Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled, Randomized Withdrawal Trial With Tadekinig Alfa (r-hIL-18BP) in Patients With IL-18 Driven Monogenic Autoinflammatory Conditions: NLRC4 Mutation and XIAP Deficiency
Phase: PHASE3
Conditions: NLRC4-MAS, XIAP Deficiency
Sponsor: AB2 Bio Ltd.

 
 
C O N FI D E N TI A L  
S T U D Y P R O T O C O L 
V er si o n 6. 0 
M ulti c e nt er , d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, r a n d o mi z e d 
wit h dr a w al tri al wit h T a d e ki ni g alf a (r -hI L -1 8 B P) i n p ati e nt s wit h 
I L-1 8 dri v e n m o n o g e ni c a ut oi nfl a m m at or y c o n diti o n s: N L R C 4 
m ut ati o n a n d XI A P d efi ci e n c y   
 
 
S H O R T TI T L E  
T H E R A P E U TI C U S E O F T A D E KI NI G A L F A I N N L R C 4  M U T A TI O N 
A N D  XI A P D E FI CI E N C Y  
D at e:  
0 3  S e p  2 0 2 1  
V er si o n:  
6 . 0 
Pr ot o c ol N° : 
N L R C 4 / XI A P. 2 0 16 .0 0 1  
 
I N D N°: 
E u dr a C T N o:  
 
1 2 7 9 5 3  
2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
S p o n s or : 
A B 2  Bi o Lt d  
E P F L I n n o v ati o n P ar k 
B uil di n g B, 4t h fl o or  
C H -1 0 1 5 L a u s a n n e, S wit z erl a n d  
T h e  i nf or m ati o n  c o nt ai n e d  h er ei n  i s  c o nfi d e nti al  a n d  t h e  pr o pri et ar y  pr o p ert y  of  A B 2  Bi o  a n d  a n y  
u n a ut h ori z e d u s e or di s cl o s ur e of s u c h i nf or m ati o n wit h o ut t h e pri or writt e n a ut h ori z ati o n of A B 2 Bi o i s 
e x pr e s sl y pr o hi bit e d  
 
 

 
 
 
P a g e 2 of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
T A B L E O F C O N T E N T S  
1  Li st of A b br e vi ati o n s  ....................................................................................................... 7 
2  C o or di n ati n g I n v e sti g at or Si g n at ur e P a g e  ...................................................................... 9 
3  I n v e sti g at or Pr ot o c ol A gr e e m e nt .................................................................................. 1 0  
4  S p o n s or T e a m Si g n at ur e s P a g e  .................................................................................. 1 1  
5  St u d y C o nt a ct I nf or m ati o n  ............................................................................................ 1 2  
6  S y n o p si s  ....................................................................................................................... 1 3  
7  S c h e d ul e of E v e nt s  ...................................................................................................... 3 2  
8  I ntr o d u cti o n .................................................................................................................. 3 4  
8. 1  
B a c k gr o u n d I nf or m ati o n  .............................................................................................. 3 4  
8. 2  
S u m m ar y of Ri s k s a n d B e n efit s ( R/ B a s s e s s m e nt)  .................................................... 3 6  
8. 3  
Pri m ar y O bj e cti v e s – Effi c a c y  ..................................................................................... 3 7  
8. 3. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ........................................................................... 3 7  
8. 3. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ...................................................................... 3 8  
8. 3. 3  
J u stifi c ati o n f or r e vi s e d Effi c a c y E n d p oi nt s  ................................................... 4 1  
8. 4  
S e c o n d ar y O bj e cti v e – Effi c a c y  .................................................................................. 4 2  
8. 4. 1  
Effi c a c y E n d p oi nt s i n t h e S A O L p h a s e  ......................................................... 4 2  
8. 5  
S e c o n d ar y O bj e cti v e – S af et y a n d T ol er a bilit y  ........................................................... 4 2  
8. 5. 1  
S af et y a n d T ol er a bilit y E n d p oi nt s  .................................................................. 4 2  
9  St u d y D e si g n  ................................................................................................................ 4 3  
9. 1  
T y p e of Tri al  ................................................................................................................ 4 3  
9. 2  
P ati e nt s, Gr o u p s a n d C e nt er s  ..................................................................................... 4 7  
9. 3  
E x p e ct e d St u d y D ur ati o n  ............................................................................................ 4 7  
1 0  St u d y P o p ul ati o n  .......................................................................................................... 4 8  
1 0. 1  
D e s cri pti o n  .................................................................................................................. 4 8  
1 0. 2  
P ati e nt I n cl u si o n Crit eri a  ............................................................................................. 4 8  
1 0. 3  
P ati e nt E x cl u si o n Crit eri a  ............................................................................................ 4 9  
1 0. 4  
P ati e nt Wit h dr a w al Crit eri a  .......................................................................................... 5 0  
1 0. 5  
Bli n di n g/ u n bli n di n g Arr a n g e m e nt s  .............................................................................. 5 1  
1 1  St u d y Pr o d u ct  ............................................................................................................... 5 2  
1 1. 1  
St u d y Pr o d u ct D e s cri pti o n  ........................................................................................... 5 2  
1 1. 1. 1  C o m p o siti o n  .................................................................................................. 5 2  
1 1. 1. 2  Q u alit y C o ntr ol  .............................................................................................. 5 2  
1 1. 1. 3  P a c k a gi n g a n d L a b elli n g  ............................................................................... 5 2  
1 1. 2  
St u d y Pr o d u ct A d mi ni str ati o n  ...................................................................................... 5 2  
1 1. 2. 1  A m o u nt, D o s e, C o n c e ntr ati o n, Fr e q u e n c y  .................................................... 5 2  
1 1. 2. 2  R o ut e of A d mi ni str ati o n  ................................................................................. 5 3  

 
 
 
P a g e 3 of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
1 1. 2. 3  P ati e nt C o m pli a n c e  ....................................................................................... 5 4  
1 1. 2. 4  C o n c o mit a nt Tr e at m e nt  ................................................................................. 5 4  
1 1. 3  
St u d y Pr o d u ct H a n dli n g  .............................................................................................. 5 5  
1 1. 3. 1  St or a g e a n d Di stri b uti o n  ................................................................................ 5 5  
1 1. 3. 2  St u d y Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y a n d R e c o n cili ati o n  .......................................... 5 5  
1 2  A s s e s s m e nt of Effi c a c y  ................................................................................................ 5 6  
1 2. 1  
D E FI NI TI O N O F R E S P O N S E T O T H E R A P Y  ............................................................. 5 6  
1 2. 2  
D E FI NI TI O N O F DI S E A S E R E A C TI V A TI O N  .............................................................. 5 8  
1 3  A s s e s s m e nt of S af et y  ................................................................................................... 5 9  
1 4  C o n d u ct of t h e St u d y  .................................................................................................... 6 0  
1 4. 1  
S c h e d ul e of E v e nt s  ..................................................................................................... 6 0  
1 4. 2  
P ati e nt R e cr uit m e nt - S cr e e ni n g Vi sit ( b ef or e tr e at m e nt st art at V 1)  .......................... 6 0  
1 4. 3  
B a s eli n e vi sit at W e e k 0 ( V 1 - Tr e at m e nt I niti ati o n) – S A O L P h a s e  ............................ 6 1  
1 4. 4  
Vi sit s at W e e k s 1, 2, 3 ( V 2/ D a y 7, V 3/ D a y 1 4, V 4/ D a y 2 1)  ......................................... 6 2  
1 4. 5  
Vi sit at W e e k 4 ( V 5/ D a y 2 8)  ........................................................................................ 6 2  
1 4. 6  
Vi sit s at W e e k 8, 1 2 ( V 6/ D a y 5 6, V 7/ D a y 8 4) – M o nt hl y Vi sit s  ................................... 6 3  
1 4. 7  
Vi sit at W e e k 1 8 ( V 8/ D a y 1 2 6): E n d of S A O L P h a s e/ St art of R W P h a s e  ................... 6 3  
1 4. 8  
Vi sit s at W e e k s 2 0, 2 2, 2 6, 3 0 ( V 9/ D a y 1 4 0, V 1 0/ D a y 1 5 4, V 1 1/ D a y 1 8 2, V 1 2/ D a y 2 1 0)
 
6 4  
1 4. 9  
St u d y C o m pl eti o n Vi sit at W e e k 3 4 ( V 1 3/ D a y 2 3 8)/ St u d y C o m pl eti o n f or P ati e nt s 
e x p eri e n ci n g di s e a s e r e a cti v ati o n s d uri n g R W/ E arl y T er mi n ati o n f or Di s c o nti n u e d P ati e nt s: 6 4  
1 4. 1 0  C LI NI C A L L A B O R A T O R Y T E S T S  .............................................................................. 6 5  
1 5  D at a M a n a g e m e nt  ........................................................................................................ 6 7  
1 5. 1  
D at a C oll e cti o n  ............................................................................................................ 6 7  
1 6  St ati sti c s  ....................................................................................................................... 6 8  
1 6. 1  
G e n er al C o n si d er ati o n s  .............................................................................................. 6 8  
1 6. 2  
I nt eri m A n al y si s ........................................................................................................... 6 8  
1 6. 3  
S a m pl e Si z e C al c ul ati o n s  ........................................................................................... 6 8  
1 6. 4  
P ati e nt Tr e at m e nt R a n d o mi z ati o n  ............................................................................... 7 0  
1 6. 5  
D at a s et s f or A n al y si s  .................................................................................................. 7 0  
1 6. 6  
St ati sti c al A n al y si s  ...................................................................................................... 7 0  
1 6. 6. 1  R a n d o m iz e d wit h dr a w al p h a s e  ..................................................................... 7 0  
1 6. 6. 2  S A O L P h a s e  ................................................................................................. 7 1  
1 6. 7  
S u b gr o u p A n al y si s  ...................................................................................................... 7 1  
1 6. 8  
Wit h dr a w al s, Dr o p -o ut s, Mi s si n g V al u e s  ..................................................................... 7 1  
1 7  H a n dli n g of A d v er s e E v e nt s  ......................................................................................... 7 2  
1 7. 1  
N o n -S eri o u s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s  .................................................................. 7 2  
1 7. 2  
D efi niti o n of a n A d v er s e E v e nt ( A E)  ............................................................................ 7 2  
1 7. 3  
D efi niti o n of a S eri o u s A d v er s e E v e nt ( S A E)  .............................................................. 7 5  
1 7. 4  
Ot h er R e p ort a bl e I nf or m ati o n.  ..................................................................................... 7 5  

 
 
 
P a g e 4 of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
1 7. 5  
M e di c ati o n Err or s  ........................................................................................................ 7 6  
1 7. 6  
Cli ni c al L a b or at or y A b n or m aliti e s a n d Ot h er A b n or m al A s s e s s m e nt s  ........................ 7 6  
1 7. 7  
R e c or di n g of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s  ....................................... 7 8  
1 7. 7. 1  S e v erit y of A d v er s e E v e nt  ............................................................................. 7 9  
1 7. 7. 2  C a u s alit y of A d v er s e E v e nt ( A E)  ................................................................... 8 0  
1 7. 7. 3  A d v er s e E v e nt O ut c o m e s  ............................................................................. 8 0  
1 7. 7. 4  A cti o n T a k e n wit h t h e St u d y Dr u g  ................................................................. 8 1  
1 7. 7. 5  F oll o w -u p of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s  .......................... 8 1  
1 7. 7. 6  P o st- st u d y A d v er s e E v e nt s or S eri o u s A d v er s e E v e nt s  ................................ 8 1  
1 7. 8  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S A E s  .............................................................................. 8 1  
1 7. 8. 1  R e p orti n g of All S A E s a n d A E s R e s ulti n g i n Wit h dr a w al fr o m t h e St u d y  ...... 8 1  
1 7. 8. 2  U n e x p e ct e d or E x p e ct e d S A E  ....................................................................... 8 2  
1 7. 9  
R e p orti n g a n d D o c u m e nt ati o n  .................................................................................... 8 3  
1 7. 1 0  P ati e nt E m er g e n c y C o nt a ct C ar d  ................................................................................ 8 3  
1 7. 1 1  N otifi c ati o n  .................................................................................................................. 8 3  
1 7. 1 2  S af et y R e p orti n g  ......................................................................................................... 8 3  
1 8  L e g al a n d Et hi c al Pr er e q ui sit e s  .................................................................................... 8 4  
1 8. 1  
L e g al R e q uir e m e nt s  .................................................................................................... 8 4  
1 8. 2  
Et hi c al A s p e ct s  ............................................................................................................ 8 4  
1 8. 2. 1  Pr ot e cti o n of t h e P ati e nt' s C o nfi d e nti alit y  ...................................................... 8 4  
1 8. 2. 2  I nf or m e d C o n s e nt .......................................................................................... 8 4  
1 8. 2. 3  I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d/ Et hi c s C o m mitt e e A p pr o v al ................................ 8 4  
1 8. 2. 4  D e cl ar ati o n of H el si n ki  .................................................................................. 8 4  
1 9  Q u alit y C o ntr ol a n d Q u alit y A s s ur a n c e  ......................................................................... 8 5  
1 9. 1  
M o nit ori n g  ................................................................................................................... 8 5  
1 9. 2  
S o ur c e D o c u m e nt s  ...................................................................................................... 8 5  
1 9. 3  
Q u alit y C o ntr ol  ............................................................................................................ 8 5  
1 9. 3. 1  Q u alit y C o ntr ol of E s s e nti al D o c u m e nt s  ........................................................ 8 5  
1 9. 3. 2  C o -m o nit ori n g  ................................................................................................ 8 5  
1 9. 4  
A u di t s a n d I n s p e cti o n s ................................................................................................ 8 5  
1 9. 5  
R e s p o n si biliti e s of I n v e sti g at or  .................................................................................... 8 5  
2 0  St u d y E n d Pr o c e d ur e s  ................................................................................................. 8 7  
2 0. 1  
Pr e m at ur e T er mi n ati o n of St u d y  ................................................................................. 8 7  
2 0. 2  
T er mi n ati o n of St u d y  ................................................................................................... 8 7  
2 0. 3  
E n d of Tri al  .................................................................................................................. 8 7  
2 1  P u bli c ati o n s  .................................................................................................................. 8 8  
2 2  C o nfi d e nti alit y  ............................................................................................................... 8 8  
R ef er e n c e s  ........................................................................................................................ 8 9  
A P P E N DI X 1:  M O DI FI E D A U T O -I N F L A M M A T O R Y DI S E A S E A C TI VI T Y I N D E X ........... 9 1  
A P P E N DI X 2:  L O C A L T O L E R A BI LI T Y I N D E X  ................................................................. 9 2  

 
 
 
P a g e 5 of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
A P P E N DI X 3:  P H Y SI CI A N G L O B A L A S S E S S M E N T O F DI S E A S E -R E L A T E D 
( A U T OI N F L A M M A T O R Y) S Y M P T O M S - Q U E S TI O N S F O R I N V E S TI G A T O R S  .............. 9 3  
A P P E N DI X 4:  D E C L A R A TI O N O F H E L SI N KI  .................................................................. 9 5  
A P P E N DI X 5:  E X A M P L E P A TI E N T E M E R G E N C Y C O N T A C T C A R D  .......................... 1 0 0  
 
 

 
 
 
P a g e 6 of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e 1 : S c h e d ul e of E v e nt s  ................................................................................................................ 3 2  
T a bl e 2:  Cli ni c al L a b or at or y T e st s  ....................................................................................................... 6 6  
T a bl e 3:  Sit e R e a cti o n s t o I nj e cti o n s a n d I nf u si o n s  ............................................................................. 7 4  
T a bl e 4:  Gr a di n g of a d v er s e e v e nt s d u e t o l o w l e v el s of Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e or e G F R  ................... 7 7  
T a bl e 5:  Gr a di n g of a d v er s e e v e nt s d u e t o l o w l e v el s of h e m o gl o bi n  ................................................. 7 7  
T a bl e 6:  Gr a di n g of a d v er s e e v e nt s d u e t o l o w l e v el s of w hit e bl o o d c ell s  ......................................... 7 8  
T a bl e 7:  Gr a di n g of a d v er s e e v e nt s d u e t o l o w l e v el s of n e utr o p hil s  .................................................. 7 8  
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e 1:  P o w er v s. H a z ar d R ati o  ....................................................................................................... 3 1  
Fi g ur e 2  P o w er v s. H a z ar d R ati o  ........................................................................................................ 6 9  
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A P P E N DI X 1:  M O DI FI E D A U T O -I N F L A M M A T O R Y DI S E A S E A C TI VI T Y I N D E X ............................. 9 1  
A P P E N DI X 2:  L O C A L T O L E R A BI LI T Y I N D E X  ................................................................................... 9 2  
A P P E N DI X 3:  P H Y SI CI A N G L O B A L A S S E S S M E N T O F DI S E A S E -R E L A T E D 
( A U T OI N F L A M M A T O R Y) S Y M P T O M S - Q U E S TI O N S F O R I N V E S TI G A T O R S  ............................... 9 3  
A P P E N DI X 4:  D E C L A R A TI O N O F H E L SI N KI  .................................................................................... 9 5  
A P P E N DI X 5:  P A TI E N T E M E R G E N C Y C O N T A C T C A R D  .............................................................. 1 0 0  
 
 
 
 
 

 
 
 
P a g e 7 of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
1 
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n/ T er m  
A C R 2 0, A C R 5 0  
A m eri c a n S c or e of R h e u m at ol o g y ( s c or e of r h e u m at oi d art hriti s i m pr o v e m e nt b y 
2 0 %, 5 0 % …)   
A D A  
A nti -Dr u g A nti b o d y  
A E  
A d v er s e E v e nt  
A E SI  
A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st  
A L P 
Al k ali n e P h o s p h at a s e  
A N C O V A  
A n al y si s of c o v ari a n c e  
a nti- r hI L-1 8 B P  
A nti -re c o m bi n a nt H u m a n I nt erl e u ki n -1 8 Bi n di n g Pr ot ei n  
A O S D  
A d ult o n s et Still’ s Di s e a s e  
A U C  
Ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti m e c ur v e  
Bf Ar M  
B u n d e si n stit ut f ür Ar z n ei mitt el u n d M e di zi n pr o d u kt e ( G er m a n H e alt h A ut h orit y)  
C 
C el si u s  
C A P S  
Cr y o p yri n -A s s o ci at e d P eri o di c S y n dr o m e s  
C m a x  
M a xi m al c o n c e ntr ati o n  
C A R D  
C a s p a s e  R e cr uiti n g D o m ai n  
C o n m e d  
C o n c o mit a nt M e di c ati o n  
C M V  
C yt o m e g al o vir u s  
C R F  
C a s e R e p ort F or m  
C R O  
Cli ni c al R e s e ar c h Or g a ni z ati o n  
C R P  
C- r e a cti v e p r ot ei n 
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt  
DI R A  
D efi ci e n c y of I L -1 R e c e pt or A nt a g o ni st  
D M A R D  
D i s e a s e M o dif yi n g A nti-r h e u m ati c Dr u g 
D S G C S  
Di s e a s e S p e cifi c  Gl o b al C o m p o sit e S c or e  
D S M B  
D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d  
E B V  
E p st ei n -B arr Vir u s  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
e C C G  
e C R F C o m pl eti o n G ui d eli n e s  
E C G  
El e ctr o c ar di o gr a m  
e C R F  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
El e ctr o ni c D at a C a pt ur e  
E S R  
Er yt hr o c yt e S e di m e nt ati o n R at e  
F A S 
F ull A n al y si s S et  
F D A 
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F H L 
F a mili al H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s  
F P F V 
Fir st P ati e nt Fir st Vi sit  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
G F R 
Gl o m er ul ar filtr ati o n r at e  
G G T  
G a m m a -gl ut a m yl Tr a n sf er a s e  
GI  
G a str oi nt e sti n al  
G M P  
G o o d M a n uf a ct uri n g Pr a cti c e  
H A Q -DI  
H e alt h A s s e s s m e nt Q u e sti o n n air e Di s a bilit y I n d e x  
H C N  
H o m e C ar e N ur s e  
H C V  
H e p atiti s C vir u s  
H B V  
H e p atiti s B vir u s  
HI V  
H u m a n I m m u n o d efi ci e n c y Vir u s  
H L H  
H e m o p h a g o c yti c -L y m p h o hi sti o c yt o si s  
i. p. 
I ntr a p erit o n e al I nj e cti o n 
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I E C 
I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e 
I F N-Υ  
I nt erf er o n g a m m a  
I L-1 8  
I nt erl e u ki n-1 8  
I L-1 8 B P  
I nt erl e u ki n-1 8 bi n di n g pr ot ei n  
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g  
I M P 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct  
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 

 
 
 
P a g e 8 of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
I R R 
I n ci d e n c e R at e R e d u cti o n 
I U D 
I ntr a ut eri n e D e vi c e 
I U S 
I ntr a ut eri n e H or m o n e-r el e a si n g S y st e m 
K d  
Di s s o ci ati o n c o n st a nt  
k D  
Kil o d alt o n  
K g  
Kil o gr a m  
L P L V 
L a st P ati e nt L a st Vi sit  
m AI D AI  
M o difi e d A ut oi nfl a m m at or y Di s e a s e A cti vit y I n d e x  
M A S  
M a cr o p h a g e A cti v ati o n S y n dr o m e  
M e d D R A  
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s  
m g  
Milli gr a m  
mi n  
Mi n ut e  
m L  
Millilit er   
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  
n g  
N a n o gr a m  
N L R C 4  
 N u cl e oti d e -bi n di n g oli g o m eri z ati o n d o m ai n,  l e u ci n e ri c h r e p e at a n d C A R D 
d o m ai n c o nt ai ni n g 4   
M RI  
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g  
N S AI D  
N o n -St er oi d al A nti -I nfl a m m at or y Dr u g 
p g 
Pi c o gr a m  
P B O  
Pl a c e b o  
P D  
P h ar m a c o d y n a mi c  
P G A  
P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt  
P K  
P h ar m a c o ki n eti c  
P M  
Pr oj e ct M a n a g er   
P O  
P er o s ( b y m o ut h)  
P P S  
P er -Pr ot o c ol d at a s et  
P s o  
P s ori a si s  
P T  
Pr ot hr o m bi n Ti m e  
P T T  
P arti al T hr o m b o pl a sti n Ti m e  
P T  
Pr ef err e d T er m  
Q O L  
Q u alit y of lif e  
R A  
R h e u m at oi d Art hriti s  
r-hI L -1 8 B P  
H u m a n R e c o m bi n a nt I nt erl e u ki n -1 8 Bi n di n g Pr ot ei n  
R W  
R a n d o mi z e d Wit h dr a w al  
s. c.  
S u b c ut a n e o u s  
S A E  
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
S A P  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
S A S  
S af et y A n al y si s d at a s et  
S D  
St a n d ar d D e vi ati o n  
S D AI  
Si m pl e Di s e a s e A cti vit y I n d e x  
S D V  
S o ur c e D at a V erifi c ati o n  
SI V  
Sit e I niti ati o n Vi sit  
S O C  
St a n d ar d of C ar e  
S U S A R  
S eri o u s U n e x p e ct e d S u s p e ct e d A d v er s e R e a cti o n  
T B 
T u b er c ul o si s  
T h 1 / T h 1 7 c ell  
T h el p er c ell t y p e 1 / t y p e 1 7  
T m a x  
Ti m e t o M a xi m al C o n c e ntr ati o n  
T N F- α  
T u m or N e cr o si s F a ct or α  
U L N  
U p p er Li mit of N or m al  
U P T  
Uri n e Pr e g n a n c y T e st  
V 
Vi sit  
W B C  
W hit e Bl o o d C ell s  
XI A P  
X- li n k e d i n hi bit or of a p o pt o si s 
μ L  
Mi cr olit er  

 
 
 
P a g e 1 0  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
3   I N V E S TI G A T O R P R O T O C O L A G R E E M E N T 
 
Pr ot o c ol Titl e:  
M ulti c e nt er, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, r a n d o mi z e d wit h dr a w al tri al 
wit h T a d e ki ni g alf a (r -hI L -1 8 B P) i n p ati e nt s wit h I L -1 8 dri v e n m o n o g e ni c 
a ut oi nfl a m m at or y c o n diti o n s: N L R C 4 m ut ati o n a n d XI A P d efi ci e n c y  
  
  
 
Pr ot o c ol N u m b er: N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1  
                                  
 
B y m y si g n at ur e, I c o nfir m t h at m y st aff a n d I h a v e c ar ef ull y r e a d a n d u n d er st a n d t hi s pr ot o c ol or 
pr ot o c ol a m e n d m e nt, a n d a gr e e t o c o m pl y wit h t h e c o n d u ct a n d t er m s of t h e st u d y s p e cifi e d. F or 
pr ot o c ol a m e n d m e nt s, I a gr e e n ot t o i m pl e m e nt t h e a m e n d m e nt wit h o ut a gr e e m e nt fr o m t h e S p o n s or 
a n d pri or s u b mi s si o n t o a n d writt e n a p pr o v al ( w h er e r e q uir e d) fr o m t h e I n d e p e n d e nt Et hi c s 
C o m mitt e e (I E C), or t h eir e q ui v al e nt, a n d r e g ul at or y a ut h orit y, e x c e pt w h e n n e c e s s ar y t o eli mi n at e a n 
i m m e di at e h a z ar d t o t h e p ati e nt s, or f or a d mi ni str ati v e a s p e ct s of t h e st u d y ( w h er e p er mitt e d b y all 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s).  
 
 
 
I n v e sti g at or’ s N a m e  
 
 
 
 
 
I n stit uti o n N a m e, A d dr e s s,  
C o nt a ct D et ail s  
 
 
 
 
 
 
 
I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e 
 
D at e  
 
 
 
 

 
 
 
P a g e 1 3  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
6 
S Y N O P SI S  
 
N A M E O F S P O N S O R : A B 2 BI O Lt d . 
N A M E O F S T U D Y D R U G: T A D E KI NI G A L F A  
H u m a n R e c o m bi n a nt I nt erl e u ki n-1 8 Bi n di n g Pr ot ei n ( r-h I L-1 8 B P)  
P R O T O C O L N° : N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1  
TI T L E O F S T U D Y  
M ulti c e nt er, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, r a n d o mi z e d wit h dr a w al tri al wit h T a d e ki ni g alf a (r -
hI L -1 8 B P) i n p ati e nt s wit h I L -1 8 dri v e n m o n o g e ni c a ut oi nfl a m m at or y c o n diti o n s: N L R C 4 m ut ati o n 
a n d XI A P d efi ci e n c y  
 
D E V E L O P M E N T P H A S E : 3 
S T U D Y D E SI G N                    
T hi s i s a P h a s e 3 st u d y t o a s s e s s t h e s af et y a n d effi c a c y of T a d e ki ni g alf a i n 
p ati e nt s wit h m o n o g e ni c, i nt erl e u ki n -1 8 (I L -1 8) dri v e n a ut oi nfl a m m ati o n d u e 
t o  N u cl e oti d e-bi n di n g  oli g o m eri z ati o n  d o m ai n,  l e u ci n e -ri c h  r e p e at  a n d  
c a s p a s e  r e cr uiti n g  d o m ai n  ( C A R D  d o m ai n) c o nt ai ni n g  4  ( N L R C 4)  – 
M a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e ( M A S ) m ut ati o n  ( N L R C 4-M A S m ut ati o n)  or 
X- li n k e d i n hi bit or of a p o pt o si s ( XI A P) d efi ci e n c y. B e c a u s e of t h e li k eli h o o d f or 
p at h o g e ni c I L -1 8 i n c ert ai n m o n o g e ni c di s e a s e s, p ati e nt s k n o w n t o h ar b or 
d el et eri o u s m ut ati o n s i n N L R C 4 -M A S or XI A P a n d w h o h a v e a hi st or y of 
o n g oi n g i nfl a m m ati o n will b e e nr oll e d if t h e y h a v e f erriti n ≥ 5 0 0 n g/ m L or 
p er si st e nt  C -r e a cti v e  pr ot ei n  ( C R P)  el e v ati o n  > 2  ti m e s  t h e  u p p er  li mit  of  
n or m al  ( U L N)  a n d  t h e  p ati e nt s  s h o ul d  h a v e  a  M o difi e d  A ut oi nfl a m m at or y  
Di s e a s e A cti vit y I n d e x ( m AI D AI) ≥ 4. 
T h e  st u d y  i s  d e si g n e d  wit h  a si n gl e -ar m,  o p e n -l a b el  p h a s e  ( S A O L)  of  
T a d e ki ni g  alf a  tr e at m e nt  d ur ati o n  f or  1 8 -w e e k s f oll o w e d  b y  a  1 6 -w e e k 
R a n d o mi z e d W it h dr a w al ( R W) p h a s e  f or effi c a c y a n d s af et y e v al u ati o n, wit h 
n o i nt err u pti o n b et w e e n t h e t w o p h a s e s of tr e at m e nt . 
T h e s cr e e ni n g p eri o d will  o c c ur  b ef or e t h e S A O L p h a s e a n d b ef or e t h e fir st 
d o s e  of I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct (I M P). 
M et h o d ol o g y  
•  
Si n gl e -ar m, o p e n -l a b el P h a s e  
T h e S cr e e ni n g vi sit ( V 0) will o c c ur b ef or e t h e st art of t h e st u d y tr e at m e nt . At 
V 0, t h e p ati e nt a n d/ or t h e p ati e nt’ s l e g al g u ar di a n( s) will si g n a C hil d A s s e nt 
F or m  a n d/ or  a n  I nf or m e d  C o n s e nt  F or m  t h at  will  b e  c oll e ct e d  b y  t h e  
I n v e sti g at or. All eli gi bilit y crit eri a will b e r e vi e w e d d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d 
A N D m u st all b e m et i n or d er t o d et er mi n e p ati e nt eli gi bilit y i nt o t h e st u d y. 
Eli gi bilit y crit eri a s h o ul d b e c o nfir m e d a g ai n at t h e B a s eli n e Vi sit ( V 1) . 
P ati e nt s e x p eri e n ci n g a n a cti v e di s e a s e  will st art T a d e ki ni g alf a tr e at m e nt at 
V 1. 
B e gi n ni n g at V 1, T a d e ki ni g alf a  ( T A) will b e a d mi ni st er e d  i n a d diti o n t o t h e 
st a n d ar d of c ar e ( S O C) tr e at m e nt u s e d f or t h e c o ntr ol of t h e a cti v e di s e a s e. 

 
 
 
P a g e 1 4  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
I n  t h e  a b s e n c e  of  a n  a p pr o v e d  m e di c ati o n  f or  t hi s  di s e a s e,  t h e  S O C  a s 
d efi n e d  i n  t hi s  pr ot o c ol  c o n si st s  of  gl u c o c orti c oi d s  ( G C), wit h  a  2 8 -d a y  
t a p eri n g s c h e d ul e a s f oll o w s:  
•  
2 8 -d a y s ( 4 w e e k s ): D ail y P O/ I V D e x a m et h a s o n e 1 0 m g/ m 2 x 7 d a y s, 
5 m g/ m 2 x 7 d a y s, 2. 5 m g/ m 2 x 7 d a y s, 1. 2 5 m g/ m 2 x 7 d a y s  
P ati e nt s w h o  r e s p o n d t o t h e i niti al T A + G C 2 8-d a y c o ur s e ( s e e D efi niti o n of 
P arti al a n d C o m pl et e R e s p o n s e t o T h er a p y ) will r e c ei v e T a d e ki ni g alf a f or 1 4 
a d diti o n al w e e k s . 
P ati e nt s  w h o  r e s p o n d e d  t o  T A  +  S O C  i niti al  c o ur s e  a n d  h a v e  a  di s e a s e  
r e a cti v ati o n a g ai n d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y will r e c ei v e a n ot h er c o ur s e 
of T A + S O C wit h t h e s a m e G C d o s a g e a n d t a p eri n g s c h e d ul e u s e d f or t h e 
i niti al tr e at m e nt of t h e a cti v e di s e a s e ( s e e e x pl a n ati o n s b el o w ). M ai nt e n a n c e 
tr e at m e nt, wit h t h e p er mitt e d m e di c ati o n s, at st a bl e a n d at t h e s a m e d o s e s 
utili z e d at st u d y e ntr y ar e all o w e d. D o s e i n cr e m e nt s f or t h e p er mitt e d c o -
m e di c ati o n s  or  t h eir  i ntr o d u cti o n  aft er  t h e  b e gi n ni n g  of  t h e  st u d y  ar e  n ot  
p er mitt e d  a n d  r e pr e s e nt  tr e at m e nt  f ail ur e s  a n d  st u d y  e arl y  t er mi n ati o n.  If  
p er mitt e d c o -m e di c ati o n s ar e w e a n e d off d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y a n d 
t h e i n v e sti g at or d e ci d e s t o r e-i ntr o d u c e t h e m, t h e y ar e p er mitt e d a s l o n g a s 
t h e d o s e s ar e t h e s a m e or l o w er t h a n t h e d o s e s u s e d at st u d y e ntr y.  
U p o n l a c k of r e s p o n s e t o c o m bi n e d tr e at m e nt aft er e nr oll m e nt or u p o n t h e 
o c c urr e n c e of a di s e a s e r e a cti v ati o n  d uri n g t h e c o ur s e of t h e S A O L aft er 
i niti al r e s p o n s e, t h e i n v e sti g at or m a y d e ci d e t o tr e at t h e p ati e nt wit h r e s c u e 
i m m u n o s u p pr e s s or s. T hi s d e ci si o n r e s ult s i n p ati e nt di s c o nti n u ati o n f or t h e 
st u d y.  
T a d e ki ni g alf a  will b e a d mi ni st er e d a t 2 m g/ k g s u b c ut a n e o u sl y ( s. c. ) f or u p t o 
a p pr o xi m at el y 1 8 w e e k s .  
At V 0 a n d V 1, p ati e nt s will u n d er g o a p h y si c al e x a mi n ati o n, m e a s ur e m e nt of 
vit al  si g n s,  a n d  r o uti n e  l a b or at or y  t e sti n g  (i n cl u di n g  h e m at ol o g y,  cli ni c al  
c h e mi str y,  uri n al y si s,  er yt hr o c yt e  s e di m e nt ati o n  r at e  ( E S R),  C R P,  a n d  
c o a g ul ati o n  p a n el).  Bi ol o gi c al  e v al u ati o n  a n d  g e n eti c  di a g n o si s  of  
a ut oi nfl a m m at or y  c o n diti o n s  ( N L R C 4 -M A S,  XI A P  d efi ci e n c y,  a n d  ot h er  
m o n o g e ni c a s s o ci ati o n s wit h M a cr o p h a g e A cti v ati o n S y n dr o m e [ M A S]) will 
b e  d o n e  at  V 0.  S a m pl e s  f or   fl o w  c yt o m etr y  will  b e  a n al y z e d  d uri n g  t h e  
s cr e e ni n g p eri o d  a n d pri or t o V 1 . C o m pl et e m e di c al a n d di s e a s e hi st or y will 
al s o  b e  c oll e ct e d  d uri n g  V 0.  I n  a d diti o n,  pri or  t o  i niti ati o n  of  t h er a p y,  
c yt o m e g al o vir u s ( C M V) a n d E p st ei n -B arr vir u s ( E B V) t e st s, s er ol o g y t e st s, 
a n d a c o m pl et e i nf e cti o u s w or k u p will b e p erf or m e d.  
S p e cifi c l a b or at or y d et er mi n ati o n s s u c h a s t ot al a n d fr e e I L -1 8 a n d I L - 1 8 B P 
will b e p erf or m e d at V 1 a n d s u b s e q u e nt vi sit s.  
T h e gl o b al di s e a s e a cti vit y will b e a s s e s s e d b y t h e m AI D AI. T h e m AI D AI will 
b e a p pli e d at all st u d y vi sit s a n d will b e a v ail a bl e f or r e vi e w t hr o u g h o ut t h e 
st u d y. F or t h e e v al u ati o n of r e s p o n s e t o t h er a p y a n d di s e a s e r e a cti v ati o n, 
o nl y t h e o bj e cti v e p ar a m et er s of t h e m AI D AI will b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n. 
A P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt ( P G A) t o ol will  al s o  b e a p pli e d at all st u d y 
vi sit s b y t h e p h y si ci a n t o a s s e s s t h e gl o b al di s e a s e st at u s . T h e  p ati e nt ’ s or 
c ar e gi v er ’ s e v al u ati o n  of t h e h e alt h  st at u s q u e sti o n n air e  will b e a p pli e d at V 1 

 
 
 
P a g e 1 5  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
a n d t h e e n d of t h e S A O L p h a s e.  
A s s e s s m e nt s d uri n g t h e S A O L p h a s e, tr e at m e nt p eri o d of 1 8 w e e k s ( V 1 t o 
V 8) , will i n cl u d e c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n, r e vi e w of all a d v er s e e v e nt s 
( A E s), a n d r o uti n e a n d s p e cifi c l a b or at or y a n al y si s (f or f urt h er d et ail s, r ef er 
t o t h e s af et y a n d effi c a c y a s s e s s m e nt s e cti o n).  
S a m pl e s  f or  a nti -dr u g  a nti b o di e s  ( A D A s)  will  b e  c oll e ct e d  at  B a s eli n e  of  
S A O L ( V 1), W e e k 2 ( V 3), W e e k 4 ( V 5), W e e k 1 2 ( V 7), a n d W e e k 1 8 ( V 8).  
At t h e e n d of t h e S A O L p h a s e, all p ati e nt s w h o c o m pl et e d t h e p h a s e  wit h a 
p arti al or c o m pl et e r e s p o n s e  at V 8 will b e e nr oll e d i n t h e R W  p h a s e.  
•  
R a n d o mi z e d Wit h dr a w al ( R W) P h a s e  
All p ati e nt s w h o h a v e c o m pl et e d 1 8 w e e k s of tr e at m e nt d uri n g t h e S A O L 
p h a s e a n d s h o wi n g a p arti al or c o m pl et e r e s p o n s e  at W e e k 1 8 ( V 8) will b e 
bli n dl y r a n d o mi z e d t o o n e of t h e t w o tr e at m e nt ar m s i n a 1: 1 r ati o t o b e gi n 
tr e at m e nt i n t h e R W p h a s e.  W e e k 1 8 will b e t h e b a s eli n e of t h e R W p h a s e.  
E x p eri e n ci n g a di s e a s e r e a cti v ati o n  at a n y p oi nt d uri n g t h e 1 8 -w e e k S A O L 
p h a s e will n ot pr e v e nt a s u bj e ct fr o m e nr oll m e nt i nt o t h e R W p h a s e; r at h er, 
p ati e nt s ar e r e q uir e d t o m e et t h e crit eri a f or o n g oi n g T A tr e at m e nt t hr o u g h o ut 
t h e  S A O L  p h a s e  a n d  s h o w  a  p arti al  or  c o m pl et e  r e s p o n s e at  W e e k  1 8.  
P ati e nt s will r e c ei v e t h e st u d y tr e at m e nt ( pl a c e b o or T A ) f or u p t o a d diti o n al 
1 6 w e e k s. R e si d u al c o m p o n e nt s of di s e a s e m a y b e pr e s e nt b ut if t h e y still 
m e et t h e d efi niti o n of at l e a st p arti al r e s p o n s e,  p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e 
R W p h a s e.  
T r e at m e nt  i nt err u pti o n  i s  n ot r e c o m m e n d e d  b et w e e n  t h e  t w o  p h a s e s.  
B a s eli n e  d at a  f or t h e  R W  p h a s e will 
b e  t h e  d at a  c oll e ct e d  pri or  t o  
r a n d o mi z ati o n at t h e W e e k 1 8 ( V 8) vi sit.  
D uri n g t h e R W p h a s e , vi sit s will b e s c h e d ul e d  at  W e e k 2 0 ( V 9), W e e k 2 2 
( V1 0) , W e e k 2 6 ( V 1 1 ), W e e k 3 0 ( V 1 2) a n d W e e k 3 4 ( V 1 3/ E n d of St u d y) .  
At  R W  vi sit s , p ati e nt s  will  u n d er g o  a  c o m pl et e  p h y si c al  e x a mi n ati o n  a n d  
l a b or at or y t e sti n g (i n cl u di n g h e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, uri n al y si s, E S R, 
C R P, f err iti n, a n d c o a g ul ati o n p a n el), d et er mi n ati o n s of t ot al a n d fr e e I L-1 8 
a n d of I L -1 8 B P . T h e m AI D AI a n d P G A will b e a p pli e d at all vi sit s i n t h e R W 
p h a s e.  T h e  p ati e nt ’ s or  c ar e gi v er ’ s e v al u ati o n  of  t h e  h e alt h  st at u s 
q u e sti o n n air e  will b e a p pli e d at t h e e n d of t h e R W p h a s e.  
S a m pl e s f or a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s ) will b e c oll e ct e d at R W W e e k 2 2 
( V 1 0), W e e k 2 6 ( V 1 1) , a n d W e e k 3 4 ( V 1 3). 
D uri n g  t h e  R W  p h a s e,  p ati e nt s  w h o  d e v el o p  a  p arti al  or  f ull  di s e a s e  
r e a cti v ati o n b ef or e t h e 1 6 -w e e k tr e at m e nt  i s c o m pl et e d will pr o c e e d t o t h e 
E n d of St u d y vi sit a n d c o m pl et e t h e R W p h a s e.  Th e i n v e sti g at or m a y al s o 
d e ci d e t o st art r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n a n d di s c o nti n u e tr e at m e nt . 
If  a p pli c a bl e,  d at a  o n  a d mi ni str ati o n  of  ot h er  m e di c ati o n s  or  r e s c u e  
i m m u n o s u p pr e s si o n d uri n g b ot h p h a s e s ( S A O L a n d R W) will b e c oll e ct e d, 
i n cl u di n g t h e ti m e of tr e at m e nt st art a n d fi ni s h a n d w h et h er or n ot t h er e w a s 
a r e s p o n s e t o t h e r e s c u e tr e at m e nt.   

 
 
 
P a g e 1 6  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
P ati e nt s w h o  di s c o nti n u e tr e at m e nt pri or t o t h e e n d of eit h er tr e at m e nt p h a s e 
( S A O L or R W)  will b e f oll o w e d f or all k e y effi c a c y a n d s af et y a s s e s s m e nt s.  
N O T E: T h e F D A dr aft g ui d a n c e ( E nri c h m e nt Str at e gi e s f or Cli ni c al Tri al s t o 
S u p p ort A p pr o v al of H u m a n Dr u g s a n d Bi ol o gi c al Pr o d u ct s , D e c e m b er 2 0 1 2) 
i n di c at e s  t h at  t h e  R W  d e si g n  s h o ul d  i n cl u d e  p ati e nt s  w h o  d e m o n str at e d 
tr e at m e nt r e s p o n s e.  
 
•  
A d diti o n al St a n d ar d of C ar e C y cl e s or R e s c u e I m m u n o s u p pr e s si o n  i n 
S A O L P h a s e:   
A) If n o r e s p o n s e aft er t h e fir st c o m bi n e d tr e at m e nt c o ur s e  ( S O C + I M P) at 
t h e i niti ati o n of t h e S A O L p h a s e:  
If p ati e nt s d o n ot  r e s p o n d t o t h er a p y ( s e e D efi niti o n of P arti al  a n d C o m pl et e  
R e s p o n s e t o T h er a p y  a n d Di s e a s e I m pr o v e m e nt ) aft er t h e i niti al c o m bi n e d  
tr e at m e nt c o ur s e, t h e y will  b e tr e at e d wit h r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n or wit h 
n e w/ i n cr e a s e d d o s e s of P er mitt e d C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s. P ati e nt s tr e at e d 
wit h  r e s c u e  i m m u n o s u p pr e s si o n  or  n e w/  i n cr e a s e d  d o s e s  of  P er mitt e d  
C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s will b e c o n si d er e d tr e at m e nt f ail ur e s a n d e xit t h e 
st u d y  
B) P ati e nt s wit h a di s e a s e r e a cti v ati o n  aft er h a vi n g r e s p o n d e d t o t h er a p y i n 
t h e S A O L P h as e.  
If p ati e nt s s h o w si g n s of s y st e mi c i nfl a m m at or y r e a cti v ati o n (i. e. p arti al or f ull 
di s e a s e r e a cti v ati o n ) aft er h a vi n g r e s p o n d e d t o t h er a p y  i n t h e S A O L p h a s e, 
t h e y will r e c ei v e a n ot h er c y cl e of S O C i n a d diti o n t o t h e IM P.  
C) P ati e nt s wit h a di s e a s e r e a cti v ati o n  d uri n g t h e t a p eri n g d o w n of  t h e S O C 
d uri n g t h e c o m bi n e d tr e at m e nt  i n t h e S A O L P h a s e:  
If, aft er a n i niti al i m pr o v e m e nt i n r e s p o n s e p ar a m et er s, t h e p ati e nt s  s h o w  
a g ai n si g n s o f i n cr e a si n g i nfl a m m ati o n (i. e. p arti al or f ull di s e a s e r e a cti v ati o n ) 
d uri n g t h e t a p eri n g d o w n of S O C w hil e i n  c o m bi n e d tr e at m e nt, a n ot h er f ull 
c y cl e of e xt e n d e d S O C  ( 4 w e e k s) i n a d diti o n t o t h e I M P will b e i niti at e d at t h e 
ori gi n al d o s e.  
I n t h e l a st c a s e s ( B or  C) , t h e I n v e sti g at or m a y al s o d e ci d e t o st art  r e s c u e 
i m m u n o s u p pr e s si o n tr e at m e nt, a n d  i n  t hi s  c a s e  t h e  p ati e nt  s h o ul d  
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt d u e t o tr e at m e nt f ail ur e .  
 
N ot e t o tr e at m e nt f ail ur e:  
A n y p ati e nt st arti n g r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n tr e at m e nt will b e c o n si d er e d 
a  tr e at m e nt  f ail ur e  a n d  will  pr o c e e d  t o  t h e  st u d y  di s c o nti n u ati o n/ e arl y 
t er mi n ati o n pr o c e d ur e s. D at a r el at e d t o r e s p o n s e t o t h e r e s c u e tr e at m e nt will 
b e c oll e ct e d  i n cl u di n g all k e y effi c a c y a n d s af et y a s s e s s m e nt s. 
 
It i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s s uff eri n g fr o m s e v er e C N S m a nif e st ati o n s 
ar e p ut o n r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n tr e at m e nt.  
 

 
 
 
P a g e 1 7  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
N ot e t o tr e at m e nt of di s e a s e r e a cti v ati o n s : 
P ati e nt s  t h at  pr e s e nt  a  p arti al  or  f ull  di s e a s e  r e a cti v ati o n  aft er  pr e vi o u s  
r e s p o n s e t o S O C + T A i n t h e S A O L p h a s e c a n r e m ai n i n t h e st u d y, a n d 
r e c ei v e a n ot h er c y cl e of S O C i n a d diti o n t o t h e c o nti n u o u s T A tr e at m e nt, if 
a c c or di n g  t o  tr e ati n g  p h y si ci a n,  t h e  s e v erit y  d o e s  n ot  r e q uir e  r e s c u e  
i m m u n o s u p pr e s si o n.  
P ati e nt s t h at pr e s e nt a p arti al or f ull di s e a s e r e a cti v ati o n  i n t h e R W p h a s e 
b ef or e t h e 1 6 -w e e k tr e at m e nt i s c o m pl et e d will pr o c e e d t o t h e E n d of St u d y 
Vi sit a n d c o m pl et e t h e R W p h a s e.  
N ot e - n or m al r a n g e s f or f erriti n a n d C R P:  
T h e n or m al r a n g e s of f erriti n a n d C R P diff er p er a g e a n d r e s p e cti v e n or m al 
r a n g e s p er a g e at t h e c e ntr al or l o c al l a b or at or y will b e u s e d a s r ef er e n c e. 
D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d  
T h e D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) will b e n otifi e d b y t h e c o ntr a ct e d 
Cli ni c al R e s e ar c h Or g a ni z ati o n ( C R O) of cli ni c al or bi ol o gi c al w or s e ni n g of 
t h e st at u s of st u d y  s u bj e ct s (i. e ., S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E s)) a n d al s o 
of tr e at m e nt f ail ur e s. T h e D S M B will a s s e s s t h e gl o b al s af et y of T a d e ki ni g 
alf a a n d a d vi s e w h et h er t o c o nti n u e or di s c o nti n u e t h e st u d y. D S M B r ol e s 
a n d  r e s p o n si biliti e s  ar e  d eli n e at e d  i n  t h e  D S M B  c h art er  al o n g  wit h  t h e 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s of t h e S p o n s or/ C R O t o t h e D S M B. T h e I n v e sti g at or  
will e v al u at e s af et y f or e a c h i n di vi d u al p ati e nt a n d d e ci d e w h et h er t o st o p or 
c o nti n u e tr e at m e nt , or w h e n t o st art t h e  r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n.  
B A C K G R O U N D ( R A TI O N A L E)  
A ut oi nfl a m m at or y di s e a s e s ar e c a u s e d b y i n n at e i m m u n e d y sr e g ul ati o n a n d 
t y pi c all y pr e s e nt i n e arl y c hil d h o o d wit h f e v er a n d di s e a s e-s p e cifi c p att er n s 
of s y st e mi c a n d or g a n -s p e cifi c i nfl a m m ati o n a n d d y sf u n cti o n. M a n y g e n eti c 
c a u s e s of a ut oi nfl a m m at or y di s e a s e s h a v e b e e n i d e ntifi e d, a n d a s s o ci ati o n s 
b et w e e n s p e cifi c g e n e s a n d di sti n ct a ut oi nfl a m m at or y c o n diti o n s  h a v e b e e n 
e st a bli s h e d .  T h e  m ol e c ul ar  li n k s  b et w e e n  c a u s ati v e  g e n e s,  s p e cifi c  
i nfl a m m at or y  p at h w a y s,  a n d  d efi n e d  di s e a s e  p h e n ot y p e s  r e pr e s e nt  
s u b st a nti al pr o gr e s s i n i d e ntif yi n g r ati o n al t h er a pi e s i n fr e q u e ntl y r efr a ct or y 
cli ni c al c o n diti o n s.  
I L-1 bl o c ki n g t h er a pi e s h a v e r e pr e s e nt e d a n i m p ort a nt st e p f or w ar d i n t h e 
tr e at m e nt of a ut oi nfl a m m at or y c o n diti o n s. I L-1 bl o c k a d e i n t h e N L R P 3 r el at e d 
Cr y o p yri n- A s s o ci at e d  P eri o di c  S y n dr o m e s  ( C A P S)  a n d  D efi ci e n c y  of  I L -1 
R e c e pt or  A nt a g o ni st  ( DI R A)  h a s  b e e n  s h o w n  t o  b e  v er y  effi c a ci o u s . 
H o w e v er, i n ot h er a ut oi nfl a m m at or y c o n diti o n s, t h e r e s p o n s e t o tr e at m e nt 
h a s b e e n a n e c d ot al a n d li mit e d t o c a s e r e p ort s. T h u s, t h e e xt e n si o n of I L -1 
bl o c k a d e  fr o m  C A P S  t o  ot h er  a ut oi nfl a m m at or y  e ntiti e s  h a s  b e e n  l ar g el y  
e m piri c.  
Ot h er a ut o -i nfl a m m at or y c o n diti o n s ar e r el at e d t o diff er e nt g e n eti c d ef e ct s 
t h at  tri g g er  ot h er  c ell ul ar  p at h w a y s  of  a cti v ati o n  wit h  t h e  pr o d u cti o n  of  
diff er e nt m e di at or s. S p o nt a n e o u s g ai n -of -f u n cti o n m ut ati o n s of t h e N L R C 4 
i nfl a m m as o m e  h a v e  b e e n  a s s o ci at e d  wit h  s e v er e  e arl y -o n s et  a ut o -
i nfl a m m at or y c o n diti o n s wit h r e c urr e nt M A S-li k e fl ar e s, a n d s o m e p ati e nt s 
m a y  pr e s e nt  wit h  s e v er e  e nt er o c oliti s.  N L R C 4  m ut ati o n s  al s o  r e s ult  i n  

 
 
 
P a g e 1 8  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
c o n stit uti v e I L -1 8 h y p er s e cr eti o n.  
A p ati e nt s uff eri n g fr o m N L R C 4 m ut ati o n w a s tr e at e d wit h T a d e ki ni g alf a 
wit hi n  t h e  fr a m e  of  a n  e m er g e n c y  i n di vi d u al  p ati e nt  I N D  
 
a p pr o v e d  b y t h e F D A   on J u n e 9, 2 0 1 5. T h e  
 ol d i nf a nt d e v el o p e d 
g e n er ali z e d,  s e v er e,  lif e -t hr e at e ni n g  M A S  wit h  s e v er e  e nt er o c oliti s,  
i nt ol er a n c e  t o  e nt er al  f e e di n g, d u e  t o  a n  N L R C 4  p at h o g e ni c  m ut ati o n 
( V 3 4 1 A). T h e p ati e nt s h o w e d el e v at e d t ot al I L -1 8 ( > 5 0, 0 0 0 p g/ m L)  a n d fr e e 
I L-1 8 . A g gr e s si v e tr e at m e nt wit h a c o m bi n ati o n t h er a p y i n cl u di n g st er oi d s, 
c y cl o s p ori n e,  I L -1 β,  T N F α,  a n d  i nt e gri n  α 4/ β 7  i n hi bit or s  r e s ult e d  i n  sli g ht 
cli ni c al i m pr o v e m e nt. Aft er r e c ei vi n g a  2-m g/ k g d o s e of T a d e ki ni g alf a, t h e 
p ati e nt r e s p o n d e d i m m e di at el y t o t h e tr e at m e nt wit h r a pi d i m pr o v e m e nt s i n 
C R P a n d f erriti n, wit h  fr e e -I L-1 8 l e v el s dr o p pi n g t o b el o w d et e cti o n  l e v el s. 
C o nti n u o u s tr e at m e nt wit h 2- m g/ k g T a d e ki ni g alf a, e v er y ot h er d a y, r e s ult e d 
i n dr a m ati c n or m ali z ati o n of di s e a s e a cti vit y m e a s ur e s s u c h a s f erriti n a n d 
C R P  l e v el s  a n d  e nt er o p at h y.  Or al  i nt a k e  w a s  i m pr o v e d.  C o- m e di c ati o n s, 
i n cl u di n g c y cl o s p ori n e a n d c orti c o st er oi d s, w er e p h a s e d o ut. T h e p ati e nt w a s 
di s c h ar g e d fr o m t h e h o s pit al aft er 2 0 d a y s of tr e at m e nt. T h e p ati e nt i s still o n 
tr e at m e nt wit h o ut s y m pt o m s or m ar k er s of di s e a s e a cti vit y a s of S e p 2 0 2 1 . 
X- li n k e d  i n hi bit or  of  a p o pt o si s  ( XI A P  i s  fr e q u e ntl y  a s s o ci at e d  wit h  
H e m o p h a g o c yti c -L y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H), a M A S -li k e s y n dr o m e, b ut c a n 
al s o h a v e ot h er p h e n ot y p e s of di s e a s e pr e s e nt ati o n. Si mil arl y t o p ati e nt s wit h 
N L R C 4 -M A S a n d t h o s e wit h ot h er M A S -pr o n e di s or d er s, p ati e nt s wit h XI A P 
d efi ci e n c y a n d a M A S -li k e p h e n ot y p e al s o s h o w hi g h l e v el s of s er u m I L-1 8.  
A B 2 Bi o, i n c oll a b or ati o n wit h Dr. 
 fr o m Ci n ci n n ati C hil dr e n' s 
H o s pit al  M e di c al  C e nt er , c o n d u ct e d  a  st u d y  i n  XI A P  d efi ci e n c y  p e di atri c 
p ati e nt s t o e x a mi n e t h e l e v el s of fr e e I L -1 8 d uri n g e pi s o d e s of a cti v e di s e a s e 
a n d d uri n g di s e a s e r e mi s si o n. P ati e nt s wit h XI A P d efi ci e n c y h a v e cir c ul ati n g 
fr e e  I L-1 8  d uri n g  a cti v e  di s e a s e  a n d  i n  r e mi s si o n. Hi g h er  l e v el s  w er e  
o b s er v e d d uri n g di s e a s e fl ar e s. T hi s o b s er v ati o n s u p p ort s t h e c o nt e nti o n t h at 
fr e e  I L-1 8  m a y  c o ntri b ut e  t o  t h e  pr o p e n sit y  of  t h e s e  p ati e nt s  t o  d e v el o p  
M A S/ H L H. 
T h e  c o n stit uti v e  pr o d u cti o n  a n d  s e cr eti o n  of  I L -1 8  b y  m o n o c yt e s,  
m a cr o p h a g e s a n d pr o b a bl y ot h er c ell t y p e s, a n d t h e pr e s e n c e of s er u m -fr e e 
I L-1 8  i n  b ot h p e di atri c  M A S -li k e  c o n diti o n s,  N L R C 4 - M A S, a n d  XI A P  
d efi ci e n c y, i n  c o ntr a st  wit h  ot h er  e arl y-o n s et  a ut oi nfl a m m at or y  c o n diti o n s  
s u c h a s N O MI D, s u g g e st s t h at I L -1 8 bl o c k a d e r e pr e s e nt s n ot m er el y a n ot h er 
o pti o n  f or  t h e  tr e at m e nt  of  a ut oi nfl a m m at or y  di s e a s e s,  b ut  t h e  m o st  
a p pr o pri at e tr e at m e nt f or t hi s c at e g or y of p ati e nt s.  
T h e e xtr e m el y l o w i n ci d e n c e of b ot h g e n eti c c o n diti o n s ( 1 -2 c a s e s p er milli o n  
li v e birt h s), t h e c o m m o n pr o p e n sit y t o d e v el o p r e c urr e nt M A S e pi s o d e s, a n d 
t h e i m m u n o d o mi n a nt r ol e of I L-1 8 , ar e  f a ct or s t h at h a v e l e nt s u p p ort t o gr o u p 
t h e t w o e ntiti e s  i n t hi s tri al. T hi s w a s d e ci d e d o n aft er c o n s ult ati o n wit h t h e 
F D A.  
S T U D Y C E N T E R ( S)  / P A R TI CI P A TI N G C O U N T RI E S   
A p pr o xi m at el y  1 1 cli ni c al s it e s i n t h e Unit e d S t at e s, C a n a d a a n d G er m a n y  
 

 
 
 
P a g e 1 9  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
O B J E C TI V E S  
Pri m ar y Effi c a c y  O bj e cti v e s   
o  T o
 a s s e s s
 cli ni c al
 effi c a c y
 of
 T a d e ki ni g
 alf a
 i n
 m o n o g e ni c
 
a ut oi nfl a m m at or y  di s e a s e s  wit h  o n g oi n g  i nfl a m m ati o n  a n d  d el et eri o u s  
m ut ati o n s of N L R C 4 -M A S  or XI A P   
o  T o a s s e s s l a b or at or y/ bi ol o gi c al e vi d e n c e of effi c a c y  
S e c o n d ar y  Effi c a c y O bj e cti v e   
o  M ai n cli ni c al f e at ur e s a n d l a b or at or y bi o m ar k er s  ( c h ar a ct eri sti c s of e a c h 
p ati e nt pr ofil e) will b e a s s e s s e d  l o n git u di n all y d uri n g t h e S A O L p h a s e f or 
e a c h e x p eri m e nt al s u bj e ct  
S e c o n d ar y S af et y O bj e cti v e  
o  T o  a s s e s s  t h e  s af e t y  a n d  t ol er a bilit y of T a d e ki ni g  alf a  tr e at m e nt i n 
m o n o g e ni c ,  aut oi nfl a m m at or y di s e a s e h ar b ori n g d el et eri o u s m ut ati o n s 
of N L R C 4 - M A S or XI A P  
 
N U M B E R O F P A TI E N T S   
A n e sti m at e d  m a xi m u m of 1 5  p ati e nt s  will b e e nr oll e d i n t h e st u d y  
N ot e : A m a xi m u m of 1 5 p ati e nt s e nr oll e d  will e n s ur e  t h e r a n d o mi z ati o n of at l e a st 1 0 p ati e nt s 
i n t h e R W p h a s e.   
I N C L U SI O N C RI T E RI A  
A ll e ntr a n c e crit eri a m u st b e m et i n or d er t o e nr oll ;  
Eli gi bilit y crit eri a  s h o ul d b e  ev al u at e d at S cr e e ni n g ( V 0) pri or t o V 1  a n d r e c h e c k e d at B a s eli n e 
( V 1) pri or t o st u d y tr e at m e nt . 
1.  P ati e nt s  wit h  g e n eti c  di a g n o si s  of  N L R C 4 - M A S m ut ati o n  or  XI A P  
d efi ci e n c y  (c a u s e d b y BI R C 4  g e n e m ut ati o n) a s c o nfir m e d b y a n al y si s 
p erf or m e d at t h e c e ntr al g e n eti c s l a b or at or y.  If p o s si bl e, fl o w c yt o m etr y 
a s s a y  will  b e  p erf or m e d  i n  p ar all el  t o  c o nfir m  di a g n o si s  of  XI A P  
d efi ci e n c y. ( N ot e: Pr e vi o u s fl o w c yt o m etr y a s s a y r e s ult s will b e p er mitt e d 
f or c o nfir m ati o n of XI A P d efi ci e n c y di a g n o si s.) A g e n eti c di a g n o si s fr o m 
a l o c al l a b or at or y will b e a c c e pt e d f or e nr ol m e nt  a n d st art of tr e at m e nt, 
t o a v oi d a n y tr e at m e nt d el a y s f or t h e s e s e v er e c o n diti o n s. H o w e v er, t h e 
g e n eti c di a g n o si s h a s t o b e c o nfir m e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y. If t h e 
g e n eti c di a g n o si s i s n ot c o nfir m e d, t h e p ati e nt will di s c o nti n u e t h e st u d y.   
2.  P ati e nt s  wit h  XI A P  d efi ci e n c y  a n d  a  pr e vi o u s  b o n e  m arr o w  
tr a n s pl a nt ati o n ar e  all o w e d,  if  t h e y  s h o w  e vi d e n c e  of  pri m ar y  or  
s e c o n d ar y gr aft f ail ur e, or f ail ur e t o a c hi e v e p h e n ot y pi c c orr e cti o n wit h 
e vi d e n c e  of  XI A P- r el at e d  di s e a s e  r e c urr e n c e  or cli ni c all y  si g nifi c a nt  
mi x e d c hi m eri s m . F or t h e s e p ati e nt s, g e n eti c di a g n o si s at t h e c e ntr al 
l a b or at or y m a y s h o w c hi m eri s m; t h u s, l o c al g e n eti c di a g n o si s pri or t o t h e 
b o n e  m arr o w  tr a n s pl a nt ati o n  will  b e  t h e  m ai n  s o ur c e  t o  c o nfir m  t h e  
g e n eti c di a g n o si s.  
3.  F erriti n ≥ 5 0 0 n g/ m L or p er si st e nt el e v ati o n of C R P ≥ 2 x U L N a n d m AI D AI 
≥ 4   
4.  P ati e nt s r e c ei vi n g c orti c o st er oi d s, n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s 
(N S AI D s ) or  di s e a s e m o dif yi n g a nti -r h e u m ati c dr u g s (D M A R D s ), a n d/ or 

 
 
 
P a g e 2 0  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
I L-1 bl o c k a d e wit h i n s uffi ci e nt r e s p o n s e t o tr e at m e nt  u p o n  e nr oll m e nt  ar e 
all o w e d i nt o t h e st u d y. P ati e nt s n ot r e c ei vi n g a n y of t h e s e tr e at m e nt s 
b ef or e st art of t h er a p y ar e al s o all o w e d . 
5.  W o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  wit h  n e g ati v e  uri n e pr e g n a n c y  t e st  
( U P T) at all vi sit s (if U P T i s p o siti v e, a bl o o d t e st f or h u m a n c h ori o ni c 
g o n a d otr o pi n ( h C G) t o b e p erf or m e d) a n d  w h o a gr e e t o f oll o w hi g hl y 
eff e cti v e  birt h  c o ntr ol  r e c o m m e n d ati o n s  d uri n g  t h e  st u d y  a n d  u ntil  1  
m o nt h aft er t h e e n d of t h e tr e at m e nt. Birt h c o ntr ol m et h o d s c o n si d er e d 
hi g hl y eff e cti v e ar e: c o m bi n e d ( e str o g e n a n d pr o g e st o g e n c o nt ai ni n g) 
h or m o n al  c o ntr a c e pti o n  a s s o ci at e d  wit h  i n hi biti o n  of  o v ul ati o n,  
pr o g e st o g e n -o nl y h or m o n al c o ntr a c e pti o n a s s o ci at e d wit h i n hi biti o n of 
o v ul ati o n,  i ntr a ut eri n e  d e vi c e  (I U D),  i ntr a ut eri n e  h or m o n e -r el e a si n g 
s y st e m (I U S), bil at er al t u b al o c cl u si o n, v a s e ct o mi z e d p art n er or s e x u al 
a b sti n e n c e. I n e a c h c a s e of d el a y e d m e n str u al p eri o d ( o v er o n e m o nt h 
b et w e e n  m e n str u ati o n s,  c o nfir m ati o n  of  a b s e n c e  of  pr e g n a n c y  i s  
str o n gl y r e c o m m e n d e d. T hi s r e c o m m e n d ati o n al s o a p pli e s t o w o m e n of 
c hil d b e ari n g  p ot e nti al  wit h  i nfr e q u e nt  or  irr e g ul ar  m e n str u al  c y cl e s.  A 
p o st -st u d y c o ntr a c e pti o n d ur ati o n of 4 w e e k s i s r e c o m m e n d e d t a ki n g 
i nt o a c c o u nt t h e m e di a n h alf-lif e of T a d e ki ni g alf a of al m o st 4 0 h a n d  5 
h alf -li v es r e pr e s e nti n g a  d ur ati o n of 2 0 0 h o ur s . 
 
E X C L U SI O N C RI T E RI A  
1.  P ati e nt s wit h lif e-t hr e at e ni n g c o -m or bi diti e s  n ot  a s s o ci at e d  wit h  t h e  
u n d erl yi n g N L R C 4 -m ut ati o n or XI A P d efi ci e n c y    
2.  P o siti v e  t e st  f or  or  pri or  hi st or y  of  HI V , H e p atiti s  B  or  H e p atiti s  C  
( s er ol o g y) 
3.  Pr e s e n c e of a cti v e i nf e cti o n s or a hi st or y of p ul m o n ar y T B i nf e cti o n wit h 
or wit h o ut d o c u m e nt e d a d e q u at e t h er a p y  ( Q u a nti F E R O N-T B t e st)  
4.  Pr e s e n c e of lif e-t hr e at e ni n g i nf e cti o n s ( cli ni c all y a n d q u a ntit at e d P C R if 
n e c e s s ar y)  
5.  O n c ol o gi c  c a u s e s  of  s y m pt o m s;  c urr e nt  or  pr e vi o u s  hi st or y  of  
m ali g n a n c y  
6.  Pr e s e n c e of C N S m a nif e st ati o n s (i. e. s ei z ur e s, alt er e d m e nt al st at u s, 
si g n s  of  i n cr e a s e d  i ntr a cr a ni al  pr e s s ur e,  c hr o ni c  p a pill e d e m a,  l o s s  of  
vi si o n, ot h er s e n s ori n e ur al d efi ci e n ci e s, et c.)  
7.  P ati e nt s s uff eri n g fr o m bi all eli c m ut ati o n s i n a n y of t h e f oll o wi n g g e n e s: 
P R F 1/ P erf ori n, U N C 1 3 D/ M u n c 1 3 -4, S T X 1 1/ S y nt a xi n 1 1, S T X B 2/ M u n c 
1 8 -2,  R A B 2 7 A/ R a b 2 7 a  ( Gri s c elli  s y n dr o m e  t y p e  2),  L Y S T ( C h e di a k-
Hi g a s hi  s y n dr o m e),  A P 3 B 1,  A D T B 3 A,  H P S 2  m ut ati o n s  ( H er m a n s k y -
P u dl a k s y n dr o m e 2)  a n d X -li n k e d l y m p h o pr olif er ati v e s y n dr o m e ( X L P)-1 
wit h S H 2 D 1 A m ut ati o n  
8.  P ati e nt s w h o ar e pr e g n a nt or n ur si n g, w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al 
w h o  ar e  u n willi n g  t o  u s e  hi g hl y  eff e cti v e  birt h  c o ntr ol  m et h o d s  ( s e e  
d efi niti o n i n I n cl u si o n Crit eri a a b o v e) t hr o u g h 4 w e e k s aft er t h e e n d of 
t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  
9.  C o n c o mit a nt  u s e  of  i m m u n o s u p pr e s si o n  t h er a pi e s  e x cl u d e d  b y  t h e  
pr ot o c ol . N ot e: N S AI D s, gl u c o c orti c oi d s, c y cl o s p ori n e, t a cr oli m u s, a n d 
I L-1  i n hi bit or s  ( a n a ki nr a,  c a n a ki n u m a b,  or  ril o n a c e pt,  or  ot h er s )  ar e  
all o w e d  

 
 
 
P a g e 2 2  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
E F FI C A C Y A S S E S S M E N T   
Effi c a c y a s s e s s m e nt i s r el at e d t o t h e i n ci d e n c e of di s e a s e r e a cti v ati o n s  a n d will 
c o v er:  
Cli ni c al  e v al u ati o n ( m o stl y  c a pt ur e d i n t h e m AI D AI ): 
o  C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u di n g:  vit al si g n s  ( s y st oli c a n d 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e, w ei g ht,  a n d 
b o d y t e m p er at ur e)  
o  All fi n di n g s s h o ul d b e d o c u m e nt e d: j oi nt s w elli n g, h e p at o m e g al y 
a n d  s pl e n o m e g al y,  pr e s e n c e  of  s ki n  r a s h ,  o p ht h al mi c  c o ntr ol  
( pr e s e n c e of u v eiti s). O p ht h al mi c e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d t o 
e x a mi n e  t h e  pr e s e n c e/ a b s e n c e  of  u v eiti s  a n d,  if  pr e s e nt,  t h e  
e v ol uti o n d uri n g t h e st u d y  
o  S y m pt o m s  s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d:  a b d o mi n al  p ai n,  di arr h e a,  
n a u s e a, v o miti n g  
o  All c li ni c al c o m p o n e nt s (i n cl u di n g cli ni c al fi n di n g s a n d s y m pt o m s) 
of  t h e  di s e a s e  will  b e  c a pt ur e d  i n  a  bi n ar y  w a y  a s  eit h er  b ei n g  
pr e s e nt  or  a b s e nt.  T h e  j u d g e m e nt,  of  w h et h er  a n  e n d  or g a n  
c at e g or y i s aff e ct e d, i s d o n e b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n a c c or di n g t o 
cli ni c al  st a n d ar d s,  a s  al s o  pr e vi o u sl y  d o n e  f or  all  m AI D AI 
c o m p o n e nt s . 
o  D ail y w ei g ht, st o ol o ut p ut, a n d P O i nt a k e m e a s ur e m e nt s i n cl u di n g 
n u m b er  of  e m e si s  e pi s o d e s  will  b e  p erf or m e d  o n  p ati e nt s  wit h  
i nt e sti n al d y sf u n cti o n, o nl y w h e n t h e p ati e nt s ar e h o s pit ali z e d 
o  R a di ol o gi c  fi n di n g s if  a s s e s s e d  a s n e c e s s ar y  b y  t h e  tr e ati n g  
p h y si ci a n  
M ai nt e n a n c e c o -tr e at m e nt: 
o  T ot al w e e kl y gl u c o c orti c oi d s  
o  I L-1 bl o c k er s  
o  Ot h er tr e at m e nt s * (e. g.,  D M A R D s , et c.)  
*R ef er t o S e cti o n 1 1 . 2. 4: C o n c o mit a nt tr e at m e nt 
L a b or at or y  ( s e e T a bl e 2) : 
o  S er u m C R P  
o   S er u m F erriti n  
o  C o m pl et e bl o o d c o u nt s  
o  S er u m l e v el s of t ot al I L -1 8, fr e e I L -1 8, I L -1 8 B P  
 
N ot e 1:  G a str oi nt e sti n al ( GI )-r el at e d p ar a m et er s will b e a s s e s s e d i n p ati e nt s 
wit h GI d y sf u n cti o n  
 
N ot e 2:  F or o ut p ati e nt t h er a p y t h e cli ni c al e v al u ati o n will b e p erf or m e d at t h e 
m o nt hl y vi sit s  
 
 

 
 
 
P a g e 2 3  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
D E FI NI TI O N O F A C TI V E DI S E A S E U P O N E N R O L M E N T  
o  I n cr e a s e d i nfl a m m at or y m ar k er s, i. e. s er u m f erriti n l e v el s  ≥ 5 0 0 n g/ m L  or 
s er u m C R P ≥ 2 x U L N, a n d  
o  
A cti v e cli ni c al di s e a s e a s e vi d e n c e d b y m AI D AI ≥ 4 or C N S m a nif e st ati o n s 
(i. e.  s ei z ur e s,  alt er e d  m e nt al  st at u s,  si g n s  of  i n cr e a s e d  i ntr a cr a ni al  
pr e s s ur e, 
c hr o ni c  p a pill e d e m a,  l o s s  of  vi si o n,  ot h er  s e n s ori n e ur al  
d efi ci e n ci e s, et c.)  
F or t h e d efi niti o n of a cti v e di s e a s e u p o n e nr ol m e nt, all m AI D AI c o m p o n e nt s 
( s u bj e cti v e  a n d  o bj e cti v e)  will  b e  e v al u at e d  i n  li n e  wit h  pr e vi o u s  pr ot o c ol  
v er si o n s.  
 
D E FI NI TI O N O F R E S P O N S E  T O T H E R A P Y  
1.  I n t h e 1 6 -w e e k R W p h a s e, r e s p o n s e t o t h er a p y ( a s pri m ar y e n d p oi nt of 
effi c a c y) will b e a s s e s s e d b y pr e v e nti o n of di s e a s e r e a cti v ati o n s  d uri n g  
t h e 1 6-w e e k tr e at m e nt i n t h e R W p h a s e 
2.  I n  t h e  S A O L p h a s e ,  r e s p o n s e  t o  t h er a p y  ( a s  s e c o n d ar y  e n d p oi nt  of  
effi c a c y) will b e a s s e s s e d t hr o u g h t h e c o ntr ol of t h e a cti v e di s e a s e   
F or  r e s p o n s e  t o  t h er a p y,  o nl y  t h e  o bj e cti v e  m AI D AI  c o m p o n e nt s  will  b e  
e v al u at e d  a s  i n di c at e d  b el o w. S u bj e cti v e  m AI D AI  c o m p o n e nt s  ( s e e  
A p p e n di x  I) will n ot b e c o n si d er e d t o a v oi d a n y bi a s i n t h e effi c a c y a s s e s s m e nt  
i n t h e o p e n l a b el p art of t h e st u d y. J u stifi c ati o n f or t h e r e vi s e d r e s p o n s e t o 
t h er a p y d efi niti o n s i s i n cl u d e d i n s e cti o n 8. 3.3.  
 
o  C o m pl et e r e s p o n s e  
N o m aj or e n d or g a n d a m a g e  ( = o bj e cti v e m AI D AI c o m p o n e nt s) 
•  N o f e v er ( b o d y t e m p er at ur e ≤1 0 0. 4 º F/ 3 8 ° C)  
•  N o di arr h e a  
•  N o tr a n s a mi niti s a n d/ or h e p at o m e g al y  
•  N o s pl e n o m e g al y a n d/ or a d e n o p at h y  
•  N o r a s h  
•  N o u v eiti s  
•  N o art hriti s  
•  N o r a di ol o gi c C N S i n v ol v e m e nt  
•  N o c yt o p e ni a ( H g B ≥ 9. 0 a n d/ or P L T ≥1 0 0 a n d/ or W B C ≥3. 0)  
N o s y st e mi c i nfl a m m ati o n  
•  N o h y p erf erriti n e mi a ( s er u m l e v el < 5 0 0 n g/ m L ) 
•  N o i n cr e a s e d C R P ( s er u m l e v el < 2 x U L N ) 
I m m u n o s u p pr e s si v e t h er a pi e s 
•  Di s c o nti n u ati o n of s y st e mi c c orti c o st er oi d s  ( e x cl u di n g hy dr o c orti s o n e 
f or pr e v e nti o n of a dr e n al i n s uffi ci e n c y) or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e  
t h er a pi e s i n cl u di n g bi ol o gi c s o n g oi n g at b a s eli n e 
•  N o  st art  or  d o s e  i n cr e a s e  of  ot h er  i m m u n o s u p pr e s si v e  t h er a pi e s  
i n cl u di n g bi ol o gi c s 
 
 
 
 

 
 
 
P a g e 2 4  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
o  P arti al r e s p o n s e  
At l e a st 5 0 % r e d u cti o n of t h e n u m b er of aff e ct e d o bj e cti v e e n d or g a n 
d a m a g e c at e g ori e s at b a s eli n e a n d  
•   
At l e a st 5 0 % of t h e s y st e mi c i nfl a m m at or y m ar k er s (f erriti n a n d/ or 
C R P) i n cr e a s e d at b a s eli n e r e a c hi n g l e v el s f or c o m pl et e r e s p o n s e 
or  
•  
Di s c o nti n u ati o n 
 
of
 s y st e mi c
 c orti c o st er oi d s  
( e x cl u di n g 
h y dr o c orti s o n e  f or  pr e v e nti o n  of  a dr e n al  i n s uffi ci e n c y ) or  ot h er  
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a pi e s  i n cl u di n g  bi ol o gi c s  o n g oi n g  at  
b a s eli n e  
 
o  Di s e a s e I m pr o v e m e nt  
A t hir d r e s p o n s e c at e g or y of Di s e a s e I m pr o v e m e nt i s i ntr o d u c e d t o b e utili z e d 
a s a  d e s cri pti o n  of  b e st  r e s p o n s e  a n d i n  or d er  t o  b ett er  d e s cri b e  i niti al  
tr e at m e nt r e s p o n s e t o t h er a p y a n d di s e a s e e v ol u ti o n o v er ti m e. T hi s i s o nl y 
u s e d f or a n al y si s p ur p o s e s a n d will n ot b e e v al u at e d f or t h e d e ci si o n  w h et h er 
t o b e eli gi bl e f or t h e st art of t h e R W p h a s e . Di s e a s e I m pr o v e m e nt i s d efi n e d 
a s:  
•   
Re d u cti o n of t h e n u m b er of aff e ct e d o bj e cti v e e n d or g a n d a m a g e 
c at e g ori e s at b a s eli n e  b y at l e a st 1 or  
•  
N or m ali z ati o n  (i. e.  r e a c hi n g  l e v el s  f or  c o m pl et e  r e s p o n s e)  or 
i m pr o v e m e nt ( > 5 0 % c h a n g e fr o m b a s eli n e f or l a b or at or y m ar k er s 
b ut still e x c e e di n g  l e v el s f or c o m pl et e r e s p o n s e) of at l e a st 5 0 % of 
t h e s y st e mi c i nfl a m m at or y m ar k er s aff e ct e d at b a s eli n e  
•  
S y st e mi c c orti c o st er oi d s ( e x cl u di n g h y dr o c orti s o n e f or pr e v e nti o n of 
a dr e n al  i n s uffi ci e n c y ) or  ot h er  i m m u n o s u p pr e s si v e  t h er a pi e s  
i n cl u di n g bi ol o gi c s m u st b e at t h e s a m e or l o w er d o s e s c o m p ar e d t o 
b a s eli n e  
 
 
D E FI NI TI O N O F DI S E A S E R E A C TI V A TI O N  
F or di s e a s e  r e a cti v ati o n,  o nl y  t h e  o bj e cti v e  m AI D AI  c o m p o n e nt s  will  b e  
e v al u at e d  a s  i n di c at e d  b el o w. S u bj e cti v e  m AI D AI  c o m p o n e nt s  ( s e e  
A p p e n di x  I)  will  n ot  b e  c o n si d er e d  t o  a v oi d  a n y  bi a s  i n  t h e  a s s e s s m e nt. 
J u stifi c ati o n  f or  t h e  r e vi s e d  di s e a s e  r e a cti v ati o n  d efi niti o n s  i s  i n cl u d e d  i n  
s e cti o n 8. 3. 3.  
D uri n g t h e R W -p h a s e, t h e r ef er e n c e f or a di s e a s e r e a cti v ati o n (f or t h e pri m ar y 
e n d p oi nt a s s e s s m e nt) will b e t h e e n d of t h e S A O L p h a s e  ( V 8); f or t h e S A O L 
p h a s e, r ef er e n c e will t h e pr e vi o u s vi sit, a s p ati e nt s e nt er t h e S A O L p h a s e wit h 
a n a cti v e di s e a s e.  
o  P arti al di s e a s e r e a cti v ati o n ,  
•  
I n cr e a s e  i n t h e n u m b er  of  aff e ct e d  o bj e cti v e  e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s b y at l e a st 2 or  
•  
I n cr e a s e  i n t h e n u m b er  of  aff e ct e d  o bj e cti v e  e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s b y  at  l e a st  1  a n d  w or s e ni n g  of  at  l e a st  1  s y st e mi c  
i nfl a m m at or y m ar k er (i. e. s er u m f erriti n l e v el s ≥ 5 0 0 n g/ m L or s er u m 
C R P ≥ 2 x U L N ) t h at w a s m e eti n g c o m pl et e r e s p o n s e crit eri a b ef or e 

 
 
 
P a g e 2 5  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
o  F ull di s e a s e r e a cti v ati o n  
•  
I n cr e a s e  i n  t h e  n u m b er of  aff e ct e d  o bj e cti v e e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s t o at l e a st  t h e n u m b er of aff e ct e d o bj e cti v e e n d or g a n 
d a m a g e c at e g ori e s at  b a s eli n e  ( V 1) a n d  
•   
Ex a c er b ati o n of at l e a st 1 s y st e mi c i nfl a m m at or y m ar k er (i. e. s er u m 
f erriti n  l e v el s  ≥ 5 0 0  n g/ m L  or  s er u m  C R P  ≥ 2 x  U L N)  t h at  w a s  
m e eti n g c o m pl et e r e s p o n s e crit eri a b ef or e  
 
N ot e: It i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s s uff eri n g fr o m s e v er e  C N S m a nif e st ati o n s ar e p ut o n 
r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n tr e at m e nt.  
 
S A F E T Y A S S E S S M E N T  
T h e I n v e sti g at or will a s s e s s p ati e nt s af et y t hr o u g h o ut t h e st u d y. I n a d diti o n, 
t h e  D S M B,  a n  i n d e p e n d e nt  c o m mitt e e,  will  a n al y z e  cli ni c al  or  bi ol o gi c al  
w or s e ni n g  of  t h e  st at u s of  st u d y  p ati e nt s (i. e., S A E s)  a n d  al s o  tr e at m e nt 
f ail ur e s a n d  will a s s e s s t h e gl o b al s af et y of T a d e ki ni g alf a ( s e e d et ail s i n 
St u d y D e si g n s e cti o n of S y n o p si s).  
 
S af et y a s s e s s m e nt d uri n g t h e st u d y will i n cl u d e:  
 
o  Pri or  t o  i niti ati o n  of  t h er a p y,  p h y si c al  e x a mi n ati o n,  vit al  si g n s,  
t e sti n g  f or  a cti v e a n d  lif e -t hr e at e ni n g  i nf e cti o n s,  c o m pl et e  bl o o d  
c o u nt , cli ni c al c h e mi str y , c o a g ul ati o n a n d uri n al y si s .  
o  D uri n g
 tr e at m e nt
 p h a s e,
 p h y si c al
 e x a mi n ati o n,
 i n cl u di n g 
o p ht h al m i c e x a mi n ati o n, vit al si g n s , r o uti n e l a b or at or y ( c o m pl et e 
bl o o d c o u nt, cli ni c al c h e mi str y, uri n al y si s), A E s, i n cl u di n g A E s  of 
S p e ci al I nt er e st ( A E SI), c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, l o c al t ol er a bilit y 
i n d e x, i m m u n o g e ni cit y, a n d c o a g ul ati o n t e st s.  
o  R e g ar di n g i m m u n o g e ni cit y , A D A s a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d at 
V 1 , W e e k 2 ( V 3), W e e k 4 ( V 5), W e e k 1 2 ( V 7) , W e e k 1 8 ( V 8) , a n d 
R W W e e k 2 2 ( V 1 0) , W e e k 2 6 ( V 1 1) a n d  W e e k 3 4 ( V 1 3) . 
o  S af et y  a n d  di s e a s e  a cti vit y  l a b s  will  b e  a s s e s s e d  d uri n g 
h o s pit ali z ati o n  a s  r e q uir e d,  w e e kl y  d uri n g  vi sit s  f or  t h e  fir st  f o ur  
w e e k s , t h e n a p pr o xi m at el y m o nt hl y d uri n g vi sit s u ntil c o m pl eti o n of 
t h e st u d y, or at u n s c h e d ul e d vi sit s.  
 
• 
w e e kl y fr o m Vi sit 0 t o Vi sit 5;  
• 
m o nt hl y fr o m Vi sit 6 t o Vi sit 7;  
• 
at Vi sit 9 ( 2 w e e k s fr o m Vi sit 8);  
• 
at Vi sit 1 0 ( 2 w e e k s fr o m Vi sit 9);  
• 
m o nt hl y fr o m Vi sit 1 1  t o Vi sit 1 3. 
 
A E s will b e c oll e ct e d fr o m t h e ti m e of i nf or m e d c o n s e nt t hr o u g h t h e e n d of 
t h e  st u d y.  D efi niti o n s  a n d  r e p orti n g  pr o c e d ur e s  f or  A E s  a n d  S A E s  ar e  
pr o vi d e d i n S e cti o n 1 6 . “ H a n dli n g of A d v er s e E v e nt s”. 

 
 
 
P a g e 2 6  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
D et ail s  o n  r o uti n e  s af et y  l a b or at or y  a s s e s s m e nt s,  vir ol o g y,  a n d  s er ol o g y  
t e st s, a n d c oll e cti o n of s a m pl e s f or A D A s (i m m u n o g e ni cit y) ar e pr o vi d e d i n 
T a bl e 2 .  
P h y si c al e x a mi n ati o n s a n d vit al si g n s ( s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, 
h e art r at e, r e s pir at or y r at e, w ei g ht a n d b o d y t e m p er at ur e) will b e c oll e ct e d at 
all vi sit s.  H ei g ht i s c oll e ct e d at S cr e e ni n g.  
T h e L o c al T ol er a bilit y I n d e x i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 2 .  
 
* N O T E:  
L a b or at or y s af et y a n d effi c a c y e n d p oi nt s will b e st u di e d at t h e vi sit s b y t h e 
c e ntr al l a b. F or h o s pit ali z e d p ati e nt s , l o c al l a b s will p erf or m , i n a d diti o n, 
a n al y s e s a s r e q uir e d b y t h e st a n d ar d of c ar e  a n d  t hi s i nf or m ati o n will b e 
e nt er e d i n t h e st u d y e C R F . 
 
P RI M A R Y E N D P OI N T S:  E F FI C A C Y  
o  T h e pri m ar y o ut c o m e i s t h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e of di s e a s e r e a cti v ati o n 
(i n cl u di n g  f ull  a n d  p arti al  di s e a s e  r e a cti v ati o n) d uri n g  t h e  1 6 -w e e k  R W  
p h a s e.  
 
S E C O N D A R Y E N D P OI N T S  
K e y S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt  
o  R e s p o n s e t o t h er a p y (i n cl u di n g c o m pl et e r e s p o n s e a n d p arti al r e s p o n s e) i n 
t h e  S A O L  p h a s e  fr o m  W e e k  1 0  o n w ar d s a n d o b s er v e d  at  l e a st  at  2  
c o n s e c uti v e vi sit s at l e a st 2 w e e k s a p art d uri n g t h e S A O L p h a s e  
Ot h er S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
o  B e st r e s p o n s e  t o  t h er a p y d uri n g  t h e  S A O L  p h a s e  (i n cl u di n g  c o m pl et e  
r e s p o n s e a n d p arti al r e s p o n s e a n d di s e a s e i m pr o v e m e nt ) 
o  D ur ati o n of r e s p o n s e t o t h er a p y (i n cl u di n g c o m pl et e r e s p o n s e a n d p arti al 
r e s p o n s e) d uri n g t h e S A O L p h a s e  
o  Di s e a s e  r e a cti v ati o n  r at e  f or  i n di vi d u al  s u bj e ct s  ( n u m b er  of  di s e a s e 
r e a cti v ati o n s e x p eri e n c e d  p er  w e e k  w hil e  e a c h  s u bj e ct  i s  o n  t h e  st u d y  
tr e at m e nt d uri n g t h e S A O L p h a s e ). 
o   Tr e at m e nt  f ail ur e s (i. e.  p ati e nt s  w h o  e x p eri e n c e  at  l e a st  o n e  di s e a s e 
r e a cti v ati o n) 
o  I nt e n sit y of di s e a s e r e a cti v ati o n s  ( d efi n e d b y t h e l e v el of a cti vit y gi v e n b y 
t h e m AI D AI – b ot h o bj e cti v e a n d s u bj e cti v e crit eri a ) 
o   S er u m C R P  
o   S er u m F erriti n 
o  I m pr o v e m e nt of f e v er s (if pr e s e nt at B a s eli n e )  
o  I m pr o v e m e nt of h e p at o/ s pl e n o m e g al y (if pr e s e nt at B a s eli n e )  
o  I m pr o v e m e nt  i n  s er u m  al b u mi n  a n d  li v er  tr a n s a mi n a s e s,  a n e mi a  a n d/ or  
pl at el et c o u nt  (if pr e s e nt at B a s eli n e) 

 
 
 
P a g e 2 7  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
o  H o s pit al l e n gt h of st a y  
o  P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt  
o  P ati e nt` s/ C ar e gi v er` s q u alit ati v e e v al u ati o n of h e alt h s t at u s  
o  Pr e s e n c e of s ki n r a s h ( e v ol uti o n if pr e s e nt at B a s eli n e or a p p e ar a n c e d uri n g 
t h e st u d y) 
o  T ol er a n c e  t o  or al/ e nt er al  n utriti o n  f or  h o s pit ali z e d  p ati e nt s  if  i nt e sti n al  
d y sf u n cti o n w a s pr e s e nt at B a s eli n e  
o  I m pr o v e m e nt of st o ol o ut p ut f or h o s pit ali z e d p ati e nt s if i nt e sti n al d y sf u n cti o n 
w a s pr e s e nt at B a s eli n e  
 
D uri n g t h e S A O L p h a s e , p ati e nt e v ol uti o n will b e d e s cri b e d b y pl otti n g o v er ti m e t h e m AI D AI, P G A, 
F erriti n, a n d C R P a s w ell a s  t h e m o st pr o mi n e nt cli ni c al f e at ur e s a c c or di n g t o t h e i n di vi d u al p ati e nt 
pr ofil e s . A b s ol ut e  a n d  p er c e nt a g e  of  c h a n g e  fr o m  b a s eli n e  will  b e  c al c ul at e d  f or  c o nti n u o u s  
v ari a bl e s.  R e s p o n s e t o tr e at m e nt i n t h e i niti al a cti v e di s e a s e, n u m b er, fr e q u e n c y a n d s e v erit y of 
di s e a s e r e a cti v ati o n s  d uri n g t h e st u d y will b e c o m p ar e d t o i n ci d e n c e a n d s e v erit y d e s cri b e d i n t h e 
m e di c al hi st or y of i n di vi d u al p ati e nt s.  
 
- S e c o n d ar y S af et y a n d T ol er a bilit y E n d p oi nt s  
o   Ad v er s e e v e nt s  [i n cl u di n g A E SI] will b e r e p ort e d  
o   Ph y si c al e x a mi n ati o n  fi n di n g s: cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s fr o m B a s eli n e  
o  Vit al si g n s: cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s fr o m B a s eli n e  
o  L a b or at or y a s s e s s m e nt s  (*): i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s fr o m 
B a s eli n e i n h e m at ol o g y wit h pl at el et c o u nt s, C R P, E S R, f erriti n, fi bri n o g e n, 
D- di m er, li v er e n z y m e s, (N ot e: a ll cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al l a b or at or y 
r e s ult s or a s s e s s m e nt s m u st b e f oll o w e d u ntil t h e y r e s ol v e (i. e., r et ur n t o 
n or m al  or  B a s eli n e  v al u e s)  or  st a bili z e,  or  u ntil  t h e y  ar e  j u d g e d  b y  t h e  
I n v e sti g at or t o b e n o l o n g er cli ni c all y si g nifi c a nt)  
o  I m m u n o g e ni cit y  e v al u ati o n:  G e n er ati o n  of  a nti-r e c o m bi n a nt  h u m a n  I L-
1 8 B P  ( a nti-r hI L-1 8 B P) a nti b o di e s  
o  L o c al  t ol er a bilit y  at  t h e  i nj e cti o n  sit e  ( e v al u at e d  b y  a  st a n d ar di z e d  
a s s e s s m e nt)  
 
(*) N O T E:  
L a b or at or y s af et y a n d effi c a c y e n d p oi nt s will b e st u di e d at t h e vi sit s b y t h e 
c e ntr al  l a b.  F or  h o s pit ali z e d  p ati e nt s , l o c al  l a b s  will  p erf or m,  i n  a d diti o n,  
a n al y s e s a s r e q uir e d b y t h e st a n d ar d of c ar e a n d t hi s i nf or m ati o n will b e 
e nt er e d  i n t h e st u d y e C R F.  
 
C H A R A C T E RI Z A TI O N O F T H E P H A R M A C O KI N E TI C ( P K) P R O FI L E O F T A D E KI NI G A L F A 
A F T E R R E P E A T E D S. C. I N J E C TI O N S  
E nr oll e d p ati e nt s  will  b e  a s s e s s e d  f or  P K  at  V 1  ( w e e k 1)  a n d  V 5  ( w e e k 4).  
A d diti o n al s a m pl e f or P K st u d y will b e c oll e ct e d at V 1 a n d V 5 pri or t o tr e at m e nt 
a n d at 2 h, 4 h, 6 h a n d 2 4 h p o st tr e at m e nt  ( wit h a +/- 3 0 mi n ut e wi n d o w at e a c h 
s a m pl e c oll e cti o n). Tr o u g h l e v el s ar e c al c ul at e d b a s e d o n bl o o d s a m pl e s u s e d 
f or l a b t e sti n g t a k e n at e v er y vi sit pri or t o tr e at m e nt a d mi ni str ati o n ( n o e xtr a 
s a m pl e n e e d e d).  P ati e nt s w h o ar e n ot h o s pit ali z e d will r e q uir e s e p ar at e st u d y 

 
 
 
P a g e 2 8  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
vi sit s at W e e k 0 / D a y 2, a n d W e e k 4 / D a y 2 9, a n d will n e e d t o pr e s e nt t o t h e 
sit e 2 4 h o ur s p o st -tr e at m e nt f or fi n al P K s a m pl e c oll e cti o n s, a s w ell a s A E a n d 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n a s s e s s m e nt s.  
P K 
E n d p oi nt s 
- Ti m e  t o  m a xi m al  c o n c e ntr ati o n  ( T m a x ),  t h e  m a xi m al  
c o n c e ntr ati o n ( C m a x ), tr o u g h c o n c e ntr ati o n, ar e a u n d er t h e c ur v e d uri n g t h e fir st 
2 4  ho u r s of tr e at m e nt ( A U Ct 0-2 4 ) a n d t h e eli mi n ati o n h alf-lif e will b e d et er mi n e d 
i n s er u m.  T h e st e a d y st at e c o n c e ntr ati o n will b e e x pl or e d at V 5 ( w e e k 4 ).  
S T O P PI N G R U L E ( S) F O R DI S C O N TI N UI N G T R E A T M E N T I N I N DI VI D U A L P A R TI CI P A N T  
P ati e nt  wit h dr a w al/ P h y si ci a n  di s c o nti n u ati o n   
T h e p h y si ci a n s a n d t h e p ati e nt s ( or l e g al r e pr e s e nt ati v e) will h a v e t h e o pti o n 
t o di s c o nti n u e t h e tr e at m e nt if t h e y f e el t h at p ur s ui n g t h e tr e at m e nt i s n ot 
a p pr o pri at e.  
T h e p h y si ci a n c a n d e ci d e a n yti m e t o st art r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n a n d 
t h er ef or e di s c o nti n u e t h e p ati e nt  fr o m t h e st u d y*. 
* All k e y s af et y a n d effi c a c y o ut c o m e s will b e f oll o w e d u p . P ati e nt s will c o nti n u e t o c o m e t o t h e 
s c h e d ul e d vi sit s f or s af et y a n d effi c a c y a s s e s s m e nt s.  
Tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n  
T h e o c c urr e n c e of a d v er s e e v e nt s of gr a d e s 3 a n d 4 of s e v erit y ( s e cti o n 1 6) 
m a y  r e s ult i n tr a n si e nt or p er m a n e nt tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n. If tr e at m e nt 
i nt err u pti o n  i s  m or e  t h a n  3  w e e k s, t h e  s u bj e ct  will  b e  p er m a n e ntl y  
di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y.  
St u d y di s c o nti n u ati o n  
St o p pi n g of t h e st u d y will b e stri ctl y d et er mi n e d f or s af et y c o n c er n s.  
At a n y ti m e, t h e D S M B m a y r e c o m m e n d t o t h e S p o n s or t h e e arl y t er mi n ati o n 
of  t h e  st u d y  aft er  r e vi e wi n g  st u d y  s af et y  d at a  i n cl u di n g  A E s,  S A E s,  a n d  
s u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s ( S U S A R s ).  
At a n y ti m e, t h e S p o n s or m a y r e c o m m e n d t er mi n ati n g t h e st u d y .  
 
 
C o n d u ct of t el e m e di ci n e st u d y vi sit s  
I n or d er t o pr ot e ct t h e p ati e nt’ s a n d c ar e gi v er’ s s af et y a n d w elf ar e d uri n g t h e 
C O VI D -1 9  p a n d e mi c ,  c o n d u cti o n  of  o n-sit e  st u d y  vi sit s  m a y  n ot  b e  
c o n si d er e d a p pr o pri at e ; m o st p ati e nt s h a v e t o tr a v el t o t h eir st u d y sit e a n d 
o n -sit e st u d y vi sit s m a y e x p o s e b ot h t h e p ati e nt s a n d c ar e gi v er s a s w ell a s 
st u d y sit e p er s o n n el t o a n i n cr e a s e d ri s k of i nf e cti o n.  
M or e o v er, d u e t o t h e ultr a -r ar e i n di c ati o n of t hi s st u d y, c o n d u cti n g o n-sit e 
st u d y vi sit s at sit e s oft e n l o c at e d f ar a w a y fr o m t h e p ati e nt` s h o m e h a s m a d e 
st u d y c o n d u ct c h all e n gi n g.   
T h u s, i n  a n  eff ort  t o  a c c o m m o d at e  t h e  p ati e nt s  a n d  t h eir  f a mili e s w hil e 
e n s uri n g t h e r el e v a nt st u d y d at a i s c oll e ct e d , s c h e d ul e d st u d y vi sit s ( ex c e pt 
f or t h e B a s eli n e vi sit) m a y b e c o n d u ct e d a s t el e m e di ci n e vi sit s  i n v ol vi n g t h e 
u s e of el e ctr o ni c c o m m u ni c ati o n s (f or e x a m pl e, li v e i nt er a cti v e vi d e o a n d 

 
 
 
P a g e 2 9  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
a u di o) t o e n a bl e sit e st aff t o c o n d u ct “ virt u al” ( n ot i n -p er s o n) vi sit s wit h t h eir 
p ati e nt s. T h e s e vi sit s m a y b e s u p p ort e d b y h o m e h e alt h n ur s e s a s si sti n g i n 
p h y si c al  e x a mi n ati o n  or  p erf or m a n c e  of  bl o o d  dr a w s.  L a b or at or y  
a s s e s s m e nt s m a y b e al s o p erf or m e d at q u alifi e d l o c al l a b or at ori e s. T h e st u d y 
sit e m a y al s o utili z e a p h y si c al e x a m i n ati o n fr o m t h e p ati e nt’ s m o st r e c e nt 
st a n d ar d  of  c ar e  vi sit  c o n d u ct e d  b y  t h e  l o c al  tr e ati n g  p h y si ci a n,  f or  t h e  
p ur p o s e of t h e st u d y.  
P ati e nt s  a n d/ or  p ar e nt s  ( or  l e g al  r e pr e s e nt ativ e,  if  a p pli c a bl e)  will  si g n  a  
r e s p e cti v e a s s e nt/i nf or m e d c o n s e nt pri or t o t h e c o n d u ct of s u c h t el e m e di ci n e 
vi sit s.  
F urt h er d et ail s a b o ut t h e diff er e nt p o s si biliti e s f or t h e c o n d u ct of t el e m e di ci n e 
vi sit s ar e d e s cri b e d i n s e cti o n 1 4. 1.  
 
 

 
 
 
P a g e 3 0  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0 - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
 
C O N FI D E N TI A L  
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S  
St ati sti c al a n al y si s:  
D at a  will  b e  a n al y z e d  o n  a n  i nt e nt -t o-tr e at  b a si s.  B a s eli n e  p ati e nt  a n d 
di s e a s e c h ar a ct eri sti c s a c c or di n g t o tr e at m e nt ar m will b e pr e s e nt e d u si n g 
st a n d ar d d e s cri pti v e st ati sti c s.  
C o m p ar ati v e st ati sti c al a n al y s e s will b e p erf or m e d o n d at a c oll e ct e d d uri n g 
t h e R W p h a s e. T h e pri m ar y e n d p oi nt i s ti m e t o fir st o c c urr e n c e of di s e a s e 
r e a cti v ati o n (i n cl u di n g f ull a n d p arti al di s e a s e r e a cti v ati o n) d uri n g t h e R W 
p h a s e. T a d e ki ni g alf a will b e c o m p ar e d t o pl a c e b o u si n g t h e l o g r a n k t e st at 
t h e al p h a = 0. 0 5 l e v el of si g nifi c a n c e ( 2-si d e d). K a pl a n -M ei er e sti m at e s of 
t h e  di stri b uti o n  of  ti m e-t o-e v e nt  will  b e  s u m m ari z e d  a n d  gr a p h e d  b y  
tr e at m e nt gr o up. 
T o t e st t h e effi c a c y of T a d e ki ni g alf a o n s e c o n d ar y o ut c o m e s  d uri n g t h e R W , 
Fi s h er' s e x a ct t e st will b e utili z e d f or bi n ar y o ut c o m e s (i. e. tr e at m e nt f ail ur e 
r at e) a n d a n o n-p ar a m etri c, M a n n – W hit n e y – Wil c o x o n t e st will b e utili z e d f or 
c o nti n u o u s o ut c o m e s (i. e. c h a n g e i n t h e m AI D AI). T o a s s e s s t h e i m p a ct of 
p o s si bl e  v ari ati o n  i n  b a s eli n e  m e a s ur e s,  a n a n al y si s  of  c o v ari a n c e  
( A N C O V A) m o d el wit h c o v ari at e a dj u st m e nt f or B a s eli n e m a y b e c o n si d er e d  
a s  a  s e n siti vit y  a n al y si s,  or  alt er n ati v e  n o n -p ar a m etri c  a p pr o a c h e s  if  
n or m alit y a s s u m pti o n s ar e n ot m et .  
If  t h e  pri m ar y  a n al y si s  i s  st ati sti c all y  si g nifi c a nt  ( p < 0. 0 5),  t h e  f oll o wi n g  
s e c o n d ar y e n d p oi nt s m e a s ur e d d uri n g t h e R W p h a s e will b e a n al y z e d u si n g 
a fi x e d -s e q u e n c e t e sti n g pr o c e d ur e i n t h e or d er s p e cifi e d b el o w t o c o ntr ol 
t h e o v er all l e v el of si g nifi c a n ce:  
•  
Tr e at m e nt f ail ur e  r at e; 
•  
C h a n g e fr o m R W b a s eli n e t o W e e k 3 4 (i. e. W e e k 1 6 of t h e R W p h a s e) 
or E n d of St u d y Vi sit i n t h e m AI D AI t ot al s c or e; a n d  
•  
C h a n g e fr o m R W b a s eli n e t o W e e k 3 4 or E n d of St u d y Vi sit i n t h e P G A 
s y m pt o m s e v erit y s c or e.  
F or e a c h of t h e s e e n d p oi nt s, t h e tr e at m e nt gr o u p s will b e c o m p ar e d u si n g a 
t w o-si d e d t e st at al p h a = 0. 0 5 l e v el of si g nifi c a n c e. H o w e v er, o n c e a n o n -
si g nifi c a nt r e s ult (i. e. p > 0. 0 5) o c c ur s, t h e r e s ult s of all s u b s e q u e nt a n al y s e s 
will b e e x pl or at or y r at h er t h a n c o nfir m at or y.  
I n  a d diti o n,  all  e n d p oi nt s  will  b e  e v al u at e d  d e s cri pti v el y  i n cl u di n g  9 5 %  
c o nfi d e n c e i nt er v al s f or t h e m e a n a n d pr o p orti o n s.  
A n al y si s of d at a c oll e ct e d d uri n g t h e S A O L p h a s e wi ll b e d e s cri pti v e i n n at ur e , 
t o i n cl u d e 9 5 % CI s ar o u n d s el e ct m e a n e sti m at e s a n d pr o p orti o n s of i nt er e st. 
A b s ol ut e  a n d  p er c e nt a g e  of  c h a n g e  fr o m  b a s eli n e  will  b e  c al c ul at e d  f or  
c o nti n u o u s  v ari a bl e s.  R e s p o n s e  t o  tr e at m e nt  i n  t h e  i niti al  a cti v e  di s e a s e , 
n u m b er, fr e q u e n c y a n d s e v erit y of di s e a s e r e a cti v ati o n s  d uri n g t h e st u d y will b e 
c o m p ar e d t o i n ci d e n c e a n d s e v erit y d e s cri b e d i n t h e m e di c al hi st or y of i n di vi d u al 
p ati e nt s.  
 
In di vi d u al s u bj e ct’ s r a w d at a will b e c a pt ur e d wit h d at a li sti n g s a n d i n di vi d u al 
p ati e nt pl ot s at e a c h ti m e p oi nt t o vi s u ali z e t h e diff er e nt r e s p o n s e s ( e. g. i n 
t er m s of m AI D AI, P G A, F erriti n a n d C R P a s w ell a s t h e m o st pr o mi n e nt 

 
 
 
P a g e 3 2  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
7 
S C H E D U L E O F E V E N T S  
T a bl e 1 : S c h e d ul e of E v e nt s  -- N ot e: Fl e xi bilit y i n t h e vi sit s c h e d uli n g i s all o w e d ( ± 3 d a y s) f or V 2 t hr o u g h V 1 3 – T h e t a bl e s h o w s w e e k n u m b er s a p pr o xi m at el y  
 
S A O L P h a s e h  
R W P h a s e 
 
Pri or t o V 1 
V 0  
 
S cr e e ni n g 
Vi sit  
W 0  
V 1/ 
D a y 0   
B a s eli n e 
W 1  
V 2/ 
D a y 7 
S O C  
T a p er  
W 2  
V 3/ 
D a y 1 4 
S O C  
T a p er  
W 3  
V 4/ 
D a y 2 1 
S O C  
T a p er  
W 4  
V 5/  
D a y 2 8  
S O C  
T a p er  
W 8  
V 6/  
D a y 
5 6  
W 1 2  
V 7/  
D a y 
8 4  
W 1 8  
V 8/  
D a y 
1 2 6 
W 2 0 
V 9/  
D a y 
1 4 0  
W 2 2 
V 1 0/ 
D a y 
1 5 4  
W 2 6   
V 1 1/ 
D a y 
1 8 2  
 
W 3 0 
V 1 2/  
D a y 
2 1 0  
W 3 4   
V 1 3/  
D a y 2 3 8  
St u d y 
c o m pl eti o n  
R e vi e w a n d si g ni n g of C hil d A s s e nt a n d I nf or m e d 
C o n s e nt F or m (I C F) 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p hi c s a n d m e di c al hi st or y ( pr e vi o u s 
tr e at m e nt s a n d c o m or bi diti e s) 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O p ht h al mi c e x a mi n ati o n  
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a r e vi e w 
X 
X a  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
P h y si c al e x a m wit h s p e cifi c a s s e s s m e nt of 
h e p at o s pl e n o m e g al y a n d vit al si g n s 
X k 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
R a n d o mi z ati o n t o T a d e ki ni g alf a or pl a c e b o 
( a p pli c a bl e f or t h e R W p h a s e o nl y) 
 
N/ A 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
St a n d ar d of C ar e ( S O C) T a p eri n g f 
 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tr e at m e nt wit h T a d e ki ni g alf a ( S A O L p h a s e o nl y) 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
 
 
Tr e at m e nt wit h T a d e ki ni g alf a or pl a c e b o a s 
r a n d o mi z e d i n t h e d o u bl e bli n d R W p h a s e ( s. c. 
e v er y 2 d a y s) b  
 
 
 
 
 
 
 
 
X i 
X 
X 
X 
X 
X 
R e vi e w of a d v er s e e v e nt s ( A E s, A E SI s) & 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
L o c al T ol er a bilit y I n d e x a s s e s s m e nt c 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
P h y si ci a n gl o b al cli ni c al e v al u ati o n: m AI D AI 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt ( P G A)  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
P ati e nt` s/ c ar e gi v er` s e v al u ati o n of h e alt h st at u s 
 
X 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
X 
G e n eti c e v al u ati o n, i nf e cti o n e v al u ati o n s ( C M V, 
E B V, et c.), a n d s er ol o g y ( HI V, H C V, H B V),  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
H e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, E S R ( at l o c al l a b), 
uri n al y si s, C R P a n d F erriti n, c o a g ul ati o n ( pl at el et s, 
fi bri n o g e n, D-di m er, P T T, P T) --  (s a m pl e t a k e n 
pri or t o tr e at m e nt ), pr e g n a n c y t e stg l 
T B bl o o d t e st d l  
X l 
 
 
X d l  
X  
 
X  
X  
 
X  
 
X  
 
X  
 
X  
 
X l 
 
X  
 
X  
 
X  
 
X  
 
X  
 

 
 
 
P a g e 3 3  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
C M V = c yt o m e g al o vir u s; C R P = C-r e a cti v e pr ot ei n; E B V = E p st ei n- B arr Vir u s; E S R = er yt hr o c yt e s e di m e nt ati o n r at e; F U = F oll o w u p; H B V = h e p atiti s B vir u s; H C V = h e p atiti s C vir u s; HI V = H u m a n 
I m m u n o d efi ci e n c y Vir u s; I C F = I nf or m e d C o n s e nt F or m; I L- 1 8 = i nt erl e u ki n- 1 8; I L- 1 8 B P = i nt erl e u ki n- 1 8 bi n di n g pr ot ei n; m AI D AI = M o difi e d A ut oi nfl a m m at or y Di s e a s e A cti vit y I n d e x; P K = p h ar m a c o ki n eti c; P T = 
pr ot hr o m bi n ti m e; P T T = p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e;  R W = R a n d o mi z e d Wit h dr a w al p h a s e; S A O L p h a s e = Si n gl e ar m o p e n l a b el p h a s e; s. c. = s u b c ut a n e o u s; T B = t u b er c ul o si s  
 
a 
R e a s s e s s m e nt of i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a pri or t o tr e at m e nt st art  
 
b 
I n v e sti g ati o n al pr o d u ct ( T a d e ki ni g alf a or pl a c e b o) will b e a d mi ni st er e d e v er y 2 d a y s ± 5 h o ur s t o t h e p ati e nt. If t h e p ati e nt i s l o c at e d wit hi n cl o s e vi ci nit y t o t h e sit e, 
s/ h e h a s t h e o pti o n t o g o t o t h e sit e f or tr e at m e nt a d mi ni str ati o n or a H o m e C ar e N ur s e m a y a d mi ni st er t h e tr e at m e nt at t h e p ati e nt’ s r e si d e n c e. At V 1 ( W e e k 0), t h e 
fir st d os e will b e a d mi ni st er e d at t h e st u d y c e nt er a n d t h e p ati e nt will r e m ai n at t h e sit e f or a 2 -h o ur o b s er v ati o n.  
 
c 
L o c al T ol er a bilit y I n d e x will b e a s s e s s e d b y t h e I n v e sti g at or  or st u d y n ur s e  at t h e i n -cli ni c vi sit s  i n cl u di n g W e e k 0/ Vi sit 1 w h e n p ati e nt i s at sit e u n d er o b s er v ati o n aft er 
fir st d o s e, a n d b y t h e h o m e c ar e n ur s e o n t h e s u bj e ct’ s d o s e a d mi ni str ati o n d a y s, a p pr o xi m at el y e v er y ot h er d a y. 
 
d     T B bl o o d t e sti n g ( Q u a nti F E R O N T B t e st) s h o ul d  b e d o n e at t h e l o c al ( h o s pit al) l a b or c e ntr al l a b, pri or t o tr e at m e nt i niti ati o n  
 
e  
A d diti o n al s a m pl e f or P K st u d y will b e c oll e ct e d at V 1 a n d V 5 pri or t o tr e at m e nt a n d at 2 h, 4 h, 6 h a n d 2 4 h p o st tr e at m e nt  ( wit h a +/- 3 0 mi n ut e s wi n d o w at e a c h 
s a m pl e c oll e cti o n).  Tr o u g h l e v el s ar e c al c ul at e d b a s e d o n bl o o d s a m pl e s u s e d f or l a b t e sti n g ( n o e xtr a s a m pl e n e e d e d). P ati e nt s w h o ar e n ot h o s pit ali z e d will n e e d t o 
pr e s e nt t o t h e sit e 2 4 h p o st -tr e at m e nt f or fi n al P K s a m pl e c oll e cti o n, a s w ell a s A E a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n a s s e s s m e nt s. 
 
f 
If t h e p ati e nt h a s a di s e a s e r e a cti v ati o n d uri n g t h e t a p eri n g d o w n, 2 8 -d a y ( 4- w e e k ) S O C t a p eri n g c y cl e s m a y b e u s e d a n d c a n b e r e p e at e d d uri n g t h e 1 8 -w e e k S A O L 
st u d y p eri o d.   
 
g  A uri n e pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d at e a c h st u d y vi sit o n all f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  If t h e uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, a s er u m pr e g n a n c y t e st will 
b e p erf or m e d.  
 
h 
W 1 8/ Vi sit 8 will s er v e a s t h e E n d of t h e S A O L  p eri o d  vi sit f or t h o s e p ati e nt s w h o di s c o nti n u e d tr e at m e nt d uri n g t h e  S A O L  p h a s e  ( a n e arl y t er mi n ati o n f or m s h o ul d b e 
c o m pl et e d f or t h e s e p ati e nt s). T h e s e p ati e nt s will n ot c o nti n u e i nt o t h e R W p h a s e of t h e st u d y.  
 
i 
Tr e at m e nt of st u d y dr u g a d mi ni st er e d t o p ati e nt s at W 1 8/ Vi sit 8 w o ul d b e d et er mi n e d b y r a n d o mi z ati o n i nt o R W p h a s e. Fi n al d o s e of tr e at m e nt u n d er t h e S A O L  p h a s e 
of t h e st u d y will o c c ur 2 d a y s pri or t o W 1 8/ Vi sit 8.  All W 1 8 a s s e s s m e nt s m u st b e p erf or m e d pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g at W 1 8/ Vi sit 8.  
 
k  
H ei g ht c oll e ct e d at s cr e e ni n g  
 
l    C oll e cti o n of B a s eli n e l a b s a m pl e s m a y o c c ur u p t o 3 d a y s pri or t o t h e s c h e d ul e d W e e k 0/ D a y 0 a n d W e e k 1 8/  D a y 1 2 6  vi sit i n or d er t o h a v e r e s ult s a v ail a bl e t o c o nfir m 
p ati e nt eli gi bilit y pri or t o st u d y tr e at m e nt.   
 
m    Fl o w c yt o m etr y st u di e s ar e n e c e s s ar y w h e n a XI A P g e n eti c a b n or m alit y h a s b e e n f o u n d i n t h e g e n eti c t e sti n g. It i s n ot r e q uir e d f or p ati e nt s wit h N L R C 4 g e n eti c 
m ut ati o n s. 
Fl o w C yt o m etr y m  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S er u m: T ot al I L- 1 8, fr e e I L- 1 8, I L- 1 8 B P ( s a m pl e 
t a k e n pri or t o tr e at m e nt) 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
A nti- T a d e ki ni g alf a a nti b o di e s ( s a m pl e t a k e n 
pri or t o tr e at m e nt ) 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
X 
 
X 
X 
 
X 
P K st u d y m e a s ur e m e nt s e  
 
X e  
 
 
 
X e  
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
P a g e 3 4  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
8 
I N T R O D U C TI O N  
8. 1  B a c k gr o u n d I nf or m ati o n  
I nt erl e u ki n 1 8 (I L-1 8) i s a m e m b er of t h e I L -1 s u p erf a mil y of c yt o ki n e s a n d w a s i niti all y d e s cri b e d a s 
a n I F N -γ -i n d u ci n g f a ct or pr o d u c e d b y a cti v at e d m a cr o p h a g e s s u b s e q u e nt t o mi cr o bi al sti m ul ati o n  
{ N a k a m ur a et al., 2 0 0 0}. Ma cr o p h a g e s  a n d d e n driti c c ell s ar e i m p ort a nt s o ur c e s of I L -1 8 b ut I L- 1 8  
e x pr e s si o n h a s b e e n al s o d e s cri b e d i n : k er ati n o c yt e s, o st e o bl a st s, i nt e sti n al e pit h eli al c ell s, a dr e n al 
c ort e x c ell, mi cr o gli al, a n d s y n o vi al fi br o bl a st s  { Gr a ci e et al., 2 0 0 3}.  I L-1 8  i s c o n si d er e d a n i m p ort a nt 
m e di at or of i nfl a m m at or y r e s p o n s e s a n d a c e ntr al pl a y er i n p at h o p h y si ol o gi c al c o n diti o n s s u c h a s 
a ut oi nfl a m m at or y  a n d  a ut oi m m u n e  di s e a s e s { A kir a,  2 0 0 0}. Si mil arl y  t o  I L -1  β , I L-1 8  i s  fir st  
s y nt h e si z e d  a s a n i n a cti v e pr e c ur s or wit h o ut a si g n al p e pti d e , r e m ai ni n g a s a n i ntr a c ell ul ar c yt o ki n e 
{ Di n ar ell o et al., 2 0 1 3}. T h e I L-1 8  g e n e i s c o n stit uti v el y a cti v e r e s ulti n g i n c o nti n u o u s e x pr e s si o n of 
I L-1 8 m R N A  { T o n e et al., 1 9 9 7}. T L R a n d I F N-γ si g n ali n g a n d N F - k B a cti v ati o n h a v e b e e n al s o 
r e c o g ni z e d a s e n h a n c er s of I L -1 8 g e n e e x pr e s si o n , { Gr a ci e et al., 2 0 0 3}. 
 
T h e  i ntr a c ell ul ar I L-1 8 pr e c ur s or i s cl e a v e d  b y c a s p a s e- 1 t o f or m a cti v e I L-1 8 t h at i s s e cr et e d t o t h e 
e xtr a c ell ul ar c o m p art m e nt. C a s p a s e -1 r e q uir e s, i n t ur n, a cti v ati o n b y t h e i nfl a m m a s o m e/ a p o pt o si s -
a s s o ci at e d S p e c k -li k e pr ot ei n wit h a c a s p a s e-r e cr uit m e nt d o m ai n (A S C) c o m pl e x. T h e l e a d erl e s s 
s e cr eti o n of I L -1 β  a n d  I L -1 8 i s i n d e p e n d e nt of t h e e n d o pl a s mi c r eti c ul u m/ G ol gi  p at h w a y  a n d i s 
d e p e n d e nt o n c a s p a s e 1 a cti v ati o n  { R at hi n a m a n d Fit z g er al d, 2 0 1 6}. 
 
I L-1 8 si g n al s t hr o u g h t h e I L -1 8 r e c e pt or c o m pl e x, a h et er o di m er of I L -1 8 R α a n d I L -1 8 R β . I L-1 8 R α  
i s  t h e  bi n di n g  sit e  of  I L-1 8, w h er e a s  I L -1 8 R β i s  a  si g n ali n g  m ol e c ul e .  I L-1 8 R  i s  e x pr e s s e d  o n  
l y m p h o c yt e s, m o n o c yt e s, d e n driti c c ell s, a n d ot h er c ell t y p e s  s u c h a s e n d ot h eli u m a n d e pit h eli u m . 
{ S m elt z et al., 2 0 0 1} { T U C CI et al., 2 0 0 7}. 
 
T h e br o a d s p e ctr u m of i m m u n or e g ul at or y a cti viti e s of I L -1 8 i s r el at e d t o pl ei otr o pi c eff e ct s d e p e n d e nt 
o n si g n ali n g c a s c a d e s s et i nt o m oti o n wit hi n v ari o u s  t ar g et c ell s { C arr oll et al., 2 0 0 8}. I L-1 8 i n d u c e s  
I F N-γ s y nt h e si s a n d s y n er gi z e s wit h I L -1 2 i n T h 1 c ell s  { X u et al., 1 9 9 8}. I L-1 8 al s o i n d u c e s I F N-γ  
t hr o u g h N K c ell  a cti v ati o n  { A kir a, 2 0 0 0}, a n d p ot e nti at e s t h e a cti o n of ot h er c yt o ki n e s o n i n n at e a n d 
a d a pti v e N K f u n cti o n s { Ni el s e n et al., 2 0 1 6} .  
 
I L-1 8 si g n al tr a n s d u cti o n i s pri m aril y m e di at e d b y t h e M Y D 8 8 -d e p e n d e nt p at h w a y wit h t h e r e s ult of 
N F -k B  tr a n sl o c ati o n  t o  t h e  n u cl e u s  f or  pr oi nfl a m m at or y  g e n e  a cti v ati o n  { S a cr e  et  al.,  2 0 0 7}.  I n 
a d diti o n t o t h e M Y D 8 8/I R A K// T R A F 6 si g n ali n g a r ol e f or mit o g e n -a cti v at e d pr ot ei n ki n a s e s ( M A P K) 
h a v e b e e n d e s cri b e d f or I L -1 8 si g n ali n g { Gr a ci e et al., 2 0 0 3}.  M or e o v er , I L-1 8 e n h a n c e s  t h e I F N-γ -
i n d u c e d  m R N A  e x pr e s si o n  a n d  s e cr eti o n  of  C X C L 9,  C X C L 1 0  a n d  C X C L 1 1  i n  p ar all el  t o  t h e  
a cti v ati o n of N F -k B, S T A T 1 a n d I F N -r e g ul at or y f a ct or (I R F)-1{ K a n d a et al., 2 0 0 7}.  
 
I L-1 8 bi ol o gi c al a cti vit y n e e d s a ti g ht r e g ul ati o n. I ntr a c ell ul ar pr o-I L-1 8 i s c o n v ert e d i nt o t h e a cti v e 
m e di at or s u b s e q u e nt t o i nfl a m m a s o m e a cti v ati o n a n d c a s p a s e -1 pr o c e s si n g. I n t h e e xtr a c ell ul ar 
e n vir o n m e nt  I L-1 8  bi n di n g  pr ot ei n  (I L - 1 8 B P) bi n d s  I L -1 8  wit h  hi g h  affi nit y  a n d  i n hi bit s  I L -1 8 
pr oi nfl a m m at or y  a cti vit y.  S ol u bl e  I L-1 8 R s,  α  a n d  β, c a n  i n hi bit  I L -1 8  i n d u c e d  I F N -Υ  pr o d u cti o n  
{ R e z ni k o v et al., 2 0 0 2}.  
 
I L-1 8 B P  is  a  cir c ul ati n g  i n hi bit or  of  I L-1 8.  T h e I L-1 8 B P  g e n e i s  c o n stit uti v el y  e x pr e s s e d  i n  
m o n o n u cl e ar c ell s a n d I F N-Υ i n d u c e s it s e n h a n c e d e x pr e s si o n  { H ur gi n et al., 2 0 0 2} e st a bli s hi n g a 
n e g ati v e f e e d b a c k l o o p. T h e I L-1 8 B P  g e n e e n c o d e s 4 diff er e nt i s of or m s of I L -1 8 B P, a, b, c, a n d d. 
I L-1 8 B P i s of or m s a a n d c n e utr ali z e t h e bi ol o gi c al a cti vit y of I L -1 8, w hil e i s of or m s b a n d d l a c k t hi s 
bi ol o gi c al a cti vit y . I L- 1 8 B P a n e utr ali z e s t h e a cti vit y of I L -1 8 b y bi n di n g t o it wit h a sl o w di s s o ci ati o n 
r at e ( 6. 4 3 + 0. 4 s e c-4) a n d a hi g h affi nit y c o n st a nt ( K d = 4 0 0 p M)  ({ Ki m et al., 2 0 0 0  
 
M a n y  i nfl a m m at or y c o n diti o n s ar e a s s o ci at e d wit h el e v at e d s er u m l e v el s of t ot al I L-1 8 a s c o m p ar e d 
t o h e alt h y c o ntr ol s  ({ Gr a ci e et al., 1 9 9 9, # 7 3 6 5 9}, { K a w a s hi m a et al., 2 0 0 1}, { M a e n o et al., 2 0 0 2}, 
{ M a e n o  et  al.,  2 0 0 4}).  Cert ai n  c o n diti o n s , pr o n e  t o  t h e  d e v el o p m e nt  of  M a cr o p h a g e  A cti v ati o n 

 
 
 
P a g e 3 6  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
mi ni m u m l e v el wit hi n 1 8 d a y s. T h e c oliti s r e s ol v e d, a n d c o -m e di c ati o n s,  i n cl u di n g c y cl o s p ori n e a n d 
m et h yl pr e d ni s ol o n e,  w er e  p h a s e d  o ut.  B y  J ul y  8,  2 0 1 5,  aft er  2 0  d a y s  of  tr e at m e nt,  t h e  p ati e nt  
r e m ai n e d af e bril e, pr o gr e s s e d t o f ull br e a st mil k f e e d s, h a d n or m al st o ol o ut p ut, a n d w a s di s c h ar g e d 
fr o m t h e h o s pit al o n A u g u st 6, 2 0 1 5.  C o m p a s si o n at e tr e at m e nt of T a d e ki ni g alf a h a s c o nti n u e d f or 
t h e i nf a nt a s of S e p 2 0 2 1 . 
 
A B 2 Bi o, i n c oll a b or ati o n Dr. 
 fr o m Ci n ci n n ati C hil dr e n' s H o s pit al M e di c al C e nt er, 
h a s c o n d u ct e d a st u d y i n XI A P d efi ci e n c y p e di atri c p ati e nt s t o e x a mi n e t h e l e v el s of fr e e I L -1 8 d uri n g 
e pi s o d e s  of  a cti v e  di s e a s e  a n d  d uri n g  di s e a s e  r e mi s si o n.  P ati e nt s  wit h  XI A P  d efi ci e n c y  h a v e  
cir c ul ati n g fr e e I L -1 8 d uri n g a cti v e di s e a s e a n d i n r e mi s si o n.  Hi g h er l e v el s w er e o b s er v e d d uri n g 
di s e a s e  fl ar e s.  T hi s  o b s er v ati o n  s u p p ort s  t h e  c o nt e nti o n  t h at  fr e e  I L -1 8  m a y  c o ntri b ut e  t o  t h e  
pr o p e n sit y of t h e s e p ati e nt s t o d e v el o p M A S/ H L H.  
 
It i s h y p ot h e si z e d t h at i n hi biti o n of fr e e I L-1 8 b y T a d e ki ni g alf a w o ul d s er v e a s a di s e a s e -m o dif yi n g  
t h er a p e uti c i n t h e s e c o n diti o n s.  
 
T h e ai m of A B 2  Bi o i s t o d e v el o p T a d e ki ni g alf a i n t h e U S f or t h e tr e at m e nt of a cl u st er of r ar e 
p e di atri c  di s e a s e s, n a m el y, M A S a n d M A S -li k e di s or d er s d o mi n at e d b y t h e a cti v ati o n of t h e I L -1 8 
p at h w a y.  
8. 2  S u m m ar y of Ri s k s a n d B e n efit s  ( R/ B a s s e s s m e nt) 
It i s h y p ot h e si z e d t h at di s e a s e m o difi c ati o n b y t h er a p e uti c t ar g eti n g of I L-1 8 wit h T a d e ki ni g alf a m a y 
off er si g nifi c a nt b e n efit  i n p ati e nt s s uff eri n g fr o m m ut ati o n s i n N L R C 4 a n d XI A P d efi ci e n c y, d u e t o 
I L-1 8 n e utr ali z ati o n t o g et h er wit h bl o c ki n g d o w n str e a m c yt o ki n e s s u c h a s I L -6 a n d t u m or n e cr o si s 
f a ct or– α ( T N F -α ). 
 
A f e m al e i nf a nt pr e s e nt e d at  
 of a g e (I N D # 
) wit h a n u nr e m ar k a bl e u p p er r e s pir at or y 
i nf e cti o n a s s o ci at e d wit h p o siti v e P ol y m er a s e C h ai n R e a cti o n t e sti n g p o siti v e f or p ar ai nfl u e n z a t y p e 
3.  C o u g h  a n d  c or y z a  i m pr o v e d  a n d  vir al  R N A  cl e ar e d,  b ut  h e cti c  f e v er s  a n d  er yt hr o d er m  r a s h  
p er si st e d f or s e v er al w e e k s. Aft er t hr e e w e e k s of f e v er, s h e a c ut el y d e v el o p e d or al i nt ol er a n c e a n d 
s e v er e s e cr et or y di arr h e a t h at p er si st e d d e s pit e c e s s ati o n of or al i nt a k e. H er c o n diti o n w or s e n e d 
wit h a c ut e ri s e i n i nfl a m m at or y m ar k er s, r el ati v e t hr o m b o c yt o p e ni a, a n d ri si n g f erriti n all c o n si st e nt 
wit h  a  M A S -li k e  s y n dr o m e.  U p p er  a n d  l o w er  e n d o s c o p y  s h o w e d  s e v er e  m u c o s al  i nfl a m m ati o n  
e xt e n di n g fr o m t h e st o m a c h t hr o u g h l ar g e i nt e sti n e. F u n cti o n al a s s e s s m e nt f or i m p air e d c yt ot o xi cit y, 
w hi c h c a u s e s a si mil ar p h e n ot y p e k n o w n a s f a mili al H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s ( F H L), 
w a s n or m al. T h e p ati e nt’ s pr e s e nt ati o n w a s r e mi ni s c e nt of r e c e nt r e p ort s of e arl y -o n s et e nt er o c oliti s 
wit h  M A S  a s s o ci at e d  wit h  m ut ati o n s  i n  N L R C 4 . A d e  n o v o  h et er o z y g o u s  m ut ati o n  i n  N L R C 4  
( c. 1 0 2 2 T > C, p. V al 3 4 1 Al a) w a s c o nfir m e d b y S a n g er s e q u e n ci n g a n d pr e vi o u sl y a s s o ci at e d wit h a 
si mil ar, b ut ulti m at el y f at al, pr e s e nt ati o n  { R o m b er g et al., 2 0 1 4}. 
 
T h e p ati e nt w a s tr e at e d a g gr e s si v el y wit h c orti c o st er oi d s a n d I L - 1β  bl o c k a d e  wit h  mi ni m al r e s p o n s e. 
T h e  a d diti o n  of  m a xi m al  d o s e s  of  T F N α -bl o c k a d e  (i nfli xi m a b),  c y cl o s p ori n e,  a n d  α 4 β 7 -i nt e gri n 
i n hi biti o n ( v e d oli z u m a b) s u c c e e d e d i n st a bili zi n g t h e p ati e nt’ s f e v er s a n d c o a g ul o p at h y b ut di d n ot 
i m pr o v e t h e a n e mi a, h y p erf erriti n e mi a, or e nt er o c oliti s. T h e p ati e nt’ s s er u m w a s a s s e s s e d f or t ot al 
I L-1 8,  a s  w ell  a s  fr e e  I L -1 8  a n d  b ot h  w er e  f o u n d  t o  b e  e xtr a or di n aril y  el e v at e d.  U n d er  a  
c o m p a s si o n at e -u s e I N D a ut h ori z ati o n, t h e p ati e nt w a s gi v e n T a d e ki ni g alf a  at a d o s e of 2 m g/ k g 
s u b c ut a n e o u sl y  ( s. c.) e v er y 4 8 h o ur s. Wit hi n t h e fir st t w o d o s e s, t h e p ati e nt i m pr o v e d r a pi dl y i n 
a s s o ci ati o n wit h a c ut e dr o p i n fr e e I L -1 8 . H er r e m ai ni n g i nfl a m m at or y f e at ur e s, i n cl u di n g e nt er o c oliti s, 
al s o  i m pr o v e d  st e a dil y  a n d  all o w e d  w e a ni n g  of  ot h er  i m m u n o s u p pr e s si o n  a n d  r ei ntr o d u cti o n  of  
e nt er al f e e di n g.  
 
Aft er m or e t h a n 3 m o nt h s of c o m bi n e d I L - 1β  a n d I L -1 8 bl o c k a d e, t h e p ati e nt st o p p e d all ot h er  
i m m u n o m o d ul ati o n a n d m a d e a f ull r e c o v er y. I m p ort a ntl y, n o a d v er s e e v e nt s ( A E s), o p p ort u ni sti c 
i nf e cti o n s, or l o s s of effi c a c y h a v e b e e n o b s er v e d. 
 

 
 
 
P a g e 3 7  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
X- li n k e d l y m p h o pr olif er ati v e s y n dr o m e 2 or XI A P d efi ci e n c y  i s a f or m of f a mili al or pri m ar y H L H 
c a u s e d b y l o s s -of -f u n cti o n or i n a cti v ati n g XI A P m ut ati o n s. XI A P d efi ci e n c y i s m o stl y a p e di atri c  
c o n diti o n wit h H L H a s a fr e q u e nt cli ni c al pr e s e nt ati o n ( 5 4 %) a n d r e c urr e nt s pl e n o m e g al y ( 5 7 %) a n d 
I B D ( 2 6 %) a s ot h er fr e q u e nt p h e n ot y p e s ( L at o ur et al. 2 0 1 5). I L-1 8 i s stri ki n gl y el e v at e d i n XI A P -
H L H p ati e nt s; it r e m ai n s hi g h at r e c o v er y b ut i n cr e a s e s si g nifi c a ntl y d uri n g di s e a s e a cti v ati o n ( W a d a 
et al. 2 0 1 4). M a n y i m m u n o m o d ul at or y f u n cti o n s h a v e b e e n a s cri b e d t o XI A P. A m o n g ot h er f u n cti o n s, 
XI A P i s a n e g ati v e r e g ul at or of i nfl a m m a s o m e s i n cl u di n g N L R C 4 . Alt h o u g h n o cli ni c al e vi d e n c e f or 
t h e effi c a c y of I L-1 8 bl o c k a d e e xi st s o f ar f or XI A P d efi ci e n c y it i s hi g hl y pl a u si bl e t h at I L -1 8 i s t h e 
c o m m o n d o mi n a nt  i m m u n e  m e di at or  i n  b ot h  m o n o g e ni c  c o n diti o n s , N L R C 4 -M A S  a n d  XI A P  
d efi ci e n c y.  
T o g et h er, t h e P K a n d t o xi c ol o gi c al e v al u ati o n of T a d e ki ni g alf a a s s e s s e d i n a ni m al s a n d t h e d at a 
o bt ai n e d wit h si n gl e a n d r e p e at e d S C a d mi ni str ati o n of d o s e s u p t o 3 2 0 m g i n h u m a n s, t h e o n g oi n g 
P h a s e II cli ni c al st u d y a n d c a s e r e p ort of t h e N L R C 4 m ut ati o n,  h a v e s o f ar d e m o n str at e d a f a v or a bl e 
s af et y a n d t ol er a bilit y pr ofil e, s u p p orti n g t h e i niti ati o n of t h e pl a n n e d p h a s e 3 st u d y.  
 
T h e  sli g ht  a n d  r e v er si bl e  s af et y  fi n di n g s  pr e vi o u sl y  i d e ntifi e d  d uri n g  t h e  n o n cli ni c al  a n d  cli ni c al  
pr o gr a m  will  b e  cl o s el y  m o nit or e d  t hr o u g h  t h e  c oll e cti o n  of  A E s ,  i n cl u di n g  t h e  e v al u ati o n  of 
i m m u n o g e ni cit y, f oll o w-u p.   T h e  D at a  S af et y  M o nit ori n g  B o ar d   (D S M B )  will  p erf or m  a  s af et y  
e v al u ati o n.  
 
I n c o n cl u si o n, i n hi biti n g I L-1 8 i n t h e s e p ati e nt s m a y bri n g a t h er a p e uti c s ol uti o n t h at i s n ot off er e d 
b y e xi sti n g tr e at m e nt s.   Th e c oll e ct e d d at a s u g g e st t h at T a d e ki ni g alf a di s pl a y s a f a v or a bl e s af et y 
pr ofil e at t h e d o s e s t o b e t e st e d.    
 
I n a d diti o n, m e a s ur e s ar e i n pl a c e a s i n a Fir st -i n-H u m a n s et u p, i n c a s e of e m er g e n ci e s  (i. e. s e e 
e x a m pl e p ati e nt e m er g e n c y c ar d, a p p e n di x 5) .  
8. 3  Pri m ar y O bj e cti v e s – Effi c a c y   
T h e pri m ar y o bj e cti v e s of t h e st u d y will b e  t o: 
1.   As s e s s  cli ni c al  effi c a c y  of  T a d e ki ni g  alf a  i n  m o n o g e ni c  a ut oi nfl a m m at or y  
di s e a s e s  wit h  o n g oi n g  i nfl a m m ati o n  a n d  d el et eri o u s  m ut ati o n s  of  N L R C 4 -
M A S  or XI A P  
2.   As s e s s l a b or at or y/ bi ol o gi c al e vi d e n c e of effi c a c y  
8. 3. 1    Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
o  T h e pri m ar y o ut c o m e i s t h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e of di s e a s e r e a cti v ati o n 
(i n cl u di n g f ull a n d p arti al di s e a s e r e a cti v ati o n) d uri n g t h e 1 6 -w e e k R W p h a s e.  
 
Effi c a c y a s s e s s m e nt i s r el at e d t o t h e i n ci d e n c e of di s e a s e r e a cti v ati o n s  a n d will c o v er:   
i) Cli ni c al  e v al u ati o n ( c a pt ur e d m o stl y i n t h e m AI D AI ) 
o  C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u di n g: vit al si g n s ( s y st oli c a n d di a st oli c 
bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e, w ei g ht, a n d b o d y t e m p er at ur e)  
o  All  fi n di n g s  s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d:  j oi nt  s w elli n g,  h e p at o m e g al y  a n d  
s pl e n o m e g al y, pr e s e n c e of s ki n r a s h, o p ht h al mi c c o ntr ol ( pr e s e n c e of u v eiti s). 
O p ht h al mi c e x a mi n ati o n w ill b e p erf or m e d f or a s s e s s m e nt of u v eiti s.  
o  S y m pt o m s  s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d:  a b d o mi n al  p ai n,  di arr h e a,  n a u s e a,  
v o miti n g   
o  All  cli ni c al  c o m p o n e nt s  (i n cl u di n g  cli ni c al  fi n di n g s  a n d  s y m pt o m s)  of  t h e  
di s e a s e will b e c a pt ur e d i n a bi n ar y w a y a s eit h er b ei n g pr e s e nt or a b s e nt.  
T hi s  bi n ar y  s y st e m  i s  c o n si d er e d  t h e  m o st  stri n g e nt  t o ol  t o  d e s cri b e  a  
cli ni c all y  r el e v a nt  l e v el  of  i m pr o v e m e nt  a n d  c o ntr ol  of  t h e  s e v er e  cli ni c al  

 
 
 
P a g e 3 8  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
m a nif e st ati o n s i n t h e p ati e nt s tr e at e d wit h T a d e ki ni g alf a.  T h e j u d g e m e nt, of 
w h et h er a n e n d or g a n c at e g or y i s aff e ct e d, i s d o n e b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n 
a c c or di n g  t o  cli ni c al  st a n d ar d s,  a s  al s o  pr e vi o u sl y  d o n e  f or  all   m AI D AI 
c o m p o n e nt s . 
o  D ail y w ei g ht, st o ol o ut p ut, a n d P O i nt a k e m e a s ur e m e nt s i n cl u di n g n u m b er of 
e m e si s e pi s o d e s will b e p erf or m e d o n p ati e nt s wit h i nt e sti n al d y sf u n cti o n, 
o nl y w h e n t h e p ati e nt s ar e h o s pit ali z e d  
o  R a di ol o gi c fi n di n g s if a s s e s s e d a s n e c e s s ar y b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n  
ii) M ai nt e n a n c e of c o -tr eat m e nt  
o  T ot al w e e kl y gl u c o c orti c oi d s  
o  I L-1 bl o c k er s  
o  Ot h er tr e at m e nt s* ( i. e. D M A R D s , et c.) 
* R ef er t o S e cti o n 1 1 . 2. 4: C o n c o mit a nt tr e at m e nt 
iii) L a b or at or y  a s s e s s m e nt s : 
o  S er u m C R P  
o   S er u m F erriti n  
o  C o m pl et e bl o o d c o u nt s  
o  S er u m l e v el s of t ot al I L -1 8, fr e e I L -1 8, I L -1 8 B P  
8. 3. 2  S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
K e y S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt  
o  R e s p o n s e t o t h er a p y (i n cl u di n g c o m pl et e r e s p o n s e a n d p arti al r e s p o n s e) i n 
t h e  S A O L  p h a s e  fr o m  W e e k  1 0  o n w ar d s  a n d  o b s er v e d  at  l e a st  at  2  
c o n s e c uti v e vi sit s at l e a st 2 w e e k s a p art  d uri n g t h e S A O L p h a s e  
Ot h er  S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s 
o  B e st  r e s p o n s e  t o  t h er a p y  d uri n g  t h e  S A O L  p h a s e  (i n cl u di n g  c o m pl et e  
r e s p o n s e a n d p arti al r e s p o n s e a n d di s e a s e i m pr o v e m e nt) 
o  D ur ati o n of r e s p o n s e t o t h er a p y (i n cl u di n g c o m pl et e r e s p o n s e a n d p arti al 
r e s p o n s e) d uri n g t h e S A O L p h a s e  
o  Di s e a s e  r e a cti v ati o n  r at e  f or  i n di vi d u al  s u bj e ct s  ( n u m b er  of  di s e a s e 
r e a cti v ati o n s e x p eri e n c e d  p er  w e e k  w hil e  e a c h  s u bj e ct  i s  o n  t h e  st u d y  
tr e at m e nt d uri n g t h e S A O L p h a s e ). 
o  Tr e at m e nt  f ail ur e s  (i. e.  p ati e nt s  w h o  e x p eri e n c e  at  l e a st  o n e  di s e a s e 
r e a cti v ati o n) 
o  I nt e n sit y of di s e a s e r e a cti v ati o n s ( d efi n e d b y t h e l e v el of a cti vit y gi v e n b y t h e 
m AI D AI – b ot h o bj e cti v e a n d s u bj e cti v e crit eri a ) 
o  S er u m C R P  
o  S er u m F erriti n  
o  I m pr o v e m e nt of f e v er s (if pr e s e nt at B a s eli n e)  
o  I m pr o v e m e nt of h e p at o/ s pl e n o m e g al y (if pr e s e nt at B a s eli n e) 
o  I m pr o v e m e nt  i n  s er u m  al b u mi n  a n d  li v er  tr a n s a mi n a s e s,  a n e mi a  a n d/ or  
pl at el et c o u nt (if pr e s e nt at B a s eli n e)  
o  H o s pit al l e n gt h of st a y  
o  P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt  

 
 
 
P a g e 3 9  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
o   Pati e nt’ s or c ar e gi v er’ s q u alit ati v e e v al u ati o n of h e alt h st at u s  
o  Pr e s e n c e of s ki n r a s h ( e v ol uti o n if pr e s e nt at B a s eli n e or a p p e ar a n c e d uri n g 
t h e st u d y) 
o  T ol er a n c e  t o  or al/ e nt er al  n utriti o n  f or  h o s pit ali z e d  p ati e nt s  wit h  i nt e sti n al  
d y sf u n cti o n w a s pr e s e nt at B a s eli n e   
o  I m pr o v e m e nt of st o ol o ut p ut f or h o s pit ali z e d p ati e nt s if i nt e sti n al d y sf u n cti o n 
w a s pr e s e nt at B a s eli n e  
D uri n g t h e S A O L p h a s e, p ati e nt e v ol uti o n will b e d e s cri b e d b y pl otti n g o v er ti m e t h e m AI D AI, 
P G A, F erriti n, a n d C R P a s w ell a s t h e m o st pr o mi n e nt cli ni c al f e at ur e s a c c or di n g t o t h e i n di vi d u al 
p ati e nt  pr ofil e s.  A b s ol ut e  a n d  p er c e nt a g e  of  c h a n g e  fr o m  b a s eli n e  will  b e  c al c ul at e d  f or  
c o nti n u o u s v ari a bl e s. R e s p o n s e t o tr e at m e nt i n t h e i niti al a cti v e di s e a s e, n u m b er, fr e q u e n c y a n d 
s e v erit y of di s e a s e r e a cti v ati o n s  d uri n g t h e st u d y will b e c o m p ar e d t o i n ci d e n c e a n d s e v erit y 
d e s cri b e d i n t h e m e di c al hi st or y of i n di vi d u al p ati e nt s.  
 
N ot e s:  
- GI r el at e d p ar a m et er s will b e a s s e s s e d i n s u bj e ct s wit h GI d y sf u n cti o n  
- F or o ut p ati e nt t h er a p y t h e cli ni c al e v al u ati o n will b e p erf or m e d at t h e vi sit s  
- L a b or at or y s af et y a n d effi c a c y e n d p oi nt s will b e st u di e d at t h e vi sit s b y t h e c e ntr al l a b. F or 
h o s pit ali z e d p ati e nt s , l o c al l a b s will p erf or m, i n a d diti o n, a n al y s e s a s r e q uir e d b y t h e st a n d ar d 
of c ar e a n d t hi s i nf or m ati o n will b e e nt er e d i n t h e st u d y e C R F.  
 
A cti v e di s e a s e u p o n e nr ol m e nt  i s d efi n e d a s: 
o  I n cr e a s e d i nfl a m m at or y m ar k er s, i. e. s er u m f erriti n l e v el s  ≥ 5 0 0 n g/ m L  or 
s er u m C R P ≥ 2 x U L N, a n d  
o  A cti v e cli ni c al di s e a s e a s e vi d e n c e d b y m AI D AI ≥ 4 or C N S m a nif e st ati o n s 
(i. e. s ei z ur e s, alt er e d m e nt al st at u s, si g n s of i n cr e a s e d i ntr a cr a ni al pr e s s ur e, 
c hr o ni c p a pill e d e m a, l o s s of vi si o n, ot h er s e n s ori n e ur al d efi ci e n ci e s, et c.)  
F or t h e  d efi niti o n  of  a cti v e  di s e a s e  u p o n  e nr ol m e nt, all m AI D AI  c o m p o n e nt s  
( s u bj e cti v e a n d o bj e cti v e) will b e e v al u at e d i n li n e wit h pr e vi o u s pr ot o c ol v er si o n s. 
 
R e s p o n s e t o T h er a p y i s d efi n e d a s:  
1.  I n  t h e  1 6 -w e e k  R W  p h a s e,  r e s p o n s e  t o  t h er a p y  ( a s  pri m ar y  e n d p oi nt  of  
effi c a c y) will b e a s s e s s e d b y pr e v e nti o n of di s e a s e r e a cti v ati o n s   d uri n g t h e 
1 6 -w e e k tr e at m e nt i n t h e R W p h a s e.  
2.  I n t h e  S A O L p h a s e , r e s p o n s e t o t h er a p y ( a s s e c o n d ar y e n d p oi nt of effi c a c y) 
will b e a s s e s s e d t hr o u g h t h e c o ntr ol of t h e a cti v e di s e a s e   
F or r e s p o n s e t o t h er a p y, o nl y t h e o bj e cti v e m AI D AI c o m p o n e nt s will b e e v al u at e d 
a s i n di c at e d b el o w.  S u bj e cti v e m AI D AI c o m p o n e nt s ( s e e A p p e n di x  I) will n ot b e 
c o n si d er e d t o a v oi d a n y bi a s i n t h e effi c a c y a s s e s s m e nt i n t h e o p e n l a b el p art of 
t h e st u d y. 
 
o  C o m pl et e r e s p o n s e  
N o m aj or e n d or g a n d a m a g e  ( = o bj e cti v e m AI D AI c o m p o n e nt s) 
•  N o f e v er ( b o d y t e m p er at ur e ≤1 0 0. 4 º F/ 3 8 ° C)  
•  N o di arr h e a  
•  N o tr a n s a mi niti s a n d/ or h e p at o m e g al y  
•  N o s pl e n o m e g al y a n d/ or a d e n o p at h y  
•  N o r a s h  

 
 
 
P a g e 4 0  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
•  N o u v eiti s  
•  N o art hriti s  
•  N o r a di ol o gi c C N S i n v ol v e m e nt  
•  N o c yt o p e ni a ( H g B ≥ 9. 0 a n d/ or P L T ≥1 0 0 a n d/ or W B C ≥3. 0)  
N o s y st e mi c i nfl a m m ati o n  
•  N o h y p erf erriti n e mi a ( s er u m l e v el < 5 0 0 n g/ m L)  
•  N o i n cr e a s e d C R P ( s er u m l e v el < 2 x U L N ) 
I m m u n o s u p pr e s si v e t h er a pi e s 
•  Di s c o nti n u ati o n of s y st e mi c c orti c o st er oi d s  ( e x cl u di n g hy dr o c orti s o n e 
f or  pr e v e nti o n  of  a dr e n al  i n s uffi ci e n c y) or  ot h er  i m m u n o s u p pr e s si v e  
t h er a pi e s i n cl u di n g bi ol o gi c s o n g oi n g at b a s eli n e  
•  N o  st art  or  d o s e  i n cr e a s e  of  ot h er  i m m u n o s u p pr e s si v e  t h er a pi e s  
i n cl u di n g bi ol o gi c s 
 
o  P arti al r e s p o n s e  
At  l e a st  5 0 %  r e d u cti o n  of  t h e  n u m b er  of  aff e ct e d  o bj e cti v e  e n d  or g a n  
d a m a g e c at e g ori e s at b a s eli n e a n d  
•   
At  l e a st  5 0 %  of  t h e  s y st e mi c  i nfl a m m at or y  m ar k er s  (f erriti n  a n d/ or  
C R P) i n cr e a s e d at b a s eli n e r e a c hi n g l e v el s f or c o m pl et e r e s p o n s e or  
•  
Di s c o nti n u ati o n of s y st e mi c c orti c o st er oi d s  ( e x cl u di n g hy dr o c orti s o n e 
f or pr e v e nti o n of a dr e n al i n s uffi ci e n c y) or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e 
t h er a pi e s i n cl u di n g bi ol o gi c s o n g oi n g at b a s eli n e 
P arti al r e s p o n s e i s t h u s a m e a s ur e of t h e c o m pl et e r e s ol uti o n of cli ni c al 
m a nif e st ati o n s i n at l e a st 5 0 % of i n v ol v e d s p e cifi c or g a n cl a s s e s  t o g et h er 
wit h a r e d u cti o n of t h e s y st e mi c i nfl a m m at or y m ar k er s m o st r el e v a nt f or 
t hi s  di s e a s e or  t h e  p o s si bilit y  t o  r e d u c e  ot h er  i m m u n o s u p pr e s si v e  
t h er a pi e s. 
o  Di s e a s e I m pr o v e m e nt  
A t hir d r e s p o n s e c at e g or y of Di s e a s e I m pr o v e m e nt i s i ntr o d u c e d t o b e utili z e d a s 
a d e s cri pti o n of b e st r e s p o n s e  a n d i n or d er t o b ett er d e s cri b e i niti al tr e at m e nt 
r e s p o n s e t o  t h er a p y a n d  di s e a s e  e v ol u ti o n  o v er  ti m e.  T hi s  i s  o nl y  u s e d  f or  
a n al y si s p ur p o s e s a n d will n ot b e e v al u at e d f or t h e d e ci si o n w h et h er t o b e eli gi bl e 
f or t h e st art of t h e R W p h a s e. Di s e a s e I m pr o v e m e nt i s d efi n e d a s:  
•   
Re d u cti o n  of  t h e  n u m b er  of  aff e ct e d  o bj e cti v e e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s at b a s eli n e  b y at l e a st 1 or  
•  
N or m ali z ati o n  (i. e.  r e a c hi n g  l e v el s  f or  c o m pl et e  r e s p o n s e) or 
i m pr o v e m e nt ( > 5 0 % c h a n g e fr o m b a s eli n e f or l a b or at or y m ar k er s b ut 
still e x c e e di n g  l e v el s f or c o m pl et e r e s p o n s e) of at l e a st 5 0 % of t h e 
s y st e mi c i nfl a m m at or y m ar k er s aff e ct e d at b a s eli n e  
•  
S y st e mi c c orti c o st er oi d s ( e x cl u di n g hy dr o c orti s o n e f or pr e v e nti o n of 
a dr e n al i n s uffi ci e n c y ) or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a pi e s i n cl u di n g 
bi ol o gi c s m u st b e at t h e s a m e or l o w er d o s e s c o m p ar e d t o b a s eli n e   
 
 
A Di s e a s e r e a cti v ati o n  o c c ur s if:  
F or  di s e a s e  r e a cti v ati o n,  o nl y  t h e  o bj e cti v e  m AI D AI  c o m p o n e nt s  will  b e  
e v al u at e d a s i n di c at e d b el o w. S u bj e cti v e m AI D AI c o m p o n e nt s ( s e e A p p e n di x  I) 
will n ot b e c o n si d er e d t o a v oi d a n y bi a s i n t h e a s s e s s m e nt.  

 
 
 
P a g e 4 1  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
D uri n g t h e R W -p h a s e, t h e r ef er e n c e f or a di s e a s e r e a cti v ati o n (f or t h e pri m ar y 
e n d p oi nt a s s e s s m e nt) will b e t h e e n d of t h e S A O L p h a s e ( V 8); f or t h e S A O L 
p h a s e, r ef er e n c e will t h e pr e vi o u s vi sit, a s p ati e nt s e nt er t h e S A O L p h a s e wit h 
a n a cti v e di s e a s e.  
o  P arti al di s e a s e r e a cti v ati o n  
•  
I n cr e a s e  i n  t h e  n u m b er  of  aff e ct e d  o bj e cti v e  e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s b y at l e a st 2 or  
•  
I n cr e a s e  i n  t h e  n u m b er  of  aff e ct e d  o bj e cti v e  e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s  b y  at  l e a st  1  a n d  w or s e ni n g  of  at  l e a st  1  s y st e mi c  
i nfl a m m at or y m ar k er (i. e. s er u m f erriti n l e v el s ≥ 5 0 0 n g/ m L or s er u m 
C R P ≥ 2 x U L N) t h at w a s m e eti n g c o m pl et e r e s p o n s e crit eri a b ef or e 
o  F ull di s e a s e r e a cti v ati o n  
•  
I n cr e a s e  i n  t h e  n u m b er  of  aff e ct e d  o bj e cti v e  e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s  t o  at  l e a st  t h e  n u m b er  of  aff e ct e d  e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s at b a s eli n e ( V 1) a n d  
•  
E x a c er b ati o n of at l e a st 1 s y st e mi c i nfl a m m at or y m ar k er (i. e. s er u m 
f erriti n  l e v el s  ≥
 5 0 0  n g/ m L  or  s er u m  C R P  ≥
 2 x  U L N)  t h at  w a s  
m e eti n g c o m pl et e r e s p o n s e crit eri a b ef or e  
 
N ot e:  It  i s  r e c o m m e n d e d  t h at  p ati e nt s  s uff eri n g  fr o m  s e v er e  C N S  m a nif e st ati o n s  ar e  p ut  o n  
r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n tr e at m e nt.  
 
8. 3. 3  J u stifi c ati o n f or r e vi s e d  Effi c a c y E n d p oi nt s  
 
T h e c h a n g e s i n t h e d efi niti o n s of r e s p o n s e  t o t h er a p y ( c o m pl et e a n d p arti al) a n d fl ar e/ di s e a s e 
r e a cti v ati o n (f ull a n d p arti al) wit h pr ot o c ol v er si o n 6 t a k e i nt o c o n si d er ati o n t h e n e wl y g ai n e d 
di s e a s e i nf or m ati o n si n c e t h e i niti al st u d y d e si g n. I n t h e pr e vi o u s cli ni c al pr ot o c ol v er si o n s , a fi x 
m AI D AI of 4 w a s c o n si d er e d t h e c ut -off t o  d et er mi n e w h et h er a p ati e nt h a s a n a cti v e di s e a s e or  
di s e a s e r e a cti v ati o n t hr o u g h o ut t h e st u d y t o g et h er wit h a si m ult a n e o u s i n cr e a s e i n i nfl a m m at or y 
m ar k er s. T hi s fi x m AI D AI c ut -off di d  n ot t a k e i nt o c o n si d er ati o n t h e i n di vi d u al di s e a s e s e v erit y of 
e a c h p ati e nt  a n d h et er o g e n eit y of t h e di s e a s e , w hi c h h a s b e e n o b s er v e d b ot h i n t h e e nr oll e d 
p ati e nt s a s w ell a s p ati e nt s d e s cri b e d i n t h e lit er at ur e. T o d e m o n str at e a cli ni c all y m e a ni n gf ul 
i m pr o v e m e nt f or t h e p ati e nt, t h e cli ni c al e n d or g a n d a m a g e a s a m aj or crit eri o n i s a s s e s s e d 
s e p ar at el y  fr o m t h e l a b or at or y s y st e mi c i nfl a m m at or y m ar k er s. I n a d diti o n, a di s c o nti n u ati o n  of 
br o a d -s p e ctr u m i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y i s a d d e d t o t h e e v al u ati o n, a s t hi s r e pr e s e nt s a 
m aj or cli ni c al  m e a ni n gf ul a c hi e v e m e nt f or t h e s e p ati e nt s.  B y u si n g t h e a b o v e d efi niti o n s of  f ull 
a n d p arti al di s e a s e r e a cti v ati o n, t h e r e -o c c urr e n c e of t h e i nfl a m m ati o n will b e e v al u at e d i n a m or e 
s e n siti v e w a y t a ki n g i nt o a c c o u nt t h e o b s er v e d di s e a s e h et er o g e n eit y.   
 
C o m pl et e  a n d  p arti al  r e s p o n s e  t o  t h er a p y  fr o m  w e e k  1 0  o n w ar d s  w a s  a d d e d  a s  n e w  k e y  
s e c o n d ar y e n d p oi nt.  Th e e vi d e n c e pr o vi d e d i n t h e o p e n l a b el p art t o c o ntr ol t h e di s e a s e aft er t h e 
p ati e nt s h a v e e nt er e d t h e st u d y i n a st at u s of hi g h i nfl a m m at or y a cti vit y i s a cr u ci al p art t o pr o vi d e 
e vi d e n c e of t h e effi c a c y  of T a d e ki ni g alf a tr e at m e nt. T h e 1 0 -w e e k ti m e p oi nt t o b e gi n a s s e s si n g 
t h e r e s p o n s e t o t h er a p y w a s c h o s e n b a s e d o n t h e ti m eli n e f or st er oi d di s c o nti n u ati o n a n d t h e 
n e e d f or t h e r e si d u al eff e ct of st er oi d s t o n o l o n g er b e pr e s e nt. P er t h e pr ot o c ol, p ati e nt s m a y 
r e c ei v e T a d e ki ni g alf a i n a d diti o n t o st a n d ar d of c ar e s y st e mi c st er oi d s. T h e st er oi d s ar e t a p er e d 
d o w n b y d a y 2 8 aft er st u d y i niti ati o n. H o w e v er, a p ati e nt m a y r e c ei v e a n ot h er 2 8 d a y c y cl e of 
st er oi d s u p o n i niti al di s e a s e r e a cti v ati o n, w hi c h i s e x p e ct e d t o o c c ur d uri n g or s h ortl y aft er t h e 
fir st st er oi d t a p eri n g. T hi s r e s ult s i n a t ot al e x p e ct e d ti m e of 8 w e e k s of st er oi d t a p er. If p ati e nt s 
ar e  n ot  st a bili z e d  aft er  t h e  s e c o n d  st er oi d  t a p er,  t h e y  ar e  e x p e ct e d  t o  st art  r e s c u e  
i m m u n o s u p pr e s si o n  a n d  di s c o nti n u e  st u d y  tr e at m e nt.  T h er ef or e,  at  w e e k  1 0,  p ati e nt s  ar e  
e x p e ct e d t o n o l o n g er r e q uir e st er oi d s a n d a n y r e si d u al eff e ct s will n ot b e pr e s e nt.  

 
 
 
P a g e 4 2  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
 
A p ati e nt’ s or c ar e gi v er’ s q u alit ati v e e v al u ati o n of h e alt h st at u s  w a s a d d e d wit h pr ot o c ol v er si o n 
6. Gi v e n t h e h et er o g e n e o u s p ati e nt p o p ul ati o n ( a g e r a n g e,  di s e a s e s y m pt o m a n d i m p a ct s)  a n d 
r e g ul at or y  c o n c er n s  t h at  g e n eri c  v ali d at e d  q u alit y  of  lif e  q u e sti o n n air e s  w o ul d  n ot b e  fit -f or-
p ur p o s e  f or  u s e  i n  t hi s tri al  t o  s u p p ort  r e g ul at or y  d e ci si o n s,  a  n o n-v ali d at e d  q u e sti o n n air e  
s p e cifi c all y d e si g n e d f or t hi s  p ati e nt p o p ul at i o n a n d st u d y d e si g n  i s u s e d. It c a pt ur e s t h e p ati e nt’ s 
or c ar e gi v er’ s q u alit ati v e e v al u ati o n of h e alt h st at u s  si mil ar t o t h e p h y si ci a n gl o b al a s s e s s m e nt 
( P G A), t h e s e v erit y of i n di vi d u al s y m pt o m s a n d t h e p er c ei v e d c h a n g e i n s y m pt o m s  at t h e e n d of 
t h e S A O L a n d R W p h a s e. 
 
8. 4  S e c o n d ar y O bj e cti v e – Effi c a c y    
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e i s t o a s s e s s  t h e m ai n cli ni c al f e at ur e s a n d l a b or at or y bi o m ar k er s  
( c h ar a ct eri sti c s  of  e a c h  p ati e nt  pr ofil e)  l o n git u di n all y  d uri n g  t h e  S A O L  p h a s e  f or  e a c h  
e x p eri m e nt al s u bj e ct.  
8. 4. 1  Effi c a c y E n d p oi nt s i n t h e S A O L p h a s e  
Effi c a c y e n d p oi nt s e v al u at e d d uri n g t h e S A O L  p h a s e will i n cl u d e r e s p o n s e t o t h er a p y, b e st r e s p o n s e 
t o t h er a p y, d ur ati o n of r e s p o n s e, a s w ell a s pl otti n g o v er ti m e t h e m AI D AI, P G A,  F erriti n, a n d C R P 
a s w ell a s t h e m o st pr o mi n e nt cli ni c al f e at ur e s  a c c or di n g t o t h e i n di vi d u al p ati e nt pr ofil e s. A b s ol ut e 
a n d  p er c e nt a g e  of  c h a n g e  fr o m  b a s eli n e  will  b e  c al c ul at e d  f or  c o nti n u o u s  v ari a bl e s.  N u m b er,  
fr e q u e n c y a n d s e v erit y of di s e a s e r e a cti v ati o n s d uri n g t h e st u d y will b e c o m p ar e d t o i n ci d e n c e a n d 
s e v erit y of di s e a s e r e a cti v ati o n s d e s cri b e d i n t h e m e di c al hi st or y of i n di vi d u al p ati e nt s.  
 
8. 5  S e c o n d ar y O bj e cti v e  – S af et y a n d T ol er a bilit y  
T h e s e c o n d ar y  o bj e cti v e  i s  t o  a s s e s s  t h e  s af et y  a n d  t ol er a bilit y  of T a d e ki ni g  alf a  tr e at m e nt i n 
m o n o g e ni c, a ut oi nfl a m m at or y di s e a s e h ar b ori n g d el et eri o u s m ut ati o n s of N L R C 4 -M A S  or XI A P.  
8. 5. 1    S af et y a n d T ol er a bilit y E n d p oi nt s  
o  A d v er s e e v e nt s  [i n cl u di n g A E SI] will b e r e p ort e d  
o  P h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g s: cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s fr o m B a s eli n e  
o  Vit al si g n s: cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s fr o m B a s eli n e  
o  L a b or at or y  a s s e s s m e nt s  (*):  i n cl u di n g  cli ni c all y  si g nifi c a nt  c h a n g e s  fro m 
B a s eli n e i n h e m at ol o g y wit h pl at el et c o u nt s, C R P, E S R, f erriti n, fi bri n o g e n, 
D- di m er, li v er e n z y m e s, cr e ati ni n e a n d gl o m er ul ar filtr ati o n r at e (n ot e: all 
cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al l a b or at or y r e s ult s or a s s e s s m e nt s m u st  b e 
f oll o w e d u ntil t h e y r e s ol v e (r et ur n t o n or m al or B a s eli n e v al u e s) or st a bili z e, 
or  u ntil  t h e y  ar e  j u d g e d  b y  t h e  I n v e sti g at or  t o  b e  n o  l o n g er  cli ni c all y  
si g nifi c a nt)  
o  I m m u n o g e ni cit y e v al u ati o n: G e n er ati o n of a nti-r h-I L-1 8 B P a nti b o di e s  
o  L o c al  t ol er a bilit y  at  t h e  i nj e cti o n  sit e  ( e v al u at e d  b y  a  st a n d ar di z e d  
a s s e s s m e nt)  
 
(*) N O T E: L a b or at or y s af et y ( a n d effi c a c y) e n d p oi nt s will b e st u di e d at t h e 
vi sit s b y t h e c e ntr al l a b. F or h o s pit ali z e d p ati e nt s , l o c al l a b s will p erf or m, i n 
a d diti o n, a n al y s e s a s r e q uir e d b y t h e st a n d ar d of c ar e a n d t hi s i nf or m ati o n 
will b e e nt er e d i n t h e st u d y e C R F.  
 

 
 
 
P a g e 4 3  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
9  
S T U D Y  DE SI G N  
9. 1  T y p e of T ri al 
T hi s i s a P h a s e 3 st u d y t o a s s e s s t h e s af et y a n d effi c a c y of T a d e ki ni g alf a i n p ati e nt s wit h m o n o g e ni c, 
i nt erl e u ki n-1 8 (I L -1 8) dri v e n a ut oi nfl a m m ati o n d u e t o N u cl e oti d e -bi n di n g oli g o m eri z ati o n d o m ai n, 
l e u ci n e ri c h r e p e at a n d C A R D d o m ai n c o nt ai ni n g 4 – M a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e ( N L R C 4 -
M A S m ut ati o n) or X- li n k e d i n hi bit or of a p o pt o si s ( XI A P) d efi ci e n c y. B e c a u s e of t h e li k eli h o o d f or 
p at h o g e ni c I L -1 8 i n c ert ai n m o n o g e ni c di s e a s e s, p ati e nt s k n o w n t o h ar b or d el et eri o u s m ut ati o n s i n 
N L R C 4 -M A S or XI A P a n d w h o h a v e a hi st or y of o n g oi n g i nfl a m m ati o n will b e e nr oll e d if t h e y h a v e 
f erriti n >= 5 0 0 n g/ m L or p er si st e nt C -r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) el e v ati o n ≥ 2 ti m e s t h e u p p er li mit of 
n or m al ( U L N) a n d t h e p ati e nt s h a v e a m AI D AI ≥ 4 .  
 
T h e st u d y i s d e si g n e d wit h si n gl e -ar m, o p e n -l a b el p h a s e ( S A O L) of T a d e ki ni g alf a tr e at m e nt 
d ur ati o n f or 1 8 -w e e k f oll o w e d b y a 1 6 -w e e k R a n d o mi z e d Wit h dr a w al ( R W) p h a s e  f or effi c a c y a n d 
s af et y e v al u ati o n, wit h n o i nt err u pti o n b et w e e n t h e t w o p h a s e s of tr e at m e nt.  
 
Si n gl e -ar m, o p e n -l a b el P h a s e ( S A O L) 
T h e S cr e e ni n g vi sit ( V 0) will o c c ur b ef or e t h e st art of t h e st u d y tr e at m e nt. At V 0, t h e p ati e nt a n d/ or 
t h e p ati e nt’ s l e g al g u ar di a n( s) will si g n a C hil d A s s e nt F or m a n d/ or a n I nf or m e d C o n s e nt F or m 
t h at will b e c oll e ct e d b y t h e I n v e sti g at or. All eli gi bilit y crit eri a will b e r e vi e w e d d uri n g t h e s cr e e ni n g 
p eri o d A N D m u st all b e m et i n or d er t o d et er mi n e p ati e nt eli gi bilit y i nt o t h e st u d y. Eli gi bilit y crit eri a 
s h o ul d b e c o nfir m e d a g ai n at t h e B a s eli n e Vi sit ( V 1).  
P ati e nt s e x p eri e n ci n g a cti v e di s e a s e  will st art T a d e ki ni g alf a tr e at m e nt at V 1.  
B e gi n ni n g at V 1, T a d e ki ni g alf a ( T A) will b e a d mi ni st er e d i n a d diti o n t o t h e st a n d ar d of c ar e ( S O C) 
tr e at m e nt u s e d f or t h e c o ntr ol of t h e a cti v e di s e a s e . I n t h e a b s e n c e of a n a p pr o v e d m e di c ati o n 
f or t hi s di s e a s e, th e S O C a s d efi n e d i n t hi s pr ot o c ol c o n si st s of gl u c o c orti c oi d s ( G C), wit h a 2 8 -
d a y t a p eri n g s c h e d ul e a s f oll o w s  
•  
2 8 -d a y s ( 4 w e e k s ): D ail y P O/ I V D e x a m et h a s o n e 1 0 m g/ m2  x 7 d a y s, 
5 m g/ m 2  x 7 d a y s, 2. 5 m g/ m 2  x 7 d a y s, 1. 2 5 m g/ m 2  x 7 d a y s  
P ati e nt s w h o r e s p o n d t o t h e i niti al T A + G C 2 8 -d a y c o ur s e ( s e e D efi niti o n of P arti al a n d C o m pl et e 
R e s p o n s e t o T h er a p y) will r e c ei v e T a d e ki ni g alf a f or 1 4 a d diti o n al w e e k s.  
P ati e nt s w h o r e s p o n d e d t o T A + S O C i niti al c o ur s e a n d h a v e a di s e a s e r e a cti v ati o n  a g ai n d uri n g 
t h e S A O L p h a s e  will r e c ei v e a n ot h er c o ur s e of T A + S O C wit h t h e s a m e G C d o s a g e a n d t a p eri n g 
s c h e d ul e  u s e d  f or  t h e  i niti al  tr e at m e nt  of  t h e  a cti v e  di s e a s e    ( s e e  e x pl a n ati o n s  b el o w).  
M ai nt e n a n c e tr e at m e nt, wit h t h e p er mitt e d m e di c ati o n s, at st a bl e a n d at t h e s a m e d o s e s utili z e d 
at st u d y e ntr y ar e all o w e d. D o s e i n cr e m e nt s f or t h e p er mitt e d c o -m e di c ati o n s or t h eir i ntr o d u cti o n 
aft er t h e b e gi n ni n g of t h e st u d y a r e n ot p er mitt e d a n d r e pr e s e nt tr e at m e nt f ail ur e s a n d st u d y e arl y 
t er mi n ati o n. If p er mitt e d c o-m e di c ati o n s ar e w e a n e d off d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y a n d t h e 
i n v e sti g at or d e ci d e s t o r e-i ntr o d u c e t h e m, t h e y ar e p er mitt e d a s l o n g a s t h e d o s e s ar e t h e s a m e 
or l o w er t h a n t h e d o s e s u s e d at st u d y e ntr y.  
U p o n  l a c k  of  r e s p o n s e  t o  c o m bi n e d  tr e at m e nt  aft er  e nr oll m e nt  or  u p o n  t h e  o c c urr e n c e  of  a 
di s e a s e r e a cti v ati o n  d uri n g t h e c o ur s e of t h e S A O L aft er i niti al r e s p o n s e , t h e i n v e sti g at or m a y 
d e ci d e  t o  tr e at  t h e  p ati e nt  wit h  r e s c u e  i m m u n o s u p pr e s s or s.  T hi s  d e ci si o n  r e s ult s  i n  p ati e nt  
di s c o nti n u ati o n f r o m t h e st u d y. 
T a d e ki ni g alf a will b e a d mi ni st er e d at 2 m g/ k g ( wit h a m a xi m u m of 1 6 0 m g) s u b c ut a n e o u sl y ( s. c.) 
f or u p t o a p pr o xi m at el y 1 8 w e e k s.  

 
 
 
P a g e 4 4  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
At V 0 a n d V 1, p ati e nt s will u n d er g o a p h y si c al e x a mi n ati o n, m e a s ur e m e nt of vit al si g n s, a n d 
r o uti n e  l a b or at or y  t e sti n g  (i n cl u di n g  h e m at ol o g y,  cli ni c al  c h e mi str y,  uri n al y si s,  er yt hr o c yt e  
s e di m e nt ati o n  r at e  ( E S R),  C R P,  a n d  c o a g ul ati o n  p a n el).  Bi ol o gi c al  e v al u ati o n  a n d  g e n eti c  
di a g n o si s of a ut oi nfl a m m at or y c o n diti o n s ( N L R C 4 -M A S, XI A P d efi ci e n c y, a n d ot h er m o n o g e ni c 
a s s o ci ati o n s wit h M a cr o p h a g e A cti v ati o n S y n dr o m e [ M A S]) will b e d o n e at V 0. S a m pl e s f or fl o w 
c yt o m etr y will b e a n al y z e d d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d  a n d pri or t o V 1. C o m pl et e m e di c al a n d 
di s e a s e  hi st or y  will  al s o  b e  c oll e ct e d  d uri n g  V 0.  I n  a d diti o n,  pri or  t o  i niti ati o n  of  t h er a p y,  
c yt o m e g al o vir u s  ( C M V)  a n d  E p st ei n -B arr  vir u s  ( E B V)  t e st s,  s er ol o g y  t e st s,  a n d  a  c o m pl et e  
i nf e cti o u s w or k u p will b e p erf or m e d. 
S p e cifi c l a b or at or y d et er mi n ati o n s s u c h a s t ot al a n d fr e e I L -1 8 a n d I L -1 8 B P will b e p erf or m e d at 
V 1 a n d s u b s e q u e nt vi sit s.  
T h e gl o b al di s e a s e a cti vit y will b e a s s e s s e d b y t h e m AI D AI. T h e m AI D AI will b e a p pli e d  at all 
st u d y vi sit s a n d will b e a v ail a bl e f or r e vi e w t hr o u g h o ut t h e st u d y. F or t h e e v al u ati o n of r e s p o n s e 
t o t h er a p y a n d di s e a s e r e a cti v ati o n, o nl y t h e o bj e cti v e p ar a m et er s of t h e m AI D AI will b e t a k e n 
i nt o c o n si d er ati o n. A P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt ( P G A) t o ol will al s o b e a p pli e d at all st u d y 
vi sit s b y t h e p h y si ci a n t o a s s e s s t h e gl o b al di s e a s e st at u s.  T h e p ati e nt’ s or c ar e gi v er’ s e v al u ati o n  
of t h e h e alt h  st at u s q u e sti o n n air e  will b e a p pli e d at V 1 a n d t h e e n d of t h e S A O L p h a s e.  
A s s e s s m e nt s d uri n g t h e S A O L p h a s e, tr e at m e nt p eri o d of 1 8 w e e k s ( V 1 t o V 8), will i n cl u d e 
c o m pl et e  p h y si c al  e x a mi n ati o n,  r e vi e w  of  all a d v er s e  e v e nt s  ( A E s),  a n d  r o uti n e a n d  s p e cifi c 
l a b or at or y a n al y si s (f or f urt h er d et ail s, r ef er t o t h e s af et y a n d effi c a c y a s s e s s m e nt s e cti o n).  
S a m pl e s f or a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s) will b e c oll e ct e d at B a s eli n e of S A O L ( V 1), W e e k 2 ( V 3), 
W e e k 4 ( V 5), W e e k 1 2 ( V 7), a n d W e e k 1 8 ( V 8).  
At t h e e n d of t h e S A O L p h a s e, all p ati e nt s w h o c o m pl et e d t h e p h a s e  wit h  a p arti al or c o m pl et e 
r e s p o n s e at V 8 will b e e nr oll e d i n t h e R W p h a s e . 
R a n d o mi z e d Wit h dr a w al ( R W) P h a s e  
All p ati e nt s w h o h a v e c o m pl et e d 1 8 w e e k s of tr e at m e nt d uri n g t h e S A O L p h a s e a n d s h o wi n g a 
p arti al or c o m pl et e r e s p o n s e  at W e e k 1 8 ( V 8) will b e r a n d o mi z e d t o o n e of t h e t w o tr e at m e nt ar m s 
i n a 1: 1 r ati o t o b e gi n tr e at m e nt i n t h e R W p h a s e (B a s eli n e of t h e R W p h a s e ). E x p eri e n ci n g a 
di s e a s e r e a cti v ati o n  at a n y p oi nt d uri n g t h e 1 8 -w e e k S A O L p h a s e will n ot pr e v e nt a s u bj e ct fr o m 
e nr oll m e nt  i nt o  t h e  R W  p h a s e;  r at h er,  p ati e nt s  ar e  r e q uir e d  t o  m e et  t h e  crit eri a  f or  o n g oi n g  
T a d e ki ni g alf a tr e at m e nt t hr o u g h o ut t h e S A O L p h a s e a n d s h o w a p arti al or c o m pl et e r e s p o n s e  at 
W e e k 1 8.  P ati e nt s will r e c ei v e t h e st u d y tr e at m e nt ( pl a c e b o or T a d e ki ni g alf a) f or u p t o a d diti o n al 
1 6 w e e k s.  R e si d u al c o m p o n e nt s of t h e di s e a s e m a y b e pr e s e nt b ut if t h e y  still m e et t h e d efi niti o n 
of at l e a st p arti al r e s p o n s e,  p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t h e R W p h a s e.  
Tr e at m e nt i nt err u pti o n i s n ot r e c o m m e n d e d b et w e e n t h e t w o p h a s e s. B a s eli n e d at a f or t h e R W 
p h a s e will b e t h e d at a c oll e ct e d pri or t o r a n d o mi z ati o n at t h e W e e k 1 8 ( V 8) vi sit.  
D uri n g t h e R W p h a s e, vi sit s will b e s c h e d ul e d at W e e k 2 0 ( V 9), W e e k 2 2 ( V 1 0), W e e k 2 6 ( V 1 1) , 
W e e k 3 0 ( V 1 2) a n d W e e k 3 4 ( V 1 3/ E n d of St u d y) .  
At  R W  vi sit s,  p ati e nt s  will  u n d er g o  a  c o m pl et e  p h y si c al  e x a mi n ati o n  a n d  l a b or at or y  t e sti n g  
(i n cl u di n g h e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, uri n al y si s, E S R, C R P, f erriti n, a n d c o a g ul ati o n p a n el), 
d et er mi n ati o n s of t ot al a n d fr e e I L -1 8 a n d of I L -1 8 B P. T h e m AI D AI  a n d P G A will b e a p pli e d at all 
vi sit s i n t h e R W p h a s e. T h e p ati e nt’ s or c ar e gi v er’ s e v al u ati o n  of t h e h e alt h  st at u s q u e sti o n n air e 
will b e a p pli e d at t h e e n d of t h e R W p h a s e.  
S a m pl e s f or a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s) will b e c oll e ct e d at R W W e e k 2 2 ( V 1 0) , W e e k 2 6 ( V 1 1)  
a n d W e e k 3 4 ( V 1 3) . 

 
 
 
P a g e 4 5  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
D uri n g t h e R W p h a s e, p ati e nt s w h o d e v el o p a p arti al or f ull di s e a s e r e a cti v ati o n  b ef or e t h e 1 6 -
w e e k tr e at m e nt i s c o m pl et e d will  pr o c e e d t o t h e E n d of St u d y vi sit a n d c o m pl et e t h e R W p h a s e .  
T h e i n v e sti g at or m a y al s o d e ci d e t o st art r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n a n d di s c o nti n u e tr e at m e nt.  
If a p pli c a bl e, d at a o n a d mi ni str ati o n of ot h er m e di c ati o n s or r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n d uri n g 
b ot h p h a s e s ( S A O L a n d R W) will b e c oll e ct e d, i n cl u di n g t h e ti m e of tr e at m e nt st art a n d fi ni s h a n d 
w h et h er or n ot t h er e w a s a r e s p o n s e t o t h e r e s c u e tr e at m e nt.  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt pri or t o t h e e n d of eit h er tr e at m e nt p h a s e ( S A O L or R W) will 
b e f oll o w e d f or all k e y effi c a c y a n d s af et y a s s e s s m e nt s  u p t o t h e E n d of St u d y vi sit. 
N O T E: T h e F D A dr aft g ui d a n c e ( E nri c h m e nt Str at e gi e s f or Cli ni c al Tri al s t o S u p p ort A p pr o v al of 
H u m a n Dr u g s a n d Bi ol o gi c al Pr o d u ct s, D e c e m b er 2 0 1 2) i n di c at e s t h at t h e R W d e si g n s h o ul d 
i n cl u d e p ati e nt s w h o d e m o n str at e d tr e at m e nt r e s p o n s e.  
 
A d diti o n al St a n d ar d of C ar e C y cl e s or R e s c u e I m m u n o s u p pr e s si o n i n S A O L P h a s e:  
 
A) If n o r e s p o n s e aft er t h e fir st c o m bi n e d tr e at m e nt c o ur s e ( S O C + I M P) at t h e i niti ati o n of 
t h e S A O L p h a s e:  
If p ati e nt s d o n ot r e s p o n d t o st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 1 2. 1 D efi niti o n of P arti al a n d C o m pl et e 
R e s p o n s e t o T h er a p y  a n d Di s e a s e I m pr o v e m e nt ) aft er t h e i niti al c o m bi n e d tr e at m e nt c o ur s e , t h e y 
will  b e  tr e at e d  wit h  r e s c u e  i m m u n o s u p pr e s si o n  or  wit h  n e w/  i n cr e a s e d  d o s e s  of  P er mitt e d  
C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s. T h e s e c a s e s will b e c o n si d er e d tr e at m e nt f ail ur e s a n d will e xit t h e 
st u d y.  
B) P ati e nt s wit h a di s e a s e r e a cti v ati o n  aft er h a vi n g r e s p o n d e d t o t h er a p y i n t h e S A O L 
P h a s e : 
If p ati e nt s s h o w si g n s of s y st e mi c i nfl a m m at or y r e a cti v ati o n (i. e. p arti al or f ull di s e a s e r e a cti v ati o n 
aft er h a vi n g r e s p o n d e d t o t h er a p y i n t h e S A O L p h a s e, t h e y will r e c ei v e a n ot h er c y cl e of S O C i n 
a d diti o n t o t h e I M P.  
C) P ati e nt s wit h a di s e a s e r e a cti v ati o n  d uri n g t h e t a p eri n g d o w n of t h e S O C d uri n g t h e 
c o m bi n e d tr e at m e nt i n t h e S A O L P h a s e:  
If aft er a n i niti al i m pr o v e m e nt i n r e s p o n s e p ar a m et er s , t h e p ati e nt s s h o w a g ai n si g n s of i n cr e a si n g 
i nfl a m m ati o n  (i. e. p artial or f ull di s e a s e r e a cti v ati o n ) d uri n g t h e t a p eri n g d o w n of S O C w hil e i n 
c o m bi n e d tr e at m e nt, a n ot h er f ull c y cl e of e xt e n d e d S O C ( 4 w e e k s) i n a d diti o n t o t h e I M P, will b e 
i niti at e d at t h e ori gi n al d o s e.  
 
I n t h e l a st c a s e s  ( B or  C), t h e I n v e sti g at or m a y al s o d e ci d e t o st art r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n 
tr e at m e nt, a n d i n t hi s c a s e t h e p ati e nt s h o ul d di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt d u e t o tr e at m e nt 
f ail ur e. 
 
N ot e t o tr e at m e nt f ail ur e:  
A n y p ati e nt st arti n g r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n tr e at m e nt or tr e at e d wit h n e w/ i n cr e a s e d d o s e s 
of P er mitt e d C o n c o mit a nt Tr e at m e nt s will b e c o n si d er e d a tr e at m e nt f ail ur e a n d will pr o c e e d t o 
t h e st u d y di s c o nti n u ati o n/ e arl y t er mi n ati o n pr o c e d ur e s. D at a r el at e d t o r e s p o n s e t o t h e r e s c u e 
tr e at m e nt will b e c oll e ct e d i n cl u di n g all k e y effi c a c y a n d s af et y a s s e s s m e nt s. 
 
It i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s s uff eri n g fr o m s e v er e C N S m a nif e st ati o n s ar e p ut o n r e s c u e 
i m m u n o s u p pr e s si o n tr e at m e nt.  
 
N ot e t o tr e at m e nt of di s e a s e r e a cti v ati o n s : 

 
 
 
P a g e 4 6  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
P ati e nt s t h at pr e s e nt a p arti al or f ull di s e a s e r e a cti v ati o n  aft er pr e vi o u s r e s p o n s e t o S O C + T A i n 
t h e S A O L p h a s e c a n r e m ai n i n t h e st u d y, a n d r e c ei v e a n ot h er c y cl e of S O C i n a d diti o n t o t h e 
c o nti n u o u s T A tr e at m e nt, if a c c or di n g t o tr e ati n g p h y si ci a n, t h e s e v erit y d o e s n ot r e q uir e r e s c u e 
i m m u n o s u p pr e s si o n.  
P ati e nt s t h at pr e s e nt a p arti al or f ull di s e a s e r e a cti v ati o n  i n t h e R W P h a s e b ef or e t h e 1 6-w e e k 
tr e at m e nt i s c o m pl et e d will pr o c e e d t o t h e E n d of St u d y Vi sit a n d c o m pl et e t h e R W P h a s e. 
 
N ot e - n or m al r a n g e s f or f erriti n a n d C R P:  
T h e n or m al r a n g e s of f erriti n a n d C R P diff er p er a g e a n d r e s p e cti v e n or m al r a n g e s p er a g e at t h e 
c e ntr al or l o c al l a b or at or y will b e u s e d a s r ef er e n c e . 
 
D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d  
T h e  D at a  S af et y  M o nit ori n g  B o ar d  ( D S M B)  will  b e  n otifi e d  b y  t h e  c o ntr a ct e d  Cli ni c al  R e s e ar c h 
Or g a ni z ati o n ( C R O) of cli ni c al or bi ol o gi c al w or s e ni n g of t h e st at u s of st u d y s u bj e ct s (i. e., S eri o u s 
A d v er s e E v e nt s ( S A E s)) a n d al s o of tr e at m e nt f ail ur e s. T h e D S M B will a s s e s s t h e gl o b al s af et y of 
T a d e ki ni g  alf a  a n d  a d vi s e  w h et h er  t o  c o nti n u e  or  di s c o nti n u e  t h e  st u d y.  D S M B  r ol e s  a n d  
r e s p o n si biliti e s ar e d eli n e at e d i n t h e D S M B c h art er al o n g wit h t h e r e p orti n g r e q uir e m e nt s of t h e 
S p o n s or/ C R O t o t h e D S M B. T h e I n v e sti g at or will e v al u at e s af et y f or e a c h i n di vi d u al p ati e nt a n d 
d e ci d e w h et h er t o st o p or c o nti n u e tr e at m e nt, or w h e n t o st art t h e r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n.  
 
C o n d u ct of t el e m e di ci n e st u d y vi sit s  
I n or d er t o pr ot e ct t h e p ati e nt` s a n d c ar e gi v er` s s af et y a n d w elf ar e d uri n g t h e C O VI D-1 9 p a n d e mi c, 
c o n d u cti o n of o n -sit e st u d y vi sit s m a y n ot b e c o n si d er e d a p pr o pri at e; m o st p ati e nt s h a v e t o tr a v el t o 
t h eir st u d y sit e a n d o n-sit e st u d y vi sit s m a y e x p o s e b ot h t h e p ati e nt s a n d c ar e gi v er s a s w ell a s st u d y 
sit e p er s o n n el t o a n i n cr e a s e d ri s k of i nf e cti o n.  M or e o v er, d u e t o t h e ultr a -r ar e i n di c ati o n of t hi s st u d y, 
c o n d u cti n g o n -sit e st u d y vi sit s at sit e s oft e n l o c at e d f ar a w a y fr o m t h e p ati e nt` s h o m e h a s m a d e 
st u d y c o n d u ct c h all e n gi n g.  
T h u s, i n a n eff ort t o a c c o m m o d at e t h e p ati e nt s a n d t h eir f a mili e s w hil e e n s uri n g t h e r el e v a nt st u d y 
d at a  i s  c oll e ct e d , s c h e d ul e d  st u d y  vi sit s   ( ex c e pt  f or  t h e  B a s eli n e  vi sit ) m a y  b e  c o n d u ct e d  a s  
t el e m e di ci n e vi sit s i n v ol vi n g t h e u s e of el e ctr o ni c c o m m u ni c ati o n s (f or e x a m pl e, li v e i nt er a cti v e vi d e o 
a n d a u di o) t o e n a bl e sit e st aff t o c o n d u ct “ virt u al” ( n ot i n -p er s o n) vi sit s wit h t h eir p ati e nt s. T h e s e 
vi sit s m a y b e s u p p ort e d b y h o m e h e alt h n ur s e s a s si sti n g i n p h y si c al e x a mi n ati o n or p erf or m a n c e of 
bl o o d dr a w s. L a b or at or y a s s e s s m e nt s m a y b e al s o p erf or m e d at q u alifi e d l o c al l a b or at ori e s. T h e 
st u d y sit e m a y al s o utili z e a p h y si c al e x a mi n ati o n fr o m t h e p ati e nt’ s m o st r e c e nt st a n d ar d of c ar e 
vi sit c o n d u ct e d b y t h e l o c al tr e ati n g p h y si ci a n, f or t h e p ur p o s e of t h e st u d y.  
P ati e nt s a n d/ or p ar e nt s ( or l e g al r e pr e s e nt ati v e, if a p pli c a bl e) will si g n a r e s p e cti v e  a s s e nt/i nf or m e d 
c o n s e nt  pri or  t o  t h e  c o n d u ct  of  s u c h  t el e m e di ci n e  vi sit s.  F urt h er  d et ail s  a b o ut  t h e  diff er e nt  
p o s si biliti e s f or t h e c o n d u ct of t el e m e di ci n e vi sit s ar e d e s cri b e d i n s e cti o n 1 4. 1.  
 
 

 
 
 
P a g e 4 7  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
9. 2  P ati e nt s , G r o u p s a n d C e nt er s  
A m a xi m u m of 1 5 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y .  
 
St u d y C e nt er s:  
A p pr o xi m at el y 1 1 cli ni c al sit e s i n t h e U nit e d St at e s, C a n a d a a n d G er m a n y. 
9. 3  E x p e ct e d S t u d y D ur ati o n  
A p pr o xi m at el y 6 y e ar s fr o m Fir st -P ati e nt - Fir st-Vi sit ( F P F V) t o L a st -P ati e nt -L a st -Vi sit ( L P L V).  
Aft er s cr e e ni n g, p ati e nt s will e nt er t h e S A O L p h a s e of 1 8 -w e e k s d ur ati o n. S u b s e q u e ntl y, eli gi bl e 
p ati e nt s will e nt er t h e 1 6 -w e e k R W p h a s e.  
 
 
 

 
 
 
P a g e 4 8  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 0  S T U D Y P O P U L A TI O N  
A m a xi m u m of 1 5 eli gi bl e m al e or f e m al e p ati e nt s, s uff eri n g  fr o m N L R C 4 -M A S or XI A P d efi ci e n c y  
will b e e nr oll e d i n t h e st u d y.  Eli gi bl e p ati e nt s will e nt er t h e S A O L  p h a s e. All p ati e nt s w h o  c o m pl et e 
t h e 1 8 w e e k s of tr e at m e nt wit h a p arti al or c o m pl et e r e s p o n s e at V 8 will b e e nr oll e d i n t h e R W  p h a s e 
f or u p t o e xtr a 1 6 -w e e k tr e at m e nt  p eri o d . P ati e nt s will b e all o w e d t o r e c ei v e m ai nt e n a n c e ( p er mitt e d) 
tr e at m e nt at st a bl e d o s e s. 
P ati e nt s s h o ul d m e et all i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a ( S e cti o n s 1 0. 2  a n d 1 0. 3 ).  
1 0. 1  D e s cri pti o n  
1 0. 2  P ati e nt In cl u si o n C rit eri a 
All e ntr a n c e crit eri a m u st b e m et i n or d er t o e nr oll;  
Eli gi bilit y crit eri a s h o ul d b e e v al u at e d at S cr e e ni n g V 0  pri or t o V 1  a n d r e c h e c k e d at  V 1 pri or t o 
st u d y tr e at m e nt i niti ati o n i n t h e S A O L p h a s e . 
1.  P ati e nt s  wit h  g e n eti c  di a g n o si s  of  N L R C 4 -M A S  m ut ati o n  or  XI A P  
d efi ci e n c y  ( c a u s e d b y BI R C 4  g e n e m ut ati o n) a s c o nfir m e d b y a n al y si s 
p erf or m e d  at  t h e  c e ntr al  g e n eti c s’  l a b or at or y.   If  p o s si bl e,  fl o w  
c yt o m etr y a s s a y will b e p erf or m e d i n p ar all el t o c o nfir m di a g n o si s of 
XI A P d efi ci e n c y. ( N ot e: Pr e vi o u s fl o w c yt o m etr y a s s a y r e s ult s will b e 
p er mitt e d  f or  c o nfir m ati o n  of  XI A P  d efi ci e n c y  di a g n o si s.)   A g e n eti c 
di a g n o si s fr o m a l o c al l a b or at or y will b e a c c e pt e d f or e nr ol m e nt  a n d 
st art  of  tr e at m e nt,  t o  a v oi d  a n y  tr e at m e nt  d el a y s  f or  t h e s e  s e v er e  
c o n diti o n s . H o w e v er, t h e g e n eti c di a g n o si s h a s t o b e c o nfir m e d b y t h e 
c e ntr al l a b or at or y. If t h e g e n eti c di a g n o si s i s n ot c o nfir m e d, t h e p ati e nt 
will di s c o nti n u e t h e st u d y.  
2.  P ati e nt s  wit h  XI A P  d efi ci e n c y  a n d  a  pr e vi o u s  b o n e  m arr o w  
tr a n s pl a nt ati o n  ar e  all o w e d,  if  t h e y  s h o w  e vi d e n c e  of  pri m ar y  or  
s e c o n d ar y gr aft f ail ur e, or f ail ur e t o a c hi e v e p h e n ot y pi c c orr e cti o n wit h 
e vi d e n c e of XI A P -r el at e d di s e a s e r e c urr e n c e or cli ni c all y sig nifi c a nt 
mi x e d c hi m eri s m.  F or t h e s e p ati e nt s, g e n eti c di a g n o si s at t h e c e ntr al 
l a b or at or y m a y s h o w c hi m eri s m; t h u s, l o c al g e n eti c di a g n o si s pri or t o 
t h e b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n will b e t h e m ai n s o ur c e t o c o nfir m t h e 
g e n eti c di a g n o si s.  
3.  F erriti n ≥ 5 0 0  n g/ m L or p er si st e nt el e v ati o n of C R P ≥ 2 x U L N a n d 
m AI D AI ≥ 4  
4.  P ati e nt s  r e c ei vi n g  c orti c o st er oi d s,  n o n -st er oi d al  a nti -i nfl a m m at or y 
dr u g s ( N S AI D s) or di s e a s e m o dif yi n g a nti -r h e u m ati c dr u g s ( D M A R D s), 
a n d/ or  I L -1  bl o c k a d e  wit h  i n s uffi ci e nt  r e s p o n s e  t o  tr e at m e nt  u p o n  
e nr oll m e nt ar e all o w e d i nt o t h e st u d y. P ati e nt s n ot r e c ei vi n g a n y of 
t h e s e tr e at m e nt s b ef or e st art of t h er a p y ar e al s o all o w e d 
5.  W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al wit h n e g ati v e uri n e pr e g n a n c y t e st  ( U P T) 
at  all  vi sit s  (if  U P T  i s  p o siti v e,  a  bl o o d  t e st  f or  h u m a n  c h ori o ni c  
g o n a d otr o pi n  ( h C G)  t o  b e  p erf or m e d)  a n d  w h o  a gr e e  t o  f oll o w  hi g hl y  
eff e cti v e birt h c o ntr ol r e c o m m e n d ati o n s d uri n g t h e st u d y a n d u ntil 1 m o nt h 
aft er t h e e n d of t h e tr e at m e nt. Birt h c o ntr ol m et h o d s c o n si d er e d hi g hl y 
eff e cti v e ar e: c o m bi n e d ( e str o g e n a n d pr o g e st o g e n c o nt ai ni n g) h or m o n al 
c o ntr a c e pti o n  a s s o ci at e d  wit h  i n hi biti o n  of  o v ul ati o n,  pr o g e st o g e n -o nl y 
h or m o n al  c o ntr a c e pti o n  a s s o ci at e d  wit h  i n hi biti o n  of  o v ul ati o n,  
i ntr a ut eri n e d e vi c e (I U D), i ntr a ut eri n e h or m o n e-r el e a si n g s y st e m (I U S), 
bil at er al t u b al o c cl u si o n, v a s e ct o mi z e d p art n er or s e x u al a b sti n e n c e. I n 
e a c h  c a s e  of  d el a y e d  m e n str u al  p eri o d  ( o v er  o n e  m o nt h  b et w e e n  

 
 
 
P a g e 4 9  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
m e n str u ati o n s,  c o nfir m ati o n  of  a b s e n c e  of  pr e g n a n c y  i s  str o n gl y  
r e c o m m e n d e d.  T hi s  r e c o m m e n d ati o n  al s o  a p pli e s  t o  w o m e n  of  
c hil d b e ari n g p ot e nti al wit h i nfr e q u e nt or irr e g ul ar m e n str u al c y cl e s. A p o st -
st u d y  c o ntr a c e pti o n  d ur ati o n  of  4  w e e k s  i s  r e c o m m e n d e d  t a ki n g  i nt o  
a c c o u nt t h e m e di a n h alf -lif e of T a d e ki ni g alf a of al m o st 4 0 h a n d 5 h alf-
li v e s r e pr e s e nti n g a d ur ati o n of 2 0 0 h o ur s. 
 
1 0. 3  P ati e nt E x cl u si o n C rit eri a 
S u bj e ct s r e pr e s e nti n g o n e or m or e of t h e f oll o wi n g crit eri a ar e e x cl u d e d fr o m p arti ci p ati o n i n t h e 
st u d y:  
1.  P ati e nt s wit h lif e-t hr e at e ni n g  c o-m or bi diti e s  n ot  a s s o ci at e d  wit h  t h e  
u n d erl yi n g N L R C 4 -m ut ati o n or XI A P d efi ci e n c y  
2.  P o siti v e  t e st  f or  or  pri or  hi st or y  of  HI V,  H e p atiti s  B  or  H e p atiti s  C  
( s er ol o g y) 
3.  Pr e s e n c e of a cti v e i nf e cti o n s or a hi st or y of p ul m o n ar y T B i nf e cti o n 
wit h or wit h o ut d o c u m e nt e d a d e q u at e t h er a p y ( Q u a nti F E R O N -T B t e st)  
4.  Pr e s e n c e of lif e -t hr e at e ni n g i nf e cti o n s ( cli ni c all y a n d q u a ntit at e d P C R 
if n e c e s s ar y) 
5.  O n c ol o gi c  c a u s e s  of  s y m pt o m s;  c urr e nt  or  pr e vi o u s  hi st or y  of  
m ali g n a n c y  
6.  Pr e s e n c e of C N S m a nif e st ati o n s (i. e. s ei z ur e s, alt er e d m e nt al st at u s, 
si g n s of i n cr e a s e d i ntr a cr a ni al pr e s s ur e, c hr o ni c p a pill e d e m a, l o s s of 
vi si o n, ot h er s e n s ori n e ur al d efi ci e n ci e s, et c.)  
7.  P ati e nt s s uff eri n g fr o m bi all eli c m ut ati o n s i n a n y of t h e f oll o wi n g g e n e s: 
P R F 1/ P erf ori n,
 U N C 1 3 D/ M u n c
 1 3 -4,
 S T X 1 1/ S y nt a xi n 1 1,
 
S T X B 2/ M u n c  1 8 -2,  R A B 2 7 A/ R a b 2 7 a  ( Gri s c elli  s y n dr o m e  t y p e  2),  
L Y S T
 ( C h e di a k -Hi g a s hi
 s y n dr o m e),
 A P 3 B 1,
 A D T B 3 A,
 H P S 2
 
m ut ati o n s
 ( H er m a n s k y -P u dl a k
 s y n dr o m e
 2)
 a n d
 X -li n k e d 
l y m p h o pr olif er ati v e s y n dr o m e ( X L P)-1 wit h  S H 2 D 1 A m ut ati o n  
8.  P ati e nt s w h o ar e pr e g n a nt or n ur si n g, w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al 
w h o ar e u n willi n g t o u s e hi g hl y eff e cti v e birt h c o ntr ol m et h o d s ( s e e 
d efi niti o n i n I n cl u si o n Crit eri a a b o v e) t hr o u g h 4 w e e k s aft er t h e e n d of 
t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y 
9.  C o n c o mit a nt  u s e  of  i m m u n o s u p pr e s si o n  t h er a pi e s  e x cl u d e d  b y  t h e  
pr ot o c ol. N ot e: N S AI D s, gl u c o c orti c oi d s, c y cl o s p ori n e, t a cr oli m u s, a n d 
I L-1 i n hi bit or s ( a n a ki nr a, c a n a ki n u m a b, or ril o n a c e pt, or ot h er s) ar e 
all o w e d  
1 0.  P ati e nt s  a n d/ or  p ar e nt s  ( or  l e g al  r e pr e s e nt ati v e,  if  a p pli c a bl e)  n ot  
willi n g t o si g n a s s e nt/i nf or m e d c o n s e nt  
1 1.  H y p er s e n siti vit y t o t h e a cti v e s u b st a n c e or o n e of t h e e x ci pi e nt s of t h e 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.  
 
* N O T E S:  
F or E x cl u si o n Crit eri o n 7 , l a b t e sti n g will b e p erf or m e d at S cr e e ni n g ( V 0). 
R e s ult s  s h o ul d  b e  a v ail a bl e  f or  V 1  t o  c o nfir m  eli gi bilit y  pri or  t o  st u d y 
tr e at m e nt. I n c a s e tr e at m e nt i s st art e d b a s e d o n l o c al l a b or at or y g e n eti c 
r e s ult s, w hi c h d o n`t i n cl u d e t h e a b o v e li st e d g e n e s, g e n eti c r e s ult s h a v e t o 
b e c o nfir m e d b y c e ntr al l a b or at or y r etr o s p e cti v el y a s f or i n cl u si o n crit eri o n 1.  

 
 
 
P a g e 5 0  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
F or In cl u si o n C rit eri o n 1 , r e s ult s fr o m g e n eti c t e sti n g will b e a v ail a bl e pri or 
t o st u d y tr e at m e nt  i niti ati o n. 
 
1 0. 4  P ati e nt W it h dr a w al C rit eri a 
A p ati e nt m a y b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or r e a s o n s i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e 
f oll o wi n g:  
1.  T h e p ati e nt will st o p t h e st u d y f or s af et y c o n c er n s i n t h e o pi ni o n of t h e 
I n v e sti g at or  
2.  St o p pi n g f or i n eff e cti v e n e s s s h o ul d o nl y b e r el at e d t o s eri o u s m a nif e st ati o n s 
(i. e., M A S) u n c o ntr oll e d b y t h e dr u g. I n t h e c a s e of st u d y di s c o nti n u ati o n f or 
l a c k of r e s p o n s e t o tr e at m e nt a n d st art of r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n, all k e y 
s af et y a n d effi c a c y o ut c o m e s will b e f oll o w e d u p t hr o u g h o ut t h e d o u bl e -bli n d 
p eri o d o n all r a n d o mi z e d p ati e nt s  
3.  P h y si ci a n d e ci si o n d u e t o s af et y c o n c er n s or l a c k of effi c a c y  
4.  T h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt  
5.  If IM P h a s b e e n a d mi ni st er e d a n d t h e p ati e nt e x p eri e n c e s i nt ol er a n c e  (i. e. 
m a nif e st ati o n s of h y p er s e n siti vit y)  t h at c a n n ot b e c o ntr oll e d d e s pit e t h e b e st 
eff ort s of t h e p h y si ci a n  
6.  P arti ci p ati o n i n t h e st u d y i s n o l o n g er i n t h e b e st i nt er e st s of t h e p ati e nt, i n 
t h e j u d g m e nt of t h e m a n a gi n g cli ni ci a n or t h e S p o n s or  
7.  T h e st u d y i s t er mi n at e d pri or t o t h e e n d of t h e p ati e nt’ s p arti ci p ati o n.  
8.  T h e p ati e nt i s u n willi n g or u n a bl e t o a d h er e t o pr ot o c ol r e q uir e m e nt s or 
r e q uir e s a c o n c o mit a nt m e di c ati o n pr o hi bit e d b y t h e pr ot o c ol 
 
If a p ati e nt i s di s c o nti n u e d pr e m at ur el y fr o m t h e st u d y, t h e I n v e sti g at or m u st pr o vi d e a n e x pl a n ati o n 
i n t h e A d diti o n al C o m m e nt s s e cti o n a n d c o m pl et e t h e E arl y T er mi n ati o n p a g e of t h e el e ctr o ni c c a s e 
r e p ort f or m ( e C R F). If I M P h a s b e e n a d mi ni st er e d, t h e I n v e sti g at or s h o ul d m a k e e v er y eff ort t o 
p erf or m s c h e d ul e d e v al u ati o n s pri or t o di s c h ar g e, pr o vi d e d t h e e v al u ati o n s d o n ot j e o p ar di z e t h e 
s af et y  or  o n -g oi n g  m e di c al  c ar e  of  t h e  p ati e nt (i. e.,  p h y si c al  e x a mi n ati o n,  vit al  si g n s,  cli ni c al  
l a b or at or y t e st s,  i m m u n ol o gi c a s s e s s m e nt s,  a n d  A E  a s s e s s m e nt s).  All  k e y  effi c a c y  a n d  s af et y 
e n d p oi nt s will b e c oll e ct e d f or t h e l e n gt h of t h e st u d y.  
I n t h e e v e nt t h at a p ati e nt di s c o nti n u e s pr e m at ur el y d u e t o a n S A E, t h e p ati e nt will b e f oll o w e d u ntil 
r e s ol uti o n, u ntil t h e c o n diti o n st a bili z e s , or u ntil t h e p ati e nt i s lo st t o f oll o w -u p. S e e S e cti o n 2 0  f or 
di s c u s si o n of m a n a g e m e nt of s u bj e ct s w h o di s c o nti n u e pr e m at ur el y b e c a u s e of a n A E or S A E.  
T h e p h y si ci a n s a n d t h e p ati e nt will h a v e t h e o pti o n t o di s c o nti n u e t h e tr e at m e nt if t h e y f e el t h at 
p ur s ui n g t h e tr e at m e nt i s n ot a p pr o pri at e. I n c a s e of di s c o nti n u ati o n a n d st art of a n ot h er m e di c ati o n, 
it i s i m p ort a nt t o c a pt ur e t hi s i nf or m ati o n t o o, a n d al s o t o r e p ort w h et h er a r e s p o n s e w a s o b s er v e d 
i n c a s e of c h a n g e. All k e y effi c a c y a n d s af et y e n d p oi nt s will al s o b e c oll e ct e d f or t h e l e n gt h of t h e 
st u d y . 
A p ati e nt  w h o di s c o nti n u e s pr e m at ur el y aft er o n e or m or e tr e at m e nt s will n ot b e r e pl a c e d.  
 
 

 
 
 
P a g e 5 1  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 0. 5  Bli n di n g/ u n bli n di n g Arr a n g e m e nt s  
S p o n s or, p ati e nt s, i n v e sti g at or s, i n v e sti g at or st aff, p er s o n s p erf or mi n g t h e a s s e s s m e nt s, a n d d at a 
a n al y st s will r e m ai n bli n d e d t o t h e i d e ntit y of t h e a s si g n e d st u d y tr e at m e nt fr o m t h e ti m e of 
r a n d o mi z ati o n i nt o t h e R W p h a s e u ntil t h e fi n al d at a b a s e l o c k, u si n g t h e f oll o wi n g m et h o d s: 
 
1)  R a n d o mi z ati o n d at a ar e k e pt stri ctl y c o nfi d e nti al u ntil t h e ti m e of u n bli n di n g, a n d will n ot b e 
a c c e s si bl e b y a n y o n e el s e i n v ol v e d i n t h e tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, tr e at m e nt o ut c o m e 
a s s e s s m e nt or d at a c oll e cti o n or a n al y si s, wit h t h e e x c e pti o n of t h e D S M B m e m b er s a s 
d e s cri b e d i n t h e D S M B C h art er.  
2)  T h e i d e ntit y of t h e tr e at m e nt s will b e c o n c e al e d b y t h e u s e of st u d y dr u g s ( T a d e ki ni g alf a 
a n d Pl a c e b o) t h at ar e all i d e nti c al i n p a c k a gi n g, l a b eli n g, s c h e d ul e of a d mi ni str ati o n, 
a p p e ar a n c e a n d o d or.  
3)  T h e r a n d o mi z ati o n  c o d e f or a n i n di vi d u al p ati e nt m a y o nl y b e u n bli n d e d i n e m er g e n c y 
sit u ati o n s, w h er e t h e i n v e sti g at or d e ci d e s t h at a p ati e nt c a n n ot b e a d e q u at el y tr e at e d 
wit h o ut k n o wi n g t h e i d e ntit y of t h eir tr e at m e nt all o c ati o n. T o br e a k t h e r a n d o mi z ati o n c o d e , 
t h e i n v e sti g at or m u st o p e n t h e e m er g e n c y u n bli n di n g e n v el o p e s pr o vi d e d. If a n y u n bli n di n g 
e n v el o p e i s o p e n e d, t h e ti m e, d at e, s u bj e ct n u m b er a n d r e a s o n f or o p e ni n g m u st b e 
d o c u m e nt e d.  
 
T h e pri m ar y e n d p oi nt, ti m e t o fir st di s e a s e r e a cti v ati o n, i s a p ar a m et er w hi c h i s o bj e cti v el y 
a s s e s s e d b y r e p orti n g a ti m e a n d m e a s uri n g s er u m f erriti n l e v el s, s er u m C R P a n d a s s e s si n g 
m AI D AI. m AI D A I i s c o m pri s e d of 1 4 it e m s of w hi c h 4 s y m pt o m s c o ul d b e c o n si d er e d s u bj e cti v e 
a n d t h u s a r e e x cl u d e d fr o m t h e d efi niti o n of r e s p o n s e t o t h er a p y a n d di s e a s e r e a cti v ati o n ( s e e 
A p p e n di x I) . All 1 4 it e m s will c o nti n u e t o b e c oll e ct e d a n d will b e pl ott e d o v er ti m e i n t h e d e s cri pti v e 
a n al y si s.  
 
 
 

 
 
 
P a g e 5 3  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
u si n g a st eril e, si n gl e u s e s yri n g e. B ef or e tr e at m e nt, t h e  vi al s will b e br o u g ht t o r o o m t e m p er at ur e 
( 1 8 – 2 5° C) b y r e m o vi n g t h e m fr o m t h e r efri g er at or 1 5 mi n pri or t o a d mi ni str ati o n. T h e I M P will b e 
wit h dr a w n i nt o a st eril e s yri n g e a n d a d mi ni st er e d wit h o ut d el a y .  
F urt h er i n str u cti o n s o n I M P h a n dli n g a n d st or a g e will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or/ C R O.  
N ot e: m or e t h a n 1 vi al mi g ht b e r e q uir e d t o d eli v er t h e c al c ul at e d d o s e.  
Dr u g pr o d u ct s el e ct e d d o s e:  T h e s af et y a n d t ol er a bilit y of T a d e ki ni g alf a h a s b e e n st u di e d i n a d ult 
h u m a n  v ol u nt e er s  f oll o wi n g  si n gl e  s. c.  i nj e cti o n s  wit h  d o s e s  r a n gi n g  fr o m  2 0 m g  t o  3 5 0 m g  a n d  
r e p e at e d s. c. d o s e s ( 3 5 m g a n d 1 7 5 m g) a d mi ni st er e d o n alt er n at e d a y s. I n a d diti o n,  6 w e e k s d ur ati o n 
P h a s e I b st u di e s (t hr e e a d mi ni str ati o n s p er w e e k) h a v e b e e n c o m pl et e d i n R h e u m at oi d Art hriti s ( R A) 
( n = 3 5) s u bj e cts a n d P s ori a si s ( P s o) ( n = 3 6) s u bj e ct s wit h d o s e s r a n gi n g fr o m 2 0 m g t o 1 6 0 m g i n t h e 
f or m er, a n d 2 0 m g t o 3 2 0 m g i n t h e l att er. N o S A E s w er e o b s er v e d i n a n y of t h e st u di e s a n d t h e m o st 
fr e q u e nt A E ( mil d t o m o d er at e) w er e i nj e cti o n sit e r e a cti o n s ( wit h a c a u s alit y d e s cri b e d a s “ pr o b a bl y 
r el at e d” t o T a d e ki ni g alf a).  
A p h a s e II Cli ni c al Tri al i n A d ult O n s et Still’ s Di s e a s e ( A O S D) s u bj e ct s ( n = 2 3) i s c o m pl et e d.  1 0 
s u bj e ct s w er e  tr e at e d wit h 8 0 m g a n d 1 3 s u bj e ct s w er e  tr e at e d wit h 1 6 0 m g f or 1 2 w e e k s (t hr e e 
a d mi ni str ati o n s p er w e e k). O n e p ati e nt  i n t h e 8 0 m g c o h ort s uff er e d fr o m a g a str o e nt eriti s t h at 
r e q uir e d h o s pit ali z ati o n, S A E ( gr a d e 3) n ot r el at e d t o t h e I M P a s p er I n v e sti g at or. A p ati e nt  of t h e 
1 6 0  m g c o h ort s uff er e d fr o m T o xi c O pti c u s N e ur o p at h y t h at r e q uir e d h o s pit ali z ati o n, S A E ( gr a d e 3) 
a n d w a s c o n si d er e d p o s si bl y r el at e d t o t h e I M P b y t h e p h y si ci a n.  
U n d er  a  c o m p a s si o n at e -u s e I N D,  a  p ati e nt  s uff eri n g  fr o m  a  s e v er e  n e o n at al  a ut oi nfl a m m at or y  
c o n diti o n c a u s e d b y a n N L R C 4 m ut ati o n, w a s gi v e n r -hI L -1 8 B P at a d o s e of 2 m g/ k g s. c. e v er y 4 8 
h o ur s. Wit hi n t h e fir st t w o d o s e s, t h e p ati e nt ’ s o v er all st at u s i m pr o v e d r a pi dl y i n c orr el ati o n wit h a c ut e 
dr o p ( n o n -d et e ct a bl e) i n fr e e I L -1 8. All r e m ai ni n g i nfl a m m at or y f e at ur e s, i n cl u di n g e nt er o c oliti s, al s o 
i m pr o v e d st e a dil y a n d all o w e d w e a ni n g of ot h er i m m u n o s u p pr e s si o n a n d r ei ntr o d u cti o n of e nt er al 
f e e di n g. T h e tr e at m e nt h a s c o nti n u e d f or m or e t h a n 6 y e ar s , at t h e s a m e d o s e, wit h cli ni c al a n d 
bi ol o gi c al r e mi s si o n a n d wit h o ut o b s er v e d si d e eff e ct s. T h er ef or e,  fr o m a s af et y p oi nt of vi e w, t h e 
c oll e ct e d h u m a n d at a s u p p ort s t h e s el e ct e d d o s e r a n g e of t h e st u d y.  
 
Fr o m a cli ni c al effi c a c y p oi nt of vi e w,  it i s i m p ort a nt t o u n d erli n e t h at d o s e s of 2 0 m g 3 ti m e s a w e e k 
s h o w e d n o effi c a c y i n R A a n d P s o a d ult s u bj e ct s. T h o s e d o s e s will b e li k el y al s o i n eff e cti v e i n A o S D 
s u bj e ct s c o n si d eri n g t h at bl o o d l e v el s of I L -1 8 i n A o S D ar e hi g h er t h a n t h o s e r e p ort e d i n t h e t w o 
c o n diti o n s n ot e d a b o v e  
 
I n c o n cl u si o n, b a s e d o n pr e cli ni c al a n d pr e vi o u s h u m a n st u di e s p erf or m e d wit h T a d e ki ni g alf a a n d 
i n or d er t o a v oi d pr o vi di n g i n effi ci e nt d o s e s t o p ati e nt s s uff eri n g fr o m N L R C 4 m ut ati o n a n d XI A P 
d efi ci e n c y t h e s el e ct e d d o s e i s of 2 m g/ k g . 
1 1. 2. 2  R o ut e of A d mi ni str ati o n  
T h e pr o d u ct c o m e s a s a s ol uti o n t o b e a d mi ni st er e d b y t h e s. c. r o ut e.  Gl a s s vi al s c o nt ai n 0. 5 m L  
c orr e s p o n di n g t o a d o s e of 2 0 m g of t h e a cti v e pr o d u ct,  a n d a 0. 1 2 m L o v erfill  i s i n cl u d e d.  
T h e sit e of t h e s. c. i nj e cti o n s h o ul d b e alt er n at e d e. g. t h e o ut si d e of t h e t hi g h s, ar m s a n d t h e v ari o u s 
q u a dr a nt s  of  t h e  a nt eri or  a b d o mi n al  w all.  T h e  p er s o n n el  of  t h e  p arti ci p ati n g  sit e s  s h all  gi v e  
i n str u cti o n s f or pr o p er i nj e cti o n pr o c e d ur e s t o t h e st u d y n ur s e  ( ho m e c ar e n ur s e or sit e n ur s e)  i n 
or d er t o mi ni mi z e i nj e cti o n sit e r e a cti o n s d u e t o p o or i nj e cti o n pr o c e d ur e.  A B 2 Bi o will pr o vi d e writt e n 
s. c. i nj e cti o n i n str u cti o n s. U s e d s yri n g e s  a n d n e e dl e s  will b e di s p o s e d of i n a p u n ct ur e -r e si st a nt 
c o nt ai n er. U s e d gl a s s vi al s will b e di s p o s e d of at t h e sit e, p er t h e sit e’ s I M P d e str u cti o n p oli c y,  aft er 
I MP a c c o u nt a bilit y a n d r e c o n cili ati o n i s p erf or m e d.  H o w e v er, u n u s e d vi al s will b e r et ur n e d t o t h e 
dr u g s u p pli er f or d e str u cti o n.  
 
 

 
 
 
P a g e 5 4  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 1. 2. 3  P ati e nt C o m pli a n c e  
I n  or d er  t o  e n h a n c e  s u bj e ct s’  c o m pli a n c e,  l o c al  s ki n  tr e at m e nt  will  b e  pr o p o s e d  t o  t h e  
p ar e nt s/ p ati e nt s t o miti g at e l o c al i nfl a m m at or y r e a cti o n s.  
Aft er p ati e nt di s c h ar g e fr o m t h e h o s pit al t h e  p ar e nt s/ p ati e nt  will c o m pl et e a d ail y di ar y r e c or di n g 
c urr e nt  h e alt h  st at u s  i n cl u di n g  b o d y  t e m p er at ur e,  s ki n  r a s h,  v o miti n g,  di arr h e a,  c h a n g e s  i n  
c o n c o mit a nt m e di c ati o n, a n d a n y ot h er u n u s u al, r e m ar k a bl e s y m pt o m s . 
N O T E: T e m p or ar y S t o p of T r e at m e nt 
T e m p or ar y tr e at m e nt i nt err u pti o n s will b e all o w e d i n c a s e t h e p ati e nt  s h o w s f e v er or a n y si g n of 
u n d er g oi n g a n i nf e cti o n pr o c e s s u nr el at e d t o t h e tr e at e d c o n diti o n. F or t h e i nj e cti o n s d o n e b y t h e 
h o m e  c ar e  n ur s e  ( H C N)  e v er y 2  d a y s,  t h e  H C N  s h o ul d  c o nt a ct  t h e  I n v e sti g at or f or  a d vic e  o n  
tr e at m e nt  c o nti n u ati o n  or  st o p pi n g.  I n  c a s e  of  a n y  d o u bt,  t h e  tr e at m e nt  m a y b e  di s c o nti n u e d  
t e m p or aril y.  
I n c a s e of tr e at m e nt st o p of m or e t h a n 3 w e e k s t h e eff e ct of t h e i n v e sti g ati o n al dr u g i s l o st a n d t h e 
c a s e will b e c o n si d er e d a dr o p o ut  ( di s c o nti n u ati o n). 
1 1. 2. 4  C o n c o mit a nt T r e at m e nt 
All c o n c o mit a nt m e di c ati o n s (t o g et h er wit h r o ut e of a d mi ni str ati o n) a n d tr e at m e nt i niti at e d d uri n g t h e 
p eri o d of t h e st u d y b et w e e n s cr e e ni n g a n d e n d of t h e st u d y  will b e r e c or d e d i n t h e c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt s e cti o n of t h e e C R F. 
P er mitt e d C o n c o mit a nt T r e at m e nt s 
P ati e nt s  c a n  m ai nt ai n  tr e at m e nt  wit h  st a bl e  d o s e s  of  N o n -St er oi d al  a nti -i nfl a m m at or y 
Dr u g s ( N S AI D s), c y cl o s p ori n e, t a cr oli m u s a n d I L -1 i n hi bit or s ( a n a ki nr a, c a n a ki n u m a b, or 
ril o n a c e pt,  or  ot h er s). D o s e 
i n cr e m e nt s  f or  t h e  p er mitt e d  c o-m e di c ati o n s  or  t h eir  
i ntr o d u cti o n aft er t h e b e gi n ni n g of t h e st u d y ar e n ot p er mitt e d a n d r e pr e s e nt tr e at m e nt 
f ail ur e s  a n d  st u d y  e arl y  t er mi n ati o n.  F or  c y cl o s p ori n e  a n d  sir oli m u s  tr e at m e nts ,  t h e  
p h y si ci a n  m a y  n e e d  t o  c h a n g e  t h e  d o s e  sli g htl y  t o  r e a dj u st  s er u m  l e v el s.  D o s e  
a dj u st m e nt s f or k e e pi n g st a bl e s er u m l e v el s i s a c c e pt a bl e d uri n g t h e st u d y . T h e w e a ni n g 
of p er mitt e d  c o -m e di c ati o n s  aft er  t h e  b e gi n ni n g  of  t h e  st u d y  ar e  p er mitt e d  a n d  ar e 
e v al u at e d a s a d diti o n al p ar a m et er f or r e s p o n s e t o t h er a p y; t h e d e ci si o n f or w e a ni n g ot h er 
i m m u n o s u p pr e s si v e  t h er a pi e s  ot h er t h a n  t h e  S O C  st er oi d s  i s at  t h e  di s cr eti o n  of  t h e  
tr e ati n g  p h y si ci a n a n d  s h o ul d  b e  b a s e d  o n  t h e  i n di vi d u al  p ati e nt’ s  di s e a s e  st at u s . If 
p er mitt e d  c o -m e di c ati o n s  ar e  w e a n e d  off  d uri n g  t h e  c o ur s e  of  t h e  st u d y  a n d  t h e  
i n v e sti g at or d e ci d e s t o r e-i ntr o d u c e t h e m, t h e y ar e p er mitt e d a s l o n g a s t h e d o s e s ar e t h e 
s a m e or l o w er t h a n t h e d o s e s t h at w er e a d mi ni st er e d  at st u d y e ntr y . 
 
U n a ut h ori z e d C o n c o mit a nt  Tr e at m e nt s 
T h e st u d y -a s si g n e d tr e at m e nt s ( T a d e ki ni g alf a or pl a c e b o a s r a n d o mi z e d, pl u s S O C)  ar e, i n a d diti o n 
t o t h e p er mitt e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s if pr e s cri b e d b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n, t h e o nl y tr e at m e nt 
all o w e d d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d.  
T h e n e e d t o u s e r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n will b e c o n si d er e d a s tr e at m e nt f ail ur e  a n d t h e 
p ati e nt will di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt .  
 
T h e y i n cl u d e c yt o a bl ati v e dr u g s a s et o p o si d e , c y cl o p h o s p h a mi d e , et c. S p e cifi c c ell-d e pl eti n g 
a g e nt s s u c h a s al e mt u z u m a b , rit u xi m a b, a nti -t h y m o c yt e gl o b uli n. Im m u n o s u p pr e s si v e  
a nti m et a b olit e s s u c h a s 6 -m er c a pt o p uri n e a n d a z at hi o pri n e a n d  m y c o p h e n ol at e m of etil t h at 
i n hi bit s t h e pr olif er ati o n of i m m u n e c ell s. Ot h er bi ol o gi c s diff er e nt t o I L -1 bl o c k er s will al s o b e 
c o n si d er e d a s r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n, i. e. a nti -T N F a nti b o di e s, t o cili z u m a b, v e d oli z u m a b .  
 
If t h e I n v e sti g at or f e el s t h e cli ni c al sit u ati o n of t h e p ati e nt i s li k el y t o r e q uir e a n y of t h e a b o v e r e s c u e 
i m m u n o s u p pr e s si o n m e di c ati o n s, t h e p ati e nt will b e c o n si d er e d a tr e at m e nt f ail ur e a n d di s c o nti n u e 
st u d y tr e at m e nt . If t h e i n v e sti g at or s c o n si d er n e c e s s ar y t h e i ntr o d u cti o n of a n ot h er m e di c ati o n t h at 
i s n ot i n cl u d e d i n t h e li st or c at e g or y a b o v e, t h e I n v e sti g at or s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  

 
 
 
P a g e 5 5  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
 
1 1. 3  St u d y P r o d u ct H a n dli n g  
1 1. 3. 1  St or a g e a n d D i stri b uti o n 
T h e S p o n s or  will s u p pl y t h e I M P. T h e tr a n s p ort of t h e dr u g pr o d u ct t o t h e cli ni c al s u p pl y v e n d or will 
b e p erf or m e d u n d er c o ntr oll e d t e m p er at ur e c o n diti o n s ( b et w e e n 2 -8 ° C). T h e st or a g e of t h e b ul k 
m at eri al at t h e cli ni c al s u p pl y v e n d or will b e p erf or m e d u n d er c o ntr oll e d t e m p er at ur e c o n diti o n s ( 2-
8° C). T h e cli ni c al s u p pl y v e n d or will pr e p ar e tr e at m e nt kit s c o nt ai ni n g 2 0 m g vi al s or pl a c e b o vi al s i n 
kit c art o n s  wit h  c art o n l a b el s, a n d vi al l a b el s.  S yri n g e s a n d n e e dl e s will b e pr o vi d e d s e p ar at el y f or 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.  T h e  kit s  a n d  s u p pli e s  will  b e  s hi p p e d  fr o m  t h e  cli ni c al  s u p pl y  v e n d or  
( c e ntr al st or a g e) t o t h e h o s pit al p h ar m a c y or p ati e nt’ s h o m e  aft er  o n c e a p ati e nt  h a s b e e n s cr e e n e d, 
si g n e d t h e I C F a n d all r e q uir e d d o c u m e nt ati o n ar e a v ail a bl e at t h e sit e. T h e Pr oj e ct M a n a g er ( P M) , 
or d e si g n e e,  at t h e C R O will b e i n c h ar g e of t h e c o m m u ni c ati o n t o t h e c e ntr al v e n d or f or pr o d u ct 
s hi p m e nt t o t h e sit e s.  I niti al I M P r el e a s e t o sit e s i s a p pr o v e d b y t h e S p o n s or P M or d e si g n e e  u p o n 
ti m el y r e c ei pt of all r e q uir e d d o c u m e nt s fr o m t h e C R O. 
 
T h e kit s will  c o nt ai n eit h er t h e a cti v e s u b st a n c e or pl a c e b o.  
  
T h e kit s will b e st or e d at t h e h o s pit al  p h ar m a c y  or p ati e nt’ s h o m e u n d er  c o ntr oll e d  t e m p er at ur e 
c o n diti o n s  ( 2-8° C) .   
 
F or a m b ul at or y p ati e nt s, if t h e p ati e nt ’ s h o m e i s l o c at e d n e ar t h e h o s pit al, a n d  c a u s e s  n o m aj or 
i n c o n v e ni e n c e s t o t h e  p ati e nt, t h e p ati e nt  will g o  t o t h e h o s pit al e v er y 2 d a y s f or t h e tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n  b y t h e sit e n ur s e.  
 
F or a n y p ati e nt w h o c a n n ot att e n d  t h e h o s pit al f or t h e i nj e cti o n s e v er y 2 d a y s, a st u d y h o m e c ar e 
n ur s e  m a y b e i n v ol v e d . T h e sit e will di s c u s s wit h t h e p ati e nt a n d r e q u e st H C N i n a d v a n c e t o all o w 
ti m el y tr ai ni n g a n d l o gi sti c s et u p at p ati e nt h o m e ( e. g. l o c k e d fri d g e, IM P s hi p m e nt t o p ati e nt h o m e).  
 
If p ati e nt h o m e i s cl o s e b y t h e sit e, th e H C N  will g o t o t h e h o s pit al p h ar m a c y t o r e c o v er t h e I M P f or 
t h e tr e at m e nt of t h e d a y, i n v ali d at e d c o oli n g b a g s. T h e m a xi m u m d ur ati o n all o w e d f or IM P tr a n s p ort 
u n d er 2 -8° C i s 4  ho ur s i n a v ali d at e d c o oli n g  b a g . T h e H C N will g o fr o m t h e sit e t o t h e p ati e nt  h o m e 
f or t h e IM P a d mi ni str ati o n  a n d will d o c u m e nt a n y o b s er v ati o n s ( e v e n if n o m aj or o b s er v ati o n s) d uri n g 
I M P tr a n sit, a n d b ef or e IM P a d mi ni str ati o n.  
 
A c o uri er m a y b e i n v ol v e d f or I M P s hi p m e nt fr o m sit e /IM P d e p ot  t o p ati e nt h o m e if di st a n c e i s t o o 
f ar a w a y.  
 
F urt h er i n str u cti o n s a n d a dj u st m e nt s t o t hi s l o gi sti c will b e pr o vi d e d i n a s e p ar at e m a n u al t o t h e sit e.  
1 1. 3. 2   Stu d y P r o d u ct A c c o u nt a bilit y a n d R e c o n cili ati o n  
All I M P r e c ei v e d a n d di s p e n s e d b y t h e I n v e sti g at or s/ p h ar m a ci st s of e a c h sit e will b e i n v e nt ori e d a n d 
a c c o u nt e d f or t hr o u g h o ut t h e tri al p eri o d b y t h e I n v e sti g at or s/ p h ar m a ci st s o n t h e c orr e s p o n di n g 
“M a st er I MP A c c o u nt a bilit y  Lo g” a n d “ S u bj e ct I M P Ac c o u nt a bilit y L o g”  (t o b e pr o vi d e d pri or t o t h e 
S it e Initi ati o n V i sit ( SI V). 
 
T h e I n v e sti g at or s a gr e e n ot t o s u p pl y t h e I M P t o a n y p er s o n e x c e pt t o st u d y st aff, t h e H C N  or c o uri er 
s er vi c e if i n v ol v e d t o s hi p I M P t o p ati e nt h o m e . 
 
U n u s e d I MP m u st n ot b e tr a d e d. U s e d a n d u n u s e d I M P at c o m pl eti o n of t h e st u d y s h o ul d b e r et ur n e d 
t o t h e I MP d e p ot  f or d e str u cti o n. U s e d vi al s m a y b e d e str o y e d at t h e sit e, a c c or di n g t o t h e sit e ’ s 
pr o c e d ur e s, aft er c o m pl eti o n of I M P a c c o u nt a bilit y .  U s e d vi al s will b e d e str o y e d o nl y at t h e dr u g 
s u p pli er pr e mi s e s a c c or di n g t o t h eir o w n pr o c e d ur e s .  
 
 

 
 
 
P a g e 5 6  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 2  A S S E S S M E N T O F E F FI C A C Y  
Effi c a c y a s s e s s m e nt i s r el at e d t o t h e i n ci d e n c e of di s e a s e r e a cti v ati o n s  a n d will c o v er:  
 
Cli ni c al e v al u ati o n ( m o stl y c a pt ur e d i n t h e m AI D AI):  
o  C o m pl et e  p h y si c al  e x a mi n ati o n  i n cl u di n g:  vit al  si g n s  ( s y st oli c  a n d  di a st oli c  
bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e, w ei g ht, a n d b o d y t e m p er at ur e)  
o  All  fi n di n g s  s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d:  j oi nt  s w elli n g,  h e p at o m e g al y  a n d  
s pl e n o m e g al y, pr e s e n c e of s ki n r a s h, o p ht h al mi c c o ntr ol ( pr e s e n c e of u v eiti s).  
O p ht h al mi c e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d t o e x a mi n e t h e pr e s e n c e/ a b s e n c e 
of u v eiti s  a n d, if pr e s e nt, t h e e v ol uti o n d uri n g t h e st u d y . 
o  S y m pt o m s s h o ul d b e d o c u m e nt e d: a b d o mi n al p ai n, di arr h e a, n a u s e a, v o miti n g  
o  All  cli ni c al  c o m p o n e nt s  (i n cl u di n g  cli ni c al  fi n di n g s  a n d  s y m pt o m s)  of  t h e  
di s e a s e will b e c a pt ur e d i n a bi n ar y w a y a s eit h er b ei n g pr e s e nt or a b s e nt. T h e 
j u d g e m e nt,  of  w h et h er  a n  e n d  or g a n  c at e g or y  i s  aff e ct e d,  i s  d o n e  b y  t h e  
tr e ati n g p h y si ci a n a c c or di n g t o cli ni c al st a n d ar d s, a s al s o pr e vi o u sl y  d o n e f or 
all  m AI D AI c o m p o n e nt s.  
o  D ail y w ei g ht, st o ol o ut p ut, a n d P O i nt a k e m e a s ur e m e nt s i n cl u di n g n u m b er of 
e m e si s e pi s o d e s will b e p erf or m e d o n p ati e nt s wit h i nt e sti n al d y sf u n cti o n, o nl y 
w h e n t h e p ati e nt s ar e h o s pit ali z e d  
o  R a di ol o gi c fi n di n g s if a s s e s s e d a s n e c e s s ar y b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n  
M ai nt e n a n c e c o -tr e at m e nt: 
o  T ot al w e e kl y gl u c o c orti c oi d s  
o  I L-1 bl o c k er s  
o  Ot h er tr e at m e nt s * ( e. g., D M A R D s … et c.)  
* R ef er t o S e cti o n 1 1. 2. 4: C o n c o mit a nt  tr e at m e nt 
L a b or at or y ( s e e T a bl e 2):  
o  S er u m C R P  
o  S er u m F erriti n  
o  C o m pl et e bl o o d c o u nt s  
o  S er u m l e v el s of t ot al I L -1 8, fr e e I L -1 8, I L -1 8 B P  
 
N ot e 1:  GI -r el at e d p ar a m et er s will b e a s s e s s e d i n p ati e nt s wit h GI d y sf u n cti o n  
 
N ot e 2:  F or o ut p ati e nt t h er a p y t h e cli ni c al e v al u ati o n will b e p erf or m e d at t h e m o nt hl y vi sit s  
 
1 2. 1  D E FI NI TI O N O F R E S P O N S E T O T H E R A P Y  
1.  I n  t h e  1 6 -w e e k  R W  p h a s e,  r e s p o n s e  t o  t h er a p y  ( a s  pri m ar y  e n d p oi nt  of  
effi c a c y) will b e a s s e s s e d b y pr e v e nti o n of di s e a s e r e a cti v ati o n s  d uri n g t h e 
1 6 -w e e k tr e at m e nt i n t h e R W p h a s e  
2.  I n t h e S A O L p h a s e , r e s p o n s e t o t h er a p y ( a s s e c o n d ar y e n d p oi nt of effi c a c y) 
will b e a s s e s s e d t hr o u g h t h e c o ntr ol of t h e a cti v e di s e a s e  
 

 
 
 
P a g e 5 7  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
F or r e s p o n s e t o t h er a p y, o nl y t h e o bj e cti v e m AI D AI c o m p o n e nt s will b e e v al u at e d 
a s i n di c at e d b el o w.  S u bj e cti v e m AI D AI c o m p o n e nt s ( s e e A p p e n di x  I) will n ot b e 
c o n si d er e d t o a v oi d a n y bi a s i n t h e effi c a c y a s s e s s m e nt i n t h e o p e n l a b el p art of 
t h e st u d y. J u stifi c ati o n f or t h e r e vi s e d r e s p o n s e t o t h er a p y d efi niti o n s i s i n cl u d e d 
i n s e cti o n 8. 3. 3. 
 
o  C o m pl et e r e s p o n s e  
N o m aj or e n d or g a n d a m a g e  ( = o bj e cti v e m AI D AI c o m p o n e nt s) 
•  N o f e v er ( b o d y t e m p er at ur e ≤1 0 0. 4 º F/ 3 8 ° C)  
•  N o di arr h e a  
•  N o tr a n s a mi niti s a n d/ or h e p at o m e g al y  
•  N o s pl e n o m e g al y a n d/ or a d e n o p at h y  
•  N o r a s h  
•  N o u v eiti s  
•  N o art hriti s  
•  N o r a di ol o gi c C N S i n v ol v e m e nt  
•  N o c yt o p e ni a ( H g B ≥ 9. 0 a n d/ or P L T ≥1 0 0 a n d/ or W B C ≥3. 0)  
N o s y st e mi c i nfl a m m ati o n  
•  N o h y p erf erriti n e mi a ( s er u m l e v el < 5 0 0 n g/ m L)  
•  N o i n cr e a s e d C R P ( s er u m l e v el < 2 x U L N ) 
I m m u n o s u p pr e s si v e t h er a pi e s 
•  Di s c o nti n u ati o n of s y st e mi c  c orti c o st er oi d s  ( e x cl u di n g hy dr o c orti s o n e 
f or  pr e v e nti o n  of  a dr e n al  i n s uffi ci e n c y) or  ot h er  i m m u n o s u p pr e s si v e  
t h er a pi e s i n cl u di n g bi ol o gi c s o n g oi n g at b a s eli n e 
•  N o  st art  or  d o s e  i n cr e a s e  of  ot h er  i m m u n o s u p pr e s si v e  t h er a pi e s  
i n cl u di n g bi ol o gi cs 
o  P arti al r e s p o n s e  
At  l e a st  5 0 %  r e d u cti o n  of  t h e  n u m b er  of  aff e ct e d  o bj e cti v e e n d  or g a n  
d a m a g e c at e g ori e s at b a s eli n e a n d  
•   
At  l e a st  5 0 %  of  t h e  s y st e mi c  i nfl a m m at or y  m ar k er s  (f erriti n  a n d/ or  
C R P) i n cr e a s e d at b a s eli n e r e a c hi n g l e v el s f or c o m pl et e r e s p o n s e or  
•  
Di s c o nti n u ati o n of s y st e mi c c orti c o st er oi d s  ( e x cl u di n g hy dr o c orti s o n e 
f or pr e v e nti o n of a dr e n al i n s uffi ci e n c y) or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e 
t h er a pi e s i n cl u di n g bi ol o gi c s o n g oi n g at b a s eli n e 
 
o  Di s e a s e I m pr o v e m e nt  
A t hir d r e s p o n s e c at e g or y of Di s e a s e I m pr o v e m e nt i s i ntr o d u c e d t o b e utili z e d a s 
a d e s cri pti o n of b e st r e s p o n s e a n d i n or d er t o b ett er d e s cri b e i niti al tr e at m e nt 
r e s p o n s e  t o  t h er a p y  a n d  di s e a s e  e v ol uti o n  o v er  ti m e.  T hi s  i s  o nl y  u s e d  f or  
a n al y si s p ur p o s e s a n d will n ot b e e v al u at e d f or t h e d e ci si o n w h et h er t o b e eli gi bl e 
f or t h e st art of t h e R W p h a s e. Di s e a s e I m pr o v e m e nt i s d efi n e d a s:  
•  R e d u cti o n  of  t h e  n u m b er  of  aff e ct e d  o bj e cti v e  e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s at b a s eli n e b y at l e a st 1 or  
•  N or m ali z ati o n  (i. e.  r e a c hi n g  l e v el s  f or  c o m pl et e  r e s p o n s e)  or  
i m pr o v e m e nt ( > 5 0 % c h a n g e fr o m b a s eli n e f or l a b or at or y m ar k er s b ut 
still  e x c e e di n g  l e v el s  f or  c o m pl et e  r e s p o n s e)  of  at  l e a st  5 0 %  of  t h e  
s y st e mi c i nfl a m m at or y m ar k er s aff e ct e d at b a s eli n e  
•  S y st e mi c  c orti c o st er oi d s  ( e x cl u di n g  h y dr o c orti s o n e  f or  pr e v e nti o n  of  
a dr e n al i n s uffi ci e n c y ) or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a pi e s i n cl u di n g 
bi ol o gi c s m u st b e at t h e s a m e or l o w er d o s e s c o m p ar e d t o b a s eli n e  

 
 
 
P a g e 5 8  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 2. 2  D E FI NI TI O N O F DI S E A S E R E A C TI V A TI O N  
F or di s e a s e  r e a cti v ati o n,  o nl y  t h e  o bj e cti v e  m AI D AI  c o m p o n e nt s  will  b e  
e v al u at e d a s i n di c at e d b el o w. S u bj e cti v e m AI D AI c o m p o n e nt s ( s e e A p p e n di x  I) 
will n ot b e c o n si d er e d t o a v oi d a n y bi a s i n t h e a s s e s s m e nt. J u stifi c ati o n f or t h e 
r e vi s e d di s e a s e r e a cti v ati o n d efi niti o n s i s i n cl u d e d i n s e cti o n 8. 3.3 .  
D uri n g t h e R W -p h a s e, t h e r ef er e n c e f or a di s e a s e r e a cti v ati o n (f or t h e pri m ar y 
e n d p oi nt a s s e s s m e nt) will b e t h e e n d of t h e S A O L p h a s e ( V 8); f or t h e S A O L 
p h a s e, r ef er e n c e will t h e pr e vi o u s vi sit, a s p ati e nt s e nt er t h e S A O L p h a s e wit h 
a n a cti v e di s e a s e.  
o  P arti al di s e a s e r e a cti v ati o n  
•  
I n cr e a s e  i n  t h e n u m b er  of  aff e ct e d  o bj e cti v e e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s b y at l e a st 2 or  
•  
I n cr e a s e  i n  t h e n u m b er  of  aff e ct e d  o bj e cti v e e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s b y  at  l e a st  1  a n d  w or s e ni n g  of  at  l e a st  1  s y st e mi c  
i nfl a m m at or y m ar k er (i. e. s er u m f erriti n l e v el s ≥ 5 0 0 n g/ m L or s er u m 
C R P ≥ 2 x U L N) t h at w a s m e eti n g c o m pl et e r e s p o n s e crit eri a b ef or e  
o  F ull di s e a s e r e a cti v ati o n  
•  
I n cr e a s e  i n  t h e  n u m b er  of  aff e ct e d  o bj e cti v e  e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s  t o  at  l e a st  t h e  n u m b er  of  aff e ct e d  e n d  or g a n  d a m a g e  
c at e g ori e s at b a s eli n e ( V 1) a n d  
•  
E x a c er b ati o n of at l e a st 1 s y st e mi c i nfl a m m at or y m ar k er (i. e. s er u m 
f erriti n  l e v el s  ≥
 5 0 0  n g/ m L  or  s er u m  C R P  ≥
 2 x  U L N)  t h at  w a s  
m e eti n g c o m pl et e r e s p o n s e crit eri a b ef or e  
 
N ot e: It  i s  r e c o m m e n d e d  t h at  p ati e nt s  s uff eri n g  fr o m  s e v er e  C N S  m a nif e st ati o n s  ar e  p ut  o n  
r e s c u e i m m u n o s u p pr e s si o n tr e at m e nt. 
 
 
 

 
 
 
P a g e 5 9  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 3  A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
T h e  I n v e sti g at or  will  a s s e s s  p ati e nt  s af et y  t hr o u g h o ut  t h e  st u d y.  I n  a d diti o n,  t h e  D S M B,  a n  
i n d e p e n d e nt c o m mitt e e, will a n al y z e cli ni c al or bi ol o gi c al w or s e ni n g of t h e st at u s of st u d y p ati e nt s 
(i. e., S A E s) a n d al s o tr e at m e nt f ail ur e s a n d will a s s e s s t h e gl o b al s af et y of T a d e ki ni g alf a ( s e e d et ail s 
i n St u d y D e si g n s e cti o n). 
 
S af et y a s s e s s m e nt d uri n g t h e st u d y will i n cl u d e:  
 
o  Pri or t o i niti ati o n of t h er a p y, p h y si c al e x a mi n ati o n, vit al si g n s, t e sti n g f or  
a cti v e  a n d  lif e-t hr e at e ni n g i nf e cti o n s,  c o m pl et e  bl o o d  c o u nt,  cli ni c al  
c h e mi str y, c o a g ul ati o n a n d uri n al y si s.  
o  D uri n g  tr e at m e nt  p h a s e,  p h y si c al  e x a mi n ati o n,  i n cl u di n g  o p ht h al mi c 
e x a mi n ati o n,  vit al si g n s, r o uti n e l a b or at or y ( c o m pl et e bl o o d c o u nt, cli ni c al 
c h e mi str y,  uri n al y si s),  A E s,  i n cl u di n g  A E s  of  S p e ci al  I nt er e st  ( A E SI),  
c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s,  l o c al  t ol er a bilit y  i n d e x,  i m m u n o g e ni cit y,  a n d  
c o a g ul ati o n t e st s.  
o  R e g ar di n g i m m u n o g e ni cit y, A D A s a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d at B a s eli n e 
V 1, W e e k 2 ( V 3), W e e k 4 ( V 5), W e e k 1 2 ( V 7), W e e k 1 8 ( V 8), a n d R W W e e k 
2 2 ( V 1 0) , W e e k 2 6 ( V 1 1)  a n d  W e e k 3 4 ( V 1 3) . 
o  S af et y a n d di s e a s e a cti vit y l a b s will b e a s s e s s e d d uri n g h o s pit ali z ati o n a s 
r e q uir e d, w e e kl y d uri n g vi sit s f or t h e fir st f o ur w e e k s, t h e n a p pr o xi m at el y 
m o nt hl y d uri n g vi sit s u ntil c o m pl eti o n of t h e st u d y, or at u n s c h e d ul e d vi sit s.  
• w e e kl y fr o m Vi sit 0 t o Vi sit 5;  
• m o nt hl y fr o m Vi sit 6 t o Vi sit 7;  
• at Vi sit 8 ( 6 w e e k s fr o m Vi sit 7);  
• at Vi sit 9 ( 2 w e e k s fr o m Vi sit 8);  
• at Vi sit 1 0 ( 2 w e e k s fr o m Vi sit 9);  
• m o nt hl y fr o m Vi sit 1 1  t o Vi sit 1 3. 
A E s will b e c oll e ct e d fr o m t h e ti m e of i nf or m e d c o n s e nt t hr o u g h t h e e n d of t h e st u d y. D efi niti o n s 
a n d r e p orti n g pr o c e d ur e s f or A E s a n d S A E s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 1 6 . “ H a n dli n g of A d v er s e 
E v e nt s”.  
D et ail s o n r o uti n e s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, vir ol o g y, a n d s er ol o g y t e st s, a n d c oll e cti o n of 
s a m pl e s f or A D A s (i m m u n o g e ni cit y) ar e pr o vi d e d i n T a bl e 2 .  
P h y si c al  e x a mi n ati o n s  a n d  vit al  si g n s  ( s y st oli c  a n d  di a st oli c  bl o o d  pr e s s ur e,  h e art  r at e,  
r e s pir at or y r at e, w ei g ht a n d b o d y t e m p er at ur e) will b e c oll e ct e d at all vi sit s. H ei g ht i s c oll e ct e d at 
S cr e e ni n g.  
T h e L o c al T ol er a bilit y I n d e x i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 2 .  
 
* N O T E:  
L a b or at or y  s af et y  a n d  effi c a c y  e n d p oi nt s  will  b e  st u di e d  at  t h e  vi sit s  b y  t h e  c e ntr al  l a b.  F or  
h o s pit ali z e d p ati e nt s l o c al l a b s will p erf or m, i n a d diti o n, a n al y s e s a s r e q uir e d b y t h e st a n d ar d of 
c ar e a n d t hi s i nf or m ati o n will b e e nt er e d i n t h e st u d y e C R F.  
 

 
 
 
P a g e 6 0  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 4  C O N D U C T O F  TH E S T U D Y  
1 4. 1  S c h e d ul e of E v e nt s  
S e e s e cti o n 7 , T a bl e 1 . 
I n or d er t o pr ot e ct t h e p ati e nt` s a n d c ar e gi v er` s s af et y a n d w elf ar e d uri n g t h e C O VI D-1 9 p a n d e mi c, 
o n -sit e st u d y vi sit s m a y n ot b e c o n si d er e d a p pr o pri at e; m o st p ati e nt s h a v e t o tr a v el t o t h eir st u d y 
sit e a n d o n -sit e st u d y vi sit s m a y e x p o s e b ot h t h e p ati e nt s a n d c ar e gi v er s a s w ell a s st u d y sit e 
p er s o n n el t o a n i n cr e a s e d ri s k of i nf e cti o n. M or e o v er, d u e t o t h e ultr a -r ar e i n di c ati o n of t hi s st u d y, 
c o n d u cti n g o n -sit e st u d y vi sit s at sit e s oft e n l o c at e d f ar a w a y fr o m t h e p ati e nt` s h o m e h a s m a d e 
st u d y c o n d u ct c h all e n gi n g.  
T h u s, i n a n eff ort t o a c c o m m o d at e t h e p ati e nt s a n d t h eir f a mili e s w hil e e n s uri n g t h e r el e v a nt st u d y 
d at a  i s  c oll e ct e d , s c h e d ul e d  st u d y  vi sit s  ( e x c e pt  f or  t h e  B a s eli n e  vi sit)  m a y  b e  c o n d u ct e d  a s  
t el e m e di ci n e vi sit s i n v ol vi n g t h e u s e of el e ctr o ni c c o m m u ni c ati o n s (f or e x a m pl e, li v e i nt er a cti v e vi d e o 
a n d a u di o) t o e n a bl e sit e st aff t o c o n d u ct “ virt u al” ( n ot i n -p er s o n) vi sit s wit h t h eir p ati e nt s. T h e s e 
vi sit s m a y b e s u p p ort e d b y h o m e h e alt h n ur s e s a s si sti n g i n p h y si c al e x a mi n ati o n  ( b y p erf or mi n g a 
b o d y a s s e s s m e nt s u p p orti n g t h e p h y si c al e x a mi n ati o n d o n e b y t h e i n v e sti g at or vi a t el e m e di ci n e) , 
c oll e cti o n of vit al si g n s  or p erf or m a n c e of c e ntr al l a b or at or y bl o o d dr a w s. L a b or at or y a s s e s s m e nt s 
m a y b e al s o p erf or m e d at q u alifi e d l o c al l a b or at ori e s. T h e st u d y sit e m a y al s o utili z e a p h y si c al 
e x a mi n ati o n  fr o m t h e p ati e nt’ s m o st r e c e nt st a n d ar d of c ar e vi sit c o n d u ct e d b y t h e l o c al tr e ati n g 
p h y si ci a n, f or t h e p ur p o s e of t h e st u d y.   
P ati e nt s a n d/ or p ar e nt s ( or l e g al r e pr e s e nt ati v e, if a p pli c a bl e) will si g n a r e s p e cti v e  a s s e nt/i nf or m e d 
c o n s e nt pri or t o t h e c o n d u ct of s u c h t el e m e di ci n e vi sit s.  
It i s e x p e ct e d t h at t h e B a s eli n e Vi sit will b e c o n d u ct e d a s a n o n -sit e vi sit, a s p ati e nt s ar e h a vi n g a n 
a cti v e di s e a s e  at t h at ti m e  a n d eli gi bilit y n e e d s t o b e c o nfir m e d d uri n g a n o n -sit e vi sit . F or t h e 
S cr e e ni n g vi sit, eli gi bilit y m a y b e e v al u at e d d uri n g  a t el e m e di ci n e vi sit. T hi s vi sit s h all b e  b a s e d o n 
l o c al l a b or at or y r e s ult s a n d st a n d ar d of c ar e p h y si c al e x a mi n ati o n , i n cl u di n g vit al si g n s, c o n d u ct e d 
b y t h e l o c al tr e ati n g p h y si ci a n. T hi s m a y b e p er mitt e d  i n or d er t o a v oi d l o n g-di st a n c e tr a v el f or t h e 
p ati e nt s wit h u n c ert ai nti e s w h et h er t h e y m e et t h e pr ot o c ol d efi niti o n s f or a n a cti v e di s e a s e st at u s . 
F or all vi sit s aft er t h e S cr e e ni n g a n d B a s eli n e vi sit s, t h e ri s k s a n d b ur d e n of tr a v el t o t h e st u d y sit e 
v er s u s  t h e  r e q uir e m e nt  f or  a  cl o s e  p ati e nt  f oll o w -u p  i n  li n e  wit h  pr ot o c ol  r e q uir e m e nt s  will  b e  
e v al u at e d  f or  e a c h  i n di vi d u al  p ati e nt.  A s p e ct s  t o  c o n si d er  i n cl u d e  t h e  di s e a s e  s e v erit y  of  e a c h  
p ati e nt, t h e di st a n c e fr o m t h e p ati e nt` s h o m e t o t h e st u d y sit e, t h e p ati e nt` s  l o c al sit u ati o n of t h e 
C O VI D -1 9 p a n d e mi c  a n d t h e p o s si biliti e s a n d l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s f or t el e m e di ci n e vi sit s  
at t h e st u d y si t e s.  
 
S A O L P h a s e  
1 4. 2  P ati e nt  Re cr uit m e nt  - S cr e e ni n g Vi sit ( b ef or e tr e at m e nt st art at V 1) 
•  
R e vi e w a n d si g ni n g of C hil d A s s e nt  a n d/ or  I nf or m e d C o n s e nt F or m (I C F)  
•  
C oll e cti o n of A E s st art s aft er si g ni n g I C F  
•  
D e m o gr a p hi c s a n d m e di c al hi st or y   
•  
C o m pl eti o n of t h e I n cl u si o n/ e x cl u si o n c h e c kli st b y t h e p h y si ci a n  
•  
P h y si c al e x a mi n ati o n  wit h s p e cifi c a s s e s s m e nt of h e p at o s pl e n o m e g al y  a n d  
vit al si g n s  (i n cl u di n g h ei g ht) 
•  
Cli ni c al e v al u ati o n b y t h e p h y si ci a n u si n g t h e m AI D AI ( A p p e n di x 1)  
•  
P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt ( P G A)  ( A p p e n di x 3) 
•  
L a b t e sti n g  
o  G e n eti c e v al u ati o n s  

 
 
 
P a g e 6 1  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
o  I nf e cti o n e v al u ati o n s ( C M V, E BV, et c. )  
o  S er ol o g y ( HI V, H C V, H B V)   
o  Pr e g n a n c y t e st  ( U P T a n d/ or h C G a s a p pli c a bl e) 
o   He m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, E S R ( at l o c al l a b), uri n al y si s, C R P, 
F erriti n,  T B bl o o d t e sti n g  ( N ot e: Q u a nti F E R O N- T B t e sti n g s h o ul d b e 
d o n e  eit h er  at  c e ntr al  l a b  or  l o c al  [ h o s pit al]  l a b,  pri or  t o  tr e at m e nt  
i niti ati o n) 
o  Fl o w c yt o m etr y  
o  C o a g ul ati o n  (T hr o m b o c yt e s, F i bri n o g e n, D-di m er, P T T, P T)  
•  
S p e ci ali z e d  l a b t e sti n g 
o  S er u m: T ot al I L -1 8, fr e e I L -1 8, I L -1 8 B P  
 
1 4. 3  B a s eli n e  vi sit  at W e e k 0 ( V 1 - Tr e at m e nt Initi ati o n ) – S A O L P h a s e  
•  
R e a s s e s s m e nt of i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a pri or t o  tr e at m e nt wit h T a d e ki ni g 
alf a st art  
•  
P h y si c al e x a mi n ati o n wit h s p e cifi c a s s e s s m e nt of h e p at o s pl e n o m e g al y  a n d  
vit al si g n s  
•  
Tr e at m e nt st art wit h T a d e ki ni g alf a  
•  
R e vi e w of A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
•  
Cli ni c al e v al u ati o n b y t h e p h y si ci a n u si n g t h e m AI D AI  
•  
P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt ( P G A)   
•  
P ati e nt` s/ c ar e gi v er` s q u alit ati v e e v al u ati o n of h e alt h st at u s ( st u d y s p e cifi c 
q u e sti o n n air e f or all p ati e nt s i m pl e m e nt e d i n pr ot o c ol v er si o n 6)  
•  
L o c al T ol er a bilit y I n d e x A s s e s s m e nt b y I n v e sti g at or  
•  
O p ht h al mi c e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d f or t h e di a g n o si s 
( pr e s e n c e/ a b s e n c e), s e v erit y a n d e v ol uti o n of u v eiti s a n d o c c urr e n c e of 
o p ht h al mi c a d v er s e e v e nt s (i. e. t o xi c n e ur o p at h y)  
 
•  
L a b  t e sti n g ( S a m pl e s t a k e n pri or t o tr e at m e nt) 
o   He m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, E S R ( at l o c al l a b),  uri n al y si s, C R P, 
F erriti n,   
o  C o a g ul ati o n ( T hr o m b o c yt e s, F i bri n o g e n, D-di m er, P T T, P T)  
o  Uri n e pr e g n a n c y t e st, a s a p pli c a bl e  
•  
S p e ci ali z e d l a b t e sti n g  
o  S er u m: T ot al I L -1 8, fr e e I L -1 8, I L -1 8 B P  ( S a m pl e s t a k e n pri or t o 
tr e at m e nt) 
o  S er u m: A nti -T a d e ki ni g alf a a nti b o di e s  ( m e a s ur e m e nt p erf or m e d o n 
bl o o d dr a w n b ef or e T a d e ki ni g alf a a d mi ni st er e d f or all p ati e nt s )  
o  A d diti o n al s a m pl e f or P K st u d y will b e c oll e ct e d at 2 h, 4 h, 6 h a n d 
2 4 h  p o st  tr e at m e nt . Tr o u g h  l e v el s  ar e  c al c ul at e d  b a s e d  o n  bl o o d  
s a m pl e s u s e d f or l a b t e sti n g ( n o e xtr a s a m pl e n e e d e d)  
•  
Tr e at m e nt i niti ati o n  

 
 
 
P a g e 6 2  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
•  
T w o -h o ur  p ati e nt o b s er v ati o n aft er fir st tr e at m e nt  
 
1 4. 4  Vi sit s  at W e e k s 1 , 2, 3 ( V 2/ D a y 7, V 3/ D a y 1 4, V 4/ D a y 2 1)  
 
•  
P h y si c al e x a mi n ati o n wit h s p e cifi c a s s e s s m e nt of h e p at o s pl e n o m e g al y  a n d  
vit al si g n s  
•  
Tr e at m e nt wit h T a d e ki ni g alf a  ( e v er y 2 d )  
•  
R e vi e w of A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
•  
Cli ni c al e v al u ati o n b y t h e p h y si ci a n u si n g t h e m AI D AI  
•  
P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt ( P G A)  
•  
L o c al T ol er a bilit y I n d e x A s s e s s m e nt b y I n v e sti g at or  
•   La b t e sti n g ( S a m pl e s t a k e n pri or t o tr e at m e nt)  
o   He m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, E S R ( at l o c al l a b),  uri n al y si s, C R P , 
F erriti n  
o  C o a g ul ati o n ( T hr o m b o c yt e s, F i bri n o g e n, D-di m er, P T T, P T)  
o  Uri n e pr e g n a n c y t e st, a s a p pli c a bl e  
•  
S p e ci ali z e d l a b t e sti n g  
o  S er u m: T ot al I L -1 8,  fr e e I L-1 8, I L -1 8 B P  ( S a m pl e s t a k e n pri or t o 
tr e at m e nt) 
o  S er u m: A nti -T a d e ki ni g alf a a nti b o di e s ( m e a s ur e m e nt p erf or m e d o n 
bl o o d dr a w n b ef or e T a d e ki ni g alf a a d mi ni st er e d f or all p ati e nt s) will 
b e p erf or m e d at V 3  
 
1 4. 5  Vi sit at W e e k 4 ( V 5/ D a y 2 8) 
•  
P h y si c al e x a mi n ati o n wit h s p e cifi c a s s e s s m e nt of h e p at o s pl e n o m e g al y  a n d  
vit al si g n s  
•   
Tr e at m e nt wit h T a d e ki ni g alf a ( e v er y 2 d )  
•  
R e vi e w of A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
•  
Cli ni c al e v al u ati o n b y t h e p h y si ci a n u si n g t h e m AI D AI  
•  
P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt ( P G A)  
•  
L o c al T ol er a bilit y I n d e x A s s e s s m e nt b y I n v e sti g at or  
•  
L a b t e sti n g  ( S a m pl e s t a k e n pri or t o tr e at m e nt) 
o   He m at ol o g y, cli ni c al  c h e mi str y,  E S R (l o c al  l a b),  uri n al y si s, C R P , 
F erriti n  
o  C o a g ul ati o n ( T hr o m b o c yt e s, F i bri n o g e n, D-di m er, P T T, P T)  
o  Uri n e pr e g n a n c y t e st, a s a p pli c a bl e  
•  
S p e ci ali z e d l a b t e sti n g   
o  S er u m: T ot al I L -1 8, fr e e I L -1 8, I L -1 8 B P  ( S a m pl e s t a k e n pri or t o 
tr e at m e nt) 

 
 
 
P a g e 6 3  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
o  S er u m: A nti -T a d e ki ni g alf a a nti b o di e s ( m e a s ur e m e nt p erf or m e d o n 
bl o o d dr a w n b ef or e T a d e ki ni g alf a a d mi ni st er e d f or all p ati e nt s)  
o   P K a s s e s s m e nt  - A d diti o n al s a m pl e f or P K st u d y will b e c oll e ct e d at 
at 2 h, 4 h, 6 h a n d 2 4 h p o st tr e at m e nt. Tr o u g h l e v el s ar e c al c ul at e d 
b a s e d o n bl o o d s a m pl e s u s e d f or l a b t e sti n g ( n o e xtr a s a m pl e 
n e e d e d)  
 
1 4. 6  Vi sit s at W e e k 8 , 1 2 ( V6 / D a y 5 6, V 7 / D a y 8 4) – Mo nt hl y V i sit s 
•  
P h y si c al e x a mi n ati o n wit h s p e cifi c a s s e s s m e nt of h e p at o s pl e n o m e g al y  a n d  
vit al si g n s  
•  
Tr e at m e nt wit h T a d e ki ni g alf a  ( e v er y 2 d )  
•  
R e vi e w of A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
•  
Cli ni c al e v al u ati o n b y t h e p h y si ci a n u si n g t h e m AI D AI  
•  
P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt ( P G A)  
•  
L o c al T ol er a bilit y I n d e x A s s e s s m e nt b y I n v e sti g at or 
•   La b t e sti n g ( S a m pl e s t a k e n pri or t o tr e at m e nt) 
o   He m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, E S R, uri n al y si s,  C R P , f erriti n 
o  C o a g ul ati o n ( T hr o m b o c yt e s, F i bri n o g e n, D-di m er, P T T, P T)  
o  Uri n e pr e g n a n c y t e st, a s a p pli c a bl e  
•  
S p e ci ali z e d l a b t e sti n g  
o  S er u m: T ot al I L -1 8, fr e e I L -1 8, I L -1 8 B P  ( S a m pl e s t a k e n pri or t o 
tr e at m e nt)  
o  S er u m: A nti -T a d e ki ni g alf a a nti b o di e s  ( m e a s ur e m e nt p erf or m e d o n 
bl o o d dr a w n b ef or e T a d e ki ni g alf a a d mi ni st er e d f or all p ati e nt s)  at 
W e e k 1 2 ( V 7)  
 
1 4. 7  Vi sit at W e e k 1 8 ( V 8/ D a y 1 2 6): E n d of S A O L P h a s e/ St art of R W P h a s e  
•  
P h y si c al e x a mi n ati o n wit h s p e cifi c a s s e s s m e nt of h e p at o s pl e n o m e g al y a n d 
vit al si g n s  
•  
R e vi e w of A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
•  
Cli ni c al e v al u ati o n b y t h e p h y si ci a n u si n g t h e m AI D AI  
•  
P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt ( P G A)  
•  
P ati e nt` s/ c ar e gi v er` s q u alit ati v e e v al u ati o n of h e alt h st at u s  
•  
L o c al T ol er a bilit y I n d e x A s s e s s m e nt b y I n v e sti g at or  
•  
L a b t e sti n g ( S a m pl e s t a k e n pri or t o tr e at m e nt)  
o  H e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, E S R, uri n al y si s, C R P, f erriti n  
o  C o a g ul ati o n ( T hr o m b o c yt e s, Fi bri n o g e n, D- di m er, P T T, P T)  
o  Uri n e pr e g n a n c y t e st, a s a p pli c a bl e  
•  
S p e ci ali z e d l a b t e sti n g  

 
 
 
P a g e 6 4  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
o  S er u m: T ot al I L -1 8, fr e e I L -1 8, I L -1 8 B P ( S a m pl e s t a k e n pri or t o 
tr e at m e nt)  
o  S er u m:  A nti -T a d e ki ni g  alf a  a nti b o di e s  ( m e a s ur e m e nt  p erf or m e d  o n  
bl o o d  dr a w n  b ef or e  T a d e ki ni g  alf a  or  pl a c e b o  a d mi ni st er e d  f or  all  
p ati e nt s) at W e e k 1 8 ( V 8)  
•  
Tr e at m e nt wit h T a d e ki ni g alf a or pl a c e b o ( e v er y 2  da y s ) a s r a n d o mi z e d f or 
R W p h a s e  
o  N ot e:  St u d y dr u g a d mi ni str ati o n s h o ul d o c c ur aft er all V 8 a s s e s s m e nt s 
h a v e b e e n p erf or m e d  
1 4. 8  Vi sit s at W e e k s 2 0 , 2 2 , 2 6, 3 0 ( V9 / D a y 1 4 0, V1 0 / D a y 1 5 4 , V 1 1/ D a y 1 8 2, V 1 2/ D a y 
2 1 0 )  
•  
P h y si c al e x a mi n ati o n wit h s p e cifi c a s s e s s m e nt of h e p at o s pl e n o m e g al y a n d 
vit al si g n s  
•  
Tr e at m e nt wit h T a d e ki ni g alf a or pl a c e b o ( e v er y 2  da y s ) a s r a n d o mi z e d f or 
R W p h a s e  
•  
R e vi e w of A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
•  
Cli ni c al e v al u ati o n b y t h e p h y si ci a n u si n g t h e m AI D AI  
•  
P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt ( P G A)  
•  
L o c al T ol er a bilit y I n d e x A s s e s s m e nt b y I n v e sti g at or  
•  
L a b t e sti n g ( S a m pl e s t a k e n pri or t o tr e at m e nt)  
o  H e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, E S R, uri n al y si s, C R P, f erriti n  
o  C o a g ul ati o n ( T hr o m b o c yt e s, Fi bri n o g e n, D -di m er, P T T, P T)  
o  Uri n e pr e g n a n c y t e st, a s a p pli c a bl e  
•  
S p e ci ali z e d l a b t e sti n g  
o  S er u m: T ot al I L -1 8, fr e e I L -1 8, I L -1 8 B P ( S a m pl e s t a k e n pri or t o 
tr e at m e nt) 
o  S er u m: A nti -T a d e ki ni g alf a a nti b o di e s ( o nl y at W e e k s 2 2 (V 1 0)  a n d 
2 6 ( V 1 1) ) 
 
1 4. 9  St u d y C o m pl eti o n Vi sit at W e e k 3 4 (V 1 3 / D a y 2 3 8)/St u d y C o m pl eti o n f or P ati e nt s 
e x p eri e n ci n g 
di s e a s e  r e a cti v ati o n s  d uri n g  R W / E arl y  T er mi n ati o n  f or 
Di s c o nti n u e d P ati e nt s:  
 
•  
P h y si c al e x a mi n ati o n wit h s p e cifi c a s s e s s m e nt of h e p at o s pl e n o m e g al y, vit al 
si g n s  
•  
R e vi e w of A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
•  
Cli ni c al e v al u ati o n b y t h e p h y si ci a n u si n g t h e m AI D AI  
•  
P h y si ci a n Gl o b al A s s e s s m e nt  ( P G A) 
•  
P ati e nt` s/ c ar e gi v er` s q u alit ati v e e v al u ati o n of h e alt h st at u s  
•  
L o c al T ol er a bilit y I n d e x A s s e s s m e nt b y I n v e sti g at or  
•  
L a b t e sti n g  

 
 
 
P a g e 6 5  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
o  H e m at ol o g y, cli ni c al c h e mi str y, E S R  ( at l o c al l a b), uri n al y si s, C R P, 
F erriti n  
o  C o a g ul ati o n ( T hr o m b o c yt e s, fi bri n o g e n, D -di m er, P T T, P T)  
o  Uri n e pr e g n a n c y t e st, if a p pli c a bl e  
•  
R e c or di n g ot h er m e di c ati o n s gi v e n t o t h e p ati e nt  aft er st u d y tr e at m e nt  st o p, 
a n d if ( or n ot) a n y r e s p o n s e t o n e w m e di c ati o n  
•  
S p e ci ali z e d l a b  t e sti n g 
o  S er u m: T ot al I L -1 8, fr e e I L -1 8, I L -1 8 B P ( S a m pl e s t a k e n pri or t o 
tr e at m e nt) 
o  S er u m: A nti -T a d e ki ni g alf a a nti b o di e s  
 
N ot e: A p ati e nt e x p eri e n ci n g a p arti al or f ull di s e a s e r e a cti v ati o n  duri n g t h e 1 6 w e e k  R W p h a s e a n d 
t h u s pr o c e e di n g t o t h e E n d of St u d y Vi sit will n ot b e c o n si d er e d a s h a vi n g e arl y  t er mi n at e d fr o m t h e 
st u d y.  
 
1 4. 1 0  C LI NI C A L L A B O R A T O R Y T E S T S  
S a m pl e a n al y si s will b e p erf or m e d i n t h e c e ntr al l a b  a n d  l o c al l a b s ( a s a p pli c a bl e). A li st of all 
s a m pl e s c oll e ct e d a n d a s s o ci at e d l a b or at or y a s s e s s m e nt s i s pr o vi d e d i n T a bl e 2 .  A p pr o xi m at el y 
1 0 -2 0 ml of bl o o d will b e t a k e n at vi sit s w h e n l a b or at or y t e st s ar e r e q uir e d, t h e a ct u al v ol u m e will 
d e p e n d  o n  t h e  p ati e nt  w ei g ht.   D u e  t o  s a m pl e  v ol u m e  li mit ati o n s  d u pli c ati o n  of  d et er mi n ati o n s 
b et w e e n t h e c e ntr al a n d t h e l o c al l a b s will b e a v oi d e d w h e n p o s si bl e.  
Ot h er cli ni c al l a b or at or y t e st s m a y b e p erf or m e d l o c all y b y t h e I n v e sti g at or, a s d e e m e d n e c e s s ar y, 
t o e n s ur e p ati e nt s af et y. 
 

 
 
 
P a g e 6 6  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
T a bl e 2:  Cli ni c al L a b or at or y T e st s  
Bi o c h e mi str y   
H a e m at ol o g y   
 
G O T/ A S T  
 
H e m at o crit  
G P T/ A L T  
H a e m o gl o bi n   
G a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e ( G G T)  
R e d bl o o d c ell ( R B C) c o u nt  
C o m pl et e bl o o d c o u nt,  
W hit e Bl o o d C ell  ( W B C) 
c o u nt  
Al k ali n e p h o s p h at a s e ( A L P)  
 
T ot al bilir u bi n  
   N e utr o p hil s  
B U N  
   L y m p h o c yt e s  
L D H  
   M o n o c yt e s  
Cr e ati ni n e  
   E o si n o p hil s  
Uri c a ci d  
   B a s o p hil s  
P ot a s si u m  
   Pl at el et s  
S o di u m   
M C C  
C hl ori d e   
M C H C  
C al ci u m  
M C V  
T ot al pr ot ei n                                       
S er u m al b u mi n                                
Gl u c o s e   
 
C o a g ul ati o n    
T ot al c h ol e st er ol  
P T  
Tri gl y c eri d e s   
P T T , D-Di m er a n d Fi bri n o g e n  
C R P  
 
E S R ( Er yt hr o c yt e S e di m e nt ati o n R at e)  
 
Vir al I nf e cti o n –   
C M V, E B V  
C yt o ki n e s  a n d i nfl a m m at or y 
m e di at or s   
G e n eti c A n al y si s –   
 
I L-1 8 t ot al  
Fl o w C yt o m etr y  
I L-1 8 fr e e                                                      
I L-1 8 B P                                                      
 
 
S er ol o g y    
HI V ( a nti -HI V 1 a n d a nti -HI V 2 a nti b o di e s ,  
 
HI V 1 A g)  
P K st u d y  
H e p atiti s C  
H e p atiti s B  
 I L-1 8 B P  
Pr e g n a n c y T e st  ( U P T a n d/ or h C G a s a p pli c a bl e) 
F erriti n s y st e m   
 
F erriti n  
 
Uri n al y si s  
 
 
D i p sti c k: pr ot ei n, er yt hr o c yt e s ( bl o o d), l e u k o c yt e s, 
nitrit e, bilir u bi n, ur o bili n o g e n, gl u c o s e, k et o n e b o di e s, 
p H, s p e cifi c gr a vit y  
A nti -dr u g a nti b o di e s  

 
 
 
P a g e 6 7  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 5  D A T A M A N A G E M E N T  
1 5. 1  D at a C oll e cti o n  
•  
P ati e nt d at a will b e c oll e ct e d o n e C R F s a n d will b e s u b st a nti at e d b y s o ur c e d o c u m e nt s at 
t h e cli ni c al sit e. L a b or at or y r e s ult s fr o m o ut si d e l a b or at ori e s will b e r e c ei v e d b y t h e sit e a n d 
e nt er e d fr o m h ar d c o p y pri nt -o ut s i nt o t h e e C R F.  
•  
Pri or  t o  t h e  st art  of  t h e  st u d y,  t h e  I n v e sti g at or  will  c o m pl et e  a  R e gi str y  of  Si g n at ur e s  /  
D el e g ati o n of R e s p o n si bilit y L o g s h o wi n g t h e si g n at ur e s a n d h a n d writt e n i niti al s of all sit e 
st aff i n di vi d u al s w h o ar e a ut h ori s e d t o m a k e or c h a n g e e ntri e s o n e C R F s . T h e e C R F s will b e 
c o m pl et e d a c c or di n g t o t h e e C R F C o m pl eti o n G ui d eli n e s  ( e C C G s) pr o vi d e d b y t h e C R O i n 
writi n g a n d/ or v er b all y.  
•  
D at a will b e c oll e ct e d u si n g, a w e b -b a s e d el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m. T h e St u d y 
M o nit or will r e vi e w all e C R F d at a t o 1 0 0 % s o ur c e d at a v erifi c ati o n  ( S D V) t o e n s ur e a d e q u at e 
q u alit y c o ntr ol a n d c o m pl et e p ati e nt d at a. A n y di s cr e p a n ci e s f o u n d d uri n g t h e e C R F r e vi e w 
will b e cl arifi e d b y t h e I n v e sti g at or ( or hi s/ h er d e si g n at e d st aff). T hi s i n cl u d e s e C R F r e vi e w s 
at t h e sit e b y t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, or d uri n g q u alit y a s s ur a n c e r e vi e w of t h e d at a or 
a u dit s.  
•  
T h e I n v e sti g at or or d e si g n e e m u st r e c or d all r e q uir e d p ati e nt d at a u si n g t h e e C R F s. T h e 
I n v e sti g at or m u st el e ctr o ni c all y si g n a n d d at e a d e cl ar ati o n o n t h e e C R F att e sti n g t o hi s/ h er 
r e s p o n si bilit y f or t h e q u alit y of all d at a r e c or d e d, a n d t h at t h e d at a r e pr e s e nt a c o m pl et e a n d 
a c c ur at e r e c or d of e a c h p ati e nt ’ s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. All I n v e sti g at or s a ut h ori z e d  t o 
a p pr o v e e C R F s will si g n a d e cl ar ati o n st ati n g t h at t h eir  h a n d writt e n si g n at ur e i s t h e l e g al 
e q ui v al e nt of a n el e ctr o ni c si g n at ur e. E a c h p ati e nt e C R F will b e r et ai n e d b y t h e I n v e sti g at or . 
•   
A p ati e nt di ar y  will b e c o m pl et e d b y/ f or p ati e nt s d o s e d at h o m e. T h e di ar y d o e s n ot n e e d t o 
b e c o m pl et e d if t h e p ati e nt i s h o s pit ali z e d. T h e di ar y m a y b e pr o vi d e d el e ctr o ni c all y or i n h ar d 
c o p y b o o kl et s t o  b e c o m pl et e d b y t h e s u bj e ct s or b y a n ot h er p er s o n ot h er t h a n t h e p ati e nt 
( e. g., C ar e gi v er).  
•  
D at a will b e c oll e ct e d t o t h e e xt e nt p o s si bl e f or s u bj e ct s w h o di s c o nti n u e t h e tr e at m e nt. I n 
c a s e of s u c h di s c o nti n u ati o n a n d st art of a n ot h er m e di c ati o n, it i s i m p ort a nt t o c a pt ur e t hi s 
i nf or m ati o n t o o a n d al s o t o r e p ort w h et h er a r e s p o n s e w a s o b s er v e d i n c a s e of c h a n g e. 
•  
All D M a cti viti e s ar e d o n e a c c or di n g t o C R O S O P s.  
 
 

 
 
 
P a g e 6 8  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 6  S T A TI S TI C S 
1 6. 1  G e n er al C o n si d er ati o n s  
T h e st ati sti c al a n al y si s will b e c o n d u ct e d b y t h e a s si g n e d C R O. St ati sti c al m et h o d s will b e pr e-
s p e cifi e d  a n d  d o c u m e nt e d  i n  d et ail  i n  a  St ati sti c al  A n al y si s  Pl a n  ( S A P)  t o  b e  fi n ali z e d b ef or e  
d at a b a s e l o c k a n d br e a ki n g t h e tr e at m e nt bli n d o n all s u bj e ct s.  A n y d e vi ati o n s fr o m t h e a n al y si s pr e -
pl a n n e d i n t h e pr ot o c ol or t h e S A P will b e d e s cri b e d a n d j u stifi e d i n t h e fi n al st u d y r e p ort. All st ati sti c al 
a n al y s e s will b e g e n er ati n g u si n g v ali d at e d B a s e S A S ®  s oft w a re, V er si o n 9 or hi g h er.  
1 6. 2  I nt eri m A n al y si s 
N o i nt eri m a n al y si s will b e p erf or m e d at t hi s st a g e.  
1 6. 3  S a m pl e S i z e C al c ul ati o n s 
P o w er C al c ul ati o n s  
T h e pri m ar y e n d p oi nt of t h e st u d y i s ti m e t o fir st o c c urr e n c e of di s e a s e r e a cti v ati o n (i n cl u di n g f ull 
a n d p arti al di s e a s e r e a cti v ati o n)  d uri n g t h e R W p h a s e of t h e st u d y. T h er e i s li mit e d hi st ori c al d at a 
f or t hi s di s e a s e c o n diti o n, f or eit h er a c o ntr ol or a n e x p eri m e nt al t e st pr o d u ct, h o w e v er t h e fr e q u e nt 
r e c urr e n c e of di s e a s e r e a cti v ati o n s w a s e x p e ct e d i n t h e c o ntr ol ar m ( W a d a 2 0 1 4). Ori gi n all y, a n 8 -
w e e k e v e nt r at e w a s a s s u m e d t o b e 9 0 % a n d a c o n si d er a bl e r e d u cti o n i n di s e a s e r e a cti v ati o n s  f or 
s u bj e ct s r e c ei vi n g T a d e ki ni g alf a w a s e x p e ct e d. H o w e v er, a l o w er e v e nt w a s o b s er v e d fr o m t h e 
c urr e ntl y e nr oll e d ( still bli n d e d) p ati e nt s. T h u s, t h e R W p h a s e i s pr ol o n g e d t o a m a xi m u m of 1 6 
w e e k s  t o b ett er a s s e s s t h e eff e ct of T a d e ki ni g alf a wit h dr a w al.  T h e p o w er c al c ul ati o n s b el o w will 
a s s u m e t h e s a m e 9 0 % e v e nt r at e i n t h e S O C ar m at 1 6 w e e k s.   
 
 

 
 
 
P a g e 7 0  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 6. 4  P ati e nt T r e at m e nt R a n d o mi z ati o n 
 
R a n d o mi z ati o n t o T a d e ki ni g alf a or Pl a c e b o c o n c er n s o nl y t h e R W p h a s e of t h e st u d y.   
P ati e nt s w h o will b e eli gi bl e t o e nt er t h e R W p h a s e of t h e st u d y will b e r a n d o mi z e d t o o n e of t h e t w o 
tr e at m e nt ar m s ( T a d e ki ni g alf a / Pl a c e b o) i n a 1: 1 r ati o at W e e k  1 8 ( V 8).  T h e r a n d o mi z ati o n will b e 
str atifi e d b y di s e a s e c o n diti o n at R W p h a s e e ntr y ( N L R C 4 -M A S m ut ati o n or XI A P d efi ci e n c y). T h e 
r a n d o mi z ati o n  will  b e  d e si g n e d  t o  b e  d y n a mi c  y et  n o n-d et er mi ni sti c  s u c h  t h at  s u bj e ct s  ar e  
r a n d o mi z e d i n a 1: 1 r ati o wit hi n e a c h di s e a s e c o n diti o n, w hil e al s o e n s uri n g t h at t h e o v er all all o c ati o n 
i s e x a ctl y b al a n c e d if t h e t ot al n u m b er of s u bj e ct s r a n d o mi z e d i s a n e v e n n u m b er a n d diff er e nt b y 
n o m or e t h a n o n e if o d d . 
 
1 6. 5  D at a s et s f or A n al y si s 
F or t h e st ati sti c al a n al y si s t h e p ati e nt s will b e di vi d e d u p i nt o t h e f oll o wi n g d at a s et s:  
T h e f oll o wi n g d efi niti o n s ar e a p pli c a bl e:  
S A O L F ull  A n al y si s 
S et ( S A O L -F A S)  
All p ati e nt s w h o ar e eli gi bl e a n d r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct at V 1 . 
S A O L P K A n al y si s 
S et  
(S A O L -P K A S ) 
All p ati e nt s i n t h e S A O L-F A S w h o h a v e s uffi ci e nt pl a s m a 
c o n c e ntr ati o n d at a t o c al c ul at e P K p ar a m et er s . 
R W F ull A n al y si s  
S et ( R W -F A S) 
All p ati e nt s w h o m e et t h e crit eri a f or r a n d o mi z ati o n a n d r e c ei v e 
at l e a st o n e d o s e of bli n d e d st u d y tr e at m e nt d uri n g t h e R W 
p h a s e  
R W P er -Pr ot o c ol 
A n al y si s S et ( R W -
P P A S)  
All p ati e nt s i n t h e R W -F A S w h o c o m p et e t h e R W p h a s e u p 
t hr o u g h W e e k 2 2 ( V 1 0) f or w h o m n o r el e v a nt pr ot o c ol 
d e vi ati o n s w er e d o c u m e nt e d  
T h e  a n al y si s  of  s af et y a n d effi c a c y d uri n g  t h e  R W p h a s e will  b e  b a s e d  o n  t h e  R W - F A S. 
A d diti o n all y , e x pl or at or y a n al y si s of effi c a c y o n t h e R W - P P AS m a y b e d o n e.  
S af et y a n d effi c a c y a n al y si s d uri n g t h e S A O L p h a s e will b e b a s e d o n t h e S A O L - F A S. 
T h e d e ci si o n w h et h er a pr ot o c ol d e vi ati o n i s r el e v a nt or n ot f or t h e e x cl u si o n of s u bj e ct s fr o m 
t h e R W -P P A S will b e m a d e o n a c a s e -b y -c a s e b a si s i n a bli n d d at a r e vi e w m e eti n g.  
 
1 6. 6  St ati sti c al A n al y si s  
1 6. 6. 1  
R a n d o mi z e d wit h dr a w al p h a s e  
D at a  will  b e  a n al y z e d  o n  a n  i nt e nt -t o-tr e at  b a si s.  B a s eli n e  p ati e nt  a n d  di s e a s e  c h ar a ct eri sti c s  
a c c or di n g t o tr e at m e nt ar m will b e pr e s e nt e d u si n g st a n d ar d d e s cri pti v e st ati sti c s.  
C o m p ar ati v e st ati sti c al a n al y s e s will b e p erf or m e d o n d at a c oll e ct e d d uri n g t h e R W p h a s e. T h e 
pri m ar y e n d p oi nt i s ti m e t o fir st o c c urr e n c e of di s e a s e r e a cti v ati o n (i n cl u di n g f ull a n d p arti al di s e a s e 
r e a cti v ati o n) d uri n g t h e R W p h a s e. T a d e ki ni g alf a will b e c o m p ar e d t o pl a c e b o u si n g t h e l o g r a n k 
t e st at t h e al p h a = 0. 0 5 l e v el of si g nifi c a n c e ( 2-si d e d). K a pl a n -M ei er e sti m at e s of t h e di stri b uti o n of 
ti m e-t o-e v e nt will b e s u m m ari z e d a n d gr a p h e d b y tr e at m e nt gr o u p.   
T o t e st t h e effi c a c y of T a d e ki ni g alf a o n s e c o n d ar y o ut c o m e s d uri n g t h e R W  p h a s e , Fi s h er' s e x a ct 
t e st will b e utili z e d f or bi n ar y o ut c o m e s (i. e. tr e at m e nt f ail ur e r at e) a n d a n o n-p ar a m etri c, M a n n –
W hit n e y – Wil c o x o n t e st will b e utili z e d f or c o nti n u o u s o ut c o m e s (i. e. c h a n g e i n t h e m AI D AI). T o 
a s s e s s t h e i m p a ct of p o s si bl e v ari ati o n i n b a s eli n e m e a s ur e s, a n a n al y si s of c o v ari a n c e ( A N C O V A) 
m o d el  wit h  c o v ari at e  a dj u st m e nt  f or  B a s eli n e  m a y  b e  c o n si d er e d  a s  a  s e n siti vit y  a n al y si s,  or  
alt er n ati v e n o n -p ar a m etri c a p pr o a c h e s if n or m alit y a s s u m pti o n s ar e n ot m et.  

 
 
 
P a g e 7 1  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
If  t h e  pri m ar y  a n al y si s  i s  st ati sti c all y  si g nifi c a nt  ( p < 0. 0 5),  t h e  f oll o wi n g  s e c o n d ar y  e n d p oi nt s  
m e a s ur e d d uri n g t h e R W p h a s e will b e a n al y z e d u si n g a fi x e d -s e q u e n c e t e sti n g pr o c e d ur e i n t h e 
or d er s p e cifi e d b el o w t o c o ntr ol t h e o v er all l e v el of si g nifi c a n c e:  
•   
Tr e at m e nt f ail ur e r at e; 
•  
C h a n g e fr o m R W b a s eli n e t o W e e k 3 4 (i. e. W e e k 1 6 of t h e R W p h a s e) or E n d of St u d y Vi sit  
i n t h e m AI D AI t ot al s c or e; a n d 
•  
C h a n g e fr o m R W b a s eli n e t o W e e k 3 4 or E n d of St u d y Vi sit  i n t h e P G A s y m pt o m s e v erit y 
s c or e.  
F or e a c h of t h e s e e n d p oi nt s, t h e tr e at m e nt gr o u p s will b e c o m p ar e d u si n g a t w o -si d e d t e st at al p h a 
= 0. 0 5 l e v el of si g nifi c a n c e. H o w e v er, o n c e a n o n -si g nifi c a nt r e s ult (i. e. p > 0. 0 5) o c c ur s, t h e r e s ult s 
of all s u b s e q u e nt a n al y s e s will b e e x pl or at or y r at h er t h a n c o nfir m at or y.  
I n a d diti o n, all e n d p oi nt s will b e e v al u at e d d e s cri pti v el y i n cl u di n g 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s f or t h e 
m e a n a n d pr o p orti o n s.  
1 6. 6. 2   
S A O L Ph a s e  
A n al y si s of d at a c oll e ct e d d uri n g t h e S A O L p h a s e wil l b e d e s cri pti v e i n n at ur e, t o i n cl u d e 9 5 % CI s 
ar o u n d s el e ct m e a n e sti m at e s a n d pr o p orti o n s of i nt er e st. A b s ol ut e a n d p er c e nt a g e of c h a n g e fr o m 
b a s eli n e  will  b e  c al c ul at e d  f or  c o nti n u o u s  v ari a bl e s.  R e s p o n s e  t o  tr e at m e nt  i n  t h e  i niti al  a cti v e 
di s e a s e , n u m b er, fr e q u e n c y a n d s e v erit y of di s e a s e r e a cti v ati o n s d uri n g t h e st u d y will b e c o m p ar e d 
t o i n ci d e n c e a n d s e v erit y d e s cri b e d i n t h e m e di c al hi st or y of i n di vi d u al p ati e nt s. 
I n di vi d u al s u bj e ct’ s r a w d at a will b e c a pt ur e d wit h d at a li sti n g s a n d i n di vi d u al p ati e nt pl ot s at e a c h 
ti m e p oi nt t o vi s u ali z e t h e diff er e nt r e s p o n s e s ( e. g. i n t er m s of m AI D AI, P G A, F erriti n a n d C R P a s 
w ell  a s  t h e  m o st  pr o mi n e nt  cli ni c al  f e at ur e s  a n d  r e s ult s  fr o m  p ati e nt` s/ c ar e gi v er` s  q u alit ati v e  
e v al u ati o n of h e alt h st at u s)  at e a c h ti m e p oi nt t o t h e a s si g n e d tr e at m e nt i n a d e s cri pti v e m a n n er.  
1 6. 7  S u b gr o u p A n al y si s  
N o s u b gr o u p a n al y si s i s pl a n n e d.  
1 6. 8  Wit h dr a w al s, D r o p-o ut s, Mi s si n g V al u e s  
T h e a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt, ti m e t o fir st di s e a s e r e a cti v ati o n (i n cl u di n g f ull a n d p arti al 
di s e a s e r e a cti v ati o n) , will b e b a s e d o n K M s ur vi v al a n al y si s t e c h ni q u e s, w h er e p ati e nt s w h o d o n ot 
e x p eri e n c e  a  di s e a s e  r e a cti v ati o n  d uri n g  t h e  R W  p h a s e  will  b e  c e n s or e d  at  d at e  of  t h eir  l a st  
a s s e s s m e nt f or di s e a s e s y m pt o m s . 
D et ail s t o a c c o u nt f or mi s si n g d at a i n t h e a n al y si s of s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s will b e d e s cri b e d 
i n t h e st ati sti c al a n al y si s pl a n. 
 
 

 
 
 
P a g e 7 2  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 7  H A N D LI N G O F A D V E R S E E V E N T S  
1 7. 1  N o n - Seri o u s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
A n a d v er s e e v e nt ( A E) i s a n y u n d e sir a bl e si g n, s y m pt o m, or m e di c al c o n diti o n o c c urri n g aft er si g ni n g 
t h e I nf or m e d c o n s e nt f or m (I C F) t hr o u g h t h e e n d of st u d y at f oll o w u p (V 1 3). 
I nf or m ati o n  a b o ut  all  A E s,  w h et h er  v ol u nt e er e d  b y  t h e  s u bj e ct,  di s c o v er e d  b y  q u e sti o ni n g,  or  
d et e ct e d t hr o u g h p h y si c al e x a mi n ati o n, l a b or at or y t e sti n g, or ot h er m e a n s, will b e c oll e ct e d a n d 
r e c or d e d o n t h e A E C R F p a g e a n d f oll o w e d a s a p pr o pri at e. 
All r el e v a nt m e di c al c o n diti o n s pr e s e nt pri or t o st u d y e ntr y will b e d o c u m e nt e d i n t h e M e di c al Hi st or y 
C R F. H o w e v er, m e di c al c o n diti o n s o c c urri n g aft er si g ni n g t h e I C F ar e t o b e r e c or d e d a s  A E s. T hi s 
i n cl u d e s w or s e ni n g of a pr e-e xi sti n g c o n diti o n. A E s o c c urri n g pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g 
will b e c o n si d er e d n o n -tr e at m e nt e m er g e nt, a n d t h o s e o c c urri n g aft er t h e st art of st u d y dr u g will b e 
c o n si d er e d tr e at m e nt e m er g e nt.  
A d v er s e e v e nt s will b e m o nit or e d a n d r e c or d e d fr o m t h e ti m e t h e i nf or m e d c o n s e nt  i s si g n e d. T h e 
I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e d et e cti o n a n d d o c u m e nt ati o n of e v e nt s m e eti n g t h e crit eri a a n d 
d efi niti o n of a n A E, a n S A E a n d a n A E of s p e ci al i nt er e st ( A E SI) a s pr o vi d e d i n t hi s pr ot o c ol  ( s e e 
S e cti o n s 1 7 . 2 a n d 1 7 . 3).  All  A E s (i n cl u di n g  A E SI s) a n d  S A E s  will  b e  r e c or d e d  i n  t h e  s o ur c e  
d o c u m e nt s. A E s will b e e nt er e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F p a g e fr o m t h e ti m e of si g ni n g i nf or m e d 
c o n s e nt  u ntil c o m pl eti o n of t h e  st u d y  ( Vi sit 1 3 ) or pr e m at ur e wit h dr a w al.  
T hr o u g h o ut t h e st u d y , d uri n g cli ni c vi sit s, h o m e vi sit s a n d ot h er c o nt a ct s, aft er t h e p ati e nt h a s h a d 
a n o p p ort u nit y t o s p o nt a n e o u sl y m e nti o n a n y pr o bl e m s, t h e I n v e sti g at or s h o ul d i n q uir e a b o ut t h e 
o c c urr e n c e  of  A E s.  T h e H C N will  i n q uir e  a b o ut  p ot e nti al A E s at  t h e  m o m e nt  of  tr e at m e nt  
a d mi ni str ati o n. If a n A E i s r e p ort e d, t h e n ur s e will c o m m u ni c at e t o t h e sit e r e s p o n si bl e p h y si ci a n. 
T h e f oll o wi n g ar e e x a m pl e s of o p e n -e n d e d q u e sti o n s t h at m a y b e u s e d t o o bt ai n t hi s i nf or m ati o n  at 
t h e sit e s d uri n g t h e pr o gr a m m e d vi sit s or b y t h e h o m e c ar e n ur s e: 
•  
“ H o w ar e y o u f e eli n g ?” 
•  
" H a v e y o u h a d a n y m e di c al pr o bl e m s si n c e y o ur l a st vi sit/ a s s e s s m e nt ?"  
•  
" H a v e y o u t a k e n a n y n e w m e di ci n e s, ot h er t h a n t h o s e gi v e n t o y o u i n t hi s st u d y, si n c e y o ur 
l a st vi sit/ a s s e s s m e nt ?" 
 
1 7. 2  D efi niti o n  of a n  A d v er s e E v e nt  ( A E) 
A n  a d v er s e  e v e nt  ( al s o  r ef err e d  t o  a s  a n  a d v er s e  e x p eri e n c e)  c a n  b e  a n y  u nf a v or a bl e  a n d  
u ni nt e n d e d si g n ( e. g.,  a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d 
wit h t h e u s e of a dr u g, a n d d o e s n ot i m pl y a n y j u d g m e nt a b o ut c a u s alit y. A n a d v er s e e v e nt c a n ari s e 
wit h a n y u s e of t h e dr u g ( e. g., off -l a b el u s e, u s e i n c o m bi n ati o n wit h a n ot h er dr u g) a n d wit h a n y r o ut e 
of a d mi ni str ati o n, f or m ul ati o n, or d o s e, i n cl u di n g a n o v er d o s e  
 
All A E s m u st b e d o c u m e nt e d a n d a s s e s s e d f or : 
•  
D ur ati o n ( st art a n d e n d d at e s)  
•  
S e v erit y gr a d e  
•  
Fr e q u e n c y  
•   
Rel ati o n s hi p t o t h e st u d y pr o d u ct.   
•  
A cti o n( s) t a k e n  
•  
O ut c o m e  
 
 
 

 
 
 
P a g e 7 3  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
E x a m pl e s of a n A E i n cl u d e:  
•  
E x a c er b ati o n of a c hr o ni c or i nt er mitt e nt pr e -e xi sti n g c o n diti o n i n cl u di n g eit h er a n i n cr e a s e 
i n fr e q u e n c y or i nt e n sit y ( s e v erit y) of t h e c o n diti o n.   
o  T hi s e x cl u d e s di s e a s e r e a cti v ati o n s  of t h e c o n diti o n u n d er st u d y b ei n g c oll e ct e d a s  
st u d y  e n d p oi nt s.  A c c or di n g  t o  t h e  F D A  G ui d a n c e  ( G ui d a n c e  f or  I n d u str y  a n d  
I n v e sti g at or s S af et y R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or I N D s a n d B A/ B E St u di e s; C D E R, 
C B E R,  D e c e m b er  2 0 1 2),  r e a cti v ati o n s of  t h e  c o n diti o n  u n d er  st u d y  w o ul d  n ot  
or di n aril y  b e  r e p ort e d  a s  A E s  a n d/ or  I N D  s af et y  r e p ort s,  e x c e pt  w h e n  t h er e  i s  
e vi d e n c e s u g g e sti n g a c a u s al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e dr u g a n d t h e e v e nt ( 2 1 C F R 
3 1 2. 3 2( c)( 5).  
•  
A n e w c o n diti o n d et e ct e d or di a g n o s e d aft er st u d y tr e at m e nt i niti ati o n e v e n t h o u g h it m a y 
h a v e b e e n pr e s e nt pri or t o t h e st art of t h e st u d y.  
•  
Si g n s, s y m pt o m s, or cli ni c al s e q u el a e of a s u s p e ct e d o v er d o s e of eit h er st u d y tr e at m e nt or 
a c o n c urr e nt m e di c ati o n (“ o v er d o s e” p er s e, s h o ul d n ot b e r e p ort e d a s a n A E/ S A E).  
•   
Pr e- or p o st -tr e at m e nt e v e nt s t h at o c c ur a s a r e s ult of pr ot o c ol-m a n d at e d pr o c e d ur e s ( e. g. 
i n v a si v e pr ot o c ol-d efi n e d pr o c e d ur e s, m o difi c ati o n of a p ati e nt ’ s pr e vi o u s dr u g tr e at m e nt 
r e gi m e n).  
A n A E d o e s n ot i n cl u d e:  
•  
M e di c al or s ur gi c al pr o c e d ur e s ( e. g., c ol o n o s c o p y, bi o p s y). T h e m e di c al c o n diti o n t h at l e a d s 
t o t h e pr o c e d ur e m a y b e a n A E u nl e s s t h e m e di c al or s ur gi c al pr o c e d ur e w a s pr e -pl a n n e d 
( pri or t o c o m m e n c e m e nt of st u d y, a n d t h e m e di c al c o n diti o n t h at l e d t o t h e pr o c e d ur e di d n ot 
w or s e n aft er B a s eli n e).  
•  
S o ci al or c o n v e ni e n c e h o s pit al a d mi s si o n s w h er e a n u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e di d n ot 
o c c ur. H o s pit ali z ati o n of s u bj e ct s m a y b e c o n si d er e d b a s e d o n  t h e c o ur s e of t h e di s e a s e a n d 
t h e p ati e nt a c c e s si bilit y t o t h e sit e. 
•  
D a y t o d a y fl u ct u ati o n s of pr e -e xi sti n g di s e a s e or c o n diti o n s pr e s e nt or d et e ct e d at t h e st art 
of t h e st u d y t h at d o n ot w or s e n.  
 
All r el e v a nt m e di c al c o n diti o n s pr e s e nt pri or t o st u d y e ntr y will b e d o c u m e nt e d i n t h e M e di c al  
Hi st or y e C R F  (i n cl u di n g c o-m or bi diti e s).  M e di c al c o n diti o n s o c c urri n g aft er si g ni n g t h e I C F ar e t o b e 
r e c or d e d a s A E s.  
 
A E s o c c urri n g pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g  will b e c o n si d er e d n o n -tr e at m e nt e m er g e nt, w hil e 
t h o s e o c c urri n g aft er t h e st art of st u d y dr u g will b e c o n si d er e d tr e at m e nt e m er g e nt. 
 
A tr e at m e nt -e m er g e nt A E ( T E A E) i s d efi n e d a s a n y a d v er s e e v e nt n ot pr e s e nt pri or t o e x p o s ur e t o 
st u d y m e di c ati o n (i. e., a n e v e nt t h at o c c ur s aft er st arti n g o n st u d y dr u g) or a n y c o n diti o n alr e a d y 
pr e s e nt a s p art of t h e p ati e nt’ s m e di c al hi st or y t h at w or s e n s i n eit h er i nt e n sit y or fr e q u e n c y f oll o wi n g 
e x p o s ur e t o t e st m e di c ati o n.  
A  pr ot o c ol -r el at e d  A E  i s  a n  A E  o c c urri n g  d uri n g  a  cli ni c al  st u d y  t h at  i s  n ot  r el at e d  t o  t h e  
I n v e sti g ati o n al Dr u g, b ut i s c o n si d er e d b y t h e I n v e sti g at or or t h e M e di c al M o nit or ( or d e si g n e e) t o b e 
r el at e d t o t h e r e s e ar c h c o n diti o n s, i. e., r el at e d t o t h e f a ct t h at t h e p ati e nt i s p arti ci p ati n g i n t h e st u d y. 
F or e x a m pl e, a pr ot o c ol -r el at e d A E m a y b e a n u nt o w ar d e v e nt o c c urri n g d uri n g a w a s h o ut p eri o d or 
a n e v e nt r el at e d t o a m e di c al pr o c e d ur e r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol.  
 
A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st ( A E SI):  
•  
I nj e cti o n sit e r e a cti o n s (i n cl u di n g pr urit u s, er yt h e m a, s w elli n g)  
I S R s ar e t o b e r e p ort e d r e g ar dl e s s w h et h er t h e y ar e d u e t o h y p er s e n siti vit y t o t h e st u d y dr u g or 
r el at e d t o t h e a d mi ni str ati o n pr o c e d ur e. H o w e v er, t h e r el ati o n s hi p t o eit h er t h e st u d y dr u g or t h e 
a d mi ni str ati o n pr o c e d ur e n e e d s t o b e i d e ntifi e d a n d r e c or d e d i n t h e C R F.  

 
 
 
P a g e 7 4  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
 
T a bl e 3:  Sit e R e a cti o n s t o I nj e cti o n s a n d I nf u si o n s 
P ar a m et er  
Gr a d e 1  
Mil d  
Gr a d e 2  
M o d er at e  
Gr a d e 3  
S e v er e  
Gr a d e 4  
P ot e nti all y Lif e -
T hr e at e ni n g  
I nj e cti o n Sit e 
P ai n or 
T e n d er n e s s  
R e p ort o nl y o n e  
P ai n or 
t e n d er n e s s 
c a u si n g n o or 
mi ni m al 
li mit ati o n of u s e 
of li m b  
P ai n or 
t e n d er n e s s 
c a u si n g gr e at er 
t h a n mi ni m al 
li mit ati o n of u s e 
of li m b  
P ai n or 
t e n d er n e s s 
c a u si n g i n a bilit y 
t o p erf or m u s u al 
s o ci al & 
f u n cti o n al 
a cti viti e s  
P ai n or 
t e n d er n e s s 
c a u si n g i n a bilit y 
t o p erf or m b a si c 
s elf -c ar e 
f u n cti o n O R  
H o s pit ali z ati o n 
i n di c at e d  
I nj e cti o n Sit e 
Er yt h e m a or 
R e d n e s s  
R e p ort o nl y o n e  
> 1 5 y e ar s of 
a g e  
2. 5 t o < 5 c m i n 
di a m et er O R  
6. 2 5 t o < 2 5 c m 2 
s urf a c e ar e a 
A N D  S y m pt o m s 
c a u si n g n o or 
mi ni m al 
i nt erf er e n c e wit h 
u s u al s o ci al & 
f u n cti o n al 
a cti viti e s  
≥ 5 t o < 1 0 c m i n 
di a m et er O R  ≥ 
2 5 t o < 1 0 0 c m 2 
s urf a c e ar e a O R  
S y m pt o m s 
c a u si n g gr e at er 
t h a n mi ni m al 
i nt erf er e n c e wit h 
u s u al s o ci al & 
f u n cti o n al 
a cti viti e s  
≥ 1 0 c m i n 
di a m et er O R  ≥ 
1 0 0 c m 2 s urf a c e 
ar e a O R  
Ul c er ati o n O R  
S e c o n d ar y 
i nf e cti o n O R  
P hl e biti s O R  
St eril e a b s c e s s 
O R  Dr ai n a g e 
O R  S y m pt o m s 
c a u si n g i n a bilit y 
t o p erf or m u s u al 
s o ci al & 
f u n cti o n al 
a cti viti e s  
P ot e nti all y lif e -
t hr e at e ni n g 
c o n s e q u e n c e s 
( e. g., a b s c e s s, 
e xf oli ati v e 
d er m atiti s, 
n e cr o si s 
i n v ol vi n g d er mi s 
or d e e p er 
ti s s u e)  
I nj e cti o n Sit e 
Er yt h e m a or 
R e d n e s s R e p ort 
o nl y o n e ≤ 1 5 
y e ar s of a g e  
≤ 2. 5 c m i n 
di a m et er  
> 2. 5 c m i n 
di a m et er wit h < 
5 0 % s urf a c e 
ar e a of t h e 
e xtr e mit y 
s e g m e nt 
i n v ol v e d ( e. g., 
u p p er ar m or 
t hi g h)  
≥ 5 0 % s urf a c e 
ar e a of t h e 
e xtr e mit y 
s e g m e nt 
i n v ol v e d ( e. g., 
u p p er ar m or 
t hi g h) O R  
Ul c er ati o n O R  
S e c o n d ar y 
i nf e cti o n O R  
P hl e biti s O R  
St eril e a b s c e s s 
O R  Dr ai n a g e  
P ot e nti all y lif e -
t hr e at e ni n g 
c o n s e q u e n c e s 
( e. g., a b s c e s s, 
e xf oli ati v e 
d er m atiti s, 
n e cr o si s 
i n v ol vi n g d er mi s 
or d e e p er 
ti s s u e)  
I nj e cti o n Sit e 
I n d ur ati o n or 
S w elli n g  
R e p ort o nl y o n e  
> 1 5 y e ar s of 
a g e  
S a m e a s f or 
I nj e cti o n Sit e 
Er yt h e m a or 
R e d n e s s, > 1 5 
y e ar s of a g e  
S a m e a s f or 
I nj e cti o n Sit e 
Er yt h e m a or 
R e d n e s s, > 1 5 
y e ar s of a g e  
S a m e a s f or 
I nj e cti o n Sit e 
Er yt h e m a or 
R e d n e s s, > 1 5 
y e ar s of a g e  
S a m e a s f or 
I nj e cti o n Sit e 
Er yt h e m a or 
R e d n e s s, > 1 5 
y e ar s of a g e  
≤ 1 5 y e ar s of 
a g e  
S a m e a s f or 
I nj e cti o n Sit e 
Er yt h e m a or 
R e d n e s s, ≤ 1 5 
y e ar s of a g e  
S a m e a s f or 
I nj e cti o n Sit e 
Er yt h e m a or 
R e d n e s s, ≤ 1 5 
y e ar s of a g e  
S a m e a s f or 
I nj e cti o n Sit e 
Er yt h e m a or 
R e d n e s s, ≤ 1 5 
y e ar s of a g e  
S a m e a s f or 
I nj e cti o n Sit e 
Er yt h e m a or 
R e d n e s s, ≤ 1 5 
y e ar s of a g e  
I nj e cti o n Sit e 
Pr urit u s  
It c hi n g l o c ali z e d 
t o t h e i nj e cti o n 
It c hi n g b e y o n d 
t h e i nj e cti o n sit e 
G e n er ali z e d 
it c hi n g c a u si n g 
N A  

 
 
 
P a g e 7 5  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
P ar a m et er  
Gr a d e 1  
Mil d  
Gr a d e 2  
M o d er at e  
Gr a d e 3  
S e v er e  
Gr a d e 4  
P ot e nti all y Lif e -
T hr e at e ni n g  
sit e t h at i s 
r eli e v e d 
s p o nt a n e o u sl y 
or i n < 4 8 h o ur s 
of tr e at m e nt  
t h at i s n ot 
g e n er ali z e d O R  
It c hi n g l o c ali z e d 
t o t h e i nj e cti o n 
sit e r e q uiri n g ≥ 
4 8 h o ur s 
tr e at m e nt  
i n a bilit y t o 
p erf or m u s u al 
s o ci al & 
f u n cti o n al 
a cti viti e s  
 
S ki n  si g n s  a n d  s y m pt o m s  of  gr a d e s  3  a n d  4  will  r e s ult  i n  tr a n si e nt  or  p er m a n e nt  tr e at m e nt  
di s c o nti n u ati o n.  
 
1 7. 3  D efi niti o n of a S eri o u s A d v er s e E v e nt  ( S A E) 
A S A E i s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e t h at at a n y d o s e: 
•  
R e s ult s i n d e at h  
•  
I s lif e-t hr e at e ni n g. N ot e: T h e t er m “lif e-t hr e at e ni n g” i n t h e d efi niti o n of “ s eri o u s” r ef er s t o a n e v e nt 
i n w hi c h t h e p ati e nt w a s at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt; it d o e s n ot r ef er t o a n e v e nt, 
w hi c h h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e c a u s e d d e at h if it w er e m or e s e v er e  
•  
R e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n. N ot e: C o m pli c ati o n s 
t h at o c c ur d uri n g h o s pit aliz ati o n ar e A E s. If a c o m pli c ati o n pr ol o n g s h o s pit ali z ati o n or f ulfil s a n y 
ot h er s eri o u s crit eri a, t h e e v e nt i s s eri o u s. H o s pit ali z ati o n f or el e cti v e tr e at m e nt of a pr e -e xi sti n g 
c o n diti o n t h at di d n ot w or s e n fr o m B a s eli n e; h o s pit ali z ati o n or s ur g er y r el at e d t o c a n c er tr e at m e nt; 
h o s pit ali z ati o n s c h e d ul e d t o f a cilit at e t h e tr e at m e nt or st u d y pr o c e d ur e s ar e n ot c o n si d er e d t o b e 
a n A E  
•  
R e s ult s  i n  p er si st e nt  or  si g nifi c a nt  di s a bilit y/i n c a p a cit y.  N ot e:  T h e  t er m  di s a bilit y  m e a n s  a  
s u b st a nti al di sr u pti o n of a p er s o n’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s. T hi s d efi niti o n i s n ot 
i nt e n d e d t o i n cl u d e e x p eri e n c e s of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e s u c h a s u n c o m pli c at e d 
h e a d a c h e, n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a , i nfl u e n z a, or a c ci d e nt al tr a u m a ( e. g., s pr ai n e d a n kl e) t h at 
m a y i nt erf er e or pr e v e nt e v er y d a y lif e f u n cti o n s b ut d o n ot c o n stit ut e a s u b st a nti al di sr u pti o n  or  
•  
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct 
•  
I m p ort a nt  m e di c al  e v e nt s  t h at  m a y  n ot  b e  i m m e di at el y  lif e-t hr e at e ni n g  or  r e s ult  i n  d e at h  or  
h o s pit ali z ati o n b ut m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt or m a y r e q uir e i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e 
o ut c o m e s li st e d i n t h e d efi niti o n a b o v e s h o ul d al s o u s u all y b e c o n si d er e d s eri o u s. E x a m pl e s of 
s u c h e v e nt s ar e i nt e n si v e tr e at m e nt i n a n e m er g e n c y r o o m or at h o m e f or all er gi c br o n c h o s p a s m, 
bl o o d d y s cr a si a s, or c o n v ul si o n s t h at d o n ot r e s ult i n h o s pit ali z ati o n; or d e v el o p m e nt of dr u g 
d e p e n d e n c y or dr u g a b u s e . 
1 7. 4  Ot h er R e p ort a bl e Inf or m ati o n.  
Ot h er R e p ort a bl e I nf or m ati o n  i n cl u d e s c ert ai n i nf or m ati o n  t h at, alt h o u g h n ot c o n si d er e d a n S A E, 
m u st b e r e c or d e d, r e p ort e d, a n d f oll o w e d u p a s i n di c at e d f or a n S A E. T hi s i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:  
Pr e g n a n c y  e x p o s ur e  t o  a n  I n v e sti g ati o n al  Dr u g.  If  a  pr e g n a n c y  i s  c o nfir m e d,  u s e  of  t h e  
I n v e sti g ati o n al Dr u g m u st b e di s c o nti n u e d i m m e di at el y. I nf or m ati o n a b o ut pr e g n a n c y e x p o s ur e 
i n cl u d e s t h e e ntir e c o ur s e of pr e g n a n c y a n d d eli v er y, a n d p eri n at al a n d n e o n at al o ut c o m e s, e v e n 
if t h er e ar e n o a b n or m al fi n di n g s. B ot h m at er n al a n d p at er n al e x p o s ur e s ar e c o n si d er e d ot h er 
r e p ort a bl e  i nf or m ati o n.  F or  e x p o s ur e  i n v ol vi n g  t h e  f e m al e  p artn er  of  a  m al e  p ati e nt ,  t h e  
n e c e s s ar y i nf or m ati o n m u st b e c oll e ct e d fr o m t h e p ati e n t, w hil e r e s p e cti n g t h e c o nfi d e nti alit y of 
t h e p art n er.  
L a ct ati o n e x p o s ur e t o a n I n v e sti g ati o n al Dr u g wit h or wit h o ut a n A E.  

 
 
 
P a g e 7 6  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
O v er d o s e of a n I n v e sti g ati o n al Dr u g a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol wit h or wit h o ut a n A E. B a b y 
f or m ul a o v er d o s e s wit h o ut a n y A E s ar e e x cl u d e d. 
I n a d v ert e nt or a c ci d e nt al e x p o s ur e t o a n I n v e sti g ati o n al Dr u g wit h or wit h o ut a n A E. 
 
1 7. 5  M e di c ati o n E rr or s 
M e di c ati o n err or s ar e t h e r e s ult of a d mi ni str ati o n or c o n s u m pti o n of t h e wr o n g pr o d u ct b y t h e wr o n g 
p ati e nt , at t h e wr o n g ti m e, a n d/ or b y t h e wr o n g a d mi ni str ati o n r o ut e, d u e t o h u m a n err or. 
M e di c ati o n err or s i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
o  T h e a d mi ni str ati o n of t h e I n v e sti g ati o n al Dr u g t h at h a s n ot b e e n a s si g n e d t o t h e p ati e nt  
o  T h e a d mi ni str ati o n of t h e e x pir e d I n v e sti g ati o n al Dr u g w h e n it i s a s s o ci at e d wit h a n A E  
o  Err or s i n v ol vi n g r at e of a d mi ni str ati o n, r e c o n stit uti o n a n d dil uti o n, i n cl u di n g u s e of a p pr o pri at e 
dil u e nt a n d t h e ti m e fr a m e i n w hi c h I n v e sti g ati o n al Dr u g s h o ul d b e u s e d aft er r e c o n stit uti o n 
a n d/ or dil uti o n  
o  Err or s r el at e d t o st or a g e or r efri g er ati o n r e q uir e m e nt s  
All A E s a n d S A E s m u st b e h a n dl e d a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol w h et h er or n ot t h e y ar e a s s o ci at e 
wit h a m e di c ati o n err or. A m e di c ati o n err or a s s o ci at e d wit h a n S A E (i n cl u di n g o v er d o s e, i n a d v ert e nt 
e x p o s ur e, a n d / or a c ci d e nt al e x p o s ur e) will b e r e p ort e d wit h t h e S A E, o n t h e S A E f or m. All ot h er 
m e di c ati o n err or s will b e c a pt ur e d i n t h e d at a b a s e a s d e vi ati o n s t o t h e pr ot o c ol a n d r e p ort e d t o A B 2 
Bi o a s s o o n a s p o s si bl e . 
 
1 7. 6  Cli ni c al L a b or at or y A b n or m aliti e s a n d Ot h er A b n or m al A s s e s s m e nt s  
A b n or m al cli ni c al l a b or at or y fi n di n g s t h at ar e j u d g e d b y t h e I n v e sti g at or a s cli ni c all y si g nifi c a nt m u st 
b e r e c or d e d  a s A E s or S A E s if t h e y m e et t h e d efi niti o n of a n A E or a n S A E, a s d efi n e d i n 1 6 . 2 a n d 
S e cti o n   1 6. 3 r e s p e cti v el y.  Cli ni c all y  si g nifi c a nt  a b n or m al  l a b or at or y  fi n di n g s  or  ot h er  a b n or m al  
a s s e s s m e nt s t h at ar e d et e ct e d d uri n g t h e st u d y or ar e pr e s e nt at B a s eli n e a n d si g nifi c a ntl y w or s e n 
f oll o wi n g t h e st art of t h e st u d y m a y b e r e p ort e d a s A E s or S A E s. 
T h e I n v e sti g at or will e x er ci s e m e di c al j u d g m e nt i n d e ci di n g w h et h er a b n or m al l a b or at or y v al u e s ar e 
cli ni c all y si g nifi c a nt.  
T h e gr a di n g of s e v erit y of A E s s h o ul d t a k e i nt o a c c o u nt t h e r ef er e n c e v al u e s a c c or di n g t o t h e a g e s 
of t h e s u bj e ct s i n t h e st u d y.  
 
T h e ki d n e y f u n cti o n will b e a s s e s s e d b y t h e c al c ul ati o n of t h e gl o m er ul ar filtr ati o n r at e u si n g t h e 
S c h w art z f or m ul a:  
 
G F R = K L/ P cr a n d it i s e x pr e s s e d i n ml/ mi n p er 1. 7 3 m 2 b o d y s urf a c e ar e a. L r e pr e s e nt s b o d y l e n gt h 
i n c e nti m et er, P cr r e pr e s e nt pl a s m a cr e ati ni n e c o n c e ntr ati o n i n m g p er dl a n d K i s a c o n st a nt t h at 
v ari e s a s a f u n cti o n of a g e a n d s e x, b ei n g 0. 3 3 i n pr et er m i nf a nt s, 0. 4 5 i n f ull -t er m i nf a nt s, 0. 5 5 i n 
c hil dr e n a n d a d ol e s c e nt girl s a n d 0. 7 0 i n a d ol e s c e nt b o y s  
 
 

 
 
 
P a g e 7 7  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
T a bl e 4:  Gr a di n g of a d v er s e e v e nt s d u e t o l o w l e v el s of Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e or e G F R  
P ar a m et er  
Gr a d e 1  
Mil d  
Gr a d e 2  
M o d er at e  
Gr a d e 3  
S e v er e  
Gr a d e 4  
P ot e nti all y Lif e -
T hr e at e ni n g  
Cr e ati ni n e 
Cl e ar a n c e 1  or 
e G F R, L o w  
R e p ort o nl y o n e  
N A  
< 9 0 t o 6 0 
ml/ mi n or 
ml/ mi n/ 1. 7 3 m
2  
O R   
1 0 % t o < 3 0 % 
d e cr e a s e fr o m 
b a s eli n e  
< 6 0 t o 3 0 
ml/ mi n or 
ml/ mi n/ 1. 7 3 m
2  
O R  
 ≥ 3 0 % t o < 5 0 % 
d e cr e a s e fr o m 
b a s eli n e  
< 3 0 ml/ mi n or 
ml/ mi n/ 1. 7 3 m
2 
O R   
≥ 5 0 % d e cr e a s e 
fr o m b a s eli n e or 
di al y si s n e e d e d  
1  U s e t h e a p pli c a bl e f or m ul a (i. e., C o c kr oft -G a ult i n m L/ mi n or S c h w atr z i n m L/ mi n/ 1. 7 3 m 2)  
L o w l e v el s of Cr e ati ni n e Cl e ar a n c e or e G F R r e a c hi n g gr a d e s 3 a n d 4 will r e s ult i n tr a n si e nt or 
p er m a n e nt tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n ( s e e r ef er e n c e v al u e s i n t h e R ef er e n c e St u d y M a n u al ) 
 
T a bl e 5:  Gr a di n g of a d v er s e e v e nt s d u e t o l o w l e v el s of h e m o gl o bi n  
P ar a m et er  
Gr a d e 1  
Mil d  
Gr a d e 2  
M o d er at e  
Gr a d e 3  
S e v er e  
Gr a d e 4  
P ot e nti all y Lif e -
T hr e at e ni n g  
H e m o gl o bi n, L o w  
( g/ d L; m m ol/ L )1  
≥ 1 8 y e ar s of 
a g e (b ot h 
g e n d er s ) 
1 0. 0 t o < L L N  
6. 2 t o < L L N  
8. 0 t o < 1 0. 0  
4. 9 t o < 6. 2  
7. 0 t o < 8. 0  
4. 3 4  t o < 4. 9  
 
< 7. 0  
< 4. 3 4  
≥ 1 3 t o < 1 8 
y e ar s of a g e 
( m al e o nl y) 
1 0. 0 t o 1 0. 9  
6. 1 9 t o 6. 7 6  
9. 0 t o < 1 0. 0  
5. 5 7 t o < 6. 1 9  
7. 0 t o < 9. 0  
4. 3 4 t o < 5. 5 7  
< 7. 0  
< 4. 3 4  
≥ 1 3 t o < 1 8 
y e ar s of a g e 
(f e m al e o nl y)  
9. 5 t o 1 0. 4  
5. 8 8 t o 6. 4 8  
8. 5 t o < 9. 5  
5. 2 5 t o < 5. 8 8  
6. 5 t o < 8. 5  
4. 0 3 t o < 5. 2 5  
< 6. 5  
< 4. 0 3  
5 7 d a y s of a g e 
t o < 1 3 y e ar s of 
a g e ( m al e a n d 
f e m al e)  
9. 5 t o 1 0. 4  
5. 8 8 t o 6. 4 8  
8. 5 t o < 9. 5  
5. 2 5 t o < 5. 8 8  
6. 5 t o < 8. 5  
4. 0 3 t o < 5. 2 5  
< 6. 5  
< 4. 0 3  
3 6 t o 5 6 d a y s of 
a g e ( m al e a n d 
f e m al e)  
8. 5 t o 9. 6  
5. 2 6 t o 5. 9 9  
7. 0 t o < 8. 5  
4. 3 2 t o < 5. 2 6  
6. 0 t o < 7. 0  
3. 7 2 t o < 4. 3 2  
< 6. 0  
< 3. 7 2  
2 2 t o 3 5 d a y s of 
a g e ( m al e a n d 
f e m al e)  
9. 5 t o 1 1. 0  
5. 8 8 t o 6. 8 6  
8. 0 t o < 9. 5  
4. 9 4 t o < 5. 8 8  
6. 7 t o < 8. 0  
4. 1 5 t o < 4. 9 4  
< 6. 7  
< 4. 1 5  
8 t o ≤ 2 1 d a y s of 
a g e ( m al e a n d 
f e m al e)  
1 1. 0 t o 1 3. 0  
6. 8 1 t o 8. 1 0  
9. 0 t o < 1 1. 0  
5. 5 7 t o < 6. 8 1  
8. 0 t o < 9. 0  
4. 9 6 t o < 5. 5 7  
< 8. 0  
< 4. 9 6  
≤ 7 d a y s of a g e 
( m al e a n d 
f e m al e)  
1 3. 0 t o 1 4. 0  
8. 0 5 t o 8. 7 2  
1 0. 0 t o < 1 3. 0  
6. 1 9 t o < 8. 0 5  
9. 0 t o < 1 0. 0  
5. 5 9 t o < 6. 1 9  
< 9. 0  
< 5. 5 9  
1  T h e c o n v er si o n f a ct or u s e d t o c o n v ert g/ d L t o m m ol/ L i s 0. 6 2 0 6 a n d i s t h e m o st c o m m o nl y u s e d c o n v er si o n f a ct or. F or 
gr a di n g h e m o gl o bi n r e s ult s o bt ai n e d b y a n a n al yti c m et h o d wit h a c o n v er si o n f a ct or ot h er t h a n 0. 6 2 0 6, t h e r e s ult m u st 
b e c o n v ert e d t o g/ d L u si n g t h e a p pr o pri at e c o n v er si o n f a ct or f or t h e p arti c ul ar l a b or at or y; L L N = l o w er li mit of n or m al 
a c c or di n g t o l o c al or c e ntr al l a b or at or y  
L o w l e v el s of h a e m o gl o bi n r e a c hi n g gr a d e s 3 a n d 4 m a y r e s ult i n tr a n si e nt or p er m a n e nt tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n ( s e e r ef er e n c e v al u e s i n t h e L a b or at or y S p e cifi c ati o n s).  
 
 
 
 

 
 
 
P a g e 7 8  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
T a bl e 6:  Gr a di n g of a d v er s e e v e nt s d u e t o l o w l e v el s of w hit e bl o o d c ell s  
P ar a m et er  
Gr a d e 1  
Mil d  
Gr a d e 2  
M o d er at e  
Gr a d e 3  
S e v er e  
Gr a d e 4  
P ot e nti all y Lif e -
T hr e at e ni n g  
W B C, D e cr e a s e d  
( c ell s/ m m3 ; c ell s/ L )  
> 7 d a y s of a g e  
2, 0 0 0 t o 2, 4 9 9  
2. 0 0 0 x 1 0 9  t o 
2. 4 9 9 x 1 0 9   
1, 5 0 0 t o 1, 9 9 9  
1. 5 0 0 x 1 0 9  t o 
1. 9 9 9 x 1 0 9   
1, 0 0 0 t o 1, 4 9 9  
1. 0 0 0 x 1 0 9  t o 
1. 4 9 9 x 1 0 9   
< 1, 0 0 0  
< 1. 0 0 0 x 1 0 9   
≤ 7 d a y s of a g e  
5, 5 0 0 t o 6, 9 9 9  
5. 5 0 0 x 1 0 9  t o 
6. 9 9 9 x 1 0 9   
4 , 0 0 0 t o 5, 4 9 9  
4. 0 0 0 x 1 0 9  t o 
5. 4 9 9 x 1 0 9   
2, 5 0 0 t o 3, 9 9 9  
2. 5 0 0 x 1 0 9  t o 
3. 9 9 9 x 1 0 9   
< 2, 5 0 0  
< 2. 5 0 0 x 1 0 9   
 
D e cr e a s e i n w hit e bl o o d c ell c o u nt s of gr a d e s 3 a n d 4 m a y r e s ult i n tr a n si e nt or p er m a n e nt 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n. ( s e e r ef er e n c e v al u e s i n t h e L a b or at or y S p e cifi c ati o n s).  
 
T a bl e 7:  Gr a di n g of a d v er s e e v e nt s d u e t o l o w l e v el s of n e utr o p hil s  
P ar a m et er  
Gr a d e 1  
Mil d  
Gr a d e 2  
M o d er at e  
Gr a d e 3  
S e v er e  
Gr a d e 4  
P ot e nti all y Lif e -
T hr e at e ni n g  
A b s ol ut e N e utr o p hil C o u nt ( A N C), L o w  
( c ell s/ m m3 ; c ell s/ L )  
> 7 d a y s of a g e  
8 0 0 t o 1, 0 0 0  
0. 8 0 0 x 1 0 9  t o 
1. 0 0 0 x 1 0 9   
6 0 0 t o 7 9 9  
0. 6 0 0 x 1 0 9  t o 
0. 7 9 9 x 1 0 9   
4 0 0 t o 5 9 9  
0. 4 0 0 x 1 0 9  t o 
0. 5 9 9 x 1 0 9   
< 4 0 0  
< 0. 4 0 0 x 1 0 9   
2 t o 7 d a y s of 
a g e  
1, 2 5 0 t o 1, 5 0 0  
1. 2 5 0 x 1 0 9  t o 
1. 5 0 0 x 1 0 9   
1, 0 0 0 t o 1, 2 4 9  
1. 0 0 0 x 1 0 9  t o 
1. 2 4 9 x 1 0 9   
7 5 0 t o 9 9 9  
0. 7 5 0 x 1 0 9  t o 
0. 9 9 9 x 1 0 9   
< 7 5 0  
< 0. 7 5 0 x 1 0 9   
≤ 1 d a y of a g e  
4, 0 0 0 t o 5, 0 0 0  
4. 0 0 0 x 1 0 9  t o 
5. 0 0 0 x 1 0 9   
3, 0 0 0 t o 3, 9 9 9  
3. 0 0 0 x 1 0 9  t o 
3. 9 9 9 x 1 0 9   
1, 5 0 0 t o 2, 9 9 9  
1. 5 0 0 x 1 0 9  t o 
2. 9 9 9 x 1 0 9   
< 1, 5 0 0  
< 1. 5 0 0 x 1 0 9   
 
D e cr e a s e i n n e utr o p hil c o u nt s of gr a d e s 3 a n d 4 m a y r e s ult i n tr a n si e nt or p er m a n e nt tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n ( s e e r ef er e n c e v al u e s i n t h e L a b or at or y S p e cifi c ati o n s ) 
 
1 7. 7  R e c or di n g of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
T h e  I n v e sti g at or  s h o ul d  r e vi e w  all  d o c u m e nt ati o n  ( e. g. , h o s pit al  pr o gr e s s  n ot e s,  l a b or at or y,  or  
di a g n o sti c r e p ort s) r el ati v e t o t h e e v e nt b ei n g r e p ort e d. T h e I n v e sti g at or will t h e n r e c or d all r el e v a nt 
i nf or m ati o n  r e g ar di n g  a n  A E/ S A E  o n  t h e  a p pr o pri at e  e C R F  p a g e.  It  i s  n ot  a c c e pt a bl e  f or  t h e  
I n v e sti g at or  t o  s e n d  p h ot o c o pi e s  of  t h e  p ati e nt s’  m e di c al  r e c or d s  i n  li e u  of  c o m pl eti o n  of  t h e  
a p pr o pri at e A E/ S A E p a g e s. H o w e v er, t h er e m a y b e i n st a n c e s w h e n c o pi e s of m e di c al r e c or d s will 
a s si st i n t h e e v al u ati o n a n d r e p orti n g of a n A E/ S A E. I n t hi s i n st a n c e, all p ati e nt i d e ntifi er s s h o ul d b e 
bli n d e d o n t h e c o pi e s of t h e m e di c al r e c or d s pri or t o s u b mi s si o n.  
T h e I n v e sti g at or will att e m pt t o e st a bli s h a di a g n o si s of t h e e v e nt b a s e d o n si g n s, s y m pt o m s, a n d/ or 
ot h er cli ni c al i nf or m ati o n. I n s u c h c a s e s, t h e di a g n o si s s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s t h e A E/ S A E a n d 
n ot t h e i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s.  
I nf or m ati o n t o b e r e p ort e d i n cl u d e s t h e n at ur e, t h e  d at es of o n s et a n d r e s ol uti o n of t h e A E/ S A E , 
s e v erit y, d ur ati o n, c a u s alit y, a n d o ut c o m e of t h e e v e nt. E v e n if t h e A E i s a s s e s s e d b y t h e I n v e sti g at or 
a s  n ot  r e a s o n a bl y  attri b ut a bl e  t o  st u d y  pr o d u ct,  it s  o c c urr e n c e  m u st  b e  r e c or d e d i n  t h e  s o ur c e  
d o c u m e nt s a n d r e p ort e d o n t h e C R F.  

 
 
 
P a g e 7 9  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
 
I n v e sti g at or s o bt ai n, a s s e s s,  a n d r e c or d t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n a b o ut A E s/ S A E s:  
•  
P ati e nt  
•   
Dat e  of o n s et  
•  
D at e r e s ol v e d  
•  
D e s cri pti o n of e v e nt  
•  
D ur ati o n  
•  
Fr e q u e n c y  
•  
I nt e n sit y ( S e v erit y) 
•  
S eri o u s n e s s  
•  
A cti o n t a k e n  
•  
O ut c o m e of t h e e v e nt a n d a n y s e q u el a e  
•  
R el ati o n s hi p t o t e st pr o d u ct  
 
1 7. 7. 1  S e v erit y of A d v er s e E v e nt  
S e v erit y r ef er s t o t h e e xt e nt t o w hi c h a n A E aff e ct s t h e p ati e nt’ s d ail y a cti viti e s. S e v erit y will b e 
c at e g ori z e d a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g crit eri a:  
•  
Mil d ( Gr a d e 1):  Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s 
o nl y; i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d.  
•  
M o d er at e ( Gr a d e 2):  M o d er at e; mi ni m al, l o c al or n o ni n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g ( A D L).  
•  
S e v er e ( Gr a d e 3):  S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; li miti n g s elf -c ar e A D L.  
•  
P ot e nti all y Lif e T hr e at e ni n g ( Gr a d e 4):  Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; ur g e nt i nt er v e nti o n 
i n di c at e d.  
•  
F at al ( Gr a d e 5):  D e at h r el at e d t o A E.  
 
F or A E s i n cl u d e d i n t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N CI) C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s
 ( C T C A E)
 S e v erit y 
Gr a di n g
 S c al e
 ( v 4. 0 3,
 A p p e n di x
 1 1),
 
htt p:// e v s. n ci. ni h. g o v/ft p 1/ C T C A E/ C T C A E 4. 0 3 2 0 1 0 -0 6 -1 4  Q ui c k R ef er e n c e 5 x 7. p df ,  
i n cl u di n g 
l a b or at or y a b n or m aliti e s r e p ort e d a s A E s, t h e I n v e sti g at or s h o ul d b a s e s e v erit y a s s e s s m e nt s o n t h e 
s e v erit y gr a di n g s c al e.  
F or e v e nt s n ot li st e d i n t h e C T C A E , t h e I n v e sti g at or will u s e m e di c al j u d g m e nt f or a s si g n m e nt of 
s e v erit y.  
 
 

 
 
 
P a g e 8 0  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 7. 7. 2  C a u s alit y of A d v er s e E v e nt ( A E) 
T h e I n v e sti g at or m u st m a k e a c a u s alit y a s s e s s m e nt f or all A E s a n d m u st d e ci d e w h et h er t h er e i s a 
r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e A E m a y h a v e b e e n c a u s e d b y t h e I M P. If t h er e i s a n y v ali d r e a s o n f or 
s u s p e cti n g t h at t h er e i s a c a u s al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e A E a n d t h e I M P, t h e A E s h o ul d b e j u d g e d 
“ p o s si bl y r el at e d” t o st u d y m e di c ati o n. U nl e s s a n A E c a n b e e x cl u d e d fr o m c a u s alit y, it m u st b e 
j u d g e d  “ p o s si bl y  r el at e d”  ( p o s si bl e)  t o  st u d y  m e di c ati o n  r at h er  t h a n  n ot  r el at e d  ( n o n e)  t o  st u d y  
m e di c ati o n. S e e b el o w f or f urt h er e x pl a n ati o n.  
T h e I n v e sti g at or  will a s s e s s t h e p o s si bilit y of a li n k b et w e e n t h e st u d y pr o d u ct a n d a n A E o n t h e 
b a si s of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
•  
E xi st e n c e of a t e m p or al li n k b et w e e n t h e e v e nt a n d a d mi ni str ati o n of t h e st u d y m e di c ati o n . 
•  
P arti al or c o m pl et e di s a p p e ar a n c e of t h e A E w h e n t h e dr u g i s f ull y st o p p e d or d e cr e a s e d 
i n d o s e ( p o siti v e d e c h all e n g e) 
•  
R e c urr e n c e  of  t h e  a d v er s e  e v e nt  u p o n  r ei ntr o d u cti o n  of  t h e  st u d y  pr o d u ct  ( p o siti v e 
r e c h all e n g e).  F or  a  p o siti v e  r e c h all e n g e  t o  o c c ur,  t h e  A E  h a d  t o  h a v e  pr e vi o u sl y  
di s a p p e ar e d aft er d e c h all e n g e i n or d er f or it t o r e st art.  
•  
Si mil ar r e s ult s aft er pr e vi o u s tr e at m e nt wit h t h e st u d y pr o d u ct  
•  
E v e nt  i s  n ot  e x pl ai n e d  b y  a n y  ot h er  c o n diti o n,  m e a s ur e  or  e n vir o n m e nt al  f a ct or   ( n o 
alt er n ati v e eti ol o g y f or t h e e v e nt i s pr e s e nt) . 
 
1 7. 7. 3  A d v er s e E v e nt O ut c o m e s  
If t h e s a m e A E o c c ur s s e v er al ti m e s i n t h e s a m e s u bj e ct, t h e A E i n q u e sti o n m u st b e d o c u m e nt e d 
a n d a s s e s s e d a s a n e w o n e at e a c h ti m e u nl e s s t h e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e a c o nti n u ati o n of t h e 
pr e vi o u sl y r e p ort e d e v e nt r at h er t h a n r e o c c urr e n c e of t h e e v e nt.      
O ut c o m e of t h e A E will b e r e c or d e d a s f oll o w s:  
•  
N ot  r e c o v er e d/ n ot  r e s ol v e d/ o n g oi n g  - t h e  e v e nt  h a s  n ot  i m pr o v e d  or  s u bj e ct  h a s  n ot  
r e c u p er at e d. N o A E st o p d at e s h o ul d b e r e c or d e d .  
•  
R e c o v er e d/ R e s ol v e d - t h e e v e nt h a s i m pr o v e d or s u bj e ct h a s r e c u p er at e d. T h e s u bj e ct 
r e c o v er e d fr o m t h e A E. R e c or d t h e A E st o p d at e. 
•  
R e c o v eri n g/r e s ol vi n g  - t h e e v e nt i s c o nti n ui n g  a n d t h e s u bj e ct i s i n t h e pr o c e s s of r e c o v er y.  
•  
R e s ol v e d wit h s e q u el a e - t h e s u bj e ct r e c u p er at e d, b ut r et ai n e d p at h ol o gi c al c o n diti o n s 
r e s ulti n g fr o m t h e pri or di s e a s e or i nj ur y a n d a c o m pl et e r e c o v er y i s n ot e x p e ct e d . A s e q u el a e 
i s a c o n s e q u e n c e of a pr e vi o u s di s e a s e or i nj ur y. R e c or d t h e A E st o p d at e. T h e A E st o p d at e 
will r e pr e s e nt t h e d at e t h e A E st a bili z e d wit h n o c h a n g e i n e v e nt o ut c o m e a nti ci p at e d.  
•  
U n k n o w n/ L o st t o f oll o w -u p –  r ef er s t o t h e i n a bilit y t o a c c e s s t h e s u bj e ct or t h e s u bj e ct’ s 
r e c or d s t o d et er mi n e t h e o ut c o m e (i. e., s u bj e ct wit h dr a w s c o n s e nt or i s l o st t o f oll o w-u p). N o 
A E st o p d at e s h o ul d b e r e c or d e d.  
•  
F at al - T h e A E dir e ctl y c a u s e d d e at h. R e c or d t h e d at e of d e at h a s t h e A E st o p d at e. Pl e a s e 
n ot e t h at d e at h i s a n o ut c o m e a n d n ot a n e v e nt a n d s h o ul d b e r e c or d e d a s s u c h.  
 
 
 

 
 
 
P a g e 8 1  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 7. 7. 4  A cti o n T a k e n wit h t h e St u d y Dr u g  
T h e f oll o wi n g a cti o n s t a k e n a s a r e s ult of a n A E s h o ul d b e r e c or d e d:  
•  
D o s e n ot c h a n g e d  
•  
D o s e i n cr e a s e d  
•  
D o s e r e d u c e d  
•  
Dr u g int err u pt e d  
•  
Dr u g wit h dr a w n  
•  
U n k n o w n  
•  
N ot a p pli c a bl e  
 
1 7. 7. 5  F oll o w -u p of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
Aft er t h e i niti al A E/ S A E r e p ort, t h e I n v e sti g at or i s r e q uir e d t o pr o a cti v el y f oll o w e a c h p ati e nt a n d 
pr o vi d e f urt h er i nf or m ati o n o n t h e p ati e nt’ s c o n diti o n. All A E s a n d S A E s d o c u m e nt e d at a pr e vi o u s 
vi sit/ c o nt a ct t h at ar e d e si g n at e d a s o n -g oi n g u ntil r e s ol v e d a n d s h o ul d b e r e vi e w e d at s u b s e q u e nt 
vi sit s/ c o nt a ct s.  
A E s a n d S A E s will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n, u ntil t h e c o n diti o n st a bili z e s , or u ntil t h e p ati e nt i s l o st 
t o f oll o w-u p. O n c e r e s ol v e d, t h e a p pr o pri at e A E/ S A E e C R F p a g e( s) will b e u p d at e d. If a p ati e nt di e s 
d uri n g p arti ci p ati o n i n t h e st u d y, t h e I n v e sti g at or will pr o vi d e a c o p y of a n y p o st -m ort e m fi n di n g s, 
i n cl u di n g hi st o p at h ol o g y. 
N e w or u p d at e d i nf or m ati o n will b e r e c or d e d o n t h e ori gi n all y c o m pl et e d S A E e C R F.   
 
1 7. 7. 6   P o st-st u d y A d v er s e E v e nt s or S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s ar e n ot o bli g at e d t o a cti v el y s e e k A E s or S A E s i n f or m er st u d y p arti ci p a nt s. H o w e v er, 
t h e I n v e sti g at or s h o ul d pr o m ptl y n otif y t h e S p o n s or, or d e si g n e e, if t h e I n v e sti g at or l e ar n s of a n y 
S A E or d e at h of a st u d y p ati e nt wit hi n 3 0  d a y s aft er a p ati e nt h a s b e e n di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y, 
a n d s u c h e v e nt( s) i s ( ar e) r e a s o n a bl y r el at e d t o st u d y p arti ci p ati o n; t h e s e s h o ul d b e r e p ort e d wit hi n 
2 4 h o ur s.  
I n v e sti g at or s s h o ul d pr o m ptl y n otif y t h e S p o n s or, or d e si g n e e, if t h e y b e c o m e a w ar e of a f or m er 
st u d y p arti ci p a nt w h o i s o n e of t h e p ar e nt s of a s u b s e q u e ntl y c o n c ei v e d c hil d wit h a c o n g e nit al 
a n o m al y ( s e e S e cti o n 1 7. 4  o n Pr e g n a n c y I nf or m ati o n).  
 
1 7. 8  R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S A E s   
 
1 7. 8. 1  R e p orti n g of All S A E s a n d A E s R e s ulti n g i n Wit h dr a w al fr o m t h e St u d y  
T h e I n v e sti g at or will pr o m ptl y r e p ort all S A E s t o t h e S p o n s or or A gilit y Cli ni c al ( d e si g n e e) wit hi n t h e 
ti m efr a m e s s p e cifi e d b el o w.  
T h e I n v e sti g at or will c o m pl y wit h t h e a p pli c a bl e l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s r el at e d t o r e p orti n g of 
S A E s t o hi s or h er I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B)/I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e (I E C).  
All A E s t h at m e et a n y s eri o u s n e s s crit eri a, r e g ar dl e s s of e x p e ct e d n e s s or c a u s alit y, m u st b e r e p ort e d 
wit hi n 2 4 h o ur s of t h e I n v e sti g at or or a n y ot h er sit e p er s o n n el’ s k n o wl e d g e of t h e e v e nt ( s e e S e cti o n 
1 7 . 9). 
 

 
 
 
P a g e 8 2  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
T h e c o m pl eti o n of t h e S A E e C R F i s t h e pri m ar y m et h o d f or r e p orti n g S A E s t o t h e d e si g n e e. If t h e 
E D C i s u n a v ail a bl e, a p a p er S A E R e p ort F or m i s pr o vi d e d a s b a c k -u p a n d s h o ul d b e c o m pl et e d a n d 
e m ail e d or f a x e d t o S af et y at A gilit y Cli ni c al wit hi n 2 4  h o ur s of t h e I n v e sti g at or or a n y sit e p er s o n n el’ s 
k n o wl e d g e of a n S A E. T h e S A E m u st b e e nt er e d i nt o t h e E D C w h e n a c c e s si bl e. T h e e S A E s h o ul d 
b e u p d at e d wit hi n 2 4  h o ur s of r e c ei pt of n e w i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e e v e nt.  
  
I n a d diti o n, a n y A E r e s ulti n g i n p er m a n e nt wit h dr a w al fr o m t h e st u d y f or a p ati e nt, e v e n if n ot s eri o u s, 
s h o ul d b e r e p ort e d pr o m ptl y ( wit hi n 2 4 h o ur s) t o t h e S p o n s or or A gilit y Cli ni c al . 
 
D o n ot d el a y r e p orti n g S A E s. I n v e sti g at or s s h o ul d n ot w ait t o r e c ei v e a d diti o n al i nf or m ati o n t o f ull y 
d o c u m e nt t h e e v e nt b ef or e n otif yi n g S af et y at A gilit y Cli ni c al of t h e S A E vi a c o m pl eti o n of t h e e S A E 
p a g e i n t h e E D C ( or s e n di n g a n S A E R e p ort F or m). T h e S A E r e p ort s h o ul d pr o vi d e t h e k n o w n 
i nf or m ati o n  at  t h e  ti m e  of  a w ar e n e s s  t h at  a n  S A E  h a s  o c c urr e d.  A  f oll o w-u p  r e p ort  s h o ul d  b e  
c o m pl et e d w h e n a d diti o n al d et ail s ar e k n o w n b y u p d ati n g t h e S A E e C R F.  
 
1 7. 8. 2  U n e x p e ct e d or E x p e ct e d S A E  
A n u n e x p e ct e d A E i s a n e v e nt, t h e n at ur e  or  s e v erit y of w hi c h i s  n ot c o n si st e nt wit h t h e a p pli c a bl e 
pr o d u ct i nf or m ati o n ( i. e., In v e sti g at or' s B r o c h ur e (I B) if a v aila bl e) or t h e a s s e s s m e nt of t h e m e di c al 
s af et y offi c er.  
T h e S p o n s or or d e si g n e e will n otif y t h e C o m p et e nt H e alt h A ut h orit y ( F D A, H e alt h C a n a d a, Bf Ar M) 
b y t el e p h o n e or f a x tr a n s mi s si o n of a n y u n e x p e ct e d, f at al, or lif e -t hr e at e ni n g e x p eri e n c e ( e x p e dit e d 
r e p ort) a s s o ci at e d wit h t h e u s e of t h e I P a s s o o n a s p o s si bl e b ut n o l at er t h a n 7 c al e n d ar d a y s aft er 
t h e i niti al r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n. I niti al n otifi c ati o n will b e f oll o w e d b y a writt e n r e p ort wit hi n 1 5 
c al e n d ar d a y s. F or s eri o u s u n e x p e ct e d S U S A R s , t h e S p o n s or or d e si g n e e will n otif y t h e C o m p et e nt 
H e alt h  A ut h orit y  i n  t h e  p arti ci p ati n g  c o u ntri e s,  a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  b ut  n o  l at er  t h a n  1 5  d a y s,  
foll o wi n g t h e i niti al r e c ei pt of i nf or m ati o n.  
C o nt a ct i nf or m ati o n f or S af et y at A gilit y Cli ni c al f or n otifi c ati o n  of S A E s i s pr o vi d e d i n S e cti o n 1 7 . 9.  
N ot e t o e m er g e n c y u n bli n di n g:  
I n  t h e  e v e nt  of  a  m e di c al  e m er g e n c y  w hi c h  m a y  w arr a nt  u n bli n di n g  of  a  s u bj e ct' s  tr e at m e nt  
a s si g n m e nt, t h e PI will c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or at A B 2 Bi o a n d t h e C R O t o di s c u s s t h e r e q u e st. 
T h e M e di c al M o nit or will r e vi e w t h e r e q u e st a n d d et er mi n e t h e d e ci si o n f or u n bli n di n g. If a p pr o v al 
h a s b e e n gr a nt e d, a s u bj e ct’ s tr e at m e nt a s si g n m e nt i nf or m ati o n m a y b e o bt ai n e d b y e m aili n g a 
c o m pl et e d I n di vi d u al S u bj e ct U n bli n di n g A ut h ori z ati o n F or m (l o c at e d i n t h e I n v e sti g at or Sit e Fil e 
bi n d er) t o: 
. T h e M e di c al M o nit or will di s c u s s t h e 
u n bli n di n g wit h t h e L e a d St ati sti ci a n a n d t h e o ut c o m e of t h e r e q u e st i s c o m pl et e d o n t h e f or m a n d 
r et ur n e d t o t h e sit e.  I n a n eff ort t o mi ni mi z e u n bli n di n g of a d diti o n al sit e st u d y st aff, t h e c o m pl et e d 
S u bj e ct U n bli n di n g A ut h ori z ati o n F or m a n d all ot h er d o c u m e nt ati o n a s s o ci at e d wit h t h e s u bj e ct’ s 
u n bli n di n g m u st b e m ai nt ai n e d i n a s e c ur e l o c ati o n wit hi n t h e P h ar m a c y M a n u al,  w h er e a c c e s s t o 
s u c h i nf or m ati o n i s li mit e d.    
I n a d diti o n, m e a s ur e s ar e i n pl a c e a s i n a Fir st-i n-H u m a n s et u p, i n c a s e of e m er g e n ci e s . ( S e e 
S e cti o n 1 7 . 1 0) 
 
 
 

 
 
 
P a g e 8 3  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 7. 9  R e p orti n g a n d D o c u m e nt ati o n  
S eri o u s a d v er s e e v e nt  
S af et y at A gilit y Cli ni c al m u st b e n otifi e d of all s eri o u s or u n e x p e ct e d A E s wit hi n 2 4  h o ur s b y e nt eri n g 
all k n o w n d at a a n d s a vi n g t h e S A E s e cti o n of t h e e C R F i n t h e E D C. I n t h e e v e nt t h e E D C i s n ot 
a v ail a bl e, a p a p er b a c k -u p S A E R e p ort F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d e m ail e d or f a x e d. O n c e t h e 
E D C i s a c c e s si bl e, t h e S A E m u st b e e nt er e d i nt o t h e s y st e m .   
N otifi c ati o n d o e s n ot d e p e n d o n w h et h er t h er e i s a r el ati o n s hi p t o  st u d y pr o d u ct  or n ot.  
All S A E s m u st al s o b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e p a g e s of t h e e C R F ( A E).  
T h e  S A E R e p ort F or m  c a n b e e m ail e d or f a x e d t o: 
  
 
S A E F a x N u m b er: 
 
N o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt  
All A E s m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e p a g e s of t h e e C R F  ( A E). 
1 7. 1 0  P ati e nt E m er g e n c y C o nt a ct C ar d  
T h e  P ati e nt  E m er g e n c y  C o nt a ct  C ar d  ( s e e  e x a m pl e  i n  A p p e n di x   5)  will  b e  c o m pl et e d  b y  t h e  
I n v e sti g at or f or e a c h p ati e nt r e c ei vi n g t a d e ki ni g alf a st u d y t h er a p y pri or t o t h e st art of st u d y tr e at m e nt. 
T h e P ati e nt E m er g e n c y C o nt a ct C ar d will b e gi v e n t o e a c h p ati e nt  r e c ei vi n g t a d e ki ni g alf a st u d y 
tr e at m e nt a n d/ or  t o  t h e  p ati e nt’ s a ut h ori z e d  r e pr e s e nt ati v e.  T h e  p ati e nt  a n d/ or  t h e  a ut h ori z e d  
r e pr e s e nt ati v e m u st r e a d t h e P ati e nt E m er g e n c y C o nt a ct C ar d pri or t o st arti n g t a d e ki ni g alf a st u d y 
tr e at m e nt. 
 
1 7. 1 1  N otifi c ati o n  
T h e S p o n s or i s r e s p o n si bl e f or t h e o n g oi n g s af et y e v al u at i o n of t h e I M P. 
T h e S p o n s or s h o ul d pr o m ptl y n otif y all c o n c er n e d i n v e sti g at or( s)/i n st ituti o n( s) a n d t h e r e g ul at or y 
a ut h orit y( i e s) of fi n di n g s t h at c o ul d aff e ct a d v er s el y t h e s af et y of p ati e nt s, i m p a ct t h e c o n d u ct of t h e 
st u d y , or alt er t h e I R B/I E C' s a p pr o v al/f a v or a bl e o pi n i o n t o c o nti n u e t h e st u d y. 
1 7. 1 2  S af et y R e p orti n g  
T h e  s p o n s or  s h o ul d  e x p e dit e  t h e  r e p orti n g  t o  all  c o n c er n e d  i n v e sti g at or( s)/i n stit uti o n( s),  t o  t h e  
I R B( S)/I E C( s), w h er e r e q uir e d, a n d t o t h e r e g ul at or y a ut h orit y(i e s) of all a d v er s e dr u g r e a cti o n s 
( A D R s) t h at ar e b ot h s eri o u s a n d u n e x p e ct e d ( s e e S e cti o n 1 7 . 8. 2). S u c h e x p e dit e d r e p ort s s h o ul d 
c o m pl y wit h t h e a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt( s) a n d wit h t h e I C H G ui d eli n e f or Cli ni c al S af et y 
D at a M a n a g e m e nt: D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or E x p e dit e d R e p orti n g.  
 
 
 

 
 
 
P a g e 8 4  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 8  L E G A L A N D E T HI C A L P R E R E Q UI SI T E S  
1 8. 1  L e g al R e q uir e m e nt s  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h I C H  g ui d eli n e o n G o o d Cli ni c al Pr a cti c e ( G C P), t h e 
G C P’ s a p pli c a bl e t o a n y r e gi o n w h er e t h e st u d y i s c o n d u ct e d a n d i n a c c or d a n c e wit h t h e et hi c al 
pri n ci pl e s s et f ort h i n t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki . 
1 8. 2  Et hi c al A s p e ct s  
1 8. 2. 1  Pr ot e cti o n of t h e P ati e nt ' s C o nfi d e nti alit y  
I d e ntifi c ati o n of p ati e nt s i n C R F s s h all b e b y i niti al s, s cr e e ni n g n u m b er s, or r a n d o mi z ati o n n u m b er s 
o nl y.  If r e q uir e d b y l o c al a g e n ci e s, i niti al s will b e c o d e d p er l o c al r e g ul ati o n s ( e. g., A A A, B B B).  
A d diti o n all y, if r e q uir e d, t h e p ati e nt' s f ull n a m e m a y b e m a d e k n o w n t o a n a ut h ori z e d r e g ul at or y 
a g e n c y or ot h er a ut h ori z e d offi ci al.  
1 8. 2. 2  I nf or m e d C o n s e n t 
C hil d a s s e nt a n d/ or inf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d fr o m t h e p ot e nti al p ati e nt  pri or t o a n y st u d y 
r el at e d a cti viti e s a n d i n a c c or d a n c e wit h all a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
T h e I n v e sti g at or a n d/ or hi s/ h er d e si g n e e will i nf or m t h e p ati e nt  i n a d diti o n t o t h e writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt a b o ut all a s p e ct s of t h e p ati e nt ’ s st u d y p arti ci p ati o n.  T h e writt e n I nf or m e d C o n s e nt m u st b e 
a p pr o v e d b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) or I n d e p e n d e nt Et hi c s c o m mitt e e (I E C) a n d/ or  b y 
t h e C o m p et e nt H e alt h A ut h orit y ( a s a p pli c a bl e) .  A n y a m e n d m e nt s t o t h e s e d o c u m e nt s m u st b e 
a p pr o v e d b y t h e I R B/I E C a n d / or C o m p et e nt H e alt h A ut h orit y ( a s a p pli c a bl e) . 
T h e  I n v e sti g at or  a n d/ or  hi s/ h er  d e si g n e e  a n d  t h e  p ati e nt  a n d / or  t h e  p ati e nt ’ s  l e g al  a ut h ori ze d 
r e pr e s e nt ati v e ( g u ar di a n, n e xt of ki n, ot h er a ut h ori z e d i n di vi d u al) m u st si g n a n d d at e t h e Writt e n 
I nf or m e d C o n s e nt pri or t o a n y st u d y r el at e d a cti viti e s ar e p erf or m e d.  T h e p ati e nt  or t h e a ut h ori z e d 
r e pr e s e nt ati v e m u st c o m pl et e t h e pri nt e d n a m e a n d e nt er t h e d at e of si g n at ur e t h e m s el v e s.  If a n 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e si g n s t h e I C F, all eff ort s s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a n a d diti o n al si g n at ur e 
fr o m t h e p ati e nt  hi m s elf/ h er s elf. 
I n c a s e of t h e c o n d u ct of t el e m e di ci n e vi sit s d u e t o t h e C O VI D-1 9 p a n d e mi c  or l o n g di st a n c e fr o m 
t h e p ati e nt` s h o m e t o t h e st u d y sit e, p ati e nt s a n d/ or p ar e nt s ( or l e g al r e pr e s e nt ati v e, if a p pli c a bl e) 
will si g n a r e s p e cti v e  a s s e nt/i nf or m e d c o n s e nt pri or t o t h e c o n d u ct of s u c h vi sit.  
T h e I C F will b e si g n e d i n d o u bl e a n d  t h e p ati e nt a n d/ or t h e a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e o bt ai n o n e 
ori gi n al of t h e si g n e d w ritt e n I C F.  T h e s e c o n d ori gi n al i s fil e d wit h t h e st u d y d o c u m e nt s at t h e 
i n v e sti g ati o n al sit e. 
T h e d e ci si o n t o p arti ci p at e i n t h e st u d y i s e ntir el y v ol u nt ar y b y t h e p ati e nt  a n d/ or b y t h e a ut h ori z e d 
r e pr e s e nt ati v e.  T h e I n v e sti g at or a n d/ or hi s/ h er d e si g n e e m u st e m p h a si z e t o t h e p ati e nt a n d/ or t h e 
a ut h ori z e d  r e pr e s e nt ati v e  t h at  t h e  c o n s e nt  t o  p arti ci p at e  c a n  b e  wit h dr a w n  at  a n y  ti m e  wit h o ut  
p e n alt y or l o s s of b e n efit s t o w hi c h t h e p ati e nt  i s ot h er wi s e e ntitl e d. 
1 8. 2. 3  I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d/Et hi c s C o m mitt e e A p pr o v al  
T h e st u d y pr ot o c ol will b e s u b mitt e d t o t h e I R B/I E C b y t h e I n v e sti g at or f or e x a mi n ati o n a n d writt e n 
a p pr o v al. T h e S p o n s or will e n s ur e t h at t hi s pr ot o c ol a n d all a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n a c c or di n g t o 
t h e a p pli c a bl e r e g ul ati o n s will b e r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/I E C r e s p o n si bl e f or e a c h sit e. 
C o m m e n c e m e nt of t h e cli ni c al st u d y i s n ot p er mitt e d wit h o ut writt e n a p pr o v al of t h e I R B/I E C a n d t h e 
c o m p et e nt H e alt h A ut h oriti e s  ( F D A, H e alt h C a n a d a, Bf Ar M). 
T h e  I R B/I E C  m u st  b e  n otifi e d  of  all  s u b s e q u e nt  a d diti o n s  or  c h a n g e s  i n  t h e  st u d y  pr ot o c ol.  
N otifi c ati o n of t h e I R B/I E C i s al s o r e q uir e d i n t h e e v e nt of a S A E d uri n g t h e cli ni c al  st u d y . 
1 8. 2. 4  D e cl ar ati o n of H el si n ki  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o t h e pri n ci pl e s a n d r ul e s l ai d d o w n i n t h e D e cl ar ati o n of 
H el si n ki ( A p p e n di x  4) a n d it s s u b s e q u e nt a m e n d m e nt s. 

 
 
 
P a g e 8 5  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
1 9   QU A LI T Y C O N T R O L A N D Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
1 9. 1  M o nit ori n g  
R e g ul ar m o nit ori n g vi sit s b y r e pr e s e nt ati v e s of t h e s p o n s or will b e m a d e d uri n g t h e st u d y.  
M o nit ori n g will b e gi n wit h a n i niti ati o n vi sit pri or t o st u d y c o m m e n c e m e nt t o cl arif y all a s p e ct s of t h e 
pr ot o c ol a n d d o c u m e nt ati o n. T h e p ur p o s e of l at er vi sit s d uri n g t h e i m pl e m e nt ati o n p eri o d will b e t o 
e v al u at e  st u d y  pr o gr e s s  a n d  a d h er e n c e  t o  pr ot o c ol.  T h e  m o nit or  will  c h e c k  t h e e C R F  f or 
c o m pl et e n e s s, cl arit y a n d c o n si st e n c y wit h t h e i nf or m ati o n i n t h e p ati e nt’ s  fil e ( s o ur c e d at a c h e c ki n g). 
D uri n g  t h e  C O VI D -1 9  p a n d e mi c,  w h e n  a c c e s s  t o  t h e  st u d y  sit e  l o c ati o n s  m a y  b e  r e stri ct e d,  
t el e p h o n e/r e m ot e m o nit ori n g m a y b e i m pl e m e nt e d e n s uri n g d at a q u alit y a n d i nt e grit y i n c o m pli a n c e 
wit h I C H / G C P g ui d eli n e s. D et ail s ar e s p e cifi e d i n a cli ni c al m o nit ori n g pl a n, wit h r e s p e ct t o d at a 
pr ot e cti o n  r e g ul ati o n s  p er  sit e/ c o u ntr y , a s  w ell  a s  t h e  i n di vi d u al  sit e  p oli ci e s  r e g ar di n g  r e m ot e  
m o nit ori n g.  
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e m o nit or will att e n d a st u d y cl o s ur e vi sit at e a c h sit e t o e n s ur e t h at all 
d o c u m e nt ati o n i s c o m pl et e. I n all c a s e s, it i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e C P M / m o nit or t o m ai nt ai n 
p ati e nt c o nfi d e nti alit y . 
1 9. 2  S o ur c e D o c u m e nt s  
A 1 0 0 % S D V will b e p erf or m e d.  
1 9. 3  Q u alit y C o ntr ol  
1 9. 3. 1  Q u alit y C o ntr ol of E s s e nti al D o c u m e nt s  
Q u alit y c o ntr ol of e s s e nti al d o c u m e nt s will b e e n s ur e d b y t h e C P M . 
1 9. 3. 2  C o -m o nit ori n g   
C o -m o nit ori n g  vi sit s  will  b e  p erf or m e d  b y  t h e  C P M  or  d e si g n e e  wit h  t h e  m o nit or  a s  d e e m e d 
n e c e s s ar y.  
1 9. 4  A u dit s a n d In s p e cti o n s  
I n a d diti o n t o t h e r o uti n e m o nit ori n g pr o c e d ur e s, A B 2 Bi o m a y pr o c e e d t o a s p e ci al a u dit. P eri o di c all y 
d uri n g t h e st u d y, a r e pr e s e nt ati v e of A B 2 Bi o m a y c o n d u ct a u dit s of cli ni c al r e s e ar c h a cti viti e s t o 
e v al u at e c o m pli a n c e wit h G C P g ui d eli n e s a n d r e g ul ati o n s.  
T h e I n v e sti g at or( s) i s r e q uir e d t o p er mit dir e ct a c c e s s t o t h e f a ciliti e s w h er e t h e st u d y t o o k pl a c e, 
s o ur c e d o c u m e nt s, C R F a n d a p pli c a bl e s u p p orti n g r e c or d s of p ati e nt p arti ci p ati o n f or a u dit s a n d 
i n s p e cti o n  b y  I R B/I E C,  r e g ul at or y  a ut h oriti e s  a n d  c o m p a n y  a ut h ori z e d  r e pr e s e nt ati v e s.  T h e  
I n v e sti g at or( s) s h o ul d m a k e e v er y eff ort t o b e a v ail a bl e f or t h e a u dit a n d/ or i n s p e cti o n s. If t h e 
I n v e sti g at or( s)  i s  c o nt a ct e d  b y  a n y  r e g ul at or y  a ut h orit y  r e g ar di n g  a n  i n s p e cti o n,  h e/ s h e  s h o ul d  
c o nt a ct A B 2 Bi o i m m e di at el y.  
1 9. 5  R e s p o n si biliti e s of In v e sti g at or  
T h e I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or t h e f oll o wi n g:  
•  
O bt ai ni n g t h e writt e n a n d d at e d a p pr o v al of t h e l o c al et hi c s c o m mitt e e ( a n d ot h er l o c al 
r e g ul at or y a g e n c y, if a n y) pri or t o t h e b e gi n ni n g of t h e st u d y. 
•  
S el e cti o n of p arti ci p a nt s i n a c c or d a n c e wit h t h e i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a; 
o bt ai ni n g t h e writt e n i nf or m e d c o n s e nt of t h e p ati e nt or l e g al g u ar di a n.  
•  
M ai nt ai n c o nfi d e nti alit y of p ati e nt s a n d p ot e nti al p ati e nt s i n a c c or d a n c e wit h t h e 
D e cl ar ati o n of H el si n ki.  

 
 
 
P a g e 8 6  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
•  
A d h er e n c e t o t h e st u d y pr ot o c ol a n d t h e s pirit of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e. If m o difi c ati o n 
b e c o m e s n e c e s s ar y, t h e r ati o n al e will b e pr o vi d e d i n a pr ot o c ol a m e n d m e nt si g n e d b y 
t h e I n v e sti g at or a n d S p o n s or f or s u b mi s si o n t o t h e et hi c s c o m mitt e e. 
•  
A c c ur at e, c o m pl et e a n d ti m eli n e s s d at a r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( e C R F).  
•  
D uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y, pr o vi d e p ati e nt s wit h a n y n e wl y a v ail a bl e i nf or m ati o n 
w hi c h m a y b e r el e v a nt t o t h e m.  
•  
I d e ntifi c ati o n of A E s wit h n otifi c ati o n t o S p o n s or, et hi c s c o m mitt e e a n d h e alt h 
a ut h oriti e s, a s a p pli c a bl e.  
•  
C o -o p er ati o n wit h m o nit ori n g vi sit s, a u dit s a n d r e g ul at or y i n s p e cti o n s. Pr o vi di n g dir e ct 
a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d d o c u m e nt s.  
•  
I n v e sti g at or m a y s el e ct a s e c o n d c o nt a ct at t h eir st u d y c e nt er t o a s si st i n 
i m pl e m e nt ati o n of t h e st u d y. H o w e v er, i n all c a s e s t h e m ai n r e s p o n si bilit y wit h r e s p e ct 
t o all a s p e ct s of t hi s i m pl e m e nt ati o n r e st wit h t h e pri n ci p al a n d c o-I n v e sti g at or s. 
•  
Ar c hi vi n g of t h e I n v e sti g at or' s fil e (i n cl u di n g t h e ori gi n al si g n e d i nf or m e d c o n s e nt f or m s 
of all p ati e nt s) f or at l e a st 1 5 y e ar s aft er t h e e n d or t h e t er mi n ati o n of t h e st u d y.  
 
 

 
 
 
P a g e 8 7  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
2 0   ST U D Y E N D P R O C E D U R E S  
2 0. 1  Pr e m at ur e T er mi n ati o n of S t u d y 
P ati e nt  wit h dr a w al / P h y si ci a n di s c o nti n u ati o n:  
T h e p h y si ci a n s a n d t h e p ati e nt s ( or l e g al r e pr e s e nt ati v e) will h a v e t h e o pti o n t o 
di s c o nti n u e  t h e  tr e at m e nt  if  t h e y  f e el  t h at  p ur s ui n g  t h e  tr e at m e nt  i s  n ot  
a p pr o pri at e. 
T h e
 p h y si ci a n
 c a n
 d e ci d e
 a n yti m e
 t o
 st art
 r e s c u e
 
i m m u n o s u p pr e s si o n a n d t h er ef or e di s c o nti n u e t h e p ati e nt fr o m t h e st u d y*. 
* All k e y s af et y a n d effi c a c y o ut c o m e s will b e f oll o w e d u p. P ati e nt s will c o nti n u e t o c o m e t o t h e 
s c h e d ul e d vi sit s f or s af et y a n d effi c a c y a s s e s s m e nt s.  
N ot e: A p ati e nt e x p eri e n ci n g a p arti al or f ull di s e a s e r e a cti v ati o n  d uri n g t h e 1 6 w e e k s R W p h a s e 
a n d t h u s pr o c e e di n g t o t h e E n d of St u d y Vi sit will n ot b e c o n si d er e d a s h a vi n g e arl y  t er mi n at e d 
t h e st u d y.  
St u d y di s c o nti n u ati o n:  
St o p pi n g of t h e st u d y will b e stri ctl y d et er mi n e d f or s af et y c o n c er n s.  
At a n y ti m e,  t h e D S M B m a y r e c o m m e n d t o t h e S p o n s or t h e e arl y t er mi n ati o n of 
t h e st u d y aft er r e vi e wi n g st u d y s af et y d at a i n cl u di n g A E s, S A E s, a n d S U S A R s.  
At a n y ti m e, t h e S p o n s or m a y r e c o m m e n d t er mi n ati n g t h e st u d y . 
 
N O T E: T e m p or ar y St o p of T r e at m e nt 
T e m p or ar y  tr e at m e nt i nt err u pti o n s will b e all o w e d i n c a s e t h e p ati e nt s h o w s f e v er or a n y si g n of 
u n d er g oi n g a n i nf e cti o n pr o c e s s u nr el at e d t o t h e tr e at e d c o n diti o n. F or t h e i nj e cti o n s d o n e b y t h e 
h o m e  c ar e  n ur s e  ( H C N)  e v er y 2  d a y s,  t h e  H C N  s h o ul d  c o nt a ct  t h e  I n v e sti g at or f or  a d vic e  o n  
tr e at m e nt  c o nti n u ati o n  or  st o p pi n g.  I n  c a s e  of  a n y  d o u bt,  t h e  tr e at m e nt  m u st  b e  di s c o nti n u e d  
t e m p or aril y.  
I n c a s e of tr e at m e nt i nt erru pti o n s  ≥ 3 w e e k s t h e eff e ct of t h e i n v e sti g ati o n al dr u g i s l o st a n d t h e c a s e 
will b e c o n si d er e d a dr o p o ut.  
2 0. 2  T er mi n ati o n of S t u d y 
Aft er t h e c o m pl eti o n or t er mi n ati o n of t h e st u d y, t h e I n v e sti g at or will i nf or m t h e I R B or I E C of t h e e n d 
of t h e st u d y. A c ertifi c at e of st u d y cl o s ur e will b e e st a bli s h e d. E v er y s eri o u s or u n e x p e ct e d A E t h at 
mi g ht aff e ct t h e p ati e nt’ s s af et y m u st b e br o u g ht  t o t h e I R B’ s/I E C’ s att e nti o n, if r e q uir e d b y hi s/ h er 
I R B/I E C  r e g ul ati o n s. I n  a d diti o n,  e v er y  r e p ort  c o n c er ni n g  a n  A E  t h at  t h e  S p o n s or s e n d s  t o  t h e  
I n v e sti g at or m u st b e s e nt b y t h e l att er t o hi s/ h er I R B/I E C. 
All bi ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d, a s w ell a s t h e st u d y pr o d u ct. C ertifi c at e s of d e str u cti o n will 
b e i s s u e d a n d fil e d i n t h e Tri al M a st er Fil e.  
2 0. 3  E n d of Tri al  
T h e e n d of t h e e ntir e tri al will b e d efi n e d a s t h e d at e of t h e fi n al cli ni c al d at a b a s e l o c k. T hi s  pr o vi d e s 
f or a si n gl e a n d c o n s er v ati v e d efi niti o n a cr o s s all tri al sit e s. 
 
 

 
 
 
P a g e 8 8  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
2 1  P U B LI C A TI O N S  
All m a n u s cri pt s, a b str a ct s or ot h er m o d e s of pr e s e nt ati o n ari si n g fr o m t h e r e s ult s of t h e st u d y m u st 
b e  r e vi e w e d  a n d  a p pr o v e d  i n  writi n g  b y  A B 2 Bi o,  i n  a d v a n c e  of  s u b mi s si o n.  T h e  Sp o n s or  h a s  
pr o pri et ar y ri g ht s t o all i nf or m ati o n g e n er at e d fr o m t hi s st u d y a n d r e s er v e s t h e ri g ht t o u s e it i n a n y 
m a n n er it d e e m s a p pr o pri at e, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o r e g ul at or y s u b mi s si o n s, a n n u al r e p ort s, 
a n d ot h er s ci e ntifi c or b u si n e s s aff air s of  t h e c o m p a n y. T h e r e vi e w i s ai m e d at pr ot e cti n g A B 2 Bi o' s 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n e xi sti n g eit h er at t h e d at e of t h e c o m m e n c e m e nt of t h e st u d y or g e n er at e d 
d uri n g t h e st u d y.  
2 2  C O N FI D E N TI A LI T Y  
D at a c oll e ct e d d uri n g t hi s st u d y m a y b e u s e d t o s u p p ort t h e d e v el o p m e nt, r e gi str ati o n, or m ar k eti n g 
of  t h e  I M P  a n d  d o c u m e nt ati o n  will  r e m ai n  c o nfi d e nti al.  I n di vi d u al  p ati e nt  m e di c al  i nf or m ati o n  
o bt ai n e d a s a r e s ult of t hi s st u d y i s c o n si d er e d c o nfi d e nti al a n d di s cl o s ur e t o t hir d p arti e s i s pr o hi bit e d 
wit h t h e e x c e pti o n s n ot e d b el o w. Aft er p ati e nt s h a v e c o n s e nt e d t o t a k e p art i n t h e st u d y, t h eir m e di c al 
r e c or d s  a n d  t h e  d at a  c oll e ct e d  d uri n g  t h e  st u d y  will  b e  r e vi e w e d  b y  A B 2 Bi o  a n d/ or  it s  
r e pr e s e nt ati v e s. T h e s e r e c or d s a n d d at a m a y, i n a d diti o n, b e r e vi e w e d b y t h e f oll o wi n g: i n d e p e n d e nt 
a u dit or s w h o v ali d at e t h e d at a o n b e h alf of A B 2 Bi o; t hir d p arti e s wit h w h o m A B 2 Bi o m a y d e v el o p, 
r e gi st er or m ar k et A B 2 Bi o’ s pr o d u ct; a n d t h e C o m p et e nt H e alt h A ut h orit y  i n t h e p arti ci p ati n g c o u ntr y 
a n d t h e I R B s/I E C s t h at g a v e t h eir a p pr o v al f or t hi s st u d y t o pr o c e e d.  
I d e ntifi c ati o n of p ati e nt s i n C R F s s h all b e b y i niti al s, s cr e e ni n g n u m b er s, or r a n d o mi z ati o n n u m b er s  
o nl y.  If r e q uir e d b y l o c al a g e n ci e s, i niti al s will b e c o d e d p er l o c al r e g ul ati o n s ( e. g., A A A, B B B).  
A d diti o n all y, if r e q uir e d, t h e p ati e nt' s f ull n a m e m a y b e m a d e k n o w n t o a n a ut h ori z e d r e g ul at or y 
a g e n c y or ot h er a ut h ori z e d offi ci al . 

 
 
 
P a g e 8 9  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
R E F E R E N C E S  
A kir a, S. T h e r ol e of I L -1 8 i n i n n at e i m m u nit y. C urr O pi n I m m u n ol  1 2 , 5 9-6 3 ( 2 0 0 0).  
 
C a n n a, S. W. et al. A n a cti v ati n g N L R C 4 i nfl a m m a s o m e m ut ati o n c a u s e s a ut oi nfl a m m ati o n wit h r e c urr e nt 
m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e. N at G e n et  ( 2 0 1 4). 
 
C arr oll, H. P., P a u n o vi ƒ á, V. & G a di n a, M. Si g n alli n g, i nfl a m m ati o n a n d art hriti s: Cr o s s e d si g n al s: t h e r ol e of 
i nt erl e u ki n-1 5 a n d -1 8 i n a ut oi m m u nit y. R h e u m at ol o g y  4 7 , 1 2 6 9-1 2 7 7 ( 2 0 0 8).  
 
 
Di n ar ell o, C. A., N o vi c k, D., Ki m, S. & K a pl a n s ki, G. I nt erl e u ki n -1 8 a n d I L -1 8 Bi n di n g Pr ot ei n. Fr o nt I m m u n ol  
4 , 2 8 9 ( 2 0 1 3). 
 
Gr a ci e, J. A. et al. A pr oi nfl a m m at or y r ol e f or I L -1 8 i n r h e u m at oi d art hriti s. J Cli n I n v e st  1 0 4 , 1 3 9 3-1 4 0 1 
( 1 9 9 9). 
 
Gr a ci e, J. A., R o b ert s o n, S. E. & M cI n n e s, I. B. I nt erl e u ki n -1 8. J o ur n al of L e u k o c yt e Bi ol o g y  7 3 , 2 1 3-2 2 4 
( 2 0 0 3). 
 
 
H ur gi n, V., N o vi c k, D. & R u bi n st ei n, M. T h e pr o m ot er of I L -1 8 bi n di n g pr ot ei n: A cti v ati o n b y a n I F N -Œ ≥-
i n d u c e d c o m pl e x of I F N r e g ul at or y f a ct or 1 a n d C C A A T/ e n h a n c er bi n di n g pr ot ei n Œ ≤. Pr o c e e di n g s of t h e 
N ati o n al A c a d e m y of S ci e n c e s  9 9 , 1 6 9 5 7 -1 6 9 6 2 ( 2 0 0 2).  
 
 
K a n d a, N., S hi mi z u, T. & T a d a …, Y. I L ‐1 8 e n h a n c e s I F N ‐γ ‐i n d u c e d pr o d u cti o n of C X C L 9, C X C L 1 0, a n d 
C X C L 1 1 i n h u m a n k er ati n o c yt e s. E ur o p e a n j o ur n al of  I m m u n ol o g y 3 7 , 3 3 8-3 5 0 ( 2 0 0 7).  
 
 
K a w a s hi m a, M. et al. L e v el s of i nt erl e u ki n -1 8 a n d it s bi n di n g i n hi bit or s i n t h e bl o o d cir c ul ati o n of p ati e nt s wit h 
a d ult -o n s et Still’ s di s e a s e. Art hriti s R h e u m  4 4 , 5 5 0-5 6 0 ( 2 0 0 1).  
 
Ki m, S. H. et al. Str u ct ur al r e q uir e m e nt s of si x n at ur all y o c c urri n g i s of or m s of t h e I L -1 8 bi n di n g pr ot ei n t o 
i n hi bit I L-1 8. Pr o c N atl A c a d S ci U S A  9 7 , 1 1 9 0-1 1 9 5 ( 2 0 0 0).  
 
L at o ur, S. & A g uil ar, C. XI A P d efi ci e n c y s y n dr o m e i n h u m a n s. S e mi n C ell D e v Bi ol  3 9 , 1 1 5-1 2 3 ( 2 0 1 5).  
 
M a e n o, N. et al. Hi g hl y el e v at e d s er u m l e v el s of i nt erl e u ki n -1 8 i n s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s b ut n ot 
i n ot h er j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s s u bt y p e s or i n K a w a s a ki di s e a s e: c o m m e nt o n t h e arti cl e b y K a w a s hi m a 
et al. Art hriti s R h e u m  4 6 , 2 5 3 9-4 1; a ut h or r e pl y 2 5 4 1 ( 2 0 0 2).  
 
M a e n o, N. et al. I n cr e a s e d i nt erl e u ki n -1 8 e x pr e s si o n i n b o n e m arr o w of a p ati e nt wit h s y st e mi c j u v e nil e 
i di o p at hi c art hriti s a n d u nr e c o g ni z e d m a cr o p h a g e-a cti v ati o n s y n dr o m e. Art hriti s R h e u m  5 0 , 1 9 3 5-1 9 3 8 
( 2 0 0 4). 
 
N a k a m ur a, S., Ot a ni, T., O k ur a, R. & Ijiri …, Y. E x pr e s si o n a n d r e s p o n si v e n e s s of h u m a n i nt erl e u ki n -1 8 
r e c e pt or (I L-1 8 R) o n h e m at o p oi eti c c ell li n e s. L e u k e mi a ( …  ( 2 0 0 0). 
 
 
Ni el s e n, C. M., W olf, A. -S., G o o di er, M. R. & Ril e y, E. S y n er g y b et w e e n c o m m o n g a m m a c h ai n f a mil y 
c yt o ki n e s a n d I L -1 8 p ot e nti at e s i n n at e a n d a d a pti v e p at h w a y s of N K c ell a cti v ati o n. Fr o nti er s i n I m m u n ol o g y  
7 , ( 2 0 1 6). 
 
 
R at hi n a m, V. A. K. & Fit z g er al d, K. A. I nfl a m m a s o m e C o m pl e x e s: E m er gi n g M e c h a ni s m s a n d Eff e ct or 
F u n cti o n s. C ell  ( 2 0 1 6). 
 
R a v elli, A. M a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e. C urr e nt o pi ni o n i n r h e u m at ol o g y  ( 2 0 0 2). 
 

 
 
 
P a g e 9 0  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
R e z ni k o v, L. L., Ki m, S. H., Z h o u, L. & B ufl er …, P. T h e C o m bi n ati o n of S ol u bl e I L -1 8 R α a n d I L -1 8 R β 
C h ai n s I n hi bit s I L -1 8 -I n d u c e d I F N-γ. J o ur n al of i nt erf er o n …  ( 2 0 0 2). 
 
R o m b er g, N. et al. M ut ati o n of N L R C 4 c a u s e s a s y n dr o m e of e nt er o c oliti s a n d a ut oi nfl a m m ati o n. N at G e n et  
4 6 , 1 1 3 5-1 1 3 9 ( 2 0 1 4).  
S a cr e, S. M. et al. T h e T oll -Li k e R e c e pt or A d a pt or Pr ot ei n s M y D 8 8 a n d M al/ TI R A P C o ntri b ut e t o t h e 
I nfl a m m at or y a n d D e str u cti v e Pr o c e s s e s i n a H u m a n M o d el of R h e u m at oi d Art hriti s. T h e A m eri c a n J o ur n al 
of P at h ol o g y  1 7 0 , 5 1 8-5 2 5 ( 2 0 0 7).  
 
S hi mi z u, M. et al. I nt erl e u ki n -1 8 f or pr e di cti n g t h e d e v el o p m e nt of m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e i n 
s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s. Cli n I m m u n ol  1 6 0 , ( 2 0 1 5). 
 
S m elt z, R. B., C h e n, J., H u -Li, J. & S h e v a c h, E. M. R e g ul ati o n of I nt erl e u ki n (Il) -1 8 R e c e pt or Œ ± C h ai n 
E x pr e s si o n o n C d 4 + T C ell s d uri n g T H el p er ( T h) 1/ T h 2 Diff er e nti ati o n: Criti c al D o w nr e g ul at or y R ol e of I L -4. 
T h e J o ur n al of E x p eri m e nt al M e di ci n e  1 9 4 , 1 4 3-1 5 4 ( 2 0 0 1).  
 
 
T o n e, M., T h o m p s o n, S. A., T o n e, Y., F air c hil d, P. J. & W al d m a n n, H. R e g ul ati o n of I L -1 8 (I F N -g a m m a -
i n d u ci n g f a ct or) g e n e e x pr e s si o n. T h e J o ur n al of I m m u n ol o g y  1 5 9 , 6 1 5 6-6 1 6 3 ( 1 9 9 7).  
 
T U C CI, M. A. R. C. O., Q U A T R A R O, C. O. S. I. M. A., D A M M A C C O, F. R. A. N. C. O. & SI L V E S T RI S, F. R. 
A. N. C. O. I n cr e a s e d I L -1 8 Pr o d u cti o n b y D e n driti c C ell s i n A cti v e I nfl a m m at or y M y o p at hi e s. A n n al s of t h e 
N e w Y or k A c a d e m y of S ci e n c e s  1 1 0 7 , 1 8 4-1 9 2 ( 2 0 0 7).  
 
W a d a, T. et al. S u st ai n e d el e v ati o n of s er u m i nt erl e u ki n -1 8 a n d it s a s s o ci ati o n wit h h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s i n XI A P d efi ci e n c y. C yt o ki n e  6 5 , 7 4-7 8 ( 2 0 1 4).  
 
X u, D. et al. S el e cti v e E x pr e s si o n a n d F u n cti o n s of I nt erl e u ki n 1 8 R e c e pt or o n T H el p er ( T h) T y p e 1 b ut n ot 
T h 2 C ell s. T h e J o ur n al of E x p eri m e nt al M e di ci n e  1 8 8 , 1 4 8 5-1 4 9 2 ( 1 9 9 8).  
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
P a g e 9 1  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
A P P E N DI X 1:  M O DI FI E D A U T O -I N F L A M M A T O R Y DI S E A S E A C TI VI T Y I N D E X  
 
 
 
 
 
 
 
m AI D AI c o m p o n e nt  
I d e ntifi e d s u bj e cti v e 
c o m p o n e nt  
I n cl u d e d i n o bj e cti v e e v al u ati o n of r e s p o n s e t o t h er a p y a n d 
di s e a s e r e a cti v ati o n  
F e v er > 1 0 0. 4 F/ 3 8 C  
 
x  
A b d o mi n al P ai n/ C oli c  
x  
- 
N a u s e a/ V o miti n g  
x  
- 
Di arr h e a  
 
x  
Tr a n s a mi niti s  
 
x  
Or g a n o m e g al y  
 
x  
(s e p ar at e d i nt o  h e p ati c a n d l y m p h ati c s y st e m)  
R a s h  
 
x  
U v eiti s 3 +/ 4 +  
 
x  
(all gr a d e s gr o u p e d t o g et h er t o cr e at e a n u n w ei g ht e d s c al e ) 
U v eiti s 1 +/ 2 +  
 
Art hr al gi a  
x  
- 
Art hriti s  
 
x  
R a di ol o gi c C N S i n v ol v e m e nt  
 
x  
C N S s y m pt o m s  
x  
- 
C yt o p e ni a ( H g B < 9. 0, P L T < 1 0 0, W B C < 3. 0)  
 
x  
 
 
 
 

 
 
 
P a g e 9 5  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
A P P E N DI X 4 :  D E C L A R A TI O N O F H E L SI N KI  
 
W M A D e cl ar ati o n of H el si n ki - Et hi c al Pri n ci pl e s f or M e di c al R e s e ar c h I n v ol vi n g 
H u m a n S u bj e ct s  
A d o pt e d b y t h e 1 8t h W M A G e n er al A s s e m bl y, H el si n ki, Fi nl a n d, J u n e 1 9 6 4  a n d a m e n d e d b y t h e:  
2 9t h W M A G e n er al A s s e m bl y, T o k y o, J a p a n, O ct o b er 1 9 7 5  3 5t h W M A G e n er al A s s e m bl y, V e ni c e, 
It al y, O ct o b er 1 9 8 3 4 1 st W M A G e n er al A s s e m bl y, H o n g K o n g, S e pt e m b er 1 9 8 9  4 8t h W M A G e n er al 
A s s e m bl y, S o m er s et W e st, R e p u bli c of S o ut h Afri c a, O ct o b er 1 9 9 6  
5 2 n d W M A G e n er al A s s e m bl y, E di n b ur g h, S c otl a n d, O ct o b er 2 0 0 0  5 3r d W M A G e n er al A s s e m bl y, 
W a s hi n gt o n D C, U S A, O ct o b er 2 0 0 2 ( N ot e of Cl arifi c ati o n a d d e d)  5 5t h W M A G e n er al A s s e m bl y, 
T o k y o, J a p a n, O ct o b er 2 0 0 4 ( N ot e of Cl arifi c ati o n a d d e d) 5 9t h W M A G e n er al A s s e m bl y, S e o ul, 
R e p u bli c of K or e a, O ct o b er 2 0 0 8  6 4t h W M A G e n er al A s s e m bl y, F ort al e z a, Br a zil, O ct o b er 2 0 1 3  
Pr e a m bl e  
1. T h e W orl d M e di c al A s s o ci ati o n ( W M A) h a s d e v el o p e d t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki a s a st at e m e nt 
of  et hi c al  pri n ci pl e s  f or  m e di c al  r e s e ar c h  i n v ol vi n g  h u m a n  s u bj e ct s,  i n cl u di n g  r e s e ar c h  o n  
i d e ntifi a bl e h u m a n m at eri al a n d d at a. 
T h e D e cl ar ati o n i s i nt e n d e d t o b e r e a d a s a w h ol e a n d e a c h of it s c o n stit u e nt p ar a gr a p h s s h o ul d 
b e a p pli e d wit h c o n si d er ati o n of all ot h er r el e v a nt p ar a gr a p h s.  
2. C o n si st e nt wit h t h e m a n d at e of t h e W M A, t h e D e cl ar ati o n i s a d dr e s s e d pri m aril y t o p h y si ci a n s. 
T h e W M A e n c o ur a g e s ot h er s w h o ar e i n v ol v e d i n m e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s t o 
a d o pt t h e s e pri n ci pl e s.  
G e n er al Pri n ci pl e s  
 
 
3. T h e D e cl ar ati o n of G e n e v a of t h e W M A bi n d s t h e p h y si ci a n wit h t h e w or d s,  
 “ T h e h e alt h of m y p ati e nt will b e m y fir st c o n si d er ati o n,” a n d t h e I nt er n ati o n al C o d e of M e di c al Et hi c s 
d e cl ar e s t h at, “ A p h y si ci a n s h all a ct i n t h e p ati e nt' s b e st i nt er e st w h e n pr o vi di n g m e di c al c ar e.”  
4. It i s t h e d ut y of t h e p h y si ci a n t o pr o m ot e a n d s af e g u ar d t h e h e alt h, w ell -b ei n g a n d ri g ht s of p ati e nt s, 
i n cl u di n g t h o s e w h o ar e i n v ol v e d i n m e di c al r e s e ar c h. T h e p h y si ci a n' s k n o wl e d g e a n d c o n s ci e n c e 
ar e d e di c at e d t o t h e f ulfil m e nt of t hi s d ut y.  
5. M e di c al pr o gr e s s i s b a s e d o n r e s e ar c h t h at ulti m at el y m u st i n cl u d e st u di e s i n v ol vi n g h u m a n 
s u bj e ct s.  
6. T h e pri m ar y p ur p o s e of m e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s i s t o u n d er st a n d t h e c a u s e s, 
d e v el o p m e nt  a n d  eff e ct s  of  di s e a s e s  a n d  i m pr o v e  pr e v e nti v e,  di a g n o sti c  a n d  t h er a p e uti c  
i nt er v e nti o n s ( m et h o d s, pr o c e d ur e s a n d tr e at m e nt s). E v e n t h e b e st pr o v e n i nt er v e nti o n s m u st b e 
e v al u at e d c o nti n u all y t hr o u g h r e s e ar c h f or t h eir s af et y, eff e cti v e n e s s, effi ci e n c y, a c c e s si bilit y a n d 
q u alit y.  
7. M e di c al r e s e ar c h i s s u bj e ct t o et hi c al st a n d ar d s t h at pr o m ot e a n d e n s ur e r e s p e ct f or all h u m a n 
s u bj e ct s a n d pr ot e ct t h eir h e alt h a n d ri g ht s.  
8. W hil e t h e pri m ar y p ur p o s e of m e di c al r e s e ar c h i s t o g e n er at e n e w k n o wl e d g e, t hi s g o al c a n n e v er 
t a k e pr e c e d e n c e o v er t h e ri g ht s a n d i nt er e st s of i n di vi d u al r e s e ar c h s u bj e ct s. 
9. It i s t h e d ut y of p h y si ci a n s w h o ar e i n v ol v e d i n m e di c al r e s e ar c h t o pr ot e ct t h e lif e, h e alt h, di g nit y, 

 
 
 
P a g e 9 6  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
i nt e grit y, ri g ht t o s elf-d et er mi n ati o n, pri v a c y, a n d c o nfi d e nti alit y of p er s o n al i nf or m ati o n of r e s e ar c h 
s u bj e ct s.  T h e  r e s p o n si bilit y  f or  t h e  pr ot e cti o n  of  r e s e ar c h  s u bj e ct s  m u st  al w a y s  r e st  wit h  t h e  
p h y si ci a n or ot h er h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d n e v er wit h t h e r e s e ar c h s u bj e ct s, e v e n t h o u g h t h e y 
h a v e gi v e n c o n s e nt.  
1 0. P h y si ci a n s m u st c o n si d er t h e et hi c al, l e g al a n d r e g ul at or y n or m s a n d st a n d ar d s f or r e s e ar c h 
i n v ol vi n g  h u m a n  s u bj e ct s  i n  t h eir  o w n  c o u ntri e s  a s  w ell  a s  a p pli c a bl e  i nt er n ati o n al  n or m s  a n d  
st a n d ar d s. N o n ati o n al or i nt er n ati o n al et hi c al, l e g al or r e g ul at or y r e q uir e m e nt s h o ul d r e d u c e or 
eli mi n at e a n y of t h e pr ot e cti o n s f or r e s e ar c h s u bj e ct s s et f ort h i n t hi s D e cl ar ati o n.  
1 1.  M e di c al  r e s e ar c h  s h o ul d  b e  c o n d u ct e d  i n  a  m a n n er  t h at  mi ni mi s e s  p o s si bl e  h ar m  t o  t h e  
e n vir o n m e nt.  
1 2. M e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s m u st b e c o n d u ct e d o nl y b y  i n di vi d u al s wit h t h e  
a p pr o pri at e et hi c s a n d s ci e ntifi c e d u c ati o n, tr ai ni n g a n d  i n di vi d u al s wit h t h e a p pr o pri at e et hi c s a n d 
s ci e ntifi c e d u c ati o n, tr ai ni n g a n d q u alifi c ati o n s. R e s e ar c h o n p ati e nt s or h e alt h y v ol u nt e er s r e q uir e s 
t h e  s u p er vi si o n  of  a  c o m p et e nt  a n d  a p pr o pri at el y  q u alifi e d  p h y si ci a n  or  ot h er  h e alt h  c ar e  
pr of e s si o n al.  
1 3. Gr o u p s t h at ar e u n d err e pr e s e nt e d i n m e di c al r e s e ar c h s h o ul d b e pr o vi d e d a p pr o pri at e a c c e s s 
t o p arti ci p ati o n i n r e s e ar c h. 
1 4. P h y si ci a n s w h o c o m bi n e m e di c al r e s e ar c h wit h m e di c al c ar e s h o ul d i n v ol v e t h eir p ati e nt s i n 
r e s e ar c h o nl y t o t h e e xt e nt t h at t hi s i s j u stifi e d b y it s p ot e nti al pr e v e nti v e, di a g n o sti c or t h er a p e uti c 
v al u e a n d if t h e p h y si ci a n h a s g o o d r e a s o n t o b eli e v e t h at p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h st u d y will n ot 
a d v er s el y aff e ct t h e h e alt h of t h e p ati e nt s w h o s er v e a s r e s e ar c h s u bj e ct s.  
1 5. A p pr o pri at e c o m p e n s ati o n a n d tr e at m e nt f or s u bj e ct s w h o ar e h ar m e d a s a r e s ult of p arti ci p ati n g 
i n r e s e ar c h m u st b e e n s ur e d. 
Ri s k s, B ur d e n s a n d B e n efit s  
1 6. I n m e di c al pr a cti c e a n d i n m e di c al r e s e ar c h, m o st i nt er v e nti o n s i n v ol v e ri s k s a n d b ur d e n s.  
M e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s m a y o nl y b e c o n d u ct e d if t h e i m p ort a n c e of t h e o bj e cti v e 
o ut w ei g h s t h e ri s k s a n d b ur d e n s t o t h e r e s e ar c h s u bj e ct s.  
1 7. All m e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s m u st b e pr e c e d e d b y c ar ef ul a s s e s s m e nt of 
pr e di ct a bl e ri s k s a n d b ur d e n s t o t h e i n di vi d u al s a n d gr o u p s i n v ol v e d i n t h e r e s e ar c h i n c o m p ari s o n 
wit h f or e s e e a bl e b e n efit s t o t h e m a n d t o ot h er i n di vi d u al s or gr o u p s aff e ct e d b y t h e c o n diti o n u n d er 
i n v e sti g ati o n. 
M e a s ur e s t o mi ni mi s e t h e ri s k s m u st b e i m pl e m e nt e d. T h e ri s k s m u st b e c o nti n u o u sl y m o nit or e d, 
a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d b y t h e r e s e ar c h er.  
1 8. P h y si ci a n s m a y n ot b e i n v ol v e d i n a r e s e ar c h st u d y i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s u nl e s s t h e y ar e 
c o nfi d e nt t h at t h e ri s k s h a v e b e e n a d e q u at el y a s s e s s e d a n d c a n b e s ati sf a ct oril y m a n a g e d.  
W h e n t h e ri s k s ar e f o u n d t o o ut w ei g h t h e p ot e nti al b e n efit s or w h e n t h er e i s c o n cl u si v e pr o of of 
d efi niti v e o ut c o m e s, p h y si ci a n s m u st a s s e s s w h et h er t o c o nti n u e, m o dif y or i m m e di at el y st o p t h e 
st u d y.  
 
 
 

 
 
 
P a g e 9 7  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
V ul n er a bl e Gr o u p s a n d I n di vi d u al s  
 
1 9. S o m e gr o u p s a n d i n di vi d u al s ar e p arti c ul arl y v ul n er a bl e a n d m a y h a v e a n i n cr e a s e d li k eli h o o d 
of b ei n g wr o n g e d or of i n c urri n g a d diti o n al h ar m.  
All v ul n er a bl e gr o u p s a n d i n di vi d u al s s h o ul d r e c ei v e s p e cifi c all y c o n si d er e d pr ot e cti o n.  
2 0. M e di c al r e s e ar c h wit h a v ul n er a bl e gr o u p i s o nl y j u stifi e d if t h e r e s e ar c h i s r e s p o n si v e t o t h e 
h e alt h n e e d s or pri oriti e s of t hi s gr o u p a n d t h e r e s e ar c h c a n n ot b e c arri e d o ut i n a n o n -v ul n er a bl e 
gr o u p. I n a d diti o n, t hi s gr o u p s h o ul d st a n d t o b e n efit fr o m t h e k n o wl e d g e, pr a cti c e s or i nt er v e nti o n s 
t h at r e s ult fr o m t h e r e s e ar c h. 
S ci e ntifi c R e q uir e m e nt s a n d R e s e ar c h Pr ot o c ol s  
2 1.  M e di c al  r e s e ar c h  i n v ol vi n g  h u m a n  s u bj e ct s  m u st  c o nf or m  t o  g e n er all y  a c c e pt e d  s ci e ntifi c  
pri n ci pl e s, b e b a s e d o n a t h or o u g h k n o wl e d g e of t h e s ci e ntifi c lit er at ur e, ot h er r el e v a nt s o ur c e s of 
i nf or m ati o n, a n d a d e q u at e l a b or at or y a n d, a s a p pr o pri at e, a ni m al e x p eri m e nt ati o n. T h e w elf ar e of 
a ni m al s u s e d f or r e s e ar c h m u st b e r e s p e ct e d.  
2 2. T h e d e si g n a n d p erf or m a n c e of e a c h r e s e ar c h st u d y i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s m u st b e cl e arl y 
d e s cri b e d a n d j u stifi e d i n a r e s e ar c h pr ot o c ol.  
T h e pr ot o c ol s h o ul d c o nt ai n a st at e m e nt of t h e et hi c al c o n si d er ati o n s i n v ol v e d a n d s h o ul d i n di c at e 
h o w t h e pri n ci pl e s i n t hi s D e cl ar ati o n h a v e b e e n a d dr e s s e d. T h e pr ot o c ol s h o ul d i n cl u d e i nf or m ati o n 
r e g ar di n g  f u n di n g,  s p o n s or s,  i n stit uti o n al  affili ati o n s,  p ot e nti al  c o nfli ct s  of  i nt er e st,  i n c e nti v e s  f or  
s u bj e ct s a n d i nf or m ati o n r e g ar di n g pr o vi si o n s f or tr e ati n g a n d/ or c o m p e n s ati n g s u bj e ct s w h o ar e 
h ar m e d a s a c o n s e q u e n c e of p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h st u d y.  
I n cli ni c al tri al s, t h e pr ot o c ol m u st al s o d e s cri b e a p pr o pri at e arr a n g e m e nt s f or p o st-tri al pr o vi si o n s. 
R e s e ar c h Et hi c s C o m mitt e e s  
2 3. T h e r e s e ar c h pr ot o c ol m u st b e s u b mitt e d f or c o n si d er ati o n, c o m m e nt, g ui d a n c e a n d a p pr o v al t o 
t h e  c o n c er n e d  r e s e ar c h  et hi c s  c o m mitt e e  b ef or e  t h e  st u d y  b e gi n s.  T hi s  c o m mitt e e  m u st  b e  
tr a n s p ar e nt i n it s f u n cti o ni n g, m u st b e i n d e p e n d e nt of t h e r e s e ar c h er, t h e s p o n s or a n d a n y ot h er 
u n d u e i nfl u e n c e a n d m u st b e d ul y q u alifi e d. It m u st t a k e i nt o c o n si d er ati o n t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s 
of t h e c o u ntr y or c o u ntri e s i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s t o b e p erf or m e d a s w ell a s a p pli c a bl e i nt er n ati o n al 
n or m s a n d  st a n d ar d s b ut t h e s e m u st n ot b e all o w e d t o r e d u c e or eli mi n at e a n y of t h e pr ot e cti o n s  
st a n d ar d s b ut t h e s e m u st n ot b e all o w e d t o r e d u c e or eli mi n at e a n y of t h e pr ot e cti o n s f or r e s e ar c h 
s u bj e ct s s et f ort h i n t hi s D e cl ar ati o n.  
T h e  c o m mitt e e  m u st  h a v e  t h e  ri g ht  t o  m o nit or  o n g oi n g  st u di e s.  T h e  r e s e ar c h er  m u st  pr o vi d e  
m o nit ori n g i nf or m ati o n t o t h e c o m mitt e e, e s p e ci all y i nf or m ati o n a b o ut a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s. 
N o a m e n d m e nt t o t h e pr ot o c ol m a y b e m a d e wit h o ut c o n si d er ati o n a n d a p pr o v al b y t h e c o m mitt e e. 
Aft er t h e e n d of t h e st u d y, t h e r e s e ar c h er s m u st s u b mit a fi n al r e p ort t o t h e c o m mitt e e c o nt ai ni n g a 
s u m m ar y of t h e st u d y’ s fi n di n g s a n d c o n cl u si o n s.  
Pri v a c y a n d C o nfi d e nti alit y  
2 4. E v er y pr e c a uti o n m u st b e t a k e n t o pr ot e ct t h e pri v a c y of r e s e ar c h s u bj e ct s a n d t h e c o nfi d e nti alit y 
of t h eir p er s o n al i nf or m ati o n.  
I nf or m e d C o n s e nt 
2 5. P arti ci p ati o n b y i n di vi d u al s c a p a bl e of gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt a s s u bj e ct s i n m e di c al r e s e ar c h 
m u st b e v ol u nt ar y. Alt h o u g h it m a y b e a p pr o pri at e t o c o n s ult f a mil y m e m b er s or c o m m u nit y l e a d er s, 

 
 
 
P a g e 9 8  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
n o i n di vi d u al c a p a bl e of gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt m a y b e e nr oll e d i n a r e s e ar c h st u d y u nl e s s h e or 
s h e fr e el y a gr e e s.  
2 6. I n m e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s c a p a bl e of gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt, e a c h p ot e nti al 
s u bj e ct m u st b e a d e q u at el y i nf or m e d of t h e ai m s, m et h o d s, s o ur c e s of f u n di n g, a n y p o s si bl e c o nfli ct s 
of i nt er e st, i n stit uti o n al affili ati o n s of t h e r e s e ar c h er, t h e a nti ci p at e d b e n efit s a n d p ot e nti al ri s k s of 
t h e st u d y a n d t h e di s c o mf ort it m a y e nt ail, p o st-st u d y pr o vi si o n s a n d a n y ot h er r el e v a nt a s p e ct s of 
t h e st u d y. T h e p ot e nti al s u bj e ct m u st b e i nf or m e d of t h e ri g ht t o r ef u s e t o p arti ci p at e i n t h e st u d y or 
t o wit h dr a w c o n s e nt t o p arti ci p at e at a n y ti m e wit h o ut r e pri s al. S p e ci al att e nti o n s h o ul d b e gi v e n t o 
t h e s p e cifi c i nf or m ati o n n e e d s of i n di vi d u al p ot e nti al s u bj e ct s a s w ell a s t o t h e m et h o d s u s e d t o 
d eli v er t h e i nf or m ati o n.  
Aft er e n s uri n g t h at t h e p ot e nti al s u bj e ct h a s u n d er st o o d t h e i nf or m ati o n, t h e p h y si ci a n or a n ot h er 
a p pr o pri at el y  q u alifi e d  i n di vi d u al  m u st  t h e n  s e e k  t h e  p ot e nti al  s u bj e ct’ s  fr e el y -gi v e n  i nf or m e d  
c o n s e nt, pr ef er a bl y i n writi n g. If t h e c o n s e nt c a n n ot b e e x pr e s s e d i n writi n g, t h e n o n -writt e n c o n s e nt 
m u st b e f or m all y d o c u m e nt e d a n d wit n e s s e d.  
All  m e di c al  r e s e ar c h  s u bj e ct s  s h o ul d  b e  gi v e n  t h e  o pti o n  of  b ei n g  i nf or m e d  a b o ut  t h e  g e n er al  
o ut c o m e a n d r e s ult s of t h e st u d y.  
 
2 7. W h e n s e e ki n g i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n a r e s e ar c h st u d y t h e p h y si ci a n m u st b e 
p arti c ul arl y c a uti o u s if t h e p ot e nti al s u bj e ct i s i n a d e p e n d e nt r el ati o n s hi p wit h t h e p h y si ci a n or m a y 
c o n s e nt u n d er d ur e s s. I n s u c h sit u ati o n s t h e i nf or m e d c o n s e nt m u st b e s o u g ht b y a n a p pr o pri at el y 
q u alifi e d i n di vi d u al w h o i s c o m pl et el y i n d e p e n d e nt of t hi s r el ati o n s hi p.  
2 8. F or a p ot e nti al r e s e ar c h s u bj e ct w h o i s i n c a p a bl e of gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt, t h e p h y si ci a n m u st 
s e e k i nf or m e d c o n s e nt fr o m t h e l e g all y a ut h ori s e d r e pr e s e nt ati v e. T h e s e i n di vi d u al s m u st n ot b e 
i n cl u d e d i n a r e s e ar c h st u d y t h at h a s n o li k eli h o o d of b e n efit f or t h e m u nl e s s it i s i nt e n d e d t o pr o m ot e 
t h e  h e alt h  of  t h e  gr o u p  r e pr e s e nt e d  b y  t h e  p ot e nti al  s u bj e ct,  t h e  r e s e ar c h  c a n n ot  i n st e a d  b e  
p erf or m e d  wit h  p er s o n s  c a p a bl e  of  pr o vi di n g  i nf or m e d  c o n s e nt,  a n d  t h e  r e s e ar c h  e nt ail s  o nl y  
mi ni m al ri s k a n d mi ni m al b ur d e n.  
2 9. W h e n a p ot e nti al r e s e ar c h s u bj e ct w h o i s d e e m e d i n c a p a bl e of gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt i s a bl e 
t o gi v e a s s e nt t o d e ci si o n s a b o ut p arti ci p ati o n i n r e s e ar c h, t h e p h y si ci a n m u st s e e k t h at a s s e nt i n 
a d diti o n  t o  t h e  c o n s e nt  of  t h e  l e g all y  a ut h ori s e d  r e pr e s e nt ati v e.  T h e  p ot e nti al  s u bj e ct’ s  di s s e nt  
s h o ul d b e r e s p e ct e d.  
3 0. R e s e ar c h i n v ol vi n g s u bj e ct s w h o ar e p h y si c all y or m e nt all y i n c a p a bl e of gi vi n g c o n s e nt, f or 
e x a m pl e, u n c o n s ci o u s p ati e nt s, m a y b e d o n e o nl y if t h e p h y si c al or m e nt al c o n diti o n t h at pr e v e nt s 
gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt i s a n e c e s s ar y c h ar a ct eri sti c of t h e r e s e ar c h gr o u p. I n s u c h cir c u m st a n c e s 
t h e p h y si ci a n m u st s e e k i nf or m e d c o n s e nt fr o m t h e l e g all y a ut h ori s e d r e pr e s e nt ati v e. If n o s u c h 
r e pr e s e nt ati v e i s a v ail a bl e a n d if t h e r e s e ar c h c a n n ot b e d el a y e d, t h e st u d y m a y pr o c e e d wit h o ut 
i nf or m e d  c o n s e nt  pr o vi d e d  t h at  t h e  s p e cifi c  r e a s o n s  f or  i n v ol vi n g s u bj e ct s  wit h a  c o n diti o n t h at  
r e n d er s t h e m u n a bl e t o gi v e i nf or m e d c o n s e nt h a v e b e e n st at e d i n t h e r e s e ar c h pr ot o c ol a n d t h e 
st u d y h a s b e e n a p pr o v e d b y a r e s e ar c h et hi c s c o m mitt e e. C o n s e nt t o r e m ai n i n t h e r e s e ar c h m u st 
b e o bt ai n e d a s s o o n a s p o s si bl e fr o m t h e s u bj e ct or a l e g all y a ut h ori s e d r e pr e s e nt ati v e.  
3 1. T h e p h y si ci a n m u st f ull y i nf or m t h e p ati e nt w hi c h a s p e ct s of t h eir c ar e ar e r el at e d t o t h e r e s e ar c h. 
T h e r ef u s al of a p ati e nt t o p arti ci p at e i n a st u d y or t h e p ati e nt’ s d e ci si o n t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y 
m u st n e v er a d v er s el y aff e ct t h e p ati e nt - p h y si c i a n r el ati o n s hi p. 
3 2. F or m e di c al r e s e ar c h u si n g i d e ntifi a bl e h u m a n m at eri al or d at a, s u c h a s r e s e ar c h o n m at eri al or 
d at a c o nt ai n e d i n bi o b a n k s or si mil ar r e p o sit ori e s, p h y si ci a n s m u st s e e k i nf or m e d c o n s e nt f or it s 
c oll e cti o n,  st or a g e  a n d/ or  r e u s e.  T h er e  m a y  b e  e x c e pti o n al  sit u ati o n s  w h er e  c o n s e nt  w o ul d  b e  
i m p o s si bl e or i m pr a cti c a bl e t o o bt ai n f or s u c h r e s e ar c h. I n s u c h sit u ati o n s t h e r e s e ar c h m a y b e d o n e 
o nl y aft er  f or s u c h r e s e ar c h. I n s u c h sit u ati o n s t h e r e s e ar c h m a y b e d o n e o nl y aft er c o n si d er ati o n 

 
 
 
P a g e 9 9  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
a n d a p pr o v al of a r e s e ar c h et hi c s c o m mitt e e.  
U s e of Pl a c e b o  
3 3. T h e b e n efit s, ri s k s, b ur d e n s a n d eff e cti v e n e s s of a n e w i nt er v e nti o n m u st b e t e st e d a g ai n st t h o s e 
of t h e b e st pr o v e n i nt er v e nti o n( s), e x c e pt i n t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s:  
W h er e n o pr o v e n i nt er v e nti o n e xi st s, t h e u s e of pl a c e b o, or n o i nt er v e nti o n, i s a c c e pt a bl e; or   
W h er e f or c o m p elli n g a n d s ci e ntifi c all y s o u n d m et h o d ol o gi c al r e a s o n s t h e u s e of a n y i nt er v e nti o n 
l e s s eff e cti v e t h a n t h e b e st pr o v e n o n e, t h e u s e of pl a c e b o, or n o i nt er v e nti o n i s n e c e s s ar y t o  
d et er mi n e t h e effi c a c y or s af et y of a n i nt er v e nti o n  a n d t h e p ati e nt s w h o r e c ei v e a n y i nt er v e nti o n l e s s 
eff e cti v e t h a n t h e b e st pr o v e n o n e, pl a c e b o, or n o i nt er v e nti o n will n ot b e s u bj e ct t o a d diti o n al ri s k s 
of s eri o u s or irr e v er si bl e h ar m a s a r e s ult of n ot r e c ei vi n g t h e b e st pr o v e n i nt er v e nti o n.  
E xtr e m e c ar e m u st b e t a k e n t o a v oi d a b u s e of t hi s o pti o n.  
P o st -Tri al Pr o vi si o n s  
3 4. I n a d v a n c e of a cli ni c al tri al, s p o n s or s, r e s e ar c h er s a n d h o st c o u ntr y g o v er n m e nt s s h o ul d m a k e 
pr o vi si o n s  f or  p o st -tri al  a c c e s s  f or  all  p arti ci p a nt s  w h o  still  n e e d  a n  i nt er v e nti o n  i d e ntifi e d  a s  
b e n efi ci al i n t h e tri al. T hi s i nf or m ati o n m u st al s o b e di s cl o s e d t o p arti ci p a nt s d uri n g t h e i nf or m e d 
c o n s e nt pr o c e s s.  
R e s e ar c h R e gi str ati o n a n d P u bli c ati o n a n d Di s s e mi n ati o n of R e s ult s  
3 5.  E v er y  r e s e ar c h  st u d y  i n v ol vi n g h u m a n  s u bj e ct s  m u st  b e  r e gi st er e d  i n  a  p u bli cl y  a c c e s si bl e  
d at a b a s e b ef or e r e cr uit m e nt of t h e fir st s u bj e ct.  
3 6. R e s e ar c h er s, a ut h or s, s p o n s or s, e dit or s a n d p u bli s h er s all h a v e et hi c al o bli g ati o n s wit h r e g ar d 
t o t h e p u bli c ati o n a n d di s s e mi n ati o n of t h e r e s ult s of r e s e ar c h. R e s e ar c h er s h a v e a d ut y t o m a k e 
p u bli cl y  a v ail a bl e  t h e  r e s ult s  of  t h eir  r e s e ar c h  o n  h u m a n  s u bj e ct s  a n d  ar e  a c c o u nt a bl e  f or  t h e  
c o m pl et e n e s s a n d a c c ur a c y of t h eir r e p ort s. All p arti e s s h o ul d a d h er e t o a c c e pt e d g ui d eli n e s f or 
et hi c al  r e p orti n g.  N e g ati v e  a n d  i n c o n cl u si v e  a s  w ell  a s  p o siti v e  r e s ult s  m u st  b e  p u bli s h e d  or  
ot h er wi s e m a d e  p u bli cl y a v ail a bl e. S o ur c e s of f u n di n g, i n stit uti o n al affili ati o n s a n d c o nfli ct s of i nt er e st  
p u bli cl y  a v ail a bl e.  S o ur c e s  of  f u n di n g,  i n stit uti o n al  affili ati o n s  a n d  c o nfli ct s  of  i nt er e st  m u st  b e  
d e cl ar e d  i n  t h e  p u bli c ati o n.  R e p ort s  of  r e s e ar c h  n ot  i n  a c c or d a n c e  wit h  t h e  pri n ci pl e s  of  t hi s  
D e cl ar ati o n s h o ul d n ot b e a c c e pt e d f or p u bli c ati o n.  
U n pr o v e n I nt er v e nti o n s i n Cli ni c al Pr a cti c e  
3 7. I n t h e tr e at m e nt of a n i n di vi d u al p ati e nt, w h er e pr o v e n i nt er v e nti o n s d o n ot e xi st or ot h er k n o w n 
i nt er v e nti o n s h a v e b e e n i n eff e cti v e, t h e p h y si ci a n, aft er s e e ki n g e x p ert a d vi c e, wit h i nf or m e d c o n s e nt 
fr o m t h e p ati e nt or a l e g all y a ut h ori s e d r e pr e s e nt ati v e, m a y u s e a n u n pr o v e n i nt er v e nti o n if i n t h e 
p h y si ci a n' s j u d g e m e nt it off er s h o p e of s a vi n g lif e, r e -e st a bli s hi n g h e alt h or all e vi ati n g s uff eri n g. T hi s 
i nt er v e nti o n s h o ul d s u b s e q u e ntl y b e m a d e t h e o bj e ct of r e s e ar c h, d e si g n e d t o e v al u at e it s s af et y 
a n d  effi c a c y. I n all c a s e s, n e w i nf or m ati o n m u st b e r e c or d e d a n d, w h er e a p pr o pri at e, m a d e p u bli cl y 
a v ail a bl e.  
© W orl d M e di c al A s s o ci ati o n, I n c. - All Ri g ht s r e s er v e d. © A s o ci a ci ó n m é di c a m u n di al - T o d o s l o s 
d er e c h o s r e s er v a d o s. © L' A s s o ci ati o n M é di c al e M o n di al e - T o u s dr oit s r é s er v é s.  
Di s cl ai m er:  ©  2 0 1 3  W orl d  M e di c al  A s s o ci ati o n,  I n c.  All  Ri g ht s  R e s er v e d.  All  i nt ell e ct u al  
pr o p ert y ri g ht s i n t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki ar e v e st e d i n t h e W orl d M e di c al A s s o ci ati o n. 
Pr e vi o u s p er mi s si o n s gr a nt e d t o p u bli s h or r e pr o d u c e ot h er wi s e W M A p oli c y d o n’t a p pl y t o 
t hi s v er si o n of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki u ntil J a n u ar y 1 st, 2 0 1 4. F or f urt h er q u e sti o n s, 
pl e a s e c o nt a ct t h e W M A s e cr et ari at at s e cr et ari at @ w m a. n et . 
 

 
 
 
P a g e 1 0 0  of 1 0 0  
Pr ot o c ol N° N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1 – V er si o n 6. 0  - D at e: 0 3 S e p 2 0 2 1  
I N D N°: 1 2 7 9 5 3; E u dr a C T N o: 2 0 1 8 -0 0 3 2 9 7 -2 7  
 
C O N FI D E N TI A L  
A P P E N DI X 5 :  E X A M P L E P A TI E N T E M E R G E N C Y C O N T A C T C A R D  
 
P A TI E N T E M E R G E N C Y  C O N T A C T C A R D F O R P A TI E N T O R 
T H EI R L E G A L R E P R E S E N T A TI V E S P A R TI CI P A TI N G T O T H E 
N L R C 4  M U T A TI O N U N D XI A P-D E FI CI T C LI NI C A L S T U D Y  
 
P L E A S E S H O W T HI S C A R D T O A N Y M E DI C A L D O C T O R W H O 
E X A MI N E S Y O U . 
  
I A M C U R R E N T L Y P A R TI CI P A T I N G T O A C LI NI C A L S T U D Y 
WI T H 
T A D E KI NI G  A L F A  (R -H I L-1 8 B P)  WI T H  N L R C 4 -
M U T A TI O N 
A N D XI A P -D E FI CI T .  T H E S T U D Y 
T A K E S 
P L A C E A T :   
  
H O S PI T A L N A M E : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
A D D R E S S : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
  
IN  C A S E  O F  E M E R G E N C Y  O R  I F  Y O U  N E E D  M O R E  
I N F O R M A TI O N P L E A S E C A L L U S:  
  
N A M E O F T H E I N V E S TI G A T O R : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
P H O N E : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
  
P L E A S E C A R R Y T HI S C A R D A T A L L TI M E S  WI T H Y O U ! 
S P O N S O R O F T H E C LI NI C A L S T U D Y :          
A B 2  BI O L T D.  
E P F L I N N O V A TI O N P A R K  
B UI L DI N G B , 4 T H F L O O R  
C H -1 0 1 5  L A U S A N N E, S WI T Z E R L A N D 
M E DI C A L M O NI T O R ( 2 4/ 2 4H 7/ 7)   
M O BI L E : + X X X X X X X X X X X  
  
C LI NI C A L R E S E A R C H O R G A NI Z A TI O N : 
P R E CI SI O N  F O R  M E DI CI N E , O N C O L O G Y  A N D  R A R E  
DI S E A S E       C A R L S B A D , C A  U S A  
  
P R O T O C O L  NU M B E R : N L R C 4/ XI A P. 2 0 1 6. 0 0 1   
  
P A TI E N T ’S I NI TI A L S : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
P A TI E N T ’S N U M B E R : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
  
 
D O S A G E :  
R-HI L -1 8 B P 
D O S E D
 A T  2  
M G /K G
 S U B 
C U T A N E O U S E V E R Y  2  D A Y S (M A XI M A L D O S E : 1 6 0  M G )                
  
 
V E R SI O N X X.  D A T E D D D M M M Y Y Y Y  
 
C o nt a ct d et ail s a n d l a n g u a g e s will b e a d a pt e d t o c o u ntri e s w h er e u s e d; l o c all y a p pr o v e d 
v er si o n t o b e di stri b ut e d t o p ati e nt s