Caloric Vestibular Stimulation in Parkinson's Disease
Phase: NA
Conditions: Parkinson's Disease
Sponsor: University of Kent

 C al oric V esti b ul ar Sti m ul ati o n 
t o Tr e at S y m pt o ms Ass oci at e d 
wit h P ar ki ns o n’s Dis e as e.
N C T 0 2 7 0 3 8 4 4 
J ul y 2 5, 2 0 1 8 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
1  
C al oric V esti b ul ar Sti m ul ati o n i n P ar ki ns o n’s Dis e as e.  
 
… … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … …  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
St u d y Pr ot oc ol V ersi o n # 9 a.  
 
C al oric V esti b ul ar Sti m ul ati o n t o Tr e at S y m pt o ms Ass oci at e d  wit h 
P ar ki ns o n’s Dis e as e.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C hi ef I n v esti g at or C o nt act D et ails:  
Pr of  D a vi d Wil ki ns o n  
 
Sc h o ol of Ps yc h ol o g y, U ni v ersit y of K e nt,  
C a nt er b ur y, K e nt C T 2 7 N P, U nit e d Ki n g d o m.  
 
 
 
 
 
 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
2  
 
 
1:  A bstr act p g.3  
 
2:  B ac k gr o u n d p g. 3  
 
3:  Pr e p ar ati o n of t h e I nt er v e nti o n p g. 7  
 
4:  St u d y D esi g n p g. 9  
 
5:  St u d y P artici p a nts p g. 1 2  
 
6:  A n al ysis p g. 1 3  
 
7: D eli v er a bilit y p g. 1 4 
 
8:  P h ysic al I nfr astr uct ur e p g. 1 5  
 
9:  St u d y M a n a g e m e nt p g. 1 5  
 
1 0:  Sc h e d ul e of E v e nts a n d Pr oc e d ur es p g. 2 0  
 
1 1:  Cit e d Articl es P g. 2 1  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
3  
 
 
 
Sci e ntific Pr ot oc ol V ersi o n # 9 a  
 
1. A bstr act  
A p plic a nt D et ails  
 
L e a d A p plic a nt: Pr of. D a vi d Wil ki ns o n  
 
C o -a p plic a nts: Dr. M o h a m e d S a k el, Dr M a y ur B o d a ni, Al e ks a n dr a P o dl e ws k a  
 
P ar ki ns o n’s Dis e as e ( P D) is a n ati o n wi d e p u blic h e alt h pr o bl e m, i nflicti n g a c o m pl e x c o nst ell ati o n of 
p h ysic al a n d n e ur o ps yc hi atric s y m pt o ms w hic h ar e s h o w n t o pr o gr ess wit h ti m e. T his r es e arc h will 
i n v esti g at e t h e p ot e nti al of c al oric v esti b ul ar sti m ul ati o n ( C V S), a n o n-i n v asi v e f or m of br ai n sti m ul ati o n, 
as a tr e at m e nt f or i n di vi d u als w h o s uff er fr o m P ar ki ns o n’s Dis e as e. C V S w or ks b y c o oli n g or w ar mi n g 
t h e e xt er n al e ar c a n al w hic h i n t ur n acti v at es t h e v esti b ul ar ( a k a b al a nc e) or g a ns, f o oli n g t h e br ai n i nt o 
r e acti n g as if a r e al h e a d m o v e m e nt h as occ urr e d. C orr es p o n di n g m et a b olic c h a n g es li n k e d t o pl astic 
c h a n g e a n d r ec o v er y ar e s u bs e q u e ntl y elicit e d acr oss m a n y br ai n ar e as. C V S c a n b e a d mi nist er e d 
wit h o ut a n y t ec h nic al e x p ertis e or s u p er visi o n, s o is s uit a bl e f or h o m e -b as e d us e.  
 
W e pl a n t o r ecr uit a di v ers e s a m pl e of 3 2  p ati e nts wit h  i dio p at hic P ar ki ns o n’s  dis e as e fr o m o ut p ati e nt 
N H S s etti n gs acr oss S o ut h E ast E n gl a n d . W e will i n v esti g at e w h et h er c or e c o g niti v e a n d p h ysi ol o gic al 
d eficits ar e r es p o nsi v e t o sti m ul ati o n b y c o m p ari n g p artici p a nts' p erf or m a nc e o n b e h a vi o ur al a n d 
p h ysi ol o gic al m e as ur es aft er b as eli n e a n d eit h er acti v e or pl ac e b o sti m ul ati o n p h as es wit h t h e ai m of 
dr a wi n g i niti al i nsi g hts i nt o t h e a p plic ati o n of C V S wit hi n t his p o p ul ati o n. T h e st u d y d esi g n is b as e d o n 
a si n gl e -c as e st u d y t h at r ec e ntl y d e m o nstr at e d d ur a bl e, cli nic all y m e a ni n gf ul g ai ns i n t h e m ot or a n d 
c o g niti v e s y m pt o ms of P D.  
 
Pr oj ect D ur ati o n  
 
1 2 m o nt hs  
 
2. B ac k gr o u n d  
 
2. 1 H e alt h n e e d  
 
P ar ki ns o n’s Dis e as e ( P D) c a n b e d efi n e d as a pr o gr essi v e d e g e n er ati v e n e ur ol o gic al dis or d er ( H o e h n 
& Y a hr, 1 9 67; L e e ntj e ns, et al. 2 0 0 2). P D is m ai nl y k n o w n a n d r ec o g niz e d as a dis or d er aff ecti n g 
m ot or f u ncti o ni n g. R ec e nt lit er at ur e h o w e v er e m p h asiz es t h e eff ects t h at P D h as o n c o g niti v e 
f u ncti o ni n g s uc h as d et eri or ati n g m e m or y wit h d e m e nti a e v e nt u all y aff ecti n g t h e m aj orit y of 
p ati e nts ( L e hr n er et al. 2 01 4).  
P ar ki ns o n’s Dis e as e c urr e ntl y aff ects o v er 1 2 0, 0 0 0 p e o pl e i n t h e U K al o n e ( N ati o n al St atistics Offic e, 
2 0 0 9). It is k n o w n t o b e t h e s ec o n d m ost c o m m o n n e ur o d e g e n er ati v e c o n diti o n i n t h e p o p ul ati o n 
b e y o n d t h e a g e of 6 0, aff ecti n g m al es m or e oft e n t h a n f e m al es ( v o n C a m p e n h a us e n et al. 2 0 0 5). I n t h e 
U S, t h e n u m b er of p e o pl e di a g n os e d wit h P D is a p pr o xi m at el y 6 3 0, 0 0 0 a n d acc or di n g t o St ac e y K o w al, 
t h e esti m at e d c ost of c ar e ( m e dic al a n d n o n-m e dic al) f or p ati e nts wit h P D is $1 4. 4 bil li o n or $ 2 2. 8 0 0 p er 
p ers o n ( K o w al, 2 01 3). D es pit e t his hi g h pr e v al e nc e a n d e x p e n dit ur e, P D r e m ai ns u nc ur a bl e a n d t h e 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
4  
m ost c o m m o n f or m of t h er a p y b ec o m es i n eff ecti v e aft er y e ars of a p plic ati o n ( T ol os a et al. 1 9 9 8). T h e 
diffic ult y of fi n di n g a  c ur e f or P D is l ar g el y d u e t o t h e f act t h at t h e c a us e f or d e g e n er ati o n of 
d o p a mi n er gic c ells is still u n k n o w n ( H ess e et al. 2 0 0 3).  
 
P D r es ults i n d a m a g e t o t h e d o p a mi n er gic  c ells i n t h e br ai n, l e a di n g t o a c o m pl e x c o nst ell ati o n of 
p h ysic al (r esti n g tr e m or , br a d y ki n esi a, p ost ur e i nst a bilit y, sl e e p dist ur b a nc e) a n d n e ur o ps yc hi atric 
s y m pt o ms e nc o m p assi n g m o o d dis or d ers ( a n xi et y a n d d e pr essi o n) a n d c o g niti v e d ysf u ncti o n ( e. g. 
m e m or y, att e nti o n, e x ec uti v e f u ncti o n) ( Alz a hr a ni et al. 2 01 5). Fi n di n g a tr e at m e nt w hic h c a n r es p o n d t o 
t h e h et er o g e n e o us f ac ets of P D is gr e atl y n e e d e d gi v e n t h e c o ns e q u e nc es of p h ysic al dis a bilit y a n d 
pr e m at ur e r e q uir e m e nt of c ar e f or t h e p ati e nts s uff eri n g fr o m P D, t h e r es ulti n g b ur d e n f or f a mili es a n d 
t h e s oci et al c osts ( P ort er et al. 2 01 0). 
 
C urr e nt tr e at m e nts f or P D ar e c e nt er e d ar o u n d p h ar m ac ot h er a p y. L e v o d o p a is c o m m o nl y r e g ar d e d as 
t h e “ g ol d st a n d ar d” tr e at m e nt ( L e Witt, 2 01 5), alt h o u g h c urr e nt lit er at ur e d e m o nstr at es t h at t h e 
pr o gr essi v e s y m pt o ms of P D b ec o m e i ncr e asi n gl y r efr act o r y t o dr u g tr e at m e nts o v er ti m e ( Cl ar k e, 
W ort h, Gr oss et, & St e w art, 2 0 0 9), r es ulti n g i n si d e eff ects ( e. g. br a d y ki n esi a) a n d s h ort er p eri o ds of 
eff ecti v e n ess f or e ac h or al d os e as w ell as u n pr e dict a bl e fl uct u ati o ns (“ o n -off” p eri o ds) a n d d ys ki n esi a 
( Ol a n o w, & O b es o, 2 0 0 0). T o r e d uc e t h e eff ects of or al i nt a k e of l e v o d o p a, i nf usi o n t h er a pi es h a v e b e e n 
gi v e n m uc h c o nsi d er ati o n. T h e y pr o vi d e m or e c o nst a nt d o p a mi n er gic sti m ul ati o n w hic h mi mics t h e 
n or m al p h ysi ol o gic al st at e ( Cl ar k e et al., 2 0 0 9), all o wi n g n ot o nl y s m o ot h er m ot or c o ntr ol b ut als o 
r e d uc e d d ys ki n esi a. S uc h tr e at m e nts ar e h o w e v er e x p e nsi v e a n d r e q uir e c o nsi d er a bl e, if n ot c o nst a nt, 
n ursi n g s u p p ort d u e t o t h e c o m pl e xit y of a d mi nistr ati o n vi a s yri n g e dri v er or p u m p ( S a nt os -G arci a et al., 
2 01 2).  
 
Ot h er  tr e at m e nts f a v o ur e d, n or m all y a d o pt e d o nl y i n a d v a nc e d st a g es of P D, i ncl u d e d e e p br ai n 
sti m ul ati o n ( D B S) w hic h i n v ol v es i m pl a nti n g el ectr o d es m ost c o m m o nl y i nt o s u bt h al a mic n ucl ei, w hic h 
ar e t h e n o v ersti m ul at e d. S uc h o v ersti m ul ati o n of s u bt h al a mic n ucl ei  r es ults i n a r e d ucti o n of d ys ki n esi a 
a n d t h e “ off ti m e” ( P a h w a, et al., 2 0 0 6). T h e lit er at ur e als o r e p orts t h at p ati e nts u n d er g oi n g D B S 
e x p eri e nc e b ett er c o ntr ol of m ot or s y m pt o ms as w ell as b ett er q u alit y of lif e ( M or o, L oz a n o, & P oll a k, 
2 01 0). D B S h o w e v er mi g ht l e a d t o u n pr e dict a bl e si d e eff ects, s uc h as i ncr e as e d i m p ulsi vit y a n d d eliri u m 
( Kli n g e h o ef er et al., 2 01 4). F urt h er m or e, it is w ort h hi g hli g hti n g t h at D B S is a v er y e x p e nsi v e s ur gic al 
pr oc e d ur e wit h p ot e nti al c o m plic ati o ns. T h es e m a y v ar y fr o m m a n a g e a bl e o n es s uc h as d e vic e 
disl oc ati o n (1. 6 %) a n d i m p air e d w o u n d h e ali n g ( 3. 2 %) t o s e v er e o n es i ncl u di n g lif e -t hr e at e ni n g e v e nts, 
w hic h aff ect u p t o 1 6 % of c as es ( Br o nst ei n, T a gli ati & Alt er m a n, 2 011). T h er e is als o a ris k of r e d uc e d 
v er b al fl u e nc y a n d a p at h y as w ell as di mi nis h e d p erf or m a nc e d uri n g att e nti o n -d e m a n di n g t as ks 
f oll o wi n g a d mi nistr ati o n of D B S (J a h a ns h a hi, 2 01 3). P ati e nts ar e als o r e q uir e d t o r e m ai n i n h os pit al 
f oll o wi n g t h e pr oc e d ur e a n d t h us t h e c ost-eff ecti v e n ess of s uc h t h er a p y is d e b at a bl e.  
 
 
 
2. 2 Pr o p os e d S ol uti o n  
 
C V S m a y off er s o m e b e n efit h er e. It is a w ell -est a blis h e d di a g n ostic m et h o d wit h a n e xc ell e nt hist or y of 
s af et y. T h e us e of C V S as t h er a p y h as b e e n tri e d s p or a dic all y i n t h e p ast, b ut n o l o n git u di n al R C T’s h a v e 
b e e n u n d ert a k e n.  T h e cl assic al C V S pr oc e d ur e w or ks b y irri g ati n g t h e e xt er n al e ar c a n al wit h c ol d or 
w ar m w at er. T his alt ers t h e d e nsit y of fl ui d i nsi d e t h e s e mi -circ ul ar c a n als, r es ulti n g i n t h er m o -
c o n v ecti v e fl o w, w hic h i n t ur n sti m ul at es t h e v esti b ul ar aff er e nt n er v es a n d br ai n st e m n ucl ei ( B e e n et 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
5  
al., 2 0 07). T h e v esti b ul ar s yst e m is a c o m pl e x n et w or k, w hic h pl a ys a cr uci al r ol e i n a v ari et y of e v er y d a y 
f u ncti o ns s uc h as o ur s e ns e of w ell b ei n g, s p ati al ori e nt ati o n, vis u al m o v e m e nt ( b al a nc e/ p ost ur e) a n d 
a ut o n o mic r e g ul ati o n. T h e l a b yri nt h, a s m all or g a n l oc at e d wit hi n t h e i n n er e ar, f or ms t h e p eri p h er al 
r ec e pt or. T his r ec e pt or c o n n ects wit h c e ntr es at all l e v els wit hi n t h e c e ntr al n er v o us s yst e m ( T asci o gl u, 
2 0 0 5) f or mi n g a wi d el y distri b ut e d v esti b ul ar c ortic al n et w or k.  N e ur oi m a gi n g st u di es utilizi n g C V S t o 
acti v at e t h e v esti b ul ar s yst e m h a v e r e v e al e d wi d es pr e a d acti v ati o n acr oss c ortic al a n d s u bc ortic al 
str uct ur es i ncl u di n g t h e a nt eri or ci n g ul at e c ort e x, mi d br ai n, t e m p or o p ari et al c ort e x a n d t h e i ns ul ar 
c ort e x ( S uz u ki et al., 2 0 07). T h us, b y m o d ul ati n g acti vit y i n t h e asc e n di n g v esti b ul ar p at h w a ys, t h e 
pr oc e d ur e c a n p ot e nti all y r eli e v e a v ari et y of s y m pt o ms.  
 
T h e asc e n di n g pr oj ecti o ns fr o m t h e v esti b ul ar br ai nst e m n ucl ei ar e r ec ei vi n g gr o wi n g i nt er est as a 
p ot e nti al t h er a p e utic p at h w a y i n P ar ki ns o n’s Dis e as e ( P D). I n a r ec e nt h e mi -p ar ki ns o ni a n r at st u d y, 
artifici al sti m ul ati o n of t h e v esti b ul ar n er v es vi a tr a ns m ast o di al g al v a nic c urr e nt w as ass oci at e d wit h 
i m pr o v e d l oc o m ot or y a bilit y a n d alli e d i ncr e as es i n G A B A c o nc e ntr ati o n i n s u bst a nti a ni gr a p ars 
r etic ul at e ( S a m o u di et al., 2 01 2). I n h u m a n P D st u di es, g al v a nic v esti b ul ar sti m ul ati o n h as b e e n s h o w n 
t o s p o nt a ne o usl y r e d uc e p ost ur al s w a y ( P al et al., 2 0 0 9), p ost ur al r es p o ns e ti m e ( S a m o u di et al., 2 01 5)], 
a n d als o l e a d t o a q uic k e ni n g of br a d y ki n esic r est -t o-acti v e tr a nsiti o ns i n t h e wrist a n d tr u n k ( P a n et al., 
2 0 0 8). I n a d diti o n, r ec e nt i n v esti g ati o ns a p pl yi n g artifici al v esti b ul ar sti m ul ati o n h a v e b e g u n t o r e v e al 
its t h er a p e utic p ot e nti al i n r e m e di ati n g n e ur ol o gic al c o n diti o ns s uc h as m a ni a ( D o ds o n, 2 0 0 4); 
a n os o g n osi a (i nsi g ht i nt o ill n ess) ( C a p p a et al., 1 9 87; L e vi n e et al., 2 011); p ai n ( R a m ac h a n dr a n et al., 
2 0 07); n e gl ect ( A d air et al., 2 0 0 3, Wil ki ns o n et al., 2 01 4), h e mi a n est h esi a ( B otti ni et al., 2 0 0 5) a n d 
a p h asi a ( Wil ki ns o n et al al., 2 01 3).  
 
T h e us e of C V S f or t h er a p e utic p ur p os es h as b e e n st y mi e d b y t h e cr u d e irri g ati o n -b as e d d e vic es us e d i n 
di a g n ostics. T h e d e v el o p m e nt of a s oli d -st at e C V S d e vic e ( Sci o n N e ur o Sti m, R al ei g h, N C) h as pr o vi d e d a 
t h er a p e utic t o ol t h at e n a bl es c o ntr oll e d C V S a d mi nistr ati o n i n a h o m e e n vir o n m e nt. C V S is a p artic ul arl y 
i n n o v ati v e m et h o d of v esti b ul ar sti m ul ati o n b ec a us e it c a n be a d mi nist er e d wit h littl e or n o t ec h nic al 
e x p ertis e; it si m pl y r e q uir es a n e ar pi ec e t o b e fitt e d wit hi n t h e e xt er n al e ar c a n al (li k e a h e a d p h o n e or 
e ar pl u g) a n d a pr e -s et t h er m al w a v ef or m t o t h e n b e d eli v er e d b y a s m all, i n e x p e nsi v e c o ntr ol u nit (s e e 
fig ur e 1). U nli k e ot h er r e h a bilit ati o n t ec h ni q u es, n o d e dic at e d s p ac e, t ec h nic al st aff or l e n gt h y s et u p 
pr oc e d ur es ar e r e q uir e d. R at h er, sti m ul ati o n c a n b e a d mi nist er e d q uic kl y a n d e asil y b y a w ar d n urs e or 
c ar er or t h e p ati e nt hi ms elf/ h ers elf w hil e t h e p ati e nt is s u pi n e o n a w e d g e pill o w.  
 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
6  
 
 
 
 
 
 
 
 
Fi g ur e 1 . T h e sti m ul ati o n a p p ar at us c o m pris e d t e m p er at ur e c o ntr oll e d e ar pi ec es m o u nt e d wit hi n t h e 
h e a ds et, a n d t h e A C p o w er e d c o ntr ol u nit.  
 
I m p ort a ntl y, t h e s oli d-st at e C V S d e vic e cr e at es ti m e-v ar yi n g t h er m al w a v ef or ms a n d a diff er e nt 
w a v ef or m p att er n c a n b e d eli v er e d t o e ac h e ar, l e a di n g t o a wi d e v ari et y of p ot e nti al t h er a p e utic 
c o m bi n ati o ns. T h e a p plic ati o n of a c o nst a nt t e m p er at ur e C V S sti m ul us, s uc h as t h at fr o m a 
c o n v e nti o n al irri g at or, r es ults i n a d a pt ati o n  of t h e v esti b ul ar or g a n wit hi n 2 -3 mi n ut es, t h us t er mi n ati n g 
t h e m o d ul at or y eff ect. B y v ar yi n g t h e t h er m al pr ofil e i n a c o ntr oll e d m a n n er o v er ti m e, a d a pt ati v e 
eff ects ar e a v oi d e d a n d v esti b ul ar n e ur o m o d ul ati o n c a n b e d eli v er e d o v er e xt e n d e d ti m es. T h e 
c ontr oll e d m a n n er of d eli v er y als o e n a bl es c o nsist e nt tr e at m e nt fr o m s essi o n t o s essi o n.  
 
2. 3 Pri m ar y O bj ecti v e  
 
Alt h o u g h c urr e nt lit er at ur e d e m o nstr at es t h e p ot e nti al t h er a p e utic v al u e of v esti b ul ar sti m ul ati o n i n 
P D, t h e r es ults w er e ac q uir e d u n d er hi g hl y pr escri b e d, c o ntr oll e d l a b or at or y c o n diti o ns, utiliz e d a 
n arr o w r a n g e of m ostl y e x p eri m e nt al r at h er t h a n cli nic al o utc o m es, a n d p er h a ps m ost i m p ort a ntl y di d 
n ot s h o w if t h e eff ects p ersist e d b e y o n d a f e w h o urs. T o b e of r e h a bilit ati v e r el e v a nc e, it n o w n e e ds t o 
b e d e m o nstr at e d t h at v esti b ul ar sti m ul ati o n c a n i n d uc e d ur a bl e, cli nic all y m e a ni n gf ul i m pr o v e m e nts i n 
b ot h t h e m ot or a n d n o n -m ot or s y m pt o ms of P D. T h e ai m will b e t o e v al u at e w h et h er r e p e at e d s essi o ns 
of c al oric v esti b ul ar sti m ul ati o n c a n i m pr o v e t h e  p ersist e nt a n d dis a bli n g s y m pt o ms of P D.  
 
 
2. 4 O v er vi e w of t h e D esi g n St u d y  
 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
7  
T o i n v esti g at e t h e i m p act of C V S o n P D, a di v ers e s a m pl e of 3 2 i n di vi d u als di a g n os e d wit h P ar ki ns o n’s 
dis e as e fr o m c o m m u nit y a n d o ut p ati e nt s etti n gs will b e r ecr uit e d a n d will  h a v e a n e q u al c h a nc e of 
r ec ei vi n g acti v e or pl ac e b o sti m ul ati o n.  
 
P artici p a nts will first c o m pl et e a n i niti al 4 w e e k p eri o d of b as eli n e ass ess m e nt t o q u a ntif y t h eir d eficits 
a n d is ol at e a n y i m pr o v e m e nts d u e t o n at ur al r ec o v er y. N e xt t h e p artici p a nts  will b e di vi d e d; o n e gr o u p 
will pr oc e e d t o a p h as e of acti v e sti m ul ati o n  w h er e t h e y will u n d er g o t w o t w e nt y mi n ut e s essi o ns of C V S 
e ac h d a y. I n or d er t o c o ntr ol f or pl ac e b o eff ects, t h e ot h er gr o u p will r ec ei v e s h a m sti m ul ati o n w h er e 
t w o 2 0 mi n ut e s essi o ns of i n acti v e sti m ul ati o n will b e gi v e n e ac h d a y. 
 
P artici p a nts  will c o m p l et e a b att er y of p h ysi ol o gic al a n d b e h a vi o ur al ass ess m e nts at  t h e e n d of e v er y 
f o ur w e e ks t o m o nit or t h eir pr o gr ess o n t h e c or e s y m pt o ms of i nt er est.  At t h e e n d of t h e st u d y all 
p artici p a nts will r e -d o t h e f ull b as eli n e ass ess m e nt t o d et er mi n e w h et h er a n y  of t h eir s y m pt o ms h a v e 
r esp o n d e d t o t h e sti m ul ati o n.  P artici p a nts will u n d er g o a n E E G t est at b as eli n e a n d t h e n at t h e e n d of 
t h e st u d y pr ot oc ol t o ass ess c h a n g es at t h e n e ur o-p h ysi ol o gic al l e v el. A d diti o n all y, all p ati e nts will b e 
s u bj ect t o a s h ort vi d e o r ec or di n g at b as eli n e a n d at t h e e n d of t h e pr ot oc ol  t o pr o vi d e q u alit ati v e 
e vi d e nc e t o cli nic al a u di e nc es a n d p ot e nti al f u n d ers p ost -st u d y. 
 
2. 5 E n d -us ers a n d b e n efits  
 
T h e e n d -us ers will b e p ati e nts w h o s uff er fr o m P D a n d t h eir c ar ers. I n t h e l o n g t er m, o ut p ati e nt a n d 
c o m m u nit y st aff r es p o nsi bl e f or d eli v eri n g t h er a p y m a y als o b e n efit fr o m r e d ucti o ns i n w or kl o a d d u e 
t o t h e mi ni m al s et-u p of t h e d e vic e w hic h c a n b e a d mi nist er e d b y p ati e nts t h e ms el v es or t h eir f a mili es. 
A d diti o n all y, r es e arc h ers i n t h e fi el ds of n e ur or e h a bilit ati o n, v esti b ul ar pr oc essi n g a n d c o g niti v e 
disci pli n es m a y b e n efit fr o m t h e i nsi g hts pr o d uc e d b y t his st u d y.  
 
2. 6 S af et y  
 
V e sti b ul ar sti m ul ati o n is a n i n h er e ntl y s af e pr oc e d ur e t h at h as b e e n a p pli e d t o m a n y diff er e nt 
p o p ul ati o ns o v er t h e l ast 1 0 0 y e ars. It h as b e e n e xt e nsi v el y us e d as a di a g n ostic t est of v esti b ul ar 
i m p air m e nt a n d t o ass ess br ai nst e m f u ncti o n wit hi n c o m a p ati e nts, w h er e it is tr a diti o n all y a p pli e d t o 
t h e e xt er n al a u dit or y c a n al usi n g c ol d-w at er irri g ati o n or p uffs of c o ol air. T his pr oc e d ur e t y pic all y 
pr o d uc es si g ns of n yst a g m us a n d r e p orts of n a us e a a n d v erti g o a m o n gst s u bj ects. H o w e v er, f oll o wi n g 
r ec e nt a d v a nc es i n bi o m e dic al sci e nc e, t h e c urr e nt st u d y will us e a c o m p ut er-c o ntr oll e d d e vic e 
( m a n uf act ur e d b y Sci o n N e ur osti m, L L C) t h at mirr ors t h e eff ect of c ol d-w at er irri g ati o n b y m e a ns of a 
t h er m o el ectric pr o b e t h at sits i nsi d e t h e e xt er n al e ar c a n al a n d c o n d ucts t e m p er at ur e gr a di e nts t o 
a n d fr o m t h e v esti b ul ar or g a ns. I m p ort a ntl y, t h e d e vic e miti g at es si d e eff ects b y c o ntr olli n g t h e ti m e -
r at e-of -c h a n g e of t e m p er at ur e a n d is w ell t ol er at e d. T h e e ar pi ec e is s p ecific all y d esi g n e d t o pr e v e nt 
i ntr usi o n i nt o t h e b o n y p orti o n of t h e e ar c a n al, a n d t h er ef or e t h er e is n o i n v asi v e c o nt act or ris k t o 
t h e t y m p a nic m e m br a n e. 
 
As n ot e d e arli er, u nli k e tr a diti o n al C V S m et h o ds, t h e Sci o n d e vic e is a bl e t o c ycl e t h e w a v ef or m 
b et w e e n c o ol a n d w ar m t e m p er at ur es a v oi di n g a d a pt ati o n a n d e n a bli n g l o n g er -t er m sti m ul ati o n 
s essi o ns t o b e c o n d uct e d ( gi v e n t h e pr actic alit y a n d c o mf ort of t h e d e vic e its elf). T h e a p pr o ac h als o 
p er mits e x p eri m e nt ers t o cl os el y c o ntr ol t h e t e m p er at ur es d eli v er e d; h er e w e will o nl y w or k wit hi n a 
p erc e pt u all y mil d r a n g e of t e m p er at ur es, as pr e vi o us st u di es i n dic at e t h at e xtr e m e t e m p er at ur es ar e 
n ot n e e d e d t o ac hi e v e effic ac y.  

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
8  
 
T h e d e vic e its elf is a pr ot ot y p e t h at h as b e e n m a n uf act ur e d at a sit e i n t h e U S t h at h as f oll o w e d I S O 
1 3 4 8 5 c o ntr ols. T h e F D A h as s u p pli e d a n o pi ni o n l ett er t h at cl assifi es t h e d e vic e as “ n o n -si g nific a nt 
ris k”. Wit hi n t h e l ast f e w y e ars, t h e d e vic e h as b e e n a p pr o v e d i n s e v er al U S u ni v ersiti es f or r es e arc h 
us e i n ot h er n e ur ol o gic al p o p ul ati o ns, i ncl u di n g t h os e wit h i ntr act a bl e p a e di atric e pil e ps y a n d c hr o nic 
mi gr ai n e. H er e i n t h e U K, t h e d e vic e h as b e e n a p pli e d t o mi gr ai n e s uff er ers, h e alt h y v ol u nt e ers str o k e 
p ati e nts a n d i n di vi d u als i n p er m a n e nt v e g et ati v e st at e f oll o wi n g tr a u m atic br ai n i nj ur y. T h es e 
r es e arc h st u di es h a v e utilis e d sti m ul ati o n pr ot oc ols c o m p ar a bl e t o t h os e t h at w e pl a n t o us e h er e a n d 
h a v e r e p ort e d p ositi v e o utc o m es wit h n o s eri o us si d e -eff ects attri b ut a bl e t o st u d y p artici p ati o n.  
 
3. Pr e p ar ati o n of t h e I nt er v e nti o n  
 
T h e t e m p er at ur e -v ari a bl e e ar pi ec es ar e i nt e gr at e d i nt o a p a d d e d h e a ds et t h at is w or n b y t h e 
p artici p a nt. It is acti v at e d b y a micr o pr oc ess or -b as e d c o ntr ol s yst e m t h at e x ec ut es t h e pr e - pl a n n e d 
t h er m al w a v ef or ms a n d i ncl u d es s af et y l oc k o uts if a f a ult c o n diti o n occ urs d uri n g us e. Sti m ul ati o n 
pr ot oc ols ( acti v e vs. s h a m) will b e pr e -pr o gr a m m e d o nt o t h e d e vic es f or p artici p a nts.  
 
T h e c o ntr ol u nit h as a s m all t o uc h scr e e n w hic h is e as y t o us e. T o b e gi n sti m ul ati o n, p ati e nts will 
h a v e t o clic k a gr e e n arr o w a n d a t o n e will b e e mitt e d t o i n dic at e t h at it h as b e g u n. T h e scr e e n will 
als o s witc h t o a sti m ul ati o n m o d e, w h er e a bl u e h oriz o nt al li n e will t ur n r e d as t h e sti m ul ati o n is 
c o m pl et e d. O nc e c o m pl et e, a t o n e will b e e mitt e d a g ai n. I n c as e of m alf u ncti o n, a c o m m a n d will 
a p p e ar o n t h e scr e e n a n d sti m ul ati o n will b e i m m e d i at el y disc o nti n u e d. A l o g fil e s p ecif yi n g pr o b e 
t e m p er at ur e at e v er y 2 s ec o n ds c a n b e d o w nl o a d e d t o a P C aft er sti m ul ati o n t o c o nfir m t h at t h e 
d e vic e h as o p er at e d as e x p ect e d a n d t h at t h e p artici p a nt h as act u all y u n d ert a k e n t h e tr e at m e nt. 
Gi v e n t h e p ort a b l e n at ur e of t h e sti m ul ati o n d e vic e ( a n d t h e E E G r ec or di n g a p p ar at us), all 
sti m ul ati o n a n d d at a ac q uisiti o n c a n b e p erf or m e d at b e dsi d e b y t h e p ati e nt, a c ar er or t h er a pist.  
 
3. 1 Sti m ul ati o n S etti n gs  
 
T h e f oll o wi n g p ar a m et ers will b e s et f or acti v e tr e at m e nts usi n g t h e C V S D e vic e:  
 
A st a n d ar diz e d C V S ti m e -v ar yi n g w a v ef or m l asti n g a p pr o xi m at el y 2 0 mi n ut es will b e us e d f or all acti v e 
tr e at m e nts. Tr e at m e nts will b e a d mi nist er e d t wic e d ail y. T h e t w o d ail y tr e at m e nts will b e s e p ar at e d b y 
at l e ast o n e h o ur. T h e w a v ef or m sc h e d ul e f or acti v e tr e at m e nt p ati e nts will c o nsist of a w ar m s a wt o ot h 
d eli v er e d t o o n e e ar a n d, t o m a xi miz e eff ect, a c ol d s a wt o ot h d eli v er e d si m ult a n e o usl y t o t h e ot h er e ar. 
T h e w ar m s a wt o ot h will g o fr o m b o d y t e m p er at ur e t o 4 2 ° C, a n d t h e c ol d s a wt o ot h will g o fr o m b o d y 
t e m p er at ur e t o 17 ° C. 
 
T h e f oll o wi n g p ar a m et ers will b e s et f or t h e pl ac e b o tr e at m e nts usi n g t h e C V S D e vic e:  
 
A st a n d ar diz e d C V S ti m e -v ar yi n g w a v ef or m l asti n g a p pr o xi m at el y 2 0 mi n ut es will b e us e d f or all 
pl ac e b o tr e at m e nt p ati e nt s at all st u d y sit es. Tr e at m e nts will b e a d mi nist er e d t wic e d ail y. T h e t w o d ail y 
tr e at m e nts will b e s e p ar at e d b y at l e ast o n e h o ur. T h e w a v ef or m sc h e d ul e f or pl ac e b o tr e at m e nt 
p ati e nts will c o nsist of l e a vi n g t h e e ar pi ec es u n p o w er e d f or a ~ 2 0 -mi n ut e p eri o d . H o w e v er, t h e c o oli n g 
f a ns will b e o n a n d t h e p ati e nt will h a v e p ositi v e i n dic ati o ns t h at a tr e at m e nt is b ei n g d eli v er e d. 
 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
9  
T h e Pl ac e b o D e vic e will l o o k i d e ntic al t o t h e Tr e at m e nt D e vic e a n d will s h o w, o n its scr e e n, a ti m e -
v ar yi n g w a v ef or m si mil ar t o t h at  f or a n acti v e tr e at m e nt. T h e y-a xis of t h e pl ot will b e l a b ell e d 
“sti m ul ati o n i nt e nsit y” a n d will n ot list t e m p er at ur e v al u es (t h e s a m e will b e tr u e f or t h e Tr e at m e nt 
D e vic e). A p ati e nt r ec ei vi n g a pl ac e b o tr e at m e nt will h a v e t h e s e ns ati o n of t h e e ar pi ec e s cr e ati n g s o m e 
pr ess ur e i n t h e e ar c a n als a n d will h e ar f ai nt n ois e ass oci at e d wit h t h e c o oli n g f a ns. P ati e nts m a y s e ns e a 
c h a n g e i n t e m p er at ur e, e v e n t h o u g h t h e e ar pi ec es will r e m ai n u n p o w er e d. Pl ac e b o p ati e nts will n ot 
u n d er g o m at eri al c al oric v esti b ul a r sti m ul ati o n si nc e n o t e m p er at ur e gr a di e nt will b e cr e at e d acr oss t h e 
h oriz o nt al s e micirc ul ar c a n al. ( T h e t hr es h ol d f or t h er a p e utic b e n efit usi n g C V S h as n ot b e e n est a blis h e d, 
b ut e v e n s m all t e m p er at ur e c h a n g es c a n r es ult i n n yst a g m us. T h er ef or e , it is n ot p ossi bl e t o r eli a bl y 
d efi n e “s u b -t h er a p e utic” C V S). 
 
3. 2 St o p pi n g crit eri a  
 
W e pl a n t o a d mi nist er m ulti pl e e x p os ur es t o C V S i n or d er t o e nc o ur a g e e x p eri e nc e -d e p e n d e nt l o n g -
t er m pl astic c h a n g e ( H off m a n et al., 2 0 0 2). W e will st u d y p ati e nts f or a m a xi m u m of 1 6 w e e ks all o wi n g 
f or u p t o 8 w e e ks of sti m ul ati o n. O ur pr e vi o us st u di es s u g g est t h at a 1 6 w e e k pr ot oc ol is li k el y t o b e 
f e asi bl e f or p ati e nts a n d c ar ers t o c o m mit t o wit h o ut b ec o mi n g o v erl y b ur d e ns o m e.   
 
T h e tri al will  b e st o p p e d  if t h e st u d y  cli nici a ns ( Drs S a k el/ B o d a ni) a n d t h e c hi ef i n v esti g at or ( Dr  
Wil ki ns o n), or t h e l oc al N H S R & D u nit or s p o ns or, a gr e e t h at a critic al n u m b er of A Es h a v e b e e n r e p ort e d. 
T h e tri al m a y als o b e t er mi n at e d if p artici p a nts a n d t h eir c ar ers f ail t o c o m pl y wit h t h e  sti m ul ati o n 
pr ot oc ol ( 2 x sti m ul ati o n s essi o ns p er e ac h d a y).  
 
4. St u d y D esi g n  
 
4. 1 D esi g n  
 
A pr os p ecti v e, si n gl e -bli n d, effic ac y pil ot st u d y usi n g a m ulti pl e si n gl e c as e a p pr o ac h will b e 
e m pl o y e d. T h e d esi g n of t his st u d y h as b e e n f or m ul at e d wit h t h e h el p of a m ulti -disci pli n ar y t e a m of 
cli nici a ns, ac a d e mics a n d sci e ntific e x p erts all of w hic h h a v e e x p eri e nc e usi n g t h e C V S d e vic e a n d 
c o n d ucti n g r es e arc h wit hi n h e alt h s etti n gs.  
 
 
4. 2 St u d y Sc h e d ul e  
 
P ot e nti al p artici p a nts will b e i d e ntifi e d b y t h e k e y cli nici a n. If t h e i n di vi d u al f ulfils t h e e ntr y crit eri a, h e or 
s h e will b e a p pr o ac h e d b y t h e k e y cli nici a n w h o will i nf or m hi m or h er of t h e ai ms a n d n at ur e of t h e 
st u d y. If t h e p ati e nt wis h es t o r ec ei v e f urt h er i nf or m ati o n t h e n t h e cli nici a n will i nf or m t h e t e a m of k e y 
r es e arc h ers, o n e of w h 0 will m e et wit h t h e m t o disc uss t h e st u d y i n d et ail a n d pr o vi d e t h e m wit h a n 
i nf or m ati o n a n d c o ns e nt s h e et. T h e i n di vi d u al will h a v e 2 4-4 8 h o urs t o d eci d e w h et h er t h e y w o ul d li k e 
t o p artici p at e. W h er e a f a v o ur a bl e vi e w is gi v e n, t h e tri al will c o m m e nc e a p pr o xi m at el y 1 w e e k l at er at 
t h e s a m e l oc ati o n. U p o n st u d y r e gistr ati o n i di o p at hic p artici p a nts will b e r a n d o ml y all oc at e d t o o n e of 
t w o tr e at m e nt ar ms (s e e b el o w) wit h a r ati o of 1:1 (c o h ort 1: c o h ort 2) (s e e fi g ur e 2). R a nd o mis ati o n of 
c o n diti o n all oc ati o n will b e c arri e d o ut usi n g a n o nli n e r a n d o miz er ( w w w.r a n d o miz er. or g) . 
 
All p artici p a nts ( n = 3 2 ) will c o m pl et e a n i niti al b as eli n e ass ess m e nt e nc o m p assi n g a r a n g e of 
b e h a vi o ur al a n d f u ncti o n al s kills ( e x ec uti v e f u ncti o n, m e m or y, p erc e pti o n, pai n, r e h a bilit ati v e 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
1 0  
pr o gr ess). P h ysi ol o gic al f u ncti o ni n g will als o b e c a pt ur e d usi n g E E G/ E R P. T his b as eli n e will t a k e pl ac e 
d uri n g t h e first w e e k of e nr ol m e nt a n d will t h e n b e r e p e at e d a g ai n d uri n g w e e k 4 i n or d er t o m e as ur e 
t h e r at e of a n y s p o nt a n e o us r ec o v er y. W e will als o p erf or m a vi d e o r ec or di n g of m o bilit y a n d a n y ot h er 
ass ess m e nts t h at s h o w i m p air m e nt at b as eli n e a n d at t h e e n d of t h e st u d y pr ot oc ol f or c o m p ar ati v e 
r e as o ns. 
 
C o h ort o n e ( n = 1 6) will t h e n pr oc e e d t o t h e ac ti v e p h as e of sti m ul ati o n w h er e b y C V S will b e 
a d mi nist er e d b y a st aff m e m b er or c ar er ( d e p e n di n g o n t h eir circ u mst a nc e) t wic e a d a y f or 2 0 
mi n ut es, 7 d a ys a w e e k. T h e C V S d e vic e will b e pr e -s et t o fl uct u at e b et w e e n c ol d (17°) a n d w ar m 
t e m p er at ur es ( 4 2°) t her e b y acti v ati n g t h e v esti b ul ar s yst e m. C o h ort t w o ( n = 1 6) will i nst e a d 
c o m pl et e a pl ac e b o ar m f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y pr ot oc ol. D uri n g t his p h as e t h e C V S d e vic e 
will b e fitt e d as n or m al b ut t h e e ar pi ec es will r e m ai n u n p o w er e d, w hic h d o es n ot acti v at e  t h e 
v esti b ul ar str uct ur es .  
 
E v er y f o ur w e e ks, p artici p a nts will b e ass ess e d o n t h e c or e s y m pt o ms of i nt er est. T h eir p h ysi ol o gic al 
acti vit y will als o b e m e as ur e d usi n g E E G a n d h e art r at e v ari a bilit y ( H R V), t h e l att er of w hic h c a n b e 
si m pl y r ec or d e d fr o m on e of t h e E E G el ectr o d es. At t h e e n d of t h e tr e at m e nt pr ot oc ol t h e f ull b as eli n e 
ass ess m e nt will b e r e p e at e d. 4 w e e ks p ost -i nt er v e nti o n, t h e f ull b as eli n e ass ess m e nt will o nc e a g ai n b e 
r e p e at e d t o ass ess c arr y o v er.  
 
4. 3 All oc ati o n a n d Bi n di n g  
 
P arici p a nts  w h o fit eli gi bilit y will b e assi g n e d t o o n e of t w o gr o u ps (c o h ort 1 vs. c o h ort 2) r a n d o ml y usi n g 
a n  o nli n e  r a n d o miz er  ( w w w.r a n d o miz er. or g).  Tr e at m e nt  all oc ati o n  will  b e  si n gl e -bli n d .  T o e ns ur e 
c o m pli a nc e p artici p a nts will n ot b e i nf or m e d of t h eir all oc ati o n, a n d a pr e -s et sti m ul ati o n pr ot oc ol will 
b e pr o gr a m m e d o nt o t h eir C V S m ac hi n es.  
 
4. 4 O utc o m e M e as ur es  
 
R es p o nsi v e n ess t o C V S will b e m e as ur e d usi n g b ot h b e h a vi o ur al a n d el ectr o p h ysi ol o gic al m e as ur es 
( d et ail e d b el o w). A v ari et y of b e h a vi o ur al m e as ur es will b e i ncl u d e d t o c a pt ur e c h a n g es i n t h e di v ers e 
arr a y of s y m pt o ms p ati e nts pr es e nt wit h. P h ysi ol o gic al m e as ur es will als o b e us e d t o m o nit or br ai n 
acti vit y a n d m or e s u btl e c h a n g es i n v ari o us p h ysic al f u ncti o ns a n d c o g niti v e pr oc ess es.  
 
B e h a vi o u r al: P D s y m pt o ms will b e ass ess e d usi n g a n e ur o ps yc h ol o gic al t est b att er y c o m p os e d of 
st a n d ar dis e d m e as ur es d esi g n e d s p ecific all y f or P D s uc h as  U P D R S a n d P D Q- 3 9 a n d q u esti o n n air es t h at 
pr o b e a v ari et y of pr oc ess es ass oci at e d wit h m ot or s kills a n d a biliti e s 
 
(i nc. 2 Mi n ut e W al k, 1 0 M et er W al k a n d Ti m e d U p a n d G o), m e m or y  (i nc. M o C A); c o g niti o n (i nc. Mi ni -
M e nt al St at e E x a mi n ati o n); m o o d  (i nc. H A D S d e pr essi o n a n d a n xi et y); a n d f ati g u e/sl e e p dist ur b a nc e 
(i nc. F ati g u e S e v erit y Sc al e, E p w ort h Sl e e pi n ess Sc al e).  M or e  g e n er alis e d b e n efits a n d acti viti es of d ail y 
li vi n g will b e ass ess e d usi n g m e as ur es s uc h as t h e E Q 5 D 3 L a n d t h e Sc h w a b a n d E n gl a n d Sc al e.  
 
 Th e b e h a vi o ur al m e as ur es will b e a d mi nist er e d at t h e t w o b as eli n e ass ess m e nts ( w e e k 1 a n d 4)  a n d at 
t h e e n d of t h e tr e at m e nt/ pl ac e b o p h as es.  A s a m pl e of t h e m e as ur es will als o b e a d mi nist er e d d uri n g 
t h e i nt eri m m o nt hl y ass ess m e nts a n d f oll o w-u p ( w e e ks  8 , 1 2 a n d 1 6 ). 
 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
1 1  
E R P/ E E G a n al ysis: E E G a b n or m aliti es i n P D ar e m ost pr o mi n e ntl y c h ar act eris e d b y sl o w er b ac k gr o u n d 
acti vit y ( N e uf el d, et al. 1 9 9 8; Pi n, et al. 1 9 9 2) a n d c h a n g es of t h e al p h a/t h et a i n d e x ( S oi k k e eli, et al. 
1 9 91). P D is als o ass oci at e d wit h a r e d uc e d a n d sl o w er P 3 0 0 r es p o ns e t o a u dit or y o d d b all sti m uli. W e 
will r ec or d t h es e el ectr o p h ys i ol o gic al m ar k ers t o h el p i d e ntif y m ec h a nis m of eff ect a n d l e n d a d e gr e e of 
o bj ecti vit y t o t h e m or e s u bj ecti v e b e h a vi o ur al ass ess m e nts. W e will als o a n al ys e p o w er wit hi n t h e m ai n 
E E G fr e q u e nc y b a n ds a n d r ec or d h e art r at e v ari a bilit y d uri n g t h e E E G s essi o ns . E E G/ E R P will b e 
r ec or d e d at b as eli n e a n d p ost-sti m ul ati o n. 
 
 
5. St u d y P artici p a nts  
 
5. 1 I ncl usi o n a n d E xcl usi o n Crit eri a  
 
A br o a d i ncl usi o n crit eri a will b e i m pl e m e nt e d t o m a xi mis e t h e g e n er aliz a bilit y of o ur fi n di n gs t o P D 
p o p ul ati o ns a n d t o f acilit at e st u d y r ecr uit m e nt pr oc ess es. T h es e ar e t h at: 
 
  P artici p a nts m ust b e di a g n os e d wit h i di o p at hic P ar ki ns o n's Dis e as e as d efi n e d b y t h e U K P D S 
Br ai n B a n k Crit eri a . 
 
  P artici p a nts m ust r e p ort li mit ati o ns t o Acti viti es of D ail y Lif e ( A D L, U P D R S s u bsc al e 2)  
 
  C a p acit y t o c o ns e nt t o t h e st u d y  
 
  M oti v at e d t o c o m pl y wit h t h e pr ot oc ol  
 
  A n u n d erst a n di n g of E n glis h s uffici e nt t o c o m pl y wit h t h e pr ot oc ol  
 
  S p o us e/ c ar er willi n g t o s u p p ort t h e p artici p a nt t hr o u g h o ut t h e st u d y  
 
E xcl usi o n Crit eri a:  
 
  Di a g n osis of i n d uc e d P ar ki ns o n’s or ess e nti al/ d yst o nic tr e m or  
 
  Pr e m or bi d ps yc hi atric hist or y (i ncl u di n g aff ecti v e dis or d er, ps yc h osis or d eli b er at e s elf -h ar m)  
 
  Pr e vi o us e x p os ur e t o n e ur osti m ul ati o n  
 
  I n n er e ar p at h ol o g y 
 
 
 
 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
1 2  
  
 
D e m o gr a p hic d at a o bt ai n e d fr o m t h e p artici p ati n g i nstit uti o ns s u g g est t h at a p pr o xi m at el y 9 5 % of t h e 
s a m pl e will b e w hit e Britis h, 5 % will b e Asi a n, a n d a m a xi m u m of 1 % will b e bl ac k, His p a nic or fr o m a n y 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
1 3  
ot h er et h nic or r aci al c at e g or y. W e will n e v ert h el ess c o nti n u e t o acti v el y e nc o ur a g e all mi n orit y 
p artici p a nts. W e d o n ot e x p ect s yst e m atic diff er e nc es i n o ur r es ults as a f u ncti o n of t h es e f act ors. W e 
p oi nt o ut t h at as t his is a pr os p ecti v e st u d y it is i m p ossi bl e t o k n o w i n a d v a nc e t h e e x act pr o p orti o n of 
eli gi bl e i n di vi d u als w h o will b e eit h er f e m al e or fr o m a n et h nic mi n orit y.    
 
5. 2 S a m pl e Siz e a n d A ntici p at e d Eff ect  
W e will r ecr uit i n di vi d u als r ec ei vi n g P D c ar e fr o m t h e W est or E ast K e nt N e ur o -r e h a bilit ati o n, ps yc hi atr y, 
or alli e d s er vic es r ef err e d t o s t u d y b y t h e p artici p ati n g cli nici a ns, Drs M o h a m e d S a k el, a n d M a y ur 
B o d a ni. Usi n g t h e att ac h e d fl y er, w e will als o a d v ertis e f or p artici p a nts t hr o u g h t h e l oc al br a nc h of 
P ar ki ns o n’s U K  – p artici p a nts fr o m o ur pr e vi o us pil ot w er e s ucc essf ull y r ecr uit e d t hr o u g h t his m e a ns. T h e 
fl y er will b e distri b ut e d vi a t h e l oc al br a nc h’s e m ail list a n d als o p ost e d o n t h eir w e bsit e.  
 
F or all st u d y p artici p a nts, a l ett er will b e s e nt t o t h eir G P i nf or mi n g hi m/ h er of his/ h er p ati e nts’ 
i n v ol v e m e nt. 
 
As t his is a pil ot st u d y ai mi n g t o est a blis h p ot e nti al eff ect siz es t h at i n t ur n will p o w er a s u bs e q u e nt, 
m or e d efi niti v e effic ac y st u d y, n o f or m al s a m pl e siz e c alc ul ati o n h as b e e n p erf or m e d, h o w e v er, 
c o m p ar a bl e i nt er v e nti o n st u di es i n t h e lit er at ur e r e p ort st atistic all y si g nific a nt eff ects wit h s a m pl e siz es 
of t his m a g nit u d e. W e esti m at e a t ot al of 4 0  p artici p a nts will b e r ecr ui t e d wit h t h e e x p ect ati o n t h at 3 2 
p ati e nts a n d t h eir c ar ers will c o m pl y wit h b ot h t h e i nt er v e nti o n a n d f oll o w -u p.  
 
6. A n al ysis  
 
6. 1  Pl a n a n d St atistic al C o nsi d er ati o ns  
 
C o m p aris o ns of sc or es o n t h e b e h a vi o ur al m e as ur es i n acti v e a n d i n acti v e ( acti v e, pl ac e b o ) p ati e nts will 
b e c o m pl et e d usi n g f or m al p ar a m etric / n o n p ar a m etric r e p e at e d m e as ur es t ests. T h e r es ults will b e 
pr es e nt e d as gr o u p m e a ns (i di o p at hic c o h ort 1 a n d 2) wit h c orr es p o n di n g c o nfi d e nc e i nt er v als. T ests 
f or ass u m pti o ns will b e c o n d uct e d pri or t o a n al ysis. F or t h e el ectr o p h ysi ol o gic al m e as ur es, A N O V A will 
b e us e d t o c o m p ar e el e m e nts of t h e E R P a n d m or e gl o b al as p ects of t h e E E G acr oss alt er n ati n g bl oc ks 
of acti v e a n d s h a m sti m ul ati o n.  
 
If t h e acti v e gr o u p is s h o w n t o b e st atistic all y s u p eri or t o t h e pl ac e b o gr o u p t h e n t h os e i n t h e 
pl ac e b o gr o u p will b e off er e d t h e acti v e tr e at m e nt at t h e e n d of st u d y. If t h er e is e vi d e nc e, as 
d et er mi n e d b y t h e i n d e p e n d e nt st atistici a n, t h at a m or e pr ol o n g e d tr e at m e nt sc h e d ul e m a y c o nf er 
gr e at er b e n efit t h e n t h e pl ac e b o gr o u p will b e off er e d t h e o p p ort u nit y t o r ec ei v e 4 m o nt hs of acti v e 
tr e at m e nt i nst e a d of t h e c urr e nt 2. R e g ar dl ess of w h et h er 2 or 4 m o nt hs of tr e at m e nt is r ec ei v e d, 
p artici p a nts will r e p e a t t h e ass ess m e nt sc h e d ul e t h at t h e y c o m pl et e d d uri n g t h eir e arli er tr e at m e nt 
p h as e, wit h t h e e xc e pti o n of E E G w hic h gi v e n its ti m e -c o ns u mi n g a n d b ur d e ns o m e n at ur e will b e 
dr o p p e d.  
 
 
A d v ers e e v e nts, g e n er al c o nc er ns, dr o p o uts a n d s atisf acti o n will b e pr es e nt e d as s u m m ar y 
st atistics f or e ac h gr o u p. 
 
6. 2 St u d y e n d -p oi nts  
 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
1 4  
D o es r e p e at e d a d mi nistr ati o n of C V S i m pr o v e s y m pt o ms i n P ar ki ns o n’s Dis e as e ?  
 
 
7. 2 Tr ac k R ec or d of Pr oj ect T e a m 
 
-Dr . D. Wil ki ns o n ( PI) is a c o g niti v e n e ur o ps yc h ol o gist wit h e x p ertis e i n t h e c o g niti v e a n d bi ol o gic al 
b as es of c o g niti v e dis or d ers, i ncl u di n g ot h er n e ur ol o gic al i m p air m e nts s uc h as h e mi -s p ati al n e gl ect. 
His v esti b ul ar sti m ul ati o n l a b or at or y is o n e of o nl y s e v er al w orl d -wi d e t o h a v e i n v esti g at e d t h e eff ects 
of v esti b ul ar sti m ul ati o n i n n e ur ol o gic al p ati e nts. H e will h a v e o v er all r es p o nsi bilit y f or e x p eri m e nt al 
m et h o d ol o g y, d a y -t o-d a y r u n ni n g of t h e st u d y, d at a i nt er pr et ati o n a n d t h e or etic al d e v el o p m e nt.  
 
-Dr . M. S a k el (c o-i n v a n d cli nic al l e a d) is a C o ns ult a nt P h ysici a n a n d Dir ect or of t h e E ast K e nt N e ur o-
R e h a bilit ati o n S er vic e, a n d will r ef er p artici p a nts f or st u d y a n d pr o vi d e cli nic al i n p ut o n t h e d esi g n, 
i m pl e m e nt ati o n (i nc. ass ess m e nt of a d v ers e eff ects) a n d a n al ys es/i nt er pr et ati o n. -Dr . M. B o d a ni (c o -
i n v) is a C o ns ult a nt N e ur o ps yc hi atrist a n d dir ects t h e N H S n e ur o ps yc hi atr y s er vic e acr oss K e nt. H e will 
r ef er p artici p a nts f or st u d y a n d pr o vi d e cli nic al i n p ut o n t h e d esi g n, i m pl e m e nt ati o n a n d 
a n al ys es/i nt er pr e t ati o n. 
 
- Miss A P o dl e ws k a ( M Sc st u d e nt): Will h el p d eli v er t h e i nt er v e nti o n a n d c o n d uct o utc o m e 
m e as ur e m e nt, as w ell as d at a c o di n g a n d e ntr y, p artici p a nt r ecr uit m e nt, a p p oi nt m e nt sc h e d uli n g, 
tr a ns p ort arr a n g e m e nt, or d eri n g of s u p pli es, li ais o n wit h et hics a n d g o v er n a nc e, r e p ort a n d 
m a n uscri pt pr e p ar ati o n, diss e mi n ati o n. Al e ks a n dr a h as a b ac h el or’s d e gr e e i n Ps yc h ol o g y a n d h as 
pr e vi o usl y w or k e d i n n e ur or e h a bilit ati o n a n d n e ur o ps yc hi atr y s etti n gs, p erf or mi n g p ati e nt t esti n g 
a n d e v al u ati o n i n a n u m b er of n e ur ol o gic al p o p ul ati o ns, i ncl u di n g t h os e w h o h a v e s uff er e d fr o m P D.  
Al e ks a n dr a will b e assist e d b y a n u n d er gr a d u at e r es e arc h st u d e nt.  
-Dr J. O’ K e eff e q r a d u at ed wit h a b ac h el or’s d e gr e e i n  m e dici n e a n d s ur g er y ( M B B S) i n 1 9 9 8 a n d is 
c urr e ntl y C E O of M ac hi n e M e dici n e  w hic h d e v el o ps s oft w ar e al g orit h ms t o a n al ys e m ot or 
d ysf u ncti o n fr o m  p ati e nt vi d e o . Dr O’ K e ef e will us e t his t ec h n ol o g y t o h el p us c h ar act eriz e a n y 
c h a n g es i n m ot or f u ncti o n p ost -tr e at m e nt t h at ar e e vi d e nt i n t h e vi d e o f o ot a g e c oll ect e d fr o m o ur 
st u d y p artici p a nts.   
 
8. P h ysic al I nfr astr uct ur e  
 
T h e sti m ul ati o n i nt er v e nti o n will b e  d eli v er e d wit hi n t h e p ati e nt’s h o m e i n t h e c o m m u nit y wit h t h e 
s u p p ort of a c ar er. Sti m ul ati o n c a n als o b e a d mi nist er e d wit hi n t h e Sc h o ol of Ps yc h ol o g y at t h e 
U ni v ersit y of K e nt. Ot h er ass ess m e nts will b e p erf or m e d at t h e p artici p a nts’ h o m es or U ni v ersit y 
( d e p e n di n g o n t h eir pr ef er e nc e). 
 
9. St u d y M a n a g e m e nt  
 
9. 1 A n al ysis of Ris k/ B e n efit  
 
W e h a v e pr e vi o usl y c o n d uct e d t hr e e N R E S R E C a p pr o v e d st u di es t h at h a v e a p pli e d C V S ( vi a t h e d e vic e 
d escri b e d a b o v e) t o n e ur ol o gic al p ati e nts. T w o of t h es e st u di es h a v e f oc us e d o n p ati e nts wit h s e v er e 
tr a u m atic br ai n i nj ur y (i n o n e st u d y t h es e p ati e nts w er e t o o dis a bl e d t o s elf-c o ns e nt): (i) R ec R ef: 
1 4/ E E/1 0 41 ; A n I niti al I n v esti g ati o n i nt o t h e Utilit y of C al oric V esti b ul ar 
 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
1 5  
Sti m ul ati o n as a Tr e at m e nt i n Tr a u m atic Br ai n I nj ur y, a n d (ii) R ec R ef: 1 2/ L O/ 0 4 9 2 D o es V esti b ul ar 
Sti m ul ati o n Ai d R ec o v er y Fr o m L o w A w ar e n ess St at e? T h e t hir d st u d y ( R ec R ef: 1 2/ L O/1 3 5 4 A n o n -
i n v asi v e n e ur o-m o d ul ati o n d e vic e f or mi gr ai n e h e a d ac h e) f oc us e d o n e pis o dic mi gr ai n e. All t hr e e 
st u di es utiliz e d a si mil ar tr e at m e nt a n d ass ess m e nt pr ot oc ol t o t h at pr o p os e d h er e a n d h a v e n ot 
r e p ort e d a n y s eri o us e v e nts or r e acti o ns t h at c o ul d b e ass oci at e d wit h t h e st u d y. 
 
As n ot e d pr e vi o usl y, t h e ai ms of t his St u d y i n v ol v e t h e miti g ati o n of n e ur o ps yc hi atric s y m pt o ms i n t h e 
P D s u bj ect p o p ul ati o n. Gi v e n t h e li mit e d o pti o ns a v ail a bl e t o t h e s u bj ects w h o will b e e nr oll e d i n t h e 
St u d y, i m pr o v e m e nt i n t h eir o v er all s y m pt o m b ur d e n will b e vi e w e d as si g nific a nt. T h e C V S d e vic e is 
s u bj ect t o t h e ris ks o utli n e d b el o w. 
 
(1) Bi oc o m p ati bilit y/t o xicit y 
 
Bi oc o m p ati bilit y is b eli e v e d t o b e a mi ni m al ris k b as e d o n t h e s el ecti o n a n d us e of w ell -c h ar act eriz e d 
m at eri als. I n a d diti o n, bi oc o m p ati bilit y of t h e al u mi n u m e ar pi ec es will b e ass ess e d i n acc or d a nc e wit h 
t h e r e q uir e m e nts of I S O 1 0 9 9 3. 
 
( 2) I nf ecti o n c o ntr ol 
 
Us ers ar e i nstr uct e d t o cl e a n t h e d e vic e fr e q u e ntl y (t h e e ar pi ec es a n d t h e s urf ac es t o uc h i n g t h e s ki n). 
T h e us ers ar e i nstr uct e d t o us e 7 0 % is o pr o p yl alc o h ol wi p es. T his cl e a ni n g pr oc e d ur e will b e 
i n d e p e n d e ntl y v ali d at e d. 
 
( 3) Si d e- eff ects 
 
A d v ers e e v e nts ass oci at e d wit h t h e a p plic ati o n of C V S:  
 
  T h e ris k ass oci at e d wit h t h e us e of t h e C V S d e vic e is a ntici p at e d t o b e mi ni m al (cl assifi e d b y 
t h e F D A f or us i n mi gr ai n e as ‘ n o n-si g nific a nt). Mil d n a us e a, dizzi n ess a n d dr o wsi n ess ar e 
h all m ar ks of acti v ati o n of t h e v esti b ul ar s yst e m, r e pr es e nt a ntici p at e d r es p o ns es t o t his 
t h er a p y a n d t h us ar e n ot r e gar d e d as u n a ntici p at e d si d e eff ects or A Es. T h e i nt e nsit y of t h es e 
s y m pt o ms is d os e-d e p e n d e nt a n d r e v ersi bl e wit h disc o nti n u ati o n of t h e t h er m al sti m ul us. 
T h es e s y m pt o ms t y pic all y r es ol v e wit hi n 5 -1 0 mi n ut es aft er t h e disc o nti n u ati o n of sti m ul ati o n.  
 
  T h e p ri m ar y, l o w-pr o b a bilit y ris ks ass oci at e d wit h us e of t h e d e vic e i ncl u d e e ar c a n al irrit ati o n 
a n d acti v ati o n of Ar n ol d’s n er v e wit h ass oci at e d c o u g h r efl e x. E ar c a n al irrit ati o n, if pr es e nt, 
s h o ul d r es ol v e wit hi n s e v er al h o urs aft er t h e t h er a p y h as b e e n dis c o nti n u e d. 
 
  T o d at e, st u di es c o n d uct e d b y t h e c hi ef i n v esti g at or h a v e e x p eri e nc e d n o u n a ntici p at e d or 
s eri o us si d e eff ects wit h t h e us e of t h e C V S d e vic e.  
 
 
•  
T h e d e vic e is n ot a n i m pl a nt a bl e d e vic e or f or us e i n s u p p orti n g or s ust ai ni n g h u m a n lif e. W hil e it 
is pl a n n e d f or tr e at m e nt of P D s y m pt o ms, it is tr a nsc ut a n e o us a n d n ot e x p ect e d t o r e pr es e nt a 
p ot e nti al f or s eri o us ris k t o t h e h e alt h, s af et y, or w elf ar e of a s u bj ect. T h e ris ks of us e of t h e C V S 
d e vic e ar e si mil ar t o or t h e s a m e as t h os e e x p eri e nc e d w h e n usi n g C V S f or v esti b ul ar f u ncti o n 
t esti n g of a p ati e nt's b o d y b al a nc e s yst e m. 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
1 6  
 
 
  I n a r e vi e w of t h e g ui d a nc e d oc u m e nt, “I nf or m ati o n S h e et G ui d a nc e f or I R Bs, Cli nic al 
I n v esti g at ors, a n d S p o ns ors, Si g nific a nt Ris k a n d N o n-si g nific a nt Ris k M e dic al D evic e St u di es: 
J a n u ar y 2 0 0 6”, t h e list of n o n-si g nific a nt ris k d e vic es i ncl u d es d e vic es wit h si mil ar 
c h ar act eristics a n d f u ncti o ns t o t h e d e vic e t h at w e will us e, s uc h as: (1) F u ncti o n al n o n -i n v asi v e 
el ectric al n e ur o m usc ul ar sti m ul at ors, ( 2) L o w p o w er l as er s f or tr e at m e nt of p ai n, a n d ( 3) 
Tr a nsc ut a n e o us el ectric n er v e sti m ul ati o n ( T E N S) d e vic es f or tr e at m e nt of p ai n ot h er t h a n 
a n gi n a/c h est p ai n.  
 
( 4) S oft w ar e m alf u ncti o n  
 
T h e s oft w ar e f or t h e d e vic e h as b e e n v ali d at e d b y a n i n d e p e n d e nt s oft w ar e e n gi n e eri n g fir m i n 
acc or d a nc e wit h F D A’s g ui d a nc e, “ G ui d a nc e f or t h e C o nt e nt of Pr e m ar k et S u b missi o ns f or S oft w ar e 
C o nt ai n e d i n M e dic al D e vic es: M a y 11, 2 0 0 5”. T his g ui d a nc e h as b e e n us e d f or est a blis hi n g t h e s oft w ar e 
l e v el of c o nc er n a n d t h e d e v el o p m e nt al d oc u m e nt ati o n r e q uir e m e nts, as w ell as f or d et er mi ni n g t h e 
a p pr o pri at e v erific ati o n a n d v ali d ati o n t esti n g.  
 
( 5) H o m e Us e 
 
T h e P D st u d y pl a ns t o p er mit b ot h “i n -cli nic” a n d “ at -h o m e” us e of t h e d e vic e f oll o wi n g a n i niti al 
tr ai ni n g s essi o n c o n d uct e d wit h t h e p ati e nt a n d t h eir c ar er u n d er t h e s u p er visi o n of t h e st u d y t e a m. If 
aft er t h e tr ai ni n g s essi o n t h e St u d y c o or di n at or c o ncl u d es t h at t h e s u bj ect is r e a d y, t h e s u bj ect will t h e n 
b e all o w e d t o c o nti n u e t wic e -d ail y tr e at m e nts at h o m e u ntil t h e e n d of t h e tr e at m e nt p eri o d. T h e 
p ati e nt will b e i nstr uct e d t h at if s h e or h e h as a n y q u esti o ns or e nc o u nt ers a n y iss u es at h o m e, t h e 
p ati e nt s h o ul d i m m e di at el y c all t h e St u d y c o or di n at or. If t h e St u d y c o or di n at or c o ncl u d es t h at t h e 
p ati e nt is n ot r e a d y f or s elf -tr e ati n g at h o m e a n d t h at a d diti o n al tr ai ni n g is n e e d e d, t h e p ati e nt will b e 
i nstr uct e d t o r et ur n t o t h e cli nic t h e n e xt d a y ( w h e n p ossi bl e) t o r ec ei v e s uc h a d diti o n al tr ai ni n g. 
 
T h e d e vic e c o nt ai ns s oft w ar e f e at ur es t h at all o w p h ysici a n c o ntr ol of t h e p ati e nt -s p ecific tr e at m e nt: 
c o ntr olli n g a p plic ati o n ti m e, t e m p er at ur e, w a v ef or m, a n d n u m b er of tr e at m e nts. S af et y l oc k o uts 
pr e v e nt o v er -us e b y p ati e nts b y li miti n g t h e pr escri pti o n a n d t h e n u m b er of a p plic ati o ns p er d a y. 
T hr o u g h o ut t h e st u d y, p ati e nts ar e r e q uir e d t o c o m pl et e i nt eri m ass ess m e nts f or c o nti n u e d 
e v al u ati o ns a n d m o nit ori n g.  
 
9. 2 M o nit ori n g of R es e arc h  
 
T h e s af et y of t his st u d y will b e r e g ul arl y r e vi e w e d b y t h e r es e arc h t e a m w h o will e x a mi n e t h e s p ecific 
st u d y pr ot oc ol, ass ess its ris ks a n d b e n efits, i nt er pr et t h e d at a, a n d ass ur e t h at t h e st u d y is c o n d uct e d i n 
t h e s af est a n d m ost eff ecti v e m a n n er. 
 
 
Alt h o u g h t h e pr o p os e d pr oc e d ur e is ass oci at e d wit h mi ni m al ris k t o s u bj ects, t h e r es e arc h t e a m will 
r e g ul arl y c o n v e n e t o m o nit or s af et y b y r e vi ewi n g A E r e p orts a n d m a ki n g f ut ur e r ec o m m e n d ati o ns 
r e g ar di n g a p pr o pri at e s af et y pr oc e d ur es a n d pr o p er us e a n d i nt er pr et ati o n of d at a t o ass ur e t h at 
s u bj ect p artici p ati o n is w ort h w hil e. 
 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
1 7  
 
 
 
9. 2 A A d v ers e E v e nts  
 
A n A E i ncl u d es a n y n o xi o us, p at h ol o gic al or u ni nt e n d e d c h a n g e i n n e ur ol o gic al or b o dil y f u ncti o n as 
i n dic at e d b y p h ysic al si g ns t h at occ urs d uri n g t h e tri al, r e g ar dl ess of w h et h er it a p p e ars r el at e d or 
u nr el at e d t o t h e tr e at m e nt.  
 
All A Es will b e gr a d e d f or s e v erit y usi n g t h e f oll o wi n g crit eri a: Gr a d e 0 = ( n o n e); Gr a d e 1 = mil d: N o 
eff ect o n acti viti es of d ail y li vi n g; Gr a d e 2 = m o d er at e: p arti al li mit ati o n i n acti viti es of d ail y li vi n g; Gr a d e 
3 = s e v er e: c o nsi d er a bl e li mit ati o n i n acti viti es of d ail y li vi n g −m e dic al e v al u ati o n r e q uir e d. All A Es will b e 
r ec or d e d b y t h e p ati e nt a n d t h eir c ar er/ c ar e t e a m o n a n i n di vi d u al di ar y c ar d or dir ectl y t o a m e m b er of 
t h e r es e arc h t e a m w h o will r ec or d t h e e v e nt usi n g a n A E f or m. A s eri o us a d v ers e e v e nt ( S A E) is a n A E 
t h at m e ets o n e of t h e f oll o wi n g c o n diti o ns: d e at h, lif e −t hr e at e ni n g sit u ati o n (i. e. s eiz ur e), 
h os pit aliz ati o n, s e v er e disr u pti o n of d ail y acti vit y. If a n S A E occ urs d uri n g t esti n g t h e n i m m e di at e 
m e dic al att e nti o n will b e gi v e n fr o m m e dic al p ers o n n el at t h e o n −sit e h os pit al f aciliti es or b y a q u alifi e d 
first −ai d er. Ass ess m e nt a n d m o nit ori n g of A Es t h at occ ur b et w e e n s essi o ns will b e b as e d o n v er b al 
r e p ort b y t h e p ati e nts a n d t h eir c ar ers. P ati e nts a n d t h eir c ar ers will b e gi v e n c o nt act d et ails s o t h at t h e y 
ar e a bl e t o r e p ort a n A E t o t h e r es e arc h t e a m at a n y ti m e.  
 
All A Es will b e r ec or d e d usi n g A E f or ms w hic h will b e ar t h e s u bj ects I D n u m b er a n d will r e m ai n o n t h eir 
s ec ur e el ectr o nic fil e visi bl e t o all m e m b ers of t h e r es e arc h t e a m.  
 
9. 2 B Disc o nti n u e d S u bj ects  
 
S u bj ects m a y b e disc o nti n u e d if t h e y f ail t o m e et t h e r e q uir e m e nts of t h e pr ot oc ol or m e et o n e of t h e 
wit h dr a w al crit eri a s p ecifi e d a b o v e. P ati e nts ar e e x p ect e d t o c o m pl et e t w o d ail y s essi o ns of 
sti m ul ati o n ( a n h o ur a p art) a n d att e n d r e g ul ar ass ess m e nts. If p artici p a nts f ail t o m e et t h es e 
e x p ect at i o ns t h e c hi ef i n v esti g at or will r e vi e w t h e p ati e nt’s r ec or ds a n d d eci d e w h et h er t er mi n ati o n of 
t h eir p artici p ati o n is r e q uir e d. 
 
Disc o nti n u e d s u bj ects will b e r e pl ac e d u ntil t h e st u d y h as m et its p artici p a nt q u oti e nt.  
 
9. 2 C Pr oc ess of R e vi e w  
 
T h e r es e arc h  t e a m will m e et i n p ers o n if r e q uir e d. W e will pr o vi d e s u m m ar y t a bl es c at e g orizi n g a n d 
r e p orti n g t h e fr e q u e nc y of A Es. W e will als o c o m pil e a n d pr es e nt d at a o n t h e n u m b er, g e n d er a n d 
et h nicit y of s u bj ects. W e will s u m m ariz e o n t h e n u m b er of dr o p o uts fr o m t h e st u d y,  
a n d t h e r e as o n f or wit h dr a w al.  
 
 
9. 2 D C o m mitt e e R e p ort a n d C o m pli a nc e wit h R ec o m m e n d ati o ns  
 
Aft er e ac h m e eti n g , t h e c h air p ers o n of t h e r es e arc h t e a m will pr e p ar e a s u m m ar y of t h eir m e eti n g 
wit h a p pr o pri at e r ec o m m e n d ati o ns. T h e r e p ort will b e dist ri b ut e d a m o n gst t h e t e a m a n d t h e R & D 
d e p art m e nts of t h e p artici p ati n g tr usts.  
 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
1 8  
9. 3 D at a H a n dli n g a n d R ec or d K e e pi n g  
 
T h e pri m ar y p ati e nt r ec or ds will b e k e pt as c o m pl et e d q u esti o n n air es/r e p orts. W h e n i n p a p er f or m at, 
t h es e r ec or ds ( d e-i d e ntifi e d) will b e sc a n n e d, c o n v ert e d t o P D F a n d u pl o a d e d o nt o a s ec ur e w e b - b as e d 
s yst e m ( 2 1 C F R p art 11 c o m pli a nt). D at a fr o m t h e el ectr o nic m e as ur es will als o b e st or e d o n t his s yst e m.  
 
All pri nt e d a n d el ectr o nic d oc u m e nt ati o n of e nr oll e d p artici p a nts will b e ar t h e p ati e nt’s u ni q u e I D n u m b er 
( assi g n e d at e nr ol m e nt) as o p p os e d t o t h eir n a m e. A n a m e s h e et t h at c o n n ects e ac h tri al n u m b er t o e ac h 
p artici p a nt will b e k e pt o n a p h ysic all y s e p ar at e el ectr o nic d at a b as e.  
 
Pri nt e d m at eri als o bt ai n e d fr o m t h e v ari o us t ests a n d ot h er pri nt e d s o urc e d oc u m e nt ati o n will b e 
k e pt i n l oc k e d fili n g c a bi n ets i n t h e CI's offic e. El ectr o nic d at a c oll ect e d will b e e nt er e d, i n e ncr y pt e d 
f or m at, i nt o a p ass w or d-pr ot ect e d d at a b as e b y a r es e arc h t e a m m e m b er usi n g a d e dic at e d d es kt o p 
c o m p ut er.  
 
A n el ectr o nic scr e e ni n g l o g will b e k e pt b y t h e st u d y c o -or di n at or of all r ef err als ( g e n d er, a g e, et h nic 
a n d r aci al c at e g or y), i ncl u di n g t h e n u m b er of p ati e nts w h o ar e i niti all y r ef err e d t o t h e st u d y, t h e 
n u m b er w h o r ef us e t o b e r ef err e d, t h e n u m b er w h o m e et eli gi bilit y, t h e n u m b er w h o pr o vi d e i nf or m e d 
c o ns e nt, a n d t h e n u m b er w h o s u bs e q u e ntl y dr o p o ut. T h e r ef erri n g p h ysici a ns will pr o vi d e i nf or m ati o n 
o n t h e n u m b er w h o m a y m e et i niti al eli gi bilit y b ut r ef us e t o b e r ef err e d, a n d t h e c o -or di n at or will b e 
r es po nsi bl e f or c o m pl eti n g all ot h er as p ects of t h e l o g. N o n a m es will b e r ec or d e d i n t his l o g.  
 
All p ers o n al d at a will b e h a n dl e d wit h e xtr e m e c ar e a n d will a d h er e t o t h e D at a Pr ot ecti o n Act a n d i n 
acc or d a nc e wit h M R C g ui d eli n es f or t h e h a n dli n g of p ers o n al d at a.  
 
Aft er fi n al f oll o w -u p t h e C hi ef I n v esti g at or will ass u m e r es p o nsi bilit y f or m ai nt e n a nc e a n d acc ess t o t h e 
el ectr o nic d at a b as e a n d all ot h er d at a. T h e C hi ef I n v esti g at or al o n e will b e a ut h oriz e d t o m a k e 
c orr ecti o ns t o d at a a n d p ati e nt r ec or ds. R es e arc h ers will n e e d t o c o nt act t h e C hi ef I n v esti g at or f or a n y 
d at a q u eri es or t o r e q u est a n a m e n d m e nt.  
 
Cit e d Articl es  
 
( 1.) H o e h n & Y a hr. (1 9 67). N e ur ol o g y, 17, 4 27 -4 4 2.  ( 2.) L e e ntj e ns et al. ( 2 0 0 2). Act a Ps yc hi atric a  
Sc a n di n a vi a, 1 0 6 ( 3), 1 9 6 - 2 01. ( 3.) L e hr n er, et al. ( 2 01 4). E ur o p e a n J o ur n al of N e ur ol o g y, 21:1 27 6 -
1 2 8 4. ( 4.) V o n C a m p e n h a us e n, et al. ( 2 0 0 5). E ur o p e a n N e ur o ps yc h o p h ar m ac ol o g y, 1 5 ( 4), 47 3 -4 9 0. 
( 5.) K o w al, et al. ( 2 01 3). M o v e m e nt Dis or d ers, 2 8 ( 3), 311 -31 8 . ( 6.) T ol os a, et al. (1 9 9 3). N e ur ol o g y, 
5 0 ( 6), S 2 -S1 0. ( 7.) H ess e, et al. ( 2 0 0 3). J o ur n al of N ucl e ar M e dici n e, 4 4 ( 5), 1 2 0 P -1 21 P. 
( 8.) Alz a hr a ni, et al. ( 2 01 5), J o ur n al of t h e N e ur ol o gic al Sci e nc es, 3 5 6 (1 -2), 3 2 -4 4.  
 
( 9.) P ort er, et al. ( 2 01 0). A g e a n d A g ei n g, 3 9 (1), 57- 61.  ( 1 0.) L e Witt. ( 2 01 5). M o v e m e nt 
Dis or d ers,  3 0 (1), 6 4 -7 2. ( 1 1.) V er b a a n et al. ( 2 0 07). J N e ur ol N e ur os ur g Ps yc hi atr y, 
7 8(11), 11 8 2-11 87 ( 1 2.) Wil ki ns o n, et al. ( 2 01 3). Br ai n I nj ur y, 27 ( 5), 61 3- 61 9. ( 1 3.) 
R o nc hi, et al. ( 2 01 3). R est or ati v e N e ur ol o g y a n d N e ur osci e nc e, 31 (1), 1 9 -2 4. ( 1 4.) 
St urt, et al. ( 2 01 3). N e ur o ps yc h ol o gic al R e h a bilit ati o n, 2 3 ( 2), 2 9 9 -31 6. ( 1 5.) S a m o u di, 
et al. ( 2 01 3). Pl os O n e, 7 (1), e 2 93 0 8. ( 1 6.) Y a m a m ot o et al. ( 2 0 0 5). A n n als of 
N e ur ol o g y. 5 8 ( 2), 17 5 -1 81. ( 1 7.) P a n, et al. ( 2 0 0 8). J o ur n al of N e ur ol o g y. 2 5 5 (11), 
1 6 57-1 6 61. ( 1 8.) P al, et al. ( 2 0 0 9). J o ur n al of V esti b ul ar R es e arc h – E q uili bri u m & 
Ori e nt ati o n. 1 9 ( 3 -4), 1 37 -1 4 2. ( 1 9.) R uzic k a, et al. (1 9 9 3). B e h a vi o ur al N e ur ol o g y, 6, 
1 5-2 6. ( 2 0.) S a nt os - G arci a et al. ( 2 01 2). Act a N e ur ol o gic a Sc a n di n a vic a, 1 2 5, 1 87-1 91. 
( 2 1.) P a h w a, et al. ( 2 0 0 6). N e ur ol o g y, 6 6, 9 8 3 -9 9 5. ( 2 2.) M or o et al. ( 2 01 0). M o v e m e nt 

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
1 9  
Dis or d ers, 2 ( 5), 57 8- 5 8 6. ( 2 3.)Kli n g el h o ef er, et al. ( 2 01 4). J o ur n al of P ar ki ns o n’s 
Dis e as e, 4 ( 2), 2 8 9 -3 0 0. ( 2 4.) Br o nst ei n, T a gli ati, & Alt er m a n. ( 2 011). Arc h N e ur ol, 
6 8:1 6 5. ( 2 5.) J a h a ns h a hi. ( 2 01 3). Fr o nt S yst N e ur osci 7:11 8. ( 2 6.) B e e n et al. ( 2 0 07). 
Br ai n R es e arc h R e vi e ws, 5 6, 3 4 6 -3 61. ( 2 7.) Y a m a m ot o et al. ( 2 0 0 5). A n n als of 
N e ur ol o g y. 5 8 ( 2), 17 5- 1 81. ( 2 8.) O h n et al. ( 2 0 0 8). N e ur o R e p ort, 1 9(1), 43-47.  ( 2 9.) 
J o h a n ns e n et al. ( 2 0 0 3). J o ur n al of R e h a bilit ati o n M e dici n e, 3 5, 2 4 9– 2 5 3.  
 
 
 
 
A n n e x 1: Sc h e d ul e of E v e nts  f or i di o p at hic gr o u p

V ersi o n 9 a, 2 5/ 0 7/ 2 0 1 8  
2 0