SMall Annuli Randomized To Evolut™ or SAPIEN™ Trial
Phase: NA
Conditions: Symptomatic Aortic Stenosis, Aortic Valve Stenosis, Aortic Valve Replacement
Sponsor: Medtronic Cardiovascular

SMall Annuli Randomized To Evolut™ or SAPIEN™ Trial (SMART) 
 
NCT04722250 
 
StudyProtocol/Document Date: 15Dec2021 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 1 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
 
Clinical Investigation Plan 
Clinical Investigation Plan/Trial Title   SMall Annuli Randomized To Evolut™ or SAPIEN™ Trial 
(SMART Trial) 
Clinical Investigation Plan Identifier  MDT20023EVR012 
Trial Product Names  1. Medtronic Evolut™ PRO, Evolut™ PRO+ and Evolut™ FX* 
Transcatheter Aortic Valve (TAV) Systems 
2. Edwards SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra Transcatheter Heart 
Valve (THV) Systems 
*Note: The Evolut™ FX System is commercially available in the United States. The 
Evolut™ FX System may be used upon commercial availability in Canada. 
Sponsor/Local Sponsor  Medtronic, Inc. (Global Sponsor) 
Structural Heart and Aortic Clinical (formerly referred to as 
Coronary and Structural Heart Clinical) 
8200 Coral Sea St NE, MVS 66 
Mounds View, MN 55112, United States 
Medtronic Canada ULC. (Local Sponsor) 
99 Hereford St., Brampton, 
ON, L6Y 0R3, Canada 
Medtronic Bakken Research Center BV (Local Sponsor) 
Endepolsdomein 5, 6229 GW Maastricht, The Netherlands 
Document Version Number/Date  Version 4.0,  15‐Dec‐2021 
Lead Principal Investigators (PIs)  Dr. Howard Herrmann (Trial Principal Investigator (PI)) 
University of Pennsylvania 
PCAM South Pavilion 11‐107 
3400 Civic Center Boulevard 
Philadelphia, PA 19104, United States  
Dr. Roxana Mehran (Trial Co‐PI) 
Mount Sinai School of Medicine  
1190 Fifth Avenue ‐ 1 South 
New York, NY 10029, United States  
Dr. Didier Tchétché (Trial Co‐PI)  
Clinique Pasteur  
45 Avenue de Lombez 
31076 Toulouse, France 
Confidentiality Statement 
The information contained in this document is confidential and the proprietary property of Medtronic. 
Any distribution, copying, or disclosure without the prior written authorization of Medtronic is strictly 
prohibited. Persons to whom the information is disclosed must know that it is confidential and that it 
may not be further disclosed by them. 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 2 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
1. Investigator Agreement and Signature Page 
 
Trial product Names 
1. Medtronic Evolut™ PRO and Evolut™ PRO+, and 
Evolut™ FX* Transcatheter Aortic Valve (TAV) Systems  
2. Edwards SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra Transcatheter 
Heart Valve (THV) Systems 
 
*Note: The Evolut™ FX System is commercially available in 
the United States. The Evolut™ FX System may be used 
upon commercial availability in Canada. 
Sponsor 
Medtronic Inc., Structural Heart and Aortic Clinical 
(formerly referred to as Coronary and Structural Heart 
Clinical)  
Clinical Investigation Plan Identifier 
MDT20023EVR012 
Version Number/Date  
Version 4.0, 15‐Dec‐2021 
I have read the protocol, including all appendices, and I agree that it contains all necessary details for 
me and my staff to conduct this trial as described. I will conduct this trial as outlined herein and will 
make a reasonable effort to complete the trial within the time designated. 
I agree to comply with country, local, and internal institutional requirements included in section 15 of 
this protocol including the Declaration of Helsinki, the Clinical Investigation Plan, and Good Clinical 
Practice, as well as local laws, regulations, and standards. I agree to ensure that the confidential 
information contained in this document will not be used for any purpose other than the evaluation 
and conduct of the clinical investigation without the prior written consent of Medtronic. 
I will provide all trial personnel under my supervision copies of the protocol and access to all 
information provided by Medtronic. I will discuss this material with them to ensure that they are fully 
informed about the products and the trial. 
Investigator’s Signature: 
 
Investigator’s Name: 
 
Institution: 
 
Date: 
 
 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 3 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
Table of Contents 
1. 
Investigator Agreement and Signature Page .................................................................... 2 
Table of Contents ...................................................................................................................... 3 
2. 
Glossary .............................................................................................................................. 8 
3. 
Synopsis ........................................................................................................................... 11 
4. 
Introduction ..................................................................................................................... 16 
4.1  Background ........................................................................................................................ 16 
4.2  Purpose .............................................................................................................................. 17 
5. 
Objectives and Endpoints ................................................................................................. 17 
5.1  Objectives .......................................................................................................................... 17 
5.1.1 
Primary Objectives .............................................................................................................. 17 
5.1.2 
Secondary Objectives .......................................................................................................... 17 
5.2  Endpoints ........................................................................................................................... 18 
5.2.1 
Primary Endpoints ............................................................................................................... 18 
5.2.2 
Powered Secondary Endpoints ........................................................................................... 18 
5.2.3 
Non‐powered Secondary Endpoints ................................................................................... 18 
6. 
Trial Design ...................................................................................................................... 19 
6.1  Duration ............................................................................................................................. 20 
6.2  Rationale ............................................................................................................................ 20 
6.3  Trial Oversight .................................................................................................................... 21 
6.4  Trial Organization ................................................................................................................ 21 
6.4.1 
Participating Sites ................................................................................................................ 21 
6.4.2 
Site Principal Investigator ................................................................................................... 22 
6.4.3 
Heart Team ......................................................................................................................... 22 
6.4.4 
Publication Committee ....................................................................................................... 22 
7. 
Product Description.......................................................................................................... 22 
7.1  Description of Devices ......................................................................................................... 22 
7.2  Manufacturer ...................................................................................................................... 26 
7.3  Intended Population ............................................................................................................ 26 
7.4  Equipment .......................................................................................................................... 27 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 4 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
7.5  Product Use ........................................................................................................................ 27 
7.6  Product Training Requirements ............................................................................................. 27 
7.7  Product Storage .................................................................................................................. 27 
7.8  Product Return for Device Malfunction or Explant ................................................................... 27 
7.9  Product Accountability ......................................................................................................... 28 
8. 
Trial Site Requirements.................................................................................................... 28 
8.1  Investigator/Investigation Site Selection ................................................................................ 28 
8.2  Trial Site Activation ............................................................................................................. 29 
8.3  Role of the Sponsor Representatives ..................................................................................... 29 
9. 
Selection of Subjects ........................................................................................................ 30 
9.1  Trial Population ................................................................................................................... 30 
9.2  Subject Enrollment .............................................................................................................. 30 
9.3  Inclusion Criteria ................................................................................................................. 30 
9.4  Exclusion Criteria................................................................................................................. 30 
10. 
Trial Procedures ............................................................................................................ 31 
10.1 Schedule of Events .............................................................................................................. 31 
10.1.1 
Screening Procedures, Enrollment and Randomization ..................................................... 32 
10.1.2 
Baseline ............................................................................................................................... 34 
10.1.3 
Implant Procedure (TAVR) .................................................................................................. 35 
10.1.4 
Prior to Discharge ................................................................................................................ 36 
10.1.5 
Follow‐Up Evaluations ........................................................................................................ 37 
10.1.6 
Unscheduled Follow‐up Visits ............................................................................................. 38 
10.2 Data Collection .................................................................................................................... 39 
10.2.1 
Core Labs and Contract Research Organizations (CROs) .................................................... 41 
10.3 Scheduled Follow-up Visit Windows ...................................................................................... 41 
10.4 Subject Consent .................................................................................................................. 41 
10.4.1 
Revisions in Subject Information and Informed Consent Form .......................................... 42 
10.5 Healthcare Utilization ........................................................................................................... 42 
10.6 Quality of Life Questionnaires ............................................................................................... 42 
10.6.1 
EQ‐5D Questionnaire .......................................................................................................... 42 
10.6.2 
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire ....................................................................... 43 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 5 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
10.7 Assessment of Efficacy ........................................................................................................ 43 
10.8 Assessment of Safety .......................................................................................................... 43 
10.9 Recording Data ................................................................................................................... 44 
10.9.1 
Data Entry ........................................................................................................................... 44 
10.10 
Deviation Handling ....................................................................................................... 45 
10.11 
Subject Exit, Withdrawal or Discontinuation .................................................................... 46 
11. 
Risks and Benefits ........................................................................................................ 47 
11.1 Potential Risks .................................................................................................................... 47 
11.2 Risk Minimization ................................................................................................................ 47 
11.3 Potential Benefits ................................................................................................................ 48 
11.4 Risk-Benefit Rationale .......................................................................................................... 48 
12. 
Adverse Events and Device Deficiencies ...................................................................... 48 
12.1 Adverse Events ................................................................................................................... 48 
12.2 Device Deficiency ................................................................................................................ 49 
12.3 Processing Updates and Resolution ....................................................................................... 49 
12.4 Definitions/Classifications ..................................................................................................... 49 
12.4.1 
Unavoidable Adverse Events............................................................................................... 51 
12.5 Reporting of Adverse Events and Device Deficiencies ............................................................. 52 
12.6 Emergency contact Details for Reporting AEs and Device Deficiencies ...................................... 53 
12.7 Subject Death ..................................................................................................................... 54 
12.8 Product Complaint Reporting ................................................................................................ 54 
13. 
Data Review Committees ............................................................................................. 55 
13.1 Clinical Events Committee Review ......................................................................................... 55 
13.2 Data Safety Monitoring Board ............................................................................................... 55 
13.3 Case Planning Committee .................................................................................................... 56 
14. 
Statistical Design and Methods .................................................................................... 56 
14.1 General Aspects of Analysis .................................................................................................. 56 
14.2 Interim Analysis .................................................................................................................. 57 
14.3 Analysis Sets ....................................................................................................................... 57 
14.3.1 
Screening Population .......................................................................................................... 57 
14.3.2 
Randomized Population ...................................................................................................... 57 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 6 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
14.4 Primary Objectives .............................................................................................................. 57 
14.4.1 
Primary Objective #1 (Safety) ............................................................................................. 58 
14.4.2 
Primary Objective #2 (Efficacy) ........................................................................................... 59 
14.5 Powered Secondary Objectives ............................................................................................. 59 
14.5.1 
Powered Secondary Objective #1: BVD in Female Population ........................................... 60 
14.5.2 
Powered Secondary Objective #2: HSVD ............................................................................ 60 
14.5.3 
Powered Secondary Objective #3: Hemodynamic Mean Gradient .................................... 60 
14.5.4 
Powered Secondary Objective #4: Effective Orifice Area ................................................... 61 
14.5.5 
Powered Secondary Objective #5: Moderate or Severe Prosthesis‐Patient Mismatch ..... 61 
14.6 Non-Powered Secondary Objectives ...................................................................................... 62 
14.7 Description of Baseline Variables .......................................................................................... 63 
14.8 Missing Data ....................................................................................................................... 63 
15. 
Ethics ............................................................................................................................ 63 
15.1 Statements of Compliance.................................................................................................... 63 
15.2 EC/IRB/REB Approval .......................................................................................................... 64 
16. 
Trial Administration ...................................................................................................... 64 
16.1 Monitoring .......................................................................................................................... 64 
16.2 Data Management ............................................................................................................... 65 
16.3 Direct Access to Source Data/Documents .............................................................................. 66 
16.4 Confidentiality ..................................................................................................................... 66 
16.5 Liability and Insurance Information ....................................................................................... 66 
16.5.1 
Insurance (Canada) ............................................................................................................. 66 
16.5.2 
Insurance (Europe, Middle East, Africa).............................................................................. 67 
16.6 CIP Amendments ................................................................................................................ 67 
16.7 Record Retention ................................................................................................................ 67 
16.7.1 
Investigator Records ........................................................................................................... 67 
16.7.2 
Sponsor Records ................................................................................................................. 68 
16.8 Reporting Requirements ...................................................................................................... 69 
16.8.1 
Investigator Reports ............................................................................................................ 69 
16.8.2 
Sponsor Reports .................................................................................................................. 70 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 7 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
16.9 Publication and Use of Information ....................................................................................... 71 
16.10 
Suspension or Early Termination ................................................................................... 71 
16.10.1 
Planned Trial Closure ...................................................................................................... 71 
16.10.2 
Early Trial Suspension or Termination ............................................................................ 72 
16.10.3 
Early Investigational Site Suspension or Termination ..................................................... 72 
17. 
References .................................................................................................................... 73 
18. 
Appendices ................................................................................................................... 78 
18.1 Appendix I: Six Minute Walk Test (6MWT) Procedures ............................................................ 78 
18.2 Appendix II: Conduction Disturbance Management ................................................................ 80 
18.3 Appendix III: Echocardiography Procedure ............................................................................ 82 
18.3.1 
General Procedures ............................................................................................................ 82 
18.3.2 
Data Requirements ............................................................................................................. 82 
18.3.3 
Acquisition of Key Variables ................................................................................................ 83 
18.3.4 
Core Lab Analysis ................................................................................................................ 97 
18.4 Appendix IV: MDCT Procedures: Pre-TAVR Planning ............................................................... 99 
18.4.1 
Anatomic Suitability and Valve Size Selection .................................................................. 101 
18.5 Appendix V: Endpoint Definitions ........................................................................................ 102 
18.5.1 
Safety and Efficacy Definitions .......................................................................................... 102 
18.5.2 
Classification of Causality Relatedness ............................................................................. 119 
18.6 Appendix VI: Procedural Checklists ..................................................................................... 123 
18.6.1 
Case Evaluation Checklist (Evolut) .................................................................................... 123 
18.6.2 
Case Evaluation Checklist (SAPIEN) ................................................................................... 124 
19. 
Version History ........................................................................................................... 125 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 8 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
2. Glossary 
  
Term 
Definition 
6MWT 
6‐minute walk test 
ADE 
Adverse device effect 
AE 
Adverse event 
AR 
Aortic regurgitation 
AS 
Aortic stenosis 
ASADE 
Anticipated serious adverse device effect 
AT 
As‐treated 
AVA 
Aortic valve area 
BAV 
Balloon aortic valvuloplasty 
BE 
Balloon‐expandable transcatheter aortic/heart valve (TAV/THV) 
BVD 
Bioprosthetic valve dysfunction 
CEC 
Clinical Event Committee 
CHB 
Complete heart block 
CIP 
Clinical Investigation Plan 
CRO 
Clinical Research Organization 
CRF 
Case report form 
CFR 
Code of Federal Regulations 
CROs 
Contract Research Organizations 
CTA 
Clinical Trial Agreement 
CV 
Curriculum Vitae 
CW 
Continuous‐wave 
DCS 
Delivery catheter system 
DD 
Device deficiency 
DSMB 
Data Safety Monitoring Board 
DTL 
Delegated Task List 
DVI 
Doppler velocity index 
EC 
Ethics Committee 
ECG 
Electrocardiogram 
eCRF 
Electronic case report form 
EMEA 
Europe, Middle East and Africa 
EOA 
Effective orifice area 
EOAI 
Effective orifice area index 
EQ 
EuroQoL 
EQ VAS 
EQ Visual Analogue Scale 
EQ‐5D/EQ‐5D‐5L 
EuroQol‐ 5 Dimension/EuroQol‐ 5 Dimension‐5 Level 
EU MDR  
European Union Medical Device Regulation  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 9 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
Term 
Definition 
FD 
Financial Disclosure 
FDA 
Food and Drug Administration 
GCP 
Good Clinical Practice 
HAVB 
High degree atrioventricular block 
HIPAA 
Health Insurance Portability and Accountability Act 
HF 
Heart Failure 
HSVD 
Hemodynamic structural valve dysfunction 
ICF 
Informed Consent Form 
ICH 
International Conference of Harmonization 
IE 
Infective endocarditis 
IFU 
Instructions For Use 
IRB 
Institutional Review Board 
IVCD 
Intraventricular conduction delay 
KCCQ 
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire 
LBBB 
Left bundle branch block 
LS 
Loading system 
LVOT 
Left ventricular outflow tract 
MDCG 
Medical Device Coordination Group 
MDCT  
Multi‐detector computed tomography 
MGV 
Mean gradient across aortic valve 
MR 
Mitral regurgitation 
mRS 
Modified Rankin Score 
NSVD 
Non‐structural valve dysfunction 
NYHA 
New York Heart Association 
PI 
Principal investigator 
PPI 
Permanent pacemaker implantation 
PPM 
Prosthesis‐patient mismatch 
PVL 
Peri‐valvular leak 
PVR 
Paravalvular regurgitation 
PW 
Pulsed‐wave 
QoL 
Quality of Life 
RA 
Regulatory authority 
RBBB 
Right bundle branch block 
RDC 
Remote data capture 
REB 
Research Ethics Board 
RVSP 
Right ventricular systolic pressure 
SADE 
Serious adverse device effect 
SAE 
Serious adverse event 
SAV 
Surgical aortic valve 
SAVR 
Surgical aortic valve replacement 
SE 
Self‐expanding transcatheter aortic/heart valve (TAV/THV) 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 10 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
Term 
Definition 
SID 
Subject identification 
SoV 
Sinus of Valsalva 
STS‐PROM 
Society of Thoracic Surgeons‐Predicted Risk or Mortality  
SVD 
Structural valve dysfunction 
TAR 
Total aortic regurgitation 
TAV 
Transcatheter aortic valve 
TAVR 
Transcatheter aortic valve replacement 
TEE 
Transesophageal echocardiology 
THV 
Transcatheter heart valve 
TR 
Tricuspid regurgitation/tricuspid regurgitant 
TTE 
Transthoracic echocardiogram 
UAEs 
Unavoidable adverse events 
ULN 
Upper limit of normal 
URL 
Upper reference limit 
USADE 
Unanticipated serious adverse device effect 
VARC 
Valve Academic Research Consortium 
VTI 
Velocity time integral 
Medtronic Evolut™ PRO, Evolut™ PRO+, and Evolut™ FX Transcatheter Aortic Valve (TAV) Systems are 
trademarks of Medtronic.  
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 11 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
3. Synopsis 
 
Title 
SMall Annuli Randomized To Evolut™ or SAPIEN™ Trial (SMART Trial) 
Product Names 
Medtronic Evolut™ PRO, Evolut™ PRO+, and Evolut™ FX* Transcatheter Aortic 
Valve (TAV) Systems  
Edwards SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra Transcatheter Heart Valve (THV) Systems 
Both products hereafter collectively referred to as transcatheter aortic valves 
‘TAV(s)’.  
*Note: The Evolut™ FX System is commercially available in the United States. The 
Evolut™ FX System may be used upon commercial availability in Canada. 
Global Sponsor 
(funding source) 
Medtronic, Inc. 
Structural  Heart  and  Aortic  Clinical  (formerly  referred  to  as  Coronary  and 
Structural Heart Clinical)  
 
8200 Coral Sea St NE, MVS 66 
Mounds View, MN 55112 
United States 
 
(800) 633‐8766   
Local Sponsors 
Medtronic Canada ULC. 
99 Hereford St., Brampton,  
ON, L6Y 0R3,  
Canada 
Medtronic Bakken Research Center BV 
Endepolsdomein 5, 6229 GW Maastricht,  
The Netherlands 
Indication under 
investigation  
Subjects  with  symptomatic  heart  disease  due  to  severe  native  calcific  aortic 
stenosis  and  a  small  annulus  appropriate  for  transcatheter  heart  valve 
replacement therapy.  
Investigation 
Purpose 
The  purpose  of  this  trial  is  to  generate  clinical  evidence  on  valve  safety  and 
performance 
of 
self‐expanding 
(SE) 
versus 
balloon‐expandable 
(BE) 
transcatheter  aortic  valve  replacement  (TAVR)  in  subjects  with a  small  aortic 
annulus and symptomatic severe native aortic stenosis. 
Product Status 
Devices used in this trial must be commercially approved by the local regulatory 
agencies in the geography they are used. The devices will be used within the local 
commercially approved indication in the  geographies in which  each device  is 
approved. 
The Medtronic Evolut PRO System is a recapturable transcatheter aortic valve 
replacement (TAVR) system, which includes; 
 
Evolut PRO transcatheter aortic valve (TAV),  
 
EnVeo PRO delivery catheter system (DCS), and  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 12 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
 
EnVeo PRO loading system (LS). 
The Medtronic Evolut PRO+ System is a recapturable TAVR implantation system 
comprised of the following 3 components: 
 
Evolut PRO+ TAV 
 
Evolut PRO+ DCS  
 
Evolut PRO+ LS 
The  Evolut  PRO  and  Evolut  PRO+  Systems  are  CE  marked  and  commercially 
available in Canada, participating countries in Europe, Middle East and Africa 
(EMEA) region, and the United States.  
The Medtronic Evolut FX System is a recapturable TAVR implantation system 
comprised of the following 3 components: 
 
Evolut FX TAV 
 
Evolut FX DCS  
 
Evolut FX LS 
The Evolut FX System is commercially available in the United States. The Evolut 
FX System may be used upon commercial availability in Canada. 
The  Edwards  SAPIEN  3  and  SAPIEN  3  Ultra  Transcatheter  Heart  Valve  (THV) 
Systems are comprised of the following components: 
 
SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra Transcatheter Heart Valve 
 
Commander Delivery System 
 
eSheath Introducer Set 
 
Crimper and Qualcrimp Crimping Accessory 
The  Edwards  SAPIEN  3  and  SAPIEN  3  Ultra  THV  Systems  are  CE  marked  and 
commercially available in Canada, participating countries in the EMEA region, 
and the United States.  
Trial Design 
Prospective,  multi‐center,  international,  randomized  controlled,  post‐market 
trial.  
Randomization 
Subjects will be randomized on a 1:1 basis to receive transcatheter aortic valve 
replacement  (TAVR)  with  either  a  Medtronic  SE  or  an  Edwards  BE  TAV. 
Randomization will be stratified by site and sex. 
Primary Endpoints 
The trial will have two powered primary endpoints comparing the Medtronic SE 
TAVs and Edwards BE TAVs to: 
1. A clinical outcome composite endpoint of mortality, disabling stroke or heart 
failure rehospitalization at 12 months 
2. A  valve  function  composite  endpoint  of  bioprosthetic  valve  dysfunction 
(BVD) at 12 months including any of the following: 
 
Hemodynamic Structural Valve Dysfunction (HSVD): hemodynamic 
mean gradient ≥ 20mmHg  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 13 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
 
Non‐structural Valve Dysfunction (NSVD): severe prosthesis‐patient 
mismatch (PPM), ≥ moderate aortic regurgitation (AR) 
 
Thrombosis 
 
Endocarditis 
 
Aortic valve re‐intervention 
Powered 
Secondary 
Endpoints 
The powered secondary endpoints comparing the SE and BE TAVR are: 
1. BVD in female subjects at 12 months 
2. HSVD at 12 months 
3. Hemodynamic mean gradient as continuous variable at 12 months 
4. Effective orifice area (EOA) as continuous variable at 12 months  
5. Moderate or severe prothesis‐patient mismatch (PPM) at 30 days 
Non‐powered 
Secondary 
Endpoints 
The non‐powered secondary endpoints comparing the SE and BE TAVR are listed 
below: 
1. Device success at 30 days  
2. Incidence of an early safety composite at 30 days defined as: 
 
All‐cause mortality 
 
All stroke (disabling and non‐disabling) 
 
Life‐threatening bleeding 
 
Acute  kidney  injury—Stage  2  or  3  (including  renal  replacement 
therapy)  
 
Coronary artery obstruction requiring intervention 
 
Major vascular complication 
 
Valve‐related dysfunction requiring repeat procedure (balloon aortic 
valvuloplasty  [BAV],  TAVR,  or  Surgical  aortic  valve  replacement  
[SAVR]) 
3. Hospital readmission for any cause at 30 days 
4. Incidence of clinical efficacy (after 30 days) at 12 months and annually to 5 
years defined as a composite of: 
 
All‐cause mortality 
 
All stroke (disabling and non‐disabling) 
 
Requiring hospitalizations for valve‐related symptoms or worsening 
congestive heart failure 
 
NYHA class III or IV 
 
Valve‐related dysfunction (mean aortic valve gradient ≥20 mmHg, 
EOA  ≤0.9‐1.1  cm2  and/or  Doppler  Velocity  Index  (DVI)  <0.35m/s, 
AND/OR moderate or severe prosthetic valve regurgitation) 
5. Components of the primary clinical endpoint at 12 months and annually to 5 
years:  
 
Mortality 
 
Disabling stroke 
 
Heart failure rehospitalization 
6. New pacemaker implantation rate at 30 days, 12 months and annually to 5 
years 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 14 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
7. Aortic valve re‐intervention at 30 days, 12 months and annually to 5 years  
8. 6‐minute walk test (6MWT) at 30 days, 12 months and annually to 5 years  
9. Quality  of  Life  (QoL)  (Kansas  City  Cardiomyopathy  Questionnaire  [KCCQ], 
EuroQol‐ 5 Dimension [EQ‐5D]) at 30 days, 12 months and annually to 5 years 
10. BVD  (HSVD,  NSVD,  thrombosis,  endocarditis,  and  aortic  valve  re‐
intervention) at 2 to 5 years annually  
11. Echocardiographic  measurements  (i.e.  EOA,  mean  gradient,  PVL,  LV  mass 
regression,  and  DVI  (severe  <0.25,  moderate  0.25‐0.5,  mild  >0.5))  at 
discharge, 30 days, 12 months and annually to 5 years  
12. Mean gradient ≥ 20 mmHg based on stress echocardiogram at 12 months at 
select sites   
Sample Size 
Approximately 700 treated subjects at approximately 90 sites in Canada, EMEA 
and the United States.  
Inclusion/Exclusion 
Criteria 
Inclusion Criteria 
Subjects must meet ALL of the following inclusion criteria: 
I1. Symptomatic subjects with predicted risk of operative mortality < 15% at 30‐
days per multidisciplinary local heart team assessment 
I2. Severe aortic stenosis, defined as: Aortic valve area ≤1.0 cm2 (or aortic valve 
area index of ≤0.6 cm2/m2), OR mean gradient ≥40 mmHg, OR maximal aortic 
valve velocity ≥4.0 m/sec by transthoracic echocardiography at rest 
I3. Aortic valve annulus area ≤ 430 mm2 based on Multi‐ detector computed 
tomography (MDCT) 
I4. Subject's anatomy is appropriate for both Medtronic TAV and Edwards TAV 
Systems used within the conduct of the trial 
I5. Subject’s anatomy is suitable for TAVR via transfemoral vessel access 
I6. Commercial indication for transcatheter aortic valve replacement (TAVR), in 
conformity with both local regulations and Instructions for Use (IFU) 
I7. Subject and the treating physician agree that the subject will return for all 
required post‐procedure follow‐up visits 
 
Exclusion Criteria 
Subjects are NOT eligible for trial participation if they meet ANY of the following 
exclusion criteria: 
E1. Estimated life expectancy of less than 2 years 
E2. Multivessel  coronary  artery  disease  with  a  Syntax  score  >32  and/or 
unprotected  left  main  coronary  artery  (Syntax  score  calculation  is  not 
required  for  patients  with  history  of  previous  revascularization  if  repeat 
revascularization is not planned). 
E3. Participating in another trial that may influence the outcome of this trial 
E4. Need for an emergent procedure for any reason  
E5. Contraindicated for treatment with the Medtronic and Edwards TAV Systems 
in accordance with the Instructions for Use 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 15 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
E6. Other medical, social, or psychological conditions that in the opinion of the 
Investigator precludes the subject from appropriate consent or adherence to 
the protocol required follow‐up exams 
E7. Pregnant, nursing or planning to be pregnant  
E8. Subject  is  less  than  legal  age  of  consent,  legally  incompetent,  unable  to 
provide his/her own informed consent, or otherwise vulnerable 
E9. Subject has an active COVID‐19 infection or relevant history of COVID‐19. 
Note: An active COVID‐19 infection is defined as a positive Polymerase 
Chain Reaction (PCR) result. Relevant history of COVID‐19 is defined as 
availability of a positive COVID‐19 test with sequela or hospitalization for 
treatment of COVID‐19 that was less than 3 months prior to enrollment. 
Subjects with a positive COVID‐19 test who were asymptomatic or had mild 
symptoms should be excluded only if the positive test was less than 3 
months prior to enrollment. 
E10. Previous aortic valve replacement 
 
Trial Procedures 
and Assessments 
All randomized and treated subjects will undergo a 5‐year follow‐up period. For 
each subject, data will be collected at pre‐ and post‐procedure, at discharge, at 
30 days and once a year until the 5‐year follow‐up is completed.  
Main collected data will be: 
 
Baseline  subject  demographics,  medical  history,  anatomical  eligibility, 
MDCT, and Society of Thoracic Surgeons‐Predicted Risk or Mortality (STS‐
PROM) score at Screening 
 
Procedural/discharge evaluations 
 
Clinical assessment at Screening, Baseline, Discharge, 30‐day, 12‐month, 2‐
year, 3‐year, 4‐year and 5‐year follow‐up visits  
 
Transthoracic  echo  at  Screening,  Discharge,  30‐day,  12‐month,  2‐year,  3‐
year, 4‐year and 5‐year follow‐up visits 
 
12‐lead ECG at Pre‐ and post‐procedure, Discharge, 30‐day and 12‐ month 
follow‐up visits  
 
NYHA at Screening, Baseline, Discharge, 30‐day, 12‐month, 2‐year, 3‐year, 4‐
year and 5‐year follow‐up visits 
 
Quality of Life assessments at Baseline, 30‐day, 12‐month, 2‐ year, 3‐year, 4‐
year and 5‐year follow‐up visits 
 
6‐minute walk test at Baseline, 30‐day, 12‐month, 2‐year, 3‐year, 4‐year and 
5‐year follow‐up visits 
Safety 
Assessments 
 
Collection of all serious adverse events (SAEs), non‐serious endpoint‐related 
adverse events (AEs), adverse device effects (ADEs) and device deficiencies 
(DDs) through 5 years from enrollment until end of trial 
 
Modified Rankin Score (mRS) assessment at baseline and at 30 and 90 days 
after onset of any confirmed or suspected neurological event 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 16 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
4. Introduction 
4.1 Background 
Transcatheter aortic valve replacement (TAVR) has been shown to be a safe and effective treatment for 
patients with severe aortic stenosis (AS) who are at extreme, high, intermediate or low surgical risk(1‐8).   
Since TAVR devices became commercially available in the global market, two valve types have been 
widely used: self‐expanding (SE) and balloon‐expandable (BE).  Both types of valves have different 
designs in expansion mode, leaflet characteristics and stent frames, which translate into different rates 
of procedural complications, and differences in hemodynamic function and long‐term performance. 
In recent years, reports from randomized trials, registry data, meta‐data analysis, propensity score 
matched or unmatched analysis, or single‐center experience have been published to provide device 
performance comparison of SE vs BE valves. In the CHOICE trial, a total of 241 high‐risk patients were 
randomized to receive a self‐expanding CoreValve or a balloon‐expandable SAPIEN XT, and the trial 
concluded that clinical outcomes at 1 year including death, all stroke, repeat hospitalization were not 
statistically different between the two devices despite the higher device success rate with the BE valve 
that was attributed to lower frequency of residual more‐than‐mild aortic regurgitation(9‐10). The SOLVE‐
TAVI trial randomized 447 high to intermediate risk patients to an Evolut R or SAPIEN 3 device and 
concluded the SE and BE devices were equivalent for the primary efficacy endpoint(11). A propensity‐
matched comparison from the FRANCE‐TAVI Registry compared the outcomes of SAPIEN XT/ SAPIEN 3 
and CoreValve in a large nationwide registry and suggested the use of the SE devices was associated 
with a higher risk of paravalvular regurgitation (PVR) (12).  However, reports from single centers identified 
similar short‐term outcomes between third‐generation SE and BE devices and rare clinically significant 
paravalvular leak(13‐14). A meta‐data analysis conducted by Osman, et al, showed similar outcomes were 
seen following transcatheter aortic valve replacement with BE (SAPIEN, SAPIEN XT, and SAPIEN 3) and SE 
(CoreValve, Evolut‐R, and Evolut PRO) devices with the exception of a higher rate of pacemaker 
implantation and PVL in SE valve group(15).  
Though these published data are based on various generations of devices, and are primarily comprised 
of earlier generations of the SE technology, there appears to be consistent evidence suggesting superior 
hemodynamic performance of SE compared with BE, with lower aortic valve mean gradient and/or large 
aortic valve area(9‐12,13‐14,16).  The difference of hemodynamic performance could be attributed to the 
valve design differences with the supra‐annular leaflet function in SE as opposed to an intra‐annular 
level in BE. Initial hemodynamic performance of prosthetic aortic valves has been reported to be 
prognostic of intermediate and longer term clinical outcomes including hemodynamic or structural 
deterioration(17‐18), heart failure hospitalization(19), and mortality(19‐21). This is likely to be particularly true 
for patients with a small aortic annulus who are predisposed to having PPM when implanted with an 
intra‐annular prosthesis(22).  PPM primarily affects patients with impaired preoperative left ventricular 
function and results in decreased survival, lower freedom from heart failure, and incomplete left 
ventricular mass regression(23).  The SE device appears to provide better performance compared to BE in 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 17 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
patients with small aortic valve annuli, resulting in low rates of PPM and at least comparable rates of 
PVR based on insights from the CHOICE Trial and the CHOICE‐Extend Registry (24). OCEAN‐TAVI 
(Optimized CathEter vAlvular iNtervention) registry reported Evolut R seems to be superior to SAPIEN 3 
in hemodynamic performance for patients with small annuli and body surface area up to 1 year after 
TAVR, and had significantly lower moderate PPM at 1 year in the extremely small annulus cohort (aortic 
annulus ≤ 21mm)25. Better hemodynamic profile of SE has also been reported for bicuspid patients via 
BEAT (self‐expanding versus balloon‐expandable valve for the treatment of bicuspid aortic valve 
stenosis) registry26.   
With indications of TAVR being approved for all surgical risk levels, and more TAVR devices becoming 
commercially available, it is critically important to generate comparative evidence for patients and 
physicians to consider and allow individualized selection of the TAVR device. Both SE and BE valve 
platforms have evolved over the last several years. For example, the iterations of the Edwards BE valve 
were made to address paravalvular leak major vascular complications27 and the Medtronic SE valve 
iterations included repositionability,  an outer pericardial wrap to enhance annular sealing to promote a 
decrease in paravalvular leak28, and improved implantation methods with cusp overlap(29‐30) and 
commissural alignment31. The SMall Annuli Randomized To Evolut or SAPIEN (SMART) Trial will provide a 
direct comparison of safety, efficacy, hemodynamics and long‐term valve performance between SE and 
BE valves for patients with a small aortic annulus. 
4.2 Purpose 
Medtronic, Inc. is sponsoring the SMART Trial, a prospective, multi‐center, international, randomized 
controlled, post‐market trial. The purpose of this trial is to generate clinical evidence on valve safety and 
performance of SE versus BE TAVR in subjects with a small aortic annulus and symptomatic severe 
native aortic stenosis.  
5. Objectives and Endpoints 
5.1 Objectives 
5.1.1 Primary Objectives 
The primary objectives of the trial are to demonstrate clinical non‐inferiority and hemodynamic 
superiority of the Evolut PRO/PRO+/FX System when compared to subjects treated with the SAPIEN 3/3 
Ultra System at 12 months post‐procedure.  
5.1.2 Secondary Objectives 
The secondary objective of the trial is to generate long‐term valve function data for both SE and BE 
TAVR through 5 years of follow‐up. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 18 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
5.2 Endpoints 
The endpoints in this section will be used to evaluate the primary and secondary trial objectives. 
5.2.1 Primary Endpoints 
The trial will have two powered primary endpoints comparing the Medtronic SE TAVs and Edwards BE 
TAVs to:  
1. A clinical outcome composite endpoint of mortality, disabling stroke or heart failure 
rehospitalization at 12 months 
2. A valve function composite endpoint of BVD at 12 months including any of the following: 
 
HSVD: hemodynamic mean gradient ≥ 20mmHg  
 
NSVD: severe PPM, ≥ moderate AR 
 
Thrombosis 
 
Endocarditis 
 
Aortic valve re‐intervention 
5.2.2 Powered Secondary Endpoints 
The powered secondary endpoints for the trial comparing the SE and BE TAVR are:  
1. BVD in female subjects at 12 months 
2. HSVD at 12 months 
3. Hemodynamic mean gradient as continuous variable at 12 months  
4. Effective orifice area (EOA) as continuous variable at 12 months  
5. Moderate or severe prothesis‐patient mismatch (PPM) at 30 days  
5.2.3 Non-powered Secondary Endpoints 
The non‐powered secondary endpoints comparing the SE and BE TAVR are listed below:  
1. Device success at 30 days 
2. Incidence of an early safety composite at 30 days defined as: 
 
All‐cause mortality 
 
All stroke (disabling and non‐disabling) 
 
Life‐threatening bleeding 
 
Acute kidney injury—Stage 2 or 3 (including renal replacement therapy)  
 
Coronary artery obstruction requiring intervention 
 
Major vascular complication 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 19 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
 
Valve‐related dysfunction requiring repeat procedure (BAV, TAVR, or SAVR) 
3. Hospital readmission for any cause at 30 days 
4. Incidence of clinical efficacy (after 30 days) at 12 months and annually to 5 years defined as a 
composite of: 
 
All‐cause mortality 
 
All stroke (disabling and non‐disabling) 
 
Requiring hospitalizations for valve‐related symptoms or worsening congestive heart failure 
 
NYHA class III or IV 
 
Valve‐related dysfunction (mean aortic valve gradient ≥20 mmHg, EOA ≤0.9‐1.1 cm2 and/or 
DVI<0.35m/s, AND/OR moderate or severe prosthetic valve regurgitation) 
5. Components of the primary clinical endpoint at 12 months and annually to 5 years:  
 
Mortality 
 
Disabling stroke 
 
Heart failure rehospitalization 
6. New pacemaker implantation rate at 30 days, 12 months and annually to 5 years 
7. Aortic valve re‐intervention at 30 days, 12 months and annually to 5 years  
8. 6MWT at 30 days, 12 months and annually to 5 years 
9. QoL (KCCQ, EQ‐5D) at 30 days, 12 months and annually to 5 years  
10. BVD (HSVD, NSVD, thrombosis, endocarditis, and aortic valve re‐intervention) at 2 to 5 years 
annually  
11. Echocardiographic measurements (i.e. EOA, mean gradient, PVL, LV mass regression, and DVI (severe 
<0.25, moderate 0.25‐0.5, mild >0.5)) at discharge, 30 days, 12 months and annually to 5 years  
12. Mean gradient ≥ 20 mmHg based on stress echocardiogram at 12 months at select sites   
6. Trial Design 
This trial is designed as a prospective, multi‐center, international, randomized controlled, post‐market 
trial to generate clinical evidence on valve safety and performance of self‐expanding (SE) versus balloon‐
expandable (BE) transcatheter aortic valve replacement (TAVR) in subjects with a small aortic annulus 
and symptomatic severe native aortic stenosis.  
Approximately 700 as‐treated subjects will be recruited at approximately 90 sites located in Canada, 
EMEA and the United States. The trial may be expanded to include additional geographies based on 
enrollment rates, identification of qualified sites and local device indication approval.  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 20 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
Subjects will be randomized on a 1:1 basis to receive either a Medtronic SE or an Edwards BE TAV, and 
randomization will be stratified by site and sex (Figure 4). 
To ensure a widespread distribution of data and minimize trial site bias in trial results, enrollments shall 
not exceed 20% (approximately 140 subjects) of total as‐treated subjects at any individual site. 
Enrollment is competitive; therefore, there is no set minimum number of subjects to be enrolled per site 
and sites reaching 20% should seek approval from sponsor to continue enrollment. 
The trial methods include the following measures to minimize potential sources of bias: 
 
All sponsors and external trial personnel will be trained on the Clinical Investigation Plan 
(CIP) and related trial materials. 
 
Subjects will be screened to confirm eligibility with pre‐defined inclusion and exclusion 
criteria prior to enrollment and randomization. 
 
An external, independent Clinical Events Committee (CEC) will review and adjudicate, at 
minimum, all deaths and endpoint related adverse events.  Safety endpoint results will be 
based on CEC adjudications. 
 
All sites will follow a standardized protocol for acquisition of echocardiographic endpoint 
data. 
 
An independent core laboratory will evaluate all echocardiograms.  Echocardiographic trial 
endpoint results will be based on Core Lab assessments. 
6.1 Duration 
The enrollment period is estimated to be approximately 20 months and subjects will be followed for up 
to five years post TAVR procedure; therefore, the expected trial duration is approximately 6‐7 years. The 
duration of individual subject participation will vary based on timing of trial site activation and their 
enrollment; however, at a minimum, participation of an individual subject will be 5 years. 
6.2 Rationale 
Published reports from various studies have suggested similar clinical outcomes between SE and BE 
valves, but superior hemodynamic performance has been observed for SE valves with outcomes 
demonstrating lower aortic valve mean gradient and/or large aortic valve area(9‐12,13‐14,16), especially for 
subjects with a small annulus24.   Initial hemodynamic performance of prosthetic aortic valves has been 
reported to be prognostic of intermediate and longer term (i.e., 5‐year) clinical outcomes including 
hemodynamic or structural deterioration(17‐18), heart failure hospitalization(19), and mortality(19‐21). These 
published evidences were generated either based on previous generation valves some of which are no 
longer commercially available or from non‐randomized studies with various limitations and potential 
biases. With several iterations over the last several years for both SE and BE valves, it is appropriate to 
conduct a randomized head‐to‐head trial to compare valve safety and performance of the most current 
commercially available SE and BE devices on the market for symptomatic severe AS subjects with small 
annuli, who represent 40% of the TAVR market.  
The SMART Trial is designed to meet this purpose and will evaluate clinical outcome non‐inferiority and 
hemodynamic superiority of the Evolut PRO/PRO+/FX System when compared to the SAPIEN 3/3 Ultra 
System at 12 months post‐procedure. In addition, the trial will follow subjects for up to 5 years to 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 21 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
evaluate and compare long‐term valve function between SE and BE. Due to its focus on small annulus 
patients, the SMART Trial will likely enroll predominantly women (~80%), which will provide important 
clinical insights into a currently underrepresented patient population in TAVR literature.  
Trial endpoints were selected with the following considerations: 
 
Clinically relevant and address important safety and performance aspects of the SE and BE 
devices  
 Objectively defined and measurable in the majority of subjects 
 Consistent with current recommendations for endpoints in TAVR clinical studies and Valve 
Academic Research Consortium (VARC)   
6.3 Trial Oversight 
The trial will have an Executive Committee that consists of the Trial Principal Investigator (PI) and Co‐PIs. 
The Executive Committee will provide clinical expertise to develop the clinical trial design and oversight 
of trial execution. 
The trial will also have a Steering Committee that includes the Co‐PIs and chaired by the Trial PI. The 
Steering Committee will advise on the scientific content of the trial and provides input for trial 
execution. The Steering Committee will support the execution of the SMART Trial and provide guidance, 
feedback and direction to the trial. Steering Committee members may be trial site investigators. As 
membership may change, the current list of the Steering Committee members can be made available 
upon request. 
The trial will utilize a Case Planning Committee as part of the subject Confirmation of Qualification 
process. The Case Planning Committee will be utilized when final confirmation of qualification is 
required for a subject to be approved into the trial. As membership may change, the current list of Case 
Planning Committee members can be made available upon request.  
The trial will have a Training and Education Committee (TEC) that will provide external procedural 
oversight for the safe use of TAVR during the SMART Trial. As membership may change, the current  list 
of TEC members can be made available upon request. 
6.4 Trial Organization 
6.4.1 Participating Sites 
This trial may be conducted at approximately 90 sites with around 65% sites in the United States and 
Canada, and 35% in EMEA. Investigative sites will meet the following criteria: 
 
The site will have extensive facility experience with TAVR.  Operator 1 and Operator 2 must 
individually meet the minimum of ≥ 20 TAVR procedures in the prior year, or ≥ 40 TAVR 
procedures in the prior two years.  
 
The site will have the presence or capacity of establishing an investigative team consisting of the 
following roles: 
o Minimum of 2 TAVR implanters with expertise in transcatheter aortic valve replacement 
as noted above 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 22 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
o Electrophysiologist  
o Echocardiographer 
o Trial coordinator 
The investigative team will include the Principal Investigator (PI) and qualified physicians who are 
responsible for medical decisions respective to their area of medical expertise. As the list of participating 
sites and investigative team may change, the current list of sites and contact information is maintained 
separately from this CIP and can be made available upon request.  
6.4.2 Site Principal Investigator 
Each site will have a PI who is either an interventional cardiologist or cardiothoracic surgeon.  The PI will 
have overall responsibility for the conduct of the trial at the site, including protecting the rights, safety, 
and welfare of the trial subjects at their site, the integrity of the trial data generated by their site, and 
for ensuring the trial is conducted in compliance with the Clinical Investigation Plan and Institutional 
Review board, Research Ethics Board, or Ethics Committee (IRB/REB/EC) requirements. 
6.4.3 Heart Team 
Each site will utilize a local Heart Team to assess eligibility of the prospective subject for the trial 
according to the site’s standard process and payer requirements. 
At a minimum, the local Heart Team should include the TAVR implanter.  The site PI may also serve as a 
member of the Heart Team. 
6.4.4 Publication Committee 
A Publication Committee will provide direction and support in the development of clinical publications.  
The Publication Committee will include the Executive Committee (Trial PI and Co‐PIs), members from 
the Steering Committee, and the head of the Echocardiography Core Laboratory. The Publication 
Committee will be responsible to: 
 
Define the publication plan 
 
Review, approve, and prioritize publication proposals 
 
Provide input on the scientific merit and clinical relevance of ancillary publications 
 
Identify the manuscript/abstract first author(s)/writer(s)/presenter(s) 
 
Review publications prior to submission 
Section 16.8 provides additional information on publications. 
7. Product Description 
7.1 Description of Devices  
All products used in this trial will be market released in the geographies they are used. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 23 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
7.1.1.1 Medtronic Evolut PRO System 
The Medtronic Evolut™ PRO System is a recapturable transcatheter aortic valve replacement (TAVR) 
system comprised of the following three components (Table 1): 
1. Medtronic Evolut PRO TAV 
2. Medtronic EnVeo PRO DCS with EnVeo inline sheath  
3. Medtronic EnVeo PRO LS  
The system components for the Evolut PRO System are shown in Figure 1. Refer to the Evolut PRO 
Instructions for Use for product information.   
Table 1: Evolut™ PRO System Components 
Component 
US Model Number 
Canadian 
Model Number 
European 
Model Number 
Size (mm) 
Aortic Annulus 
Diameter (mm) 
Medtronic Evolut PRO 
TAV 
EVOLUTPRO‐23‐US 
EVOLUTPRO‐23 
EVOLUTPRO‐23 
23 
18 – 20  
EVOLUTPRO‐26‐US 
EVOLUTPRO‐26 
EVOLUTPRO‐26 
26 
20 – 23 
EVOLUTPRO‐29‐US 
EVOLUTPRO‐29 
EVOLUTPRO‐29 
29 
23 – 26 
EnVeo PRO DCS with 
EnVeo inline sheath (20 
Fr/16eFr) 
ENVPRO‐16‐US 
ENVPRO‐16 
ENVPRO‐16 
Used with 23,26, 
and 29 mm TAVs 
Not applicable 
EnVeo PRO LS 
L‐ENVPRO‐1623US 
L‐ENVPRO‐1623 
L‐ENVPRO‐1623 
Used with 23 
mm TAV 
Not applicable 
L‐ENVPRO‐16‐US 
L‐ENVPRO‐16 
L‐ENVPRO‐16 
Used with 26 
and 29 mm TAVs 
Not applicable 
Note: Model numbers are subject to change. Refer to the current model number per the respective country/geography. 
 
Figure 1. Medtronic Evolut PRO System 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 24 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
7.1.1.2 Medtronic Evolut PRO+ System 
The Medtronic Evolut™ PRO+ System is a recapturable transcatheter aortic valve replacement (TAVR) 
system comprised of the following three components (Table 2): 
1. Medtronic Evolut PRO+ TAV 
2. Medtronic Evolut PRO+ DCS  
3. Medtronic Evolut PRO+ LS 
The system components for the Evolut PRO+ System are shown in Figure 2 and refer to the Evolut PRO 
Instructions for Use for product information.  
Table 2: Evolut™ PRO+ System Components 
Component 
US Model Number 
Canadian Model 
Number 
European Model 
Number 
Size (mm) 
Aortic Annulus 
Diameter (mm) 
Medtronic Evolut 
PRO+ TAV 
EVPROPLUS‐23US 
EVPROPLUS‐23 
EVPROPLUS‐23 
23 
18 – 20  
EVPROPLUS‐26US 
EVPROPLUS‐26 
EVPROPLUS‐26 
26 
20 – 23 
EVPROPLUS‐29US 
EVPROPLUS‐29 
EVPROPLUS‐29 
29 
23 – 26 
Medtronic Evolut 
PRO+ DCS 
D‐EVPROP2329US 
D‐EVPROP23‐29 
D‐EVPROP23‐29 
Used with 23, 26, 
and 29 mm TAVs 
Not applicable 
Medtronic Evolut 
PRO+ LS 
L‐EVPROP2329US 
L‐EVPROP23‐29 
L‐EVPROP23‐29 
Used with 23,26, 
and 29 mm TAVs 
Not applicable 
 
Figure 2. Medtronic Evolut PRO+ System 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 25 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
7.1.1.3  Medtronic Evolut FX System  
The Medtronic Evolut FX System is a recapturable TAVR implantation system comprised of the following 
3 components (Table 3): 
1. Medtronic Evolut FX TAV 
2. Medtronic Evolut FX DCS  
3. Medtronic Evolut FX LS  
The system components for the Evolut FX System are shown in Figure 3 and refer to the Evolut 
Instructions for Use for product information. 
Table 3.  Evolut™ FX System Components 
Component 
US Model Number 
Size (mm) 
Aortic Annulus Diameter 
(range in mm) 
Medtronic Evolut FX TAV 
EVOLUTFX‐23 
23 
18 – 20  
EVOLUTFX‐26 
26 
20 – 23 
EVOLUTFX‐29 
29 
23 – 26 
Evolut FX DCS (18 
Fr/14eFr) 
D‐EVOLUTFX‐2329 
Used with 23, 26, and 29 
mm TAVs 
Not applicable 
Evolut FX LS 
L‐EVOLUTFX‐2329 
Used with 23, 26, and 29 
mm TAVs 
Not applicable 
Note: Model numbers are subject to change. Refer to the current model number per the respective country/geography. The 
Evolut FX System is commercially available in the United States. The Evolut FX System may be used upon commercial availability 
in Canada. 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 26 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
 
 
 
Figure 3. Medtronic Evolut FX System 
 
7.1.1.4 Edwards SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra Transcatheter Heart Valve 
(THV) Systems 
Refer to the SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra Instructions for Use for product information.   
7.2 Manufacturer 
The legal manufacturer and design site of the Evolut PRO, Evolut PRO+, and Evolut FX systems is as 
follows: 
Medtronic CoreValve LLC 
1851 E Deere Avenue 
Santa Ana, CA 92705  
USA 
Refer to the SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra Instructions for Use for manufacturer information.     
7.3 Intended Population 
The trial population includes subjects with symptomatic heart disease due to severe native calcific aortic 
stenosis and a small annulus appropriate for transcatheter heart valve replacement therapy. Subjects 
who will undergo an emergent procedure cannot be included in this trial.   

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 27 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
7.4 Equipment 
Trial sites should follow their institutional procedures for maintenance and calibration of 
echocardiography and ECG equipment used for assessing the trial variables. Documentation must be 
available for evaluation upon request. 
7.5 Product Use 
Evolut PRO, Evolut PRO+, Evolut FX, SAPIEN 3, and SAPIEN 3 Ultra will be used within the local 
commercially approved indication, in the geographies in which each device is approved, with exception 
to any exclusion criteria in this protocol, and obtained by the trial sites according to standard hospital 
procedures for commercial products and per the product Instructions for Use.  
Each subject is anticipated to be implanted with at least 1 TAV and approximately 700 TAVs 
(approximately 350 Evolut PRO/PRO+/FX and 350 SAPIEN 3/3 Ultra) to be used in the trial. It is possible 
for more than 1 TAV to be used in the procedure to account for TAVs attempted but not implanted or 
implant errors for this patient population. All valve sizes of Evolut PRO/PRO+/FX and SAPIEN 3/3 Ultra 
commercial product, especially valve sizes and components suitable for subjects with small annulus, 
should be available at all sites.  
7.6 Product Training Requirements  
Medtronic will provide product‐specific training on the cusp overlap implant technique for the Evolut 
PRO/PRO+/FX System.  Local existing approved procedures for both the Evolut PRO/PRO+/FX and 
SAPIEN 3/3 Ultra commercial product regarding training, labelling, distribution, shipment, storage, and 
handling will be followed per the respective product Instructions for Use. In the event of a device 
malfunction or explant, refer to section 7.8. 
7.7 Product Storage 
It is the responsibility of the investigator to correctly handle and store market released product. Refer to 
the respective product Instructions for Use for handling and storage requirements. 
7.8 Product Return for Device Malfunction or Explant 
In the event of a device malfunction of the Medtronic TAV device or its components prior to implant or 
if explant is performed due to reintervention, the TAV and/or affected components should be returned 
to Medtronic. Subjects with explanted devices due to reintervention should be followed through the 
duration of the study. In the event of a subject’s death, it is recommended that the implanted system 
will be explanted and returned to the manufacturer for analysis whenever possible per local process.  
Additional details surrounding the device return process are contained within the Medtronic explant kit 
that will be provided upon notification of a device malfunction or explant. 
Refer to the SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra Instructions for Use for explant return information for these 
devices. 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 28 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
7.9 Product Accountability 
Product delivery 
Commercially available product supply will be managed in a manner consistent with other market‐
released products. Sites will follow their institutional standard practice for device ordering and 
replenishment of commercial product for use in this trial.   
Product receipt and tracking  
All products used in this trial will be market released in the geographies they are used. Device 
Traceability may be required per local laws and regulations. If there are additional local requirements 
related to the Evolut PRO/ PRO+/FX or SAPIEN 3/ 3 Ultra Systems beyond what is collected by Medtronic 
on the Electronic Case Report Form (eCRF), this is the Investigator’s responsibility and should be 
recorded according to local/national requirements, but will not be collected by Medtronic (e.g., national 
registration card number, identification code linked to names and contact information).  
Device lot and serial numbers, as applicable, will be collected in the Device Identification eCRF. As this is 
a post‐market trial, Product Accountability Logs will not be utilized. Additional device traceability is not 
applicable, and a full device tracking as required by ISO 14155 will not be performed due to the post‐
market nature of the trial. 
8. Trial Site Requirements 
8.1 Investigator/Investigation Site Selection 
All investigators managing the subject’s aortic stenosis must be qualified practitioners and experienced 
in the diagnosis and treatment of subjects with aortic stenosis.  All implanting physicians must be 
experienced and/or trained in the handling of Evolut PRO, Evolut PRO+, Evolut FX, SAPIEN 3, and/or 
SAPIEN 3 Ultra devices. 
The role of the principal investigator is to implement and manage the day‐to‐day conduct of the clinical 
investigation as well as ensure data integrity and the rights, safety and well‐being of the subjects 
involved in the clinical investigation. 
The principal investigator shall: 
 
Be qualified by education, training, and experience to assume responsibility for the proper 
conduct of the clinical investigation. 
 
Be experienced in the field of application and training in the use of Medtronic Evolut PRO, 
Evolut PRO+, and/or Evolut FX System and the Edwards SAPIEN 3 and/or SAPIEN 3 Ultra 
Systems. 
 
Be able to demonstrate that the proposed investigational trial site: 
 
Has the required number of eligible subjects needed within the recruitment period 
 
Has one or more qualified investigators, a qualified investigational trial site team 
and adequate facilities for the foreseen duration of the clinical investigation 
Trial site personnel training will be completed and documented prior to participation in this trial. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 29 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
8.2 Trial Site Activation 
During the activation process (prior to subject enrollment), Medtronic will train trial site personnel on 
the clinical investigation plan, informed consent, and on data collection and reporting tools. If new 
members join the trial site team, they will receive training on the applicable trial requirements relevant 
to their role before contributing to the trial. 
Prior to performing trial related activities, all regulatory requirements shall be fulfilled, including, but not 
limited to the following:  
 
EC/IRB/REB approval (and voting list, as required by local law) of the current version of the 
CIP and ICF.  
 
Regulatory Authority (RA) approval or notification (as required per local law)  
 
Fully executed Clinical Trial Agreement (CTA): Medtronic contracts with participating 
institutions/investigators through a CTA that defines the scope and responsibilities and 
associated compensation related to carrying out the obligations under a clinical trial 
sponsored by Medtronic.  
 
Investigator Agreement or Statement (if required by the geography) 
 
Curriculum Vitae (CV) of investigators and key members of the investigation trial site team 
(as required).  
 
Documentation of delegated tasks 
 
Documentation of trial training 
 
Additional requirements imposed by local regulations, the EC and RA shall be followed, if 
appropriate.  
In addition, all participating trial site staff must be trained on the current version of the CIP as well as on 
the applicable trial requirements depending on their role and must be delegated by the site principal 
investigator to perform trial related activities.   
Medtronic will provide each trial site with documentation of trial site/investigator readiness; this letter 
must be received prior to performing trial related activities. 
8.3 Role of the Sponsor Representatives 
In addition to performing monitoring and auditing activities, sponsor representatives may provide 
support at the trial site as required for the trial under supervision of the Principal Investigator, including: 
 
Provide trial training relevant and pertinent to the involvement of personnel conducting trial 
activities and investigator responsibilities 
 
Technical support by the manufacturer’s representative at the time of procedure will be 
under the supervision of a trial investigator.  
 
No data entry shall be performed by Medtronic personnel or their representatives at trial 
sites. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 30 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
9. Selection of Subjects 
9.1 Trial Population 
The trial population includes subjects with symptomatic heart disease due to severe native calcific aortic 
stenosis and a small annulus appropriate for transcatheter heart valve replacement therapy in 
accordance with Instructions for Use and local regulations. 
9.2 Subject Enrollment 
This trial will involve approximately 700 subjects in Canada, EMEA and the United States based on the 
number of subjects with as‐treated TAVR procedure among all active sites.  To ensure a widespread 
distribution of data and to minimize bias in the trial results, no site will implant more than 20% 
(approximately 140 subjects) of total as‐treated subjects at any individual site without prior approval 
from Medtronic.  Subjects who exit from the trial after enrollment will not be replaced.    
9.3 Inclusion Criteria 
Prospective subjects must meet ALL of the following inclusion criteria to be eligible for participation: 
I1. Symptomatic subjects with predicted risk of operative mortality < 15% at 30‐days per 
multidisciplinary local heart team assessment 
I2. Severe aortic stenosis, defined as: Aortic valve area ≤1.0 cm2 (or aortic valve area index of ≤0.6 
cm2/m2), OR mean gradient ≥40 mmHg, OR maximal aortic valve velocity ≥4.0 m/sec by 
transthoracic echocardiography at rest 
I3. Aortic valve annulus area ≤ 430 mm2 based on MDCT 
I4. Subject's anatomy is appropriate for both Medtronic and Edwards TAV Systems used within the 
conduct of the trial 
I5. Subject’s anatomy is suitable for TAVR via transfemoral vessel access 
I6. Commercial indication for transcatheter aortic valve replacement (TAVR), in conformity with both 
local regulations and Instructions for Use (IFU) 
I7. Subject and the treating physician agree that the subject will return for all required post‐procedure 
follow‐up visits 
9.4 Exclusion Criteria 
Subjects are NOT eligible for trial participation if they meet ANY of the following exclusion criteria: 
E1. Estimated life expectancy of less than 2 years 
E2. Multivessel coronary artery disease with a Syntax score >32 and/or unprotected left main coronary 
artery (Syntax score calculation is not required for subjects with history of previous revascularization 
if repeat revascularization is not planned) 
E3. Participating in another trial that may influence the outcome of this trial 
E4. Need for an emergent procedure for any reason  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 31 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
E5. Contraindicated for treatment with the Medtronic and Edwards TAV Systems in accordance with the 
Instructions for Use 
E6. Other medical, social, or psychological conditions that in the opinion of the Investigator precludes 
the subject from appropriate consent or adherence to the protocol required follow‐up exams 
E7. Pregnant, nursing or planning to be pregnant.  
E8. Subject is less than legal age of consent, legally incompetent, unable to provide his/her own 
informed consent, or otherwise vulnerable.* 
* Notes:  
 
Vulnerable subjects include individuals whose willingness to volunteer in a clinical 
investigation could be unduly influenced by the expectation, whether justified or not, of 
benefits associated with participation or of retaliatory response from senior members of a 
hierarchy in case of refusal to participate32.  EXAMPLE Individuals with lack of or loss of 
autonomy due to immaturity or through mental disability, persons in nursing homes, 
children, impoverished persons, subjects in emergency situations, ethnic minority groups, 
homeless persons, nomads, refugees, and those incapable of giving informed consent. Other 
vulnerable subjects include, for example, members of a group with a hierarchical structure 
such as university students, subordinate hospital and laboratory personnel, employees of 
the sponsor, members of the armed forces, and persons kept in detention. 
 
If treated in France, any subject who is a “personne vulnerable” per French legislation, 
including protected adults and prisoners 
E9. Subject has an active COVID‐19 infection or relevant history of COVID‐19. Note: An active COVID‐19 
infection is defined as a positive Polymerase Chain Reaction (PCR) result. Relevant history of COVID‐
19 is defined as availability of a positive COVID‐19 test with sequela or hospitalization for treatment 
of COVID‐19 that was less than 3 months prior to enrollment. Subjects with a positive COVID‐19 test 
who were asymptomatic or had mild symptoms should be excluded only if the positive test was less 
than 3 months prior to enrollment. 
E10. 
Previous aortic valve replacement 
10. Trial Procedures 
10.1 Schedule of Events 
Follow‐up protocol required evaluations should be performed at the trial site, however remote visits via 
phone contact are permitted, if an in‐person clinic visit is not feasible.  Every effort should be made to 
obtain the follow‐up transthoracic echocardiogram (TTE), when required, following a phone contact. The 
protocol required evaluations for each trial interval are listed as follows and summarized in Table 4.  
In general, the examinations and procedures in this trial are standard of care.  At certain sites, some 
examinations and procedures during identified follow‐up such as TTE image acquisition, Quality of Life 
Questionnaires (EQ‐5D and KCCQ), Modified Rankin Score, 6‐Minute Walk Test, 12‐Lead ECG and Stress 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 32 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
Echocardiogram (at select sites) are not standard‐of‐care. All local and national regulations will be 
adhered to with regard to EC/IRB/REB and regulatory authority submissions, as applicable. 
10.1.1 
Screening Procedures, Enrollment and Randomization  
The screening and enrollment flowchart for randomization is presented in Figure 4. Patients identified 
by or presented to the trial site with aortic stenosis will be screened by the site team for the inclusion 
and exclusion criteria described in 9.3 and 9.4, using available medical records, including relevant 
imaging studies previously performed for diagnostic purposes.  If the patient is deemed a potential 
candidate for the trial, all aspects of the trial will be explained to the patient. The patient will then be 
invited to participate in the SMART Trial. If the patient agrees to participate, electronic (only applicable 
to US/Canada per IRB/REB approval) or written informed consent will be obtained. This will be 
considered the point of enrollment. If the local Heart Team considers the subject suitable for 
implantation, the subject’s clinical information will be submitted to Medtronic via completion of the 
Screening Visit eCRFs and image transfer. Each subject will undergo a Confirmation of Qualification 
process (i.e., screening process) to review the subject’s anatomical characteristics and verify eligibility 
criteria. 
The following assessments must be completed within 12 weeks prior to submission for Confirmation of 
Qualification, unless otherwise indicated:  
 
Clinical assessment and medical history 
o Physical examination including height, weight, systolic and diastolic blood pressure, and 
body surface area.  
o NYHA classification 
 
Heart Team eligibility assessment 
 
STS‐PROM Score  
 
Syntax Score to confirm exclusion criterion not met 
o Note that a diagnostic coronary angiogram to determine Syntax score will not be 
required if the subject has no history of coronary artery disease or prior coronary 
intervention 
 
MDCT angiogram, with contrast – within 365 days prior to submission  
 
Transthoracic Echocardiogram (TTE) 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 33 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
 
Figure 4. Screening, Enrollment and Randomization Flowchart 
*Note: Timing of local Heart Team decision can differ from this flowchart but should always occur before a subject is submitted 
for Confirmation of Qualification 
Subjects should give informed consent before undergoing any protocol‐required testing. However, if any 
of the protocol‐required baseline/screening evaluations (e.g., echocardiography and MDCT) have been 
performed for clinical diagnostic purposes prior to consenting, they can be used as the protocol‐
required exams, provided they were obtained within the protocol‐required time windows and contain 
the necessary information. 
All sites will be required to maintain the Subject Identification & Enrollment Log to record the subjects 
screened for the trial meeting general inclusion criteria who have signed the approved Informed 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 34 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
Consent document.  Further, neither the Medtronic SE TAV nor the Edwards BE TAV will be used as an 
emergency treatment.  
The SMART Trial will include a Confirmation of Qualification process conducted by Medtronic Clinical 
Analysts and an independent Case Planning Committee to review the anatomical suitability of potential 
subjects identified by the site for both Medtronic Evolut PRO/PRO+/FX TAV and Edwards SAPIEN 3/3 
Ultra TAV. Subjects with questionable anatomical suitability due to exclusion criteria for the trial, 
warnings, precautions, or contraindications in the Instructions for Use, or risk factors for TAVR 
implantation per product training will be reviewed and discussed between the site and the independent 
Case Planning Committee. Questionable anatomical suitability includes valve area out of range, small 
sinus of Valsalva (SoV), small femoral, low coronary height, severe left ventricular outflow tract (LVOT) 
calcification, narrow sinotubular junction (STJ), horizontal aorta, and challenging bicuspid morphology. 
Depending on whether a subject’s anatomical suitability meet entry criteria for the trial, a 
recommendation to proceed with randomization or reevaluate/exit the subject will be provided to the 
site.  
The Confirmation of Qualification process and Case Planning Committee will ensure appropriate and 
consistent subject selection across all sites. Prior to the onset of the trial, a charter will be developed 
which outlines roles and responsibilities as well as describe the screening process.   
Subjects confirmed eligible for implantation via the Confirmation of Qualification process will be 
randomized in a 1:1 basis electronically from an Interactive Response Technology (IRT) system to receive 
transcatheter aortic valve replacement (TAVR) with either a Medtronic SE or an Edwards BE TAV. 
Randomization will be stratified by site and sex.  
Trial randomization will not be blinded to the subject and site investigative team. Once randomization is 
complete and a treatment arm is assigned, crossover is not permitted. In the event a crossover occurs, a 
protocol deviation will be reported and the subject should continue to be followed through the duration 
of the trial. Distribution of the subjects within the trial groups will be controlled at the implanting sites 
by means of a central randomization system. Implantation should occur within 30 days post 
randomization. If the TAVR procedure will occur after 30 days, prior approval of Medtronic is not 
required, however a protocol deviation must be completed. 
10.1.2 
Baseline 
The following assessments must be completed within 14 days prior to TAVR index:  
 
Clinical assessment including physical examination  
 
Laboratory tests ‐ glomerular filtration rate (GFR), hemoglobin, international normalized ratio 
(INR) for subjects on warfarin, and serum creatinine 
 
Use of relevant medications including anticoagulants and antiplatelets 
 
NYHA classification 
 
Modified Rankin Score (mRS)  
 
6 Minute Walk Test (refer to Appendix Section 18.1)  
 
Quality of Life Questionnaires: EQ‐5D and KCCQ 
 
Adverse Event Review  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 35 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
 
Syntax score and TTE, to confirm eligibility criteria, if not determined at the Screening Visit (per 
Section 10.1.1) or prior to submission for Confirmation of Qualification 
10.1.3 
Implant Procedure (TAVR) 
The implant visit must occur within 30 days after subject randomization. If the TAVR procedure will 
occur after 30 days, prior approval of Medtronic is not required, however a protocol deviation must be 
completed. The following information is required to be collected at the implant visit: 
 
12‐Lead ECG  
o within 48 hours prior to procedure 
o within 2 hours after the TAVR procedure. Refer to Appendix Section 18.2 Conduction 
Disturbance Management for subjects with pre‐existing conduction abnormalities and 
new conduction disturbance 
 
Procedural angiogram  
 
Adverse Event Review  
Subject eligibility criteria should be reviewed to confirm inclusion criteria still met and the subject does 
not meet any of the exclusion criteria prior to the TAVR procedure. Subjects must be treated via 
percutaneous transfemoral access only. Procedural aspects specific to the Medtronic SE TAV or Edwards 
BE TAV system should be performed according to the respective Instructions for Use. Concomitant 
procedures including percutaneous Coronary Intervention (PCI) are not permitted to be completed 
during the index procedure.  
 The Medtronic valve deployment should be performed in every case in accordance to the cusp overlap 
technique via procedural angiogram, unless patient related factors prevent using this procedural 
technique. 
All procedural angiograms will be reviewed by an internal Procedural Oversight Committee of Medtronic 
physicians using the procedural checklist for both Medtronic SE TAV or Edwards BE TAV system. 
Procedures (refer to Appendix VI: Procedural Checklists). Those procedures for which there are 
questions or concerns about the implantation methods will be referred to the Training and Education 
Committee (TEC) for review.  
10.1.3.1 
Procedural data 
The implantation procedure is performed according to the standard procedures of the implanting 
physicians and according to the respective product Instructions for Use. The variables collected during 
the TAVR implantation procedure include: 
 
Name of the primary and secondary operator 
 
Anesthesia type  
 
Delivery catheter access site  
 
Use of the Evolut PRO/PRO+/FX or SAPIEN 3/3 Ultra platform delivery catheter/sheath OR use of 
separate introducer sheath size and type 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 36 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
 
Pre‐deployment BAV (yes/no) 
 
Use of pacing during deployment (yes/no) 
 
Size of TAV implanted 
 
Implant depth percentage ratio (only applicable for SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra) 
 
Balloon Inflation volume (only applicable for SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra) 
 
Was cusp overlap technique applied in the valve deployment (yes/no/not applicable) 
 
Procedural Angiographic views in RAO/LAO and Cranial/Caudal with associated degrees during 
initial positioning and final deployment  
 
Assessment of implant depth (NCS and LCS view) in RAO/LAO and Cranial/Caudal with 
associated degree.  
 
Post‐implant dilation (yes/no) 
 
Post‐implant pressures at final result (LV systolic and end‐diastolic, aortic systolic and diastolic) 
 
Implantation of TAV within the desired location (yes/no) 
 
Post‐implant degree of prosthetic regurgitation by angiography (none, 1+, 2+, 3+, 4+) by (Sellers 
criteria)34 
 
Post‐implant degree of prosthetic paravalvular regurgitation by Transesophageal echocardiology 
(TEE), if performed 
 
Post‐implant degree of prosthetic transvalvular regurgitation by TEE, if performed 
 
More than one TAV implanted (yes/no) 
 
Patency of coronary arteries post‐implant (yes/no) 
 
Estimated contrast volume used  
 
Information on use of resheath/recapture feature, if applicable  
 
Occurrence of adverse events 
 
If TAV implantation not attempted, reason why 
 
Use of cerebral embolic protection  
10.1.4 
Prior to Discharge 
 
Physical examination including weight and systolic and diastolic blood pressure  
 
Use of relevant medications including anticoagulants and antiplatelets 
 
NYHA Classification 
 
12‐lead ECG (refer to Appendix Section 18.2 Conduction Disturbance Management for discharge 
12‐lead ECG requirements for subject with conduction abnormalities) 
 
TTE‐ must be done from 24 hours to 7 days post TAVR (or prior to Discharge, whichever comes 
first) 
 
Adverse event review 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 37 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
10.1.5 
Follow-Up Evaluations 
All treated subjects will undergo follow‐up evaluations at the following time points post procedure. See 
section 10.3 for appropriate visit windows. 
30 days (between 30 – 45 days post procedure) 
 
Clinical Assessment including physical examination  
 
Use of relevant medications including anticoagulants and antiplatelets 
 
NYHA Classification 
 
TTE 
 
6‐minute Walk Test (refer to Appendix Section 18.1) 
 
Quality of Life Questionnaires‐ EQ‐5D and KCCQ 
 
12‐Lead ECG 
 
Adverse Event Review 
12 Months (Day 365 + 30 days) 
 
Clinical Assessment including physical examination  
 
Use of relevant medications including anticoagulants and antiplatelets 
 
NYHA Classification 
 
TTE 
 
6‐minute Walk Test (refer to Appendix Section 18.1) 
 
Quality of Life Questionnaires‐ EQ‐5D and KCCQ 
 
12‐Lead ECG 
 
Adverse Event Review  
 
Stress echocardiogram‐ (conducted at select sites. A CIP addendum detailing the assessment will 
be provided separately) 
2 Years (Implant anniversary date and ± 30 days) 
 
Clinical Assessment including physical examination 
 
Use of relevant medications including anticoagulants and antiplatelets 
 
NYHA Classification 
 
TTE 
 
6‐Minute Walk test (refer to Appendix Section 18.1) 
 
Quality of Life Questionnaires‐ EQ‐5D and KCCQ 
 
Adverse Event Review 
Annual 3‐5 years (Implant anniversary date and ± 60 days) 
 
Clinical Assessment including physical examination 
 
Use of relevant medications including anticoagulants and antiplatelets 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 38 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
 
NYHA Classification 
 
TTE 
 
6‐Minute Walk test (refer to Appendix Section 18.1) 
 
Quality of Life Questionnaires‐ EQ‐5D and KCCQ 
 
Adverse Event Review 
Other Evaluations 
 
In addition to an assessment at baseline, a Modified Rankin Score assessment should be 
conducted at 30 and 90 days after onset of any confirmed or suspected neurological event. 
 
In addition to laboratory tests at baseline, laboratory test results relevant for event adjudication 
(i.e., hemoglobin to adjudicate bleeding events) should be collected 
10.1.6 
Unscheduled Follow-up Visits 
If a subject returns to the trial site or is contacted via telephone between their scheduled follow‐up 
visits for an event potentially related to a trial endpoint, the visit or telephone call will be treated as an 
unscheduled follow‐up. Assessments completed at this unscheduled visit to collect data outside the 
scheduled follow‐up window or evaluate an event potentially related to a trial endpoint should be 
entered in the eCRFs. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 39 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
10.2 Data Collection 
Data collection requirements are summarized in Table 4 below. 
Table 4: Data collection and trial procedure requirements at subject visits 
Visit/Assessments    
(for all subjects unless noted 
otherwise) 
Screening 
Baseline 
TAVR 
Procedure 
Discharge 
30 Days 
12 Months 
2 Years 
Annually 3‐
5 Years  
Timeframe/Window 
Within 12 weeks of 
submission for 
Confirmation of 
Qualification, unless noted 
otherwise 
Within 14 days 
of TAVR 
Procedure 
Day 0; within 30 
days post‐
randomization 
Between 24 hours and 7 
days post‐procedure 
(or prior to discharge, 
whichever comes first) 
Between 30‐ 
and 45‐days 
post implant 
Day 365 + 30 days 
Implant 
anniversary date 
and ± 30 days  
Implant 
anniversary date 
and ± 60 days 
Informed Consent 
(and Health Insurance 
Portability and 
Accountability Act (HIPAA) 
Authorization in the US) 
X 
 
 
 
 
 
 
 
Demographics,  
Medical History and 
Comorbidities 
X 
 
 
 
 
 
 
 
Inclusion and 
Exclusion Criteria 
X 
 
X1 
 
 
 
 
 
STS‐PROM Score 
X 
 
 
 
 
 
 
 
Heart Team 
Assessment 
X 
 
 
 
 
 
 
 
MDCT Angiogram, 
with contrast 
X2 
 
 
 
 
 
 
 
Adverse Event 
Review3 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
Clinical Assessment 
(including Physical 
Examination) 
X 
X 
 
X 
X 
X 
X 
X 
NYHA Classification 
X 
X 
 
X 
X 
X 
X 
X 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
Form 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 40 of 131 
 
 
 
 Medtronic Business Restricted  
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template 
Visit/Assessments    
(for all subjects unless noted 
otherwise) 
Screening 
Baseline 
TAVR 
Procedure 
Discharge 
30 Days 
12 Months 
2 Years 
Annually 3‐
5 Years  
Timeframe/Window 
Within 12 weeks of 
submission for 
Confirmation of 
Qualification, unless noted 
otherwise 
Within 14 days 
of TAVR 
Procedure 
Day 0; within 30 
days post‐
randomization 
Between 24 hours and 7 
days post‐procedure 
(or prior to discharge, 
whichever comes first) 
Between 30‐ 
and 45‐days 
post implant 
Day 365 + 30 days 
Implant 
anniversary date 
and ± 30 days  
Implant 
anniversary date 
and ± 60 days 
Transthoracic 
Echocardiogram 
(TTE) 
X 
 
 
X 
X 
X 
X 
X 
Laboratory tests 
 
X 
 
 
 
 
 
 
Medications (i.e.,  
anticoagulants and 
antiplatelets) 
 
X 
 
X 
X 
X 
X 
X 
Modified Rankin 
Score4 
 
X 
 
 
 
 
 
 
6 Minute Walk Test 
 
X 
 
 
X 
X  
X 
X 
Quality of Life 
Questionnaires5 
 
X 
 
 
X 
X 
X 
X 
Procedural 
Angiogram 
 
 
X 
 
 
 
 
 
12‐Lead ECG6 
 
 
X7 
X 
X 
X 
 
 
Stress 
echocardiogram  
(conducted at select sites) 
 
 
 
 
 
X 
 
 
1 Subject eligibility criteria reviewed prior to the TAVR procedure 
2 Pre‐implant MDCT must be within 365 days prior to submission for Confirmation of Qualification  
3 SAEs, non‐serious endpoint‐related AEs, ADEs and DDs  
4 In addition to an assessment at baseline, a Modified Rankin Score assessment should be conducted at 30 and 90 days after onset of any confirmed or suspected neurological event 
5 Quality of Life Questionnaires include EQ‐5D and KCCQ. 
6 Refer to CIP Appendix Conduction Disturbance Management for discharge 12‐lead ECG requirements  
7 ECGs are required within 48 hours pre‐procedure and then again within 2 hours post‐procedure    

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 41 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
10.2.1 
Core Labs and Contract Research Organizations (CROs) 
Transthoracic echocardiography (TTE) and explants will be sent to core labs for central assessment. Further 
details of the echocardiography methods are provided in Appendix Section 18.3.  
A listing of current contact information for the Core Laboratories and CROs will be maintained separately 
from this CIP and provided to the sites. 
10.3 Scheduled Follow-up Visit Windows 
Should a subject miss a visit or the visit fall outside the pre‐specified window, a trial deviation must be 
reported, and the original follow‐up schedule maintained for subsequent visits.  
Data analysis include the follow‐up visits, regardless of whether the visit occurs within the window. 
Therefore, a late visit is preferred over a missed visit but must be accompanied by a deviation report. 
Follow‐up visit windows are listed below and are based on days post implant procedure.  
Table 5: Follow‐up Visit Windows 
Trial Follow‐up Visit 
Window (Calculated days post‐implant) 
Day 0 = day of TAVR Procedure 
Window Start 
(days post‐implant) 
Target 
(days post‐implant) 
Window End 
(days post‐implant) 
30 Days 
30 days 
30 days 
45 days 
12 Months 
365 days 
365 days 
395 days 
2 Years 
700 days 
730 days 
760 days 
3 Years 
1035 days 
1095 days 
1155 days 
4 Years 
1400 days 
1460 days 
1520 days 
5 Years 
1765 days 
1825 days 
1885 days 
 
10.4 Subject Consent 
Prior to enrolling in the trial, subjects should be fully informed of the details of trial participation as 
required by applicable regulations, the site’s EC/IRB/REB and the Declaration of Helsinki. Informed Consent 
must be obtained from each subject prior to conducting any protocol‐induced activities beyond standard of 
care, by using the Informed Consent Form (ICF) approved by that site’s EC/IRB/REB and by Medtronic, Inc. 
All ICFs, including Authorization/Data Protection or other consenting forms required per local requirements 
and/or short form consents, must be approved by Medtronic, Inc. and the site's EC/IRB/REB prior to use. 
The ICF must be signed and dated by the subject and by the person obtaining the consent. Any additional 
persons required by the site’s EC/IRB/REB to sign the ICFs must also comply.  
Prior to the subject signing the ICF, the investigator or authorized designee will fully explain to the subject 
the nature of the research, trial procedures, anticipated benefits, and potential risks of participation in the 
trial. The investigator or delegate will allow adequate time for the subject to read and review the consent 
form and to ask questions. Signing the ICF serves to document the written/electronic and verbal 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 42 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
information that the investigator or authorized delegate provides to the subject, the subject’s 
understanding of the information, and his/her agreement to participate. The investigator must document in 
the subject’s medical records that the subject was consented and the date on which the consent was 
obtained. The original signed consent form will be retained in the subject’s trial records and a copy of the 
ICF physically or electronically signed (only applicable to US/Canada per IRB approval) and dated by all 
parties will be provided to the subject. In some countries, patients must specifically opt‐in for data use for 
other purposes than the study objectives. In those countries, patients will have the option to indicate that 
in the consent (e.g. via a checkbox or via a separate signature).  
Subjects should give electronic (only applicable to US/Canada per IRB approval) or written consent before 
undergoing any protocol‐required testing. However, if any of protocol‐required baseline/screening 
evaluations (e.g. echocardiography and MDCT) have been performed for clinical diagnostic purposes prior 
to consenting, they can be used as the protocol‐required exams, provided they were obtained within the 
protocol‐required time windows and contain the necessary information. 
Medtronic will provide each site with the trial specific informed consent separately from this CIP. 
10.4.1 
Revisions in Subject Information and Informed Consent Form 
Medtronic will inform the investigators whenever information becomes available that may be relevant to 
the subject’s continued participation in the trial. The revised information will be sent to the investigator for 
approval by the EC/IRB/REB (if required). After approval by the EC/IRB/REB, a copy of this information must 
be provided to the participating subjects, and the informed consent process as described above may need 
to be repeated if required by the site EC/IRB/REB.  If re‐consent is required per the site EC/IRB/REB’s 
policies and procedures, the investigator or his/her designee should inform the subject in a timely manner 
(i.e., next available follow‐up visit or contact). 
10.5 Healthcare Utilization  
Healthcare Utilization information will be collected throughout this trial in the eCRFs. Healthcare Utilization 
to be collected includes the reason for and type healthcare encounter, duration and location on terminal 
healthcare encounter.  
Additionally, throughout this trial, UB‐04 summary bills and/or itemized hospital bills may be collected at 
select clinical sites in the US.  Prior to the collection of billing information, subjects will be asked to provide 
the information and permission to obtain such billing records for the length of their follow‐up period.  All 
related data will be kept in a secure and confidential database. 
10.6 Quality of Life Questionnaires 
The Quality of Life Questionnaires will be provided under a separate cover.  
10.6.1 
EQ-5D Questionnaire 
The EQ‐5D will be collected at baseline, 30 days and annually out to 5 years post‐procedure.  
The EQ‐5D is a standardized measure of health status developed by the EuroQol Group. The EQ‐5D consists 
of two pages; the EQ‐5D descriptive system and the EQ Visual Analogue scale (EQ VAS).  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 43 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
The EQ‐5D descriptive system comprises five dimensions and each dimension has five levels of severity, 
also referred to as the EQ‐5D‐ five level scale, EQ‐5D‐5L, utilized in this trial. The subject is asked to indicate 
his/her health state by ticking (or placing a cross) in the box against the most appropriate statement in each 
of the five dimensions. The EQ VAS records the subject’s self‐rated health on a 20 cm vertical, visual 
analogue scale. The subject simply marks an X on the scale to indicate how his/her health is TODAY and 
then writes the number they marked on the scale in the box below.   
A validated telephone interview version will be used at 30‐day follow‐up visit and annually out to 5 years 
post‐procedure, when subjects are unable to visit the trial site. 
All original EQ‐5D questionnaires are kept as source data and the total score will be recorded on the 
appropriate eCRF.  
10.6.2 
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire  
The KCCQ will be collected at baseline, 30 days and annually out to 5 years post‐procedure.  
The KCCQ is a validated 23 item questionnaire which allows subjects to respond directly to questions 
designed to quantify physical limitations, symptoms, self‐effectiveness, QoL, and social limitation.  Scores 
for individual components are combined in an overall summary score with values ranging from 0‐100, with 
higher values indicating fewer symptoms and better quality of life. 
10.7 Assessment of Efficacy 
The following methods will be used for assessing, recording, and analyzing efficacy. Refer to Section 10.1 
for timing of these assessments.  
 
STS‐PROM score 
 
Local heart team assessment 
 
MDCT Angiogram with contrast 
 
TTE 
 
12‐Lead ECG 
 
EQ‐5D and KCCQ quality of life questionnaires 
10.8 Assessment of Safety 
Serious adverse events (SAEs), device deficiencies (DD), and non‐serious endpoint‐related adverse events 
will be collected from the time of enrollment until the end of the trial or until trial exit, whichever comes 
first. A Modified Rankin Score (mRS) assessment should be conducted at baseline and at 30 and 90 days 
after onset of any confirmed or suspected neurological event. See Section 12 for further information on the 
collection of AEs and safety information. 
Safety assessments performed during this trial will be based on the relatedness to the TAVR implant 
procedure and the following devices:  
 
Commercial Trial Devices:  
o Medtronic Evolut™ PRO System and system components 
 
Medtronic Evolut™ PRO Transcatheter Aortic Valve  
 
Medtronic EnVeo™ PRO Delivery Catheter System with EnVeo™ inline sheath  
 
Medtronic EnVeo™ PRO Loading System   
o Medtronic Evolut™ PRO+ System and system components 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 44 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
Medtronic Evolut™ PRO+ Transcatheter Aortic Valve 
 
Medtronic Evolut™ PRO+ Delivery Catheter System  
 
Medtronic Evolut™ PRO+ Loading System  
o Medtronic Evolut™ FX System and system components 
 
Medtronic Evolut™ FX Transcatheter Aortic Valve 
 
Medtronic Evolut™ FX Delivery Catheter System  
 
Medtronic Evolut™ FX Loading System  
o Edwards SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra Transcatheter Heart Valve Systems and system 
components 
 
SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra Transcatheter Heart Valve 
 
Commander Delivery System 
10.9 Recording Data 
Entered data must be traceable to source documents. Source documentation is defined as the first time the 
data appear and may include all clinical records, hospital records, procedural reports, autopsy reports, and 
any other material that contains original information used for trial data collection or adverse event 
reporting. Identified discrepancies between source documents and the eCRFs will be resolved through the 
on‐line query resolution process per the Data Management Plan. 
The eCRFs may not serve as source documents. Source documentation for data elements not routinely 
captured in medical records (e.g., echocardiography variables, MDCT variables, cath and surgical procedural 
data variables, local heart team assessment, Modified Rankin Score) may vary from center to center: the 
site may use technical worksheets if identified as source documents. 
Source documents must be retained by the investigational site as required by local law (at least for a period 
of two years after trial conclusion) and made available for monitoring or auditing by the sponsor’s 
representative or representatives of the competent authorities (CA) and other applicable regulatory 
agencies or EC/IRB/REB.  
The Investigator must ensure the availability of source documents from which the information on the eCRFs 
was derived. Where printouts of electronic medical records, are provided as source documents, or where 
copies of source documents are retained as source documents, those should be certified. Certification must 
contain (1) the signature of the individual making the copy, (2) the date the copy was made and (3) a 
statement attesting to the accuracy and completeness of the copy. Either wet‐ink or 21 CFR Part 11‐
compliant electronic signature is acceptable.  
10.9.1 
Data Entry  
Trial sites staff will assign a unique ID number to each subject. Records of the subject/subject ID 
relationship will be maintained by the trial site staff. Individual subject medical information obtained as a 
result of this trial will be considered confidential.  
This trial will utilize an Oracle Clinical Remote Data Capture (RDC) system that is the property of Medtronic. 
Required data will be recorded on electronic case report forms (eCRFs) by authorized site personnel as 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 45 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
indicated on the Delegated Task List (DTL). Trial personnel delegated for eCRF completion and/or approval 
per the DTL will be trained on the use of the RDC system and thereafter provided with a username and 
password to access the system. The eCRFs must be completed and/or updated to reflect the latest 
observations on the subjects participating in the trial. The investigator (or approved sub‐investigator) will 
electronically sign the appropriate pages of each eCRF.  
Data from the core lab will be entered into the Oracle Clinical RDC system by core lab personnel per their 
procedures established for the trial. The core lab physician will approve core lab eCRFs.  
The Oracle Clinical RDC system maintains an audit trail of entries, changes, and corrections in eCRFs. If a 
person only authorized to complete eCRFs makes changes to an already signed eCRF, the investigator shall 
re‐approve this eCRF.  
All trial‐related documents must be retained until notification by Medtronic that retention is no longer 
required. Medtronic will inform the investigator/institution when these documents are no longer required 
to be retained.  
No trial document or image should be destroyed without prior written agreement between Medtronic and 
the investigator. Should the investigator wish to assign the trial records to another party or move them to 
another location, advance written notice must be given to Medtronic.  
10.9.1.1 
Time window for completion and submission of Case Report Forms 
As a best practice, sites should complete the eCRFs no later than 5 working days following procedure and  
10 working days after a follow‐up visit or deviation took place, except for eCRFs documenting adverse 
events or device deficiencies that require immediate reporting (refer to Table 6 for the reporting 
requirements).  
10.10 
Deviation Handling 
A trial deviation is defined as an event within a trial that did not occur according to the CIP or CTA. Protocol 
deviations will be reported via an eCRF regardless of whether medically justifiable, pre‐approved by 
Medtronic, or taken to protect the subject in an emergency.  
A Protocol Deviation eCRF is to be completed for each trial protocol deviation, including, but not limited to 
the following: 
 
Failure to obtain informed consent prior to participation  
 
Incorrect version of the informed consent form used  
 
Failure to obtain EC/IRB/REB approval before the start of the trial  
 
Implanted subject did not meet inclusion/exclusion criteria 
 
Required assessment not done  
 
Subject did not attend follow‐up visit or follow‐up visit occurred outside the visit window  
 
Adverse events and device deficiencies not reported in the required time frame as required by 
regulation  
 
Source data permanently lost  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 46 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
Enrollment of subjects during lapse of EC/IRB/REB approval  
 
Enrollment limits exceeded. 
Investigators should obtain prior approval from Medtronic before initiating any change or deviation from 
the CIP, except when necessary to protect the life or physical well‐being of a subject in an emergency 
situation. Such approval shall be documented in writing and maintained in the Investigator Site File and 
Sponsor Trial Master File. Prior approval is generally not expected in situations where unforeseen 
circumstances are beyond the investigator’s control (e.g. subject did not attend scheduled follow‐up visit). 
Trial deviations should be reported to Medtronic via the Protocol Deviation eCRF (one eCRF for each 
protocol deviation). As a best practice, sites should complete the Protocol Deviation eCRF no later than 10 
working days after the deviation occurred.  In addition, Investigators are required to adhere to local 
EC/IRB/REB procedures for reporting deviations.  
Medtronic is responsible for analyzing deviations, assessing their significance, and identifying any corrective 
and/or preventive actions that may be warranted. Repetitive or serious investigator compliance issues may 
represent a need to initiate a corrective action plan, which may include suspension or enrollment or 
termination of the investigator’s or site’s participation in the trial. 
10.11 
Subject Exit, Withdrawal or Discontinuation 
Subjects who discontinue participation prematurely will be included in the analysis of results (as 
appropriate) and will not be replaced in the enrollment of trial subjects. If a subject is discontinued from 
the trial early, the reason for discontinuation should be documented in the subject file and a trial Exit eCRF 
must be completed. If discontinuation is because of safety concerns or lack of effectiveness, the subject 
shall be asked to be followed for collection of ongoing safety data outside the clinical investigation.  
The trial site will make every effort to have all subjects complete the follow up visit schedule. A subject will 
not be considered lost to follow‐up unless all efforts to obtain compliance are unsuccessful.  
At a minimum, the effort to obtain follow‐up information must include 3 attempts to make contact via 
telephone and if contact via phone is not successful, a traceable letter from the investigator should be sent 
to the subject’s last known address. Should both telephone and mail efforts to contact the subject be 
unsuccessful, the subject’s primary physician should be contacted if the subject agrees in the ICF that their 
primary physician may be informed of their participation in the trial. Subjects will then be deemed lost to 
follow up. All contact efforts to obtain follow‐up must be documented in both the subject’s medical records 
and on the trial eCRFs. In the event a subject is lost to follow up, the monitor shall check the 
appropriateness of the center’s attempts to contact both the subject and their primary physician (or other 
contact as appropriate). 
When subjects are lost to follow‐up the investigator will make efforts to confirm the vital status of the 
subject, as described in the ICF. 
Site(s) in Switzerland: 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 47 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
1) When subjects can no longer be contacted, information about mortality and other SAE should not 
get lost. Adequate procedures need to be implemented in order to retrieve and promptly analyse 
the data. If trial subjects can no longer be found, the CIP should foresee that the trial site quickly 
clarifies their current address and state of health with an appropriate contact person (e.g. the 
subject's general practitioner).  
2) Monitoring provisions: In case trial subjects can no longer be found, the monitor shall check the 
appropriateness of the centre's attempts to contact both the subject and his contact person. 
If a subject discontinues the trial at any time, is withdrawn from the trial early, or completes all protocol 
required follow‐up they should continue to be followed by the implanting site according to the routine 
clinical practice for aortic valve subjects. If, for any reason, this is not possible for a particular subject, or if a 
subject needs to change their follow‐up site at any time point after conclusion of the trial, investigators 
should refer subjects to a local site with appropriate training and experience in managing subjects with 
implanted aortic valves.  
11. Risks and Benefits 
11.1 Potential Risks 
There are possible risks and side effects connected to the Evolut PRO, Evolut PRO+, Evolut FX, SAPIEN 3, 
and/or SAPIEN 3 Ultra TAV implant, but the risks are the same as those for an implant of the TAVs without 
participation in this trial. Standard risks associated with the Evolut PRO, Evolut PRO+, Evolut FX, SAPIEN 3, 
and SAPIEN 3 Ultra Systems in the trial are provided in the Instructions for Use. 
Risks and events will be continuously monitored, assessed and documented by the investigator. Medtronic 
follows rigorous Quality Assurance and Control procedures throughout the life of a product, from the 
business analysis phase through development, market release, and post‐market surveillance. 
The devices will be used within the local commercially approved indication in the geographies in which each 
device is approved. There are no incremental risks introduced to the subject as a result of participation in 
this trial with the exception of subjects participating in the stress echocardiogram at select sites, which will 
be outlined in the ICF and applicable addendum CIP. These documents will be provided under a separate 
cover. 
11.2 Risk Minimization 
The following measures will be implemented to minimize risks to the trial subjects: 
 
Implanting physicians will have considerable experience with TAVR 
 
Trial sites will have significant experience with TAVR 
 
Subjects will undergo thorough imaging assessment during their pre‐implant workup 
 
Subjects will be rigorously followed over the course of the trial 
 
An independent data safety monitoring board (DSMB) will review adverse events and safety results in 
order to advise Medtronic regarding trial conduct, should safety concerns be identified 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 48 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
11.3 Potential Benefits 
Participation in this clinical trial may not result in any direct benefit to the subject. Trial subjects implanted 
with an Evolut PRO, Evolut PRO+, Evolut FX, SAPIEN 3, and/or SAPIEN 3 Ultra TAV receive the same medical 
treatment as if they were not participating in this post‐market trial and implanted with one of these 
devices. Participation contributes to expansion of the knowledge base with respect to the use of the Evolut 
PRO, Evolut PRO+, Evolut FX, SAPIEN 3, and/or SAPIEN 3 Ultra TAV systems in a routine hospital setting. 
11.4 Risk-Benefit Rationale 
TAVR is now established as having an acceptable safety profile and is considered an effective treatment 
option for subjects with symptomatic severe native aortic stenosis who are at low to extreme risk for 
surgical aortic valve replacement. The Medtronic CoreValve™ system, the Evolut R system, the Evolut PRO 
system, and the Evolut PRO+ system (referred jointly as Medtronic TAVR) have been in widespread use 
since the first generation received CE Mark in 2007, and there is now extensive published experience 
demonstrating the Medtronic TAVR system is fulfilling its intended role with a favorable risk/benefit 
ratio.(35‐38) Rigorous clinical trials have established its safety and effectiveness, with improved mortality and 
quality of life compared with medical therapy in extreme, high, intermediate and low risk subjects. (1‐4)  
Evolut FX has been demonstrated to be equivalent to the Evolut PRO+ system. Therefore, the results of the 
Low Risk, Low Risk Bicuspid, SURTAVI, and Medtronic CoreValve Evolut PRO US Clinical Trials are applicable 
to the Evolut FX system. 
Appropriate risk management activities have been performed for the Evolut PRO, Evolut PRO+, Evolut FX, 
SAPIEN 3, and/or SAPIEN 3 Ultra system resulting in a positive risk‐to‐benefit rationale given the products 
have received local regulatory body approval. Other than a subset of subjects that will undergo a stress 
echocardiogram at select sites, the risks and potential benefits are identical for subjects implanted as part 
of this trial when compared to the commercial setting. 
12. Adverse Events and Device Deficiencies 
12.1 Adverse Events 
Given that this is a post‐market trial, all serious adverse events (SAEs) and non‐serious endpoint‐related 
adverse events (AE) (listed and defined in Appendix Section 18.5) and adverse device effects (ADEs) will be 
collected throughout the trial duration, starting at the time of signing the ICF. AE and ADE definitions of 
reportable events for this trial are provided in Table 6. Guidelines for classifying AE relatedness (listed and 
defined in Appendix Section 18.5). 
Reporting of these events to Medtronic will occur on an AE Form. Each event must be reported separately. 
Documented pre‐existing conditions are not considered AEs unless the nature or severity of the condition 
has worsened.  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 49 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
In all geographies, unavoidable adverse events (UAEs), listed in Table 7, need not be reported unless the 
adverse event worsens or is present outside the stated timeframe post‐implant.  
For AEs that require immediate reporting (Table 8), initial reporting may be done by phone, fax, or on the 
CRF completing as much information as possible. The AE CRF must be submitted to Medtronic as soon as 
possible.   
Any medication/intervention associated with the treatment of an AE must be reported.  
12.2 Device Deficiency 
The device deficiency (DD) definition is provided in Table 6. DD information will be collected throughout the 
trial and reported to Medtronic. Note that DD that result in an AE to the subject should be captured as an 
AE only. 
DD that did not lead to an AE but could have led to a SADE (i.e., if suitable action had not been taken, if 
intervention had not occurred, or if the circumstances had been less fortunate) require immediate 
reporting (see Table 8). 
12.3 Processing Updates and Resolution 
For any changes in status of a previously reported AE or DD (i.e. change in actions taken, change in 
outcome, change in relatedness), information needs to be updated on, or added to the original AE or DD 
form. All AEs must be followed until the AE has been resolved, is unresolved with no further actions 
planned, the subject dies or exits the trial, or until trial closure, whichever occurs first. 
In the event that a subject is exited from the trial prior to the 5‐year follow‐up, all efforts should be made 
to continue following the subject until all unresolved system or procedure related AEs, as classified by the 
investigator, are resolved or unresolved with no further actions planned.   
At the time of trial exit, all collected adverse events that are unresolved must be reviewed and an update to 
the original AE must be reported. 
12.4 Definitions/Classifications 
All SAEs, non‐serious endpoint‐related AEs and ADEs (listed and defined in Appendix Section 18.5) and DDs 
will be collected throughout the trial duration, starting at the time of signing the ICF.  
The definitions to be applied for the purposes of AE and DD reporting are provided in Table 6.   
Where the definition indicates ‘device’, it refers to any device used in the trial. This might be the trial 
devices, or any market released component of the system, and includes but is not restricted to: Evolut PRO, 
Evolut PRO+, Evolut FX, SAPIEN 3, and SAPIEN 3 Ultra TAV Systems.  
For the list of anticipated adverse events and anticipated adverse product effects associated with the use of 
the Evolut PRO, Evolut PRO+, Evolut FX, SAPIEN 3, and SAPIEN 3 Ultra TAV Systems refer to the respective 
product Instructions for Use. 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 50 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Table 6: Adverse Event Definitions for Reporting Requirements 
Event Classification/Type 
Definition 
General 
Adverse Event (AE)  
(ISO 14155:2020 
section 3.2) 
Any untoward medical occurrence, unintended disease or injury, or untoward 
clinical signs (including abnormal laboratory findings) in subjects, users or 
other persons, whether or not related to the investigational medical device 
and whether anticipated or unanticipated. 
NOTE: This definition includes events related to the investigational medical device or the 
comparator. 
NOTE: This definition includes events related to the procedures involved. 
NOTE: for users or other persons, this definition is restricted to events related to investigational 
medical devices or comparators.  
Adverse Device Effect 
(ADE) 
(ISO 14155:2020, 3.1) 
AE related to the use of an investigational medical device. 
NOTE 1: This definition includes AEs resulting from insufficient or inadequate instructions for 
use, deployment, implantation, installation, or operation, or any malfunction of the 
investigational medical device. 
NOTE 2: This definition includes any event resulting from an error use or from intentional 
misuse of the investigational medical device.  
NOTE 3: this includes ‘comparator’ if the comparator is a medical device. (ISO 14155:2020, 3.1) 
Device Deficiency (DD) 
(ISO 14155:2020, 3.19) 
Inadequacy of a medical device with respect to its identity, quality, durability, 
reliability, usability, safety or performance. 
NOTE 1: DD include malfunctions, use errors, and inadequacy in the information supplied by the 
manufacturer including labeling.  
NOTE2: This definition includes device deficiencies related to the investigational medical device 
or the comparator. 
Seriousness 
Serious Adverse Event 
(SAE)  
(ISO14155:2020 3.45) 
 
 
AE that led to any of the following 
a) 
death, 
b) 
serious deterioration in the health of the subject, users, or other 
persons as defined by one or more of the following:  
1) 
a life‐threatening illness or injury, or  
2) 
a permanent impairment of a body structure or a body function, 
including chronic disease, or 
3) 
in‐patient or prolonged hospitalization, or  
4) 
medical or surgical intervention to prevent life‐threatening illness 
or injury or permanent impairment to a body structure or a body 
function, 
c) 
fetal distress, fetal death or a congenital abnormality or birth defect 
including physical or mental impairment39 
Note 1: Planned hospitalization for a pre‐existing condition, or a procedure required by the CIP, 
without serious deterioration in health, is not considered an SAE 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 51 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Event Classification/Type 
Definition 
Serious Adverse Device 
Effect (SADE)  
(ISO 14155:2020, 3.44) 
Adverse device effect that has resulted in any of the consequences 
characteristic of a serious adverse event. 
Unanticipated Serious 
Adverse Device Effect 
(USADE) 
(ISO 14155:2020, 3.51) 
(Serious adverse) device effect which by its nature, incidence, severity or 
outcome has not been identified in the current risk assessment 
NOTE 1: Anticipated Serious Adverse Device Effect (ASADE) is an effect which by its nature, 
incidence, severity or outcome has been identified in the risk assessment.  
 
Other 
Unavoidable Adverse 
Event (UAE) 
An AE inherent to a surgical procedure that is expected to occur in all subjects 
for a projected duration according to the Investigator’s opinion.  
Refer to Section Table 7 for a list of UAEs. 
Notes: 
 
The interpretation of Seriousness will exclude certain interventions considered standard of care during 
hospitalization (e.g. IV hydration, certain medications delivered intravenously due to available intravenous 
access or NPO (nothing by mouth) status, and the delivery of electrolytes to maintain electrolyte balance or 
to address mild electrolyte depletion).  Any nonoral medication or fluid delivery used to treat an acute 
physical decompensation/deterioration episode or to otherwise resuscitate a subject will be considered 
serious by definition in that it prevents a permanent impairment of a body structure or to prevent life‐
threatening illness or injury 
 
Hospitalization requires admission for at least 24 hours (including an emergency department stay), or as 
measured by a change in calendar date. 
 
Ballooning as needed during the implant procedure is standard practice and should not be considered a 
reintervention.  
 
12.4.1 
Unavoidable Adverse Events 
Unavoidable events are conditions which do not fulfill the definition of an Adverse Event, meaning those 
medical occurrences, clinical signs (including toward abnormal laboratory findings), diseases or injuries that 
are not untoward in nature; specifically, those resulting from the intended injury such as the index TAVR 
procedure.  The events listed in Table 7 are expected for subjects undergoing TAVR, and do not need to be 
reported as an AE, unless they worsen during the timeframe or occur outside of the stated timeframe, or 
are otherwise considered to be an SAE according to the treating investigator, or SAEs that are suspected or 
confirmed to be device‐related. 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 52 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Table 7:  Unavoidable Adverse Events Associated with the Index Procedure 
Event 
Timeframe (hours) 
from the Index 
Procedure 
Short transient episode of arrhythmia (including ventricular fibrillation) during 
index procedure 
0 
Confusion, anxiety and/or disorientation (other than TIA/stroke) starting within 48 
hours with or without medical intervention 
120 (5 days) 
Temporary change in mental status (other than TIA/stroke) not requiring additional 
medical interventions or new medical assessments (e.g. CT) 
72 
Dizziness and/or lightheadedness with or without treatment  
24 
Headache with or without treatment 
72 
Sleep problems or insomnia with or without treatment 
120 (5 days) 
Mild dyspnea or cough with or without treatment 
72 
Oxygen supply after extubation / “forced breathing therapy” 
48 
Diarrhea with or without treatment 
48 
Obstipation / Constipation with or without treatment 
72 
Anesthesia‐related nausea and/or vomiting with or without treatment  
24 
Low‐grade fever (<101.3°F or <38.5°C) without confirmed infection 
48 
Low body temperature 
6 
Pain (e.g. back, shoulder) related to laying on the procedure table with or without 
treatment 
72 
Incisional pain (pain at access site) with or without standard treatment and subject 
not returning to clinic to have additional treatment 
No time limit 
Pain in throat and/or trachea due to intubation 
72 
Mild to moderate bruising or ecchymosis 
168 (7 days) 
Atelectasis / Pleural Effusion not requiring punctuation 
168 (7 days) 
Edema resulting in weight increase up to 4 kg / 9lbs from baseline 
168 (7 days) 
12.5 Reporting of Adverse Events and Device Deficiencies 
Investigators are required to report All SAEs, non‐serious endpoint‐related AEs, ADEs (listed and defined in 
Appendix Section 18.5) and DDs observed in the trial subjects from the point of enrollment until completion 
of follow‐up. 
The VARC‐ document provides standardization of endpoint definitions for studies evaluating the use of 
TAVR. This trial follows VARC to allow for improved comparability and interpretability of trial results. In 
addition, Investigators are obligated to report adverse events in accordance with the requirements and 
timeframes per their reviewing EC/IRB/REB and local regulations, if applicable.  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 53 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
The Sponsor is obligated to report adverse events and device deficiencies that occur during this trial to the 
EC/IRB/REB as per local requirements.   
In EU/EEA safety reporting by the sponsor to National Competent Authorities will follow European Union 
Medical Device Regulation (EU MDR) requirements per MDCG 2020‐10. In addition, it is the responsibility of 
the investigator and sponsor to abide by AE reporting requirements stipulated by local law and the study 
site’s EC.  
For Switzerland sites: Confirm that the documentation and reporting obligation is carried out in accordance 
with Art. 32‐34 ClinO‐MD. 
Table 8:  Adverse Event and Device Deficiency Reporting Requirements 
Investigator shall submit to: 
Medtronic 
All geographies:  
SAEs: Report to the sponsor, without unjustified delay, all serious adverse events. 
Non‐serious endpoint‐related AEs/ADEs: Submit in a timely manner after the 
investigator first learns of the effect. 
SADEs and USADEs: Immediately after the investigator learns of the event or of new 
information in relation to an already reported event. 
DDs with SAE potential: Submit or report as required per local reporting 
requirements. 
All other Device Deficiencies: Submit in a timely manner after the investigator first 
learns of the deficiency. 
RA 
All geographies: Submit to RA per local reporting requirement. 
EC/IRB/REB 
All geographies: Submit to EC/IRB/REB per local reporting requirement. 
Sponsor shall submit to: 
RA 
All geographies: Submit to RA per local reporting requirement. 
EC/IRB/REB 
All geographies: Submit to EC/IRB/REB per local reporting requirement. 
 
12.6 Emergency contact Details for Reporting AEs and Device 
Deficiencies 
Investigators should contact their Medtronic site manager if they have any questions regarding reportable 
AEs.  A listing of current contact information, including the Sponsor’s medical expert, will be maintained 
separately from this CIP and provided to the sites. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 54 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
12.7 Subject Death 
All subject deaths must be reported by the investigator to Medtronic on an AE form (AE with outcome of 
death) as soon as possible after the investigator first learns of the death.  In case of death, there should be 
one AE with the outcome of death.  
In the event of a subject’s death, it is recommended that the implanted system be explanted and returned 
to the manufacturer for analysis whenever possible per local process. Local laws and procedures must be 
followed where applicable. If any Evolut PRO/PRO+/FX system component is returned to Medtronic, 
internal return product reporting systems may be used to gather additional information about the returned 
device/component. 
A copy of the death certificate, if available and allowed by state/local law, should be sent to the Medtronic 
clinical trial team. When a death occurs in a hospital, a copy of the death summary report and all relevant 
hospital records, if available should be sent to the Medtronic clinical trial team. If an autopsy is conducted 
per standard practice, a copy of the autopsy report should also be sent to the Medtronic clinical trial team if 
available and allowed by state/local law. When the death occurs at a remote trial site, it is the investigative 
trial site’s responsibility to attempt retrieval of information about the death. Additionally, device 
disposition information should be updated.  
In summary, the following information will be collected: 
 
Date of death 
 
Detailed description of death 
 
Cause of death  
 
Relatedness to system and/or procedure 
 
Device disposition information 
 
Death summary/hospital records (if available and allowed by state/local law) 
 
Autopsy report (if available and allowed by state/local law) 
 
Death certificate (if available and allowed by state/local law) 
12.8 Product Complaint Reporting 
It is the responsibility of the investigator to report all product complaint(s) associated with a medical device 
to the device manufacturer, regardless of whether they are related to intended use, misuse or abuse of the 
product. Reporting must be done immediately and via the regular channels for market‐released products. 
The reporting of Medtronic product complaints by the clinical team must be done according to the local 
Standard Operating Procedures. Medtronic will notify the Regulatory Authorities (e.g. Competent 
Authority) as applicable for the following incidents for the Medtronic devices immediately upon learning of 
them and is not limited to SAEs and DDs only: 
 
Any malfunction or deterioration in the characteristics and/or performance of a device, as 
well as any inadequacy in the labeling or instructions for use which led or might have led to 
the death or serious deterioration in the state of health of a subject, user, or other person. 
 
Any technical or medical reason resulting in withdrawal of a device from the market by the 
manufacturer. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 55 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
Any serious deterioration in the state of health, including those that: 
 
Led to death 
 
Let to serious deterioration in the health of the subject, that either resulted in: 
 
A life‐threatening illness or injury, or 
 
A permanent impairment of a body structure or permanent damage to a 
body structure, or 
 
In‐patient or prolonged hospitalization, or 
 
Medical or surgical intervention to prevent life‐threatening illness or injury 
or permanent impairment to a body structure or a body function.  
 
Led to fetal distress, fetal death or a congenital abnormality or birth defect  
13. Data Review Committees 
13.1 Clinical Events Committee Review 
At regular intervals, an independent CEC will conduct a medical review of clinical safety and efficacy 
endpoints for subjects participating in the trial as outlined in the CEC Charter.  
The CEC will consist of a minimum of three (3) non‐Medtronic employed physicians that are not 
participating investigators for the trial, including a CEC chairperson. At least three CEC members must 
adjudicate, at a minimum, all deaths and serious AEs related to any component of the system under 
investigation.     
If the CEC disagrees with the investigator’s classification of the event, the rationale will be provided to the 
investigator. If the investigator agrees with the CEC’s adjudication, the Case Report Form (CRF) 
documenting the AE will be updated accordingly. 
If the investigator does not agree with the CEC’s adjudication classification, both determinations will be 
provided within the final report; however, the CEC’s adjudication will be used for data analysis. The 
disagreement will also be included in reporting to EC/IRB/REBs and regulatory authorities, if required. 
13.2 Data Safety Monitoring Board  
A Data Safety Monitoring Board (DSMB) will assess trial data and provide recommendations to Medtronic 
regarding trial conduct, should they identify any issues that may affect the safety of the trial subjects. DSMB 
members will be free from bias towards the trial and will be independent from both the trial and 
investigators and Medtronic.  
The DSMB will consist of a minimum of 3 members that include the following specialties:  
 
Interventional cardiologist(s) or cardiac surgeon(s) with expertise in the management of 
aortic stenosis and aortic valve replacement  
 
A statistician 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 56 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
A DSMB charter will be established that describes the Committee roles, responsibilities, and processes.  The 
DSMB will meet (via teleconference or in person) prior to the first subject enrollment to establish 
procedures for safety data review, chairman appointment, and guidelines for trial recommendations. The 
DSMB will meet on a periodic basis to perform a comprehensive data review, including at a minimum, all 
SAEs and deaths, and will meet more frequently when needed. Safety‐related endpoints may also be 
reviewed at these meetings. DSMB meetings may consist of both open and closed sessions.  
Following each meeting, the DSMB will report to Medtronic in writing and may recommend changes in the 
conduct of the trial. The DSMB recommendations may include recommendations on trial status such as 
continuing the trial without modifications, continuing the trial with modifications, stopping or suspending 
enrollment, or recommendations regarding trial conduct including recommendations around enrollment or 
protocol deviations. 
In the case of USADEs, if Medtronic and the DSMB determine that the event presents an unreasonable risk 
to the participating subjects, Medtronic must terminate the clinical trial within 5 working days after making 
that determination and no later than 15 working days after Medtronic first receives notice of the effect. All 
clinical sites will be notified of this action. 
The DSMB may call additional meetings if, at any time, there is concern about any aspect of the trial. All 
data presented at the meetings will be considered confidential.  
13.3 Case Planning Committee 
The SMART Trial will include a Confirmation of Qualification process conducted by Medtronic Clinical 
Analysts and an independent Case Planning Committee to review the anatomical suitability of potential 
subjects identified by the site for both Medtronic Evolut PRO/PRO+/FX TAV and Edwards SAPIEN 3/3 Ultra 
TAV. Depending on whether a subject’s anatomical suitability meet entry criteria for the trial, a 
recommendation to proceed with randomization or reevaluate/exit the subject will be provided to the site.  
The Confirmation of Qualification process and Case Planning Committee will ensure appropriate and 
consistent subject selection across all sites. Prior to the onset of the trial, a charter will be developed which 
outlines roles and responsibilities as well as describe the screening process.   
14. Statistical Design and Methods 
This is a prospective, multi‐center, international, randomized controlled, post‐market trial. Approximately 
700 subjects with a small aortic annulus and severe native aortic stenosis will be randomized and treated to 
TAVR treatment with either Evolut PRO/PRO+/FX System or SAPIEN 3/3 Ultra System.  
14.1 General Aspects of Analysis 
Descriptive statistics of continuous outcomes will be presented by treatment arm and include count, mean, 
median, standard deviation, minimum and maximum. For categorical outcomes, the number and 
percentage of subjects in each category will be presented by treatment arm. All statistical analyses will be 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 57 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
performed using SAS for Windows (version 9.4 or higher) or other widely accepted statistical or graphical 
software. Subject data listings and tabular and graphical presentations of results will be provided. Unless 
otherwise specified, a two‐sided 0.05 level of significance will be used to declare treatment arms 
significantly different.  Additional details on the analysis will be provided in the Statistical Analysis Plan 
(SAP) for this trial. Deviation(s) from the SAP including the deviation description and justification will be 
documented. 
14.2 Interim Analysis 
No interim analyses are planned for this trial. 
14.3 Analysis Sets 
14.3.1 
Screening Population 
All subjects with a small aortic annulus and severe native aortic stenosis who provide an informed consent 
will be considered screened and enrolled and all available data will be entered into the Electronic Data 
Capture (EDC) system. Data from subjects who were consented but screen failed and exited prior to the 
TAVR procedure will not be analyzed and published.   
14.3.2 
Randomized Population 
If the subject signs informed consent, meets all inclusion and none of the exclusion criteria, and the Heart 
Team determines the subject is suitable for randomization in the trial, then the subject will undergo a 
Confirmation for Qualification. If the subject is approved, the subject will be randomized and added to the 
randomized population. Within the randomized population the following analysis sets are distinguished: 
The intention to treat (ITT) set: Subjects are reported according to the randomized assignment, either BE or 
SE TAV, regardless of what, if any, therapy was actually received. 
The as treated (AT) set: The AT set consists of all ITT subjects with an attempted implant procedure, defined 
as when the subject is brought into the procedure room and any of the following have occurred: anesthesia 
administered, vascular line placed, TEE placed or any monitoring line placed. Subjects will be analyzed 
according to their first attempted procedure (BE or SE TAV). 
The implanted set: The Implanted set consists of all the AT subjects who are actually implanted with either 
TAV. 
The primary analysis for the non‐ECHO related objectives will use the AT analysis set. The primary analysis 
for the ECHO related objectives (such as BVD) will use the implanted analysis set.  
14.4 Primary Objectives 
This trial has two primary objectives comparing the Medtronic SE TAV and Edwards BE TAV. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 58 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
14.4.1 
Primary Objective #1 (Safety) 
The primary safety endpoint in this trial is the composite of all‐cause mortality, disabling stroke or heart 
failure rehospitalization at 12 months post‐procedure. The primary safety endpoint will be evaluated using 
the absolute difference of the Medtronic SE TAV rate and the Edwards BE TAV rate for the composite of all‐
cause mortality, disabling stroke or heart failure rehospitalization during a fixed follow‐up time of 12 
months post‐procedure. The hypothesis test is designed to show non‐inferiority of Medtronic SE TAV to the 
Edwards BE TAV. The primary analysis of the primary safety endpoint will be performed using the AT 
analysis set. 
14.4.1.1 
Hypothesis 
Hypothesis: The Medtronic SE TAV is non‐inferior to Edwards BE TAV in the composite event rate of all‐
cause mortality, disabling stroke or heart failure rehospitalization at 12 months post‐procedure with an 
absolute non‐inferiority margin of 8.0%: 
Ho: πMDT ≥ πEW + δ 
HA: πMDT < πEW + δ 
In the above expression πMDT and πEW denote the composite event rates of all‐cause mortality, disabling 
stroke or heart failure rehospitalization at 12 months post‐procedure for Medtronic SE TAV and Edwards BE 
TAV and δ denotes the non‐inferiority margin (8%).  
Assuming the true event rates for both arms in the SMART trial is 16.0%, with a one‐sided type I error of 
0.05, an evaluable sample size of 260 subjects in each arm would yield about 80% power and 360 subjects 
in each arm would yield 90% power. Accounting for attrition, a total sample size of 700 subjects treated 
which will provide greater than 85% power for the non‐inferiority endpoint. 
The assumption for the anticipated composite event rate of all‐cause mortality, disabling stroke or heart 
failure rehospitalization at 12 months post‐procedure was based on the literature. It is expected that the 
trial will enroll predominately women (approximately 80% of the population) due to the recruitment of 
subjects with small annulus. In prior studies, rates for the composite endpoint by surgical risk were 
approximately 8%, 20%, and 28% for the low, intermediate, and high surgical risk populations, 
respectively(4, 5, 8, 39‐40). It is anticipated that the recruited native population would be of 20%, 60% and 20% 
at low, intermediate, and high surgical risk respectively. Therefore, the estimate rate for the composite 
endpoint would be around 20%.  Given improvement in TAVR technology and operator experience from 
prior randomized trials, the observed composite endpoint event rate in the present trial is expected to be 
lower and the anticipated event rate in each arm was therefore assumed to be 16%. 
Table 9: TAVR Safety Data from Literature 
Literature 
Surgical Risk 
Valve 
Type 
N 
Composite Safety Event 
Rate at 12 Months 
Popma JJ, Deeb GM, Yakubov SJ  
Low 
SE 
725 
2.9%1 
Mack MJ, Leon MB, Thourani VH, et al. 
Low 
BE 
496 
8.5% 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 59 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Literature 
Surgical Risk 
Valve 
Type 
N 
Composite Safety Event 
Rate at 12 Months 
Leon MB, Smith CR, Mack MJ, et al.  
Intermediate 
BE 
994 
27.1%2 
Szerlip M, Gualano S, Holper E, et al. 
Intermediate3 
BE 
1661 
22.4% (Female); 
 20.9% (Male) 
Skelding KA, Yakubov SJ, Kleiman NS, et al. 
High 
SE 
183 
14.9%4 
1All‐cause mortality or disabling stroke. 
2All‐cause mortality, any stroke, or rehospitalization. 
3Included 583 subjects at high surgical risk. 
4All‐cause mortality or major stroke. In the same cohort, the rate of rehospitalization was 16.3 % at 12 months.i 
14.4.2 
Primary Objective #2 (Efficacy) 
The primary efficacy endpoint in this trial is the valve function composite endpoint of BVD at 12 months 
post‐procedure including any of the following: 
 
HSVD: hemodynamic mean gradient ≥ 20mmHg  
 
NSVD: severe PPM, or ≥ moderate total aortic regurgitation (TAR) 
 
Thrombosis 
 
Endocarditis 
 
Aortic valve re‐intervention 
The primary analysis of the primary efficacy endpoint will use the implanted analysis set. 
14.4.2.1 
Hypothesis 
Hypothesis: The Medtronic SE TAV is superior to Edwards BE TAV in BVD at 12 months post‐procedure: 
Ho: πMDT ≥ πEW 
HA: πMDT < πEW 
In the above expression πMDT and πEW denote the BVD rates at 12 months post‐procedure for Medtronic SE 
TAV and Edwards BE TAV.  
Assuming the true event rates are 14.0% and 36.0% for Medtronic SE TAV System and Edwards BE TAV 
respectively, and with a one‐sided type I error of 0.025, an evaluable sample size of 60 subjects in each arm 
would be required to have 80% power. The total sample size of 700 as‐treated subjects will provide 
sufficient power for the endpoint.  
14.5 Powered Secondary Objectives 
This trial has five powered secondary objectives comparing the Medtronic SE TAV and Edwards BE TAV. 
 
i Data on file at Medtronic 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 60 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
14.5.1 
Powered Secondary Objective #1: BVD in Female Population 
The first powered secondary endpoint in this trial is the BVD rate at 12 months post‐procedure in the 
female population. The endpoint will be analyzed using the implanted analysis set. 
14.5.1.1 
Hypothesis 
14.5.1.1.1 Female Population 
Hypothesis: The Medtronic SE TAV is superior to Edwards BE TAV in BVD at 12 months post‐procedure in 
the female population: 
Ho: πMDT ≥ πEW 
HA: πMDT < πEW 
In the above expression πMDT and πEW denote the BVD rates at 12 months post‐procedure for Medtronic SE 
TAV and Edwards BE TAV in the female population.  
It is expected that approximately 80% of the trial population will be female. Assuming the true event rates 
are 14.0% and 36.0% for Medtronic SE TAV and Edwards BE TAV respectively, and with a one‐sided type I 
error of 0.025, an evaluable sample size of 60 subjects in each arm would be required to have 80% power.  
With a total sample size of 700 as‐treated subjects of which approximately 80% are expected to be female, 
the endpoint will have adequate power within the female population.  
14.5.2 
Powered Secondary Objective #2: HSVD 
The second powered secondary endpoint in this trial is the HSVD rate at 12 months post‐procedure. The 
endpoint will be analyzed using the implanted analysis set. 
14.5.2.1 
Hypothesis 
Hypothesis: The Medtronic SE TAV is superior to Edwards BE TAV in HSVD at 12 months post‐procedure: 
Ho: πMDT ≥ πEW 
HA: πMDT < πEW 
In the above expression πMDT and πEW denote the SVD rates at 12 months post‐procedure for Medtronic SE 
TAV and Edwards BE TAV.  
Assuming the true event rates are 4.0% and 19.0% for Medtronic SE TAV and Edwards BE TAV respectively, 
and with a one‐sided type I error of 0.025, an evaluable sample size of 70 subjects in each arm would be 
required to have 80% power. The total sample size of 700 subjects will provide sufficient power for the 
endpoint. 
14.5.3 
Powered Secondary Objective #3: Hemodynamic Mean Gradient 
The third powered secondary endpoint in this trial is the hemodynamic mean gradient as continuous 
variable at 12 months post‐procedure. The endpoint will be analyzed using the implanted analysis set. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 61 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
14.5.3.1 
Hypothesis 
Hypothesis: The Medtronic SE TAV is superior to Edwards BE TAV in hemodynamic mean gradient at 12 
months post‐procedure: 
Ho: MGVMDT ≥ MGVEW 
HA: MGVMDT < MGVEW 
In the above expression MGVMDT and MGVEW denote the hemodynamic mean gradient (MGV) as continuous 
variable at 12 months post‐procedure for Medtronic SE TAV and Edwards BE TAV.  
Assuming the true MGVs are 9.0±3.3 mmHg and 13.7±5.6 mmHg for Medtronic SE TAV(4) and Edwards BE 
TAV(8) respectively, and with a one‐sided type I error of 0.025, an evaluable sample size of 20 subjects in 
each arm would be required to have 80% power. The total sample size of 700 subjects will provide 
sufficient power for the endpoint. 
14.5.4 
Powered Secondary Objective #4: Effective Orifice Area 
The fourth powered secondary endpoint in this trial is effective orifice area (EOA) as continuous variable at 
12 months post‐procedure. The endpoint will be analyzed using the implanted set. 
14.5.4.1 
Hypothesis 
Hypothesis: The Medtronic SE TAV is superior to Edwards BE TAV in EOA at 12 months post‐procedure:  
Ho: EOAMDT ≤ EOAEW 
HA: EOAMDT > EOAEW 
In the above expression EOAMDT and EOAEW denote the effective orifice area (EOA) as continuous variable at 
12 months post‐procedure for Medtronic SE TAV and Edwards BE TAV, respectively.  
Assuming the true EOA is 2.27 ± 0.65 cm2 and 1.72 ± 0.37 cm2 for Medtronic SE TAV(4) and Edwards BE 
TAV(8) respectively, and with a one‐sided type I error of 0.025, an evaluable sample size of 16 subjects in 
each arm would be required to have 80% power. The total sample size of 700 subjects will provide 
sufficient power for the endpoint. 
14.5.5 
Powered Secondary Objective #5: Moderate or Severe Prosthesis-
Patient Mismatch 
The fifth powered secondary endpoint in this trial is the rate of moderate or severe prothesis‐patient 
mismatch (PPM) at 30 days post‐procedure. The endpoint will be analyzed using the implanted analysis set. 
14.5.5.1 
Hypothesis 
Hypothesis: The Medtronic SE TAV is superior to Edwards BE TAV in moderate or severe PPM at 30 days 
post‐procedure: 
Ho: πMDT ≥ πEW 
HA: πMDT < πEW 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 62 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
In the above expression πMDT and πEW denote the rate of moderate or severe PPM at 30 days post‐
procedure for Medtronic SE TAV and Edwards BE TAV.  
Assuming the true event rates are 11.0% and 34.0% for Medtronic SE TAV and Edwards BE TAV respectively, 
and with a one‐sided type I error of 0.025, an evaluable sample size of 51 subjects in each arm would be 
required to have 80% power. The total sample size of 700 subjects will provide sufficient power for the 
endpoint. 
14.6 Non-Powered Secondary Objectives 
The non‐powered secondary endpoints comparing the SE and BE TAVR are listed below:  
1. Device success at 30 days  
2. Incidence of an early safety composite at 30 days defined as: 
 
All‐cause mortality 
 
All stroke (disabling and non‐disabling) 
 
Life‐threatening bleeding 
 
Acute kidney injury—Stage 2 or 3 (including renal replacement therapy)  
 
Coronary artery obstruction requiring intervention 
 
Major vascular complication 
 
Valve‐related dysfunction requiring repeat procedure (BAV, TAVR, or SAVR) 
3. Hospital readmission for any cause at 30 days 
4. Incidence of clinical efficacy (after 30 days) at 12 months and annually to 5 years defined as a 
composite of: 
 
All‐cause mortality 
 
All stroke (disabling and non‐disabling) 
 
Requiring hospitalizations for valve‐related symptoms or worsening congestive heart 
failure 
 
NYHA class III or IV 
 
Valve‐related dysfunction (mean aortic valve gradient ≥20 mmHg, EOA ≤0.9‐1.1 cm2 
and/or DVI<0.35m/s, AND/OR moderate or severe prosthetic valve regurgitation) 
5. Components of the primary clinical endpoint at 12 months and annually to 5 years:  
 
Mortality 
 
Disabling stroke 
 
Heart failure rehospitalization 
6. New pacemaker implantation rate at 30 days, 12 months and annually to 5 years  
7. Aortic valve re‐intervention at 30 days, 12 months and annually to 5 years  
8. 6MWT at 30 days, 12 months and annually to 5 years 
9. QoL (KCCQ, EQ‐5D) at 30 days, 12 months and annually to 5 years  
10. BVD (HSVD, NSVD, thrombosis, endocarditis, and aortic valve re‐intervention) at 2 to 5 years 
annually  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 63 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
11. Echocardiographic measurements (i.e. EOA, mean gradient, PVL, LV mass regression, and DVI (severe 
<0.25, moderate 0.25‐0.5, mild >0.5)) at discharge, 30 days, 12 months and annually to 5 years  
12. Mean gradient ≥ 20 mmHg based on stress echocardiogram at 12 months at select sites   
Device success, Safety, clinical efficacy, quality of life, and 6‐minute walk test endpoints will be analyzed 
using the AT analysis set. Echo‐related endpoints will be analyzed using the implanted analysis set. 
14.7 Description of Baseline Variables 
Baseline demographic and clinical variables will be summarized descriptively for each of the treatment 
groups for the ITT, AT, and implanted sets. Continuous variables will be compared between treatment 
groups using a two‐sample t‐test or the non‐parametric Wilcoxon rank‐sum test. Categorical variables will 
be compared between treatment groups using a Chi‐square test or Fisher’s exact test, as appropriate. 
Ordinal variables will be compared using Cochran‐Mantel‐Haenszel test with row mean scores. 
14.8 Missing Data 
Every effort will be undertaken to minimize missing data. In time‐to‐event outcomes, dropouts will be 
censored at the time of discontinuation, consistent with the Kaplan‐Meier approach. Unless otherwise 
specified, no statistical techniques will be used to impute missing data. The number of subjects included in 
each analysis will be reported so that the reader can assess the potential impact of missing data. Further 
details will be provided in the statistical analysis plan. 
15. Ethics 
15.1 Statements of Compliance 
The trial will be conducted in accordance with the Declaration of Helsinki (DoH), the International 
Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) E6 (R2) guidelines, the trial protocol, the 
Sponsor’s standard operating procedures and/or guidelines, and in accordance with federal, national and 
local laws, regulations, standards, and requirements of the countries/geographies where the trial is being 
conducted. These include but are not limited to: 
 
In the United States, the trial will be conducted in compliance with 21 CFR Parts 50, 56 and 803 
 
In the  EU/EEA region the trial will be conducted in compliance with EU MDR and applicable data 
protection law. 
All trial sites in all geographies will follow and comply with: 
 
Principles of DoH including the informed consent process, EC/IRB/REB review and approval, 
training, clinical trial registration, risk assessment, publication policy, etc.  
 
21 CFR Part 11 (Electronic Records, Electronic Signatures) 
 
The Clinical Trial Agreement 
 
The procedures described within this CIP 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 64 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
Providing accurate financial disclosure information, if required by Medtronic 
 
Local EC/IRB/REB and regulatory requirements 
In addition to the requirements outlined above, any additional requirements imposed by the EC/IRB/REB or 
regulatory authority shall be followed, if appropriate. Any action is taken by an EC/IRB/REB with respect to 
the investigation, that information will be forwarded to the Sponsor. 
This trial will be publicly registered prior to first enrollment in accordance with the 2007 Food and Drug 
Administration Amendments Act (FDAAA) and on http://clinicaltrials.gov (PL 110‐85, Section 810(a)). 
15.2 EC/IRB/REB Approval 
The trial will be conducted in accordance with the requirements of local Ethics Committee (EC), Institutional 
Review Board (IRB) and Research Ethics Board (REBs).  Trial activities will not commence prior to receipt of 
documentation of EC/IRB/REB approval (and regulatory agency approval, as appropriate) by the site and 
Medtronic. The Investigator and trial staff must comply with the requirements of their EC/IRB/REB, 
including any additional requirements imposed by the EC/IRB/REB after initial approval. 
Prior to enrolling subjects in this clinical trial, each investigational site’s EC/IRB/REB will be required to 
approve the current clinical investigation plan, the informed consent form or any other written information 
to be provided to the subjects. Trial sites in the United States must also utilize IRB approved Health 
Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) Authorization. 
EC/IRB/REB approval of the clinical trial must be received in the form of a letter and provided to Medtronic 
before commencement of the trial at an investigation site.  The approval must contain enough information 
to identify the version or date of the documents approved. If this information is not contained in the 
approval, it must be retrievable from the corresponding submission documentation. In addition, the 
approval needs to be accompanied by an EC/IRB/REB roster to allow verification that the investigator, other 
investigational site personnel, and/or Medtronic personnel are not members of the EC/IRB/REB. If a roster 
is not available, Medtronic will verify if the investigator or other investigational site personnel are members 
of the EC/IRB/REB. If they are members of the EC/IRB/REB, documentation is required stating that he/she 
did not participate in the approval process.  
Any additional requirements imposed by the EC/IRB/REB or regulatory authority (if applicable) shall be 
followed. Investigators must inform Medtronic of any change in status of EC/IRB/REB approval once the 
investigational site has started enrollment. If any action is taken by an EC/IRB/REB with respect to the 
investigation, that information will be forwarded to Medtronic by the respective investigator. 
16. Trial Administration 
16.1 Monitoring 
It is the responsibility of Medtronic to ensure proper monitoring of this trial.  Trained Medtronic personnel 
or delegates appointed by Medtronic may perform trial monitoring on site or remotely in order to ensure 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 65 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
that the trial is conducted in accordance with the CIP, the CTA, and the applicable regulatory and local 
requirements. Medtronic, or delegates, must therefore be allowed direct access to the subjects’ case 
histories (clinic and hospital records whether paper or electronic, and other source data/documentation) 
upon request as per the ICF, Research Authorization (where applicable) and CTA.  The principal investigator 
should also be available during monitoring visits.   
Participating sites will be monitored to ensure compliance with the trial protocol, adherence to applicable 
regulations, and accuracy of trial data. Monitoring visits will be conducted primarily to ensure the safety 
and well‐being of the subjects is preserved. Sites should provide appropriate access to the source data. Site 
personnel will complete eCRFs following each subject visit. Trial data submitted will be reviewed against 
subject charts and other source containing original records of subject data. Source document verification 
will occur via a risk‐based approach as outlined in the Monitoring Plan.  
The progress of the trial will be monitored by:  
 
On‐site or remote review, as deemed appropriate by Medtronic or as allowed by local and national 
regulations 
 
Telephone communications between the site personnel (e.g. investigator, trial coordinator) and 
trial monitors 
 
On‐site or remote review of eCRFs and the associated clinical records 
 
On‐site or remote review of regulatory documents 
Upon trial completion, Site Closeout Visits will be conducted as outlined in the Monitoring Plan.  
Monitoring and monitoring oversight will be provided by Medtronic (8200 Coral Sea St NE, Mounds View, 
MN 55112). Representatives of Medtronic (i.e. contractors and designees) may also act as trial monitors.  
Prior to the first activation a monitoring plan will be established outlining the above activities, as well as 
trial materials to be supplied to sites, the process for corrective and preventive actions and Investigator 
disqualification procedures.  
16.2 Data Management 
Data will be collected using an electronic data management system for studies.  CRF data will be stored in a 
secure, password‐protected database which will be backed up nightly.  Data will be reviewed using 
programmed and manual data checks.  Data queries will be made available to trial sites for resolution.  Trial 
management reports may be generated to monitor data quality and trial progress.  At the end of the trial, 
the data will be frozen and will be retained by Medtronic in accordance with applicable regulations. 
Medtronic will be responsible for the processing and quality control of the data. Data review, database 
cleaning and issuing and resolving data queries will be done according to Medtronic internal SOPs and the 
Data Management Plan for this trial. The trial database will be developed and validated per the Data 
Management Plan for this trial and will employ validation programs (e.g. range and logic checks) on entered 
data to identify possible data entry errors and to facilitate data validation. The trial database will maintain 
an audit trail of all changes made to the eCRFs.  
All records and other information about subjects participating in this trial will be treated as confidential. 
Data will be transferred and processed by Medtronic or a third party designated by Medtronic in a key 
coded form, unless it’s impossible to pseudonymize for instance, where the subject’s name cannot be 
removed from the data carrier, such as imaging. Efforts will be made to pseudonymize records and imaging.      

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 66 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Procedures in the CIP require source documentation. Source documentation will be maintained at the trial 
site. Source documents, which may include worksheets and subject medical records must be created and 
maintained by the investigational trial site team.  
16.3 Direct Access to Source Data/Documents 
The Principal Investigator must be willing to give access to source data (whether paper or electronic) to 
Medtronic field personnel, trial monitors, auditors, EC/IRB/REB members and inspectors, and the clinical 
trial manager and have appropriate facilities to retain relevant trial documents. This accessibility is of 
particular importance for reviewing data in the eCRF.  
The investigator and/or institution shall permit Medtronic and regulatory bodies direct access to source 
data and documents, taking into account any restrictions due to local law, to perform clinical trial‐related 
monitoring, audits, EC/IRB/REB review, and regulatory inspections. 
As soon as the Investigator is notified of a planned inspection by the authorities, he/she will inform 
Medtronic and authorized Medtronic to participate in this inspection. 
16.4 Confidentiality 
All information and data sent to parties involved in trial conduct concerning subjects or their participation 
in this trial will be considered confidential. Trial sites staff will assign a unique subject ID number (SID) to 
each subject. Records of the subject/SID relationship will be maintained by the trial site staff. The SID is to 
be recorded on all trial documents to link them to the subject’s medical records at the site. To maintain 
confidentiality, the subjects’ name or any other personal identifiers should not be recorded on any trial 
document other than the Informed Consent Form. In the event a subject’s name is included for any reason, 
it will be masked as applicable. In the event of inability to mask the identification (e.g., digital media), it will 
be handled in a confidential manner by the authorized personnel. 
Confidentiality of data will be observed by all parties involved at all times throughout the clinical trial. All 
data shall be secured against unauthorized access. The privacy of each subject and confidentiality of his/her 
information shall be preserved in reports and when publishing any data. 
The Sponsor’s representatives, EC/IRB/REB members, European or other international public regulatory 
authorities may have access to subject confidential information for monitoring, audits, and regulatory 
inspections. 
16.5 Liability and Insurance Information 
Medtronic maintains appropriate clinical trial liability insurance coverage as required under applicable laws 
and regulations and will comply with applicable law and custom concerning specific insurance coverage.  If 
required, a Clinical Trial Insurance statement/certificate will be provided to the EC/IRB/REB. 
16.5.1 
Insurance (Canada) 
Medtronic of Canada Ltd. is a wholly owned subsidiary of Medtronic, which as the parent company of such 
entity maintains appropriate general liability insurance coverage as required under applicable laws and 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 67 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
regulations and will comply with applicable local law and custom concerning specific insurance coverage. If 
required, a General Liability insurance statement/certificate will be provided to the EC. 
16.5.2 
Insurance (Europe, Middle East, Africa) 
Medtronic Bakken Research Center B.V. is a wholly owned subsidiary of Medtronic, which as the parent 
company of such entity maintains appropriate clinical trial liability insurance coverage as required under 
applicable laws and regulations and will comply with applicable local law and custom concerning specific 
insurance coverage. If required, a Clinical Trial insurance statement/certificate will be provided to the EC. 
16.6 CIP Amendments 
Medtronic will submit any significant revisions or amendments to the CIP, including a justification for 
revisions or amendments, to the appropriate regulatory authorities, EC/IRBs/REBs and to the investigators. 
The investigator will only implement the revisions or amendments after approval of the EC/IRB/REB, 
regulatory authority (if applicable) and sponsor. Furthermore, investigators shall sign any approved 
amendment for agreement. 
16.7 Record Retention 
The investigator must retain the Investigator Site File, subject source documents and eCRFs for a minimum 
of two years after trial closure or longer if required by local law and regulations. Medtronic will inform the 
investigator/trial site when these documents are no longer required to be retained.  
No trial document or image will be destroyed without prior written agreement between Medtronic and the 
investigator. The investigator should take measures to prevent accidental or premature destruction of 
documents. Should the investigator wish to assign the trial records to another party or move them to 
another location, advance written notice must be given to Medtronic. 
Medtronic records and reports will be stored at Medtronic during the course of the trial. After the closure 
of the trial, all records and reports will be archived according to Medtronic corporate policy and record 
retention schedule or as required by local laws. 
16.7.1 
Investigator Records 
The investigator is responsible for the preparation and retention of the records cited below. All of the 
below records, with the exception of case history records and case report forms, should be kept in the 
Investigator Site File (i.e., the trial binder provided to the investigator) or Subject Binder. CRFs must be 
maintained and signed electronically within the electronic data capture system during the trial. The 
following records are subject to inspection and must be retained for a minimum of two years after trial 
closure or longer if required by local law and regulations.  
 
All critical correspondence between the EC/IRB/REB, sponsor, monitor, RA and the investigator that 
pertains to the investigation, including required reports  
 
Subject’s case history records, including:  
 
Signed and dated ICF (In U.S. and Canada, signed by subject at a minimum. In EMEA signed 
by subject and investigator).  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 68 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
Observations of AEs, ADEs and DDs 
 
Medical history 
 
Implant and follow‐up data  
 
Documentation of the dates and rationale for any deviation from the protocol 
 
Randomization documentation 
 
FD (if requested by Medtronic) 
 
Subject screening log & ID log  
 
Normal value(s)/range(s) for clinical laboratory test  
 
Lab certificates 
 
All approved versions of the CIP and ICF  
 
Signed and dated CTA  
 
CV of site investigators and key members of trial site investigative team  
 
Documentation of delegated tasks  
 
EC/IRB/REB approval documentation. Written information that the investigator or other trial staff, 
when member of the EC/IRB/REB, did not participate in the approval process  
 
RA notification, correspondence and approval, where required per local law 
 
Trial training records for trial site staff  
 
Insurance certificates, if applicable (EMEA)  
 
Any other records that local regulatory agencies require to be maintained  
 
Final Trial Report 
16.7.2 
Sponsor Records 
Medtronic shall maintain the following accurate, complete, and current records: 
 
All critical correspondence which pertains to the investigation 
 
Signed Investigator Trial Agreements, FD (if requested by Medtronic), CV of site investigators and 
key members of trial site investigative team, delegated task list 
 
All approved IC templates, and other information provided to the subjects and advertisements, 
including translations 
 
Randomization records 
 
Copies of all EC/IRB/REB approval letters and relevant EC/IRB/REB correspondence and EC/IRB/REB 
voting list/roster/letter of assurance 
 
Names of the institutions in which the trial will be conducted 
 
RA correspondence, notification and approval as required by national legislation 
 
Insurance certificates, if applicable (EMEA)  
 
Names/contact addresses of monitors 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 69 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
Monitoring visit reports 
 
Statistical analyses and underlying supporting data 
 
Final report of the trial 
 
The CIP and trial related reports, and revisions 
 
Trial training records for trial site personnel and Medtronic personnel involved in the trial 
 
Any other records that local regulatory agencies require to be maintained  
Medtronic records and reports will be maintained in a password‐protected document management system, 
and paper documents (where applicable) will be stored in stored in secured file cabinets at Medtronic 
during the course of this trial.  
After closure of the trial Medtronic will archive records and reports indefinitely. 
16.8 Reporting Requirements 
16.8.1 
Investigator Reports 
The investigator is responsible for the preparation (review and signature) and submission to the sponsor of 
all case report forms, adverse events and adverse device effects (reported per the country‐specific 
collection requirements), device deficiencies, deaths, and any deviations from the CIP.  If any action is taken 
by an EC/IRB/REB with respect to this trial, copies of all pertinent documentation must be forwarded to 
Medtronic in a timely manner. Reports are subject to inspection and to the retention requirements as 
described above for investigator records.  
Safety data investigator reporting requirements are listed in Section 12.5. The investigator shall prepare 
and submit in a complete, accurate and timely manner the reports listed in Table 10. 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 70 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Table 10: Investigator reports applicable for all geographies per Medtronic requirements 
Report  
Submit to 
Description/Constraints 
Withdrawal of 
EC/IRB/REB approval 
Sponsor and Relevant 
Authorities 
Report if required by local law. 
Progress Report  
Sponsor and 
EC/IRB/REB 
Provide if required by local law or EC/IRB/REB.  
Trial Deviations  
Sponsor and 
EC/IRB/REB 
Provide if required by local law or EC/IRB/REB.  
Any deviation from the CIP shall be recorded together 
with an explanation for the deviation.  Deviations shall be 
reported to the sponsor who is responsible for analyzing 
them and assessing their significance.   
Failure to obtain IC 
Sponsor and 
EC/IRB/REB 
IC shall be obtained in writing and documented before a 
subject is enrolled into the clinical investigation.   
Final Report 
EC/IRB/REB and 
relevant authorities 
Provide if required by local law or EC/IRB/REB. 
 
16.8.2 
Sponsor Reports 
Medtronic shall prepare and submit the following complete, accurate, and timely reports listed in Table 11.  
In addition to the reports listed below, Medtronic shall, upon request of the reviewing EC/IRB/REB and RA, 
provide accurate, complete and current information about any aspect of the investigation. Safety data 
Medtronic reporting requirements are listed in Section 12.5. 
Table 11: Sponsor reports 
Report  
Submit to 
Description/Constraints 
Premature termination 
or suspension of 
clinical trial 
EC/IRB/REB, 
Investigators, and 
regulatory authorities, 
where applicable 
Medtronic will provide prompt notification of termination 
or suspension and reason(s) to investigator and where 
required to EC/IRB/REB and RAs. 
Withdrawal of 
EC/IRB/REB approval 
Investigators, 
Head of Institution, 
EC/IRB/REB and  
relevant authorities 
Investigators, EC/IRBs/REB will be notified only if required 
by local laws or by the EC/IRB/REB. 
Withdrawal of CA 
approval  
Investigators, 
Head of Institution, 
EC/IRB/REB, and 
relevant authorities 
Investigators, EC/IRBs/REB will be notified only if required 
by local laws or by the EC/IRB/REB. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 71 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Report  
Submit to 
Description/Constraints 
Progress Reports 
EC/IRB/REB and 
Ras 
This will be submitted to the EC/IRB/REB only if required by 
the EC/IRB/REB. 
Trial deviation  
Investigators 
Ensure that all deviations from the CIP are reviewed with 
the appropriate clinical investigator(s), are reported on the 
CRFs and the final report of the clinical investigation.   
Trial site specific trial deviations will be submitted to 
investigators periodically.   
Final report 
Investigators, 
EC/IRB/REB and 
relevant authorities if 
required 
Investigators, EC/IRBs/REB will be notified only if required 
by local laws or by the EC/IRB/REB. 
 
16.9 Publication and Use of Information 
Medtronic is committed to the widespread dissemination of all primary and secondary endpoint results. A 
separate Publication Plan will provide detailed information about the publication committee, authorship, 
publication proposals, and requests for data. At the conclusion of the trial, a multisite abstract reporting the 
primary results will be prepared by the Principal Investigators (in collaboration with others including but 
not limited to the echo core lab physicians and the CEC). A multisite publication will similarly be prepared 
for publication in a reputable scientific journal. The publication of the principal results from any single site 
experience within the trial is not allowed until after both the preparation and publication of the multisite 
results, and then only with written permission from Medtronic and the Trial Publication Committee. 
Following analysis and presentation of the endpoint results, active participation of all participating 
investigators, CEC members, and core laboratory personnel will be solicited for data analysis and abstract 
and manuscript preparation.  Submission of all abstracts and publications regarding the primary endpoint 
and secondary endpoints from the trial requires approval by the principal investigators after review by the 
publications committee. Refer to Section 6.4.4 for details related to the Publication Committee.   
16.10 
Suspension or Early Termination 
16.10.1 
Planned Trial Closure 
Trial closure is a process initiated by distribution of a trial closure letter. Trial closure is defined as closure of 
a trial that occurs when Medtronic and/or regulatory requirements have been satisfied per the CIP and/or 
by a decision by Medtronic or RA, whichever occurs first. The trial closure process is complete upon 
distribution of the Final Report or after final payments, whichever occurs last. Ongoing EC/IRB/REB 
oversight is required until the overall trial closure process is complete. Medtronic will provide additional 
information regarding trial exit procedures. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 72 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
16.10.2 
Early Trial Suspension or Termination 
If the clinical trial is terminated prematurely or suspended, Medtronic shall promptly inform the 
investigators and regulatory authorities (if applicable) of the termination or suspension and the reason(s) 
for this. The investigator shall then promptly inform the reviewing EC/IRB/REB and the trial subjects. 
Medtronic will, as soon as possible, provide a written statement to the investigators to enable prompt 
notification of the EC/IRB/REB.  If trial enrollment is terminated early, follow‐up visits will continue for all 
implanted subjects. 
Possible reasons for early trial termination include: 
 
Unanticipated Serious Adverse Device Effect (USADE) presents an unreasonable risk to patients 
 
Recommendation from DSMB (e.g. significant safety concerns, statistical futility) 
16.10.3 
Early Investigational Site Suspension or Termination 
Medtronic may decide to suspend or prematurely terminate an investigation site (e.g. in case of expiring 
approval of the reviewing EC/IRB/REB, non‐compliance to the CIP, or lack of enrollment).  If an investigation 
site is suspended or prematurely terminated, Medtronic shall promptly inform the investigator(s) of the 
termination or suspension and the reason(s) for this.  The investigator shall then promptly inform the 
reviewing EC/IRB/REB and the trial subjects. 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 73 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
17. References 
1. Popma JJ, Adams DH, Reardon MJ et al. Transcatheter aortic valve replacement using a self‐
expanding bioprosthesis in patients with severe aortic stenosis at extreme risk for surgery. J Am Coll 
Cardiol 2014;63:1972‐81. 
2. Adams DH, Popma JJ, Reardon MJ et al. Transcatheter aortic‐valve replacement with a self‐
expanding prosthesis. N Engl J Med 2014;370:1790‐8. 
3. Reardon MJ, Van Mieghem NM, Popma JJ et al. Surgical or Transcatheter Aortic‐Valve Replacement 
in Intermediate‐Risk Patients. N Engl J Med 2017;376:1321‐1331. 
4. Popma JJ, Deeb M, Reardon MJ et al. Transcatheter aortic‐valve replacement with a self‐expanding 
valve in low‐risk patients. N Engl J Med 2019;380;1706‐1715. 
5. Leon MB, Smith CR, Mack M et al. Transcatheter aortic‐valve implantation for aortic stenosis in 
pateints who cannot undergo surgery. N Engl J Med 2010;363:1597‐607. 
6. Smith CR, Leon MB, Mack MJ et al. Transcatheter versus surgical aortic‐valve replacement in high‐
risk patients. N Engl J Med 2011;364:2187‐98. 
7. Leon MB, Smith CR, Mack MJ et al. Transcatheter or surgical aortic‐valve replacement in 
intermediate‐risk pateints. N Engl J Med 2016;374:1609‐20.  
8. Mack MJ, Leon MB, Smith CR et al. Transcatheter aortic‐valve replacement with a balloon‐
expandable valve in low‐risk patients. N Engl J Med 2019;380:1695‐1705. 
9. Adbel‐Wahab M, Mehili J, Richardt G et al. Comparison of balloon‐expandable vs self‐expandable 
valves in patients undergoing transcatheter aortic valve replacement: the CHOICE randomized 
clinical trial. JAMA 2014;311(15):1503‐1514. 
10. Abdel‐Wahab M, Neumann F, Richardt G et al. 1‐year outcomes after transcatheter aortic valve 
replacement with balloon‐expandable versus self‐expandable valves; J AM coll Cardiol 2015;66:791‐
800. 
11. Thiele H, Kurz T, Desch S, et al. Comparsion of newer generatin self‐expandable vs balloon‐
expandable valves in transcatheter aortic valve implantation: the randomized SOLVE‐TAVI trial. EHJ 
2020;0:1‐11. 
12. Van Belle E, Vincent F, Labreuche J et al. Balloon‐expandable versus self‐expanding transcatheter 
aortic valve replacement a propsensity‐matched comparsion from the FRANCE‐TAVI registry. 
Circulation 2020;141:2433‐259.  
13. Rogers T, Steinvil A, Waksman R et al. Contemporary transcatheter aoric valve replacement with 
third‐generation balloon‐expandable versus self‐expanding devices. J Interven Cardiol. 
2017;30:356‐361. 
14. Mosleh W, Amer M, McKay R et al. Comparative outcomes of balloon‐expandable S3 versus self‐
expanding Evolut bioprostheses for transcatheter aortic valve implantation. Am J Cariol. 2019 Nov 
15;124(10):1621‐1629. 
15. Osman M, Ghaffar Y, Alkhouli M et al. Meta‐analysis comparing transcatheter aortic valve 
implantation with balloon versus self‐expandable valves. Am J Cardiol 2019;124:1252‐1256. 
16. Hahn RT, Leipsic J, Oh JK et al. Comprehensive Echocardiographic Assessment of Normal 
Transcatheter Valve Function. JACC Cardiovasc Imaging. 2019 Jan;12(1):25‐34. 
17. Salaun E, Mahjoub H, Girerd N, et al. Rate, Timing, Correlates, and Outcomes of Hemodynamic 
Valve Deterioration After Bioprosthetic Surgical Aortic Valve Replacement. Circulation. 
2018;138(10):971‐985. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 74 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
18. Flameng W, Herregods MC, Vercalsteren M, Herijgers P, Bogaerts K, Meuris B. Prosthesis‐patient 
mismatch predicts structural valve degeneration in bioprosthetic heart valves. Circulation. 
2010;121(19):2123‐2129. 
19. Herrmann H, Daneshvar S, Kosinski A et al. Prosthesis‐patient mismatch in 62,125 patients 
following transcatheter aortic valve replacement: from the STS/ACC TVT registry. J Am Coll Cardiol 
2018 Dec 4;72(22):2701‐2711. 
20. Head SJ, Mokhles MM, Osnabruger RL et al. The impact of prosthetic‐patient mismatch on long‐
term survival after aortic valve replacement: a systematic review and meta‐analysis of 34 
observational studies comparising 27186 patients with 133141 patient‐years. Eur Heart J 
2012;33:1518‐29. 
21. Zorn GL, 3rd, Little SH, Tadros P, et al. Prosthesis‐patient mismatch in high‐risk patients with severe 
aortic stenosis: A randomized trial of a self‐expanding prosthesis. J Thorac Cardiovasc Surg. 
2016;151(4):1014‐1022, 1023 e1011‐1013. 
22. Deeb GM, Chetcuti SJ, Yakubov SJ, et al. Impact of Annular Size on Outcomes After Surgical or 
Transcatheter Aortic Valve Replacement. Ann Thorac Surg. 2018;105(4):1129‐1136. 
23. Ruel M, Al‐Faleh H, Burwash IG, et al. Prosthesis‐patient mismatch after aortic valve replacement 
predominantly affects patients with preexisting left ventricular dysfunction: effect on survival, 
freedom from heart failure, and left ventricular mass regression." J Thorac Cardiovasc Surg 131(5): 
1036‐1044. 
24. Abdelghani M, Mankerious N, Richardt G et al. Bioprosthetic valve performance after transcatheter 
aortic valve replacement with self‐expanding versus balloon‐explandable valves in large versus 
small aortic valve annuli (insights from the CHOICE Trial and the CHOICE‐Extend Registry). J Am Coll 
Cardiol Intv 2018;11:2507‐18.  
25. Hase H, Yoshijima N, Hayashida K et al. Transcatheter aortic valve replacement with Evolut R versus 
Sapien 3 in Japanese patients with a small aortic annulus: the OCEAN‐TAVI registry.   
26. Mangieri A, Tchétché D, Colombo A et al. Balloon versus self‐expandable valve for the treatment of 
bicupsid aoric valve stenosis (insights from the BEAT international collaborative registry). Cir 
Cardiovasc Interv 2020 Jul;13(7);e008714. 
27. Ando T, Briasoulis A, Holmes, A. et al. Sapien 3 versus Sapien XT prosthetic valves in transcatheter 
aortic valve implantation: A meta‐analysis. Int J Cardiol 2016;220:472‐478. 
28. Forrest JK, Mangi AA, Popma JJ et al. Early Outcomes With the Evolut PRO Repositionable Self‐
Expanding Transcatheter Aortic Valve With Pericardial Wrap. JACC Cardiovasc Interv 2018;11:160‐
168. 
29. Gada H. Techniques to reduce the frequency of pacemaker implantation after TAVR. SHDS 2018. 
30. Tang G, Zaid S, Lansman S et al. “Cusp‐Overlap” view simplies fluoroscopy‐guided implantation of 
self‐expanding valve in transcatheter aortic valve replacement.  JACC: Caridovasc Interv 
2018;11(16):1658‐67. 
31. Tang G, Zaid S, Bapat V. Alignment of transcatheter aortic‐valve neo‐commissures (ALIGN TAVR): 
impact on final valve orientation and coronary artery overlap. J Am Coll Cardiol Intv 2020;13:1030‐
42. 
32. International Standard ISO 14155:2011(E).  Clinical investigation of medical devices for human 
subjects ‐ Good Clinical Practice. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 75 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
33. Panoulas V, Chandrasekhar J, Mikhail G et al. Prevalence, predictors, and outcomes of patient 
prosthesis mismatch in women undergoing TAVI for severe aortic stenosis: Insights from the WIN‐
TAVI registry. Catheter Cardiovasc Interv. 2020;1‐11. 
34. Sellers R, Levy M, Amplatz K.  Left retrograde cardioangiography in acquired cardia disease: technic, 
indications and interpretations in 700 cases. Am J Cardiol 1964; 14:437. 
35. Webb JG, Wood DA. Current status of transcatheter aortic valve replacement. Journal of the 
American College of Cardiology 2012;60:483‐92. 
36. Genereux P, Head SJ, Wood DA et al. Transcatheter aortic valve implantation: 10‐year anniversary 
part II: clinical implications. European heart journal 2012;33:2399‐402. 
37. Buellesfeld L, Gerckens U, Schuler G et al. 2‐year follow‐up of patients undergoing transcatheter 
aortic valve implantation using a self‐expanding valve prosthesis. Journal of the American College of 
Cardiology 2011;57:1650‐7. 
38. Ussia GP, Barbanti M, Petronio AS et al. Transcatheter aortic valve implantation: 3‐year outcomes 
of self‐expanding CoreValve prosthesis. European heart journal 2012;33:969‐76. 
39. Skelding KA, Yakubov SJ, Kleiman NS, et al. Transcatheter Aortic Vavle Replacement Versus Surgery 
in Women at High Risk for Surgical Aortic Valve Replacement (from the CoreValve US High Risk 
Pivotal Trial). Am J Cardiol. 2016;118(4):560‐566. 
40. Szerlip M, Gualano S, Holper E, et al. Sex‐Specific Outcomes of Transcatheter Aortic Valve 
Replacement With the SAPIEN 3 Valve: Insights From the PARTNER II S3 High‐Risk and 
Intermediate‐Risk Cohorts. JACC Cardiovasc. Interv. 2018;11(1):13‐20. 
41. ATS Statement: Guidelines for the Six‐Minute Walk Test. Am J Respir Crit Care Med Vol 166. pp 111‐
117, 2002. 
42. Erratum: ATS Statement: Guidelines for the Six‐Minute Walk Test Vol 193. pp 1185, 2016. 
43. Rodés‐Cabau J, Ellenbogen KA, Krahn AD, Latib A, Mack M, Mittal S, Muntané‐Carol G, Nazif TM, 
Sondergaard L, Urena M, Windecker S, Philippon F. Management of Conduction 
Disturbances Associated With Transcatheter Aortic Valve Replacement: JACC Scientific Expert 
Panel. J Am Coll Cardiol. 2019;74(8):1086‐1106. 
44. Dubois D, Dubois, E.F. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be 
known. Arch Intern Medicine 1916;17:863‐71. 
45. Bednarz J, Krauss D, Lang R.  An echocardiographic approach to the assessment of aortic stenosis.  J 
Am Soc Echocardiogr, 1996;9:286‐94. 
46. Oh JK, Taliercio CP, Holmes DR Jr., Reeder GS, Bailey KR, Seward JB, et al.  Prediction of the severity 
of aortic stenosis by Doppler aortic valve area determination: prospective Doppler‐catheterization 
correlation in 100 patients. J Am Coll Cardiol 1988;11:1227‐34. 
47. Otto CM, Pearlman AS, Comess KA, Reamer RP, Janko CL, Huntsman LL. Determination of the 
stenotic aortic valve area in adults using Doppler echocardiography. J Am Coll Cardiol 1986;7:509‐
17. 
48. Pibarot P, Clavel MA. Left ventricular outflow tract geometry and dynamics in aortic stenosis: 
implications for the echocardiographic assessment of aortic valve area. J Am Soc Echocardiogr. 
2015 Nov;28(11):1267‐9. 
49. LaBounty TM, Miyasaka R, Chetcuti S, Grossman PM, Deeb GM, Patel HJ, et al. Annulus instead of 
LVOT diameter improves agreement between echocardiography effective orifice area and invasive 
aortic valve area.  JACC Cardiovasc Imaging 2014;7:1065‐6. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 76 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
50. Hahn R, Pibarot P.  Accurate measurement of left ventricular outflow tract diameter: comment on 
the updated recommendations for the echocardiographic assessment of aortic valve stenosis.  J Am 
Soc Echocardiogr 2017;30:1038‐41. 
51. Oh J, Kane G, Seward J, Tajik A.  The Echo Manuel.  Fourth Edition. Wolters Kluwer 2019. 
52. Clavel M‐A, Rodes‐Cabau J, Dumont E, Bagur R, Bergeron S, De Larochelliere R, Doyle D, Larose E, 
Dumesnil J, Pibarot P.  Validation and characterization of the aortic valve effective orfice área 
measured by Doppler echocardiography.  JACC: Cardiovascular Imaging 2011; 4:10:1053‐62. 
53. Hahn RT, Leipsic J, Douglas PS, Jaber WA, Weissman NJ, Pibarot P, Blanke P, Oh JK. Comprehensive 
Echocardiographic Assessment of Normal Transcatheter Valve Function. JACC Cardiovasc Imaging. 
2019 Jan;12(1):25‐34. 
54. Zoghbi W, Chambers J, Dumesnil J, Foster E, Gottdiener J, Grayburn P, Khandheria B, Levine R, Marx 
GR, Miller F, Nakatani S, Quinones M, Rakowski H, Rodriguez L, Swaminathan M, Waggoner A, 
Weissman N.  Recommendations for evaluation of prosthetic valves with echocardiography and 
Doppler ultrasound.  J Am Soc Echocardiogr 2009; 22:9:975‐1014. 
55. Baumgartner H, Hung J, Bermejo J et al. Echocardiographic assessment of valve stenosis: EAE/ASE 
recommendations for clinical practice. European journal of echocardiography : the journal of the 
Working Group on Echocardiography of the European Society of Cardiology 2009;10:1‐25. 
56. Shames S, Koczo A, Hahn R, Jin Z, Picard MH, Gillam LD. Flow characteristics of the SAPIEN aortic 
valve: the importance of recognizing in‐stent flow acceleration for the echocardiographic 
assessment of valve function. Journal of the American Society of Echocardiography : official 
publication of the American Society of Echocardiography 2012;25:603‐9. 
57. Miller FA, Jr. Echocardiography derived valve area of the Edwards SAPIEN aortic valve prosthesis: 
new methodology is required to comply with old hemodynamic principles. Journal of the American 
Society of Echocardiography : official publication of the American Society of Echocardiography 
2012;25:610‐2. 
58. Thaden J, Nkomo V, Lee KJ, Oh J.  Doppler imaging in aortic stenosis: the importance of the 
nonapical imaging windows to determine severity in a contemporary cohort.  J Am Soc 
Echocardiogr 2015;28:780‐5. 
59. Lang R, Badano L, Mor‐Avi V, VPhD, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, Flachskampf F, Foster E, MD, 
Goldstein S, Kuznetsova T, MD, Lancellotti P, Muraru D, Picard M, MD, Rietzschel E, Rudski L, 
Spencer K, Tsang W, MD, and Voigt JU MD.  Recommendations for cardiac chamber quantification 
by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the 
European Association of Cardiovascular Imaging.  J Am Soc Echocardiogr 2015;28:1‐39. 
60. Zoghbi W, Asch F, Bruce C, Gillam L, Grayburn P, Hahn R, MD, Inglessis I, Ashequl I. Islam A, Lerakis 
S, Little S, Siegel R, Skubas N, MD, Slesnick T, Stewart W, MD, Thavendiranathan P, Weissman N, 
MD, Yasukochi S, Zimmerman K.  Guidelines for the evaluation of valvular regurgitation after 
percutaneous valve Repair or replacement.  J Am Soc Echocardiogr 2019;32(4):431‐475. 
61. Zoghbi W, MD, Adams D, Bonow R, Enriquez‐Sarano M, Foster E, Grayburn P, Hahn R, Han Y, Hung 
J, Lang R, Little S, Shah D, Shernan S, Thavendiranathan P, Thomas J, Weissman N., MD.  
Recommendations for non‐invasive evaluation of native valvular regurgitation.  J Am Soc 
Echocardiogr 2017;30(4):303‐371. 
62. Généreux P, Piazza N, Alu MC, et al. Valve Academic Research Consortium 3: Updated Endpoint 
Definitions for Aortic Valve Clinical Research. JACC. 2021;77(21):2717‐2746. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 77 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
63. Abraham W, Psotka M, Fiuzat M, et al. Standardized definitions for evaluation of heart failure 
therapies: scientific expert panel from the Heart Failure Collaboratory and Academic Research 
Consortium.  Eur J Heart Fail 2020; (22):2175–2186 
64. Lancellotti P, Pibarot P, Chambers J, Edvardsen T, Delgado V, Dulgheru R, Pepi M, Cosyns B, Dweck 
MR, Garbi M, Magne J, Nieman K, Rosenhek R, Bernard A, Lowenstein J, Vieira ML, Rabischoffsky A, 
Vyheister RH, Zhou X, Zhang Y, Zamorano JL, Habib G. Recommendations for the imaging 
assessment of prosthetic heart valves: a report from the European Association of Cardiovascular 
Imaging endorsed by the Chinese Society of Echocardiography, the Inter‐American Society of 
Echocardiography, and the Brazilian Department of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc 
Imaging. 2016 Jun;17(6):589‐90. 
65. Kappetein AP, Head S,Généreux P, Piazza N, van Mieghem N, Blackstone E, Brott T, Cohen D, Cutlip 
D, van Es, G, Hahn R, Kirtane A, Krucoff M, Kodali S, Mack M, Mehran R, Rodes‐Cabau J, Vranckx P, 
Webb J, Windecker S, Serruys P, Leon M.  Updated standardized endpoint definitions for 
transcatheter aortic valve implantation: the Valve Academic Research Consortium‐2 consensus 
document.  J Am Coll Cardiol 2012;60:1438‐54. 
 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 78 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
18. Appendices 
 
18.1 Appendix I: Six Minute Walk Test (6MWT) Procedures 
The 6MWT test is administered per the site’s standard procedure, although the following recommendations 
are intended to standard the test across sites and minimize sources of variability(41, 42). 
Technical Aspects. The 6MWT should be performed indoors, along a long, flat, straight, enclosed corridor 
with a hard surface that is seldom traveled.  The walking course should be 30 meters in length, and the 
course marked every 3 meters.  Turnaround points should be marked (e.g. with an orange traffic cone).  A 
starting line, which marks the beginning and end of each 60‐meter lap, should be marked on the floor using 
brightly colored tape.  A stopwatch and means to record the number of laps should be in place (e.g. lap 
counter or worksheet). 
Patient Preparation. Subjects should wear comfortable clothing and appropriate walking shoes; and should 
not have exercised vigorously within 2 hours of beginning the test.   A light meal is acceptable before early 
morning or early afternoon tests.  Patients should use their usual walking aids during the test (cane, walker, 
etc. 
Test Procedures 
1. Repeat testing should be performed about the same time of day to minimize intraday variability.  
2. A "warm‐up" period before the test should not be performed.  
3. The subject should sit at rest in a chair, located near the starting position, for at least 10 minutes before 
the test starts.  
4. Set the timer to 6 minutes and lap counter to zero (if used).   
5. Instruct the patient as follows:  
"The object of this test is to walk as far as possible for 6 minutes. You will walk back and forth in this 
hallway.  Six minutes is a long time to walk, so you will be exerting yourself. You will probably get 
out of breath or become exhausted.  You are permitted to slow down, to stop, and to rest as 
necessary. You may lean against the wall while resting but resume walking as soon as you are able.   
Remember that the object is to walk AS FAR AS POSSIBLE for 6 minutes, but don't run or jog.  
6. Position the patient at the starting line.  As soon as the subject starts to walk, start the timer.  Do not 
walk with the subject. 
Use an even tone of voice when using standard phrases of encouragement.  For example, after each 
minute tell the subject "You are doing well and have X minutes to go”.  Do not use other words of 
encouragement (or body language to speed up).  
If the subject stops walking during the test and needs to rest, do not stop the timer.  The subject should 
be told to rest, “but continue walking whenever you feel able."  If the patient stops before the 6 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 79 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
minutes are up and refuses to continue (or you decide that they should not continue), bring a chair over 
for the patient to sit on, discontinue the walk, and note on the worksheet the distance, the time 
stopped, and the reason for stopping prematurely.  
When the timer is 15 seconds from completion, tell the subject "In a moment I'm going to tell you to 
stop. When I do, just stop right where you are, and I will come to you."   When the timer rings, mark the 
spot where they stopped walking. 
7. Record the number of laps from the counter (or tick marks on the worksheet).  
8. Record the additional distance covered (the number of meters in the final partial lap) using the markers 
on the wall as distance guides.  Calculate the total distance walked, rounding to the nearest meter, and 
record on the worksheet.  
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 80 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
18.2 Appendix II: Conduction Disturbance Management 
The following section is intended to provide consistency in the management of subject’s conduction 
disturbance(s) peri and post the TAVR index procedure and developed based on the American College of 
Cardiology Foundation conduction disturbance management guidelines. 43  All subjects are required to have 
12‐lead ECG within 2 hours following the TAVR procedure and at discharge.    
Temporary pacing should be performed in the event of AV block that persists after the procedure. Continue 
telemetry and daily ECG for at least 1 day for subjects with HAVB/CHB based on the 2 hours post‐op ECG. 
Only implant pacemaker for subjects with persistent or recurrent HAVB/CHB.   
Procedural pacing wire can be removed at the end of procedure with continuous telemetry for post 
procedural monitoring based on the following guidance in the absence of high degree AV block. 
 
Continue telemetry and daily ECG for at least 1 day for subjects with pre‐existing Right Bundle 
Branch Block (RBBB), Left Bundle Branch Block (LBBB), Intraventricular Conduction Delay (IVCD) 
with QRS ≥ 120 ms or 1st degree atrioventricular block  pre‐procedure.  
 
For subjects with QRS>150ms or PR>240ms before discharge, consider options of 1) EPS to guide 
the decision about permanent pacemaker implantation (PPI); 2) continuous ECG monitoring; 3) PPI 
before discharge. 
 
Continue telemetry and daily ECG for at least 1 day for subjects with new onset LBBB based on the 
2 hours post‐op ECG.  
 
Discharge with continuous ECG monitoring for subjects with unresolved LBBB but QRS<=150ms and 
PR<=240ms. For subjects with unresolved LBBB with QRS>150ms or PR>240ms, consider options of 
1) EPS to guide the decision about PPI; 2) continuous ECG monitoring; 3) PPI before discharge. 
 Conduction Disturbances Definitions: 
Conduction Disturbances  
(infra nodal block) 
Right Bundle Branch Block 
(RBBB) 
1) QRS duration ≥120 ms 
2) rsr′, rsR′, rSR′, or rarely a qR in leads V1 or V2. The R′ or r′ deflection is 
usually wider than the initial R wave 
3) In a minority of subjects, a wide and often notched R wave pattern may 
be seen in lead V1 and/or V2  
4) S wave of greater duration than R wave or >40 ms in leads I and V6   
5) Normal R peak time in leads V5 and V6 but peak R wave >50 ms in lead 
V1 
Left Bundle Branch Block  
(LBBB) 
1) QRS duration ≥120 ms 
2) Broad notched or slurred R wave in leads I, aVL, V5, and V6 and an 
occasional RS pattern in V5 and V6 attributed to displaced transition of 
QRS complex 
3) Absent Q waves in leads I, V5, and V6, but in the lead aVL, a narrow Q 
wave may be present in the absence of myocardial pathology   

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 81 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Conduction Disturbances  
(infra nodal block) 
4) R peak time >60 ms in leads V5 and V6 but normal in leads V1, V2, and V3, 
when small initial R waves can be discerned in the precordial leads 5) ST 
and T waves usually opposite in direction to predominant QRS voltage 
Non‐specific 
intraventricular conduction 
delay (IVCD) with QRS 
interval ≥120 ms 
QRS interval duration ≥120ms where morphology criteria for RBBB or LBBB are 
not present 
 
Atrioventricular Block 
First‐degree 
atrioventricular block 
P waves associated with 1:1 atrioventricular conduction and a PR interval >200 
ms 
Mobitz I 
Mobitz I heart block is characterized by progressive prolongation of the PR 
interval on consecutive beats followed by a blocked P wave (i.e., a ‘dropped’ 
QRS complex) 
High‐degree 
atrioventricular block 
(HAVB) 
HAVB is defined as any of the following: 
Second degree AV block type 2 (Mobitz II) in the presence of a QRS ≥120 ms 
2:1 AV block in the presence of a QRS ≥120 ms 
≥2 consecutive P waves at a constant physiologic rate that do not conduct to 
the ventricles 
Transient third‐degree AV block 
In the setting of AF, a prolonged pause (> 3 seconds) or a fixed slow (<50 bpm) 
ventricular response rate  
Third‐degree 
atrioventricular block 
(Complete heart block 
[CHB]) 
P waves with a constant rate with dissociated ventricular rhythm (no 
association between P waves and R waves) or fixed slow ventricular rhythm in 
the presence of atrial fibrillation 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 82 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
18.3 Appendix III: Echocardiography Procedure 
18.3.1 
General Procedures 
 
Protocol‐driven exams should be performed by designated individuals delegated by the site PI 
 
The subject’s ID number and exam interval should be annotated on the image. 
 
A simultaneous ECG with a clearly defined R‐wave should be displayed on all clips. 
 
Digital cine clips should be a minimum of two cardiac cycles in length (preferably three cycles) 
 
Color Doppler images for assessment of prosthetic regurgitation should be obtained at a minimum 
frame rate of 20 Hz through optimization of sector width and depth settings. 
 
Still frames of measured variables (e.g., Left Ventricular Outflow Tract (LVOT) diameter, velocities) 
should be captured. In addition, still frames of spectral Doppler tracings without the measurements 
should be captured to facilitate analysis by the Echo Core Lab. Still frames of spectral Doppler tracings 
should contain a minimum of 3 cardiac cycles for subjects in sinus rhythm, and a minimum of 5 cardiac 
cycles for subjects in atrial fibrillation (two sequential frames per variable may be necessary). 
 
Spectral and tissue Doppler waveforms should be recorded at a minimum sweep speed of 50 mm/sec. 
 
Echocardiograms should be recorded and archived on a DICOM digital format for transmission to the 
Echo Core Lab. 
 
Exams will be transmitted to the Echo Core Lab via Web‐based picture archiving and communication 
system. Details of the image transmission process for each site will be established during site initiation 
process. 
 
In the event, exams are sent to the Echo Core Lab via CD‐R, the images should be DICOM files in a true 
or pure DICOM format. The following information should be documented on any CD‐R disks sent to the 
Echo Core Lab: 
- Trial site ID number 
- Subject ID number 
- Exam date 
- Trial interval 
18.3.2 
Data Requirements 
Sites should obtain the appropriate images and Doppler recordings in order for the Echo Core Lab to assess 
and report the variables listed below. Procedures for acquiring key variables are described in Section 18.3.3, 
Acquisition of Key Variables. 
 
Height (cm) and Weight (kg) 
 
Heart rate 
 
Left ventricular outflow tract diameter in mid systole 
 
Max aortic/prosthetic valve velocity (V2) by CW Doppler 
 
Aortic or prosthetic valve velocity time integral (VTI) by CW Doppler 
 
Mean gradient across aortic or prosthetic valve by CW Doppler 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 83 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
LVOT VTI by PW Doppler 
 
Grade of native aortic regurgitation (pre‐TAVR baseline only) 
 
Grade of aortic/prosthetic transvalvular regurgitation (post‐implant only) 
 
Grade of aortic/prosthetic paravalvular regurgitation (post‐implant only) 
 
Grade of total prosthetic regurgitation (post‐implant only) 
 
Grade of mitral regurgitation 
 
Grade of tricuspid regurgitation 
 
Max tricuspid regurgitant jet velocity (if TR is present) 
 
Left ventricular internal dimension at end diastole 
 
Left ventricular internal dimension at end systole 
 
Interventricular septal thickness at end diastole 
 
Left ventricular posterior wall thickness at end diastole 
 
Left atrial diameter (anterior‐posterior linear dimension) at systole 
 
Left ventricular ejection fraction by visual estimate 
 
Grade of diastolic dysfunction (if present) 
In addition, the following variables will be derived by the central database from the appropriate 
measurements reported on the site eCRF. 
 
Body surface area44 
 
Doppler Velocity Index 
 
18.3.3 
Acquisition of Key Variables 
18.3.3.1 
LVOT Diameter 
The LVOT diameter is measured in the parasternal long‐axis view, with the optimal imaging plane through 
the long axis of the aorta (anterior and posterior walls of the aortic root parallel with the maximal aortic 
diameter).45 
LVOT diameter is measured in mid‐systole at the level of the aortic annulus at the base of the aortic valve 
cusps, with a line drown from where the anterior aortic cusp meets the ventricular septum to where the 
posterior aortic cusp meets the anterior mitral leaflet perpendicular to the anterior aortic wall (Figure 5, A 
and B).(46‐51)  Post‐implant, LVOT diameter is measured in the parasternal long‐axis view in mid‐systole, from 
the outer edge to outer edge of the inflow aspect of the stent (Figure 5, C and D). (52,53) 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 84 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
Figure 5. (A) and (B) Examples of measurement of pre‐implant LVOT diameter.  LVOT diameter is measured at the 
level of the aortic annulus, with a line drawn from where the anterior aortic cusp meets the ventricular septum to 
where the posterior aortic cusp meets the anterior mitral leaflet perpendicular to the anterior aortic wall; (C) and (D) 
Post TAV implantation, LVOT diameter measurement is from outer edge to outer edge of the inflow aspect of the 
stent. 
18.3.3.2 
LVOT Velocity 
LVOT velocity is recorded with PW Doppler from the apical position, in either the apical long‐axis view or in 
the anteriorly angulated four‐chamber view (or “5‐chamber view”). For pre‐implant exams, the PW sample 
volume should be positioned just proximal to the aortic valve, with care to avoid the zone of pre‐valve 
acceleration (usually 0.5 to 1.0 cm proximal to the cusps, Figure 6).(54,55)  The recommended procedure is to 
initially place the sample volume within the aortic valve leaflets, and then gradually move it apically until a 
clear spectral waveform is observed with a well‐defined peak and minimal spectral broadening.  Post TAV 
implantation, the sample volume should be placed proximal to the inflow aspect of the stent.56 Full‐screen 
imaging of the TAV should be used to verify positioning of the sample volume below the stent before 
switching to spectral Doppler mode (Figure 6 C and D).(56,57) The LVOT VTI is measured by tracing the modal 
velocity (middle of the dense signal) for use in the continuity equation. (55)  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 85 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
            
 
Figure 6. (A) Sample volume placement just proximal to zone of pre‐valve acceleration (illustration by Mayo Clinic, 
used with permission) (B) Optimal LVOT velocity signal showing a smooth spectral Doppler recording with a narrow 
velocity range at each time point (C) Illustration showing correct sample volume placement just proximal to inflow of 
TAV stent (D) Full‐screen imaging of stent to ensure positioning of sample volume below the TAV stent. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 86 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
18.3.3.3 
Aortic Valve Velocities 
To avoid underestimation of the aortic valve gradient (native or prosthetic), the aortic valve velocity should 
be interrogated with CW Doppler from the apical, suprasternal notch, right supraclavicular, and right 
parasternal windows.58  A smooth velocity curve with a clear outer edge and maximal velocity should be 
recorded. The maximal velocity is measured at the outer edge of the dark signal; fine linear signals at the 
peak should not be included in measurements. The outer edge of the dark “envelope” of the velocity curve 
is traced to provide both the VTI for the continuity equation and the mean gradient (Figure 7).55
 
Figure 7. (A) Aortic valve velocities interrogated from multiple transducer positions (illustration by Mayo Clinic, used 
with permission) (B) CW Doppler of severe aortic stenosis showing tracing of the velocity curve from mean gradient 
and VTI, and measurement of max velocity. 
18.3.3.4 
Left-Ventricle and Left Atrium: Volumes, Ejection Fraction, and 
Dimensions 
Left Ventricle. Standard 2‐D views of the left ventricle should be obtained from parasternal and apical 
transducer positions for quantitative assessment of left ventricular volumes and ejection fraction, and 
visual assessment of regional wall motion. 
Specifically, for LV volumes and ejection fraction, two orthogonal views (apical four‐chamber and apical 
two‐chamber) should be recording at equal depth settings for quantification using the modified Simpson’s 
rule (biplane method of disks, (Figure 8, A).  Image acquisition should aim to maximize LV areas, while 
avoiding foreshortening of the LV.  Acquiring LV views at reduced depth to focus on the LV cavity can 
reduce likelihood of foreshortening and minimize errors in endocardial border tracings.59  Use of contrast 
agents to improve endocardial delineation when segments are poorly visualized is per discretion of the trial 
echocardiographer and institutional procedures.  LV volumes should be traced at the actual endocardial 
border (between the compacted and non‐compacted myocardium rather than at the blood‐tissue 
interface).  Trabeculations and papillary muscles should be included as part of the LV cavity, not part of the 
LV wall.51  At the mitral valve level, the contour is closed by connecting the two opposite sections of the 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 87 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
mitral ring with a straight line.  LV length is defined as the distance between the middle of this line and the 
most distant point of the LV contour. 57M‐mode recordings of the LV should also be obtained.  Dimensions 
of the left ventricle should be obtained by either 2‐D linear measurements or 2‐D guided m‐mode in the 
parasternal long‐axis view, perpendicular to the LV long axis, and measured at the level of the mitral valve 
leaflet tips (Figure 8, B and C). 
 
Figure 8. (A) Still frames of two orthogonal planes at end systole and diastole to calculate LV volumes and ejection 
fraction by modified Simpson; (B) measurement of LV end‐diastolic diameter by 2‐D guided m‐mode; (C) 
Measurement of LV linear dimensions by 2‐D, electronic calipers should be positioned on the interface between 
myocardial wall and cavity and the interface between wall and pericardium (orange arrow). [Journal of the American 
Society of Echocardiography 2015 281‐39.e14DOI: (10.1016/j.echo.2014.10.003)  Copyright © 2015 American Society 
of Echocardiography] 
 
Left Atrium. Two‐dimensional images should be obtained from the apical four‐chamber and apical two‐
chamber views to enable quantification of left atrial volume by the bi‐plane Simpson’s method.  The views 
should be adjusted to optimize left atrial size.  Image optimization should include avoiding foreshortening 
and optimizing focus depth and gain. 
Left atrial measurements are taken at ventricular end systole, with the left atrium at its maximal size just 
prior to mitral valve opening.  The chamber area is traced at the blood tissue interface, starting at the 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 88 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
lateral mitral annulus and finishing at the medial annulus.  The length of the left atrium is measured parallel 
to the long axis of the left atrium (Figure 9 A).  The left atrial appendage, pulmonary vein orifices, and any 
atrial septal aneurysm should be excluded from the area measurement. 59
 
Figure 9. Still frame of apical 4 and 2 chamber views demonstrating bi‐plane Simpson’s method for quantification of 
LA volume.  [Journal of the American Society of Echocardiography 2015 281‐39.e14DOI: (10.1016/j.echo.2014.10.003)  
Copyright © 2015 American Society of Echocardiography] 
 
18.3.3.5 
Left Ventricular Diastolic Function 
A spectral Doppler recording of mitral inflow should be obtained with PW Doppler in the apical 4‐chamber 
view, using a 1 to 2 mm sample volume placed between the mitral leaflet tips (Figure 10, A). The following 
variables should be measured: 
 
Mitral inflow “A” velocity 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 89 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
Mitral inflow “E” velocity 
 
Mitral inflow E‐wave deceleration time (MdT) 
Mitral annular velocities should be recorded from the lateral and medial (septal) aspects of the mitral 
annulus using tissue Doppler imaging (TDI) in the apical 4‐chamber view (Figure 10, C).  Minimal angulation 
(<20 degrees) should be present between the ultrasound beam and the plane of cardiac motion. The 
following variables should be measured: 
• 
Mitral annular tissue Doppler early diastolic velocity (e’); medial and lateral 
• 
Mitral annular tissue Doppler late diastolic velocity (a’); septal and lateral 
 
Figure 10. (A) Apical 4 chamber with sample volume placement between mitral leaflet tips during diastole; (B) Doppler 
gains and wall filters optimized to clearly show onset and cessation of mitral inflow; (C) A 2 to 5 mm sample volume 
should be positioned at or 1 cm within the septal and lateral insertion sites of the mitral leaflets and adjusted as 
necessary to cover the longitudinal excursion of the mitral annulus in both systole and diastole. 
 
18.3.3.6 
Prosthetic Aortic Regurgitation 
An integrated exam approach using color flow, PW, and CW Doppler is used to assess the severity of 
transvalvular and paravalvular  AR. Color flow Doppler imaging should be performed from the parasternal 
long and short‐axis views, and the apical 5‐chamber and apical 3‐chamber views (Figure 11). The entire 
valve should be scanned, from the aortic to the ventricular end of the TAV to identify the number, location, 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 90 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
and direction of regurgitant jets, which can be multiple and eccentric. In the short axis view, color imaging 
should be performed at multiple levels (sweeping from level of the leaflets to below the skirt and frame to 
assess paravalvular regurgitation), and at the coaptation point of the leaflets for transvalvular (central) 
regurgitation (Figure 12).60  
 
Figure 11.  Standard views showing detection of paravalvular regurgitation.  Color coding delineates the regions 
around the valve that can be visualized from the parasternal and apical views.  With ultrasound plane rotation, tilting 
upwards or sideways, a more complete interrogation of the valve can be accomplished.  Apical views are important in 
that some jets may not be detected in the parasternal views because of shadowing from the prosthesis.  [Journal of 
the American Society of Echocardiography 2019 32431‐475DOI: (10.1016/j.echo.2019.01.003, Copyright © 2019 
American Society of Echocardiography] 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 91 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
Figure 12.  Imaging planes for detection for paravalvular and transvalvular regurgitation.  Thorough imaging of the 
entire valve is needed to identify the origin and vena contracta of regurgitant jets, which may be multiple and not be 
all at the same level.  A sweep of the aortic root from the parasternal SAX view is recommended. [Journal of the 
American Society of Echocardiography2019 32431‐475DOI: (10.1016/j.echo.2019.01.003, Copyright © 2019 American 
Society of Echocardiography] 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 92 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
If prosthetic AR is seen by color Doppler, a CW spectral Doppler recording of the regurgitant signal should 
be obtained for measurement of pressure half‐time and assessment of jet density (Figure 13, A).  In 
addition, a PW spectral Doppler recording from the proximal descending or abdominal aorta should be 
recorded to assess the degree of flow reversal (Figure 13, B). 
 
 
Figure 13. (A) CW Doppler spectral recording of AR regurgitant signal and measurement of pressure half‐time; (B) PW 
Doppler spectral recording from abdominal aorta showing flow reversal. 
 
Grading of Prosthetic Regurgitation.  The degree of transvalvular, paravalvular, and total (transvalvular 
plus paravalvular) AR should be graded as none, mild, moderate, or severe based on overall comprehensive 
evaluation the echocardiographic findings in Table 12, Figure 14.60 The category of “trace” can be used if 
regurgitation is barely detectable laminar flow. The following caveats are noted in the ASE 2019 Guidelines 
for the evaluation of valvular regurgitation after percutaneous valve replacement. 
1. Central AR jets will occur at the level of leaflet coaptation whereas PVR will be seen at the proximal 
(ventricular) edge of the valve.  The jet must enter the LV to be considered true regurgitation, thus 
imaging just below the edge of the stent will confirm the presence of true PVR; however, the vena 
contracta of the jet should be measured at its narrowest region. 
2. Color flow around the TAV within the sinuses of Valsalva but above the annular valve skirt should not 
be mistaken for PVR.  Flow in the sinuses has low velocity and does not connect with the LVOT in 
diastole.  Scanning through the long axis of the valve is useful in distinguishing color flow in the sinuses 
from PVR. 
3. Small jets of regurgitation are typically isolated to open stent cells and not at the “nodes” of the stent 
frame.  It is important not to include the stented frame in the measurement of circumferential extent 
of the regurgitation but to integrate only the regurgitant jets when determining the circumferential 
extent. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 93 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Table 12. Evaluation of severity of prosthetic aortic regurgitation post TAVR 
 
Mild 
Moderate 
Severe 
Structural Parameters 
 
Position of prosthesis 
Usually normal 
Variable 
Frequently abnormal 
Stent and leaflet morphology 
Usually normal 
Variable 
Frequently abnormal 
Doppler Parameters 
 
Proximal flow convergence (CD) 
Absent 
May be present 
Often present 
AR velocity waveform density (CWD) 
Soft 
Dense 
Dense 
Diastolic flow reversal in proximal aorta 
Brief, early diastolic 
May be holodiastolic 
Holodiastolic (end‐diastolic 
velocity ≥ 20 cm/sec) 
Diastolic flow reversal in abdominal aorta 
Absent 
Absent 
Present 
Vena contracta width (cm) (CD) 
< 0.3 
0.3 – 0.6 
 > 0.6 
Vena contracta area (cm2) * (2D, CD) 
< 0.10 
0.10 – 0.29 
≥ 0.30 
Circumferential extent of PVR (%)̾ƚ 
<10 
10‐29 
≥ 30 
Jet deceleration rate (PHT, ms)# (CWD) 
Variable 
Usually > 500 
Variable 
Steep 
Regurgitant volume (mL) 
<30 
30‐59 
>60 
Regurgitant fraction (%) 
<30 
30‐49 
≥50 
EROA (cm2)## 
<0.10 
0.10 – 0.29 
≥0.30 
CD, Color Doppler; CWD, continuous wave Doppler; PVR, paravalvular regurgitation; PHT, pressure half‐time 
*Vena contracta area is measured by planimetry of the vena contracta of the jet(s) on the 2‐D color Doppler images in the short‐axis view 
ȽCircumferential extent of PVR best not to be used alone, but in combination with vena contracta width or area 
#Influenced by LV and aortic compliance 
##ERO is infrequently used in A 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 94 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
Figure 14.  Suggested algorithm to guide integration of multiple parameters of AR severity after TAVR.  Good‐quality 
echocardiography imaging and complete data acquistion are assumed.  [Journal of the American Society of 
Echocardiography2019 32431‐475DOI: (10.1016/j.echo.2019.01.003, Copyright © 2019 American Society of 
Echocardiography] 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 95 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
18.3.3.7 
Mitral Regurgitation 
Color flow Doppler imaging of the left atrium should be performed from the parasternal long‐axis view, 
and from the apical 4, 2, and long axis views. 
Mitral regurgitant (MR) jets should be recorded with CW Doppler using a velocity scale that allows 
assessment of the density, shape, duration, and peak velocity of the MR jet. If the severity appears 
moderate or greater by visual assessment, pulmonary vein velocities should be recorded with PW Doppler 
to assess for the presence of systolic flow reversal. A spectral Doppler recording of mitral inflow should be 
recorded to assess the early filling velocity (E) and the A wave inflow pattern.  If image quality is technically 
adequate, quantitative assessment of the mitral regurgitant orifice area using PISA, or derivation of 
regurgitant volume and regurgitant fraction (stroke volume method) can be performed.  Grading of the 
severity of mitral regurgitation should be integrative using the parameters in Table 13.61  
Table 13: Parameters for grading the severity of mitral regurgitation 
Parameter 
Mild 
Moderate 
Severe 
Structural 
 
   MV Morphology 
None or mild leaflet 
abnormality (e.g., mild 
thickening, calcifications or 
prolapse, mild tenting 
Moderate leaflet abnormality 
or moderate tenting 
Severe valve lesions (primary: flail 
leaflet, ruptured papillary muscle, 
severe retraction, large perforation; 
secondary: severe tenting, poor 
leaflet coaptation 
   LA and LV Size† 
Usually normal 
Normal or mildly dilated 
Dilated‡ 
Qualitative Doppler 
 
   Color flow jet area§ 
Small, central, narrow, often 
Variable 
Large central jet (>50% of LA) or 
eccentric wall‐impinging jet of 
variable size 
   Flow convergencek 
Not visible, transient or 
small 
Intermediate in size and 
duration 
Large throughout systole 
   CWD jet 
Faint/partial/parabolic 
Dense but partial or parabolic 
Holosystolic/dense/triangular 
Semi‐quantitative 
 
   Vena contracta width (cm) 
<0.3 
Intermediate 
≥0.7 (>0.8 for biplane) 
   Pulmonary vein flow 
Systolic dominance (may be 
blunted in LV dysfunction or 
AF)  
Normal or systolic blunting 
Minimal to no systolic flow systolic 
flow reversal 
   Mitral inflow 
A‐wave dominant 
Variable 
E‐wave dominant (>1.2 m/sec) 
Quantitative 
 
   EROA, 2D PISA (cm2) 
<0.20 
0.20‐0.39 
≥0.40 
(may be lower in secondary MR with 
elliptical ROA) 
   RVol (mL) 
< 30 
30‐44 
≥ 60 
   RF (%) 
< 30 
30‐49 
≥ 50 
EROA, Effective regurgitant orifice area; RVol, Regurgitant volume; RF, Regurgitant fraction; PISA, Proximal isovelocity surface area 
Bolded qualitative and semiquantitative signs are considered specific for their MR grade. 
†This pertains mostly to paƟents with primary MR. 
‡LV and LA can be within the ‘‘normal’’ range for paƟents with acute severe MR or with chronic severe MR who have small body size, particularly women, or with small LV size preceding the 
occurrence of MR. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 96 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
§With Nyquist limit 50‐70 cm/sec. 
K Small flow convergence is usually <0.3 cm, and large is ≥ 1 cm at a Nyquist limit of 30‐40 cm/sec. 
18.3.3.8 
Tricuspid Regurgitation and Estimated RVSP 
Color flow imaging of the right atrium should be performed from the apical 4‐chamber view, the 
parasternal long‐axis view of the RVOT, and the parasternal short‐axis view at the level of the aortic valve. 
Tricuspid regurgitant jets should be recorded with CW Doppler using a velocity scale that allows 
assessment of the density, shape, duration, and peak velocity of the TR jet. If the severity appears 
moderate or greater by visual assessment, hepatic vein velocities should be recorded with PW Doppler to 
assess for the presence of systolic flow reversal and tricuspid inflow pattern, respectively.  If image quality 
is technically adequate, quantitative assessment of the regurgitant orifice area using PISA, or derivation of 
regurgitant volume (stroke volume method) can be performed. Grading of the severity of tricuspid 
regurgitation should be integrative using the parameters in Table 14.61  
Table 14: Parameters for evaluation of the severity of tricuspid regurgitation 
Parameter 
Mild 
Moderate 
Severe 
Structural 
 
   TV Morphology 
Normal or mildly abnormal 
leaflets 
Moderately abnormal leaflets 
Severe valve lesions (e.g., flail leaflet, 
severe retraction, large perforation 
   RV and RA Size† 
Usually normal 
Normal or mildly dilated 
Usually dilated‡ 
Qualitative Doppler 
 
   Color flow jet area 
Small, narrow, central 
Moderate central 
Large central jet or eccentric 
wall‐impinging jet of variable size 
   Flow convergence 
Not visible, transient or 
small 
Intermediate in size and 
duration 
Large throughout systole 
   CWD jet 
Faint/partial/parabolic 
Dense, parabolic or 
triangular 
Dense, often triangular 
Semi‐quantitative 
 
   Color flow jet area (cm2)† 
Not defined 
Not defined 
> 10 
   Vena contracta width (cm) 
<0.3 
0.3‐0.69 
≥ 0.7 
   PISA radius (cm) ‡ 
≤0.5 
0.6‐0.9 
> 0.9 
   Hepatic vein flow§ 
Systolic dominance 
Systolic blunting 
Systolic flow reversal 
   Tricuspid inflow§ 
A‐wave dominant 
Variable 
E‐wave >1.0 m/sec 
Quantitative 
 
   EROA, 2D PISA (cm2) 
<0.20 
0.20‐0.39 
≥ 0.40 
   RVol (mL) 
<30 
30‐44 
≥ 45 
RA, Right atrium; RV, Right ventricle; EROA, Effective regurgitant orifice area; RVol, Regurgitant volume; PISA, Proximal isovelocity surface area 
Bolded signs are considered specific for their TR grade. 
*RV and RA size can be within the ‘‘normal’’ range in patients with acute severe TR 
†With Nyquist limit >50‐70 cm/sec. 
‡With baseline Nyquist limit shift of 28 cm/sec. 
§Signs are nonspecific and are influenced by many other factors (RV diastolic function, atrial fibrillation, RA pressure). 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 97 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
18.3.4 
Core Lab Analysis 
Protocol‐required echocardiograms will be sent to the Echo Core lab for assessment: the data generated 
by the Echo Core Lab will be the primary data used for analysis and reporting. Received echocardiograms 
will be logged in and analyzed by the Echo Core Lab according to their procedures determined for this trial.  
The variables evaluated by the Echo Core Lab include: 
 
Heart rate 
 
Left ventricular outflow tract (LVOT) diameter in mid systole 
 
Max aortic/prosthetic valve velocity (V2) by CW Doppler 
 
Aortic valve velocity time integral by CW Doppler 
 
Mean gradient across aortic valve by CW Doppler 
 
LVOT VTI by PW Doppler 
 
Grade of native aortic regurgitation (pre‐TAVR baseline only) 
 
Grade of aortic/prosthetic transvalvular regurgitation (post‐implant only) 
 
Grade of aortic/prosthetic paravalvular regurgitation (post‐implant only) 
 
Grade of prosthetic total (transvalvular plus paravalvular) regurgitation (post‐implant only) 
 
Grade of mitral regurgitation 
 
Grade of tricuspid regurgitation 
 
Max tricuspid regurgitant jet velocity (if TR is present) 
 
Left ventricular internal dimension at end diastole 
 
Left ventricular internal dimension at end systole 
 
Interventricular septal thickness at end diastole 
 
Left ventricular posterior wall thickness at end diastole 
 
Left atrial diameter (anterior‐posterior linear dimension) at systole 
 
Left ventricular ejection fraction by visual estimate 
 
Left ventricular ejection fraction (LVEF) by modified‐Simpson’s rule 
 
Grade of diastolic dysfunction (if present) 
In addition, the following variables will be derived by the central database from the appropriate 
measurements reported by the Echo Core Lab: 
 Peak Pressure Gradient (Peak  P) Across the Aortic Valve in mmHg 
Peak  P = 4 x (V22) 
Where: V2 is the peak velocity across the prosthesis in m/sec 
 
 Aortic Valve Area (AVA) in cm2 
AVA = LVOT diameter in cm2 x 0.785 x (VTIV1/VTIV2) 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 98 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Where: VTIV1 is the velocity time integral of the left ventricular outflow tract in cm, and VTIV2 is the 
velocity time integral of the native aortic valve in cm 
 
 Aortic Valve Area Index (AVAI) in cm2/m2 
AVAI = AVA/BSA* 
Where: AVA is the native aortic valve area in cm2, and BSA* is the body surface area in m2 
 
 Effective Orifice Area (EOA) in cm2 
EOA = LVOT diameter2 x 0.785 x (VTIV1/VTIV2) 
Where: VTIV1 is the velocity time integral of the left ventricular outflow tract in cm, and VTIV2 is the 
velocity time integral of the aortic prosthesis in cm 
 
 Effective Orifice Area Index (EOAI) in cm2/m2 
EOAI = EOA/BSA* 
Where: EOA is the effective orifice area in cm2, and BSA* is the body surface area in m2 
 
 Doppler Velocity Index (DVI) 
DVI= VTIV1/VTIV2 
Where: VTIV1 is the velocity time integral of the left ventricular outflow tract in cm, and VTIV2 is the 
time velocity integral of the prosthetic aortic valve in cm 
 
 Left Ventricular Mass (LVM) in grams 
LVM = 0.83 x [(LVIDD + LVPW + IVS)3 ‐ (LVIDD)3] +0.6 
Where: LVIDD is the left ventricular internal dimension at end diastole in cm, LVPW is the left 
ventricular posterior wall thickness at end diastole in cm, and IVS is the interventricular wall 
thickness at end diastole in cm. 
 
 Left Ventricular Mass Index (LVMI) in g/m2 body surface area 
LVMI = LVM/BSA* 
Where: LVM is left ventricular mass in g, and BSA* is body surface area in m2 
 
 Estimated Right Ventricular Systolic Pressure in mmHg 
RVSP = (4 x MVTR jet2) + 10 
Where: MV TR jet is the max velocity of the tricuspid regurgitant jet, and 10 = the assumed mean 
right atrial pressure in mmHg 
 
 Body Surface Area* (BSA) in m2 
BSA = 0.007184 x (height in cm0.725 x weight in kg0.425) 
 
* BSA derived from height and weight reported on the site eCRF  
 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 99 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
18.4 Appendix IV: MDCT Procedures: Pre-TAVR Planning 
MDCT is required to confirm anatomical suitability for transfemoral TAVR with the Evolut PRO/PRO+/FX 
and SAPIEN 3/3 Ultra Systems. MDCT is used to evaluate aortic valve anatomy, determine aortic root 
dimensions for device sizing, and to evaluate peripheral vessel dimensions and anatomy. The MDCT exam 
should be performed at the trial center, but exams performed for diagnostic purposes outside the trial 
center and prior to consent can be used, provided they are within 365 days prior to submission for 
Confirmation of Qualification and contain the protocol‐required data. 
Technical Aspects.  Technical aspects of the exam are per the site’s standard routine for clinical TAVR 
cases; however, the following are recommended parameters: 
• 
Detector collimation 0.4‐0.625 mm. 
• 
Slice thickness ≤ 1.0 mm. 
• 
Coverage area from superior to the aortic arch to inferior to the cardiac apex. 
• 
Slice overlap of 0.4 mm (will result in isotropic voxels with a 20 cm field of view) 
Required Variables. The following variables should be captured to confirm anatomical suitability for 
implantation and TAV size selection (Figure 15). 
• 
Annulus area (measured at systole and diastole) 
• 
Annulus perimeter (measured at systole if retrospective gating is used) 
• 
Sinus of Valsalva (SoV) diameters (measured at diastole) 
o Right coronary sinus diameter 
o Left coronary sinus diameter 
o Non coronary sinus diameter 
o Mean sinus diameter (mean of the three coronary sinus diameters) 
• 
SoV heights (measured at diastole) 
o Right coronary SoV height 
o Left coronary SoV height 
o Non coronary SoV height 
o Mean SoV height (mean of the three SoV heights) 
• 
Mean diameter of left iliofemoral artery 
• 
Mean diameter of right iliofemoral artery 
These variables should be documented in the MDCT report for the subject’s medical record or on an 
alternative source document to be maintained in the subject’s trial files (e.g. a report from dedicated off‐
line cardiac image analysis system such as 3mensio, Vital Images, etc.). 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 100 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
Figure 15. (A)  Annular perimeter measured from a reformatted double‐oblique axial image at aortic annulus level.  
Measurement is recommended at systole if retrospective gating was used, although measurement at diastole is also 
acceptable; (B) SoV diameter is measured at diastole from the double oblique axial image where the widest portion 
of the three sinuses is visible.  A diameter from each commissure is measured through the site of the root to the 
opposite sinus.  The mean of the three SoV diameters is reported on the eCRF; (C, D, & E) Measurement of the left, 
non, and right coronary SoV heights, respectively.  SoV heights measured at diastole from double oblique axial image 
located at the level of the aortic annulus.  For the left coronary and non‐coronary heights, use the oblique coronal 
image.  For the right coronary height, use the oblique sagittal image.  SoV height is measured from the aortic annular 
plane to the sinotubular junction. 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 101 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
18.4.1 
Anatomic Suitability and Valve Size Selection 
Evolut PRO, Evolut PRO+, and Evolut FX valve size selection is specified below: 
Device size 
Aortic annulus 
Sinus of Valsalva 
Perimeter (mm) 
Mean diameter (mm) 
Mean diameter (mm) 
Mean height (mm) 
23 mm 
56.5 – 62.8 
18 – 20 
≥ 25 
≥ 15 
26 mm 
62.8 – 72.3 
20 – 23 
≥ 27 
≥ 15 
29 mm 
72.3 – 81.7 
23 – 26 
≥ 29 
≥ 15 
 
SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra valve size selection is specified below: 
Device size 
Native Valve Annulus Size 
Native Valve Annulus Size (mm) 
Area (mm2) 
Area Derived Diameter (mm) 
20 mm 
273 ‐ 345 
18.6 ‐ 21 
16 – 19  
23 mm 
338 ‐ 430 
20.7 ‐ 23.4 
18 ‐ 22 
26 mm 
430 – 546* 
23.4 – 26.4 
21‐25 
*Note: Although in some cases 26mm can be selected as an appropriate valve, the SMART Trial only enrolls subjects with an aortic valve annulus 
area ≤ 430 mm2 based on MDCT 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 102 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
18.5 Appendix V: Endpoint Definitions 
18.5.1 
Safety and Efficacy Definitions 
Mortality 
Cardiovascular 
mortality 
Any of the following criteria: 
1) Death due to proximate cardiac cause (e.g. myocardial infarction, cardiac 
tamponade, worsening heart failure) 
2) Death caused by non‐coronary vascular conditions such as neurological 
events, pulmonary embolism, ruptured aortic aneurysm, dissecting 
aneurysm, or other vascular disease 
3) All procedure‐related deaths, including those related to a complication of the 
procedure or treatment for a complication of the procedure 
4) All valve‐related deaths including structural or nonstructural valve 
dysfunction or other valve‐related adverse events 
5) Sudden or unwitnessed death 
6) Death of unknown cause 
Non‐cardiovascular 
mortality 
Any death in which the primary cause of death is clearly related to another 
condition (e.g. trauma, cancer, suicide). 
 
Myocardial Infarction62 
Type 1 
(Spontaneous MI) 
(>48 h after the 
index procedure) 
 
Detection of a rise and/or fall of cardiac troponin (cTn) values with at least 
one value above the 99th percentile URL with at least one of the following: 
o Symptoms of acute ischaemia 
o New ischaemic ECG changes (new ST‐segment or T‐wave changes or new 
LBBB) 
o New pathologic Q‐waves in ≥ 2 contiguous leads 
o Imaging evidence of a new loss of viable myocardium or new wall motion 
abnormality in a pattern consistent with an ischaemic aetiology 
o Identification of a coronary thrombus by angiography or autopsy 
 
Post‐mortem demonstration of an atherothrombus in the artery supplying 
the infarcted myocardium, or a macroscopically large circumscribed area of 
necrosis with or without intramyocardial haemorrhage, meets the type 1 MI 
criteria regardless of cTn values 
 
Type 2  
(Imbalance between 
myocardial oxygen 
supply and demand) 
 
Detection of a rise and/or fall of cTn values with at least one value above the 
99th percentile upper reference limit (URL), and evidence of an imbalance 
between myocardial oxygen supply and demand unrelated to coronary 
thrombosis, requiring at least one of the following: 
o Symptoms of ischaemia 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 103 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Myocardial Infarction62 
o ECG changes indicative of new ischaemia (new ST‐segment or T‐wave 
changes or new LBBB) 
o New pathologic Q‐waves in ≥2 contiguous leads 
o Imaging evidence of a new loss of viable myocardium or new wall motion 
abnormality 
Type 3 
(MI associated with 
sudden cardiac 
death) 
Patients who suffer cardiac death, with symptoms suggestive of myocardial 
ischaemia accompanied by presumed new ischaemic ECG changes or ventricular 
fibrillation but die before blood samples for biomarkers can be obtained, or 
before increases in cardiac biomarkers can be identified, or MI is detected by 
autopsy examination. 
Type 4A  
(Criteria for PCI‐
related MI ≤48 h 
after the index 
procedure) 
 
 
In patients with normal baseline creatine kinase‐MB (CK‐MB): The peak CK‐
MB measured within 48 h of the procedure ≥10x the local laboratory upper 
limit of normal (ULN) or CK‐MB ≥5x ULN with one or more of the following: 
o New pathologic Q‐waves in ≥2 contiguous leads 
o New persistent LBBB‡ 
o Flow‐limiting angiographic complications in a major epicardial vessel or 
>1.5 mm diameter branch 
o Substantial new loss of viable myocardium on imaging related to the 
procedure 
 
In the absence of CK‐MB measurements and a normal baseline cTn, a cTn (I 
or T) level measured within 48 h of the procedure rises to ≥70x the local 
laboratory ULN or ≥35x ULN with one or more of the following: 
o New pathologic Q‐waves in ≥2 contiguous leads 
o New persistent LBBB‡ 
o Flow‐limiting angiographic complications in a major epicardial vessel or 
>1.5 mm diameter branch 
o Substantial new loss of viable myocardium on imaging related to the 
procedure 
 
In patients with elevated baseline CK‐MB (or cTn): The CK‐MB (or cTn) rises 
by an absolute increment equal to those levels recommended above from 
the most recent pre‐procedure level plus new ECG changes as described. 
Type 4B  
(Stent thrombosis) 
 
 
Stent thrombosis as documented by angiography or autopsy using the same 
criteria utilized for type 1 MI. 
o  Acute: 0 to 24 h 
 
Subacute: >24 h to 30 days 
 
Late: >30 days to 1 year 
 
Very late: >1 year after stent implantation 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 104 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Myocardial Infarction62 
Type 4C  
(Coronary stent 
restenosis) 
 
Focal or diffuse restenosis, or a complex lesion associated with a rise and/or fall 
of cTn values above the 99th percentile URL applying, the same criteria utilized 
for type 1 MI 
 
Type 5 
Periprocedural 
(post‐SAVR, TAVR or 
CABG) MI  
(≤48 h after the 
index procedure) 
 
 
In patients with normal baseline CK‐MB: The peak CK‐MB measured within 
48 h of the procedure ≥ 10x the local laboratory ULN or CK‐MB ≥ 5x ULN with 
one or more of the following: 
o New pathologic Q‐waves in ≥ 2 contiguous leads 
 
New persistent LBBB‡ 
 
Flow‐limiting angiographic complications in a major epicardial vessel or >1.5 
mm diameter branch 
 
Substantial new loss of viable myocardium on imaging related to the 
procedure 
 
In the absence of CK‐MB measurements and a normal baseline cTn, a cTn (I 
or T) level measured within 48 h of the procedure rises to ≥ 70x the local 
laboratory ULN or ≥ 35x ULN with one or more of the following: 
o New pathologic Q‐waves in ≥ 2 contiguous leads 
 
New persistent LBBB‡ 
 
Flow‐limiting angiographic complications in a major epicardial vessel or >1.5 
mm diameter branch 
 
Substantial new loss of viable myocardium on imaging related to the 
procedure 
 
In patients with elevated baseline CK‐MB (or cTn): The CK‐MB (or cTn) rises 
by an absolute increment equal to those levels recommended above from 
the most recent pre‐procedure level plus new ECG changes as described. 
Note: The use of high‐sensitivity (hs)‐troponins is recommended for diagnosis of spontaneous MI, but has not been studied for 
assessment of periprocedural MI. Standard troponin assays are therefore recommended for evaluation of periprocedural MI. 
Periprocedural biomarker elevation >ULN not meeting the criteria for MI should be categorized as ‘myocardial injury not meeting 
MI criteria’. 
‡LBBB criteria to be used with cauƟon aŌer TAVR or SAVR given the relaƟvely high rate of new LBBB aŌer these procedures. 
 
Stroke and TIA 
Diagnostic Criteria 
1) Acute episode of a focal or global neurological deficit with at least 1 of the 
following: 
 
change in the level of consciousness 
 
hemiplegia, hemiparesis 
 
numbness or sensory loss affecting 1 side of the body 
 
dysphasia or aphasia 
 
hemianopia 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 105 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Stroke and TIA 
 
amaurosis fugax 
 
other neurological signs or symptoms consistent with stroke 
Stroke: duration of a focal or global neurological deficit ≥24 h; OR <24 h if 
available neuroimaging documents a new hemorrhage or infarct; OR the 
neurological deficit results in death 
TIA: duration of a focal or global neurological deficit <24 h, any variable 
neuroimaging does not demonstrate a new hemorrhage or infarct 
2) No other readily identifiable non‐stroke cause for the clinical presentation 
(e.g. brain tumor, trauma, 
infection, hypoglycemia, peripheral lesion, pharmacological influences), to 
be determined by or in conjunction with the designated neurologist 
3) Confirmation of the diagnosis by at least 1 of the following: 
 
Neurologist or neurosurgical specialist 
 
Neuroimaging procedure (CT scan or brain MRI), but stroke may be 
diagnosed on clinical grounds alone 
Stroke Definitions 
 
Disabling stroke: an mRS score of 2 or more at 90 days and an increase in 
at least 1 mRS category from an individual’s pre‐stroke baseline 
 
Non‐disabling stroke: an mRS score of <2 at 90 days or one that does not 
result in an increase in at least 1 mRS category from an individual’s pre‐
stroke baseline 
Stroke Classification 
 
Ischemic: an acute episode of focal cerebral, spinal, or retinal 
dysfunction caused by infarction of the central nervous system tissue 
 
Hemorrhagic: an acute episode of focal or global cerebral or spinal 
dysfunction caused by intraparenchymal, intraventricular, or 
subarachnoid hemorrhage 
 
Undetermined: insufficient information to allow categorization as 
ischemic or hemorrhagic 
 
Rehospitalization 
Rehospitalization is defined as follows:  Any admission after the index hospitalization or study 
enrollment to an inpatient unit or hospital ward for at least 24 hrs (including an emergency department 
stay), or as measured by a change in calendar date.  Hospitalizations planned for pre‐existing conditions 
are excluded unless there is worsening of the baseline condition. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 106 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
 
Cardiovascular Hospitalizations  
Includes hospitalizations for heart failure, stroke or TIA, conduction disturbances and arrhythmias, 
vascular or access‐site related complications, cardiac structural complications, myocardial infarction, 
unstable angina, cardiogenic shock, or other cardiovascular hospitalizations.  
Heart Failure 
Hospitalization 
(or 
rehospitalization) 
63 
Definition: 
1. Admission to the hospital with a primary diagnosis of Heart Failure (HF) 
2. Documented new or worsening symptoms due to HF on presentation, including 
at least one of the following: dyspnoea (dyspnoea with exertion, dyspnea at 
rest, orthopnoea, paroxysmal nocturnal dyspnoea); decreased exercise 
tolerance; fatigue; or other symptoms of worsened end‐organ perfusion or 
volume overload 
3. Objective evidence of new or worsening HF, consisting of at least two physical 
examination findings or one physical examination finding and one laboratory or 
invasively measured criterion, including: 
a. Physical examination findings considered to be due to HF include new or 
worsened: peripheral oedema; increasing abdominal distention or ascites (in 
the absence of primary hepatic disease); pulmonary 
rales/crackles/crepitations; increased jugular venous pressure and/or 
hepatojugular reflux; S3 gallop; clinically significant or rapid weight gain 
thought to be related to fluid retention. 
b. Lab evidence of new or worsening HF, if obtained within 24 hr or 
presentation, including: increased B‐type natriuretic peptide (BNP)/N‐
terminal pro B‐type natriuretic peptide (NT‐proBNP) concentrations 
consistent with decompensation of HF (in patients with chronically elevated 
natriuretic peptides, a significant increase should be noted above baseline); 
radiological, ultrasonographic, or implantable monitor evidence of 
pulmonary congestion; non‐invasive or implantable diagnostic evidence of 
clinically significant elevated left‐ or right‐sided ventricular filling pressure, 
or low cardiac output. 
c. Invasive evidence of new or worsening HF including right heart 
catheterization showing elevated pulmonary capillary wedge pressure 
(pulmonary artery occlusion pressure), elevated central venous pressure, 
depressed cardiac index, or left heart catheterization showing elevated 
LVEDP consistent with decompensation of HF. 
4. The patient receives at least one of the following treatments specifically for HF: 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 107 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Cardiovascular Hospitalizations  
a. Significant augmentation in oral diuretic therapy (at least a doubling of loop 
diuretic dose, initiation of maintenance loop diuretic therapy, initiation of 
combination diuretic therapy). 
b. Initiation of intravenous diuretic (even a single dose) 
c. Initiation of an intravenous vasoactive agent (catecholamine, 
phosphodiesterase‐3 inhibitor, other vasopressor, vasodilator). 
d. Mechanical or surgical intervention, including mechanical circulatory 
support (IABP, temporary or durable VAD, including both percutaneous and 
surgically placed devices, ECMO, or total artificial heart). 
e. Mechanical fluid removal (ultrafiltration, haemofiltration, haemodialysis). 
However, in cases where documentation of the above criteria may not be obtained, 
the following definition of a HF hospitalization may be used: If agreed by consensus 
of a clinical events committee, events of symptomatic HF that include at least one 
worsening symptom, as well as either one physical examination finding or one 
laboratory finding or invasively measured criterion, in addition to at least one 
intravenous or mechanical treatment specific for HF, may be considered HF 
hospitalizations, with or without supporting documentation.  
An independent Clinical Events Committee (CEC) will review all available source 
documentation for all hospitalizations to determine if they are aortic valve disease 
or worsening heart failure (as described below) related hospitalizations.  The CEC 
adjudication will be used for final analysis. 
Stroke or TIA 
Refer to the Stroke and TIA definition in this Appendix 
Conduction 
disturbance or 
arrhythmia  
Hospitalization for new or worsening of any of the following conduction 
disturbances or arrhythmia: 
 
First‐degree atrioventricular (AV) block 
 
Second‐degree AV block (Mobitz I or Mobitz II) 
 
Third‐degree AV block 
 
Incomplete right bundle branch block 
 
Right bundle branch block 
 
Intraventricular conduction delay 
 
Left bundle branch block 
 
Left anterior or posterior fascicular block 
 
Atrial fibrillation 
Atrial fibrillation (or flutter), defined as any arrhythmia within hospitalization that 
has the ECG characteristics of atrial fibrillation (or flutter) and lasts sufficiently long 
to be recorded on a 12‐lead ECG or at least 30 seconds on a rhythm strip. 
Vascular or 
access‐site 
Refer to the Vascular Access Site and Access Related Complications definition in 
this Appendix 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 108 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Cardiovascular Hospitalizations  
related 
complications 
Cardiac 
structural 
complications 
Hospitalization for new or worsening cardiac structural complications, defined as 
follows:  
Major Cardiac Structural Complication (one of the following):  
1) Cardiac structure perforation, injury, or compromise resulting in death, 
VARC type ≥2 bleeding, hemodynamic compromise or tamponade, or 
requiring unplanned surgical or percutaneous intervention.  
2) New pericardial effusion resulting in death, VARC type ≥ 2 bleeding, 
hemodynamic compromise or tamponade, or requiring unplanned surgical 
or percutaneous intervention.  
3) Coronary obstruction resulting in death, hemodynamic compromise, 
myocardial infarction, or unplanned surgical or percutaneous 
intervention.  Coronary obstruction may be acute (during the procedure) 
or delayed (after completion of the procedure).  
4) Coronary artery access difficulties for needed coronary angiography or 
intervention, resulting in death, hemodynamic compromise, myocardial 
infarction, coronary or aortic root injury, compromise in aortic valve 
prosthesis integrity, unplanned surgical or percutaneous intervention, or the 
inability to perform the intended procedure.  
Minor Cardiac Structural Complication (one of the following):  
1) Cardiac structure perforation, injury, or compromise not resulting in death, 
VARC type ≥2 bleeding, hemodynamic compromise or tamponade, or 
requiring unplanned surgical or percutaneous intervention.  
2) New pericardial effusion not resulting in death, VARC type ≥ 2 bleeding, 
hemodynamic compromise or tamponade, or requiring unplanned surgical 
or percutaneous intervention.  
3) Coronary obstruction not resulting in death, hemodynamic compromise, 
myocardial infarction, or unplanned surgical or percutaneous 
intervention.  Coronary obstruction may be acute (during the procedure) or 
delayed (after completion of the procedure).  
4) Coronary artery access difficulties for needed coronary angiography or 
intervention, not resulting in death, hemodynamic compromise, myocardial 
infarction, coronary or aortic root injury, compromise in aortic valve 
prosthesis integrity, unplanned surgical or percutaneous intervention, or the 
inability to perform the intended procedure.  
Myocardial 
infarction 
Refer to the Myocardial Infarction definition in this Appendix 
Unstable angina 
Hospitalization for unstable angina defined as follows:  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 109 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Cardiovascular Hospitalizations  
1. Ischemic discomfort (angina, or symptoms thought to be equivalent) > 10 
minutes in duration occurring at rest, or in an accelerating pattern with frequent 
episodes associated with progressively decreased exercise capacity, AND 
2. Prompting an unscheduled hospitalization within 24 hours of the most recent 
symptoms.  Hospitalization is defined as an admission to an inpatient unit or a 
visit to an emergency department that results in at least a 24 hour stay (or a 
change in calendar date if the hospital admission or discharge times are not 
available), AND 
3. At least one of the following: 
 
New or worsening ST or T wave changes on resting ECG (in absence of 
confounders, such as LBBB or LVH) 
‐ 
Transient ST elevation (duration < 20 minutes) 
‐ 
New ST elevation at the J point in two contiguous leads with the cut‐
points:   
‐ 
0.1 mV in all leads other than leads V2‐V3 where the following cut‐
points apply:  > 0.2 mV in men > 40 years (> 0.25 mV in men < 40 years) 
or > 0.15 mV in women.  
‐ 
ST depression and T‐wave changes 
‐ 
New horizontal or down‐sloping ST depression > 0.05 mV in two 
contiguous leads and/or new T‐wave inversion > 0.3 mV in two 
contiguous leads with prominent R wave or R/S ratio > 1. 
 
Definite evidence of inducible myocardial ischemia as demonstrated by:  
‐ 
an early positive exercise stress test, defined as ST elevation or > 2 mm 
ST depression prior to 5 mets, OR  
‐ 
stress echocardiography (reversible wall motion abnormality) OR, 
‐ 
myocardial scintigraphy (reversible perfusion defect), OR 
‐ 
MRI (myocardial perfusion deficit under pharmacologic stress) AND 
believed to be responsible for the myocardial ischemic symptoms/signs. 
 
Angiographic evidence of new or worse > 70% lesion (> 50% for left main 
lesion) and/or thrombus in an epicardial coronary artery that is believed to 
be responsible for the myocardial ischemic symptoms/signs. 
 
Need for coronary revascularization procedure (PCI or CABG) for the 
presumed culprit lesion(s).  This criterion would be fulfilled if 
revascularization was undertaken during the unscheduled hospitalization, or 
subsequent to transfer to another institution without interceding home 
discharge AND,  
4. Negative cardiac biomarkers and no evidence of acute MI. 
Cardiogenic 
shock 
Hospitalization for cardiogenic shock, defined as follow:  

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 110 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Cardiovascular Hospitalizations  
Sustained (>30 min) episode of hypoperfusion evidenced by systolic blood pressure 
<90 mm Hg and/or, if available, cardiac index <2.2 L/min per square meter 
determined to be secondary to cardiac dysfunction and/or the requirement for 
parenteral inotropic or vasopressor agents or mechanical support (e.g., IABP, 
extracorporeal circulation, VADs) to maintain blood pressure and cardiac index 
above those specified levels.  
Note: Transient episodes of hypotension reversed with IV fluid or atropine do not 
constitute cardiogenic shock. The hemodynamic compromise (with or without 
extraordinary supportive therapy) must persist for at least 30 min. 
Other 
cardiovascular 
Hospitalization for any other cardiovascular‐related reason that does not fit into one 
of the other categories.   
Examples of “other cardiovascular” hospitalizations include suspicion or diagnosis of 
endocarditis, suspicion or diagnosis or prosthetic valve thrombosis, prosthetic valve 
leaflet thickening or immobility, bleeding event related to anti‐thrombotic therapy, 
suspected or confirmed bioprosthetic valve dysfunction, new peripheral vascular or 
aortic disorders, etc. 
 
Non‐Cardiovascular Hospitalizations  
Includes hospitalizations not due to cardiovascular causes as mentioned above. 
 
Bleeding Complications 
Life‐threatening or 
disabling bleeding 
 
Fatal bleeding (BARC type 5) OR 
 
Bleeding in a critical organ, such as intracranial, intraspinal, 
 
intraocular, or pericardial necessitating pericardiocentesis, or intramuscular 
with compartment syndrome (BARC type 3b and 3c) OR 
 
Bleeding causing hypovolemic shock or severe hypotension requiring 
vasopressors or surgery (BARC type 3b) OR 
 
Overt source of bleeding with drop in hemoglobin ≥5 g/dL or whole blood or 
packed red blood cells (RBCs) transfusion ≥4 units* (BARC type 3b) 
Major bleeding 
(BARC type 3a) 
1) Overt bleeding either associated with a drop in the hemoglobin level of at 
least 3.0 g/dL or requiring transfusion of 2 or 3 units of whole blood/RBC, or 
causing hospitalization or permanent injury, or requiring surgery AND 
2) Does not meet criteria of life‐threatening or disabling bleeding 
Minor bleeding 
(BARC type 2 or 
3a, depending 
Any bleeding worthy of clinical mention (e.g. access site hematoma) that 
does not qualify as life‐threatening, disabling, or major 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 111 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Bleeding Complications 
on the severity) 
*Given one unit of packed RBC typically will raise hemoglobin concentration by 1 g/dL, an estimated decrease 
in hemoglobin will be calculated; BARC: Bleeding Academic Research Consortium; RBC: red blood cell 
Notes:  
1. 
With respect to blood transfusions, it is critical to acknowledge that a bleeding complication has to be the result of overt 
bleeding and cannot be adjudicated based on blood transfusions alone. 
2. 
Pre‐operative hemoglobin will be used to determine severity of bleeding events 
3. 
Minor bleeding (VARC‐2) can be categorized to VARC‐3 Type 1; Major bleeding (VARC‐2) can be categorized to VARC‐3 Type 
2; Life‐threatening or disabling bleeding (VARC‐2) can be categorized to VARC‐3 Type 3 and Type 4. 
 
Acute Kidney Injury (up to 7 days post procedure) 
Stage 1 
1) Increase in serum creatinine to 150%‐199% (1.5‐1.99 x increase compared 
with baseline) OR increase of ≥0.3 mg/dL (≥26.4 mmol/L) OR 
2) Urine output <0.5 mL/kg/h for >6 but <12 h 
Stage 2 
1) Increase in serum creatinine to 200%‐299% (2.0%‐2.99% increase compared 
with baseline) OR 
2) Urine output <0.5 mL/kg/h for >12 but <24 h 
Stage 3* 
1) Increase in serum creatinine to ≥300% (>3 x increase compared with 
baseline) OR serum creatinine of ≥4.0 mg/dL (≥354 mmol/L) with an acute 
increase of at least 0.5 mg/dL (44 mmol/L) OR 
2) Urine output <0.3 ml/kg/h for ≥24 h OR  
3) Anuria for ≥12 h 
Note: *Patients receiving renal replacement therapy are considered to meet Stage 3 criteria irrespective of other criteria. 
 
Vascular Access Site and Access Related Complications 
Major vascular 
complication 
1) Any aortic dissection, aortic rupture, annulus rupture, left ventricle 
perforation, or new apical aneurysm/pseudoaneurysm OR 
2) Access site or access‐related vascular injury (dissection, stenosis, perforation, 
rupture, arterio‐venous fistula, pseudoaneurysm, hematoma, irreversible 
nerve injury, compartment syndrome, percutaneous closure device failure) 
leading to death, life‐threatening or major bleeding, visceral ischemia, or 
neurological  impairment OR 
3) Distal embolization (noncerebral) from a vascular source requiring surgery or 
resulting in amputation or irreversible end‐organ damage OR 
4) The use of unplanned endovascular or surgical intervention associated with 
death, major bleeding, visceral ischemia or neurological impairment OR 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 112 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Vascular Access Site and Access Related Complications 
5) Any new ipsilateral lower extremity ischemia documented by subject 
symptoms, physical exam, and/or decreased or absent blood flow on lower 
extremity angiogram OR 
6) Surgery for access site‐related nerve injury OR 
7) Permanent access site‐related nerve injury 
Minor vascular 
complication 
1) Access site or access‐related vascular injury (dissection, stenosis, perforation, 
rupture, arterio‐venous fistula, pseudoaneurysms, hematomas, 
percutaneous closure device failure) not leading to death, life‐threatening or 
major bleeding*, visceral ischemia, or neurological impairment OR 
2) Distal embolization treated with embolectomy and/or thrombectomy and 
not resulting in amputation or irreversible end‐organ damage OR 
3) Any unplanned endovascular stenting or unplanned surgical intervention not 
meeting the criteria for a major vascular complication OR 
4) Vascular repair or the need for vascular repair (via surgery, ultrasound‐
guided compression, transcatheter embolization, or stent‐graft) 
Percutaneous 
Closure device 
failure 
Failure of a closure device to achieve hemostasis at the arteriotomy site leading 
to alternative treatment (other than manual compression or adjunctive 
endovascular ballooning) 
Note: *Refer to Bleeding Complications definitions 
 
Valve Dysfunction Requiring Repeat Procedure  
Any valve dysfunction that requires repeat procedure (e.g. balloon valvuloplasty, TAVR, or surgical AVR) 
Note: Repeat procedures are reported on the appropriate eCRF 
 
Other TAVR Related Complications 
Conversion to open 
surgery 
Conversion to open sternotomy during the TAVR procedure secondary 
to any procedure‐related complications 
Conversions to open surgery will be considered serious adverse events 
regardless of reason for the surgical conversion.  
Unplanned use of 
cardiopulmonary 
bypass 
Unplanned use of CPB for hemodynamic support at any time during the 
TAVR procedure 
Coronary artery 
obstruction 
Angiographic or echocardiographic evidence of a new, partial or complete, 
obstruction of a coronary ostium, either by the TAV prosthesis itself, the native 
leaflets, calcifications, or dissection, occurring during or after the TAVR 
procedure. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 113 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Other TAVR Related Complications 
Ventricular septal 
perforation 
Angiographic or echocardiographic evidence of a new septal perforation during 
or after the TAVR procedure 
Mitral valve 
apparatus damage 
or dysfunction 
Angiographic or echocardiographic evidence of new damage (chordae, papillary 
muscle, or leaflet) to the mitral valve apparatus or dysfunction (e.g. restrictions 
due to the TAV prosthesis) of the mitral valve during or after the TAVR 
procedure 
Cardiac tamponade 
Evidence of new pericardial effusion associated with hemodynamic instability 
and clearly related to the TAVR procedure 
Valve Thrombosis 
(Clinical) 
Any thrombus not caused by infection attached to or near the trial valve that 
occludes part of the blood flow path, interferes with valve function, or is 
sufficiently large to warrant treatment which is associated with any of the 
following clinical sequelae.: 
 
Thromboembolic complications including 
o Any ischemic stroke  
o Any peripheral embolic event  
o ST segment elevation or Non‐ST elevation myocardial 
infarction 
 
Hemodynamic impairment associated with a worsening of heart failure 
Note: valve thrombus found at autopsy in a subject whose cause of death was 
not valve‐related or found at operation for an unrelated indication should not 
be reported as valve thrombosis 
Valve Thrombosis 
(Sub‐Clinical) 
Any thrombus not caused by infection attached to or near the trial valve 
that occludes part of the blood flow path or interferes with valve function, 
without evident clinical sequelae, causing a hemodynamic impediment 
meeting the following criteria: 
 
Increase in aortic regurgitation to moderate to severe.  
An increase by more than 50% of discharge mean aortic valve gradient 
(with the post discharge mean gradient being ≥ 20 mmHg) or a decrease in 
the Doppler Velocity Index  by more than 50% 
Leaflet Motion 
Abnormality (With 
Treatment) 
Possible leaflet motion abnormality identified by any imaging modality with 
medical therapy (e.g. anticoagulation therapy, fibrinolytic therapy or valve‐
related medical intervention) initiated and without significant negative 
change in valve function (i.e. increasing obstruction or central 
regurgitation). 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 114 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Other TAVR Related Complications 
Leaflet Motion 
Abnormality 
(Without 
Treatment) 
Possible leaflet motion abnormality identified by any imaging modality 
without medical therapy (e.g. anticoagulation therapy, fibrinolytic therapy 
or valve‐related medical intervention) initiated but without significant 
negative change in valve function (i.e. increasing obstruction or central 
regurgitation). 
Valve migration 
After initial correct positioning, any observed movement (upward or 
downward) of the TAV implant within the aortic annulus from its initial 
position, with or without consequences. 
Valve embolization 
The trial device moves during  or after deployment such that it loses contact 
within the aortic annulus* 
Ectopic valve 
deployment 
Permanent deployment of the TAV implant in a location other than the aortic 
root 
Valve in Valve 
deployment 
Additional valve prosthesis is implanted within a previously implanted trial 
device because of sub‐optimal device position and/or function, during or after 
the index procedure. 
Hemolysis 
Red cell destruction as evidenced by plasma free hemoglobin >50 mg/dl 
Minor hemolysis: No intervention required 
Major hemolysis: Requires intervention (e.g. iron supplements, transfusion, 
invasive intervention). 
Frame fracture 
Visual evidence on radiography or at explant of loss of contact between 
elements (cells) of the stent. 
Minor frame fracture: Does not require intervention or is not associated with 
prosthetic valve dysfunction. 
Major frame fracture: Intervention required (e.g. reoperation, catheter re‐ 
intervention) or is associated with prosthetic valve dysfunction 
TAVR Conversion to 
Other 
Percutaneous 
Procedure 
Any conversion of the intended TAVR procedure, prior to closure to other 
percutaneous intervention due to technical challenges, technical 
contraindications to the intended procedure identified intra‐procedurally or 
complications. 
Aborted Procedure 
Termination of the procedure prior to implantation of the valve due to 
identification of a technical contraindication, intraprocedural complications 
of a concomitant procedure prior to valve implantation or radiation dosage. 
Aborted procedures will be considered serious adverse events regardless of 
reason for termination of the procedure.   

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 115 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Other TAVR Related Complications 
Reintervention – 
Surgical or 
Percutaneous 
Any surgical or percutaneous interventional catheter procedure that repairs, 
otherwise alters or adjusts, or replaces a previously implanted valve. In 
addition to surgical reoperations, balloon dilatation, interventional 
manipulation, repositioning, or retrieval, and other catheter‐based 
interventions for valve‐related complications are also considered 
reinterventions. Reintervention is further subdivided into surgical and 
percutaneous. 
Relationship to the trial valve will be assessed for the most current valve 
implanted or attempted to be implanted. 
*Valve embolizations are not applicable to a valve that moves during the procedure but are able to be 
recaptured and repositioned. 
 
Prosthetic Valve Endocarditis 
Any of the following: 
1) Fulfillment of the following Duke criteria(56) for definite endocarditis: 
 
Histologic and/or microbiologic evidence of infection at surgery or autopsy, or 
 
2 major criteria, or 
 
1 major criterion or 3 minor criteria, or 
 
5 minor criteria 
Major and minor criteria are as follows: 
Major Criteria: 
 
Blood cultures positive for Infective Endocarditis (IE) 
o 
Typical microorganisms consistent with IE isolated from two separate blood cultures, as 
noted below 
 
Viridans streptococci, Streptococcus bovis, Staphylcoccus aureus, or HACEK group 
 
Community‐acquired enterococci in the presence of a primary focus 
o 
Microorganisms consistent with IE isolated from persistently positive blood cultures 
defined as: 
 
At least two positive cultures or blood samples obtained >12 hours apart, or 
 
All of three, or a majority of four or more separate cultures of blood, the first and 
last sample obtained > one hour apart 
o 
Single blood culture positive for Coxiella burnetti or an antiphase I IG antibody titer >1:800 
 
Evidence of endocardial involvement 
o 
Positive results of echocardiography for IE defined as: 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 116 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Prosthetic Valve Endocarditis 
 
Oscillating intracardiac mass on a valve or supporting structures in the path of 
regurgitant jets or on implanted material in the absence of an anatomic 
explantation, or 
 
Abscess, or 
 
New partial dehiscence of a valvular prosthesis 
 
New valvular regurgitation (worsening or changing or pre‐existing murmur not sufficient) 
 
Minor Criteria: 
 
Predisposition: predisposing heart condition or intravenous drug use 
 
Fever: temperature >38◦C 
 
Vascular phenomena: major arterial emboli, septic pulmonary infarcts, mycotic aneurysm, 
intracranial hemorrhage, conjunctival hemorrhages, and Janeway’s lesions 
 
Immunological phenomena: glomerulonephritis, Osler’s nodes, Roth’s spots, and rheumatoid 
factor 
 
Microbiological evidence: positive blood culture but does not meet a major criterion (as 
noted above) or serological evidence of active infection with organism consistent with 
infectious endocarditis. 
 
Echocardiographic findings: consistent with IE but do not meet a major criterion as noted 
above 
If only 1 major and 1‐2 minor criteria are fulfilled, or if only 3‐4 minor criteria are fulfilled, the 
event will be coded as “possible endocarditis” 
2) Evidence of abscess, paravalvular leak, pus, or vegetation confirmed as secondary to infection by 
histological or bacteriological studies during a re‐operation 
3) Findings of abscess, pus, or vegetation involving the trial device at autopsy 
 
Prosthetic Valve Dysfunction 
Stenosis: mild 
For subjects with BSA ≥ 1.6 m2:  Mean aortic gradient ≥ 20 and ≤40 
mmHg, EOA ≥ 0.8 and ≤ 1.1 cm2 AND/OR DVI ≥ 0.25 and ≤ 0.35 
For subjects with BSA < 1.6 m2:  Mean aortic gradient ≥ 20 and 
≤40 mmHg, EOA ≥ 0.6 cm2 and ≤ 0.9 cm2 AND/OR DVI ≥ 0.25 and 
≤ 0.35 
Stenosis: moderate/severe 
For subjects with BSA ≥ 1.6 m2:  Mean aortic gradient > 40 mmHg, EOA 
< 0.8 cm2 AND/OR DVI < 0.25 
For subjects with BSA < 1.6 m2:  Mean aortic gradient > 40 mmHg, EOA 
< 0.6 cm2 AND/OR DVI < 0.25 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 117 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Prosthetic Valve Dysfunction 
Paravalvular 
regurgitation: moderate 
Moderate paravalvular regurgitation (per echo criteria in CIP) 
Paravalvular 
regurgitation: severe 
Severe paravalvular regurgitation (per echo criteria in CIP) 
Transvalvular 
regurgitation: moderate 
Moderate transvalvular regurgitation (per echo criteria in CIP) 
Transvalvular 
regurgitation: severe 
Severe transvalvular regurgitation (per echo criteria in CIP) 
Notes: 
 
DVI = Doppler Velocity Index (LVOT VTI/valve VTI) 
 
For subjects LVOT diameter > 2.5 cm, the DVI criteria for significant (moderate or severe) stenosis is 0.2 
 
Reporting of prosthetic valve dysfunction will be based on core lab values (if available). 
 
Prosthetic valve dysfunction events are not reported as adverse events, unless the dysfunction is 
accompanied with clinical sequelae at the time of event detection, and the clinical sequelae are 
chronologically and physiologically associated with the dysfunction. However, prosthetic dysfunctions 
that are associated with adverse events, and that meet the definition of a serious adverse event, should 
be reported as such. 
 
 Device Success at 30 days  
All the following 
 Freedom from mortality AND 
 Correct positioning of a single prosthetic heart valve into the proper anatomical location AND 
 Intended performance of the prosthetic heart valve (no prosthesis‐patient mismatch and mean aortic 
valve gradient <20 mmHg or peak velocity <3 m/s) AND  
 No moderate or severe prosthetic valve regurgitation) 
 
Prosthesis‐Patient Mismatch (PPM)64 
For subjects with BMI < 30 kg/m2 
 
Moderate PPM: EOAI = 0.85 – 0.65 cm2/m2 
 
Severe PPM: EOAI = ≤ 0.65 cm2/m2 
For subjects with BMI ≥ 30 kg/m2 
 
Moderate PPM: EOAI = 0.70 – 0.55 cm2/m2 
 
Severe PPM: EOAI = ≤ 0.55 cm2/m2 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 118 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Bioprosthetic Valve Dysfunction 
Any of the following 
 
Hemodynamic structural valve dysfunction (HSVD): Mean gradient ≥ 20mmHg 
 
Non‐structural valve dysfunction (NSVD): severe PPM or ≥ moderate aortic regurgitation 
 
Thrombosis 
 
Endocarditis 
 
Aortic valve reintervention 
*HSVD and NVSD are based on Echo core lab data, and events thrombosis, endocarditis and aortic valve reintervention 
are from CEC adjudications.   
 
Early Safety (at 30 days)65 
A composite of  
 
All‐cause mortality 
 
All stroke (disabling and non‐disabling) 
 
Life‐threatening bleeding 
 
Acute kidney injury—Stage 2 or 3 (including renal replacement therapy)  
 
Coronary artery obstruction requiring intervention 
 
Major vascular complication 
 
Valve‐related dysfunction requiring repeat procedure (BAV, TAVI, or SAVR) 
 
Clinical Efficacy (after 30 days) 
A composite of  
 
All‐cause mortality 
 
All stroke (disabling and non‐disabling) 
 
Requiring hospitalizations for valve‐related symptoms or worsening congestive heart 
failure 
 
NYHA class III or IV 
 
Valve‐related dysfunction (mean aortic valve gradient ≥20 mmHg, EOA ≤0.9‐1.1 cm2  
and/or DVI<0.35m/s, AND/OR moderate or severe prosthetic valve regurgitation) 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 119 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
18.5.2 
Classification of Causality Relatedness 
The following definitions are intended as guidelines for classifying causality relatedness between the event 
and the TAV, the catheter delivery system, the loading system (applicable to the Evolut PRO/PRO+/FX 
Systems), and the TAVR implant procedure. 
Causality relatedness between event and the TAV 
Not related to the 
TAV 
The relationship to TAV can be excluded when: 
 
the event is not a known side effect of the TAV or product category the device 
belongs to or of similar devices; 
 
The event has no temporal relationship with the TAV 
 
The event does not follow a known response pattern to the TAV and is 
biologically implausible;  
 
The event involves a body‐site or an organ not expected 
In order to establish non‐relatedness, not all the criteria listed above might be met at 
the same time. 
Unlikely to be 
related to the TAV 
The relationship with the TAV seems not relevant and/or the event can be reasonably 
explained by another cause, but additional information may be obtained. 
Possibly related to 
the TAV 
The relationship with the TAV is weak but cannot be ruled out completely. Alternative 
causes are also possible (e.g. an underlying or concurrent illness/ clinical condition 
or/and an effect of another device, drug or treatment).  Cases were relatedness 
cannot be assessed or no information has been obtained should also be classified as 
possible. 
Probably related to 
the TAV 
The relationship with TAV seems relevant and/or the event cannot be reasonably 
explained by another cause, but additional information may be obtained. 
Causal relationship 
“Related” to the TAV 
The event is associated with the TAV beyond reasonable doubt when:  
 
the event is a known side effect of the TAV or product category the device 
belongs to or of similar devices; 
 
the event has a temporal relationship with investigational device use/application 
or procedures; 
 
the event involves a body‐site or organ that  
‐ the TAV is applied to;  
‐ the TAV of has an effect on; 
 
the event follows a known response pattern to the TAV; 
 
other possible causes (e.g. an underlying or concurrent illness/clinical condition or 
an effect of another device, drug, or treatment) have been adequately ruled out 
 
harm to the subject is due to error in use 
In order to establish relatedness, not all the criteria listed above might be met at the 
same time. 
Timeframe for assessing implant procedure relationships begin when subject is being prepared for the TAVR or 
implant (or re‐implant) procedure. 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 120 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Causality relatedness between event and the TAVR delivery system 
Not related to the 
TAVR delivery system 
The relationship with the TAVR delivery system can be excluded when:  
 
the event is not a known side effect of the TAVR delivery system product category 
the device belongs to or of similar devices; 
 
The event has no temporal relationship with the use of the TAVR delivery system 
 
The event does not follow a known response pattern to the TAVR delivery system 
and is biologically implausible;  
 
The event involves a body‐site or an organ not expected 
In order to establish non‐relatedness, not all the criteria listed above might be met at 
the same time 
Unlikely to be 
related to the TAVR 
delivery system 
The relationship with the TAVR delivery system seems not relevant and/or the event 
can be reasonably explained by another cause, but additional information may be 
obtained. 
Possibly related to 
the TAVR delivery 
system 
The relationship with the TAVR delivery system is weak but cannot be ruled out 
completely. Alternative causes are also possible (e.g. an underlying or concurrent 
illness/ clinical condition or/and an effect of another device, drug or treatment). Cases 
were relatedness cannot be assessed or no information has been obtained should 
also be classified as possible. 
Probably related to 
the TAVR delivery 
system 
The relationship with the TAVR delivery system seems relevant and/or the event 
cannot be reasonably explained by another cause, but additional information may be 
obtained. 
Causal relationship 
“Related” to the 
TAVR delivery system 
The event is associated with the TAVR delivery system reasonable beyond doubt 
when: 
 
the event is a known side effect of the product category the device belongs to or 
of similar devices; 
 
the event has a temporal relationship with the TAVR delivery system 
use/application; 
 
the event involves a body‐site or organ that  
‐ the TAVR delivery system is applied to;  
‐ the TAVR delivery system has an effect on; 
 
the event follows a known response pattern to the TAVR delivery system; 
 
other possible causes (e.g. an underlying or concurrent illness/clinical condition or 
an effect of another device, drug, or treatment) have been adequately ruled out 
 
harm to the subject is due to error in use 
In order to establish relatedness, not all the criteria listed above might be met at the 
same time. 
 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 121 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Causality relatedness between event and the loading system (Applicable to the Evolut PRO/PRO+/FX Systems) 
Not related to the 
loading system 
The relationship with the loading system can be excluded when:  
 
the event is not a known side effect of the loading system product category the 
device belongs to or of similar devices; 
 
The event has no temporal relationship with the use of the loading system 
 
The event does not follow a known response pattern to the loading system and is 
biologically implausible;  
 
The event involves a body‐site or an organ not expected 
In order to establish non‐relatedness, not all the criteria listed above might be met at 
the same time 
Unlikely to be 
related to the 
loading system 
The relationship with the system seems not relevant and/or the event can be 
reasonably explained by another cause, but additional information may be obtained. 
Possibly related to 
the loading system 
The relationship with the loading system is weak but cannot be ruled out completely. 
Alternative causes are also possible (e.g. an underlying or concurrent illness/ clinical 
condition or/and an effect of another device, drug or treatment). Cases were 
relatedness cannot be assessed or no information has been obtained should also be 
classified as possible. 
Probably related to 
the loading system 
The relationship with the loading system seems relevant and/or the event cannot be 
reasonably explained by another cause, but additional information may be obtained. 
Causal relationship 
“Related” to the 
loading system 
The event is associated with the loading system reasonable beyond doubt when: 
 
the event is a known side effect of the product category the device belongs to or 
of similar devices; 
 
the event has a temporal relationship with the Loading system use/application; 
 
the event involves a body‐site or organ that  
‐ the Loading system is applied to;  
‐ the Loading system has an effect on; 
 
the event follows a known response pattern to the Loading system; 
 
other possible causes (e.g. an underlying or concurrent illness/clinical condition or 
an effect of another device, drug, or treatment) have been adequately ruled out 
 
harm to the subject is due to error in use 
In order to establish relatedness, not all the criteria listed above might be met at the 
same time. 
 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 122 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Causality relatedness between event and the TAVR implant procedure 
Not related to the 
TAVR implant 
procedure 
The relationship with the TAVR implant procedure can be excluded when:  
 
the event is not a known side effect of the TAV implant procedure; 
 
The event has no temporal relationship with the TAVR implant relationship 
 
The event does not follow a known response pattern to the TAVR implant 
procedure and is biologically implausible;  
 
The event involves a body‐site or an organ not expected 
In order to establish non‐relatedness, not all the criteria listed above might be 
met at the same time. 
Unlikely to be 
related to the TAVR 
implant procedure 
The relationship with the TAVR implant procedure seems not relevant and/or the 
event can be reasonably explained by another cause, but additional information 
may be obtained. 
Possibly related to 
the TAVR implant 
procedure 
The relationship with the TAVR implant procedure is weak but cannot be ruled out 
completely.  Alternative causes are also possible (e.g. an underlying or concurrent 
illness/ clinical condition or/and an effect of another device, drug or treatment). 
Cases were relatedness cannot be assessed or no information has been obtained 
should also be classified as possible. 
Probably related to 
the TAVR implant 
procedure 
The relationship with TAVR implant procedure seems relevant and/or the event 
cannot be reasonably explained by another cause, but additional information may 
be obtained. 
Causal relationship 
“Related” to the 
TAVR implant 
procedure 
The event is associated with the TAVR implant procedure beyond reasonable 
doubt when:  
 
the event is a known side effect of the TAVR implant procedure; 
 
the event has a temporal relationship with the TAVR implant procedure; 
 
the event involves a body‐site or organ that  
‐ the TAVR is applied to;  
‐ the TAVR implant procedure has an effect on; 
 
the event follows a known response pattern to the TAVR implant procedure; 
 
other possible causes (e.g. an underlying or concurrent illness/clinical 
condition or an effect of another device, drug, or treatment) have been 
adequately ruled out 
 
harm to the subject is due to error in use 
In order to establish relatedness, not all the criteria listed above might be met at 
the same time. 
Note: Procedure related events refers to the procedure related to the initial application of the device only and therefore not to 
any other procedures or treatments applied later throughout the clinical investigation, for instance to treat serious adverse events. 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 123 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
18.6 Appendix VI: Procedural Checklists 
18.6.1 
Case Evaluation Checklist (Evolut) 
 
# 
Procedural Step 
Yes = 1 pt 
1. 
Initial deployment performed using cusp overlap or near cusp overlap projection 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
2. 
Guidewire properly positioned within the ventricle 
Guidewire used (Procedure form):   
 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
3. 
Began deployment with marker band positioned mid‐pigtail or higher 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
4. 
Not exceeding 3 mm depth at the NCC prior to full annular contact 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
5. 
Paced from annular contact to 80% deployment 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
6. 
Assessed depth in cusp overlap view at 80% deployment 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
7. 
Verified depth at LCC in LAO view at 80% deployment 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
8. 
Appropriate determination to deploy or recapture (less than 1mm or greater than 5mm at 
NCC)? 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
9. 
Retraction of the wire prior to release 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
10. 
Centralization of the nosecone prior to withdrawal of delivery catheter 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
11. 
Assessed final implant depth at the NCC by aortography in the original cusp overlap 
projection. 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
 
Total   
NA‐ Not applicable 
NC‐ Not captured 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021  
Page 124 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
 
18.6.2 
Case Evaluation Checklist (SAPIEN) 
 
# 
Procedural Step 
Yes = 1 pt 
1. 
Performed an angiogram with fluoroscopic view perpendicular to the valve 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
2. 
Evaluated the distance of the left and right coronary ostia from the aortic annulus in relation to the 
valve frame height. 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
3. 
Position of the Pigtail in the Non‐Coronary or Right Coronary Cusp 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
4. 
Cross the aortic valve and place the bioprosthesis relatively to the annulus to ensure a position not 
to exceed 20% ventricular 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
5. 
Retract the tip of the Flex Catheter to the center of the Triple Marker 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
6. 
Verify coaxial position of bioprosthesis using flex on the catheter 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
7. 
Rapid ventricular pacing 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
8. 
Deploy THV with a slow controlled inflation, hold for 3 sec, completely deflate and then stop 
pacing and withdraw the balloon. 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
9. 
Appropriate position of the Sapien valve within the annulus with ventricular position >0% and 
< 20% depth relative to annulus 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
10. 
Complete angiography in the cusp overlap projection after deployment (for depth assessment) 
□ Yes 
□ NA 
□ No 
□ NC 
 
Total   
NA‐ Not applicable 
NC‐ Not captured 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 125 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
19. Version History 
 
Version 
Summary of changes 
Justification of changes 
Potential impact of the 
change on performance, 
effectiveness, or safety 
or other endpoints 
Identification 
of the 
affected trial 
documents 
Author(s)/Title 
1.0 
 
New Document 
N/A 
N/A 
N/A 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 126 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
2.0 
Changes include the list below: 
1. Removed TAV‐in‐SAV Cohort and 
references to the cohort 
2. Removed references to the TAV 
Native Cohort  
3. Increased trial sample size of TAV 
native subjects 
4. Added powered secondary 
endpoints 
5. Added exclusion criteria 
6. Updated Figure 3 
7. Updated Section 10.5 Healthcare 
Utilization 
8. Revised/updated Section 12 Adverse 
Events and Device Deficiencies 
including Table 7 
9. Updated Section 14 Statistical 
Design and Methods 
10. Added sections related to records 
and reports 
11. Added Section 16.10.1 Planned Trial 
Closure 
12. Revised/removed data collection 
parameters including echo 
parameters in Appendix IIII: 
Echocardiography Procedures 
13. Formatting and administrative 
updates 
1. Trial design change to 
remove cohort 
2. Removal of the TAV‐in‐SAV 
Cohort; trial population 
will only consist of subjects 
with native aortic stenosis 
3. TAV native sample size 
increased for additional 
follow‐up data and 
increase power for the trial 
endpoints 
4. Additional valve 
performance endpoints to 
compare SE and BE TAVR 
5. To exclude subjects with 
active COVID‐19 infection/ 
relevant history. To 
exclude subjects with prior 
aortic valve replacement. 
6. Figure 3 updated to reflect 
current trial design and 
subject flow  
7. To clarify Healthcare 
Utilization applicable to all 
geographies 
8. Section 12 reformatted to 
clarify AE and DD 
definitions and reporting 
requirements 
 
Change in sample 
size will increase 
power for the trial 
endpoints 
 
Case 
Report 
Forms and 
Informed 
Consent 
Form 
 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 127 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Version 
Summary of changes 
Justification of changes 
Potential impact of the 
change on performance, 
effectiveness, or safety 
or other endpoints 
Identification 
of the 
affected trial 
documents 
Author(s)/Title 
9. Section 14 updated to 
reflect current trial design 
and additional endpoints 
10. Sections related to 
records and reports 
added for Investigator 
and Sponsor 
requirements 
11. To clarify planned trial 
closure process 
12. To align CIP with eCRF 
data collection 
parameters/ variables  
13. To ensure consistency 
throughout document 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 128 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Version 
Summary of changes 
Author(s)/Title 
3.0 
 
Changed CIP template to current version C 
 
References throughout updated to reflect current Medtronic 
operating unit of Structural Heart and Aortic 
 
Evolut PRO + product status updated to reflect commercial 
availability 
 
Primary endpoint for heart failure rehospitalization updated 
throughout 
 
References to VARC‐2 removed throughout 
 
Update language throughout to clarify electronic ICF will only be 
applicable to US/Canada per IRB/REB approval 
 
Exclusion criteria E2: Added clarification of Syntax score 
requirements in relation to patients with a history of previous 
revascularization 
 
Section 6.1 Duration: Enrollment period updated from 17 to 20 
months based on current forecast 
 
Section 6.3 Trial Oversight:  
o Updated language to inform that the CPC membership 
list ‘can be made available upon request’ 
o Added description of the role of TEC and inform that the 
TEC membership list ‘can be made available upon 
request’ 
 
Section 7.8 Product Return for Device Malfunction or Explant:  
o Added language ‘Subjects with explanted devices due to 
reintervention should be followed through the duration 
of the study’ 
o Removed language that Medtronic devices explanted due 
to autopsy should be returned to Medtronic and replaced 
with ‘In the event of a subject’s death, it is recommended 
that the implanted system will be explanted and returned 
to the manufacturer for analysis wherever possible per 
local process’ 
 
Section 8.3 Role of the Sponsor Representatives: Removed 
requirements to collect technical support list 
 
Section 10.1 Schedule of Events: Clarified examinations and 
procedures outside of the standard of care at certain sites  
 
 
 
 
 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 129 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Version 
Summary of changes 
Author(s)/Title 
 
 
Section 10.1.1 Screening Procedures, Enrollment and 
Randomization:  
o Removed language that the local Heart Team assessment 
would be completed after enrollment and update Figure 
3 to clarify timing of the Heart Team decision can differ 
from the figure but must occur before submission of the 
subject for Confirmation of Qualification 
o Added ‘Subjects with questionable anatomical suitability 
due to exclusion criteria for the trial, warnings, 
precautions, or contraindications in the Instructions for 
Use, or risk factors for TAVR implantation per product 
training will be reviewed and discussed between the site 
and the independent Case Planning Committee.  
Questionable anatomical suitability includes valve area 
out of range, small sinus of Valsalva (SoV), small femoral, 
low coronary height, severe left ventricular outflow tract 
(LVOT) calcification, narrow sinotubular junction (STJ), 
horizontal aorta, and challenging bicuspid morphology’ 
o Added ‘In the event a crossover occurs, a protocol 
deviation will be reported, and the subject should 
continue to be followed through the duration of the trial’ 
 
Section 10.1.3 Implant Procedure (TAVR):  
o Added ‘Subjects must be treated via percutaneous 
transfemoral access only’ 
o Updated language to reflect expectations for the cusp 
overlap technique during the implant procedure. 
o Added review process for procedural angiograms and TEC 
review for cases with questions or concerns 
 
Section 10.3.1 Procedural Data: Added Implant depth percentage 
ratio, balloon inflation volume, procedural angiogram views and 
degrees, assessment of implant depth, and ‘was the cusp overlap 
technique applied in the valve deployment’ as collected variables 
 
Section 10.9.1.1 Time window for completion and submission of 
Case Report Forms: Added that sites should complete eCRFs no 
later than 5 working days following procedure 
 
Section 11.1 Potential Risks: Added language that the stress 
echocardiogram documents (ICF and CIP) will be provided under 
a separate cover 
 
Section 12.2: Added definition of DD for clarity 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 130 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Version 
Summary of changes 
Author(s)/Title 
 
 
Table 5 Adverse Event Definitions for Reporting Requirements: 
SAE definition corrected from ‘in‐subject’ to ‘in‐patient or 
prolonged hospitalization’. 
 
Section 12.5 Reporting of Adverse Events and Device 
Deficiencies:  
o Removed reference to MEDDEV 2.7/3 requirements and 
replaced with current requirements (EU MDR per MDCG 
1010‐10, local law, and the study site’s EC). 
o Added Art. 32‐34 ClinO‐MD obligation for sites in 
Switzerland 
 
Section 12.7 Subject Death: Added autopsy is conducted per 
standard practice if applicable. 
 
Section 15.1 Statements of Compliance: Updated compliance 
standards to ‘In the EU/EEA region the trial will be conducted in 
compliance with EU MDR and applicable data protection law’ per 
current requirements. 
 
Section 16.7.1 and Section 16.7.2 Investigator Records and 
Sponsor Records: Removed requirement to collect insurance 
statements for Canada and update language to ‘if applicable’ for 
EMEA.  
 
Section 17 References: Added references 62 and 63 
 
Section 18.4.1 Anatomic Suitability and Valve Size Selection: 
Added footnote to SAPIEN 3 and SAPIEN 3 Ultra sizing table 
 
Section 18.5 Appendix V Endpoint Definitions:  
o Updated definition of Myocardial Infarction 
o Updated definition Rehospitalization 
o Updated definition of Heart Failure Hospitalization 
o Removed Signs and Symptoms of Aortic Valve Disease 
o Added footnote to definition of Acute Kidney Injury 
 
Section 18.6 Appendix VI Procedural Checklist: Added section  
 
Formatting and administrative updates throughout 
 
Revised the version history to remove 'Justification of 
changes',  Potential impact of the change’, and ‘Identification of 
the affected documents’ columns as columns are not required 
 
Version 
4.0 
 
Updated throughout to include Evolut FX as an acceptable device 
in regions where it is commercially available 
 
Section 3.0 Synopsis:  
o Added components of the Evolut FX system, statement 
regarding commercial availability in the United States, 
and clarification that the Evolut FX System may be used 
upon commercial availability in Canada. 
o Added clarification that Evolut PRO+ is recapturable 
 
 
 
 
 

SMART Trial Clinical Investigation Plan 
 
 
 
Version 4.0, 15-Dec-2021 
Page 131 of 131 
 
 
 Medtronic Business Restricted 
 
 
CONFIDENTIAL           056-F275, vC Clinical Investigation Plan Template  
Version 
Summary of changes 
Author(s)/Title 
o I4 and E5 updated with generic language for the TAV 
systems; specific device names removed. 
 
Section 7.1.1.3 Medtronic Evolut FX System: Section added to 
clarify the components (figure 3), model numbers, sizes, 
associated aortic annulus diameters for the Evolut FX System. 
 
Section 9.3 Inclusion Criteria: Updated I4 with generic language 
for the TAV systems; specific device names removed 
 
Section 9.4 Exclusion Criteria: Updated E5 with generic language 
for the TAV systems; specific device names removed 
 
Section 10.1.2 Baseline: Added language to confirm TTE meets 
eligibility if not determined at Screening Visit 
 
Section 10.8 Assessment of Safety: Added Evolut FX System and 
system components  
 
Section 11.4 Risk‐Benefit Rationale: Added equivalency 
statement for Evolut FX 
 
Section 12.4 Definitions/Classifications: Updated footnote to 
current hospitalization definition 
 
Section 12.4.1 Unavoidable Adverse Events: Added clarification 
that suspected or confirmed device‐related SAEs must be 
reported. 
 
Section 16.5.1 Warranty: Removed warranty statement, as it is 
not required language and is not applicable for the study.  
 
Section 18.5 Appendix V: Endpoint Definitions: Expanded the 
types of cardiovascular hospitalizations for data collection and 
event adjudication 
 
Administrative updates throughout