A Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multicenter, Efficacy and Safety Study of Gantenerumab in Patients With Mild Alzheimer's Disease; Part II: Open-Label Extension For Participating Patients
Phase: PHASE3
Conditions: Alzheimer's Disease
Sponsor: Hoffmann-La Roche

Official Title: A Phase III, Randomized, Double-Blind,Placebo-Controlled, 
Parallel-Group, Multicenter, Efficacy and Safety Study of 
Gantenerumab in Patients With Mild Alzheimer’s Disease; 
Part II: Open-Label Extension for Participating Patients 
NCT Number: NCT02051608 
Document Date: Protocol Version 5: 28-February-2020 
 
 

P R O T O C O L A M E N D M E N T A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.
H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e’ s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai ne d i n t hi s d o c u m e nt, 
e s p e ci all y a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) 
a n d t h er ef or e i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or 
c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y y o u, y o ur st aff , a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n 
a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s 
t o wh o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
P R O T O C O L
TI T L E:
A P H A S E III, R A N D O MI Z E D, D O U B L E -B LI N D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D, P A R A L L E L -G R O U P, 
M U L TI C E N T E R, E F FI C A C Y A N D S A F E T Y S T U D Y 
O F G A N T E N E R U M A B I N P A T I E N T S WI T H MI L D 
A L Z H EI M E R’ S DI S E A S E ; P AR T II: O P E N -L A B E L 
E X T E N SI O N F O R P A R TI C I P ATI N G P A T I E N T S
P R O T O C O L N U M B E R: 
W N 2 8 7 4 5
V E R SI O N N U M B E R:   
5
E U D R A C T N U M B E R:   
2 0 1 3 -0 0 3 3 9 0 -9 5
I N D N U M B E R:   
1 0 2 2 6 6
T E S T P R O D U C T:   
G a nt e n er u m a b ( R O 4 9 0 9 8 3 2)
M E DI C A L M O NI T O R:
 M. D.
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
D A T E FI N A L:
V er si o n 1:  1 5 N o v e m b er 2 0 1 3
D A T E S A M E N D E D:   
V er si o n 2:  2 8 O ct o b er 2 0 1 4
V er si o n 3 :  2 7 O ct o b er 2 0 1 5
V er si o n 4:  2 D e c e m b er 2 0 1 7
V er si o n 5:  S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w.
 
2 8- F e b- 2 0 2 0 1 2: 1 6: 5 2
Titl e
A p pr o v er' s N a m e
C o m p a n y Si g n at or y
D at e a n d Ti m e ( U T C)

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 5:
R A TI O N A L E
Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 h a s b e e n a m e n d e d f or t w o m ai n r e a s o n s: 1) t o all o w p ati e nt s w h o 
c o m pl et e d o si n g vi sit s i n St u d y W N 2 8 7 4 5 t o e nr oll i n an o p e n -l a b el r oll o v er ( O L E) s t u d y 
(W N 4 1 8 7 4 ) wit h o ut a n y u n n e c e s s ar y d o si n g g a p , a n d 2) t o e n a bl e t h e u s e of l eft o v er 
pl a s m a s a m pl e s , c oll e ct e d f or p h ar m a c o ki n eti c (P K ) a n d a nti -dr u g a nti b o d y ( A D A) 
a n al y si s, f or e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h.  C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a 
r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w:
   
T h e b a c k gr o u n d o n g a nt e n er u m a b h a s b e e n u p d at e d wit h c urr e nt i nf or m ati o n a b o ut 
p a st a n d o n g oi n g st u di e s ( S e cti o ns 1. 3 a n d 1. 4. 8 ).
   
L a n g u a g e h a s b e e n m o difi e d t o cl arif y t h at a m y l oi d-r el at e d i m a gi n g a b n or m aliti e s 
( b ot h e d e m a/ eff u si o n a n d h e m o si d eri n d e p o siti o n s ) a n d i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s ar e 
i d e ntifi e d ri s k s f or g a nt e n er u m a b ( S e cti o ns 1. 3. 3 a n d 5. 1 ).
   
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o e n a bl e p ati e nt s t o e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4 
( o p e n-l a b el r oll o v er st u d y) t o c o nti n u e t o r e c ei v e g a nt e n er u m a b f or 2 m or e y e ar s.  
P ati e nt s w h o e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4 will n ot u n d er g o f oll o w -u p a s s e s s m e nt s 
1 6 w e e k s aft er t h eir l a st d o s e ( F oll o w – U p 2 vi sit) ( S e cti o ns 3. 1. 2, 3. 2, 3. 4. 2. 1, 4. 3. 4,
4. 6. 3. 1, 4. 6. 3. 3, 4. 6. 3. 4, 5. 3. 1, a n d 5. 6 a n d A p p e n di x 2 ).
   
P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y tr a c er s u s e d i n t h e s u b st u di e s a s s o ci at e d i n t hi s 
s u b st u d y ar e i n cl u d e d a s i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I MP s) or n o n -I M P s.  
S e cti o n 4. 3. 2. 5 h a s b e e n a d d e d.
   
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o e n a bl e t h e u s e of l eft o v er pl a s m a s a m pl e s , c oll e ct e d 
f or P K a n d A D A a n al y si s, f or e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h ( S e cti o ns 4. 5. 8, 4. 5. 1 1, 
a n d 4. 5. 1 4. 1 ).
   
L a n g u a g e h a s b e e n m o difi e d t o cl arif y t h e ti mi n g of f oll o w -u p vi sit s f or P art 1 v er s u s 
P art 2 ( S e cti o n s 4. 6. 3. 3, 4. 7. 2 , 5. 3. 1, a n d 5. 6 ).
   
I nf or m ati o n a b o ut t h e p ot e nti al f or d e v el o p m e nt of a nti-dr u g a nti b o di e s h a s b e e n 
a d d e d f or c o n si st e n c y wit h t h e m o st r e c e nt G a nt e n er u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
( S e cti o n s 5. 1. 2 a n d 5. 1. 3).
   
M e di c al M o nit or c o nt a ct i nf or m ati o n h a s b e e n m o difi e d ( S e cti o n 5. 4. 1).
   
D o c u m e nt s t o b e u s e d f or r ef er e n c e s af et y i nf or m ati o n f or t h e P E T tr a c er s h a v e
b e e n s p e cifi e d ( Se cti o n 5. 7).
   
L a n g u a g e r e g ar di n g I C F a m e n d m e nt s h a s b e e n u p d at e d a s p er n e w st a n d ar d 
S p o n s or l a n g u a g e ( S e cti o n 8. 2).
   
A p p e n di x 2 h a s b e e n c orr e ct e d t o cl arif y t h at tr e at m e nt i s n ot t o b e a d mi ni st er e d at 
t h e F oll o w-U p 1 vi sit.
   
A n o pti o n al l u m b ar p u n ct ur e at W e e k  1 0 4 h a s b e e n a d d e d t o t h e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or all p ati e nt s ( T a bl e 5, A p p e n di x 2).

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M .......................................... 1 4
P R O T O C O L S Y N O P SI S .................................................................................... 1 5
1.  
B A C K G R O U N D .......................................................................................... 3 3
1. 1   
B a c k gr o u n d o n Al z h ei m er’ s Di s e a s e ..................................... 3 3
1. 2   
Di a g n o sti c a n d St ati sti c al M a n u al of M e nt al 
Di s or d er s, V er si o n 5: M aj or N e ur o c o g niti v e 
Di s or d er D u e t o Al z h ei m er’ s Di s e a s e .................................... 3 4
1. 3   
B a c k gr o u n d o n G a nt e n er u m a b .............................................. 3 5
1. 3. 1     
Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s ...................................................... 3 6
1. 3. 2   
P h ar m a c o d y n a mi c s ............................................................... 3 7
1. 3. 3   
S af et y .................................................................................... 3 8
1. 4   
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit – Ri s k A s s e s s m e nt ..................... 4 0
1. 4. 1    
St u d y R ati o n al e ..................................................................... 4 0
1. 4. 1. 1   
R ati o n al e f or P art 1 ................................................................ 4 0
1. 4. 1. 2   
R ati o n al e f or P art 2: O p e n- L a b el E xt e n si o n .......................... 4 1
1. 4. 2   
R ati o n al e f or A d diti o n al Y e ar s of O L E ................................... 4 5
1. 4. 3   
R ati o n al e f or St u d y P o p ul ati o n .............................................. 4 5
1. 4. 4   
R ati o n al e f or P h ar m a c o ki n eti c S a m pli n g ............................... 4 7
1. 4. 5   
Cli ni c al R el e v a n c e a n d Ri s k -Miti g ati o n M e a s ur e s 
f or A RI A Fi n di n g s .................................................................. 4 7
1. 4. 6   
Ri s k t o P ati e nt s wit h o ut Al z h ei m er’ s Di s e a s e 
P at h ol o g y ............................................................................... 4 8
1. 4. 7   
R ati o n al e f or t h e D o si n g Str at e g y .......................................... 4 9
1. 4. 7. 1   
R ati o n al e f or t h e D o si n g Str at e g y i n P art 1 ............................ 4 9
1. 4. 7. 2   
R ati o n al e f or t h e D o si n g Str at e g y i n P art 2 ............................ 5 0
1. 4. 8   
O v er all B e n efit – Ri s k S u m m ati o n ........................................... 5 7
2.  
O B J E C TI V E S .............................................................................................. 5 8
2. 1   
P art 1 O bj e cti v e s ................................................................... 5 8
2. 1. 1   
Effi c a c y O bj e cti v e s ................................................................ 5 8
2. 1. 2   
S af et y O bj e cti v e s ................................................................... 5 9
2. 1. 3   
P h ar m a c o d y n a mi c O bj e cti v e s ............................................... 5 9
2. 1. 4   
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s .................................................. 6 0

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
2. 1. 5   
E x pl or at or y O bj e cti v e s ........................................................... 6 0
2. 2   
P art 2 O bj e cti v e s ................................................................... 6 0
3.  
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 6 1
3. 1   
D e s cri pti o n of St u d y .............................................................. 6 1
3. 1. 1   
O v er vi e w of St u d y D e si g n i n P art 1 ....................................... 6 1
3. 1. 2   
St u d y D e si g n i n P art 2 ........................................................... 6 2
3. 1. 3   
W N 2 8 7 4 5 -P E T a n d W N 2 8 7 4 5 C ar di a c P E T 
S u b st u di e s ............................................................................. 6 3
3. 1. 4   
U s e of S y m pt o m ati c Tr e at m e nt s f or 
Al z h ei m er’ s Di s e a s e .............................................................. 6 4
3. 1. 5   
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ................................................... 6 4
3. 2   
E n d of St u d y .......................................................................... 6 5
3. 3   
O p e n -l a b el E xt e n si o n a n d L o n g-T er m F oll o w -U p .................. 6 5
3. 4   
R ati o n al e f or St u d y D e si g n .................................................... 6 5
3. 4. 1   
R ati o n al e f or K e y S e c o n d ar y E n d p oi nt s ................................ 6 6
3. 4. 2   
R ati o n al e f or St u d y Tr e at m e nt D ur ati o n ................................ 6 7
3. 4. 2. 1   
R ati o n al e f or D ur ati o n of St u d y F oll o w -U p 
( 1 6 W e e k s) ............................................................................ 6 7
3. 4. 3   
R ati o n al e f or T e st Pr o d u ct D o s e ............................................ 6 7
3. 4. 4   
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n ............................................ 6 7
3. 4. 5   
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s ................................... 6 8
3. 4. 5. 1   
C er e br al S pi n al Fl ui d Bi o m ar k er s .......................................... 6 9
3. 4. 5. 2   
Br ai n V ol u m etr y ..................................................................... 6 9
3. 5   
O ut c o m e M e a s ur e s ............................................................... 7 0
3. 5. 1   
Pri m ar y Effi c a c y M e a s ur e s i n P art 1 ...................................... 7 0
3. 5. 2   
S e c o n d ar y Effi c a c y M e a s ur e s i n P art 1 ................................. 7 0
3. 5. 3   
Effi c a c y M e a s ur e s i n P art 2 ................................................... 7 1
3. 5. 3. 1   
D uri n g t h e Fir st T w o Y e ar s .................................................... 7 1
3. 5. 3. 2   
D uri n g t h e A d diti o n al Y e ar s ................................................... 7 1
3. 5. 4   
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s i n P art s 1 a n d 2 .......................... 7 2
3. 5. 5   
P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s i n P art s 1 
a n d 2 ...................................................................................... 7 2
3. 5. 6   
E x pl or at or y O ut c o m e M e a s ur e s i n P art s 1 a n d 2 .................. 7 2

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S .................................................................... 7 2
4. 1   
P ati e nt s .................................................................................. 7 2
4. 1. 1   
I n cl u si o n Crit eri a i n P art 1 ...................................................... 7 3
4. 1. 2   
E x cl u si o n Crit eri a i n P art 1 .................................................... 7 4
4. 1. 2. 1   
C e ntr al N er v o u s S y st e m Di s or d er s ....................................... 7 4
4. 1. 2. 2   
I m a gi n g-R el at e d Crit eri a ........................................................ 7 5
4. 1. 2. 3   
C ar di o v a s c ul ar Di s or d er s ...................................................... 7 5
4. 1. 2. 4   
H e p ati c/ R e n al Di s or d er s ........................................................ 7 6
4. 1. 2. 5   
I nf e cti o n s a n d I m m u n e Di s or d er s.......................................... 7 6
4. 1. 2. 6   
M et a b oli c a n d E n d o cri n e Di s or d er s ....................................... 7 6
4. 1. 2. 7   
Ot h er E x cl u si o n s ................................................................... 7 6
4. 1. 2. 8   
M e di c ati o n -R el at e d Crit eri a ................................................... 7 7
4. 1. 3   
Eli gi bilit y Crit eri a i n P art 2 ...................................................... 7 9
4. 2   
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g ..................... 7 9
4. 3   
St u d y Tr e at m e nt .................................................................... 8 0
4. 3. 1   
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g .................................. 8 0
4. 3. 1. 1   
B a c k gr o u n d Tr e at m e nt f or Al z h ei m er’ s Di s e a s e .................... 8 1
4. 3. 2   
D o s e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e .................................. 8 1
4. 3. 2. 1   
A d mi ni str ati o n of I n v e sti g ati o n al M e di ci n al 
Pr o d u ct i n P art 1 .................................................................... 8 1
4. 3. 2. 2   
A d mi ni str ati o n of I n v e sti g ati o n al M e di ci n al 
Pr o d u ct i n P art 2 .................................................................... 8 1
4. 3. 2. 3   
N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s................................. 8 2
4. 3. 2. 4   
C o m pli a n c e ............................................................................ 8 2
4. 3. 2. 5    
P E T Tr a c er s .......................................................................... 8 3
4. 3. 3   
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ................... 8 3
4. 3. 4   
P o st - Tri al A c c e s s t o G a nt e n er u m a b...................................... 8 3
4. 4   
C o n c o mit a nt T h er a p y ............................................................ 8 3
4. 4. 1   
P er mitt e d T h er a p y ................................................................. 8 4
4. 5   
St u d y A s s e s s m e nt s ............................................................... 8 5
4. 5. 1   
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g........................ 8 5
4. 5. 2   
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a ................................ 8 5
4. 5. 3   
P h y si c al E x a mi n ati o n s ........................................................... 8 5
4. 5. 4   
Vit al Si g n s .............................................................................. 8 6

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 5. 5   
C o g niti v e A s s e s s m e nt s ......................................................... 8 6
4. 5. 5. 1   
Al z h ei m er’ s Di s e a s e A s s e s s m e nt 
S c al e -C o g niti o n ..................................................................... 8 6
4. 5. 5. 2   
Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n .............................................. 8 6
4. 5. 6   
Ot h er Cli ni c al A s s e s s m e nt s ................................................... 8 7
4. 5. 6. 1   
Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y – A cti vit y 
of D ail y Li vi n g S c al e .............................................................. 8 7
4. 5. 6. 2   
Cli ni c al D e m e nti a R ati n g S c al e ............................................. 8 7
4. 5. 6. 3   
Cli ni c al C o m p o sit e E n d p oi nt .................................................. 8 7
4. 5. 6. 4   
N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y .................................................... 8 7
4. 5. 6. 5   
G eri atri c D e pr e s si o n S c al e .................................................... 8 8
4. 5. 6. 6   
C ol u m bi a – S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ............................... 8 8
4. 5. 6. 7   
P ati e nt - a n d C ar e gi v er -R e p ort e d O ut c o m e s .......................... 8 8
4. 5. 6. 8   
Q u alit y of Lif e – Al z h ei m er’ s D e m e nti a .................................... 9 0
4. 5. 6. 9   
S y m pt o m G ui d e F a cilit at e d G o al Att ai n m e nt 
S c ali n g ................................................................................... 9 0
4. 5. 6. 1 0     
R e s o ur c e Utili z ati o n i n D e m e nti a S c al e ................................. 9 1
4. 5. 6. 1 1   
El e ctr o ni c A s s e s s m e nt of R ati n g S c al e s ............................... 9 1
4. 5. 7   
L a b or at or y A s s e s s m e nt s ....................................................... 9 1
4. 5. 8   
Bi o m ar k er S a m pli n g .............................................................. 9 2
4. 5. 9   
C er e br al S pi n al Fl ui d S a m pli n g ............................................. 9 3
4. 5. 1 0   
Cli ni c al G e n ot y pi n g ................................................................ 9 3
4. 5. 1 1   
A nti -Dr u g A nti b o d y S a m pli n g ................................................. 9 4
4. 5. 1 2   
El e ctr o c ar di o gr a m s ................................................................ 9 4
4. 5. 1 3   
Br ai n M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g ...................................... 9 5
4. 5. 1 3. 1   
H e alt h y V ol u nt e er M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g 
S c a n s f or Sit e Q u alifi c ati o n .................................................... 9 6
4. 5. 1 4   
P h ar m a c o ki n eti c S a m pli n g .................................................... 9 6
4. 5. 1 4. 1   
Pl a s m a G a nt e n er u m a b .......................................................... 9 6
4. 5. 1 4. 2   
C er e br al S pi n al Fl ui d f or A s s e s s m e nt of 
G a nt e n er u m a b C o n c e ntr ati o n ............................................... 9 7
4. 5. 1 5   
S a m pl e s f or R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y .................................. 9 7
4. 5. 1 5. 1   
O v er vi e w of t h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y ............................ 9 7
4. 5. 1 5. 2   
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or 
Et hi c s C o m m itt e e .................................................................. 9 8

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 5. 1 5. 3   
S a m pl e C oll e cti o n .................................................................. 9 8
4. 5. 1 5. 4   
C o nfi d e nti alit y ........................................................................ 9 9
4. 5. 1 5. 5   
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R o c h e Cli ni c al 
R e p o sit or y ........................................................................... 1 0 0
4. 5. 1 5. 6   
Wi t h dr a w al fr o m t h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y................... 1 0 0
4. 5. 1 5. 7   
M o nit ori n g a n d O v er si g ht ..................................................... 1 0 0
4. 6   
Ti mi n g of St u d y A s s e s s m e nt s ............................................. 1 0 1
4. 6. 1    
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s .......................... 1 0 1
4. 6. 2   
A s s e s s m e nt s at B a s eli n e ..................................................... 1 0 3
4. 6. 3   
A s s e s s m e nt s d uri n g P art 1 .................................................. 1 0 4
4. 6. 3. 1   
A s s e s s m e nt s d uri n g O p e n - L a b el E xt e n si o n ........................ 1 0 5
4. 6. 3. 2   
Pr o c e d ur e s f or N e w M RI Fi n di n g s ....................................... 1 0 5
4. 6. 3. 3   
A s s e s s m e nt s at St u d y C o m pl eti o n/ F oll o w -U p 
Vi sit s .................................................................................... 1 0 5
4. 6. 3. 4   
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s ...................................................... 1 0 6
4. 6. 3. 5   
A s s e s s m e nt s at U n s c h e d ul e d Vi sit s .................................... 1 0 6
4. 7   
P ati e nt, Tr e at m e nt, St u d y, a n d Sit e 
Di s c o nti n u ati o n .................................................................... 1 0 6
4. 7. 1   
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n ........................................................ 1 0 6
4. 7. 2   
Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y Dr u g ......................................... 1 0 7
4. 7. 2. 1   
Wi t h dr a w al fr o m St u d y......................................................... 1 0 7
4. 7. 3   
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n ............................................ 1 0 7
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y ..................................................................... 1 0 8
5. 1   
S af et y Pl a n .......................................................................... 1 0 8
5. 1. 1   
A m yl oi d -R el at e d I m a gi n g A b n or m aliti e s .............................. 1 0 8
5. 1. 2   
I nj e cti o n-Sit e R e a cti o n s ....................................................... 1 0 8
5. 1. 3   
I m m u n o g e ni cit y ................................................................... 1 0 9
5. 1. 4   
M a n a g e m e nt of S el e ct e d A d v er s e E v e nt s ........................... 1 0 9
5. 1. 4. 1   
D o si n g Str at e g y a n d A RI A -R el at e d D o s e 
A dj u st m e nt s i n P ar t 1 .......................................................... 1 0 9
5. 1. 4. 2   
D o si n g Str at e g y a n d A RI A -R el at e d D o s e 
A dj u st m e nt s i n P art 2 .......................................................... 1 1 0
5. 2   
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s ...................................... 1 1 1
5. 2. 1    
A d v er s e E v e nt s ................................................................... 1 1 1

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 2. 2   
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o t h e S p o n s or) .................................................................... 1 1 1
5. 2. 3   
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
(I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or) ............................ 1 1 2
5. 2. 4   
S el e ct e d A d v er s e E v e nt s ..................................................... 1 1 2
5. 3   
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d 
A s s e s si n g S af et y P ar a m et er s .............................................. 1 1 3
5. 3. 1   
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d ......................................... 1 1 3
5. 3. 2   
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n ..................................... 1 1 3
5. 3. 3   
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s ......................... 1 1 4
5. 3. 4   
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ....................... 1 1 4
5. 3. 5   
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s .......................... 1 1 4
5. 3. 5. 1   
I nj e cti o n R e a cti o n................................................................ 1 1 5
5. 3. 5. 2   
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s ............................... 1 1 5
5. 3. 5. 3   
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y t o Ot h er 
E v e nt s .................................................................................. 1 1 5
5. 3. 5. 4   
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s .............................. 1 1 5
5. 3. 5. 5   
A b n or m al L a b or at or y V al u e s ............................................... 1 1 6
5. 3. 5. 6   
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s ................................................. 1 1 7
5. 3. 5. 7   
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s ............................................ 1 1 7
5. 3. 5. 8   
D e at h s ................................................................................. 1 1 8
5. 3. 5. 9   
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s ............................................ 1 1 8
5. 3. 5. 1 0   
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of 
Al z h ei m er’ s Di s e a s e ............................................................ 1 1 8
5. 3. 5. 1 1   
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n ........................ 1 1 8
5. 3. 5. 1 2   
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h a n O v er d o s e or 
Err or i n Dr u g A d mi ni str ati o n ................................................ 1 1 9
5. 3. 5. 1 3   
P ati e nt - a n d C ar e gi v er -R e p ort e d O ut c o m e D at a ................. 1 1 9
5. 4   
I m m e diat e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m 
I n v e sti g at or t o S p o n s or........................................................ 1 2 0
5. 4. 1   
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s .............................................. 1 2 0
5. 4. 2   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s a n d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st ................... 1 2 1
5. 4. 3   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s ............................ 1 2 1
5. 4. 3. 1   
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s .......................................... 1 2 1

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 4. 3. 2   
A b orti o n s ............................................................................. 1 2 1
5. 4. 3. 3   
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s .................................... 1 2 2
5. 4. 4   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or M e di c al D e vi c e 
C o m pl ai nt s ........................................................................... 1 2 2
5. 5   
F oll o w - U p of P ati e nt s aft er A d v er s e E v e nt s ........................ 1 2 2
5. 5. 1   
I n v e sti g at or F oll o w-U p ......................................................... 1 2 2
5. 5. 2   
S p o n s or F oll o w -U p .............................................................. 1 2 2
5. 6   
P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s ................................................. 1 2 3
5. 7   
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, 
I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, 
a n d Et hi c s C o m mitt e e s ........................................................ 1 2 3
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y S I S P L A N ..................... 1 2 4
6. 1   
St ati sti c al C o n si d er ati o n s a n d A n al y si s P l a n i n 
P art 1 ................................................................................... 1 2 4
6. 1. 1   
D et er m i n ati o n of S a m pl e Si z e............................................. 1 2 4
6. 1. 2   
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y .......................................... 1 2 5
6. 1. 3   
S u m m ari e s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y ................... 1 2 5
6. 1. 3. 1   
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt .................................................... 1 2 5
6. 1. 3. 2   
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................. 1 2 6
6. 1. 3. 3   
T e sti n g Hi er ar c h y ................................................................ 1 2 7
6. 1. 4   
S af et y A n al y s e s ................................................................... 1 2 7
6. 1. 5   
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s ................................................... 1 2 8
6. 1. 6   
E x pl or at or y A n al y s e s ........................................................... 1 2 8
6. 1. 7   
S u b gr o u p A n al y s e s ............................................................. 1 2 8
6. 2   
A n al y s e s i n P art 2 ................................................................ 1 2 9
6. 3   
I nt eri m A n al y s e s .................................................................. 1 2 9
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T ............................................. 1 3 0
7. 1   
D at a Q u alit y A s s ur a n c e ....................................................... 1 3 0
7. 2   
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ............................................. 1 3 0
7. 3   
El e ctr o ni c R ati n g S c al e D at a ............................................... 1 3 1
7. 4   
S o ur c e D at a V erifi c ati o n ...................................................... 1 3 1
7. 5   
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s ............................................ 1 3 2
7. 6   
R et e nti o n of R e c or d s ........................................................... 1 3 2

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S .................................................................. 1 3 2
8. 1   
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s .............................. 1 3 2
8. 2   
I nf or m e d C o n s e nt................................................................ 1 3 2
8. 3   
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e .................. 1 3 4
8. 4   
C o nfi d e nti alit y ...................................................................... 1 3 4
8. 5   
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e ............................................................ 1 3 5
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, 
A N D A D MI NI S T R A TI O N ........................................................................... 1 3 5
9. 1   
St u d y D o c u m e nt ati o n .......................................................... 1 3 5
9. 2   
Pr ot o c ol D e vi ati o n s .............................................................. 1 3 5
9. 3   
Sit e I n s p e cti o n s ................................................................... 1 3 5
9. 4   
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e ....................................................... 1 3 5
9. 5   
P u bli c ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of 
Tr a d e S e cr et s ...................................................................... 1 3 6
9. 6   
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s ......................................................... 1 3 7
1 0.
R E F E R E N C E S ......................................................................................... 1 3 8

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1   
Pr e di ct e d M e a n A RI A -E O c c urr e n c e ( %) a n d P E T 
R e d u cti o n ( %) aft er 1 Y e ar ( Y 1) a n d 2 Y e ar s ( Y 2) of 
Tr e at m e nt i n P art 2 f or t h e Pr o p o s e d Titr ati o n S c h e d ul e s .......... 5 5
T a bl e 2   
U p -Titr ati o n S c h e d ul e f or O p e n - L a b el E xt e n si o n........................ 5 6
T a bl e 3   
O v er vi e w of St u d y D e si g n f or P art 1 ........................................... 6 2
T a bl e 4    
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e ..................................... 1 1 4
T a bl e 5   
D o c u m e nt s t o B e U s e d f or R ef er e n c e S af et y I nf or m ati o n ........ 1 2 3
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1   
M e a n P er c e nt C h a n g e s fr o m B a s eli n e i n C o m p o sit e A m yl oi d 
P E T S U Vr ( St u d y W N 2 5 2 0 3, I T T P o p ul ati o n) ............................. 3 8
Fi g ur e 2    
A m yl oi d P E T P er c e nt C h a n g e fr o m B a s eli n e:  
C o m p o sit e C orti c al R e gi o n at 6 M o nt h s ( St u d y N N 1 9 8 6 6, 
I T T P o p ul ati o n) ........................................................................... 4 0
Fi g ur e 3     
M e di a n C h a n g e s i n A D A S- C o g Tr e at m e nt R e s p o n s e b y 
Pl a s m a C o n c e ntr ati o n ( St u d y W N 2 5 2 0 3, 2 -Y e ar C o m pl eti n g 
F a st Pr o gr e s s or s) ....................................................................... 4 1
Fi g ur e 4   
M e di a n C h a n g e s i n C o n c e ntr ati o n -D e p e n d e nt P E T S U Vr 
C h a n g e s o v er Ti m e, C er e b el l u m Gr e y R ef er e n c e 
( St u d y W N 2 5 2 0 3, P E T S u b st u d y) ............................................... 4 2
Fi g ur e 5   
M e a n P er c e nt C h a n g e s fr o m B a s eli n e i n C S F T ot al T a u b y 
Tr e at m e nt Gr o u p o v er 2 Y e ar s ( St u d y W N 2 5 2 0 3, I T T 
P o p ul ati o n) .................................................................................. 4 3
Fi g ur e 6   
M e a n P er c e nt C h a n g e fr o m B a s eli n e i n C S F P h o s p h or yl at e d 
T a u b y Tr e at m e nt Gr o u p o v er 2 Y e ar s ....................................... 4 4
Fi g ur e 7   
A m yl oi d - D e p e n d e nt Pr o gr e s si o n i n M CI a n d Mil d A D................. 4 6
Fi g ur e 8   
A RI A -E Pr e di cti o n f or A d u c a n u m a b I V U si n g B a pi n e u z u m a b 
H a z ar d M o d el A d a pt e d t o G a nt e n er u m a b S C ............................. 5 1
Fi g ur e 9   
M o d el -B a s e d Pr e di cti o n s of A RI A -E O c c urr e n c e f or 
A d u c a n u m a b p er A P O E -E 4 C arri er ( L eft)/ N o n -C arri er ( Ri g ht) 
a n d p er D o s e f or a n E v er y 4 W e e k s D o si n g R e gi m e n.  
C o m p ari s o n t o O b s er v e d D at a i n P RI M E St u d y ......................... 5 2
Fi g ur e 1 0   
S U Vr P er c e nt a g e C h a n g e fr o m B a s eli n e Ti m e C o ur s e p er 
C at e g or y of Dr u g -C o n c e ntr ati o n a n d Dr u g T y p e ......................... 5 3
Fi g ur e 1 1   
M e a n Pr e di ct e d P E T R e d u cti o n ( S E M), Ill u str at e d f or 
D o s e s 1 0 5, 2 2 5, a n d 1 2 0 0 m g q 4 w D o si n g ............................... 5 4

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1   
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 .............................................. 1 4 4
A p p e n di x 2   
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2: Y e ar s 1 a n d 2 .............. 1 5 1
A p p e n di x 3    
NI N C D S/ A R D R A Crit eri a f or Mil d Al z h ei m er’ s Di s e a s e ............ 1 6 6
A p p e n di x 4   
P o p ul ati o n P K - P E T R e s p o n se A n al y si s of G a nt e n er u m a b 
P h a s e III St u d y W N 2 5 2 0 3 D at a a n d A d u c a n u m a b P h a s e 1 b 
St u d y P RI M E D at a .................................................................... 1 6 8

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A P H A S E III, R A N D O MI Z E D, D O U B L E -B LI N D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D, P A R A L L E L -G R O U P, 
M U L TI C E N T E R, E F FI C A C Y A N D S A F E T Y S T U D Y 
O F G A N T E N E R U M A B I N P A T I E N T S WI T H MI L D 
A L Z H EI M E R’ S DI S E A S E ; P AR T II: O P E N -L A B E L 
E X T E N SI O N F O R P A R TI C I P ATI N G P A T I E N T S
P R O T O C O L N U M B E R: 
W N 2 8 7 4 5
V E R SI O N N U M B E R:   
5
E U D R A C T N U M B E R:   
2 0 1 3 -0 0 3 3 9 0 -9 5
I N D N U M B E R:   
1 0 2 2 6 6
T E S T P R O D U C T:   
G a nt e n er u m a b ( R O 4 9 0 9 8 3 2)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D.
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e  ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e r et ur n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m a s i n str u ct e d b y y o ur l o c al st u d y m o nit or.  
Pl e a s e r et ai n a c o p y f or y o ur st u d y fil e s.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
P R O T O C O L S Y N O P SI S
TI T L E:
A P H A S E III, R A N D O MI Z E D, D O U B L E -B LI N D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D, P A R A L L E L -G R O U P, M U L T I C E N T E R, 
E F FI C A C Y A N D S A F E T Y S T U D Y O F G A N T E N E R U M A B I N 
P A TI E N T S WI T H MI L D A L Z H EI M E R’ S DI S E A S E ; P A R T II: 
O P E N -L A B E L E X T E N SI O N F O R P A R TI CI P A TI N G P A TI E N T S
P R O T O C O L N U M B E R:   
W N 2 8 7 4 5
V E R SI O N N U M B E R:   
5
E U D R A C T  N U M B E R:   
2 0 1 3 -0 0 3 3 9 0 -9 5
I N D N U M B E R:
1 0 2 2 6 6
T E S T P R O D U C T:   
G a nt e n er u m a b ( R O 4 9 0 9 8 3 2)
P H A S E:
III
I N DI CA T I O N:
Al z h ei m er’ s di s e a s e
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
P art 1 O bj e cti v e s
Effi c a c y O bj e cti v e s
T h e pri m ar y  effi c a c y o bj e cti v e of t hi s st u d y w a s t o e v al u at e t h e effi c a c y of g a nt e n er u m a b 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o a d mi ni st er e d t o p ati e nt s b y s u b c ut a n e o u s ( S C) i nj e cti o n o v er 1 0 0 w e e k s 
a s m e a s ur e d b y t h e f oll o wi n g c o -pri m ar y e n d p oi nt s (fi n al o ut c o m e a s s e s s m e nt 4 w e e k s aft er t h e 
fi n al d o s e):
  
C o g niti o n, a s m e a s ur e d b y t h e Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e C o g niti v e ( A D A S -C o g) 
( 1 3-it e m)
  
F u n cti o n, a s a s s e s s e d b y t h e Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y A cti viti e s of D ail y 
Li vi n g ( A D C S -A D L)
T h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y w a s t o e v al u at e t h e b e n efit s of 
g a nt e n er u m a b v er s u s pl a c e b o a d mi ni st er e d t o p ati e nt s b y S C i nj e cti o n o v er 1 0 0 w e e k s o n 
sl o wi n g cli ni c al d e cli n e a n d di s e a s e pr o gr e s si o n b y a s s e s si n g t h e f oll o wi n g k e y s e c o n d ar y 
e n d p oi nt d o m ai n s:
  
Ti m e  t o cli ni c all y e vi d e nt d e cli n e, a s d et er mi n e d b y:
C o nfir m e d d e cli n e of 2 p oi nt s ( at t w o c o n s e c uti v e vi sit s) o n t h e Mi ni M e nt al St at e 
E x a mi n ati o n ( M M S E), a n d
L o s s of 1 p oi nt s o n o n e or m or e b a si c A D L , a s m e a s ur e d o n t h e A D C S -A D L or
L o s s of 2 p oi nt s o n o n e or m or e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g (I A D L) , a s 
m e a s ur e d o n t h e A D C S -A D L
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 1 0 4 i n Cli ni c al D e m e nti a R ati n g -S u m  of B o x e s ( C D R-S B) 
  
A D A S -C o g r e s p o n d er( s e e t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n f or m or e d et ail s)

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
  
T h e di s e a s e p at h ol o g y bi o m ar k er s:
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n c er e br al s pi n al fl ui d ( C S F) bi o m ar k er s r efl e cti n g 
Al z h ei m er’ s di s e a s e ( A D) p at h ol o g y (i. e., a m yl oi d -b et a [ A] 14 2, t ot al t a u [t-t a u] a n d 
p h o s p h or yl at e d t a u [ p-t a u])
Eff e ct of g a n t e n er u m a b o n n e ur o d e g e n er ati o n, m e a s ur e d u si n g str u ct ur al ( w h ol e br ai n 
a n d r e gi o n al br ai n atr o p h y) m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) b ef or e, d uri n g, a n d aft er 
tr e at m e nt
T h e f oll o wi n g a d diti o n al s e c o n d ar y e n d p oi nt s a n d t h eir r e s p e cti v e d o m ai n s w er e t o b e 
e v al u at e d:
  
Gl o b al
Eff e ct o n s e v erit y of d e m e nti a, a s s e s s e d u si n g t h e Cli ni c al D e m e nti a R ati n g Gl o b al 
s c or e ( C D R-G S)
  
C o g niti o n
Eff e ct o n c o g niti o n, a s s e s s e d u si n g t h e M M S E
Eff e ct o n c o g niti o n a s s e s s e d wit h t h e A D A S -C o g 1 3 u si n g a r e s p o n d er a n al y si s, f or 
w hi c h r e s p o n s e i s d efi n e d a s a n i n cr e a s e of 4 p oi nt s o n t h e A D A S -C o g 1 3 fr o m 
b a s eli n e (i. e., w or s e ni n g)
  
B e h a vi or
Eff e ct o n b e h a vi or al a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al s y m p t o m s of A D, a s s e s s e d u si n g 
t h e N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y ( N PI)
Ot h er A D s y m p t o m s a n d eff e ct s
  
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( Q o L), a s s e s s e d u si n g t h e Q u alit y of 
Lif e A D ( Q o L -A D) s c al e
  
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n p ati e nt -i n di vi d u ali z e d g o al a chi e v e m e nt u si n g t h e 
S y m p t o m G ui d e™
F a cilit at e d G o al Att ai n m e nt S c ali n g ( G A S; t o b e c o n d u ct e d at sit e s i n 
E n gli s h a n d Fr e n c h s p e a ki n g c o u ntri e s o nl y )
  
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n c ar e gi v er e m oti o n al w ell -b ei n g u si n g t h e Z arit C ar e gi v er 
I nt er vi e w f or Al z h ei m er’ s Di s e a s e ( Z CI -A D) s c al e 
  
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n t h e a m o u nt of a s si st a n c e p ati e nt s wit h d e m e nti a r e q uir e i n 
p erf or mi n g d ail y a cti viti e s, u si n g t h e D e p e n d e n c e S c al e ( D S) a n d R e s o ur c e Utili z ati o n 
D e m e nti a Lit e ( R U D -Lit e)
S af et y O bj e cti v e s
T h e s af et y  o bj e cti v e s f or t hi s st u d y w er e a s f oll o w s:
  
T o e v al u at e t h e s af et y of g a nt e n er u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p ati e nt s wit h mil d A D, 
f o c u si n g o n p h ysi c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, bl o o d s af et y t e st s, 
el e ctr o c ar di o gr a m s ( E C G s), a n d a d v er s e e v e nt m o n it ori n g
  
T o e v al u at e t h e s af et y of g a nt e n er u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p ati e nt s wit h mil d A D, 
f o c u si n g o n a d v er s e e v e nt s a s a s s e s s e d o n M RI:
A m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m aliti e s– e d e m a/ eff u si o n ( A RI A -E)
A m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m aliti e s– h e m o si d eri n d e p o siti o n s ( A RI A -H)
  
T h e d e v el o p m e nt of a nti -g a nt e n er u m a b a nti b o di e s, r ef err e d t o a s a nti -dr u g a nti b o di e s 
( A D A s) ( al s o k n o w n a s h u m a n a ntih u m a n a nti b o di e s)
T h e d e v el o p m e nt of A D A s will b e a s s e s s e d, a n d if d et e ct e d, w h et h er t h er e i s a n 
a s s o ci ati o n wit h t h e p h ar m a c o ki n eti c ( P K), p h ar m a c o d y n a mi c ( P D), effi c a c y , a n d s af et y 
p ar a m et er s f oll o wi n g tr e at m e nt wit h g a nt e n er u m a b.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
P h ar m a c o d y n a mi c O bj e cti v e s
T h e P D o bj e cti v e of t hi s st u d y w a s a s f oll o w s:
  
T o a s s e s s c h a n g e s i n a m yl oi d l o a d i n t h e br ai n a n d h e art o v er ti m e u si n g a fl or b et a pir 
F 1 8 i nj e cti o n ( A my vi d ), a p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) r a di oli g a n d s el e cti v e t o 
-a m yl oi d, i n p ati e nt s wit h mil d A D ( a s d et er mi n e d b y cli ni c al crit eri a a n d A C S F) w h o ar e 
tr e at e d wit h g a nt e n er u m a b or pl a c e b o.
T h e P D o bj e cti v e w ill b e e v al u at e d i n a s u b s et of c o n s e nti n g p ati e nt s ( a p pr o xi m at el y 6 0 p ati e nt s 
i n t h e P E T s u b st u d y a s s e s si n g br ai n a myl oi d, 5 of w h o m al s o p arti ci p at e d i n t h e c ar di a c P E T 
s u b st u d y ).  D et ail s of t h e s u b st u di e s ar e d e s cri b e d i n s e p ar at e pr ot o c ol s ( W N 2 8 7 4 5 -P E T a n d 
W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T ).
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s
T h e P K o bj e cti v e f or t hi s st u d y w a s a s f oll o w s:
  
T o e x pl or e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b i n p ati e nt s wit h mil d A D a n d t h e i nfl u e n c e 
of c o v ari at e s o n t h e P K b e h a vi or.
E x pl or at or y O bj e cti v e s
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e f or t hi s st u d y w a s a s f oll o w s:
  
T o e v al u at e if t h e r e m o v al of A b y  g a nt e n er u m a b i n t h e br ai n s of p ati e nt s wit h mil d A D will 
m o d ul at e f u n cti o n al br ai n c o n n e cti vit y (i. e., i n cr e a s e br ai n f u n cti o n al c o n n e cti vit y u si n g 
r e sti n g st at e fu n cti o n al m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g [r s -f M RI]) c o m p ar e d wit h p ati e nt s 
tr e at e d wit h pl a c e b o
E x pl or at or y bi o m ar k er s will b e a s s e s s e d i n c o n s e nti n g p ati e nt s.
T h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y ( R C R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s f or t h e 
l o n g-t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s.  S p e ci m e n s f or t h e R C R will b e c oll e ct e d fr o m 
p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  S p e ci m e n s st or e d i n 
t h e R C R will b e u s e d t o:
  
St u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y  a n d/ or a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e 
m e di ci n al pr o d u ct
  
I n cr e a s e o ur k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y
  
St u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n a n d 
di s p o siti o n
  
D e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s  a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e c h ar a ct eri sti c s of 
t h e s e a s s a ys
P art 2 O bj e cti v e s
T h e m ai n o bj e cti v e of t h e O L E i s t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of g a nt e n er u m a b at 
hi g h er d o s e s f o c u si n g o n p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, bl o o d s af et y t e st s, 
E C G s, a n d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g.  All p ati e nt s pr e vi o u sl y e nr oll e d a n d o n g oi n g i n t h e st u d y 
will b e eli gi bl e t o r e c ei v e a cti v e g a nt e n er u m a b a n d will b e u p titr at e d gr a d u all y t o t h e hi g h e st 
p o s si bl e d o s e u p t o 1 2 0 0 m g. 
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s will i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
  
T o e v al u at e t h e eff e ct of hi g h er d o s e s of g a nt e n er u m a b o n i m a gi n g bi o m ar k er s ( P E T a n d 
M RI) o n C S F bi o m ar k er s a n d o n cli ni c al o ut c o m e m e a s ur e s ( c o g niti o n a n d f u n cti o n) o v er 
ti me 
  
T o e x pl or e p h ar m a c o ki n eti c s at t h e hi g h er g a nt e n er u m a b d o s e s
Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s i n P art 1
T h e c o -pri m ar y effi c a c y  m e a s ur e s f or P art 1 of t hi s st u d y w er e a s f oll o w s:
  
M e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k  1 0 4 i n A D A S-C o g 1 3
  
M e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k  1 0 4 i n A D C S-A D L s c or e

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y m e a s ur e s f or P art 1 of t hi s st u d y w er e t h e f oll o wi n g:
  
Ti m e  t o cli ni c al d e cli n e a s m e a s ur e d b y
C o nfir m e d ( at t w o c o n s e c uti v e vi sit s) 2- p oi nt d e cli n e o n M M S E, a n d 
L o s s of 1 p oi nt s o n o n e or m or e b a si c A D L, a s a s s e s s e d wit h t h e A D C S -A D L or
L o s s of 2 p oi nt s o n o n e or m or e I A D L, a s a s s e s s e d wit h t h e A D C S -A D L
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 1 0 4 i n C D R -S B 
  
A D A S -C o g r e s p o n d er ( s e e t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n f or m or e d et ail s)
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e (i. e., c oll e ct e d at s cr e e ni n g) t o W e e k  1 0 4 i n C S F t-t a u, p-t a u, a n d 
A 1 4 2 l e v el s
T h e s e c o n d ar y bi o m ar k er o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y w er e a s f oll o w s:
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e ( s cr e e ni n g vi sit ) t o W e e k  1 0 4 i n C S F t-t a u, p-t a u, a n d A1 4 2 l e v el s
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e ( s cr e e ni n g vi sit) t o W e e k 1 0 4 i n M RI v ol u m etr y, a s a s s e s s e d o n 
str u ct ur al M RI:
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n hi p p o c a m p al v ol u m e
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n w h ol e br ai n v ol u m e
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n c orti c al t hi c k n e s s
C h a n g e i n b a s eli n e i n v e ntri c ul ar v ol u m e
  
C h a n g e s i n br ai n a n d h e art a m yl o i d l o a d o v er ti m e u si n g a fl or b et a pir F 1 8 i nj e cti o n, a P E T 
r a di oli g a n d s el e cti v e t o -a m yl oi d i n p ati e nt s tr e at e d wit h g a nt e n er u m a b or pl a c e b o
A d diti o n al s e c o n d ar y effi c a c y  o ut c o m e m e a s ur e s f or P art 1 of t hi s st u d y w er e t h e m e a n c h a n g e 
fr o m b a s eli n e at We e k  1 0 4 i n t h e f oll o wi n g:
  
C D R -G S
  
A D A S -C o g 1 3 s c or e s
  
N PI t ot al a n d d o m ai n s c or e s ( n e ur o p s y c hi atri c b e h a vi or)
  
M M S E t ot al s c or e ( c o g niti o n)
  
Cli ni c al c o m p o sit e e n d p oi nt ( pr e s p e cifi e d it e m s fr o m t h e A D A S -C o g, M M S E, a n d C D R) 
  
Q o L -A D ( gl o b al s c or e) 
  
S y m p t o m G ui d e ™ F a cilit at e d G A S ( c h a n g e i n s y m p t o m s a n d g o al a c hi e v e m e nt)
  
D S ( gl o b al s c or e, a n d C o g niti v e S u p p ort a n d A s si st a n c e a n d El d er A cti v e s c al e s)
  
R U D -Lit e (r e s o ur c e utili z ati o n, ti m e c ar e -gi vi n g, c ar e gi v er pr o d u cti vit y, a n d 
i n stit uti o n ali z ati o n)
  
Z CI -A D ( d o m ai n s a n d gl o b al s c or e s)
Effi c a c y M e a s ur e s i n P art 2
D uri n g t h e Fir st T w o Y e ar s
Effi c a c y  m e a s ur e s i n P art 2 ar e e x pl or at or y a n d will i n cl u d e b ot h cli ni c al o ut c o m e m e a s ur e s 
( A D A S-C o g, M M S E, C D R, a n d A D C S -A D L) a n d bi o m ar k er m e a s ur e s.
D uri n g t h e A d diti o n al Y e ar s
O nl y t h e M M S E will b e c oll e ct e d d uri n g t h e a d diti o n al y e ar s.
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s i n P art s 1 a n d 2
T h e s af et y  o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
  
I n ci d e n c e a n d n at ur e of M RI s af et y fi n di n g s:  A RI A-E a n d A RI A - H
  
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
  
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s
  
I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
  
M e a n c h a n g e s i n cli ni c al l a b or at or y t e st s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
tre at m e nt -e m er g e nt a b n or m al l a b or at or y v al u e s a n d a b n or m al l a b or at or y v al u e s r e p ort e d 
a s a d v er s e e v e nt s
  
M e a n c h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al 
E C G a s s e s s m e nt s
  
I n ci d e n c e of a nti-g a nt e n er u m a b a nti b o di e s
  
P h y s i c al a n d ne ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s
  
M e a n c h a n g e i n vit al si g n s a s s e s s m e nt fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al 
vit al si g n s m e a s ur e m e nt s
  
S ui ci d al i d e ati o n, s ui ci d al b e h a vi or, a n d s elf -i nj uri o u s b e h a vi or wit h o ut s ui ci d al i nt e nt, a s 
d et er mi n e d u s i n g t h e C ol u m bi aS ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ( C - S S R S)
P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s i n P art s 1 a n d 2
T h e P K o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
  
Pri m ar y  p o p ul ati o n P K p ar a m et er s ( e. g., a p p ar e nt t ot al C L [ C L/ F] a n d a p p ar e nt v ol u m e of 
di stri b uti o n [ V/ F]) a n d r el e v a nt c o v ari at e s a s n e c e s s ar y t o d e s cri b e t h e pl a s m a 
g a nt e n er u m a b c o n c e ntr ati o n ti me c o ur s e
  
S e c o n d ar y p o p ul ati o n e sti m at e s of pl a s m a g a nt e n er u m a b e x p o s ur e at st e a d y st at e t o 
i n cl u d e p e a k pl a s m a c o n c e ntr ati o n ( Cm a x ), ti m e t o p e a k c o n c e ntr ati o n ( T m a x ), tr o u g h pl a s m a 
c o n c e ntr ati o n ( C mi n ), a n d A U C
E x pl or at or y O ut c o m e M e a s ur e s i n P art s 1 a n d 2
T h e e x pl or at or y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
  
C h a n g e fr o m b a s eli n e ( s cr e e ni n g vi sit) t o W e e k  1 0 4 i n f u n cti o n al br ai n c o n n e ctivit y a s 
m e a s ur e d b y r s -M RI
St u d y D e si g n
D e s cri pti o n of St u d y i n P art 1
St u d y W N 2 8 7 4 5 w a s a P h a s e III, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, 
p ar all el -gr o u p st u d y t o e v al u at e t h e effi c a c y  a n d s af et y of g a nt e n er u m a b i n p ati e nt s wit h mil d
A D.  P ati e nt s wit h mil d A D w er e s el e ct e d o n t h e b a si s of cli ni c al di a g n o si s of pr o b a bl e mil d A D 
a c c or di n g t o t h e N ati o n al I n stit ut e of N e ur ol o gi c al a n d C o m m u ni c ati v e Di s or d er s a n d Str o k e/ 
Al z h ei m er’ s Di s e a s e a n d R el at e d Di s or d er s A s s o ci ati o n ( NI N C D S/ A D R D A ) crit eri a or pr o b a bl e 
n e ur o c o g niti v e di s or d er ( N C D) d u e t o A D , mi l d s e v erit y u si n g t h e Di a g n o sti c a n d St ati sti c al 
M a n u al of M e nt al Di s or d er s,
V er si o n 5 ( D S M -5) crit eri a, a n d bi o m ar k er e vi d e n c e f or i n cr e a s e d 
a m yl oi d b ur d e n.
D e s cri pti o n of St u d y i n P art 2
A ll p ati e nt s (2 9 9 p ati e nt s) w h o ar e a cti v el y e nr oll e d i n St u d y W N 2 8 7 4 5 (i. e., n ot di s c o nti n u e d 
fr o m st u d y dr u g) w er e i n vit e d t o p arti ci p at e i n t h e O L E st u d y.  
P ati e nt s will r e c ei v e o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b b y S C i nj e cti o n q 4 w f or u p t o a n a d diti o n al 
3 y e ar s b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s of O L E , f oll o w e d b y a s af et y a n d li mit e d effi c a c y a s s e s s m e nt 
4 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st d o s e ( F oll o w -U p 1 vi sit; s e e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s).  T he first 
d ose of o pe n -l a bel g a nte ner u m a b will be a d mi nistere d after t he p atie nt h as si g ne d t he O L E 
i nf or me d c o nse nt f or m (I C F).  P atie nts will t he n be gi ve n t he o pti o n of e nr olli n g i n a n 
o pe n -l a bel r oll o ver st u d y ( W N 4 1 8 7 4) ai me d at e v al u ati n g t he s afet y a n d t oler a bilit y of 
l o n g-ter m a d mi nistr ati o n of g a nte ner u m a b.   P ati e nt s w h o d o n o t e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4 
will h a v e o n e a d diti o n al f oll o w -u p vi sit:  F oll o w -U p 2 at 1 6 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e f or s af et y  
a n d li mit e d effi c a c y .
I n a d diti o n t o t h e i niti al 2 y e ar s i n O L E, p ati e nt s will b e gi v e n t h e o pti o n t o c o nti n u e r e c ei vi n g 
o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b tr e at m e nt u ntil t h e e n d of e n d of 2 0 2 0 .  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e 
st u d y dr u g at a n y ti m e d uri n g O L E, or w h o c o m pl et e t h e fir st 2 y e ar s of O L E o nl y will b e a s k e d 
t o c o m pl et e f oll o w-u p vi sit s at 4 a n d 1 6 w e e k s fr o m t h eir l a st d o s e ( F oll o w -U p 1 a n d 2, 
r e s p e cti v el y).

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
N u m b er of P ati e nt s
T h e pl a n n e d n u m b er of p ati e nt s w a s a p pr o xi m at el y 1 0 0 0 ( 5 0 0 r a n d o mi z e d t o g a nt e n er u m a b 
a n d 5 0 0 t o pl a c e b o).  P ati e nt s w er e a s si g n e d t o r e c ei v e g a nt e n er u m a b or pl a c e b o i n a 1: 1 r ati o.  
R a n d o mi z ati o n w a s str atifi e d b y g e o gr a p hi c r e gi o n, A P O E 4 st a t u s, a n d u s e or n o n-u s e of 
a nti -d e m e nti a m e di c ati o n s at b a s eli n e i n or d er t o m ai nt ai n a b al a n c e d n u m b er of p ati e nt s i n 
e a c h of t h e s e str at a e nr oll e d i n e a c h tr e at m e nt ar m.  A p pr o xi m at el y 2 2 5 c e nt er s i n 
a p pr o xi m at el y 3 0 c o u ntri e s w er e t o p arti ci p at e.
T hr e e h u n dr e d ei g ht y ni n e p ati e nt s w er e e nr oll e d i n P art 1 of t h e st u d y.  P ati e nt s still a cti v el y 
e nr oll e d i n St u d y W N 2 8 7 4 5 (i. e., n ot di s c o nti n u e d fr o m st u d y dr u g d uri n g P art 1) w er e i n vit e d t o 
p arti ci p at e i n t h e O L E st u d y. 
T ar g et P o p ul ati o n
P ati e nt s w er e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n w h et h er or n ot t h e y w er e r e c ei vi n g a p pr o v e d 
s y m p t o m ati c m e di c ati o n s f or A D (i. e., c h oli n e st er a s e i n hi bit or s [ C h EI s] or m e m a nti n e; or t h e 
m e di c al f o o d s u p pl e m e nt S o u v e n ai d ® , w h er e a p pr o v e d).  Eli gi bl e p ati e nt s w er e 5 0 −9 0 y e ar s ol d 
a n d at t h e ti m e of s cr e e ni n g, h a d a n M M S E s c or e of 2 0 2 6 p oi nt s, i n cl u si v e, a G D S -1 5 
( G eri atri c D e pr e s si o n S c al e) s c or e 6, a n d a C D R -G S of 0. 5 or 1. 0.  P ati e nt s al s o h a d 
i n cr e a s e d br ai n a myl oi d, a s m e a s ur e d b y r e d u c e d C S F A 1 4 2.  N e ur or a di ol o gi c e v al u ati o n 
u si n g a st a n d ar d M RI pr ot o c ol a n d T 2 *-w ei g ht e d gr a di e nt -r e c all e d e c h o ( G R E) fl ui d att e n u at e d 
i n v er si o n r e c o v er y M RI a s r e a d b y t h e c e ntr al M RI r e a d er w a s u s e d t o e x cl u d e p ati e nt s wit h 
ot h er str u ct ur al c a u s e s of d e m e nti a, si g nifi c a nt c er e br al v a s c ul ar p at h ol o g y, m or e t h a n f o ur 
mi cr o bl e e d s, a n d ar e a s of l e pt o m e ni n g e al h e m o si d er o si s c o m bi n e d o n a 1. 5 -T e sl a ( T) M RI 
s c a n n er or m or e t h a n fi v e mi cr o bl e e d s o n a 3 T M RI s c a n n er, or
e vi d e n c e of a pri or c e r e br al 
m a cr o h e m orr h a g e.
I n cl u si o n Crit eri a i n P art 1
P ati e nt s m u st h a v e m et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
  
A bilit y t o pr o vi d e writt e n c o n s e nt si g n e d b y t h e p ati e nt ( c o -si g n e d b y t h e p ati e nt’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e, if r e q uir e d b y t h e l o c al r e g ul ati o n s, g ui d eli n e s, a n d i n d e p e n d e nt 
et hi c s c o m mitt e e [I E C] or i n stit uti o n al r e vi e w b o ar d [I R B])
  
A g e s 5 0 9 0 y e ar s, i n cl u si v e
  
Cli ni c al di a g n o si s of pr o b a bl e mil d A D b a s e d o n NI N C D S/ A D R D A crit eri a or m a j or N C D 
d u e t o A D of mil d s e v erit y b a s e d o n t h e D S M - 5 crit eri a w h et h er or n ot r e c ei vi n g A D 
a p pr o v e d m e di c ati o n
  
If t h e p ati e nt i s r e c ei vi n g A D m e di c ati o n s, t h e d o si n g r e gi m e n m u st h a v e b e e n st a bl e f or 
3 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g
  
M al e s a n d f e m al e s
  
F or f e m al e s of n o n -c hil d b e ari n g p ot e nti al ( m or e t h a n 2 y e ar s aft er t h e c e s s ati o n of m e n s e s 
or s ur gi c all y st eril e b y m e a n s of h y st er e ct o m y, bil at er al o o p h or e ct o m y,  or t u b al li g ati o n), 
a d diti o n al bl o o d or uri n e t e st s will b e p erf or m e d f or f urt h er c o nfir m ati o n of n o n -c hil d b e ari n g 
p ot e nti al if r e q uir e d b y l o c al r e g u l ati o n s, g ui d eli n e s, a n d I E C/I R B
or
F or f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, a n e g ati v e uri n e b et a -h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n 
(-h C G) will b e r e q uir e d at s cr e e ni n g a n d b a s eli n e, a n d a gr e e m e nt t o u s e t w o a c c e pt a bl e 
f or m s of eff e cti v e c o ntr a c e pti o n fr o m t h e s cr e e ni n g vi sit u ntil 1 6 w e e k s aft er st u d y dr u g 
di s c o nti n u ati o n a s f oll o w s:
E st a bli s h e d u s e of or al, i nj e ct e d, or i m pl a nt e d h or m o n al m et h o d s of c o ntr a c e pti o n
I ntr a ut eri n e s y st e m or pl a c e m e nt of a n i ntr a ut eri n e d e vi c e
B arri er m et h o d s of c o ntr a c e pti o n:  c o n d o m  or o c cl u si v e c a p ( di a p hr a g m or 
c er vi c al/ v a ult c a p s) wit h s p er mi ci d al f o a m, g el, fil m, cr e a m, or s u p p o sit or y
M al e st erili z ati o n ( wit h t h e a p pr o pri at e p o st -v a s e ct o m y d o c u m e nt ati o n of t h e a b s e n c e 
of s p er m i n t h e ej a c ul at e)
Tr u e a b sti n e n c e:  P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m p t ot h er m al, 
p o st -o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
  
A v ail a bilit y of a p er s o n (“ c ar e gi v er”) w h o i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt h a s fr e q u e nt a n d 
s uffi ci e nt c o nt a ct wit h t h e p ati e n t ( e. g.,1 0 h o ur s p er w e e k of i n -p er s o n c o nt a ct), i s a bl e t o 
pr o vi d e a c c ur at e i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e p ati e nt’ s c o g niti v e a n d f u n cti o n al a biliti e s, 
a gr e e s t o pr o vi d e i nf or m ati o n at cli ni c vi sit s, w hi c h r e q uir e s p art n er i n p ut f or s c al e 
c o m pl eti o n, a n d s i g n s t h e n e c e s s ar y c o n s e nt f or m
T h e c ar e gi v er m u st h a v e s uffi ci e nt c o g niti v e c a p a cit y, i n t h e j u d g m e nt of t h e 
i n v e sti g at or, t o a c c ur at el y r e p ort u p o n t h e p ati e nt’ s b e h a vi or a n d c o g niti v e a n d 
f u n cti o n al a biliti e s.  Wh e n e v er p o s si bl e, t h e c ar e gi v er s h o ul d b e t h e s a m e f or t h e 
d ur ati o n of t h e st u d y.
  
Fl u e n c y i n t h e l a n g u a g e of t h e t e st s u s e d at t h e st u d y sit e
  
Wi lli n g n e s s a n d a bilit y t o c o m pl et e all a s p e ct s of t h e st u d y (i n cl u di n g M RI, l u m b ar p u n ct ur e, 
cli ni c al g e n ot y pi n g, a n d P E T i m a gi n g if a p pli c a bl e); t h e p ati e nt s h o ul d b e c a p a bl e of 
c o m pl eti n g a s s e s s m e nt s eit h er al o n e or wit h t h e h el p of t h e c ar e gi v er 
  
A d e q u at e vi s u al a n d a u dit or y a c uit y, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt, s uffi ci e nt t o p erf or m t h e 
n e ur o p s y c h ol o gi c al t e sti n g ( e y e gl a s s e s a n d h e ari n g ai d s ar e p er m itt e d)
  
A gr e e m e nt n ot t o d o n at e bl o o d or bl o o d pr o d u ct s f or tr a n sf u si o n f or t h e d ur ati o n of t h e 
st u d y a n d f or 1 y e ar aft er fi n al d o s e of st u d y dr u g
  
A gr e e m e nt n ot t o p arti ci p at e i n ot h er r e s e ar c h st u di e s f or t h e d ur ati o n of t hi s tri al a n d it s 
a s s o ci at e d s u b s t u di e s
C o g niti o n -R el at e d a n d T e st -B a s e d Crit eri a f or Mil d Al z h ei m er’ s Di s e a s e
  
S cr e e ni n g M M S E s c or e of 2 0 2 6 p oi nt s, i n cl u si v e, at s cr e e ni n g
  
S cr e e ni n g C D R -G S of 0. 5 1. 0 
  
S cr e e ni n g G D S -1 5 s c or e 6
  
C S F A 1 4 2 l e v el s 7 0 0 p g/ m L a s m e a s ur e d o n t h e El e c s y s a s s a y
E x cl u si o n Crit eri a i n P art 1
P ati e nt s w h o m e t a n y  of t h e f oll o wi n g crit eri a w er e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
C e ntr al N er v o u s S y st e m Di s or d er s
  
D e m e nti a or N C D d u e t o a c o n diti o n ot h er t h a n A D, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
fr o nt ot e m p or al d e m e nti a, P ar ki n s o n di s e a s e, d e m e nti a wit h L e w y b o di e s, 
H u nti n gt o n di s e a s e, or v a s c ul ar d e m e nti a
  
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y e vi d e nt v a s c ul ar di s e a s e p ot e nti all y aff e cti n g t h e br ai n 
( e. g., cli ni c all y si g nifi c a nt c ar oti d or v ert e br al st e n o si s or pl a q u e, a orti c a n e ur y s m, 
i ntr a cr a ni al a n e ury s m, c er e br al h e m orr h a g e, art eri o v e n o u s m alf or m ati o n) t h at i n t h e o pi ni o n 
of t h e i n v e sti g at or h a s t h e p ot e nti al t o aff e ct c o g niti v e f u n cti o n
  
Hi st or y or pr e s e n c e of str o k e wit hi n t h e p a st 2 y e ar s or d o c u m e nt e d hi st or y of tr a n si e n t 
i s c h e mi c att a c k wit hi n t h e l a st 1 2 m o nt h s
  
Hi st or y of s e v er e, cli ni c all y si g nifi c a nt ( p er si st e nt n e ur ol o gi c d efi cit or str u ct ur al br ai n 
d a m a g e) c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) tr a u m a ( e. g., c er e br al c o nt u si o n)
  
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y r el e v a nt i ntr a cr a ni al t u m or ( e. g., gli o m a, c er e br al m et a st a si s) 
t h at i s cli ni c all y r el e v a nt i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or
  
Pr e s e n c e of i nf e cti o n s t h at aff e ct br ai n f u n cti o n or hi st or y of i nf e cti o n s t h at r e s ult e d i n 
n e ur ol o gi c s e q u el a e ( e. g., s y p hili s, n e ur o b orr eli o s i s, vir al or b a ct eri al 
m e ni n giti s/ e n c e p h aliti s, h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s [ HI V], e n c e p h al o p at h y)
  
Hi st or y or pr e s e n c e of s y st e mi c a ut oi m m u n e di s or d er s p ot e nti all y c a u si n g pr o gr e s si v e 
n e ur ol o gi c di s e a s e wit h a s s o ci at e d c o g niti v e d efi cit s ( e. g., m ulti pl e s cl er o si s, l u p u s 
er y t h e m at o s u s, a nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y s y n dr o m e, B e h ç et di s e a s e)

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
  
Hi st or y or pr e s e n c e of a n e ur ol o gi c di s e a s e ot h er t h a n A D t h at m a y aff e ct c o g niti o n, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, P ar ki n s o n di s e a s e, c orti c o b a s al d e g e n er ati o n, d e m e nti a wit h 
L e w y  b o di e s, Cr e ut zf el dtJ a k o b di s e a s e, pr o gr e s si v e s u pr a n u cl e ar p al s y, fr o nt ot e m p or al 
d e g e n er ati o n, H u nti n gt o n di s e a s e, n or m al pr e s s ur e h y dr o c e p h al u s, s ei z ur e di s or d er, a n d 
h y p o xi a
  
Hi st or y of s c hi z o p hr e ni a, s c hi z o aff e cti v e di s or d er, or bi p ol ar di s or d er
  
At ri s k of s ui ci d e i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or 
  
Al c o h ol a n d/ or s u b st a n c e u s e di s or d er ( a c c or di n g t o t h e D S M -5) wit hi n t h e p a st 2 y e ar s 
( ni c oti n e u s e i s all o w e d)
I m a gi n g-R el at e d Crit eri a
  
A c c or di n g t o t h e a s s e s s m e nt b y t h e c e ntr al r e a d er, m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) 
e vi d e n c e of a) m or e t h a n t w o l a c u n ar i nf ar ct s, b) a n y t errit ori al i nf ar ct 1 c m 3 , or c) a n y 
w hit e m att er l e si o n c orr e s p o n di n g t o a n o v er all F a z e k a s s c or e of 3 t h at r e q uir e s at l e a st 
o n e c o nfl u e nt h y p eri nt e n s e l e si o n o n t h e fl ui d att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y ( F L AI R) 
s e q u e n c e, w hi c h i s 2 0 m m i n a n y di m e n si o n
  
T h e c o m bi n e d n u m b er of mi cr o bl e e d s a n d ar e a s of l e pt o m e ni n g e al h e m o si d er o si s o n M RI 
i s m or e t h a n f o ur o n a 1. 5-T m a c hi n e or m or e t h a n fi v e o n a 3 -T m a c hi n e b a s e d o n t h e 
r e vi e w perf or m e d b y t h e c e ntr al r e a d er pri or t o r a n d o mi z ati o n
  
Pr e s e n c e of a n y ot h er si g nifi c a nt c er e br al a b n or m aliti e s, i n cl u di n g A RI A -E, a s a s s e s s e d 
o n M RI
  
I n a bilit y t o t ol er at e M RI pr o c e d ur e s or c o ntr ai n di c ati o n t o M RI, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
pr e s e n c e of p a c e m a k er s, a n e ur y s m cli p s, artifi ci al h e art v al v e s, e ar i m pl a nt s, or f or ei g n 
m e t al o bj e ct s i n t h e e y e s, s ki n, or b o d y t h at w o ul d c o ntr ai n di c at e a n M RI s c a n; or a n y ot h er 
cli ni c al hi st or y or e x a m i n ati o n fi n di n g t h at, i n t h e j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or, wo ul d p o s e a 
p ot e nti al h a z ar d i n c o m bi n ati o n wit h M RI
C ar di o v a s c ul ar Di s or d er s
  
Hi st or y or pr e s e n c e of atri al fi brill ati o n ( e x c e pt if o nl y o n e e pi s o d e, w hi c h r e s ol v e d m or e 
t h a n 1 y e ar a g o a n d f or w hi c h tr e at m e nt i s n o l o n g er i n di c at e d), or c ar di o v a s c ul ar dis or d er 
t h at i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt p o s e s a ri s k f or f ut ur e str o k e
  
Wi t hi n t h e l a st 2 y e ar s, u n st a bl e or cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e 
( e. g., m y o c ar di al i nf ar cti o n, a n gi n a p e ct ori s, c ar di a c f ail ur e N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n 
Cl a s s II or hi g h er)
  
U n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( e. g., bl o o d pr e s s ur e [ B P] g e n er all y 1 6 0 m m/ H g s y st oli c or 
9 5 m m H g di a st oli c)
H e p ati c/ R e n al Di s or d er s
  
C hr o ni c ki d n e y di s e a s e a s i n di c at e d b y cr e ati ni n e cl e ar a n c e 3 0 m L / mi n a s c al c ul at e d b y 
t h e c e ntr al l a b or at ory u s i n g t h e C o c k cr oft-G a ult f or m ul a at s cr e e ni n g, w hi c h r e m ai n s 
3 0 m L / mi n if r et e st e d 
  
I m p air e d h e p ati c f u n cti o n a s i n di c at e d b y s cr e e ni n g A S T or A L T 2 or t ot al 
bilir u bi n 1. 5 t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N), w hi c h r e m ai n s a b o v e t h e s e li mit s if r et e st e d 
d u e t o a sli g htl y el e v at e d i niti al r e s ult, or a b n or m aliti e s i n s y nt h eti c f u n cti o n t e st s t h at ar e 
j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e cli ni c all y si g nifi c a nt
I nf e cti o n s a n d I m m u n e Di s or d er s
  
Hi st or y of or k n o w n t o c urr e ntl y h a v e HI V i nf e cti o n, h e p atiti s B or C i nf e cti o n n ot a d e q u at el y 
tr e at e d i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, or hi st or y of s pir o c h et e i nf e cti o n of t h e C N S 
( e. g., s y p hili s, L y m e , or b orr eli o si s)
  
S y st e mi c all y, cli ni c all y si g nifi c a ntl y i m m u n o c o m pr o mi s e d p ati e nt s, o wi n g t o c o nti n ui n g 
eff e ct s of i m m u n e -s u p pr e s si n g m e di c ati o n

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
M et a b oli c a n d E n d o cri n e Di s or d er s
  
A b n or m al s cr e e ni n g t h y r oi d f u n cti o n t e st s s u c h t h at a n e w tr e at m e nt or a n a dj u st m e nt of 
c urr e nt tr e at m e nt i s r e q uir e d 
A p ati e nt m a y b e r e s cr e e n e d if t h er e i s n o i m pr o v e m e nt i n c o g niti o n aft er 3 m o nt h s of 
a d e q u at e tr e at m e nt f or t h y r oi d f u n cti o n.
  
S cr e e ni n g f oli c a ci d or vit a mi n B 1 2 l e v el s t h at ar e s uffi ci e ntl y l o w a n d r e m ai n l o w o n r et e st 
s u c h t h at d efi ci e n c y m a y b e c o nt ri b uti n g t o c o g niti v e i m p air m e nt, or s u c h t h at t h e d efi ci e n cy 
r e q uir e s a n e w tr e at m e nt or a n a dj u st m e nt of c urr e nt tr e at m e nt 
A p ati e nt m a y b e r e s cr e e n e d if t h er e i s n o i m pr o v e m e nt i n c o g niti o n aft er 3 m o nt h s of 
a d e q u at e tr e at m e nt.
  
S cr e e ni n g h e m o gl o bi n A 1 c ( H b A1 C ) 8 % (r et e sti n g i s p er mitt e d if sli g htl y el e v at e d) or p o orl y 
c o ntr oll e d i n s uli n -d e p e n d e nt di a b et e s (i n cl u di n g h y p o gl y c e mi c e pi s o d e s). 
T h e p ati e nt m a y b e r e s cr e e n e d aft er 3 m o nt h s t o all o w o pti mi z ati o n of di a b eti c c o ntr ol.
Ot h er E x cl u si o n s
  
I nt elle ct u al di s a bilit y ( st ati c e n c e p h al o p at h y, cl o s e d br ai n i nj ur y, m e nt al r et ar d ati o n) t h at h a s 
b e e n e x cl u d e d b y t h e i n v e sti g at or:  
T hi s m a y  b e b a s e d o n, f or e x a m pl e, p ati e nt’ s s uffi ci e nt e d u c ati o n or w or k e x p eri e n c e.
  
D ef or mit y of t h e l u m b o s a cr al r e gi o n of t h e s pi n e t h at i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or w o ul d 
c o ntr ai n di c at e l u m b ar p u n ct ur e
  
Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al s cr e e ni n g bl o o d, uri n e, or C S F t h at r e m ai n a b n or m al o n 
r et e st
  
S cr e e ni n g pr ot hr o m bi n ti m e ( P T) 1. 2 t h e U L N
  
Hi st or y of c a n c er e x c e pt:
If c o n si d er e d t o b e c ur e d 
If n ot b ei n g a cti v el y tr e at e d wit h a nti-c a n c er t h er a p y or r a di ot h er a p y a n d, i n t h e o pi ni o n 
of t h e i n v e sti g at or, n ot li k el y t o r e q uir e tr e at m e nt i n t h e e n s ui n g 5 y e ar s
F or pr o st at e or b a s al c ell c ar ci n o m a, n o si g nifi c a nt pr o gr e s si o n o v er t h e l a st 2 y e ar s
  
K n o w n hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c, or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o 
c hi m eri c, h u m a n, or h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s, i n cl u di n g g a nt e n er u m a b
  
H y p er s e n siti vit y t o a n y of g a nt e n er u m a b’ s e x ci pi e nt s 
  
A n y ot h er s e v er e or u n st a bl e m e di c al c o n diti o n n ot pr e vi o u sl y m e nti o n e d t h at, i n t h e o pi ni o n 
of t h e i n v e sti g at or or S p o n s or, c o ul d b e e x p e ct e d t o pr o gr e s s, r e c ur, or c h a n g e t o s u c h a n 
e xt e nt t h at it c o ul d p ut t h e p ati e nt at s p e ci al ri s k, bi a s t h e a s s e s s m e nt of t h e cli ni c al or 
m e nt al st at u s of t h e p ati e nt t o a si g nifi c a nt d e gr e e, i nt erf er e wit h t h e p ati e nt’ s a bilit y t o 
c o m pl et e t h e st u d y a s s e s s m e nt s, or w o ul d r e q uir e t h e e q ui v al e nt of i n stit uti o n al or h o s pit al 
c ar e
  
R e si d e n c e i n a s kill e d n ur si n g f a cilit y s u c h a s a c o n v al e s c e nt h o m e or l o n g -t er m c ar e 
f a cilit y.  P ati e nt s w h o s u b s e q u e ntl y r e q uir e r e si d e n c e i n t h e s e f a ciliti e s d uri n g t h e st u d y 
m a y c o nti n u e i n t h e st u d y a n d b e f oll o w e d f or effi c a c y  a n d s af et y, pr o vi d e d t h at t h e y h a v e a 
c ar e gi v er w h o m e et s t h e mi ni m u m r e q ui r e m e nt.
M e di c ati o n -R el at e d Crit eri a
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e pr o hi bit e d f or a pr e s p e cifi e d d ur ati o n pri or t o st u d y st art, a s 
i n di c at e d, a n d d uri n g t h e e ntir e p eri o d of st u d y p arti ci p ati o n ( p ati e nt s w h o st art t h e s e 
m e di c ati o n s d uri n g t h e st u d y will b e wit h dr a w n):
  
A n y pr e vi o u s a d mi ni str ati o n of g a nt e n er u m a b or a cti v e i m m u n ot h er a p y ( v a c ci n e) t h at i s 
b ei n g e v al u at e d t o pr e v e nt or p o st p o n e c o g niti v e d e cli n e
  
A n y i n v e sti g ati o n al p a s si v e i m m u n ot h er a p y ( v a c ci n e) or ot h er l o n g -a cti n g bi ol o gi c a g e nt 
t h at i s b ei ng e v al u at e d t o pr e v e nt or p o st p o n e c o g niti v e d e cli n e wit hi n 1 y e ar of s cr e e ni n g

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
  
A n y ot h er i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt or a n y ot h er tr e at m e nt wit h a m o n o cl o n al a nti b o d y 
wit hi n 5 h alf -li v e s or 3 m o nt h s of s cr e e ni n g, w hi c h e v er i s l o n g er
  
A n y pr e vi o u s tr e at m e nt w it h m e di c ati o n s u s e d t o tr e at P ar ki n s o ni a n s ym p t o m s or a n y ot h er 
n e ur o d e g e n er ati v e di s or d er wit hi n 1 y e ar of s cr e e ni n g e v e n if t h e p ati e nt i s t a ki n g t h e 
m e di ci n e f or a n o n -n e ur o d e g e n er ati v e di s or d er s u c h a s r e stl e s s l e g di s or d er
  
T y pi c al a nti p s y c h oti c or a n e ur ol e pti c m e di c ati o n wit hi n 6 m o nt h s of s cr e e ni n g e x c e pt a s 
bri ef tr e at m e nt f or a n o n -p s y c hi atri c i n di c ati o n ( e. g., e m e si s)
  
A nti h e m o st a si s m e di c ati o n s wit hi n 3 m o nt h s of s cr e e ni n g e x c e pt f or:
D ail y u s e of a s piri n ( u p t o 1 0 0 m g/ d a y) or c l o pi d o gr el ar e p er mitt e d if st a bl e f or t h e 
pr e vi o u s 3 m o nt h s 
  
S y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y i n cl u di n g c orti c o st er oi d s wit hi n 3 m o nt h s of 
s cr e e ni n g or a nti ci p at e d t o b e n e e d e d d uri n g t h e st u d y 
  
C hr o ni c n ar c oti c a n al g e si c s wit hi n 6 m o nt h s of s cr e e ni n g
  
Sti m ul a nt m e di c ati o n s ( e g., a m p h et a mi n e, m et h yl p h e ni d at e pr e p ar ati o n s) wit hi n 1 m o nt h of 
s cr e e ni n g
  
A nti c o n v ul s a nt m e di c ati o n s wit hi n 1 m o nt h of s cr e e ni n g
  
S e d ati v e, h y p n oti c, or b e n z o di a z e pi n e m e di c ati o n wit hi n 3 m o nt h s of s cr e e ni n g, e x c e pt 
i nt er mitt e nt u s e of t h e f oll o wi n g f or sl e e p or a n xi et y:
Al pr a z ol a m, l or a z e p a m, o x a z e p a m, t e m a z e p a m, di a z e p a m 
A s h ort -a cti n g b e n z o di a z e pi n e -li k e m e di c ati o n ( e. g., z ol pi d e m)
T h e i nt er mitt e nt u s e of t h e s e m e di c ati o n s i s p er mitt e d, b ut t h er e s h o ul d b e n o u s e f or 4 d a y s 
pri or t o a n y c o g niti v e a s s e s s m e nt s.
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e p er mitt e d if t h e d o s e a n d d o s e r e gi m e n h a v e b e e n st a bl e f or 
1 m o nt h pri or t o s cr e e ni n g ( a p pr o xi m at el y 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n) a n d ar e e x p e ct e d t o 
r e m ai n st a bl e aft er r a n d o mi z ati o n:
  
Pr e s cri pti o n m e di c ati o n s t h at mi g ht aff e ct c o g niti v e f u n cti o n ( e. g., a nti d e pr e s s a nt s, at y pi c al 
a nti p s y c h oti c m e di c ati o n s
  
O v er -t h e-c o u nt er a n d/ or h er b al m e di c ati o n s, f o o d a d diti v e or a n y ot h er a g e nt or s u p pl e m e nt 
i nt e n d e d t o i m pr o v e c o g niti o n or r e d u c e c o g niti v e d e cli n e, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
Al z h e m e d ® , gi n k g o bil o b a, h u p er zi n e, l e cit hi n, a n d vit a mi n B 1 2
  
M e di c ati o n s u s e d t o tr e at a m o o d or a n xi et y di s or d er, i n cl u di n g s el e cti v e s er ot o ni n r e u pt a k e 
i n hi bit or s, s el e cti v e n or e pi n e p hri n e r e u pt a k e i n hi bit or s, b u pr o pi o n, b u s pir o n e, mirt a z a pi n e, 
or tr a z o d o n e, gi v e n a s m ai nt e n a n c e tr e at m e nt 
  
M e di c ati o n s wit h a nti c h o li n er gi c a cti vit y t h at m a y i m p air c o g niti o n or att e nti o n ( e. g., c e ntr all y 
a cti n g a nti hi st a mi n e s, i n cl u di n g br o m p h e nir a mi n e, c hl or p h e nir a mi n e, di m e n h y dri n at e, 
di p h e n h y dr a mi n e, a n d d o x yl a mi n e, or a nti s p a s m o di c m e di ci n e s).
I nt er mitt e nt u s e of c e ntr all y a cti n g a nti hi st a mi n e s i s p er mitt e d, b ut t h er e s h o ul d b e n o u s e 
f or 4 d a y s pri or t o a n y c o g niti v e a s s e s s m e nt s.
Eli gi bilit y Crit eri a i n P art 2 ( O L E):
All p ati e nt s w h o h a v e b e e n r a n d o mi z e d a n d ar e a cti v el y p arti ci p ati n g i n t h e st u d y at t h e ti m e of 
t h e a m e n d m e nt a p pr o v al i n t h eir r e s p e cti v e c o u ntry will b e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e O L E.  
P ati e nt s w h o h a v e b e e n di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y will n ot b e all o w e d t o e nr oll i n t h e O L E.
P ati e nt s i n t h e O L E will b e gi v e n t h e o pti o n of e xt e n di n g o p e n -l a b el tr e at m e nt b e y on d t h e i niti al 
2 y e ar s.
E n d of St u d y
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s or t h e 
d at e o n w hi c h t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or s af et y f oll o w -u p i s r e c ei v e d fr o m t h e l a st p ati e nt i n 
t h e O L E.  T h e L P L V i s e x p e ct e d t o o c c ur 4 or 1 6 wee ks ( as a p pli c a ble) aft er t h e l a st p ati e nt h a s 
r e c ei v e d t h eir l a st d o s e of st u d y dr u g (i. e., F oll o w -U p 1 or 2 vi sit).

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
L e n gt h of St u d y
D uri n g P art 1, t h e st u d y  c o n si ste d of a s cr e e ni n g p eri o d of u p t o 8 w e e k s i n l e n gt h f or e a c h 
eli gi bl e p ati e nt w h o si g n s t h e i nf or m e d c o n s e nt a n d a gr e e s t o p arti ci p at e, f oll o w e d b y a 
d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d of 1 0 0 w e e k s a n d a 5 2 -w e e k f oll o w -u p p eri o d.   I n O L E, t h e st u d y 
will c o n si st of o p e n -l a b el tr e at m e nt u ntil t h e e n d of 2 0 2 0 a n d a 4- or 1 6 -wee k f oll o w-u p p eri o d.
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
T e st Pr o d u ct
I n P art 2, o p e n-l a b el ga nt e n er u m a b will b e a d mi ni st er e d b y S C i nj e cti o n t o all p ati e nt s wit h 
A P O E 4 st at u s ( 0 4 ‘ n o n- c arri er s’ a n d 1 4/ 2 4 ‘ c arri er s’) wit h pr e vi o u s d o s e a s si g n m e nt 
d efi ni n g t h e titr ati o n r at e t o t h e t ar g et d o s e of 1 2 0 0 m g  e v ery 4 w e e k s ( q 4 w).  P ati e nt s wit h 
n o n -c arri er st at u s pr e vi o u sl y o n 2 2 5 m g  g a nt e n er u m a b will r e c ei v e a d o s e of 6 0 0 m g  q 4 w f or 
t h e fir st 2 d o s e s, f oll o w e d b y 1 2 0 0 m g  q 4 w t h er e aft er t o t h e e n d of t h e st u d y .  P ati e nt s wit h 
n o n -c arri er st at u s pr e vi o u sl y o n pl a c e b o or 1 0 5 m g  g a nt e n er u m a b will r e c ei v e a st arti n g d o s e of 
3 0 0 m g  q 4 w f or t h e fir st 2 d o s e s f oll o w e d b y 6 0 0 m g  q 4 w f or 2 d o s e s, t h e n 1 2 0 0 m g  q 4 w 
t h er e aft er t o t h e e n d of t h e st u d y. 
P ati e nt s wit h c arri er st at u s pr e vi o u sl y o n 2 2 5 m g  g a nt e n er u m a b will r e c ei v e a d o s e of 4 5 0 m g  
q 4 w f or 2 d o s e s, 9 0 0 m g  q 4 w f or 2 d o s e s, a n d 1 2 0 0 m g  q 4 w t h er e aft er t o t h e e n d of t h e st u d y.  
P ati e nt s wit h c arri er st at u s pr e vi o u sl y o n pl a c e b o or 1 0 5 m g  g a nt e n er u m a b will r e c ei v e a d o s e 
of 2 2 5 m g  q 4 w f or 2 d o s e s, 4 5 0 m g  q 4 w f or 2 d o s e s, 9 0 0 m g  q 4 w f or 2 d o s e s, a n d 1 2 0 0 m g  
q 4 w t h er e aft er t o t h e e n d of t h e st u d y.  C e ntr al M RI r e s ult s a s d et ail e d i n S e cti o n 5. 1. 3 will b e 
r e q uir e d pri or t o e v er y d o s e i n cr e a s e.
O n st u d y dr u g a d mi ni str ati o n d a y s t h at i n cl u d e effi c a c y a s s e s s m e nt s, st u d y dr u g m u st b e 
a d m i ni st er e d at t h e cli ni c al sit e.  St u d y p er s o n n el a d mi ni st eri n g st u d y dr u g m u st n ot b e i n v ol v e d 
wit h a n y st u d y pr o c e d ur e s. 
At s el e ct sit e s, o n d a y s w h e n o nl y s af et y i s b ei n g a s s e s s e d, t h er e i s a n o pti o n t o h a v e st u d y 
dr u g a d mi ni st er e d a n d a p pli c a bl e s af et y a s s e s s m e nt s c o n d u ct e d at a pr e arr a n g e d l o c ati o n 
a w a y  fr o m t h e st u d y sit e b y a tr ai n e d h e alt h c ar e pr o vi d er if c o n s e nt i s o bt ai n e d. 
N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
St a bl e ( 3 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g a n d a p pr o xi m at el y 5 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n) d o s e 
a n d d o s e r e gi m e n of a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D will b e p er mitt e d at st u d y e ntr y.  D o s e, d o s e 
r e gi m e n, a n d d o si n g st at u s at e ntr y (i. e., r e c ei vi n g or n ot r e c ei vi n g) s h o ul d r e mai n st a bl e.  
St a bl e d o s e s of ot h er m ai nt e n a n c e m e di c ati o n s will al s o b e p er mitt e d if n ot pr o hi bit e d p er t h e 
e ntr y crit eri a.  P ati e nt s m u st h a v e b e e n o n st a bl e d o s e s of a n y pr e s cri pti o n m e di c ati o n s t h at 
mi g ht aff e ct c o g niti v e f u n cti o n f or 1 m o nt h pri or t o s cr e e ni n g ( a p pr o xi m at el y 3 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n).
D uri n g t h e st u d y, p ati e nt s will b e p er mitt e d t o r e c ei v e a n y tr e at m e nt d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
i n v e sti g at or f or t h e m a n a g e m e nt of t h eir di s e a s e.  H o w e v er, p ati e nt s r e q uiri n g i niti ati o n of 
e x cl u d e d t h er a pi e s m u st di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y.  ( N ot e:  P ati e nt s w h o ar e n ot r e c ei vi n g 
a nti -d e m e nti a m e di c ati o n s at st u d y e ntr y a n d s u b s e q u e ntl y r e q uir e s u c h tr e at m e nt s at l e a st 
6 m o nt h s aft er r a n d o mi z ati o n will b e p er mitt e d t o c o nti n u e o n t h eir r a n d o mi z e d tr e at m e nt a n d 
b e f oll o w e d f or effi c a c y  a n d s af et y a s s e s s m e nt s.)
I n P art 2, p ati e nt s will b e p er mitt e d t o r e c ei v e a n y tr e at m e nt d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
i n v e sti g at or f or t h e m a n a g e m e nt of t h eir di s e a se .  A s m u c h a s p o s si bl e, m e di c ati o n s s h o ul d b e 
c h o s e n fr o m t h e li st of p er mitt e d m e di c ati o n s.
St ati sti c al M et h o d s
Pri m ar y A n al y si s
T h e pri m ar y  a n al y si s p o p ul ati o n f or all effi c a c y a n al ys e s w a s t h e i nt e nt-t o-tr e at (I T T) a n al y si s 
p o p ul ati o n.  T h e I T T p o p ul ati o n w o ul d h a v e i n cl u d e d all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e at 
l e a st o n e d o s e of st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at 
r a n d o mi z ati o n.
T h e c o -pri m ar y effi c a c y  e n d p oi nt s w er e t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o t h e e n d of 
W e e k 1 0 4 i n A D A S -C o g 1 3 a n d A D C S -A D L.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
F or e a c h of t h e pri m ar y e n d p oi nt s, t h e n ull a n d alt er n ati v e h y p ot h e s e s t o b e t e st e d w er e :
H 0 :  0 v er s u s H A :  ≠ 0
f or w hi c h i s t h e a s s u m e d tr e at m e nt diff er e n c e i n t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e 
e n d p oi nt b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o gr o u p s.  F or e a c h e n d p oi nt, t h e n ull 
h y p ot h e si s of n o tr e at m e nt diff er e n c e will b e r ej e ct e d if t h e t w o -si d e d p -v al u e i s 0. 0 5.
T h e pri m ar y  effi c a c y a n al ys e s w er e t o i n cl u d e all r a n d o mi z e d p ati e nt s, wit h p ati e nt s gr o u p e d 
a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n.
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b gr o u p a n d pl a c e b o wit h r e g ar d t o 
t h e m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e i n e a c h pri m ar y e n d p oi nt at t h e e n d of W e e k 1 0 4, a 
mi x e d -eff e ct s m o d el r e p e at e d m e a s ur e s ( M M R M) a n al y si s, i n c or p or ati n g d at a u p t o 1 0 4 w e e k s 
of tr e at m e nt, w a s t o b e u s e d t o utili z e all t h e d at a c oll e ct e d o v er ti m e.  F or t h e pri m ar y  effi c a c y 
a n al y s e s, all o b s er v ati o n s r e c or d e d aft er a n y m o difi c ati o n of t h e p ati e nt’ s b a s eli n e A D 
m e di c ati o n r e gi m e n ( c h a n g e i n t h e d o s e of t h e m e di c ati o n or i niti ati o n of a n e w m e di c ati o n) 
w er e t o b e e x cl u d e d.
F or e a c h c o -pri m ar y e n d p oi nt, t h e m o d el w o ul d h a v e i n cl u d e d t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e i n t h e e n d p oi nt a s t h e d e p e n d e nt v ari a bl e.  T h e eff e ct s i n t h e m o d el w o ul d h a v e 
i n cl u d e d i n d e p e n d e nt v ari a bl e s of tr e at m e nt, a s s e s s m e nt w e e k s r el ati v e t o t h e fir st d o s e of 
st u d y dr u g (i. e., ti m e), tr e at m e nt -b y -ti me i nt er a cti o n, A P O E 4 st at u s ( c arri er v er s u s n o n -c arri er), 
b a s eli n e A D m e di c ati o n ( eit h er r e c ei vi n g A D tr e at m e nt or n ot), a n d t h e r e s p e cti v e b a s eli n e 
v al u e a s c o v ari at e.  A n u n str u ct ur e d v ari a n c e -c o v ari a n c e str u ct ur e w a s t o b e a p pli e d t o m o d el 
t h e wit hi n-p ati e nt err or s a n d t o e n a bl e t h e i n cl u si o n of d at a fr o m p ati e nt s wit h i n c o m pl et e d at a 
a cr o s s s c h e d ul e d ti m e p oi nt s.
I n or d er t o a s s e s s t h e eff e ct of mi s si n g dat a o n t h e a n al y si s r e s ult s f or t h e c o -pri m ar y  a n d k e y 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s, s e n siti vit y a n al y s e s w er e t o b e p erf or m e d u si n g m ulti pl e i m p ut ati o n 
m e t h o d s a n d p att er n mi xt ur e m o d el s.  S e n siti vit y a n al y s e s w er e al s o t o b e p erf or m e d i n w hi c h 
o b s er v ati o n s r e c or d e d aft er a n y m o difi c ati o n of a p ati e nt’ s b a s eli n e A D m e di c ati o n r e gi m e n 
w o ul d b e i n cl u d e d.
A d diti o n al d et ail s will b e d o c u m e nt e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n.
S e c o n d ar y A n al y s e s
T h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e c o nti n u o u s s e c o n d ar y effi c a c y  e n dp oi nt s li st e d 
(i n cl u di n g c o g niti v e e n d p oi nt s, gl o b al e n d p oi nt s, di s e a s e p at h ol o g y bi o m ar k er s, a n d e n d p oi nt s 
m e a s uri n g ot h er A D s y m pt o m s a n d eff e ct s) w a s t o b e a n al y z e d u si n g a n M M R M a n al y si s 
m o d el a s d e s cri b e d a b o v e f or t h e pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt.
T h e t i me t o fir st o c c urr e n c e of t h e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt of ti m e t o cli ni c al d e cli n e w a s t o b e 
a n al y z e d u si n g a str atifi e d pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el, wit h A P O E 4 g e n ot y p e a s a 
str atifi c ati o n f a ct or.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
I n or d er t o pr ot e ct t h e o v er all t y p e I err or r at e f or t h e st u d y  w h e n i n c or p or ati n g t h e h y p ot h e si s 
t e sti n g of t h e c o-pri m ar y  e n d p oi nt s a n d t h e s e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s i nt o t h e a n al ysi s, t h e 
hi er ar c hi c al t e sti n g pr o c e d ur e i n t h e pr ot o c ol w a s s p e cifi e d a s f oll o w s.
St e p 1 a:
T e st t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n A D A S -C o g ( a c o-pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt) 
c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o ar m s at 0. 0 5.
St e p 1 b:
T e st t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n A D C S -A D L ( a c o -pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt) 
c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o ar m s at 0. 0 5.
T h e r e s ult of St e p 1 of t h e t e sti n g pr o c e d ur e i s c o n si d er e d st ati sti c all y si g nifi c a nt o nl y if t h e 
p- v al u e s f or b ot h St e p s 1 a a n d 1 b (i. e., b ot h c o -pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s) ar e st ati sti c all y 
si g nifi c a nt at 0. 0 5.  If eit h er p -v al u e i s 0. 0 5, t h e r e s ult o f St e p 1 i s c o n si d er e d n o n-si g nifi c a nt 
a n d n o f urt h er t e sti n g will b e p erf or m e d.
If St e p 1 a a n d St e p 1 b ar e si g nifi c a nt, c o nti n u e t e sti n g.
St e p 2: T e st t h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e of cli ni c al d e cli n e b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d 
pl a c e b o ar m s at 0. 0 5. 
If St e p 2 i s si g nifi c a nt,
St e p 3: T e st t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n C D R -S B c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d 
pl a c e b o ar m s at 0. 0 5. 
If St e p 3 i s si g nifi c a nt,
St e p 4: T e st i n A D A S -C o g r e s p o n d er c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o ar m s 
at 0. 0 5.
S af et y A n al y s e s
T h e s af et y  a n al y si s p o p ul ati o n will i n cl u d e all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st o n e 
d o s e of st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a ct u all y r e c ei v e d. 
T h e f oll o wi n g s af et y o ut c o m e m e a s ur e s will b e s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s:
   
I n ci d e n c e a n d n at ur e of M RI s af et y fi n di n g s:  A RI A-E a n d A RI A - H
   
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of s eri o u s a d v er s e e v e nt s
   
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s
A d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y pr ef err e d t er m.
   
I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s b e c a u s e of a d v er s e e v e nt s
   
M e a n c h a n g e s i n cli ni c al l a b or at or y t e st s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
tr e at m e nt-e m er g e nt a b n or m al l a b or at or y v al u e s a n d a b n or m al l a b or at or y v al u e s r e p ort e d 
a s a d v er s e e v e nt s
   
M e a n c h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al 
E C G a s s e s s m e nt s
   
I n ci d e n c e of a nti-g a nt e n er u m a b a nti b o di e s
   
P h y s i c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
M e a n c h a n g e s i n vit al si g n s a s s e s s m e nt fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of a b n or m al 
vit al si g n m e a s ur e m e nt s
   
C h a n g e s i n C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e s c or e s fr o m b a s eli n e o v er ti m e
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s
N o n -li n e ar mi x e d-eff e ct s m o d eli n g will b e u s e d t o a n al y z e t h e d o s e c o n c e ntr ati o n ti me d at a of 
g a nt e n er u m a b.  I nf or m a ti o n fr o m ot h er st u di e s i n h u m a n s m a y b e i n c or p or at e d t o e st a bli s h t h e 
P K m o d el.  T h e s el e cti o n of p ar a m et er s a n d t h e d eri v ati o n of i n di vi d u al m e a s ur e s of e x p o s ur e, 
s u c h a s A U C 0 , Cm a x , a n d Ctr o u g h, will d e p e n d o n t h e fi n al P K m o del u s e d f or t hi s a n al y si s .  
All P K p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d d e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s, i n cl u di n g t h e 
arit h m eti c m e a n (f or A U C 0 , Cm a x , a n d Ctr o u g h), m e di a n, r a n g e, S D, a n d C V.  D et ail s of t h e 
mi x e d -eff e ct s m o d eli n g a n al y si s will b e d e s cri b e d i n t h e M o d eli n g a n d Si m ul ati o n A n al y si s Pl a n 
a n d r e s ult s of t hi s a n al y si s will b e r e p ort e d s e p ar at el y.  T h e i nfl u e n c e of b a c k gr o u n d m e di c ati o n 
o n t h e p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b will b e e x pl or e d a n d, if a p pr o pri at e, 
c o n c e ntr ati o n eff e ct r el ati o n s hi p s m a y b e a s s e s s e d p o st h o c f or P D, effi c a c y , or s af et y 
m e a s ur e s.
E x pl or at or y A n al y s e s
A n a n al y si s will b e p erf or m e d t o e x pl or e a s s o ci ati o n of t h e tr e at m e nt eff e ct wit h p ati e nt 
g e n ot y p e s t o a s s e s s t h e i nfl u e n c e of t h e A P O E 4 st at u s a n d F c r e c e pt or g e n ot y p e s o n t h e 
g a nt e n er u m a b tr e at m e nt eff e ct, t h e pri m ar y effi c a c y  v ari a bl e, a n d s el e ct e d s af et y p ar a m et er s 
a n d s u m m ari z e d b y e a c h of t h e g e n ot y p e s.  I nf er e nti al st ati sti c s m a y  b e a p pli e d i n c a s e t h e 
diff er e n c e i s cli ni c all y r el e v a nt.
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e
T h e p ur p o s e of t hi s st u d y w a s t o t e st t h e tr e at m e nt eff e ct of g a nt e n er u m a b r el ati v e t o pl a c e b o.  
P oi nt a n d i nt er v al e sti m at e s of t h e tr u e tr e at m e nt diff er e n c e w er e t o b e pr e s e nt e d.
A t ar g et s a m pl e si z e of 5 0 0 p ati e nt s p er ar m w a s t o b e e nr oll e d i nt o t h e st u d y.  W it h thi s s a m pl e 
si z e, a n d b a s e d o n t h e a s s u m pti o n s li st e d b el o w, t h e st u d y w a s e sti m at e d t o h a v e at l e a st 8 0 % 
p o w er at a t w o -si d e d l e v el of 0. 0 5 f or t e sti n g t h e h y p ot h e s e s of e a c h of t h e c o-pri m ar y 
effi c a c y  e n d p oi nt s u si n g t h e M M R M a n al y si s.
  
E x p e ct e d diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s i n t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e at 
W e e k 1 0 4 i n A D A S -C o g 1 3 of a p pr o xi m at el y 2. 3 p oi nt s, wit h a S D of 1 0. 4
  
E x p e ct e d diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s i n t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e at 
W e e k 1 0 4 i n A D C S -A D L of a p pr o xi m at el y 2. 5 p oi nt s, wit h a S D of 1 0. 9
  
E x p e ct e d wit h dr a w al r at e (i n cl u di n g c e n s ori n g fr o m t h e effi c a c y  a n al y si s o wi n g t o c h a n g e s 
i n me di c ati o n s) of a p pr o xi m at el y 3 0 %
S u b gr o u p A n al y s e s
Si n c e t hi s i s a gl o b al st u d y, t h e eff e ct of s o m e d e m o gr a p hi c v ari a bl e s a n d b a s el i n e 
c h ar a ct eri sti c s u c h a s r a c e a n d r e gi o n o n r e s ult s of s el e ct e d effi c a c y a n d s af et y v ari a bl e s will b e 
s u m m ari z e d wit hi n s u b gr o u p s u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s ( pl e a s e s e e s u b gr o u p s b el o w).  
A d diti o n al e x pl or at or y a n al y s e s of effi c a c y  r e s ult s m a y b e p erf or me d u si n g a n M M R M m o d el, 
wit h t h e s u b gr o u p, a tr e at m e nt -b y -s u b gr o u p i nt er a cti o n t er m, a n d a s u b gr o u p -b y -ti m e 
i nt er a cti o n t er m s i n cl u d e d al o n g wit h t h e i n d e p e n d e nt eff e ct s d e s cri b e d a b o v e.  T hi s e x pl or at or y 
s u b gr o u p a n al y si s m a y b e i m p ort a nt i n u n d er st a n di n g t h e eff e ct of t h e s e v ari a bl e s o n effi c a c y 
a n d s af et y.  S u c h e x pl or at or y a n al y s e s will b e p erf or m e d pri m aril y i n t h e c a s e w h er e t h e 
d e s cri pti v e st ati sti c s r e s ult s i n di c at e s u b st a nti al diff er e n c e s b et w e e n t h e s u b gr o u p s.
T h e f oll o wi n g v ari a bl e s will b e u s e d t o d efi n e t h e s u b gr o u p s f or t h e s e a n al y s e s:
  
S e x
  
A g e
  
R a c e
  
A P O E 4 st at u s
  
F c r e c e pt or g e n ot y p e
  
R e gi o n

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A d diti o n al s u b gr o u p a n al y s e s m a y  b e p erf or m e d wit h s u b gr o u p s d efi n e d b a s e d o n b a s eli n e 
l e v el s of C S F t-t a u, p-t a u, t-t a u t o A1 4 2 r ati o, a n d p -t a u t o A1 4 2 r ati o.
Si n c e P art 1 (i. e., t h e d o u bl e -bli n d p eri o d) h a s b e e n s u s p e n d e d a n d r e pl a c e d b y a n O L E, t h e 
pri m ar y  a n d k e y s e c o n d ary effi c a c y  a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d.  H o w e v er, e x pl or at or y a n d 
d e s cri pti v e a n al y s e s will b e c o n d u ct e d at t h e e n d of t h e st u d y .
I nt eri m An al y s e s
A n i nt eri m a n al y si s f or f utilit y w a s ori gi n all y s c h e d ul e d w h e n a p pr o xi m at el y 5 0 % of p ati e nt s h a d 
c o m pl et e d 1 0 4 w e e k s of t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d.  If at t h e ti m e of t h e i nt eri m a n al y si s, 
t h e t e st s of t h e c o -pri m ar y e n d p oi nt s i n di c at e d t h at t h e pr e di cti v e pr o b a bilit y of s u c c e s s 
w a s 1 0 %, t h e n t h e tri al m a y b e t er mi n at e d f or f utilit y.  
T hi s i nt eri m a n al y si s w a s t o b e c o n d u ct e d b y a n i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er a n d will 
b e r e vi e w e d b y t h e i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e.
T h er e i s n o i nt eri m a n al y si s s c h e d ul e d f or t h e O L E.  H o w e v er, t h e S p o n s or will r e vi e w t h e d at a 
o n a n o n g oi n g b a si s.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
A 
a m yl oi d -b et a
A D
Al z h ei m er’ s di s e a s e
A D A
a nti -dr u g a nti b o d y
A D A S -C o g
Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e C o g niti v e 
A D C S -A D L
Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y A cti viti e s of 
D ail y Li vi n g
A D L
a cti viti e s of d ail y li vi n g
A D NI
Al z h ei m er’ s Di s e a s e N e ur oi m a gi n g I niti ati v e 
A D R D A
Al z h ei m er’ s Di s e a s e a n d R el at e d Di s or d er s 
A s s o ci ati o n
A P A
A m eri c a n P s y c hi atri c A s s o ci ati o n
A P O E
a p oli p o pr ot ei n E
A RI A
a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y
A RI A - E
a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y– e d e m a/ eff u si o n
A RI A - H
a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y– h e m o si d eri n 
d e p o siti o n s
A U C
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti me c ur v e
B G T S
B ar k h of G r a n d T ot al S c or e
B O L D
bl o o d o x y g e n ati o n l e v el d e p e n d e nt
B P
bl o o d pr e s s ur e
C D R
Cli ni c al D e m e nti a R ati n g
C D R -G S
Cli ni c al D e m e nti a R ati n g Gl o b al s c or e
C D R -S B
Cli ni c al D e m e nti a R ati n g S u m of B o x e s
C h EI
c h oli n e st er a s e i n hi bit or
C H M P
C o m mitt e e f or M e di ci n al Pr o d u ct s f or H u m a n U s e
C L
C l e ar a n c e
C m a x
m a xi m u m  pl a s m a c o n c e ntr ati o n
C S F
c er e br al s pi n al fl ui d
C- S S R S
C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e
C V
c o effi ci e nt of v ari ati o n
D R B
d at a r e vi e w b o ar d
D S
D e p e n d e n c e S c al e
D S M -5 
Di a g n o sti c a n d St ati sti c al M a n u al of M e nt al 
Di s or d er s, V er si o n 5
E C
Et hi c s C o m mitt e e
E E A
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a s
e C R F
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m
E D C
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e
E M A
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y
F c 
F c g a m m a
F D A
U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
F L AI R
fl ui d att e n u at e d i n v er si o n r e c o v ery
f M RI
f u n cti o n al m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
G A S
G o al Att ai n m e nt S c ali n g
G D S
G eri atri c D et eri or ati o n S c al e
H b A 1 c
h e m o gl o bi n A 1 c
H C L F 
hi g h c o n c e ntr ati o n li q ui d f or m ul ati o n
HI P A A
U. S. H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct
I A D L
I n str u m e nt al A cti viti e s of D ail y Li vi n g
I C F
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I C H
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n
i D M C
i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
I E C
I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e
I M C
i nt er n al m o nit ori n g c o m mitt e e
I M P
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
i M RI- C
i n d e p e n d e nt M RI c o m mitt e e
I N D
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d
I T T
i nt e nt t o tr e at
I x R S
v oi c e/ w e b r e s p o n s e s y st e m
I V
Intr a v e n o u s
L A R
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e
L P L V
l a st p ati e nt, l a st vi sit
M A D
m u lti pl e a s c e n di n g d o s e
M M R M
mi x e d -eff e ct s m o d el r e p e at e d m e a s ur e s
M M S E
Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n
M RI
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
N C D
n e ur o c o g niti v e di s or d er
NI N C D S
N ati o n al I n stit ut e of N e ur ol o gi c al a n d C o m m u ni c ati v e 
Di s or d er s a n d Str o k e 
N PI
N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y
O F V
o bj e cti v e f u n cti o n v al u e
O L E
o p e n -l a b el e xt e n si o n
P D
p h ar m a c o d y n a mi c
P E T
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y
P K
p h ar m a c o ki n eti c
P R O
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e
p- t a u
p h o s p h or yl at e d t a u
q 4 w
e v er y 4 w e e k s
Q o L
q u alit y of lif e

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
q R T -P C R
q u a ntit ati v e r e v er s e tr a n s cri pti o n p ol ym e r a s e 
c h ai n r e a cti o n
R C R
R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y
r s-f M RI
r e sti n g st at e f u n cti o n al m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
R U D -Lit e
R e s o ur c e Utili z ati o n D e m e nti a Lit e
S C
s u b c ut a n e o u s
S D
st a n d ar d d e vi ati o n
S U Vr
st a n d ar di z e d u pt a k e v al u e r ati o 
T
T e sl a
T m a x
ti me t o p e a k c o n c e ntr ati o n
t-t a u
t ot al t a u
U L N
u p p er li mit of n or m al
V P C
vi s u al pr e di cti v e c h e c k
Z CI -A D
Z arit C ar e gi v er I nt er vi e w f or Al z h ei m er’ s Di s e a s e

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
1.
B A C K G R O U N D
1. 1   
B A C K G R O U N D O N A L Z H EI M E R’ S DI S E A S E 
A c c or di n g t o t h e fi g ur e s pr o vi d e d b y Al z h ei m er’ s A s s o ci ati o n i n 2 0 1 5, a n e sti m at e d 
4 7 milli o n p e o pl e w orl d wi d e ar e li vi n g wit h d e m e nti a, wit h t h e n u m b er pr oj e ct e d t o 
7 6 milli o n c a s e s i n 2 0 3 0.  Al z h ei m er’ s di s e a s e ( A D) i s t h e m o st c o m m o n c a u s e of 
d e m e nti a, a c c o u nti n g f or 6 0 %- 8 0 % c a s e s. I n t h e U nit e d St at e s , it i s t he si xt h l e a di n g 
c a u s e of d e at h, a n d t h e r at e h a s i n cr e a s e d b y 7 1 % fr o m 2 0 0 0 t o 2 0 1 3 (Al z h ei m er’ s 
A s s o ci ati o n 2 0 1 5 ). 
A D i s cli ni c all y c h ar a ct eri z e d b y a pr o gr e s si v e i m p air m e nt i n c o g niti v e a n d e x e c uti v e 
a biliti e s, w hi c h r e s ult s i n d e cr e a s e d f u n cti o n a n d gr a d u al l o s s of i n d e p e n d e n c e 
(M e st ert o n et al. 2 0 1 0 ).  Alt h o u g h t h e c o ur s e of ill n e s s will v ar y fr o m p ati e nt t o p ati e nt, i n 
g e n er al, t h e cli ni c al pi ct ur e e v ol v e s fr o m “ pr e d e m e nti a/ pr o dr o m al A D” t o mil d, m o d er at e, 
a n d s e v er e A D.  T h e pr o gr e s si v e d e cli n e t h at st art s i n t h e pr e d e m e nti a st a g e of A D 
i niti all y pr e s e nt s a s a n i m p air m e nt of m e m or y, l a n g u a g e, a n d vi s u o s p ati al f u n cti o n, s o m e 
of  w hi c h c a n b e e x pl ai n e d b y l o s s of c h oli n er gi c n e ur o n s i n t h e b a s al f or e br ai n.  T hi s 
n e ur o n al l o s s c o ntri b ut e s t o t h e s y m pt o m d e v el o p m e nt of A D.  A s A D a d v a n c e s, 
p ati e nt s b e c o m e pr o gr e s si v el y i m p air e d a n d t h e b ur d e n o n c ar e gi v er s si g nifi c a ntl y 
i n cr e a s e s.  B e c a u s e of it s i n cr e a si n g pr e v al e n c e, l o n g d ur ati o n, a n d hi g h c o st of c ar e, 
A D i s e x p e ct e d t o c o nti n u e t o r e pr e s e nt a m aj or p u bli c h e alt h pr o bl e m f or d e c a d e s t o 
c o m e.
T h e m ai n p h ar m a c ol o gi c a p pr o a c h t o tr e at m e nt ai m e d at li miti n g c o g niti v e a n d f u n cti o n al 
d e cli n e i n A D i s t o i n cr e a s e s y n a pti c l e v el s of a c et yl c h oli n e t hr o u g h u s e of 
c h oli n e st er a s e i n hi bit or s ( C h EI s).  Curr e ntl y a v ail a bl e C h EI s i n cl u d e d o n e p e zil ( Ari c e pt ® ), 
g al a nt a mi n e ( R e mi n yl ® / R a z a d y n e® ), ri v a sti g mi n e ( E x el o n® ), a n d t a cri n e ( C o g n e x® ).  
A c c u m ul ati n g d at a h a v e d e m o n str at e d t h at c urr e nt p h ar m a c ot h er a p y pr o vi d e s li mit e d 
s y m pt o m ati c b e n efit; C h EI s c a n pr o vi d e a n i m pr o v e m e nt i n c o g niti v e f u n cti o n f or 
6 1 8 m o nt h s f oll o w e d b y d et eri or ati o n al o n g a p ar all el p at h ( N e u gr o s c hl a n d S a n o 2 0 1 0 ), 
w h er e a s m e m a nti n e ( N a m e n d a ® ) pr o vi d e s o nl y m o d e st i m pr o v e m e nt i n gl o b al m e a s ur e s 
of  f u n cti o ni n g b ot h wit h a n d wit h o ut a C h EI (N e u gr o s c hl a n d S a n o 2 0 1 0 ).  T h e s e 
m e di c ati o n s h a v e n o eff e ct o n t h e pr o gr e s si n g n e ur o p at h ol o g y ( G a ut hi er et al. 2 0 0 6 ; 
H si u n g a n d F el d m a n 2 0 0 8 ; S c h n ei d er et al. 2 0 1 1 ) a n d d o n ot si g nifi c a ntl y c h a n g e t h e 
c o ur s e of t h e ill n e s s ( N e u gr o s c hl a n d S a n o 2 0 1 0 ).
I n cr e a si n gl y, dr u g di s c o v er y a n d d e v el o p m e nt i n A D ar e f o c u s e d o n di s e a s e -m o dif yi n g 
tr e at m e nt s t h at t ar g et a m yl oi d-b et a ( A ) p e pti d e, t a u- op at h i es, a n d ot h er p at h ol o gi c 
c o n s e q u e n c e s of A D.  M o dif yi n g t h e c o ur s e of A D c o ul d l e a d t o si g nifi c a nt p u bli c h e alt h 
b e n efit s.  F o r e x a m pl e, a n i nt er v e nti o n t h at c o ul d d el a y t h e o n s et of A D b y 2 y e ar s c o ul d 
p ot e nti all y d e cr e a s e t h e i n ci d e n c e i n s u c h a w a y t h at i n 5 0 y e ar s t h er e w o ul d b e n e arl y 
2 milli o n f e w er c a s e s t h a n ar e c urr e ntl y pr oj e ct e d ( N e u gr o s c hl a n d S a n o 2 0 1 0 ).  

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e a m yl oi d h y p ot h e si s i s c urr e ntl y t h e m o st i nfl u e nti al c o n c e pt i n t h e p at h o g e n e si s of 
A D a n d a p o w erf ul dri v er of dr u g d e v el o p m e nt ( K ur z a n d P er n e c z k y 2 0 1 1 ).  A c c or di n g 
t o t h e a m yl oi d h y p ot h e si s, a c c u m ul ati o n of A i n t h e br ai n i s t h e pri m ar y f a ct or dri vi n g 
A D p at h o g e n e si s ( S el k o e 1 9 9 1 ; H ar d y a n d S el k o e 2 0 0 2 ; S el k o e et al. 2 0 1 2 ).  T h e r e st 
of  t h e di s e a s e pr o c e s s, i n cl u di n g t a u p h o s p h or yl ati o n a n d f or m ati o n of n e ur ofi brill ar y 
t a n gl e s, r e s ult s fr o m an i m b al a n c e b et w e e n pr o d u cti o n a n d cl e ar a n c e of A 
(S el k o e 1 9 9 1 ; H ar d y a n d S el k o e 2 0 0 2 ).  T hi s i m b al a n c e i s c a u s e d b y o v er pr o d u cti o n of 
A a n d b y i m p air e d cl e ar a n c e of A fr o m t h e br ai n.  I n a d diti o n t o d ef e cti v e cl e ar a n c e of 
A β a s a r e s ult of n or m al a gi n g ( Kr e s s et al. 2 0 1 4 ), re d u c e d c l e ar a n c e c a n b e c a u s e d b y 
i n cr e a s ed a g gr e g ati o n, d ef e cti v e d e gr a d ati o n, di st ur b e d b al a n c e of tr a n s p ort a cr o s s t h e 
bl o o d br ai n b arri er, or i n effi ci e nt p eri p h er al r e m o v al of t h e p e pti d e 
(K ur z a n d P er n e c z k y 2 0 1 1 ).  A c c u m ul ati n g e vi d e n c e h a s s u g g e st e d t h at m o n o cl o n al 
a nti - Aa nti b o di e s c a n bi n d t o A a n d pr o m ot e it s cl e ar a n c e ( S all o w a y et al. 2 0 0 9 ; 
O str o wit z ki et al. 2 0 1 2 ), t h u s p ot e nti all y r e d u ci n g d e p o siti o n of Aa g gr e g at e s, r e d u ci n g
n e ur o d e g e n er ati o n, a n d sl o wi n g pr o gr e s si o n of A D.
A d diti o n al e vi d e n c e c o m e s fr o m 
r e c e nt fi n di n g s o n a d u c a n u ma b ( Bi o g e n I d e c), a hi g h affi nit y, f ull y h u m a n I g G 1 
m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s fi brill ar a n d oli g o m eri c f or m s of A β t hr o u g h mi cr o gli a -
m e di at e d cl e ar a n c e of a m yl oi d pl a q u e s
(H a n g et al. 2 0 1 5 ). S p e cifi c all y, r e s ult s fr o m a n 
i nt eri m a n al y si s of t h e P h a s e Ib st u d y of a d u c a n u m a b ( BII B 0 3 7 ; P RI M E st u d y) o n a t ot al 
of  1 6 6 p ati e nt s ( pl a c e b o [ n4 0 ], 1 m g/ k g [ n3 1 ], 3 m g/ k g [ n3 3 ], 6 m g/ k g [ n3 0 ], a n d 
1 0 m g/ k g [ n3 2 ]) wit h pr o dr o m al or mil d A D, s h o w e d a d o s e - a n d ti m e -d e p e n d e nt 
r e d u cti o n of a m yl oi d pl a q u e i n t h e br ai n t h at w a s a s s o ci at e d wit h a b e n efi ci al cli ni c al 
eff e ct (S e vi g n y et al. 2 0 1 5 ).
1. 2   
DI A G N O S TI C A N D S T A TI S TI C A L M A N U A L O F M E N T A L 
DI S O R D E R S, V E R SI O N 5 :  M AJ O R N E U R O C O G NI T I V E 
DI S O R D E R D U E T O A L Z H EI M E R’ S DI S E A S E
T h e Di a g n o sti c a n d St ati sti c al M a n u al of M e nt al Di s or d er s, V er si o n 5 ( D S M -5; A m eri c a n 
P s y c hi atri c A s s o ci ati o n [ A P A] 2 0 1 3) f or m ali z e s a t w o-st e p m et h o d of di a g n o si s; fir st, a 
di a g n o si s of c o g niti v e i m p air m e nt i s m a d e, a n d t h e n t h e u n d erl yi n g eti ol o g y i s 
d et er mi n e d ( A P A 2 0 1 3 ). 
T h e D S M -5 d o e s n ot u s e t h e t er m “ Al z h ei m er’ s di s e a s e” al o n e a s a di a g n o si s.  T h e 
D S M -5 al s o r e pl a c e s t h e t er m “ d e m e nti a” wit h t h e t er m “ m aj or or mil d n e ur o c o g niti v e 
di s or d er ” (N C D ; A P A 2 0 1 3 ).  A s s u c h, mil d A D i s n o w r ef err e d t o a s m aj or N C D d u e t o 
A D , mil d s e v erit y ( A P A 2 0 1 3 ).  P ati e nt s di a g n o s e d wit h m aj or N C D d u e t o A D, mil d 
s e v erit y h a v e i m p air m e nt s i n o n e or m or e c o g niti v e d o m ai n s, wit h pr o gr e s si v e, gr a d u al 
d e cli n e s i n l e ar ni n g a n d m e m or y, i nt a ct i n str u m e nt al a c ti viti e s of d ail y li vi n g (I A D L), a n d 
e vi d e n c e of n o ot h er eti ol o gi e s.
T hi s pr ot o c ol will r ef er t o t h e cli ni c al di a g n o si s of A D a c c or di n g t o t h e D S M - 5 (i. e., a s 
N C D d u e t o A D, mil d s e v erit y ), w hi c h i s c o n si st e nt wit h t h e N ati o n al I n stit ut e of 
N e ur ol o gi c al a n d C o m m u ni c ati v e Di s or d er s a n d Str o k e/ Al z h ei m er’ s Di s e a s e a n d 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
R el at e d Di s or d er s A s s o ci ati o n ( NI N C D S/ A D R D A) crit eri a f or mil d s e v erit y ( M c K h a n n 
et al. 1 9 8 4 ) a n d t h u s t h e pr ot o c ol will u s e mil d A D t hr o u g h o ut.
1. 3   
B A C K G R O U N D O N G A N T E N E R U M A B
G a nt e n er u m a b, or R O 4 9 0 9 8 3 2, i s a f ull y h u m a n a nti - Ap e pti d e a nti b o d y d e v el o p e d b y 
i n vitr o m at ur ati o n wit hi n a c o m pl et e h u m a n i m m u n o gl o b uli n (I g) , s u b cl a s s-1 
fr a m e w or k (I g G 1).  G a nt e n er u m a b r e c o g ni z e s a c o nf or m ati o n al e pit o p e of A
d e m o n str at e d f or b ot h m aj or t y p e s of A t h at i s, A1 4 0 a n d A 1 4 2.  G a nt e n er u m a b 
h a s a n a p pr o xi m at e m ol e c ul ar w ei g ht of 1 5 0 k D a.  I n vitr o, g a nt e n er u m a b r e c o g ni z e s 
a g gr e g at e d A wit h hi g h affi nit y ( K d, ~ 0. 5 n M).  B a s e d o n a d diti o n al i n vitr o st u di e s a n d 
st u di e s i n a ni m al m o d el s, t h e p h ar m a c ol o gi c pr ofil e s u g g e st s t h at i n h u m a n s 
g a nt e n er u m a b m a y pr e v e nt, i n hi bit, or r e d u c e a c c u m ul ati o n of A , w hi c h i s b eli e v e d t o 
pl a y a n i m p ort a nt r ol e i n t h e p at h o g e n e si s of A D.
G a nt e n er u m a b i s i n cli ni c al d e v el o p m e nt f or p ati e nt s wit h e arl y (pr o dr o m al t o mil d ) A D, 
a n d i s al s o b ei n g i n v e sti g at e d i n c arri er s of f a mili al A D m ut ati o n s ( DI A N -T U; B at e m a n 
et al. 2 0 1 7).
G a nte ner u m a b h as bee n i n vesti g ate d i n 1 0 c o m plete d P h ase I cli nic al st u dies:  t hree 
si n gle asce n di n g d ose st u dies i n he alt h y v ol u nteers a n d p atie nts wi t h mil d t o m o der ate 
A D ( St u dies B N 1 8 7 2 6, J P 2 2 4 7 4, a n d B P 3 0 0 4 2); t w o m ulti ple
asce n di n g d ose ( M A D) 
st u dies of p atie nts wit h mil d t o m o der ate A D ( St u dies N N 1 9 8 6 6 a n d J P 2 2 4 3 1); a n d 
f o ur bi o a v ail a bilit y st u dies i n he alt h y s u bjects, o ne c o m p ari n g t he i ntr a ve n o us (I V) a n d 
s u bc ut a ne o us (S C ) f or m ul ati o ns of g a nte ner u m a b ( St u d y W P 2 2 4 6 1), t w o c o m p ari n g 
l y o p hili ze d a n d hi g h-c o nce ntr ati o n li q ui d f or m ul ati o ns ( H C L Fs) of g a nte ner u m a b 
( St u dies W P 2 7 9 5 1 a n d B P 2 9 1 1 3), a n d o ne c o m p ari n g dr u g s u bst a nce m a n uf act ure d 
t hr o u g h t he t hir d a n d f o urt h ge ner ati o n ( G 3 a n d G 4) pr ocesses (St u d y W P 4 0 0 5 2).   A 
t oler a bilit y st u d y t h at c o m p are d i njecti o n-site p ai n bet wee n f aster a n d sl o wer S C 
a d mi nistr ati o n of g a nte ner u m a b w as als o c o n d ucte d ( St u d y W P 3 9 3 2 2).  O ver all, a
t ot al of 5 4 3 s u bjects h ave recei ve d g a nte ner u m a b i n t he P h ase I st u dies: 4 0 6 he alt h y 
v ol u nteers a n d 1 0 1 p atie nts wit h mil d t o m o der ate A D.
G a nte ner u m a b is bei n g i n vesti g ate d i n f o ur o n g oi n g st u dies:   a P h ase III st u d y 
i n vesti g ati n g t he effect of g a nte ner u m a b S C o n c o g niti o n a n d f u ncti o n i n p atie nts wit h 
pr o dr o m al A D ( St u d y W N 2 5 2 0 3), w hic h h as bee n c o n verte d t o a n o pe n -l a bel e xte nsi o n 
( O L E) st u d y, a P h ase II/III st u d y (D o mi n a ntl y -I n herite d Al z hei mer’s Net w or k Tri als 
U nit [ DI A N -T U -0 0 1 ]), a n d tw o pi v ot al P h ase III st u dies ( W N 2 9 9 2 2 a n d W N 3 9 6 5 8) 
i n vesti g ati n g t he effect of g a nte ner u m a b i n pr o dr o m al t o mil d A D.
Cli ni c al d at a s u p p orti n g t h e u s e of g a nt e n er u m a b i n p ati e nt s wit h A D c a m e i niti all y fr o m 
t h e a n al y si s of t h e N N 1 9 8 6 6-p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T ) st u d y.  I n t hi s
r a n d o mi z ed, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y of mil d t o m o d er at e A D , a s m all 
c o h ort of p ati e nt s u n d er w e nt P E T wit h u s e of t h e Pitt s b ur g h c o m p o u n d (
1 1 C- Pi B) a s 
tr a c er t o m e a s ur e br ai n a m yl oi d l o a d aft er r e c ei vi n g 6 m o nt hl y d o s e s of g a nt e n er u m a b 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
I V ( 2 0 0 or 6 0 m g) or pl a c e b o . At 6 m o nt h s, a si g nifi c a nt d e cr e a s e ( a p pr o xi m at el y 2 0 % 
r el ati v e c h a n g e) i n a m yl oi d s t a n d ar di z e d u pt a k e v al u e rati o ( S U Vr ) w a s s e e n i n t h e 
2 0 0 -m g g a nt e n er u m a b gr o u p r el ati v e t o t h e 6 0 -m g g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o gr o u p s.  
T h e s e r e s ult s, a lt h o u g h r e pr e s e nti n g a s m all s a m pl e , s h o w e d t h at g a nt e n er u m a b i s 
c a p a bl e of  e x hi bit i n g a bi ol o gi c eff e ct b y d e cr e a si n g br ai n a m yl oi d l o a d i n a 
d o s e -d e p e n d e nt m a n n er ( O str o wit z ki et al. 2 0 1 2 ). S af et y f i n di n g s fr o m St u d y N N 1 9 8 6 6 
s h o w e d t h at a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m aliti e s (A RI A s) w er e d o s e - a n d 
a p oli p o pr ot ei n E ( A P O E ) 4- d e p e n d e nt , wit h o nl y t h e hi g h e st d o s e ( 2 0 0 m g I V e v er y 
4 w e e k s [ q 4 w ]) a s s o ci at e d wit h a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y– e d e m a/ eff u si o n 
(A RI A - E) fi n di n g s.  T h e s e d at a w er e u s e d f or i niti al d o si n g d e ci si o n s ( 1 0 5 a n d 2 2 5 m g 
S C q 4 w), i n cl u di n g A P O E ε 4-b a s e d d o si n g f or S t u d y W N 2 5 2 0 3.
I n S t u d y W N 2 5 2 0 3 , w hil e t h e d o s e s u n d er st u d y w er e f o u n d n ot t o h a v e a n eff e ct o n t h e 
pri m ar y e n d p oi nt , t h e Cli ni c al D e m e nti a R ati n g -S u m of B o x e s ( C D R-S B ) at W e e k 1 0 4
c o m p ar e d t o pl a c e b o , p o st-h o c cli ni c al , a n d pri m ar y bi o m ar k er a n al y s e s r e v e al e d 
d o s e -d e p e n d e nt eff e ct s o n P E T S U Vr , a s w ell a s dr u g c o n c e ntr ati o n -d e p e n d e nt effi c a c y 
fi n di n g s (s e e S e cti o n 1. 4. 1 ), i n di c ati v e of t h e bi ol o gi c al a cti vit y of g a nt e n er u m a b s e e n i n 
St u d y N N 1 9 8 6 6 . D et ail s of t h e s e fi n di n g s ar e pr o vi d e d i n s u b s e q u e nt s e cti o n s of t hi s 
d o c u m e nt.
S e e t h e G a nt e n er u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e (I B) f or d et ail s o n n o n cli ni c al 
a n d cli ni c al st u di e s.
1. 3. 1     
Cli ni c al P h ar m a c o ki n eti c s
T h e p h ar m a c o ki n eti c ( P K) b e h a vi or of g a nt e n er u m a b h a s b e e n t y pi c al of a n I g G.  
I n g e n er al, p e a k pl a s m a l e v el s ar e r e a c h e d wit hi n 1 t o 6 h o ur s f oll o wi n g a 1 -h o ur 
i nf u si o n, a n d c o n c e ntr ati o n s d e cli n e t h er e aft er i n a bi p h a si c m a n n er wit h a n a p p ar e nt 
t er mi n al h alf-life i n t h e or d er of 2 4 d a y s.  Pl a s m a e x p o s ur e ( m a xi m u m c o n c e ntr ati o n 
[ Cm a x ] a n d ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e [ A U C]) i s a p pr o xi m at el y i n pr o p orti o n 
t o t h e d o s e o v er t h e r a n g e t e st e d, alt h o u g h v ari a bilit y i s m o d er at el y hi g h ( c o effi ci e nt of 
v ari ati o n [ C V]: 1 1 % 3 8 % o n r e p e at e d a d mi ni str ati o n).  B ot h s y st e mi c cl e ar a n c e 
( C L) a n d v ol u m e of di stri b uti o n ar e l o w ( C L: 7 2 9 m L/ hr; v ol u m e at st e a d y st at e:  
3. 5 2 4 L aft er m ulti pl e d o s e s).  P e n etr ati o n i nt o t h e C N S a p p e ar s t o b e li mit e d, a n d 
t h e c er e br o s pi n al fl ui d ( C S F) t o pl a s m a r ati o i s d o s e i n d e p e n d e nt ( a p pr o xi m at el y 
0. 1 % 0. 3 %). 
A b s or pti o n of g a nt e n er u m a b i s r el ati v el y sl o w aft er S C i nj e cti o n, wit h pl a s m a 
c o n c e ntr ati o n s r e a c hi n g m a xi m u m l e v el s g e n er all y 4 7 d a y s aft er d o si n g, f oll o w e d b y a 
s u b s e q u e nt m o n o p h a si c d e cli n e wit h a t er mi n al h alf -lif e of a p pr o xi m at el y 2 4 d a y s a n d i s 
si mil ar t o t h at r e c or d e d f oll o wi n g I V a d mi ni str ati o n.  T w o S C d o s e l e v el s ( 7 5 m g a n d 
1 5 0 m g) w er e i n v e sti g at e d i n a n a b s ol ut e bi o a v ail a bilit y st u d y ( W P 2 2 4 6 1), a n d a hi g h er 
r a n g e of d o s e l e v el s (u p t o 1 5 0 0 m g ) w er e e x pl or e d i n a si n gl e -a s c e n di n g d o s e st u d y 
( B P 3 0 0 4 2).  Bi o a v ail a bilit y f oll o wi n g S C a d mi ni str ati o n w a s e sti m at e d t o b e b et w e e n 5 5 % 
a n d 6 7 % ( St u d y W P 2 2 4 6 1).  A p o p ul ati o n P K m o d el, b uilt o n a v ail a bl e P h a s e I a n d 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
P h a s e III P K i nf or m ati o n, s u g g e st s a li n e ar d o s e-pr o p orti o n al r el ati o n s hi p o v er t h e d o s e 
r a n g e t e st e d.
T h e m et a b oli c a n d e x cr eti o n p at h w a y s of g a nt e n er u m a b h a v e n ot b e e n st u di e d gi v e n 
t h at t h e a nti b o d y i s e x p e ct e d t o b e m et a b oli z e d i n a si mil ar w a y t o e n d o g e n o u s 
I g Gt h at i s cl e a v a g e t o a mi n o a ci d s, w hi c h ar e r e n all y e x cr et e d or r e-utili z e d.
N o dr u g dr u g i nt er a cti o n st u di e s h a v e b e e n c o n d u ct e d wit h g a nt e n er u m a b; 
g a nt e n er u m a b i s n ot e x p e ct e d t o i nt er a ct wit h ot h er dr u g s b e c a u s e t h e cl e ar a n c e 
p at h w a y s of I g G ar e di sti n ct fr o m t h o s e of s m all m ol e c ul e s.  G a nt e n er u m a b i s n eit h er a 
c yt o ki n e n or a c yt o ki n e m o d ul at or, a n d n o o v ert c h a n g e s i n i m m u n o m o d ul at o r y m ar k er s 
t h at mi g ht i n d u c e c h a n g e s i n c yt o c hr o m e P 4 5 0 s w er e a p p ar e nt i n t h e C S F d uri n g t h e 
I V M A D st u d y ( N N 1 9 8 6 6).  Cli ni c al e x p eri e n c e wit h c o n c o mit a nt u s e of A C h EI s a n d 
m e m a nti n e h a s b e e n li mit e d t o t h e e arl y si n gl e a s c e n di n g d o s e ( B N 1 8 7 2 6) a n d M A D 
( N N1 9 8 6 6) st u di e s, i n w hi c h n o a p p ar e nt dr u g i nt er a cti o n s w er e r e p ort e d.  T h e i nfl u e n c e 
of  c o n c o mit a nt m e di c ati o n o n t h e p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b will b e e x pl or e d i n 
a p o p ul ati o n P K a s s e s s m e nt, w hi c h i s i n cl u d e d i n t hi s st u d y ( W N 2 8 7 4 5).
1. 3. 2   
P h ar m a c o d y n a mi c s
St u d y N N 1 9 8 6 6 i n cl u d e d a P E T s u b st u d y wit h s c a n s p erf or m e d at b a s eli n e a n d aft er 
6 m o nt h s of tr e at m e nt.  At a p pr o xi m at el y 6 m o nt h s, a m e a n p er c e nt a g e S U Vr d e cr e a s e 
of  9. 4 2 ( m e di a n, 6. 8 5) fr o m b a s eli n e i n t h e c o m p o sit e r e gi o n w a s o b s er v e d i n t h e 
2 0 0 -m g
g a nt e n er u m a b gr o u p r el ati v e t o a n i n cr e a s e of 2. 1 1 ( m e di a n, 2. 2 0) i n t h e 6 0 -m g 
g a nt e n er u m a b gr o u p a n d a n i n cr e a s e of 1 0. 9 9 ( m e di a n, 1 0. 9 2) i n t h e pl a c e b o gr o u p, 
w h i c h i s i n t h e e x p e ct e d r a n g e f or t hi s p o p ul ati o n ( L o pr e sti et al. 2 0 0 5; 
O str o wit z ki et al. 2 0 1 2 ).
St u d y W N 2 5 2 0 3 al s o i n cl u d e d a P E T s u b st u d y t h at s h o w e d a d o s e -d e p e n d e nt r e d u cti o n 
i n A β S U Vr, c o n si st e nt wit h S t u d y N N 1 9 8 6 6. S p e cifi c all y, t h e m e a n p er c e nt c h a n g e s
fr o m b a s eli n e i n P E T S U Vr r e m ai n e d a p pr o xi m at el y t h e s a m e i n t h e pl a c e b o a n d
1 0 5 -m g g a nt e n er u m a b gr o u p s b ut d e cr e a s e d b y a p pr o xi m at el y 5 % i n t h e 2 2 5 -m g 
g a nt e n er u m a b gr o u p o v er 2 y e ar s (s e e Fi g ur e 1 ).

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 1
M e a n P er c e nt C h a n g e s fr o m B a s eli n e i n C o m p o sit e A m y l oi d P E T 
S U Vr ( St u d y  W N 2 5 2 0 3, I T T P o p ul ati o n)
I T Ti nt e nt t o tr e at; P E Tp o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; S E st a n d ar d err or; 
S U Vr st a n d ar di z e d u pt a k e v al u e r ati o.
M e a n S E.
1. 3. 3   
S af et y
N o n cli ni c al c h ar a ct eri z ati o n of g a nt e n er u m a b di d n ot s h o w a n y r el e v a nt s af et y fi n di n g s.  
T o d at e, A RI A -E a n d a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y – h e m o si d eri n d e p o siti o n s
( A RI A-H) a n d i nj e cti o n -sit e r e a cti o n s ar e i de ntifie d ris ks f or g a nt e n er u m a b.  N o cli ni c all y 
r el e v a nt c h a n g e s h a v e b e e n o b s er v e d i n l a b or at or y p ar a m et er s, p h y si c al a n d n e ur ol o gi c 
e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, or E C G p ar a m et er s.
I n S t u d y N N 1 9 8 6 6, t w o s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s, a c er e br al mi cr o bl e e d a n d l eft b u n dl e 
br a n c h bl o c k , i n 2 p ati e nt s w h o h a d r e c ei v e d 2 0 0 m g of g a nt e n er u m a b
w er e r e p ort e d b y 
t h e i n v e sti g at or t o b e r el at e d t o st u d y dr u g (f or a d diti o n al d et ail s, s e e t h e G a nt e n er u m a b 
I B).  N eit h er e v e nt w a s c o n si d er e d b y t h e S p o n s or t o b e r el at e d t o st u d y dr u g f oll o wi n g 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e e v e nt .  Wi t h r e s p e ct t o st a n d ar d s af et y m e a s ur e s, all d o s e s 
w er e w ell t ol er at e d ( a d v er s e e v e nt s, l a b or at or y t e st s, E C G s, a n d p h y si c al a n d 
n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s).  A RI A s w er e o b s er v e d at a d o s e of 2 0 0 -m g I V i n c arri er s of 
A P O E ε 4 all el e a n d s e e m e d m or e pr o mi n e nt i n p ati e nt s w h o w er e h o m o z y g o u s f or 
A P O E ε 4.  N o A RI A s w er e o b s er v e d at a d o s e of 6 0 m g I V i n a n y g e n ot y p e.  W it h t h e 
e x c e pti o n of 1 p ati e nt h o m o z y g o u s f or A P O E ε 4, A RI A fi n di n g s r e m ai n e d cli ni c all y 
a s y m pt o m ati c, a n d A RI A -E r e s ol v e d s p o nt a n e o u sl y aft er tr e at m e nt w a s st o p p e d.  
N o p ati e nt s r e q uir e d tr e at m e nt f or A RI A.  M o nit ori n g f or a nti b o di e s a g ai n st 
g a nt e n er u m a b di d n ot r e v e al a si g n al of i m m u n o g e ni cit y i n t h e M A D St u d y N N 1 9 8 6 6. 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
S af et y  i n St u d y W N 2 5 2 0 3, D o u bl e-Bli n d Tr e at m e nt P h a s e
St u d y W N 2 5 2 0 3 , a P h a s e III st u d y i n v e sti g ati n g t h e eff e ct of g a nt e n er u m a b S C o n
c o g niti o n a n d f u n cti o n i n pr o dr o m al A D , w a s u n bli n d e d f oll o wi n g a pr e -pl a n n e d f utilit y 
a n al y si s.
A t ot al of 7 9 9 s u bj e ct s w er e r a n d o mi z e d (7 9 7 s u bj e ct s tr e at e d) a n d r e c ei v e d 
pl a c e b o ( n 2 6 6), 1 0 5 m g ( n 2 7 1), or 2 2 5 m g ( n 2 6 0) of g a nt e n er u m a b S C q 4 w . 
Wi t h dr a w al f or a d v er s e e v e nt s (i n cl u di n g wit h dr a w al s d u e t o pr ot o c ol m e a s ur e s f or 
m a n a g e m e nt of m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g [ M RI ] fi n di n g s) w a s 5. 3 %, 8. 5 %,
a n d 9. 6 % 
i n t h e pl a c e b o, 1 0 5 -m g g a nt e n er u m a b, a n d 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b gr o u p s, r e s p e cti v el y.
A cr o s s t h e gr o u p s, t h e r at e s of s eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e si mil ar.  N o cli ni c all y 
r el e v a nt c h a n g e s w er e o b s er v e d i n l a b or at or y p ar a m et er s, p h y si c al a n d n e ur ol o gi c 
e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, or E C G p ar a m et er s. O v er all, n o n e w s af et y si g n al s w er e 
i d e ntifi e d; A RI A a n d i nj e cti o n sit e r e a cti o n s r e m ai n t h e m ai n cli ni c al s af et y fi n di n g s f or 
g a nt e n er u m a b.  
A RI A e v e nt s w er e m a n a g e a bl e a n d w er e ti m e -, d o s e-, a n d A P O E 4 st at u s -d e p e n d e nt. 
I n ci d e n c es of A RI A -E b y tr e at m e nt ar m w er e 2 ( 0. 8 %) i n pl a c e b o, 1 8 ( 6. 6 %) i n t h e 
1 0 5 -m g
g a nt e n er u m a b , a n d 3 2 ( 1 2. 3 %) i n t h e 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b g r o u p s. F or
A RI A - H, t h e i n ci d e n c e w a s 2 9 ( 1 0. 9 %) i n pl a c e b o a n d 5 2 (1 9. 2 %) a n d 3 4 ( 1 3. 1 %) i n t h e 
1 0 5 a n d 2 2 5 m g g a nt e n er u m a b tr e at m e nt ar m s, r e s p e cti v el y. T h e r at e s of n e w A RI A -E 
w er e hi g h e st b et w e e n 3 a n d 6 m o nt h s of tr e at m e nt ( 3. 4 % a n d 7. 5 % a s c o m p ar e d t o 0. 9 % 
a n d 0. 5 % b et w e e n 9 a n d 1 2 m o nt h s of tr e at m e nt, i n t h e 1 0 5 - a n d 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b 
gr o u p s, r e s p e cti v el y ) a n d d e cr e a s e d s u b st a nti all y aft er t h e fir st y e ar of tr e at m e nt. 
Si g nifi c a ntl y, A RI A -E di d n ot r e c ur i n s u bj e ct s w h o r e st art e d tr e at m e nt at h alf of t h e 
ori gi n al d o s e. M o st A RI A e v e nt s w er e a s y m pt o m ati c ( ~ 9 0 %), n o n -s eri o u s, of mil d 
s e v erit y , h a d an M RI B ar k h of G r a n d T ot al s c or e ( B G T S ) m e di a n s c or e of 3, wit h o nl y 1 0 % 
of  A RI A-E s c ori n g 1 0, a n d di d n ot l e a d t o m or e s eri o u s c o n s e q u e n c e s. Wi t h r e s p e ct t o 
A P O E ε4 st at u s, W N 2 5 2 0 3 d at a ar e c o n si st e nt wit h ot h er a nti -fi brill ar A β d at a s h o wi n g 
a n i n cr e a s e d r at e of A RI A i n ci d e n c e f or A P O E ε4 c arri er s v er s u s n o n -c arri er s ( S all o w a y 
et al. 2 0 1 4 ; S p erli n g et al. 2 0 1 2 b ). 
T h e o v er all i n ci d e n c e of i nj e cti o n sit e r e a cti o n s w a s 1 5. 4 % wit h m aj orit y of t h e e v e nt s of 
mil d i nt e n sit y. 
I n ci d e n c e of i nj e cti o n sit e r e a cti o n s b y tr e at m e nt ar m w a s 4. 5 %, 1 8. 8 % ,
a n d 2 3. 1 % i n t h e pl a c e b o, 1 0 5 -m g g a nt e n er u m a b , a n d 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b gr o u p s, 
r es p e cti v el y. 
I n St u d y W N 2 5 2 0 3, g a nt e n er u m a b w a s s af e a n d w ell t ol er at e d, wit h a n o v er all a d v er s e 
e v e nt pr ofil e c o n si st e nt wit h pr e vi o u s st u di e s a n d e x p e ct e d fi n di n g s i n a n el d erl y 
p o p ul ati o n.
Pl e a s e r ef er t o t h e G a nt e n er u m a b I B f or m ore det aile d s afet y d ata fr o m g a nte ner u m a b
cli nic al st u dies .

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
1. 4   
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T – RI S K A S S E S S M E N T
1. 4. 1   
St u d y R ati o n al e
1. 4. 1. 1   
R ati o n al e f or P art 1
A s d e s cri b e d i n S e cti o n 1. 3. 2 , d at a s u p p orti n g t h e u s e of g a nt e n er u m a b i n p ati e nt s wit h 
A D c o m e fr o m St u di e s N N 1 9 8 6 6 a n d W N 2 5 2 0 3, d e m o n str ati n g it s bi ol o gi c eff e ct i n t h e 
br ai n .
I n St u d y N N 1 9 8 6 6 , br ai n a m yl oi d w a s d e cr e a se d i n a d o s e -d e p e n d e nt m a n n er i n 
p ati e nt s wit h mil d t o m o d er at e A D w h o r e c ei v e d d o s e s of g a nt e n er u m a b I V ( 2 0 0 m g or 
6 0
m g) q 4 w c o m p ar e d wit h pl a c e b o ( O str o wit z ki et al. 2 0 1 2 ; Fi g ur e 2 ). T h e s e r e s ult s 
s h o w e d t h at t h e m e a n p er c e nt c h a n g e fr o m b a s eli n e i n S U Vr ( m e a n c er e b ell u m 
r ef er e n c e) i n cr e a s e d b y 1 1 % i n t h e pl a c e b o gr o u p a n d b y 2 % i n t h e 6 0 -m g 
g a nt e n er u m a b I V c o h ort, b ut d e cr e a s e d b y 9 % i n t h e 2 0 0 -m g
g a nt e n er u m a b I V c o h ort.
Fi g ur e 2 
A m yl oi d P E T P er c e nt C h a n g e fr o m B a s eli n e:  C o m p o sit e C orti c al 
R e gi o n at 6 M o nt h s ( St u d y N N 1 9 8 6 6, I T T P o p ul ati o n)
I T Ti nt e nt t o tr e at; P E Tp o sitr o n e mi s si o n t o m o g r a p h y.
B a s e d o n t h e r e s ult s fr o m St u d y N N 1 9 8 6 6, a st u d y i n p ati e nt s wit h pr o dr o m al A D w a s 
i niti at e d ( St u d y W N 2 5 2 0 3).   St u d y W N 2 5 2 0 3 i s a P h a s e III, a d e q u at e, a n d 
w e ll-c o ntr oll e d, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y, w hi c h e nr oll e d 
7 9 9 p ati e nt s.
T h e pri m ar y e n d p oi nt i s t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e C D R -S B at 
2 y e ar s. 
T h e pri m ar y p ur p o s e of St u d y W N 2 8 7 4 5 w a s t o e st a bli s h t h e effi c a c y a n d s af et y of 
g a nt e n er u m a b a s a di s e a s e -m o dif yi n g tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h mil d A D w h o m a y or 
m a y n o t b e tr e at e d c o n c urr e ntl y wit h a p pr o v e d tr e at m e nt s f or A D.
- 1 5
- 1 0
- 5
0
5
1 0
1 5
Pl a c e b o
6 0 m g
2 0 0 m g
Gr o u p
Me a n ( S E) c h a n g e fr o m b a s eli n e

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
1. 4. 1. 2   
R ati o n al e f or P art 2: O p e n -L a b el E xt e n si o n 
W h il e t h e r e s ult s of t h e pr e-pl a n n e d f utilit y a n al y si s of S t u d y W N 2 5 2 0 3 s h o w e d n o eff e ct 
o n t h e pri m ar y e n d p oi nt, a p o st -h o c a n al y si s of p ati e nt s pr e di c t e d t o b e “f a st pr o gr e s s or s”
(D el or et al. 2 0 1 3 ) s h o w e d a dr u g c o n c e ntr ati o n -d e p e n d e nt eff e ct o n cli ni c al d e cli n e 
pr e s e nt f or t h e Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e C o g niti v e ( A D A S -C o g )-1 3, Mi ni 
M e nt al St at e E x a mi n ati o n ( M M S E ), a n d C A N T A B r e s ult s.  Fi g ur e 3 di s pl a y s t h e r e s ult s 
of  pl a c e b o a n d g a nt e n er u m a b c o n c e ntr ati o n (t hr ee c o n c e ntr ati o n gr o u p s) o n 
A D A S -C o g -1 3 d e cli n e o v er t h e 2 -y e ar st u d y.  Gr e at er c o n c e ntr ati o n s of g a nt e n er u m a b 
w er e a s s o ci at e d wit h l e s s cli ni c al d e cli n e. 
Fi g ur e 3 
M e di a n C h a n g e s i n A D A S -C o g T r e at m e nt R e s p o n s e b y  Pl a s m a 
C o n c e ntr ati o n ( St u d y W N 2 5 2 0 3, 2 - Ye ar C o m pl e ti n g F a st 
P r o gr e s s or s)
D ar k r e d m e di a n; r e d s h a d e d 5 0 % o b s er v ati o n s .
L o w 1. 4 8 - 5 µ g/ m L ; M e di u m5 1 0 g/ m L; Hi g h 1 0 2 6. 6 8 g/ m L.
F urt h er m or e , St u d y W N 2 5 2 0 3 c o nt ai n e d a P E T s u b st u d y wit h fl or b et a pir F 1 8 ( n 1 1 4),
w h i c h c o nfir m e d t h e r e d u cti o n i n br ai n a m yl oi d b y g a nt e n er u m a b i n a l ar g er, l e s s 
i m p air e d p ati e nt s a m pl e t h a n i n St u d y N N 1 9 8 6 6 . D o s e - a n d ti m e-d e p e n d e nt S U Vr
r e d u cti o ns w er e o b s er v e d wit h 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b c o m p ar e d t o pl a c e b o u si n g t h e 
c o m p o sit e c orti c al S U V r a n d r ef er e n c e r e gi o n of
m e a n c er e b ell ar gr e y. W e e k 1 0 0 
r e s ult s s h o w e d m e a n p er c e nt c h a n g e fr o m b a s eli n e i n S U V r w a s −1. 1 1, 0. 1 9 , a n d −5. 3 7 
i n t h e pl a c e b o, 1 0 5 -m g
g a nt e n er u m a b , a n d 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b gr o u p s , r e s p e cti v el y
(s e e Fi g ur e 1 ). R e s ult s i n a s m all n u m b er of p ati e nt s o n 2 2 5 m g g a nt e n er u m a b o v er 
3 y e ar s ( n 8; W e e k 1 5 6) s u g g e st e d t h at t h e eff e ct o n S U Vr r e d u cti o n i s c o nti n u o u s o v er 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
ti m e b e c a u s e S U Vr r e d u cti o n s wit h 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b c o m p ar e d t o pl a c e b o 
i n cr e a s e d wit h l o n g-t er m e x p o s ur e d ur ati o n. 
St u d y W N 2 5 2 0 3 c o n c e ntr ati o n -b a s e d a n al y si s of t h e P E T r e s ult s s h o w e d a cl e ar 
r e s p o n s e r el ati o n s hi p b et w e e n g a nt e n er u m a b c o n c e ntr ati o n a n d S U Vr r e d u cti o n wit h 
gr e at er a v er a g e c o n c e ntr ati o n s pr o d u ci n g gr e at er a m yl oi d cl e ar a n c e.
A s s e e n i n 
Fi g ur e 4 , s m all c h a n g e s i n S U Vr w er e pr e s e nt i n t h e pl a c e b o a n d 1. 9 5 µ g/ m L 
g a nt e n er u m a b gr o u p s , w hil e hi g h er c o n c e ntr ati o n gr o u p s (5 1 0 µ g/ m L g a nt e n er u m a b 
a n d 1 0 2 0. 7 2 µ g/ m L g a nt e n er u m a b ) di s pl a y e d S U Vr r e d u cti o n s of u p t o 5 % a n d 1 0 %, 
r e s p e cti v el y. T h e s e a n al y s e s i n di c at e t h at hi g h er d o s e s m a y pr o d u c e gr e at er A β 
cl e ar a n c e t h at m a y tr a n sl at e i nt o gr e at er cli ni c al eff e ct. 
Fi g ur e 4
M e di a n C h a n g e s i n C o n c e ntr ati o n - De p e n d e nt P E T S U Vr C h a n g e s 
o v er T i m e, C er e b ell u m G r e y R ef er e n c e (St u d y W N 2 5 2 0 3, P E T 
S u b st u d y)
M e di a n c h a n g e 5 0 % o b s er v ati o n; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; S U Vr st a n d ar di z e d 
u pt a k e v al u e r ati o .
L o w 1. 9 5 g/ m L, M e di u m 5 1 0 g/ m L , Hi g h 1 0 2 0. 7 g/ m L a v er a g e pl a s m a c o n c e ntr ati o n .
Fi n all y, St u d y W N 2 5 2 0 3 C S F a n al y s e s s h o w e d d o s e- d e p e n d e nt r e d u cti o n s i n b ot h C S F 
t a u s p e ci e s (t ot al t a u a n d p h o s p h or yl at e d t a u) o n g a nt e n er u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o 
wit h 2 2 5 -m g g a nt e n er u m a b q 4 w r e d u ci n g t a u s p e ci e s b y a p pr o xi m at el y 1 0 % at 2 y e ar s 
( p-t a u p0. 0 1; t ot al t a u p 0. 0 9) ( s e e Fi g ur e 5 a n d Fi g ur e 6 ). N o c h a n g e i n C S F A β
4 2
w a s pr e s e nt o v er t h e 2 -y e ar p eri o d, a s e x p e ct e d, gi v e n t h e m e c h a ni s m of a cti o n of 
g a nt e n er u m a b i n v ol vi n g fi brill ar o v er m o n o m eri c A β.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 5
M e a n P er c e nt C h a n g e s fr o m B a s eli n e i n
C S F T ot al T a u b y  
T r e at m e nt G r o u p o v er 2 Y e ar s (St u d y W N 2 5 2 0 3, I T T P o p ul ati o n)
C S F c er e br al s pi n al fl ui d ; I T Ti nt e nt t o tr e at.
M e a n st a n d ar d err or.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 6
M e a n P er c e nt C h a n g e fr o m B a s eli n e i n C S F P h o s p h or yl at e d T a u 
b y  Tr e at m e nt G r o u p o v er 2 Y e ar s
C S F c er e br al s pi n al fl ui d ; I T Ti nt e nt t o tr e at.
M e a n 9 5 % Cl .
O v er all, t h e fi n di n g s i n St u di e s N N 1 9 8 6 6 a n d W N 2 5 2 0 3 i n di c at e t h e pr e s e n c e of cli ni c al 
a n d bi ol o gi c al a cti viti e s of g a nt e n er u m a b o n m aj or p at h o p h y si ol o gi c al pr o c e s s e s of A D . 
I n a d diti o n, r e s ult s fr o m St u d y W N 2 5 2 0 3 s u g g e st e d t h at hi g h er d o s e s m a y b e r e q uir e d 
t o r eli a bl y pr o d u c e cli ni c all y si g nifi c a nt r e s ult s. T hi s r ati o n al e r e c ei v e s f urt h er s u p p ort 
fr o m r e c e nt d at a wit h a si mil ar m A b t ar g eti n g fi brill ar A β , a d u c a n u m a b.
A d u c a n u m a b ( Bi o g e n I d e c) a n d g a nt e n er u m a b ar e v er y si mil ar i n t h at t h e y b ot h h a v e 
affi nit y t o t h e N- t er mi n al c o nf or m ati o n al e pit o p e s of  A b, t ar g et fi brill ar a n d oli g o m eri c 
f or m s of A β, a n d h a v e a h u m a n I g G 1 b a c k b o n e e n a bli n g a cti v ati o n of mi cr o gli a
f or 
i m m u n e-m e di at e d cl e ar a n c e of a m yl oi d pl a q u e s
(H a n g et al. 2 0 1 5 ; S e vi g n y et al. 2 0 1 5 ). 
B ot h c o m p o u n d s s h o w a d o s e -d e p e n d e nt i m p a ct o n S U Vr r e d u cti o n s, wit h t h e c h a n g e s 
r e p ort e d i n St u d y W N 2 5 2 0 3 a p p e ari n g v er y si mil ar t o t h e r e s ult s wit h 1 m g/ k g 
a d u c a n u m a b. I m p ort a ntl y, t h e 1 0 m g/ k g d o s e of a d u c a n u m a b  w a s a s s o ci at e d wit h 
si g nifi c a nt cli ni c al i m pr o v e m e nt .  T hi s d o s e w o ul d b e e q ui v al e nt t o t h e hi g h er 
g a nt e n er u m a b t ar g et d o s e t o b e t e st e d ( S e cti o n 1. 4. 7 ). M o d eli n g of t h e s af et y a n d 
effi c a c y o ut c o m e s of g a nt e n er u m a b at hi g h er d o s e s i s m a d e p o s si bl e b y t h e str o n g 
si mil arit y of t h e P K -P D a cti vit y of g a nt e n er u m a b a n d a d u c a n u m a b a n d p u bli cl y a v a il a bl e 
a d u c a n u m a b d at a; d et ail s of t h e m o d eli n g r e s ult s ar e i n S e cti o n 1. 4. 7 .

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
R e s ult s fr o m St u d y W N 2 5 2 0 3 i n di c at e t h at t h e li k eli h o o d of t h e 2 2 5 -m g d o s e of 
g a nt e n er u m a b t o a c hi e v e a cli ni c al eff e ct i s v er y l o w.  Al o n g wit h d at a fr o m t h e P RI M E 
st u d y ( a d u c a n u m a b), t h e s e fi n di n g s i n di c at e t h at hi g h er d o s e s ar e r e q uir e d t o a c hi e v e 
cli ni c al eff e ct c o n si st e nt wit h t h e bi ol o gi c al a cti vit y r e pr e s e nt e d b y t h e a m yl oi d a n d t a u 
bi o m ar k er fi n di n g s i n St u d y W N 2 5 2 0 3.   T h e p ur p o s e of St u d y W N 2 8 7 4 5 w a s t o 
e st a bli s h t h e effi c a c y a n d s af et y of g a nt e n er u m a b a s a di s e a s e -m o dif yi n g tr e at m e nt i n 
p ati e nt s wit h mil d A D at 1 0 5 - a n d 2 2 5 -m g d o s e s .  Gi v e n t h at t h e s e d o s e s ar e n o w 
c o n si d er e d s u bt h er a p e uti c , t h e d o u bl e-bli n d p eri o d o f t h e st u d y ( c o n si d er e d a s P art 1) 
w a s s u s p e n d e d a n d r e pl a c e d wit h a n O L E ( P art 2) wit h i n cr e a s e d d o si n g a n d a r e vi s e d 
u p -titr ati o n s c h e d ul e. T h er ef or e, t h e p ur p o s e of t h e O L E i s t o g e n er at e s af et y 
i nf or m ati o n o n t h e hi g h er d o se s a n d u p -titr ati o n s c h e d ul e w hil e pr o vi di n g p ati e nt s t h e 
o p p ort u nit y t o c o nti n u e p arti ci p ati n g i n a n a nti -a m yl oi d tr e at m e nt .
1. 4. 2   
R ati o n al e f or A d diti o n al Y e ar s of O L E
A s of 2 3 O ct o b er 2 0 1 7, a t ot al of 3 8 3 p ati e nt s h a v e b e e n e nr oll e d i nt o t h e O L E st u di e s 
( WN 2 5 2 0 3 a n d W N 2 8 7 4 5) wit h n o n e w i d e ntifi e d s af et y fi n di n g s.  B e c a u s e A D i s 
c h ar a ct eri z e d b y pr o gr e s si v e d e cli n e, it will b e i m p ort a nt t o f urt h er c h ar a ct eri z e t h e 
l o n g-t er m s af et y of g a nt e n er u m a b b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s.  Gi v e n t h at t h e s af et y 
pr ofil e of g a nt e n er u m a b i n t h e O L E st u di e s r e m ai n s si mil ar c o m p ar e d wit h pr e vi o u s 
st u di e s, t h e d ur ati o n of t h e O L E will b e i n cr e a s e d u ntil t h e e n d of 2 0 2 0, at w hi c h ti m e 
a nti ci p at e d r e s ult s fr o m ot h er r el e v a nt m o n o cl o n al a nti b o d y tr e at m e nt s will b e a v ail a bl e.  
T h e S p o n s or will t h e n e v al u at e t h e a p pr o pri at e n e s s of pr o vi di n g p ati e nt s c o nti n u e d 
g a nt e n er u m a b a nti -a m yl oi d tr e at m e nt.
1. 4. 3   
R ati o n al e f or St u d y  P o p ul ati o n
B e c a u s e t h e a c c u m ul at i o n of Abr ai n a m yl oi d b e gi n s w ell b ef or e t h e o n s et of A D 
d e m e nti a, it i s r e a s o n a bl e t o p o st ul at e t h at t h e b e n efit of a nti -a m yl oi d t h er a p y m a y b e 
gr e at er if i niti at e d at a n e arl y st a g e of di s e a s e.  T hi s h y p ot h e si s i s s u p p ort e d b y t h e 
P h a s e III d at a fr o m s ol a n e z u m a b i n mil d t o m o d er at e A D, w h er e tr e at m e nt eff e ct s w er e 
o b s er v e d i n p ati e nt s wit h mil d b ut n ot m o d er at e A D.
A n e arl y i nt er v e nti o n str at e g y i s d e p e n d e nt o n t h e a bilit y t o a c c ur at el y i d e ntif y p ati e nt s 
wit h u n d erl yi n g A D p at h ol o g y.  T h e u s e of bi o m a r k er s i n t h e p ati e nt p o p ul ati o n wit h mil d 
A D i s of i m p ort a n c e b e c a u s e t h er e i s a c c u m ul ati n g e vi d e n c e t h at a si g nifi c a nt n u m b er of 
p ati e nt s i n A D cli ni c al tri al s m a y n ot h a v e u n d erl yi n g a m yl oi d p at h ol o g y a n d t h u s m a y 
n ot b e s uit a bl e f or tr e at m e nt wit h a n a n ti-a m yl oi d a g e nt.  B ot h s ol a n e z u m a b a n d 
b a pi n e u z u m a b pr o gr a m s r e p ort e d t h at a p pr o xi m at el y 2 0 % o v er all of t h eir r e s p e cti v e 
mil d t o m o d er at e cli ni c al tri al p o p ul ati o n s di d n ot h a v e a m yl oi d p at h ol o g y a s m e a s ur e d 
o n P E T ( D o o d y 2 0 1 2 ; S p erli n g et al. 2 0 1 2 b ).  T hi s pr o p orti o n w a s a p pr o xi m at el y 3 6 % i n 
A P O E 4 n o n -c arri er s.  F urt h er m or e, d at a r e p ort e d b y A vi d R a di o p h ar m a c e uti c al s at t h e 
A m eri c a n A c a d e m y of N e ur ol o g y m e eti n g i n 2 0 1 3 d e m o n str at e d t h at c o g niti v e d e cli n e, 
a s m e a s ur e d b y t h e A D A S -C o g o v er 1 8 m o nt h s , w a s o b s er v e d o nl y i n p ati e nt s wit h 
pr o dr o m al or mil d A D w h o h a d e vi d e n c e f or i n cr e a s e d br ai n a m yl oi d o n P E T 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
(Si d er o wf et al. 2 0 1 3 ; s e e Fi g ur e 7 ); th er e w a s n o eff e ct of br ai n a m yl oi d o n c o g niti v e 
d e cli n e i n m o d er at e A D.
Fi g ur e 7
A m yl oi d -D e p e n d e nt Pr o gr e s si o n i n M CI a n d Mil d A D
A D Al z h ei m er’ s di s e a s e; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e – C o g niti o n; 
S U Vr st a n d ar di z e d u pt a k e v al u e r ati o; M CI mi l d c o g niti v e i m p air m e nt.
S o ur c e:  Si d er o wf et al. 2 0 1 3 .
C o n si st e nt wit h t hi s c o n c e pt, t hi s st u d y e nr oll e d p ati e nt s w h o m et t h e crit eri a f or 
di a g n o si s of pr o b a bl e mil d Al z h ei m er’ s d e m e nti a b a s e d o n NI N C D S/ A D R D A crit eri a or 
pr o b a bl e m aj or N C D mil d s e v erit y b a s e d o n t h e D S M -5 crit eri a; bi o m ar k er e vi d e n c e f or 
-a m yl oi d d e p o siti o n a s d e m o n str at e d b y d e cr e a s e d C S F A 1 4 2 l e v el s 
(i. e., 7 0 0 p g/ m L m e a s ur e d o n t h e R o c h e El e c s y s a s s a y); M M S E s c or e at s cr e e ni n g 
b et w e e n 2 0 a n d 2 6, i n cl u si v e; Cli ni c al D e m e nti a R ati n g S c al e G l o b al S c or e ( C D R-G S) 
0. 5 or 1. 0 at s cr e e ni n g; a n d s cr e e ni n g G eri atri c D e pr e s si o n S c al e ( G D S) -1 5 s c or e 6.  
T h e C S F A 1 4 2 t hr e s h ol d i s b a s e d o n e xt e n si v e lit er at ur e d eri v e d fr o m m ulti c e nt er 
st u di e s i n t h e U nit e d St at e s a n d E ur o p e a n d r e pr e s e nt s t h e n at ur al c ut off b et w e e n A D 
a n d n o n -A D bi o m ar k er pr ofil e s o b s er v e d i n A D p o p ul ati o n s.  T h e D S M -5 crit eri a f or N C D 
d u e t o A D, mil d s e v erit y ar e c o n si d er e d c o n si st e nt wit h t h e NI N C D S/ A D R D A crit eri a f or 
m il d A D (M c K h a n n et al. 1 9 8 4 ); t hi s pr ot o c ol will u s e mil d A D t hr o u g h o ut.
T h e p ati e nt s el e cti o n a p pr o a c h i s c o n si st e nt wit h t h e N ati o n al I n stit ut e o n 
A gi n g/ Al z h ei m er’ s A s s o ci ati o n’ s u p d at e d di a g n o sti c r e s e ar c h crit eri a f or A D d e m e nti a a s 
w e ll a s wit h t h e Q ualifi c ati o n O pi ni o n fr o m t h e E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y’ s ( E M A) 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
C o m mitt e e f or M e di ci n al Pr o d u ct s f or H u m a n U s e ( C H M P) o n t h e u s e of C S F 
bi o m ar k er s f or e nri c h m e nt of tri al s i n mil d t o m o d er at e A D d e m e nti a ( E M A 2 0 1 2 ).  T h e 
u s e of C S F bi o m ar k er s f or tri al e nri c h m e nt i s al s o s u p p ort e d b y t h e U. S. F o o d a n d Dr u g 
A d mi ni str ati o n’ s ( F D A’ s) dr aft g ui d a n c e f or e arl y A D ( F D A 2 0 1 3 ).  Alt h o u g h t h e g ui d a n c e 
r ef er s t o t h e e arl y st a g e of A D i n w hi c h i n di vi d u al s pr e s e nt wit h mil d c o g niti v e 
i m p air m e nt, C S F bi o m ar k er s ar e e x p e ct e d t o al s o a d d v al u e t o p ati e nt s el e cti o n i n mil d 
A D tri al s ( F D A 2 0 1 3 ).
I n a d diti o n, a s u b s et of c o n s e nti n g p ati e nt s ar e p arti ci p at i n g i n a s u b st u d y of P E T br ai n, 
or P E T br ai n a n d h e art i m a gi n g u si n g a fl or b et a pir F 1 8 i nj e cti o n ( A vi d 
R a di o p h ar m a c e uti c al s; P hil a d el p hi a, P A).  D et ail s of t h e s e s u b st u di e s ar e d e s cri b e d i n 
t w o s e p ar at e pr ot o c ol s ( WN 2 8 7 4 5 -P E T a n d W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T).
1. 4. 4   
R ati o n al e f or P h ar m a c o ki n eti c S a m pli n g
A p o p ul ati o n P K a n al y si s will b e p erf or m e d t o all o w t h e d et er mi n ati o n of t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b i n t h e t ar g et p o p ul ati o n wit h u s e of a s p ar s e P K 
s a m pli n g str at e g y.  T hi s a p pr o a c h will i n v e sti g at e t h e s o ur c e s of v ari a bilit y i n t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b i n t h e t ar g et p o p ul ati o n t h at m a y b e e x pl ai n e d b y 
p ati e nt c h ar a ct eri sti c s, s u c h a s a g e, s e x, a n d b o d y w ei g ht.  F urt h er m or e, t h e i nfl u e n c e of 
b a c k gr o u n d m e di c ati o n o n t h e p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b will b e e x pl or e d.  
If a p pr o pri at e, c o n c e ntr ati o n eff e ct r el ati o n s hi p s m a y b e a s s e s s e d a n d m o d el e d f o r 
p h ar m a c o d y n a mi c ( P D), effi c a c y, or s af et y m e a s ur e s.
If A RI A fi n di n g s o c c ur, a d diti o n al P K s a m pl e s will b e o bt ai n e d t o e x pl or e t h e u n d erl yi n g 
r el ati o n s hi p b et w e e n A RI A a n d P K p ar a m et er s. 
1. 4. 5   
Cli ni c al R el e v a n c e a n d Ri s k -Miti g ati o n M e a s ur e s f or 
A R I A Fi n di n g s
C li ni c al e x p eri e n c e wit h g a nt e n er u m a b h a s r e v e al e d t h at A RI A -E e v e nt s w er e d o s e -, 
ti m e-, a n d A p o E 4 -d e p e n d e nt, a n d w ell -m a n a g e d t hr o u g h M RI m o nit ori n g a n d d o s e 
i nt er v e nti o n al g orit h m s.  T h e v a st m aj orit y of p ati e nt s wit h A RI A-E r e p ort e d n o 
s y m pt o m s, a n d t h e A RI A -E r e s ol v e d s p o nt a n e o u sl y w h e n st u d y dr u g w a s wit h h el d.  I n a 
f e w c a s e s, p ati e nt s d e v el o p e d s y m pt o m s, s o m eti m e s of mil d i nt e n sit y (e. g., h e a d a c h e) 
a n d s o m eti m e s s eri o u s ( e. g., c o nf u si o n or s ei z ur e s/ e pil e p s y).
O v er all, e pil e p s y di d n ot o c c ur m or e fr e q u e ntl y t h a n e x p e ct e d i n t h e A D p o p ul ati o n; 
h o w e v er, it c a n n ot b e e x cl u d e d t h at t h e pr e s e n c e of t h e A RI A -E c o ntri b ut e d t o or 
tri g g er e d t h e o n s et of t h e s y m pt o m s.
A RI A -H e v e nt s w er e d o s e - a n d A p o E 4 -d e p e n d e nt, a n d all A RI A -H e v e nt s (i n p ati e nt s 
wit h o ut A RI A - E) w er e a s y m pt o m ati c.  A RI A -H i s m a n a g e d t hr o u g h M RI m o nit ori n g a n d 
d o s e i nt er v e nti o n al g orit h m s.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e m e c h a ni s m u n d erl yi n g t h e d e v el o p m e nt of A RI A -E ( v a s o g e ni c e d e m a) d uri n g 
a nti -a m yl oi d tr e at m e nt i s n ot k n o w n.  It h a s b e e n h y p ot h e si z e d t h at b e c a u s e a m yl oi d i s 
r e m o v e d it m a y l e a d t o tr a n si e ntl y i n cr e a s e d c er e br o v a s c ul ar a m yl oi d 
(W e ll er et al . 2 0 0 9 ).  T ar g eti n g r e m o v al of Afr o m b ot h p ar e n c h y m a a n d t h e c er e br al 
v a s c ul at ur e, v e s s el s wit h pr e e xi sti n g a m yl oi d v a s c ul ar p at h ol o g y mi g ht b e c o m e 
tr a n si e ntl y m or e s u s ce pti bl e t o l e a k a g e of v a s c ul ar c o nt e nt s . T hi s p at h ol o g y r e s ults i n 
A RI A - E if t h e l e a k a g e i s of pr ot ei n a c e o u s fl ui d, a n d A RI A -H if t h e l e a k a g e i s of
h e m e -b a s e d bl o o d pr o d u ct s ( S p erli n g et al. 2 0 1 2 b ).
I n P art 1 of t hi s st u d y, i m a gi n g-r el at e d crit eri a wer e u s e d t o e x cl u d e p ati e nt s wit h 
c er e br al v a s c ul ar di s e a s e, a s w ell a s A RI A -r el at e d l e si o n s.
M RI m o nit ori n g wa s
c o n d u ct e d d uri n g t h e st u d y at r e g ul ar i nt er v al s ( s e e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or t h e 
u p -titr ati o n a n d M RI s c h e d ul es , A p p e n di x 1 ). If A RI A fi n di n g s o c c urr e d, m or e i nt e n s e 
M RI m o nit ori n g, d o s e a dj u st m e nt s (i n cl u di n g t e m p or ar y d o s e h ol di n g), a n d p er m a n e nt 
di s c o nti n u ati o n w er e i m pl e m e nt e d a c c or di n g t o a n A RI A-r el at e d d o s e-a dj u st m e nt pl a n, 
d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 1. 4. 1 .  S af et y fi n di n g s (i n cl u di n g u n bli n d e d c a s e s a n d r e p ort s) 
w er e r e vi e w e d o n a r e g ul ar b a si s ( e. g., q u art erl y) b y t h e i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g 
C o m mitt e e (i D M C).  
I n P art 2, M RI m o nit ori n g will b e c o n d u ct e d at r e g ul ar i nt er v al s ( s e e O L E S c h e d ul e of 
A s s e s s m e nt f or u p -titrati o n a n d M RI s c h e d ul e s, A p p e n di x 2 ). I n a d diti o n, m or e i nt e n s e 
M RI m o nit ori n g, d o s e a dj u st m e nt s (i n cl u di n g t e m p or ar y d o s e h ol di n g), a n d p er m a n e nt 
di s c o nti n u ati o n will b e i m pl e m e nt e d f oll o wi n g A RI A fi n di n g s a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 1. 4. 2 . A RI A fi n di n g s will b e m o nit or e d o n a n o n g oi n g b a si s b y t h e S p o n s or 
(i nt er n al m o nit ori n g c o m mitt e e [I M C]) a n d a n i n d e p e n d e nt M RI c o m mitt e e (iM RI -C) . 
T h e i D M C will al s o b e r e vi e wi n g r el e v a nt s af et y fi n di n g s o n a r e g ul ar b a si s u ntil t h e 
m aj orit y of p ati e nt s h a v e r e a c h e d t h e t ar g et d o s e ( e x p e ct e d M ar c h
2 0 1 8).  T o d at e, d at a 
fr o m t h e O L E st u di e s i n di c at e t h at t h e s af et y pr ofil e of g a nt e n er u m a b w h e n a d mi ni st er e d 
i n d o s e s u p t o 1 2 0 0 m g i s c o m p ar a bl e t o t h e s af et y pr ofil e of g a nt e n er u m a b i n e arli er 
st u di e s.  A d v er s e e v e nt s k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h g a nt e n er u m a b i n cl u d e 
i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s a n d A RI A.  M o st i nj e cti o n -sit e r e a cti o n s h a v e b e e n mil d i n 
i nt e n sit y a n d h a v e n ot r e q uir e d tr e at m e nt.  I nci d e n c e of A RI A fi n di n g s h a s b e e n a s 
e x p e ct e d wit h t h e m aj orit y of e v e nt s b ei n g n o n -s y m pt o m ati c a n d w ell c o ntr oll e d b y 
pr ot o c ol d efi n e d m a n a g e m e nt r ul e s.  Gi v e n t h at e nr oll m e nt i nt o t h e O L E i s cl o s e d, m o st 
p ati e nt s will h a v e r e a c h e d t h e t ar g et d o s e b y M ar c h 2 0 1 8.  O n c e t h e m aj orit y of p ati e nt s 
h a v e r e a c h e d t h e t ar g et d o s e, t h e iM RI -C a n d t h e I M C will c o nti n u e t o r e vi e w s af et y 
fi n di n g s o n a r e g ul ar b a si s.  A n y n e w r el e v a nt fi n di n g s i d e ntifi e d eit h er t hr o u g h t h e I M C 
or iM RI -C m a y b e s u b mitt e d t o t h e P h a s e III st u di e s ( WN 2 9 9 2 2 a n d W N 3 9 6 5 8) i D M C. 
1. 4. 6   
Ri s k t o P ati e nt s wit h o ut A l z h ei m er’ s Di s e a s e P at h ol o g y
O wi n g t o t h e ri g or o u s s cr e e ni n g pr o c e d ur e s i n t hi s st u d y, i n cl u di n g m e a s ur e m e nt of C S F 
A 4 2 , o nl y p ati e nt s wit h A D p at h ol o g y w er e li k el y t o b e e nr oll e d i n P art 1 . I n p ati e nts
wit h o ut u n d erl yi n g a m yl oi d p at h ol o g y, g a nt e n er u m a b i s n ot e x p e ct e d t o h a v e a n y 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
bi ol o gi c eff e ct b e c a u s e it i s a n e n gi n e er e d, f ull y h u m a n m o n o cl o n al a nti b o d y wit h 
e xtr e m el y hi g h s el e cti vit y a n d s p e cifi cit y f or a g gr e g at e d A .  T h er ef or e, it i s u nli k el y t h at 
p ati e nt s w h o d o n ot h a v e a m yl oi d p at h ol o g y w o ul d b e n efit fr o m g a nt e n er u m a b. 
I n a d diti o n, o nl y p ati e nt s w h o ar e e nr oll e d i n t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d at t h e 
ti m e of t hi s pr ot o c ol a m e n d m e nt will b e eli gi bl e t o e nr oll i n t h e O L E .
1. 4. 7   
R ati o n al e f or t h e D o si n g Str at e g y
1. 4. 7. 1   
R ati o n al e f or t h e D o si n g Str at e g y i n P art 1
I n t hi s st u d y, all p ati e nt s r e g ar dl e s s of A P O E ε 4 st at u s w er e eli gi bl e t o r e c ei v e a d o s e of 
2 2 5 m g S C g a nt e n er u m a b q 4 w ( or pl a c e b o). All p ati e nt s w er e i niti all y tr e at e d wit h 
1 0 5 m g S C g a nt e n er u m a b ( or pl a c e b o) f or t h e fir st 2 4 w e e k s , f oll o wi n g M RI c o nfir m ati o n 
s u p p orti n g t h e l a c k of A RI A -E a n d n o m or e t h a n o n e n e w A RI A -H o n M RI aft er t h e 
W e e k 2 4 d o s e, all p ati e nt s t h e n h a d t h e d o s e i n cr e a s e d t o 2 2 5 m g S C ( or pl a c e b o) 
st arti n g wit h t h e W e e k 2 8 d o s e ( s e e S e cti o n 5. 1. 4 ). T hi s d o s e -titr ati o n str at e g y of 
1 0 5 m g S C f or t h e fir st 2 4 w e e k s of d o si n g a n d 2 2 5 m g S C t h er e aft er f or all p ati e nt s w a s 
s u p p ort e d b y t h e P h a s e I M A D St u d y N N 1 9 8 6 6, t h e bli n d e d t o-d at e s af et y pr ofil e i n 
St u d y W N 2 5 2 0 3, a n d a c o m pr e h e n si v e str at e g y f or A RI A m o nit ori n g ( a s w ell a s t h e 
a p pr o pri a t e a cti o n s t o t a k e if t h e s e e v e nt s ar e d et e ct e d), a s i n cl u d e d i n t hi s pr ot o c ol. 
S C d o si n g i n St u d y W N 2 5 2 0 3 i n p ati e nt s wit h pr o dr o m al A D w a s str atifi e d, d e p e n di n g 
o n t h e p ati e nt’ s A P O E ε 4 st at u s. T h e r el ati v e bi o a v ail a bilit y f or t h e S C f or m ul ati o n i s 
a p p r o xi m at el y 6 0 % of t h at f or t h e I V f or m ul ati o n. A c c or di n gl y, t h e d o s e s i n 
St u d y W N 2 5 2 0 3 w er e 1 0 5 m g S C ( c o m p ar a bl e i n e x p o s ur e t o t h e M A D d o s e of 6 0 m g 
I V t h at w a s n ot a s s o ci at e d wit h A RI A s a n d pr e v e nt e d a m yl oi d a c c u m ul ati o n), a n d 
2 2 5
m g S C, w hi c h w a s a s s o ci at e d wit h e x p o s ur e a p pr o xi m at el y 6 0 % of t h at f or t h e 
2 0 0 -m g I V d o s e, r e d u c e d a m yl oi d a n d f or w hi c h r e v er si bl e A RI A -E s w er e d et e ct e d i n t h e 
h et er o z y g o u s A P O E ε 4 c arri er s. W h il e t h e M A D St u d y N N 1 9 8 6 6 d e m o n str at e d a 
d o s e -d e p e n d e nt eff e ct o n a m yl oi d r e m o v al , t h er e w a s al s o a d o s e- a n d A P O E ε 4 
g e n ot y p e −r el at e d i n cr e a s e d i n ci d e n c e of A RI A s. St u d y W N 2 5 2 0 3 h a s al s o b e e n 
c o n v ert e d t o a n O L E st u d y .
Cli ni c al e x p eri e n c e i n St u d y W N 2 5 2 0 3 s h o w e d t h at A RI A s w er e m a n a g e a bl e wit h 
i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a, M RI m o nit ori n g, a n d d o s e c h a n g e al g orit h m s a n d di d n ot 
a p p e ar t o l e a d t o si g nifi c a nt a d v er s e o ut c o m e s. Pl e a s e r ef er t o t h e c urr e nt I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s. 
S p erli n g et al. ( 2 0 1 2 b ) s u g g e st t h at b e c a u s e br ai n v a s c ul ar a m yl oi d i s cl e ar e d wit h 
im m u n ot h er a p y, t h e u n d erl yi n g i m p air e d v a s c ul at ur e m a y b e e x p o s e d, l e a di n g t o a 
tr a n si e nt v ul n er a bilit y p eri o d t h at m a y m a nif e st wit h fl ui d or bl o o d l e a k a g e i nt o t h e 
p ar e n c h y m a, t h er e b y cr e ati n g t h e M RI a b n or m aliti e s ( A RI A -E a n d A RI A -H, r e s p e cti v el y).
T h u s , A RI A m a y r e pr e s e nt a tr a n si e nt w or s e ni n g of u n d erl yi n g c er e br al a m yl oi d 
a n gi o p at h y c a u s e d b y a m or e r a pi d a m yl oi d cl e ar a n c e pr o c e s s f oll o wi n g t h e i niti ati o n of 
a m yl oi d -r e m o v al t h er a p y. 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 0/ Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e u p -titr ati o n str at e g y ai me d t o cl e ar a m yl oi d m or e sl o wl y d uri n g t h e i niti al p eri o d 
w h e n p ati e nt s a p p e ar m o st pr o n e t o d e v el o p A RI A s. T h u s, if a p ati e nt w a s tr e at e d wit h 
a l o w d o s e of g a nt e n er u m a b a n d d i d n ot d e v el o p A RI A -E or m or e t h a n o n e n e w 
mi cr o bl e e d aft er t h e fir st 2 4 w e e k s, t h e p ati e nt w a s eli gi bl e t o titr at e t o t h e hi g h d o s e ,
a n d it c o ul d b e r e a s o n a bl y e x p e ct e d t h at t h e p ati e nt w o ul d c o nti n u e t o t ol er at e t h e hi g h 
d o s e of g a nt e n er u m a b f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y. 
M RI m o nit ori n g f or A RI A -r el at e d e v e nt s at r e g ul arl y s c h e d ul e d i nt er v al s, a s d ef i n e d i n 
t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 1 ), wit h hi g h er fr e q u e n c y d uri n g t h e i niti al 
1 2 -m o nt h tr e at m e nt p eri o d, e n s ur e d a p p r o pri at e d et e cti o n of all A RI A s (i n cl u di n g 
a s y m pt o m ati c e v e nt s) a n d all o w e d cli ni c all y a p pr o pri at e m e a s ur e s t o b e t a k e n o n a 
p ati e nt l e v el ( s e e S e cti o n 5. 1. 4 ). T hi s al s o e n s ur e d cl o s e cli ni c al m o nit ori n g f or A p o 4 
h o m o z y g o u s p ati e nt s d uri n g t h eir e x p o s ur e t o t h e 2 2 5 m g d o s e. 
Gi v e n t h e a bilit y t o m o nit or f or A RI A, c o u pl e d wit h t h e p ot e nti all y li mit e d cli ni c al 
si g nifi c a n c e of t h e s e p h e n o m e n a i n m a n y c a s e s, t hi s str at e g y ai m e d t o o pti mi z e t h e 
s af et y pr ofil e of g a nt e n er u m a b w hil e m a xi mi zi n g t h e p ot e nti al f or a m yl oi d r e m o v al i n all 
p ati e nt s, r e g ar dl e s s of t h eir A P O E ε 4 st at u s.
1. 4. 7. 2   
R ati o n al e f or t h e D o si n g Str at e g y  i n P art 2
D o s e s f or St u d y W N 2 5 2 0 3 ( 1 0 5 a n d 2 2 5 m g S C q 4 w) w er e b a s e d o n e arli er fi n di n g s 
fr o m St u d y N N 1 9 8 6 6 t h at s u g g e st e d a p pr o xi m at el y 2 0 % m e a n r e d u cti o n fr o m b a s eli n e 
i n a m yl oi d S U Vr o v er 2 y e ar s at t h e 2 2 5 -m g d o s e r el ati v e t o pl a c e b o. H o w e v er, r e s ult s 
fr o m St u d y W N 2 5 2 0 3 i n di c at e d t h at t h e S U Vr r e d u cti o n s w er e a p pr o xi m at el y 5 % fr o m 
b a s eli n e o v er 2 y e ar s. T h er ef or e, t o o bt ai n effi c a ci o u s l e v el s of a m yl oi d S U Vr r e d u cti o n, 
hi g h er d o s e s of g a nt e n er u m a b will b e r e q uir e d.  
Gi v e n t h e a b s e n c e of h u m a n e x p o s ur e d at a o n hi g h er d o s e s of g a n t e n er u m a b a n d 
r e c o g ni zi n g t h e P K-P D si mil ariti e s of g a nt e n er u m a b a n d a d u c a n u m a b, a m o d el w a s 
d e v el o p e d t o pr e di ct b ot h t h e s af et y a n d effi c a c y o ut c o m e s of hi g h er g a nt e n er u m a b 
d o s e s . T h e s af et y m o d el al s o pr o vi d e d t h e o p p ort u nit y t o t e st t h e h a z ar d P K -P D m o d el 
a p pli e d t o g a nt e n er u m a b o n a d u c a n u m a b I V u si n g t h e b a pi n e u z u m a b d at a. T hi s m o d el 
pr e di ct e d t h e a d u c a n u m a b P h a s e I b A RI A -E d at a wit h a gr e at d e gr e e of a c c ur a c y 
(Fi g ur e 8 ), i n cl u di n g t h e A RI A r at e diff er e n c e s a cr o s s A P O E 4 all el e gr o u p s ( Fi g ur e 9 ). 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 8
A R I A-E Pr e di cti o n f or A d u c a n u m a b I V U si n g B a pi n e u z u m a b
H a z ar d M o d el A d a pt e d t o G a nt e n er u m a b S C 
A RI A - E a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y– e d e m a/ eff u si o n; I T T i nt e nt t o tr e at; 
I Vi ntr a v e n o u s; S Cs u b c ut a n e o u s ; S Dst a n d ar d d e vi ati o n .

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 9
M o d el - Ba s e d P r e di cti o n s of ARI A- E O c c urr e n c e f or A d u c a n u m a b 
p er A P O E -E 4 C arri er ( L eft)/ N o n - Carri er ( R i g ht) a n d p er D o s e f or 
a n E v er y 4 W e e k s D o si n g R e gi m e n. C o m p ari s o n t o O b s er v e d 
D at a i n P RI M E St u d y
A P O E a p oli p o pr ot ei n E; A RI A - E a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y– e d e m a/ eff u si o n; 
q 4 w e v er y 4 w e e k s.
Fr o m a n effi c a c y p er s p e cti v e, c o m p ari s o n of t h e a m yl oi d P E T -ti m e c o ur s e of b ot h 
c o m p o u n d s p er r a n g e of s er u m c o n c e ntr ati o n l e v el fir st c o nfir m e d t h at b ot h dr u g s s h ar e 
t h e s a m e P K-P D r el ati o n s hi p f or a m yl oi d P E T r e d u cti o n ( Fi g ur e 1 0 ). 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 1 0 S U Vr P er c e nt a g e C h a n g e fr o m B a s eli n e T i m e C o ur s e p er 
C at e g or y  of Dr u g - Co n c e ntr ati o n a n d D r u g T y p e
G a nt e n er u m a b St u d y W N 2 5 2 0 3 d at a i n bl u e, A d u c a n u m a b P RI M E d at a i n r e d .
S U Vr st a n d ar di z e d u pt a k e v al u e r ati o.
I n a d diti o n, t h e m o d el i n di c at e d t h at hi g h er d o s e s of g a nt e n er u m a b ar e n e e d e d t o 
a c hi e v e a cli ni c al r e s p o n s e si mil ar t o a d u c a n u m a b 1 0 m g/ k g, w h er e a cli ni c al r e s p o n s e 
( o n b ot h t h e M M S E a n d C D R) w a s pr e s e nt.  Thi s r a n g e w a s a s s o ci at e d wit h a 1 5 % 2 0 % 
P E T r e d u cti o n fr o m b a s eli n e at 1 y e ar ; th e d o s e of g a nt e n er u m a b pr e di ct e d t o a c hi e v e 
t h e s a m e r e s p o n s e is 1 2 0 0 m g q 4 w ( Fi g ur e 1 1 ). 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e 1 1 M e a n P r e di ct e d P E T R e d u cti o n ( S E M) , Ill u str at e d f or D o s e s 1 0 5, 
2 2 5, a n d 1 2 0 0 m g q 4 w D o si n g
P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; S E M st a n d ar d err or of m e a n .
T o mi ni mi z e t h e o c c urr e n c e of A RI A -E w hil e a c hi e vi n g t h e t ar g et d o s e wit hi n a 
r e a s o n a bl e ti m e fr a m e, diff er e nt titr ati o n s c h e m a s w er e m o d ell e d . A titr ati o n s c h e d ul e 
pr e di ct e d t o pr o d u c e cli ni c all y a c c e pt a bl e A RI A - E r at e s o v er 2 y e ar s r e g ar dl e s s of 
A P O E 4 st at u s w a s c h o s e n .  G e n er all y, t hi s s c h e d ul e u s e s l o w er st arti n g d o s e a n d 
l o n g er titr ati o n d ur ati o n f or A P O E 4 c arri er s .  T hi s a p pr o a c h i s e x p e ct e d t o g e n er at e 
S U Vr r e d u cti o n s a s s o ci at e d wit h cli ni c al b e n efit f or b ot h A P O E 4 c arri er s a n d 
n o n -c arri er s, r e s p e cti v el y ( s e e T a bl e 1 ). 
M e a n P E T r e d u cti o n ( % C h a n g e fr o m b a s eli n e)

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 1  
Pr e di ct e d M e a n A R I A-E O c c urr e n c e ( %) a n d P E T R e d u cti o n ( %) 
aft er 1 Y e ar ( Y 1) a n d 2 Y e ar s ( Y 2) of T r e at m e nt i n P art 2 f or t h e 
Pr o p o s e d Titr ati o n S c h e d ul e s
A p o e 4 
st at u s
D o s e 
r e c ei v e d i n 
P art 1
Titr ati o n s c h e m e s a
Pr e di ct e d m e a n 
A RI A -E 
o c c urr e n c e ( %)
Pr e di ct e d m e a n 
P E T r e d u cti o n ( %)
Y 1   
Y 2   
Y 1   
Y 2
C   
2 2 5( 6)   
4 5 0( 2) 9 0 0( 2) 1 2 0 0( 2 0)   
2 5   
2 7   
1 9   
2 7
N C   
2 2 5( 6)
6 0 0( 2) 1 2 0 0( 2 2)
7   
8   
1 9   
2 7
C   
1 0 5( 6)   
2 2 5( 2) 4 5 0( 2) 9 0 0( 2) 1 2 0 0 ( 1 8)   
1 5   
1 8   
1 6   
2 6
N C   
1 0 5( 6)   
3 0 0( 2) 6 0 0( 2) 1 2 0 0( 2 0)   
4   
5   
1 7   
2 6
C   
0( 6)   
2 2 5( 2) 4 5 0( 2) 9 0 0( 2) 1 2 0 0 ( 1 8)   
3 7   
4 1   
1 6   
2 6
N C   
0( 6)   
3 0 0( 2) 6 0 0( 2) 1 2 0 0( 2 0)   
1 3   
1 3   
1 7   
2 6
N ot e:  Pr e di cti o n s gi v e n a c c or di n g t o t h e A P O E 4 st at u s ( C arri er s [ C] or N o n -C arri er s [ N C]) a n d 
a c c or di n g t o t h e d o s e r e c ei v e d i n P art 1 d uri n g t h e pr e vi o u s 6 m o nt h s.
A RI A -E = a m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m alit y– e d e m a/ eff u si o n; O L E = p o sitr o n e mi s si o n 
t o m o gr a p h y.
a
E x pr e s s e d a s d o s e i n m g ( n u m b er of a d mi ni str ati o n s) .
T h er ef or e , i n t h e O L E , all p arti ci p ati n g p ati e nt s , r e g ar dl e s s of A P O E 4 st at u s , will b e 
eli gi bl e t o r e c ei v e t h e t ar g et d o s e of 1 2 0 0 m g g a nt e n er u m a b S C q 4 w , a n d t h e A P O E 4 
st at u s ( 0 4 ‘ n o n -c arri er s’ a n d 1 4/ 2 4 ‘ c arri er s’) will d efi n e t h e titr ati o n r at e wit h c arri er s
h a vi n g a m or e gr a d u al u p -titr ati o n s c h e d ul e t o d e cr e a s e t h e ri s k of A RI A fi n di n g s w hil e 
o pti mi zi n g tr e at m e nt eff e ct .  T h e diff er e nt u p -titr ati o n s c h e m e s a s p er A P O E st at u s a n d 
pr e vi o u s tr e at m e nt a s si g n m e nt ( g a nt e n er u m a b or pl a c e b o) will all o w t o s af el y e x a mi n e a 
r a n g e of st arti n g d o se s f or p ati e nt s pr e vi o u sl y o n pl a c e b o i n cl u di n g t h e 2 2 5 m g a n d 
3 0 0 m g q 4 w f or c arri er s a n d n o n -c arri er s. I n a d diti o n, it will all o w f or p ati e nt s pr e vi o u sl y 
o n g a nt e n er u m a b t o a c hi e v e p ot e nti all y t h er a p e uti c d o s e s a s q ui c kl y a n d s af el y a s 
p o s si bl e. 
Pl e a s e r ef er t o A p p e n di x 4 f or a d diti o n al i nf or m ati o n o n m o d eli n g a n d si m ul ati o n.
T h er e will b e a t ot al of f our titr ati o n s c h e d ul e s a s foll o w s: 
1.  
C arri er p ati e nt s pr e vi o u sl y o n 2 2 5 m g g a nt e n er u m a b
2.  
N o n -c arri er p ati e nt s pr e vi o u sl y o n 2 2 5 m g g a nt e n er u m a b
3.  
C arri er p ati e nt s pr e vi o u sl y o n 1 0 5 m g g a nt e n er u m a b
or o n pl a c e b o
4.  
N o n -c arri er p ati e nt s pr e vi o u sl y o n 1 0 5 m g g a nt e n er u m a b
or pl a c e b o
P ati e nt s w h o w er e o n 2 2 5 m g g a nt e n er u m a b will b e u p -titr at e d a c c or di n g t o t h eir 
A P O E ε 4 st at u s a s f oll o w s: C arri er s will b e u p -titr at e d t o 4 5 0 m g f or 2 m o nt h s, f oll o w e d 
b y 9 0 0 m g f or 2 m o nt h s , a n d t h e n 1 2 0 0 m g f or t h e d ur ati o n of t h e O L E . N o n -c arri er s will 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
b e u p -titr at e d t o 6 0 0 m g f or 2 m o nt h s f oll o w e d b y 1 2 0 0 m g f or t h e d ur ati o n of t h e O L E
( s e e T a bl e 2 ).
Si mil arl y, p ati e nt s w h o w er e o n 1 0 5 m g g a nt e n er u m a b or pl a c e b o will b e u p -titr at e d 
a c c or di n g t o t h eir A P O E ε4 st at u s a s f oll o w s:
C arri er s wil l b e i niti all y tr e at e d wit h 
2 2 5 m g f or 2 m o nt h s , t h e n u p-titr at e d e v er y 2 m o nt h s t o 4 5 0 m g f oll o w e d b y 9 0 0 m g 
u ntil t h e y r e a c h 1 2 0 0 m g; n o n -c arri er s will i niti all y b e tr e at e d wit h 3 0 0 m g f or 2 m o nt h s 
t h e n u p-titr at e d t o 6 0 0 m g f or 2 m o nt h s f oll o w e d b y 1 2 0 0 m g f or t h e d ur ati o n of t h e O L E
( s e e T a bl e 2 ).
At e v er y d o s e i n cr e a s e, M RI c o nfir m ati o n of n o s y m pt o m ati c A RI A -E, n o A RI A -E wit h 
B G T S > 1 , or n o m or e t h a n ei g ht A RI A-H c u m ul ati v el y a s p er S e cti o n 5. 1. 4 will b e 
r e q uir e d. P ati e nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or u p -titr ati o n will eit h er r e m ai n o n t h e 
s a m e d o s e or m a y b e t e m p or aril y di s c o nti n u e d fr o m tr e at m e nt u nt il s ati sf a ct or y 
r e s ol uti o n of MRI fi n di n g ( s e e S e cti o n 5. 1. 4 ).  
T a bl e 2  
U p - Titr ati o n S c h e d ul e f or O p e n -L a b el E xt e n si o n
Pr e vi o u s 
Tr e at m e nt
A s si g n m e nt
( A P O E ε 4 st at u s)
O L E
a
D a y 1
O L E 
W e e k 4
O L E 
W e e k 8
O L E 
W e e k 1 2
O L E 
W e e k 1 6
O L E 
W e e k 2 0
O L E 
W e e k 2 4
2 2 5 m g 
G a nt e n er u m a b
( C arri er s)
4 5 0   
4 5 0   
9 0 0   
9 0 0   
1 2 0 0   
1 2 0 0   
1 2 0 0
2 2 5 m g 
G a nt e n er u m a b
( N o n-c arri er s)
6 0 0   
6 0 0   
1 2 0 0   
1 2 0 0   
1 2 0 0   
1 2 0 0   
1 2 0 0
1 0 5 m g 
G a nt e n er u m a b or 
Pl a c e b o
( C arri er s)
2 2 5   
2 2 5   
4 5 0   
4 5 0   
9 0 0   
9 0 0   
1 2 0 0 
1 0 5 m g 
G a nt e n er u m a b or 
Pl a c e b o
( N o n-c arri er s)
3 0 0   
3 0 0   
6 0 0   
6 0 0   
1 2 0 0    
1 2 0 0   
1 2 0 0
A P O E a p oli p o pr ot ei n E; I C Fi nf or m e d c o n s e nt f or m; O L E O p e n -L a b el E xt e n si o n.
N ot e:  All n u m eri c al a m o u nt s pr e s e nt e d a b o v e ar e i n milli gr a m s ( m g).
a
Fir st o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b d o s e a d mi ni st er e d f oll o wi n g si g n at ur e of P art 2 I C F.
T h e A P O E 4 u p -titr ati o n str at e g y wit h r e g ul ar M RI m o nit ori n g pri or t o e a c h d o s e 
i n cr e a s e ai m s t o sl o wl y cl e ar a m yl oi d d uri n g t h e i niti al p eri o d w h e n p ati e nt s a p p e ar m o st 
pr o n e t o d e v el o p A RI A.  If a p ati e nt d o e s n ot d e v el o p a s y m pt o m ati c A RI A - E, a n A RI A-E 
wit h B G T S 1 , or m or e t h a n ei g ht mi cr o bl e e d s c u m ul ati v el y , t h e p ati e nt w ill b e eli gi bl e t o 
pr o gr e s s t hr o u g h t h e u p -titr ati o n s c h e d ul e t o t h e t ar g et d o s e. O n c e a p ati e nt r e a c h e s 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
t h e t ar g et d o s e, it c a n b e r e a s o n a bl y e x p e ct e d t h at t h e p ati e nt w o ul d c o nti n u e t o t ol er at e 
t hi s d o s e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y.
M RI m o nit ori n g f or A RI A -r el at e d fi n di n g s at r e g ul arl y s c h e d ul e d i nt er v al s ( pri or t o e a c h 
u p -titr ati o n), a s d efi n e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 2 ), will e n s ur e 
a p pr o pri at e d et e cti o n of A RI A s (i n cl u di n g a s y m pt o m ati c e v e nt s) a n d all o w cli ni c all y 
a p pr o pri at e m e a s ur e s t o b e t a k e n o n a p ati e nt l e v el ( s e e S e cti o n 5. 1. 4 ).  T hi s al s o 
e n s ur e s cl o s e cli ni c al m o nit ori n g f or all p ati e nt s d uri n g t h eir u p -titr ati o n a n d e x p o s ur e t o 
hi g h er d o s e s .
T hi s d o si n g str at e g y ai m s t o o pti mi z e t h e s af et y pr ofil e of g a nt e n er u m a b w hil e 
m a xi mi zi n g t h e p ot e nti al f or a m yl oi d r e m o v al i n all p ati e nt s, r e g ar dl e s s of t h eir A P O E
4 
st at u s. 
1. 4. 8   
O v er all B e n efit Ri s k S u m m ati o n
O v er all, t h e b e n efit ri s k a s s e s s m e nt of g a nt e n er u m a b is b a s e d o n t h e f oll o wi n g:
   
G a nt e n er u m a b h a s a pr o v e n eff e ct o n a m yl oi d pl a q u e s a n d, t h u s, p ot e nti al b e n efit 
i n sl o wi n g t h e pr o gr e s si o n of A D.
   
F i n di n g s fr o m St u d y W N 2 5 2 0 3 a n d a d u c a n u m a b P RI M E st u di e s pr o vi d e a d diti o n al 
s u p p ort t h at a nti-a m yl oi d tr e at m e nt m a y b e a s s o ci at e d wit h a b e n efi ci al cli ni c al 
eff e ct .
   
Res ults fr o m t he d o u ble -bli n d p orti o ns, as well as fr o m t he O L Es , of 
S t u dies W N 2 5 2 0 3 a n d W N 2 8 7 4 5
h a ve s h o w n t h at A RI A fi n di n gs are m ostl y 
as y m pt o m atic, n o n -seri o us, a n d mil d i n se verit y, a n d d o n ot re q uire per m a ne nt 
cess ati o n of tre at me nt.   A RI As are m a n a ge a ble wit h M RI m o nit ori n g a n d d ose 
i nter ve nti o n al g orit h ms, as det aile d i n Secti o n 5. 1. 4 .
   
N o ne w s afet y si g n al h as bee n i de ntifie d i n d at a fr o m o n g oi n g O L E st u dies wit h 
g a nte ner u m a b ( m a n uf act ure d t hr o u g h G 3 pr ocess) at d oses of u p t o 1 2 0 0 m g 
a d mi nistere d e ver y 4 wee ks .
T h e S p o n s or c o n cl u d e s t h e b e n efit ri s k pr ofil e of g a nt e n er u m a b i n t h e p o p ul ati o n wit h 
mil d A D i s f a v or a bl e
f or hi g h er d o s e s of u p t o 1 2 0 0 m g S C q 4 w.   I n a d diti o n, t h e 
S p o n s or c o n cl u d e s t h at a n O L E st u d y will off er t h e a d d e d b e n efit of l o n g -t er m s af et y
c h ar a ct eri z ati o n wit h r e s p e ct t o b ot h t h e hi g h er d o s e s a n d t h e diff er e nt titr ati o n r e gi m e n 
of  g a nt e n er u m a b.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
2.
O B J E C TI V E S
2. 1   
P A R T 1 O B J E C TI V E S
2. 1. 1   
Effi c a c y  O bj e cti v e s
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e of t hi s st u d y w a s t o e v al u at e t h e effi c a c y of g a nt e n er u m a b 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o a d mi ni st er e d t o p ati e nt s b y S C i nj e cti o n o v er 1 0 0 w e e k s a s 
m e a s ur e d b y t h e f oll o wi n g c o -pri m ar y e n d p oi nt s (fi n al o ut c o m e a s s e s s m e nt 4 w e e k s 
af t er t h e fi n al d o s e):
   
C o g niti o n, a s m e a s ur e d b y t h e A D A S -C o g ( 1 3 -it e m)
   
F u n cti o n, a s a s s e s s e d b y t h e Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y -A cti viti e s of 
D ail y Li vi n g ( A D C S -A D L )
T h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y w a s t o e v al u at e t h e b e n efit s of 
g a nt e n er u m a b v er s u s pl a c e b o a d mi ni st er e d t o p ati e nt s b y S C i nj e cti o n o v er 1 0 0 w e e k s 
o n sl o wi n g cli ni c al d e cli n e a n d di s e a s e pr o gr e s si o n b y a s s e s si n g t h e f oll o wi n g k e y 
s e c o n d ar y e n d p oi nt d o m ai n s:
   
Ti m e t o cli ni c all y e vi d e nt d e cli n e, a s d et er mi n e d b y:
C o nfir m e d d e cli n e of 2 p oi nt s ( at t w o c o n s e c uti v e vi sit s) o n t h e M M S E, a n d
L o s s of 1 p oi nt s o n o n e or m or e b a si c A D L, a s m e a s ur e d o n t h e A D C S -A D L 
or
L o s s of 2 p oi nt s o n o n e or m or e I A D L, a s m e a s ur e d o n t h e A D C S -A D L
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 1 0 4 i n C D R -S B
   
A D A S -C o g r e s p o n d er( s e e t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n f or m or e d et ail s)
   
Di s e a s e p at h ol o g y bi o m ar k er s: 
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n C S F bi o m ar k er s r efl e c ti n g A D p at h ol o g y 
(i. e., A 1 4 2, t ot al t a u [t -t a u] a n d p h o s p h or yl at e d t a u [ p-t a u])
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n n e ur o d e g e n er ati o n, m e a s ur e d u si n g str u ct ur al 
( w h ol e br ai n a n d r e gi o n al br ai n atr o p h y) M RI b ef or e, d uri n g, a n d aft er tr e at m e nt
T h e f oll o wi n g a d diti o n al s e c o n d ar y e n d p oi nt s a n d t h eir r e s p e cti v e d o m ai n s w er e t o b e 
e v al u at e d:
   
Gl o b al 
Eff e ct o n s e v erit y of d e m e nti a, a s s e s s e d u si n g t h e C D R -G S 
   
C o g niti o n
Eff e ct o n c o g niti o n, a s s e s s e d u si n g t h e M M S E 
Eff e ct o n c o g niti o n a s s e s s e d wit h t h e A D A S -C o g 1 3 u si n g a r e s p o n d er a n al y si s, 
f or w hi c h r e s p o n s e i s d efi n e d a s a n i n cr e a s e of 4 p oi nt s o n t h e A D A S -C o g 1 3 
fr o m b a s eli n e (i. e., w or s e ni n g) 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
B e h a vi or
Eff e ct o n b e h a vi or al a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al s y m pt o m s of A D, a s s e s s e d u si n g 
t h e N PI
Ot h er A D s y m pt o m s a n d eff e ct s:
   
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( Q o L), a s s e s s e d u si n g t h e 
Q u alit y of Lif e A D ( Q o L-A D) s c al e 
   
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n p ati e nt -i n di vi d u ali z e d g o al a c hi e v e m e nt u si n g t h e 
S y m pt o m G ui d e ™
F a cilit at e d G o al Att ai n m e nt S c ali n g ( G A S; t o b e c o n d u ct e d at 
sit e s i n E n gli s h a n d Fr e n c h s p e a ki n g c o u ntri e s o nl y )
   
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n c ar e gi v er e m oti o n al w ell -b ei n g u si n g t h e Z arit C ar e gi v er 
I nt er vi e w f or Al z h ei m er’ s Di s e a s e ( Z CI-A D) s c al e 
   
Eff e ct of g a nt e n er u m a b o n t h e a m o u nt of a s si st a n c e p ati e nt s wit h d e m e nti a r e q uir e 
i n p erf or mi n g d ail y a cti viti e s, u si n g t h e D e p e n d e n c e S c al e ( D S) a n d R e s o ur c e 
Utili z ati o n D e m e nti a Lit e ( R U D -Lit e)
2. 1. 2   
S af et y  O bj e cti v e s
T h e s af et y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y w e r e a s f oll o w s:
   
T o e v al u at e t h e s af et y of g a nt e n er u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p ati e nt s wit h mil d 
A D, f o c u si n g o n p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, bl o o d s af et y t e st s, 
E C G s, a n d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g
   
T o e v al u at e t h e s af et y of g a nt e n er u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p ati e nt s wit h mil d 
A D, f o c u si n g o n a d v er s e e v e nt s a s a s s e s s e d o n M RI:
A RI A - E
A RI A - H
   
T h e d e v el o p m e nt of a nti -g a nt e n er u m a b a nti b o di e s , r ef err e d t o a s a nti-dr u g 
a nti b o di e s (A D A s ) ( al s o k n o wn a s h u m a n a nti h u m a n a nti b o di e s) 
T h e d e v el o p m e nt of A D A s will b e a s s e s s e d, a n d if d et e ct e d, w h et h er t h er e i s a n 
a s s o ci ati o n wit h t h e P K, P D, effi c a c y, a n d s af et y p ar a m et er s f oll o wi n g tr e at m e nt 
wit h g a nt e n er u m a b.
2. 1. 3   
P h ar m a c o d y n a mi c O bj e cti v e s
T h e P D o bj e cti v e of t hi s st u d y w a s t o a s s e s s c h a n g e s i n a m yl oi d l o a d i n t h e br ai n a n d 
h e art o v er ti m e u si n g a fl or b et a pir F 1 8 i nj e cti o n ( A m y vi d ), a P E T r a di oli g a n d s el e cti v e 
t o -a m yl oi d, i n p ati e nt s wit h mil d A D ( a s d et er mi n e d b y cli ni c al crit eri a a n d A C S F) 
w h o ar e tr e at e d wit h g a nt e n er u m a b or pl a c e b o.
T h e P D o bj e cti v e will b e e v al u at e d i n a s u b s et of c o n s e nti n g p ati e nt s ( a p pr o xi m at el y 
6 0 p ati e nt s i n t h e P E T s u b st u d y a s s e s si n g br ai n a m yl oi d, 5 of w h o m al s o p arti ci p at e d i n 
t h e c ar di a c P E T s u b st u d y).  D et ail s of t h e P E T s u b st u di e s ar e d e s cri b e d i n s e p ar at e 
pr ot o c ol s ( W N 2 8 7 4 5 -P E T a n d W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T). 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
2. 1. 4   
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e s 
T h e P K o bj e cti v e s f or t hi s st u d y w e r e t o e x pl or e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b 
i n p ati e nt s wit h mil d A D a n d t h e i nfl u e n c e of c o v ari at e s o n t h e P K b e h a vi or. 
2. 1. 5   
E x pl or at or y  O bj e cti v e s
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e of t hi s st u d y w a s t o e v al u at e if t h e r e m o v al of A b y 
g a nt e n er u m a b i n t h e br ai n s of p ati e nt s wit h mil d A D will m o d ul at e f u n cti o n al br ai n 
c o n n e cti vit y (i. e., i n cr e a s e br ai n f u n cti o n al c o n n e cti vit y u si n g r e sti n g st at e f u n cti o n al 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g [r s -f MRI]) c o m p ar e d wit h p ati e nt s tr e at e d wit h pl a c e b o.
E x pl or at or y bi o m ar k er s will b e a s s e s s e d i n c o n s e nti n g p ati e nt s.
T h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y ( R C R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s f or 
th e l o n g -t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s.  S p e ci m e n s f or t h e R C R will b e 
c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  
S p e ci m e n s st or e d i n t h e R C R will b e u s e d t o:
   
St u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y a n d/ or a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d 
wit h t h e m e di ci n al pr o d u ct
   
I n cr e a s e o ur k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y
   
St u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n
   
D e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s 
F or a d diti o n al d et ail s a b o ut R C R s a m pli n g, pl e a s e r ef er t o S e cti o n 4. 5. 1 5 , S a m pl e s f or 
R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y.
2. 2   
P A R T 2 O B J E C TI V E S
T h e m ai n o bj e cti v e of t h e O L E i s t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of g a nt e n er u m a b 
at hi g h er d o s e s f o c u si n g o n p h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, bl o o d 
s af et y t e st s, E C G s, a n d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g . All p ati e nt s pr e vi o u sl y e nr oll e d a n d 
o n g oi n g i n t h e st u d y will b e eli gi bl e t o r e c ei v e a cti v e g a nt e n er u m a b a n d will b e 
u p -titr at e d gr a d uall y t o t h e hi g h e st p o s si bl e d o s e u p t o 1 2 0 0 m g . 
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s will i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
   
T o e v al u at e t h e eff e ct of hi g h er d o s e s of g a nt e n er u m a b o n i m a gi n g bi o m ar k er s 
( P E T a n d M RI) o n C S F bi o m ar k er s a n d o n cli ni c al o ut c o m e m e a s ur e s ( c o g niti o n 
a n d f u n cti o n) o v er ti m e 
   
T o e x pl or e p h ar m a c o ki n eti c s at t h e hi g h er g a nt e n er u m a b d o s e s

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
3.
S T U D Y D E SI G N
3. 1   
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y
3. 1. 1   
O v er vi e w  of St u d y D e si g n i n P art 1
T h e st u d y w a s a P h a s e III, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, 
p ar all el -gr o u p st u d y t o e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y of g a nt e n er u m a b i n p ati e nt s wit h 
mil d A D.  P ati e nt s wit h mil d A D w er e s el e ct e d o n t h e b a si s of cli ni c al di a g n o si s of 
pr o b a bl e mil d A D a c c or di n g t o t h e NI N C D S/ A D R D A crit eri a or pr o b a bl e N C D d u e t o A D, 
mil d s e v erit y
u si n g t h e D S M -5 crit eri a , a n d bi o m ar k er e vi d e n c e f or i n cr e a s e d a m yl oi d 
b ur d e n (M c K h a n n et al. 1 9 8 4 ). 
T h e pl a n n e d n u m b er of p ati e nt s w a s a p pr o xi m at el y 1 0 0 0 ( 5 0 0 r a n d o mi z e d t o 
g a nt e n er u m a b a n d 5 0 0 t o pl a c e b o).  P ati e nt s w er e a s si g n e d t o r e c ei v e g a nt e n er u m a b or 
pl a c e b o i n a 1: 1 r ati o.  R a n d o mi z ati o n w a s str atifi e d b y g e o gr a p hi c r e gi o n, A P O E ε 4 
st at u s, a n d u s e or n o n -u s e of a nti -d e m e nti a m e di c ati o n s at b a s eli n e i n or d er t o m ai nt ai n 
a b al a n c e d n u m b er of p ati e nt s i n e a c h of t h e s e str at a e nr oll e d i n e a c h tr e at m e nt ar m.  
A p pr o xi m at el y 2 2 5 c e nt er s i n a p pr o xi m at el y 3 0 c o u ntri e s w er e t o p arti ci p at e.
P ati e nt s w er e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n w h et h er or n ot t h e y w e r e r e c ei vi n g a p pr o v e d 
s y m pt o m ati c m e di c ati o n s f or A D (i. e., C h EI s or m e m a nti n e; or t h e m e di c al f o o d 
s u p pl e m e nt S o u v e n ai d ® , w h er e a p pr o v e d).  Eli gi bl e p ati e nt s wer e 5 0 −9 0 y e ar s ol d a n d 
at t h e ti m e of s cr e e ni n g, h a d a n M M S E s c or e of 2 0 2 6 p oi nt s, i n cl u si v e, a G D S -1 5 
( G eri atri c D e pr e s si o n S c al e) s c or e 6, a n d a C D R -G S of 0. 5 or 1. 0.  P ati e nt s al s o h a d
i n cr e a s e d br ai n a m yl oi d, a s m e a s ur e d b y r e d u c e d C S F A1 4 2.  
N e ur or a di ol o gi c e v al u ati o n u si n g a st a n d ar d M RI pr ot o c ol a n d T
2 *-w ei g ht e d 
gr a di e nt -r e c all e d e c h o ( G R E) fl ui d att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y M RI a s r e a d b y t h e 
c e ntr al M RI r e a d er w a s u s e d t o e x cl u d e p ati e nt s wit h ot h er str u ct ur al c a u s e s of 
d e m e nti a, si g nifi c a nt c er e br al v a s c ul ar p at h ol o g y, m or e t h a n f o ur mi cr o bl e e d s, a n d 
ar e a s of l e pt o m e ni n g e al h e m o si d er o si s c o m bi n e d o n a 1. 5 -T e sl a ( T) M RI s c a n n er or 
m or e t h a n fi v e mi cr o bl e e d s o n a 3 -T M RI s c a n n er , or e vi d e n c e of a pri or c er e br al 
m a cr o h e m orr h a g e.
P art 1 of t h e st u d y c o n si st e d of a s cr e e ni n g p eri o d of u p t o 8 w e e k s i n l e n gt h f or e a c h 
eli gi bl e p ati e nt w h o si g n e d t h e i nf or m e d c o n s e nt a n d a gr e ed t o p arti ci p at e, f oll o w e d b y a 
d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d of 1 0 0 w e e k s a n d a 5 2 -w e e k f oll o w -u p p eri o d
( s e e T a bl e 3 ). F or t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s, s e e A p p e n di x 1 .

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 3  
O v er vi e w  of St u d y D e si g n f or P art 1
A D Al z h ei m er’ s di s e a s e; B L b a s eli n e; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C S F c er e br al s pi n al 
fl ui d; M M S EMi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n;
q 4 w e v er y 4 w e e k s .
Eli gi bl e p ati e nt s w er e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e g a nt e n er u m a b or pl a c e b o b y S C i nj e cti o n 
q 4 w f or u p t o a m a xi m u m of 1 0 0 w e e k s ( 2 6 d o s e s), d uri n g w hi c h ti m e p ati e nt s r e c ei v e d
b a c k gr o u n d t r e at m e nt f or A D a c c or di n g t o cli ni c al pr a cti c e ( s e e S e cti o n 3. 1. 4 ), f oll o w e d 
b y a fi n al effi c a c y a n d s af et y a s s e s s m e nt 4 w e e k s f oll o w i n g t h e l a st d o s e ( We e k 1 0 4; 
s e e T a bl e 3 ).  P ati e nt s al s o h ad f oll o w-u p vi sit s at 1 6 a n d 5 2 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e 
f or s af et y a n d limit e d effi c a c y ( W e e k s 1 1 6 a n d 1 5 2, r e s p e cti v el y).  T h e fir st c o ur s e of 
st u d y dr u g ( D o s e 1) w a s a d mi ni st er e d o n D a y 1.  T h e e n d of t h e st u d y w a s c o n si d er e d 
t h e W e e k  1 5 2 vi sit f or t h e l a st p ati e nt e nr oll e d.  T h e pri m ar y a n al y si s of s af et y a n d 
effi c a c y w a s c o n d u ct e d o n c e t h e l a st p ati e nt h a s t h e W e e k  1 0 4 vi sit.
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e d t h e st u d y dr u g pr e m at ur el y, n e e de d t o c o m pl et e t h e f oll o wi n g 
vi sit s: e arl y t er mi n ati o n vi sit ( 4 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st d o s e) a n d t w o f oll o w -u p vi sit s at 
1 6 a n d 5 2 w e e k s af t er t h e fi n al d o s e.  
P ati e nt s u n d er w e nt br ai n M RI e x a m s f or m o nit ori n g s af et y a n d r e s p o n s e t o st u d y 
tr e at m e nt.  P ati e nt s al s o u n d erw e nt c o m m o n t e st s of s af et y, a s w ell a s t e st s of c o g niti o n 
a n d ot h er cli ni c al s c al e s c o m m o nl y u s e d i n A D cli ni c al tri al s. 
T h e i n ci d e n c e a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, A RI A - E a n d 
A RI A -H a b n or m aliti e s, a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s w er e a s s e s s e d o n a r e g ul ar b a si s 
b y a n u n bli n d e d i D M C.
Bl o o d s a m pl e s f or a s s e s s m e nt of p h ar m a c o ki n eti c s a n d A D A w er e o bt ai n e d f r o m all 
p ati e nt s. 
3. 1. 2   
St u d y D e si g n i n P art 2
All p ati e nt s ( 2 2 9 p ati e nt s) w h o ar e a cti v el y e nr oll e d i n St u d y W N 2 8 7 4 5 (i. e., n ot 
di s c o nti n u e d fr o m st u d y dr u g) w er e i n vit e d t o p arti ci p at e i n t h e O L E st u d y. D o u bl e -bli n d 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
tr e at m e nt all o c ati o n of p ati e nt s a n d A P O E ε 4 st at u s will b e r e v e al e d , a n d t h e u p -titr ati o n 
s c h e d ul e will b e d et er mi n e d d e p e n di n g o n A P O E ε 4 st at u s a n d w h et h er p ati e nt s w er e 
o n pl a c e b o or a cti v e g a nt e n er u m a b a s p er S e cti o n 1. 4. 7. 1 .
P ati e nt s will r e c ei v e o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b b y S C i nj e cti o n q 4 w f or u p t o a n 
a d diti o n al 3 y e ar s b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s of O L E, f oll o w e d b y a s af et y a n d li mit e d 
effi c a c y a s s e s s m e nt 4 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st d o s e ( F oll o w -U p 1 vi sit; s e e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s).  T he first d ose of o pe n -l a bel g a nte ner u m a b will be a d mi nistere d after t he 
p atie nt h as si g ne d t he O L E i nf or me d c o nse nt f or m (I C F).  P atie nts will t he n be gi ve n 
t he o pti o n of e nr olli n g i n a n o pe n-l a bel r oll o ver st u d y ( W N 4 1 8 7 4) ai me d at e v al u ati n g 
t he s afet y a n d t oler a bilit y of l o n g-ter m a d mi nistr ati o n of g a nte ner u m a b.  P ati e nt s w h o 
d o n ot e nr oll i n S t u d y W N 4 1 8 7 4
will h a v e o n e a d diti o n al f oll o w-u p vi sit :  F oll o w-U p 2 at 
1 6 w e e k s aft er t h e fi n al d o s e f or s af et y a n d li mit e d effi c a c y.
P ati e nt s will u n d er g o br ai n M RI e x a m s f or m o nit ori n g s af et y a n d r e s p o n s e t o st u d y 
tr e at m e nt.  P ati e nt s will al s o u n d er g o c o m m o n t e st s of s af et y, a s w ell a s ot h er c o g niti v e 
a n d cli ni c al s c al e s c o m m o nl y u s e d i n A D cli ni c al tri al s. D uri n g t h e a d diti o n al y e ar s, o nl y
t h e M M S E will b e c oll e ct e d a s a c o g niti v e s c al e.  A RI A fi n di n g s will b e m o nit or e d o n a n 
o n g oi n g b a si s b y t h e S p o n s or I MC a n d a n i M RI- C. T h e i D M C will b e r e vi e wi n g r el e v a nt 
s af et y fi n di n g s o n a r e g ul ar b a si s u ntil t h e m aj orit y of p ati e nt s h a v e r e a c h e d t h e t ar g et 
d o s e .
Bl o o d s a m pl e s f or a s s e s s m e nt of p h ar m a c o ki n eti c s a n d A D A will b e o bt ai n e d fr o m all 
p ati e nt s a s p er O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s . 
All p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e a s s o ci at e d P E T s u b st u di e s ( a p pr o xi m at el y 1 0 0 p ati e nt s i n 
t h e W N 2 8 7 4 5 P E T s u b st u d y) will al s o b e i n vit e d t o c o nti n u e i n t h e s u b st u di e s t o a s s e s s 
c h a n g e s of br ai n a m yl oi d l o a d o v er ti m e wit h g a nt e n er u m a b tr e at m e nt.
I n a d diti o n t o t h e i niti al 2 y e ar s i n O L E, p ati e nt s will b e gi v e n t h e o pti o n t o c o nti n u e 
r e c ei vi n g o p e n-l a b el g a nt e n er u m a b tr e at m e nt u ntil t h e e n d of 2 0 2 0.
All p ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y di s c o nti n u e st u d y dr u g or wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g at a n y ti m e 
d uri n g O L E, or w h o c o m pl et e t h e fir st 2 y e ar s of O L E o nl y will b e a s k e d t o c o m pl et e 
f oll o w-u p vi sit s at 4 a n d 1 6 w e e k s fr o m t h eir l a st d o s e ( F oll o w -U p 1 a n d 2, r e s p e cti v el y). 
3. 1. 3   
W N 2 8 7 4 5 -P E T a n d W N 2 8 7 4 5 C ar di a c P E T S u b s t u di e s
W N 2 8 7 4 5 -P E T a n d W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T ar e s e p ar at e s u b st u di e s t o t h e P h a s e III 
m ai n st u d y, W N 2 8 7 4 5.  I n t h e W N 2 8 7 4 5 -P E T s u b st u d y, p ati e nt s wit h mil d A D tr e at e d 
( w h o pr o vi d e s e p ar at e i nf or m e d c o n s e nt) will u n d er g o y e arl y P E T i m a gi n g s c a n s f or u p 
t o 3 y e ar s i n O L E u si n g t h e P E T r a di oli g a n d, a fl or b et a pir F 1 8 i nj e cti o n, t o a s s e s s 
c h a n g e s i n br ai n a m yl oi d l o a d o v er ti m e.  I n t h e W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T s u b st u d y, a 
s u b s et of t h e s e p ati e nt s at s el e ct e d c e nt er s al s o h a d a h e art P E T s c a n t o m e a s ur e t h e 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
c h a n g e s i n a m yl oi d l o a d i n t h e h e art.  Fi v e p ati e nt s w er e e nr oll e d i n t h e 
W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T s u b st u d y; b e c a u s e n o n e of t h e s e p ati e nt s ar e i n t h e O L E, t h e 
W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T s u b st u d y h a s b e e n st o p p e d. 
I n c o n s e nti n g p ati e nt s w h o ar e s cr e e n e d f or e nr oll m e nt i n t h e W N 2 8 7 4 5 -P E T s u b st u d y, 
q u alit ati v e P E T s c a n s will al s o b e u s e d t o e v al u at e t h e c o n c or d a n c e b et w e e n a m yl oi d 
P E T vi s u al r e a d a n d p o siti vit y or n e g ati vit y of A 1 4 2 C S F t e sti n g at st u d y e ntr y 
(i. e., l e v el s of C S F A1 4 2 b el o w t h e d efi n e d c ut off).  Alt h o u g h p ati e nt s i n t hi s st u d y will 
b e s el e ct e d o n t h e b a si s of C S F A 1 4 2 b el o w a d efi n e d t hr e s h ol d ( C S F p o siti v e), 
a m yl oi d P E T d at a i n i n di vi d u al s wit h C S F A 1 4 2 a b o v e t h e t hr e s h ol d ( C S F n e g ati v e) 
will al s o b e c oll e ct e d.  A c o m p ari s o n b et w e e n t h e C S F -p o siti v e/ P E T -p o siti v e, 
C S F -p o siti v e/ P E T -n e g ati v e, C S F -n e g ati v e / P E T -p o siti v e, a n d C S F -n e g ati v e/ P E T -
n e g ati v e s u b gr o u p s will pr o vi d e a n a s s e s s m e nt of c o n c or d a n c e b et w e e n t h e t w o 
m e a s ur e m e nt s.
D et ail s a b o ut t h e t w o s u b st u di e s ar e pr o vi d e d i n Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 -P E T a n d i n Pr ot o c ol 
W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T.
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e O L E a n d w h o ar e alr e a d y i n t h e P E T s u b st u di e s will b e 
i n vit e d t o c o nti n u e wit h t h e y e arl y P E T i m a gi n g s c a n s f or u p t o 3 y e ar s i n O L E .  If n ot 
e nr oll e d i n t h e P E T s u b st u di e s, p ati e nt s at p arti ci p ati n g c e nt er s m a y e nr oll at t h e st art of 
t h e O L E i nt o t h e P E T s u b st u d y.  
3. 1. 4   
U s e of S y m pt o m ati c Tr e at m e nt s f or A l z h ei m er’ s Di s e a s e
A p pr o v e d a g e nt s f or t h e s y m pt o m ati c tr e at m e nt of A D ar e C h EI s a n d m e m a nti n e ( a n d i n 
s o m e j uri s di cti o n s, S o u v e n ai d ® ).  I n P art 1, p ati e nt s w er e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n 
w h et h er or n ot t h e y w e r e r e c ei vi n g a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D.  If p ati e nt s w e r e 
c urr e ntl y r e c ei vi n g a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D, t h eir d o s e s m u st h a v e b e e n st a bl e f or 
at l e a st 3 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g (i. e., 5 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n).  E v er y eff ort 
s h o ul d b e m a d e t o m ai nt ai n d o si n g st at u s at e ntr y (i. e., r e c ei vi n g or n ot r e c ei vi n g 
b a c k gr o u n d m e di c ati o n) a n d d o s i n g r e gi m e n st a bl e.  I n P art 2, initi ati o n, d o s e c h a n g e, or 
di s c o nti n u ati o n of a p pr o v e d A D tr e at m e nt s i s p er mitt e d at t h e di s cr eti o n of th e 
i n v e sti g at or.  
3. 1. 5   
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
D uri n g t h e d o u bl e -bli n d p art of t h e st u d y, t h e i n ci d e n c e a n d n at ur e of a d v er s e e v e nt s, 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s, A RI A -E a n d A RI A -H fi n di n g s, a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s w er e 
a s s e s s e d o n a r e g ul ar b a si s ( e. g., q u art erl y) b y a n i D M C.  T h e d et ail s of t h e i D M C ar e 
d o c u m e nt e d i n t h e i D M C C h art er ( a v ail a bl e o n r e q u e st).   
D uri n g t h e O L E, t h e i D M C will r e vi e w s af et y fi n di n g s u ntil t h e m aj orit y of p ati e nt s h a v e 
r e a c h e d t h e t ar g et d o s e.  Si g nifi c a nt M RI fi n di n g s d uri n g O L E will c o nti n u e t o b e 
r e vi e w e d b y t h e I M C a n d b y t h e iM RI -C a s d o c u m e nt e d i n t h e iM RI -C c h art er ( a v ail a bl e 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
u p o n r e q u e st) . N e w r el e v a nt fi n di n g s i d e ntifi e d b y eit h er t h e I M C or t h e i M RI -C m a y b e 
s h ar e d wit h t h e i D M C f or P h a s e III St u di e s WN 2 9 9 2 2 a n d W N 3 9 6 5 8 .
3. 2   
E N D O F S T U D Y
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit (L P L V ) o c c ur s
or t h e d at e o n w hi c h t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or s af et y f oll o w -u p i s r e c ei v e d fr o m t h e 
l a st p ati e nt i n t h e O L E .  T h e L P L V i s e x p e ct e d t o o c c ur 4 or 1 6 wee ks ( as a p plic a ble) 
af t er t h e l a st p ati e nt h a s r e c ei v e d t h eir l a st d o s e of st u d y dr u g (i. e., F oll o w- U p 1 or 2
vi sit).
3. 3   
O P E N -L A B E L E X T E N SI O N A N D L O N G -T E R M F O L L O W -U P
P ati e nt s w h o ar e p arti ci p ati n g i n t h e O L E will b e off er e d t h e p o s si bilit y t o c o nti n u e 
o p e n -l a b el tr e at m e nt b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s (tr e at m e nt e xt e n si o n) . P ati e nt s w h o d o 
n ot wi s h t o p arti ci p at e i n t h e tr e at m e nt e xt e n si o n or w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g fr o m t h e 
O L E at a n y ti m e will b e r e q u e st e d t o r et ur n f or f oll o w -u p vi sit s f or s af et y a n d li mit e d 
effi c a c y a s s e s s m e nt s at 4 a n d 1 6 w e e k s fr o m t h e ti m e of t h eir l a st d o s e of st u d y dr u g.
3. 4   
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N 
P art 1 w a s a P h a s e III, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y of t h e 
effi c a c y a n d s af et y of g a nt e n er u m a b i n p ati e nt s wit h a cli ni c al di a g n o si s of mil d A D a n d 
i n cr e a s e d a m yl oi d b ur d e n.  T h e s t u d y w a s of  t h e t y pi c al d e si g n f or mil d t o m o d er at e A D 
c o m p ari n g t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t w o pri m ar y e n d p oi nt s ( c o -pri m ar y), o n e of t h e m 
r efl e cti n g t h e c o g niti v e d o m ai n a n d t h e ot h er r efl e cti n g t h e f u n cti o n al d o m ai n of 
i m p air m e nt. 
Tr e ati n g p ati e nt s w h o h a v e A D wit h a pl a c e b o i n t h e a b s e n c e of b a c k gr o u n d t h er a p y i n 
cli ni c al tri al s m a y r ai s e et hi c al c o n si d er ati o n s ( Fi s k et al. 2 0 0 7 ; Z h a n g et al. 2 0 1 1 ); 
t h er ef or e, p ati e nt s w er e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n w h et h er or n ot t h e y w e r e r e c ei vi n g 
a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D a c c or di n g t o t h e cli ni c al pr a cti c e of e a c h Pri n ci p al 
I n v e sti g at or.  
T h e pl a n n e d t ot al n u m b er of p ati e nt s w a s a p pr o xi m at el y 1 0 0 0 ( 5 0 0 p ati e nt s r a n d o mi z e d 
t o g a nt e n er u m a b a n d 5 0 0 t o pl a c e b o), w hi c h w a s d e si g n e d t o h a v e at l e a st 8 0 % p o w er
at a t w o -si d e d l e v el of 0. 0 5 f or t e sti n g t h e h y p ot h e s e s f or e a c h of t h e c o-pri m ar y 
effi c a c y e n d p oi nt s u si n g t h e mi x e d -eff e ct s m o d el r e p e at e d m e a s ur e s ( M M R M) a n al y si s.
A s s e s s m e nt s i n cli ni c al tri al s f or A D s h o ul d b e o bt ai n e d a cr o s s s e v er al d o m ai n s of 
n e u r ol o gi c f u n cti o n, i n cl u di n g c o g niti o n, m e a s ur e d dir e ctl y b y o bj e cti v e t e st s ( c o g niti v e 
e n d p oi nt s), a n d f u n cti o ni n g u si n g o b s er v ati o n al s c al e s f or A D L.  I m pr o v e d cli ni c al 
o ut c o m e s i n b ot h c o g niti v e a n d f u n cti o n al d o m ai n s s h o ul d tr a n sl at e t o a n o v er all b e n ef it 
m e a s ur e d b y a gl o b al i m pr o v e m e nt s c or e, d e m o n str ati n g t h at a pr o p orti o n of p ati e nt s 
a c hi e v e a cli ni c all y m e a ni n gf ul b e n efit fr o m t hi s t h er a p y.  T h e A D A S -C o g h a s s er v e d a s 
t h e m o st wi d el y u s e d pri m ar y o ut c o m e m e a s ur e i n cli ni c al tri al s f or mil d t o m o d er at e A D 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
(R o s e n et al. 1 9 8 4 ) a n d i s g e n er all y c o n si d er e d t h e g ol d st a n d ar d f or a s s e s si n g 
c o g niti v e f u n cti o n i n cli ni c al tri al s ( C a n o et al. 2 0 1 0 ; S e vi g n y et al. 2 0 1 0 ).  T h e 
A D C S -A D L c o n si st s of m e a s ur e s of b a si c a n d i n str u m e nt al A D L (I A D L) a n d i s v ali d at e d 
f or t h e a s s e s s m e nt of mil d t o m o d er at e A D a n d a s s e s s m e nt s of b a si c A D L, i n cl u di n g 
s elf -m ai nt e n a n c e s kill s s u c h a s w al ki n g, f e e di n g, a n d dr e s si n g, a n d I A D L.  T h e 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e u s e d t o m o nit or a d diti o n al c o g niti v e, aff e cti v e, gl o b al, a n d 
b e h a vi or al c h a n g e s.
Gi v e n t h e r e s ult s fr o m St u d y W N 2 5 2 0 3 a n d t h e Pri m e ( a d u c a n u m a b) st u di e s, t hi s st u d y 
w a s c o n v ert e d i nt o a n O L E.
3. 4. 1   
R ati o n al e f or K e y  S e c o n d ar y E n d p oi nt s
T h e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n cl u d e d t h e eff e ct of g a nt e n er u m a b o n sl o wi n g f u n cti o n al 
a n d c o g ni ti v e d e cli n e a n d di s e a s e pr o gr e s si o n a s a s s e s s e d b y c o nfir m e d cli ni c al d e cli n e 
o n t h e M M S E a n d ti m e t o l o s s of A D L, c h a n g e i n t h e C D R -S B, a n d A D A S -C o g 
r e s p o n d er, a s w ell a s t h e eff e ct o n bi o m ar k er s of di s e a s e p at h ol o g y.
O wi n g t o t h e m e c h a ni s m of g a nt e n er u m a b, t h e e x p e ct e d eff e ct of tr e at m e nt i s t o sl o w 
f u n cti o n al a n d c o g niti v e d e cli n e r at h er t h a n eff e cti n g an i m pr o v e m e nt o v er b a s eli n e.  
A s ur vi v al a n al y si s e v al u ati n g ti m e t o f u n cti o n al d e cli n e pr o vi d e s a pr ot o c ol -s p e cifi e d 
m e a n s t o dir e ctl y a s s e s s t h e i m p a c t of g a nt e n er u m a b i n sl o wi n g d e cli n e o n a m e a s ur e 
t h at i s c o n si d er e d cli ni c all y m e a ni n gf ul.
F u n cti o n al d e cli n e, c h ar a ct eri z e d b y t h e l o s s of a bilit y t o p erf or m A D L, i s a c o m m o n 
f e at ur e of A D t h at r e s ult s i n gr o wi n g c ar e gi v er b ur d e n a n d t h e e v e nt u al n e e d f or 
alt er n ati v e c ar e or n ur si n g h o m e pl a c e m e nt ( M o h s et al. 2 0 0 1 ).
Crit eri a f or cli ni c all y e vi d e nt d e cli n e i n f u n cti o n i n cl u d e eit h er:
   
L o s s of 1 p oi nt s o n o n e or m or e b a si c A D L 
   
L o s s of 2 p oi nt s o n o n e or m or e I A D L 
I n a d diti o n, l o s s of A D L, a s d efi n e d a b o v e, m u st b e a c c o m p a ni e d b y a c o nfir m e d d e cli n e 
of  2 p oi nt s o n t h e M M S E, w hi c h i s c o n si d er e d i n t hi s c a s e a s a n i n di c at or of o v er all 
g e n er al di s e a s e d et eri or ati o n.
Bi o m ar k er s t o b e e v al u at e d i n cl u d e d a m yl oi d P E T, C S F t -t a u a n d p-t a u, a n d v ol u m etri c 
M RI.  B e c a u s e t h er e i s c urr e ntl y n o c o n s e n s u s i n t h e cli ni c al c o m m u nit y o n w hi c h 
bi o m ar k er( s) w o ul d b e a p pr o pri at e t o s u p p ort cli ni c al fi n di n g s i n tri al s i n e arl y A D, t h e 
r e s ult s of t h e s e bi o m ar k er s wer e t o b e a n al y z e d i n d e p e n d e ntl y, a n d wit h o ut hi er ar c h al 
str u ct uri n g, wit h t h e u n d er st a n di n g t h at t h e bi o m ar k er fi n di n g s will b e i nt er pr et e d i n t h e 
c o nt e xt of t h e st at e of t h e s ci e ntifi c e vi d e n c e at t h e ti m e of a p ot e nti al fili n g.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
3. 4. 2   
R ati o n al e f or St u d y  Tr e at m e nt Dur ati o n
F or P art 1, t h e tr e at m e nt d ur ati o n of 1 0 0 w e e k s ( 2 6 d o s e s) w a s s el e ct e d o n t h e b a si s of 
t h e m e c h a ni s m of a cti o n f or g a nt e n er u m a b t h at w a s e x p e ct e d t o d el a y di s e a s e 
pr o gr e s si o n r at h er t h a n pr o vi d e s y m pt o m ati c i m pr o v e m e nt o v er b a s eli n e.  I n or d er t o 
d e m o n str at e t hi s, s uffi ci e nt ti m e h a d t o el a p s e f or t h e c o ntr ol gr o u p t o d e cli n e a n d 
t h er ef or e i n cr e a s e t h e c h a n c e t o d et e ct a diff er e n c e b et w e e n gr o u p s b y t h e e n d of 
tr e at m e nt.
T h e st u d y d ur ati o n w a s c o n si st e nt wit h t h e c o n c e pt t h at i n mil d t o m o d er at e A D , l o n g-
t er m pl a c e b o-c o ntr oll e d tri al s ar e n e e d e d; r e c e ntl y c o m pl et e d P h a s e III tri al s of a nti - A
a nti b o di e s i n mil d t o m o d er at e A D u s e d st u d y d ur ati o n s of 1 8 m o nt h s ( a p pr o xi m at el y 8 0 
w e e k s).
F or t h e O L E, t h e i niti al tr e at m e nt d ur ati o n of 1 0 0 w e e k s w a s s el e ct e d i n or d er t o e n s ur e 
a n a p pr o pri at e d ur ati o n f or s af et y m o nit ori n g of hi g h d o s e s of g a nt e n er u m a b a n d t o 
c oll e ct i nf or m ati o n o n p ot e nti al cli ni c al eff e ct s . H o w e v er, b e c a u s e A D i s c h ar a ct eri z e d 
b y pr o gr e s si v e d e cli n e , it will b e i m p ort a nt t o f urt h er c h ara ct eri z e t h e l o n g-t er m s af et y of 
g a nt e n er u m a b b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s.  
3. 4. 2. 1   
R ati o n al e f or D ur ati o n of St u d y F oll o w - U p ( 1 6 W e e k s)
T h e pri m ar y p ur p o s e f or t h e 1 6 -w e e k f oll o w -u p vi sit (i. e., 1 6 w e e k s aft er t h e l a st d o s e) i s 
t o e v al u at e t h e r e si d u al eff e ct s of g a nt e n er u m a b.  T h e a p p ar e nt t er mi n al h alf -lif e of 
g a nt e n er u m a b i s i n t h e or d er of 2 4 d a y s a n d g a nt e n er u m a b i s cl e ar e d fr o m pl a s m a aft er 
a p pr o xi m at el y 1 7 w e e k s ( a p pr o xi m at el y 5 h alf -li v e s).  T h er ef or e, s af et y a s s e s s m e nt s 
p erf or m e d 1 6 w e e k s aft er t h e l a st d o s e ar e c o n si d er e d s uffi ci e nt t o e v al u at e r e si d u al 
eff e ct s o n p eri p h er al s af et y o ut c o m e s.  I n a d diti o n, effi c a c y a s s e s s m e nt s at t h e f oll o w -u p 
vi sit m a y s u p p ort t h e e n d uri n g eff e ct of g a nt e n er u m a b aft er tr e at m e nt i s st o p p e d.
T he 
f oll o w-u p visit at 1 6 wee ks is n ot re q uire d f or p atie nts w h o e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4 
( o pe n-l a bel r oll o ver st u d y).
3. 4. 3   
R ati o n al e f or T e st Pr o d u ct D o s e
I n P art 1, all p ati e nt s w er e i niti all y tr e at e d wit h 1 0 5
m g of g a nt e n er u m a b S C ( or pl a c e b o) 
f or t h e fir st 2 4 w e e k s f oll o wi n g M RI c o nfir m ati o n s u p p or ti n g t h e l a c k of A RI A-E, a n d 
n o
m or e t h a n o n e n e w A RI A -H o n M RI aft er t h e W e e k 2 4 d o s e, all p ati e nt s t h e n h a d t h e 
d o s e i n cr e a s e d t o 2 2 5 m g S C ( or pl a c e b o) st arti n g wit h t h e W e e k  2 8 d o s e ( s e e 
S e cti o n 5. 1. 4 ).
I n P art 2, d o si n g will b e d et er mi n e d b y t h e p ati e nt s’ c arri er st at u s ( pr e s e n c e of o n e or 
m or e A P O E 4 all el e s ‘ c arri er s’ or a b s e n c e of A P O E 4 all el e ‘ n o n-c arri er s’) a n d t h eir 
ori gi n al tr e at m e nt a s si g n m e nt of pl a c e b o or g a nt e n er u m a b ( s e e S e cti o n 1. 4. 7. 1 ).
3. 4. 4   
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n
A D r e pr e s e nt s a c o nti n u u m i n t h e s e v erit y of c o g niti v e a n d f u n cti o n al s y m pt o m s a n d t h e 
di sti n cti o n b et w e e n pr o dr o m al a n d mil d A D m a y b e diffi c ult t o d et er mi n e, gi v e n t h at t h e y 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
ar e n ot di c h ot o m o u s cli ni c al c o n diti o n s.  T h e c or e n e ur o p at h ol o gi c f e at u r e of 
A D a m yl oi d a c c u m ul ati o n i n t h e br ai n i s pr e s e nt e v e n i n t h e pr e d e m e nti a/ pr o dr o m al 
st a g e of t h e di s e a s e c o nti n u u m.  I nt er v e nti o n wit h a tr e at m e nt t h at t ar g et s r e m o v al of 
a m yl oi d d uri n g t h e e arli er di s e a s e st a g e s m a y d e m o n str at e t h e gr e at e st cli ni c al b e n efit 
a n d d el a y t h e pr o gr e s si o n i n c o g niti v e a n d f u n cti o n al d e cli n e.  F or t hi s r e a s o n, R o c h e 
h a s f o c u s e d t h e cli ni c al d e v el o p m e nt of g a nt e n er u m a b o n t h e pr o dr o m al a n d mil d 
s e g m e nt s of t h e A D c o nti n u u m. 
A s d e s cri b e d i n S e cti o n 1. 4. 2 , f urt h er s u p p ort f or t ar g eti n g pr o dr o m al t o mil d A D c o m e s 
fr o m r e c e nt r e s ult s fr o m t h e P h a s e III cli ni c al st u di e s wit h t h e a nti-a m yl oi d a nti b o d y 
s ol a n e z u m a b i n mil d t o m o d er at e A D.  T h e P h a s e III st u di e s f ail e d t o m e et t h eir pri m ar y 
e n d p oi nt s, b ut fi n di n g s fr o m t h e s e st u di e s s u g g e st t h at a nti -a m yl oi d tr e at m e nt s m a y 
r e s ult i n i m pr o v e d cli ni c al o ut c o m e s i n p ati e nt s wit h mil d b ut n ot m o d er at e A D 
(D o o d y 2 0 1 2 ).  It i s t h er ef or e r e a s o n a bl e t o t hi n k t h at t h e b e n efit of a nti-a m yl oi d t h er a p y 
m a y b e gr e at er if i niti at e d e arl y i n t h e di s e a s e st a g e . 
P ati e nt s e nr oll e d i n St u d y W N 2 8 7 4 5 will h a v e bi o m ar k er e vi d e n c e of -a m yl oi d 
d e p o siti o n, a s d e m o n str at e d b y d e cr e a s e d l e v el s of A 1 4 2 i n t h e C S F.  T h e u s e of
bi o m ar k er s i n p ati e nt s el e cti o n i n mil d A D cli ni c al tri al s crit eri a i s i m p ort a nt b e c a u s e 
t h er e i s a c c u m ul ati n g e vi d e n c e t h at a si g nifi c a nt n u m b er of p ati e nt s e nr oll e d i n tri al s m a y 
n ot h a v e u n d erl yi n g a m yl oi d p at h ol o g y a n d t h er ef or e m a y n ot b e s uit a bl e f o r tr e at m e nt 
wit h a n a nti -a m yl oi d a g e nt.  B ot h t h e P h a s e III s ol a n e z u m a b a n d b a pi n e u z u m a b 
pr o gr a m s r e p ort e d t h at a p pr o xi m at el y 2 0 % of t h eir o v er all r e s p e cti v e mil d t o m o d er at e 
cli ni c al tri al p o p ul ati o n s di d n ot h a v e a m yl oi d p at h ol o g y, a s a s s e s s e d o n P E T 
(D o o d y 2 0 1 2 ; S p erli n g et al. 2 0 1 2 a ).  C S F A1 4 2 i s a n i n di c at or of br ai n a m yl oi d 
d e p o siti o n a n d s h o w s g o o d a c c ur a c y i n di s cri mi n ati n g b et w e e n i n di vi d u al s wit h A D fr o m 
h e alt h y c o ntr ol s ( e. g., 9 6. 4 % s e n siti vit y a n d 7 6. 9 % s p e cifi cit y i n a n Al z h ei m er’ s Di s e a s e 
N e ur oi m a gi n g I niti ati v e ( A D NI) a ut o p s y -b a s e d c o h ort [ S h a w et al. 2 0 0 9 ]) a n d h a s v al u e 
i n di s cri mi n ati n g A D fr o m n o n-A D d e m e nti a s ( E M A 2 0 1 2 ).  B e c a u s e g a nt e n er u m a b i s a n 
a nti -a m yl oi d a nti b o d y a n d C S F A 1 4 2 i s a n i n di c at or of br ai n a m yl oi d p at h ol o g y, t hi s 
bi o m ar k er i s c o n si d er e d a p pr o pri at e f or s el e cti o n of p ati e nt s f or g a nt e n er u m a b tr e at m e nt 
b a s e d o n t h e m e c h a ni s m of a cti o n of t h e m ol e c ul e.  Bi o m ar k er s el e cti o n t o g et h er wit h 
t h e ri g or o u s e ntr y crit eri a will e n s ur e t h at i n di vi d u al s wit h d e m e nti a of t h e Al z h eim er’ s 
t y p e (i. e., m aj or N C S d u e t o A D) ar e e nr oll e d i n t h e st u d y.
It i s e x p e ct e d t h at b ot h m al e s a n d f e m al e s will b e si mil arl y r e pr e s e nt e d i n t h e o v er all 
p ati e nt p o p ul ati o n.
3. 4. 5   
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s
T h e f oll o wi n g bi o m ar k er a s s e s s m e nt s will b e us e d t o i n v e sti g at e t h e eff e ct of 
g a nt e n er u m a b o n t h e u n d erl yi n g p at h ol o g y of A D i n t h e cli ni c al tri al p o p ul ati o n.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
3. 4. 5. 1   
C er e br al S pi n al Fl ui d Bi o m ar k er s 
A m yl oi d pl a q u e d e p o siti o n, n e ur ofi brill ar y t a n gl e f or m ati o n, a n d n e ur o n al d e g e n er ati o n 
ar e k n o w n p at h ol o gi c f e at ur e s of A D.  El e v at e d C S F t-t a u a n d p-t a u, al o n g wit h 
d e cr e a s e d C S F A 1 4 2 l e v el s, ar e c o n si d er e d a bi o c h e mi c al si g n at ur e of A D.  
A c c u m ul ati n g e vi d e n c e s u g g e st s t h at l o w C S F A 1 4 2 r efl e ct s u n d erl yi n g a m yl oi d 
pl a q u e p at h ol o g y, w h er e a s i n cr e a s e d t -t a u a n d p -t a u l e v el s ar e r efl e cti v e of 
n e ur o d e g e n er ati o n a n d t a n gl e f or m ati o n.  A m yl oi d d e p o siti o n i s c o n si d er e d t h e i niti ati n g 
e v e nt i n t h e c a s c a d e of p at h ol o gi c pr o c e s s e s u n d erl yi n g A D, w h er e a s t a u p at h ol o g y 
a p p e ar s t o b e a s u b s e q u e nt e v e nt.  T h er ef or e, t -t au a n d p -t a u m a y b e st u di e d a s 
bi o m ar k er s d o w n str e a m of t h e pri m ar y t ar g et of a nti -a m yl oi d t h er a pi e s s u c h a s 
g a nt e n er u m a b. 
T h er e i s s o m e e vi d e n c e t h at a nti - Atr e at m e nt s m a y c a u s e c h a n g e s i n t h e s e bi o m ar k er s.  
A n e ur o p at h ol o gi c st u d y of p ati e nt s wit h A D fr o m St u d y A N 1 7 9 2 s u g g e st s t h at a cti v e 
a m yl oi d i m m u n ot h er a p y a m eli or at e s n e urit e a b n or m aliti e s a n d t a u p at h ol o g y t hr o u g h 
d e cr e a s e d t a u p h o s p h or yl ati o n ( S err a n o -P o z o et al. 2 0 1 0 ).  I n a p o ol e d a n al y si s of C S F 
d at a fr o m t w o P h a s e II tri al s wit h b a pi n e u z u m a b i n p ati e nt s wit h mil d t o m o d er at e A D, a 
d e cr e a s e i n b ot h p -t a u a n d t-t a u l e v el s r el ati v e t o b a s eli n e w a s o b s er v e d i n t h e 
b a pi n e u z u m a b gr o u p aft er 1 2 m o nt h s of t h er a p y ( Bl e n n o w et al . 2 0 1 0 ).  T h e s e fi n di n g s 
w er e c o nfir m e d i n t w o P h a s e III st u di e s wit h b a pi n e u z u m a b ( S p erli n g et al. 2 0 1 2 a ).  
B e c a u s e n o cl e ar e vi d e n c e of effi c a c y w a s d e m o n str at e d wit h t h e s e t h er a pi e s i n cli ni c al 
tri al s, it i s y et t o b e d e m o n str at e d t h at c h a n g e s i n t h e s e bi o m ar k er s ar e li n k e d t o a 
cli ni c all y m e a ni n gf ul c h a n g e i n t h e p at h ol o gi c pr o c e s s e s u n d erl yi n g A D.
B a s e d o n t h e s e d at a a n d o n t h e pr o p o s e d m e c h a ni s m of a cti o n of g a nt e n er u m a b, l e v el s 
of  C S F t-t a u a n d p-t a u will b e a s s e s s e d at b a s eli n e a n d f oll o wi n g tr e at m e nt.  B e c a u s e 
g a nt e n er u m a b i s e x p e ct e d t o cl e ar a m yl oi d fr o m t h e br ai n, l e v el s of C S F A 1 4 2 will 
al s o b e m e a s ur e d.
3. 4. 5. 2   
Br ai n V ol u m etr y
A c h ar a ct eri sti c f e at ur e of A D i s n e ur o n al d e str u cti o n.  S u c h n e ur o n al l o s s i s 
d e m o n str at e d at a m a cr o s c o pi c l e v el b y pr o gr e s si v e c er e br al atr o p h y, w hi c h c a n b e 
tr a c k e d o n M RI (F o x a n d K e n n e d y 2 0 0 9 ).  Multi pl e c h a n g e s i n br ai n a n at o m y b e y o n d 
t h o s e a s s o ci at e d wit h n or m al a gi n g h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s wit h A D 
( e. g., e nl ar g e d v e ntri cl e s, d e cr e a s e d c orti c al t hi c k n e s s, d e cr e a s e d t ot al br ai n v ol u m e, 
a n d hi p p o c a m p al atr o p h y), a n d t h er e i s e vi d e n c e f or st r o n g c orr el ati o n s b et w e e n t h e s e 
i m a gi n g bi o m ar k er s a n d f u n cti o n al c o g niti v e m e a s ur e s (M u n g a s et al. 2 0 0 5 ; 
Li a n d W a hl u n d 2 0 1 1 ).  B a s e d o n v ol u m etri c M RI m e a s ur e m e nt s, t h e t w o m o st 
e st a bli s h e d m ar k er s of di s e a s e pr o gr e s si o n t hr o u g h l o n git u di n al o b s er v ati o n a l st u di e s 
ar e hi p p o c a m p al a n d w h ol e br ai n atr o p h y ( F o x et al. 2 0 0 0 , 2 0 0 5 ; J a c k et al. 2 0 1 0 ), wit h 
v e ntri c ul ar e x p a n si o n b ei n g a t hir d a n d r el at e d q u a ntit ati v e m ar k er. 
T h er ef or e, t o q u a ntif y t h e eff e ct s of g a nt e n er u m a b o n n e ur o d e g e n er ati o n, w h ol e br ai n 
v ol u m e, v e ntri c ul ar e nl ar g e m e nt, a n d r e gi o n al br ai n v ol u m e c h a n g e s will b e a s s e s s e d at 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
s cr e e ni n g a n d f oll o wi n g tr e at m e nt wit h g a nt e n er u m a b.  All M RI r e a d s a n d v ol u m e 
m e a s ur e s will b e c o n d u ct e d b y t h e c e ntr al r e a d er.
I n a d diti o n t o t h e str u ct ur al br ai n v ol u m e c h a n g e s, c h a n g e s i n br ai n f u n cti o ni n g of 
p ati e nt s will b e a s s e s s e d u si n g a bl o o d o x y g e n ati o n l e v el -d e p e n d a nt ( B O L D) 
r e sti n g-st at e f M RI (r s -f MRI) pr o c e d ur e wit h a p ar a di g m -fr e e pr o c e d ur e (Gr ei ci u s et al. 
2 0 0 4 ; Fili p pi a n d A g o st a 2 0 1 1 ).  I n cr e a s e d c o n c e ntr ati o n s of Ai n t h e br ai n s of p ati e nt s 
wit h A D c o ntri b ut e t o n e ur o n al d e g e n er ati o n i n t h e br ai n o v er ti m e t h at h a s b e e n f o u n d 
t o alt er f u n cti o n al c o n n e cti vit y of v ari o u s br ai n n et w or k s u si n g r s-f MRI ( S h eli n e et al. 
2 0 1 0 ; Bi n n e wij z e n d et al. 2 0 1 2 ;  Bri er et a l. 2 0 1 2; S h eli n e a n d R ai c hl e 2 0 1 3 ).  
R e sti n g -st at e f u n cti o n al c o n n e cti vit y h a s b e e n f o u n d t o b e d e cr e a s e d i n br ai n r e gi o n s 
s u c h a s t h e hi p p o c a m p u s, t h e d ef a ult m o d e n et w or k (r e gi o n s s u c h a s pr e c u n e u s, 
a nt eri or ci n g ul at e, a n d p ari et al a n d t e m p or al c orti c e s) , a n d c orti c al r e gi o n s i n w hi c h t h e 
f u n cti o n al c o n n e cti vit y i s c o nti n u o u sl y d e cr e a s e d a s di s e a s e pr o gr e s s e s, a n d f o u n d t o 
b e d e cr e a s e d i n c o g niti v el y n or m al el d erl y p ati e nt s wit h br ai n a m yl oi d d e p o siti o n 
( Pi B P E T s c a n s).  Alt er ati o n of t h e d e cr e a s e d br ai n f u n cti o n al c o n n e cti vit y h a s b e e n 
s h o w n u si n g t h er a p e uti c i nt er v e nti o n s s u c h a s m e m a nti n e ( L or e n zi et al. 2 0 1 1 ) or 
d o n e p e zil i n p ati e nt s wit h A D ( G o v e a s et al. 2 0 1 1 ; S ol é -P a d ull é s et al. 2 0 1 3 ).  
I n cr e a s e d br ai n f u n cti o n al c o n n e cti vit y w a s f o u n d e v e n af t er 3 m o nt h s of tr e at m e nt wit h 
d o n e p e zil, w hi c h c orr el at e d wit h c h a n g e s i n c o g niti v e m e a s ur e s s u c h a s t h e A D A S -C o g 
(G o v e a s et al. 2 0 1 1 ; S ol é -P a d ull é s et al. 2 0 1 3 ).  T h er ef or e, t h er a p e uti c i nt er v e nti o n s, 
w h i c h a ct t o r e m o v e Afr o m t h e br ai n s of p ati e nt s wit h A D, m a y h el p t o r e v er s e t h e 
alt er e d f u n cti o n al c o n n e cti vit y c a u s e d b y t h e a c c u m ul ati o n of A i n t h e br ai n.
At sit e s h a vi n g t h e r e q uir e d s oft w ar e a n d s e q u e n c e, r s -f MRI ( B O L D r s -f MRI) will b e 
p erf or m e d w h er e f e a si bl e d uri n g t h e s a m e s c a n ni n g s e s si o n of t h e str u ct ur al M RI t o 
a s s e s s f u n cti o n al br ai n c o n n e cti vit y b ef or e a n d aft er tr e at m e nt wit h g a nt e n er u m a b.
3. 5   
O U T C O M E M E A S U R E S 
3. 5. 1   
Pri m ar y  Effi c a c y M e a s ur e s i n P art 1
T h e c o -pri m ar y effi c a c y m e a s ur e s f or P art 1 of t hi s st u d y w er e a s f oll o w s:
   
M e a n c h a n g e fr o m b a s el i n e at W e e k  1 0 4 i n A D A S-C o g 1 3
   
M e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k  1 0 4 i n A D C S-A D L s c or e 
3. 5. 2   
S e c o n d ar y  Effi c a c y M e a s ur e s i n P art 1
T h e k e y s e c o n d ar y effi c a c y m e a s ur e s f or P art 1 of t hi s st u d y w er e t h e f oll o wi n g:
   
Ti m e t o cli ni c al d e cli n e a s m e a s ur e d b y
C o nfir m e d ( at t w o c o n s e c uti v e vi sit s) 2- p oi nt d e cli n e o n M M S E, a n d 
L o s s of 1 p oi nt s o n o n e or m or e b a si c A D L, a s a s s e s s e d wit h t h e 
A D C S -A D L or
L o s s of 2 p oi nt s o n o n e or m or e I A D L, a s a s s e s s e d wit h t h e A D C S -A D L

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 1 0 4 i n C D R -S B
   
A D A S -C o g r e s p o n d er ( s e e t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n f or m or e d et ail s) 
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e (i. e., c oll e ct e d at s cr e e ni n g) t o W e e k  1 0 4 i n C S F t-t a u, p-t a u, 
a n d A 1 4 2 l e v el s
T h e s e c o n d ar y bi o m ar k er o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y w er e a s f oll o w s:
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e ( s cr e e ni n g vi sit) t o W e e k  1 0 4 i n M RI v ol u m etr y, a s a s s e s s e d 
o n str u ct ur al M RI:
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n hi p p o c a m p al v ol u m e
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n w h ol e br ai n v ol u m e
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n c orti c al t hi c k n e s s
C h a n g e i n b a s eli n e i n v e ntri c ul ar v ol u m e 
   
C h a n g e s i n br ai n a n d h e art a m yl oi d l o a d o v er ti m e u si n g a fl or b et a pir F 1 8 i nj e cti o n, 
a P E T r a di oli g a n d s el e cti v e t o -a m yl oi d i n p ati e nt s tr e at e d wit h g a nt e n er u m a b or 
pl a c e b o
A d diti o n al s e c o n d ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or P art 1 of t hi s st u d y w er e t h e m e a n 
c h a n g e fr o m b a s eli n e at W e e k 1 0 4 i n t h e f oll o wi n g:
   
C D R -G S
   
A D A S -C o g 1 3 s c or e s
   
N PI t ot al a n d d o m ai n s c or e s ( n e ur o p s y c hi atri c b e h a vi or)
   
M M S E t ot al s c or e ( c o g niti o n)
   
Cli ni c al c o m p o sit e e n d p oi nt ( pr e s p e cifi e d it e m s fr o m t h e A D A S -C o g, M M S E, 
a n d C D R) 
   
Q o L -A D ( gl o b al s c or e) 
   
S y m pt o m G ui d e ™ F a cilit at e d G A S ( c h a n g e i n s y m pt o m s a n d g o al a c hi e v e m e nt)
   
D S ( gl o b al s c or e, a n d C o g niti v e S u p p ort a n d A s si st a n c e a n d El d er A cti v e s c al e s)
   
R U D -Lit e (r e s o ur c e utili z ati o n, ti m e c ar e -gi vi n g, c ar e gi v er pr o d u cti vit y, a n d 
i n stit uti o n ali z ati o n)
   
Z CI -A D ( d o m ai n s a n d gl o b al s c or e s)
3. 5. 3   
Effi c a c y  M e a s ur e s i n P art 2
3. 5. 3. 1   
D uri n g t h e Fir st T w o Y e ar s
Effi c a c y m e a s ur e s i n P art 2 ar e e x pl or at or y a n d will i n cl u d e b ot h cli ni c al o ut c o m e 
m e a s ur e s ( A D A S -C o g, M M S E, C D R, a n d A D C S -A D L) a n d bi o m ar k er m e a s ur e s.
3. 5. 3. 2   
D uri n g t h e A d diti o n al Y e ar s
O nl y t h e M M S E will b e c oll e ct e d d uri n g t h e a d diti o n al y e ar s.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
3. 5. 4   
S af et y  O ut c o m e M e a s ur e s i n P arts 1 a n d 2
T h e s af et y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
   
I n ci d e n c e a n d n at ur e of M RI s af et y fi n di n g s:  A RI A -E a n d A RI A - H
   
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
   
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s
   
I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s
   
M e a n c h a n g e s i n cli ni c al l a b or at or y t e st s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
tr e at m e nt-e m er g e nt a b n or m al l a b or at or y v al u e s a n d a b n or m al l a b or at or y v al u e s 
r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s
   
M e a n c h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
a b n or m al E C G a s s e s s m e nt s
   
I n ci d e n c e of a nti-g a nt e n er u m a b a nti b o di e s
   
P h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s
   
M e a n c h a n g e i n vit al si g n s a s s e s s m e nt fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
a b n or m al vit al si g n s m e a s ur e m e nt s
   
S ui ci d al i d e ati o n, s ui ci d al b e h a vi or, a n d s elf -i nj uri o u s b e h a vi or wit h o ut s ui ci d al i nt e nt, 
a s d et er mi n e d u si n g t h e C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ( C -S S R S)
3. 5. 5   
P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s i n P arts 1 a n d 2
T h e P K o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
   
Pri m ar y p o p ul ati o n P K p ar a m et er s ( e. g., a p p ar e nt t ot al C L [ C L/ F] a n d a p p ar e nt 
v ol u m e of di stri b uti o n [ V/ F]) a n d r el e v a nt c o v ari at e s a s n e c e s s ar y t o d e s cri b e t h e 
pl a s m a g a nt e n er u m a b c o n c e ntr ati o n ti m e c o ur s e
   
S e c o n d ar y p o p ul ati o n e sti m at e s of pl a s m a g a nt e n er u m a b e x p o s ur e at st e a d y st at e 
t o i n cl u d e p e a k pl a s m a co n c e ntr ati o n ( C m a x ), ti m e t o p e a k c o n c e ntr ati o n ( T m a x ), 
tr o u g h pl a s m a c o n c e ntr ati o n ( Cmi n ), a n d A U C
3. 5. 6   
E x pl or at or y  O ut c o m e M e a s ur e s i n P arts 1 a n d 2
T h e e x pl or at or y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
   
C h a n g e fr o m b a s eli n e ( s cr e e ni n g vi sit) t o W e e k 1 0 4 i n f u n cti o n al br ai n c o n n e cti vit y 
a s m e a s ur e d b y r s -M RI
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S
4. 1   
P A TI E N T S
P art 1 of t hi s st u d y i n cl u d e d p ati e nt s wit h a di a g n o si s of pr o b a bl e mil d A D b a s e d o n 
NI N C D S/ A D R D A crit eri a ( M c K h a n n et al. 1 9 8 4 ; s e e A p p e n di x 4 ) or pr o b a bl e N C D d u e 
t o A D, mil d s e v erit y b a s e d o n t h e D S M -5 crit eri a ( A P A 2 0 1 3 ).  P ati e nt s h ad a n M M S E 
s c or e of 2 0 t o 2 6, i n cl u si v e, at t h e ti m e of s cr e e ni n g.  P ati e nt s w er e eli gi bl e f or st u d y 
p arti ci p ati o n w h et h er or n ot t h e y w e r e r e c ei vi n g a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
(i. e., C h EI s or m e m a nti n e; S o u v e n ai d ® , w h er e a p pr o v e d).  If p ati e nt s w er e c urr e n tl y 
r e c ei vi n g m e di c ati o n s f or A D, d o s e s m u st h a v e b e e n st a bl e f or at l e a st 3 m o nt h s pri or t o 
s cr e e ni n g (i. e., 5 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n) a n d a s m u c h a s p o s si bl e, d o s i n g
r e gi m e n st a bl e f or at l e a st 6 m o nt h s aft er
r a n d o mi z ati o n.
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e d fr o m t hi s st u d y w e r e n ot p er mitt e d t o b e e nr oll e d a n d 
r e-r a n d o mi z e d f or a s e c o n d c o ur s e of tr e at m e nt or e nt er t h e O L E .
4. 1. 1    
I n cl u si o n Crit eri a i n P art 1
P ati e nt s m u st h a v e m et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
   
A bilit y t o pr o vi d e writt e n c o n s e nt si g n e d b y t h e p ati e nt ( c o -si g n e d b y t h e p ati e nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e, if r e q uir e d b y t h e l o c al r e g ul ati o n s, g ui d eli n e s, a n d 
i n d e p e n d e nt et hi c s c o m mitt e e [I E C] or i n stit uti o n al r e vi e w b o ar d [I R B])
   
A g e s 5 0 9 0 y e ar s, i n cl u si v e 
   
Cli ni c al di a g n o si s of p r o b a bl e mil d A D b a s e d o n NI N C D S/ A D R D A crit eri a ( s e e 
A p p e n di x 4 ) or m aj or N C D d u e t o A D of mil d s e v erit y
b a s e d o n t h e D S M - 5 crit eri a 
w h et h er or n ot r e c ei vi n g A D a p pr o v e d m e di c ati o n
   
If t h e p ati e nt i s r e c ei vi n g A D m e di c ati o n s, t h e d o si n g r e gi m e n m u st h a v e b e e n 
st a bl e f or 3 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g
   
M a l e s a n d f e m al e s 
   
F or f e m al e s of n o n -c hil d b e ari n g p ot e nti al ( m or e t h a n 2 y e ar s aft er t h e c e s s ati o n of 
m e n s e s or s ur gi c all y st eril e b y m e a n s of h y st er e ct o m y, bil at er al o o p h or e ct o m y, or 
t u b al li g ati o n), a d diti o n al bl o o d or uri n e t e st s will b e p erf or m e d f or f urt h er 
c o nfir m ati o n of n o n -c hil d b e ari n g p ot e nti al if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s, g ui d el i n e s, 
a n d I R B/I E C
or
F or f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, a n e g ati v e uri n e b et a -h u m a n c h ori o ni c 
g o n a d otr o pi n ( -h C G) will b e r e q uir e d at s cr e e ni n g a n d b a s eli n e, a n d a gr e e m e nt t o 
u s e t w o a c c e pt a bl e f or m s of eff e cti v e c o ntr a c e pti o n fr o m t h e s cr e e ni n g vi sit u ntil 
1 6 w e e k s aft er st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n a s f oll o w s: 
E st a bli s h e d u s e of or al, i nj e ct e d, or i m pl a nt e d h or m o n al m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n
I ntr a ut eri n e s y st e m or pl a c e m e nt of a n i ntr a ut eri n e d e vi c e
B arri er m et h o d s of c o ntr a c e pti o n:  c o n d o m or o c cl u si v e c a p ( di a p hr a g m or 
c er vi c al/ v a ult c a p s) wit h s p er mi ci d al f o a m, g el, fil m, cr e a m, or s u p p o sit or y
M a l e st erili z ati o n ( wit h t h e a p pr o pri at e p o st-v a s e ct o m y d o c u m e nt ati o n of t h e 
a b s e n c e of s p er m i n t h e ej a c ul at e).
Tr u e a b sti n e n c e:  Peri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, 
p o st -o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
A v ail a bilit y of a p er s o n (“ c ar e gi v er”) w h o i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt h a s fr e q u e nt 
a n d s uffi ci e nt c o nt a ct wit h t h e p ati e nt ( e. g., 1 0 h o ur s p er w e e k of i n -p er s o n 
c o nt a ct), i s a bl e t o pr o vi d e a c c ur at e i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e p ati e nt’ s c o g niti v e 
a n d f u n cti o n al a biliti e s, a gr e e s t o pr o vi d e i nf or m ati o n at cli ni c vi sit s, w hi c h r e q uir e s 
p art n er i n p ut f or s c al e c o m pl eti o n a n d si g n s t h e n e c e s s ar y c o n s e nt f or m
T h e c ar e gi v er m u st h a v e s uffi ci e nt c o g niti v e c a p a cit y, i n t h e j u d g m e nt of t h e 
i n v e sti g at or, t o a c c ur at el y r e p ort u p o n t h e p ati e nt’ s b e h a vi or a n d c o g niti v e a n d 
f u n cti o n al a biliti e s.  Wh e n e v er p o s si bl e, t h e c ar e gi v er s h o ul d b e t h e s a m e f or
t h e d ur ati o n of t h e st u d y. 
   
Fl u e n c y i n t h e l a n g u a g e of t h e t e st s u s e d at t h e st u d y sit e
   
Wi lli n g n e s s a n d a bilit y t o c o m pl et e all a s p e ct s of t h e st u d y (i n cl u di n g M RI, l u m b ar 
p u n ct ur e, cli ni c al g e n ot y pi n g [ s e e S e cti o n 4. 5. 1 0 ], a n d P E T i m a gi n g if a p pli c a bl e); 
t h e p ati e nt s h o ul d b e c a p a bl e c o m pl eti n g a s s e s s m e nt s eit h er al o n e or wit h t h e h el p 
of  t h e c ar e gi v er 
   
A d e q u at e vi s u al a n d a u dit or y a c u it y, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt, s uffi ci e nt t o 
p erf or m t h e n e ur o p s y c h ol o gi c al t e sti n g ( e y e gl a s s e s a n d h e ari n g ai d s ar e p er mitt e d)
   
A gr e e m e nt n ot t o d o n at e bl o o d or bl o o d pr o d u ct s f or tr a n sf u si o n f or t h e d ur ati o n of 
t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er fi n al d o s e of st u d y dr u g
   
A gr e e m e nt n ot t o p arti ci p at e i n ot h er r e s e ar c h st u di e s f or t h e d ur ati o n of t hi s tri al 
a n d it s a s s o ci at e d s u b st u di e s
C o g niti o n- R el at e d a n d T e st -B a s e d Crit eri a f or Mil d A l z h ei m er’ s Di s e a s e
   
S cr e e ni n g M M S E s c or e of 2 0 2 6 p oi nt s, i n cl u si v e, at s cr e e ni n g
   
S cr e e ni n g C D R -G S of 0. 5 1. 0 
   
S cr e e ni n g G D S -1 5 s c or e 6
   
C S F A 1 4 2 l e v el s 7 0 0 p g/ m L a s m e a s ur e d o n t h e El e c s y s a s s a y
4. 1. 2   
E x cl u si o n Crit eri a i n P art 1
P ati e nt s w h o m et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a w er e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
4. 1. 2. 1   
C e ntr al N er v o u s S y st e m Di s or d er s
   
D e m e nti a or N C D d u e t o a c o n diti o n ot h er t h a n A D, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
fr o nt ot e m p or al d e m e nti a, P ar ki n s o n di s e a s e, d e m e nti a wit h L e w y b o di e s, 
H u nti n gt o n di s e a s e, or v a s c ul ar d e m e nti a
   
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y e vi d e nt v a s c ul ar di s e a s e p ot e nti all y aff e cti n g t h e 
br ai n ( e. g., cli ni c all y si g nifi c a nt c ar oti d or v ert e br al st e n o si s or pl a q u e, a orti c 
a n e ur y s m, i ntr a cr a ni al a n e ur y s m, c er e br al h e m orr h a g e, art eri o v e n o u s m alf or m ati o n) 
t h at i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or h a s t h e p ot e nti al t o aff e ct c o g niti v e f u n cti o n
   
Hi st or y or pr e s e n c e of str o k e wit hi n t h e p a st 2 y e ar s or d o c u m e nt e d hi st or y of 
tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k wit hi n t h e l a st 1 2 m o nt h s
   
Hi st or y of s e v er e, cli ni c all y si g nifi c a nt ( p er si st e nt n e ur ol o gi c d efi cit or str u ct ur al b r ai n 
d a m a g e) C N S tr a u m a ( e. g., c er e br al c o nt u si o n)

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y r el e v a nt i ntr a cr a ni al t u m or ( e. g., gli o m a, c er e br al 
m et a st a si s) t h at i s cli ni c all y r el e v a nt i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or
   
Pr e s e n c e of i nf e cti o n s t h at aff e ct br ai n f u n cti o n or hi st or y of i nf e cti o n s t h at r e s ult e d 
i n n e ur ol o gi c s e q u el a e ( e. g., s y p hili s, n e ur o b orr eli o si s, vir al or b a ct eri al 
m e ni n giti s/ e n c e p h aliti s, h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s [ HI V], e n c e p h al o p at h y)
   
Hi st or y or pr e s e n c e of s y st e mi c a ut oi m m u n e di s or d er s p ot e nti all y c a u si n g 
pr o gr e s si v e n e ur ol o gi c di s e a s e wit h a s s o ci at e d c o g niti v e d efi cit s ( e. g., m ulti pl e 
s cl er o si s, l u p u s er yt h e m at o s u s, a nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y s y n dr o m e, 
B e h ç et di s e a s e)
   
Hi st or y or pr e s e n c e of a n e ur ol o gi c di s e a s e ot h er t h a n A D t h at m a y aff e ct c o g niti o n, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, P ar ki n s o n di s e a s e, c orti c o b a s al d e g e n er ati o n, d e m e nti a 
wit h L e w y b o di e s, Cr e ut zf el dt J a k o b di s e a s e, pr o gr e s si v e s u pr a n u cl e ar p al s y, 
fr o nt ot e m p or al d e g e n er ati o n, H u nti n gt o n di s e a s e, n or m al pr e s s ur e h y dr o c e p h al u s, 
s e i z ur e di s or d er, a n d h y p o xi a
   
Hi st or y of s c hi z o p hr e ni a, s c hi z o aff e cti v e di s or d er, or bi p ol ar di s or d er
   
At ri s k of s ui ci d e i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or 
   
Al c o h ol a n d/ or s u b st a n c e u s e di s or d er ( a c c or di n g t o t h e D S M -5) wit hi n t h e p a st 
2 y e ar s ( ni c oti n e u s e i s all o w e d)
4. 1. 2. 2   
I m a gi n g-R el at e d Crit eri a
   
A c c or di n g t o t h e a s s e s s m e nt b y t h e c e ntr al r e a d er, M RI e vi d e n c e of a) m or e t h a n 
t w o l a c u n ar i nf ar ct s, b) a n y t errit ori al i nf ar ct > 1 c m3 , or c) a n y w hit e m att er l e si o n 
c orr e s p o n di n g t o a n o v er all F a z e k a s s c or e of 3 t h at r e q uir e s at l e a st o n e c o nfl u e nt 
h y p eri nt e n s e l e si o n o n t h e fl ui d att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y ( F L AI R) s e q u e n c e, 
w h i c h i s 2 0 m m i n a n y di m e n si o n
   
T h e c o m bi n e d n u m b er of mi cr o bl e e d s a n d ar e a s of l e pt o m e ni n g e al h e m o si d er o si s 
o n M RI i s m or e t h a n f o ur o n a 1. 5 -T m a c hi n e or m or e t h a n fi v e o n a 3 -T m a c hi n e 
b a s e d o n t h e r e vi e w p erf or m e d b y t h e c e ntr al r e a d er pri or t o r a n d o mi z ati o n
   
Pr e s e n c e of a n y ot h er si g nifi c a nt c er e br al a b n or m aliti e s, i n cl u di n g A RI A -E, a s 
a s s e s s e d o n M RI
   
I n a bilit y t o t ol er at e M RI pr o c e d ur e s or c o ntr ai n di c ati o n t o M RI, i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, pr e s e n c e of p a c e m a k er s, a n e ur y s m cli p s, artifi ci al h e art v al v e s, e ar 
i m pl a nt s, or f or ei g n m et al o bj e ct s i n th e e y e s, s ki n, or b o d y t h at w o ul d 
c o ntr ai n di c at e a n M RI s c a n; or a n y ot h er cli ni c al hi st or y or e x a mi n ati o n fi n di n g t h at, 
i n t h e j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or, w o ul d p o s e a p ot e nti al h a z ar d i n c o m bi n ati o n 
wit h M RI
4. 1. 2. 3   
C ar di o v a s c ul ar Di s or d er s
   
Hi st or y or pr e s e n c e of atri al fi brill ati o n ( e x c e pt if o nl y o n e e pi s o d e, w hi c h r e s ol v e d 
m or e t h a n 1 y e ar a g o a n d f or w hi c h tr e at m e nt i s n o l o n g er i n di c at e d), or 
c ar di o v a s c ul ar di s or d er t h at i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt p o s e s a ri s k f or f ut ur e 
str o k e

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
Wi t hi n t h e l a st 2 y e ar s, u n st a bl e or cli ni c all y si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e 
( e. g., m y o c ar di al i nf ar cti o n, a n gi n a p e ct ori s, c ar di a c f ail ur e N e w Y or k H e art 
A s s o ci ati o n Cl a s s II or hi g h er)
   
U n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( e. g., bl o o d pr e s s ur e ( B P) g e n er all y 1 6 0 m m/ H g 
s y st oli c or 9 5 m m H g di a st oli c)
4. 1. 2. 4   
H e p ati c / R e n al Di s or d er s
   
C hr o ni c ki d n e y di s e a s e a s i n di c at e d b y cr e ati ni n e cl e ar a n c e 3 0 m L/ mi n a s 
c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y u si n g t h e C o c k cr oft -G a ult f or m ul a at s cr e e ni n g, 
w h i c h r e m ai n s 3 0 m L/ mi n if r et e st e d 
   
I m p air e d he p ati c f u n cti o n a s i n di c at e d b y s cr e e ni n g A S T or A L T 2 or t ot al 
bilir u bi n 1. 5 t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N), w hi c h r e m ai n s a b o v e t h e s e li mit s if 
r et e st e d d u e t o a sli g htl y el e v at e d i niti al r e s ult or a b n or m aliti e s i n s y nt h eti c f u n cti o n 
t e st s t h at ar e j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e cli ni c all y si g nifi c a nt
4. 1. 2. 5   
I nf e cti o n s a n d I m m u n e Di s or d er s
   
Hi st or y of, or k n o w n t o c urr e ntl y h a v e HI V i nf e cti o n, h e p atiti s B or C i nf e cti o n n ot 
a d e q u at el y tr e at e d i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or , or hi st or y of s pir o c h ete 
i nf e cti o n of t h e C N S ( e. g., s y p hili s, L y m e, or b orr eli o si s)
   
S y st e mi c all y, cli ni c all y si g nifi c a ntl y i m m u n o c o m pr o mi s e d p ati e nt s, o wi n g t o 
c o nti n ui n g eff e ct s of i m m u n e -s u p pr e s si n g m e di c ati o n
4. 1. 2. 6   
M et a b oli c
a n d E n d o cri n e Di s or d er s
   
A b n or m al s cr e e ni n g t h yr oi d f u n cti o n t e st s s u c h t h at a n e w tr e at m e nt or a n 
a dj u st m e nt of c urr e nt tr e at m e nt i s r e q uir e d 
A p ati e nt m a y b e r e s cr e e n e d if t h er e i s n o i m pr o v e m e nt i n c o g niti o n aft er 
3 m o nt h s of a d e q u at e tr e at m e nt f or t h yr oi d f u n cti o n. 
   
S cr e e ni n g f oli c a ci d or vit a mi n B 1 2 l e v el s t h at ar e s uffi ci e ntl y l o w a n d r e m ai n l o w o n 
r et e st s u c h t h at d efi ci e n c y m a y b e c o ntri b uti n g t o c o g niti v e i m p air m e nt or s u c h t h at 
t h e d efi ci e n c y r e q uir e s a n e w tr e at m e nt or a n a dj u st m e nt of c urr e nt tr e at m e nt 
A p ati e nt m a y b e r e s cr e e n e d if t h er e i s n o i m pr o v e m e nt i n c o g niti o n aft er 
3 m o nt h s of a d e q u at e tr e at m e nt.
   
S cr e e ni n g h e m o gl o bi n A 1 c ( H b A1 C ) 8 % (r et e sti n g i s p er mitt e d if sli g htl y el e v at e d) or 
p o orl y c o ntr oll e d i n s uli n -d e p e n d e nt di a b et e s (i n cl u di n g h y p o gl y c e mi c e pi s o d e s). 
T h e p ati e nt m a y b e r e s cr e e n e d aft er 3 m o nt h s t o all o w o pti mi z ati o n of di a b eti c 
c o ntr ol.
4. 1. 2. 7   
Ot h er E x cl u si o n s
   
I nt ell e ct u al di s abilit y ( st ati c e n c e p h al o p at h y, cl o s e d br ai n i nj ur y, m e nt al r et ar d ati o n) 
t h at h a s b e e n e x cl u d e d b y t h e i n v e sti g at or:  
T hi s m a y b e b a s e d o n, f or e x a m pl e, p ati e nt’ s s uffi ci e nt e d u c ati o n or w or k 
e x p eri e n c e.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
D ef or mit y of t h e l u m b o s a cr al r e gi o n of t h e s pi n e t h a t i n t h e o pi ni o n of t h e 
i n v e sti g at or w o ul d c o ntr ai n di c at e l u m b ar p u n ct ur e
   
Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al s cr e e ni n g bl o o d, uri n e, or C S F t h at r e m ai n a b n or m al 
o n r et e st
   
S cr e e ni n g pr ot hr o m bi n ti m e ( P T) 1. 2 t h e U L N
   
Hi st or y of c a n c er e x c e pt:
If c o n si d er e d t o b e c ur e d 
If n ot b ei n g a cti v el y tr e at e d wit h a nti-c a n c er t h er a p y or r a di ot h er a p y a n d, i n t h e 
o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, n ot li k el y t o r e q uir e tr e at m e nt i n t h e e n s ui n g 5 y e ar s
F or pr o st at e or b a s al c ell c ar ci n o m a, n o si g nifi c a nt pr o gr e s si o n o v er t h e 
pr e vi o u s 2 y e ar s
   
K n o w n hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c, or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o 
c hi m eri c, h u m a n, or h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s, i n cl u di n g 
g a nt e n er u m a b
   
H y p er s e n siti vit y t o a n y of g a nt e n er u m a b’ s e x ci pi e nt s
   
A n y ot h er s e v er e or u n st a bl e m e di c al c o n diti o n n ot pr e vi o u sl y m e nti o n e d t h at, i n t h e 
o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or or S p o n s or, c o ul d b e e x p e ct e d t o pr o gr e s s, r e c ur, or 
c h a n g e t o s u c h a n e xt e nt t h at it c o ul d p ut t h e p ati e nt at s p e ci al ri s k, bi a s t h e 
a s s e s s m e nt of t h e cli ni c al or m e nt al st at u s of t h e p ati e nt t o a si g nifi c a nt d e gr e e, 
i nt erf er e wit h t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o m pl et e t h e st u d y a s s e s s m e nt s, or w o ul d 
r e q uir e t h e e q ui v al e nt of i n stit uti o n al or h o s pit al c ar e
   
R e si d e n c e i n a s kill e d n ur si n g f a cilit y s u c h a s a c o n v al e s c e nt h o m e or l o n g -t er m 
c ar e f a cilit y:  P ati e nt s w h o s u b s e q u e ntl y r e q uir e r e si d e n c e i n t h e s e f a ciliti e s d uri n g 
t h e st u d y m a y c o nti n u e i n t h e st u d y a n d b e f oll o w e d f or effi c a c y a n d s af et y, 
pr o vi d e d t h at t h e y h a v e a c ar e gi v er w h o m e et s t h e mi ni m u m r e q uir e m e nt, a s 
d ef i n e d i n S e cti o n 4. 1. 1 .
4. 1. 2. 8   
M e di c ati o n - Rel at e d Crit eri a
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e pr o hi bit e d f or a pr e s p e cifi e d d ur ati o n pri or t o st u d y st art, 
a s i n di c at e d, a n d d uri n g t h e e ntir e p eri o d of st u d y p arti ci p ati o n ( p ati e nt s w h o st art t h e s e 
m e di c ati o n s d uri n g t h e st u d y will b e wit h dr a w n):
   
A n y pr e vi o u s a d mi ni str ati o n of g a nt e n er u m a b or a cti v e i m m u n ot h er a p y ( v a c ci n e) 
t h at i s b ei n g e v al u ate d t o pr e v e nt or p o st p o n e c o g niti v e d e cli n e
   
A n y i n v e sti g ati o n al p a s si v e i m m u n ot h er a p y ( v a c ci n e) or ot h er l o n g -a cti n g bi ol o gi c 
a g e nt t h at i s b ei n g e v al u at e d t o pr e v e nt or p o st p o n e c o g niti v e d e cli n e wit hi n 1 y e ar 
of  s cr e e ni n g
   
A n y ot h er i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt or a n y ot h er tr e at m e nt wit h a m o n o cl o n al 
a nti b o d y wit hi n 5 h alf -li v e s or 3 m o nt h s of s cr e e ni n g, w hi c h e v er i s l o n g er

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
A n y pr e vi o u s tr e at m e nt wit h m e di c ati o n s u s e d t o tr e at P ar ki n s o ni a n s y m pt o m s or 
a n y ot h er n e ur o d e g e n er ati v e di s or d er wit hi n 1 y e ar of s cr e e ni n g e v e n if t h e p ati e nt 
i s t a ki n g t h e m e di ci n e f or a n o n-n e ur o d e g e n er ati v e di s or d er s u c h a s r e stl e s s 
l e g di s or d er
   
T y pi c al a nti p s y c h oti c or a n e ur ol e pti c m e di c ati o n wit hi n 6 m o nt h s of s cr e e ni n g 
e x c e pt a s bri ef tr e at m e nt f or a n o n -p s y c hi atri c i n di c ati o n ( e. g., e m e si s)
   
A nti h e m o st a si s m e di c ati o n s wit hi n
3 m o nt h s of s cr e e ni n g e x c e pt f or:
D ail y u s e of a s piri n ( u p t o 1 0 0 m g/ d a y) or cl o pi d o gr el ar e p er mitt e d if st a bl e f or 
t h e pr e vi o u s 3 m o nt h s. 
   
S y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y i n cl u di n g c orti c o st er oi d s wit hi n 3 m o nt h s of 
s cr e e ni n g or a nti ci p at e d t o b e n e e d e d d uri n g t h e st u d y 
   
C hr o ni c n ar c oti c a n al g e si c s wit hi n 6 m o nt h s of s cr e e ni n g
   
Tr e at m e nt wit h sti m ul a nt m e di c ati o n s ( e. g., a m p h et a mi n e, m et h yl p h e ni d at e 
pr e p ar ati o n s) wit hi n 1 m o nt h of s cr e e ni n g
   
Tr e at m e nt wit h a nti c o n v ul s a nt m e di c ati o n s wit hi n 1 m o nt h of s cr e e ni n g
   
S e d ati v e, h y p n oti c, or b e n z o di a z e pi n e m e di c ati o n wit hi n 3 m o nt h s of s cr e e ni n g, 
e x c e pt i nt er mitt e nt u s e of t h e f oll o wi n g f or sl e e p or a n xi et y:
Al pr a z ol a m, l or a z e p a m, o x a z e p a m, t e m a z e p a m, di a z e p a m 
A s h o rt-a cti n g b e n z o di a z e pi n e -li k e me di c ati o n ( e. g., z ol pi d e m)
T h e i nt er mitt e nt u s e of t h e s e m e di c ati o n s i s p er mitt e d, b ut t h er e s h o ul d b e n o u s e f or 
4 d a y s pri or t o a n y c o g niti v e a s s e s s m e nt s.
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e p er mitt e d if t h e d o s e a n d d o s i n g r e gi m e n h a v e b e e n 
st a bl e f or 1 m o nt h pri or t o s cr e e ni n g ( a p pr o xi m at el y 3 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n) 
a n d ar e e x p e ct e d t o r e m ai n st a bl e aft er r a n d o mi z ati o n:
   
Pr e s cri pti o n m e di c ati o n s t h at mi g ht aff e ct c o g niti v e f u n cti o n ( e. g., a nti d e pr e s s a nt s, 
at y pi c al a nti p s y c h oti c m e di c ati o n s)
   
O v er -t h e-c o u nt er a n d/ or h er b al m e di c ati o n s, f o o d a d diti v e or a n y ot h er a g e nt or 
s u p pl e m e nt i nt e n d e d t o i m pr o v e c o g niti o n or r e d u c e c o g niti v e d e cli n e, i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, Al z h e m e d ® , gi n k g o bil o b a, h u p er zi n e, l e cit hi n, a nd vit a mi n B 1 2
   
M e di c ati o n s u s e d t o tr e at a m o o d or a n xi et y di s or d er, i n cl u di n g s el e cti v e s er ot o ni n 
r e u pt a k e i n hi bit or s, s el e cti v e n or e pi n e p hri n e r e u pt a k e i n hi bit or s, b u pr o pi o n, 
b u s pir o n e, mirt a z a pi n e, or tr a z o d o n e, gi v e n a s m ai nt e n a n c e tr e at m e nt 
   
M e di c ati o n s wit h a nti c h oli n er gi c a cti vit y t h at m a y i m p air c o g niti o n or att e nti o n 
( e. g., c e ntr all y a cti n g a nti hi st a mi n e s, i n cl u di n g br o m p h e nir a mi n e, c hl or p h e nir a mi n e, 
di m e n h y dri n at e, di p h e n h y dr a mi n e, a n d d o x yl a mi n e, or a nti s p a s m o di c m e di ci n e s) 
I nt er mitt e nt u s e of ce ntr all y a cti n g a nti hi st a mi n e s i s p er mitt e d, b ut t h er e s h o ul d b e n o 
u s e f or 4 d a y s pri or t o a n y c o g niti v e a s s e s s m e nt s.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
F or a d diti o n al i nf or m ati o n a b o ut c o n c o mit a nt t h er a pi e s, s e e S e cti o n 4. 4 .
4. 1. 3   
Eli gi bilit y Crit eri a i n P art 2
All p ati e nt s w h o h a v e b e e n r a n d o mi z e d a n d ar e a cti v el y p arti ci p ati n g i n t h e st u d y at t h e 
ti m e of t h e a m e n d m e nt a p pr o v al i n t h eir r e s p e cti v e c o u ntr y will b e eli gi bl e t o p arti ci p at e 
i n t h e O L E . P ati e nt s w h o h a v e b e e n di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y will n ot b e all o w e d t o 
e nr oll i n t h e O L E .
P ati e nt s i n t h e O L E will b e gi v e n t h e o pti o n of e xt e n di n g o p e n -l a b el tr e at m e nt b e y o n d 
t h e i niti al 2 y e ar s.
4. 2   
M E T H O D O F
T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N DI N G 
R a n d o mi z ati o n i n P art 1 w a s p erf or m e d c e ntr all y u si n g a n i nt er a cti v e v oi c e/ W e b 
r e s p o n s e s y st e m (I x R S).  Aft er b ei n g s cr e e n e d, p ati e nt s w h o m et all eli gi bilit y crit eri a 
w er e r a n d o ml y a s si g n e d t o o n e of t w o tr e at m e nt gr o u ps ( g a nt e n er u m a b or pl a c e b o).  
T h e r ati o w a s 1 a cti v e t o 1 pl a c e b o.  R a n d o mi z ati o n t o tr e at m e nt all o c ati o n w a s al s o 
b al a n c e d b y g e o gr a p hi c r e gi o n, p ati e nt A P O E ε 4 st at u s, a n d b a c k gr o u n d m e di c ati o n.  
E x c e pt i n cir c u m st a n c e s i n w hi c h a h e alt h a ut h orit y, E C, o r I R B r e q uir ed t h e p ati e nt b e 
t ol d of hi s or h er A P O E ε 4 st at u s, i n di vi d u al p ati e nt A P O E ε 4 st at u s r e s ult s wer e bli n d e d 
t o p ati e nt s, i n v e sti g at or s, a n d t h e S p o n s or i n or d er t o m ai nt ai n t h e bli n d i n t h e e v e nt t h at 
d o s e r e d u cti o n i s i m pl e m e nt e d.  A P O E ε 4 st a t u s i nf or m ati o n wa s s u p pli e d dir e ctl y t o t h e 
I x R S v e n d or b y t h e c e ntr al t e sti n g l a b or at or y s o t h at t h e i nf or m ati o n co ul d b e 
i n c or p or at e d at t h e ti m e of r a n d o mi z ati o n.  I n c a s e s w h er e A P O E ε 4 st at u s w a s alr e a d y 
k n o w n, t h e r e s ult s w er e bli n d e d t o t h e S p o n s or a n d , a s m u c h a s p o s si bl e , t o t h e sit e a n d 
c e ntr al M RI r e a d er.  P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e P E T s u b st u di e s w er e al s o all o c at e d t o a 
st u d y tr e at m e nt a s d e s cri b e d a b o v e t o a c hi e v e t h e 1: 1 r ati o a cti v e t o pl a c e b o.
P art 1 of t h e st u d y w a s c o n d u ct e d i n a d o u bl e -bli n d m a n n er t o mi ni mi z e p ot e nti al bi a s 
fr o m i n v e sti g at or s a n d p ati e nt s.  T h e S p o n s or wa s bli n d e d t o st u d y tr e at m e nt.  T h e 
M a st er R a n d o mi z ati o n or M a st er M e di c ati o n Li st w a s n ot a v ail a bl e at t h e st u d y c e nt er, 
t o R o c h e m o nit or s, proj e ct st ati sti ci a n s, or t o t h e pr oj e ct t e a m at R o c h e.  U n bli n di n g 
s h o ul d n ot h a v e o c c ur r e d e x c e pt i n t h e c a s e of e m er g e n c y sit u ati o n s w h er e k n o wl e d g e 
of  t h e st u d y dr u g a s si g n e d w o ul d aff e ct p ati e nt tr e at m e nt.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d h a v e 
m a d e e v er y eff ort t o c o nt a ct R o c h e b ef or e u n bli n di n g a p ati e nt.  I n t h e e v e nt t h at t h e 
i n v e sti g at or u n bli n de d a p ati e nt wit h o ut pri or n otifi c ati o n, t h e i n v e sti g at or m u st h a v e 
c o nt a ct e d R o c h e wit hi n 1 w or ki n g d a y of t h e e v e nt.  A n y r e q u e st fr o m t h e i n v e sti g at or f or 
i nf or m ati o n a b o ut t h e tr e at m e nt a d mi ni st er e d t o st u d y p ati e nt s f or a n ot h er p ur p o s e m u st 
h a v e b e e n di s c u s s e d wit h R o c h e. 
B e c a u s e p er h e alt h a ut h orit y r e p orti n g r e q uir e m e nt s, t h e S p o n s or w a s t o br e a k t h e 
tr e at m e nt c o d e f or all u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 7 ) t h at ar e 
c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e r el at e d t o st u d y dr u g.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
W h e n r e q uir e d, u n bli n di n g w a s p erf or m e d b y m e a n s of a n I x R S or a n e q ui v al e nt m et h o d.  
If u n bli n di n g w a s n e c e s s ar y f or p ati e nt m a n a g e m e nt (i n t h e c a s e of a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt), t h e i n v e sti g at or w a s t o br e a k t h e tr e at m e nt c o d e b y c o nt a cti n g t h e I x R S.  D et ail s 
a b o ut p ati e nt s w h o s e tr e at m e nt i s u n bli n d e d d u ri n g t h e st u d y wa s i n cl u d e d i n t h e cli ni c al 
st u d y r e p ort.  T h e p a s s w or d -pr ot e ct e d a n d/ or e n cr y pt e d el e ctr o ni c M a st er 
R a n d o mi z ati o n or M a st er M e di c ati o n Li st w a s k e pt b y Cli ni c al S u p pl y i n a s e c ur e s y st e m 
a n d w a s o nl y a c c e s si bl e t o t h e R a n d o mi z ati o n Li st M a n a g er s.  N o o p e n k e y t o t h e c o d e 
w a s a v ail a bl e at t h e st u d y c e nt er, t o R o c h e m o nit or s, pr oj e ct st ati sti ci a n s, or t o t h e 
pr oj e ct t e a m at R o c h e.  U n bli n di n g f or t h e s af et y m o nit ori n g c o m mi tt e e, a n d P K-P D 
a n al y si s gr o u p s ( w hi c h ar e i n d e p e n d e nt of t h e pr oj e ct t e a m) wa s p erf or m e d a c c or di n g t o 
R o c h e st a n d ar d pr o c e d ur e s.
4. 3   
S T U D Y T R E A T M E N T
4. 3. 1   
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g
G a nt e n er u m a b i s a v ail a bl e i n t h e f oll o wi n g dr u g pr o d u ct f or m ul ati o n:  G 3 - 2 m L vi al s 
( 3 0 0 m g/ vi al) fr o m w hi c h dr u g pr o d u ct n e e d s t o b e wit h dr a w n vi a a di s p o s a bl e s yri n g e .
F or hi g h er d o s e s , t h e st u d y dr u g c a n b e d eli v er e d S C eit h er u si n g m ulti pl e s yri n g e s, or 
u si n g a s yri n g e p u m p. S yri n g e p u m p s off er a si g nifi c a nt a d v a nt a g e o v er m a n u al 
a d mi ni str ati o n b e c a u s e t h e y all o w d eli v er i n g hi g h er v ol u m e s o f t h e st u d y dr u g at a 
d ef i n e d i nj e cti o n r at e. F or t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d, p l a c e b o wit h si mil ar 
f or m ul ati o n w a s pr o vi d e d. 
All f or m ul ati o n s s h o ul d b e st or e d at 2C 8 o C a n d pr ot e ct e d fr o m li g ht.  All dr u g pr o d u ct 
s ol uti o n s s h o ul d b e br o u g ht t o r o o m t e m p er at ur e pri or t o a d mi ni str ati o n t o mi ni mi z e 
di s c o mf ort d uri n g t h e i nj e cti o n.
Li q ui d vi al s:
G a nt e n er u m a b m u st b e pr e p ar e d f or d o si n g u n d er a p pr o pri at e a s e pti c 
c o n diti o n s a s it d o e s n ot c o nt ai n a nti mi cr o bi al pr e s er v ati v e s.
T h e d o s e s ol uti o n s h o ul d
b e u s e d i m m e di at el y. If n ot u s e d i m m e di at el y, t h e t ot al st or a g e ti m e of t h e d o s e s ol uti o n 
pri or t o a d mi ni str ati o n s h o ul d n ot e x c e e d 2 4 h o ur s t o li mit t h e ri s k of mi cr o bi ol o gi c al 
gr o wt h i n c a s e of a c ci d e nt al c o nt a mi n ati o n. T h e r e c o m m e n d e d st or a g e c o n diti o n f or t h e 
d o s e s ol uti o n i s 2 C 8 C, b ut d o s e s ol uti o n s m a y b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e f or u p 
t o a m a xi m u m of 4 h o ur s. 
P a c k a gi n g of t h e st u d y dr u g will b e o v er s e e n b y t h e R o c h e Cli ni c al Tri al S u p pli e s 
D e p art m e nt a n d will b e ar a l a b el wit h t h e i d e ntifi c ati o n r e q uir e d b y l o c al l a w, t h e pr ot o c ol 
n u m b er, st u d y dr u g i d e ntifi c ati o n, a n d d o s e.  T h e p a c k a gi n g a n d l a b eli n g will b e i n 
a c c or d a n c e wit h R o c h e st a n d ar d a n d l o c al r e g ul ati o n s.  U p o n r e c ei pt of t h e 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s at t h e sit e, sit e p er s o n n el s ho ul d c h e c k t h e pr o d u ct f or d a m a g e 
a n d v erif y t h e pr o p er i d e ntit y, q u a ntit y, a n d i nt e grit y of t h e st u d y dr u g.  Sit e p er s o n n el 
s h o ul d r e p ort a n y d e vi ati o n s or pr o d u ct c o m pl ai nt s t o t h e m o nit or u p o n di s c o v er y.   
F or f urt h er d et ail s, pl e a s e r ef er t o t h e G a nt e n er u m a b I B.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 3. 1. 1   
B a c k gr o u n d Tr e at m e nt f or A l z h ei m er’ s Di s e a s e
I n P art 1, p ati e nt s w er e eli gi bl e f or st u d y p arti ci p ati o n w h et h er or n ot t h e y w e r e r e c ei vi n g 
a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D (i. e., C h EI s or m e m a nti n e, or t h e m e di c al f o o d s u p pl e m e nt 
S o u v e n ai d ® , w h er e a p pro v e d).  R a n d o mi z ati o n w a s str atifi e d f or p ati e nt s t a ki n g a n d n ot 
t a ki n g a p pr o v e d a nti-d e m e nti a m e di c ati o n s.  
I n b ot h P art 1 a n d 2, inf or m ati o n o n b a c k gr o u n d A D m e di c ati o n ( e. g., dr u g n a m e, d o s e, 
a n d st art a n d st o p d at e s, r e a s o n f or i nt err u pti o n or m o difi c ati o n) s h o ul d b e c a pt ur e d o n 
t h e Al z h ei m er’ s M e di c ati o n s el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F). 
4. 3. 2   
D o s e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e
4. 3. 2. 1   
A d mi ni str ati o n of I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct
i n P art 1
G a nt e n er u m a b w a s a d mi ni st er e d b y S C i nj e cti o n t o all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e a cti v e 
tr e at m e nt ar m, r e g ar dl e s s of A P O E ε 4 st at u s, at a d o s e of 1 0 5 m g q 4 w f or at l e a st t h e 
fir st 2 4 w e e k s a n d, if eli gi bl e, 2 2 5 m g q 4 w fr o m W e e k 2 8 t o t h e e n d of t h e st u d y.  
P ati e nt s n ot eli gi bl e f or titr ati o n st arti n g wit h t h e W e e k 2 8 d o s e c o nti n u e d t o r e c ei v e 
1 0 5 m g q 4 w fr o m W e e k  2 8 t o t h e e n d of t h e st u d y.  R e g ar dl e s s of d o s e, e a c h p ati e nt 
r e c ei v ed u p t o 2 6 t ot al i nj e cti o n s i n t h e st u d y.  I nj e cti o n s wer e a d mi ni st er e d a s o n e 
0. 7 - or 1. 5 -m L S C i nj e cti o n i n a 1. 0 - or 2. 2 5 -m L
t o t h e a b d o m e n f or t h e 1 0 5- a n d 2 2 5 -m g 
d o s e s, r e s p e cti v el y.
Pl a c e b o of si mil ar p h y si c al c h ar a ct eri sti c s a n d i d e nti c al v ol u m e t o g a nt e n er u m a b w a s
a d mi ni st er e d b y S C i nj e cti o n t o all p ati e nt s r a n d o mi z e d t o pl a c e b o at t h e s a m e 
fr e q u e n c y a n d s a m e r o ut e of a d mi ni str ati o n.  P ati e nt s r e c ei v ed o n e 0. 7 -m L i nj e cti o n f or 
t h e fir st 2 4 w e e k s of d o si n g, a n d t h e n, if eli gi bl e, r e c ei v ed o n e 1. 5 -m L i nj e cti o n st arti n g 
wit h t h e W e e k 2 8 d o s e u ntil t h e e n d of t h e st u d y.  If t h e p ati e nt w a s n ot eli gi bl e f or 
u p -titr ati o n, h e or s h e c o nti n u e d t o r e c ei v e o n e 0. 7-m L i nj e cti o n fr o m W e e k 2 8 t o t h e e n d 
of  t h e st u d y.
O n st u d y dr u g a d mi ni str ati o n d a y s t h at i n cl u d e effi c a c y a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 1
f or t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s), st u d y dr u g m u st h a v e b e e n a d mi ni st er e d at t h e 
cli ni c al sit e.  St u d y p er s o n n el a d mi ni st eri n g st u d y dr u g m u st n ot h a v e b e e n i n v ol v e d wit h 
a n y effi c a c y a s s e s s m e nt s or s af et y e v al u ati o n s. 
O n d a y s w h e n o nl y s af et y i s b ei n g a s s e s s e d, t h er e w a s a n o pti o n t o h a v e st u d y dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a p pli c a bl e s af et y a s s e s s m e nt s c o n d u ct e d at a pr e arr a n g e d l o c ati o n 
a w a y fr o m t h e st u d y sit e b y a tr ai n e d h e alt h c ar e pr o vi d er if c o n s e nt w a s o bt ai n e d. 
G ui d eli n e s f or d o s e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 1. 4 .
4. 3. 2. 2   
A d mi ni str ati o n of I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct i n P art
2
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n P art 2 will r e c ei v e o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b e xtr a ct e d fr o m a 
vi al a n d a d mi ni st er e d a s S C i nj e cti o n s t o t h e a b d o m e n e v er y q 4 w eit h er a s o n e or 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
m ulti pl e
i nj e cti o n s a d mi ni st er e d b y a s yri n g e or a s yri n g e p u m p (f or 4 5 0 m g d o s e s a n d 
hi g h er). T h e titr ati o n s c h e d ul e i s d e s cri b e d i n S e cti o n 1. 4. 7. 1 .
T h e g a nt e n er u m a b 2 2 5 a n d 3 0 0 m g d o s e c a n b e a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y b y 
di s p o s a bl e s yri n g e aft er wit h dr a w al of t h e H C L F fr o m t h e vi al.
T h e 4 5 0 t o 1 2 0 0 m g d o s e s c a n b e a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y
u si n g a s yri n g e p u m p 
af t er wit h dr a w al of t h e H C L F fr o m t h e vi al s. T h e s e d o s e s c a n al s o b e a d mi ni st er e d 
s u b c ut a n e o u sl y u si n g o n e or m ulti pl e di s p o s a bl e s yri n g e s .
4. 3. 2. 3   
N o n -I n ve sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s
I n P art 1: St a bl e ( 3 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g a n d a p pr o xi m at el y 5 m o nt h s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n) d o s e a n d d o si n g r e gi m e n of a p pr o v e d m e di c ati o n s f or A D will b e 
p er mitt e d at st u d y e ntr y.  D o s e, d o s i n g r e gi m e n, a nd d o si n g st at u s at e ntr y 
(i. e., r e c ei vi n g or n ot r e c ei vi n g) s h o ul d r e m ai n st a bl e.  If st art or di s c o nti n u ati o n of 
a p pr o v e d A D tr e at m e nt s or a d o s e c h a n g e i n a n a p pr o v e d A D tr e at m e nt i s d e e m e d 
n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or d uri n g t h e fir st 6 m o nt h s aft er r a n d o mi z ati o n, t h e p ati e nt 
m u st b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y.
St a bl e d o s e s of ot h er m ai nt e n a n c e m e di c ati o n s will al s o b e p er mitt e d if n ot pr o hi bit e d 
p er t h e e ntr y crit eri a.  P ati e nt s m u st h a v e b e e n o n st a bl e d o s e s of a n y pr e s cri pti o n 
m e di c ati o n s t h at mi g ht aff e ct c o g niti v e f u n cti o n f or 1 m o nt h pri or t o s cr e e ni n g 
( a p pr o xi m at el y 3 m o nt h s pri or t o r a nd o mi z ati o n).  M e di c ati o n p er mi s si o n s a n d 
pr o hi biti o n s ar e d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 1. 2. 8 .
D uri n g t h e st u d y, p ati e nt s will b e p er mitt e d t o r e c ei v e a n y tr e at m e nt d e e m e d n e c e s s ar y 
b y t h e i n v e sti g at or f or t h e m a n a g e m e nt of t h eir di s e a s e.  H o w e v er, p ati e nt s r e q uiri n g 
i niti ati o n of e x cl u d e d t h er a pi e s m u st di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y.  ( N ot e:  P ati e nt s w h o 
ar e n ot r e c ei vi n g a nti -d e m e nti a m e di c ati o n s at st u d y e ntr y a n d s u b s e q u e ntl y r e q uir e 
s u c h tr e at m e nt s at l e a st 6 m o nt h s aft er r a n d o mi z ati o n will b e p er mitt e d t o c o nti n u e o n 
t h eir r a n d o mi z e d tr e at m e nt a n d b e f oll o w e d f or effi c a c y a n d s af et y a s s e s s m e nt s.)
I n P art 2:
D o s e, d o si n g r e gi m e n, a n d d o si n g st at u s at e ntr y (i. e., r e c ei vi n g or n ot 
r e c ei vi n g) s h o ul d r e m ai n st a bl e a s m u c h a s p o s si bl e. St a bl e d o s e s of ot h er 
m ai nt e n a n c e m e di c ati o n s will al s o b e p er mitt e d . A s m u c h a s p o s si bl e , m e di c ati o n s 
s h o ul d b e c h o s e n fr o m t h e li st of p er mitt e d m e di c ati o n s (a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 1. 2. 8 ).
4. 3. 2. 4   
C o m pli a n c e
I n P art 1, p ati e nt s w h o mi s s e d m or e t h a n t hr e e c o n s e c uti v e d o s e s f or r e a s o n s ot h er 
t h a n s af et y ( s e e S e cti o n 5. 1. 4 ) w er e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y f or l a c k of c o m pli a n c e 
a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 7 .  I n P art 2, p ati e nt s w h o mi s s d o s e s d u e t o n o n -c o m pli a n c e 
will b e all o w e d t o c o nti n u e i n t h e o p e n l a b el.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 3. 2. 5   
P E T Tr a c er s
P artici p a nt s of t he a m yl oi d a n d t a u P E T s u bst u dies were assesse d usi n g P E T 
i m a gi n g tec h ni q ues.  Acc or di n g t o E. U. g ui d a nce, t he P E T tr acers (fl or bet a pir, 
[1 8 F] R O 6 9 5 8 9 4 8), as use d i n t he c o nte xt of t hese st u dies, are desi g n ate d as n o n -I M P.  
I n s o me re gi o ns, acc or di n g t o l oc al re g ul ati o ns, t his P E T tr acer m a y be c o nsi dere d t o 
be I M P.
I n c o u ntries w here t he P E T r a di oli g a n ds are a p pr o ve d f or m ar keti n g, t he a p pr o ve d l oc al 
pr o d uct i nf or m ati o n will be pr o vi de d, a n d i n c o u ntries w here t he y are n ot a p pr o ve d f or 
m ar keti n g, t he
I n vesti g at or’s Br oc h ures will be pr o vi de d.
F or t he s afet y re p orti n g re q uire me nts de ali n g wit h t he P E T tr ac ers use d i n t his st u d y , 
refer t o Secti o n 5. 7 .
4. 3. 3   
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Ac c o u nt a bilit y
All i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y 
( g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o) will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e i n v e sti g ati v e sit e will 
a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s, u si n g t h e I x R S t o c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d 
c o nt e nt s.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d. 
I MP s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e’ s m et h o d of I M P d e str u cti o n m u st b e a gr e e d u p o n b y t h e
S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y I M P i s 
d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.
4. 3. 4   
P o st -Tri al A c c e s s t o G a nt e n er u m a b
T his st u d y will be e n di n g i n 2 0 2 0.  P atie nts w h o are still recei vi n g st u d y tre at me nt at 
t he e n d of t he st u d y will be gi ve n t he o pti o n of e nr olli n g i n St u d y W N 4 1 8 7 4, t he
o pe n -l a bel r oll o ver st u d y ai me d at e v al u ati n g t he s afet y a n d t oler a bilit y of l o n g-ter m 
a d mi nistr ati o n of g a nte ner u m a b.
4. 4   
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er
dr u g s, h er b al/ h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt 
6 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g t o t h e st u d y c o m pl eti o n/ e arl y t er mi n ati o n vi sit.   All 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c o r d e d o n t h e 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F. 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 4. 1   
P er mitt e d T h er a p y
D o si n g st at u s at e ntr y i n P art 1 (i. e., r e c ei vi n g or n ot r e c ei vi n g b a c k gr o u n d A D 
m e di c ati o n or p er mitt e d m e di c ati o n li st e d i n S e cti o n 4. 1. 2. 8 ), d o s e, a n d d o si n g r e gi m e n 
s h o ul d r e m ai n st a bl e f or at l e a st 6 m o nt h s aft er r a n d o mi z ati o n.  A d di n g a n e w 
m e di c ati o n or c h a n gi n g t h e d o s e of a m e di c ati o n aft er r a n d o mi z ati o n s h o ul d o c c ur o nl y 
f or t h e tr e at m e nt of a n a d v er s e e v e nt.  Wh e n e v er p o s si bl e, a m e di c ati o n li st e d b el o w 
s h o ul d b e u s e d if a p pr o pri at e. 
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e p er mitt e d u n d er t h e s p e cifi c ati o n s li st e d b el o w:
   
A nti c o n v ul s a nt m e di c ati o n s f or a n a p pr o v e d p ai n i n di c ati o n
   
S S RI s f or t h e tr e at m e nt of d e pr e s si v e s y m pt o m s
   
A s -n e e d e d u s e of n ar c oti c a n al g e si c s ( u p t o a m a xi m u m of 3 c o n s e c uti v e d a y s p er 
m o nt h) e x c e pt i n t h e 4 d a y s pri or t o a n y c o g niti v e a s s e s s m e nt s
   
Al pr a z ol a m, l or a z e p a m, o x a z e p a m, or t e m a z e p a m, or a o n e -ti m e d o s e of di a z e p a m 
or a s h ort -a cti n g b e n z o di a z e pi n e -li k e m e di c ati o n ( e. g., z ol pi d e m) if u s e i s 
i nt er mitt e nt f or sl e e p or a n xi et y, e x c e pt i n t h e 4 d a y s pri or t o a n y c o g niti v e 
a s s e s s m e nt.
   
O n e -ti m e d o s e of b e n z o di a z e pi n e f or pr e s ur gi c al a n d pr ei m a gi n g s e d ati o n at 
a p pr o pri at e vi sit s
   
I nt er mitt e nt u s e of c e ntr all y a cti n g a nti hi st a mi n e m e di c ati o n s e x c e pt i n t h e 4 d a y s 
pri or t o a n y c o g niti v e a s s e s s m e nt
   
U n d er c ert ai n cir c u m st a n c e s, i niti ati o n of a nti h e m o st a si s m e di c ati o n s m a y b e 
p er mitt e d d uri n g st u d y c o n d u ct:
D ai l y u s e of eit h er a s piri n ( u p t o 1 0 0 m g/ d a y) or cl o pi d o gr el [i n r e s p o n s e t o a n 
e m er gi n g a d v er s e e v e nt]
A nti c o a g ul ati o n t h er a p y l a sti n g n o l o n g er t h a n 3 w e e k s ( e. g., t e m p or ar y u s a g e 
d uri n g s ur g er y).  I n t h e s e cir c u m st a n c e s, a p pr o pri at e s af et y a s s e s s m e nt s 
s h o ul d b e m a d e, if o c c urri n g pri or t o a l u m b ar p u n ct ur e.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d di s c u s s wit h t h e S p o n s or all i n di vi d u al c a s e s w hi c h r e q uir e 
a nti c o a g ul a nt t h er a p y.
C o n c o mit a nt a n d e x cl u d e d t h er a pi e s f or d et er mi n ati o n of p ati e nt  eli gi bilit y ar e d e s cri b e d 
i n S e cti o n 4. 1. 2. 8 . 
I n P art 2, t h e d o s e a n d d o si n g r e gi m e n of p er mitt e d m e di c ati o n s s h o ul d, a s m u c h a s 
p o s si bl e, r e m ai n st a bl e. A d di n g a n e w m e di c ati o n f or t h e tr e at m e nt of a n a d v er s e e v e nt 
s h o ul d b e at t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or ’ s di s cr eti o n.  Wh e n e v er p o s si bl e, a p er mitt e d 
m e di c ati o n s h o ul d b e u s e d if a p pr o pri at e.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 5   
S T U D Y A S S E S S M E N T S 
T h e st u d y a s s e s s m e nt s ar e d et ail e d i n t h e f oll o wi n g s e cti o n s.  Pl e a s e s e e A p p e n di x 1
f or t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g P art 1 of t h e st u d y a n d A p p e n di x 2
f or t h e a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g P art 2.
4. 5. 1   
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g
All p ati e nt s a n d c ar e gi v er s m u st r e vi e w , si g n, a n d d at e t h e m o st c urr e nt 
I R B/I E C-a p pr o v e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m( s) b ef or e a n y st u d y -s p e cifi c 
a s s e s s m e nt s or pr o c e d ur e s ar e p erf or m e d.
W h er e a p pr o v e d a s p er l o c al r e g ul ati o n s, t h e p ati e nt’ s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e 
( L A R) m a y si g n/ c o -si g n t h e I C F if t h e p ati e nt i s n o l o n g er a bl e t o pr o vi d e c o n s e nt. 
H o w e v er, p ati e nt s will n e e d t o pr o vi d e a s s e nt t h at s h o ul d b e d o c u m e nt e d at t h e sit e 
l e v el. P ati e nt s w h o d o n ot si g n t h e m o st c urr e nt I C F will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e 
st u d y.
4. 5. 2   
M e di c al Hi st or y  a n d D e m o gr a p hi c D at a
M e di c al hi st or y a n d p er s o n al st at u s i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, 
c a n c er hi st or y (i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), s m o ki n g hi st or y, u s e 
of al c o h ol a n d dr u g s of a b u s e, a n d all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al/ h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y 
t h e p ati e nt wit hi n 6 m o nt h s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit.  D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e 
a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y.  M e di c a l hi st or y a n d d e m o gr a p hi c d at a will b e 
c oll e ct e d at t h e s cr e e ni n g vi sit o nl y. 
4. 5. 3   
P h y si c al E x a mi n ati o n s
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, 
n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s a n d will b e p erf or m e d a s p art of 
t h e s cr e e ni n g p h y si c al e x a m.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d 
o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.
A t s u b s e q u e nt vi sit s, p er t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( or a s cli ni c all y i n di c at e d), 
li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d.  C h a n g e fr o m 
b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s n ot e s.  N e w or w or s e n e d 
cli ni c al l y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.
A p h y si c al e x a m i s n ot r e q uir e d pri or t o t h e O L E u nl e s s d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or . A p h y si c al e x a m will b e r e q uir e d at t h e e n d of t h e o p e n -l a b el 
tr e at m e nt or i n c a s e of e arl y wit h dr a w al.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 5. 4   
Vit al Si g n s 
Vit al si g n s ( s y st oli c a n d di a st oli c B P, h e art r at e, a n d t e m p er at ur e) will b e m e a s ur e d a s 
p er t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  B P a n d h e art r at e s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s at 
l e a st 1 5 mi n ut e s h a v e el a p s e d si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d 
f or all B P m e a s ur e m e nt s.
H e art r at e will b e d et er mi n e d b y r a di al p ul s e a n d will b e r e c or d e d a s b e at s p er mi n ut e.  
T h e p ul s e s h o ul d b e c o u nt e d f or a mi ni m u m of 2 0 s e c o n d s at e a c h m e a s ur e.
4. 5. 5   
C o g niti v e A s s e s s m e nt s 
C o g niti o n will b e a s s e s s e d u si n g t h e A D A S -C o g 1 3 a n d M M S E.
T h e c o g niti v e a s s e s s m e nt s d e s cri b e d i n t hi s s e cti o n will b e p er f or m e d i n t h e or d er 
s p e cifi e d i n S e cti o n s 4. 6. 1 a n d 4. 6. 2 a n d t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( s e e
A p p e n di x 1 ).
T h e s c al e s a n d a s s e s s m e nt s f or t hi s st u d y will b e pr o vi d e d u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
W h e n e v er p o s si bl e, t h er e s h o ul d b e c o n si st e n c y i n t h e r at er a n d c ar e gi v er c o m pl eti n g 
t h e s c al e s f or e a c h p ati e nt t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t h e st u d y.  P ot e nti al r at er s will 
n e e d t o r e c ei v e tr ai ni n g a n d b e a p pr o v e d b y t h e r ati n g s c al e c o ntr a ct r e s e ar c h 
or g a ni z ati o n ( C R O) pri or t o b ei n g all o w e d t o a d mi ni st er a n y c o g niti v e 
a s s e s s m e nt s/r ati n g s c al e s i n t h e st u d y.  R at er s w h o ar e r ati n g s e c o n d ar y s c al e s d o n ot 
n e e d a p pr o v al b ut d o n e e d t o h a v e c o m pl et e d a p pr o pri at e tr ai ni n g.  I n a d diti o n, gi v e n 
t h at t h e pri m ar y o ut c o m e m e a s ur e i n t hi s tri al i n v ol v e s s u bj e cti v e j u d g m e nt, t h e 
a d e q u a c y of p ati e nt i nt er vi e w s a n d r ati n g s will b e m o nit or e d b y a n e n d p oi nt 
r eli a bilit y pr o gr a m a d mi ni st er e d b y t h e r ati n g s c al e C R O a n d i s c o n si d er e d t o b e a n 
e s s e nti al p art of g o o d r e s e ar c h m et h o d ol o g y.  Pri or st u di e s h a v e cl e arl y d e m o n str at e d 
t h at t h e f ail ur e t o a d e q u at el y m o nit or s u c h r ati n g s c a n s u b st a nti all y i n cr e a s e t h e ri s k s of 
f ail e d tri al s (B e c k er a n d Gr ei g 2 0 0 8 ; K o b a k 2 0 1 0 ).
4. 5. 5. 1   
Al z h ei m er’ s Di s e a s e A s s e s s m e nt S c al e -C o g niti o n 
T h e A D A S -C o g (R o s e n et al. 1 9 8 4 ) i s t h e m o st fr e q u e ntl y u s e d s c al e t o a s s e s s 
c o g niti o n i n cli ni c al tri al s f or mil d t o m o d er at e A D.  T h e m o difi e d v er si o n will b e u s e d, 
w h i c h h a s 1 3 it e m s a n d i n cl u d e s t h e a d diti o n of 1) d el a y e d w or d r e c all, a n d 2) n u m b er 
c a n c ell ati o n, a s w ell a s u s e of o nl y o n e tri al f or w or d r e c o g niti o n.  E q ui v al e nt alt er n at e 
f or m s of t h e w or d r e c all, w or d r e c o g niti o n, a n d n u m b er c a n c ell ati o n s u bt e st s will b e u s e d 
i n s u c c e s si v e t e st a d mi ni str ati o n s.
4. 5. 5. 2   
Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n
T h e M M S E i s a s et of st a n d ar di z e d q u e sti o n s u s e d t o e v al u at e p o s si bl e c o g niti v e 
i m p air m e nt a n d h el p st a g e t h e s e v erit y l e v el of t hi s i m p air m e nt.  T h e q u e sti o n s t ar g et si x 
ar e a s:  ori e nt ati o n, r e gi str ati o n, att e nti o n, s h ort -t er m r e c all, l a n g u a g e, a n d c o n str u cti o n al 
pr a xi s/ vi s u o s p ati al a biliti e s.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 5. 6   
Ot h er Cli ni c al A s s e s s m e nt s
4. 5. 6. 1   
Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y – A cti vit y of D ail y 
Li vi n g S c al e
T h e A D C S -A D L ( G al a s k o et al. 1 9 9 7 ) i s t h e s c al e m o st wi d el y u s e d t o a s s e s s f u n cti o n al 
o ut c o m e i n p ati e nt s wit h A D ( V ell a s et al. 2 0 0 8 ).  T h e A D C S-A D L c o v er s b ot h b a si c A D L 
( e. g., e ati n g a n d t oil eti n g) a n d m or e c o m pl e x A D L or I A D L ( e. g., u si n g t h e t el e p h o n e, 
m a n a gi n g fi n a n c e s, pr e p ari n g a m e al).  I A D L s ar e m or e s e n siti v e i n t h e mil d A D 
p o p ul ati o n c o m p ar e d wit h b a si c A D L s.
4. 5. 6. 2   
Cli ni c al D e m e nti a R ati n g S c al e
W a s hi n gt o n U ni v er sit y’ s C D R i s a gl o b al a s s e s s m e nt i n str u m e n t t h at yi el d s gl o b al 
G S -S B s c or e s.  T h e C D R -S B s c or e i s a d et ail e d q u a ntit ati v e g e n er al i n d e x t h at pr o vi d e s 
m or e i nf or m ati o n t h a n t h e C D R -G S i n p ati e nt s wit h mil d d e m e nti a ( O’ Br y a nt et al. 2 0 1 0 ).  
T h e C D R c h ar a ct eri z e s si x d o m ai n s of c o g niti v e a n d f u n cti o n al p erf or m a n c e a p pli c a bl e 
t o A D a n d r el at e d d e m e nti a s:  m e m or y, ori e nt ati o n, j u d g m e nt a n d pr o bl e m s ol vi n g, 
c o m m u nit y aff air s, h o m e a n d h o b bi e s, a n d p er s o n al c ar e.  T h e n e c e s s ar y i nf or m ati o n t o 
m a k e e a c h r ati n g i s o bt ai n e d t hr o u g h a s e mi -str u ct ur e d i nt er vi ew of t h e p ati e nt a n d a 
r eli a bl e i nf or m a nt or c oll at er al s o ur c e ( e. g., f a mil y m e m b er).  D et ail s of t h e C D R c a n b e 
f o u n d at t h e w e b sit e: htt p:// al z h ei m er. w u stl. e d u/ c dr/ c dr. ht m.
A s m u c h a s f e a si bl e, t h e C D R s h o ul d b e a d mi ni st er e d t o a n i n di vi d u al p ati e nt b y t h e 
s a m e a s s e s s or t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d t h at a s s e s s or s h o ul d n ot p erf or m t h e M M S E, 
A D A S -C o g, or A D C S -A D L.  H o w e v er, if i n e x c e pti o n al cir c u m st a n c e s o nl y t hi s a s s e s s or 
i s a v ail a bl e t o p erf or m t h e s e ot h er s c al e s, t h e n t h e C D R p ati e nt i nt er vi e w m u st b e 
p erf or m e d a n y ti m e aft er t h e M M S E.
4. 5. 6. 3   
Cli ni c al C o m p o sit e E n d p oi nt
T h e cli ni c al c o m p o sit e e n d p oi nt i s a c o m bi n ati o n of c o g niti v e, gl o b al, a n d f u n cti o n al 
pr e s p e cifi e d it e m s fr o m A D A S -C o g, M M S E, a n d C D R t h at m e a s ur e b ot h c o g niti v e a n d 
f u n cti o n al or gl o b al d et eri or ati o n.  It i s n ot a st a n d-al o n e b att er y b ut r at h er a d eri v e d 
c o m p o sit e t h at i n cl u d e s f o ur A D A S -C o g it e m s (r e c all, d el a y e d r e c all, ori e nt ati o n, w or d 
fi n di n g diffi c ult y), o n e M M S E it e m ( ori e nt ati o n t o ti m e), a n d all si x C D R it e m s ( p er s o n al 
c ar e, c o m m u nit y aff a ir s, h o m e a n d h o b bi e s, j u d g m e nt a n d pr o bl e m s ol vi n g, m e m or y, 
ori e nt ati o n).  T h e cli ni c al c o m p o sit e m a y b e m or e s e n siti v e i n d et e cti n g a tr e at m e nt 
eff e ct f or a di s e a s e -m o dif yi n g tr e at m e nt t h a n e a c h of t h e it e m s i n di vi d u all y; h o w e v er, t h e 
c o m p o sit e s c or e r e q uir e s v ali d ati o n f or u s e a s a pri m ar y e n d p oi nt i n a cli ni c al tri al. 
4. 5. 6. 4   
N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y
T h e N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y ( N PI ) (C u m mi n g s et al. 1 9 9 4 ; C u m mi n g s 2 0 0 9 ) w a s 
d e v el o p e d t o a s s e s s a wi d e r a n g e of b e h a vi or s e n c o u nt er e d i n d e m e nti a p ati e nt s, t o 
pr o vi d e a m e a n s of di sti n g ui s hi n g s e v erit y of b e h a vi or al c h a n g e s, a n d t o f a cilit at e r a pi d 
b e h a vi or al a s s e s s m e nt t hr o u g h t h e u s e of s cr e e ni n g q u e sti o n s.  It i s a n i nf or m a nt -b a s e d 
i n str u m e nt t h at e v al u at e s 1 2 n e ur o p s y c hi atri c di st ur b a n c e s c o m m o n i n d e m e nti a:  
d el u si o n s, h all u ci n ati o n s, a git ati o n, d y s p h ori a, a n xi et y, a p at h y, irrit a bilit y, e u p h ori a, 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
di si n hi biti o n, a b err a nt m ot or b e h a vi or, ni g ht -ti m e b e h a vi or al di st ur b a n c e s, a n d a p p etit e 
a n d e ati n g a b n or m aliti e s.  T h e s e v erit y of e a c h n e ur o p s y c hi atri c s y m pt o m i s r at e d o n a 
3- p oi nt s c al e ( mil d, m o d er at e, a n d m ar k e d) a n d t h e fr e q u e n c y o n a 4 -p oi nt s c al e 
( o c c a si o n all y, oft e n, fr e q u e ntl y, a n d v er y fr e q u e ntl y).  T h e c ar e gi v er di str e s s p orti o n of 
t h e s c al e will n ot b e u s e d i n t hi s st u d y. 
T h e N PI will n ot b e c oll e ct e d i n t h e O L E. 
4. 5. 6. 5   
G eri atri c D e pr e s si o n S c al e
T h e G D S i s u s e d f or q ui c k s cr e e ni n g f or d e pr e s si o n i n a hi g h -ri s k p o p ul ati o n.  T h e G D S 
i s s p e cifi c all y d e v el o p e d f or u s e wit h ol d er p e o pl e a n d it c o nt ai n s f e w s o m ati c it e m s.  
It h a s b e e n e xt e n si v el y u s e d i n c o m m u n iti e s, a c ut e-c ar e, a n d l o n g -t er m c ar e s etti n g s.  
T h e s c al e c o n si st s of 1 5 q u e sti o n s t h at ar e a n s w er e d y e s or n o o n t h e b a si s of h o w t h e 
p ati e nt f elt o v er t h e p a st w e e k.  T ot al s c or e s of 0 5 ar e c o n si d er e d n or m al a n d s c or e s of 
6 1 5 ar e c o n si d er e d d e pr e s s e d.
T h e G D S will b e a d mi ni st er e d at t h e s cr e e ni n g vi sit wit h r e s ult s b ei n g u s e d a s p art of t h e 
i n cl u si o n crit eri a.   
4. 5. 6. 6   
C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e
T h e C -S S R S ( htt p:// w w w. c s sr s. c ol u m bi a. e d u) i s a n a s s e s s m e nt t o ol u s e d t o a s s e s s t h e 
lif eti m e s ui ci d ality of  a p ati e nt ( C-S S R S at b a s eli n e) a s w ell a s a n y n e w i n st a n c e s of 
s ui ci d alit y ( C -S S R S si n c e l a st vi sit).  T h e str u ct ur e d i nt er vi e w pr o m pt s r e c oll e cti o n of 
s ui ci d al i d e ati o n, i n cl u di n g t h e i nt e n sit y of t h e i d e ati o n, b e h a vi or, a n d att e m pt s wit h 
a ct u al/ p ot e nti al l et h alit y.  T h e C -S S R S b a s eli n e will b e c oll e ct e d at b a s eli n e a n d t h e 
C- S S R S si n c e l a st vi sit will b e c oll e ct e d at s u b s e q u e nt vi sit s.
T h e C -S S R S will b e c o n d u ct e d at vi sit s, a s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  
T h e a s s e s s m e nt will b e c o m pl et e d b y a c ertifi e d C -S S R S r at er aft er i nt er vi e wi n g t h e 
p ati e nt a n d t h e p ati e nt’ s c ar e gi v er w h e n i n att e n d a n c e at t h e vi sit.
D uri n g t h e O L E, t h e C -S S R S will b e c oll e ct e d e v er y 6 m o nt h s. 
A d diti o n al C -S S R S m a y 
b e c oll e ct e d a s d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or.
4. 5. 6. 7   
P ati e nt - a n d C ar e gi v er- R e p ort e d O ut c o m e s
A p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e ( P R O) i s d efi n e d a s a m e a s ur e m e nt of a n y a s p e ct of a 
p ati e nt’ s h e alt h st at u s t h at c o m e s dir e ctl y fr o m t h e p ati e nt, wit h o ut i nt er pr et ati o n of hi s or 
h er c o m m e nt s.
A c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e i s d efi n e d a s a n a s s e s s m e nt of o b s er v a bl e a s p e ct s of t h e 
p ati e nt’ s h e alt h st at u s a s s e s s e d b y t h e c ar e gi v er wit h o ut i nt er pr et ati o n b y t h e sit e ( D S ).  
I n a d diti o n, m e a s ur e m e nt of c o n c e pt s r el e v a nt t o t h e c ar e gi v er’ s h e alt h st at u s t h at i s 
m a d e b y t h e c ar e gi v er wit h o ut i nt er pr et ati o n b y t h e sit e ( Z CI -A D) f all s wit hi n t hi s 
u m br ell a t er m.  A c ar e gi v er i s d efi n e d a s a p er s o n w h o i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
h a s fr e q u e nt a n d s uffi ci e nt c o nt a ct wit h t h e p ati e nt ( e. g., 1 0 h o ur s p er w e e k of 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
i n-p er s o n c o nt a ct) s o a s t o b e a bl e t o pr o vi d e a c c ur at e i nf or m ati o n a s t o t h e p ati e nt’ s 
c o g niti v e a n d f u n cti o n al a biliti e s, w h o a gr e e s t o pr o vi d e i nf or m ati o n at cli ni c vi sit s t h at 
r e q uir e p art n er i n p ut f or s c al e c o m pl eti o n, a n d w h o si g n s t h e n e c e s s ar y c o n s e nt f or m.
T h e c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e i n str u m e nt s a n d p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e i n str u m e nt s, 
a d e q u at el y tr a n sl at e d a n d a d a pt e d f or t h e l o c al l a n g u a g e a n d c ult ur e a c c or di n g t o t h e 
I nt er n ati o n al S o ci et y of P h ar m a c o e c o n o mi c s a n d O ut c o m e s g o o d pri n ci pl e s 
(Wi l d et al. 2 0 0 5 ), will b e di stri b ut e d b y t h e i n v e sti g ati v e st aff a n d c o m pl et e d i n it s 
e ntir et y b y t h e d e si g n at e d r e s p o n d er.
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m p ati e nt - or c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e 
d at a.  R ef er t o S e cti o n 5. 3. 5. 1 3 .
I n t hi s st u d y, p ati e nt- a n d c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e s i n str u m e nt s will b e c o m pl et e d i n 
t h e or d er s p e cifi e d i n S e cti o n s 4. 6. 1 a n d 4. 6. 2 a n d a s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 1 ).
N o p ati e nt a n d/ or c ar e gi v er r e p ort e d o ut c o m e m e a s ur e s will b e c oll e ct e d d uri n g t h e 
O L E.
4. 5. 6. 7. 1   
D e p e n d e n c e S c al e
D e p e n d e n c e h a s b e e n s h o w n t o str o n gl y c orr el at e wit h c h a n g e s i n p h y si c al f u n cti o ni n g 
a n d si m ult a n e o u sl y a s s o ci at e d wit h c o g niti o n a n d b e h a vi or ( S p a c k m a n et al. 2 0 1 3 ).
T h e D S w a s ori gi n all y d e v el o p e d a s a n i n str u m e nt t o c a pt ur e a c ar e gi v er’ s r e p ort of t h e 
l e vel of d e p e n d e n c e of p ati e nt s wit h A D ( St er n et al. 1 9 9 4 ).  P art 1 c o n si st s of 
1 3 q u e sti o n s a s s e s si n g t h e p ati e nt’ s l e v el of i n d e p e n d e n c e a cr o s s t h e c o nti n u u m of A D, 
i n cl u di n g c o g niti v e s u p p ort ( e. g., n e e d f or r e mi n d er s) a n d s u p p ort i n i n str u m e nt al a n d 
b a si c A D L ( e. g., dri vi n g, m o bilit y) w hil e P art 2 a s s e s s e s e q ui v al e nt i n stit uti o n al c ar e.  
P art 2 will n ot b e u s e d i n t h e st u d y. T h e D S i s s c or e d b y s u m mi n g t h e s c or e s fr o m e a c h 
it e m i n P art 1 t o d eri v e t hr e e d o m ai n s c or e s a n d a t ot al s c or e, wit h hi g h er s c or e s
i n di c ati n g of gr e at er d e p e n d e n c e b y t h e p ati e nt.  T h e i n str u m e nt will b e c o m pl et e d o n 
p a p er.
T h e D S will n ot b e c oll e ct e d d uri n g t h e O L E.
4. 5. 6. 7. 2   
Z arit C ar e gi v er I nt er vi e w f or A l z h ei m er’ s Di s e a s e
T h e Z CI -A D w a s a d a pt e d fr o m t h e Z arit B ur d e n I nt er vi e w, w hi c h w a s ori gi n all y d e si g n e d 
t o r efl e ct t h e str e s s e s e x p eri e n c e d b y c ar e gi v er s of p e o pl e wit h d e m e nti a 
(Z arit a n d Z arit 1 9 9 0 ).  A m o difi e d v er si o n w a s d e v el o p e d wit h Dr. Z arit t o o pti mi z e t h e 
s c al e s e n siti vit y a n d a c c e pt a bilit y.  C h a n g e s i n cl u d e sli g ht m o difi c ati o n s i n it e m a n d titl e 
w or di n g ( e. g., r e m o v al of “ y o ur r el ati v e” t o r ef er dir e ctl y t o t h e p ati e nt, r e m o v al of 
“ b ur d e n” fr o m titl e) a n d u s e of 1 1-p oi nt n u m eri c al r ati n g s c al e s i n st e a d of a 5 -p oi nt 
Li k ert -t y p e s c al e.  F e w it e m s w er e a d d e d o n t h e b a si s of c o n c e pt s t h at w er e d e e m e d 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
i m p ort a nt b y c ar e gi v er s t o b ett er c h ar a ct eri z e t h e eff e ct of t h e p ati e nt’ s f u n cti o n al or 
b e h a vi or al i m p air m e nt s o n a c ar e gi v er’ s lif e, i n cl u di n g t h e h o m e c ar e sit u ati o n.
T h e m o difi e d s c al e c o n si st s of a t ot al of 3 0 it e m s a n d c a pt ur e s t h e f oll o wi n g c o n c e pt s:  
d e p e n d e n c e, w orr y, e m oti o n al w ell -b ei n g, p h y si c al h e alt h, i m p a ct o n s o ci al a n d f a mil y 
lif e, l o s s of c o ntr ol, fi n a n ci al i m p a ct, a n d o v er all b ur d e n.  T ot al a n d d o m ai n s c or e s will b e 
c al c ul at e d ( hi g h er s c or e s i n di c at e hi g h er l e v el s of d i str e s s).  D o c u m e nt ati o n of t h e 
q u e sti o n n air e’ s p s y c h o m etri c pr o p erti e s will b e p erf or m e d a s e x pl or at or y a n al y s e s. 
T h e Z CI -A D will b e c o m pl et e d o n p a p er.  If a p ati e nt’ s c ar e gi v er i s r e pl a c e d d uri n g t h e 
st u d y, t h e Z CI -A D will n ot b e c o m pl et e d b y hi s or h e r n e w c ar e gi v er.
T h e Z CI -A D will n ot b e c oll e ct e d d uri n g t h e O L E.
4. 5. 6. 8   
Q u alit y  of Lif e– Al z h ei m er’ s D e m e nti a
T h e Q o L -A D w a s d e v el o p e d t o a s s e s s Q o L i n p ati e nt s w h o h a v e d e m e nti a 
(L o g s d o n et al. 1 9 9 9 , 2 0 0 2 ).  T h e Q o L-A D c o n si st s of 1 3 it e m s a s s e s si n g c o n c e pt s 
ali g n e d wit h t h e W o rl d H e alt h Or g a ni z ati o n’ s ( WH O ) Q o L d efi niti o n:  p ati e nt s’ 
r el ati o n s hi p s wit h fri e n d s a n d f a mil y, p h y si c al c o n diti o n, m o o d, c o n c er n s a b o ut fi n a n c e s, 
a n d o v er all a s s e s s m e nt of Q o L ( W H O 2 0 0 8 ; W H O a n d Al z h ei m er’ s Di s e a s e 
I nt er n ati o n al 2 0 1 2).  It e m s ar e r at e d o n 4-p oi nt Li k ert -t y p e s c al e s.
I n t hi s st u d y, t h e Q o L-A D will b e a d mi ni st er e d o n p a p er, i n a st a n d ar di z e d, str u ct ur e d 
i nt er vi e w f or m at t o t h e p ati e nt a n d c ar e gi v er b y i n v e sti g ati v e st aff i n or d er t o g at h er 
p ati e nt r e s p o n s e s o n Q o L r at h er t h a n pr o x y r e s p o n s e s fr o m t h e c ar e gi v er.  A gl o b al 
s c or e i s g e n er at e d, wit h a hi g h er s c or e i n di c ati n g b ett er Q o L.  T h e C ar e gi v er 
Q u e sti o n n air e will n ot b e c o m pl et e d. 
T h e Q o L -A D will n ot b e c oll e ct e d d uri n g t h e O L E.
4. 5. 6. 9   
S y m pt o m G ui d e ™ F a cilit at e d G o al A tt ai n m ent S c ali n g
T h e S y m pt o m G ui d e ™ i s a n i n di vi d u ali z e d I nt er n et -b a s e d t e c h n ol o g y pl atf or m t h at 
all o w s p ati e nt s wit h t h e s u p p ort of t h eir c ar e gi v er t o s el e ct s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h 
d e m e nti a t h at ar e t h e m o st i m p ort a nt f or t h e m a n d tr a c k t h eir c h a n g e s i n s e v eri t y a n d 
fr e q u e n c y o v er t h e c o ur s e of t h e tri al.  I n a d diti o n, t h e S y m pt o m G ui d e ™ f a cilit at e s u s e of 
t h e G A S b y r e c or di n g s y m pt o m s t h at r e pr e s e nt g o al ar e a s t o b e t ar g et e d f or 
i m pr o v e m e nt; t h e d e s cri pt or s f a cilit at e b ot h t h e b a s eli n e d e s cri pti o n (i. e., t h e l ev el c o d e d 
0 at b a s eli n e) a n d t h e d e s cri pti o n s of t h e v ari o u s att ai n m e nt l e v el s (i. e., t h e 2, 1 a n d 
1, 2 l e v el s) f or e a c h g o al.  G A S i s a m et h o d ori gi n all y d e v el o p e d f or a d ult s i n t h e 
m e nt al h e alt h ar e n a a s a pr o gr a m e v al u ati o n t o ol t h at f a cilit at e s p at i e nt p arti ci p ati o n i n 
t h e g o al-s etti n g pr o c e s s ( Kir e s u k et al. 1 9 9 4 ).  G A S pr o vi d e s a m e a n s t o i d e ntif y 
i nt er v e nti o n o ut c o m e s t h at ar e s p e cifi c all y r el e v a nt t o i n di vi d u al s a n d t h eir f a mili e s.  
T hr o u g h t h e u s e of t h e S y m pt o m G ui d e ™ d uri n g g o al -s etti n g a n d p o st -tr e at m e nt 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
s e s si o n s, t h e G A S pr o c e s s c a pt ur e s f u n cti o n al a n d m e a ni n gf ul a s p e ct s of a p er s o n’ s 
pr o gr e s s t h at ar e c h all e n gi n g t o a s s e s s u si n g a v ail a bl e st a n d ar di z e d m e a s ur e s.
T h e S y m pt o m G ui d e ™ F a cilit at e d G A S will b e c o n d u ct e d at i n v e sti g ati o n al sit e s i n 
Fr e n c h- a n d E n gli s h -s p e a ki n g c o u ntri e s t o d o c u m e nt w hi c h s y m pt o m s of d e m e nti a ar e 
of  m o st i m p ort a n c e f or p ati e nt s a n d a s s e s s a c hi e v e m e nt of p ati e nt-i n di vi d u ali z e d g o al s.  
T h e S y m pt o m G ui d e ™ will b e c o m pl et e d b y t h e p ati e nt, wit h s u p p ort of t h e p ati e nt’ s 
st u d y p art n er a n d i n v e sti g ati v e st aff.
T h e G A S will n ot b e c oll e ct e d d uri n g t h e O L E.
4. 5. 6. 1 0   
R e s o ur c e Utili z ati o n i n D e m e nti a S c al e
T h e R U D -Lit e ( V er si o n 3. 2) i s a s h ort er v er si o n of t h e R e s o ur c e Utili z ati o n i n D e m e nti a 
s c al e ( Wi m o et al. 2 0 0 3) t h at ai m s t o d o c u m e nt for m al a n d i nf or m al r e s o ur c e u s e i n a 
cli ni c al tri al s etti n g.  T h e R U D -Lit e c a pt ur e s t h e m o st i m p ort a nt el e m e nt s i n d e m e nti a 
c ar e:  a c c o m m o d ati o n, i nf or m al c ar e, h o s pit ali z ati o n s, a n d c o m m u nit y c ar e s er vi c e s.  
I nf or m ati o n o n c ar e gi v er s o ci o d e m o gr a p hi c s i n ad diti o n t o w or ki n g st at u s a n d eff e ct o n 
pr o d u cti vit y will b e c oll e ct e d.  T h e a m o u nt of i nf or m al c ar e will b e c oll e ct e d a c c or di n g t o 
t hr e e t y p e s of c ar e:  p er s o n al A D L, I A D L, a n d s u p er vi si o n.  D at a o n a c c o m m o d ati o n a n d 
t e m p or ar y c h a n g e s i n a c c o m m o d ati o n d uri n g t h e l a st m o nt h a n d t h e d ur ati o n of t h e s e 
will b e c oll e ct e d a c c or di n g t o f o ur l e v el s of a c c o m m o d ati o n:  o w n h o m e, i nt er m e di at e 
f or m s of a c c o m m o d ati o n, d e m e nti a-s p e cifi c r e si d e nti al a c c o m m o d ati o n, a n d n ur si n g 
h o m e.  R e s o ur c e utili z ati o n will b e c oll e ct e d a s t h e n u m b er of ni g ht s s p e nt i n diff er e nt 
t y p e s of h o s pit al w ar d s, t h e n u m b er of vi sit s t o t h e m o st c o m m o n t y p e s of o ut p ati e nt 
c ar e, a n d t h e n u m b er of vi sit s i n c o m m u nit y c ar e s er vi c e s.  C ar e gi v er s will c o m pl et e t h e 
s c al e o n p a p er.
T h e R U D -Lit e will n ot b e c oll e ct e d d uri n g t h e O L E.
4. 5. 6. 1 1   
El e ctr o ni c A s s e s s m e nt of R ati n g S c al e s
T h e f oll o wi n g r ati n g s c al e s will b e c a pt ur e d el e ctr o ni c all y a n d tr a n sf err e d t o t h e 
d at a b a s e dir e ctl y fr o m t h e c or e l a b or at or y:  A D A S -C o g, A D C S -A D L, C D R, M M S E, a n d 
S y m pt o m G ui d e ™ F a cilit at e d G A S.
D uri n g t h e O L E a d diti o n al y e ar s, t h e M M S E will b e c oll e ct e d a s a p a p er -a n d -p e n cil s c al e.
4. 5. 7   
L a b or at or y  As s e s s m e nt s
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o a c e ntr al l a b or at or y f or a n al y si s.  
I n str u cti o n m a n u al s a n d s u p pl y kit s will be pr o vi d e d f or all c e ntr al l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s.  

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e t ot al v ol u m e of bl o o d dr a w n f or l a b or at or y a s s e s s m e nt s i n P art 1 w a s a p pr o xi m at el y 
1 3 0 2 3 2 m L d uri n g t h e st u d y ( 2 y e ar s) a n d n o m or e t h a n 2 3 m L at a n y o n e vi sit .  F or 
s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e S a m pl e 
H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al.
T h e t ot al v ol u m e of bl o o d dr a w n f or l a b or at or y a s s e s s m e nt s d uri n g t h e fir st 2 y e ar s i n 
P art 2 will b e a p pr o xi m at el y 9 9 1 5 4 m L.   St arti n g i n Y e ar 3, t h e s c h e d ul e d y e arl y t ot al 
v ol u m e will b e a p pr o xi m at el y 2 0 m L.
S er u m C h e mi str y :  A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al 
bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, 
a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y)
H b A 1 C , f oli c a ci d, a n d vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s 
will al s o b e a s s e s s e d a s p er t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.
H e m at ol o g y :  h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), w hit e bl o o d c ell 
( WB C), pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c yt e, m o n o c yt e, n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er 
t ot al c o u nt s
C o a g ul ati o n : P T
Uri n e f or Dr u g s of A b u s e :  At s cr e e ni n g o nl y, uri n e s a m pl e s will b e a n al y z e d f or t h e 
pr e s e n c e of t h e f oll o wi n g dr u g s:  a m p h e t a mi n e, b e n z o di a z e pi n e s, c a n n a bi n oi d s, 
o pi at e s, c o c ai n e, b ar bit ur at e s, a n d m et h a d o n e.  R e s ult s will b e u s e d t o v erif y p ati e nt 
eli gi bilit y p ert ai ni n g t o dr u g s of a b u s e.  I n c o n cl u si v e r e s ult s m a y b e r e p e at e d o n c e 
d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d.  I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir b e st cli ni c al j u d g m e nt i n 
c a s e s w h er e r e s ult s m a y b e err o n e o u s ( e. g., p er mitt e d u s e of o pi at e s or i n g e sti o n of 
f o o d/f o o d s u p pl e m e nt s).
Uri n al y si s :  At s cr e e ni n g o nl y, uri n al y si s will b e p erf or m e d at t h e sit e b y di p sti c k f or 
bl o o d, pr ot ei n, gl u c o s e, a n d p H.  Mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d b y t h e 
c e ntr al l a b or at or y if bl o o d a n d/ or pr ot ei n r e s ult s ar e p o siti v e or str o n gl y p o siti v e.
Uri n e f or Pr e g n a n c y :  Uri n e pr e g n a n c y t e sti n g will b e p erf or m e d at e a c h d o si n g vi sit f or 
w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n), a n d at 
t h e sit e f or a n y ot h er f e m al e p arti ci p a nt s if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s.  Wo m e n w h o 
ar e of c hi l d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a pr e g n a n c y t e st c o n d u ct e d b y t h e sit e st u d y 
t e a m pri or t o e a c h d o s e a d mi ni str ati o n. If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c e ntr al l a b or at or y.
4. 5. 8   
Bi o m ar k er S a m pli n g
S a m pl e s will b e c oll e ct e d fr o m all p ati e nt s a n d will b e u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s t o 
i d e ntif y d y n a mi c bi o m ar k er s t h at m a y b e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o tr e at m e nt wit h 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
g a nt e n er u m a b (i n t er m s of d o s e, s af et y, a n d t ol er a bilit y) a n d will h el p t o b ett er 
u n d er st a n d t h e p at h o g e n e si s, c o ur s e, a n d o ut c o m e of A D a n d r el at e d di s e a s e s .  A n y 
u n use d s a m ple m ateri al c ollecte d f or P K a n d A D A testi n g t hr o u g h o ut t he d ur ati o n of 
t he st u d y m a y als o be use d f or e x pl or at or y bi o m ar ker p ur p oses as descri be d i n t his 
secti o n.
4. 5. 9   
C er e br al S pi n al Fl ui d S a m pli n g
C S F s a m pl e s will b e c oll e ct e d a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s . I n P art 1, 
C S F s a m pl e s w er e m a n d at or y at s cr e e ni n g a n d W e e k 1 0 4; c oll e cti o n s at W e e k s 5 2 a n d 
1 5 2 w er e o pti o n al.  O pti o n al C S F s a m pl e s will b e c oll e ct e d d uri n g t h e f ir st 2 y e ar s of 
P art 2 o nl y . L u m b ar p u n ct ur e will b e p erf or m e d b y a n i n di vi d u al w h o m e et s all l o c al 
r e q uir e m e nt s a n d i s pr ofi ci e nt i n t h e pr o c e d ur e.  L u m b ar p u n ct ur e pr o c e d ur e s a n d 
p o st l u m b ar p u n ct ur e c ar e will b e p erf or m e d i n a c c or d a n c e wit h l o c al pra cti c e.  C S F 
s a m pli n g s h o ul d b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d n o o n) t o mi ni mi z e 
p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a m et er s.  Pr o c e d ur e s f or t h e pr o c e s si n g of t h e C S F 
s a m pl e s c a n b e f o u n d i n t h e S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al.
A p p r o xi m at el y 1 2 m L of C S F will b e c oll e ct e d at e a c h ti m e p oi nt.  T h e s a m pl e will b e 
ali q u ot e d o n sit e a n d u s e d f or t h e f oll o wi n g:
   
L o c al l a b or at or y t e sti n g f or c ell c o u nt ( er yt hr o c yt e s a n d l e u k o c yt e s , wit h diff er e nti al if 
t h e c o u nt i s a b n or m al)
   
C e ntr al m e a s ur e m e nt of g a nt e n er u m a b l e v el s i n t h e C S F ( s e e S e cti o n 4. 5. 1 4. 1 ) a n d 
bi o m ar k er a n al y si s, i n cl u di n g A 1 4 2, t -t a u, p-t a u, a n d t e nt ati v el y, A 1 4 0.  T hi s 
s a m pl e m a y al s o b e u s e d t o s u p p ort t h e d e v el o p m e nt of bi o m ar k er a s s a y s f or 
p ati e nt s el e cti o n/ str atifi c ati o n (i. e., A 1 4 2, t -t a u, a n d p-t a u).
N or m al r a n g e s f or C S F c ell c o u nt s will b e s e nt t o t h e S p o n s or b y t h e sit e f or d at a e ntr y.  
U n u s e d C S F s a m pl e s ( u p t o 6 m L) will b e k e pt f or f ut ur e bi o m ar k er r e s e ar c h if t h e 
p ati e nt gi v e s c o n s e nt t o t h e R C R ( s e e S e cti o n 4. 5. 1 5 ).  U n u s e d s a m pl e m at eri al m a y 
al s o b e u s e d f or t h e p ur p o s e s of c urr e nt a s s a y i m pr o v e m e nt .  T h e pr o c e d ur e s f or 
h a n dli n g a n d s hi p pi n g of C S F s a m pl e s f or bi o m ar k er a n al y s e s ar e s p e cifi e d i n t h e 
S a m pl e C oll e cti o n, H a n dli n g, a n d L o gi sti c s M a n u al.
4. 5. 1 0   
Cli ni c al G e n ot y pi n g
D uri n g s cr e e ni n g, t hr e e m a n d at or y 3 -m L w h ol e bl o o d s a m pl e s will b e o bt ai n e d f or D N A 
e xtr a cti o n fr o m e v er y p ati e nt w h o h a s c o n s e nt e d t o p arti ci p at e i n t h e st u d y.  All p ati e nt s 
will b e e v al u at e d f or A P O E ε 4 st at u s a n d F c r e c e pt or g e n ot y p e.  T h e F cr e c e ptor 
g e n ot y p e m a y pl a y a r ol e i n P K a n d P D v ari a bilit y of a nti b o d y -b a s e d t h er a p e uti c a g e nt s 
a n d m a y b e pr e di cti v e of r e s p o n s e/ n o n -r e s p o n s e. 
N ot e:  If n ot alr e a d y k n o w n, t h e A P O E ε 4 st at u s will b e d et er mi n e d a n d will b e bli n d e d t o 
t h e S p o n s or, i n v e sti g at or, a n d p ati e nt a n d will n ot b e s h ar e d wit h t h e i n v e sti g at or or t h e 
p ati e nt u ntil t h e st u d y i s u n bli n d e d (u nl e s s r e q uir e d f or p ati e nt s af et y or b y t h e r el e v a nt 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
h e alt h a ut h orit y or I R B / E C).  P ati e nt s will h a v e a c c e s s t o t hi s i nf or m ati o n if t h e y el e ct t o 
at t h e e n d of t h e st u d y.  If alr e a d y k n o w n, t h e A P O E ε 4 st at u s will still n e e d t o b e 
c o nfir m e d a n d s h o ul d b e k e pt bli n d e d fr o m t h e S p o n s or.  I n a d diti o n, a s m u c h a s 
p o s si bl e, t h e st at u s s h o ul d r e m ai n bli n d e d t o t h e sit e a n d c e ntr al M RI r e a d er s.
I n P art 2, t h e A P O E ε 4 c arri er st at u s ( c arri er or n o n-c arri er), a s w ell a s t h e ori gi n all y 
a s si g n e d tr e at m e nt ar m ( pl a c e b o or g a nt e n er u m a b) m a y b e r e v e al e d t o p ati e nt s a n d 
i n v e sti g at or s a n d will b e u s e d t o d et er mi n e t h e s p e e d of u p -titr ati o n t o t h e t ar g et do s e. 
T h e n u m b er of A P O E ε 4 all el e s will n ot b e r e v e al e d t o p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y h e alt h 
a ut h orit y, E C, or I R B. A p pr o pri at e c o u n s eli n g will b e a v ail a bl e at t h e sit e l e v el t o pr o vi d e 
e d u c ati o n ar o u n d t h e cli ni c al m e a ni n g of h a vi n g ‘ c arri er’ or ‘ n o n - carri er’ st at u s t o p ati e nt s 
a n d t h eir f a mili e s. 
T h e pr o c e d ur e s f or t h e c oll e cti o n, h a n dli n g, a n d s hi p pi n g of cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e s 
ar e s p e cifi e d i n t h e S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al.
4. 5. 1 1   
A n ti-Dr u g A n ti b o d y S a m pli n g
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o a s s e s s t h e p o s si bl e d e v el o p m e nt of A D A s i n all 
p ati e nt s a s n ot e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 1 f or P art 1 a n d 
A p p e n di x 2 f or P art 2).
T h e pr o c e d ur e s f or t h e c oll e cti o n, h a n dli n g, a n d s hi p pi n g of P K a n d A D A s a m pl e s ar e 
s p e cifi e d i n t h e S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al s u p pli e d t o t h e sit e b y t h e 
S p o n s or.  T h e t ot al v ol u m e of bl o o d o bt ai n e d f or P K a n d A D A a s s e s s m e nt s will b e 
a p pr o xi m at el y 8 5 m L.
D uri n g t h e fir st 2 y e ar s i n P art 2, t h e t ot al v ol u m e of bl o o d 
o bt ai n e d f or P K a n d A D A a s s e s s m e nt s will r a n g e fr o m 9 9 t o 1 5 4 d e p e n di n g o n p ati e nt s’ 
c arri er st at u s a n d pri or tr e at m e nt a s si g n m e nt d uri n g t h e d o u bl e -bli n d p h a s e.   St arti n g 
Y e ar 3 of t h e O L E, s c h e d ul e d y e arl y bl o o d v ol u m e f or P K a n d A D A s a m pli n g will b e 
a p pr o xi m at el y 7 m L.
S a m pl e s c oll e ct e d fr o m p ati e nt s r e c ei vi n g pl a c e b o will n ot b e a s s e s s e d i n t h e fir st 
i n st a n c e b ut r et ai n e d f or s u b s e q u e nt a n al y si s if a p pr o pri at e.
U n u s e d s a m pl e m at eri al m a y al s o b e u s e d f or t h e p ur p o s e s of c urr e nt A D A a s s a y 
i m pr o v e m e nt.  Left o ver pl as m a A D A s a m ples m a y als o be use d f or e x pl or at or y 
bi o m ar ker a n al ysis, w hic h m a y i ncl u de, b ut is n ot li mite d t o, bi o m ar kers of 
ne ur o p at h ol o g y (e. g., A b 4 2, A b 4 0, t T a u, p T a u, ne ur oi nfl a m m ati o n [f or e x a m ple,
Y K L 4 0 ], a n d ne ur o de ge ner ati o n [f or e x a m ple, N F L ]). T hese left o ver s a m ples will be 
destr o ye d n o l ater t h a n 5 ye ars after t he st u d y res ults h a ve bee n re p orte d .
4. 5. 1 2   
El e ctr o c ar di o gr a m s
Aft er 5 mi n ut e s i n a s u pi n e p o siti o n, a si n gl e 1 2 -l e a d E C G r e a d will b e p erf or m e d at t h e 
ti m e p oi nt s i n di c at e d i n s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s ( s e e A p p e n di x 1 f or P art 1 a n d 
A p p e n di x 2 f or P art 2).  B o d y p o siti o n s h o ul d b e c o n si st e ntl y m ai nt ai n e d f or e a c h E C G 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
e v al u ati o n t o pr e v e nt c h a n g e s i n h e art r at e.  E n vir o n m e nt al di str a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, 
r a di o, c o n v er s ati o n) s h oul d b e a v oi d e d d uri n g t h e pr e -E C G r e sti n g p eri o d a n d d uri n g 
E C G r e c or di n g.  
All E C G s will b e r e c or d e d/ di giti z e d u si n g a v ali d at e d d e vi c e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or or 
S p o n s or d el e g at e.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o nl y b e o bt ai n e d fr o m t hi s m a c hi n e.  
O n vi sit s w h er e E C G s a n d ot h er l a b or at or y a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d, E C G s s h o ul d 
b e p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.  All 
E C G s will b e r e a d b y a c e ntr al r e a d er.  E C G c h ar a ct eri sti c s, i n cl u di n g h e art r at e, Q R S 
d ur ati o n, a n d R R, P R, a n d Q T i nt er v al s, will b e tr a n sf err e d t o t h e d at a b a s e dir e ctl y fr o m 
t h e c or e l a b or at or y.  T h e i n v e sti g at or or hi s or h er d e si g n e e m u st r e vi e w t h e o ut p ut s t o 
e n s ur e t h er e ar e n o cl e ar al ert s f or q u alit y or cli ni c al i s s u e s a n d t h e n si g n a n d d at e t h e 
o ut p ut s.
4. 5. 1 3   
Br ai n M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g
T h e M RI s h o ul d b e p erf or m e d u si n g 1. 5 -T or 3. 0 -T s c a n n er s, a n d t h e s a m e s c a n n er 
s h o ul d b e u s e d f or a n i n di vi d u al p ati e nt f or t h e f ull d ur ati o n of t h e st u d y.  M RI will b e 
c o n d u ct e d at p ati e nt s cr e e ni n g f or s af et y m o nit ori n g, a s a b a s eli n e m e a s ur e of str u ct ur al 
br ai n v ol u m e s a n d f M RI o ut c o m e m e a s ur e s, a n d a s b a s eli n e i nf or m ati o n f or t h e P E T 
s u b st u d y c o n c or d a n c e a n al y si s (f o r t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s, s e e A p p e n di x 1 f or 
P art 1 a n d A p p e n di x 2 f or P art 2).  I n a d diti o n, t h e s cr e e ni n g M RI will b e u s e d t o h el p 
d et er mi n e w h et h er t h e e x cl u si o n crit eri a ar e m et ( e. g., n u m b er of mi cr o bl e e d s, pr e s e n c e 
of  m a s s l e si o n s, et c.).  M RI will b e u s e d d uri n g t h e st u d y t o h el p a s s e s s s af et y s u c h a s 
t h e o c c urr e n c e of mi cr o bl e e d s or si g n s p ot e nti all y i n di c ati v e of i nfl a m m ati o n or A RI A-E.  
A d diti o n al u n s c h e d ul e d M RI s c a n s m a y b e utili z e d t o b ett er u n d er st a n d r el e v a nt 
C N S -r el at e d a d v er s e e v e nt s ( s u c h a s i n cr e a s e d c o nf u si o n) or t o f oll o w a si g n t h at 
e m er g e s at a s c h e d ul e d s c a n; c o ntr a st a g e nt m a y b e u s e d i n s u c h a c a s e of f oll o w -u p if 
a d mi ni str ati o n of c o ntr a st a g e nt i s c o n si d er e d s af e f or t h e p ati e nt a c c or di n g t o l o c al 
st a n d ar d s.  Fi n all y, str u ct ur al M RI (t o a s s e s s w h ol e br ai n a n d r e gi o n al br ai n atr o p h y) 
a n d f M RI will b e p erf or m e d at m ulti pl e ti m e p oi nt s t o d et er mi n e p ot e nti al tr e at m e nt eff e ct s 
o n M RI o ut c o m e m e a s ur e s ( a s p er t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s).
M RI s c a n s will i n cl u d e t h e f oll o wi n g s e q u e n c e s:
   
3 D T 1 -w ei g ht e d G R E s c a n s
   
T 2 *-w ei g ht e d G R E s c a n s
   
T 2 -w ei g ht e d F L AI R s c a n s
   
B O L D r s -f MRI, if a v ail a bl e (t o a s s e s s r e sti n g-st at e f u n cti o n al c o n n e cti vit y at 
i n v e sti g ati v e sit e s h a vi n g t h e r e q uir e d s oft w ar e/ s e q u e n c e s)
T h e M RI will t a k e a p pr o xi m at el y 4 5 mi n ut e s t o c o m pl et e. 
T h e M RI s h o ul d n ot b e p erf or m e d u nl e s s at l e a st 3 d a y s h a v e p a s s e d si n c e a l u m b ar 
p u n c t ur e.  If a n M RI a n d l u m b ar p u n ct ur e ar e b ot h s c h e d ul e d f or t h e s a m e d a y, t h e M RI 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
s h o ul d b e p erf or m e d fir st.  W it hi n 7 d a y s pri or t o t h e s c h e d ul e d M RI vi sit, sit e st aff 
s h o ul d c o nt a ct t h e p ati e nt or c ar e gi v er t o pr o s p e cti v el y d et er mi n e w h et h er t h e p ati e nt i s 
e x p eri e n ci n g a n y C N S -r el at e d s y m pt o m s. 
All i m a g e s ( e x c e pt B O L D f M RI) will b e u s e d t o a s s e s s M RI i n cl u si o n a n d e x cl u si o n 
crit eri a.
T h e M RI s c a n s will b e r e vi e w e d b y a c e ntr al M RI c or e l a b or at or y, w hi c h will p erf or m t h e 
di a g n o sti c r e a d s a n d a s s e s s m e nt of M RI o ut c o m e m e a s ur e s.  M RI s c a n s s h o ul d 
pr ef er a bl y b e tr a n sf err e d t o t h e c e ntr al M RI c or e l a b or at or y el e ctr o ni c all y.  D at a tr a n sf er 
fr o m i n di vi d u al st u d y sit e s t o t h e c e ntr al M RI c or e l a b or at or y m a y t a k e u p t o 71 0 d a y s, 
if n ot d o n e el e ctr o ni c all y.  U p o n r e c ei pt of t h e M RI s c a n s fr o m t h e st u d y sit e s, t h e c e ntr al 
M RI c or e l a b or at or y will pr o vi d e t h e di a g n o sti c r e a d s.  M RI r e s ult s m u st b e m a d e 
a v ail a bl e t o i n v e sti g at or s pri or t o n e xt d o si n g.
M RI f a cilit y q u alifi c ati o n a n d s c a n q u alit y c o ntr ol will b e p erf or m e d b y t h e c e ntr al M RI 
c or e l a b or at or y. 
A d diti o n al i n str u cti o n s r e g ar di n g t h e pr o c e d ur e s f or M RI f a cilit y q u alifi c ati o n a n d M RI 
s c a n a c q ui siti o n a n d tr a n s mitt al t o t h e c e ntr al r e a di n g f a cilit y c a n b e f o u n d i n t h e 
M RI
M a n u al.
4. 5. 1 3. 1   
H e alt h y  V ol u nt e er M a g n eti c R e s on a n c e I m a gi n g S c a n s f or Sit e 
Q u alifi c ati o n
A s p art of sit e q u alifi c ati o n, o n e t o t w o v ol u nt e er s ( pr ef er a bl y t w o) at e a c h sit e s h o ul d b e 
r e cr uit e d a n d s c a n n e d u si n g t h e s a m e m a c hi n e a n d t h e s a m e s e q u e n c e s t o b e u s e d f or 
sit e q u alifi c ati o n b ef or e a n y p ati e nt i s s c a n n e d i n t hi s st u d y.  T h e c h oi c e of h e alt h y 
v ol u nt e er s i s at t h e di s cr eti o n of t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d/ or t h e i m a gi n g c e nt er, a n d 
t h e v ol u nt e er m u st pr o vi d e writt e n c o n s e nt t o t a k e p art i n t h e s c a n ni n g c ali br ati o n.  
V ol u nt e er s m u st n ot h a v e a n y c o ntr ai n di c ati o n s f or M RI s c a n ni n g ( e v al u ati o n a s p er 
l o c al pr o c e d ur e s at t h e i m a gi n g sit e), a n d t h e y will n ot b e e nr oll e d i n t h e st u d y or 
u n d er g o a n y ot h er a s s e s s m e nt s a s p art of t h e tri al.  If v ol u nt e er s c a n s ar e a c q uir e d, t h e n 
t h e y will b e r e vi e w e d f or s uit a bl e i m a g e q u alit y a n d u s e d f or q u alit ati v e c o m p ari s o n wit h 
a d diti o n al s c a n s wit h t h e s a m e v ol u nt e er a c q uir e d aft er c ert ai n e v e nt s a s f oll o w s:  at t h e 
ti m e of a m aj or u p gr a d e t o t h e sit e’ s s c a n n er, 4 m o nt h s wit h o ut a n y p ati e nt s c a n s 
o c c urri n g at a si t e, or a n y ot h er e v e nt d e e m e d si g nifi c a nt e n o u g h t o aff e ct i m a g e q u alit y.  
T hi s pr o c e d ur e will h el p e n s ur e c o n si st e n c y i n s c a n ni n g q u alit y o v er t h e d ur ati o n of t h e 
st u d y.  T w o v ol u nt e er s ar e i d e al i n c a s e o n e v ol u nt e er i s n o l o n g er r e a dil y a v ail a bl e f or 
t est s c a n ni n g.
4. 5. 1 4   
P h ar m a c o ki n eti c S a m pli n g
4. 5. 1 4. 1   
Pl a s m a G a nt e n er u m a b
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o e v al u at e t h e p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b i n 
pl a s m a a s n ot e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  A n a d diti o n al P K s a m pl e f or t h e 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
a s s e s s m e nt of pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of g a nt e n er u m a b will b e o bt ai n e d a s s o o n a s i s 
pr a cti c al ( e. g., at a n u n s c h e d ul e d vi sit or at t h e n e xt s c h e d ul e d vi sit ) o n c e t h e sit e 
b e c o m e s a w ar e of t h e o c c urr e n c e of a s y m pt o m ati c A RI A -E or a n A RI A -E wit h 
B G T S 4, a w or s e ni n g of A RI A -E (2 c m d uri n g t h e d o u bl e bli n d; or B G T S 4 d uri n g 
t h e O L E), or A RI A -H m e eti n g t h e crit eri a f or di s c o nti n u ati o n.
S a m pl e s fr o m p ati e nt s r e c ei vi n g pl a c e b o m a y
n ot b e a s s e s s e d at o n c e b ut will b e
r et ai n e d f or s u b s e q u e nt a n al y si s if a p pr o pri at e.  S a m pl e s will n ot b e a n al y z e d i n r e al 
ti m e, b ut will b e b at c h e d f or a n al y si s at or n e ar st u d y c o m pl eti o n.
U n u s e d s a m pl e m at eri al m a y al s o b e u s e d f or t h e p ur p o s e s of c urr e nt a s s a y 
i m pr o v e m e nt.  Left o ver pl as m a P K s a m ples m a y als o be use d f or e x pl or at or y bi o m ar ker 
a n al ysis, w hi c h m a y i ncl u de, b ut is n ot li mite d t o, bi o m ar kers of ne ur o p at h ol o g y 
(e. g., A b 4 2, A b 4 0, t T a u, p T a u, ne ur oi nfl a m m ati o n [f or e x a m ple, Y K L 4 0], a n d 
ne ur o de ge ner ati o n [f or e x a m ple, N F L]).  T hese left o ver s a m ples will be destr o ye d n o 
l ater t h a n 5 ye ars after t he st u d y res ults h a ve bee n re p orte d.
4. 5. 1 4. 2   
C er e br al S pi n al Fl ui d f or A s s e s s m e nt of G a nt e n er u m a b 
C o n c e ntr ati o n
A n ali q u ot of C S F o bt ai n e d b y l u m b ar p u n ct ur e a s d et ail e d i n S e cti o n 4. 5. 9 will b e 
all o c at e d f or t h e m e a s ur e m e nt of g a nt e n er u m a b c o n c e ntr ati o n.  S a m pl e s fr o m p ati e nt s 
r e c ei vi n g pl a c e b o m a y
n ot b e a s s e s s e d at o n c e i n t h e fir st i n st a n c e, b ut will b e r et ai n e d 
f or s u b s e q u e nt a n al y si s if a p pr o pri at e.
U n u s e d s a m pl e m at eri al m a y al s o b e u s e d f or t h e p ur p o s e s of c urr e nt a s s a y 
i m pr o v e m e nt.
4. 5. 1 5   
S a m pl e s f or R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y
4. 5. 1 5. 1   
O v er vi e w  of t h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y
T h e R C R i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of 
h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of 
( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  T h e c oll e cti o n a n d a n al y si s of R C R s p e ci m e ns will 
f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of 
di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p ati e nt s i n t h e f ut ur e.
R C R s p e ci m e n s will b e u s e d t o a c hi e v e t h e f oll o wi n g o bj e cti v e s:
   
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y, a d v er s e e v e nt s, or di s e a s e 
pr o gr e s si o n
   
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y
   
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n
   
T o d e v el o p b i o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
N o a d diti o n al R C R s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n P art 2. 
4. 5. 1 5. 2   
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w  B o ar d or 
Et hi c s C o m mitt e e
C oll e cti o n a n d s u b mi s si o n of bi ol o gi c al s a m p l e s t o t h e R C R i s c o nti n g e nt u p o n t h e 
r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R C R p orti o n of t h e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m b y e a c h I R B/ Et hi c s C o m mitt e e ( E C ) a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e 
r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R C R s a m pli n g, t hi s s e cti o n 
of  t h e pr ot o c ol ( S e cti o n 4. 5. 1 5 ) will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e.
4. 5. 1 5. 3   
S a m pl e C oll e cti o n
T hr e e t y p e s of s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or i d e ntifi c ati o n of d y n a mi c ( n o n -i n h erit e d) 
bi o m ar k er s b y t h e R C R:  C S F, pl a s m a, a n d R N A. 
   
A n al y si s of pl a s m a a n d C S F s a m pl e s m a y b e u s e d f or e x pl or at or y bi o m ar k er 
a s s a y s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o d et er mi n ati o n of m ar k er s of a m yl oi d d e p o siti o n 
a n d/ or cl e ar a n c e, m ar k er s of o xi d ati v e str e s s, n e ur o d e g e n er ati o n, i nfl a m m ati o n, or 
ot h er pr o c e s s e s i m pli c at e d i n t h e p at h o g e n e si s of A D. 
   
R N A s a m pl e s m a y b e t e st e d u si n g t e c h ni q u e s s u c h a s hi g h -d e n sit y mi cr o arr a y 
pr ofili n g a n d/ or q u a ntit ati v e r e v er s e tr a n s cri pti o n p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n 
( q RT- P C R) t o st u d y t h e e x pr e s si o n pr ofil e of g e n e s k n o w n t o b e i n v ol v e d i n A D, a n d 
a n y ot h er diff er e nti all y e x pr e s s e d g e n e s r el ati v e t o tr e at m e nt or d o s e r e s p o n s e . 
   
C S F s a m pl e s r e m ai ni n g fr o m t h e m a n d at or y a n al y si s will b e st or e d a s R C R 
s a m pl e s f or f ut ur e e x pl or at or y a n al y si s a n d t o s u p p ort t h e d e v el o p m e nt of bi o m ar k er 
a n d di a g n o sti c a s s a y s.
T h e f oll o wi n g s a m pl e t y p e s will b e a s s e s s e d fr o m c o n s e nti n g p ati e nt s:
   
D N A:  D N A s a m pl e s m a y b e u s e d t o e x p l or e t h e a s s o ci ati o n s of v ari a nt s of g e n e s 
i m pli c at e d i n s u s c e pti bilit y a n d p at h o g e n e si s of A D, s u c h a s, b ut n ot li mit e d t o, 
cl u st eri n a n d p h o s p h ati d yli n o sit ol -bi n di n g cl at hri n a s s e m bl y pr ot ei n ( PI C A L M ), a n d 
t h er a p y r e s p o n s e.
   
R N A:  R N A s a m pl e s m a y b e t e st e d u si n g t e c h ni q u e s s u c h a s hi g h -d e n sit y 
mi cr o arr a y pr ofili n g a n d/ or q R T -P C R t o st u d y t h e e x pr e s si o n pr ofil e of g e n e s k n o w n 
t o b e i n v ol v e d i n A D, a n d a n y ot h er diff er e nti all y e x pr e s s e d g e n e s r el ati v e t o 
tr e at m e nt or d o s e r e s p o n s e. 
   
Pl a s m a:  Pl a s m a s a m pl e s m a y b e u s e d f or e x pl or at or y bi o m ar k er a s s a y s, i n cl u di n g, 
b ut n ot li mit e d t o, m ar k er s of o xi d ati v e str e s s, n e ur o d e g e n er ati o n, i nfl a m m ati o n, or 
ot h er pr o c e s s e s i n v ol v e d i n A D.
   
C S F:  S a m pl e s r e m ai ni n g fr o m t h e m a n d at or y a n al y si s will b e st or e d a s R C R 
s a m pl e s f or f ut ur e e x pl or at or y a n al y si s, s u c h a s, b ut n ot li mit e d t o, a s s e s s m e nt of 
bi o m ar k er s of i nfl a m m ati o n, n e ur o d e g e n er ati o n, o xi d ati v e str e s s, or ot h er pr o c e s s e s 
t h o u g ht t o b e i n v ol v e d i n t h e p at h o g e n e si s of A D, a n d t o s u p p ort t h e d e v el o p m e nt of 
bi o m ar k er a n d di a g n o sti c a s s a y s. 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
F or all s a m pl e s, d at e s of c o n s e nt a n d s p e ci m e n c oll e cti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
a s s o ci at e d R C R p a g e of t h e e C R F.  F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d 
s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al .  
R C R s p e ci m e n s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 1 5 y e ar s aft er t h e d at e of fi n al cl o s ur e of 
t h e a s s o ci at e d cli ni c al d at a b a s e.  T h e R C R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I R B/ E C-a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m( s) a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y 
r e q uir e m e nt s).
T h e d y n a mi c bi o m ar k er s p e ci m e n s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 4 .  T h e g e n eti c bi o m ar k er s p e ci m e n s will u n d er g o a d diti o n al 
pr o c e s s e s t o e n s ur e c o nfi d e nti alit y, a s d e s cri b e d b el o w.  
4. 5. 1 5. 4   
C o nfi d e nti alit y
Gi v e n t h e s e n siti v e n at ur e of g e n eti c d at a, R o c h e h a s i m pl e m e nt e d a d diti o n al pr o c e s s e s 
t o e n s ur e p ati e nt c o nfi d e nti alit y f or R C R D N A s p e ci m e n s a n d a s s o ci at e d d at a.  U p o n 
r e c ei pt b y t h e R C R, e a c h bl o o d s a m pl e f or D N A i s ol ati o n or D N A will b e “ d o u bl e-c o d e d” 
b y r e pl a ci n g t h e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er wit h a n e w i n d e p e n d e nt n u m b er.  D at a 
g e n er at e d fr o m t h e u s e of t h e s e s p e ci m e n s a n d all cli ni c al d at a tr a n sf err e d fr o m t h e 
cli ni c al d at a b a s e a n d c o n si d er e d r el e v a nt will al s o b e l a b el e d wit h t hi s s a m e 
i n d e p e n d e nt n u m b er.  A “li n ki n g k e y” b et w e e n t h e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d t hi s 
n e w i n d e p e n d e nt n u m b er will b e st or e d i n a s e c ur e d at a b a s e s y st e m.  A c c e s s t o t h e 
li n ki n g k e y i s r e stri ct e d t o a ut h ori z e d i n di vi d u al s a n d i s m o nit or e d b y a u dit tr ail.  
L e giti m at e o p er ati o n al r e a s o n s f or a c c e s si n g t h e li n ki n g k e y ar e d o c u m e nt e d i n a 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e.  A c c e s s t o t h e li n ki n g k e y f or a n y ot h er r e a s o n r e q uir e s 
writt e n a p pr o v al fr o m t h e P h ar m a R e p o sit or y G o v er n a n c e C o m mitt e e a n d R o c h e' s L e g al 
D e p art m e nt, a s a p pli c a bl e.
D at a g e n er at e d fr o m R C R s p e ci m e n s m u st b e a v a il a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d R o c h e m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R C R s p e ci m e n s i s c o nfi d e nti al a n d m a y o nl y 
b e di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p ati e nt, 
u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
D at a d eri v e d fr o m R C R s p e ci m e n a n al y si s o n i n di vi d u al p ati e nt s will g e n er all y n ot b e 
pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s u nl e s s a r e q u e st f or r e s e ar c h u s e i s gr a nt e d.  T h e 
a g gr e g at e r e s ult s of a n y r e s e ar c h c o n d u ct e d u si n g R C R s p e ci m e n s will b e a v ail a bl e i n 
a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e R o c h e p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R C R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of  R o c h e, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
4. 5. 1 5. 5     
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s se s p arti ci p ati o n 
i n t h e R C R.  T h e i n v e sti g at or or hi s or h er a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h 
p ati e nt t h e o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R C R.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
s p e ci m e n s at a n y ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, 
s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al 
R C R s p e ci m e n s.  P ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e 
si g n at ur e.
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e b y c o m pl eti n g t h e R C R R e s e ar c h S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.
I n t h e e v e nt of a n R C R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci pa nt' s 
s p e ci m e n s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R C R r e s e ar c h.
4. 5. 1 5. 6     
Wit h dr a w al fr o m t h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y
P ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R C R s p e ci m e n s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
s p e ci m e n s fr o m t h e R C R at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w 
c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er s p e ci m e n s, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al 
M o nit or i n writi n g of t h e p ati e nt' s wi s h e s u si n g t h e R C R S u bj e ct Wi t h dr a w al F or m a n d, if 
t h e tri al i s o n g oi n g, m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R C R R e s e ar c h S a m pl e 
Wi t h dr a w al I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  T h e p ati e nt will b e pr o vi d e d wit h i n str u cti o n s o n 
h o w t o wit h dr a w c o n s e nt aft er t h e tri al i s cl o s e d.  A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m St u d y 
W N 2 8 7 4 5 d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of s p e ci m e n s fr o m t h e R C R.  
Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t h e R C R d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m 
St u d y W N 2 8 7 4 5.
4. 5. 1 5. 7     
M o nit ori n g a n d O v er si g ht
R C R s p e ci m e n s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a 
q u alit y -c o nt r oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n 
m a n a g e m e nt s y st e m t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y a s w ell a s 
a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s p e ci m e n s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e 
I nf or m e d C o n s e nt F or m.  R o c he m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o 
a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o p ati e nt p arti ci p ati o n i n t h e R C R f or t h e p ur p o s e s 
of  v erif yi n g t h e d at a pr o vi d e d t o R o c h e.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, I R B/ E C 
r e vi e w, a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d 
d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R C R s a m pl e s.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 6   
TI MI N G O F S T U D Y A S S E S S M E N T S
4. 6. 1   
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g t e st s or e v al u ati o n s.  I nf or m e d C o n s e nt F or m s 
f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e 
m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.  
Aft er gi vi n g writt e n i nf or m e d c o n s e nt, p ati e nt s w h o ar e willi n g t o p arti ci p at e i n t h e st u d y 
will u n d er g o t h or o u g h s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s u p t o 8 w e e k s pri or t o t h e b a s eli n e vi sit, 
a s d et ail e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  P ati e nt s m u st f ulfill all t h e e ntr y crit eri a f or 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y a n d t h e r e s ult s m u st b e a v ail a bl e p ri or t o t h e b a s eli n e vi sit.  
I n c a s e of a n a b n or m al l a b or at or y or E C G r e s ult at s cr e e ni n g t h at m a y n or m ali z e u p o n 
r et e st, i n v e sti g at or s h a v e t h e o pti o n t o r e p e at t h e t e st s ( pri or t o b a s eli n e a n d wit hi n t h e 
8- w e e k s cr e e ni n g wi n d o w) o n e ti m e t o c o nfir m t h e t e st r e s ult s b ef or e r a n d o mi zi n g a 
p ati e nt at b a s eli n e. 
I n r ar e c a s e s i n w hi c h a M RI s c a n n e e d s t o b e r e p e at e d or a n y ot h er u n e x p e ct e d d el a y 
d u e t o l o gi sti c al or t e c h ni c al r e a s o n s, t hi s m a y n e c e s sit at e e xt e n di n g t h e s cr e e ni n g 
p eri o d b y a f e w d a y s.  E xt e n di n g t h e s cr e e ni n g p eri o d b e y o n d 8 w e e k s m u st b e 
a p pr o v e d b y t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e i n e x c e pti o n al cir c u m st a n c e s o nl y; c ar ef ul 
s c h e d uli n g s h o ul d r e m ai n a pri orit y. 
T h e r e c o m m e n d e d or d er of a s s e s s m e nt s/r ati n g s c al e s at s cr e e ni n g i s a s f oll o w s :
P ati e nt
C ar e gi v er
M M S E 
C D R ( c ar e gi v er i n p ut) 
C D R ( p ati e nt i nt er vi e w)
A D C S -A D L
A D A S -C o g 1 3 
G D S
A D A S -C o g 1 3 Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e C o g niti v e ( s u b s c al e) 1 3; 
A D C S -A D L Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y A cti viti e s of D ail y Li vi n g; 
C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; G D S G eri atri c D e pr e s si o n S c al e; M M S E Mi ni M e nt al 
St at e E x a mi n ati o n.
If a p ati e nt d o e s n ot q u alif y o n t h e b a si s of a p pli c a bl e t e st s, t h e p ati e nt m a y b e 
r e s cr e e n e d a g ai n aft er at l e a st 3 m o nt h s h a v e el a p s e d if r e cr uit m e nt f or t h e st u d y i s still 
o n g oi n g ( s e e S e cti o n 4. 1. 1 , I n cl u si o n Crit eri a).
A s n ot e d i n t h e e x cl u si o n crit eri a ( s e e S e cti o n 4. 1. 2. 6 ), p ati e nt s m a y b e r e s cr e e n e d aft er 
a p pr o pri at e tr e at m e nt if t h e y w er e ori gi n all y e x cl u d e d f or a b n or m al t h yr oi d, f oli c a ci d, 
vit a mi n B 1 2, or H b A 1 C r e s ult s.
P ati e nt s m a y b e r e s cr e e n e d if t h e pr ot o c ol i s a m e n d e d s u c h t h at t h e y w o ul d s ati sf y t h e 
a m e n d e d crit eri a a n d if r e cr uit m e nt f or t h e st u d y i s still o n g oi n g.  I n t hi s c a s e, all 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st b e r e p e at e d ot h er t h a n t h e l u m b ar p u n ct ur e a n d C S F 
t e sti n g if p erf or m e d wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2 m o nt h s f or t hi s st u d y. 
P ati e nt s m a y b e r e s cr e e n e d if t h er e i s a s u b st a nti al c h a n g e i n t h e p ati e nt’ s c o n diti o n 
( e. g., a di s all o w e d m e di c ati o n w a s st o p p e d) a n d if r e cr uit m e nt f or t h e st u d y i s still 
o n g oi n g.
Ot h er l a b o r at or y t e st s t h at w o ul d e x cl u d e t h e pati e nt m a y b e r e p e at e d o n c e 
( a s a n u n s c h e d ul e d l a b or at or y a s s e s s m e nt) if it i s s u s p e ct e d t h at t h e a b n or m al r e s ult i s 
tr a n si e nt a n d li k el y t o b e n or m al at r e p e at.  
It i s s u g g e st e d t h at t h e r e m ai ni n g s cr e e ni n g t e st s wit h t h e e x c e pti o n of t h e l u m b ar 
p u n ct ur e a n d M RI ( a n d P E T s c a n if a p ati e nt i s e nr oll e d i n a n y of t h e W N 2 8 7 4 5 -P E T 
s u b st u di e s) b e d o n e wit hi n 1 t o 2 w e e k s of si g ni n g t h e i nf or m e d c o n s e nt (t o all o w 
a d e q u at e ti m e f or t h e r e m ai ni n g t e st s).  A s s o o n a s all t h e s e r e s ult s ar e a v ail a bl e, a n d 
n o n e e x cl u d e t h e p ati e nt fr o m t h e tri al, t h e C S F c oll e cti o n a n d M RI s c a n s h o ul d b e d o n e.  
If t h e p ati e nt h a s h a d a br ai n M RI s c a n wit hi n t h e l a st 6 m o nt h s a s p art of t h e e v al u ati o n 
of  c o g niti v e i m p air m e nt, a n d if t h e s c a n di d n ot h a v e a n y fi n di n g s t h at w o ul d e x cl u d e t h e 
p ati e nt fr o m t h e st u d y, t h e C S F r e s ult s c a n b e o bt ai n e d pri or t o t h e s cr e e ni n g M RI b ei n g 
p erf or m e d a n d t h e s cr e e ni n g M RI s h o ul d t h e n b e d o n e o nl y aft er it i s k n o w n t h at t h e 
C S F r e s ult s s ati sf y t h e eli gi bilit y crit er i a.  If n o r e c e nt s c a n i s a v ail a bl e, t h e n it i s 
s u g g e st e d t h at t h e M RI s h o ul d b e d o n e fir st a n d t h e l u m b ar p u n ct ur e d o n e aft er it i s 
k n o w n t h at t h e M RI s c a n s ati sfi e s t h e s el e cti o n crit eri a u nl e s s i n t h e o pi ni o n of t h e 
i n v e sti g at or t h er e i s s uffi ci e nt r e a so n t h at t h e l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e d o n e pri or t o 
M RI.
It will t a k e s e v er al d a y s t o r e c ei v e t h e r e s ult s of t h e M RI or C S F, a n d o n o c c a si o n t h e 
ori gi n all y s c h e d ul e d M RI or C S F c oll e cti o n d a y m a y n e e d t o b e p o st p o n e d a n d i n t h e 
c a s e of t h e M RI, it m a y n e e d t o b e r e p e at e d.  T h er ef or e, t h e s c h e d uli n g of t h e s e t e st s 
n e e d s t o b e d o n e c ar ef ull y a n d s h o ul d b e gi n a s s o o n a s p o s si bl e.
F or p ati e nt s i n a n y of t h e P E T s u b st u di e s, s c a n s c a n b e o bt ai n e d aft er all ot h er 
s cr e e ni n g r e s ult s ar e a v ail a bl e, wit h t h e e x c e pti o n of M RI a n d C S F r e s ult s.  P E T m a y b e 
p erf or m e d aft er t h e l u m b ar p u n ct ur e a n d pri or t o w h e n C S F r e s ult s ar e r e c ei v e d; t h er e i s 
n o r e q uir e m e nt f or C S F r e s ult s t o b e a v ail a bl e b ef or e t h e P E T.  F or t h e s e p ati e nt s, it i s 
r e c o m m e n d e d t h at t h e M RI a p p oi nt m e nt a n d l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e s c h e d ul e d t o 
o c c ur n o m or e t h a n 3 w e e k s aft er t h e b e gi n ni n g of t h e s cr e e ni n g p eri o d.  T hi s i s t o all o w 
s uffi ci e nt ti m e f or t h e P E T s c a n t o b e p erf or m e d a n d e v al u at e d b ef or e t h e e n d of t h e 
s cr e e ni n g p eri o d.  I n r ar e c a s e s i n w hi c h M RI n e e d s t o b e r e p e at e d or a n y ot h er 
u n e x p e ct e d d el a y o wi n g t o l o gi sti c al or t e c h ni c al r e a s o n s , t hi s m a y n e c e s sit at e 
e xt e n di n g t h e s cr e e ni n g p eri o d b y a f e w d a y s.  E xt e n di n g t h e s cr e e ni n g p eri o d b e y o n d 
8 w e e k s s h o ul d b e i n e x c e pti o n al cir c u m st a n c e s o nl y a n d c ar ef ul s c h e d uli n g s h o ul d 
r e m ai n a pri orit y.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A P ati e nt Eli gi bilit y C h e c kli st d o c u m e nti n g t h e i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of e a c h 
s cr e e n e d p ati e nt wit h r e g ar d t o t h e st u d y’ s i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a i s t o b e 
c o m pl et e d b y t h e i n v e sti g at or.
A s cr e e n f ail ur e l o g m u st b e m ai nt ai n e d b y t h e i n v e sti g at or.
F or p ati e nt s w h o d o n ot q u alif y f or r a n d o mi z ati o n, s el e ct e d d at a will b e r et ai n e d a n d 
u s e d b y t h e S p o n s or f or t h e p ur p o s e of s u p p orti n g A P O E a n d C S F a s s a y d e v el o p m e nt 
a n d a p pr o v al, a n d f or p ati e nt s i n t h e W N 2 8 7 4 5 -P E T s u b st u d y, f or t h e p ur p o s e of 
e st a bli s hi n g C S F a n d P E T c o n c or d a n c e ( s e e t h e W N 2 8 7 4 5 -P E T s u b st u d y pr ot o c ol).  
4. 6. 2   
A s s e s s m e nt s at B a s eli n e
I n or d er t o b e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e d o u bl e-bli n d tr e at m e nt, p ati e nt s m u st h a v e n o 
si g nifi c a nt c h a n g e i n m e di c al, p s y c hi atri c, or n e ur ol o gi c c o n diti o n, or c h a n g e i n 
m e di c ati o n si n c e s cr e e ni n g ( a s a gr e e d u p o n b y t h e S p o n s or/ M e di c al M o nit or w h e n 
a p pr o pri at e). T h e r e c o m m e n d e d or d er of a s s e s s m e nt s a n d r ati n g s c al e s t o b e 
p erf or m e d at b a s eli n e i s a s f oll o w s: 
P ati e nt
C ar e gi v er
A D A S -C o g 1 3
C D R ( c ar e gi v er i n p ut)
M M S E 
A D C S -A D L
1 0 - t o 2 0-mi n ut e br e a k ( o pti o n al)
Q o L -A D
N PI
C D R ( p ati e nt i nt er vi e w)
Z CI -A D
D e p e n d e n c e S c al e
1 0 - t o 2 0-mi n ut e br e a k ( o pti o n al)
S y m p t o m G ui d eF a cilit at e d G A S (if a p pli c a bl e)
C- S S R S
a
R U D -Lit e
A D A S -C o g 1 3 Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e C o g niti v e ( s u b s c al e) 1 3; 
A D C S -A D L Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y A cti viti e s of D ail y Li vi n g; 
C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C -S S R S C ol u m bi a S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e; 
G A S G o al Att ai n m e nt S c al e; M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; 
Z CI -A D Z arit C ar e gi v er I nt er vi e w f or Al z h ei m er’ s Di s e a s e; N PI N e ur o p s y c hi atri c 
I n v e nt ory; Q o L -A D Q u alit y of Lif e Al z h ei m er’ s Di s e a s e; R U D -Lit e R e s o ur c e 
Utili z ati o n i n D e m e nti a.
a
St u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s f oll o wi n g c o m pl eti o n of t h e C - S S R S.
Vit al si g n s, E C G s, bl o o d dr a w s f or cli ni c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s, P K, A D A, pl a s m a 
bi o m ar k er s, a n d uri n e s a m pl e s ar e r e c o m m e n d e d t o b e c oll e ct e d f oll o wi n g s c al e 
a s s e s s m e nt s. 
Aft er all a s s e s s m e nt s i n di c at e d a b o v e h a v e b e e n c o m pl et e d, g a nt e n er u m a b or m at c hi n g 
pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s s u b c ut a n e o u sl y at r o o m t e m p er at ur e.  P ati e nt s 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 2 h o ur s aft er d o si n g f or t h e fir st f o ur dr u g 
a d mi ni str ati o n s, a n d t h e n f or a mi ni m u m of 1 h o ur aft er all r e m ai ni n g d o s e s.
4. 6. 3   
A s s e s s m e nt s d uri n g P art 1
P ati e nt s will r e c ei v e u p t o 2 6 S C a d mi ni str ati o n s of st u d y dr u g o v er t h e c o ur s e of 
1 0 0 w e e k s, wit h a 4 -w e e k i nt er v al b et w e e n e a c h d o s e.  T h e fi n al o n -tr e at m e nt effi c a c y 
a n d s af et y a s s e s s m e nt s ar e s c h e d ul e d at W e e k 1 0 4, 4 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st d o s e.
T h e s a m e s c h e d ul e a s a b o v e f or b a s eli n e s h o ul d b e f oll o w e d ( o mi tti n g t h o s e t h at ar e n ot 
c o n d u ct e d p er t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s; s e e A p p e n di x 1 ). 
O n e a c h d o si n g d a y, aft er all a s s e s s m e nt s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s t o 
b e c o n d u ct e d pri or t o d o si n g h a v e b e e n c o m pl et e d, g a nt e n er u m a b or m at c hi n g p l a c e b o 
will b e a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y at r o o m t e m p er at ur e.  F or t h e fir st f o ur d o s e s, 
p ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 2 h o ur s aft er d o si n g a n d t h e n f or a 
mi ni m u m of 1 h o ur aft er all r e m ai ni n g d o s e s.  F or D o s e s 5 a n d b e y o n d, t h e p ati e nt 
s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 1 h o ur.  P ati e nt s s h o ul d o nl y l e a v e t h e st u d y 
c e nt er aft er i nj e cti o n s if h e or s h e a p p e ar s t o b e t ol er ati n g t h e i nj e cti o n s.  W h e n d o s e s 
ar e t o b e a d mi ni st er e d r e m ot el y fr o m t h e cli ni c al sit e s, t hi s m a y b e d o n e o nl y b y q u al ifi e d 
h e alt h c ar e pr o vi d er s a s d efi n e d b y l o c al r e g ul ati o n s w h o m u st r e m ai n wit h t h e p ati e nt s 
f or a mi ni m u m of 1 h o ur aft er e a c h i nj e cti o n a n d b e e q ui p p e d wit h a n a dr e n ali n e p e n.
R e s c u e m e di c ati o n s a n d e q ui p m e nt t o tr e at a n a p h yl a cti c a n d a n a p h yl a ct oi d r e a c ti o n s 
m u st b e a v ail a bl e at t h e sit e or at t h e d o si n g l o c ati o n f or h o m e n ur si n g vi sit s.  P ati e nt s
a n d t h eir c ar e gi v er s will b e al ert e d t o w at c h f or si g n s of a n a p h yl a cti c/ a n a p h yl a ct oi d 
r e a cti o n s a n d t o c o nt a ct t h e st u d y c e nt er a s s o o n a s p o s si bl e if a n y s u c h si g n s ar e n ot e d.
Vi sit s at w hi c h t h e p ati e nt r e c ei v e s st u d y dr u g m a y t a k e pl a c e wit hi n 7 d a y s of t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d d at e a s p er t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s i n A p p e n di x 1 .  H o w e v er, all 
vi sit s s h o ul d b e s c h e d ul e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e e x a ct d a y.  It i s pr ef err e d t h at all 
a s s e s s m e nt s f or a vi sit b e p erf or m e d o n t h e s a m e d a y, b ut if n e c e s s ar y, a s s e s s m e nt s 
m a y b e d o n e o v er m or e t h a n 1 d a y.  Pr ef er a bl y, all cli ni c al s c al e s a n d a s s e s s m e nt s 
s h o ul d b e p erf or m e d o n t h e s a m e d a y. St u d y dr u g a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 
o nl y aft er all a s s e s s m e nt s/r ati n g s c al e s f or t h e p ati e nt h a v e b e e n c o m pl et e d.
F or sit e s a n d p ati e nt s f or w h o m t hi s i s pr a cti c al, vi sit s t h at r e q uir e o nl y d o si n g, vit al si g n 
m e a s ur e m e nt s, uri n e pr e g n a n c y t e st, C -S S R S a s s e s s m e nt, a n d a d v er s e e v e nt 
a s s e s s m e nt m a y b e d o n e at a n alt er n at e l o c ati o n c o n d u ct e d b y a p pr o pri at e h e alt h c ar e 
pr of e s si o n al s.
Pl e a s e s e e A p p e n di x 1 f or t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
4. 6. 3. 1   
A s s e s s m e nt s d uri n g O p e n -L a b el E xt e n si o n
P ati e nt s will r e c ei v e S C a d mi ni str ati o n s of o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b q 4 w .  T h e f oll o w-u p 
vi sit s ar e s c h e d ul e d 4 a n d 1 6 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st d o s e (f oll o w-u p visit at 1 6 wee ks 
is n ot re q uire d f or p atie nts w h o e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4 ). 
T h e r e c o m m e n d e d or d er of a s s e s s m e nt s i s a s f oll o w s: A D A S -C o g, M M S E, C D R, 
f oll o w e d b y t h e s af et y a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s, a n d C D R f oll o w e d b y A D C S -A D L f or 
c ar e gi v er s. Aft er all a s s e s s m e nt s ar e c o m pl et e d, g a nt e n er u m a b will b e a d mi ni st er e d 
s u b c ut a n e o u sl y at r o o m t e m p er at ur e. P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d f o ur d o s e s or l e s s of 
g a nt e n er u m a b s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 2 h o ur s aft er d o si n g. P ati e nt s w h o 
h a v e r e c ei v e d fi v e or m or e d o s e s of g a nt e n er u m a b s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m 
of  1 h o ur aft er d o si n g.
4. 6. 3. 2   
Pr o c e d ur e s f or N e w M RI Fi n di n g s
I n a d diti o n t o a n y l o c al r e a di n g a s p er l o c al pr o c e d ur e s a n d r e q uir e m e nt s, all M RI s c a n s 
will b e r e vi e w e d b y a n e x p ert c e ntr al r e a d er wit hi n a p pr o xi m at el y 1 w e e k of r e c ei pt a n d a 
r e p ort pr o vi d e d t o t h e sit e.  F or t h e p ur p o s e s of o v er all st u d y r el e v a nt d e ci si o n s a n d 
r e c o m m e n d ati o n s, i n cl u di n g p ati e nt eli gi bilit y a s w ell a s f or a n al y si s, r e s ult s fr o m t h e 
c e ntr al e x p ert r e a d will b e u s e d.  A n y ti m e t h e c e ntr al r e a d er i d e ntifi e s a n e w M RI fi n di n g, 
t h e st u d y c e nt er m e di c al st aff a n d t h e S p o n s or will b e r a pi dl y n otifi e d.  T h e S p o n s or i n 
t ur n m a y
n otif y t h e M RI
r e vi e w c o m mitt e e ( s e e S e cti o n 3. 1. 5 ).
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n 5. 1. 4 f or i n str u cti o n s i n t h e e v e nt of n e w M RI fi n di n g s ( A RI A-E 
a n d A RI A -H).
4. 6. 3. 3   
A s s e s s m e nt s at St u d y C o m pl eti o n/ F oll o w -U p Vi sit s
P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d ( d efi n e d a s c o m pl eti n g 
1 0 0 w e e k s of st u d y dr u g tr e at m e nt) s h o ul d e nt er t h e fi n al effi c a c y a n d s af et y 
a s s e s s m e nt p eri o d 4 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st d o s e ( W e e k  1 0 4), a n d s u b s e q u e nt 1 6- a n d 
5 2 -w e e k f oll o w -u p p eri o d s ( W e e k s 1 1 6 a n d 1 5 2, r e s p e cti v el y). 
I n a d diti o n, p ati e nt s w h o c o m pl et e t h e O L E will u n der g o s afet y a n d li mite d effic ac y 
assess me nts 4 wee ks after t he fi n al d ose ( F oll o w -U p 1).  P atie nts w h o d o n ot e nr oll i n 
St u d y W N 4 1 8 7 4 will u n der g o a d diti o n al s afet y a n d li mite d effic ac y assess me nts 
1 6 wee ks after t he fi n al d ose ( F oll o w -U p 2) . 
All p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt ( w h et h er d o u bl e bli n d or o p e n l a b el), or 
di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y e arl y will b e a s k e d t o r et ur n f or c oll e cti o n of s af et y a n d li mit e d 
effi c a c y d at a at 4 a n d 1 6 w e e k s fr o m t h e ti m e of t h eir l a st d o s e of st u d y dr u g. 
A ut o p s y r e p ort s, i n cl u di n g c a u s e of d e at h, s h o ul d be re q ueste d f or all p ati e nt s w h o di e 
d uri n g t h e st u d y (i. e., pri or t o t h e W e e k  5 2 f oll o w-u p vi sit f or p atie nts i n P art 1 a n d pri or 
t o t he F oll o w -U p 1 or F oll o w -U p 2 visit, as a p plic a ble, f or p atie nts i n P art 2).

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Pl e a s e s e e t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d at t h e s t u d y c o m pl eti o n/ e arl y 
t er mi n ati o n vi sit i n A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 2 .
4. 6. 3. 4   
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s
P ati e nt s will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c 4 a n d 1 6 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
dr u g f or f oll o w -u p vi sit s (f oll o w-u p visit at 1 6 wee ks is n ot re q uire d f or p atie nts w h o 
e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4) .
W h e n p ati e nt s c o m pl et e t h e tr e at m e nt p eri o d or di s c o nti n u e e arl y, e v er y eff ort s h o ul d b e 
m a d e t o e n s ur e t h at t h e s af et y f oll o w -u p p eri o d a n d all r el at e d a s s e s s m e nt s ar e 
c o m pl et e d. 
Aft er t h e st u d y c o m pl eti o n/ e arl y t er mi n ati o n vi sit, a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e f oll o w e d a s 
o utli n e d i n S e cti o n s 5. 5 a n d 5. 6 .  Pl e a s e s e e t h e s c h e d ul e of f oll o w-u p a s s e s s m e nt s t o 
b e p erf or m e d i n A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 2 .
4. 6. 3. 5   
A s s e s s m e nt s at U n s c h e d ul e d Vi sit s
A s s e s s m e nt s at u n s c h e d ul e d vi sit s s h o ul d b e d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or b a s e d o n 
cli ni c al r el e v a n c e a n d a p pr o pri at e n e s s t o t h e c a u s e of t h e u n s c h e d ul e d vi sit.  T h e 
s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s i n A p p e n di x 1 all o w s f or all a s s e s s m e nt s at t h e 
u n s c h e d ul e d vi sit s.
4. 7   
P A TI E N T, T R E A T M E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N
4. 7. 1   
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n
T h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o di s c o nti n u e a p ati e nt fr o m st u d y dr u g or wit h dr a w a 
p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  I n a d diti o n, p ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y 
di s c o nti n u e st u d y dr u g or wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  R e a s o n s 
f or di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g or wit h dr a w al fr o m t he st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot 
li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
   
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt at a n y ti m e
   
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y
   
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt
   
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e wit h t h e st u d y a n d/ or st u d y pr o c e d ur e s , s p e cifi c all y d efi n e d 
i n P art 1 a s mi s si n g m or e t h a n t hr e e c o n s e c uti v e d o s e a d mi ni str ati o n s d u e t o 
n o n -s af et y r e a s o n s or m or e t h a n si x vi sit s i n a c al e n d ar y e ar.
P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d of cir c u m st a n c e s u n d er w hi c h t h eir p arti ci p ati o n m a y b e 
t er mi n at e d b y t h e i n v e sti g at or wit h o ut t h e p ati e nt’ s c o n s e nt.  A n y a d mi ni str ati v e or ot h er 
r e a s o n s f or wit h dr a w al m u st b e e x pl ai n e d t o t h e p ati e nt.
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
a p pr o pri at e e C R F.  H o w e v er, p ati e nt s will n ot b e f oll o w e d f or a n y r e a s o n aft er c o n s e nt 
h a s b e e n wit h dr a w n.  P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.
4. 7. 2   
Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y  Dr u g
P ati e nt s m u st di s c o nti n u e st u d y dr u g if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e f oll o wi n g:
   
Pr e g n a n c y
   
U p o n d e v el o p m e nt of
m or e t h a n ei g ht A RI A -H c u m u l ati v el y f or p ati e nt s o n t h e 
2 2 5 m g or 3 0 0 m g d o s e s
   
U p o n e vi d e n c e of m or e t h a n 1 0 A RI A - H, c u m ul ati v el y
All p ati e nt s w h o wit h dr a w or di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y dr u g e arl y will b e r e q u e st e d t o 
r et ur n f or c oll e cti o n of s af et y a n d li mit e d effi c a c y d at a at 4, 1 6, a n d 5 2 w e e k s fr o m t h e 
ti m e of t h eir l a st d o s e of st u d y dr u g d uri n g P art 1 a n d a t 4 a n d 1 6 wee ks fr o m t he ti me 
of t heir l ast d ose d uri n g P art 2 .
T h e pri m ar y r e a s o n f or pr e m at ur e st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e e C R F.  Pati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y will n ot b e 
r e pl a c e d.
4. 7. 2. 1   
Wit h dr a w al fr o m St u d y
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s will n ot b e f oll o w e d f or a n y r e a s o n aft er c o n s e nt h a s b e e n 
wit h dr a w n.  P ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.
4. 7. 3   
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e. R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
   
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s.
   
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y.
   
F utilit y a n al y s e s fr o m t hi s or ot h er st u di e s wit h g a nt e n er u m a b s u g g e st t h at 
tr e at m e nt wit h g a nt e n er u m a b i s li k el y n ot eff e cti v e.
   
S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt s.
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e st u d y i s pl a c e d o n h ol d, or if t h e S p o n s or 
d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y or d e v el o p m e nt pr o gr a m.
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o r e pl a c e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or r e pl a ci n g a sit e 
m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:
   
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt
   
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g
   
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e 
f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e
   
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d a n d all o bli g ati o n s h a v e b e e n 
f ulfill e d)
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y
5. 1   
S A F E T Y P L A N
G a nte ner u m a b is n ot yet a p pr o ve d , a n d cli nic al de vel o p me nt is o n g oi n g.  T he s afet y 
pl a n f or p atie nts i n t his st u d y is b ase d o n cli nic al e x perie nce wit h g a nte ner u m a b i n 
c o m plete d a n d o n g oi n g st u dies.  T he i de ntifie d ris ks f or g a nte ner u m a b are A RI As a n d 
i njecti o n-site re acti o ns.  Refer t o t he G a nte ner u m a b I n vesti g at or's Br oc h ure f or a 
c o m plete s u m m ar y of s afet y i nf or m ati o n.
5. 1. 1   
A m yl oi d -R el at e d I m a gi n g A b n or m aliti e s
A RI A -E e v e nt s w er e d o s e -, ti m e-, a n d A p o E 4-d e p e n d e nt, a n d w ell -m a n a g e d t hr o u g h 
M RI m o nit ori n g a n d d o s e i nt er v e nti o n al g orit h m s.  T h e
v a st m aj orit y of p ati e nt s wit h 
A RI A -E r e p ort e d n o s y m pt o m s, a n d t h e A RI A -E r e s ol v e d s p o nt a n e o u sl y w h e n st u d y 
dr u g w a s wit h h el d.  I n a f e w c a s e s, p ati e nt s d e v el o p e d s y m pt o m s, s o m eti m e s of mil d 
i nt e n sit y (e. g., h e a d a c h e) a n d s o m eti m e s s eri o u s ( e. g., c o nf u si o n or s ei z ur e s/ e pil e p s y).  
O v er all, e pil e p s y di d n ot o c c ur m or e fr e q u e ntl y t h a n e x p e ct e d i n t h e A D p o p ul ati o n; 
h o w e v er, it c a n n ot b e e x cl u d e d t h at t h e pr e s e n c e of t h e A RI A -E c o ntri b ut e d t o or 
tri g g er e d t h e o n s et of t h e s y m pt o m s. 
A RI A -H e v e nt s w er e d o s e - an d A p o E 4 -d e p e n d e nt a n d all e v e nt s (i n p ati e nt s wit h o ut
A RI A -E) w er e a s y m pt o m ati c.  A RI A -H i s m a n a g e d t hr o u g h M RI m o nit ori n g a n d d o s e 
i nt er v e nti o n al g orit h m s.
All cli ni c al tri al s wit h g a nt e n er u m a b i n cl u d e A P O E 4 g e n ot y pi n g, M RI m o nit ori n g a n d a n 
A RI A -b a s e d d o s e i nt er v e nti o n al g orit h m.  I n c a s e of cli ni c al s y m pt o m s, t h e u s e of I V 
gl u c orti c o st er oi d s m a y b e c o n si d er e d.
5. 1. 2   
I nj e cti o n-Sit e R e a cti o n s
G a nt e n er u m a b i s g e n er all y w ell t ol er at e d b y p ati e nt s.  T h e l o c al t ol er a bilit y at i nj e cti o n 
sit e s w a s c o n si d er e d g o o d, wit h mi ni m al p ai n r e p ort e d a n d o c c a si o n all y wit h s o m e mil d 
er yt h e m a or i nfl a m m ati o n.  I nj e cti o n -sit e r e a cti o n s h a v e b e e n o b s er v e d i n u p t o o n e -t hir d 
of  h e alt h y v ol u nt e er s aft er S C a d mi ni str ati o n.  It i s li k el y t h at t h e i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s 
ar e r el at e d t o t h e i nj e cti o n v ol u m e.  T h e e v e nt s w er e m o stl y tr a n si e nt a n d mil d i n 
i nt e n sit y.
D et ail e d i nf or m ati o n o n t h e c h ar a ct eri sti c si g n s a n d s y m pt o m s of i nj e cti o n-sit e r e a cti o n s 
( e. g., er yt h e m a, pr urit u s) will b e r e c or d e d o n t h e d e di c at e d e C R F p a g e.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 1. 3   
I m m u n o g e ni cit y
As wit h a d mi nistr ati o n of a n y e x o ge n o us pr otei n, a p ote nti al e xists f or t he de vel o p me nt 
of A D As, w hic h c a n be ne utr ali zi n g a n d/ or se nsiti zi n g, wit h t he p ote nti al f or 
pr o d uci n g fe brile or aller gic re acti o ns, i ncl u di n g a n a p h yl a xis.  T he i m m u n o ge nic ris k of 
g a nte ner u m a b is c o nsi dere d l o w , gi ve n t h at it is a f ull y h u m a n a nti b o d y.  T here are n o 
cli nic al fi n di n gs i n dic ati ve of a n i m m u n o ge nic res p o nse t o g a nte ner u m a b.  P atie nts 
s h o ul d be i nf or me d a b o ut t he si g ns a nd s y m pt o ms of h y perse nsiti vit y re acti o ns a n d 
s h o ul d be m o nit ore d f or s uc h re acti o ns.
5. 1. 4   
M a n a g e m e nt of S el e ct e d A d v er s e E v e nt s
5. 1. 4. 1     
D o si n g Str at e g y a n d A RI A -R el at e d D o s e A dj u st m e nt s i n P art 1
All p ati e nt s r a n d o mi z e d t o g a nt e n er u m a b will r e c ei v e a d o s e of 1 0 5 m g
q 4 w f or t h e fir st 
2 4 w e e k s a n d, if eli gi bl e, t h e d o s e will b e u p -titr at e d t o 2 2 5
m g q 4 w f or t h e r e m ai n d er of 
t h e st u d y r e g ar dl e s s of A P O E ε 4 st at u s .  P ati e nt s will u n d er g o br ai n M RI e x a mi n ati o n s 
f or A RI A-r el at e d s af et y m o nit ori n g a s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.  M RI 
af t er t h e W e e k  2 4 d o s e will d et er mi n e eli gi bilit y f or d o s e titr ati o n st arti n g wit h t h e 
W e e k 2 8 d o s e.  P ati e nt s will b e eli gi bl e t o r e c ei v e 2 2 5 m g q 4 w st arti n g wit h W e e k 2 8 if 
n o A RI A -E a n d n o m or e t h a n o n e n e w mi cr o bl e e d
ar e d et e ct e d o n a n y M RI s c a n u p t o 
a n d i n cl u di n g t h e p o st -W e e k 2 4 M RI.   I n a d diti o n, t h e f oll o wi n g d o s e a dj u st m e nt a n d 
di s c o nti n u ati o n r ul e s f or M RI s af et y -r el at e d fi n di n g s will a p pl y:
   
At a n y ti m e d uri n g t h e st u d y u p o n e m er g e n c e of si n gl e A RI A -E 2 c m or m ulti pl e 
A RI A -E, st u d y dr u g will b e wit h h el d u ntil t h e A RI A -E h a s r e s ol v e d or si g nifi c a ntl y 
d e cr e a s e d a n d st a bili z e d.  D o si n g c a n t h e n b e r e st art e d wit h 1 0 5 m g q 4 w.  
If A RI A -E r e c ur s ( e. g. , i niti al l e si o n i n cr e a s e s i n si z e, n e w l e si o n i s d et e ct e d i n a 
diff er e nt l o c ati o n), t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m tr e at m e nt (irr e s p e cti v e of t h e 
si z e of A RI A -E).
   
A si n gl e A RI A -E fi n di n g of 2 c m d o e s n ot r e q uir e a n y d o s e c h a n g e.   U p o n 
d et e cti o n of s u c h a n A RI A -E fi n di n g, m o nt hl y M RI m o nit ori n g will b e p erf or m e d u ntil 
t h e e v e nt h a s r e s ol v e d.
   
F or p ati e nt s o n t h e 2 2 5 m g d o s e of g a nt e n er u m a b w h o d e v el o p t w o n e w 
mi cr o bl e e d s o n a si n gl e s c a n or t hr e e or f o ur n e w mi cr o bl e e d s c u m ul ati v el y t h e 
d o s e will b e r e d u c e d t o 1 0 5 m g.  All p ati e nt s w h o d e v el o p fi v e or m or e n e w 
mi cr o bl e e d s c u m ul ati v el y will b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y tr e at m e nt.
   
I n c a s e of b ot h A RI A-E a n d A RI A -H, t h e m o st c o n s er v ati v e a p pr o a c h s h o ul d b e 
f oll o w e d.
   
I n c a s e of A RI A fi n di n g s, a P K s a m pl e will b e o bt ai n e d a s s o o n a s i s pr a cti c al o n c e 
t h e sit e b e c o m e s a w ar e of t h e o c c urr e n c e or w or s e ni n g of A RI A -E or A RI A- H 
( e. g., u n s c h e d ul e d vi sit). 
T h e i D M C will c o nti n u e r e vi e wi n g t h e i n ci d e n c e of A RI A a n d m a y r e c o m m e n d 
a dj u st m e nt of t h e d o si n g r e gi m e n f or t h e o v er all st u d y p o p ul ati o n or i n a s p e cifi c 
A P O E 4 g e n ot y p e.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 1. 4. 2   
D o si n g St r at e g y a n d ARI A -R el at e d D o s e A dj u st m e nt s i n P art 2
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n P art 2 will u n d er g o br ai n M RI e x a mi n ati o n s f or A RI A -r el at e d 
s af et y m o nit ori n g pri or t o e v er y d o s e i n cr e a s e (i. e., wit hi n 2 0 d a y s aft er t h e e n d of a 
d o s e l e v el). T hi s M RI will d et er mi n e eli gi bilit y f or t h e n e xt u p -titr ati o n d o s e.  P ati e nt s will 
b e eli gi bl e f or u p -titr ati o n if n o si g nifi c a nt A RI A-E (i. e., n o s y m pt o m ati c A RI A or n o A RI A 
wit h B ar k h of Gr a n d T ot al S c or e [ B G T S] 1) a n d n o m or e t h a n ei g ht A RI A - H c u m ul ati v el y 
ar e d et e ct e d o n a n y M RI s c a n.
I n a d diti o n, t h e f oll o wi n g d o s e a dj u st m e nt a n d di s c o nti n u ati o n r ul e s f or M RI 
s af et y -r el at e d fi n di n g s will a p pl y:
   
I n c a s e of a s y m pt o m ati c A RI A- E 1 a n d 4 B G T S : C o nti n u e st u d y dr u g at t h e 
s a m e d o s e l e v el (i. e. , d o n ot u p -titr at e) a n d r e p e at M RI 4 w e e k s l at er:
If A RI A-E i s st a bl e or h a s d e cr e a s e d, c o nti n u e st u d y dr u g at t h e s a m e d o s e 
l e v el a n d c o nti n u e m o nt hl y M RI m o nit ori n g u ntil e v e nt r e s ol v e s. If A RI A -E 
r e s ol v e s (i. e., B G T S 0 or 1) , r e s u m e u p-titr ati o n a s p er Sc h e d ul e o f 
A s s e s s m e n t s.
If A RI A-E i n cr e a s e s ( B G T S 4) or s y m p t o m s d e v el o p, r ef er t o t h e r ul e b el o w .
   
I n c a s e of s y m pt o m ati c A RI A-E ( a n y si z e) or a s y m pt o m ati c A RI A -E wit h 4 B G T S:
T e m p or aril y i nt err u pt st u d y dr u g a n d i m pl e m e nt m o nt hl y M RI m o nit ori n g u ntil e v e nt 
r e s ol v e s. O n c e s y m pt o m s a n d A RI A -E r e s ol v e ( B G T S 0 or 1 ), r ei ntr o d u c e st u d y 
dr u g at t h e s a m e d o s e gi v e n at t h e ti m e t h e e v e nt w a s d et e ct e d, a n d p erf or m a n 
M RI aft er 2 m o nt h s of d o si n g. 
If n o n e w A RI A-E i s d et e ct e d, r e s u m e u p -titr ati o n a n d 
M RI m o nit ori n g a s p er S c h e d ul e o f A s s e s s m e nt s .
   
I n c a s e of an y n e w o n s et of A RI A -E: T r e at i n t h e s a m e pr o c e d ur e a s t h e fir st e v e nt 
( b a s e d o n s y m pt o m s a n d B G T S).
   
P ati e nt s w h o d e v el o p 8 A RI A -H c u m ul ati v el y will h a v e t h eir titr ati o n r e gi m e n 
s u s p e n d e d (i. e., n o f urt h er u p -titr ati o n) if t h e y ar e r e c ei vi n g t h e 4 5 0 m g d o s e or 
hi g h er.  P ati e nt s w h o ar e o n 2 2 5 m g or 3 0 0 m g d o s e a n d w h o d e v el o p m or e t h a n 
ei g ht A RI A -H will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y dr u g . At a n y d o s e, p ati e nt s w h o 
d e v el o p 1 0 A RI A -H c u m ul ati v el y will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y dr u g. 
   
I n c a s e of b ot h A RI A-E a n d A RI A -H, t h e m o st c o n s er v ati v e a p pr o a c h s h o ul d 
b e f oll o w e d.
   
I n c a s e of A RI A fi n di n g s, a P K s a m pl e will b e o bt ai n e d o n c e t h e sit e b e c o m e s 
a w ar e of t h e o c c urr e n c e or w or s e ni n g of A RI A -E or A RI A -H ( e. g., u n s c h e d ul e d 
vi sit).
   
T h e in v e sti g at or s m a y c h o o s e t o p erf or m a d diti o n al M RI m o nit ori n g f or A RI A at a n y 
ti m e.
   
M RI m o nit ori n g d u e t o A RI A fi n di n g s s h o ul d b e c o n d u ct e d at a p pr o xi m at el y m o nt hl y 
i nt er v al s
T h e i D M C will c o nti n u e t o r e vi e w t h e i n ci d e n c e of A RI A al o n g wit h ot h er s af et y fi n di n g s 
u ntil t h e m aj orit y of p ati e nt s h a v e r e a c h e d t h e t ar g et d o s e a n d m a y r e c o m m e n d 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
a dj u st m e nt of t h e d o si n g r e gi m e n f or t h e o v er all st u d y p o p ul ati o n or i n a s p e cifi c 
A P O E ε 4 g e n ot y p e.   I n a d diti o n, si g nifi c a nt A RI A fi n di n g s will b e s u b mitt e d t o a n i M RI-C 
( a s d efi n e d i n iM RI -c o m mitt e e c h art er) .
5. 2   
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, m e a s ur i n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s, a n d c o n d u cti n g ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 .
5. 2. 1   
A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n 
t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g:
   
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct
   
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n), e x c e pt a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 3. 5. 1 0
   
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e
   
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X-r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g
   
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or to a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)
5. 2. 2   
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or)
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
   
F at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h)
   
Lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 )
   
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s)
   
C o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g
   
Si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e)
T h e t er m s “ s e v er e” a n d “ s eri o u s” ar e n ot s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt (r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf 
m a y b e of r el ati v el y mi n or
m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y 
f urt h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s).
5. 2. 3   
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or)
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
   
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i nd u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y 
H y’ s l a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 )
   
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n on- p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s i n di c ati n g a n i nf e cti o n 
i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m o nl y a p pli e s w h e n a 
c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.
5. 2. 4   
S el e ct e d A d v er s e E v e nt s
T o f urt h er el u ci d at e p ot e nti al cli ni c al i m pli c ati o n s of A RI A fi n di n g s, p ati e nt s will b e 
c o nt a ct e d u p t o 1 w e e k b ef or e e a c h M RI i s p erf or m e d a n d a s k e d if t h e y h a v e 
e x p eri e n c e d C N S a d v er s e e v e nt s.  T h e eli citi n g of t h e s e a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
a c c or di n g t o S e cti o n 5. 3. 2 .  T h e a d v er s e e v e nt s c oll e ct e d i n t his pr o s p e cti v e f a s hi o n will 
b e di sti n ct fr o m ot h er a d v er s e e v e nt s a n d s u m m ari z e d s e p ar at el y i n t h e cli ni c al st u d y 
r e p ort.  A d diti o n al d at a o n a s s o ci at e d s y m pt o m s ( a s d efi n e d o n t h e e C R F) a n d s af et y 
M RI s c a n s will b e c oll e ct e d f or t h e f oll o wi n g s el e ct e d a d v e r s e e v e nt s:
   
A RI A -E:  A RI A s s u g g e sti v e of v a s o g e ni c e d e m a a n d s ul c al eff u si o n s
   
A RI A -H:  A RI A s s u g g e sti v e of mi cr o h e m orr h a g e s a n d h e m o si d eri n d e p o sit s
5. 3   
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y P A R A M E T E R S
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s ur i n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1 f or 
d ef i niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 5. 6 .
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n 5. 2. 2 f or s eri ou s n e s s crit eri a), s e v erit y 
( s e e S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ).  
5. 3. 1   
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d
I n v e sti g at or s or t h eir d e si g n e e s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt 
c o nt a ct.  All a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,
will b e r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
Af t er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s).
Af t er i niti ati o n of st u d y dr u g, all a d v er s e e v e nt s, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y 
dr u g, will b e r e p ort e d u ntil 5 2 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g d uri n g P art 1 a n d 
u ntil 4 or 1 6 wee ks, as a p plic a ble, after t he l ast d ose of st u d y dr u g d uri n g P art 2 .  Aft er 
t hi s p eri o d, t h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at ar e b eli e v e d 
t o b e r el at e d t o st u d y dr u g tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 5. 6 ).
5. 3. 2   
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
“ H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?”
“ H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?”

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 3. 3   
A s s e s s m e nt of S e v erit y  of Ad v er s e E v e nt s
T a bl e 4 pr o vi d e s g ui d a n c e f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.
T a bl e 4  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e
S e v erit y
D e s cri pti o n
Mil d
Di s c o mf ort n oti c e d, b ut n o di sr u pti o n of n or m al d ail y a cti vit y
M o d er at e   
Di s c o mf ort s uffi ci e nt t o r e d u c e or aff e ct n or m al d ail y a cti vit y
S e v er e   
I n c a p a cit ati n g wit h i n a bilit y t o w or k or t o p erf or m n or m al d ail y a cti vit y
N ot e:  R e g ar dl e s s of s e v erit y, s o m e e v e nt s m a y  al s o m e et s eri o u s n e s s crit eri a.  
R ef er t o d efi niti o n of a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 5. 2. 2 ).
5. 3. 4   
A s s e s s m e nt of C a u s alit y  of A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s or t h eir d e si g n e e s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e 
cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e 
c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er or n ot a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d r el at e d t o t h e st u d y 
dr u g, i n di c ati n g “ y e s” or “ n o” a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o 
c o n si d er ati o n:
   
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i n iti ati o n of st u d y dr u g
   
C o ur s e of t h e e v e nt, c o n si d eri n g e s p e ci all y t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g ( w h er e a p pli c a bl e)
   
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s
   
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y
   
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt
   
Pr e s e n c e of n o n tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt
F or p ati e nt s r e c ei vi n g a p pr o v e d A D tr e at m e nt s, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y 
f or e a c h pr ot o c ol-m a n d at e d t h er a p y.
5. 3. 5   
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s or t h eir d e si g n e e s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n 
r e c or di n g a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d 
a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 3. 5. 1   
I nj e cti o n R e a cti o n
I n di vi d u al si g n s a n d s y mpt o m s of i nj e cti o n -sit e r e a cti o n s ( e. g., er yt h e m a, p ai n) s h o ul d 
b e r e p ort e d o n t h e I nj e cti o n -Sit e R e a cti o n e C R F.  T h e o v er all di a g n o si s of i nj e cti o n-sit e 
r e a cti o n s h o ul d b e c a pt ur e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  S y st e mi c r e a cti o n s s h o ul d b e 
r e c or d e d a s a si ngl e di a g n o si s.
5. 3. 5. 2   
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s
F or a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n i nj e cti o n -r el at e d r e a cti o n s, a di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d 
b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s 
( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d 
tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e 
m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h 
i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If a di a g n o si s i s 
s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s b a s e d o n si g n s a n d 
s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt r e p ort b a s e d o n t h e 
si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e fir st 
s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.
5. 3. 5. 3   
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y  t o Ot h er E v e nt s
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s o c c urri n g s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  H o w e v er, m e di c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt s 
o c c urri n g s e c o n d ar y t o a n i niti ati n g e v e nt t h at ar e s e p ar at e d i n ti m e s h o ul d b e r e c or d e d 
a s i n d e p e n d e nt e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:
   
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.
   
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.
   
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
   
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d s u b s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
   
If n e utr o p eni a i s a c c o m p a ni e d b y a n i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.
5. 3. 5. 4   
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e s e v erit y i n cr e a s e s.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt 
b e c o m e s m or e s e v er e, it s h o ul d b e r e c or d e d a s a s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
e C R F.  T h e i niti al (l e s s s e v er e) a d v er s e e v e nt r e p ort s h o ul d b e u p d at e d t o i n di c at e t h at 
t h e e v e nt r e s ol v e d o n t h e d at e j u st pri or t o t h e d a y t he e v e nt b e c a m e m or e s e v er e.  If a 
p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e c or d e d a s a s e p ar at e e v e nt o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g 
i n str u cti o n s).  T h e i niti al ( n o n-s eri o u s) a d v er s e e v e nt r e p ort s h o ul d b e u p d at e d t o 
i n di c at e t h at t h e e v e nt r e s ol v e d o n t h e d at e j u st pri or t o t h e d a y t h e e v e nt b e c a m e 
s eri o u s.
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F .
5. 3. 5. 5   
A b n or m al L a b or at or y V al u e s
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
   
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s
   
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)
   
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y
   
Cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5 t h e U L N a s s o ci at e d wit h c h ol e c y stiti s), o nl y 
t h e di a g n o si s (i. e., c h ol e c y stiti s) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g if t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e. g., “ el e v at e d 
p ot a s si u m,” a s o p p o s e d t o “ a b n or m al p ot a s si u m”).  If t h e l a b or at or y a b n or m alit y c a n b e 
c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e cli ni c al t er m s h o ul d 
b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m p ot a s s i u m l e v el of 
7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s “ h y p er k al e mi a.”
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y 
c h a n g e s.  T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
If a p ati e nt d e v el o p s m o d er at e t o s e v er e n e utr o p e ni a ( a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt 
1 0 0 0/ m m 3 ) i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d c a u s e, i n v e sti g at or s s h o ul d c o n si d er 
t e m p or ar y di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g.  N e utr o p hil c o u nt s s h o ul d b e m o nit or e d 
a c c or di n g t o t h e l o c al g ui d eli n e s.  R ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g s h o ul d b e d o n e o nl y aft er 
t h e i n v e sti g at or di s c u s s e s t h e c a s e wit h t h e S p o n s or' s M edi c al M o nit or.
5. 3. 5. 6   
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:
   
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s
   
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)
   
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y
   
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y 
c h a n g e s.  T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.
5. 3. 5. 7   
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T ( 3 t h e u p p er li mit of n or m al [ U L N]) i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d t ot al bilir u bi n ( 2 t h e U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n 
t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n 
i n di c at or of s ev er e li v er i nj ur y.  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt 
t h e o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:
   
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n 2 U L N
   
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n a ti o n wit h cli ni c al j a u n di c e
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or an a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st 
( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 3. 5. 8   
D e at h s
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d 
( s e e S e cti o n 5. 3. 1 ), r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d on t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  
T hi s i n cl u d e s d e at h attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of A D.
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s cert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, “u n e x pl ai n e d d e at h ” s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), “ u n e x pl ai n e d d e at h ” 
s h o ul d b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.   T h e t er m " s u d d e n d e at h "
s h o ul d n ot b e u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h d u e t o 
pr e s u m e d c ar di a c c a u s e s ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").
If t h e d e at h i s attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of A D, “ Al z h ei m er’ s di s e a s e pr o gr e s si o n” s h o ul d 
b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 9   
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  Wh e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., “ m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s”).
5. 3. 5. 1 0   
L a c k of Effi c a c y  or W or s e ni n g of Al z h ei m er’ s Di s e a s e
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d 
b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s s i o n u si n g o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s 
t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e 
e v e nt.
5. 3. 5. 1 1   
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d b el o w.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:
   
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e
   
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y dr u g a d mi ni str ati o n 
or i n s erti o n of a c c e s s d e vi c e f or st u d y dr u g a d mi ni str ati o n) 
   
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at b ot h of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
T h e h o s pi t ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e.
T h e p ati e nt h a s n ot s uff er e d a n a d v er s e e v e nt.
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z a ti o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d:
   
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt c li ni c o p er ati n g h o ur s
5. 3. 5. 1 2   
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h a n O v er d o s e or Err or i n Dr u g 
A d mi ni str ati o n
A n o v er d o s e i s t h e a c ci d e nt al or i nt e nti o n al u s e of a dr u g i n a n a m o u nt hi g h er t h a n t h e 
d o s e b ei n g st u di e d.  A n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of a n y dr u g i n cl u di n g st u d y 
tr e at m e nt i s n ot it s elf a n a d v er s e e v e nt, b ut it m a y re s ult i n a n a d v er s e e v e nt.  
All a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g 
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
A n y st u d y dr u g o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g s h o ul d b e n ot e d o n 
t h e St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n e C R F. 
5. 3. 5. 1 3   
P ati e nt - a n d C ar e gi v er-R e p ort e d O ut c o m e D at a 
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr om p ati e nt - or c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e 
d at a.  H o w e v er, if a n y p ati e nt’ s or c ar e gi v er’ s r e s p o n s e s s u g g e sti v e of a p o s si bl e 
a d v er s e e v e nt ar e i d e ntifi e d d uri n g sit e r e vi e w of t h e p ati e nt - or c ar e gi v er -r e p ort e d 
o ut c o m e q u e sti o n n air e s, sit e st aff will al ert t h e i n v e sti g at or, w h o will d et er mi n e if t h e 
crit eri a f or a n a d v er s e e v e nt h a v e b e e n m et a n d will d o c u m e nt t h e o ut c o m e of t hi s 
a s s e s s m e nt i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d p er sit e pr a cti c e.  If t h e e v e nt m e et s t h e 
crit eri a f or a n a d v er s e e v e nt, it will b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 4   
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G AT O R T O S P O N S O R
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e st i g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of  e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:
   
S eri o u s a d v er s e e v e nt s
   
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st
   
Pr e g n a n ci e s
T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s o r i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:
   
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s
   
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s
   
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n
   
C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y
   
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h or it y a n d I R B/ E C.
5. 4. 1   
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
M e di c al M o nit or ( R o c h e M e di c al R e s p o n si bl e) C o nt a ct I nf or m ati o n
Pri m ar y C o nt a ct
M e di c al M o nit or:
, M. D.
M o bil e T el e p h o n e N o.:
S e c o n d ar y C o nt a ct
M e di c al M o nit or:
, M. D.
M o bil e T el e p h o n e N o.:
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a n E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will 
a c c e s s t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st, e s c al at e e m er g e n c y m e di c al c all s, pr o vi d e 
m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e (if
n e c e s s ar y), c o n n e ct t h e i n v e sti g at or wit h a R o c h e M e di c al 
M o nit or, a n d tr a c k all c all s.  T h e
E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will b e 
a v ail a bl e 2 4 h o ur s p er d a y, 7 d a y s p er w e e k.  T oll -fr e e n u m b er s f or t h e H el p D e s k a n d 
M e di c al M o nit or c o nt a ct i nf o r m ati o n will b e di stri b ut e d t o all i n v e sti g at or s ( s e e “ Pr ot o c ol 
A d mi ni str ati v e a n d C o nt a ct I nf or m ati o n & Li st of I n v e sti g at or s”). 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 4. 2   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
F or r e p ort s of s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, 
i n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 
2 4 h o ur s) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e el e ctr o ni c d at a 
c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A r e p ort will b e g e n er at e d a n d s e nt t o R o c h e S af et y Ri s k 
M a n a g e m e nt b y t h e E D C
s y st e m.
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, a p a p er S eri o u s A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g F or m a n d f a x c o v er s h e et s h o ul d b e c o m pl et e d a n d f a x e d t o R o c h e S af et y 
Ri s k M a n a g e m e nt or it s d e s i g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt), u si n g t h e f a x n u m b er s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s ( s e e “ Pr ot o c ol 
A d mi ni str ati v e a n d C o nt a ct I nf or m ati o n & Li st of I n v e sti g at or s”).  O n c e t h e E D C s y st e m 
i s a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.  
5. 4. 3   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s
5. 4. 3. 1   
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y i nf or m t h e 
i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt duri n g t h e st u d y or wit hi n 1 6 w e e k s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y dr u g.  A Pr e g n a n c y R e p ort e C R F s h o ul d b e c o m pl et e d b y t h e i n v e sti g at or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y) a n d s u b mitt e d 
vi a t h e E D C s y st e m.  A pr e g n a n c y r e p ort will a ut o m ati c all y b e g e n er at e d a n d s e nt t o 
R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y dr u g a n d c o u n s el t h e p ati e nt, 
di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g 
of  t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er 
d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e 
r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g 
F or m a n d f a x c o v er s h e et s h o ul d b e c o m pl et e d a n d f a x e d t o R o c h e S af et y Ri s k 
M a n a g e m e nt or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e pr e g n a n c y), u si n g t h e f a x n u m b er s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s ( s e e “ Pr ot o c ol 
A d mi ni str ati v e a n d C o nt a ct I nf or m ati o n & Li st of I n v e sti g at or s").  O n c e t h e E D C s y st e m 
is a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.
5. 4. 3. 2   
A b orti o n s
A n y s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( b e c a u s e t h e 
S p o n s or c o n si d er s s p o nt a n e o u s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt e v e n t s), r e c or d e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 4. 3. 3   
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o urs aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 4. 4   
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or M e di c al D e vi c e C o m pl ai nt s
G a nt e n er u m a b i s pr o vi d e d a s a G 3 -d eri v e d hi g h -c o n c e ntr ati o n li q ui d f or m ul ati o n eit h er 
i n a pr efill e d s yri n g e wit h a n e e dl e s af et y d e vi c e or i n a vi al .  T h e i n v e sti g at or m u st 
r e p ort all m e di c al d e vi c e c o m pl ai nt s t o t h e S p o n s or.  T h e i n v e sti g at or m u st d o c u m e nt a s 
m u c h i nf or m ati o n a s p o s si bl e o n t h e M e di c al D e vi c e C o m pl ai nt F or m ( P D 1 0 3), i n cl u di n g 
t h e pr o d u ct b at c h n u m b er, t y p e of pr o d u ct, a n d e x pir ati o n d at e.  G C P-r el at e d c o m pl ai nt s 
or d e vi ati o n s t h at mi g ht i m p a ct s u bj e ct’ s s af et y s h o ul d b e f or w ar d e d t o t h e s ci e ntifi c 
r e s p o n si bl e f or a s s e s s m e nt of i m p a ct a n d d et er mi n atio n of f oll o w -u p a cti o n s if n e e d e d.  
If t h e c o m pl ai nt r e s ult s i n a n a d v er s e e v e nt ( n o n-s eri o u s or s eri o u s), t h e a d v er s e e v e nt 
m u st b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s p er S e cti o n
7. 2 .  If t h e e v e nt i s s eri o u s, 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F m u st b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t hr o u g h t h e E D C s y st e m 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4. 2 .
5. 5   
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E E V E N T S
5. 5. 1   
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e n t h a s r e s ol v e d t o 
b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt 
i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o 
f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al-r el at e d 
pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.  If, aft er f oll o w -u p, r et ur n t o b a s eli n e st at u s or st a bili z ati o n c a n n ot b e 
e st a bli s h e d, a n e x pl a n ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.  
If t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e at t h e ti m e of pr e g n a n c y o ut c o m e, f oll o w r e p orti n g
i n str u cti o n s pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 4. 3. 1 .
5. 5. 2   
S p o n s or F oll o w -U p
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w -u p b y t el e p h o n e, f a x, el e ctr o ni c m ail, a n d/ or a 
m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g.,
fr o m 
h o s pit al di s c h ar g e s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m 
a n i n d e p e n d e nt m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
5. 6   
P O S T -S T U D Y A D V E R S E E V E N T S
At t h e ti m e of st u d y c o m pl eti o n or st u d y di s c o nti n u ati o n, t h e i n v e sti g at or s h o ul d i n str u ct 
e a c h p ati e nt t o r e p ort t o t h e i n v e sti g at or a n y s u b s e q u e nt seri o us a d v er s e e v e nt s t h at t h e 
p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n b eli e v e s c o ul d b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt or 
st u d y pr o c e d ur e s.  
T h e i n v e sti g at or i s n ot r e q uir e d t o a cti v el y m o nit or p ati e nt s f or a d v er s e e v e nt s aft er t h e 
e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 5 2 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y dr u g d uri n g P art 1 a n d 4 or 1 6 wee ks, as a p plic a ble, after t he l ast d ose of st u d y 
dr u g d uri n g P art 2 .  H o w e v er, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or 
b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e 
e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 5 2 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g d uri n g 
P art 1 a n d 4 or 1 6 wee ks, as a p plic a ble, after t he l ast d ose of st u d y dr u g d uri n g P art 2 ), 
if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt 
b y t el e p h o n e or b y f a x m a c hi n e u si n g t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g F or m a n d 
f a x c o v er s h e et ( s e e “ Pr ot o c ol A d mi ni str ati v e an d C o nt a ct I nf or m ati o n & Li st of 
I n v e sti g at or s”).
5. 7   
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G AT O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, 
A N D E T HI C S C O M MI T T E E S
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of e ve nts t hr o u g h use of t he refere nce s afet y i nf or m ati o n i n 
t he f oll o wi n g d oc u me nts (see T a ble 5 ).
T a bl e 5  
D o c u m e nt s t o B e U s e d f or R ef er e n c e S af et y I nf or m ati o n
Dr u g
D o c u me nt
G a nte ner u m a b
G a nte ner u m a b I n vesti g at or's Br o c h ure
Fl or bet a pir [ 1 8 F]
( St u d y W N 2 8 7 4 5 A m yl oi d P E T 
S u bst u dies )
Fl or bet a pir [ 1 8 F] I n vesti g at or's Br o c h ure
[1 8 F] R O 6 9 5 8 9 4 8
( St u d y W N 2 8 7 4 5 T a u P E T S u bst u d y)
[1 8 F] R O 6 9 5 8 9 4 8 I n vesti g at or's Br o c h ure

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p plic a ble refere nce d oc u me nt .
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of c a u s alit y
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S A N D A N A L Y SI S P L A N
6. 1   
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y S I S P L AN I N 
P A R T 1
6. 1. 1   
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e
T h e p ur p o s e of t hi s st u d y w a s t o t e st t h e tr e at m e nt eff e ct of g a nt e n er u m a b r el ati v e t o 
pl a c e b o.  P oi nt a n d i nt er v al e sti m at e s of t h e tr u e tr e at m e nt diff er e n c e w er e t o b e 
pr e s e nt e d.
A t ar g et s a m pl e si z e of 5 0 0 p ati e nt s p er ar m w a s t o b e e nr oll e d i nt o t h e st u d y.  W it h t hi s 
s a m pl e si z e, a n d b a s e d o n t h e a s s u m pti o n s li st e d b el o w, t h e st u d y w a s e sti m at e d t o
h a v e at l e a st 8 0 % p o w er at a t w o -si d e d l e v el of 0. 0 5 f or t e sti n g t h e h y p ot h e s e s of 
e a c h of t h e c o -pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s u si n g t h e M M R M a n al y si s.
   
E x p e ct e d diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s i n t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e 
at W e e k  1 0 4 i n A D A S-C o g 1 3 of a p pr o xi m at el y 2. 3 p oi nt s, wit h a S D of 1 0. 4
   
E x p e ct e d diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s i n t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e 
at W e e k  1 0 4 i n A D C S-A D L of a p pr o xi m at el y 2. 5 p oi nt s, wit h a S D of 1 0. 9
   
E x p e ct e d wit h dr a w al r at e (i n cl u di n g c e n s ori n g fr o m t h e effi c a c y a n al y si s o wi n g t o 
c h a n g e s i n m e di c ati o n s) of a p pr o xi m at el y 3 0 %
T h e S D v al u e s u s e d f or t h e s e c al c ul ati o n s ( 1 0. 4 f or A D A S -C o g 1 3 a n d 1 0. 9 f or 
A D C S -A D L) w er e e sti m at e d o n t h e b a si s of p u bli cl y a v ail a bl e r e s ult s f or t h e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e i n t h e s e e n d p oi nt s fr o m t h e mil d s u b gr o u p s of t h e b a pi n e u z u m a b a n d 
s ol a n e z u m a b P h a s e III st u di e s.  B a s e d o n t h e s e r e s ult s, e sti m at e s of 9. 0 a n d 9. 5 w er e 
d eri v e d f or t h e st a n d ar d d e vi ati o n s of t h e s e e n d p oi nt s r e s p e cti v el y at M o nt h 1 8.  E a c h of 
t h e s e v al u e s w a s i n cr e a s e d b y a p pr o xi m at el y 1 5 % t o r efl e ct a n a nti ci p at e d i n cr e a s e i n 
v ari a bilit y o v er ti m e ( b e c a u s e of t h e 2 4 -m o nt h tr e at m e nt d ur ati o n of t hi s st u d y), w hi c h 
r e s ult s i n S D e sti m at e s of 1 0. 4 a n d 10. 9.
Al s o, o n t h e b a si s of r e c e ntl y p u bli s h e d d at a fr o m t h e b a pi n e u z u m a b a n d s ol a n e z u m a b 
P h a s e III st u di e s a s w ell a s t h e p ati e nt -l e v el d at a a v ail a bl e fr o m A D NI, t h e m e a n 
b a s eli n e A D A S -C o g 1 3 v al u e s w a s e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 3 0 p oi nt s, a n d t h e 
m e a n b a s eli n e A D C S -A D L v al u e s w a s e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 5 7 p oi nt s.  T h e 
c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e pl a c e b o gr o u p at 2 4 m o nt h s i s e sti m at e d t o b e 
a p pr o xi m at el y 1 0. 0 p oi nt s f or A D A S -C o g 1 3 a n d a p p r o xi m at el y 1 0. 5 p oi nt s f or 
A D C S -A D L.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h e m e a n pl a c e b o -a dj u st e d c h a n g e fr o m b a s eli n e ( 2. 4 f or A D A S -C o g 1 3 a n d 2. 5 f or 
A D C S -A D L) a n d S D v al u e s u s e d f or t h e s e c al c ul ati o n s, t h er ef or e, e a c h c orr e s p o n d t o a 
st a n d ar di z e d eff e ct of a p pr o xi m at el y 0. 2 4, w hi c h i s e x p e ct e d t o r e pr e s e nt a cli ni c all y 
r el e v a nt tr e at m e nt diff er e n c e f or t h e s e e n d p oi nt s.
6. 1. 2    
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y
D e s cri pti v e st ati sti c s w er e t o b e u s e d t o s u m m ari z e st u d y c o n d u ct m e a s ur e s, s u c h a s 
st u d y di s p o siti o n (i n cl u di n g pr e m at ur e wit h dr a w al s fr o m tr e at m e nt), i n ci d e n c e of pr ot o c ol 
d e vi ati o n s, p er c e nt a g e of i nt e n d e d d o s e a d mi ni st er e d, a n d i n ci d e n c e of i n c orr e ct 
tr e at m e nt all o c ati o n.
6. 1. 3   
S u m m ari e s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y
D e s cri pti v e st ati sti c s w er e t o b e u s e d t o a s s e s s diff er e n c e s b et w e e n t h e tr e at m e nt ar m s 
i n b a s eli n e l e v el s of t h e pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y effi c a c y m e a s ur e s f or t h e 
i nt e nt-t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n.  F or all a n al y s e s, t h e b a s eli n e o b s er v ati o n wa s d efi n e d 
a s t h e l a st o b s er v ati o n wit h a n o n -mi s si n g v al u e t a k e n pri or t o t h e st art of d o u bl e -bli n d 
tr e at m e nt. Effi c a c y A n al y s e s.
T h e pri m ar y a n al y si s p o p ul ati o n f or all effi c a c y a n al y s e s w a s t h e I T T a n al y si s p o p ul ati o n.  
T h e I T T p o p ul ati o n w o ul d h a v e i n cl u d e d all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st 
o n e d o s e of st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at 
r a n d o mi z ati o n.
6. 1. 3. 1   
Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt
T h e c o -pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s w e r e t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o t h e e n d of 
W e e k 1 0 4 i n A D A S -C o g 1 3 a n d A D C S -A D L.
F or e a c h of t h e pri m ar y e n d p oi nt s, t h e n ull a n d alt er n ati v e h y p ot h e s e s t o b e t e st e d w e r e:
H 0 :  0 v er s u s H A :  ≠ 0
f or w hi c h i s t h e a s s u m e d tr e at m e nt diff er e n c e i n t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n 
t h e e n d p oi nt b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o gr o u p s.  F or e a c h e n d p oi nt, t h e 
n ull h y p ot h e si s of n o tr e at m e nt diff er e n c e will b e r ej e ct e d if t h e t w o -si d e d p -v al u e i s
0. 0 5.
T h e pri m ar y effi c a c y a n al y s e s w er e t o i n cl u d e all r a n d o mi z e d p ati e nt s, wit h p ati e nt s 
gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n.
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b gr o u p a n d pl a c e b o wit h 
r e g ar d t o t h e m e a n c h a n g e fr om b a s eli n e i n e a c h pri m ar y e n d p oi nt at t h e e n d of 
W e e k 1 0 4, a n M M R M a n al y si s, i n c or p or ati n g d at a u p t o 1 0 4 w e e k s of tr e at m e nt, w a s t o
b e u s e d t o utili z e all t h e d at a c oll e ct e d o v er ti m e.  F or t h e pri m ar y effi c a c y a n al y s e s, all 
o b s er v ati o n s r e c or d e d aft er a n y m o difi c ati o n of t h e p ati e nt’ s b a s eli n e A D m e di c ati o n 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
r e gi m e n ( c h a n g e i n t h e d o s e of t h e m e di c ati o n or i niti ati o n of a n e w m e di c ati o n) wer e t o
b e e x cl u d e d.
F or e a c h c o -pri m ar y e n d p oi nt, t h e m o d el w o ul d h a v e i n cl u d e d t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e i n t h e e n d p oi nt a s t h e d e p e n d e nt v ari a bl e.  T h e eff e ct s i n t h e m o d el w o ul d h a v e
i n cl u d ed i n d e p e n d e nt v ari a bl e s of tr e at m e nt, a s s e s s m e nt w e e k s r el ati v e t o t h e fir st d o s e 
of  st u d y m e di c ati o n (i. e., ti m e), tr e at m e nt-b y -ti m e i nt er a cti o n, A P O E ε 4 st at u s ( c arri er 
v er s u s n o n -c arri er), b a s eli n e A D tr e at m e nt ( eit h er r e c ei vi n g A D tr e at m e nt or n ot), a n d 
t h e r e s p e cti v e b a s eli n e v al u e a s a c o v ari at e.  A n u n str u ct ur e d v ari a n c e -c o v ari a n c e 
str u ct ur e w a s t o b e a p pli e d t o m o d el t h e wit hi n -p ati e nt err or s a n d t o e n a bl e t h e i n cl u si o n 
of  d at a fr o m p ati e nt s wit h i n c o m pl et e d at a a cr o s s s c h e d ul e d ti m e p oi nt s.
I n or d er t o a s s e s s t h e eff e ct of mi s si n g d at a o n t h e a n al y si s r e s ult s f or t h e c o-pri m ar y 
a n d k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s, s e n siti vit y a n al y s e s w er e t o b e p erf or m e d u si n g m ulti pl e 
i m p ut ati o n m et h o d s a n d p att er n mi xt ur e m o d el s.  S e n siti vit y a n al y s e s wer e al s o t o b e 
p erf or m e d i n w hi c h o b s er v ati o n s r e c or d e d aft er a n y m o difi c ati o n of a p ati e nt’ s b a s eli n e 
A D m e di c ati o n r e gi m e n w o ul d b e i n cl u d e d.
A d diti o n al d et ail s will b e d o c u m e nt e d i n t h e St a ti sti c al A n al y si s Pl a n.
6. 1. 3. 2   
S e c o n d ar y  Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e c o nti n u o u s s e c o n d ar y e ffi c a c y e n d p oi nt s li st e d 
i n S e cti o n 3. 5. 2 (i n cl u di n g c o g niti v e e n d p oi nt s, gl o b al e n d p oi nt s, di s e a s e p at h ol o g y 
bi o m ar k er s, a n d e n d p oi nt s m e a s uri n g ot h er A D s y m pt o m s a n d eff e ct s) w a s t o b e 
a n al y z e d u si n g a n M M R M a n al y si s m o d el a s d e s cr i b e d a b o v e f or t h e pri m ar y effi c a c y 
e n d p oi nt.
T h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e of t h e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt of ti m e t o cli ni c al d e cli n e w a s 
t o b e a n al y z e d u si n g a str atifi e d pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el, wit h A P O E 4 g e n ot y p e a s 
a str atifi c ati o n f a ct or.
A r e s p o n d er a n al y si s f or a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n A D A S -C o g 1 3 at W e e k 1 0 4 
w a s t o b e p erf or m e d u si n g a C o c hr a n -M a nt el -H a e n s z el t e st, wit h A P O E ε 4 g e n ot y p e a s 
a str atifi c ati o n f a ct or.  I n t hi s a n al y si s, p ati e nt s w h o d i d n ot h a v e a n a s s e s s m e nt at 
W e e k 1 0 4, or w h o h a d a m o difi c ati o n i n t h e b a s eli n e A D m e di c ati o n r e gi m e n pri or t o t h e 
W e e k 1 0 4 a s s e s s m e nt, w er e t o b e c o n si d er e d a s n o n -r e s p o n d er s.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
6. 1. 3. 3   
T e sti n g Hi er ar c h y
I n or d er t o pr ot e ct t h e o v er all t y p e I err or r at e f or t h e st u d y w h e n i n c or p or ati n g t h e 
h y p ot h e si s t e s ti n g of t h e c o-pri m ar y e n d p oi nt s a n d t h e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s i nt o t h e 
a n al y si s, t h e hi er ar c hi c al t e sti n g pr o c e d ur e i n t h e pr ot o c ol w a s s p e cifi e d a s f oll o w s. 
St e p 1 a:
T e st t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n A D A S -C o g ( a c o -pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt) 
c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o ar m s at 0. 0 5.
St e p 1 b:
T e st t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n A D C S -A D L ( a c o -pri m ar y  effi c a c y e n d p oi nt) 
c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o ar m s at 0. 0 5.
T h e r e s ult of St e p 1 of t h e t e sti n g pr o c e d ur e i s c o n si d er e d st ati sti c all y si g nifi c a nt o nl y if t h e 
p- v al u e s f or b ot h St e p s 1 a a n d 1 b (i. e., b ot h c o -pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s) ar e st ati sti c all y 
si g nifi c a nt at 0. 0 5.  If eit h er p -v al u e i s 0. 0 5, t h e r e s ult of St e p 1 i s c o n si d er e d 
n o n -si g nifi c a nt a n d n o f urt h er t e sti n g will b e p erf or m e d.
If St e p 1 a a n d St e p 1 b ar e si g nifi c a nt, c o nti n u e t e sti n g.
St e p 2: T e st t h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e of cli ni c al d e cli n e b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d 
pl a c e b o ar m s at 0. 0 5. 
If St e p 2 i s si g nifi c a nt,
St e p 3: T e st t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n C D R -S B c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b 
a n d pl a c e b o ar m s at 0. 0 5. 
If St e p 3 i s si g nifi c a nt,
St e p 4: T e st i n A D A S -C o g r e s p o n d er c o m p ari s o n b et w e e n t h e g a nt e n er u m a b a n d pl a c e b o 
ar m s at 0. 0 5.
6. 1. 4   
S af et y  An al y s e s
T h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n will i n cl u d e all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d at l e a st 
o n e d o s e of st u d y dr u g, wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a ct u all y 
r e c ei v e d. 
T h e f oll o wi n g s af et y o ut c o m e m e a s ur e s will b e s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s:
   
I n ci d e n c e a n d n at ur e of M RI s af et y fi n di n g s:  A RI A-E a n d A RI A - H
   
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of s eri o u s a d v er s e e v e nt s

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
   
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s
A d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y pr ef err e d t er m.
   
I n ci d e n c e of tr eat m e nt di s c o nti n u ati o n s b e c a u s e of a d v er s e e v e nt s
   
M e a n c h a n g e s i n cli ni c al l a b or at or y t e st s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
tr e at m e nt-e m er g e nt a b n or m al l a b or at or y v al u e s.
   
M e a n c h a n g e s i n E C G a s s e s s m e nt s fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
a b n or m al E C G a s s e s s m e nt s
   
I n ci d e n c e of a nti-g a nt e n er u m a b a nti b o di e s
   
P h y si c al a n d n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a b n or m aliti e s
   
M e a n c h a n g e s i n vit al si g n s a s s e s s m e nt fr o m b a s eli n e o v er ti m e a n d i n ci d e n c e of 
a b n or m al vit al si g n m e a s ur e m e nt s
   
C h a n g e s i n C -S S R S s c or e s fr o m b a s eli n e o v er ti m e
6. 1. 5   
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s 
N o n -li n e ar mi x e d-eff e ct s m o d eli n g will b e u s e d t o a n al y z e t h e d o s e c o n c e ntr ati o n ti m e 
d at a of g a nt e n er u m a b.  I nf or m ati o n fr o m ot h er st u di e s i n h u m a n s m a y b e i n c or p or at e d 
t o e st a bli s h t h e P K m o d el.  T h e s el e ctio n of p ar a m et er s a n d t h e d eri v ati o n of i n di vi d u al 
m e a s ur e s of e x p o s ur e, s u c h a s A U C
0 , Cm a x , a n d Ctr o u g h, will d e p e n d o n t h e fi n al P K 
m o d el u s e d f or t hi s a n al y si s.  All P K p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d 
d e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s, i n cl u d i n g t h e arit h m eti c m e a n (f or A U C0 -, Cm a x , a n d 
C tr o u g h), m e di a n, r a n g e, S D, a n d C V.  D et ail s of t h e mi x e d-eff e ct s m o d eli n g a n al y si s will 
b e d e s cri b e d i n t h e M o d eli n g a n d Si m ul ati o n A n al y si s Pl a n a n d r e s ult s of t hi s a n al y si s 
will b e r e p ort e d s e p ar at el y.  T h e i nf l u e n c e of b a c k gr o u n d m e di c ati o n o n t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s of g a nt e n er u m a b will b e e x pl or e d a n d, if a p pr o pri at e, 
c o n c e ntr ati o n eff e ct r el ati o n s hi p s m a y b e a s s e s s e d p o st h o c f or P D, effi c a c y, or s af et y 
m e a s ur e s.
6. 1. 6   
E x pl or at or y  An al y s e s 
A n a n al y si s will b e p erf or m e d t o e x pl or e a s s o ci ati o n of t h e tr e at m e nt eff e ct wit h p ati e nt 
g e n ot y p e s t o a s s e s s t h e i nfl u e n c e of t h e A P O E ε 4 st at u s a n d F cr e c e pt or g e n ot y p e s o n 
t h e g a nt e n er u m a b tr e at m e nt eff e ct, t h e pri m ar y effi c a c y v ari a bl e, a n d s el e ct e d s af et y 
p ar a m et er s a n d s u m m ari z e d b y e a c h of t h e g e n ot y p e s.  I nf er e nti al st ati sti c s m a y b e 
a p pli e d i n c a s e t h e diff er e n c e i s cli ni c all y r el e v a nt.
6. 1. 7   
S u b gr o u p A n al y s e s
Si n c e t hi s i s a gl o b al st u d y, t h e eff e ct of s o m e d e m o gr a p hi c v ari a bl e s a n d b a s eli n e 
c h ar a ct eri sti c s u c h a s r a c e a n d r e gi o n o n effi c a c y a n d s af et y will b e s u m m ari z e d wit hi n 
s u b gr o u p s u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s ( pl e a s e s e e s u b gr o u p s b el o w).  A d dit i o n al 
e x pl or at or y a n al y s e s of effi c a c y r e s ult s m a y b e p erf or m e d u si n g a n M M R M m o d el, wit h 
t h e s u b gr o u p, a tr e at m e nt-b y -s u b gr o u p i nt er a cti o n t er m, a n d a s u b gr o u p -b y -ti m e 
i nt er a cti o n t er m s i n cl u d e d al o n g t h e i n d e p e n d e nt eff e ct s d e s cri b e d a b o v e.  T hi s 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
e x pl or a t or y s u b gr o u p a n al y si s m a y b e i m p ort a nt i n u n d er st a n di n g t h e eff e ct of t h e s e 
v ari a bl e s o n effi c a c y a n d s af et y.  S u c h e x pl or at or y a n al y s e s will b e p erf or m e d pri m aril y 
i n t h e c a s e w h er e t h e d e s cri pti v e st ati sti c s r e s ult s i n di c at e s u b st a nti al diff er e n c e s 
b et w e e n t h e s u b gr o u p s.
T h e f oll o wi n g v ari a bl e s will b e u s e d t o d efi n e t h e s u b gr o u p s f or t h e s e a n al y s e s:
   
S e x
   
A g e
   
R a c e
   
A P O E ε 4 st at u s
   
F c r e c e pt or g e n ot y p e
   
R e gi o n
A d diti o n al s u b gr o u p a n al y s e s m a y b e p erf or m e d wit h s u b gr o u p s d efi n e d b a s e d o n 
b a s eli n e l e v el s of C S F t -t a u, p-t a u, t-t a u t o A1 4 2 r ati o, a n d p -t a u t o A1 4 2 r ati o.
Si n c e P art 1 (i. e., t h e d o u bl e -bli n d p eri o d) h a s b e e n s u s p e n d e d a n d r e pl a c e d b y a n O L E, 
t h e pri m ar y a n d k e y s e c o n d ar y effi c a c y a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d.  H o w e v er, 
e x pl or at or y a n d d e s c ri pti v e a n al y s e s will b e c o n d u ct e d at t h e e n d of P art 1.
6. 2   
A N A L Y S E S I N P A R T 2
A s P art 2 i s a n O L E , r e g ul ar s af et y a n al y s e s will b e c o n d u ct e d a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 6. 1. 4 . I n a d diti o n, d e s cri pti v e st ati sti c s a n d c h a n g e s fr o m b a s eli n e will b e u s e d 
t o e x pl or e cli ni c al fi n di n g s (i n cl u di n g effi c a c y, gl o b al f u n cti o ni n g, a n d bi o m ar k er s). P K 
a n al y si s will b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o S e cti o n 6. 1. 5 . 
6. 3   
I N T E RI M AN A L Y S E S 
A n i nt eri m a n al y si s f or f utilit y w a s ori gi n all y s c h e d ul e d w h e n a p pr o xi m at el y 5 0 % of 
p ati e nt s h a d c o m pl et e d 1 0 4 w e e k s of t h e d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d.  T h e s e r e s ult s 
w er e t o b e r e vi e w e d b y t h e I D M C.  If t h e a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt r e s ult s at t h e 
ti m e of t hi s i nt eri m a n al y si s i n di c at ed t h at t h e pr e di cti v e pr o b a bilit y of s u c c e s s f or t h e 
tri al w a s 1 0 % f or eit h er A D A S-C o g 1 3 or A D C S -A D L , t h e n t h e c o m mitt e e m a y 
r e c o m m e n d t h at t h e tri al b e t er mi n at e d f or f utilit y. N o a dj u st m e nt f or m ulti pl e 
c o m p ari s o n s w a s t o b e m a d e t o t h e α l e v el f or t he a n al y si s, a s t h e d e ci si o n r ul e s f or t h e 
f utilit y a n al y si s d o n ot all o w f or t h e o p p ort u nit y t o st o p t h e st u d y e arl y f or o v er w h el mi n g 
effi c a c y.   T hi s i nt eri m a n al y si s w a s t o b e c o n d u ct e d b y a n i n d e p e n d e nt D at a C oll e cti o n 
C e nt er a n d will b e r e vi e w e d b y t h e i D M C.
T h er e i s n o i nt eri m a n al y si s s c h e d ul e d f or t h e O L E . H o w e v er, t h e S p o n s or will r e vi e w 
t h e d at a o n a n o n g oi n g b a si s.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
7.
D A T A  C O L L E C TI O N AN D M A N A G E M E N T
7. 1   
D A T A  Q U ALI T Y A S S U R A N C E
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C u si n g e C R F s.  
Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of di s cr e p a nt 
d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s will r e s ol v e 
el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  All el e ctr o ni c d at a fr o m e xt er n al v e n d or s 
will b e s e nt dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e 
a n d p r o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a.
e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m’ s a u dit tr ail.  
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or ’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
All r ati n g s c al e s d at a will b e c a pt ur e d el e ctr o ni c all y.  T h e s y m pt o m -g ui d e f a cilit at e d 
g o al -att ai n m e nt s c ali n g will b e e nt er e d vi a a W e b- b a s e d d at a b a s e.  T h e ot h er s c al e s 
li st e d i n S e cti o n 4. 5. 6. 1 1 will b e r e c or d e d dir e ctl y i nt o d e vi c e l a pt o p pr o vi d e d b y a 
v e n d or.  All ot h er s c al e s will b e c o m pl et e d o n p a p er a n d e nt er e d i nt o t h e 
v e n d or -pr o vi d e d l a pt o p b y sit e st a ff.  T hi s d e vi c e i s d e si g n e d f or e ntr y of d at a i n a 
m a n n er t h at i s attri b ut a bl e, s e c ur e, a n d a c c ur at e i n c o m pli a n c e wit h U. S. F D A 
r e g ul ati o n s f or el e ctro ni c r e c or d s ( 2 1 C F R, P art 1 1).  T h e d e vi c e d at a ar e a v ail a bl e f or 
vi e w a c c e s s o nl y t hr o u g h s e c ur e a c c e s s t o a n o nli n e W e b p ort al.  O nl y i d e ntifi e d a n d 
tr ai n e d u s er s m a y vi e w t h e d at a, a n d t h eir a cti o n s b e c o m e p art of t h e a u dit tr ail.  S y st e m 
b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a will b e 
c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
I n t h e e v e nt t h at t h e d e vi c e i s n ot w or ki n g, a p a p er b a c k u p f or s h o ul d b e u s e d t o c oll e ct 
t h e r ati n g s c al e s d at a i n S e cti o n 4. 5. 6. 1 1 .  Wh e n t h e d e vi c e b e c o m e s a v ail a bl e, t h e d at a 
s h o ul d t h e n b e e nt er e d i nt o t h e d e vi c e a n d r e c or d e d t h at p a p er b a c k u p w a s u s e d. 
7. 2   
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S 
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d u si n g a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s will r e c ei v e 
tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  e C R F s will b e 
s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n a c c or d a n c e wit h 
i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or.
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.
7. 3   
E L E C T R O NI C R A TI N G S C A L E D A T A  
P ati e nt s, c ar e gi v er s, a n d a p pr o pri at e sit e st aff will u s e a l a pt o p t o r e c or d s el e ct e d r ati n g 
s c al e s d at a, i n cl u di n g cli ni ci a n, p ati e nt a n d c ar e gi v er -r e p ort e d d at a.  T h e d at a will b e 
tr a n s mitt e d vi a We b a ut o m ati c all y aft er e ntr y t o a c e ntr ali z e d d at a b a s e at t h e v e n d or.  
T h e d at a m a y b e r e vi e w e d b y sit e st aff vi a s e c ur e a c c e s s t o a n o nli n e W e b p ort al.
O n c e t h e st u d y i s c o m pl et e, t h e r ati n g s c al e s d at a, a u dit tr ail, a n d tri al a n d s y st e m 
d o c u m e nt ati o n will b e ar c hi v e d.  T h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or t h e sit e i n 
b ot h h u m a n - a n d m a c hi n e -r e a d a bl e f or m at s o n a n ar c hi v al-q u alit y c o m p a ct di s c t h at 
m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s a s s o u r c e d at a.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e 
c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or will r e c ei v e all p ati e nt d at a i n a 
m a c hi n e -r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c.
7. 4   
S O U R C E D A T A  V E RI FI C ATI O N
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c a ti o n t o c o nfir m t h at criti c al 
pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el ar e a c c ur at e, 
c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e d o c u m e nt s. 
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, P R O s, e v al u ati o n c h e c kli st s, 
p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s of 
tr a n scri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, 
mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, p ati e nt fil e s, 
a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al d e p art m e nt s 
i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y o nt o t h e e C R F s a n d el e ctr o ni c all y a d mi ni st er e d r ati n g s c al e s p er 
S e cti o n 7. 5 (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d c o n si d er e d s o ur c e 
d at a.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d o nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 6 .
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st pr o vi d e t h e 
S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or tri al-r el at e d 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e i n v e sti g ati v e sit e m u st al s o all o w 
i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.
7. 5   
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a n i n v e sti g ati v e sit e’ s c o m p ut eri z e d 
m e di c al r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d 
c a n s er v e a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h 
h e alt h a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al 
r e s e ar c h.  A n a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e 
ori gi n al e ntr y of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a 
vi e w a bl e a u dit tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, t h e 
n a m e of t h e p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.
7. 6   
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I MP, i n cl u di n g e C R F s, e P R O d at a (if a p pli c a bl e), I nf or m e d C o n s e nt F o r m s, l a b or at or y 
t e st r e s ult s, a n d st u d y dr u g i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or f or at l e a st 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y, or f or 
t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h aut h oriti e s, w hi c h e v er i s 
l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al 
r e g ul ati o n s.  
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  W ritt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S
8. 1   
C O M P LI A N C E WI T H L A W S
A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e l a w s a n d 
r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e stig ati o n al N e w Dr u g (I N D) A p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E U/ E E A will c o m pl y 
wit h t h e E U Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C).
8. 2   
I N F O R M E D C O N S E N T
T h e S p o n s or’ s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s C ar e gi v er’ s I nf or m e d C o n s e nt F or m wil l b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  
If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e m u s t r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y 
t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e “ C o n s e nt F or m s”) b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n.  T h e fi n al 
I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y 
s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s t h e u s e of 
r e m ai ni n g m a n d at or y s a m pl e s f or o pti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h.  T h e i n v e sti g at or or 
a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e o bj e cti v e s of t h e e x pl or at or y 
r e s e ar c h.  P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y 
wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at a n y ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p e ri o d.  
A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o 
all o w a n y r e m ai ni n g s p e ci m e n s t o b e u s e d f or e x pl or at or y r e s e ar c h.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.
T h e C o n s e nt F or m s m u s t b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt a n d/ or t h e p ati e nt’ s L A R 
a n d t h e c ar e gi v er b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or cli ni c al 
r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n 
i nf or m e d c o n s ent w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  If t h e L A R c o-si g n s t h e 
C o n s e nt F or m wit h t h e p ati e nt, t h e p ati e nt will still n e e d t o pr o vi d e a s s e nt i n c a s e h e/ s h e 
i s n o l o n g er c a p a bl e of pr o vi di n g c o n s e nt.  T hi s will all o w t h e L A R t o m a k e d e ci si o n s o n 
t h e p ati e nt’ s b e h alf.  A s s e nt i m pli e s willi n g n e s s or, mi ni m all y, l a c k of o bj e cti o n t o t a ki n g 
p art a n d will n e e d t o b e d o c u m e nt e d b y t h e sit e.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.
If t he C o nse nt F or ms are re vise d (t hr o u g h a n a me n d me nt or a n a d de n d u m) w hile a 
p atie nt is p artici p ati n g i n t he st u d y, t he p atie nt or a le g all y a ut h ori ze d re prese nt ati ve 
m ust re -c o nse nt b y si g ni n g t he m ost c urre nt versi o n of t he C o nse nt F or ms or t he 
a d de n d u m, i n acc or d a nce wit h a p plic a ble l a ws a n d I R B/ E C p olic y.   F or a n y u p d at e d or 
r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all 
d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d
u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  If t h e 
L A R c o -si g n s t h e C o n s e nt F or m wit h t h e p ati e nt, t h e p ati e nt will still n e e d t o pr o vi d e 
a s s e nt i n c a s e h e/ s h e i s n o l o n g er c a p a bl e of pr o vi di n g c o n s e nt. 
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e n t’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a 
s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d ot h er 
pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.
8. 3   
I N S TI T U TI O N AL R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C. 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e r e q uir e m e nt s, 
p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e al s o r e s p o n si bl e 
f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e S e cti o n 9. 6 ).
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h ori t y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e. 
8. 4   
C O N FI D E N TI A LI T Y
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y o nl y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mi tt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p ati e nt, 
u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of t h e n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e ntati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
8. 5   
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y (i. e., l a st p ati e nt, l a st 
f oll o w- u p vi sit).
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,
M O NI T O RI N G, 
A N D A D MI NI S T R A TI O N
9. 1   
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d, t o t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, w hi c h i n cl u d e s a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s 
t o d at a.
9. 2   
P R O T O C O L D E VI A TI O N S
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht i m p a ct p ati e nt s af et y a n d d at a i nt e grit y 
t o t h e S p on s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C p oli ci e s a n d 
pr o c e d ur e s.   T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s w h et h er a n y 
r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e r e p orti n g t o 
h e alt h a u t h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, pr o s p e cti v e 
r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol eli gi bilit y 
crit eri a, ar e n ot all o w e d.
9. 3   
SI T E I N S P E C TI O N S
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s, a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
9. 4   
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E
T h e o v er all pr o c e d ur e s f or q u alit y a s s ur a n c e of cli ni c al st u d y d at a ar e d e s cri b e d i n t h e 
R o c h e st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s. 
T hi s st u d y will b e s p o n s or e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  R o c h e will pr o vi d e cli ni c al 
o p er ati o n s o v er si g ht, sit e m o nit ori n g a n d m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt s u p p ort, a n d 
m e di c al m o nit ori n g. 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Dr u g di stri b uti o n m a y o c c ur t hr o u g h a n I x R S ( s e e S e cti o n 4. 2 ).  C e ntr al f a ciliti e s m a y b e 
u s e d f or st u d y a s s e s s m e nt s (i. e., E C G, M RI, s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, 
p h ar m a c o ki n eti c s, r ati n g s c al e s e v al u ati o n, a n d P E T, if a p pli c a bl e).  At s el e ct sit e s a n d 
s p e cifi e d vi sit s, st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d s af et y a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d b y 
h o m e n ur si n g st aff. 
9. 5   
P U B LI C A TI O N O F D A T A  A N D P R O T E C TI O N O F 
T R A D E S E C R E T S
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, b ot h at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s. T h e S p o n s or will c o m pl y wit h all 
r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al Tri al s D at a at t h e f oll o wi n g W e b sit e:
w w w.r o c h e. c o m/r o c h e _ gl o b al _ p oli c y _ o n _ s h ari n g _ of _ cli ni c al _ st u d y _i nf or m ati o n. p df
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti ve cli ni c al st u d y r e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri e t ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt 
(i. e., b et w e e n t h e S p o n s or a n d t h e c o or di n ati n g i n v e sti g at or).
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e n t a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s’ a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of  t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
9. 6   
P R O T O C O L A M E N D M E N T S
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e . g., c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y ( E M A), C o m mitt e e f or M e di ci n al Pr o d u ct s f or H u m a n U s e 
( C H M P). Q u alifi c ati o n o pi ni o n of Al z h ei m er’ s di s e a s e n o v el 
m et h o d ol o gi e s/ bi o m ar k er s f or t h e u s e of C S F A β 1 -4 2 a n d t -t a u a n d/ or 
P E T -a m yl oi d i m a gi n g ( p o siti v e/ n e g ati v e) a s bi o m ar k er s f or e nri c h m e nt, f or u s e i n 
r e g ul at or y cli ni c al tri al s i n mil d a n d m o d er at e Al z h ei m er’ s di s e a s e. 1 6 F e br u ar y 
2 0 1 2 ( E M A/ C H M P/ S A W P/ 8 9 3 6 2 2/ 2 0 1 1).
Fili p pi M, A g o st a F. Str u ct ur al a n d f u n cti o n al n et w or k c o n n e cti vit y br e a k d o w n i n 
Al z h ei m er’ s di s e a s e st u di e s wit h m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g t e c h ni q u e s. 
J Al z h ei m er’ s Di s  2 0 1 1; 2 4: 4 5 5 – 7 4.
Fi s k J D, B e atti e B D, D o n n ell y M, et al. Di s cl o s ur e o f d e m e nti a di a g n o si s. Al z h ei m er’ s 
D e m e nti a 2 0 0 7; 3: 4 0 4 – 1 0.
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A), U. S. D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s, 
C e nt er f or Dr u g E v al u ati o n a n d R e s e ar c h. Dr aft g ui d a n c e f or i n d u str y, Al z h ei m er’ s 
di s e a s e: d e v el o pi n g dr u g s f or t h e tr e at m e nt of e arl y st a g e di s e a s e.  F e br u ar y 2 0 1 3. 
A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// w w w.f d a. g o v/ d o w nl o a d s/ Dr u g s/ G ui d a n c e C o m pli a n c e R e g ul at or yI nf or m ati o n/
G ui d a n c e s/ U C M 3 3 8 2 8 7. p df.  A c c e s s e d 2 0 S e pt e m b er 2 0 1 3.
F o x N C, Bl a c k R S, Gil m a n S, et al. Eff e ct s of A b et a i m m u ni z at i o n ( A N 1 7 9 2) o n M RI 
m e a s ur e s of c er e br al v ol u m e i n Al z h ei m er di s e a s e. N e ur ol o g y 2 0 0 5; 6 4: 1 5 6 3 – 7 2.
F o x N C, C o u s e n s S, S c a hill R, et al. U si n g s eri al r e gi st er e d br ai n m a g n eti c r e s o n a n c e 
i m a gi n g t o m e a s ur e di s e a s e pr o gr e s si o n i n Al z h ei m er di s e a s e: p o w er c al c ulati o n s 
a n d e sti m at e s of s a m pl e si z e t o d et e ct tr e at m e nt eff e ct s. Ar c h N e ur ol 
2 0 0 0; 5 7: 3 3 9 – 4 4.
F o x N C, K e n n e d y J. Str u ct ur al i m a gi n g m ar k er s f or t h er a p e uti c tri al s i n Al z h ei m er’ s 
di s e a s e. J N utr H e alt h A gi n g 2 0 0 9; 1 3: 3 5 0 – 2.
G al a s k o D, B e n n et D, S a n o M, et al. A n i n v e nt or y t o a s s e s s a cti viti e s of d ail y li vi n g f or 
cli ni c al tri al s i n Al z h ei m er' s di s e a s e. T h e Al z h ei m er' s Di s e a s e C o o p er ati v e St u d y. 
Al z h ei m er Di s A s s o c Di s or d 1 9 9 7; 1 1 S u p pl 2: S 3 3 9.
G a ut hi er S, R ei s b er g B, Z a u di g M, et al., o n b e h alf of t h e p arti ci p a nt s of t h e I nt er n ati o n al 
P s y c h o g eri atri c A s s o ci ati o n E x p ert C o nf er e n c e o n mil d c o g niti v e i m p air m e nt. Mil d 
c o g niti v e i m p air m e nt. L a n c et 2 0 0 6; 3 6 7: 1 2 6 2 7 0.
G o v e a s J S, Xi e C, W ar d B D, et al. R e c o v er y of hi p p o c a m p al r e c o v er y c o n n e cti vit y 
c orr el at e s wit h c o g niti v e i m pr o v e m e nt i n mil d Al z h ei m er' s di s e a s e p ati e nt s tr e at e d 
wit h d o n e p e zil a s s e s s e d b y r e sti n g -st at e f M RI. J M a g n R e s o n I m a gi n g 
2 0 1 1; 3 4: 7 6 4 7 3.
Gr e c i u s B, Sri v a st a v a A L, R ei s s V, et al. D ef a ult -m o d e n et w or k a cti vit y di sti n g ui s h e s 
Al z h ei m er’ s di s e a s e fr o m h e alt h y a gi n g. Pr o c N atl A c a d S ci U. S. A. 
2 0 0 4; 1 0 1: 4 6 3 7 4 2.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
H a n g Y, C hi a o P, S e vi g n y J, et al. P h ar m a c o ki n eti c a n d p h ar m a c o d y n a mi c ( P K -P D) 
a s s e s s m e nt a n d c o v ari at e a n al y si s of a d u c a n u m a b ( BII B 0 3 7) i n a r a n d o mi z e d, 
d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, P h a s e 1 b st u d y ( P RI M E) i n s u bj e ct s wit h 
pr o dr o m al or mil d Al z h ei m er’ s di s e a s e. 1 2t h I nt er n ati o n al C o n gr e s s o n Al z h ei m er’ s 
a n d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e. P o st er pr e s e nt ati o n. M ar c h 2 0 1 5. Ni c e, Fr a n c e.
H ar d y J, S el k o e D J. T h e a m yl oi d h y p ot h e si s of Al z h ei m er' s di s e a s e: pr o gr e s s a n d 
pr o bl e m s o n t h e r o a d t o t h er a p e uti c s. S ci e n c e 2 0 0 2; 2 9 7: 3 5 3 6.
H si u n g G Y R, F el d m a n H H. P h ar m a c ol o gi c al tr e at m e nt i n m o d er at e -t o-s e v er e 
Al z h ei m er' s di s e a s e. E x p ert O pi n P h ar m a c ot h er 2 0 0 8; 9: 2 5 7 5 8 2.
J a c k C R Jr, K n o p m a n D S, J a g u st W J , et al. H y p ot h eti c al m o d el of d y n a mi c bi o m ar k er s 
of  t h e Al z h ei m er’ s p at h ol o gi c al c a s c a d e. L a n c et N e ur ol 2 0 1 0; 9: 1 1 92 8.
Kir e s u k T J, S mit h A, C ar dill o J E. G o al Att ai n m e nt S c ali n g: a p pli c ati o n s, t h e or y, a n d 
m e a s ur e m e nt. Hill s d al e ( N J): L a wr e n c e Erl b a u m A s s o ci at e s 1 9 9 4.
K o b a k K A. I n a c c ur a c y i n cli ni c al tri al s: eff e ct s a n d m et h o d s t o c o ntr ol i n a c c ur a c y. 
C urr Al z h ei m er R e s 2 0 1 0; 7: 6 3 7 4 1.
Kr e s s B T, Iliff J J, Xi a M, et al. I m pair m e nt of P ar a v a s c ul ar Cl e ar a n c e P at h w a y s i n t h e 
A gi n g Br ai n. A n N e ur ol 2 0 1 4; 7 6: 8 4 5 – 6 1.
K ur z A, P er n e c z k y P. A m yl oi d cl e ar a n c e a s a tr e at m e nt t ar g et a g ai n st Al z h ei m er' s 
di s e a s e. J Al z h ei m er s Di s 2 0 1 1; 2 4 S u p pl 2: 6 1 7 3.
Li T -Q, W a hl u n d L -O. T h e s e ar c h f or n e ur oi m a gi n g bi o m ar k er s of Al z h ei m er’ s di s e a s e 
wit h a d v a n c e d M RI t e c h ni q u e s. A ct a R a di ol 2 0 1 1; 5 2: 2 1 1 – 2 2.
L o g s d o n R G, Gi b b o n s, L E, M c C urr y S M, et al. Q u alit y of lif e i n Al z h ei m er' s di s e a s e: 
p ati e nt a n d c ar e gi v er r e p ort s. J M e nt al H e alt h A gi n g 1 9 9 9; 5: 2 1 3 2.
L o pr e sti B J, Kl u n k W E, M at hi s C A, et al. Si m plifi e d q u a ntifi c ati o n of Pitt s b ur g h 
C o m p o u n d B a m yl oi d i m a gi n g P E T st u di e s: a c o m p ar ati v e a n al y si s. J N u cl M e d 
2 0 0 5; 4 6: 1 9 5 9 7 2.
L o g s d o n R G, Gi b b o n s L E, M c C urr y S M, et al. A s s e s si n g q u alit y of lif e i n ol d er a d ult s 
wit h c o g niti v e i m p air m e nt. P s y c h o s o m ati c M e d 2 0 0 2; 6 4: 5 1 0 9.
L or e n zi M, B eltr a m ell o A, M er c uri N B, et al. Eff e ct of m e m a nti n e o n r e sti n g st at e d ef a ult 
m o d e n et w or k a cti vit y i n Al z h ei m er’ s di s e a s e. Dr u g s A gi n g 2 0 1 1; 2 8: 2 0 5 1 7.
M c K h a n n G, Dr a c h m a n D, F ol st ei n M, et al. Cli ni c al di a g n o si s of Al z h ei m er’ s di s e a s e: 
r e p ort of t h e NI N C D S-A D R D A W or k Gr o u p u n d er t h e a u s pi c e s of D e p art m e nt of 
H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s T a s k F or c e o n Al z h ei m er’ s Di s e a s e. N e ur ol o g y 
1 9 8 4; 3 4: 9 3 9 4 4.
M e st ert o n J, Wi m o A, B y A, et al. Cr o s s s e cti o n al o b s er v ati o n al st u d y o n t h e s o ci et al 
c o st s of Al z h ei m er’ s di s e a s e. C ur Al z h ei m er R e s 2 0 1 0; 7: 3 5 8 – 6 7.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
M o h s R C, D o o d y R S, M orri s J C, et al. A 1 -y e ar, pl a c e b o -c o ntr oll e d pr e s er v ati o n of 
f u n cti o n s ur vi v al st u d y of d on e p e zil i n A D p ati e nt s. N e ur ol o g y 2 0 0 1; 5 7: 4 8 1 – 8.
M u n g a s D, R e e d B R, T o m a s z e w s ki -F ari a s S, et al. Crit eri o n -r ef er e n c e d v ali dit y of a 
n e ur o p s y c h ol o gi c al t e st b att er y: e q ui v al e nt p erf or m a n c e i n el d erl y Hi s p a ni c s a n d 
n o n -Hi s p a ni c W hit e s. J I ntl N e ur o p s y c h ol S o c 2 0 0 5; 1 1: 6 2 0 – 3 0.
N e u gr o s c hl J, S a n o M. C urr e nt tr e at m e nt a n d r e c e nt cli ni c al r e s e ar c h i n Al z h ei m er’ s 
di s e a s e. Mt  Si n ai J M e d 2 0 1 0; 7 7: 31 6.
O’ Br y a nt S E, L a crit z L H, H all J, et al. V ali d ati o n of n e w i nt er pr eti v e g ui d eli n e s f or t h e 
Cli ni c al D e m e nti a R ati n g S c al e S u m of B o x S c or e i n t h e N ati o n al Al z h ei m er’ s 
C o or di n ati n g C e nt er D at a b a s e. Ar c h N e ur ol 2 0 1 0: 6 7; 7 4 6 9.
O str o wit z ki S, D e pt ul a D, T h urfj ell L, et al. M e c h a ni s m of a m yl oi d r e m o v al i n p ati e nt s 
wit h Al z h ei m er’ s di s e a s e tr e at e d wit h g a nt e n er u m a b. Ar c h N e u r ol 2 0 1 2; 6 9: 
1 9 8 2 0 7.
Pri n c e M, Br y c e R, Al b a n e s e E, et al. T h e gl o b al pr e v al e n c e of d e m e nti a: a s y st e m ati c 
r e vi e w a n d m et a-a n al y si s. Al z h ei m er s D e m e nt 2 0 1 3: 9; 6 3 7 5.
R o s e n W G, M o h s R C, D a vi s K L. A n e w r ati n g s c al e f or Al z h ei m er’ s di s e a s e. A m J 
P s y c hi atr y 1 9 8 4; 1 4 1: 1 3 5 6 6 4.
S all o w a y S, S p erli n g R, Gil m a n S, et al., o n b e h alf of t h e b a pi n e u z u m a b 2 0 1 Cli ni c al 
Tri al I n v e sti g at or s. A p h a s e 2 m ulti pl e a s c e n di n g d o s e tri al of b a pi n e u z u m a b i n 
mil d t o m o d er at e Al z h ei m er’ s di s e a s e. N e ur ol o g y 2 0 0 9: 7 3: 2 0 6 1 7 0.
S all o w a y S, S p erli n g R, F o x N, et al., T w o P h a s e 3 Tri al s of B a pi n e u z u m a b i n 
Mil d -t o-M o d er at e Al z h ei m er’ s Di s e a s e. N E n gl J M e d 2 0 1 4; 3 7 0: 3 2 2 3 3.
S c h n ei d er L S, D a g er m a n K S, Hi g gi n s J P, et al. L a c k of e vi d e n c e f or t h e effi c a c y of 
m e m a nti n e i n mil d Al z h ei m er’ s di s e a s e . Ar c h N e ur ol 2 0 1 1; 6 8: 9 9 18. 
S el k o e D J. Al z h ei m er’ s di s e a s e i n t h e b e gi n ni n g. N at ur e 1 9 9 1; 3 5 4: 4 3 2 3.
S el k o e D J, M a n d el k o w E, H olt z m a n D. D e ci p h eri n g Al z h ei m er di s e a s e. C ol d S pri n g 
H ar b P er s p e ct M e d 2 0 1 2; 2: a 0 1 1 4 6 0.
S err a n o -P o z o A, W illi a m C M, F err er I, et al. B e n efi ci al eff e ct of h u m a n a nti -a m yl oi d -
a cti v e i m m u ni z ati o n o n n e urit e m or p h ol o g y a n d t a u p at h ol o g y. Br ai n 2 0 1 0; 1 3 3 
( Pt 5): 1 3 1 2 2 7.
S e vi g n y J J, P e n g Y, Li u L. It e m a n al y si s of A D A S -C o g: eff e ct of b a s eli n e c o g niti v e 
i m p air m e nt i n a cli ni c al A D tri al. A m J Al z h ei m er’ s Di s e a s e Ot h er D e m e nt 
2 0 1 0: 2 5: 1 1 9 2 4.
S e vi g n y J, C hi a o P, W illi a m s L, et al. R a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d, P h a s e 1 b st u d y of 
BII B 0 3 7 i n p ati e nt s wit h pr o dr o m al or mil d Al z h ei m er’ s di s e a s e. 1 2t h I nt er n ati o n al 
C o n gr e s s o n Al z h ei m er’ s a n d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e. S y m p o si u m 2 6. M ar c h 2 0 1 5. 
Ni c e, Fr a n c e.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
S h a w L M, V a n d er sti c h el e H, K n a pi k -C z aj k a M, et al. C er e br o s pi n al fl ui d bi o m ar k er 
si g n at ur e i n Al z h ei m er’ s Di s e a s e N e ur oi m a gi n g I niti ati v e s u bj e ct s. A n n N e ur ol 
2 0 0 9; 6 5: 4 0 3 1 3.
S h eli n e YI, R ai c hl e M E. R e st i n g st at e f u n cti o n al c o n n e cti vit y i n pr e cli ni c al Al z h ei m er’ s 
di s e a s e. Bi ol P s y c hi atr y 2 0 1 3; 7 4: 3 4 0 7.
S h eli n e YI, R ai c hl e M E, S y n d er A Z, et al. A m yl oi d pl a q u e s di sr u pt r e sti n g st at e d ef a ult 
m o d e n et w or k c o n n e cti vit y i n c o g niti v el y n or m al el d erl y. Bi ol P s y c h i atr y 
2 0 1 0; 6 7: 5 8 4 7.
Si d er o wf A, J o s hi A, L u M, et al. L a c k of s u b st a nti al pr o gr e s si o n of c o g niti v e d efi cit s i n 
p ati e nt s wit h n e g ati v e a m yl oi d i m a gi n g: i m pli c ati o n s f or cli ni c al tri al s [ a b str a ct]. 
N e ur ol o g y 2 0 1 3; 8 0: A b str a ct P 0 1. 0 1 6.
S p a c k m a n D E, K a di y al a S , N e u m a n n P J, et al. T h e v ali dit y of d e p e n d e n c e a s a h e alt h 
o ut c o m e m e a s ur e i n Al z h ei m er' s di s e a s e. A m J Al z h ei m er s Di s Ot h er D e m e nt 
2 0 1 3; 2 8: 2 4 5 5 2. 
S p erli n g R, S all o w a y S, R a s ki n d M, et al. A r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d cli ni c al tri al of i ntr a v e n o u s b a pi n e u z u m a b i n p ati e nt s wit h mil d 
t o m o d er at e Al z h ei m er’ s di s e a s e w h o ar e a p oli p o pr ot ei n 4 c arri er s ( pr e s e nt e d at 
t h e 1 6t h C o n gr e s s of t h e E ur o p e a n F e d er ati o n of N e ur ol o gi c al S o ci eti e s, 
St o c k h ol m, S w e d e n, 1 1 S e pt e m b er 2 0 1 2). E ur J N e ur ol 2 0 1 2 a: 1 9 ( S u p pl 1): 7 0.
S p erli n g R, S all o w a y S, Br o o k s D J, et al. A m yl oi d -r el at e d i m a gi n g a b n or m aliti e s i n 
p ati e nt s wit h Al z h ei m er’ s di s e a s e tr e at e d wit h b a pi n e u z u m a b: a r etr o s p e cti v e 
a n al y si s. L a n c et N e ur ol 2 0 1 2 b; 1 1: 2 4 1 – 9.
S p erli n g R A, K arl a wi s h J, J o h n s o n K A. Pr e cli ni c al Al z h ei m er di s e a s e 
t h e c h all e n g e s 
a h e a d. N at R e v N e ur ol 2 0 1 3; 9: 5 4 8. 
S ol é -P a d ull é s C, B artr é s -F a z D, Ll a d ó A, et al. D o n e p e zil tr e at m e nt st a bili z e s f u n cti o n al 
c o n n e cti vit y d uri n g r e sti n g st at e a n d br ai n a cti vit y d uri n g m e m or y e n c o di n g i n 
Al z h ei m er' s di s e a s e. J Cli n P s y c h o p h ar m a c ol 2 0 1 3; 3 3: 1 9 9 2 0 5.
St er n Y, Al b ert S M, S a n o M, et al. A s s e s si n g p ati e nt d e p e n d e n c e i n Al z h ei m er’ s di s e a s e. 
J G er o nt ol 1 9 9 4; 4 9: M 2 1 6 2 2.
U. S. V et er a n s H e alt h A d mi ni str ati o n ( A V H), P h ar m a c y B e n efit s. E sti m at e d c a s e s of 
d e m e nti a i n V A p ati e nt p o p ul ati o n. All l e v el s of s e v erit y. A v ail a bl e at U. S. 
D e p art m e nt of V et er a n s Aff air s W e b sit e 
htt p:// w w w. 4. v a. g o v/ H E A L T H P O LI C Y P L A N NI N G/ d e m e nti a/ p ati e nt. p df. A c c e s s e d 
o n 1 3 A u g u st 2 0 1 3.
V ell a s B, C ol e y N, A n dri e u S. Di s e a s e m o dif yi n g tri al s i n Al z h ei m er’ s di s e a s e: 
p er s p e cti v e s f or t h e f ut ur e. J Al z h ei m er s Di s 2 0 0 8; 1 5: 2 8 9 3 0 1.
W e ll er R O, B o c h e D, Ni c oll J A R. Mi cr o v a s c ul at ur e c h a n g e s a n d c er e br al a m yl oi d 
a n gi o p at h y i n Al z h ei m er' s di s e a s e a n d t h eir p ot e nti al i m p a ct o n t h er a p y. A ct a 
N e ur o p at h ol 2 0 0 9; 1 1 8: 8 7 1 0 2. 

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Wi l d D, Gr o v e A, M arti n M, et al. Pri n ci pl e s of g o o d pr a cti c e f or t h e tr a n sl ati o n a n d 
c ult ur al a d a pt ati o n pr o c e s s f or p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s ( P R O) m e a s ur e s: r e p ort 
of  t he I S P O R T a s k F or c e f or Tr a n sl ati o n a n d C ult ur al A d a pt ati o n. V al u e i n H e alt h 
2 0 0 5; 8: 9 4 1 0 4.
Wi m o A, Wi n bl a d B, St öffl er A, et al. R e s o ur c e utili z ati o n a n d c o st a n al y si s of 
m e m a nti n e i n p ati e nt s wit h m o d er at e t o s e v er e Al z h ei m er’ s di s e a s e. 
P h ar m a c o e c o n o mi c s 2 0 0 3; 2 1: 3 2 7 4 0.
W o rl d H e alt h Or g a ni z ati o n (W H O). T h e gl o b al b ur d e n of di s e a s e: 2 0 0 4 u p d at e. G e n e v a, 
S wit z erl a n d: W orl d H e alt h Or g a ni z ati o n, 2 0 0 8. A v ail a bl e at: 
htt p:// w w w. w h o.i nt/ h e alt hi nf o/ gl o b al _ b ur d e n _ di s e a s e/ G B D _r e p ort _ 2 0 0 4 u p d at e _f ull
. p df. A c c e s s e d 2 5 J ul y 2 0 1 3.
W o rl d H e alt h Or g a ni z ati o n (W H O), Al z h ei m er’ s Di s e a s e I nt er n ati o n al A s s o ci ati o n. 
D e m e nti a: a p u bli c h e alt h pri orit y. W H O r e p ort 2 0 1 2. G e n e v a, S wit z erl a n d: W o rl d 
H e alt h Or g a ni z ati o n, 2 0 1 2. A v ail a bl e at: 
htt p:// w w w. w h o.i nt/ a b o ut/li c e n si n g/ c o p yri g ht _f or m/ e/i n d e x. ht ml. A c c e s s e d 
2 0 A u g u st 2 0 1 3.
Z arit S H, Z arit J M. T h e m e m or y a n d b e h a vi or pr o bl e m s c h e c kli st a n d t h e b ur d e n 
i nt er vi e w. G er o nt ol o g y C e nt er, P e n n St at e U ni v er sit y, 1 9 9 0.
Z h a n g R Y, L e o n A C, C h u a n g -St ei n C, et al. A n e w pr o p o s al f or r a n d o mi z e d st art d e si g n 
t o i n v e sti g at e di s e a s e-m o dif yi n g t h er a pi e s f or Al z h ei m er’ s di s e a s e. Cli n Tri al s 
2 0 1 1; 8: 5 1 4.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1
T a bl e 1:  Y e ar 1 A s s e s s m e nt s
A s s e s s m e nt/
Pr o c e d ur e
S cr e e ni n g 
B L
Tr e at m e nt P eri o d
U n s c h
a
W k – 1 t o 
W k – 8
D a y 
1
D a y 4 
(2 d a y s)
W k 
4
W k 
8
W k
1 2
W k 
1 6
W k 
2 0
W k
2 4
W k 
2 8
W k 
3 2
W k 
3 6
W k 
4 0
W k 
4 4
W k 
4 8
W k
5 2
D o s e n u m b er
1
2    
3    
4    
5    
6    
7    
8    
9   
1 0    
1 1    
1 2    
1 3   
1 4
I nf or m e d c o n s e nt( s) b
x
R e vi e w of i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a
x
M e di c al hi st or y, p er s o n al 
st at u s, a n d d e m o gr a p hi c s c
x
P h y s i c al e x a m
x
x
x
N e ur ol o gi c e x a m
x
x
x
Cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e   
x d
R C R D N A s a m pl e
e
x
R C R R N A s a m pl e
e
x
R C R pl a s m a s a m pl e
e
x
Vit al si g n s
f
x f
x f
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x f
1 2 -L e a d el e ctr o c ar di o gr a m
g
x    
x
x
x
S er u m c h e mi str y
h a n d 
h e m at ol o g y i
x h
x
x
x h
x
P K pl a s m a s a m pl e j
x    
x    
x    
x    
x
x
x
x
A nti -dr u g a nti b o d y s a m pl e
x j
x    
x    
x
x
x
x
C o a g ul ati o n ( pr ot hr o m bi n 
ti me)
x
x
Uri n e s a m pl e f or dr u g s of 
a b u s e
x
x
Uri n al y si s
k
x
x

A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 1:  Y e ar 1 A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
A s s e s s m e nt/
Pr o c e d ur e
S cr e e ni n g   
B L
Tr e at m e nt P eri o d 
U n s c h
a
W k – 1 t o 
W k – 8
D a y 
1
D a y 4
(2 d a y s )
W k 
4
W k 
8
W k
1 2
W k 
1 6
W k 
2 0
W k
2 4
W k 
2 8
W k 
3 2
W k 
3 6
W k 
4 0
W k 
4 4
W k 
4 8
W k
5 2
D o s e N u m b er
1
2    
3    
4    
5    
6    
7    
8    
9   
1 0    1 1    1 2    1 3   
1 4
Uri n e pr e g n a n c y t e st
l
x    
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x l
x
L u m b ar p u n ct ur e m, n
a n d C S F s a m pli n g n, o
x n, o
x o
x
M RI s c a n
p
x n, q, r
x q, r
x
x q, r
x
A d v er s e e v e nt s
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x
C o n c o mit a nt m e d s
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x
A D A S -C o g 1 3
x    
x
x
x
x
C D R u
x    
x
x
x
x
A D C S -A D L u
x    
x
x
x
x
x
M M S E
x    
x
x
x
x
x
N PI u
x
x
x
x
G D S
x
x
Q o L -A D
x
x
x
x
Z CI -A D u
x
x
x
D e p e n d e n c e S c al e
u
x
x
x
S y m p t o m G ui d e
F a cilit at e d G A S 
(if a p pli c a bl e) s, u
x
x
x
x
x
C- S S R S
x
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x
R U D -Lit e u
x
x
x
St u d y dr u g a d m i ni str ati o n t
x
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x

A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 1:  Y e ar 1 A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
A D Al z h ei m er’ s Di s e a s e; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m e r’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; B L B a s eli n e; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C -S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ; G A S G o al 
Att ai n m e nt S c ali n g; G D S G eri atri c D et eri or ati o n S c al e; M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; 
N PI N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y; P Kp h ar m a c o ki n eti c; Q o L 
q u alit y of lif e; R C R R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y; R U D R e s o ur c e Utili z ati o n 
D e m e nti a; W k W e e k; U n s c h U n s c h e d ul e d; Z CI Z arit C ar e gi v er I nt er vi e w .
N ot e:  O n t h e b a s eli n e vi sit, all s af et y a s s e s s m e nt s m u st b e c o n d u ct e d o n t h e d a y of d o si n g a n d all ot h er a s s e s s m e nt s m a y  b e c o n d u ct e d u p t o 
7 d a y s e arli er.  O n d a y  4, t h e vi sit wi n d o w i s 1 d a y .  T h e vi sit wi n d o w i s 7 d a y s f or all ot h er vi sit s .
a
F or p ati e nt s w h o t er mi n at e e arl y, t h e a s s e s s m e nt s fr o m W e e k  1 0 4 s ho ul d b e u s e d.
b
T h e W N 2 8 7 4 5 -P E T s u b st u d y & W N 2 8 7 4 5 -C ar di a c P E T s u b st u d y ar e o pti o n al, a n d p ati e nt s w h o el e ct t o p arti ci p at e m u st si g n a s e p ar at e 
i nf or m e d c o n s e nt. 
c
M e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y (i n cl udi n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), s m o ki n g 
hi st or y, u s e of al c o h ol a n d dr u g s of a b u s e; a n d all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al/ h o m e o p at hi c r e m e di e s, 
n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 6
m o nt h s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit.  D e m o gr a p hi c s i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d 
r a c e/ et h ni cit y.
d
At s cr e e ni n g, t hr e e m a n d at or y 3 -m L  w h ol e bl o o d s a m pl e s will b e o bt ai n e d f or D N A e xtr a cti o n f or a n al y si s of A P O E 4 st at u s a n d F c r e c e pt or 
g e n ot y p e.
e
O pti o n al R C R s a m pl e s f or e x pl or at or y a n al y si s fr o m c o n s e nti n g p ati e nt s s h o ul d b e o bt ai n e d at t h e s a m e ti m e t h at t h e bl o o d s a m pl e s ar e 
o bt ai n e d.
f
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P) a n d at s cr e e ni n g, D a y 1, a n d u n s c h e d ul e d vi sit s al s o i n cl u d e b o d y t e m p er at ur e.  
T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  H R a n d B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d 
si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  W ei g ht will o nl y b e c oll e ct e d at s cr e e ni n g a n d w e e k 1 0 4 vi sit s.
g
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
h
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, 
s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y).  D uri n g t h e s cr e e ni n g 
p e ri o d ( We e k  1 t o W e e k 8), a n d at W e e k s 4 8 a n d 1 0 4, h e m o gl o bi n A 1 C , f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e 
l e v el s will al s o b e a s s e s s e d.
i
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), W B C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y t e, m o n o c yt e, 
n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er t ot al c o u nt s.
j
T h e b a s eli n e s a m pl e will b e o bt ai n e d pri or t o fir st d o s e.  All p h ar m a c o ki n eti c ( P K) s a m pl e s e x c e pt t h e D a y 4 s a m pl e s h o ul d b e o bt ai n e d j u st 
b ef or e a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g ( g a nt e n er u m a b or pl a c e b o) or d uri n g t h e s p e cifi e d vi sit s, if p o s si bl e.  A c c ur at e r e c or di n g of t h e ti m e of st u d y 
dr u g a d mi ni str ati o n a n d P K s a m pli n g i s criti c al.
k
Uri n al y si s w ill b e p erf or m e d at t h e sit e b y di p sti c k f or bl o o d, pr ot ei n, gl u c o s e, a n d p H.  Mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n p erf or m e d at t h e c e ntral 
l a b or at ory if bl o o d a n d/ or pr ot ei n r e s ult s ar e p o siti v e or str o n gl y p o siti v e.

A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 1:  Y e ar 1 A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
l
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y  t e st p erf or m e d at t h e sit e pri or t o 
e a c h d o s e a d mi ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c e ntr al l a b or at or y.
m
L u m b ar p u n ct ur e m u st b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) t o mi ni mi z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n o f C S F 
p ar a m et er s.  L u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o si n g.
n
C S F s a m pli n g a n d M RI ( a n d P E T s c a n if t h e p ati e nt i s e nr oll e d i n a n y of t h e P E T s u b st u di e s) at s cr e e ni n g s h o ul d b e p erf or m e d o n c e all ot h er 
s cr e e ni n g r e s ult s ar e a v ail a bl e a n d n o n e e x cl u d e t h e p ati e nt fr o m t h e tri al.  F or p ati e nt s e nr oll e d i n a n y of t h e P E T s u b st u d i e s, P E T m a y b e 
p e rf or m e d aft er t h e l u m b ar p u n ct ur e a n d pri or t o w h e n C S F r e s ult s ar e r e c ei v e d; t h er e i s n o r e q uir e m e nt f or C S F r e s ult s t o b e av ail a bl e b ef or e 
t h e P E T.  Aft er ali q u oti n g t h e r e q uir e d s a m pl e s, a n y r e m ai ni n g C S F fl ui d fr o m c o n s e nti n g p ati e nt s will b e k e pt f or f ut ur e R C R bi o m ar k er 
r e s e ar c h.
o
C S F s a m pl e s ar e m a n d at or y at s cr e e ni n g; c oll e cti o n at W e e k  5 2 i s o pti o n al. 
p
M RI s h o ul d n ot b e p erf or m e d f or 3 d a y s f oll o wi n g a l u m b ar p u n ct ur e.  M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d wit hi n a m a xi m u m of 2 0 d a y s aft er d o s e 
a d m i ni strati o n a n d r e s ult s m a d e a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d a p pr o xi m at el y 
4 w e e k s b ef or e t h e fi n al f oll o w -u p vi sit t o all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
q
I n cl u d e s v ol u m etri c M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
r
I n cl u d e s f u n cti o n al M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
s
T h e S y m p t o m G ui d e ™ F a cilit at e d G A S will b e c o n d u ct e d at i n v e sti g ati o n al sit e s i n  Fr e n c h a n d E n gli s h s p e a ki n g c o u ntri e s.
t
St u d y dr u g a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d o nl y aft er all a s s e s s m e nt s/r ati n g s c al e s f or t h e p ati e nt ar e c o m pl et e d ( u nl e s s i n di c at e d 
ot h er wi s e).  St u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s a s S C i nj e cti o n t o t h e a b d o m e n. St u d y p er s o n n el a d mi ni st eri n g st u d y dr u g m u st n ot b e 
i n v ol v e d wit h a n y effi c a c y a s s e s s m e nt s or s af et y e v al u ati o n s. F oll owi n g t h e fir st f o ur d o s e s, p ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 
2 h o ur s aft er d o si n g; f or t h e r e m ai ni n g d o s e s, p ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 1 h o ur.  O n d a y s w h e n o nl y s af et y i s b ei n g 
a s s e s s e d, p ati e nt s m a y  h a v e t h e o pti o n t o h a v e stu d y  dr u g a d mi ni st er e d a n d a p pli c a bl e s af et y a s s e s s m e nt s c o n d u ct e d at a pr e arr a n g e d 
l o c ati o n a w a y fr o m t h e sit e b y a tr ai n e d h e alt h c ar e pr of e s si o n al if c o n s e nt i s o bt ai n e d.
u
S c al e r e q uir e s c ar e gi v er i n p ut or s u p p ort .

A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 2:  Y e ar 2 A s s e s s m e nt s
A s s e s s m e nt/
Pr o c e d ur e
Tr e at m e nt P eri o d
F oll o w -U p
A d diti o n al
F oll o w -U p
U n s c h
a
W k
5 6
W k
6 0
W k
6 4
W k
6 8
W k
7 2
W k
7 6
W k
8 0
W k
8 4
W k
8 8
W k
9 2
W k
9 6
W k
1 0 0
W k 1 0 4 or 
E arl y T er m
a
W k
1 1 6
W k
1 5 2
D o s e N u m b er
1 5    
1 6    
1 7    
1 8    
1 9    
2 0    
2 1    
2 2    
2 3    
2 4    
2 5    
2 6
P h y s i c al e x a mi n ati o n
x    
x    
x    
x
N e ur ol o gi c e x a mi n ati o n
x    
x    
x    
x
Vit al si g n s
b
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x    
x b
1 2 -L e a d E C G c
x
x    
x
S er u m c h e mi str y
d a n d 
h e m at ol o g y e, f
x
x d
x    
x
P K pl a s m a s a m pl e
x
x    
x
x
A nti -dr u g a nti b o d y 
s a m pl e
x
x    
x
x
Uri n al y si s
g
x
Uri n e pr e g n a n c y t e st
h
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L u m b ar p u n ct ur e i, j
a n d C S F s a m pli n g j, k
x k
x k
x
M RI s c a n 
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x m, n
x m
x
A d v er s e e v e nt s
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C o n c o mit a nt m e d s   
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C D R o
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A D A S -C o g 1 3
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A D C S -A D L o
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N PI o
x
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M M S E
x
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x
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x

A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 2:  Y e ar 2 A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
A s s e s s m e nt/
Pr o c e d ur e
Tr e at m e nt P eri o d
F oll o w -U p
A d diti o n al
F oll o w -U p
U n s c h
a
W k
5 6
W k
6 0
W k
6 4
W k
6 8
W k
7 2
W k
7 6
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8 0
W k
8 4
W k
8 8
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9 2
W k
9 6
W k
1 0 0
W k 1 0 4 or 
E arl y T er m
a
W k
1 1 6
W k
1 5 2
D o s e n u m b er
1 5    
1 6    
1 7    
1 8    
1 9    
2 0    
2 1    
2 2    
2 3    
2 4    
2 5    
2 6
C- S S R S
x    
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D e p e n d e n c e S c al e o
x
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R U D -Lit e o
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Z CI -A D o
x
x    
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Q o L -A D
x
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x
S y m p t o m G ui d e
F a cilit at e d G A S 
(if a p pli c a bl e) o, p
x
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x
St u d y dr u g 
a d m i ni str ati o n q
x    
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x    
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x    
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x    
x    
x    
x
A D Al z h ei m er’ s Di s e a s e; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C -S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e; E C G el e ctr o c ar di o gr a m; 
M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; N PI N e ur o p s y c hi atri c I n v e nt or y;  P Kp h ar m a c o ki n eti c; 
Q o L q u alit y of lif e; R U D R e s o ur c e Utili z ati o n D e m e nti a; W k W e e k ; U n s c hU n s c h e d ul e d; Z CI Z arit C ar e gi v er I nt er vi e w.
N ot e:  T h e vi sit wi n d o w i s 7 d a y s f or all vi sit s. 
a
F or p ati e nt s w h o t er mi n at e e arl y, t h e u n s c h e d ul e d vi sit a s s e s s m e nt s s h o ul d b e u s e d.
b
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P) a n d at u n s c h e d ul e d vi sit s al s o i n cl u d e b o d y t e m p er at ur e.  T h e s a m e ar m s h o ul d 
b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  H R a n d B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d si n c e t h e l a st b l o o d dr a w.  
W e i g ht will o nl y b e c oll e cte d at s cr e e ni n g a n d w e e k 1 0 4 vi sit s.
c
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
d
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, 
s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e n tr al l a b or at ory).  At W e e k  1 0 4, 
h e m o gl o bi n A 1 C , f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s will al s o b e a s s e s s e d.

A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 1 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 2:  Y e ar 2 A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
e
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m o r p h ol o g y), WB C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y t e, m o n o c yt e, 
n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er t ot al c o u nt s.
f
A p h ar m a c o ki n eti c ( P K) s a m pl e will b e o bt ai n e d at u n s c h e d ul e d vi sit s.
g
Uri n al y si s will b e p erf or m e d at t h e sit e b y di p sti c k f or bl o o d, pr ot ei n , gl u c o s e, a n d p H.  Mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n p erf or m e d at t h e c e ntr al 
l a b or at ory if bl o o d a n d/ or pr ot ei n r e s ult s ar e p o siti v e or str o n gl y p o siti v e.
h
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y  t e st p erf or m e d at t h e sit e pri or t o 
e a c h d o s e a d mi ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c e ntr al l a b or at or y.
i
L u m b ar p u n ct ur e m u st b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d n o o n [ 1 2: 0 0 p. m.]) t o mi ni mi z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F 
p ar a m et er s.  L u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o si n g.
j
F or p ati e nt s e nr oll e d i n a n y of t h e P E T s u b st u di e s, P E T m a y  b e p erf or m e d aft er t h e l u m b ar p u n ct ur e a n d pri or t o C S F re s ult s ar e r e c ei v e d; 
t h er e i s n o r e q uir e m e nt f or C S F r e s ult s t o b e a v ail a bl e b ef or e t h e P E T.  Aft er ali q u oti n g t h e r e q uir e d s a m pl e s, a n y r e m ai ni n g C S F fl ui d fr o m 
c o n s e nti n g p ati e nt s will b e k e pt f or f ut ur e R C R bi o m ar k er r e s e ar c h. 
k
C S F s a m pl e s ar e m a n d at or y at W e e k 1 0 4; c oll e cti o n at W e e k  1 5 2 i s o pti o n al.  
l
M RI s h o ul d n ot b e p erf or m e d f or 3 d a y s f oll o wi n g a l u m b ar p u n ct ur e.  M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n a n d 
r e s ult s a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d ~ 4 w e e k s b ef or e t h e fi n al f oll o w -u p vi sit t o 
all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
m
I n cl u d e s v ol u m etri c M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
n
I n cl u d e s f u n cti o n al M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
o
S c al e r e q uir e s c ar e gi v er i n p ut or s u p p ort.
p
T h e S y m p t o m G ui d e ™ F a cilit at e d G A S will b e c o n d u ct e d at i n v e sti g ati o n al sit e s i n  Fr e n c h- a n d E n gli s h -s p e a ki n g c o u ntri e s.
q
St u d y dr u g a d mi ni str ati o n s h o ul d b e p erf or m e d o nl y aft er all a s s e s s m e nt s/r ati n g s c al e s f or t h e p ati e nt ar e c o m pl et e d ( u nl e s s i n di c at e d 
ot h er wi s e).  St u d y dr u g will b e a d mi ni st er e d t o p ati e nt s a s S C i nj e cti o n t o t h e a b d o m e n.  St u d y p er s o n n el a d mi ni st eri n g st u d y dr u g m u st n ot b e 
i n v ol v e d wit h a n y effi c a c y a s s e s s m e nt s or s af et y e v al u ati o n s.  F oll o wi n g t h e fir st f our d o s e s, p ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 
2 h o ur s aft er d o si n g; f or t h e r e m ai ni n g d o s e s, p ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or a mi ni m u m of 1 h o ur.  O n d a y s w h e n o nl y s af et y i s b ei n g 
a s s e s s e d, p ati e nt s m a y  h a v e t h e o pti o n t o h a v e st u d y dr u g a d mi ni ster e d a n d a p pli c a bl e s af et y a s s e s s m e nt s c o n d u ct e d at a pr e arr a n g e d 
l o c ati o n a w a y fr o m t h e sit e b y a tr ai n e d h e alt h c ar e pr of e ssi o n al if c o n s e nt i s o bt ai n e d. 

A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 1:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 2 2 5 m g G a nt e n er u m a b:  C arri er s ( c o nt.)
A D A = a nti -dr u g a nti b o d y; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m e r’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; A P O E a p oli p o pr ot ei n E; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C- S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e; 
I C FI nf or m e d C o n s e nt F or m; M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; O L D 1 O p e n L a b el D a y 1;
O L E o p e n -l a b el e xt e n si o n; O L W
O p e n L a b el W e e k ; P E Tp o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P K p h ar m a c o ki n eti c; U V U n s c h e d ul e d Vi sit .
N ot e:  T h e vi sit wi n d o w i s ± 7 d a y s f or all vi sit s .
a
Fir st o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b d o s e a d mi ni st er e d f oll o wi n g si g n at ur e of P art 2 I C F.
b
P ati e nt s w h o c o nti n u e O L E b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s will n e e d t o c o m pl et e O L E W e e k 1 0 4 a s s e s s m e nt s a s p er  T a bl e 5 .
c
I nf or m e d c o n s e nt s h a v e t o b e si g n e d pri or t o p ati e nt s st arti n g o p e n l a b el i n cl u di n g a n I C F t o t h e P E T s u b st u d y f or t h o s e p atie nt s p arti ci p ati n g 
i n t h e P E T s u b st u di e s.  P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e i niti al 2 y e ar s of O L E a n d w h o will n ot b e c o nti n ui n g tr e at m e nt e xt e n si o n will h a v e t h eir 
l a st P E T s c a n 1 y e ar aft er t h eir l a st d o s e.
d
M RI s c a n s d uri n g u p -titr ati o n (i n cl u di n g t h e M RI s c a n 3 m o nt h s p o st 1 2 0 0 m g ) or f oll o wi n g r e-d o si n g aft er A RI A fi n di n g s h a v e r e s ol v e d, m u st 
b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n.  Ot h er s c h e d ul e d M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n 
a n d r e s ult s m a d e a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e. T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d a p pr o xi m at el y 4 w e e k s b ef or e 
t h e fi n al f oll o w-u p vi sit t o all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
e
I n cl u d e s v ol u m etri c a n d f u n cti o n al M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
f
A s af et y M RI s h o ul d b e c oll e ct e d at W e e k 7 6.
g
A P O E r e s ult s ( c arri er v s. n o n -c arri er s) s h o ul d b e r e v e al e d a n d a p pr o pri at e c o u n s eli n g off er e d t o t h e p ati e nt .
h
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P).  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  H R a n d 
B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  W ei g ht will o nl y b e c oll e ct e d at O L E W e e k 1 0 4 vi sit.
i
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
j
S er u m c h e m i str y i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, 
s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y).  At O L E W e e k s 4 8 
a n d 1 0 4, h e m o gl o bi n A 1 C, f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h y r oi d-sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s will al s o b e a s s e s s e d. 
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), W B C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y t e, m o n o c yt e, 
n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er t ot al c o u nt s.
k
S er u m c h e mi str y  a n d h e m at ol o g y a n d li st e d effi c a c y s c al e s s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o fir st d o s e o p e n l a b el if t h e s e a s s e s s m ent s w er e 
o bt ai n e d m or e t h a n 6 m o nt h s a g o.

A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 1:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 2 2 5 m g G a nt e n er u m a b:  C arri er s ( c o nt.)
l
At all vi sit s w h e n a P K a n d A D A s a m pl e s (i n cl u di n g P K o bt ai n e d f or A RI A fi n di n g s) ar e n e e d e d, t h e s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d j u st b ef or e 
a d m i ni str ati o n of g a nt e n er u m a b, u nl e s s at w e e k s 5 3 a n d 1 0 1.  A c cur at e r e c or di n g of t h e ti m e of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d P K s a m pli n g i s 
criti c al.
m
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y  t e st p erf or m e d at t h e sit e pri or 
t o e a c h d o s e a d m i ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c e ntr al l a b or ator y .
n
L u m b ar p u n ct ur e at W e e k s 5 2 a n d 1 0 4 ar e o pti o n al. L u m b ar p u n ct ur e m u st b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) 
t o mi ni mi z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a m et er s.  L u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 1 02 0 d a y s aft er d o si n g.
o
Fr o m  We e k s 5 6 1 0 0, C -S S R S s h o ul d o nl y b e o bt ai n e d at w e e k 7 2. C -S S R S m a y  b e o bt ai n e d at a n y ti m e d e e m e d n e c e s sar y  b y t h e 
i n v e sti g at or.
p
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e P E T s u b st u di e s a n d w h o s e l a st P E T w a s m or e t h a n 9 m o nt h s a g o will n e e d a pr e -O L E P E T s c a n pri or t o st arti n g 
t h e O L E.
q
P h y s i c al a n d N e ur ol o gi c E x a m pri or t o O L E i s o pti o n al.

A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 2:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 2 2 5 m g G a nt e n er u m a b:  N o n-C arri er s ( c o nt.)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m e r’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; A P O E a p oli p o pr ot ei n E; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C -S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e; 
I C FI nf or m e d C o n s e nt F or m; M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; O L D 1 O p e n L a b el D a y 1; 
O L W
O p e n L a b el W e e k ; O L E o p e n -l a b el e xt e n si o n; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P K p h ar m a c o ki n eti c; U V U n s c h e d ul e d Vi sit .
N ot e:  T h e vi sit wi n d o w i s ± 7 d a y s f or all vi sit s .
a
Fir st o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b d o s e a d mi ni st er e d f oll o wi n g si g n at ur e of P art 2 I C F.
b
P ati e nt s w h o c o nti n u e O L E b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s will n e e d t o c o m pl et e O L E W e e k 1 0 4 a s s e s s m e nt s a s p er T a bl e 5 .
c
I nf or m e d c o n s e nt s h a v e t o b e si g n e d pri or t o p ati e nt s st arti n g o p e n l a b el i n cl u di n g a n I C F t o t h e P E T s u b st u d y f or t h o s e p atie nt s p arti ci p ati n g 
i n t h e P E T s u b st u di e s.  P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e i niti al 2 y e ar s of O L E a n d w h o will n ot b e c o nti n ui n g tr e at m e nt e xt e n si o n will h a v e t h eir 
l a st P E T s c a n 1 y e ar aft er t h eir l a st d o s e.
d
M RI s c a n s d uri n g u p -titr ati o n (i n cl u di n g t h e M RI s c a n 3 m o nt h s p o st 1 2 0 0 m g ) or f oll o wi n g r e-d o si n g aft er A RI A fi n di n g s h a v e r e s ol v e d, m u st 
b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n.  Ot h er s c h e d ul e d M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n 
a n d r e s ult s m a d e a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d a p pr o xi m at el y 4 w e e k s b ef or e 
t h e fi n al f oll o w-u p vi sit t o all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
e
I n cl u d e s v ol u m etri c a n d f u n cti o n al M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
f
A s af et y M RI s h o ul d b e c oll e ct e d at W e e k 7 6.
g
A P O E r e s ult s ( c arri er v s. n o n -c arri er s) s h o ul d b e r e v e al e d a n d a p pr o pri at e c o u n s eli n g off er e d t o t h e p ati e nt.
h
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P) .  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  H R a n d 
B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  W ei g ht will o nl y b e c oll e ct e d pr e O L E a n d W e e k 1 0 4 
vi sit s.
i
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
j
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al bu m i n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, 
s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y).  At W e e k s 4 8 a n d 
1 0 4, h e m o gl o bi n A 1 C, f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s will al s o b e a s s e s s e d. 
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), W B C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y t e, m o n o c yt e, 
n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er t ot al c o u nt s.
k
S er u m c h e mi str y  a n d h e m at ol o g y a n d li st e d effi c a c y  s c al e s s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o fir st d o s e o p e n l a b el if t h e s e a s s e s s m e nt s w er e 
o bt ai n e d m or e t h a n 6 m o nt h s a g o.

A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 2:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 2 2 5 m g G a nt e n er u m a b:  N o n-C arri er s ( c o nt.)
l
At all vi sit s w h e n a P K a n d A D A s a m pl e s (i n cl u di n g P K o bt ai n e d f or A RI A fi n di n g s) ar e n e e d e d, t h e s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d j u st b ef or e 
a d m i ni str ati o n of g a nt e n er u m a b, u nl e s s at w e e k s 5 3 a n d 1 0 1.  A c c ur at e r e c or di n g of t h e ti m e of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d P K s a m pli n g i s 
criti c al.
m
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y  t e st p erf or m e d at t h e sit e pri or
t o e a c h d o s e a d mi ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c entr al l a b or at or y.
n
L u m b ar p u n ct ur e at W e e k s 5 2 a n d 1 0 4 ar e o pti o n al. L u m b ar p u n ct ur e m u st b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) 
t o mi ni mi z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a m et er s.  L u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 1 02 0 d a y s aft er d o si n g.
o
Fr o m  We e k s 5 6 1 0 0, C -S S R S s h o ul d o nl y b e o bt ai n e d at w e e k 7 2. C -S S R S m a y  b e o bt ai n e d at a n y ti m e d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
i n v e sti g at or.
p
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e P E T s u b st u di e s a n d w h o s e l a st P E T w a s m or e t h a n 9 m o nt h s a g o will n e e d a pr e -O L E P E T s c a n pri or t o st arti n g 
t h e O L E.
q
P h y s i c al a n d N e ur ol o gi c E x a m pri or t o O L E i s o pti o n al.

A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 3:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 1 0 5 m g G a nt e n er u m a b or Pl a c e b o:  C arri er s ( c o nt.)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m e r’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; A P O E a p oli p o pr ot ei n E; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C -S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e; 
I C FI nf or m e d C o n s e nt F or m; M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; O L D 1 O p e n L a b el D a y 1; 
O L W
O p e n L a b el W e e k ; O L E o p e n -l a b el e xt e n si o n; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P K p h ar m a c o ki n eti c; U V U n s c h e d ul e d Vi sit.
N ot e:  T h e vi sit wi n d o w i s ± 7 d a y s f or all vi sit s .
a
Fir st o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b d o s e a d mi ni st er e d f oll o wi n g si g n at ur e of P art 2 I C F.
b
P ati e nt s w h o c o nti n u e O L E b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s will n e e d t o c o m pl et e O L E W e e k 1 0 4 a s s e s s m e nt s a s p er T a bl e 5 .
c
I nf or m e d c o n s e nt s h a v e t o b e si g n e d pri or t o p ati e nt s st arti n g o p e n l a b el i n cl u di n g a n I C F t o t h e P E T s u b st u d y f or t h o s e p ati e nt s p arti ci p ati n g 
i n t h e P E T s u b st u di e s.  P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e i niti al 2 y e ar s of O L E a n d w h o will n ot b e c o nti n ui n g tr e at m e nt e xt e n si o n will h a v e t h eir 
l a st P E T s c a n 1 y e ar aft er t h eir l a st d o s e.
d
M RI s c a n s d uri n g u p -titr ati o n (i n cl u di n g t h e M RI s c a n 3 m o nt h s p o st 1 2 0 0 m g ) or f oll o wi n g r e-d o si n g aft er A RI A fi n di n g s h a v e r e s ol v e d, m u st 
b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n.  Ot h er s c h e d ul e d M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n 
a n d r e s ul t s m a d e a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e. T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d a p pr o xi m at el y 4 w e e k s b ef or e
t h e fi n al f oll o w-u p vi sit t o all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
e
O pti o n al M RI.
f
I n cl u d e s v ol u m etri c a n d f u n cti o n al M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
g
A s af et y M RI s h o ul d b e c oll e ct e d at W e e k 7 6.
h
A P O E r e s ult s ( c arri er v s. n o n -c arri er s) s h o ul d b e r e v e al e d a n d a p pr o pri at e c o u n s eli n g off er e d t o t h e p ati e nt.
i
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P).  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  H R a n d 
B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  W ei g ht will o nl y b e c oll e ct e d pr e O L E a n d W e e k 1 0 4 
vi sit s.
j
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
k
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, 
s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y).  At W e e k s 4 8 a n d 
1 0 4, h e m o gl o bi n A 1 C, f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, f r e e T 4, a n d t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s will al s o b e a s s e s s e d. 
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), W B C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y t e, m o n o c yt e, 
n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er t ot al c o u nt s.

A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 3:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 1 0 5 m g G a nt e n er u m a b or Pl a c e b o:  C arri er s ( c o nt.)
l
At all vi sit s w h e n a P K a n d A D A s a m pl e s (i n cl u di n g P K o bt ai n e d f or A RI A fi n di n g s) ar e n e e d e d, t h e s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d j u st b ef or e 
a d m i ni str ati o n of g a nt e n er u m a b, u nl e s s at w e e k s 5 3 a n d 1 0 1.  A c c ur at e r e c or di n g of t h e ti m e of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d P K s a m pli n g i s 
criti c al.
m
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y  t e st p erf or m e d at t h e sit e pri or
t o e a c h d o s e a d mi ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c entr al l a b or at or y.
n
L u m b ar p u n ct ur e at W e e k s 5 2 a n d 1 0 4 ar e o pti o n al.  L u m b ar p u n ct ur e m u st b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) 
t o mi ni mi z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a m et er s.  L u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 1 02 0 d a y s aft er d o si n g.
o
S er u m c h e mi str y  a n d h e m at ol o g y a n d li st e d effi c a c y s c al e s s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o fir st d o s e o p e n l a b el if t h e s e a s s e s s m e nt s w er e 
o bt ai n e d m or e t h a n 6 m o nt h s a g o.
p
Fr o m  We e k s 5 6 1 0 0, C -S S R S s h o ul d o nl y b e o bt ai n e d at w e e k 7 2. C -S S R S m a y  b e o bt ai n e d at a n y ti m e d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
i n v e sti g at or.
q
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e P E T s u b st u di e s a n d w h o s e l a st P E T w a s m or e t h a n 9 m o nt h s a g o will n e e d a pr e -O L E P E T s c a n pri or t o st arti n g 
t h e O L E.
r
P h y s i c al a n d N e ur ol o gi c E x a m pri or t o O L E i s o pti o n al.

A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 4:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 1 0 5 m g G a nt e n er u m a b or Pl a c e b o:  N o n-C arri er s ( c o nt.)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m e r’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; A P O E a p oli p o pr ot ei n E; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C -S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e; 
I C FI nf or m e d C o n s e nt F or m; M M S E Mi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; O L D 1 O p e n L a b el D a y 1; 
O L W
O p e n L a b el W e e k ; O L E o p e n -l a b el e xt e n si o n; P E T p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y; P K p h ar m a c o ki n eti c; U V U n s c h e d ul e d Vi sit.
N ot e:  T h e vi sit wi n d o w i s ± 7 d a y s f or all vi sit s .
a
Fir st o p e n -l a b el g a nt e n er u m a b d o s e a d mi ni st er e d f oll o wi n g si g n at ur e of P art 2 I C F.
b
P ati e nt s w h o c o nti n u e O L E b e y o n d t h e i niti al 2 y e ar s will n e e d t o c o m pl et e O L E W e e k 1 0 4 a s s e s s m e nt s a s p er T a bl e 5 .
c
I nf or m e d c o n s e nt s h a v e t o b e si g n e d pri or t o p ati e nt s st arti n g o p e n l a b el i n cl u di n g a n I C F t o t h e P E T s u b st u d y f or t h o s e p ati e nt s p arti ci p ati n g 
i n t h e P E T s u b st u di e s.  P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e i niti al 2 y e ar s of O L E a n d w h o will n ot b e c o nti n ui n g tr e at m e nt e xt e n si o n will h a v e t h eir 
l a st P E T s c a n 1 y e ar aft er t h eir l a st d o s e.
d
M RI s c a n s d uri n g u p -titr ati o n (i n cl u di n g t h e M RI s c a n 3 m o nt h s p o st 1 2 0 0 m g ) or f oll o wi n g r e-d o si n g aft er A RI A fi n di n g s h a v e r e s ol v e d, m u st 
b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n.  Ot h er s c h e d ul e d M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str at i o n 
a n d r e s ult s m a d e a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e. T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d a p pr o xi m at el y 4 w e e k s b ef or e 
t h e fi n al f oll o w-u p vi sit t o all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
e
I n cl u d e s v ol u m etri c a n d f u n cti o n al M RI o ut c om e  me a s ur e s.
f
A s af et y M RI s h o ul d b e c oll e ct e d at W e e k 7 6.
g
A P O E r e s ult s ( c arri er v s. n o n -c arri er s) s h o ul d b e r e v e al e d a n d a p pr o pri at e c o u n s eli n g off er e d t o t h e p ati e nt.
h
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P) .  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  H R a n d 
B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  W ei g ht will o nl y b e c oll e ct e d pr e O L E a n d W e e k 1 0 4 
vi sit s.
i
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
j
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, 
s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr a l l a b or at ory).  At W e e k s 4 8 
a n d 1 0 4, h e m o gl o bi n A 1 C, f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h y r oi d-sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s will al s o b e a s s e s s e d. 
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), W B C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y t e, m o n o c yt e, 
n e utr o p hil, a n d W B C – ot h er t ot al c o u nt s.
k
S er u m c h e mi str y  a n d h e m at ol o g y a n d li st e d effi c a c y s c al e s s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o fir st d o s e o p e n l a b el if t h e s e a s s e s s m ent s w er e 
o bt ai n e d m or e t h a n 6 m o nt h s a g o.

A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 2 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 4:  P ati e nt s Pr e vi o u sl y  o n 1 0 5 m g G a nt e n er u m a b or Pl a c e b o:  N o n- C arri er s ( c o nt.)
l
At all vi sit s w h e n a P K a n d A D A s a m pl e s (i n cl u di n g P K o bt ai n e d f or A RI A fi n di n g s) ar e n e e d e d, t h e s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d j u st b ef or e 
a d m i ni str ati o n of g a nt e n er u m a b, u nl e s s at W e e k s 5 3 a n d 1 0 1.  A c c ur at e r e c or di n g of t h e ti m e of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d P K s a m pli n g 
i s criti c al.
m
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y  t e st p erf or m e d at t h e sit e pri or 
t o e a c h d o s e a d mi ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c e ntr al l a b or at or y.
n
L u m b ar p u n ct ur e at W e e k s 5 2 a n d 1 0 4 ar e o pti o n al.  L u m b ar p u n ct ur e m u st b e p erf or m e d i n t h e m or ni n g ( b et w e e n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) 
t o mi ni m i z e p ot e nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a m et er s.  L u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d 1 0-2 0 d a y s aft er d o si n g.
o
Fr o m  We e k s 5 6 1 0 0, C -S S R S s h o ul d o nl y b e o bt ai n e d at w e e k 7 2. C -S S R S m a y  b e o bt ai n e d at a n y ti m e d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
i n v e sti g at or.
p
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e P E T s u b st u di e s a n d w h o s e l a st P E T w a s m or e t h a n 9 m o nt h s a g o will n e e d a pr e -O L E P E T s c a n pri or t o st arti n g 
t h e O L E.
q
P h y s i c al a n d N e ur ol o gi c E x a m pri or t o O L E i s o pti o n al.

A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 5:  F or A ll P ati e nt s
W e e k s ( 7 d a y s)
1 0 4
A d diti o n al Y e ar s
F oll o w -U p
U V
+ 4 2 0   
+ 2 4    
+ 2 8 4 8   
+ 5 2   
F 1 a
F 2
a
( Patie nts n ot e nr olli n g i n 
St u d y W N 4 1 8 7 4 .)
I nf or m e d c o n s e nt( s) b
x
D o s e e v er y 4 w e e k s
x    
x    
x    
x    
x
M RI 
c
x d
x
x    
x
x
Vit al si g n s e
x    
x    
x    
x    
x    
x
x
x
E C G
f
x
x    
x
x
S er u m c h e mi str y a n d 
h e m at ol o g y g
x
x    
x
x
P K pl a s m a s a m pl e h
x
x    
x
x
x
A D A s a m pl e h
x
x    
x
x
x
Uri n e pr e g n a n c y t e st
i
x    
x    
x    
x    
x    
x
x
x
A d v er s e e v e nt s
x    
x    
x    
x    
x    
x
x
x
C o n c o mit a nt m e d s
x    
x    
x    
x    
x    
x
x
x
A D A S -C o g 1 3
x
C D R
x
A D C S -A D L
x
M M S E
x
x
x    
x
x
C- S S R S j
x
x
x    
x
x
P E T S c a n s 
x
x k
P h y s i c al E x a mi n ati o n
x
x    
x
x
L u m b ar p u nct ure
x l

A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s :  P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 4 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 5:  F or A ll P ati e nt s ( c o nt.)
A D A a nti -dr u g a nti b o d y; A D A S -C o g Al z h ei m er’ s Di s e a s e A cti vit y S c al e -C o g niti v e; A D C S -A D L Al z h ei m er’ s Di s e a s e C o o p er ati v e 
St u d y- A cti viti e s of D ail y Li vi n g; C D R Cli ni c al D e m e nti a R ati n g; C S F cere br os pi n al fl ui d; C- S S R S C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g 
S c al e; I C F I nf or m e d C o n s e nt F or m; M M S EMi ni M e nt al St at e E x a mi n ati o n; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; P E T p o sitr o n e m i s si o n 
t o m o gr a p h y; P Kp h ar m a c o ki n eti c; F 1 F oll o w -U p 1; F 2 F oll o w -U p 2 ( + 1 6 w e e k s aft er l a st d o s e); U V U n s c h e d ul e d Vi sit.
N ot e:  T h e vi sit wi n d o w i s ± 7 d a y s f or all vi sit s.   H o we ver, t he mi ni m u m
ti me bet wee n d oses is 2 1 d a ys, a n d t he t ar get d a y f or e a c h visit is 
ti me d wit h res pe ct t o b aseli ne, n ot t he pri or visit.
a
F oll o w -u p vi sit s s h o ul d b e o bt ai n e d 4 a n d 1 6 w e e k s aft er l a st d o s e.   T he f oll o w -u p visit at 1 6 wee ks is n ot re q uire d f or p atie nts w h o 
e nr oll i n St u d y W N 4 1 8 7 4 ( o pe n -l a bel r oll o ver st u d y).
b
P ati e nt s w h o c o nti n u e O L E b e y o n d t h e i niti al 2
y e ar s t o t h e tr e at m e nt e xt e n si o n s h o ul d si g n I C F pri or t o W e e k  1 0 4.
c
M RI s c a n s d uri n g u p -titr ati o n (i n cl u di n g t h e M RI s c a n 3 m o nt h s p o st 1 2 0 0 m g ) or f oll o wi n g r e-d o si n g aft er A RI A fi n di n g s h a v e r e s ol v e d, 
m u st b e p erf or m e d 1 0 2 0 d a y s aft er d o s e a d mi ni str ati o n.  Ot h er s c h e d ul e d M RI s c a n s m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 0 d a y s aft er d o s e 
a d m i ni str ati o n a n d r e s ult s m a d e a v ail a bl e a n d r e vi e w e d b ef or e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e.  T h e fi n al M RI s h o ul d b e p erf or m e d 
a p pr o xi m at el y 4 w e e k s b ef or e t h e fi n al f oll o w -u p vi sit t o all o w f or r e vi e w b ef or e t h e fi n al vi sit.
d
I n cl u d e s v ol u m etri c a n d f u n cti o n al M RI o ut c o m e m e a s ur e s.
e
Vit al si g n s i n cl u d e h e art r at e ( H R) a n d bl o o d pr e s s ur e ( B P).  T h e s a m e ar m s h o ul d b e u s e d f or all bl o o d pr e s s ur e m e a s ur e m e nt s.  
H R a n d B P s h o ul d n ot b e m e a s ur e d u nl e s s 1 5 mi n ut e s h a v e p a s s e d si n c e t h e l a st bl o o d dr a w.  W ei g ht will b e c oll e ct e d y e arl y at t h e ti m e 
of p h y si c al e x a m.
f
P erf or m aft er t h e p ati e nt h a s b e e n i n a s u pi n e p o siti o n f or 5 mi n ut e s.  E C G s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h e n e v er p o s si bl e a n d p erf or m e d pri or t o a n y bl o o d dr a w s, br ai n M RI s c a n s, a n d l u m b ar p u n ct ur e.
g
S er u m c h e mi str y  i n cl u d e s A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, t ot al bilir u bi n, s er u m al b u mi n, cr e ati n e 
p h o s p h o ki n a s e, s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, B U N, a n d s er u m cr e ati ni n e ( a n d cr e ati ni n e cl e ar a n c e c al c ul at e d b y t h e c e ntr al l a b o r at ory) .  
At O L E W e e k s 4 8 a n d 1 0 4, h e m o gl o bi n A 1 C, f oli c a ci d, vit a mi n B 1 2, T 4, fr e e T 4, a n d t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e l e v el s will al s o b e 
a s s e s s e d. 
H e m at ol o g y i n cl u d e s h e m o gl o bi n, h e m at o crit, r e d bl o o d c ell ( wit h m or p h ol o g y), W B C s, pl at el et, b a s o p hil, e o si n o p hil, l y m p h o c y te, 
m o n o c y t e, n e utr o p hil, a n d WB C – ot h er t ot al c o u nt s.
h
At all vi sit s w h er e P K a n d A D A s a m pl e s (i n cl u di n g P K o bt ai n e d f or A RI A fi n di n g s) ar e n e e d e d, t h e s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d j u st 
b ef or e a d mi ni str ati o n of g a nt e n er u m a b.  A c c ur at e r e c or di n g of t h e ti m e of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n a n d P K s a m pli n g i s criti c al.
i
F e m a l e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st h a v e a uri n e pr e g n a n c y t e st p erf or m e d at t h e sit e 
pri or t o e a c h d o s e a d mi ni str ati o n.  If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st at t h e c e ntr al 
l a b or at ory.

A p p e n di x 2
O L E S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s :  P art 2:  Y e ar s 1 a n d 2 ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 5 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T a bl e 5:  F or All P ati e nt s ( c o nt.)
j
C- S S R S s h o ul d b e o bt ai n e d e v er y 6 m o nt h s or at a n y ti m e d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or.
k
P ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e P E T s u b st u d y will h a v e a fi n al P E T s c a n at O L E W e e k 1 5 6.
l
L u m b ar p u n ct ure at Wee k 1 0 4 is o pti o n al.  L u m b ar p u n ct ure m ust be perf or me d i n t he m or ni n g ( bet wee n 8: 0 0 a. m. a n d 1 2: 0 0 p. m.) t o 
mi ni mi ze p ote nti al di ur n al v ari ati o n of C S F p ar a meters.  L u m b ar p u n ct ure s h o ul d be perf or me d 1 0
2 0 d a ys after d osi n g.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A p p e n di x 3
NI N C D S/ A R D R A  Crit eri a f or Mil d Al z h ei m er’ s Di s e a s e
I.
T h e crit eri a f or t h e cli ni c al di a g n o si s of P R O B A B L E A D i n cl u d e:
D e m e nti a e st a bli s h e d b y cli ni c al e x a mi n ati o n a n d d o c u m e nt e d b y t h e Mi ni -M e nt al T e st, 
Bl e s s e d D e m e nti a S c al e, or s o m e si mil ar e x a mi n ati o n, a n d c o nfir m e d b y n e ur o p s y c h ol o gi c 
t e st;
D efi cit s i n t w o or m or e ar e a s of c o g niti o n;
Pr o gr e s si v e w or s e ni n g of m e m or y  a n d ot h er c o g niti v e f u n cti o n s;
N o di st ur b a n c e of c o n s ci o u s n e s s;
O n s et b et w e e n t h e a g e s 4 0 a n d 9 0, m o st oft e n a g e 6 5; a n d
A b s e n c e of s y st e mi c di s or d er s or ot h er br ai n di s e a s e s t h at i n a n d of t h e m s el v e s c o ul d 
a c c o u nt f or t h e pr o gr e s si v e d efi cit s i n m e m or y  a n d c o g niti o n.
II. T h e di a g n o si s of P R O B A B L E A D i s s u p p ort e d b y:
Pr o gr e s si v e d et eri or ati o n of s p e cifi c c o g niti v e f u n cti o n s s u c h a s l a n g u a g e ( a p h a si a), m ot or 
s kill s ( a pr a xi a), a n d p er c e pti o n ( a g n o si a),
I m p air e d a cti viti e s of li vi n g a n d alt er e d p att er n s of b e h a vi or,
F a mil y hi st or y of si mil ar di s or d er s, p arti c ul arl y if c o nfir m e d n e ur o p at h ol o gi c all y; a n d
L a b or at or y r e s ult s of:
N or m al l u m b ar p u n ct ur e a s e v al u at e d b y st a n d ar d t e c h ni q u e s,
N or m al p att er n or n o n s p e cifi c c h a n g e s i n E E G, s u c h a s i n cr e a s e d sl o w -w a v e a cti vit y, a n d 
E vi d e n c e o f c er e br al atr o p h y o n C T wit h pr o gr e s si o n d o c u m e nt e d b y s eri al o b s er v ati o n.
III. Ot h er cli ni c al f e at ur e s c o n si st e nt wit h t h e di a g n o si s of P R O B A B L E A D, aft er e x cl u si o n of 
c a s e s of d e m e nti a ot h er t h a n A D, i n cl u d e:
Pl at e a u s i n t h e c o ur s e of pr o gr e s si o n of t h e ill n e s s;
A s s o ci at e d s y m p t o m s of d e pr e s si o n, i n s o m ni a, i n c o nti n e n c e, d el u si o n s, ill u si o n s, 
h all u ci n ati o n s, c at a str o p hi c v er b al, e m oti o n al, or p h y si c al o ut b ur st s, s e x u al di s or d er s, a n d 
w ei g ht l o s s; ot h er n e ur ol o gi c a b n or m aliti e s i n s o m e p ati e nt s, e s p e ci a ll y wit h m or e a d v a n c e d 
di s e a s e a n d i n cl u di n g m ot or si g n s s u c h a s i n cr e a s e d m u s cl e t o n e, m y o cl o n u s, or g ait 
di s or d er; or
S ei z ur e s i n a d v a n c e d di s e a s e; a n d 
C T n or m al f or a g e
I V. F e at ur e s t h at m a k e t h e di a g n o si s of P R O B A B L E A D u n c ert ai n or u nli k el y i n cl u d e:
S u d d e n, a p o pl e cti c st art;
F o c al n e ur ol o gi c fi n di n g s s u c h a s h e mi p ar e si s, s e n s or y l o s s, vi s u al fi el d d efi cit s, a n d 
i n c o or di n ati o n e arl y i n t h e c o ur s e of t h e ill n e s s; a n d
S ei z ur e s or g ait di st ur b a n c e s at t h e o n s et or v er y e arl y i n t h e c o ur s e of t h e ill n e s s.
V. Cli ni c al di a g n o si s of P R O B A B L E A D:
M a y b e m a d e o n t h e b a si s of t h e d e m e nti a s y n dr o m e i n t h e a b s e n c e of ot h er n e ur ol o gi c, 
p s y c hi atri c, or s y s t e mi c di s or d er s s uffi ci e nt t o c a u s e d e m e nti a, a n d t h e pr e s e n c e of v ari ati o n s 
i n t h e o n s et, i n t h e pr e s e nt ati o n, or i n t h e cli ni c al c o ur s e.
M a y b e m a d e i n t h e pr e s e n c e of a s e c o n d s y s t e mi c or br ai n di s or d er s uffi ci e nt t o pr o d u c e 
d e m e nti a, w hi c h i s n ot c o n si d er e d t o b e t h e c a u s e of t h e d e m e nti a, a n d 
S h o ul d b e u s e d i n r e s e ar c h st u di e s w h e n a si n gl e, gr a d u all y pr o gr e s si v e s e v er e c o g niti v e 
d efi cit i s i d e ntifi e d i n t h e a b s e n c e of ot h er i d e ntifi a bl e c a u s e.

A p p e n di x 3
NI N C D S/ A R D R A  Crit eri a f or Mil d Al z h ei m er’ s Di s e a s e ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 7 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
VI.  
Crit eri a f or di a g n o si s of D E FI NI T E A D ar e:
T h e cli ni c al crit eri a f or pr o b a bl e A D a n d 
Hi st o p at h ol o gi c e vi d e n c e o bt ai n e d fr o m bi o p s y or a ut o p s y.
VII. Cl a s sifi c ati o n of A D f or r e s e ar c h p ur p o s e s s h o ul d s p e cif y  f e at ur e s t h at m a y diff er e nti at e 
s u bt y p e s of t h e di s or d er, s u c h a s:
F a mili al o c c urr e n c e
O n s et b ef or e a g e of 6 5
Pr e s e n c e of tri s o m y -2 1 a n d 
C o e xi st e n c e of ot h er r el e v a nt c o n diti o n s s u c h a s P ar ki n s o n’ s di s e a s e
A D Al z h ei m er’ s di s e a s e; A R D R A Al z h ei m er’ s Di s e a s e a n d R el at e d Di s or d er s A s s o ci ati o n; 
C T c o m p ut e d t o m o gr a p h y; E E G el e ctr o e n c e p h al o gr a p h y ; NI N C D S N ati o n al I n stit ut e of 
N e ur ol o gi c al a n d C o m m u ni c ati v e Di s or d er s a n d Str o k e.
E x c er pt e d fr o m:  M c K h a n n et al. 1 9 8 4.
R ef er e n c e s
M c K h a n n G, Dr a c h m a n D, F ol st ei n M, et al. Cli ni c al di a g n o si s of Al z h ei m er’ s di s e a s e: 
r e p ort of t h e NI N C D S-A D R D A W or k Gr o u p u n d er t h e a u s pi c e s of D e p art m e nt of 
H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s T a s k F or c e o n Al z h ei m er’ s Di s e a s e. N e ur ol o g y 
1 9 8 4; 3 4: 9 3 9 4 4.

G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 8 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e 
III St u d y W N 2 5 2 0 3 D at a a n d Ad u c a n u m a b
P h a s e 1 b St u d y  
P RI M E D at a
P o p ul ati o n 
P K -P E T 
R e s p o n s e 
A n al y si s 
of G a nt e n er u m a b 
P h a s e III St u d y 
W N 2 5 2 0 3 D at a a n d A d u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y P E T ) m o d el w a s b uilt u si n g 
p o ol e d 
i nf or m ati o n fr o m g a nt e n er u m a b 
P h a s e 
3 
St u d y W N 2 5 2 0 3 
a n d 
a d u c a n u m a b P h a s e 1 b P RI M E tri al.  Det ail s r e g ar di n g h o w t hi s p o p ul ati o n 
a n al y si s w a s c o n d u ct e d a n d e v al u at e d ar e pr o vi d e d i n t hi s A p p e n di x.
2. M A T E RI A L S A N D M E T H O D S
2. 1 M O D E LI N G H Y P O T H E SI S
B a s e d o n t h e hi g h l e v el of si mil arit y b et w e e n g a nt e n er u m a b a n d a d u c a n u m a b, it 
w a s a s s u m e d t h at b ot h c o m p o u n d s s h ar e t h e s a m e p h ar m a c o ki n eti c (P K )
pr o p erti e s i n t er ms of di s p o siti o n, m et a b oli s m , eli mi n ati o n, a n d s a m e r el ati o n s hi p 
b et w e e n s er u m c o n c e ntr ati o n s a n d st a n d ar di z e d u pt a k e v al u e r ati o (S U Vr )
a m yl oi d P E T r e d u cti o n s.
It w a s al s o a s s u m e d t h at t h e S U Vr d at a fro m a d u c a n u m a b a n d g a nt e n er u m a b 
c o ul d b e p o ol e d a s t h e y w er e d eri v e d b y u si n g t h e s a m e w h ol e c er e b ell u m 
r ef er e n c e r e gi o n, a n d t h at t h e s e n s ori m ot or r e gi o n u s e d o nl y i n t h e c o m p o sit e 
S U Vr of a d u c a n u m a b w a s h a vi n g littl e eff e ct o n t h e S U Vr v a l u e s.
2. 2 P K -P D D A T A
A P K -P D d at a s et f or P E T m o d el 
b uil di n g w a s b uil t u si n g i nf or m ati o n fr om 
g a nt e n er u m a b  
tri al 
( St u d y W N 2 5 2 0 3 ) 
t o g et h er 
wit h  
i nf or m ati o n 
fro m 
a d u c a n u m a b P h a s e 1 b tri al ( St u d y P RI M E) . 
2. 2. 1 G a nt e n er u m a b P h ar m a c o ki n eti c a n d P o sitr o n E mi s si o n T o m o gr a p h y 
D at a
2. 2. 1. 1 P h ar m a c o ki n eti c I nf or m ati o n
E a c h p ati e nt t a ki n g p art i n St u d y W N 2 5 2 0 3 w a s s a m pl e d t o m e a s ur e t h eir P K 
c o n c e ntr ati o n s i n s er u m at t h e f oll o wi n g s c h e d ul e d ti m e s:  We e k s 1, 8, 2 0, 4 4, 
5 3, 6 8, 1 0 0, a n d 1 0 1. 
T h o s e P K d at a fro m St u d y W N 2 5 2 0 3 w er e a n al y z e d u si n g a p o p ul ati o n P K 
m o d el t h at w a s pr e vi o u sl y d e v el o p e d b a s e d o n P h a s e 1 st u di e s. 
T h e P h a s e 1 P K d at a b a s e w a s c o m p o s e d of 2 3 5 p ati e nt s a n d h e alt h y v ol u nt e er s 
f or a t ot al of 4 0 8 2 P K o b s er v ati o n s.  It c o nt ai n e d d at a fro m b ot h intr a v e n o u s (I V) 
a n d s u b c ut a n e o u s ( S C) a d mi ni str ati o n s, si n gl e a n d m ulti pl e 
r e p e at e d d o s e s 
e v er y 4 w e e k s
( q 4 w), wit h a r a n g e of d o s e v al u e s f or t h e r e p e at e d d o s e 
a d mi ni str ati o n s fro m 6 t o 2 0 0 m g f or t h e I V, 1 0 5 a n d 2 2 5 m g f or t h e S C, a n d u p 
t o 3 0 0 m g S C a n d 4 0 0 m g I V w h e n a d mi ni st er e d o nl y o n c e.  A t w o -c o m p art m e nt 

A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e 
III St u d y W N 2 5 2 0 3 D at a a n d Ad u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  
P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
m o d el wit h a 0 or d er f oll o w e d b y a fir st-or d er a b s or pti o n b e st d e s cri b e d t h o s e 
P h a s e 1 d at a.  P o p ul ati o n p ar a m et er v al u e s ar e r e p ort e d i n T a bl e A 1 .
T a bl e A 1 . P o p ul ati o n P K P ar a m et er s E sti m at e d fr o m G a nt e n er u m a b P h a s e 
1 D at a
A D D _ E R R = a d diti o n al err or; C L = Cl e ar a n c e; D 1 = z er o or d er r at e c o n st a nt; F 1 = A b s ol ut e 
Bi o a v ail a bilit y; K A = A b s or pti o n r at e c o n st a nt; K e O = r at e c o n st a nt f or dr u g tr a n sf er fr o m s er u m t o 
eff e ct c o m p art m e nt; P O W = p o w er; P R O P _ E R R = pr o p orti o n al err or Q = i nt er c o m p art m e nt al 
cl e ar a n c e; S L O P = Sl o p e; V 2 = C e ntr al c o m p art m e nt; V 3 = p eri p h er al v ol u m e 3 .
T h e p o p ul ati o n P K m o d el w a s u s e d t o p erf or m a n e m pir i c al B a y e si a n a n al y si s i n 
N O N M E M of t h e P K d at a c oll e ct e d fr o m S t u d y W N 2 5 2 0 3 a n d t o d eri v e f or e a c h 
p ati e nt t h e i n di vi d u al P K p ar a m et er s , a s w ell a s a n e sti m ati o n of t h e i n di vi d u al 
a v er a g e c o n c e ntr ati o n o v er t h e p eri o d of o b s er v ati o n.
2. 2. 1. 2 P o sitr o n E mi s si o n T o m o gr a p h y I nf or m ati o n
A m o n g t h e 7 9 9 p ati e nt s e nt eri n g St u d y W N 2 5 2 0 3, 1 1 4 p ati e nt s t o o k p art i n a n 
a m yl oi d P E T s u b -st u d y ( A V-4 5 li g a n d) wit h s c a n s at b a s eli n e a n d W e e k s 2 0, 6 0, 
a n d 1 0 0.  F or t h e p ati e nt s e nt eri n g t h e s e c o n d d o u bl e -bli n d , 2-y e ar p o rti o n of t h e 
tri al ( P art 2), a n ot h er s c a n w a s d o n e at W e e k 1 5 6. 
P E T d at a u p t o W e e k 1 0 0 (i n cl u d e d) w er e c o n si d er e d f or t h e P K -P D m o d eli n g 
i n v e sti g ati o n s, a n d t h e P E T d at a b a s e w a s c o m p o s e d of a t ot al of 3 4 8 S U Vr 
o b s er v ati o n s d et er mi n e d b y u si n g t h e w h ol e c er e b ell u m a s r ef er e n c e r e gi o n.
2. 2. 2 A d u c a n u m a b P h ar m a c o ki n eti c
a n d P o sitr o n E mi s si o n T o m o gr a p h y 
P h ar m a c o d y n a mi c D at a
A d u c a n u m a b P K a n d P E T d at a w er e e xtr a ct e d fr o m a p o st er ( n° A D P D 5– 2 1 1 3) 
a n d fr o m sli d e s t h at w er e pr e s e nt e d at t h e 1 2t h I nt er n ati o n al C o n gr e s s o n 
Al z h ei m er’ s Di s e a s e a n d P ar ki n s o n’ s Di s e a s e ( A D P D) o n M ar c h 2 0 1 5 i n Ni c e. 
M e a n
R S E %
B S V %
R S E %
C L ( L/ d a y)
0. 3 3 6
3. 2 0 %
2 6. 1 %
6. 9 %
V 2 ( L)
3. 5 2
5. 6 0 %
3 1. 3 %
1 8. 5 %
Q ( L/ d a y)
0. 8 6 9
9. 5 0 %
5 5. 5 %
1 0. 6 %
V 3 ( L)
6. 3 8
4. 1 0 %
2 4. 9 %
1 0 %
K A (/ d a y)
0. 2 2
8. 9 0 %
5 2. 2 %
2 1. 1 %
D 1 (/ d a y)
0. 0 8 2 1
7. 1 0 %
9 6. 6 %
8. 9 %
F 1 ( -)
0. 4 9 4
3. 9 0 %
4 2. 8 %
1 0. 5 %
P R O P. E R R
0. 1 9 6
5. 4 0 %
A D D. E R R ( µ g/ m L)
0. 0 1 2 1
2 1. 7 0 %

A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e 
III St u d y W N 2 5 2 0 3 D at a a n d Ad u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  
P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
T h o s e 
a d u c a n u m a b 
d at a 
w er e 
c oll e ct e d
i n a 
r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d P h a s e 1 b st u d y ( P RI M E) i n p ati e nt s wit h pr o dr o m al or mil d 
Al z h ei m er’ s di s e a s e.  Th e st u d y d e si g n i n v ol v e d a p ar all el -gr o u p d e si g n, wit h a 
5 4 -w e e k tr e at m e nt p eri o d gi v e n p er I V i nfu si o n q 4 w ( 1 4 i nf u si o n s i n t ot al); f o ur 
d o s e gr o u p s w er e i n v ol v e d o n t o p of t h e pl a c e b o: 1, 3, 6, a n d 1 0 m g/ k g d o s e 
gr o u p , r e s p e cti v el y.  SU Vr m e a s ur e m e nt s w er e d o n e at b a s eli n e a n d W e e k s 2 6 
a n d 5 4 a n d w er e d et er mi n e d b y u si n g t h e w h ol e c er e b ell u m a s r ef er e n c e r e gi o n.
T h e f oll o wi n g fi g ur e s w er e u s e d fr o m t h e a d u c a n u m a b p o st er a n d sli d e s: 
1. A fi g ur e di s pl a yi n g t h e i n di vi d u al a b s ol ut e c h a n g e i n S U Vr at W e e k 2 6 i n 
f u n cti o n of t h e i n di vi d u al c u m ul ati v e ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n-ti m e c ur v e 
(A U C ) at W e e k 2 ( s e e Fi g ur e A 1 )
2.
A t a bl e pr e s e nti n g t h e ti m e c o ur s e of t h e m e a n S U Vr u p t o We e k 5 4 b y d o s e 
gr o u p (fi g ur e a v ail a bl e u p o n r e q u e st) ( s e e T a b l e A 2) 
3.
A fi g ur e di s pl a yi n g t h e r el ati o n s hi p b et w e e n t h e i n di vi d u al c u m ul ati v e A U C at 
W e e k 2 6 a n d t h e f o ur d o s e s i n v e sti g at e d i n t h e P RI M E st u d y ( s e e Fi g ur e A 2 )
T h e 
i n di vi d u al d at a fr o m Fi g ur e 
A 1
w er e 
e xtr a ct e d a n d a d at a b a s e of 
1 2 3 p ati e nt s wit h t h eir r e s p e cti v e c u m ul ati v e A U C at W e e k 2 6 a n d a b s ol ut e 
c h a n g e fr o m b a s eli n e i n S U Vr.  Th e m e a n d at a fr o m Fi g ur e A 2
w er e u s e d t o 
e xtr a p ol at e t h e i n di vi d u al a d u c a n u m a b P E T d at a fr o m We e k s 2 6 t o 5 4 a n d , al s o ,
t o a s si g n m e a n S U Vr b a s eli n e v al u e t o e a c h a d u c a n u m a b d o s e gr o u p.  Fi n all y, 
t h e d at a fr o m t h e Fi g ur e A 2 w er e u s e d t o d et er mi n e fr o m w hi c h d o s e gr o u p t h e 
i n di vi d u al c u m ul ati v e A U C at W e e k 2 6 fro m F i g ur e A 1 w a s m o st li k el y c o mi n g 
fr o m. 

 
 
A p p e n di x  4    
P o p ul ati o n   P  K-  P  E T   R e s p o n s e   A n al  y si s  of   G a nt e n er u  m a b   P h a s e 
III   St u d y    W  N 2 5 2 0 3   D at a  a n d   A d u c a n u  m a b   P h a s e  1 b   St u d y 
P  RI  M  E   D at a ( c o nt.)  
G a nt e n er u  m a b   — F.   H off  m a n n- L a   R o c h e  Lt d 
1 7 1/  Pr ot o c ol    W  N 2 8 7 4 5,   V er si o n  5 
Fi g ur e   A 1    I n di vi d u al    A b s ol ut e    C h a n g e  i n    S  U  Vr    O b s er v e d  i n    A d u c a n u  m a b  
D at a  at    W e e k  2 6   wit h   R e s p e ct   t o   C u  m ul ati v e   E x p o s ur e  
 
 
S o ur c e:    H a n g  et  al,  1 2t h I nt er n ati o n al   C o n gr e s s  o n   Al z  h ei  m er’ s  a n d   P ar ki n s o n’ s   Di s e a s e,   Ni c e,   M ar c h  1 8- 2 2,  2 0 1 5 

 
 
A p p e n di x  4    
P o p ul ati o n   P  K-  P  E T   R e s p o n s e   A n al  y si s  of   G a nt e n er u  m a b   P h a s e 
III   St u d y    W  N 2 5 2 0 3   D at a  a n d   A d u c a n u  m a b   P h a s e  1 b   St u d y 
P  RI  M  E   D at a ( c o nt.)  
G a nt e n er u  m a b   — F.   H off  m a n n- L a   R o c h e  Lt d 
1 7 2/  Pr ot o c ol    W  N 2 8 7 4 5,   V er si o n  5 
T a bl e   A 2      M e a n  c o  m p o sit e   P  E T   S  U  Vr   D at a   O b s er v e d i n   A d u c a n u  m a b 
P h a s e  1 b  Tri al (  P  RI  M  E)   P er   D o s e   Gr o u p,   U si n g t h e    W h ol e   C er e b ell u  m  a s 
R ef er e n c e   R e gi o n 
Fi g ur e   A 2   I n di vi d u al   D o s e-  E x p o s u r e   R el ati o n s hi p   O b s er v e d i n 
A d u c a n u  m a b   P h a s e  1 b  Tri al (  P  RI  M  E)  
 
 
 
 
O b s er v e d   M e a n   C o  m p o sit e   S  U  Vr 
D o s e  gr o u p 
B a s eli n e 
W e e k  2 6 
W e e k  5 4 
Pl a c e b o 
1. 4 5 
1. 4 2 
1. 4 2 
1 (  m g/ k g) 
1. 4 5 
1. 3 9 5 
1. 3 4 6 
3 (  m g/ k g) 
1. 4 7 1 
1. 3 6 5 
1. 3 
6 (  m g/ k g) 
1. 4 4 
1. 2 8 8 
- 
1 0 (  m g/ k g) 
1. 4 3 4 
1. 2 2 3 
1. 1 5 2 
D at a  d eri v e d fr o  m  pr e s e nt e d  sli d e  at   A  D  P  D  c o nf er e n c e. 
 
S o ur c e:   H a n g  et  al,  1 2t h I nt er n ati o n al   C o n gr e s s  o n   Al z  h ei  m er’ s  a n d   P ar ki n s o n’ s   Di s e a s e,   Ni c e,   M ar c h  1 8- 2 2,  2 0 1 5 

A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e 
III St u d y W N 2 5 2 0 3 D at a a n d Ad u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  
P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 3 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
2. 3 P O P U L A TI O N P K - P D M E T H O D S
2. 3. 1 Str u ct ur al P K P D M o d el
S e v er al str u ct ur al P K -P D m o d el s 
w er e e v al u at e d t o b e st d e s cri b e t h e li n k 
b et w e e n e x p o s ur e a n d S U Vr P E T.  Th e t e st e d m o d el s i n cl u d e d 
a dir e ct 
r el ati o n s hi p, a s w ell a s a n i n dir e ct r el ati o n s hi p u si n g a n eff e ct -c o m p art m e nt 
m o d el t o t a k e i nt o a c c o u nt a ti m e d el a y f or t h e c o n c e ntr ati o n s i n s er u m t o r e a c h 
t h e eff e ct sit e.
F urt h er m or e, s e v er al t y p e s of dr u g eff e ct w er e t e st e d, i n cl u di n g a li n e ar m o d el, a 
p o w er m o d el, a n E m a x m o d el, a n d a si g m oi d E m a x m o d el. 
N o pl a c e b o m o d el s w er e e v al u at e d b e c a u s e n o p e c uli ar pl a c e b o r e s p o n s e w a s 
n oti c e d o v er t h e o b s er v ati o n s p eri o d. 
A n a d diti v e err or m o d el w a s u s e d f or t h e r e si d u al v ari a bilit y.  Th e b a s eli n e P E T 
S U Vr v al u e s w er e u s e d a s c o v ari at e i n t h e m o d el , b ut
wit h a n a s s o ci at e d 
r e si d u al err or of t h e s a m e m a g nit u d e of t h e a d diti v e err or m o d el.
I nt eri n di vi d u al v ari a bilit y w a s t e st e d o n t h e P K -P D p ar a m et er s b y a s s u mi n g a 
l o g-n or m al di stri b uti o n. 
2. 3. 2 P K - P D M o d el S el e cti o n a n d E v al u ati o n
M o d el s 
w er e 
s el e ct e d b y vi s u al i n s p e cti o n of b a si c g o o d n e s s -of -fit s pl ot s ,
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, pl ot s of t h e o b s er v e d d at a v er s u s p o p ul ati o n ( P R E D) 
a n d i n di vi d u al pr e di cti o n s (I P R E D), pl ot s of i n di vi d u al w ei g ht e d 
r e si d u al s 
(I WR E S) v er s u s I P R E D a n d t h e di stri b uti o n of w ei g ht e d r e si d u al s ( WR E S) o v er 
ti m e.  Rel ati v e st a n d ar d err or s ( R S E) of t h e p ar a m et er s w er e al s o c o m p ar e d t o 
m e a s ur e p ar a m et er pr e ci si o n.  Th e N O N M E M o bj e cti v e f u n cti o n v al u e ( O F V) 
w a s u s e d t o di s cri mi n at e b et w e e n n e st e d m o d el s.  T hi s di s cri mi n ati o n w a s b a s e d 
o n a si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5, w hi c h c orr e s p o n d s t o a d e cr e a s e i n O F V of 3. 8 4 
(f or o n e d e gr e e of fr e e d o m), a s t h e diff er e n c e i n O F V 
i s a p pr o xi m at el y 
χ 2 -di stri b ut e d [ 3].
A d diti o n all y, vi s u al pr e di cti v e c h e c k ( V P C) w a s
p erf or m e d t o t e st t h e m o d el 
a p pr o pri at e n e s s b y m e a n s 
of c o m p uti n g c o nfi d e n c e i nt er v al s d eri v e d fr o m 
1 0 0 0 si m ul at e d d at a s et s , u si n g t h e fi n al m o d el a n d fi n al p ar a m et er e sti m at e s, 
f or e a c h st ati sti c (i. e., t h e m e di a n, t h e 5t h a n d t h e 9 5t h p er c e ntil e s).  Se v er al 
V P C s w er e p erf or m e d, eit h er t o t e st t h e a p pr o pri at e n e s s of t h e m o d el w h e n 
pr e di cti n g t h e g a nt e n er u m a b a n d a d u c a n u m a b p o ol e d d at a s et or t o f o c u s 
s e p ar at el y o n t h e t w o c o m p o u n d s d at a s et s.  Furt h er m or e, t h e y w er e pr o d u c e d 
p er l e v el of e x p o s ur e a s w ell a s p er l e v el of d o s e s.

A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e III St u d y  W N 2 5 2 0 3 D at a a n d 
A d u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 6 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e A 3
G o o d n e s s -of - Fit Pl ot s f or t h e Fi n al P K P D M o d el 
N ot e: T h e r e d d ot s r e pr e s e nt a d u c a n u m a b c o m p o u n d , a n d bl u e d ot s r e pr e s e nt g a nt e n er u m a b c o m p o u n d.  T h e or a n g e li n e s c orr e s p o n d t o a s m o ot h of t h e d at a. 
W R E S (I W R E S) st a n d s f or p o p ul ati o n ( in di vi d u al) w ei g ht e d r e si d u al v al u e s .

A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e III St u d y  W N 2 5 2 0 3 D at a a n d 
A d u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 7 / Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e A 4
E x pl or at or y  Gr a p hi c al An al y si s of C o v ari at e s ( C o m p o u n d T y p e, G e n d er, P E T B a s eli n e V al u e , a n d D o s e 
( m g) V al u e wit h R e s p e ct t o E sti m at e d I n di vi d u al K e 0) 
N ot e: D o s e w a s i n v e sti g at e d i n m g, u si n g a m e a n w ei g ht of 7 0 k g f or d o s e s fr o m a d u c a n u m a b tri al (P RI M E ). T h e gr e e n li n e c orr e s p o n d s t o a s m o ot h of t h e d at a. 

A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e III St u d y  W N 2 5 2 0 3 D at a a n d 
A d u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 8 / Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e A 5 
Vi s u al Pr e di cti v e C h e c k of t h e P E T M o d el P er C at e g or y  of S er u m -C o n c e ntr ati o n s E x p o s ur e f or t h e 
G a nt e n er u m a b Tri al ( W N 2 5 2 0 3 ) Al o n e

A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e III St u d y  W N 2 5 2 0 3 D at a a n d 
A d u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 9 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e A 6 
Vi s u al Pr e di cti v e C h e c k of t h e P E T M o d el P er C at e g or y  of S er u m-C o n c e ntr ati o n s E x p o s ur e f or t h e 
A d u c a n u m a b Tri al ( P RI M E ) Al o n e 

A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e III St u d y  W N 2 5 2 0 3 D at a a n d 
A d u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 0 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
Fi g ur e A 7 
Vi s u al Pr e di cti v e C h e c k of t h e P E T M o d el P er C at e g or y  of E x p e ct e d D o s e Gr o u p f or t h e A d u c a n u m a b 
Tri al ( P RI M E) Al o n e

A p p e n di x 4
P o p ul ati o n P K -P E T R e s p o n s e A n al y si s of G a nt e n er u m a b P h a s e 
III St u d y W N 2 5 2 0 3 D at a a n d Ad u c a n u m a b P h a s e 1 b St u d y  
P RI M E D at a ( c o nt.)
G a nt e n er u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 1 /Pr ot o c ol W N 2 8 7 4 5 , V er si o n 5
R E F E R E N C E S
B e al S. a n d S h ei n er L. ( E d s). N O N M E M U s er G ui d e s, N O N M E M Pr oj e ct Gr o u p, 
U ni v er sit y of C alif or ni a at S a n Fr a n ci s c o, S a n Fr a n ci s c o. 1 9 9 2 .