A Phase I/II Study of Concurrent Cetuximab and Nivolumab in Patients With Recurrent and/or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
Phase: PHASE1
Conditions: Squamous Cell Carcinoma of the Oropharynx, Squamous Cell Carcinoma of the Larynx, Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity, Squamous Cell Carcinoma of the Hypopharynx, Squamous Cell Carcinoma of the Paranasal Sinus, Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, Squamous Cell Cancer, Head and Neck Carcinoma
Sponsor: H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute

 
A P H A S E I/II S T U D Y O F C O N C U R R E N T C E T U XI M A B A N D NI V OL U M A B I N 
P A TI E N T S WI T H R E C U R R E N T A N D/ O R M E T A S T A TI C H E A D A N D N E C K 
S Q U A M O U S C ELL C A R CI N O M A  
N C T 0 3 3 7 0 2 7 6  
 
V ersi o n 1 3  
Oct o b er 2 8, 2 0 2 0  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  1  of  6 4  
 
 
TI T L E:  A    P H A S E  I/II    S T U D Y    O F    C O N C U R R E N T    C E T U XI M A B    A N D    NI V O L U M A B  I N 
P A TI E N T S    WI T H   R E C U R R E N T   A N D/ O R    M E T A S T A TI C   H E A D   A N D   N E C K   S Q U A M O U S 
C E L L  C A R CI N O M A  
 
C O O R DI N A TI N G  SI T E :  
 
M offitt  C a n c er  C e nt er  
T a m p a,  Fl ori d a  3 3 6 1 2  
 
P A R TI CI P A TI N G  SI T E S : 
 
E m or y  U ni v er sit y  S c h o ol  of  M e di ci n e  
Atl a nt a,  G e or gi a  3 0 3 2 2  
 
T h e  O hi o  St at e  U ni v er sit y   
C ol u m b u s,  O hi o  4 3 2 1 0  
 
P RI NI CI P A L I N V E S TI G A T O R ( M offitt / C o or di n ati n g  C e nt er):     
C hri sti n e  H.  C h u n g,  M. D.  
S e ni or  M e m b er  
M offitt  C a n c er  C e nt er   
1 2 9 0 2  M a g n oli a  Dri v e   
T a m p a , F L  3 3 6 1 2  
P h o n e:  8 1 3 -7 4 5 -5 4 3 1  
F a x:  8 1 3 -7 4 5 -7 2 2 9  
E- m ail:  C hri sti n e. C h u n g @ M offitt. Or g   
 
C O -P RI NI CI P A L I N V E S TI G A T O R ( E m or y) : 
N a bil  S a b a,  M. D.  
Pr of e s s or  
E m or y  U ni v er sit y  S c h o ol  of  M e di ci n e  
1 3 6 5  Clift o n  R o a d,  C 2 1 1 0  
Atl a nt a,  G A,  3 0 3 2 2  
P h o n e:  4 0 4 -7 7 8 -3 1 2 6  
F A X:  4 0 4 -7 7 8 -5 6 7 6  
E- m ail:  nf s a b a @ e m or y. e d u   
 
SI T E  P RI NI CI P A L I N V E S TI G A T O R ( E m or y) : 
C o n or  St e ur ,  M. D. 
A s si st a nt  Pr of e s s or  
E m or y  U ni v er sit y  S c h o ol  of  M e di ci n e  
1 3 6 5  Clift o n  R o a d,  C 2 1 1 0  
Atl a nt a,  G A,  3 0 3 2 2  
P h o n e:  4 0 4 -7 7 8 -1 4 3 6  
F A X:  4 0 4 -7 7 8 -5 6 7 6  
E- m ail:  c st e u er @ e m or y. e d u   
 
     
 
SI T E  P RI NI CI P A L I N V E S TI G A T O R ( T h e  O hi o  St at e  U ni v er sit y ): 
M ar c el o  B o n o mi,  M. D.  
Pr of e s s or  
T h e  O hi o  St at e  U ni v er sit y   
4 6 0  W  1 0t h  A v e,  C ol u m b u s,  O H  4 3 2 1 0  
P h o n e:  6 1 4 -2 9 3 -0 4 6 3  
E- m ail: M ar c el o. B o n o mi @ os u m c. e d u   
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  2  of  6 4  
 
BI O S T A TI S TI CI A N:  
Mi c h a el  S c h ell,  P h. D.  
S e ni or  M e m b er  
M offitt  C a n c er  C e nt er   
1 2 9 0 2  M a g n oli a  Dri v e   
T a m p a,  F L  3 3 6 1 2  
P h o n e:  8 1 3 -7 4 5 -6 0 6 1  
E- m ail:  Mi c h a el. S c h ell @ M offitt. Or g   
 
 
 
 
Lill y  O n c ol o g y  s u p pli e d  a g e nt :  
C et u xi m a b  
 
Bri st ol -M y er s  S q ui b b  s u p pli e d  a g e nt :   Ni v ol u m a b  
 
F u n di n g  S u p p ort :  
Lill y  O n c ol o g y  
T h e   J a m e s   a n d    E st h er    Ki n g    Bi o m e di c al 
R e s e ar c h  Pr o gr a m   
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S  
A E   
A d v er s e  e v e nt  
C B C   
C o m pl et e  bl o o d  c o u nt  
C R   
C o m pl et e r e s p o n s e  
C R F   
C a s e  R e p ort  F or m  
C T C A E   C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or  A d v er s e  E v e nt s  
D L T   
D o s e -li miti n g t o xi cit y 
D S M P   
D at a  S af et y  M o nit ori n g  Pl a n  
E G F R   
E pi d er m al  gr o wt h f a ct or r e c e pt or  
E O T   
E n d  of  Tr e at m e nt  
F D A   
F o o d  a n d  Dr u g  A d mi ni str ati o n  
F F P E   
F or m ali n -fi x e d  p ar affi n-e m b e d d e d  
G C P   
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  
HI P A A   
H e alt h  I n s ur a n c e P ort a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct  
H N S C C   H e a d  a n d  n e c k  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a  
H P V   
H u m a n  p a pill o m a vir u s  
I C H  
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e  o n  H ar m o ni s ati o n  
I F N-γ   
I nt erf er o n  g a m m a 
I N D  
I n v e sti g ati o n al N e w  Dr u g  A p pli c ati o n  
I R B  
I n v e sti g ati o n al R e vi e w  B o ar d  
M T D   
M a xi m u m t ol er at e d  d o s e  
NI H   
N ati o n al  I n stit ut e s of  H e alt h  
P D   
Pr o gr e s si v e  di s e a s e  
P D -1   
Pr o gr a m m e d  d e at h  1  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  3  of  6 4  
 
P R   
P arti al r e s p o n s e  
Q A   
Q u alit y  A s s ur a n c e  
Q C   
Q u alit y  C o ntr ol  
R E CI S T   R e s p o n s e  E v al u ati o n  Crit eri a I n  S oli d  T u m or s  
S A E   
S eri o u s  a d v er s e  e v e nt  
S D   
St a bl e  di s e a s e  
U L N   
U p p er li mit  of  n or m al  
P R O T O C O L  S Y N O P SI S  
Titl e  of  st u d y  
 
A   p h a s e  I/II  st u d y   of  c o n c urr e nt  c et u xi m a b  a n d   ni v ol u m a b  i n 
p ati e nt s    wit h   r e c urr e nt   a n d/ or    m et a st ati c    h e a d   a n d    n e c k 
s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a  
I n v e sti g ati o n al  dr u g s 
C et u xi m a b  
Ni v ol u m a b  
Pri n ci p al 
I n v e sti g at or s 
1.  C hri sti n e  H.  C h u n g,  M. D. ( M offitt/ C o or di n ati n g  Sit e)  
2.  C o n or  St e u er ,  M. D. ( E m or y) 
3.  M ar c el o  B o n o mi  ( T h e  O hi o  St at e  U ni v er sit y) 
F u n di n g  Or g a ni z ati o n   Lill y  O n c ol o g y  
St u d y  Sit e s  
1.  M offitt  C a n c er  C e nt er  
2.  E m or y  U ni v er sit y  
3.  T h e  O hi o  St at e  U ni v er sit y  
Cli ni c al  P h a s e   
P h a s e I/II  
O bj e cti v e s  
Pri m ar y  O bj e cti v e s:  
P h a s e  I:    T o   d et er mi n e  t h e   s af et y   a n d  t ol er a bilit y   of  c o n c urr e nt 
c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b i n  p ati e nt s  wit h r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c 
H N S C C.  
 
P h a s e  II  C o h ort   A : T o  d et er mi n e  t h e  1 -y e ar  o v er all  s ur vi v al  r at e  of 
c o n c urr e nt  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b i n  p ati e nt s  w h o  h a d  pr o gr e s s e d 
o n   at  l e a st   o n e   pri or  li n e   of  tr e at m e nt   f or  t h eir r e c urr e nt   a n d/ or 
m et a st ati c  H N S C C .  
 
P h a s e  II  C o h ort   B : T o  d et er mi n e  t h e  1 -y e ar  o v er all  s ur vi v al  r at e  of 
c o n c urr e nt  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b i n  p ati e nt s  w h o  h a s  n ot  h a d  a n y 
pri or tr e at m e nt s f or  t h eir r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C.  
 
S e c o n d ar y  O bj e cti v e s:  
•   T o  e sti m at e r e s p o n s e r at e  of  p ati e nt s tr e at e d  wit h  c o n c urr e nt 
c et u xi m a b   a n d   ni v ol u m a b    w h o   h a v e   r e c urr e nt   a n d/ or 
m et a st ati c  H N S C C.  
•   T o  e sti m at e  pr o gr e s si o n -fr e e  s ur vi v al  of  p ati e nt s tr e at e d  wit h 
c o n c urr e nt   c et u xi m a b   a n d   ni v ol u m a b    w h o   h a v e   r e c urr e nt 
a n d/ or  m e t a st ati c  H N S C C. 
•   T o   e v al u at e  t h e  t o xi cit y   of  t h e   c et u xi m a b   a n d   ni v ol u m a b 
c o m bi n ati o n i n t hi s  p ati e nt  p o p ul ati o n.   
E x pl or at or y  O bj e cti v e s:  
•   T o   i d e ntif y   p ot e nti al   bi o m ar k er s   r el at e d   t o   r e s p o n s e   t o 
c o n c urr e nt   c et u xi m a b   a n d   ni v ol u m a b   i n   p ati e nt s    wit h 
r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C.  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  4  of  6 4  
 
•   T o  d et er mi n e  a  q u a ntit ati v e  r a di o mi c s  b a s e d  o n    C T  a n d/ or 
P E T   i m a g e s   a s   a   pr o g n o sti c   bi o m ar k er   i n   r e c urr e nt   or  
m et a st ati c  H N S C C . 
St u d y  D e si g n  
P h a s e I  
D o s e  l e v el  1:  L e a d -i n c et u xi m a b  5 0 0  m g/ m
2  al o n e  ( D a y  -1 4  b ef or e 
C y cl e  1  o nl y)  f oll o w e d  b y  ni v ol u m a b  2 4 0  m g  I V  +  c et u xi m a b  5 0 0 
m g/ m
2 e v er y  2    w e e k s  f or  2 4   c y cl e s  or  di s c o nti n u ati o n  p er  s e cti o n 
3. 3. 4 . 
 
D o s e l e v el  -1:  L e a d -i n c et u xi m a b  5 0 0  m g/ m
2  al o n e  ( D a y  -1 4  b ef or e 
C y cl e  1  o nl y)  f oll o w e d  b y  ni v ol u m a b  2 4 0   m g  I V  +  c et u xi m a b  2 5 0 
m g/ m
2   e v er y  2    w e e k s  f or  2 4   c y cl e s  or  di s c o nti n u ati o n   p er  s e cti o n 
3. 3. 4 . 
 
E a c h  c y cl e i s  4  w e e k s.  C et u xi m a b i s  gi v e n  al o n e  a s  a l e a d -i n  peri o d  
( D a y -1 4  b ef or e  C y cl e  1  o nl y) . C y cl e  1  a n d  D a y   1 of  n i v ol u m a b  a n d 
c et u xi m a b  will  b e  gi v e n  1 4  d a y s  aft er t h e l e a d -i n  d o s e  of  c et u xi m a b. 
 
Pr e -m e di c ati o n  wit h  st er oi d  b ef or e  c et u xi m a b  a n d/ or  ni v ol u m a b  i s  n ot 
p er mitt e d i n t h e tri al.  
 
N o n -st er oi d al  pr e -m e di c ati o n s  ar e  p er mitt e d.  
 
P h a s e II  
D o s e l e v el  t o  b e d et er mi n e d  b y t h e  p h a s e I  r e s ult s. 
N u m b er  of  P ati e nt s  
P h a s e I :  3 -1 2  p ati e nt s  
P h a s e II :  
C o h ort  A:  4 5 *  p ati e nt s ( 42  +  3  or  3 9  +  6 )** 
*  4 5  e v al u a bl e  p ati e nt s   will  b e  tr e at e d  at  t h e    M T D.    I n  or d er  t o  b e 
c o n si d er e d  e v al u a bl e,  p ati e nt s  m u st  c o m pl et e  t h e l e a d-i n  p eri o d  a n d 
r e c ei v e t h e  C 1 D 1  d o s e s  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b.   N o n-e v al u a bl e 
s u bj e ct s  will  b e r e pl a c e d.  
**  P ati e nt s tr e at e d  at t h e  M T D i n t h e  p h a s e I  p orti o n  of t h e  st u d y  will 
b e  c o u nt e d  a s  a  p art  of t h e  p h a s e II  p ati e nt  p o p ul ati o n.  
 
C o h ort  B:  4 3  p ati e nt s  
D e s cri pti o n  of  C o h ort 
A  a n d  C o h ort  B  
 
•   C o h ort  A:   
o   P ati e nt s    m u st  h a v e  r e c urr e nt  or    m et a st ati c    H N S C C 
t h at  i s   n ot   a m e n a bl e  t o  l o c al  t h er a p y    wit h  c ur ati v e 
i nt e nt  ( s ur g er y   or  r a di ati o n  t h er a p y    wit h   or    wit h o ut 
c h e m ot h er a p y).   
o   P ati e nt s    wit h   p er si st e nt   di s e a s e  f oll o wi n g  r a di ati o n 
t h er a p y  a d mi ni st er e d  wit h  a  c h e m ot h er a p y  s e n siti z er 
m a y  al s o  b e i n cl u d e d.  
o   P ati e nt s    m u st  h a v e  pr o gr e s s e d  o n  at  l e a st  o n e  pri or 
li n e   of   c h e m ot h er a p y,   t ar g et e d   t h er a p y,  p alli ati v e 
r a di ati o n  a n d/ or  bi ol o gi c al  t h er a p y  r e gi m e n  f or  t h eir 
r e c urr e nt   a n d/ or    m et a st ati c    H N S C C.    H o w e v er,   if 
p ati e nt s  ar e li k el y t o  b e i nt ol er a nt t o  st a n d ar d fir st -li n e 
s y st e mi c  c h e m ot h er a p y,  t h e  p ati e nt s  ar e  eli gi bl e  t o 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  5  of  6 4  
 
e nr oll   t o   t hi s   st u d y   a s   t h e   fir st -li n e   t h er a p y. 
A d di ti o n all y,   p ati e nt s    wit h   p er si st e nt   di s e a s e   or 
pl ati n u m -r efr a ct or y  r e c urr e nt  di s e a s e (r e c ur s  wit hi n  6 
m o nt h s   of  l a st   d o s e   of   c h e m ot h er a p y   gi v e n   a s   a 
s e n siti z er  t o   d efi niti v e  r a di ati o n)    m a y   e nr oll  i n  t hi s 
st u d y  a s  a fir st -li n e t h er a p y.  
o   Pri or tr e at m e nt  wit h  a  c o m bi n ati o n  of  c et u xi m a b  a n d  a 
P D -1/ P D -L 1 i n hi bit or  i s  e x cl u d e d.  Pri or tr e at m e nt  wit h 
c et u xi m a b  or  a  P D -1/ P D -L 1 i n hi bit or i s  all o w e d  a s l o n g 
a s  n ot  pr e vi o u sl y  gi v e n i n  c o m bi n ati o n.  
 
•   C o h ort  B:   
o   P ati e nt s    m u st  h a v e  r e c urr e nt  or    m et a st ati c    H N S C C 
t h at  i s   n ot  a m e n a bl e  t o  l o c al  t h er a p y    wit h  c ur ati v e 
i nt e nt  ( s ur g er y   or  r a di ati o n  t h er a p y    wit h   or    wit h o ut 
c h e m ot h er a p y).   
o   P ati e nt s    wit h   p er si st e nt   di s e a s e  f oll o wi n g  r a di ati o n 
t h er a p y  a d mi ni st er e d  wit h  a  c h e m ot h er a p y  s e n siti z er 
m a y  al s o  b e i n cl u d e d.  
o   P ati e nt    m u st  N O T   h a v e   a n y   s y st e mi c  t h er a p y  f or 
r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  di s e a s e e x c e pt if  gi v e n  a s  
a  p art  of  a    m ulti m o d al it y tr e at m e nt (i. e.  r e-irr a di ati o n 
a n d   s y st e mi c  t h er a p y  f or   c ur a bl e  i nt e nt   of  l o c all y 
r e c urr e nt  di s e a s e).  
o   P ati e nt s   t h at   r ef u s e   p ot e nti all y   c ur ati v e   s al v a g e 
s ur g er y f or r e c urr e nt  di s e a s e  ar e i n eli gi bl e .  
o   Pri or tr e at m e nt  wit h  a  c o m bi n ati o n  of  c et u xi m a b  a n d  a 
P D -1/ P D -L 1 i n hi bit or  i s N O T  i n cl u d e d.  
o   Pri or  tr e at m e nt    wit h  a    P D -1/ P D -L 1  i n hi bit or  i s  N O T  
i n cl u d e d. 
o   Pri or  tr e at m e nt    wit h   c et u xi m a b   or    E G F R  i n hi bit or s 
gi v e n   c o n c urr e ntl y    wit h   r a di ati o n   a s   a   r a di ati o n 
s e n siti z er  i s  i n cl u d e d . H o w e v er,  c et u xi m a b  or   E G F R 
i n hi bit or s  gi v e n  i n  t h e   r e c urr e nt   a n d/ or    m et a st ati c 
s etti n g i s  N O T  i n cl u d e d. 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  6  of  6 4  
 
Di s c o nti n u ati o n 
Crit eri a  
•   P ati e nt s  wit h  gr a d e  3  or  4  i nf u si o n r e a cti o n  m u st  n ot r e c ei v e 
f urt h er tr e at m e nt  wit h  c et u xi m a b. 
•   P ati e nt s  wit h  gr a d e  3  or  4 i nf u si o n r e a cti o n  m u st  n ot r e c ei v e 
f urt h er tr e at m e nt  wit h  ni v ol u m a b. 
•   P ati e nt s   wit h  gr a d e  4  h y p ert e n si o n    m u st  n ot  r e c ei v e  f urt h er 
tr e at m e nt  wit h c et u xi m a b.  
•   If  tr e at m e nt  i s  i nt err u pt e d  f or  m or e  t h a n   1 2  c o n s e c uti v e 
w e e k s , p ati e nt’ s  pr ot o c ol tr e at m e nt  will  b e  di s c o nti n u e d.  
•   E xtr a or di n ar y    M e di c al    Cir c u m st a n c e s:  If   at   a n y   ti m e  t h e 
c o n str ai nt s  of  t hi s  pr ot o c ol  ar e  d etri m e nt al  t o  t h e  p ati e nt' s 
h e alt h, t h e  pr ot o c ol tr e at m e nt  s h o ul d  b e  di s c o nti n u e d.  
•   P ati e nt s  
w h o  
d e v el o p   pr o gr e s si v e   di s e a s e    will  
b e 
di s c o nti n u e d  fr o m t h e  pr ot o c ol t h er a p y. 
•   P ati e nt s    w h o   d e v el o p   u n a c c e pt a bl e   t o xi cit y    will  
b e 
di s c o nti n u e d  fr o m t h e  pr ot o c ol t h er a p y. 
•   P ati e nt s  m a y  wit h dr a w  c o n s e nt  a n d  wit h dr a w fr o m t h e  st u d y 
at  a n y ti m e f or  a n y r e a s o n.   

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  8  of  6 4  
 
T R E A T M E N T  S T U D Y  C A L E N D E R  
T e st  
Pr e -t h er a p y 
( D a y -4 2   
t o -1 5)  
L e a d -i n  p eri o d, 
c et u xi m a b  o nl y   
( D a y -1 4  b ef or e 
C y cl e  1  o nl y)   
E v er y  2  w e e k s 
w hil e  o n  st u d y 
dr u g s  
E n d  of 
Tr e at m e nt  
( 3 0  d a y s  aft er 
fi n al  d o s e)a 
E v er y  3 
m o nt h s  aft er   
E O T a  
E n d  of  St u d y 
(2  y e ar s  aft er 
E O T) b  
Wi n d o w  
N/ A  
N/ A  
± 3  d a y s   
± 3  d a y s   
± 2  w e e k   
± 2  w e e k  
Hi st or y  a n d  p h y si c al  c 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
M e di c al  Hi st or y
 d  
X  
 
 
 
 
 
C B C  a n d  diff  e 
X  
X  
X  
X  
 
X  
S er u m  c h e mi stri e s  f 
X  
X  
X  
X  
 
X  
Li v er f u n cti o n  p a n el  g  
X  
 
X  
X  
X  
X  
P T,  P T T, I N R  
X  
 
 
X  
 
 
T S H  
X  
 
X l 
X  
X  
X  
Ti s s u e f or r e s e ar c h  p ur p o s e s 
( p ar affi n  e m b e d d e d) h  
X 
 
X  
( D a y  8 t o  1 4  b ef or e 
C 1 D 1 5 tr e at m e nt)  
X 
 
 
Bl o o d f or r e s e ar c h  p ur p o s e s   
X  
 
X m  
X  
 
X  
T o xi cit y  a s s e s s m e nt  i 
X  
X  
X  
X  
 
X  
T u m or  m e a s ur e m e nt s  j 
X  
 
X n  
X o  
 
 
S er u m  B -H C G  k  
X  
 
 
 
 
 
S ur vi v al  F oll o w -u p  
 
 
 
X  
X  
X  
 
a.  If  a  s u bj e ct i s t o  st art  a  n e w  a nti c a n c er tr e at m e nt  pri or t o  3 0  d a y s  aft er t h e l a st  st u d y tr e at m e nt it i s  p er mi s si bl e t o  c o m pl et e t hi s  vi sit  e arli er i n  or d er 
t o  p erf or m t hi s  s af et y  c h e c k  pri or t o t h e  s u bj e ct i niti ati n g  s u b s e q u e nt tr e at m e nt  a n d t h er e b y c o m pl eti n g t h e  A E f oll o w -u p  p eri o d . 
b. T h e fir st f oll o w -u p  vi sit  s h o ul d  b e  a n i n -cli ni c  vi sit t o  c o m pl et e t h e  A E f oll o w -u p r e q uir e m e nt s li st e d i n  s e cti o n  7. 2. 5.   Aft er t hi s  vi sit,  o n c e t h e  p ati e nt  i s 
off tr e at m e n t  a n d h a s f ull y r e c o v er e d fr o m  st u d y  dr u g -r el at e d t o xi citi e s  or t h e  p ati e nt  e nr oll s i n  a  h o s pi c e, t h e f oll o w-u p  vi sit s  c a n  b e  d o n e  b y  a  p h o n e 
c all , i n  w hi c h  c a s e  all  pr o c e d ur e s  e x c e pt  s ur vi v al f oll o w-u p  m a y  b e  o mitt e d .  If  A E r e vi e w i s  c o m pl et e  at fir st t h e fir st f oll o w-u p  vi sit ( e. g.  s u bj e ct  st art e d 
s u b s e q u e nt  a nti c a n c er t h er a p y)  b ut  S A E r e vi e w i s  still r e q uir e d t h e  vi sit  c a n  b e li mit e d t o t hi s r e vi e w  a n d  c o n d u ct e d  b y  a  p h o n e  c all  or  e -vi sit  o nl y.  
c . H i st or y  a n d  p h y si c al t o i n cl u d e  E C O G  p erf or m a n c e  st at u s  a s s e s s m e nt a n d  w ei g ht .   Hi st or y  a n d  p h y si cal  r e q uir e m e nt f or  D a y  1 5  of  e a c h  c y cl e i s  o nl y 
d uri n g t h e  p h a s e I  p orti o n  of t h e  st u d y.   Hi st or y  a n d  p h y si c al i s r e q uir e d  o n  o nl y  D a y  1  of  e a c h  c y cl e  d uri n g t h e  p h a s e II  p orti o n  of t h e  st u d y.  O n c e t h e 
p h a s e I  p orti o n  of t h e  st u d y i s  c o m pl et e d ( th e r e c o m m e n d e d  p h a s e II  d o s e  i s c o nfir m e d  a n d  a p pr o v e d t hr o u g h  M offitt ’ s Pr ot o c ol  M o nit ori n g  C o m mitt e e ), 
p ati e nt s  e nr oll e d  at t h e r e c o m m e n d e d  p h a s e II  d o s e  u n d er t h e  p h a s e I  p orti o n  m a y  cr o s s  o v er t o t h e  p h a s e II  s c h e d ul e.   P h y si c al  e x a m  n e e d s  n ot  b e 
r e p e at e d if  p erf or m e d  wit hi n 7 2  h o ur s  pri or t o  d o si n g.  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  9  of  6 4  
 
d. R el e v a nt  m e di c al  hi st or y  m u st i n cl u d e  s m o ki n g  st at u s ( c urr e nt  s m o k er, f or m er  s m o k er,  n e v er  s m o k er),  n u m b er  of  p a c k  y e ar s,  a n d  y e ar  of  s m o ki n g 
c e s s ati o n .  R el e v a nt  m e di c al  hi st or y  will  al s o i n cl u d e  p 1 6  st at u s, if  k n o w n.   Hi st ori c r a di ol o gi c  a s s e s s m e nt s  will  al s o  b e  a c c e s s e d, i n  a c c or d a n c e  wit h 
pr ot o c ol  s e cti o n  6. 2, t o f urt h er  c h ar a ct eri z e t h e  di s e a s e  u n d er  st u d y  a n d t o  c o ntri b ut e t o  e x pl or at or y  o bj e cti v e s.  
e . C B C  a n d  diff ( c o m pl et e  bl o o d  c o u nt  a n d  diff er e nti al)  i n cl u d e w hit e  bl o o d  c ell  c o u nt , a b s ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt , h e m at o crit , h e m o gl o bi n , pl at el et s ,  % 
l y m p h o c yt e s,  %  m o n o c yt e s,  %  n e utr o p hil s,  ot h er d iff er e nti als.   S af et y l a b s  m a y  b e  c oll e ct e d  u p t o  7 2  h o ur s  pri or t o  d o si n g.  
f. S er u m  c h e mi stri e s  i n cl u d e a  C o m pl et e  M et a b oli c  P a n el (i n cl u di n g  N a,  Cl,  C O 2,  K,  B U N,  cr e ati ni n e,  C a)  A N D  M g,  P h o s.   S af et y l a b s  m a y  b e  c oll e ct e d 
u p t o  7 2  h o ur s  pri or t o  d o si n g.  
g.  Li v er f u n cti o n  p a n el i n cl u d e s  Al k  P h o s,  tot al  b ilir u bi n,  S G O T ( A S T),  S G P T ( A L T), tot al  p r ot ei n.  S af et y l a b s  m a y  b e  c oll e ct e d  u p t o  7 2  h o ur s  pri or t o 
d o si n g.  
h.  If t u m or  p ar affi n  bl o c k s ( or  s uffi ci e nt  sli d e s) ar e  n ot  a v ail a bl e, fr e s h  bi o p s y  will  b e  o bt ai n e d  b ef or e t h e fir st tr e at m e nt.  If fr e s h  bi o p s y i s i n di c at e d,  o n e 
c or e ( or  p u n c h)  will  b e  c oll e ct e d i n f or m ali n  a n d t h e  s e c o n d  c or e ( or  p u n c h)  will  b e  c oll e ct e d i n li q ui d  nitr o g e n.   T h e  e n d  of tr e at m e nt  o pti o n al  bi o p s y 
m a y  b e  p erf or m e d  u p t o  3 0  d a y s  aft er t h e  E O T  vi sit  a s  s c h e d uli n g  m a y r e q uir e.  
i. T o xi cit y  a s s e s s m e nt:  C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a  f or  A d v er s e  E v e nt s ( C T CA E )  v er si o n 4. 1  will  b e  u s e d.  All t o xi cit y  gr a d e s (i n cl u di n g  gr a d e  1)  s h o ul d 
b e  c a pt ur e d  o n t h e  c a s e r e p ort f or m s.   All t o xi citi e s t h at  o c c urr e d  d uri n g tr e at m e nt  a n d  u ntil  3 0  d a y s f oll o wi n g  c o m pl eti o n  of t h er a p y  s h o ul d  b e f oll o w e d 
u ntil r e s ol uti o n.  
j. T u m or  m e a s ur e m e nt:  T h e  s a m e t y p e  of  s c a n  s h o ul d  b e  u s e d f or r e p e at  m e a s ur e m e nt s.  T h e  s c a n s  m a y  b e  p erf or m e d  u p t o  7  d a y s  b ef or e t h e  pr oj e ct e d  
c orr e s p o n di n g tr e at m e nt  vi sit . S c a n s  i n  s cr e e ni n g will i n cl u d e:  C T - or  M RI -n e c k,  C T -c h e st,  C T -a b d o m e n,  a n d  C T -p el vi s . R e s p o n s e  s c a n s  c a n  b e li mit e d 
t o t h e  a n at o m y  of  ar e a s  of  k n o w n  a n d  s u s p e ct e d  di s e a s e.   S c a n s  m u st  b e  p erf or m e d  wit h  c o ntr a st. 
k.  Pr e g n a n c y t e st  s h o ul d  b e  d o n e i n  w o m e n  of  c hil d b e ari n g  a g e  w h o  ar e  s e x u all y  a cti v e  a n d  m a y  p ot e nti all y  b e  pr e g n a nt.  Pri or t o  st u d y  e nr oll m e nt, 
w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  m u st  b e  a d vi s e d  of t h e i m p ort a n c e  of  a v oi di n g  pr e g n a n c y  d uri n g tri al  p arti ci p ati o n  a n d t h e  p ot e nti al ri s k f a ct or s f or  a n 
u ni nt e nti o n al  pr e g n a n c y. I n  a d diti o n,  m e n  e nr oll e d  o n t hi s  st u d y  s h o ul d  u n d er st a n d t h e ri s k s t o  a n y  s e x u al  p art n er  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  a n d  s h o ul d 
pr a cti c e  a n  eff e cti v e  m et h o d  of  birt h  c o ntr ol.  All  w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  M U S T  h a v e  a  n e g ati v e  pr e g n a n c y t e st  wit hi n  7  d a y s  pri or t o  e nr oll m e nt . 
If t h e  pr e g n a n c y t e st i s  p o siti v e, t h e  p ati e nt  m u st  n ot r e c ei v e i n v e sti g ati o n al  pr o d u ct  a n d  m u st  n ot  b e  e nr oll e d i n t h e  st u d y. I n  a d diti o n,  all  w o m e n  of 
c hil d b e ari n g  p ot e nti al  s h o ul d  b e i n str u ct e d t o  c o nt a ct t h e I n v e sti g at or i m m e di at el y if t h e y  s u s p e ct t h e y  mi g ht  b e  pr e g n a nt ( e. g.,  mi s s e d  or l at e  m e n str u al 
p eri o d)  at  a n y  ti m e  d uri n g  st u d y  p arti ci p ati o n.   T h e  I n v e sti g at or    m u st  i m m e di at el y  n otif y  M offitt   C a n c er   C e nt er  a n d  Lill y    O n c ol o g y  i n  t h e  e v e nt  of  a 
c o nfir m e d  pr e g n a n c y i n  a  p ati e nt  p arti ci p ati n g i n t h e  st u d y.  
l. T S H r e q uir e d  at t h e  st art  of  e a c h  c y cl e  o nl y (i. e.  n ot r e q uir e d  o n  d a y  1 5).  
m.  T h e  p o st -tr e at m e nt r e s e ar c h  bl o o d  s a m pl e  aft er  g etti n g t h e c o m b i n ati o n d o s e  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  o n  C 1 D 1  c a n  b e  c oll e ct e d  a n y ti m e fr o m  
D a y s  8  t hr o u g h  1 5  of  C y cl e  1 a s l o n g  a s it i s  c oll e ct e d  pri or t o  a n y  st u d y tr e at m e nt  of  C 1 D 1 5  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b .  A  s e c o n d  p o st -tr e at m e nt 
r e s e ar c h  bl o o d  s a m pl e i s  d u e  o n  C y cl e  4  D a y  1 ( or  3  m o nt h s fr o m  C 1 D 1 if  off tr e at m e nt). 
n.  R a di ol o g y  a s s e s s m e nt s  e v er y  6  w e e k s f or  C y cl e  1 -4 (i. e.  C 2 D 1 5,  C 4 D 1), t h e n  e v er y  2  C y cl e s  d uri n g  C y cl e  5 -6 (i. e.  C 6 D 1)  a n d t h e n  e v er y  3  c y cl e s  
d uri n g  C y cl e  7 -2 4  (i. e.  C 9 D 1,  C 1 2 D 1,  C 1 5 D 1,  C 1 8 D 1,  C 2 1 D 1,  C 2 4 D 1) w hil e  o n  st u d y  dr u g s ,  a n d  will i n cl u d e: C T - or  M RI -n e c k,  C T -c h e st,  C T -a b d o m e n, 
a n d  C T -p el vi s .   S c a n s  m u st  b e  p erf or m e d  wit h  c o ntr a st.  
o .  S c a n s  ar e  o nl y r e q uir e d  at t h e  e n d  of tr e at m e nt  vi sit if  n ot  p erf or m e d  wit hi n  4  w e e k s  pri or. 
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  1 0  of  6 4  
 
T A B L E  O F  C O N T E N T S  
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S  .......................................................................................  2 
P R O T O C O L  S Y N O P SI S  ............................................................................................  3 
S C H E M A  ....................................................................................................................  7 
T R E A T M E N T  S T U D Y  C A L E N D E R  ...........................................................................  8 
T A B L E  O F  C O N T E N T S  ........................................................................................... 1 0  
1.  
I N T R O D U C TI O N ........................................................................................ 1 3  
1. 1.   M E DI C A L  B A C K G R O U N D  ................................................................................... 1 3  
1. 1. 1.   Tr e at m e nt  of    R e c urr e nt  a n d/ or    M et a st ati c    H e a d  a n d    N e c k    S q u a m o u s    C ell 
C ar ci n o m a  ................................................................................................... 1 3  
1. 1. 2.   T h e  R ol e  of  H u m a n  P a pill o m a vir u s i n  H N S C C  ............................................. 1 3  
1. 1. 3.   E G F R  a n d  C et u xi m a b i n  H N S C C  ................................................................. 1 3  
1. 1. 4.   P D -1 i n hi bit or s i n  H N S C C  ............................................................................ 1 4  
2.  
R A TI O N A L E,  O B J E C TI V E S,  A N D  B E N E FI T -RI S K  A S S E S S M E N T  ......... 1 5  
2. 1.   R A TI O N A L E  F O R  P E R F O R MI N G  T H E  T RI A L  ..................................................... 1 5  
2. 2.    T RI A L  O B J E C TI V E S  ............................................................................................ 1 7  
2. 2. 1.   Pri m ar y  O bj e cti v e  - P h a s e I  ......................................................................... 1 7  
2. 2. 2.   Pri m ar y  O bj e cti v e  - P h a s e II  ........................................................................ 1 7  
2. 2. 3.   S e c o n d ar y  O bj e cti v e s  .................................................................................. 1 7  
2. 2. 4.   E x pl or at or y  O bj e cti v e s  ................................................................................. 1 7  
3.  
D E S C RI P TI O N  O F  D E SI G N  A N D  S T U D Y  P O P U L A TI O N  ........................ 1 7  
3. 1    O V E R A L L  T RI A L  D E SI G N  A N D  P L A N  ................................................................. 1 7  
3. 2.    DI S C U S SI O N  O F  S T U D Y  D E SI G N  ...................................................................... 1 8  
3. 2. 1.   P h a s e I  ........................................................................................................ 1 8  
3. 2. 2.   P h a s e II  ....................................................................................................... 1 8  
3. 2. 3.   N u m b er  of  C e nt er s  ....................................................................................... 1 8  
3. 2. 4.   N u m b er  of  P arti ci p a nt s ................................................................................. 1 8  
3. 3.    S E L E C TI O N  O F  S T U D Y  P O P U L A TI O N ............................................................... 1 9  
3. 3. 1.   M ai n  Di a g n o s is f or  St u d y  E ntr y  .................................................................... 1 9  
3. 3. 2.   I n cl u si o n  Crit eri a ..........................................................................................  1 9 
3. 3. 3.   E x cl u si o n  Crit eri a  ......................................................................................... 2 0  
3. 3. 4.   D i s c o nti n u ati o n  Crit eri a ................................................................................ 2 1  
3. 3. 5.   Pr e m at ur e  Di s c o nti n u ati o n  of t h e  St u d y  a s  a  W h ol e  .................................... 2 1  
4.  
T R E A T M E N T S  ........................................................................................... 2 1  
4. 1.    C E T U XI M A B  L E A D -I N  P E RI O D ........................................................................... 2 1  
4. 1. 1.   D efi niti o n  of  C et u xi m a b  L e a d -I n  T o xi cit y ...................................................... 2 2  
4. 2    C O M BI N A TI O N  O F  C E T U XI M A B  A N D  NI V O L U M A B  ........................................... 2 2  
4. 2. 1.   P h a s e I  ........................................................................................................ 2 2  
4. 2. 2.   P h a s e II  ....................................................................................................... 2 2  
4. 2. 3.   D efi niti o n  of  D o s e -Li miti n g  T o xi cit y  of  C et u xi m a b  a n d  Ni v ol u m a b  ................ 2 2  
4. 2. 4.   E v al u ati o n  of  R e s p o n s e t o  C et u xi m a b  a n d  Ni v ol u m a b  ................................. 2 3  
4. 3    D O S E  L E V E L S  ..................................................................................................... 2 3  
4. 3. 1.   P h a s e I  ........................................................................................................ 2 3  
4. 3. 2.   P h a s e II  ....................................................................................................... 2 3  
4. 4.   C E T U XI M A B  D O S E  M O DI FI C A TI O N S  ................................................................ 2 4  
4. 4. 1.   D o s e  M o difi c ati o n s f or  C et u xi m a b -r el at e d I m m u n ol o gi c al  T o xi citi e s ............ 2 4  
4. 4. 2.   D o s e  M o difi c ati o n s f or  C et u xi m a b -r el at e d  N o n-I m m u n ol o gi c al  T o xi citi e s ..... 2 4  
4. 4. 3.    I nf u si o n  R e a cti o n s ( C et u xi m a b) ................................................................... 2 5  
4. 5.   NI V O L U M A B  D O S E  M O DI FI C A TI O N S  ................................................................ 2 6  
4. 5. 1.   S u p p orti v e  C ar e  G ui d eli n e s f or  Ni v ol u m a b ................................................... 2 8  
4. 6   C O N C O MI T A N T  T R E A T M E N T S  .......................................................................... 3 0  
4. 6. 1   St er oi d s  ....................................................................................................... 3 0  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  1 1  of  6 4  
 
4. 6. 2   R a di ati o n  ..................................................................................................... 3 0  
5.  
D R U G  F O R M U L A TI O N  A N D  P R O C U R E M E N T  ........................................ 3 0  
5. 1.   C E T U XI M A B  ........................................................................................................ 3 0  
5. 1. 1.   P a c k a gi n g,  L a b elli n g,  a n d  St or a g e  ............................................................... 3 0  
5. 1. 2.   S u p pl y  .......................................................................................................... 3 0  
5. 1. 3.   St or a g e  C o n diti o n s  ...................................................................................... 3 0  
5. 1. 4.   D r u g  A c c o u nt a bilit y ...................................................................................... 3 1  
5. 1. 5.   M a n a g e m e nt  of  A d v er s e  Eff e ct s  F oll o wi n g  Tr e at m e nt  wit h  C et u xi m a b  ........ 3 1  
5. 2.   NI V O L U M A B  ........................................................................................................ 3 2  
5. 2. 1.   P a c k a gi n g,  L a b elli n g,  a n d  St or a g e  ............................................................... 3 2  
5. 2. 2.   S u p pl y  .......................................................................................................... 3 2  
5. 2. 3.   St or a g e  C o n diti o n s  ...................................................................................... 3 2  
5. 2. 4.   D r u g  A c c o u nt a bilit y ...................................................................................... 3 2  
5. 2. 5.   M a n a g e m e nt  of  A d v er s e  Eff e ct s  F oll o wi n g  Tr e at m e nt  wit h  Ni v ol u m a b  ........ 3 2  
5. 3.   T R E A T M E N T  C O M P LI A N C E  ............................................................................... 3 3  
6.  
A S S E S S M E N T  O F  E F FI C A C Y  .................................................................. 3 3  
6. 1.    R E CI S T  C RI T E RI A  ............................................................................................... 3 3  
6. 1. 1.   M e a s u r e a bl e  L e si o n s ................................................................................... 3 3  
6. 1. 2.   N o n -M e a s ur e a bl e  L e si o n s  ........................................................................... 3 4  
6. 1. 2.   N ot e s  o n  pr o gr e s si o n  a n d  n e w l e si o n s  ......................................................... 3 4  
6. 2.    C E N T R A L  R A DI O L O G Y  R E VI E W  ........................................................................ 3 4  
7.  
A S S E S S M E N T  O F  S A F E T Y  ...................................................................... 3 5  
7. 1.   E N D P O I N T S  O F  S A F E T Y .................................................................................... 3 5  
7. 2.   D E FI NI TI O N S  O F  A D V E R S E  E V E N T S  ................................................................ 3 5  
7. 2. 1.   A d v er s e  E v e nt  ............................................................................................. 3 5  
7. 2. 2.   S eri o u s  A d v er s e  E v e nt ................................................................................. 3 5  
7. 2. 3.   I nt e n sit y  of  A d v er s e  E v e nt ........................................................................... 3 6  
7. 2. 4.   C a u s al  R el at i o n s hi p  of  A d v er s e  E v e nt ......................................................... 3 6  
7. 2. 5.   A d v er s e  E v e nt  a n d  S eri o u s  A d v er s e  E v e nt  R e p orti n g  ................................. 3 6  
7. 2. 6.   R e s p o n si biliti e s f or  S A E  R e p orti n g  .............................................................. 3 7  
8.  
BI O M A R K E R( S)  A N D  C O R R E L A TI V E  S T U DI E S  ..................................... 3 7  
8. 1.    C O R R E L A TI V E  WI T H  TI S S U E  ............................................................................ 3 7  
8. 2.   C O R R E L A TI V E  WI T H  B L O O D  ............................................................................. 3 8  
8. 3.   P R O P O S E D  BI O M A R K E R  E V A L U A TI O N S  ......................................................... 3 9  
8. 3. 1.   D et er mi n ati o n  of t h e  M ol e c ul ar  S u bt y p e s  ..................................................... 4 0  
8. 3. 2.   E v al u ati o n  of t h e  T u m or I m m u n e  Mi cr o e n vir o n m e nt  .................................... 4 0  
8. 3. 3.   A n al y si s  of  T  C ell  R e p ert oir e  Di v er sit y  ......................................................... 4 0  
8. 3. 4.   D et e cti o n  of  Cir c ul ati n g  T u m or  D N A i n  Pl a s m a  a n d It s  A s s o ci ati o n  Wit h  P D -L 1 
E x pr e s si o n  a n d  P D -L 1 I n hi bit or  R e s p o n s e  ................................................... 4 0  
8. 3. 5.   E v al u ati o n  of t h e  P eri p h er al  Bl o o d  M o n o n u cl e ar  C ell s  ................................. 4 1  
9.  
I N V E S TI G A TI O N A L  P L A N ........................................................................ 4 1  
9. 1.   VI SI T  S C H E D U L E  ................................................................................................ 4 1  
9. 1. 1.   S cr e e ni n g  P eri o d  ......................................................................................... 4 1  
9. 1. 2.   E n d  of  St u d y  Tr e at m e nt  a n d  F oll o w -u p  P eri o d  ............................................. 4 1  
9. 1. 3.   D ur ati o n  of  T h er a p y  ..................................................................................... 4 1  
9. 1. 4.   D ur ati o n  of  F oll o w -u p  ................................................................................... 4 2  
1 0.  
S T A TI S TI C A L  M E T H O D S .......................................................................... 4 2  
1 0. 1.  S T U D Y  D E SI G N  A N D  S A M P L E  SI Z E  J U S TI FI C A TI O N  ....................................... 4 2  
1 0. 1. 1.  P h a s e I  St u d y  .............................................................................................. 4 2  
1 0. 1. 2.  P h a s e II  St u d y  ............................................................................................. 4 3  
1 1.  
A D MI NI S T R A TI O N,  H A N D LI N G  O F  D A T A,  A N D  S A F E T Y  M O NI T O RI N G
 .................................................................................................................... 4 4  
1 1. 1.  P R O T O C O L  A M E N D M E N T S  ............................................................................... 4 5  
1 1. 2.  I N F O R M E D  C O N S E N T S ...................................................................................... 4 5  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  1 2  of  6 4  
 
1 1. 3.  E T HI C S  A N D  G O O D  C LI NI C A L  P R A C TI C E  ........................................................ 4 5  
1 1. 4.  R E G U L A T O R Y  A U T H O RI TI E S  ............................................................................ 4 5  
1 1. 4. 1.  I n stit uti o n al  R e vi e w  B o ar d ............................................................................ 4 5  
1 1. 4. 2.  F o o d  a n d  Dr u g  A d mi ni str ati o n ...................................................................... 4 5  
1 1. 5.  D A T A  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E  ............................................................................. 4 5  
1 1. 5. 1.  D at a  M a n a g e m e nt  ....................................................................................... 4 5  
1 1. 5. 2.  M e eti n g s  a n d  C o nf er e n c e  C all s  ................................................................... 4 6  
1 1. 5. 3.  M o nit ori n g  a n d  A u diti n g  ............................................................................... 4 7  
1 2.  
C O O R DI N A TI N G  C E N T E R  A N D  SI T E  R E S P O N SI BI LI TI E S  .................... 4 7  
1 2. 1.  P R O T O C O L  C H AI R  ............................................................................................. 4 7  
1 2. 2.  C O O R DI N A TI N G  C E N T E R  .................................................................................. 4 8  
1 2. 3.  P A R TI CI P A TI N G  SI T E S  ....................................................................................... 4 8  
1 2. 3. 1   St affi n g  ........................................................................................................ 4 8  
1 2. 3. 2.  D o c u m e nt ati o n  ............................................................................................. 4 9  
1 2. 3. 3.  C o nf i d e nti alit y .............................................................................................. 4 9  
1 2. 3. 4.  R e c or d  R et e nti o n  ......................................................................................... 4 9  
1 2. 3. 5.  P u bli c ati o n  ................................................................................................... 4 9  
1 2. 3. 6.  A d diti o n al I nf or m ati o n  .................................................................................. 4 9  
1 2. 4.  R E C O R D S  ........................................................................................................... 4 9  
1 2. 4. 1.  S o ur c e  D o c u m e nt s  ...................................................................................... 4 9  
1 2. 4. 2.  Dir e ct  A c c e s s t o  S o ur c e  D at a  a n d  D o c u m e nt s  ............................................. 5 0  
1 2. 5.  S T A T E M E N T  O F  C O N FI D E N TI A LI T Y  ................................................................. 5 0  
1 2. 6.  C O M P L E TI O N  O F  S T U D Y  ................................................................................... 5 0  
1 3.  
R E F E R E N C E S  ........................................................................................... 5 1  
1 4.  
A P P E N DI C E S  ............................................................................................ 5 4  
1 4. 1   A P P E N DI X  1:  T U M O R  R E S P O N S E  A S S E S S M E N T  A C C O R DI N G  T O  R E CI S T  1. 1
  
5 4  
1 4. 2   A P P E N DI X  2:  E C O G  S C A L E  ............................................................................... 5 5  
1 4. 3   A P P E N DI X  3:  P A TI E N T  R E GI S T R A TI O N  F O R M  ................................................. 5 6  
4. 3   A P P E N DI X  4:  M A N A G E M E N T  A L G O RI T H M S  ..................................................... 5 7  
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  1 3  of  6 4  
 
1.   
I N T R O D U C TI O N 
1. 1.   
M E DI C A L  B A C K G R O U N D   
1. 1. 1 .  Tr e at m e nt  of  R e c urr e nt  a n d/ or  M et a st ati c  H e a d  a n d  N e c k  S q u a m o u s  C ell 
C ar ci n o m a   
H e a d  a n d  n e c k  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a  ( H N S C C)  r e m ai n s  o n e  of  t h e    m o st  d e v a st ati n g 
c a n c er s  i n  t h e    U nit e d    St at e s.    T h e   sit e s   aff e ct e d   b y    H N S C C  ( or al   c a vit y,   or o p h ar y n x, 
h y p o p h ar y n x   a n d  l ar y n x)   ar e   criti c al  t o  t h e   c o m pl e x   a n d   vit al  f u n cti o n s   of   s p e e c h   a n d 
s w al l o wi n g.   T h er ef or e,  it  i s  cli ni c all y  c h all e n gi n g  b e c a u s e  t h e tr e at m e nt fr e q u e ntl y  alt er s  or 
d e str o y s  a  p ati e nt ’s  a bilit y t o  ail m e nt  or all y  a n d t o  c o m m u ni c at e  v er b all y.  O pti m al tr e at m e nt  of 
H N S C C  i s  b a s e d  o n  t h e  sit e  a n d  si z e  of  t h e  t u m or  a s   w ell  a s  cli ni c al   a s s e s s m e nt s  of  t h e 
pr e s e n c e  or  a b s e n c e  of  c er vi c al l y m p h  n o d e  m et a st a si s.  L ar g e t u m or s  or t u m or s  wit h r e gi o n al 
m et a st a s e s  ar e t y pi c all y tr e at e d  wit h  c o m bi n e d  m o d alit y t h er a p y , i n cl u di n g  s ur g er y, r a di ati o n, 
a n d/ or  c h e m ot h er a p y.   S m all er  t u m or s   wit h o ut  c er vi c al    m et a st a s e s  c a n  oft e n  b e  eff e cti v el y 
c o ntr oll e d  wit h  eit h er  s ur g er y  or r a di ati o n t h er a p y  al o n e.  
 
T h er a p e uti c   a d v a n c e s,   s u c h   a s  t h e   u s e   of    m ulti -m o d alit y  t h er a pi e s,   h a v e   si g nifi c a ntl y 
i m pr o v e d  s ur vi v al  of  a d v a n c e d-st a g e  H N S C C  p ati e nt s  o v er t h e  p a st  1 0 -1 5  y e ar s. 1- 3  H o w e v er, 
still   3 0 -4 0 %  of  p ati e nt s  h a v e  r e c urr e n c e s  or  di st a nt    m et a st a s e s. 4, 5   T h er e  h a s  b e e n  littl e 
i m pr o v e m e nt i n  s ur vi v al i n t hi s  gr o u p  of  p ati e nt s.  C h e m ot h er a p e uti c  a g e nt s  e m pl o y e d i n th e 
m a n a g e m e nt   of   r e c urr e nt   a n d/ or    m et a st ati c    H N S C C   i n cl u d e    m et h otr e x at e,   t a x a n e s , 
c et u xi m a b,  a nti -P D -1  i n hi bit or s ,  a n d  pl ati n u m -b a s e d  r e gi m e n s    wit h  r e s p o n s e  r at e s  i n  t h e 
r a n g e  of  1 0-4 0 %. 6- 1 1   U nf ort u n at el y,  t h e  d ur ati o n  of  r e s p o n s e  i s  li mit e d  ( 2 -4    m o nt h s)  a n d  a 
s ur vi v al  a d v a nt a g e  h a s  n ot  b e e n  s h o w n  b e y o n d t h e  m e di a n  s ur vi v al  of  6 -1 0  m o nt h s. 1 2, 1 3   
 
 
1. 1. 2.  T h e  R ol e  of  H u m a n  P a pill o m a vir u s  i n  H N S C C  
H u m a n  p a pill o m a vir u s  ( H P V )  i s   n o w  r e c o g ni z e d  t o   pl a y   a  r ol e  i n  t h e   p at h o g e n e si s   of 
H N S C C. 1 4  B ot h  m ol e c ul ar  a n d  e pi d e mi ol o gi c  st u di e s  d e m o n str at e t h at  a p pr o xi m at el y  6 0 %  of 
or o p h ar y n x  c a n c er s,  s p e cifi c all y  of  t h e  li n g u al  a n d  p al ati n e  t o n sil s,  ar e    H P V  a s s o ci at e d. 1 5  
Hi g h -ri s k    H P V s  ( e. g.,    H P V  t y p es  1 6,  1 8,  a n d  3 1)  ar e  k n o w n  t o  b e  t u m ori g e ni c  i n  h u m a n 
e pit h eli al  ti s s u e s.    T h e    E 6   a n d    E 7   vir al   o n c o pr ot ei n s   of   hi g h -ri s k    H P V   pr o m ot e  t u m or 
pr o gr e s si o n  b y  i n a cti v ati n g  t h e  p 5 3  a n d  r eti n o bl a st o m a  t u m or  s u p pr e s s or  g e n e  pr o d u ct s, 
r e s p e cti v el y.1 5   T h e s e  t u m or s   a p p e ar  t o   b e   cli ni c all y   a n d    m ol e c ul arl y   di st i n ct  fr o m    H P V-
n e g ati v e  t u m or s.  H P V -p o siti v e  t u m or s  ar e    m or e  li k el y  t o  ari s e  fr o m  t h e  or o p h ar y n x,  t o  b e 
p o orl y  diff er e nti at e d, t o  h a v e  b a s al oi d f e at ur e s,  a n d t o  pr e s e nt  at  a l o w er  T  st a g e t h a n  H P V -
n e g ati v e  pri m ari e s. 1 5 -1 8  H P V -n e g ati v e t u m or s  ar e  n ot  sit e  s p e cifi c,  ar e  w ell  diff er e nti at e d,  ar e 
a s s o ci at e d  wit h  p 5 3  m ut ati o n , a n d  ar e  pr e s e nt  at  hi g h er  T  st a g e  a n d  N  st a g e. 1 5  H P V -r el at e d 
H N S C C  o c c ur s    m or e  fr e q u e ntl y  i n  n o n -s m o ki n g,  n o n -dri n ki n g  i n di vi d u al s  a n d  i s  a s s o ci at e d 
wit h  si g nifi c a ntl y  gr e at er  tr e at m e nt  r e s p o n s e  t h a n  H P V -n e g ati v e  t u m or s, 1 5 -1 8   wit h  l e s s  t h a n 
h alf  t h e  ri s k  of  d e at h  fr o m    H N S C C  c o m p ar e d  wit h    H P V -n e g ati v e    H N S C C. 4, 1 9   E v e n  i n  t h e 
r e c urr e nt/ m et a st ati c  s etti n g,  p ati e nt s  wit h  H P V-r el at e d  H N S C C  h a v e f a v or a bl e  pr o g n o si s. 2 0  
 
1. 1. 3.  E G F R  a n d  C et u xi m a b  i n H N S C C  
E pi d er m al  g r o wt h  fa ct or  re c e pt or  ( E G F R)  r e pr e s e nt s   a n  i m p ort a nt  t h er a p e uti c  t ar g et  i n 
H N S C C .4  E G F R r e pr e s e nt s  o n e  of t h e f o ur  m e m b er s  of t h e  Er b B f a mil y  of r e c e pt or t yr o si n e 
ki n a s e s  ( E G F R/ Er b B -1,    H er -2/ Er b B -2,    Er b B - 3,  a n d    Er b B -4) ,2 1 -2 4   w hi c h,   u p o n   a cti v ati o n, 
e n g a g e  i n  c o m pl e x  di m eri z ati o n  p att er n s  d e p e n di n g   o n  t h e  r e p ert oir e  of    Er b B    m e m b er s 
e x pr e s s e d   b y  i n di vi d u al   c ell  t y p e s   a n d   a cti v at e s    M A P K,    A K T ,  a n d    S T A T 3   d o w n str e a m 
p at h w a y s. 2 1 -2 6  C urr e ntl y , t h e  o nl y  F D A-a p pr o v e d t ar g et e d t h er a p y f or  H N S C C i s  c et u xi m a b , 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  1 4  of  6 4  
 
w hi c h   bi n d s   t o    E G F R   a n d   c o m p etiti v el y  i n hi bit s   t h e   bi n di n g   of  it s  li g a n d s.    E G F R  i s 
o v er e x pr e s s e d i n  > 9 0 %  of  H N S C C  wit h  c o -e x pr e s si o n  of li g a n d s,  pr e d o mi n a ntl y  tr a n sf or mi n g 
gr o wt h  f a ct or -α  a n d  a m p hir e g uli n. 2 7, 2 8   I n hi biti o n  of    E G F R  a cti v ati o n  r e s ult s  i n  i n hi biti o n  of 
c ell ul ar   pr olif er ati o n   a n d  i n v a si o n   a n d  i n d u cti o n   of   a p o pt o si s.    H o w e v er,  t h e  si n gl e -a g e nt 
r e s p o n s e  r at e  of  c et u xi m a b  i s    m o d e st  at  1 3 %,  w h er e a s  it s  c o m bi n ati o n    wit h  ci s pl ati n  a n d 
fl u or o ur a cil  h a s  s h o w n   a p pr o xi m at el y  3    m o nt h s  of  a b s ol ut e  s ur vi v al  b e n efit s,  alt h o u g h  t hi s 
s ur vi v al  b e n efit  i s at  t h e  c o st  of  si g nifi c a nt  t o xi citi e s. 9, 1 2  N u m er o u s  c orr el ati v e  st u di e s  h a v e 
b e e n  c o n d u ct e d t o i d e ntif y  pr e di cti v e  bi o m ar k er s  of  c et u xi m a b r e s p o n s e  a n d  s ur vi v al  b e n efit s , 
i n cl u di n g  e v al u ati o n  of E G F R  m ut ati o n s  a n d  a m plifi c ati o n  b y  v ar yi n g  d et e cti o n  m et h o d s.
2 9 -3 1  
Alt h o u g h  s e v er al  p ot e nti al  m e c h a ni s m s  of r e si st a n c e  h a v e  b e e n  pr o p o s e d t hr o u g h  pr e cli ni c al 
st u di e s ,2 8, 3 2 -3 4  t h er e i s  n o  v ali d at e d  bi o m ar k er  of  c et u xi m a b r e s p o n s e f or  cli ni c al  u s e t o  d at e.  
I n  a d diti o n  t o  t h e   E G F R  si g n al  tr a n s d u cti o n  bl o c k a d e,  c et u xi m a b  i s  k n o w n  t o  i n cr e a s e  t h e 
i nt erf er o n  g a m m a  (I F N- γ)  r e s p o n s e  fr o m  n at ur al  kill er  c ell s  vi a  a nti b o d y -d e p e n d e nt  c ell ul ar 
c yt ot o xi cit y, 3 5  a n d it i s  k n o w n t h at  P D -L 1 i n t h e t u m or  mi cr o e n vir o n m e nt  c a n  b e i n d u c e d  b y 
I F N- γ.  I F N- γ-i n d u ci n g  v a c ci n e  tr e at m e nt  c a n  si g nifi c a ntl y  u pr e g ul at e  t u m or   P D-L 1,  wit h  t h e 
a d diti o n  of  pr o gr a m m e d  d e at h  1 ( P D - 1) bl o c k a d e  s y n er gi sti c all y r e s ult i n g i n t u m or r e gr e s si o n. 
N e utr ali zi n g I F N - γ a nti b o d y  a br o g at e d t h e s e  p ot e nt  i n  vi v o a nti -t u m or r e s p o n s e s.3 6  T h e  cli ni c al 
i m pli c ati o n i s t h at  c o m bi ni n g  P D-1  bl o c k a d e  wit h I F N -γ  i n d u ci n g  a g e nt s  s u c h  a s  c et u xi m a b 
m a y r e s ult i n  s y n er g y  a n d  m a y  si g nifi c a ntl y i n cr e a s e t h e  o bj e cti v e r e s p o n s e r at e s  of i m m u n e 
c h e c k p oi nt i n hi bit or s.   
 
1. 1. 4.  P D -1 i n hi bit or s  i n  H N S C C 
R e c e ntl y ,  i m m u n ot h er a p y  h a s  b e c o m e  a n  attr a cti v e  o pti o n  i n    H N S C C.   P D-1  i s  o n e  of  t h e 
cli ni c all y  si g nifi c a nt  c h e c k p oi nt  m ol e c ul e s t h at  h a v e  b e e n  s h o w n t o  s u p pr e s s  T -c ell f u n cti o n 
u p o n  bi n di n g t o it s li g a n d s ,  P D-L 1  a n d  P D -L 2 , w hi c h  h a v e  b e e n  s h o w n t o  b e  e x pr e s s e d  in 
t u m or  c ell s fr o m b ot h  pr e cli ni c al  m o d el s  a n d  cli ni c al  s etti n g s  of  c a n c er  p ati e nt s  u n d er g oi n g 
i m m u n ot h er a p y.3 7, 3 8   T u m or   e x pr e s si o n   of    P D -L 1    w a s   ti g htl y   c orr el at e d    wit h   cli ni c al 
r e s p o n si v e n e s s  t o   ni v ol u m a b  i n  t h e   e arl y  cli ni c al  tri al s,  s u p p orti n g  t h e   a d a pti v e  i m m u n e 
r e si st a n c e  h y p ot h e si s.3 9  B ot h  H P V -p o siti v e  a n d  H P V -n e g ati v e  H N S C C  h a v e  b e e n  s h o w n t o 
e x pr e s s    P D -L 1. 4 0, 4 1   Ni v ol u m a b  i s   a   p ot e nt   a n d   hi g hl y   s el e cti v e   h u m a ni z e d    m o n o cl o n al 
a nti b o d y t h at  bi n d s  P D -1  a n d  bl o c k s t h e i nt er a cti o n  b et w e e n  P D -1  a n d it s li g a n d s,  P D -L 1  a n d 
P D -L 2.  A  p h a s e   III   cli ni c al   tri al   c o m p ari n g   ni v ol u m a b   v er s u s   i n v e sti g at or’ s   c h oi c e 
c h e m ot h er a p y ( m et h otr e x at e,  d o c et a x el,  or  c et u xi m a b)  s h o w e d  a n  o v er all  s ur vi v al  b e n efit  wit h 
ni v ol u m a b ,  wit h  a  7. 5 -m o nt h  m e di a n  o v er all  s ur vi v al  v er s u s  5. 1    m o nt h s   wit h  i n v e sti g at or’ s 
c h oi c e  c h e m ot h er a p y  ( h a z ar d  r ati o  0. 7,  P  =  0. 0 1)  a n d  mi ni m al t o xi citi e s i n  r e c urr e nt  a n d/ or 
m et a st ati c  H N S C C  p ati e nt s.
4 2  O bj e cti v e  r e s p o n s e  r at e  of  ni v ol u m a b  w a s  1 3 %  v er s u s  5. 8 % 
wit h  i n v e sti g at or’ s  c h oi c e c h e m ot h er a p y. I n  a  s u b s et  a n al y si s,  p ati e nt s  wit h  P D -L 1  e x pr e s si o n 
h a d  hi g h er r e s p o n s e r at e s  t h a n p ati e nt s  wit h o ut  P D -L 1  e x pr e s si o n,  a n d  H P V -p o siti v e  p ati e nt s 
s h o w e d  l o n g er  o v er all  s ur vi v al t h a n H P V -n e g ati v e  p ati e nt s.  Alt h o u g h t h e s e  ar e  e n c o ur a gi n g 
r e s ults , t h e  cli ni c al  b e n efit w a s  s e e n i n  o nl y  a  li mit e d  n u m b er  of  p ati e nt s.  T h u s, i d e ntifi c ati o n 
of  c o m bi n ati o n r e gi m e n s i s  ur g e nt i n t h e  m a n a g e m e nt  of  H N S C C.    
 
M or e r e c e ntl y, t h e r e s ult s  of  a  p h a s e III r a n d o mi z e d tri al  of  si n gl e  a g e nt  p e m br oli z u m a b  v er s u s 
E X T R E M E  ( ci s pl ati n  +  5-F U  +  c et u xi m a b f oll o w e d  b y  c et u xi m a b  m ai nt e n a n c e)  i n t h e fir st li n e 
r e c urr e nt  a n d/ or    m et a st ati c  ( R M)    H N S C C  s etti n g   ( T h e    K e y n ot e   0 4 8   tri al)   r e v e al e d   a 
si g nifi c a ntl y  i m pr o v e d  o v er all  s ur vi v al    wit h  si n gl e  a g e nt  p e m br oli z u m a b  c o m p ar e d  t o  t h e 
E X T R E M E  r e gi m e n  i n  t h e  bi o m ar k er  s el e ct e d    P D -L 1    C P S  s c or e  >  or  =  t o  2 0  ( H R = 0. 6 1, 
P = 0. 0 0 0 7)  a s   w ell  a s   C P S  >  or  =  t o  1  ( H R = 0. 7 8,   P = 0. 0 0 8 6)  p o p ul ati o n s. 4 3  T h e s e  fi n di n g s 
s u p p ort  p e m br oli z u m a b  m o n ot h er a p y  a s  a  n e w fir st li n e  st a n d ar d  of  c ar e f or  t h e bi o m ar k er 
s el e ct e d  R M    H N S C C .    Of   si g nifi c a n c e   i s   t h e   f a v or a bl e   saf et y   pr ofil e   of   si n gl e   a g e nt 
p e m br oli z u m a b i n  c o m p ari s o n t o  E X T R E M E r e p ort e d i n  K N 0 4 8  s u p p orti n g  si n gl e  a g e nt  P D -1 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  1 7  of  6 4  
 
 
2. 2 .   T RI A L  O B J E C TI V E S   
2. 2. 1 .  Pri m ar y  O bj e cti v e  - P h a s e I  
T h e  pri m ar y  o bj e cti v e  of t h e  p h a s e I  p orti o n  of t h e tri al i s t o  d et er mi n e t h e  s af et y  a n d t ol er a bilit y 
of  c o n c urr e nt  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b i n  p ati e nt s  wit h r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C.  
2. 2. 2 .  Pri m ar y  O bj e cti v e  - P h a s e  II 
P h a s e II  C o h ort  A : T o  d et er m i n e t h e  1-y e ar  o v er all  s ur vi v al r at e  of  c o n c urr e nt  c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b  i n  p ati e nt s    w h o  h a d  pr o gr e s s e d  o n  at  l e a st  o n e  pri or  li n e  of  tr e at m e nt   f or  t h eir 
r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C.  
 
P h a s e II  C o h ort  B : T o  d et er mi n e t h e  1 -y e ar  o v er all  s ur vi v al r at e  of  c o n c urr e nt  c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b  i n   p ati e nt s    w h o   h a s   n ot   h a d   a n y   pri or  tr e at m e nt s  f or   t h eir  r e c urr e nt   a n d/ or 
m et a st ati c  H N S C C .  
2. 2. 3 .  S e c o n d ar y  O bj e cti v e s  
T h e  s e c o n d ar y  o bj e cti v e s  of  p h a s e  II ar e :  
1.   T o   e sti m at e   r e s p o n s e   r at e   of   p ati e nt s   tr e at e d    wit h   c o n c urr e nt   c et u xi m a b   a n d 
ni v ol u m a b  w h o  h a v e  r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C. 
2.   T o  e sti m at e  pr o gr e s si o n -fr e e  s ur vi v al  of  p ati e nt s  tr e at e d   wit h  c o n c urr e nt  c et u xi m a b 
a n d  ni v ol u m a b  w h o  h a v e  r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C.  
3.   T o  e v al u at e  t h e  t o xi cit y  of  t h e  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  c o m bi n ati o n  i n  t hi s  p ati e nt 
p o p ul ati o n.   
2. 2. 4 .  E x pl or at or y  O bj e cti v e s  
T h e  e x pl or at or y  o bj e cti v e s  ar e : 
1.   T o  i d e ntif y  p ot e nti al  bi o m ar k er s r el at e d t o r e s p o n s e t o  c o n c urr e nt  c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b i n  p ati e nt s  wit h r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C.  
2.   T o  d et er mi n e  a  q u a ntit ati v e r a di o mi c s  b a s e d  o n  C T  a n d/ or  P E T i m a g e s  a s  a  pr o g n o sti c 
bi o m ar k er i n r e c urr e nt  or  m et a st ati c  H N S C C.  
3.   
D E S C RI P TI O N  O F  D E SI G N  A N D  S T U D Y  P O P U L A TI O N  
3. 1    
O V E R A L L  T RI A L  D E SI G N  A N D  P L A N   
T hi s i s  a  p h a s e I/II  pr o s p e cti v e  m ulti c e nt er  tri al t o i n v e sti g at e t h e  effi c a c y  a n d  s af et y  of t h e 
c o m bi n ati o n  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b.  T h e  c et u xi m a b  5 0 0    m g/ m
2  e v er y  2   w e e k  d o si n g 
s c h e d ul e  i n   p ati e nt s    wit h  r e c urr e nt   a n d/ or    m et a st ati c    H N S C C   h a s   b e e n   e v al u at e d   b y   a 
m ulti c e nt er r a n d o mi z e d  pr o s p e cti v e  p h a s e II  st u d y  a n d  h a s  b e e n  s h o w n t o  h a v e  effi c a c y  a n d 
t o xi cit y si mil ar t o  a  c o n v e nti o n al  d o si n g  s c h e d ul e  of  5 0 0  m g/ m
2 l o a di n g  d o s e f oll o w e d  b y  2 5 0 
m g/ m
2   e v er y w e e k. 9, 5 2  
 
I n t h e  p h a s e I  p orti o n  of t h e  st u d y,  p ati e nt s  wit h r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C  will  b e 
tr e at e d  at: 
 
•   D o s e l e v el  1:  L e a d -i n c et u xi m a b  5 0 0  m g/ m
2  al o n e  ( D a y -1 4  of  C y cl e  1  o nl y)  f oll o w e d 
b y  ni v ol u m a b  2 4 0    m g   I V  +  c et u xi m a b  5 0 0    m g/m
2   e v er y   2    w e e k s  f or  2 4   c y cl e s  or 
di s c o nti n u ati o n  p er  s e cti o n  3. 3. 4 . 
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  1 8  of  6 4  
 
•   D o s e l e v el  -1:  L e a d -i n c et u xi m a b  5 0 0  m g/ m
2  al o n e  ( D a y -1 4  of  C y cl e  1  o nl y)  f oll o w e d 
b y  ni v ol u m a b  2 4 0    m g   I V  +  c et u xi m a b  2 5 0    m g/m
2   e v er y   2    w e e k s  f or  2 4   c y cl e s  or 
di s c o nti n u ati o n  p er  s e cti o n  3. 3. 4 . 
 
E a c h  c y cl e i s  4  w e e k s.  C et u xi m a b i s  gi v e n  al o n e i n  l e a d-i n  p eri o d  at  D a y -1 4  of  C y cl e  1  o nl y . 
I n  all  s u b s e q u e nt  d o s e s st arti n g  o n  C y cl e  1  D a y  1 ,  ni v ol u m a b  a n d  c et u xi m a b   will  b e  gi v e n 
c o n c urr e ntl y.  D o s e -li miti n g t o xi citi e s (D L T ) will  b e  a s s e s s e d  wit h t h e i n iti ati o n  of  c o m bi n ati o n 
t h er a p y ( C y cl e  1  D a y  1) a n d  will  c o nti n u e f or t h e  d ur ati o n  of  C y cl e  1  ( 4  w e e k s).  
 
Pr e -m e di c ati o n  wit h  st er oi d s  b ef or e  c et u xi m a b  a n d/ or  ni v ol u m a b  i s  n ot  p er mitt e d i n t hi s tri al. 
 
N o n -st er oi d al  pr e -m e di c ati o n s  ar e  p er mitt e d , i n cl u di n g: 
•   Di p h e n h y dr a mi n e  5 0   m g    P O   or  I V   ( or  e q ui v al e nt  d o s e  of  a nti hi st a mi n e   s u c h  a s 
c etiri zi n e ). 
•   A c et a mi n o p h e n  5 0 0 -1 0 0 0   m g  P O   ( or  e q ui v al e nt   d o s e   of   a nti p yr eti c   s u c h   a s 
p ar a c et a m ol).  
 
D o s e l e v el  1  h a s  b e e n  c o nfir m e d  a s t h e r e c o m m e n d e d  p h a s e  2  d o s e,  t h er ef or e th e  p h a s e II 
d o si n g  i s  d o s e l e v el  1  at t h e  st art  of tr e at m e nt,  a s  di s c u s s e d  b el o w i n  s e cti o n  3. 2. 2. 
 
3. 2 .   DI S C U S SI O N  O F  S T U D Y  D E SI G N  
3. 2. 1 .  P h a s e I  
T hi s i s  d e si g n e d t o  d et er mi n e t h e  s af et y  of  t h e  c et u xi m a b a n d  ni v ol u m a b  a d mi ni str ati o n .  T h e 
p ur p o s e  of  h a vi n g  a l e a d -i n  peri o d  wit h  c et u xi m a b  m o n ot h er a p y  ( D a y -1 4  b ef or e  C y cl e  1  o nl y) 
i s  t o e x cl u d e  p ati e nt s   wit h  c et u xi m a b -r el at e d  h y p er s e n siti vit y  r e a cti o n  b ef or e  a s s e s si n g t h e 
D L T  of t h e  c o m bi n ati o n r e gi m e n.   
 
Eli gi bl e  p ati e nt s  will  b e gi n  wit h  a  1 4 -d a y  p eri o d  wit h  c et u xi m a b  al o n e  ( D a y -1 4  b ef or e  C y cl e  1 
o nl y ).  T hi s  will  b e f oll o we d  b y  s u b s e q u e nt  d o s e s  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  st arti n g  o n  C y cl e 
1  D a y  1 I V  e v er y  2  w e e k s i n  2 8 -d a y  c y cl e  f or 2 4   c y cl e s or  di s c o nti n u ati o n  p er  s e cti o n  3. 3. 4 .  
 
A n  M RI  or  C T  of  n e c k  will  b e  p erf or m e d  a p pr o xi m at el y  e v er y  6  w e e k s  d uri n g  C y cl e  1 -3,  e v er y 
8  w e e k s  d uri n g  C y cl e  5 -6  a n d t h e n  e v er y  1 2  w e e k s  d uri n g  C y cl e  7- 2 4 .  
 
3. 2. 2 .  P h a s e II  
O n  A pril  0 4,  2 0 1 8 , a n  a n al y si s  of  3  e v al u a bl e  p ati e nt s tr e at e d  at  D o s e  L e v el  1  w a s  s u b mitt e d 
t o  M offitt’ s  Pr ot o c ol  M o nit ori n g  C o m mitt e e,  d o c u m e nti n g t h at  all  3  p ati e nt s  h a d  c o m pl et e d t h e 
D L T  e v al u ati o n  p eri o d  wit h o ut  e x p eri e n ci n g  a n y  D L T’ s.  A s  s u c h , D o s e  L e v el  1  w a s  d e cl ar e d 
t h e  m a xi m u m  t ol er at e d  d o s e  ( M T D )  or  t h e  r e c o m m e n d e d  p h a s e  II  d o s e   of  c et u xi m a b  a n d  
a c cr u al t o t h e  p h a s e II  p orti o n  b e g a n  u n d er  D o s e  L e v el  1 . 
 
3. 2. 3 .  N u m b er  of  C e nt er s  
T hr e e   sit e s ar e  i n v ol v e d. 
3. 2. 4 .  N u m b er  of  P arti ci p a nt s  
    
  
P h a s e I :   3-1 2  p ati e nt s  
P h a s e II : C o h ort  A  -  4 5*  p ati e nt s ( 42  +  3  or  3 9  +  6)**  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  1 9  of  6 4  
 
*  4 5  e v al u a bl e  p ati e nt s    will  b e  tr e at e d  at  t h e    M T D.    I n  or d er  t o  b e  c o n si d er e d  e v al u a bl e, 
p ati e nt s    m u st  c o m pl et e  t h e  l e a d -i n  p eri o d  a n d  r e c ei v e  t h e    C 1 D 1  d o s e s  of  c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b.   N o n -e v al u a bl e  s u bj e ct s  will  b e r e pl a c e d.  
**  P ati e nt s tr e at e d  at t h e  M T D i n t h e  p h a s e I  p orti o n  of t h e  st u d y  will  b e  c o u nt e d  a s  a  p art  of 
t h e  p h a s e II  p ati e nt  p o p ul ati o n. 
 
  
P h a s e II : C o h ort  B  - 4 3  p ati e nt s  
*  4 3  e v al u a bl e  p ati e nt s    will  b e  tr e at e d  i n    C o h ort   B.    I n  or d er  t o  b e  c o n si d er e d  e v al u a bl e, 
p ati e nt s    m u st  c o m pl et e  t h e  l e a d -i n  p eri o d  a n d  r e c ei v e  t h e    C 1 D 1  d o s e s  of  c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b.   N o n -e v al u a bl e  s u bj e ct s  will  b e r e pl a c e d.  
 
3. 3 .   S E L E C TI O N  O F  S T U D Y  P O P U L A TI O N   
3. 3. 1 .  M ai n  D i a g n o sis f or  S t u d y E ntr y  
All  p ati e nt s i n cl u d e d i n t hi s tri al  m u st  h a v e r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C.  
3. 3. 2.   I n cl u si o n C rit eri a  
•   P ati e nt s  m u st  h a v e  hi st ol o gi c all y  or  c yt ol o gi c all y  c o nfir m e d  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a 
of  or al  c a vit y,  or o p h ar y n x,  p ar a n a s al  si n u s e s,  n a s al  c a vit y,  h y p o p h ar y n x,  or  l ar y n x. 
S q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a  of  u n k n o w n  pri m ar y i n  c er vi c al l y m p h  n o d e  c a n  b e i n cl u d e d 
o nl y if  p 1 6  st at u s i s  p o siti v e.  
 
•   C o h ort  A:   
o   P ati e nt s    m u st  h a v e  r e c urr e nt  or    m et a st ati c  H N S C C  t h at  i s  n ot  a m e n a bl e  t o 
l o c al t h er a p y  wit h  c ur ati v e i nt e nt ( s ur g er y  or r a di ati o n t h er a p y  wit h  or  wit h o ut 
c h e m ot h er a p y).   
o   P ati e nt s  wit h  p er si st e nt  di s e a s e f oll o wi n g  r a di ati o n t h er a p y  a d mi ni st er e d  wit h 
a  c h e m ot h er a p y  s e n siti z er  m a y  al s o  b e i n cl u d e d.  
o   P ati e nt s    m u st  h a v e  pr o gr e s s e d  o n  at  l e a st  o n e  pri or  li n e  of  c h e m ot h er a p y, 
t ar g et e d t h er a p y, p alli ati v e r a di ati o n  a n d/ or  bi ol o gi c al t h er a p y r e gi m e n f or t h eir 
r e c urr e nt   a n d/ or    m et a st ati c    H N S C C.    H o w e v er,  if   p ati e nt s   ar e  li k el y  t o   b e 
i nt ol er a nt t o  st a n d ar d fir st-li n e  s y st e mi c c h e m ot h er a p y, t h e  p ati e nt s  ar e  eli gi bl e 
t o   e nr oll  t o  t hi s   st u d y   a s  t h e  fir st-li n e  t h er a p y.    A d diti o n all y,   p ati e nt s    wit h 
p er si st e nt  di s e a s e  or  pl ati n u m -r efr a ct or y  r e c urr e nt  di s e a s e  (r e c ur s    wit hi n  6 
m o nt h s   of  l a st   d o s e   of   c h e m ot h er a p y   gi v e n   a s   a   s e n siti z er  t o   d efi niti v e 
r a di ati o n)  m a y  e nr oll i n t hi s  st u d y  a s  a fir st-li n e t h er a p y.  
o   Pri or tr e at m e nt  wit h  a  c o m bi n ati o n  of  c et u xi m a b  a n d  a  P D -1/ P D -L 1 i n hi bit or  i s 
e x cl u d e d.  Pri or tr e at m e nt  wit h  c et u xi m a b  or  a  P D -1/ P D -L 1 i n hi bit or i s  all o w e d 
a s l o n g  a s  n ot  pr e vi o u sl y  gi v e n i n  c o m bi n ati o n.  
 
•   C o h ort  B:   
o   P ati e nt s    m u st  h a v e  r e c urr e nt  or    m et a st ati c   H N S C C  t h at  i s  n ot  a m e n a bl e  t o 
l o c al t h er a p y  wit h  c ur ati v e i nt e nt ( s ur g er y  or r a di ati o n t h er a p y  wit h  or  wit h o ut 
c h e m ot h er a p y).   
o   P ati e nt s  wit h  p er si st e nt  di s e a s e f oll o wi n g  r a di ati o n t h er a p y  a d mi ni st er e d  wit h 
a  c h e m ot h er a p y  s e n siti z er  m a y  al s o  b e i n cl u d e d.  
o   P ati e nt  m u st  N O T  h a v e  a n y  s y st e mi c t h er a p y f or  r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c 
di s e a s e  e x c e pt if  gi v e n  a s  a  p art  of  a  m ulti m o d alit y tr e at m e nt (i. e. r e -irr a di ati o n 
a n d  s y st e mi c t h er a p y f or  c ur a bl e i nt e nt  of l o c all y r e c urr e nt  di s e a s e).    
o   P ati e nt s t h at r ef u s e  p ot e nti all y  c ur ati v e  s al v a g e  s ur g er y f or r e c urr e nt  di s e a s e 
ar e i n eli gi bl e .  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  2 0  of  6 4  
 
o   Pri or tr e at m e nt  wit h  a  c o m bi n ati o n  of  c et u xi m a b  a n d  a  P D -1/ P D -L 1 i n hi bit or  i s 
N O T  i n cl u d e d.  
o   Pri or tr e at m e nt  wit h  a  P D -1/ P D -L 1 i n hi bit or i s  N O T  i n cl u d e d. 
o   Pri or   tr e at m e nt    wit h  c et u xi m a b   or    E G F R  i n hi bit or s   gi v e n  c o n c urr e ntl y    wit h 
r a di ati o n  a s  a  r a di ati o n  s e n siti z er  i s  i n cl u d e d. H o w e v er,  c et u xi m a b  or   E G F R 
i n hi bit or s gi v e n i n t h e r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  s etti n g i s  N O T  i n cl u d e d. 
 
•   P ati e nt s  m u st  h a v e    m e a s ur a bl e  di s e a s e,  d efi n e d  a s  at  l e a st  o n e  l e si o n t h at  c a n  b e 
a c c ur at el y  m e a s ur e d i n  at l e a st  o n e  di m e n si o n  (l o n g e st  di a m et er t o  b e r e c or d e d)  a s 
o utli n e d i n  R E CI S T  v er si o n  1. 1.  
•   P ati e nt s  m u st  b e  ≥  1 8  y e ar s  of  a g e.  
•   Lif e  e x p e ct a n c y  of  gr e at er t h a n  3  m o nt h s.  
•   E C O G  p erf or m a n c e  st at u s  ≤  2 
•   P ati e nt s  m u st  h a v e  n or m al  or g a n f u n cti o n  a s  d efi n e d  b el o w:  
-  A b s ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt  >  1, 5 0 0/ μ L  
-  H e m o gl o bi n  >  9  g/ d L  
-  Pl at el et s  >  1 0 0, 0 0 0/ μ L  
-  T ot al  bilir u bi n  ≤  1. 5  m g/ d L  X i n stit uti o n al  u p p er li mit s  of  n or m al ( U L N)  
-  A S T  ( S G O T)/ A L T ( S G P T) <  3  X i n stit uti o n al  U L N ( or  5. 0  X t h e  U L N i n t h e  s etti n g 
of li v er  m et a st a si s)  
-  S er u m  cr e ati ni n e  of  ≤  1. 5  X  U L N  or  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e  >  4 0  m L/ mi n ut e  ( u si n g 
C o c k cr oft/ G a ult  f or m ul a) :  F e m al e  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e  =  ( 1 4 0   -  a g e  i n  y e ar s)  x 
w ei g ht i n  k g  x  0. 8 5 7 2  x  s er u m  cr e ati ni n e i n  m g/  d L ; M al e  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e  = 
( 1 4 0 - a g e i n  y e ar s)  x  w ei g ht i n  k g  x  1. 0 0 7 2  x  s er u m  cr e ati ni n e i n  m g/ d L.  
•   B e c a u s e t h e t er at o g e ni cit y  of  c et u xi m a b i s  n ot  k n o w n, t h e  p ati e nt, if  s e x u all y  a cti v e, 
m u st  b e  p o st m e n o p a u s al,  s ur gi c all y  st eril e,  or  u si n g  eff e cti v e  c o ntr a c e pti o n ( h or m o n al 
or  b arri er  m et h o d s).  
•     Fe m al e  p ati e nt s  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  m u st  h a v e  a  n e g ati v e  s er u m  pr e g n a n c y t e st 
wit hi n  7  d a y s  pri or t o  e nr oll m e nt . 
•   A bilit y t o  u n d er st a n d  a n d t h e  willi n g n e s s t o  si g n  a  writt e n  i nf or m e d  c o n s e nt  d o c u m e nt. 
3. 3. 3.   E x cl u si o n  C rit eri a 
•   P ati e nt s   w h o  e x p eri e n c e d  gr a d e  3  or  a b o v e  s ki n  t o xi cit y fr o m  pri or   E G F R  i n hi biti n g 
t h er a p y.  
•  
P ati e nt s    w h o  h a v e  e x p eri e n c e d  gr a d e  3  or   a b o v e  t o xi cit y  fr o m  pri or  a nti -P D 1 
t h er a p y. 
•   P ati e nt s    w h o  h a v e  p 1 6  n e g ati v e  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a  of  u n k n o w n  pri m ar y  i n 
c er vi c al l y m p h  n o d e.  
•   P ati e nt s  wit h  pri m ar y  n a s o p h ar y n x  or  s ali v ar y  gl a n d  c a n c er s  ar e  e x cl u d e d.   
•   P ati e nt s  w h o  h a v e  h a d  c h e m ot h er a p y , bi ol o gi c al t h er a p y  or  d efi niti v e r a di ati o n  wit hi n 
4  w e e k s  of t h e  st u d y  e nr oll m e nt  or t h o s e  w h o  h a v e  n ot r e c o v er e d fr o m  a d v er s e  e v e nt s 
t o  ≤  Gr a d e  1 d u e t o  a g e nt s  a d mi ni st er e d  m or e t h a n  4  w e e k s  e arli er.  
•   P ati e nt s  w h o  h a d  u n d er g o n e  a n y  m aj or  s ur g er y  wit hi n  4  w e e k s  of  st u d y  e nr oll m e nt.  
•   P ati e nt s    w h o   h a d   u n d er g o n e   a n y   p alli ati v e   r a di ati o n    wit hi n   2    w e e k s   of   st u d y 
e nr oll m e nt . 
•   P ati e nt s    w h o  h a v e  h a d  ot h er  i n v e sti g ati o n al  a g e nt s    wit hi n  4    w e e k s  or  5  h alf -li v e s, 
w hi c h e v er i s  s h ort er,  of t h e  st u d y  e nr oll m e nt.  
•   P ati e nt s    w h o  h a v e  k n o w n  l e pt o m e ni n g e al    m et a st a s e s  or  u ntr e at e d  or  s y m pt o m ati c 
br ai n  m et a st a s e s.  Tr e at e d,  a s y m pt o m ati c  br ai n  m et a st a si s  c a n  b e i n cl u d e d.  
•   U n c o ntr oll e d  i nt er c urr e nt  ill n e s s  i n cl u di n g,   b ut   n ot  li mit e d  t o,   o n g oi n g   or   a cti v e 
i nf e cti o n,  a ut oi m m u n e  di s e a s e  r e q uiri n g  s y st e mi c  st er oi d s,  s y m pt o m ati c  c o n g e sti v e 
h e art f ail ur e,  u n st a bl e  a n gi n a  p e ct ori s,  c ar di a c  arr h yt h mi a,  or  p s y c hi atri c ill n e s s/ s o ci al 
sit u ati o n s t h at  w o ul d li mit  c o m pli a n c e  wit h  st u d y r e q uir e m e nt s.  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  2 1  of  6 4  
 
•   S u bj e ct s  wit h  a  c o n diti o n r e q uiri n g  s y st e mi c tr e at m e nt  wit h  eit h er  c orti c o st er oi d s ( >  1 0 
m g  d ail y  pr e d ni s o n e  e q ui v al e nt s)  or  ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e  m e di c ati o n s  wit hi n  1 4 
d a y s  of  st u d y  dr u g  a d mi ni str ati o n. I n h al e d  or t o pi c al  st er oi d s  a n d  a dr e n al r e pl a c e m e nt 
d o s e s  >  1 0    m g  d ail y  pr e d ni s o n e  e q ui v al e nt s  ar e  p er mitt e d  i n t h e  a b s e n c e  of  a cti v e 
a ut oi m m u n e  di s e a s e.  
•   T h e  p ati e nt  h a s  cli ni c all y  r el e v a nt  c or o n ar y  art er y  di s e a s e  or  hi st or y  of    m y o c ar di al 
i nf ar cti o n i n t h e l a st  1 2  m o nt h s  or  hi g h ri s k  of  u n c o ntr oll e d  arr h yt h mi a  or  u n c o ntr oll e d 
c ar di a c i n s uffi ci e n c y.  
•   T h e  p ati e nt  h a s  u n c o ntr oll e d  or  p o orl y  c o ntr oll e d  h y p ert e n si o n ( > 1 8 0  m m H g  s y st oli c 
or  >  1 3 0  m m H g  di a st oli c)  at t h e ti m e  of  e nr oll m e nt . 
•   T h e  p ati e nt  h a s  a  hi st or y  of  all er gi c r e a cti o n s  attri b ut e d t o  c o m p o u n d s  of  c h e mi c al  or 
bi ol o gi c  c o m p o siti o n  si mil ar t o t h o s e  of  c et u xi m a b  a n d/ or  ni v ol u m a b . 
•   T h e  p ati e nt i s  pr e g n a nt  or  br e a st -f e e di ng. 
•   P ati e nt s    wit h  k n o w n  a cti v e    HI V,    H e p   B,  or    H e p   C  i nf e cti o n    will  b e  e x cl u d e d.   If  n ot 
cli ni c all y i n di c at e d, t h e  p ati e nt s  d o  n ot  n e e d t o  b e t e st e d.  
3. 3. 4 .  Di s c o nti n u ati o n  Crit eri a   
P ati e nt s  will  b e r e m o v e d fr o m  st u d y  w h e n  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a  a p pli e s:  
•   P ati e nt s  wit h  gr a d e  3  or  4 i nf u si o n r e a cti o n  m u st  n ot r e c ei v e f urt h er tr e at m e nt  wit h 
c et u xi m a b.  
•   P ati e nt s  wit h  gr a d e  3  or  4 i nf u si o n r e a cti o n  m u st  n ot r e c ei v e f urt h er tr e at m e nt  wit h 
ni v ol u m a b.  
•   P ati e nt s  wit h  gr a d e  4  h y p ert e n si o n  m u st  n ot r e c ei v e f urt h er tr e at m e nt  wit h 
c et u xi m a b.   
•   If tr e at m e nt i s i nt err u pt e d f or  m or e t h a n  1 2 c o n s e c uti v e  w e e k s , p ati e nt’ s  pr ot o c ol 
tr e at m e nt  will  b e  di s c o nti n u e d. 
•   E xtr a or di n ar y  M e di c al  Cir c u m st a n c e s: If  at  a n y ti m e t h e  c o n str ai nt s  of t hi s  pr ot o c ol 
ar e  d etri m e nt al t o t h e  p ati e nt ’s  h e alt h,  t h e pr ot o c ol tr e at m e nt  s h o ul d  b e  di s c o nti n u e d . 
•   If  pati e nt  d e v el o p s  pr o gr e s si v e  di s e a s e , t h e n t h e  p ati e nt  will di s c o nti n u e  t h e pr ot o c ol 
t h er a p y. 
•   If  pati e nt  d e v el o p s  u n a c c e pt a bl e t o xi cit y , t h e n t h e  p ati e nt  will  di s c o nti n ue  t h e pr ot o c ol 
t h er a p y. 
•   P ati e nt s  m a y  wit h dr a w  c o n s e nt  a n d  wit h dr a w fr o m t h e  st u d y  at  a n y ti m e f or  a n y 
r e a s o n. 
•   T h e r e a s o n  a n d  d at e  f or p ati e nt r e m o v al  fr o m t h e  st u d y m u st  b e  d o c u m e nt e d i n t h e 
C a s e  R e p ort  F or m  ( C R F). 
3. 3. 5 .  Pr e m at ur e  D i s c o nti n u ati o n  of t h e S t u d y  a s  a W h ol e  
T h o s e  w h o  di s c o nti n u e  pr ot o c ol t h er a p y  e arl y  will  b e f oll o w e d f or r e s p o n s e  u ntil  pr o gr e s si o n 
a n d  f or  s ur vi v al  f or  2  y e ar s  fr o m  t h e  E n d  of   Tr e at m e nt.    P ati e nt s  r e m o v e d  fr o m  st u d y  f or 
u n a c c e pt a bl e  a d v er s e  e v e nt s  will  b e f oll o w e d  u ntil  r e s ol uti o n  or  st a bili z ati o n  of t h e  a d v er s e 
e v e nt.  
 
4.   
T R E A T M E N T S  
4. 1 .   C E T U XI M A B  L E A D -I N  P E RI O D  
 
C et u xi m a b  will  b e  a d mi ni st er e d  i ntr a v e n o u sl y st arti n g  o n  D a y  - 14  b ef or e  C y cl e  1  o nl y  a s  le a d -
i n p eri o d . St arti n g  d o s e  i s  5 0 0  m g/ m2 a d mi ni st er e d  wit h  a c et a mi n o p h e n  a n d  a  hi st a mi n e  H 1-
r e c e pt or  a nt a g o ni st s u c h  a s  c etiri zi n e .  Pr e m e di c ati o n  wit h  st er oi d  will  n ot  b e  all o w e d.   

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  2 2  of  6 4  
 
4. 1. 1 .  D efi niti o n  of  C et u xi m a b  L e a d -I n  T o xi cit y 
 
P ati e nt s  wit h  gr a d e  3  or  4 i nf u si o n r e a cti o n  m u st  n ot r e c ei v e f urt h er tr e at m e nt  wit h  c et u xi m a b.  
 
4. 2    
C O M BI N A TI O N  O F  C E T U XI M A B  A N D  NI V O L U M A B   
4. 2. 1.   P h a s e I  
D uri n g  p h a s e   I,  p ati e nt s   will  b e  e nr oll e d  s e q u e nti all y  a n d  tr e at e d  at  o n e  of  t h e  d o s e  l e v el s 
i d e ntifi e d  b el o w.  
 
•   
D o s e   L e v el   1:   L e a d -i n  c et u xi m a b   5 0 0    m g/ m
2   al o n e  ( D a y  -1 4   b ef or e    C y cl e   1   o nl y) 
f oll o w e d  b y  ni v ol u m a b  2 4 0  m g I V  +  c et u xi m a b  5 0 0  m g/m
2  e v er y  2  w e e k s  f or 2 4   c y cl e s 
or  di s c o nti n u ati o n  p er  s e cti o n  3. 3. 4 .  
 
•   
D o s e  L e v el  -1:  L e a d -i n  c et u xi m a b  5 0 0    m g/m
2   al o n e  ( D a y  -1 4  b ef or e    C y cl e  1  o nl y) 
f oll o w e d  b y  ni v ol u m a b  2 4 0  m g I V  +  c et u xi m a b  2 5 0  m g/m
2  e v er y  2  w e e k s  f or 2 4   c y cl e s 
or  di s c o nti n u ati o n  p er  s e cti o n  3. 3. 4 . 
 
E a c h  c y cl e i s  4  w e e k s.  C et u xi m a b i s  gi v e n  al o n e i n l e a d -i n  p eri o d  at  D a y -1 4  b ef or e  C y cl e  1  
o nl y . I n  all  s u b s e q u e nt  d o s e s  st arti n g  C y cl e  1  D a y  1,  ni v ol u m a b  a n d c et u xi m a b  will  b e  gi v e n 
c o n c urr e ntl y.  D L T  a s s e s s m e nt  will  b e  p erf or m e d  d uri n g  C y cl e  1  a n d  will  st art  wit h t h e i niti ati o n 
of t h e  c o m bi n a ti o n  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b ( 4  w e e k s).  
 
4. 2. 2.   P h a s e II  
O n  A pril  0 4,  2 0 1 8 , a n  a n al y si s  of  3  e v al u a bl e  p ati e nt s tr e at e d  at  D o s e  L e v el  1  w a s  s u b mitt e d 
t o  M offitt’ s  Pr ot o c ol  M o nit ori n g  C o m mitt e e,  d o c u m e nti n g t h at  all  3  p ati e nt s  h a d  c o m pl et e d t h e 
D L T  e v al u ati o n  p eri o d  wit h o ut  e x p eri e n ci n g  a n y  D L T’ s.   A s  s u c h,  D o s e  L e v el  1  w a s  d e cl ar e d  
t h e    m a xi m u m  t ol er at e d  d o s e  ( M T D)  or  t h e r e c o m m e n d e d  p h a s e  II  d o s e  of  c et u xi m a b  a n d  
a c cr u al t o t h e  p h a s e II  p orti o n  b e g a n  u n d er  D o s e  L e v el  1 . 
4. 2 .3.   D efi niti o n  of  D o s e -Li miti n g  T o xi cit y  of  C et u xi m a b  a n d  Ni v ol u m a b  
T h e  p h a s e  I of t h e  st u d y  will  e nr oll  3 t o  6  p ati e nt s  p er  d o s e l e v el  u si n g  a  st a n d ar d  3 + 3  d e si g n . 
T h e  D L T  p eri o d  will  st art  o n  C y cl e  1  D a y  1  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  a n d  e n d  o n  C y cl e  1 
D a y  2 8.   T h e  t o xi cit y  aft er  t h e  l e a d -i n  c et u xi m a b  ( D a y -1 4  b ef or e   C y cl e  1  o nl y)  pri or  t o  t h e 
d o si n g  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  will  n ot  b e i n cl u d e d t o t h e  a s s e s s m e nt  of  D L T ( D a y  -1 4 t o 
D a y  -1).  
 
T h e  M T D  will  b e  d et er mi n e d  u si n g t h e f oll o wi n g  d e -e s c al ati o n r ul e s:   
•   A  c o h ort  of t hr e e  p ati e nt s  will  b e  e nt er e d  at  D o s e  L e v el  1 .  
•   If  n o n e  of t h e s e  p ati e nt s  e x p eri e n c es  a  D L T  ( s e e b el o w f or t h e  crit eri a)  d uri n g  C y cl e  1 
( 4  w e e k s),  D o s e  L e v el  1  will  b e t h e r e c o m m e n d e d  d o s e f or  P h a s e II. 
•   If  1  of t h e s e  3  p ati e nt s  e x p eri e n c e s  a  D L T,  3  m or e  p ati e nt s  will  b e  e nr oll e d  at  D o s e 
L e v el  1 . If  1  of  6  p ati e nt s at t hi s  d o s e l e v el  e x p eri e n c e s  a  D L T, t h e  p h a s e II  d o s e  will 
b e  D o s e  L e v el  1. If  2  or  m or e  D L T s  o c c ur  wit hi n  D o s e  L e v el  1 , t h e n t h e  M T D  will  h a v e 
b e e n  e x c e e d e d,  a n d  6  n e w  p ati e nt s  will  b e  e nr oll e d  at  D o s e  L e v el  -1.   
•   If ≤ 1  of  6  p ati e nt s  at  D o s e  L e v el  -1  e x p eri e n c e s  a  D L T, t h e  p h a s e II  d o s e  will  b e  D o s e 
L e v el  -1. If  2  or  m or e  D L T s  o c c ur  wit hi n  D o s e  L e v el  -1, t h e n t h e  M T D  will  h a v e  b e e n 
e x c e e d e d.  T hi s  c o m bi n ati o n i s  d et er mi n e d t o  b e  u n s af e t o  c o n d u ct t h e  p h a s e II  p orti o n 
of  t h e tri al  a n d t h e tri al  will  b e  di s c o nti n u e d.  
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  2 3  of  6 4  
 
T h e t ar g et  D L T r at e i s  < 2 5 %.  T h e  M T D  will  b e  d efi n e d  a s t h e  d o s e  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b 
i n  w hi c h  < 1  of  3 p ati e nt s  e x p eri e n c e  a  D L T  or  < 2  of  6  p ati e nt s  e x p eri e n c e  a  D L T  wit h t h e  n e xt 
hi g h er  d o s e  h a vi n g  at l e a st  2  p ati e nt s  e x p eri e n ci n g  a  D L T.  T h e  M T D i s t h e  hi g h e st  d o s e  at 
w hi c h  at  m o st  1  of  6  p ati e nt s  h a s  a  D L T . 
 
N o  d o s e  e s c al ati o n s  or  d e -e s c al ati o n s  ar e  p er mitt e d  wit hi n  e a c h  p ati e nt’ s tr e at m e n t, alt h o u g h 
d o s e  d el a y s  will  b e  p er mitt e d.   A  p ati e nt  w h o i s  wit h dr a w n fr o m t h e  st u d y  b ef or e t h e  c o m pl eti o n 
of  C y cl e  1  f or  a r e a s o n  ot h er t h a n  a  D L T  will  b e r e pl a c e d. 
 
T hi s  st u d y  will  utili z e t h e  C a n c er  T h er a p y  E v al u ati o n  Pr o gr a m  C o m m o n  T er mi n ol o g y  C rit eri a 
for    A d v er s e    E v e nt s  ( C T CA E )   v er si o n   4.1  f or  t o xi cit y   a n d   e v e nt  r e p orti n g.  D L T s    will   b e 
o b s er v e d  u ntil  p ati e nt s  h a v e  c o m pl et e d  C y cl e  1 ( 4  w e e k s).  
 
A  D L T  will  b e  d efi n e d  a s  a n y  of t h e f oll o wi n g  e v e nt s:  
1.   
Gr a d e  3  or  4 i m m u n e -r el at e d t o xi citi e s, i n cl u di n g  d er m atiti s,  h e p atiti s, t h yr oi diti s, 
c oliti s , a n d  p n e u m o niti s . 
2.   
Gr a d e  4  c et u xi m a b -r el at e d r a s h. 
3.   
Gr a d e  3  or  4  n e utr o p e ni a (i. e.,  a b s ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt  <  1 0 0 0  c ell s/ m m
3 ) t h at i s 
a s s o ci at e d  wit h  a f e v er  ≥  3 8. 5 ° C  or l a sti n g l o n g er t h a n  5  d a y s.  
4.   
Gr a d e  3 t hr o m b o c yt o p e ni a  wit h  bl e e di n g  or  gr a d e  4 t hr o m b o c yt o p e ni a.  
5.   
A n y  gr a d e  3  or  4  n o n -h e m at ol o gi c  t o xi cit y  p er  N CI  C T C A E  v 4. 1  crit eri a  t h at ar e 
pr o b a bl y  or  d efi nit el y  r el at e d  t o  st u d y  t h er a p y,  e x c e pt  f or  al o p e ci a,  n a u s e a,  a n d 
v o miti n g.  
 
4. 2. 4.   E v al u ati o n  of  R e s p o n s e t o  C et u xi m a b  a n d  Ni v ol u m a b   
D uri n g   t h e  tr e at m e nt,   a   c o m pl et e   hi st or y   a n d   p h y si c al   (i n cl u di n g    w ei g ht)   a n d   t u m or 
a s s e s s m e nt   b y   p h y si c al   e x a mi n ati o n   o n    D a y   1   of   e a c h   c y cl e    will   b e   p erf or m e d   a n d 
d o c u m e nt e d.  C o m pl et e  bl o o d  c o u nt  wit h  diff er e nti al  a n d  a  c o m pr e h e n si v e  m et a b oli c  pr ofil e 
will  b e  p erf or m e d  e v er y  2  w e e k s.  R a di ol o gi c al r e s p o n s e  will  b e  a s s e s s e d  e v er y  6  w e e k s  b y 
C T  or  M RI  s c a n s  d uri n g  C y cl e  1 -4,  e v er y  8  w e e k s  d uri n g  C y cl e  5 - 6 a n d t h e n  e v er y  1 2  w e e k s 
d uri n g  C y cl e  7 -2 4 . 
 
4. 3    
D O S E  L E V E L S  
All  t o xi citi e s  s h o ul d  b e  gr a d e d  a c c or di n g  t o  t h e   C o m m o n   T er mi n ol o g y   Crit eri a  f or   A d v er s e 
E v e nt s ( v er si o n  4. 1).  
4. 3. 1.   P h a s e I   
 
 
C et u xi m a b  – 
L e a d -i n  D a y -1 4 
b ef or e  C y cl e  1 
o nl y  
Ni v ol u m a b  – 
L e a d -i n  D a y -1 4 
b ef or e  C y cl e  1 
o nl y  
C et u xi m a b  –  
C y cl e  1  D a y  1 
a n d  all 
s u b s e q u e nt 
d o s e s  Q  2 
w e e k s  
Ni v ol u m a b  –  
C y cl e  1  D a y  1 
a n d  all 
s u b s e q u e nt 
d o s e s  Q  2 
w e e k s  
D o s e  L e v el  1   
5 0 0  m g/ m 2  
N o n e   
5 0 0  m g/ m 2  
2 4 0  m g  
D o s e  L e v el  -1   
5 0 0  m g/ m 2  
N o n e   
2 5 0  m g/ m 2  
2 4 0  m g  
 
4. 3. 2.   P h a s e II  
O n c e  t h e    M T D  or  t h e  r e c o m m e n d e d  p h a s e  II  d o s e  of  c et u xi m a b  i s  d et er mi n e d  i n  p h a s e  I, 
a c cr u al t o  p h a s e II  will  b e gi n.  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  2 4  of  6 4  
 
 
4. 4.  
C E T U XI M A B  D O S E  M O DI FI C A TI O N S  
 
W h e n  t h e    m e di c ati o n s    n e e d  t o    b e    h el d  f or  t o xi cit y  r e a s o n s,    b ot h   c et u xi m a b   a n d 
ni v ol u m a b  ar e  al w a y s  h el d t o g et h er  a n d r e st art t o g et h er.  
 
I n  c a s e s    w h er e  t h e  tr e ati n g  p h y si ci a n  d el a y s  tr e at m e nt  f or  s y m pt o m s  n ot  s p e cifi e d  i n  t hi s 
pr ot o c ol, if  s u c h  d el a y s  ar e  d o c u m e nt e d  a s  h a vi n g  b e e n i n stit ut e d i n t h e  p ati e nt’ s  b e st i nt er e st 
t hi s  will  n ot  c o n stit ut e  a  pr ot o c ol  d e vi ati o n. If  a  p ati e nt i s  u n a v ail a bl e  d u e t o  h o s pit ali z ati o n, 
t hi s t o o  will  n ot  b e  c o n si d er e d  a  d e vi ati o n fr o m t h e  pr ot o c ol. 
4. 4 . 1.  D o s e  M o difi c ati o n s f or  C et u xi m a b -r el at e d I m m u n ol o gi c al  T o xi citi e s 
If  t h e  p ati e nt  e x p eri e n c e s  a n y  dr u g-r el at e d  e v e nt  ≤    Gr a d e  2 ,  t h e  d o s e  of  c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b  s h o ul d  b e  c o nti n u e d  at t h e  gi v e n  d o s e l e v el.   
 
If  t h e  p ati e nt  e x p eri e n c e s  a n y  dr u g-r el at e d  e v e nt  ≥    Gr a d e  3 ,  t h e  d o s e  of  c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b  s h o ul d  b e  di s c o nti n u e d  u ntil r e s ol uti o n  of t h e t o xi citi e s  t o  gr a d e  1  or  b as eli n e .  U p o n 
r e st arti n g, t h e  p h y si ci a n  m a y  c h o o s e t o r e d u c e t h e  d o s e  of  C et u xi m a b p er t h e  d o s e r e d u cti o n 
t a bl e  b el o w.  
 
I n  t h e   e v e nt   of   a   pr ol o n g e d  ( ≥ 7   c o n s e c uti v e   d a y s)    Gr a d e   2   dr u g-r el at e d  t o xi citi e s,  t h e 
i n v e sti g at or  m a y  c h o o s e t o  p a u s e c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  f or  u p  t o 4  w e e k s  t o  all o w t h e 
p ati e nt t o r e c o v er f oll o w e d  b y  a  d o s e r e d u cti o n  (t h e  h ol d  a n d r e d u cti o n  ar e  b ot h  at t h e tr e ati n g 
p h y s ici a n’ s  di s cr eti o n) . O nl y t h e  c et u xi m a b  m a y  b e  d o s e  r e d u c e d,  a n d  d o s e  r e d u cti o n s  ar e 
a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g t a bl e:  
 
 
C et u xi m a b   
C y cl e s  1 -2 4  (Q  2  w e e k s ) 
Ni v ol u m a b   
C y cl e s  1 -2 4  (Q  2  w e e k s ) 
D o s e  L e v el  1  
5 0 0  m g/ m 2 
2 4 0  m g  
D o s e  L e v el  -1  
2 5 0  m g/ m 2 
2 4 0  m g  
D o s e  L e v el  -2  
1 2 5  m g/ m
2 
2 4 0  m g  
 
F or   c et u xi m a b -r el at e d  t o xi cit y,  tr e at m e nt    wit h  or al/I V  c orti c o st er oi d s  i s   all o w e d   o nl y  f or 
t o xi citi e s  ≥  Gr a d e  3.  
U s e  of  c orti c o st er oi d s  ( ≤  1 0  m g  d ail y  pr e d ni s o n e  e q ui v al e nt s) i s  all o w e d. I n h al e d  or t o pi c al 
st er oi d s  a n d  a dr e n al r e pl a c e m e nt  d o s e s  >  1 0  m g  d ail y  pr e d ni s o n e  e q ui v al e nt s  ar e  p er mitt e d 
i n t h e  a b s e n c e  of  a cti v e  a ut oi m m u n e  di s e a s e. 
 
4. 4. 2 .  D o s e  M o difi c ati o n s f or  C et u xi m a b -r el at e d N o n -I m m u n ol o gi c al  T o xi citi e s 
If  t h e  p ati e nt  e x p eri e n c e s  a n y  dr u g-r el at e d  e v e nt  ≤    Gr a d e  2 ,  t h e  d o s e  of  c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b  s h o ul d  b e  c o nti n u e d  at t h e  gi v e n  d o s e l e v el.   
 
If  t h e  p ati e nt  e x p eri e n c e s  a n y  dr u g-r el at e d  e v e nt  ≥    Gr a d e  3 ,  t h e  d o s e  of  c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b   s h o ul d   b e   di s c o nti n u e d   u ntil  r e s ol uti o n   (t o   b a s eli n e)  of  t h e  t o xi citi e s ,   or   u ntil 
st a bili z ati o n . U p o n  r e s u m pti o n , t h e  p h y si ci a n  m a y  c h o o s e t o r e d u c e t h e  d o s e  of  C et u xi m a b 
p er   t h e   t a bl e   b el o w .  A s   a n   e x c e pti o n,   c o nti n u e d   tr e at m e nt   i n   t h e   f a c e   of    Gr a d e   3 
h y p o m a g n e s e mi a  a n d  h y p o p h o s p h at e mi a  will  b e  all o w e d  at t h e tr e ati n g  p h y si ci a n’ s  di s cr eti o n.   
L o w  m a g n e si u m i s  e x p e ct e d  w hil e tr e ati n g  wit h  c et u xi m a b  a n d  c a n  b e  s af el y r e pl e ni s h e d  a s 
n e e d e d t hr o u g h o ut tr e at m e nt  a c c or di n g t o l o c al  g ui d eli n e s . 
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  2 5  of  6 4  
 
If t h e  p ati e nt e x p eri e n c e s  a n y  a c ut e  o n s et  or  w or s e ni n g  p ul m o n ar y  s y m pt o m s, t h e  d o s e s  of 
c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  s h o ul d  b e  d el a y e d.  T h e  m a n a g e m e nt  s h o ul d f oll o w t h e  p ul m o n ar y 
t o xi cit y    m a n a g e m e nt   a s   d et ail e d  i n    S e cti o n   4. 5    T a bl e   2    P n e u m o niti s   a n d    A p p e n di x   4 
P ul m o n ar y    A d v er s e    E v e nt    M a n a g e m e nt    Al g orit h m   b e c a u s e  i nt er stiti al  l u n g   di s e a s e  fr o m 
c et u xi m a b  a n d  p n e u m o niti s fr o m  ni v ol u m a b  c a n n ot  b e r eli a bl y  di sti n g ui s h e d.   
 
I n t h e  e v e nt  of  Gr a d e  ≥  3 r a s h, tr e at m e nt  wit h  c et u xi m a b  s h o ul d  b e  p a u s e d  u ntil r e c o v er y t o 
Gr a d e  ≤  2.  Tr e at m e nt  s h o ul d  b e r e s u m e d  at  a r e d u c e d  d o s e ( s e e  S e cti o n  4. 3). If  Gr a d e  ≥  3 
r a s h  d o e s  n ot r e s ol v e t o  Gr a d e  ≤ 2  wit hi n  1 4  d a y s  of  st o p pi n g  c et u xi m a b tr e at m e nt  a n d  d e s pit e 
o pti m al  s u p p orti v e  c ar e, t h e  p ati e nt  s h o ul d  n ot r e c ei v e  a n y f urt h er tr e at m e nt  wit h  c et u xi m a b.  
 
I n  t h e   e v e nt   of   a   pr ol o n g e d  ( ≥ 7   c o n s e c uti v e   d a y s)    Gr a d e   2   dr u g-r el at e d  t o xi citi e s,  t h e 
i n v e sti g at or  m a y  c h o o s e t o  p a u s e c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  f or  u p  t o 4  w e e k s t o  all o w t h e 
p ati e nt t o r e c o v er f oll o w e d  b y  a  d o s e r e d u cti o n  (t h e  h ol d  a n d r e d u cti o n  ar e  b ot h  at t h e tr e ati n g 
p h y s ci a n’ s  di s cr eti o n) . O nl y  t h e  c et u xi m a b  m a y  b e  d o s e  r e d u c e d,  a n d  d o s e  r e d u cti o n s  ar e 
a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g t a bl e:  
 
 
C et u xi m a b   
C y cl e s  1 -2 4  (Q  2  w e e k s ) 
Ni v ol u m a b   
C y cl e s  1 -2 4  (Q  2  w e e k s ) 
D o s e  L e v el  1  
5 0 0  m g/ m 2 
2 4 0  m g  
D o s e  L e v el  -1  
2 5 0  m g/ m 2 
2 4 0  m g  
D o s e  L e v el  -2  
1 2 5  m g/ m
2 
2 4 0  m g  
 
 
4. 4. 3.    I nf u si o n  R e a cti o n s ( C et u xi m a b) 
Tr e at m e nt  r e c o m m e n d ati o n s   ar e   pr o vi d e d   b el o w   a n d    m a y   b e    m o difi e d   b a s e d   o n  l o c al 
i n stit uti o n al  st a n d ar d s,  p a c k a g e i n s ert s,  a n d  g ui d eli n e s  a s  a p pr o pri at e. 
 
M o nit or  s u bj e ct s f or  1  h o ur f oll o wi n g  c et u xi m a b i nf u si o n  o n  C y cl e  1  D a y  1  i n  a  s etti n g  wit h 
r e s u s cit ati o n  e q ui p m e nt  a n d  ot h er  a g e nt s  n e c e s s ar y  t o  tr e at  a n a p h yl a xi s  ( e g,  e pi n e p hri n e, 
c orti c o st er oi d s, i ntr a v e n o u s  a nti hi st a mi n e s,  br o n c h o dil at or s,  a n d  o x y g e n).  M o nit or l o n g er t o 
c o nfir m   r e s ol uti o n  of   t h e   e v e nt  i n   s u bj e ct s   r e q uiri n g   tr e at m e nt   f or  i nf u si o n   r e a cti o n s. 
I m m e di at el y   a n d   p er m a n e ntl y   di s c o nti n u e   c et u xi m a b  i n   s u bj e ct s    wit h   s eri o u s  i nf u si o n 
r e a cti o n s. P ati e nt s t h at  h a v e t ol er at e d  c et u xi m a b i nf u si o n s  w ell  d o  n ot r e q uir e  a n  o b s er v ati o n 
p eri o d  pri or t o  st arti n g t h e  ni v ol u m a b i nf u si o n  b e y o n d  C y cl e  1  D a y  1.  
 
F or    Gr a d e  1   s y m pt o m s  ( Mil d  r e a cti o n;  i nf u si o n  i nt err u pti o n  n ot  i n di c at e d;  i nt er v e nti o n  n ot  
i n di c at e d): 
 
R e m ai n   at   b e d si d e   a n d    m o nit or   s u bj e ct   u ntil   r e c o v er y  fr o m   s y m pt o m s.    D e cr e a s e  t h e 
c et u xi m a b  i nf u si o n r at e  b y  5 0 %  a n d  m o nit or  cl o s el y f or  a n y  w or s e ni n g.  T h e t ot al i nf u si o n ti m e 
f or c et u xi m a b  s h o ul d  n ot  e x c e e d  4  h o ur s.  
 
F or    Gr a d e   2   s y m pt o m s  ( M o d er at e  r e a cti o n  r e q uir e s  t h er a p y   or  i nf u si o n  i nt err u pti o n   b ut 
r e s p o n d s  pr o m ptl y   t o   s y m pt o m ati c   tr e at m e nt   [ e g,   a nti hi st a mi n e s,   n o n-st er oi d al   a nti -
i nfl a m m at or y   dr u g s,  n ar c oti c s,   c orti c o st er oi d s,   br o n c h o dil at or s,   I V   fl ui d s];   pr o p h yl a cti c 
m e di c ati o n s i n di c at e d f or   ≤ 2 4  h o ur s):  
 
St o p  c et u xi m a b i nf u si o n,  a d mi ni st er  br o n c h o dil at or s,  o x y g e n,  et c.  a s  m e di c all y i n di c at e d,  a n d  
r e s u m e i nf u si o n  at  5 0 %  of  pr e vi o u s r at e  o n c e  all er gi c/ h y p er s e n siti vit y r e a cti o n  h a s r e s ol v e d 
or  d e cr e a s e d t o  Gr a d e  1 i n  s e v erit y,  a n d  m o nit or  cl o s el y f or  a n y  w or s e ni n g.  
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  2 7  of  6 4  
 
A S T,  A L T,  o r 
I n cr e a s e d  Bilir u bi n 
2  
T o xi cit y r e s ol v e s t o 
gr a d e  0 - 1 
T o xi cit y  d o e s  n ot 
r e s ol v e  wit hi n  1 2 
w e e k s  of l a st  d o s e  
3 -4 1  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e ( s e e 
e x c e pti o n s  b el o w)  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
Di arr h e a/ C oliti s   
2 -3  
T o xi cit y r e s ol v e s t o 
gr a d e  0 - 1 
T o xi cit y  d o e s  n ot 
r e s ol v e  wit hi n  1 2 
w e e k s  of l a st  d o s e 
or i n a bilit y t o r e d u c e 
c orti c o st er oi d t o  1 0 
m g  of  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  p er  d a y 
wit hi n  1 2  w e e k s  
4  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
H y p ert h yr oi di s m   
3  
T o xi cit y r e s ol v e s t o 
gr a d e  0  - 1 
T o xi cit y  d o e s  n ot 
r e s ol v e  wit hi n  1 2 
w e e k s  of l a st  d o s e 
or i n a bilit y t o r e d u c e 
c orti c o st er oi d t o  1 0 
m g  of  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  p er  d a y 
wit hi n  1 2  w e e k s  
4  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
H y p ot h yr oi di s m   
2 -4  
T h er a p y  wit h 
ni v ol u m a b  c a n  b e 
c o nti n u e d  w hil e 
tr e at m e nt f or t h e 
t h yr oi d  di s or d er i s 
i n stit ut e d 
T h er a p y  wit h 
ni v ol u m a b  c a n  b e 
c o nti n u e d  w hil e 
t h yr oi d r e pl a c e m e nt 
i s i n stit ut e d 
H y p o p h y siti s   
2 -3  
T o xi cit y r e s ol v e s t o 
gr a d e  0 -1.  T h er a p y 
wit h  ni v ol u m a b  c a n 
b e  c o nti n u e d  w hil e 
e n d o cri n e 
r e pl a c e m e nt t h er a p y 
i s i n stit ut e d 
T o xi cit y  d o e s  n ot 
r e s ol v e  wit hi n  1 2 
w e e k s  of l a st  d o s e 
or i n a bilit y t o r e d u c e 
c orti c o st er oi d t o  1 0 
m g  of  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  p er  d a y 
wit hi n  1 2  w e e k s  
4  
 
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
I nf u si o n  R e a cti o n  
2 2  
T o xi cit y r e s ol v e s t o 
Gr a d e  0 - 1 
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e if t o xi cit y 
d e v el o p s  d e s pit e 
a d e q u at e 
pr e m e di c ati o n  
3 – 4  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
P n e u m o niti s   
2  
T o xi cit y r e s ol v e s t o 
gr a d e  0 - 1 
T o xi cit y  d o e s  n ot 
r e s ol v e  wit hi n  1 2 
w e e k s  of l a st  d o s e 
or i n a bilit y t o r e d u c e 
c orti c o st er oi d t o  1 0 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  2 8  of  6 4  
 
m g  of  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  p er  d a y 
wit hi n  1 2  w e e k s  
3 -4  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
R e n al  F ail ur e  o r 
N e p hriti s  
2  
T o xi cit y r e s ol v e s t o 
gr a d e  0  - 1 
T o xi cit y  d o e s  n ot 
r e s ol v e  wit hi n  1 2 
w e e k s  of l a st  d o s e 
or i n a bilit y t o r e d u c e 
c orti c o st er oi d t o  1 0 
m g  of  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  p er  d a y 
wit hi n  1 2  w e e k s  
3 -4  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
All  Ot h er  Dr u g -
R el at e d  T o xi citi e s 3.  
3   
T o xi cit y r e s ol v e s t o 
gr a d e  0  - 1 
T o xi cit y  d o e s  n ot 
r e s ol v e  wit hi n  1 2 
w e e k s  of l a st  d o s e 
or i n a bilit y t o r e d u c e 
c orti c o st er oi d t o  1 0 
m g  of  pr e d ni s o n e  or 
e q ui v al e nt  p er  d a y 
wit hi n  1 2  w e e k s  
4  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e  
N ot e:  P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e f or  a n y  s e v er e  or  Gr a d e  3  dr u g -r el at e d  A E t h at 
r e c ur s  or  a n y lif e-t hr e at e ni n g  e v e nt. 
1.  F or  p ati e nt s  wit h li v er  m et a st a si s  a n d  w h o  b e gi n tr e at m e nt  wit h  Gr a d e  2  A S T  or  A L T, if 
A S T  or  A L T i n cr e a s e s  b y  gr e at er t h a n  or  e q u al t o  5 0 % r el ati v e t o  b a s eli n e  a n d l a st s f or  at 
l e a st  1  w e e k, t h e n  p ati e nt  s h o ul d  b e  di s c o nti n u e d.  
2. If  s y m pt o m s  ar e  r e s ol v e d  wit hi n  o n e  h o ur  of  st o p pi n g  dr u g i nf u si o n, t h e i nf u si o n  m a y  b e 
r e st art e d  at  5 0 %  of t h e  ori gi n al i nf u si o n r at e f or t h e  n e xt  s c h e d ul e d  d o s e. 
3.  P ati e nt s  wit h i nt ol er a bl e  or  p er si st e nt  Gr a d e  2  dr u g -r el at e d  A E  m a y  h ol d  st u d y 
m e di c ati o n  at  p h y si ci a n ’ s di s cr eti o n.  S t u d y  dr u g  s h o ul d  b e  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d f or 
p er si st e nt  Gr a d e  2  a d v er s e r e a cti o n s  f or w hi c h  tr e at m e nt  wit h  ni v ol u m a b  h a s  b e e n  h el d 
t h at  d o  n ot r e c o v er t o  Gr a d e  0-1  wit hi n  1 2  w e e k s  of t h e l a st  d o s e.  
 
4. 5. 1 .  S u p p orti v e  C ar e  G ui d eli n e s f or  Ni v ol u m a b  
S e e  al s o  d o s e  m o difi c ati o n  S e cti o n  4. 5  a n d  T a bl e  2.   
 
I m m u n o-o n c ol o g y  a g e nt s  ar e  a s s o ci at e d  wit h  A E s t h at  c a n  diff er i n  s e v erit y  a n d  d ur ati o n  t h a n 
A E s  c a u s e d  b y  ot h er  t h er a p e uti c  cl a s s e s.    Ni v ol u m a b  i s  c o n si d er e d   a n   i m m u n e-o n c ol o g y  
a g e nt  i n t hi s  pr ot o c ol.  E arl y r e c o g niti o n  a n d  m a n a g e m e nt  of  A E s  a s s o ci at e d  wit h 
i m m u n o-o n c ol o g y  a g e nt s  m a y  miti g at e  s e v er e t o xi cit y.  M a n a g e m e nt  Al g orit h m s  h a v e  b e e n  
d e v el o p e d t o  a s si st i n v e sti g at or s i n  a s s e s si n g  a n d  m a n a gi n g t h e f oll o wi n g  gr o u p s  of  A E s:  
•   G a str oi nt e sti n al  
•   R e n al  
•   P ul m o n ar y  
•   H e p ati c  
•   E n d o cri n o p at h y  
•   S ki n  
•   N e ur ol o gi c al  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  2 9  of  6 4  
 
T h e  a b o v e  al g orit h m s  c a n  b e f o u n d i n  A p p e n di x  4  
 
 
4. 5. 1. 1.  I nf u si o n  R e a cti o n ( Ni v ol u m a b) 
 
4. 5. 1. 1 . 1  
H y p er s e n siti vit y i nf u si o n r e a cti o n s  s h o ul d  b e r e p ort e d t o t h e  s p o n s or  wit hi n  2 4 
h o ur s  of  t h e  e v e nt  r e g ar dl e s s  of  gr a d e.   T h e  f oll o wi n g   A E  t er m s  c o n stit ut e  h y p er s e n siti vit y 
i nf u si o n r e a cti o n s: 
•   All er gi c r e a cti o n  
•   A n a p h yl a xi s  
•   C yt o ki n e r el e a s e  s y n dr o m e  
•   S er u m  si c k n e s s  
•   I nf u si o n r e a cti o n s 
•   I nf u si o n-li k e r e a cti o n s 
 
4. 5. 1. 1. 2   
M a n a g e m e nt  of i nf u si o n r e a cti o n s.  
I nf u si o n   r e a cti o n  tr e at m e nt   g ui d eli n e s   ar e  s u m m ari z e d   i n    T a bl e  3  b el o w.  
I n stit uti o n al  st a n d ar d s f or i nf u si o n r e a cti o n s  m a y  b e f oll o w e d if t h e tr e ati n g  p h y si ci a n  d e e m s 
t h e m  a c c e pt a bl e f or t hi s pr ot o c ol.  
 
T a bl e  3.  M a n a g e m e nt  of i nf u si o n r e a cti o n   
Gr a d e  1  
Mil d r e a cti o n  
I n cr e a s e  m o nit ori n g  of  vit al  si g n s  a s  m e di c all y i n di c at e d 
u ntil t h e  p ati e nt  i s  d e e m e d  m e di c all y  st a bl e i n t h e 
o pi ni o n  of t h e i n v e sti g at or  
N o n e  
Gr a d e  2  
R e q uir e s i nf u si o n 
i nt err u pti on  b ut 
r e s p o n d s  pr o m ptl y 
t o  s y m pt o m ati c 
tr e at m e nt (i. e., 
a nti hi st a mi n e s , 
N S AI D S,  n ar c oti c s, 
I V fl ui d s); 
pr o p h yl a cti c 
m e di c ati o n s 
i n di c at e d f or ≤  2 4 
h o ur s  
St o p i nf u si o n  a n d  m o nit o r  s y m pt o m s.   
A d diti o n al  a p pr o pri at e  m e di c al t h er a p y  m a y i n cl u d e  b ut 
i s  n ot li mit e d t o: 
•   I V fl ui d s 
•   A nti hi st a mi n e s  
•   N S AI D S  
•   A c et a mi n o p h e n  
•   N ar c oti c s  
I n cr e a s e  m o nit ori n g  of  vit al  si g n s  a s  m e di c all y 
i n di c at e d  u ntil t h e p ati e nt  i s  d e e m e d  m e di c all y  st a bl e i n 
t h e  o pi ni o n  of t h e i n v e sti g at or. 
If  s y m pt o m s r e s ol v e  wit hi n  o n e  h o ur  of  st o p pi n g 
dr u g i nf u si o n, t h e i nf u si o n  m a y  b e r e st art e d  at  5 0 %  of 
t h e  ori gi n al i nf u si o n r at e.  
Ot h er wi s e , d o si n g  will  b e  h el d  u ntil  s y m pt o m s 
r e s ol v e, a n d t h e  p ati e nt  s h o ul d  b e  pr e m e di c at e d f or t h e 
n e xt  s c h e d ul e d  d o s e.  
P ati e nt s  w h o  d e v el o p  Gr a d e  2 t o xi cit y  d e s pit e 
a d e q u at e  pr e m e di c ati o n  s h o ul d  b e  p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d fr o m f urt h er tri al tr e at m e nt  a d mi ni str ati o n.   
S u bj e ct  m a y  b e 
pr e m e di c at e d  1. 5 h 
( + 3 0  mi n ut e s)  pri or 
t o i nf u si o n  of 
ni v ol u m a b  wit h:  
•   Di p h e n h y dr a mi n
e  5 0  m g  P O ( or 
e q ui v al e nt  d o s e 
of  a nti hi st a mi n e)  
•   A c et a mi n o p h e n 
5 0 0 -1 0 0 0  m g  P O 
( or  e q ui v al e nt 
d o s e  of 
a nti p yr eti c)  
Gr a d e  3  or  4  
Gr a d e  3 : 
Pr ol o n g e d (i. e. , n ot 
r a pi dl y r e s p o n si v e 
t o  s y m pt o m ati c 
m e di c ati o n s  a n d/ or 
bri ef i nt err u pti o n  of 
i nf u si o n); r e c urr e n c e 
of  s y m pt o m s 
f oll o wi n g i niti al 
i m pr o v e m e nt; 
h o s pit ali z ati o n 
i n di c at e d f or  ot h er 
St o p i nf u si o n.   
A d diti o n al  a p pr o pri at e  m e di c al t h er a p y  m a y i n cl u d e  b ut 
i s  n ot li mit e d t o: 
•   I V fl ui d s 
•   A nti hi st a mi n e s  
•   N S AI D S  
•   A c et a mi n o p h e n  
•   N ar c oti c s  
•   O x y g e n  
•   Pr e s s or s  
•   C orti c o st er oi d s  
•   E pi n e p hri n e  
I n cr e a s e  m o nit ori n g  of  vit al  si g n s  a s  m e di c all y 
N o  s u b s e q u e nt 
d o si n g  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  3 0  of  6 4  
 
cli ni c al  s e q u el a e 
( e. g., r e n al 
i m p air m e nt, 
p ul m o n ar y 
i nfiltr at e s) 
 
Gr a d e  4 :  
Lif e -t hr e at e ni n g; 
pr e s s or  or 
v e ntil at or y  s u p p ort 
i n di c at e d  
i n di c at e d  u ntil t h e p ati e nt  i s  d e e m e d  m e di c all y  st a bl e i n 
t h e  o pi ni o n  of t h e i n v e sti g at or. 
H o s pit ali z ati o n  m a y  b e i n di c at e d.  
P ati e nt  i s  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d fr o m f urt h er tri al 
tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n.  
 
4. 6   
C O N C O MI T A N T  T R E A T M E N T S  
 
4. 6. 1   St er oi d s  
Tr e at m e nt  wit h  or al/I V  c orti c o st er oi d s  ( > 1 0 m g  d ail y  pr e d ni s o n e  e q ui v al e nt) i s n ot  all o w e d f or 
n o n -i m m u n ol o gi c al t o xi citi e s.  Tr e at m e nt  wit h  or al/I V  c orti c o st er oi d s ( > 1 0 m g  d ail y  pr e d ni s o n e 
e q ui v al e nt)  f or  i m m u n ol o gi c al  t o xi citi e s  i s   p er mitt e d   a s   d et ail e d  i n  t h e   d o s e    m o difi c ati o n 
s e cti o n s.  
U s e  of  c orti c o st er oi d s  ( ≤  1 0  m g  d ail y  pr e d ni s o n e  e q ui v al e nt s) i s  all o w e d. I n h al e d  or t o pi c al 
st er oi d s  a n d  a dr e n al r e pl a c e m e nt  d o s e s  >  1 0  m g  d ail y  pr e d ni s o n e  e q ui v al e nt s  ar e  p er mitt e d 
i n t h e  a b s e n c e  of  a cti v e  a ut oi m m u n e  di s e a s e. 
4. 6. 2   R a di ati o n  
P alli ati v e  r a di ati o n  t h er a p y  i s  all o w e d  t o  n o n -t ar g et  l e si o n s  at  t h e  di s cr eti o n  of  t h e  tr e ati n g 
p h y si c i a n.      A s  c o n c urr e nt  r a di ot h er a p y  a n d  ni v ol u m a b/ c et u xi m a b  h a v e  n ot  b e e n  f or m all y 
e v al u at e d,  i n   c a s e s    w h er e   p alli ati v e   r a di ot h er a p y   i s   r e q uir e d  f or   a  t u m or  l e si o n,  t h e n 
ni v ol u m a b/ c et u xi m a b  s h o ul d  b e  wit h h el d f or  at l e a st  1  w e e k  b ef or e,  d uri n g,  a n d  1  w e e k  aft er 
r a di ati o n.    S u bj e ct s  s h o ul d  b e  cl o s el y    m o nit or e d  f or  a n y  p ot e nti al  t o xi cit y  d uri n g  a n d  aft er 
r e c ei vi n g r a di ot h er a p y, 
 
5.   
D R U G  F O R M U L A TI O N  A N D  P R O C U R E M E N T  
 
5 . 1.  
C E T U XI M A B   
 
5 . 1. 1.  P a c k a gi n g,  L a b elli n g,  a n d  S t or a g e 
Pl e a s e  r ef er t o t h e I n v e sti g at or s  Br o c h ur e f or  d et ail e d i nf or m ati o n.  M e di c ati o n  n u m b er s  will 
b e  u ni q u e t o  e a c h  b ottl e  a n d  will  b e  u s e d f or tr a c ki n g  p ur p o s e s  o nl y.   
5 . 1.2.  S u p pl y  
C et u xi m a b i s  s u p pli e d i n  a  1 0 0  m g/ 5 0  m L  or  2 0 0  m g/ 1 0 0  m L  s ol uti o n i n  a  si n gl e  u s e  vi al . 
 
5 . 1. 3.  St or a g e  C o n diti o n s  
C et u xi m a b  m u st  b e  st or e d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e i n str u cti o n s  o n t h e l a b el.   
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  3 1  of  6 4  
 
5 . 1. 4.  Dr u g  A c c o u nt a bilit y  
Dr u g  s u p pli e s,  w hi c h  will  b e  pr o vi d e d  b y  Lill y  O n c ol o g y ,  will  b e  k e pt i n  a  s e c ur e, li mit e d  a c c e s s 
st or a g e  ar e a  u n d er  t h e  st or a g e  c o n diti o n s.    W h er e  n e c e s s ar y,  a  t e m p er at ur e  l o g    m u st  b e 
m ai nt ai n e d t o  m a k e  c ert ai n t h at t h e  dr u g  s u p pli e s  ar e  st or e d  at t h e  c orr e ct t e m p er at ur e.  
 
T h e r e s p o n si bl e  p er s o n  m u st  m ai nt ai n r e c or d s  of t h e  pr o d u ct’ s  d el i v er y t o t h e  st u d y  sit e, t h e 
i n v e nt or y  at t h e  sit e, t h e  u s e  b y  e a c h  p ati e nt,  a n d t h e r et ur n t o  Lill y  O n c ol o g y  or  alt er n ati v e 
di s p o siti o n  of  u n u s e d  pr o d u ct( s).  
 
T h e s e r e c or d s  will i n cl u d e  d at e s,  q u a ntiti e s,  b at c h/ s eri al  n u m b er s,  e x pir y ( “u s e  b y ”)  d at e s,  a n d 
t h e  u ni q u e  c o d e  n u m b er s  a s si g n e d t o t h e i n v e sti g ati o n al  pr o d u ct( s)  a n d  st u d y  p ati e nt s.  T h e 
r e s p o n si bl e  p er s o n    will    m ai nt ai n  r e c or d s  t h at  d o c u m e nt  a d e q u at el y  t h at  t h e  p ati e nt s    w er e 
pr o vi d e d  t h e  d o s e s  s p e cifi e d  b y  t h e  cli ni c al  st u d y  pr ot o c ol  a n d   r e c o n cil e  all  i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct( s) r e c ei v e d fr o m  Lill y  O n c ol o g y.  T h e r e s p o n si bl e  p er s o n  m u st  v erif y t h at  all  u n u s e d  or 
p arti all y  u s e d  dr u g  s u p pli e s  h a v e  b e e n r et ur n e d  b y t h e  cli ni c al  st u d y  p ati e nt.  
 
5 . 1.5.  M a n a g e m e nt  of  A d v er s e  Eff e ct s   Foll o wi n g  T r eat m e nt  wit h  C et u xi m a b  
 
5 . 1.5 . 1. M a n a g e m e nt  of  a n a p h yl a cti c r e a cti o n f oll o wi n g tr e at m e nt  wit h  c et u xi m a b  
 
P ati e nt s  w h o  e x p eri e n c e  a n y  gr a d e  a n a p h yl a cti c r e a cti o n t o  c et u xi m a b  will  b e r e m o v e d fr o m 
t h e  st u d y.  
5. 1. 5. 2 . M a n a g e m e nt  of r a s h f oll o wi n g tr e at m e nt  wit h  c et u xi m a b  
 
A  pr o a cti v e  a n d  e arl y  a p pr o a c h t o  m a n a g e m e nt  of r a s h i s  cr u ci al.  R a s h  c a n  b e  m a n a g e d  b y 
a  v ari et y  of tr e at m e nt  o pti o n s t o r eli e v e  s y m pt o m s  a n d t o r e d u c e t h e r a s h.  A d vi s e  p ati e nt s t o 
li mit   s u n   e x p o s ur e   d uri n g   c et u xi m a b  tr e at m e nt   a n d  f or   2    m o nt h s   aft er  t h e  l a st   d o s e   of 
c et u xi m a b.   A d vi s e  p ati e nt s  t o  n otif y  t h eir  h e alt h c ar e  pr o vi d er  of  a n y  si g n  of  a c n e -li k e  r a s h 
( w hi c h  c a n i n cl u d e it c h y,  dr y,  s c al y,  or  cr a c ki n g  s ki n  a n d i nfl a m m ati o n, i nf e cti o n  or  s w elli n g  at 
t h e  b a s e  of t h e  n ail s  or l o s s  of t h e  n ail s),  c o nj u n cti viti s,  bl e p h ariti s,  or  d e cr e a s e d  vi si o n.  
 
T h e r e c o m m e n d ati o n s f or  m a n a g e m e nt  ar e  a s  f oll o w s: 
 
G e n er al/ Pr e v e nti o n:    
•   C T C A E  v 4. 1  Gr a d e  1 r a s h:  mil d r a s h  m a y  n ot  n e e d tr e at m e nt.  H o w e v er, if tr e at m e nt 
i s   c o n si d er e d   n e c e s s ar y,   t o pi c al   h y dr o c orti s o n e   ( 1 %   or   2. 5 %)   cr e a m   a n d/ or 
cli n d a m y ci n  1 %  g el  c a n  b e  u s e d.  
•   C T C A E  v 4. 1   Gr a d e  2 r a s h: r eli ef fr o m  m aj or  s y m pt o m s  c a u s e d  b y  C T C A E  v 4. 1   Gr a d e 
2  s ki n -r el at e d  a d v er s e  e v e nt s  s h o ul d  b e  a c hi e v e d  b y  a  c o m bi n ati o n  of  l o c al  a n d 
s y st e mi c  t h er a pi e s i n cl u di n g: 
o   S y st e mi c  a nti bi oti c s ( e. g. , d o x y c y cli n e  or  mi n o c y cli n e).  
o   T o pi c al  tr e at m e nt  ( e. g. ,  h y dr o c orti s o n e   2. 5 %   cr e a m,   cli n d a m y ci n   1 %   g el, 
pi m e cr oli m u s  1 %  cr e a m).  
o   A nti hi st a mi n e s ( e. g. , di p h e n h y dr a mi n e) . 
o   Or al  c orti c o st er oi d s  will  n ot  b e  all o w e d f or t h e  m a n a g e m e nt  of  Gr a d e  1  a n d  2 
r a s h.  
•   C T C A E  v 4. 1  Gr a d e  3 ( or  gr e at er) r a s h:  m a y  b e tr e at e d i n  a  m a n n er  si mil ar t o  C T C A E  
v 4. 1   Gr a d e  2  r a s h.  I n  t h e  e v e nt  of    C T C A E   v 4. 1   Gr a d e  ≥  3  r a s h,  tr e at m e nt    wit h 
c et u xi m a b  s h o ul d  b e  p a u s e d  u ntil  r e c o v er y  t o    C T C A E   v 4. 1   Gr a d e  ≤  2.   Tr e at m e nt 
s h o ul d  b e r e s u m e d  at  a r e d u c e d  d o s e ( s e e  S e cti o n  4. 3). If  C T C A E  v 4. 1  Gr a d e  ≥  3 r a s h 
d o e s  n ot  r e s ol v e  t o    C T C A E   v 4. 1   Gr a d e  ≤  2  wit hi n  1 4  d a y s  of  st o p pi n g  c et u xi m a b 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  3 2  of  6 4  
 
tr e at m e nt  a n d  d e s pit e  o pti m al  s u p p orti v e  c ar e,  t h e  p ati e nt  s h o ul d  n ot  r e c ei v e  a n y 
f urt h er tr e at m e nt  wit h  c et u xi m a b. 
 
5 . 2.  
NI V O L U M A B   
 
5. 2. 1 .  P a c k a gi n g,  L a b elli n g,  a n d  St or a g e  
Pl e a s e  r ef er t o t h e I n v e sti g at or s  Br o c h ur e f or  d et ail e d i nf or m ati o n.  M e di c ati o n  n u m b er s  will 
b e  u ni q u e t o  e a c h  b ottl e  a n d  will  b e  u s e d f or tr a c ki n g  p ur p o s e s  o nl y.   
5. 2. 2 .  S u p pl y  
Ni v ol u m a b i s  s u p pli e d i n  1 0 0  m g,  1 0 m g/ ml  s ol uti o n i n  a  si n gl e  u s e  vi al.   Vi al s  will  b e  s u p pli e d 
i n  q u a ntiti e s  of  5  p er  c art o n. 
 
5 . 2. 3.  St or a g e  C o n diti o n s  
Ni v ol u m a b  m u st  b e  st or e d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e i n str u cti o n s  o n t h e l a b el.   
 
5 . 2. 4.  Dr u g  A c c o u nt a bilit y  
Ni v ol u m a b i s  s u p pli e d  b y  Bri st ol  M y er s  S q ui b b.    
T h e  pr o d u ct  st or a g e  m a n a g er  s h o ul d  e n s ur e t h at t h e  st u d y  dr u g i s  st or e d i n  a c c or d a n c e  wit h 
t h e  e n vir o n m e nt al  c o n diti o n s  (t e m p er at ur e,  li g ht,  a n d  h u mi dit y)  a s  d et er mi n e d  b y    B M S.  If 
c o n c er n s  r e g ar di n g t h e  q u alit y  or  a p p e ar a n c e  of t h e  st u d y  dr u g  ari s e, t h e  st u d y  dr u g  s h o ul d 
n ot  b e  di s p e n s e d  a n d  c o nt a ct  B M S i m m e di at el y.  
St u d y   dr u g   n ot  s u p pli e d   b y    B M S    will   b e  st or e d  i n   a c c or d a n c e    wit h  t h e   p a c k a g e  i n s ert.   
M e di c ati o n l a b eli n g f or  c o m m er ci al  s u p pl y i s  al s o  a v ail a bl e  at    
htt p s:// d ail y m e d. nl m. ni h. g o v/ d ail y m e d/i n d e x. cf m   
I n v e sti g ati o n al  pr o d u ct  d o c u m e nt ati o n ( w h et h er  s u p pli e d  b y  B M S  or  n ot)  m u st  b e  m ai nt ai n e d 
t h at i n cl u d e s  all  pr o c e s s e s r e q uir e d t o  e n s ur e  dr u g i s  a c c ur at el y  a d mi ni st er e d.  T hi s i n cl u d e s 
d o c u m e nt ati o n  of  dr u g  st or a g e,  a d mi ni str ati o n  a n d,  a s  a p pli c a bl e,  st or a g e  t e m p er at ur e s,  
r e c o n stit uti o n,  a n d  u s e  of r e q uir e d  pr o c e s s e s ( e g, r e q uir e d  dil u e nt s,  a d mi ni str ati o n  s et s).  
I nf u si o n-r el at e d  s u p pli e s ( e g, I V  b a g s, i n-li n e filt er s,  0.9 %  N a Cl  s ol uti o n)  will  n ot  b e  s u p pli e d 
b y  Br y st ol -M y er s  S q ui b b  a n d  s h o ul d  b e  p ur c h a s e d l o c all y if  p er mitt e d  b y l o c al r e g ul ati o n s.  
F or   ni v ol u m a b,   pl e a s e  r ef er  t o  t h e   c urr e nt   v er si o n   of  t h e  I n v e sti g at or    Br o c h ur e s   a n d/ or 
p h ar m a c y   r ef er e n c e   s h e et s   f or   c o m pl et e   st or a g e,   h a n dli n g,   di s p e n si n g,   a n d   i nf u si o n  
i nf or m ati o n.    T h e  d e str u cti o n  of  a n y  u n u s e d  i n v e sti g ati o n al  pr o d u ct  s h o ul d  b e  p erf or m e d 
a c c or di n g t o i n stit uti o n al  st a n d ar d s ( Br y st ol -M y er s  S q ui b b  will  n ot  b e r e s p o n si bl e f or  a n y  dr u g 
d e str u cti o n  or  a c c e pt  a n y r et ur n  dr u g s).  
 
5 . 2. 5.  M a n a g e m e nt  of  A d v er s e  Eff e ct s  F oll o wi n g  Tr e at m e nt  wit h  Ni v ol u m a b  
5. 2 . 5. 1. M a n a g e m e nt  of i m m u n ol o gi c al t o xi citi e s f oll o wi n g tr e at m e nt  wit h  ni v ol u m a b  
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  3 3  of  6 4  
 
A  pr o a cti v e  a n d  e arl y  a p pr o a c h  t o    m a n a g e m e nt  of  i m m u n ol o gi c al  t o xi citi e s  i s  cr u ci al.   T h e 
t o xi citi e s  c a n  b e  m a n a g e d  b y  a  v ari et y  of tr e at m e nt  o pti o n s t o r eli e v e  s y m pt o m s  a n d t o r e d u c e 
t h e ri s k  of  w or s e ni n g  s y m pt o m s. S e e  S e cti o n  4. 5.  
 
5 . 2. 5. 2. M a n a g e m e nt  of  n o n -i m m u n ol o gi c al t o xi citi e s f oll o wi n g tr e at m e nt  wit h  ni v ol u m a b 
 
A  pr o a cti v e  a n d  e arl y  a p pr o a c h  t o    m a n a g e m e nt  of  i m m u n ol o gi c al  t o xi citi e s  i s  cr u ci al.   T h e 
t o xi citi e s  c a n  b e  m a n a g e d  b y  a  v ari et y  of tr e at m e nt  o pti o n s t o r eli e v e  s y m pt o m s  a n d t o r e d u c e 
t h e ri s k  of  w or s e ni n g  s y m pt o m s. S e e  S e cti o n  4. 5.  
 
5. 3 .  
T R E A T M E N T  C O M P LI A N C E  
 
R e c or d s  of  st u d y  m e di c ati o n s  u s e d,  d o s a g e s  a d mi ni st er e d , a n d i nt er v al s  b et w e e n  vi sit s  will 
b e r e c or d e d  b y  st u d y  p er s o n n el.   
 
6.   
A S S E S S M E N T  O F  E F FI C A C Y   
 
6 . 1.   R E CI S T  C RI T E RI A  
  
T o  a s s e s s  o bj e cti v e r e s p o n s e, it i s  n e c e s s ar y t o  e sti m at e t h e  o v er all t u m or  b ur d e n  at  b a s eli n e 
t o  w hi c h  s u b s e q u e nt  m e a s ur e m e nt s  will  b e  c o m p ar e d.  M e a s ur a bl e  di s e a s e i s  d efi n e d  b y t h e 
pr e s e n c e  of  at l e a st  o n e  m e a s ur a bl e l e si o n.  
 
All  m e a s ur e m e nt s  s h o ul d  b e r e c or d e d i n  m etri c  n ot ati o n i n  c e nti m et er s.  T h e  s a m e  m et h o d  of 
a s s e s s m e nt  a n d t h e  s a m e t e c h ni q u e  s h o ul d  b e  u s e d t o  c h ar a ct eri z e  e a c h i d e ntifi e d l e si o n  at 
b a s eli n e  a n d  d uri n g f oll o w -u p.  I n  c a s e s  w h er e l e si o n s  ar e f oll o w e d  b y  cli ni c al  m e a s ur e m e nt s, 
r a di ol o gi c  a s s e s s m e nt s  s h o ul d  c o nti n u e  i n  a c c or d a n c e   wit h  t h e  s c h e d ul e  of  e v e nt s  t o  f ull y 
c h ar a ct eri z e t h e l e si o n ( s).  All  b a s eli n e  e v al u ati o n s  s h o ul d  b e  p erf or m e d  a s  cl o s el y  a s  p o s si bl e 
t o t h e  b e gi n ni n g  of tr e at m e nt  a n d  n e v er  m or e t h a n 4  w e e k s  b ef or e r e gi str ati o n.  
 
At  b a s eli n e, t u m or l e si o n s  will  b e  c h ar a ct eri z e d  a s  eit h er  m e a s ur a bl e  or  n o n -m e a s ur a bl e.  
 
6. 1. 1 .  M e a s ur e a bl e  L e si o n s  
 
M e a s ur e a bl e  l e si o n s  s h o ul d  b e  s el e ct e d  o n  t h e  b a si s  of  t h eir  si z e  (t h o s e   wit h  t h e  l o n g e st 
di a m et er s)  a n d t h eir  s uit a bilit y f or  a c c ur at e r e p e at e d  m e a s ur e m e nt s.  T h e  s u m  of t h e l o n g e st 
di a m et er s  of  all  m e a s ur a bl e l e si o n s  a n d  s h ort e st  di a m et er s  of  all  m e a s ur a bl e  m ali g n a nt  l y m p h 
n o d e s  will  b e  c al c ul at e d  at  b a s eli n e  a n d r e p ort e d  a s t h e  b a s eli n e  s u m  of l o n g e st  di a m et er s. 
T h e  s u m l o n g e st  di a m et er  will  b e  u s e d t o  c h ar a ct eri z e t h e  o bj e cti v e  o v er all t u m or r e s p o n s e. 
F or l e si o n s  m e a s ur a bl e i n  2  or  3  di m e n si o n s,  al w a y s r e p ort t h e l o n g e st  di a m et er  f or t u m or s 
a n d  t h e  a xi s  p er p e n di c ul ar t o t h e l o n ge st  a xi s f or l y m p h  n o d e s  at t h e ti m e  of  e a c h  a s s e s s m e nt.  
 
•   C o m pl et e  R e s p o n s e ( C R):  T h e  di s a p p e ar a n c e  of  all  m e a s ur a bl e l e si o n s.   
 
•   P arti al  R e s p o n s e ( P R):  At l e a st  a  3 0 %  d e cr e a s e i n t h e  s u m  of t h e l o n g e st  di a m et er s 
of  m e a s ur e a bl e l e si o n s, t a ki n g  a s r ef er e n c e t h e  b a s eli n e  s u m l o n g e st  di a m et er.  
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  3 4  of  6 4  
 
•   Pr o gr e s si v e  Di s e a s e ( P D):  At l e a st  a  2 0 % i n cr e a s e i n t h e  s u m  of t h e l o n g e st  di a m et er s 
of t ar g et l e si o n s, t a ki n g  a s r ef er e n c e t h e  s m all e st  s u m l o n g e st  di a m et er r e c or d e d  si n c e 
t h e  b a s eli n e  m e a s ur e m e nt s,  or t h e  a p p e ar a n c e  of  o n e  or  m or e  n e w l e si o n( s). 
 
•   St a bl e   Di s e a s e  ( S D):   N eit h er  s uffi ci e nt  s hri n k a g e  t o  q u alif y  f or  p arti al  r e s p o n s e  n or 
s uffi ci e nt i n cr e a s e t o  q u alif y f or  pr o gr e s si v e  di s e a s e.  T o  b e  a s si g n e d  a  st at u s  of  st a bl e 
di s e a s e,  m e a s ur e m e nt s  m u st  h a v e  m et t h e  st a bl e  di s e a s e  crit eri a  at l e a st  o n c e  aft er 
st u d y  e ntr y  at  a  mi ni m u m i nt er v al  of  6  w e e k s.  
 
6. 1. 2 .  N o n -M e a s ur e a bl e  L e si o n s  
N o n -M e a s ur a bl e  L e si o n s  ar e  all  ot h er  l e si o n s  or  sit e s  of  di s e a s e.    M e a s ur e m e nt s  of  t h e s e 
l e si o n s  ar e  n ot  r e q uir e d,  b ut t h e  pr e s e n c e  or  a b s e n c e  of  e a c h  s h o ul d  b e  n ot e d t hr o u g h o ut 
f oll o w-u p.  
 
•   C o m pl et e  R e s p o n s e ( C R):  T h e  di s a p p e ar a n c e  of  all  n o n -m e a s ur e a bl e l e si o n s.  
 
•   I n c o m pl et e    R e s p o n s e/S t a bl e    Di s e a s e  ( S D):    T h e  p er si st e n c e  of  o n e  or    m or e  n o n-
m e a s ur e a bl e l e si o n( s).  T o  b e  a s si g n e d  a  st at u s  of  st a bl e  di s e a s e,  m e a s ur e m e nt s  m u st 
h a v e    m et  t h e  st a bl e  di s e a s e  crit eri a  at  l e a st  o n c e  aft er  st u d y  e ntr y  at  a    mi ni m u m 
i nt er v al  of 8  w e e k s . 
 
•   Pr o gr e s si v e    Di s e a s e  ( P D):    T h e  a p p e ar a n c e  of  o n e  or    m or e  n e w  l e si o n( s)  a n d/ or 
u n e q ui v o c al  pr o gr e s si o n  of  e xi sti n g  n o n -m e a s ur e a bl e l e si o n s.  
 
6. 1. 2.   N ot e s  o n  pr o gr e s si o n  a n d  n e w l e si o n s  
1.   F or  e q ui v o c al fi n di n g s  of  pr o gr e s si o n ( e. g.  v er y  s m all  a n d  u n c ert ai n  n e w  l e si o n s;  c y sti c 
c h a n g e s   or   n e cr o si s  i n   e xi sti n g  l e si o n s),  tr e at m e nt    m a y   c o nti n u e   u ntil  t h e   n e xt 
s c h e d ul e d   a s s e s s m e nt.      If   at   t h e   n e xt   s c h e d ul e d   a s s e s s m e nt,   pr o gr e s si o n   i s 
c o nfir m e d, t h e  d at e  of  pr o gr e s si o n  s h o ul d  b e t h e  e arli er  d at e  w h e n  pr o gr e s si o n  w a s 
s u s p e ct e d.  
2.   A   pr e vi o u s   a b n or m al  t ar g et  l y m p h   n o d e  t h at   b e c a m e   n or m al   a n d   s u b s e q u e ntl y 
e nl ar g e d i n  si z e  m e eti n g t h e  crit eri a f or  a  p at h ol o gi c  a n d  m e a s ur a bl e l y m p h  n o d e  ( a 
s h ort  a xi s  of  ≥ 1. 5  c m)  s h o ul d  b e  a d d e d t o t h e  s u m  of  di a m et er s t o  d et er mi n e if  crit eri a 
for  pr o gr e s si o n  ar e  m et  b a s e d  o n t ar g et l e si o n s.  
3.   A  pr e vi o u sl y  a b n or m al  n o n -t ar g et l y m p h  n o d e t h at  b e c a m e  n or m al  a n d  s u b s e q u e ntl y 
r e c urr e d    m u st    m e et  t h e  crit eri a  f or  pr o gr e s si o n  b a s e d  o n  n o n-t ar g et  l e si o n s  t o  b e 
c o n si d er e d  pr o gr e s si o n.  
4.   A  n or m al l y m p h  n o d e  at  b a s eli n e ( < 1. 0  c m) t h at  s u b s e q u e ntl y  b e c o m e s  p at h ol o gi c i s 
c o n si d er e d  a  n e w l e si o n  a n d  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  pr o gr e s si o n.  
5.   If n e wl y  a b n or m al l y m p h  n o d e( s)  of  u n cl e ar  eti ol o g y i s  dri vi n g t h e  pr o gr e s si o n  e v e nt, 
c o nti n u ati o n  of tr e at m e nt/f oll o w -u p  a n d  c o nfir m ati o n  b y  a  s u b s e q u e nt  e x a m  s h o ul d  b e 
c o nt e m pl at e d.  If it  b e c o m e s  cl e ar t h at t h e  n e w l y m p h  n o d e  h a s  n ot  r e s ol v e d , i s  n ot 
r e s ol vi n g,  or  h a s i n cr e a s e d i n  si z e, t h e  d at e  of  pr o gr e s si o n  w o ul d  b e t h e  d at e t h e  n e w 
l y m p h  n o d e  w a s fir st  d o c u m e nt e d  a s  m e eti n g  p at h ol o gi c  crit eri a. 
 
6. 2 .   C E N T R A L  R A DI O L O G Y  R E VI E W  
  
B a s eli n e  a n d  r e s p o n s e  a s s e s s m e nt  r a di ol o g y  i m a g e s    will  b e  e v al u at e d   al o n g    wit h  hi st ori c 
i m a g e s  (C T,   P E T/ C T,    M RI  c oll e ct e d  fr o m  t h e  ti m e  of  di a g n o si s)  f or  all  e v al u a bl e  p ati e nt s 
e nr oll e d  at  M offitt  C a n c er  C e nt er . F or  p ati e nt s  w h o  w er e  e nr oll e d  at  o ut si d e  of  M offitt,  b a s eli n e 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  3 5  of  6 4  
 
a n d r e s p o n s e  a s s e s s m e nt r a di ol o g y i m a g e s fr o m  p ati e nt s  wit h r e s p o n s e  will  b e  s u b mitt e d t o 
M offitt  f or  c e ntr al r e vi e w t o  c o nfir m r e s p o n s e.   F or t hi s p ur p o s e,  t h e  s c a n s  o bt ai n e d  at t h e ti m e 
of  b e st  r e s p o n s e   will  al s o  n e e d  s u b mitt e d.   Pl e a s e  r ef er e n c e  t h e  I m a gi n g   D at a   Tr a n s mitt al 
F or m f or  a d diti o n al  s u b mi s si o n  d et ail s.    
 
7.  
A S S E S S M E N T  O F  S A F E T Y  
 
7. 1.  
E N D P OI N T S  O F  S A F E T Y  
S af et y  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  will  b e  e v al u at e d  a s i n di c at e d  b y i nt e n sit y  a n d i n ci d e n c e 
of  a d v er s e  e v e nt s,  gr a d e d  a c c or di n g t o  U S  N CI  C T C A E  V er si o n  4. 1 .  S af et y  e n d p oi nt s i n cl u d e: 
 
•     Ev e nt s l e a di n g t o  d o s e r e d u cti o n  
•     Ev e nt s l e a di n g t o  p er m a n e nt tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n  
•     Th e   o v er all  i n ci d e n c e   a n d    C T C A E   v 4. 1   crit eri a   gr a d e   of   a d v er s e   e v e nt s,   a s    w ell   a s 
r el at e d n e s s  of  a d v er s e  e v e nt s t o tr e at m e nt 
•     Ca u s e s  of  d e at h  
 
7. 2.  
D E FI NI TI O N S  O F  A D V E R S E  E V E N T S  
 
7. 2 . 1.  A d v er s e  E v e nt  
A n   a d v er s e   e v e nt  ( A E)  i s   d efi n e d   a s   a n y   u nt o w ar d    m e di c al   o c c urr e n c e,  i n cl u di n g   a n 
e x a c er b ati o n  of  a  pr e -e xi sti n g  c o n diti o n, i n  a  p ati e nt i n  a  cli ni c al i n v e sti g ati o n  w h o r e c ei v e d  a 
p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct.  T h e  e v e nt  d o e s  n ot  n e c e s s aril y  h a v e t o  h a v e  a  c a u s al r el ati o n  wit h 
t hi s tr e at m e nt.  L a b  a b n or m aliti e s  n ot  d e e m e d  cli ni c all y  si g nifi c a nt  will  n ot  b e  c oll e ct e d.  
 
7. 2 . 2.  S eri o u s  A d v er s e  E v e nt  
A  s eri o u s  a d v er s e  e v e nt ( S A E) i s  d efi n e d  a s  a n y  A E  t h at r e s ult s i n  d e at h, i s i m m e di at el y lif e-
t hr e at e ni n g, r e s ult s i n  p er si st e nt  or  si g nifi c a nt  di s a bilit y/i n c a p a cit y, r e q uir e s  or  pr ol o n g s  p ati e nt 
h o s pit ali z ati o n, i s  a  c o n g e nit al  a n o m al y/ birt h  d ef e ct,  or i s t o  b e  d e e m e d  s eri o u s f or  a n y  ot h er 
r e a s o n if it i s  a n i m p ort a nt  m e di c al  e v e nt  w h e n  b a s e d  o n  a p pr o pri at e  m e di c al j u d g e m e nt  t h at 
m a y j e o p ar di z e t h e  p ati e nt  a n d  m a y r e q uir e  m e di c al  or  s ur gi c al i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of 
t h e  ot h er  o ut c o m e s li st e d i n t h e  a b o v e  d efi niti o n s. 
 
I n  a d diti o n,  all  r e p ort s  of  s p o nt a n e o u s  a b orti o n,  a b u s e,  a n d/ or  dr u g  d e p e n d e n c y  s h all  b e  
c o n si d er e d  a s  S A E s f or r e g ul at o r y r e p orti n g  p ur p o s e s. 
 
P ati e nt s  m a y  b e  h o s pit ali z e d f or  a d mi ni str ati v e  or  s o ci al r e a s o n s  d uri n g t h e  st u d y ( e. g. , d a y s 
o n    w hi c h   i nf u si o n   t a k e s   pl a c e,   l o n g   di st a n c e   fr o m   h o m e   t o   sit e).    T h e s e   a n d   ot h er 
h o s pit ali z ati o n s  pl a n n e d  at t h e  b e gi n ni n g  of t h e  st u d y  d o  n ot  n e e d t o  b e r e p ort e d  a s  a n  S A E 
i n  c a s e t h e y  h a v e  b e e n r e p ort e d  at  s cr e e ni n g  vi sit i n t h e  s o ur c e  d at a  a n d  h a v e  b e e n  p erf or m e d 
a s  pl a n n e d.  
 
A n y  S A E s t h at  o c c ur  d uri n g t h e  s cr e e ni n g  p eri o d  or  aft er l e a d -i n  c et u xi m a b  m o n ot h er a p y ( D a y 
-1 4 t o  D a y  -1  of  C y cl e  1)  pri or t o t h e fir st  d o s e  of t h e  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  c o m bi n ati o n 
d o  n ot  n e e d t o  b e r e p ort e d.   
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  3 6  of  6 4  
 
7. 2 . 3.  I nt e n sit y  of A d v er s e  E v e nt  
T h e i nt e n sit y  of  a d v er s e  e v e nt s  s h o ul d  b e  cl a s sifi e d  a n d r e c or d e d  a c c or di n g t o t h e  C o m m o n 
T er mi n ol o g y  Crit eri a f or  A d v er s e  E v e nt s ( C T C A E)  v er si o n  4. 1  i n t h e  C R F. 
 
7. 2 . 4.  C a u s al  R el ati o n s hi p  of  A d v er s e  E v e nt  
•   M e di c al  j u d g m e nt   s h o ul d   b e   u s e d  t o   d et er mi n e  t h e  r el ati o n s hi p,   c o n si d eri n g   all 
r el e v a nt f a ct or s, i n cl u di n g  p att er n  of  r e a cti o n, t e m p or al  r el ati o n s hi p,  d e-c h all e n g e  or 
r e-c h all e n g e,   c o nf o u n di n g   f a ct or s   s u c h   a s   c o n c o mit a nt    m e di c ati o n,   c o n c o mit a nt 
di s e a s e s  a n d r el e v a nt  hi st or y.  A s s e s s m e nt  of  c a u s al r el ati o n s hi p  s h o ul d  b e r e c or d e d 
i n t h e C R F s .  
 
Y e s:   T h er e i s  a r e a s o n a bl e  c a u s al r el ati o n s hi p  b et w e e n t h e i n v e sti g ati o n al  pr o d u ct 
a d mi ni st er e d  a n d t h e  A E.   
 
N o:   
T h er e i s  n o r e a s o n a bl e  c a u s al r el ati o n s hi p  b et w e e n t h e  i n v e sti g ati o n al  pr o d u ct 
a d mi ni st er e d  a n d t h e  A E.   
 
•   W or s e ni n g  of t h e  u n d erl yi n g  di s e a s e  or  of  ot h er  pr e -e xi sti n g  c o n diti o n s  will  b e r e c or d e d 
a s  a n ( S) A E i n t h e  C R F.  
 
•   C h a n g e s i n  vit al  si g n s,  E C G,  p h y si c al  e x a mi n ati o n , a n d l a b or at or y t e st r e s ult s  will  b e 
r e c or d e d   a s   a n  ( S) A E  i n  t h e    C R F,  if  t h e y   ar e  j u d g e d   cli ni c all y  r el e v a nt   b y  t h e 
i n v e sti g at or. 
 
7. 2. 5.  A d v er s e  E v e nt  a n d  S eri o u s  A d v er s e  E v e nt  R e p orti n g  
 
•   U p o n i n cl u si o n i nt o t h e  st u d y, t h e  p ati e nt’ s  c o n diti o n i s  a s s e s s e d ( e. g. , d o c u m e nt ati o n 
of  hi st or y/ c o n c o mit a nt  di a g n o s e s  a n d  di s e a s e s)  a n d  r el e v a nt  c h a n g e s fr o m  b a s eli n e 
ar e  n ot e d  s u b s e q u e ntl y.  
 
•   All  a d v er s e  e v e nt s,  s eri o u s  a n d  n o n -s eri o u s,  o c c urri n g  d uri n g t h e  s cr e e ni n g  p eri o d  or 
aft er l e a d -i n  c et u xi m a b  m o n ot h er a p y  ( D a y -1 4 t o  D a y  -1  of  C y cl e  1)  pri or t o t h e fir st 
d o s e  of t h e  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  c o m bi n ati o n  d o  n ot  n e e d t o  b e r e p ort e d.   
 
•   All   a d v er s e   e v e nt s,   s eri o u s   a n d   n o n -s eri o u s,   o c c urri n g   d uri n g  t h e   c o ur s e   of  t h e 
c o m bi n ati o n  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b tr e at m e nt  (i. e., fr o m C y cl e  1  D a y  1  o n w ar d 
t hr o u g h t h e 1 0 0 -d a y f oll o w -u p  p eri o d)  will  b e  c oll e ct e d,  d o c u m e nt e d , a n d r e p ort e d t o 
t h e  s p o n s or  b y t h e i n v e sti g at or  o n t h e  a p pr o pri at e  C R F s/S A E  r e p orti n g f or m s. 
 
•   All  a d v er s e  e v e nt s  will  b e f oll o w e d f or  a  mi ni m u m  of  1 0 0  d a y s  aft er  pr ot o c ol tr e at m e nt , 
e x c e pt i n  c a s e s  w h er e  a  st u d y  p arti ci p a nt  h a s  st art e d  a  n e w  a nti n e o pl a sti c  t h er a p y. 
H o w e v er,  a n y  S A E  o c c urri n g  aft er t h e  st art  of  a  n e w tr e at m e nt t h at i s  s u s p e ct e d  t o  b e 
r el at e d  t o   st u d y  tr e at m e nt   b y  t h e  i n v e sti g at or    will   b e  r e p ort e d.  T o   all o w  f or  t hi s 
c oll e cti o n , t h e fir st  Q 3  m o nt h f oll o w-u p  vi sit  aft er t h e  E n d  of  Tr e at m e nt  vi sit  s h o ul d  b e 
a n i n -cli ni c  vi sit  if  p o s si bl e f or t h e  p ati e nt t o  c o m e t o t h e  cli ni c. 
 
•   R e p orti n g  will  b e  d o n e  a c c or di n g t o t h e  s p e cifi c  d efi niti o n s  a n d i n str u cti o n s  d et ail e d i n 
t h e “A d v er s e  E v e nt  R e p orti n g ” s e cti o n  of t h e I n v e sti g at or  Sit e  Fil e.   
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  3 7  of  6 4  
 
•   F or  e a c h  a d v er s e  e v e nt, t h e i n v e sti g at or  will  pr o vi d e t h e  o n s et  d at e,  e n d  d at e,  gr a d e 
a c c or di n g t o  C T C A E  v 4. 1 , tr e at m e nt r e q uir e d,  o ut c o m e,  s eri o u s n e s s,  a n d  a cti o n t a k e n 
wit h  t h e  i n v e sti g ati o n al  dr u g.   T h e  i n v e sti g at or    will  d et er mi n e  t h e  r el ati o n s hi p  of  t h e 
i n v e sti g ati o n al  dr u g t o  all  A E s  a s  d efi n e d i n  S e cti o n 7. 2. 1 .  
 
•   A d v er s e  e v e nt s   wit h  o n s et   wit hi n  fir st  a d mi ni str ati o n  of  c et u xi m a b   t h er a p y  a n d  1 0 0  
d a y s  aft er l a st  a d mi ni str ati o n  of  c et u xi m a b  will  b e  c o n si d er e d  a s  o n tr e at m e nt.  All  A E s, 
i n cl u di n g t h o s e  p er si sti n g  aft er  e n d  of  st u d y tr e at m e nt  m u st  b e f oll o w e d  u p  u ntil t h e y 
h a v e  r e s ol v e d  or  h a v e  b e e n  s uffi ci e ntl y  c h ar a ct eri z e d  or  t h e  pri n ci p al  i n v e sti g at or 
d e ci d e s t o  n ot f urt h er  p ur s u e t h e m.  
 
•   S eri o u s   a n d   n o n -s eri o u s   a d v er s e   e v e nt s   o c c urri n g  l at er  t h a n  1 0 0   d a y s   aft er  l a st 
a d mi ni str ati o n  of  tri al  dr u g s   will  o nl y  b e  r e p ort e d  i n  c a s e  t h e y  ar e  c o n si d er e d  dr u g -
r el at e d  or tri al ( pr o c e d ur e) r el at e d. 
 
•   D e at h s ( u nl e s s t h e y  ar e  c o n si d er e d  dr u g -r el at e d  or tri al r el at e d)  will  n ot  b e r e p ort e d  a s 
S A E  w h e n t h e y  o c c ur l at er t h a n  1 0 0  d a y s  aft er l a st  a d mi ni str ati o n  of t h e tri al.  
 
•   Alt h o u g h  a d v er s e  e v e nt s  attri b ut e d t o t h e  u n d erl yi n g  m ali g n a n c y  u n d er  st u d y  will  b e 
c a pt ur e d,  di s e a s e  pr o gr e s si o n it s elf  will  n ot  b e r e p ort e d  a s  a n  a d v er s e  e v e nt.  
 
7. 2. 6.  R e s p o n si biliti e s f or  S A E  R e p orti n g  
T h e   cli ni c al    m a n a g e m e nt   s y st e m   b ei n g   u s e d  f or  t hi s   st u d y  i s    T h e    O nli n e    C oll a b or ati v e 
R e s e ar c h  E n vir o n m e nt ( O n C or e).  O n C or e  will  b e  u s e d t o r e c or d  all  st u d y r el at e d i nf or m ati o n 
f or  all  r e gi st er e d  s u bj e ct s,  i n cl u di n g A E s  a n d   S A E s  a s  d efi n e d  i n  s e cti o n  7. 2. 5.  All  s eri o u s 
a d v er s e  e v e nt s ( S A E)  m u st  b e r e p ort e d  t o Lill y  Gl o b al  P ati e nt  S af et y  vi a f a x  wit hi n  2 4  h o ur s 
wit h  a  c a u s alit y  a s s e s s m e nt,  at   8 6 6 -6 4 4 -1 6 9 7  or  3 1 7 -4 5 3 -3 4 0 2.     I n  a d diti o n,  all  s eri o u s 
a d v er s e  e v e nt s  ( S A E)   m u st  b e  r e p ort e d   t o  Br y st ol    M y er s    S q ui b b   wit hi n  2 4  h o u r s    wit h  a 
c a u s alit y   a s s e s s m e nt,   eit h er   vi a   f a x   t o   
6 0 9 -8 1 8 -3 8 0 4   or   vi a   e m ail   t o 
W orl d wi d e. S af et y @ B M S. c o m . 
 
8 .   
BI O M A R K E R( S)  A N D  C O R R E L A TI V E  S T U DI E S  
 
P ati e nt s fr o m t h e  p ar e nt  st u d y  will  b e  eli gi bl e f or  p arti ci p ati o n  o n  a n  o pti o n al  b a si s i n  a ti s s u e  
bi o m ar k er  st u d y  a n d  t h e  m a n d at or y bl o o d  c oll e cti o n f or  bi o m ar k er  c orr el ati v e  st u d y.  
 
8 . 1.   C O R R E L A TI V E  WI T H  TI S S U E  
 
Ti s s u e/ S p e ci m e n  S u b mi s si o n   
T u m or ti s s u e  s a m pl e s  will  b e  c oll e ct e d  at  p r e-  a n d  p o st -tr e at m e nt  (c oll e ct e d  b et w e e n  d a y  8  
a n d  1 5  of  c y cl e  1  a n d  b ef or e  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  tr e at m e nt at  C y cl e  1  D a y  1 5 )  a n d at 
t h e E n d  of  Tr e at m e nt  vi sit .  T h e t u m or ti s s u e  s a m pl e s will  b e  s u b mitt e d t o t h e  C hri sti n e  C h u n g' s 
l a b or at or y f or  b a n ki n g  a n d tr a n sl ati o n al r e s e ar c h.  
 
Pr e -tr e at m e nt f or m ali n-fi x e d  p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) t u m or  s a m pl e s  (M A N D A T O R Y ) 
 
A n  F F P E  t u m or  bl o c k  or  s uffi ci e nt  sli d e s  ( s e e  L a b    M a n u al   f or  f urt h er  d et ail s)  s h o ul d  b e 
s u b mitt e d    wit h  t h e  s u b mi s si o n  f or m.   A   P at h ol o g y    R e p ort  a n d  o n e  h e m at o x yli n  a n d  e o si n -
st ai n e d  sli d e  d o c u m e nti n g  t h at  t h e  s u b mitt e d  bl o c k  or  sli d e s  c o nt ai n  t u m or  s h o ul d  al s o  b e 
s u b mitt e d  wit h t h e ti s s u e.  T h e  r e p ort  a n d  h e m at o x yli n  a n d  e o si n -st ai n e d  sli d e  m u st i n cl u d e 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  3 8  of  6 4  
 
t h e  pr ot o c ol  n u m b er  a n d  p ati e nt’ s  c a s e  n u m b er.  T h e  p ati e nt’ s  n a m e  a n d/ or  ot h er i d e ntif yi n g 
i nf or m ati o n   s h o ul d   b e  r e m o v e d  fr o m  t h e   r e p ort.    T h e   s ur gi c al   p at h ol o g y   n u m b er s   a n d 
i nf or m ati o n  m u st  N O T  b e r e m o v e d fr o m t h e r e p ort.  If t h e  s u bj e ct  h a s  m ulti pl e  ar c hi v al  s a m pl e s 
a v ail a bl e ,  s a m pl e s fr o m  v ari o u s  s etti n g s  m a y  b e r e q u e st e d. 
 
Pr e - a n d  p o st -tr e at m e nt t u m or  bi o p s y (c oll e ct e d  b et w e e n  d a y  8  a n d  1 5  of  c y cl e  1  a n d  b ef or e 
c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  tr e at m e nt at  C y cl e  1  D a y  1 5 )  a n d  at t h e  E n d  of  Tr e at m e nt  vi sit f or 
r e s e ar c h  p ur p o s e d  o nl y ( O P TI O N A L) 
 
T h e  pr e - a n d  p o st -tr e at m e nt t u m or  bi o p s y  c a n  b e  o bt ai n e d fr o m t h e  pri m ar y t u m or  or l y m p h 
n o d e  m et a st a si s  a s  a  p u n c h  bi o p s y  or  a  c or e  n e e dl e  bi o p s y : o n e  p u n c h  or  c or e i n f or m ali n 
a n d  t h e  s e c o n d  p u n c h  or  c or e  i n  li q ui d  nitr o g e n  ( or  dr y  i c e/ et h a n ol  sl urr y).   S eri al  bi o p si e s 
s h o ul d  b e  p erf or m e d fr o m t h e  s a m e  sit e, if f e a si bl e,  b ut  c a n  ot h er wi s e  b e  c oll e ct e d fr o m  ot h er 
sit e s  of  di s e a s e.    Th e  bi o p s y  s a m pl e  s h o ul d  b e  pr e p ar e d  (1)  a s  a  f or m ali n-fi x e d  p ar affi n-
e m b e d d e d t u m or  bl o c k  a n d  s hi p p e d t o  C hri sti n e  C h u n g' s l a b or at or y i n  a m bi e nt t e m p er at ur e, 
a n d  2)  a s  a  fl a s h fr o z e n s a m pl e  i n li q ui d  nitr o g e n ( or  dr y i c e/ et h a n ol  sl urr y) a n d  s hi p p e d  t o 
C hri sti n e  C h u n g' s l a b or at or y  o n  dr y i c e.  T h e fr o z e n  s p e ci m e n s  c a n  b e  st or e d  at  -8 0 ° C ( -7 0 ° C 
t o -9 0 ° C)  u ntil r e a d y t o  s hi p. If  a  -8 0 ° C fr e e z er i s  n ot  a v ail a bl e,  s a m pl e s  c a n  b e  st or e d  s h ort 
t er m i n  a -2 0 ° C fr e e z er ( n o n -fr o st-fr e e r efri g er at or  pr ef err e d) f or  u p t o  7  c al e n d ar  d a y s ( pl e a s e 
s hi p  o n  M o n d a y -W e d n e s d a y  o nl y).  
 
8 . 2.  
C O R R E L A TI V E  WI T H  B L O O D  
Bl o o d   s a m pl e s  fr o m   p arti ci p ati n g   sit e s   e xt er n al  t o    M offitt  m u st   b e   s u b mitt e d    wit h  t h e 
s u b mi s si o n f or m  d o c u m e nti n g t h e  d at e  of  c oll e cti o n  of t h e  s a m pl e; t h e  pr ot o c ol  n u m b er, t h e 
p ati e nt’ s  c a s e  n u m b er, ti m e  p oi nt  of  st u d y,  a n d  m et h o d  of  st or a g e  (f or  e x a m pl e,  st or e d  at -
8 0 ° C) .  T h e fr o z e n  s p e ci m e n s  c a n  b e  st or e d  at - 8 0°C ( -7 0 ° C t o  -9 0 ° C)  u ntil r e a d y t o  s hi p. If  a 
-8 0 ° C fr e e z er i s  n ot  a v ail a bl e,  s a m pl e s  c a n  b e  st or e d  s h ort t er m i n  a  -2 0 ° C fr e e z er ( n o n -fr o st-
fr e e  r efri g er at or  pr ef err e d)  f or  u p  t o  7  c al e n d ar  d a y s  ( pl e a s e  s hi p  o n  M o n d a y -W e d n e s d a y 
o nl y).   
 
Pl e a s e r ef er t o  t h e l a b or at or y  m a n u al f or  pr o c e s si n g  a n d  s hi p m e nt i n str u cti o n s. 
 
S p e ci m e n  c oll e cti o n  s u m m ar y  f or  c orr el ati v e  st u di e s ( S a m pl e s  c a n  b e  b at c h e d  a n d  s e nt 
i n  o n e  s hi p m e nt)  
 
S p e ci m e n s f or  C orr el ati v e  St u di e s  
S p e ci m e n s t a k e n fr o m 
p ati e nt:  
C oll e ct e d  w h e n:   
S u b mitt e d  a s:  
S hi p p e d:  
A  p ar affi n -e m b e d d e d 
ti s s u e  of ar c hi v al ti s s u e  
t a k e n  b ef or e i niti ati o n  of 
tr e at m e nt 
Pr e -tr e at m e nt 
P ar affi n -e m b e d d e d 
ti s s u e  bl o c k,  or 
u n st ai n e d  sli d e s   
(s e e  L a b  M a n u al ) 
Bl o c k  s hi p p e d 
a m bi e nt  
 
Fr e s h fr o z e n ti s s u e  of 
t h e  pri m ar y  or 
m et a st ati c t u m or t a k e n 
b ef or e i niti ati o n  of 
tr e at m e nt (f or r e s e ar c h 
p ur p o s e s  o nl y: 
O P TI O N A L)  
Pr e -tr e at m e nt 
Fr o z e n t u m or i n  a  2  m L 
cr y o vi al 
T u m or  s e nt fr o z e n 
o n  dr y i c e  vi a 
o v er ni g ht  c arri er  
A  p ar affi n -e m b e d d e d 
ti s s u e  of t h e  pri m ar y  or 
m et a st ati c t u m or  (f or 
P o st -tr e at m e nt t a k e n: 1) 
b et w e e n  d a y  8  a n d  1 5  of 
C y cl e  1  a n d  b ef or e 
P ar affi n -e m b e d d e d 
ti s s u e  bl o c k 
Bl o c k  s hi p p e d 
a m bi e nt  
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  3 9  of  6 4  
 
r e s e ar c h  p ur p o s e s  o nl y: 
O P TI O N A L)  
c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b tr e at m e nt  o n  
C y cl e  1  D a y  1 5 ,  
2)  at t h e  E n d  of 
Tr e at m e nt  vi sit  
Fr e s h fr o z e n ti s s u e  of 
t h e  pri m ar y  or 
m et a st ati c t u m or  (f or 
r e s e ar c h  p ur p o s e s  o nl y: 
O P TI O N A L)  
P o st -tr e at m e nt t a k e n;  1) 
b et w e e n  d a y  8  a n d  1 5  of 
C y cl e  1  a n d  b ef or e 
c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b tr e at m e nt  o n  
C y cl e  1  D a y  1 5 ,  
  
2)  at t h e  E n d  of 
Tr e at m e nt  vi sit  
Fr o z e n t u m or i n  a  2  m L 
cr y o vi al 
T u m or  s e nt fr o z e n 
o n  dr y i c e  vi a 
o v er ni g ht  c arri er  
P L A S M A:  1 0  m L  of 
a nti c o a g ul at e d  w h ol e 
bl o o d i n  E D T A t u b e 
( p ur pl e/ l a v e n d er t o p).  
Pr e -tr e at m e nt  
a n d  
p o st -tr e at m e nt t a k e n: 1) 
b et w e e n  d a y  8  a n d  1 5  of 
C y cl e  1  a n d  b ef or e 
c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b tr e at m e nt  o n  
C y cl e  1  D a y  1 5 ,  
2)  aft er  3  c y cl e s  of  st u d y 
dr u g s  or  3  m o nt h s fr o m 
st arti n g t h e tr e at m e nt if 
off t h e  st u d y  dr u g s,  
3)  at t h e  E n d  of 
Tr e at m e nt  vi sit  
4)  at t h e  e n d  of  2 -y e ar 
f oll o w-u p  
R ef er t o  L a b  M a n u al f or 
pr o c e s si n g,  st or a g e, 
a n d  s hi p pi n g t o  M offitt.  
Pl a s m a  s e nt fr o z e n 
o n  dr y i c e  vi a 
o v er ni g ht  c arri er  
P B M C :  1 0  m L  of 
a nti c o a g ul at e d  w h ol e 
bl o o d i n  E D T A t u b e 
( p ur pl e/ l a v e n d er t o p). 
Pr e -tr e at m e nt  
a n d  
p o st -tr e at m e nt t a k e n: 1) 
b et w e e n  d a y  8  a n d  1 5  of 
C y cl e  1  a n d  b ef or e 
c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b tr e at m e nt  o n  
C y cl e  1  D a y  1 5 ,  
2)  aft er  3  c y cl e s  of  st u d y 
dr u g s  or  3  m o nt h s fr o m 
st arti n g t h e tr e at m e nt if 
off t h e  st u d y  dr u g s,  
3)  at t h e  E n d  of 
Tr e at m e nt  vi sit , 
4)  at t h e  e n d  of  2 -y e ar 
f oll o w-u p   
R ef er t o  L a b  M a n u al f or 
pr o c e s si n g,  st or a g e, 
a n d  s hi p pi n g t o  M offitt.  
N o n -M offitt  sit e: 
P B M C  s e nt fr o z e n 
o n  dr y i c e  vi a 
o v er ni g ht  c arri er  
 
S u b mit  m at eri al s f or tr a n sl ati o n al r e s e ar c h  a s  d et ail e d i n t h e l a b  m a n u al.  
 
 
  
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  4 2  of  6 4  
 
P ati e nt s  will r e c ei v e  pr ot o c ol t h er a p y  u nl e s s:  
 
•   P ati e nt s  c o m pl et e d t h e  2 4   c y cl e s of t h e tr e at m e nt s.  
•   Tr e at m e nt i s i nt err u pt e d f or  m or e t h a n  1 2  c o n s e c uti v e  w e e k s;  p ati e nt’ s  pr ot o c ol tr e at m e nt 
will  b e   di s c o nti n u e d. 
•   E xtr a or di n ar y  m e di c al  c ir c u m st a n c e s h a v e  o c c urr e d.  If  at  a n y ti m e t h e  c o n str ai nt s  of t hi s 
pr ot o c ol  ar e   detri m e nt al t o t h e  p ati e nt' s  h e alt h,  pr ot o c ol tr e at m e nt  s h o ul d  b e  di s c o nti n u e d . 
•   P a ti e nt  d e v el o p s  pr o gr e s si v e  di s e a s e; t h e n t h e  p ati e nt  will di s c o nti n u e  pr ot o c ol t h er a p y . 
•   P ati e nt  d e v el o p s  u n a c c e pt a bl e t o xi cit y; t h e n t h e  p ati e nt  will  di s c o nti n u e  pr ot o c ol t h er a p y . 
•   P ati e nt s  m a y  wit h dr a w  c o n s e nt  a n d  wit h dr a w fr o m t h e  st u d y  at  a n y ti m e f or  a n y r e a s o n . 
 
9. 1. 4.   D ur ati o n  of  F oll o w -u p  
 
F or t hi s  pr ot o c ol,  all  p ati e nt s, i n cl u di n g t h o s e  w h o  di s c o nti n u e  pr ot o c ol t h er a p y  e arl y,  will  b e 
f oll o w e d f or r e s p o n s e  u ntil  pr o gr e s si o n  a n d f or  s ur vi v al f or  2  y e ar s fr o m t h e  E n d  of  Tr e at m e nt.  
P ati e nt s t h at  di s c o nti n u e  pr ot o c ol t h er a p y  e arl y  wit h o ut  d o c u m e nt e d  di s e a s e  pr o gr e s si o n  m a y 
h a v e t h eir  s c a n s  p erf or m e d  p er  st a n d ar d  of  c ar e . All  p ati e nt s  m u st  al s o  b e f oll o w e d t hr o u g h 
c o m pl eti o n  of  all  pr ot o c ol  t h er a p y.   P ati e nt s  r e m o v e d  fr o m  st u d y  f or  u n a c c e pt a bl e  a d v er s e 
e v e nt s  will  b e f oll o w e d  u ntil r e s ol uti o n  or  st a bili z ati o n  of t h e  a d v er s e  e v e nt.  
 
1 0.  
S T A TI S TI C A L  M E T H O D S  
  
1 0. 1.  S T U D Y  D E SI G N  A N D  S A M P L E  SI Z E  J U S TI FI C A TI O N  
1 0. 1. 1 . P h a s e I  S t u d y 
 
Pri m ar y  O bj e cti v e s:  
P h a s e I:  T o  d et er mi n e t h e  s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  c o n c urr e nt  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b i n 
p ati e nt s  wit h r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C.  
 
D e si g n  a n d  S a m pl e  Si z e : T h e  d o s e  e s c al ati o n  p h a s e  of t h e  st u d y  will  e nr oll  3 t o  6  p ati e nt s  p er 
d o s e l e v el  u si n g  a  st a n d ar d  3 + 3  d e si g n.  
 
T h e  M T D  will  b e  d et er mi n e d  u si n g t h e f oll o wi n g  d e -e s c al ati o n r ul e s:   
 
•     Pati e nt s  will  b e  e nr oll e d  s e q u e nti all y  a n d tr e at e d  at  o n e  of t h e  d o s e l e v el s i d e ntifi e d 
b el o w  aft er t h e  o n e  d o s e  of l e a d -i n  c et u xi m a b.  A n i niti al  s et  of  3  p ati e nt s  will  b e  e nr oll e d 
at  D o s e  L e v el  1. If  n o  D L T   (s e e  b el o w f or t h e  crit eri a)  i s  o b s er v e d d uri n g  C y cl e  1 ( 4 
w e e k s) , t h e n  e nr oll m e nt i n t h e p h a s e II  a s  D o s e  L e v el  1  will  b e i niti at e d.   
 
•   If  D L T i s  o b s er v e d i n  1  p ati e nt d uri n g  C y cl e  1 ( 4  w e e k s), t h e n  a n  a d diti o n al  3  p ati e nt s 
will  b e  e nr oll e d  at  D o s e  L e v el  1  (t ot al  6  p ati ent s) . If  D L T i s  o b s er v e d i n ≤  1  of  6  p ati e nt s, 
t h e n  e nr oll m e nt i n t h e  p h a s e II  a s  D o s e  L e v el  1  will  b e i niti at e d.  
 
•   If  D L T i s  o b s er v e d i n  2 or  m or e  of  6  p ati e nt s  at  D o s e  L e v el  1 , t h e n t h e  M T D  will  h a v e 
b e e n  e x c e e d e d,  a n d  a  s et  of  6  n e w  p ati e nt s  will  b e  e nr oll e d  at  D o s e  L e v el  -1.  If  D L T i s 
o b s er v e d i n  ≤  1  of  6  p ati e nt s, t h e n  e nr oll m e nt i n t h e  p h a s e II  a s  D o s e  L e v el  -1  will  b e 
i niti at e d.  
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  4 3  of  6 4  
 
•   If ≥  2  of  6  p ati e nt s  e x p eri e n c e   D L T  at   D o s e  L e v el  -1,  t h e n  t h e    M T D   will  h a v e  b e e n 
e x c e e d e d . T hi s  c o m bi n ati o n  will  b e  d et er mi n e d t o  b e  u n s af e t o  c o n d u ct t h e  p h a s e II 
p or ti o n  of t h e tri al,  a n d t h e tri al  will  b e  di s c o nti n u e d.  
 
 
 
C et u xi m a b : 
L e a d -I n  D a y -1 4 
of  C y cl e  1  o nl y  
Ni v ol u m a b : 
L e a d -I n  D a y -1 4 
of  C y cl e  1  o nl y  
C et u xi m a b : 
St arti n g  C y cl e  1 
D a y  1 ,  
e v er y  2  w e e k s  
Ni v ol u m a b : 
St arti n g  C y cl e  1 
D a y  1 ,  
e v er y  2  w e e k s  
D o s e  L e v el  1   
5 0 0  m g/ m 2  
N o n e   
5 0 0  m g/ m 2  
2 4 0  m g  
D o s e  L e v el  -1   
5 0 0  m g/ m 2  
N o n e   
2 5 0  m g/ m 2  
2 4 0  m g  
 
T h e  D L T  p eri o d  will  st art  o n  C y cl e  1  D a y  1  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  a n d  e n d  o n  C y cl e  1 
D a y  2 8.   T h e  t o xi cit y  aft er  t h e  l e a d -i n  c et u xi m a b  ( D a y -1 4  b ef or e   C y cl e  1  o nl y)   pri or  t o  t h e 
d o si n g  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  will  n ot  b e i n cl u d e d t o t h e  a s s e s s m e nt  of  D L T.  
 
T h e t ar g et  D L T r at e i s  < 2 5 %.  T h e  M T D  will  b e  d efi n e d  a s t h e  d o s e  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b 
i n  w hi c h  < 1  of  3  p ati e nt s  e x p eri e n c e  a  D L T  or  < 2  of  6  p ati e nt s  e x p eri e n c e  a  D L T  wit h t h e  n e xt 
hi g h er  d o s e  h a vi n g  at l e a st  2  p ati e nt s  e x p eri e n ci n g  a  D L T.  T h e  M T D i s t h e  hi g h e st  d o s e  at 
w hi c h  at  m o st  1  of  6  p ati e nt s  h a s  a  D L T . 
 
N o  d o s e  e s c al ati o n s  or  d e -e s c al ati o n s  ar e  p er mitt e d  wit hi n  e a c h  p ati e nt’ s tr e at m e nt r e gi m e n, 
alt h o u g h  d o s e  d el a y s  will  b e  p er mitt e d.   A  p ati e nt  w h o i s  wit h dr a w n fr o m t h e  st u d y  b ef or e t h e 
c o m pl eti o n  of t h e fir st  c y cl e f or  a r e a s o n  ot h er t h a n  a  D L T  will  b e r e pl a c e d.  
 
T hi s  st u d y  will  utili z e t h e  C a n c er  T h er a p y  E v al u ati o n  Pr o gr a m  C T C A E  v er si o n  4. 1 f or t o xi cit y 
a n d  e v e nt  r e p orti n g.   D o s e -li miti n g  t o xi citi e s   will  b e  o b s er v e d  u ntil  p ati e nt s  h a v e  c o m pl et e d 
C y cl e  1 ( 4  w e e k s).  
 
A  d o s e -li miti n g t o xi cit y  will  b e  d efi n e d  a s  a n y  of t h e f oll o wi n g  e v e nt s: 
1.   Gr a d e   3   or   4  i m m u n e -r el at e d  t o xi citi e s,  i n cl u di n g   d er m atiti s,   h e p atiti s,  t h yr oi diti s, 
c oliti s,  a n d  p n e u m o niti s.  
2.   Gr a d e  4  c et u xi m a b -r el at e d r a s h. 
3.   Gr a d e  3  or  4  n e utr o p e ni a  (i. e.,  a b s ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt  <  1 0 0 0  c ell s/ m m
3 )  t h at  i s 
a s s o ci at e d  wit h  a f e v er  ≥  3 8. 5° C  or l a sti n g l o n g er t h a n  5  d a y s.  
4.   Gr a d e  3 t hr o m b o c yt o p e ni a  wit h  bl e e di n g  or  gr a d e  4 t hr o m b o c yt o p e ni a.  
5.   A n y  gr a d e  3  or  4  n o n -h e m at ol o gi c  t o xi cit y  p er    N CI   C T C A E   v 4. 1  crit eri a  t h at  ar e 
pr o b a bl y   or   d efi nit el y  r el at e d  t o  st u d y  t h er a p y,   e x c e pt  f or   al o p e ci a,   n a u s e a,   a n d 
v o miti n g.  
 
1 0 . 1. 2. P h a s e II  St u d y   
Pri m ar y  O bj e cti v e s:  
 
P h a s e II  C o h ort  A : T o  t e st if t h e  o v er all  s ur vi v al r at e  of c o n c urr e nt  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b 
i n  p ati e nt s  w h o  h a d  pr o gr e s s e d  o n  at l e a st  o n e  pri or li n e  of tr e at m e nt f or t h eir r e c urr e nt  a n d/ or 
m et a st ati c    H N S C C   e x c e e d s  t h at  of  t h e  hi st ori c al  d at a,    w hi c h  h a s  a n  e sti m at e d  o n e -y e ar 
s ur vi v al r at e  of  3 6 % .  
 
C o h ort  A:  W e  will  a s s u m e  3 6 %  o n e -y e ar  o v er all  s ur vi v al  b a s e d  o n t h e  hi st ori c al  d at a fr o m 
ni v ol u m a b    m o n ot h er a p y. 1 0   Wit h   o ur   e x p e ct e d   5 6 %   o n e -y e ar   o v er all   s ur vi v al   aft er   t h e 
c o m bi n e d tr e at m e nt  wit h  b ot h  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b,  w e  will  n e e d t o  e nr oll  4 5  p ati e nt s t o 
r e a c h  9 0 %  p o w er t o  s e e  a  st ati sti c all y  si g nifi c a nt  diff er e n c e (P  ≤  0. 0 5) i n  o v er al l  s ur vi v al. 4 5 
e v al u a bl e  p ati e nt s  will  b e tr e at e d  at t h e  M T D.  I n  or d er t o  b e  c o n si d er e d  e v al u a bl e,  p ati e nt s 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  4 4  of  6 4  
 
m u st  c o m pl et e t h e l e a d -i n  p eri o d  a n d r e c ei v e t h e  C 1 D 1  d o s e s  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b.  
N o n -e v al u a bl e  s u bj e ct s  will  b e r e pl a c e d.  
 
P h a s e  II   C o h ort   B:  T o  t e st  if t h e  1-y e ar  o v er all  s ur vi v al  r at e  of  c o n c urr e nt  c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b  i n   p ati e nt s    w h o   h a s   n ot   h a d   a n y   pri or  tr e at m e nt s  f or   t h eir  r e c urr e nt   a n d/ or 
m et a st ati c    H N S C C   e x c e e d s  t h at  of  t h e  hi st ori c al  d at a,    w hi c h  h a s  a n  e sti m at e d  o n e -y e ar 
s ur vi v al r at e  of  4 6 % .  
 
C o h ort  B:  W e  will  a s s u m e  4 6 %  o n e -y e ar  o v er all  s ur vi v al  b a s e d  o n t h e  hi st ori c al  d at a fr o m 
p e m br oli z u m a b   m o n ot h er a p y.
4 3   Wit h  o ur  e x p e ct e d  6 6 %  o n e -y e ar  o v er all  s ur vi v al  aft er  t h e 
c o m bi n e d tr e at m e nt  wit h  b ot h  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b,  w e  will  n e e d t o  e nr oll  4 3  p ati e nt s t o 
r e a c h  9 0 %  p o w er t o  s e e  a  st ati stic all y  si g nifi c a nt  diff er e n c e ( P  ≤  0. 0 5) i n  o v er all  s ur vi v al.  4 3 
e v al u a bl e  p ati e nt s  will  b e tr e at e d  at t h e  M T D.  I n  or d er t o  b e  c o n si d er e d  e v al u a bl e,  p ati e nt s 
m u st  c o m pl et e t h e l e a d -i n  p eri o d  a n d r e c ei v e t h e  C 1 D 1  d o s e s  of  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b.  
N o n -e v al u a bl e  s u bj e ct s  will  b e r e pl a c e d.  
 
T h e  s a m pl e  si z e    w a s  o bt ai n e d  f or  t h e  o n e -s a m pl e  l o g -r a n k  t e st  fr o m    P A S S 1 5,    wit h  t h e 
a s s u m pti o n t h at  a c cr u al  will t a k e  o n e  y e ar  wit h  o n e -y e ar f oll o w -u p . 
 
S e c o n d ar y  O bj e cti v e s:  
•   T o   e sti m at e   r e s p o n s e   r at e   of   p ati e nt s   tr e at e d    wit h   c o n c urr e nt   c et u xi m a b   a n d 
ni v ol u m a b  w h o  h a v e r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C.  
T h e r e s p o n s e r at e  will  b e  e sti m at e d  u si n g  bi n o mi al t h e or y  wit h  Wil s o n’ s  m et h o d f or t h e  9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al.  
 
•   T o  e sti m at e  pr o gr e s si o n -fr e e  s ur vi v al  of  p ati e nt s  tr e at e d   wit h  c o n c urr e nt  c et u xi m a b 
a n d  ni v ol u m a b  w h o  h a v e r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C.  
T h e    m e di a n  a n d  1 -y e ar  pr o gr e s si o n -fr e e  s ur vi v al  r at e s   will  b e  e sti m at e d  fr o m  t h e   K a pl a n-
M ei er  c ur v e  wit h  it s 9 5 %  c o nfi d e n c e i nt er v al.  
 
•   T o  e v al u at e  t h e  t o xi cit y  of  t h e  c et u xi m a b  a n d  ni v ol u m a b  c o m bi n ati o n  i n  t hi s  p ati e nt 
p o p ul ati o n.   
T h e  t o xi cit y  d at a   will  b e  pr o vi d e d  i n  a  t a bl e  b y    m aj or  t o xi cit y  c at e g or y  a n d  f or  t h e  hi g h e st 
t o xi cit y  gr a d e f or t h e  p ati e nt. 
 
E x pl or at or y  O bj e cti v e s:  
•   T o  i d e ntif y  p ot e nti al  bi o m ar k er s  r el at e d  t o  r e s p o n s e  t o  c o n c urr e nt  c et u xi m a b  a n d 
ni v ol u m a b i n  p ati e nt s  wit h r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  H N S C C.  
E x pl or at or y  a n al y si s t o  a s s e s s t h e  a s s o ci ati o n  of  p ot e nti al  bi o m ar k er s  wit h  di s e a s e r e s p o n s e 
will  b e  m a d e  u si n g l o gi sti c r e gr e s si o n.  
 
•   T o  d et er mi n e   a   q u a ntit ati v e  r a di o mi c s   b a s e d   o n    C T   a n d/ or    P E T  i m a g e s   a s   a 
pr o g n o sti c  bi o m ar k er i n r e c urr e nt  or  m et a st ati c  H N S C C  
 
E x pl or at or y  a n al y si s t o  a s s e s s t h e  a s s o ci ati o n  of  p ot e nti al  r a di o mi c s  si g n at ur e s wit h  di s e a s e 
r e s p o n s e  will  b e  m a d e  u si n g l o gi sti c r e gr e s si o n. 
 
1 1.  
A D MI NI S T R A TI O N,  H A N D LI N G  O F  D A T A , A N D  S A F E T Y  M O NI T O RI N G  
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  4 5  of  6 4  
 
1 1 . 1.  P R O T O C O L  A M E N D M E N T S  
 
A n y  c h a n g e s t o t h e  pr ot o c ol  will  b e  m a d e i n t h e f or m  of  a n  a m e n d m e nt  a n d  m u st  b e  a p pr o v e d 
b y t h e  c o or di n ati n g  sit e I R B  b ef or e i m pl e m e nt ati o n.  A n y  m o difi c ati o n s  m a d e t o t h e  pr ot o c ol  or 
i nf or m e d  c o n s e nt  d o c u m e nt  a c c or di n g  t o  l o c al  r e q uir e m e nt s  or  a n y  ot h er  re a s o n    m a y  al s o 
r e q uir e  a p pr o v al fr o m  s p o n s ori n g  a g e n ci e s.  
1 1. 2 .  I N F O R M E D  C O N S E N T S 
 
A n i n v e sti g at or  will  e x pl ai n t o  e a c h  p arti ci p a nt  t h e  n at ur e  of t h e  st u d y, it s  p ur p o s e,  pr o c e d ur e s 
i n v ol v e d,  e x p e ct e d  d ur ati o n, a n d  p ot e nti al ri s k s  a n d  b e n efit s.  All  p ati e nt s  will  b e i nf or m e d t h at 
p arti ci p ati o n i n t h e  st u d y i s  v ol u nt ar y  a n d t h at  t h e y m a y  wit h dr a w fr o m t h e  st u d y  at  a n y ti m e, 
a n d  t h at    wit h dr a w al   of   c o n s e nt    will   n ot   aff e ct  t h eir  s u b s e q u e nt    m e di c al  tr e at m e nt.    T hi s 
i nf or m e d  c o n s e nt  will  b e  gi v e n  b y  m e a n s  of  a  st a n d ar d  writt e n  st at e m e nt  a n d  will  b e  s u b mitt e d 
f or I R B  a p pr o v al  pri or t o  u s e.  N o  p ati e nt  will  e nt er t h e  st u d y  b ef or e i nf or m e d  c o n s e nt  h a s  b e e n 
o bt ai n e d.  I n   a c c or d a n c e    wit h  t h e    H e alt h  I nf or m ati o n    P ort a bilit y   a n d    A c c o u nt a bilit y    A ct 
( HI P A A),  t h e    writt e n  i nf or m e d  c o n s e nt  d o c u m e nt  ( or  a  s e p ar at e  d o c u m e nt  t o  b e  gi v e n  i n 
c o nj u n cti o n  wit h t h e  c o n s e nt  d o c u m e nt)  will i n cl u d e  a  s u bj e ct  a ut h ori z ati o n  t o r el e a s e  m e di c al 
i nf or m ati o n  t o  t h e  st u d y  s p o n s or   a n d  s u p p orti n g   a g e n ci e s   a n d/ or   all o w  t h e s e   b o di e s,   a 
r e g ul at or y  a ut h orit y,  or I n stit uti o n al  R e vi e w  B o ar d  a c c e s s t o t h e  p ati e nt’ s  m e di c al i nf or m ati o n, 
w hi c h  i n cl u d e s  all  h o s pit al r e c or d s r el e v a nt t o t h e  st u d y, i n cl u di n g t h e  p ati e nt’ s  m e di c al  hi st or y. 
1 1. 3 .  E T HI C S  A N D  G O O D  C LI NI C A L  P R A C TI C E  
T hi s  st u d y  m u st  b e  c arri e d  o ut i n  c o m pli a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol  a n d  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e,  a s 
d e s cri b e d i n:  
 
1.   I C H  H ar m o ni z e d  Tri p artit e  G ui d eli n e s f or  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  1 9 9 6. 
2.   U S  2 1  C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o n s  d e ali n g  wit h  cli ni c al  st u di e s (i n cl u di n g  p art s  5 0 
a n d  5 6  c o n c er ni n g i nf or m e d  c o n s e nt  a n d I R B r e g ul ati o n s).  
3.   D e cl ar ati o n   of    
H el si n ki,   c o n c er ni n g    
m e di c al   r e s e ar c h   i n   h u m a n s 
( R e c o m m e n d ati o n s  G ui di n g  P h y si ci a n s i n  Bi o m e di c al  R e s e ar c h I n v ol vi n g  H u m a n 
S u bj e ct s,   H el si n ki  1 9 6 4,  a m e n d e d   T o k y o  1 9 7 5,   V e ni c e  1 9 8 3,   H o n g   K o n g  1 9 8 9, 
S o m er s et  W e st  1 9 9 6).  
 
T h e  i n v e sti g at or  a gr e e s  t o  a d h er e  t o  t h e  i n str u cti o n s  a n d  pr o c e d ur e s  d e s cri b e d  i n  it  a n d 
t h er e b y t o  a d h er e t o t h e pri n ci pl e s  of  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e t h at it  c o nf or m s t o.  
1 1. 4 .  R E G U L A T O R Y  A U T H O RI TI E S  
1 1. 4. 1.  I n stit uti o n al  R e vi e w  B o ar d 
I nf or m ati o n r e g ar di n g  st u d y  c o n d u ct  a n d  pr o gr e s s  will  b e r e p ort e d t o t h e I n stit uti o n al  R e vi e w 
B o ar d (I R B)  p er t h e  c urr e nt i n stit uti o n al  st a n d ar d s  of  e a c h  p arti ci p ati n g  c e nt er.  
1 1. 4. 2.  F o o d  a n d  Dr u g  A d mi ni str ati o n  
T hi s tri al i n v ol v e s  a n I n v e sti g ati o n al  N e w  Dr u g (I N D)  e x e m pti o n.  
 
1 1. 5.  D A T A  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E  
1 1. 5. 1 . D at a  M a n a g e m e nt  
All i nf or m ati o n  will  b e  c oll e ct e d  o n  st u d y - s p e cifi c C R F s  b y t h e  st u d y  st aff  at  e a c h i n stit uti o n. 
T h e  n e c e s s ar y f or m s  will  b e  pr o vi d e d t o  e a c h  sit e  b y t h e  C o or di n ati n g  C e nt er.   
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  4 6  of  6 4  
 
T h e  c o m pl et e d  f or m s    will  b e  f or w ar d e d  t o  t h e    C o or di n ati n g    C e nt er  f or  c e ntr al  r e vi e w  a n d 
i n cl u si o n  i n  t h e  st u d y  d at a s et   wit h  r el e v a nt  s o ur c e  d o c u m e nt ati o n  a s  o utli n e d  i n t h e C R F s. 
T h e  d at a  s u b mi s si o n  s c h e d ul e i s  a s f oll o w s:  
 
At t h e ti m e  of r e gi str ati o n:   
 
-    Re gi str ati o n  F or m  
-  I nf or m e d  C o n s e nt  F or m ( si g n e d  b y t h e p ati e nt ) 
-  Eli gi bilit y  C h e c kli st  
-  S o ur c e  d o c u m e nt s r el at e d t o  eli gi bilit y . 
 
Wit hi n  2  w e e k s  aft er r e gi str ati o n:  
 
-  B a s eli n e  st u d y  C R F s 
-  P erti n e nt  s o ur c e  d o c u m e nt s  
 
Wit hi n  2  w e e k s  aft er  3 0 -d a y  f oll o w-u p:  
 
-  O n -st u d y  C R F s 
-  P erti n e nt  s o ur c e  d o c u m e nt s  
 
All  st u d y  d at a   will  b e  r e vi e w e d  f or  c o m pl et e n e s s  a n d  a c c ur a c y  b y  t h e   Pr ot o c ol   C h air.   T h e 
Pri n ci p al  I n v e sti g at or  ( or  hi s/ h er  d e si g n e e)  at  e a c h  r e s p e cti v e  i n stit uti o n  i s  r e s p o n si bl e  f or 
r e vi e w  a n d  f or  e n s uri n g  t h e  c o m pl et e n e s s  a n d  a c c ur a c y  of  t h e  d at a  g e n er at e d  b y  hi s/ h er 
i n stit uti o n.   T h e  st u d y  d at a    will  al s o  b e  p eri o di c all y  r e vi e w e d  b y  t h e  M offitt  C a n c er    C e nt er 
Cli ni c al  R e s e ar c h  Offi c e.  
 
R e gi str at io n  Pr o c e d u r e s wit h  M offitt  Cli ni c al  R e s e ar c h  N et w or k ( M C R N)  Offi c e  
 
Al l  s ubj e ct s  m u s t  b e r e gi st er ed  wit h  t he  M C R N  C o o rdi n ati n g  C e nt e r t o  b e a bl e t o  p a rti ci p at e 
i n   a  tri al.  T h e  p arti ci p ati n g  s ite  m u s t  f ax   or  e m ai l  t he  c o m pl e t e d  st u d y  s p e cifi c  eli gi bilit y 
c h e c kli s t  a n d  r e gi str ati on  f or m s,  s u p p orti n g  d o c u m e nt s  a n d  si g n e d  i nf or m ed  c o n s e n t  t o t h e 
C o or di n ati n g  C e nt er .  U n si g n e d   or  i n c o m pl et e  f or ms  wil l   b e  ret ur n e d  t o  t h e   sit e.   O n c e 
d o c u m e nt s  ar e  r e c ei v e d,  t he  M C R N    R e s e ar c h    C o or di n at o r  wil l  r e vi ew  t h em  t o  c o n fir m 
eli g i bility   a n d  t o  c o m pl et e  t he  r e gi str ati on  pr o c e s s .  If  eli gi b ility   c a n n o t   b e  c o nfir m e d ,  t h e 
r e s e ar ch  c o or di n at o r  wi ll q u er y   th e  sit e  f or cl arifi c ati o n   or a d diti o n a l d o c u m e nt s  a s  n e e d e d. 
S u bj e ct s  f aili ng  t o  m e e t  al l st u d y  eli gi b ilit y  r e q uir em e nt s  wil l  n ot  b e r e gi st er ed  a n d  wil l  b e 
u n a bl e  to  p arti ci p at e  in  t he  tri al. 
 
U p o n   c o m pl eti o n   of  r e gi str ati o n,  t he  M C R N  R e s e ar c h  C o or di n at o r  wil l  pr o vi d e  t he 
p arti ci p a ti ng  sit e  wit h  t he  st u d y  s e q u e n c e  n u m b e r   o n  t h e   c o m pl et e d  r e gi str ati o n  f or m 
(A P P E N DI X  3 ). 
 
It i s t he  r e s p o n si bility  of  t he  p arti ci p ati n g  I nv e sti g at o r  or  d e si g n e e  t o  i nf orm  t he  s u bj e c t   of 
t he  r e s e ar ch  tr e at m e nt  pl a n  a n d  t o  c o n d u c t  t h e  st u dy  i n  c o m pli a n c e  wit h  t he  pr ot o c o l  a s 
a gr e e d  u p o n  wi t h M offitt   C an c er  C e nt er  a n d  a p pr o v e d  b y  t he  sit e’ s  I R B. 
 
T o  r e gi st er  a  p ati e nt  s e n d  t h e  c o m pl et e d  si g n e d  eli gi bilit y  c h e c kli st  al o n g    wit h  s u p p orti n g 
d o c u m e nt ati o n t o t h e  M C R N  vi a  e m ail  at  E S C   P art n er s hi p s @ m offitt. or   g or  vi a f a x  at  8 1 3 -7 4 5 -
5 6 6 6,  M o n d a y t hr o u g h  F ri d a y  b et w e e n  8: 0 0 A M  a n d  5: 0 0 P M ( E S T). 
 
1 1. 5. 2 . M e eti n g s  a n d  C o nf er e n c e  C all s  
S c h e d ul e d  m e eti n g s  a n d  c o nf er e n c e  c all s  will t a k e  pl a c e  a s  n e e d e d  wit h t h e  m e di c al  o n c ol o g y 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  4 7  of  6 4  
 
c o- i n v e sti g at or s  a n d  st u d y  p er s o n n el  i n v ol v e d  at t h e  c o or di n ati n g  c e nt er  a n d  p arti ci p ati n g 
sit e s .  I n  a d diti o n,  s e p ar at e    m e eti n g s    will  b e  s c h e d ul e d  a n d  i n cl u d e  t h e  pr ot o c ol  pri n ci p al 
i n v e sti g at or,  st u d y  c o or di n at or( s),  d at a  m a n a g er( s),  c oll a b or at or s,  a n d  bi o st ati sti ci a n i n v ol v e d 
wit h t h e  c o n d u ct  of t h e  pr ot o c ol.  D uri n g t h e s e  m e eti n g s,  m att er s r el at e d t o t h e f oll o wi n g  will 
b e  di s c u s s e d:  s af et y  of  pr ot o c ol  p arti ci p a nt s,  v ali dit y  a n d i nt e grit y  of t h e  d at a,  e nr oll m e nt r at e 
r el ati v e t o  e x p e ct ati o n,  c h ar a ct eri sti c s  of  p arti ci p a nt s, r et e nti o n  of  p arti ci p a nt s,  a d h er e n c e t o 
pr ot o c ol  ( p ot e nti al  or  r e al  pr ot o c ol  vi ol ati o n s),  d at a  c o m pl et e n e s s,  a n d  pr o gr e s s  of  d at a f or 
o bj e cti v e s.  
1 1. 5. 3 . M o nit ori n g  a n d  A u diti n g  
D at a  will  b e  c a pt ur e d i n  O n C or e,  M offitt’ s  Cli ni c al  Tri al s  D at a b a s e.  R e g ul at or y  d o c u m e nt s  a n d 
c a s e r e p ort f or m s  will  b e  m o nit or e d i nt er n all y  a c c or di n g t o  M offitt  C a n c er  C e nt er  M o nit ori n g 
P oli ci e s.      M o nit ori n g    will  b e  p erf or m e d  r e g ul arl y  t o  v erif y  d at a  i s  a c c ur at e,  c o m pl et e,  a n d 
v erifi a bl e  fr o m  s o ur c e  d o c u m e nt s;  a n d  t h e  c o n d u ct  of  t h e  tri al  i s  i n  c o m pli a n c e    wit h  t h e 
c urr e ntl y   a p pr o v e d   pr ot o c ol/ a m e n d m e nt s,    G o o d    Cli ni c al    Pr a cti c e  ( G C P),   a n d   a p pli c a bl e 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
 
T o  o bt ai n  a c c e s s  t o    O n C or e,  t h e   E xt er n al   Sit e    C o or di n ati o n  ( E S C)  offi c e    C o or di n at or    will 
s u p pl y  f or m s  r e q uir e d  t o  b e  c o m pl et e d  b y  t h e  sit e  st aff.    O n c e  t h e  c o m pl et e d  f or m s  ar e 
r e c ei v e d, t h e  sit e  c o or di n at or  will  r e c ei v e  D U O  a c c e s s, l o g o n/ p a s s w or d,  a n d i nf or m ati o n  o n 
h o w  t o  a c c e s s  O n C or e.  T h e   E S C  offi c e   will  pr o vi d e   O n C or e  tr ai ni n g  t o t h e  sit e  o n c e  i niti al 
a c c e s s i s  gr a nt e d  a n d  o n  a n  o n g oi n g  b a si s,  a s  n e e d e d.   
 
Pr ot o c ol  M o nit ori n g  C o m mitt e e ( P M C)  
T h e  P M C  m e et s  m o nt hl y  a n d r e vi e w s  a c cr u al,  p att er n s  a n d fr e q u e n ci e s  of  all  a d v er s e  e v e nt s,  
pr ot o c ol  vi ol ati o n s  a n d  w h e n  a p pli c a bl e,  i nt er n al  a u dit r e s ult s. 
 
T h e  Pr ot o c ol  C h air i s r e s p o n si bl e f or  m o nit ori n g t h e  st u d y.  D at a  m u st  b e r e vi e w e d t o  e n s ur e 
t h e  v ali dit y  of  d at a,  a s  w ell  a s t h e  s af et y  of t h e p arti ci p a nt s . T h e  Pr ot o c ol  C h air  will  al s o  m o nit or 
t h e  pr o gr e s s  of  t h e  tri al,  r e vi e w  s af et y  r e p ort s,  a n d  cli ni c al  tri al  effi c a c y  e n d p oi nt s  a n d  t o 
c o nfir m t h at t h e  s af et y  o ut c o m e s f a v or  c o nti n u ati o n  of t h e  st u d y. 
 
T h e  Pr ot o c ol  C h air  will  b e r e s p o n si bl e f or  m ai nt ai ni n g t h e  cli ni c al  pr ot o c ol, r e p orti n g  a d v er s e 
e v e nt s,   e n s uri n g  t h at   c o n s e nt   i s   o bt ai n e d   a n d   d o c u m e nt e d,   r e p orti n g   of   u n e x p e ct e d 
o ut c o m e s,  a n d  r e p orti n g t h e  st at u s  of t h e tri al i n t h e  c o nti n ui n g  r e n e w al  r e p ort  s u b mitt e d t o 
t h e I R B  a n d t o t h e tri al  m o nit ori n g r e vi e w  gr o u p.  C o nt e nt  of t h e  c o nti n ui n g r e n e w al r e p ort  at  a 
mi ni m u m  s h o ul d i n cl u d e  y e ar -t o-d at e  a n d f ull tri al  d at a  o n  t h e f oll o wi n g:  a c cr u al  a n d  eli gi bilit y, 
pr ot o c ol  c o m pli a n c e, t r e at m e nt  a d mi ni str ati o n, t o xi cit y  a n d  A D R  r e p ort s,  r e s p o n s e,  s ur vi v al, 
r e g ul at or y  c o m pli a n c e, a n d  c o m pli a n c e  wit h  pr e arr a n g e d  st ati sti c al  g o al s.  T h e r e p ort  s h o ul d 
b e  s u b mitt e d  i n  a  ti m el y    m a n n er  a c c or di n g  t o  t h e  s c h e d ul e  d efi n e d  b y  t h e  M offitt    C a n c er 
C e nt e r I n stit uti o n al  R e vi e w  B o ar d. 
 
R e g ul at or y  d o c u m e nt s  a n d  c a s e r e p ort f or m s  will  b e  m o nit or e d i nt er n all y  a c c or di n g t o  M offitt 
C a n c er  C e nt er  M o nit ori n g  P oli ci e s.  M o nit ori n g  will  b e  p erf or m e d r e g ul arl y  b y t h e  M C C  Cli ni c al 
M o nit ori n g  C or e f or  a c c ur a c y,  c o m pl et e n e s s,  a n d  s o ur c e  v erifi c ati o n  of  d at a  e ntr y,  v ali d ati o n 
of  a p pr o pri at e i nf or m e d  c o n s e nt  pr o c e s s, r e p orti n g  of  S A E s,  a n d  a d h er e n c e t o t h e  pr ot o c ol, 
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e ( G C P)  g ui d eli n e s,  a n d  a p pli c a bl e  r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
 
1 2 .  
C O O R DI N A TI N G  C E N T E R  A N D  SI T E  R E S P O N SI BI LI TI E S  
1 2. 1 .  P R O T O C O L  C H AI R  
T h e  Pr ot o c ol  C h air i s r e s p o n si bl e f or  p erf or mi n g t h e f oll o wi n g t a s k s:  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  4 8  of  6 4  
 
 
•  
C o or di n ati n g,  d e v el o pi n g,  s u b mitti n g,  a n d  o bt ai ni n g  a p pr o v al f or t h e  pr ot o c ol  a s  w ell 
a s it s  s u b s e q u e nt  a m e n d m e nt s.  
•  
E n s uri n g  t h at  all p arti ci p ati n g i n stit uti o n s  ar e  u si n g t h e  c orr e ct  v er si o n  of t h e  pr ot o c ol.  
•  
T a ki n g r e s p o n si bilit y f or t h e  o v er all  c o n d u ct  of t h e  st u d y  at  all  p arti ci p ati n g i n stit uti o n s 
a n d f or  m o nit ori n g t h e  pr o gr e s s  of t h e  st u d y.  
•  
R e vi e wi n g  a n d  e n s uri n g r e p orti n g  of  S eri o u s  A d v er s e  E v e nt s ( S A E).  
•  
R e vi e wi n g  d at a fr o m  all  sit e s.  
•  
Pr ot o c ol  c h air  h a s t h e  a ut h orit y t o  st o p t h e  st u d y.  
1 2. 2 .  C O O R DI N A TI N G  C E N T E R  
T h e  C o or di n ati n g  C e nt er i s r e s p o n si bl e f or  p erf or mi n g t h e f oll o wi n g t a s k s:  
 
•  
E n s uri n g t h at I R B  a p pr o v al  h a s  b e e n  o bt ai n e d  at  e a c h  p arti ci p ati n g  sit e  pri or t o t h e 
fir st  p ati e nt r e gi str ati o n  at t h at  sit e  a n d  m ai nt ai ni n g  c o pi e s  of I R B  a p pr o v al s fr o m  e a c h 
sit e.  
•  
M a n a gi n g  c e ntr al  p ati e nt r e gi str ati o n.  
•  
C oll e cti n g  a n d  c o m pili n g  d at a fr o m  e a c h  sit e.  
•  
E st a bli s hi n g  pr o c e d ur e s  f or   d o c u m e nt ati o n,  r e p orti n g,   a n d  s u b mitti n g   of    A E s   a n d 
S A E s t o t h e  Pr ot o c ol  C h air  a n d  all  a p pli c a bl e  p arti e s.  
•  
F a cilit ati n g  a u dit s  b y  s e c uri n g  s el e ct e d  s o ur c e  d o c u m e nt s  a n d r e s e ar c h r e c or d s fr o m 
p arti ci p ati n g  sit e s f or  a u dit,  or  b y  a u diti n g  at  p arti ci p ati n g  sit e s.  
1 2. 3 .  P A R TI CI P A TI N G  SI T E S  
P arti ci p ati n g  sit e s  ar e r e s p o n si bl e f or  p erf or mi n g t h e f oll o wi n g t a s k s:  
 
•  
F oll o wi n g t h e  pr ot o c ol  a s  writt e n  a n d t h e  g ui d eli n e s  of  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e.  
•  
S u b mitti n g  d at a t o t h e  C o or di n ati n g  C e nt er.  
•  
R e gi st eri n g  all  p ati e nt s  wit h t h e  C o or di n ati n g  C e nt er  b y  s u b mitti n g  p ati e nt r e gi str ati o n 
f or m  a n d  si g n e d i nf or m e d  c o n s e nt  pr o m ptl y. 
•  
Pr o vi di n g  s uffi ci e nt  e x p eri e n c e d  cli ni c al  a n d  a d mi ni str ati v e  st aff  a n d  a d e q u at e f a ciliti e s 
a n d  e q ui p m e nt t o  c o n d u ct  a  c oll a b or ati v e tri al  a c c or di n g t o t h e  pr ot o c ol.  
•  
M ai nt ai ni n g r e g ul at or y  bi n d er s  o n  sit e  a n d  pr o vi di n g  c o pi e s  of  all r e q uir e d  d o c u m e nt s 
t o t h e  C o or di n ati n g  C e nt er. 
•  
C oll e cti n g  a n d  s u b mitti n g  d at a  a c c or di n g t o t h e  s c h e d ul e  s p e cifi e d  b y t h e  pr ot o c ol.  
•  
Sit e  pri n ci p al i n v e sti g at or s  h a v e t h e  a ut h orit y t o  st o p t h e  st u d y  at  e a c h  sit e.  
•  
Sit e  pri n ci p al i n v e sti g at or s  will r e vi e w  a n d  e n s ur e r e p orti n g  of  S A E s.   
 
A d diti o n al  r e s p o n si biliti e s f or  p arti ci p ati n g  sit e s ar e  d e s cri b e d  b el o w.  
1 2. 3. 1   St affi n g  
T h e  p arti ci p ati n g  sit e s  will  pr o vi d e  e x p eri e n c e d  st aff  a n d  a d e q u at e  e q ui p m e nt  a n d f a ciliti e s t o 
s u p p ort  t hi s  cli ni c al  tri al.   T h e  p arti ci p ati n g  sit e s    will  al s o  b e  r e s p o n si bl e  f or  r e s e ar c h  st aff 
tr ai ni n g,  h u m a n p ati e nt  r e s e ar c h,  a n d  HI P A A  c o m pli a n c e,  a s  w ell a s t h e  c o nti n ui n g  e d u c ati o n 
i n t h e s e  ar e a s  a s r e q uir e d  b y l o c al i n stit uti o n al  st a n d ar d s. 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  4 9  of  6 4  
 
1 2. 3. 2 . D o c u m e nt ati o n  
E a c h   p arti ci p ati n g   sit e   i s   r e s p o n si bl e   f or   s u b mitti n g   c o pi e s   of   all   r el e v a nt   r e g ul at or y 
d o c u m e nt ati o n  t o  t h e    C o or di n ati n g    C e nt er.    T h e  r e q uir e d  d o c u m e nt s  i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot 
li mit e d t o t h e f oll o wi n g: l o c al I R B  a p pr o v al s (i. e.,  pr ot o c ol,  c o n s e nt f or m,  a m e n d m e nt s,  p ati e nt 
br o c h ur e s  a n d  r e cr uit m e nt    m at eri al),  I R B    m e m b er s hi p  r o st er s,  s u m m ar y  of  u n a nti ci p at e d 
pr o bl e m s  or  pr ot o c ol  d e vi ati o n s,  a n d  d o c u m e nt ati o n  of  e x p erti s e  of  t h e  i n v e sti g at or s.   T h e 
C o or di n ati n g    C e nt er    will  pr o vi d e  e a c h  p arti ci p ati n g  sit e    wit h  a  c o m pr e h e n si v e  li st  of  t h e 
n e c e s s ar y  d o c u m e nt s. It i s t h e r e s p o n si bilit y  of t h e  p arti ci p ati n g  sit e s t o  m ai nt ai n  c o pi e s  of  all 
d o c u m e nt at i o n  s u b mitt e d t o t h e  C o or di n ati n g  C e nt er. 
 
T h e r e q uir e m e nt s f or  d at a  m a n a g e m e nt,  s u b mi s si o n s,  a n d  m o nit ori n g  ar e  o utli n e d  b el o w.  
1 2. 3. 3 . C o nfi d e nti alit y  
All  u n p u bli s h e d i nf or m ati o n t h at t h e  C o or di n ati n g  C e nt er  gi v e s t o t h e i n v e sti g at or  s h all  b e  k e pt 
c o nfi d e nti al  a n d  s h all  n ot  b e  p u bli s h e d  or  di s cl o s e d t o  a t hir d  p art y  wit h o ut t h e  pri or  writt e n 
c o n s e nt  of t h e  Pr ot o c ol  C h air ( or  h er  d e si g n e e).  
1 2. 3. 4 . R e c or d  R et e nti o n  
F oll o wi n g  cl o s ur e  of t h e  st u d y,  e a c h  p arti ci p ati n g  c e nt er  will  m ai nt ai n  a  c o p y  of  all  sit e  s t u d y 
r e c or d s i n  a  s af e  a n d  s e c ur e l o c ati o n.  T h e  C o or di n ati n g  C e nt er  will i nf or m t h e i n v e sti g at or  at 
e a c h  sit e  at  s u c h ti m e t h at t h e r e c or d s  m a y  b e  d e str o y e d.  T hi s  will  al s o f oll o w  e a c h i n stit uti o n 
g ui d eli n e s   
1 2. 3. 5 . P u bli c ati o n  
It i s  u n d er st o o d t h at  a n y  m a n u s cri pt  or r el e a s e s r e s ulti n g fr o m t h e  c oll a b or ati v e r e s e ar c h  will 
b e  cir c ul at e d t o  all  p arti ci p ati n g  sit e s  pri or t o  s u b mi s si o n f or  p u bli c ati o n  or  pr e s e nt ati o n.  T h e 
Pr ot o c ol  C h air  will  b e t h e fi n al  ar bit er  of t h e  m a n u s cri pt  c o nt e nt.  
1 2. 3. 6 . A d diti o n al I n f or m ati o n 
E a c h  p arti ci p ati n g  sit e i s r e s p o n si bl e f or  s u b mitti n g  a d diti o n al i nf or m ati o n  a s r e q u e st e d  b y t h e 
Pr ot o c ol  C h air ( or  h er  d e si g n e e).   
 
1 2. 4.  R E C O R D S  
 
C a s e  R e p ort  F or m s ( C R F s) f or i n di vi d u al  p ati e nt s  will  b e  pr o vi d e d  b y t h e  Pri n ci p al I n v e sti g at or.   
 
1 2. 4. 1.  S o ur c e  D o c u m e nt s  
S o ur c e  d o c u m e nt s  pr o vi d e  e vi d e n c e  f or  t h e  e xi st e n c e  of  t h e  p ati e nt  a n d  s u b st a nti at e  t h e 
i nt e grit y  of t h e  d at a  c oll e ct e d.  S o ur c e  d o c u m e nt s  ar e fil e d  at t h e i n v e sti g at or’ s  sit e. 
 
D at a  e nt er e d i n t h e  C R F s t h at  ar e tr a n s cri b e d fr o m  s o ur c e  d o c u m e nt s  m u st  b e  c o n si st e nt  wit h 
t h e  s o ur c e  d o c u m e nt s  or t h e  di s cr e p a n ci e s  m u st  b e  e x pl ai n e d.  T h e i n v e sti g at or  m a y  n e e d t o 
r e q u e st  pr e vi o u s    m e di c al  r e c or d s  or tr a n sf er  r e c or d s,  d e p e n di n g  o n  t h e  st u d y;  al s o  c urr e nt 
m e di c al r e c or d s  m u st  b e  a v ail a bl e.  
 
F or  C R F s , all  d at a  m u st  b e  d eri v e d fr o m  s o ur c e  d o c u m e nt s.  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  5 0  of  6 4  
 
1 2. 4 . 2. Dir e ct  A c c e s s t o  S o ur c e  D at a  a n d  D o c u m e nt s  
T h e  i n v e sti g at or/ i n stit uti o n    will   p er mit   st u d y-r el at e d    m o nit ori n g,   a u dit s,  I R B  r e vi e w,  a n d 
r e g ul at or y i n s p e cti o n,  pr o vi di n g  dir e ct  a c c e s s t o  all r el at e d  s o ur c e  d at a/ d o c u m e nt s.  C R F s  a n d 
all  s o ur c e  d o c u m e nt s,  i n cl u di n g  pr o gr e s s  n ot e s  a n d  c o pi e s  of  l a b or at or y  a n d    m e di c al  t e st  
r e s ult s, m u st  b e  a v ail a bl e  at  all ti m e s f or r e vi e w  b y t h e  cli ni c al  st u d y  m o nit or  a n d  a u dit or  a n d 
f or  i n s p e cti o n   b y   h e alt h   a ut h oriti e s  ( e. g.,  F D A).    T h e    Cli ni c al    R e s e ar c h    A s s o ci at e/ o n -sit e 
m o nit or  a n d  a u dit or  m a y r e vi e w  all  C R F s  a n d  writt e n i nf or m e d  c o n s e nt s.  D at a  will  b e   ca pt ur e d 
i n  O n c or e,  M offitt’ s Cli ni c al  Tri al s  D at a b a s e . 
 
1 2 . 5.  S T A T E M E N T  O F  C O N FI D E N TI A LI T Y  
I n di vi d u al   p ati e nt    m e di c al  i nf or m ati o n   o bt ai n e d   a s   a  r e s ult   of  t hi s   st u d y  i s   c o n si d er e d 
c o nfi d e nti al  a n d  di s cl o s ur e t o t hir d  p arti e s i s  pr o hi bit e d  wit h t h e  e x c e pti o n s  n ot e d  b el o w.   
 
P ati e nt  c o nfi d e nti alit y  will  b e  e n s ur e d  b y  u si n g  p ati e nt i d e ntifi c ati o n  c o d e  n u m b er s.  
 
Tr e at m e nt  d at a    m a y  b e  gi v e n  t o  t h e  p ati e nt’ s  p er s o n al  p h y si ci a n  or  t o  ot h er  a p pr o pri at e 
m e di c al  p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e  p ati e nt’ s  w elf ar e.  D at a  g e n er at e d  a s  a r e s ult  of t h e  st u d y 
n e e d t o  b e  a v ail a bl e f or i n s p e cti o n  o n r e q u e st  b y t h e  p arti ci p ati n g  p h y si ci a n s  or t h e  Gr a nt or’ s  
r e pr e s e nt ati v e s,  b y t h e I R B, a n d  b y  t h e r e g ul at or y  a ut h oriti e s. 
 
1 2 . 6.  C O M P L E TI O N  O F  S T U D Y  
T h e I R B/ c o m p et e nt  a ut h orit y  n e e d s t o  b e  n otifi e d  a b o ut t h e  e n d  of t h e tri al (l a st  p ati e nt/ p ati e nt 
o ut,  u nl e s s  s p e cifi e d  diff er e ntl y i n t h e  cli ni c al  st u d y  pr ot o c ol)  or  e arl y t er mi n ati o n  of t h e tri al.   
 
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  5 1  of  6 4  
 
1 3.  
R E F E R E N C E S   
 
1.   
F or a sti er e  A A,  G o e pf ert  H,  M a or  M,  et  al.  C o n c urr e nt  C h e m ot h er a p y  a n d  R a di ot h er a p y 
f or  Or g a n  Pr e s er v ati o n i n  A d v a n c e d  L ar y n g e al  C a n c er. T h e  N e w  E n gl a n d  J o ur n al  of 
M e di ci n e.  2 0 0 3; 3 4 9( 2 2): 2 0 9 1 -2 0 9 8.  
2.   
C o o p er  J S,  P aj a k  T F,  F or a sti er e  A A,  et  al.  P o st o p er ati v e  c o n c urr e nt r a di ot h er a p y  a n d 
c h e m ot h er a p y f or  hi g h -ri s k  s q u a m o u s-c ell  c ar ci n o m a  of t h e  h e a d  a n d  n e c k.  N  E n gl  J 
M e d.  2 0 0 4; 3 5 0( 1 9): 1 9 3 7 -1 9 4 4.  
3.   
P o s n er  M R,  H er s h o c k  D M,  Bl aj m a n  C R,  et  al.  Ci s pl ati n  a n d fl u or o ur a cil  al o n e  or  wit h 
d o c et a x el i n  h e a d  a n d  n e c k  c a n c er.  N  E n gl  J  M e d.  2 0 0 7; 3 5 7( 1 7): 1 7 0 5 -1 7 1 5.  
4.   
A n g  K K,  H arri s  J,  W h e el er  R,  et  al.  H u m a n  p a pill o m a vir u s  a n d  s ur vi v al  of  p ati e nt s  wit h 
or o p h ar y n g e al  c a n c er.  N  E n gl  J  M e d.  2 0 1 0; 3 6 3( 1): 2 4 -3 5.  
5.   
A n g  M K,  P at el  M R,  Yi n  X Y,  et  al.  Hi g h  X R C C 1  pr ot ei n  e x pr e s si o n i s  a s s o ci at e d  wit h 
p o or er  s ur vi v al  i n  p ati e nt s    wit h  h e a d  a n d  n e c k  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a.  Cli ni c al 
c a n c er r e s e ar c h :  a n  offi ci al j o ur n al  of t h e  A m eri c a n  A s s o ci ati o n f or  C a n c er  R e s e ar c h. 
2 0 1 1; 1 7( 2 0): 6 5 4 2 -6 5 5 2.  
6.   
Ur b a  S G,  F or a sti er e  A A.  S y st e mi c t h er a p y  of  h e a d  a n d  n e c k  c a n c er:  m o st  eff e cti v e 
a g e nt s,  ar e a s  of  pr o mi s e.  O n c ol o g y ( H u nti n gt o n).  1 9 8 9; 3( 4): 7 9 -8 8;  di s c u s si o n  8 8.  
7.   
Ki e s    M S,   L e vit a n    N,    H o n g    W K.    C h e m ot h er a p y   of   h e a d   a n d   n e c k   c a n c er. 
Ot ol ar y n g ol o gi c  Cli ni c s  of  N ort h  A m eri c a.  1 9 8 5; 1 8( 3): 5 3 3 -5 4 1.  
8.   
C o u t e a u  C,  C h o u a ki  N,  L e y vr a z  S,  et  al.  A  p h a s e II  st u d y  of  d o c et a x el i n  p ati e nt s  wit h 
m et a st ati c   s q u a m o u s   c ell   c ar ci n o m a   of   t h e   h e a d   a n d   n e c k.  
Br   J    C a n c er. 
1 9 9 9; 8 1( 3): 4 5 7 -4 6 2.  
9.   
V er m or k e n  J B,   Tri g o  J,   Hitt   R,  et  al.    O p e n -l a b el,  u n c o ntr oll e d,    m ulti c e nt er  p h as e  II 
st u d y t o  e v al u at e t h e  effi c a c y  a n d t o xi cit y  of  c et u xi m a b  a s  a  si n gl e  a g e nt i n  p ati e nt s 
wit h r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a  of t h e  h e a d  a n d  n e c k  w h o 
f ail e d t o r e s p o n d t o  pl ati n u m-b a s e d t h er a p y.  J  Cli n  O n c ol.  2 0 0 7; 2 5( 1 6): 2 1 7 1 -2 1 7 7.  
1 0.   
F erri s  R L,  Bl u m e n s c h ei n  G,  Jr.,  F a y ett e  J,  et  al.  Ni v ol u m a b f or  R e c urr e nt  S q u a m o u s -
C ell  C ar ci n o m a  of t h e  H e a d  a n d  N e c k.  N  E n gl  J  M e d.  2 0 1 6.  
1 1.   
S ei w ert  T Y,  B urt n e s s  B,  M e hr a  R,  et  al.  S af et y  a n d  cli ni c al  a cti vit y  of  p e m br oli z u m a b 
f or tr e at m e nt  of r e c urr e nt  or  m et a st ati c  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a  of t h e  h e a d  a n d  n e c k 
( K E Y N O T E-0 1 2):   a n   o p e n -l a b el,    m ulti c e ntr e,   p h a s e   1 b   tri al.  L a n c et    O n c ol. 
2 0 1 6; 1 7( 7): 9 5 6 -9 6 5.  
1 2.   
V er m or k e n  J B,  M e si a  R,  Ri v er a  F,  et  al.  Pl ati n u m -b a s e d  c h e m ot h er a p y  pl u s  c et u xi m a b 
i n  h e a d  a n d n e c k  c a n c er.  N  E n gl  J  M e d.  2 0 0 8; 3 5 9( 1 1): 1 1 1 6 -1 1 2 7.  
1 3.   
C o h e n   E E W,    R o s e n   F,   St a dl er    W M,  et  al.   P h a s e  II  tri al  of   Z D 1 8 3 9  i n  r e c urr e nt  or 
m et a st ati c   s q u a m o u s   c ell   c ar ci n o m a   of  t h e   h e a d   a n d   n e c k.  J o ur n al   of    Cli ni c al 
O n c ol o g y.  2 0 0 3; 2 1( 1 0): 1 9 8 0 -1 9 8 7.  
1 4.   
Gilli s o n  M L,  K o c h  W M,  C a p o n e  R B,  et  al.  E vi d e n c e f or  a  c a u s al  a s s o ci ati o n  b et w e e n 
h u m a n  p a pill o m a vir u s  a n d  a  s u b s et  of  h e a d  a n d  n e c k  c a n c er s.  J   N atl   C a n c er  I n st. 
2 0 0 0; 9 2( 9): 7 0 9 -7 2 0.  
1 5.   
Gilli s o n    M L.    H u m a n  p a pill o m a vir u s -a s s o ci at e d  h e a d  a n d  n e c k  c a n c er  i s  a  di sti n ct 
e pi d e mi ol o gi c,  cli ni c al,  a n d  m ol e c ul ar  e ntit y.  S e mi n  O n c ol.  2 0 0 4; 3 1( 6): 7 4 4 -7 5 4.  
1 6.   
D' S o u z a  G,  Kr ei m er  A R,  Vi s ci di  R,  et  al.  C a s e -c o ntr ol  st u d y  of  h u m a n  p a pill o m a vir u s 
a n d  or o p h ar y n g e al  c a n c er.  N  E n gl  J  M e d.  2 0 0 7; 3 5 6( 1 9): 1 9 4 4 -1 9 5 6.  
1 7.   
C h at ur v e di   A K,   E n g el s   E A,   A n d er s o n    W F,   Gilli s o n    M L.  I n ci d e n c e  tr e n d s  f or  h u m a n 
p a pill o m a vir u s -r el at e d  a n d  -u nr el at e d  or al  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a s  i n  t h e    U nit e d 
St at e s.  J  Cli n  O n c ol.  2 0 0 8; 2 6( 4): 6 1 2 -6 1 9.  
1 8.   
H err er o  R,  C a st ell s a g u e  X,  P a wlit a  M,  et  al.  H u m a n  p a pill o m a vir u s  a n d  or al  c a n c er: 
t h e I nt er n ati o n al  A g e n c y f or  R e s e ar c h  o n  C a n c er  m ulti c e nt er  st u d y. J  N atl  C a n c er I n st. 
2 0 0 3; 9 5( 2 3): 1 7 7 2 -1 7 8 3.  
1 9.   
F a k hr y    C,    W e str a    W H,   Li    S,   et   al.  I m pr o v e d   s ur vi v al   of   p ati e nt s    wit h   h u m a n 
p a pill o m a vir u s -p o siti v e  h e a d  a n d  n e c k  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a  i n  a  pr o s p e cti v e 
cli ni c al tri al.  J  N atl  C a n c er I n st.  2 0 0 8; 1 0 0( 4): 2 6 1 -2 6 9.  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  5 2  of  6 4  
 
2 0.   
F a k hr y  C,  Z h a n g  Q,  N g u y e n -T a n  P F,  et  al.  H u m a n  P a pill o m a vir u s  a n d  O v er all  S ur vi v al 
Aft er  Pr o gr e s si o n  of  Or o p h ar y n g e al  S q u a m o u s  C ell  C ar ci n o m a.  J  Cli n  O n c ol.  2 0 1 4.  
2 1 .  
Art e a g a  C.  T ar g eti n g  H E R 1/ E G F R:  a  m ol e c ul ar  a p pr o a c h t o  c a n c er t h er a p y.  S e mi n 
O n c ol.  2 0 0 3; 3 0( 3  S u p pl  7): 3 -1 4.  
2 2.   
Ullri c h   A,    C o u s s e n s  L,    H a yfli c k  J S,  et  al.    H u m a n  e pi d er m al  gr o wt h  f a ct or  r e c e pt or 
c D N A  s e q u e n c e  a n d  a b err a nt  e x pr e s si o n  of t h e  a m plifi e d  g e n e i n  A 4 3 1  e pi d er m oi d 
c ar ci n o m a  c ell s.  N at ur e.  1 9 8 4; 3 0 9( 5 9 6 7): 4 1 8 -4 2 5.  
2 3.   
Y a m a m ot o  T, I k a w a  S,  A ki y a m a  T,  et  al.  Si mil arit y  of  pr ot ei n  e n c o d e d  b y t h e  h u m a n 
c- er b - B-2  g e n e t o  e pi d er m al  gr o wt h f a ct or r e c e pt or.  N at ur e.  1 9 8 6; 3 1 9( 6 0 5 0): 2 3 0 -2 3 4.  
2 4.   
Kr a u s  M H, I s si n g  W,  Mi ki  T,  P o p e s c u  N C,  A ar o n s o n  S A. I s ol ati o n  a n d  c h ar a ct eri z ati o n 
of    E R B B 3,   a  t hir d    m e m b er   of  t h e    E R B B/ e pi d er m al   gr o wt h  f a ct or  r e c e pt or  f a mil y: 
e vi d e n c e f or  o v er e x pr e s si o n i n  a  s u b s et  of  h u m a n  m a m m ar y t u m or s.  Pr o c  N atl  A c a d 
S ci  U  S  A.  1 9 8 9; 8 6( 2 3): 9 1 9 3 -9 1 9 7.  
2 5.   
Pl o w m a n    G D,    C ul o u s c o u   J M,    W hit n e y    G S,   et   al.   Li g a n d -s p e cifi c   a cti v ati o n   of 
H E R 4/ p 1 8 0 er b B 4,  a  f o urt h    m e m b er  of  t h e  e pi d er m al  gr o wt h  f a ct or  r e c e pt or  f a mil y. 
Pr o c  N atl  A c a d  S ci  U  S  A.  1 9 9 3; 9 0( 5): 1 7 4 6 -1 7 5 0.  
2 6.   
Art e a g a  C L.  Er b B -t ar g et e d t h er a p e uti c  a p pr o a c h e s i n  h u m a n  c a n c er.  E x p  C ell  R e s. 
2 0 0 3; 2 8 4( 1): 1 2 2 -1 3 0.  
2 7.   
Gr a n di s  J,  M el h e m  M,  G o o di n g  W,  et  al.  L e v el s  of  T G F -al p h a  a n d  E G F R  pr ot ei n i n 
h e a d  a n d  n e c k  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a  a n d  p ati e nt  s ur vi v al.  J    N atl    C a n c er  I n st. 
1 9 9 8; 9 0( 1 1): 8 2 4 -8 3 2.  
2 8.   
H at a k e y a m a  H,  C h e n g  H,  Wirt h  P,  et  al.  R e g ul ati o n  of  h e p ari n -bi n di n g  E G F -li k e  gr o wt h 
f a ct or  b y  mi R-2 1 2  a n d  a c q uir e d  c et u xi m a b -r e si st a n c e i n  h e a d  a n d  n e c k  s q u a m o u s  c ell 
c ar ci n o m a.  Pl o S  o n e.  2 0 1 0; 5( 9): e 1 2 7 0 2.  
2 9.   
St e w art  J S,    C o h e n    E E,  Li citr a  L,  et  al.    P h a s e  III  st u d y  of  g efiti ni b  c o m p ar e d    wit h 
i ntr a v e n o u s  m et h otr e x at e f or r e c urr e nt  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a  of t h e  h e a d  a n d  n e c k 
[ c orr e ct e d]. J  Cli n  O n c ol.  2 0 0 9; 2 7( 1 1): 1 8 6 4 -1 8 7 1.  
3 0.   
Li citr a  L,    M e si a    R,    Ri v er a    F,  et  al.    E v al u ati o n  of    E G F R   g e n e  c o p y  n u m b er  a s  a 
pr e di cti v e  bi o m ar k er f or t h e  effi c a c y  of  c et u xi m a b i n  c o m bi n ati o n  wit h  c h e m ot h er a p y 
i n t h e fir st-li n e tr e at m e nt  of  r e c urr e nt  a n d/ or  m et a st ati c  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a  of 
t h e  h e a d  a n d  n e c k:  E X T R E M E  st u d y. A n n  O n c ol.  2 0 1 1; 2 2( 5): 1 0 7 8 -1 0 8 7.  
3 1.   
C o h e n  E E,  Li n g e n  M W,  M arti n  L E,  et  al.  R e s p o n s e  of  s o m e  h e a d  a n d  n e c k  c a n c er s t o 
e pi d er m al  gr o wt h f a ct or r e c e pt or t yr o si n e  ki n a s e i n hi bit or s  m a y  b e li n k e d t o  m ut ati o n 
of    E R B B 2  r at h er  t h a n    E G F R.  Cli ni c al  c a n c er  r e s e ar c h  :  a n  offi ci al  j o ur n al  of  t h e 
A m eri c a n  A s s o ci ati o n f or  C a n c er  R e s e ar c h.  2 0 0 5; 1 1( 2 2): 8 1 0 5 -8 1 0 8.  
3 2.   
W h e el er    D L,    H u a n g    S,    Kr u s er    T J,   et   al.    M e c h a ni s m s   of   a c q uir e d  r e si st a n c e  t o 
c et u xi m a b: r ol e  of  H E R ( Er b B) f a mil y  m e m b er s.  O n c o g e n e.  2 0 0 8; 2 7( 2 8): 3 9 4 4 -3 9 5 6.  
3 3.   
W h e el er  D L, Ii d a  M,  Kr u s er  T J,  et  al.  E pi d er m al  gr o wt h f a ct or r e c e pt or  c o o p er at e s  wit h 
Sr c  f a mil y  ki n a s e s  i n  a c q uir e d  r e si st a n c e  t o  c et u xi m a b.  C a n c er  bi ol o g y   &  t h er a p y. 
2 0 0 9; 8( 8): 6 9 6 -7 0 3.  
3 4.   
C h e n g  H,  F erti g  E J,  O z a w a  H,  et  al.  D e cr e a s e d  S M A D 4  e x pr e s si o n i s  a s s o ci at e d  wit h 
i n d u cti o n of  e pit h eli al -t o-m e s e n c h y m al  tr a n siti o n  a n d  c et u xi m a b  r e si st a n c e  i n  h e a d 
a n d  n e c k  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a.  C a n c er  bi ol o g y  & t h er a p y.  2 0 1 5; 1 6( 8): 1 2 5 2 -1 2 5 8.  
3 5.   
B a u m a n  J E,   F erri s   R L. I nt e gr ati n g  n o v el  t h er a p e uti c  m o n o cl o n al  a nti b o di e s  i nt o  t h e 
m a n a g e m e nt  of  h e a d  a n d  n e c k  c a n c er.  C a n c er.  2 0 1 4; 1 2 0( 5): 6 2 4 -6 3 2.  
3 6.   
F u  J,  M al m I J,  K a d a y a k k ar a  D K,  L e vit s k y  H,  P ar d oll  D,  Ki m  Y J.  Pr e cli ni c al  E vi d e n c e 
T h at  P D 1  Bl o c k a d e  C o o p er at e s  wit h  C a n c er  V a c ci n e  T E G V A X t o  Eli cit  R e gr e s si o n  of 
E st a bli s h e d  T u m or s.  C a n c er r e s e ar c h.  2 0 1 4; 7 4( 1 5): 4 0 4 2 -4 0 5 2.  
3 7.   
T o p ali a n   S L,   Dr a k e   C G,   P ar d oll   D M.   T ar g eti n g  t h e   P D -1/ B 7 -H 1( P D -L 1)  p at h w a y  t o 
a cti v at e  a nti -t u m or i m m u nit y. C urr e nt  o pi ni o n i n i m m u n ol o g y.  2 0 1 2; 2 4( 2): 2 0 7 -2 1 2.  
3 8.   
Str o m e    S E,    D o n g    H,    T a m ur a    H,  et  al.    B 7 -H 1  bl o c k a d e  a u g m e nt s  a d o pti v e    T -c ell 
i m m u n ot h er a p y  f or  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a.  C a n c er  r e s e ar c h.  2 0 0 3; 6 3( 1 9): 6 5 0 1 -
6 5 0 5.  
3 9.   
T a u b e  J M,  A n d er s  R A,  Y o u n g  G D,  et  al.  C ol o c ali z ati o n  of i nfl a m m at or y r e s p o n s e  wit h 
B 7 -h 1   e x pr e s si o n  i n   h u m a n    m el a n o c yti c  l e si o n s   s u p p ort s   a n   a d a pti v e  r e si st a n c e  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  5 3  of  6 4  
 
m e c h a ni s m   
of   
i m m u n e   
e s c a p e.  
S ci e n c e   
tr a n sl ati o n al    
m e di ci n e. 
2 0 1 2; 4( 1 2 7): 1 2 7r a 1 3 7.  
4 0.   
L yf or d -Pi k e    S,    P e n g    S,    Y o u n g    G D,  et  al.    E vi d e n c e  f or  a  r ol e  of  t h e    P D -1: P D -L 1 
p at h w a y  i n  i m m u n e  r e si st a n c e  of    H P V -a s s o ci at e d  h e a d  a n d  n e c k  s q u a m o u s  c ell 
c ar ci n o m a.  C a n c e r r e s e ar c h. 2 0 1 3; 7 3( 6): 1 7 3 3 -1 7 4 1.  
4 1.   
M al m I J,  Br u n o  T C,  F u  J,  et  al.  E x pr e s si o n  pr ofil e  a n d i n  vitr o  bl o c k a d e  of  pr o gr a m m e d 
d e at h -1 i n  h u m a n  p a pill o m a vir u s -n e g ati v e  h e a d  a n d  n e c k  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a. 
H e a d  N e c k.  2 0 1 5; 3 7( 8): 1 0 8 8 -1 0 9 5.  
4 2.   
F erri s    R L,    Bl u m e n s c h ei n  J,    G.,   F a y ett e  J,  et  al.   F urt h er  e v al u ati o n s  of  ni v ol u m a b 
v er s u s i n v e sti g at or’ s  c h oi c e  c h e m ot h er a p y f or r e c urr e nt  or  m et a st ati c ( R/ M)  s q u a m o u s 
c ell  c ar ci n o m a  of t h e  h e a d  a n d  n e c k  ( S C C H N):  C h e c k M at e  1 4 1.  J o ur n al  of   Cli ni c al 
O n c ol o g y.  2 0 1 6.  
4 3.   
B ur t n e s s  B,  H arri n gt o n  K J,  Gr eil  R,  et  al.  K E Y N O T E-0 4 8:  P h a s e  3  st u d y  of fir st -li n e 
p e m br oli z u m a b ( P) f or r e c urr e nt/ m et a st ati c  h e a d  a n d  n e c k  s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a 
( R/ M  H N S C C). E S M O  2 0 1 8  C o n gr e s s.  2 0 1 8.  
4 4.   
K e c k  M K,  Z u o  Z,  K h attri  A,  et  al. I nt e gr ati v e  a n al y si s  of  h e a d  a n d  n e c k  c a n c er i d e ntifi e s 
t w o  bi ol o gi c all y  di sti n ct  H P V  a n d t hr e e  n o n-H P V  s u bt y p e s.  Cli ni c al  c a n c er r e s e ar c h : 
a n  offi ci al j o ur n al  of t h e  A m eri c a n  A s s o ci ati o n f or  C a n c er  R e s e ar c h.  2 0 1 5; 2 1( 4): 8 7 0 -
8 8 1.  
4 5.   
H er b st  R S,  S ori a  J C,  K o w a n et z  M,  et  al.  Pr e di cti v e  c orr el at e s  of r e s p o n s e t o t h e  a nti -
P D -L 1  a nti b o d y  M P D L 3 2 8 0 A i n  c a n c er  p ati e nt s.  N at ur e.  2 0 1 4; 5 1 5( 7 5 2 8): 5 6 3 -5 6 7.  
4 6.   
C o m pr e h e n si v e   g e n o mi c   c h ar a ct eri z ati o n   of   h e a d   a n d   n e c k   s q u a m o u s   c ell 
c ar ci n o m a s.  N at ur e.  2 0 1 5; 5 1 7( 7 5 3 6): 5 7 6 -5 8 2.  
4 7.   
C h u n g    C H,    P ar k er  J S,   K ar a c a    G,  et  al.    M ol e c ul ar  cl a s sifi c ati o n  of  h e a d  a n d  n e c k 
s q u a m o u s   c ell   c ar ci n o m a s   u si n g   p att er n s   of   g e n e   e x pr e s si o n.  C a n c er    C ell. 
2 0 0 4; 5( 5): 4 8 9 -5 0 0.  
4 8.   
W alt er   V,   Yi n   X,    Wil k er s o n    M D,  et  al.  M ol e c ul ar  s u bt y p e s  i n  h e a d  a n d  n e c k  c a n c er 
e x hi bit  di sti n ct  p att er n s  of  c hr o m o s o m al  g ai n  a n d l o s s  of  c a n o ni c al  c a n c er  g e n e s.  Pl o S 
o n e.  2 0 1 3; 8( 2): e 5 6 8 2 3.  
4 9.   
S c h mit z  S,  Bi n d e a  G,  Al b u  RI,  Ml e c ni k  B,  M a c hi el s  J P.  C et u xi m a b  pr o m ot e s  e pit h eli al 
t o  m e s e n c h y m al tr a n siti o n  a n d  c a n c er  a s s o ci at e d fi br o bl a st s i n  p ati e nt s  wit h  h e a d  a n d 
n e c k  c a n c er.  O n c ot ar g et.  2 0 1 5; 6( 3 3): 3 4 2 8 8 -3 4 2 9 9.  
5 0.   
A k b a y  E A,  K o y a m a  S,  C arr et er o  J,  et  al.  A cti v ati o n  of t h e  P D -1  p at h w a y  c o ntri b ut e s t o 
i m m u n e  e s c a p e  i n    E G F R-dri v e n  l u n g  t u m or s.  C a n c er  di s c o v er y.  2 0 1 3; 3( 1 2): 1 3 5 5 -
1 3 6 3.  
5 1.   
Tri v e di    S,    S ri v a st a v a    R M,    C o n c h a-B e n a v e nt e    F,   et   al.    A nti -E G F R    T ar g et e d 
M o n o cl o n al  A nti b o d y I s ot y p e I nfl u e n c e s  A ntit u m or  C ell ul ar I m m u nit y i n  H e a d  a n d  N e c k 
C a n c er    P ati e nt s.  Cli ni c al   c a n c er   r e s e ar c h  :   a n   offi ci al  j o ur n al   of  t h e    A m eri c a n 
A s s o ci ati o n f or  C a n c er  R e s e ar c h.  2 0 1 6; 2 2( 2 1): 5 2 2 9 -5 2 3 7.  
5 2.   
F ur y  M G,  S h er m a n  E,  Li s a  D,  et  al.  A r a n d o mi z e d  p h a s e II  st u d y  of  c et u xi m a b  e v er y  2 
w e e k s  at  eit h er  5 0 0  or  7 5 0  m g/ m 2 f or  p ati e nt s  wit h r e c urr e nt  or  m et a st ati c  h e a d  a n d 
n e c k  s q u a m o u s  c ell  c a n c er.  J o ur n al  of t h e  N ati o n al  C o m pr e h e n si v e  C a n c er  N et w or k : 
J N C C N.  2 0 1 2; 1 0( 1 1): 1 3 9 1 -1 3 9 8.  
5 3.   
Bi n d e a    G,    Ml e c ni k    B,    T o s oli ni    M,   et   al.    S p ati ot e m p or al   d y n a mi c s   of  i ntr at u m or al 
i m m u n e   c ell s   r e v e al   t h e   i m m u n e   l a n d s c a p e   i n   h u m a n   c a n c er.  I m m u nit y. 
2 0 1 3; 3 9( 4): 7 8 2 -7 9 5.  
5 4.   
G o p al a kri s h n a n    S,    M aj u m d er    K,    Pr e d e u s    A,   et   al.    U nif yi n g   m o d el  f or    m ol e c ul ar 
d et er mi n a nt s   of  t h e   pr e s el e cti o n    V b et a  r e p ert oir e.  Pr o c    N atl    A c a d    S ci    U    S    A. 
2 0 1 3; 1 1 0( 3 4): E 3 2 0 6 -3 2 1 5.  
5 5.   
B ett e g o w d a  C,  S a u s e n  M,  L e ar y  R J,  et  al.  D et e cti o n  of  cir c ul ati n g t u m or  D N A i n  e arl y - 
a n d   l at e -st a g e   
h u m a n    
m ali g n a n ci e s.  
S ci e n c e  
tr a n sl ati o n al    
m e di ci n e. 
2 0 1 4; 6( 2 2 4): 2 2 4r a 2 2 4.  
 
 
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  5 4  of  6 4  
 
1 4.   
A P P E N DI C E S  
 
1 4 . 1  A P P E N DI X  1 : T U M O R  R E S P O N S E  A S S E S S M E N T  A C C O R DI N G  T O  R E CI S T  1. 1  
R e s p o n s e  crit eri a f or t ar g et l e si o n s  
1.    C o m pl et e  R e s p o n s e ( C R):   
Di s a p p e ar a n c e  of  all  t ar g et  l e si o n s.   A n y  p at h ol o gi c al 
l y m p h  n o d e s ( w h et h er t ar g et  or  n o n-t ar g et)  m u st  h a v e 
a r e d u cti o n i n  s h ort  a xi s t o  <  1 0  m m) . 
2.    P arti al  R e s p o n s e ( P R):   
At  l e a st  a  3 0 %  d e cr e a s e  i n  t h e  s u m  of  di a m et er s  of 
t ar g et  l e si o n s,  t a ki n g  a s  r ef er e n c e  t h e  b a s eli n e  s u m 
di a m et er s . 
3.    Pr o gr e s si o n ( P D):  
At  l e a st  a  2 0 %  i n cr e a s e  i n  t h e  s u m  of  di a m et er s  of 
t ar g et  l e si o n s,  t a ki n g  a s  r ef er e n c e s  t h e  s m all e st  s u m 
o n  st u d y  (t hi s  i n cl u d e s t h e  b a s eli n e  s u m  if t h at  i s  t h e 
s m all e st  o n  st u d y). I n  a d diti o n t o t h e  r el ati v e i n cr e a s e 
of  2 0 %,  t h e  s u m    m u st  al s o  d e m o n str at e  a n  a b s ol ut e 
i n cr e a s e  of  at l e a st  5  m m ( n ot e: t h e  a p p e ar a n c e  of  o n e 
or  m or e  n e w l e si o n s i s  al s o  c o n si d er e d  pr o gr e s si o n).  
4.    St a bl e  Di s e a s e ( S D):   
N eit h er   s uffi ci e nt   s hri n k a g e   t o   q u al if y   f or    P R   n or 
s uffi ci e nt   i n cr e a s e   t o   q u alif y   f or    P D,   t a ki n g   a s 
r ef er e n c e s t h e  s m all e st  s u m  di a m et er s  w hil e  o n  st u d y. 
R e s p o n s e  crit eri a f or  n o n -t ar g et l e si o n s 
1.    C o m pl et e  R e s p o n s e ( C R):   
Di s a p p e ar a n c e   of   all   n o n -t ar g et   l e si o n s   a n d 
n or m ali z ati o n  of  t u m or  m ar k er  l e v el.   All  l y m p h  n o d e s 
m u st  b e  n o n -p at h ol o gi c al i n  si z e ( <  1 0  m m  s h ort  a xi s) . 
2.    N o n -C R/ N o n -P D:  
P er si st e n c e  of  o n e  or  m or e  n o n -t ar g et l e si o n( s)  or/ a n d 
m ai nt e n a n c e  of t u m or  m ar k er  l e v el  a b o v e  t h e  n or m al 
li mit s. 
3.    Pr o gr e s si o n ( P D):  
U n e q ui v o c al  pr o gr e s si o n  of  e xi sti n g  n o n -t ar g et l e si o n s 
( not e:  t h e  a p p e ar a n c e  of  o n e  or    m or e  n e w  l e si o n s  i s 
al s o  c o n si d er e d  pr o gr e s si o n) . 
O v er all r e s p o n s e  
T ar g et l e si o n s   
N o n -T ar g et l e si o n s   
N e w l e si o n s   
O v er all r e s p o n s e  
C R  
C R  
N o  
C R  
C R  
N o n -C R/ N o n -P D   
N o  
P R  
C R  
N ot  e v al u at e d   
N o  
P R  
P R  
N o n -P D   or   n ot   all 
e v al u at e d  
N o  
P R  
S D  
N o n -P D   or   n ot   all 
e v al u at e d  
N o  
S D  
N ot  all  e v al u at e d   
N o n -P D  
N o  
N E  
P D  
A n y  
Y e s  or  N o  
P D  
A n y  
P D  
Y e s  or  N o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  5 6  of  6 4  
 
1 4. 3   A P P E N DI X  3:  P A TI E N T  R E GI S T R A TI O N  F O R M   
 
M C C  # 1 9 1 7 8   –   A  P H A S E I/II  S T U D Y  O F  C O N C U R R E N T  C E T U XI M A B  A N D  NI V O L U M A B 
I N  P A TI E N T S  WI T H  R E C U R R E N T  A N D/ O R  M E T A S T A TI C  H E A D  A N D  N E C K  S Q U A M O U S 
C E L L  C A R CI N O M A  
   
S T E P  1 :  T o r e gi st er  a  p ati e nt, f a x  P ati e nt  R e gi str ati o n  F or m ( wit h  B o x  1  &  2 
c o m pl et e d),  c o m pl et e d  eli gi bilit y  c h e c kli st,  si g n e d  p a g e  o nl y  of I C F,  P at h ol o g y r e p ort, 
p h y si ci a n  n ot e,  C T  s c a n/ M RI  a n d l a b s t o  8 1 3 -7 4 5 -5 6 6 6  or  e m ail t o  
E S C   P art n er s hi p s @ m offitt. or g   
  
Sit e  n a m e:                                                                                P h o n e  N u m b er:   
C o or di n at or  N a m e:                         
  
                  F a x  N u m b er:  
B  
O  
X 
1 
P ati e nt I niti al s ( F M L):                           D O B:                            M R  #:  
R a c e:  
  W hit e       
  Afri c a n  A m eri c a n /  Bl a c k        
  Ot h er:   
Et h ni cit y:  
  N o n  Hi s p a ni c /  L ati n o       
  Hi s p a ni c /  L ati n o        
  Ot h er:  
S e x:  
  M al e       
  F e m al e                     
D at e I C F/ HI P A A  si g n e d:                                                   C o n s e nt  V er si o n:                                    
  
E nr olli n g  P h y si ci a n:  
                               
 Ar c hi v al  Ti s s u e  b ei n g  s e nt t o  M offitt ?              Y e s  
  N o  
   
S T E P  2:  Eli gi bilit y  C o nfir m ati o n  b y  Sit e I n v e sti g at or ( c o m pl et e  b o x  2)       
B 
O 
X 
2 
 Eli gi bl e   
 I n eli gi bl e - R e a s o n f or i n eli gi bilit y:  
C o m pl et e d  Eli gi bilit y  C h e c kli st  att a c h e d:   Y e s  
  N o  
       A nti ci p at e d  D at e t o I niti at e 
Tr e at m e nt:  
Sit e I n v e sti g at or  Si g n at ur e:   
                                                      Pri nt  N a m e:     
D at e:  
 
B  
O 
X 
3 
C O N FI R M A TI O N  O F  E LI GI BI LI T Y/ R E GI S T R A TI O N  - T o  B e  C o m pl et e d  B y 
M offitt  C o or di n at or  
S u bj e ct i s  d e e m e d:      
 Eli gi bl e                           
 I n eli gi bl e - R e a s o n f or i n eli gi bilit y:  
A s si g n e d  S e q u e n c e  n u m b er:                                                                                     
 
M offitt  C o or di n at or  Si g n at ur e:                                                             D at e:  
Pl e as e  c o nt a ct  M C R N  wit h  a n y  q u esti o ns:  e- m ail  E S C  P art n ers hi ps @ m offitt. or g   
 
I M P O R T A N T:   T HI S  M E S S A G E I S I N T E N D E D  O N L Y  F O R  T H E  U S E  O F  T H E I N DI VI D U A L  O R  E N TI T Y  T O 
W HI C H I T I S  A D D R E S S E D  A N D  M A Y  C O N T AI N I N F O R M A TI O N  T H A T I S  P RI VI L E G E D,  C O N FI D E N TI A L 
A N D  E X E M P T  F R O M  DI S C L O S U R E  U N D E R  A P P LI C A B L E  L A W.   
T hi s tr a n s mi s si o n  m a y  b e  c o nfi d e nti al  or  pr ot e ct e d fr o m  di s cl o s ur e  a n d i s  o nl y f or r e vi e w  b y t h e i nt e n d e d 
r e ci pi e nt.  A c c e s s  b y  a n y o n e  el s e i s  u n a ut h ori z e d.  A n y  u n a ut h ori z e d r e a d er i s t h er ef or e  n otifi e d t h at  a n y r e vi e w, 
u s e,  di s s e mi n ati o n,  di s cl o s ur e  or  c o p yi n g  of t hi s i nf or m ati o n,  or  a n  a ct  or  o mi s si o n t a k e n i n r eli a n c e  o n it, i s 
pr o hi bit e d  a n d  m a y  b e  u nl a wf ul. If  y o u r e c ei v e d t hi s tr a n s mi s si o n i n  err or,  pl e a s e  n otif y t h e  s e n d er i m m e di at el y.    
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  5 7  of  6 4  
 
4. 3   
A P P E N DI X  4 : M A N A G E M E N T  A L G O RI T H M S  
U p d at e d  0 5 -0 7 -2 0 1 6  
 
T h e s e  g e n er al  g ui d eli n e s  c o n stit ut e  g ui d a n c e t o t h e I n v e sti g at or  a n d  m a y  b e  s u p pl e m e nt e d  at t h e  di s cr eti o n  of t h e tr e ati n g  p h y si ci a n .  T h e 
g ui d a n c e  a p pli e s t o  all i m m u n o -o n c ol o g y  a g e nt s  a n d r e gi m e n s.  
 
A  g e n er al  pri n ci pl e i s t h at  diff er e nti al  di a g n o s e s  s h o ul d  b e  dili g e ntl y  e v al u at e d  a c c or di n g t o  st a n d ar d  m e di c al  pr a cti c e.  N o n -i nfl a m m at or y 
eti ol o gi e s  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  a n d  a p pr o pri at el y tr e at e d.  
 
C orti c o st er oi d s  ar e  a  pri m ar y t h er a p y f or i m m u n o -o n c ol o g y  dr u g -r el at e d  a d v er s e  e v e nt s.  T h e  or al  e q ui v al e nt  of t h e r e c o m m e n d e d I V  d o s e s 
m a y  b e  c o n si d er e d f or  a m b ul at or y  p ati e nt s  wit h l o w -gr a d e t o xi cit y.  T h e l o w er  bi o a v ail a bilit y  of  or al  c orti c o st er oi d s  s h o ul d  b e t a k e n i nt o  a c c o u nt 
w h e n  s wit c hi n g t o t h e  e q ui v al e nt  d o s e  of  or al  c orti c o st er oi d s.  
 
C o n s ult ati o n  wit h  a  m e di c al  or  s ur gi c al  s p e ci ali st,  e s p e ci all y  pri or t o  a n i n v a si v e  di a g n o sti c  or t h er a p e uti c  pr o c e d ur e, i s r e c o m m e n d e d.  
 
T h e fr e q u e n c y  a n d  s e v erit y  of t h e r el at e d  a d v er s e  e v e nt s  c o v er e d  b y t h e s e  al g orit h m s  will  d e p e n d  o n t h e i m m u n o -o n c ol o g y  a g e nt  or r e gi m e n 
b ei n g  u s e d.  
 
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  5 8  of  6 4  
 
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  5 9  of  6 4  
 
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  6 0  of  6 4  
 
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  6 1  of  6 4  
 
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  6 2  of  6 4  
 
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  6 3  of  6 4  
 
 

St u d y  N u m b er:  M C C  1 9 1 7 8                 I N D #:  E x e m pt     
Pr ot o c ol  V er si o n  1 3 . 0,  1 0/ 28 / 2 0 2 0 
P a g e  6 4  of  6 4