A Phase III, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of AeroVanc for the Treatment of Persistent Methicillin-resistant Staphylococcus Aureus Lung Infection in Cystic Fibrosis Patients
Phase: PHASE3
Conditions: MRSA, Cystic Fibrosis
Sponsor: Savara Inc.

 
S A V 0 0 5 -0 4  
A P h as e III, r a n d o miz e d, d o u bl e -bli n d, pl ac e b o -
c o ntr oll e d st u d y of A er o V a nc f or t h e tr e at m e nt of 
p ersist e nt m et hicilli n -r esist a nt St a p hyl oc occ us 
a ur e us  l u n g i nf ecti o n i n c ystic fi br osis p ati e nts 
 
N C T 0 3 1 8 1 9 3 2  
 
1 8 A pril 2 0 1 8  

 
 
Cli ni c al  St u d y  P r ot o c ol  
S A V 0 0 5- 0 4 
A  P h as e III,  r a n d o mi z e d,  d o u bl e -bli n d,  pl a c e b o -c o nt r oll e d st u d y  of  A e r o V a n c  f o r t h e t r e at m e nt  of 
p e rsi st e nt  m et hi cilli n -r esi st a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us  l u n g i nf e cti o n i n  c ysti c fi b r osis  p ati e nts 
 
P r o d u ct  N a m e:  
A e r o V a n c ( v a n c o m y ci n  h y d r o c hl o ri d e 
i n h al ati o n  p o w d e r), 3 0  m g  t wi c e  d ail y ( B I D) 
I n di c ati o n:  
M et hi cilli n -r esi st a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us  
l u n g i nf e cti o n i n  p ati e nts  wit h  c ysti c fi b r osis 
P h as e:  
III  
S p o ns o r:  
S a v a r a I n c.  
6 8 3 6  B e e  C a v es  R d.,  B uil di n g III  
S uit e  2 0 0 
A usti n,  T X  7 8 7 4 6  
D at e  of  P r ot o c ol : 
1 8 -A p r -2 0 1 8  
S a v a r a  D o c u m e nt  N u m b e r:  
D -0 2 7  
V e rsi o n : 
2  
 
 
 
T his  c o nfi d e nti al i nf o r m ati o n  a b o ut  a n i n v esti g ati o n al  p r o d u ct is  p r o vi d e d f o r t h e  e x cl usi v e  us e  of 
In v esti g at o rs  of t his  p r o d u ct  a n d is s u bj e ct t o  r e c all  at  a n y ti m e.  T h e i nf o r m ati o n i n t his  d o c u m e nt 
m a y  n ot  b e  dis cl os e d  u nl ess f e d e r al  o r st at e l a w  o r  r e g ul ati o ns  r e q ui r e s u c h  dis cl os u r e.  S u bj e ct t o t h e 
f o r e g oi n g, t his i nf o r m ati o n  m a y  b e  dis cl os e d  o nl y t o t h os e  p e rs o ns i n v ol v e d i n t h e st u d y  w h o  h a v e  a 
n e e d t o  k n o w,  wit h t h e  o bli g ati o n  n ot t o f u rt h e r  diss e mi n at e t his i nf o r m ati o n.  
 
 

Jessica Jackson 
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Cecilia Ganslandt 
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Taneli Jouhikainen 
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SIGN
SIGN
SIGN

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
3 
P R O T O C O L  A G R E E M E N T  
A m e n d m e nt  # 1  
 
I  h a v e r e a d t h e  pr ot o c ol s p e cifi e d  b el o w. I n  m y f or m al  c a p a cit y  as I n v esti g at or,  m y  d uti es i n cl u d e 
e ns uri n g t h e  s af et y  of t h e st u d y  s u bj e ct s e nr oll e d  u n d er  m y s u p er visi o n  a n d  pr o vi di n g  S a v ar a  wit h 
c o m pl et e  a n d ti m el y i nf or m ati o n,  as  o utli n e d i n t h e  pr ot o c ol.  It i s  u n d erst o o d t h at  all i nf or m ati o n 
p ert ai ni n g t o t h e  st u d y  will  b e  h el d stri ctl y  c o nfi d e nti al  a n d t h at t his  c o nfi d e nti alit y r e q uir e m e nt  a p pli es t o 
all st u d y st aff  at t his sit e.  F urt h er m or e,  o n  b e h alf  of t h e st u d y  st aff  a n d  m ys elf, I  a gr e e t o  m ai nt ai n t h e 
pr o c e d ur es r e q uir e d t o  c arr y  o ut t h e  st u d y i n  a c c or d a n c e  wit h  a c c e pt e d  G C P  pri n ci pl es  a n d t o  a bi d e  b y t h e 
t er ms  of t his  pr ot o c ol. 
P r ot o c ol  N u m b e r:   S A V 0 0 5 -0 4  
P r ot o c ol  Titl e:   A  P h as e III, r a n d o mi z e d,  d o u bl e -bli n d,  pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y  of  A er o V a n c f or t h e 
tr e at m e nt  of  p ersist e nt  m et hi cilli n-r esist a nt St a p h yl o c o c c us  a ur e us  l u n g i nf e cti o n i n  c ysti c fi br osis 
p ati e nts  
Pr ot o c ol  D at e:   1 8 -A pr -2 0 1 8  
 
 
  
 
I n v esti g at or  Si g n at ur e  
  
D at e  
 
Pri nt  N a m e  a n d  Titl e  
 
Sit e  #  
 
 
PI  N a m e   
 
Sit e  N a m e   
 
A d dr ess   
 
 
 
 
 
 
 
P h o n e  N u m b er   
 
 
 
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
4 
S Y N O P SI S  
Titl e:  
A  P h as e III, r a n d o mi z e d,  d o u bl e -bli n d,  pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y  of  A er o V a n c 
f or t h e tr e at m e nt  of  p ersist e nt  m et hi cilli n-r esi st a nt St a p h yl o c o c c us  a ur e us  l u n g 
i nf e cti o n i n  c ysti c fi br osis  p ati e nt s 
St u d y  D r u g:   
A er o V a n c ( v a n c o m y ci n  h y dr o c hl ori d e i n h al ati o n  p o w d er),  3 0  m g  BI D  
N u m b e r  of  St u d y 
C e nt e rs:  
A p pr o xi m at el y  8 5  
P h as e:  
III 
N u m b e r  of  S u bj e cts:    2 0 0 s u bj e cts ( 1 5 0 s u bj e cts  ≤  2 1  y e ars  ol d,  5 0 s u bj e ct s  >  2 1  y e ars  ol d)  
 
C o o r di n ati n g 
I n v esti g at o r: 
P atri c k  Fl u m e,  M D  
St u d y  D esi g n:   
R a n d o mi z e d,  m ulti c e nt er,  d o u bl e -bli n d,  pl a c e b o -c o ntr oll e d,  p ar all el -gr o u p 
st u d y t o  e x a mi n e t h e s af et y  a n d  effi c a c y  of  A er o V a n c i n t h e tr e at m e nt  of 
p ersist e nt  M et hi cilli n r esi st a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us  (M R S A ) l u n g i nf e cti o n 
i n  p ati e nt s  di a g n os e d  wit h  c ysti c fi br osis ( C F). 
Aft er  t h e  Scr e e ni n g  p eri o d ( u p t o  4 2  d a ys)  t o  c o nfir m st u d y  eli gi bilit y, s u bj e cts 
will  b e  r a n d o ml y  assi g n e d i n  a  bli n d e d f as hi o n t o r e c ei v e  eit h er  A er o V a n c  30 
m g t wi c e  d ail y ( BI D ),  or  pl a c e b o BI D  ( 1: 1  a cti v e t o  pl a c e b o)  b y i n h al ati o n f or 
2 4  w e e ks  or  3  d osi n g  c y cl es ( P eri o d  1).  U p o n  c o m pl eti o n  of  P eri o d  1, s u bj e cts 
will r e c ei v e  o p e n -l a b el  A er o V a n c  30  m g  BI D  f or  a n  a d diti o n al  2 4  w e e ks  or 
3  d osi n g  c y cl es ( P eri o d  2), t o  e v al u at e l o n g -t er m s af et y  of  A er o V a n c.  
A  d osi n g  c y cl e is  d efi n e d  as  2 8  d a ys  of tr e at m e nt f oll o w e d  b y  2 8  d a ys  of 
o bs er v ati o n.  S u bj e cts  m e eti n g t h e i n cl usi o n /  e x cl usi o n  crit eri a  will  b e str atifi e d 
u p o n r a n d o mi z ati o n  o n t h e  b asi s  of  ( a) a g e ( 6 – 2 1 ; >  2 1 ), ( b) B as eli n e  F E V 1 
( ≥ 6 0 %;  < 6 0 %), (c)  pri or  e x a c er b ati o ns tr e at e d  wit h  a nti bi oti cs  d uri n g t h e 
pr e vi o us  1 2  m o nt hs ( 1 -2;  ≥  3)  a n d ( d)  P.  a er u gi n os a  tr e at m e nt (n ot tr e at e d; 
tr e at e d).  
S u bj e cts  o n  a  2 8 -d a y  c y cli c al  o n/ off  a nti -Ps e u d o m o n al  a nti bi oti c r e gi m e n  will 
e nt er t h e  S cr e e ni n g  p eri o d  at  a ti m e s u c h t h at t h e  B as eli n e  visit  c oi n ci d es  wit h 
t h e  e n d  of t h eir  a nti-Ps e u d o m o n as  a nti bi oti c  c y cl e.  St u d y  dr u g  will t h er e b y  b e 
a d mi nist er e d  d uri n g t h e  off -c y cl e,  a n d s u bj e ct s  c a n t h e n r es u m e  a nti -
Ps e u d o m o n al t h er a p y  d uri n g t h e  2 8 -d a y  o bs er v ati o n  p eri o d ( W e e k  5 t hr o u g h 
W e e k  8).  S u bj e ct s  c o nti n ui n g  alt er n ati n g  a nti -Ps e u d o m o n al t h er a p y  c a n 
c o nti n u e t h eir tr e at m e nt  d uri n g t h e st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n,  a n d  o bs er v ati o n 
p eri o d.   

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
5 
 
2 0 0 s u bj e cts ( 1 5 0 s u bj e cts  ≤  2 1  y e ars  ol d,  5 0 s u bj e ct s  >  2 1  y e ars  ol d)  
T r e at m e nt:   
A er o V a n c  is  a  p o w d er f or m  of  v a n c o m y ci n,  d eli v er e d  usi n g  a r el o a d a bl e 
c a ps ul e i n h al er.  T h e i n h al ati o n  p o w d er is  p a c k a g e d i nt o  c a ps ul es  wit h  e a c h 
c a ps ul e  c o nt ai ni n g  1 5  m g  of  v a n c o m y ci n.  T h e  d os e is  A er o V a n c  3 0  m g 
( 2 c a ps ul es)  BI D .  Alt er n ati v el y,  a s u bj e ct  m a y  b e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e  a 
m at c hi n g  pl a c e b o,  wit h  e q ui v al e nt  n u m b ers  of  c a ps ul es.   
St u d y  D u r ati o n:  
T h e  d ur ati o n  of st u d y  p arti ci p ati o n f or  e a c h s u bj e ct is  5 0 -5 4  w e e ks:  
-  S cr e e ni n g  p eri o d,  u p t o  4 2  d a ys  
-  P eri o d  1,  D o u bl e -bli n d ( 3 0  m g  A er o V a n c  or  pl a c e b o  BI D) f or  3  c y cl es 
or  2 4  w e e ks   
-  P eri o d  2,  O p e n -l a b el ( 3 0  m g  A er o V a n c  BI D) f or  3  c y cl es  or  2 4  w e e ks 
St u d y  P o p ul ati o n:  
I n cl usi o n  C rit e ri a  
1.   S u bj e cts  ≥  6  y e ars  of  a g e  at ti m e  of I nf or m e d  C o ns e nt  F or m (I C F)  or 
Ass e nt  F or m si g ni n g.   
2.   C o nfir m e d  di a g n osis  of  C F,  d et er mi n e d  b y  h a vi n g  cli ni c al f e at ur es 
c o nsi st e nt  wit h t h e  C F  p h e n ot y p e,  pl us  o n e  of t h e f oll o wi n g:  
a.   P ositi v e s w e at  c hl ori d e t est ( v al u e  ≥   60  m E q/ L),   
b.   G e n ot y p e  wit h  2  m ut ati o ns  c o nsi st e nt  wit h  C F (i . e.,  a  m ut ati o n 
i n  e a c h  of t h e  c ysti c fi br osis tr a ns m e m br a n e  c o n d u ct a n c e 
r e g ul at or [ C F T R]  g e n es). 
3.   P ositi v e s p ut u m  c ult ur e  or  a t hr o at s w a b  c ult ur e f or  M R S A  at 
S cr e e ni n g.   
4.   I n  a d diti o n t o t h e  S cr e e ni ng s a m pl e,  h a v e  at l e ast  2  pri or s p ut u m  or 
t hr o at s w a b  c ult ur es  p ositi v e f or  M R S A,  of  w hi c h  at l e ast  1 s a m pl e is 
m or e t h a n  6  m o nt hs  pri or t o  S cr e e ni n g.  At l e ast  5 0 %  of  all  M R S A 
c ult ur es (s p ut u m  or t hr o at s w a b  c ult ur e)  c oll e ct e d  fr o m t h e ti m e  of t h e 
first  p ositi v e c ult ur e  (i n t h e  pr e vi o us  1  y e ar) m ust  h a v e t est e d  p ositi v e 
f or  M R S A. ( N ot e:  S cr e e ni n g  s a m pl e  m a y  c o u nt t o w ar ds  5 0 %  p ositi v e 
c o u nt)  
5.   F or c e d  e x pir at or y  v ol u m e i n  1 s e c o n d ( F E V 1)  ≥ 3 0 %  a n d  ≤  9 0 %  of 
pr e di ct e d t h at is  n or m al f or  a g e,  g e n d er, r a c e,  a n d  h ei g ht,  usi n g t h e 
Gl o b al  L u n g  F u n cti o n I niti ati v e ( G LI)  e q u ati o n.  
6.   At l e ast  1  e pis o d e  of  a c ut e  p ul m o n ar y i nf e cti o n tr e at e d  wit h  n o n -
m ai nt e n a n c e  a nti bi oti cs  wit hi n  1 2  m o nt hs  pri or t o t h e  B as eli n e  vi sit. 
(I niti ati o n  of tr e at m e nt  wit h i nt er mitt e nt i n h al e d a nti -Ps e u d o m o n al 
t h er a p y  will  n ot  q u alif y  as tr e at m e nt  wit h  n o n-m ai nt e n a n c e  a nti bi oti cs).  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
6 
St u d y  P o p ul ati o n:   
I n cl usi o n  C rit e ri a  ( c o nt) 
7.   If f e m al e  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al,  a n  a c c e pt a bl e  m et h o d  of 
c o ntr a c e pti o n  m ust  b e  us e d  d uri n g  t h e st u d y  a n d  m ust  b e  c o m bi n e d 
wit h  a  n e g ati v e  pr e g n a n c y t est  o bt ai n e d  d uri n g  S cr e e ni n g;  s e xu all y 
a cti v e  m al e s u bj e ct s  of r e pr o d u cti v e  p ot e nti al  w h o  ar e  n o n -st eril e (i. e., 
m al e  w h o  h as  n ot  b e e n st erili z e d  b y  v as e ct o m y f or  at l e ast  6  m o nt hs , 
a n d  w er e  n ot  di a g n os e d  wit h  i nf ertilit y t hr o u g h  d e m onstr ati o n  of 
a z o os p er mi a i n  a s e m e n s a m pl e  a n d/ or  a bs e n c e  of  v as  d ef er e ns t hr o u g h 
ultr as o u n d )  m ust  b e  willi n g t o  us e  a b arri er  m et h o d  of  c o ntr a c e pti o n ,  or 
t h eir f e m al e p art n er  m ust  us e  a n  a c c e pt a bl e  m et h o d  of  c o ntr a c e pti o n , 
d uri n g  t h e st u d y. 
F or  p ur p os es  of t his  st u d y, t h e  S p o ns or  d efi n es  “ a c c e pt a bl e  m et h o ds  of 
c o ntr a c e pti o n ”  as:  
a.   Or al  birt h  c o ntr ol  pills  a d mi nist er e d f or  at l e ast  1  m o nt hl y  c y cl e 
pri or t o  a d mi nistr ati o n  of t h e st u d y  dr u g . 
b.   A  s y nt h eti c  pr o g esti n i m pl a nt e d r o d ( e g, I m pl a n o n ® ) f or  at l e ast 
1  m o nt hl y  c y cl e  pri or t o t h e  st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  b ut  n ot 
b e y o n d t h e  4 t h s u c c essi v e  y e ar f oll o wi n g i ns erti o n . 
c.   I ntr a ut eri n e  d e vi c es (I U Ds), i ns ert e d  b y  a  q u alifi e d  cli ni ci a n f or 
at l e ast  1  m o nt hl y  c y cl e  pri or t o st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n.  
d.   M e dr o x y pr o g est er o n e a c et at e ( e g,  D e p o -Pr o v er a ® ) a d mi nist er e d 
f or  a  mi ni m u m  of  1  m o nt hl y  c y cl e  pri or t o  a d mi nistr ati o n  of t h e 
st u d y  dr u g  a n d  c o nti n ui n g  t hr o u g h  1    m o nt h  f oll o wi n g  st u d y 
c o m pl eti o n.  
e.   H yst er e ct o m y  or s ur gi c al st erili z ati o n.  
f.  A bsti n e n c e.  
g.   D o u bl e  b arri er  m et h o d ( di a p hr a g m  wit h s p er mi ci d al  g el  or 
c o n d o ms  wit h  c o ntr a c e pti v e f o a m).  
N O T E :  F or s u bj e cts  pr es cri b e d  Or k a m bi:  Or k a m bi  m a y s u bst a nti all y 
d e cr e as e  h or m o n al  c o ntr a c e pti v e  e x p os ur e, r e d u ci n g t h e  eff e cti v e n ess 
a n d i n cr e asi n g t h e i n ci d e n c e  of  m e nstr u ati o n -ass o ci at e d  a d v ers e 
r e a cti o ns.  H or m o n al  c o ntr a c e pti v es, i n cl u di n g  or al, i nj e ct a bl e, 
tr a ns d er m al,  a n d i m pl a nt a bl e, s h o ul d  n ot  b e r eli e d  u p o n  as  a n  eff e cti v e 
m et h o d  of  c o ntr a c e pti o n  w h e n  c o -a d m i ni st er e d  wit h  Or k a m bi. 
 
8.   A bl e  a n d  willi n g t o  c o m pl y  wit h t h e  pr ot o c ol, i n cl u di n g  a v ail a bilit y f or 
all s c h e d ul e d st u d y  vi sits  a n d  a bl e t o  p erf or m  all t e c h ni q u es  n e c ess ar y 
t o  us e t h e  A er o V a n c i n h al er  a n d  m e as ur e l u n g f u n cti o n. 
9.   A gr e e  n ot t o s m o k e  d uri n g  a n y  p art  of t h e  cli ni c al tri al ( S cr e e ni n g  vi sit 
t hr o u g h  e n d  of st u d y). 
1 0.  S u bj e cts  wit h  a  P.  a er u gi n os a  c o -i nf e cti o n  m ust  eit h er  b e st a bl e  o n  a 
r e g ul ar s u p pr essi o n r e gi m e n  of i n h al e d  a nti bi oti cs  or  m ust  b e, i n t h e 
o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or, st a bl e  d es pit e t h e l a c k  of s u c h tr e at m e nt.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
7 
 
E x cl usi o n  C rit e ri a  
1.   Us e  of  a nti -M R S A tr e at m e nts  pr es cri b e d  as  m ai nt e n a n c e t h er a p y 
(i ntr a v e n o us [I V]  or i n h al e d tr e at m e nt  wit hi n  2 8  d a ys;  or al tr e at m e nt 
wit hi n  1 4  d a ys)  pri or t o t h e  B as eli n e  visit.     
2.   Us e  of  n o n -m ai nt e n a n c e  a nti bi oti c  f or  p ul m o n ar y i nf e cti o n  or 
e xtr a p ul m o n ar y  M R S A i nf e cti o n  (I V  or i n h al e d  a nti bi oti c  wit hi n  2 8 
d a ys;  or al  a nti bi oti c  wit hi n  1 4  d a ys)  pri or t o t h e  B as eli n e  visit.     
3.   Hist or y  of  pr e vi o us  all er gi es  or s e nsiti vit y t o  v a n c o m y ci n,  or  ot h er 
c o m p o n e nt(s)  of t h e st u d y  dr u g  or  pl a c e b o  e x c e pt f or  a  hist or y  of r e d -
m a n s y n dr o m e.  
4.   I n a bilit y t o t ol er at e i n h al e d  pr o d u cts. 
5.   First ti m e  s p ut u m  c ult ur e  or t hr o at s w a b  c ult ur e  yi el di n g  B.  c e p a ci a ,  or 
n o nt u b er c ul o us  M y c o b a ct eri a i n t h e  pr e vi o us  6  m o nt hs  t o  S cr e e ni n g.  
6.   Hist or y  of l u n g  or  ot h er  s oli d  or g a n tr a ns pl a nt ati o n  or  c urr e ntl y  o n t h e 
list t o r e c ei v e l u n g  or  ot h er s oli d  or g a n tr a ns pl a nt ati o n. 
7.   R esist a n c e t o  v a n c o m y ci n  at  S cr e e ni n g ( v a n c o m y ci n r esi st a nt 
St a p h yl o c o c c us  a ur e us  [ V R S A],  or  v a n c o m y ci n i nt er m e di at e r esist a nt 
St a p h yl o c o c c us  a ur e us  [ VI S A],  wit h  mi ni m u m i n hi bit or y  c o n c e ntr ati o n 
[ MI C]  ≥ 8  µ g/ m L).  
8.   Or al  c orti c ost er oi ds i n  d os es  e x c e e di n g  1 0  m g  pr e d nis o n e  p er  d a y  or 
2 0  m g  pr e d nis o n e  e v er y  ot h er  d a y,  or  e q ui p ot e nt  d os e s  of ot h er 
c orti c ost er oi d s. 
9.   C h a n g es i n  a nti mi cr o bi al,  br o n c h o dil at or,  a nti -i nfl a m m at or y  or 
c orti c ost er oi d  m e di c ati o ns  wit hi n  1 4  d a ys , or  c h a n g es i n  C F T R 
m o d ul at ors  wit hi n  2 8  d a ys,  pri or t o t h e  B as eli n e  vi sit.  
1 0.  A b n or m al l a b or at or y fi n di n gs  or  ot h er fi n di n gs  or  m e di c al  hi st or y  at 
S cr e e ni n g t h at, i n t h e I n v esti g at or's  o pi ni o n,  w o ul d  c o m pr o mis e t h e 
s af et y  of t h e s u bj e ct  or t h e  q u alit y  of t h e st u d y  d at a.  
1 1.  I n a bilit y t o t ol er at e i n h al ati o n  of  a s h ort  a cti n g  b et a 2  a g o ni st 
1 2.  S p O 2 < 9 0 %  at  S cr e e ni n g.  
1 3.  C h a n g es i n  p h ysi ot h er a p y t e c h ni q u e  or  p h ysi ot h er a p y s c h e d ul e d  wit hi n 
1  w e e k  of t h e  B as eli n e  vi sit.  
1 4.  A d mi nistr ati o n  of  a n y i n v esti g ati o n al  dr u g  or  d e vi c e  wit hi n  4  w e e ks 
pri or t o t h e  S cr e e ni n g  visit  a n d  d uri n g t h e st u d y  
1 5.  F e m al e  wit h  p ositi v e  pr e g n a n c y t est r es ult  d uri n g  S cr e e ni n g,  pr e g n a nt 
( or i nt e n ds t o  b e c o m e  pr e g n a nt), l a ct ati n g  or i nt e n ds t o  br e astf e e d 
d uri n g t h e st u d y.  
1 6.  R e n al i ns uffi ci e n c y,  d efi n e d  as  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e  <  5 0  m L/ mi n  usi n g 
t h e  C o c k cr oft-G a ult  e q u ati o n f or  a d ults  or  S c h w art z  e q u ati o n f or 
c hil dr e n  at t h e  S cr e e ni n g  visit.  
1 7.  A b n or m al li v er f u n cti o n,  d efi n e d  as  ≥  4 x  u p p er li mit  of  n or m al ( U L N), 
of s er u m  as p art at e  a mi n otr a nsf er as e ( A S T)  or s er u m  al a ni n e 
a mi n otr a nsf er as e ( A L T),  or  k n o w n  cirr h osi s  at  S cr e e ni n g.  
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
8 
 
E x cl usi o n  C rit e ri a  ( C o nt.) 
1 8.  Di a g n os e d  wit h  cli ni c all y  si g nifi c a nt  h e ari n g l oss.  
1 9.  Hist or y  of  p ositi v e r es ult  f or  h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y  vir us ( HI V), 
h e p atitis  B  vir us ( H B V)  or  h e p atiti s  C  vir us ( H C V).  
2 0.  Pl a n n e d  h os pit ali z ati o ns f or  pr o p h yl a xis  a nti bi oti c tr e at m e nt  wit hi n  2 8 
d a ys  pri or t o  B as eli n e  visit  or  d uri n g t h e  d o u bl e -bli n d  p eri o d ( P eri o d 
1).  
P ri m a r y  Effi c a c y 
E n d p oi nt:  
T h e  pri m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt is t h e  m e a n  a bs ol ut e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n 
F E V 1 p er c e nt  pr e di ct e d.  T h e  e n d p oi nt  will  b e  a n al y z e d s e q u e nti all y  at  W e e k  4 
( e n d  of  C y cl e  1),  W e e k  1 2 ( e n d  of  C y cl e  2), a n d  at  W e e k  2 0 ( e n d  of  C y cl e  3) . 
•   If  A er o V a n c i s s u p eri or t o  pl a c e b o  aft er  C y cl e  1, t h e n t h e  m e a n  c h a n g e i n 
t h e  F E V1 p er c e nt  pr e di ct e d  aft er  C y cl e  2  will  b e  a n al y z e d  a n d if  A er o V a n c 
is s u p eri or t o  pl a c e b o  aft er  C y cl e  2, t h e n t h e  m e a n  c h a n g e i n t h e  F E V1 
p er c e nt  pr e di ct e d  aft er  C y cl e  3  will  b e  a n al y z e d.  
•   T h e  pri m ar y  a n al ysis  will  b e  b as e d  o n t h e  I T T  p o p ul ati o n  of all  r a n d o mi z e d 
s u bj e cts ≤  2 1  y e ars  of  a g e .  
S e c o n d a r y  Effi c a c y 
E n d p oi nt s: 
T h e f oll o wi n g  p ar a m et ers  will  b e  a n al y z e d  as  s e c o n d ar y  effi c a c y  e n d p oi nts:  
•   T i m e t o first p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n  r e q uiri n g us e  of  a n ot h er  a nti bi oti c 
m e di c ati o n ( or al,  I V, a n d/ or i n h al e d) .  
•   C h a n g e fr o m  B as eli n e i n t h e  C ysti c  Fi br osi s  Q u esti o n n air e -R e vis e d ( C F Q -
R) s c or es  at  W e e ks  4 ,  1 2, a n d  2 0.   
•   C h a n g e fr o m  B as eli n e i n t h e  C ysti c  Fi br osi s  R es pir at or y  S y m pt o m  Di ar y -
C hr o ni c  R es pir at or y  S y m pt o m  S c or e ( C F R S D -C RI S S)  s c or es  at  W e e ks  4,  
1 2,  a n d  2 0.  
•   R el ati v e  c h a n g e fr o m  B as eli n e i n  F E V 1 p er c e nt  pr e di ct e d  at  W e e ks  4 ,  1 2, 
a n d  2 0.  
•   T h e  n u m b er  of s u c c essf ul r es p o ns e  c y cl es  a s u bj e ct  a c hi e v es  o v er  P eri o d  1  
( W e e ks 4,  1 2 , a n d  2 0) .  
If  a s u bj e ct  e x p eri e n c es a n  e x a c er b ati o n  a n d  c o n c o mit a nt  a nti bi oti c 
t h er a p y is  gi v e n, t h e s u bj e ct is  c o nsi d er e d  a f ail ur e i n t h at  c y cl e, b ut t h e 
f ail ur e  d o es  n ot  pr e cl u d e s u c c ess i n f ut ur e  c y cl es. 
N ot e:  A r es p o ns e i n  a  c y cl e i s  d efi n e d  b y  at l e ast  a  5  % r el ati v e 
i m pr o v e m e nt i n  F E V1 p er c e nt  pr e di ct e d  at t h e  e n d  of t h e r es p e cti v e 
c y cl e ( W e e k  4,  W e e k  1 2,  a n d  W e e k  2 0). If t h e r el ati v e  F E V 1 
i m pr o v e m e nt i s l ess t h a n  5  %, t h e s u bj e ct i s  c o nsi d er e d  a f ail ur e i n t h at 
c y cl e,  b ut t h e f ail ur e  d o es  n ot  pr e cl u d e s u c c ess i n f ut ur e  c y cl es.  
•   Fr e q u e n c y  of  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o ns . 
•   Ar e a  u n d er t h e  F E V 1 –  ti m e  pr ofil e, i. e. t h e m e a n tr e at m e nt  diff er e n c e i n 
F E V 1 a cr oss  all  p ost -b as eli n e  visits.  
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
9 
E x pl o r at o r y 
Effi c a c y  E n d p oi nts:  
•   C h a n g es fr o m  B as eli n e i n  E Q -5 D -5 L/ E Q -5 D y s c or es  at  W e e ks  4 ,  1 2, a n d 
2 0 . 
•   C h a n g e fr o m  B as eli n e i n  M R S A s p ut u m  d e nsit y  at  W e e ks  4 ,  1 2, a n d  2 0.  
•   C h a n g e fr o m  B as eli n e i n  b o d y  w ei g ht  at  W e e ks  8 ,  1 6, a n d  2 4.  
•   C h a n g e fr o m  B as eli n e i n  MI C f or  V a n c o m y ci n  a t  W e e ks  4,  1 2  a n d  2 0. 
•   E m er g e n c e  of  a d diti o n al  p at h o g e ns  i n s p ut u m. 
P h a r m a c o ki n eti cs:   
P h ar m a c o ki n eti cs  will  b e st u di e d  as  a s u b -st u d y  of  a p pr o xi m at el y  1 0 0 s u bj e cts, 
wit h tr o u g h  pl as m a  a n d  s p ut u m s a m pl es c oll e ct e d  as  p er t h e  S c h e d ul e  of 
E v e nt s . 
S af et y:  
S af et y  ass ess m e nts  will  b e  c o n d u ct e d  o n t h e s af et y  p o p ul ati o n (t h os e r e c ei vi n g 
at l e ast  1  d os e  of  dr u g)  i n cl u d e  a n al ysis  of  all  a d v ers e  e v e nts ( A Es),  as  w ell  as 
st a n d ar d  h e m at ol o g y,  bi o c h e mistr y,  a n d  uri n e  a n al ys es,  vit al si g ns,  p h ysi c al 
e x a mi n ati o n, s pir o m etr y,  p ul m o n ar y f u n cti o n t est s ( P F T)  a n d 
el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G).  P ot e nti al  e m er g e n c e  of  a d diti o n al  p a t h o g e ns i n 
s p ut u m will  b e  ass ess e d . 
S a m pl e  Si z e   
A t ot al  of  2 0 0 s u bj e cts  will  b e  e nr oll e d i nt o t h e st u d y ( 1 5 0 s u bj e ct s  ≤  2 1  y e ars 
ol d,  5 0 s u bj e cts  >  2 1  y e ars  ol d).  
T h e  pri m ar y  a n al ysis  p o p ul ati o n  will  b e t h e s u bj e cts  ≤  2 1  y e ars  of  a g e. I n t h e 
si n gl e  c y cl e  P h as e II  st u d y,  wit h  missi n g  d at a i m p ut e d  usi n g  c o ns er v ati v e r ul es 
a d o pt e d  b y t h e  U nit e d  St at es  F o o d  a n d  Dr u g  A d mi nistr ati o n ( F D A ),  a 
diff er e n c e i n t h e  m e a n  a bs ol ut e  c h a n g e i n  F E V 1 p er c e nt  pr e di ct e d  of  4. 3  %  a n d 
a r o ot  m e a n s q u ar e  d e vi ati o n  of  6. 3  %  w er e  o bs er v e d  b et w e e n t h e tr e at m e nt 
ar ms i n  s u bj e cts  <  2 1  y e ars  of  a g e.  B as e d  o n t h es e  n u m b ers,  a s a m pl e si z e  of  4 5 
s u bj e cts  p er  ar m  w o ul d  pr o vi d e  8 9  %  p o w er t o  d et e ct  a st ati sti c all y si g nifi c a nt 
diff er e n c e  at  al p h a l e v el  of  0. 0 5.  T o  a c c o u nt f or  p ot e nti al  dr o p  o uts  a n d/ or 
s m all er eff e ct si z e i n  a  3- c y cl e st u d y,  a s a m pl e si z e  of  7 5  s u bj e cts p er  ar m  will 
b e  e nr oll e d  w hi c h , if  all  c o m pl et e d, w o ul d  pr o vi d e  9 0 %  p o w er t o  d et e ct  a 
diff er e n c e  of  3. 4 %  at  2 0  w e e ks  ass u mi n g t h e s a m e st a n d ar d  d e vi ati o n  of  6. 3 %. 
I n a d diti o n,  a p pr o xi m at el y  2 5  p ati e nt s  p er  ar m i n t h e  o v er  2 1 -y e ar  a g e  gr o u p 
will  b e i n cl u d e d.  
St atisti c al 
M et h o ds/ A n al ysis:   
All st atisti c al  t esti n g  will  b e t w o-si d e d  a n d  will  b e  p erf or m e d  at t h e  0. 0 5 
si g nifi c a n c e l e v el.   D es cri pti v e st atisti cs  will  b e  pr o vi d e d  b y tr e at m e nt  gr o u p  at 
b as eli n e  a n d  at  e a c h  criti c al ti m e  p oi nt.   C at e g ori c al  v ari a bl es  will  b e 
s u m m ari z e d  b y  c o u nt s  a n d  b y  p er c e nt a g e  of s u bj e ct s i n  c orr es p o n di n g 
c at e g ori es.  C o nti n u o us  v ari a bl es  will  b e s u m m ari z e d  wit h  m e a ns, st a n d ar d 
d e vi ati o ns,  m e di a ns,  mi ni m u m s,  a n d  m a xi m u ms.  
 T h e f oll o wi n g  p o p ul ati o ns  will  b e  us e d f or  effi c a c y  a n al ys es:   
- T h e  I T T  p o p ul ati o n  will i n cl u d e  all r a n d o mi z e d s u bj e cts ≤  2 1  y e ars  of  a g e . 
- T h e  P er -Pr ot o c ol ( P P)  p o p ul ati o n  will i n cl u d e  s u bj e cts  ≤  2 1  y e ars  of  a g e  w h o 
a d h er e t o  all  k e y  pr ot o c ol  pr o c e d ur es, t o  b e s p e cifi e d i n  a s e p ar at e  St atisti c al 
A n al ysi s  Pl a n ( S A P).  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
1 0 
Effi c a c y  A n al ysis :  
A n al ysis  of  P ri m a r y  a n d  S e c o n d a r y  E n d p oi nts   
Pri m ar y  a n d s e c o n d ar y  effi c a c y  a n al ys es, f or  w hi c h f ull  c o ntr ol  of  T y p e I  err or 
will  b e i m pl e m e nt e d,  will  b e  i n t h e gr o u p  of  p ati e nt s  w h o  ar e  ≤  2 1  y e ars  of  a g e.  
T h e  pri m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt is t h e  m e a n  a bs ol ut e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n 
F E V 1 p er c e nt  pr e di ct e d.  T h e  e n d p oi nt  will  b e  a n al y z e d s e q u e nti all y  at  W e e k  4 
( e n d  of  C y cl e  1),  W e e k  1 2 ( e n d  of  C y cl e  2) a n d  at  W e e k  2 0 ( e n d  of  C y cl e  3). If 
a st atisti c all y si g nifi c a nt  diff er e n c e i s  o bs er v e d i n f a v or  of  A er o V a n c  c o m p ar e d 
t o  pl a c e b o  aft er  C y cl e  1, t h e n t h e  m e a n  c h a n g e i n t h e  F E V1 p er c e nt  pr e di ct e d 
fr o m  B as eli n e t o  e n d  of  C y cl e  2 will  b e  a n al y z e d . Si mil arl y, if t h e  eff e ct  aft er 
C y cl e  2 is st ati sti c all y si g nifi c a nt, t h e n t h e  a n al ysi s  of  B as eli n e t o  e n d  of  C y cl e 
3  will  b e r e p ort e d.  T h e  d at a  will  b e  a n al y z e d  usi n g  a n  a n al ysis  of  c o v ari a n c e 
m o d el  wit h  b as eli n e  F E V 1 p er c e nt  pr e di ct e d  as  a  c o v ari at e  a n d t h e str atifi c ati o n 
f a ct ors  as fi x e d  eff e cts. 
F or  c o nfir m ati o n  of t h e  pri m ar y  e n d p oi n t, s e nsiti vit y  a n al ys es  will  b e 
c o n d u ct e d  w h er e  missi n g  d at a  will  b e i m p ut e d i n  diff er e nt  w a ys.   
 
Of t h e s e c o n d ar y  e n d p oi nts,  th e  dist ri b uti o ns  of ti m e t o first p ul m o n ar y 
e x a c er b ati o n  will  b e  c o m p ar e d  b et w e e n t h e tr e at m e nt  ar ms  usi n g  a  C o x 
pr o p orti o n al  h a z ar ds r e gr essi o n  m o d el i n cl u di n g t h e  eff e cts  of tr e at m e nt  gr o u p  
a n d t h e  str a tifi c ati o n f a ct ors. T h e  n u m b er  of  d a ys fr o m  r a n d o mi z ati o n u ntil t h e 
d at e  of first  e x a c er b ati o n  will  b e  c al c ul at e d  a n d s u m m ari z e d  usi n g  a  K a pl a n -
M ei er lif e t a bl e  pr es e nt ati o n.  S u bj e ct s  w h o  d o  n ot e x p eri e n c e  a  p ul m o n ar y 
e x a c er b ati o n  pri or t o  dis c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y  will  b e  c e ns or e d  at t h e  d at e 
of  dis c o nti n u ati o n  of t h e  st u d y. 
C h a n g es i n  C F Q - R a n d  C F R S D -C RI S S s c or e,  a n d r el ati v e  c h a n g e fr o m 
b as eli n e i n  F E V 1 p er c e nt  pr e di ct e d , will  all  b e  a n al y z e d si mil arl y  at  W e e k  4 , 
1 2,  a n d  2 0  usi n g  a n  a n al ysis  of  c o v ari a n c e i n cl u di n g  b as eli n e  c o v ari at e  a n d 
str atifi c ati o n f a ct ors.   
T h e  n u m b er  of s u c c essf ul r es p o ns e  c y cl es  e a c h s u bj e ct  a c hi e v es  o v er t h e  3 
c y cl es  of t h er a p y ( 0,  1,  2  or  3)  will  b e  c o m p ar e d  usi n g  a  pr o p orti o n al  o d ds 
m o d el f o r  or d er e d  c at e g ori es. 
Fr e q u e n c y  of  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o ns  will  b e  c o m p ar e d  b et w e e n t h e  gr o u ps 
usi n g  a  n e g ati v e  bi n o mi al  m o d el f or  c o u nt  d at a,  a dj usti n g f or  e a c h  s u bj e ct’s 
l e n gt h  of f oll o w-u p.   T h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct ors  will  b e i n cl u d e d 
i n t h e  m o d el  as fi x e d  eff e cts. 
Ar e a  u n d er t h e  F E V 1– ti m e  pr ofil e  will  b e  a n al y z e d  usi n g  a n al ysi s  of  c o v ari a n c e 
i n cl u di n g t h e  p ati e nt’s  b as eli n e  F E V1 a n d t h e  str atifi c ati o n f a ct ors.  
T y p e I  err or r at e  will  b e  c o ntr oll e d  b y  a s e q u e nti al t esti n g  pr o c e d ur e.  
F or  p ati e nts  w h o  ar e  > 2 1  y e ars  of  a g e, t h e  a b o v e  a n al ys es  will  b e r e p e at e d  b ut 
wit h  a n  e m p h asi s  o n  esti m ati o n  of t h e tr e at m e nt  eff e ct, r at h er t h a n st ati sti c al 
si g nifi c a n c e t esti n g.   N o  T y p e I  err or  c o ntr ol  will  b e  us e d f or t h e  a n al ys es  of 
t h es e s u bj e cts. 
N o i nt eri m  a n al ys es  ar e  pl a n n e d.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
1 1 
S af et y  A n al ysis   
E xt e nt  of  e x p os ur e  a n d  d osi n g  c o m pli a n c e  will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt 
gr o u p.  
A d v ers e  e v e nt s  will  b e  m a p p e d t o  pr ef err e d t er ms  a n d s yst e m  or g a n  cl ass es 
usi n g t h e  M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es ( M e d D R A).  T h e 
i n ci d e n c e  of  A Es ( e v er  h a vi n g)  a n d t h e fr e q u e n c y  of  A Es (t ot al  n u m b er) a n d 
9 5 %  c o nfi d e n c e i nt er v al s will  b e t a b ul at e d  b y tr e at m e nt  gr o u p, s yst e m  or g a n 
cl ass,  a n d  pr ef err e d t er m.  S eri o us  a d v ers e  e v e nts ( S A Es)  will  b e s u m m ari z e d i n 
a si mil ar f as hi o n.  A d v ers e  e v e nt s u m m ari es  b y s e v erit y  a n d r el ati o ns hi p t o 
st u d y  dr u g  will  als o  b e  pr o vi d e d.  T h e  A E s u m m ari es  will  b e  pr es e nt e d f or  all 
s u bj e cts  a n d  b y  t h e t w o a g e  gr o u p s. 
L a b or at or y  p ar a m et ers  will  b e s u m m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs  at 
B as eli n e  a n d  at  e a c h  p ost - Bas eli n e  vi sit.  C h a n g es fr o m  B as eli n e  will  als o  b e 
s u m m ari z e d. I n  a d diti o n, s hift t a bl es ( i. e., l o w-n or m al -hi g h  at  B as eli n e  v ers us 
l o w-n or m al -hi g h  at  e a c h  p ost -b as eli n e  vi sit i n  a  3 -b y -3  c o nti n g e n c y t a bl e)  will 
b e  pr o vi d e d t o  ass ess  c h a n g es fr o m  B as eli n e i n l a b or at or y  v al u es.  
Vit al si g ns  will  b e s u m m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e st ati sti cs  at  B as eli n e  a n d  at 
e a c h  p ost -B as eli n e  vi sit.  C h a n g es fr o m  B as eli n e  will  als o  b e s u m m ari z e d.  
El e ctr o c ar di o gr a m  p ar a m et ers  will  b e s u m m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs  at 
B as eli n e  a n d  at  e a c h  p ost - Bas eli n e  vi sit  w h er e  a n  E C G  ass ess m e nt  w as  m a d e. 
C h a n g es fr o m  B as eli n e  will  als o  b e s u m m ari z e d. I n  a d diti o n, s hift t a bl es ( i. e., 
n or m al,  n ot  cli ni c all y si g nifi c a nt [ N C S],  cli ni c all y si g nifi c a nt [ C S])  at  B as eli n e 
v ers us  n or m al,  N C S,  C S  at  e a c h  p ost -b as eli n e  visit i n  a  3 -b y -3  c o nti n g e n c y 
t a bl e)  will  b e  pr o vi d e d t o  ass ess  c h a n g es fr o m  B as eli n e.  
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
1 2 
T A B L E  O F  C O N T E N T S 
 
A P P R O V A L  SI G N A T U R E S  
2  
S Y N O P SI S  
4  
LI S T I N G  O F  T A B L E S  
1 5  
LI S T I N G  O F  F I G U R E S  
1 5  
LI S T  O F  A B B R E VI A T I O N S 
1 6  
1   B A C K G R O U N D  
1 9  
2   
O v er vi e w  of  N o n -Cli ni c al  St u di es  ................................................................................... 2 0  
3   
O v er vi e w  of  Cli ni c al  St u di es  ........................................................................................... 2 1  
3. 1   P h as e I .............................................................................................................................. 2 1  
3. 2   P h as e II  ............................................................................................................................ 2 2  
3. 2. 1   D e m o gr a p hi cs  .................................................................................................................. 2 2  
3. 2. 2   M R S A  D e nsit y  ................................................................................................................. 2 3  
3. 2. 3   Pl as m a  a n d  S p ut u m  P h ar m a c o ki n eti cs  ............................................................................. 2 4  
3. 2. 3. 1   
P h ar m a c o ki n eti c  A n al ys es  ........................................................................................ 2 5  
3. 2. 4   S af et y  ............................................................................................................................... 2 7  
3. 2. 4. 1   
S eri o us  A d v ers e  E v e nts  ............................................................................................ 3 0  
3. 2. 5   Effi c a c y  R es ults  ............................................................................................................... 3 0  
3. 2. 5. 1   
S u bj e cts l ess t h a n  2 1  y e ars  of  a g e  ............................................................................. 3 0  
4   S T U D Y  R A TI O N A L E  
3 3  
5   S T U D Y  O B J E C TI V E S  
3 3  
5. 1   Pri m ar y  O bj e cti v e  ............................................................................................................ 3 3  
5. 2   S e c o n d ar y  O bj e cti v es  ....................................................................................................... 3 4  
6   I NV E S TI G A T I O N A L  P L A N  
3 4  
6. 1   St u d y  P o p ul ati o n  .............................................................................................................. 3 4  
6. 2   St u d y  D esi g n  .................................................................................................................... 3 4  
6. 3   Effi c a c y  a n d  S af et y  E v al u ati o ns  ...................................................................................... 3 5  
6. 4   I n cl usi o n  Crit eri a ............................................................................................................. 3 5  
6. 5   E x cl usi o n  Crit eri a  ............................................................................................................ 3 6  
6. 6   Crit eri a f or  T er mi n ati o n  of t h e  St u d y  ............................................................................... 3 7  
7   C O N C U R R E N T  M E DI C A TI O N S  
3 8  
7. 1   Pr o hi bit e d  M e di c ati o ns  a n d  Tr e at m e nts  ........................................................................... 3 8  
7. 2   A nti -Ps e u d o m o n as  A nti bi oti c  Tr e at m e nt  ......................................................................... 3 8  
8   S T U D Y  T R E A T M E N T  
3 8  
8. 1   A er o V a n c  F or m ul ati o n  .................................................................................................... 3 8  
8. 2   Pl a c e b o  F or m ul ati o n  ........................................................................................................ 3 9  
       8. 3      P a c k a gi n g  a n d  L a b eli n g  ................................................................................................... 3 9 
8. 4   S u p pl y  of  St u d y  Dr u g  at t h e  Sit e  ...................................................................................... 3 9  
       8. 5      D os a g e/ D os a g e  R e gi m e n  .................................................................................................4 0  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
1 3 
       8. 6      Dis p e nsi n g  ........................................................................................................................ 4 0 
8. 7   M et h o d  of  Assi g ni n g  S u bj e ct s t o  Tr e at m e nt  Gr o u ps  ........................................................ 4 0  
8. 8   Bli n di n g  a n d  U n bli n di n g  of  St u d y  M e di c ati o n  ................................................................ 4 0  
       8. 9       I n h al er  D e vi c e ................................................................................................................. 4 0 
       8. 1 0    A d mi nistr ati o n I nstr u cti o ns  .............................................................................................. 4 0 
       8. 1 1     St or a g e  ............................................................................................................................ 4 1 
8. 1 2   St u d y  Dr u g  A c c o u nt a bilit y  .............................................................................................. 4 1  
8. 1 3   Tr e at m e nt  C o m pli a n c e  ..................................................................................................... 4 1  
8. 1 4   D os e  A dj ust m e nt  .............................................................................................................. 4 1  
8. 1 5   A c c o u nt a bilit y  .................................................................................................................. 4 1  
9   S T U D Y  P R O C E D U R E S  A N D  G UI D E LI N E S  
4 1  
9. 1   Cli ni c al  Ass ess m e nts  ....................................................................................................... 4 2  
9. 1. 1   
C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns  ......................................................................................... 4 2 
9. 1. 2   
D e m o gr a p hi cs ........................................................................................................... 4 2 
9. 1. 3   
M e di c al  Hist or y  ........................................................................................................ 4 2 
9. 1. 4   
P h ysi c al  E x a mi n ati o n  ............................................................................................... 4 2 
9. 1. 5   
Vit al  Si g ns  ................................................................................................................ 4 2 
9. 1. 6   
1 2 -l e a d  El e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) ............................................................................ 4 2 
9. 1. 7   
C F R S D -C RI S S  ......................................................................................................... 4 2 
9. 1. 8   
C F Q - R ...................................................................................................................... 4 3 
9. 1. 9   
E Q -5 D -5 L  &  E Q -5 D y  .............................................................................................. 4 3 
9. 1. 1 0   
P ul m o n ar y  F u n cti o n  T est s ( P F T)  .............................................................................. 4 3 
9. 1. 1 1   
S p ut u m  Mi cr o bi ol o g y  ............................................................................................... 4 4 
9. 1. 1 2   
E m er g e n c e  of  A d diti o n al  P at h o g e ns  ......................................................................... 4 4 
9. 1. 1 3   
Ti m e t o  A nti bi oti c  Us e  a n d  E x a c er b ati o n  Ass ess m e n t ............................................. 4 4 
9. 2   Cli ni c al  L a b or at or y  M e as ur e m e nt s  .................................................................................. 4 4  
9. 2. 1   
H e m at ol o g y  a n d  Bl o o d  C h e mistr y  Pr ofil es  .............................................................. 4 4 
9. 2. 2   
Pr e g n a n c y  T est  ......................................................................................................... 4 5 
9. 2. 3   
Uri n al ysis  ................................................................................................................. 4 5 
9. 3   P h ar m a c o ki n eti c  M e as ur e m e nts  ....................................................................................... 4 5  
9. 4   U ns c h e d ul e d  Visit(s)  ........................................................................................................ 4 5  
1 0   P R E C A U TI O N  
4 5  
1 0. 1   Pr e g n a n c y  ........................................................................................................................ 4 5  
1 1   S A F E T Y  E V A L U A TI O N S  
4 6  
1 2   A D V E R S E  E V E N T  R E P O R T I N G  A N D  D O C U M E N T A TI O N 
4 6  
1 2. 1   A d v ers e  E v e nt s  ................................................................................................................ 4 6  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
1 4 
1 2. 2   S e v erit y  ............................................................................................................................ 4 7  
1 2. 3   R el ati o ns hi p t o  St u d y  Tr e at m e nt  ...................................................................................... 4 7  
1 2. 4   S eri o us  A d v ers e  E v e nts ( S A E)  ........................................................................................ 4 8  
1 2. 4. 1   
S eri o us  A d v ers e  E v e nt  R e p orti n g  ............................................................................. 4 8 
1 2. 5   S us p e ct e d  U n e x p e ct e d  S eri o us  A d v ers e  R e a cti o ns ( S U S A Rs)  ........................................ 4 9  
1 3   DI S C O N TI N U A TI O N  A N D  WI T H D R A W A L  O F  S U B J E C T S  
5 0  
1 3. 1   E arl y  Dis c o nti n u ati o n  a n d  Wit h dr a w al  of  St u d y  a n d  St u d y  Dr u g  .................................... 5 0  
1 3. 2   R e pl a c e m e nt  of  S u bj e ct s  .................................................................................................. 5 0  
1 4   P R O T O C O L  VI O L A TI O N S  
5 0  
1 5   D A T A  S A F E T Y  M O NI T O RI N G  
5 1  
1 6   S T A TI S TI C A L  M E T H O D S  A N D  C O N SI D E R A TI O N S  
5 1  
1 6. 1   D at a  S ets  A n al y z e d  .......................................................................................................... 5 1  
1 6. 2   D e m o gr a p hi c  a n d  B as eli n e  C h ar a ct eri sti cs  ...................................................................... 5 2  
1 6. 3   A n al ysi s  of  Pri m ar y  E n d p oi nt  .......................................................................................... 5 2  
1 6. 4   A n al ysi s  of  S e c o n d ar y  E n d p oi nts  .................................................................................... 5 2  
1 6. 5   M ulti pli cit y /  C o ntr ol  of  T y p e I  err or r at e  ........................................................................ 5 3  
1 6. 6   S af et y  A n al ysi s  ................................................................................................................ 5 4  
1 6. 7   I nt eri m  A n al ysis ............................................................................................................... 5 4  
1 6. 8   S a m pl e  Si z e  a n d  R a n d o mi z ati o n  ...................................................................................... 5 4  
1 7   D A T A  C O L L E C TI O N,  R E T E N TI O N  A N D  M O NI T O RI N G  
5 5  
1 7. 1   D at a  C oll e cti o n I nstr u m e nts  ............................................................................................. 5 5  
1 7. 2   D at a  M a n a g e m e nt  Pr o c e d ur es  .......................................................................................... 5 5  
1 7. 3   D at a  Q u alit y  C o ntr ol  a n d  R e p o rti n g ................................................................................ 5 5  
1 7. 4   Ar c hi v al  of  D at a ............................................................................................................... 5 5  
1 7. 5   A v ail a bilit y  a n d  R et e nti o n  of I n v esti g ati o n al  R e c or ds  ..................................................... 5 5  
1 7. 6   M o nit ori n g  ....................................................................................................................... 5 6  
1 7. 7   S u bj e ct  C o nfi d e nti alit y  .................................................................................................... 5 6  
1 8   A D MI N I S T R A TI V E,  E T HI C A L,  R E G U L A T O R Y  C O N S I D E R A TI O N S  
5 6  
1 8. 1   P rot o c ol  A m e n d m e nts  ...................................................................................................... 5 6  
1 8. 2   I nstit uti o n al  R e vi e w B o ar ds  a n d I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e es  ................................... 5 6  
1 8. 3   I nf or m e d  C o ns e nt  F or m ................................................................................................... 5 7  
1 8. 4   P u bli c ati o ns ...................................................................................................................... 5 7  
1 8. 5   I n v esti g at or  R es p o nsi biliti es ............................................................................................ 5 7  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
1 5 
1 9.  R E F E R E N C E S  
5 9  
A P P E N DI X  1.  S C H E D U L E  O F  E V E N T S  
6 0  
A P P E N DI X  2.  B L O O D  V O L U M E  C A L C U L A TI O N  
6 1  
A P P E N DI X  3.  C Y S TI C  F I B R O SI S  R E S P I R A T O R Y  S Y M P T O M  DI A R Y ( C F R S D ©)  S E L F -R E P O R T  – 
W E E K L Y  V E R S I O N  2. 0 
6 2  
A P P E N DI X  4.  C Y S TI C  F I B R O SI S  Q U E S TI O N N AI R E  - R E VI S E D ( C F Q -R)  S E L F -R E P O R T  –  T W O 
W E E K  R E C A L L;  V E R SI O N   2 
6 9  
A P P E N DI X  5.  E Q -5 D -5 L  &  E Q -5 D Y  
7 6  
A P P E N DI X  6. I N S T R U C TI O N S  F O R  U S E  O F  A E R O V A N C I N H A L E R  
7 8  
 
 
 
LI S TI N G  O F  T A B L E S 
T a bl e  1:  P h as e II  D e m o gr a p hi cs  a n d  C h ar a ct eristi cs  at  B as eli n e ( B L). ..................................................................... 2 3  
T a bl e  2:  Pl as m a  P K  P ar a m et ers.  ............................................................................................................................... 2 6  
T a bl e  3:  S p ut u m  P K  P ar a m et ers.  .............................................................................................................................. 2 7  
T a bl e  4: I n ci d e n c e  of  a d v ers e  e v e nt s  o c c urri n g i n  ≥ 2 s u bj e cts i n  at l e ast  o n e tr e at m e nt  gr o u p  a n d  wit h  a n  o ns et 
d uri n g t h e tr e at m e nt  p eri o d.  ...................................................................................................................................... 2 9  
T a bl e  5:  S u bj e ct  E arl y  Dis c o nti n u ati o ns.  .................................................................................................................. 3 0  
T a bl e  6:  F or m ul ati o n  of  A er o V a n c.  .......................................................................................................................... 3 9  
T a bl e  7:  F or m ul ati o n  of  Pl a c e b o.  .............................................................................................................................. 3 9  
T a bl e  8:  A E  S e v erit y  Gr a di n g.  .................................................................................................................................. 4 7  
T a bl e  9:  R el at e d n ess.  ................................................................................................................................................ 4 7  
 
LI S TI N G  O F  FI G U R E S  
Fi g ur e  1:  S ur vi v al  a c c or di n g t o  M R S A i nf e cti o n st at us i n  C F  p ati e nts ( D as e n br o o k,  et  al.,  2 0 1 0, r e pri nt e d  wit h 
p er missi o n,  C o p yri g ht  © ( 2 0 1 0) J A M A). .................................................................................................................. 1 9  
Fi g ur e  2:  A er o V a n c  a n d i ntr a v e n o us  v a n c o m y ci n  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  as  a f u n cti o n  of ti m e (s e mi -l o g)  aft er  a 
si n gl e  d os e  a d mi ni str ati o n.  ........................................................................................................................................ 2 1  
Fi g ur e  3: C h a n g e i n  M R S A  D e nsit y i n  S p ut u m i n  3 2  m g  a n d  6 4  m g  D os e  C o h orts  P o ol e d.  ..................................... 2 4  
Fi g ur e  4:  M e a n  S p ut u m  C o n c e ntr ati o ns  of  V a n c o m y ci n  F oll o wi n g  A er o V a n c  A d mi ni str ati o n  wit h  Visits  O v erl ai d 
a n d  S e p ar at e d  b y  Tr e at m e nt ( S e mi -l o g  S c al e). ......................................................................................................... 2 5  
Fi g ur e  5:  C h a n g e i n  M R S A  D e nsit y i n  S p ut u m i n  S u bj e cts l ess t h a n  2 1  Y e ars  of  A g e.  ........................................... 3 1  
Fi g ur e  6:  A bs ol ut e  C h a n g e fr o m  B as eli n e i n  F E V 1 P er c e nt  Pr e di ct e d i n  S u bj e ct s l ess t h a n  2 1  Y e ars  of  A g e.  ......... 3 2  
Fi g ur e  7:  Ti m e t o  Us e  of  Ot h er  A nti bi oti cs f or  R es pir at or y I nf e cti o n i n  S u bj e cts l ess t h a n  2 1  Y e ars  of  A g e.  .......... 3 3  
Fi g ur e  8:  St u d y  D esi g n.  ............................................................................................................................................ 3 5  
 
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
1 6 
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S 
ß -h C G   
H u m a n  c h ori o ni c  g o n a d otr o pi n  b et a -s u b u nit  
A E  
A d v ers e  e v e nt  
A L T  
A l a ni n e  a mi n otr a nsf er as e 
A N C O V A   
A n al ysi s  of  c o v ari a n c e  
A PI  
A cti v e  p h ar m a c e uti c al i n gr e di e nt  
A S T  
A s p art at e  a mi n otr a nsf er as e  
A T S  
A m eri c a n  T h or a ci c  S o ci et y  
A U C   
A r e a  u n d er t h e  c ur v e 
B.  c e p a ci a   
B ur k h ol d eri a  c e p a ci a  
B I D 
B is i n  di e/t wi c e  d ail y 
B L  
B as eli n e  
B MI  
B o d y  m ass i n d e x  
B P  
B l o o d  pr ess ur e 
B U N   
B l o o d  ur e a  nitr o g e n 
C A T  
C o nti n ui n g  alt er n ati n g  a nti -Ps e u d o m o n al t h er a p y  
C F  
C ysti c fi br osis  
C F R S D -C RI S S   C ysti c  Fi br osi s  R es pir at or y  S y m pt o m  Di ar y -C hr o ni c  R es pir at or y  S y m pt o m  S c or e  
C F T R   
C ysti c fi br osis tr a ns m e m br a n e  c o n d u ct a n c e r e g ul at or  
C F U  
C ol o n y f or mi n g  u nit s  
C F U/ g   
C ol o n y f or mi n g  u nit s  p er  gr a m  
CI  
C o nfi d e n c e i nt er v al  
° C  
D e gr e es  C el si us  
C m a x  
M a xi m u m  c o n c e ntr ati o n  
C N S  
C e ntr al  n er v o us s yst e m  
C P M P   
C o m mitt e e f or  Pr o pri et ar y  M e di ci n al  Pr o d u ct s  
C R F  
C as e r e p ort f or m  
C R O   
C o ntr a ct r es e ar c h  or g a ni z ati o n  
C V  
C o effi ci e nt  of  v ari ati o n  
D L T  
D os e  Li miti n g  T o xi cit y  
D M C   
D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e  
D S M B   
D at a  S af et y  M o nit ori n g  B o ar d  
E C G  
E l e ctr o c ar di o gr a m 
E D C  
El e ctr o ni c  D at a  C a pt ur e  
e -Di ar y   
E l e ctr o ni c  di ar y 
E D T A   
E t h yl e n e  di a mi n et etr a-a c eti c  a ci d  
E L F  
E pit h eli al li ni n g fl ui d  
E T  
E arl y t er mi n ati o n  
F D A  
F o o d  a n d  Dr u g  A d mi nistr ati o n  
F E F  
F or c e d  e x pir at or y fl o w  
F E V 1  
F or c e d  e x pir at or y  v ol u m e i n  1  s e c o n d  
F V C  
F or c e d  vit al  c a p a cit y  
G C P  
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  
G G T   
G a m m a  gl ut a m yltr a nsf er as e  
GI  
G astr oi nt esti n al  
G LI  
Gl o b al  L u n g  F u n cti o n I niti ati v e  
G L P  
G o o d  L a b or at or y  Pr a cti c es  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
1 7 
c G M P   
C urr e nt  G o o d  M a n uf a ct uri n g  Pr a cti c e  
h r 
H o ur(s)  
H B S  A g   
H e p atiti s  B s urf a c e  a nti g e n  
H C V  A b   
H e p atiti s  C  a nti b o d y  
H E E N T   
H e a d,  e y es,  e ars,  n os e,  a n d t hr o at  
HI P A A   
H e alt h I ns ur a n c e  P ort a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct  
HI V  
H u m a n  i m m u n o d efi ci e n c y  vir us 
H P L C   
H i g h-p erf or m a n c e li q ui d  c hr o m at o gr a p h y  
H P M C   
( H y dr o x y pr o p yl) m et h yl  c ell ul os e 
I C F 
Inf or m e d  c o ns e nt f or m  
I C H 
I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o ni s ati o n 
I E C 
I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e 
I R B 
I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d 
I T T 
I nt e nt t o  Tr e at 
I U D 
Intr a ut eri n e  d e vi c e  
I V 
Intr a v e n o us  
I W R 
I nt er a cti v e  W e b  R es p o ns e 
k g  
K il o gr a m 
L D H   
L a ct at e  d e h y dr o g e n as e  
M C H   
M e a n  c ell  h e m o gl o bi n  
M C H C   
M e a n  c ell  h e m o gl o bi n  c o n c e ntr ati o n  
M C V   
M e a n  c ell  v ol u m e  
M D  
M e di c al  D o ct or  
M e d D R A   
M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es  
m g  
M illi gr a m 
MI C  
M e a n i n hi bit or y  c o n c e ntr ati o n  
µ g   
M i cr o gr a m 
mi n  
M i n ut e(s) 
mI T T   
M o difi e d I nt e nt -t o-Tr e at  
m m H g   
M illi m et er(s)  of  m er c ur y 
M R S A   
M et hi cilli n  r esist a nt- St a p h yl o c o c c us  a ur e us  
n  
N u m b er  of  s u bj e cts wit h  a n  o bs er v ati o n  
N  
N u m b er  of  s u bj e cts i n t h e  d at as et  or  p o p ul ati o n  
n g  
N a n o gr a m  
N O A E L   
N o  o bs er v e d  a d v ers e  eff e ct  l e v el 
P A  
P s e u d o m o n as A er u gi n os a  
P E F  
P e a k  e x pir at or y fl o w  
P E F R   
P e a k  e x pir at or y fl o w r at e  
P F R D   
P e a k  Fl o w  R e c or di n g  D e vi c e  
P F T  
P ul m o n ar y f u n cti o n t est  
P K  
P h ar m a c o ki n eti c(s)  
P P  
P er  pr ot o c ol  
R B C  
R e d  bl o o d  c ell  
R E B  
R es e ar c h  Et hi cs  B o ar d  
s 
S e c o n d(s)  
S.  a ur e us   
St a p h yl o c o c c us  a ur e us  
S A E  
S eri o us  a d v ers e  e v e nt  
S A P  
St atisti c al  A n al ysis  Pl a n  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
1 8 
S D  
S t a n d ar d  d e vi ati o n 
S D V  
S o ur c e  d at a  v erifi e d  
S O P  
St a n d ar d  O p er ati n g  Pr o c e d ur e  
S U S A R   
S us p e ct e d  u n e x p e ct e d s eri o us  a d v ers e r e a cti o n  
T D N  
T h er a p e uti cs  D e v el o p m e nt  N et w or k  
T E A E   
T r e at m e nt-e m er g e nt  a d v ers e  e v e nt(s)  
T O BI   
T o br a m y ci n i n h al ati o n  s ol uti o n  
U L N   
U p p er li mit  of  n or m al  
U S  
U nit e d  St at es  
U S P  
U S  P h ar m a c o p ei al  C o n v e nti o n  
VI S A   
V a n c o m y ci n i nt er m e di at e r esist a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us  
V R S A   
V a n c o m y ci n r esi st a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us  
W B C   
W hit e  bl o o d  c ell  
W M A   
W orl d  M e di c al  Ass o ci ati o n  
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
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C o nfi d e nti al  
1 9 
1   B A C K G R O U N D  
C ysti c fi br osis ( C F) is  a  g e n eti c  dis e as e  c h ar a ct eri z e d, i n  p art,  b y t h e  pr e v al e n c e  of t hi c k, sti c k y  m u c us  pr o d u c e d i n 
t h e l u n g, fr e q u e nt l u n g i nf e cti o ns,  a n d  a r es ult a nt  d e cli n e i n  p ul m o n ar y f u n cti o n.  T h e  c hr o ni c l u n g i nf e cti o ns 
e x p e dit e t h e str u ct ur al  d a m a g e  of t h e l u n gs  c o ntri b uti n g t o t h e  pr e m at ur e  d e at h  of t h e  p ati e nts. I n t h e  p ast  d e c a d e, 
p ersist e nt  M R S A l u n g i nf e cti o n  h as  b e c o m e i n cr e asi n gl y  c o m m o n i n  p ati e nts  wit h  C F,  wit h  a  pr e v al e n c e  of  a b o ut 
2 6 % ( a p pr o x.  8, 0 0 0  p ati e nt s) i n t h e  U nit e d  St at es  ( C F F  P ati e nt  R e gistr y,  2 0 1 4).  P ersist e nt  M R S A i nf e cti o n i n 
p ati e nts  wit h  C F  h as  b e e n  ass o ci at e d  wit h i n cr e as e d  us e  of i ntr a v e n o us (I V)  a nti bi oti cs  ( Mi all  L S,  2 0 0 1) ( Eli z ur  A, 
2 0 0 7) , i n cr e as e d  h os pit ali z ati o ns ( V a n d er h elst  E,  2 0 1 2),  a f ast er  d e cli n e  of l u n g f u n cti o n ( V a n d er h el st  E,  2 0 1 2) 
( D as e n br o o k  E C  M.  C.-W.,  2 0 0 8) ,  as w ell  as  s h ort e n e d lif e- e x p e ct a n c y,  ( D as e n br o o k  E C  C.  W.,  2 0 1 0).  
 
Fi g u r e  1 : S u r vi v al  a c c o r di n g t o  M R S A i nf e cti o n st at us i n  C F  p ati e nts ( D as e n b r o o k,  et  al.,  2 0 1 0,  r e p ri nt e d  wit h 
p e r missi o n,  C o p y ri g ht  © ( 2 0 1 0)  J A M A).  
P ersist e nt  M R S A l u n g i nf e cti o n i n  C F  p ati e nt s is  diffi c ult t o  er a di c at e  or  m a n a g e  usi n g  or al  or I V  a nti bi oti cs,  a n d 
t h er e is  n o st a n d ar d  of  c ar e t o  m a n a g e t h e i nf e cti o n i n  C F  p ati e nts ( Z o b ell J T,  2 0 1 5) d es pit e t h e  hi g h  n e e d. I n  
c o ntr ast t o t h e  est a blis h e d tr e at m e nt  of  P.  a er u gi n os a  i nf e cti o n  wit h i n h al e d  a nti bi oti cs, t h er e is  n o  F D A-a p pr o v e d 
i n h al e d  a nti bi oti c tr e at m e nt  a v ail a bl e f or  M R S A i nf e cti o n. V a n c o m y ci n is t h e  dr u g  of  c h oi c e f or t h e tr e at m e nt  of 
M R S A i nf e cti o n,  b ut it i s  o nl y  a v ail a bl e i n I V f or m.  W hil e  hi g hl y  eff e cti v e  a g ai nst  gr a m  p ositi v e  b a ct eri a,  c hr o ni c 
us e  of I V  v a n c o m y ci n  m a y  b e  ass o ci at e d  wit h s yst e mi c t o xi cit y,  es p e ci all y r e n al t o xi cit y  a n d  ot ot o xi cit y.  D u e t o  its 
I V  us e  a n d  p ot e nti al f or t o xi cit y, I V  v a n c o m y ci n us e i s  g e n er all y li mit e d t o  h os pit al s etti n gs.  As  o bs er v e d  wit h 
i n h al e d  a nti-Ps e u d o m o n al  dr u gs, t h er e  m a y  b e  si g nifi c a nt  cli ni c al  a d v a nt a g e i n  d eli v eri n g  v a n c o m y ci n  dir e ctl y t o 
t h e sit e  of i nf e cti o n i n  or d er t o  m a xi mi z e t h e  cli ni c al  effi c a c y, r e d u c e s yst e mi c  e x p os ur e  a n d t h e ri s k  of  a d v ers e 
eff e cts,  a n d t o  e n a bl e  c o n v e ni e nt  us e  of t h e  pr o d u ct  o utsi d e  of t h e  h os pit al s etti n g.  
S a v ar a  h as  d e v el o p e d  a  hi g h -p erf or m a n c e i n h al ati o n  p o w d er f or m ul ati o n  of  v a n c o m y ci n  h y dr o c hl ori d e,  A er o V a n c, 
utili zi n g  a  c o n v e nti o n al  c a ps ul e i n h al er.  V a n c o m y ci n is  a  gl y c o p e pti d e  a nti bi oti c  eff e cti v e  a g ai nst  m ost  g r a m-
p ositi v e  b a ct eri a,  a n d  h as  b e e n  e xt e nsi v el y  us e d f or t h e tr e at m e nt  of  M R S A i nf e cti o ns f or  o v er fi v e  d e c a d es.  T h e 
pr o p os e d i n di c ati o n  of  A er o V a n c is tr e at m e nt  of  C F  p ati e nts  wit h  p ersist e nt  M R S A i nf e cti o n  of t h e l u n gs.  T h e  ai m  
of  A er o V a n c tr e at m e nt is i nf e cti o n s u p pr essi o n i n  or d er t o i m pr o v e  p ati e nts’ r es pir at or y s y m pt o ms,  a n d l u n g 
f u n cti o n,  a n d t o  pr ol o n g t h e ti m e t o  n e e d  of  ot h er  a nti bi oti cs  a n d  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n.  A er o V a n c  w as  gr a nt e d 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
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C o nfi d e nti al  
2 0 
Or p h a n  Dr u g  d esi g n ati o n i n  S e pt e m b er  2 0 1 2  a n d  Q u alifi e d I nf e cti o us  Dis e as e  Pr o d u ct/ F ast  Tr a c k  D esi g n ati o n i n 
N o v e m b er  2 0 1 3  b y t h e  F D A . 
2   O v e r vi e w  of  N o n- Cli ni c al  St u di es  
T h e  n o n cli ni c al t o xi c ol o g y  pr ofil e f or  A er o V a n c  h as  b e e n  w ell -c h ar a ct eri z e d i n  a s eri es  of  a c ut e  a n d r e p e at e d  d os e 
i n h al ati o n t o xi cit y st u di es i n r ats  a n d  d o gs,  as  w ell  as i n t h e I C H/ F D A  pr es cri b e d s af et y  p h ar m a c ol o g y st u di es 
i n v ol vi n g t h e  c ar di o v as c ul ar s yst e m,  p ul m o n ar y s yst e m  a n d  c e ntr al  n er v o us s yst e m ( C N S). A er o V a n c  di d  n ot r es ult 
i n  a n y  a d v ers e  eff e cts i n f u n cti o n alit y  of t h e  c ar di o v as c ul ar s yst e m  a n d  p ul m o n ar y s yst e m  at  a n y  d os e l e v el  u p t o 
3 0  m g/ k g i n  b e a gl e  d o gs,  a n d  C N S  at  a n y  d os e l e v el  u p t o  1 0 0  m g/ k g i n  S pr a g u e -D a wl e y r ats.   
T h e  pi v ot al  G o o d  L a b or at or y  Pr a cti c e  ( G L P) t o xi c ol o g y st u di es  c o nsi st e d  of t w o  2 8 - da y i n h al ati o n t o xi cit y  st u di es 
wit h  a  2 8 -d a y r e c o v er y  p eri o d i n  d o gs  a n d r ats,  a n d  a  1 3 -w e e k i n h al ati o n t o xi cit y st u d y i n r ats.  
F oll o wi n g  2 8  d a ys  of i n h al ati o n  e x p os ur e, t h er e  w er e  n o i n di c ati o ns  of s yst e mi c t o xi cit y  n ot e d i n  eit h er t h e r ats  or 
d o gs.  Cli ni c al  p at h ol o g y i n di c es f or t o xi cit y i n t h e  m aj or  or g a n  s yst e ms r e v e al e d  c o m p ar a bl e  v al u es  b et w e e n  air  a n d 
v e hi cl e  c o ntr ol  a ni m als  a n d  v a n c o m y ci n -e x p os e d r ats  a n d  d o gs.  T h er e  w er e  a  n u m b er  of  mi cr os c o pi c  c h a n g es  n ot e d 
al o n g t h e r es pir at or y tr a ct  a n d i n t h e l u n gs t h at r e pr es e nt e d l o c al irrit ati v e  eff e ct s,  a d a pti v e  c h a n g es,  a n d  n or m al 
p h ysi ol o gi c al r es p o ns es t o t h e i m p a cti o n  of  p arti cl es  al o n g t h e r es pir at or y tr a ct  a n d  d e p ositi o n  of  p arti cl es i n t h e 
l u n gs.  A  2 8-d a y r e c o v er y  p eri o d s h o w e d  c o m pl et e t o  p arti al r e v ersi bilit y  of t h e fi n di n gs,  wit h  n o  n ot a bl e  diff er e n c e 
b et w e e n t h e  a cti v e  d os e  gr o u ps  a n d t h e  v e hi cl e  c o ntr ol  gr o u p  w h e n  c o m p ar e d t o t h e  air  c o ntr ol.  B as e d  o n t h e r es ults 
of t h es e  2 8 -d a y st u di es, t h e  N o  O bs er v e d  A d v ers e  Eff e ct  L e v el  (N O A E L ) i n t h e r ats  w as  1 8. 6  m g/ k g/ d a y  a n d t h e 
N O A E L i n t h e  d o gs  w as  1 1. 5  m g/ k g/ d a y,  b ot h  N O A E L’s r e pr es e nti n g t h e  mi d  d os e l e v el s  us e d i n t h e r es p e cti v e 
st u di es.  
F oll o wi n g  1 3  w e e ks  of i n h al ati o n  e x p os ur e,  t h er e  w er e  n o  a p p ar e nt i n di c ati o ns  of s yst e mi c  c h a n g es  n ot e d i n  a n y 
tiss u es  o utsi d e t h e r es pir at or y tr a ct.  Cli ni c al  p at h ol o g y i n di c es  w er e  c o m p ar a bl e  b et w e e n tr e at e d  gr o u ps  a n d 
r es p e cti v e  air  a n d  v e hi cl e  c o ntr ol  v al u es.  A d mi nistr ati o n  of t h e  v e hi cl e ( L-L e u ci n e: Tr e h al os e)  a n d t h e t est it e m, 
A er o V a n c, r es ult e d i n  v e hi cl e -r el at e d  a n d t est it e m-r el at e d  mi cr os c o pi c  c h a n g es i n t h e  n as al  c a vit y,  u p p er 
r es pir at or y tr a ct  a n d l u n gs  of  a ni m als fr o m t h e tr e at e d  gr o u ps,  a n d i n t h e  n as al  c a vit y i n t h e  v e hi cl e tr e at e d  gr o u p. 
T h e  d os e -r el at e d fi n di n gs i n t h e tr e at e d  gr o u p s i n t h e  n as al  c a vit y i n cl u d e d  d e g e n er ati o n  of t h e  olf a ct or y  e pit h eli al 
c ell/i n cr e as e d  e osi n o p hili c  dr o pl ets . T h e  n as al  c a vit y  of t h e  v e hi cl e tr e at e d  g r o u p s h o w e d  v a c u ol ar  d e g e n er ati o n  of 
t h e  olf a ct or y  e pit h eli u m.  T h e irrit ati o n/ a d a pti v e  c h a n g es  of t h e  u p p er r es pir at or y tr a ct ( c ari n a, l ar y n x,  n as al  c a vit y 
a n d  n as o p h ar y n x)  a n d l u n gs  o bs er v e d i n cl u d e d  c h a n g es  s u c h  as s q u a m o us  m et a pl asi a  of t h e r es pir at or y  e pit h eli u m 
i n t h e  c ari n a  a n d l ar y n x,  er osi o n/ atr o p h y  of t h e  olf a ct or y  e pit h eli u m  a n d  m at eri al/ e x u d at e/ c ell  d e bris i n l u m e n  of t h e 
n as al  c a vit y  a n d  g o bl et  c ell  h y p er pl asi a  of t h e r es pir at or y  e pit h eli u m  of  n as al  c a v it y/ n as o p h ar y n x, 
e nl ar g e d/i n cr e as e d  al v e ol ar  histi o c yt es/ al v e ol ar  hi sti o c yt osi s ( c orr el at e d  wit h  d os e -d e p e n d e nt i n cr e as es i n l u n g 
w ei g hts  a n d  m a cr os c o pi c fi n di n g  of  p al e  ar e a/f o c u s i n t h e l u n gs)  a n d  g o bl et  c ell  h y p er pl asi a/ m et a pl asi a 
wit h/ wit h o ut  c ell  d e bris/ e osi n o p hili c  m at eri al i n  al v e ol ar  d u ct/ b r o n c hi ol ar l u m e n  a n d  p eri v as c ul ar/ p eri br o n c hi ol ar 
c ell i nfiltr at e i n t h e l u n gs.  A  hi g h er i n ci d e n c e/ s e v erit y  of t h es e fi n di n gs  w as  n ot e d i n t h e  hi g h  d os e  gr o u p  a ni m als.  
Aft er t h e  4 -w e e k r e c o v er y  p eri o d, t h e t est it e m -r el at e d  c h a n g es ( d e g e n er ati o n  of t h e  olfa ct or y  e pit h eli al 
c ell/i n cr e as e d  e osi n o p hili c  dr o pl ets)  as  w ell  as t h e  v e hi cl e -r el at e d  c h a n g e ( v a c u ol ar  d e g e n er ati o n  of t h e  olf a ct or y 
e pit h eli u m)  w er e still  pr es e nt i n t h e  n as al  c a vit y  of t h e r e c o v er y  a ni m als i n  t h e  hi g h-d os e  gr o u p  a ni m als ,  b ut  wit h  a 
l o w er s e v erit y, s u g g esti n g  a n  o n g oi n g r e c o v er y  pr o c ess (r e g e n er ati o n  of t h e  olf a ct or y  e pit h eli u m).  T h e 
irrit ati o n/ a d a pti v e  c h a n g es  of t h e  u p p er r es pir at or y tr a ct ( c ari n a, l ar y n x,  n as al  c a vit y  a n d  n as o p h ar y n x)  a n d l u n gs 
s h o w e d i n di c ati o ns  of r e c o v er y  at  v ari o us  l e v els, s u g g esti n g  a n  o n g oi n g r e c o v er y  pr o c ess. 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
2 1 
B as e d  o n t h e r es ults  of t h e  1 3 -w e e k st u d y, t h e  N O A E L  w as  c o nsi d er e d t o  b e  at t h e  a c hi e v e d  d os e l e v el  of 
1 0. 5  m g/ k g/ d a y f or t h e r ats  w h e n  d os e d f or  9 1  c o ns e c uti v e  d a ys  b y  n os e -o nl y i n h al ati o n.   
I n  c o n cl usi o n, t h e  n o n cli ni c al  c h ar a ct eri z ati o n  of  A er o V a n c  p o w d er f or i n h al ati o n  w as s u c c essf ull y  c arri e d  o ut i n  a 
s eri es  of  G L P r e p e at  d os e i n h al ati o n t o xi cit y st u di es i n r ats  a n d  d o gs. I n  a d diti o n t o  d et er mi ni n g  a  N O A E L i n  b ot h 
n o n cli ni c al  s p e ci es, it  w as  d et er mi n e d t h at,  u n d er t h e  c o n diti o ns  of t h es e  st u di es, t h e  p ul m o n ar y  d eli v er y  of 
A er o V a n c  w as  n ot  ass o ci at e d  wit h  a n y  a p p ar e nt  a d v ers e  s yst e mi c fi n di n gs  as  d et er mi n e d  b y  cli ni c al  a n d 
hist o p at h ol o gi c  e x a mi n ati o ns.  T h e  c h a n g es t h at  w er e  n ot e d  w er e  pri m aril y li mit e d t o  t h e r es pir at or y tr a ct  a n d l u n gs 
a n d r e pr es e nt e d l o c al irrit ati v e/ a d a pti v e  c h a n g es  e x p e ct e d f oll o wi n g t h e  e x p os ur e t o  hi g h l e v el  of t h e t est  arti cl e.   
3   O v e r vi e w  of  Cli ni c al  St u di es  
3. 1   P h as e  I 
O n e  P h as e I  cli ni c al  st u d y  h as  b e e n  c o n d u ct e d  wit h  A er o V a n c.  W h e n  a d mi nist er e d t o  1 8  h e alt h y  v ol u nt e ers  a n d  7 
s u bj e cts wit h  c ysti c fi br osis i n  a si n gl e  es c al ati n g  d os e st u d y,  A er o V a n c  w as  w ell t ol er at e d  at t h e  hi g h est  d os e 
a d mi nist er e d,  8 0  m g.  A er o V a n c s h o w e d  a f a v or a bl e  p h ar m a c o ki n eti c  ( P K) pr ofil e,  wit h  a r el ati v el y sl o w  p ul m o n ar y 
a bs or pti o n  p h as e (t m a x  of  1. 3 3  h r –2. 0 8  h r), f oll o w e d  b y  distri b uti o n  a n d  eli mi n ati o n  c o m p ar a bl e t o t h e i ntr a v e n o us 
a d mi nistr ati o n  (Fi g ur e  2 ) T h e  m e a n  a bs ol ut e  bi o a v ail a bilit y  a cr oss  all  A er o V a n c  d os es  w as  4 9 % ( st a n d ar d 
d e vi ati o n [ S D ] 8 %),  wit h  n o  a p p ar e nt  diff er e n c e  o bs er v e d  b et w e e n t h e  d os es.  T h e  a bs ol ut e  bi o a v ail a bilit y  cl os el y 
c orr es p o n ds  wit h t h e  p ul m o n ar y  a bs or pti o n  of  v a n c o m y ci n,  c o nsi d eri n g t h at  v a n c o m y ci n i s  n ot  a bs or b e d fr o m t h e 
g astr oi nt esti n al ( GI ) tr a ct.  T h e  m e a n  Cm a x  of  A er o V a n c  aft er  a n  8 0  m g  d os e  w as  6 1 8  n g/ m L,  c orr es p o n di n g t o 
a p pr o xi m at el y  1/ 5 t h of t h e  d os e  a dj ust e d  C m a x  aft er  a  2 5 0  m g  d os e  of I V  v a n c o m y ci n.  T h e  d os e li n e arit y  of 
A er o V a n c i n t er ms  of  C m a x  a n d  ar e a  u n d er t h e  c ur v e ( A U C ) v al u es  w as  e x c ell e nt ( R 2 >  0. 9 9). I n t h e  C F  c o h orts ,  all 
s u bj e cts  h a d s p ut u m  v a n c o m y ci n  c o n c e ntr ati o ns i n  hi g h  e x c ess  of t h e  m e a n i n hi bit or y  c o n c e ntr ati o n  (MI C ) of 
v a n c o m y ci n f or  M R S A  ( 2 µ g/ m L)  at  1  h r aft er t h e  a d mi nistr ati o n  of  A er o V a n c  wit h  b ot h t h e l o w  a n d t h e  hi g h  d os e 
( m e a n  of  1 0 6  μ g/ m L,  a n d  2 6 1  μ g/ m L, r es p e cti v el y).  At l at er ti m e  p oi nt s, t h e  c o n c e ntr ati o ns  d e cr e as e d,  b ut  o n 
a v er a g e r e m ai n e d  a b o v e t h e  MI C  v al u es f or  u p t o  2 4  h o urs.  V ari a bilit y i n s p ut u m  c o n c e ntr ati o ns  w as  hi g h,  as 
e x p e ct e d ( S D f or  C m a x  1 7 9 -1 9 0 %).    
 
 
Fi g u r e  2 : A e r o V a n c  a n d i nt r a v e n o us  v a n c o m y ci n  pl as m a  c o n c e nt r ati o n  as  a f u n cti o n  of ti m e (s e mi -l o g)  aft e r  a si n gl e 
d os e  a d mi nist r ati o n . 
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
2 2 
T h e r el ati v el y sl o w  a bs or pti o n  of  v a n c o m y ci n  aft er  A er o V a n c  a d mi nistr ati o n,  as  w ell  as t h e r el ati v el y sl o w 
eli mi n ati o n fr o m t h e s p ut u m  o bs er v e d i n t h e st u d y  ar e i n  k e e pi n g  wit h t h e l ar g e  m ol e c ul ar  w ei g ht  of  v a n c o m y ci n, 
t h e  v a n c o m y ci n l u n g  c o n c e ntr ati o ns  o bs er v e d  aft er  n e b uli z e d  v a n c o m y ci n  a d mi ni str ati o n ( S hir ai  et  al.,  1 9 9 5), t h e 
a ni m al  P K  i nf or m ati o n ( V all e,  2 0 0 7),  as  w ell  as t h e  p o or  p e n etr ati o n  of  v a n c o m y ci n t o t h e  e pit h eli al li ni n g fl ui d 
( E L F) fr o m t h e  bl o o d  o bs er v e d i n  h u m an st u di es ( Cr u ci a ni  et  al,  1 9 9 6;  L a m er  et  al,  1 9 9 3).    
All  t h e  a d v ers e  e v e nts i n t h e  h e alt h y  v ol u nt e ers  w er e  cl assifi e d  as  mil d,  a n d  all  of t h e  e v e nts t h at  w er e  c o nsi d er e d 
pr o b a bl y  dr u g -r el at e d i n v ol v e d l o c al irrit ati o n  eff e cts  a n d r es ol v e d s p o nt a n e o usl y  a n d r a pi dl y ( 1 5  mi n  –  6 0  mi n). 
S m all r e d u cti o n i n t h e  p ost -d os e  F E V 1 ( 7 % –  1 1 %)  w as  o bs er v e d i n  3  s u bj e cts  aft er t h e  8 0  m g  d os e.  N o n e  of t h e  
s u bj e cts r e q uir e d  br o n c h o dil at or tr e at m e nt,  a n d t h e  c h a n g es  w er e  c o nsi d er e d  b y  t h e D at a  S af et y  M o nit ori n g  B o ar d  
(D S M B ) t o  b e n ot  cli ni c all y si g nifi c a nt. I n  C F  s u bj e cts,  c h est  c o n g esti o n  a n d  c h est ti g ht n ess  w er e r e p ort e d  b y 4  of 
t h e 7  s u bj e cts,  a n d t h er e  ap p e ar e d t o  b e  a sli g ht tr e n d t o w ar ds  m or e  a d v ers e  e v e nt s  at t h e  hi g h er  d os e ( 8 0  m g).  All 
r e p ort e d r es pir at or y  e v e nts  w er e  mil d,  n o n e  of t h e s u bj e ct s f elt  distr ess e d,  a n d t h e  e v e nt s  eit h er  di d  n ot r e q uir e 
tr e at m e nt  or r es ol v e d  aft er  air w a y  cl e ar a n c e  a n d/ or al b ut er ol i n h al ati o n.  B as e d  o n t h e r es ult s,  br o n c h o dil at or  pr e -
tr e at m e nt w as  i m pl e m e nt e d i n s u bs e q u e nt cli ni c al tri als .  S h ort-a cti n g  br o n c h o dil at ors  h a v e  b e e n r o uti n el y  us e d  as 
pr e -tr e at m e nt i n t h e  p u blis h e d  a n d  u n p u bli s h e d st u di es  of  a er os oli z e d I V  v a n c o m y ci n  as  w ell  as i n h al e d t o br a m y ci n 
a n d  a ztr e o n a m st u di es.  S y m pt o m ati c  br o n c h o c o nstri cti o n is r ar e  w h e n  s u bj e cts ar e  pr e -tr e at e d  wit h  a 
br o n c h o dil at or.   
3. 2   P h as e II   
T h e  A er o V a n c  P h as e II  cli ni c al st u d y  w as  a r a n d o mi z e d,  d o u bl e -bli n d,  pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y  of  a  2 8 -d a y  3 2  m g 
BI D  or  6 4  m g  BI D  A er o V a n c tr e at m e nt i n  8 7  C F  s u bj e cts wit h  p ersi st e nt  M R S A l u n g i nf e cti o n,  c o n d u ct e d  at 
4 0  sit es i n t h e  U S.  T h e  C o or di n ati n g I n v esti g at ors i n t h e st u d y  w er e  Dr.  Elli ott  D as e n br o o k ( C as e  W est er n  R es er v e 
U ni v ersit y ,  Cl e v el a n d,  O H),  a n d  Dr.  P atri c k  Fl u m e ( Me di c al  U ni v ersit y  of  S o ut h  C ar oli n a ,  C h arl est o n,  S C). I n 
s u m m ar y,  A er o V a n c r e d u c e d  M R S A  d e nsit y i n s p ut u m  a n d s h o w e d  e n c o ur a gi n g t r e n ds  of i m pr o v e m e nt i n 
r es pir at or y s y m pt o ms, l u n g f u n cti o n,  a n d  pr ol o n g ati o n  of t h e ti m e t o  n e e d  of  ot h er  a nti bi oti cs,  a n d ti m e t o 
p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n,  wit h  b est r es p o ns es  o bs er v e d i n  s u bj e cts <  2 1  y e ars  of  a g e.  V a n c o m y ci n  p e a k  a n d tr o u g h 
c o n c e ntr ati o n s i n s p ut u m  w er e i n  hi g h  e x c ess  o v er  MI Cs  aft er  m ulti pl e  d osi n g i n  all  s u bj e ct s at  b ot h  d os e l e v els. 
T h e st u d y  d at a f a v ors t h e s el e cti o n  of t h e  l o w d os e f or f urt h er  d e v el o p m e nt,  a n d s el e cti o n  of  F E V 1 b as e d  e n d p oi nts 
as t h e  pri m ar y  e n d p oi nts f or  t his P h as e  III  cli ni c al  st u d y. 
3. 2. 1   D e m o g r a p hi cs  
D e m o gr a p hi cs  of t h e  P h as e II  st u d y is  d e m o nstr at e d i n T a bl e  1 : 
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
2 3 
T a bl e  1 : P h as e II  D e m o g r a p hi cs  a n d  C h a r a ct e risti cs  at  B as eli n e ( B L) . 
T r e at m e nt  
A e r o V a n c  3 2  m g  C o h o rt   1  
A e r o V a n c  6 4  m g  C o h o rt   2  
P o ol e d  C o h o rts  
Pl a c e b o   
A e r o V a n c   
  Pl a c e b o   
A e r o V a n c   
  Pl a c e b o   
A e r o V a n c  
N 
2 0  
2 0   
  
2 3   
2 4   
  
4 3   
4 4  
A g e ( m e a n)  
2 4. 6   
2 2. 4   
  
2 7. 8   
2 7. 8   
  
2 6. 3   
2 5. 3  
A g e ( <  2 1/ ≥  2 1  y e a rs)   
1 0/ 1 0   
1 0/ 1 0   
  
5/ 1 8   
4/ 2 0   
  
1 5/ 2 8   
1 4/ 3 0  
S e x ( m/f)  
1 1/ 9   
7/ 1 3   
  
1 5/ 8   
1 5/ 9   
  
2 6/ 1 7   
2 2/ 2 2  
P.  a e r u gi n os a ( +/ −)   
1 2/ 8   
1 3/ 7   
  
1 3/ 1 0   
1 4/ 1 0   
  
2 5/ 1 8   
2 7/ 1 7  
M R S A (l o g
1 0 
C F U/ m L)  
6. 7 8   
7. 3 1   
  
7. 5 4   
7. 2 4   
7. 1 8   
7. 2 7  
C F R S D -C RI S S   
3 1. 6   
2 9. 1   
  
3 0. 4   
2 7. 6   
3 1. 0   
2 8. 3  
F E V 1 p e r c e nt  p r e d. 
( %) 
5 5. 8   
6 1. 1   
  
6 6. 5   
5 6. 9   
6 1. 5   
5 8. 8  
3. 2. 2   M R S A  D e nsit y  
I n t h e  P h as e II  cli ni c al st u d y,  q u a ntit ati v e  M R S A  c ult ur es fr o m s p o nt a n e o usl y  e x p e ct or at e d  s p ut u m s a m pl es  w er e 
us e d i n t h e  pri m ar y  e n d p oi nt  of t h e st u d y.  T h e  a v er a g e  b as eli n e  v al u es i n  b ot h  a cti v e  dr u g  c o h orts,  as  w ell  as t h e 
pl a c e b o  c o h orts  w er e  hi g h, r a n gi n g fr o m  6. 7 8 t o  7. 5 4  l o g1 0 C F U/ m L,  d e p e n di n g  o n t h e  gr o u p ( T a bl e  1 ). A 
r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n  M R S A c ol o n y f or mi n g  u nit s ( C F U ) w as  o bs er v e d i n  b ot h  3 2  m g  a n d  6 4  m g  d os e  c o h orts 
i n t h e I T T  p o p ul ati o n (Fi g ur e  3 ), wit h  m e a ns  of  -0. 4 2 l o g  1 0 C F U/ m L ( 3 2  m g)  a n d  -0. 6 0 l o g  1 0 C F U/ m L ( 6 4  m g). 
T h e r e d u cti o ns i n t h e  6 4  m g  a cti v e  dr u g  c o h ort  a n d t h e  p o ol e d  a cti v e  dr u g  c o h orts  w er e st ati sti c all y si g nifi c a nt 
(l e ast s q u ar es  m e a ns -0. 6 3  v ers us  0. 1 6 l o g  1 0 C F U/ m L;  p = 0. 0 1 4 5,  a n d  -0. 5 2  v ers us  -0. 0 6 l o g  1 0 C F U/ m L;  p = 0. 0 3 1 2, 
r es p e cti v el y). N o l asti n g  er a di c ati o n s  of  M R S A  w er e  o bs er v e d.   

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
2 4 
 
Fi g u r e  3: C h a n g e i n  M R S A  D e nsit y i n  S p ut u m i n  3 2  m g  a n d  6 4  m g  D os e  C o h o rts  P o ol e d . 
3. 2. 3   Pl as m a  a n d  S p ut u m  P h a r m a c o ki n eti cs 
V a n c o m y ci n  p e a k  a n d tr o u g h  c o n c e ntr ati o ns  at  D a y  8  a n d  D a y  2 9 i n s p ut u m  w er e i n  v er y  hi g h  e x c ess  o v er  MI Cs 
( m e a n  Ctr o u g h/ MI C r ati o >  3 5 )  aft er  m ulti pl e  d osi n g i n  all s u bj e cts at  b ot h  d os e l e v els , wit h  a p p ar e nt  d os e -
d e p e n d e n c y,  b ut  n o  n ot a bl e  diff er e n c e i n  C  tr o u g h b et w e e n t h e t w o ti m e  p oi nts  (Fi g ur e  4 ). T h e  g e n er all y  a c c e pt e d 
MI C  of  v a n c o m y ci n f or  M R S A is ill ustr at e d  b y t h e  d ott e d li n e,  at  2  µ g/ m L.  
 
p  =  N /A
p  <  0 .0 1
p  <  0 .0 0 0 1
p  =  0 .0 3
-1 .4
-1 .2
-1 .0
-0 .8
-0 .6
-0 .4
-0 .2
0 .0
0 .2
0 .4
0 .6
B a s eli n e
D a y  8
D a y  1 5
D a y  2 9
C h a n g e i n  M R S A  D e n sit y i n  S p ut u m  ( lo g 1 0 C F U /m L )
A er o Va n c 
Pl a c e b o
v al u e s
-
a n d  p
, 
c o nf i d e n c e i nt er v al s
% 
9 5 
, 
L e a st  s q u ar e  m e a n s
.
ar e f r o m  a r e p e at e d  m e a s ur e s li n e ar  mi x e d  m o d el
.
4 3
= 
n 
: 
Pl a c e b o
, 
4 4 
= 
n 
: 
A er o V a n c
, 
MI T T

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
2 5 
 
Fi g u r e  4 : M e a n  S p ut u m  C o n c e nt r ati o ns  of  V a n c o m y ci n  F oll o wi n g  A e r o V a n c  A d mi nist r ati o n  wit h  Visits  O v e rl ai d  a n d 
S e p a r at e d  b y  T r e at m e nt ( S e mi -l o g  S c al e). 
3. 2. 3. 1   P h a r m a c o ki n eti c  A n al y s es  
S u bj e ct  pl as m a  a n d s p ut u m  P K s a m pl es  w er e  o bt ai n e d f or t h e  m e as ur e m e nt  of  v a n c o m y ci n l e v els i n  a s u bs et  of 
2 4  s u bj e cts (1 2  of t h e first  a d ult  s u bj e ct s tr e at e d  at  e a c h  d os e l e v el).  T h e  pr e d os e s a m pl es  w er e  c oll e ct e d  wit hi n 
6 0  mi n ut es  pri or t o t h e st art  of  d osi n g  o n  D a ys  1,  8,  a n d  2 9.  P ost d os e  pl as m a  a n d s p ut u m  P K s a m pl es  w er e 
c oll e ct e d  0. 2 5,  1,  2,  a n d  4  h o urs ( all  ± 1 0  mi n ut e s) P ost d os e  o n  D a ys  1,  8,  a n d  2 9  (T a bl e  2 ). 
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
2 6 
T a bl e  2 : Pl a s m a  P K  P a r a m et e rs . 
M e a n ( C V  %)  Pl as m a  P K  P a r a m et e rs f o r  A e r o V a n c  
P K  P ar a m et er  
Visit  2 ( D a y  1)  
Visit  3 ( D a y  7 -8)  
Visit  6 ( D a y  2 8 -2 9)  
3 2  m g  BI D   
6 4  m g  BI D   
3 2  m g  BI D   
6 4  m g  BI D   
3 2  m g  BI D   
6 4  m g  BI D  
N u m b er  of 
S u bj e ct s  
6 
6 
6 
3 
2 
2 
C m a x  ( µ g/ m L)  
0. 2 8 3 ( 6 8. 7)   
0. 5 8 9 ( 3 7. 8)   
0. 3 1 5 ( 7 0. 5)   
0. 4 3 5 ( 1 9. 5)   
0. 2 6 6 ( N C b)  
0. 6 9 4 ( N C b) 
C m a x / D o s e 
( µ g/ m L/ m g) 
0. 0 0 8 8 4 ( 6 8. 7)   0. 0 0 9 2 0 ( 3 7. 8)   0. 0 0 9 8 5 ( 7 0. 5)   0. 0 0 6 7 9 ( 1 9. 5)   0. 0 0 8 3 3  ( N Cb)  0. 0 1 0 8 ( N C b) 
T m a x a ( h)  
1. 0 0 ( 1. 0 0 -2. 0 0)  1. 0 0 ( 1. 0 0 - 2. 0 0) 1. 0 0 ( 0. 2 5 -2. 0 0)  1. 0 0 ( 1. 0 0 - 4. 0 0) 1. 0 0 ( 1. 0 0 -1. 0 0)   1. 5 ( 1. 0 0 - 2. 0 0) 
C tr o u g h 
( µ g/ m L) 
- 
-  
0. 1 4 6 ( 1 3 3)   
0. 0 5 6 8 ( 4 6. 1) e  0. 0 9 2 0 ( 1 1. 4)   
0. 2 1 3 ( N C b) 
A U C 0- 4 
( h•  µ g/ m L) 
0. 9 1 4  ( 78 . 7)  
1. 7 3 ( 3 3. 4)   
1. 0 4 ( 8 0. 2)  
1. 3 4 ( 2 1. 4)   
0. 8 8 0 ( N C b)  
2. 1 3 ( N C b) 
A U C 0- 4/ D o s e 
( h• 
µ g/ m L/ m g) 
0. 0 2 8 6  ( 78. 7 )  
0. 0 2 7 1 ( 3 3. 4)   0. 0 3 2 6 ( 8 0. 2)   0. 0 2 1 0 ( 2 1. 4)   
0. 0 2 7 5 ( N C b)  
0. 0 3 3 3 ( N C b) 
C m a x _ A c c c   
- 
-  
1. 1 3 ( 1 6. 7)   
0. 6 3 6 ( N C b)d  
1. 2 2 ( N C b)  
0. 9 3 7 ( N C b) 
A U C _ A c c c   
- 
-  
1. 1 5 ( 2 2. 8 )  
0. 6 9 5 ( N C b)d  
1. 3 8 ( N C b)  
0. 9 9 1 ( N C b) 
A b br e vi ati o ns:  A c c:  a c c u m ul ati o n r ati o;  A U C:  ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti m e  c ur v e;  BI D: t wi c e  d ail y;  Cm a x :  m a xi m u m 
c o n c e ntr ati o n;  C tr o u g h:  c o n c e ntr ati o n  at t h e  e n d  of t h e  d osi n g i nt er v al;  h:  h o ur;  P K:  p h ar m a c o ki n eti c(s);  Tm a x : tim e  of  m a xi m u m 
c o n c e ntr ati o n.  
a  Tm a x  w as r e pr es e nt e d  as  M e di a n ( R a n g e)  
b N C  =  St atisti cs  n ot  c al c ul at e d  w h e n  N < 3  
c  Cm a x _ A c c  a n d  A U C _ A c c  ar e  a c c u m ul ati o n r ati os,  c al c ul at e d  usi n g  P K  p ar a m et ers ( C m a x  a n d  A U C 0- 4)  of  Visit  3  or  Visit  6 
di vi d e d  b y t h at  of  Visit  2 fr o m t h e s a m e  s u bj e ct  
d  N u m b er  of  S u bj e cts  =  3  
 
T h e  pl as m a  v a n c o m y ci n  e x p os ur e ( C m a x  a n d  A U C 0- 4)  w as  g e n er all y  d os e-pr o p orti o n al f or t h e  A er o V a n c  3 2  m g  a n d 
6 4  m g  d os es,  b ot h f or si n gl e -d os e  a n d  m ulti pl e -d os e  a d mi nistr ati o n.  M e a n  a c c u m ul ati o n r ati os  of  C m a x  a n d  A U C 0- 4 
r a n g e d fr o m  1. 1 3 t o  1. 3 8 f or t h e  3 2  m g  bi d  gr o u p a n d r a n g e d fr o m  0. 6 3 6 t o  0. 9 9 1 f or t h e  6 4  m g  bi d  gr o u p, 
i n di c ati n g  n o  n ot a bl e  dr u g  a c c u m ul ati o n i n  pl as m a  o v er ti m e.  
T h e  a v er a g e s p ut u m  p h ar m a c o ki n eti c  p ar a m et ers f oll o wi n g  3 2  m g  BI D  a n d  6 4  m g  BI D  A er o V a n c  a d mi nistr ati o n 
ar e  pr es e nt e d  b el o w  i n T a bl e  3 , s e p ar at e d  b y  visit.  T h e  m e a n  C m a x  a n d  A U C 0- 4 v al u es i n cr e as e d  o v er  pr o gr essi v e 
visits.  T h e  m e a n  a c c u m ul ati o n r ati os  of  C m a x  a n d  A U C 0- 4 r a n g e d fr o m  3. 6 0 t o  6. 4 7 f or t h e  3 2  m g  BI D  gr o u p a n d 
ra n g e d fr o m  2. 0 9 t o  3. 1 4 f or t h e  6 4  m g  BI D  gr o u p, i n di c ati n g  dr u g  a c c u m ul ati o n  o c c urr e d i n s p ut u m. I n  g e n er al, 
t h er e  w as  a  pr o p orti o n al i n cr e as e i n  v a n c o m y ci n  e x p os ur e ( Cm a x  a n d  A U C 0- 4)  wit h i n cr e asi n g  d os e  of  A er o V a n c f or 
si n gl e -d os e ( Visit  2,  B as eli n e,  D a y  1)  a n d  m ulti pl e -d os e  a d mi ni str ati o ns  o n  Visit  3 ( D a y  8).  T h e  e x p os ur e  a p p e ar e d 
s o m e w h at l ess t h a n  d os e-pr o p orti o n al  o n  Visit  6 ( D a y  2 9),  b ut t h es e  esti m at es  ar e l ess r eli a bl e  b e c a us e  o nl y  2 
s u bj e cts  w er e i n cl u d e d i n t h e  esti m at es f or  e a c h  d os e  gr o u p.  
St e a d y st at e i n s p ut u m  a p p e ar e d t o  h a v e  b e e n r e a c h e d  aft er  o n e  w e e k  of  a d mi nistr ati o n,  b ut  b e c a us e  of t h e s m all 
s a m pl e si z e  es p e ci all y  at t h e  6 4 -m g  d os e  aft er  2 8  d a ys  of  d osi n g,  ass ess m e nt  of st e a d y st at e  s h o ul d  b e  m a d e  wit h 
c a uti o n.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
2 7 
T a bl e  3 : S p ut u m  P K  P a r a m et e rs . 
M e a n ( C V  %)  S p ut u m  P K  P a r a m et e rs f o r  A e r o V a n c  
P K  P ar a m et er   
Visit  2 ( D a y  1)  
Visit  3 ( D a y  7 - 8) 
Visit  6 ( D a y  2 8 - 2 9) 
3 2  m g  BI D   
6 4  m g  BI D   
3 2  m g  BI D   
6 4  m g  BI D   
3 2  m g  BI D   
6 4  m g  BI D  
N u m b er  of 
S u bj e ct s  
6 
5 
6 
3 
2 
2 
C m a x  ( µ g/ g)  
3 1 6 ( 6 7. 5)   
5 3 1 ( 4 8. 4)   
7 6 7 ( 6 0. 7)   
1 7 9 0 ( 8 4. 1)   
1 2 7 0 ( N C b)  
1 4 0 0 ( N C b) 
C m a x / D o s e 
( µ g/ g/ m g) 
9. 8 9 ( 6 7. 5)   
8. 2 9 ( 4 8. 4)   
2 4. 0 ( 6 0. 7)   
2 7. 9 ( 8 4. 1)   
3 9. 5 ( N C b)  
2 1. 8 ( N C b) 
T m a x a ( h)  
0. 2 5 ( 0. 2 5 - 0. 2 5) 0. 2 5 ( 0. 2 5 -0. 2 5)  0. 2 5 ( 0. 2 5 - 0. 2 5) 0. 2 5 ( 0. 2 5 -0. 2 5)  0. 2 5  ( 0. 2 5- 0. 2 5) 0. 2 5 ( 0. 2 5 -0. 2 5)  
C tr o u g h ( µ g/ g)  
- 
-  
7 4. 5 ( 1 6 5)   
1 1 9 ( 8 0. 8)   
8 1. 4 ( 1 1 4) g  
9 9. 0 ( N C b) 
C tr o u g h / MI C 
(( µ g/ g)/  
( µ g/ m L))f 
- 
-  
3 7. 3 ( 1 6 5)    
5 9. 3 ( 8 0. 8)   
4 0. 7 ( 1 1 4) g  
4 9. 5 ( N C b) 
A U C 0- 4 
( h•  µ g/ g) 
1 9 4 ( 4 6. 9)   
2 8 4 ( 2 6. 1)   
6 4 7 ( 6 7. 6)   
1 4 3 0 ( 9 1. 3)   
8 2 2 ( N C b)  
9 8 8  ( N Cb) 
A U C 0 -
4/ D o s e  
( h•  µ g/ g/ m g) 
6. 0 5 ( 4 6. 9)   
4. 4 4 ( 2 6. 1)   
2 0. 2 ( 6 7. 6)   
2 2. 4 ( 9 1. 3)   
2 5. 7 ( N C b)  
1 5. 4 ( N C b) 
A U C 0- 1 2 
( h•  µ g/ g)e 
- 
-  
1 1 0 0 ( 8 0. 3)   
2 4 6 0 ( 9 1. 9)   
1 4 8 0 ( N C b)   
1 6 6 0 ( N C b) 
A U C 0- 1 2/ MI C 
(( h• µ g/ g)/ 
( µ g/ m L))f 
- 
-  
5 4 9 ( 8 0. 3)   
1 2 3 0 ( 9 1. 9)   
7 4 1 ( N C b)  
8 2 9 ( N C b) 
C a v g 0- 4 c 
( µ g/ g) 
4 8. 4 ( 4 6. 9)   
7 1. 0 ( 2 6. 1)   
1 6 2 ( 6 7. 6)   
3 5 8 ( 9 1. 3)   
2 0 6 ( N C b)  
2 4 7 ( N C b) 
C m a x _ A c c d   
- 
-  
3. 6 0 ( 9 4. 6)   
2. 0 9 ( N C b)  
5. 9 6 ( N C b)  
3. 1 4 ( N C b) 
A U C _ A c c d   
- 
-  
3. 8 6 ( 8 2. 2)   
2. 2 1  ( N Cb)  
6. 4 7 ( N C b)  
3. 1 2 ( N C b) 
A b br e vi ati o ns:  A c c:  a c c u m ul ati o n r ati o;  A U C:  ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti m e  c ur v e;  BI D: t wi c e  d ail y;  C a v g:  a v er a g e 
c o n c e ntr ati o n;  C m a x :  m a xi m u m  c o n c e ntr ati o n;  Ctr o u g h:  c o n c e ntr ati o n  at t h e  e n d  of t h e  d osi n g i nt er v al;  h:  h o ur;  MI C:  mi ni m u m 
i n hi bit or y  c o nc e ntr ati o n;  P K:  p h ar m a c o ki n eti c(s);  T m a x : ti m e  of  m a xi m u m  c o n c e ntr ati o n. 
a    Tm a x  w as r e pr es e nt e d  as  M e di a n ( R a n g e)  
b  N C  =  St atisti cs  n ot  c al c ul at e d  w h e n  N  <  3  
c  C a v g 0- 4 is t h e  a v er a g e  c o n c e ntr ati o n  of t h e 4- h o ur  s a m pli n g  p eri o d,  c al c ul at e d  b y  A U C 0- 4/ 4 
d    Cm a x _ A c c  a n d  A U C _ A c c  ar e  a c c u m ul ati o n r ati os,  c al c ul at e d  usi n g  P K  p ar a m et ers ( C m a x  a n d  A U C 0- 4)  of  Visit  3  or  Visit 6 
di vi d e d  b y t h at  of  Visit  2 fr o m t h e s a m e  s u bj e ct  
e  1 2 -h o ur  c o n c e ntr ati o n  w as i m p ut e d t o t h e  pr e -d os e  v al u e f or t h e  c al c ul ati o n  of  A U C 0- 1 2 of  m ulti pl e -d os e  a d mi nistr ati o n 
( Visits 3  a n d  6).  ( A U C 0- 1 2  v al u e  usi n g i m p ut e d  1 2 -h o ur  c o n c e ntr ati o n  v al u e is  a r e as o n a bl e  esti m at e if st e a d y -st at e  c a n  b e 
pr es u m e d,  ot h er wis e  A U C 0- 1 2 is  u n d er esti m at e d,  a n d t h er ef or e  A U C/ MI C is  a  c o ns er v ati v e  esti m at e) 
f  MI C  =  Mi ni m u m i n hi bit or y  c o n c e ntr ati o n ( MI C)  of  v a n c o m y ci n f or  m et hi cilli n -r esist a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us ( M R S A) 
( 2 µ g/ m L)  
g  N u m b er  of  S u bj e cts  =  3  
3. 2. 4   S af et y 
T h e  P h as e  II cli ni c al st u d y  d e m o nstr at e d t h e  A er o V a n c  3 2  m g  d os e  w as  w ell t ol er at e d,  wit h  n o  n ot a bl e  diff er e n c e 
fr o m  pl a c e b o i n t h e  o c c urr e n c e, s e v erit y  or r el at e d n ess  of tr e at m e nt-e m er g e nt  a d v ers e  e v e nt s ( T E A Es ).  H o w e v er, 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
2 8 
t h e  A er o V a n c  6 4  m g  d os e  w as  ass o ci at e d  wit h  hi g h er s e v erit y,  a n d r el at e d n ess  of  T E A Es,  as  w ell  as  a  hi g h er 
fr e q u e n c y  of st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o ns, s u g g esti n g t h e  hi g h er  d os e is  n ot  w ell t ol er at e d. I n  s u bj e cts <  2 1  y e ars  of 
a g e, s af et y  a n d t ol er a bilit y  w as si mil ar t o  or  b ett er t h a n  pl a c e b o  at  b ot h  d os e l e v els.  
T h e i n ci d e n c e  of  T E A Es  wit h  o ns et  d uri n g t h e  Tr e at m e nt  P eri o d  w as si mil ar  b et w e e n tr e at m e nt  gr o u ps i n  e a c h 
c o h ort (r a n g e,  8 2. 6 % t o  9 0. 0 %).  T h e  m ost  c o m m o n  T E A E  w as  c o u g h,  wit h  n o  n ot a bl e  diff er e n c e  b et w e e n t h e  d os e 
c o h orts  or  b et w e e n  a cti v e  a n d  pl a c e b o.  Si g ns  a n d s y m pt o ms  c o nsi st e nt  wit h  p ot e nti al  br o n c h o c o nstri cti o n  w er e 
o bs er v e d sli g htl y  m or e  oft e n i n t h e  a cti v e tr e at m e nt  gr o u ps,  b ut  wit h  n o  n ot a bl e  diff er e n c e  b et w e e n t h e t w o  d os e 
c o h orts.  T h es e  e v e nts i n cl u d e d  d ys p n e a,  c h est  dis c o mf ort,  br o n c h o c o nstri cti o n,  a n d  F E V 1 d e cr e as e  (T a bl e  4 ). 
N o  d e at hs  w er e r e p ort e d  d uri n g t h e  st u d y.  S eri o us  a d v ers e  e v e nt s ( S A Es)  w er e  e x p eri e n c e d  b y  4  s u bj e cts a n d  1 
s u bj e ct i n t h e  A er o V a n c 3 2  m g  a n d  6 4  m g  gr o u ps, r es p e cti v el y,  a n d  b y  2  a n d  4  s u bj e cts i n t h e  C o h ort  1  a n d  C o h ort 
2  pl a c e b o  gr o u ps, r es p e cti v el y.   
T h e  m aj orit y  of  all  a d v ers e  e v e nt s  ( A Es) w er e  mil d  or  m o d er at e,  a n d t h er e  w as  a s hift fr o m  mil d t o  m o d er at e  A Es  i n 
t h e  6 4  m g  A er o V a n c  c oh ort  as  c o m p ar e d  wit h t h e  3 2  m g  A er o V a n c  c o h ort,  a n d t h e  pl a c e b o  gr o u ps.  T h er e  w as  n o 
n ot a bl e  diff er e n c e  b et w e e n t h e tr e at m e nt  gr o u ps i n t h e  o c c urr e n c e  of s e v er e  T E A Es.  T h e i n ci d e n c e  of tr e at m e nt -
r el at e d  T E A Es ( T E A Es  c o nsi d er e d  p ossi bl y,  pr o b a bl y,  or r el at e d t o st u d y  dr u g)  w as si mil ar ( 2 1. 7  % t o  2 5. 0  %) i n 
t h e  A er o V a n c  3 2  m g  c o h ort  a n d t h e  pl a c e b o  gr o u ps,  w h er e as it  w as  hi g h er ( 5 8. 3  %) i n t h e  A er o V a n c  6 4  m g  gr o u p. 
A t ot al  of  2 3  s u bj e cts dis c o nti n u e d st u d y  dr u g  pri or t o  D a y  2 9.  T hr e e  s u bj e cts dis c o nti n u e d i n t h e  3 2  m g  gr o u p,  6 
s u bj e cts i n t h e  C o h ort  1  pl a c e b o  gr o u p,  1 3 s u bj e ct s i n t h e 6 4  m g  gr o u p,  a n d  1  s u bj e ct i n t h e  C o h ort  2  pl a c e b o  gr o u p. 
T h e  m aj orit y  of  s u bj e cts, 1 9 / 2 3,  dis c o nti n u e d  d u e t o  eit h er  a  T E A E  or  dr u g i nt ol er a n c e.  T h e  pr o p orti o n of  s u bj e cts 
w h o  dis c o nti n u e d st u d y  dr u g  pri or t o  d a y  2 9  d u e t o  a  T E A E  w as  5. 0  %,  2 5. 0  %,  4 1. 7  %,  a n d  0  % i n t h e  A er o V a n c 
3 2  m g ,  C o h ort  1  pl a c e b o,  A er o V a n c 6 4  m g,  a n d  C o h ort  2  pl a c e b o  gr o u ps,  r es p e cti v el y (T a bl e  5 ). 
T h e r es ult s  of  p ost -h o c  a n al ys es s u g g est e d t h at  s u bj e cts <  2 1  y e ars  of  a g e tr e at e d  wit h  A er o V a n c  3 2  m g  a n d  6 4  m g  
e x p eri e n c e d  T E A Es  at  a n i n ci d e n c e l ess t h a n  or si mil ar t o t h at  of  pl a c e b o  s u bj e cts. I n s u bj e cts ≥  2 1  y e ars  of  a g e, t h e 
o bs er v e d  T E A E i n ci d e n c e r at es  w er e  hi g h er i n t h e  A er o V a n c  gr o u ps  c o m p ar e d t o t h e  c orr es p o n di n g  pl a c e b o  gr o u ps 
( 1. 56  a n d  1. 8 4 f or t h e  A er o V a n c  3 2  m g  a n d  A er o V a n c  6 4  m g  gr o u ps, r es p e cti v el y).  N o  c o nsist e nt  or tr e a t m e nt-
r el at e d  c h a n g es i n  a n y  h e m at ol o g y,  c h e mi str y,  or  uri n al ysis l a b or at or y  p ar a m et er  v al u es,  vit al si g ns  m e as ur e m e nt, 
or  E C G  p ar a m et er  v al u es  w er e  n ot e d.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
2 9 
T a bl e  4 : I n ci d e n c e  of  a d v e rs e  e v e nts  o c c u r ri n g i n  ≥ 2 s u bj e cts i n  at l e ast  o n e t r e at m e nt  g r o u p  a n d  wit h  a n  o ns et  d u ri n g 
t h e t r e at m e nt  p e ri o d. 
 
S yst e m  O r g a n  Cl ass  
  
P r ef e r r e d  T e r m  
C o h o rt  1  
C o h o rt  2   
P o ol e d  C o h o rts  
A e r o V a n c  
3 2  m g  
( N = 2 0) 
Pl a c e b o  
 
( N = 2 0) 
A e r o V a n c  
6 4  m g  
( N = 2 4) 
Pl a c e b o  
 
( N = 2 3) 
A e r o V a n c  
3 2 & 6 4  m g  
( N = 4 4) 
Pl a c e b o  
 
( N = 4 3) 
 
n ( %)   
n ( %)   
n ( %)   
n ( %)   
n ( %)   
n ( %)  
S u bj e ct s r e p orti n g  ≥  1  T E A E  Wit h  O ns et 
D uri n g t h e  Tr e at m e nt  P eri o d  
1 8 ( 9 0. 0)   
1 8 ( 9 0. 0)   
2 0 ( 8 3. 3)   1 9 ( 8 2. 6)   3 8 ( 8 6. 4)   3 7 ( 8 6. 0)  
 C o u g h  
9 ( 4 5. 0)   
7 ( 3 5. 0)   
9 ( 3 7. 5)   1 0 ( 4 3. 5)   1 8 ( 4 0. 9)   1 7 ( 3 9. 5)  
 R es pir at or y tr a ct  c o n g esti o n  
8 ( 4 0. 0)   
4 ( 2 0. 0)   
7 ( 2 9. 2)   
7 ( 3 0. 4)   1 5 ( 3 4. 1)   1 1 ( 2 5. 6)  
 F ati g u e  
5 ( 2 5. 0)   
4 ( 2 0. 0)   
8 ( 3 3. 3)   
3 ( 1 3. 0)   1 3 ( 2 9. 5)   
7 ( 1 6. 3)  
 S p ut u m i n cr e as e d  
6 ( 3 0. 0)   
7 ( 3 5. 0)   
6 ( 2 5. 0)   
5 ( 2 1. 7)   1 2 ( 2 7. 3)   1 2 ( 2 7. 9)  
 P ar a n as al si n us  h y p ers e cr eti o n  
6 ( 3 0. 0)   
3 ( 1 5. 0)   
4 ( 1 6. 7)   
1 ( 4. 3)   
1 0 ( 2 2. 7)   
4 ( 9. 3)  
 D ys p n o e a  e x erti o n al  
4 ( 2 0. 0)   
2 ( 1 0. 0)   
5 ( 2 0. 8)   
3 ( 1 3. 0)   
9 ( 2 0. 5)   
5 ( 1 1. 6)  
 I nf e cti v e  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n  of 
 c ysti c fi br o sis  
3 ( 1 5. 0)   
5 ( 2 5. 0)   
5 ( 2 0. 8)   
2 ( 8. 7)   
8  ( 1 8. 2)  
7 ( 1 6. 3)  
 E x er cis e t ol er a n c e  d e cr e a s e d  
5 ( 2 5. 0)   
1 ( 5. 0)   
2 ( 8. 3)   
2 ( 8. 7)   
7 ( 1 5. 9)   
3 ( 7. 0)  
 F or c e d  e x pir at or y  v ol u m e  d e cr e as e d   
4 ( 2 0. 0)   
2 ( 1 0. 0)   
3 ( 1 2. 5)   
1 ( 4. 3)   
7 ( 1 5. 9)   
3 ( 7. 0)  
 C h e st  dis c o mf ort  
2 ( 1 0. 0)   
0   
4 ( 1 6. 7)   
0   
6 ( 1 3. 6)   
0  
 Si n u s  h e a d a c h e  
4  ( 2 0. 0)  
1 ( 5. 0)   
2 ( 8. 3)   
3 ( 1 3. 0)   
6 ( 1 3. 6)   
4 ( 9. 3)  
 W ei g ht  d e cr e as e d  
4 ( 2 0. 0)   
1 ( 5. 0)   
2 ( 8. 3)   
1 ( 4. 3)   
6 ( 1 3. 6)   
2 ( 4. 7)  
 D ys p n o e a  
3 ( 1 5. 0)   
1 ( 5. 0)   
2 ( 8. 3)   
0   
5 ( 1 1. 4)   
1 ( 2. 3)  
 I n cr e as e d  vis c o sit y  of  br o n c hi al  s e cr eti o n  
1 ( 5. 0)   
3 ( 1 5. 0)   
3 ( 1 2. 5)   
2 ( 8. 7)   
4  ( 9. 1)  
5 ( 1 1. 6)  
 D e cr e as e d  a p p etit e  
0   
2 ( 1 0. 0)   
3 ( 1 2. 5)   
4 ( 1 7. 4)   
3 ( 6. 8)   
6 ( 1 4. 0)  
 Di arr h o e a  
0  
0   
3 ( 1 2. 5)   
0   
3 ( 6. 8)   
0  
 Br o n c h o s p as m  
0  
0   
2 ( 8. 3)   
0   
2 ( 4. 5)   
0  
 D ys g e u si a  
2 ( 1 0. 0)   
0   
0   
0   
2 ( 4. 5)   
0  
 H a e m o pt ysis  
1 ( 5. 0)   
0   
1 ( 4. 2)   
4 ( 1 7. 4)   
2 ( 4. 5)   
4 ( 9. 3)  
 Or o p h ar y n g e al  p ai n  
2 ( 1 0. 0)   
0   
0   
0   
2 ( 4. 5)   
0  
 S p ut u m  dis c ol o ur e d  
0   
1 ( 5. 0)   
2 ( 8. 3)   
1 ( 4. 3)   
2 ( 4. 5)   
2 ( 4. 7)  
 W h e e zi n g  
1 ( 5. 0)   
2 ( 1 0. 0)   
1 ( 4. 2)   
0   
2 ( 4. 5)   
2 ( 4. 7)  
 
 
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
3 0 
T a bl e  5 : S u bj e ct  E a rl y  Dis c o nti n u ati o ns . 
S u bj e ct  E a rl y  Dis c o nti n u ati o n  
 
C o h o rt  1   
C o h o rt  2   
C o h o rts  1 & 2  
T ot al  
A e r o V a n c  
3 2  m g  
Pl a c e b o  
 
A e r o V a n c  
6 4  m g  
Pl a c e b o  
 
A e r o V a n c  
3 2 & 6 4 m g  
Pl a c e b o  
 
 
n ( %)   
n ( %)   
n ( %)   
n ( %)   
n ( %)   
n ( %)   
n ( %)  
S af et y  P o p ul ati o n  
2 0 ( 1 0 0)   2 0 ( 1 0 0)   2 4 ( 1 0 0)   2 3 ( 1 0 0)   4 4 ( 1 0 0)   4 3 ( 1 0 0)   8 7 ( 1 0 0)  
Dis c o nti n u e d  St u d y  Dr u g  Pri or t o 
D a y  2 9 ( Visit  6)  
3 ( 1 5. 0)   
6 ( 3 0. 0)   1 3 ( 5 4. 2)   
1 ( 4. 3)   
1 6 ( 3 6. 4)   7 ( 1 6. 3)   2 3 ( 2 6. 4)  
P ri m a r y  R e a s o n f o r  Dis c o nti n u ati o n  of  St u d y  D r u g ( All  S u bj e cts ) 
 A d v ers e  E v e nt  
1 ( 5. 0)   
5 ( 2 5. 0)   1 0 ( 4 1. 7)   
0  
1 1 ( 2 5. 0)   5 ( 1 1. 6)   1 6 ( 1 8. 4) 
 St u d y  Dr u g I nt ol er a n c e  
0   
1 ( 5. 0)   
2 ( 8. 3)   
0   
2 ( 4. 5)   
1 ( 2. 3)   
3 ( 3. 4)  
 S u bj e ct  Wit h dr e w 
C o ns e nt/ Ass e nt  
1 ( 5. 0)   
0   
0   
0   
1 ( 2. 3)   
0   
1 ( 1. 1)  
 I n v e sti g at or  D e cisi o n 
1 ( 5. 0)   
0   
0   
0   
1 ( 2. 3)   
0   
1 ( 1. 1)  
Ot h er  
0   
0   
1 ( 4. 2)   
1 ( 4. 3)   
1 ( 2. 3)   
1 ( 2. 3)   
2 ( 2. 3)  
3. 2. 4. 1   S e ri o us  A d v e rs e  E v e nts  
N o  d e at hs  w er e r e p ort e d  d uri n g t h e  st u d y.  El e v e n  s u bj e cts e x p eri e n c e d  a t ot al  of  1 5  S eri o us  A d v ers e  E v e nt s 
(S A Es ), i n cl u di n g  1 0  S A Es  of i nf e cti v e  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n  of  c ysti c fi br osis  a n d  1  S A E  e a c h  of i nf e cti v e 
e x a c er b ati o n  of  br o n c hi e ct asi s,  p ai n,  h y p er gl y c e mi a,  p n e u m o ni a,  a n d  pl e ur al  eff usi o n.  N o n e  of t h e  S A Es  w er e 
c o nsi d er e d t o  b e r el at e d t o st u d y  dr u g.  All  of t h e  S A Es r e q uir e d  h os pit ali z ati o n  wit h t h e  e x c e pti o n  of  1  S A E  of 
i nf e cti v e  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n  of  c ysti c fi br osis.  All  S A Es r es ol v e d ( 1 1 wit h o ut  s e q u el a e ). S A Es  w er e 
e x p eri e n c e d  b y  4 s u bj e ct s  a n d  1  s u bj e ct i n t h e  A er o V a n c 3 2  m g  a n d  6 4  m g  gr o u ps, r es p e cti v el y,  a n d  b y  2  a n d 
4  s u bj e cts i n t h e  C o h ort  1  a n d  C o h ort  2  pl a c e b o  gr o u ps, r es p e cti v el y.   
3. 2. 5   Effi c a c y  R es ults 
3. 2. 5. 1   S u bj e cts l ess t h a n  2 1  y e a rs  of  a g e 
A  p ost  h o c  a n al ysis  of t h e  F E V 1 d at a s h o w e d t h at t h e l a c k  of  F E V 1 i m pr o v e m e nt  w as  dri v e n  pri m aril y  b y  a d ult 
s u bj e cts. I n  c o ntr ast,  e n c o ur a gi n g i m pr o v e m e nts i n  F E V1 w er e  o bs er v e d i n  y o u n g er  s u bj e ct s,  as  d es cri b e d  b el o w. 
T h es e r es ult s  ar e  c o nsi st e nt  wit h  pr e vi o us st u di es  usi n g i n h al e d t o br a m y ci n ( T O BI  or  T O BI  P o d h al er ®) f or t h e 
tr e at m e nt  of P.  a er u gi n os a  i nf e cti o n i n  C F,  w h er e  a n i m pr o v e m e nt i n  F E V1 is  pr e d o mi n a ntl y s e e n i n  y o u n g er 
s u bj e cts ( W e ers,  2 0 1 5). I n  or d er t o s el e ct  a n  a p pr o pri at e  a g e  c ut off f or t h e  A er o V a n c s u b gr o u p  a n al ys es,  g ui d a n c e 
w as s o u g ht fr o m  a l ar g e r e tr os p e cti v e st u d y  b y  D as e n br o o k ( D as e n br o o k  E C  M.  C.-W.,  2 0 0 8) ,  w hi c h s h o w e d t h at 
p ersist e nt  M R S A i nf e cti o n i n  C F  s u bj e cts  8 –2 1  y e ars  of  a g e  w as  ass o ci at e d  wit h  a f ast er  d e cli n e i n l u n g f u n cti o n. 
As  d es cri b e d i n  m or e  d et ail  b el o w,  cli n i c all y  m e a ni n gf ul,  b ut st atisti c all y  n o n-si g nifi c a nt, i m pr o v e m e nts  w er e 
o bs er v e d  aft er  A er o V a n c tr e at m e nt i n  s u bj e ct s  <  2 1  y e ars  of  a g e i n  F E V 1,  C F R S D-C RI S S, ti m e t o  n e e d  of  ot h er 
a nti bi oti cs,  a n d ti m e t o  e x a c er b ati o n.   
A  m e a n r e d u cti o n  of  0. 7 l o g 1 0 C F U/ m L fr o m  b as eli n e i n  M R S A  C F U s, t h e  pri m ar y  e n d p oi nt,  w as  o bs er v e d  aft er  2 8 
d a ys  of  A er o V a n c  a d mi nistr ati o n i n s u bj e cts  b el o w  2 1  y e ars  of  a g e  (Fi g ur e  5 ),  al b eit  n ot st atisti c all y  si g nifi c a nt  d u e 
t o t h e li mit e d  n u m b er  of s u bj e ct s. 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
3 1 
 
 
Fi g u r e  5 : C h a n g e i n  M R S A  D e nsit y i n  S p ut u m i n  S u bj e cts l ess t h a n  2 1  Y e a rs  of  A g e . 
I n s u bj e ct s l ess t h a n  2 1  y e ars  ol d, t h e  m e a n  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n t h e  d ail y s ym pt o m  di ar y,  C F R S D -C RI S S, 
s h o w e d  a  gr e at er r e d u cti o n i n  C RI S S t h at  w as  o bs er v e d  c o nsi st e ntl y  at  all ti m e  p oi nt s,  as  c o m p ar e d  wit h  pl a c e b o, 
b ut t h e  diff er e n c e  w as  n ot st atisti c all y  si g nifi c a nt.  
T h e  a n al ys es  als o i d e ntifi e d  e n c o ur a gi n g i m pr o v e m e nt i n  F E V 1 i n s u bj e ct s  2 1  y e ars  of  a g e  or  y o u n g er  a cr oss  all 
ti m e  p oi nts  d uri n g t h e tr e at m e nt  p eri o d (Fi g ur e  6 ). T h e  m e a n   abs ol ut e  c h a n g e i n  F E V 1 p er c e nt  pr e di ct e d  o bs er v e d 
i n t h e  A er o V a n c  3 2  m g  bi d  ar m is  c o nsi d er e d  cli ni c all y  m e a ni n gf ul,  wit h  a n i m pr o v e m e nt r a n gi n g  b et w e e n  4 %  a n d 
6  % ( or  6  %  a n d  1 0  %  o n  a r el ati v e  c h a n g e  b asis),  al b eit  n ot st atisti c all y  si g nifi c a nt  d u e t o t h e li mit e d  n u m b er  of 
s u bj e cts.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
3 2 
 
 
Fi g u r e  6 : A bs ol ut e  C h a n g e f r o m  B as eli n e i n  F E V 1 P e r c e nt  P r e di ct e d i n  S u bj e cts l ess t h a n  2 1  Y e a rs  of  A g e.  
A tr e n d  of  pr ol o n g ati o n  of t h e ti m e t o  us e  of  a n ot h er  a nti bi oti c f or r es pir at or y s y m pt o ms  w as  o bs er v e d i n t h e 
A er o V a n c  ar m  of t h e  3 2  m g  d os e  c o h ort,  as  c o m p ar e d  wit h  pl a c e b o  (Fi g ur e  7 ).  W h er e as i n t his si n gl e  c y cl e st u d y 
s e v er al s u bj e ct s i n t h e  A er o V a n c  ar m  w er e  pr es cri b e d  ot h er  a nti bi oti cs  at t h e s c h e d ul e d  o n e -m o nt h  p ost -tr e at m e nt 
visit ( a p pr o xi m at el y  D a y  5 6), s u c h tr e at m e nt  w o ul d  n ot  b e  e x p e ct e d t o  b e  pr es cri b e d  d uri n g  c hr o ni c  A er o V a n c 
tr e at m e nt,  or i n  a  m ulti pl e-c y cl e st u d y,  b e c a us e t h e ti mi n g  w o ul d  c oi n ci d e  wit h t h e  st art  of  a  n e w  A er o V a n c 
tr e at m e nt  p eri o d.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
3 3 
 
 
Fi g u r e  7 : Ti m e t o  Us e  of  Ot h e r  A nt i bi oti cs f o r  R es pi r at o r y I nf e cti o n i n  S u bj e cts l ess t h a n  2 1  Y e a rs  of  A g e. 
4   S T U D Y  R A TI O N A L E  
I n th e   Ph as e II st u d y  ( S A V 0 0 5-0 2),  A er o V a n c  d e m o nstr at e d  a r e d u cti o n i n  M R S A  d e nsit y i n s p ut u m  al o n g  wit h 
i m pr o v e m e nt i n r es pir at or y s y m pt o ms, l u n g f u n cti o n, pr ol o n g ati o n  of t h e ti m e t o  n e e d  of  ot h er  a nti bi oti cs,  a n d ti m e 
t o  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n. S u bj e cts  <  2 1  y e ars  of  a g e  s h o w e d t h e  b est i m pr o v e m e nt s  a cr oss  e a c h  of t h e  e n d p oi nts 
w h e n  c o m p ar e d t o t h e  ol d er  p o p ul ati o n .  T h e  c o nsist e n c y  of t h e r es p o ns es  a cr oss t h e  diff er e nt  e n d p oi nts,  as  w ell  as 
t h e  m a g nit u d e  of  c h a n g e, s u p p orts  a d v a n ci n g t h e  pr o d u ct i nt o t h e  n e xt  p h as e  of  d e v el o p m e nt.  
T h e st u d y i s  d esi g n e d  as  a  pl a c e b o -c o ntr oll e d  st u d y  d u e t o t h e l a c k  of  a st a n d ar d  of  c ar e i n t h e tr e at m e nt  of  M R S A 
l u n g i nf e cti on i n  s u bj e cts  wit h C F.  B as e d  o n t h e r e q uir e m e nt  of t h e  F D A, t h e  d ur ati o n  of t h e  pl a c e b o -c o ntr oll e d 
p eri o d  of t h e st u d y  will  b e  3  d osi n g  c y cl es,  e a c h  c y cl e  b ei n g  2 8  d a ys  of tr e at m e nt f oll o w e d  b y  2 8  d a ys  of 
o bs er v ati o n.  A  c y cli c  d osi n g r e gi m e n  w as  c h o s e n  as it i s  w ell  est a bli s h e d f or  e. g.  a nti -ps e u d o m o n al i n h al ati o n 
t h er a p y.  T h e l o w d os e  w as  c h os e n  b as e d  o n  t h e P h as e II st u d y  as it  w as  w ell t ol er at e d  a n d  ass o ci at e d  wit h 
i m pr o v e m e nt s i n  mi cr o bi ol o g y  a n d tr e n ds i n i m pr o v e m e nt  of l u n g f u n cti o n  a n d ti m e t o  a nti bioti c tr e at m e nt, 
w h er e as t h e  hi g h  d os e  w as l ess t ol er at e d  a n d  ass o ci at e d  wit h  a  hi g h er  n u m b er  of tr e at m e nt  dis c o nti n u ati o ns.  
T h e  pri m ar y  a n d s e c o n d ar y  effi c a c y  e n d p oi nts  will  b e  m e as ur e d  a n d  ass ess e d  d uri n g t his  pl a c e b o -c o ntr oll e d  p eri o d.  
I n  or d er t o f urt h er  e v al u at e t h e  s af et y  of  A er o V a n c  d uri n g  m ulti pl e  c y cl es  of  a d mi nistr ati o n, t h e st u d y  will i n cl u d e 
a n  o p e n l a b el  e xt e nsi o n  of  3  a d diti o n al  c y cl es.  D uri n g t h e  e xt e nsi o n,  s u bj e ct s  will  be  f oll o w e d f or  a d v ers e  e v e nt s,  as 
w ell  as f or  mi cr o bi ol o g y  a n d  p ul m o n ar y  f u n cti o n t est s (P F Ts ). I n  a d diti o n t o s af et y  e v al u ati o n, t h e l att er  will  b e 
m e as ur e d t o  ass ess  c o nti n u e d  effi c a c y  of t h e tr e at m e nt  b ut  will  n ot  b e  us e d  as  p art  of t h e f or m al  effi c a c y  e v al u ati o n.  
5   S T U D Y  O B J E C T I V E S  
5. 1   P ri m a r y  O bj e cti v e  
T h e  pri m ar y  o bj e cti v e  of  t h e st u d y i s t o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  A er o V a n c i n i m pr o vi n g l u n g f u n cti o n  of  C F 
p ati e nts  ≤  2 1  y e ars  of  a g e  wit h  p ersi st e nt  M R S A l u n g i nf e cti o n.  
N u m b er  at ri s k :
H a z ar d  R ati o  (9 5  %  CI ): 0 .5 8  (0 .1 7 , 1 .9 7 )
P -v al u e : 0 .3 7 8 4
Tr e at m e nt
Off  Tr e at m e nt
Off  Tr e at m e nt
1 0 
1 0 
9 
9 
9 
8 
8 
8 
8 
5 
5 
5 
4 
0 
0
1 0 
9 
8 
8 
6 
5 
4 
4 
4 
4 
4 
4 
3 
1 
0
0
2 5
5 0
7 5
1 0 0
0 
7 
1 4 
2 1 
2 8 
3 5 
4 2 
4 9 
5 6 
6 3 
7 0 
7 7 
8 4 
9 1 
9 8
St u d y  D a y
P er c e nt  of  P ati e nt s  Wit h o ut  E v e nt
A er o Va n c  3 2  m g 
Pl a c e b o
1 0
= 
n 
: 
Pl a c e b o
, 
1 0
= 
n 
: 
A er o V a n c
, 
y e ar s  of   a g e
2 1 
,  < 
MI T T

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
3 4 
5. 2  
 S e c o n d a r y  O bj e cti v es  
T h e s e c o n d ar y  o bj e cti v es  of t h e st u d y  ar e : 
•   T o  e v al u at e t h e t i m e t o first p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n  r e q uiri n g us e  of  a n ot h er  a nti bi oti c  m e di c ati o n ( or al, 
i ntr a v e n o us,  a n d/ or i n h al e d) a n d t h e fr e q u e n c y  of  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o ns .  
•   T o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of  A er o V a n c i n t h e r e d u cti o n  of r es pir at or y s y m pt o ms  a n d i m pr o v e m e nt i n  q u alit y 
of lif e . 
•   T o  e v al u at e t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  A er o V a n c  d uri n g  3 tr e at m e nt  c y cl es ( 2 4  w e e ks) . 
6   I N V E S T I G A TI O N A L  P L A N  
6. 1   St u d y  P o p ul ati o n 
S u bj e cts  wit h  a  di a g n osi s  of  c ysti c  fi br osis  wit h c o nfir m e d  p ersist e nt  M R S A  l u n g i nf e cti o n w h o  m e et t h e i n cl usi o n 
a n d  e x cl usi o n  crit eri a  will  b e  eli gi bl e f or  p arti ci p ati o n i n t his st u d y.  T w o -h u n dr e d ( 2 0 0)  s u bj e ct s  ar e  e x p e ct e d t o  b e 
e nr oll e d i n t h e st u d y  at  a p pr o xi m at el y  8 5  c e nt ers i n t h e  U nit e d  St at es ( U S)  a n d  C a n a d a.  S u bj e ct s  will  b e r a n d o mi z e d 
t o r e c ei v e  A er o V a n c ( n = 1 0 0);  or  pl a c e b o ( n = 1 0 0). It is  a nti ci p at e d t h at  u p t o  2 4 0 s u bj e cts  m a y  n e e d t o  b e s cr e e n e d 
i n  or d er t o  e nr oll t h e t ar g et e d  n u m b er  of s u bj e cts. 
6. 2   St u d y  D esi g n  
S A V 0 0 5 -0 4 is  a r a n d o mi z e d,  m ulti c e nt er,  d o u bl e -bli n d,  pl a c e b o -c o ntr oll e d,  p ar a ll el-gr o u p st u d y t o  e x a mi n e t h e 
s af et y  a n d  effi c a c y  of  A er o V a n c i n t h e tr e at m e nt  of  p ersist e nt  M R S A l u n g i nf e cti o n i n  p ati e nts  di a g n os e d  wit h 
c ysti c fi br osis.  
Aft er  a  S cr e e ni n g  p eri o d ( u p t o  4 2  d a ys)  t o  c o nfir m  eli gi bilit y f or st u d y  p arti ci p ati o n, s u bj e cts will  b e r a n d o m l y 
assi g n e d i n  a  bli n d e d f as hi o n  t o r e c ei v e  eit h er  A er o V a n c 3 0  m g t wi c e  d ail y ( BI D ),  or  pl a c e b o BI D  ( 1: 1  a cti v e t o 
pl a c e b o)  b y i n h al ati o n f or  2 4  w e e ks  or  3  d osi n g  c y cl es ( P eri o d  1).  U p o n  c o m pl eti o n  of  P eri o d  1, s u bj e cts  will 
r e c ei v e  o p e n-l a bel  A er o V a n c  3 0  m g  BI D  f or  a n  a d diti o n al  2 4  w e e ks  or  3  d osi n g  c y cl es ( P eri o d  2), t o  e v al u at e l o n g-
t er m s af et y  of  A er o V a n c.  A  d osi n g  c y cl e is  d efi n e d  b y  2 8  d a ys  of tr e at m e nt f oll o w e d  b y  2 8  d a ys  of  o bs er v ati o n. 
S u bj e cts  m e eti n g t h e  eli gi bilit y  crit eri a  a n d  e n t eri n g t h e st u d y will  b e  str atifi e d  u p o n r a n d o mi z ati o n  o n t h e  b asis  of 
( a)  a g e ( 6– 2 1;  >  2 1), ( b)  B as eli n e  F E V 1 ( ≥ 6 0 %;  < 6 0 %), ( c)  pri or  e x a c er b ati o ns tr e at e d  wit h  a nti bi oti cs  d uri n g t h e 
pr e vi o us  1 2  m o nt hs ( 1 -2;  ≥  3 )  a n d ( d) P.  a er u gi n os a  tr e at m e nt ( n ot tr e at e d; tr e at e d).  
S u bj e cts  o n  a  2 8 -d a y  c y cli c al  o n/ off  a nti -Ps e u d o m o n al  a nti bi oti c r e gi m e n  will  e nt er t h e  S cr e e ni n g  p eri o d  at  a ti m e 
s u c h t h at t h e  B as eli n e  visit  c oi n ci d es  wit h t h e  e n d  of t h eir  a nti -Ps e u d o m o n as  a nti bi oti c  c y cl e.  St u d y  dr u g  will 
t h er e b y b e  a d mi nist er e d  d uri n g t h e  off -c y cl e,  a n d s u bj e cts  c a n t h e n r es u m e  a nti -Ps e u d o m o n al t h er a p y  d uri n g t h e  2 8 -
d a y  o bs er v ati o n  p eri o d ( W e e k  5 t hr o u g h  W e e k  8).  S u bj e cts  c o nti n ui n g  alt er n ati n g  a nti -Ps e u d o m o n al t h er a p y  c a n 
c o nti n u e t h eir tr e at m e nt  d uri n g t h e st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  a n d  o bs er v ati o n  p eri o d s.  
T h e  pri m ar y  effi c a c y  a n d s af et y  p ar a m et ers  will  b e  m e as ur e d  d uri n g t h e  3 -c y cl e,  d o u bl e -bli n d tr e at m e nt  p orti o n  of 
t h e st u d y ( P eri o d  1).  U p o n  c o m pl eti o n  of t h e  d o u bl e-bli n d  p orti o n, s u bj e cts  will  h a v e t h e  o pti o n  t o  c o nti n u e i nt o  a n 
o p e n -l a b el  p orti o n i n  w hi c h  s u bj e cts  will r e c ei v e  A er o V a n c 3 0  m g  BI D  f or  3,  2 8-d a y  d osi n g  c y cl es ( P eri o d  2).  S e e 
Fi g ur e  8  b el o w.  
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
3 5 
 
Fi g u r e  8 :  St u d y  D esi g n. 
6. 3   Effi c a c y  a n d  S af et y  E v al u ati o ns 
Effi c a c y  ass ess m e nt s  will i n cl u d e  p ul m o n ar y f u n cti o ns t ests ( P F T),  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o ns,  p ati e nt  r e p ort e d 
o ut c o m es  a n d  s p ut u m mi cr o bi ol o g y i n cl u di n g  M R S A  d e nsit y,  v a n c o m y ci n s us c e pti bilit y,  a n d  e m er g e n c e  of 
a d diti o n al  p at h o g e ns.  S af et y  ass ess m e nts  will i n cl u d e  all  a d v ers e  e v e nt s ( A Es),  as  w ell  as st a n d ar d  h e m at ol o g y, 
bi o c h e mistr y,  a n d  uri n e  a n al ys es,  vit al si g ns,  p h ysi c al  e x a mi n ati o n,  a n d  el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G).  
6. 4   I n cl usi o n  C rit e ri a 
S u bj e cts  m ust  m e et  all  of  t h e f oll o wi n g  crit eri a t o  b e  c o nsi d er e d  eli gi bl e t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y:  
1.   S u bj e cts  ≥  6  y e ars  of  a g e  at ti m e  of I nf or m e d  C o ns e nt  F or m (I C F)  or  Ass e nt  F or m si g ni n g.   
2.   C o nfir m e d  di a g n osis  of  C F,  d et er mi n e d  b y  h a vi n g  cli ni c al f e at ur es  c o nsist e nt  wit h t h e  C F  p h e n ot y p e,  pl us  1 
of t h e f oll o wi n g:  
a.   P ositi v e s w e at  c hl ori d e t est ( v al u e  ≥  6 0  m E q/ L),   
b.   G e n ot y p e  wit h  2  m ut ati o ns  c o nsi st e nt  wit h  C F ( i. e.,  a  m ut ati o n i n  e a c h  of t h e  c ysti c fi br osis 
tr a ns m e m br a n e  c o n d u ct a n c e r e g ul at or [ C F T R]  g e n es). 
3.   P ositi v e s p ut u m  c ult ur e  or  a t hr o at s w a b  c ult ur e f or  M R S A  at  S cr e e ni n g.   
4.   I n  a d diti o n t o t h e S cr e e ni n g s a m pl e,  h a v e  at l e ast  2  pri or s p ut u m  or t hr o at s w a b  c ult ur es  p ositi v e f or  M R S A, 
of  w hi c h  at l e ast  1  s a m pl e is  m or e t h a n  6  m o nt hs  pri or t o  S cr e e ni n g.  At l e ast  5 0 %  of  all  M R S A  c ult ur es 
(s p ut u m  or t hr o at s w a b  c ult ur e)  c oll e ct e d fr o m t h e ti m e  of t h e first  p ositi v e  c ult ur e (i n t h e  pr e vi o us 1  y e ar ) 
m ust  h a v e  t est e d p ositi v e f or  M R S A.  (N ot e:  S cr e e ni n g s a m pl e  m a y  c o u nt t o w ar ds  5 0 %  p ositi v e  c o u nt)  
5.   F or c e d  e x pir at or y  v ol u m e i n  1 s e c o n d ( F E V 1)  ≥ 3 0 %  a n d  ≤   90 %  of  pr e di ct e d t h at is  n or m al f or  a g e,  g e n d er, 
r a c e,  a n d  h ei g ht,  usi n g t h e Gl o b al  L u n g  F u n cti o n I niti ati v e ( G LI ) e q u ati o n.  
6.   At l e ast  1  e pis o d e  of  a c ut e  p ul m o n ar y i nf e cti o n tr e at e d  wit h  n o n -m ai nt e n a n c e  a nti b i oti cs  wit hi n  1 2  m o nt hs 
pri or t o  t h e  B as eli n e v isit. (I niti ati o n  of tr e at m e nt  wit h i nt er mitt e nt i n h al e d  a nti-Ps e u d o m o n al t h er a p y  will 
n ot  q u alif y  as tr e at m e nt  wit h  n o n -m ai nt e n a n c e  a nti bi oti cs).  
7.   If f e m al e  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al,  a n  a c c e pt a bl e  m et h o d  of  c o ntr a c e pti o n  m ust  b e  us e d  d uri n g t h e  c o urs e 
of t h e st u d y  a n d  m ust  b e  c o m bi n e d  wit h  a  n e g ati v e  pr e g n a n c y t est  o bt ai n e d  d uri n g  S cr e e ni n g;  s e x u all y 
a cti v e  m al e s u bj e ct s  of r e pr o d u cti v e  p ot e nti al  w h o  ar e  n o n -st eril e (i. e.,  m al e  w h o  h as  n ot  b e e n st erili z e d  b y 
v as e ct o m y f or  at l e ast  6  m o nt hs ,  a n d  w er e  n ot  di a g n os e d  wit h i nf ertilit y t hr o u g h  d e m o nstr ati o n  of 
a z o os p er mi a i n  a s e m e n s a m pl e  a n d/ or  a bs e n c e  of  v as  d ef er e ns t hr o u g h  ultr as o u n d )  m ust  b e  willi n g t o  us e  a 
b arri er  m et h o d  of  c o ntr a c e pti o n ,  or t h eir f e m al e  p art n er  m ust  us e  a n  a c c e pt a bl e  m et h o d  of  c o ntr a c e pti o n, 
d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
3 6 
F or  p ur p os es  of t his st u d y, t h e  S p o ns or  d efi n es  “ a c c e pt a bl e  m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n ”  as:  
a.   Or al  birt h  c o ntr ol  pill s  a d mi ni st er e d f or  at l e ast  1  m o nt hl y  c y cl e  pri or t o  a d mi ni str ati o n  of t h e  st u d y 
dr u g  
b.   A  s y nt h eti c  pr o g esti n i m pl a nt e d r o d ( e g, I m pl a n o n ® ) f or  at l e ast  1  m o nt hl y  c y cl e  pri or t o t h e  st u d y 
dr u g  a d mi ni str ati o n  b ut  n ot  b e y o n d t h e  4 t h s u c c essi v e  y e ar f oll o wi n g i ns erti o n 
c.   I ntr a ut eri n e  d e vi c es (I U Ds), i ns ert e d  b y a  q u alifi e d cli ni ci a n f or at l e ast  1 m o nt hl y c y cl e  pri or t o st u d y 
dr u g  a d mi ni str ati o n  
d.   M e dr o x y pr o g est er o n e  a c et at e ( e g,  D e p o -Pr o v er a ® )  a d mi ni st er e d f or  a  mi ni m u m  of  1  m o nt hl y  c y cl e 
pri or t o a d mi nistr ati o n  of t h e st u d y  dr u g a n d c o nti n ui n g t hr o u g h  1  m o nt h f oll o wi n g st u d y c o m pl eti o n.  
e.   H yst er e ct o m y  or s ur gi c al st erili z ati o n  
f.  A bsti n e n c e  
g.   D o u bl e  b arri er  m et h o d ( di a p hr a g m  wit h s p er mi ci d al  g el  or  c o n d o ms  wit h  c o ntr a c e pti v e f o a m)  
N O T E :  F or s u bj e cts  pr es cri b e d  Or k a m bi:  Or k a m bi  m a y s u bst a nti all y  d e cr e as e  h or m o n al  c o ntr a c e pti v e 
e x p os ur e, r e d u ci n g t h e  eff e cti v e n ess  a n d i n cr e asi n g t h e i n ci d e n c e  of  m e nstr u ati o n -ass o ci at e d  a d v ers e 
r e a cti o ns.  H or m o n al  c o ntr a c e pti v es, i n cl u di n g  or al, i nj e ct a bl e, tr a ns d er m al,  a n d i m pl a nt a bl e, s h o ul d  n ot  b e 
r eli e d  u p o n  as  a n  eff e cti v e  met h o d  of  c o ntr a c e pti o n  w h e n  c o -a d mi nist er e d  wit h  Or k a m bi.  
8.   A bl e  a n d  willi n g t o  c o m pl y  wit h t h e  pr ot o c ol, i n cl u di n g  a v ail a bilit y f or  all s c h e d ul e d st u d y  visit s  a n d  b e 
a bl e t o  p erf or m  all t e c h ni q u es  n e c ess ar y t o  us e t h e  A er o V a n c i n h al er  a n d  m e as ur e l u n g f u n ct i o n. 
9.   A gr e e  n ot t o s m o k e  d uri n g  a n y  p art  of t h e  cli ni c al tri al ( S cr e e ni n g  vi sit t hr o u g h  e n d  of st u d y).  
1 0.  S u bj e cts  wit h  a  P.  a er u gi n os a  c o -i nf e cti o n  m ust  eit h er  b e st a bl e  o n  a r e g ul ar s u p pr essi o n r e gi m e n  of i n h al e d 
a nti bi oti cs  or  m ust  b e, i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or, st a bl e  d es pit e t h e l a c k  of s u c h tr e at m e nt . 
6. 5   E x cl usi o n  C rit e ri a  
I n  a d diti o n t o t h os e  u n a bl e t o  m e et t h e I n cl usi o n Crit eri a, s u bj e cts  w h o  m e et  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a  will  b e 
e x cl u d e d fr o m  p arti ci p ati n g i n t h e  st u d y:   
1.   Us e  of  a nti -M R S A tr e at m e nts  pr es cri b e d  as  m ai nt e n a n c e t h er a p y  (I V  or i n h al e d tr e at m e nt wit hi n  2 8  d a ys; 
or al  tr e at m e nt wit hi n  1 4  d a ys)  pri or t o t h e  B as eli n e  vi sit.     
2.   Us e  of  n o n -m ai nt e n a n c e  a nti bi oti c  f or  p ul m o n ar y i nf e cti o n  or  e xtr a p ul m o n ar y  M R S A i nf e cti o n (I V  or 
i n h al e d  a nti bi oti c  wit hi n  2 8  d a ys;  or al  a nti bi oti c  wit hi n  1 4  d a ys)  pri or t o t h e  Bas eli n e  vi sit.     
3.   Hist or y  of  pr e vi o us  all er gi es  or s e nsiti vit y t o  v a n c o m y ci n,  or  ot h er  c o m p o n e nt(s)  of t h e st u d y  dr u g  or 
pl a c e b o  e x c e pt f or  a  hist or y  of r e d -m a n s y n dr o m e.  
4.   I n a bilit y t o t ol er at e i n h al e d  pr o d u cts. 
5.   First ti m e  s p ut u m  c ult ur e  or t hr o at s w a b  c ult ur e  yi el di n g  B.  c e p a ci a ,  or  n o nt u b er c ul o us  M y c o b a ct eri a i n t h e 
pr e vi o us  6  m o nt hs  t o  S cr e e ni n g.  
6.   Hist or y  of l u n g  or  ot h er  s oli d  or g a n tr a ns pl a nt ati o n  or  c urr e ntl y  o n t h e list t o r e c ei v e l u n g  or  ot h er s oli d 
or g a n tr a ns pl a nt ati o n.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
3 7 
7.   R esist a n c e t o  v a n c o m y ci n  at  S cr e e ni n g ( v a n c o m y ci n r esi st a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us  [ V R S A],  or 
v a n c o m y ci n i nt er m e di at e r esist a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us  [ VI S A],  wit h  mi ni m u m i n hi bit or y  c o n c e ntr ati o n 
[ MI C]  ≥  8  µg/ m L).  
8.   Or al  c orti c ost er oi ds i n  d os es  e x c e e di n g  1 0  m g  pr e d nis o n e  p er  d a y  or  2 0  m g  pr e d nis o n e  e v er y  ot h er  d a y,  or 
e q ui p ot e nt  d os es  of  ot h er  c orti c ost er oi d s. 
9.   C h a n g es i n  a nti mi cr o bi al,  br o n c h o dil at or,  a nti -i nfl a m m at or y  or  c orti c ost er oi d  m e di c ati o ns  wit hi n  1 4  d a ys, 
or  c h a n g es i n  C F T R  m o d ul at ors  wit hi n  2 8  d a y s, pri or t o t h e  B as eli n e  visit .  
1 0.  A b n or m al l a b or at or y fi n di n gs  or  ot h er fi n di n gs  or  m e di c al  hi st or y  at  S cr e e ni n g t h at, i n t h e I n v esti g at or's 
o pi ni o n,  w o ul d  c o m pr o mis e t h e s af et y  of t h e s u bj e ct  or t h e  q u alit y  of t h e st u d y  d at a.  
1 1.  I n a bilit y t o t ol er at e i n h al ati o n  of  a s h ort  a cti n g  b et a 2  a g o ni st. 
1 2.  S p O 2  <9 0 %  at  S cr e e ni n g . 
1 3.  C h a n g es i n  p h ysi ot h er a p y t e c h ni q u e  or  p h ysi ot h er a p y s c h e d ul e d  wit hi n  1  w e e k  of t h e  B as eli n e  vi sit . 
1 4.  A d mi nistr ati o n  of  a n y i n v esti g ati o n al  dr u g  or  d e vi c e  wit hi n  4  w e e ks  pri or t o t h e  S cr e e ni n g  visit  a n d  d uri n g 
t h e  c o urs e  of t h e st u d y 
1 5.    Fe m al e  wit h  p ositi v e  pr e g n a n c y t est r es ult  d uri n g  S cr e e ni n g ,  pr e g n a nt ( or i nt e n ds t o  b e c o m e  pr e g n a nt), 
la ct ati n g  or i nt e n ds t o  br e astf e e d  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y . 
1 6.  R e n al i ns uffi ci e n c y,  d efi n e d  as  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e  <  5 0  m L/ mi n  usi n g t h e  C o c k cr oft -G a ult  e q u ati o n f or 
a d ults  or  S c h w art z  e q u ati o n  f or c hil dr e n  at t h e  S cr e e ni n g  vi sit.  
1 7.  A b n or m al li v er f u n cti o n,  d efi n e d  as  ≥  4 x  u p p er li mit  of  n or m al ( U L N),  of s er u m  as p art at e  a mi n otr a nsf er as e 
( A S T)  or s er u m  al a ni n e  a mi n otr a nsf er as e ( A L T),  or  k n o wn  cirr h osi s  at  S cr e e ni n g.  
1 8.  Di a g n os e d  wit h  cli ni c all y si g nifi c a nt  h e ari n g l oss.  
1 9.  Hist or y  of  p ositi v e r es ult  f or  h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y  vir us ( HI V),  h e p atitis  B  vir us ( H B V)  or  h e p atitis  C 
vir us ( H C V).  
2 0.  Pl a n n e d  h os pit ali z ati o ns f or  pr o p h yl a xis  a nti bi oti c tr e at m e nt  wit hi n  2 8  d a ys  pri or t o  B as eli n e  visit  or  d uri n g 
t h e  o p e n-l a b el  p eri o d ( P eri o d  1). 
6. 6   C rit e ri a f o r  T e r mi n ati o n  of t h e  St u d y  
If t h e  S p o ns or,  I n v esti g at or,  st u d y  m o nit or,  or r e g ul at or y  offi ci als  di s c o v er  c o n diti o ns  arisi n g  d uri n g t h e  st u d y t h at 
i n di c at e  t h at  t h e  s u bj e ct  s af et y  a n d/ or  s ci e ntifi c  v al u e  of  t h e  st u d y  a n d/ or  q u alit y  of  t h e  st u d y  dr u gs  h a v e  b e e n 
c o m pr o mis e d, t h e  st u d y  s h o ul d  b e  h alt e d , or t h e  st u d y  c e nt er’s  p arti ci p ati o n  s h o ul d  b e t er mi n at e d.  C o n diti o ns t h at 
m a y  w arr a nt t er mi n ati o n  of t h e st u d y i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
•   T h e  dis c o v er y  of  a n  u n e x p e ct e d, s eri o us,  or  u n a c c e pt a bl e ris k t o t h e s u bj e cts  e nr oll e d i n t h e st u d y;  
•   A  d e cisi o n  o n t h e  p art  of t h e  S p o ns or t o  s us p e n d  or  dis c o nti n u e t esti n g,  e v al u ati o n,  or  d e v el o p m e nt  of t h e 
pr o d u ct f or  a n y r e as o n;  
•   F ail ur e  of t h e I n v esti g at or t o  e nr oll s u bj e cts i nt o t h e st u d y  at  a n  a c c e pt a bl e r at e;  
•   F ail ur e  of t h e I n v esti g at or t o  c o m pl y  wit h  p erti n e nt  g o v er ni n g  b o d y r e g ul ati o ns;  
•   S u b missi o n  of  k n o wi n gl y f als e i nf or m ati o n fr o m t h e r es e ar c h f a cilit y t o t h e  S p o ns or, st u d y  m o nit or,  m e di c al 
offi c er,  or r e g ul at or y  offi ci al;  a n d,  
•   I ns uffi ci e nt  a d h er e n c e t o  pr ot o c ol r e q uir e m e nt s.  
St u d y t er mi n ati o n  a n d  foll o w -u p s h o ul d  b e  p erf or m e d i n  c o m pli a n c e  wit h  a p pli c a bl e  g o v er ni n g  b o d y r e g ul ati o ns.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
3 8 
If  a n  I nstit uti o n al   R e vi e w   B o ar d  (I R B),  I n d e p e n d e nt   Et hi cs   C o m mitt e e  (I E C),  or   R es e ar c h   Et hi cs   B o ar d  ( R E B)  
wit h dr a ws  a p pr o v al f or  a st u d y sit e  d u e t o s u bj e ct  s af et y  c o n c er ns r el at e d t o t h e i n v esti g ati o n al  pr o d u ct,  al l sit es  will 
b e  n otifi e d  a n d  n o f urt h er tr e at m e nts  will  b e  gi v e n  u ntil r es ol uti o n  of t h e iss u e  or  d et er mi n ati o n  b y t h e r e vi e w ers t h at 
n o  u n d u e ris k  e xists.  
If t h e st u d y is t er mi n at e d f or s af et y  c o n c er ns,  all s u bj e cts  will  b e f oll o w e d f or  at l e ast  3 0  d a ys  aft er t h e s u bj e ct’s fi n al 
tr e at m e nt,  u nl ess  a l o n g er f oll o w-u p  p eri o d is  w arr a nt e d t o  a d dr ess t h e s af et y  c o n c er n.  S u bj e cts  wit h si g nifi c a nt s af et y 
e v e nt s  will  b e f oll o w e d  u ntil r es ol uti o n  or  st a bili z ati o n  of t h e  e v e nt  as  st at e d  i n S e cti o n  1 2 .  U p on  st u d y t er mi n ati o n, 
t h e  S p o ns or  will  dis c uss  wit h t h e r el e v a nt  R e g ul at or y  a ut h oriti es t o  d et er mi n e t h e  a p pr o pri at e f oll o w  u p  pr o c e d ur es 
a n d l e n gt h  of  m o nit ori n g r e q uir e d t o  a d dr ess s af et y  c o n c er ns.  
7   C O N C U R R E N T  M E DI C A TI O N S  
A ll s u bj e cts s h o ul d  b e  m ai nt ai n e d  o n t h e s a m e  m e di c ati o ns t hr o u g h o ut t h e  d o u bl e -bli n d  P eri o d  1  of t h e  st u d y,  as 
m e di c all y f e asi bl e,  wit h t h e  e x c e pti o n  of t h os e s p e cifi e d i n  S e cti o n  7. 1 . 
7. 1   P r o hi bit e d  M e di c ati o ns  a n d  T r e at m e nt s  
S u bj e cts  m ust  dis c o nti n u e t h e  us e  of I V  or i n h al e d  a nti -M R S A tr e at m e nt s  at l e ast  2 8  d a ys  pri or t o t h e  B as eli n e  vi sit , 
a n d/ or  us e  of  or al  a nti -M R S A tr e at m e nt s  at l e ast  1 4  d a ys  pri or t o t h e  B as eli n e  vi sit  a n d  s h o ul d  n ot  b e  pr es cri b e d 
a nti -M R S A tr e at m e nt s  d uri n g t h e  d o u bl e -bli n d  p orti o n  of t h e tri al  u nl ess t h e  s u bj e ct is  b ei n g tr e at e d f or  a 
p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n.  T his  m a y i n cl u d e  or al  or i nj e ct a bl e  a nti bi oti cs  wit h  p ot e nti al  a cti vit y t o  M R S A ( e. g. 
v a n c o m y ci n, t el a v a n ci n, li n e z oli d, t etr a c y cli n es s u c h  as  d o x y c y cli n e  or  mi n o c y cli n e,  
tri m et h o pri m/s ulf a m et h o x a z ol e,  M R S A-a cti v e  c e p h al os p ori ns  ( e. g. c eft ar oli n e ),  cli n d a m y ci n,  d a pt o m y ci n, 
g e nt a mi ci n , or rif a m pi n) . 
7. 2   A nti - Ps e u d o m o n as  A nti bi oti c  T r e at m e nt 
F or  s u bj e cts o n  a  2 8 -d a y  c y cli c al  o n/ off  a nti -P s e u d o m o n al  a nti bi oti c r e gi m e n, t h e y  will  e nt er t h e  S cr e e ni n g  p eri o d 
at  a ti m e  s u c h t h at t h e  B as eli n e  visit  c oi n ci d es  wit h t h e  e n d  of t h eir  a nti -Ps e u d o m o n as  a nti bi oti c  c y cl e.  St u d y  dr u g 
will t h er e b y  b e  a d mi ni st er e d  d uri n g t h e  off -c y cl e ,  a n d s u bj e cts c a n t h e n r es u m e  a nti -Ps e u d o m o n al t h er a p y  d uri n g 
t h e 4- w e e k  o bs er v ati o n  p eri o d s ( W e e k  5 t hr o u g h  W e e k  8,  W e e k  13  t hr o u g h  W e e k  1 6,  W e e k  21  t hr o u g h  W e e k  2 4). 
S u bj e cts  o n  c o nti n ui n g  alt er n ati n g  a nti -Ps e u d o m o n al t h er a p y  ( C A T) c a n  c o nti n u e t h eir tr e at m e nt  d uri n g t h e st u d y 
dr u g  a d mi ni str ati o n  a n d  F oll o w -u p  p eri o d s,  b ut t h e s u bj e ct’s i niti al  d os e  of st u d y  m e di c ati o n  m ust  c oi n ci d e  wit h t h e 
i niti al  d os e  of a ztr e o n a m ( C a yst o n )/ c oli sti m et h at e ( C olisti n) . 
8   S T U D Y  T R E A T M E N T  
8. 1   A e r o V a n c  F o r m ul ati o n   
V a n c o m y ci n  h y dr o c hl ori d e  p o w d er f or i n h al ati o n is  a  w hit e t o  off -w hit e  dr y  p o w d er f or m ul ati o n  of t h e  a cti v e 
p h ar m a c e uti c al i n gr e di e nt ( A PI)  v a n c o m y ci n  h y dr o c hl ori d e,  d e v el o p e d  b y  S a v ar a  P h ar m a c e uti c als.  As s h o w n i n 
T a bl e  6 , i n  a d diti o n t o t h e  a cti v e i n gr e di e nt,  v a n c o m y ci n  h y dr o c hl ori d e  p o w d er f or i n h al ati o n  c o nt ai ns t h e  e x ci pi e nt 
l-l e u ci n e. W at er f or i nj e cti o n i s  us e d  as  a  pr o c essi n g  ai d i n t h e  m a n uf a ct uri n g  pr o c ess  a n d is  pr es e nt i n t h e fi ni s h e d 
dr u g  pr o d u ct.  E a c h  cl e ar , ( H y dr o x y pr o p yl) m et h yl  c ell ul os e (H P M C ), si z e  3 c a ps ul e  c o nt ai ns  a  dr y  p o w d er  of  1 5  m g 
of  v a n c o m y ci n  a n d  2  m g  of  l-l e u ci n e.  Th e  P h as e III  st u d y l a b el  cl ai m  is l o w er e d fr o m  1 6  m g ( P h as e II  d os e) t o 
1 5  m g  p er  c a ps ul e.   T hi s  c h a n g e r efl e ct s i m pr o v e m e nt s i n  a n al yti c al  m et h o ds  a n d  d o es  n ot r e pr es e nt  a  c h a n g e i n t h e 
f or m ul ati o n  or  a ct u al  q u a ntit y  of  v a n c o m y ci n i n t h e  c a ps ul e. I n ot h er  w or ds,  d es pit e  a  c h a n g e i n l a b el  cl ai m, t h e 
a ct u al  c o nt e nt  of  v a n c o m y ci n i n t h e  c a ps ul e  will  b e  c o m p ar a bl e  b et w e e n t h e  P h as e II  a n d  P h as e III  b at c h es . 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
3 9 
T a bl e  6 : F o r m ul ati o n  of  A e r o V a n c . 
I n g r e di e nt  
P u r p os e/ R ol e  
V a n c o m y ci n  H y dr o c hl ori d e  U S P  
A cti v e  p h ar m a c e uti c al i n gr e di e nt  
L -L e u ci n e  U S P  
Dis p ersi o n  a n d st a bilit y  e n h a n c e m e nt  
P urifi e d  W at er  U S P  
M a n uf a ct uri n g  pr o c essi n g  ai d  
8. 2   Pl a c e b o  F o r m ul ati o n   
M at c hi n g  Pl a c e b o is  a  dr y  p o w d er f or m ul ati o n  c o nt ai ni n g i n a cti v e  e x ci pi e nts,  l-l e u ci n e, a n d tr e h al os e . T a bl e  7  
i n di c at es t h e i n gr e di e nt s  of  Pl a c e b o. 
T a bl e  7 : F o r m ul ati o n  of  Pl a c e b o . 
I n g r e di e nt  
P u r p os e/ R ol e  
Tr e h al os e  Di h y dr at e  N F  
B ul ki n g  a g e nt  
L -L e u ci n e  U S P  
Dis p ersi o n  a n d  st a bilit y  e n h a n c e m e nt  
P urifi e d  W at er  U S P  
M a n uf a ct uri n g  pr o c essi n g  ai d  
8. 3   P a c k a gi n g  a n d  L a b eli n g 
A er o V a n c  will  b e s u p pli e d  as si z e  3,  cl e ar  c a p s ul e fill e d  wit h  dr y  p o w d er  v a n c o m y ci n  or  m at c hi n g  pl a c e b o . St u d y 
dr u g is s u p pli e d  i n  a  4-w e e k  cli ni c al  kit.  E a c h  cli ni c al  kit  c o nt ai ns  4  w e e kl y  b o x es  c o nt ai ni n g  8  d ail y  d osi n g  c ar ds. 
E a c h  d ail y  d osi n g  c ar d  will  c o nt ai n  4  c a ps ul es.  T w o  ( 2) c a ps ul es  will  b e  us e d f or t h e  m or ni n g  d os e  a n d  2  c a ps ul es 
f or t h e  e v e ni n g  d os e.  
  
 
 
L a b eli n g:  E a c h  4 -w e e k  cli ni c al  kit,  a n d  c o nt e nts  wit hi n t h e  kit (i . e.,  w e e kl y  b o x es  a n d  d osi n g  c ar ds),  will  b e l a b el e d 
wit h  pr o d u ct  n a m e,  t h e  pr ot o c ol  n u m b er, t h e  n a m e  of t h e S p o ns or  a n d  a d dr ess ,  a n d  dir e cti o ns f or t h e us e  a n d 
st or a g e ( 4-w e e k  cli ni c al  a n d  w e e kl y  kit)  a n d  t h e r e q uir e d a p pli c a bl e r e g ul at or y  a g e n c y  w ar ni n g st at e m e nt s 
( "C a uti o n:  N e w  Dr u g  - Li mit e d  b y  F e d er al  L a w t o I n v esti g ati o n al  Us e. ") . 
8. 4   S u p pl y  of  St u d y  D r u g  at t h e  Sit e  
T h e  S p o ns or ( or  d esi g n e e)  will s hi p  St u d y  Dr u g t o t h e i n v esti g ati o n al sit es  pri or t o  e nr oll m e nt  of t h e  first s u bj e ct. 
T h e i niti al st u d y  dr u g s hi p m e nt  will  b e s hi p p e d  aft er sit e  a cti v ati o n ( i. e.,  all r e q uir e d r e g ul at or y  d o c u m e nt ati o n, 
i n cl u di n g  et hi c’s  a p pr o v al, a n d  a n  e x e c ut e d tri al  c o ntr a ct)   has  b e e n r e c ei v e d  b y t h e  S p o ns or.  S u bs e q u e nt  st u d y  dr u g 
s hi p m e nts  will  b e  m a d e  as  n e c ess ar y  b as e d  u p o n  s u bj e ct r e cr uit m e nt. 
A er o V a n c  will  b e s hi p p e d t o t h e  cli ni c al sit e i n  a n i ns ul at e d  c o nt ai n er  c o ntr oll e d t o  2 -8 ° C.  E a c h s hi p m e nt  will  b e 
e q ui p p e d  wit h  a  T e m p T al e  4  U S B r e c or d er. I nstr u cti o ns  o n  h o w t o st o p t e m p er at ur e r e c or di n g,  d o w nl o a d  d at a  a n d 
e m ail  d at a  will  b e  pr o vi d e d  wit h  e a c h s hi p m e nt.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
4 0 
8. 5   D os a g e/ D os a g e  R e gi m e n 
T h e i n h al ati o n  p o w d er is  p a c k a g e d i nt o  c a ps ul es,  e a c h  c a ps ul e  c o nt ai ni n g  1 5  m g  of  v a n c o m y ci n.  T h e  d os e i n t his 
st u d y i s  3 0  m g ( 2  c a ps ul es)  BI D  ( at l e ast  6 h o urs  a p art) .  Alt er n ati v el y,  a s u bj e ct m a y  b e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e  a 
m at c hi n g  pl a c e b o,  wit h  e q ui v al e nt  n u m b ers  of  c a ps ul es.  
8. 6   Dis p e nsi n g  
D uri n g t h e  B as eli n e  vi sit, t h e  s u bj e ct will  b e  dis p e ns e d  a  4 -w e e k  kit  c o nt ai ni n g  4  w e e kl y  b o x es.  E a c h  b o x  will 
c o nt ai n  8  d ail y  d osi n g  c ar ds  ( 7  +  1  e xtr a). E a c h  d ail y  d osi n g  c ar d  c o nt ai n s 4  c a ps ul es,  2  c a ps ul es f or t h e  m or ni n g 
d os e  a n d  2  c a ps ul es f or t h e  e v e ni n g  d os e.  D uri n g s u bs e q u e nt  visits,  a  r es u p pl y  of st u d y  dr u g  will  b e  dis p e ns e d t h e 
d a y  of t h e  visit  a n d  as i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e  of  e v e nts.  
8. 7   M et h o d  of  Assi g ni n g  S u bj e cts t o  T r e at m e nt  G r o u ps 
U p o n t h e  c o m pl eti o n  of t h e  S cr e e ni n g  p eri o d  ( u p t o  4 2  d a ys) t o  c o nfir m i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a, eli gi bl e 
s u bj e cts  will  b e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e  eit h er  A er o V a n c  3 0  m g  BI D ,  or  pl a c e b o BI D  ( 1: 1  a cti v e t o  pl a c e b o)  b y 
i n h al ati o n f or t hr e e 4- w e e k l y  c y cl es. A  c e ntr al r a n d o mi z ati o n  s c h e m e  will  b e  pr o d u c e d  wit h  f o ur str atifi c ati o n 
f a ct ors  o n t h e  b asis of  ( a)  a g e ( 6– 2 1;  >  2 1), ( b)  B as eli n e  F E V 1 ( ≥ 6 0 %;  < 6 0 %), ( c)  pri or  e x a c er b ati o ns tr e at e d  wit h 
a nti bi oti cs  d uri n g t h e  pr e vi o us  1 2  m o nt hs ( 1 -2;  ≥  3 )  a n d ( d) P.  a er u gi n os a  tr e at m e nt ( n ot tr e at e d; tr e at e d). 
R a n d o mi z ati o n  will  b e  c arri e d  o ut  vi a I nt er a cti v e  W e b  R es p o ns e (I W R).  
8. 8   Bli n di n g  a n d  U n bli n di n g  of  St u d y  M e di c ati o n  
T hi s  st u d y i n cl u d es  a  d o u bl e-bli n d  p eri o d  a n d  a n  o p e n -l a b el p eri o d.  U p o n  c o m pl eti o n  of t h e  d o u bl e -bli n d  p eri o d, 
s u bj e cts  will  pr o c e e d  o n t o t h e  o p e n -l a b el p eri o d.  T h e s u bj e cts,  cli ni c st aff,  a n d  S p o ns or  will  n ot  k n o w t h e  assi g n e d 
tr e at m e nt d uri n g t h e  d o u bl e -bli n d  p eri o d . I n t h e  c as e  of  a  m e di c al  e m er g e n c y,  w h e n  k n o wl e d g e  of t h e tr e at m e nt 
assi g n m e nt is  ess e nti al t o t h e  w elf ar e  of t h e  s u bj e ct, t h e I n v esti g at or  or  d esi g n e e  m a y r e q u est  u n bli n di n g  of t h at 
s u bj e ct. W h e n e v er f e asi bl e, t h e  S p o ns or s h o ul d  b e  c o ns ult e d i n  a d v a n c e  of  br e a ki n g t h e  bli n d f or  a n y  s u bj e ct. I n  a n y 
c as e, t h e  S p o ns or  m ust  b e  n otifi e d  of t h e  u n bli n di n g,  a n d t h e I n v esti g at or  or  d esi g n e e  will  d o c u m e nt t h e r e as o n(s) 
n e c ess ar y t o  br e a k t h e  bli n d f or  a n y  s u bj e ct. S u bj e ct s  will  b e  d is c o nti n u e d fr o m t h e st u d y if t h e  bli n d is  br o k e n.  
8. 9   I n h al e r  D e vi c e 
T h e  A er o V a n c i n h al er ( M o n o d os e  R S 0 1  M o d el  7 st a n d ar d i n h al er) is  a  u nit  d os e,  dr y  p o w d er i n h al er  d e vi c e t h at 
utili z es si z e  3  c a ps ul es  a n d is  m a n uf a ct ur e d  b y  Pl asti a p e  S. p. A.  A  C a n a di a n  a n d  U S  Dr u g  M ast er  Fil e ( D M F ) h as 
b e e n fil e d.  Fi v e  ( 4  +  1  e xtr a  { w e e kl y }) i n h al ers  will  b e  pr o vi de d  wit hi n  e a c h  4 -w e e k  cli ni c al  kit  a n d l a b el e d  wit h 
st u d y  n u m b er,  n a m e  of  S p o ns or  a n d  a d dr ess  a n d  a  w ar ni n g  st at e m e nt, " C a uti o n:  N e w  D e vi c e  - Li mit e d  b y  F e d er al 
L a w t o I n v esti g ati o n al  Us e. "  T h e  A er o V a n c i n h al er  s h o ul d  b e st or e d  u n d er t h e s a m e  c o n diti o ns  as t h e  dr u g s u p pli es 
(i. e. r efri g er at e d  pri or t o  dis p e nsi n g  a n d  a m bi e nt r o o m t e m p er at ur e  c o n diti o ns  aft er  dis p e nsi n g).  
F or  d et ail e d i nstr u cti o ns  of  us e, s e e  A p p e n di x  6 . 
8. 1 0   A d mi nist r ati o n  I nst r u cti o ns   
A er o V a n c,  3 0  m g  or  m at c hi n g  pl a c e b o ( 2  c a ps ul es)  BI D  will  b e  a d mi ni st er e d  usi n g t h e r el o a d a bl e,  c a ps ul e i n h al er. 
S u bj e cts  will  b e i nstr u ct e d t o t a k e  a s h ort -a cti n g  br o n c h o dil at or  a g e nt  pr e -tr e at m e nt (2  p uffs  of  t h e s h ort  a cti n g 
br o n c h o dil at or  al b ut er ol ,  or  e q ui v al e nt) n o l ess t h a n  1 0  mi n ut es  a n d  u p t o  4 5  mi n ut es  pri or t o st u d y  dr u g 
a d mi nistr ati o n.  A s h ort -a cti n g  br o n c h o dil at or, s u c h  as  al b ut er ol  m a y  al s o  b e  us e d  as r es c u e  m e di c ati o n i n t h e  e v e nt 
of  br o n c h o c o nstri cti o n  c a us e d  b y t h e st u d y  dr u g.   

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
4 1 
8. 1 1   St o r a g e 
St u d y  dr u g s h o ul d  b e st or e d  b y t h e st u d y sit e  at  c o ntr oll e d  r efri g er at e d t e m p er at ur e, 2 º C t o 8 º C pri or t o  dis p e nsi n g . 
If t h e t e m p er at ur e  of st u d y  dr u g st or a g e i n t h e  cli ni c/ p h ar m a c y  e x c e e ds  or f alls  b el o w t his r a n g e, t his  s h o ul d  b e 
r e p ort e d t o t h e  S p o ns or  or  d esi g n e e pri or t o  dis p e nsi n g st u d y  dr u g . T h e  S u bj e cts  will  b e i nstr u ct e d t o st or e t h e 
m e di c ati o n i n  ori gi n al  p a c k a gi n g ( al u mi n u m  f oil blist er  p a c ks  a n d  pr ot e ct e d fr o m li g ht)  at r o o m t e m p er at ur e 
a c c or di n g t o t h e i nstr u cti o ns  o utli n e d  in  t h e I nstr u cti o ns f or  Us e of  A er o V a n c I n h al er li st e d i n  A p p e n di x  6 . 
8. 1 2   St u d y  D r u g  A c c o u nt a bilit y  
A n  a c c ur at e  a n d  c urr e nt  a c c o u nti n g  of t h e  dis p e nsi n g  a n d r et ur n  of st u d y  dr u g f or  e a c h  s u bj e ct will  b e  m ai nt ai n e d 
o n  a n  o n g oi n g  b asis  b y  a  m e m b er  of t h e st u d y sit e st aff.  T h e  n u m b er  of st u d y  dr u g  dis p e ns e d  a n d r et ur n e d  b y t h e 
s u bj e ct will  b e r e c or d e d  o n t h e I n v esti g ati o n al  Dr u g  A c c o u nt a bilit y  R e c or d.  T h e st u d y  m o nit or  will  v erif y t h es e 
d o c u m e nts t hr o u g h o ut t h e  c o urs e  of t h e st u d y.  
8. 1 3   T r e at m e nt  C o m pli a n c e  
T w o  c a ps ul es  will  b e i n h al e d t wi c e  d ail y  as  p er t h e  S c h e d ul e  of  E v e nts.  S u bj e cts  ar e  r e q uir e d t o  bri n g all  us e d  a n d 
u n us e d  blist ers , c a ps ul es ,  a n d i n h al ers b a c k t o t h e r es e ar c h  c e nt er f or  a c c o u nt a bilit y . If a  s u bj e ct  mi sses  a s c h e d ul e d 
d os e  ( m or ni n g  or  e v e ni n g)  a n d  h as at l e ast  6  h o urs  u ntil t h e  n e xt  s c h e d ul e d d os e, t h e  miss e d  d os e s h o ul d  b e t a k e n  as 
s o o n  as  p ossi bl e.  Ot h er wi s e, t h e s u bj e ct s h o ul d  w ait f or t h e  n e xt  s c h e d ul e d  d os e  a n d  n ot i n cr e as e t h e  n u m b er  of 
c a ps ul es t o  m a k e  u p f or t h e  miss e d  d os e . 
8. 1 4   D os e  A dj ust m e nt  
N o  d os e  a dj ust m e nt  of  A er o V a n c  i s all o w e d.  
8. 1 5   A c c o u nt a bilit y  
T h e  I n v esti g at or is  r e q uir e d t o  m ai nt ai n  a d e q u at e  r e c or ds  of t h e  dis p ositi o n  of t h e i n v esti g ati o n al  a g e nt, i n cl u di n g 
d at es,  q u a ntit y, a n d  us e  b y s u bj e cts t hr o u g h o ut t h e st u d y ( C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o ns,  Titl e  2 1,  P art  3 1 2. 5 7 ). R e c or ds 
will  b e  k e pt  o n  pr o d u ct  a c c o u nt a bilit y  a n d i n v e nt or y f or ms.  All  pr o d u ct,  w h et h er  us e d  or  u n us e d,  will  b e  d o c u m e nt e d 
o n  dr u g  a c c o u nt a bilit y f or ms.  A c c o u nt a bilit y  of t h e i n v esti g ati o n al  a g e nt  will  b e  v erifi e d  b y t h e st u d y  m o nit or  d uri n g 
o n -sit e  m o nit ori n g  vi sit s.  
If t h e i n v esti g ati o n i s t er mi n at e d, s us p e n d e d,  dis c o nti n u e d,  or  c o m pl et e d  u p o n i nstr u cti o n fr o m  S a v ar a, t h e 
In v esti g a t or s h all r et ur n  all  us e d  a n d u n us e d s u p pli es  ( blist ers,  c a ps ul es,  a n d i n h al ers) t o  S a v ar a’s  cli ni c al r et ur n 
v e n d or .  T h e s hi p m e nt  m ust  c o nt ai n fi n al dr u g  a c c o u nt a bilit y f or ms,  w hi c h  c o m pl et e t h e  a c c o u nt a bilit y  of t h e  e ntir e 
st u d y  a n d r e c o n cil e  a n y  dis cr e p a n ci es.  
9   S T U D Y  P R O C E D U R E S  A N D  G UI D E LI N E S  
A  S c h e d ul e  of  E v e nts r e pr es e nti n g t h e r e q uir e d t esti n g  pr o c e d ur es t o  b e  p erf or m e d f or t h e  d ur ati o n  of t h e st u d y i s 
di a gr a m m e d i n  A p p e n di x  1 . 
Pri or t o  c o n d u cti n g  a n y st u d y -r el at e d  a cti viti es,  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt  a n d t h e c o u ntr y s p e cifi c  p ers o n al 
i nf or m ati o n  a n d  d at a  pri v a c y a ut h ori z ati o n  m ust  b e si g n e d  a n d  d at e d  b y t h e  s u bj e ct or  s u bj e ct’s l e g al r e pr es e nt ati v e. 
If a p pr o pri at e,  ass e nt  m ust  a ls o  b e  o bt ai n e d  pri or t o  c o n d u cti n g  a n y st u d y-r el at e d  a cti viti es. 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
4 2 
9. 1   Cli ni c al  Ass ess m e nt s  
9. 1. 1   C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns 
All  m e di c ati o n s t a k e n i n t h e  6  m o nt hs pri or t o  B as eli n e ,  as  w ell  as  all c o n c urr e nt t h er a pi es  d uri n g t h e st u d y,  will  b e 
d o c u m e nt e d  t hr o u g h o ut t h e c o urs e  of t h e st u d y.  D os e, r o ut e,  u nit fr e q u e n c y  of  a d mi nistr ati o n,  a n d i n di c ati o n f or 
a d mi nistr ati o n  a n d  d at es  of  m e di c ati o n  will  b e  c a pt ur e d.  
9. 1. 2   D e m o g r a p hi cs   
D e m o gr a p hi c i nf or m ati o n ( d at e  of  birt h,  s e x, r a c e a n d  et h ni cit y )  will  b e r e c or d e d  at t h e  S cr e e ni n g  visit. 
9. 1. 3   M e di c al  Hist o r y   
R el e v a nt  m e di c al  hist or y, i n cl u di n g  hist or y  of  c urr e nt  dis e as e,  ot h er  p erti n e nt r es pir at or y  hi st or y,  a n d i nf or m ati o n 
r e g ar di n g  u n d erl yi n g  dis e as es  will  b e r e c or d e d  at t h e S cr e e ni n g  visit  a n d  c o nfir m e d  d uri n g t h e  B as el i n e  visit.  
9. 1. 4   P h y si c al  E x a mi n ati o n  
A  c o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  will  b e  p erf or m e d  b y  eit h er t h e  In v esti g at or  or  a  S u b -In v esti g at or  as i n di c at e d  o n 
t h e  S c h e d ul e  of  E v e nt s. C o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o ns  will i n cl u d e  a  mi ni m u m  of  a r e vi e w  of t h e s u bj e ct’s 
g e n er al  a p p e ar a n c e,  h e a d,  e y es,  e ars,  n os e,  a n d t hr o at ( H E E N T),  n e c k,  h e art, l u n gs,  a b d o m e n,  e xtr e miti es, s ki n,  a n d 
g e n er al  n e ur ol o gi c al  s yst e m.   
S y m pt o m -ori e nt e d  or  bri ef  p h ysi c al  e x a mi n ati o ns  will  b e  p erf or m e d  at ti m e  p oi nts  n ot e d i n t h e  S c h e d ul e  of  E v e nts 
a n d  as  cli ni c all y i n di c at e d.  N e w  a b n or m al  p h ysi c al  e x a m fi n di n gs  n ot  pr es e nt  d uri n g t h e  b as eli n e  vi sit s s h o ul d  b e 
r e c or d e d  as A Es  a n d  f oll o w e d d uri n g s u bs e q u e nt  visit s. 
9. 1. 5   Vit al  Si g ns 
B o d y t e m p er at ur e,  bl o o d  pr ess ur e,  p ul s e ,  S p O2 a n d r es pir ati o ns  will  b e  p erf or m e d  aft er r esti n g f or  5  mi n ut es  as 
i n di c at e d i n t h e  S c h e d ul e  of  E v e nts. 
9. 1. 6   1 2- l e a d  El e ct r o c a r di o g r a m ( E C G) 
A  1 2 -l e a d  E C G  will  b e  p erf or m e d  d uri n g t h e st u d y as i n di c at e d  o n t h e  S c h e d ul e  of  E v e nts.  All  E C G s will  b e  
tr a ns mitt e d t o t h e  C R O fr o m t h e l a pt o p ( C P S/ B E A M S). T h e tr a ci n g s will  b e  pr o c ess e d  a n d  a  c o nfir m e d  E C G ( o v er -
r e a d  b y  a c e ntr ali z e d  C ar di ol o gist)  will  b e  r et ur ne d  t o t h e sit e, g e n er all y  wit hi n  2  b usi n ess  d a ys . A s u m m ar y  of t h e 
re a di n gs  will  b e  pr o vi d e d t o t h e sit e f or t h eir  r e c or ds. It  will  b e t h e r es p o nsi bilit y  of t h e In v esti g at or  or  a  S u b -
In v esti g at or  t o r e vi e w t h e tr a ci n gs f or s af et y. Cli ni c all y si g nifi c a nt fi n di n gs,  n ot  pr es e nt  d uri n g t h e  B as eli n e  visit , 
s h o ul d  b e r e c or d e d  as  a n  A E .  
9. 1. 7   C F R S D -C RI S S  
T h e  C ysti c  Fi br osi s  R es pir at or y  S y m pt o m  Di ar y  –  C hr o ni c  R es pir at or y I nf e cti o n  S y m pt o m  S c or e ( C F R S D -C RI S S), 
is  a n  8-it e m  p ati e nt-r e p ort e d  o ut c o m e ( P R O) s y m pt o m  m e as ur e t h at is  p art  of t h e  C ysti c  Fi br osis  R es pir at or y 
S y m pt o m  Di ar y ( C F R S D).  T h e  C F R S D -C RI S S  is  d esi g n e d t o  e v al u at e t h e  eff e ct  of tr e at m e nt  o n t h e  s e v erit y  of 
s y m pt o ms  of r es pir at or y i nf e cti o n i n  s u bj e cts  wit h  C ysti c  Fi br osis ( C F).  Ass ess m e nt s i n t h e  C F R S D -C RI S S 
c o m pris e t h e  8 s y m pt o m it e ms  of  t h e  C F R S D:  diffi c ult y br e at hi n g,  c o u g h,  c o u g h  u p  m u c us,  c h est ti g ht n ess,  w h e e z e, 
f e eli n g f e v eris h, tir e d,  a n d  c hill s/s w e at s.  
T h e  ass ess m e nt s  s h o ul d  b e  c o m pl et e d  w e e kl y  b y  t h e  s u bj e ct  at  h o m e  at  b e dti m e.    T h e    C F R S D -C RI S S   will  b e 
a d mi nist er e d  usi n g  a n  e -Di ar y  ( h a n d  h el d  d e vi c e) t h at will  b e  pr o vi d e d t o  e a c h s u bj e ct . 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
4 3 
9. 1. 8   C F Q - R 
T h e  C ysti c  Fi br osis  Q u esti o n n air e -R e vis e d  ( C F Q -R) is  a  dis e as e -s p e cifi c  h e alt h-r el at e d  q u alit y  of lif e  m e as ur e  f or 
c hil dr e n,  a d ol es c e nt s ,  a n d  a d ults    wit h    C F.   T h e    C F Q -R    m e as ur es  f u n cti o ni n g  i n  a  v ari et y  of  d o m ai ns,  i n cl u di n g 
P h ysi c al  F u n cti o ni n g,   Vit alit y,   H e alt h  P er c e pti o ns,   R es pir at or y  S y m pt o ms,   Tr e at m e nt   B ur d e n,   R ol e  F u n cti o ni n g, 
E m oti o n al  F u n cti o ni n g , a n d  S o ci al  F u n cti o ni n g.  T h e   C R Q -R    will  b e  a d mi ni st er e d  usi n g  a n  e -Di ar y  t h at  will  b e 
pr o vi d e d t o  e a c h s u bj e ct  e v er y t w o  w e e ks . 
9. 1. 9   E Q- 5 D- 5 L  &  E Q- 5 D y  
T h e  E ur o Q ol -5 D ( E Q -5 D) is  a  m or e  g e n er al  q u esti o n n air e  w hi c h is  wi d el y  us e d t o  m e as ur e  h e alt h  o ut c o m e i n t er ms 
of  m o bilit y, s elf -c ar e,  us u al  a cti viti es,  p ai n/ dis c o mf ort,  a n xi et y/ d e pr essi o n.  T h e  5- l e v el i nstr u m e nt ( E Q-5 D -5 L) 
w hi c h  us es  a  5 -p oi nt s c al e ( n o  pr o bl e ms, sli g ht  pr o bl e ms,  m o d er at e  pr o bl e ms, s e v er e  pr o bl e ms,  a n d  e xtr e m e 
pr o bl e ms)  will  b e  us e d i n t h e l o c al l a n g u a g e . F or s u bj e cts  1 5  y e ars  or  y o u n g er t h e  E Q -5 D  Y o ut h ( E Q -5 D y)  will  b e 
us e d.  T his i nstr u m e nt  will  b e  us e d t o  m e as ur e  o v er all s elf -r at e d  h e alt h st at us. T h e  q u esti o n n air e  will  b e  c o n d u ct e d 
i n t h e  cli ni c  d uri n g t h e  vi sit. 
9. 1. 1 0   P ul m o n a r y  F u n cti o n  T ests  ( P F T) 
All s u bj e cts  will  u n d er g o st a n d ar di z e d  p ul m o n ar y f u n cti o n t esti n g  as i n di c at e d i n t h e  S c h e d ul e  of  E v e nts t o 
d et er mi n e t h eir f or c e d  vit al  c a p a cit y ( F V C ), p e a k  e x pir at or y fl o w r at e ( P E F R ), f or c e d  e x pir at or y fl o w ( F E F) 
b et w e e n  2 5 %  a n d  7 5 %  of  F V C ( F E F 2 5 -7 5) a n d  F E V 1.  P ul m o n ar y f u n cti o n t esti n g  will  b e  p erf or m e d  a c c or di n g t o 
A m eri c a n  T h or a ci c  S o ci et y ( A T S ) g ui d eli n es ( 2 0 0 5).  S u bj e ct s  will  b e t est e d  usi n g t h e  s a m e  s pir o m etr y  e q ui p m e nt 
pr o vi d e d  b y t h e  S p o ns or .  U p t o  8 eff orts s h o ul d  b e  p erf or m e d t o  o bt ai n  3  a c c e pt a bl e  a n d r e pr o d u ci bl e t est r es ults. 
T h e  b est r es ults fr o m t h e  3  a c c e pt a bl e  a n d r e pr o d u ci bl e  eff orts f or  P F Ts  will  b e r e c or d e d  o n t h e  s u bj e ct ’s  C R Fs  a n d 
a  c o p y  of t h e s pir o m etr y r e p orts  will  b e r et ai n e d  wit h t h e  s u bj e ct’s s o ur c e  d o c u m e nts.  
P r e -d os e  P F Ts  will  b e  p erf or m e d  at  all  visits  pri or t o t h e  s u bj e ct a d mi ni st eri n g t h e  br o n c h o dil at or  pr e -tr e at m e nt  a n d 
st u d y  dr u g ( A er o V a n c/ pl a c e b o).  T h e  B as eli n e  P F T  m ust  b e  p erf or m e d  a n d  m e et i n cl usi o n  crit eri a,  pri or t o  b ei n g 
r a n d o mi z e d t o st u d y  m e di c ati o n,  aft er  w hi ch  a d mi nistr ati o n  of  br o n c h o dil at or  a n d st u d y  dr u g  will  b e  d o n e  as 
d es cri b e d  b el o w.  
 
T h e s e q u e n c e  of  e v e nt s  o n t h e  d a ys  of st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  will  b e  p erf or m e d  as f oll o ws:   
•   S u bj e cts  will  p erf or m t h eir  m or ni n g  air w a y  cl e ar a n c e  at  h o m e i n  a  n or m al f as h i o n (e g ,  a d mi nist eri n g  a 
s h ort-a cti n g  br o n c h o dil at or, f oll o w e d  b y  h y p ert o ni c s ali n e,  v est,  P ul m o z y m e ® ,  a n d  p ot e nti all y  a l o n g-a cti n g 
br o n c h o dil at or/ c orti c ost er oi d i n h al ati o n).  A s  a r e mi n d er,  all s u bj e ct s s h o ul d  b e  m ai nt ai n e d  o n t h e  s a m e 
m e di c ati o ns t hr o u g h o ut t h e  e ntir e st u d y  p eri o d,  as  m e di c all y f e asi bl e,  wit h t h e  e x c e pti o n  of t h os e s p e cifi e d 
i n S e cti o n  7. 1 . 
•   S u bj e cts  will t h e n  c o m e t o t h e  cli ni c  d uri n g t h e  m or ni n g.  T h e  s u bj e cts ar e  n ot  all o w e d t o  us e  al b ut er ol ( or 
ot h er s h ort -a cti n g  br o n c h o dil at or) f or  2  h o urs  pri or t o  P F Ts.  T h e  s u bj e cts will  h a v e  P F Ts  p erf or m e d first, 
t h e n  a s elf-a d mi nist er e d  pr e -tr e at m e nt  wit h  a s h ort-a cti n g  br o n c h o dil at or  n o l ess t h a n  1 0  mi n ut es  a n d  u p t o 
4 5  mi n ut es  pri or t o t h e  s elf -a d mi ni str ati o n  of st u d y  dr u g ( A er o V a n c  or  Pl a c e b o)  u n d er s u p er vi si o n.   
•   T h e  s u bj e cts s h o ul d f oll o w t his  e x a ct s a m e  pr o c e d ur e  at  all tr e at m e nt  vi sit s,  a n d t h er e b y, t h e y s h o ul d  n ot 
t a k e t h eir  m or ni n g st u d y  dr u g  u ntil t h e y  h av e  c o m e t o t h e  cli ni c,  c o m pl et e d  P F Ts, t h e n  pr e -tr e at e d  wit h  a 
s h ort-a cti n g  br o n c h o dil at or, f oll o w e d  b y st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
4 4 
9. 1. 1 1   S p ut u m  Mi c r o bi ol o g y  
A s p ut u m s a m pl e  will  b e  c oll e ct e d  a n d  c ult ur e d f or  M R S A  as  p er t h e ti m e  p oi nts  o utli n e d i n t h e  S c h e d ul e  o f  E v e nts. 
Ass ess m e nt  of s p ut u m s a m pl es  will  i n cl u d e i d e ntifi c ati o n  a n d  q u a ntifi c ati o n  of  M R S A a n d  s us c e pti bilit y t o 
v a n c o m y ci n ( MI C)  at  all  ti m e p oi nts, a n d  s us c e pti bilit y t o  a st a n d ar d  p a n el  of  a nti bi oti cs  at  B as eli n e,  W e e k  2 0  a n d 
W e e k  4 4 . .  Ass ess m e nts will  b e  c o n d u ct e d  d uri n g t h e st u d y  b y  a n  e x p eri e n c e d  c e ntr ali z e d  mi cr o bi ol o g y l a b or at or y 
a c c or di n g t o t h e  C e ntr al  L a b or at or y  M a n u al . 
S u bj e cts  a bl e t o  s p o nt a n e o usl y  e x p e ct or at e s p ut u m s a m pl es  at  S cr e e ni n g s h o ul d  d o s o t hr o u g h o ut t h e st u d y.  If a 
s u bj e ct b e c o m es  u n a bl e t o s p o nt a n e o usl y  e x p e ct or at e s p ut u m s a m pl es  d uri n g  a s u bs e q u e nt  visit , t h e  s u bj e ct s h o ul d  
c o nti n u e t o  att e m pt  t o  pr o vi d e s a m pl es i n f ut ur e  vi sit s. S u bj e ct s  w h o  ar e  u n a bl e t o  e x p e ct or at e  a s p ut u m s a m pl e  will 
h a v e t hr o at s w a b s t a k e n. 
S u bj e cts  n ot  a bl e t o s p o nt a n e o usl y  e x p e ct or at e s p ut u m s a m pl es  at  S cr e e ni n g  will  h a v e t hr o at s w a bs t a k e n i nst e a d. 
T h e i n a bilit y t o  c oll e ct  s p ut u m ( aft er t h e  S cr e e ni n g  visit)  will  n ot  b e  c o nsi d er e d  a  pr ot o c ol  d e vi ati o n.  
S u bj e cts  wit h  a  n e g ati v e  c ult ur e (s p ut u m  or  t hr o at s w a b)  at  S cr e e ni n g  will  h a v e t h e  o p p ort u nit y t o  pr o vi d e  a s e c o n d  
s a m pl e  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  p eri o d t o  c o nfir m  a  p ositi v e  c ult ur e.   
9. 1. 1 2   E m e r g e n c e  of  A d diti o n al  P at h o g e ns  
E m er g e n c e  of  a d diti o n al  p at h o g e ns  d uri n g  a n d  aft er t h e st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  will  b e  m o nit or e d i n s p ut u m  or 
t hr o at s w a b  mi cr o bi ol o g y  c ult ur es  alr e a d y  b ei n g  c oll e ct e d.  T h e  pr es e n c e  of t h e f oll o wi n g  p at h o g e ns  will  b e 
d et er mi n e d  at  B as eli n e,  W e e k  2 0,  a n d  W e e k  4 4 : Ps e u d o m o n as  a er u gi n os a , A c hr o m o b a ct er  x yl os o xi d a ns , 
As p er gill us f u mi g at us , B ur k h ol d eri a  c e p a ci a  c o m pl e x,  a n d  St e n otr o p h o m o n as  m alt o p hili a . 
9. 1. 1 3   Ti m e t o  A nti bi oti c  Us e  a n d  E x a c e r b ati o n  Ass ess m e nt  
If a  s u bj e ct i s tr e at e d  wit h  a nti bi oti cs f or  a  p ul m o n ar y i nf e cti o n , t h e In v esti g at or  will r e c or d r e as o ns f or tr e at m e nt 
i niti ati o n i n t h e  C R F a n d  ass ess  w h et h er t h er e is  a  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n . A t t h e  dis cr eti o n  of t h e In v esti g at or , t h e 
s u bj e ct  will  h a v e t h e  o pti o n t o  c o nti n u e st u d y  dr u g  d uri n g  tr e at m e nt  of t h e  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n u nl ess t h e 
p ul m o n ar y i nf e cti o n is tr e at e d  wit h  I V  v a n c o m y ci n, i n  w hi c h  c as e st u d y  dr u g s h o ul d  b e  dis c o nti n u e d d uri n g I V 
tr e at m e nt  a n d  m a y  b e r es u m e d t h er e aft er  wit h o ut  a dj usti n g t h e d osi n g  c y cl es . S u bj e cts  will  b e  all o w e d t o r e m ai n  o n 
st u d y  aft er t h e  p ul m o n ar y i nf e cti o n is r es ol v e d.  
9. 2   Cli ni c al  L a b o r at o r y  M e as u r e m e nts  
All l a b or at or y t est s  will  b e  p erf or m e d  b y  a  c e ntr al l a b or at or y.  
9. 2. 1   H e m at ol o g y  a n d  Bl o o d  C h e mist r y  P r ofil es  
Bl o o d  will  b e  o bt ai n e d  a n d s e nt t o  t h e  c e ntr al l a b or at or y f or  e v al u ati o n.  A n y t ests  d et er mi n e d  as  a b n or m al  a n d 
cli ni c all y si g nifi c a nt  b ut  n ot  pr es e nt  a t b as eli n e s h o ul d  b e r e c or d e d  as  a n  A E . 
T h e  h e m at ol o g y  a n d  cli ni c al  c h e mistr y l a b or at or y  a n al ys es  will  b e  p erf or m e d  at  a  c e ntr al l a b or at or y  a n d  as  p er t h e 
A p p e n di x   1, S c h e d ul e  of  E v e nts.  R ef er e n c e r a n g es  will  b e s u p pli e d  a n d  us e d  b y t h e I n v esti g at or t o  ass ess t h e 
l a b or at or y  d at a f or  cli ni c al si g nifi c a n c e  a n d  p at h ol o gi c al  c h a n g es.  
T h e i n ci d e n c e  of  cli ni c all y si g nifi c a nt  l a b or at or y  v al u es,  as  w ell  as  cli ni c all y si g nifi c a nt s hifts i n l a b or at or y  v al u es, 
s h o ul d  b e r e p ort e d  as  a n  A E i n t h e s u bj e ct’s  C R F (s e e  als o  S e cti o n  1 2  f or r e p orti n g  of  A Es r el at e d t o l a b or at or y 
a b n or m aliti es).  T h e I n v esti g at or  will  ass ess  a n y  cli ni c all y si g nifi c a nt  v al u es r el e v a nt t o t h e  s u bj e ct  p o p ul ati o n t o 
d et er mi n e if t er mi n ati o n  of t h e st u d y  dr u g is r e q uir e d . 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
4 5 
N ot e: I n t h e  e v e nt  of  a b n or m al l a b or at or y t est s, f oll o w -u p l a b or at or y t ests  m a y  b e  c o n d u ct e d.  A n y  cli ni c all y 
si g nifi c a nt  a b n or m aliti es  n ot e d i n l a b or at or y t est s s h o ul d  b e  dis c uss e d  wit h t h e  S p o ns or  or  d esi g n e e.  Cr e ati ni n e 
cl e ar a n c e f or  ki d n e y f u n cti o n  ass ess m e nt  at  S cr e e ni n g  will  b e  d et er mi n e d  b y  C o c kr oft -G a ult  c al c ul ati o n i n  a d ults  or 
S c h w art z  e q u ati o n i n  c hil dr e n.  
9. 2. 2   P r e g n a n c y  T est  
A s er u m  pr e g n a n c y t est  will  b e  o bt ai n e d fr o m f e m al e  s u bj e ct s w h o  ar e  of  c hil d b e ari n g  a g e  pri or t o t h eir 
p arti ci p ati o n i n t h e  st u d y , as i n di c at e d i n A p p e n di x  1 , S c h e d ul e  of  E v e nts . 
9. 2. 3   U ri n al y sis  
Uri n e  will  b e  o bt ai n e d  as i n di c at e d i n  A p p e n di x  1 , S c h e d ul e  of  E v e nts,  pr o c ess e d  a n d  m ail e d t o t h e  c e ntr al 
l a b or at or y f or  e v al u ati o n. 
9. 3   P h a r m a c o ki n eti c  M e as u r e m e nts  
S u bj e ct  pl as m a  a n d s p ut u m s a m pl e  will  b e  o bt ai n e d f or t h e  m e as ur e m e nt  of  v a n c o m y ci n  c o n c e ntr ati o n i n  p ati e nts 
w h o  p arti ci p at e i n t h e  P K  s u b-st u d y.  T h e  pr e-d os e  p h ar m a c o ki n eti c s a m pl es  will  b e  c oll e ct e d  wit hi n  6 0  mi n ut es  
pri or t o t h e st art  of  d osi n g  at t h e  ti m es i n di c at e d i n t h e  s c h e d ul e of  e v e nts . 
P h ar m a c o ki n eti c  bl o o d s a m pl es  will  b e  c oll e ct e d i n  e v a c u at e d t u b es  a n d  pr o c ess e d  wit hi n  1  h o ur  of s a m pl e 
c oll e cti o n  a n d  k e pt  fr o z e n at  -7 0  ° C  u ntil s hi p m e nt .  P h ar m a c o ki n eti c s p ut u m s a m pl es  will  b e  c oll e ct e d i n s p e ci m e n 
c oll e cti o n  c u ps  a n d  k e pt  fr o z e n at  -2 0  ° C  u ntil s hi p m e nt.  S u bj e cts  will  b e  as k e d t o  att e m pt t o  pr o d u c e  a s a m pl e  at 
t h e ti m es  n ot e d i n A p p e n di x I , S c h e d ul e  of  E v e nts . If  a s u bj e ct m a k es  a n  att e m pt  b ut is  u n a bl e t o  pr o d u c e  a s a m p l e 
wit hi n t h e s p e cifi e d  wi n d o w, t h e f ail e d  att e m pt  will  n ot  b e  c o nsi d er e d  a  pr ot o c ol  d e vi ati o n. If  n o  bl o o d is  c oll e ct e d 
d u e t o  b a d  a c c essi bilit y  of  v ei ns,  n o  ot h er  v e ni p u n ct ur e  will  b e  m a d e  at t h at  vi sit.  T h e l a c k  of  bl o o d  c oll e cti o n, if it 
w as  att e m pt e d,  will  n ot  b e  c o u nt e d  as  a  pr ot o c ol  d e vi ati o n.  
9. 4   U ns c h e d ul e d  Visit(s)  
Visits  o c c urri n g  o utsi d e  of t h e s c h e d ul e d  vi sit s list e d i n  A p p e n di x I ,  S c h e d ul e  of  E v e nts s h o ul d  c o m pl et e t h e 
pr o c e d ur es  n ot e d  u n d er  W e e k  4 4 / Earl y  T er mi n ati o n  visit , t o  ass ess  a  p ot e nti al e x a c er b ati o n  or  ot h er  cli ni c al  e v e nt 
aft er st u d y tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n.  
Ass ess m e nts t o  b e  c o m pl et e d f or  a n  u ns c h e d ul e d  visit, f or  a n y  ot h er r e as o n,  will  b e  at t h e  In v esti g at or ’s  dis cr eti o n. 
1 0   P R E C A U TI O N  
1 0. 1   P r e g n a n c y  
Alt h o u g h  pr e g n a n c y  i s n ot  c o nsi d er e d  a n  A E,  t h e I n v esti g at or ( or his  or  h er  d esi g n e e)  is  r es p o nsi bl e  f or  r e c or di n g 
i n  t h e  s u bj e ct’s  s o ur c e  d o c u m e nt   a n y   pr e g n a n c y   d uri n g   or   wit hi n   3 0   d a ys   aft er   c o m pl eti n g   st u d y  tr e at m e nt. 
A n y s u bj e ct ( or s u bj e ct’s  p art n er)  w h o  b e c o m es  pr e g n a nt  d uri n g t h e st u d y s h o ul d  b e f oll o w e d t hr o u g h  d eli v er y  or 
t er mi n ati o n  of t h e  pr e g n a n c y. I n  a d diti o n, s u bj e ct s  w h o  b e c o m e  pr e g n a nt  d uri n g t h e st u d y  m ust  dis c o nti n u e st u d y 
dr u g  a d mi ni str ati o n  im m e di at el y.   
I n  pr e g n a n ci es t h at  pr o gr ess t o t er m,  a n y  c o n g e nit al  a b n or m aliti es/ birt h  d ef e cts i n t h e  offs pri n g  of  a s u bj e ct  w h o 
r e c ei v e d st u d y  m e di c ati o n s h o ul d  b e r e p ort e d  as  a n  S A E.  T h e  o ut c o m e  of t h e  pr e g n a n c y  a n d t h e  pr es e n c e  or 
a bs e n c e  of  a  c o n g e nit al  a b n or m alit y  will  b e  d o c u m e nt e d  b y  c o m pl eti o n  of  a  Pr e g n a n c y  Q u esti o n n air e  a n d  a 
Pr e g n a n c y  O ut c o m e  F or m i n  a c c or d a n c e  wit h  G C P  a n d I C H  g ui d eli n es  a n d  St a n d ar d  O p er ati n g  Pr o c e d ur es ( S O Ps ).  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
4 6 
F e m al e s u bj e ct s s h o ul d  als o  n otif y t h e I n v esti g at or if t h e y  b e c o m e  pr e g n a nt  wit hi n  3 0  d a ys  aft er l ast  d os e  of st u d y 
m e di c ati o n.  M al e s u bj e ct s s h o ul d  n otif y t h e I n v esti g at or if  a f e m al e  p art n er  b e c o m es  pr e g n a nt  wit hi n  3 0  d a ys  aft er 
l ast  d os e  of st u d y  m e di c ati o n.  T h e  S p o ns or  m ust  b e  n otifi e d  of  all  pr e g n a n ci es r e p ort e d t o th e I n v esti g at ors . 
1 1   S A F E T Y  E V A L U A TI O N S  
I n t hi s st u d y, s af et y will  b e  e v al u at e d  t hr o u g h A E  m o nit ori n g,  cli ni c al  e v al u ati o ns ( i. e.,  vit al si g ns,  p h ysi c al 
e x a mi n ati o ns,  E C Gs),  a n d  l a b or at or y t est s (i. e.,  h e m at ol o g y,  s er u m  c h e mi stri es,  a n d  uri n al ysi s)  fr o m t h e si g ni n g 
of  i nf or m e d c o ns e nt  u ntil  t h e l ast st u d y vi sit.  
D efi niti o ns  a n d  r e p orti n g pr o c e d ur es  pr o vi d e d  i n t his pr ot o c ol  c o m pl y  wit h  c urr e nt  I C H  E 6   a n d   ot h er  
a p pli c a bl e   i nt er n ati o n al  a n d   l o c al  r e g ul at or y  r e q uir e m e nts.  T h e     Me di c al     Mo nit or   assi g n e d   b y   t h e  S p o ns or   will  
pr o m ptl y   r e vi e w  all   i nf or m ati o n  r el e v a nt  t o  t h e  s af et y of  A er o V a n c . T h e  I n v esti g at or will  c ar ef ull y  m o nit or  
e a c h  s u bj e ct t hr o u g h o ut t h e  st u d y f or A Es  a n d  will  b e f oll o w e d  u ntil  a d e q u at el y r es ol v e d.  M e di c al  q u eri es s h o ul d 
b e  a d dr ess e d t o t h e  M e di c al  M o nit or.  
C e cili a  G a nsl a n dt,  M. D   
M e di c al  M o nit or  
S a v ar a,  A p S   
Sl ots m ar k e n  1 7,  2.t v.  
D K -2 9 7 0  H ors h ol m , D e n m ar k  
C ell:  + 4 6  7 0 5  7 9 7 0 7 5  
E m ail:  C e cili a. G a nsl a n dt @s a v ar a p h ar m a. c o m   
1 2   A D V E R S E  E V E N T  R E P O R TI N G  A N D  D O C U M E N T A T I O N  
1 2. 1   A d v e rs e  E v e nts 
At  e a c h  vi sit,  all  A Es  t h at ar e  o bs er v e d,  eli cit e d  b y  t h e I n v esti g at or, or  r e p ort e d b y  t h e  s u bj e ct will  b e  r e c or d e d 
i n t h e a p pr o pri at e  s e cti o n of  t h e C R F  a n d  e v al u at e d  b y t h e I n v esti g at or.  Mi ni m u m  i nf or m ati o n r e q uir e d f or e a c h  
A E  i n cl u d es  d es cri pti o n  of  t h e e v e nt,  d ur ati o n   (st art a n d  e n d  d at es),  s e v erit y, ass ess m e nt  of  s eri o us n ess,  a n d  
c a us al  r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g.   
A n  a d v ers e  e v e nt ( A E) is  a n y  u nf a v or a bl e  or  u ni nt e n d e d si g n, s y m pt o m,  or  dis e as e t e m p or all y  ass o ci at e d  wit h t h e 
us e  of st u d y tr e at m e nt,  w h et h er  or  n ot  c o nsi d er e d r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt.  Cli ni c al  c h a n g es  pri or t o t h e first 
d os e  of st u d y  dr u g  will  n o t  b e  c o nsi d er e d  a d v ers e  e v e nt s b ut  will  b e i n cl u d e d i n t h e  s u bj e ct’s  m e di c al  hist or y.  All 
A Es  m ust  b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e  d o c u m e nt s  a n d  o n t h e  A d v ers e  E v e nt  C R F, r e g ar dl ess  w h et h er  t h e  e v e nt is 
c o nsi d er e d r el at e d t o st u d y  m e di c ati o n.   
T hi s  d efi niti o n i n cl u d es  a n  e x a c er b ati o n  of  pr e -e xisti n g  m e di c al  c o n diti o ns  or  e v e nts,  hist ori c al  c o n diti o n  n ot 
pr es e nt  pri or t o st u d y tr e at m e nt,  w hi c h r e a p p e ar f oll o wi n g  st u d y tr e at m e nt, i nt er c urr e nt ill n ess es,  h y p ers e nsiti vit y 
r e a cti o ns,  dr u g i nt er a cti o n,  or t h e si g nifi c a nt  w ors e ni n g  of t h e  dis e as e  u n d er i n v esti g ati o n t h at i s  n ot r e c or d e d 
els e w h er e i n t h e  C R F.  A nti ci p at e d  d a y -t o-d a y fl u ct u ati o ns  of  pr e -e xisti n g  c o n diti o ns t h at  d o  n ot r e pr es e nt  a 
cli ni c all y si g nifi c a nt  e x a c er b ati o n  or  w ors e ni n g  n e e d  n ot  b e  c o nsi d er e d  A Es.  
F or  all  A Es, t h e  In v esti g at or  m ust  p urs u e  a n d  o bt ai n i nf or m ati o n  a d e q u at e  b ot h t o  d et er mi n e t h e  n at ur e  a n d  o ut c o m e 
of t h e  a d v ers e  e v e nt  a n d t o  ass ess  w h et h er it  m e ets t h e  crit eri a f or  cl assifi c ati o n  as  a s eri o us  a d v ers e  e v e nt ( S A E) 
r e q uiri n g i m m e di at e  n otifi c ati o n  of t h e M e di c al   Mo nit or.  F oll o w -u p  of  cli ni c all y  si g nifi c a nt  A Es  of  at l e ast  a  gr a d e 
3  (s e e S e cti o n  1 2. 2  f or  d efi niti o n),  e v e n  aft er t h e  d at e  of t h er a p y  dis c o nti n u ati o n, i s r e q uir e d  u ntil r es ol uti o n  or 
st a bili z ati o n is j u d g e d  a c c e pt a bl e  b y t h e  In v esti g at or.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
4 7 
T h e  In v esti g at or  or  S u b -I n v esti g at or m ust i nt er pr et  all  l a b or at or y fi n di n gs  a n d si g n  a n d  d at e t h e l a b or at or y r e p ort t o 
c o nfir m t h eir r e vi e w.  A n y  gr a d e  3  or  hi g h er l a b or at or y  a b n or m aliti es t h at  ar e  eit h er  s eri o us  or  u n e x p e ct e d s h o ul d  b e 
pr o m ptl y r e p ort e d t o t h e  S p o ns or’s   Me di c al   Mo nit or.  A n y  cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y  a b n or m alit y  will  b e 
r e c or d e d  as  a n  a d v ers e  e v e nt o n t h e  C R F, i n cl u di n g t h e  di a g n osi s, if  a n y,  ass o ci at e d  wit h t h e l a b  a b n or m alit y.  T h e 
A E s h o ul d  b e r e c or d e d  as t h e  u n d erl yi n g  a b n or m alit y  or  di a g n osis ( e g , r e n al i ns uffi ci e n c y), if  o n e is  d et er mi n e d,  as 
o p p os e d t o t h e  o bs er v e d  d e vi ati o n i n t h e l a b or at or y  r es ult (e g ,  el e v at e d  cr e ati ni n e). 
I n  a d diti o n t o r e c or di n g  cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y  a b n or m aliti es,  c h a n g es t o  cli ni c al si g ns  a n d s y m pt o ms  will 
als o  b e  ass ess e d  at  b as eli n e  a n d  at  all  pl a n n e d  a n d  u n pl a n n e d st u d y  visits  at  w hi c h  ot h er  cli ni c al  ass ess m e nts  ar e t o 
b e  c arri e d  o ut.   
A d diti o n al t est s  a n d  ot h er  e v al u ati o ns r e q uir e d t o  est a blis h t h e si g nifi c a n c e  or  eti ol o g y  of  a  cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or m al r es ult  or t o  m o nit or t h e  c o urs e  of  a n  A E  ar e t o  b e  o bt ai n e d  w h e n  cli ni c all y i n di c at e d. I n  p arti c ul ar, if  a 
cli ni c all y si g nifi c a nt  a b n or m al r es ult is  o bs er v e d t h at i s  n ot r es ol v e d  b y t h e fi n al st u d y  vi sit, r e p e at e d t est s s h o ul d  b e 
p erf or m e d  a n d f oll o w  u p  c o nti n u e d  u ntil r es ol uti o n  or st a bili z ati o n  of t h e  A E.  
F or  all  A Es r es ulti n g i n  dis c o nti n u at i o n  of t h e st u d y  dr u g, t h e  e v e nt  m ust  b e  ass ess e d  b y t h e  s af et y  c o m mitt e e t o 
d et er mi n e if t h e  e v e nt  m e ets t h e  d efi niti o n  of  a  d os e li miti n g t o xi cit y ( D L T).  T h e  c o m mitt e e  will  ass ess t h e  e v e nt 
t y p e, t e m p or al r el ati o ns hi p  of t h e  e v e nt t o  d osi n g,  a n d s e v erit y of t h e  e v e nt . 
1 2. 2   S e v e rit y  
S e v erit y  will  b e  gr a d e d  utili zi n g T a bl e  8  b el o w.  
T a bl e  8 : A E  S e v e rit y  G r a di n g . 
S e v e rit y ( T o xi cit y  G r a d e)   
D es c ri pti o n  
Mil d ( 1)  
Tr a nsi e nt  or  mil d  dis c o mf ort;  n o li mit ati o n i n  a cti vit y;  n o  m e di c al 
i nt er v e nti o n  or t h er a p y r e q uir e d.  T h e s u bj e ct m a y  b e  a w ar e  of t h e si g n 
or s y m pt o m  b ut t ol er at es it r e as o n a bl y  w ell.  
M o d er at e ( 2)  
Mil d t o  m o d er at e li mit ati o n i n  a cti vit y,  n o  or  mi ni m al  m e di c al 
i nt er v e nti o n/t h er a p y r e q uir e d. 
S e v er e ( 3)  
M ar k e d li mit ati o n i n  a cti vit y,  m e di c al i nt er v e nti o n/t h er a p y r e q uir e d, 
h os pit ali z ati o ns  p ossi bl e.  
Lif e -t hr e at e ni n g ( 4) 
T h e  s u bj e ct is  at ri s k  of  d e at h  d u e t o t h e  a d v ers e  e x p eri e n c e  as it 
o c c urr e d.  T hi s  d o es  n ot r ef er t o  a n  e x p eri e n c e t h at  h y p ot h eti c all y 
mi g ht  h a v e  c a us e d  d e at h if it  w er e  m or e s e v er e.  
1 2. 3   R el ati o ns hi p t o  St u d y  T r e at m e nt  
T h e r el ati o ns hi p  or  ass o ci ati o n  of t h e  A E t o  a st u d y tr e at m e nt,  w hi c h i n cl u d es  pr o c ur e m e nt  pr o c e d ur es, s h o ul d  b e 
s p e cifi e d  b y t h e  In v esti g at or  usi n g t h e f oll o wi n g  d efi niti o ns:  
T a bl e  9 : R el at e d n ess . 
R el at e d n ess   
D es c ri pti o n  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
4 8 
U nr el at e d    
Cli ni c al  e v e nt  wit h  a n i n c o m p ati bl e ti m e r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g  a d mi ni str ati o n,  a n d t h at 
c o ul d  b e  e x pl ai n e d  b y  u n d erl yi n g  dis e as e  or  ot h er  dr u gs  or  c h e mi c al s  or is i n c o ntr o v erti bl y 
n ot r el at e d t o t h e st u d y  dr u g.   
U nli k el y    
Cli ni c al  e v e nt  w h os e ti m e r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  m a k es  a  c a us al 
c o n n e cti o n i m pr o b a bl e,  b ut t h at  c o ul d  pl a usi bl y  b e  e x pl ai n e d  b y  u n d erl yi n g  dis e as e  or  ot h er 
dr u gs  or  c h e mi c als.   
P ossi bl e    
Cli ni c al  e v e nt  wit h  a r e as o n a bl e ti m e r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n,  b ut t h at 
c o ul d  als o  b e  e x pl ai n e d  b y  c o n c urr e nt  dis e as e  or  ot h er  dr u gs  or  c h e mi c al s.   
Pr o b a bl e    
Cli ni c al  e v e nt  wit h  a r e as o n a bl e ti m e r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  a n d is 
u nli k el y t o  b e  attri b ut e d t o  c o n c urr e nt  dis e as e  or  ot h er  dr u gs  or  c h e mi c al s.   
R el at e d    
Cli ni c al  e v e nt  wit h  pl a usi bl e ti m e r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n,  a n d t h at  c a n n ot 
b e  e x pl ai n e d  b y  c o n c urr e nt  dis e as e  or  ot h er  dr u gs  or  c h e mi c al s   
1 2. 4   S e ri o us  A d v e rs e  E v e nts ( S A E) 
A n  S A E is  d efi n e d  as  a n y  A E  o c c urri n g  at  a n y  d os e t h at r es ult s i n  a n y  of t h e f oll o wi n g  o ut c o m es:  
1.   Is f at al: a p pli es  if t h e s u bj e ct’s d e at h  is a  dir e ct  o ut c o m e  of   a n A E . 
2.   Is lif e t h r e at e ni n g:  a p pli es if t h e  s u bj e ct, i n t h e  vi e w  of  t h e I n v esti g at or, is  at  s u bst a nti al ris k  of  d yi n g fr o m 
t h e  A E  as it  o c c urs. It  d o es  n ot  a p pl y if t h e  A E  c o ul d  h y p ot h eti c all y  h a v e  c a us e d  d e at h  h a d it  b e e n  m or e s e v er e. 
3.   R e q ui r es  o r  p r ol o n gs  i n -p ati e nt  h os pit ali z ati o n:  a p pli es  if  t h e   A E  r e q uir es  at  l e ast  a  2 4 -h o ur  i n -p ati e nt 
h os pit ali z ati o n  or, if i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or,  pr ol o n gs  a n  e xisti n g  h os pit ali z ati o n.  A  h os pit ali z ati o n f or 
a n  el e cti v e  pr o c e d ur e  or  a r o uti n el y s c h e d ul e d tr e at m e nt is  n ot  a n  S A E  b y t his  crit eri o n  b e c a us e  a  “ pr o c e d ur e ”  or 
a  “tr e at m e nt ” is  n ot  a n  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e.  A n  e m er g e n c y r o o m  visit  of l ess t h a n  2 4  h o urs  b y its elf  d o es 
n ot  c o nstit ut e  a  S A E.   
4.   R es ults i n  p e r m a n e nt  o r si g nifi c a nt  dis a bilit y/i n c a p a cit y:  a p pli es if t h e  “ dis a bilit y ”  c a us e d  b y t h e r e p ort e d 
A E r es ults i n  a s u bst a nti al  disr u pti o n  of t h e s u bj e ct’s  a bilit y t o  c arr y  o ut  n or m al lif e f u n cti o ns.   
5.   Is  a  c o n g e nit al  a n o m al y/ bi rt h  d ef e ct:  a p pli es if  a  s u bj e ct  e x p os e d t o  a  m e di ci n al  (i n v esti g ati o n al)  pr o d u ct 
gi v es  birt h t o  a  c hil d  wit h  c o n g e nit al  a n o m al y  or  birt h  d ef e ct.   
M e di c al  a n d s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d  b e  e x er ci s e d i n  d et er mi ni n g s eri o us n ess i n  ot h er  sit u ati o ns, s u c h  as 
i m p ort a nt  m e di c al  e v e nts t h at  m a y  n ot  b e i m m e di at el y lif e- t hr e at e ni n g, r es ult i n  d e at h,  or  h os pit ali z ati o n,  b ut  m a y 
j e o p ar di z e t h e s u bj e ct  or m a y r e q uir e i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  ot h er  o ut c o m es list e d i n t h e  d efi niti o n 
a b o v e.  T h es e  e v e nts  s h o ul d  b e  c o nsi d er e d s eri o us  a n d s u bj e ct t o r e p orti n g  pr o c e d ur es s p e cifi e d  b el o w.  
Ot h er i m p ort a nt  m e di c al  e v e nts  m a y  als o  b e  c o nsi d er e d  a n  S A E  w h e n,  b as e d  o n  a p pr o pri at e  m e di c al j u d g m e nt, t h e y 
j e o p ar di z e t h e s u bj e ct or r e q uir e i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  o ut c o m es list e d.   
1 2. 4. 1   S e ri o us  A d v e rs e  E v e nt  R e p o rti n g  
Wit hi n   2 4  h o u rs   of  b e c o mi n g  a w ar e   of  a n y  S A E   (r e g ar dl ess  of its  r el ati o ns hi p  t o  i n v esti g ati o n al  pr o d u ct) t h at  
o c c urs   d uri n g  t h e  cli ni c al   st u d y,  t h e st u d y p ers o n n el  at  t h e sit e m ust  c o m pl et e  t h e S A E  R e p ort   F or m  ( e v e n if all  
i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e S A E  is u n k n o w n  or  i n c o m pl et e), a n d  f a x  or e m ail  it t o t h e  S af et y  Offi c er list e d  b el o w. 
S h o ul d  y o u  n ot  b e  a bl e t o  c o nt a ct t h e  S af et y  Offi c er,  y o u  m ust r e a c h  o ut t o t h e  S p o ns or  M e di c al  M o nit or.  T hi s 
e ns ur es ti m el y r e p orti n g  of  a p pli c a bl e   r e p orts t o all  R e g ul at or y  A ut h oriti es.  T h e  f or m m ust  b e  si g n e d  b y  t h e 
Pri n ci p al   I n v esti g at or or  d esi g n e e,  a n d  if n ot  a v ail a bl e,  t h e u nsi g n e d  r e p ort s h o ul d  b e  f a x e d or  e m ail e d  f or 
i niti al  pr o c essi n g  a n d r es u b mitt e d  aft er t h e I n v esti g at or’s si g n at ur e  h as  b e e n  o bt ai n e d. Aft er s u b missi o n, t h e st u d y 
p ers o n n el s h o ul d  a w ait  a  c o nfir m ati o n  of r e c ei pt fr o m t h e  S af et y  O ffi c er a n d/ or t h e  S p o ns or; if  n ot r e c ei v e d t h e 
r e p ort  m ust  b e r es u b mitt e d. 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
4 9 
 
S af et y  Offi c e r  
S p o ns o r -M e di c al  M o nit o r  
S p o ns o r -Cli ni c al  O p e r ati o ns  
F a x:  1 -8 0 0 -3 5 2 -8 1 3 3  
I N C Dr u g S af et y @i n cr es e ar c h. c o m 
 
C e cili a  G a nsl a n dt,  M. D   
Sl ots m ar k e n  1 7,  2.t v.  
D K -2 9 7 0  H ors h ol m , D e n m ar k  
C ell:  + 4 6  7 0 5  7 9 7 0 7 5  
C e cili a. G a nsl a n dt @s a v ar a p h ar m a. c o m   
 
J essi c a J a c ks o n  
Dir e ct or  of  Cli ni c al  O p er ati o ns  
6 8 3 6  B e e  C a v es  R d,  B uil di n g III, 
S uit e  2 0 0  
A usti n,  T e x as  7 8 7 4 6,  U S A  
C ell:  8 3 2 -2 3 1 -6 2 8 3  
j essi c a.j a c ks o n @s a v ar a p h ar m a. c o m 
 
 
T h e  i niti al writt e n  r e p ort s h o ul d  b e f oll o w e d  b y f ull  writt e n s u m m ar y  d et aili n g r el e v a nt  as p e cts  of t h e  S A E i n 
q u esti o n  usi n g t h e  pr o vi d e d  S A E r e p ort f or m.  W h er e  a p pli c a bl e, i nf or m ati o n fr o m r el e v a nt  h os pit al  c as e r e c or ds 
a n d  a ut o ps y r e p orts s h o ul d  b e  o bt ai n e d.  T h e  S A E s h o ul d  al s o  b e r e c or d e d  o n t h e  A E  p a g e  of t h e s u bj e ct’s  C R F.  T h e  
S af et y  Offi c er  a n d  M e di c al   M o nit or   will   r e vi e w  t h e  S A E   d o c u m e nt ati o n   r e c ei v e d  f or  a c c ur a c y   a n d  
c o m pl et e n ess  a n d  f oll o w-u p  wit h  t h e I n v esti g at or t o o bt ai n  missi n g  i nf or m ati o n, if  r e q uir e d. 
If  a n  A E d o es  n ot  m e et t h e r e g ul at or y  d efi niti o n  of  “s eri o us ”  b ut is  c o nsi d er e d  b y t h e I n v esti g at or t o  b e r el at e d t o 
t h e st u d y  m e di c ati o n  a n d  of s u c h  cli ni c al  c o n c er n  as t o i nfl u e n c e t h e  o v er all  ass ess m e nt  of s af et y, it  m ust  b e 
r e p ort e d  as  d efi n e d f or  a n  S A E. 
All  A Es  a n d  S A Es  will  b e f oll o w e d  u ntil t h e  e v e nt  h as r es ol v e d, t h e  e v e nt  h as r e a c h e d  a  n e w  b as eli n e,  a n d f or  a 
mi ni m u m  of  3 0  d a ys  aft er t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g,  or  u ntil t h e  e n d  of t h e st u d y.  F oll o w -u p  S A E i nf or m ati o n 
s h o ul d  b e s u b mitt e d  as  n e w i nf or m ati o n  b e c o m es  a v ail a bl e  b y  usi n g t h e f oll o w -u p  S A E r e p ort f or m  a n d 
f a xi n g/ e m aili n g t his f or m t o t h e S af et y  Offi c er  a n d  M e di c al  M o nit or  or  d esi g n e e. If t h e f oll o w -u p i nf or m ati o n 
c h a n g es t h e I n v esti g at or’s  ass ess m e nt  of s eri o us n ess  or  c a us alit y  or r el ati o ns hi p t o t h e st u d y  dr u g, t hi s  c h a n g e 
s h o ul d  b e  n ot e d  o n t h e f oll o w-u p  S A E f or m.  T h e i niti al  a n d  a n y f oll o w -u p  S A E r e p orts s h o ul d  b e  pl a c e d i n t h e 
s u bj e ct’s fil e.  U p o n r e c ei vi n g  a n y  u p d at es, t h e I n v esti g at or  m ust r e vi e w  a n d r et ai n t h e  u p d at es  a n d i m m e di at el y 
s u b mit  a  c o p y  of t his i nf or m ati o n t o t h e I R B/I E C/R E B.  T h e I n v esti g at or s h o ul d  als o  c o m pl y  wit h I R B/ I E C/R E B 
pr o c e d ur es f or r e p orti n g  a n y  ot h er  s af et y i nf or m ati o n.   
I n  a d diti o n, if t h e In v esti g at or l e ar ns  of  a n  S A E  o c c urri n g  aft er t h e l ast f oll o w -u p  visit,  b ut  wi t hi n  3 0  d a ys  aft er t h e 
l ast  a d mi nistr ati o n  of t h e st u d y tr e at m e nt,  h e/ s h e s h o ul d r e p ort t h e  e v e nt  wit hi n  2 4  h o urs t o t h e  c o nt a ct  p ers o ns f or 
dr u g s af et y  as  d es cri b e d  a b o v e . 
1 2. 5   S us p e ct e d  U n e x p e ct e d  S e ri o us  A d v e rs e  R e a cti o ns ( S U S A Rs)  
T h e  F D A  a n d/ or  ot h er  a p pli c a bl e  R e g ul at or y  A ut h oriti es  a n d  all  p arti ci p ati n g I n v esti g at ors  will  b e  n otifi e d  b y  a 
writt e n I n v esti g ati o n al  N e w  Dr u g  A p pli c ati o n (I N D) s af et y r e p ort  a n d/ or  ot h er  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e p ort ( e g , 
e x p e dit e d  c as e r e p ort)  of  a n y s us p e ct e d  a d v ers e r e a cti o n t h at is  b ot h s eri o us  a n d  u n e x p e ct e d  (i. e.  a  S U S A R),  n o l at er 
t h a n  1 5  c al e n d ar  d a ys fr o m t h e  “ d at e l e ar n e d ”  of t h e  e v e nt. I n  a d diti o n,  all  a p pli c a bl e r e g ul at or y  b o di es  will  b e 
n otifi e d  wit hi n  7  c al e n d ar  d a ys  of  a n y  u n e x p e ct e d f at al  or lif e -t hr e at e ni n g  s us p e ct e d  a d v ers e r e a cti o n. 
A n  u nt o w ar d  a n d  u ni nt e n d e d r es p o ns e t o  a  n o n -st u d y  dr u g is, b y  d efi niti o n , n ot  a  S U S A R. 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
5 0 
1 3   DI S C O N T I N U A TI O N  A N D  WI T H D R A W A L  O F  S U B J E C T S 
1 3. 1   E a rl y  Dis c o nti n u ati o n  a n d  Wit h d r a w al  of  St u d y  a n d  St u d y  D r u g  
A s u bj e ct  m a y  b e  dis c o nti n u e d fr o m st u d y  or st u d y  tr e at m e nt  at  a n y ti m e if t h e s u bj e ct, t h e In v esti g at or,  or t h e 
S p o ns or f e els t h at it i s  n ot i n t h e  s u bj e ct’s  b est i nt er est t o  c o nti n u e.  T h e f oll o wi n g is  a list  of  p ossi bl e r e as o ns f or 
st u d y tr e at m e nt  dis c o nti n u ati o n:   
•   S u bj e ct  wit h dr a w al  of  c o ns e nt  ( or  ass e nt) 
•   S u bj e ct is  n ot  c o m pli a nt  wit h st u d y  pr o c e d ur es  
•   E x a c er b ati o n ( us e  of  a nti mi cr o bi al  m e di c ati o n t o tr e at r es pir at or y s y m pt o ms)  - aft er  c o m pl eti o n  of 
a nti mi cr o bi al tr e at m e n t st u d y  dr u g  m a y  b e r est art e d  at t h e  dis cr eti o n  of t h e I n v esti g at or. 
•   A d v ers e  e v e nt t h at i n t h e  o pi ni o n  of t h e  In v esti g at or  w o ul d  b e i n t h e  b est i nt er est  of t h e s u bj e ct t o 
dis c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  
•   Pr ot o c ol  vi ol ati o n r e q uiri n g  dis c o nti n u ati o n  of st u d y tr e at m e nt  
•   L ost t o f oll o w -u p  
•   S p o ns or r e q u est f or  e arl y t er mi n ati o n  of st u d y  
•   P ositi v e  pr e g n a n c y t est (f e m al es)  
S u bj e cts  w h o  ar e  dis c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt  b ef or e  c o m pl eti n g t h e  e ntir e  d ur ati o n  of t h e  Tr e at m e nt  P eri o d 
s h o ul d  c o nti n u e  cli ni c  vi sit s  a c c or di n g t o t h e st u d y s c h e d ul e i n  A p p e n di x I , S c h e d ul e  of  E v e n t f or  P eri o d  1; this 
i n cl u d es t h e r e p orti n g  of  a n y  A Es, i n cl u di n g  S A Es. S u bj e ct s  w h o  dis c o nti n u e  st u d y  m e di c ati o n i n  P eri o d  1  will  n ot 
b e  all o w e d t o  pr o c e e d t o  P eri o d  2.  
S u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e st u d y tr e at m e nt,  a n d  w h o  ar e  n ot  willi n g t o  c o nti n u e  cli ni c  visits ( e g ,  wit h dr a w al  of 
c o ns e nt) s h o ul d  b e  e n c o ur a g e d t o  c o m pl et e t h e  W e e k  4 8/  E n d  of  St u d y ( E O S)  ass ess m e nts  as i d e ntifi e d i n t h e 
S c h e d ul e  of  E v e nts.  
T h e  d at e t h e s u bj e ct  dis c o nti n u es st u d y tr e at m e nt, t h e  pri m ar y r e as o n f or st u d y tr e at m e nt  dis c o nti n u ati o n, st u d y 
t er mi n ati o n,  a n d/ or t er mi n ati o n  of  p arti ci p ati o n (e g ,  wit h dr a w al  of  c o ns e nt),  will  b e  c a pt ur e d  wit hi n t h e  C R F. 
W h e n s u bj e cts  wit h dr a w  c o ns e nt fr o m st u d y  p arti ci p ati o n, it  m ust  b e r e c or d e d  o n t h e  C R F  w h et h er t h e  wit h dr a w al 
of  c o ns e nt  a p pli es t o s p e cifi c  as p e cts  of t h e st u d y s u c h  as  dis c o nti n u ati o n  of st u d y tr e at m e nt,  p arti ci p ati o n i n st u d y 
visits,  c o nt a ct  b y st u d y  p ers o n n el,  or  a c c ess t o i nf or m ati o n  a b o ut  p ot e nti al  S A Es. If s p e cifi c  c o ns e nt  h as  n ot  b e e n 
wit h dr a w n, st u d y  p ers o n n el  s h o ul d  c o nt a ct t h e s u bj e ct ( or  a  pr e vi o usl y  a p pr o v e d  d esi g n e e s u c h  as  a  c ar e gi v er, 
p art n er,  or f a mil y  m e m b er)  at t h e s c h e d ul e d  F oll o w -u p  vi sit t o i n q uir e  a b o ut  h e alt h st at us.   
1 3. 2   R e pl a c e m e nt  of  S u bj e cts  
S u bj e cts  w h o  wit h dr a w fr o m t h e st u d y tr e at m e nt  will  n ot  b e r e pl a c e d .   
1 4   P R O T O C O L  VI O L A TI O N S  
A  pr ot o c ol  vi ol ati o n  o c c urs  w h e n t h e  s u bj e c t or  In v esti g at or  f ail s t o  a d h er e t o si g nifi c a nt  pr ot o c ol r e q uir e m e nts 
aff e cti n g t h e i n cl usi o n,  e x cl usi o n,  s u bj e ct s af et y, or  pri m ar y  e n d p oi nt  crit eri a.  Pr ot o c ol  vi ol ati o ns f or t his st u d y 
i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
•   F ail ur e t o  m e et i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
5 1 
•   Us e  of  a  pr o hi bit e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  
•   F ail ur e t o  c o n d u ct  pr ot o c ol r e q uir e d  pr o c e d ur es  
•   N o n -c o m pli a nt  wit h st u d y  dr u g r e gi m e n  
•   F ail ur e t o  c o m pl y  wit h  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e ( G C P)  g ui d eli n es.   
T h e  S p o ns or  will  d et er mi n e if  a  pr ot o c ol  vi ol ati o n  will r es ult i n  wit h dr a w al  of  a  s u bj e ct. 
W h e n  a  pr ot o c ol  vi ol ati o n  o c c urs, it  will  b e  di s c uss e d  wit h t h e  In v esti g at or  a n d  a  Pr ot o c ol  Vi ol ati o n  F or m  d et aili n g 
t h e  vi ol ati o n  will  b e  g e n er at e d.  T his f or m  will  b e si g n e d  b y  a  S p o ns or r e pr es e nt ati v e  a n d t h e I n v esti g at or.  A  c o p y  of 
t h e f or m  will  b e fil e d i n t h e sit e’s r e g ul at or y  bi n d er  a n d  S p o ns or’s fil es.  T h e  Et hi cs  C o m mitt e e s h o ul d  b e i nf or m e d 
of t h e  vi ol ati o n.  
1 5   D A T A  S A F E T Y  M O NI T O RI N G   
S af et y  o v ersi g ht f or t his tri al  will  b e  c o n d u ct e d  b y t h e  C ysti c  Fi br osi s  F o u n d ati o n  T h er a p e uti cs ( C F F T)  D at a  a n d 
S af et y  M o nit ori n g  B o ar d ( D S M B).  A s u b c o m mitt e e  of t h e  D S M B,  a  D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e ( D M C),  will 
s er v e as t h e r e vi e w  b o ar d f or t his tri al.  T h e  D M C  will  c o nsist  of  at l e ast  2  p h ysi ci a ns  e x p eri e n c e d i n tr e ati n g  C F, 
a n d  a  bi ost ati sti ci a n  wit h  e x p ertis e i n  cli ni c al tri al  s af et y m o nit ori n g.  T h e  D M C  m e m b ers  will  all  b e i n d e p e n d e nt t o 
S a v ar a  a n d t o t h e  cli ni c al i n v esti g at ors.  
 
S p e cifi c all y, t h e  D M C is r es p o nsi bl e f or:  
 
•   R e vi e wi n g  cli ni c al tri al  d esi g n (i n cl u di n g r el e v a nt  d at a fr o m  pri or  cli ni c al tri als  a n d  In v esti g at or  B r o c h ur es 
r e g ar di n g t h e  dr u g  b ei n g st u di e d); 
•   R e vi e wi n g  S A Es  a n d t o xi cit y  d at a;  
•   E x a mi ni n g  u n bli n d e d  a c c u m ul at e d  o ut c o m e  a n d  s af et y  d at a i n  or d er t o  m a k e r e c o m m e n d ati o ns  c o n c er ni n g 
c o nti n u ati o n, t er mi n ati o n  or  m o difi c ati o n  of t h e tri al,  b as e d  o n t h e  eff e cts  of t h e i nt er v e nti o ns  u n d er  st u d y . 
T er mi n ati o n  or  m o difi c ati o n  will  o nl y  b e f or  n e c ess ar y s af et y r e as o ns;  
•   R e vi e wi n g  cli ni c al tri al  d esi g n  m o difi c ati o ns  pr o p os e d  b y t h e  T h er a p e u ti cs  D e v el o p m e nt  N et w or k (T D N ) or 
S p o ns or  a n d  a n y f ut ur e  a m e n d m e nts  pri or t o i m pl e m e nt ati o n;   
•   R e vi e wi n g  t h e  g e n er al  pr o gr ess  of  t h e  cli ni c al  tri al    wit h  r e g ar d  t o  a c cr u al/ wit h dr a w als  or  dr o p -o ut  r at es, 
pr ot o c ol  vi ol ati o ns  a n d/ or  d e vi ati o ns,  a n d tri al  c o n d u ct  
1 6   S T A TI S T I C A L  M E T H O D S  A N D  C O N SI D E R A TI O N S  
Pri or t o t h e  a n al ysis  of t h e fi n al  st u d y  d at a,  a  d et ail e d  St atisti c al  A n al ysis  Pl a n ( S A P)  will  b e  writt e n  d es cri bi n g  all  
a n al ys es t h at  will  b e  p erf or m e d.  T h e  S A P  will  c o nt ai n  a n y  m o difi c ati o ns  or  cl arifi c ati o ns  t o t h e  a n al ysis  pl a n 
d es cri b e d  b el o w  t h at  m a y  b e  n e c ess ar y.  
1 6. 1   D at a  S ets  A n al y z e d 
All st atisti c al t esti n g  will  b e t w o -si d e d  a n d  will  b e  p erf or m e d  at t h e  0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el.   D es cri pti v e st atisti cs 
will  b e  pr o vi d e d  b y tr e at m e nt  gr o u p  at  b as eli n e  a n d  at  e a c h  criti c al ti m e  p oi nt.   C at e g ori c al  v ari a bl es  will  b e 
s u m m ari z e d  b y  c o u nt s  a n d  b y  p er c e nt a g e  of s u bj e ct s i n  c orr es p o n di n g  c at e g ori es.  C o nti n u o us  v ari a bl es  will  b e 
s u m m ari z e d  wit h  m e a ns, st a n d ar d  d e vi ati o ns,  m e di a ns,  mi ni m u ms,  a n d  m a xi m u ms.   
T h e f oll o wi n g  p o p ul ati o ns  will  b e  us e d f or  effi c a c y  a n al ys es:   
- I nt e nt-t o-Tr e at ( I T T)  p o p ul ati o n  will i n cl u d e  all r a n d o mi z e d s u bj e cts ≤  2 1  y e ars  of  a g e . 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
5 2 
- T h e  P er -Pr ot o c ol ( P P)  p o p ul ati o n  will i n cl u d e  I T T s u bj e ct s  w h o  a d h er e t o  all  k e y  pr ot o c ol  pr o c e d ur es, t o  b e 
s p e cifi e d i n  a s e p ar at e  St atist i c al  A n al ysis  Pl a n ( S A P).  
Pri m ar y  effi c a c y  a n al ys es, f or  w hi c h f ull  c o ntr ol  of  T y p e I  err or  will  b e i m pl e m e nt e d,  will  b e i n t h e  gr o u p  of 
p ati e nts  w h o  ar e  ≤  2 1  y e ars  of  a g e.  
S u p p orti n g  a n al ys es i n  p ati e nt s  w h o  ar e  >  2 1  y e ars  of  a g e  will  b e  pr es e nt e d,  wit h  e m p h asi s  o n  esti m ati o n  of t h e 
tr e at m e nt  eff e ct, r at h er t h a n st ati sti c al si g nifi c a n c e t esti n g. 
1 6. 2   D e m o g r a p hi c  a n d  B a s eli n e  C h a r a ct e risti cs  
T h e  esti m at e d r es p o ns e r at e  a n d its  c o nfi d e n c e i nt er v al  will  b e  esti m at e d  a n d  ass ess e d  b y t h e f o ll o wi n g a  pri ori  
s u b gr o u ps:  
•   
A g e  gr o u p  ( 6 –2 1  y e ars  ol d  a n d  >  2 1 ) 
•   
B as eli n e  F E V 1 ( ≥ 6 0 %;  < 6 0 %) 
•  
P ri or  e x a c er b ati o ns tr e at e d  wit h  a nti bi oti cs  d uri n g t h e  pr e vi o us  1 2  m o nt hs ( 1-2;  ≥  3 )  
•  
P.  a er u gi n os a  tr e at m e nt ( n ot tr e at e d; tr e at e d) 
1 6. 3   A n al y sis  of  P ri m a r y  E n d p oi nt  
T h e  pri m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt is t h e  m e a n  a bs ol ut e  c h a n g e fr o m  B as eli n e i n  F E V 1 p er c e nt  pr e di ct e d  i n  p ati e nts  w h o 
ar e  ≤  2 1  y e ars  of  a g e .  T h e e n d p oi nt  will  b e  a n al y z e d s e q u e nti all y  at  W e e k  4 ( e n d  of  C y cl e  1) ,  W e e k  1 2 ( e n d  of 
C y cl e  2),  a n d  at  W e e k  2 0 ( e n d  of  C y cl e  3). If  a st atisti c all y si g nifi c a nt  diff er e n c e i s  o bs er v e d i n f a v or  of  A er o V a n c 
c o m p ar e d t o  pl a c e b o  aft er  C y cl e  1, t h e n t h e  m e a n  c h a n g e i n t h e  F E V 1 p er c e nt  pr e di ct e d fr o m  B as eli n e t o  e n d  of 
C y cl e  2  will  b e  a n al y z e d.  Si mil arl y, if t h e  eff e ct  aft er  C y cl e  2 is st ati sti c all y si g nifi c a nt, t h e n t h e  a n al ysi s  of 
B as eli n e t o  e n d  of  C y cl e  3  will  b e r e p ort e d.  T h e  d at a  will  b e  a n al y z e d  usi n g  a n  a n al ysis  of  c o v ari a n c e  m o d el  wit h 
b as eli n e  F E V 1 p er c e nt  pr e di ct e d  as  a  c o v ari at e  a n d t h e str atifi c ati o n f a ct ors  as fi x e d  eff e cts.  
A li n e ar r e gr essi o n  m o d el  will  b e fitt e d  usi n g  s u bj e cts  wit h  o bs er v e d  v al u es f or t h e  e n d p oi nt ( W e e k  4,  1 2  a n d  2 0, 
r es p e cti v el y), t h e  c o v ari at es  B as eli n e  F E V1 p er c e nt  pr e di ct e d,  a n d  e arli er  o n -tr e at m e nt  m e as ur e m e nt s  of  F E V1 
p er c e nt  pr e di ct e d t h at  ar e  a v ail a bl e (if  a n y),  a n d t h e str atifi c ati o n f a ct ors.   F ull  d et ails  will  b e i n cl u d e d i n t h e  S A P.  
F or  c o nfir m ati o n  of t h e  pri m ar y  e n d p oi nt , a s e nsiti vit y  a n al ysis  will  b e  c o n d u ct e d  w h er e  missi n g  d at a  will  b e 
i m p ut ed  i n  diff er e nt  w a ys.   T h es e  will i n cl u d e: 
•   W o rst  r e as o n a bl e  c as e  a n al ysis : s u bj e ct s i n t h e  A er o V a n c  gr o u p  wit h  a  missi n g  F E V1 p er c e nt  pr e di ct e d  will  b e 
assi g n e d  t h e    m e di a n  f or  t h e  pl a c e b o  gr o u p  a n d  s u bj e cts  i n  t h e  pl a c e b o  gr o u p    wit h  a  missi n g  F E V
1 p er c e nt 
pr e di ct e d  will  b e  assi g n e d t h e  m e di a n f or t h e  A er o V a n c  gr o u p.  
•   B est  r e as o n a bl e  c as e  a n al ysis : s u bj e cts  i n t h e  A er o V a n c  gr o u p  wit h  a  missi n g  F E V1 p er c e nt  pr e di ct e d  will  b e 
assi g n e d  t h e    m e di a n  f or  t h e   A er o V a n c  gr o u p  a n d  s u bj e cts  i n  t h e  pl a c e b o  gr o u p   wit h  a    missi n g  F E V1 p er c e nt 
pr e di ct e d  will  b e  assi g n e d t h e  m e di a n f or t h e  pl a c e b o  gr o u p.  
•   Ti p pi n g  p oi nt  a n al ysis :  I n t h e  e v e nt t h at  st atisti c al  si g nifi c a n c e i n f a v o ur  of  A er o V a n c is  d et er mi n e d fr o m t h e 
pri m ar y  a n al ysis,  s u bj e cts  i n  eit h er  gr o u p  wit h  a  missi n g  F E V1 p er c e nt  pr e di ct e d  will  b e  assi g n e d  s u c c essi v el y 
m or e  e xtr e m e  v al u es t o  fi n d t h e  p oi nt  at  w hi c h  st atisti c al  si g nifi c a n c e is l ost  (i. e. t h e  2 -si d e d  P -v al u e  b e c o m es 
gr e at er t h a n  0. 0 5).  
1 6. 4   A n al y sis  of  S e c o n d a r y  E n d p oi nts  
Of t h e s e c o n d ar y  e n d p oi nts,  t h e  distri b uti o ns  of ti m e t o first p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n  wil l  b e  c o m p ar e d  b et w e e n t h e 
tr e at m e nt  ar ms  usi n g  a  C o x  pr o p orti o n al  h a z ar ds r e gr essi o n  m o d el i n cl u di n g t h e  eff e cts  of tr e at m e nt  gr o u p,  a n d t h e 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
5 3 
str atifi c ati o n f a ct ors.  T h e  n u m b er  of  d a ys fr o m r a n d o mi z ati o n  u ntil t h e  d at e  of first  e x a c er b ati o n  will  b e  c al c ul at e d 
a n d s u m m ari z e d  usi n g  a  K a pl a n -M ei er lif e t a bl e  pr es e nt ati o n.  S u bj e cts  w h o  d o  n ot  e x p eri e n c e  a n  e x a c er b ati o n  pri or 
t o  dis c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y  will  b e  c e ns or e d  at t h e  d at e  of  dis c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y. 
T h e  c h a n g es i n  C F Q -R  a n d  C F R S D -C RI S S s c or e,  r el ati v e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  F E V1 p er c e nt  pr e di ct e d,  will  all 
b e  a n al y z e d si mil arl y  at  W e e k  4 ,  1 2 a n d  2 0  usi n g  a n al ysis  of  c o v ari a n c e i n cl u di n g  b as eli n e  c o v ari at e  a n d 
str atifi c ati o n f a ct ors.   
T h e  n u m b er  of s u c c essf ul r es p o ns e  c y cl es  e a c h s u bj e ct  a c hi e v es  o v er t h e  3  c y cl es  of t h er a p y  will  b e  us e d t o  cr e at e 
a  2  ×  4  c o nti n g e n c y t a bl e  c o nsisti n g  of t h e  2 tr e at m e nts ( A er o V a n c  a n d  Pl a c e b o)  a n d t h e  c o u nts  of  all  p ati e nts 
a cr oss t h e  4 l e v el s  of r es p o ns e ( 0,  1,  2,  or  3 s u c c essf ul tr e at m e nt  c y cl es).  A r es p o ns e i n  a  c y cl e i s  d efi n e d  b y  at l e ast 
a  5  % r el ati v e i m pr o v e m e nt i n  F E V 1 p er c e nt  pr e di ct e d  at t h e  e n d  of  e a c h  c y cl e ( W e e k  4,  W e e k  1 2,  a n d  W e e k  2 0). If 
t h e r el ati v e  F E V1 i m pr o v e m e nt is l ess t h a n  5  %, t h e s u bj e ct is  c o nsi d er e d  a f ail ur e i n t h at  c y cl e,  b ut t h e f ail ur e  d o es 
n ot  pr e cl u d e  s u c c ess i n f ut ur e  c y cl es.  If  a s u bj e ct r e c ei v es  c o n c o mit a nt  n o n-m ai nt e n a n c e  a nti bi oti c t h er a p y  f or 
p ul m o n ar y i nf e cti o n  ( e. g. f or  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n), t h e s u bj e ct is  c o nsi d er e d  a f ail ur e i n t h at  c y cl e b ut t h e 
f ail ur e  d o es  n ot  pr e cl u d e s u c c ess i n f ut ur e  c y cl es. A n  a p pr o pri at e  pr o p orti o n al  o d ds  m o d el f or  or d er e d  c at e g ori es 
will  b e  us e d t o  a n al y z e  t h es e  d at a. 
Fr e q u e n c y  of  p ul m o n ar y  e x a c er b ati o ns  will  b e  c o m p ar e d  b et w e e n t h e  gr o u ps  usi n g  a  n e g ati v e  bi n o mi al  m o d el f or 
c o u nt  d at a,  a dj usti n g f or  e a c h  s u bj e ct’s l e n gt h  of f oll o w-u p.   T h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct ors  will  b e 
i n cl u d e d i n t h e  m o d el  as fi x e d  eff e cts. 
Ar e a  u n d er t h e  F E V 1– ti m e  pr ofil e  will  b e  a n al y z e d  usi n g  a n al ysi s  of  c o v ari a n c e i n cl u di n g t h e s u bj e ct’s  b as eli n e 
F E V 1 a n d t h e str atifi c ati o n f a ct ors.  
1 6. 5   M ulti pli cit y /  C o nt r ol  of  T y p e I  e r r o r  r at e  
T h e s e q u e n c e  of st atisti c al t esti n g  will  b e  as f oll o ws:  
•   A g e  gr o u p  6 – 2 1:  
o   Pri m ar y  e n d p oi nt ( m e a n  a bs ol ut e  c h a n g e fr o m  B as eli n e i n  F E V 1 p er c e nt  pr e di ct e d)  at  4  w e e ks, t h e n  1 2 
w e e ks, t h e n  2 0  w e e ks.  
o   S e c o n d ar y  e n d p oi nts:  
   ti m e t o first p ul m o n ar y  e x a c er b ati o n  
   c h a n g e i n  C F Q - R at  4  w e e ks, t h e n  1 2  w e e ks, t h e n  2 0  w e e ks  
   c h a n g e i n  C F R S D -C RI S S  s c or e  at  4  w e e ks, t h e n  1 2  w e e ks, t h e n  2 0  w e e ks  
   r el ati v e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  F E V1 p er c e nt  pr e di ct e d  at  4  w e e ks, t h e n  1 2  w e e ks, t h e n  2 0 
w e e ks.  
   n u m b er  of s u c c essf ul r es p o ns e  c y cl es.  
   fr e q u e n c y  of p ul m o n ar y  e x a c er b ati o ns.  
   A U C  of  F E V 1-ti m e  pr ofil e. 
T h e st atisti c al  d e ci si o n r ul e f or  m o vi n g t o  e a c h  a n al ysis  will  b e  b as e d  o n t h e s e q u e n c e list e d  a b o v e  a n d  m e eti n g  a 
t hr es h ol d  of  P  < 0. 0 5  at  e a c h st a g e.   S e nsiti vit y  a n al ys es  will  n ot i m p a ct  o n t h e  d e ci si o n t o  m o v e f or w ar d  or st o p 
t esti n g. S u b gr o u p  a n al ys es f or t h e str atifi c ati o n f a ct ors ( ot h er t h a n  a g e  gr o u p)  ar e f or  d es cri pti v e  a n d s u p p orti v e 
p ur p os es  a n d  will  n ot i m p a ct t h e  d e cisi o n t o  m o v e f or w ar d  or st o p t esti n g.  
Alt h o u g h t h e  a b o v e s e q u e n c e i s i m pl e m e nt e d t o  c o ntr ol t y p e I  err or, r es ult s  of  all t h e  a n al ys es  will  b e i n cl u d e d i n 
t h e fi n al r e p ort. 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
5 4 
I n  a d diti o n t o t h e  a b o v e,  all  a n al ys es  will  b e r e p e at e d i n t h e  gr o u p  of p ati e nt s   > 2 1  y e ars  of  a g e.   Esti m at es  of 
tr e at m e nt eff e cts  a n d  9 5 %  c o nfi d e n c e i nt er v al s  will  b e  pr o d u c e d.   N o mi n al  p -v al u es  will  al s o  b e  pr o d u c e d  b ut  o nl y 
f or  d es cri pti v e  p ur po s es.  N o  T y p e I  err or  c o ntr ol  will  b e i m pl e m e nt e d f or t h e  p ati e nt s  > 2 1  y e ars  of  a g e.  
1 6. 6   S af et y  A n al y sis 
A si n gl e s et  of s af et y  a n al ys es  will  b e  pr o d u c e d i n cl u di n g  all  p ati e nt s  (t h os e ≤  2 1  y e ars  ol d  a n d t h os e  > 2 1  y e ars  ol d, 
c o m bi n e d).   Sel e ct e d  a n al ys es  will  b e r e p e at e d f or t h e t w o  gr o u ps s e p ar at el y (s u bj e ct  ≤  2 1  y e ars  ol d  a n d  s u bj e cts 
> 2 1  y e ars  ol d, r es p e cti v el y ).   
E xt e nt  of  e x p os ur e  a n d  d osi n g  c o m pli a n c e  will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt  gr o u p.  A d v ers e  e v e nt s  will  b e  m a p p e d 
t o  pr ef err e d t er ms  a n d s yst e m  or g a n  cl ass es  usi n g t h e  M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y A cti viti es ( M e d D R A).  
T h e i n ci d e n c e  of  A Es ( e v er  h a vi n g)  a n d t h e fr e q u e n c y  of  A Es (t ot al  n u m b er)  a n d  9 5 %  c o nfi d e n c e i nt er v als  will  b e 
t a b ul at e d  b y tr e at m e nt  gr o u p, s yst e m  or g a n  cl ass,  a n d  pr ef err e d t er m.  S eri o us  a d v ers e  e v e nt s ( S A Es)  will  b e 
s u m m ari z e d i n  a  si mil ar f as hi o n.  A d v ers e  e v e nt s u m m ari es  b y s e v erit y  a n d r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g  will  al s o  b e 
pr o vi d e d.  T h e  A E s u m m ari es  will  b e  pr es e nt e d f or  all s u bj e cts  a n d  b y t h e t w o  a g e  gr o u ps.  
L a b or at or y  p ar a m et ers  will  b e s u m m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs  at  B as eli n e  a n d  at  e a c h  p ost -b as eli n e  visit. 
C h a n g es fr o m  B as eli n e  will  als o  b e s u m m ari z e d. I n  a d diti o n, s hift t a bl es (i. e., l o w -n or m al -hi g h  at  B as eli n e  v ers us 
l o w-n or m al -hi g h  at  e a c h  p ost -b as eli n e  vi sit i n  a  3 -b y -3  c o nti n g e n c y t a bl e)  will  b e  pr o vi d e d t o  ass ess  c h a n g es fr o m 
B as eli n e i n l a b or at or y  v al u es.   
Vit al si g ns  will  b e s u m m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e st ati sti cs  at  B as eli n e  a n d  at  e a c h  p ost -B as eli n e  visit.  C h a n g es fr o m 
B as eli n e  will  al s o  b e s u m m ari z e d.  
El e ctr o c ar di o gr a m  p ar a m et ers  will  b e s u m m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs  at  B as eli n e  a n d  at  e a c h  p ost -b as eli n e 
visit  w h er e  a n  E C G  ass ess m e nt  w as  m a d e.  C h a n g es fr o m  B as eli n e  will  als o  b e s u m m ari z e d. I n  a d diti o n, s hift t a bl es 
(i. e.,  n or m al,  n ot  cli ni c all y si g nifi c a nt [ N C S],  cli ni c all y si g nifi c a nt [ C S])  at  B as eli n e  v ers us  n or m al,  N C S,  C S  at 
e a c h  p ost -b as eli n e  vi sit i n  a   3-b y -3  c o nti n g e n c y t a bl e)  will  b e  pr o vi d e d t o  ass ess  c h a n g es fr o m  B as eli n e . 
1 6. 7   I nt e ri m  A n al y sis 
N o i nt eri m  a n al ysi s  will  b e  c o n d u ct e d.  
1 6. 8   S a m pl e  Si z e  a n d  R a n d o mi z ati o n  
A t ot al  of  2 0 0 s u bj e cts  will  b e  e nr oll e d i nt o t h e st u d y ( 1 5 0 s u bj e ct s  ≤  2 1  y e ars  ol d,  5 0 s u bj e cts  >  2 1  y e ars  ol d).  T h e 
pri m ar y  a n al ysis  p o p ul ati o n  will  b e t h e s u bj e cts   ≤ 2 1  y e ars  of  a g e. I n t h e si n gl e  c y cl e  P h as e II  st u d y,  wit h  missi n g 
d at a i m p ut e d  usi n g  c o ns er v ati v e r ul es  a d o pt e d  b y t h e  F D A,  a  diff er e n c e i n t h e  m e a n  a bs ol ut e  c h a n g e i n  F E V 1 
p er c e nt  pr e di ct e d  of  4.  3  %  a n d  a r o ot  m e a n s q u ar e  d e vi ati o n  of  6. 3  %  w er e  o bs er v e d  b et w e e n t h e tr e at m e nt  ar ms i n 
s u bj e cts  <  2 1  y e ars  of  a g e.  B as e d  o n t h es e  n u m b ers,  a s a m pl e si z e  of  4 5 s u bj e ct s  p er  ar m  w o ul d  pr o vi d e  8 9  % 
p o w er t o  d et e ct  a st atisti c all y  si g nifi c a nt  diff er e n c e  at  al p h a l e v el  of  0. 0 5.  T o  a c c o u nt f or  p ot e nti al  dr o p  o uts  a n d/ or 
s m all er eff e ct si z e i n  a t hr e e -c y cl e st u d y,  a s a m pl e si z e  of  7 5  p er  ar m  will  b e  e nr oll e d  i n t h e  pri m ar y  a nal ysi s 
p o p ul ati o n ,  w hi c h if  all  c o m pl et e d  w o ul d  pr o vi d e  9 0 %  p o w er t o  d et e ct  a  diff er e n c e  of  3. 4 %  at  2 0  w e e ks  ass u mi n g 
t h e s a m e st a n d ar d  d e vi ati o n  of  6. 3%.  I n  a d diti o n,  a p pr o xi m at el y  2 5  s u bj e cts p er  ar m i n t h e  o v er  2 1 -y e ar  a g e  gr o u p 
will  b e i n cl u d e d.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
5 5 
1 7   D A T A  C O L L E C T I O N,  R E T E N TI O N  A N D  M O NI T O RI N G 
1 7. 1   D at a  C oll e cti o n I nst r u m e nt s  
T h e I n v esti g at or  will  pr e p ar e  a n d  m ai nt ai n  a d e q u at e  a n d  a c c ur at e s o ur c e  d o c u m e nts  d esi g n e d t o r e c or d  all 
o bs er v ati o ns  a n d  ot h er  p erti n e nt  d at a f or  e a c h  s u bj e ct tr e at e d  wit h t h e st u d y  dr u g.  
St u d y  p ers o n n el  at  e a c h sit e  will  e nt er  d at a fr o m s o ur c e  d o c u m e nts  c orr es p o n di n g t o  a  s u bj e ct’s  visit i nt o t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi c  C as e  R e p ort  F or m ( C R F  w h e n t h e i nf or m ati o n  c orr es p o n di n g t o t h at  visit is  a v ail a bl e ). S u bj e cts  
will  n ot  b e i d e ntifi e d  b y  n a m e i n t h e st u d y  d at a b as e  or  o n  a n y st u d y  d o c u m e nt s t o  b e  c oll e ct e d  b y t h e  S p o ns or ( or 
d esi g n e e),  b ut  will  b e i d e ntifi e d  b y  a sit e  n u m b er,  s u bj e ct n u m b er  a n d i niti als.  
If  a  c orr e cti o n is r e q uir e d f or a n  e C R F, t h e ti m e  a n d  d at e st a m ps tr a c k t h e  p ers o n  e nt eri n g  or  u p d ati n g  e C R F  d at a 
a n d  cr e at es  a n  el e ctr o ni c  a u dit tr ail.  T h e I n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  all i nf or m ati o n  c oll e ct e d  o n s u bj e ct s  e nr oll e d 
i n t his st u d y. All  d at a  c oll e ct e d  d uri n g  t hi s st u d y m ust  b e r e vi e w e d  a n d  v erifi e d f or  c o m pl et e n ess  a n d  a c c ur a c y  b y 
t h e I n v esti g at or,  vi a  el e ctr o ni c si g n at ur e. A  c o p y  of t h e  C R F  will r e m ai n  at t h e I n v esti g at or’s sit e  at t h e  c o m pl eti o n 
of t h e st u d y . 
1 7. 2   D at a  M a n a g e m e nt  P r o c e d u r es 
T h e  d at a  will  b e  e nt er e d i nt o  a  v ali d at e d  d at a b as e.  T h e  D at a  M a n a g e m e nt  gr o u p  will  b e r es p o nsi bl e f or  d at a 
pr o c essi n g, i n  a c c or d a n c e  wit h  pr o c e d ur al  d o c u m e nt ati o n.  D at a b as e l o c k  will  o c c ur  o n c e  q u alit y  ass ur a n c e 
pr o c e d ur es  h a v e  b e e n  c o m pl et e d.   
All  pr o c e d ur es f or t h e  h a n dli n g  a n d  a n al ysis  of  d at a  will  b e  c o n d u ct e d  usi n g  g o o d  c o m p uti n g  pr a cti c es  m e eti n g 
F D A  g ui d eli n es, f oll o wi n g t h e  D at a  M a n a g e m e nt  Pl a n,  a n d st a yi n g  wit hi n t h e  d el e g at e d  St a n d ar d  O p er ati n g 
Pr o c e d ur es ( S O Ps), f or  h a n dli n g  a n d  a n al ysis  of  d at a f or  cli ni c al tri al s. 
1 7. 3   D at a  Q u alit y  C o nt r ol  a n d  R e p o rti n g 
Aft er  d at a  h a v e  b e e n  e nt er e d i nt o t h e  st u d y  d at a b as e,  a s yst e m  of  c o m p ut eri z e d  d at a  v ali d ati o n  c h e c ks  will  b e 
i m pl e m e nt e d  a n d  a p pli e d t o t h e  d at a b as e  o n  a r e g ul ar  b asis. Q u eri es  ar e  e nt er e d, tr a c k e d,  a n d r es ol v e d t hr o u g h t h e 
E D C s yst e m  dir e ctl y .  Th e st u d y  d at a b as e  will  b e  u p d at e d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e r es ol v e d  q u eri es.  All  c h a n g es t o 
t h e st u d y  d at a b as e  will  b e  d o c u m e nt e d. 
1 7. 4   A r c hi v al  of  D at a 
T h e  d at a b as e is s af e g u ar d e d  a g ai nst  u n a ut h ori z e d  a c c ess  b y  est a blis h e d s e c urit y  pr o c e d ur es;  a p pr o pri at e  b a c k u p 
c o pi es  of t h e  d at a b as e  a n d r el at e d s oft w ar e fil es  will  b e  m ai nt ai n e d.  D at a b as es  ar e  b a c k e d  u p  b y t h e  d at a b as e 
a d mi nistr at or i n  c o nj u n cti o n  wit h  a n y  u p d at es  or  c h a n g es t o t h e  d at a b as e.   
At  criti c al j u n ct ur es  of t h e  pr ot o c ol,  d at a f or  a n al ysi s is l o c k e d  a n d  cl e a n e d  p er  est a blis h e d  pr o c e d ur es.  
1 7. 5   A v ail a bilit y  a n d  R et e nti o n  of I n v esti g ati o n al  R e c o r ds 
T h e I n v esti g at or  m ust  m a k e st u d y  d at a  a c c essi bl e t o t h e  m o nit or,  ot h er  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v es  of t h e  S p o ns or ( or 
d esi g n e e), I R B/I E C ,  a n d  R e g ul at or y  A g e n c y (e g ,  F D A) i ns p e ct ors  u p o n r e q u est. A fil e f or  e a c h  s u bj e ct m ust  b e 
m ai nt ai n e d t h at i n cl u d es t h e si g n e d I nf or m e d  C o ns e nt,  HI P A A  A ut h ori z ati o n  a n d  Ass e nt  F or m  a n d  c o pi es  of  all 
s o ur c e  d o c u m e nt ati o n r el at e d t o t h at  s u bj e ct. T h e I n v esti g at or  m ust  e ns ur e t h e r eli a bilit y  a n d  a v ail a bilit y  of s o ur c e 
d o c u m e nts fr o m  w hi c h t h e i nf or m ati o n  o n t h e  C R F  w as  d eri v e d.  
All st u d y  d o c u m e nts ( s u bj e ct fil es, si g n e d i nf or m e d  c o ns e nt f or ms,  c o pi es  of  C R Fs,  St u d y  Fil e  N ot e b o o k,  et c.)  m ust 
b e  k e pt s e c ur e d f or  a  p eri o d  of  2  y e ars f oll o wi n g  m ar k eti n g  of t h e i n v esti g ati o n al  pr o d u ct  or f or  2  y e ars  aft er  c e nt ers 
h a v e  b e e n  n otifi e d t h at t h e I N D  h as  b e e n  dis c o nti n u e d.  T h er e  m a y  b e  ot h er  cir c u mst a n c es f or  w hi c h t h e  S p o ns or is 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
5 6 
r e q uir e d t o  m ai nt ai n st u d y r e c or ds  a n d, t her ef or e, t h e  S p o ns or s h o ul d  b e  c o nt a ct e d  pri or t o r e m o vi n g  st u d y r e c or ds 
f or  a n y r e as o n. 
1 7. 6   M o nit o ri n g  
M o nit ori n g  visits  will  b e  c o n d u ct e d  b y r e pr es e nt ati v es  of t h e  S p o ns or  a c c or di n g t o t h e  U. S.  C F R  Titl e  2 1  P arts  5 0, 
5 6,  a n d  3 1 2  a n d I C H  G ui d eli n es f or  G C P ( E 6).  B y si g ni n g t hi s  pr ot o c ol, t h e I n v esti g at or  gr a nts  p er mi ssi o n t o t h e 
S p o ns or ( or  d esi g n e e),  a n d  a p pr o pri at e r e g ul at or y  a ut h oriti es t o  c o n d u ct  o n -sit e  m o nit ori n g  a n d/ or  a u diti n g  of  all 
a p pr o pri at e st u d y  d o c u m e nt ati o n.  
1 7. 7   S u bj e ct   C o nfi d e nti alit y 
I n  or d er t o m ai nt ai n  s u bj e ct c o nfi d e nti alit y,  o nl y  a  sit e  n u m b er,  s u bj e ct n u m b er  a n d  s u bj e ct i niti al s  will i d e ntif y  all 
st u d y s u bj e cts o n  C R Fs  a n d  ot h er  d o c u m e nt ati o n s u b mitt e d t o t h e  S p o ns or.  A d diti o n al  s u bj e ct c o nfi d e nti alit y iss u es 
ar e  c o v er e d i n t h e  Cli ni c al  St u d y  A gr e e m e nt.  
1 8   A D MI NI S T R A T I V E,  E T HI C A L,  R E G U L A T O R Y  C O N SI D E R A TI O N S  
T h e st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  a c c or di n g t o t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki,  Pr ot e cti o n  of  H u m a n  V ol u nt e ers ( 2 1  C F R 
5 0), I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar ds ( 2 1  C F R  5 6),  a n d  O bli g ati o ns  of  Cli ni c al I n v esti g a t ors ( 2 1  C F R  3 1 2). 
T o  m ai nt ai n  c o nfi d e nti alit y,  all l a b or at or y s p e ci m e ns,  e v al u ati o n f or ms, r e p orts  a n d  ot h er r e c or ds  will  b e i d e ntifi e d 
b y  a  c o d e d  n u m b er  a n d i niti al s  o nl y.  All st u d y r e c or ds  will  b e  k e pt i n  a l o c k e d r o o m  wit h li mit e d  a c c ess.  Cli ni c al 
i nf or m ati o n  will  n ot  b e r el e as e d  wit h o ut  writt e n  p er missi o n  of t h e s u bj e ct,  e x c e pt  as  n e c ess ar y f or  m o nit ori n g  b y t h e 
F D A.  T h e I n v esti g at or  m ust  als o  c o m pl y  wit h  all  a p pli c a bl e  pri v a c y r e g ul ati o ns ( e g ,  H e alt h I ns ur a n c e  P ort a bilit y 
a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct  of  1 9 9 6,  E U  D at a  Pr ot e cti o n  Dir e cti v e  9 5/ 4 6/ E C).  
1 8. 1   P r ot o c ol  A m e n d m e nt s  
A n y  a m e n d m e nt t o t h e  pr ot o c ol  will  b e  a p pr o v e d  b y t h e  S p o ns or.  Pr ot o c ol  a m e n d m e nt s  c a n n ot  b e i m pl e m e nt e d 
wit h o ut  pri or  writt e n I R B/I E C  a p pr o v al  e x c e pt  as  n e c ess ar y t o  eli mi n at e i m m e di at e s af et y  h a z ar ds t o  s u bj e cts. A 
pr ot o c ol  a m e n d m e nt i nt e n d e d t o  eli mi n at e  a n  a p p ar e nt i m m e di at e  h a z ar d t o  s u bj e cts m a y  b e i m pl e m e nt e d 
i m m e di at el y,  pr o vi d e d t h e I R Bs  ar e  n otifi e d. 
1 8. 2   I nstit uti o n al  R e vi e w  B o a r ds  a n d  I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e es 
T h e  pr ot o c ol  a n d  c o ns e nt  f or m  will  b e r e vi e w e d  a n d  a p pr o v e d  b y t h e I R B/I E C  of  e a c h  p arti ci p ati n g  c e nt er  pri or t o 
st u d y i niti ati o n. S eri o us  a d v ers e  e v e nts  will  b e r e p ort e d t o t h e I R B/I E C i n  a c c or d a n c e  wit h t h e st a n d ar d  o p er ati n g 
pr o c e d ur es  a n d  p oli ci es  of t h e I R B/I E C,  a n d t h e I n v esti g at or  will  k e e p t h e I R B/I E C i nf or m e d  as t o t h e  pr o gr ess  of 
t h e st u d y. T h e I n v esti g at or  will  o bt ai n  ass ur a n c e  of I R B/I E C  c o m pli a n c e  wit h r e g ul ati o ns.  
A n y  d o c u m e nt s t h at t h e I R B/I E C  m a y  n e e d t o f ulfill its r es p o nsi biliti es (s u c h  as  pr ot o c ol,  pr ot o c ol  a m e n d m e nts, 
I n v esti g at or’s  Br o c h ur e,  c o ns e nt f or ms, i nf or m ati o n  c o n c er ni n g s u bj e ct r e cr uit m e nt,  p a y m e nt  or  c o m p e ns ati o n 
pr o c e d ur es,  or  ot h er  p erti n e nt i nf or m ati o n)  will  b e s u b mitt e d t o t h e I R B/I E C.  T h e I R B/I E Cs  writt e n  a p pr o v al  of t h e 
st u d y  pr ot o c ol  a n d t h e i nf or m e d  c o ns e nt f or m  will  b e i n t h e  p oss essi o n  of t h e I n v esti g at or  b ef or e t h e st u d y i s 
i niti at e d. T h e I R B/I E Cs  a p pr o v al st at e m e nt  will  b e tr a ns mitt e d  b y t h e I n v esti g at or t o t h e  S p o ns or  or  d esi g n e e  pri or 
t o t h e s hi p m e nt  of st u d y s u p pli es t o t h e sit e. T his  a p pr o v al  m ust r ef er t o t h e st u d y  b y  e x a ct  pr ot o c ol titl e  a n d  n u m b er 
a n d s h o ul d i d e ntif y t h e  d o c u m e nt s r e vi e w e d  a n d t h e  d at e  of r e vi e w.  
Pr ot o c ol  a n d/ or i nf or m e d  c o ns e nt  m o difi c ati o ns  or  c h a n g es  m a y  n ot  b e i niti at e d  wit h o ut  pri or  writt e n I R B/I E C 
a p pr o v al  e x c e pt  w h e n  n e c ess ar y t o  eli mi n at e i m m e di at e  h a z ar ds t o t h e  s u bj e cts or  w h e n t h e  c h a n g e(s) i n v ol v es  o nl y 
l o gisti c al  or  a d mi nistr ati v e  as p e cts  of t h e st u d y. S u c h  m o difi c ati o ns  will  b e s u b mitt e d t o t h e I R B/I E C  a n d  writt e n 
v erifi c ati o n t h at t h e  m o difi c ati o n  w as s u b mitt e d  a n d s u bs e q u e ntl y  a p pr o v e d s h o ul d  b e  o bt ai n e d.   

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
5 7 
T h e I R B/I E C  m ust  b e i nf or m e d  of r e visi o ns t o  ot h er  d o c u m e nts  ori gi n all y s u b mitt e d f or r e vi e w; s eri o us  a n d/ or 
u n e x p e ct e d  a d v ers e  e x p eri e n c es  o c c urri n g  d uri n g t h e st u d y i n  a c c or d a n c e  wit h t h e st a n d ar d  o p er ati n g  pr o c e d ur es 
a n d  p oli ci es  of t h e I R B;  n e w i nf or m ati o n t h at  m a y  aff e ct  a d v ers el y t h e s af et y  of t h e  s u bj e ct s  of t h e  c o n d u ct  of t h e 
st u d y;  a n  a n n u al  u p d at e  a n d/ or r e q u est f or r e -a p pr o v al;  a n d  w h e n t h e st u d y  h as  b e e n  c o m pl et e d.  
1 8. 3   I nf o r m e d  C o ns e nt  F o r m   
I nf or m e d  c o ns e nt  will  b e  o bt ai n e d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki, I C H  G C P,  U S  C o d e  of  F e d er al 
R e g ul ati o ns f or  Pr ot e cti o n  of  H u m a n  S u bj e ct s ( 2 1  C F R  5 0. 2 5[ a,  b],  C F R  5 0. 2 7,  a n d  C F R  P art  5 6,  S u b p art  A), t h e 
H e alt h I ns ur a n c e  P ort a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct ( HI P A A, if  a p pli c a bl e),  a n d l o c al r e g ul ati o ns.  
T h e I n v esti g at or  will  pr e p ar e t h e i nf or m e d  c o ns e nt f or m,  ass e nt  a n d  HI P A A  a ut h ori z ati o n  a n d  pr o vi d e t h e 
d o c u m e nts t o t h e  S p o ns or  or  d esi g n e e f or  a p pr o v al  pri or t o s u b missi o n t o t h e I R B/I E C.  T h e  c o ns e nt f or m  g e n er at e d 
b y t h e I n v esti g at or  m ust  b e  a c c e pt a bl e t o t h e  S p o ns or  a n d  b e  a p pr o v e d  b y t h e I R B/I E C.  T h e  writt e n  c o ns e nt 
d o c u m e nt  will  e m b o d y t h e  el e m e nts  of i nf or m e d  c o ns e nt  as  d es cri b e d i n t h e I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n 
H ar m o ni z ati o n  a n d  will  als o  c o m pl y  wit h l o c al r e g ul ati o ns.  T h e I n v esti g at or  will s e n d  a n I R B/I E C -a p pr o v e d  c o p y 
of t h e I nf or m e d  C o ns e nt  F or m t o t h e  S p o ns or ( or  d esi g n e e) f or t h e st u d y fil e.  
A  pr o p erl y  e x e c ut e d,  writt e n, i nf or m e d  c o ns e nt  will  b e  o bt ai n e d fr o m  e a c h  s u bj e ct pri or t o  e nt eri n g t h e  s u bj e ct i nt o 
t h e tri al. I nf or m ati o n s h o ul d  b e  gi v e n i n  b ot h  or al  a n d  writt e n f or m  a n d s u bj e cts ( or t h eir l e g al r e pr es e nt ati v es)  m ust 
b e  gi v e n  a m pl e  o p p ort u nit y t o i n q uir e  a b o ut  d et ails  of t h e st u d y.  If  a p pr o pri at e  a n d r e q uir e d  b y t h e l o c al I R B/I E C, 
ass e nt fr o m t h e  s u bj e ct will  al s o  b e  o bt ai n e d.  If  a s u bj e ct is  u n a bl e t o si g n t h e i nf or m e d  c o ns e nt f or m (I C F)  a n d t h e 
HI P A A  a ut h ori z ati o n,  a l e g al r e pr es e nt ati v e  m a y si g n f or t h e  s u bj e ct.  A  c o p y  of t h e si g n e d  c o ns e nt f or m ( a n d 
ass e nt)  will  b e  gi v e n t o t h e  s u bj e ct or l e g al r e pr es e nt ati v e  of t h e  s u bj e ct a n d t h e  ori gi n al  will  b e  m ai nt ai n e d  wit h t h e 
s u bj e ct’s r e c or ds. 
1 8. 4   P u bli c ati o ns   
T h e  pr e p ar ati o n  a n d s u b mitt al f or  p u bli c ati o n  of  m a n us cri pts  c o nt ai ni n g t h e st u d y r es ults  s h all  b e i n  a c c or d a n c e 
wit h  a  pr o c ess  d et er mi n e d  b y  m ut u al  writt e n  a gr e e m e nt  a m o n g t h e st u d y  S p o ns or  a n d  p arti ci p ati n g i nstit uti o ns.  T h e 
p u bli c ati o n  or  pr es e nt ati o n  of  a n y st u d y r es ult s s h all  c o m pl y  wit h  all  a p pli c a bl e  pri v a c y l a ws, i n cl u di n g,  b ut  n ot 
li mit e d t o, t h e  H e alt h I ns ur a n c e  P ort a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct  of  1 9 9 6.  
It is t h e  S p o ns or’s i nt e nt t o  e v e nt u all y  p u blis h t h e r es ults  of t his st u d y.  T h e  S p o ns or  will  s e p ar at el y  a gr e e  wit h t h e 
C o or di n ati n g I n v esti g at or  a n d t h e  P ri n ci p al I n v esti g at ors  o n  a  p u bli c ati o n  str at e g y,  w hi c h  will i n cl u d e t h e  n a m es  of 
t h e  a ut h ors  of t h e  p u bli c ati o n(s).  T h e  S p o ns or  m ust r e vi e w  a n d  a p pr o v e  a n y  m a n us cri pts  or  a bstr a cts  pr e p ar e d f or 
s u b missi o n t o s ci e ntifi c j o ur n als  or f or  pr of essi o n al  m e eti n g s.  D at a fr o m i n di vi d u al st u d y  c e nt ers s h all  n ot  b e 
p u blis h e d s e p ar at el y.  
1 8. 5   I n v esti g at o r  R es p o nsi biliti es  
B y si g ni n g t h e  A gr e e m e nt  of I n v esti g at or f or m, t h e I n v esti g at or  a gr e es t o:  
1.   C o n d u ct t h e st u d y i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol  a n d  o nl y  m a k e  c h a n g es  aft er  n otif yi n g t h e  S p o ns or ( or 
d esi g n e e),  e x c e pt  w h e n t o  pr ot e ct t h e s af et y, ri g hts  or  w elf ar e  of s u bj e ct s.  
2.   P ers o n all y  c o n d u ct  or s u p er vi s e t h e st u d y ( or i n v esti g ati o n).  
3.   E ns ur e t h at t h e r e q uir e m e nt s r el ati n g t o  o bt ai ni n g i nf or m e d  c o ns e nt  a n d I R B r e vi e w  a n d  a p pr o v al  m e et f e d er al 
g ui d eli n es,  as  st at e d i n  §  2 1  C F R,  p arts  5 0  a n d  5 6.  
4.   R e p ort t o t h e  S p o ns or  or  d esi g n e e  a n y  A Es t h at  o c c ur i n t h e  c o urs e  of t h e st u d y, i n  a c c or d a n c e  wit h  § 2 1  C F R 
3 1 2. 6 4.  

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
5 8 
5.   E ns ur e t h at  all  ass o ci at es,  c oll e a g u es  a n d  e m pl o y e es  assisti n g i n t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y  ar e i nf or m e d  a b o ut 
t h eir  o bli g ati o ns i n  m e eti n g t h e  a b o v e  c o m mit m e nts. 
6.   M ai nt ai n  a d e q u at e  a n d  a c c ur at e r e c or ds i n  a c c or d a n c e  wit h  § 2 1  C F R  3 1 2. 5 7  a n d t o  m a k e t h os e r e c or ds 
a v ail a bl e f or i ns p e cti o n  wit h t h e  S p o ns or ( or  d esi g n e e).  
7.   E ns ur e t h at  a n I R B t h at  c o m pli es  wit h t h e r e q uir e m e nt s  of  § 2 1  C F R  p art  5 6  will  b e r es p o nsi bl e f or i niti al  a n d 
c o nti n ui n g r e vi e w  a n d  a p pr o v al  of t h e  cli ni c al st u d y.  
8.   Pr o m ptl y r e p ort t o t h e I R B  a n d t h e  S p o ns or ( or  d esi g n e e)  all  c h a n g es i n t h e r es e ar c h  a cti vit y  a n d  al l 
u n a nti ci p at e d  pr o bl e ms i n v ol vi n g ris ks t o s u bj e ct s  or  ot h ers (t o i n cl u d e  a m e n d m e nts  a n d I N D s af et y r e p orts).  
9.   S e e k I R B  a p pr o v al  b ef or e  a n y  c h a n g es  ar e  m a d e i n t h e r es e ar c h st u d y,  e x c e pt  w h e n  n e c ess ar y t o  eli mi n at e 
h a z ar ds t o t h e  p ati e nts/s u bj e ct s.  
1 0.  C o m pl y  wit h  all  ot h er r e q uir e m e nts r e g ar di n g t h e  o bli g ati o ns  of  cli ni c al i n v esti g at ors  a n d  all  ot h er  p erti n e nt 
r e q uir e m e nts li st e d i n  §  2 1  C F R  p art  3 1 2. 
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8- A P R - 2 0 1 8 
C o nfi d e nti al  
5 9 
1 9.   
R E F E R E N C E S  
1.   C F F  P ati e nt  R e gistr y.  2 0 1 4.  
2.   M et hi cilli n r esist a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us ( M R S A) i nf e cti o n i n  c ysti c fi br osis.  Mi all  L S,  M c Gi nl e y  N T, 
Br o w nl e e  K G,  C o n w a y  S P. s.l.  :  Ar c h  Dis  C hil d,  2 0 0 1,  V ol.  8 4,  p p.  1 6 0-1 6 2.  
3.   P a nt o n -V al e nti n e  L e u k o ci di n -P ositi v e  M et hi cilli a n -R esist a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us  L u n g I nf e cti o n i n 
P ati e nts  wit h  C ysti c  Fi br osis.  Eli z ur  A,  Ors c h el n  R C,  F er k ol  T W,  et  al. s.l.  :  C h est,  2 0 0 7,  V ol.  1 3 1,  p p. 
1 7 1 8 -1 7 2 5.  
4.   Pr e v al e n c e  a n d i m p a ct  o n  F E V 1  g 1  d e cli n e  of  c hr o ni c  m et hi cilli n -r esist a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us ( M R S A) 
c ol o ni ati o n i n  p ati e nts  wit h  C ysti c  Fi br osi s:  A si n gl e -c e nt er  c as e  c o ntr ol st u d y  of  1 6 5  p ati e nts.  V a n d er h el st 
E,  D e  M eirl eir  L,  V er b a n c k  S.  et  al. s.l.  : J  C ysti c  Fi br osis,  2 0 1 2,  V ol.  1 1,  p p.  2-7.  
5.   P ersi st e nt  M et hi cilli n -r esist a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us  a n d  R at e  of  F E V 1  D e cli n e i n  C ysti c  Fi br osis. 
D as e n br o o k  E C,  M erl o  C A,  Di e n er -W est  M,  et.  al. s.l.  :  A m J  R es pir  Crit  C ar e  M e d,  2 0 0 8,  V ol.  1 7 8,  p p. 
8 1 4 -8 2 1.  
6.   Ass o ci ati o n  B et w e e n  R es pir at or y  Tr a ct  M et hi cilli n -R esist a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us  a n d  S ur vi v al i n  C ysti c 
Fi br osis.  D a s e n br o o k  E C,  C h e c kl e y  W,  M erl o  C A,  et  al. s.l.  : J A M A,  2 0 1 0,  V ol.  3 0 3,  p p.  2 3 8 6-2 3 9 2.  
7.   Utiliz ati o n  of  a nti bi oti cs f or  m et hi cilli n -r esist a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us i nf e cti o n i n  c ysti c fi br osis.  Z o b ell 
J T,  E p ps  K L,  Y o u n g  D C,  M o nt a g u e  M,  Ols o n J,  A m p of o  K,  C hi n  MJ,  M ars h all  B C,  D as e n br o o k  E.  6, s.l.  : 
P e di atri c  P ul m o n ol o g y,  2 0 1 5,  V ol.  5 0,  p p.  5 5 2 – 5 5 9.  
8.   Eff e ct  of i n h al e d  v a n c o m y ci n  o n  eli mi n ati o n  of  m et hi cil -li n-r esi st a nt  St a p h yl o c o c c us  a ur e us (i n  J a p a n es e). 
S hir ai  M, I d e  K,  S at o  M,  T a n a k a  Y,  S at o  A,  C hi d a  K. s.l.  :  Ni h o n  K y o b u  S hi k k a n  G a k k ai  Z ass hi,  1 9 9 5, 
V ol.  3 3,  p p.  1 2 3 3 -1 2 3 9.  
9.   P ul m o n ar y  vs s yst e mi c  d eli v er y  of  a nti bi oti cs:  c o m -p aris o n  of  v a n c o m y ci n  dis p ositi o n i n t h e is ol at e d r at 
l u n g. V all e,  MJ.,  L o p e z,  F G,  H url e,  A.,  a n d  N a v arr o,  A.  1 0, s.l.  :  A nti mi cr o b.  A g e nt s  C h e m ot h er. ,  2 0 0 7, 
V ol.  5 1,  p p.  3 7 7 1 -3 7 7 4.  
1 0.  P e n et r ati o n  of  v a n c o m y ci n i nt o  h u m a n l u n g tiss u e.  Cr u ci a ni  M,  G atti  G,  L a z z ari ni  L,  et  al. s.l.  : J 
A nti mi cr o b  C h e m ot h er,  1 9 9 6,  V ol.  3 8,  p p.  8 6 5 -8 6 9.  
1 1.  A n al ysis  of  v a n c o m y ci n  e ntr y i nt o  p ul m o n ar y li ni n g fl ui d  b y  br o n c h o al v e ol ar l a v a g e i n  criti c all y ill 
p ati e nts.  L a m er  C  et  al.  2, s.l.  :  A nti mi cr o b  A g e nts  C h e m ot h er,  1 9 9 3,  V ol.  3 7,  p p.  2 8 1-6.  
1 2.  I n h al e d  a nti mi cr o bi al t h er a p y –  B arri ers t o  eff e cti v e tr e at m e nt.  J.,  W e ers. s.l. :  A d v a n c e d  Dr u g  D eli v er y 
R e vi e ws,  2 0 1 5,  p p.  2 4 -4 3.  
 
 

S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
 
                 
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
1 8 A P R - 2 0 1 8  
                                                                       C o nfi d e nti al                                         
 
                                             6 0 
A P P E N DI X  1.   S C H E D U L E  O F E V E N T S  
  

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           6 1 
A P P E N DI X   2. Bl o o d  V ol u m e  C al c ul ati o n  
 Ass ess m e nt  
S a m pl e  v ol u m e 
( m L) 
N u m b e r  of  s a m pl es  
Esti m at e d t ot al  v ol u m e 
( m L) 
C B C ( h e m at ol o g y)  
3  
9  
2 7  
Bl o o d  C h e mistr y  
2. 5  
4  
1 0  
S er u m  Pr e g n a n c y  
  4  
  5 *  
2 0  
P h ar m a c o ki n eti cs 
S a m pl e  
6 
1 
6 
Esti m at e d  T ot al  ( m L) 
  
                                                                                      6 3  
* I n cl u d es  Bl o o d C h e mistr y  c oll e cti o n.  

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           6 2 
A P P E N DI X   3.  C Y S TI C   FI B R O SI S    R E S PI R A T O R Y   S Y M P T O M    DI A R Y  ( C F R S D ©) 
S E L F - R E P O R T  – W E E K L Y  V E R SI O N  2 . 0 
( O nl y t h e first 8  q u esti o ns  will  b e  c o m pl et e d  b y  s u bj e cts i n t his st u d y t o  pr o vi d e t h e  C F R S D-
C RI S S .) 
 
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           6 3 
 
 
 
C y sti c  Fi br o si s  R e s pir at or y  
S y m pt o m  Di ar y  –  ( C F R S D© ) 
 
 
S elf- R e p ort  –  V er si o n  2. 0 
 
7- D a y  R e c all  
 
 
U ni v er sit y  Of  W a s hi n gt o n  
S e attl e  Q u alit y  of  Lif e  Gr o u p  a n d  D e p art m e nt  of  M e di ci n e  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
©  U ni v er sit y  of  W a s hi n gt o n  
 
D o  n ot r e pr o d u c e  or  cir c ul at e  wit h o ut  p er mi s si o n  of  t h e  a ut h or s. 
 
T hi s  w or k  h a s  b e e n  s u p p ort e d  wit h  a  gr a nt fr o m t h e  C y sti c  Fi br o si s  
F o u n d ati o n  
 
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           6 4 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           6 5 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           6 6 
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           6 7 
 
 
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           6 8 
 
 
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           6 9 
 
A P P E N DI X   4. C ysti c  Fi br osis  q u esti o n n air e  -  re vis e d  ( C F Q -R)  S elf - R e p ort  –  T w o  W e e k 
R e c all ;  v ersi o n  2 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           7 0 
T E E N/ A D U L T  V E R SI O N  F O R  A G E S  1 4  T H R O U G H  A D U L T H O O D  
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           7 1 
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           7 2 
 
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           7 3 
P A R E N T  V E R SI O N  F O R  C HI L D R E N  A G E S  6 -1 3 ( P A R E N T S  R E P O R TI N G  O N  T H E 
C HI L D’ S  H R Q O L)  
 
 
 
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           7 4 
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           7 5 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           7 6 
A P P E N DI X   5.  E Q- 5 D-5 L  &  E Q- 5 D y  
a d d  c o p y  of  q u esti o n n air es  
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           7 7 
 
 
 
 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           7 8 
A P P E N DI X   6. I nstr u cti o ns f or  Us e  of  A er o V a n c I n h al er 
I N S T R U C TI O N S  F O R  U S E  O F  A E R O V A N C  I N H A L E R  
Pl e as e r e a d t h e f oll o wi n g i nstr u cti o ns  c ar ef ull y t o l e ar n  h o w t o  us e  a n d  c ar e f or  y o ur 
A er o V a n c  i n h al er. 
•   O nl y  us e t h e  A er o V a n c i n h al er  pr o vi d e d.  D o  n ot  us e  A er o V a n c  or  Pl a c e b o 
c a ps ul es  w it h  a n y  ot h er i n h al er,  a n d  d o  n ot  us e t h e  A er o V a n c i n h al er t o t a k e 
a n y  ot h er  c a ps ul e  m e di ci n e.  
•   D o  n ot s w all o w t h e  c a ps ul es.   T h e  p o w d er i n t h e  c a ps ul es is f or  y o u t o i n h al e. 
T h e  A er o V a n c  i n h al er  e n a bl es  y o u t o i n h al e t h e  pr o d u ct  c o nt ai n e d i n  a n A er o V a n c  or 
Pl a c e b o  c a ps ul e.  
A er o V a n c  a n d  Pl a c e b o  c a ps ul es  ar e s u p pli e d i n  al u mi n u m f oil  p e el a bl e l a mi n at e d  blist ers . 
E a c h  blist er stri p   c o nt ai ns  4  c a ps ul es i n  a  2  x  2  c o nfi g ur ati o n s e p ar at e d  b y  a  p erf or ati o n 
i nt o  m or ni n g  a n d  e v e ni n g  d os es.  T h er e  ar e  7  blist er stri ps pl us  1 s p ar e  blist er stri p i n  e a c h 
w e e kl y  b o x.  F o ur  w e e kl y  b o x es,  4  A er o V a n c i n h al ers  pl us  1 s p ar e i n h al er, t h es e 
i nstr u cti o ns f or  us e,  a  q ui c k st art s h e et,  a n d  a r et ur ns  b a g  ar e i n cl u d e d i n  e a c h  2 8-d a y 
cli ni c al  kit.   
H o w t o  us e  y o u r i n h al e r  
1.   
P ull  off t h e  c a p.  
2.    
O p e n  t h e i n h al er: 
H ol d t h e  b as e  of t h e i n h al er fir ml y  a n d t wist t h e  m o ut h pi e c e i n t h e  dir e cti o n  of t h e  arr o w. 
T his  o p e ns t h e i n h al er.  
3.   
Pr e p ar e  t h e  c a ps ul e: 
I m m e di at el y  b ef or e  us e,  wit h  dr y  h a n ds,  c ar ef ull y t e ar  a n d r e m o v e t h e  e n d  of t h e  blist er 
stri p.  P e el   o p e n t h e f oil  blist er fr o m  o n e  of t h e  h al v es  o nl y, t a ki n g  c ar e t o  o nl y  e x p os e  o n e 
of t h e t w o  c a ps ul es fr o m t h at  h alf.  R e m o v e  o n e  c a ps ul e.  D o  n ot  o p e n  b y  p us hi n g t h e 
c a ps ul e t hr o u g h t h e f oil si n c e t his  c a n  d a m a g e t h e  c a ps ul e.  
4.   
I ns ert  t h e  c a ps ul e: 
Pl a c e t h e  c a ps ul e i nt o t h e  c a ps ul e  c h a m b er.  
N e v e r  pl a c e  a  c a ps ul e  di r e ctl y i nt o t h e  m o ut h pi e c e.  
5.  
Cl os e t h e i n h al er:  
Cl os e t h e i n h al er  u ntil  y o u  h e ar  a  “ cli c k ”.  
6.  
Pi er c e t h e  c a ps ul e:  
H ol d t h e i n h al er  u pri g ht  wit h t h e  m o ut h pi e c e  p oi nti n g  u p.  
Pi er c e t h e  c a ps ul e  b y fir ml y  pr essi n g t o g et h er  b ot h si d e  b utt o ns  at t h e s a m e ti m e.  D o t his 
o nl y  o n c e.  
Y o u s h o ul d  h e ar  a  “ cli c k ”  as t h e  c a ps ul e is  b ei n g  pi er c e d.  

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           7 9 
7.  
R el e as e t h e si d e  b utt o ns f ull y.  
8.  
Br e at h e  o ut:  
B ef or e  pl a ci n g t h e  m o ut h pi e c e i n  y o ur  m o ut h,  br e at h e  o ut f ull y. 
D o  n ot  bl o w i nt o t h e  m o ut h pi e c e. 
9.  
I n h al e t h e  m e di ci n e:  
T o  br e at h e t h e  m e di ci n e  d e e pl y i nt o  y o ur  air w a ys:  
•   H ol d t h e i n h al er i n  a  h ori z o nt al  ori e nt ati o n.  T h e si d e  b utt o ns s h o ul d  b e f a ci n g 
l eft  a n d ri g ht.  D o  n ot  pr ess t h e si d e  b utt o ns. 
•   Pl a c e t h e   m o ut h pi e c e i n  y o ur  m o ut h  a n d  cl os e  y o ur li ps fir ml y  ar o u n d t h e 
m o ut h pi e c e.  
•   Br e at h e i n  q ui c kl y   a n d  d e e pl y. 
As  y o u  br e at h e i n t hr o u g h t h e i n h al er, t h e  c a ps ul e s pi ns  ar o u n d i n t h e  c h a m b er  a n d  y o u 
s h o ul d  h e ar  a  w hirri n g  n ois e. If  y o u  d o  n ot  h e ar  a  w hirri n g  n o is e, th e  c a ps ul e  m a y  b e st u c k 
i n t h e  c a ps ul e  c h a m b er. If t his  h a p p e ns: 
•   O p e n t h e i n h al er  a n d  c ar ef ull y l o os e n t h e  c a ps ul e  b y t a p pi n g t h e  b as e  of t h e 
i n h al er.  Cl os e t h e i n h al er.  D o  n ot  pr ess t h e si d e  b utt o ns  a g ai n. 
•   I n h al e t h e  m e di ci n e  a g ai n  b y r e p e ati n g  St e ps  8  a n d  9. 
Y o u  m a y  e x p eri e n c e  a sli g ht t ast e  as t h e  m e di ci n e  g o es i nt o  y o ur l u n gs.  T his is  n or m al.  
O c c asi o n all y,  v er y s m all  pi e c es  of t h e  c a ps ul e  c a n  g et  p ast t h e s cr e e n  a n d  e nt er  y o ur 
m o ut h. If t his  h a p p e ns,  y o u  m a y  b e  a bl e t o f e el t h es e  pi e c es  o n  y o ur t o n g u e. It is  n ot 
h ar mf ul if t h es e  pi e c es  ar e s w all o w e d  or i n h al e d.  T h e  c h a n c es  of t h e  c a ps ul e s h att eri n g  will 
b e i n cr e as e d if t h e  c a ps ul e is  a c ci d e nt all y  pi er c e d  m or e t h a n  o n c e ( St e p  6).  
1 0.  
H ol d   y o ur br e at h:  
 Aft er  y o u  h a v e i n h al e d t h e  m e di ci n e:  
•   H ol d  y o ur  br e at h f or  at l e ast  5- 1 0 s e c o n ds  or  as l o n g  as  y o u  c o mf ort a bl y  c a n 
w hil e t a ki n g t h e i n h al er  o ut  of  y o ur  m o ut h. 
•   T h e n  br e at h e  o ut. 
•   O p e n t h e i n h al er t o s e e if  a n y  p o w d er is l eft i n t h e  c a ps ul e.  
If t h er e is  p o w d er l eft i n t h e  c a ps ul e: 
•   Cl os e t h e i n h al er. 
•   R e p e at  St e ps  8,  9  a n d  1 0. 
M ost  p e o pl e  ar e  a bl e t o  e m pt y t h e  c a ps ul e  wit h  o n e  or t w o i n h al ati o ns.  
A d diti o n al i nf or m ati o n: 
S o m e  p e o pl e  m a y  o c c asi o n all y  c o u g h  bri efl y s o o n  aft er i n h ali n g t h e  m e di ci n e. If  y o u  d o, 
d o n’t  w orr y.  As l o n g  as t h e  c a ps ul e is  e m pt y,  y o u  h a v e r e c ei v e d  e n o u g h  of  y o ur  m e di ci n e. 

 
S a v ar a  P h ar m a c e uti c al s  
                
Pr ot o c ol  S A V 0 0 5 -0 4  
 
1 8- A P R - 2 0 1 8                                                        C o nfi d e nti al                                                           8 0 
1 1.    
Aft er  y o u  h a v e fi nis h e d t a ki n g t h e st u d y  dr u g: 
O p e n t h e  m o ut h pi e c e  a g ai n  a n d r e m o v e t h e  e m pt y  c a ps ul e  b y ti p pi n g it  o ut  of t h e  c a ps ul e 
c h a m b er.  P ut t h e  e m pt y  c a ps ul e i n t h e  pl asti c  w ast e  b a g  pr o vi d e d f or r et ur n t o t h e  cli ni c al 
sit e. 
R e p e at  St e ps  3 t o  1 1  wit h t h e s e c o n d  of t h e t w o  c a ps ul es i n t h at  h alf  of t h e  blist er stri p.  
Cl os e t h e i n h al er  a n d r e pl a c e t h e  c a p.  
D o  n ot st o r e t h e  c a ps ul es i n t h e  A e r o V a n c  i n h al e r. 
    
R E M E M B E R:  
•   D o  n ot s w all o w  A er o V a n c  or  Pl a c e b o  c a ps ul es.  
•   O nl y  us e t h e  A er o V a n c i n h al er  pr o vi d e d. 
•   A er o V a n c  a n d  Pl a c e b o  c a ps ul es  m ust  al w a ys  b e st or e d i n t h e s e al e d f oil  blist er, 
a n d  o nl y r e m o v e d i m m e di at el y  b ef or e  us e.  
•   N e v er  pl a c e  a n  A er o V a n c  or  Pl a c e b o  c a ps ul e  dir e ctl y i nt o t h e  m o ut h pi e c e  of t h e 
A er o V a n c  i n h al er. 
•   D o  n ot  pr ess t h e si d e  b utt o ns  m or e t h a n  o n c e. 
•   N e v er  bl o w i nt o t h e  m o ut h pi e c e  of t h e  A er o V a n c i n h al er. 
•   Al w a ys r el e as e t h e  p us h  b utt o ns  b ef or e i n h al ati o n.  
•   D o  n ot  cl e a n t h e  A er o V a n c i n h al er. 
•   N e v er t a k e t h e  A er o V a n c  i n h al er  a p art. 
•   D o  n ot st or e t h e  c a ps ul es i n t h e  A er o V a n c  i n h al er. 
•   Al w a ys  k e e p t h e  A er o V a n c i n h al er  a n d  A er o V a n c  a n d  Pl a c e b o  c a ps ul es i n  a  dr y 
pl a c e.