi z e d,  o p e n-l a b el,  P h a s e  II  cli ni c al  st u d y  of  t e b e nt af u s p  v er s u s  I n v e sti g at or’ s 
C h oi c e i n H L A- A* 0 2 0 1 p o siti v e p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d a d v a n c e d U M.  T w o P h a s e I 
st u di e s wit h t e b e nt af u s p t h at s u p p ort t h e r ati o n al e f or t hi s P h a s e II st u d y: ( 1) t h e FI H, P h a s e I 
st u d y of w e e kl y d o si n g i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m el a n o m a (I M C g p 1 0 0- 0 1), a n d ( 2) t h e P h a s e I 
st u d y  of  t h e  i ntr a- p ati e nt  e s c al ati o n  r e gi m e n  i n  p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  U M  (I M C g p 1 0 0- 1 0 2).  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n 1. 4  f or t h e f ull s u m m ar y of t h e cli ni c al d e v el o p m e nt of t e b e nt af u s p.  
I n t h e I M C g p 1 0 0- 0 1 FI H st u d y, 2 k e y o b s er v ati o n s w er e m a d e: ( 1) i m m u n e-r el at e d t o xi citi e s of T 
c ell r e dir e cti o n (f e v er, r a s h, a n d h y p ot e n si o n) w er e o b s er v e d a n d w er e g e n er all y li mit e d t o t h e 
fir st 2 w e e k s of d o si n g; a n d ( 2) pr eli mi n ar y a nti-t u m or a cti vit y i n t h e s etti n g of a d v a n c e d U M w a s 
o b s er v e d at d o s e s hi g h er t h a n t h e i d e ntifi e d R P 2 D wit h c o nfir m e d a n d d ur a bl e P R s (i d e ntifi e d 
R P 2 D - Q W i s 5 0 m c g).  I n a r etr o s p e cti v e r e vi e w of t h e t u m or r e s p o n s e d at a fr o m t h e s e P h a s e I 
c o h ort s, o bj e cti v e r e s p o n s e s i n p ati e nt s wit h hi g h er d e gr e e s of t u m or b ur d e n w er e g e n er all y n ot e d 
at  t h e  hi g h er  a b s ol ut e  d o s e s  a d mi ni st er e d  ( a p pr o xi m at el y  4 8 – 8 1  m c g   a b s ol ut e  d o s e s).    S u c h 
i niti al st arti n g d o s e s c o ul d n ot b e a c hi e v e d i n t h e FI H P h a s e I st u d y, d u e t o t h e i m m u n e-r el at e d 
t o xi cit y  of t e b e nt af u s p  i n  t h e  i niti al  w e e kl y  d o s e e s c al ati o n tri al  at  t h e fir st  a n d/ or s e c o n d  d o s e 
( C 1 D 1 a n d/ or C 1 D 8).  All D L T s i n t h e w e e kl y d o s e e s c al ati o n st u d y w er e o b s er v e d at t h e fir st or 
s e c o n d d o s e ( Mi d dl et o n, 2 0 1 5 ; Mi d dl et o n, 2 0 1 6 ).  T o a v oi d t h e i m m u n e-r el at e d t o xi cit y o b s er v e d 
i n  t h e  fir st  2  d o s e s,  a  m o difi e d  d o si n g  r e gi m e n  w a s  i m pl e m e nt e d  i n  t h e  FI H  P h a s e  I  st u d y 
(I M C g p 1 0 0-0 1,  t h e  i ntr a - p ati e nt  e s c al ati o n  r e gi m e n)  w h er e  p ati e nt s  r e c ei v e d  t h e  fl at  d o s e  of 
2 0  m c g  at  C 1 D 1 a n d  3 0 m c g  fl at  d o s e at  C 1 D 8 ( w h er e t h e  i nfr e q u e nt  o c c urr e n c e s  of  i m m u n e 
t o xi cit y a s s o ci at e d wit h h y p ot e n si o n w er e n ot e d).  F oll o wi n g t hi s at C 1 D 1 5 a n d b e y o n d, p ati e nt s 
r e c ei v e d t h e pr e vi o u sl y i d e ntifi e d R P 2 D- Q W ( w e e kl y d o si n g) of 5 0 m c g.  All p ati e nt s tr e at e d wit h 
t hi s r e gi m e n i n t h e FI H P h a s e I st u d y ( n = 7 t ot al; 6 p ati e nt s wit h U M) t ol er at e d it w ell. 
B a s e d o n t h e s e o b s er v ati o n s i n t h e FI H P h a s e I st u d y (I M C g p 1 0 0- 0 1), a s e c o n d P h a s e I st u d y of 
t h e  i ntr a- p ati e nt  e s c al ati o n  r e gi m e n  w a s  c o n d u ct e d  i n  p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  U M 
(I M C g p 1 0 0- 1 0 2).    I n  t hi s  st u d y,  p ati e nt s  r e c ei v e d  l o w,  fi x e d  d o s e s  of  t e b e nt af u s p at  C 1 D 1 
( 2 0 m c g) a n d C 1 D 8 ( 3 0 m c g) i n t h e fir st 2 w e e k s of d o si n g, w h er e t h e m aj orit y of i m m u n e-r el at e d 
t o xi citi e s r el at e d t o pr of o u n d T c ell r e dir e cti o n h a v e b e e n o b s er v e d.  At C 1 D 1 5, a d o s e e s c al ati o n 
of t e b e nt af u s p w a s c o n d u ct e d wit h t h e g o al of i n cr e a si n g t h e o v er all e x p o s ur e t o t e b e nt af u s p i n 
t h e  s etti n g  wit h  li mit e d  i m m u n e-r el at e d  t o xi cit y  a s s o ci at e d  wit h  T  c ell  r e dir e cti o n.    T h e  d o s e 
i d e ntifi e d f or P h a s e II t e sti n g i n t h e R P 2 D-I E i s 6 8 m c g, a d mi ni st er e d Q W at C 1 D 1 5 a n d b e y o n d, 
f oll o wi n g  t h e  l o w,  fi x e d  d o s e s  of  2 0 m c g  at  C 1 D 1  a n d  3 0 m c g  at  C 1 D 8  i n  all  p ati e nt s  ( s e e 
S e cti o n 1. 4. 2  f or d et ail s of t h e i d e ntifi c ati o n st u d y).   
T hi s r a n d o mi z e d P h a s e II st u d y i s d e si g n e d t o e v al u at e t h e s af et y a n d effi c a c y of  t e b e nt af u s p 
c o m p ar e d wit h I n v e sti g at or’ s C h oi c e i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d U M tr e at e d i n t h e fir st-li n e s etti n g 
wit h n o pri or s y st e mi c or li v er- dir e ct e d t h er a p y a d mi ni st er e d i n t h e a d v a n c e d s etti n g.  C o m p ari s o n 
of  t h e  t e b e nt af u s p  s af et y  a n d  effi c a c y  r e s ult s  i n  t hi s  P h a s e  II  st u d y  will  b e  m a d e  wit h  t h e 
I n v e sti g at or’ s C h oi c e ar m a s d e s cri b e d i n S e cti o n 9 . 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
4 8  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
2. 2  R ati o n al e f or D o s e a n d R e gi m e n S el e cti o n 
2. 2. 1  R ati o n al e f or T e b e nt af u s p D o s e a n d R e gi m e n 
S e v er al  k e y  o b s er v ati o n s  i n  t h e  FI H  P h a s e  I  st u d y  of  t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0- 0 1)  l e d  t o  t h e 
i ntr a- p ati e nt  e s c al ati o n  r e gi m e n.    Fir st,  t h e  i d e ntifi e d  R P 2 D  of  t h e  w e e kl y  d o si n g  r e gi m e n  at 
5 0  m c g l e d t o s e v er e t o xi cit y at t h e fir st or s e c o n d d o s e i n a c o h ort of p ati e nt s wit h U M i n t h e 
e x p a n si o n c o h ort.  T h e b a si s f or t h e e n h a n c e d t o xi cit y i s t h e hi g h e x pr e s si o n l e v el of t h e g p 1 0 0 
a nti g e n  i n  U M,  pr of o u n d  l y m p h o c yt e  tr affi c ki n g  i nt o  s ki n  a n d  t u m or,  a s  w ell  a s  t h e  e xt e nt  of 
di s e a s e i n t h e s e p ati e nt s.  Fr o m t hi s o b s er v ati o n, t h e i ntr a- p ati e nt e s c al ati o n r e gi m e n w a s t e st e d 
wit h a l o w fi x e d d o s e at C 1 D 1 ( 2 0 m c g) a n d C 1 D 8 ( 3 0 m c g) f oll o w e d b y r e s u m pti o n of d o si n g at 
t h e R P 2 D of 5 0 m c g at C 1 D 1 5 a n d b e y o n d.  T hi s r e gi m e n w a s w ell t ol er at e d i n a s u b s e q u e nt 
c o h ort of p ati e nt s wit h U M ( n = 6) a n d c ut a n e o u s ( n = 1) m el a n o m a.  A r e vi e w of t h e effi c a c y d at a 
fr o m t hi s FI H P h a s e I st u d y r e v e al e d t h at p ati e nt s wit h m or e e xt e n si v e di s e a s e h a d d e m o n str at e d 
P R s g e n er all y at d o s e s hi g h er t h a n at t h e d efi n e d R P 2 D of 5 0 m c g, a n d s p e cifi c all y i n U M t h e P R 
w er e o b s er v e d at  d o s e s of 4 8 –8 1  m c g .  T h e P h a s e I of t h e i ntr a- p ati e nt e s c al ati o n r e gi m e n w a s 
i niti at e d (I M C g p 1 0 0-1 0 2 ) t o a v oi d t h e i nf u si o n-r el at e d t o xi cit y at W e e k s 1 a n d 2 a n d t o i n cr e a s e 
t h e e x p o s ur e of t e b e nt af u s p cl o s er t o t h o s e d o s e s w h er e P R w er e o b s er v e d i n U M.  
E m er gi n g pr e cli ni c al d at a ( S e cti o n 1. 3. 1 ) s u g g e st t h at t h e r e si d e n c e ti m e of t e b e nt af u s p t o t h e 
H L A - A* 0 2 0 1  all el e  i s  c o n si d er a bl y  l o n g er  r e s ulti n g  i n  e n h a n c e d  eff e ct s  c o m p ar e d  t o 
n o n -H L A - A* 0 2 0 1  all el e s.  T hi s  i s  b or n e  o ut  i n  t h e  cli ni c al  d at a  (S e cti o n  1. 4. 1 ),  w h er e  p ati e nt s 
e x pr e s si n g n o n- H L A - A* 0 2 0 1 all el e s a p p e ar t o h a v e f e w er T c ell- m e di at e d t o xi citi e s a n d n o cli ni c al 
r e s p o n s e s h a v e b e e n o b s er v e d. Gi v e n t h e s e pr e cli ni c al a n d cli ni c al d at a, e nr oll m e nt is li mit e d t o 
p ati e nt s e x pr e s si n g t h e H L A- A* 0 2 0 1 all el e. 
I n st u d y I M C g p 1 0 0-1 0 2 , p ati e nt s wit h a d v a n c e d U M w er e tr e at e d wit h t h e i ntr a- p ati e nt e s c al ati o n 
r e gi m e n ( 2 0 m c g  at C 1 D 1 a n d 3 0 m c g at C 1 D 8) a n d t h e d o s e e s c al at e d at C 1 D 1 5 a n d b e y o n d.  
F oll o wi n g a c o n s er v ati v e d o s e e s c al ati o n ( C o h ort 1 at 5 4 m c g , C o h ort 2 at 6 4 m c g, a n d e s c al ati n g 
i n  i n cr e m e nt s  of  a p pr o xi m at el y 1 0  m c g).  T h e  d o s e  l e v el  of  7 3 m c g  w a s  n ot  t ol er at e d  d u e  t o 
el e v ati o n s i n h e p ati c tr a n s a mi n a s e s wit h c o n c urr e nt l o w- gr a d e i n cr e a s e i n bilir u bi n i n 2 of t h e 4 
tr e at e d  p ati e nt s.  T h e s e e v e nt s  w er e r e v er si bl e wit h o ut  a d mi ni str ati o n  of  c orti c o st er oi d s  a n d  all 
p ati e nt s  e x p eri e n ci n g  D L T  r e m ai n e d  o n  tr e at m e nt.  Aft er  d o s e  r e d u cti o n  t o  6 8 m c g,  6  p ati e nt s 
w er e tr e at e d wit h n o D L T s o b s er v e d a n d n o si g nifi c a nt el e v ati o n s of h e p ati c tr a n s a mi n a s e s. A 
d o s e of 6 8 m c g w a s i d e ntifi e d a s t h e M T D, a n d w a s s el e ct e d a s t h e d o s e l e v el i d e ntifi e d f or f urt h er 
st u d y i n t h e i ntr a- p ati e nt e s c al ati o n r e gi m e n ( R P 2 D-I E).  All p ati e nt s i n t h e c urr e nt P h a s e II st u d y 
r a n d o mi z e d t o Ar m 1 (t e b e nt af u s p) will r e c ei v e t hi s r e gi m e n wit h l o w, fi x e d d o s e s at C 1 D 1 a n d 
C 1 D 8 f oll o w e d b y t h e e s c al at e d d o s e of 6 8 m c g at C 1 D 1 5 a n d b e y o n d.   
2. 2. 2  R ati o n al e f or t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e a s C o m p ar at or 
T h e gr o u p of a g e nt s  a p pr o v e d f or  u s e  i n c ut a n e o u s  m el a n o m a,  i n cl u di n g  i m m u n ot h er a p y  wit h 
c h e c k p oi nt  i n hi biti o n  a n d  c h e m ot h er a p y,  h a v e  a  li mit e d  r ol e  i n  t h e  tr e at m e nt  of  a d v a n c e d  U M 
w h er e n o a g e nt s ar e a p pr o v e d a n d n o eff e cti v e t h er a pi e s h a v e d e m o n str at e d a g ai n i n s ur vi v al 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
4 9  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
(R a m ai y a, 2 0 0 7 ; A u g s b er g er, 2 0 0 9 ; K h att a k, 2 0 1 3 ).  Alt h o u g h i m m u n ot h er a p y wit h i pili m u m a b or 
P D - 1  i n hi biti o n  ( ni v ol u m a b  a n d  p e m br oli z u m a b)  h a v e  d e m o n str at e d  str o n g  s ur vi v al  b e n efit s  i n 
p ati e nt s wit h m et a st ati c c ut a n e o u s m el a n o m a, t h e e arl y effi c a c y si g n al s i n U M a p p e ar li mit e d wit h 
r e s p o n s e  r at e s  r e p ort e d  a s  b ei n g  si mil ar  t o  t h at  of  si n gl e- a g e nt  c h e m ot h er a p y,  a p pr o xi m at el y 
0- 5 %  ( B u d er,  2 0 1 3 ; M ai o,  2 0 1 3 ; L u k e,  2 0 1 3 ; C ar v aj al,  2 0 1 4 ; R a m ai y a,  2 0 0 7 ).    A  s u b st a nti al 
t h er a p e uti c  i m p a ct  o n  o v er all  s ur vi v al  ( O S),  wit h  eit h er  cl a s s  of  a g e nt  (i m m u n ot h er a p y  or 
c h e m ot h er a p y) h a s y et t o b e d e m o n str at e d i n cli ni c al st u di e s i n a d v a n c e d U M.  D u e t o t h e si mil ar 
cli ni c al effi c a c y wit h c h e m ot h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y ( e g, C T L A 4 i n hi biti o n wit h i pili m u m a b or 
P D - 1 i n hi biti o n wit h p e m br oli z u m a b) i n t h e s etti n g of a d v a n c e d U M, t h e c o m p ar at or of c h oi c e f or 
t hi s r a n d o mi z e d st u d y wit h t e b e nt af u s p i s a n I n v e sti g at or’ s C h oi c e tr e at m e nt ar m wit h 3 o pti o n s 
( d a c ar b a zi n e, i pili m u m a b, or p e m br oli z u m a b) at t h e a p pr o v e d d o s e s f or tr e at m e nt of m et a st ati c 
m el a n o m a.   
2. 3  R ati o n al e f or R a n d o mi z e d St u d y D e si g n 
T hi s i s a P h a s e II st u d y c o m p ari n g t h e a nti-t u m or a cti vit y of t e b e nt af u s p t o I n v e sti g at or ’ s C h oi c e 
i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d U M.  T h e pri m ar y e n d p oi nt of t h e st u d y i s O S.  It i s criti c al t o n ot e t h at 
n o t h er a p y h a s pr o v e n a s ur vi v al b e n efit i n t h e s etti n g of a d v a n c e d U M.  T h e g o al of t h e st u d y i s 
t o d e m o n str at e a s ur vi v al b e n efit o v er st a n d ar d-of - c ar e c h e m ot h er a p y or i m m u n ot h er a p y i n t hi s 
di s e a s e s etti n g.  A d diti o n all y, s urr o g at e e n d p oi nt s of O R R a n d P F S h a v e b e e n s h o w n i n ot h er 
t u m or  t y p e s  t o  u n d er e sti m at e  t h e  O S  b e n efit  of  i m m u n ot h er a p e uti c  a g e nt s  i n cl u di n g  b ot h 
c h e c k p oi nt i n hi bit or s a n d v a c c i n e s (B or g h a ei, 2 0 1 5 ; M ot z er, 2 0 1 5 ; H er b st, 2 0 1 6 ). A n u n b al a n c e d 
r a n d o mi z ati o n r ati o of 2: 1 will b e i m pl e m e nt e d.  T h e r a n d o mi z ati o n i n t hi s st u d y i s i nt e n d e d t o 
pr e v e nt bi a s i n t h e c h oi c e of tr e at m e nt a s si g n m e nt.  Gi v e n t h e di sti n ct t o xi cit y p att er n s at t h e fir st 
i nf u si o n of t h e a g e nt s b ei n g st u di e d (t e b e nt af u s p v er s u s I n v e sti g at or’ s C h oi c e), t h e o p e n-l a b el 
d e si g n w a s c h o s e n b e c a u s e t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt c a n n ot b e bli n d e d. 
2. 4  R ati o n al e of  Pr ot o c ol- D efi n e d Ra s h a s  P art of t h e Pri m ar y O bj e cti v e 
A m o n g t h e m o st fr e q u e nt a d v er s e r e a cti o n s o b s er v e d wit h t e b e nt af u s p ar e s ki n t o xi citi e s, m o st 
c o m m o nl y r a s h a n d pr urit u s .  T y pi c all y, r a s h e s ar e  mil d -t o- m o d er at e i n s e v erit y a n d a b at e wit h o ut 
s y st e mi c  st er oi d  i nt er v e nti o n  i n  m o st  c a s e s.    S ki n  t o xi cit y  i s  li k el y  r el at e d  t o t h e t e b e nt af u s p 
m e c h a ni s m of a cti o n (i n d u cti o n of a nti- g p 1 0 0 T - c ell r e s p o n s e s) gi v e n t h at m el a n o c yt e s ar e k n o w n 
t o e x pr e s s g p 1 0 0. 
A n  i nt eri m  a n al y si s  of  St u d y  I M C g p 1 0 0- 1 0 2 d e m o n str at e d  t h at  a  r a s h,  a n  e arl y  a n d  o n-t ar g et 
p h ar m a c o d y n a mi c  bi o m ar k er,  i s  str o n gl y  a s s o ci at e d  wit h a cli ni c al  b e n efit  a cr o s s  all  effi c a c y 
e n d p oi nt s  i n cl u di n g  t u m or  s hri n k a g e  a n d  P F S  ( b ot h  p er  a n  i n d e p e n d e nt  r a di ol o g y  c o m mitt e e 
[I R C]) a n d O S.  T h e s e n e w d at a c o nfir me d  t h at t h e a s s o ci ati o n b et w e e n a r a s h a n d t e b e nt af u s p 
a cti vit y,  ori gi n all y  o b s er v e d  i n  a  pr e d o mi n a ntl y  c ut a n e o u s  m el a n o m a  ( C M ) p o p ul ati o n  ( S t u d y 
I M C g p 1 0 0- 0 1),  c a n  n o w  b e  e xt e n d e d  t o  t h e  u v e al  m el a n o m a  s u bt y p e, U M ( St u d y  I M C g p 1 0 0-
1 0 2).  
T h e s e r e s ult s s h o w :  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
5 0  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
1.   T h e U M  p o p ul ati o n i n St u d y  I M C g p 1 0 0- 1 0 2 r e pr e s e nt s  a  cli ni c al  u n m et n e e d,  si n c e all 
a v ail a bl e  o pti o n s  h a v e  b e e n  e x h a u st e d  (i n cl u di n g  i m m u n e  c h e c k p oi nt  i n hi bit or s  w hi c h 
h a v e n e v er s h o w n a n O S b e n efit); 
2.   T h e  1- y e ar  O S  r at e  ( 9 5 %  CI)  i n  St u d y  I M C g p 1 0 0- 1 0 2  of  6 1 %  ( 4 8 %,  7 1 %)  c o m p ar e s 
f a v or a bl y t o t h e  hi st ori c al O S r at e of  4 3 % ( 4 0 %, 4 7 %)  i n t h e  r e c e nt  Pri n c e s s M ar g ar et 
U v e al M el a n o m a M et a- A n al y si s ( P U M M A) st u d y ( K h oj a , 2 0 1 9 ).  Alt h o u g h I M C g p 1 0 0 -1 0 2 
i s  a  si n gl e- ar m  tri al,  t h er e  h a s  b e e n  n o  c h a n g e  i n  t h e  O S  f or  U M  o v er  4  d e c a d e s 
(r e g ar dl e s s  of  t h er a p y),  a n d  t h e  b a s eli n e  c o v ari at e s  of  I M C g p 1 0 0- 1 0 2  w er e  si mil ar  or 
w or s e t h a n t h e m et a- a n al y si s b y K h oj a et al ( 2 0 1 9).  F urt h er m or e, a r a s h i s u nli k el y t o b e 
a  g o o d  pr o g n o sti c  v ari a bl e  si n c e  t h e  m aj orit y  of  t h e s e  p ati e nt s  c a n n ot  h a v e  a  g o o d 
pr o g n o sti c p h e n ot y p e gi v e n all of t h e k n o w n b a s eli n e c o v ari at e s w er e si mil ar t o or w or s e 
t h a n P U M M A .  If a r a s h w a s a g o o d pr o g n o sti c m ar k er, t h e n t h e r a s h- n e g ati v e p ati e nt s 
w o ul d  h a v e  w or s e  s ur vi v al  t h a n t h e P U M M A p o p ul ati o n  w hi c h  i s  n ot  t h e  c a s e  ( s e e  # 4 
b el o w); 
3.   T h er e i s a str o n g a s s o ci ati o n b et w e e n all effi c a c y e n d p oi nt s (t u m or s hri n k a g e  a n d P F S 
p er  t h e I R C  a nd O S) a n d t h e o n -t ar g et  a n d  e x p e ct e d  A E  of a r a s h,  c o n si st e nt  wit h 
m e c h a ni s m of a cti o n (I m m u n o c or e d at a o n fil e) .  A r a s h a p p e ar s o n t h e s a m e d a y of  or 
wit hi n t h e f oll o wi n g f e w d a y s aft er d o si n g, t h u s li miti n g t h e p ot e nti al f or i m m ort al-ti m e bi a s; 
4.   A  m ulti v ari at e  a n al y si s  c o nfir me d  t h at a r a s h  h a s  a  v er y  str o n g  a s s o ci ati o n  wit h  O S 
( p = 0. 0 0 0 6) a n d i s i n d e p e n d e nt of ot h er k e y b a s eli n e c o v ari at e s (I m m u n o c or e d at a o n fil e).  
T h e  e sti m at e d  1- y e ar  O S  r at e  i n  p ati e nt s  wit h a r a s h  w a s  7 7 %  c o m p ar e d  t o  3 5 %  i n 
p ati e nt s wit h o ut a r a s h a n d ~ 4 0 % i n t h e m et a- a n al y si s ; a n d 
5.   T h e str o n g a s s o ci ati o n b et w e e n t h e effi c a c y a n d a n e arl y o n s et r a s h h a s b e e n o b s er v e d 
i n 2 i n d e p e n d e nt tri al s t h at e nr oll e d 2 di sti n ct m el a n o m a p o p ul ati o n s ( pr e d o mi n at el y C M 
i n St u d y I M C g p 1 0 0- 0 1 a n d p ur el y U M i n St u d y I M C g p 1 0 0- 1 0 2).  
I n  s u m m ar y,  t e b e nt af u s p  m o n ot h er a p y  i s  a cti v e  i n  pr e vi o u sl y  tr e at e d U M   a n d  a n  o n-t ar g et 
bi o m ar k er (r a s h) o b s er v e d o n t h e s a m e d a y of or wit hi n t h e f oll o wi n g f ew d a y s  aft er d o si n g c a n 
pr e di ct w hi c h U M p ati e nt s ar e li k el y t o h a v e t u m or s hri n k a g e a n d  l o n g er P F S a n d O S.  W e ai m t o 
c o nfir m t h e s e a n al y s e s a n d a s s o ci ati o n s i n t h e r a n d o mi z e d St u d y I M C g p 1 0 0- 2 0 2  b a s e d o n o n e 
of  t h e  d u al  pri m ar y  o bj e cti v e s.  S p e cifi c all y,  w e  pr o p o s e  t o  c o m p ar e t h e  O S  a m o n g  p ati e nt s 
r a n d o mi z e d t o t h e t e b e nt af u s p m o n ot h er a p y w h o d e v el o p a r a s h wit hi n t h e fir st w e e k of tr e at m e nt 
(i. e.,  a  s u b gr o u p  w h o  m a y  p ot e nti all y  b e n efit  t h e  m o st  fr o m  t e b e nt af u s p)  v er s u s  all  p ati e nt s 
r a n d o mi z ed t o t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e m o n ot h er a p y.  T hi s will b e i n a d diti o n t o t h e ot h er pri m ar y 
o bj e cti v e t o c o m p ar e t h e O S i n all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e t e b e nt af u s p m o n ot h er a p y v er s u s 
all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e m o n ot h er a p y (I T T P opl u ati o n). 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
5 1  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
 
Fi g ur e 2- 1  R a s h A s s o ci at e d wit h E ffi c a c y 
2. 5  R ati o n al e f or Str atifi c ati o n F a ct or 
R e c e nt e vi d e n c e s u g g e st s t h at t h e l a ct at e d e h y dr o g e n a s e ( L D H) l e v el at t h e ti m e of di a g n o si s 
h a s  a  si g nifi c a nt  i m p a ct  o n  pr o g n o si s  i n  m et a st ati c  U M.    I n  t h e  P U M M A  st u d y,  a  m ulti v ari at e 
a n al y si s of p ot e nti al pr o g n o sti c f a ct or s i d e ntifi e d L D H a b o v e t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N) a s 
a s s o ci at e d wit h s h ort e n e d O S ( m ulti v ari at e h a z ar d r ati o [ H R ] = 1. 8 8, p < 0. 0 0 0 1) ( Ni c h ol a s, 2 0 1 6 ; 
K h oj a, 2 0 1 9 ). Si mil ar fi n di n g s w er e o bt ai n e d i n a n i n d e p e n d e nt U M d at a s et, c o nfir mi n g t h at a n 
L D H  l e v el  a b o v e  t h e U L N   i s  a s s oci at e d  wit h  s h ort e n e d  O S  ( m ulti v ari at e  H R  =  1. 6;  p = 0. 0 1 4; 
V al pi o n e, 2 0 1 5 ).  
Wit h t h e str o n g pr o g n o sti c f a ct or s of L D H l e v el, a n d t h e i nt eri m a n al y s e s pr o p o s e d i n t h e tri al, 
str atifi e d r a n d o mi z ati o n will pr ot e ct i m b al a n c e i n t h e 2 ar m s f or o v er all pr o g n o si s. R a n d o mi z ati o n 
i nt o t hi s st u d y will b e str atifi e d b y L D H l e v el, wit h t h e 2 str at a of L D H a b o v e or b el o w t h e U L N  
( m e a s ur e d  c e ntr all y).    Gi v e n  t h e  si z e  of  t h e  tri al  a n d  e arl y  pl a n n e d  i nt eri m  a n al y s e s,  t hi s 
str atifi c ati o n i s ai m e d t o pr ot e ct t y p e I err or b y b al a n ci n g t h e e nr oll m e nt of p ati e nt s wit h a p o or er 
pr o g n o si s a cr o s s t h e ar m s. 
2. 6  R ati o n al e f or Tr e at m e nt B e y o n d I niti al Di s e a s e Pr o gr e s si o n i n S el e ct S etti n g s 
T h er e i s a c c u m ul ati n g e vi d e n c e i n t h e fi el d of i m m u n e- o n c ol o g y t h at s o m e p ati e nt s tr e at e d wit h 
i m m u not h er a p y a g e nt s, s u c h a s t e b e nt af u s p, m a y d e v el o p i niti al P D  of t h e t u m or, a s e vi d e n c e d 
o n  c o m p ut e d  t o m o gr a p h y  ( C T)  or  m a g n eti c  r e s o n a n c e  i m a gi n g  ( M RI),  b ef or e  d e m o n str ati n g 
m e a ni n gf ul cli ni c al b e n efit fr o m t h e tr e at m e nt wit h di s e a s e st a bili z ati o n or s u b s e q u e nt o bj e cti v e 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
5 2  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
r e s p o n s e  aft er  t h e  i niti al P D   i s  n ot e d  (H o di,  2 0 1 6 ).    S u c h  c a s e s  w er e  n ot e d  i n  t h e  P h a s e  I 
d e v el o p m e nt of t e b e nt af u s p ( Mi d dl et o n, 2 0 1 5 ; Mi d dl et o n, 2 0 1 6 ).  I n li g ht of t h e s e d at a, p ati e nt s 
r e c ei vi n g t e b e nt af u s p, i pili m u m a b, or p e m br oli z u m a b w h o d e m o n str at e i niti al P D  b y R e s p o n s e 
E v al u ati o n Crit eri a I n S oli d T u m or s ( R E CI S T) v 1. 1 m a y b e a bl e t o c o nti n u e tr e at m e nt b e y o n d t h e 
i niti al P D .  S e e S e cti o n 6. 1 1. 1  f or d et ail s r e g ar di n g crit eri a f or tr e at m e nt wit h t e b e nt af u s p b e y o n d 
i niti al P D  b y R E CI S T v 1. 1.   
2. 7  O v er all B e n efit-r i s k A s s e s s m e nt 
A si g nifi c a nt d e gr e e of u n m et n e e d e xi st s i n t h e s etti n g of a d v a n c e d U M. C o m p ar e d t o st a n d ar d 
tr e at m e nt s  utili z e d  i n  c ut a n e o u s  m el a n o m a,  n o  tr e at m e nt s  h a v e  c o n si st e ntl y  d e m o n str at e d  a 
s ur vi v al  b e n efit  i n  cli ni c al  st u di e s,  i n cl u di n g  d a c ar b a zi n e  a n d  i m m u n ot h er a p y  wit h  c h e c k p oi nt 
i n hi biti o n  ( e g,  i pili m u m a b  or  p e m br oli z u m a b  i n cl u d e d  a s  I n v e sti g at or’ s  C h oi c e  c o m p ar at or s).  
T e b e nt af u s p h a s a n a c c e pt a bl e t ol er a bilit y pr ofil e, wit h g e n er all y mil d- t o- m o d er at e t o xi cit y b e y o n d 
t h e  fir st  2 d o s e s  w h er e m a n a g e a bl e i m m u n e- b a s e d  t o xi citi e s h a v e b e e n  o b s er v e d (Mi d dl et o n, 
2 0 1 6 ).  T h i s st u d y i s d e si g n e d t o mi ni mi z e p ot e nti al ri s k s t hr o u g h i nt e n si v e p ati e nt m o nit ori n g a n d 
fr e q u e nt  s af et y  a s s e s s m e nt s  b a s e d  u p o n  a v ail a bl e  e arl y  p h a s e  cli ni c al  s af et y  d at a  f or 
t e b e nt af u s p.    T h e  pr eli mi n ar y,  r o b u st  cli ni c al  a cti vit y  of  t e b e nt af u s p  i n t h e  s etti n g  of  a d v a n c e d 
U M, c o m bi n e d wit h t h e l a c k of a n y t h er a pi e s d e m o n str ati n g a s ur vi v al b e n efit i n t hi s i n di c ati o n 
s u p p ort s t h e f urt h er d e v el o p m e nt of t e b e nt af u s p i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d, a d v a n c e d 
U M.   

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
5 3  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
3  S T U D Y D E SI G N 
3. 1  D e s cri pti o n of St u d y D e si g n 
T hi s  i s  a n  o p e n-l a b el,  r a n d o mi z e d,  m ulti- c e nt er  P h a s e  II  st u d y  of  t e b e nt af u s p  v er s u s 
I n v e sti g at or’ s  C h oi c e  ( d a c ar b a zi n e,  i pili m u m a b,  or  p e m br oli z u m a b)  i n  a d ult  ( > 1 8  y e ar s) 
H L A - A* 0 2 0 1  p o siti v e  p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  U M  pr e vi o u sl y  u ntr e at e d  i n  t h e  a d v a n c e d  or 
m et a st ati c s etti n g.  Pri or a dj u v a nt or n e o a dj u v a nt t h er a p y i s all o w e d, pr o vi d e d all pri or t h er a p y i s 
a d mi ni st er e d  i n  t h e  l o c ali z e d,  c ur ati v e  s etti n g.    P ati e nt s  will  b e  r a n d o mi z e d  2: 1 
(t e b e nt af u s p:I n v e sti g at or’ s C h oi c e) a n d r a n d o mi z ati o n str atifi e d b y L D H st at u s ( b a s e d o n c e ntr al 
l a b or at or y  a s s e s s m e nt  p erf or m e d  d uri n g  t h e  s cr e e ni n g  p eri o d)  t o  r e c ei v e  eit h er  t e b e nt af u s p 
a d mi ni st er e d i n t h e i ntr a- p ati e nt e s c al ati o n d o si n g r e gi m e n or I n v e sti g at or’ s C h oi c e ( Fi g ur e 3- 1 ).  
O n e c y cl e of tr e at m e nt i n t hi s st u d y i s d efi n e d a s 3 w e e k s ( 2 1- d a y c y cl e s).  P ati e nt s will b e tr e at e d 
wit h o n e  of t h e f oll o wi n g r e gi m e n s:  
•  
Ar m 1 ( t e b e nt af u s p):  All p ati e nt s r a n d o mi z e d t o Ar m 1 will r e c ei v e t e b e nt af u s p f oll o wi n g 
t h e i ntr a- p ati e nt  e s c al ati o n  r e gi m e n.   O n  C 1 D 1, p ati e nt s  r e c ei v e  2 0 m c g (fl at  d o s e);  o n 
C 1 D 8, p ati e nt s r e c ei v e 3 0 m c g (fl at d o s e); a n d b e gi n ni n g wit h C 1 D 1 5, p ati e nt s will r e c ei v e 
t h e  e s c al at e d  d o s e  of  6 8 m c g.  D u e  t o  t h e  p o s si bl e  c yt o ki n e  r el e a s e- a s s o ci at e d  t o xi cit y 
wit h t e b e nt af u s p, p ati e nt s will b e m o nit or e d o v er ni g ht a s a n i n p ati e nt f oll o wi n g t h e w e e kl y 
d o s e s at C 1 D 1, C 1 D 8, a n d C 1 D 1 5 
•  
Ar m  2  (I n v e sti g at or’ s  C h oi c e):   All  p ati e nt s  r a n d o mi z e d  t o  Ar m  2  will  r e c ei v e 
I n v e sti g at or’ s C h oi c e of 1 of 3 o pti o n s: d a c ar b a zi n e i n t h e st a n d ar d d o si n g r e gi m e n i n U M 
of 1 0 0 0 m g/ m 2  gi v e n o n D a y  1 of e a c h 2 1- d a y c y cl e; i pili m u m a b i n t h e a p pr o v e d d o si n g 
r e gi m e n  f or  u nr e s e ct a bl e  or  m et a st ati c  m el a n o m a  of  3  m g/ k g  gi v e n  o n D a y  1  of  e a c h 
2 1 - d a y  c y cl e  f or  a  m a xi m u m  of  4  d o s e s;  or  p e m br oli z u m a b  i n  t h e  d o si n g  r e gi m e n  of 
2 m g/ k g , u p t o a m a xi m u m of 2 0 0 m g or  2 0 0  m g fi x e d  d o s e  a d mi ni st er e d I V w h er e 
a p pr o v e d l o c al l y gi v e n o n D a y  1 of e a c h 2 1- d a y c y cl e.  T h e pr ef err e d I n v e sti g at or’ s C h oi c e 
a g e nt will b e s el e ct e d pri or t o r a n d o mi z ati o n. N o o v er ni g ht m o nit ori n g will b e r e q uir e d i n 
Ar m 2. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
5 4  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
 
Fi g ur e 3- 1  St u d y D e si g n 
C # D # = C y cl e # D a y #; H L A- A* 0 2 0 1 = h u m a n l e u k o c yt e a nti g e n- A* 0 2 0 1 ( all el e g e n ot y p e) ; L D H = l a ct at e 
d e h y dr o g e n a s e; R P 2 D- I E = r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e i ntr a- p ati e nt e s c al ati o n r e gi m e n; Q 3 W = e v er y 3 
w e e k s; U L N = u p p er li mit of n or m al.  
3. 1. 1 
I ntr a- p ati e nt E s c al ati o n R e gi m e n of T e b e nt af u s p  
T e b e nt af u s p will b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o t h e i ntr a- p ati e nt e s c al ati o n r e gi m e n a s d efi n e d b y 
t h e P h a s e I st u d y (I M C g p 1 0 0- 1 0 2 i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d U M, pl e a s e r ef er t o S e cti o n 1. 4. 2  f or 
a d e s cri pti o n of t h e st u d y a n d r e s ult s; s e e S e cti o n 2. 2. 1 ).  T h e i ntr a- p ati e nt e s c al ati o n o c c ur s at 
t h e t hir d w e e kl y d o s e o n C 1 D 1 5.  A c c or di n g t o t hi s r e gi m e n, all p ati e nt s i n t h e tri al will r e c ei v e 2 
w e e kl y  d o s e s  of  t e b e nt af u s p  at  a  d o s e  l e v el  b el o w  t h e  M T D  ( 2 0 m c g at D a y  1  a n d  3 0  m c g  at 
D a y  8) a n d t h e n a n e s c al at e d d o s e i s a d mi ni st er e d at C 1 D 1 5 a n d b e y o n d.  T h e d o s e at C 1 D 1 5 
a n d b e y o n d will r e m ai n fi x e d at 6 8 m c g ( R P 2 D-I E) a n d will o nl y c h a n g e i n t h e s etti n g of a d o s e 
a dj u st m e nt f or t o xi cit y.  T h e g o al of t hi s d o si n g r e gi m e n i s t o i n cr e a s e e x p o s ur e t o t e b e nt af u s p at 
t h e ti m e b e y o n d t h e i niti al o b s er v ati o n of T c ell- m e di at e d t o xi cit y, g e n er all y li mit e d t o t h e fir st 2 
w e e k s  of  d o si n g  at  C 1 D 1  a n d  C 1 D 8.    F or  d et ail s  of  t h e  i ntr a- p ati e nt  d o s e  e s c al ati o n  r e gi m e n 
s c h e m ati c, s e e  Fi g ur e 3- 2 .

IMMUNOCORE 
PROTOCOL NUMBER: IMCgp100-202 
lnvestigational Product: tebentafusp (IMCgp100) 
Figure 3-2 Intra-patient Escalation Regimen of Tebentafusp 
C#D# = Cycle # Day #; RP2D-IE = recommended Phase II dose intra-patient escalation regimen. 
Patients treated with the intra-patient escalation regimen receive low, fixed doses at C1 D1 and C1 D8 to
minimiZe the risl< of severe immune-related toxicity, and beginning with C1 D15 patients receive the 
escalated fixed dose to enhance exposure to tebentalusp. The dose will not change beyond c 1 D 1 5 except 
for dose adjustments for toxicity. 
3.1.2 
Replacement of Patients 
No replacement of patients enrolled via Interactive Response Technology (IRT) will be done in 
this study regardless of treatment status. 
3.2 Patient Population 
The trial will enroll HLA-A *0201 positive patients with a diagnosis of advanced UM, defined as 
histologically confirmed diagnosis of UM and metastatic, stage IV disease at study entry. Patients 
are eligible if there is no prior systemic therapy or local (ie, liver-directed) therapy administered in 
the metastatic or advanced setting. 
Neoadjuvant and/or adjuvant therapy are acceptable, 
provided these treatments are administered in the setting of local ocular disease with a curative 
intent. Patients may not be re-treated with an Investigator's Choice therapy that was administered 
as adjuvant or neoadjuvant treatment. 
3.3 Definition of Study Periods 
This study will consist of 4 periods: Pre-screening, Screening, Treatment, and the Follow-up 
periods. 
The pre-screening period will begin once a patient has signed the Pre-screening informed 
consent form (ICF) and concludes with the HLA testing results, indicating HLA-A'0201 positive or 
negative for HLA-A*0201. Testing for the HLA status will be completed centrally. Local testing 
for the HLA-A2 status is not acceptable for study enrollment. The central blood test will determine 
whether the patient is HLA-A'0201 positive (eligible) or HLA-A'0201 negative (not eligible). 
Patients will either be designated as pre-screening failure (negative test result or if positive and 
Version 5.0 31 March 2020 
SSof 144 
CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY 
C1D1
20 mcg
C1D8
30 mcg
C1D15 
68 mcg
RP2D-IE
C2D1 
68 mcg
RP2D-IE
Treatment continues 
until:
• Confirmed disease
progression
• Unacceptable toxicity
• Withdrawal of
consent from
treatment

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
5 6  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
t h e p ati e nt c h o o s e s n ot t o e nt er t h e st u d y), or eli gi bl e f or t h e st u d y a n d t h e p ati e nt c a n pr o c e e d 
a n d si g n t h e M ai n St u d y I C F.   
T h e s cr e e ni n g p eri o d  will b e gi n o n c e a p ati e nt h a s si g n e d t h e M ai n St u d y I C F a n d c o n cl u d e s 
wit h eit h er a s cr e e n f ail ur e d e ci si o n or i niti ati o n of st u d y d o si n g o n C 1 D 1.  P ati e nt s s h o ul d si g n 
t h e M ai n St u d y I C F o n c e t h e H L A st at u s i s k n o w n vi a c e ntr al l a b or at or y t e sti n g ( s e e pr e- s cr e e ni n g 
p eri o d a b o v e). P ati e nt s w h o h a v e pri or p o siti v e H L A- A* 0 2 0 1 r e s ult s ( e g, p er l o c al t e sti n g) m a y 
pr o c e e d wit h si g ni n g t h e M ai n St u d y I C F a n d i niti ati n g S cr e e ni n g w hil e c o m pl eti n g c o nfir m at or y 
c e ntr al  H L A  t e sti n g.  P ati e nt s  m a y  n ot  b e  r a n d o mi z e d  or  tr e at e d  u ntil  r e q uir e d  c o nfir m ati o n  of 
H L A -l a b or at or y  t e sti n g.  D uri n g t h e  s cr e e ni n g  p eri o d,  p ati e nt s  ar e  e v al u at e d  a g ai n st t h e  st u d y 
i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a ( s e e S e cti o n 5 ) a n d all s cr e e ni n g pr o c e d ur e s a n d o b s er v ati o n s 
ar e p erf or m e d i n cl u di n g a s s e s s m e nt s of t h e h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L) o ut c o m e s i n 
t h e st u d y. T h e s cr e e ni n g wi n d o w f or all pr o c e d ur e s will b e 2 1 d a y s, ot h er t h a n i m a gi n g st u di e s, 
w hi c h will h a v e a 2 8- d a y wi n d o w.  P ati e nt s will b e e nr oll e d vi a t h e I R T.  P ati e nt s w h o f ail t o m e et 
t h e i n cl u si o n or t h e e x cl u si o n crit eri a m a y b e r e s cr e e n e d if cli ni c all y a p pr o pri at e.  
If  a  p ati e nt  i s  r e s cr e e n e d,  pr e- s cr e e ni n g  ( H L A  d et er mi n ati o n)  will  n ot  b e  r e p e at e d  ( pr o vi d e d 
pr e vi o u sl y d et er mi n e d c e ntr all y). 
T h e tr e at m e nt  p eri o d  will  b e gi n  wit h  t h e  fir st  tr e at m e nt  i n  t h e  fir st  c y cl e  wit h  C 1 D 1.    F or  t h e 
p ur p o s e  of  tr e at m e nt  s c h e d uli n g,  i n  t hi s  st u d y  a  c y cl e  c o n si st s  of  2 1  d a y s  or  3  w e e k s.    T h e 
tr e at m e nt p eri o d c o n si st s of t h e ti m e fr o m C 1 D 1 u ntil t h e e n d of st u d y tr e at m e nt.  St u d y tr e at m e nt 
will b e c o nti n u e d u ntil t h e p ati e nt d e v el o p s u n e q ui v o c al P D , d e v el o p s u n a c c e pta bl e tr e at m e nt -
r el at e d t o xi cit y, or  wit h dr a w s c o n s e nt f or f urt h er tr e at m e nt or a d diti o n al pr ot o c ol- s p e cifi e d r e a s o n s 
o c c ur f or di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 6. 1 1 ).  A s s o o n a s a p ati e nt di s c o nti n u e s 
st u d y  tr e at m e nt,  a n  e n d  of  tr e at m e nt  ( E O T)  vi sit  s h o ul d  b e  s c h e d ul e d,  u nl e s s  t h e  E O T 
a s s e s s m e nt s  d e s cri b e d  i n T a bl e  7- 1   c a n  b e  c o m pl et e d  at  t h e ti m e  it  w a s  d et er mi n e d  t o 
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt.    
T h e F oll o w- U p P eri o d s  i n cl u d e:  
•  
T h e 9 0 - d a y  S af et y  F oll o w- u p  P eri o d  c o n si st s  of  t h e  ti m e fr o m  t h e  l a st  d o s e  of  st u d y 
m e di c ati o n  f or  a  p eri o d  of  9 0  d a y s.    S af et y  o b s er v ati o n s  d uri n g  t hi s  9 0- d a y  F oll o w- u p 
P eri o d ar e o utli n e d i n S e cti o n 7. 2. 4. 1  a n d T a bl e 7- 1  i n cl u d e r e p orti n g of all A E s a n d all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) i n t h e s a m e m a n n er a s t h e tr e at m e nt p eri o d .   
•  
T h e Di s e a s e Pr o gr e s si o n F oll o w- u p P eri o d  i s d efi n e d f or all p ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
f or  r e a s o n s  ot h er  t h a n  d e at h, P D  p er  R E CI S T v 1 . 1  or  f urt h er  P D  w arr a nti n g  tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n,  a s  o utli n e d  b el o w,  l o st  t o  f oll o w- u p,  wit h dr a w al of c o n s e nt,  or  st u d y 
t er mi n ati o n.  
o  All p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n P D p er R E CI S T v 1. 1 
will b e f oll o w e d wit h i m a gi n g u ntil e vi d e n c e of P D p er R E CI S T v 1. 1 or u ntil t h e st art 
of alt er n at e a nti- n e o pl a sti c t h er a p y ( s e e S e cti o n 7. 2. 4. 2 ). 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
5 7  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
o   F or p ati e nt s w h o c o n s e nt t o a n d c o nti n u e tr e at m e nt b e y o n d i niti al P D  p er R E CI S T 
v 1. 1, i m a gi n g s h o ul d c o nti n u e u ntil p er m a n e n t tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.  
o   If p ati e nt s c h o o s e n ot t o r et ur n f or t h e s e vi sit s or ar e u n a bl e t o d o s o, e v er y eff ort 
s h o ul d  b e  m a d e  t o  c o nt a ct  t h e m  or  a  k n o wl e d g e a bl e  i nf or m a nt  b y  t el e p h o n e  t o 
d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s h a d P D . 
o   P ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s of P D  b y R E CI S T  v 1. 1 or f urt h er 
P D  w arr a nti n g  tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n  will  n ot  e nt er  t h e  Di s e a s e  Pr o gr e s si o n 
F oll o w -u p  P eri o d.  
•   
A nti- n e o pl a sti c t h er a pi e s si n c e di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g will b e c oll e ct e d d uri n g t hi s 
f oll o w-u p p eri o d. T h e  S ur vi v al  F oll o w- u p  P e ri o d  will  i niti at e  aft er  eit h er  t h e  9 0-d a y 
F oll o w - u p  P eri o d  (i n  p ati e nt s  w h o  h a v e  di s c o nti n u e d  f or  P D)  or  aft er  t h e  Di s e a s e 
Pr o gr e s si o n F oll o w- u p P eri o d (f or p ati e nt s di s c o nti n ui n g st u d y tr e at m e nt pri or t o P D) a n d 
c o nti n u e u ntil d e at h.  A s p o s si bl e, all p ati e nt s will b e f oll o w e d f or s ur vi v al u ntil t h e e n d of 
t h e st u d y i s r e a c h e d. F oll o w- u p a s s e s s m e nt s a s n ot e d f or H R Q o L a n d s u b s e q u e nt c a n c er 
t h er a p y a n d r e s p o n s e will b e c oll e ct e d.   
3. 4  E n d of Tr e at m e nt a n d P o st-tr e at m e nt F oll o w- u p  
I n t hi s st u d y, O S i s t h e pri m ar y e n d p oi nt of t h e st u d y.  P o st-tr e at m e nt st u d y f oll o w- u p i s of criti c al 
i m p ort a n c e a n d i s e s s e nti al f or pr e s er vi n g b ot h p ati e nt s af et y, a s w ell a s t h e i nt e grit y of t h e st u d y.  
P ati e nt s  w h o  di s c o nti n u e  st u d y  tr e at m e nt  f or  a n y  r e a s o n  m u st  c o nti n u e  t o  b e  f oll o w e d  f or 
c oll e cti o n of t h e fi n al o ut c o m e m e a s ur e of s ur vi v al a s r e q uir e d a n d i n c o nj u n cti o n wit h t h e st u d y 
a s s e s s m e nt s ( S e cti o n 7. 1 ) or t h e c o n cl u si o n of t h e st u d y.   
3. 4. 1  Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
I n all p ati e nt s i n t hi s st u d y, t e b e nt af u s p or I n v e sti g at or’ s C h oi c e will b e a d mi ni st er e d I V a c c or di n g 
t o  t h e  d efi n e d  r e gi m e n  ( pl e a s e  r ef er  t o S e cti o n  6. 1   f or  tr e at m e nt  s c h e d ul e s).    Tr e at m e nt  wit h 
t e b e nt af u s p, d a c ar b a zi n e, a n d p e m br oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d a s d e s cri b e d u ntil t h e p ati e nt 
e x p eri e n c e s u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or P D p er R E CI S T v 1. 1.   P ati e nt s will r e c ei v e i pili m u m a b f or a 
m a xi m u m of 4 d o s e s u nl e s s u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or P D o c c ur s pri or t o c o m pl eti o n of t h e 4 d o s e s 
of tr e at m e nt. E a c h p ati e nt’ s di s e a s e will b e a s s e s s e d f or effi c a c y u si n g R E CI S T v 1 . 1.  P ati e nt s 
r a n d o mi z e d t o Ar m 2 (I n v e sti g at or’ s C h oi c e) r e c ei vi n g d a c ar b a zi n e will  di s c o nti n u e tr e at m e nt at 
t h e ti m e of P D   b y R E CI S T v 1. 1  a s s e s s m e nt.    P ati e nt s  w h o  c o nti n u e tr e at m e nt  b e y o n d P D  b y 
R E CI S T  v 1. 1  m u st  si g n  a n  a d diti o n al  i nf or m e d  c o n s e nt  a n d  m u st  e n d  tr e at m e nt  if  a n y  of  t h e 
r e a s o n s i n S e cti o n 6 . 1 1. 1 ar e m et.  S e e S e cti o n 6. 1 1  f or a f ull li sti n g of r e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n 
of st u d y tr e at m e nt. 
Pl e a s e  r ef er  t o S e cti o n  7. 3. 1   f or  d et ail s  r e g ar di n g  i m a gi n g  a s s e s s m e nt  of  P D  f or  p ur p o s e s  of 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n.   
3. 4. 2  St u d y Di s c o nti n u ati o n 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
5 8  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt will m o v e i nt o f oll o w- u p ( s e e f oll o w- u p p eri o d s a b o v e).   
P ati e nt s  w h o  di s c o nti n u e  aft er  r a n d o mi z ati o n  wit h o ut  r e c ei vi n g  a n y  st u d y  tr e at m e nt  will  b e 
f oll o w e d f or t h e O S e n d p oi nt o nl y ( S ur vi v al F oll o w- u p p eri o d).  All p ati e nt s will b e f oll o w e d f or t h e 
O S e n d p oi nt u ntil: ( 1) d e at h, ( 2) l o st t o f oll o w- u p, or ( 3) wit h dr a w al of c o n s e nt t o s ur vi v al f oll o w- u p.  
P ati e nt s w h o ar e l o st t o f oll o w- u p s h o ul d h a v e all r e a s o n a bl e eff ort s m a d e t o l o c at e t h e p ati e nt 
a n d r e p ort o n g oi n g st at u s.  If aft er all att e m pt s h a v e b e e n m a d e t o c o nt a ct t h e p ati e nt, t h e n t h e 
l a st k n o w n d at e of ali v e st at u s a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e 
p ati e nt’ s m e di c al r e c or d a n d r e p ort e d i n t h e el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m ( e C R F).  
D et ail s of a nti- c a n c er t h er a pi e s a d mi ni st er e d b e y o n d t hi s st u d y tr e at m e nt will b e c oll e ct e d i n t h e 
S ur vi v al F oll o w- u p P eri o d.   
T h e d et ail s of t h e crit eri a f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y ar e di s c u s s e d i n S e cti o n 6. 1 1 .  
N ot e: S ur vi v al c all s will b e m a d e i n t h e 2 w e e k s f oll o wi n g t h e d at e of d at a c ut o ff ( D C O) f or t h e 
a n al y si s, a n d if p ati e nt s ar e c o nfi r m e d t o b e ali v e or if t h e d e at h d at e i s aft er t h e D C O d at e t h e s e 
p ati e nt s will b e c e n s or e d at t h e d at e of D C O.  T h e st at u s of o n g oi n g, wit h dr a w n (fr o m t h e st u d y) 
a n d “l o st t o f oll o w- u p” p ati e nt s at t h e ti m e of t h e fi n al O S a n al y si s s h o ul d b e o bt ai n e d b y t h e sit e 
p er s o n n el  b y  c h e c ki n g  t h e  p ati e nt’ s  n ot e s,  h o s pit al  r e c or d s,  c o nt a cti n g  t h e  p ati e nt’ s  g e n er al 
pr a ctiti o n er a n d/ or l o c al tr e ati n g o n c ol o gi st, a n d c h e c ki n g p u bli cl y a v ail a bl e d e at h r e gi stri e s. I n 
t h e e v e nt t h at t h e p ati e nt h a s a cti v el y wit h dr a w n c o n s e nt t o t h e pr o c e s si n g of t h eir p er s o n al d at a, 
t h e vit al st at u s of t h e p ati e nt c a n b e o bt ai n e d b y sit e p er s o n n el fr o m p u bli cl y a v ail a bl e r e s o ur c e s 
w h er e it i s p o s si bl e t o d o s o u n d er a p pli c a bl e l o c al l a w s. 
3. 5  D efi niti o n of E n d of St u d y 
T h e e n d of t h e st u d y will b e t h e l a st vi sit of t h e l a st p ati e nt u n d er g oi n g t h e st u d y. All p ati e nt s will 
h a v e  c o m pl et e d  f oll o w- u p  f or  O S  b y  t h e  fi n al D C O . F oll o wi n g  t h e  pri m ar y  a n al y si s,  a d diti o n al 
s ur vi v al f oll o w- u p m a y c o nti n u e f or u p t o 3 a d diti o n al y e ar s. 
A n i n di vi d u al p ati e nt m a y e n d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y f or r e a s o n s of d e at h, l o st t o f oll o w-u p, or 
wit h dr a w al of c o n s e nt or t h e st u d y e n d i s r e a c h e d ( a s d e s cri b e d a b o v e) or t h e st u d y i s t er mi n at e d 
e arl y b y t h e S p o n s or.   
3. 6  E arl y St u d y T er mi n ati o n 
T h e st u d y c a n b e t er mi n at e d at a n y ti m e f or a n y r e a s o n b y t h e S p o n s or , i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, n e w s ci e ntifi c e vi d e n c e r e s ulti n g i n a n u nf a v or a bl e ri s k: b e n efit r ati o a n d u p o n r e q u e st of a n y 
r e g ul at or y  b o d y.  S h o ul d  t hi s  b e  n e c e s s ar y,  a n y  o n g oi n g  p ati e nt  s h o ul d  b e  s e e n  a s  s o o n  a s 
p o s si bl e f or t h e E O T vi sit a n d t h e a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d a s d e s cri b e d i n T a bl e 7- 1  
f or t h e E O T vi sit.  T h e i n v e sti g at or m a y b e i nf or m e d of a d diti o n al pr o c e d ur e s t o b e f oll o w e d i n 
or d er t o e n s ur e t h at a d e q u at e c o n si d er ati o n i s gi v e n t o t h e pr ot e cti o n of t h e p ati e nt’ s i nt er e st s. 
U n d er g ui d a n c e of t h e S p o n s or, t h e i n v e sti g at or will b e r e s p o n si bl e f or i nf or mi n g t h e I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d (I R B) a n d I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e (I E C) of t h e t er mi n ati o n of t h e tri al. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
5 9  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
3. 7 
P o st - st u d y A c c e s s t o T h er a p y 
At  t h e  e n d  of  t h e  st u d y  a s  d efi n e d  i n S e cti o n  3. 5  a n d S e cti o n 3. 6 ,  p ati e nt s  w h o  c o nti n u e  t o 
d e m o n str at e  cli ni c al  b e n efit  wit h  t e b e nt af u s p  m a y  b e  eli gi bl e  t o  c o nti n u e  t o  r e c ei v e  st u d y 
tr e at m e nt u p t o a m a xi m u m of 2 y e ar s fr o m t h eir fir st d o s e vi a o n e of t h e f oll o wi n g m e c h a ni s m s: 
( 1) a r oll o v er st u d y (if a v ail a bl e a n d t h e p ati e n t i s eli gi bl e); ( 2) c o m m er ci al s u p pl y (if a p pr o v e d a n d 
a v ail a bl e i n t h e gi v e n c o u ntr y); or ( 3 ) a n ot h er m e c h a ni s m at t h e di s cr eti o n of t h e S p o n s or. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
6 0  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
4 S T U D Y O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S  
T a bl e 4- 1 O bj e cti v e s a n d R el at e d E n d p oi nt s 
O bj e cti v e 
E n d p oi nt  
Pri m ar y 
T h e d u al pri m ar y o bj e cti v e s ar e:    
1)   T o c o m p ar e t h e O S  i n all p ati e nt s 
r a n d o mi z e d t o t h e t e b e nt af u s p 
m o n ot h er a p y v er s u s all p ati e nt s 
r a n d o mi z e d t o t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e 
m o n ot h er a p y 
2)   T o c o m p ar e t h e O S i n all p ati e nt s 
r a n d o mi z e d t o t h e t e b e nt af u s p 
m o n ot h er a p y w h o d e v el o p a r a s h wit hi n 
t h e fir st w e e k of tr e at m e nt v er s u s all 
p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e I n v e sti g at or’ s 
C h oi c e m o n ot h er a p y  
B ot h o bj e cti v e s r el at e t o H L A- A* 0 2 0 1 p o siti v e 
p ati e nt s wit h a d v a n c e d U M  wit h n o pri or 
tr e at m e nt i n t h e m et a st ati c s etti n g. 
O S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n u ntil 
d e at h b y  a n y c a u s e 
 
 
S e c o n d ar y  
T o c h ar a ct eri z e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of 
si n gl e - a g e nt t e b e nt af u s p i n t h e i ntr a- p ati e nt d o s e 
e s c al ati o n r e gi m e n r el ati v e t o I n v e sti g at or’ s 
C h oi c e 
S af et y a n d t ol er a bilit y: I n ci d e n c e a n d s e v erit y of 
A E s a n d S A E s; c h a n g e s i n s af et y l a b or at or y 
p ar a m et er s, vit al si g n s, a n d el e ctr o c ar di o gr a m 
( Q T c F); d o s e i nt err u pti o n s, r e d u cti o n s, 
di s c o nti n u ati o n s, a n d d o s e i nt e n sit y of all 
a d mi ni st er e d a g e nt s  
T o c h ar a ct eri z e t h e P K pr ofil e of si n gl e- a g e nt 
t e b e nt af u s p i n t h e i ntr a- p ati e nt d o s e e s c al ati o n 
r e gi m e n  
S er u m P K p ar a m et er s ( e g, C m a x , C mi n , C tr o u g h) 
T o a s s e s s t h e a nti-t u m or effi c a c y of t e b e nt af u s p 
v er s u s I n v e sti g at or’ s C h oi c e wit h t h e p ar a m et er s 
of P F S, B O R, D O R, ti m e t o r e s p o n s e, a n d D C R 
u si n g R E CI S T v 1. 1  
•  
P F S  
•   
B O R 
•   
D O R 
•   
Ti m e t o r e s p o n s e  
D C R ( d efi n e d a s C R or P R, or S D ≥ 2 4 w e e k s) 
T o e v al u at e t h e tr e at m e nt a n d di s e a s e i m p a ct t o 
H R Q o L i n p ati e nt s tr e at e d wit h t e b e nt af u s p v er s u s 
p ati e nt s tr e at e d wit h I n v e sti g at or’ s C h oi c e. H R Q o L 
will b e a s s e s s e d b y t h e E Q- 5 D, 5 L a n d t h e E O R T C 
Q L Q- C 3 0  
E Q - 5 D, 5 L a n d E O R T C Q L Q- C 3 0 c h a n g e fr o m 
B a s eli n e o v er ti m e a n d b et w e e n tr e at m e nt 
str at e gi e s 
T o e v al u at e t h e i n ci d e n c e of a nti-t e b e nt af u s p 
a nti b o d y f or m ati o n f oll o wi n g m ulti pl e i nf u si o n s of 
t e b e nt af u s p i n t h e i ntr a- p ati e nt d o s e e s c al ati o n 
r e gi m e n 
A s s e s s m e nt s of a nti-t e b e nt af u s p a nti b o d y 
f or m ati o n 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
6 1  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 4- 1 O bj e cti v e s a n d R el at e d E n d p oi nt s 
O bj e cti v e 
E n d p oi nt  
E x pl or at or y 
T o a s s e s s p ot e nti al pr e di ct or s of effi c a c y of 
t e b e nt af u s p  
C orr el ati o n of t h e e x pr e s si o n of T c ell i nfiltr ati o n, 
e x pr e s si o n of g p 1 0 0, H L A- D R, P D- L 1, t u m or al 
l y m p h o c yt e a cti v ati o n st at u s, a n d m y el oi d- d eri v e d 
s u p pr e s s or c ell i nfiltr ati o n  a n d ot h er i m m u n e 
m ar k er s e v al u at e d i n t u m or bi o p si e s wit h a nti-
t u m or a cti vit y 
T o a s s e s s p ot e nti al p h ar m a c o d y n a mi c c h a n g e s i n 
p eri p h er al c yt o ki n e l e v el s o b s er v e d wit h 
t e b e nt af u s p a n d I n v e sti g at or’ s C h oi c e 
C h a n g e s i n s er u m c yt o ki n e, c h e m o ki n e s ( e g, 
C X C L 9, C X C L 1 0, H G F, I L- 1 R , a n d M C P- 1), or 
ot h er a n al yt e s i n r e s p o n s e t o tr e at m e nt 
T o a s s e s s p ot e nti al cli ni c al b e n efit aft er a n i niti al 
a s s e s s m e nt of pr o gr e s si v e di s e a s e b a s e d o n 
R E CI S T v 1. 1  
D ur ati o n of tr e at m e nt a n d r e s p o n s e f or p ati e nt s 
tr e at e d b e y o n d R E CI S T v 1. 1 P D  
T o a s s e s s ti m e t o P F S 2 f or t e b e nt af u s p a n d 
I n v e sti g at or’ s Ch oi c e  
P F S 2, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e d at e of 
r a n d o mi z ati o n t o t h e s u b s e q u e nt P D  f oll o wi n g t h e 
i niti al R E CI S T v 1. 1 P D , or d e at h 
T o a s s e s s h e alt h- a n d tr e at m e nt-r el at e d m e di c al 
r e s o ur c e utili z ati o n a s s o ci at e d wit h t h e a d v a n c e d 
U M di s e a s e p at h w a y 
H o s pit ali z ati o n s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n u s e, 
m e di c al pr o c e d ur e s, a n d ot h er m e a s ur e s of 
h e alt h c ar e utili z ati o n  
A E = a d v er s e e v e nt; B O R = b e st o v er all r e s p o n s e ; Cm a x  = m a xi m u m o b s er v e d c o n c e ntr ati o n;  Cmi n = mi ni m u m 
o b s er v e d  c o n c e ntr ati o n;  C R  =  c o m pl et e  r e s p o n s e;  Ctr o u g h  =  dr u g  c o n c e ntr ati o n  at  X  d a y s  aft er  d o si n g; 
C X C L # = C- X- C m otif c h e m o ki n e li g a n d #; D C R = di s e a s e c o ntr ol r at e; D O R = d ur ati o n of r e s p o n s e; E O R T C 
= E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er; E Q - 5 D, 5 L = E ur o Q o L- 5 Di m e n si o n s – 5-
l e v el s of di s e a s e s e v erit y s c al e; g p 1 0 0 = gl y c o pr ot ei n 1 0 0; H G F = h e p at o c yt e gr o wt h f a ct or;  H L A- A* 0 2 0 1 = 
h u m a n l e u k o c yt e a nti g e n- A* 0 2 0 1; H L A- D R = h u m a n l e u k o c yt e a nti g e n- D R  i s ot y p e; H R Q o L = h e alt h-r el at e d 
q u alit y of lif e; I L-1 R  = i nt erl e u ki n 1 r e c e pt or al p h a; M C P- 1 = m o n o c yt e c h e m o attr a ct a nt pr ot ei n- 1 ; O S = 
o v er all s ur vi v al; P D - L 1 = pr o gr a m m e d d e at h-li g a n d 1; P F S = pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al; P F S 2 = s e c o n d di s e a s e 
pr o gr e s si o n; P K = p h ar m a c o ki n eti c; P R = p arti al r e s p o n s e; Q L Q - C 3 0 = Q u alit y of lif e Q u e sti o n n air e- C or e 3 0; 
Q T c F  = Q T  i nt er v al  c orr e ct e d  b y  Fri d eri ci a’ s  f or m ul a ; R E CI S T  =  R e s p o n s e  E v al u ati o n  Crit eri a  I n  S oli d 
T u m or s; S A E = s eri o u s a d v er s e e v e nt; S D = st a bl e di s e a s e; U M = u v e al m el a n o m a. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
6 2  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
5 P O P U L A TI O N S E L E C TI O N C RI T E RI A  
5. 1  P ati e nt P o p ul ati o n 
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n p ati e nt s wit h m et a st ati c U M wit h n o pri or s y st e mi c t h er a p y a n d n o 
l o c al  ( e g,  li v er- dir e ct e d)  t h er a p y  i n  t h e  m et a st ati c  a n d  a d v a n c e d  s etti n g s  (fir st-li n e  m et a st ati c 
p ati e nt s).  Pri or a dj u v a nt or n e o a dj u v a nt t h er a p y i s p er mitt e d if a d mi ni st er e d i n t h e c ur ati v e s etti n g 
i n p ati e nt s wit h l o c ali z e d di s e a s e.  Gi v e n t h e m e c h a ni s m of a cti o n of  t e b e nt af u s p,  t h e  st u d y  i s 
li mit e d t o p ati e nt s wit h t h e H L A- A* 0 2 0 1 p o siti v e s u bt y p e.   
T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st e n s ur e t h at o nl y p ati e nt s w h o m e et all t h e f oll o wi n g i n cl u si o n 
a n d n o n e of t h e e x cl u si o n crit eri a ar e off er e d tr e at m e nt i n t h e st u d y.   
5. 2  I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s eli gi bl e f or i n cl u si o n i n t hi s st u d y m u st m e et all of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
1.   M al e or f e m al e p ati e nt s a g e ≥ 1 8 y e ar s of a g e at t h e ti m e of i nf or m e d c o n s e nt 
2.   A bilit y t o pr o vi d e a n d u n d er st a n d writt e n i nf or m e d c o n s e nt pri or t o a n y st u d y pr o c e d ur e s  
3.   Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d m et a st ati c U M 
4.   M u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a r el at e d t o pri or tr e at m e nt: 
•   
N o  pri or  s y st e mi c  t h er a p y  i n  t h e  m et a st ati c  or  a d v a n c e d  s etti n g  i n cl u di n g 
c h e m ot h er a p y, i m m u n ot h er a p y, or t ar g et e d t h er a p y 
•   
N o  pri or  r e gi o n al,  li v er- dir e ct e d  t h er a p y  i n cl u di n g  c h e m ot h er a p y,  r a di ot h er a p y,  or 
e m b oli z ati o n 
•   
Pri or s ur gi c al r e s e cti o n of oli g o m et a st ati c di s e a s e i s all o w e d 
•   
Pri or n e o a dj u v a nt or a dj u v a nt t h er a p y i s all o w e d pr o vi d e d a d mi ni st er e d i n t h e c ur ati v e 
s etti n g  i n  p ati e nt s  wit h  l o c ali z e d  di s e a s e.  P ati e nt s  m a y  n ot  b e  r e-tr e at e d  wit h  a n 
I n v e sti g at or’ s  C h oi c e  t h er a p y  t h at  w a s  a d mi ni st er e d  a s  a dj u v a nt  or  n e o- a dj u v a nt 
tr e at m e nt.  Ad dit i o n all y,  p ati e nt s  w h o  h a v e  r e c ei v e d  ni v ol u m a b  a s  pri or 
a dj u v a nt/ n e o a dj u v a nt tr e at m e nt s h o ul d n ot r e c ei v e p e m br oli z u m a b a s I n v e sti g at or’ s 
C h oi c e t h er a p y. 
5.  H L A -A* 0 2 0 1 p o siti v e b y c e ntr al a s s a y 
6.   Lif e e x p e ct a n c y of > 3 m o nt h s a s e sti m at e d b y t h e i n v e sti g at or 
7.   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) P erf or m a n c e St at u s of 0 or 1 at S cr e e ni n g 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
6 3  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
8.   P ati e nt s h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e or  n o n - m e a s ur a bl e di s e a s e a c c or di n g t o R E CI S T v. 1. 1  
9.   All ot h er r el e v a nt m e di c al c o n diti o n s m u st b e w ell- m a n a g e d a n d st a bl e, i n t h e o pi ni o n of 
t h e i n v e sti g at or, f or at l e a st 2 8 d a y s pri or t o fir st a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g 
5. 3  E x cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s eli gi bl e f or t hi s st u d y m u st n ot m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
1.   P ati e nt wit h a n y o ut-of -r a n g e l a b or at or y v al u e s d efi n e d a s: 
•   
S er u m cr e ati ni n e > 1. 5 × U L N a n d/ or cr e ati ni n e cl e ar a n c e ( c al c ul at e d u si n g C o c k cr oft-
G a ult f or m ul a, or m e a s ur e d) < 5 0 m L/ mi n ut e 
•   T ot al  bilir u bi n  >  1. 5  ×  U L N,  e x c e pt  f or  p ati e nt s wit h  Gil b ert’ s  s y n dr o m e  w h o  ar e 
e x cl u d e d if t ot al bilir u bi n > 3. 0 × U L N or dir e ct bilir u bi n > 1. 5 × U L N 
•   
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e > 3 × U L N 
•   
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e > 3 × U L N 
•   
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt < 1. 0 × 1 09 / L 
•   
A b s ol ut e l y m p h o c yt e c o u nt < 0. 5  × 1 09 / L 
•   
Pl at el et c o u nt < 7 5 × 1 09 / L 
•   
H e m o gl o bi n < 8 g/ d L 
2.   Hi st or y  of  s e v er e  h y p er s e n siti vit y  r e a cti o n s  ( e g,  a n a p h yl a xi s)  t o  ot h er  bi ol o gi c  dr u g s  or 
m o n o cl o n al a nti b o di e s  
3.   Cli ni c all y  si g nifi c a nt  c ar di a c  di s e a s e  or  i m p air e d  c ar di a c  f u n cti o n,  i n cl u di n g  a n y  of  t h e 
f oll o wi n g: 
•   
Cli ni c all y si g nifi c a nt a n d/ or u n c o ntr oll e d h e art di s e a s e s u c h a s c o n g e sti v e h e art f ail ur e 
( N e w  Y or k  H e art  A s s o ci ati o n  gr a d e  ≥  2),  u n c o ntr oll e d  h y p ert e n si o n,  or  cli ni c all y 
si g nifi c a nt arr h yt h mi a c urr e ntl y r e q uiri n g m e di c al tr e at m e nt 
•   
Q T c F  >  4 7 0  m s e c  o n  s cr e e ni n g  el e ctr o c ar di o gr a m  ( E C G)  or  c o n g e nit al  l o n g  Q T 
s y n dr o m e . N O T E: If t h e i niti al a ut o m at e d Q T c F i nt er v al i s > 4 7 0 m s e c at s cr e e ni n g, 
f or t h e p ur p o s e of  d et er mi ni n g eli gi bilit y, t h e m e a n Q T c F, b a s e d o n at l e a st 3 E C G s 
o bt ai n e d  o v er  a  bri ef  ti m e  i nt er v al  (i e,  wit hi n  3 0  mi n ut e s),  s h o ul d  b e  m a n u all y 
d et er mi n e d b y a m e di c all y q u alifi e d p er s o n. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
6 4  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
•   
A c ut e m y o c ar di al i nf ar cti o n or u n st a bl e a n gi n a p e ct ori s < 6 m o nt h s pri or t o S cr e e ni n g 
4.   Pr e s e n c e of s y m pt o m ati c or u ntr e at e d c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) m et a st a s e s, or C N S 
m et a st a s e s t h at r e q uir e d o s e s of c orti c o st er oi d s wit hi n t h e pri or 3 w e e k s t o st u d y D a y  1.  
P ati e nt s  wit h  br ai n  m et a st a s e s  ar e  eli gi bl e  if  l e si o n s  h a v e  b e e n  tr e at e d  wit h  l o c ali z e d 
t h er a p y a n d t h er e i s n o e vi d e n c e of pr o gr e s si o n f or at l e a st 4 w e e k s b y M RI pri or t o t h e 
fir st d o s e of st u d y dr u g 
5.  A ct i v e  i nf e cti o n  r e q uiri n g  s y st e mi c  a nti bi oti c  t h er a p y.  P ati e nt s  r e q uiri n g  s y st e mi c 
a nti bi oti c s f or i nf e cti o n m u st h a v e c o m pl et e d t h er a p y at l e a st 1 w e e k pri or t o t h e fir st d o s e 
of st u d y dr u g 
6.   K n o w n hi st or y of h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s ( HI V) i nf e cti o n. T e sti n g f or HI V st at u s i s 
n ot n e c e s s ar y u nl e s s cli ni c all y i n di c at e d 
7.   A cti v e h e p atiti s B vir u s ( H B V) or h e p atiti s C vir u s ( H C V) i nf e cti o n p er i n stit uti o n al pr ot o c ol. 
T e sti n g f or H B V or H C V st at u s i s n ot n e c e s s ar y u nl e s s cli ni c all y i n di c at e d or t h e p ati e nt 
h a s a hi st or y of H B V or H C V i nf e cti o n 
8.   M ali g n a nt di s e a s e, ot h er t h a n t h at b ei n g tr e at e d i n t hi s st u d y. E x c e pti o n s t o t hi s e x cl u si o n 
i n cl u d e  t h e  f oll o wi n g:  m ali g n a n ci e s  t h at  w er e  tr e at e d  c ur ati v el y  a n d  h a v e  n ot  r e c urr e d 
wit hi n 2 y e ar s pri or t o st u d y tr e at m e nt; c o m pl et el y r e s e ct e d b a s al c ell a n d s q u a m o u s c ell 
s ki n  c a n c er s;  a n y  m ali g n a n c y  c o n si d er e d  t o  b e  i n d ol e nt  a n d  t h at  h a s  n e v er  r e q uir e d 
t h er a p y; a n d c o m pl et el y r e s e ct e d c ar ci n o m a i n sit u of a n y t y p e 
9.   A n y m e di c al c o n diti o n t h at w o ul d, i n t h e i n v e sti g at or’ s or S p o n s or’ s j u d g m e nt, pr e v e nt t h e 
p ati e nt’ s p arti ci p ati o n i n t h e cli ni c al st u d y d u e t o s af et y c o n c er n s, c o m pli a n c e wit h cli ni c al 
st u d y pr o c e d ur e s or i nt er pr et ati o n of st u d y r e s ult s 
1 0.  P ati e nt s r e c ei vi n g s y st e mi c st er oi d t h er a p y or a n y ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n 
at a n y d o s e l e v el, a s t h e s e m a y i nt erf er e wit h t h e m e c h a ni s m of a cti o n of st u d y tr e at m e nt. 
L o c al  st er oi d  t h er a pi e s  ( e g,  oti c,  o p ht h al mi c,  i ntr a- arti c ul ar  or  i n h al e d  m e di c ati o n s)  ar e 
a c c e pt a bl e 
1 1.  Hi st or y of a dr e n al i n s uffi ci e n c y  
1 2.  Hi st or y of i nt er stiti al l u n g di s e a s e 
1 3.  Hi st or y of p n e u m o niti s t h at r e q uir e d c orti c o st er oi d tr e at m e nt or c urr e nt p n e u m o niti s 
1 4.  Hi st or y of c oliti s or i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e 
1 5.  M aj or s ur g er y wit hi n 2 w e e k s of t h e fir st d o s e of st u d y dr u g ( mi ni m all y i n v a si v e pr o c e d ur e s 
s u c h  a s br o n c h o s c o p y, t u m or  bi o p s y,  i n s erti o n  of  a  c e ntr al  v e n o u s  a c c e s s  d e vi c e,  a n d 
i n s erti o n of a f e e di n g t u b e ar e n ot c o n si d er e d m aj or s ur g er y a n d ar e n ot e x cl u si o n ar y) 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
6 5  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
1 6.  R a di ot h er a p y wit hi n 2 w e e k s of t h e fir st d o s e of st u d y dr u g, wit h t h e e x c e pti o n of p alli ati v e 
r a di ot h er a p y t o a li mit e d fi el d, s u c h a s f or t h e tr e at m e nt of b o n e p ai n or a f o c all y p ai nf ul 
t u m or m a s s  
1 7.  U s e of h e m at o p oi eti c c ol o n y- sti m ul ati n g gr o wt h f a ct or s ( e g, G- C S F, G M- C S F, M-C S F) ≤ 
2 w e e k s pri or t o st art of st u d y dr u g. A n er yt hr oi d- sti m ul ati n g a g e nt i s all o w e d a s l o n g a s it 
w a s i niti at e d at l e a st 2 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt a n d t h e p ati e nt i s 
n ot r e d bl o o d c ell tr a n sf u si o n d e p e n d e nt 
1 8.  Pr e g n a nt, li k el y t o b e c o m e pr e g n a nt, or l a ct ati n g w o m e n ( w h er e pr e g n a n c y i s d efi n e d a s 
t h e st at e of a f e m al e aft er c o n c e pti o n a n d u ntil t h e t er mi n ati o n of g e st ati o n) 
1 9.  W o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  w h o  ar e  s e x u all y  a cti v e  wit h  a  n o n- st erili z e d  m al e 
p art n er, d efi n e d a s all w o m e n p h y si ol o gi c all y c a p a bl e of b e c o mi n g pr e g n a nt, u nl e s s t h e y 
ar e u si n g hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt ( d efi n e d i n S e cti o n 6. 7 ), 
a n d m u st a gr e e t o c o nti n u e u si n g s u c h pr e c a uti o n s f or 6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct; c e s s ati o n of birt h c o ntr ol aft er t hi s p oi nt s h o ul d b e di s c u s s e d wit h 
a  r e s p o n si bl e  p h y si ci a n.    Hi g hl y  eff e cti v e  m et h o d s  of  c o ntr a c e pti o n  ar e  d e s cri b e d  i n 
S e cti o n 6. 7.  
2 0.  M al e p ati e nt s m u st b e s ur gi c all y st eril e or u s e d o u bl e b arri er c o ntr a c e pti o n m et h o d s fr o m 
e nr oll m e nt t hr o u g h tr e at m e nt a n d f or 6 m o nt h s f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of t h e l a st d o s e of 
st u d y dr u g 
2 1.  P ati e nt s w h o ar e i n a n i n stit uti o n d u e t o offi ci al or j u di ci al or d er. 
2 2.  P ati e nt s  w h o  ar e  r el at e d  t o t h e i n v e sti g at or  or  a n y  s u bi n v e sti g at or,  r e s e ar c h  a s si st a nt, 
p h ar m a ci st, st u d y c o or di n at or, or ot h er st aff t h er e of, dir e ctl y i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t h e 
st u d y. 
2 3.  C o ntr ai n di c ati o n  f or  tr e at m e nt  wit h  I n v e sti g at or’ s  C h oi c e  alt er n ati v e s  ( d a c ar b a zi n e, 
i pili m u m a b  a n d  p e m br oli z u m a b)  a s  p er  a p pli c a bl e  l a b elli n g.    P ati e nt  m a y  h a v e  a 
c o ntr ai n di c ati o n t o 1 or 2 of t h e c h oi c e s if h e/ s h e i s a c a n di d at e f or d o si n g wit h at l e a st 1 
I n v e sti g at or’ s C h oi c e a n d m e et s all ot h er st u d y eli gi bilit y crit eri a. 
 
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
6 6  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
6 S T U D Y T R E A T M E N T S A N D A D MI NI S T R A TI O N  
6. 1  Tr e at m e nt S c h e d ul e s 
F or t hi s st u d y, t h e i n v e sti g ati o n al st u d y dr u g r ef er s t o t e b e nt af u s p . I n v e sti g ati o n al st u d y dr u g will 
b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or, I m m u n o c or e. I n v e sti g at or’ s C h oi c e st u d y dr u g m a y b e o bt ai n e d b y 
t h e i n v e sti g ati o n al sit e s i n c ert ai n c o u ntri e s a s l o c al c o m m er ci al pr o d u ct, w hi c h m a y b e a v ail a bl e 
a s a diff er e nt p ot e n c y/ p a c k a g e si z e t h a n li st e d i n T a bl e 6- 1 , if l o c al r e g ul ati o n s all o w t hi s. L o c all y 
s o ur c e d m ar k et e d pr o d u ct utili z e d f or t hi s st u d y s h o ul d b e st or e d i n a c c or d a n c e wit h t h e p a c k a g e 
i n s ert, s u m m ar y of pr o d u ct c h ar a ct eri sti c s ( S P C), or e q ui v al e nt d o c u m e nt. 
All d o s a g e s pr e s cri b e d a n d di s p e n s e d t o p ati e nt s a n d all d o s e c h a n g e s d uri n g t h e st u d y m u st b e 
r e c or d e d o n t h e d o s a g e a d mi ni str ati o n r e c or d i n t h e e C R F. 
 
T a bl e 6- 1 D o s e a n d Tr e at m e nt S c h e d ul e 
St u d y  
Tr e at m e nt s  
P h ar m a c e uti c al 
F or m a n d R o ut e 
of A d mi ni str ati o n  
P ot e n c y a n d 
P a c k a gi n g  
D o s e  
Fr e q u e n c y 
a n d/ or 
R e gi m e n  
T e b e nt af u s p 
C o n c e ntr at e f or 
s ol uti o n f or i nf u si o n 
( si n gl e u s e vi al s) 
0. 5 m g/ m L or 
0. 2  m g/ m L  
2 0 m c g C 1 D 1;  
3 0 m c g C 1 D 8;  
6 8 m c g C 1 D 1 5 a n d 
s u b s e q u e nt d o s e s 
E v er y w e e k: 
D a y s 1, 8, a n d 
1 5 of 2 1- d a y 
c y cl e  
D a c ar b a zi n e a  
P o w d er f or 
i ntr a v e n o u s 
i nf u si o n 
2 0 0 m g/ vi al 
1 0 0 0 m g/ vi al 
1 0 0 0 m g/ m 2  
a d mi ni st er e d 
i ntr a v e n o u s 
E v er y 3 
w e e k s: 
D a y 1 of e v er y 
2 1 -d a y c y cl e  
I pili m u m a b 
( Y E R V O Y)a  
Li q ui d f or 
i ntr a v e n o u s 
i nf u si o n 
5 m g/ m L s ol uti o n 
s u p pli e d i n: 
5 0 m g/ 1 0 m L vi al 
2 0 0 m g/ 4 0 m L vi al 
3 m g/ k g a d mi ni st er e d 
i ntr a v e n o u s 
E v er y 3 w e e k s 
f or a t ot al of 4 
d o s e s: 
D a y 1 of e v er y 
2 1 -d a y c y cl e  
P e m br oli z u m a b 
( K E Y T R U D A)a  
L y o p hili z e d p o w d er  
L y o p hili z e d p o w d er: 
5 0 m g/ vi al  
Li q ui d c o n c e ntr at e: 
1 0 0 m g/ 4 m L vi al 
2 m g/ k g u p t o a 
m a xi m u m of 2 0 0 m g  
a d mi ni st er e d 
i ntr a v e n o u sl y  
Or  
2 0 0 m g f i x e d d o s e 
a d mi ni st er e d 
i ntr a v e n o u sl y w h er e 
a p pr o v e d l o c al l yb 
E v er y 3 
w e e k s: 
D a y 1 of e v er y 
2 1 -d a y c y cl e  
a.   
M a y b e o bt ai n e d b y t h e i n v e sti g ati o n al sit e s i n c ert ai n c o u ntri e s a s l o c al c o m m er ci al pr o d u ct, w hi c h m a y 
b e a v ail a bl e a s a diff er e nt p ot e n c y/ p a c k a g e si z e t h a n li st e d a b o v e, if l o c al r e g ul ati o n s all o w t hi s.  
b.   P ati e nt s e nr oll e d a n d r e c ei vi n g p e m br oli z u m a b o n I n v e sti g at or’ s C h oi c e ar m m a y s wit c h fr o m w ei g ht-
b a s e d t o fl at d o si n g w h er e l o c all y a p pr o v e d. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
6 7  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
F or  all  st u d y  m e di c ati o n  a d mi ni str ati o n  a n d  pr ot o c ol- s p e cifi e d  i n p ati e nt  h o s pit ali z ati o n s,  a 
p h y si ci a n m u st b e pr e s e nt at t h e sit e or i m m e di at el y a v ail a bl e t o r e s p o n d t o e m er g e n ci e s d uri n g 
all  a d mi ni str ati o n s  of  all  st u d y  m e di c ati o n s.  Criti c al  c ar e  a n d  r e s u s cit ati o n  f a ciliti e s  s h o ul d  b e 
i m m e di at el y a v ail a bl e.  
6. 2  T e b e nt af u s p  Pr e p ar ati o n a n d A d mi ni str ati o n 
T e b e nt af u s p  i s  a v ail a bl e  i n  2  f or m ul ati o n s  w hi c h  h a v e  diff er e nt  c o n c e ntr ati o n s  a s  f oll o w s: 0. 5 
m g/ m L  a n d  0. 2  m g/ m L.  F oll o wi n g  dil uti o n,  t h e  t ar g et  d o s e  of  t e b e nt af u s p  d eli v er e d  i s 
a p pr o xi m at el y t h e s a m e r e g ar dl e s s of w hi c h f or m ul ati o n i s u s e d.  
E a c h vi al i s d e si g n e d f or a si n gl e u s e o nl y a n d i s n ot t o b e u s e d t o tr e at m or e t h a n 1 p ati e nt f or 
m or e t h a n 1 d o s e. 
6. 2. 1  T e b e nt af u s p 0. 5 m g/ m L D r u g Pr o d u ct  
T e b e nt af u s p 0. 5 m g/ m L dr u g pr o d u ct will b e pr o vi d e d a s a st eril e, fr o z e n s ol uti o n i n gl a s s vi al s.    
6. 2. 2  T e b e nt af u s p 0. 2 m g/ m L D r u g Pr o d u ct  
T e b e nt af u s p 0. 2 m g/ m L dr u g pr o d u ct will b e pr o vi d e d a s a st eril e, r efri g er at e d s ol uti o n i n gl a s s 
vi al s.  
P ati e nt s will  b e gi n tr e at m e nt o n eit h er t h e 0. 5 m g/ m L or 0. 2 m g/ m L f or m ul ati o n.  Aft er r e c ei vi n g 
at l e a st 2 m o nt h s of t e b e nt af u s p t h er a p y, p ati e nt s at a gi v e n sit e m a y b e all o w e d t o s wit c h t o t h e 
alt er n ati v e f or m ul ati o n if it i s a v ail a bl e at t h e st u d y sit e. W h e n e v er s u c h a c h a n g e i s i m pl e m e nt e d 
at a sit e, all p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y a n d r e c ei vi n g t e b e nt af u s p at a gi v e n sit e s h o ul d 
s wit c h o v er t o t h e s a m e f or m ul ati o n (i e, mi ni mi z e t h e sit u ati o n w h er e m ulti pl e p ati e nt s i n t hi s st u d y 
at a gi v e n sit e ar e r e c ei vi n g 2 diff er e nt f or m ul ati o n s of t e b e nt af u s p).   
Di s p e n si n g, D o s e Pr e p ar ati o n, a n d A d mi ni str ati o n ( b ot h f or m ul ati o n s) 
F ull dr u g a c c o u nt a bilit y f or t e b e nt af u s p i s r e q uir e d i n a c c or d a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil 
f or H ar m o ni s ati o n (I C H) G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s. A d diti o n al d et ail s i n cl u di n g r e c ei pt of 
st u d y pr o d u ct s, st or a g e, a n d m a n a g e m e nt of t e m p er at ur e e x c ur si o n s ar e pr o vi d e d i n t h e S t u d y 
P h ar m a c y M a n u al.  
B ot h f or m ul ati o n s will b e s u p pli e d a s c o n c e ntr at e f or s ol uti o n f or i nf u si o n a n d r e q uir e dil uti o n pri or 
t o a d mi ni str ati o n. H o w e v er, t h e d o s e pr e p ar ati o n m et h o d i s diff er e nt f or e a c h f or m ul ati o n a n d s o 
c a uti o n  M U S T  b e e x er ci s e d  w h e n  di s p e n si n g  a n d  pr e p ari n g  d o s e s.  T h e  t ar g et  d ur ati o n  of 
a d mi ni str ati o n  of  t e b e nt af u s p will  b e  1 5 – 2 0   mi n ut e s.    D et ail e d  d o s e  pr e p ar ati o n a n d 
a d mi ni str ati o n  i n str u cti o n s  ar e  pr o vi d e d  i n  t h e  St u d y  P h ar m a c y  M a n u al  a n d/ or  o n  t h e  r el e v a nt 
P h ar m a c y H a n dli n g I n str u cti o n s.  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
6 8  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
6. 3  T e b e nt af u s p  I ntr a- p ati e nt E s c al ati o n R e gi m e n 
P ati e nt s r a n d o mi z e d t o Ar m 1 will r e c ei v e tr e at m e nt wit h si n gl e - a g e nt t e b e nt af u s p o n C 1 D 1 a n d 
C 1 D 8 at 2 0 m c g  a n d 3 0 m c g p er w e e k, r e s p e cti v el y.  T h e m aj orit y of m o d er at e-t o- s e v er e t o xi cit y 
a s s o ci at e d  wit h  t e b e nt af u s p  i n  t h e  FI H  st u d y  w a s  o b s er v e d  at  t h e s e  2  d o s e  ti m e  p oi nt s  a n d 
i n cl u d e d  h y p ot e n si o n,  r a s h,  pr urit u s,  f e v er,  a n d  c hill s  ( pl e a s e  r ef er  t o S e cti o n  1. 4  f or  a  f ull 
di s c u s si o n of t h e s af et y d at a wit h t e b e nt af u s p).  Aft er t hi s i niti al d o si n g p eri o d, b e gi n ni n g at C 1 D 1 5 
a n d b e y o n d, p ati e nt s will r e c ei v e t h e e s c al at e d d o s e of 6 8 m c g i d e ntifi e d i n st u d y I M C g p 1 0 0- 1 0 2. 
T hi s  e s c al at e d  d o s e  a d mi ni st er e d  at  C 1 D 1 5  will  b e  t h e  d o s e  u s e d  f or  t h e  r e m ai n d er  of  t h e 
tr e at m e nt  p eri o d  u nl e s s  d o s e  r e d u cti o n  i s  i m pl e m e nt e d  f or  t o xi cit y.  B e gi n ni n g  wit h  C 1 D 8, 
t e b e nt af u s p will b e a d mi ni st er e d o n t h e s c h e d ul e d d a y ( ± 2 d a y s), a n d c o n s e c uti v e i nf u si o n s of 
t e b e nt af u s p m u st b e a d mi ni st er e d at l e a st 5 d a y s a p art. 
I n  t hi s  i ntr a- p ati e nt  e s c al ati o n  r e gi m e n,  all  p ati e nt s  will  r e q uir e  o v er ni g ht  h o s pit ali z ati o n  a n d  a 
mi ni m u m  of  pr e- d o s e  a n d  Q 4- h o ur  vit al  si g n s  m o nit ori n g  aft er  t h e  fir st  a d mi ni str ati o n  of 
t e b e nt af u s p  ( C 1 D 1),  aft er  t h e  s e c o n d  a d mi ni str ati o n  ( C 1 D 8),  a n d  aft er  t h e  e s c al at e d  d o s e  of 
t e b e nt af u s p  o n  C 1 D 1 5  i s  a d mi ni st er e d.  F or  t h e  fir st  3  a d mi ni str ati o n s  of  t e b e nt af u s p,  p ati e nt s 
s h o ul d b e m o nit or e d f or at l e a st 1 6 h o ur s aft er d o si n g. “I n p ati e nt h o s pit ali z ati o n” r ef er s t o a f a cilit y 
wit h  f ull y  f u n cti o n al  r e s u s cit ati o n  f a ciliti e s,  2 4- h o ur  m o nit ori n g,  a n d  p h y si ci a n  a v ail a bilit y.  S e e 
S e cti o n 7. 3. 3. 2  f or a d diti o n al d et ail s o n vit al si g n s m o nit ori n g. 
I n p ati e nt  m o nit ori n g  at  C 2 D 1  will  b e  d et er mi n e d  b y  t h e  t o xi cit y  o b s er v e d  i n  t h e  C 1 D 1 – C 1 D 1 5 
d o s e s a s f oll o w s:  
1.   If  t h e  e s c al at e d  d o s e  at  C 1 D 1 5,  a d mi ni st er e d  a s  a n  i n p ati e nt,  d o e s  n ot  r ai s e  s af et y 
c o n c er n s ( a n d t h e p ati e nt d o e s n ot e x p eri e n c e a n a d v er s e r e a cti o n i n v ol vi n g h y p ot e n si o n 
of  gr a d e  ≥  2),  t h e  s u b s e q u e nt  d o s e  at  C 2 D 1  a n d  all  s u b s e q u e nt  d o s e s  c a n  b e 
a d mi ni st er e d o n a n o ut p ati e nt b a si s.    
2.   If t h e p ati e nt e x p eri e n c e s h y p ot e n si o n r e q uiri n g a n y m e di c al i nt er v e nti o n ( N ati o n al C a n c er 
I n stit ut e  C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or  A d v er s e  E v e nt s  [N CI  C T C A E ]  gr a d e  ≥  2)  at 
C 1 D 1 5, t h e n t h e C 2 D 1 d o s e s h o ul d b e a d mi ni st er e d wit h i n p ati e nt m o nit ori n g, si mil ar t o 
C 1 D 1 – C 1 D 1 5.    If  t h e  p ati e nt  d o e s  n ot  e x p eri e n c e  h y p ot e n si o n  r e q uiri n g  m e di c al 
i nt er v e nti o n at t h e C 2 D 1 d o s e a d mi ni st er e d a s a n i n p ati e nt, t h e n all s u b s e q u e nt d o s e s 
c a n b e a d mi ni st er e d o n a n o ut p ati e nt b a si s. 
3.   H o s pit ali z ati o n at ot h er d a y s ( e g, C y cl e 2 a n d b e y o n d) i s d et er mi n e d at t h e di s cr eti o n of 
t h e pri n ci p al i n v e sti g at or b a s e d o n t h e p ati e nt’ s hi st or y a n d t ol er a n c e f or t h e i niti al d o s e s 
of  t h e  st u d y  m e di c ati o n  wit h  t h e  e x c e pti o n  of  p ati e nt s  e x p eri e n ci n g  a  tr e at m e nt  d el a y 
( pl e a s e r ef er t o b ull et 4 b el o w).  
4.   P ati e nt s e x p eri e n ci n g a br e a k or d el a y i n tr e at m e nt f or a n y r e a s o n of m or e t h a n 2 w e e k s 
A N D wit h a hi st or y of a gr a d e 3 or 4 e v e nt of h y p ot e n si o n wit h t e b e nt af u s p d o si n g d uri n g 
t h e fir st w e e k s of tr e at m e nt will b e m o nit or e d a s a n i n p ati e nt f or t h e d o s e s u b s e q u e nt t o 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
6 9  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
t h e  br e a k  i n  d o si n g,  r e g ar dl e s s  of  t h e  ti mi n g  of  t h e  br e a k  i n  d o si n g,  wit h vit al  si g n s 
m o nit or e d at a mi ni m u m of e v er y 4 h o ur s a n d m o nit ori n g f or at l e a st 1 6 h o ur s aft er d o si n g. 
A nti h y p ert e n si v e  dr u g s  ar e  all o w e d  a s  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s;  h o w e v er,  b e c a u s e  tr a n si e nt 
h y p ot e n si o n  h a s  o c c urr e d  d uri n g  i nf u si o n s  of  m o n o cl o n al  a nti b o di e s  a n d  I m m T A C s, t h e 
i n v e sti g at or s s h o ul d c o n si d er r e d u ci n g or n ot a d mi ni st eri n g a nti h y p ert e n si v e s f or 2 4 h o ur s b ef or e 
a n d  aft er t h e t e b e nt af u s p a d mi ni str ati o n d uri n g at l e a st t h e fir st 3 w e e k s of tr e at m e nt. A p pr o pri at e 
m a n a g e m e nt of p ati e nt s, e s p e ci all y t h o s e wit h m or e s e v er e h y p ert e n si o n, r e c ei vi n g m e di c ati o n s 
t h at m a y c a u s e r e b o u n d h y p ert e n si o n w h e n a br u ptl y di s c o nti n u e d or t h o s e w h o ar e o n m ulti pl e 
bl o o d pr e s s ur e m e di c ati o n s s h o ul d  b e di s c u s s e d wit h a c ar di ol o g y c o n s ult a nt a n d t h e S p o n s or’ s 
M e di c al M o nit or.  
I n  a d diti o n,  d u e  t o  t h e  ri s k  of  h y p ot e n si o n,  I V  fl ui d s  m a y  b e  a d mi ni st er e d  pri or  t o  t e b e nt af u s p 
a d mi ni str ati o n a n d, if gi v e n, I V fl ui d s will b e r e c or d e d a s a c o n c o mit a nt m e di c ati o n i n t h e e C R F. 
T h e a d mi ni str ati o n of I V fl ui d s s h o ul d b e g ui d e d b y cli ni c al e v al u ati o n a n d t h e v ol u m e st at u s of 
t h e p ati e nt. Pr urit u s i s a c o m m o n A E  wit h t e b e nt af u s p, s o pr e m e di c ati o n wit h a n a nti hi st a mi n e 
m a y  b e  c o n si d er e d.  S e e T a bl e  6- 3  f or  f urt h er  r e c o m m e n d ati o n s  r e g ar di n g  tr e at m e nt  of  s ki n 
t o xi cit y.  If  a  p ati e nt  e x p eri e n c e s  a n  i nf u si o n  r e a cti o n,  h e/ s h e  m a y  r e c ei v e  pr e m e di c ati o n  o n 
s u b s e q u e nt d o si n g d a y s aft er c o n s ult ati o n wit h t h e S p o n s or ’ s M e di c al M o nit or.  Pr e- m e di c ati o n s 
s h o ul d  i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot  li mit e d  t o,  p ar a c et a m ol/ a c et a mi n o p h e n  a n d  a n  a nti hi st a mi n e.  
C orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n s h o ul d b e a v oi d e d; c orti c o st er oi d s s h o ul d o nl y b e c o n si d er e d if t h e 
p ar a c et a m ol/ a c et a mi n o p h e n  a n d  a nti hi st a mi n e  c o m bi n ati o n  i s  n ot  eff e cti v e  a n d  o nl y  af t er 
c o n s ult ati o n wit h t h e S p o n s or ’ s M e di c al M o nit or.   
A c ut e all er gi c r e a cti o n s s h o ul d b e tr e at e d a s n e e d e d u si n g i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  I n t h e e v e nt 
of  a n a p h yl a cti c/ a n a p h yl a ct oi d  r e a cti o n s,  a n y  t h er a p y  n e c e s s ar y  t o  r e st or e  n or m al 
c ar di o p ul m o n ar y st at u s s h o ul d b e i m pl e m e nt e d i m m e di at el y.  S u c h a c ut e all er gi c r e a cti o n s will 
b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n a n e x p e dit e d m a n n er.  T h e s e s h o ul d b e d e si g n at e d a s r e p ort a bl e 
a s a n S A E , r e g ar dl e s s of h o s pit ali z ati o n, a s m e di c all y i m p ort a nt e v e nt s.  Pl e a s e r ef er t o t h e S A E 
r e p orti n g  s e cti o n  (S e cti o n  8. 4 )  f or  d et ail s.    T h e  i n di vi d u al  s y m pt o m s  of t h e i nf u si o n-r el at e d 
r e a cti o n s h o ul d b e c a pt ur e d i n or d er t o b e st c h ar a ct eri z e t h e st u d y dr u g i nf u si o n r e a cti o n s, u nl e s s 
t h e  i n v e sti g at or  c o n si d er s  a n ot h er  c at e g or y,  s u c h  a s  “ all er gi c  r e a cti o n” or   “ a n a p h yl a xi s,”  m or e 
a p pr o pri at e i n a s p e cifi c sit u ati o n.    
6. 4  D a c ar b a zi n e Pr e p ar ati o n a n d A d mi ni str ati o n 
D a c ar b a zi n e s h o ul d b e st or e d i n a c c or d a n c e wit h t h e l a b ell e d st or a g e c o n diti o n s a n d p a c k a g e 
i n s ert, or e q ui v al e nt d o c u m e nt. T h e pr e p ar ati o n  of d a c ar b a zi n e s h o ul d al w a y s b e c o n d u ct e d 
i n a c c or d a n c e wit h t h e m o st r e c e nt S P C or e q ui v al e nt d o c u m e nt.  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
7 0  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
6. 5  I pili m u m a b Pr e p ar ati o n a n d A d mi ni str ati o n 
I pili m u m a b  s h o ul d  b e  st or e d  i n  a c c or d a n c e  wit h  t h e  l a b ell e d  st or a g e  c o n diti o n s  a n d  p a c k a g e 
i n s ert,  or  e q ui v al e nt  d o c u m e nt.  T h e  pr e p ar ati o n  of  i pili m u m a b  s h o ul d  al w a y s b e c o n d u ct e d i n 
a c c or d a n c e wit h t h e m o st r e c e nt S P C or e q ui v al e nt d o c u m e nt .   
6. 6  P e m br oli z u m a b Pr e p ar ati o n a n d A d mi ni str ati o n 
P e m br oli z u m a b s h o ul d b e st or e d i n a c c or d a n c e wit h t h e l a b ell e d st or a g e c o n diti o n s a n d p a c k a g e 
i n s ert or e q ui v al e nt d o c u m e nt. T h e pr e p ar ati o n of p e m br oli z u m a b s h o ul d al w a y s b e c o n d u ct e d i n 
a c c or d a n c e wit h t h e m o st r e c e nt S P C or e q ui v al e nt d o c u m e nt .   
6. 7  C o n c o mit a nt T h er a p y 
6. 7. 1  P er mitt e d C o n c o mit a nt T h er a p y 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d t h er a pi e s d e e m e d n e c e s s ar y f or t h e s u p p orti v e c ar e a n d s af et y of 
t h e p ati e nt ar e all o w e d i n g e n er al.  E x a m pl e s i n cl u d e a nti- di arr h e al m e di c ati o n s, a nti e m eti c s, or 
el e ctr ol yt e s u p pl e m e nt ati o n.   
P ati e nt s m u st  b e t ol d t o  n otif y t h e i n v e sti g ati o n al  sit e st aff  a b o ut  a n y  n e w  m e di c ati o n s,  h er b al 
r e m e di e s,  or  di et ar y  s u p pl e m e nt s  t h at  h e  or  s h e  t a k e s  aft er  t h e  st art  of  t h e  st u d y  tr e at m e nt, 
r e g ar dl e s s of tr e at m e nt d ur ati o n. All c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d si g nifi c a nt n o n- dr u g t h er a pi e s 
(in cl u di n g p h y si c al t h er a p y, h er b al or n at ur al m e di c ati o n s, a n d bl o o d tr a n sf u si o n s) a d mi ni st er e d 
d uri n g t h e st u d y m u st b e li st e d o n t h e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s p a g e i n t h e e C R F .  
I V  h y dr ati o n  r e q uir e d  t o  m a n a g e  t o xi cit y  a s s o ci at e d  wit h  a n y  of  t h e  st u d y  m e di c ati o n s  ( e g, 
h y p ot e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n  t h e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s p a g e i n t h e e C R F.  I V h y dr ati o n 
pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y m e di c ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e C R F. 
R e q uir e d  i n a cti v at e d  v a c ci n ati o n s  (i e,  i nfl u e n z a v a c ci n e)  m a y  b e  a d mi ni st er e d p er  i n v e sti g at or 
di s cr eti o n. I n a cti v at e d ( n o n-li v e) v a c ci n e( s) s h o ul d N O T  b e  a d mi ni st ere d  d uri n g fir st 4 w e e k s of 
t e b e nt af u s p  t h er a p y or   a d mi ni st er e d  wit hi n  2 4  h o ur s  b ef or e  or  aft er  t e b e nt af u s p  d o si n g. 
V a c ci n e( s)  a d mi ni st er e d  d uri n g  t h e  st u d y  s h o ul d  b e  r e c or d e d  o n  t h e  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s 
p a g e i n t h e e C R F. 
6. 7. 2  P er mitt e d C o n c o mit a nt T h er a p y R e q uiri n g C a uti o n 
Tr e at m e nt wit h h e m at o p oi eti c c ol o n y- sti m ul ati n g gr o wt h f a ct or s ( e g, G- C S F, G M- C S F, M- C S F , 
or er yt h r oi d- sti m ul ati n g a g e nt s) m a y n ot b e i niti at e d d uri n g t h e fir st c y cl e i n Ar m 1 (t e b e nt af u s p).  
T h e  u s e  of  c ol o n y- sti m ul ati n g  gr o wt h  f a ct or s  f or  m a n a g e m e nt  of  c yt o p e ni a s  i n  Ar m  2 
(I n v e sti g at or’ s C h oi c e) i s a c c e pt a bl e a n d at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g i n v e sti g at or.  If a p ati e nt 
r e q uir e s a n er yt hr o p oi e si s- sti m ul ati n g a g e nt pri or t o e nr oll m e nt ( b e gi n ni n g at l e a st 2 w e e k s b ef or e 
st art of st u d y tr e at m e nt), t h e y m a y c o nti n u e at t h e s a m e d o s e. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
7 1  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
A nti- c o a g ul a nt t h er a p y i s p er mitt e d if t h e p ati e nt s ar e alr e a d y at st a bl e d o s e s of w arf ari n or st a bl e 
d o s e s of l o w m ol e c ul ar w ei g ht h e p ari n f or > 2 w e e k s at ti m e of fir st d o s e. L o w m ol e c ul ar w ei g ht 
h e p ari n c a n b e st art e d d uri n g t h e o v er ni g ht o b s er v ati o n s, if di s c u s s e d a n d a p pr o v e d b y t h e 
S p o n s or’ s M e di c al M o nit or i n a d v a n c e. T h e i nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o s h o ul d b e m o nit or e d a s 
cli ni c all y  i n di c at e d  p er  i n v e sti g at or’ s  di s cr eti o n.  O n g oi n g  a nti- c o a g ul a nt  t h er a p y  s h o ul d  b e 
t e m p or aril y di s c o nti n u e d t o all o w t u m or bi o p s y a c c or di n g t o t h e i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
A nti- h y p ert e n si v e s  ar e  all o w e d  a s  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s;  h o w e v er,  b e c a u s e  tr a n si e nt 
h y p ot e n si o n h a s o c c urr e d d uri n g i nf u si o n s of t e b e nt af u s p a n d m o n o cl o n al a nti b o di e s, tr e at m e nt 
wit h a nti - h y p ert e n si v e t h er a p y s h o ul d b e h el d f or 2 4 h o ur s b ef or e a n d 2 4 h o ur s aft er t e b e nt af u s p 
i n t h e fir st 6 w e e k s of tr e at m e nt, a n d t h er e aft er, at t h e di s cr eti o n of t h e pri n ci p al i n v e sti g at or i n 
p ati e nt s  r a n d o mi z e d  t o  Ar m  1  (t e b e nt af u s p)  u nl e s s  di s c u s s e d  a n d  a gr e e d  wit h  t h e  S p o n s or’ s 
M e di c al  M o nit or.   A nti - h y p ert e n si v e  t h er a p y  i s  at  t h e  di s cr eti o n  of  t h e  tr e ati n g  i n v e sti g at or  i n 
p ati e nt s r a n d o mi z e d t o Ar m 2 (I n v e sti g at or’ s C h oi c e).  M e di c ati o n s a d mi ni st er e d a s s u p p orti v e 
c ar e of b o n y m et a st a s e s, i n cl u di n g bi s p h o s p h at e s a n d d e n o s u m a b, m a y b e a d mi ni st er e d d uri n g 
st u d y t h er a p y.  
Tr e at m e nt wit h p alli ati v e r a di ot h er a p y t o t u m or l o c ati o n s t o all e vi at e p ai n i s a c c e pt a bl e d uri n g t h e 
c o ur s e  of  t h e  st u d y  pr o vi d e d  t h at:  ( 1)  wit h  b o n y  l e si o n s,  n o  n e w  b o n e  l e si o n s  ar e  n ot e d 
(r e pr e s e nti n g cli ni c all y si g nifi c a nt P D ; S e cti o n 6. 1 1. 1 ) a n d ( 2) o nl y n o n-t arg et l e si o n s ar e r a di at e d.  
R a di ati o n of t ar g et l e si o n s i s n ot p er mitt e d w hil e r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt.   
6. 7. 3  Pr o hi bit e d C o n c o mit a nt T h er a p y 
W hil e o n st u d y  tr e at m e nt, p ati e nt s m a y n ot r e c ei v e ot h er a d diti o n al i n v e sti g ati o n al st u d y dr u g s, 
a g e nt s, d e vi c e s, c h e m ot h er a p y, or a n y ot h er t h er a pi e s t h at m a y b e a cti v e a g ai n st c a n c er.   A s 
d e s cri b e d  a b o v e  ( S e cti o n  6. 7. 2 ),  p alli ati v e  r a di ot h er a p y  or  s ur g er y  i s  all o w e d  a n d 
bi s p h o s p h o n at e s  m a y  b e  gi v e n  f or  b o n e  m et a st a s e s.  A d diti o n all y,  n o  ot h er  t h er a p e uti c 
m o n o cl o n al a nti b o di e s, e x c e pt f or d e n o s u m a b a n d t o cili z u m a b if r e q uir e d f or p ati e nt c a r e, a n d n o 
i m m u n o s u p pr e s si v e  m e di c ati o n m a y  b e  a d mi ni st er e d  w hil e o n t hi s st u d y,  u nl e s s  pr e s cri b e d t o 
m a n a g e  t o xi cit y  a s  r e c o m m e n d e d  i n 
T a bl e  6- 3 .   W hil e  s y st e mi c  c orti c o st er oi d  t h er a p y  will 
i nt erf er e wit h t h e m e c h a ni s m of a cti o n of t h e st u d y m e di c ati o n s, it s u s e i s r e c o m m e n d e d i n s o m e 
s etti n g s. Li v e or att e n u at e d v a c ci n e s ar e pr o hi biti e d fr o m 2 8 d a y s pri or t o t h e fir st d o s e  u ntil 3 0 
d a y s aft er t h e fi n al d o s e of t h e st u d y dr u g. 
P ati e nt s  wit h  a dr e n al  i n s uffi ci e n c y  or  p ati e nt s  r e c ei vi n g  s y st e mi c  st er oi d  t h er a p y  or  a n y  ot h er 
i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n at a n y d o s e l e v el at S cr e e ni n g ar e e x cl u d e d. P ati e nt s r e c ei vi n g 
c orti c o st er oi d s m a y n ot b e a bl e t o m o u nt a n a p pr o pri at e p h y si ol o gi c c orti s ol r e s p o n s e i n t h e e v e nt 
of  a n  i nf u si o n  r e a cti o n  wit h  i niti al  t e b e nt af u s p  d o si n g.  C orti c o st er oi d s  a n d  ot h er 
i m m u n o s u p pr e s si v e s m a y i nt erf er e wit h t h e m e c h a ni s m of a cti o n of t h e st u d y dr u g s. T h e u s e of 
s y st e mi c c orti c o st er oi d t h er a p y i s p er mitt e d/r e c o m m e n d e d i n t h e f oll o wi n g s etti n g s: ( 1) i nf u si o n 
r e a cti o n s  a n d  ( 2)  i m m u n e- m e di at e d  t o xi citi e s  a n d  t o xi cit y  m a n a g e m e nt  ( e g,  h y p ot e n si o n  a n d 
C R S)  a s dir e ct e d i n T a bl e 6- 3  ( e g, h y p ot e n si o n n ot r e s ol vi n g wit h fl ui d s u p p ort al o n e).  Of n ot e, 

 
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I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
7 2  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
p ati e nt s wit h a pr e- e xi sti n g hi st or y of a dr e n al i n s uffi ci e n c y ar e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n, 
( s e e S e cti o n 5. 3 ).   
A n y a d diti o n al u s e s of s y st e mi c c orti c o st er oi d t h er a p y d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e di s c u s s e d wit h 
t h e S p o n s or’ s M e di c al M o nit or. 
6. 8  C o ntr a c e pti o n 
W o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al,  d efi n e d  a s  all  w o m e n  p h y si ol o gi c all y  c a p a bl e  of  b e c o mi n g 
pr e g n a nt,  c a n  b e  i n cl u d e d  i n  t h e  st u d y  pr o vi d e d  t h e y  ar e  u si n g  hi g hl y  eff e cti v e  m et h o d s  of 
c o ntr a c e pti o n d uri n g d o si n g a n d f or 6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of t e b e nt af u s p or I n v e sti g at or’ s 
C h oi c e.  
Hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti o n m et h o d s i n cl u d e t h e f oll o wi n g: 
•   T ot al a b sti n e n c e fr o m s e x u al r el ati o n s f or t h e d ur ati o n of t h e tr e at m e nt w h e n a p pli c a bl e 
t o  t h e  lif e st yl e  of  t h e  p ati e nt.    P eri o di c  a b sti n e n c e  ( e g,  c al e n d ar,  o v ul ati o n, 
s y m pt ot h er m al, p o st - o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n. 
•   F e m al e  st erili z ati o n  ( h a v e  h a d  s ur gi c al  bil at er al  o o p h or e ct o m y  wit h  or  wit h o ut 
h y st er e ct o m y) or t u b al li g ati o n at l e a st 6 w e e k s b ef or e t a ki n g st u d y tr e at m e nt. I n c a s e of 
o o p h or e ct o m y al o n e, t hi s a p pli e s o nl y w h e n t h e r e pr o d u cti v e st at u s of t h e w o m a n h a s 
b e e n c o nfir m e d b y f oll o w- u p h or m o n e l e v el a s s e s s m e nt. 
•   
M al e st erili z ati o n ( at l e a st 6 m o nt h s pri or t o S cr e e ni n g). F or f e m al e p ati e nt s o n t h e st u d y, 
t h e v a s e ct o mi z e d m al e p art n er s h o ul d b e t h e s ol e p art n er f or t h at p ati e nt. 
•   T h e c o m bi n ati o n of a n y 2 of t h e f oll o wi n g m et h o d s w h e n b ot h ar e u s e d si m ult a n e o u sl y: 
o   U s e of or al, i nj e ct e d, or i m pl a nt e d h or m o n al m et h o d s of c o ntr a c e pti o n or ot h er 
f or m s of h or m o n al c o ntr a c e pti o n t h at h a v e c o m p ar a bl e effi c a c y (f ail ur e r at e < 1 %), 
f or e x a m pl e h or m o n e v a gi n al ri n g or tr a n s d er m al h or m o n e c o ntr a c e pti o n 
o   Pl a c e m e nt of a n i ntr a ut eri n e d e vi c e or i ntr a ut eri n e s y st e m 
o   B arri er  m et h o d s  of  c o ntr a c e pti o n:  c o n d o m  or  o c cl u si v e  c a p  ( di a p hr a g m  or 
c er vi c al/ v a ult c a p s) w h e n u s e d wit h s p er mi ci d al f o a m, g el, fil m, cr e a m, or u s e d of 
a s p er mi ci d al v a gi n al s u p p o sit or y 
I n  c a s e  of  u s e  of  or al  c o ntr a c e pti o n,  w o m e n  s h o ul d  h a v e  b e e n  st a bl e  o n  t h e  s a m e  or al 
c o ntr a c e pti v e pill f or a mi ni m u m of 3 m o nt h s b ef or e b e gi n ni n g tr e at m e nt o n t hi s st u d y. 
W o m e n ar e c o n si d er e d p o st- m e n o p a u s al a n d n ot of c hil d b e ari n g p ot e nti al if t h e y h a v e h a d 1 2 
m o nt h s  of  n at ur al  ( s p o nt a n e o u s)  a m e n orr h e a  wit h  a n  a p pr o pri at e  cli ni c al  pr ofil e  ( e g,  a g e 
a p pr o pri at e, hi st or y of v a s o m ot or s y m pt o m s), or h a v e h a d s ur gi c al bil at er al o o p h or e ct o m y ( wit h 
or wit h o ut h y st er e ct o m y) or t u b al li g ati o n at l e a st 6 w e e k s pri or t o st u d y tr e at m e nt. I n t h e c a s e of 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
7 3  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
o o p h or e ct o m y  al o n e,  o nl y  w h e n  t h e  r e pr o d u cti v e  st at u s  of  t h e  w o m a n  h a s  b e e n  c o nfir m e d  b y 
f oll o w- u p h or m o n e l e v el a s s e s s m e nt i s s h e c o n si d er e d n ot of c hil d b e ari n g p ot e nti al. 
6. 9  P ati e nt N u m b eri n g a n d Tr e at m e nt A s si g n m e nt 
6. 9. 1  P ati e nt N u m b eri n g 
E a c h p ati e nt i s i d e ntifi e d i n t h e st u d y b y a n u m b er t h at i s a s si g n e d w h e n t h e p ati e nt i s fir st e nr oll e d 
f or S cr e e ni n g. T h e p ati e nt n u m b er i s r et ai n e d a s t h e pri m ar y i d e ntifi er f or t h e p ati e nt t hr o u g h o ut 
p arti ci p ati o n  i n  t h e  tri al.  T h e  p ati e nt  n u m b er  c o n si st s  of  t h e  c e nt er  n u m b er  a s si g n e d  b y  t h e 
S p o n s or a n d a s e q u e nti al p ati e nt n u m b er s uffi x s o t h at e a c h p ati e nt i s n u m b er e d u ni q u el y a cr o s s 
t h e e ntir e d at a b a s e. P ati e nt n u m b er s will b e a s si g n e d b y t h e S p o n s or at t h e ti m e of S cr e e ni n g. 
6. 9. 2  Tr e at m e nt R a n d o mi z ati o n 
Pri or t o  r a n d o mi z ati o n, t h e  i n v e sti g at or  will  b e  a s k e d  wit hi n  t h e I R T s y st e m  t o  s p e cif y  u p fr o nt 
w hi c h of t h e I n v e sti g at or ’ s C h oi c e tr e at m e nt s ( d a c ar b a zi n e, i pili m u m a b, or p e m br oli z u m a b) t h e y 
will c h o o s e f or t h e p ati e nt, s h o ul d t h e p ati e nt b e r a n d o mi z e d t o Ar m 2. 
P ati e nt s will b e a s si g n e d t o 1 of t h e 2 r a n d o mi z e d tr e at m e nt ar m s, Ar m 1 (t e b e nt af u s p) a n d Ar m 
2 (I n v e sti g at or’ s C h oi c e) i n a r ati o of 2: 1 (r ef er  t o S e cti o n 3. 1  f or d et ail s of tr e at m e nt ar m s). T h e 
tr e at m e nt  a s si g n m e nt  t o  t h e  r a n d o mi z e d  Ar m s  1  a n d  2  i s  d et er mi n e d  b y  t h e  I R T.    T h e 
r a n d o mi z ati o n n u m b er s will b e g e n er at e d u si n g t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e t o e n s ur e t h at tr e at m e nt 
a s si g n m e nt i s u n bi a s e d. A p ati e nt r a n d o mi z ati o n li st will b e pr o d u c e d b y t h e I R T pr o vi d er u si n g a 
v ali d at e d  s y st e m  t h at  a ut o m at e s t h e  r a n d o m  a s si g n m e nt  of  p ati e nt  n u m b er s  t o  r a n d o mi z ati o n 
tr e at m e nt s, li n k e d t o Ar m s 1 a n d 2. T h e m e di c ati o n n u m b er s will n ot b e li n k e d t o tr e at m e nt s ar m s, 
si n c e t hi s i s a n o p e n-l a b el st u d y. 
R a n d o mi z ati o n t o 1 of t h e 2 r a n d o mi z e d tr e at m e nt ar m s will b e str atifi e d b y L D H l e v el s.  T h e 2 
str at a t h at will b e u s e d ar e: ( 1) b a s eli n e L D H b el o w or e q u al t o t h e U L N, a n d ( 2) b a s eli n e L D H 
a b o v e  t h e  U L N.   L D H  l e v el s  utili z e d  f or  str atifi c ati o n  will  b e  a s s e s s e d  c e ntr all y  d uri n g  t h e 
s cr e e ni n g p eri o d.   
Pri or t o d o si n g, all p ati e nt s w h o m e et all i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a will b e r a n d o mi z e d vi a I R T t o 
eit h er  Ar m  1  or  Ar m  2.    T h e  i n v e sti g at or  or  hi s/ h er  d el e g at e  will  c all  or  l o g  o n  t o  t h e  I R T  a n d 
c o nfir m t h at t h e p ati e nt f ulfill s all t h e i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a. T h e I R T will li n k t h e p ati e nt t o a 
tr e at m e nt  ar m  a n d  will  s p e cif y  a  u ni q u e  m e di c ati o n  n u m b er  f or  t h e  st u d y  tr e at m e nt  t o  b e 
di s p e n s e d t o  t h e  p ati e nt.  If  t h e  p ati e nt f ail s t o  b e st art e d  o n  tr e at m e nt  f or  a n y  r e a s o n, t h e I R T 
m u st b e n otifi e d.  
6. 9. 3  P a c k a gi n g a n d L a b el li n g of St u d y Dr u g( s) 
F urt h er i n str u cti o n s r e g ar di n g t h e p a c k a gi n g a n d l a b el li n g ar e pr o vi d e d i n t h e St u d y P h ar m a c y 
M a n u al.  
6. 9. 4  St u d y Dr u g C o m pli a n c e a n d A c c o u nt a bilit y 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
7 4  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T e b e nt af u s p, d a c ar b a zi n e, i pili m u m a b, or p e m br oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d t o t h e p ati e nt b y 
t h e  tr ai n e d  st u d y  sit e  st aff  at  t h e  st u d y  sit e s.  C o m pli a n c e  wit h  t h e  pr e s cri b e d  r e gi m e n  will  b e 
a s s ur e d  b y  a d mi ni str ati o n  of  t h e  st u d y  tr e at m e nt  u n d er  t h e  s u p er vi si o n  of t h e i n v e sti g at or  or 
hi s/ h er d e si g n e e. 
T h e  pri n ci p al  i n v e sti g at or  or  d e si g n e e  m u st  m ai nt ai n  a n  a c c ur at e  r e c or d  of  t h e  s hi p m e nt  a n d 
di s p e n si n g of st u d y tr e at m e nt a c c or di n g t o l o c al i n stit uti o n al dr u g a c c o u nt a bilit y pr o c e s s e s. Dr u g 
a c c o u nt a bilit y  will  b e  n ot e d  b y  t h e  fi el d  m o nit or  d uri n g  sit e  vi sit s  a n d  at  t h e  c o m pl eti o n  of  t h e 
st u d y. At st u d y cl o s e- o ut, a n d, a s a p pr o pri at e d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y, f oll o wi n g a p pr o pri at e 
dr u g a c c o u nt a bilit y pr o c e d ur e s, e a c h sit e c a n d e str o y  u s e d a n d u n u s e d st u d y tr e at m e nt p er l o c al 
i n stit uti o n al pr a cti c e at t h e st u d y sit e or at a t hir d p art y v e n d or a s a p pr o pri at e a n d a gr e e d wit h 
S p o n s or .   
6. 9. 5  Dr u g S u p pl y, St or a g e, a n d Di s p o s al 
St u d y tr e at m e nt s m u st b e r e c ei v e d b y d e si g n at e d p er s o n n el at t h e st u d y sit e, h a n dl e d a n d st or e d 
s af el y a n d pr o p erl y, a n d k e pt i n a s e c ur e d l o c ati o n t o w hi c h o nl y t h e i n v e sti g at or a n d d e si g n at e d 
sit e  p er s o n n el  h a v e  a c c e s s.  U p o n  r e c ei pt,  st u d y  dr u g  s u p pl y  s h o ul d  b e  r e c or d e d  a n d  st or e d 
a c c or di n g t o t h e i n str u cti o n s s p e cifi e d o n t h e dr u g l a b el s. 
All t e b e nt af u s p s u p pl y r e m ai ni n g at t h e e n d of t h e st u d y, f oll o wi n g a p pr o pri at e dr u g a c c o u nt a bilit y 
pr o c e d ur e s at e a c h sit e c a n b e d e str o y e d p er l o c al i n stit uti o n al pr a cti c e at t h e st u d y sit e or at a 
t hir d p art y v e n d or a s a p pr o pri at e a n d a gr e e d wit h S p o n s or.   
All d e str u cti o n of st u d y m e di c ati o n s m u st b e d o c u m e nt e d a p pr o pri at el y.   
6. 1 0  M a n a g e m e nt a n d F oll o w- u p of T o xi cit y 
P ati e nt s w h o s e tr e at m e nt i s i nt err u pt e d or p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d d u e t o a n A E or cli ni c all y 
si g nifi c a nt  l a b or at or y  v al u e  m u st  b e  f oll o w e d  u p  at  l e a st  o n c e  a  w e e k  ( or  m or e  if  cli ni c all y 
i n di c at e d) f or 4 w e e k s, a n d s u b s e q u e ntl y at a p pr o xi m at el y 4- w e e k i nt er v al s, f or at l e a st 9 0 d a y s 
aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n or u ntil r e s ol uti o n or st a bili z ati o n of t h e e v e nt, w hi c h e v er c o m e s 
l at er.    A p pr o pri at e  cli ni c al  e x p ert s  s h o ul d  b e  c o n s ult e d  a s  d e e m e d  n e c e s s ar y  f or  a n y  A E s 
o b s er v e d i n t h e c o ur s e of t h e tri al.  
6. 1 0. 1  T e b e nt af u s p A d v er s e R e a cti o n s 
T h e m ai n t o xi citi e s o b s er v e d wit h t e b e nt af u s p ar e i m m u n e-r el at e d a d v er s e r e a cti o n s ( e g, f e v er, 
h y p ot e n si o n, r a s h, a n d pr urit u s) a n d ar e g e n er all y a s s o ci at e d wit h c yt o ki n e or c h e m o ki n e r el e a s e 
pri m aril y o b s er v e d aft er t h e fir st 2 t o 3 w e e kl y d o s e s of t e b e nt af u s p ( C 1 D 1, C 1 D 8, a n d C 1 D 1 5).  
I n t h e c a s e of a t o xi cit y s u s p e ct e d t o b e r el at e d t o a C R S , t h e i m m u n ol o gi c a s s e s s m e nt s o utli n e d 
i n S e cti o n  7. 3. 3. 4. 6   s h o ul d  b e  p erf or m e d.    I n  c a s e  of  a r a s h  or  ot h er  r el at e d  s ki n  t o xi cit y  ( e g, 
pr urit u s), p h ot o gr a p h s  a n d  a  s ki n  p u n c h  bi o p s y,  a s  o utli n e d  i n S e cti o n  7. 3. 3. 6 ,  s h o ul d  b e 
c o n si d er e d.   

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
7 6  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
2 
S y m pt o m s r e q uir e a n d r e s p o n d t o m o d er at e i nt er v e nti o n: 
•   
O x y g e n r e q uir e m e nt < 4 0 % 
•   
H y p ot e n si o n r e s p o n si v e t o fl ui d s or 1 l o w- d o s e v a s o pr e s s or 
•   
Gr a d e 2 or g a n t o xi cit y 
3 
S y m pt o m s r e q uir e a n d r e s p o n d t o a g gr e s si v e i nt er v e nti o n 
•   
O x y g e n r e q uir e m e nt > 4 0 % 
•   
H y p ot e n si o n r e q uiri n g hi g h- d o s e or m ulti pl e v a s o pr e s s or s 
•   
Gr a d e 3 or g a n t o xi cit y 
•   
Gr a d e 4 tr a n s a mi niti s 
4 
Lif e-t hr e at e ni n g s y m pt o m s 
•   
R e q uir e m e nt f or v e ntil at or s u p p ort 
•   
Gr a d e 4 or g a n t o xi cit y ( e x cl u di n g tr a n s a mi niti s) 
5 
D e at h 
a.  L e e , 2 0 1 4  
 
T a bl e 6- 3 R e c o m m e n d e d D o s e M o difi c ati o n s of T e b e nt af u s p  b y T o xi cit y Gr a d e 
f or St u d y M e di c ati o n s 
W or st T o xi cit y N CI 
C T C A E v 4. 0 3 Gr a d e 
R e c o m m e n d e d D o s e M o difi c ati o n s 
S ki n T o xi cit y 
Pr urit u s  
Gr a d e 1  
C o nti n u e d o si n g.  If s y m pt o m ati c, c o n si d er s y st e mi c a nti hi st a mi n e r e gi m e n 
( s e e gr a d e 2 g ui d a n c e b el o w).    
Gr a d e 2  
Tr e at a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e a n d/ or i m pl e m e nt g ui d a n c e b el o w.  U s e 
s y st e mi c m a n a g e m e nt a n d/ or l o c al s ki n m a n a g e m e nt a s i n di c at e d b y 
s y m pt o m s. 
A nti - pr uriti c r e gi m e n:  
1.  S y st e mi c a nti hi st a mi n e r e gi m e n  r e c o m m e n d e d a s fir st-li n e 
m a n a g e m e nt of pr urit u s.  N o n- s e d ati n g, l o n g- a cti n g a nti hi st a mi n e 
( c etiri zi n e, 1 0 m g or al or e q ui v al e nt).  If a s e d ati n g a nti hi st a mi n e i s 
pr ef err e d ( e g, e v e ni n g d o si n g) c o n si d er di p h e n h y dr a mi n e 2 5 m g or al or 
i ntr a v e n o u s. T h e u s e of s e d ati n g a nti hi st a mi n e s s h o ul d b e mi ni mi z e d 
i n p ati e nt s wit h c o- m or bi d p ul m o n ar y p at h ol o g y i n cl u di n g p ul m o n ar y 
m et a st a s e s or u n d erl yi n g i nfl a m m at or y air w a y s di s e a s e, s u c h a s 
c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e or a st h m a. 
 
2.  T o pi c al c orti c o st er oi d r e gi m e n s  
Pr e p ar ati o n of r e c o m m e n d e d r e gi m e n s:    

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
7 7  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
•  
F or f a c e a n d/ or i nt ertri gi n o u s ar e a s (i n cl u di n g g e nit ali a) , 
r e c o m m e n d al cl o m et a s o n e 0. 0 5 % or h y dr o c orti s o n e 2. 5 % cr e a m s    
•   
F or ot h er b o d y ar e a s (i e, tr u n k a n d e xtr e miti e s), r e c o m m e n d 
cl o b et a s ol or b et a m et h a s o n e 0. 0 5 % cr e a m s. C o n si d er s pr a y 
pr e p ar ati o n f or e a s e of a p pli c ati o n o n tr u n k.  F or s c al p 
i n v ol v e m e nt, c o n si d er a f o a m pr e p ar ati o n.  
Pr o p h yl a xi s f or s u b s e q u e nt d o s e s i s g e n er all y n ot r e q uir e d aft er gr a d e 2 
pr urit u s, b ut a n o n- s e d ati n g a nti hi st a mi n e  m a y b e c o n si d er e d.  
Gr a d e 3  
H ol d all d o s e s of t e b e nt af u s p u ntil r et ur n e d t o N CI C T C A E gr a d e ≤ 1.   
M a n a g e pr urit u s a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr ot o c ol a n d g ui d a n c e b el o w.   
M a n a g e m e nt:    
Tr e at a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e, w hi c h g e n er all y i n cl u d e s a n 
a nti - pr uriti c r e gi m e n ( s e e gr a d e 2 m a n a g e m e nt a b o v e). I n a d diti o n, 
c orti c o st er oi d tr e at m e nt ( or al or i ntr a v e n o u s) c a n b e c o n si d er e d f or pr urit u s 
t h at d o e s n ot r e s p o n d t o a nti hi st a mi n e t h er a p y (r e c o m m e n d or al pr e d ni s o n e 
2 0 – 4 0 m g or a si n gl e d o s e of 2 5 m g h y dr o c orti s o n e i ntr a v e n o u s or t h e 
e q ui v al e nt f or r efr a ct or y pr urit u s). F or r e c o m m e n d e d s y st e mi c or t o pi c al 
r e gi m e n s, r ef er t o gr a d e 2 m a n a g e m e nt a b o v e).    
Pr o p h yl a xi s:  
I n p ati e nt s e x p eri e n ci n g gr a d e 3 pr urit u s, a d mi ni str ati o n of a n o n- s e d ati n g 
a nti hi st a mi n e pr o p h yl a xi s d o s e i s r e c o m m e n d e d f or t h e s u b s e q u e nt d o s e of 
t e b e nt af u s p, a p pr o xi m at el y 1 – 2 h o ur s pri or t o t h e t e b e nt af u s p d o s e b ei n g 
a d mi ni st er e d ( e g, c etiri zi n e 1 0 m g or e q ui v al e nt).   
Pr o p h yl a xi s wit h c orti c o st er oi d c a n b e c o n si d er e d if pr urit u s r e c ur s at a si mil ar 
or w or s e s e v erit y d e s pit e a nti hi st a mi n e pr o p h yl a xi s (r e c o m m e n d or al 
pr e d ni s o n e 2 0 – 4 0 m g or a si n gl e d o s e of 2 5 m g h y dr o c orti s o n e i ntr a v e n o u s or 
t h e e q ui v al e nt). If st er oi d pr o p h yl a xi s i s u s e d, t h e st er oi d d o s e s h o ul d b e 
titr at e d t o t h e mi ni m u m eff e cti v e d o s e a n d ulti m at el y di s c o nti n u e d if p o s si bl e. 
R a s h/ P h ot o s e n siti vit y 
Gr a d e 1 
C o nti n u e  d o si n g.    If  s y m pt o m ati c,  c o n si d er  s y st e mi c  a nti hi st a mi n e  r e gi m e n 
a c c or di n g t o m a n a g e m e nt g ui d a n c e f or pr urit u s ( a b o v e).  
Gr a d e 2 
H ol d all d o s e s of st u d y t e b e nt af u s p u ntil r et ur n e d t o N CI C T C A E gr a d e ≤ 1.  
U s e l o c al s ki n m a n a g e m e nt a n d s y st e mi c a nti hi st a mi n e r e gi m e n a s i n di c at e d 
f or  s y m pt o m s.    Wit h  o b s er v ati o n  of  b ull o u s  f or m ati o n  or  bli st eri n g  r a s h e s, 
c o n si d er  d er m at ol o g y  c o n s ult ati o n  t o  r ul e  o ut  ot h er  c a u s e s  ( e g,  b ull o u s 
p e m p hi g oi d).  Or al or t o pi c al c orti c o st er oi d s c a n b e u s e d f or b ull o u s f or m ati o n s 
or bli st eri n g.  If b ull o u s f or m ati o n or bli st eri n g r e c ur, c o n s ult S p o n s or ’ s M e di c al 
M o nit or f or g ui d a n c e.   
A nti hi st a mi n e ( a nti- pr uriti c) r e gi m e n:    
1.   S y st e mi c a nti hi st a mi n e r e gi m e n r e c o m m e n d e d a s fir st-li n e 
m a n a g e m e nt of pr urit u s.   

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
7 8  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
•  N o n -s e d ati n g, l o n g -a cti n g a nti hi st a mi n e ( c etiri zi n e, 1 0 m g or al or 
e q ui v al e nt).  If a s e d ati n g a nti hi st a mi n e i s pr ef err e d ( e g, e v e ni n g 
d o si n g), c o n si d er di p h e n h y dr a mi n e 2 5 m g or al or i ntr a v e n o u s. 
T h e u s e of s e d ati n g a nti hi st a mi n e s s h o ul d b e mi ni mi z e d i n 
p ati e nt s wit h c o- m or bi d p ul m o n ar y p at h ol o g y i n cl u di n g p ul m o n ar y 
m et a st a s e s or u n d erl yi n g i nfl a m m at or y air w a y di s e a s e, s u c h a s 
c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e or a st h m a. 
•   U s e of or al c orti c o st er oi d d o si n g f or s h ort er ti m e fr a m e s ( e g, 3 
d a y s or f e w er) m a y n ot r e q uir e t a p eri n g d o si n g 
2.   T o pi c al c orti c o st er oi d r e gi m e n s  
Pr e p ar ati o n of r e c o m m e n d e d r e gi m e n s:    
•   F or f a c e a n d/ or i nt ertri gi n o u s ar e a s (i n cl u di n g g e nit ali a), 
r e c o m m e n d al cl o m et a s o n e 0. 0 5 % or h y dr o c orti s o n e 2. 5 % cr e a m s    
•   F or ot h er b o d y ar e a s (i e, tr u n k a n d e xtr e miti e s), r e c o m m e n d 
cl o b et a s ol or b et a m et h a s o n e 0. 0 5 % cr e a m s.  C o n si d er s pr a y 
pr e p ar ati o n f or e a s e of a p pli c ati o n o n tr u n k.  F or s c al p 
i n v ol v e m e nt, c o n si d er a f o a m pr e p ar ati o n.  
Gr a d e 3 
H ol d all d o s e s of t e b e nt af u s p u ntil r et ur n e d t o N CI C T C A E gr a d e ≤ 1. 
M a n a g e m e nt:   
Tr e at a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e, w hi c h g e n er all y i n cl u d e s a n a nti- pr uriti c 
r e gi m e n ( s e e gr a d e 2 m a n a g e m e nt a b o v e).  I n a d diti o n, c orti c o st er oi d tr e at m e nt 
( or al or t o pi c al) c a n b e c o n si d er e d f or s y m pt o m ati c r a s h t h at d o e s n ot r e s p o n d 
t o  a nti- pr uriti c  r e gi m e n.  F or  t o pi c al  r e gi m e n s,  r ef er  t o  gr a d e  2  m a n a g e m e nt 
a b o v e.  
Or al or t o pi c al c orti c o st er oi d s c a n b e u s e d f or b ull o u s f or m ati o n s or bli st eri n g.  
If  b ull o u s  f or m ati o n  or  bli st eri n g  r e c ur,  c o n s ult  S p o n s or’ s  M e di c al  M o nit or  f or 
g ui d a n c e. 
D o s e a dj u st m e nt s: 
If gr a d e 3 r a s h o b s er v e d wit h  t e b e nt af u s p r e s ol v e s t o N CI C T C A E gr a d e ≤ 1 
wit hi n 7 d a y s, r e st art at t h e s a m e d o s e l e v el.  If gr a d e 3 r a s h r e s ol v e s t o N CI 
C T C A E  gr a d e  ≤  1  i n  7 – 2 1  d a y s,  r e st art  wit h  1  d o s e- l e v el  r e d u cti o n  i n 
t e b e nt af u s pa . 
Gr a d e 4 
A n y  gr a d e  4  r a s h  r e g ar dl e s s  of  pr e s e nt ati o n,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e 
t e b e nt af u s p.   
M a n a g e a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e, c o n s ult ati o n wit h a d er m at ol o gi st i s 
r e c o m m e n d e d.   

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
7 9  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
H y p ot e n si o n 
Gr a d e 1 
Mil d, a s y m pt o m ati c 
d e cr e a s e b : e g, 
< 1 5  m m H g s y st oli c 
bl o o d pr e s s ur e 
 
I n cr e a s e fr e q u e n c y of vit al si g n s a s s e s s m e nt s t o e v er y 2 h o ur s. 
C o n si d er m ai nt e n a n c e i ntr a v e n o u s fl ui d s if mil d d e cr e a s e i n bl o o d pr e s s ur e ( e g, 
s y st oli c bl o o d pr e s s ur e < 1 1 0 m m H g or d e cr e a s e i n s y st oli c bl o o d pr e s s ur e of 
a p pr o xi m at el y l e s s t h a n 1 5 m m H g). 
A d mit  f or  i n p ati e nt  m o nit ori n g  ( u nl e s s  alr e a d y  h o s pit ali z e d  p er  pr ot o c ol). 
C o n si d er  a s s o ci at e d  s y m pt o m s  pr e s e nt  a n d  c o n si d er  di a g n o si s  of  c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e ( s e e b el o w). 
A d mi ni st er b ol u s i ntr a v e n o u s fl ui d s at a r at e of a p pr o xi m at el y 1 L cr y st all oi d p er 
h o ur. If h y p ot e n si o n d o e s n ot r e s ol v e wit h i ntr a v e n o u s fl ui d t h er a p y, c o n si d er 
i ntr a v e n o u s c orti c o st er oi d t h er a p y ( e g, m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g i niti al d o s e 
or e q ui v al e nt). 
C o n si d er  pr o p h yl a cti c  el e ctr ol yt e  s u p pl e m e nt ati o n  f or  p ati e nt s  r e c ei vi n g 
i ntr a v e n o u s fl ui d s wit h l o w- n or m al s er u m p h o s p h or u s or m a g n e si u m el e ctr ol yt e 
l e v el s. 
Gr a d e 2 
M o d er at e, 
a s y m pt o m ati c 
d e cr e a s e b : e g, 
≥ 1 5  m m H g b ut 
< 3 5  m m H g s y st oli c 
bl o o d pr e s s ur e 
 
I n cr e a s e  fr e q u e n c y  of  vit al  si g n s  a s s e s s m e nt s  t o  e v er y  2  h o ur s,  or  m or e 
fr e q u e ntl y a s m e di c all y n e c e s s ar y. 
M o nit or fl ui d b al a n c e st at u s wit h c ar ef ul att e nti o n t o cli ni c al v ol u m e st at u s, a s 
a s s e s s e d b y d e gr e e of p eri p h er al e d e m a or r al e s o n p ul m o n ar y e x a mi n ati o n. 
A d mi ni st er b ol u s i ntr a v e n o u s fl ui d s at a r at e of a p pr o xi m at el y 1 L cr y st all oi d p er 
h o ur. If t h e p ati e nt i s a s y m pt o m ati c a n d n o n- ort h o st ati c aft er i nf u si o n of 2 – 3 L 
a d mi ni st er e d  o v er  2 – 3  h o ur s,  c o n si d er  tr a n siti o n  t o  m ai nt e n a n c e  i ntr a v e n o u s 
fl ui d s u ntil r e s ol v e d. 
If h y p ot e n si o n i s n ot r a pi dl y r e s ol v e d (ie, wit hi n 2 – 3 h o ur s of o n s et) wit h 
i ntr a v e n o u s cr y st all oi d t h er a p y, i ntr a v e n o u s c orti c o st er oi d t h er a p y of 
m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g i niti al d o s e or e q ui v al e nt a n d/ or t o cili z u m a b 8 
m g/ k g I V( n ot t o e x c e e d 8 0 0 m g/i nf u si o n) p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s s h o ul d b e  
a d mi ni st er e d u ntil s y m pt o m s ( e g, h y p ot e n si o n) r e s ol v e. 
C o n si d er  pr o p h yl a cti c  el e ctr ol yt e  s u p pl e m e nt ati o n  f or  p ati e nt s  r e c ei vi n g 
i ntr a v e n o u s fl ui d s wit h l o w- n or m al s er u m el e ctr ol yt e l e v el s. 
Gr a d e 3 
M o d er at e, 
s y m pt o m ati c 
d e cr e a s e b : e g, 
≥ 1 5  m m H g a n d 
ort h o st a si s 
 
I n cr e a s e  fr e q u e n c y  of  vit al  si g ns a s s e s s m e nt s  t o  e v er y  2  h o ur s,  or  m or e 
fr e q u e ntl y a s m e di c all y n e c e s s ar y. 
A d mi ni st er b ol u s i ntr a v e n o u s fl ui d s at a r at e of a p pr o xi m at el y 1 L cr y st all oi d 
p er h o ur. If t h e p ati e nt h a s s y m pt o m ati c ort h o st ati c h y p ot e n si o n aft er i nf u si o n 
of 2 --3 L a d mi ni st er e d o v er 2 – 3 h o ur s, c orti c o st er oi d s, s u c h a s I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g or e q ui v al e nt a n d/ or t o cili z u m a b 8 m g/ k g I V ( n ot 
t o e x c e e d 8 0 0 m g/i nf u si o n) p er i n stit uti o nal  g ui d eli n e s s h o ul d b e  a d mi ni st er e d 
u ntil s y m pt o m s ( e g, h y p ot e n si o n) r e s ol v e. 
I niti at e v a s o pr e s s or t h er a p y a s r e q uir e d t o m ai nt ai n bl o o d pr e s s ur e.  
C o n si d er  pr o p h yl a cti c  el e ctr ol yt e  s u p pl e m e nt ati o n  f or  p ati e nt s  r e c ei vi n g 
i ntr a v e n o u s fl ui d s wit h l o w- n or m al s er u m el e ctr ol yt e l e v el s. 
If  a p pr o pri at e,  c o n si d er  a d diti o n al  m e a s ur e s  a c c or di n g  t o  t h e  i n stit uti o n al 
c yt o ki n e  r el e a s e  pr ot o c ol  ( al s o  s e e  m a n a g e m e nt  of  I nf u si o n-r el at e d 
R e a cti o n s/ C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e b el o w). 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
8 0  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
If r e s ol v e d wit hi n 4 8 h o ur s of o n s et, n o c h a n g e i n d o si n g i s n e c e s s ar y. If 
r e p e at h y p ot e n si o n o c c ur s, c o n s ult wit h t h e S p o n s or’ s M e di c al M o nit or pri or t o 
s u b s e q u e nt d o si n g. Pl e a s e r ef er t o g ui d a n c e f or c o nti n u e d i n p ati e nt 
m o nit ori n g t o d et er mi n e n e e d f or c o nti n u e d i n p ati e nt m o nit ori n g ( S e cti o n 6. 2 ). 
C o n si d er t h e di a g n o si s of c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e a n d m a n a g e m e nt ( b el o w). 
Gr a d e 4 
S e v er e, s y m pt o m ati c 
d e cr e a s e b : e g, 
≥ 3 5  m m H g s y st oli c 
a n d s y m pt o m ati c 
w h e n s u pi n e or m e a n 
art eri al pr e s s ur e c 
≤ 5 5 m m H g 
 
I m m e di at el y a d mi ni st er hi g h- d o s e c orti c o st er oi d t h er a p y of m et h yl pr e d ni s ol o n e 
2 m g/ k g i niti al d o s e or e q ui v al e nt a n d/ or t o cili z u m a b 8 m g/ k g I V ( n ot t o e x c e e d 
8 0 0  m g/i nf u si o n) p er i n stit uti o nal  g ui d eli n e s. M a xi mi z e v a s o pr e s s or t h er a p y a n d 
fl ui d m a n a g e m e nt. A d mi ni st er b ol u s i ntr a v e n o u s fl ui d s ( 1 L cr y st all oi d a s r a pi dl y 
a s  f e a si bl e)  a n d  c o n si d er  e s c al ati o n  t o  hi g h er  l e v el  of  c ar e  i e,  i nt e n si v e  c ar e 
u nit). 
C o n si d er  
m a xi m al  
i m m u n o s u p pr e s si o n  
wit h  
hi g h- d o s e  i ntr a v e n o u s 
c orti c o st er oi d  t h er a p y 
a n d   c o n si d er  a d diti o n al  m e a s ur e s  ( e g,  a nti-I L 6, 
t o cili z u m a b if n ot alr e a d y i m pl e m e nt e d) a s r e q uir e d. 
If  a p pr o pri at e,  a g gr e s si v e  fl ui d  t h er a p y  a s  i n di c at e d  a n d  d e s cri b e d  a b o v e; 
c o n si d er  
a d diti o n al  
m e a s ur e s  
a c c or di n g  t o  
pr o p h yl a cti c  
el e ctr ol yt e 
s u p pl e m e nt ati o n f or p ati e nt s r e c ei vi n g i ntr a v e n o u s fl ui d s wit h l o w- n or m al s er u m 
el e ctr ol yt e l e v el s. 
M o nit or vit al si g n s e v er y h o ur u ntil r e s ol v e d. 
C o n si d er  a d diti o n al  m e a s ur e s  a c c or di n g  t o  t h e  i n stit uti o n al  c yt o ki n e  r el e a s e 
pr ot o c ol ( al s o s e e m a n a g e m e nt of I nf u si o n-r el at e d R e a cti o n s/ C yt o ki n e R el e a s e 
S y n dr o m e b el o w). 
T e b e nt af u s p  m u st  b e  d o s e  r e d u c e d  or  di s c o nti n u e d.  T h e  S p o n s or ’ s  M e di c al 
M o nit or s h o ul d b e c o n s ult e d f or di s c u s si o n of i n di vi d u al c a s e m a n a g e m e nt. 
I nf u si o n-r el at e d R e a cti o n s/ A n a p h yl a xi s ( o c c urri n g d uri n g i nf u si o n) 
Gr a d e 1 
A d mi ni st er m e di c ati o n s f or s y m pt o m ati c r eli ef a s n e e d e d. I nf u si o n i nt err u pti o n 
m a y b e c o n si d er e d u ntil r e s ol uti o n of t h e e v e nt ( u p t o 4 h o ur s).  T h e i nf u si o n 
r at e  of  t h e  st u d y  m e di c ati o n  m a y  b e  d e cr e a s e d  b y  5 0 %.  If  r e s ol v e d  wit h 
d e cr e a s e d  r at e  of  i nf u si o n,  a n y  s u b s e q u e nt  i nf u si o n s  c a n  b e  a d mi ni st er e d  at 
t h e r e d u c e d r at e.  
Gr a d e 2 
St o p i nf u si o n a n d k e e p i ntr a v e n o u s  li n e o p e n. Tr e at  a c c or di n g t o i n stit uti o n al 
pr a cti c e.  Pr o vi d e all s u p p orti v e m e a s ur e s a s i n di c at e d.  Pr o vi d e s u p pl e m e nt al 
o x y g e n a n d fl ui d s, a s n e e d e d.  
M o nit or vit al si g n s ( e g, bl o o d pr e s s ur e, p ul s e, a n d t e m p er at ur e) u ntil r e s ol uti o n. 
A d mi ni st er  m e di c ati o n s  f or  s y m pt o m ati c  r eli ef  a s  n e e d e d.    A nti hi st a mi n e s, 
a c et a mi n o p h e n  ( p ar a c et a m ol),  or  c orti c o st er oi d s  m a y  b e  a d mi ni st er e d,  a s 
n e e d e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
R e st art  i nf u si o n  o nl y  o n c e  i nf u si o n  r e a cti o n  r e s ol v e s  ( wit hi n  4  h o ur s  of  i niti al 
st art of i nf u si o n), e n s uri n g t h er e i s mi ni m u m o b s er v ati o n p eri o d of 1 h o ur fr o m 
st o p of i niti al i nf u si o n t o r e st art at r e d u c e d r at e.  A d mi ni st er or al pr e m e di c ati o n 
( e g, 1 0 0 0 m g of a c et a mi n o p h e n or p ar a c et a m ol, 5 0 – 1 0 0 m g di p h e n h y dr a mi n e 
h y dr o c hl ori d e  or  alt er n ati v e  a nti hi st a mi n e)  6 0  mi n ut e s  pri or  t o  r e st arti n g  t h e 
i nf u si o n,  a c c o u nti n g  f or  pri or  d o s e s/ti m e  gi v e n  f or  m a n a g e m e nt  of  i niti al 
r e a cti o n. R e st art i nf u si o n at 5 0 % of pr e vi o u s r at e u n d er c o nti n u o u s o b s er v ati o n. 
If t h e a d v er s e e v e nt r e c ur s at t h e r ei niti at e d sl o w r at e of i nf u si o n, a n d d e s pit e 
or al  pr e m e di c ati o n,  t h e n  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  t h e  p ati e nt  fr o m  st u d y 
tr e at m e nt. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
8 1  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
Gr a d e 3 or 4  
Di s c o nti n u e i nf u si o n i m m e di at el y, a n d p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p ati e nt fr o m 
st u d y tr e at m e nt. Gr a d e 3 i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s t h at i m pr o v e b y at l e a st 1 
gr a d e wit hi n 6 h o ur s of o n s et wit h m e di c al m a n a g e m e nt will n ot r e q uir e 
p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n. If tr e at m e nt i s c o nti n u e d, all g ui d a n c e pr o vi d e d f or 
t h e m a n a g e m e nt of gr a d e 2 r e a cti o n s m u st b e f oll o w e d.  
M a n a g e s e v er e i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s p er i n stit uti o n al st a n d ar d s. Pr o vi d e 
s u p pl e m e nt al o x y g e n, fl ui d s, a n d ot h er r e s u s cit ati v e m e a s ur e s a s n e e d e d. 
M o nit or vit al si g n s ( e g, bl o o d pr e s s ur e, p ul s e, r e s pir ati o n, a n d t e m p er at ur e) 
u ntil r e s ol uti o n. 
I nf u si o n-r el at e d R e a cti o n s ( o c c urri n g aft er i nf u si o n)/ C yt o ki n e R el e a s e 
S y n dr o m e (r ef er t o m o difi e d gr a di n g s y st e m pr o vi d e d i n T a bl e 6- 2 ) 
Gr a d e 1 
S y m pt o m s ar e n ot 
lif e-t hr e at e ni n g a n d 
r e q uir e s y m pt o m ati c 
tr e at m e nt o nl y ( e g, 
f e v er, n a u s e a, 
f ati g u e, h e a d a c h e, 
m y al gi a, a n d 
m al ai s e) 
A d mit f or i n p ati e nt  m o nit ori n g ( u nl e s s alr e a d y h o s pit ali z e d p er pr ot o c ol s) a n d 
m a n a g e  a c c or di n g  t o  i n di vi d u al  s y m pt o m s.  A s s e s s  f or  p ot e nti al  i nf e cti o n  a n d 
tr e at f e v er a n d n e utr o p e ni a.  
Tr e at s y m pt o m ati c all y a s i n di c at e d, i n cl u di n g a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, 
a n d/ or a n al g e si c s a s n e e d e d. 
I niti at e b ol u s a n d/ or m ai nt e n a n c e i ntr a v e n o u s fl ui d s a n d c ar ef ull y m o nit or fl ui d 
b al a n c e . 
C o n si d er  pr o p h yl a cti c  el e ctr ol yt e  s u p pl e m e nt ati o n  f or  p ati e nt s  r e c ei vi n g 
i ntr a v e n o u s fl ui d s wit h l o w- n or m al s er u m el e ctr ol yt e l e v el s. 
Vi gil a ntl y m o nit or f or e s c al ati o n t o gr a d e 2 c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e wit h 
fr e q u e nt vit al si g n s ( e g, e v er y- h o ur vit al si g n s). Str o n gl y c o n si d er e arl y, hi g h-
d o s e c orti c o st er oi d t h er a p y wit h c h a n g e s i n vit al si g n s ( s e e gr a d e 2 b el o w). 
Gr a d e 2 
S y m pt o m s r e q uir e 
a n d r e s p o n d t o 
m o d er at e 
i nt er v e nti o n. 
H y p ot e n si o n: 
r e s p o n d s t o fl ui d s or 
a si n gl e l o w- d o s e 
v a s o pr e s s or 
H y p o xi a: r e q uir e s 
< 4 0 % Fi O 2  
  
M a n a g e m e nt a s a b o v e ( gr a d e 1) a n d i n cl u d e t h e f oll o wi n g m e a s ur e s: 
•   
I n cr e a s e m o nit ori n g wit h c o nti n u o u s c ar di a c a n d p ul s e o xi m etr y m o nit ori n g 
a n d c o nti n u e or i n cr e a s e vit al si g n m o nit ori n g ( e g, e v er y h o ur vit al si g n s. 
•   
T o  
m a n a g e  
h y p ot e n si o n,  
a d mi ni st er  
b ol u s  i ntr a v e n o u s  fl ui d s 
(r e c o m m e n d e d r at e of a p pr o xi m at el y 1 L p er h o ur).  
•  
If n ot r a pi dl y r e s ol v e d (i e, wit hi n 2 – 3 h o ur s of o n s et) wit h fl ui d s, hi g h-
d o s e I V c orti c o st er oi d t h er a p y, e g, m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g i niti al 
d o s e or e q ui v al e nt a n d/ or t o cili z u m a b 8 m g/ k g I V ( n ot t o e x c e e d 8 0 0 
m g/i nf u si o n) p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s s h o ul d  b e  a d mi ni st er e d u ntil 
s y m pt o m s ( e g, h y p ot e n si o n) r e s ol v e. 
•   
C o n si d er  pr o p h yl a cti c  el e ctr ol yt e  s u p pl e m e nt ati o n  f or  p ati e nt s  r e c ei vi n g 
i ntr a v e n o u s fl ui d s wit h l o w- n or m al s er u m el e ctr ol yt e l e v el s. 
•   
M a n a g e  r e s pir at or y  di str e s s  a n d  o x y g e n  r e q uir e m e nt  wit h  s u p pl e m e nt al 
o x y g e n a n d a d diti o n al r e s pir at or y s u p p ort a s n e e d e d. 
 
Gr a d e 3  
S y m pt o m s r e q uir e 
a n d r e s p o n d t o 
a g gr e s si v e 
i nt er v e nti o n 
H y p ot e n si o n: 
r e q uir e s hi g h- d o s e or 
m ulti pl e 
M a n a g e m e nt a s a b o v e ( gr a d e 2) a n d i n cl u d e t h e f oll o wi n g m e a s ur e s: 
•   
M a xi mi z e  i m m u n o s u p pr e s si o n  wit h  c o nti n u e d  hi g h- d o s e  i ntr a v e n o u s 
c orti c o st er oi d ( e g, m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g/ d a y or e q ui v al e nt) a n d/ or 
t o cili z u m a b  8  m g/ k g  I V  ( n ot  t o  e x c e e d  8 0 0  m g/i nf u si o n)  p er  i n stit uti o nal  
g ui d eli n e s 
•
C o n si d er  a d di n g  f urt h er  i m m u n o s u p pr e s si o n  m e a s ur e s  or  a d diti o n al 
i nt er v e nti o n s  a c c or di n g  t o  t h e  i n stit uti o n al  c yt o ki n e  r el e a s e  pr ot o c ol  ( e g, 
a nti -I L 6, t o cili z u m a b if n ot alr e a d y i m pl e m e nt e d) 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
8 2  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
v a s o pr e s s or s 
H y p o xi a: r e q uir e s 
≥4 0 % Fi O 2  
 
Gr a d e 4 tr a n s a mi niti s 
•  
C o nti n u e t o m a n a g e s y m pt o m s a n d vi gil a ntl y m o nit or f or e s c al ati o n  
N e xt d o s e: 
P ati e nt m a y r e st art t e b e nt af u s p if s y m pt o m s r e s ol v e a n d o nl y aft er di s c u s si o n 
a n d writt e n a p pr o v al of S p o n s or ’ s M e di c al M o nit or. 
Gr a d e 4 
Lif e-t hr e at e ni n g 
s y m pt o m s 
H y p o xi a: 
R e q uir e m e nt f or 
v e ntil at or s u p p ort 
 ( e x cl u di n g 
tr a n s a mi niti s) 
M a n a g e m e nt a s a b o v e ( gr a d e 3) a n d i n cl u d e t h e f oll o wi n g m e a s ur e s.  
•   
A d diti o n al  i m m u n o s u p pr e s si o n  r e c o m m e n d e d  ( e g,  a nti-i nt erl e u ki n-6, 
t o cili z u m a b  if  n ot  alr e a d y  i m pl e m e nt e d)  wit h  c o nti n u e d  hi g h-d o s e 
i ntr a v e n o u s  
c orti c o st er oi d  
t h er a p y  
a s  
d e s cri b e d  
a b o v e  
( e g, 
m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g/ d a y or e q ui v al e nt) 
•   
If a p pr o pri at e, c o n si d er a d diti o n al m e a s ur e s a c c or di n g t o t h e i n stit uti o n al 
c yt o ki n e r el e a s e pr ot o c ol   
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e all st u d y m e di c ati o n s. 
H e p ati c F u n cti o n A b n or m aliti e s 
Gr a d e 2 
R e g ul ar m o nit ori n g of li v er f u n cti o n t e st s u ntil i m pr o vi n g or r e s ol v e d. E v al u at e 
c o n c urr e nt  m e di c ati o n s  f or a g e nt s t h at m a y pr ol o n g  or e x a c er b at e  l a b or at or y 
a b n or m aliti e s. C o n si d er I V c orti c o st er oi d t h er a p y ( e g, h y dr o c orti s o n e 1 0 0 m g or 
t h e e q ui v al e nt) if n ot i m pr o vi n g wit hi n 7 2 h o ur s. 
Gr a d e 3 
H ol d all d o s e s of t e b e nt af u s p u ntil r et ur n e d t o N CI C T C A E gr a d e ≤ 1. R e g ul ar 
m o nit ori n g  of  li v er  f u n cti o n  t e st s  u ntil  i m pr o vi n g  or  r e s ol v e d.  C o n si d er  I V 
c orti c o st er oi d t h er a p y ( e g, h y dr o c orti s o n e 1 0 0 m g or t h e e q ui v al e nt).  
D o si n g m a y r e s u m e aft er di s c u s si o n wit h t h e S p o n s or ’ s M e di c al M o nit or o n c e 
all l a b or at or y a b n or m aliti e s r et ur n e d t o N CI C T C A E gr a d e ≤ 1.  
Gr a d e 4 
H ol d all d o s e s of t e b e nt af u s p u ntil r et ur n e d t o N CI C T C A E gr a d e ≤ 1. R e g ul ar 
m o nit ori n g of li v er f u n cti o n t e st s u ntil i m pr o vi n g or r e s ol v e d. Pr o m ptl y c o n si d er 
I V  c orti c o st er oi d  t h er a p y  ( e g,  h y dr o c orti s o n e  1 0 0  m g  or  t h e  e q ui v al e nt)  if  n ot 
r e s ol vi n g  wit hi n  2 4  h o ur s.  C o n si d er  h e p at ol o g y  c o n s ult  a n d  a d diti o n al 
a b d o mi n al i m a gi n g. 
D o si n g m a y r e s u m e  aft er  di s c u s si o n wit h t h e S p o n s or ’ s M e di c al M o nit or a n d 
o n c e all l a b or at or y a b n or m aliti e s r et ur n e d t o N CI C T C A E gr a d e ≤ 1. 
V o miti n g  
Gr a d e 2 
A nti e m eti c t h er a p y a s p er i n stit uti o n al st a n d ar d.  I V fl ui d s u p p ort a n d ot h er 
s u p p orti v e m e a s ur e s f or a d diti o n al a d v er s e e v e nt s a s n e e d e d.   
Gr a d e 3 or 4 
C o n si d er h ol di n g all d o s e s of t e b e nt af u s p u ntil r et ur n e d t o N CI C T C A E gr a d e 
≤ 1.  A nti e m eti c t h er a p y a s p er i n stit uti o n al st a n d ar d.  I ntr a v e n o u s fl ui d s u p p ort 
a n d ot h er s u p p orti v e m e a s ur e s f or a d diti o n al a d v er s e e v e nt s.   
Ot h er A d v er s e E v e nt s  
I n p ati e nt s e x p eri e n ci n g a d v er s e e v e nt s ( n ot m e eti n g t h e s p e cifi c crit eri a a b o v e) of gr a d e ≥ 3, st u d y 
dr u g s s h o ul d b e o mitt e d u ntil r e s ol v e d t o gr a d e < 1, u nl e s s di s c u s s e d a n d a gr e e d wit h S p o n s or ’ s 
M e di c al M o nit or.  
Tr e at a c c or di n g t o i n stit uti o n al pr a cti c e a n d f or i m m u n e-r el at e d a d v er s e e v e nt of gr a d e ≥ 3, tr e at m e nt 
wit h c orti c o st er oi d s s h o ul d b e c o n si d er e d.  C o n s ult S p o n s or ’ s M e di c al M o nit or f or f urt h er g ui d a n c e a s 
n e e d e d. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
8 3  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
I V =  i ntr a v e n o u s;  N CI C T C A E = N ati o n al C a n c er  I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or  A d v er s e 
E v e nt s.  
a.  D o s e  r e d u cti o n s  of  t e b e nt af u s p  f or  t o xi cit y  i s  a s  f oll o w s:  fr o m  a  st arti n g  d o s e  t e b e nt af u s p  d o s e  of 
6 8  m c g, t h e d o s e will b e r e d u c e d t o 5 4 m c g f or a n y t o xi cit y r e q uiri n g d o s e r e d u cti o n. T h e d o s e m a y 
b e r e d u c e d f urt h er t o 5 0 m c g f or r e c urr e nt t o xi cit y. P ati e nt s w h o r e q uir e m or e t h a n 2 d o s e r e d u cti o n s 
of t e b e nt af u s p  s h o ul d  di s c o nti n u e  tr e at m e nt.  All  d o s e  m o difi c ati o n s  s h o ul d  b e  b a s e d  o n  t h e  w or st 
pr e c e di n g t o xi cit y. O n c e a d o s e h a s b e e n r e d u c e d it m a y b e i n cr e a s e d t o t h e i niti al d o s e l e v el if t h er e 
i s n o r e c urr e n c e of t o xi cit y wit h s u b s e q u e nt d o s e s of t e b e nt af u s p. 
b. T h e a b s ol ut e s y st oli c bl o o d pr e s s ur e c h a n g e i s pr o vi d e d a s g ui d a n c e f or m a n a g e m e nt, a n d m u st b e 
i nt er pr et e d i n t h e cli ni c al c o nt e xt of t h e p ati e nt. P ati e nt s wit h b a s eli n e h y p ert e n si o n m a y n ot r e q uir e 
i nt er v e nti o n f or mil d or m o d er at e d e cr e a s e s i n s y st oli c bl o o d pr e s s ur e. 
c.  M e a n  art eri al  pr e s s ur e  =  1/ 3  ( s y st oli c  bl o o d  pr e s s ur e –  di a st oli c  bl o o d  pr e s s ur e)  +  di a st oli c  bl o o d 
pr e s s ur e. 
d.  Di sti n cti o n  i s  m a d e  f or  t h e  p ur p o s e s  of  m a n a g e m e nt  r e c o m m e n d ati o n s  b et w e e n  a n a p h yl a xi s  t y p e 
r ea cti o n s  o c c urri n g  i m m e di at el y  d uri n g  t h e  i nf u si o n  of  t e b e nt af u s p  a n d  d el a y e d  i nf u si o n-r el at e d 
r e a cti o n s pr e s e nti n g s e v er al h o ur s f oll o wi n g c o m pl eti o n of t h e t e b e nt af u s p i nf u si o n. 
6. 1 0. 2  D a c ar b a zi n e A d v er s e R e a cti o n s 
A d v er s e r e a cti o n s wit h d a c ar b a zi n e h a v e b e e n o b s er v e d.  G a str oi nt e sti n al a d v er s e r e a cti o n s ar e 
t h e m o st c o m m o n.  S y m pt o m s of a n or e xi a, n a u s e a, a n d v o miti n g ar e t h e m o st fr e q u e ntl y n ot e d 
of all t o xi c r e a cti o n s. O v er 9 0 % of p ati e nt s ar e aff e ct e d wit h t h e i niti al f e w d o s e s.  T h e v o miti n g 
l a st s  1 – 1 2  h o ur s  a n d  i s  i n c o m pl et el y  a n d  u n pr e di ct a bl y  p alli at e d  wit h  p h e n o b ar bit al  a n d/ or 
pr o c hl or p er a zi n e. R e c o m m e n d e d a nti e m eti c r e gi m e n s ar e d e s cri b e d b el o w.  R ar el y, i ntr a ct a bl e 
n a u s e a a n d v o miti n g h a v e n e c e s sit at e d di s c o nti n u a n c e of t h er a p y wit h D a c ar b a zi n e f or I nj e cti o n. 
R ar el y,  d a c ar b a zi n e  h a s  c a u s e d  di arr h e a.  S o m e  h el pf ul  s u g g e sti o n s  i n cl u d e  r e stri cti n g  t h e 
p ati e nt’ s  or al  i nt a k e  of  f o o d  f or  4 – 6  h o ur s  pri or  t o  tr e at m e nt.  T h e  r a pi d  t ol er ati o n  of  t h e s e 
s y m pt o m s  s u g g e st s  t h at  a  C N S  m e c h a ni s m  m a y  b e  i n v ol v e d,  a n d  u s u all y  t h e s e  s y m pt o m s 
s u b si d e aft er t h e fir st 1 or 2 d a y s.  
T h er e ar e a n u m b er of mi n or t o xi citi e s t h at ar e i nfr e q u e ntl y n ot e d. P ati e nt s h a v e e x p eri e n c e d a n 
i nfl u e n z a-li k e s y n dr o m e of f e v er t o 3 9° C, m y al gi a, a n d m al ai s e.  T h e s e s y m pt o m s o c c ur u s u all y 
aft er l ar g e si n gl e d o s e s, m a y l a st f or s e v er al d a y s, a n d m a y o c c ur wit h s u c c e s si v e tr e at m e nt s.  
Al o p e ci a  h a s  b e e n  n ot e d  a s  h a s  f a ci al  fl u s hi n g  a n d  f a ci al  p ar e st h e si a.  T h er e  h a v e  b e e n  f e w 
r e p ort s  of  si g nifi c a nt  li v er  or  r e n al  f u n cti o n  t e st  a b n or m aliti e s  i n  m a n.  H o w e v er,  t h e s e 
a b n or m aliti e s h a v e b e e n o b s er v e d m or e fr e q u e ntl y i n a ni m al st u di e s. Er yt h e m at o u s a n d urti c ari al 
r a s h e s  h a v e  b e e n  o b s er v e d  i nfr e q u e ntl y  aft er  a d mi ni str ati o n  of  d a c ar b a zi n e.    R ar el y, 
p h ot o s e n siti vit y r e a cti o n s m a y o c c ur.  
If t h e st art of a s u b s e q u e nt d a c ar b a zi n e tr e at m e nt c y cl e i s d el a y e d b y m or e  t h a n 2 1 d a y s d u e t o 
tr e at m e nt-r el at e d t o xi cit y, t h e d ef a ult p o siti o n i s t h at t h e n t h e p ati e nt m u st b e di s c o nti n u e d fr o m 
t h e tr e at m e nt.   

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
8 4  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
6. 1 0. 2. 1 D a c ar b a zi n e A nti e m eti c R e gi m e n s 
A nti e m eti c pr e- m e di c ati o n s s h o ul d b e a d mi ni st er e d pri or t o d o si n g of d a c ar b a zi n e. T h e f oll o wi n g 
a nti e m eti c  pr e- m e di c ati o n s  ar e  r e c o m m e n d e d,  u nl e s s  i n stit uti o n al  st a n d ar d  i s  diff er e nt.  
A nti e m eti c  r e gi m e n s  s h o ul d  b e  a d mi ni st er e d  p er  l o c al  st a n d ar d s:  H 2  r e c e pt or  bl o c k er s  ( e g, 
r a niti di n e),  5- H T 3  a nt a g o ni st s  ( e g,  p al o n o s etr o n  a n d  o n d a n s etr o n),  m et o cl o pr a mi d e,  a n d 
s u b st a n c e P a nt a g o ni st s ( e g, a pr e pit a nt). St er oi d s s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d u nl e s s a p ati e nt 
c o nti n u e s t o h a v e s y m pt o m s d e s pit e t h e u s e of t h e a c c e pt a bl e a nti e m eti c s m e nti o n e d a b o v e. 
6. 1 0. 3  I pili m u m a b A d v er s e R e a cti o n s 
I m m u n e-r el at e d  a d v er s e  r e a cti o n s  h a v e  b e e n  o b s er v e d  wit h  i pili m u m a b,  i n cl u di n g  s e v er e  a n d 
f at al e v e nt s. I m m u n e-r el at e d A E s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m, b ut t h e m o st c o m m o n s e v er e 
A E s  ar e  i m m u n e - m e di at e d  e nt er o c oliti s,  h e p atiti s,  d er m atiti s,  n e ur o p at hi e s,  e n d o cri n o p at hi e s, 
a n d o c ul ar m a nif e st ati o n s. T h e m aj orit y of t h e s e e v e nt s  o c c urr e d d uri n g i pili m u m a b tr e at m e nt, 
b ut  e v e nt s  h a v e  b e e n  r e p ort e d  w e e k s  or  m o nt h s  aft er  tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n.  R ef er  t o  t h e 
i pili m u m a b  ( Y E R V O Y)  pr e s cri bi n g  i nf or m ati o n  f or  m or e  d et ail e d  i nf or m ati o n  a n d  m a n a g e m e nt 
g ui d a n c e. R e c o m m e n d e d d o s e m o difi c ati o n s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 6- 4 . I n t h e e v e nt of t o xi cit y, 
d o s e s of i pili m u m a b m a y b e d el a y e d, b ut all tr e at m e nt m u st b e a d mi ni st er e d wit hi n 1 6 w e e k s of 
t h e fir st d o s e. 
A d diti o n al A E s h a v e b e e n o b s er v e d i n cli ni c al tri al s of i pili m u m a b i n p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e or 
m et a st ati c m el a n o m a.  A E s of a n y gr a d e, r e g ar dl e s s of c a u s alit y o b s er v e d i n at l e a st 5 % m or e of 
p ati e nt s tr e at e d wit h i pili m u m a b t h a n wit h c o ntr ol a g e nt i n cl u d e d: f ati g u e ( 4 1 %), di arr h e a ( 3 2 %), 
c oliti s ( 8 %), pr urit u s ( 3 1 %), a n d r a s h ( 2 9 %). 
 
T a bl e 6- 4 R e c o m e n d e d Tr e at m e nt M o difi c ati o n s f or I m m u n e- m e di at e d  A d v er s e 
R e a cti o n s of I pili m u m a b ( al s o r ef er t o l o c all y a p pr o v e d pr e s cri bi n g 
i nf or m ati o n) 
T ar g et/ Or g a n S y st e m  
A d v er s e  R e a cti o n  ( N CI  C T C A E 
v 4. 0 3)  
Tr e at m e nt M o difi c ati o n  
E n d o cri n e  
(i n cl u di n g h y p o p h y siti s, 
a dr e n al i n s uffi ci e n c y, 
h y p er- or 
h y p ot h yr oi di s m) 
S y m pt o m ati c e n d o cri n o p at h y  
Wit h h ol d i pili m u m a b  
R e s u m e i pili m u m a b i n p ati e nt s wit h 
c o m pl et e or p arti al r e s ol uti o n of 
a d v er s e r e a cti o n s ( gr a d e ≤ 1) a n d 
w h o ar e r e c ei vi n g l e s s t h a n 7. 5 m g 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt p er d a y 
S y m pt o m ati c r e a cti o n s l a sti n g 6 
w e e k s or l o n g er  
I n a bilit y t o r e d u c e c orti c o st er oi d 
d o s e t o 7. 5 m g pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt p er d a y
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e i pili m u m a b 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
8 5  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 6- 4 R e c o m e n d e d Tr e at m e nt M o difi c ati o n s f or I m m u n e- m e di at e d  A d v er s e 
R e a cti o n s of I pili m u m a b ( al s o r ef er t o l o c all y a p pr o v e d pr e s cri bi n g 
i nf or m ati o n) 
T ar g et/ Or g a n S y st e m  
A d v er s e  R e a cti o n  ( N CI  C T C A E 
v 4. 0 3)  
Tr e at m e nt M o difi c ati o n  
O p ht h al m ol o gi c   
Gr a d e 2 t hr o u g h 4 r e a cti o n s: 
•   
N ot i m pr o vi n g t o Gr a d e 1 
wit hi n 2 w e e k s w hil e 
r e c ei vi n g t o pi c al t h er a p y or  
•   
R e q uiri n g s y st e mi c tr e at m e nt  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e i pili m u m a b 
All Ot h er  
Gr a d e 2  
Wit h h ol d i pili m u m a b  
R e s u m e i pili m u m a b i n p ati e nt s wit h 
c o m pl et e or p arti al r e s ol uti o n of 
a d v er s e r e a cti o n s ( gr a d e ≤1) a n d 
w h o ar e r e c ei vi n g l e s s t h a n 7. 5 m g 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt p er d a y 
Gr a d e 2 r e a cti o n s l a sti n g 6 w e e k s or 
l o n g er  
I n a bilit y t o r e d u c e c orti c o st er oi d d o s e 
t o  7. 5  m g  pr e d ni s o n e  or  e q ui v al e nt 
p er d a y  
Gr a d e 3 or 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e i pili m u m a b 
N CI C T C A E = N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s. 
6. 1 0. 4  P e m br oli z u m a b A d v er s e R e a cti o n s 
I m m u n e-r el at e d  a d v er s e  r e a cti o n s  h a v e  b e e n  o b s er v e d  wit h  p e m br oli z u m a b.  I m m u n e-r el at e d 
A E s  m a y  i n v ol v e  a n y  or g a n  s y st e m,  b ut  t h e  m o st  c o m m o n  s e v er e  A E s  ar e  i m m u n e- m e di at e d 
p n e u m o niti s,  c oliti s,  h e p atiti s,  e n d o cri n o p at hi e s,  a n d  n e p hriti s.  T h e  m aj orit y  of  t h e s e  e v e nt s 
o c c urr e d d uri n g p e m br oli z u m a b tr e at m e nt, b ut e v e nt s h a v e b e e n r e p ort e d w e e k s or m o nt h s aft er 
tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n.  I nf u si o n-r el at e d  r e a cti o n s  h a v e  al s o  b e e n  o b s er v e d.  R ef er  t o  t h e 
p e m br oli z u m a b  ( K E Y T R U D A)  pr e s cri bi n g  i nf or m ati o n  f or  m or e  d et ail e d  i nf or m ati o n  a n d 
m a n a g e m e nt g ui d a n c e. R e c o m m e n d e d d o s e m o difi c ati o n s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 6- 5 . 
A d diti o n al  A E s  h a v e  b e e n  o b s er v e d  i n  cli ni c al  tri al s  of  p e m br oli z u m a b  i n  p ati e nt s  wit h 
u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c m el a n o m a.  A E s of a n y gr a d e, r e g ar dl e s s of c a u s alit y o b s er v e d i n at 
l e a st 1 0 % of p ati e nt s tr e at e d wit h p e m br oli z u m a b a n d o b s er v e d at a hi g h er i n ci d e n c e t h a n wit h 
c o ntr ol  a g e nt  i n cl u d e d:  f ati g u e  ( 2 8 %),  r a s h  ( 2 9 %),  vitili g o  ( 1 3 %),  art hr al gi a  ( 1 8 %),  b a c k  p ai n 
( 1 2 %), c o u g h ( 1 7 %), d y s p n e a ( 1 1 %), d e cr e a s e d a p p etit e ( 1 6 %), a n d h e a d a c h e ( 1 4 %). 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
8 6  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 6 -5  R e c o m m e n d e d Tr e at m e nt M o difi c ati o n f or I m m u n e -m e di at e d a n d 
Ot h er A d v er s e R e a cti o n s of P e m br oli z u m a b ( al s o r ef er t o l o c all y 
a p pr o v e d pr e s cri bi n g i nf or m ati o n) 
T ar g et/ Or g a n S y st e m  
A d v er s e  R e a cti o n  ( N CI  C T C A E 
v 4. 0 3)  
Tr e at m e nt M o difi c ati o n  
P n e u m o niti s 
Gr a d e 2 
Wit h h ol d p e m br oli z u m a b 
R e s u m e p e m br oli z u m a b i n p ati e nt s 
wit h c o m pl et e or p arti al r e s ol uti o n of 
a d v er s e r e a cti o n s ( gr a d e ≤ 1)  
Gr a d e 3 or 4 
R e c urr e nt gr a d e 2 p n e u m o niti s  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b 
C oliti s 
Gr a d e 2 or 3 
Wit h h ol d p e m br oli z u m a b 
R e s u m e p e m br oli z u m a b i n p ati e nt s 
wit h c o m pl et e or p arti al r e s ol uti o n of 
a d v er s e r e a cti o n s ( gr a d e ≤ 1)  
E n d o cri n e  
(i n cl u di n g h y p o p h y siti s, 
t y p e 1 di a b et e s m ellit u s, 
t h yr oi d di s or d er s) 
Gr a d e 2 h y p o p h y siti s 
Gr a d e 3 h y p ert h yr oi di s m 
Ot h er gr a d e 3 or 4 e v e nt s ( u nl e s s 
s p e cifi e d b el o w a s crit eri a f or 
di s c o nti n u ati o n) 
Wit h h ol d p e m br oli z u m a b 
R e s u m e p e m br oli z u m a b i n p ati e nt s 
wit h c o m pl et e or p arti al r e s ol uti o n of 
a d v er s e r e a cti o n s ( gr a d e ≤ 1) 
Gr a d e 3 or 4 h y p o p h y siti s 
Gr a d e 4 h y p ert h yr oi di s m 
Gr a d e 3 or 4 h y p er gl y c e mi a d u e t o 
ty p e 1 di a b et e s m ellit u s  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b 
N e p hriti s 
Gr a d e 2 
Wit h h ol d p e m br oli z u m a b 
R e s u m e p e m br oli z u m a b i n p ati e nt s 
wit h c o m pl et e or p arti al r e s ol uti o n of 
a d v er s e r e a cti o n s ( gr a d e ≤ 1)  
Gr a d e 3 or 4 
R e c urr e nt gr a d e 2 n e p hriti s  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b 
H e p atiti s 
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e or 
al a ni n e tr a n s a mi n a s e gr e at er t h a n 3 
a n d u p t o 5 ti m e s t h e u p p er li mit of 
n or m al  
T ot al bilir u bi n gr e at er t h a n 1. 5 a n d 
u p t o 3 ti m e s t h e u p p er li mit of 
n or m al  
Wit h h ol d p e m br oli z u m a b 
R e s u m e p e m br oli z u m a b i n p ati e nt s 
wit h c o m pl et e or p arti al r e s ol uti o n of 
a d v er s e r e a cti o n s ( gr a d e ≤ 1)  
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e or 
al a ni n e tr a n s a mi n a s e gr e at er t h a n 5 
ti m e s u p p er li mit of n or m al or t ot al 
bilir u bi n gr e at er t h a n 3 ti m e s t h e 
u p p er li mit of n or m al  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
8 7  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 6 -5  R e c o m m e n d e d Tr e at m e nt M o difi c ati o n f or I m m u n e -m e di at e d a n d 
Ot h er A d v er s e R e a cti o n s of P e m br oli z u m a b ( al s o r ef er t o l o c all y 
a p pr o v e d pr e s cri bi n g i nf or m ati o n) 
T ar g et/ Or g a n S y st e m  
A d v er s e  R e a cti o n  ( N CI  C T C A E 
v 4. 0 3)  
Tr e at m e nt M o difi c ati o n  
F or p ati e nt s wit h li v er m et a st a si s 
w h o b e gi n tr e at m e nt wit h gr a d e 2 
a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e o r 
al a ni n e tr a n s a mi n a s e, if a s p art at e 
a mi n otr a n sf er a s e or al a ni n e 
tr a n s a mi n a s e i n cr e a s e s b y gr e at er 
t h a n or e q u al t o 5 0 % r el ati v e t o 
B a s eli n e a n d l a st s f or at l e a st 1 
w e e k  
All Ot h er  
A n y ot h er tr e at m e nt-r el at e d gr a d e 3  
Wit h h ol d p e m br oli z u m a b 
R e s u m e p e m br oli z u m a b i n p ati e nt s 
wit h c o m pl et e or p arti al r e s ol uti o n of 
a d v er s e r e a cti o n s ( gr a d e ≤ 1)  
Gr a d e 3 or 4 i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
I n a bilit y t o r e d u c e c orti c o st er oi d 
d o s e t o 1 0 m g or l e s s of pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt p er d a y wit hi n 1 2 
w e e k s 
P er si st e nt gr a d e 2 or 3 a d v er s e 
r e a cti o n s ( e x cl u di n g 
e n d o cri n o p at hi e s c o ntr oll e d wit h 
h or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y) t h at 
d o n ot r e c o v er t o gr a d e ≤ 1 wit hi n 1 2 
w e e k s 
A n y gr a d e 3 tr e at m e nt-r el at e d 
a d v er s e r e a cti o n t h at r e c ur s 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b 
N CI C T C A E = N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
6. 1 1  Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n 
St u d y  tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d f or t h e f oll o wi n g r e a s o n s: 
•   
P ati e nt s m u st di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt o n c e P D  i s i d e ntifi e d b a s e d o n R E CI S T v 1. 1 
u nl e s s crit eri a f or tr e at m e nt b e y o n d i niti al P D i s m et ( s e e S e cti o n 6. 1 1. 1) 
•   If c o nti n ui n g tr e at m e nt b e y o n d i niti al P D, t h e n p ati e nt s m u st di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt 
o n c e f urt h er P D w arr a nti n g tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i s m et ( s e e S e cti o n 6. 1 1. 1) 
•  
F or p ati e nt s r e c ei vi n g i pili m u m a b, c o m pl eti o n of t h e 4 pl a n n e d d o s e s 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
8 8  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
•   I niti ati o n of alt er n ati v e a nti- c a n c er t h er a p y i n cl u di n g a n ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt 
•   
U n a c c e pt a bl e  t o xi cit y  a s  d efi n e d  i n T a bl e  6- 3  or  a n y  A E  t h at,  i n  t h e  o pi ni o n  of  t h e 
i n v e sti g at or or t h e S p o n s or, c o ntr ai n di c at e s f urt h er d o si n g 
•   
Wit h dr a w al of c o n s e nt fr o m f urt h er tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al pr o d u ct b y t h e p ati e nt or 
t h e i n v e sti g at or or p ati e nt i s l o st t o f oll o w-u p  
•   
P ati e nt i s d et er mi n e d t o h a v e m et 1 or m or e of t h e e x cl u si o n crit eri a or f ail e d t o m e et all 
of t h e  i n cl u si o n  crit eri a f or  st u d y  p arti ci p ati o n  A N D  c o nti n ui n g  t o  r e c ei v e i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct mi g ht c o n stit ut e a s af et y ri s k.  P ati e nt s w h o f all i nt o t hi s c at e g or y a n d f or w h o m 
c o nti n u ati o n  of  tr e at m e nt  i s  n ot  t h o u g ht  t o  p o s e  a  s af et y  ri s k,  i n  t h e  o pi ni o n  of  t h e 
i n v e sti g at or, m a y c o nti n u e t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt aft er di s c u s si o n wit h t h e S p o n s or’ s 
M e di c al M o nit or  
•   
Pr e g n a n c y or i nt e nt t o b e c o m e pr e g n a nt  
At  t h e  ti m e  p ati e nt s  di s c o nti n u e  st u d y  tr e at m e nt,  t h e  E O T  vi sit  s h o ul d  b e  s c h e d ul e d  i n  t h e 
a p pr o pri at e  wi n d o w  of 1 4   d a y s  aft er  t h e  l a st  d o s e  w a s  a d mi ni st er e d.    At  t hi s  vi sit,  all  of  t h e 
a s s e s s m e nt s li st e d f or t h e E O T vi sit will b e p erf or m e d ( s e e T a bl e 7- 1 ).  If t h e d e ci si o n t o wit h dr a w 
t h e p ati e nt o c c ur s at a r e g ul arl y s c h e d ul e d vi sit, t h at d at e of vi sit m a y b e c o m e t h e E O T vi sit r at h er 
t h a n h a vi n g t h e p ati e nt r et ur n f or a n a d diti o n al vi sit ( s af et y f oll o w-u p will still c o nti n u e f or t h e f ull 
9 0 - d a y o b s er v ati o n p eri o d, s e e S e cti o n 7. 2  f or d et ail s of a s s e s s m e nt s r e q uir e d).  A n E O T p h a s e 
di s p o siti o n  e C R F  p a g e  s h o ul d  b e  c o m pl et e d  at  t h e  E O T  vi sit,  gi vi n g  t h e  d at e  a n d  r e a s o n  f or 
st o p pi n g t h e st u d y tr e at m e nt.  E n d of tr e at m e nt/ pr e m at ur e wit h dr a w al vi sit i s n ot c o n si d er e d a s 
t h e e n d of t h e st u d y.  P ati e nt s s h o ul d still b e f oll o w e d f or t h e s ur vi v al e n d p oi nt a n d, if t h e p ati e nt 
d o e s n ot h a v e P D, i m a gi n g d at a s h o ul d c o nti n u e t o b e c oll e ct e d t o c a pt ur e P D  b a s e d o n R E CI S T 
v 1. 1. 
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt s h o ul d N O T b e c o n si d er e d wit h dr a w n fr o m t h e st u d y.  
T h e y s h o ul d r et ur n f or t h e a s s e s s m e nt s i n di c at e d i n S e cti o n 7  a n d  T a bl e 7- 1 .  If t h e y f ail t o r et ur n 
f or t h e s e a s s e s s m e nt s f or u n k n o w n r e a s o n s, e v er y eff ort ( e g, t el e p h o n e, e m ail, a n d r e gi st er e d 
l ett er) s h o ul d b e m a d e t o c o nt a ct t h e m.  If a p ati e nt di s c o nti n u e s st u d y tr e at m e nt, b ut c o nti n u e s 
st u d y a s s e s s m e nt s, t h e p ati e nt r e m ai n s o n st u d y u ntil s u c h ti m e a s h e/ s h e c o m pl et e s pr ot o c ol 
crit eri a f or e n di n g st u d y a s s e s s m e nt s.  At t h at ti m e, t h e r e a s o n f or st u d y c o m pl eti o n s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e st u d y di s p o siti o n e C R F p a g e. 
6. 1 1. 1  Crit eri a f or Tr e at m e nt B e y o n d I niti al R E CI S T v 1. 1 Di s e a s e Pr o gr e s si o n  
Cli ni c al  e vi d e n c e  s u g g e st s  t h at  a  mi n orit y  of  p ati e nt s  tr e at e d  wit h  i m m u n ot h er a pi e s,  i n cl u di n g 
t e b e nt af u s p,  will  d eri v e  cli ni c al  b e n efit  aft er  a n  i niti al  a s s e s s m e nt  of  P D.  F or  p ati e nt s  i n  t h e 
t e b e nt af u s p Ar m   a n d  i n  Ar m  2  r e c ei vi n g  p e m br oli z u m a b  or  i pili m u m a b,  if  i niti al P D  b a s e d  o n 
R E CI S T v 1. 1  o c c ur s,  tr e at m e nt  m a y  c o nti n u e  a c c or di n g  t o  t h e  pr ot o c ol- s p e cifi e d  r e gi m e n 
pr o vi d e d A L L  of t h e f oll o wi n g crit eri a c o nti n u e t o b e m et:  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
8 9  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
•   
A b s e n c e of si g n s or s y m pt o m s i n di c ati n g cli ni c all y si g nifi c a nt P D  
•   
N o d e cli n e i n E C O G p erf or m a n c e st at u s 
•   
N o i m p e n di n g t hr e at t o vit al or g a n s/ criti c al a n at o mi c al sit e s ( e g, s pi n al c or d c o m pr e s si o n, 
li v er  f u n cti o n  d e cli n e)  r e q uiri n g  ur g e nt  alt er n ati v e  m e di c al  i nt er v e nti o n  or  w h er e 
c o nti n u ati o n of st u d y t h er a p y w o ul d pr e v e nt i n stit uti o n of s u c h i nt er v e nti o n 
•   
A b s e n c e of a n y of t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct di s c o nti n u ati o n crit eri a (S e cti o n 6. 1 1 ) 
P ati e nt s ar e n ot r e q uir e d t o c o nti n u e tr e at m e nt b e y o n d i niti al R E CI S T v 1. 1 P D . B ot h t h e p ati e nt 
a n d  t h e  i n v e sti g at or  m u st  a gr e e  c o nti n ui n g  tr e at m e nt  w o ul d  b e  i n  t h e  p ati e nt’ s  b e st  i nt er e st. 
P ati e nt s  c o nti n ui n g  tr e at m e nt  b e y o n d  t h e  pr ot o c ol- s p e cifi e d  R E CI S T  v 1 . 1 P D   m u st  pr o vi d e 
s e p ar at e c o n s e nt t o c o nti n u e tr e at m e nt aft er a n i niti al a s s e s s m e nt of P D. I n a d diti o n, i n st a n c e s 
w h er e R E CI S T  v 1. 1 P D i s e q ui v o c al or w arr a nt s f oll o w- u p c o nfir m ati o n, i n t h e j u d g m e nt of t h e 
i n v e sti g at or, pri or t o c o nti n ui n g st u d y tr e at m e nt, c o n s e nt s h o ul d b e o bt ai n e d at t h e ti m e of i niti al 
s u s pi ci o n of P D wit h a p pr o pri at e di s c u s si o n of t h e ri s k: b e n efit of c o nti n ui n g st u d y tr e at m e nt wit h 
t h e p ati e nt .  
P ati e nt s a s si g n e d t o t e b e nt af u s p, i pili m u m a b, or p e m br oli z u m a b w h o  ar e tr e at e d b e y o n d i niti al 
R E CI S T   v 1. 1  P D  m u st  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y  tr e atm e nt  if  t h e y  e x p eri e n c e  f urt h er 
pr o gr e s si o n  w arr a nti n g  tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n .   F urt h er  pr o gr e s si o n  w arr a nti n g  tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n i s d efi n e d a s A N Y  o n e of t h e f oll o wi n g o b s er v e d at l e a st 4 w e e k s aft er t h e i niti al 
P D a s s e s s m e nt p er  R E CI S T   v 1. 1:  1)  a n  a d diti o nal ≥ 2 0 %   i n cr e a s e  i n  t u m or  b ur d e n  ( s u m  of 
di a m et er s of b ot h t ar g et a n d n e w m e a s ur a bl e l e si o n s) a c c o m p a ni e d b y a n a b s ol ut e i n cr e a s e of 
≥ 5 m m; 2) u n e q ui v o c al P D  of  n o n -t ar g et l e si o n s; or 3 ) n e w n o n - m e a s ur a bl e l e si o n s.  
Tr e at m e nt a n d a s s e s s m e nt s aft er a n i niti al a s s e s s m e nt of P D will c o nti n u e t o f oll o w t h e tr e at m e nt 
r e gi m e n a s d efi n e d i n T a bl e 6- 1  (S e cti o n 6. 1 ).  I m a gi n g d at a will c o nti n u e t o b e  o bt ai n e d u ntil 
f urt h er  pr o gr e s si o n  w arr a nti n g  tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n  ( a s  d efi n e d  a b o v e) or crit eri a  f or 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt f oll o wi n g R E CI S T v 1. 1 P D ar e m et. 
6. 1 2  St u d y Di s c o nti n u ati o n 
P ati e nt m u st b e wit h dr a w n fr o m t h e tri al f or t h e f oll o wi n g r e a s o n s: 
•   
P ati e nt di e s. 
•   
P ati e nt i s l o st t o f oll o w-u p . 
•   
P ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt f or a n y f urt h er p arti ci p ati o n i n cl u di n g f urt h er s ur vi v al f oll o w-u p . 
•   
T h e e n d of st u d y i s r e a c h e d ( pl e a s e r ef er t o S e cti o n 3. 5  a n d S e cti o n 3. 6 ). 
If n o n e of t h e s e c o n diti o n s ar e m et, p ati e nt s s h o ul d c o nti n u e t o b e f oll o w e d f or s ur vi v al st at u s. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
9 0  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
7 S T U D Y S C H E D U L E A N D A S S E S S M E N T S  
7. 1  S cr e e ni n g Pr o c e d ur e s a n d A s s e s s m e nt s 
All of t h e a s s e s s m e nt s r e q uir e d a s p art of t h e st u d y ar e i n di c at e d i n T a bl e 7- 1  or g a ni z e d b y vi sit 
d at e, wit h a s s e s s m e nt s r e q uir e d i n di c at e d wit h a n “ X” at t h e s p e cifi c vi sit s w h e n t h e y s h o ul d b e 
p erf or m e d. All a s s e s s m e nt s li st e d a s “ S cr e e ni n g” m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 1 d a y s b ef or e C 1 D 1.  
T h e o nl y e x c e pti o n t o t h e s cr e e ni n g p eri o d of 2 1 d a y s ar e t h e b a s eli n e r a di ol o gi c al e v al u ati o n s, 
w hi c h  m u st  b e  p erf or m e d  wit hi n  2 8  d a y s  of  C 1 D 1.  A s s e s s m e nt s  r e q uir e d  o n  C 1 D 1  t h at  ar e 
p erf or m e d a s p art of t h e s cr e e ni n g e v al u ati o n s a n d wit hi n 7 2 h o ur s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt  d o  n ot  n e e d  t o  b e  r e p e at e d  o n  C 1 D 1.    L a b or at or y  a n d  r a di ol o gi c al  a s s e s s m e nt s 
p erf or m e d  a s  p art  of  st a n d ar d  of  c ar e  pri or  t o  si g ni n g  t h e  i nf or m e d  c o n s e nt  m a y  b e  u s e d  if 
p erf or m e d wit hi n t h e s cr e e ni n g ti m e wi n d o w ( 2 1 d a y s f or l a b or at or y a s s e s s m e nt s a n d 2 8 d a y s f or 
r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s).  
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
9 1  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 7 -1   S c h e d ul e of St u d y A s s e s s m e nt s  
 
 
S cr e e ni n g 
P h a s e 
Tr e at m e nt P h a s e 
F oll o w- u p P h a s e 
Pr o c e d ur e 
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
S cr e e ni n g  
C y cl e 1 
C y cl e 2  
C y cl e 3 a  
L at er 
C y cl e s a  
E O T  
9 0 -d a y 
S af et y 
F oll o w-
u p  
Di s e a s e 
Pr o gr e s si o n 
F oll o w- u p  
S ur vi v al 
F oll o w-
u p  
D a y of C y cl e 
  
- 2 1 t o - 1  
1  
2  
8  
9 
1 5  
1 6   
1  
8 
1 5   
1  
8 
1 5   
1 –2 1   
  
 
 
 
I nf or m e d c o n s e nt 
7. 1. 1 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
D e m o gr a p h y  
7. 1. 1. 2 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
I n cl u si o n/ e x cl u si o n 
crit eri a 
5. 2/ 5. 3  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
M e di c al hi st or y  
7. 1. 1. 2 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
Di a g n o si s a n d 
e xt e nt of c a n c er  
7. 1. 1. 2 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
Pri or a nti- c a n c er 
t h er a p y 
7. 1. 1. 2 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
Pri or/ c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s  
7. 1. 1. 2 
X 
C o nti n u o u sl y a s s e s s e d  
 
 
P h y si c al 
e x a mi n ati o n q  
7. 3. 3. 1 
X  
X  
  
A  
  
A  
  
X  
A  
A  
X  
A  
A  
X  
X  
 
 
 
H ei g ht  
7. 3. 3. 3 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
W ei g ht  
7. 3. 3. 3 
X  
  
  
  
  
  
  
X  
  
  
X  
  
  
X  
X  
 
 
 
Vit al si g n s b  
7. 3. 3. 2 
X  
X  
A  
A  
A  
A  
A  
X  
A  
A  
X  
A  
A  
X  
X  
 
 
 
E C O G 
p erf or m a n c e 
st at u s c 
7. 3. 3. 7 
  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
X  
  
  
X  
X  
 
 
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
9 2  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 7 -1   S c h e d ul e of St u d y A s s e s s m e nt s  
 
 
S cr e e ni n g 
P h a s e 
Tr e at m e nt P h a s e 
F oll o w- u p P h a s e 
Pr o c e d ur e 
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
S cr e e ni n g  
C y cl e 1 
C y cl e 2  
C y cl e 3 a  
L at er 
C y cl e s a  
E O T  
9 0 -d a y 
S af et y 
F oll o w-
u p  
Di s e a s e 
Pr o gr e s si o n 
F oll o w- u p  
S ur vi v al 
F oll o w-
u p  
D a y of C y cl e 
  
- 2 1 t o - 1  
1  
2  
8  
9 
1 5  
1 6   
1  
8 
1 5   
1  
8 
1 5   
1 –2 1   
  
 
 
 
H e m at ol o g y 
p a n el d  
7. 3. 3. 4. 1 
T a bl e 
7- 4 
X  
X  
A  
A  
A  
A  
A  
X  
A  
A  
X  
A  
A  
X  
X  
 
 
 
C h e mi str y p a n el e  
7. 3. 3. 4. 2 
T a bl e 
7- 4 
X  
X  
A  
A  
A  
A  
A  
X  
A  
A  
X  
A  
A  
X  
X  
 
 
 
C o a g ul ati o n 
7. 3. 3. 4. 3 
T a bl e 
7- 4 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X  
 
 
 
Uri n al y si s  
7. 3. 3. 4. 4 
T a bl e 
7- 4 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X  
 
 
 
T h yr oi d f u n cti o n  
7. 3. 3. 4. 5 
T a bl e 
7- 4 
X 
T h yr oi d f u n cti o n st u di e s t o b e c o m pl et e d o n D a y 1 of e v er y o d d -n u m b er e d 
c y cl e at C y cl e 3 a n d b e y o n d, a s w ell a s at E O T  
 
 
 
S ki n p u n c h bi o p s y 
( o pti o n al)f 
7. 3. 3. 6 
 
I n c a s e of i n cr e a s e d s ki n t o xi cit y i n a n y p ati e nt at C 1 D 1 5 or t h er e aft er 
( o pti o n al) 
 
 
 
Pr e g n a n c y t e st g  
7. 3. 3. 4. 7 
X 
Ar m 1: Pr e g n a n c y t e sti n g r e q uir e d e v er y 4 w e e k s a n d at E O T i n all 
W O C B P  
Ar m 2: Pr e g n a n c y t e sti n g r e q uir e d e v er y 6 w e e k s a n d at E O T i n all 
W O C B P 
 
 
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
9 3  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 7 -1   S c h e d ul e of St u d y A s s e s s m e nt s  
 
 
S cr e e ni n g 
P h a s e 
Tr e at m e nt P h a s e 
F oll o w- u p P h a s e 
Pr o c e d ur e 
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
S cr e e ni n g  
C y cl e 1 
C y cl e 2  
C y cl e 3 a  
L at er 
C y cl e s a  
E O T  
9 0 -d a y 
S af et y 
F oll o w-
u p  
Di s e a s e 
Pr o gr e s si o n 
F oll o w- u p  
S ur vi v al 
F oll o w-
u p  
D a y of C y cl e 
  
- 2 1 t o - 1  
1  
2  
8  
9 
1 5  
1 6   
1  
8 
1 5   
1  
8 
1 5   
1 –2 1   
  
 
 
 
P ati e nt -re p ort e d 
o ut c o m e s r 
7. 3. 2 
 
P R O a s s e s s m e nt s ( E Q- 5 D, 5 L q u e sti o n n air e a n d E O R T C Q L Q - C 3 0) will 
b e a d mi ni st er e d t o all p ati e nt s at C 1 D 1, o n D 1 of e v er y ot h er c y cl e t o 
C 5 D 1, e v er y f o urt h c y cl e t h er e aft er , b e gi n ni n g wit h C 9 D 1, a n d E O T  
 
B ot h E Q-
5 D, 5 L a n d 
E O R T C 
Q L Q - C 3 0 
e v er y 1 2 
w e e k s 
E Q-
5 D, 5 L 
e v er y 1 2 
w e e k s 
A nti- n e o pl a sti c 
t h er a pi e s si n c e 
tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n  
7. 2. 4 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X  
X
X 
P h ar m a c o d y n a mi c 
bi o m ar k er s h  
7. 4. 3. 3 
X 
R ef er t o  T a bl e 7- 8  f or bi o m ar k er a s s a y s p e cifi c s 
A d diti o n al s a m pl e s t o b e t a k e n i n c a s e of s u s p e ct e d c yt o ki n e r el e a s e 
s y n dr o m e  
 
 
 
T u m or e v al u ati o n 
a s p er i m a gi n g 
st u di e s u si n g 
R E CI S T v 1. 1 i 
7. 3. 1 
T a bl e 
7- 2 
X 
-2 8 t o - 1 
E v er y 1 2 w e e k s fr o m C 1 D 1 a n d s h o ul d N O T f oll o w d el a y s i n c urr e d i n t h e tr e at m e nt p eri o d 
Aft er E O T, d uri n g P D f oll o w- u p, c o nti n u ati o n of e v er y 1 2 w e e k s fr o m C 1 D 1 u ntil P D p er R E CI S T v 1. 1  
or l o st t o f oll o w- u p  
 
1 2 -l e a d E C G 
7. 3. 3. 5 
T a bl e 
7- 5 
X 
Ar m 1 o nl y: R ef er t o E C G s c h e d ul e T a bl e 7- 5  
 
 
 
A d v er s e e v e nt s  
8 
 
C o nti n u o u sl y a s s e s s e d  
 
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
9 4  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 7 -1   S c h e d ul e of St u d y A s s e s s m e nt s  
 
 
S cr e e ni n g 
P h a s e 
Tr e at m e nt P h a s e 
F oll o w- u p P h a s e 
Pr o c e d ur e 
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
S cr e e ni n g  
C y cl e 1 
C y cl e 2  
C y cl e 3 a  
L at er 
C y cl e s a  
E O T  
9 0 -d a y 
S af et y 
F oll o w-
u p  
Di s e a s e 
Pr o gr e s si o n 
F oll o w- u p  
S ur vi v al 
F oll o w-
u p  
D a y of C y cl e 
  
- 2 1 t o - 1  
1  
2  
8  
9 
1 5  
1 6   
1  
8 
1 5   
1  
8 
1 5   
1 –2 1   
  
 
 
 
C oll e cti o n of 
ar c hi v al t u m or 
s a m pl e j 
7. 4. 3 
T a bl e 
7- 8 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
C oll e cti o n of n e wl y 
o bt ai n e d t u m or 
s a m pl e k 
7. 4. 3 
T a bl e 
7- 8 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
C oll e cti o n of n e w 
t u m or s a m pl e i n 
t h e s etti n g of 
pr o gr e s si o n l 
7. 4. 3 
T a bl e 
7- 8 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
X
 
Ar m 1: 
T e b e nt af u s p  
a d mi ni str ati o n m  
6. 1 
T a bl e 
6- 1 
 
T e b e nt af u s p  gi v e n i ntr a v e n o u sl y e v er y w e e k wit h C 1 D 1 5 i ntr a-
p ati e nt e s c al ati o n m  
  
 
 
 
Ar m 2: 
I n v e sti g at or’ s 
C h oi c e 
a d mi ni str ati o n m  
6. 1 
T a bl e 
6- 1 
 
D a c ar b a zi n e, i pili m u m a b, or p e m br oli z u m a b a d mi ni st er e d 
i ntr a v e n o u sl y e v er y 3 w e e k s o n D a y 1 of e v er y c y cl em  
  
 
 
 
P K s a m pli n g n  
7. 3. 3. 8 
T a bl e 
7- 7 
 
Ar m 1 o nl y: P K s a m pli n g t o b e s c h e d ul e d a c c or di n g t o  T a bl e 7- 7  
 
 
 
I m m u n o g e ni cit y 
s a m pli n g n  
7. 3. 3. 8 
 
Ar m 1 o nl y: I m m u n o g e ni cit y s a m pli n g t o b e s c h e d ul e d a c c or di n g t o T a bl e 
7- 7  
 
 
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
9 5  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 7 -1   S c h e d ul e of St u d y A s s e s s m e nt s  
 
 
S cr e e ni n g 
P h a s e 
Tr e at m e nt P h a s e 
F oll o w- u p P h a s e 
Pr o c e d ur e 
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
S cr e e ni n g  
C y cl e 1 
C y cl e 2  
C y cl e 3 a  
L at er 
C y cl e s a  
E O T  
9 0 -d a y 
S af et y 
F oll o w-
u p  
Di s e a s e 
Pr o gr e s si o n 
F oll o w- u p  
S ur vi v al 
F oll o w-
u p  
D a y of C y cl e 
  
- 2 1 t o - 1  
1  
2  
8  
9 
1 5  
1 6   
1  
8 
1 5   
1  
8 
1 5   
1 –2 1   
  
 
 
 
T a bl e 
7- 7 
H L A- A* 0 2 0 1 
d et er mi n ati o n o  
7. 1. 1. 3 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
C e ntr al l a b or at or y 
L D H d et er mi n ati o n 
7. 1. 1  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
S ur vi v al c o nt a ct 
7. 2. 4. 3 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
X p  
A = p erf or m e d i n p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t e b e nt af u s p ( Ar m 1) o nl y; C # D # = C y cl e # D a y #; C T = c o m p ut e d t o m o gr a p h y; E C G = el e ctr o c ar di o gr a m; E C O G = E a st er n 
C o o p er ati v e  O n c ol o g y  Gr o u p;  E O R T C  =  E ur o p e a n  Or g a ni z ati o n  f or  R e s e ar c h  a n d  Tr e at m e nt  of  C a n c er;  E O T  =  e n d  of  tr e at m e nt;  E Q -5 D,  5 L  =  E ur o Q o L -5 
Di m e n si o n s – 5-l e v el s ; H L A- A* 0 2 0 1 = h u m a n l e u k o c yt e a nti g e n -A* 0 2 0 1; L D H = l a ct at e d e h y dr o g e n a s e; M RI = m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ; P D = pr o gr e s si v e 
di s e a s e; P K = p h ar m a c o ki n eti c; P R O = p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s; Q L Q-C 3 0 = Q u alit y of lif e Q u e sti o n n air e - C or e 3 0; R E CI S T = R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n 
S oli d T u m or s; W O C B P = w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al; X = p erf or m e d i n all p ati e nt s.  
F O O T N O T E S: 
a.  C y cl e s 4 a n d gr e at er will f oll o w t h e s a m e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s a s o utli n e d f or C y cl e 3 wit h t h e e x c e pti o n of t u m or i m a gi n g, t h yr oi d f u n cti o n t e sti n g, pr e g n a n c y 
t e sti n g, a n d E C G a s s e s s m e nt s, w hi c h will f oll o w t h e n ot e d s c h e d ul e a n d P K/i m m u n o g e ni cit y a n d p h ar m a c o d y n a mi c a s s e s s m e nt s w hi c h will f oll o w t h e s c h e d ul e s 
i n T a bl e 7- 6  a n d T a bl e 7- 8 , r e s p e cti v el y.   
b.  F or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t e b e nt af u s p, i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n a n d fr e q u e nt vit al si g n s ( at a mi ni m u m of e v er y 4 h o ur s [ ± 3 0  mi n] or m or e fr e q u e ntl y a c c or di n g 
t o i n stit uti o n al st a n d ar d s) ar e r e q uir e d at C 1 D 1, C 1 D 8, a n d C 1 D 1 5.  I n p ati e nt m o nit ori n g at C y cl e 2 D a y 1 a n d b e y o n d will b e d et er mi n e d b a s e d o n t h e t o xi cit y 
o b s er v e d i n t h e i n di vi d u al p ati e nt i n C 1 D 1 - C 1 D 1 5. P ati e nt s e x p eri e n ci n g a gr a d e 2 or gr e at er h y p ot e n si o n e v e nt at C 1 D 1 5 m u st b e o b s er v e d a s a n i n p ati e nt f or 
t h e s u b s e q u e nt C 2 D 1 d o s e.   Pl e a s e r ef er t o S e cti o n 6. 2. 1  a n d S e cti o n 7. 3. 3. 2  f or d et ail s of i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n s a n d vit al si g n s m o nit ori n g. 
c.   E C O G p erf or m a n c e st at u s will b e d et er mi n e d o n D a y 1 of e v er y o d d- n u m b er e d c y cl e a n d at E O T. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
9 6  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
d.  H e m at ol o g y p a n el s h o ul d b e o bt ai n e d at S cr e e ni n g a n d u p t o 2 4 h o ur s b ef or e e v er y d o s e of st u d y tr e at m e nt.  I n a d diti o n, t h e h e m at ol o g y p a n el i s o bt ai n e d t h e 
d a y f oll o wi n g t h e fir st 3 d o s e s of t e b e nt af u s p ( Ar m 1 o nl y), o n C 1 D 2, C 1 D 9, a n d C 1 D 1 6.  H e m at ol o g y p a n el i s p erf or m e d at E O T vi sit a s w ell.  
e.  C h e mi str y p a n el s h o ul d b e o bt ai n e d at S cr e e ni n g a n d u p t o 2 4 h o ur s b ef or e e v er y d o s e of st u d y tr e at m e nt. I n a d diti o n, t h e c h e mi str y p a n el i s o bt ai n e d t h e d a y 
f oll o wi n g t h e fir st 3 d o s e s of te b e nt af u s p  ( Ar m 1 o nl y; C 1 D 2, C 1 D 9, a n d C 1 D 1 6) a n d at E O T.  
f. S ki n p u n c h bi o p s y s h o ul d b e o bt ai n e d i n p ati e nt s wit h a gr a d e ≥ 3 r a s h, b ull o u s r a s h of a n y gr a d e, or w or s e n e d r a s h o n C 1 D 1 5 or b e y o n d a s c o m p ar e d t o t h e 
r a s h e x p eri e n c e d o n t e b e nt af u s p d o si n g d a y s o n C 1 D 1 or C 1 D 8.  T hi s s ki n bi o p s y i s o pti o n al. 
g.  Pr e g n a n c y t e sti n g i s r e q uir e d o nl y i n all W O C B P. At S cr e e ni n g, a s er u m pr e g n a n c y t e st m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 2 h o ur s b ef or e t h e fir st d o s e i n all W O C B P. 
D uri n g t h e st u d y, a s er u m or uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e p erf or m e d e v er y 4 w e e k s. P ati e nt s r a n d o mi z e d t o Ar m 2 (I n v e sti g at or’ s C h oi c e) m u st h a v e pr e g n a n c y 
t e sti n g c o m pl et e d o n D a y 1 e v er y 6 w e e k s or e v er y ot h er c y cl e, i e, C y cl e 1, C y cl e 3, C y cl e 5, et c. At E O T, a s er u m or uri n e pr e g n a n c y t e st m u st al s o be p erf or m e d 
i n all W O C B P. 
h.  F or all bi o m ar k er s a m pli n g ti mi n g a n d i n str u cti o n s, pl e a s e r ef er t o T a bl e 7- 8 .  
i. R a di ol o gi c a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d i n all p ati e nt s a s s c h e d ul e d e v er y 1 2 w e e k s a s i n di c at e d ( s e e T a bl e 7- 2 ), u si n g a r ef er e n c e t o C 1 D 1 a n d s h o ul d 
N O T f oll o w d el a y s i n c urr e d i n t h e tr e at m e nt p eri o d.  R a di ol o gi c a s s e s s m e nt s at e a c h ti m e  p oi nt will i n cl u d e a C T or M RI of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s  a n d 
a d diti o n al i m a gi n g , i e, br ai n M RI, a s w arr a nt e d. S e e T a bl e 7- 2  f or d et ail s.    
j. A t u m or bi o p s y s a m pl e i s r e q uir e d fr o m all p ati e nt s, pri or t o r a n d o mi z ati o n, w hi c h c a n b e a n ar c hi v al t u m or bi o p s y or a n e wl y  o bt ai n e d bi o p s y d uri n g S cr e e ni n g, 
u nl e s s n ot m e di c all y f e a si bl e (t hi s s etti n g w h er e n o ti s s u e s a m pl e c a n b e o bt ai n e d s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e S p o n s or’ s M e di c al M o nit or, i e, if a n ar c hi v al 
s a m pl e i s n ot a v ail a bl e a n d t h e p ati e nt c a n n ot u n d er g o a bi o p s y at  S cr e e ni n g). Fi n e-n e e dl e a s pir at e or c yt ol o g y s p e ci m e n s ar e n ot a d e q u at e a n d m a y n ot b e 
s u b mitt e d i n li e u of a t u m or bi o p s y.   
k.   C oll e cti o n of a n e w t u m or bi o p s y at  S cr e e ni n g i s o pti o n al  u nl e s s a n ar c hi v al t u m or s a m pl e i s n ot a v ail a bl e.  
l. A bi o p s y o bt ai n e d at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n i n t h e s etti n g of tr e at m e nt r e si st a n c e i s o pti o n al  i n all p ati e nt s a n d s h o ul d b e t a k e n fr o m a pr o gr e s si n g 
l e si o n.   
m.   P ati e nt s i n Ar m 1 (t e b e nt af u s p): Pl e a s e r ef er t o S e cti o n 6. 2  f or d et ail s of w e e kl y  t e b e nt af u s p a d mi ni str ati o n a n d i ntr a- p ati e nt d o s e e s c al ati o n r e gi m e n ( at 
C 1 D 1 5; S e cti o n 6. 3 ) u s e d i n t hi s st u d y. B e gi n ni n g wit h  C 1 D 8, t e b e nt af u s p will b e a d mi ni st er e d o n t h e s c h e d ul e d d a y ( ± 2 d a y s), a n d c o n s e c uti v e i nf u si o n s of 
t e b e nt af u s p m u st b e a d mi ni st er e d at l e a st 5 d a y s a p art. P ati e nt s i n Ar m 2 (I n v e sti g at or’ s C h oi c e): Pl e a s e r ef er t o S e cti o n 6 . 1 (T a bl e 6- 1 ) f or d et ail s of tr e at m e nt 
r e gi m e n. 
n.  P K a n d i m m u n o g e ni cit y s a m pli n g s h o ul d b e p erf or m e d a s i n di c at e d i n T a bl e 7- 7 .  
o.   F or all p ati e nt s, H L A st at u s will b e d et er mi n e d d uri n g t h e pr e-s cr e e ni n g p eri o d b y c e ntr al a s s a y.  P ati e nt s s h o ul d n ot si g n t h e M ai n St u d y I nf or m e d C o n s e nt F or m 
a n d e nt er S cr e e ni n g u ntil t h e r e s ult s of t h e c e ntr al a s s a y i n Pr e - S cr e e ni n g i s k n o w n a s H L A-A* 0 2 0 1 p o siti v e.  P ati e nt s w h o r e s cr e e n f or t h e tri al n e e d n ot r et ur n 
t o t h e pr e- s cr e e n p eri o d o n c e H L A r e s ult s ar e k n o w n.  
p.  S ur vi v al F oll o w -u p s h o ul d b e c o m pl et e d e v er y 1 2 w e e k s  u ntil d e at h or u ntil t h e e n d of t h e st u d y i s r e a c h e d.  S ur vi v al c all s will al s o b e m a d e i n t h e 2 w e e k s 
f oll o wi n g t h e d at e of d at a c ut off f or t h e a n al y si s. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0- 2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
9 7  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
q.  At s cr e e ni n g a n d C 1 D 1, pri or t o d o si n g, a c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n will b e c o m pl et e d. Fr o m C 1 D 8 o n w ar d s, a s h ort p h y si c a l e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d. 
St arti n g wit h C 4 D 1, p ati e nt s o n b ot h A r m 1 a n d A r m 2 will h a v e s h ort p h y si c al e x a mi n ati o n p erf or m ed o nl y o n d a y 1 of t h e c y cl e a n d at E O T.  F or a n y p ati e nt 
e x p eri e n ci n g s ki n t o xi cit y d uri n g t h e fir st 3 w e e k s of st u d y tr e at m e nt i n Ar m A, a s u b s et of s el e ct e d sit e s m a y b e a s k e d t o t a k e c ol or p h ot o gr a p h s t o d o c u m e nt 
t h e o n s et, pr o gr e s si o n, a n d r e s ol uti o n of t h e s ki n t o xi cit y. 
r. T o  r e d u c e  p ot e nti al  bi a s,  p ati e nt -r e p orte d  o ut c o m e a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d  b ef or e d o si n g  a n d  l a b or at or y  or  r a di ol o g y  r e s ult s  ar e  pr o vi d e d  t o t h e 
p ati e nt d uri n g t h e st u d y vi sit.   

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
9 8  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
7. 1. 1  S cr e e ni n g A s s e s s m e nt s 
T h e st u d y I R B/I E C- a p pr o v e d I C F m u st b e si g n e d a n d d at e d b ef or e a n y s cr e e ni n g pr o c e d ur e s ar e 
p erf or m e d,  e x c e pt f or  l a b or at or y  a n d r a di ol o gi c al  e v al u ati o n s  p erf or m e d a s p art  of st a n d ar d of 
c ar e  wit hi n t h e  s cr e e ni n g  wi n d o w  ( 2 8  d a y s  f or  r a di ol o gi c al  a s s e s s m e nt s,  2 1  d a y s  f or  all  ot h er 
a s s e s s m e nt s). 
P ati e nt s will b e e v al u at e d a g ai n st st u d y i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d s af et y a s s e s s m e nt s 
r e q uir e d at B a s eli n e will b e p erf or m e d.  F or d et ail s of all s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s, r ef er t o T a bl e 
7- 1 .  S cr e e ni n g  a s s e s s m e nt s  m u st  b e  r e p e at e d  if  p erf or m e d  o ut si d e  of  t h e s p e cifi e d  s cr e e ni n g 
wi n d o w.  P ati e nt s m a y r e s cr e e n aft er a b n or m al l a bor at or y r e s ult s or s y m pt o m s ar e c orr e ct e d or 
tr e at e d aft er c o n s ult ati o n wit h t h e S p o n s or. 
F or all p ati e nt s, L D H l e v el s will b e d et er mi n e d d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d b y c e ntr al l a b or at or y. 
R a di ol o gi c a s s e s s m e nt s r e q uir e d at S cr e e ni n g i n cl u d e C T or M RI of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d 
p el vi s. Br ai n M RI i s r e q uir e d o nl y if t h er e i s cli ni c al s u s pi ci o n of br ai n m et a st a si s at S cr e e n i n g or 
f or b a s eli n e e v al u ati o n of u v e al/ pri m ar y di s e a s e, a s w arr a nt e d.  
7. 1. 1. 1  I nf or m ati o n t o b e C oll e ct e d o n S cr e e ni n g F ail ur e s 
A  p ati e nt  w h o  si g n e d  t h e  M ai n  St u d y  I C F,  b ut  w a s  n ot  r a n d o mi z e d  f or  a n y  r e a s o n, will  b e 
c o n si d er e d a s cr e e n f ail ur e. If p ati e nt s ar e f o u n d n ot eli gi bl e aft er si g ni n g t h e M ai n S t u d y I C F, 
t h e y will b e c o n si d er e d s cr e e ni n g f ail ur e s a n d d at a will b e h a n dl e d i n t h e s a m e m a n n er. 
T h e d e m o gr a p hi c  i nf or m ati o n,  i nf or m e d  c o n s e nt,  a n d li mit e d s cr e e ni n g  p a g e s ( wit h r e a s o n  f or 
s cr e e n f ail) m u st al s o b e c o m pl et e d f or s cr e e n f ail ur e p ati e nt s. N o ot h er d at a will b e e nt er e d i nt o 
t h e cli ni c al d at a b a s e f or p ati e nt s w h o ar e s cr e e n f ail ur e s, u nl e s s t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n S A E 
d uri n g  S cr e e ni n g,  w hi c h  w o ul d  b e  r e p ort e d  i n  t h e  u s u al  m a n n er  vi a t h e e C R F  A E p a g e  ( s e e  
S e cti o n 8. 4 ). 
7. 1. 1. 2  P ati e nt D e m o gr a p hi c s a n d Ot h er B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s 
D at a  t o  b e  c oll e ct e d  will  i n cl u d e  g e n er al  p ati e nt  d e m o gr a p hi c s,  r el e v a nt  m e di c al  hi st or y, a n d 
c urr e nt m e di c al c o n diti o n s, di a g n o si s a n d e xt e nt of c a n c er, d et ail s of pri or a nti- c a n c er tr e at m e nt s, 
G N A Q/ G N A 1 1   m ut ati o n  st at u s  (if  k n o w n),  pri or/ c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s,  pri or  pr o c e d ur e s, 
si g nifi c a nt n o n- dr u g t h er a pi e s, a n d a n y ot h er a s s e s s m e nt s t h at ar e d o n e f or d et er mi ni n g eli gi bilit y 
f or i n cl u si o n i n t h e st u d y.  Pri or a nti- n e o pl a sti c t h er a pi e s i n cl u di n g m e di c ati o n s, r a di ot h er a p y, a n d 
s ur g er y  ar e  t o  b e  r e c or d e d  o n  t h e  s e p ar at e  pri or  a nti- n e o pl a sti c  t h er a p y  e C R F p a g e d uri n g 
S cr e e ni n g. 
7. 1. 1. 3  H u m a n L e u k o c yt e A nti g e n St at u s D et er mi n ati o n  
F or all p ati e nt s, H L A st at u s will b e d et er mi n e d d uri n g Pr e- s cr e e ni n g b y c e ntr al a s s a y. P ati e nt s 
s h o ul d n ot si g n t h e M ai n St u d y I C F a n d e nt er S cr e e ni n g u ntil t h e r e s ult s of t h e c e ntr al a s s a y i n 
Pr e - S cr e e ni n g i s k n o w n a s H L A- A* 0 2 0 1 p o siti v e. P ati e nt s w h o h a v e pri or p o siti v e H L A- A* 0 2 01 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
9 9  of 1 4 4  
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
r e s ult s ( e g, p er  l o c al  t e sti n g)  m a y  pr o c e e d  wit h  si g ni n g t h e M ai n  St u d y  I C F  a n d  i niti ati n g 
S cr e e ni n g w hil e c o m pl eti n g t h e c o nfir m at or y c e ntr al H L A t e sti n g. P ati e nt s  m a y n ot b e r a n d o mi z e d 
or tr e at e d u ntil r e q uir e d c o nfir m ati o n of H L A - A* 0 2 0 1 p o siti v e st at u s i s o bt ai n e d vi a c e ntr al a s s a y.   
7. 2  Tr e at m e nt, Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n, a n d F oll o w- u p P h a s e s 
7. 2. 1  S c h e d ul e of E v e nt s Wi n d o w s 
D uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y vi sit s, t e st s a n d/ or pr o c e d ur e s s h o ul d o c c ur o n s c h e d ul e w h e n e v er 
p o s si bl e. A vi sit wi n d o w of ± 2 d a y s i s all o w e d f or all vi sit s w h er e t e b e nt af u s p a d mi ni str ati o n i s 
s c h e d ul e d.  Vi sit s w h er e I n v e sti g at or ’ s C h oi c e i s b ei n g d o s e d will n ot h a v e a vi sit wi n d o w. D o si n g 
of I n v e sti g at or ’ s C h oi c e m e di c ati o n s s h o ul d b e i n li n e wit h t h e p a c k a g e i n s ert, S P C , or e q ui v al e nt 
d o c u m e nt.   F or all ot h er vi sit s, a vi sit wi n d o w of ± 7 d a y s i s all o w e d, u nl e s s ot h er wi s e i n di c at e d 
i n t h e pr ot o c ol. If t h e st u d y dr u g i nf u si o n s ar e d el a y e d or ot h er wi s e m o v e d fr o m t h e s c h e d ul e d 
d a y,  all  st u d y  a s s e s s m e nt s  will  b e  m o v e d  wit h  t h e  d el a y e d  st u d y  dr u g  i nf u si o n s.  T h e  o nl y 
e x c e pti o n t o m o vi n g st u d y a s s e s s m e nt s wit h tr e at m e nt ar e t h e r a di ol o gi c al a n d p ati e nt-r e p ort e d 
o ut c o m e  a s s e s s m e nt s,  w hi c h  m u st  b e  p erf or m e d  ±  7  d a y s  of  t h e  s c h e d ul e d  d at e  of  t h e 
a s s e s s m e nt  ( u nl e s s  ot h er wi s e  i n di c at e d  i n  t h e  pr ot o c ol)  t a ki n g  a s  r ef er e n c e  C 1 D 1.    T h e 
pr ot o c ol- s p e cifi e d r a di ol o gi c a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d a s s c h e d ul e d e v er y 1 2 w e e k s a s 
i n di c at e d  i n  t h e  pr ot o c ol  (r ef er e n c e  t o  C 1 D 1)  a n d  s h o ul d  n ot  f oll o w  d el a y s  i n c urr e d  i n  t h e 
tr e at m e nt  p eri o d  f or  t h e  a c c ur at e  a s s e s s m e nt  of  P F S  a n d  d ur ati o n  of  r e s p o n s e e n d p oi nt s. 
R a di ol o gi c  a s s e s s m e nt s  s h o ul d  n ot  m o v e  if  d el a y s  i n  tr e at m e nt  ar e  i n c urr e d.  I n  a d diti o n, 
r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s s h o ul d c o nti n u e a s p er pr ot o c ol s c h e d ul e u ntil P D  b y R E CI S T v 1. 1 or 
f urt h er P D w arr a nti n g tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n (r ef er t o S e cti o n 6. 1 1. 1 ). 
7. 2. 2  Tr e at m e nt P eri o d 
F or  t h e  p ur p o s e s  of  s c h e d uli n g  pr o c e d ur e s  a n d e v al u ati o n s,  a tr e at m e nt  c y cl e i s  d efi n e d  a s  3 
w e e k s ( 2 1 d a y s). Pl e a s e r ef er t o T a bl e 7- 1  f or d et ail s of t h e ti mi n g of r e q uir e d a s s e s s m e nt s a n d 
vi sit  wi n d o w s.  P ati e nt s  will  b e  tr e at e d  u ntil  t h e y  e x p eri e n c e  u n a c c e pt a bl e  t o xi cit y, P D ,  a n d/ or 
tr e at m e nt  i s  di s c o nti n u e d  at  t h e  di s cr eti o n  of  t h e  i n v e sti g at or  or  t h e  p ati e nt,  a s  d e s cri b e d  i n 
S e cti o n 6. 1 1 .   
P ati e nt s r e c ei vi n g t e b e nt af u s p, p e m br oli z u m a b, or i pili m u m a b w h o h a v e r a di ol o gi c e vi d e n c e of 
P D  b y R E CI S T v 1. 1 b ut  h a v e e vi d e n c e of cli ni c al b e n efit, s u c h a s di s e a s e s hri n k a g e at ot h er site s 
or s y m pt o m ati c i m pr o v e m e nt, m a y c o nti n u e tr e at m e nt aft er r e- c o n s e nt (S e cti o n 6. 1 1. 1 ).  P ati e nt s 
w h o c o nti n u e o n tr e at m e nt aft er P D  s h o ul d di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt o n c e t h e y h a v e f urt h er 
P D w arr a nti n g tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n (r ef er t o S e cti o n 6. 1 1. 1  or ar e n o l o n g er d eri vi n g b e n efit 
a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or .   
7. 2. 3  Di s c o nti n u ati o n of St u d y Tr e at m e nt a n d E n d of Tr e at m e nt Vi sit 
P ati e nt s  m a y  v ol u nt aril y  di s c o nti n u e  fr o m  t h e  st u d y  tr e at m e nt  f or  a n y  r e a s o n  at  a n y  ti m e.  If  a 
p ati e nt d e ci d e s t o di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y tr e at m e nt a n d wit h dr a w c o n s e nt f or tr e at m e nt, t h e 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 0 0  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
i n v e sti g at or s h o ul d m a k e e v er y eff ort t o d et er mi n e t h e pri m ar y r e a s o n f or t hi s d e ci si o n a n d r e c or d 
t hi s  i nf or m ati o n  i n t h e  p ati e nt’ s  c h art  a n d  o n  t h e  a p pr o pri at e  e C R F  p a g e s.    Ot h er  r e a s o n s  f or 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt ar e o utli n e d i n S e cti o n 6. 1 1 . P ati e nt s w h o wit h dr a w c o n s e nt 
f or tr e at m e nt s h o ul d still b e f oll o w e d f or s af et y, s ur vi v al st at u s, s u b s e q u e nt c a n c er t h er a p y, a n d 
q u alit y of lif e, u nl e s s t h e y h a v e wit h dr a w n c o n s e nt t o f urt h er f oll o w- u p.  I n a d diti o n, p ati e nt s w h o 
e n d tr e at m e nt a n d h a v e n ot y et pr o gr e s s e d s h o ul d c o nti n u e t o h a v e i m a gi n g a s s e s s m e nt s a s p er 
t h e Di s e a s e Pr o gr e s si o n F oll o w- u p P eri o d (S e cti o n 7. 2. 4. 2 ) u ntil e vi d e n c e of c o nfir m e d P D  b y 
R E CI S T v 1. 1 ( u nl e s s t h e y wit h dr a w c o n s e nt f or f urt h er f oll o w- u p).  
P ati e nt s will b e c o n si d er e d wit h dr a w n fr o m t h er a p y if t h e y st at e a n i nt e nti o n t o wit h dr a w, f ail t o 
r et ur n  f or  vi sit s,  or  b e c o m e  l o st  t o  f oll o w- u p  f or  a n y  ot h er  r e a s o n.  T h e  i n v e sti g at or  s h o ul d 
di s c o nti n u e  st u d y  tr e at m e nt  f or  a  gi v e n  p ati e nt  if,  o n  b al a n c e,  t h e  i n v e sti g at or  b eli e v e s  t h at 
c o nti n u ati o n w o ul d b e d etri m e nt al t o t h e p ati e nt’ s w ell- b ei n g.  
7. 2. 4 
F oll o w - u p P eri o d s 
7. 2. 4. 1 
9 0 - d a y S af et y F oll o w- u p P eri o d 
All  p ati e nt s  m u st  h a v e  s af et y  e v al u ati o n s  9 0  d a y s  aft er  t h e  l a st  d o s e  of  st u d y  tr e at m e nt. 
I nf or m ati o n r el at e d t o all A E s (i n cl u di n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t a k e n f or o n g oi n g A E s) will b e 
c oll e ct e d f or 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g. All A E s s u s p e ct e d t o b e r el at e d t o st u d y 
tr e at m e nt s h o ul d b e f oll o w e d u p w e e kl y or a s cli ni c all y i n di c at e d u ntil r e s ol uti o n or st a bili z ati o n.  
D et ail s of a n y a nti- n e o pl a sti c t h er a pi e s r e c ei v e d f oll o wi n g di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g will b e 
c oll e ct e d d uri n g t hi s f oll o w- u p p eri o d. 
7. 2. 4. 2  Di s e a s e Pr o gr e s si o n F oll o w - u p P eri o d 
T h e Di s e a s e Pr o gr e s si o n F oll o w- u p P eri o d  i s d efi n e d f or all p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt 
f or  r e a s o n s  ot h er  t h a n  d e at h, P D  p er  R E CI S T v 1 . 1  or  f urt h er  P D  w arr a nti n g  tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n  (r ef er  t o S e cti o n  6. 1 1. 1 ),  l o st  t o  f oll o w- u p,  wit h dr a w al  of  c o n s e nt, or st u d y 
t er mi n ati o n. 
•   
All p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n P D p er R E CI S T v 1. 1 will b e 
f oll o w e d wit h i m a gi n g u ntil e vi d e n c e of P D p er R E CI S T v 1. 1 or u ntil t h e st art of alt er n at e 
a nti - n e o pl a sti c t h er a p y.  
•   
F or p ati e nt s w h o c o n s e nt t o a n d c o nti n u e tr e at m e nt b e y o n d i niti al P D  p er R E CI S T v 1. 1, 
i m a gi n g s h o ul d c o nti n u e u ntil p er m a n e nt tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a s p er t h e Tr e at m e nt 
P eri o d ( S e cti o n 7. 2. 2 ). 
•  
If p ati e nt s c h o o s e n ot t o r et ur n f or t h e s e vi sit s or ar e u n a bl e t o d o s o, e v er y eff ort s h o ul d 
b e m a d e t o c o nt a ct t h e m or a k n o wl e d g e a bl e i nf or m a nt b y t el e p h o n e t o d et er mi n e if t h e 
p ati e nt h a s h a d P D .  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 0 1  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
•   
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s of P D  b y eit h er R E CI S T v 1. 1 or f urt h er P D 
w arr a nti n g  tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n will n ot  e nt er  t h e  Di s e a s e  Pr o gr e s si o n  F oll o w- u p 
P eri o d.  
•   
A nti- n e o pl a sti c t h er a pi e s si n c e di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g will b e c oll e ct e d d uri n g t hi s 
f oll o w-u p  p eri o d.  
7. 2. 4. 3  S ur vi v al F oll o w- u p P eri o d 
U p o n  c o m pl eti o n  of  t h e  9 0- d a y  F oll o w- u p  or  Di s e a s e  Pr o gr e s si o n  F oll o w- u p,  p ati e nt s  will  b e 
f oll o w e d f or s ur vi v al a n d E ur o Q o L-5 Di m e n si o n s – 5- l e v el s (E Q - 5 D, 5 L) e v er y 1 2 w e e k s ( c a n b e 
d o n e b y t el e p h o n e c all) will b e r e c or d e d  u ntil d e at h or u ntil t h e e n d of t h e st u d y i s r e a c h e d, u nl e s s 
t h e y wit h dr a w c o n s e nt or ar e l o st t o f oll o w-u p.  S ur vi v al c all s will  b e m a d e i n t h e 2 w e e k s f oll o wi n g 
t h e d at e of D C O f or t h e a n al y si s a s o utli n e d i n S e cti o n 3. 4. 2 . 
A nti- n e o pl a sti c t h er a pi e s si n c e di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g will b e c oll e ct e d d uri n g t hi s f oll o w- u p 
p eri o d.  
7. 2. 4. 4  L o st t o F oll o w- u p  
F or p ati e nt s w h o s e st at u s i s u n cl e ar b e c a u s e t h e y f ail t o a p p e ar f or st u d y vi sit s wit h o ut st ati n g a n 
i nt e nti o n  t o  wit h dr a w  c o n s e nt,  t h e  i n v e sti g at or  s h o ul d  s h o w  " d u e  dili g e n c e"  b y  c o nt a cti n g  t h e 
p ati e nt,  f a mil y, p ati e nt’ s  g e n er al  p h y si ci a n,  l o c al  tr e ati n g  o n c ol o gi st,  a n d  c h e c ki n g  p u bli cl y 
a v ail a bl e  d e at h  r e gi stri e s  a n d  h o s pit al  r e c or d s  a s  a gr e e d  i n  t h e  i nf or m e d  c o n s e nt  a n d  b y 
d o c u m e nti n g i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s st e p s t a k e n t o c o nt a ct t h e p ati e nt, e g, d at e s of t el e p h o n e 
c all s, r e gi st er e d l ett er s - a p ati e nt s h o ul d n ot b e c o n si d er e d l o st t o f oll o w- u p u ntil d u e dili g e n c e 
h a s b e e n c o m pl et e d.  P ati e nt s l o st t o f oll o w- u p s h o ul d b e r e c or d e d a s s u c h o n t h e a p pr o pri at e 
e C R F. 
7. 3  D et ail s of All A s s e s s m e nt T y p e s 
7. 3. 1  Effi c a c y A s s e s s m e nt s 
R a di ol o gi c a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d a s s c h e d ul e d e v er y 1 2 w e e k s a s i n di c at e d i n t hi s 
s e cti o n b el o w ( s e e  T a bl e 7- 2 ), u si n g a r ef er e n c e t o C 1 D 1 a n d s h o ul d N O T f oll o w d el a y s i n c urr e d 
i n t h e tr e at m e nt p eri o d. 
T u m or r e s p o n s e will b e d et er mi n e d a c c or di n g t o R E C I S T v 1. 1 (A p p e n di x 2 ).  
I n v e sti g at or a s s e s s m e nt d at a will b e u s e d f or t h e a n al y si s a n d r e p orti n g of r e s p o n s e a n d ot h er 
t u m or-r el at e d  e n d p oi nt s  a c c or di n g  t o  R E CI S T  v 1. 1  f or  effi c a c y  e n d p oi nt s  of  t h e  st u d y.   S c a n 
i m a g e s will  b e c oll e ct e d  a n d  BI C R  m a y b e p erf or m e d  if  r e q uir e d  f or  s u p p orti v e  p ur p o s e s p er 
S p o n s or di s cr eti o n. 
At S cr e e ni n g, all p ati e nt s will u n d er g o C T or M RI wit h I V c o ntr a st of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d 
p el vi s.  T h e  s a m e  i m a gi n g  m o d alit y  utili z e d at   s cr e e ni n g  ( C T  or  M RI)  s h o ul d  b e  u s e d  f or  all 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 0 2  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
s u b s e q u e nt a s s e s s m e nt s f or s el e ct e d t ar g et a n d n o n-t ar g et l e si o n s. If a p ati e nt i s i nt ol er a nt of 
i o di n e- b a s e d c o ntr a st a g e nt s, c o ntr a ct- e n h a n c e d M RI i s r e c o m m e n d e d.  Vi si bl e s ki n l e si o n s a n d 
e a sil y p al p a bl e s u b c ut a n e o u s t u m or s m a y b e m e a s ur e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n u si n g a r ul er or 
c ali p er s.  Ultr a s o u n d  m a y  n ot  b e  u s e d  t o  m e a s ur e  sit e s  of  di s e a s e.    S e e T a bl e  7- 2  f or  f urt h er 
d et ail s. 
T u m or a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d at t h e f oll o wi n g ti m e p oi nt s: 
•   
S cr e e ni n g 
•   
E v er y 1 2 w e e k s ( ± 1 w e e k) fr o m C 1 D 1 u ntil P D p er R E CI S T v 1. 1 or p ati e nt wit h dr a w al. 
Aft er  E O T,  d uri n g  P D  f oll o w - u p,  e v er y  1 2  w e e k s  u ntil  P D  p er R E CI S T   v 1. 1,  or  l o st  t o 
f oll o w- u p or wit h dr a w al of c o n s e nt.  
•   
At E O T, if a s c a n i s alr e a d y s c h e d ul e d t o o c c ur wit hi n 7 d a y s of t h e E O T. N ot e, if a p ati e nt 
di s c o nti n u e s  tr e at m e nt,  b ut  r e m ai n s  i n  Di s e a s e  Pr o gr e s si o n  F oll o w- u p,  t h e n  i m a gi n g 
s h o ul d c o nti n u e a s p er t h e ori gi n al st u d y pl a n a n d will n ot b e n e e d e d at t h e E O T vi sit 
Di s e a s e pr o gr e s si o n f oll o w- u p s h o ul d b e p erf or m e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 2. 4 . 
T a bl e 7 -2  Di s e a s e A s s e s s m e nt C oll e cti o n Pl a n  
Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g/ B a s eli n e  
D uri n g Tr e at m e nt/ F oll o w- u p  
C T or M RI 
wit h c o ntr a st e n h a n c e m e nt 
( c h e st, a b d o m e n, p el vi s)  
M a n d at or y 
M a n d at or y, e v er y 1 2 w e e k s fr o m C 1 D 1 
u ntil P D p er R E CI S T v 1. 1, tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n or p ati e nt wit h dr a w al/l o st t o 
f oll o w-u p  
 
T h e s a m e i m a gi n g m o d alit y s h o ul d b e 
u s e d t hr o u g h o ut t h e st u d y ( C T or M RI) 
Br ai n M RI wit h c o ntr a st 
R e q uir e d o nl y if cli ni c al 
s u s pi ci o n of br ai n 
m et a st a si s at S cr e e ni n g 
or f or b a s eli n e 
e v al u ati o n of 
u v e al/ pri m ar y di s e a s e 
a s w arr a nt e d 
If di s e a s e w a s d et e ct e d at B a s eli n e, if 
cli ni c all y i n di c at e d, or f or f oll o w- u p  
e v al u ati o n of u v e al/ pri m ar y di s e a s e a s 
w arr a nt e d 
C # D # = C y cl e # D a y #; C T = c o m p ut e d t o m o gr a p h y; E O T = e n d of tr e at m e nt;  ir P D = i m m u n e -r el at e d 
pr o gr e s si v e  di s e a s e; M RI  =  m a g n eti c  r e s o n a n c e  i m a gi n g;  P D  =  pr o gr e s si v e  di s e a s e ; R E CI S T  = 
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s. 
7. 3. 2  P ati e nt-r e p ort e d O ut c o m e s A s s e s s m e nt s 
G e n er al  h e alt h  st at u s of  all  p ati e nt s  will  b e  a s s e s s e d  u si n g  t h e  E Q- 5 D, 5 L q u e sti o n n air e.    T h e 
E Q - 5 D, 5 L i s a n i n str u m e nt t o m e a s ur e s elf-r e p ort e d o v er all h e alt h st at u s i n p ati e nt s.  T h er e ar e 
5  h e alt h  di m e n si o n s  r e p ort e d  i n  t h e E Q - 5 D,  5 L:  m o bilit y,  s elf- c ar e,  d ail y  a cti viti e s,  p ai n,  a n d 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 0 3  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
a n xi et y.  T h e E Q- 5 D, 5 L u s e s a vi s u al a n al o g s c al e a n d t h e d at a c oll e ct e d wit h t h e E Q- 5 D, 5 L i s 
g e n er all y u s e d i n c o st eff e cti v e n e s s a n al y s e s.  T hi s o ut c o m e m e a s ur e will b e c o n d u ct e d i n all 
p ati e nt s at C 1 D 1, at D a y 1 of e v er y ot h er c y cl e t hr o u g h C 5 D 1, t h e n e v er y f o urt h c y cl e t h er e aft er 
b e gi n ni n g wit h C 9 D 1 u ntil E O T.   T hi s a s s e s s m e nt s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o st u d y tr e at m e nt 
w h e n a s s e s s e d at a vi sit w h e n tr e at m e nt i s pl a n n e d. P ati e nt s e nt eri n g t h e Di s e a s e Pr o gr e s si o n 
F oll o w - u p  P h a s e  will  c o nti n u e  t hi s  a s s e s s m e nt  at  1 2- w e e k  i nt er v al s.    T h er e aft er,  d uri n g  t h e 
s ur vi v al f oll o w- u p p h a s e, E Q- 5 D , 5 L a s s e s s m e nt s ( o nl y) will b e c o nti n u e d t o b e t a k e n e v er y 1 2 
w e e k s t o i nf or m p o st- pr o gr e s si o n h e alt h st at u s. D uri n g t h e s ur vi v al f oll o w- u p p h a s e , E Q-5 D , 5 L 
a s s e s s m e nt s m a y b e c oll e ct e d b y sit e st u d y st aff vi a t el e p h o n e i nt er vi e w. P ati e nt s w h o d o n ot 
c o m pl et e a b a s eli n e E Q- 5 D, 5 L will n ot c o m pl et e t h e q u e sti o n n air e at l at er vi sit s. T h e s e d at a ar e 
n e e d e d t o i nf or m a h e alt h e c o n o mi c e v al u ati o n of tr e at m e nt str at e gi e s. 
H R Q o L  will  b e  a s s e s s e d  i n  all  p ati e nt s  u si n g  t h e  E ur o p e a n  Or g a ni z ati o n  f or  R e s e ar c h  a n d 
Tr e at m e nt  of  C a n c er  Q u alit y  of  lif e  Q u e sti o n n air e- C or e  3 0  ( E O R T C  Q L Q -C 3 0 ).  T h e  E O R T C 
Q L Q- C 3 0  i s o n e   of  t h e  m o st  c o m m o nl y  u s e d  q u alit y  of  lif e  i n str u m e nt s  i n  m el a n o m a  cli ni c al 
d e v el o p m e nt  st u di e s.    T hi s  i s  a  3 0- q u e sti o n  i n str u m e nt  m e a s uri n g  f u n cti o n al  s c al e s  ( p h y si c al, 
c o g niti v e,  e m oti o n al,  s o ci al  f u n cti o ni n g  wit h  gl o b al  q u alit y  of  lif e  a s s e s s m e nt),  a s  w e ll  a s  9 
s y m pt o m s c al e s.  T hi s o ut c o m e m e a s ur e will b e c o n d u ct e d i n all p ati e nt s at C 1 D 1, C 3 D 1 , a n d 
C 5 D 1, t h e n e v er y f o urt h c y cl e t h er e aft er b e gi n ni n g wit h C 9 D 1 u ntil E O T.  T hi s a s s e s s m e nt will 
b e p erf or m e d pri or t o st u d y tr e at m e nt w h e n a s s e s s e d at a vi sit w h e n tr e at m e nt i s pl a n n e d.  T o 
r e d u c e p ot e nti al bi a s, t hi s a s s e s s m e nt s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e l a b or at or y or r a di ol o g y r e s ult s 
ar e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt d uri n g t h e st u d y vi sit.  U si n g C 1 D 1 a s a r ef er e n c e, a s s e s s m e nt s s h o ul d 
N O T f oll o w d el a y s i n c urr e d i n t h e tr e at m e nt p eri o d.  P ati e nt s e nt eri n g t h e P D  f oll o w-u p p eri o d will 
c o nti n u e t hi s a s s e s s m e nt at 1 2- w e e k i nt er v al s, b ut t hi s a s s e s s m e nt will n ot b e p erf or m e d d uri n g 
s ur vi v al f oll o w- u p . P ati e nt s w h o d o n ot c o m pl et e a b a s eli n e E O R T C Q L Q- C 3 0 will n ot c o m pl et e 
t h e q u e sti o n n air e at a n y l at er vi sit s. If t h e p ati e nt d o e s n ot c o m pl et e t h e q u e sti o n n air e d u e t o a 
t e c h ni c al i s s u e wit h t h e d e vi c e, it will n ot b e c o n si d er e d a pr ot o c ol d e vi ati o n. 
7. 3. 2. 1  I n d e p e n d e nt C e ntr al R e vi e w 
All o n - st u d y i m a g e s a c q uir e d f or t u m or a n d tr e at m e nt eff e ct a s s e s s m e nt s will  b e s u b mitt e d t o a n 
i m a gi n g c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n ( C R O) f or c oll e cti o n a n d st or a g e. If r e q uir e d f or s u p p orti v e 
p ur p o s e s p er S p o n s or di s cr eti o n, t h e c oll e ct e d i m a g e s m a y u n d er g o a BI C R . A C e ntr al I m a gi n g 
M a n u al will b e pr o vi d e d t o all i n v e sti g ati v e sit e s d et aili n g t h e pr o c e d ur e s f or d e-i d e ntifi c ati o n a n d 
s u b mi s si o n of i m a gi n g st u di e s f or c e ntr al r e vi e w.  All r a di ol o gi c al s c a n s f or all p ati e nt s (i n cl u di n g 
t h o s e  at  u n s c h e d ul e d  vi sit s,  or  o ut si d e  vi sit  wi n d o w s),  will  b e  pr o vi d e d  t o  t h e i m a gi n g  C R O.  
F urt h er  d et ail s  of  t h e  i m a g e  tr a n sf er   pr o c e d ur e s  a n d  pr o c e s s e s  will  b e  i n cl u d e d  i n  t h e  St u d y 
Im a gi n g M a n u al.   
Gi v e n t h at all  i m a g e s i niti all y  will  o nl y  b e  c oll e ct e d  a n d st or e d  at t h e  i m a gi n g  C R O,  a ll  p ati e nt 
m a n a g e m e nt d e ci si o n s will b e b a s e d u p o n l o c al a s s e s s m e nt of i m a gi n g st u di e s at t h e sit e.  
7. 3. 3  S af et y A s s e s s m e nt s 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 0 4  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
S af et y will b e m o nit or e d b y a s s e s si n g p h y si c al e x a mi n ati o n, vit al si g n s, b o d y h ei g ht a n d w ei g ht, 
p erf or m a n c e st at u s, h e m at ol o g y, c h e mi str y, c o a g ul ati o n, uri n al y si s, t h yr oi d f u n cti o n, pr e g n a n c y, 
E C G, c yt o ki n e t e sti n g, a n d  A E s at e v er y vi sit. F or d et ail s o n A E c oll e cti o n a n d r e p orti n g, r ef er t o 
S e cti o n 8 .  
7. 3. 3. 1  P h y si c al E x a mi n ati o n 
P h y si c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d a c c or di n g t o T a bl e 7- 1 . 
At S cr e e ni n g a n d C 1 D 1, pri or t o  t e b e nt af u s p i nf u si o n, a c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n will b e 
p erf or m e d a n d will i n cl u d e t h e e x a mi n ati o n of g e n er al a p p e ar a n c e, s ki n, n e c k (i n cl u di n g t h yr oi d), 
e y e s, e ar s, n o s e, t hr o at, l u n g s, h e art, a b d o m e n, b a c k, l y m p h n o d e s, e xtr e miti e s, a n d n e ur ol o gi c al 
s y st e m. If i n di c at e d b a s e d o n m e di c al hi st or y a n d/ or s y m pt o m s, r e ct al, e xt er n al g e nit ali a, br e a st, 
a n d p el vi c e x a m i n ati o ns will b e p erf or m e d.  
Fr o m  C 1 D 8  o n w ar d s,  a  s h ort  p h y si c al  e x a mi n ati o n  will  b e  p erf or m e d.  A  s h ort  p h y si c al 
e x a m i n ati o n will i n cl u d e t h e e x a mi n ati o n of g e n er al a p p e ar a n c e, vit al si g n s (t e m p er at ur e, bl o o d 
pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e, a n d p ul s e) a n d b o d y sit e s a s dir e ct e d b y s y m pt o m s. 
Si g nifi c a nt  fi n di n g s  t h at  w er e  pr e s e nt  pri or  t o  t h e  si g n at ur e  of  t h e  i nf or m e d  c o n s e nt  m u st  b e 
i n cl u d e d o n t h e m e di c al hi st or y e C R F p a g e. Si g nifi c a nt n e w fi n di n g s t h at b e gi n or w or s e n aft er 
i nf or m e d c o n s e nt m u st b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F p a g e. 
7. 3. 3. 2 
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s ( b o d y t e m p er at ur e, p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e, a n d bl o o d pr e s s ur e) m u st b e p erf or m e d 
b ef or e d o si n g, a n d aft er t h e t e b e nt af u s p a d mi ni str ati o n a s i n di c at e d i n T a bl e 7- 1  a n d T a bl e 7- 3  
a n d a s p er i n stit uti o n al st a n d ar d s. 
Vit al si g n s s h o ul d b e a s s e s s e d o n t h e s c h e d ul e d d a y, e v e n if st u d y tr e at m e nt i s b ei n g wit h h el d. 
M or e fr e q u e nt e x a mi n ati o n s m a y b e p erf or m e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or if m e di c all y 
i n di c at e d a n d will b e r e c or d e d a s u n s c h e d ul e d a s s e s s m e nt.   
S e e S e cti o n 6. 2. 3  f or a d diti o n al d et ail s o n i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n s.  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 0 5  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 7 -3   T e b e nt af u s p  P o st -d o s e Vit al Si g n s M o nit ori n g  
C 1 D 1, C 1 D 8, C 1 D 1 5  
I n p ati e nt m o nit ori n g 
r e q uir e d f or all d o si n g s 
Vit al  si g n s  m o nit or e d  p er  i n stit uti o n al  st a n d ar d s  at  a  mi ni m u m  of 
e v er y  4  h o ur s . P ati e nt s  s h o ul d  b e  m o nit or e d  f or  at  l e a st  1 6  h o ur s 
aft er d o si n g. 
P ati e nt s  e x p eri e n ci n g  gr a d e  2  or  gr e at er  h y p ot e n si o n  at  C 1 D 1 5 
r e q uir e i n p ati e nt m o nit ori n g f or t h e s u b s e q u e nt/ n e xt C 2 D 1 d o s e. 
 
T h o s e  e x p eri e n ci n g  gr a d e  3  or  4  h y p ot e n si o n  at  C 1 D 1,  C 1 D 8, or 
C 1 D 1 5 r e q uir e h o url y vit al si g n s m o nit ori n g f or a mi ni m u m of 8 h o ur s 
aft er  d o si n g  f or  a n y  d o s e s  a d mi ni st er e d  a s a n o ut p ati e nt  t hr o u g h 
C 3 D 1.  
C 2 D 1  I n p ati e nt 
m o nit ori n g r e q uir e d f or 
e x c e pti o n n ot e d  
P ati e nt s  e x p eri e n ci n g  a  gr a d e  2  or  gr e at er  h y p ot e n si o n  at  C 1 D 1 5 
m u st  b e  o b s er v e d  a s  a n  i n p ati e nt  f or  C 2 D 1  d o s e,  wit h  vit al  si g n s 
p erf or m e d at a mi ni m u m of e v er y 4 h o ur s a n d m o nit ori n g f or at l e a st 
1 6 h o ur s aft er d o si n g.  
C 2 D 1 t hr o u g h C 2 D 1 5  
M o nit ori n g 
r e q uir e m e nt s f or 
e x c e pti o n s n ot e d 
P ati e nt s e x p eri e n ci n g gr a d e 3 or 4 h y p ot e n si o n at C 1 D 1, C 1 D 8, or 
C 1 D 1 5 r e q uir e h o url y vit al si g n s m o nit ori n g f or mi ni m u m of 8 h o ur s 
aft er  d o si n g  f or  a n y  d o s e s  a d mi ni st er e d  a s a n o ut p ati e nt  t hr o u g h 
C 3 D 1.  
If p ati e nts e x p eri e n c e d gr a d e ≥ 2 h y p ot e n si o n at C 1 D 1 5, t h e y m u st 
b e m o nit or e d a s a n i n p ati e nt f or C 2 D 1, a s n ot e d a b o v e. 
C 2 a n d l at er c y cl e s- 
D a y s 1, 8, a n d 1 5  
O ut p ati e nt m o nit ori n g 
F or  p ati e nt s wit h o ut gr a d e  2  or  gr e at er  h y p ot e n si o n  at  C 1 D 1 5  or 
gr a d e 3 or 4 h y p ot e n si o n at C 1 D 1, C 1 D 8, or C 1 D 1 5 , o ut p ati e nt vit al 
si g n s m u st b e m o nit or e d i n cli ni c f or mi ni m u m of 1 h o ur aft er i nf u si o n 
wit h at l e a st 2 p o st- d o s e vit al si g n s m e a s ur e m e nt s p erf or m e d.  
F or  p ati e nt s  w h o  h a v e  r e c ei v e d  o ut p ati e nt  tr e at m e nt  wit h 
t e b e nt af u s p f or at l e a st 3 m o nt h s wit h o ut a n i nt err u pti o n gr e at er t h a n 
2  w e e k s,  o ut p ati e nt  m o nit ori n g  i n  cli ni c  m a y  b e  d e cr e a s e d  t o 
mi ni m u m of 3 0 mi n ut e s aft er  d o si n g .   
Tr e at m e nt 
br e a k s/ d el a y s 
P ati e nt s  wit h  br e a k  or  d el a y  i n  tr e at m e nt  f or  > 2  w e e k s  A N D  wit h 
hi st or y  of  a  gr a d e  3  or  4  e v e nt  of  h y p ot e n si o n  wit h  t e b e nt af u s p 
d o si n g  d uri n g  t h e  fir st  w e e k s  of  tr e at m e nt will  b e  m o nit or e d  a s  a n 
i n p ati e nt f or t h e d o s e s u b s e q u e nt t o t h e br e a k i n d o si n g, wit h vit al 
si g n s p erf or m e d at a mi ni m u m of e v er y 4 h o ur s a n d m o nit ori n g f or at 
l e a st 1 6 h o ur s aft er d o si n g. 
C # D # = C y cl e # D a y #  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 0 6  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
7. 3. 3. 3  H ei g ht a n d W ei g ht 
H ei g ht i n c e nti m et er s ( c m) a n d b o d y w ei g ht (t o t h e n e ar e st 0. 1 k g i n i n d o or cl ot hi n g, b ut wit h o ut 
s h o e s) will b e m e a s ur e d a s i n di c at e d i n T a bl e 7- 1 . 
7. 3. 3. 4  L a b or at or y St u di e s 
All l a b or at or y p ar a m et er s a s s e s s e d f or s af et y p ur p o s e s will b e e v al u at e d l o c all y. R ef er t o T a bl e 
7- 4  f or a s u m m ar y of t h e p ar a m et er s t o b e e v al u at e d a c c or di n g t o T a bl e 7- 1 . O n d o si n g d a y s of 
t e b e nt af u s p, s a m pl e s f or t h e s e p ar a m et er s will b e c oll e ct e d pri or t o t h e i nf u si o n of t e b e nt af u s p. 
M or e fr e q u e nt e v al u ati o n s m a y b e p erf or m e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n if m e di c all y i n di c at e d; 
r e s ult s s h o ul d b e r e c or d e d a s u n s c h e d ul e d l a b or at or y a s s e s s m e nt s. 
T h e S p o n s or or t h e d e si g n at e d C R O  will b e pr o vi d e d wit h a c o p y of t h e l a b or at or y c ertifi c ati o n 
a n d  t a b ul ati o n  of  t h e  n or m al  r a n g e s  f or  e a c h  p ar a m et er  r e q uir e d.  I n  a d diti o n, if at a n y ti m e a 
p ati e nt h a s l a b or at or y p ar a m et er s o bt ai n e d fr o m a diff er e nt o ut si d e l a b or at or y, t h e S p o n s or or t h e 
C R O m u st b e pr o vi d e d wit h a c o p y of t h e c ertifi c ati o n a n d a t a b ul ati o n of t h e n or m al r a n g e s f or 
t h at l a b or at or y. 
T a bl e 7 -4   L o c al Cli ni c al L a b or at or y P ar a m et er s C oll e cti o n Pl a n  
T e st C at e g or y  
T e st N a m e 
H e m at ol o g y 
H e m o gl o bi n, pl at el et s, w hit e bl o o d c ell s wit h diff er e nti al ( e o si n o p hil s, 
l y m p h o c yt e s, n e utr o p hil s) 
C h e mi str y 
 Al b u mi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, al a ni n e tr a n s a mi n a s e , a s p art at e 
tr a n s a mi n a s e, bi c ar b o n at e, c al ci u m, c hl ori d e, cr e ati ni n e, gl u c o s e 
m a g n e si u m, p h o s p h at e, p ot a s si u m, s o di u m, t ot al bilir u bi n ( al s o m e a s ur e 
dir e ct a n d i n dir e ct bilir u bi n if t ot al bilir u bi n i s gr a d e > 1), bl o o d ur e a nitr o g e n or 
ur e a, a m yl a s e, a n d li p a s e, l a ct at e d e h y dr o g e n a s e 
C o a g ul ati o n 
Pr ot hr o m bi n ti m e or i nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o, a cti v at e d p arti al 
t hr o m b o pl a sti n ti m e 
Uri n al y si s  
M a cr o s c o pi c p a n el ( di p sti c k) ( bilir u bi n, bl o o d gl u c o s e, k et o n e s, p H, pr ot ei n, 
s p e cifi c gr a vit y, w hit e bl o o d c ell s) 
T h yr oi d 
T h yr oi d sti m ul ati n g h or m o n e (r efl e xi v e t h yr oi d h or m o n e if a b n or m al) 
7. 3. 3. 4. 1  H e m at ol o g y 
H e m at ol o g y  p a n el  o utli n e d  i n T a bl e  7- 4   will  b e  p erf or m e d  a s  p er  t h e  a s s e s s m e nt  s c h e d ul e  i n 
T a bl e 7- 1 . 
7. 3. 3. 4. 2  Cli ni c al C h e mi str y  
Cli ni c al c h e mi str y p a n el o utli n e d i n T a bl e 7- 4  will b e p erf or m e d a s p er t h e a s s e s s m e nt s c h e d ul e 
i n T a bl e  7- 1 .  F or  t h e  p ur p o s e s  of  str atifi c ati o n  wit hi n  t h e  st u d y  r a n d o mi z ati o n  pr o c e d ur e,  L D H 
m e a s ur e m e nt s will b e t a k e n  d uri n g S cr e e ni n g b y a c e ntr al l a b or at or y. L D H  m e a s ur e m e nt s will 
al s o b e t a k e n b y  t h e l o c al l a b or at or y d uri n g b ot h S cr e e ni n g a n d tr e at m e nt f or s af et y a s s e s s m e nt. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 0 7  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
N ot e:  S er u m  c al ci u m will  b e   m e a s ur e d  a n d  r e c or d e d  i n  t h e  e C R F.    F or  p ur p o s e s  of  eli gi bilit y 
a s s e s s m e nt a n d A E gr a di n g, c al ci u m will  b e c orr e ct e d f or a b n or m al al b u mi n m e a s ur e m e nt s. 
7. 3. 3. 4. 3  C o a g ul ati o n 
C o a g ul ati o n  p a n el  o utli n e d  i n T a bl e  7- 4   will  b e  p erf or m e d  a s  p er  t h e  a s s e s s m e nt  s c h e d ul e  i n 
T a bl e 7- 1 . 
7. 3. 3. 4. 4 Uri n al y si s  
Uri n al y si s p a n el o utli n e d i n T a bl e 7- 4  will b e p erf or m e d a s p er t h e a s s e s s m e nt s c h e d ul e i n T a bl e 
7- 1 . 
7. 3. 3. 4. 5  T h yr oi d F u n cti o n 
T h yr oi d  f u n cti o n  will  b e  a s s e s s e d  b y  m e a s uri n g  l e v el s  of  t h yr oi d  sti m ul ati n g  h or m o n e  ( T S H).  
A b n or m al T S H will r e q uir e r efl e xi v e t h yr o xi n e ( T 4 ) a s s e s s m e nt s t o d et er mi n e t h e c a u s e of t h e 
a b n or m alit y.   T S H will b e p erf or m e d a s p er t h e a s s e s s m e nt s c h e d ul e i n T a bl e 7- 1 . 
7. 3. 3. 4. 6  C yt o ki n e A n al y si s P a n el 
T h e c yt o ki n e p a n el o utli n e d i n T a bl e 7- 8  will b e p erf or m e d o n a n a s- n e e d e d b a si s i n t h e c a s e of 
a  p ati e nt w h o h a s  a n  A E  s u s p e ct e d  t o  i n cl u d e C R S.   T hi s  a s s e s s m e nt  i s  i n  a d diti o n  t o  t h e 
p h ar m a c o d y n a mi c c yt o ki n e p a n el s. 
T hi s a s s e s s m e nt will  b e p erf or m e d a n d s e nt t o t h e c e ntr al l a b or at or y at t h e f oll o wi n g ti m e p oi nt s: 
•   
Wit hi n 5 h o ur s aft er t h e o c c urr e n c e of t h e A E 
•   1 w e e k ( ± 1 d a y) aft er t h e o c c urr e n c e of t h e A E 
7. 3. 3. 4. 7  Pr e g n a n c y a n d A s s e s s m e nt of F ertilit y 
Pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d f or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al. 
Ar m 1:  At S cr e e ni n g, a s er u m pr e g n a n c y t e st m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 2 h o ur s b ef or e t h e fir st 
d o s e. D uri n g tr e at m e nt, a s er u m or uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e p erf or m e d e v er y 4 w e e k s. At 
E O T, a s er u m or uri n e pr e g n a n c y t e st m u st al s o b e p erf or m e d. 
Ar m 2:  At S cr e e ni n g, e v er y 6 w e e k s d uri n g tr e at m e nt, a n d E O T.  
7. 3. 3. 5  C ar di a c A s s e s s m e nt s 
A  st a n d ar d  1 2-l e a d  E C G  will  b e  p erf or m e d  i n  p ati e nt s  r e c ei vi n g  t e b e nt af u s p  a s  p er  t h e 
a s s e s s m e nt s c h e d ul e i n  T a bl e 7- 1  a n d T a bl e 7- 5 . A n E C G will b e p erf or m e d i n all p ati e nt s duri n g 
S cr e e ni n g. Bl o o d s a m pl e s s c h e d ul e d at t h e s a m e ti m e p oi nt s h o ul d b e t a k e n aft er t h e E C G s ar e 
c o m pl et e d. E C G s will b e p erf or m e d i n tri pli c at e d uri n g S cr e e ni n g f or eli gi bilit y d et er mi n ati o n, a n d 
all s u b s e q u e nt E C G s c a n b e si n gl e a s s e s s m e nt s. All p arti c i p ati n g sit e s m a y b e a s k e d t o pr o vi d e 
all E C G d at a c oll e ct e d a s p art of t h e c urr e nt st u d y t o a c e ntr al E C G v e n d or f or st or a g e.  At t h e 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 0 8  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
S p o n s or’ s  di s cr eti o n,  t h e  c e ntr all y  c oll e ct e d  E C G s  m a y  u n d er g o  i nt er pr et ati o n  b y  q u alifi e d 
r e vi e w er( s)  at t h e c e nt er al E C G v e n d or  t o v ali d at e t h e m a c hi n e- c al c ul at e d E C G d at a. All cli ni c al 
d e ci si o n m a ki n g ( a s w ell a s e C R F  r e p orti n g) will b e b a s e d o n I n v e sti g at or/ sit e i nt er pr et ati o n of 
a n y o b s er v e d E C G a b n or m aliti e s. 
Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s pr e s e nt at S cr e e ni n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e m e di c al hi st or y 
e C R F p a g e. N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt fi n di n g s o c c urri n g aft er i nf or m e d c o n s e nt m u st 
b e r e c or d e d o n t h e A E e C R F p a g e.   
T a bl e 7 -5   1 2 -l e a d El e ctro c ar di o gr a m C oll e cti o n Pl a n  
 
 
C y cl e  
D a y  
Ti m e  
S cr e e ni n g  
-2 1 t o - 1 
A n yti m e 
1 
1 
Pr e -d o s e  
1 
1 
1 h o ur aft er  d o s i n gb  
1 
8 
Pr e -d o s e  
1 
8 
1 h o ur aft er  d o s i n gb  
2 
1 
Pr e -d o s e  
2 
1 
1 h o ur aft er  d o s i n gb  
3 
1 
Pr e -d o s e  
3 
1 
1 h o ur aft er  d o s i n gb  
5 
1 
Pr e -d o s e  
5 
1 
1 h o ur aft er  d o s i n gb  
E O T  
– 
A n yti m e 
U n s c h e d ul e d a  
– 
A s cli ni c all y i n di c at e d b a s e d o n s y m pt o m s a n d/ or 
e x a mi n ati o n 
E C G = el e ctr o c ar di o gr a m; E O T = e n d of tr e at m e nt.  
a.   A n u n s c h e d ul e d p h ar m a c o ki n eti c s a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d j u st aft er a n E C G i s p erf or m e d d u e t o 
a n y u n e x p e ct e d c ar di a c si g n al. 
b.  E C G s s h o ul d b e c oll e ct e d b et w e e n t h e e n d of i nf u si o n a n d 1 h o ur aft er d o s i n g. 
N O T E: W h e n E C G s ar e s c h e d ul e d at t h e s a m e ti m e a s bl o o d dr a w s, t h e E C G s h o ul d b e d o n e pri or t o 
t h e bl o o d dr a w. 
7. 3. 3. 6  S ki n P u n c h Bi o p s y 
A n O P TI O N A L s ki n p u n c h bi o p s y will  b e t a k e n i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g a gr a d e ≥ 3 r a s h, b ull o u s 
r a s h of a n y gr a d e, or w or s e n e d r a s h o n C 1 D 1 5 or b e y o n d.  A r a s h t h at w or s e n s i s d efi n e d a s a n  
i n cr e a s e i n gr a d e or i n cr e a s e d i n s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h t h e r a s h ( e g, pr urit u s) c o m p ar e d t o 
s ki n  t o xi cit y  o b s er v e d  o n  t e b e nt af u s p  d o si n g  d a y s, C 1 D 1 ,  or  C 1 D 8.    S ki n  bi o p si e s  will  b e 
a s s e s s e d f or i m m u n e i nfiltr at e c h ar a ct eri sti c s, g p 1 0 0 e x pr e s si o n, a n d ot h er m ar k er s of i m m u n e 
a cti v ati o n  ( e g,  H L A- D R,  P D - L 1)  t o  d et er mi n e  t h e  i m m u n e  a cti v ati o n  st at u s  i n  t h e  s ki n  a n d 
p ot e nti all y t h e m e c h a ni s m s of s ki n t o xi cit y.   

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 0 9  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
7. 3. 3. 7  E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s  
E C O G p erf or m a n c e st at u s will b e  d et er mi n e d a s i n di c at e d i n T a bl e 7- 6  a n d s h o ul d b e d et er mi n e d 
o n D a y 1 of all o d d- n u m b er e d c y cl e s ( e g, C 1 D 1, C 3 D 1, C 5 D 1) a n d at E O T. 
T a bl e 7 -6   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s  
Gr a d e  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p St at u s 
0 
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all pr e- di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut r e stri cti o n 
1 
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y o ut w or k 
of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e ( e g, li g ht h o u s e w or k, offi c e w or k) 
2 
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf- c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k a cti viti e s. 
U p a n d a b o ut m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s 
3 
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf- c ar e, c o nfi n e d t o b e d or c h air m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g 
h o ur s 
4 
C o m pl et el y di s a bl e d. C a n n ot c arr y o n a n y s elf- c ar e. T ot all y c o nfi n e d t o b e d or c h air 
5 
D e at h 
7. 3. 3. 8  P h ar m a c o ki n eti c s a n d I m m u n o g e ni cit y A s s e s s m e nt s 
T h e s p ar s e P K a n d a nti- dr u g  a nti b o d y  ( A D A)  bl o o d s a m pli n g  s h o ul d b e  o bt ai n e d  a c c or di n g t o 
T a bl e  7- 7   i n  Ar m  1  (t e b e nt af u s p)  o nl y.  P K  a n d  A D A  s a m pli n g  i s  n ot  r e q uir e d  i n  p ati e nt s 
r a n d o mi z e d t o Ar m 2 (I n v e sti g at or’ s C h oi c e). D et ail s ar e al s o d e s cri b e d i n t h e L a b or at or y Ma n u al  
f or t h e h a n dli n g, l a b elli n g, a n d s hi p pi n g of t h e P K a n d A D A  bl o o d s a m pl e s. It i s e s s e nti al t h at t h e 
a ct u al ti m e a n d d at e of c oll e cti o n of e a c h bl o o d s a m pl e b e r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s e C R F.  P K 
s a m pl e s at  t h e e n d of i nf u si o n ti m e p oi nt s h o ul d b e c oll e ct e d aft er t h e i nf u si o n c o m pl et e s a n d 
aft er t h e li n e i s fl u s h e d a n d wit hi n 1 5  mi n ut e s of t h e c o m pl eti o n ti m e of t h e t e b e nt af u s p i nf u si o n.  
P K s a m pl e s o n C 1 D 2 a n d C 1 D 1 6 at t h e l a st p o st-i nf u si o n ti m e p oi nt s h o ul d b e c oll e ct e d a n yti m e 
i n t h e 1 2- t o 2 4 - h o ur wi n d o w aft er t h e c o m pl eti o n of t h e t e b e nt af u s p i nf u si o n.  T h e ti m e t h at t h e 
s a m pl e w a s c oll e ct e d m u st b e r e p ort e d wit h t h e s a m pl e.   
Bl o o d s a m pl e s f or t h e d et er mi n ati o n of t e b e nt af u s p c o n c e ntr ati o n ti m e pr ofil e s i n s er u m will b e 
o bt ai n e d t hr o u g h o ut t h e st u d y. T h e v ol u m e of bl o o d t o b e c oll e ct e d p er s a m pl e s h o ul d b e 2 m L 
t o pr o vi d e a p pr o xi m at el y 1 m L of s er u m s plit i nt o 2 ali q u ot s of 0. 5 m L e a c h. 
Bl o o d s a m pl e s t o a s s e s s t h e f or m ati o n of a n y t e b e nt af u s p a nti - dr u g a nti b o di e s will b e o bt ai n e d 
t hr o u g h o ut t h e st u d y. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 1 0  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 7 -7  P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y A s s e s s m e nt s  
D a y of Tr e at m e nt  
P h ar m a c o ki n eti c S a m pl e Ti mi n g a  
A nti - dr u g A nti b o d y S a m pl e 
Ti mi n g b  
C 1 D 1 
Pr e -d o s e  
Pr e -d o s e  
C 1 D 1 
E n d of i nf u si o n 
 
C 1 D 2 
1 2 – 2 4 h o ur s p o st - e n d of i nf u si o nc 
 
C 1 D 8 
Pr e -d o s e  
Pr e -d o s e  
C 1 D 8 
E n d of i nf u si o n 
 
C 1 D 9 
1 2 – 2 4 h o ur s p o st - e n d of i nf u si o nc 
 
C 1 D 1 5 
Pr e -d o s e  
 
C 1 D 1 5 
E n d of i nf u si o n 
 
C 1 D 1 6 
1 2 – 2 4 h o ur s p o st - e n d of i nf u si o nc 
 
C 2 D 1 
Pr e -d o s e  
Pr e -d o s e  
C 2 D 1 
E n d of i nf u si o n 
 
C 3 D 1 
Pr e -d o s e  
Pr e -d o s e  
C 3 D 1 
E n d of i nf u si o n 
 
C X D 1 d  
Pr e -d o s e  
Pr e -d o s e  
C X D 1 d  
E n d of i nf u si o n 
 
E n d of tr e at m e nt 
At vi sit  
At vi sit  
C # D # = C y cl e # D a y # ; e C R F = el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m.   
a.   P h ar m a c o ki n eti c s a m pl e s h a v e t h e f oll o win g  ti m e wi n d o w s: pr e- d o s e  ( wit hi n 3 h o urs) , e n d of 
i nf u si o n ( wit hi n 1 5 mi n ut e s). 
b.   A nti- dr u g a nti b o d y s a m pl e s will b e t a k e n wit hi n 3 h o ur s of pr e- d o s e at C 1 D 1, C 1 D 8, C 2 D 1, C 3 
a n d t h e n e v er y t hir d c y cl e ( e g, C 9, C 1 2).  
c.   T h e 1 2– 2 4 h o ur s p o st - e n d of i nf u si o n p h ar m a c o ki n eti c s a m pl e s h o ul d b e o bt ai n e d i n t h e ± 1 
h o ur ti m efr a m e j u st pri or t o di s c h ar g e fr o m i n p ati e nt o b s er v ati o n.  T h e ti m e of s a m pl e m u st b e 
r e c or d e d i n t h e e C R F. 
d.   “ C X” will r ef er t o C y cl e 6 a n d t h e n e v er y t hir d c y cl e ( e g, C 9, C 1 2).   
7. 4  Bi o m ar k er St u di e s 
7. 4. 1  R ati o n al e f or Bi o m ar k er St u di e s 
B ot h b a s eli n e ( pr e di cti v e) a n d o n-tr e at m e nt ( p h ar m a c o d y n a mi c) bi o m ar k er st u di e s ar e d e si g n e d 
t o  u n d er st a n d  t h e  bi ol o g y  t h at  i s  pr e di cti v e  of  a n  o pti m al  r e s p o n s e  t o  t e b e nt af u s p  t o  a s si st  i n 
s el e cti n g  p ati e nt s  f or  f ut ur e  tri al s.   B ot h  s et s  of  bi o m ar k er s,  a s  w ell  a s  m ar k er s  st u di e d  i n t h e 
s etti n g of di s e a s e r e si st a n c e, m a y c o ntri b ut e t o t h e d e si g n of f ut ur e st u di e s i n t hi s di s e a s e s etti n g.   
Bi o m ar k er  a n al y s e s  will  b e  u s e d  t o  i n v e sti g at e  t h e  p h ar m a c o d y n a mi c  eff e ct  of  tr e at m e nt  wit h 
t e b e nt af u s p  t o  d et er mi n e  h o w  c h a n g e s  i n  t h e  m ar k er s  m a y  r el at e  t o  e x p o s ur e  a n d  cli ni c al 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 1 1  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
o ut c o m e s. P ot e nti al pr e di cti v e m ar k er s will b e st u di e d t o i d e ntif y p ati e nt s wit h o pti m al r e s p o n s e s 
t o t e b e nt af u s p. 
P h ar m a c o d y n a mi c  c h a n g e s  wit h  t e b e nt af u s p  tr e at m e nt  i n  t h e  a cti v ati o n  st at u s  of  l y m p h o c yt e 
p o p ul ati o n s  c a n  b e  d et er mi n e d  b y  c yt o ki n e  s a m pli n g  o v er  ti m e.  Eff e ct or  a n d  r e g ul at or y 
l y m p h o c yt e  p o p ul ati o n s  m a y  b e  a n al y z e d  wit hi n  t h e  t u m or  ( TI L)  vi a  I H C  or  ot h er  p h e n ot y pi n g 
m et h o d s. 
7. 4. 2  Ti s s u e C oll e cti o n Pl a n ( T u m or a n d S er u m) 
T h e s a m pl e c oll e cti o n i nf or m ati o n m u st b e e nt er e d o n t h e a p pr o pri at e s a m pl e c oll e cti o n l o g e C R F 
p a g e( s) a n d r e q ui siti o n f or m( s). D et ail e d i n str u cti o n s f or t h e c oll e cti n g , h a n dli n g, a n d s hi p pi n g of 
t u m or s a m pl e s ar e o utli n e d i n t h e I M C g p 1 0 0- 2 0 2 L a b or at or y Ma n u al.

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 1 2  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 7 -8  Bi o m ar k er S a m pl e C oll e cti o n Pl a n  
S a m pl e 
T y p e 
Vi sit/ Ti m e P oi nt  
V ol u m e 
S u g g e st e d 
M ar k er s 
P ur p o s e  
T u m or S a m pl e s 
Ar c hi v al 
t u m or s a m pl e 
fr o m 
di a g n o si s (if 
a v ail a bl e) a  
S cr e e ni n g/ B a s eli n e   
Ar c hi v al 
t u m or s a m pl e 
fr o m 
di a g n o si s (if 
a v ail a bl e) 1  
I H C: g p 1 0 0, 
C D 3, C D 8, 
P D -L 1, 
H L A- D R   
E x pl or at or y pr e di cti v e 
m ar k er s 
 
N e wl y 
o bt ai n e d 
t u m or bi o p s y 
at S cr e e ni n g/ 
pr e- d o s e a  
S cr e e ni n g/ B a s eli n e  
 
N e wl y 
o bt ai n e d 
f or m ali n fi x e d 
t u m or bi o p s y 
s a m pl e i n 
et h a n ol ( 3 – 6 
p a s s e s) 
I H C: g p 1 0 0, 
C D 3, C D 8, 
P D -L 1, 
H L A- D R   
E x pl or at or y pr e di cti v e 
m ar k er s 
N e wl y 
o bt ai n e d 
bi o p s y at 
di s e a s e 
pr o gr e s si o n b  
Bi o p s y t a k e n at t h e ti m e 
of di s e a s e pr o gr e s si o n 
 
O pti o n al  i n all c o h ort s 
N e wl y 
o bt ai n e d 
f or m ali n fi x e d 
t u m or bi o p s y 
i n et h a n ol 
( 3 −6 p a s s e s) 
I H C: g p 1 0 0, 
C D 3, C D 8, 
P D -L 1, 
H L A- D R  
( ot h er i m m u n e-
r el at e d 
m ar k er s, s e e 
b el o w f or 
d et ail s).  
M e c h a ni s m s of 
t e b e nt af u s p dr u g 
r e si st a n c e 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 1 3  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 7 -8  Bi o m ar k er S a m pl e C oll e cti o n Pl a n  
S a m pl e 
T y p e 
Vi sit/ Ti m e P oi nt  
V ol u m e 
S u g g e st e d 
M ar k er s 
P ur p o s e  
Bl o o d a n d Pl a s m a S a m pl e s 
S er u m c 
S cr e e ni n g  
C 1 D 1 Pr e- d o s e  
 
C 1 D 2 1 2 – 2 4 h o ur s p o st -
e n d of i nf u si o n 
C 1 D 8 Pr e- d o s e  
 
C 1 D 9 1 2 – 2 4 h o ur p o st-
e n d of i nf u si o n 
C 1 D 1 5 Pr e- d o s e 
 
C 1 D 1 6 1 2 – 2 4 h o ur p o st -
e n d of i nf u si o n 
C 3 D 1 Pr e- d o s e  
 
I n c a s e of s u s p e ct e d 
c yt o ki n e r el e a s e, c oll e ct 
s a m pl e s wit h i n 5 h o ur s 
a n d at 1 w e e k f oll o wi n g 
a d v er s e e v e nt  
3 c c i n r e d-
t o p t u b e 
C yt o ki n e p a n el 
( H G F, I L-1 R  
I L-2, I L -6, 
I L- 1 0, I F N γ, 
M C P- 1,  T N F, 
C X C L 9, 
C X C L 1 0, a n d 
C X C L 1 1) 
P h ar m a c o d y n a mi c 
eff e ct ( O n-tr e at m e nt) 
C # D #  =  C y cl e #  D a y #;  C D #  =  cl u st er  of  diff er e nti ati o n  #;  C X C L #  =  C- X- C  m otif  c h e m o ki n e  li g a n d  #; g p 1 0 0  = 
gl y c o pr ot ei n  1 0 0; 
H G F  =  h e p at o c yt e  gr o wt h  f a ct or;  H L A- D R  = 
h u m a n 
le u k o c yt e   anti g e n - DR  i s ot y p e ; 
I F Nγ = i nt erf er o n- g a m m a; I H C = i m m u n o hi st o c h e mi str y; I L - # = i nt erl e u ki n -#; I L-1 R  = i nt erl e u ki n 1 r e c e pt or-al p h a ; 
M C P- 1 = m o n o c yt e c h e m o attr a ct a nt pr ot ei n - 1; P D-L 1 = pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1; T N F = t u m or n e cr o si s f a ct or -
al p h a . 
a.  A t u m or bi o p s y s a m pl e i s r e q uir e d fr o m all p ati e nt s, pri or t o  r a n d o mi z ati o n, w hi c h c a n b e eit h er or b ot h of  t h e 
f oll o wi n g: ( 1) a n ar c hi v al t u m or bi o p s y a n d/ or ( 2) a n e wl y o bt ai n e d bi o p s y d uri n g S cr e e ni n g. ( Fi n e-n e e dl e a s pir at e 
or  c yt ol o g y  s p e ci m e n s  ar e  n ot  a d e q u at e  f or  t hi s  a s s e s s m e nt.  O nl y  pr o c e d ur e s  wit h  li mit e d  ri s k  s h o ul d  b e 
c o n si d er e d f or fr e s h t u m or bi o p si e s.  
b.  Bi o p s y  i n  t h e  s etti n g  of  tr e at m e nt  r e si st a n c e  i s o pti o n al  i n  all  p ati e nt s.  T hi s  bi o p s y  s h o ul d  b e  t a k e n  fr o m  a 
pr o gr e s si n g l e si o n.  
c.  S er u m bi o m ar k er s will b e c oll e ct e d i n p ati e nt s  a s f oll o w s: S cr e e ni n g ( all p ati e nt s; wit hi n 2 1 d a y s of fir st st u d y 
tr e at m e nt); Pr e- d o s e ( Ar m A p ati e nt s O N L Y ;  wit hi n 2 4 h o ur s of st art of i nf u si o n); 1 2– 2 4 h o ur s p o st -d o s e ( Ar m 
A p ati e nt s O N L Y ; s h o ul d b e o bt ai n e d i n t h e ± 1 h o ur ti m efr a m e j u st pri or t o di s c h ar g e fr o m i n p ati e nt o b s er v ati o n). 
W h er e p o s si bl e, p h ar m a c o d y n a mi c bl o o d dr a w s s h o ul d b e c o or di n at e d wit h p h ar m a c o ki n eti c bl o o d dr a w s i n t h e 
p o st -d o s e ti m e p eri o d.  
7. 4. 3  T u m or a n d S er u m C oll e cti o n s 
7. 4. 3. 1  T u m or a n d S er u m C oll e cti o n P ar a m et er s 
S u b mi s si o n  of  a  pr e- tr eat m e nt  t u m or  s a m pl e  i s  M A N D A T O R Y.    T hi s  s a m pl e  c a n  b e  fr o m  a n 
ar c hi v e d t u m or bi o p s y or, if n ot a v ail a bl e, a fr e s h t u m or bi o p s y c a n b e t a k e n.  A n e wl y o bt ai n e d 
t u m or bi o p s y t a k e n i n t h e s etti n g of r e si st a n c e ( bi o p s y of a pr o gr e s si n g l e si o n at t h e ti m e of P D) 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 1 4  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
i s o pti o n al i n all p ati e nt s.   O nl y n o n- si g nifi c a nt ri s k pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d f or a c c e s si n g 
t u m or ti s s u e i n p ati e nt s e nr oll e d i n t h e tri al.  R ef er t o T a bl e 7- 8 f or d et ail s. 
7. 4. 3. 2  E x pl or at or y Bi ol o g y a n d Pr e di cti v e M ar k er s 
A t u m or s a m pl e i s r e q uir e d fr o m all p ati e nt s d uri n g S cr e e ni n g a s d e s cri b e d a b o v e.  T hi s c a n b e 
a n ar c hi v al t u m or s a m pl e ( sli d e s or t h e t u m or bl o c k c a n b e s u b mitt e d, bl o c k s will b e r et ur n e d) or 
a n e wl y o bt ai n e d t u m or bi o p s y.  T u m or s a m pl e s at  S cr e e ni n g will b e u s e d f or st u di e s of pr e di cti v e 
p ati e nt - s el e cti o n m ar k er s.  E x pr e s si o n a n d l o c ali z ati o n of bi o m ar k er s i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o 
g p 1 0 0, P D- L 1, H L A- D R, C T L A 4, C D 3, C D 8, a n d TI L c o u nt s m a y b e m e a s ur e d b y I H C or u si n g 
a d diti o n al  t e c h ni q u e s  d e e m e d  s uit a bl e.    S e e T a bl e  7- 8   f or  d et ail s  of  a s s e s s m e nt s  f or  p ati e nt 
s el e cti o n i n t u m or  ti s s u e s.  Ot h er  i m m u n e  p at h w a y  bi o m ar k er s  or  i m m u n ol o gi c  t u m or  m ar k er s 
m a y  al s o  b e  a n al y z e d  fr o m  t hi s  s a m pl e,  d e p e n di n g  o n  s a m pl e  a v ail a bilit y,  r e s o ur c e s,  a n d 
p ati e nt’ s o ut c o m e s a n d a s n e w s ci e ntifi c e vi d e n c e b e c o m e s a v ail a bl e. 
7. 4. 3. 3  P h ar m a c o d y n a mi c M ar k er s 
7. 4. 3. 3. 1  P h ar m a c o d y n a mi c A s s e s s m e nt s i n Bl o o d 
F or  p h ar m a c o d y n a mi c  a s s e s s m e nt s  i n  bl o o d  a n d  pl a s m a,  c oll e cti o n  of  pr e-  a n d  o n- tr e at m e nt 
s a m pl e s a s i n di c at e d i n T a bl e 7- 8  will all o w t h e a s s e s s m e nt of t ar g et i m m u n e c ell a n d p at h w a y 
m o d ul ati o n i n t h e p eri p h er al bl o o d b y s ol u bl e m ar k er pr ofil e s ( e g, c yt o ki n e s). C oll e cti o n of bl o o d 
s a m pl e s  i s  m a n d at or y  f or  p ati e nt s  r a n d o mi z e d  t o  t e b e nt af u s p  ( Ar m  1).    A d diti o n al  m ar k er s  or 
m et h o d s  m a y  b e  utili z e d  if  i n di c at e d  b y  n e w  fi n di n g s  fr o m  t h e  lit er at ur e  a s  w ell  a s  fr o m  t h e 
S p o n s or ’ s i nt er n al d at a.  
7. 4. 3. 4  U n d er st a n di n g R e si st a n c e t o T e b e nt af u s p 
S a m pli n g of t u m or s i n t h e s etti n g of P D  f oll o wi n g i m m u n e-t ar g et e d t h er a p y c a n pr o vi d e p o w erf ul 
e vi d e n c e f or r e si st a n c e m e c h a ni s m s t h at c a n b e att a c k e d i n t h e n e xt li n e of t h er a p y or n e xt p h a s e 
of  d e v el o p m e nt.  I n  t hi s  st u d y,  t u m or  s a m pl e s  fr o m  B a s eli n e  a n d  at P D   will  b e  c o m p ar e d  t o 
d et er mi n e d y n a mi c c h a n g e s i n t h e t u m or t h at m a y r e pr e s e nt r e si st a n c e m e c h a ni s m s.  A s s a y s will 
i n cl u d e all t h o s e i m m u n e-r el at e d m ar k er s t e st e d i n t h e s cr e e ni n g/ b a s eli n e bi o p s y.  T u m or bi o p s y 
s a m pli n g at t h e ti m e of P D  i s o pti o n al i n all p ati e nt s.    

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 1 5  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
8 A D V E R S E E V E N T S A N D S A F E T Y R E P O R TI N G  
8. 1  A s s e s s m e nt of S af et y 
All p ati e nt s w h o r e c ei v e a n y tr e at m e nt wit h t e b e nt af u s p or I n v e sti g at or’ s C h oi c e will b e c o n si d er e d 
e v al u a bl e f or s af et y. All A E s, r e g ar dl e s s of st u d y dr u g r el ati o n s hi p, will b e c oll e ct e d u p t o t h e 9 0-
d a y S af et y F oll o w- u p P eri o d.  
Ti m el y, a c c ur at e, a n d c o m pl et e r e p orti n g a n d a n al y si s of s af et y i nf or m ati o n fr o m cli ni c al st u di e s 
ar e cr u ci al f or t h e pr ot e cti o n of p ati e nt s a n d ar e  m a n d at e d b y r e g ul at or y a g e n ci e s w orl d wi d e. T h e 
S p o n s or a n d C R O h a v e e st a bli s h e d st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s i n c o nf or mit y wit h r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s  w orl d wi d e  t o  e n s ur e  a p pr o pri at e  r e p orti n g  of  all  s af et y  i nf or m ati o n.    All  cli ni c al 
st u di e s  c o n d u ct e d  b y  t h e  S p o n s or  or  it s  affili at e s  will  b e  c o n d u ct e d  i n  a c c or d a n c e  wit h  t h o s e 
pr o c e d ur e s. 
I n di vi d u al  A E s  s h o ul d  b e  e v al u at e d  b y  t h e  i n v e sti g at or  a n d  s h o ul d  b e  r e p ort e d  t o  t h e 
C R O/ S p o n s or  f or  e v al u ati o n.  T hi s  i n cl u d e s  t h e  e v al u ati o n  of  t h e  e v e nt’ s  s eri o u s n e s s  a n d  t h e 
c a u s alit y  b et w e e n t h e  i n v e sti g ati o n al  m e di ci n al  pr o d u ct( s) a n d/ or  c o n c o mit a nt  t h er a p y  a n d t h e 
A E.  T h e  C R O/ S p o n s or  i s  r e q uir e d  t o  m ai nt ai n  d et ail e d  r e c or d s  of  all  A E s  r e p ort e d  b y  t h e 
i n v e sti g at or( s)  a n d  t o  p erf or m  a n  e v al u ati o n  wit h  r e s p e ct  t o  s eri o u s n e s s,  c a u s alit y, a n d 
e x p e ct e d n e s s. O n r e q u e st  of  a c o m p et e nt  a ut h orit y  i n w h o s e t errit or y  t h e cli ni c al  tri al  i s  b ei n g 
c o n d u ct e d,  t h e  S p o n s or  s h o ul d  s u b mit  d et ail e d  r e c or d s  of  all  A E s  w hi c h  ar e  r e p ort e d  b y  t h e 
r el e v a nt i n v e sti g at or s. C a s e r e p ort pr o c e s si n g c o n c er n s t h e e v al u ati o n of d at a i n i n di vi d u al c a s e s, 
i d e ntifi c ati o n of i n di vi d u al c a s e s r e q uiri n g s p e cifi c h a n dli n g, r e c o g niti o n a n d pr o c e s si n g of al ert s, 
a n d a n y ot h er d at a pr o c e s si n g of a g gr e g at e d c a s e s. 
8. 1. 1  D efi niti o n s 
D efi niti o n s of A E s, a d v er s e dr u g r e a cti o n s, S A E s, u n e x p e ct e d a d v er s e dr u g r e a cti o n s , s u s p e ct e d 
u n e x p e ct e d  s eri o u s  a d v er s e  r e a cti o n s  ( S U S A R s) , a n d  A E s  of  s p e ci al  i nt er e st ( A E SI s)  ar e 
pr e s e nt e d b el o w. 
A E :  A n A E i s d efi n e d a s t h e a p p e ar a n c e of ( or w or s e ni n g of pr e- e xi sti n g) a n u n d e sir a bl e si g n, 
s y m pt o m, or m e di c al c o n diti o n t h at o c c ur s aft er t h e p ati e nt’ s si g n e d i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n 
o bt ai n e d. A b n or m al l a b or at or y v al u e s or t e st r e s ult s o c c urri n g aft er i nf or m e d c o n s e nt c o n stit ut e 
A E s o nl y if t h e y i n d u c e cli ni c al si g n s or s y m pt o m s, ar e c o n si d er e d cli ni c all y si g nifi c a nt, r e q uir e 
t h er a p y  ( e g,  h e m at ol o gi c  a b n or m alit y  t h at  r e q uir e s  tr a n sf u si o n  or  h e m at ol o gi c al  st e m  c ell 
s u p p ort), or r e q uir e c h a n g e s i n st u d y m e di c ati o n. 
A d v er s e  dr u g  r e a cti o n:   A n  a d v er s e  dr u g  r e a cti o n  i s  a n  u n w a nt e d  or  h ar mf ul  r e a cti o n  w hi c h 
o c c ur s aft er a d mi ni str ati o n of a dr u g or dr u g s a n d i s s u s p e ct e d or k n o w n t o b e d u e t o t h e dr u g.  
A d v er s e dr u g r e a cti o n s h a v e tr a diti o n all y b e e n c at e g ori z e d a s p h ar m a c ol o gi c ( pr e di ct e d b a s e d 
o n t h e p h ar m a c ol o g y of t h e dr u g) or i di o s y n cr ati c ( n ot pr e di ct e d b a s e d o n p h ar m a c ol o g y). 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
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C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
S A E :  A n S A E i s a n y A E t h at i s d efi n e d a s o n e  of t h e f oll o wi n g: 
1.  I s f at al or lif e-t hr e at e ni n g  
2.   R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y or i n c a p a cit y 
3.   C o n stit ut e s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct 
4.   I s m e di c all y si g nifi c a nt, i e, d efi n e d a s a n e v e nt t h at j e o p ar di z e s t h e p ati e nt or m a y r e q uir e 
m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e  of t h e o ut c o m e s li st e d a b o v e 
5.   R e q uir e s  i n p ati e nt  h o s pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xi sti n g  h o s pit ali z ati o n,  u nl e s s 
h o s pit ali z ati o n i s f or: 
•   
R o uti n e tr e at m e nt or m o nit ori n g of t h e st u di e d i n di c ati o n, n ot a s s o ci at e d wit h a n y 
d et eri or ati o n i n c o n diti o n  
•   
El e cti v e or pr e- pl a n n e d tr e at m e nt f or a pr e- e xi sti n g c o n diti o n t h at i s u nr el at e d t o 
t h e  i n di c ati o n  u n d er  st u d y  a n d  h a s  n ot  w or s e n e d  si n c e  si g ni n g  t h e  i nf or m e d 
c o n s e nt 
•   
Tr e at m e nt o n a n e m er g e n c y o ut p ati e nt b a si s f or a n e v e nt n ot f ulfilli n g a n y of t h e 
d efi niti o n s of a n S A E gi v e n a b o v e a n d n ot r e s ulti n g i n h o s pit al a d mi s si o n 
•   
S o ci al r e a s o n s a n d r e s pit e c ar e i n t h e a b s e n c e of a n y d et eri or ati o n i n t h e p ati e nt’ s 
g e n er al c o n diti o n 
6.   D e at h d u e t o P D  of m ali g n a n c y s h o ul d n ot b e r e p ort e d a s a n S A E, if d o c u m e nt e d b y u s e 
of a p pr o pri at e m et h o d ( e g, a s p er R E CI S T v 1. 1).  A n y A E t h at o c c urr e d a s a r e s ult of t h e 
P D s h o ul d b e r e p ort e d i n t h e a p pr o pri at e m a n n er 
U n e x p e ct e d  a d v er s e  dr u g  r e a cti o n :    A n  a d v er s e  dr u g  r e a cti o n  t h at  i s  n ot  c o n si st e nt  wit h 
a p pl i c a bl e pr o d u ct i nf or m ati o n or s u m m ar y c h ar a ct eri sti c s of t h e st u d y dr u g. 
S U S A R :  A S U S A R i s a n a d v er s e r e a cti o n m e eti n g s eri o u s crit eri a ( a b o v e), t h e n at ur e or s e v erit y 
of  w hi c h  i s  n ot  c o n si st e nt  wit h  t h e  r ef er e n c e  s af et y  i nf or m ati o n  f or  t h e  i n v e sti g ati o n al st u d y 
dr u g( s). 
A E SI :  A n A E SI ( s eri o u s or n o n- s eri o u s) i s a n A E wit h s ci e ntifi c a n d/ or m e di c al c o n c er n s p e cifi c 
t o  t h e  S p o n s or’ s  pr o gr a m,  f or  w hi c h  o n g oi n g  m o nit ori n g  a n d  r a pi d  c o m m u ni c ati o n  b y  t h e 
i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or c a n b e a p pr o pri at e.  R ef er t o t h e t e b e nt af u s p I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e 
f or d et ail s of t h e A E SI. 
8. 2  Crit eri a f or E x p e ct e d n e s s 
T h e c o n c e pt of e x p e ct e d n e s s r ef er s t o e v e nt s t h at m a y or m a y n ot h a v e pr e vi o u sl y b e e n o b s er v e d 
a n d d o c u m e nt e d a n d ar e n ot n e c e s s aril y t h e k n o w n p h ar m a c ol o gi c al pr o p erti e s of t h e m e di ci n e. 
A n  A E  will  b e  u n e x p e ct e d  f or  p ur p o s e s  of  r e g ul at or y  r e p orti n g  u nl e s s  it  i s  m e nti o n e d  i n  t h e 
a p pr o pri at e  r ef er e n c e  s af et y  i nf or m ati o n  wit hi n  t h e  c urr e nt  I n v e sti g at or’ s  Br o c h ur e  f or  t h e 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
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C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
i n v e sti g ati o n al  st u d y  dr u g,  e v e n  if  it  i s  a  m e di c al  o c c urr e n c e  e x p e ct e d  f or  t h e  di s e a s e  b ei n g 
tr e at e d. 
8. 3  A s s e s s m e nt of C a u s alit y 
8. 3. 1  C a u s alit y A s s e s s m e nt R e q uir e d f or All A d v er s e E v e nt s 
T h e i n v e sti g at or d e ci d e s w h et h er h e or s h e i nt er pr et s t h e o b s er v e d A E a s eit h er r el at e d t o t h e 
di s e a s e,  t h e  st u d y  m e di c ati o n, t h e st u d y  pr o c e d ur e,  or  ot h er  c o n c o mit a nt  tr e at m e nt  or 
p at h ol o gi e s.    T o  a s s e s s  t h e  r el ati o n s hi p  of  t h e  A E  t o  t h e  st u d y  dr u g,  t h e  f oll o wi n g  t er m s  ar e 
d efi n e d:    
1.  R el at e d :  a dir e ct c a u s e a n d eff e ct r el ati o n s hi p b et w e e n t h e st u d y tr e at m e nt a n d t h e A E 
i s li k el y   
2.  P o s si bl y r el at e d :  a c a u s e a n d eff e ct r el ati o n s hi p b et w e e n t h e st u d y tr e at m e nt a n d t h e 
A E h a s n ot b e e n d e m o n str at e d at t hi s ti m e a n d i s n ot pr o b a bl e, b ut i s al s o n ot i m p o s si bl e     
3.  U nr el at e d :  wit h o ut q u e sti o n, t h e A E i s d efi nit el y n ot a s s o ci at e d wit h t h e st u d y tr e at m e nt 
All “r el at e d” a n d “ p o s si bl y r el at e d” A E s a n d S A E s will b e d efi n e d a s r el at e d t o st u d y dr u g. 
8. 4  A d v er s e E v e nt R e p orti n g 
8. 4. 1  E x p e dit e d R e p orti n g 
C a s e s  of  a d v er s e dr u g  r e a cti o n s  fr o m  all  s o ur c e s  t h at  ar e  a s s e s s e d a s s eri o u s ar e s u bj e ct t o 
e x p e dit e d  r e p orti n g.    E x p e dit e d  r e p orti n g  of  c a s e s  will  c o m pl y  wit h  c o u ntr y- s p e cifi c  r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s r el ati n g t o s af et y r e p orti n g t o t h e r e g ul at or y a ut h orit y, I R B/I E C, a n d i n v e sti g at or s.  
A d diti o n all y,  a n y  s af et y  i nf or m ati o n  fr o m  ot h er  o b s er v ati o n s  t h at  c o ul d  c h a n g e  t h e  ri s k- b e n efit 
e v al u ati o n  of  t h e  pr o d u ct  will  b e  c o m m u ni c at e d  i n  a n  e x p e dit e d  m a n n er  t o  t h e  r e g ul at or y 
a ut h oriti e s a n d all i n v e sti g at or s b y t h e S p o n s or.  
T h e C R O will b e r e s p o n si bl e f or t h e pr o c e s si n g a n d r e p orti n g of S A E s. A E s will b e c o d e d b y u si n g 
t h e M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s. 
Mi ni m u m  crit eri a  f or  a  v ali d  a d v er s e  dr u g  r e a cti o n  c a s e  h a v e  b e e n  e st a bli s h e d  b y  I C H  a n d 
i n di vi d u al r e g ul at or y a g e n ci e s a n d ar e li st e d a s t h e f oll o wi n g: 
•   
A n i d e ntifi a bl e r e p ort er 
•   
A n i d e ntifi a bl e p ati e nt 
•   
A r e a cti o n/ e v e nt 
•   
A s u s p e ct e d m e di ci n al pr o d u ct 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 1 8  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
Ot h er s af et y i s s u e s t h at al s o q u alif y f or e x p e dit e d r e p orti n g b y t h e S p o n s or ar e t h o s e t h at w o ul d 
m at eri all y  alt er  t h e  c urr e nt ri s k- b e n efit  a s s e s s m e nt  of  t h e  i n v e sti g ati o n al  pr o d u ct  ( s uffi ci e nt  t o 
c o n si d er  c h a n g e s  i n  t h e  a d mi ni str ati o n  or  i n  t h e  o v er all  c o n d u ct  of  t h e  tri al).    Alt h o u g h  t h e s e 
e v e nt s will n ot b e r e p ort e d a s S U S A R s, t h e y mi g ht r e q uir e ot h er a cti o n, s u c h a s p utti n g i n pl a c e 
ur g e nt s af et y m e a s ur e s, t h e g e n er ati o n of s u b st a nti al a m e n d m e nt s, or e arl y t er mi n ati o n of t h e 
tri al.  T h e S p o n s or will i nf or m t h e r e g ul at or y a ut h oriti e s a n d all I E C of s af et y i s s u e s w hi c h mi g ht 
m at eri all y alt er t h e ri s k- b e n efit a s s e s s m e nt of t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt s. 
8. 4. 2  St a n d ar d s f or E x p e dit e d R e p orti n g 
C a s e s of a d v er s e dr u g r e a cti o n s fr o m all s o ur c e s t h at ar e a s s e s s e d a s S U S A R s  ar e s u bj e ct t o 
e x p e dit e d  r e p orti n g.  A d diti o n all y,  a n y  s af et y  i nf or m ati o n  fr o m  ot h er  o b s er v ati o n s  t h at  c o ul d 
c h a n g e  t h e  ri s k- b e n efit  e v al u ati o n  of  t h e  pr o d u ct  s h o ul d  b e  pr o m ptl y  c o m m u ni c at e d  t o  t h e 
r e g ul at or y a ut h oriti e s. A n y ot h er S U S A R s a s s o ci at e d wit h t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s h o ul d b e 
r e p ort e d a s s o o n a s t h e S p o n s or b e c o m e s a w ar e of t h e m a n d t hi s i n cl u d e s S U S A R s w hi c h o c c ur 
i n  a n ot h er  tri al  c o n d u ct e d  b y  t h e  s a m e  S p o n s or,  ar e  i d e ntifi e d  b y  s p o nt a n e o u s  r e p ort s  or  a 
p u bli c ati o n, or ar e tr a n s mitt e d t o t h e S p o n s or b y a n ot h er r e g ul at or y a ut h orit y. 
8. 4. 3  R e p orti n g of O ut- of -r a n g e L a b or at or y T e st R e s ult s a s A d v er s e E v e nt s 
O ut- of -r a n g e  l a b or at or y  t e st  r e s ult s  s h o ul d  b e  r e p ort e d  a s  A E s  ( n ot  a s  a b n or m al  l a b or at or y 
v al u e s, i e, r e p ort a s a n e mi a, n ot l o w h e m o gl o bi n) if, i n t h e o pi ni o n of t h e pri n ci p al i n v e sti g at or, 
t h e y ar e cli ni c all y si g nifi c a nt.  A b n or m al l a b or at or y r e s ult s t h at ar e n ot c o n si d er e d t o b e cli ni c all y 
si g nifi c a nt will n ot b e r e p ort e d a s A E s.  T h e si g nifi c a n c e of a b n or m al l a b or at or y r e s ult s s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d i n t h e st u d y r e c or d s.   
8. 4. 4  R e p orti n g G ui d eli n e s f or Ot h er O b s er v ati o n s 
Ot h er s af et y i s s u e s t h at al s o q u alif y f or e x p e dit e d r e p orti n g w h er e t h e y mi g ht m at eri all y alt er t h e 
c urr e nt ri s k- b e n efit a s s e s s m e nt of t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct ( s uffi ci e nt t o c o n si d er c h a n g e s i n 
t h e a d mi ni str ati o n or i n t h e o v er all c o n d u ct of t h e tri al), f or i n st a n c e i n cl u d e: 
•   
A n i n cr e a s e i n t h e r at e of o c c urr e n c e of a n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n, w hi c h i s 
j u d g e d t o b e cli ni c all y i m p ort a nt 
•   
A S U S A R t h at o c c ur s aft er t h e p ati e nt h a s c o m pl et e d a cli ni c al tri al a n d i s r e p ort e d b y t h e 
i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
E v e nt s w hi c h o c c ur d uri n g t h e tri al a n d ar e r el e v a nt i n t er m s of p ati e nt s af et y, b ut w hi c h d o n ot 
f all  wit hi n  t h e  d efi niti o n  of  S U S A R  ( a n d  t h u s  ar e  n ot  s u bj e ct  t o  t h e  r e p orti n g  r e q uir e m e nt s  f or 
S U S A R s) ar e: 
•   
A n S A E w hi c h c o ul d b e a s s o ci at e d wit h t h e tri al pr o c e d ur e s a n d w hi c h c o ul d m o dif y t h e 
c o n d u ct of t h e tri al 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 1 9  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
•   
A si g nifi c a nt h a z ar d t o t h e p ati e nt p o p ul ati o n s u c h a s l a c k of effi c a c y of a n i n v e sti g ati o n al 
m e di ci n al pr o d u ct 
•   
A m aj or s af et y fi n di n g fr o m a n e wl y c o m pl et e d a ni m al st u d y ( s u c h a s c ar ci n o g e ni cit y) 
•   
A  t e m p or ar y  h alt  of  a  tri al  f or  s af et y  r e a s o n s  if  t h e  tri al  i s  c o n d u ct e d  wit h  t h e  s a m e 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct i n a n ot h er c o u ntr y b y t h e s a m e S p o n s or 
•  
S af et y r e c o m m e n d ati o n s of t h e I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (I D M C) 
Alt h o u g h t h e s e e v e nt s/ o b s er v ati o n s will n ot b e r e p ort e d a s S U S A R s, t h e y mi g ht r e q uir e a n ot h er 
a cti o n,  s u c h  a s  p utti n g  i n  pl a c e  ur g e nt  s af et y  m e a s ur e s,  t h e  g e n er ati o n  of  s u b st a nti al 
a m e n d m e nt s, or e arl y t er mi n ati o n of t h e tri al.  T h e S p o n s or will i nf or m t h e r e g ul at or y a ut h oriti e s 
a n d  t h e  I E C s  of  s af et y  i s s u e s  w hi c h  mi g ht  m at eri all y  alt er  t h e ri s k- b e n efit  a s s e s s m e nt  of  t h e 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct. 
E x p e dit e d r e p orti n g i s n ot u s u all y r e q uir e d f or r e a cti o n s t h at ar e s eri o u s b ut e x p e ct e d, or f or n o n-
s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s w h et h er e x p e ct e d or n ot. It i s u s u all y al s o i n a p pr o pri at e t o r e p ort e v e nt s 
t h at ar e c o n si d er e d u nr el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct. 
8. 4. 5  Pr e g n a n c y R e p o rti n g 
Pr e g n a n c y will b e r e p ort e d t hr o u g h t h e Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m ( p a p er), a s w ell a s i n t h e e C R F 
a s a n A E.  T h e Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m  ( p a p er) s h o ul d b e c o m pl et e d a n d r e p ort e d a s i n di c at e d 
t o t h e C R O p h ar m a c o vi gil a n c e t e a m wit hi n 2 4 h o ur s of b ei n g m a d e a w ar e of t h e e v e nt.   W o m e n 
w h o  b e c o m e  pr e g n a nt  d uri n g  t h e  st u d y  will  b e  wit h dr a w n  fr o m  tr e at m e nt  at  t h e  e arli e st 
o p p ort u nit y.  T h e i n v e sti g at or s h all r e p ort all pr e g n a n ci e s i m m e di at el y t o t h e C R O.  T h e C R O will 
t h e n n otif y t h e S p o n s or wit hi n 1 b u si n e s s d a y of b ei n g i nf or m e d of t h e e v e nt.  F oll o wi n g wit h dr a w al 
fr o m t h e st u d y, e v er y att e m pt will b e m a d e t o f oll o w t h e p ati e nt a n d a n y r e s ulti n g off s pri n g f or u p 
t o  6  w e e k s  p o st p art u m,  u nl e s s  ot h er wi s e  m e di c all y  i n di c at e d.    A b orti o n,  still birt h,  or  a n y 
m alf o r m ati o n/ di s e a s e i n t h e off s pri n g m u st b e r e p ort e d a s a n S A E.  
F or m e n p arti ci p ati n g i n t h e st u d y w h o r e p ort t h e pr e g n a n c y of a p art n er, t h e i n v e sti g at or will a s k 
t o c oll e ct i nf or m ati o n a b o ut t h e r e s ult s of t h e pr e g n a n c y/ birt h u si n g t h e Pr e g n a nt P art n er F orm s.  
T h e p art n er m a y b e a s k e d t o si g n a c o n s e nt f or m gi vi n g p er mi s si o n f or i nf or m ati o n t o b e c oll e ct e d.  
T hi s h e alt h i nf or m ati o n will b e c o m e p art of t h e r e s e ar c h st u d y r e c or d s.  It will b e s h ar e d wit h t h e 
S p o n s or. 
8. 5  I n v e sti g at or’ s R e s p o n si biliti e s 
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e c oll e cti o n of A E d at a. All A E s s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e 
e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h all r e p ort all S A E s wit hi n 2 4 h o ur s of b ei n g m a d e a w ar e of t h e e v e nt 
t o t h e C R O p h ar m a c o vi gil a n c e vi a t h e S A E R e p ort F or m.  All S A E s t h at o c c ur b et w e e n o bt ai ni n g 
t h e p ati e nt’ s i nf or m e d c o n s e nt a n d 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g m u st b e r e p ort e d.  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 2 0  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
S A E d at a will al s o b e e nt er e d i nt o t h e cli ni c al d at a b a s e b y c o m pl eti n g a s m u c h i nf or m ati o n a s 
p o s si bl e a n d c h e c ki n g “ Y e s ” w h e n pr o m pt e d w h et h er t h e e v e nt i s cl a s sifi e d a s a n S A E o n t h e 
A E s e C R F  p a g e .   
T h e S A E R e p ort F or m m u st b e c o m pl et e d, si g n e d b y t h e i n v e sti g at or, a n d s u b mitt e d vi a e m ail t o 
p v @ kl s er v. c o m wit hi n 2 4 h o ur s of i d e ntif yi n g a n S A E.  T h e f oll o wi n g i nf or m ati o n will b e i n cl u d e d 
t h e r e p ort: 
•   
P ati e nt i d e ntifi c ati o n ( p ati e nt n u m b er a n d d at e of birt h) 
•   
Tri al n u m b er 
•   
St u d y t h er a p y ( d o s e, r o ut e, f or m, r e gi m e, st art d at e, e n d d at e) 
•   
C o n c o mit a nt m e di c ati o n (i n cl u di n g d o s e, r o ut e, f or m, r e gi m e, st art d at e w h er e a v ail a bl e) 
•   
N at ur e of S A E ( o v er all di a g n o si s w h er e a v ail a bl e or alt er n ati v el y si g n s a n d s y m pt o m s) 
•   
D at e a n d ti m e of o c c urr e n c e 
•   
A n y a s s o ci at e d f a ct or s ( c o n c o mit a nt di s e a s e or m e di c ati o n) 
•   
Pr o p o s e d r el ati o n s hi p t o st u d y t h er a p y 
•   
O ut c o m e 
•   I d e ntit y of t h e r e p ort er 
•   
A cti o n i n r el ati o n t o st u d y ( wit h dr a w n fr o m tr e at m e nt, s u s p e n d e d, n o n e) 
T h e i n v e sti g at or s or c o-i n v e sti g at or s ar e r e q uir e d t o si g n t h e S A E R e p ort F or m wit hi n 2 4 h o ur s of 
a w ar e n e s s of t h e e v e nt, e v e n if t h e r e q uir e d i nf or m ati o n i s i n c o m pl et e or if t h e i n v e sti g at or s ar e 
a w aiti n g l a b or at or y or di a g n o sti c r e p ort s. I n v e sti g at or s m a y b e a s k e d f or a d diti o n al i nf or m ati o n 
f or a n y r e p ort e d S A E.  A n S A E f oll o w- u p r e p ort wit h att a c h e d d o c u m e nt s (if n e c e s s ar y) s h o ul d 
b e f or w ar d e d b y e m ail t o t h e C R O p h ar m a c o vi gil a n c e t e a m a s s o o n a s t h e a d diti o n al i nf or m ati o n 
i s  a v ail a bl e.  T h e  st u d y  n u m b er  I M C g p 1 0 0- 2 0 2  m u st  b e  i n  t h e  titl e  of  a n y  e m ail  f or  st u d y 
i d e ntifi c ati o n p ur p o s e s.   
8. 6  S p o n s or a n d Cli ni c al R e s e ar c h Or g a ni z ati o n’ s R e s p o n si biliti e s 
T h e S p o n s or i s r e s p o n si bl e f or t h e o n g oi n g s af et y e v al u ati o n of t h e i n v e sti g ati o n al st u d y dr u g s 
b ei n g  st u di e d.  T h e  S p o n s or  a n d  C R O  ar e  r e s p o n si bl e  f or  e n s uri n g  t h at  e x p e dit e d  r e p ort s  ar e 
m a d e t o all c o n c er n e d i n v e sti g at or s, t o t h e I E C w h er e r e q uir e d, a n d t o all r e g ul at or y a ut h oriti e s 
of  all  a d v er s e  dr u g  r e a cti o n s  t h at  ar e  b ot h  s eri o u s  a n d  u n e x p e ct e d,  or  fi n di n g s  t h at  c o ul d 
a d v er s el y aff e ct t h e h e alt h of p ati e nt s, i m p a ct o n t h e c o n d u ct of t h e tri al, or alt er t h e c o m p et e nt 
a ut h orit y’ s a ut h ori z ati o n t o c o nti n u e t h e tri al i n a c c or d a n c e wit h l o c al a p pli c a bl e r e g ul ati o n s.   

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 2 1  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
9 S T A TI S TI C A L M E T H O D S A N D D A T A A N A L Y S E S  
9. 1  G e n er al Pri n ci pl e s 
D at a  will  b e  s u m m ari z e d  u si n g  d e s cri pti v e  st ati sti c s.    C at e g ori c al  d at a  will  b e  pr e s e nt e d  a s 
fr e q u e n ci e s  a n d  p er c e nt a g e s.  F or  c o nti n u o u s  d at a,  t h e  m e a n,  st a n d ar d  d e vi ati o n,  m e di a n, 
mi ni m u m, a n d m a xi m u m will b e pr e s e nt e d. A d diti o n al d et ail s of d at a r e p orti n g will b e o utli n e d i n 
t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P). 
T h e f oll o wi n g r ul e s will b e f oll o w e d f or r e p orti n g r e s ult s u nl e s s st at e d ot h er wi s e: 
•   
S cr e e n  f ail ur e  p ati e nt s  ar e  t h o s e  w h o  si g n e d  t h e  i nf or m e d  c o n s e nt  b ut ar e n e v er 
r a n d o mi z e d.  F or  t h e s e  p ati e nt s,  t h e  e C R F  d at a  c oll e ct e d  will  n ot  b e  i n cl u d e d  i n m o st 
a n al y s e s 
•   
B a s eli n e i s d efi n e d a s t h e l a st a s s e s s m e nt pri or t o t h e fir st d o s e of tr e at m e nt r e c ei v e d (i e, 
C 1 D 1 pr e- d o s e)  
9. 2  A n al y si s S et s 
9. 2. 1  I nt e nt t o Tr e at A n al y si s S et 
T h e i nt e nt t o tr e at (I T T) s et c o m pri s e s all p ati e nt s a s si g n e d t o tr e at m e nt a n al y z e d b y t h e tr e at m e nt 
a s si g n m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt r e c ei v e d t h e a s si g n e d tr e at m e nt.  All p ati e nt s r a n d o mi z e d 
i n t h e st u d y will b e a n al y z e d i n t h e I T T s et. T h e I T T s et will b e u s e d f or all d e m o gr a p h y, b a s eli n e 
c h ar a ct eri sti c s, a n d effi c a c y d at a s u m m ari e s a n d a n al y s e s. 
9. 2. 2 
R a s h A n al y si s S et 
T h e r a s h a n al y si s s et ( R A S) c o m pri s e s all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e t e b e nt af u s p m o n ot h er a p y 
w h o  d e v el o p  a  r a s h  wit hi n  t h e  fir st  w e e k  of  tr e at m e nt  ( a n d  pri or  t o  t h e  s e c o n d  d o s e ) a n d  all 
p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e m o n ot h er a p y r e g ar dl e s s of a r a s h .  If t h e R A S 
a n al y si s d e s cri b e d i n S e cti o n 9. 3. 3 cr o s s e s t h e pr e- s p e cifi e d st o p pi n g b o u n d ari e s ( s e e S e cti o n 
9. 7) , t h e n t hi s a n al y si s s et will al s o b e u s e d f or d e m o gr a p h y, b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s, effi c a c y, 
a n d s af et y d at a s u m m ari e s a n d a n al y s e s.   T h e A E  pr ef err e d t er m s t h at d efi n e t h e R A S will b e 
d et ail e d i n t h e S A P.  
9. 2. 3  S af et y A n al y si s S et 
T h e s af et y s et  i n cl u d e s all p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d at l e a st 1 f ull or p arti al d o s e of t e b e nt af u s p 
or  I n v e sti g at or’ s  C h oi c e.  P ati e nt s  will  b e  cl a s sifi e d  i n  t hi s  s et  a c c or di n g  t o t h e i niti al  tr e at m e nt 
r e c ei v e d.  T h e s af et y s et will b e u s e d f or t h e s af et y s u m m ari e s of t h e st u d y.  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 2 2  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
9. 3  Pri m ar y A n al y si s 
9. 3. 1  Pri m ar y O bj e cti v e 
T h e r e ar e 2 pri m ar y o bj e cti v e s i n t hi s stu d y .  T h e fir st pri m ar y o bj e cti v e of t h e tri al i s to c o m p ar e 
t h e O S i n all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e t e b e nt af u s p m o n ot h er a p y v er s u s all p ati e nt s r a n d o mi z e d 
t o t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e m o n ot h er a p y.  T h e s e c o n d pri m ar y o bj e cti v e will  b e  t o c o m p ar e t h e 
O S i n all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e t e b e nt af u s p m o n ot h er a p y w h o d e v el o p a r a s h wit hi n t h e fir st 
w e e k of tr e at m e nt v er s u s  all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e m o n ot h er a p y.      
9. 3. 2  V ari a bl e s 
T h e pri m ar y v ari a bl e ( O S) i s t h e ti m e t o d e at h fr o m t h e d at e of r a n d o mi z ati o n.  F or p ati e nt s wit h o ut 
d o c u m e nt ati o n of d e at h, O S will b e c e n s or e d at t h e l a st d at e t h e p ati e nt w a s k n o w n t o b e ali v e 
a n d   will  b e f oll o w e d  c o nti n u o u sl y  w hil e p ati e nt s ar e tr e at e d  o n  tri al  a n d e v er y  3 m o nt h s  i n t h e 
f oll o w- u p p h a s e.  
9. 3. 3  Pri m ar y A n al y s e s of O v er all S ur vi v al 
T h er e ar e 2 a n al y s e s of t h e pri m ar y e n d p oi nt of O S, r el ati n g t o t h e 2 o bj e cti v e s of t h e st u d y.  T h e 
o v er all s t u d y 2- si d e d α-l e v el of 5 %  will b e s plit b et w e e n t h e s e o bj e cti v e s. 
T h e fir st  pri m ar y  a n al y si s  of  O S  i n t h e  R A S will b e  c o n d u ct e d  u si n g a  2 - si d e d  l o g-r a n k  t e st 
str atifi e d  b y t h e L D H  st at u s  ( L D H  a b o v e t h e U L N  v er s u s  L D H  b el o w  or  e q u al  t o  t h e U L N;  
m e a s ur e d c e ntr all y) f or g e n er ati o n of t h e p- v al u e . T e n p er c e nt of t h e st u d y’ s o v er all T y p e I err or 
r at e will b e all o c at e d t o t hi s a n al y si s ( α = 0. 5 %).  
T h e s e c o n d ar y pri m ar y a n al y si s of O S i n all r a n d o mi z e d p ati e nt s will b e c o n d u ct e d u si n g a 2-
si d e d l o g- r an k t e st str atifi e d b y L D H st at u s ( L D H a b o v e t h e U L N v er s u s L D H b el o w or e q u al t o 
t h e U L N; m e a s ur e d c e ntr all y) f or g e n er ati o n of t h e p- v al u e . Ni n et y  p er c e nt of t h e st u d y’ s o v er all 
T y p e  I err or  r at e will  b e all o c at e d  t o  t hi s  a n al y si s  ( α = 4 . 5 %). H o w e v er,  if  t h e  fir st  i nt eri m O S 
a n al y si s i n t h e R A S gr o u p cr o s s e s t h e pr e - s p e cifi e d st o p pi n g b o u n d ar y ( s e e S e cti o n 9. 7 ), t h e n 
t h e α fr o m t h at a n al y si s will b e c arri e d o v er t o t hi s I T T a n al y si s a n d t h e o v er all α-l e v el f or t h at 
a n al y si s will t h er ef or e b e 5 %.   Ot h er wi s e, a n o v er v all α-l e v el of 4. 5 % will b e a p pli e d t o t h e I T T 
O S a n al y s e s.  
F or b ot h a n al y s e s, t h e H R will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d  C o x - pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el 
u si n g t h e E fr o n a p pr o a c h f or h a n dli n g ti e s, t o g et h er wit h t h e a s s o ci at e d pr ofil e li k eli h o o d 9 5 % CI s  
f or t h e H R. K a pl a n - M ei er pl ot s of O S will b e pr e s e nt e d b y tr e at m e nt gr o u p. M e di a n O S wit h 9 5 % 
CI s will b e pr e s e nt e d. I n a d diti o n, l a n d m ar k s ur vi v al e sti m at e s at 1 y e ar wit h c orr e s p o n di n g 9 5 % 
CI s  will  al s o  b e  pr e s e nt e d  u si n g  K a pl a n- M ei er  m et h o d ol o g y.    K a pl a n- M ei er  s ur vi v al  e sti m at e s 
m a y al s o b e pr e s e nt e d f or ot h er ti m e p oi nt s of i nt er e st.  
F or  b ot h  a n al y s e s,  e x pl or at or y  a n al y s e s  t o  a s s e s s  t h e  i m p a ct  of  ot h er  p ot e nti all y  pr o g n o sti c 
f a ct or s s u c h a s e xt e nt of li v er m et a st a s e s ( d efi n e d a s l ar g e st h e p ati c m et a st ati c l e si o n  ≥ 4 4. 5 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 2 3  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
m m)  will  b e  p erf or m e d  u si n g  a  C o x- pr o p orti o n al  h a z ar d s  m o d el  (ti e s = Efr o n)  t h at  c o nt ai n s t h e 
tr e at m e nt t er m, f a ct or, a n d tr e at m e nt-b y -f a ct or i nt er a cti o n t er m. T h e tr e at m e nt eff e ct H R s f or e a c h 
tr e at m e nt c o m p ari s o n al o n g wit h t h eir CI s will b e o bt ai n e d f or e a c h l e v el of t h e s u b gr o u p fr o m 
t hi s si n gl e m o d el. T h e H R s a n d 9 5 % CI s will b e pr e s e nt e d o n a f or e st pl ot i n cl u di n g t h e H R a n d 
9 5 % CI fr o m t h e o v er all p o p ul ati o n ( u si n g t h e pri m ar y a n al y si s). F urt h er d et ail s will b e d e s cri b e d 
i n t h e S A P. 
9. 4  S e c o n d ar y Effi c a c y A n al y s e s 
9. 4. 1  Effi c a c y 
P F S  
P F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e d at e of fir st d o c u m e nt e d P D  ( p er R E CI S T 
v 1. 1 b y i n v e sti g at or a s s e s s m e nt) or d e at h d u e t o a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st, r e g ar dl e s s of 
w h et h er t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m r a n d o mi z e d t h er a p y or r e c ei v e s a n ot h er a nti- c a n c er t h er a p y 
pri or t o P D .  P ati e nt s w h o h a v e n ot pr o gr e s s e d or di e d at t h e ti m e of t h e a n al y si s will b e c e n s or e d 
at  t h e  ti m e  of  t h e  l a st  e v al u a bl e  t u m or  a s s e s s m e nt.    P ati e nt s wit h 2  or  m or e  mi s s e d  t u m or 
a s s e s s m e nt s  will  b e  c e n s or e d  at  t h e  ti m e  of  t h e  l a st  t u m or  a s s e s s m e nt  pri or  t o  t h e mi s s e d 
a s s e s s m e nt s.   
T h e a n al y si s of  P F S will f oll o w  t h e I T T a n al y si s of O S  i n a hi er ar c hi c al m a n n er.  P F S will n ot b e 
f or m all y t e st e d u nl e s s t h e n ull h y p ot h e si s f or t h e O S e n d p oi nt i s r ej e ct e d, u si n g t h e α l e v el t h at i s 
u s e d f or t h e I T T O S a n al y si s ( s e e S e cti o n 9. 3. 3 ). Th e P F S a n al y si s will i n cl u d e all r a n d o mi z e d 
p ati e nt s a n d will b e c o n d u ct e d u si n g a 2- si d e d l o g-r a n k t e st str atifi e d b y L D H st at u s ( L D H a b o v e 
t h e U L N v er s u s L D H b el o w or e q u al t o t h e U L N; m e a s ur e d c e ntr all y) f or g e n er ati o n of t h e p- v al u e . 
F or m al t e sti n g of P F S i n t h e R A S will n ot b e c o n d u ct e d.  T h e H R will b e e sti m at e d u si n g a str atifi e d 
C o x - pr o p orti o n al  h a z ar d s  m o d el  u si n g  t h e  Efr o n  a p pr o a c h  f or  h a n dli n g  ti e s,  t o g et h er  wit h  t h e 
a s s o ci at e d pr ofil e li k eli h o o d 9 5 % CI s  f or t h e H R.  
K a pl a n- M ei er  pl ot s  of  P F S  will  b e  pr e s e nt e d  b y  tr e at m e nt  ar m.  S u m m ari e s  of  P F S  will  b e 
pr o vi d e d, i n cl u di n g m e di a n P F S f or e a c h tr e at m e nt a n d l a n d m ar k e sti m at e s at s p e cifi c ti m e p oi nt s 
wit h c orr e s p o n di n g CI s . 
If t h e p ati e nt  h a s  n o  e v al u a bl e vi sit s  or  d o e s n ot  h a v e b a s eli n e  d at a,  t h e y will  b e  c e n s or e d at 
0 d a y s  u nl e s s  t h e y  di e  wit hi n  2  pl a n n e d  r a di ol o gi c al  a s s e s s m e nt  vi sit s  of  B a s eli n e (i e,  wit hi n 
2 6  w e e k s).  
T h e P F S ti m e will al w a y s b e d eri v e d b a s e d o n s c a n/ a s s e s s m e nt d at e s a n d n ot vi sit d at e s.  
R E CI S T a s s e s s m e nt s/ s c a n s c o ntri b uti n g t o w ar d s a p arti c ul ar vi sit m a y b e p erf or m e d o n diff er e nt 
d at e s. T h e f oll o wi n g r ul e s will b e a p pli e d:  
•  
D a t e of P D  will b e d et er mi n e d b a s e d o n t h e e arli e st of t h e d at e s of t h e c o m p o n e nt t h at 
tri g g er e d t h e P D .  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 2 4  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
•   
W h e n c e n s ori n g a p ati e nt f or P F S, t h e p ati e nt will b e c e n s or e d at t h e l at e st of t h e d at e s 
c o ntri b uti n g t o a p arti c ul ar o v er all vi sit a s s e s s m e nt. 
O R R a n d B O R   
O R R i s d efi n e d a s t h e n u m b er of r a n d o mi z e d p ati e nt s wit h at l e a st 1 vi sit r e s p o n s e of c o m pl et e 
r e s p o n s e ( C R) or P R (i e, t h e b e st o v er all r e s p o n s e [ B O R]) di vi d e d b y t h e n u m b er of r a n d o mi z e d 
p ati e nt s a s a p er c e nt a g e f or e a c h tr e at m e nt ar m i n t h e I T T s et.  T h e B O R i s d efi n e d a s t h e b e st 
r e s p o n s e d e si g n ati o n u p u ntil P D  or l a st e v al u a bl e a s s e s s m e nt i n t h e a b s e n c e of P D . A n y C R s 
or  P R s  t h at  o c c ur  aft er  a  f urt h er  a nti- c a n c er  t h er a p y  w a s  r e c ei v e d  will  n ot  b e  i n cl u d e d  i n  t h e 
n u m er at or f or t h e O R R c al c ul ati o n b y R E CI S T v 1. 1. 
T h e a n al y si s of  O R R  will f oll o w  t h e I T T a n al y s e s f or O S a n d P F S i n a hi er ar c hi c al m a n n er.  O R R 
will n ot b e f or m all y t e st e d u nl e s s t h e n ull h y p ot h e s e s f or O S a n d P F S ar e  r ej e ct e d.  O R R will n ot 
b e f or m all y t e st e d i n t h e R A S .  
T h e O R R will b e c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt s u si n g l o gi sti c r e gr e s si o n m o d el s a dj u sti n g f or t h e 
c o v ari at e L D H st at u s ( L D H a b o v e t h e U L N v er s u s  L D H b el o w or e q u al t o t h e U L N ; m e a s ur e d 
c e ntr all y). T h e r e s ult s of t h e a n al y si s will b e pr e s e nt e d i n t er m s of a n o d d s r ati o t o g et h er wit h it s 
a s s o ci at e d 9 5 % pr ofil e li k eli h o o d CI. T h e p- v al u e will b e b a s e d o n a t e st st ati sti c t h at i s c al c ul at e d 
a s t wi c e t h e c h a n g e i n l o g-li k eli h o o d r e s ulti n g fr o m t h e a d diti o n of a tr e at m e nt f a ct or t o a m o d el 
t h at  c o nt ai n s  t h e  c o v ari at e  d efi n e d  a b o v e.  T h e  t e st  st ati sti c  i s  c hi- s q u ar e d  di stri b ut e d  wit h  1 
d e gr e e of fr e e d o m. 
A s u m m ar y of B O R a n d O R R will al s o b e pr e s e nt e d b y tr e at m e nt gr o u p.   
D C R   
Di s e a s e c o ntr ol r at e ( D C R ) i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a B O R of C R or P R , or 
S D r e c or d e d at l e a st 2 4 w e e k s ( ± 1 w e e k) aft er r a n d o mi z ati o n of st u d y dr u g a n d pri or t o a n y P D 
e v e nt. O bj e cti v e r e s p o n s e s d o n ot r e q uir e c o nfir m ati o n. T h e e sti m at e d D C R a n d a s s o ci at e d 9 5 % 
CI  f or t h e tr u e D C R will b e d et er mi n e d b y tr e at m e nt Ar m.  D C R will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e 
ar m s u si n g l o gi sti c r e gr e s si o n, a s d e s cri b e d f or O R R. 
H R Q o L  
T h e H R Q o L a s s e s s m e nt s will b e m e a s ur e d i n all p ati e nt s at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a n d c h a n g e s 
fr o m b a s eli n e a s s e s s m e nt s will b e a s s e s s e d b et w e e n t h e 2 tr e at m e nt gr o u p s of t e b e nt af u s p a n d 
I n v e sti g at or’ s C h oi c e.  
M or e d et ail o n H R Q o L e n d p oi nt s will b e pr o vi d e d i n t h e S A P. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 2 5  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
I m m u n o g e ni cit y  
I m m u n o g e ni cit y a s s e s s m e nt i n t h e st u d y will i n v e sti g at e t h e pr e s e n c e of a n i m m u n e r e s p o n s e 
t o  t e b e nt af u s p  a n d  p ot e nti al  cli ni c al  i m p a ct.  C o nfir m e d  A D A  s u b s e q u e nt  t o  a d mi ni str ati o n  of 
t e b e nt af u s p will b e e v al u at e d f or cli ni c al i m p a ct b a s e d o n i nt e gr at e d a n al y si s of i m m u n ol o gi c al, 
P K , p h ar m a c o d y n a mi c, a n d cli ni c al effi c a c y a n d s af et y d at a. 
9. 4. 2  S af et y  
9. 4. 2. 1  A n al y si s S et a n d Gr o u pi n g f or t h e A n al y s e s 
F or all s af et y a n al y s e s, t h e s af et y s et will b e u s e d.  
T h e o v er all o b s er v ati o n p eri o d will b e di vi d e d i nt o 3 m ut u all y e x cl u si v e s e g m e nt s: 
1.  Pr e -tr e at m e nt  p eri o d:    fr o m t h e d a y t h e p ati e nt  si g n s  t h e  i nf or m e d  c o n s e nt  t o  t h e  d a y 
b ef or e fir st d o s e of st u d y m e di c ati o n  
2.  O n -tr e at m e nt p eri o d:  fr o m t h e d a y of fir st d o s e of st u d y m e di c ati o n t o 9 0 d a y s aft er t h e 
l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n 
3.   P o st-tr e at m e nt p eri o d:  st arti n g at D a y  9 1 aft er l a st d o s e of st u d y m e di c ati o n 
9. 4. 2. 2  A d v er s e E v e nt s 
S u m m ar y  t a bl e s  f or  A E s  i n cl u d e  o nl y  A E s  t h at  ar e  n e w  or  w or s e n e d  d uri n g  t h e  o n- tr e at m e nt 
p eri o d  (tr e at m e nt- e m er g e nt  A E s).  H o w e v er,  all  s af et y  d at a  (i n cl u di n g  t h o s e  fr o m  t h e  pr e- a n d 
p o st-tr e at m e nt  p eri o d s)  will  b e  li st e d  a n d  t h o s e  c oll e ct e d  d uri n g  t h e  pr e- tr e at m e nt  a n d  p o st-
tr e at m e nt p eri o d ar e t o b e fl a g g e d. 
T h e  i n ci d e n c e  of  tr e at m e nt- e m er g e nt  A E s  will  b e  s u m m ari z e d  b y  s y st e m  or g a n  cl a s s  a n d/ or 
pr ef err e d  t er m,  s e v erit y  ( b a s e d  o n  N CI  C T C A E  v 4. 0 3  gr a d e s),  t y p e  of  A E,  r el ati o n  t o  st u d y 
tr e at m e nt b y tr e at m e nt gr o u p. D e at h s r e p ort a bl e a s S A E s a n d  n o n -f at al S A E s will b e li st e d b y 
p ati e nt a n d t a b ul at e d b y t y p e of A E a n d tr e at m e nt gr o u p. 
9. 4. 2. 3  L a b or at or y A b n or m aliti e s 
F or l a b or at or y t e st s c o v er e d b y t h e N CI C T C A E v 4. 0 3, t h e st u d y t e a m will gr a d e l a b or at or y d at a 
a c c or di n gl y. F or l a b or at or y t e st s c o v er e d b y N CI C T C A E, a gr a d e 0 will b e a s si g n e d f or all n o n-
mi s si n g v al u e s n ot gr a d e d a s 1 or hi g h er.  F or l a b or at or y t e st s w h er e gr a d e s ar e n ot d efi n e d b y 
N CI   C T C A E,  r e s ult s  will  b e  gr a d e d  b y t h e  l o w/ n or m al/ hi g h  cl a s sifi c ati o n s  b a s e d  o n  l a b or at or y 
n or m al r a n g e s. 
L a b or at or y d at a will b e s u m m ari z e d eit h er b a s e d o n  a b s ol ut e or c h a n g e fr o m b a s eli n e v al u e s or 
b a s e d o n N CI  C T C A E gr a d e s or n or m al/l o w/ hi g h cl a s sifi c ati o n s. S hift t a bl e s a n d/ or s hift pl ot s or 
pl ot s r e pr e s e nti n g d at a o v er ti m e m a y b e pr o d u c e d. F urt h er d et ail o n l a b or at or y o ut p ut s will b e 
pr o vi d e d i n t h e S A P. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 2 6  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
9. 4. 2. 4  Ot h er S af et y V ari a bl e s 
Vit al si g n s d at a  will b e s u m m ari z e d  eit h er b a s e d o n a b s ol ut e or c h a n g e fr o m b a s eli n e v al u e s or 
b a s e d  o n  pr e- d efi n e d s hift crit eri a.  S hift t a bl e s,  s hift  pl ot s,  a n d/ or  pl ot s  r e pr e s e nti n g  d at a  o v er 
ti m e m a y b e pr o d u c e d. F urt h er d et ail o n vit al si g n s o ut p ut s will b e pr o vi d e d i n t h e S A P. 
E C G  d at a  will  b e  s u m m ari z e d  b a s e d  o n  c h a n g e s  i n  c orr e ct e d Q T   i nt er v al  v al u e s.  Ot h er  E C G 
p ar a m et er s  m a y  al s o  b e  s u m m ari z e d.  E C G  a s s e s s m e nt  will  al s o  b e  cl a s sifi e d  a s  n or m al, 
a b n or m al  n ot  cli ni c all y  si g nifi c a nt,  a n d  a b n or m al  cli ni c all y  si g nifi c a nt,  a n d  s hift  t a bl e s m a y  b e 
pr o d u c e d. 
9. 4. 2. 5  T ol er a bilit y 
T ol er a bilit y of st u d y tr e at m e nt will b e a s s e s s e d b y s u m m ari zi n g t h e n u m b er of tr e at m e nt d o s e 
i nt err u pti o n s  a n d d o s e r e d u cti o n s.  R e a s o n s f or d o s e i nt err u pti o n s  a n d d o s e  r e d u cti o n s will  b e 
li st e d b y p ati e nt a n d s u m m ari z e d. 
9. 4. 2. 6 
P h ar m a c o ki n eti c s 
T h e P K p ar a m et er s t h at will b e a s s e s s e d ar e pr e s e nt e d i n T a bl e 9- 1 . 
T a bl e 9 -1   P h ar m a c o ki n eti c P ar a m et er s t o b e A n al y z e d  
C m a x  
T h e m a xi m u m dr u g c o n c e ntr ati o n o b s er v e d o v er t h e d o si n g i nt er v al 
C mi n  
T h e m i ni m u m dr u g c o n c e ntr ati o n o b s er v e d o v er t h e d o si n g i nt er v al 
C tr o u g h  
T h e dr u g c o n c e ntr ati o n at X d a y s aft er d o si n g 
T h e s af et y s et will b e u s e d i n all P K d at a a n al y si s a n d P K s u m m ar y st ati sti c s. 
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s 
D e s cri pti v e st ati sti c s of all P K p ar a m et er s f or t e b e nt af u s p will i n cl u d e t h e arit h m eti c a n d g e o m etri c 
m e a n, m e di a n, st a n d ar d d e vi ati o n, a n d c o effi ci e nt of v ari ati o n, g e o m etri c c o effi ci e nt of v ari ati o n, 
mi ni m u m,  a n d  m a xi m u m.  Z er o  c o n c e ntr ati o n s  will  n ot  b e  i n cl u d e d  i n  t h e  g e o m etri c  m e a n 
c al c ul ati o n.  Mi s si n g  c o n c e ntr ati o n  v al u e s  will  b e  r e p ort e d  a s  i s  i n  d at a  li sti n g s.  C o n c e ntr ati o n 
v al u e s b el o w l o w er li mit of q u a ntit ati o n will b e h a n dl e d a s 0 i n s u m m ar y st ati sti c s a n d r e p ort e d a s 
i s i n d at a li sti n g s. A n y mi s si n g P K p ar a m et er d at a will n ot b e i m p ut e d. 
F urt h er a n al y s e s m a y b e c o n d u ct e d u si n g p o p ul ati o n P K a p pr o a c h e s. I n a d diti o n, a m o d el- b a s e d 
a p pr o a c h  m a y  b e  u s e d  t o  e x pl or e  t h e  p ot e nti al  r el ati o n s hi p  b et w e e n  effi c a c y,  s af et y,  a n d/ or 
bi o m ar k er e n d p oi nt s a n d t e b e nt af u s p c o n c e ntr ati o n a n d/ or e x p o s ur e m etri c s. All a n al y s e s will b e 
r e p ort e d eit h er i n t h e cli ni c al st u d y r e p ort or a st a n d - al o n e r e p ort.

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 2 7  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
9. 5  E x pl or at or y A n al y s e s 
9. 5. 1  Effi c a c y 
Ti m e t o s e c o n d P D  will  b e  s u m m ari z e d  b a s e d  o n K a pl a n- M ei er m et h o d ol o g y  a c c or di n g  t o P D  
d at e s  pr o vi d e d  b y  t h e  i n v e sti g at or.  T h e  cli ni c al  b e n efit  of  tr e at m e nt  b e y o n d i niti al P D  will  b e 
s u m m ari z e d  a s t h e n u m b er ( %) of p ati e nt s c o nti n ui n g tr e at m e nt b e y o n d i niti al R E CI S T v 1. 1 P D , 
d ur ati o n of tr e at m e nt b e y o n d i niti al R E CI S T v 1. 1 P D . 
F urt h er  d et ail s  o n  e x pl or at or y  effi c a c y  e n d p oi nt s a n d a n al y s e s will  b e  d efi n e d i n t h e S A P   or  a 
s e p ar at e bi o m ar k er a n al y si s pl a n. 
9. 5. 2   Bi o m ar k er s 
9. 5. 2. 1  P ot e nti al Pr e di ct or of Effi c a c y 
T h e e x pr e s si o n l e v el of g p 1 0 0 a n d P D- L 1 at S cr e e ni n g/ B a s eli n e will b e li st e d a n d s u m m ari z e d.  
9. 5. 2. 2  P h ar m a c o d y n a mi c M ar k er s 
P h ar m a c o d y n a mi c  m ar k er s  will  b e  a s s e s s e d  i n  bl o o d/ s er u m  at  S cr e e ni n g/ B a s eli n e  a n d  o n-
tr e at m e nt. A s s e s s m e nt s at S cr e e ni n g/ B a s eli n e a n d o n-tr e at m e nt a n d c h a n g e fr o m B a s eli n e will 
b e li st e d b y p ati e nt a n d s u m m ari z e d ( w h e n s a m pl e si z e i s s uffi ci e nt) u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s.  
A n y a d diti o n al e x pl or at or y a n al y s e s o n bi o m ar k er s will b e d et ail e d i n t h e S A P. 
9. 6  S a m pl e Si z e C al c ul ati o n 
9. 6. 1  I T T A n al y si s 
O S  i s  t h e  pri m ar y  e n d p oi nt  f or  t hi s  st u d y.  A s s u mi n g  a  2: 1  r a n d o mi z ati o n  r ati o  of  t e b e nt af u s p 
v er s u s I n v e sti g at or ’ s C h oi c e, 25 0  e v e nt s ( d e at h s) ar e n e e d e d i n t h e r a n d o mi z e d tri al t o pr o vi d e 
8 9 % p o w er t o d et e ct a diff er e n c e i n s ur vi v al di stri b uti o n s t h at c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a 0. 6 4 5  H R 
f or O S wit h a 2 - si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 4 5. A s s u mi n g O S i s e x p o n e nti all y di stri b ut e d, t hi s 
m a y tr a n sl at e t o a m e di a n O S of 1 8. 6  m o nt h s i n t h e t e b e nt af u s p tr e at e d ar m a n d 1 2 m o nt h s i n 
t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e ar m.  
C o n si d eri n g a u nif or m r e cr uit m e nt ti m e of a b o ut 3 3 m o nt h s a n d a 1 0 % a n n u al dr o p- o ut r at e, 3 6 9  
p ati e nt s n e e d t o b e r a n d o mi z e d i n a 2: 1 r ati o t o t h e 2 ar m s i n or d er t o o b s er v e 2 5 0  e v e nt s aft er 
a p pr o xi m at el y 5 1 m o nt h s a s f oll o w s: 
•   24 6  p ati e nt s t o t h e t e b e nt af u s p ar m  
•   12 3  p ati e nt s t o t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e ar m  
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 2 8  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T hr e e a n al y s e s of O S ar e pl a n n e d: 2 f orm al i nt eri m a n al y s e s a n d t h e fi n al a n al y si s.   T h e d et ail s 
of t h e i nt eri m a n al y s e s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 9. 7 .  
I n or d er t o r a n d o mi z e 36 9  p ati e nt s ( a s s u mi n g a 1 0 % s cr e e n f ail ur e r at e), 4 1 0  p ati e nt s will n e e d 
t o  b e  e nr oll e d.  I n  or d er  t o  e nr oll 4 1 0   p ati e nt s,  a p pr o xi m at el y  9 0 0  p ati e nt s  will  n e e d  t o  b e 
pr e- s cr e e n e d  ( all o wi n g  f or  a  5 %  attriti o n  r at e  a n d  a s s u mi n g  4 8 %  of  p ati e nt s  ar e  H L A- A* 0 2 0 1 
p o siti v e).   T h e pr e v al e n c e of H L A- A* 0 2 0 1 v ari e s d e p e n di n g o n t h e r e gi o n, s o a d diti o n al p ati e nt s 
m a y b e n e e d e d  t o b e pr e- s cr e e n e d t o e nr oll 4 1 0  p ati e nt s.  
9. 6. 2 
R A S  A n al y si s 
T h e st u d y i s al s o p o w er e d f or t h e R A S a n al y si s of O S.  A s s u mi n g 5 0 % of t h e t e b e nt af u s p-tr e at e d 
p ati e nt s d e v el o p a r a s h wit hi n t h e fir st w e e k of tr e at m e nt, t h er e will b e a n a p pr o xi m at e 1: 1 r ati o 
b et w e e n p ati e nt s i n t h e t e b e nt af u s p ar m a n d t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e ar m.   O n e h u n dr e d si xt y-
f o ur e v e nt s  ( d e at h s)  ar e  n e e d e d  t o  pr o vi d e 8 9 %  p o w er  t o  d et e ct  a  diff er e n c e  i n t h e s ur vi v al 
di stri b uti o n s t h at c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a 0. 5 3 1  H R f or  O S wit h a 2 - si d e d si g nifi c a n c e l e v el of 
0. 0 0 5.   A s s u mi n g  O S  i s  e x p o n e nti all y  di stri b ut e d,  t hi s  m a y  tr a n sl at e  t o  a  m e di a n  O S  of 2 2. 6 
m o nt h s i n t h e t e b e nt af u s p-tr e at e d ar m a n d 1 2 m o nt h s i n t h e I n v e sti g at or’ s C h oi c e ar m.   
9. 7  I nt eri m A n al y si s 
F or  b ot h  pri m ar y  o bj e cti v e s,  t w o  i nt eri m  a n al y s e s  will  b e  p erf or m e d  u si n g  a  3- st a g e  gr o u p 
s e q u e nti al d e si g n ( Fi g ur e 9- 1 ).  T h e fir st i nt eri m a n al y si s o n t h e I T T p o p ul ati o n will b e b a s e d o n 
a p pr o xi m at el y 6 0 % of t h e e v e nt s ( 1 5 0 e v e nt s) a n d t h e s e c o n d i nt eri m a n al y si s will b e b a s e d o n 
a p pr o xi m at el y 8 0 % of t h e e v e nt s ( 2 0 0 e v e nt s).  T h e i nt eri m a n al y s e s o n t h e R A S p o p ul ati o n will 
o c c ur at t h e s a m e ti m e a s t h e i nt eri m a n al y s e s o n t h e I T T p o p ul ati o n a n d will t h er ef or e b e b a s e d 
o n  t h e  n u m b er  of  e v e nt s a v ail a bl e   i n  t h e  s n a p s h ot  u s e d  f or  t h e  I T T  a n al y si s. O’ Bri e n - Fl e mi n g 
b o u n d ari e s ( O’ Bri e n a n d Fl e mi n g, 1 9 7 9 ) will b e u s e d t o m ai nt ai n t h e d e sir e d T y p e I err or r at e s 
a cr o s s t h e i nt eri m a n d fi n al a n al y s e s of O S.   T h e L a n- D e M et s a p pr o a c h ( L a n a n d D e M et s, 1 9 8 3 ) 
t h at  a p pr o xi m at e s  t h e  O’ Bri e n- Fl e mi n g  s p e n di n g  f u n cti o n  will  b e  u s e d  t o  a dj u st  f or  sit u ati o n s 
w h er e t h e a ct u al n u m b er of e v e nt s u p t o t h e d at a c ut- off d at e f or a gi v e n i nt eri m a n al y si s d o e s 
n ot m at c h t h e pl a n n e d n u m b er.   T h e si g nifi c a n c e l e v el f or t h e O S a n al y s e s will b e c al c ul at e d b y 
s p e cif yi n g t h e i nf or m ati o n fr a cti o n f or e a c h a n al y si s. T h e i nf or m ati o n fr a cti o n i s c al c ul at e d a s t h e 
a ct u al n u m b er of O S e v e nt s u p t o t h e d at a c ut- off d at e  di vi d e d b y t h e t ot al r e q uir e d n u m b er of 
e v e nt s f or t h e fi n al a n al y si s. F or e x a m pl e, f or a n I T T i nt eri m a n al y si s of  O S c o n d u ct e d aft er 1 5 0 
d e at h e v e nt s, t h e i nf or m ati o n fr a cti o n w o ul d b e e nt er e d a s 0. 6 0 ( 1 5 0 of 2 5 0  e v e nt s).  T h e fir st 
i nt eri m a n al y si s of O S will o c c ur aft er t h e e n d of a c cr u al.  T h e s a m e a p pr o a c h will b e u s e d f or t h e 
R A S  O S a n al y s e s,  u si n g  1 6 4 a s t h e  t ot al  t ar g et  n u m b er  of  e v e nt s  a n d t h e  d e n o mi n at or  w h e n 
c al c ul ati n g t h e i nf or m ati o n fr a cti o n .   
F urt h er d et ail s of t h e st o p pi n g b o u n d ari e s will b e pr o vi d e d i n t h e S A P.
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 2 9  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
 
Fi g ur e 9- 1 St u d y D e si g n a n d I nt eri m A n al y si s f or t h e I T T P o p ul ati o n 
P h II = P h a s e 2; R = r a n d o mi z e d.  
I n or d er t o pr o vi d e str o n g c o ntr ol of t h e t y p e I err or r at e, t h e pri m ar y e n d p oi nt of O S  i n t h e I T T 
p o p ul ati o n a n d k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s, P F S a n d B O R , will b e t e st e d i n t hi s s e q u e nti al or d er. If 
a n y  pr e vi o u s  a n al y si s  i n  t h e  s e q u e n c e  i s  n ot  st ati sti c all y  si g nifi c a nt,  t h e  al p h a  c a n n ot  b e 
tr a n sf err e d t o s u b s e q u e nt a n al y s e s. T h e α t o b e u s e d f or t h e I T T O S a n al y s e s will d e p e n d o n t h e 
r e s ult s of t h e a n al y s e s of O S i n t h e R A S.  U si n g gr a p hi c al a p pr o a c h e s a s d e s cri b e d b y M a u er 
a n d Br et z ( M a u er a n d Br et z, 2 0 1 3 ), if t h e h y p ot h e si s a s s o ci at e d wit h O S i n t h e R A S i s r ej e ct e d, 
t h e n a n y r e m ai ni n g al p h a will b e tr a n sf err e d t o t h e r e m ai ni n g O S I T T a n al y s e s.   
F urt h er d et ail s of t h e st o p pi n g b o u n d ari e s will b e pr o vi d e d i n t h e S A P.    
T h e fi n al a n al y si s of P F S will b e b a s e d o n 2 8 8  pr o gr e s si o n a n d d e at h e v e nt s.  A s s u mi n g a T y p e 
I err or r at e of 4. 5 %, a m e di a n P F S of 5 m o nt h s i n t h e t e b e nt af u s p ar m a n d 3. 3 m o nt h s i n t h e 
I n v e sti g at or’ s  C h oi c e  ar m,  a n H R   of  0. 6 6,  a n d  t h e  s a m e  a c cr u al  a n d  dr o p- o ut  a s s u m pti o n s 
d e s cri b e d e arli e r f or O S, t h e a nal y si s of P F S w o ul d h a v e 9 0 % p o w er t o d e m o n str at e a diff er e n c e 
i n t h e P F S  di stri b uti o n s b et w e e n t h e 2 ar m s.  Gi v e n t h at t hi s a n al y si s will o nl y b e c o n d u ct e d if t h e 
O S  I T T  a n al y si s,  w hi c h  h a s  8 9 %  p o w er,  i s  r ej e ct e d,  t h e  p o w er  t o  a ct u all y  d e m o n str at e  a 
si g nifi c a nt P F S diff er e n c e i s 8 9 % x 9 0 % = 8 0 %.  
D u e t o t h e hi g h er h a z ar d of pr o gr e s si o n e v e nt s r el ati v e t o d e at h e v e nt s, t h e r e q uir e d n u m b er of 
P F S e v e nt s i s e x p e ct e d t o o c c ur pri or t o t h e fir st i nt eri m a n al y si s of O S.  If t h e r e q uir e d n u m b er 
of e v e nt s h a v e n ot o c c urr e d at t h e ti m e of t h e fi r st O S i nt eri m a nal y si s, t h e n t h e P F S a n al y si s will 
o c c ur at a l at er ti m e w h e n 2 8 8  pr o gr e s si o n e v e nt s h a v e o c c urr e d.   
T h e a n al y si s of B O R i n t h e I T T p o p ul ati o n will o c c ur aft er all 3 6 9 r a n d o mi z e d p ati e nt s h a v e b e e n 
f oll o w e d f or a p pr o xi m at el y 6 m o nt h s (i e, 2 pl a n n e d a s s e s s m e nt s) f or r e s p o n s e.  It will o nl y b e 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 3 0  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
f or m all y  t e st e d  f or  st ati sti c al  si g nifi c a n c e  if t h e n ull  h y p ot h e s e s  f or  O S  a n d  P F S  i n  t h e  I T T 
p o p ul ati o n s ar e b ot h r ej e ct e d. 
N eit h er P F S n or B O R ar e t h er ef or e e x p e ct e d t o b e t e st e d o n a n i nt eri m b a si s.      
9. 8  I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e  
A n  I D M C  will  b e  e st a bli s h e d  t o  pr o vi d e  o v er si g ht  of  s af et y  a n d  effi c a c y  c o n si d er ati o n s  i n  t h e 
c urr e nt  pr ot o c ol  (I M C g p 1 0 0- 2 0 2).    T h e  I D M C  will  a ct  i n  a n  a d vi s or y  c a p a cit y  a n d  m a k e 
r e c o m m e n d ati o n s r e g ar di n g st e p s t o e n s ur e b ot h p ati e nt  s af et y a n d t h e et hi c al i nt e grit y of t h e 
tri al. T h e v oti n g m e m b er s of t h e c o m mitt e e ar e e xt er n al t o I m m u n o c or e a n d will n ot ot h er wi s e b e 
i n v ol v e d wit h t h e tri al. T h e I D M C will i n cl u d e 3 cli ni ci a n s e x p eri e n c e d i n o n c ol o g y/ m el a n o m a a n d 
1 st ati sti ci a n. S p e cifi c d et ail s r e g ar di n g I D M C r e s p o n si biliti e s, g o v er n a n c e, a n d d o c u m e nt ati o n 
will  b e  d e s cri b e d i n a s e p ar at e c h art er t h at  i s r e vi e w e d  a n d a p pr o v e d b y  t h e I D M C m e m b er s. 
I m m u n o c or e h a s pri m ar y r e s p o n si bilit y f or t h e d e si g n a n d c o n d u ct of t h e st u d y. 
T h e I D M C will r e c o m m e n d if t h e tri al s h o ul d c o nti n u e i n a c c or d a n c e wit h t h e pr ot o c ol.  T h e I D M C 
will al s o m o nit or tri al s af et y d at a 3 ti m e s a n n u all y or at a fr e q u e n c y d e s cri b e d i n t h e I D M C c h art er 
t o e n s ur e t h e o n g oi n g pr ot e cti o n of t h e p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y. Effi c a c y a n d s af et y d at a will 
b e r e vi e w e d at t h e i nt eri m a n al y s e s t o e v al u at e t h e o v er all ri s k- b e n efit pr ofil e. 
9. 9  P ati e nt D e m o gr a p hi c s a n d Ot h er B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s 
D e m o gr a p hi c  d at a,  b a s eli n e  di s e a s e  c h ar a ct eri sti c s,  a n d  ot h er  b a s eli n e  d at a  will  b e li st e d  i n 
d et ail.  Q u alit ati v e  d at a  ( e g,  p erf or m a n c e  st at u s)  a n d  q u a ntit ati v e  d at a  ( e g,  w ei g ht)  will  b e 
s u m m ari z e d b y d e s cri pti v e st ati sti c s. 
9. 1 0  Tr e at m e nt D at a 
A ct u al d o s e a n d d ur ati o n i n d a y s of tr e at m e nt f or t e b e nt af u s p a n d I n v e sti g at or’ s C h oi c e, a s w ell 
a s  t h e d o s e i nt e n sit y ( a ct u al d o s e r e c ei v e d/ a ct u al d ur ati o n) a n d r el ati v e d o s e i nt e n sit y (t h e r ati o 
of d o s e i nt e n sit y t o pl a n n e d d o s e/ pl a n n e d d ur ati o n), will b e s u m m ari z e d b y d e s cri pti v e st ati sti c s 
b y tr e at m e nt gr o u p.  
C o n c o mit a nt  m e di c ati o n s  a n d  si g nifi c a nt n o n - dr u g  t h er a pi e s  pri or  t o  a n d  aft er  t h e  st art  of  t h e 
st u d y  tr e at m e nt  will  b e  li st e d  b y  p ati e nt  a n d  s u m m ari z e d  b y  A n at o mi c al T h er a p e uti c  C h e mi c al 
t er m a n d tr e at m e nt gr o u p. 
T h e r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n fr o m tr e at m e nt will b e s u m m ari z e d a n d li st e d, al o n g wit h d at e s of 
fir st a n d l a st d o s e s, d ur ati o n of e x p o s ur e t o e a c h st u d y dr u g, a n d d at e of di s c o nti n u ati o n f or e a c h 
p ati e nt.  
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 3 1  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
1 0  D A T A H A N D LI N G A N D M A N A G E M E N T  
1 0. 1   D at a C o nfi d e nti alit y 
I nf or m ati o n a b o ut st u d y p ati e nt s will b e k e pt c o nfi d e nti al a n d m a n a g e d u n d er t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s. T h o s e r e g ul ati o n s r e q uir e a si g n e d p ati e nt a ut h ori z ati o n i nf or mi n g t h e p ati e nt of 
t h e pr ot e ct e d h e alt h i nf or m ati o n t h at will b e c oll e ct e d a n d t h e u s e or di s cl o s ur e of t h at i nf or m ati o n.  
If  t h e  p ati e nt  r e v o k e s  a ut h ori z ati o n  t o  c oll e ct  or  u s e  t hi s  i nf or m ati o n,  t h e  i n v e sti g at or,  b y 
r e g ul ati o n,  r et ai n s  t h e  a bilit y  t o  u s e  all  i nf or m ati o n  c oll e ct e d  pri or  t o  t h e  r e v o c ati o n  of  p ati e nt 
a ut h ori z ati o n.  T o pr ot e ct t h e h e alt h i nf or m ati o n of st u d y p ati e nt s, a c c e s s t o t h e d at a c oll e cti o n 
s y st e m will b e c o ntr oll e d b y a s e q u e n c e of i n di vi d u al u s er i d e ntifi c ati o n c o d e s a n d p a s s w or d s t h at 
ar e m a d e a v ail a bl e o nl y t o a ut h ori z e d tr ai n e d p er s o n n el. 
T h e I C F s will i n cl u d e l a n g u a g e r e q uir e d b y t h e r e c e nt E ur o p e a n U ni o n G e n er al D at a Pr ot e cti o n 
R e g ul at i o n, w hi c h b e c a m e eff e cti v e 2 5 M a y 2 0 1 8. 
1 0. 2   Sit e M o nit ori n g 
B ef or e  st u d y  i niti ati o n  at  tri al  sit e s,  S p o n s or  a n d/ or  C R O  st u d y  t e a m  m e m b er s  will  r e vi e w  t h e 
pr ot o c ol  a n d  e C R F s  wit h  t h e  i n v e sti g at or s  a n d  t h e  sit e  st u d y  st aff.  D uri n g  t h e  st u d y,  t h e  fi el d 
m o nit or will vi sit t h e sit e r e g ul arl y t o c h e c k t h e c o m pl et e n e s s of p ati e nt r e c or d s, t h e a c c ur a c y of 
e ntri e s o n t h e e C R F s, t h e a d h er e n c e t o t h e pr ot o c ol t o G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n d t h e pr o gr e s s 
of e nr oll m e nt a n d t o e n s ur e t h at st u d y tr e at m e nt s ar e b ei n g st or e d, di s p e n s e d, a n d a c c o u nt e d f or 
a c c or di n g  t o  s p e cifi c ati o n s.  K e y  st u d y  p er s o n n el  m u st  b e  a v ail a bl e  t o  a s si st  t h e  fi el d  m o nit or 
d uri n g t h e s e vi sit s.  T h e i n v e sti g at or m u st a s s ur e t h at t h e sit e m o nit or i s all o w e d a c c e s s t o all 
st u d y fil e s, i n cl u di n g all sit e m e di c al r e c or d s, c a s e a n d vi sit n ot e s, a n d l a b or at or y r e p ort s.    
1 0. 3   D at a C oll e cti o n 
T h e i n v e sti g at or i s r e q uir e d t o m ai nt ai n s o ur c e d o c u m e nt s f or e a c h p ati e nt i n t h e st u d y, c o n si sti n g 
of c a s e a n d vi sit n ot e s ( sit e m e di c al r e c or d s), c o nt ai ni n g d e m o gr a p hi c a n d m e di c al i nf or m ati o n, 
l a b or at or y d at a, E C G s, a n d t h e r e s ult s of a n y ot h er t e st s or a s s e s s m e nt s. All i nf or m ati o n r e c or d e d 
i n t h e e C R F m u st b e tr a c e a bl e t o s o ur c e d o c u m e nt s i n t h e p ati e nt' s fil e. T h e i n v e sti g at or m u st 
al s o k e e p t h e ori gi n al, si g n e d I C F, wit h 1 si g n e d c o p y gi v e n t o t h e p ati e nt. 
T hi s st u d y will u s e a n el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m a n d t h e pri n ci p al i n v e sti g at or a n d 
sit e st u d y st aff will e nt er t h e d at a r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol i nt o t h e e C R F. T h e e C R F h a v e b e e n 
b uilt  u si n g  f ull y  v ali d at e d  s e c ur e w e b- e n a bl e d  s oft w ar e  t h at  c o nf or m s t o Titl e  2 1   of t h e  U nit e d 
St at e s  C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o n s  P art  1 1  r e q uir e m e nt s.    T h e  pri n ci p al  i n v e sti g at or  a n d  all 
i d e ntifi e d sit e st aff will n ot b e gi v e n a c c e s s t o t h e E D C s y st e m u ntil t h e y h a v e b e e n tr ai n e d. T h e 
pri n ci p al i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or a s s uri n g t h at t h e d at a e nt er e d i nt o t h e e C R F i s c o m pl et e
a n d  a c c ur at e a n d t h at e ntr y a n d u p d at e s ar e p erf or m e d i n a ti m el y m a n n er.  Fi el d m o nit or s will 
r e vi e w t h e e C R F d at a e ntri e s a n d a s si st sit e p er s o n n el wit h a n y r e q uir e d c orr e cti o n s or a d diti o n s. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 3 2  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
Ti s s u e  s a m pl e s  o bt ai n e d  d uri n g  t h e  st u d y  ( e g,  t u m or,  bl o o d  f or  P K  or  ot h er  a n al y s e s)  will  b e 
c oll e ct e d  fr o m  t h e  i n v e sti g at or  sit e s  a n d  a n al y z e d  b y  S p o n s or  l a b or at ori e s,  c o ntr a ct e d  c e ntr al 
l a b or at ori e s, or l o c al l a b or at ori e s.  R a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s will b e r e vi e w e d r etr o s p e cti v el y i n 
a  c e ntr al  r e p o sit or y  a s  d e s cri b e d.  Fi el d  m o nit or s  will  r e vi e w  t h e  e C R F  a n d  l a b or at or y  p a p er 
r e q ui siti o n f or m s f or a c c ur a c y a n d c o m pl et e n e s s a n d i n str u ct sit e p er s o n n el t o m a k e a n y r e q uir e d 
c orr e cti o n s  or  a d diti o n s.  O n e  c o p y  of  t h e  r e q ui siti o n  f or m  will  b e  f or w ar d e d  t o  e a c h  a n al yti c al 
l a b or at or y  wit h  t h e  r e s p e cti v e  s a m pl e  b y  t h e  sit e  st aff  a n d  1  c o p y  will  b e  r et ai n e d  at  t h e 
i n v e sti g ati o n al sit e. 
1 0. 4   D at a b a s e M a n a g e m e nt 
S p o n s or  cli ni c al  st u d y  p er s o n n el  a n d tri al  fi el d m o nit or s  will r e vi e w t h e e C R F d at a  e ntri e s  a n d 
a s si st sit e p er s o n n el wit h a n y r e q uir e d c orr e cti o n s or a d diti o n s. El e ctr o ni c d at a q u eri e s st ati n g 
t h e n at ur e of t h e pr o bl e m a n d r e q u e sti n g cl arifi c ati o n will b e cr e at e d f or di s cr e p a n ci e s a n d mi s si n g 
v al u e s a n d s e nt t o t h e i n v e sti g ati o n al sit e vi a t h e E D C s y st e m.   
C o n c o mit a nt tr e at m e nt a n d pri or m e di c ati o n d at a i n t h e d at a b a s e will b e c o d e d u si n g t h e W orl d 
H e alt h  Or g a ni z ati o n  Dr u g  R ef er e n c e  Li st,  b a s e d  o n  t h e  A n at o mi c al  T h er a p e uti c  C h e mi c al 
cl a s sifi c ati o n. M e di c al hi st or y, c urr e nt m e di c al c o n diti o n s a n d A E s i n t h e d at a b a s e will b e c o d e d 
u si n g  t h e  M e di c al  Di cti o n ar y  f or  R e g ul at or y  A cti viti e s  t er mi n ol o g y.    Aft er  d at a b a s e  l o c k,  t h e 
i n v e sti g at or will r e c ei v e a C D- R O M of t h e p ati e nt d at a f or ar c hi vi n g at t h e i n v e sti g ati o n al sit e. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 3 3  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
1 1  E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A D MI NI S T R A TI V E P R O C E D U R E S  
1 1. 1   R e g ul at or y a n d Et hi c al C o m pli a n c e 
T hi s cli ni c al st u d y w a s d e si g n e d, a n d will  b e i m pl e m e nt e d a n d r e p ort e d, i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I C H H ar m o nis e d Tri p artit e G ui d eli n e s f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, wit h a p pli c a bl e l o c al r e g ul ati o n s 
(i n cl u di n g E ur o p e a n Dir e cti v e 2 0 0 1/ 2 0/ E C a n d U nit e d St at e s C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s Titl e 
2 1), a n d wit h t h e et hi c al pri n ci pl e s l ai d d o w n i n t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki. 
1 1. 2   R e s p o n si biliti e s  
of  
t h e  
I n v e sti g at or  
a n d  
I n stit uti o n al  
R e vi e w 
B o ar d/I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e/ R e s e ar c h Et hi c s B o ar d 
T h e pr ot o c ol a n d t h e pr o p o s e d I C F m u st b e r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y a pr o p erl y c o n stit ut e d I R B 
or I E C or R e s e ar c h Et hi c s B o ar d ( R E B) b ef or e st u d y st art.  Pri or t o st u d y st art, t h e i n v e sti g at or i s 
r e q uir e d  t o  si g n  a  pr ot o c ol  si g n at ur e  p a g e  c o nfir mi n g  a gr e e m e nt  t o  c o n d u ct  t h e  st u d y  i n 
a c c or d a n c e wit h t h e s e d o c u m e nt s a n d all of t h e i n str u cti o n s a n d pr o c e d ur e s f o u n d i n t hi s pr ot o c ol 
a n d t o gi v e a c c e s s t o all r el e v a nt d at a a n d r e c or d s t o fi el d m o nit or s, a u dit or s, d e si g n at e d a g e nt s 
of t h e S p o n s or, t h e I R B or I E C or R E B, a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s a s r e q uir e d. 
1 1. 3   I nf or m e d C o n s e nt Pr o c e d ur e s 
Eli gi bl e  p ati e nt s  m a y  o nl y  b e  i n cl u d e d  i n  t h e  st u d y  aft er  pr o vi di n g  writt e n  ( wit n e s s e d,  w h er e 
r e q uir e d b y l a w or r e g ul ati o n) I R B/I E C/ R E B- a p pr o v e d i nf or m e d c o n s e nt  
I nf or m e d  c o n s e nt  m u st  b e  o bt ai n e d  b ef or e  c o n d u cti n g  a n y  st u d y- s p e cifi c  pr o c e d ur e s;  t h e  1 
e x c e pti o n t o t hi s n ot e ar e r a di ol o gi c a s s e s s m e nt s p erf or m e d b ef or e S cr e e ni n g wit hi n t h e s p e cifi e d 
wi n d o w. T h e pr o c e s s of o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt s o ur c e 
d o c u m e nt s. T h e d at e w h e n a p ati e nt’ s i nf or m e d c o n s e nt w a s a ct u all y o bt ai n e d will b e c a pt ur e d 
i n t h e e C R F. 
1 1. 4   Di s c o nti n u ati o n of t h e St u d y 
T h e  S p o n s or  r e s er v e s  t h e  ri g ht  t o  di s c o nti n u e  t hi s  st u d y  u n d er  t h e  c o n diti o n s  s p e cifi e d  i n  t h e 
cli ni c al st u d y a gr e e m e nt. S p e cifi c c o n diti o n s f or t er mi n ati n g t h e st u d y ar e o utli n e d i n S e cti o n 3. 6 . 
1 1. 5   P u bli c ati o n of St u d y Pr ot o c ol a n d R e s ult s 
T h e S p o n s or will p u bli s h t h e k e y d e si g n el e m e nt s of t hi s pr ot o c ol i n a p u bli cl y a c c e s si bl e d at a b a s e 
( cli ni c altri al s. g o v).   At  t h e ti m e  of  st u d y  a n d  cli ni c al  st u d y  r e p ort  c o m pl eti o n, t h e r e s ult s  of  t hi s 
st u d y will b e eit h er s u b mitt e d f or p u bli c ati o n a n d/ or p o st e d i n a p u bli cl y a c c e s si bl e d at a b a s e.  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 3 4  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
1 1. 6   St u d y D o c u m e nt ati o n, R e c or d K e e pi n g, a n d R et e nti o n of D o c u m e nt s 
E a c h  p arti ci p ati n g  sit e  will  m ai nt ai n  a p pr o pri at e  m e di c al  a n d  r e s e ar c h  r e c or d s  f or  t hi s  tri al,  i n 
c o m pli a n c e  wit h  S e cti o n  4. 9  of  t h e  I C H  E 6 ( R 2):  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e,  a n d  r e g ul at or y  a n d 
i n stit uti o n al  r e q uir e m e nt s  f or  t h e  pr ot e cti o n  of  c o nfi d e nti alit y  of  p ati e nt s.  E a c h  sit e  will  p er mit 
a ut h ori z e d  r e pr e s e nt ati v e s  of  t h e  S p o n s or  a n d  r e g ul at or y  a g e n ci e s  t o  e x a mi n e  a n y  cli ni c al 
r e c or d s f or t h e p ur p o s e s of q u alit y a s s ur a n c e r e vi e w s, a u dit s, a n d e v al u ati o n of t h e st u d y s af et y 
a n d pr o gr e s s.  S o ur c e d at a ar e all i nf or m ati o n, ori gi n al r e c or d s of cli ni c al fi n di n g s, o b s er v ati o n s, 
or ot h er a cti viti e s i n a cli ni c al tri al n e c e s s ar y f or t h e r e c o n str u cti o n a n d e v al u ati o n of t h e tri al.  
D at a c oll e cti o n i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e cli ni c al tri al st aff at t h e sit e u n d er t h e s u p er vi si o n of t h e 
sit e pri n ci p al i n v e sti g at or. T h e st u d y e C R F i s t h e pri m ar y d at a c oll e cti o n i n str u m e nt f or t h e st u d y. 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d e n s ur e t h e a c c ur a c y, c o m pl et e n e s s, l e gi bilit y, a n d ti m eli n e s s of t h e d at a 
r e p ort e d i n t h e eC R F s  a n d all ot h er r e q uir e d r e p ort s. D at a r e p ort e d i n t h e e C R F , t h at ar e d eri v e d 
fr o m s o ur c e d o c u m e nt s, s h o ul d b e c o n si st e nt wit h t h e s o ur c e d o c u m e nt s or t h e di s cr e p a n ci e s 
s h o ul d b e e x pl ai n e d. All d at a r e q u e st e d i n t h e e C R F  m u st b e r e c or d e d.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d m ai nt ai n t h e tri al d o c u m e nt s a s s p e cifi e d i n E s s e nti al D o c u m e nt s f or t h e 
C o n d u ct of a Cli ni c al Tri al (I C H E 6 ( R 2) S e cti o n 8) a n d a s r e q uir e d b y a p pli c a bl e r e g ul ati o n s a n d 
g ui d eli n e s. T h e i n v e sti g at or s h o ul d t a k e m e a s ur e s t o pr e v e nt a c ci d e nt al or pr e m at ur e d e str u cti o n 
of  t h e s e  d o c u m e nt s.  E s s e nti al  d o c u m e nt s  s h o ul d  b e  r et ai n e d  f or  a  p eri o d  of  n ot  l e s s  t h a n  1 5 
y e ar s fr o m t h e c o m pl eti o n of t h e cli ni c al tri al u nl e s s t h e S p o n s or pr o vi d e s writt e n p er mi s si o n t o 
di s p o s e of t h e m or r e q uir e s t h eir r et e nti o n f or a n a d diti o n al p eri o d of ti m e b e c a u s e of a p pli c a bl e 
l a w s, r e g ul ati o n s, a n d g ui d eli n e s. 
1 1. 7   C o nfi d e nti alit y of St u d y D o c u m e nt s a n d P ati e nt R e c or d s 
T h e i n v e sti g at or m u st e n s ur e a n o n y mit y of t h e p ati e nt s; p ati e nt s m u st n ot b e i d e ntifi e d b y n a m e s 
i n a n y d o c u m e nt s s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or t h e C R O. Si g n e d I C F s a n d p ati e nt e nr oll m e nt l o gs 
m u st b e k e pt stri ctl y c o nfi d e nti al t o e n a bl e p ati e nt i d e ntifi c ati o n at t h e sit e. 
1 1. 8   A u dit s a n d I n s p e cti o n s 
S o ur c e d at a a n d all tri al d o c u m e nt s m u st b e a v ail a bl e t o i n s p e cti o n s b y t h e S p o n s or, t h e C R O or 
d e si g n e e, or H e alt h A ut h oriti e s. 
1 1. 9   Fi n a n ci al Di s cl o s ur e s 
Fi n a n ci al  di s cl o s ur e s  s h o ul d  b e  pr o vi d e d  b y  st u d y  p er s o n n el  w h o  ar e  dir e ctl y  i n v ol v e d  i n  t h e 
tr e at m e nt or e v al u ati o n of p ati e nt s at t h e sit e pri or t o st u d y st art. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 3 5  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
1 2  R E F E R E N C E S  
Al g a zi A P, T s ai K K, S h o u s ht ari A N, M u n h o z R R, Er o gl u Z, Pi ul at s J M, et al.  Cli ni c al o ut c o m e s i n 
m et a st ati c u v e al m el a n o m a tr e at e d wit h P D- 1 a n d P D- 1 L a nti b o di e s. C a n c er . E p u b 2 0 1 6 A u g 
1 7.  
A n dr e oli  M T,  Mi el er  W F,  L ei d er m a n  YI.  E pi d e mi ol o gi c al  tr e n d s  i n  u v e al  m el a n o m a. Br  J 
O p ht h al m ol . 2 0 1 5; 9 9( 1 1): 1 5 5 0 –3.  
A u g s b er g er  J J,  C orr e a  Z M,  S h ai k a  A H.  Eff e cti v e n e s s  of  tr e at m e nt s  f or  m et a st ati c  u v e al 
m el a n o m a.  A m J O p ht h al m ol . 2 0 0 9; 1 4 8( 1): 1 1 9 –2 7.  
B o h n s a c k O, L u d aji c K, H o o s A. A d a pt ati o n of t h e i m m u n e-r el at e d r e s p o n s e crit eri a: ir R E CI S T.  
E ur o p e a n S o ci et y of M e di c al O n c ol o g y. P o st er a b str a ct 4 9 5 8. S e p 2 0 1 4. M a dri d, S p ai n. 
B or g h a ei  H,  P a z- Ar e s  L,  H or n  L,  S pi g el  D R,  St ei n s  M,  R e a d y  N E,  et  al.  Ni v ol u m a b  v er s u s 
d o c et a x el 
i n a d v a n c e d  n o n s q u a m o u s  n o n - sm all - cell 
lu n g 
c a n c er . N  E n g l  J  M e d. 
2 0 1 5; 3 7 3( 1 7): 1 6 2 7 – 3 9.  
Br o n k h or st  I H,  L y  L V,  J or d a n o v a  E S,  Vr olij k  J,  V er sl ui s  M,  L u yt e n  G P,  et  al.    D et e cti o n  of 
M 2 - m a cr o p h a g e s  i n  u v e al  m el a n o m a  a n d  r el ati o n  wit h  s ur vi v al. I n v e st  O p ht h al m ol  Vi s  S ci. 
2 0 1 1; 5 2( 2): 6 4 3 – 5 0.   
Br o n k h or st I H, V u T H, J or d a n o v a E S, L u yt e n G P, B ur g S H, J a g er M J. Diff er e nt s u b s et s of t u m or-
i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s c orr el at e wit h m a cr o p h a g e i nfl u x a n d m o n o s o m y 3 i n u v e al m el a n o m a. 
I n v e st O p ht h al m ol Vi s S ci. 2 0 1 2; 5 3( 9): 5 3 7 0 –8.   
B u d er K, G e si eri c h A, G el bri c h G, G o e b el er M. S y st e mi c tr e at m e nt of m et a st ati c u v e al m el a n o m a: 
r e vi e w of lit er at ur e a n d f ut ur e p er s p e cti v e s. C a n c er M e d . 2 0 1 3; 2( 5): 6 7 4 –8 6.  
C a m p b ell  R J,  S o bi n  L H,  Zi m m er m a n  L E  &  W orl d  H e alt h  Or g a ni z ati o n.  Hi st ol o gi c al  t y pi n g  of 
t u m o ur s of t h e e y e a n d it s a d n e x a. I nt er n ati o n al hi st ol o gi c al cl a s sifi c ati o n of t u m o ur s. S pri n g er: 
B erli n; L o n d o n 1 9 9 8. 
C ar v aj al  R D,  S c h w art z G K,  T e z el  T, M arr  B,  Fr a n ci s  J H,  N at h a n  P D. M et a st ati c  di s e a s e fr o m 
u v e al m el a n o m a: tr e at m e nt o pti o n s a n d f ut ur e pr o s p e ct s. Br J O p ht h al m ol . 2 0 1 7; 1 0 1( 1): 3 8 –
4 4.  
C ar v aj al R D, S o s m a n J A, Q u e v e d o J F, Mil h e m M M, J o s h u a A M, K u d c h a d k ar R R, et al. Eff e ct of 
s el u m eti ni b v s c h e m ot h er a p y o n pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al i n u v e al m el a n o m a: a r a n d o mi z e d 
cli ni c al tri al. J A M A . 2 0 1 4; 3 1 1( 2 3): 2 3 9 7 –4 0 5.  
D u n a v o el g yi R, Di e c k m a n n K, Gl ei s s A, S a c u S, Kir c h er K, G e or g o p o ul o s M, et al. L o c al t u m or 
c o ntr ol, vi s u al a c uit y, a n d s ur vi v al aft er h y p ofr a cti o n at e d st er e ot a cti c p h ot o n r a di ot h er a p y of 
c h or oi d al m el a n o m a i n 2 1 2 p ati e nt s tr e at e d b et w e e n 1 9 9 7 a n d 2 0 0 7. I nt J R a di at O n c ol Bi ol 
P h y s . 2 0 1 1; 8 1( 1): 1 9 9 –2 0 5.  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s. htt p:// e c o g- a cri n. or g/r e s o ur c e s/ e c o g-
p erf or m a n c e- st at u s. A c c e s s e d: 2 5 J u n 2 0 1 5. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 3 6  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
E d g e S B, B yr d D R, C o m pt o n C C, Frit z A G, Gr e e n e F L, Tr otti A. M ali g n a nt m el a n o m a of t h e u v e a. 
A J C C C a n c er St a gi n g M a n u al. 7t h e d. N e w Y or k, N Y: S pri n g er. 2 0 1 0: 5 4 7 – 5 9.  
Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, S c h w art z L H, S ar g e nt D, F or d R, et al. N e w r e s p o n s e 
e v al u ati o n  crit eri a  i n  s oli d t u m o ur s:  r e vi s e d  R E CI S T  g ui d eli n e  ( v er si o n  1. 1).   E ur  J C a n c er . 
2 0 0 9; 4 5( 2): 2 2 8 – 4 7.  
Fi el d  M G,  H ar b o ur  J W.  R e c e nt  d e v el o p m e nt s  i n  pr o g n o sti c  a n d  pr e di cti v e  t e sti n g  i n  u v e al 
m el a n o m a. C urr O pi n O p ht h al m ol . 2 0 1 4; 2 5( 3): 2 3 4 – 9.  
F ur n e y S J, T ur ajli c S, St a m p G, T h o m a s J M, H a y e s A, Str a u s s D, et al. T h e m ut ati o n al b ur d e n 
of a cr al m el a n o m a r e v e al e d b y w h ol e- g e n o m e s e q u e n ci n g a n d c o m p ar ati v e a n al y si s. Pi g m e nt 
C ell M el a n o m a R e s . 2 0 1 4; 2 7( 5): 8 3 5-8.  
H er b st  R S,  B a a s  P,  Ki m  D W,  F eli p E,  P ér e z- Gr a ci a J L,  H a n  J Y,  et  al. P e m br oli z u m a b  v er s u s 
d o c et a x el  f or  pr e vi o u sl y  tr e at e d,  P D- L 1 - p o siti v e,  a d v a n c e d  n o n-s m all - c ell  l u n g  c a n c er 
( K E Y N O T E- 0 1 0): a r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et . 2 0 1 6; 3 8 7( 1 0 0 2 7): 1 5 4 0 –5 0.  
H o di F S, H w u W J, K eff or d R, W e b er J S, D a u d A, H a mi d O, et al. E v al u ati o n of i m m u n e-r el at e d 
r e s p o n s e  crit eri a  a n d  R E CI S T  v 1. 1  i n  p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  m el a n o m a  tr e at e d  wit h 
p e m br oli z u m a b. J Cli n O n c ol.  2 0 1 6; 3 4( 1 3): 1 5 1 0 –7.  
K ar y di s I, C h a n P Y, W h e at er M, Arri ol a E, S zl o s ar e k P W, Ott e n s m ei er C H. Cli ni c al a cti vit y a n d 
s af et y  of  p e m br oli z u m a b 
i n i pili m u m a b  pr e-tr e at e d  p ati e nt s  wit h  u v e al  m el a n o m a. 
O n c oi m m u n ol o g y . 2 0 1 6; 1 8; 5( 5): e 1 1 4 3 9 9 7.  
K h att a k  M A,  Fi s h er  R,  H u g h e s  P,  G or e  M,  L ar ki n  J.  I pili m u m a b  a cti vit y  i n  a d v a n c e d  u v e al 
m el a n o m a.  M el a n o m a R e s . 2 0 1 3; 2 3( 1): 7 9 –8 1.  
K h oj a L, At e n af u E G, J o s h u a A M , S u ci u S, L e y vr a z S, S at o T, et al . M et a- a n al y si s i n m et a st ati c 
u v e al  m el a n o m a  t o  d et er mi n e  pr o gr e s si o n  fr e e  a n d  o v er all  s ur vi v al  b e n c h m ar k s:  a n 
i nt er n ati o n al  r ar e  c a n c er s  i niti ati v e  (I R CI)  o c ul ar  
m el a n o m a  st u d y. A n n  O n c ol . 
2 0 1 9; 3 0( 8): 1 3 7 0- 8 0.  
L a n  K K   a n d  D e M et s D L . Di s cr et e  s e q u e nti al  b o u n d ari e s  f or  cli ni c al  t ri al s. Bi o m etri k a . 
1 9 8 3; 7 0( 3): 6 5 9 -6 3 . 
L e e D W, G ar d n er R, P ort er, D L, L o ui s C U, A h m e d N, J e n s e n M, et al. C urr e nt c o n c e pt s i n t h e 
di a g n o si s a n d m a n a g e m e nt of c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e. Bl o o d. 2 0 1 4; 1 2 4: 1 8 8 – 9 5  
L u k e  J J,  C all a h a n  M K,  P o st o w  M A,  R o m a n o  E,  R a m ai y a  N,  Bl ut h  M,  et  al.  Cli ni c al  a cti vit y  of 
i pili m u m a b f or m et a st ati c u v e al m el a n o m a: a r etr o s p e cti v e r e vi e w of t h e D a n a- F ar b er C a n c er 
I n stit ut e,  M a s s a c h u s ett s  G e n er al  H o s pit al,  M e m ori al  Sl o a n- K ett eri n g  C a n c er  C e nt er,  a n d 
U ni v er sit y H o s pit al of L a u s a n n e e x p eri e n c e. C a n c er . 2 0 1 3; 1 1 9( 2 0): 3 6 8 7 –9 5.  
M a at W, L y L V, J or d a n o v a E S, d e W olff- R o u e n d a al D, S c h alij - D elf o s N E, J a g er M J. M o n o s o m y 
of c hr o m o s o m e 3 a n d a n i nfl a m m at or y p h e n ot y p e o c c ur t o g et h er i n u v e al m el a n o m a. I n ve st 
O p ht h al m ol Vi s S ci . 2 0 0 8; 4 9( 2): 5 0 5 –1 0.  
M ai o M, D a ni elli R, C hi ari o n - Sil e ni V, Pi g o z z o J, P ar mi a ni G, Ri d olfi R, et al. Effi c a c y a n d s af et y 
of i pili m u m a b i n p ati e nt s wit h pr e-tr e at e d, u v e al m el a n o m a. A n n O n c ol . 2 0 1 3; 2 4( 1 1): 2 9 1 1 –5.  

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 3 7  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
Mi d dl et o n  D,  M e n c h a c a  L,  R o o d  H,  K o m er of s k y  R.  N e w  all el e  fr e q u e n c y  d at a b a s e: 
htt p:// w w w. all el efr e q u e n ci e s. n et.  Ti s s u e A nti g e n s . 2 0 0 3; 6 1: 4 0 3 –7.  
Mi d dl et o n  M,  C orri e  P,  S z n ol  M,  I nf a nt e  J,  M ul at er o  C,  E v a n s  J, et  al.   A  p h a s e  I/II a  st u d y  of 
I M C g p 1 0 0: p arti al a n d c o m pl et e d ur a bl e r e s p o n s e s wit h a n o v el fir st-i n- cl a s s i m m u n ot h er a p y 
f or  a d v a n c e d  m el a n o m a.  A m eri c a n  A c a d e m y  f or  C a n c er  R e s e ar c h  A n n u al  M e eti n g, 
P hil a d el p hi a, P A. A pril 2 0 1 5.   
Mi d dl et o n M, C orri e P, S z n ol M, et al. S af et y, p h ar m a c o ki n eti c s a n d effi c a c y of I M C g p 1 0 0, a fir st-
i n- cl a s s s ol u bl e T C R- a nti C D 3 bi s p e cifi c T c ell r e dir e ct or wit h s oli d t u m o ur a cti vit y: r e s ult s fr o m 
t h e FI H st u d y i n m el a n o m a.  A m eri c a n S o ci et y f or Cli ni c al O n c ol o g y, 2 0 1 6 A n n u al M e eti n g, 
C hi c a g o, U S A.    
M ot z er  R J,  E s c u di er  B,  M c D er m ott  D F,  G e or g e  S,  H a m m er s  H J,  Sri ni v a s  S,  et  al.  Ni v ol u m a b 
v er s u s E v er oli m u s i n A d v a n c e d R e n al- C ell C ar ci n o m a. N E n gl J M e d . 2 0 1 5; 3 7 3( 1 9): 1 8 0 3 –1 3.  
Ni c h ol a s  M N,  K h oj a  L,  At e n af u  E G,  et  al.  Pr o g n o sti c at or s  of  fir st  li n e  tr e at m e nt  f or  m et a st ati c 
u v e al m el a n o m a ( m U M). A r e vi e w of t h e Pri n c e s s M ar gr et C a n c er C e ntr e 1 2 y e ar e x p eri e n c e. 
A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y, A n n u al m e eti n g 2 0 1 6 ( P o st er pr e s e nt ati o n). 
Ni s hi n o A, Gi o b bi e- H ur d er A, G ar g a n o M , S u d a M, R a m ai y a N H, H o di F S. D e v el o pi n g a c o m m o n 
l a n g u a g e  f or  t u m or  r e s p o n s e  t o  i m m u n ot h er a p y:  i m m u n e-r el at e d  r e s p o n s e  crit eri a  u si n g 
u ni di m e n si o n al m e a s ur e m e nt s. Cli n C a n c er R e s . 2 0 1 3; 1 9( 1 4): 3 9 3 6 –4 3.  
O' Bri e n  P C,  Fl e mi n g  T R.  A  m ulti pl e  t e sti n g  pr o c e d ur e  f or  cli ni c al  tri al s. 
Bi o m etri c s . 
1 9 7 9; 3 5( 3): 5 4 9 – 5 6.  
P at el M, S m yt h E, C h a p m a n P B, W ol c h o k J D, S c h w art z G K, A br a m s o n D H, et al. T h er a p e uti c 
i m pli c ati o n s  of  t h e  e m er gi n g  m ol e c ul ar  bi ol o g y  of  u v e al  m el a n o m a. Cli n  C a n c er  R e s . 
2 0 1 1; 1 7( 8): 2 0 8 7 – 1 0 0.  
R a m ai y a  K J,  H ar b o ur  J W.  C urr e nt  m a n a g e m e nt  of  u v e al  m el a n o m a.   
E x p  R e v  O p ht h al . 
2 0 0 7; 2: 9 3 9 – 4 6.  
S h o u s ht ari A N, C ar v aj al R D. G N A Q a n d G N A 1 1 m ut ati o n s i n u v e al m el a n o m a. M el a n o m a R e s . 
2 0 1 4; 2 4( 6): 5 2 5 – 3 4.  
S h o u s ht ari  A N,  E v a n s  J,  C orri e  P,  et  al.  A  P h a s e  1  st u d y  of  I M C g p 1 0 0,  a  s ol u bl e  H L A- A 2 
r e stri ct e d g p 1 0 0- s p e cifi c T c ell r e c e pt or- C D 3 t h er a p e uti c wit h s oli d t u m or a cti vit y i n p ati e nt s 
wit h  a d v a n c e d  u v e al  m el a n o m a.  S o ci et y  f or  M el a n o m a  R e s e ar c h  I nt er n ati o n al  C o n gr e s s, 
A n n u al M e eti n g 2 0 1 6 ( Or al pr e s e nt ati o n). 
Si n g h A D, T ur ell M E, T o p h a m A K. U v e al m el a n o m a: tr e n d s i n i n ci d e n c e, tr e at m e nt, a n d s ur vi v al. 
O p ht h al m ol o g y . 2 0 1 1; 1 1 8( 9): 1 8 8 1 –5.  
T a k a s e H, Y u C R, M a h di R M, D o u e k D C, Dir u s s o G B, Mi d gl e y F M, et al.  T h y mi c e x pr e s si o n of 
p eri p h er al ti s s u e a nti g e n s i n h u m a n s: a r e m ar k a bl e v ari a bilit y a m o n g i n di vi d u al s. I nt I m m u n ol. 
2 0 0 5; 1 7( 8): 1 1 3 1 – 4 0.  
T h er a s s e  P,  Ar b u c k  S G,  Ei s e n h a u er  E A,  W a n d er s  J,  K a pl a n  R S,  R u bi n st ei n  L , et  al.  N e w 
g ui d eli n e s t o e v al u at e t h e r e s p o n s e t o tr e at m e nt i n s oli d t u m or s. E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 3 8  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er, N ati o n al C a n c er I n stit ut e of t h e U nit e d St at e s, N ati o n al 
C a n c er I n stit ut e of C a n a d a. J N atl C a n c er I n st . 2 0 0 0; 9 2( 3): 2 0 5 –1 6.  
V al pi o n e S, M o s er J C, P arr o z z a ni R, B a z zi M, M a n sfi el d A S, M o c elli n S, et al. D e v el o p m e nt a n d 
e xt er n al  v ali d ati o n  of  a  pr o g n o sti c  n o m o gr a m  f or  m et a st ati c  u v e al  m el a n o m a. P L o S  O n e . 
2 0 1 5; 1 0( 3): e 0 1 2 0 1 8 1. 
v a n  Di nt e n  L C,  P ul  N,  v a n  Ni e u w p o ort  A F,  O ut  C J,  J a g er  M J,  v a n  d e n  El s e n  P J.  U v e al  a n d 
c ut a n e o u s m el a n o m a:  s h ar e d  e x pr e s si o n  c h ar a ct eri sti c s  of  m el a n o m a- a s s o ci at e d  a nti g e n s. 
I n v e st O p ht h al m ol Vi s S ci. 2 0 0 5; 4 6( 1): 2 4 –3 0.  
W a g n er  S N,  W a g n er  C,  S c h ult e w olt er  T,  G o o s  M.    A n al y si s  of  P m el 1 7/ g p 1 0 0  e x pr e s si o n  i n 
pri m ar y  h u m a n  ti s s u e  s p e ci m e n s:  i m pli c ati o n s  f or  m el a n o m a  i m m u n o-  a n d  g e n e-t h er a p y.  
C a n c er I m m u n ol I m m u n ot h er . 1 9 9 7; 4 4( 4): 2 3 9 –4 7.  
W ol c h o k J D, H o o s A, O' D a y S, W e b er J S, H a mi d O, L e b b é C , et al. G ui d eli n e s f or t h e e v al u ati o n 
of i m m u n e t h er a p y a cti vit y i n s oli d t u m or s: i m m u n e-r el at e d r e s p o n s e crit eri a. Cli n C a n c er R e s . 
2 0 0 9; 1 5( 2 3): 7 4 1 2 – 2 0.  
W o o d m a n  S E.  M et a st ati c  u v e al  m el a n o m a:  bi ol o g y  a n d  e m er gi n g  tr e at m e nt s. 
C a n c er  J . 
2 0 1 2; 1 8( 2): 1 4 8 – 5 2.  
Y u F X, L u o J, M o J S, Li u G, Ki m Y C, M e n g Z, et al.  M ut a nt G q/ 1 1 pr o m ot e u v e al m el a n o m a 
t u m ori g e n e si s b y a cti v ati n g Y A P. C a n c er C ell . 2 0 1 4; 2 5( 6): 8 2 2 –3 0.  
Zi m m er  L,  V a u b el  J,  M o hr  P,  H a u s c hil d  A,  Uti k al  J,  Si m o n  J,  et  al.  P h a s e  II  D e C O G  st u d y  of 
i pili m u m a b i n pr etr e at e d a n d tr e at m e nt- n aï v e p ati e nt s wit h m et a st ati c u v e al m el a n o m a. P L o S 
O n e . 2 0 1 5; 1 1: 1 0( 3): e 0 1 1 8 5 6 4. 
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 3 9  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
1 3  LI S T O F A P P E N DI C E S  
1 3. 1   A p p e n di x 1: I m m n u n e-r el at e d R E CI S T C o m p ari si o n t o R E CI S T v 1. 1 
R e m o v e d a s of A m e n d m e nt 4. 
 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 4 0  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
1 3. 2   A p p e n di x 2: G ui d eli n e s f or I m pl e m e nt ati o n of R E CI S T  
1 3. 2. 1  Effi c a c y A s s e s s m e nt s 
T u m or  e v al u ati o n s f or t h e p ur p o s e s  of t h e  pri m ar y  e n d p oi nt  ar e m a d e b a s e d o n  R E CI S T v 1. 1  
(T h er a s s e, 2 0 0 0 ) a n d r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e s ( v er si o n 1. 1) (Ei s e n h a u er, 2 0 0 9 ). T h e effi c a c y 
a s s e s s m e nt s a n d d efi niti o n s of b e st r e s p o n s e a n d P D f or t h e p ur p o s e s of t h e pri m ar y e n d p oi nt 
of O R R  d e s cri b e d i n t hi s st u d y ar e b a s e d o n t h e R E CI S T v 1. 1 (T a bl e 1 3 - 1). 
1 3. 2. 2  D efi niti o n s of M e a s ur a bl e a n d N o n- m e a s ur a bl e Di s e a s e 
M e a s ur a bl e di s e a s e  r e pr e s e nt s t h e pr e s e n c e of at l e a st 1 m e a s ur a bl e n o d al or n o n- n o d al l e si o n. 
If  t h e  m e a s ur a bl e  di s e a s e  i s  r e stri ct e d  t o  a  s olit ar y  l e si o n,  it s  n e o pl a sti c  n at ur e  s h o ul d  b e 
c o nfir m e d b y c yt ol o g y/ hi st ol o g y. 
M e a s ur a bl e l e si o n s  ( b ot h n o d al a n d n o n-n o d al) — t h e mi ni m u m si z e of a m e a s ur a bl e n o n- n o d al 
t ar g et l e si o n at B a s eli n e s h o ul d b e n o l e s s t h a n d o u bl e t h e sli c e t hi c k n e s s or 1 0 m m , w hi c h e v er 
i s gr e at er — e g, t h e mi ni m u m n o n- n o d al l e si o n si z e f or C T /M RI wit h 5 m m c ut s will b e 1 0 m m.  
L yti c  b o n e  l e si o n s  or  mi x e d  l e si o n s   wit h  i d e ntifi a bl e  s oft  ti s s u e  c o m p o n e nt s  t h at  c a n  b e 
e v al u at e d  b y  C T/ M RI  c a n  b e  c o n si d er e d  a s  m e a s ur a bl e  l e si o n s,  if  t h e  s oft  ti s s u e  c o m p o n e nt 
m e et s t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y. M e a s ur a bl e n o d al l e si o n s (i e, l y m p h n o d e s) — l y m p h n o d e s 
 1 5 m m i n s h ort a xi s c a n b e c o n si d er e d f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s. L y m p h n o d e s m e a s uri n g 
 1 0 m m a n d < 1 5 m m ar e c o n si d er e d n o n- m e a s ur a bl e. L y m p h n o d e s s m all er t h a n 1 0 m m i n 
s h ort a xi s at B a s eli n e, r e g ar dl e s s of t h e sli c e t hi c k n e s s, ar e n or m al a n d n ot c o n si d er e d i n di c ati v e 
of di s e a s e. 
C y sti c l e si o n s  t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et a st a s e s c a n b e c o n si d er e d a s m e a s ur a bl e l e si o n s, 
if  t h e y  m e et  t h e  d efi niti o n  of  m e a s ur a bilit y  d e s cri b e d  a b o v e.  Si m pl e  c y st s  wit h  n o n- e n h a n ci n g 
w all s a n d l o w C T d e n sit y ar e n ot c o n si d er e d m ali g n a nt l e si o n s u nl e s s pr o v e n b y bi o p s y. 
N o n - m e a s ur a bl e  l e si o n s:    All  ot h er  l e si o n s  ar e  c o n si d er e d  n o n- m e a s ur a bl e,  i n cl u di n g  s m all 
l e si o n s ( e g, l o n g e st di a m et er < 1 0 m m wit h C T/ M RI or p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s wit h  1 0 m m t o 
< 1 5 m m s h ort a xi s), a s w ell a s tr ul y n o n- m e a s ur a bl e l e si o n s, e g, bl a sti c b o n e l e si o n s, a s cit e s, 
pl e ur al/ p eri c ar di al eff u si o n, i nfl a m m at or y br e a st di s e a s e. 
1 3. 2. 3  M et h o d s of T u m or M e a s ur e m e nt  
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e t a k e n a n d r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n ( m m), u si n g a r ul er or c ali p er s. 
All b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s el y a s p o s si bl e t o t h e b e gi n ni n g of tr e at m e nt 
a n d n e v er m or e t h a n 4 w e e k s b ef or e t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt (i e, C 1 D 1 ). I m a gi n g- b a s e d 
e v al u ati o n i s pr ef err e d t o e v al u ati o n b y cli ni c al e x a mi n ati o n w h e n b ot h m et h o d s h a v e b e e n u s e d 
t o  a s s e s s t h e a nti -t u m or  eff e ct  of  a  tr e at m e nt.  F or  o pti m al  e v al u ati o n  of  p ati e nt s,  t h e  s a m e 
m et h o d s of a s s e s s m e nt a n d t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o a s s e s s e a c h r e p ort e d l e si o n at B a s eli n e 
a n d d uri n g f oll o w- u p. C o ntr a st- e n h a n c e d C T of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s s h o ul d pr ef er a bl y 
b e  p erf or m e d  u si n g  a  5  m m  sli c e  t hi c k n e s s.  If  a  p ati e nt  i s  k n o w n  t o  h a v e  a  m e di c al 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 4 1  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
c o ntr ai n di c ati o n t o C T c o ntr a st or d e v el o p s a c o ntr ai n di c ati o n d uri n g t h e tri al, t h e f oll o wi n g c h a n g e 
i n  i m a gi n g  m o d alit y  will  b e  a c c e pt e d  f or  f oll o w- u p:  a n o n - c o ntr a st  C T  of  c h e st  ( M RI i s n ot 
r e c o m m e n d e d d u e t o r e s pir at or y artif a ct s) pl u s c o ntr a st- e n h a n c e d M RI of a b d o m e n a n d p el vi s. 
1 3. 2. 3. 1 Ot h er T u m or R e s p o n s e C o n si d er ati o n s 
Fl u or o d e o x y gl u c o s e- p o sitr o n  e mi s si o n  t o m o gr a p h y, e n d o s c o p y,  a n d  l a p ar o s c o p y :  T h e 
utili z ati o n of p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y i m a gi n g, e n d o s c o p y, a n d l a p ar o s c o p y f or o bj e cti v e 
t u m or e v al u ati o n h a s n ot y et b e e n f ull y a n d wi d el y v ali d at e d. T h e utili z ati o n of s u c h t e c h ni q u e s 
f or o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e s h o ul d b e r e stri ct e d t o v ali d ati o n p ur p o s e s i n s p e ci ali z e d c e nt er s; 
h o w e v er,  s u c h  t e c h ni q u e s  c a n  b e  u s ef ul  i n  c o nfir mi n g  c o m pl et e  p at h ol o gi c al  r e s p o n s e  w h e n 
bi o p si e s ar e o bt ai n e d. 
C yt ol o g y a n d hi st ol o g y : C yt ol o g y a n d hi st ol o g y c a n b e u s e d t o diff er e nti at e b et w e e n P R a n d 
C R i n r ar e c a s e s (i e, aft er tr e at m e nt t o diff er e nti at e b et w e e n r e si d u al b e ni g n l e si o n s a n d r e si d u al 
m ali g n a nt l e si o n s i n t u m or t y p e s s u c h a s g er m c ell t u m or s).  
Cli ni c al  e x a mi n ati o n :  Cli ni c al  l e si o n s  will  o nl y  b e  c o n si d er e d  m e a s ur a bl e  w h e n  t h e y  ar e 
s u p erfi ci al  (i e,  s ki n  n o d ul e s  a n d  p al p a bl e  l y m p h  n o d e s).  F or  t h e  c a s e  of  s ki n  l e si o n s, 
d o c u m e nt ati o n  b y  c ol or  p h ot o gr a p h y,  i n cl u di n g  a  r ul er  t o  e sti m at e  t h e  si z e  of  t h e  l e si o n,  i s 
r e c o m m e n d e d.  Cli ni c al P D  i s a c c e pt a bl e a n d w h er e v er p o s si bl e s h o ul d b e c o nfir m e d b y i m a gi n g 
st u di e s.   
1 3. 2. 4  D efi niti o n s of T ar g et a n d N o n-t ar g et L e si o n s 
F or t h e e v al u ati o n of l e si o n s at B a s eli n e a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y, t h e l e si o n s ar e cl a s sifi e d at 
B a s eli n e a s eit h er t ar g et or n o n-t ar g et l e si o n s: 
T ar g et L e si o n s :  All m e a s ur a bl e l e si o n s ( n o d al a n d n o n- n o d al) u p t o a m a xi m u m of 5 l e si o n s i n 
t ot al  ( a n d  a m a xi m u m  of  2 l e si o n s  p er  or g a n),  r e pr e s e nt ati v e of  all  i n v ol v e d  or g a n s s h o ul d b e 
i d e ntifi e d  a s  t ar g et  l e si o n s  a n d  r e c or d e d  a n d m e a s ur e d  at  B a s eli n e.  T ar g et  l e si o n s  s h o ul d  b e 
s el e ct e d  o n  t h e  b a si s  of  t h eir  si z e  (l e si o n s  wit h  t h e  l o n g e st  di a m et er)  a n d  t h eir  s uit a bilit y  f or 
a c c ur at e r e p e at e d m e a s ur e m e nt s ( eit h er b y i m a gi n g t e c h ni q u e s or cli ni c all y).  
E a c h t ar g et l e si o n m u st b e u ni q u el y a n d s e q u e nti all y n u m b er e d i n t h e e C R F ( e v e n if it r e si d e s i n 
t h e s a m e or g a n). A s u m of di a m et er s (l o n g a xi s f or n o n- n o d al l e si o n s, s h ort a xi s f or n o d al) f or all 
t ar g et l e si o n s will b e c al c ul at e d a n d r e p ort e d a s t h e b a s eli n e s u m of di a m et er s. T h e b a s eli n e s u m 
of di a m et er s will b e u s e d a s t h e r ef er e n c e b y w hi c h t o c h ar a ct eri z e t h e o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e. 
E a c h  t ar g et  l e si o n  i d e ntifi e d  at  B a s eli n e  m u st  b e  f oll o w e d  at  e a c h  s u b s e q u e nt  e v al u ati o n  a n d 
d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.  
N o n -t ar g et L e si o n s: All ot h er l e si o n s ar e c o n si d er e d n o n-t ar g et l e si o n s, i e, l e si o n s n ot f ulfilli n g 
t h e crit eri a f or t ar g et l e si o n s at B a s eli n e.  T h e pr e s e n c e or a b s e n c e or w or s e ni n g of n o n-t ar g et 
l e si o n s  s h o ul d  b e  a s s e s s e d  t hr o u g h o ut  t h e  st u d y;  m e a s ur e m e nt s  of  t h e s e  l e si o n s  ar e  n ot 
r e q uir e d.  M ulti pl e n o n-t ar g et l e si o n s i n v ol v e d i n t h e s a m e or g a n c a n b e a s s e s s e d a s a gr o u p a n d 
r e c or d e d  a s  a  si n gl e  it e m  (i e,  m ulti pl e  li v er  m et a st a s e s).    E a c h  n o n-t ar g et  l e si o n  i d e ntifi e d  at 
B a s eli n e m u st b e f oll o w e d at e a c h s u b s e q u e nt e v al u ati o n a n d d o c u m e nt e d i n t h e e C R F. 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 4 2  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
1 3. 2. 5  D et er mi n ati o n of T ar g et L e si o n R e s p o n s e 
T a bl e 1 3 -1  R e s p o n s e Crit eri a f or T ar g et L e si o n s  
R e s p o n s e Crit eri a  
E v al u ati o n of T ar g et L e si o n s  
C o m pl et e R e s p o n s e  
Di s a p p e ar a n c e of all n o n - n o d al t ar g et l e si o n s. I n a d diti o n, a n y p at h ol o gi c al 
l y m p h n o d e s a s si g n e d a s t ar g et l e si o n s m u st h a v e a r e d u cti o n i n s h ort a xi s 
t o < 1 0 m ma  
P arti al R e s p o n s e  
At l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of all t ar g et l e si o n s, t a ki n g 
a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m of di a m et er s  
Pr o gr e s si v e Di s e a s e  
At l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of all m e a s ur e d t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e n a dir/ s m all e st s u m of di a m et er s of all t ar g et 
l e si o n s r e c or d e d at or aft er B a s eli n e. I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 
2 0 % or gr e at er, t h e s u m m u st al s o d e m o n str at e a n a b s ol ut e i n cr e a s e of at 
l e a st 5 m m 
St a bl e Di s e a s e  
N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or p arti al r e s p o n s e or c o m pl et e 
r e s p o n s e n or a n i n cr e a s e i n l e si o n s w hi c h w o ul d q u alif y f or pr o gr e s si v e 
di s e a s e  
a.   S u m of di a m et er s f or c o m pl et e r e s p o n s e m a y n ot b e 0 w h e n n o d al l e si o n s ar e p art of t ar g et l e si o n s. 
N ot e s o n T ar g et L e si o n R e s p o n s e 
•  L e si o n s  s plit :  I n  s o m e  cir c u m st a n c e s,  di s e a s e  t h at  i s  m e a s ur a bl e  a s  a  t ar g et  l e si o n  at 
B a s eli n e a n d a p p e ar s t o b e 1 m a s s c a n s plit t o b e c o m e 2 or m or e s m all er s u b-l e si o n s. W h e n 
t hi s o c c ur s, t h e di a m et er s (l o n g a xi s — n o n - n o d al l e si o n, s h ort a xi s - n o d al l e si o n s) of t h e 2 
s plit l e si o n s s h o ul d b e a d d e d t o g et h er a n d t h e s u m r e c or d e d i n t h e di a m et er fi el d i n t h e e C R F  
u n d er t h e  ori gi n al  l e si o n  n u m b er.  T hi s v al u e  will  b e  i n cl u d e d  i n  t h e  s u m of  di a m et er s  w h e n 
d eri vi n g  t ar g et  l e si o n  r e s p o n s e.  T h e  i n di vi d u al  s plit  l e si o n s  will  n ot  b e  c o n si d er e d  a s  n e w 
l e si o n s a n d will n ot a ut o m ati c all y tri g g er a P D d e si g n ati o n 
•  L e si o n s c o al e s c e d : C o n v er s el y, it i s al s o p o s si bl e t h at 2 or m or e l e si o n s w hi c h w er e di sti n ctl y 
s e p ar at e  at  B a s eli n e  b e c o m e  c o nfl u e nt  at  s u b s e q u e nt  vi sit s.  W h e n  t hi s  o c c ur s,  a  pl a n e 
b et w e e n  t h e  ori gi n al  l e si o n s  m a y  b e  m ai nt ai n e d  t h at  w o ul d  ai d  i n  o bt ai ni n g  di a m et er 
m e a s ur e m e nt s of e a c h i n di vi d u al l e si o n. If t h e l e si o n s h a v e tr ul y c o al e s c e d s u c h t h at t h e y ar e 
n o l o n g er s e p ar a bl e, t h e m a xi m al di a m et er s (l o n g a xi s — n o n -n o d al l e si o n, s h ort a xi s - n o d al 
l e si o n s) of t h e “ m er g e d l e si o n” s h o ul d b e u s e d w h e n c al c ul ati n g t h e s u m of di a m et er s f or t ar g et 
l e si o n s. I n t h e e C R F , t h e di a m et er of t h e “ m er g e d l e si o n” s h o ul d b e r e c or d e d f or t h e si z e of 1 
of  t h e  ori gi n al  l e si o n s  w hil e  a  si z e  of  “ 0”  m m  s h o ul d  b e  e nt er e d  f or  t h e  r e m ai ni n g  l e si o n 
n u m b er s w hi c h h a v e c o al e s c e d. 
1 3. 2. 6  D et er mi n ati o n of N o n-t ar g et L e si o n R e s p o n s e 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 4 3  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T a bl e 1 3 -2  R e s p o n s e Crit eri a f or N o n -t ar g et L e si o n s 
R e s p o n s e Crit eri a  
E v al u ati o n of N o n -t ar g et L e si o n s 
C o m pl et e R e s p o n s e  
Di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s. I n a d diti o n, all l y m p h n o d e s 
a s si g n e d a n o n -t ar g et l e si o n s m u st b e n o n- p at h ol o gi c al i n si z e ( < 1 0 m m 
s h ort a xi s)  
Pr o gr e s si v e Di s e a s e  
U n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n -t ar g et l e si o n sa  
N o n - c o m pl et e r e s p o n s e/ 
N o n -pr o gr e s si v e di s e a s e  
N eit h er c o m pl et e r e s p o n s e n or pr o gr e s si v e di s e a s e  
a.   Alt h o u g h a cl e ar pr o gr e s si o n of n o n-t ar g et l e si o n s o nl y i s e x c e pti o n al, i n s u c h cir c u m st a n c e s, t h e 
o pi ni o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n d o e s pr e v ail a n d t h e pr o gr e s si o n st at u s s h o ul d b e c o nfir m e d l at er o n 
b y t h e c e ntr al r e vi e w.  
N o n -t ar g et L e si o n R e s p o n s e 
•   
T h e r e s p o n s e f or n o n-t ar g et l e si o n s i s C R  o nl y if all n o n-t ar g et n o n- n o d al l e si o n s w hi c h w er e 
e v al u at e d  at  B a s eli n e  ar e  n o w  all  a b s e nt  a n d  wit h  all  n o n-t ar g et  n o d al  l e si o n s  r et ur n e d  t o 
n or m al si z e (i e, < 1 0 m m).  If a n y of t h e n o n-t ar g et l e si o n s ar e still pr e s e nt, or t h er e ar e a n y 
a b n or m al n o d al l e si o n s (i e,  1 0 m m ), t h e r e s p o n s e c a n o nl y b e “N o n -C R/ N o n -P D .”  
•   
U n e q ui v o c al  pr o gr e s si o n:  T o  a c hi e v e  “ u n e q ui v o c al  pr o gr e s si o n”  o n  t h e  b a si s  of  n o n-t ar g et 
di s e a s e t h er e m u st b e a n o v er all l e v el of s u b st a nti al w or s e ni n g i n n o n-t ar g et di s e a s e s u c h 
t h at, e v e n i n t h e pr e s e n c e of C R, P R, or S D i n t ar g et di s e a s e, t h e o v er all t u m or b ur d e n h a s 
i n cr e a s e d s uffi ci e ntl y t o m erit di s c o nti n u ati o n of t h er a p y.  I n or d er f or a P D t o b e a s si g n e d o n 
t h e b a si s of n o n-t ar g et l e si o n s, t h e i n cr e a s e i n t h e e xt e nt of t h e di s e a s e m u st b e s u b st a nti al 
e v e n i n c a s e s w h er e t h er e i s n o m e a s ur a bl e di s e a s e at B a s eli n e.  
N e w L e si o n s 
T h e a p p e ar a n c e of a n e w l e si o n i s al w a y s a s s o ci at e d wit h P D a n d h a s t o b e r e c or d e d a s a n e w 
l e si o n i n t h e e C R F. 
•   If a n e w l e si o n i s e q ui v o c al , f or e x a m pl e b e c a u s e of it s s m all si z e, c o nti n u e d t h er a p y a n d 
f oll o w- u p e v al u ati o n will cl arif y if it r e pr e s e nt s a tr ul y n e w di s e a s e. If r e p e at s c a n s c o nfir m t h at 
t h er e  i s  d efi nit el y  a  n e w  l e si o n,  t h e n P D   s h o ul d  b e  d e cl ar e d  u si n g  t h e  d at e  of  t h e  fir st 
o b s er v ati o n/i niti al a p p e ar a n c e of t h e l e si o n. 
•   If  n e w  di s e a s e  i s  o b s er v e d  i n  a  r e gi o n  w hi c h  w a s n ot  s c a n n e d  at  B a s eli n e   or  w h er e  t h e 
p arti c ul ar b a s eli n e s c a n i s n ot a v ail a bl e f or s o m e r e a s o n, t h e n t hi s s h o ul d b e c o n si d er e d P D.  
•  
A l y m p h n o d e i s c o n si d er e d a s a “ n e w l e si o n ” a n d, t h er ef or e, i n di c ati v e of P D if t h e s h ort 
a xi s i n cr e a s e s i n si z e t o  1 0 m m f or t h e fir st ti m e i n t h e st u d y a n d h a s a pl u s 5 m m a b s ol ut e 
i n cr e a s e. 
1 3. 2. 7  E v al u ati o n of O v er all L e si o n R e s p o n s e 

 
P R O T O C O L N U M B E R: I M C g p 1 0 0 -2 0 2  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: t e b e nt af u s p (I M C g p 1 0 0)  
 
V ersi o n 5. 0   3 1 M arc h 2 0 2 0 
1 4 4  of 1 4 4 
C O N FI D E N TI AL A N D P R O P RI E T A R Y  
T h e e v al u ati o n of o v er all l e si o n r e s p o n s e at e a c h a s s e s s m e nt i s a c o m p o sit e of t h e t ar g et l e si o n 
r e s p o n s e, n o n-t ar g et l e si o n r e s p o n s e, a n d pr e s e n c e of n e w l e si o n s a s s h o w n i n T a bl e 1 3 - 3. 
 
T a bl e 1 3 -3  O v er all L e si o n R e s p o n s e at E a c h A s s e s s m e nt ( R E CI S T v 1. 1)  
T ar g et L e si o n s  
N o n -t ar g et L e si o n s 
N e w L e si o n s  
O v er all L e si o n R e s p o n s e  
C R  
C R  
N o  
C R a  
C R  
N o n -C R/ N o n -P D  
N o  
P R  
P R  
N o n -P D  
N o  
P R a  
S D  
N o n -P D  
N o  
S D a  
P D  
A n y  
Y e s or N o  
P D  
A n y  
P D  
Y e s or N o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
C R = c o m pl et e r e s p o n s e; P D = pr o gr e s si v e di s e a s e; P R = p arti al r e s p o n s e; R E CI S T  = R e s p o n s e 
E v al u ati o n Crit eri a I n S oli d T u m or s; S D = st a bl e di s e a s e.  
a.  T hi s o v er all l e si o n r e s p o n s e al s o a p pli e s w h e n t h er e ar e n o n o n -t ar g et l e si o n s i d e ntifi e d at B a s eli n e.