Improving Reproductive Fitness Through Pretreatment With Lifestyle Modification in Obese Women With Unexplained Infertility
Phase: PHASE3
Conditions: Infertility, Female
Sponsor: Yale University

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
1.1
 
 
 
 
Reproductive Medicine Network
Funded by Eunice Kennedy Shriver NICHD 
 
 
 
 
Improving Reproductive Fitness through Pretreatment with Lifestyle 
Modification in Obese Women with Unexplained Infertility: 
(FIT‐PLESE FEMALE) 
 
Protocol Leader: Richard S. Legro, MD 
Data and Coordination Leader: Heping Zhang, PhD 
 
Version 4.0 
 
Supported by: 
The Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development 
(NICHD) 
 
Supported by Grants U10 HD38992 (to R.S.L.), U10 HD27049 (to C.C.), U10HD055925 (to H.Z.), 
U10 HD39005 (to M.P.D.), U10 HD077680 (to K.H.), U10HD077844 (to A.S.), and U10HD077841 
(to M.C)  
 
 
Study Intervention Provided by:  No outside support 
Sponsor of IND(IDE):  Not Applicable 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
1.2
 
Prepared by: 
The RMN Data Coordination Center 
 
Collaborative Center for Statistics in Science 
Yale University School of Public Health 
300 George Street, Suite 523 
New Haven, CT  06511 
 
(203) 785‐5185 
 
Last updated: July 3, 2017 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
1.3
Protocol Subcommittee 
 
Group email address: rmn.fit@mailman.yale.edu 
 
 
Name 
E‐mail 
Richard Legro, MD 
rlegro@pennstatehealth.psu.edu 
Esther Eisenberg, MD, MPH 
eisenbes@mail.nih.gov 
Heather Huddleston, MD 
HuddlestonH@obgyn.ucsf.edu 
Penny Kris‐Etherton  
pmk3@psu.edu  
Alex Polotsky, MD 
Alex.polotsky@ucdenver.edu 
Nanette Santoro, MD 
nanette.santoro@ucdenver.edu 
David Sarwer, PhD 
dsarwer@mail.med.upenn.edu 
Peter Snyder, MD 
pjs@mail.med.upenn.edu 
Anne Z. Steiner, MD, MPH 
anne_steiner@med.unc.edu 
J. C. Trussell, MD 
jctrussell1@verizon.net  
Heping Zhang, PhD 
heping.zhang@yale.edu 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
1.4
Table of Contents  
1 
STUDY SYNOPSIS ........................................................................................................................................... 10 
1.1 
OBJECTIVES ................................................................................................................................................... 10 
1.2 
HYPOTHESIS ................................................................................................................................................... 10 
1.3 
PATIENT POPULATION .................................................................................................................................... 10 
1.4 
STUDY DESIGN ............................................................................................................................................... 10 
1.5 
TREATMENT ................................................................................................................................................... 10 
1.6 
PRIMARY EFFICACY PARAMETER .................................................................................................................... 11 
1.7 
SECONDARY EFFICACY PARAMETERS ............................................................................................................. 11 
1.8 
STATISTICAL ANALYSIS ................................................................................................................................. 11 
1.9 
ANTICIPATED TIME TO COMPLETION .............................................................................................................. 12 
1.10 
REGULATORY COMPLIANCE ........................................................................................................................... 12 
2 
STUDY OBJECTIVES ....................................................................................................................................... 13 
2.1 
PRIMARY AIM ................................................................................................................................................ 13 
2.2 
SECONDARY AIM ........................................................................................................................................... 13 
2.3 
TERTIARY AIMS ............................................................................................................................................. 13 
3 
BACKGROUND ............................................................................................................................................... 15 
3.1 
RATIONALE .................................................................................................................................................... 15 
3.2 
OBESITY AND REPRODUCTION ....................................................................................................................... 15 
3.3 
ADVERSE EFFECTS OF LIFESTYLE AND WEIGHT LOSS ON PREGNANCY ............................................................ 16 
3.4 
CURRENT STATUS OF OBESITY MANAGEMENT .............................................................................................. 17 
3.5 
GOOD BIRTH OUTCOME ................................................................................................................................. 19 
3.6 
SUPPORTING DATA ........................................................................................................................................ 19 
3.7 
SUMMARY OF AMIGOS DATA ....................................................................................................................... 25 
4 
STUDY DESIGN .............................................................................................................................................. 28 
4.1 
OVERVIEW ..................................................................................................................................................... 28 
4.1.1 
Treatment Design ..................................................................................................................................... 29 
4.1.2 
Study Population ...................................................................................................................................... 29 
5 
SELECTION AND ENROLLMENT OF SUBJECTS............................................................................................... 30 
5.1 
INCLUSION CRITERIA ..................................................................................................................................... 30 
5.2 
EXCLUSION CRITERIA .................................................................................................................................... 30 
5.3 
STUDY TERMINATION CRITERIA .................................................................................................................... 31 
5.4 
STUDY ENROLLMENT PROCEDURES ............................................................................................................... 32 
5.4.1 
Recruitment .............................................................................................................................................. 32 
5.5 
PROCEDURES FOR TRACKING SOURCES OF SUBJECTS AND THEIR DISPOSITION ............................................. 33 
5.6 
OBTAINING INFORMED CONSENT ................................................................................................................... 33 
5.7 
INTERVENTION GROUP ASSIGNMENT ............................................................................................................. 33 
6 
STUDY INTERVENTIONS ................................................................................................................................ 34 
6.1 
INTERVENTIONS, ADMINISTRATION AND DURATION ...................................................................................... 34 
6.1.1 
Determine Baseline Physical Activity ....................................................................................................... 35 
6.2 
HANDLING OF STUDY INTERVENTIONS .......................................................................................................... 36 
6.3 
CONCOMITANT INTERVENTIONS .................................................................................................................... 36 
6.4 
ADHERENCE ASSESSMENT ............................................................................................................................. 36 
7 
CLINICAL AND LABORATORY EVALUATIONS ................................................................................................ 37 
7.1 
SCHEDULE OF EVALUATIONS ......................................................................................................................... 37 
7.2 
TIMING OF EVALUATIONS .............................................................................................................................. 39 
7.3 
SPECIAL INSTRUCTIONS AND DEFINITIONS OF EVALUATIONS ........................................................................ 47 
7.3.1 
History and Demographics ....................................................................................................................... 47 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
1.5
7.3.2 
Physical Exam .......................................................................................................................................... 48 
7.3.3 
Ultrasound and Imaging Exams ............................................................................................................... 50 
7.3.4 
Biospecimens ............................................................................................................................................ 50 
7.3.5 
Questionnaires .......................................................................................................................................... 51 
8 
MANAGEMENT OF ADVERSE EXPERIENCES ................................................................................................. 52 
8.1 
EXPECTED ADVERSE EXPERIENCES ............................................................................................................... 52 
8.1.1 
Phase I ...................................................................................................................................................... 52 
8.1.2 
Phase II ..................................................................................................................................................... 52 
8.1.3 
Expected Serious Adverse Events ............................................................................................................. 52 
9 
CRITERIA FOR MODIFICATION OR DISCONTINUATION OF STUDY INTERVENTIONS .................................. 53 
9.1 
PHASE I .......................................................................................................................................................... 53 
9.1.1 
Intensive Lifestyle Modification ................................................................................................................ 53 
9.1.2 
Standard Lifestyle Intervention ................................................................................................................. 53 
9.2 
PHASE II ......................................................................................................................................................... 54 
9.3 
PHASE III AND IV ........................................................................................................................................... 54 
10 
STATISTICAL CONSIDERATIONS .................................................................................................................... 55 
10.1 
GENERAL DESIGN ISSUES ............................................................................................................................... 55 
10.2 
RATIONALE FOR DESIGN ................................................................................................................................ 55 
10.3 
OUTCOMES ..................................................................................................................................................... 55 
10.3.1 
Primary Outcome Measurements ............................................................................................................. 55 
10.3.2 
Secondary Outcome Measurements .......................................................................................................... 55 
10.4 
SAMPLE SIZE AND ACCRUALS ........................................................................................................................ 56 
10.4.1 
Sample Size and Power Calculations ....................................................................................................... 56 
10.4.2 
Accrual ..................................................................................................................................................... 56 
10.5 
DATA MONITORING ....................................................................................................................................... 57 
10.6 
STUDY MONITORING ...................................................................................................................................... 57 
10.7 
DATA AND SAFETY MONITORING BOARD ...................................................................................................... 57 
10.8 
REPORTING .................................................................................................................................................... 58 
10.9 
DATA ANALYSIS ............................................................................................................................................ 58 
11 
DATA COLLECTION, SITE MONITORING AND ADVERSE EXPERIENCE REPORTING ...................................... 61 
11.1 
RECORDS TO BE KEPT ..................................................................................................................................... 61 
11.1.1 
Maintenance/Retention of site records ..................................................................................................... 61 
11.2 
ROLE OF DATA MANAGEMENT ...................................................................................................................... 61 
11.3 
QUALITY ASSURANCE .................................................................................................................................... 61 
11.3.1 
Data Entry and Forms .............................................................................................................................. 61 
11.3.2 
Features of Data Management System ..................................................................................................... 61 
11.3.3 
Data Security ............................................................................................................................................ 61 
11.3.4 
Data Quality Control ................................................................................................................................ 62 
11.3.5 
Obligation of the Investigator ................................................................................................................... 63 
11.3.6 
Establishment of Pregnancy Registry ....................................................................................................... 63 
11.3.7 
Regulatory Requirements ......................................................................................................................... 64 
11.3.8 
Protocol Amendments ............................................................................................................................... 64 
11.4 
ADVERSE EVENT REPORTING ......................................................................................................................... 64 
11.4.1 
Serious Adverse Events ............................................................................................................................. 64 
12 
HUMAN SUBJECTS ....................................................................................................................................... 67 
12.1 
INSTITUTIONAL REVIEW BOARD (IRB) REVIEW AND INFORMED CONSENT ................................................... 67 
12.2 
SUBJECT CONFIDENTIALITY ........................................................................................................................... 67 
12.3 
STUDY MODIFICATION/DISCONTINUATION .................................................................................................... 67 
13 
PUBLICATION OF RESEARCH FINDINGS ...................................................................................................... 68 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
1.6
13.1 
OVERALL POLICY ........................................................................................................................................... 68 
13.2 
MAIN STUDY .................................................................................................................................................. 68 
13.2.1 
Major Publications (Tables 13-14) .......................................................................................................... 68 
13.2.2 
Minor Publications ................................................................................................................................... 70 
13.2.3 
Ancillary Study ......................................................................................................................................... 70 
13.2.4 
Pilot Study ................................................................................................................................................ 71 
13.2.5 
Related Publications ................................................................................................................................. 71 
13.2.6 
Outside Studies ......................................................................................................................................... 71 
13.2.7 
Presentations ............................................................................................................................................ 72 
14 
REFERENCES .................................................................................................................................................. 73 
15 
HUMAN SUBJECTS/INFORMED CONSENT/FEMALE ..................................................................................... 79 
16 
HUMAN SUBJECTS/INFORMED CONSENT/MALE ...................................................................................... 106 
17 
APPENDIX A: RISK FACTORS FOR GENETIC DISORDERS ............................................................................. 121 
18 
APPENDIX B: LIST OF COMMON MEDICATIONS EXCLUDED OR REQUIRING WASH‐OUT PERIOD ........... 125 
19 
APPENDIX C: SF 12 HEALTH SURVEY .......................................................................................................... 127 
20 
APPENDIX D: FEMALE SEXUAL FUNCTION INDEX ...................................................................................... 130 
21 
APPENDIX E: PHQ‐9 .................................................................................................................................... 135 
22 
APPENDIX F: FEMALE SEXUAL DISTRESS SCALE (FSDS ‐ REVISED 2005) .................................................... 137 
23 
APPENDIX G: FERTIQOL .............................................................................................................................. 138 
24 
APPENDIX H: STOP BANG QUESTIONNAIRE .............................................................................................. 139 
25 
APPENDIX I: EPWORTH SLEEPINESS SCALE ................................................................................................ 140 
26 
APPENDIX J: INTERNATIONAL INDEX OF ERECTILE FUNCTION (IIEF) ........................................................ 141 
27 
APPENDIX K: DIET HISTORY QUESTIONNAIRE II (DHQ II) .......................................................................... 144 
28 
APPENDIX L: AUTOMATED SELF‐ADMINISTERED 24‐HOUR RECALL (ASA24) ........................................... 184 
29 
APPENDIX M: QADAM QUESTIONNAIRE ................................................................................................... 195 
30 
APPENDIX N: PSYCHOSEXUAL DAILY QUESTIONNAIRE ............................................................................. 196 
31 
APPENDIX O: SUN EXPOSURE AND BEHAVIOUR INVENTORY (SEBI V2) ................................................... 197 
32 
APPENDIX P: DSMB CHARTER .................................................................................................................... 200 
33 
APPENDIX Q: INVESTIGATOR SIGNATURE OF AGREEMENT ...................................................................... 209 
 
FIGURE 1. RELATIONSHIP BETWEEN TOTAL CALORIES AT THE TIME OF CONCEPTION AND BIRTH RATE IN THE 
NETHERLANDS DURING THE POST WAR FAMINE 1944‐46 .................................................................. 15 
FIGURE 2: LIVE BIRTH PROBABILITY BY TREATMENT ARM IN OWL PCOS TRIAL .............................................. 21 
FIGURE 3: FIT‐PLESE STUDY FLOWCHART ............................................................................................. 28 
FIGURE 4: MODIFIED FERRIMAN‐GALLWEY HIRSUTISM SCALE .................................................................... 48 
FIGURE 5: SERIOUS ADVERSE EVENT FLOW CHART ................................................................................... 66 
 
 
TABLE 1:  EFFECT OF DURATION OF EXERCISE ON IVF AND PREGNANCY OUTCOMES IN A COHORT OF WOMEN 
UNDERGOING IVF TREATMENT ...................................................................................................... 16 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
1.7
TABLE 2 SUMMARY OF RCTS FROM RECENT SYSTEMATIC REVIEW (1 EXAMINING INTERVENTIONS ON WEIGHT AND 
FERTILITY OUTCOMES IN OVERWEIGHT OR OBESE WOMEN). ................................................................ 20 
TABLE 3: EFFECT OF PRECONCEPTION INTERVENTION ON OVULATION, PREGNANCY, AND LIVE BIRTH .................... 22 
TABLE 4:  BASELINE VALUES OF SELECT REPRODUCTIVE/METABOLIC PARAMETERS, AND MEAN CHANGE AT THE END OF 
PHASE I (FOUR MONTHS OF TREATMENT) FROM BASELINE. P‐VALUE IS AMONG THE 3 GROUPS FOR MEAN 
CHANGE ................................................................................................................................... 23 
TABLE 5: ADVERSE EVENTS WITH SIGNIFICANT DIFFERENCES BETWEEN GROUPS BY PHASE OF STUDY AND ALL SERIOUS 
ADVERSE EVENTS. ...................................................................................................................... 24 
TABLE 6: LIVE BIRTH PER TREATMENT CYCLES OF AMIGOS PATIENTS WITH BMI>=30 .................................... 26 
TABLE 7: STUDY VISITS AND PROCEDURES ............................................................................................... 37 
TABLE 8: FEMALE LOCAL LABORATORY SCREENING BLOOD TESTS ................................................................ 40 
TABLE 9: STUDY MEDICATION AND DOSING ............................................................................................ 44 
TABLE 10: ACNE GRADING METHOD ..................................................................................................... 49 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
8
Acronyms 
 
Advisory Board  
AB 
Institutional Review Board  
IRB 
American Congress of Obstetricians 
and Gynecologists 
ACOG 
Intrauterine Insemination 
IUI 
Anti‐Mullerian Hormone 
AMH 
Investigational New Drug 
IND 
Assessment of Multiple Intrauterine    
Gestations from Ovarian Stimulation 
AMIGOS 
Large Gestational Age 
LGA 
Assisted Reproductive Technologies 
ART 
Logistic Regression 
LR 
Aromatase Inhibitors 
AI 
Luteinizing Hormone 
LH 
Clinical Report Form  
CRF 
National Institute of Child Health 
and Human Development 
NICHD 
Clomiphene Citrate  
CC 
Non‐obstructive Azospermia 
NOA 
Centers for Disease Control 
CDC 
Ovarian Stimulation 
OS 
Data Coordination Center 
DCC 
Ovarian Hyperstimulation 
Syndrome 
OHSS 
Data and Safety Monitoring Board 
DSMB 
Principal Investigator 
PI 
Deoxyribonucleic Acid 
DNA 
Progesterone 
P4 
Estrogen  
 
E 
Pregnancy in Polycystic Ovary 
Syndrome Study 
PPCOS 
Estradiol  
E2 
Pregnancy of Unknown Location 
PUL 
Estrogen Receptor  
ER
Protected Heath Information 
PHI
Food and Drug Administration  
FDA 
Quality of Life 
QOL 
Follicle Stimulating Hormone 
FSH 
Reproductive Medicine Network 
RMN 
Female Sexual Distress Scale 
FSDS 
Serious Adverse Event 
SAE 
Female Sexual Function Index 
FSFI 
Sex Hormone Binding Globulin 
SHBG 
Good Birth Outcome 
GBO 
Single‐Nucleotide Polymorphism 
SNP 
Health Insurance Portability and 
Accountability Act 
HIPAA 
Specialized Cooperative Center 
Programs in Reproductive 
Research 
SCCPIR 
Human Investigation Committee 
HIC 
Sonohysterogram 
SHG 
Human Chorionic Gonadotropin 
hCG 
Thyroid‐Stimulating Hormone 
TSH 
Hysterosalpingography  
HSG 
Total and Free Testosterone 
T, FT 
Identification 
ID 
Ultrasound 
U/S 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
9
International Index of Erectile 
Dysfunction 
IIEF 
World Health Organization 
WHO 
Intent‐to‐Treat 
ITT 
 
 
Intramuscular 
IM 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
10
1 Study Synopsis 
 
1.1 
Objectives 
To determine the safety and efficacy of pretreatment with lifestyle modification in obese women 
with unexplained infertility. 
 
1.2 
Hypothesis 
An intensive lifestyle modification intervention (which includes caloric restriction, use of an over‐
the‐counter  weight  loss  medication,  and  increased  physical  activity)  designed  to  promote  a 
weight loss of approximately 7% of initial body weight is more likely to achieve a good perinatal 
outcome (i.e. a healthy term normal weight infant) than a recommendation to standard lifestyle 
modification  with    increased  physical  activity  (based  on  publicly  available  activity 
recommendations) in obese women with unexplained infertility.  
  
1.3 
Patient Population 
The population will consist of 380 obese women with unexplained infertility, age 18‐40 years 
old.  Subjects must have normal ovulatory function and normal ovarian reserve.  Additionally, 
the couple will have no other major infertility factor:  the subject will have at least one patent 
fallopian tube and a normal uterine cavity, and a partner total motile sperm count of at least 5 
million in at least one ejaculate. 
 
1.4 
Study Design 
This  will  be  a  two‐arm,  multicenter,  prospective,  randomized  clinical  trial  of  a  lifestyle 
modification program with increased physical activity and weight loss (intensive) compared to 
recommendations to increase physical activity alone with weight maintenance (standard) in 
women with obesity and unexplained infertility.  This 16 week period of lifestyle modification 
will be followed by an open label empiric infertility treatment regimen consisting of three cycles 
of ovarian stimulation with oral medication (clomiphene), triggering of ovulation with human 
chorionic gonadotropin (hCG) and intrauterine insemination (IUI).   
 
1.5 
Treatment 
The intensive lifestyle modification intervention will consist of caloric restriction (consumption 
of  approximately  1200‐1500  kcal/d)  centering  around  the  use  of  meal  replacements 
(Nutrisystem), use of an over‐the‐counter weight loss medication (Alli, which is brand name 
Orlistat, a gastric lipase inhibitor which limits gut fat absorption), and increased physical activity 
(goal of reaching 10,000 steps a day).  The pretreatment intervention will last 16 weeks and is 
designed to promote a weight loss of approximately 7% of total body weight in the intensive 
group.  Women in the standard lifestyle intervention (standard) will receive publicly available 
written materials that promote engagement in increased physical activity.  Detailed instruction 
of physical activity will not be provided. Participants in both groups will receive activity tracking 
devices (Fitbit Wireless Activity Tracker) and wireless scales (Fitbit Aria Wireless Activity Scale) 
to  promote  adherence  to  the  inventions  and  to  allow  monitoring  for  compliance  by  study 
personnel.  The pretreatment intervention will last 16 weeks.  Both groups will aim to build up 
to 10,000 steps/day with a recommendation to increase steps from baseline by 500 steps/per 
week.  We will monitor subjects monthly during this preconception intervention.  All subjects 
randomized will receive after 16 weeks of lifestyle modification, regardless of adherence or 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
11
success  in  achieving  treatment  goals,  a  standardized  empiric  infertility  treatment.    This  will 
consist of ovarian stimulation with an oral medication (clomiphene) followed by  ultrasound 
follicular monitoring, human chorionic gonadotropin (hCG) trigger of ovulation,  and a single 
partner intrauterine insemination (IUI) per treatment cycle for up to three treatment cycles.  The 
goal for both treatment groups will be to maintain levels of physical activity and weight achieved 
during the pretreatment phase during the empiric infertility treatment phase. Subjects who 
conceive will be followed throughout pregnancy with the wireless activity monitor and wireless 
scale.  Additionally there will be three brief onsite visits during pregnancy (per trimester at 16, 
24, and 32 weeks) for onsite determination of weight, blood pressure, glycemic parameters, and 
collection of biospecimens.  All pregnancy outcomes will be tracked.  Subjects who deliver will 
be encouraged to donate placenta and cord blood to the study repository and then to enroll in 
our Pregnancy Registry for continued infant follow‐up.  We will also expand the number and 
variety of specimens we collect for the repository from both partners including urine and serum, 
semen, placenta and cord blood. 
 
1.6 
Primary efficacy parameter 
Cumulative Good Birth Outcome during the study.  Good Birth Outcome will be defined as a live 
birth of an infant born at ≥ 37 weeks, with a birth weight between 2500 and 4000g and without 
a major congenital anomaly. 
 
1.7 
Secondary efficacy parameters 
We will assess secondary outcomes including live birth (birth after 20 weeks), time to pregnancy, 
pregnancy loss rate [including ectopics and Pregnancies of Unknown Location (PULs)], multiple 
pregnancy rate, pregnancy complication rate including development of gestational hypertension 
and diabetes, birth weight, neonatal complication rate, predictive factors for response including 
DNA polymorphisms, sleep quality, sexual function and psychosocial functioning (health‐related 
quality of life and weight‐related quality of life).  
 
1.8 
Statistical Analysis  
The primary analysis will use an intent‐to‐treat approach examining differences in the good birth 
outcome rate in the two treatment arms.  The study is powered with 80% power and an alpha 
of 0.05 to detect an absolute 15% difference in good birth outcome (a live birth of an infant born 
at ≥ 37 weeks, with a birth weight between 2500 and 4000g and without a major congenital 
anomaly)  between  the  two  treatment  groups.    We  project  the  proportion  of  good  birth 
outcomes to be 0.25 in the standard lifestyle group and 0.40 in the intensive lifestyle group.  The 
sample size is inflated to reflect a 20% dropout rate, giving us 190 subjects in each group.  A 
logistic regression model will be fit to compare the treatment arms with respect to the primary 
outcome of good birth outcome while adjusting for the randomization stratification factors of 
study  site  and  baseline  BMI.    The  analysis  of  other  secondary  (supplemental)  outcomes 
measured over time will entail the application of statistical methods that have been developed 
for correlated data since repeated observations will be made over time on each individual.  For 
secondary outcomes such as weight loss, a linear mixed‐effects model will be fit where the main 
independent  variables  will  be  treatment  group,  time,  and  their  interaction  as  well  as  the 
randomization stratification factors as covariates.  Logistic regression models will be used in 
secondary  analyses  to  evaluate  the  predictive  value  of  treatment  arm,  clinical  site,  prior 
exposure to ovulation induction drugs, age, and other explanatory variables on binary outcomes 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
12
(e.g.,  singleton  live  birth,  abortion).    Cox  proportional  hazards  models  and  a  Kaplan‐Meier 
method will be applied to compare time to pregnancy in the treatment groups.   
 
1.9 
Anticipated time to completion 
A total of 2.6 years will be required to complete the study after start up; 15 month enrollment 
period (based on 2 subjects per site/month x 13 sites), 7 month treatment period (4 months 
lifestyle  pretreatment  and  3  months  ovarian  stimulation/IUI),  with  9  month  additional 
observation to determine pregnancy outcomes.  
 
1.10 Regulatory Compliance  
The DCC is  working with The Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child  Health and 
Human Development (NICHD) to ensure that clinical study data and regulatory requirements are 
met regarding the Food and Drug Administration (FDA) code for federal regulations.  This trial is 
registered on http://www.clinicaltrials.gov (NCT#02432209).  
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
13
2 Study Objectives 
 
2.1 
Primary Aim 
Our primary goal is to examine the efficacy of an intensive lifestyle modification intervention, 
which includes caloric restriction by using meal replacements, a weight loss medication (over 
the  counter  orlistat)  and  physical  activity  recommendations  versus  a  standard  lifestyle 
intervention consisting of increasing physical activity alone on improving good birth outcomes 
in obese women with unexplained infertility.  Implicit in the primary aim is the goal of tracking 
safety of our interventions at all Phases of the study (through lifestyle modification to infertility 
treatment to pregnancy to infant). 
 
2.2 
Secondary Aim 
We will assess secondary outcomes including live birth rate, time to pregnancy, pregnancy loss 
rate [including ectopics and Pregnancies of Unknown Location (PULs)], multiple pregnancy rate, 
pregnancy complication rate including development of gestational hypertension and diabetes, 
birth  weight,  mode  of  delivery,  neonatal  complication  rate,  predictive  factors  for  response 
including  DNA  polymorphisms,  stool  and  vaginal  microbiome  composition,  psychosocial 
outcomes, and cost effectiveness. 
 
2.3 
Tertiary Aims 
1. Is there a relationship between amount of weight loss or amount of physical activity 
during lifestyle modification and ovulatory response and pregnancy? 
2. Does physical activity alone lead to healthier pregnancies (i.e. better gestational weight 
gain, blood pressure change, glycohemoglobin levels)?  
3. Is there a biphasic effect of either weight loss or physical activity on conception and 
pregnancy? 
4. Does lifestyle modification affect the menstrual cycle of regularly ovulating women? 
5. Is this treatment more cost effective than immediately proceeding with empiric infertility 
treatment? (compare with AMIGOS data) 
6. Does weight loss or physical activity increase sexual function and amount of intercourse? 
7. Can sperm microarray identify couples more or less likely to conceive? 
8. Does perceived stress and self‐reported quality of life by husband and wife influence 
success?  [Assess by SF‐12 and PHQ‐9]] 
9. Is length of luteal phase predictive of pregnancy outcome? 
10. Is there a relationship between length of infertility and conception? 
11. Is there a difference in pregnancy rate in the first vs. second vs. third vs. fourth cycle? 
12. Does weight loss or physical activity reduce the rate of metabolic syndrome?  
13. Does  the  baseline  vaginal  or  stool  microbiome  effect  response  to  treatment  and 
outcomes. 
14. Does treatment effect the stool or vaginal microbiome? 
15. Is the stool microbiome heritable to offspring? 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
14
16. Are there changes in stress as determined by salivary biomarker of stress according to 
treatments? 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
15
3 Background  
 
3.1 
Rationale  
 
3.2 
Obesity and Reproduction  
Obesity is associated with poor reproductive outcomes in women.  This includes a longer time 
to  pregnancy,1  an  association  with  ovulatory  dysfunction,2  lower  conception  rates  with 
infertility treatment from ovulation induction to ovarian stimulation to IVF,3‐6 an  increased 
chance  of  pregnancy  loss  with  conception,7,8}9  and  higher  rates  of  major  pregnancy 
complications  such  as  pre‐eclampsia,  pre‐term  labor,  and  gestational  diabetes  leading  to 
increased risk of maternal, fetal, and infant morbidity and mortality.10‐12  The epidemiologic 
evidence  linking  female  obesity  to  poor  reproductive  outcomes  is  massive  and  can  be 
overwhelming.  Consequently experts, major medical societies and public health programs have 
endorsed or mandated weight loss in obese women before initiating infertility therapy.13,14  For 
example, in the United Kingdom infertility treatment is discouraged in women with a BMI > 
35,15  and  in  New  Zealand,  it  is  forbidden  to  provide  public  assistance  to  treat  infertility  in 
women with a BMI > 32.16,17   While obesity is associated with poor reproductive outcomes, it 
is not known if weight loss by obese women improves reproductive outcomes.  Common sense 
supports this belief, as well as extrapolated data from lifestyle modification studies to prevent 
diabetes  or  to  secondarily  prevent  cardiovascular  events.    Unfortunately  the  clinical  trial 
evidence that lessening obesity improves reproductive outcomes is less than underwhelming, it 
is  non‐existent.    A  recent  Cochrane  meta‐analysis  highlighted  the  complete  absence  of 
randomized  trials  indicating  a  benefit  of  weight  loss  on  pregnancy  rates  or  pregnancy 
outcomes.18   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
While 
no 
one can deny the health benefits of weight loss and lifestyle modification on overall health, the 
unique energy requirements for ovulation and pregnancy may create a scenario where weight 
loss,  or  the  stress  of  exercise,  may  produce  counterintuitive  and  adverse  reproductive 
outcomes.  Weight loss, or at least meaningful weight loss, requires a significant investment of 
Figure 1. Relationship between total calories at the time of conception and birth rate in 
the Netherlands during the post war famine 1944‐46 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
16
resources, effort, and time; therefore, it is imperative, especially where age remains the single 
most important predictor of pregnancy success in infertility treatment,19 that we not waste time 
without clear evidence of benefit.  
 
Why is weight and body fat critical to reproduction?  A certain threshold of body fat is essential 
to reproductive maturation and menarche.  Without it  menarche is delayed.  This concept 
known  as  the  Frisch  Hypothesis20  has  become  widely  accepted  and  supported  by  our  own 
studies.21   The rapid decline in the age of menarche over the last 100 years in most developed 
countries is attributed to improved food supplies and increased fat mass in prepubertal girls.22  
Further loss of fat mass due to disorders such as anorexia nervosa or among high performance 
athletes (such as gymnasts or runners) is associated with secondary amenorrhea.  There does 
not appear to be an upper threshold of body fat that causes similar ovulatory dysfunction.  The 
notion that obesity causes PCOS is debunked by many authors and certainly in many parts of 
the world such as East and South Asia where most women with PCOS are normal weight.23   
Further there is evidence from detailed studies of morbidly obese women undergoing bariatric 
surgery that their ovulatory function is normal, though they may have longer follicular phases 
or relatively inadequate luteal phases, both of which tend to normalize with massive weight 
loss following surgery.24‐26   
 
3.3 
Adverse effects of lifestyle and weight loss on pregnancy   
It is difficult to accept the hypothesis that weight loss and lifestyle modification may not have 
the desired effect on improving fertility in obese women.  However there is evidence from the 
epidemiologic literature that forced caloric restriction is associated with decreased population 
fecundity.  In developing nations, famines are often associated with marked declines in birth 
rates (ranging from 25‐26%).  One of the most closely studied famines in the developed world 
occurred in the Netherlands immediately after WWII from 1944‐1946.  The observation of this 
nutritionally  challenged  birth  cohort  formed  the  basis  for  the  Barker  Hypothesis  regarding 
developmental origins.  Interestingly the birth rate plummeted with the onset of the famine  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and rapidly climbed back following the end of the famine, implying that rather than fat supply, 
caloric restriction and restoration were central to the birth rate (Figure 1).  The hazards of 
attempting conception and maintaining conception during periods of acute caloric restriction 
are also supported by the experience with bariatric surgery leading to recommendations to 
avoid conception in the 6‐12 months after surgery during the period of greatest weight loss and 
gastric restriction.  There are also examples from the infertility literature that acute and severe 
caloric restriction during the period of infertility treatment is associated with reduced fecundity.  
Table 1:  Effect of Duration of Exercise on IVF and pregnancy outcomes in a cohort of women 
undergoing IVF treatment 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
17
For  example,  one  trial  severely  calorie  restricted  (456‐1200  kcal/d)  obese  infertile  women 
during an IVF cycle prior to and during the IVF cycle up to oocyte retrieval and noted poor 
fertilization  and  implantation  rates  and  was  stopped  prematurely.27    We  note  here  that 
publishing such adverse results of studies is rare in our field, and the absence of data regarding 
benefit and lack of harm may in part reflect a publication bias.  There is also evidence that 
exercise, or at least relatively more exercise in a population of women undergoing IVF, may be 
associated with lower implantation rates, but once implanted higher delivery rates, implying a 
bi‐phasic  association  with  fecundity  (Table  1).28    There  is  also  evidence  from  Norway  that 
women  who  exercise  more  over  a  lifetime  are  more  likely  to  be  nulliparous.29    Exercise, 
especially when associated with energy deficit, has been associated with inducing menstrual 
disturbances and anovulation in eumenorrheic women.30‐32  It is important to highlight these 
potential  adverse  effects  of  lifestyle  modification  to  underscore  the  importance  of  a 
prospective randomized trial to better address the risk benefit ratio.  
 
3.4 
Current Status of Obesity Management   
A program of diet, physical activity, and behavior therapy (i.e., lifestyle modification) is the 
cornerstone of treatment for most obese individuals.33  In trials conducted in academic medical 
centers, persons treated by a 1200‐1500 kcal/d diet, combined with regular exercise and a 
comprehensive program of group or individual lifestyle modification, lose approximately 7%‐
10% of initial weight in 20‐26 weeks.34‐36  
 
Effects of exercise alone in lifestyle modification on health  It is generally agreed that programs 
emphasizing exercise alone (as compared to or combined with weight loss) generally have no 
or little associated weight loss.37  However exercise alone, with respect to the prevention and 
treatment of diabetes and cardiovascular disease has been found to have clear benefit with 
minimal risks.  Programs of exercise alone (without dietary modification) have been found to 
significantly improve glucose and glycohemoglobin levels in patients with type 2 diabetes.38  
Further multiple large cohort studies have found that increasing amounts of habitual aerobic 
fitness and/or physical activity are associated with significantly lower cardiovascular and overall 
mortality to a much greater extent than could be explained by decreases in glucose lowering 
alone.37‐39    Exercise  alone  has  also  been  associated  with  favorable  changes  in  body 
composition,40 i.e. decrease in centripetal obesity, which may favorably impact reproduction.41  
No  significant  effect  on  sex  hormones  was  noted  in  an  aerobic  exercise  intervention  (150 
mins/week) in a cohort of premenopausal women compared to control women.42  In our FIT‐
PLESE study we will be proposing exercise alone as a comparison to weight loss through caloric 
restriction, anticipating minimal weight loss but an overall improvement in fitness and health 
which may favorably impact reproduction.   
Pharmacotherapy Following the NHLBI’s stepped care algorithm,33,43 pharmacotherapy is an 
option for persons unable to lose 10% of initial weight with lifestyle modification alone and who 
have  a  BMI  >  30  kg/m2  (or  >  27  kg/m2  in  the  presence  of  co‐morbid  conditions). 
Pharmacotherapy has a checkered history with many medications being removed post FDA 
approval  due  to  unacceptable  cardiovascular  complications,  including  fenfluramine  and 
sibutramine, and others never achieving FDA approval, such as rimonabant, due to concerns 
about  mood  changes  and  suicidality.    Although  a  number  of  weight  loss  medications  have 
recently been approved by the FDA, these medications lack a proven track record of safety and 
efficacy, and this had discouraged us from incorporating them into a clinical trial.  However, 
there  is  a  medication  that  has  survived  the  test  of  time  and  found  to  be  both  safe  and 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
18
efficacious, which is orlistat. Orlistat is a gastric and pancreatic lipase inhibitor that induces 
weight loss by blocking the absorption of about one‐third of the fat contained in a meal. 44‐47 
This medication combined with a modest program of lifestyle modification, is associated with 
mean loss of 8% ‐ 10% of initial weight and improvements in metabolic risk factors.44‐53 As 
evidence of its safety, this medication is available in a reduced dose as an over the counter 
(OTC) medication (Alli).  Further, as noted below in our preliminary data, we have successfully 
used this OTC medication without major adverse effects in a trial of lifestyle modification in 
obese women with PCOS seeking pregnancy.  Overall the medication is well tolerated, and to 
patients it provides a “gut check” as excessive fat consumption will lead to a powerful wave of 
steatorrhea.  
 
Increasing initial weight loss Although loss of as little as 5% of initial weight is associated with 
improvements in health, larger losses are generally associated with greater improvements in 
glycemic  control,  B/P,  and  lipids  43,54,55  and  presumably  reproductive  function.  The  use  of 
portion‐controlled servings of conventional foods,56,57 as well as liquid meal replacements,58,59 
is effective in increasing initial weight losses by approximately 3 kg, as compared with the 
prescription of a self‐selected diet of conventional foods with the same calorie goal.  Portion‐
controlled servings, by providing foods of pre‐determined quantity and energy content, reduce 
the  obese  individual’s  tendency  to  underestimate  his/her  calorie  intake,60  which  has  been 
found to be as great as 50% when a self‐selected diet of conventional foods is consumed.61  The 
addition  of  pharmacotherapy  to  lifestyle  modification  also  increases  initial  weight  loss  by 
approximately  4  to  6  percentage  points  (e.g.,  from  6%  to  10%),  compared  with  lifestyle 
modification alone.46,62  This additive benefit is observed whether participants receive a modest 
program  of  lifestyle  modification  (e.g.,  a  few  visits  with  a  dietitian)62  or  a  comprehensive 
program (weekly group meetings).63  We successfully used meal replacements in our OWL PCOS 
trial discussed below, and note that this contributed substantially to meeting our goal of a 7% 
weight loss in a 16 week pretreatment period in obese women with PCOS.   
 
Barriers to Treating Obesity in Medical Practice Obesity is the most frequently encountered 
problem  in  primary  care  practice  and  the  one  least  likely  to  be  addressed.    Primary  care 
physicians, by their own report (or that of their patients) do not discuss weight management 
with 50% or more of their overweight and obese patients.64,65  Ob/Gyns, for instance, tend to 
not refer their patients for lifestyle modification interventions for weight loss or to use weight 
loss medications.66  Physicians’ inactivity in this area appears to be attributable to multiple 
factors including providers’ perceptions that: 1) obesity is a problem of willpower, not medicine 
(representing  a  bias  against  obesity);  2)  broaching  the  subject  of  weight  control  is 
uncomfortable  for  both  patient  and  provider;  3)  most  therapies  are  ineffective;  and  4) 
treatment is not adequately reimbursed.67,68  Practitioners also believe they lack the training 
and  time  to  provide  adequate  weight  counseling.    Other  countries  with  socialized  medical 
systems  have  developed  multi‐specialty  interventions  to  treat  obesity  in  women  seeking 
conception. The Fertility Fitness program, established in an urban setting in Australia,  involved 
weekly  dietetic  and  behavioral  intervention  in  a  group  environment,  and  used  a 
multidisciplinary team approach, including an obstetrician/gynecologist, psychiatrist, dietician, 
fitness professional, and nurse.69 This program reported restoration of ovulation in women with 
PCOS, improvement in pregnancy, and reduction in miscarriage rates,70 but the dropout rate 
was  30%  due  to  the  intensive  monitoring  and  multiple weekly  visits  that  were  part  of  the 
program.    These  results,  however,  were  obtained  without  randomization  or  alternative 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
19
treatment,  and  there  was  no  standardized  infertility  treatment  following  the  intervention.  
Further, we believe that such a program, given its expense and lack of a U.S. clinical practice 
model, is impractical and unlikely to result in a widespread adaption.  We have instead sought 
to create a more streamlined approach to lifestyle modification that can be readily understood 
by patients and clinicians, and easily incorporated into clinical practice. 
 
3.5 
Good Birth Outcome     
In this protocol we propose to narrow the primary outcome of a RMN trial from live birth, 
traditionally defined as any delivery beyond 20 weeks to one that reflects the desires of our 
patients and the demands of public health, i.e. a good perinatal outcome and specifically a good 
birth outcome.  A sole focus on live birth as the metric of ART success in the U.S. has led to 
practices which encourage multiple embryo transfer to ensure high live birth rates, at the cost 
of an unacceptably high multiple pregnancy rate and among the multiple births a higher risk of 
adverse  maternal  (gestational  hypertension,  pre‐eclampsia,  gestational  diabetes,  cesarean 
delivery and hospital admission and neonatal (low birth weight, prematurity, NICU admission, 
birth defects) outcomes.71,72  A recent study of the National ART Surveillance Group at the CDC 
defined a “good perinatal outcome” as “a singleton or twin term live birth with normal birth 
weight neonates”.73  
 
When  “good  perinatal  outcome”  was  substituted  for  live  birth,  transfer  of  one  embryo 
significantly improved the chance for this compared to multiple embryo transfers in women < 
35 years old as well as women 35‐37 years old.  It is estimated that in the U.S. in 2011 a total of 
36% of twin births and 77% of triplet and higher‐order births resulted from conception assisted 
by fertility treatments.75  Most of the twin births are thought to be due to ovarian stimulation 
and not IVF, and the rate of twin births in the U.S. has continued to increase over recent years, 
despite the dramatic reduction in triplet and other high order pregnancies (related to fewer 
embryos transferred during IVF).75  We believe that the goals of any infertility treatment, either 
ovarian stimulation or IVF should be preferably a pregnancy with a good perinatal outcome.75  
We  note  a  similar  pattern  with  ovarian  stimulation.74    Gonadotropins  for  couples  with 
unexplained infertility has a significantly higher live birth rate, but due to the high multiple rate, 
a lower proportion of good perinatal outcomes.  In this study we have chosen a good perinatal 
outcome, revised here to exclude LGA babies (birth weight ≥ 4500g) as they pose a significantly 
greater risk for poor perinatal outcomes due to macrosomia such as operative delivery, perineal 
trauma,  shoulder  dystocia,  fetal  injury,  NICU  admissions  etc.,  especially  in  obese  mothers.  
Because we are focusing on livebirth, we have altered the name from “good perinatal outcome” 
to  “good  birth  outcome”  in  our  protocol.    Good  birth  outcome  is  also  a  term  more 
comprehensible to our target patient population. 
 
3.6 
Supporting Data 
Systematic Review and Meta‐analyses 
A  recent  systematic  review  and  meta‐analysis  was  performed  examining  the  effects  of 
pretreatment  weight  loss  on  subsequent  fertility.1    Of  note,  these  authors  reviewed  499 
published  records  and  could  locate  only  2  randomized  controlled  trials,  one  of  which  was 
described as a pilot trial.76 (An excerpt is found in Table 2)   Both of these were small, with less 
than 100 total subjects in each trial,  included various causes of infertility, not just unexplained, 
and utilized IVF for infertility treatment as opposed to less invasive strategies.  The treatment 
effect was large in the Sim et al trial77 (absolute difference in live birth rate of 30% favoring 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
20
weight loss), and less so in the Moran et al trial,76 absolute difference in live birth rate of 5%, 
favoring weight loss.  We conclude that there have been a paucity of well designed RCTs in this 
field and that available data from cohort studies and the two RCTs support a benefit to weight 
loss prior to infertility treatment.   
 
Table 2 Summary of RCTs from recent systematic review (1 examining interventions on weight and fertility 
outcomes in overweight or obese women). 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
21
Preliminary Data from a Randomized Trial of Preconception Inverventions in women with 
Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Overview  We  present  now  preliminary  data  from  a  randomized  preconception  lifestyle 
modification program that we are completing in obese women with PCOS.  Though the target 
population in our FIT‐PLESE trial is obese women with unexplained infertility, we believe the 
lessons from our preliminary trial are very relevant to this protocol.  These lessons include that 
we can achieve substantial and projected weight loss in a finite period with meal replacements 
and  orlistat,  that  our  drop‐out  rates  at  all  time  points  in  in  the  trial  (including  lifestyle 
modification and infertility treatment phases) are low, that adverse event rates are minimal 
and serious adverse event rates absent, and that there may be a substantial treatment benefit 
in terms of pregnancy and live birth to lifestyle modification. 
 
OWL  PCOS  study    The  OWL  PCOS  Study  is  a  randomized,  open‐label  clinical  trial  in 
overweight/obese PCOS women sponsored by an RO1 grant with Dr. Legro as PI and Drs. Dodson, 
Penny Kris‐Etherton (Penn State) and Drs. Coutifaris and Sarwer (U Penn) as Co‐ Investigators 
(age  18‐40  years  old,  BMI  27‐42  km/m2,  and  no  other  major  infertility  factors),  of  three 
preconception interventions (Phase I) followed by 4 cycles of ovulation induction with CC to all 
groups (Phase II), followed by pregnancy for those who conceive up to live birth (Phase III).  The 
three treatment arms were:  Lifestyle:  weight loss through a regimen of weight loss drug/meal 
replacements/exercise enforced by behavioral modification with a target of 5‐10% weight loss, 
OCP: Hormonal suppression through continuous oral contraceptive pills (OCP), and Combined: 
the simultaneous combination of both the Lifestyle Arm and the OCP arm, i.e. weight loss with 
hormonal suppression.  The primary hypothesis is that Combined > OCP > Lifestyle at achieving 
live  birth.    It  was  powered  for  246  subjects,  and  we  randomized  149  subjects.    After 
randomization, this was an open label study so that we were able to track the outcomes of our 
Figure 2: Live Birth probability by Treatment Arm in OWL PCOS trial 
 
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Time from randomization to live birth
Probability of Live Birth
0
350
400
450
500
550
Lifestyle
OCP
Combined

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
22
participants.  Based on these findings (Table 3) and the recommendations of our DSMB, we 
stopped enrollment in December 2012, and followed the final subjects through to live birth.  
 
Main Outcomes:  The primary outcome for OWL PCOS was live birth.  As seen in the Kaplan Meier 
Curve in Figure 2 those women randomized to OCP (hormonal suppression, red curve) had the 
lowest probability of live birth, though it was not statistically significant (Table 3).  Live birth rates 
were highest in Lifestyle and Combined arms (weight loss groups with or without hormonal 
suppression), which is less in Arm B‐OCP compared to the other arms (Figure 2)  These curves 
parallel the pregnancy rate curves with no differences in pregnancy loss between groups. (Table 
3)  Both Lifestyle and Combined treatments are superior to OCP, and also superior to extracted 
data from the PPCOS I and II studies (Live Birth Rate after 4 cycles CC/Placebo in PPCOS I =18.6% 
(29/209) and after 4 cycles CC in PPCOS II 16.2% (61/376).  Compared to these results, both 
Lifestyle and Combined from our trial offered a significantly better ovulation rate[Lifestyle vs 
Clomiphene: relative risk=1.4; 95%  confidence interval=(1.1, 1.7); p=0.005 and Combined vs 
Clomiphene: relative risk=1.5; 95% confidence interval=(1.2, 1.8); p<0.0001] and a significantly 
better live birth rate[Lifestyle vs Clomiphene:  relative risk=2.5; 95% confidence interval=(1.3, 
4.6); p=0.004 and Combined vs Clomiphene: relative risk=2.3; 95% confidence interval=(1.2, 4.3); 
p=0.01].  These data support the benefit of preconception weight loss in women with PCOS.  
 
Table 3: Effect of preconception intervention on ovulation, pregnancy, and live birth 
 
 
We have also experienced excellent retention in this study.  Our combined dropout rate is 19% 
which is lower than that for clomiphene in PPCOS I (23% and markedly higher for metformin 
alone) and in PPCOS II (20% overall), which is remarkable considering that the OWL PCOS study 
is much more intensive, of longer duration, and entails a lifestyle intervention which traditionally 
has higher dropout rates than a purely pharmaceutical intervention such as the PPCOS trials. 
(Figure 2). 
 
Other Secondary Outcomes:  We have collected various data to ascertain the effectiveness of 
our preconception interventions (Table 4).  Indeed, we have achieved excellent weight loss in 
the lifestyle modification arms (A and C) and weight maintenance in Arm B (erasing the concern 
that study participation per se would lead to weight loss).  We initially started the study with 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
23
sibutramine,  an  amphetamine‐like  appetite  suppressant,  as  our  weight  loss  medication,  but 
removed this from our study in January 2010 just prior to the FDA ruling to remove it from the 
market because of concerns about increased cardiovascular event rates.  We substituted over 
the counter (OTC) orlistat due to its lack of major safety concerns, including no known adverse 
pregnancy effects.  We noted no difference in weight loss between the groups that received 
orlistat versus those who received sibutramine (data not shown).  We examined a number of 
other parameters to show that the interventions have varied effects on the reproductive and 
metabolic phenotype of PCOS.  These results show that greater suppression of AMH/ovarian 
volume with OCP suggests a mechanism for lower ovulation/pregnancy rates seen with Arm B 
(OCP).  Our data show that weight loss erases metabolic exacerbations caused by OCP alone. 
High compliance with medical treatments was supported by pill counts: average compliance for 
OCP (Arm B) 97% and for orlistat (Arm A) 83%.  
 
Table 4:  Baseline values of select reproductive/metabolic parameters, and mean change at the end of 
Phase I (four months of treatment) from baseline. P‐value is among the 3 groups for mean change 
 
Lifestyle 
Continuous OCP
Combined Weight 
Loss/OCP 
Parameter 
Base‐line 
Mean 
(SD) 
Mean 
Change 
(95% CI)  
Base‐line
Mean 
(SD) 
Mean 
Change  
(95% CI) 
Base‐line 
Mean 
(SD) 
Mean 
Change  
(95% CI) 
P‐value
Weight (kg) 
96 (16) 
‐6 (‐7,‐5)
95 (14)
‐1 (‐2,‐0)
95 (15) 
‐6 (‐7,‐5)
<.0001
Waist 
Circumference (cm) 
107 (14) 
‐6 (‐9,‐4)
106 (11)
‐2 (‐5,1)
107 (12) 
‐6 (‐9,‐3)
0.04
Mean Arterial 
Pressure (mmHg) 
86 (9) 
‐2 (‐5,2)
88 (8)
2 (‐2,6)
89 (10) 
‐1 (‐5,2)
0.29
F‐G Score 
19 (9) 
‐0 (‐1,1)
17 (8)
‐1 (‐2,0)
18 (9) 
‐1 (‐2,0)
0.62
Sebum (mcg/cm3) 
98 (50) 
7 (‐15,29)
101 (59)
‐21 (‐42,1)
107 (53) 
‐28 (‐50,‐7)
0.06
AMH (pmol/L) 
9 (6) 
‐1 (‐2,1)
9 (5)
‐3 (‐4,‐2)
9 (5) 
‐3 (‐4,‐2)
0.03
Antral Follicle 
Count (AFC) 
54 (34) 
‐5 (‐14,5)
66 (39)
‐25 (‐34,‐15)
58 (34) 
‐19 (‐29,‐9)
0.01
Total Ovarian 
Volume (cm3)* 
21 (14, 
27) 
1.0 0.9, 
1.1) 
22 (18, 
30) 
0.7 (0.6, 0.8)
19 (14, 
25) 
0.9 (0.8,1.0)
0.002
Fasting Glucose 
(mg/dL) 
87 (9) 
‐3 (‐7,2)
87 (10)
1 (‐3,6)
90 (15) 
‐7 (‐12,‐3)
0.03
Fasting Insulin 
(mIU/mL)* 
25 (18, 
32) 
0.9 0.8, 
1.1) 
24 (17, 
32) 
1.0 (0.9, 1.2)
24 (15, 
33) 
1.0 (0.8,1.1)
0.63
TTG (mg/dL)* 
 
 
122 (99, 
171) 
1.0 (0.9, 
1.1) 
117 (94, 
155) 
1.2 (1.1,1.3)
120 (87, 
165) 
1.0 (0.9,1.2)
0.02
Adverse Events (AEs) We have had 4 serious AEs to date (all brief hospitalizations): 3 were likely 
unrelated to study medications/interventions and 1 was an ectopic pregnancy (Table 5).  We 
had no congenital anomalies and one IUFD and one neonatal death from a set of twins who 
delivered at 20 weeks.  Potential side effects related to orlistat use are steatorrhea and diarrhea 
as well as abdominal pain (Table 5).  These side effects are common with this treatment.  We 
found the treatments to be equally safe.  The fact that both Lifestyle and Combined have similar 
ovulation and pregnancy rates suggest that weight loss appears to be the predominant effect 
modifier, and that OCP exposure per se is not harmful. We also eliminated the elective use of 
progestin to induce withdrawal bleeds if anovulatory after CC early in the study. 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
24
Table 5: Adverse events with significant differences between groups by Phase of Study and all Serious Adverse 
Events. 
 
OCP 
Lifestyle 
Combined 
 
N subjects 
(%) 
N subjects 
(%) 
N subjects 
(%) 
Phase 1: Lifestyle intervention 
N=49(%) 
N=50(%) 
N=50(%) 
Steatorrhea/Diarrhea†‡ 
0 (0.0) 
6 (12.0) 
12 (24.0) 
Breast Pain† 
10 (20.4) 
1 (2.0) 
6 (12.0) 
Abdominal Pain‡ 
1 (2.0) 
5 (10.0) 
10 (20.0) 
Dysmenorrhea† 
8 (16.3) 
1 (2.0) 
3 (6.0) 
Abnormal uterine bleeding¶ 
4 (8.2) 
0 (0.0) 
6 (12.0) 
Phase 2: Ovulation induction 
N=44(%) 
N=44(%) 
N=43(%) 
Headache¶ 
6 (13.6) 
4 (9.1) 
12 (27.9) 
Serious Adverse Events: All Phases 
3 (6.1) 
1 (8.3) 
0 (0.0) 
Phase 1: Episode of menorrhagia leading to ER visit 
1 (2.0) 
N/A 
N/A 
Phase 3: Ectopic pregnancy requiring surgery 
1 (2.0) 
N/A 
N/A 
Phase 3: Preterm Delivery of twins at 20 weeks: 1 live birth and 1 
IUFD secondary to infection 
1 (2.0) 
N/A 
N/A 
Phase 3:  Postpartum hospitalization for perforated appendix 
N/A 
N/A 
1 (2.0) 
* Indicates Serious Adverse Event (SAE).  In addition to the 4 SAE cases reported above, there was one addition
al 
SAE in a non-randomized subject. The subject developed a pelvic infection 
following the screening hysterosalpingogram  andwas  diagnosed with  Pelvic Inflammatory Disease which requ
ired hospitalization. 
†P<0.05 for the comparison between Lifestyle and OCP. 
‡ P<0.05 for the comparison between Combined and OCP. 
¶ P<0.05 for the comparison between Lifestyle and Combined. 
 
 
Summary of Results We have learned that our hypothesis about the treatment effects of OCP 
pretreatment versus lifestyle modification is reversed and analogous to our hypothesis in PPCOS 
I where we hypothesized that metformin was superior to CC at achieving live birth, and the 
combination superior to both. 78  In PPCOS I we also found the opposite, i.e. metformin markedly 
inferior to CC, and no clear benefit to the combination therapy.  Similarly with OWL PCOS, we 
did not observe the trend we theorized, nor did we see that the combination is superior.  Rather, 
lifestyle, alone or in combination with OCP, appeared superior to OCP alone.  We do have solid 
data  on  which  to  power  future  studies  about  lifestyle  modifications  and  effects  on  human 
fecundity.  We also can accurately project recruitment rates, as we noted steady, though slower 
than anticipated recruiting.  Although the study overlapped with PPCOS II at both of our centers, 
Penn State and University of Pennsylvania, there was the same rate of recruiting into OWL PCOS 
during the year after PPCOS II closed as when both studies were recruiting simultaneously.  This 
indicates to us that this trial is possible in the context of other unexplained infertility trials in the 
RMN, and that until lifestyle becomes mainstream and open to all comers (not just below a 
certain BMI as the number one reason for screen failure in OWL PCOS was a BMI ≥ 42), this may 
not be the first choice therapy of patients.   
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
25
Further and most importantly, we have demonstrated the feasibility and effectiveness of our 
preconception interventions on our main parameters and successfully validated our methods 
for collecting the primary/secondary outcomes of the study.  Our pregnancy rates in this trial of 
overweight/obese women treated with weight loss and 4 cycles of CC is superior to that after 4 
cycles of medication alone in either PPCOS I or PPCOS II.  Our preliminary results of marked 
suppression of ovarian volume and AMH levels in the OCP arm and slightly lower ovulation rates 
suggests a possible ovarian mechanism of action for lower ovulation and pregnancy rates, and 
therefore we will not utilize this treatment as a control situation in the FIT‐PLESE protocol.  
 
Empiric Treatment of Infertility after Lifestyle Modification 
We plan to proceed with a standardized empiric therapy for infertility after lifestyle modification 
that both treatment groups in this trial will receive.  We plan to use our experience and data 
from the AMIGOS trial to power the sample size for this trial and aid in the design of the infertility 
treatments. 
 
AMIGOS Preliminary Results The AMIGOS trial (Assessment of Multiple Intrauterine Gestations 
from Ovarian Stimulation) is a randomized trial of three empiric treatments for unexplained 
infertility: Clomiphene/IUI, letrozole/IUI, or human menopausal gonadotropins/IUI for up to four 
treatment  cycles.    This  trial  randomized  900  couples  with  unexplained  infertility  to  these 
treatments and was completed in the last funding cycle of the RMN.  We propose to adapt many 
of the inclusion/exclusion criteria of that study as well as some of the methodology for the 
empiric  treatment  phase.    Based  on  the  results  of  this  trial,  we  have  elected  to  use 
clomiphene/IUI  as  our  empiric  treatment  for  unexplained  infertility  after  completion  of  the 
lifestyle modification phase.  Although gonadotropin/IUI had the highest live birth rate, it also 
had  a  high  rate  of  multiple  pregnancy,  including  high  order  multiple  pregnancy  (triplets).  
Further,  clomiphene/IUI  had  a  higher  cumulative  live  birth  rate  (23.3%)  than  letrozole/IUI 
(18.7%).  We further extrapolated the data from the obese women (BMI ≥ 30) with unexplained 
infertility over the first three treatment cycles in the AMIGOS trial and found that clomiphene 
IUI trended better both in terms of live birth and healthy live birth than letrozole (Table 6).  We 
opted for three treatment cycles here to reflect current practice (i.e. to conduct 3 cycles of 
empiric therapy before moving on) as well as the declining pregnancy and live birth rates we 
experienced in the fourth treatment cycle (data not shown). 
 
3.7 
Summary of AMIGOS data 
The AMIGOS data provides reassurance that clomiphene/IUI is an effective empiric infertility 
treatment and is non‐inferior to letrozole (and trending better in terms of live birth and a healthy 
live birth).  

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
26
 
 
 
 
 
Table 6: Live birth per treatment cycles of AMIGOS patients with BMI>=30 
Variable 
Clomiphene group 
(N=70) 
Letrozole group 
(N=90) 
Gonadotropin 
group (N=81) 
All 
(N=241) 
no./total no. (%) 
Live birth per treatment cycle 
 
Treatment cycle 1 
 
Total live birth 
 
4/70(5.7) 
9/90(10.0) 
16/81(19.8) 
29/241(12.0) 
 
Live birth with EGA>=37 wks and 
2500<=birth weight<=4000 g 
 
3/70(4.3) 
6/90(6.7) 
10/81(12.4) 
19/241(7.9) 
 
Treatment cycle 2 
 
Total live birth 
 
7/66(10.6) 
5/81(6.2) 
4/65(6.2) 
16/212(7.6) 
 
Live birth with EGA>=37 wks and 
2500<=birth weight<=4000 g 
 
6/66(9.1) 
3/81(3.7) 
3/65(4.6) 
12/212(5.7) 
 
Treatment cycle 3 
 
Total live birth 
 
3/59(5.1) 
1/76(1.3) 
4/61(6.6) 
8/196(4.1) 
 
Live birth with EGA>=37 wks and 
2500<=birth weight<=4000 g 
 
3/59(5.1) 
0/76(0) 
3/61(4.9) 
6/196(3.1) 
 
Cumulative Live Birth Rate after 3 cycles 
 
Total live birth 
 
14/70(20.0) 
15/90(16.6) 
24/81(29.6) 
53/241(22.0) 
 
Live birth with EGA>=37 wks and 
2500<=birth weight<=4000 g 
 
12/70(17.1) 
9/90(10.0) 
16/81(19.8) 
37/241(15.4)

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
27
Implications for the FIT‐PLESE Protocol 
Changes  in  the  proposed  FIT‐PLESE  protocol  from  the  OWL  PCOS  I  Protocol  –  We  propose 
changes to lower participant burden in terms of time and visits, ease the conduct of the trial for 
the RMN and RMN sites, and lower the overall cost of the trial.  (NOTE: We have conducted the 
RO1 OWL PCOS trial with direct costs < $500,000 per year, i.e. within the limits of an RO1 grant, 
most of which goes toward salary support that would be covered by the infrastructure support 
of the RMN grant).   
 
First we propose to modify the primary outcome from live birth, to a good birth outcome (GBO) 
which we will define as:  Singleton or twin infant (s) born at ≥ 37 weeks between 2500 and 4000g 
without a major congenital anomaly.  We are modifying this to meet both our patient’s and 
public  health  expectation  to  produce  healthy  infants.    No  one  considers  a  24  week,  400g 
premature infant who dies 1 day after delivery an optimal outcome.  This is an emerging concept 
in infertility treatment recently used to examine the outcomes from single embryo transfers in 
the SART database.74   
 
Second we propose to eliminate intensive testing, that sought out mechanisms of action of the 
preconception interventions.  These would not be necessary for a larger Phase III type clinical 
trial.  We propose eliminating serial OGTTs for glucose tolerance changes as well as derived 
measures of insulin action, serial DXA scans to determine changes in body composition, and 
serial VO2 submaximal treadmill testing to detect changes in exercise tolerance.  All of these 
require specialized oversight and research facilities, which might not be present at all of the RMN 
sites,  and  involve  substantial  time  commitment  on  the  part  of  research  subjects  and  staff.  
Additionally some of these tests including OGTT and exercise testing became especially unwieldy 
in the third trimester, and finally, they are disproportionately expensive.  We will continue to 
track  related  parameters  including  homeostatic  measures  of  insulin  action  and  add  a 
glycohemoglobin (HgbA1C) as an integrated measure of glucose homeostasis at several time 
points in the study.  
 
Third we propose to add both the option to participate in the RMN Repository and Pregnancy 
Registry  to  the  protocol,  and  thus  we  will  collect  serum,  urine,  semen,  and  saliva  on  the 
participants who consent (i.e. females, males, and parents for their infants).  Additionally on 
females we will collect vaginal and stool samples for microbiome analysis, and on infants a 
meconium analysis.  We will also encourage collection of placental samples and cord blood. 
 
Fourth we propose to eliminate the upper limit weight cutoff (BMI <42) imposed on us by the 
study section for the RO1 OWL PCOS study and instead utilize the upper limit utilized in the 
PPCOS II and AMIGOS trials (which was none).  This lack of an upper weight limit for these studies 
was approved by the NIH program officers, the SC, the Advisory Board, the DSMB, and the site 
IRBs. This will ease enrollment, as excessive BMI was the number one reason for screen failure 
in the study (N=182).  It also allows access to all who suffer from obesity, not a select few, and 
thus will increase the external study validity.  It is inherently unfair to let an obese woman with 
unexplained infertility immediately enroll in an empiric infertility study (i.e. AMIGOS), yet deny 
her  the  opportunity  to  first  participate  in  a  preconception  intervention  to  improve  her 
reproductive fitness (i.e. the current FIT PLESE Female protocol).  We have designed the lifestyle 
modification intervention such that we are modifying lifestyle through a combined approach of 
caloric restriction, pharmacotherapy, and increased physical activity.  
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
28
4 Study Design 
 
Figure 3: FIT‐PLESE Study Flowchart 
4.1 
Overview 
The  flowchart  (Figure  3)  summarizes  this  study  which  will  consist  of  infertility  treatment 
commencing with randomization at equal allocation (1:1) to two interventions (Phase I), an 
intensive  lifestyle  modification  which  includes  caloric  restriction  primarily  with  meal 
replacements  (Nutrisystem),  use  of  a  weight  loss  medication  (Alli),  and  physical  activity 
recommendations, and a less intensive lifestyle modification intervention focused on increasing 
physical  activity  with  weight  maintenance.    This  will  serve  as  the  comparison  group.    After 
completion  of  the  16  week  lifestyle  intervention,  subjects  will  receive  3  cycles  of  ovarian 
stimulation with an oral medication (clomiphene citrate), triggered ovulation with hCG, and a 
single intrauterine insemination per cycle (Phase II).  During the infertility treatment phase, 
subjects will be encouraged to maintain their weight and activity levels achieved during the 
initial intervention.  Subjects who conceive will be followed to the point of documented viable 
intrauterine pregnancy, and then will be seen once per trimester for a brief visit with serum and 
urine collection.  All pregnancies will be followed until completion (Phase III).  Subjects who 
deliver viable infants will be offered participation in our Pregnancy Registry (Phase IV).  The 
details of the Pregnancy Registry protocol can be found in that protocol document. 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
29
4.1.1 Treatment Design 
This  will  be  a  two‐arm,  multi‐center,  prospective  randomized  trial  of  two  types  of  lifestyle 
modification in obese women with unexplained infertility who will be randomized to either an 
intensive lifestyle modification with weight loss and increased physical activity or a standard 
lifestyle modification consisting of increased physical activity for 16 weeks prior to initiating 
infertility treatment with an oral drug, clomiphene, to stimulate follicular development followed 
by intrauterine insemination (IUI).  The lifestyle modifications will be open label with adequate 
allocation concealment and the randomization ratio will be equal between modifications (1:1).  
The appropriate study candidates will be recruited from the main sites of the Reproductive 
Medicine Network and their ancillary partners.  Recruited subjects will meet the inclusion and 
exclusion criteria detailed below.  Monitoring of this trial at all sites will be conducted by the 
RMN Data Coordination Center, with progress reports provided to the RMN Data and Safety 
Monitoring Board (DSMB) no less than every three months in order to review trial progress and 
subject safety.  
4.1.2 Study Population 
Three hundred eighty (380) infertile obese ovulatory women actively seeking pregnancy (190 
per treatment arm), age 18‐40 years, will be enrolled in the participating sites.  The overall goal 
of the inclusion/exclusion criteria is to identify a population of healthy infertile women who are 
regularly ovulating.  These will include a normal uterine cavity with at least one patent tube and 
a partner with a motile sperm count of at least 5 million in the ejaculate.  If existing medical 
records are used to verify inclusion or exclusion criteria, the site should keep a copy of these in 
the source documents.  A general list of exclusionary medications requiring a washout period is 
found in the appendix.  The list is not exhaustive and questionable medications can be looked 
up to see if they belong to one of the families of exclusionary medications, or the Project Leader 
(Dr. Richard Legro) and/or DCC can be queried. 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
30
5 Selection and Enrollment of Subjects 
 
5.1 
Inclusion Criteria 
 
1. Women ≥ 18 to ≤ 40 years of age, with one or more years infertility history, desirous of 
conceiving, regularly ovulating (defined as 9 or more menses per year), at initiation of 
participation. 
2. BMI ≥ 30 kg/m2 obtained at screening visit. 
3. Normal  uterine  cavity  and  at  least  one  open  fallopian  tube  confirmed  by 
hysterosalpingography (HSG), sonohysterography (SHG), or laparoscopy/hysteroscopy in 
the last three years preceding enrollment into the study.  An uncomplicated intrauterine 
non‐IVF pregnancy and uncomplicated delivery and postpartum course resulting in live 
birth within the last three years will also serve as sufficient evidence of a patent tube and 
normal  uterine  cavity  as  long  as  the  subject  did  not  have,  during  the  pregnancy  or 
subsequently, risk factors for Asherman’s syndrome or tubal disease or other disorder 
leading to an increased suspicion for intrauterine abnormality or tubal occlusion. 
4. Evidence of ovarian function/reserve as assessed by day 3 (+/‐2 days) FSH ≤ 10 IU/L with 
Estradiol ≤ 70 pg/mL OR serum AMH ≥ 1 ng/mL within one year prior to study initiation. 
5. Normal or corrected thyroid function within one year of study initiation.  
6. Normal or corrected prolactin level within one year of study initiation.   
7. In general good health, not taking any medications which could interfere with the study 
(e.g., FSH, insulin sensitizers ‐ see Appendix for full list).   
8. Ability to have inseminations following hCG administration 
9. Male partner with total motile sperm in the ejaculate of at least 5 million sperm, within 
one year of study initiation 
10. Able to have intercourse and collect semen for insemination 
 
5.2 
Exclusion Criteria 
 
1. Currently pregnant or successful pregnancies within 12 months of initiating participation. 
Clinical intrauterine miscarriages prior to initiating participation, within ASRM guidelines: 
subjects 35 and over must wait six months, while subjects under 35 must wait 12 months. 
No exclusion for biochemical pregnancies. 
2. Undiagnosed abnormal uterine bleeding. 
3. Suspicious ovarian mass. 
4. Subjects  on  oral  contraceptives,  depo‐progestins,  or  hormonal  implants  (including 
Implanon).  A two month washout period will be required prior to screening for patients 
on these agents. Longer washouts may be necessary for certain depot contraceptive 
forms or implants, especially when the implants are still in place.  A one‐month washout 
will be required for patients who have taken oral cyclic progestins. 
5. Known  21‐hydroxylase deficiency  or  other  enzyme  defect causing  congenital  adrenal 
hyperplasia. 
6. Type I or Type II diabetes mellitus, or if receiving antidiabetic medications. 
7. Known significant anemia (Hemoglobin <10 g/dL). 
8. History of deep venous thrombosis, pulmonary embolus, or cerebrovascular event. 
9. Known heart disease (New York Heart Association Class II or higher). 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
31
10. Known  liver  disease  (defined  as  AST  or  ALT  >2  times  normal,  or  total  bilirubin  >2.5 
mg/dL).   
11. Known renal disease (defined as BUN >30 mg/dL or serum creatinine > 1.4 mg/dL).  
12. History of, or suspected cervical carcinoma, endometrial carcinoma or breast carcinoma.    
13. History of alcohol abuse (defined as >15 drinks/week) or binge drinking of ≥ 6 drinks at 
one time).   
14. Known Cushing’s disease. 
15. Known or suspected adrenal or ovarian androgen secreting tumors.   
16. Allergy, known hypersensitivity or contraindication to the treatment medications used in 
this  study  including  orlistat  (This  will  include  patients  with  chronic  malabsorption 
syndrome or cholestasis or clomiphene (previous change in vision). 
17. Couples with previous sterilization procedures (e.g. vasectomy, tubal ligation) whether 
or not it has been reversed. 
18. Subjects  with  untreated  poorly  controlled  hypertension  defined  as  a  systolic  blood 
pressure ≥ 160 mm Hg or a diastolic ≥ 100 mm Hg obtained on two measures obtained 
at least 60 minutes apart. 
19. Subjects who have undergone a bariatric surgery procedure in the past or are in a period 
of acute weight loss (defined as a weight loss of greater than 5% body weight in the last 
6 months). 
20. Known severe endometriosis 
21. Anovulation  or  oligo‐ovulation  including  hypothalamic  amenorrhea,  polycystic  ovary 
syndrome, etc.  
22. Donated semen. 
23. Couples in which either partner is legally married to someone else. 
24. Medical conditions that are contraindications to pregnancy. 
25. Presence of severe, untreated psychiatric illness (major depression, substance abuse, 
eating disorder, etc.) that would, in the opinion of the site investigator, interfere with the 
patient’s ability to successfully complete the study. 
26. Any additional medical conditions that would be a contraindication to orlistat.  
27. Any contraindication to study requirements including diet recommendations and activity 
requirements. 
28. Currently participating in a lifestyle intervention program (such as Weight Watchers, 
Atkins Diet, Curves)   
29. History of Gout. 
30. History of pelvic radiation 
 
5.3 
Study Termination Criteria 
 
1. Development  or  suspicion  of  an  allergic  or  serious  adverse  reaction  to  any  of  the 
medications in the study. 
2. Uncontrolled hypertension. 
3. Persistent ovarian cyst > 30 mm mean diameter that does not resolve in two cycles. 
4. Serious or severe Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS). 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
32
5.4 
Study Enrollment Procedures 
5.4.1 Recruitment 
Clinical Practices of Investigators 
Infertile couples presenting for consultation with an obese female and unexplained infertility 
(after clinical confirmation of their eligibility for admission into the study based on inclusion and 
exclusion criteria) will be approached to participate by the research coordinator or non‐care 
providing physician.  In the recruitment visit, study details including the expectations of lifestyle 
modification,  as  well  as  the  experimental  nature  of  the  preconception  intervention  will  be 
explained.  Risks and benefits will be thoroughly discussed and consents given to the patient and 
partner.  
 
Hospital/Local Health Care Referrals 
Subjects will be recruited at each site from individual practice(s) of the investigators as noted 
above as well as faculty/resident clinics.  Ongoing contact with practice and faculty members as 
well as with residents will be made by the investigators and coordinators, reminding them of the 
inclusion criteria, importance of the study, etc.  In addition, the investigators will describe the 
study  to  members  of  other  departments  in  the  hospital,  primarily  family  practice,  medical 
endocrinology, urology, and gynecology who also see and treat these patients.  Contact with 
local physicians will be made and/or grand rounds will be given to disseminate information about 
the study. 
Referrals from Study Participants 
Study participants often refer friends, acquaintances and colleagues to be potential 
participants.  
 
Local Publicity Office 
Investigators will meet with their local Public Relations offices and plan a news release about the 
study.  They will also make themselves available for any newspaper, radio, or TV stories that may 
increase public awareness of the study.  The full gamut of local media sources should be utilized.  
Often there is greater yield with more extensive coverage in smaller local outlets as opposed to 
brief mentions in outlets with larger circulation. News releases will mention the uniqueness of 
the study. 
Local Advertisements 
Advertisements will be placed in local newspapers and will be continued on a regular basis if 
response is good.   
Contact with infertility support groups 
Contact will be made with both national and local support groups to spread information about 
the study through informational brochures and/or participation in local meetings. The American 
Infertility Association also may be helpful in promoting awareness of this study. 
 
National Professional Organizations 
Contact  will  be  made  with  the  publicity  office  of  The  American  Society  for  Reproductive 
Medicine,  and  other  potentially  helpful  organizations  to  solicit  their  support  and  potential 
informational releases. 
Web sites 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
33
The study will be prominently displayed on the RMN web site.  Additionally each RMN center 
should have a web page devoted to this study with general as well as contact information.  
Information should also be available at the NICHD web site with links to each RMN center.  An 
ad should also be placed at “Center Watch” on the web. 
National Advertising 
We would consider placing a trial ad in the health section of a select or a series of selected 
national publications with all of our local numbers/contacts. 
IRB Approval  
It  is  expressly  acknowledged  that  all  informational  material  that  could  be  construed  to  be 
advertising will be approved by the appropriate IRB prior to dissemination.  
 
5.5 
Procedures for Tracking Sources of Subjects and their Disposition 
We will track all contacts from subjects interested in the study.  We will develop a pre‐
screening list that documents date and point of contact, eligibility based on telephone 
screening, and follow‐up if subject meets prescreening and is interested in further 
participation.  The consent form is mailed or emailed prior to the screening visit which is the 
next point of contact. 
5.6 
Obtaining Informed Consent 
Once  potential  couples  have  been  prescreened,  they  will  be  referred  to  the  site  clinical 
coordinator or his/her designee for a screening visit  The consent will be explained to potential 
subjects and their partners by the coordinator or possibly the physician investigator depending 
on the clinical circumstances.   
Inclusion and exclusion criteria will be reviewed.  After the study has been completely explained 
to the potential couple, they will be given the informed consent documents to review (sample 
consent  forms,  in  the  format  of  Penn  State  University,  are  included  in  Section  10).    Some 
individuals may wish to complete the informed consent process at the time of this discussion.  
In these cases the informed consent documents will be signed once all questions are resolved.  
In other cases the subjects may wish to take the consent forms home for further consideration.  
In these cases the coordinator will confirm the couple’s willingness to be contacted, and set up 
a tentative timeframe to be back in touch with the subjects.  The consents can be signed either 
with  the  coordinator  or  with  a  physician  once  all  questions  have  been  answered  to  the 
satisfaction  of  the  potential  patient  and  partner.    A  signed  informed  consent  document, 
approved by the IRB at the study site, will be confirmed on all subjects prior to the baseline 
evaluation.  The PI at each RMN site should not simultaneously be managing the care of a patient 
in the study and be the primary caregiver for a study participant, as specified in the NICHD clinical 
Research Policy guidelines.    
In order to be eligible for enrollment and randomization, each member of the couple must be 
confirmed to meet all inclusion and exclusion criteria described above.   
 
5.7 
Intervention Group Assignment 
After  screening  is  completed  the  information  will  be  uploaded  to  the  WebEZ  system 
electronically,  and  randomization  will  be  performed  by  the  program  at  the  time  of  the 
randomization visit.   Subjects will be immediately informed of their treatment assignment and 
orientation will begin.    
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
34
 
6 Study Interventions 
 
6.1 
Interventions, Administration and Duration 
 
Phase I – Preconception Treatment 
 
Overview    
Phase 1 will involve randomization to either an Intensive Lifestyle Modification program or a 
Standard Physical Activity Program.  Each will last 16 weeks.  The Intensive Lifestyle Modifciation 
Program will consist of an over the counter anti‐obesity drug, orlistat, caloric restriction assisted 
by the use of meal replacements, and increased physical activity.  The Standard Physical activity 
Program  will  consist  of  increased  physical  activity  alone.  All  subjects  will  receive  folic  acid 
supplementation throughout all phases of the study. 
 
Our goal in designing the lifestyle modification program is to develop simple methods that are 
easily comprehended by our subjects and study personnel.  Therefore we are dispensing with 
labor  intensive  recall  questionnaires  of  diet  and  activity  that  are  frequently  utilized  in  such 
studies but have little correlation with change in hard outcomes such as weight or biochemical 
parameters.  We will create identical on‐site in‐person study visits and self‐monitoring schedules 
for  both  lifestyle  modification  groups.    We  will  utilize  in  both  groups  wireless  devices  that 
monitor activity (Fitbit) and weight (Fitbit Aria Scale) and automatically upload data to a central 
website  (maintained  by  the  DCC  with  appropriate  consultants).    This  will  enable  both  self‐
monitoring by the subject and central monitoring by the study personnel (who will provide 
devices, a web account, and joint access to the website).  This will allow both subjects and study 
personnel the ability to view integrated and time related data and will also save time for subjects 
and  study  personnel.    Finally,  it  allows  a  seamless  record  of  weight  and  activity  from 
preconception to conception to pregnancy to delivery.  We will develop algorithms to address 
poor compliance with activity recommendations in both groups based on Fitbit self‐monitoring 
as well as lack of weight loss within the intensive lifestyle modification with caloric restriction 
group.  We will pilot text‐based automated responses on smart phones to achieve these goals, 
as well as using more traditional (phone or email) methods for those without access to smart 
phones.  Both groups will have similar formal site visit schedules and interactions with study 
personnel. 
 
Intensive Lifestyle Modification:  The primary focus of this modification will be to achieve weight 
loss as well as to increase physical activity.  We will use a multifocal approach to achieve weight 
loss, utilizing meal replacements as well as a gastric lipase inhibitor (orlistat OTC ‐ brand name 
Alli at 60 mg per dose) to prevent fat absorption.  Multifocal approaches have been shown to 
increase weight loss beyond single therapy based interventions. 
 
Medication (Orlistat) will be initiated at a dose of 60 mg per meal at lunch and dinner.  We will 
skip the morning dose, as subjects have a low fat meal replacement (MR) breakfast: MRs as basis 
of a hypocaloric diet (~1200‐1500 kcal/d). We, led by Dr. Penny Kris‐Etherton, will develop a 
complete daily diet plan for the 16 week intervention plan with meal replacements that includes 
two prepared entrees for lunch and dinner and a cereal bar or beverage.  The meal replacements 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
35
will be provided without cost to the participants in this treatment group. In addition, subjects 
will be instructed to consume two servings of fruit, 3 servings of vegetables, and two servings of 
low fat dairy per day.  This diet will provide about 1100 calories with this macronutrient profile: 
30% calories from protein, 45% calories from carbohydrate; and 25% calories from fat.  Since we 
want to provide 1200 calories per day, there are 100 calories that can be consumed as desired.  
This meal plan totals approximately 1200 kcal/d and is consistent with the lifestyle modification 
in the Look AHEAD study.79  Participants will be provided full instructions on how to use MRs and 
will  develop  a  daily  schedule  for  consuming  them.    At  the  randomization  visit  in  Phase  I, 
participants will receive instructions on ordering MRs directly from the Nutrisystem web site 
which will be shipped directly to their house.  They will receive a monthly code to order further 
meal replacements.  They will also at the randomization visit receive a two month supply of 
medication.  We will ask subjects to weigh themselves at home on a weekly basis and will capture 
results automatically with the Fitbit Aria scale.   
 
Increased  Physical  Activity  Subjects  will  be  asked  to  use  the  Fitbit  Physical  Activity  Monitor 
during the screening phase to establish a mean number of steps over a 7 day period.  This will 
then form the baseline number of steps.  This baseline average of steps will be used as the 
starting point for increasing average steps a day by 500 steps a day per week until the desired 
maximum of 10,000 steps is reached.  Subjects will be asked to maintain that level of physical 
activity throughout the study.   
 
6.1.1 Determine Baseline Physical Activity 
Subjects will be dispensed a Fitbit Physical Activity monitor during the randomization visit which 
will be used to determine average daily steps over a week’s time.   
 
Standard Physical Activity Intervention:  This will be identical to the physical activity described 
above for the intensive physical activity group.  There will be no dietary recommendations, no 
use  of  meal  replacements,  and  no  use  of  anti‐obesity  drugs.    Subjects  will  have  the  same 
monitoring schedule both on site and off site as subjects in the intensive lifestyle modification. 
 
Conception during Lifestyle Modification We will encourage intercourse without barriers during 
the  lifestyle  modification  phase  and  welcome any  pregnancies  which  happen.    They  will  be 
managed identically as though that occur during the empiric infertility treatment phase of this 
study  (Phase  II  below).  Of  course  such  pregnancies  will  be  analyzed  by  treatment  group 
according to intention‐to‐treat (ITT) principles.  We are using safe and widely utilized lifestyle 
modifications.  We are using an OTC weight loss drug, Alli, that has no known early adverse 
pregnancy effects and we will immediately discontinue it if pregnancy occurs. The ability to 
conceive at all points in this study will increase the appeal to participate and also the external 
validity of our results.  No one with infertility wants to stop attempting pregnancy as part of 
infertility treatment.  This also led us to reject using the oral contraceptive pill as a control arm 
for unexplained infertility.     
 
Phase II – Standardized infertility treatment  
After completion of Phase I (or 16 weeks of pretreatment),  all subjects will enter Phase II. This 
phase will be universally administered to all participants in an open label, but standardized 
fashion.  In this part of the study, subjects will receive three cycles of ovarian stimulation/hCG 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
36
trigger for ovulation/ timed IUI and followed by midluteal visit.  We will clamp weight and activity 
in both groups and continue to monitor with the Fitbit and the Aria scale.  We will modify and 
streamline the study procedures from our AMIGOS study. 
 
Phase III – Pregnancy 
There will be no treatment intervention during pregnancy, though we will continue to monitor 
weight and have trimester study visits. 
 
Phase IV – Pregnancy Registry 
All  subjects  who  deliver  will  be  encouraged  to  participate  in  our  Pregnancy  Registry  which 
currently provides infant follow up till age 3.  This is currently a separate protocol and we will 
also obtain separate informed consent for participation in this protocol.   
 
6.2 
Handling of Study Interventions 
All  study  interventions  are  FDA  approved  for  the  indication  (i.e.  orlistat  to  treat  obesity), 
clomiphene  to  treat  infertility  or  are  common  practices,  i.e.  prenatal  and  folic  acid 
supplementation, meal replacements to achieve caloric restriction.  They will be dispensed open 
label in concordance with policies at each site (i.e. some may require orlistat, though available 
over the counter to be dispensed from a research pharmacy).  We will also use meal replacement 
gift certificates for purchasing meal replacements.  Further details can be found in the Manual 
of Operations and Procedures. 
 
6.3 
Concomitant Interventions 
No other interventions, other than those specified in the protocol are allowed to treat obesity 
or  infertility  during  participation  in  the  study.    Exclusionary  medications  and  conditions  for 
randomization are also excluded during participation in the study.   
 
6.4 
Adherence Assessment 
Adherence to the interventions during Phase I will be monitored by the use of the FitBit activity 
monitor and Aria Scale off site, and by monthly visits on site.  Additionally pill counts and dietary 
logs  will  confirm  adherence  to  the  Intensive  Lifestyle  Modification  program.    We  will  also 
perform pill counts and collect the used hCG vial during the Phase II infertility treatment to 
confirm compliance.  We will also collect intercourse and menstrual diaries during the study.  We 
will make accommodations for those subjects who do not have regular access to the internet or 
a smart phone by arranging regular downloads of FITBIT data through alternate means at regular 
intervals (2 weeks). 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
37
7 Clinical and Laboratory Evaluations 
 
7.1 
Schedule of Evaluations 
 
The table below (Table 7) summarizes the clinical and laboratory evaluations during the trial.  A 
description of the visits follows. 
 
Table 7: Study Visits and Procedures 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
38
Phases 
Phase 1: Lifestyle Intervention 
(16 weeks) 
Phase 2: Infertility Treatment 
Phase 3: 
Pregnancy 
 
Visit Titles 
Screen 
(can be 
done in 
2 visits) 
Baseline
/Drug 
Assign 
Month 
Visit 
1, 2 & 
 3 
End of 
Phase 1  
(week 16) 
Cycle  1 
Baseline 
(day1‐5 
of 
menses)
Monitor 
Visit 
*(cycle 
day 8‐12) 
IUI 
Urine 
Preg Test  
** 
Serum 
hCG 
*** 
End of 
Phase 
2 
16, 24, 32 
week 
Pregnancy 
Visit 
Informed Consent 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Medical Assessment 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vital Signs & Biometrics 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
 
X 
X 
Complete Physical Exam 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gynecological Exam and 
pap smear 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Acne/Hirsutism Assessment 
 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
X 
 
Transvaginal ultrasound 
X 
 
 
 
X 
X 
 
 
 
 
 
Sonohysterogram or 
Hysterosalpingogram 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questionnaires & QOL 
surveys 
 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
X 
 
Urine pregnancy test 
X 
 
X 
X 
X 
 
 
X 
(@home) 
 
 
 
Serum pregnancy test 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
Blood work for Rubella, 
Varicella, HIV, genetic tests 
and hgb electrophoresis 
(optional) 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Blood work for female 
hormones 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Blood work for safety labs, 
lipid panel and HgbA1C 
 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
Blood work for central core 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
 
X 
 
X 
Blood work and urine for 
reserve ancillary studies 
(optional) 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
 
 
 
 
 
X 
 
X 
Blood work for Whole 
blood (optional) 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Blood work for RMN 
Repository (optional) 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vaginal Swab  
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
Rectal swab 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
Saliva sample (optional) 
 
X 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
Dispense meds 
 
X 
X 
 
X 
 
X  
 
 
 
 
Collect meds 
 
 
X 
X 
 
X  
 
 
 
X 
 
Order meal replacements  
(if applicable) 
 
 
X 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dispense Fitbit and Aria 
scale 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dispense diaries 
 
X 
X 
 
X 
 
X  
 
 
 
 
Collect diaries 
 
 
X 
X 
 
X  
 
 
 
X 
 
Adverse Events & 
Concomitant Meds 
 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
 
X 
 
 
X 
 
X 
Intrauterine Insemination 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
MALE PROCEDURES 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Informed Consent 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Medical Assessment 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vital signs & Biometrics 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
Questionnaires & QOL 
surveys 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
Semen analysis/collection 
X 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
Semen for RMN Repository 
(optional) 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
39
 
*Monitor visits will be repeated on an individual basis until hCG administration 
**To be done 2 weeks after insemination at home. Repeat cycles until pregnancy occurs or treatment cycles end; may have 
hCG up to 3 times (cycles). If positive pregnancy, will schedule visit for serum pregnancy test and move to Phase 3 for follow‐
up. If negative, start new cycle. 
***Will repeat hCG 2 days after + result. OB ultrasound will be scheduled 14‐21 days from + result.  
 
7.2 
Timing of Evaluations 
 
Screening visit(s):  
Although we anticipate that the items described below could be completed in a single visit, we 
will allow coordinators to divide them into two visits. For example, if the subject or couple has 
had little to no prior evaluation, it may be time and cost effective to obtain parameters in a 
stepwise  fashion.    We  anticipate  that  consent,  biometrics,  and  medical  history  would  be 
obtained at first visit, whereas we would distribute kits to collect saliva, stool and dispense the 
FitBit activity monitor at the second visit for subjects with a high probability of randomization. 
 
1. Obtain informed, signed consent from female and male partner. 
Female and partner must specifically be made aware of potential drug complications 
and adverse outcomes, and partner must sign the Male Consent Form.  
 
2. Complete medical history and counseling of the couple  
 
Pre‐conception counseling 
Female and partner must complete a Genetic Risk Factors questionnaire and RMN 
Medical History questionnaire 
 
3. Complete Questionnaires. 
o Female: Female Sexual Function Index (FSFI), SF‐12, PHQ‐9, FertiQoL, Epworth 
Sleepiness,  Stop‐Bang  (Sleep  apnea),  Female  Sexual  Distress  Scale  (FSDS), 
Automated  Self‐Administered  24‐hour  Recall  (ASA24),  and  Diet  History 
Questionnaire (DHQ II) 
o Male Partner: SF‐12, PHQ‐9, FertiQoL, Epworth Sleepiness, Stop‐Bang (Sleep 
apnea), International Index of Erectile Function (IIEF), ASA24, and Diet History 
Questionnaire (DHQ II), Sun Exposure and Behaviour Inventory (SEBI), qADAM 
Questionnaire, and Psychosexual Daily Questionnaire (PDQ) 
 
 
4. Physical Exams of Male and Female Subject 
o Female 
 Vital signs, height, weight, hip and abdominal circumference, BMI  
 Pap smear if necessary per current ACOG time‐frame guidelines 
 Standard pelvic and breast exam conducted by physician (or within past 
12 months) 
 Ferriman‐Gallwey hirsutism scoring, acne lesion count 
 
o Male Partner 
Blood work and urine for 
RMN repository (optional) 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Saliva sample (optional) 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
40
 Vital signs, height, weight, hip and abdominal circumference, BMI  
 
5. Perform radiological exams. 
Transvaginal ultrasound measuring uterine and ovarian characteristics 
 
Sonohysterogram or hysterosalpingogram to verify patency in at least one tube, and 
normal uterine cavity (or documentation within past 3 years).  An uncomplicated 
intrauterine non‐IVF pregnancy and uncomplicated delivery and postpartum course 
resulting in live birth within the last three years will also serve as sufficient evidence 
of a patent tube and normal uterine cavity as long as the subject did not have, during 
the  pregnancy  or  subsequently,  risk  factors  for  Asherman’s  syndrome  or  tubal 
disease  or  other  disorder  leading  to  an  increased  suspicion  for  intrauterine 
abnormality or tubal occlusion. 
 
6. Laboratory tests. 
Females: 
‐Collect  blood  for  the  following  tests  for  inclusion/exclusion  (Table  8)  (if  not 
already obtained) 
 
‐Offer optional blood test for Rubella, Varicella, and HIV. The costs for these blood 
tests are not included in determining the patient care budget for this protocol. 
 
‐Offer optional recommended genetic tests and hemoglobin electrophoresis per 
ACOG guidelines.  The costs for these blood tests are not included in determining 
the patient care budget for this protocol. 
 
‐Collect central core blood specimen to be sent to a central laboratory for testing 
 
‐At each blood draw during the study, retain a reserve blood and urine specimen 
(aliquotted to at least 3 cc each) for banking on site for future ancillary studies as 
plasma and serum, if subject has consented for optional blood and urine collection. 
 
‐Collect vaginal microbiome swab and rectal microbiome swab. 
 
Table 8: Female Local Laboratory Screening Blood Tests 
FEMALE LOCAL LABORATORY SCREENING BLOOD TESTS 
Eligibility Labs 
(within 1 year) 
Safety Screen (fasting) Labs 
AMH* 
Urine pregnancy test 
Prolactin 
Hemoglobin 
TSH 
Hematocrit 
HgbA1c 
WBC 
 
Platelets 
 
BUN 
 
Creatinine 
 
Total Bilirubin 
 
ALT/AST 
 
Total Cholesterol 
 
HDL‐C 
 
Triglycerides 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
41
 In  lieu  of  AMH  to  determine  ovarian  reserve  to  meet  inclusion  criteria, 
investigators can obtain or use a prior Day 3 (+/‐2 day) FSH and Estradiol 
 Eligibility tests in Column 1 are valid for one year prior to randomization. 
 Safety Screen tests, except the lipid panel must be obtained within 60 days 
prior to randomization. 
 Lipid Panel (cholesterol, triglycerides, HDL) results are valid for one year prior 
to randomization. 
 
Males: obtain a semen specimen.  
o Local lab semen analysis (or documentation within 1 year) 
o Retain semen sample for future microarray analysis if RMN Biologic Repository 
consent is signed 
o Collect urine and blood sample for RMN Biologic Repository if consent is signed 
o Collect saliva sample if consented 
 
7. Distribute Testing and Study Supplies 
a. Distribute salivary collection kit, if consented.   
 
Randomization Visit:  
 
Randomization visit can take place regardless of menstrual cycle day and as soon after screening 
visit as subject and couple meet inclusion/exclusion criteria. Subjects will be informed in person 
of their randomization assignment.  This is to allow for in person counseling of the lifestyle 
modification and answer face to face any concerns about their treatment assignment.  Subjects 
will undergo during this visit: extensive orientation to the goals of the lifestyle modification, 
dispensing  of  all  supplies  and  medications,  and  review  of  tracking  and  self‐reporting 
requirements.  
 
1. Perform limited physical exam, including weight and vital signs. 
 
2. Orient subject to study treatment group including activity recommendations and use of 
meal replacements and orlistat. 
 
3. Dispense study supplies such as Aria Wifi scale and Fitbit Activity tracker. 
 
4. Dispense weight loss medication (orlistat) and provide instructions for ordering meal 
replacements on Nutrisystem’s website to subjects randomized to the extensive lifestyle 
modification arm. 
5. Dispense intercourse and menstrual diaries. 
 
6. Prenatal vitamins with folic acid dispensed. 
 
7. Collect  central  core  blood  specimen  as  well  as  urine  and  blood  reserve  sample  for 
ancillary studies (to be stored on site) (with consent).  This will include hormonal assays 
for sex steroids (E2, P4, Testosterone), other reproductive hormones (SHBG), adipokines 
(leptin, adiponectin) and other hormonal and metabolic parameters that are determined 
relevant to the study.   

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
42
 
8. Collect blood for DNA for the pharmacogenomic studies (with consent) to be stored on 
site. 
 
9. Collect  all  available  biospecimens  from  subject  and  male  partner  for  RMN  Biologic 
Repository (with consent). 
 
10. Collect saliva specimen (with consent). 
 
Monthly Visit during Lifestyle Modification Phase (Phase 1) (N = 3) 
 
1. Perform limited physical exam, including weight, waist circumference, and vital signs 
(respiratory rate, pulse, and blood pressure). 
 
2. Perform urine pregnancy test. 
 
3. Collect menstrual and intercourse diaries, dispense new for next month. 
 
4. Collect remaining study medications and perform pill count.  
 
5. Dispense study supplies and medications, Prenatal vitamin, if applicable, orlistat.   
 
6. Ensure  that  meal  replacements  for  the  next  month  have  been  ordered  through 
Nutrisystem. 
 
7. Collect adverse events. 
 
8. Collect blood and urine reserve sample for ancillary studies (to be stored on site) and 
central core specimens which will be run at a core lab facility.   
 
9. During the 3rd monthly visit, dispense saliva kit for collection to be returned Phase 1 
closeout, if consented. 
 
Lifestyle Modification Closeout Visit (Week 16) 
 
Subjects will undergo a repeat baseline visit at the end of their 16 week lifestyle modification 
phase.  This will again be independent of cycle day.  We will not repeat breast and pelvic exam, 
pap smear or other items required for inclusion in the study that were obtained at the baseline 
or  screening  visits.    Intercourse  and  menstrual  diaries  will  be  collected.    Female  study 
participants will have a limited physical exam.  We will defer transvaginal ultrasound exam until 
the  baseline  visit  of  the  infertility  treatment  cycle.    We  will  obtain  questionnaires  and 
biospecimens.   
 
1. Perform limited physical exam, including weight, waist circumference and vital signs (as 
above). 
 
2. Perform urine pregnancy test. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
43
 
3. Collect menstrual and intercourse diaries. 
 
4. Collect remaining study medications and perform pill count.  
 
5. Collect adverse events. 
 
6. Collect blood and urine reserve sample for ancillary studies (to be stored on site) and 
central core specimens which will be run at a core lab facility.  Collect specimens for 
repeat safety screening (Table 8).  
 
7. Collect saliva sample. 
 
8. Repeat  full  screening  visit  including  hirsutism  and  acne  scoring,  QOL  questionnaires 
(excluding DHQII) (See above screening visit) with the exception of full physical exam and 
transvaginal ultrasound (which will be performed at the start of the subsequent infertility 
treatment baseline visit).  
 
Baseline Ultrasound Visit for Empirical Infertility Treatment (Phase 2) 
This baseline visit will be performed at the start of Cycle 1 only.  The initial dose of clomiphene 
citrate  will  be  100  mg/day,  which  may  be  adjusted  upwards  or  downward  depending  on 
response in subsequent cycles. Women may undergo a total of up to 3 cycles culminating in hCG 
administration.  Subjects may begin subsequent cycles immediately following failed cycles, as 
long as they meet baseline criteria of a negative urine pregnancy test.  Subjects may continue in 
the study after one failed cycle (i.e. either no development of follicles on study medication).  If 
a subject experiences a second failed cycle, it is recommended to discontinue the subject from 
the study. 
 
1. Subject will call with menses and come in between days 1‐5 of their menstrual cycle 
(Preferably day 3 for baseline monitoring visit). 
 
2. Check Urine Pregnancy test. 
 
3. Obtain weight. 
 
4. Perform baseline ultrasound.  If subject has a cyst with a mean diameter of >30mm, do 
not continue the visit.  Have the subject return with her next menses for a repeat baseline 
visit. 
 
5. Collect vaginal microbiome and rectal microbiome swab. 
 
6. Dispense Infertility Treatment Study Medication (see Table 9).  Please note, if the female 
has a prior history of over‐response to clomiphene citrate at the 100mg dose, the starting 
dose may be adjusted downward. 
 
7. Obtain central core lab specimens and blood and urine reserve (to be stored on site) for 
ancillary studies (with consent). 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
44
 
8. Dispense menstrual and intercourse diaries. 
 
9. Schedule Day 8‐12 visit for follicular monitoring. 
 
Table 9: Study Medication and Dosing 
 
Protocol 
interval  dose  method
start 
finish 
future cycles 
CC 
Daily 
100 
mg 
pill 
Day 3*
Day 7 
Can be started at 50‐150 mg/d= (1 to 
3 pills) 
 
*(+/‐ 2 days) 
 
Empirical treatment Cycle Visit number 2:  
Within 3 days after completing 5‐day drug cycle (Cycle Day 8‐12) 
 
1. Transvaginal ultrasound for endometrial and follicular monitoring. 
2. Adverse effects and concomitant medications query. 
3. During cycle 2 & 3, medication bottles and menstrual diaries from previous cycle will be 
collected. 
 
Study treatment Cycle visits number 3 and beyond:  
Visits for subjects will be conducted on an individualized basis until hCG administration.  When a 
decision has been made to give hCG on the next day, a follow up monitoring visit on that day is 
unnecessary.  
 
1. Transvaginal ultrasound examination for endometrial and follicular monitoring.  
2. Adverse effects and concomitant medications query. 
 
hCG administration day: 
1. 10,000 IU in 1 cc diluent delivered IM in clinic if applicable, or subjects will be instructed 
in the use of intramuscular hCG and a written plan for its use will be provided. 
2. Transvaginal  ultrasound  examination  for  endometrial and  follicular  monitoring  is  not 
necessary if one has been performed within 2 days. 
 
Criteria for hCG administration: 
1. First occurrence of lead follicle reaching 20 mm (in average diameter in two dimensions), 
or 
2. First occurrence of two lead follicles greater than 18 mm diameter (in average diameter 
in two dimensions), or 
3. The day after the lead follicle reaching 18 mm (in average diameter in two dimensions), 
or 
4. The day of detection of presumptive ovulation by ultrasound.  
 
Criteria for withholding hCG: 
1. If a leading follicle does not reach a mean diameter of 18 mm after 18 days of treatment, 
or 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
45
2. Endogenous LH surge happens [which can lead to premature luteinization], or 
3. Increased risk for OHSS and/or high‐order multiple gestational pregnancy exists when 
more than 4 growing follicles develop (mean diameter >18 mm) 
 
*Protocol medication adjustment: 
1. If no ovulation or development of at least one follicle ≥ 18 mm in average diameter on 
treatment day 18, then bring subject in for a progesterone level and serum hCG.  If the 
progesterone is less than 2.5 ng/ml and the hCG is negative, medication will be increased 
in a stair‐step fashion to the maximum dose of 150mg.  Progestin will not be used. 
2. If only one follicle ≥ 18 mm in average diameter, the dosage increase for subsequent 
cycles will be left to physician’s discretion. 
3. If more than four follicles are ≥ 18 mm in average diameter, dosage will be reduced in 
the subsequent cycle.  Dosage may also be reduced in a subsequent cycle if excessive 
follicular recruitment leads to cycle cancellation before follicles reach maturity 
4. If the subject has an adverse reaction to the medication, the medication may be withheld 
for the remaining cycles. 
 
*Cancellation  criteria:  Cycles  will  be  cancelled  if  significant  adverse  reactions  develop  in 
response  to  administered  medications,  if  criteria  for  withholding  hCG  administration  are 
encountered, or per patient’s request. 
 
Insemination protocol:  
One  insemination  will  be  performed  within  44  hours  after  hCG  administration,  and  time  of 
insemination from hCG administration will be recorded.  For inseminations, each site will utilize 
its standard semen preparation method and catheter. 
 
Insemination day visit:  
1. Each site will perform its standard insemination procedure. 
2. Record parameters of semen analysis before and after sperm preparation. 
3. Record time of insemination. 
4. During cycle 1 & 2, medication for the next cycle will be dispensed along with menstrual 
diaries.  The subject will be instructed that this medication SHOULD NOT be started until 
the current cycle is completed, either pregnancy or no pregnancy has been confirmed 
with  a  pregnancy  test  and  the  subject  has  spoken  with  the  site.  The  subject  will  be 
instructed to perform a urine pregnancy test (see below under Urine pregnancy test) two 
weeks after the insemination.     
 
Urine Pregnancy test:  
To be conducted 2 weeks after insemination at home or at start of menses. 
 
Patient will perform a urine pregnancy test at home and call the site with the results.  If 
the  test  is  positive,  the  patient  will  be  scheduled  for  a  serum  hCG  test.  If  the  urine 
pregnancy test is negative, and menses have begun, instructions will be provided to begin 
the next cycle.  If the urine test is negative and menses has not begun, the subject should 
come in for a serum pregnancy test and the site should follow standard practice for a 
patient with no menses following IUI.  
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
46
Serum hCG Visits: 
To be conducted after + urine pregnancy test 
1. Obtain blood sample for qHCG. If positive result, will schedule for repeat 2 days later. 
 
Three possible outcomes: 
A. 
No pregnancy 
B. 
Positive test retest for rising level in 2 days no pregnancy 
C. 
Positive test retest for rising level in 2 days positive pregnancy 
 
A. Negative Serum or Urine Pregnancy Test/No pregnancy 
Repeat cycles until pregnancy occurs or treatment cycles conclude; women may receive hCG 
up to 3 times (cycles). There may be anticipated or unanticipated breaks in protocol due to 
medical necessity, patient request or due to site holiday recess, but none of the breaks should 
exceed approximately 4 weeks (allowing the subject approximately 16 weeks to complete 
Phase 2 of the protocol).  
 
Criteria to initiate Cycles 2 or 3 (Menstrual Cycle Day 3 +/‐ 2 days): 
1. Negative urine pregnancy test (within 2 days) 
 
B. Positive Pregnancy Test (no pregnancy) 
Patient will return in 2 days to check for a rising level in serum βhCG; if there is not a rising 
level, patient will initiate Cycles 2, or 3 (see above) 
 
C. Positive Pregnancy Test (pregnancy) 
Biochemical pregnancy will be defined as serum hCG >5 units/ml (or >10 depending on local 
laboratory) 2 weeks after insemination followed by a rising level two days later.    
 
 Patient will return in 2 days to check a rising level in serum βhCG; threshold level of 
2,000‐4000 mIU/mL will be obtained 
 Schedule Pregnancy Ultrasound Visit 
 Schedule End of Study Drug Visit 
 
Pregnancy ultrasound(s):  
To be done 14‐21 days after a positive pregnancy test 
 
Clinical pregnancy rate will be defined as the identification of intrauterine sac(s) with positive 
fetal cardiac activity in at least one sac, 2 weeks after biochemical pregnancy identification. 
1.  Use to determine location of pregnancy and number of implantation sites 
2.  Repeat in 7‐14 days if no cardiac activity detected 
3.  Arrange obstetrical follow‐up as soon as cardiac activity is observed and there are no 
pregnancy abnormalities requiring further monitoring. 
 
Pregnancy Follow up: 
1. Prenatal records will be requested from the treating physician. 
2. Copy of each prenatal visit records to be kept until delivery 
3. Hospital record of delivery outcome will be obtained from patient’s labor & delivery 
hospital (these will include both maternal and infant hospital records).   

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
47
4. Obtain a separate consent form to enter the patient into the pregnancy registry. 
 
End of Empirical Infertility treatment study (Phase 2) Drug Visit: 
This visit will mirror the end of Phase I visit with the exception that we will repeat biometric 
measurements and QOL surveys in the male.  We will repeat most of the parameters obtained at 
the baseline visit: 
 
If pregnant: perform as early in the visit as possible, skip the FertiQoL questionnaire. 
 
If no conception within 3 cycles: perform after the pregnancy test from the third cycle of 
therapy is returned negative, showing the subject is not pregnant 
 
 
Other: Study withdrawal  
 
1.  Physical exam. 
a. Height, weight, waist and hip circumference 
b. Vital signs: respiratory rate, pulse and blood pressure 
c. Ferriman‐Gallwey hirsutism assessment, acne lesion count. 
2.  Administration. 
a. Subjects will return remaining study drug. 
b. Subjects will turn in journal logs; physician will review data. 
c. Query for adverse events and concomitant medications. 
d. Females will repeat QOL surveys (excluding DHQII). 
o Pregnant women will not repeat FertiQoL. 
e. Males use Aria Scale to record weight and repeat QOL surveys (excluding DHQII). 
3.  Laboratory tests. 
a. Repeat the same panel of serum tests including safety labs.  
b. Obtain Biospecimens for ancillary studies, if consented, and blood for central 
core  
lab. 
 
Pregnancy Visits per trimester (Phase 3) (at 16, 24, and 32 weeks) 
1. Perform limited exam including weight, waist circumference, and vital signs (as above). 
2. Obtain central core blood and urine and blood reserve for ancillary studies (store on site) 
(with consent). 
3. Obtain vaginal microbiome and rectal microbiome swab. 
4. Collect adverse pregnancy events. 
 
Phase 4: Pregnancy Registry 
All  subjects  who  deliver  will  be  encouraged  to  participate  in  our  Pregnancy  Registry  which 
currently provides infant follow up till age 3.  This is currently a separate protocol and we will 
also obtain separate informed consent for participation in this protocol.   
 
7.3 
Special Instructions and Definitions of Evaluations 
7.3.1 History and Demographics 
Medical  history,  including  infertility  treatment  history,  and  concomitant  medicines  will  be 
obtained using standardized procedures and case report forms (CRFs) developed by the RMN. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
48
7.3.2 Physical Exam  
A physical exam with a standard pelvic and breast exam will be performed on all patients by a 
study physician.  Height, weight and waist and hip circumferences will be recorded to the nearest 
0.1 cm, 0.1 kg and 1 cm, respectively.  Waist will be measured at the level of the umbilicus and 
hip circumference will be measured at the widest diameter.  Participants will be weighed while 
dressed in light clothing, without shoes.  Weight and waist circumference will be collected at 
each site visit.  Blood pressure will be determined in the right arm in the sitting position, and a 
large cuff will be used as necessary. Blood pressure will be assessed at each visit.  Elevated blood 
pressures  (≥160/100)  will  be  repeated  following  acclimation  to  the  study  environment.    All 
patients aged 21 and older should have had a normal Pap smear in accordance with current 
ACOG guidelines80; otherwise, one should be performed at the screening exam.  Subjects with 
cytological abnormalities will need to have these resolved prior to study entry.   
 
A hirsutism assessment will be made via the modified Ferriman‐Gallwey hirsutism score (Figure 
4) by trained study personnel 81.   
 
Figure 4: Modified Ferriman‐Gallwey Hirsutism Scale 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
49
 
 
An acne assessment will be made by trained personnel using a standard acne lesion assessment 
(count)  diagram  and  definitions  (Table  10).    Photographic  examples  of  each  grade  will  be 
provided to investigators as well as training to study personnel.  When counting facial acne 
lesions, it is important that all lesions be counted, both non‐inflammatory and inflammatory, 
examining areas of the forehead, cheeks, and chin and avoiding the nose.    
 
Table 10: Acne Grading Method 
Name 
Description  
Open 
Comedone 
(Blackhead) 
Results when residual skin oil, makeup, dirt, dead skin, and small hairs impact 
a sebaceous follicle and prevent the pore from functioning correctly. If the pore 
is open, the comedone will be dark in appearance and is thus called a 
blackhead.  

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
50
Closed 
Comedone 
(Whitehead) 
Non-inflammatory comedone with a white center.   
Papule 
An inflammatory comedone that resembles a small red bump on the skin.  
Pustule 
An active infection of the skin that consists of dead skin cells and bacteria. These 
lesions are spherical in appearance and are filled with pus. Often reddish in 
color, pustules may be painful and will break open easily if scratched or bumped.  
Nodule 
A natural progression of a papule. They appear very similar to papules, but are 
inflamed and penetrate deep into the skin. They are often very painful.  
 
7.3.3 Ultrasound and Imaging Exams 
An ultrasound exam will be performed with a transvaginal probe.  The following measures will 
be  obtained:  uterine  dimensions,  leiomyoma  presence  size  and  location,  other  uterine 
abnormalities (Mullerian or vascular), endometrial thickness, ovarian size in three dimensions, 
the size of the largest ovarian follicle, antral follicle count in each ovary (complete ovary) and 
ovarian morphology.  Endometrial thickness is the largest anterior‐posterior measurement of 
the endometrium in the sagittal plane.  Ovarian size is determined by measuring the largest 
plane  of  the  ovary  in  two  dimensions  and  then  turning  the  vaginal  probe  90  degrees  and 
obtaining a third measurement. Ovarian volume is determined by the formula for a prolate 
ellipsoid (length x width x height x π/6)82.  This same ultrasound will be performed at each 
subsequent ultrasound visit (including follicular monitoring visits during Phase II).  If the patient 
has  had  no  prior  test  of  tubal  patency,  this  may  be  the  desired  time  to  perform  a 
sonohysterogram to determine tubal patency. 
7.3.4 Biospecimens 
Serum:  A phlebotomy will be performed at the appropriate visit.  Blood will be obtained in the 
appropriate tubes for specimen processing and eventual aliquoting.  If a subject has been fasting, 
this will be the first order of the study visit agenda, and subjects will be given an appropriate 
snack or drink after to ease hunger.  
 
Blood for DNA:  Whole blood will be collected (if consented) in an EDTA tube for eventual 
extraction of DNA from WBCs.  This will be frozen after collection. 
 
Urine: A urine specimen will be obtained at the visit and aliquoted into the approiate storage 
units. 
Stool Microbiome: During a pelvic exam, a Dacron swab will be used to sample the rectum and 
placed in a NAT (Nucleic Acid Transport) collection tube. After collection, the samples will be 
refrigerated until processing.  This collection method will allow for DNA analysis of the stool 
microbiome. 
Vaginal Microbiome:  During a pelvic exam with speculum in place in the vagina, Two Dacron 
swabs will be used to sample the posterior fornix and cervix and placed in a NAT (Nucleic Acid 
Transport, CentraCare Laboratory Services, St. Cloud, MN) collection tube. After collection the 
samples will be refrigerated until processing to preserve the DNA material from degradation. 
This collection method will allow for DNA analysis of the vaginal microbiome. 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
51
Salivary Analytes:  A salivary collection kit will be used (SalivaBio Oral Swab (SOS)).  This will be 
dispensed on the visit prior to the collection visit.  A swab will be collected and placed in the 
collection tube for preservation and processing according to standard operating procedures 
(https://www.salimetrics.com/collection‐systems).  This will be collected at home at 9pm on the 
evening before the visit, and at 9am the day of the visit (in clinic if an am visit).  The goal is to 
measure biomarkers for stress at the respective peak and nadir of the diurnal cycle.  
 
Biospecimen Disposition:  Specimens obtained under consent for the FIT‐PLESE study will be 
aliquoted  for  storage  at  the  study  site,  shipment  to  the  RMN  Central  Core  Laboratories,  or 
shipment to the RMN Biologic Repository.  Additionally subjects will be offered the possiblility 
to sign a separate consent to participate in our Registry Protocol, and will contribute additional 
specimens as indicated by that protocol.  Further details of specimen processing can be found in 
the Manual of Operations and Procedures. 
 
7.3.5 Questionnaires 
Mood, quality of life, and sexual function will be assessed at baseline and at the end of the study 
visit.  Quality of life and mood will be assessed by the PHQ‐983 and Short Form 12 (SF‐12).84  
Female sexual function will be assessed by the Female Sexual Function Inventory (FSFI) along 
with the Female Sexual Distress Scale (FSDS).85  This measure is considered the “gold standard” 
paper and pencil assessments of sexual function and has excellent psychometric properties.85  
Male sexual response will be assessed by the International Index of Erectile Function (IIEF), a 
multidimensional  scale  for  assessment  of  erectile  dysfunction.    The  measure  addresses  the 
relevant domains of male sexual function (erectile function, orgasmic function, sexual desire, 
intercourse satisfaction, and overall satisfaction).86  We will assess hypogonadal symptoms with 
the  Androgen  Deficiency  and  the  Aging  Male  quantitative  (qADAM)  questionnaire  and 
psychosexual function with the Psychosexual Daily Questionnaire (PDQ).  We will assess quality 
of life relating to infertility and treatment with the FertiQoL survey.87  There may also be some 
impact on fertility and we will investigate this in our study.  We will use two simple scales to 
evaluate sleep, the STOP BANG questionnaire for sleep apnea,88 and the Epworth Sleepiness 
Scale.89    The  Automated  Self‐Administered  24‐hour  Recall  (ASA24)  and  Diet  History 
Questionnaire II (DHQ II) will be used to assess past and current dietary intake.  Male sunscreen 
exposure will be assessed by the Sun Exposure and Behaviour Inventory (SEBI v2). 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
52
8 Management of Adverse Experiences 
 
8.1 
Expected Adverse Experiences 
All medications hold the possibility of an allergic reaction. 
8.1.1 Phase I 
There are no known side effects from meal replacements, except perhaps increased hunger.  
Orlistat is associated with gastrointestinal symptoms, most commonly flatulence, steatorrhea, 
and diarrhea.  Prenatal vitamins may be associated with nausea or constipation (especially if 
they include iron).  Increased physical activity may be associated with musculoskeletal pain.  
Pregnancy during Phase I is not an adverse event. 
8.1.2 Phase II 
The expected side effects with clomiphene include hot flashes, nausea,  abdominal/pelvic pain 
and bloating, and mood changes. Rarely visual changes are noted.  hCG given parenterally is 
associated  with  the  risks  of  an  intramuscular  injection  including  pain  at  the  injection  site, 
bleeding,  and  infection.  Intrauterine  insemination  is  associated  with  the  risk  of  pain  and 
cramping after the procedure, spotting and less frequently bleeding and rarely pelvic infection.  
Both clomiphene and hCG alone and in combination are associated with an increased risk of 
multiple pregnancy.  In the AMIGOS trial the rate of multiple pregnancy after conception was 
7.6%.  
8.1.3 Expected Serious Adverse Events 
We do not anticipate serious adverse events during the first phase of this trial with lifestyle 
modification.  These are more likely during the second and third phases of the trial. The expected 
serious  adverse  events  are  likely  related  to  ovarian  cyst  formation  which  can  result  in 
hospitalization or surgery.  Pregnancy and especially multiple pregnancy may also be a source of 
ectopic pregnancy, prematurity and maternal complications such as pre‐eclampsia or eclampsia 
requiring hospital admission and induction of labor.  None of the drugs or interventions are 
associated with increased risk of congenital anomalies. 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
53
9 Criteria for Modification or Discontinuation of Study Interventions 
 
9.1 
Phase I 
There are no predetermined criteria for discontinuation during Phase I.  Subjects will be allowed 
to  continue  in  the  trial  even  if  they  do  not  achieve  the  goals  of  the  two  interventions  and 
eventually  receive  the  infertility  treatment  in  Phase  II.    However  each  subject  will  have  to 
complete the 16 week pretreatment period before receving the Phase II treatments.  Subjects 
can not be accelerated into Phase II. 
9.1.1 Intensive Lifestyle Modification 
Orlistat intolerance:  Subjects who are unable to tolerate the dose of orlistat will be allowed to 
skip doses at specific mealtimes to ease symptoms or to discontinue altogether with continued 
intolerance based on the decision of the site PI. 
 
Algorithm for poor responders: Subjects who fail to lose appropriate weight in the intensive 
lifestyle modification group or fail to meet physical activity goals in either group will be contacted 
by  the  study  coordinator  on  a  weekly  basis  to  review  reasons.    We  will  pilot  smart  phone 
automated responses also within this trial.  Drs. Kris‐Etherton and Sarwer will lead the training 
(prior  to  the  start  of  the  study)  and  supervision  (through  monthly  conference  calls)  of  the 
interventions as well as review on a weekly basis of persistent poor responders and excessive 
responders (see below). 
 
Algorithm for excessive responders:   Excessive and rapid weight loss can be associated with 
health risks including formation of gall stones, development of hypotension, loss of energy, but 
rarely by an attack of gout.  Subjects will be counseled at the onset about these health risks and 
to avoid excessive weight loss.  Excessive response will be defined as a weight loss exceeding an 
average of 2.5 pounds per week or 10 pounds in a 4 week period.  Subjects who exceed this at a 
monthly visit will be counseled to increase their caloric intake, by approximately 300‐500 kcal/d, 
to slow the weight loss to our prescribed limits.  We will follow subjects with their weekly weights 
collected  by  their  Fitbit  Aria  wireless  scales,  and  discuss  them  at  both  monthly  investigator 
conferences  and  weekly  coordinator  conferences  until  they  meet  our  guidelines.  We  will 
monitor the Fitbit steps during the first month of the study online to ensure that subjects do not 
exceed our guidelines of increasing 500 steps a day.  We will also review monthly Fitbit records 
to  ensure  that  subjects  do  not  exceed  the  10,000  steps  on  a  regular  basis.    Subjects  who 
consistently exceed our guidelines (more than 7 days in a 28 day period) will be advised to lower 
their activity to meet guidelines, and this will become a topic for weekly study coordinator and 
monthly investigator phone conferences 
9.1.2 Standard Lifestyle Intervention 
Algorithm for poor responders: Subjects who fail to meet physical activity goals or who lose or 
gain excessive weight will be contacted by the study coordinator on a weekly basis to review 
reasons.  We will pilot smart phone automated responses also within this trial.  Drs. Kris‐Etherton 
and  Sarwer  will  lead  the  training  (prior  to  the  start  of  the  study)  and  supervision  (through 
monthly conference calls) of the interventions as well as review of persistent poor responders. 
 
Algorithm for excessive responders:  We will monitor the FitBit steps during the first month of 
the study online to ensure that subjects do not exceed our guidelines of increasing 500 steps a 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
54
day.  We will also review monthly Fitbit records to ensure that subjects do not exceed the 10,000 
steps on a regular basis.  Subjects who consistently exceed our guidelines (more than 7 days in 
a 28 day period) will be advised to lower their activity to meet guidelines, and this will become 
a topic for weekly study coordinator and monthly investigator phone conferences.   
 
9.2 
Phase II 
Criteria for altering the clomiphene dose and withholding hCG are noted above in description of 
the visits.  Additionally a change in visual symptoms determined by the site investigator to be 
caused by clomiphene administration should be considered as a reason for discontinuing further 
challenge with clomiphene.  
 
9.3 
Phase III and IV 
There are no study interventions during this part of the study. 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
55
10 Statistical Considerations 
 
10.1 General Design Issues 
This will be a randomized open label clinical trial of two types of lifestyle modification: one 
intensive focusing on weight loss through caloric restriction and anti‐obesity medication, and 
the  other  less  intensive  (“standard”)  focused  on  increasing  physical  activity  for  16  weeks 
followed by three cycles of empiric ovarian stimulation combined with intrauterine insemination 
in  obese  women  with  unexplained  infertility.    We  will  track  all  pregnancies  to  completion.  
Subjects will be randomized 1:1 to the two treatments and stratified by site.   
  
10.2 Rationale for Design 
Obesity is associated with subfertility through multiple mechanisms and lifestyle modification is 
frequently recommended as primary treatment before initiating infertility therapy.  However 
this common sense recommendation is tempered by data that suggest that excessive or rapid 
weight loss as well as excessive physical activity may be associated with lower conception rates.  
We  propose  to  focus  on  obtaining  reproductive  fitness  through  two  types  of  lifestyle 
modification prior to infertility treatment.  The first will be an intensive lifestyle modification 
designed to improve fitness through weight loss (with a dual approach of meal replacements 
combined with an anti‐obesity medication) AND by increasing physical activity and the second 
arm will be a standard lifestyle modification which will focus on increasing physical activity alone.  
The meal replacements will be considered a prescribed medical treatment and will be dispensed 
and  tracked  to  the  intensive  lifestyle  intervention  group  throughout  the  pre‐conception 
intervention. Both groups will be encouraged and monitored to achieve the same amount of 
physical  activity.    We  hypothesize  that  weight  loss  as  achieved  by  the  more  intensive 
intervention will be superior to the likely weight maintenance achieved with physical activity 
alone.  However as noted in the background there are few data beyond our preliminary data to 
support that hypothesis. We do not have a control arm of no treatment as currently lifestyle 
modification is recommended universally for obese women. 
 
10.3 Outcomes 
10.3.1 Primary Outcome Measurements 
The primary outcome for this trial is the cumulative good birth outcome defined as a singleton 
or twin infant born at ≥ 37 weeks between 2500 and 4000g without a major congenital anomaly. 
10.3.2 Secondary Outcome Measurements 
We will assess secondary outcomes including live birth, time to pregnancy, pregnancy loss rate 
[including  ectopics  and  Pregnancies  of  Unknown  Location  (PULs)],  multiple  pregnancy  rate, 
pregnancy complication rate including development of gestational hypertension and diabetes, 
mode  of  delivery,  birth  weight,  neonatal  complication  rate,  predictive  factors  for  response 
including  DNA  polymorphisms,  salivary  biomarkers  of  stress,  quality  of  life,  and  cost 
effectiveness.  Additionally we will be examining changes in the microbiome and association with 
outcomes. 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
56
10.4 Sample Size and Accruals 
10.4.1 Sample Size and Power Calculations  
Estimates used for the power calculation are based on our experience from the OWL PCOS and 
AMIGOS trials as provided in the preliminary data section.  The primary outcome for this trial is 
a good birth outcome defined as an infant (singleton or twin) born at ≥ 37 weeks between 2500 
and 4000g without a major congenital anomaly.  We will examine the cumulative rates between 
groups.  We anticipate the proportion of good birth outcomes to be 0.25 in the standard lifestyle 
intervention (physical activity and weight maintenance) arm and 0.40 in the Intensive lifestyle 
modification  arm.    We  anticipate  that  there  will  be  an  increased  proportion  of  good  birth 
outcomes in each group beyond our preliminary data, as we will not actively prevent pregnancy 
during the lifestyle intervention; therefore, they will have an additional 16 weeks to conceive 
prior to initiating empiric treatment.  A sample size of 190 per treatment arm will provide 80% 
power to detect a 0.15 absolute difference in the proportion of good perinatal births (0.25 in the 
standard lifestyle modification and 0.40 in the intensive group using a two‐sided test having a 
significance level of 0.05.  Although the randomization is stratified by two factors (recruitment 
site and BMI status), this factor was not taken into consideration for the power analysis to be 
conservative because accounting for the correlation of these covariates with the outcome would 
simply increase the precision, and hence, increase the power.  The sample size has been inflated 
to a total of 380 participants to allow for a dropout rate of 20%.  We believe this 20% dropout 
rate is a reasonable estimate based on current experience in our PPCOS I, PPCOS II, OWL PCOS, 
and AMIGOS trials.  The table below summarizes other possible sample size scenarios having a 
0.15 absolute difference in the proportion of good birth outcomes between the two treatment 
arms, all of which we would have excellent power to detect (Table 11). 
 
Table 11: Sample size scenarios based on varying assumptions 
Standard Lifestyle 
Modification: 
Physical Activity 
Arm having a 
Good Birth 
Outcome 
Intensive Lifestyle Modification 
Weight Loss and Physical Activity 
Arm: 
Proportion having a Good Birth 
Outcome 
 
Significance 
Level 
(alpha) 
Power 
(%) 
N per 
Arm 
(0% 
Dropout) 
N per 
Arm  
(20% 
Dropout)
0.15 
0.30 
 
0.05 
80 
121 
152 
 
0.05 
90 
161 
202 
0.20 
0.35 
 
0.05 
80 
138 
173 
 
0.05 
90 
185 
232 
0.25 
0.40 
 
0.05 
80 
152 
190 
 
0.05 
90 
203 
254 
10.4.2 Accrual 
A total of 2.6 years will be required to complete the study after start up; 15 month enrollment 
period (based on 2 subjects per site/month x 13 sites), 7 month treatment period (4 months 
lifestyle  pretreatment  and  3  months  ovarian  stimulation/IUI),  with  9  month  additional 
observation to determine pregnancy outcomes.  
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
57
10.5 Data Monitoring 
There will be no pre‐determined stopping rules and no interim analysis. 
 
10.6 Study Monitoring 
A monitoring plan that satisfies the ICH/GCP guidelines for clinical monitoring will be used. A 
Project Manager from the DCC will lead this effort, and report findings to the DCC PI. The Project 
Manager will have full knowledge of the study protocol, Manuals of Procedures, and is familiar 
with the database system and is trained to review patient charts. The Project Manager will be 
responsible for training and supervising other personnel.  
Once personnel at participating site are trained to recruit patients, the Project Manager will be 
sent to the site to help initiate the study according to the study protocol, and to ensure that the 
clinical site meets the scientific, clinical, and regulatory requirements. For example, the Project 
Manager  will  review  all  signed  and  dated  forms  (such  as  financial  disclosure  forms),  the 
curriculum vitae and certifications of the investigators and personnel, CRF training, and the 
written IRB approval of the protocol and consent form.   
The on‐site monitor will return to the clinical site after a defined number of patients are recruited 
(can be as early as the recruitment of the 2nd patient) or a certain time period has passed, 
depending on the duration of the protocol execution. The schedule of visits will be discussed and 
agreed in the Steering Committee and we anticipate that the Project Manager will visit each 
participating site at least once. 
During the site visit, the clinical sites should provide to the monitor a space and access to all 
relevant  records  including  medical  records  and  regulatory  binders,  and  there  would  be 
immediate verbal feedback provided to the site after original source documents are compared 
to entries in the CRF. The clinical sites must agree to cooperate with the monitor to ensure that 
any problems detected in the course of these monitoring visits are resolved. The on‐site monitor 
will conduct an audit of a random sample of entered information against the source documents, 
a review of all regulatory documents, a review of all informed consents, and a review of all 
pharmacy logs. The clinical site PI and coordinator should be available to meet the monitor 
during the visit. The monitor will review electronic data from all sites, providing a method for 
identifying systematic errors or problems.  
To assure Good Clinical/Laboratory Practice, the monitor will control adherence to the protocol 
at the clinical sites and evaluate the competence of the personnel at the clinical sites including 
the  ability  to  obtain  written  informed  consents  and  record  data  correctly.  The  monitor  will 
inform the DCC PI, the Steering Committee, and NICHD regarding problems relating to facilities, 
technical equipment, or medical staff. A thorough written report will follow each site‐visit and 
will  include  a  detailed  itemization  of  discrepancies  and  items  requiring  follow‐up  or 
reconciliation. This report will also be forwarded to the NICHD Research Scientist for review. The 
monitor will be responsible for maintaining regular contacts between the investigators in the 
clinical sites and the RMN. When the study ends, the monitor will also visit the clinical site to 
provide assistance for close‐out. 
 
10.7 Data and Safety Monitoring Board 
The NICHD has established a DSMB to review and interpret data generated from RMN studies 
and to review protocols prior to their implementation.  Its primary objectives are to ensure the 
safety of study subjects, the integrity of the research data and to provide NICHD with advice on 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
58
the ethical and safe progression of studies conducted in the RMN.  The DSMB advises on research 
design  issues,  data  quality  and  analysis,  and  research  participant  protections  for  each 
prospective and on‐going study.  A copy of the DSMB Charter can be found in the appendix. 
The DSMB members are appointed by the Director of NICHD in accordance with established NIH 
and  NICHD  policies.    DSMB  members  are  experts  in  and  represent  the  following  fields: 
biostatistics, epidemiology, infertility, gynecology, andrology and ethics.  The NICHD Committee 
Coordinator is responsible for scheduling regular committee meetings, recording all meeting 
minutes and summarizing the committee recommendations for the Steering Committee and 
NICHD.  Steering Committee members are prohibited from attending closed sessions of the 
DSMB.  Open sessions may be attended by Steering Committee members or Chairperson when 
requested by NICHD and the DSMB.   
The DSMB meets regularly at a time and place of their choosing to review Network randomized 
trial protocols with respect to ethical and safety standards, monitors the safety of on‐going 
clinical  trials,  monitors  the  integrity  of  the  data  with  respect  to  original  study  design,  and 
provides  advice  on  study  conduct.    The  DSMB  periodically  monitors  data  quality,  including 
protocol adherence and adverse events.  As outlined in the protocols, the DSMB will conduct 
interim evaluations of the data.  It may recommend protocol modifications based on concern for 
subject welfare and scientific integrity. 
 
10.8 Reporting  
Administrative Reports will be prepared by the DCC, and they include monthly and quarterly 
reports to the RMN on accrual, data quality and study compliance and reports presented in the 
packet produced for each Steering Committee and DSMB. Statistical reports include reports to 
the SC and AB from the data analysis, and special reports for scientific manuscripts.  
Statistical Reports will be generated in SAS. Reports are provided for DSMB reviews, and for final 
analysis of study results in preparation for scientific publications. The content of the interim 
reports will be very complete, and will serve as the template for the final report of each study, 
which in turn will form the basis of the publication of the results. Our proposed reports to the 
DSMB  would  include  the  following:  a  protocol  description  and  history;  accrual  rates;  site 
performance  in  terms  of  accrual;  eligibility;  protocol  violations;  data  accuracy  and  minority 
representation;  patient  characteristics  by  treatment  and  site;  and  the  rate  of  adverse 
experiences. 
 
10.9 Data Analysis 
 
Primary  analyses  will  use  an  intent‐to‐treat  paradigm,  wherein  all  randomized  subjects  are 
included according to their randomized treatment assignment, regardless of actual treatment 
received, protocol violations, etc. for the primary outcome.  The data will be summarized using 
descriptive  statistics  for  continuous  variables  (mean,  standard  deviation,  number  of 
observations,  and  percentiles)  and  frequency  statistics  (frequencies  and  percentages)  for 
categorical variables.  All hypothesis tests will be two‐sided and all analyses will be performed 
using SAS software, (SAS Institute, Inc., Cary, NC) or R (open source). 
 
Primary efficacy analysis will be done using a logistic regression model to compare the two 
treatment arms with respect to the primary outcome of a good birth outcome while adjusting 
for recruitment site and baseline BMI.  The proportion of good birth outcomes in each treatment 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
59
arm will be reported, as well as the odds ratio (OR) and corresponding 95% confidence interval 
(CI). We propose a number of secondary analyses and acknowledge that the power of our study 
may be low for some of these outcomes.  However, even if not significant, examination of these 
secondary endpoints will guide future research in the area of infertility treatment.  Logistic 
regression models will be fit to binary outcomes, such as pregnancy status (yes/no), to assess 
differences in the treatment arms while adjusting for recruitment site and baseline BMI.  For 
rare binary events, e.g., multiple pregnancy births or other adverse events, Firth’s penalized 
likelihood approach to logistic regression will be used to address the issue of having a small 
number of events.90  Effect sizes from the logistic regression models will be quantified using the 
OR and 95% CI. 
 
The analysis of other secondary outcomes will entail the application of statistical methods that 
have been developed for correlated data since repeated observations will be made over time on 
each  individual,  and  these  methods  allow  for  both  within‐group  and  between‐group 
comparisons  to  be  assessed.    For  secondary  outcomes  such  as  weight  loss  or  ultrasound 
parameters, a linear mixed‐effects model will be fit where the main independent variables will 
be  treatment  arm,  cycle  number,  and  their  interaction,  as  well  as  the  randomization 
stratification factors of recruitment site and baseline BMI as covariates.91  The linear mixed‐
effects model is an extension of linear regression that accounts for the within‐subject variability 
inherent  in  longitudinal  trials  and  has  the  flexibility  to  adjust  for  potentially  confounding 
covariates if deemed necessary.  Potential additional covariates in the models may include prior 
exposure to study medication, the baseline value of the outcome, and age.  The effect size will 
be quantified from the mixed‐effects models using the difference in the means between the 
treatment arms and corresponding 95% CI.  For binary outcomes measured over time, e.g., 
ovulation  rates,  generalized  estimating  equations  with  a  logit  link,  an  extension  of  logistic 
regression that accounts for correlated data, will be fit where the main independent variables 
will  be  treatment  arm,  cycle  number,  and  their  interaction,  as  well  as  the  randomization 
stratification factors of recruitment center and baseline BMI as covariates.92  Cox proportional 
hazards models and the Kaplan‐Meier method will be applied to compare time to pregnancy and 
time to live birth in the treatment groups. 
 
Participant  Drop‐out  and  Other  Missing  Data:  While  every  attempt  will  be  made  to  collect 
complete data and prevent drop‐out, missing data are inevitable.  The sample size has been 
inflated by 20% in anticipation of some drop‐out such as participant retention issues (based on 
experience  in  the  PPCOS  I,  PPCOS  II,  OWL  PCOS,  and  AMIGOS  studies).  The  mechanism  for 
missing data (missing completely at random, missing at random, or missing not at random) will 
be examined prior to beginning the analyses.  We will compare the available characteristics of 
those with missing data to those with complete data and attempt to predict missingness with 
available  data  using  multiple  logistic  regression  and  calculating  the  area  under  the  receiver 
operating characteristic curve.93  If necessary, imputation techniques may be used,94 and shared 
parameter models or random pattern‐mixture models considered if the preliminary analyses 
suggest that the data are missing not at random so that individuals with missing data can be 
included in the analyses. 
 
Statistical  versus  Clinical  Significance  and  Multiple  Testing:  As  our  analyses  are  based  upon 
defined hypotheses, we have not included corrections for multiple testing. While the issue of p‐
value  adjustment  for  multiple  testing  has  long  been  a  topic  of  discussion  in  observational 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
60
epidemiology and clinical trials, it generally is accepted that p‐values should not be the sole 
criterion for assessing relationships. Conclusions will be based on the preponderance of scientific 
evidence related to each hypothesis, considering point estimates and confidence intervals, as 
well as statistical significance. Nonetheless, findings with marginal statistical significance will be 
interpreted  cautiously,  taking  into  consideration  whether  multiple  testing  could  have 
contributed to a type I error. 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
61
11 Data Collection, Site Monitoring and Adverse Experience Reporting 
 
11.1 Records to be kept 
Data  will  be  collected  prospectively  by  designated  research  personnel  at  each  study  site, 
supervised by the site PI.  Subject data will be entered into a web‐based data management 
system created by the Data Coordination Center, using only a study ID number.  Original source 
documents will be kept in the study subject folder. 
11.1.1 Maintenance/Retention of site records 
In  order  to  comply  with  Good  Clinical  Practice  (GCP)  requirements,  the  investigators  must 
maintain the master patient log that identifies all patients entered into the study for a period of 
two years after the study ends so that the subjects can be identified by audit.  The PI must 
maintain adequate records pertaining to subjects’ files and other source data for a minimum of 
5 years after completion of the study. 
 
11.2 Role of Data Management 
Each clinical site and the DCC will be responsible for ensuring study personnel are trained and 
follow the data management guidelines of Good Clinical Practice and RMN policies. 
 
11.3 Quality Assurance 
The  DCC  will  perform  regular  clinical  site  monitoring  to  assure  protocol  compliance,  ethical 
standards, regulatory compliance and dat quality at the clinical sites, including review or records 
available for inspection by monitoring authorities.  These data will be shared with the Steering 
committee and the DSMB as needed.  Regular face to face meetings, monthly conference calls, 
and phone conferences of the protocol committees and recruitment committees will be forums 
for addressing quality assurance issues. 
11.3.1 Data Entry and Forms 
Case Report Forms (CRFs) will be developed as the protocol is developed. They will also be 
implemented in a Web‐based Oracle data management system. The Web data entry forms will 
be similar to the paper forms with the same questions. However, the Web forms usually have 
more flexibility than the paper forms, such as pull‐down menus.   
11.3.2 Features of Data Management System 
Features of the data management system include study definition; different types of data entry 
(and complete audit trail); forms control; query capture, reporting, and resolution; dictionary 
coding of Adverse Events (AEs) and medical terms; and clinical data review Tools. The end‐
user/reporting/ad hoc query front‐end uses a standard Web browser, so that data entry and 
browsing  can  be  done  from  any  machine  with  Internet  access,  without  purchase  of  special 
software. Login to this system will be through a secured Web server with the security under the 
protection of Yale Center for Clinical Investigations.  
11.3.3 Data Security 
A data server and Web server will be used. The data server will be managed by YNHH IT center 
and the servers will be managed by Forte Research Systems. The web server will be accessible 
through a secured login, but the data server can only be accessed through the web server.  For 
security purposes, no login to the data server will be permitted, and access to the back end is 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
62
limited to authorized individuals. PHI, including patient names and addresses, will be locked and 
secured at the participating sites, and data will be linked through a unique identification number, 
which will be assigned after a patient is screened or enrolled. Access will be limited to authorized 
individuals (21 CFR 11.10(d)).  Each user of the system will have an individual account.  The user 
will log into the account at the beginning of a data entry session, input information (include 
changes) on the electronic record, and log out at the completion of the data entry session.  The 
system will be designed to limit the number of log‐in attempts and record unauthorized access 
log‐in attempts. Individuals will work only under their own access key, and not share these with 
others.  The system will not allow an individual to log onto the system to provide another person 
access to the system.  Users will be asked to change their passwords at established intervals 
commensurate  with  a  documented  risk  assessment.    This  plan  has  been  adapted  from  the 
guidelines  for  computerized  systems  used  in  clinical  investigations  established  by  the  U.S 
Department of Health and Human Services Food and Drug Administration.   
11.3.4 Data Quality Control 
11.3.4.1 Competency to perform procedure/tests in the protocol 
The site PI will be responsible for ensuring that study related tests are performed by competent 
personnel.  The criteria for determination of competency may vary between sites in the study. 
Attempts  will  be  made  to  standardize  protocols  whenever  possible  to  minimize  inter‐site 
variation. 
11.3.4.2 Quality Control Steps 
Quality control of data will be handled on three different levels. The first level is the real‐time 
logical  and  range  checking  built  into  the  web‐based  data  entry  system.  The  research 
coordinators and data entry clerks at the participating sites are required to ensure the data 
accuracy as the first defense. The second is the remote data monitoring and validation that is 
the primary responsibility of the data manager and programmer at the DCC. The data manager 
will conduct monthly comprehensive data checks (SAS programs run on a regular basis as a 
systematic search for common errors and omissions), as well as regular manual checks (within 
the database system). Manual checks will identify more complicated and less common errors. 
The data manager will query sites until each irregularity is resolved. The third level of quality 
control  will  be  the  site  visits,  where  data  in  our  database  will  be  compared  against  source 
documents. Identified errors will be resolved between our center and clinical sites. The visits will 
assure data quality and patient protection. 
An audit trail will be added as another security measure.  This will ensure that only authorized 
additions, deletions, or alterations of information in the electronic record have occurred and 
allows a means to reconstruct significant details about study conduct and source data collection 
necessary to verify the quality and integrity of data.  Computer generated, time‐stamped audit 
trails will be implemented for tracking changes to electronic source documentation. 
Controls will be established to ensure that the system’s date and time are correct.  This is a multi‐
center  clinical  trial  and  will  be  located  in  different  time  zones.    System  documentation  will 
explain time zone references as well as zone acronyms.  Dates and times will include the year, 
month, day, hour, and minute to the date provided by international standard‐setting agencies 
(e.g. US National Institute of Standards and Technology).  The ability to change the date or time 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
63
will be limited to authorized personnel, and such personnel will be notified if a system date or 
time discrepancy is detected.   
In addition to internal safeguards built into the computerized system, external safeguards will 
be implemented.  Data will be stored at the Data Coordination Center.  Records will be regularly 
backed up, and record logs maintained to prevent a catastrophic loss and ensure the quality and 
integrity of the data.  This plan has been adapted from the guidelines for computerized systems 
used in clinical investigations established by the U.S Department of Health and Human Services 
Food and Drug Administration.   
11.3.5 Obligation of the Investigator 
11.3.5.1 IRB Review 
The site PI is responsible for submitting the approved protocol and consent form to the local IRB 
for review.  The IRB must approve all aspects of the study as detailed in the protocol, including 
the patient informed consent form. It is anticipated that there will be minor site‐specific changes 
in the consent form.  The IRB must periodically review the status of the study at appropriate 
intervals not exceeding one year.  The site PI will also be responsible for submitting revisions to 
the protocol to the IRB, as directed by the DCC, and promptly communicating serious adverse 
events that result during the study, to both the local IRB and the DCC.  After the approval, the 
informed consent and IRB approval (or amendment) letters must be forwarded to the DCC. 
11.3.6 Establishment of Pregnancy Registry 
We intend to establish a pregnancy registry for this trial to establish outcomes of pregnancy.  
Couples who conceive will be offered participation in the Pregnancy Registry and a separate 
informed consent form will be obtained if they choose to participate.  We will track the outcomes 
of all randomized subjects who have a positive serum pregnancy screen during the course of this 
study.  We will record biochemical pregnancies (defined as positive serum pregnancy screens 
without  ultrasonically  detected  pregnancies),  ectopic  pregnancies,  and  all  intrauterine 
pregnancy  losses  both  before  and  after  20  weeks  including  missed  abortions,  spontaneous 
abortions, elective abortions, fetal demises, and stillbirths.  We will review pregnancy and birth 
records of the mother and of the fetus to establish neonatal morbidity and mortality and the 
presence of fetal anomalies.  This will be done for all subjects who conceive. 
 
If they participate in the Pregnancy Registry, we will extract from these records concomitant 
medical and obstetrical conditions, exposure information on all other medical products used, 
including  prescription  products,  over‐the‐counter  (OTC)  products,  dietary  supplements, 
vaccines, and insertable or implantable medical devices.   We will file individual case reports for 
all congenital anomalies which will be considered a serious adverse event.  Additionally we will 
provide to the FDA a written annual status report of the pregnancy registry as specified in the 
guidelines above.  We intend at a minimum to perform an annual parent directed screening 
questionnaire to assess the infant's developmental milestones for the first three years after birth 
as recommended by the FDA and to review the child's CDC growth curve and medical records. 
The registry will follow children until age 3.  A survey will be administered to the mother annually 
that will screen for cognitive, and neurodevelopment up to age 3.  If medical issues arise from 
the survey, a medical record review will be performed for more extensive assessment.   
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
64
11.3.7 Regulatory Requirements 
The DCC will work with NICHD staff by providing them with clinical study data, reports, and other 
support as required for AE Reporting. The Project Managers will work with NICHD colleagues in 
meeting all regulatory requirements including compliance with ICH and HIPAA requirements, 
FDA  code  for  federal  regulations  (Title  21).  For  example,  the  DCC  Project  Managers  have 
registered this clinical trial with ClinicalTrials.gov via a web based data entry system called the 
Protocol Registration System (PRS) (NCT02432209). 
 
11.3.8 Protocol Amendments 
Once the protocol is approved by the Steering Committee, it is then reviewed by an Advisory 
Board and Data and Safety Monitoring Board (DSMB). After all approvals, the DCC will finalize 
the protocol document that serves as the agreement among all members of the Network. In the 
meantime,  because  the  DCC  administers  all  patient  care  costs  for  the  RMN,  the  DCC  will 
promptly issue subcontracts to the participating sites based on the cost agreements made by 
the Steering Committee and NICHD.  
After  the  protocols  are  approved  by  the  RMN  and  the  Steering  Committee  decides  that 
changes are necessary for scientific or clinical reasons, the DCC will facilitate the procedure 
in a timely and diligent fashion.  The RMN investigators and key personnel will participate in 
teleconferences and meetings, discuss, vote, and document circumstance and rationales for 
the changes and the implementation procedure for the changes. These include revising study 
hypotheses,  designs,  sample  sizes,  data  entry  forms,  and  appropriate  statistical  analyses. 
Once the amendments are finalized and agreed to by the RMN, they will be submitted for IRB 
and DSMB reviews and approvals. 
 
11.4 Adverse Event Reporting 
11.4.1 Serious Adverse Events 
All serious adverse events (SAEs) that occur from randomization at Phase I through thirty days 
after the last dose of study medication (orlistat, clomiphene, or hCG) must be reported or if the 
patient is pregnant, 6 weeks following delivery. A serious adverse event is defined as: fatal or 
immediately  life‐threatening;  severely  or  permanently  disabling;  requiring  or  prolonging 
inpatient hospitalization; overdose (intentional or accidental); congenital anomaly; pregnancy 
loss  after  20  weeks  gestation;  neonatal  death  up  to  6  weeks  after  delivery;  or,  any  event 
adversely  affecting  the  study’s  risk/benefit  ratio.  Additionally,  any  event  that,  based  on 
appropriate medical judgment, may jeopardize the subject’s health and may require medical or 
surgical intervention to prevent one of the outcomes listed above is considered an SAE. 
 
If an SAE occurs and is thought to be related to the study medication, the study medication will 
be discontinued.   
 
The site PI will report the SAE by completing and signing the Serious Adverse Event Report Form 
[available in the “Study Forms” section of the RMN members‐only website], and then emailing 
the document in PDF format to rmn.dcc@mailman.yale.edu. Subjects will be identified by study 
number only.  No other identifying information will be included on the form. The site PI must 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
65
determine and record on the SAE form whether the SAE is unanticipated or anticipated, and if it 
is related, possibly related, or unrelated to participation in the research.  
 
DCC staff will enter the SAE information in the central database.  The Safety Surveillance team, 
consisting of the DCC, NICHD research scientist and lead PI of the protocol, will analyze the SAE 
to determine if it meets the criteria listed in the OHRP 45CFR46 and/or FDA 21CFR312.32 & 
3.14.80. 
 
These determinations will dictate timeframes for sites’ submission to the DCC, and the DCC’s 
submission to the DSMB (Table 12): 
 
Table 12: Types of Serious Adverse Events and their reporting requirements 
TYPE 
SITE
DCC 
Unanticipated and related/possibly 
related SAE, fatal or life‐
threatening 
Report to DCC within 1 business 
day of discovery 
 
Notify DSMB by end of next 
business day of receiving site 
report 
Other unanticipated and 
related/possibly related SAE 
Report to DCC within 1 business 
day of discovery 
Notify DSMB 5 business days of 
receiving site report 
Anticipated and related/possibly 
related SAE 
Report to DCC within 5 business 
days of discovery 
Notify DSMB 5 business days of 
receiving site report 
Unrelated SAE (anticipated or 
unanticipated 
Report to DCC within 10 business 
days (no more than 3 weeks) of 
discovery 
Notify DSMB within 10 business 
days (no more than 3 weeks) of 
receiving site report 
 
 
Upon receiving notification of an SAE, the DSMB will review it via a closed‐session email or 
conference‐call  discussion  arranged  by  the  NICHD  RMN  Committee  Coordinator  [RMN  CC] 
(Figure 5).  The DSMB will send a report to the RMN CC within two weeks; reports for life‐
threatening  SAEs  will  be  submitted  in  one  week.  The  DSMB  report  will  include:  statement 
indicating  what  related  information  the  DSMB  reviewed;  the  review  date;  the  DSMB’s 
assessment of the information reviewed; and the DSMB’s recommendation, if any, for the DCC.   
The RMN CC will then forward the DSMB report to the DCC for the record and appropriate 
disbursal.  The DCC will forward reportable events to all RMN investigators, NIHCD, and the FDA 
on behalf of the NIHCD if the protocol is under IND. The NIHCD Project Scientist will review, sign, 
and return the IND safety report to the DCC within 2 business days, and will follow up with the 
site PI and DCC on the SAE until it is resolved. The Protocol PI will evaluate the frequency and 
severity  of  the  SAEs  and  determine  if  modifications  to  the  protocol  and  consent  form  are 
required. Site PIs will report the SAE to their site IRB according to local IRB requirements. For 
more information, please see the RMN/DSMB Communication Procedure.   
 
Adverse events deemed non‐serious will also be recorded throughout study participation from 
the start of study drug through one week after the last dose of study medication, and reported 
to the DCC.  If an anticipated serious adverse event occurs at a frequency greater than expected, 
the DCC will notify the DSMB by the end of the next business day of discovery and follow the 
procedures for reporting serious and unanticipated and related adverse events.  The DCC will 
forward relevant safety information to the DSMB.  If an adverse event not initially determined 
to be reportable to the FDA under 21CFR312.32 is so reportable, the DCC will report the adverse 
event to the FDA within 15 calendar days after the determination is made.  

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
66
 
Figure 5: Serious Adverse Event Flow Chart 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
67
12 Human Subjects 
 
12.1 Institutional Review Board (IRB) Review and Informed Consent 
This  protocol  and  the  informed  consent  document  (see  Appendix)    and  any  subsequent 
modifications will be reviewed and approved by the IRB responsible for oversight of the study.  
A signed consent form will be obtained from the subject. The consent form will describe the 
purpose  of  the  study,  the  procedures  to  be  followed,  and  the  risks  and  benefits  of 
participation.    A  copy  of  the  consent  form  will  be  given  to  the  subject,  parent,  or  legal 
guardian, and this fact will be documented in the subject’s record. 
 
12.2 Subject Confidentiality 
All laboratory specimens, evaluation forms, reports, video recordings, and other records that 
leave the site will be identified only by the Study Identification Number (SID) to maintain 
subject confidentiality.  All records will be kept in a locked file cabinet.  All computer entry 
and  networking  programs  will  be  done  using  SIDs  only.    Clinical  information  will  not  be 
released without written permission of the subject, except as necessary for monitoring by 
IRB, the NINDS, the OHRP, the sponsor, or the sponsor’s designee. 
 
12.3 Study Modification/Discontinuation 
The study may be modified or discontinued at any time by the IRB, the NICHD, the OHRP, or 
other  government  agencies  as  part  of  their  duties  to  ensure  that  research  subjects  are 
protected. 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
68
13 Publication of Research Findings 
 
13.1 Overall Policy 
The publications policy proposes guidelines for publications that originate from our collaborative 
Reproductive  Medicine  Network.    Decisions  concerning  publications  shall  be  determined  by 
consensus (majority vote) of the collaborating principal investigators (or designate) noted below 
as the "Network". This policy is designed to promote prompt, exact, quality publications and 
presentations  of  Network  studies  with  appropriate  academic  recognition  of  those  with 
significant contributions.  Protocols are classified into three types:  ‘Main Study’ (which may 
include major and minor publications), ‘Ancillary Study’, and ‘Pilot Study’.  Additionally there 
may be publications from concepts or ideas generated by the RMN (“Related Publications”) or 
from other groups utilizing RMN data and/or specimens “Outside Studies” (those utilizing data 
and/or specimens from the RMN studies).  Abstract submissions to national meetings will also 
follow the publications policy below. The progress of publications (including presentations) will 
be a standing agenda note on all phone conferences and meetings. The Steering Committee will 
make  the  final  disposition  regarding  disputes  with  respect  to  analysis  request  approval, 
prioritization, presentation, authorship and/or manuscript submission. 
13.2 Main Study 
A Main Study is a Network study designed prospectively by an investigator independent of other 
studies.  Generally that investigator becomes Lead investigator of the protocol and Chair of the 
Protocol Subcommittee.  At the end of each Main Study, a primary analysis resulting in the 
primary manuscript and a number of secondary analyses is produced based on the research 
questions stated in the protocol.  The Protocol Subcommittee Chair is the primary author of the 
primary analysis. A main study can generate major (related to the major hypotheses) and minor 
publications (relating to secondary hypotheses). 
13.2.1 Major Publications (Tables 13‐14) 
A major publication is defined as one reporting results of the major hypotheses tested.  (For 
example, does hMG/IUI increase cyclic fecundity in couples with unexplained or male factor 
infertility?). 
 
1. Authorship:  Publications will include the names of investigators from each RMU and the DCC 
rather than merely identify the “Reproductive Medicine Network”.  Each RMU and DCC will have 
up to two authors per publication, ordinarily the PI and the Co‐PI, but this may at times involve 
another investigator who has contributed to the study at their site, in lieu of the PI or Co‐PI.  The 
principal investigator at each RMU will be responsible for submitting the names of the two 
authors from that unit and designating them as either the primary and secondary authors of the 
unit.  No more than 2 authors may represent a RMN site. An ancillary site (such as a SCCPIR) may 
only have 1 investigator.  The Steering Committee Chair and NIH Project Scientist will be authors. 
Occasionally, additional authors, both within and outside the RMN may be appropriate.  In these 
cases, the final decision will be by Network consensus (majority vote of the steering committee 
required).   
 
2. First Author:  The lead investigator initiating the protocol, chairing the Protocol Subcommittee 
will be the first author.  The first author would always be expected to prepare the initial draft of 
the manuscript, after receiving approval from the Network to proceed. The author will prepare 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
69
the first draft of the manuscript in a timely fashion after receiving all the relevant data analyses 
from the DCC. The primary author will circulate the final draft to all authors prior to submission, 
with  a  timely  turnaround  of  comments  from  other  authors  expected.    Final  decision  of  the 
manuscript content will be determined by the Protocol Subcommittee. In the event that the 
initiating protocol investigator declines first authorship or fails to meet the timeline determined 
by the Steering Committee (as determined by majority vote) and monitored monthly, the next 
RMU investigator in the rank order of authors (described below) will be the first author. 
 
3. Authorship Order:  All authorships are expected to meet reasonable criteria as set forth by the 
International  Committee  of  Medical  Journal  Editors.  Uniform  requirements  for  manuscripts 
submitted  to  biomedical  journals.  http://www.icmje.org.  Updated  February  2006.  Accessed 
April 4, 2007.  The overall authorship order will be 1) the primary author, 2) RMU investigators, 
additional outside investigators with a limit of one author per site (e.g. SCCPIR investigators if 
applicable),  followed  by  the  Steering  Committee  Chair,  NIH  Project  Scientist,  and  then  the 
authors of the DCC. 
Table 13: RMN Publication Authorship 
Authorship 
Order 
Category 
Description 
1 
Lead Investigator of the Protocol (N =1) 
2 
Primary RMN Investigators of the Protocol (N = 6); 
DCC investigator (N = 1) 
3 
Outside Investigators (i.e. Primary Investigator of 
SCCPIR sites) (N to be determined) 
4 
Additional Investigators (by Steering Committee 
vote) (N to be determined) 
5 
Secondary RMN Investigators (N = 7) 
6 
Steering Committee Chair (N = 1) 
7 
NIH Project Scientist (N = 1) 
8 
DCC PI (N = 1) 
 
9 
“for the NICHD Reproductive Medicine Network” 
 
 
 
It is anticipated there will be up to 18‐25 authors per major manuscript. The authorship order of    
the  RMUs  and  outside  sites  will  be  based  upon  subject  recruitment,  data  accuracy  and 
promptness of data report according to the chart below:  
 
Table 14: Authorship Order of the RMUs and Outside Sites 
Investigative 
Sites 
# Subjects 
Rank 
Accuracy 
Rank 
Total 
Rank 
Authorship 
Order 
A 
1 
4 
5 
3 
B 
2 
7 
9 
6 
C 
3 
1 
4 
2 
D 
4 
2 
6 
4 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
70
E 
5 
3 
8 
5 
F 
6 
5 
11 
7 
 
Data accuracy will be ranked according to the rate of missing or false data entries/randomized 
subject at each site.  Inquires that show data was accurately entered will not count against this 
rate of data inaccuracy.  Each site’s PI will be responsible to document the contributions to the 
study of that site’s authors.  In the event the journal editor requires fewer authors even after 
written documentation of the authors’ contribution has been provided, the steering committee 
will vote on the authorship order which will include at a minimum the Lead Investigator and PI 
of the DCC (or his/her designate) in the positions listed above with the authorship order ending 
with the footnoted statement “for the Reproductive Medicine Network”. The other authors will 
be referenced in the footnote and listed in the title page. 
 
4. Acknowledgement Section:  The acknowledgement section will include other investigators and 
study personnel who contributed substantially to the study by site, as well as members of the 
Advisory Board and the Data and Safety Monitoring Board.  The designation will list the initials 
of  the  individual  followed  by  their  highest  degree  (e.g.  C.  L.  Gnatuk,  J.A.  Ober,  R.N.,  etc.) 
Significant  contributions  include  but  are  not  limited  to  protocol  review,  initiation  and 
participation at each site, subject recruitment and enrollment, study conduct, data analysis, and 
preparation of the manuscript.   
13.2.2 Minor Publications 
Minor studies are defined as those in which the hypotheses would not be the main elements of 
Network  studies,  but  in  which  the  study  data  base  would  be  utilized  to  test  secondary 
hypotheses.    (One  example  would  be  testing  whether  metformin  use  spares  the  dose  of 
clomiphene  resulting  in  lower  dose  needs.)    Ideas  for  "minor  studies"  will,  in  general,  be 
proposed  by  a  single  individual,  who  would  direct  all  efforts  leading  to  publication  and 
representation.  The results from minor studies would be handled similarly to those from major 
studies.    The  “Protocol”  is  defined  as  the  Concept  Protocol/study  design  of  the  hypothesis 
resulting in the publication. 
 
Authorship  will  follow  the  Major  publications  guidelines  above  with  the  exception  that  the 
individual leading the minor study would be the first author, followed by the ranked primary 
RMN investigators involved in developing the Concept Protocol.  The Lead Investigator of the 
minor publication can propose additional investigators who contributed to the study, whose 
inclusion in the authorship will be voted on by the Steering Committee (majority vote of SC 
required for inclusion in authorship.  Centers may wish to withdraw inclusion from authorship 
of publications of minor studies in which only data are contributed, and this will be the decision 
of the individual site (RMU) PI. 
13.2.3 Ancillary Study  
An Ancillary Study is an observational study, conducted as a supplement to a Main Study.  By 
definition, an Ancillary Study involves all or a subset of patients enrolled in a Main Study.  An 
Ancillary Study does not involve any additional participants.  To be defined as an Ancillary Study, 
there must be a need for collection of additional data not already collected in the Main Study.  
An Ancillary Study may also be designed by another Network investigator, who would serve as 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
71
the lead investigator and primary author of the paper.  Ancillary Studies may be a “single‐center” 
or “multi‐center”.   
A “single‐center” Ancillary Study is a study in which all data are collected, stored and analyzed 
at a single center.  The center bears the additional cost of such a study.  The study requires 
approval of the Main Study Protocol Subcommittee and the Steering Committee.  The center 
conducting the study is responsible for the analysis and reporting of the results.  Abstracts and 
manuscripts resulting from data from the single‐center Ancillary Study are not subject to the 
RMN Publications Policies. 
A “multi‐center” Ancillary Study is defined as one for which data or material (such as specimens) 
are collected at more than one center, or additional funds for conduct of the study are provided 
by the NICHD RMN and the DCC provides data analysis. Multi‐center Ancillary Studies require 
the approval of the Main Study Protocol Subcommittee and the Steering Committee. 
Authorship will be as per Major publications above with the exception that the individual leading 
the ancillary study and writing the paper would be the first author, followed by ranked RMN 
primary investigators, etc. A center not participating in the ancillary study would not receive 
authorship unless by majority vote of the steering committee. 
13.2.4 Pilot Study 
A Pilot Study is a preliminary study that generates data to help in the design of a Main Study and 
is the responsibility of the Main Study Protocol Subcommittee.  The DCC collaborates with the 
Protocol Committee to complete the analysis, which may or may not generate an abstract for 
presentation and/or a manuscript for publication.  The DCC writes a Final Report if there is 
sufficient data to justify one.  It is not expected there will be any secondary analyses resulting 
from a Pilot Study.  
13.2.5 Related Publications 
A related publication is one that has had significant input from members of the RMN Steering 
Committee at formal meetings in terms of study significance and design. It is distinct from an 
ancillary  publication  in  that  a  related  publication  reports  on  a  study,  concept  or  new 
methodology  that  has  not  been  subjected  to  formal  DSMB  review  and  approval.  Generally, 
“Related Publications” will arise from ideas and studies discussed with the Steering Committee, 
but not voted upon to become formal protocols.  
 
The investigator who initiates, conducts and writes the study and those who (s)he names will be 
the sole authors. The authors should acknowledge the contribution of the NICHD Reproductive 
Medicine Network in the author line of the publication according to the format of the journal.  
13.2.6 Outside Studies 
Outside studies will result from the sharing of data and/or specimens with investigators whose 
protocols have been approved by the steering committee, and who comply with all components 
of those policies. All publications will acknowledge the assistance of NICHD, the RMN, and the 
Protocol Subcommittee in making the database available on behalf of the project.  In addition, 
however, a disclaimer will need to be included stating, “the contents of this report represent the 
views  of  the  authors  and  do  not  represent  the  views  of  the  NICHD  Reproductive  Medicine 
Network.”  The authors will be requested to cc the submitted manuscript to the NICHD program 
official to ensure compliance.  These policies apply to both Network centers and outside centers. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
72
13.2.7 Presentations   
Network data should be presented before national organizations by the lead investigators of 
Main Studies, Ancillary, and Pilot studies.  Organizations that might be appropriate include the 
American  Society  of  Reproductive  Medicine,  the  Society  for  Gynecologic  Investigation,  the 
American College of Obstetricians and Gynecologists, the American Urology Society and other 
urology or andrology societies.  All presentations will be approved by the P & P committee.  Once 
data are published in at least abstract form, all members of the Network can cite them publicly 
in lectures.  
However, investigators should avoid citing specific numbers in review articles and chapters, for 
this could jeopardize peer review publication. Authorship, First Author, and Author Order are as 
described for Major Publications, and if there is an authorship limit to the abstract we will follow 
the  plan  above  under  Major  Publications.    Oral  and  poster  presentations,  including  those 
resulting from secondary analyses at professional societies, must list all authors and participating 
institutions. In addition, they must include both the NICHD RMN logo and NIH Department of 
Health and Human Services logos that can be found on the Network web site.  
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
73
14 References 
 
1. 
Sim  KA,  Partridge  SR,  Sainsbury  A.  Does  weight  loss  in  overweight  or  obese  women 
improve fertility treatment outcomes? A systematic review. Obesity reviews : an official journal 
of the International Association for the Study of Obesity 2014;15:839‐50. 
2. 
Bolumar F, Olsen J, Rebagliato M, Saez‐Lloret I, Bisanti L. Body mass index and delayed 
conception: a european multicenter study on infertility and subfecundity. American journal of 
epidemiology 2000 Jun 1;151:1072‐9. 
3. 
Pasquali  R,  Pelusi  C,  Genghini  S,  Cacciari  M,  Gambineri  A.  Obesity  and  reproductive 
disorders in women. Human reproduction update 2003;9:359‐72. 
4. 
Imani B, Eijkemans MJ, te Velde ER, Habbema JD, Fauser BC. A nomogram to predict the 
probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic 
oligoamenorrheic infertility. Fertility & Sterility 2002 January;77:91‐7. 
5. 
Imani B, Eijkemans MJ, Faessen GH, Bouchard P, Giudice LC, Fauser BC. Prediction of the 
individual  follicle‐stimulating  hormone  threshold  for  gonadotropin  induction  of  ovulation  in 
normogonadotropic  anovulatory  infertility:  an  approach  to  increase  safety  and  efficiency. 
Fertility & Sterility 2002 January;77:83‐90. 
6. 
Rausch  ME,  Legro  RS,  Barnhart  HX,  et  al.  Predictors  of  pregnancy  in  women  with 
polycystic ovary syndrome. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2009;94:3458‐
66. 
7. 
Luke B, Brown MB, Stern JE, Missmer SA, Fujimoto VY, Leach R. Female obesity adversely 
affects  assisted  reproductive  technology  (ART)  pregnancy  and  live  birth  rates.  Human 
Reproduction 2011;26:245‐52. 
8. 
Winter  E,  Wang  J,  Davies  MJ,  Norman  R.  Early  pregnancy  loss  following  assisted 
reproductive technology treatment. Hum Reprod 2002;17:3220‐3. 
9. 
Metwally M, Ong KJ, Ledger WL, Li TC. Does high body mass index increase the risk of 
miscarriage  after  spontaneous  and  assisted  conception?  A  meta‐analysis  of  the  evidence. 
Fertility and sterility 2008;90:714‐26. 
10. 
Wang JX, Davies MJ, Norman RJ.  Obesity increases the risk of spontaneous abortion 
during infertility treatment. Obesity research 2002;10:551‐4. 
11. 
Garbaciak  JA,  Jr.,  Richter  M,  Miller  S,  Barton  JJ.  Maternal  weight  and  pregnancy 
complications. American journal of obstetrics and gynecology 1985;152:238‐45. 
12. 
Guelinckx  I,  Devlieger  R,  Beckers  K,  Vansant  G.  Maternal  obesity:  pregnancy 
complications, gestational weight gain and nutrition. Obesity reviews : an official journal of the 
International Association for the Study of Obesity 2008;9:140‐50. 
13. 
Sarwer DB, Allison KC, Gibbons LM, Markowitz JT, Nelson DB. Pregnancy and obesity: a 
review and agenda for future research. J Womens Health (Larchmt) 2006;15:720‐33. 
14. 
Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertility and 
sterility 2008;89:505‐22. 
15. 
Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 
2008;23:462‐77. 
16. 
Balen AH, Anderson RA, Policy, Practice Committee of the BFS. Impact of obesity on 
female reproductive health: British Fertility Society, Policy and Practice Guidelines. Hum Fertil 
(Camb) 2007;10:195‐206. 
17. 
Johnson NP, Stewart AW, Falkiner J, et al. PCOSMIC: a multi‐centre randomized trial in 
women with PolyCystic Ovary Syndrome evaluating Metformin for Infertility with Clomiphene. 
Hum Reprod 2010;25:1675‐83. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
74
18. 
Farquhar CM, Gillett WR. Prioritising for fertility treatments‐‐should a high BMI exclude 
treatment? BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology 2006;113:1107‐9. 
19. 
Anderson K, Norman RJ, Middleton P.  Preconception lifestyle advice for people with 
subfertility. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010:CD008189. 
20. 
Hull  MG,  Glazener  CM,  Kelly  NJ,  et  al.  Population  study  of  causes,  treatment,  and 
outcome of infertility. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;291:1693‐7. 
21. 
Frisch RE, Revelle R. Height and weight at menarche and a hypothesis of critical body 
weights and adolescent events. . Science 1970 169:397‐9. 
22. 
Legro RS, Lin HM, Demers LM, Lloyd T. Rapid maturation of the reproductive axis during 
perimenarche  independent  of  body  composition.  The  Journal  of  clinical  endocrinology  and 
metabolism 2000;85:1021‐5. 
23. 
Wang  Y.  Is  obesity  associated  with  early  sexual  maturation?  A  comparison  of  the 
association in American boys versus girls. Pediatrics 2002;110:903‐10. 
24. 
Chen ZJ, Zhao H, He L, et al. Genome‐wide association study identifies susceptibility loci 
for  polycystic  ovary  syndrome  on  chromosome  2p16.3,  2p21  and  9q33.3.  Nature  genetics 
2011;43:55‐9. 
25. 
Rochester D, Jain A, Polotsky AJ, et al. Partial recovery of luteal function after bariatric 
surgery in obese women. Fertility and sterility 2009;92:1410‐5. 
26. 
Legro  RS,  Dodson  WC,  Gnatuk  CL,  et  al.  Effects  of  gastric  bypass  surgery  on  female 
reproductive function. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2012;97:4540‐8. 
27. 
Sarwer DB, Spitzer JC, Wadden TA, et al. Changes in sexual functioning and sex hormone 
levels in women following bariatric surgery. JAMA surgery 2014;149:26‐33. 
28. 
Tsagareli V, Noakes M, Norman RJ. Effect of a very‐low‐calorie diet on in vitro fertilization 
outcomes. Fertility and sterility 2006;86:227‐9. 
29. 
Morris SN, Missmer SA, Cramer DW, Powers RD, McShane PM, Hornstein MD. Effects of 
lifetime  exercise  on  the  outcome  of  in  vitro  fertilization.  Obstetrics  and  gynecology 
2006;108:938‐45. 
30. 
Gudmundsdottir SL, Flanders WD, Augestad LB. Physical activity and fertility in women: 
the North‐Trondelag Health Study. Hum Reprod 2009;24:3196‐204. 
31. 
De Souza MJ, Toombs RJ, Scheid JL, O'Donnell E, West SL, Williams NI. High prevalence 
of  subtle  and  severe  menstrual  disturbances  in  exercising  women:  confirmation  using  daily 
hormone measures. Hum Reprod 2010;25:491‐503. 
32. 
Loucks AB, Verdun M, Heath EM. Low energy availability, not stress of exercise, alters LH 
pulsatility in exercising women. Journal of applied physiology 1998;84:37‐46. 
33. 
De Souza MJ, Lee DK, VanHeest JL, Scheid JL, West SL, Williams NI. Severity of energy‐
related  menstrual  disturbances  increases  in  proportion  to  indices  of  energy  conservation  in 
exercising women. Fertility and sterility 2007;88:971‐5. 
34. 
Anonymous.  Clinical  guidelines  on  the  identification,  evaluation,  and  treatment  of 
overweight  and  obesity  in  adults‐‐the  evidence  report.  National  institutes  of  health.  [See 
comments.]  [Erratum  appears  in  obes  res  1998  nov;6(6):464.].  [Review]  [769  refs].  Obesity 
Research  6 Suppl 2:51S‐209S, 1998 Sep. 
35. 
Heshka S, Anderson JW, Atkinson RL, et al. Weight loss with self‐help compared with a 
structured commercial program: a randomized trial. JAMA : the journal of the American Medical 
Association 2003;289:1792‐8. 
36. 
Tate DF, Wing RR, Winett RA. Using Internet technology to deliver a behavioral weight 
loss program. JAMA : the journal of the American Medical Association 2001;285:1172‐7. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
75
37. 
Tate DF, Jackvony EH, Wing RR. Effects of Internet behavioral counseling on weight loss 
in adults at risk for type 2 diabetes: a randomized trial. JAMA : the journal of the American 
Medical Association 2003;289:1833‐6. 
38. 
Sigal  RJ,  Kenny  GP,  Wasserman  DH,  Castaneda‐Sceppa  C,  White  RD.  Physical 
activity/exercise  and  type  2  diabetes:  a  consensus  statement  from  the  American  Diabetes 
Association. Diabetes care 2006;29:1433‐8. 
39. 
Stofan JR, DiPietro L, Davis D, Kohl HW, 3rd, Blair SN. Physical activity patterns associated 
with cardiorespiratory fitness and reduced mortality: the Aerobics Center Longitudinal Study. 
American journal of public health 1998;88:1807‐13. 
40. 
Hu FB, Stampfer MJ, Solomon C, et al. Physical activity and risk for cardiovascular events 
in diabetic women. Annals of internal medicine 2001;134:96‐105. 
41. 
Foster‐Schubert KE, Alfano CM, Duggan CR, et al. Effect of diet and exercise, alone or 
combined, on weight and body composition in overweight‐to‐obese postmenopausal women. 
Obesity (Silver Spring) 2012;20:1628‐38. 
42. 
Pasquali R, Casimirri F, Venturoli S, et al. Body fat distribution has weight‐independent 
effects on clinical, hormonal, and metabolic features of women with polycystic ovary syndrome. 
Metabolism 1994;43:Clinical &‐Clinical 13. 
43. 
Smith AJ, Phipps WR, Arikawa AY, et al. Effects of aerobic exercise on premenopausal sex 
hormone levels: results of the WISER study, a randomized clinical trial in healthy, sedentary, 
eumenorrheic women. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the 
American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive 
Oncology 2011;20:1098‐106. 
44. 
Jensen  MD,  Ryan  DH,  Apovian  CM,  et  al.  2013  AHA/ACC/TOS  Guideline  for  the 
Management  of  Overweight  and  Obesity  in  Adults:  A  Report  of  the  American  College  of 
Cardiology/American  Heart  Association  Task  Force  on  Practice  Guidelines  and  The  Obesity 
Society. Circulation 2013. 
45. 
Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB, et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients 
with type 2 diabetes. A 1‐year randomized double‐blind study. Diabetes Care 1998;21:1288‐94. 
46. 
Hill  JO,  Hauptman  J,  Anderson  JW,  et  al.  Orlistat,  a  lipase  inhibitor,  for  weight 
maintenance after conventional dieting: a 1‐y study. The American journal of clinical nutrition 
1999;69:1108‐16. 
47. 
Davidson MH, Hauptman J, DiGirolamo M, et al. Weight control and risk factor reduction 
in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. JAMA : the 
journal of the American Medical Association 1999;281:235‐42. 
48. 
Sjostrom L, Rissanen A, Andersen T, et al. Randomised placebo‐controlled trial of orlistat 
for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. European Multicentre Orlistat 
Study Group. Lancet 1998;352:167‐72. 
49. 
Bray  GA,  Ryan  DH,  Gordon  D,  Heidingsfelder  S,  Cerise  F,  Wilson  K.  A  double‐blind 
randomized placebo‐controlled trial of sibutramine. Obesity research 1996;4:263‐70. 
50. 
Rolls BJ, Shide DJ, Thorwart ML, Ulbrecht JS. Sibutramine reduces food intake in non‐
dieting women with obesity. Obesity research 1998;6:1‐11. 
51. 
Hansen DL, Toubro S, Stock MJ, Macdonald IA, Astrup A. The effect of sibutramine on 
energy  expenditure  and  appetite  during  chronic  treatment  without  dietary  restriction. 
International journal of obesity and related metabolic disorders : journal of the International 
Association for the Study of Obesity 1999;23:1016‐24. 
52. 
Arterburn DE, Crane PK, Veenstra DL. The efficacy and safety of sibutramine for weight 
loss: a systematic review. Archives of internal medicine 2004;164:994‐1003. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
76
53. 
Kim  SH,  Lee  YM,  Jee  SH,  Nam  CM.  Effect  of  sibutramine  on  weight  loss  and  blood 
pressure: a meta‐analysis of controlled trials. Obesity research 2003;11:1116‐23. 
54. 
Yanovski SZ, Yanovski JA. Obesity. The New England journal of medicine 2002;346:591‐
602. 
55. 
Stevens VJ, Corrigan SA, Obarzanek E, et al. Weight loss intervention in phase 1 of the 
Trials of Hypertension Prevention. The TOHP Collaborative Research Group. Archives of internal 
medicine 1993;153:849‐58. 
56. 
Dattilo  AM,  Kris‐Etherton  PM.  Effects  of  weight  reduction  on  blood  lipids  and 
lipoproteins: a meta‐analysis. The American journal of clinical nutrition 1992;56:320‐8. 
57. 
Jeffery RW, Wing RR, Thorson C, et al. Strengthening behavioral interventions for weight 
loss: a randomized trial of food provision and monetary incentives. Journal of Consulting  & 
Clinical Psychology 1993;61:1038‐45. 
58. 
Metz JA, Stern JS, Kris‐Etherton P, et al. A randomized trial of improved weight loss with 
a prepared meal plan in overweight and obese patients: impact on cardiovascular risk reduction. 
Archives of internal medicine 2000;160:2150‐8. 
59. 
Ditschuneit  HH,  Flechtner‐Mors  M,  Johnson  TD,  Adler  G.  Metabolic  and  weight‐loss 
effects  of  a  long‐term  dietary  intervention  in  obese  patients.  American  Journal  of  Clinical 
Nutrition 1999;69:198‐204. 
60. 
Heymsfield SB, van Mierlo CA, van der Knaap HC, Heo M, Frier HI. Weight management 
using a meal replacement strategy: meta and pooling analysis from six studies. International 
journal of obesity and related metabolic disorders : journal of the International Association for 
the Study of Obesity 2003;27:537‐49. 
61. 
Wadden TA, Butryn ML, Byrne KJ. Efficacy of lifestyle modification for long‐term weight 
control. Obesity research 2004;12 Suppl:151S‐62S. 
62. 
Lichtman SW, Pisarska K, Berman ER, et al. Discrepancy between self‐reported and actual 
caloric intake and exercise in obese subjects. New England Journal of Medicine 1992;327:1893‐
8. 
63. 
Bray GA, Blackburn GL, Ferguson JM, et al. Sibutramine produces dose‐related weight 
loss. Obesity research 1999;7:189‐98. 
64. 
Wadden TA, Berkowitz RI, Sarwer DB, Prus‐Wisniewski R, Steinberg C. Benefits of lifestyle 
modification in the pharmacologic treatment of obesity: a randomized trial. Archives of internal 
medicine 2001;161:218‐27. 
65. 
Stafford RS, Farhat JH, Misra B, Schoenfeld DA. National patterns of physician activities 
related to obesity management. Arch Fam Med 2000;9:631‐8. 
66. 
Wadden TA, Anderson DA, Foster GD, Bennett A, Steinberg C, Sarwer DB. Obese women's 
perceptions of their physicians' weight management attitudes and practices. Arch Fam Med 
2000;9:854‐60. 
67. 
Power ML, Cogswell, M.E., Schulkin J. Obesity Prevention and Treatment Practices of U.S. 
Obstetrician‐Gynecologists. Obstetrics and gynecology 2006;108:961‐8. 
68. 
Frank A. Futility and avoidance. Medical professionals in the treatment of obesity. JAMA 
: the journal of the American Medical Association 1993;269:2132‐3. 
69. 
Kushner RF. Barriers to providing nutrition counseling by physicians: a survey of primary 
care practitioners. Prev Med 1995;24:546‐52. 
70. 
Moran  LJ,  Brinkworth  G,  Noakes  M,  Norman  RJ.  Effects  of  lifestyle  modification  in 
polycystic ovarian syndrome. Reproductive biomedicine online 2006;12:569‐78. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
77
71. 
Clark AM, Thornley B, Tomlinson L, Galletley C, Norman RJ. Weight loss in obese infertile 
women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum 
Reprod 1998;13:1502‐5. 
72. 
Reddy UM, Wapner RJ, Rebar RW, Tasca RJ. Infertility, assisted reproductive technology, 
and adverse pregnancy outcomes: executive summary of a National Institute of Child Health and 
Human Development workshop. Obstetrics and gynecology 2007;109:967‐77. 
73. 
Schieve LA, Meikle SF, Ferre C, Peterson HB, Jeng G, Wilcox LS. Low and very low birth 
weight in infants conceived with use of assisted reproductive technology. The New England 
journal of medicine 2002;346:731‐7. 
74. 
Kissin DM, Kulkarni AD, Kushnir VA, Jamieson DJ, National ARTSSG. Number of embryos 
transferred after in vitro fertilization and good perinatal outcome. Obstetrics and gynecology 
2014;123:239‐47. 
75. 
Kulkarni AD, Jamieson DJ, Jones HW, Jr., et al. Fertility treatments and multiple births in 
the United States. The New England journal of medicine 2013;369:2218‐25. 
76. 
Moran L, Tsagareli V, Norman R, Noakes M. Diet and IVF pilot study: short‐term weight 
loss improves pregnancy rates in overweight/obese women undertaking IVF. The Australian & 
New Zealand journal of obstetrics & gynaecology 2011;51:455‐9. 
77. 
Sim KA, Dezarnaulds GS, Denyer MR, Skilton MR, Carterson ID. Weight loss improves 
reproductive outcomes in obese women undergoing fertility treatment: a randomized controlled 
trial. Clinical Obesity 2014;4:61‐8. 
78. 
Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility 
in the polycystic ovary syndrome. The New England journal of medicine 2007;356:551‐66. 
79. 
Group LAR. The Look AHEAD study: a description of the lifestyle intervention and the 
evidence supporting it. Obesity research 2006:In Press. 
80. 
Committee on Practice B‐G. ACOG Practice Bulletin Number 131: Screening for cervical 
cancer. Obstetrics and gynecology 2012;120:1222‐38. 
81. 
Hatch  R,  Rosenfield  RL,  Kim  MH,  Tredway  D.  Hirsutism:  implications,  etiology,  and 
management. . American Journal of Obstetrics & Gynecology 1981 Aug 1;140:815‐30. 
82. 
Pache TD, Hop WC, Wladimiroff JW, Schipper J, Fauser BC. Transvaginal sonography and 
abnormal ovarian appearance in menstrual cycle disturbances. Ultrasound in Medicine & Biology 
1991;17:589‐93. 
83. 
Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB. The PHQ‐9: validity of a brief depression severity 
measure. Journal of general internal medicine 2001;16:606‐13. 
84. 
Ware JE SK, Kosinski M, Gandek B. SF‐36 health survey manual and interpretation guide. 
Boston: New England Medical Center,: The Health Institute; 1993. 
85. 
Rosen  R,  Brown  C,  Heiman  J,  et  al.  The  Female  Sexual  Function  Index  (FSFI):  a 
multidimensional self‐report instrument for the assessment of female sexual function. Journal 
of sex & marital therapy 2000;26:191‐208. 
86. 
Rosen RC, Riley A, Wagner G, Osterloh IH, Kirkpatrick J, Mishra A. The international index 
of  erectile  function  (IIEF):  a  multidimensional  scale  for  assessment  of  erectile  dysfunction. 
Urology 1997;49:822‐30. 
87. 
Boivin  J,  Takefman  J,  Braverman  A.  The  fertility  quality  of  life  (FertiQoL)  tool: 
development and general psychometric properties. Hum Reprod 2011;26:2084‐91. 
88. 
Chung F, Yang Y, Liao P. Predictive performance of the STOP‐Bang score for identifying 
obstructive sleep apnea in obese patients. Obesity surgery 2013;23:2050‐7. 
89. 
Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness 
scale. Sleep 1991;14:540‐5. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
78
90. 
Heinze G, Schemper M. A solution to the problem of separation in logistic regression. 
Statistics in medicine 2002;21:2409‐19. 
91. 
Laird  NM,  Ware  JH.  Random‐effects  models  for  longitudinal  data.  Biometrics 
1982;38:963‐74. 
92. 
Zeger  SL,  Liang  KY,  Albert  PS.  Models  for  longitudinal  data:  a  generalized  estimating 
equation approach. Biometrics 1988;44:1049‐60. 
93. 
Donders AR, van der Heijden GJ, Stijnen T, Moons KG. Review: a gentle introduction to 
imputation of missing values. Journal of clinical epidemiology 2006;59:1087‐91. 
94. 
Little RR, DB. Chapter 15: Nonignorable Missing‐Data Models.  Statistical Analysis with 
Missing Data,. 2nd ed. ed. New York, NY: Wiley; 2002. 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
79
15 Human Subjects/Informed Consent/Female 
 
 
COMBINED INFORMED CONSENT AND 
HIPAA AUTHORIZATION FORM 
Penn State College of Medicine 
The Milton S. Hershey Medical Center  
 
 
Protocol Title:   
Improving Reproductive Fitness with Pretreatment 
with Lifestyle Modification in Obese Women with 
Unexplained Infertility:  
FIT‐PLESE 
Principal 
Investigator: 
Richard Legro, M.D.
Obstetrics & Gynecology Department, Division of 
Reproductive Endocrinology 
500 University Drive, Room C3604, MCH103 
Hershey, PA 17033 
Emergency 
Contact: 
Weekdays: 8:00 a.m. to 5:00 p.m. (717) 531‐8478. 
After hours call (717) 531‐8521 and ask for the Ob‐Gyn 
doctor on 24‐hour call.  
  
 
 
Why am I being asked to volunteer? 
 
We are asking you to be in this research because you have been diagnosed as being overweight 
with unexplained infertility and are seeking pregnancy. Your participation is voluntary which 
means you can choose whether or not you want to participate. If you choose not to 
participate, there will be no loss of benefits to which you are otherwise entitled. Before you 
can make your decision, you will need to know what the study is about, the possible risks and 
benefits of being in this study, and what you will have to do in this study. The research team is 
going to talk to you about the research study, and they will give you this consent form to read. 
You may also decide to discuss it with your family, friends, or family doctor. You may find some 
of the medical language difficult to understand. Please ask the study doctor and/or the 
research team about this form. If you decide to participate, you will be asked to sign this form. 
 
What is the purpose of this research study? 
We are asking you to be in this research because you have been diagnosed as being overweight 
with unexplained infertility and are seeking pregnancy.  

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
80
 
This research is being done to find out the effects of lifestyle modification in obese women with 
unexplained infertility. Phase 1 of the study is 16 weeks and includes two types of lifestyle 
modifications: 1) increased physical activity by increasing steps per day OR 2) a calorie restricted 
diet using meal replacements and a weight loss medication called Orlistat (Alli) with increased 
physical activity. Orlistat 60mg is a United States Food and Drug Administration (FDA) approved 
medication to be taken with meals and works by reducing the absorption of fat in a meal. 
 
After completion of Phase 1 lifestyle modification, you will move to Phase 2 of the study. This 
will involve 3 cycles of infertility treatment involving ovarian stimulation with an oral medication 
(clomiphene citrate) followed by triggered ovulation using hCG injection and single intrauterine 
insemination. Clomiphene Citrate is approved by the FDA for the treatment of infertility. hCG 
(human chorionic gonadotropin) is an injectable medicine to trigger ovulation and is also FDA 
approved.  
 
How long will I be in the study?  
If you agree to take part, it will take you about 18 months to complete this research study. Below 
is a time table that lists the visits and their length of times: 
 
 
Visit Name 
 
# of Visits 
Approximate  
Length of time 
Screening 
1 
2‐3 hours 
Baseline 
1 
1 hour 
Phase 1‐Lifestyle Monthly Visit 
1, 2, & 3  
3 
1 hour each 
Lifestyle Modification Close‐
out/End of Phase 1 
1 
1 ½ hours 
Phase 2‐ Infertility Treatment 
Baseline Cycle 1 
1 
1 hour 
Monitoring  
1+ additional as 
required(varies) 
30 minutes 
Insemination 
Up to 3 
1 hour 
Serum Pregnancy Test 
2 + additional as required 
10 minutes 
Infertility Treatment Close‐
out/End of Phase 2 
1 
1 ½ hours 
Pregnancy 16 weeks 
1 
30 minutes 
Pregnancy 24 weeks 
1 
30 minutes 
Pregnancy 32 weeks 
1 
30 minutes 
POSSIBLE TOTALS= 
17 visits 
13 hours 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
81
 
How many subjects will be in the study? 
Approximately  380  women  and  their  partner/spouse  will  take  part  in  this  research  study 
nationwide as part of the Reproductive Medicine Network (RMN).  Approximately 30 will be from 
the Penn State Hershey Medical Center. 
 
What am I being asked to do? 
At initial contact either by email, telephone, or in clinic, you will be screened with a brief eligibility 
questionnaire to determine if you qualify to take part in this research.  If you are determined to be 
eligible, you will be scheduled for a screening visit.  If you have had any of these tests performed 
recently within the time limitations set forth in the study, the results of the tests will be recorded 
and the tests will not be repeated for this study.  This consent form will be reviewed by you and the 
study coordinator.  The purpose of the study, all procedures involved, the risks, and the time 
commitment related to this study will be discussed. Once all questions have been answered, you 
will sign this consent form.  A copy of this signed consent will be given to you for your records.  
 
Below is a brief chart explaining the visits and procedures to be completed for the study. Following 
this chart, you will find explanations of the visits and each procedure in more detail.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
82
Phases 
Phase 1: Lifestyle Intervention 
(16 weeks) 
Phase 2: Infertility Treatment 
Phase 
3: 
Pregna
ncy 
 
Visit Titles 
Scree
n 
(can 
be 
done 
in 2 
visits) 
Baselin
e/Drug 
Assign 
Mont
h Visit 
1, 2 & 
 3 
End of 
Phase 1 
(week 
16) 
Cycle 1 
Baseline 
(day1‐3 of 
menses) 
Monitor 
Visit 
*(cycle 
day 8‐12) 
IUI 
UrinePre
g Test  
** 
Seru
m 
hCG 
*** 
End 
of 
Phase 
2 
16, 24, 
32 
week 
Pregn
ancy 
Visit 
Informed Consent 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Medical Assessment 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vital Signs & Biometrics 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
 
 
X 
X 
Complete Physical Exam 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gynecological Exam and 
pap smear 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Acne/Hirsutism 
Assessment 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
Transvaginal ultrasound 
X 
 
 
 
X 
X 
 
 
 
 
 
Sonohysterogram or 
Hysterosalpingogram 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Questionnaires & QOL 
surveys 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
Urine pregnancy test 
X 
 
X 
X 
X 
 
 
X 
(@ 
home) 
 
 
 
Serum pregnancy test 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
Blood work for Rubella, 
Varicella, HIV, genetic tests 
and hgb electrophoresis 
(optional) 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Blood work for female 
hormones and HgbA1C 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Blood work for safety 
labsand lipid panel  
 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
X 
 
Blood work for central 
core 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
 
 
 
 
 
X 
 
X 
Blood work and urine for 
reserve ancillary studies 
(optional) 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
 
 
 
 
 
X 
 
X 
Blood work for Whole 
blood (optional) 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Blood work for RMN 
Repository (optional) 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vaginal Swab  
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
Rectal swab 
X 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
X 
Saliva sample (optional) 
 
X 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
Dispense meds 
 
X 
X 
 
X 
X 
 
 
 
 
 
Collect meds 
 
 
X 
X 
 
X 
 
 
 
X 
 
Order meal replacements  
(if applicable) 
 
 
X 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dispense Fitbit and Aria 
scale 
X 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dispense diaries 
 
X 
X 
 
X 
X 
 
 
 
 
 
Collect diaries 
 
 
X 
X 
 
X 
 
 
 
X 
 
Adverse Events & 
Concomitant Meds 
 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
X 
 
 
X 
 
 
X 
 
X 
Intrauterine Insemination 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
MALE PROCEDURES 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Informed Consent 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Medical Assessment 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Vital signs & Biometrics 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
83
*Monitor visits will be repeated on an individual basis until hCG administration 
**To be done 2 weeks after insemination at home. Repeat cycles until pregnancy occurs or treatment cycles end; may have hCG 
up to 3 times (cycles). If positive pregnancy, will schedule visit for serum pregnancy test and move to Phase 3 for follow‐up. If 
negative, start new cycle. 
***Will repeat hCG 2 days after + result. OB ultrasound will be scheduled 14‐21 days from + result. 
 
Screening Visit ‐ This visit will take approximately 2 hours to complete. You will report to the 
medical center after you have had nothing to eat or drink 8 hours prior to your visit. The following 
procedures are research related and will take place during this visit: 
 This consent form will be reviewed by you and the study coordinator.  You will have an 
opportunity to read this consent form in full and ask any questions you may have about the 
procedures involved, risks and time commitments related to this study. Once all of your 
questions have been answered, you will sign this consent form.  A copy will be provided to 
you for your records. 
 Your past medical and menstrual history will be recorded.  This form will ask a series of 
questions about your medical health, family health history, reproductive and gynecological 
history, pregnancy history, and current use of medications.  
 Your  height,  weight,  vital  signs  (blood  pressure  and  pulse)  and  hip  and  abdominal 
circumference will be collected and your BMI (body mass index) will be calculated.  
 A urine pregnancy test will be performed. 
 A physical exam including breast and pelvic exam will be performed by the physician if not 
done within the past 12 months.  A pap smear will be collected if you are 21 or older and 
have not had one within the time period specified by current guidelines. A vaginal swab will 
also be collected and tested for vaginal microbiome (normal organisms found in the vagina). 
This is done by swabbing the vaginal wall using a cotton swab and then placed in a special 
media.    A  rectal  swab  will  also  be  collected  and  tested  for  stool  microbiome  (normal 
organisms found in the gut). This is done by swabbing the rectal wall using a cotton swab 
and then placed in a special media. 
 The amount of acne lesions on your face will be counted and your hirsutism (excessive hair 
growth) assessment will be completed.  
 You will be given 9‐10 questionnaires to complete. A Risk Factor for Genetic Disorders 
questionnaire is completed to determine if you have an increased risk of having a baby with 
a  genetic  disorder.    Any  potential  problems  that  may  lead  to  complications  during 
pregnancy will be addressed at this time and we may refer you to a genetics counselor prior 
to starting the study.  We will also give you questionnaires concerning your sexual function, 
feelings of depression, daily activities, sleep habits, and past and current dietary history.   
You will be free to skip any questions that you would prefer not to answer or that make you 
uncomfortable.  
Questionnaires & QOL 
surveys 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
Semen analysis/collection 
X 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
Semen for RMN 
Repository (optional) 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Blood work and urine for 
RMN repository (optional) 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Saliva sample (optional) 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
84
 Blood work will be drawn to determine your eligibility for the study. This blood will consist 
of checking hormone levels to evaluate you for specific causes of infertility. If no reason for 
your infertility is identified, then you will be considered to have unexplained infertility. You 
will also have blood work to be sure your liver and kidneys are working normally and that 
you  are  not  anemic  (a  condition  where  your  blood  lacks  healthy  red  blood  cells). 
Approximately 8 tablespoons(6 tablespoons if not consented to optional section of study) 
of blood will be drawn at this visit for the following:  
‐ Checking hormone levels 
‐ Checking safety labs  
*If you have already had some of these hormone tests and a lipid panel done 
within the past year and the results were within normal range and we can 
obtain a copy of these results, you will not need to have these tests repeated.  
‐  Blood  will  be  collected  for  testing  at  the  central  core  laboratory.  Each  site 
participating  in  this  study  will  collect  a  blood  sample  from  every  participant  at 
screening and each visit thereafter to be tested by this central core lab for hormone 
levels and other tests as decided by the RMN. 
‐ Blood (2 tablespoons) and urine reserve samples will also be collected at this time 
and stored on site to be used for future testing if you consent to this optional section 
of the study.  
‐ Additionally you will be offered optional blood test to determine if you are immune 
to rubella (German Measles) and Varicella (Chicken Pox), or to see if you are infected 
with  the  HIV  virus.  If  any  of  these  tests  are  abnormal,  you  will  be  referred  for 
appropriate treatment and counseling, however, they will not prevent you from 
being eligible for the study. If the HIV test is positive, we must report it to the State 
Health Department and someone from the department may contact you. These 
tests are NOT included or required for the study and will be at your cost.  
‐You  will  also  be  offered  optional  recommended  genetic  tests  and  hemoglobin 
electrophoresis  (test  performed  to  test  different  types  of  hemoglobin,  which 
transfers oxygen in the blood) per standard guidelines.  If any of these tests are 
abnormal, you will be referred for appropriate treatment and counseling, however, 
they will not prevent you from being eligible for the study. These tests are NOT 
included or required for the study and will be at your cost.  
 
 
The following procedures are a standard form of care and would be performed as part of an 
infertility work up even if you were not a participant in the study. 
 A transvaginal ultrasound will be performed. This involves inserting an ultrasound probe 
into  your  vagina  to  visualize  your  ovaries  and  uterus.  Measurements  and  ultrasound 
pictures will be recorded of your ovaries and uterus.  
 At this time, if you have had not had a test within the past 3 years to determine that your 
fallopian tubes are open, a sonohysterogram (SHG) or hysterosalpingogram (HSG) will be 
completed. During the SHG, sterile saline fluid is injected through an intrauterine catheter 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
85
that contains a balloon. The balloon is inflated and the shape of your uterus can be seen 
and the fluid that accumulates in the back area of your uterus determines that at least one 
fallopian tube is open. If it can’t be determined by the SHG, it will be necessary for a different 
procedure to be performed. An HSG procedure is done in the radiology department using 
radio‐opaque contrast dye that is injected into the uterus and is visualized flowing through 
the fallopian tube. If you have been pregnant within the last three years and your pregnancy 
and  delivery  were  uncomplicated,  the  SHG  or  HSG  may  not  be  necessary.  You  will  be 
separately consented for these procedures if you need one of them. 
 Your partner will need to provide a semen sample for analysis.  A semen analysis is 
required to determine a sperm concentration of greater than 5 million total motile sperm 
(percent of sperm swimming forward) in an ejaculate for entry into the study. If your 
partner/spouse has documentation with the past year of a semen analysis, he will be 
asked to sign a medical release form permitting the coordinator to obtain his semen 
analysis records, and he will not need to repeat the semen analysis testing if results are 
within study limits.  
 
Randomization/Beginning of Phase 1 Lifestyle Modification 
After the screening visit, if you are eligible to continue in the research, you will be scheduled for 
your baseline visit to begin Phase 1 of the study ‐ Lifestyle Modification. You will be randomly 
assigned to receive one of the two study treatments. Randomization means whichever study 
treatment you receive it will be determined purely by chance, like a flip of a coin. You will have 
an equal chance to receive either increased physical activity only or increased physical activity 
with dietary modifications and medication. Neither you nor your physician will be able to decide 
which  group  you  are  assigned  to.  The  following  is  a  detailed  description  of  the  lifestyle 
treatments you could receive:  
 
‐Lifestyle Arm A: Increased Physical Activity  
In  this  arm,  you  will  be  required  to  increase  your  physical  activity.  We  will  use  your  Fitbit 
measurements from screening to determine your baseline average number of steps per day. You 
will be asked to increase your amount of steps by 500 per day per week until you have reached 
the upper limit of 10,000 steps per day. You will be asked to then maintain that amount of steps 
over the 16 week period.  There will be no restrictions on your diet. You will be given a prenatal 
vitamin with 800mcg of folic acid (a B vitamin) to be taken once a day. 
 
‐Lifestyle Arm B: Increased Physical Activity with weight loss 
In this arm, you will be required to achieve weight loss through restricting/decreasing your 
calories, increasing your physical activity and taking weight loss medication. You will receive 
information on ordering meal replacements and also receive a medication during this 16 week 
treatment period. You will take one tablet of Orlistat 60 mg (brand name Alli) twice a day at 
lunch  and  dinner.    You  will  be  instructed  by  the  study  coordinator  when  to  begin  your 
medication. You will continue this medication for 14 weeks with a 2 week break from medication 
before moving on to the next phase of the study. You will be given a prenatal vitamin with folic 
acid (a B vitamin) to be taken once a day at least 2 hours before or after Orlistat to ensure 
adequate vitamin effects because the Orlistat can interfere with the absorption of fat soluable 
vitamins, such as Vitamin D. You will also receive a complete daily diet plan for the 16 weeks 
with meal replacements (MR) which will include two prepared entrees for lunch and dinner and 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
86
a cereal bar or beverage.  You will be provided with the meal replacements through participation 
in the study as we will be considering the meal replacements as a prescribed medical treatment. 
In addition, you will be instructed to also consume 2 servings of fruit (1 serving= 1 small‐medium 
fresh fruit, ½ canned or fresh fruit, 1 cup berries), 3 servings of vegetables (1 serving= ½ cooked 
vegetables, 1 cup raw vegetables), and 2 servings of low fat dairy (1 serving= 1 cup skim milk, 1 
container 6 or 8 oz yogurt, 1 ½ oz natural cheese) per day. This will provide you about 1100 
calories. You will be required to consume a total of 1200 calories per day so 100 calories can be 
consumed with something of your choice. You will also be required to follow the increased 
physical activity plan as described in Lifestyle A.  
 
Both groups will receive the following during their baseline visit: 
 A weight measurement and vital signs will be recorded. 
 You will be dispensed a Fitbit Wireless Activity monitor. This will be used throughout the 
study to determine your daily steps.  You will be instructed to download the Fitbit app to 
your smartphone and sync your Fitbit to the app. If you are unable to use the smart phone 
app, instructions will be provided to sync to your home computer. All data will be sent 
via Wi‐Fi to the secure database for review.  
 You will be dispensed an Aria Scale to monitor your weight. You will be required to weigh 
yourself weekly.  This Wi‐Fi smart scale will send your data to the secure database for 
review.  If you are unable to use the Aria scale wirelessly, you will be required to contact 
the study coordinator via email, text or phone call to report your result.  
 You will be given daily journal logs to complete. On these logs you will record menstrual 
cycles,  dates  when  you  took  your  study  medication,  intercourse  frequency  and  side 
effects you have from the medications. You will also keep a list of all medications such as 
over‐the‐counter, herbal, or vitamins you are taking.  
 If you are assigned to Arm B you will receive your medication, vitamins, and instructions 
on ordering your meal replacements. 
 You will have approximately 6 tablespoons of blood drawn for the following: 
‐ Blood will be drawn for the central core laboratory. 
‐ Blood and urine for reserve will be collected (if consented). 
‐ If you have consented for your blood to be drawn for the study whole blood collection 
and/or the RMN Biologic Repository, this will be drawn at this time. The purpose of the 
whole  blood  collection  is  to  identify  certain  key  genes  in  your  DNA  (called 
polymorphisms) that may predict a response to the medications used in this trial. The 
repository collection will be used for future studies. These specimens will only be drawn 
if you have provided consent to do so.  
 If you have consented to the collection of saliva for testing for biomarkers of stress, this will 
be collected at this time.  This will be done by removing a cotton swab from the package 
and placing the swab under your tongue for approximately 60‐120 seconds. Once the time 
is complete, the swab is inserted into the tube and sealed for storage in a freezer.  
Monthly Visit (1, 2, & 3)‐ 
You will return at 4, 8 and 12 weeks for a monthly visit. The following procedures will occur at 
each monthly visit: 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
87
 A weight measurement and vital signs will be recorded. 
 A urine pregnancy test will be done. 
 Approximately 3 tablespoons of blood and a urine specimen will be collected for the 
ancillary reserve (if consented) and central core laboratory.  
 Assessment of your adverse events and concomitant medications will be collected. 
 The  study  coordinator  will  collect  all  menstrual/intercourse  diaries  and  any  leftover 
medication and a pill count will be performed for compliance, if applicable. 
 New menstrual/intercourse diaries will be re‐distributed.  
 If applicable, medication will be dispensed and you will be instructed to order your meal 
replacements.  
 During the 3rd monthly visit, you will be dispensed kits for saliva collection to be returned 
at Closeout Visit (week 16), if consented. 
 
Lifestyle Modification Close‐out/End of Phase 1‐ 
At approximately 16 weeks after completing your lifestyle modification phase, you will have a 
closeout visit for this phase. You will need to be fasting for this visit. The following procedures will 
occur at this visit: 
 Measurements of height, weight, abdominal circumference and vital signs will be recorded. 
 A urine pregnancy test will be done. 
 Hirsutism and acne assessments will be completed. 
 Approximately 4 tablespoons of blood will be collected for safety labs, central core labs and 
blood and urine reserve for the ancillary storage (if consented).  
 If you consented to the collection of saliva for testing for biomarkers of stress, this sample 
will again be collected at this visit.  
 You will be asked to complete the quality of life questionnaires as you did at the screening 
visit.  
 Your menstrual and diary logs will be collected.  
 Any  remaining  medications  will  be  collected  and  pill  count  will  be  performed  for 
compliance.  
 Assessment of your adverse events and concomitant medications will be collected. 
 
Baseline Visit Infertility Treatment Phase 2‐ 
You  will  call  on  the  first  day  of  your  next  menstrual  period  (menstrual  cycle  day  1)  after 
completing Phase 1 to schedule your baseline visit for infertility treatment between menstrual 
cycle day 1‐5. At this visit the following procedures will occur: 
 A weight measurement will be collected. 
 You  will  have  a  transvaginal  ultrasound  and  a  repeat  vaginal  and  rectal  swab  for 
microbiome testing.  
 A urine pregnancy test will be done. 
 You will have 3 tablespoons of blood drawn for the central core and blood and urine 
reserve for the ancillary storage (if consented).  
 You will be dispensed menstrual and intercourse diaries. 
 Your study medications will be dispensed to you at this time. You will receive capsules 
containing Clomiphene Citrate. You will be instructed to begin your medications if your 
urine pregnancy test is negative and your ultrasound results are within a normal range. 
You will also receive hCG injection medication to be used when directed by the study 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
88
physician prior to your insemination. You and your partner will be taught the technique 
for administering an intramuscular injection. Below is a table describing the medication 
Clomiphene Citrate and its dosages: 
 
*Can be started +/‐ 2 days (menstrual cycle day 1 to 5) 
 
Monitor Visits (Cycle day 8 to 12 and then beyond as required)‐ 
You will be required to return to the clinic within 3 days after completing your 5 day treatment 
of Clomiphene Citrate. A transvaginal ultrasound will be performed. You will report any adverse 
events or concomitant medications you are taking. You may be required to return to the clinic 
regularly for additional monitoring visits until you have met the criteria for hCG administration. 
These visits will be individualized and based on the physician’s decision.  At this visit during cycle 
2 and 3, you will return your medication bottles and menstrual diaries from the previous cycle. 
 
When your main follicle (cyst which contains an egg) gets to a certain size, you will be instructed 
to self‐ or partner‐ administer, as previously instructed, an injection of hCG at a dose of 10,000 
IU. A cycle may be cancelled if the lead follicles become too large or too small after 18 days of 
treatment; the study doctor will decide this.  If your lead follicles are too small after 18 days of 
treatment, your doctor may ask you to come in for some blood tests to see if you can start your 
next dose of study medication right away. 
 
Intrauterine Insemination Visit‐ 
You must return to the clinic within 44 hours of the hCG shot. Your partner will provide a semen 
sample. This sample will be washed and prepared for the insemination. A speculum will be 
placed in your vagina and a thin flexible catheter will be placed into your cervix. The sperm will 
be injected through the catheter and into your uterus.  During cycle 1 and cycle 2, at this visit 
you will be dispensed medication and your menstrual diaries for the next cycle. You will be 
instructed to NOT start your medications until the end of the cycle after a confirmed negative 
urine pregnancy test. 
 
Urine Pregnancy Test‐ 
Two weeks after insemination you will do a urine pregnancy test at home and call the study 
coordinator with your results. 
 
If you have a positive urine pregnancy test, you will be required to return to the clinic for a blood 
pregnancy test (quantitative bhCG). If your bhCG is positive you will return 2 days later for repeat 
bhCG to check for a rising level. If the level is not rising, you will begin the next cycle of treatment 
with the start of your menstrual cycle. If the bhCG level has risen, you will be scheduled for an 
ultrasound approximately 14‐21 days after the positive result. This will determine the location 
of your pregnancy and number of gestational sacs. A repeat pregnancy ultrasound will be done 
Study 
Medication 
 
Interval 
 
Dose 
 
Method 
 
Start 
 
Finish 
Future Cycles 
 
Clomiphene 
Citrate 
 
Daily 
 
100mg 
 
Capsule 
 
Day 3* 
 
Day 7 
Can  be  started  at 
50‐150  mg/day=  1 
to 3 pills 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
89
7‐14 days after the first one to assess fetal heart beat. You may need additional ultrasounds 
done to evaluate the progress of the pregnancy if necessary.  
 
Pregnancy care is not part of the study. You will be scheduled with your obstetrician for follow 
up prenatal care. If you do not have a doctor who delivers babies, you will be referred to one. 
You  will  be  asked  to  sign  a  medical  release  form  so  the  study  coordinator  can  obtain  your 
pregnancy and delivery information.  
 
Follow up Initiation of Cycle 2 & 3‐ 
If your urine pregnancy test is negative after a cycle, you may start another cycle of treatment. 
You may participate for a maximum of 3 completed cycles.  A cycle may be cancelled if any 
significant adverse reactions develop in response to the medications, if you are unable to have 
the hCG injection, or if you request the cycle to be cancelled.  The study coordinator will provide 
you with instructions to start your medication on cycle day 3 (+ or – 2 days). The study physician 
may  change  the  start  dose  of  your  Clomiphene  Citrate.  You  will  be  scheduled  for  a  return 
monitoring visit during menstrual cycle day 8‐12. 
 
Infertility Treatment Close‐out/End of Phase 2‐ 
You will return for an end of study drug visit and will need to be fasting for this visits. If you do 
not conceive, this visit will take place at the end of the 3rd cycle. If you do conceive, the visit will 
take place as soon as possible after pregnancy is confirmed. The following procedures will be 
done: 
 Measurements  including  height,  weight,  neck,  waist  and  hip  circumference  will  be 
collected. 
 Hirsutism and acne assessments will be done. 
 You will return remaining study drug and diaries. 
 Assessment of adverse events and concomitant medications will be done. 
 You will be asked to repeat the quality of life questionnaires as you did at the screening 
visit,  excluding  the  DHQII.  If  you  are  pregnant,  the  FertiQOL  questionnaire  will  be 
skipped. 
 Approximately 4 tablespoons of blood will be collected for safety labs, central core labs and 
blood and urine reserve for ancillary storage (if consented).   
 
Pregnancy Follow‐up/Phase 3‐ 
If you become pregnant during the study, you will participate in Phase 3. You will be seen for 3 
visits at 16 weeks, 24 weeks and 32 weeks of pregnancy. You will return to the clinic for a brief 
visit and will need to be fasting for these visits. The following will occur: 
 Measurements  including  waist  and  hip  measurements,  vital  signs  and  weight  will  be 
obtained. 
 You will have about 4 tablespoons of blood for central core labs, and blood and urine 
reserve for ancillary storage (if consented).  
 Assessment of pregnancy adverse events will be done.  
 A vaginal and rectal swab for stool microbiome will be collected. 
 A  medical  release  form  will  be  signed  to  obtain  copies  of  your  prenatal  record  and 
delivery records.  

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
90
 You will be offered the opportunity to participate in the Reproductive Medicine Network 
(RMN) Pregnancy Registry. The Registry is a separate study, so we will ask you to sign a 
separate consent form if you are interested.  
 
Other visits which may occur 
Unexpected visits, blood tests and procedures may occur during the study.  These could include, 
for example, if your menses are late during Phase 2, an additional visit to the clinic or additional 
blood tests. 
 
What are my responsibilities if I take part in this research?  
If you take part in this research, your major responsibilities will include: 
 Compliance with study visits 
 Reviewing all of your medications and side effects with your study doctor 
 Participation in study related procedures 
 Participation in the collection of all blood work 
 Taking and storing your study medication as instructed and returning all of the unused 
study drug and empty containers to the study site at each visit 
 Compliance with the documentation and collection of menstrual and intercourse daily 
logs 
 Compliance with the collection of all data for your exercise and meal replacement use 
 
What are the possible risks or discomforts?  
Below is a table listing all the tests and procedures involved in this research and their related 
discomforts  or  risks.  You  should  check  with  the  study  doctor  before  starting  any  new 
prescriptions, over the counter medications, vitamins or herbal supplements.  
 
 
 
Test or Procedure 
Discomforts and Risks Associated 
Standard venipuncture for blood work 
Slight pinch or pin prick, discomfort, 
black and blue mark at the site of 
puncture, small blood clot, infection or 
bleeding at the site, and fainting during 
the procedure 
Transvaginal ultrasound 
Abdominal or pelvic discomfort 
Sonohysterogram/Hysterosalpingogram 
Pain, bleeding, damage to the uterus, 
pelvic infection, interrupting an 
unrecognized pregnancy, small amount 
of radiation exposure, allergic reaction 
to the radio‐opaque dye 
Clomiphene Citrate 
Visual changes (such as blurring of 
vision, double vision, light sensitivity 
waves), abdominal pain, nausea, 
vomiting, constipation, mood changes, 
headache, hot flashes, respiratory 
difficulty, fatigue, abnormal endometrial 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
91
thickening, multiple pregnancies, 
formation of ovarian cyst causing 
ovarian hyperstimulation syndrome, 
ovarian enlargement, breast discomfort, 
abnormal uterine bleeding, bloating, hair 
loss, arrhythmias, chest pain, allergic 
reaction, palpitations, and stroke or 
pulmonary embolism 
Low calorie diet 
Hunger, weakness, changes in your 
electrolytes, mood changes, depression, 
gall stone formation from rapid weight 
loss, lowered blood pressure with 
dizziness, lack of energy, and new onset 
attack of gout (presents with joint pain) 
Daily exercising 
Fatigue, muscle strain, joint pain, or 
injury from repetitive exercise, stroke or 
heart attack in susceptible individuals 
Orlistat (Alli) 
Headache, oily spotting, stomach 
pain/discomfort, gas with discharge, 
bowel movement urgency, fatty/oily 
stools, increased bowl movements, back 
pain, upper respiratory infection, 
fatigue, anxiety, sleep disorder, dry skin, 
menstrual irregularities, nausea, rectal 
pain/discomfort, tooth disorder, rash. 
Rarely liver injury has occurred. 
Symptoms include jaundice (yellow color 
in skin, gums, eye and other tissues due 
to too much bile in the blood), weakness 
and abdominal pain 
Insemination 
Vasovagal response (feeling lightheaded, 
dizzy, sweating), possible infection, 
pelvic discomfort, mild vaginal bleeding 
Infertility treatments 
Emotional distress at various degrees 
Questionnaires 
Some parts of the questionnaires may 
make you feel uncomfortable 
 
It is not expected that patients will have any/all of these side effects. If you are feeling fatigue or 
dizziness  associated  with  any  of  the  medications,  caution  should  be  taken  while  driving  or 
operating machinery. Side effects are usually temporary and manageable. However, it is possible 
they could be more serious.  
 
The study treatment you receive may prove to be less effective or to have more side effects than 
the other research treatments or other available treatments.  
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
92
There is a risk associated with loss of confidentiality if your medical information or your identity 
are obtained by someone other than the investigators, but precautions will be taken to prevent 
this from happening.  
 
Although these drugs may result in pregnancy, there is no guarantee that this will result in live 
birth.  Clomiphene  has  been  associated  with  a  12.5%  multiple  pregnancy  rate.  Multiple 
pregnancies are more likely to end early in preterm labor and are more likely to experience most 
pregnancy  complications  including  diabetes  and  hypertensive  disorders  of  pregnancy.  It  is 
possible that your pregnancy may be nonviable or a pregnancy is detected in your fallopian tube 
(ectopic pregnancy) and will require further medical or surgical treatment. The risk for ectopic 
pregnancy is the same even if you were not participating in the study.  
 
The particular treatments being used in this study may involve risks to you or to the embryo or 
fetus if you become pregnant and these risks are currently unforeseeable. You will be given pre‐
conceptional counseling for healthy behaviors in pregnancy throughout this study. You will be 
followed through study, after a positive pregnancy test, to confirm the location and viability of 
the pregnancy before being released to your Ob‐Gyn physician. The use of these drugs may be 
associated with an increased risk for fetal malformations, though no specific pattern has been 
associated  with  either  drug.  Clomiphene  Citrate  has  been  shown  to  be  genotoxic  (cause 
abnormalities to genes) in in‐vitro laboratory tests.  
 
Risks of Genetic Testing:  
A Federal law, called the Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA), generally makes it 
illegal for health insurance companies, group health plans, and most employers to discriminate 
against you based on your genetic information.  
This law generally will protect you in the following ways: 
• 
Health  insurance  companies  and  group  health  plans  may  not  request  your  genetic 
information that we get from this research. 
• 
Health  insurance  companies  and  group  health  plans  may  not  use  your  genetic 
information when making decisions regarding your eligibility or premiums. 
• 
Employers with 15 or more employees may not use your genetic information that we get 
from this research when making a decision to hire, promote, or fire you or when setting the 
terms of your employment. 
Be aware that this Federal law does not protect you or your family against genetic discrimination 
by companies that sell life insurance, disability insurance, or long‐term care insurance.  Also, 
GINA  does  not  prohibit  discrimination  of  individuals  with  a  genetic  disorder  that  has  been 
diagnosed.  However, in order to do everything possible to keep this from happening, the results 
of this test will NOT be given to anyone outside the study staff. This means that it will not be 
made  available  to  you,  your  family  members,  your  private  physician,  your  employer,  your 
insurance company or any other party as allowed by law. 
 
In addition to the risks described above, there may be unknown risks we cannot predict while 
participating  in  this  research.  It  is  important  that  you  notify  your  study  coordinator  if  you 
experience any of these symptoms listed above and keep accurate documentation of these side 
effects in your daily journal logs. The investigators will let you know if they learn anything that 
might make you change your mind about participating in this research.  
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
93
What if new information becomes available about the study? 
During the course of this study, we may find more information that could be important to you. 
This includes information that, once learned, might cause you to change your mind about 
being in the study. We will notify you as soon as possible if such information becomes 
available. 
What are the possible benefits of the study?  
There is no guarantee that you will benefit from this research. The possible benefits you may 
experience  from  this  research  study  include  weight  loss  and  a  better  chance  for  a  healthier 
pregnancy. The information from the blood tests will let you know more about your health such as 
the levels of hormones in your blood involved in reproduction. The initial ultrasound examination 
will  evaluate  your  pelvic  anatomy,  which  may  identify  abnormalities  such  as  ovarian  cysts  or 
abnormalities in the uterine lining. The infertility medications and intrauterine insemination may 
help you become pregnant.  
 
The  results  of  this  research  may  guide  the  future  of  treatment  of  obesity  for  women  with 
unexplained infertility by establishing effective lifestyle changes and weight loss prior to attempting 
pregnancy. This research may also help discover a better way to achieve pregnancy and a goal of a 
healthy pregnancy with live birth by the use of Clomiphene Citrate and intrauterine insemination 
for women with unexplained infertility.  
 
What other choices do I have if I do not participate?  
You do not have to take part in this study to be treated for your condition. Instead of participating 
in this research, you could: 
 Receive commercially available treatments, including: over‐the‐counter orlistat or other 
weight  loss  medication;  Clomid  or  other  form  of  infertility  medication  along  with 
intrauterine inseminations through your regular doctor. 
 Be part of a different research study, if one is available. 
 Choose not to be treated for your medical condition  
 
Before you decide if you want to be in this research, we will discuss the other choices that are 
available to you. We will tell you about the possible benefits and risks of these choices. 
 
The therapy offered in this research is available to you without taking part in this research study.  
Choosing not to participate will not affect your standard of care treatment. 
 
Will I be paid for being in this study? 
You will not receive any payment or compensation for being in this research study.  You will 
keep the FitBit and Aria scale.   
 
Will I have to pay for anything? 
For costs of tests and procedures that are only being done for the research study: 
 The orlistat, Clomiphene Citrate, hCG injection, and vitamins will be provided by RMN at no 
cost to you.  

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
94
 You  and/or  your  insurance  company  will  not  be  charged  for  the  cost  of  any  tests  or 
procedures that are required as part of the research and are within the standard of care 
(what is normally done) for your condition.  
 The research‐related tests and procedures that will be provided at no cost to you include:  
 All study required blood tests 
 Physical exam 
 Transvaginal ultrasound (s) 
 Pap smear 
 Sonohysterogram (SHG) and any required blood work needed to perform the 
test 
 Semen Analysis 
 Folic acid supplement and prenatal vitamins 
 Meal replacements 
 Fitbit 
 Aria scale 
 Intrauterine inseminations 
 Supplies for injection medication such as: syringes, alcohol swabs, gauze, and 
band‐aids 
 2 Obstetrical ultrasounds 
For costs of medical services for care you would receive even if you were not in this research study: 
 You and/or your insurance company will be responsible for the cost of routine medications, 
tests and procedures that you would receive even if you were not in this research that are 
not mentioned above as covered. 
 You and/or your insurance company will be billed for the costs of these routine tests and 
procedures in the usual manner. 
 You  will  be  responsible  for  any  co‐payments,  co‐insurance  and  deductibles  that  are 
standard for your insurance coverage.  
 You will be responsible for any charges not reimbursed by your insurance company. 
 Some insurance companies will not pay for routine costs for people taking part in research 
studies.  Before  deciding  to  be  in  this  research  you  should  check  with  your  insurance 
company to find out what they will pay for. 
 
The following is a list of the non‐covered services related to this study: 
 Rubella, Varicella, & HIV testing 
 Any genetic tests and hemoglobin electrophoresis 
 Hysterosalpingogram (HSG) and any required blood work to perform the test 
 Doxycycline prescription for after the HSG procedure 
 Remaining obstetrical ultrasounds after the first 2  
 Pregnancy care and delivery costs 
 Any additional test which the doctor may order outside of the research procedures while 
you are in the study 
 
If you have any questions about costs and insurance, ask the research study doctor or a member of 
the research team.  
 
Who is paying for this research study? 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
95
The institution and investigators are receiving a grant from the National Institute of Health to 
support this research.  
 
What happens if I am injured from being in the study?  
It is possible that you could develop complications or injuries as a result of being in this research 
study. If you experience a side effect or injury and emergency medical treatment is required, 
seek treatment immediately at any medical facility. If you experience a side effect or injury and 
you  believe  that  emergency  treatment  is  not  necessary,  you  should  contact  the  principal 
investigator listed on the first page of this consent form as soon as possible and he/she will 
arrange for medical treatment. 
 
The Milton S. Hershey Medical Center (HMC)/Penn State College of Medicine (PSU) compensation 
for injury  
 There are no plans for HMC/PSU to provide financial compensation or free medical 
treatment for research‐related injury.  
 If an injury occurs, medical treatment is available at the usual charge.  
 Costs will be charged to your insurance carrier or to you.  
 Some insurance companies may not cover costs associated with research injuries.  
 If these costs are not covered by your insurance, they will be your responsibility. 
When you sign this form you are not giving up any legal right to seek compensation for injury. 
 
When is the Study over?  Can I leave the Study before it ends? 
Taking part in this research study is voluntary.  
 You do not have to be in this research.  
 If you choose to be in this research, you have the right to stop at any time.  
 If you decide not to be in this research or if you decide to stop at a later date, there will be 
no penalty or loss of benefits to which you are entitled.  
If you stop being in the research, already collected data may not be removed from the study 
database. You will be asked whether the investigator can collect medical information from your 
routine medical care. If you agree, this data will be handled the same as research data. If you 
withdraw completely from the research study, no further information will be collected and your 
participation will end. You may discontinue taking part at any time without penalty or loss of 
benefits to which you are otherwise entitled. Your regular medical care at the facility will not be 
impacted in any way. 
Your research doctor may take you out of the research study without your permission.  
 Some possible reasons for this are: you experience serious side effects and continuing 
the research would be harmful, your condition has become worse, and you did not follow 
the instructions of the study doctor.  
 Also, the sponsor of the research may end the research study early.  
 If your participation ends early, you may be asked to visit the research doctor for a final 
visit.  
 
If  you  will  be  in  another  clinical  research  study  at  the  HMC/PSU  or  elsewhere while  in  this 
research, you should discuss the procedures and/or treatments with your physician or the study 
doctors. This precaution is to protect you from possible side effects from interactions of research 
drugs, treatments or testing. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
96
 
Who  can  see  or  use  my  information?    How  will  my  personal  information  be 
protected? 
Efforts will be made to limit the use and sharing of your personal research information. In our 
research files at HMC/PSU we will include these identifiers: 
 Study identification number 
 Name & Initials 
 Address 
 Phone number, cell phone number, work number 
 Email address 
 Social Security number 
 Medical Record number 
 Date of birth 
 Visit date 
 
A list that matches your name with your code number will be kept in a locked file.  
Your research records will be labeled with your study identification number, your initials, date of 
birth and will be kept in a secure area. These records will be kept in the office for the amount of 
time necessary to complete data analysis and for a minimum of 5 years after completion of the 
study as required by law.   
Results of some of the research‐related tests including but not limited to your hormone, safety labs, 
and lipid blood results, pregnancy test results, ultrasound results, SHG/HSG results, pap smear 
results and intrauterine insemination information will be kept in your HMC/PSU medical record. 
 
For research records sent to Yale University (the Data Coordinating Center), you will be identified 
by your study identification number only. The research records are entered into an electronic 
password protected database. Only  HMC/PSU and RMN/Yale University investigators as well as 
investigators approved by the RMN to use the data will have access to these de‐identified electronic 
records. This data is managed by the RMN/Yale University Data Coordinating Center and will be 
kept indefinitely.  
 
Your research samples for the central core laboratory will be labeled with your study identification 
number, visit name and visit date and will be stored in the research laboratory in a ‐80 degree 
freezer until shipment. These samples are analyzed by the core lab and will be stored there until 
the sample is exhausted. If any remaining sample is leftover, they will eventually be sent to the RMN 
Biologic Repository and be owned by the RMN for future use in research until it has been exhausted. 
The list linking your sample to your identification number will be kept in a password protected 
computer file. Only investigators involved in this research will have access to this list.   
 
For optional specimens collected as reserve for ancillary studies, you will identified by your study 
identification  number,  visit  name  and  visit  date.  These  samples  are  stored  in  the  research 
laboratory in a ‐80 freezer. These samples will remain there until the RMN has decided on additional 
testing to be completed. These samples will be analyzed by the laboratory designated by the RMN 
and will be stored at that laboratory until the sample is exhausted. If any remaining sample is 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
97
leftover, they will eventually be sent to the RMN Biologic Repository and be owned by the RMN for 
future use in research until it has been exhausted.   
 
For vaginal and rectal microbiome samples, and optional whole blood, stool and saliva samples you 
will not be identified. The sample will be labeled with a bar code label and a unique identifier. The 
sample will be stored in the research laboratory until shipment. These samples will remain there 
until the RMN has decided on the laboratory performing the testing. The samples will be sent to 
the laboratory and will be stored there until the sample is exhausted. If remaining sample is leftover, 
they will eventually be sent to the RMN Biologic Repository and be owned by the RMN for future 
use in research until it is exhausted.  
 
For optional specimens collected for the RMN Biologic Repository, you will not be identified. The 
sample will be labeled with a bar code label and a unique identifier. The sample will be stored in 
the Repository until exhausted by the RMN.  
 
To  help  us  protect  your  privacy,  we  have  obtained  a  Certificate  of  Confidentiality  from  the 
National Institute of Health. With this Certificate, the researchers cannot be forced to disclose 
information that may identify you, even by a court subpoena, in any federal, state, or local, civil, 
criminal, administrative, legislative, or other proceedings. The researchers will use the Certificate 
to resist any demands for information that would identify you, except as explained below. 
The Certificate cannot be used to resist a demand for information from personnel of the United 
States Government that is used for auditing or evaluation of federally funded projects or for 
information that must be disclosed in order to meet the requirements of the federal Food and 
Drug Administration (FDA). 
 
You should understand that a Certificate of Confidentiality does not prevent you or a member 
of your family from voluntarily releasing information about yourself or our involvement in this 
research.  If  an  insurer,  employer,  or  other  person  obtains  your  written  consent  to  receive 
research  information,  then  the  researchers  may  not  use  the  Certificate  to  withhold  that 
information.  
 
The  Certificate  of  Confidentiality  does  not  prevent  researchers  from  disclosing  voluntarily, 
without  your  consent,  information  that  would  identify  you  as  a  participant  in  the  research 
project under the following circumstances: child abuse, intent to harm yourself or others, or if 
you have reportable communicable disease that state or federal law requires us to report such 
as Tuberculosis, HIV infection, or Syphilis.  
 
In  the  event  of  any  publication  or  presentation  resulting  from  the  research,  no  personally 
identifiable information will be shared. Your de‐identified information may be used in the future 
for other research.  Your de‐identified data will be shared with the National Institute of Child 
Health  and  Human  Development  on  the  Data  and  Specimen  Hub  which  is  a  resource  for 
investigators to share de‐identified research data from studies.  
 
Some of these records could contain information that personally identifies you. Reasonable efforts 
will be made to keep the personal information in your research record private. However, absolute 
confidentiality cannot be guaranteed. 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
98
A description of this clinical trial will be available on http://www.ClinicalTrials.gov, as required by U.S. 
Law. This Web site will not include information that can identify you. At most, the Web site will 
include a summary of the results. You can search this Web site at any time. 
 
 
Electronic Medical Records and Research Results  
  
What is an Electronic Medical Record?  
An Electronic Medical Record (EMR) is an electronic version of the record of your care within a 
health system. An EMR is simply a computerized version of a paper medical record.  
  
If you are receiving care or have received care within HMC (outpatient or inpatient) and are 
participating  in  a  HMC/PSU  research  study,    results  of  research‐related  procedures  (i.e. 
laboratory tests, imaging studies and clinical procedures) may be placed in your existing EMR 
maintained by HMC.  
 
If you have never received care within HMC and are participating in a HMC/PSU research study 
that uses HMC services, an EMR will be created for you for the purpose of maintaining any results 
of procedures performed as part of this research study.  The creation of this EMR is required for 
your participation in this study. In order to create your EMR, the study team will need to obtain 
basic information about you that would be similar to the information you would provide the first 
time you visit a hospital or medical facility (i.e. your name, the name of your primary doctor, the 
type  of  insurance  you  have).  Results  of  research  procedures  performed  as  part  of  your 
participation in the study (i.e. laboratory tests, imaging studies and clinical procedures) may be 
placed in this EMR.  
 
Once placed in your EMR, these results are accessible to appropriate HMC workforce members 
that are not part of the research team.  Information within your EMR may also be shared with 
others who are determined by HMC to be appropriate to have access to your EMR (e.g. health 
insurance company, disability provider, etc).  
 
What information about me may be collected, used or shared with others?   
 Name 
 Address 
 Phone number, cell phone number, work number 
 Email address 
 Social Security number 
 Medical Record number 
 Date of birth 
 Past, present, and future medical records 
 New health information from tests, procedures, visits, interviews, or forms filled out as part 
of this research study.  Any information from study visits, interviews or forms completed by 
you as part of the study will only be shared with the study team, and not to other entities 
without your prior authorization and approval. 
 
Why is my information being used? 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
99
Your information is used by the research team to contact you during the study. Your information 
and results of tests and procedures are used to: 
 do the research 
 oversee the research 
 to see if the research was done right.   
 
Who may use and share information about me?   
The following people/groups may see, use, and share your identifiable health information: 
 HMC/PSU research staff involved in this study 
 The University of Pennsylvania Institutional Review Board, a group of people who review 
the research study to protect subjects’ rights and welfare 
 The University of Pennsylvania Office of Regulatory Affairs 
 The HMC/PSU Human Subjects Protection Office 
 The HMC/PSU Research Quality Assurance Office 
 Non‐research staff within HMC/PSU who need this information to do their jobs (such as 
for treatment, payment (billing), or health care operations) 
 Federal and state agencies (such as the U.S. Food and Drug Administration, the Office for 
Human  Research  Protections,  the  Department  of  Health  and  Human  Services,  the 
National Institutes of Health, and other U.S. or foreign government bodies that oversee 
or review research) 
 Other researchers and medical centers that are part of this study and their IRBs 
 The Data Coordinating Center at Yale University 
 Reproductive Medicine Network of the The Eunice Kennedy Shriver National Institute of 
Child Health and Human Development 
 A group that oversees the data (study information) and safety of this research 
 Organizations  that  provide  independent  accreditation  and  oversight  of  hospitals  and 
research 
 Public health and safety authorities (for example, if we learn information that could mean 
harm to you or others, we may need to report this, as required by law) 
These groups may also review and/or copy your original PSU/HMC records while looking at the 
results of the research study.  It is possible that some of the other people/groups who receive your 
health information may not be required by Federal privacy laws to protect your information. We 
share your information only when we must, and we ask anyone who receives it from us to protect 
your privacy. 
You have the right to see and get a copy of your health information that is used or shared for 
treatment  or  for  payment.  However,  you  may  not  be  allowed  to  see  or  copy  certain  health 
information that is a part of this research study. This is only for the period of the study. You will be 
allowed to see that information when the entire research study is complete. 
 
How long may HMC/PSU use or disclose my personal health information?   
Your authorization for use of your personal health information for this specific study does not 
expire.  
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
100
Your information may be held in a research database.  However, HMC/PSU may not re‐use or re‐
disclose information collected in this study for a purpose other than this study unless: 
 You have given written authorization  
 The University of Pennsylvania’s Institutional Review Board grants permission 
 As permitted by law  
 
Can I change my mind about giving permission for use of my information? 
You have the right to withdraw your permission for us to use or share your health information for 
this research study. If you want to withdraw your permission, you must notify the person in charge 
of this research study in writing using the address on the front of this form. Once permission is 
withdrawn, you cannot continue to take part in the study.  
If you withdraw your permission, we will stop collecting health information about you for this study; 
we may continue to use and share your health information that we already have if it is necessary 
for safety and scientific soundness of the research study; and we will not be able to take back 
information that has already been used or shared with others.  
 
What  if  I  decide  not  to  give  permission  to  use  and  give  out  my  health 
information? 
You have the right to refuse to sign this form that allows us to use and share your health information 
for research; however, if you don’t sign it, you will not be able to take part in this research study.  
Please refer to above information regarding other options available to you other than participating 
in this study.  
 
Who can I call with questions, complaints or if I’m concerned about my rights as 
a research subject? 
If you have questions, concerns or complaints regarding your participation in this research study 
or if you have any questions about your rights as a research subject, you should speak with the 
Principal Investigator listed on page one of this form.  If a member of the research team cannot 
be reached or you want to talk to someone other than those working on the study, you may 
contact the Office of Regulatory Affairs at the University of Pennsylvania by calling (215) 898‐
2614. The Office of Regulatory Affairs at the University of Pennsylvania is the central human 
subjects protection oversight body for this study. 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
101
 
When you sign this form, you are agreeing to take part in this research study. This 
means that you have read the consent form, your questions have been answered, and 
you have decided to volunteer.  Your signature also means that you are permitting the 
HMC/PSU to use your personal health information collected about you for research 
purposes within our institution. You are also allowing the HMC/PSU to disclose that 
personal health information to outside organizations or people involved with the 
operations of this study. 
 
A copy of this consent and HIPAA authorization form will be given to you.  
 
________________________       ____________________________________ 
Name of Subject (Please Print)  
Signature of Subject    
           Date 
 
 
 
________________________ _____________________________________ 
Name of Person Obtaining Signature                                    
Date 
Consent (Please Print) 
 
 
 
Optional part(s) of the study 
In addition to the main part of the research study, there are other parts of the research in 
which you may participate. You can be in the main part of the research without agreeing to be 
in some or all of these optional parts. Each optional section is listed below.  
 
 
Optional Storage of Blood & Urine Reserve for Future Research 
As part of an optional study, we want to obtain a sample of your blood and urine to be indefinitely 
stored by the RMN for future use. If you agree, your blood and urine will be collected at each visit. 
Approximately 2 tablespoons of blood will be collected and a urine sample. The sample will be 
labeled with your study identification number, visit name and visit date. The samples will be stored 
in a locked laboratory at the HMC/PSU until the RMN has decided on further testing to be done to 
the specimens. When the RMN has decided to do further testing, your sample will be shipped to the 
designated laboratory as decided by the RMN. If there is any remaining specimen after the testing 
is  completed,  your  sample  will  then  be  shipped  to  the  RMN  Biologic  Repository  for  long  term 
storage. The samples will be tested for hormones and other substances in your blood and urine. 
These samples can be used for other research in the future after this study is over and also be shared 
with other investigators who collaborate with the RMN. Once your blood has left the HMC/PSU, 
there is no way to have it returned or withdrawn for testing. You will not be able to withdraw your 
permission for the use of your blood sample for future use as this time. 
 
 These future studies may be helpful in understanding obesity and unexplained infertility.  
 It is unlikely that these studies will have a direct benefit to you.  

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
102
 The results of these tests will not have an effect on your care.  
 Neither your doctor nor you will receive results of these future research tests, nor will the 
results be put in your health record.  
 It is possible that your blood/urine might be used to develop products or tests that could be 
patented and licensed. There are no plans to provide financial compensation to you should 
this occur. If you have any questions, you should contact a member of the research team. 
 
You should initial below to indicate your preference for the collection of your blood and urine 
reserve sample for ancillary studies in the future.  
 
________ I give my permission for my blood and urine reserve sample to be collected and stored 
for future testing. 
 
________ I decline my permission for my blood and urine reserve sample to be collected and stored 
for future testing. 
 
 
Optional Study Whole Blood Collection 
As part of an optional study, we would like to obtain, prior to you starting medication, a sample of 
your whole blood for DNA testing and to measure other substances in the blood. If you agree, less 
than 2 tablespoons of blood will collected at the randomization visit. The researchers would like to 
use your DNA to identify certain sequences of key genes (called polymorphisms) that may predict a 
response to the medications used in this study. If genes are identified, which are related to the 
medications used in the study, the sample may also be used in the development of diagnostic or 
prognostic testes to identify those who will or will not respond to these medications. We also may 
use this DNA to identify genes that cause infertility. There is no normal or abnormal result produced 
by the DNA and the researchers will not use the DNA to try to see if you have any genetic diseases 
or conditions. If you agree to allow us to collect and store a DNA sample from you for future use, 
your sample will be labeled with a bar code label and a unique identifier.  These samples will be 
stored in in a locked laboratory at the HMC/PSU until shipment to the laboratory analyzing the DNA. 
The laboratory will be designated by the RMN. Once the DNA has been analyzed, and if there is 
leftover specimen, your sample will be shipped to the RMN Biologic Repository where it will be 
stored indefinitely or until the sample is exhausted by the RMN. These samples can be used for other 
research  in  the  future  after  the  study  is  over  and  also  be  shared  with  other  investigators  who 
collaborate  with  the  RMN.  Once  your  blood  has  left  the  HMC/PSU,  there  is  no  way  to  have  it 
returned or withdrawn for testing. You will not be able to withdraw your permission for the use of 
your blood sample for future use as this time. 
 The testing of DNA may provide additional information that will be helpful in 
understanding the medications used in this trial and the effects on infertility.  
 It is unlikely that these studies will have a direct benefit to you.  
 The results of these tests will not have an effect on your care.  
 Neither your doctor nor you will receive results of these tests, nor will the results be put in 
your health record.  
 
You should initial below to indicate your preference for the collection of your DNA sample: 
 
________ I give my permission for my DNA sample to be collected and tested under the study.  

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
103
 
________ I decline my permission for my DNA to be collected and tested under the study. 
 
Optional Study Saliva for Biomarkers of Stress Collection 
As part of an optional study, we would like to obtain a sample of your saliva  to test for biomarkers 
of stress such as amylase and cortisol. Cortisol and amylase arestress hormones found in saliva. If 
you agree, a sample of your saliva will be collected by placing a cotton swab under your tongue for 
60‐120 seconds and then placed in a tube and sealed for storage in a freezer until testing.  If you 
agree to allow us to collect your saliva, your sample will be labeled with a bar code label and a unique 
identifier.  These samples will be stored in a locked laboratory at the HMC/PSU, until shipment to 
the laboratory analyzing the saliva. The laboratory will be designated by the RMN. Once the saliva 
has been analyzed, and if there is leftover sample, your sample will be shipped to the RMN Biologic 
Repository where it will be stored indefinitely or until the sample is exhausted by the RMN. These 
samples can be used for other research in the future after the study is over and also be shared with 
other investigators who collaborate with the RMN. Once your saliva has left the HMC/PSU, there is 
no  way  to  have  it  returned  or  withdrawn  for  testing.  You  will  not  be  able  to  withdraw  your 
permission for the use of your saliva for future use as this time. 
 
 The testing of saliva may provide additional information that will be helpful in understanding 
the factors of stress in infertility.  
 It is unlikely that these studies will have a direct benefit to you.  
 The results of these tests will not have an effect on your care.  
 Neither your doctor nor you will receive results of these tests, nor will the results be put in 
your health record.  
 
You should initial below to indicate your preference for the collection of your saliva sample: 
 
________ I give my permission for my saliva sample to be collected and tested under the study.  
 
________ I decline my permission for my saliva to be collected and tested under the study. 
 
 
Optional Blood and Urine for RMN Biologic Repository  
As part of an optional study, we are obtaining a sample of your blood to be stored in a Biologic 
Repository by the Reproductive Medicine Network for future use. If you agree, a urine sample and 
approximately 2 tablespoons of your blood will be collected at the randomization visit and shipped to 
the RMN Biologic Repository (a central location). Your sample will be tested for DNA and to measure 
other substances in your blood. If you agree to allow us to collect and store a blood sample from you 
for future use in the repository, your sample will be labeled with a bar code label and unique identifier.  
These samples will be stored in a locked laboratory at the HMC/PSU until shipment to the repository. 
If you consent to the collection of your blood for the repository, it will be kept indefinitely or until the 
sample is exhausted by the Reproductive Medicine Network.  Once your blood has left the HMC/PSU, 
there is no way to have it returned or withdrawn for testing. You will not be able to withdraw your 
permission for the use of your blood sample for future use as this time. 
We are also collecting blood and urine as a part of this study.  If you agree, we would like to retain any 
leftovers after their use in the study for future use, including measuring other substances from your 
blood and urine.  If you agree to let us retain these samples they will be stored in a locked laboratory 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
104
at the HMC/PSU until shipment to the repository. If you consent to the retention of these samples 
blood and urine for the repository, they will be kept indefinitely or until the sample is exhausted by the 
Reproductive Medicine Network.  Once your blood and urine has left the HMC/PSU, there is no way to 
have it returned or withdrawn for testing. You will not be able to withdraw your permission for the use 
of your blood and urine sample for future use at this time.   
 
 The testing of your blood and urine may provide additional information that will be helpful 
in understanding the medications used in this trial, obesity and unexplained infertility.  
 It is unlikely that these studies will have a direct benefit to you.  
 The results of these tests will not have an effect on your care.  
 Neither your doctor nor you will receive results of these tests, nor will the results be put in 
your health record.  
 It is possible that your blood/urine might be used to develop products or tests that could be 
patented and licensed. There are no plans to provide financial compensation to you should 
this occur. If you have any questions, you should contact a member of the research team. 
 
You should initial below to indicate your preference for the collection of your blood and urine 
sample for the RMN Biologic Repository: 
 
______  I give my  permission for my blood and urine  sample  to  be collected and  sent to the 
repository for future testing. 
______ I decline my permission for my blood and urine sample to be collected and sent to the 
repository for future testing.  
 
You should initial below to indicate your preference for the storage of your leftover blood and urine 
sample for the RMN Biologic Repository: 
 
______ I give my permission for my leftover blood and urine sample(s) to be retained and sent to the 
repository for future testing. 
 
______ I decline my permission my leftover blood and urine sample(s) to be retained and sent to the 
repository for future testing. 
 
 
Signature of Person Giving Informed Consent  
 
Signature of Subject 
 
By signing below, you indicate that you have read the information written above and have indicated 
your choices for the optional part(s) of the research study.   
 
________________________       ____________________________________ 
Name of Subject (Please Print)  
Signature of Subject   
Date 
 
 
Signature of Person Obtaining Informed Consent 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
105
Your signature below means that you have explained the optional part(s) to the research to the 
subject  or  subject  representative  and  have  answered  any  questions  he/she  has  about  the 
research. 
 
 
_________________________     ____________________________________ 
Name of Person Obtaining   
Signature                                   Date 
Consent (Please Print) 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
106
16 Human Subjects/Informed Consent/Male 
 
COMBINED INFORMED CONSENT AND 
HIPAA AUTHORIZATION FORM 
Penn State College of Medicine 
The Milton S. Hershey Medical Center 
 
Protocol Title:   
Improving Reproductive Fitness with Pretreatment 
with Lifestyle Modification in Obese Women with 
Unexplained Infertility: FIT‐PLESE 
Principal 
Investigator: 
Richard Legro, M.D.
Obstetrics & Gynecology Department, Division of 
Reproductive Endocrinology 
500 University Drive, Room C3604, MC H103 
Hershey, PA 17033 
Emergency 
Contact: 
Weekdays: 8:00 a.m. to 5:00 p.m. (717) 531‐8478. 
After hours call (717) 531‐8521 and ask for the Ob‐Gyn 
doctor on 24‐hour call. 
 
 
Why am I being asked to volunteer? 
You are being invited to participate in a research study. Your participation is voluntary which 
means you can choose whether or not you want to participate. If you choose not to 
participate, there will be no loss of benefits to which you are otherwise entitled. Before you 
can make your decision, you will need to know what the study is about, the possible risks and 
benefits of being in this study, and what you will have to do in this study. The research team is 
going to talk to you about the research study, and they will give you this consent form to read. 
You may also decide to discuss it with your family, friends, or family doctor. You may find some 
of the medical language difficult to understand. Please ask the study doctor and/or the 
research team about this form. If you decide to participate, you will be asked to sign this form. 
 
What is the purpose of this research study? 
We are asking you to be in this research because you and your partner/spouse have a diagnosis 
of unexplained infertility and are seeking pregnancy and your partner is overweight.   
 
This research is being done to find out the effects of lifestyle modification in obese women with 
unexplained infertility. Phase 1 of the study is 16 weeks and includes one of two types of lifestyle 
modifications for your partner, either increased physical activity by increasing steps per day OR 
a calorie restricted diet using meal replacements, use of a weight loss medication called Orlistat 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
107
(Alli)  and  increased  physical  activity.  Orlistat  60mg  is  a  United  States  Food  and  Drug 
Administration (FDA) approved medication to be taken with meals and works by reducing the 
absorption of fat in a meal. 
 
After completion of Phase 1 lifestyle modification, your partner/spouse will move to Phase 2 of 
the study. This will involve 3 cycles of infertility treatment involving ovarian stimulation with an 
oral medication (clomiphene citrate) followed by triggered ovulation using hCG injection and 
single intrauterine insemination. Clomiphene Citrate is approved by the FDA for the treatment 
of infertility. hCG, a combination medication of Follicle Stimulating Hormone and Luteinizing 
Hormone. It is an injectable medicine to be used to trigger ovulation and is also FDA approved.  
 
How long will I be in the study?  
If you agree to take part, it will take you up to 8 months to complete this research study. This 
includes a screening visit for semen analysis and then up to 3 cycles of inseminations for your 
partner/spouse where you will need to provide semen specimens. You will be asked to return to 
the research site 3 times. Each visit will take as long as you need for collection of semen for 
analysis and insemination.  Your partner would not be able to have the intrauterine insemination 
without these specimens. 
  
How many subjects will be in the study? 
Approximately  380  women  and  their  partner/spouse  will  take  part  in  this  research  study 
nationwide as part of the Reproductive Medicine Network (RMN).   
 
What am I being asked to do? 
At initial contact either by email, telephone, or in clinic, your partner/spouse will be screened 
with a brief eligibility questionnaire to determine if she qualifies to take part in this research. If 
she is determined to be eligible, you and your partner/spouse will be scheduled for a screening 
visit. This consent form will be reviewed by you and the study coordinator. The purpose of the 
study, all procedures involved, the risks, and the time commitment related to this study will be 
discussed. Once all questions have been answered, you will sign this consent form. A copy of this 
signed  consent  will  be  given  to  you  for  your  records.  Your  partner/spouse  will  also  sign  a 
separate informed consent for participation.  
 
Medical Assessment & Questionnaires 
During the screening visit your height, weight, vital signs (blood pressure and pulse) and neck, hip 
and abdominal circumference will be collected and your BMI will be calculated.  You will be required 
to complete a medical history questionnaire. This questionnaire will ask you questions about your 
medical  health,  infertility  history,  and  demographic  information.  “We  will  also  give  you 
questionnaires concerning your sexual function, feelings of depression, daily activities, sleep habits, 
sunscreen usage, and past and current dietary history.  You will be free to skip any questions that 
you would prefer not to answer or that make you uncomfortable. 
 
When your partner is randomized, you will use your partner’s Aria Scale to have your weight 
recorded. You will be required to weigh yourself once at the time your partner is randomized. 
This Wi‐Fi smart scale will send your data to the secure database for review.  If you are unable 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
108
to use the Aria scale wirelessly, you will be required to contact the study coordinator via email, 
text or phone call to report your result. 
 
When your partner has her End of Study visit, you will be required to use the Aria Scale again to 
have your weight recorded.   You will also repeat the quality of life questionnaires as you did during 
the screening visit, excluding the DHQII. If your partner is pregnant, the FertiQOL questionnaire will 
be skipped.   
 
Collection of Semen Sample 
If you agree to take part in this research study, you will be asked to provide a semen sample if you 
have not given one within the past 12 months. The study coordinator will schedule you for an 
appointment in the andrology laboratory. Instructions will be given to you prior to the collection 
appointment. For this semen analysis test, it is important to not have sex or masturbate for 48 hours 
prior to collecting your samples. 
 
The following are the instructions you will follow to collect your sample. There is a private room 
near the lab where the specimen can be collected. 
1. Wash your hands and genitals in the normal way and dry thoroughly. 
2. Use the cup provided by the study coordinator or the lab. Do not open the container until 
you are ready to produce the sample. 
3. Collect the sample by masturbation, putting the entire specimen directly into the cup. 
4. Do not use lubricants or condoms, as these are harmful to sperm. 
5. Seal the cup immediately with the lid. 
6. Write your name on the label of the cup. Fill out the bottom of the lab form. Return the 
specimen and form to the laboratory staff.  
 
Once you have completed your collection, a semen analysis will be performed to determine the 
concentration of sperm, motility (moving) and morphology (appearance). Once your specimen has 
been tested, the study coordinator will be given your results. Your results will be reviewed with 
principal investigator of the study. You will be notified of your results. If there are more than 5 
million motile (moving) sperm in the ejaculate, your partner/spouse will be eligible to participate in 
the main study. If the results of your semen analysis are abnormal, you will be provided with the 
information and referred to your physician for further follow‐up. If the number of motile sperm in 
an ejaculate is less than 5 million, your partner/spouse will be ineligible to participate in the main 
study at this time. If you have previously had a semen analysis test done within the past 12 months, 
we will ask you to sign a medical release form so we can obtain your results.  
 
Trigger injection & Insemination 
You will be asked to assist in the giving of an injection of the hCG trigger medication to your 
partner/spouse.  The  proper  technique  of  the  injection  will  be  taught  to  you  and  your 
partner/spouse by the study coordinator. You may decline to assist in the injections and remain in 
the study, if your partner/spouse is going to self‐administer the injections.  
As part of the inclusion criteria for participation in this study, inseminations (placing your sperm 
into your partner’s/spouse’s uterus) of your partner must take place at least once each cycle for up 
to 3 cycles. Both you and your partner must agree to this requirement to participate in the study. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
109
For the inseminations, the semen specimen will be washed to concentrate the sperm and remove 
other components of the ejaculate specimen. The sperm will then be used for the insemination of 
your partner/spouse.  
 
Repository Semen, Blood and Urine Specimen Collection 
If  you  consent  to  the  optional  part  of  the  study,  you  will  provide  a  urine  sample  and  have 
approximately 2 tablespoons of blood drawn for future testing. No blood or urine will be collected 
if you have not consented to this option. A portion of your semen will also be collected and stored 
as part of the repository. Genetic testing may be performed on some of these samples.  Additional 
information  about  these  optional  samples  is  included  at  the  end  of  this  consent  form.  These 
samples will only be collected if you have consented to the optional part of the study.  
 
Saliva Collection for Testing for Biomarkers of Stress 
If you have consented to the collection of saliva for testing for biomarkers of stress, such as cortisol 
or amylase, this will be collected at this time.  Cortisol and amylase are stress hormones.  This will 
be done by removing a cotton swab from the package and placing the swab under your tongue for 
approximately 60‐120 seconds. Once the time is complete, the swab is inserted into the tube and 
sealed for storage in a freezer.  
 
What are my responsibilities if I take part in this research?  
If you take part in this research, your major responsibilities will include:  
 Providing a semen sample for screening and for each insemination cycle up to 3 cycles 
 Assisting in injections of hCG trigger medication to your partner/spouse 
 Completing medical and quality of life questionnaires 
 
 Provide blood, urine and saliva for optional portion of the study if you have consented to 
this part of the study. 
 
What are the possible risks or discomforts?  
By taking part in this study, you may experience the following risks: 
 
Risks of standard venipuncture:  
A slight pinch or pin prick, discomfort, black and blue mark at the site of puncture, small blood 
clot, infection or bleeding at the site and fainting during the procedure.  
 
Risks of loss of Confidentiality:  
There is a risk of loss of confidentiality if your medical information or your identity are obtained 
by someone other than the investigators, but precautions will be taken to prevent this from 
happening. 
 
Risks of Genetic Testing:  
A Federal law, called the Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA), generally makes it 
illegal for health insurance companies, group health plans, and most employers to discriminate 
against you based on your genetic information.  
This law generally will protect you in the following ways: 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
110
• 
Health  insurance  companies  and  group  health  plans  may  not  request  your  genetic 
information that we get from this research. 
• 
Health  insurance  companies  and  group  health  plans  may  not  use  your  genetic 
information when making decisions regarding your eligibility or premiums. 
• 
Employers with 15 or more employees may not use your genetic information that we get 
from this research when making a decision to hire, promote, or fire you or when setting the 
terms of your employment. 
Be aware that this Federal law does not protect you or your family against genetic discrimination 
by companies that sell life insurance, disability insurance, or long‐term care insurance.  Also, 
GINA  does  not  prohibit  discrimination  of  individuals  with  a  genetic  disorder  that  has  been 
diagnosed.  However, in order to do everything possible to keep this from happening, the results 
of this test will NOT be given to anyone outside the study staff. This means that it will not be 
made  available  to  you,  your  family  members,  your  private  physician,  your  employer,  your 
insurance company or any other party as allowed by law. 
 
What if new information becomes available about the study? 
During the course of this study, we may find more information that could be important to you.  
This includes information that, once learned, might cause you to change your mind about being 
in the study.  We will notify you as soon as possible if such information becomes available. 
 
What are the possible benefits of the study?  
There is no guarantee that you will benefit from this research. The possible benefits you may 
experience from this research study include: 
 You will be provided with your semen analysis results. Any abnormalities will be assessed 
by the principal investigator and followed through by your physician. The results of your 
semen analysis will determine eligibility for your partner/spouse to participate in the main 
study.  
 The study interventions and medications your partner/spouse is taking may help her to 
become pregnant.  
 
What are the possible benefits to others? 
The  results  of  this  research  may  guide  the  future  of  treatment  of  obesity  for  women  with 
unexplained  infertility  by  establishing  effective  lifestyle  changes  and  weight  loss  prior  to 
attempting pregnancy. This research may also help discover a better way to achieve pregnancy 
and  a  goal  of  a  healthy  pregnancy  with  live  birth  by  the  use  of  Clomiphene  Citrate  and 
intrauterine insemination for women with unexplained infertility. 
 
What other choices do I have if I do not participate? 
You do not have to take part in this study. Choosing not to participate will not have any effect on 
your clinical care. 
 
The therapy offered in this research is available to you without taking part in this research study.  
Choosing not to participate will not affect your standard of care treatment.  
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
111
Will I be paid for being in this study? 
You will not receive any payment or compensation for being in this research study.  
 
Will I have to pay for anything? 
The study will provide the following: 
 The semen analysis will be provided by the Reproductive Medicine Network at no cost to 
you.  
 You  and/or  your  insurance  company  will  not  be  charged  for  the  cost  of  any  tests  or 
procedures that are required as part of the research and are within the standard of care 
(what is normally done) for your condition.  
 The research‐related tests and procedures that will be provided at no cost to you include: 
semen analysis, blood work and urine collection for RMN Biologic Repository and saliva 
collection.   
 
 
For costs of medical services for care you would receive even if you were not in this research study: 
 You and/or your insurance company will be responsible for the cost of routine medications, 
tests and procedures that you would receive even if you were not in this research that are 
not mentioned above as covered. 
 You and/or your insurance company will be billed for the costs of these routine tests and 
procedures in the usual manner. 
 You  will  be  responsible  for  any  co‐payments,  co‐insurance  and  deductibles  that  are 
standard  for  your  insurance  coverage.  You  will  be  responsible  for  any  charges  not 
reimbursed by your insurance company. 
 Some insurance companies will not pay for routine costs for people taking part in research 
studies.  Before  deciding  to  be  in  this  research  you  should  check  with  your  insurance 
company to find out what they will pay for. 
 
If you have any questions about costs and insurance, ask the research study doctor or a member 
of the research team about putting you in touch with a financial counselor to determine 
exactly what the deductible and co‐pay will be for you; this is highly variable depending on 
your type of insurance.”  
 
Who is paying for this research study? 
The institution and investigators are receiving a grant from the National Institute of Health to 
support this research.  
 
What happens if I am injured from being in the study? 
It is possible that you could develop complications or injuries as a result of being in this research 
study. If you experience a side effect or injury and emergency medical treatment is required, 
seek treatment immediately at any medical facility. If you experience a side effect or injury and 
you  believe  that  emergency  treatment  is  not  necessary,  you  should  contact  the  principal 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
112
investigator listed on the first page of this consent form as soon as possible and he/she will 
arrange for medical treatment. 
 
The Milton S. Hershey Medical Center (HMC)/Penn State College of Medicine (PSU) compensation 
for injury  
 There are no plans for HMC/PSU to provide financial compensation or free medical 
treatment for research‐related injury.  
 If an injury occurs, medical treatment is available at the usual charge.  
 Costs will be charged to your insurance carrier or to you.  
 Some insurance companies may not cover costs associated with research injuries.  
 If these costs are not covered by your insurance, they will be your responsibility. 
 
When you sign this form you are not giving up any legal right to seek compensation for injury. 
 
When is the Study over?  Can I leave the Study before it ends? 
This study is expected to end after all participants have completed all visits, and all information 
has been collected.  This study may also be stopped at any time by your physician, the study 
Sponsor, or the Food and Drug Administration (FDA) without your consent because: 
 
The Primary Investigator feels it is necessary for your health or safety.  Such an 
action would not require your consent, but you will be informed if such a 
decision is made and the reason for this decision. 
 
You have not followed study instructions.  
 
The  Sponsor,  the  study  Principal  Investigator,  or  the  Food  and  Drug 
Administration (FDA) has decided to stop the study. 
If you decide to participate, you are free to leave the study at anytime.  Withdrawal will not 
interfere with your future care.    Your regular medical care at the facility will not be impacted in 
any way. 
If you stop being in the research, already collected data may not be removed from the study 
database. You will be asked whether the investigator can collect medical information from your 
routine medical care. If you agree, this data will be handled the same as research data. If you 
withdraw completely from the research study, no further information will be collected and your 
participation will end. You may discontinue taking part at any time without penalty or loss of 
benefits to which you are otherwise entitled.  
 
Who  can  see  or  use  my  information?    How  will  my  personal  information  be 
protected? 
Efforts will be made to limit the use and sharing of your personal research information. In our 
research files at HMC/PSU we will include these identifiers: 
 Study identification number 
 Name & Initials 
 Address 
 Phone number, cell phone number, work number 
 Email address 
 Social Security number 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
113
 Medical Record number 
 Date of birth 
 Visit date 
 
A list that matches your name with your code number will be kept in a locked file. 
 
Your records that are used in the research at HMC/PSU will include your study identification 
number, your initials, and visit date and will be kept in a secured area in a locked file cabinet. 
Your  samples  collected  for  research  purposes  will  be  labeled  with  your  study  identification 
number, initials, and visit date and will be stored in a ‐80 degree freezer. 
For  research  records  sent  to  the  Data  Coordination  Center  at  Yale  University,  you  will  be 
identified by your study identification number and study visit date. The research records are 
entered  into  an  electronic  password  protected  database.    Only    HMC/PSU  and  RMN/Yale 
University investigators as well as investigators approved by the RMN to use the data will have 
access to these de‐identified electronic records. This data is managed by the RMN/Yale University 
Data Coordinating Center and will be kept indefinitely. Your blood specimens will not identify you 
and you cannot be linked to your specimen.  The list that matches your name with your code 
number will be kept in a secured area in a locked file cabinet at HMC/PSU. 
For  specimens  sent  to  the  RMN  Biologic  Repository  and  the  saliva  collection,  you  will  not  be 
identified and you cannot be linked to your sample. The sample will be labeled with a bar code 
label. The sample will be stored in the Repository until exhausted by the RMN.  
To help protect your privacy, a Certificate of Confidentiality will be obtained from the federal 
government. This Certificate means that the researchers cannot be forced (for example by court 
subpoena) to share information that may identify you in any federal, state, or local civil, criminal, 
administrative, legislative, or other proceedings.  The researchers will use the Certificate to resist 
any demands for information that would identify you, except as explained below. 
The Certificate cannot be used to resist a demand for information from personnel of the U.S. 
government  that  is  used  for  checking  or  evaluation  of  federally  funded  projects  or  for 
information that must be disclosed in order to meet the requirements of the federal Food and 
Drug Administration (FDA).  
The Certificate, however, does not prevent you or a member of your family from voluntarily 
releasing  information  about  yourself  or  your  involvement  in  this  research.  If  an  insurer, 
employer, or other person obtains your written consent to receive research information, then 
the researchers may not use the Certificate to withhold that information. This means that you 
and your family should actively protect your own privacy.  
In  the  event  of  any  publication  or  presentation  resulting  from  the  research,  no  personally 
identifiable information will be shared. Your de‐identified information may be used in the future 
for other research.  Your de‐identified data will be shared with the National Institute of Child 
Health  and  Human  Development  on  the  Data  and  Specimen  Hub  which  is  a  resource  for 
investigators to share de‐identified research data from studies. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
114
A copy of this consent form will go in to your medical record.  This will allow the doctors caring 
for you to know what study medications or tests you may be receiving as a part of the study and 
know how to take care of you if you have other health problems or needs during the study. 
We will do our best to make sure that the personal information obtained during the course of 
this research study will be kept private.  However, we cannot guarantee total privacy.  Your 
personal information may be given out if required by law.  If information from this study is 
published or presented at scientific meetings, your name and other personal information will 
not be used. If this study is being overseen by the Food and Drug Administration (FDA), they may 
review your research records.   
If you test positive for reportable infectious diseases, by law we have to report the infection to 
the PA Department of Health. We would report your name, gender, racial/ethnic background, 
and the month and year you were born.  
 
Electronic Medical Records and Research Results 
Results of some of the research‐related tests including but not limited to your screening semen 
analysis and semen analysis for insemination information will be kept in your electronic medical 
record. 
 
What is an Electronic Medical Record?  
An Electronic Medical Record (EMR) is an electronic version of the record of your care within a 
health system. An EMR is simply a computerized version of a paper medical record.  
  
If you are receiving care or have received care within the HMC (outpatient or inpatient) and are 
participating  in  a  HMC/PSU  research  study,    results  of  research‐related  procedures  (i.e. 
laboratory tests, imaging studies and clinical procedures) may be placed in your existing EMR 
maintained by HMC.  
  
If you have never received care within HMC and are participating in a HMC/PSU research study 
that uses HMC services, an EMR will be created for you for the purpose of maintaining any results 
of procedures performed as part of this research study.  The creation of this EMR is required for 
your participation in this study. In order to create your EMR, the study team will need to obtain 
basic information about you that would be similar to the information you would provide the first 
time you visit a hospital or medical facility (i.e. your name, the name of your primary doctor, the 
type  of  insurance  you  have).  Results  of  research  procedures  performed  as  part  of  your 
participation in the study (i.e. laboratory tests, imaging studies and clinical procedures) may be 
placed in this EMR.  
 
Once  placed  in  your  EMR,  these  results  are  accessible  to  appropriate  HMC/PSU  workforce 
members that are not part of the research team.  Information within your EMR may also be 
shared with others who are determined by HMC/PSU to be appropriate to have access to your 
EMR (e.g. health insurance company, disability provider, etc.).  
 
What information about me may be collected, used or shared with others?   
 Name 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
115
 Address 
 Phone number, cell phone number, work number 
 Email address 
 Social Security number 
 Medical Record number 
 Date of birth 
 Past, present, and future medical records 
 New health information from tests, procedures, visits, interviews, or forms filled out as part 
of this research study.  Any information from study visits, interviews or forms completed by 
you as part of the study will only be shared with the study team, and not to other entities 
without your prior authorization and approval. 
                 
Why is my information being used? 
Your information is used by the research team to contact you during the study. Your information 
and results of tests and procedures are used to: 
 do the research 
 oversee the research 
 see if the research was done right.   
 
Who may use and share information about me? 
The following people/groups may see, use, and share your identifiable health information: 
 HMC/PSU research staff involved in this study 
 The University of Pennsylvania Institutional Review Board, a group of people who review 
the research study to protect subjects’ rights and welfare 
 The University of Pennsylvania Office of Regulatory Affairs 
 The HMC/PSU Human Subjects Protection Office 
 The HMC/PSU Research Quality Assurance Office 
 Non‐research staff within HMC/PSU who need this information to do their jobs (such as 
for treatment, payment (billing), or health care operations) 
 Federal and state agencies (such as the U.S. Food and Drug Administration, the Office for 
Human  Research  Protections,  the  Department  of  Health  and  Human  Services,  the 
National Institutes of Health, and other U.S. or foreign government bodies that oversee 
or review research) 
 Other researchers and medical centers that are part of this study and their IRBs 
 The Data Coordinating Center at Yale University 
 Reproductive Medicine Network of the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child 
Health and Human Development 
 A group that oversees the data (study information) and safety of this research 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
116
 Organizations  that  provide  independent  accreditation  and  oversight  of  hospitals  and 
research 
 Public health and safety authorities (for example, if we learn information that could mean 
harm to you or others, we may need to report this, as required by law) 
These groups may also review and/or copy your original PSU/HMC records while looking at the 
results of the research study.  It is possible that some of the other people/groups who receive your 
health information may not be required by Federal privacy laws to protect your information. We 
share your information only when we must, and we ask anyone who receives it from us to protect 
your privacy 
 
You have the right to see and get a copy of your health information that is used or shared for 
treatment  or  for  payment.  However,  you  may  not  be  allowed  to  see  or  copy  certain  health 
information that is a part of this research study. This is only for the period of the study. You will be 
allowed to see that information when the entire research study is complete. 
 
How long may the HMC/PSU use or disclose my personal health information?   
Your authorization for use of your personal health information for this specific study does not 
expire.  
 
Your information may be held in a research database.  However, HMC/PSU may not re‐use or re‐
disclose information collected in this study for a purpose other than this study unless: 
 You have given written authorization  
 The University of Pennsylvania’s Institutional Review Board grants permission 
 As permitted by law  
 
Can I change my mind about giving permission for use of my information? 
You have the right to withdraw your permission for us to use or share your health information for 
this research study. If you want to withdraw your permission, you must notify the person in charge 
of this research study in writing using the address on the front of this form. Once permission is 
withdrawn, you cannot continue to take part in the study.  
 
If you withdraw your permission, we will stop collecting health information about you for this study; 
we may continue to use and share your health information that we already have if it is necessary 
for safety and scientific soundness of the research study; and we will not be able to take back 
information that has already been used or shared with others.  
 
What  if  I  decide  not  to  give  permission  to  use  and  give  out  my  health 
information? 
You  have  the  right  to  refuse  to  sign  this  form  that  allows  us  to  use  and  share  your  health 
information for research; however, if you don’t sign it, you will not be able to take part in this 
research study. 
Please refer to above information regarding other options available to you other than participating 
in this study. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
117
 
Who can I call with questions, complaints or if I’m concerned about my rights as 
a research subject? 
If you have questions, concerns or complaints regarding your participation in this research study 
or if you have any questions about your rights as a research subject, you should speak with the 
Principal Investigator listed on page one of this form.  If a member of the research team cannot 
be reached or you want to talk to someone other than those working on the study, you may 
contact the Office of Regulatory Affairs at the University of Pennsylvania by calling (215) 898‐
2614. The Office of Regulatory Affairs at the University of Pennsylvania is the central human 
subjects protection oversight body for this study. 
 
 
When you sign this form, you are agreeing to take part in this research study. This 
means that you have read the consent form, your questions have been answered, and 
you have decided to volunteer.  Your signature also means that you are permitting 
HMC/PSU to use your personal health information collected about you for research 
purposes within our institution. You are also allowing HMC/PSU to disclose that 
personal health information to outside organizations or people involved with the 
operations of this study. 
A copy of this consent form will be given to you.  
 
 
________________________       ____________________________________ 
Name of Subject (Please Print)  
 Signature of Subject   
Date 
 
 
________________________ _____________________________________ 
Name of Person Obtaining  
Signature                                   Date 
Consent (Please Print) 
 
 
Optional part(s) of the study 
 
In addition to the main part of the research study, there is another part of the research. You can 
be in the main part of the research without agreeing to be in this optional part. 
 
Optional Blood and Urine for RMN Biologic Repository  
As part of an optional study, we are obtaining a sample of your blood to be stored in a Biologic 
Repository by the Reproductive Medicine Network for future use. If you agree, a urine sample and 
approximately 2 tablespoons of your blood will be collected at the randomization visit and shipped to 
the RMN Biologic Repository (a central location). Your sample will be tested for DNA and to measure 
other substances in your blood. If you agree to allow us to collect and store a blood sample from you 
for future use in the repository, your sample will be labeled with a bar code label and unique identifier.   
If you consent to the collection of your blood for the repository, it will be kept indefinitely or until the 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
118
sample is exhausted by the Reproductive Medicine Network. These samples can be used for other 
research  in  the  future  after  the  study  is  over  and  also  be  shared  with  other  investigators  who 
collaborate  with  the  RMN.  Once  your  blood  has  left  the  HMC/PSU,  there  is  no  way  to  have  it 
returned or withdrawn for testing. You will not be able to withdraw your permission for the use of 
your blood sample for future use as this time. No blood or urine will be collected if you have not 
agreed to this option. 
 
 These future studies may be helpful in understanding testicular physiology and unexplained 
infertility.  
 It is unlikely that these studies will have a direct benefit to you.  
 The results of these tests will not have an effect on your care.  
 Neither your doctor nor you will receive results of these tests, nor will the results be put in 
your health record.  
 It is possible that your blood/urine might be used to develop products or tests that could be 
patented and licensed. There are no plans to provide financial compensation to you should 
this occur. If you have any questions, you should contact a member of the research team. 
 
You should initial below to indicate your preference for the collection of your blood and urine 
sample for the RMN Biologic Repository: 
 
______  I give my  permission for my blood and urine  sample  to  be collected and  sent to the 
repository for future testing. 
 
______ I decline my permission for my blood and urine sample to be collected and sent to the 
repository for future testing.  
 
 
Optional Study Saliva for Biomarkers of Stress Collection 
As  part  of  an  optional  study,  we  would  like  to  obtain  a  sample  of  your  saliva  for  testing  for 
biomarkers of stress, including cortisol and amylase. Cortisol and amylaseare stress hormones found 
in saliva. If you agree, a sample of your saliva will be collected by placing a cotton swab under your 
tongue for 60‐120 seconds and then placed in a tube and sealed for storage in a freezer until testing.  
If you agree to allow us to collect your saliva, your sample will be labeled with a bar code label and 
a unique identifier.  These samples will be stored in Dr. Legro’s locked laboratory, Room C3611 until 
shipment to the laboratory analyzing the saliva. The laboratory will be designated by the RMN. Once 
the saliva has been analyzed, and if there is leftover sample, your sample will be shipped to the RMN 
Biologic Repository where it will be stored indefinitely or until the sample is exhausted by the RMN. 
These samples can be used for other research in the future after the study is over and also be shared 
with  other  investigators  who  collaborate  with  the  RMN.  Once  your  saliva  has  left  the  Hershey 
Medical Center, there is no way to have it returned or withdrawn for testing. You will not be able to 
withdraw your permission for the use of your saliva for future use as this time. 
 
 The testing of saliva may provide additional information that will be helpful in understanding 
the factors of stress in infertility.  
 It is unlikely that these studies will have a direct benefit to you.  
 The results of these tests will not have an effect on your care.  

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
119
 Neither your doctor nor you will receive results of these tests, nor will the results be put in 
your health record.  
 
You should initial below to indicate your preference for the collection of your saliva sample: 
 
________ I give my permission for my saliva sample to be collected and tested under the study.  
 
________ I decline my permission for my saliva to be collected and tested under the study. 
 
 
Optional Storage of Semen for Future Use in Research 
As part of an optional study, we want to obtain a sample of your semen to be stored by the RMN for 
future use in the RMN Biologic Repository. If you agree, your semen sample will be collected at the 
screening visit after informed consent. If you are collecting a semen sample at the screening visit for 
analysis as part of the screening requirement, a portion of that sample can be used for this optional 
collection. A separate collection would not be needed in this instance. If you have a semen analysis 
on file that meets the eligibility requirements, and do not need to collect for eligibility, then a semen 
sample would need to be collected for this optional part of the study. The sample will be stored at 
the HMC/PSU until shipment to the RMN Biologic Repository. Your sample will be tested for the 
chemicals that make up all of your genes and contain your genetic information. These samples can 
be used for other research in the future after this study is over. Your sample will not be labeled with 
any  of  your  personal  information,  such  as  your  name  or  a  code  number.  The  sample  for  the 
repository is labeled with a bar code and cannot be directly linked back to you. They will be available 
for use in future research studies indefinitely and cannot be removed due to the inability to identify 
them. 
 These future studies may be helpful in understanding testicular physiology and unexplained 
infertility.  
 It is unlikely that these studies will have a direct benefit to you.  
 The results of these tests will not have an effect on your care.  
 Neither your doctor nor you will receive results of these future research tests, nor will the 
results be put in your health record.  
 It is possible that your semen sample might be used to develop products or tests that could 
be  patented  and  licensed.  There  are  no  plans  to  provide  financial  compensation  to  you 
should this occur. If you have any questions, you should contact a member of the research 
team. 
 
You should initial below to indicate your preference for the collection of your semen sample for the 
repository: 
 
________ I give my permission for my semen sample to be collected and sent to the repository for 
future testing. 
 
________ I decline my permission for my semen sample to be collected and sent to the repository 
for future testing. 
 
Signature of Person Giving Informed Consent  
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
120
Signature of Subject 
By signing below, you indicate that you have read the information written above and have indicated 
your choices for the optional part(s) of the research study.   
 
________________________       ____________________________________ 
Name of Subject (Please Print)  Signature of Subject    
           Date 
 
Signature of Person Obtaining Informed Consent 
Your signature below means that you have explained the optional part(s) to the research to the 
subject  or  subject  representative  and  have  answered  any  questions  he/she  has  about  the 
research. 
 
_________________________     ____________________________________ 
Name of Person Obtaining   
Signature                                   Date 
Consent (Please Print) 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
121
17 Appendix A: Risk Factors for Genetic Disorders  
 
The following questions are designed to determine if you have an increased risk of 
having a baby with a genetic disorder. Sometimes genetic disorders occur even when 
there is no history of problems in your family. The following questions are related to you 
and your immediate family including mother, father, sister, brother, child, or 
grandparent. If you answer “yes” to any of the following questions and would like more 
information, please discuss this with your physician.  
 
 
Questions 
Yes 
No 
Unknown
N/A 
1. If you conceive during this study, will you be 35 
or older when your baby is due? 
 
 
 
 
2. If you are of Mediterranean or Asian descent, 
does anyone in your family have thalassemia?  
(a blood disorder that causes anemia) 
 
 
 
 
3. Is there a family history of neural tube defects? 
 
 
 
 
4. Have you had a child with a neural tube defect? 
 
 
 
 
5. Does anyone in your family have a history of 
congenital heart defects? (heart problems when they were 
born) 
 
 
 
 
6. Does anyone in your family have Down 
Syndrome? 
 
 
 
 
7. Have you ever had a child with Down Syndrome? 
 
 
 
 
8. If you are of Eastern European Jewish or French 
Canadian descent, does anyone in your family have 
a history of Tay‐Sachs disease? (a disorder of the central 
nervous system) 
 
 
 
 
9. If you are of Eastern European Jewish descent, 
does anyone in your family have a history of 
Canavan disease? 
(a disorder of the central nervous system that leads to blindness and 
muscle weakness) 
 
 
 
 
10. If you are of African American descent, is there 
any history of sickle cell trait? (a type of anemia) 
 
 
 
 
11. If you are of African American descent, is there 
any history of sickle cell disease? (a type of anemia) 
 
 
 
 
12. Do you or anyone in your family have a history 
of hemophilia? (a disorder that causes bleeding) 
 
 
 
 
13. Do you or anyone in your family have a history 
of muscular dystrophy? (a neuromuscular disorder) 
 
 
 
 
14. Do you or anyone in your family have a history 
of cystic fibrosis? ( a disorder that causes thick mucous in the 
lungs and other organs) 
 
 
 
 
15. Do you or anyone in your family have a history 
of Huntington’s disease? (a degenerative brain disease) 
 
 
 
 
16. Do you or anyone in your family have a history 
of alpha‐1 antitrypsin deficiency? (lack of a liver protein) 
 
 
 
 
17. Do you or anyone in your family have a history 
of mental retardation? 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
122
       17a. If yes to Question #17, was the person ever 
tested for fragile‐x syndrome? ( a condition which can 
cause mild to severe mental retardation)
 
 
 
 
18. Do you or anyone in your family have a history 
of any other genetic disease, chromosomal disorder 
or birth defect? 
 
 
 
 
19. Do you have any metabolic disorders such as 
diabetes or phenylketonuria (PKU)?  
(a disorder which prevents the normal use of protein foods) 
 
 
 
 
20. Have you ever had 3 or more miscarriages in a 
row? 
 
 
 
 
21. Have you ever had a baby that was stillborn? 
 
 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
123
Partner Family History 
 
The following questions are designed to determine if you have an increased risk of having a baby 
with a genetic disorder. Sometimes genetic disorders occur even when there is no history of 
problems in your family. The following questions are related to you and your immediate family 
including mother, father, sister, brother, child, or grandparent. If you answer “yes” to any of the 
following questions and would like more information, please discuss this with your physician.  
 
Questions 
Yes 
No 
Unknown
N/A 
1. If you are of Mediterranean or Asian descent, 
does anyone in your family have thalassemia?  
(a blood disorder that causes anemia) 
 
 
 
 
2. Is there a family history of neural tube defects? 
 
 
 
 
3. Have you had a child with a neural tube defect? 
 
 
 
 
4. Does anyone in your family have a history of 
congenital heart defects? (heart problems when they were 
born) 
 
 
 
 
5. Does anyone in your family have Down 
Syndrome? 
 
 
 
 
6. Have you ever had a child with Down Syndrome? 
 
 
 
 
7. If you are of Eastern European Jewish or French 
Canadian descent, does anyone in your family have 
a history of Tay‐Sachs disease? (a disorder of the central 
nervous system) 
 
 
 
 
8. If you are of Eastern European Jewish descent, 
does anyone in your family have a history of 
Canavan disease? 
(a disorder of the central nervous system that leads to blindness and 
muscle weakness) 
 
 
 
 
9. If you are of African American descent, is there 
any history of sickle cell trait? (a type of anemia) 
 
 
 
 
10. If you are of African American descent, is there 
any history of sickle cell disease? (a type of anemia) 
 
 
 
 
11. Do you or anyone in your family have a history 
of hemophilia? (a disorder that causes bleeding) 
 
 
 
 
12. Do you or anyone in your family have a history 
of muscular dystrophy? (a neuromuscular disorder) 
 
 
 
 
13. Do you or anyone in your family have a history 
of cystic fibrosis? ( a disorder that causes thick mucous in the 
lungs and other organs) 
 
 
 
 
14. Do you or anyone in your family have a history 
of Huntington’s disease? (a degenerative brain disease) 
 
 
 
 
15. Do you or anyone in your family have a history 
of alpha‐1 antitrypsin deficiency? (lack of a liver protein) 
 
 
 
 
16. Do you or anyone in your family have a history 
of mental retardation? 
 
 
 
 
       16a. If yes to Question #17, was the person ever 
tested for fragile‐x syndrome? ( a condition which can 
cause mild to severe mental retardation)
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
124
17. Do you or anyone in your family have a history 
of any other genetic disease, chromosomal disorder 
or birth defect? 
 
 
 
 
18. Do you have any metabolic disorders such as 
diabetes or phenylketonuria (PKU)?  
(a disorder which prevents the normal use of protein foods) 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
125
18 Appendix B: List of common medications excluded or requiring wash‐out 
period  
 
Excluded Medications 
       A patient will be excluded from study if they are taking any medication that should not be 
discontinued and this medication would affect reproductive function or metabolism, or would 
interact with either study medication. 
 
Hormonal Medications Requiring 1 month wash-out: 
Progestins (Oral or Cyclic) 
      medroxyprogesterone acetate (Provera, Cycrin, Amen, Curretab) 
      megestrol (Megase) 
      norethindrone (Aygestin) 
      progesterone gel (Crinone) 
      Micronized progesterone (Prometrium) 
 
Hormonal Medications Requiring 2 month Wash-Out Period:  
GnRH Agonists/Antagonists  
 
 
Gonadotropins 
      Leuprolide (Lupron) 
 
 
 
Pergonal 
      nafarelin (Synarel) 
 
 
 
Repronex 
      buserelin  
 
 
 
 
Follistim 
      gosarelin (Zoladex) 
 
 
 
Gonal-F 
 
 
 
 
      ganarelix (Antagon) 
 
 
 
Fertinex 
      cetrorelix (Cetrotide) 
 
 
 
Metrodin 
 
Injectable Contraceptives 
      medroxyprogesterone acetate (Depo Provera) 
   
Oral Contraceptives 
      Any Brand 
Continuous Progestins (Not including cyclic) 
      Any Brand 
 
Other Medications Requiring 2 month Wash-out Period: 
Somatostatin  
 
 
 
 
Anti-Acne 
      octreotide (Sandostatin)  
 
 
isotretinoin (Accutane) 
      lanreaotide 
 
Anti-androgens 
 
 
 
 
 
      cyproterone (Cyprostat)  
 
 
 
      spironolactone (Aldactone) 
 
 
 
      flutamide (Eulexin) 
 
 
 
 
      finasteride (Proscar, Propecia) 
 
Anti-diabetic 
Insulin 
 
 
Gastric inhibitors 
acarbose (Precose) 
 
Thiazolidinediones 
Rosiglitazone (Avandia) 
Pioglitazone (Actos) 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
126
 
 
 
 
 
       
Sulfonylureas/Beta cell stimulators 
acetahexamide (Dymelor) 
 
 
 
       
 
chlorpropamide (Diabinese)  
 
 
      
 
tolazamide (Tolinase) 
       
 
tolbutamide (Orinase) 
       
 
glimepiride (Amaryl) 
       
 
glipizide (Glucotrol) 
       
 
glyburide (DiaBeta Micronase) 
       
 
Biguanides 
      
 
metformin (Glucophage)  
     
 
Incretins : GLP-1 Analogues/DPP-IV inhibitors            
     
 
sitagliptin (Januvia) 
      
 
vidagliptin (Glavus) 
      
 
exenatide (Byetta) 
 
 
liraglutide (Victoza) 
 
 
Amylin Analogue 
 
 
Pramlintide  (Symlin) 
 
Anti-obesity  
diazoxide (Proglycem) 
orlistat (Xenical 
diethylpropion (Tenuate) 
phendimetrazine (Bontril) 
phentermine (Adipex-P, Fastin, Ionamin) 
lorcarserin (Belviq) 
Phentermine/Topiramate (Osymia) 
 
Other drugs with weight loss as a side effect 
 
Buproprion (Wellbutrin, Zyban) 
 
Topiramate (Topamax) 
 
Desfenlafaxine (Pristiq) 
 
Medications with potential longer washouts (Contact DCC) 
      Contraceptive Implants  
      Norplant (levonorgestrel implants) 
      Implanon 
      Previous clomiphene and letrozole use requires a two-month washout 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
127
19 Appendix C: SF 12 Health Survey 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
128

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
129
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
130
20 Appendix D: Female Sexual Function Index 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
131

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
132

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
133

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
134
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
135
21 Appendix E: PHQ‐9 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
136
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
137
22 Appendix F: Female Sexual Distress Scale (FSDS ‐ Revised 2005) 
 
INSTRUCTIONS 
Below is a list of feelings and problems that women sometimes 
have concerning their sexuality. Please read each item carefully, and circle the number that 
best describes HOW OFTEN THAT PROBLEM HAS BOTHERED YOU OR CAUSED YOU 
DISTRESS DURING THE PAST 7 DAYS INCLUDING TODAY. Circle only one number for 
each item, and take care not to skip any items. If you change your mind, erase your first circle 
carefully. Read the example before beginning, and if you have any questions please ask about 
them. 
Example: How often did you feel: Personal responsibility for your 
sexual problems. 
 
NEVER  
RARELY  
OCCASIONALLY  
FREQUENTLY  
ALWAYS 
0  
 
    1  
 
           2  
 
 
         3                4 
 
HOW OFTEN DID YOU FEEL: 
1. Distressed about your sex life  
 
 
0  
1  
2  
3  
4 
2. Unhappy about your sexual relationship   
0  
1  
2  
3  
4 
3. Guilty about sexual difficulties  
 
 
0  
1  
2  
3  
4 
4. Frustrated by your sexual problems  
 
0  
1  
2  
3  
4 
5. Stressed about sex  
 
 
 
0  
1  
2  
3  
4 
6. Inferior because of sexual problems  
 
0  
1  
2  
3  
4 
7. Worried about sex   
 
 
 
0  
1  
2  
3  
4 
8. Sexually inadequate  
 
 
 
0  
1  
2  
3  
4 
9. Regrets about your sexuality  
 
 
0  
1  
2  
3  
4 
10. Embarrassed about sexual problems  
 
0  
1  
2  
3  
4 
11. Dissatisfied with your sex life  
 
 
0  
1  
2  
3  
4 
12. Angry about your sex life   
 
 
0  
1  
2  
3  
4 
13. Bothered by low sexual desire   
 
0  
1  
2  
3  
4 
 
Copyright ・˜2000 by American Foundation for Urological Disease Inc. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
138
23 Appendix G: FertiQoL 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
139
 
24 Appendix H: Stop Bang Questionnaire 
 
 
STOP  BANG Questionnaire 
 
Height _____ inches/cm Weight _____ lb/kg 
Age _____  
Male/Female  
BMI _____ 
Collar size of shirt: S, M, L, XL, or _____ inches/cm 
Neck circumference* _____ cm 
 
1. Snoring 
Do you snore loudly (louder than talking or loud enough to be heard 
through closed doors)? 
Yes 
 
 No 
 
2. Tired 
Do you often feel tired, fatigued, or sleepy during daytime? 
Yes 
 
 No 
 
3. Observed 
Has anyone observed you stop breathing during your sleep? 
Yes 
 
 No 
 
4. Blood pressure 
Do you have or are you being treated for high blood pressure? 
Yes  
 
No 
 
5. BMI 
BMI more than 35 kg/m2? 
Yes 
 
 No 
 
6. Age 
Age over 50 yr old? 
Yes  
 
No 
 
7. Neck circumference 
Neck circumference greater than 40 cm? 
Yes 
 
 No 
 
8. Gender 
Gender male? 
Yes  
 
No 
 
* Neck circumference is measured by staff 
 
High risk of OSA: answering yes to three or more items 
Low risk of OSA: answering yes to less than three items 
 
Adapted from: 
STOP Questionnaire 
A Tool to Screen Patients for Obstructive Sleep Apnea 
Frances Chung, F.R.C.P.C.,* Balaji Yegneswaran, M.B.B.S.,† Pu Liao, M.D.,‡ Sharon A. Chung, Ph.D.,§ 
Santhira Vairavanathan, M.B.B.S.,_ Sazzadul Islam, M.Sc.,_ Ali Khajehdehi, M.D.,† Colin M. Shapiro, F.R.C.P.C.# 
Anesthesiology 2008; 108:812–21 Copyright © 2008, the American Society of Anesthesiologists, Inc. Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
140
25 Appendix I: Epworth Sleepiness Scale 
 
 
 
Revised 09/25/08 
EPWORTH SLEEPINESS SCALE (ESS) 
 
 
The following questionnaire will help you measure your general level of daytime sleepiness. You are 
to rate the chance that you would doze off or fall asleep during different routine daytime situations. 
Answers to the questions are rated on a reliable scale called the Epworth Sleepiness Scale (ESS). 
Each item is rated from 0 to 3: with 0 meaning you would never doze or fall asleep in a given 
situation; and 3 meaning that there is a very high chance that you would doze or fall asleep in that 
situation. 
 
How likely are you to doze off or fall asleep in the following situations, in contrast to just feeling 
tired? Even if you haven’t done some of the activities recently, think about how they would have 
affected you. 
 
Use this scale to choose the most appropriate number for each situation: 
 
0 = would never doze 
 
 
2 = moderate chance of dozing 
 
1 = slight chance of dozing  
 
3 = high chance of dozing 
It is important that you circle a number (0 to 3) for EACH situation. 
 
 
 
 
 
SITUATION  
 
 
 
 
 
 
CHANCE OF DOZING 
 
 
 
Sitting and Reading  
 
 
 
 
 
0 
1 
2 
3 
 
 
Watching Television  
 
 
 
 
 
0 
1 
2 
3 
 
Sitting inactive in a public place (theater/meeting) 
 
0 
1 
2 
3 
 
As a passenger in a car for an hour without a break 
 
0 
1 
2 
3 
 
Lying down to rest in the afternoon 
 
 
 
0 
1 
2 
3 
 
Sitting and talking to someone 
 
 
 
 
0 
1 
2 
3 
 
Sitting quietly after lunch (with no alcohol) 
 
 
0 
1 
2 
3 
 
In a car, while stopped in traffic 
 
 
 
 
0 
1 
2 
3 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TOTAL SCORE  
 
 
 
 
Name:  
 
 
 
 
 
 
 
Date:   
 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
141
26 Appendix J: International Index of Erectile Function (IIEF) 
 
(Write the number that best describes your erectile function for the past 4 weeks in the spaces 
provided.) 
 
Over the past four weeks: 
1. How often were you able to get an erection 
during sexual activity?     _______ 
  0 = No sexual activity 
1 = Almost never/never 
2 = A few times (much less than half the time) 
3 = Sometimes (about half the time) 
4 = Most times (much more than half the time) 
5 = Almost always/always 
 
2. When you had erections with sexual 
stimulation, how often were your erections hard 
enough for penetration?     _______ 
  0 = No sexual activity 
1 = Almost never/never 
2 = A few times (much less than half the time) 
3 = Sometimes (about half the time) 
4 = Most times (much more than half the time) 
5 = Almost always/always 
 
3. When you attempted sexual intercourse, how 
often were you able to penetrate (enter) your 
partner?     _______ 
  0 = Did not attempt intercourse 
1 = Almost never/never 
2 = A few times (much less than half the time) 
3 = Sometimes (about half the time) 
4 = Most times (much more than half the time) 
5 = Almost always/always 
 
4. During intercourse, how often were you able 
to maintain your erection after you had 
penetrated (entered) your partner?     _______ 
  0 = Did not attempt intercourse 
1 = Almost never/never 
2 = A few times (much less than half the time) 
3 = Sometimes (about half the time) 
4 = Most times (much more than half the time) 
5 = Almost always/always 
 
5. During sexual intercourse, how difficult was it 
to maintain your erection to completion of 
intercourse?     _______ 
  0 = Did not attempt intercourse 
1 = Extremely difficult 
2 = Very difficult 
3 = Difficult 
4 = Slightly difficult 
5 = Not difficult 
 
6. How many times have you attempted sexual 
intercourse?     _______ 
  0 = No attempts 
1 = One to two attempts 
2 = Three to four attempts 
3 = Five to six attempts 
4 = Seven to ten attempts 
5 = Eleven or more attempts 
 
7. When you attempted sexual intercourse, how 
often was it satisfactory for you?     _______ 
  0 = Did not attempt intercourse 
1 = Almost never/never 
2 = A few times (much less than half the time) 
3 = Sometimes (about half the time) 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
142
4 = Most times (much more than half the time) 
5 = Almost always/always 
 
 
8. How much have you enjoyed sexual 
intercourse?     _______ 
  0 = No intercourse 
1 = No enjoyment 
2 = Not very enjoyable 
3 = Fairly enjoyable 
4 = Highly enjoyable 
5 = Very highly enjoyable 
 
9. When you had sexual stimulation or 
intercourse, how often did you 
ejaculate?     _______ 
  0 = No sexual stimulation/intercourse 
1 = Almost never/never 
2 = A few times (much less than half the time) 
3 = Sometimes (about half the time) 
4 = Most times (much more than half the time) 
5 = Almost always/always 
 
10. When you had sexual stimulation or 
intercourse, how often did you have the feeling 
of orgasm or climax?     _______ 
  0 = No sexual stimulation/intercourse 
1 = Almost never/never 
2 = A few times (much less than half the time) 
3 = Sometimes (about half the time) 
4 = Most times (much more than half the time) 
5 = Almost always/always 
 
11. How often have you felt sexual 
desire?     _______ 
  1 = Almost never/never 
2 = A few times (much less than half the time) 
3 = Sometimes (about half the time) 
4 = Most times (much more than half the time) 
5 = Almost always/always 
 
12. How would you rate your sexual 
desire?     _______ 
  1 = Very low/none at all 
2 = Low 
3 = Moderate 
4 = High 
5 = Very high 
 
13. How satisfied have you been with your 
overall sex life?     _______ 
  1 = Very dissatisfied 
2 = Moderately dissatisfied 
3 = About equally satisfied and dissatisfied 
4 = Moderately satisfied 
5 = Very satisfied 
 
14. How satisfied have you been with your 
sexual relationship with your 
partner?     _______ 
  1 = Very dissatisfied 
2 = Moderately dissatisfied 
3 = About equally satisfied and dissatisfied 
4 = Moderately satisfied 
5 = Very satisfied 
 
15. How would you rate your confidence that 
you could get and keep an erection?     _______
  1 = Very low 
2 = Low 
3 = Moderate 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
143
4 = High 
5 = Very high 
 
*RC Rosen, A Riley, G Wagner et al. The international index of erectile dysfunction (IIEF): a 
multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997 49: 822-30. 
Copyright © 2004 Urology Specialists, S.C. All rights reserved. Last Updated: 18 May 2004 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
144
27 Appendix K: Diet History Questionnaire II (DHQ II) 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
145
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
146
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
147
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
148
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
149
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
150
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
151
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
152
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
153
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
154
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
155
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
156
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
157
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
158
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
159
 
 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
160
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
161
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
162
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
163
 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
164
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
165
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
166
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
167
 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
168
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
169
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
170
 
 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
171
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
172
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
173
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
174
 
 
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
175
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
176
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
177
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
178
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
179
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
180
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
181
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
182
 
 
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
183
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
184
28 Appendix L: Automated Self‐Administered 24‐hour Recall (ASA24) 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
185
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
186
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
187
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
188
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
189
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
190
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
191
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
192
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
193
 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
194
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
195
29 APPENDIX M: qADAM Questionnaire 
 
 
The quantitative ADAM questionnaire.  Int J Impot Res. 2010 Jan; 22(1): 20–24.  
O Mohamed,1 R E Freundlich,1 H K Dakik,1 E D Grober,2 B Najari,3 L I Lipshultz,1 and M 
Khera1,* 
Published online 2009 Aug 6. doi:  10.1038/ijir.2009.35 
PMCID: PMC2834355 
 
 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
196
 
30 Appendix N: Psychosexual Daily Questionnaire 
 
 
 
A Simple Self-Report Diary for Assessing Psychosexual Function in Hypogonadal Men  
Ka Kui Lee1,2, Nancy Berman3, Gerianne M. Alexander4, Laura Hull1, Ronald S. Swerdloff1 and 
Christina Wang1,* 
Article first published online: 2 JAN 2013 
DOI: 10.1002/j.1939-4640.2003.tb02728.x 
 

RMN FIT-PLESE PROTOCOL V4.0  
 
 
 
 JULY 3, 2017 
 
197
31 Appendix O: Sun Exposure and Behaviour Inventory (SEBI v2) 
Subject ID: 
 
Survey Administration: 1st / 2nd 
Date:   
 
 
For each question listed, please check off the ONE answer that is the BEST response to the 
question. 
 
A sunburn is defined as skin redness or pain which lasts at least one day after sun exposure. 
 
1. Which of the following BEST describes your skin’s reaction to one hour of summer sun 
without sunscreen? 
 
Always burns, never gets darker 
/tans (Very light skin, Caucasian) 
 
Always burns at first, but sometimes gets darker/tans with continued sun 
exposure (Light skin, Caucasian) 
 
Sometimes burns first, but always gets darker/tans with continued sun 
exposure (Medium skin, usually Caucasian) 
 
Rarely burns, gets darker/tans easily with sun 
exposure (Olive skin, may be of many race/ethnic 
backgrounds) 
 
Never burns, skin gets darker with sun exposure 
(Brown to dark-brown skin, may be of many race/ethnic backgrounds) 
 
Never burns, no darkening of skin color with sun 
exposure (Black skin, African ancestry) 
 
2. How many times in your life have you had a SUNBURN? 
 
None 
 
1-10 
 
11-20 
 
More than 20 
 
3. How many times in your life have you had a SUNBURN that BLISTERED? 
 
None 
 
1-3 
 
4-10 
 
More than 10 
 
4. How many times in your life have you used a tanning bed/booth/sunlamp? 
 
None 
 
1-10 
 
11-50 
 
51-100 
 
101-500 
 
More than 500 
 
5. Have you lived in an area with a significantly sunnier climate than Boston for six months or 
more? 
 
Yes 
 
No 
 

 
IF yes, what city/state or country?   
 For how long? 
 
Less than 5 years 
 
6-10 years 
 
11-20 years 
 
More than 20 years 
 
6. Please rate your lifetime sun exposure 
 
 
Very low
Low
Moderate 
High
Very high
TOTAL sun exposure 
 
Exposure from OUTDOOR RECREATION
 
Exposure from your JOB 
 
 
7. Which of the following BEST describes your NATURAL skin and hair color 
when you were a young adult (18-25)? 
 
Light skin, red or red-blonde hair 
 
Light skin, blonde or light brown hair 
 
Light skin, brown or black hair 
 
Medium-tone skin, brown or black hair 
 
Brown skin, dark brown or black hair 
 
Black skin, dark brown or black hair 
 
8. What is your eye color? 
 
Brown 
 
Blue, green, gray 
 
Hazel (brownish green) 
 
Now, think about your current lifestyle to answer the remaining questions. 
 
9. Think about what you do when you are outside during the summer on a warm sunny day. 
 
 
Never
Rarely
Sometimes 
Often
Always
How often do you wear SUNSCREEN?
 
How often do you wear a SHIRT WITH 
SLEEVES that cover your shoulders?
 
 
 
 
 
How often do you wear a HAT that shades 
your face, ears, and neck? 
 
 
 
 
 
How often do you stay in the SHADE or 
UNDER AN UMBRELLA? 
 
 
 
 
 
How often do you wear SUNGLASSES?
 
 
10. What is the Sun Protection Factor (SPF) of the sunscreen that you use most often? 
 
Less than SPF 15 
 
SPF 15 or higher 
 
Don’t know 
 
I don’t use sunscreen 
 

 
11. Does your sunscreen have both UVA and UVB protection? 
 
Yes 
 
No 
 
Don’t know 
 
I don’t use sunscreen 
 
12. How often do you spend time in the sun or in a tanning bed/booth in order to get a 
tan or to feel good? 
 
Never 
 
Rarely 
 
Sometimes 
 
Often 
 
Always 
 
13. Have you been tan in the last 12 months? 
 
Yes 
 
No 
 
14. In the SUMMER (June, July, August), on average, how many hours per day are you 
outside 
between 10am and 4pm? 
 
 
Less than 1hour 
1hour 
2hours 
3hours 
4hours 
5hours 
6 hours
On WEEKDAYS 
(Monday-Friday) 
 
 
 
 
 
 
 
On WEEKENDS 
(Saturday and Sunday) 
 
 
 
 
 
 
 
 
15. In NON-SUMMER months (September to May), on average, how many hours 
per day are you outside between 10am and 4pm? 
 
 
Less than 1hour
1hour
2hours
3hours
4hours 
5hours
6 hours
On WEEKDAYS 
(Monday-Friday) 
 
 
 
 
 
 
 
On WEEKENDS 
(Saturday and Sunday) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
32 Appendix P: DSMB Charter 
 
Improving Reproductive Fitness through Pretreatment with Lifestyle 
Modification in Obese Women with Unexplained Infertility: 
(FIT-PLESE FEMALE) 
 
DATA AND SAFETY MONITORING BOARD (DSMB) CHARTER 
 
1. 
Purpose and Responsibilities of the DSMB 
 
The members of the Data and Safety Monitoring Board (DSMB) identified in this Charter 
for the FIT-PLESE Female study are responsible for safeguarding the interests of study 
participants, assessing the safety and efficacy of all study procedures, and shall monitor 
the overall conduct of the FIT-PLESE Female trial.  This Committee will serve as an 
independent advisory group to the Director of NICHD, and is required to provide 
recommendations about starting, continuing, and stopping the FIT-PLESE Female study.   
 
This Committee is responsible for identifying mechanisms to complete various tasks that 
will impact the safety and efficacy of all study procedures, and overall conduct. The table 
below identifies the key areas where oversight is necessary and the ways in which the 
Committee for the FIT-PLESE Female study will complete those tasks. 
 
Basic Responsibility of 
DSMB 
Method DSMB for FIT-PLESE Female will use to 
complete task 
Familiarize themselves with the 
study protocol  
 Review study protocols and informed consent 
forms. 
Monitor adverse events 
 Adverse Event: Review quarterly progress 
reports prepared by the DCC on behalf of RMN. 
 Serious Adverse Events: Review report 
submitted by the DCC on behalf of RMN within 
one week of the event if life threatening or fatal, 
or within two weeks otherwise. The DSMB will 
submit a report of their review to the NICHD 
Committee Coordinator within 7 business days if 
the SAE is life threatening or fatal, or within two 
weeks otherwise. 
Monitor data quality 
 Conduct interim evaluations of the data. 
Oversee participant 
recruitment and enrollment 
 Review interim progress reports prepared by the 
DCC on behalf of RMN. 
Develop an understanding of 
the Study’s risks and benefits 
 
 Review study protocols and related literatures. 
 Review interim reports of subject accrual and 
outcome measures provided by the DCC. 

 
 Assess the need to perform further in-depth 
evaluation of the benefits and risks of the study 
after reviewing each report.  
Ensure the proper reporting 
occurs 
 Review and approve the meeting and reporting 
schedule listed in Section 5 of this DSMB 
charter. 
 
2. 
Contacts 
 
NICHD 
Louis DePaolo, PhD, Program Officer/Committee Coordinator 
Esther Eisenberg, MD, MPH, Project Scientist 
 
Data Coordination Center (DCC) 
Heping Zhang, PhD, DCC Principal Investigator 
Hao Huang, MD, DCC Data Manager 
 
The Data Manager at the DCC will prepare and review the DSMB reports prior to 
submission to the DSMB, and will not be blind to treatment condition. 
 
Lead Investigator 
Richard S. Legro, MD 
 
3. 
DSMB Members, Organizational Chart, & Communications 
 
Members 
 
The DSMB for the FIT-PLESE Female study is comprised of the members listed in the 
table below.  In addition, their high level roles and responsibilities are identified in the 
table.  
  
Name of Member 
Role on DSMB 
High Level Responsibilities 
Frank Witter, MD 
Chair of DSMB 
Voting member 
 Chair the DSMB discussion and prepare written 
recommendations to NICHD. 
 Ensure the safety of study subjects, the integrity of the 
research data. 
 Provide NICHD with advice on the ethical and safe 
progression of studies conducted in the RMN.  
 Advises on research design issues, data quality and 
analysis, and research participant protection for each 
prospective and on-going study.  
Rev. Phillip Cato, PhD 
Voting member 
 Ensure the safety of study subjects, the integrity of the 
research data. 
 Provide NICHD with advice on the ethical and safe 
progression of studies conducted in the RMN.  
 Advises on research design issues, data quality and 
analysis, and research participant protection for each 
prospective and on-going study.  
PonJola Coney, MD 
Voting member 
Lurdes Y.T. Inoue, PhD 
Voting member 
Stacey A. Missmer, ScD 
Voting member 
Robert E. Brannigan, MD 
Voting member 

 
Only Voting members for this DSMB may attend closed sessions for this Committee. In 
addition, only Voting members will have access to unblinded data points for this 
Committee.  
 
Organizational Chart  
 
The following diagram illustrates the relationship between the DSMB and other entities 
in the FIT-PLESE Female study.     
               
 
Communication 
 
Communication for members of this DSMB will be primarily through the NICHD Program 
Office and, where applicable, the Data Coordination Center (DCC). Investigators from the 
FIT-PLESE Female study will not communicate directly with DSMB members about the 
study, except when making presentations or responding to questions at DSMB meetings 
or during scheduled conference calls. 
 
4. 
Conflict of Interest and Compensation 
 
It is extremely important that all members of the DSMB state any real or apparent conflicts 
of interests at the onset of the study. Members of the DSMB shall read the NICHD Clinical 
Research Guidance Document regarding Conflict of Interest and provide their signed 
summary of any COI for the study, at its onset, to the NICHD Committee Coordinator. A 
table summarizing any COI within the DSMB is provided in the Appendix.  
 
Prior to each meeting, all members of the RMN DSMB will have an opportunity to state 
whether they have developed any new conflicts of interest since the meeting. As a new 
COI is identified it must be documented in the table in the Appendix and a new signed 
summary of the COI should be provided to the NICHD Committee Coordinator. The 
Coordinator will forward the COI documentation to the DCC for record-keeping purposes. 
If a new conflict is reported, the Coordinator and staff will determine if the conflict limits 
the ability of the DSMB member to participate in the discussion. 
Study Site 
Study Site 
Study Site 
Data Coordinating 
Center 
Individual Institutional 
Review Boards  
NICHD Program 
Staff 
NICHD Director
DSMB 

 
All DSMB members will be compensated for their role in supporting the committee. 
Compensation will include an honorarium for meeting attendance and any travel costs. 
 
5. 
Meeting Schedule 
 
DSMB meetings will be conducted quarterly. However, the DSMB may hold a meeting at 
any time in accordance with their mission. The NICHD Committee Coordinator will notify 
the DCC of any change in schedule.  
 
6. 
Blinding 
 
All summaries for DSMB reports will be presented in a blinded fashion, unless specified 
by the DSMB Chair. 
 
7. 
Report Schedule and Content 
 
The type of reports (full or brief) is indicated below, followed by a description of the 
contents of each type. 
 
DSMB Report 
Report Submission Date 
Type of Report 
1. 
tbd 
Brief 
2. 
tbd 
Brief 
3. 
tbd 
Brief 
4. 
tbd 
Full 
5. 
tbd 
Brief 
6. 
tbd 
Full 
7. 
tbd 
Brief 
8. 
tbd 
Full 
9. 
tbd 
Brief 
10. 
tbd 
Full 
11. 
tbd 
Brief 
12. 
tbd 
Full 
13. 
tbd 
Brief 
14. 
tbd 
Full 
15. 
tbd 
Brief 
16. 
tbd 
Full 
 
Brief DSMB reports will include the following summaries: 
 overall actual versus projected enrollment accrual 
 overall randomization update 
 overall study drop-out rate 

 
 serious adverse events 
 primary outcome measures update 
 
Full DSMB reports will include the following summaries: 
 recruitment update (number screened) overall and by site 
 enrollment update (enrolled defined as randomized to a treatment) overall and by 
site 
 accrual status including actual enrollment compared to projections overall and by 
site 
 randomization update (i.e., number assigned to each treatment arm) 
 study drop-out rate for enrolled patients (number, reason, time point) overall and by 
site) 
 pre-specified subset of baseline demographic data for enrolled patients 
 safety data, adverse events, and serious adverse events 
 number of case report forms expected 
 number/percentage of expected case report forms received – overall and by site 
 number of case report forms that are query clean 
 primary outcome measures update 
 
 
References 
 
NIH Policy for Data and Safety Monitoring  
http://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT98-084.html  
Guidance on Reporting Adverse Events to Institutional Review Boards for NIH-
supported Multi-center Clinical Trials 
http://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/not99-107.html. 
 
 

 
Appendix: Summary of COI within the DSMB 
 
 
DSMB Member Name 
Date 
Submitted 
Signed COI  
Was a COI 
Identified?
Will the Member Remain 
part of the Committee? 
Rev. Phillip Cato, PhD 
 
 
 
PonJola Coney, MD 
 
 
 
Lurdes Y.T. Inoue, PhD 
 
 
 
Stacey A. Missmer, ScD 
 
 
 
Robert E. Brannigan, MD 
 
 
 
Frank Witter, MD 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
 
 
Reproductive Medicine Network
Funded by Eunice Kennedy Shriver NICHD 
 
 
 
Conflict of Interest Statement 
 
Improving Reproductive Fitness through Pretreatment with Lifestyle 
Modification in Obese Women with Unexplained Infertility: 
(FIT-PLESE FEMALE) 
 
 
I, ______________________, assuming the role of _____________________________      
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(insert 
role, for example: DSMB member)  
 
for the __________________________________________________________ 
 
 
 
 
 
 
(insert project or study name) 
 
agree to the following statements.   
 
□ I agree to: 
 
protect the interests and safety of study participants; 
 
uphold the integrity of the research process including data collection and analysis to be as 
free from bias and preconception as I am able; 
 
adhere to the highest scientific and ethical standards, to comply with all relevant regulations 
and to eliminate or disclose, during my involvement with the proposed clinical research 
project, any real or apparent conflicts of interest. 
 
In addition: 
 
□ I declare that I, my spouse or dependent children, or organization with which I am connected, do/does 
not have any financial interest in the ___________________ study, where financial interested is defined 
by the DHHS, as anything of monetary value, including but not limited to, salary or other payments for 
services (for example, consulting fees or honoraria); equity interests (for example, stocks, stock options or 
other ownership interests); and intellectual property rights (for example, patents, copyrights and royalties 
from such rights).   
The financial interest term does not include various items which can be found in The Federal regulation, 
PHS, DHHS Part 50--Policies of General Applicability; Subpart F- Responsibility of Applicants for 
Promoting Objectivity in Research for Which PHS Funding Is Sought.  
 
For Federal employees, financial interests that are allowable and require disclosure are: 

 
 
Financial Interest Disclosure: Financial interest that require disclosure are stock holdings in 
pharmaceutical firms, medical device manufacturers, and biotechnology companies 
 
Allowable Financial Interests: In a company that produces a product that is being evaluated by a study, 
participants may hold up to $15,000 of stock: and up to an aggregate of $25,000 of the stock of that 
company and its competitors who produce that (or a similar) product. As an alternative to individual stock 
holdings, participants may hold up to an aggregate of $50,000 in sector mutual funds-including 
pharmaceutical/health care sectors. 
 
For holdings in excess of these de minimus levels, a conflict of interest analysis needs to be conducted by 
NIH regarding the holding, the company producing the product being evaluated under the study, and its 
competitors, and, if a conflict exists, could lead to the need to withdraw from the study. 
 
□ I agree to not withhold any data related to the _____________________ study or to interfere with the 
analysis or publication of the study’s results. 
 
□ I will not engage in activities that could be viewed as real or apparent COI, including but not limited to: 
 
□  having a part-time, full-time, paid, or unpaid employee status of any organizations that are: (a) 
involved in the study under review; (b) whose products will be used or tested in the study under 
review, or whose products or services would be directly and predictably affected in a major way 
by the outcome of the study; 
 
□  being an officer, member, owner, trustee, director, expert advisor, or consultant of such 
organizations;  
 
□  being a current collaborator or associate of the principal investigator (applicable to potential 
members of data safety and monitoring boards); 
 
□  having a scientific interest beyond that required for my role, where scientific interest is defined 
as having influence over the protocol, the study design, conducting the study analysis or any 
reporting related to the investigation (applicable to potential members of data safety and 
monitoring boards). 
 
 
 

 
 
 
 
 
Reproductive Medicine Network
Funded by Eunice Kennedy Shriver NICHD 
 
 
Reproductive Medicine Network (RMN) 
Data and Safety Monitoring Board (DSMB) 
Confidentiality Agreement 
 
As a DSMB member I understand that I will be provided with and have access to documents 
submitted by the NICHD or the Data Coordination Center as they relate to RMN protocols, 
Registries or other Network-related materials, including proprietary and confidential 
information.  
I shall not disclose any confidential RMN information (oral or written) unless required to do so 
by law.  Confidential documents may be distributed to an administrative assistant, who is not 
permitted to share Network materials with anyone other than me. 
I agree that I will not distribute or publish RMN records.  I further agree that I shall not make use 
of Network materials except for the express purpose of advising the RMN Steering Committee 
and the NICHD. 
I have read this agreement and agree to abide by its terms.  
 
Name (Print or Type): ___________________________________________________ 
 
Signature: ________________________________________ Date: _______________ 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
33 Appendix Q: Investigator Signature of Agreement   
 
Investigator Signature of Agreement 
 
The Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development 
Reproductive Medicine Network 
 
 
Title: Improving Reproductive Fitness through Pretreatment with Lifestyle 
Modification in Obese Women with Unexplained Infertility: 
(FIT-PLESE FEMALE) 
 
Version: 4.0 
 
Principal Investigator: 
 
I, [Insert PI’s name]                , the Principal Investigator for           [Insert Institute Name], hereby 
certify that I have read and agree to conduct this study in accordance with this protocol on behalf 
of all RMN Investigators and research staff from my site. 
 
I will conduct the clinical study as described and will adhere to the Code of Federal 
Regulations, Title 21 and Title 25, Part 46, Good Clinical Practices (GCP), International 
Conference on Harmonisation (ICH), and the Declaration of Helsinki.  I have read and 
understood the contents of the Protocol. 
 
The signature of the investigator below indicates acceptance of the protocol and a complete 
understanding of the investigator commitments as outlined in Form FDA 1572, Statement of 
Investigator. 
 
 
 
______________________________________________________________________________ 
Principal Investigator’s Signature 
 
 
 
 
 
Date 
 
 
 
______________________________________________________________________________ 
Printed Name  
 
 
 
 
 
 
 
Date