Evaluation of Spine Surgery Analgesic Pathway: A Randomized Controlled Trial
Phase: NA
Conditions: Posterior Spine Surgery
Sponsor: The Cleveland Clinic

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            1 
 
 
 
 
Evaluation of a Spine Surgery Analgesic Pathway:  
A Randomized Controlled Trial 
 
The Cleveland Clinic 
9500 Euclid Ave  
                                                     Cleveland, Ohio  44195 
                                                             Version 1 Dated:  July 2016 
 
 
 
 
       Version 2 Dated:  October 10, 2016 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            2 
 
 
Amendments: 
October 10, 2016 Version 2 
Summary of Changes: 
a. Page  8  Paragraph 2 : Lidocaine and ketamine will start before the incision 
b. Page 9, under exploratory outcomes: The patient satisfaction Patient satisfaction with pain 
management at discharge (NRS 1‐100) or on day 3 whichever comes earlier 
c. Page 10, paragraph 4 : Pain scale changed to NRS. 
d. Page 11,paragraph 1: PONV will be measured at 24 hrs 
e. Page 11: Under 4.1.1: inclusion criteria clarified as described in the (table 1) added. 
f. 
Page  17: Under exploratory outcomes measurements PDQ(Pain disability questionnaire 
measured at 3 months with the flexibility of+/‐5 days 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            3 
 
 
 
 
 
 
 
                                
Table of Contents 
1. 1. Background ........................................................................................................................................... 4 
1.1 Pain management in spine surgery ..................................................................................................... 5 
1.1.1 Risk factors for uncontrolled postoperative pain ........................................................................ 6 
1.1.2 Role of the Acute Pain Management Service .............................................................................. 6 
1.1.3 Role of the care pathway ............................................................................................................. 7 
1.2 Spine surgery care pathway ................................................................................................................ 8 
1.2 Summary ............................................................................................................................................. 9 
2. Hypothesis ................................................................................................................................................. 9 
2.1 Primary ................................................................................................................................................ 9 
2.2 Secondary ............................................................................................................................................ 9 
3. Outcomes .................................................................................................................................................. 9 
3.1 Primary outcomes ............................................................................................................................... 9 
3.2 Secondary outcomes ........................................................................................................................... 9 
3.3 Exploratory outcomes ......................................................................................................................... 9 
4. Methods .................................................................................................................................................. 11 
4.1 Subject selection ................................................................................................................................ 11 
4.1.1 Inclusion Criteria ........................................................................................................................ 11 
4.1.2 Exclusion Criteria ........................................................................................................................ 11 
Deleted: 
Deleted:
Deleted
Deleted
Deleted
Deleted:
Deleted:
Deleted: 
Deleted:
Deleted:
Deleted: 
Deleted:
Deleted:
Deleted:
Deleted: 
Deleted:
Deleted
Deleted

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            4 
 
 
4.2 Informed consent .............................................................................................................................. 12 
4.3 Randomization and allocation .......................................................................................................... 12 
4.4 Withdrawal Criteria ........................................................................................................................... 12 
4.5 Protocol ............................................................................................................................................. 12 
4.6 Blinding ............................................................................................................................................. 15 
5. Measurements ........................................................................................................................................ 16 
Primary and Secondary ........................................................................................................................... 16 
6. Data Analysis ........................................................................................................................................... 17 
7. Sample size and poweR CONSIDERATION .............................................................................................. 19 
8. 
Summary ............................................................................................................................................. 21 
10. Appendix ............................................................................................................................................... 22 
11. References ............................................................................................................................................ 27 
 
1. BACKGROUND  
About  51  million  inpatient  surgeries  were  performed  in  United  States  in  2010,  based  on 
National Hospital Discharge Survey.1 Complications are in fact common, with as many as half of 
high‐risk  surgical  patients  experiencing  substantive  morbidity.2,3  Postoperative  morbidity 
results  from  complications  that  can  be  divided  into  various  domains  as  described  in  post‐
operative  morbidity  scores  (POMS).4‐6  Enhanced  Recovery  After  Surgery  (ERAS)  Program,  a 
standardized care pathway, is gaining widespread acceptance to achieve the goal of reducing 
post‐operative morbidity and improving perioperative outcomes.7,8 But the evidence of benefit 
of ERAS program is limited for widespread application in clinical practice.  
 
Pain management is an essential component of ERAS pathway and can have high impact on 
patient  centered  outcomes.  Pain  management  is  important  because  it  can  help  reduces 
complications9,and improves patient comfort, patient satisfaction and long‐term health related 
quality of life.   
 
Poor acute pain management can result in chronic post‐surgical pain. Chronic post‐surgical pain 
causes an immense burden of pain and suffering, leading to a substantial reduction in patients’ 
quality  of  life  and  serious  economic  consequences.10,11  Persistence  of  pain  after  surgery  or 
Deleted:
Deleted:
Deleted:
Deleted:
Deleted:
Deleted: 
Deleted:
Deleted: 
Deleted: 
Deleted: 
Deleted: 
Deleted: 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            5 
 
 
trauma  is  poorly  understood  complex  phenomenon  involving  endogenous  pain‐modulatory 
processes  and  individual's  psychological  flexibility.12  Various  factors  ‐  preoperative, 
intraoperative  and  postoperative,  surgical,  psychosocial,  socio‐environmental  and  patient‐
related‐ are thought to be involved in transition from acute pain to chronic pain.13 Due to lack 
of  certainty  about  mechanism  of  transition  from  acute  pain  to  chronic  pain,  sufficient 
preventive  and  therapeutic  approaches  are  lacking.14  However  appropriate  management  of 
acute pain with multimodal analgesia is one of the therapeutic approaches recommended by 
American Society of Regional Anesthesia.15 
 
Pain management also influences patient satisfaction metrics. The fact that patient satisfaction 
is influenced by pain management during hospitalization is well documented, highlighting the 
importance  of  the  specialized  care  pathway  focused  on  improving  pain  managment.16 
Furthermore, health related quality of life,17‐19 pain related disability,20and depression.21  are all 
relevant  patient‐centered  outcomes  which  are  potentially  influenced  by  effective  analgesic 
strategies.  Depression  and  pain  share  common  neurotransmitters  and  neural  pathway  that 
might  explain  high  incidence  of  depression  in  patient  suffering  from  chronic  pain.22,23 
Antidepressant medication has been shown to help in treatment of both pain and depression.24  
Also inappropriate treatment of pain can exacerbate depression and other mood disorders.25  
1.1 Pain management in spine surgery 
Spine surgeries can be divided into simple (e.g. laminectomy, discectomy, disc decompression, 
1‐2  level  fusion)  and  complex  (e.g.  spine  fusion,  instrumentation,  scoliosis  surgery).  There is 
wide variation in anesthetic and analgesic management both during and after the procedure. 
Patient  related  factors,  including  age,  sex,  and  previous  opioid  use,  also  contribute  to 
anesthetic and analgesic planning. But  opioid are mainstay of therapy for both intraoperative 
and post‐operative pain control.26  Gabapentin is an excellent drug for neuropathic pain, and 
can help in perioperative pain management with additional benefits of reducing chronic post‐
surgical  pain.27‐29  However,  Gabapentin  is  not  used  routinely  for  postoperative  pain 
management.  Similarly  lidocaine,30,31  ketamine,32‐34  acetaminophen,35  non‐steroidal  anti‐
inflammatory drugs (NSAIDs)36 all improve acute pain management but are not routinely used 
for spine surgery patients.  

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            6 
 
 
 
1.1.1 Risk factors for uncontrolled postoperative pain 
Age, sex, history of chronic pain and opioid use, and anxiety are risk factors for inadequate 
postoperative  analgesia  (table 1).37,38  Identification  of  high  risk  patient  before  surgery  and 
developing  an  analgesic  plan  is crucial  for  optimal  pain  management.  A  patient with  ≥2  risk 
factors out of six is at high risk for severe postoperative pain. 
 
Table‐1 Risk for uncontrolled post‐operative pain  
 
Low risk for severe postoperative pain 
High  risk  value  for  severe  postoperative 
pain: 
1. 
Age > 60 yo 
1. 
Age< 60 yo 
2. 
Male 
2. 
Female 
3. 
No chronic Pain 
3. 
Chronic Pain ( > 3 months duration) 
4. 
Preoperative VAS < 6 
4. 
Preoperative VAS >=7 
5. 
Low Anxiety Level (APAIS) 
5. 
High Anxiety Level (APAIS) 
6. 
1‐2 Levels Surgery without instrumentation 
6. 
Complex  Multilevel  Spine  Surgery 
with instrumentation 
 
 
1.1.2 Role of the Acute Pain Management Service 
The  practice  guidelines,  published  by  American  Society  Anesthesiologists  for  acute  pain 
management in the perioperative setting, recognize the role of Acute Pain Management Service 
(APMS) in reducing perioperative pain.15,39   APMS helps to reduce analgesic gaps by providing 
education  and  training  for  healthcare  providers.  Furthermore,  APMS  can  help  in  providing 
consistent evidence based therapies, coordination of care, and help in transition from acute 
care to home.   
 
In  a  prospective  study  involving  23  hospitals,  using  a  standardized  approach  for  pain 
management by anesthesia‐based pain services was evaluated in a total of 5,837 patients.40 
Anesthesia‐based pain services reduced pain scores, along with pruritus, sedation, and nausea. 
In a single center, before‐and after design (n=605), using APMS effect on pain satisfaction was 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            7 
 
 
unreliable but it does have positive effect on pain control by reducing pain scores at rest and 
with movement.41 
 
 Though APMS are widely used, the economic impact is not well studied. In a systematic review 
Lee et al concluded that high‐quality economic studies are required to support the cost‐
effectiveness and cost‐benefits of APMS.42  APMS is well developed at the Cleveland Clinic, yet 
provided to only fraction of spine surgery patients. It thus seems likely that providing APMS to 
the spine surgery program enhance postoperative analgesia and improve pain outcomes like; 
better functional recovery, lower pain scores and better patient satisfaction. But whether our 
pathway actually enhances recovery remains unknown.  
 
1.1.3 Role of the care pathway 
  A  care  pathway  provides  consistent,  guideline  based  care  to  all  patients  and  can  be  useful 
when high practice variation exist for a standard procedure. For example, care pathway for low 
back pain has been shown to provide consistent care to all patients.43 Schrijvers et al defined 
care pathway as “complex intervention for the mutual decision‐making and organization of care 
processes  for  a  well‐defined  group  of  patients  during  a  well‐defined  period.”  The  authors 
further noted that care pathways have explicit statements of the goals and key elements of 
care based on evidence, best practice, and patients’ expectations and their characteristics.44  
 
Care  pathway  can  improve  quality  of  care.  For  example,  proximal  femoral  fracture  care 
pathway has allowed improvement in the qualitative and quantitative efficiency, in terms of 
clinical, process, and financial factors.45  Care pathways cannot be implemented in all clinical 
areas  with  comparable  ease,  and  the  resultant  benefit  is  also  not  universal.  In  the  UK,  care 
pathways  are  used  as  a  tool  to  modernize  healthcare  services,  promoting  quality  care,  and 
improving patient safety and cost. Bragato et al noted success with care pathways in orthopedic 
units,  but  not  in  trauma  units,  and  cautioned  against  universal  implementation  of  care 
pathways  in  all  clinical  areas.46    Spine  surgery  is  a  highly  specialized  and  a  small  group  of 
healthcare providers  usual  care  for  these  patients  who  have  relatively  similar clinical  needs. 
Implementaing spine surgery care pathways will presumably provide more consistent care, and 
may improve pain outcomes and functional recovery, reduce pain scores, and enhance patient 
satisfaction.  

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            8 
 
 
 
  1.2 Spine surgery care pathway 
 
The proposed care pathway will consist of following interventions‐ 
 
Preoperative management 
Preoperative oral gabapentin 600 mg oral at the time of check‐in 
If  a  patient  is  on  gabapentenoids  (gabapentin,  pregabalin),  please  continue  in  perioperative 
period 
 If  patient  has  not  taken  his  morning  dose  of  gabapentenoids  (gabapentin,  pregablin)  than 
resume home meds after the surgery. 
If patient is on muscle relaxant (zanaflex, flexeril) preop, please continue 
Preoperative oral acetaminophen 1000 mg at the time of check‐in  
IV acetaminophen 1 g over 15 min, if preoperative oral dose not given 
 
Intraoperative management  
Lidocaine: Lidocaine 1.5 mg/kg/hr start prior to incision and decreased to 1 mg/kg/hr at start of 
closing and continued to PACU and stop at the first PO intake (200mg /hr maximum dose, 8 
hours maximum)  
Ketamine:  Ketamine 5 mcg/kg/min prior to incision and stop at closing 
Intraoperative analgesia regimen: fentanyl or hydromorphone boluses. Opioid infusion as per 
anesthesia care team 
Epidural analgesia or local would infiltration by the surgeon’s case by case basis.  
 
Post‐operative management 
Consider fentanyl or hydromorphone PCA for post op pain management. 
Continuing lidocaine until discharge from PACU 
Continue acetaminophen (IV if not tolerating oral acetaminophen).  
Continue  gabapentin  (200‐400)  mg  TID,  and  escalate  dose  (by  100mg  per  dose  per  day)  as 
tolerated for at least one week after surgery. 
Consider diazepam for post op muscle spasm ‐ 2.5‐5 mg IV every 6 hours as needed for muscle 
spasms 
Use NSAID if OK with surgical service  

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            9 
 
 
APMS as needed for uncontrolled pain– Call APMS pager : 28270 
 
1.2 Summary 
Multiple  strategies  has  been  proven  to  help  in  pain  control  after  spine  surgery  but  are  not 
consistently  used  at  the  Cleveland  Clinic.  It  also  remains  unclear  whether  care  pathways 
actually improve functional and pain outcomes after spine surgery.  We therefore propose to 
study the role of the spine surgery analgesic pathway in patients having spine surgery.  
2. HYPOTHESIS 
2.1 Primary 
1. Patients receiving care under Spine Surgery Analgesic Pathway will have superior quality 
of recovery (QOR) at three days compared to usual care. 
2.2 Secondary 
1. Patient  receiving  care  under  Spine  Surgery  Analgesic  Pathway  will  have  lower  opioid 
consumption and lower pain scores compared to usual care (joint hypothesis test) at 48 
hours after surgery. 
2. Patient  receiving  care  under  Spine  Surgery  Analgesic  Pathway  will  have  lower  opioid 
related side effects as measured by opioid related side‐effect score at POD 1 and POD 2 
compared to usual care 
3. OUTCOMES  
3.1 Primary outcomes 
1. Quality of recovery (QOR) at 3 days  
3.2 Secondary outcomes 
1. Pain scores and opioid utilization (Joint, at 48 hours) 
2. Opioid related side effects (ORSDS score) POD 1 and POD2  
3.3 Exploratory outcomes 
1. Quality of recovery (QoR) at 1 month 
2. Patient  satisfaction  with  pain  management  at  discharge  (NRS  1‐100)  or  on  day  3 
whichever comes earlier. 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            10 
 
 
3. Cost effectiveness analysis (EuroQol EQ‐5D baseline and 3 months) 
4. Chronic post‐surgical pain at 3 months.10,47  
5. Pain disability questionnaire (PDQ) at 3 months  
6. PACU length of stay 
7. PONV 24 hours after surgery. 
8. Hospital length of stay. 
9. Need for Acute Pain Consultation, as determined by clinical need. 
 
Quality of recovery (QoR)‐ Assessment of postoperative recovery should be multidimensional 
including  physiological  parameters,  functional  recovery  parameters  and      patient  reported 
outcomes.48  Quality  of  recovery  is  a  valid,  reliable  and  responsive  measure  of  quality  of 
recovery after anesthesia and surgery and it encapsulates all dimensions.48,49  
 
EQ‐5D ‐ It is one of several instruments used to verify the quality‐adjusted life years associated 
with a health state. It is defined as a survey instrument for measuring economic preferences for 
health states based on the assessment of: mobility, self‐care, usual activities, pain/discomfort 
and anxiety/depression.50 Each dimension has 3 levels: no problems, some problems, extreme 
problems.51 This system was originally developed by the EuroQol Research foundation.  
 
Pain  Disability  Questionnaire  (PDQ)  ‐  The  Pain  Disability  Index  is  a  tool  designed  to  help 
patients  measure  the  degree  their  daily  lives  are  disrupted  by  chronic  pain.  It  was  initially 
designed by Pollard and it was revalidated by many. It is a seven item, self‐report inventory 
designed to measure domain‐specific and general disability related to chronic pain.52 
 
Pain scale (1‐10 back and limb) – The NRS (Numeric Rating Scale) is a validated, simple‐to‐use, 
reproducible  method  of  determining  pain  intensity.53  It  is  considered  to  be  superior  to  the 
Visual Analogue Scale (VAS) and to the Verbal Response Scale (VRS) in terms of accuracy in 
determining changes in pain intensity [Gillian 2011] and having better compliance rates and 
ease  of  use,  especially  in  telephone  follow‐up  or  with  the  illiterate.54,55  NRS  is  a  one‐
dimensional measure of pain intensity, comprised of “no pain” (score of 0) up to “pain as bad as 
it could be” (score of 10). The 2 point reduction in time weighted  pain scores(0‐10) at 48 hours 
as a clinically significant measure of pain control.56 
Opioid related side effects ‐ we will use Opioid related symptom distress scale (ORSDS), a valid 
tool, on first and second post op day.57,58  
 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            11 
 
 
Postoperative nausea vomiting (PONV)at 24 hrs : Postoperative Nursing Progress Record (NPR) 
‐ Records nausea vomiting severity as: 0=none, 1= mild, 2=moderate, 3= severe; analysis will 
compare nausea vomiting (1, 2, 3) to no nausea vomiting (0). 
4. METHODS 
4.1 Subject selection  
Following written informed consent, a maximum of 440 patients scheduled for spine surgery 
will be enrolled.  The spine surgery departments approve of the study and are aware that their 
patients will be approached about participation. 
 
4.1.1 Inclusion Criteria 
Patients to be included in this protocol will be adult patients meeting the following criteria: 
 18 to 80 years old at time of surgery – adult patients differ from pediatric patients in 
that adult spines are stiffer than pediatric patient. 
 Posterior spine surgery  
 Surgery performed at Cleveland Clinic main campus 
 
High risk for postoperative pain as mentioned in (Table 1) (patients with 2 or more risk 
factors for severe post-operative pain) 
  
 
4.1.2 Exclusion Criteria  
 Allergy or hypersensitivity to lidocaine, ketamine, acetaminophen, gabapentin  
 Current  or  recent  drug  abuse  (within  past  6  months)  –  alters  post‐operative 
complications 
 Pregnancy 
 Immune  system  disease  such  as  HIV,  AIDS  –  alters  measurement  of  inflammatory 
markers and possible post‐operative complications 
 Undergoing  immunosuppressive  treatment  –  alters  measurement  of  inflammatory 
markers 
 Recent history of sepsis – alters measurement of inflammatory markers 
 Contraindications to lidocaine such as heart block and hepatic insufficiency  
 Heart failure with ejection fraction less than 30% 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            12 
 
 
 Liver dysfunction manifested with increased liver enzymes to double the normal and INR 
of 2 or higher 
4.2 Informed consent 
Written informed consent will be obtained during a Clinic visit at least one day before surgery. 
The  study  protocol  will  be  explained  to  patients  verbally  and  in  writing.  Risks,  benefits,  and 
alternatives will be discussed with eligible patients. We will explain to patients that they may 
withdraw from study at any time.  
4.3 Randomization and allocation 
After applying inclusion and exclusion criteria, eligible spine surgery patients (high risk patient 
for severe postoperative pain) will be randomized 1:1 (see section Risk factors for uncontrolled 
postoperative pain on the day of the surgery. 
 
Randomization  will  be  computer‐based  and  allocation  will  be  concealed  until  just  before 
surgery  by  a  web‐based  system.  Randomization  will  be  initiated  after  the  pre‐surgical 
assessment at the day of the surgery just before the surgery to minimize/eliminate drop‐outs 
due to cancelled surgeries, withdrawn consent, and other unexpected events.  
4.4 Withdrawal Criteria  
Patients will be free to withdraw from study at any time. Patients will also be removed from 
study at any time for adverse events, or as deemed necessary for patient safety. 
4.5 Protocol  
This is a randomized controlled trial comparing “spine surgery analgesic pathway” with usual 
care  in  improving  quality  of  recovery  after  surgery  and  pain  management.  At  the  time  of 
surgery  office  visit  or  at  the  time  of  preoperative  assessment  by  anesthesia  care  team  risk 
factors for suboptimal pain management will be identified and documented. Patients will be 
assessed at the time for surgical office visit for their risk for severe post‐operative pain. Patients 
with 2 or more risk factors will be classified as high‐risk for severe postoperative pain and the 
patients with less than 2 factors as low risk.  After obtaining informed consent spine surgery 
patients will be randomized in one of the 2 study groups. (Table‐2) 
 
1. “Usual care” group A 
2. “Care pathway” group B 
 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            13 
 
 
 
 
Table 2 ‐ Group specific intervention.  
 
Group A 
Group B 
Pre‐operative 
‐ 
Gabapentin 
Acetaminophen 
Intraoperative 
‐ 
Lidocaine infusion 
Ketamine infusion 
 
 
 
1. Group A – Patient will receive preoperative (placebo) oral acetaminophen 1 gram and 
preoperative  oral  gabapentin  600  mg.  Patients  will  receive  intraoperative  (placebo) 
infusion of ketamine and lidocaine.  
Lidocaine ( placebo) :  Lidocaine 1.5 mg/kg/hr start at incision and decreased to 1 
mg/kg/hr at start of closing and continued to PACU and stop at the first PO intake 
(200mg /hr maximum dose, 8 hours maximum)  
 
              Ketamine (placebo):  Ketamine 5 mcg/kg/min starts at incision and stop at closing 
 
2. Group B ‐ Patient will receive preoperative oral acetaminophen 1 gram and preoperative 
oral gabapentin 600 mg. Patients will receive intraoperative infusion of ketamine and 
lidocaine.  
Lidocaine(active): Lidocaine 1.5 mg/kg/hr start at incision and decreased to 1 mg/kg/hr 
at start of closing and continued to PACU and stop at the first PO intake (200mg /hr 
maximum dose, 8 hours maximum)  
 
              Ketamine(active):  Ketamine 5 mcg/kg/min starts at incision and stop at closing 
 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            14 
 
 
 
 
 
 
 
Acute pain team consult will be available to all patients (both groups) _ with poor pain control 
as assessed by the primary team.  
 
Anesthetic Management 
Patients will be pre‐medicated with oral or intravenous midazolam as clinically indicated. On 
arrival  to  the  operating  room  patients  will  be  monitored  according  to  American  Society  of 
Anesthesiogists standards (ECG, noninvasive blood pressure, oxygen saturation, temperature). 
An  arterial  catheter  will  be  inserted  if  clinically  indicated,  as  will  a  central  venous  catheter. 
Colloids and blood products will be used at the discretion of anesthesia care team. 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            15 
 
 
 
Anesthetic management (Figure‐ 1) will be standardized. Etomidate (0.2‐0.3 mg/kg) or propofol 
(1‐2  mg/kg),  lidocaine  1.5mg/kg,  vecuronium  (0.1  mg/kg)  or  rocuronium  (0.6  mg/kg),  and 
fentanyl (1‐2 g/kg) will be used for induction. Anesthesia subsequently will be maintained with 
sevoflurane (up to 1.5 MAC) in a carrier gas of 50‐80% inspired oxygen and air.  
 
Opioid  medications  will  be  administered  according  to  patient’s  requirements.  Fentanyl  and 
hydromorphone boluses will be used as guided by anesthesia care team. Opioid infusion can be 
used  if  neurophysiologic  monitoring  is  required.  Additional  muscle  relaxant  will  be  given  as 
necessary to maintain 1‐2 mechanical twitches in response to supra‐maximal stimulation (Train‐
of‐four stimulation) of the ulnar nerve at the wrist. Ventilation will be mechanically controlled 
to maintain end‐tidal carbon dioxide tension near 35 mmHg. Tidal volume will be set between 8 
and 10 ml per kilogram lean body weight to keep the peak inspiratory pressure below 30 mmHg 
and  a  positive  end  expiratory  pressure  of  5  mmHg  or  higher  according  to  patient’s 
requirements  will  be  administered.  Clinically  necessary  modifications  to  the  general 
management  and  monitoring  plan  will  be  allowed.  Temperature  will  be  monitored,  and 
normothermia  (core  temperature  >  36  degrees  Celsius)  will  be  maintained  with  forced‐air 
warming.  
 
If  an  epidural  catheter  is  inserted  by  the  surgeon  for  postoperative  analgesia,  it  will  not  be 
activated  until  shortly  before  the  end  of  surgery  or  in  postoperative  care  unit.  Only  small 
fraction  of  patient  receives  epidural  catheter  or  local  anesthetic  infiltration.  The  decision  of 
placing the epidural catheter is made during the surgery based on the surgical exposure and it is 
difficult to know which patient will get this intervention before randomization.  
4.6 Blinding 
Patients will not be specifically told to which group they were assigned, and will only be told 
that they will receive baseline standard care per anesthesia and surgical team irrespective of 
group assignment  
  
Pre‐operative  intervention  (acetaminophen  and  gabapentin)  will  be  placebo  controlled.  The 
pharmacy will provide the study drug as per individual group assignments. Placebo oral drugs 
will  either  be  identical  looking  capsules  provided  by  the  manufacturers  or  encapsulated 
versions provided by the CCF Research Pharmacy. IV infusions will be placebo control and will 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            16 
 
 
be prepared by pharmacy as per institutional guidelines. The infusion medications will then be 
provided to the anesthesia team at the start of the case by the research fellow. 
 
All  post‐discharge  evaluations  will  be  performed  by  investigators  who  are  fully  blinded  to 
randomization and actual treatment received. Also pain scores are assessed by the nurses — 
who  will  be  blinded  to  the  treatment  arm  —  and  recorded  in  the  electronic  health  record. 
Contact  with  study  patients  will  be  highly  scripted  by  our  research  coordinator  and  avoid 
questions  that  might  unblind  the  studies.  In  the  event  that  one  follow‐up  investigator  is 
inadvertently unblinded to a particular patient’s treatment, another blinded investigator will be 
substituted.  
 
5. MEASUREMENTS 
VAS pain and anxiety level (APAIS scale) will be recorded by preoperative nurse /or anesthesia 
team.  A baseline Euroqol‐5d (EQ‐5D), pain score (numeric rating scale) at rest and movement 
will be documented.     
Primary and Secondary  
 
Outcomes 
Measurements
Data source
Primary 
Quality of recovery‐15 
POD 3 
POD 30 
Questionnaire 
Secondary 
Opioid  related  side  effects  score 
(ORSDS) 
POD 1 
POD 2 
Questionnaire 
Secondary 
Pain scores and opioid utilization 
at 48 hours (Joint) 
48 hours after surgery 
Database (EPIC) 
Exploratory 
 
Outcomes 
Measurements
Data source
Exploratory 
Patient satisfaction with 
pain  management  NRS 
1‐100 
At discharge 
Questionnaire 
Exploratory 
EQ‐5D 
Baseline  
3 months +/‐5 days 
Questionnaire 
Exploratory 
Chronic 
post‐surgical 
3 months 
Questionnaire 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            17 
 
 
pain 
 (CPSP) NRS 0‐10 
Exploratory 
PACU length of stay 
 
Database (EPIC) 
Exploratory 
PONV in 24 hrs. 
Nothing 
(0) 
Mild 
(1)/moderate(2)/severe(3) 
Database (EPIC) 
Exploratory 
Pain 
disability 
questionnaire (PDQ)  
3 months +/‐ 5days 
Questionnaire 
Exploratory 
Hospital length of stay 
 
Database (PHDS) 
Exploratory 
Acute Pain consult 
Clinician request, in hospital 
Electronic 
records 
6. DATA ANALYSIS 
First,  randomized  groups  will  be  compared  for  balance  on  potentially  confounding  baseline 
variables (see the list below) using descriptive statistics and the standardized difference, i.e., 
the difference in means or proportions divided by the pooled standard deviation. The potential 
confounding  and  risk  variables  include  the  following:  age,  body  mass  index  (BMI),  gender, 
chronic pain status (> 3 months duration) (Y/N), preoperative  pain score in NRS scale, anxiety 
level (high  vs. low level by APAIS) type of surgery (1‐2 Levels Surgery without instrumentation 
vs. Complex Multilevel Spine Surgery with instrumentation vs.)  
Potential Confounders 
• 
Age 
• 
Gender 
• 
Race 
• 
BMI 
• 
ASA status 
• 
Type of surgery 
• 
Duration of surgery 
• 
Smoking status (yes/no) 
• 
History of chronic opioid use 
• 
Type of insurance 
• 
Diabetes mellitus 
 
All  analyses  will  adjust  for  any  imbalanced  baseline  variables,  with  imbalance  defined  as  an 
absolute value of the standardized difference > 0.20. 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            18 
 
 
 
Primary hypothesis 
To assess the relationship between two pain management approaches and quality of recovery 
(QOR)  score  on  third  post‐operative  day  we  will  build  the  linear  regression  model  with  the 
study  group  as  a  predictor  and  QOR  score  as  an  outcome  with  adjustment  for  potentially 
imbalanced risk factors and potential confounding variables listed above. The original paper on 
quality of recovery (QOR) score59 indicates that it is normally distributed measure; therefore, 
use of the linear regression model is justifiable. To compare patients from two study groups the 
model based differences in means QOR score of two groups (Group A vs. Group B) along with 
95% confidence intervals will be reported. The hypothesis will be tested with Wald‐test with 
0.05 level of significance. 
 
Secondary hypotheses 
Secondarily, we will assess the effectiveness of spine surgery care pathway comparing to usual 
care  (Group  A  vs.  Group  B)  measured  by  cumulative  opioid  consumption  and  pain  intensity 
scores  within  the  first  48  hours  after  surgery,  using  a  joint  hypothesis  testing  framework 
described  by  Mascha  and  Turan.60  We  will  consider  Group  B  to  be  superior  to  Group  A  on 
postoperative pain management if both outcomes are noninferior (i.e., not worse) and at least 
one of the outcome will be superior for Group B patients. We define the a‐priori noninferiority 
pain  score  delta  as  1  point  (on  a  scale  of  0‐10)  and  the  opioid  delta  as  1.2  for  the  ratio  in 
geometric means IV morphine equivalent doses.  
 
We  will  first  estimate  confidence  intervals  for  the  treatment  effect  for  both  pain  score  and 
opioid consumption. Assuming log‐normal distribution of opioid consumption, we will evaluate 
the  percent  difference  in  geometric  mean  IV  morphine  equivalent  dose  between  the  two 
groups using a log‐linear regression model. To evaluate the difference in mean pain scores (in 
VAS scale) we will first summarize the pain scores (in VAS scale) by computing time weighted 
average (TWA) pain score for each patient. Then we will use a linear regression model to assess 
the exposure effect on the TWA pain scores.  
 
Joint hypothesis testing of pain score and opioid consumption will be conducted at the overall 
0.025 significance level (Bonferroni corrected for two secondary hypotheses), and all tests were 
1‐tailed in the direction favoring a novel pain management approach. Noninferiority of Group B 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            19 
 
 
to Group A will be assessed for each outcome at the 0.025 level (no Bonferroni correction) since 
noninferiority will be required on both outcomes. Therefore, noninferiority (being “not worse”) 
will be concluded for both outcomes at the significance level of 0.025 if the upper limit of 95% 
confidence interval is below the corresponding noninferiority delta. If noninferiority on both 
outcomes is found, superiority will be assessed on each. We will adjust for two outcomes for 
the  superiority  testing  only,  using  a  significance  criterion  of  0.0125  for  each  outcome  (i.e., 
0.025/2, Bonferroni correction), since superiority on either outcome would suffice.  Superiority 
will thus be claimed for a particular outcome if the 97.5% interval limit is below zero for pain 
score and below 1 for opioid consumption. No multiple testing adjustment will be required for 
assessing  both  noninferiority  and  superiority  since  significance  for  both  will  be  required  to 
reject  the  null  hypothesis,  and  also  because  superiority  falls  in  the  noninferiority  rejection 
region. 
 
The  exploratory  outcomes  will  be  summarized  for  each  study  group  with  appropriate 
descriptive statistics. 
 
7. SAMPLE SIZE AND POWER CONSIDERATION 
Sample size estimation is based on the analysis of superiority of the primary QOR score on third 
post‐operative day. Assuming the coefficient of variation (SD/mean before log‐transformation) 
of 0.43 for both groups, sample size of 184 patients in each group (total 368 patients) would 
provide about 90% power at the 0.05 significance level to detect the ratio in geometric means 
of 1.15 or higher (i.e., a mean QOR score at least 15% increased) comparing Group B to Group 
A.  For the planning purposes, the assumption on variability of the QOR scores (coefficient of 
variation of 0.43) was fairly conservative comparing to the original paper on quality of recovery 
(QOR‐15) score.59  Assuming  the  drop‐out  rate  of  about  10%  (due  to  surgery  cancellation, 
withdraws and other unexpected events) we plan to enroll 203 patients in each group, total of 
406 patients.  
 
We also plan for two interim analyses at 33% and 67% of the planned enrollment, therefore, 
adjusted  sample  size  is  N=220  patients  per  group,  or  N=440  total.    We  will  use  the  gamma 
spending function with parameters ‐4 and ‐1 for alpha (efficacy) and beta (futility), respectively.  
If the alternative hypothesis is true (if the effect is there) there will be a cumulative probability 
of 17%, 64% and 100% of crossing either an efficacy or futility boundary at the 1st, 2d and final 
analyses,  respectively  (Figure  2  and  Table  3  below  contains  boundary  Information).  Planned 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            20 
 
 
first  and  second  interim  analyses  will  be  performed  upon  accrual  of  148  and  294  patients 
respectively. In addition, we plan for 4 pilot patients (2 per group) in the beginning of the study. 
Therefore, planned enrollment is a maximum of N=222 patients per group, or N=444 total. 
 
Figure 2. Boundary plot 
 
 
 
Table 3  Boundary Information for interim analysis (3 analyses = 3 stages): 
Boundary Information (Standardized Z Scale) 
Null Reference = 0 
Stage  Information 
Level 
Alternative 
Boundary Values 
Reference 
Lower 
Upper 
Proportion 
Lower 
Upper 
Alpha 
Beta 
Beta 
Alpha 
1 
0.3333 
‐1.94613 1.94613 ‐3.01074 ‐0.18862 0.18862  3.01074
2 
0.6667 
‐2.75225 2.75225 ‐2.54483 ‐0.98712 0.98712  2.54483
3 
1.0000 
‐3.37080 3.37080 ‐1.94481 ‐1.94481 1.94481  1.94481
 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            21 
 
 
 
Cleveland  Clinic  leadership  is  initiating  a  cost  transformation  process,  looking  at  pain 
management  plans  for  surgical  services,  across  Cleveland  Clinic  Foundation.  Our  quality 
improvement program, “Spine surgery analgesic pathway”, aligns with institutional priorities of 
improving patient care, better perioperative pain control and to decrease the length of stay of 
surgical patients.  
 
Propose Proposed Timetable 
 Preparation of Case Report Forms (CRF) and databases: 2‐4 weeks 
 Patient enrollment and data collection: 1‐1.5 years  
o At  Cleveland  Clinic  main  campus  we  perform  100‐120  spine  surgery  per 
month.  We  expect  an  average  of  5‐8  patients  per  week  considering  all 
inclusion  and  exclusion  criteria  as  well  as  the  success  rate  of  obtaining 
research informed consent in our department.) 
 Statistical Analysis: 4 weeks 
 Manuscript drafting: 4‐8  weeks  
 Total: Minimum 1 year , Maximum 2 years 
8. SUMMARY  
This  randomized  controlled  trial  will  assess  the  efficacy  of  patient  centered  approach  to 
implement analgesic care pathway for spine surgery to improve meaningful patient centered 
outcomes. 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            22 
 
 
 
9. FIGURE LEGENDS 
Figure 1
 
10. APPENDIX 
1. Amsterdam preoperative anxiety and information scale 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            23 
 
 
 
2. EQ-5D (Dolan P: Modeling valuations for EuroQol health states. Med Care 1997; 35: 1095-
108) 
Is patient able to give answers to EQ5D?               YES / NO 
First I'd like to ask you about mobility. Would you say you have… 
1. No problems in walking about? 
2. Some problems in walking about? 
3. Are you confined to bed?  
 
Question 2:  Self‐Care 
Next I'd like to ask you about self‐care. Would you say you have… 
1. No problems with self‐care? 
2.  Some problems washing or dressing yourself? 
3.  Are you unable to wash or dress yourself? 
 
Question 3. Usual activities 
Next I'd like to ask you about usual activities, for example work, study, housework, family or 
leisure activities. 
Would you say you have… 
1.  No problems with performing your usual activities? 
2.  Some problems with performing your usual activities? 
3.  Are you unable to perform your usual activities? 
 
Question 4:  Pain/Discomfort 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            24 
 
 
Next I'd like to ask you about pain or discomfort. Would you say you have. 
1.  No pain or discomfort? 
2.  Moderate pain or discomfort? 
3. Extreme pain or discomfort? 
 
Question 5: Anxiety/Depression 
Finally I'd like to ask you about anxiety or depression. Would you say you are… 
1.  Not anxious or depressed? 
2.  Moderately anxious or depressed? 
3.  Extremely anxious or depressed? 
 
PLEASE REMEMBER IT IS IMPORTANT TO HAVE ONE AND ONLY ONE RESPONSE TO EACH 
GROUP OF THREE RESPONSES 
 
3. Pain Disability Questionnaire (PDQ)  
4. ORSDS score - Yadeau JT, Liu SS, Rade MC, Marcello D, Liguori GA: Performance 
characteristics and validation of the Opioid-Related Symptom Distress Scale for evaluation of 
analgesic side effects after orthopedic surgery. Anesth Analg 2011; 113: 369-77 
 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            25 
 
 
 
 
 
6. QoR-15 . Development and Psychometric Evaluation of a Postoperative Quality of Recovery 
Score: The QoR-15 .Anesthesiology. 2013; 118 (6):1332-1340. 
doi:10.1097/ALN.0b013e318289b84b 
 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            26 
 
 
  

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            27 
 
 
 
11. REFERENCES 
1. 
CDC: National Hospital Discharge Survey. CDC.gov, 2010 
2. 
Cecconi M, Corredor C, Arulkumaran N, Abuella G, Ball J, Grounds RM, Hamilton M, 
Rhodes A: Clinical review: Goal-directed therapy-what is the evidence in surgical patients? The 
effect on different risk groups. Crit Care 2013; 17: 209 
3. 
Pearse R, Dawson D, Fawcett J, Rhodes A, Grounds RM, Bennett ED: Early goal-
directed therapy after major surgery reduces complications and duration of hospital stay. A 
randomised, controlled trial [ISRCTN38797445]. Crit Care 2005; 9: R687-93 
4. 
Davies SJ, Francis J, Dilley J, Wilson RJ, Howell SJ, Allgar V: Measuring outcomes 
after major abdominal surgery during hospitalization: reliability and validity of the Postoperative 
Morbidity Survey. Perioper Med (Lond) 2013; 2: 1 
5. 
Grocott MP, Browne JP, Van der Meulen J, Matejowsky C, Mutch M, Hamilton MA, 
Levett DZ, Emberton M, Haddad FS, Mythen MG: The Postoperative Morbidity Survey was 
validated and used to describe morbidity after major surgery. J Clin Epidemiol 2007; 60: 919-28 
6. 
Bennett-Guerrero E, Welsby I, Dunn TJ, Young LR, Wahl TA, Diers TL, Phillips-Bute 
BG, Newman MF, Mythen MG: The use of a postoperative morbidity survey to evaluate patients 
with prolonged hospitalization after routine, moderate-risk, elective surgery. Anesth Analg 1999; 
89: 514-9 
7. 
Gustafsson UO, Scott MJ, Schwenk W, Demartines N, Roulin D, Francis N, McNaught 
CE, MacFie J, Liberman AS, Soop M, Hill A, Kennedy RH, Lobo DN, Fearon K, Ljungqvist O, 
Enhanced Recovery After Surgery S: Guidelines for perioperative care in elective colonic 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            28 
 
 
surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS(R)) Society recommendations. Clin Nutr 
2012; 31: 783-800 
8. 
Cerantola Y, Valerio M, Persson B, Jichlinski P, Ljungqvist O, Hubner M, Kassouf W, 
Muller S, Baldini G, Carli F, Naesheimh T, Ytrebo L, Revhaug A, Lassen K, Knutsen T, 
Aarsether E, Wiklund P, Patel HR: Guidelines for perioperative care after radical cystectomy for 
bladder cancer: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS((R))) society recommendations. Clin 
Nutr 2013; 32: 879-87 
9. 
Lewis KS, Whipple JK, Michael KA, Quebbeman EJ: Effect of analgesic treatment on 
the physiological consequences of acute pain. Am J Hosp Pharm 1994; 51: 1539-54 
10. 
Macrae WA: Chronic post-surgical pain: 10 years on. Br J Anaesth 2008; 101: 77-86 
11. 
Perkins FM, Kehlet H: Chronic pain as an outcome of surgery. A review of predictive 
factors. Anesthesiology 2000; 93: 1123-33 
12. 
Lavand'homme P: The progression from acute to chronic pain. Curr Opin Anaesthesiol 
2011; 24: 545-50 
13. 
Shipton EA: The transition from acute to chronic post surgical pain. Anaesth Intensive 
Care 2011; 39: 824-36 
14. 
Schnabel A, Pogatzki-Zahn E: [Predictors of chronic pain following surgery. What do we 
know?]. Schmerz 2010; 24: 517-31; quiz 532-3 
15. 
American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain M: Practice guidelines 
for acute pain management in the perioperative setting: an updated report by the American 
Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Anesthesiology 2012; 116: 
248-73 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            29 
 
 
16. 
Shill J, Taylor DM, Ngui B, Taylor SE, Ugoni AM, Yeoh M, Richardson J: Factors 
associated with high levels of patient satisfaction with pain management. Acad Emerg Med 
2012; 19: 1212-5 
17. 
Walters SJ, Brazier JE: Comparison of the minimally important difference for two health 
state utility measures: EQ-5D and SF-6D. Qual Life Res 2005; 14: 1523-32 
18. 
McDonough CM, Grove MR, Tosteson TD, Lurie JD, Hilibrand AS, Tosteson AN: 
Comparison of EQ-5D, HUI, and SF-36-derived societal health state values among spine patient 
outcomes research trial (SPORT) participants. Qual Life Res 2005; 14: 1321-32 
19. 
DeVine J, Norvell DC, Ecker E, Fourney DR, Vaccaro A, Wang J, Andersson G: 
Evaluating the correlation and responsiveness of patient-reported pain with function and quality-
of-life outcomes after spine surgery. Spine (Phila Pa 1976) 2011; 36: S69-74 
20. 
Anagnostis C, Gatchel RJ, Mayer TG: The pain disability questionnaire: a new 
psychometrically sound measure for chronic musculoskeletal disorders. Spine (Phila Pa 1976) 
2004; 29: 2290-302; discussion 2303 
21. 
Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB: The PHQ-9: validity of a brief depression severity 
measure. J Gen Intern Med 2001; 16: 606-13 
22. 
Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K: Depression and pain comorbidity: a 
literature review. Arch Intern Med 2003; 163: 2433-45 
23. 
Gambassi G: Pain and depression: the egg and the chicken story revisited. Arch Gerontol 
Geriatr 2009; 49 Suppl 1: 103-12 
24. 
Jann MW, Slade JH: Antidepressant agents for the treatment of chronic pain and 
depression. Pharmacotherapy 2007; 27: 1571-87 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            30 
 
 
25. 
Wise TN, Fishbain DA, Holder-Perkins V: Painful physical symptoms in depression: a 
clinical challenge. Pain Med 2007; 8 Suppl 2: S75-82 
26. 
Palmer P, Ji X, Stephens J: Cost of opioid intravenous patient-controlled analgesia: 
results from a hospital database analysis and literature assessment. Clinicoecon Outcomes Res 
2014; 6: 311-8 
27. 
Yu L, Ran B, Li M, Shi Z: Gabapentin and pregabalin in the management of 
postoperative pain after lumbar spinal surgery: a systematic review and meta-analysis. Spine 
(Phila Pa 1976) 2013; 38: 1947-52 
28. 
Turan A, Karamanlioglu B, Memis D, Hamamcioglu MK, Tukenmez B, Pamukcu Z, 
Kurt I: Analgesic effects of gabapentin after spinal surgery. Anesthesiology 2004; 100: 935-8 
29. 
Clarke H, Bonin RP, Orser BA, Englesakis M, Wijeysundera DN, Katz J: The prevention 
of chronic postsurgical pain using gabapentin and pregabalin: a combined systematic review and 
meta-analysis. Anesth Analg 2012; 115: 428-42 
30. 
McCarthy GC, Megalla SA, Habib AS: Impact of intravenous lidocaine infusion on 
postoperative analgesia and recovery from surgery: a systematic review of randomized 
controlled trials. Drugs 2010; 70: 1149-63 
31. 
Farag E, Ghobrial M, Sessler DI, Dalton JE, Liu J, Lee JH, Zaky S, Benzel E, Bingaman 
W, Kurz A: Effect of perioperative intravenous lidocaine administration on pain, opioid 
consumption, and quality of life after complex spine surgery. Anesthesiology 2013; 119: 932-40 
32. 
Carstensen M, Moller AM: Adding ketamine to morphine for intravenous patient-
controlled analgesia for acute postoperative pain: a qualitative review of randomized trials. Br J 
Anaesth 2010; 104: 401-6 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            31 
 
 
33. 
Laskowski K, Stirling A, McKay WP, Lim HJ: A systematic review of intravenous 
ketamine for postoperative analgesia. Can J Anaesth 2011; 58: 911-23 
34. 
Loftus RW, Yeager MP, Clark JA, Brown JR, Abdu WA, Sengupta DK, Beach ML: 
Intraoperative ketamine reduces perioperative opiate consumption in opiate-dependent patients 
with chronic back pain undergoing back surgery. Anesthesiology 2010; 113: 639-46 
35. 
Toms L, McQuay HJ, Derry S, Moore RA: Single dose oral paracetamol 
(acetaminophen) for postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008: CD004602 
36. 
Derry CJ, Derry S, Moore RA: Single dose oral ibuprofen plus paracetamol 
(acetaminophen) for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev 2013; 6: CD010210 
37. 
Chou R, Shekelle P: Will this patient develop persistent disabling low back pain? JAMA 
2010; 303: 1295-302 
38. 
Ip HY, Abrishami A, Peng PW, Wong J, Chung F: Predictors of postoperative pain and 
analgesic consumption: a qualitative systematic review. Anesthesiology 2009; 111: 657-77 
39. 
American Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain M: Practice guidelines 
for acute pain management in the perioperative setting: an updated report by the American 
Society of Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management. Anesthesiology 2004; 100: 
1573-81 
40. 
Miaskowski C, Crews J, Ready LB, Paul SM, Ginsberg B: Anesthesia-based pain 
services improve the quality of postoperative pain management. Pain 1999; 80: 23-9 
41. 
Sartain JB, Barry JJ: The impact of an acute pain service on postoperative pain 
management. Anaesth Intensive Care 1999; 27: 375-80 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            32 
 
 
42. 
Lee A, Chan S, Chen PP, Gin T, Lau AS: Economic evaluations of acute pain service 
programs: a systematic review. Clin J Pain 2007; 23: 726-33 
43. 
Maiers MJ, Westrom KK, Legendre CG, Bronfort G: Integrative care for the 
management of low back pain: use of a clinical care pathway. BMC Health Serv Res 2010; 10: 
298 
44. 
Schrijvers G, van Hoorn A, Huiskes N: The care pathway: concepts and theories: an 
introduction. Int J Integr Care 2012; 12: e192 
45. 
Fleury N, Chevalley F, Rubli E, Coti P, Farron A, Jolles BM: Efficiency of the lausanne 
clinical pathway for proximal femoral fractures. Front Surg 2015; 2: 5 
46. 
Bragato L, Jacobs K: Care pathways: the road to better health services? J Health Organ 
Manag 2003; 17: 164-80 
47. 
Kehlet H, Jensen TS, Woolf CJ: Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention. 
Lancet 2006; 367: 1618-25 
48. 
Bowyer A, Jakobsson J, Ljungqvist O, Royse C: A review of the scope and measurement 
of postoperative quality of recovery. Anaesthesia 2014; 69: 1266-78 
49. 
Myles PS, Weitkamp B, Jones K, Melick J, Hensen S: Validity and reliability of a 
postoperative quality of recovery score: the QoR-40. Br J Anaesth 2000; 84: 11-5 
50. 
Dolan P: Modeling valuations for EuroQol health states. Med Care 1997; 35: 1095-108 
51. 
Shaw JW, Johnson JA, Coons SJ: US valuation of the EQ-5D health states: development 
and testing of the D1 valuation model. Med Care 2005; 43: 203-20 
52. 
Tait RC, Chibnall JT: Factor structure of the pain disability index in workers 
compensation claimants with low back injuries. Arch Phys Med Rehabil 2005; 86: 1141-6 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            33 
 
 
53. 
Breivik H, Borchgrevink PC, Allen SM, Rosseland LA, Romundstad L, Hals EK, 
Kvarstein G, Stubhaug A: Assessment of pain. Br J Anaesth 2008; 101: 17-24 
54. 
Hjermstad MJ, Fayers PM, Haugen DF, Caraceni A, Hanks GW, Loge JH, Fainsinger R, 
Aass N, Kaasa S, European Palliative Care Research C: Studies comparing Numerical Rating 
Scales, Verbal Rating Scales, and Visual Analogue Scales for assessment of pain intensity in 
adults: a systematic literature review. J Pain Symptom Manage 2011; 41: 1073-93 
55. 
Hawker GA, Mian S, Kendzerska T, French M: Measures of adult pain: Visual Analog 
Scale for Pain (VAS Pain), Numeric Rating Scale for Pain (NRS Pain), McGill Pain 
Questionnaire (MPQ), Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Chronic Pain Grade 
Scale (CPGS), Short Form-36 Bodily Pain Scale (SF-36 BPS), and Measure of Intermittent and 
Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP). Arthritis Care Res (Hoboken) 2011; 63 Suppl 11: S240-
52 
56. 
Farrar JT, Portenoy RK, Berlin JA, Kinman JL, Strom BL: Defining the clinically 
important difference in pain outcome measures. Pain 2000; 88: 287-94 
57. 
Chan KS, Chen WH, Gan TJ, Hsieh R, Chen C, Lakshminarayanan M, Revicki DA: 
Development and validation of a composite score based on clinically meaningful events for the 
opioid-related symptom distress scale. Qual Life Res 2009; 18: 1331-40 
58. 
Apfelbaum JL, Gan TJ, Zhao S, Hanna DB, Chen C: Reliability and validity of the 
perioperative opioid-related symptom distress scale. Anesth Analg 2004; 99: 699-709, table of 
contents 
59. 
Stark PA, Myles PS, Burke JA: Development and psychometric evaluation of a 
postoperative quality of recovery score: the QoR-15. Anesthesiology 2013; 118: 1332-40 

 
Version 2 Dated: October 10, 2016            34 
 
 
60. 
Mascha EJ, Turan A: Joint hypothesis testing and gatekeeping procedures for studies 
with multiple endpoints. Anesth Analg 2012; 114: 1304-17