Phase 1/2 Study of Intravenous or Intrapleural Administration of a Serotype rh.10 Replication Deficient Adeno-associated Virus Gene Transfer Vector Expressing the Human Alpha-1 Antitrypsin cDNA to Individuals With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency
Phase: PHASE1
Conditions: Alpha 1-Antitrypsin Deficiency
Sponsor: Adverum Biotechnologies, Inc.

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  1  of  7 1  
C L I N I C A L  S T U D Y  P R O T O C O L  
St u d y I D  
A D V M -0 4 3 -0 1   
St u d y  Titl e   
P h as e  1/ 2  St u d y  of I ntr a v e n o us  or I ntr a pl e ur al  A d mi nistr ati o n  of  a 
S er ot y p e r h. 1 0  R e pli c ati o n  D efi ci e nt  A d e n o- ass o ci at e d  Vir us  G e n e 
Tr a nsf er  V e ct or  E x pr essi n g t h e  H u m a n  Al p h a- 1  A ntitr y psi n  c D N A t o 
I n di vi d u als  wit h  Al p h a-1  A ntitr y psi n  D efi ci e n c y ( A D V A N C E)  
I n di c ati o n  St u di e d  
Al p h a -1  A ntitr y psi n  D efi ci e n c y  
I N D  N u m b er  
0 1 6 0 0 8  
St u d y  A D V M -0 4 3 -0 1 is t o  b e  c o m pl et e d  a c c or di n g t o t h e  g ui d eli n es  of  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e.  C o m pli a n c e  wit h 
t his st a n d ar d  pr o vi d es  p u bli c  ass ur a n c e t h at t h e ri g hts, s af et y,  a n d  w ell-b ei n g  of tri al  p ati e nts  ar e  pr ot e ct e d, 
c o nsist e nt  wit h t h e  pri n ci pl es t h at  h a v e t h eir  ori gi n i n t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki.  
Pr ot o c ol  V ersi o n    
D o c u m e nt I d e ntifi er/  E ff e cti v e  D at e   
Ori gi n al   
A 0  
 
A m e n d m e nt  0 1   
A 1  
 
A m e n d m e nt  0 2   
A M  
  
A m e n d m e nt  0 3   
A M  
 
A m e n d m e nt  0 4    
A M  
  
A m e n d m e nt  0 5   
A M  
 
A m e n d m e nt  0 6   
A M  
 
A m e n d m e nt  0 7   
A M  v. 1 0. 3 0. 1 8  
 
C o nfi d e nti alit y  St at e m e nt  
All fi n a n ci al  a n d  n o nfi n a n ci al s u p p ort f or t his st u d y  will  b e  pr o vi d e d  b y  A d v er u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  T h e 
c o n c e pts  a n d i nf or m ati o n  c o nt ai n e d i n t his  d o c u m e nt  or  g e n er at e d  d uri n g t h e st u d y  ar e  c o nsi d er e d  pr o pri et ar y 
a n d  m a y  n ot  b e  dis cl os e d i n  w h ol e  or i n  p art  wit h o ut t h e  e x pr ess e d,  writt e n  c o ns e nt  of  A d v er u m 
Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  2  of  7 1  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  C o nt a ct list  
S p o ns or   
A d v er u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
 
S p o ns or’s  M e di c al  M o nit or   
 
 
S A E  2 4 -h o ur  h otli n e   
  
 
 
 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  3  of  7 1  
P r ot o c ol  A p p r o v al — A d v e r u m  Si g n at o r y 
St u d y  Titl e  
P h as e  1/ 2  St u d y  of I ntr a v e n o us  or I ntr a pl e ur al 
A d mi nistr ati o n  of  a  S er ot y p e r h. 1 0  R e pli c ati o n  D efi ci e nt 
A d e n o- ass o ci at e d  Vir us  G e n e  Tr a nsf er  V e ct or  E x pr essi n g 
t h e  H u m a n  Al p h a- 1  A ntitr y psi n  c D N A t o I n di vi d u als  wit h 
Al p h a- 1  A ntitr y psi n  D efi ci e n c y  ( A D V A N C E) 
Pr ot o c ol  N u m b er /  D at e   
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7   
3 0  O ct  2 0 1 8  
T his st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  wit h t h e  hi g h est r es p e ct f or t h e i n di vi d u al  p ati e nts i n  a c c or d a n c e 
wit h t h e r e q uir e m e nts  of t his  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  a n d  als o i n  a c c or d a n c e  wit h t h e f oll o wi n g: 
•   T h e  et hi c al  pri n ci pl es t h at  h a v e t h eir  ori gi n i n t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki  
•   T h e I nt er n ati o n al  C o u n cil  of  H ar m o nis ati o n  a n d t h e  H ar m o nis e d  Tri p artit e  G ui d eli n e f or t h e 
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e I  
•   All  a p pli c a bl e l a ws  a n d r e g ul ati o ns, i n cl u di n g,  b ut  n ot li mit e d t o,  d at a  pri v a c y l a ws  a n d 
r e g ul ati o ns. 
Pr ot o c ol  a c c e pt e d  a n d  a p pr o v e d  b y: 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  4  of  7 1  
D e cl a r ati o n  of t h e I n v esti g at o r 
I  h a v e r e a d  a n d u n d erst o o d  all s e cti o ns  of t h e  pr ot o c ol  e ntitl e d  “ P h as e  1/ 2  St u d y  of I ntr a v e n o us 
or I ntr a pl e ur al  A d mi nistr ati o n  of  a  S er ot y p e r h. 1 0  R e pli c ati o n  D efi ci e nt  A d e n o- ass o ci at e d  Vir us 
G e n e  Tr a nsf er  V e ct or  E x pr essi n g t h e  H u m a n  Al p h a- 1  A ntitr y psi n  c D N A t o I n di vi d u a ls  wit h 
Al p h a- 1  A ntitr y psi n  D efi ci e n c y ” ( A D V A N C E).  
I  a gr e e t o s u p er vis e  all  as p e cts  of t h e  pr ot o c ol  a n d t o  c o n d u ct t h e  cli ni c al i n v esti g ati o n i n 
a c c or d a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol; t h e I nt er n ati o n al  C o u n cil f or  H ar m o nis ati o n (I C H)  H ar m o nis e d 
Tri p artit e  G ui d eli n e  E 6:   G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e;  2 1 C F R  a n d  a p pli c a bl e l a ws  a n d r e g ul ati o ns; 
a n d t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki  a n d  C o u n cil  of I nt er n ati o n al  Or g a ni z ati o ns  of  M e di c al  S ci e n c es 
( CI O M S)  Et hi c al  G ui d eli n es.  
I  will  n ot  m a k e  c h a n g es t o t h e  pr ot o c ol  b ef or e  c o ns ulti n g  wit h  A d v er u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  or 
i m pl e m e nt  pr ot o c ol  c h a n g es  wit h o ut i n d e p e n d e nt  et hi cs  c o m mitt e e  a p pr o v al,  e x c e pt t o  eli mi n at e 
a n i m m e di at e ris k t o  a s u bj e ct. I  a gr e e t o  a d mi nist er st u d y tr e at m e nt  o nl y t o s u bj e cts  u n d er  m y 
p ers o n al s u p er visi o n  or t h e s u p er visi o n  of  a s u b-i n v esti g at or. 
I  will  n ot s u p pl y  A D V M- 0 4 3 t o  a n y  p ers o n  n ot  eli gi bl e t o r e c ei v e it.  C o nfi d e nti alit y  will  b e 
pr ot e ct e d.  S u bj e ct i d e ntit y  will  n ot  b e  dis cl os e d t o t hir d  p arti es  or  a p p e ar i n  a n y st u d y r e p orts  or 
p u bli c ati o ns. 
I  will  n ot  dis cl os e i nf or m ati o n r e g ar di n g t his  cli ni c al i n v esti g ati o n  or  p u blis h r es ults  of t h e 
i n v esti g ati o n  wit h o ut  a ut h ori z ati o n fr o m  A d v er u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c. 
 
  
 
N a m e  a n d  Si g n at ur e  of  Pri n ci p al I n v esti g at or   
  
D at e  
 
 
 
 
Affili ati o n  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  5  of  7 1  
P r ot o c ol  S y n o psis 
St u d y I D  
A D V M -0 4 3 -0 1  
St u d y  Titl e   
P h as e  1/ 2  St u d y  of I ntr a v e n o us  or I ntr a pl e ur al  A d mi nistr ati o n  of  a 
S er ot y p e r h. 1 0  R e pli c ati o n  D efi ci e nt  A d e n o- ass o ci at e d  Vir us  G e n e 
Tr a nsf er  V e ct or  E x pr essi n g t h e  H u m a n  Al p h a- 1  A ntitr y psi n  c D N A t o 
I n di vi d u als  wit h  Al p h a-1  A ntitr y psi n  D efi ci e n c y ( A D V A N C E)  
S p o ns or:  
A d v er u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.   
St u d y  P h as e:   
P h as e  1/ 2  
S a m pl e  Si z e:   
T h e t ot al  n u m b er  will r a n g e  b et w e e n  2  a n d  2 5 s u bj e cts.  
St u d y sit es:   
A p pr o xi m at el y  5  cli ni c al tri al sit es i n t h e  U nit e d  St at es  
I n di c ati o n:  
Al p h a -1  a ntitr y psi n ( A 1 A T)  d efi ci e n c y   
R ati o n al e:   
St u d y  A D V M -0 4 3 -0 1 is i nt e n d e d t o  ass ess t h e  h y p ot h esis t h at 
a d mi nistr ati o n  of  a n  a d e n o- ass o ci at e d  vir al ( A A V) s er ot y p e r h. 1 0 
( A A Vr h. 1 0)  v e ct or  e x pr essi n g t h e  h u m a n  M-t y p e  A 1 A T (i e, 
A D V M - 0 4 3) t o i n di vi d u als  wit h  A 1 A T  d efi ci e n c y is s af e  a n d r es ults i n 
p ersist e nt t h er a p e uti c l e v els  of  A 1 A T i n  bl o o d  a n d  al v e ol ar  e pit h eli al 
li ni n g fl ui d ( E L F).  
T h e s u c c essf ul  c o m pl eti o n  of t his st u d y  will  pr o vi d e  criti c al s af et y  a n d 
pr eli mi n ar y  effi c a c y  d at a t o  d et er mi n e  w h et h er t o  pr o c e e d t o  a  p h as e  3 
pi v ot al st u d y f or  e v e nt u al  m ar k eti n g  a ut h ori z ati o n  a p pr o v al  of t his 
t h er a p y. 
O bj e cti v es:   
Pri m ar y  
•   T o  ass ess t h e s af et y  of  A D V M - 0 4 3 f oll o wi n g i ntr a v e n o us 
a d mi nistr ati o n  
S e c o n d ar y  
•   T o  ass ess t h e  eff e ct  of  A D V M - 0 4 3  o n  pl as m a  A 1 A T  c o n c e ntr ati o ns 
f oll o wi n g i ntr a v e n o us  a d mi nistr ati o n  
•   T o  ass ess t h e s af et y  a n d  eff e ct  of  A D V M - 0 4 3 f oll o wi n g i ntr a pl e ur al 
a d mi nistr ati o n  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  8  o f 7 1  
p h ysi ci a n i n  c o ns ult ati o n  wit h  t h e  A d v er u m  M e di c al  M o nit or  m a y  m a k e 
a  d et er mi n ati o n t o r es u m e  or st art  P A T,  b as e d  o n  cli ni c al j u d g m e nt  as 
w ell  as  d at a fr o m st u d y  p arti ci p ati o n.  S u bj e cts  w h o r es u m e   or st art 
P A T  p ost-tr e at m e nt  will r e m ai n i n t h e st u d y  a n d  c o nti n u e t o  b e 
f oll o w e d f or s af et y-r el at e d  p ar a m et ers (i e,  cli ni c al l a b or at or y t ests, 
L F Ts, 
  a n d 
ass ess m e nt  of  A Es)  a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e  of  ass ess m e nts.  
S u bj e ct  P o p ul ati o n:   I n cl usi o n  Crit eri a 
S u bj e cts  eli gi bl e f or  e nr oll m e nt i n t h e st u d y  m ust  m e et  all  of t h e 
f oll o wi n g  crit eri a: 
1.   C a p a bl e  of  pr o vi di n g i nf or m e d  c o ns e nt
2. 
M al es  a n d f e m al es  ≥ 1 8  y e ars  of  a g e
3.   A 1 A T  g e n ot y p e  Z Z  or  Z  N ull.  G e n ot y pi n g  d o es  n ot  n e e d t o  b e
p erf or m e d f or s u bj e cts f or  w h o m  d o c u m e nt e d  e vi d e n c e  of  g e n ot y p e
fr o m  a  q u alifi e d  di a g n osti c l a b is  pr o vi d e d
4. 
Pl as m a  A 1 A T l e v el  < 1 1  μ M  pri or t o t h e  B as eli n e  Visit
5.   A n y s u bj e ct r e c ei vi n g  A 1 A T  pr ot ei n  a u g m e nt ati o n t h er a p y ( P A T)
m ust  b e  willi n g t o  w as h o ut.  W as h o ut is  d efi n e d  as  at l e ast  8  w e e ks
b et w e e n l ast  P A T  d os e  a n d  pr e- tr e at m e nt  pl as m a  A 1 A T l e v el.
6. 
Willi n g t o r e m ai n  off  P A T f or  at l e ast  3  m o nt hs f oll o wi n g tr e at m e nt
( D a y  0)
7.   B o d y  m ass i n d e x  of  1 8 t o  3 5  k g/ m 2
8.   M e n  a n d  w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al s h o ul d  a gr e e t o  us e
b arri er  c o ntr a c e pti o n f or  3  m o nt hs  aft er tr e at m e nt ( D a y  0)
9.   
Willi n g t o  p arti ci p at e i n  all st u d y  pr o c e d ur es  a n d  att e n d s c h e d ul e d
st u d y  visits
E x cl usi o n  Crit eri a  
S u bj e cts  m e eti n g  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a  ar e t o  b e  e x cl u d e d: 
1.  F or c e d  E x pir at or y  V ol u m e i n  1  S e c o n d ( F E V 1)  <  3 5  p er c e nt  of
pr e di ct e d  v al u e  at t h e  S cr e e ni n g  visit
2.   R e c ei vi n g s yst e mi c  c orti c ost er oi ds  or  ot h er i m m u n os u p pr essi v e
m e di c ati o ns
3.  I m m u n o d efi ci e n c y  dis e as e  or  e vi d e n c e  of  a cti v e i nf e cti o n  of  a n y
t y p e, i n cl u di n g  h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y  vir us
4.   E vi d e n c e  of  m aj or  c e ntr al  n er v o us s yst e m,  m aj or  ps y c hi atri c,
m us c ul os k el et al,  or i m m u n e  dis or d er
5.   Hist or y  of  m y o c ar di al i nf ar cti o n  wit hi n t h e  p ast  1  y e ar
6.   Hist or y  of  c a n c er  wit hi n t h e  p ast  5  y e ars,  ot h er t h a n tr e at e d
n o n m el a n o m at o us  c ar ci n o m a  of t h e s ki n  a n d tr e at e d  c ar ci n o m a i n
sit u ( CI S)  of t h e  c er vi x

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  9  of  7 1  
7.   A n y  cli ni c all y r el e v a nt  a b n or m alit y  e vi d e n c e d  b y t h e s cr e e ni n g 
h e p ati c  ultr as o u n d  a n d/ or  c h est  x- r a y 
8.   Wit hi n  2 4  h o urs  of st u d y tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n,  e vi d e n c e  of 
a cti v e i nf e cti o n  d e e m e d  cli ni c all y si g nifi c a nt  b y t h e I n v esti g at or 
b as e d  o n  cli ni c al  e x a m  a n d/ or t e m p er at ur e  >   3 8. 5 ° C 
9.   Cr e ati ni n e  >   2  m g/ d L   
1 0.   Al a ni n e tr a ns a mi n as e ( A L T)  or  as p art at e tr a nsf er as e ( A S T)  a b o v e 
t h e  u p p er li mit  of  n or m al ( U L N)  at  b ot h s cr e e ni n g a n d  b as eli n e 
visits  
1 1.   T ot al  bilir u bi n  >   1. 5 ×   U L N,  e x c e pt f or  Gil b ert’s s y n dr o m e 
1 2.   Al k ali n e  p h os p h at as e  >  2. 5  ×  U L N  
1 3.   Di a b et es  wit h  H b A 1 c  > 7 %  
1 4.   Pr es e n c e  or  hist or y  of  h e p atitis  B  or  h e p atitis  C i nf e cti o n ( H Bs A g -
p ositi v e  or  H C V- R N A  p ositi v e)  
1 5.   E vi d e n c e  of  c hr o ni c li v er  dis e as e  
1 6.   Or g a n  or st e m  c ell tr a ns pl a nt r e ci pi e nt  or  a w aiti n g tr a ns pl a nt ati o n  
1 7.   P arti ci p ati o n i n  a n ot h er  c urr e nt  or  pr e vi o us  g e n e tr a nsf er st u d y 
1 8.   A A Vr h. 1 0  n e utr ali zi n g  a nti b o d y tit er  ≥   1: 5  
1 9.   Ot h er si g nifi c a nt l a b or at or y  a b n or m aliti es  or  m e di c al  c o n diti o n t h at 
t h e i n v esti g at or f e els  m a y  c o m pr o mis e t h e s u bj e ct’s s af et y  
2 0.   F e m al e  w h o is  pr e g n a nt  or l a ct ati n g  
2 1.   Hist or y  of  al c o h ol  or  dr u g  a b us e  wit hi n t h e  p ast  5  y e ars   
2 2.   A n y  hist or y  of  all er gi es t h at  m a y  pr o hi bit st u d y- s p e cifi c 
i n v esti g ati o ns;  e. g.,  all er g y t o  m e di c ati o ns  us e d f or  br o n c h os c o p y 
2 3.   R e c ei vi n g  a n i n v esti g ati o n al  m e di ci n al  pr o d u ct (I M P)  or 
p arti ci p ati n g i n  a n ot h er i n v esti g ati o n al st u d y  wit h  a n I M P  wit hi n 
3  m o nt hs  pri or t o  c o ns e nt  
2 4.   Ci g ar ett e s m o ki n g,  or  a n y  ot h er t o b a c c o  us e,  or  us e  of  e- ci g ar ett es 
or  ot h er r e cr e a ti o n al i n h al a nt  wit hi n  1 y e ar  of t h e  S cr e e ni n g  Visit.  
2 5.   Tr a nsf usi o n  wit h  h u m a n  bl o o d-  or  pl as m a- d eri v e d  pr o d u cts  wit hi n 
8  w e e ks  b ef or e s c h e d ul e d  D a y  0 (tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n)  
Esti m at e d  St u d y 
D ur ati o n: 
A  p arti ci p a nt’s t ot al st u d y  d ur ati o n  will  b e  u p t o  1 5  m o nt hs ( u p t o 
3  m o nt hs s cr e e ni n g  p eri o d  a n d  1 2  m o nt hs  p ost- tr e at m e nt  m o nit ori n g). 
U p o n  c o m pl eti o n, t h e s u bj e ct  will  b e  off er e d  e nr oll m e nt i n  a l o n g- t er m 
f oll o w- u p st u d y t o f urt h er  ass ess t h e s af et y  a n d  d ur a bilit y  of  g e n e 
e x pr essi o n. 
Effi c a c y 
Ass ess m e nts:  
•   C o n c e ntr ati o ns  of  pl as m a  A 1 A T (t ot al  a n d  M -t y p e)  
 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  1 0  of  7 1  
S af et y 
Ass ess m e nts:  
T h e s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  A D V M -0 4 3  ar e t o  b e  ass ess e d  b y 
d et er mi ni n g t h e i n ci d e n c e, s e v erit y,  a n d  d os e-r el ati o ns hi p  of  a d v ers e 
e v e nts;  a n d  c h a n g es i n t h e l a b or at or y  a n d  ot h er s af et y  p ar a m et ers ( e g, 
vit al si g ns,  E C G, 
,  et c.)  b y  d os e.  T h e s e v erit y 
of  A Es  will  b e r at e d  a c c or di n g t o t h e  C T C A E  v ersi o n  4. 0 3.  A  D at a 
M o nit ori n g  C o m mitt e e ( D M C)  will  b e  m o nit ori n g t h e s af et y  of  all 
s u bj e cts t h at  h a v e  b e e n  a d mi nist er e d  A D V M- 0 4 3. 
St u d y  Dr u g, 
D os a g e,  a n d  R o ut e 
of  A d mi nistr ati o n:  
P art  A (i ntr a v e n o us i nf usi o n)  
C o h ort  1:  
A D V M - 0 4 3  at  8 ×   1 01 3  v g  
( 1 ×   1 01 2  v g/ k g  b as e d  o n  a n  8 0  k g s u bj e ct) 
C o h ort  2:  
A D V M - 0 4 3  at  4 ×   1 01 4  v g  
( 5 ×   1 01 2  v g/ k g  b as e d  o n  a n  8 0  k g s u bj e ct) 
C o h ort  3:  
A D V M - 0 4 3  at  1. 2 ×   1 01 5  v g 
( 1. 5 ×   1 01 3  v g/ k g  b as e d  o n  a n  8 0  k g s u bj e ct)  
C o h ort  4:  
A D V M - 0 4 3  at  4. 8 ×   1 01 5  v g 
( 6 ×   1 01 3  v g/ k g  b as e d  o n  a n  8 0  k g s u bj e ct)  
P art  B (i ntr a pl e ur al i nj e cti o n) 
S af et y  a n d  effi c a c y  d at a, i n cl u di n g  M T D, fr o m  P art  A  will  b e 
c o nsi d er e d  w h e n  d et er mi ni n g  w h et h er t o  pr o c e e d t o  P art  B 
St atisti c al  M et h o ds:   T h e st u d y is  a  P h as e  1/ 2 s af et y  a n d  pr eli mi n ar y  m e as ur e  of  effi c a c y 
st u d y.  As  a  P h as e  1 s af et y st u d y ,  n o f or m al st atisti c al  a n al ysis is 
r e q uir e d.  D es cri pti v e 
  a n al ys es  ar e t o  b e  p erf or m e d  o n 
all  d at a  c oll e ct e d i n t his st u d y t o  g ai n f urt h er i nsi g ht i nt o t h e  effi c a c y 
a n d s af et y  of t his  g e n e t h er a p y. 
D at e  of  Pr ot o c ol:   
3 0  O ct  2 0 1 8  
 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  1 2  of  7 1  
5. 1. 3  
Ot h er  S u p pli es ....................................................................................... 3 6  
5. 2  
Pr o d u ct  A c c o u nt a bilit y .......................................................................................... 3 6  
5. 3  
A D V M - 0 4 3 D os e  Pr e p ar ati o n  a n d  A d mi nistr ati o n ............................................... 3 7  
5. 4  
Pri or,  C o n c o mit a nt,  a n d  S u bs e q u e nt  T h er a p y ....................................................... 3 7  
5. 4. 1  
C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns ..................................................................... 3 7  
5. 4. 2  
Pr ot ei n  A u g m e nt ati o n  T h er a p y ............................................................. 3 7  
5. 4. 4  
C o ntr a c e pti o n ........................................................................................ 3 7  
5. 4. 5  
Pr o hi bit e d  C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns  .................................................... 3 8 
6. 0  
S T U D Y  A S S E S S M E N T S  A N D  P R O C E D U R E S  .......................................................... 3 8 
6. 1  
Effi c a c y  Ass ess m e nts ............................................................................................. 3 8 
6. 1. 1  
Pl as m a  A 1 A T  c o n c e ntr ati o n,  p h e n ot y p e,  a n d f u n cti o n ........................ 3 8  
6. 1. 2  
Br o n c h os c o p y  a n d  E L F  c oll e cti o n ( P art  B s u bj e ct  o nl y) ...................... 3 8  
6. 1. 3  
L u n g  E L F  A 1 A T  c o n c e ntr ati o n,  p h e n ot y p e,  a n d f u n cti o n ( P art  B 
s u bj e ct  o nl y) .......................................................................................... 3 8 
6. 2  
S af et y  Ass ess m e nts  ................................................................................................ 3 9 
6. 2. 1  
P h ysi c al  e x a mi n ati o n ............................................................................ 3 9  
6. 2. 2  
Vit al si g ns  ............................................................................................. 3 9 
6. 2. 3  
H ei g ht  a n d  w ei g ht ................................................................................. 3 9  
6. 2. 4  
Cli ni c al l a b or at or y  ass ess m e nts  ............................................................ 3 9 
6. 2. 5  
Pr e g n a n c y t esti n g .................................................................................. 3 9  
6. 2. 6  
1 2- l e a d  el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) ......................................................... 4 0 
6. 2. 7  
C h est i m a gi n g  ....................................................................................... 4 0 
6. 2. 8  
H e p ati c  ultr as o u n d ................................................................................ 4 0  
 
 ....................................................................... 4 0 
6. 3  
Ot h er  L a b or at or y  Ass ess m e nts .............................................................................. 4 0  
6. 3. 1  
G e n ot y pi n g ............................................................................................ 4 0  
 
 ................................... 4 0 
 
 ........................................................................... 4 0 
 
 ........................................................... 4 1 
 
 .............................................................................. 4 1 
6. 4  
St u d y  Visits  ............................................................................................................ 4 1 
6. 4. 1  
S cr e e n i n g  Visit ( ≤ 3  m o nt hs  b ef or e  D a y  0) ........................................... 4 1 
6. 4. 2  
B as eli n e  Visit ( Pri or t o  St u d y  Tr e at m e nt)  ............................................. 4 2 
6. 4. 3  
Tr e at m e nt  Visit ( D a y  0)  ........................................................................ 4 3 
6. 4. 3. 1  
Pr e -tr e at m e nt  pr o c e d ur es: .............................................................. 4 3 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  1 3  of  7 1  
6. 4. 3. 2  
A D V M - 0 4 3  a d mi nistr ati o n ............................................................ 4 3 
6. 4. 3. 3  
P ost tr e at m e nt  pr o c e d ur es .............................................................. 4 3  
6. 4. 4  
D a y  1  Visit  ............................................................................................ 4 3 
6. 4. 5  
D a y  2  Visit  ............................................................................................ 4 4 
6. 4. 6  
D a y  3  Visit  ............................................................................................ 4 4 
6. 4. 7  
D a y  7  Visit ( ± 1  d a y) .............................................................................. 4 4  
6. 4. 8  
P ost- tr e at m e nt  L F Ts ( A L T/ A S T)  Ass ess m e nt ...................................... 4 5 
6. 4. 9  
D a y  1 4  Visit ( ± 1  d a y) ............................................................................ 4 5  
6. 4. 1 0  
D a y  2 1 ( ± 2  d a ys) ................................................................................... 4 5  
6. 4. 1 1  
W e e k  4  Visit ( ± 2  d a ys) ......................................................................... 4 5  
6. 4. 1 2  
P ost-tr e at m e nt  A 1 A T  L e v els 
 ..................... 4 6 
6. 4. 1 3  
W e e k  8  Visit ( ± 2  d a ys) ......................................................................... 4 6  
6. 4. 1 4  
W e e k  1 2 ( ± 5  d a ys) ................................................................................ 4 6  
6. 4. 1 5  
W e e k  2 4 ( ± 7  d a ys) ................................................................................ 4 7  
6. 4. 1 6  
W e e k  5 2,  E n d  of  St u d y ( E O S)  or  E arl y  Wit h dr a w al  Visit 
( ± 1 4  d a ys).............................................................................................. 4 8 
6. 4. 1 7  
U ns c h e d ul e d  Visit ................................................................................. 4 8  
7. 0  
A S S E S S M E N T  O F  S A F E T Y  .......................................................................................... 4 8 
7. 1  
D efi niti o ns  of  A d v ers e  E v e nts ............................................................................... 4 9  
7. 1. 1  
D efi niti o n  of  a d v ers e  e v e nt ................................................................... 4 9  
7. 1. 2  
D efi niti o n  of  Tr e at m e nt - E m er g e nt  A d v ers e  E v e nt ............................... 4 9 
7. 1. 3  
D efi niti o n  of  S eri o us  A d v ers e  E v e nt .................................................... 4 9  
7. 1. 4  
D efi niti o n  of  Tr e at m e nt - E m er g e nt  S eri o us  A d v ers e  E v e nt .................. 5 0 
7. 1. 5  
D efi niti o n  of  Pr e g n a n c y- R el at e d  E v e nt  ................................................ 5 0 
7. 2  
Eli citi n g  a n d  D o c u m e nti n g  A d v ers e  E v e nts .......................................................... 5 0  
7. 3  
R e p orti n g  A d v ers e  E v e nts ..................................................................................... 5 0  
7. 3. 1  
Ass ess m e nt  of s e v erit y  .......................................................................... 5 1 
7. 3. 2  
Ass ess m e nt  of  c a us alit y  ........................................................................ 5 2 
7. 4  
F oll o w- U p  of  S u bj e cts  R e p orti n g  A d v ers e  E v e nts ................................................ 5 2  
7. 5  
D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e  .................................................................................. 5 3 
7. 6  
O v er d os e ................................................................................................................ 5 3  
7. 6. 1  
O v er d os e r e p orti n g  ................................................................................ 5 3 
7. 6. 2  
Tr e at m e nt  of  o v er d os e........................................................................... 5 3  
8. 0  
S T A TI S TI C A L  M E T H O D S  ........................................................................................... 5 3 
8. 1  
A n al ysis  S et  ........................................................................................................... 5 3 
8. 2  
D es cri pti o n  of  S u b gr o u p  A n al ysis ......................................................................... 5 4  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  1 4  of  7 1  
8. 3  
St atisti c al  A n al ysis  M et h o d ol o g y  .......................................................................... 5 4 
8. 3. 1  
S af et y  a n al ys es  ...................................................................................... 5 4 
8. 3. 2  
Effi c a c y  a n al ys es  ................................................................................... 5 4 
8. 3. 3  
Ot h er  A n al ys es  ...................................................................................... 5 4 
8. 3. 4  
I nt eri m  A n al ys es ................................................................................... 5 4 
8. 4  
D at a  Q u alit y  Ass ur a n c e  ......................................................................................... 5 4 
8. 5  
D at a  M a n a g e m e nt  .................................................................................................. 5 5 
9. 0  
E T HI C S  ............................................................................................................................ 5 5 
9. 1  
I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e / I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d/ I nstit uti o n al 
Bi os af et y  C o m mitt e e  ............................................................................................. 5 5 
9. 2  
Et hi c al  C o n d u ct  of t h e  St u d y ................................................................................. 5 6  
9. 3  
S u bj e ct I nf or m ati o n  a n d  C o ns e nt ........................................................................... 5 6 
1 0. 0  
I N V E S TI G A T O R’ S  O B LI G A TI O N S  ........................................................................... 5 6 
1 0. 1  
C o nfi d e nti alit y  ....................................................................................................... 5 7 
1 0. 2  
Fi n a n ci al  Dis cl os ur e  a n d  O bli g ati o ns .................................................................... 5 7  
1 0. 3  
I n v esti g at or  D o c u m e nt ati o n ................................................................................... 5 7 
1 0. 4  
St u d y  C o n d u ct ........................................................................................................ 5 8  
1 0. 5  
A d h er e n c e t o  Pr ot o c ol ............................................................................................ 5 8 
1 0. 6  
A d v ers e  E v e nts  a n d  St u d y  R e p ort  R e q uir e m e nts .................................................. 5 8  
1 0. 7  
I n v esti g at or’s  Fi n al  R e p ort .................................................................................... 5 8 
1 0. 8  
R e c or ds  R et e nti o n  .................................................................................................. 5 8 
1 0. 9  
P u bli c ati o ns ............................................................................................................ 5 9  
1 1. 0  
S T U D Y  M A N A G E M E N T  ............................................................................................... 5 9 
1 1. 1  
M o nit ori n g ............................................................................................................. 5 9  
1 1. 1. 1  
M o nit ori n g  of t h e  St u d y ........................................................................ 5 9  
1 1. 1. 2  
I ns p e cti o n  of  R e c or ds ............................................................................ 5 9 
1 1. 2  
M a n a g e m e nt  of  Pr ot o c ol  A m e n d m e nts  a n d  D e vi ati o ns ........................................ 5 9  
1 1. 2. 1  
M o difi c ati o n  of t h e  Pr ot o c ol ................................................................. 5 9  
1 1. 2. 2  
Pr ot o c ol  D e vi ati o ns ............................................................................... 6 0  
1 1. 3  
St u d y  T er mi n ati o n ................................................................................................. 6 0  
1 1. 4  
Fi n al  R e p ort ........................................................................................................... 6 0  
1 2. 0  
R E F E R E N C E  LI S T  ......................................................................................................... 6 1 
1 3. 0  
A P P E N DI C E S  .................................................................................................................. 6 6 
1 3. 1  
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  A D V M - 0 4 3- 0 1  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt 7   P art  A  a n d 
P art   B ..................................................................................................................... 6 6 
1 3. 2  
A p p e n di x:  Ass ess m e nt  &  M a n a g e m e nt  of  P ot e nti al  A c ut e  Li v er I nj ur y  .............. 7 0 
1 3. 3  
Cli ni c al  L a b or at or y  Ass ess m e nts  ........................................................................... 7 1 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  1 6  of  7 1  
List  of  A b b r e vi ati o ns 
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
A 1 A T  
al p h a -1  a ntitr y psi n  
A S T  
as p art at e  a mi n otr a nsf er as e  
B A L  
br o n c hi al  al v e ol ar l a v a g e  
c D N A  
c o m pl e m e nt ar y  D N A  
C F R  
C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o ns  
C T C A E  
C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or  A d v ers e  E v e nts  
D L T  
d os e -li miti n g t o xi cit y 
D M C  
D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e  
E C G  
el e ctr o c ar di o gr a m  
e C R F  
el e ctr o ni c  c as e r e p ort f or m  
E L F  
e pit h eli al li ni n g fl ui d  
 
 
E O S  
E n d -of -St u d y  Visit  
G C P  
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  
HI V  
h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y  vir us  
I C F 
i nf or m e d  c o ns e nt f or m 
I C H 
I nt er n ati o n al  C o u n cil f or  H ar m o nis ati o n 
I E F 
is o el e ctri c f o c usi n g 
I M P 
i n v esti g ati o n al  m e di ci n al  pr o d u ct 
I N D 
I n v esti g ati o n al  N e w  Dr u g  A p pli c ati o n 
I R B 
i nstit uti o n al r e vi e w  b o ar d 
I V 
i ntr a v e n o us 
M e d D R A  
M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es  
M T D  
m a xi m u m t ol er at e d  d os e  
N E  
n e utr o p hil  el ast as e  
N O A E L  
n o -o bs er v e d -a d v ers e -eff e ct l e v el  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  1 7  of  7 1  
O T C  
o v er -t h e-c o u nt er  
P A T  
pr ot ei n  a u g m e nt ati o n t h er a p y  
 
 
PI  
Pri n ci p al I n v esti g at or   
S A E  
s eri o us  a d v ers e  e v e nt  
S R M  
St u d y  R ef er e n c e  M a n u al  
U L N  
u p p er li mit  of  n or m al  
v g  
v e ct or  g e n o m es  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  1 8  of  7 1  
1. 0   
I N T R O D U C TI O N 
Cli ni c al  Pr ot o c ol  N o.  A D V M - 0 4 3- 0 1 is  a  P h as e  1/ 2, first-i n- h u m a n st u d y t o t est t h e s af et y  a n d 
effi c a c y  of  A D V M - 0 4 3 i n s u bj e cts  wit h  al p h a- 1  a ntitr y psi n  d efi ci e n c y. It is  d esi g n e d  as  a n  o p e n-
l a b el,  m ulti c e nt er,  d os e- es c al ati o n st u d y t o  e v al u at e t h e s af et y  a n d  pr ot ei n  e x pr essi o n of 
A D V M - 0 4 3  b y  2 r o ut es  of  a d mi nistr ati o n: i n  P art  A,  a si n gl e  d os e is t o  b e  a d mi nist er e d  b y 
i ntr a v e n o us (I V) i nf usi o n t o  a li mit e d  n u m b er  of s u bj e cts.  B as e d  o n t h e s af et y  a n d  effi c a c y  d at a 
fr o m  P art  A, t h e st u d y  m a y  pr o c e e d t o  P art B.  T his  d e cisi o n  will  b e  m a d e i n  c o ns ult ati o n  wit h 
t h e  St u d y  Pri m ar y I n v esti g at or.  T h e s u c c essf ul  c o m pl eti o n  of t his st u d y  will  pr o vi d e  criti c al 
s af et y  a n d  pr eli mi n ar y  effi c a c y  d at a t o  d et er mi n e  w h et h er t o  pr o c e e d t o  a  P h as e   3  pi v ot al st u d y. 
A D V M - 0 4 3 is  a n i n v esti g ati o n al  g e n e-t h er a p y  pr o d u ct t h at is i nt e n d e d t o  d eli v er  a f u n cti o n al 
g e n e t o t h e li v er  of  p ati e nts  wit h  al p h a- 1  a ntitr y psi n ( A 1 A T)  d efi ci e n c y.  T h es e  p ati e nts  p oss ess  a 
m ut ati o n i n t h e  h u m a n  A 1 A T  g e n e t h at  aff e cts t h e  pr o d u cti o n  a n d  n or m al f u n cti o ni n g  of  A 1 A T 
pr ot ei n,  n or m all y s y nt h esi z e d i n t h e li v er  a n d s e cr et e d s yst e mi c all y.  A 1 A T  h as  b e e n f o u n d t o  b e 
m ost  a cti v e i n t h e l u n g,  w h er e it  b al a n c es t h e  a cti vit y  of  n e utr o p hil  el ast as e,  a n  e n z y m e r el e as e d 
i n t h e s etti n g  of i nfl a m m ati o n  or i nf e cti o n.  U n c h e c k e d  e n z y m ati c  a cti vit y  c a n l e a d t o  d estr u cti o n 
of l u n g tiss u e. I n  m a n y  p ati e nts  wit h  A 1 A T  d efi ci e n c y, i ns uffi ci e nt  a nti- n e utr o p hil  el ast as e 
a cti vit y r es ults i n  e arl y - o ns et  e m p h ys e m a.  
1. 1   
A 1 A T  D efi ci e n c y  
A 1 A T  d efi ci e n c y is  a  g o o d t ar g et f or  g e n e t h er a p y  b e c a us e it is  a  m o n o g e ni c  dis or d er.  T h er ef or e, 
i n t h e or y,  g e n e r e pl a c e m e nt  c o ul d  b e n efit  p ati e nts. I n  a d diti o n,  A 1 A T  pr ot ei n l e v els  c a n  b e 
r e a dil y  m e as ur e d i n  bl o o d.  L astl y, t h er e is  a  wi d e t h er a p e uti c r a n g e f or  A 1 A T l e v els.  
A 1 A T is  a  m aj or i n hi bit or  of s eri n e  pr ot e as es  a n d  pl a ys  a n i m p ort a nt r ol e i n t h e l u n g  as  a n 
i n hi bit or  of  n e utr o p hil  el ast as e ( N E),  w hi c h  cl e a v es  n u m er o us  e xtr a c ell ul ar  m atri x  pr ot ei ns 
(C arr ell  a n d  L o m as  2 0 0 2 ; St oll er  a n d  A b o uss o u a n  2 0 0 5 ; L u n g ar ell a,  C a v arr a  et   al.  2 0 0 8).  A n 
a ut os o m al  c o d o mi n a nt  dis or d er r es ulti n g i n  A 1 A T  d efi ci e n c y is  ass o ci at e d  wit h  e m p h ys e m a, 
a n d, i n s o m e i n di vi d u als, li v er  dis e as e ( Br a ntl y,  N u ki w a  et  al.  1 9 8 8 ; H u b b ar d  a n d  Cr yst al  1 9 8 8 ; 
Cr yst al,  Br a ntl y  et  al.  1 9 8 9 ; Cr yst al  1 9 9 0 ; L o m as  a n d  P arfr e y  2 0 0 4 ; Gr e e n e,  Mill er  et  al.  2 0 0 8 ; 
Sil v er m a n  a n d  S a n d h a us  2 0 0 9 ; T u d er, J a n ci a us ki e n e  et  al.  2 0 1 0 ).  T h e  m ost  c o m m o n f or m  of 
A 1 A T  d efi ci e n c y is  h o m o z y g o us i n h erit a n c e  of t h e  p at h o g e ni c  Z  all el e (l ysi n e r e pl a ci n g 
gl ut a mi c  a ci d   3 4 2 i n t h e f u n cti o n al  M  all el e). I n t h es e  p ati e nts, i nst e a d  of  pr o d u ci n g t h e  n or m all y 
f u n cti o ni n g  M  pr ot ei n, t h e  m ut at e d  Z  pr ot ei n is  m a d e.  T his  d esi g n ati o n is  b as e d  o n 
el e ctr o p h or eti c  v ari a nts  of  A 1 A T  pr ot ei ns t h at  h a v e  b e e n i d e ntifi e d,  of  w hi c h t h e  M  pr ot ei n is t h e 
m ost  c o m m o n,  a n d t h e  Z  pr ot ei n is  ass o ci at e d  wit h t h e  gr e at est ris k f or l u n g  dis e as e.  T h e  Z -
A 1 A T  pr ot ei n t e n ds t o  a g gr e g at e  wit h  ot h er  Z  pr ot ei ns, l e a di n g t o i ntr a h e p ati c  p ol y m eri z ati o n  of 
t h e  m ut a nt  A 1 A T t h at r es ults i n r e d u c e d s e cr eti o n,  a n d, i n t ur n, r e d u c e d s er u m  A 1 A T l e v els 
(N u ki w a,  S at o h  et  al.  1 9 8 6 ; C uri el,  H ol m es  et  al.  1 9 8 9 ; Br a ntl y,  Witt es  et  al.  1 9 9 1 ; L o m as, 
E v a ns  et  al.  1 9 9 2 ; C arr ell  a n d  L o m as  2 0 0 2 ; L o m as  a n d  P arfr e y  2 0 0 4 ).  N or m al  h u m a n  A 1 A T 
( M- A 1 A T) l e v els r a n g e fr o m  1. 0 9 t o  2. 6 1 m g/ m L ( ~ 2 0  t o  5 0  µ M).  P ers o ns  w h o  c arr y t h e  Z 
m ut ati o n i n  b ot h  all el es ( Z Z  g e n ot y p e) t y pi c all y  h a v e  A 1 A T l e v els  w ell  b el o w  0. 5 7  m g/ m L 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  1 9  of  7 1  
( e q ui v al e nt t o  1 1  µ M).  A 1 A T  d efi ci e n c y r es ulti n g i n  5-f ol d  or  gr e at er  d e cr e as es i n  pl as m a  A 1 A T 
l e v els is  ass o ci at e d  wit h  a  gr e at er ris k f or  d e v el o pi n g  e m p h ys e m a,  C O P D,  br o n c hi e ct asis,  a n d 
ast h m a.  M u c h  of t h e l u n g  d a m a g e is t h o u g ht t o  b e  c a us e d  b y  pr ot e ol yti c  d a m a g e fr o m  n e utr o p hil 
el ast as e  a n d  ot h er  pr ot e as es  (Br a ntl y,  N u ki w a  et  al.  1 9 8 8 ; H u b b ar d  a n d  Cr yst al  1 9 8 8 ; Cr yst al, 
Br a ntl y  et   al.  1 9 8 9; Cr yst al  1 9 9 0 ; Gr e e n e,  Mill er  et  al.  2 0 0 8 ; T u d er, J a n ci a us ki e n e  et  al.  2 0 1 0 ).  
T h e  F D A - a p pr o v e d tr e at m e nt f or  A 1 A T  d efi ci e n c y is  pr ot ei n  a u g m e nt ati o n t h er a p y ( P A T), 
c o nsisti n g  of  w e e kl y I V i nf usi o ns  at  6 0  m g/ k g s u bj e ct  b o d y w ei g ht  of  p urifi e d  A 1 A T fr o m 
p o ol e d  h u m a n  pl as m a ( G a d e k,  F ells  et  al.  1 9 8 1 ; T ur n er  2 0 1 3 ).  P A T  h as  a  n u m b er  of li mit ati o ns, 
i n cl u di n g t h e  b ur d e n  of  w e e kl y I V i nf usi o ns.  As  a r es ult,  alt h o u g h  n ot  a p pr o v e d  b y  F D A, t h e 
t h er a p y is s o m eti m es  a d mi nist er e d  at t wi c e  or f o ur ti m es t h e  w e e kl y  d os e  at  bi w e e kl y  or  m o nt hl y 
i nt er v als (H u b b ar d  a n d  Cr yst al  1 9 8 8 ; H u b b ar d  a n d  Cr yst al  1 9 9 0 ; Dir ks e n,  Dij k m a n  et  al.  1 9 9 9 ; 
Z a m or a,  Pl a  et  al.  2 0 0 8 ).  As  wit h  a n y  pl as m a- d eri v e d  pr o d u ct, t h er e is  a th e or eti c al ris k  of 
all er gi c r e a cti o ns;  vir al  or  pri o n  c o nt a mi n ati o n;  a n d s u p pl y li mit ati o ns ( T h o m ps o n  H e alt h c ar e 
2 0 1 0 , St oll er  a n d  A b o uss o u a n  2 0 1 2 ).  Tr e ati n g  A 1 A T  d efi ci e n c y  b y  g e n e t h er a p y  w o ul d  off er 
s e v er al  cli ni c al  a d v a nt a g es, i n cl u di n g  o n e si n gl e- d os e  a d mi nistr ati o n; l o w er ris k  of i nf e cti o n  or 
c o nt a mi n ati o n;  p ot e nti all y l o w er ris k  of s yst e mi c  all er gi c r e a cti o ns;  a n d f e w er li mit ati o ns i n 
s u p pl y. 
1. 2   
P ri o r  G e n e  T h e r a p y  St u di es i n  A 1 A T  D efi ci e n c y  
Alt h o u g h i niti al  eff orts t o tr e at  A 1 A T  d efi ci e n c y  wit h  g e n e t h er a p y  utili z e d  v ari o us  m et h o ds, 
s u c h  as r e c o m bi n a nt  a d e n o vir al  v e ct ors,  c ati o ni c li p os o m e  v e ct or  d eli v er y, r etr o vir al  v e ct ors,  a n d 
n a k e d  D N A i nj e cti o n,  d eli v er y  of  a  h u m a n  A 1 A T  g e n e  vi a  a n  A A V  v e ct or  h as  pr o gr ess e d t h e 
f urt h est.  Fl ott e  a n d  c oll e a g u es (Fl ott e,  Tr a p n ell  et  al.  2 0 1 1 )  pi o n e er e d t h e  us e  of  A A V  v e ct ors i n 
A 1 A T  d efi ci e nt  p ati e nts, first  usi n g  A A V 2 i n  a  P h as e  1 tri al  a n d s u bs e q u e ntl y  A A V 1 i n  a 
P h as e   1  a n d  a  P h as e  2 tri al t o  d eli v er t h e  h u m a n  A 1 A T  c D N A  vi a t h e i ntr a m us c ul ar r o ut e. 
Alt h o u g h t h e  A A V 1  v e ct or i n t h e  P h as e  2 st u d y r es ult e d i n  p ersist e nt  d et e ct a bl e  v e ct or- d eri v e d 
A 1 A T i n s er u m  a n d  d e m o nstr at e d  a li n e ar s er u m  A 1 A T  d os e-r es p o ns e r el ati o ns hi p,  m e a n  v al u es 
i n t h e  hi g h est  d os e  c o h ort  w er e  2 4 0  n M  b y  D a y 9 0,  w hi c h is  ≤   3 %  of t h e t ar g et l e v el  of  1 1 µ M 
li k el y t o r e d u c e t h e  pr o gr essi o n  of  dis e as e (Fl ott e,  Tr a p n ell  et  al.  2 0 1 1 ).  M or e ov er, t h e  hi g h- d os e 
c o h ort fr o m t h e  Fl ott e st u d y r e q uir e d  e a c h s u bj e ct t o  u n d er g o  1 0 0 i ntr a m us c ul ar i nj e cti o ns t o 
r e a c h t h e t ar g et  d os e.  
W hil e t h e  o b vi o us r o ut e  of  a d mi nistr ati o n  of  g e n e tr a nsf er t h er a pi es t o t h e l u n g is  vi a t h e 
r es pir at or y  e pit h eli u m, t his r o ut e  pr es e nts s e v er al  b arri ers t o s u c c essf ul  g e n e tr a nsf er, i n cl u di n g 
t h e r es pir at or y  e pit h eli al fl ui d; t h e  d efi ci e n c y  of  vir al r e c e pt ors  o n t h e r es pir at or y  e pit h eli al 
a pi c al s urf a c e;  a n d t h e  a nti -vir al r es pir at or y  e pit h eli al i nfl a m m at or y/i m m u n e  d ef e ns e s (Y a n g,  Li 
et  al.  1 9 9 5 ; F err ari,  Gri es e n b a c h  et  al.  2 0 0 3 ).  
I n  Cli ni c al  Pr ot o c ol  N o.  A D V M- 0 4 3- 0 1, i ntr a v e n o us  a n d i ntr a pl e ur al r o ut es  of  a d mi nistr ati o n 
ar e  b ei n g  e x pl or e d. I n  pri or  a n d  o n g oi n g  h e m o p hili a  A  a n d  h e m o p hili a  B  g e n e-t h er a p y tri als, 
g e n e tr a nsf er  e m pl o yi n g i ntr a v e n o usl y  a d mi nist er e d  A A V  v e ct ors t ar g eti n g t h e li v er  h a v e 
r es ult e d i n si g nifi c a nt i n cr e as es i n  pr ot ei n  e x pr essi o n.  B e c a us e t h e li v er is t h e  m ai n s e cr et or y 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  2 2  of  7 1  
3. 0   
I N V E S TI G A TI O N A L  P L A N  
3. 1   
St u d y  D esi g n  
Cli ni c al  Pr ot o c ol  N o.  A D V M- 0 4 3- 0 1 is  a  P h as e  1/ 2,  o p e n-l a b el,  m ulti c e nt er,  d os e- es c al ati o n 
cli ni c al tri al t o  e v al u at e t h e s af et y  a n d tr e at m e nt  eff e ct  of  A D V M - 0 4 3,  a n I M P, i n s u bj e cts  wit h 
A 1 A T  d efi ci e n c y.  T h e st u d y is i nt e n d e d t o t est t h e  h y p ot h esis t h at  a d mi nistr ati o n  of  A D V M- 0 4 3 
( A A Vr h. 1 0  v e ct or  e x pr essi n g  h u m a n  A 1 A T) t o i n di vi d u als  wit h  A 1 A T  d efi ci e n c y is s af e  a n d 
r es ults i n  p ersist e nt  p ot e nti all y t h er a p e uti c l e v els  of  A 1 A T i n  bl o o d  a n d  al v e ol ar  e pit h eli al-li ni n g 
fl ui d ( E L F).  S u bj e cts  ar e t o  b e tr e at m e nt- n aï v e t o  P A T  or t o  h a v e st o p p e d r ec ei vi n g  P A T  at l e ast 
8  w e e ks  pri or t o tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n ( S e cti o n  4. 1 ).  T h er ef or e,  d et e cti o n  of  pl as m a  A 1 A T 
l e v els  o v er  b as eli n e  will pr o vi d e  e vi d e n c e  of  a cti vit y  of  A D V M- 0 4 3.  
I n  P art A,  A D V M - 0 4 3 is t o  b e  a d mi nist er e d  b y i ntr a v e n o us (I V) i nf usi o n. I n  P art B,  A D V M - 0 4 3 
is t o  b e  a d mi nist er e d  b y i ntr a pl e ur al i nj e cti o n.  U p t o  4  d os e-l e v els  ar e t o  b e t est e d i n  P art A (s e e 
b el o w)  a n d  1  d os e- l ev el i n  P art   B.  S af et y  a n d  effi c a c y  d at a, i n cl u di n g  m a xi m u m t ol er at e d  d os e 
( M T D), fr o m  P art  A  will  b e  c o nsi d er e d  w h e n  d et er mi ni n g  w h et h er t o  pr o c e e d t o  P art  B  a n d t h e 
d os e-l e v el t o  b e  d eli v er e d.  
C o h ort  1  
A D V M - 0 4 3 at  8  ×   1 01 3  v g  
( ~ 1  ×  1 01 2  v g/ k g  b as e d  o n  a n  8 0- k g s u bj e ct)  
C o h ort  2  
A D V M - 0 4 3  at  4 ×   1 01 4  v g  
( ~ 5  ×  1 01 2  v g/ k g  b as e d  o n  a n  8 0- k g s u bj e ct) 
C o h ort  3  
A D V M - 0 4 3  at  1. 2 ×   1 01 5  v g  
( ~ 1. 5  ×  1 01 3  v g/ k g  b as e d  o n  a n  8 0- k g s u bj e ct) 
C o h ort  4  
A D V M - 0 4 3  at  4. 8 ×   1 01 5  v g | 
( ~ 6  ×  1 01 3  v g/ k g  b as e d  o n  a n  8 0- k g s u bj e ct) 
 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  2 3  of  7 1  
Fi g u r e   1:  
St u d y  S c h e m a  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I n  a d diti o n t o t h e  A D V M- 0 4 3 st u d y tr e at m e nt, 
 
 
  
I ntr a v e n o us: 
8  x  1 0
1 3 v g ( n = 2)
a  
I ntr a v e n o us: 
4  x  1 0
1 4 v g ( n = 2)
a  
I ntr a v e n o us: 
1. 2  x  1 0
1 5 v g ( n = 2)
a  
P A R T  A  –  I ntr a v e n o us 
D os e  Es c al ati o n  
P A R T  B  - I ntr a pl e ur al 
I ntr a pl e ur al: 
( n = 2)
a, b  
C o h ort  1  
a.   T h er e is t h e  p ot e nti al t o 
e x p a n d  e a c h  c o h ort  b y  u p t o  3 
s u bj e cts t o t ot al 
5 s u bj e cts/ C o h ort 
b.   D at a fr o m  P art  A  will  b e 
c o nsi d er e d  w h e n  d et er mi ni n g 
d os e f or  P art  B  
C o h ort  2  
C o h ort  3  
I ntr a v e n o us: 
4. 8  x  1 0 1 5  v g ( n = 2) a   
C o h ort  4  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  2 4  of  7 1  
St u d y  visits  a n d  ass ess m e nts  o v er  5 2  w e e ks  p ost- st u d y tr e at m e nt  will  p er mit  m o nit ori n g  of 
s u bj e ct s af et y  a n d  c h a n g e i n  A 1 A T  c o n c e ntr ati o n.  U p o n  c o m pl eti o n  of t h e  E n d- of- St u d y  Visit 
( E O S), s u bj e cts  will  b e  off er e d  e nr oll m e nt i n  a l o n g-t er m f oll o w- u p st u d y t o f urt h er  ass ess t h e 
s af et y  a n d  d ur a bilit y  of tr a ns g e n e  e x pr essi o n. 
A  D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e ( D M C)  will  b e i n v ol v e d i n t h e st u d y t o  e ns ur e s u bj e ct s af et y. 
R e vi e w  of s u bj e ct s af et y, i n cl u di n g  d os e-li miti n g t o xi citi es,  will  b e  c o n d u ct e d  b y t h e  D M C  a n d 
A d v er u m  b ef or e  p ot e nti al  d os e- es c al ati o n t o t h e  n e xt tr e at m e nt  c o h ort.  F urt h er m or e, s p e cifi c 
s af et y si g n als  m a y r es ult i n i m m e di at e s us p e nsi o n  of f urt h er  d osi n g  a n d r e cr uit m e nt  u ntil  a 
dis c ussi o n  a n d r e vi e w  of t h e s af et y  d at a  wit h t h e  D M C  h as  o c c urr e d ( S e cti o n  3. 1 0 ).  
A d v er u m  h as  e v er y i nt e nti o n  of  c o m pl eti n g  Cli ni c al  Pr ot o c ol  N o.  A D V M- 0 4 3- 0 1.  H o w e v er, 
st u d y  a cti viti es  c a n  b e t er mi n at e d  at  a n y ti m e,  at t h e  S p o ns or’s  dis cr eti o n.  
3. 2   
S u bj e ct  P o p ul ati o n  
T h e st u d y  p o p ul ati o n is t o  b e li mit e d t o s u bj e cts  wit h  t h e  Z Z  or  Z- N ull  A 1 A T  g e n ot y p e  a n d  a 
l o w  b as eli n e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  of  A 1 A T.  S e e  S e cti o n 4. 1  f or t h e  e ntr y  crit eri a.  T h e t ot al 
n u m b er  of s u bj e cts t o  b e tr e at e d is  e x p e ct e d t o  b e  b et w e e n  2  a n d  2 5. 
Pr os p e cti v e s u bj e cts r e c ei vi n g  P A T f or  A 1 A T  d efi ci e n c y-r el at e d l u n g  dis e as e  m ust f or e g o t his 
tr e at m e nt f or  at l e ast  8  w e e ks  pri or t o tr e at m e nt  d osi n g t o s u p p ort  a n  a d e q u at e  w as h- o ut,  pl us  a 
mi ni m u m  of  3   m o nt hs  p ost-st u d y tr eat m e nt.  Ti m e  off  of  P A T ( at l e ast  5   m o nt hs) is  n ot  e x p e ct e d 
t o  h a v e l asti n g  a d v ers e  eff e cts  b as e d  o n  dis c ussi o ns  wit h  A 1 A T s p e ci alists.  F urt h er m or e,  d at a 
fr o m t h e  A 1 A T  D efi ci e n c y  R e gistr y  Gr o u p  c o m p ari n g  A 1 A T  d efi ci e nt  p ati e nts  w h o  n e v er 
r e c ei v e d  a u g m e nt ati o n  v ers us t h os e  w h o r e c ei v e d  a u g m e nt ati o n s h o w e d t h at  p ati e nts  w h o 
r e c ei v e d  P A T  at  a n y ti m e  h a d si mil ar  b e n efits  as t h os e  w h o  w er e  o n  P A T  c o nti n u o usl y (Al p h a- 1 
R e gistr y  1 9 9 8 ). I n  Cli ni c al  Pr ot o c ol  N o.  A D V M- 0 4 3- 0 1,  e x o g e n o us  pr ot ei n  a u g m e nt ati o n  c o ul d 
c o nf o u n d  m e as ur e m e nt  of  pl as m a  A 1 A T l e v els  aft er  A D V M - 0 4 3 tr e at m e nt.  R e g ar dl ess,  at  a n y 
ti m e  aft er tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n, t h e I n v esti g at or, i n  c o ns ult ati o n  wit h t h e  M e di c al  M o nit or, 
m a y  m a k e  a  d et er mi n ati o n  b as e d  o n  cl i ni c al j u d g m e nt  a n d st u d y  d at a t o r es u m e  or st art  P A T. 
S u bj e cts  w h o r es u m e  or st art  P A T  p ost-tr e at m e nt  will r e m ai n i n t h e st u d y  a n d  c o nti n u e t o  b e 
f oll o w e d f or s af et y-r el at e d  p ar a m et ers  a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e  of  ass ess m e nts. 
3. 3   
C o h o rt  Si z e  R ati o n al e  
T h e i niti al  c o h ort si z e  of  2 s u bj e cts is t o  mi ni mi z e t h e  n u m b er  of s u bj e cts  p ot e nti all y  e x p os e d t o 
a s u b -t h er a p e uti c  d os e  of  A D V M- 0 4 3,  w hi c h  h as li mit e d  p ot e nti al f or  a s e c o n d  a d mi nistr ati o n 
d u e t o t h e  d e v el o p m e nt  of  n e utr ali zi n g  a nti b o di es.  F urt h er m or e,  A 1 A T  d efi ci e n c y is  a r ar e 
dis e as e,  wit h  a  pr e v al e n c e  of  a b o ut  1  t o  5 p er   1 0, 0 0 0 (N L M   2 0 1 8).  T his s m all  p o p ul ati o n  of 
p ot e nti al s u bj e cts  will f urt h er  b e li mit e d  b y t h e  pr ot o c ol  e x cl usi o n  crit eri a, s u c h  as t h e  pr es e n c e 
of  pr e - e xisti n g  n e utr ali zi n g  a nti b o di es t o  A A Vr h. 1 0  a n d t h e r e q uir e m e nt f or t h e  8- w e e k  w as h o ut 
p eri o d f or s u bj e cts  o n  P A T  b ef or e tr e at m e nt  wit h  A D V M- 0 4 3. I n  a d diti o n,  d at a fr o m  hist ori c al 
cli ni c al tri als  c o n d u ct e d i n  A 1 A T s u bj e cts s u p p ort  a l o w r at e  of  wit h dr a w al fr o m t h e st u di es 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  2 8  of  7 1  
wit h dr a ws fr o m t h e st u d y  pri or t o  c o m pl eti o n  of t h e  D L T  o bs er v ati o n  p eri o d, t h e s u bj e ct  will  b e 
r e pl a c e d  a n d f oll o w e d f or  D L Ts  b ef or e  d e cisi o ns r e g ar di n g  c o h ort  e x p a nsi o n  ar e  m a d e. 
A n y  A E  Gr a d e  ≥ 3  attri b ut e d t o  A D V M - 0 4 3 t h at  o c c urs  o utsi d e  of t h e  D L T  o bs er v ati o n  p eri o d 
will r e q uir e  e nr oll m e nt s us p e nsi o n  u ntil r e vi e w  a n d  ass ess m e nt  of t h e  e v e nt  h as t a k e n  pl a c e 
( S e cti o n 3. 9 ).  
Wit hi n  e a c h  d osi n g  c o h ort, t h e first  D L T  will r es ult i n  c o h ort  e x p a nsi o n fr o m  a t ot al  of  2  s u bj e cts 
t o  a t ot al  of  5 s u bj e cts. If  m or e t h a n  o n e  D L T  o c c urs  wit hi n t h e s a m e  d os e  c o h ort, t h e  M T D  will 
h a v e  b e e n  e x c e e d e d;  d e - es c al ati o n  a n d  c o h ort  e x p a nsi o n  of t h e  pri or  c o h ort  or  a n  a d diti o n al 
i nt er m e di at e  d os e  m a y  b e  c o nsi d er e d.  T h e  M T D  will  b e t h e  d os e  at  w hi c h  n o  m or e t h a n  1  of t h e 
5 s u bj e cts i n  a n  e x p a n d e d  c o h ort  e x p eri e n c es  a  D L T.  
3. 7   
D os e - es c al ati o n  a n d  c o h o rt  e x p a nsi o n  c rit e ri a  
As st at e d  pr e vi o usl y,  2 s u bj e cts  will  b e tr e at e d i n  e a c h  d osi n g  c o h ort  a n d  aft er t h e s e c o n d s u bj e ct 
h as r e a c h e d  4   w e e ks  p ost-tr e at m e nt, t h e  D M C  a n d  S p o ns or  will r e vi e w s af et y  d at a f or  b ot h 
s u bj e cts,  b e c a us e t h e  D L T  o bs er v ati o n  wi n d o w  will  h a v e  p ass e d f or  b ot h s u bj e cts.  D os e-
es c al ati o n  will  n ot  o c c ur if t h er e is  a s af et y  c o n c er n i d e ntifi e d  b y t h e  D M C  or  a  D L T is r e p ort e d 
( S e cti o n 3. 6 ). 
If  a  c o h ort is  e x p a n d e d  b e y o n d  2 s ubj e cts  b as e d  o n  a n i d e ntifi e d  D L T,  3  a d diti o n al s u bj e cts  will 
b e  d os e d  p er  c o h ort.  S u bj e ct s af et y  will  b e  m o nit or e d  o n  a n  o n g oi n g  b asis  b y t h e  S p o ns or  a n d 
I n v esti g at ors. I n  a d diti o n,  c o h ort r e vi e w  will  b e  c o m pl et e d  b y t h e  D M C  w h e n t h e l ast s u bj e ct  of 
t h e  co h ort  h as  c o m pl et e d t h eir  D L T  o bs er v ati o n  p eri o d. If  o nl y  1  D L T  o c c urs i n  a t ot al  of 
5 s u bj e cts  wit hi n  a  d osi n g  c o h ort, t h e n t h e  D M C  a n d t h e  S p o ns or s h all r e vi e w  all s af et y  d at a  a n d 
r e c o m m e n d  d os e  es c al ati o n  or  pr o gr essi o n t o  P art  B. 
If t h er e  ar e  n o  D L Ts in t h e  2 s u bj e cts  d os e d,  d os e  es c al ati o n  c a n  pr o c e e d; i e, t h e  n e xt  eli gi bl e 
s u bj e ct  will  b e  e nr oll e d i n t h e  n e xt  hi g h er  d osi n g  c o h ort.  A n i nt er v al  of  at l e ast  1 4  d a ys  will  b e 
r e q uir e d  b et w e e n t h e  d osi n g  of t h e s e nti n el  a n d s e c o n d s u bj e ct i n t h e  n e xt  c o h ort.  
If t h er e  ar e  n o  D L Ts  o bs er v e d i n t h e first  2 s u bj e cts, t h e  S p o ns or  m a y  el e ct t o  e x p a n d t h e  c o h ort 
t o f urt h er  e v al u at e s af et y  or  effi c a c y  e n d p oi nts.  
F or  d os e- es c al ati o n  d e cisi o ns  aft er  C o h ort  1,  e a c h ti m e  a s e c o n d s u bj e ct i n  a  C o h ort  h as r e a c h e d 
at l e ast   4  w e e ks  p ost-tr e at m e nt, t h e  D M C  a n d  S p o ns or  will r e vi e w s af et y  d at a f or  b ot h s u bj e cts 
i n t h e  c o h ort  as  w ell  as t h e  c u m ul ati v e s af et y  d at a  of  all tr e at e d s u bj e cts.  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  2 9  of  7 1  
3. 8   
P r o g r essi o n t o  P a rt  B 
S af et y  a n d  effi c a c y  d at a fr o m  P art   A  will  b e  c o nsi d er e d  w h e n  d et er mi ni n g  w h et h er t o  pr o c e e d t o 
P art   B  a n d t h e  d os e t o  b e  a d mi nist er e d.  Tr o u g h  A 1 A T  c o n c e ntr ati o n  >  1 1  µ M ( 0. 5 7 m g/ m L) i n 
s er u m  h as  b e e n  est a blis h e d  as t h e t h er a p e uti c t hr es h ol d f or  P A T t ar g eti n g l u n g  dis e as e s e c o n d ar y 
t o  A 1 A T  d efi ci e n c y.  T h er ef or e, if si g nifi c a nt i n cr e as e i n  A 1 A T  c o n c e ntr ati o n is  n ot  o bs er v e d i n 
P art  A,  St u d y  P art  B  m a y  n ot  b e  p urs u e d.  
P art   B is t o i n cl u d e  a si n gl e  C o h ort ( n  =  2 t o  5 s u bj e cts).  D osi n g  will  b e si mil ar t o  P art  A,  wit h 
tr e at m e nt  of s u c c essi v e s u bj e cts s e p ar at e d  b y  a si mil ar  o bs er vati o n  p eri o d.  S u bj e cts i n  P art  B 
will  u n d er g o  br o n c h os c o p y  a n d  br o n c hi al  al v e ol ar l a v a g e ( B A L) f or  a n al ysis  of  A 1 A T 
c o n c e ntr ati o ns i n  E L F.  
3. 9  
 
As y m pt o m ati c  h e p ati c tr a ns a mi n as e  el e v ati o ns  aft er  v e ct or  a d mi nistr ati o n  w er e  o bs er v e d i n  e arl y 
cli ni c al st u di es  wit h  A A V -m e di at e d  g e n e tr a nsf er t o s u bj e cts  wit h  m o d er at e t o s e v er e 
h e m o p hili a  B  (M a n n o,  Pi er c e  et  al.  2 0 0 6 ; N at h w a ni,  T u d d e n h a m  et  al.  2 0 1 1 ; N at h w a ni,  R eiss  et 
al.  2 0 1 4 ). I n  all  c as es, t h e tr a nsi e nt ris e i n  al a ni n e  a mi n otr a nsf er as e ( A L T) r es ol v e d  wit h o ut 
cli ni c al s e q u el a e;  h o w e v er, si g nifi c a nt  d e cli n e i n tr a ns g e n e  e x pr essi o n r es ult e d.  
It  h as  b e e n  pr o p os e d t h at t h e tr a ns a mi nitis  w as  a r es ult  of  d estr u cti o n  of tr a ns d u c e d  h e p at o c yt es 
aft er  pr olif er ati o n  of  a nti- A A V  c a psi d -s p e cifi c  m e m or y  C D 8 +  T   c ells  u p o n  v e ct or  a nti g e n 
pr es e nt ati o n  vi a  m aj or  hist o c o m p ati bilit y  c o m pl e x  cl ass  I ( M H C I)  p at h w a ys (Mi n g o z zi  a n d 
Hi g h  2 0 1 3 ).  T his  c ell- m e di at e d r es p o ns e is  pr o b a bl y t h e r es ult  of  a r e- a cti v ati o n  of  a nti-A A V 
c a psi d  e xisti n g  m e m or y  T  c ells,  as t h er e is  wi d es pr e a d  e x p os ur e i n  h u m a ns t o  A A V ( Mi n g o z zi, 
M a us  et  al.  2 0 0 7 ).  T h er e is  e vi d e n c e t h at  a s h ort  c o urs e  of i m m u n os u p pr essi o n  m a y  att e n u at e t h e 
i m m u n e r es p o ns e (M a n n o,  Pi er c e  et  al.  2 0 0 6 ; Mi n g o z zi,  H as br o u c k  et  al.  2 0 0 7 ; Mi n g o z zi  a n d 
Hi g h  2 0 0 7 ).  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  3 2  of  7 1  
 
 
 
3. 1 0   C rit e ri a f o r  S us p e nsi o n  of t h e  Cli ni c al  St u d y   
E nr oll m e nt  will  b e  s us p e n d e d  p e n di n g  a dj u di c ati o n  b y t h e  D M C if,  at  a n y ti m e  d uri n g t h e st u d y, 
a n y  of t h e f oll o wi n g  o c c ur: 
•   A n y  Gr a d e   4  or  5  A E, r e g ar dl ess  of  attri b uti o n 
•   A n y  Gr a d e   3  A E  attri b ut e d t o  A D V M- 0 4 3 
•   E vi d e n c e  of  a c ut e li v er i nj ur y ( A L T  > 5  ×  U L N)  
A n y  e v e nt t h at  m e ets  a n y s us p e nsi o n  crit eri o n is t o  b e r e p ort e d i m m e di at el y t o  A d v er u m  a n d 
ulti m at el y t o t h e  a p pr o pri at e r e g ul at or y  a ut h oriti es.  E nr oll m e nt  a n d  d osi n g  will  b e t e m p or aril y 
s us p e n d e d  u ntil t h e ris k t o t h e s u bj e ct is  miti g at e d.  T h e  D M C  will  m e et  o n  a n  a d  h o c  b asis t o 
r e vi e w  a n d  ass ess t h e  e v e nt  a n d it  will  b e t h e r es p o nsi bilit y  of t h e  D M C t o  m a k e  a 
r e c o m m e n d ati o n t o t h e  S p o ns or if t h e y  b eli e v e t h at  e nr oll m e nt s h o ul d  b e s us p e n d e d.  T h e 
r e g ul at or y  a ut h oriti es  a n d t h e I n v esti g at ors,  a n d  e a c h sit e’s I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d 
(I R B)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e (I E C)  a n d  ot h er  a p pr o pri at e i nstit uti o n al r e g ul at or y  b o di es 
will  b e  pr o m ptl y  n otifi e d  b y t h e  S p o ns or, if  a  d e cisi o n t o s us p e n d  e nr oll m e nt is  m a d e. If 
e nr oll m e nt is s us p e n d e d,  all tr e at e d s u bj e cts  will  c o nti n u e t o  b e  m o nit or e d t hr o u g h t h eir 
c o m pl eti o n   or  wit h dr a w al. 
4. 0   
S U B J E C T  S E L E C TI O N  A N D  WI T H D R A W A L  C RI T E RI A  
4. 1   
S el e cti o n  of t h e  St u d y  P o p ul ati o n  
A s uffi ci e nt  n u m b er  of s u bj e cts  ar e t o  b e s cr e e n e d t o  e nr oll  b et w e e n  2  a n d  2 5 s u bj e cts  at 
a p pr o xi m at el y  5  cli ni c al tri al sit es i n t h e  U nit e d  St at es.  
4. 1. 1   
I n cl usi o n  C rit eri a  
S u bj e cts  eli gi bl e f or  e nr oll m e nt i n t h e st u d y  m ust  m e et  all  of t h e f oll o wi n g  crit eri a:  
1)   C a p a bl e  of  pr o vi di n g i nf or m e d  c o ns e nt 
2)   M al es  a n d f e m al es  ≥ 1 8  y e ars  of  a g e  
3)   A 1 A T  g e n ot y p e  Z Z  or  Z  N ull.  G e n ot y pi n g  d o es  n ot  n e e d t o  b e  p erf or m e d f or s u bj e cts f or 
w h o m  d o c u m e nt e d  e vi d e n c e  of  g e n ot y p e fr o m  a  q u alifi e d  di a g n osti c l a b is  pr o vi d e d. 
4)   Pl as m a  A 1 A T l e v el  < 1 1  μ M  pri or t o t h e  B as eli n e  Visit     

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  3 3  of  7 1  
5)   A n y s u bj e ct r e c ei vi n g  A 1 A T  pr ot ei n  a u g m e nt ati o n t h er a p y ( P A T)  m ust  b e  willi n g t o 
w as h o ut.  W as h o ut is  d efi n e d  as  at l e ast  8  w e e ks  b et w e e n l ast  P A T  d os e  a n d  pr e -tr e at m e nt, 
pl as m a  A 1 A T l e v el.   
6)   Willi n g t o r e m ai n  off  P A T f or  at l e ast  3  m o nt hs f oll o wi n g tr e at m e nt ( D a y  0)  
7)   B o d y  m ass i n d e x  of  1 8 t o  3 5  k g/ m 2  
8)   M e n  a n d  w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al s h o ul d  a gr e e t o  us e  b arri er  c o ntr a c e pti o n f or  3 
m o nt hs  aft er tr e at m e nt ( D a y  0).  
9)   Willi n g t o  p arti ci p at e i n  all st u d y  pr o c e d ur es  a n d  att e n d s c h e d ul e d st u d y  visits 
4. 1. 2   
E x cl usi o n  C rit e ri a  
S u bj e cts  m e eti n g  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a  ar e t o  b e  e x cl u d e d. 
1)   F or c e d  e x pir at or y  v ol u m e i n  1 s e c o n d ( F E V 1)  <  3 5  p er c e nt  of  pr e di ct e d  v al u e  at t h e 
S cr e e ni n g  visit 
2)   R e c ei vi n g s yst e mi c  c orti c ost er oi ds  or  ot h er i m m u n os u p pr essi v e  m e di c ati o ns 
3)   I m m u n o d efi ci e n c y  dis e as e  or  e vi d e n c e  of  a cti v e i nf e cti o n  of  a n y t y p e, i n cl u di n g  h u m a n 
i m m u n o d efi ci e n c y  vir us 
4)   E vi d e n c e  of  m aj or  c e ntr al  n er v o us s yst e m,  m aj or  ps y c hi atri c,  m us c ul os k el et al,  or i m m u n e 
dis or d er 
5)   Hist or y  of  m y o c ar di al i nf ar cti o n  wit hi n t h e  p ast  1  y e ar  
6)   Hist or y  of  c a n c er  wit hi n t h e  p ast  5  y e ars,  ot h er t h a n tr e at e d  n o n m el a n o m at o us  c ar ci n o m a  of 
t h e s ki n  a n d tr e at e d  c ar ci n o m a i n sit u ( CI S)  of t h e  c er vi x 
7)   A n y  cli ni c all y r el e v a nt  a b n or m alit y  e vi d e n c e d  b y t h e s cr e e ni n g  h e p ati c  ultr as o u n d  a n d/ or 
c h est  x -r a y 
8)   Wit hi n  2 4  h o urs  of st u d y tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n,  e vi d e n c e  of  a cti v e i nf e cti o n  d e e m e d 
cli ni c all y si g nifi c a nt  b y t h e I n v esti g at or  b as e d  o n  cli ni c al  e x a m  a n d/ or t e m p er at ur e  >  3 8. 5 ° C 
9)   Cr e ati ni n e  >   2  m g/ d L.  
1 0)  Al a ni n e tr a ns a mi n as e ( A L T)  or  as p art at e tr a nsf er as e ( A S T)  a b o v e t h e  u p p er li mit  of  n or m al 
at t h e  S cr e e ni n g  a n d t h e  B as eli n e  visits.  
1 1)  T ot al  bilir u bi n  >   1. 5 ×   U L N,  e x c e pt f or  Gil b ert’s s y n dr o m e 
1 2)  Al k ali n e  p h os p h at as e  >  2. 5  ×  U L N  
1 3)  Di a b et es  wit h  H b A 1 c  > 7 %  
1 4)  Pr es e n c e  or  hist or y  of  h e p atitis  B  or  h e p atitis  C i nf e cti o n ( H Bs A g - p ositi v e  or  H C V-R N A 
p ositi v e) 
1 5)  E vi d e n c e  of  c hr o ni c li v er  dis e as e  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  3 4  of  7 1  
1 6)  Or g a n  or st e m  c ell tr a ns pl a nt r e ci pi e nt  or  a w aiti n g tr a ns pl a nt ati o n  
1 7)  P arti ci p ati o n i n  a n ot h er  c urr e nt  or  pr e vi o us  g e n e tr a nsf er st u d y 
1 8)  A A Vr h. 1 0  n e utr ali zi n g  a nti b o d y tit er  ≥   1: 5  
1 9)  Ot h er si g nifi c a nt l a b or at or y  a b n or m aliti es  or  m e di c al  c o n diti o n t h at t h e i n v esti g at or f e els 
m a y  c o m pr o mis e t h e s u bj e ct’s s af et y   
2 0)  F e m al e  w h o is  pr e g n a nt  or l a ct ati n g  
2 1)  Hist or y  of  al c o h ol  or  dr u g  a b us e  wit hi n t h e  p ast  5  y e ars  
2 2)  A n y  hist or y  of  all er gi es t h at  m a y  pr o hi bit st u d y-s p e cifi c i n v esti g ati o ns;  e. g.,  all er g y t o 
m e di c ati o ns  us e d f or  br o n c h os c o p y 
2 3)  R e c ei vi n g  a n i n v esti g ati o n al  m e di ci n al  pr o d u ct (I M P)  or  p arti ci p ati n g i n  a n ot h er 
i n v esti g ati o n al st u d y  wit h  a n I M P  wit hi n  3  m o nt hs  pri or t o  c o ns e nt  
2 4)  Ci g ar ett e s m o ki n g,  or  a n y  ot h er t o b a c c o  us e,  or  us e  of  e- ci g ar ett es  or  ot h er r e cr e ati o n al 
i n h al a nt  wit hi n  1  y e ar  of t h e  S cr e e ni n g  Visit. 
2 5)  Tr a nsf usi o n  wit h  h u m a n  bl o o d-  or  pl as m a- d eri v e d  pr o d u cts  wit hi n  8  w e e ks  b ef or e s c h e d ul e d 
D a y  0 (tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n)  
4. 2   
R e as o ns f o r  wit h d r a w al/ dis c o nti n u ati o n 
S u bj e cts  m a y  wit h dr a w fr o m t h e st u d y  at  a n y ti m e  a n d f or  a n y r e as o n  wit h o ut  pr ej u di c e t o t h eir 
f ut ur e  m e di c al  c ar e  b y t h e I n v esti g at or  or  at t h e  cli ni c al tri al sit e.  S h o ul d  a s u bj e ct  wit h dr a w 
fr o m t h e st u d y, t h e I n v esti g at or s h o ul d  e ns ur e t h at t h e s u bj e ct’s  cli ni c al  c ar e is  c o nti n u e d.  E v er y 
eff ort s h o ul d  b e  m a d e t o r et ai n  a s u bj e ct i n t h e st u d y i n  or d er t o  m o nit or t h eir s af et y.  
S h o ul d  a s u bj e ct  wit h dr a w t h eir  c o ns e nt f or s p e cifi c  ass ess m e nts ( e g,  br o n c h os c o p y, i m a gi n g, 
,  bl o o d s a m pli n g),  a  pr ot o c ol  d e vi ati o n s h o ul d  b e r e c or d e d.  All  ot h er  ass ess m e nts s h o ul d  b e 
c o m pl et e d  as s p e cifi e d  b y t h e  pr ot o c ol.  
T h e r e as o n f or  a s u bj e ct  n ot  c o m pl eti n g t h e st u d y s h o ul d  b e r e c or d e d.  A s u bj e ct  m a y  b e 
wit h dr a w n fr o m t h e st u d y f or  a n y  of t h e f oll o wi n g r e as o ns: 
2 6)  S u bj e ct  d o es  n ot  m e et t h e  eli gi bilit y  crit eri a  at t h e  B as eli n e  Visit  
2 7)  L ost t o f oll o w- u p 
2 8)  Wit h dr a w al  of  c o ns e nt f or  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y 
2 9)  A d v ers e  e v e nt(s) t h at  p ut t h e s af et y  of t h e s u bj e ct  at ris k  
3 0)  M aj or  pr ot o c ol  d e vi ati o n  pri or t o tr e at m e nt.  T h e I n v esti g at or s h o ul d  dis c uss t h e  pr ot o c ol 
d e vi ati o n  wit h t h e  M e di c al  M o nit or  b ef or e  wit h dr a wi n g t h e s u bj e ct 
3 1)  I n v esti g at or  d e ci d es t o  dis c o nti n u e t h e s u bj e ct.  
3 2)  S p o ns or  d e ci d es t o  dis c o nti n u e t h e s u bj e ct. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  3 5  of  7 1  
3 3)  Ot h er ( e g,  d e at h, i n a bilit y t o  att e n d s c h e d ul e d  cli ni c  visits, i n v esti g ati o n al  m e di ci n al  pr o d u ct 
n ot  a d mi nist er e d). 
T h e I n v esti g at or is t o  wit h dr a w  a s u bj e ct if  A d v er u m t er mi n at es t h e st u d y.  
4. 3   
M a n a g e m e nt  of  Wit h d r a w als 
S u bj e cts  ar e fr e e t o  wit h dr a w fr o m t h e st u d y  or st u d y tr e at m e nt  at  a n y ti m e  u p o n r e q u est.  S u bj e ct 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  m a y  b e st o p p e d  at  a n y ti m e  at t h e  dis cr eti o n  of t h e I n v esti g at or  or  at t h e 
r e q u est  of  A d v er u m. 
W h e n  a s u bj e ct  wit h dr a ws fr o m t h e st u d y, t h e r e as o n(s) f or  wit h dr a w al  ar e t o  b e r e c or d e d  o n t h e 
el e ctr o ni c  c as e r e p ort  f or m ( e C R F).  W h e n e v er  p ossi bl e,  all s u bj e cts  w h o  wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y f oll o wi n g tr e at m e nt  ar e t o  b e  e n c o ur a g e d t o  u n d er g o  all  E n d- of- St u d y ( E O S)  ass ess m e nts 
( W e e k  5 2  visit) ( S e cti o n 6. 4. 1 6 ).  T h e s u bj e ct  will  b e  off er e d  e nr oll m e nt i n  a l o n g-t er m f oll o w- u p 
st u d y. 
A s u bj e ct  w h o f ails t o r et ur n f or  E O S  ass ess m e nt is t o  b e  c o nt a ct e d  b y  a r e pr es e nt ati v e fr o m t h e 
cli ni c al tri al sit e i n  a n  att e m pt t o  h a v e  t h e m  c o m pl et e  pr ot o c ol-s p e cifi e d  ass ess m e nts. 
A p pr o pri at e  c o nt a ct i n cl u d es  2  d o c u m e nt e d  p h o n e  c alls f oll o w e d  b y  a r e gist er e d l ett er  b ef or e  a 
s u bj e ct  m a y  b e list e d  as l ost t o f oll o w  u p. 
It is  vit al t o  o bt ai n f oll o w- u p  d at a  o n  a n y s u bj e ct  w h o is  wit h dr a w n fr o m t h e st u d y  a n d  h as  a n 
o n g oi n g  A E  or  S A E. I n  e v er y  c as e,  eff orts  m ust  b e  m a d e t o  u n d ert a k e  pr ot o c ol- s p e cifi e d s af et y 
f oll o w- u p  pr o c e d ur es. 
4. 4   
R e pl a c e m e nts  
I n t h e  e v e nt t h at  a s u bj e ct  wit h dr a ws  pri or t o  c o m pl eti o n  of t h e  D L T  o bs er v ati o n  wi n d o w, t h e 
s u bj e ct  will  b e r e pl a c e d  a n d f oll o w e d f or  D L T  b ef or e  d e cisi o ns r e g ar di n g s u bj e ct r e pl a c e m e nt 
ar e  m a d e.  
5. 0   
S T U D Y  T R E A T M E N T S  
5. 1   
F o r m ul ati o n 
T h e  bi ol o gi c al  pr o d u ct  A D V M- 0 4 3 is  a  g e n eti c all y  e n gi n e er e d, r e pli c ati o n-i n c o m p et e nt, 
a d e n o - ass o ci at e d  vir al  v e ct or  of s er ot y p e r h. 1 0 ( A A Vr h. 1 0),  e n c o di n g  h u m a n  al p h a- 1  a ntitr y psi n 
( A 1 A T  c o m pl e m e nt ar y  d e o x yri b o n u cl ei c  a ci d ( c D N A). A D V M - 0 4 3 is
 
R ef er t o t h e I n v esti g at or’s  Br o c h ur e f or  a d diti o n al  pr o d u ct  d et ails. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  3 6  of  7 1  
I n v esti g ati o n al  D r u g  P r o d u ct 
Pr o d u ct  N a m e  
A D V M -0 4 3  
D os a g e  F or m  
U nit  D os e  
P art  A  
C o h ort  1  
A D V M -0 4 3 I V  at  8  ×   1 01 3  v g 
C o h ort  2  
A D V M -0 4 3 I V  at  4  ×   1 01 4  v g 
C o h ort  3  
A D V M -0 4 3 I V  at  1. 2  ×  1 0 1 5  v g 
C o h ort  4  
A D V M -0 4 3 I V  at  4. 8  ×  1 0 1 5  v g 
P art  B  
D os e f or i ntr a pl e ur al i nj e cti o n  will  b e  d et er mi n e d fr o m  P art  A   
R o ut e(s)  of  A d mi nistr ati o n   
P art  A   i ntr a v e n o us i nf usi o n 
P art  B   i ntr a pl e ur al i nj e cti o n 
P h ysi c al  D es cri pti o n   
O n c e t h a w e d,  A D V M -0 4 3 is  a  cl e ar,  c ol orl ess li q ui d  
 
5. 1. 1   
St u d y  D r u g  P r o d u ct  P a c k a gi n g  a n d  L a b elli n g  
A D V M - 0 4 3 is s u p pli e d i n r e a d y-t o-
 
 
a n d  pl a c e d i n  a n  o ut er  c art o n t h at  dis pl a ys t h e  cli ni c al l a b el.  T h e  p a c k a gi n g  a n d l a b eli n g 
o p er ati o ns  ar e  p erf or m e d i n  a  c urr e nt  G o o d  M a n uf a ct uri n g  Pr a cti c e ( c G M P) f a cilit y.  T h e  c o nt e nt 
of t h e l a b eli n g is i n  a c c or d a n c e  wit h t h e l o c al r e g ul at or y s p e cifi c ati o n  a n d r e q uir e m e nts.  
5. 1. 2   
St u d y  D r u g  St o r a g e 
A D V M - 0 4 3  must  b e st or e d  at
 
. 
5. 1. 3   
Ot h e r  S u p pli es  
Cli ni c a l s u p pli es r e q uir e d f or t h e I V  or i ntr a pl e ur al  a d mi nistr ati o n  of I M P  m a y  eit h er  b e s o ur c e d 
b y  cli ni c al tri al sit es  or  pr o vi d e d  b y  A d v er u m. 
5. 2   
P r o d u ct  A c c o u nt a bilit y  
T h e i n v esti g at or is t o  m ai nt ai n  a c c ur at e r e c or ds  of r e c ei pt  of  A D V M - 0 4 3, i n cl u di n g  d at es  of 
r e c ei pt.  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  3 8  of  7 1  
5. 4. 5   
P r o hi bit e d  C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns   
T h er e  ar e  n o s p e cifi c  pr o hi bit e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  b esi d es  pr ot ei n  a u g m e nt ati o n t h er a p y. 
H o w e v er, t o r e d u c e t h e li k eli h o o d  of  dr u g- dr u g i nt er a cti o n 
 
, t h e I n v esti g at or s h o ul d  dis c uss  wit h  A d v er u m  a n y  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n st art e d  aft er 
A D V M - 0 4 3 tr e at m e nt.  D uri n g th e st u d y,  a n y  ot h er i n v esti g ati o n al t h er a pi es, i n cl u di n g  o n es t o 
tr e at  A 1 A T  d efi ci e n c y  are,  of  c o urs e,  pr o hi bit e d.   
6. 0   
S T U D Y  A S S E S S M E N T S  A N D  P R O C E D U R E S  
A  pr os p e cti v e s u bj e ct  is r e q uir e d t o si g n  a n  a p pr o v e d I C F  b ef or e  a n y st u d y  ass ess m e nts  a n d 
pr o c e d ur es  ar e  p erf or m e d, i n cl u di n g s cr e e ni n g  pr o c e d ur es  a n d  pr o c e d ur es t o  a c q uir e  b as eli n e 
d at a  or  P A T  w as h o ut, if  n e e d e d.  T h e  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts is  dis pl a y e d i n t a b ul ar f or m i n 
S e cti o n  1 3. 1 . 
6. 1   
Effi c a c y  Ass ess m e nts  
Bl o o d  a n d l u n g  E L F s a m pl es s h o ul d  b e  c oll e ct e d,  pr o c ess e d,  a n d s hi p p e d  usi n g t h e  m et h o ds 
d es cri b e d i n t h e  St u d y  R ef er e n c e  M a n u al ( S R M). 
6. 1. 1   
Pl as m a  A 1 A T  c o n c e nt r ati o n,  p h e n ot y p e,  a n d f u n cti o n  
C o n c e ntr ati o ns  of  A 1 A T (t ot al  a n d  M- t y p e)  will  b e  m e as ure d 
 
Pr ot ei n  p h e n ot y p e is t o  b e  d et er mi n e d 
 f u n cti o n is t o  b e  d et er mi n e d 
b y  ass ess m e nt  of 
 
  
 
 
 
 
6. 1. 2   
B r o n c h os c o p y  a n d  E L F  c oll e cti o n ( P a rt  B s u bj e ct  o nl y)  
Br o n c h os c o p y is t o  b e  c o n d u ct e d  a c c or di n g t o st a n d ar d  g ui d eli n es,  as  dis c uss e d i n t h e  S R M.  All 
I n v esti g at ors  m ust  b e s kill e d  o p er at ors f or  br o n c h os c o p y. 
6. 1. 3   
L u n g  E L F  A 1 A T  c o n c e nt r ati o n,  p h e n ot y p e,  a n d f u n cti o n ( P a rt  B s u bj e ct  o nl y) 
C o n c e ntr ati o ns  of l u n g  E L F  A 1 A T (t ot al  a n d  M-t y p e)  ar e t o  b e  q u a ntifi e d   
  
Pr ot ei n  p h e n ot y p e  will   b e  d et er mi n e d 
. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  3 9  of  7 1  
6. 2   
S af et y  Ass ess m e nts  
6. 2. 1   
P h ysi c al  e x a mi n ati o n   
P h ysi c al  e x a mi n ati o n ( P E) is t o  e v al u at e t h e  m aj or  b o d y s yst e ms i n  or d er t o i d e ntif y  a n y 
cli ni c all y si g nifi c a nt  dis e as e  or  a b n or m alit y t h at, i n t h e  o pi ni o n  of t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or ( PI), 
w o ul d  e x cl u d e  a s u bj e ct fr o m t h e st u d y  or  pr e cl u d e f urt h er st u d y  p arti ci p ati o n.  A f ull  P E is t o 
i n cl u d e  e x a mi n ati o n  of t h e  h e a d,  e y es,  e ars,  n os e,  a n d t hr o at ( H E E N T); s ki n;  a n d t h e  e n d o cri n e, 
m et a b oli c,  n e ur ol o gi c al, r es pir at or y,  c ar di o v as c ul ar,  g astr oi nt esti n al,  a n d  m us c ul os k el et al 
s yst e ms.  A n  a b br e vi at e d  P E is t o i n cl u d e  e x a mi n ati o n  of t h e s ki n  a n d r es pir at or y,  c ar di o v as c ul ar, 
a n d  g astr oi nt esti n al s yst e ms.  
T h e s u bj e ct is t o  u n d er g o  a f ull  or  a b br e vi at e d  P E  at  visits s h o w n  o n t h e  S c h e d ul e  of 
Ass ess m e nts ( S e cti o n  1 3. 1 ).  
6. 2. 2   
Vit al si g ns  
Vit al si g ns  ar e t o  b e  o bt ai n e d  aft er t h e s u bj e ct  h as r est e d i n t h e sitti n g  p ositi o n f or  at l e ast 
5  mi n ut es.  Vit al si g ns  will i n cl u d e s yst oli c  a n d  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, r es pir at or y 
r at e  a n d  or al  b o d y t e m p er at ur e. 
6. 2. 3   
H ei g ht  a n d  w ei g ht 
H ei g ht  a n d  w ei g ht  will  b e r e c or d e d  at t h e  S cr e e ni n g  visit.  A d diti o n all y,  w ei g ht  will  b e  m e as ur e d 
at  W e e ks  2 4  a n d  5 2.  
6. 2. 4   
Cli ni c al l a b o r at o r y  ass ess m e nts 
Cli ni c al l a b or at or y  p ar a m et ers t o  b e  m e as ur e d  ar e list e d i n  Cli ni c al  L a b or at or y  Ass ess m e nts 
( S e cti o n 1 3. 3 ).  T h e  pr o c e d ur es f or  c oll e cti o n  a n d s hi p m e nt  ar e  d es cri b e d i n t h e  L a b or at or y 
M a n u al.  
A b n or m al l a b or at or y r es ults  m ust  b e  e v al u at e d  as  cli ni c all y  si g nifi c a nt  or  n ot  cli ni c all y 
si g nifi c a nt  b y t h e I n v esti g at or. 
6. 2. 5   
P r e g n a n c y t esti n g  
Pr e g n a n c y t esti n g is t o  b e  p erf or m e d f or  w o m e n  of  c hil d- b e ari n g  p ot e nti al.  S er u m  pr e g n a n c y t est 
will  b e  d o n e  at t h e  S cr e e ni n g  visit;  a n d  uri n e  pr e g n a n c y t est  will  b e  d o n e  at  t h e  B as eli n e  a n d 
W e e k   5 2  visits.  A  p ositi v e r es ult s h o ul d  b e  c o nfir m e d.  
A  w o m a n  wit h  a  p ositi v e  pr e g n a n c y t est s h o ul d  n ot  u n d er g o f urt h er i n v asi v e  or  c o ntr ai n di c at e d 
ass ess m e nts, s u c h  as  br o n c h os c o p y  a n d  x-r a y  b ut  m a y r e m ai n  o n st u d y f or r o uti n e  ass ess m e n ts 
a n d f oll o w- u p.  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  4 0  of  7 1  
6. 2. 6   
1 2- l e a d  el e ct r o c a r di o g r a m ( E C G) 
A  1 2 -l e a d  E C G  m e as ur e m e nt is t o  b e  o bt ai n e d  usi n g  a n  a ut o m ati c  m a c hi n e  w hil e t h e s u bj e ct is 
i n t h e s u pi n e  p ositi o n,  aft er t h e s u bj e ct  h as  b e e n r esti n g s u pi n e f or  at l e ast  5 mi n ut es.  E C Gs  ar e 
t o  b e  e v al u at ed f or  cli ni c all y si g nifi c a nt  a b n or m aliti es, i n cl u di n g 
 
 All  att e m pts s h o ul d  b e  m a d e t o  us e t h e s a m e  E C G 
r e c or d er f or  all s u bj e cts  a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
6. 2. 7   
C h est i m a gi n g 
R o uti n e  p os t eri or-a nt eri or  c h est  x -r a y is t o  b e  p erf or m e d t o  ass ess t h e  e xt e nt  of  p ul m o n ar y 
dis e as e, t o i d e ntif y  p ot e nti al  c o ntr ai n di c ati o ns f or i ntr a pl e ur al i nj e cti o n,  a n d t o  ass ess t h e 
d e v el o p m e nt  a n d r es ol uti o n  of  p n e u m ot h or a x.  All  att e m pts s h o ul d  b e  m a d e t o  us e t h e  s a m e 
e q ui p m e nt f or  all s u bj e cts  a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
6. 2. 8   
H e p ati c  ult r as o u n d   
A r o uti n e  h e p ati c  ultr as o u n d is t o  b e  p erf or m e d t o  ass ess t h e li v er.  All  att e m pts s h o ul d  b e  m a d e 
t o  us e t h e s a m e  e q ui p m e nt f or  all s u bj e cts  a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
 
 
  ar e t o  b e  p erf or m e d  wit h  v ali d at e d  a n d st a n d ar di z e d  m a c hi n es.  T h e 
pr o c e d ur es  ar e t o f oll o w 
  as 
d es cri b e d i n t h e  S R M.  All  att e m pts s h o ul d  b e  m a d e t o  us e t h e s a m e 
  e q ui p m e nt 
f or  all s u bj e cts  a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
6. 3   
Ot h e r  L a b o r at o r y  Ass ess m e nts  
6. 3. 1   
G e n ot y pi n g  
G e n ot y pi n g is t o  b e  p erf or m e d 
.  T h e 
pr o c e d ur es f or  c oll e ct i o n  a n d s hi p m e nt  ar e  d es cri b e d i n t h e  S R M.  G e n ot y pi n g is  n ot  n e c ess ar y 
f or  a s u bj e ct  wit h  d o c u m e nt e d  e vi d e n c e  of  g e n ot y p e.  
 
   
 
 
 
 
   
.  T h e  pr o c e d ures 
f or  c oll ecti o n  a n d s hi p m e nt  of s a m pl es  ar e  d es cri b e d i n t h e  S R M. 
 
  
   
  T h e  pr o c e d ur es f or  c oll e cti o n  a n d 
s hi p m e nt  of s a m pl es  ar e  d es cri b e d i n t h e  S R M. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  4 4  of  7 1  
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   A Es   
T h e s u bj e ct  will  b e  dis c h ar g e d  o nl y if t h er e  ar e  n o  n e w  cli ni c al l y si g nifi c a nt fi n di n gs,  A Es,  or 
l a b or at or y  a b n or m aliti es t h at  m a y  b e  attri b ut a bl e t o  A D V M- 0 4 3. 
6. 4. 5   
D a y  2  Visit 
•   Vit al si g ns   
 
•   Cli ni c al l a b or at or y  ass ess m e nts  
•   C o n c o mit a nt  m e di c a ti o ns 
•   A Es  
6. 4. 6   
D a y  3  Visit 
•   Vit a l si g ns  
 
•   C o n c o mit a nt  m e di c a ti o ns 
•   A Es  
6. 4. 7   
D a y  7  Visit ( ± 1  d a y) 
•   A b br e vi at e d  P E 
•   Vit al si g ns   
•   S c h e d ul e  o ut p ati e nt  A L T/ A S T  bl o o d  dr a ws 
•   Cli ni c al l a b or at or y  ass ess m e nts  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
 
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  4 5  of  7 1  
•   Bl o o d s a m pl e f or  A 1 A T l e v els  a n d f u n cti o n 
•   C o n c o mit a nt  m e di c a ti o ns 
•   A Es  
6. 4. 8   
P ost -t r e at m e nt  LF Ts ( A L T/ A S T)  Ass ess m e nt  
L F Ts  will  b e  ass ess e d t wi c e  w e e kl y fr o m  D a y  7 t o  W e e k   1 4  a n d  at  W e e ks  1 5,  1 6,  1 8,  2 0,  2 4,  2 8, 
3 2,  4 0  a n d  5 2  p ost- tr e at m e nt. 
F or t h os e ti m e p oi nts t h at  o c c urr e d  o utsi d e  of  a s c h e d ul e d  visit, t h e  bl o o d  dr a w  c a n  b e  c o n d u ct e d 
b y  a  c o ntr a ct e d  h o m e- b as e d  m e di c al  p ers o n n el. 
6. 4. 9   
D a y  1 4  Visit ( ± 1  d a y) 
•   Bl o o d s a m pl e f or  A L T  a n d  A S T 
•   Bl o o d s a m pl e f or  A 1 A T l e v els  a n d f u n cti o n 
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   A Es  
6. 4. 1 0   
D a y  2 1 ( ± 2  d a ys) 
•   Bl o o d s a m pl e f or  A L T  a n d  A S T 
•   Bl o o d s a m pl e f or  A 1 A T l e v els  a n d f u n cti o n 
6. 4. 1 1   
W e e k  4  Visit ( ± 2  d a ys) 
•   A b br e vi at e d  P E 
•   Vit al si g ns   
 
•   Cli ni c al l a b or at or y  ass ess m e nts  
•   Br o n c h os c o p y  a n d l u n g  E L F  s a m pl e ( P art  B s u bj e cts  o nl y) 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  4 8  of  7 1  
6. 4. 1 6   
W e e k  5 2,  E n d  of  St u d y ( E O S)  o r  E a rl y  Wit h d r a w al  Visit ( ± 1 4  d a ys) 
• 
P E
• 
Vit al si g ns
• 
W ei g ht
• 
1 2 l e a d  E C G
• 
Bl o o d s a m pl e f or  A 1 A T l e v els  a n d f u n cti o n
• 
Cli ni c al l a b or at or y  ass ess m e nts
• 
Uri n e  pr e g n a n c y
• 
C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns
• 
A Es
U p o n  c o m pl et i o n, t h e s u bj e ct is t o  b e  off er e d  e nr oll m e nt i nt o  a l o n g-t er m f oll o w- u p st u d y. 
6. 4. 1 7   
U ns c h e d ul e d  Visit  
• 
Vit al si g ns
• 
C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns
• 
A Es
A n y  ot h er  ass ess m e nts  ar e t o  b e  p erf or m e d  at t h e  dis cr eti o n  of t h e I n v esti g at or. 
7. 0   
A S S E S S M E N T  O F  S A F E T Y  
T h e I n v esti g at or  or sit e st aff is t o  b e r es p o nsi bl e f or  d et e cti n g,  d o c u m e nti n g,  a n d r e p orti n g  all 
e v e nts t h at  m e e t t h e  d efi niti o n  of  a n  A E  or  a n  S A E, r e g ar dl ess  of r el ati o ns hi p t o  A D V M- 0 4 3  or 
t h eir  cli ni c al si g nifi c a n c e.  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  4 9  of  7 1  
F or  A Es  a n d  S A Es, t h e r e p orti n g  p eri o d  b e gi ns  at t h e ti m e  a s u bj e ct si g ns t h e i nf or m e d  c o ns e nt 
a n d  e n ds  at  3 0  d a ys  aft er t h e l ast st u d y  visit.  B et w e e n t h e ti m e  of i nf or m e d  c o ns e nt  a n d st u d y 
tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n,  o nl y  A Es ( n o n s eri o us  a n d s eri o us)  ass ess e d  as r el at e d t o st u d y 
pr o c e d ur es s h o ul d  b e r e p ort e d.  Aft er tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n ( D a y  0),  all  A Es (s eri o us  a n d  n o n 
s eri o us, r el at e d  a n d  u nr el at e d) s h o ul d  b e r e p ort e d.  
U nl ess  a s u bj e ct  wit h dr a ws  c o ns e nt f or f oll o w- u p,  e a c h s u bj e ct  m ust  b e f oll o w e d  u ntil  a) t h e  e n d 
of t h e  A E r e p orti n g  p eri o d  at  3 0  d a ys  aft er t h e l ast st u d y  visit  or  
b) a n y  o n g oi n g  dr u g-r el at e d  A Es  a n d  S A Es  h a v e r es ol v e d  or  b e c o m e st a bl e.  T h e I n v esti g at or
s h o ul d  us e  a p pr o pri at e j u d g m e nt i n  or d eri n g  a d diti o n al t ests  as  n e c ess ar y t o  m o nit or t h e
r es ol uti o n  of  e v e nts.  T h e  A d v er u m  m e di c al  m o nit or  m a y r e q u est t h at  c ert ai n  S A E/ A Es  b e
f oll o w e d l o n g er.
A n  S A E t h at is  o bs er v e d  or r e p ort e d  p ri or t o tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n  a n d is  ass o ci at e d  wit h 
pr ot o c ol- m a n d at e d i nt er v e nti o ns ( e g,  m e di c ati o n  w as h o ut,  br o n c h os c o p y,  or  B A L) is t o  b e 
r e c or d e d  o n t h e  e C R F. 
A n y  a b n or m al l a b or at or y t est r es ult ( h e m at ol o g y,  c h e mistr y,  c o a g ul ati o n,  or  uri n al ysis)  or  ot h er 
s af et y  ass ess m e nts ( E C G,  c h est  x -r a y,  vit al si g n  m e as ur e m e nts), is t o  b e r e c or d e d  as  a n  A E  or 
S A E.  T his i n cl u d es t h os e t h at  w ors e n fr o m  B as eli n e  a n d  ar e  cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e  m e di c al 
a n d s ci e ntifi c j u d g m e nt  of t h e I n v esti g at or,. 
H o w e v er,  a n y  cli ni c all y si g nifi c a nt s af et y  ass ess m e nt t h at is  ass o ci at e d  wit h t h e  u n d erl yi n g 
dis e as e is  n ot t o  b e r e p ort e d  as  a n  A E  or  S A E,  u nl ess j u d g e d  b y t h e I n v esti g at or t o  b e  m or e 
s e v er e t h a n  e x p e ct e d f or t h e s u bj e ct’s  c o n diti o n. 
7. 1   
D efi niti o ns  of  A d v e rs e  E v e nts  
7. 1. 1   
D efi niti o n  of  a d v e rs e  e v e nt 
A n  a d v ers e  e v e nt ( A E) is  a n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e i n  a n  e nr oll e d s u bj e ct r e g ar dl ess  of 
its  c a us al r el ati o ns hi p t o t h e I M P.  
7. 1. 2   
D efi niti o n  of  T r e at m e nt -E m e r g e nt  A d v e rs e  E v e nt 
A tr e at m e nt -e m er g e nt  a d v ers e  e v e nt ( T E A E) is  a n y  e v e nt  n ot  pr es e nt  b ef or e  e x p os ur e t o t h e I M P 
or  a n y  e v e nt  alr e a d y  pr es e nt t h at  w ors e ns i n  eit h er i nt e nsit y  or fr e q u e n c y  aft er  e x p os ur e t o t h e 
I M P.  T h e s u bj e ct is t o  b e i nstr u ct e d t o  c o nt a ct t h e I n v esti g at or  at  a n y ti m e  aft er tr e at m e nt 
a d mi nistr ati o n if  a n y s y m pt o ms  d e v el o p. 
7. 1. 3   
D efi niti o n  of  S e ri o us  A d v e rs e  E v e nt 
A s eri o us  a d v ers e  e v e nt ( S A E) is  a n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e i n  a n  e nr oll e d s u bj e ct, 
r e g ar dl ess  of its  c a us al r el ati o ns hi p t o t h e I M P, t h at r es ults i n  d e at h, is i m m e di at el y life-
t hr e at e ni n g, r e q uir es i n p ati e nt  h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xisti n g  h os pit ali z ati o n, r es ults 
i n  p ersist e nt  or si g nifi c a nt  dis a bilit y  or i n c a p a cit y,  or is  a  c o n g e nit al  a n o m al y  or  birt h  d ef e ct. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  5 0  of  7 1  
I m p ort a nt  m e di c al  e v e nts t h at  m a y  n ot  m e et t h es e  crit eri a  m a y  b e  c o nsi d er e d  S A Es  w h e n,  b as e d 
o n  a p pr o pri at e  m e di c al j u d g m e nt, t h e y  m a y j e o p ar di z e t h e s u bj e ct  or  m a y r e q uir e  m e di c al  or 
s ur gi c al i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  o ut c o m es list e d i n t his  d efi niti o n.  E x a m pl es  of s u c h 
m e di c al  e v e nts i n cl u d e  all er g i c  br o n c h os p as m r e q uiri n g i nt e nsi v e tr e at m e nt i n  a n  e m er g e n c y 
r o o m  or  at  h o m e;  bl o o d  d ys cr asi as;  or  c o n v ulsi o ns t h at  d o  n ot r es ult i n i n p ati e nt  h os pit ali z ati o n; 
a n d t h e  d e v el o p m e nt  of  dr u g  d e p e n d e n c y  or  dr u g  a b us e. 
7. 1. 4   
D efi niti o n  of  T r e at m e nt -E m e r g e nt  S e ri o us  A d v e rs e  E v e nt  
A tr e at m e nt - e m er g e nt s eri o us  a d v ers e  e v e nt is  a n  e v e nt  m e eti n g t h e  d efi niti o n  of  S A E  a n d  n ot 
pr es e nt  b ef or e  e x p os ur e t o t h e I M P;  or  a n y  e v e nt  alr e a d y  pr es e nt t h at  w ors e ns i n  eit h er i nt e nsit y 
or fr e q u e n c y  aft er  e x p os ur e t o t h e I M P.  
7. 1. 5   
D efi niti o n  of  P r e g n a n c y -R el at e d  E v e nt  
Pr e g n a n c y is  n ot r e g ar d e d  as  a n  A E  u nl ess t h er e is  a s us pi ci o n t h at  a n I M P  m a y  h a v e i nt erf er e d 
wit h t h e  eff e cti v e n ess  of  a  c o ntr a c e pti v e  m e di c ati o n.  
T o  e ns ur e s u bj e ct s af et y,  a n y  pr e g n a n c y  m ust  b e r e c or d e d  o n  a  cli ni c al st u d y  p r e g n a n c y f or m; 
t h e f or m  m ust  b e s e nt t o  A d v er u m  wit hi n  2  w e e ks  of t h e st u d y  visit  d uri n g  w hi c h t h e  pr e g n a n c y 
w as r e p ort e d.  T h e  pr e g n a n c y  m ust  b e f oll o w e d- u p t o  d et er mi n e  o ut c o m e (i n cl u di n g s p o nt a n e o us 
mis c arri a g e,  el e cti v e t er mi n ati o n,  n or m al  birt h,  or  c o n g e nit al  a b n or m alit y)  a n d st at us  of  m ot h er 
a n d  c hil d,  e v e n if t h e s u bj e ct  wit h dr e w.  
A n y  pr e g n a n c y  c o m pli c ati o n  a n d  el e cti v e t er mi n ati o ns f or  m e di c al r e as o ns  m ust  b e r e p ort e d  as 
a n  A E  or  S A E.  S p o nt a n e o us  mis c arri a g e  m ust  b e r e p ort e d  as  a n  S A E.  A n y  S A E  o c c urri n g i n 
ass o ci ati o n  wit h  a  pr e g n a n c y,  br o u g ht t o t h e I n v esti g at or’s  att e nti o n  aft er t h e s u bj e ct  h as 
c o m pl et e d t h e st u d y,  a n d  c o nsi d er e d  b y t h e I n v esti g at or  as  p ossi bl y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt 
m ust  b e  pr o m ptl y r e p ort e d t o  A d v er u m.  
7. 2   
Eli citi n g  a n d  D o c u m e nti n g  A d v e rs e  E v e nts  
At  e v er y st u d y  visit, t h e s u bj e ct is t o  b e  as k e d  a st a n d ar d  n o n-l e a di n g  q u esti o n t o  eli cit  a n y 
m e di c all y r el at e d  c h a n g es i n t h eir  w ell - b ei n g;  a n d if t h e y  h a v e  b e e n  h os pit ali z e d,  h a d  a n y 
a c ci d e nts,  us e d  a n y  n e w  m e di c ati o ns,  or  c h a n g e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n r e gi m e ns ( pr es cri pti o n 
a n d  O T C).  A Es i d e ntifi e d fr o m  a n y st u d y  d at a (l a b or at or y  v al u es,  P E fi n di n gs,  E C G  c h a n g es)  or 
fr o m r e vi e w  of  ot h er  d o c u m e nts r el e v a nt t o s u bj e ct s af et y  ar e t o  b e  d o c u m e nt e d  o n t h e  A E  p a g e 
i n t h e  e C R F. 
7. 3   
R e p o rti n g  A d v e rs e  E v e nts  
All  A Es r e p ort e d  or  o bs er v e d  d uri n g t h e st u d y  ar e t o  b e r e c or d e d  o n t h e  A E  e C R F. I nf or m ati o n 
t o  b e  c oll e ct e d i n cl u d es  e v e nt t er m, ti m e  of  o ns et; I n v esti g at or  ass ess m e nt  of s eri o us n ess, 
s e v erit y,  a n d r el ati o ns hi p t o  A D V M- 0 4 3; ti m e  of r es ol uti o n  of t h e  e v e nt;  a n y r e q uir e d tr e at m e nt 
or  e v al u ati o ns;  a n d  o ut c o m e.  A n  A E r es ulti n g fr o m  c o n c urr e nt ill n ess es, r e a cti o ns t o  c o n c urr e nt 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  5 1  of  7 1  
ill n ess es, r e a cti o ns t o  c o n c urr e nt  m e di c ati o ns,  or  pr o gr essi o n  of  dis e as e st at es  m ust  b e r e p ort e d. 
All  A Es  ar e t o  b e f oll o w e d t o  a d e q u at e r es ol uti o n.  T h e  M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y 
A cti viti es ( M e d D R A)  will  b e  us e d t o  c o d e  all  A Es.   
A n y  m e di c al  c o n diti o n t h at is  pr es e nt  at t h e ti m e t h at t h e s u bj e ct is s cr e e n e d  b ut  d o es  n ot 
d et eri or at e s h o ul d  n ot  b e r e c or d e d  as  a n  A E.  H o w e v er, if it  d et eri or at es  at  a n y ti m e  d uri n g t h e 
st u d y, it s h o ul d  b e r e c or d e d  as  a n  A E. 
A n y  S A E  m ust  b e r e p ort e d t o   
  i m m e di at el y; i e,  wit hi n  2 4  h o urs  aft er t h e ti m e sit e 
p ers o n n el first l e ar n  a b o ut t h e  e v e nt.  T h e f oll o wi n g  c o nt a ct i nf or m ati o n is t o  b e  us e d f or  S A E 
r e p orti n g: 
Pr o m pt  n otifi c ati o n  of  S A Es  b y t h e I n v esti g at or t o  A d v er u m  
  is  ess e nti al s o t h at l e g al  a n d 
et hi c al r es p o nsi biliti es t o w ar ds t h e s af et y  of s u bj e cts  ar e  m et. 
A d v er u m  
  h as   a l e g al r es p o nsi bilit y t o  n otif y  b ot h t h e l o c al r e g ul at or y  a ut h orit y  a n d  ot h er 
r e g ul at or y  a g e n ci es  a b o ut t h e s af et y  of  A D V M- 0 4 3.  A d v er u m  
 will  c o m pl y  wit h   c o u ntr y-
s p e cifi c r e g ul at or y r e q uir e m e nts r el ati n g t o s af et y r e p orti n g t o t h e r e g ul at or y  a ut h orit y, 
I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d (I R B)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e (I E C),  a n d I n v esti g at ors. 
I n v esti g at or s af et y r e p orts  ar e  pr e p ar e d f or s us p e ct e d  u n e x p e ct e d  S A Es  a c c or di n g t o l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nts  a n d  A d v er u m  
  p oli c y  a n d  ar e f or w ar d ed t o I n v esti g at ors  as 
n e c ess ar y.   
A n y I n v esti g at or  w h o r e c ei v es  a n I n v esti g at or s af et y r e p ort  d es cri bi n g  a n  S A E  or  ot h er s p e cifi c 
s af et y i nf or m ati o n ( e g, s u m m ar y  or listi n g  of  S A Es) fr o m  A d v er u m  
  is t o fil e it  wit h t h e I R B 
a n d  n otif y t h e I R B/I E C, if  a p pr o pri at e  a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nts. 
7. 3. 1   
Ass ess m e nt  of s e v e rit y  
T h e s e v erit y,  or i nt e nsit y,  of  a n  A E r ef ers t o t h e  e xt e nt t o  w hi c h  a n  A E  aff e cts t h e s u bj e ct’s  d ail y 
a cti viti es.  T h e i nt e nsit y  of t h e  A E  will  b e r at e d  a c c or di n g t o t h e  C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a 
f or  A d vers e  E v e nts ( C T C A E)  v ersi o n  4. 0. 
Gr a d e  1:  Mil d;  as y m pt o m ati c  or  mil d s y m pt o ms;  cli ni c al  or  di a g n osti c  o bs er v ati o ns  o nl y; 
i nt er v e nti o n  n ot i n di c at e d. 
Gr a d e  2:  M o d er at e;  mi ni m al, l o c al  or  n o ni n v asi v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; li miti n g  a g e -
a p pr o pri at e i nstr u m e nt al  a cti vit y  of  d ail y li vi n g ( pr e p ari n g  m e als, s h o p pi n g f or  gr o c eri es  or 
cl ot h es,  usi n g t h e t el e p h o n e,  m a n a gi n g  m o n e y). 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  5 2  of  7 1  
Gr a d e  3:  S e v er e  or  m e di c all y si g nifi c a nt  b ut  n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g;  h os pit ali z ati o n  or 
pr ol o n g ati o n  of  h os pit ali z ati o n i n di c at e d;  dis a bli n g; li miti n g s elf -c ar e  a cti vit y  of  d ail y li vi n g 
( b at hi n g,  dr essi n g  a n d  u n dr essi n g, f e e di n g s elf,  usi n g t h e t oil et, t a ki n g  m e di c ati o ns,  a n d  n ot 
b e dri d d e n). 
Gr a d e  4:  Lif e -t hr e at e ni n g  c o ns e q u e n c es;  ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c ate d.  
Gr a d e  5:  D e at h r el at e d t o  A E.   
C h a n g es i n t h e s e v erit y  of  a n  A E s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d t o  all o w  a n  ass ess m e nt  of t h e  d ur ati o n 
of t h e  e v e nt  at  e a c h l e v el  of s e v erit y.  A Es  c h ar a ct eri z e d  as i nt er mitt e nt  d o  n ot r e q uir e 
d o c u m e nt ati o n  of  o ns et  a n d  d ur ati o n  of  e a c h  e pis o d e.  
7. 3. 2   
Ass ess m e nt  of  c a us alit y  
T h e I n v esti g at or’s  ass ess m e nt  of r el ati o ns hi p  of  a n  A E t o  A D V M- 0 4 3 is  p art  of t h e 
d o c u m e nt ati o n  pr o c ess,  b ut it is  n ot  a f a ct or i n  d et er mi ni n g  w h at is  or is  n ot r e p ort e d. If t h er e is 
a n y  d o u bt  as t o  w h et h er  a  cli ni c al  o bs er v ati o n is  a n  A E, t h e  e v e nt is t o  b e r e p ort e d. 
T h e r el ati o ns hi p  or  ass o ci ati o n  of  A D V M- 0 4 3 i n  c a usi n g  or  c o ntri b uti n g t o t h e  A E is t o  b e 
c h ar a ct eri z e d  usi n g t h e f oll o wi n g  cl assifi c ati o n  a n d  crit eri a:  
U nr el at e d:   
T his r el ati o ns hi p s u g g ests t h at t h er e is  n o  ass o ci ati o n  b et w e e n t h e st u d y  dr u g 
a n d t h e r e p ort e d  e v e nt.  
P ossi bl e:   
T his r el ati o ns hi p s u g g ests t h at tr e at m e nt  wit h t h e st u d y  dr u g  c a us e d  or 
c o ntri b ut e d t o t h e  A E, i e, t h e  e v e nt f oll o ws  a r e as o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e 
fr o m t h e ti m e  of  dr u g  a d mi nistr ati on  or f oll o ws  a  k n o w n r es p o ns e  p att er n t o t h e 
st u d y  dr u g,  b ut  c o ul d  als o  h a v e  b e e n  pr o d u c e d  b y  ot h er f a ct ors. 
Pr o b a bl e:   
T his r el ati o ns hi p s u g g ests t h at  a r e as o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e  of t h e  e v e nt 
wit h  dr u g  a d mi nistr ati o n  e xists  a n d,  b as e d  u p o n t h e  k n o w n  p h ar m a c ol o gi c al 
a cti o n  of t h e  dr u g,  k n o w n  or  pr e vi o usl y r e p ort e d  a d v ers e r e a cti o ns t o t h e  dr u g 
or  cl ass  of  dr u gs,  or j u d g m e nt  b as e d  o n t h e i n v esti g at or’s  cli ni c al  e x p eri e n c e, 
t h e  ass o ci ati o n  of t h e  e v e nt  wit h t h e st u d y  dr u g s e e ms li k el y.  
D efi nit e:   
T his r el ati o ns hi p s u g g ests t h at  a  d efi nit e  c a us al r el ati o ns hi p  e xists  b et w e e n 
dr u g  a d mi nistr ati o n  a n d t h e  A E,  a n d  ot h er  c o n diti o ns ( c o n c urr e nt ill n ess, 
pr o gr essi o n/ e x pr essi o n  of  dis e as e st at e,  or  c o n c urr e nt  m e di c ati o n r e a cti o n)  d o 
n ot  a p p e ar t o  e x pl ai n t h e  e v e nt.  
7. 4   
F oll o w- U p  of  S u bj e cts   R e p o rti n g  A d v e rs e  E v e nts 
All  A Es  m ust  b e r e p ort e d i n  d et ail  o n t h e  a p pr o pri at e  p a g e i n t h e  e C R F  a n d f oll o w e d t o 
s atisf a ct or y r es ol uti o n,  u ntil t h e I n v esti g at or  d e e ms t h e  e v e nt t o  b e  c hr o ni c,  or  n ot  cli ni c all y 
si g nifi c a nt,  or  u ntil t h e s u bj e ct is  c o nsi d er e d st a bl e. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  5 3  of  7 1  
I n t h e  e v e nt t h at  a s u bj e ct  di es  w hil e  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, t h e I n v esti g at or s h o ul d r e q u est  a 
f ull  a ut o ps y t o  d et er mi n e t h e  pr e cis e  c a us e  of  d e at h. If  p ossi bl e,  a n d if  d e at h is  wit hi n  6 0  d a ys  of 
tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n, s a m pl es  of tiss u es  o bt ai n e d  at  a ut o ps y  ar e t o  b e  e v al u at e d f or t h e 
pr es e n c e  of t h e  A A V  g e n o m e.  
7. 5   
D at a  M o nit o ri n g  C o m mitt e e 
A  D M C is t o  b e  c o n v e n e d  a c c or di n g t o  a  D M C  C h art er  est a blis h e d f or t his  pr ot o c ol.  T h e  D M C 
will  c o nsist  of 
T h e  pri m ar y r ol e  of t h e   c o m mitt e e is t o  pr o vi d e  a n  o bj e cti v e r e vi e w  of 
e m er gi n g s af et y  d at a  wit h  A d v er u m t o  e ns ur e t h at t h e s af et y  of s u bj e cts is  m ai nt ai n e d. 
A d diti o n all y, t h e  D M C is t o r e vi e w t h e s af et y  a n d ( as  a p pr o pri at e)  effi c a c y  d at a,  a n d  m a k e 
r e c o m m e n d ati o ns r e g ar di n g t h e s af et y  of  d os e- es c al ati o n,  a n d  d os e  c o h ort  e x p a nsi o n i n  P art  A  as 
w ell  as  pr o gr essi o n t o  St u d y  P art  B.  
7. 6   
O v e r d os e 
A n  o v er d os e is  a n y  d os e  of s t u d y tr e at m e nt  gi v e n t o  or t a k e n  b y  a s u bj e ct t h at  e x c e e ds t h e  d os e 
d es cri b e d i n t h e  pr ot o c ol.  
7. 6. 1   
O v e r d os e  r e p o rti n g  
A n y  o v er d os e,  wit h  or  wit h o ut  ass o ci at e d  A Es,  m ust  b e  pr o m ptl y r e p ort e d t o t h e  M e di c al 
M o nit or.  A n  o v er d os e  wit h o ut si g ns  or s y m pt o ms is  n ot t o  b e r e c or d e d  as  a n  A E;  a n y  A Es 
ass o ci at e d  wit h t h e  o v er d os e is t o  b e r e p ort e d  o n t h e  e C R F. 
7. 6. 2   
T r e at m e nt  of  o v e r d os e 
T h er e is  n o s p e cifi c  a nti d ot e f or  o v er d os e  of  A D V M- 0 4 3. I n t h e  e v e nt  of  a s us p e ct e d  o v er d os e, it 
is r e c o m m e n d e d t h at s u p p ortiv e  cli ni c al  c ar e  b e i nstit ut e d  as  c o nsi d er e d  a p pr o pri at e  b y t h e 
i n v esti g at or,  b as e d  o n t h e s u bj e ct’s  cli ni c al s y m pt o ms. 
8. 0   
S T A TI S TI C A L  M E T H O D S  
St u d y  A D V M - 0 4 3- 0 1 is  a  P h as e  1/ 2 s af et y  a n d  pr eli mi n ar y-m e as ur e - of-effi c a c y st u d y.  As  a 
P h as e   1/ 2 s af et y st u d y,  n o for m al st atisti c al  a n al ysis is r e q uir e d.  D es cri pti v e  a n d  e x pl or at or y 
a n al ys es  ar e t o  b e  p erf or m e d  o n  all  d at a t o  g ai n f urt h er i nsi g ht i nt o t h e  effi c a c y  a n d s af et y  of t his 
g e n e tr a nsf er t h er a p y.  
8. 1   
A n al ysis  S et 
T h e f ull  a n al ysis s et ( F A S) is t o  c o nsist  of  all  s u bj e cts  w h o r e c ei v e  A D V M - 0 4 3.  T h e  F A S  will  b e 
us e d f or  pr es e nti n g  d e m o gr a p hi cs,  b as eli n e  c h ar a ct eristi cs,  effi c a c y,  a n d  o v er all s af et y  a n d 
t ol er a bilit y  ass ess m e nts.  Ass ess m e nts  will  b e  gr o u p e d i n  c o h orts  a n d i n  a g gr e g at e. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  5 4  of  7 1  
8. 2   
D es c ri pti o n  of  S u b g r o u p  A n al ysis 
N o s u b gr o u p  a n al ys es  ar e  pl a n n e d. 
8. 3   
St atisti c al  A n al ysis  M et h o d ol o g y 
St atisti c al  a n al ysis  will  b e  p erf or m e d  usi n g  S A S s oft w ar e  V ersi o n  9. 2  or l at er .  T h er e is t o  b e  n o 
f or m al st atisti c al t esti n g  p erf or m e d.  All s af et y  a n d  effi c a c y  v ari a bl es  ar e t o  b e s u m m ari ze d 
d es cri pti v el y.  C o nti n u o us  v ari a bl es  ar e t o  b e s u m m ari z e d  usi n g t h e  m e a n; t h e st a n d ar d  d e vi ati o n; 
a n d  m e di a n,  mi ni m u m,  a n d  m a xi m u m  v al u e.  C at e g ori c al  v ari a bl es  ar e t o  b e s u m m ari z e d  usi n g 
fr e q u e n c y  c o u nts  a n d  p er c e nt a g es.  D at a  will  b e  pr o vi d e d i n  d at a listi n gs. 
8. 3. 1   
S af et y  a n al ys es 
A Es  ar e t o  b e  c o d e d  usi n g t h e  M e d D R A  cl assifi c ati o n t o  gi v e  a  pr ef err e d t er m ( P T)  a n d s yst e m 
or g a n  cl ass ( S O C) f or  e a c h  e v e nt.  N u m b ers  a n d  p er c e nt a g es  of s u bj e cts  wit h  T E A Es  will  b e 
pr es e nt e d.  All  A Es  will  b e list e d.  T a bl es  of  T E A Es  will  b e  pr es e nt e d  b y  S O C  a n d  P T.  T h es e 
t a bl es  ar e t o i n cl u d e  o v er all t ot als f or  A Es  wit hi n  e a c h  or g a n  cl ass.  T h e  n u m b er  of s u bj e cts  wit h 
a n  e v e nt i n  e a c h  cl assifi c ati o n  of s e v erit y  a n d r el ati o ns hi p t o tr e at m e nt  wit hi n  e a c h tr e at m e nt 
c o h ort  will  b e t a b ul at e d.  S A Es  a n d  A Es l e a di n g t o  wit h dr a w al fr o m t h e st u d y  will  b e list e d 
s e p ar at el y. 
All  ot h er s af et y  p ar a m et ers  will  b e s u m m ari z e d  b y  c o h ort  a n d  a g gr e g at e.  All s af et y  d at a  will  b e 
list e d.  
8. 3. 2   
Effi c a c y  a n al ys es 
C o n c e ntr ati o ns  of t ot al  a n d  M-t y p e  A 1 A T  o v er ti m e, 
ar e t o  b e s u m m ari z e d.  Si mil ar s u m m ari es  ar e t o  b e  g e n er at e d 
A n y  a n al ysis  c o n d u ct e d  o n  e x pl or at or y  bi o m ar k er s a m pl es  ar e t o  b e s u m m ari z e d. 
8. 3. 3   
Ot h e r  A n al ys es  
S u m m ar y s t atisti cs  ar e t o  b e  pr o vi d e d f or  d e m o gr a p hics,  m e di c al  hist or y,  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, 
vit al si g ns,  E C G  p ar a m et ers,   
,  a n d s af et y l a b or at or y  a n al ys es 
8. 3. 4   
I nt e ri m  A n al ys es  
N o i nt eri m  a n al ys es  ar e   pl a n n e d.  
8. 4   
D at a  Q u alit y  Ass u r a n c e 
T o  e ns ur e  c o m pli a n c e  wit h  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  a n d  all  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts, 
A d v er u m is t o  c o n d u ct  a  q u alit y  ass ur a n c e  ass ess m e nt  or  a u dit  or  b ot h  of t h e sit e r e c or ds.  F D A 
m a y  c o n d u ct  a r e g ul at or y i ns p e cti o n  at  a n y ti m e  d uri n g  or  aft er  c o m pl eti o n  of t h e st u d y. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  5 5  of  7 1  
I n t h e  e v e nt  of  a n  ass ess m e nt,  a u dit,  or i ns p e cti o n, t h e i n v esti g at or  a n d i nstit uti o n  m ust  a gr e e t o 
gr a nt t h e  a d vis ors,  a u dit ors  a n d i ns p e ct ors  dir e ct  a c c ess t o  all r el e v a nt  d o c u m e n ts  a n d t o  all o c at e 
t h eir ti m e  a n d t h e ti m e  of t h eir st aff t o  dis c uss t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y,  a n y fi n di n gs  or r el e v a nt 
iss u es  a n d t o i m pl e m e nt  a n y  c orr e cti v e  or  pr e v e nti v e  a cti o ns. 
8. 5   
D at a  M a n a g e m e nt 
As  p art  of t h e r es p o nsi biliti es  ass u m e d  b y  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, t h e I n v esti g at or  a gr e es t o 
m ai nt ai n  a d e q u at e  c as e  hist ori es f or t h e s u bj e cts tr e at e d  as  p art  of t h e r es e ar c h  u n d er t his 
pr ot o c ol.  T h e I n v esti g at or  a gr e es t o  m ai nt ai n  a c c ur at e  e C R Fs  a n d s o ur c e  d o c u m e nt ati o n  as  p art 
of t h e  c as e  hist ori es.  T h es e  s o ur c e  d o c u m e nts  m a y i n cl u d e l a b or at or y r e p orts, s pir o m etr y  a n d 
l u n g f u n cti o n r e p orts,  E C Gs,  et c. 
S u bj e ct  d at a  ar e t o  b e  e nt er e d  vi a  a n  e C R F i nt o  M e di d at a  R a v e  el e ctr o ni c  d at a  c a pt ur e  pl atf or m. 
D at a  pr o vi d e d fr o m  ot h er s o ur c es  will  b e r e c ei v e d, r e c o n cil e d,   c o m bi n e d  a n d tr a nsf err e d t o 
A d v er u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  at  a gr e e d- u p o n ti m e p oi nts. 
M a n a g e m e nt  of  cli ni c al  d at a  will  b e  p erf or m e d i n  a c c or d a n c e  wit h 
 t o  e ns ur e t h e i nt e grit y  of t h e  d at a; i e, r e m o vi n g  err ors  a n d i n c o nsist e n ci es i n 
t h e  d at a.  A Es  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n t er ms  ar e t o  b e  c o d e d  usi n g  M e d D R A ( V ersi o n  1 9. 0) 
a n d t h e  W H O  Dr u g  Di cti o n ar y, r es p e cti v el y.  
T h e  e C R Fs (i n cl u di n g  q u eri es  a n d  a u dit tr ails)  will  b e s e nt  at t h e  e n d  of t h e st u d y i n  C D f or m at 
t o  A d v er u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c. t o  b e r et ai n e d.  E a c h I n v esti g at or is t o r e c ei v e  a  c o p y  of t h eir 
sit e-s p e cifi c  d at a i n t h e s a m e f or m at t o  m ai nt ai n  as t h e I n v esti g at or  c o p y. I n  all  c as es, s u bj e ct 
i niti als  will  n ot  b e  c oll e ct e d  or tr a ns mitt e d.  
9. 0   
E T HI C S  
9. 1   
I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e / I nstit uti o n al  R e vi e w  B o a r d/ I nstit uti o n al  Bi os af et y 
C o m mitt e e  
F e d er al r e g ul ati o ns  a n d t h e I nt er n ati o n al  C o u n cil  o n  H ar m o nis ati o n (I C H)  g ui d eli n es r e q uir e t h at 
a p pr o v al  b e  o bt ai n e d fr o m  a n I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d / I nstit uti o n al  Bi os af et y  C o m mitt e e 
(I R B / I B C)  b ef or e  p arti ci p ati o n  of  h u m a n s u bj e cts i n r es e ar c h st u di es.  B ef or e st u d y  o ns et, t h e 
pr ot o c ol, I C F,  a d v ertis e m e nts t o  b e  us e d f or t h e r e cr uit m e nt  of st u d y s u bj e cts,  a n d  a n y  ot h er 
writt e n i nf or m ati o n r e g ar di n g t his st u d y t o  b e  pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct  or t h e s u bj e ct’s l e g al 
g u ar di a n  m ust  b e  a p pr o v e d  b y t h e I R B / I B C.  D o c u m e nt ati o n  of  all I R B / I B C  a p pr o v als  a n d  of 
t h e I R B / I B C  c o m pli a n c e  wit h I C H  H ar m o nis e d  Tri p artit e  G ui d eli n e  E 6:  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e 
( G C P)  will  b e  m ai nt ai n e d  b y th e sit e  a n d  will  b e  a v ail a bl e f or r e vi e w  b y  A d v er u m  or its 
d esi g n e e.  
All I R B  / I B C  a p pr o v als s h o ul d  b e si g n e d  b y t h e I R B / I B C  c h air m a n  or  d esi g n e e  a n d  m ust 
i d e ntif y t h e I R B / I B C  n a m e  a n d  a d dr ess, t h e  cli ni c al  pr ot o c ol  b y titl e  or  pr ot o c ol  n u m b er  or 
b ot h,  a n d t h e  d at e  a p pr o v al  or  a f a v or a bl e  o pi ni o n  w as  gr a nt e d. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  5 6  of  7 1  
T h e I n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  pr o vi di n g  writt e n s u m m ari es  of t h e  pr o gr ess  a n d st at us  of t h e 
st u d y  at i nt er v als  n ot  e x c e e di n g  1  y e ar  or  ot h er wis e s p e cifi e d  b y t h e I R B / I B C.  T h e I n v esti g at or 
m ust  pr o m ptl y s u p pl y  A d v er u m  or its  d esi g n e e, t h e I R B / I B C,  a n d,  w h er e  a p pli c a bl e, t h e 
i nstit uti o n,  wit h  writt e n r e p orts  of  a n y  c h a n g es si g nifi c a ntl y  aff e cti n g t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y  or 
i n cr e asi n g t h e ris k t o s u bj e cts. 
9. 2   
Et hi c al  C o n d u ct  of t h e  St u d y  
T h e st u d y is t o  b e  p erf or m e d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  et hi c al  pri n ci pl es t h at  h a v e t h eir  ori gi n i n 
t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki  a n d  C o u n cil  of I nt er n ati o n al  Or g a ni z ati o ns  of  M e di c al  S ci e n c es 
( CI O M S)  Et hi c al  G ui d eli n es,  a n d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e I C H  H ar m o nis e d  Tri partit e  G ui d eli n e 
E 6:  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e;  2 1 C F R;  a n d  a p pli c a bl e l a ws  a n d r e g ul ati o ns. 
9. 3   
S u bj e ct I nf o r m ati o n  a n d  C o ns e nt  
A st u d y- s p e cifi c i nf or m e d  c o ns e nt f or m (I C F) i n  c o m pli a n c e  wit h  U S  Titl e  2 1  C F R  P art  5 0 is t o 
b e  a p pr o v e d  b y  A d v er u m, t h e  PI,  a n d t h e I R B.  E a c h  pr os p e cti v e s u bj e ct  or t h eir l e g al  g u ar di a n 
will  b e  gi v e n  a f ull  e x pl a n ati o n  of t h e st u d y  a n d  b e  all o w e d t o r e a d t h e  a p pr o v e d I C F  u n d er 
c o n diti o ns  w h er e t h er e is  a d e q u at e ti m e t o  c o nsi d er t h e ris ks  a n d  b e n efits  ass o ci at e d  wit h 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  O n c e t h e  PI is  ass ur e d t h at t h e s u bj e ct/l e g al  g u ar di a n  u n d erst a n ds t h e 
i m pli c ati o ns  of  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y,  a n d  b ef or e  a n y  u n us u al  or  n o nr o uti n e  pr o c e d ur e t h at 
i n v ol v es ris k t o t h e s u bj e ct, t h e s u bj e ct/l e g al  g u ar di a n  will  b e  as k e d t o  gi v e  c o ns e nt t o  p arti ci p at e 
i n t h e st u d y  b y si g ni n g t h e I C F.  T h e i n v esti g at or  m ust  als o si g n t h e I C F.  T h e i n v esti g at or s h all 
r etai n t h e si g n e d  ori gi n al I C F  a n d  gi v e  a  c o p y  of t h e si g n e d  ori gi n al f or m t o t h e s u bj e ct  or l e g al 
g u ar di a n.  
T h e  PI  or  d el e g at e s h all  m ai nt ai n  a l o g  of  all s u bj e cts  or t h eir r e pr es e nt ati v es  w h o si g n t h e I C F 
a n d i n di c at e  w h et h er t h e s u bj e ct  w as  e nr oll e d  or r e as o n f or  n o n e nr oll m e nt. 
A n I C F t e m pl at e  m a y  b e  pr o vi d e d  b y  A d v er u m t o i n v esti g ati v e sit es. If  a n y i nstit uti o n- s p e cifi c 
m o difi c ati o ns t o st u d y-r el at e d  pr o c e d ur es  ar e  pr o p os e d  or  m a d e  b y t h e sit e, t h e r e vis e d I C F 
s h o ul d  b e r e vi e w e d  b y  A d v er u m  or its  d esi g n e e  or  b ot h  b ef or e I R B s u b missi o n.  O n c e r e vi e w e d, 
t h e I C F is t o  b e s u b mitt e d  b y t h e  PI t o t h e I R B f or r e vi e w  a n d  a p pr o v al  b ef or e t h e st art  of t h e 
st u d y. If t h e I C F is r e vis e d  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y,  all  a cti v el y  p arti ci p ati n g s u bj e cts  m ust 
si g n t h e r e vis e d f or m. 
1 0. 0   I N V E S TI G A T O R’ S  O B LI G A TI O N S  
T h e f oll o wi n g  a d mi nistr ati v e it e ms  ar e  m e a nt t o  g ui d e t h e i n v esti g at or i n t h e  c o n d u ct  of t h e 
st u d y  b ut  m a y  b e s u bj e ct t o  c h a n g e  b as e d  o n i n d ustr y  a n d  g o v er n m e nt st a n d ar d  o p er ati n g 
pr o c e d ur es,  w or ki n g  pr a cti c e  d o c u m e nts,  or  g ui d eli n es.  C h a n g es  will  b e r e p ort e d t o t h e I R B  b ut 
will  n ot r es ult i n  pr ot o c ol  a m e n d m e nts.  

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  5 7  of  7 1  
1 0. 1   C o nfi d e nti alit y  
All l a b or at or y s p e ci m e ns,  e v al u ati o n f or ms, r e p orts,  a n d  ot h er r e c or ds  will  b e i d e ntifi e d i n  a 
m a n n er  d esi g n e d t o  m ai nt ai n s u bj e ct  c o nfi d e nti a lit y.  All r e c or ds  will  b e  k e pt i n  a s e c ur e st or a g e 
ar e a  wit h li mit e d  a c c ess.  Cli ni c al i nf or m ati o n  will  n ot  b e r el e as e d  wit h o ut t h e  writt e n  p er missi o n 
of t h e s u bj e ct  or l e g al  g u ar di a n,  e x c e pt  as  n e c ess ar y f or  m o nit ori n g  a n d  a u diti n g  b y  A d v er u m, its 
d esi g n e e, r e g ul at or y  a ut h oriti es,  or t h e I R B. 
T h e I n v esti g at or  a n d  all  e m pl o y e es  a n d  c o w or k ers i n v ol v e d  wit h t his st u d y  m ust  n ot  dis cl os e  or 
us e f or  a n y  p ur p os e  ot h er t h a n  c o n d u ct  of t h e st u d y  a n y  d at a, r e c or d,  or  ot h er  u n p u blis h e d, 
c o nfi d e nti al i nf or m ati o n  dis cl o s e d t o t h os e i n di vi d u als f or t h e  p ur p os e  of t h e st u d y.  Pri or  writt e n 
a gr e e m e nt fr o m  A d v er u m  or its  d esi g n e e  m ust  b e  o bt ai n e d f or t h e  dis cl os ur e  of  a n y s ai d 
c o nfi d e nti al i nf or m ati o n t o  ot h er  p arti es. 
1 0. 2   Fi n a n ci al  Dis cl os u r e  a n d  O bli g ati o ns  
I n v esti g at ors  ar e r eq uir e d t o  pr o vi d e fi n a n ci al  dis cl os ur e i nf or m ati o n t o  all o w  A d v er u m t o 
s u b mit t h e  c o m pl et e  a n d  a c c ur at e  c ertifi c ati o n  or  dis cl os ur e st at e m e nts r e q uir e d  u n d er  2 1  C F R 
5 4.   T h e i n v esti g at or  m ust  pr o vi d e t o  A d v er u m  a  c o m mit m e nt t o  pr o m ptl y  u p d at e t his
i nf or m atio n if  a n y r el e v a nt  c h a n g es  o c c ur  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e i n v esti g ati o n  a n d f or  1  y e ar
f oll o wi n g t h e  c o m pl eti o n  of t h e st u d y.
1 0. 3   I n v esti g at o r  D o c u m e nt ati o n 
Pri or t o  b e gi n ni n g t h e st u d y, t h e i n v esti g at or  will  b e  as k e d t o  c o m pl y  wit h I C H  E 6 8. 2  a n d  Titl e 
2 1  of t h e  C F R  b y  pr o vi di n g t o  A d v er u m, t h e f oll o wi n g  ess e nti al  d o c u m e nts, i n cl u di n g  b ut  n ot 
li mit e d t o: 
• 
I R B  a p pr o v al
• 
Si g n e d i n v esti g at or  a gr e e m e nt  p a g e  of t h e  pr ot o c ol
• 
F or m  F D A  1 5 7 2, f ull y  e x e c ut e d,  a n d  all  u p d at es  o n  a  n e w f ull y  e x e c ut e d  F or m  F D A
1 5 7 2
• 
C urri c ul u m  vit a e ( C V) f or t h e  PI  a n d  e a c h  S u b-i n v esti g at or list e d  o n  F D A  F or m  1 5 7 2
• 
Fi n a n ci al  dis cl os ur e i nf or m ati o n t o  all o w  A d v er u m t o s u b mit  c o m pl et e  a n d  a c c ur at e
c ertifi c ati o n  or  dis cl os ur e st at e m e nts r e q uir e d  u n d er  2 1  C F R  5 4.  T h e I n v esti g at ors  m ust
pr o vi d e t o  A d v er u m  a  c o m mit m e nt t o  pr o m ptl y  u p d at e t his i nf or m ati o n if  a n y r el e v a nt
c h a n g es  o c c ur  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e i n v esti g ati o n  a n d f or  1  y e ar  aft er t h e  c o m pl eti o n
of t h e st u d y.

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  5 8  of  7 1  
• 
I R B- a p pr o v e d I C F, s a m pl es  of sit e  a d v ertis e m e nts f or r e cr uit m e nt f or t his st u d y,  a n d  a n y
ot h er  writt e n i nf or m ati o n r e g ar di n g t his st u d y t h at is t o  b e  pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct  or l e g al
g u ar di a n
• 
L a b or at or y  c ertifi c ati o ns  a n d  n or m al r a n g es f or  a n y l o c al l a b or at ori es  us e d  b y t h e sit e, i n
a c c or d a n c e  wit h  4 2  C F R  4 9 3
1 0. 4   St u d y  C o n d u ct  
T h e I n v esti g at or  a gr e es t h at t h e st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  a c c or di n g t o t h e  pri n ci pl es  of I C H  E 6. 
T h e i n v esti g at or  will  c o n d u ct  all  as p e cts  of t his st u d y i n  a c c or d a n c e  wit h  all  n ati o n al, st at e,  a n d 
l o c al l a ws  or r e gul ati o ns.  St u d y i nf or m ati o n fr o m t his  pr ot o c ol  will  b e  p ost e d  o n  p u bli cl y 
a v ail a bl e  cli ni c al tri al r e gist ers  b ef or e  e nr oll m e nt  of s u bj e cts  b e gi ns.  
1 0. 5   A d h e r e n c e t o  P r ot o c ol  
T h e I n v esti g at or  a gr e es t o  c o n d u ct t h e st u d y  as  o utli n e d i n t his  pr ot o c ol i n  a c c or d a n c e  wit h I C H 
E 6  a n d  all  a p pli c a bl e  g ui d eli n es  a n d r e g ul ati o ns. 
1 0. 6   A d v e rs e  E v e nts  a n d  St u d y  R e p o rt  R e q ui r e m e nts  
B y  p arti ci p ati n g i n t his st u d y t h e I n v esti g at or  a gr e es t o s u b mit r e p orts  of  S A Es  a c c or di n g t o t h e 
ti m e li n e  a n d  m et h o d  o utli n e d i n t h e  pr ot o c ol.  T h e i n v esti g at or  a gr e es t o s u b mit  a n n u al r e p orts t o 
t h e st u d y sit e I R B  as  a p pr o pri at e. 
1 0. 7   I n v esti g at o r’s  Fi n al  R e p o rt 
U p o n  c o m pl eti o n  of t h e st u d y, t h e I n v esti g at or,  w h er e  a p pli c a bl e, s h o ul d i nf or m t h e i nstit uti o n; 
t h e I n v esti g at or/i nstit uti o n s h o ul d  pr o vi d e t h e I R B  wit h  a s u m m ar y  of t h e st u d y  o ut c o m e  a n d 
A d v er u m  a n d r e g ul at or y  a ut h orit y(i es)  wit h  a n y r e p orts r e q uir e d. 
1 0. 8   R e c o r ds  R et e nti o n  
Ess e nti al  d o c u m e nts s h o ul d  b e r et ai n e d  u ntil 
  aft er t h e l ast  a p pr o v al  of  a 
m ar k eti n g  a p pli c ati o n i n  a n I C H r e gi o n  a n d  u ntil t h er e  ar e  n o  p e n di n g  or  c o nt e m pl at e d  m ar k eti n g 
a p pli c ati o ns i n  a n I C H r e gi o n  or 
  h a v e  el a ps e d si n c e t h e for m al  dis c o nti n u ati o n  of 
cli ni c al  d e v el o p m e nt  of  A D V M- 0 4 3.  T h es e  d o c u m e nts s h o ul d  b e r et ai n e d f or  a l o n g er  p eri o d, 
h o w e v er, if r e q uir e d  b y t h e  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts  or  b y  a n  a gr e e m e nt  wit h 
A d v er u m. It is t h e r es p o nsi bilit y  of  A d v er u m t o i nf or m t h e I n v esti g at or/i nstit uti o n  as t o  w h e n 
t h es e  d o c u m e nts  n o l o n g er  n e e d t o  b e r et ai n e d. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  5 9  of  7 1  
1 0. 9   P u bli c ati o ns  
Aft er  c o m pl eti o n  of t h e st u d y, t h e  d at a  m a y  b e  c o nsi d er e d f or r e p orti n g  at  a s ci e ntifi c  m e eti n g  or 
f or  p u bli c ati o n i n  a s ci e ntifi c j o ur n al. I n t h es e  c as es,  A d v er u m  will  b e r es p o nsi bl e f or t h es e 
a cti viti es  a n d  will  w or k  wit h t h e I n v esti g at ors t o  d et er mi n e  h o w t h e  m a n us cri pt is  writ t e n  a n d 
e dit e d, t h e  n u m b er  a n d  or d er  of  a ut h ors, t h e  p u bli c ati o n t o  w hi c h it is t o  b e s u b mitt e d,  a n d  ot h er 
r el at e d iss u es.  A d v er u m  h as fi n al  a p pr o v al  a ut h orit y  o v er  all s u c h iss u es. 
D at a  ar e t h e  pr o p ert y  of  A d v er u m  a n d  c a n n ot  b e  p u blis h e d  wit h o ut  pri or  a ut h ori z ati o n fr o m 
A d v er u m;  b ut  d at a  a n d  p u bli c ati o n t h er e of  will  n ot  b e  u n d ul y  wit h h el d. 
1 1. 0   S T U D Y  M A N A G E M E N T  
1 1. 1   M o nit o ri n g  
1 1. 1. 1   
M o nit o ri n g  of t h e  St u d y  
T h e  cli ni c al  m o nit or,  as  a r e pr es e nt ati v e  of  A d v er u m,  h as t h e  o bli g ati o n t o f oll o w t h e st u d y 
cl os el y. I n  d oi n g s o, t h e  m o nit or  will  visit t h e i n v esti g at or  a n d st u d y sit e  at  p eri o di c i nt er v als, i n 
a d diti o n t o  m ai nt ai ni n g  n e c ess ar y t el e p h o n e  a n d l ett er  c o nt a ct.  T h e  m o nit or  will  m ai nt ai n  c urr e nt 
p ers o n al  k n o wl e d g e  of t h e st u d y t hr o u g h  o bs er v ati o n, r e vi e w  of st u d y r e c or ds  a n d s o ur c e 
d o c u m e nt ati o n,  a n d  dis c ussi o n  of t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y  wit h t h e i n v esti g at or  a n d  p ers o n n el. 
All  as p e cts  of t h e st u d y  will  b e  c ar ef ull y  m o nit or e d  b y  A d v er u m  or its  d esi g n e e f or  c o m pli a n c e 
wit h  a p pli c a bl e  g o v er n m e nt r e g ul ati o n  wit h r es p e ct t o  G C P  a n d st a n d ar d  o p er ati n g  pr o c e d ur es. 
1 1. 1. 2   
I ns p e cti o n  of  R e c o r ds  
I n v esti g at ors  a n d i nstit uti o ns i n v ol v e d i n t h e st u d y  will  p er mit st u d y-r el at e d  m o nit ori n g,  a u dits, 
I R B r e vi e w,  a n d r e g ul at or y i ns p e cti o ns  b y  pr o vi di n g  dir e ct  a c c ess t o  all st u d y r e c or ds. I n t h e 
e v e n t  of  a n  a u dit, t h e I n v esti g at or  a gr e es t o  all o w  A d v er u m, r e pr es e nt ati v es  of  A d v er u m,  or  a 
r e g ul at or y  a g e n c y s u c h  as  F D A  a c c ess t o  all st u d y r e c or ds. 
T h e I n v esti g at or s h o ul d  pr o m ptl y  n otif y  A d v er u m   
  of  a n y  a u dits s c h e d ul e d  b y  a n y 
r e g ul at or y  a ut h oriti es  a n d  pr o m ptl y f or w ar d  c o pi es  of  a n y  a u dit r e p orts t o  A d v er u m. 
1 1. 2   M a n a g e m e nt  of  P r ot o c ol  A m e n d m e nts  a n d  D e vi ati o ns 
1 1. 2. 1   
M o difi c ati o n  of t h e  P r ot o c ol 
A n y  c h a n g es i n t his r es e ar c h  a cti vit y,  e x c e pt t h os e  n e c ess ar y t o r e m o v e  a n  a p p ar e nt, i m m e di at e 
h a z ar d t o  a s u bj e ct,  m ust  b e r e vi e w e d  a n d  a p pr o v e d  b y  A d v er u m  or  d esi g n e e.  Pr ot o c ol 
A m e n d m e nts  m ust  b e s u b mitt e d t o t h e I n v esti g at or’s I R B f or  a p pr o v al  b ef or e  a n y s u bj e ct  c a n  b e 
e nr oll e d i nt o  a n  a m e n d e d  pr ot o c ol. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  6 0  of  7 1  
1 1. 2. 2   
P r ot o c ol  D e vi ati o ns 
A  pr ot o c ol  d e vi ati o n is  a n y  u ni nt e n d e d  or  u n a nti ci p at e d  d e p art ur e fr o m t h e  pr o c e d ur es  a n d 
pr o c ess es  as s p e cifi e d i n t h e  pr ot o c ol.  A si g nifi c a nt  pr ot o c ol  d e vi ati o n  o c c urs  w h e n t h er e is 
n o n a d h er e n c e t o t h e  pr ot o c ol  b y t h e s u bj e ct  or I n v esti g at or t h at r es ults i n  a si g nifi c a nt  a d diti o n al 
ris k t o t h e s u bj e ct.  Si g nifi c a nt  d e vi ati o ns  c a n i n cl u d e  n o n a d h er e n c e t o  e ntr y  crit eri a;  e nr oll m e nt 
of t h e s u bj e ct  wit h o ut  pri or  S p o ns or  a p pr o v al;  or  n o n a d h er e n c e t o  F D A r e g ul ati o ns  or I C H  G C P 
g ui d eli n es.  A n y  pr ot o c ol  d e vi ati o n  will l e a d t o t h e s u bj e ct  b ei n g  wit h dr a w n fr o m t h e st u d y 
( S e cti o n 4. 2 ). 
T h e I n v esti g at or  or  d esi g n e e  m ust  d o c u m e nt  a n d  e x pl ai n i n t h e s u bj e ct’s s o ur c e  d o c u m e nt ati o n 
a n y  pr ot o c ol  d e vi ati o n.  T h e I n v esti g at or  m a y i m pl e m e nt  a  d e vi ati o n fr o m t h e  pr ot o c ol t o 
eli mi n at e  a n i m m e di at e  h a z ar d t o  a st u d y s u bj e ct  wit h o ut  pri or I R B  a p pr o v al.  As s o o n  as 
p ossi bl e  aft er s u c h  a n  o c c urr e n c e, t h e i m pl e m e nt e d  d e vi ati o n  or  c h a n g e, t h e r e as o ns f or it,  a n d 
a n y  pr o p os e d  pr ot o c ol  a m e n d m e nts s h o ul d  b e s u b mitt e d t o t h e I R B f or r e vi e w  a n d  a p pr o v al, t o 
A d v er u m f or  a gr e e m e nt,  a n d t o t h e r e g ul at or y  a ut h oriti es, if r e q uir e d. 
Pr ot o c ol  d e vi ati o ns  ar e t o  b e  d o c u m e nt e d  b y t h e  cli ni c al  m o nit or t hr o u g h o ut t h e  c o u rs e  of 
m o nit ori n g  visits.  PIs  ar e t o  b e  n otifi e d i n  writi n g  b y t h e  m o nit or  of  d e vi ati o ns.  T h e I R B s h o ul d 
b e  n otifi e d  of  all  pr ot o c ol  d e vi ati o ns i n  a ti m el y  m a n n er. 
1 1. 3   St u d y  T e r mi n ati o n  
A d v er u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.,  h as  e v er y i nt e nti o n  of  c o m pl eti n g t h e st u d y.  H o w e v er,  A d v er u m 
is  a ut h ori z e d t o t er mi n at e t h e st u d y  at  a n y ti m e f or  cli ni c al  or  a d mi nistr ati v e r e as o ns. 
1 1. 4   Fi n al  R e p o rt  
W h et h er t h e st u d y is  c o m pl et e d  or  pr e m at ur el y t er mi n at e d,  A d v er u m  will  e ns ur e t h at t h e  cli ni c al 
st u d y r e p orts ( C S R)  ar e  pr e p ar e d  a n d  pr o vi d e d t o t h e r e g ul at or y  a g e n ci es  as r e q uir e d.  A d v er u m 
will  als o  e ns ur e t h at t h e  C S R i n  m ar k eti n g  a p pli c ati o ns  m e et t h e st a n d ar ds  of t h e I C H 
H ar m o nis e d  Tri p artit e  G ui d eli n e  E 3:  Str u ct ur e  a n d  C o nt e nt  of  Cli ni c al  St u d y  R e p orts. 
W h er e i n di c at e d  b y r e g ul at or y r e q uir e m e nts,  a n I n v esti g at or si g n at or y  will  b e i d e ntifi e d f or t h e 
a p pr o v al  of t h e  C S R.  T h e I n v esti g at or is t o  b e  pr o vi d e d r e as o n a bl e  a c c ess t o st atisti c al t a bl es, 
fi g ur es,  a n d r el e v a nt r e p orts  a n d  will  h a v e t h e  o p p ort u nit y t o r e vi e w t h e  c o m pl et e st u d y r esults.  
U p o n  c o m pl eti o n  of t h e  C S R,  A d v er u m is t o  pr o vi d e t h e i n v esti g at or  wit h t h e s u m m ar y  of t h e 
st u d y r es ults.  T h e i n v esti g at or is  e n c o ur a g e d t o s h ar e t h e s u m m ar y r es ults  wit h t h e st u d y 
s u bj e cts,  as  a p pr o pri at e.  T h e st u d y r es ults  will  b e  p ost e d  o n  p u bli cl y  a v ail a bl e  cli ni c al tri al 
r e gist ers. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  6 1  of  7 1  
1 2. 0   R E F E R E N C E  LI S T  
Al p h a- 1  R e gistr y ( 1 9 9 8).  " S ur vi v al  a n d  F E V 1  d e cli n e i n i n di vi d u als  wit h s e v er e  d efi ci e n c y  of 
α 1 - a ntitr y psi n.  T h e  Al p h a- 1- A ntitr y psi n  D efi ci e n c y  R e gistr y  St u d y  Gr o u p. "  A m eri c a n j o ur n al  of 
r es pir at or y  a n d criti c al  c ar e  m e di ci n e  1 5 8 ( 1):  4 9- 5 9. 
Bi o M ari n ( 2 0 1 7)  " Bi o m ari n  pr o vi d es  1. 5  y e ars  of  cli ni c al  d at a f or  v al o ct o c o g e n e r o x a p ar v o v e c 
g e n e t h er a p y f or s e v er e  h e m o p hili a  a  at  5 9t h  a m eri c a n s o ci et y  of  h e m at ol o g y ( as h)  a n n u al 
m e eti n g  c o n c urr e nt  wit h  n ej m  p u bli c ati o n. "  htt p://i n v est ors. bi o m ari n. c o m/ 2 0 1 7- 1 2- 0 9-
Bi o M ari n - Pr o vi d es- 1- 5-y e ars -of -Cli ni c al -D at a -f or-V al o ct o c o g e n e - R o x a p ar v o v e c-G e n e -
T h er a p y -f or-S e v er e - H e m o p hili a- A-at - 5 9t h-A m eri c a n -S o ci et y -of - H e m at ol o g y-A S H - A n n u al-
M e eti n g - C o n c urr e nt-wit h -N EJ M - P u bli c ati o n. 
Br a ntl y,  M.,  T.  N u ki w a  a n d  R.  G.  Cr yst al ( 1 9 8 8).  " M ol e c ul ar  b asis  of  al p h a- 1- a ntitr y psi n 
d efi ci e n c y. "  A m eri c a n j o ur n al  of  m e di ci n e  8 4 ( 6 A):  1 3- 3 1. 
Br a ntl y,  M.  L., J.  T.  Witt es,  C.  F.  V o g el m ei er,  R.  C.  H u b b ar d,  G.  A.  F ells  a n d  R.  G.  Cr yst al 
( 1 9 9 1).  " Us e  of  a  hi g hl y  p urifi e d  al p h a  1- a ntitr y psi n st a n d ar d t o  est a blis h r a n g es f or t h e  c o m m o n 
n or m al  a n d  d efi ci e nt  al p h a  1 - a ntitr y psi n  p h e n ot y p es. "  C h est 1 0 0 ( 3):  7 0 3- 7 0 8. 
B u nti n g,  S,  Z h a n g  L,  Xi e  L,  et  al. ( 2 0 1 8).  " G e n e t h er a p y  wit h  b m n  2 7 0 r es ults i n t h er a p e uti c 
l e v els of f viii i n  mi c e  a n d  pri m at es  a n d  n or m ali z ati o n  of  bl e e di n g i n  h e m o p hili c  mi c e. "  M ol  T h er 
2 6 ( 2):  4 9 6- 5 0 9. 
C arr ell ,  R.  W.  a n d  D.  A.  L o m as ( 2 0 0 2).  " Al p h a 1- a ntitr y psi n  d efi ci e n c y--a  m o d el f or 
c o nf or m ati o n al  dis e as es. "  N e w  E n gl a n d J o ur n al  of  M e di ci n e  3 4 6 ( 1):  4 5- 5 3. 
C h a p m a n,  K.  R., J.  G.  W.  B ur d o n,  E.  Piit ul ai n e n,  R.  A.  S a n d h a us,  N.  S e ers h ol m, J.  M.  St o c ks,  B. 
C.  St o el,  L.  H u a n g,  Z.  Y a o, J.  M.  E d el m a n  a n d  N.  G.  M c El v a n e y ( 2 0 1 5).  "I ntr a v e n o us
a u g m e nt ati o n tr e at m e nt  a n d l u n g  d e nsit y i n s e v er e  α 1  a ntitr y psi n  d efi ci e n c y ( R A PI D):  a
r a n d o mis e d,  d o u bl e- bli n d,  pl a c e b o- c o ntr oll e d tri al. "  L a n c et ( L o n d o n,  E n gl a n d) 3 8 6 ( 9 9 9 1):  3 6 0-
3 6 8.
Cli ni c al Tri als. g o v,  Si n gl e- Ar m  St u d y  T o  E v al u at e  T h e  Effi c a c y  a n d  S af et y  of  V al o ct o c o g e n e 
R o x a p ar v o v e c i n  H e m o p hili a  A  P ati e nts ( B M N  2 7 0- 3 0 1)  N C T 0 0 3 3 7 0 9 1 3; 
htt ps:// cli ni c altri als. g o v/ ct 2/s h o w/ N C T 0 3 3 7 0 9 1 3 ?t er m = N C T 0 3 3 7 0 9 1 3 &r a n k = 1,  A c c ess e d 
2 9  O ct   2 0 1 8. 
Cr ys t al,  R.  G. ( 1 9 9 0).  " Al p h a  1- a ntitr y psi n  d efi ci e n c y,  e m p h ys e m a,  a n d li v er  dis e as e.  G e n eti c 
b asis  a n d str at e gi es f or t h er a p y. " J o ur n al  of  cli ni c al i n v esti g ati o n  8 5 ( 5):  1 3 4 3- 1 3 5 2. 
Cr yst al,  R.  G.,  M.  L.  Br a ntl y,  R.  C.  H u b b ar d,  D.  T.  C uri el,  D. J.  St at es  a n d  M.  D.  H ol m es 
( 1 9 8 9).  " T h e  al p h a  1- a ntitr y psi n  g e n e  a n d its  m ut ati o ns.  Cli ni c al  c o ns e q u e n c es  a n d str at e gi es f or 
t h er a p y. "  C h est 9 5 ( 1):  1 9 6- 2 0 8. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  6 2  of  7 1  
C uri el,  D.  T.,  M.  D.  H ol m es,  H.  O k a y a m a,  M.  L.  Br a ntl y,  C.  V o g el m ei er,  W.  D.  Tr a vis,  L.  E. 
Sti er,  W.  H.  P er ks  a n d  R.  G.  Cr yst al ( 1 9 8 9).  " M ol e c ul ar  b asis  of t h e li v er  a n d l u n g  dis e as e 
ass o ci at e d  wit h t h e  al p h a  1 -a ntitr y psi n  d efi ci e n c y  all el e  M m alt o n. " J o ur n al  of  bi ol o gi c al 
c h e mistr y  2 6 4 ( 2 3):  1 3 9 3 8- 1 3 9 4 5. 
Dir ks e n,  A., J.  H.  Dij k m a n,  F.  M a ds e n,  B.  St o el,  D.  C.  H ut c his o n,  C.  S.  Ulri k,  L.  T.  S k o v g a ar d, 
A.   K o k -J e ns e n,  A.  R u d ol p h us,  N.  Se ers h ol m,  H.  A.  Vr o o m a n, J.  H.  R ei b er,  N.  C.  H a ns e n,  T.
H e c ks c h er,  K.  Vis k u m  a n d J.  St ol k ( 1 9 9 9).  " A r a n d o mi z e d  cli ni c al tri al  of  al p h a( 1)- a ntitr y psi n
a u g m e nt ati o n t h er a p y. "  A m eri c a n j o ur n al  of r es pir at or y  a n d  criti c al  c ar e  m e di ci n e  1 6 0 ( 5  Pt  1):
1 4 6 8- 1 4 7 2.
F err ari,  S.,  U.  Gri es e n b a c h,  D.  M.  G e d d es  a n d  E.  Alt o n ( 2 0 0 3).  "I m m u n ol o gi c al  h ur dl es t o l u n g 
g e n e t h er a p y. "  Cli n  E x p I m m u n ol  1 3 2 ( 1):  1- 8. 
Fl ott e,  T.  R.,  B.  C.  Tr a p n ell,  M.  H u m p hri es,  B.  C ar e y,  R.  C al c e d o,  F.  R o u h a ni,  M.  C a m p b ell-
T h o m ps o n,  A.  T.  Y a c h nis,  R.  A.  S a n d h a us,  N.  G.  M c El v a n e y,  C.  M u ell er,  L.  M.  M essi n a, J.  M. 
Wils o n,  M.  Br a ntl y,  D.  R.  K n o p,  G.-j.  Y e  a n d J.  D.  C h ul a y ( 2 0 1 1).  " P h as e  2  cli ni c al tri al  of  a 
r e c o m bi n a nt  a d e n o-ass o ci at e d  vir al  v e ct or  e x pr essi n g  α 1 -a ntitr y psi n: i nt eri m r es ults. "  H u m a n 
g e n e t h er a p y  2 2 ( 1 0):  1 2 3 9- 1 2 4 7. 
G a d e k, J.  E.,  G.  A.  F ells,  R.  L.  Zi m m er m a n,  S. I.  R e n n ar d  a n d  R.  G.  Cr yst al ( 1 9 8 1). 
" A nti el ast as es  of t h e  h u m a n  al v e ol ar str u ct ur es. I m pli c ati o ns f or t h e  pr ot e as e- a nti pr ot e as e t h e or y 
of  e m p h ys e m a. " J o ur n al  of  cli ni c al i n v esti g ati o n  6 8 ( 4):  8 8 9- 8 9 8. 
Gr e e n e,  C.  M.,  S.  D.  W.  Mill er,  T.  C arr oll,  C.  M c L e a n,  M.  O' M a h o n y,  M.  W.  L a wl ess,  S. J. 
O' N eill,  C.  C.  T a g g art  a n d  N.  G.  M c El v a n e y ( 2 0 0 8).  " Al p h a- 1  a ntitr y psi n  d efi ci e n c y:  a 
c o nf or m ati o n al  dis e as e  ass o ci at e d  wit h l u n g  a n d li v er  m a nif est ati o ns. " J o ur n al  of i n h erit e d 
m et a b oli c  dis e as e  3 1 ( 1):  2 1- 3 4. 
H u b b ar d,  R.  C.  a n d  R.  G.  Cr yst al ( 1 9 8 8).  " Al p h a- 1- a ntitr y psi n  a u g m e nt ati o n t h er a p y f or  al p h a- 1-
a ntitr y ps i n  d efi ci e n c y. "  A m eri c a n j o ur n al  of  m e di ci n e 8 4 ( 6 A):  5 2- 6 2. 
H u b b ar d,  R.  C.  a n d  R.  G.  Cr yst al ( 1 9 9 0).  " A u g m e nt ati o n t h er a p y  of  al p h a  1- a ntitr y psi n 
d efi ci e n c y. "  E ur o p e a n r es pir at or y j o ur n al.  S u p pl e m e nt  9 :  4 4s- 5 2s. 
L o m as,  D.  A.,  D.  L.  E v a ns, J.  T.  Fi n c h  a n d  R.  W.  C arr ell ( 1 9 9 2).  " T h e  m e c h a nis m  of  Z  al p h a  1-
a ntitr y psi n  a c c u m ul ati o n i n t h e li v er. "  N at ur e  3 5 7 ( 6 3 7 9):  6 0 5- 6 0 7. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  6 3  of  7 1  
L o m as,  D.  A.  a n d  H.  P arfr e y ( 2 0 0 4).  " Al p h a 1- a ntitr y psi n  d efi ci e n c y.  4:  M ol e c ul ar 
p at h o p h ysi ol o g y. "  T h or a x  5 9 ( 6):  5 2 9- 5 3 5. 
L o n ni n g,  S.,  C.  F or d,  K.  T a yl or,  D.  H e m p el,  M.  Pl o g  a n d  R.  Zi e gl er ( 2 0 0 2).  "I nfl u e n c e  of 
g e n d er-s p e cifi c  h or m o n es  o n  a d e n o- ass o ci at e d  vir us  v e ct or  g e n e tr a nsf er  a n d  e x pr essi o n. "  M ol 
T h er  5 :  S 2. 
L u n g ar ell a,  G.,  E.  C a v arr a,  M.  L u c att elli  a n d  P.  A.  M art or a n a ( 2 0 0 8).  " T h e  d u al  r ol e  of 
n e utr o p hil  el ast as e i n l u n g  d estr u cti o n  a n d r e p air. " I nt er n ati o n al J o ur n al  of  Bi o c h e mistr y  &  C ell 
Bi ol o g y  4 0 ( 6- 7):  1 2 8 7- 1 2 9 6. 
 
 
 
 
 
 
Mi n g o z zi,  F.,  N.  C.  H as br o u c k,  E.  B as n er- Ts c h a k arj a n,  S.  A.  E d m o ns o n,  D. J.  H ui,  D.  E. 
S a b ati n o,  S.  Z h o u, J.  F.  Wri g ht,  H. Ji a n g,  G.  F.  Pi er c e,  V.  R.  Arr u d a  a n d  K.  A.  Hi g h ( 2 0 0 7). 
" M o d ul ati o n  of t ol er a n c e t o t h e tr a ns g e n e  pr o d u ct i n  a  n o n h u m a n  pri m at e  m o d el  of  A A V-
m e di at e d  g e n e tr a nsf er t o li v er. "  Bl o o d  1 1 0 ( 7):  2 3 3 4- 2 3 4 1. 
Mi n g o z zi,  F.  a n d  K.  A.  Hi g h ( 2 0 0 7).  "I m m u n e r es p o ns es t o  A A V i n  cli ni c al tri als. "  C urr  G e n e 
T h er  7 ( 5):  3 1 6- 3 2 4. 
Mi n g o z zi,  F.  a n d  K.  A.  Hi g h ( 2 0 1 3).  "I m m u n e r es p o ns es t o  A A V  v e ct ors:  o v er c o mi n g  b arri ers 
t o s u c c essf ul  g e n e t h er a p y. "  Bl o o d 1 2 2 ( 1):  2 3- 3 6. 
Mi n g o z zi,  F.,  M.  V.  M a us,  D. J.  H ui,  D.  E.  S a b ati n o,  S.  L.  M ur p h y, J.  E.  R as k o,  M.  V.  R a g ni,  C. 
S.   M a n n o, J.  S o m m er,  H. Ji a n g,  G.  F.  Pi er c e,  H.  C.  Ertl  a n d  K.  A.  Hi g h ( 2 0 0 7).  " C D 8( +)  T- c ell
r es p o ns es t o  a d e n o- ass o ci at e d  vir us  c a psi d i n  h u m a ns. "  N at  M e d 1 3 ( 4):  4 1 9- 4 2 2.
Nat h wa ni, A C, R osales C, McI nt os h J, et al. ( 2 0 1 1). " L o n g-ter m safet y a n d efficac y f oll o wi n g 
s yste mic a d mi nistrati o n of a self-c o m ple me ntar y aa v vect or e nc o di n g h u ma n fi x pse u d ot y pe d 
wit h ser ot y pe 5 a n d 8 ca psi d pr otei ns." M ol T her 1 9( 5): 8 7 6- 8 8 5.

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  6 4  of  7 1  
 
 
 
N ati o n al  L i br ar y  of  M e di ci n e ( U S).  G e n eti cs  H o m e  R ef er e n c e [I nt er n et].  B et h es d a ( M D):  T h e 
Li br ar y;  Al p h a- 1  a ntitr y psi n  d efi ci e n c y; [ cit e d  2 6 M A R 2 0 1 8].  A v ail a bl e fr o m: 
htt ps:// g hr. nl m. ni h. g o v/ c o n diti o n/ al p h a- 1- a ntitr y psi n -d efi ci e n c y #st atisti cs   
N u ki w a,  T.,  K.  S at o h,  M.  L.  Br a ntl y,  F.  O g us hi,  G.  A.  F ells,  M.  C o urt n e y  a n d  R.  G.  Cr yst al 
( 1 9 8 6).  "I d e ntifi c ati o n  of  a s e c o n d  m ut ati o n i n t h e  pr ot ei n- c o di n g s e q u e n c e  of t h e  Z t y p e  al p h a 
1- a ntitr y psi n  g e n e. " J o ur n al  of  Bi ol o gi c al  C h e mistr y  2 6 1 ( 3 4):  1 5 9 8 9- 1 5 9 9 4.
P a n e d a,  A.,  E.  L o p e z - Fr a n co,  C.  K a e p p el,  C.  U n z u,  A.  G.  Gil- R o y o,  D.  D' A v ol a,  S.  G.  B e atti e, 
C.   Ol a g u e,  R.  F err er o,  A.  S a m p e dr o, I.  M a ul e o n,  S.  H er m e ni n g,  F.  S al m o n,  A.  B e nit o, J. J.
G a vir a,  M.  E.  C or n et,  M.  d el  M ar  M u ni ci o,  C.  v o n  K all e,  H.  P etr y, J.  Pri et o,  M.  S c h mi dt,  A.
F o nt a n ell as  a n d  G.  G o n z al e z- As e g ui n ol a z a ( 2 0 1 3).  " S af et y  a n d li v er tr a ns d u cti o n  effi c a c y  of
r A A V 5- c o h P B G D i n  n o n h u m a n  pri m at es:  a  p ot e nti al t h er a p y f or  a c ut e i nt er mitt e nt  p or p h yri a. "
H u m  G e n e  T h er  2 4 ( 1 2):  1 0 0 7- 1 0 1 7.
P asi, J.,  S.  R a n g ar aj a n,  L.  W als h,  W.  L est er,  D.  P err y,  B.  M a d a n,  H.  Y u,  G.  F.  Pi er c e,  a n d  W.  Y. 
W o n g. ( 2 0 1 7). I nt eri m r es ults  of   a n  o p e n-l a b el,  P h as e  1/ 2 st u d y  of  B M N  2 7 0,  a n  A A V 5-F VIII 
g e n e tr a nsf er i n s e v er e  h a e m o p hil i a  A.  Pr es e nt e d  at: I nt er n ati o n al  S o ci et y  o n  T hr o m b osis  a n d 
H a e m ost asis (I S T H)  2 0 1 7  C o n gr ess, J ul y  8- 1 3,  2 0 1 7.  B erli n,  G er m a n y. 

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  6 5  of  7 1  
Sil v er m a n,  E.  K.  a n d  R.  A.  S a n d h a us ( 2 0 0 9).  " Cli ni c al  pr a cti c e.  Al p h a 1- a ntitr y psi n  d efi ci e n c y. " 
N e w  E n gl a n d j o ur n al  of  m e di ci n e  3 6 0 ( 2 6):  2 7 4 9- 2 7 5 7. 
St oll er, J.  K.  a n d  L.  S.  A b o uss o u a n ( 2 0 0 5).  " Al p h a 1- a ntitr y psi n  d efi ci e n c y. "  L a n c et ( L o n d o n, 
E n gl a n d)  3 6 5 ( 9 4 7 8):  2 2 2 5- 2 2 3 6. 
St oll er, J.  K.  a n d  L.  S.  A b o uss o u a n ( 2 0 1 2).  " A  R e vi e w  of  α  1  -A ntitr y psi n  D efi ci e n c y. " 
A m eri c a n J o ur n al  of  R es pir at or y  a n d  Criti c al  C ar e  M e di ci n e  1 8 5 ( 3):  2 4 6- 2 5 9. 
T h o m ps o n  H e alt h c ar e ( 2 0 1 0).  R e d  B o o k:  p h ar m a c y's f u n d a m e nt al r ef er e n c e,  T h o m ps o n  R e ut ers: 
P D R  N et w or k.  
T u d er,  R.  M.,  S.  M. J a n ci a us ki e n e  a n d I.  P etr a c h e ( 2 0 1 0).  " L u n g  dis e as e  ass o ci at e d  wit h  al p h a 1-
a ntitr y psi n  d efi ci e n c y. "  Pr o c e e di n gs  of t h e  A m eri c a n  T h or a ci c  S o ci et y  7 ( 6):  3 8 1- 3 8 6. 
T ur n er,  A.  M. ( 2 0 1 3).  " Al p h a- 1  a ntitr y psi n  d efi ci e n c y:  n e w  d e v el o p m e nts i n  a u g m e nt ati o n  a n d 
ot h er t h er a pi es. "  Bi o Dr u gs :  cli ni c al i m m u n ot h er a p e uti cs,  bi o p h ar m a c e uti c als  a n d  g e n e t h er a p y 
2 7 ( 6):  5 4 7- 5 5 8. 
W a n g,  L,  B ell  P,  S o m a n at h a n  S,  et  al. ( 2 0 1 5).  " C o m p ar ati v e st u d y  of li v er  g e n e tr a nsf er  wit h  a a v 
v e ct ors  b as e d  o n  n at ur a l  a n d  e n gi n e er e d  a a v  c a psi ds. "  M ol  T h er 2 3 ( 1 2):  1 8 7 7- 1 8 8 7. 
Y a n g,  Y.,  Q.  Li,  H.  C.  Ertl  a n d J.  M.  Wils o n ( 1 9 9 5).  " C ell ul ar  a n d  h u m or al i m m u n e r es p o ns es t o 
vir al  a nti g e ns  cr e at e  b arri ers t o l u n g - dir e ct e d  g e n e t h er a p y  wit h r e c o m bi n a nt  a d e n o vir us es. " J 
Vir ol  6 9 ( 4):  2 0 0 4- 2 0 1 5. 
Z a m or a,  N.  P.,  R.  V.  Pl a,  P.  G.  D el  Ri o,  R. J.  M ar g al eff,  F.  R.  Fri as, J.  B.  M.  R o ns a n o  a n d J.  B. 
M.   R o ns a n o ( 2 0 0 8).  "I ntr a v e n o us  h u m a n  pl as m a- d eri v e d  a u g m e nt ati o n t h er a p y i n  al p h a  1-
a ntitr y psi n  d efi ci e n c y: fr o m  p h ar m a c o ki n eti c  a n al ysis t o i n di vi d u ali zi n g t h er a p y. "  A n n als  of
p h ar m a c ot h er a p y  4 2 ( 5):  6 4 0- 6 4 6.

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7 
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  6 9  of  7 1  
3   S a m pl e f or t ot al  A 1 A T l e v el t o  b e  c oll e ct e d  aft er  a  mi ni m u m  8 -w e e k  w as h o ut  p eri o d f or s u bj e cts r e c ei vi n g  pr ot ei n  a u g m e nt ati o n t h er a p y ( P A T)  at t h e 
S cr e e ni n g  Visit.  F or s u bj e cts  w h o r es u m e  or st art  P A T  p ost -tr e at m e nt, s a m pl es f or  A 1 A T l e v els  will  n ot  c o nti n u e t o  b e  o bt ai n e d;  h o w e v er,  all  ot h er s af et y 
r el at e d  p ar a m et ers (i e,  cli ni c al l a b or at or y t ests,  L F Ts
  
a n d  ass ess m e nt  of   AEs)  will  c o nti n u e t o  b e 
c oll e ct e d  a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e  of  ass ess m e nts.  
4  
 A n al ysis  will  b e  d o n e  b y t h e  c e ntr al l a b or at or y. 
5   S er ol o g y i n cl u d es:  HI V;  H B V  s urf a c e  a nti g e n;  H C V  R N A .  A n al ysis is t o  b e  d o n e  b y t h e  c e ntr al l a b or at or y. 
6   S er u m  pr e g n a n c y t est f or  w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  will  b e  p erf or m e d  at  S cr e e ni n g;  a n d  a  uri n e  pr e g n a n c y t est  will  b e  p erf or m e d  at t h e  B as eli n e  a n d 
W e e k  5 2  visits. 
7   Br o n c h os c o p y  a n d  B A L  will  o nl y  b e  p erf or m e d i n  P art  B. 
8   A D V M -0 4 3  will  b e  a d mi nist er e d  b y I V i nf usi o n i n  P art -A  a n d  b y i ntr a pl e ur al i nj e cti o n i n  P art -B. 
9   S A Es t h at  ar e  o bs er v e d  or r e p ort e d  pri or t o tr e at m e nt  a d mi nistr ati o n s h o ul d  b e r e c or d e d  as  S A Es if t h e y  ar e  ass o ci at e d  wit h  p r ot o c ol-m a n d at e d i nt er v e nti o ns 
(i n v asi v e  pr o c e d ur es s u c h  as  m e di c ati o n  w as h o ut,  br o n c h os c o p y,  or  B A L).  S e e  S e cti o n 7. 0  f or  A E r e p orti n g  d et ails.  
1 0   U ns c h e d ul e d  visit  ass ess m e nts  will  b e  p erf or m e d  at t h e  dis cr eti o n  of t h e I n v esti g at or t o  e ns ur e t h e s af et y  of t h e s u bj e ct  
1 1   T o  b e  p erf or m e d  b y t h e l o c al l a b.  Tr e at m e nt  m a y  b e  a d mi nist er e d  o nl y  aft er t est r es ults  ar e  a v ail a bl e  a n d t h e  L F Ts  ar e  wit hi n  t h e  n or m al r a n g e;  a n d t h e  uri n g 
pr e g n a n c y (if  n e e d e d) is  n e g ati v e.  
1 2   Bl o o d  s a m pl es f or li v er f u nti o n t esti n g ( A L T/ A S T)  will  b e  c oll e ct e d  at t h e f oll o wi n g fr e q u e n c y:  
• t wi c e  w e e kl y fr o m  D a y  7 t o  W e e k  1 4  p ost-tr e at m e nt
• o n c e  at  W e e ks  1 5,  1 6,  1 8,  2 0,  2 4,  2 8,  3 2,  4 0,  a n d  5 2

A d v e r u m  Bi ot e c h n ol o gi es, I n c.  
A D V M -0 4 3 -0 1  A m e n d m e nt  7  
A D V M -0 4 3 ( A A V r h. 1 0 h A 1 A T)  
C O N FI D E N TI A L  
P a g e  7 0  of  7 1  
1 3. 2   A p p e n di x:  Ass ess m e nt  &  M a n a g e m e nt  of  P ot e nti al  A c ut e  Li v e r I nj u r y  
I n t h e  e v e nt  a s u bj e ct  d e v el o ps  A L T  >  2  ×  U L N, t h e st u dy sit e  will  m a k e  e v er y r e as o n a bl e 
att e m pt t o  h a v e t h e s u bj e ct r et ur n t o t h e  cli ni c  wit hi n  2 4   h o urs  a n d  c o n d u ct t h e f oll o wi n g 
i n v esti g ati o ns: 
R e p e at li v er f u n cti o n t ests  
H e p atitis  A I g M  
H e p atitis  B s urf a c e  a nti g e n  a n d  h e p atitis  B  c or e I g M  
H e p atitis  C  R N A.  
C yt o m e g al o vir us I g M 
E pst ei n - B arr  vir al  c a psi d  a nti g e n I g M (if  u n a v ail a bl e,  o bt ai n  h et er o p hil e  a nti b o d y  or 
m o n os p ot t esti n g) 
H e p atitis  E I g M  
S er u m  cr e ati n e  p h os p h o ki n as e ( C P K)  a n d l a ct at e  d e h y dr o g e n as e ( L D H) 
M e as ur e  dir e ct  bilir u bi n if t ot al  bilir u bi n  ≥ 2   ×  UL N  
M e as ur e I N R  
F ull  bl o o d  c o u nt i n cl u di n g  diff er e nti al  w hit e  c ell  c o u nt f or  e osi n o p hili a  
A nti - n u cl e ar  a nti b o d y,  a nti-s m o ot h  m us cl e  a nti b o d y,  a n d  T y p e  1  a nti-li v er  ki d n e y 
mi cr os o m al  a nti b o di es  
Li v er i m a gi n g ( m a g n eti c r es o n a n c e) t o  e v al u at e li v er  dis e as e 
If  a c et a mi n o p h e n is  a  p ot e nti al  c o ntri b ut or,  m e as ur e s er u m  a c et a mi n o p h e n  a d d u ct  H P L C 
ass a y if  a v ail a bl e l o c all y   
R e c or d t h e  a p p e ar a n c e  or  w ors e ni n g  of  cli ni c al s y m pt o ms  of  h e p atitis (j a u n di c e, f ati g u e, 
n a us e a,  v o miti n g, ri g ht  u p p er  q u a dr a nt  p ai n  or t e n d er n ess, f e v er, r as h  or  e osi n o p hili a)  o n t h e 
A d v ers e  E v e nts  e C R F.  
R e c or d  us e  of  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns,  a c et a mi n o p h e n,  h er b al r e m e di es,  ot h er- o v er-t h e-
c o u nt er  m e di c ati o ns,  or  p ut ati v e  h e p at ot o xi ns  o n t h e  C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns  e C R F. 
R e c or d  al c o h ol  us e. 
M o nit or s u bj e cts  at l e ast  w e e kl y  u ntil li v er  c h e mistri es ( A L T,  A S T,  al k ali n e  p h os p h at as e, 
t ot al  a n d  dir e ct  bilir u bi n) r es ol v e, st a bili z e,  or r et ur n t o  wit hi n  b as eli n e  v al u es.