Follow-up of Phase 1/2 Study of CaspaCIDe T Cells (BPX-501) From an HLA-partially Matched Family Donor After Negative Selection of TCR αβ+T Cells in Pediatric Patients Affected by Hematological Disorders
Phase: PHASE1
Conditions: Acute Lymphoblastic Leukemia, Leukemia, Acute Myeloid (AML), Child, Lymphoma, Non-Hodgkin, Myelodysplastic Syndromes, Primary Immunodeficiency, Anemia, Aplastic, Hemoglobinopathies, Cytopenia, Fanconi Anemia, Diamond Blackfan Anemia, Thalassemia, Anemia, Sickle Cell
Sponsor: Bellicum Pharmaceuticals



B P  -4 0 4  
 B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  4. 0 
 
P a g e  2   of 4 8  
I n v esti g at o r’s   A g r e e  m e nt  
 
I  h a v e  r e a d t his  pr ot o c ol  a n d  a gr e e t o  c o  m pl y   wit h  all  pr o visi o ns  s et  f ort h  i n  t his  pr ot o c ol, 
i n cl u di n g  all  st at e  m e nts r eg ar di n g  c o nfi d e nti alit y,  a n d t o  c o  m pl et e t h e  st u d y   wit hi n t h e ti  m e 
d esi g n at e d. 
I  ass u  m e r es p o nsi bilit y f or t h e  c o n d u ct  of t his  st u d y  at   m y  st u d y  sit e. I   will  e ns ur e t h at I  h a v e 
s uffi ci e nt r es o ur c es  all o c at e d t o t his  pr oj e ct  s u c h t h at t h e  s af et y  of   m y  p ati e nts is  p r ot e ct e d  at 
all ti  m es  a n d t h at I  c o  m pl et e   m y  o bli g ati o ns t o t h e  S p o ns or  a c c or di n g t o t h e  a gr e e d ti  m eli n es. 
I   will  d el e g at e r es p o nsi biliti es  o nl y t o t h os e   w h o  ar e  q u alifi e d  b y tr ai ni n g  a n d  e x p eri e n c e. I   will 
e ns ur e t h e i nt e grit y  of t h e  d at a  g e n er at e d  b y   m y  t e a  m  a n d t h at  all t e a  m   m e  m b ers  ar e f a  mili ar 
wit h t h e st u d y  pr ot o c ol  a n d t h e st u d y   m e di c ati o n. 
I  a gr e e t h at I   will  gr a nt  a c c ess t o t h e  a p pli c a bl e r e c or ds,   m y  st aff  all o c at e d t o t h e  c o n d u ct  of 
t his  pr ot o c ol  a n d    m y  f a ciliti es  f or  t h e  p ur p os es  of    m o nit ori n g,  a u diti n g  a n d  a n y  r e q uir e d 
i ns p e cti o ns  ass o ci at e d   wit h t h e  c o n d u ct  of t his  cli ni c al tri al. 
I  a gr e e  t o  c o  m pl y    wit h  t h e  I  C  H    G ui d eli n e  o n    G o o d    Cli ni c al   Pr a cti c e,  a p pli c a bl e    E  M  A 
r e g ul ati o ns  a n d  a p pli c a bl e  F  DA  g ui d eli n es s et f ort h i n  2 1   C F  R  P arts  1 1,  5 0,  5 4,  5 6,  a n d  3 1 2. 
C o nfi d e nti al i nf or  m ati o n  c o nt ai n e d i n t h e  pr ot o c ol  d o c u  m e nt   will  n ot  b e  us e d  f or  a n y  ot h er 
p ur p os e  ot h er  t h a n  t h e  e v al u a ti o n  or  c o n d u ct  of  t h e  cli ni c al  i n v esti g ati o n   wit h o ut  t h e  pri or 
writt e n  c o ns e nt  of t h e  S p o ns or.  
 
 
 
    
    
    
 
                    
 
 
Si g n at ur e    
    
    
                                    D at e    
 
 
Pri nt e d   N a  m e  
I n v esti g at or 
 
 
1 4 6 1

B P  -4 0 4  
 B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  4. 0 
 
P a g e  3   of 4 8  
SI  G  N  A  T  U  R  E S   A  N  D   A  G  R  E  E  M  E  N  T   WI  T  H   T  H  E  P  R  O  T  O  C  O  L  
 
P r ot o c ol   Titl e:  
 
F oll o  w- u p  of  P h as e I/II st u d y  of  C a s p a  CI  De T c ells  (  B P  X- 5 0 1) fr o  m a n   H L  A-p arti all y   m at c h e d 
f a  mil y  d o n or  aft er  n e g ati v e  s el e cti o n  of   T  C  R  α β + T  c ells  i n  p e di atri c  p ati e nts  aff e ct e d  b y 
h e  m at ol o gi c al  dis or d ers  
 
S p o ns o r   A p p r o v al 
 
I  h a v e r e vi e  w e d  a n d  a p pr o v e d t h e  pr ot o c ol  a n d  c o nfir  m t h at t h e  pr ot o c ol f oll o  ws   G  C P. 
 
 
 
 
Si g n at ur e:                                                
    
    D at e:   _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
N a  m e  :   C h arit y  S cri pt ur e,   M S,  P h ar  m  D,   B  C  O P     
Titl e:  Vi c e   Pr esi d e nt , Cli ni c al  a n d   M e di c al   Aff airs    
S p o ns or:   B elli c u  m  P h ar  m a c e uti c als I n c.  
 
 
 
 
1 4 6 2

B P  -4 0 4  
 B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  4. 0 
 
P a g e  4   of 4 8  
T  A  B  L  E   O F   C  O  N  T  E  N  T S   
 
I n v esti g at or’s   A gr e e  m e nt ....................................................................................................  2 
SI  G  N  A T  U  R E S   A  N  D   A  G  R E E  M E  N T   WI T  H  T  H E  P  R  O T  O  C  O L  ......................................  3 
T  A  B L E   O F   C  O  N T E  N T S  ....................................................................................................  4 
1  B  A  C  K  G  R  O  U  N  D   ..........................................................................................................  6 
2  S  Y  N  O P SI S  ....................................................................................................................  7 
3  LI S T   O F   A  B  B  R E  VI  A TI  O  N S   A  N  D  T E  R  M S  .............................................................  1 0 
4  I  N T  R  O  D  U  C TI  O  N ......................................................................................................  1 2 
4. 1  B P  X  - 5 0 1:   G e n eti c all y   M o difi e d  T C ells   Wit h  S af et y  S  wit c h   ..............................  1 2 
4. 2  E v al u ati o n  of   B e n efits/  Ris ks  .................................................................................  1 4 
5  O  BJ E  C TI  V E S   O F  T  H E  S T  U  D  Y   ................................................................................  1 4 
5. 1  Pri  m ar y   O bj e cti v e  .................................................................................................  1 4 
5. 2  S e c o n d ar y   O bj e cti v es  ............................................................................................  1 4 
5. 3  Esti  m at e d  E nr oll  m e nt ............................................................................................  1 4 
5. 4  S u bj e ct I n cl usi o n   Crit eri a  .....................................................................................  1 4 
5. 5  S u bj e ct  E x cl usi o n   Crit eri a ....................................................................................  1 5  
6  P  A TI E  N T  P  O P  U L  A TI  O  N   A N  D  S E L E  C TI  O  N   .........................................................  1 5 
6. 1  P ati e nt   Dis c o nti n u ati o n/  Wit h dr a  w al   Crit eri a  ........................................................  1 5 
7  D E SI  G  N   A  N  D   C  O  N  D  U  C T   O F  T  H E  S T  U  D  Y   ...........................................................  1 6 
7. 1  Tri al   R ati o n al e  ......................................................................................................  1 6 
7. 2  Tri al   D esi g n  ..........................................................................................................  1 7 
7. 3  P ati e nt  E nr oll  m e nt,   R e gistr ati o n  a n d   Assi g n  m e nt t o  Tr e at  m e nt  ..........................  1 7 
7. 4  Ri  mi d u ci d   Di  m eri z er   Dr u g  P a c k a gi n g,  L a b eli n g  a n d  St or a g e .............................  1 7  
7. 5  I nf usi o n  of   Ri  mi d u ci d ...........................................................................................  1 8 
7. 6  M o nit ori n g ............................................................................................................  1 9  
7. 7  M a n a g e  m e nt  of  E x p eri  m e nt al   Dr u gs ....................................................................  2 0  
8  T  R E  A T  M E  N T S I  N   A S S  O  CI  A TI  O  N   WI T  H  S  A E S  E  V  A L  U  A TI  O  N 
C  RI T E  RI  A   ........................................................................................................................  2 0 
1 4 6 3

B P  -4 0 4  
 B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  4. 0 
 
P a g e  5   of 4 8  
8. 1  L a b or at or y I n v esti g ati o ns  .....................................................................................  2 0 
9  R E S P  O  N S E   A  N  D  T  O  XI  CI T  Y  E  V  A L  U  A TI  O  N   ........................................................  2 1 
9. 1  P ar a  m et ers  of s af et y,  ass ess  m e nt  of   A E  a n d  S  A E  d uri n g t h e  d ur ati o n  of t h e 
st u d y ..............................................................................................................................  2 1 
9. 2  E x p e dit e d   R e p orti n g   R e q uir e  m e nts f or  S eri o us   A d v ers e  E v e nts  .........................  2 4 
9. 3  E n d  of  St u d y .........................................................................................................  2 6  
1 0  D  A T  A   C  O L L E  C TI  O  N,   Q  U  A LI T  Y   A S S  U  R  A  N  C E   A  N  D   M  A  N  A  G E  M E  N T   ...........  2 6 
1 0. 1  R e c or di n g  of   D at a .................................................................................................  2 6  
1 0. 2  D at a   Q u alit y   Ass ur a n c e   ........................................................................................  2 6 
1 0. 3  D at a   M a n a g e  m e nt   .................................................................................................  2 6 
1 0. 4  St atisti c al   M et h o ds  ................................................................................................  2 7 
1 0. 5  R e p orti n g  of   D e vi ati o ns t o t h e  Pr ot o c ol ...............................................................  2 9  
1 1  E T  HI  C  A L I S S  U E S/  C  O  N SI  D E  R  A TI  O  N S  .................................................................  2 9 
1 1. 1  I nstit uti o n al  a n d  Et hi c al   R e vi e  w ...........................................................................  2 9 
1 1. 2  I n v esti g at or's   R es p o nsi biliti es ...............................................................................  3 0 
1 2  R E F E  R E  N  C E S   ...........................................................................................................  3 1 
A p p e n di x   A:    C hr o ni c   G  V  H  D   Gr a di n g  S c al e  a n d   Ass ess  m e nt   ........................................  3 2 
A p p e n di x   B:   M a n a g e  m e nt  of   C hr o ni c   G  V  H  D ( c  G  V  H  D)   ................................................  3 9 
A p p e n di x   C:   C orti c ost er oi d   C o n v ersi o n  T a bl e .................................................................  4 1  
A p p e n di x   D:   A E   Gr a di n g  a n d  T o xi cit y ............................................................................  4 2  
A p p e n di x  E:   G ui d eli n es f or   M o nit ori n g   &   M a n a g e  m e nt   of   N e ur ot o xi cit y  .....................  4 3 
A p p e n di x  F:   Ass ess  m e nts   Ass o ci at e d   wit h   Ri  mi d u ci d i n  Tr e at  m e nt  of   G  V  H  D   ..............  4 8 
List  of  T a bl es  
T a bl e  1:  S c h e d ul e  of  E v e nts ( L a b or at or y  a n d   Cli ni c al) ......................................................  8  
T a bl e  2:  G e n e    T h er a p y   M o nit ori n g  S c h e d ul e ...................................................................  2 0 
T a bl e  3:   G ui d a n c e f or   A d v ers e  E v e nt   R e p orti n g ..............................................................  2 2  
  
 
 
1 4 6 4

B P  -4 0 4  
 B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  4. 0 
 
P a g e  6   of 4 8  
1    B  A  C  K  G  R  O  U  N  D   
O v er t h e   p ast  4  d e c a d es,  all o g e n ei c  h e  m at o p oi eti c st e  m  c ell tr a ns pl a nt ati o n ( all o -H S  C T) fr o  m 
a n   H L  A -m at c h e d  d o n or,  eit h er r el at e d  or  u nr el at e d,  h as  b e e n i n cr e asi n gl y  us e d t o tr e at  p ati e nts 
aff e ct e d  b y s e v er al   m ali g n a nt  or  n o n -m ali g n a nt  dis or d ers  . H o  w e v er,  o nl y  2 5  %  of  p ati e nts   w h o 
n e e d  or  c o ul d  b e n efit fr o  m  a n  all o gr aft  h a v e  a n   H L  A -i d e nti c al  si bli n g  a n d f e  w er t h a n  6 0  %  of 
r e  m ai ni n g  p ati e nts  c a n  b e   m at c h e d   wit h  s uit a bl e H L  A  -c o  m p ati bl e,  u nr el at e d  d o n ors  (R o c h a 
2 0 0 8 ). I n t h e  a bs e n c e  of  a n   H L  A-m at c h e d  d o n or,  alt er n ati v e  d o n or/s o ur c es    of  h e  m at o p oi eti c 
st e  m  c ells  s u c h  as   H L  A - h a pl oi d e nti c al  r el ati v es ar e  b ei n g  i n cr e asi n gl y  us e d.    W hil e    m at ur e 
d o n or   T  c ells  pr es e nt i n t h e  gr aft  f a cilit at e   T -c ell  r e c o nstit uti o n, i n t h e  c o nt e x t  of i n cr e as e d 
i  m  m u n e  g e n eti c  dis p arit y  b et  w e e n  p ati e nt  a n d  d o n or, t h e   T  c ells  ar e  als o r es p o nsi bl e f or t h e 
o c c urr e n c e   of   gr aft - v ers us-h ost   dis e as e   ( G  V  H  D  ),   a   s e v er e,   s o  m eti  m es   f at al,   i  m  m u n e 
c o  m pli c ati o n,   w hi c h  als o i  m p airs  p ati e nt’s i  m  m u n e r e c o nstit uti o n.  
Str at e gi es   t o    pr e v e nt   G  V  H  D     aft er     H L  A -h a pl oi d e nti c al    all o -H S  C T    b as e d    o n    e  it h er 
p h ar  m a c ol o gi c al i  m  m u n os u p p r essi o n  or  T-c ell  d e pl eti o n  of t h e  gr aft  h a v e  b e e n  d e v el o p e d. I n 
p arti c ul ar,  t h e  p h ysi c al  eli  mi n ati o n  of   T  c ells  fr o  m  t h e  gr aft  h as  b e e n   s h o  w n  t o  b e  hi ghl y 
eff e cti v e t o  pr e v e nt  b ot h  a c ut e  a n d  c hr o ni c  G  V  H  D   (c  G  V  H  D ).   H o  w e v er,   wit h  T- c ell  d e pl eti o n 
of t h e  gr aft, t h e  p ati e nt  c a n n ot  b e n efit  fr o  m t h e  a d o pti v e tr a nsf er  of  d o n or -d eri v e d   m e  m or y 
T l y  m p h o c yt es,  w hi c h   ar e   m ai nl y r es p o nsi bl e f or  pr ot e cti o n fr o  m  s e v er e  i nf e cti o ns  d uri n g t h e 
st at e   of   pr of o u n d  i  m  m u n e   d efi ci e n c y  t h at   us u all y  l asts   f or   at  l e ast   4 -6    m o nt hs   aft er 
tr a ns pl a nt ati o n. O v er all,   H L  A  -h a pl oi d e nti c al  all o -H S  C T is  ass o ci at e d   wit h  a  hi g h er i n ci d e n c e 
of  gr aft r ej e cti o n,  a n d  b ot h  vir al  a n d f u n g al i nf e cti o ns, r es ulti n g i n  hi g h tr a ns pl a n t ati o n-r el at e d 
m ort alit y ( T  R  M).    
U S  a n d   E ur o p e a n  g e n e  t h er a p y  g ui d eli n es  r e q uir e    m o nit  ori n g  d el a y e d  a d v ers e  e v e nt s  i n 
p ati e nts  w h o    ar e  e x p o s e d t o  g e n e t h er a p y  pr o d u cts  f or  a  p eri o d  of  5-1 5  y e ar s  d e p e n di n g  o n 
t h e  n at ur e  of t h e  pr o d u ct. A  p ot e nti al,  b ut   r ar e, ris k  of  g e n e t h er a p y  usi n g r etr o vir al  v e ct ors 
is t h e  g e n er ati o n  of  a r e pli c ati o n  c o  m p et e nt r etr o vir us.  T his l o n g t er  m f oll o  w-u p  o bs er v ati o n 
p eri o d  pr o vi d es  a  c h a n c e t o   miti g at e ris ks  ass o ci at e d   wit h t h e  g e n e t h er a p y.  
 
 
1 4 6 5

B P  -4 0 4  
 B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  4. 0 
 
P a g e  7   of 4 8  
2    S  Y  N  O P SI S  
St u d y I d e ntifi er (s) 
B P  - 4 0 4  E u dr a  C T  # 2 0 1 6- 0 0 3 2 2 6- 1 6 
Ai  m  of t h e   St u d y 
T his is  a  P h as e  I/II  st u d y   t o  e v al u at e t h e l o n g-t er  m  s af et y  of 
t h e   i nf usi o n    of     B P  X-5 0 1    g e n e -m o difi e d     T    c ells   aft er 
mis  m at c h e d,    T    c ell - de pl et e d  all o g e n ei c  tr a ns pl a nt ati o n  a n d 
e v al u at e  dis e as e fr e e s ur vi v al  at  1  a n d  2  y e ars  p ost -tr a ns pl a nt 
St u d y   D esi g n   
O p e n   l a b el,     m ulti  -c e ntr e,   n o n -r a n d o  mi z e d,   n o n-c o ntr oll e d 
l o n g-t er  m s af et y  e v al u ati o n 
F oll o  w- u p  of  all  p ati e nts  e nr oll e d  o n   B P - 0 0 4 a n d tr e at e d   wit h 
B P  X  - 5 0 1    w h o  ar e  b e y o n d    D a y  1 8 0  a n d  h a v e  c o  m pl et e d  or 
dis c o nti n u e d t h e  p ar e nt st u d y.  
St u d y  P o p ul ati o n  
T h e  p ati e nt  p o p ul ati o n  is  i d e nti c al  t o    B P -0 0 4  as  it  is  t h e 
l o n g-t er  m f oll o  w-u p  of t h os e  p ati e nts.  Esti  m at e d e nr ol  m e nt  u p 
t o  1 7 5 B P  - 0 0 4  p ati e nts. 
M ai n   I n cl usi o n   Crit eri a 
1.    Si g n e d    writt e n  i nf or  m e d  c o ns e nt  b y  t h e  p ati e nt  or  t h e 
p ati e nt’s  g u ar di a n f or  c hil dr e n   w h o  ar e   mi n ors  
2.    E nr oll e d  o n   B P- 0 0 4  pr ot o c ol, r e c ei v e d   B P  X -5 0 1 i nf usi o n ,  
c o  m pl et e d  or  dis c o nti n u e d fr o  m t h e st u d y,  a n d  ar e  b e y o n d 
D a y  1 8 0.   
M ai n   E x cl usi o n   C rit eri a 
1.    L a c k  of  p ar e nts’/ g u ar di a n’s i nf or  m e d  c o ns e nt f or  c hil dr e n 
w h o  ar e   mi n ors   
2.    Wit h dr a  w al   fr o  m  B P-0 0 4 st u d y  pri or t o  B P  X -5 0 1 i nf usi o n . 
 
D os a g e,   T r e at  m e nt 
R  e gi  m e n ,   R o ut e  of 
A  d  mi nistr ati o n  
N o    B P  X  -5 0 1   i nf usi o ns   will   b e   a d  mi nist er e d   u n d er   t his 
pr ot o c ol. 
Ri  mi d u ci d    t o   b e   gi v e n   at   0. 4    m g/ k g    w ei g ht  (i ntr a v e n o us 
i nf usi o n)  o nl y i n t h e s etti n g  of  u n c o ntr oll e d G  V  H  D  . 
L o c ati o ns ( e. g. r e gi o ns)  
It al y,  S a u di   Ar a bi a. 
Pri  m ar y  E n d p oi nt (s)   wit h 
T i  m e P oi nt (s)  of 
A  ss ess  m e nt 
O v er all   S ur vi v al  a n d  i n ci d e n c e  of   D  is e as e-F r e e  S ur vi v al  i n 
b ot h    m ali g n a nt  a n d  n o n -m ali g n a nt  p ati e nts  at  1    y e ar   a n d  2 
y e ars    p ost-tr a ns pl a nt.    R el a ps e- Fr e e   S ur vi v al  i n    m ali g n a nt 
p ati e nts  at  1  y e ar  a n d  2  y e ars  p ost -tr a ns pl a nt.  
M ai n   S e c o n d ar y 
E n d p oi nt (s)   wit h T i  m e(s) 
of   A ss ess  m e nt 
L o n g- t er  m  s af et y  f or   a  t ot al   of   1 5   y e ars  fr o  m    B P  X- 5 0 1 
a d  mi nistr ati o n  
 
 
1 4 6 6

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  9   of 4 8  
1   Peri p h er al  bl o o d  ( ~1 2  m L  , i n  gr e e n t o p t u b es; as f e asi bl e f or  p ati e nt   w ei g ht)  s h all  b e  c oll e ct e d f or I  m  m u n e   R e c o nstit uti o n  a n d  cli ni c al fl o  w  c yt o  m etr y  st u di es.   T h e  b asi c 
cli ni c al fl o  w  p a n el i n cl u d es  C  D 3 + c ells,  (if a c hi e v a bl e , al p h a/ b et a  C  D 3 + c ells,  g a  m  m a/ d elt a  C  D 3 + c ells ),  C  D 4 + c ells,  C  D 8 + c ells,   Na t ur al K  ill er c ells , B c ells  , a n d C  D 3 +/  C  D 1 9 + 
c ells,  C  D 3 +/  C  D 1 9 +/  C  D 4 +  c ells  a n d  C  D 3 +/  C  D 1 9 +/  C  D 8 +  c ells.   A d diti o n al fl o  w  p a n els   m a y  b e i n cl u d e d  as  d e e  m e d  n e c ess ar y  b y t h e tr e ati n g  p h ysi ci a n.  I g  G, I g  M  a n d I g  A l e v els 
s h all  b e r e p ort e d.  
2  Vit al si g ns i n cl u d e  bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, r es pir at or y r at e  a n d t e  m p er at ur e.    
3  C o n c o  mit a nt   M e di c ati o n:   T h e  pr ot o c ol   will  b e  c o n d u ct e d  d uri n g t h e  r o uti n e  cli ni c al  c ar e  of t h e  p ati e nts.   All tr e at  m e nts  a n d  c  riti c al   m e di c ati o ns,  d efi n e d  b el o  w  s h all  b e 
c oll e ct e d i n t h e  E  D  C  d at a b as e:  
•    T r e at  m e nt f or G  V  H  D   
•    Pr o p h yl a xis  a n d/ or tr e at  m e nt f or i nf e cti o us  c o  m pli c ati o ns   
•    Tr e at  m e nts i n  ass o ci ati o n   wit h  s eri o us  a d v ers e  e v e nts ( S  A E )s  
St a n d ar d s u p p orti v e  c ar e tr e at  m e nts,  n o n -pr es cri pti o n   m e di c ati o ns/  O T  Cs,   N S  AI  Ds, l a x ati v es/st o ol s oft e n ers,  vit a  mi ns,  a n d  h er b al s u p pl e  m e nts   will  n ot  b e  c oll e ct e d if t h e y  ar e 
n ot  pr ot o c ol -m a n d at e d.   
4  T  w o  p ur pl e t o p t u b es ( h e p ari ni z e d)  of   w h ol e  bl o o d t o  b e  c oll e ct e d  a n d fr o z e n  a n d t h e n  b at c h s hi p p e d t o t h e  S p o ns or  or  d esi g n e e  p er i nstr u cti o ns i n t h e l a b or at or y   m a n u al  f or 
c oll e cti o n  of t h e  g e n e t h er a p y   m o nit ori n g . 
5  F or  cli ni c al  ass ess  m e nt  a n d   m a n a g e  m e nt  of  n e ur ot o xi cit y r ef er t o  A p p e n di x   E . 
6  G v  H  D  ass ess  m e nts   will  b e  p erf or  m e d  a c c or di n g t o st a n d ar d  pr a cti c e i n t h e  h os pit al.   R ef er t o   A p p e n di x   A   a n d  A p p e n di x   B  . 
7  R es e ar c h  bl o o d s a  m pl e  c oll e cti o n f or ri  mi d u ci d i nf usi o n t o  b e s e nt  as  dir e ct e d.   R ef er t o   A p p e n di x   F  f or  c oll e cti o n  a n d  pr o c essi n g  of s a  m pl es f or  p P  K t esti n g. 
 
1 4 6 8

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  4. 0 
 
P a g e  1 0   of 4 8  
3    LI  S  T   O F  A  B  B  R  E  VI  A  TI  O  N S   A  N  D   T  E  R  M S   
A E   
A d v ers e  E v e nt   
a  G  V  H  D  
A c ut e   Gr aft   V ers us   H ost   Dis e as e   
All o  -H S  C T     
All o g e n ei c  h e  m at o p oi eti c st e  m  c ell tr a ns pl a nt ati o n   
C F  R 
C o d e  of  F e d er e al   R e g ul ati o ns   
c  G  V  H  D  
C hr o ni c   Gr aft   V ers us   H ost   Dis e as e   
C  N S   
C e ntr al   N er v o us  S yst e  m   
C  R F 
C as e   R e p ort  F or  m   
C  R  O 
C o ntr a ct   R es e ar c h   Or g a ni z ati o n   
C T L 
C yt ot o xi c  T  L y  m p h o c yt es   
D F S   
Dis e as e  Fr e e  S ur vi v al   
e  C  R F 
El e ctr o ni c   C as e   R e p ort  F or  m  
D E  H P   
Bis( 2-  et h yl h e x yl)  p ht h al at e  
E  C  
Et hi cs   C o  m  mitt e e  
E  D  C  
El e ctr o ni c   D at a   C a pt ur e  
E  M  A  
E ur o p e a n  M e di ci n es   A g e n c y   
F  D  A  
F o o d  a n d   Dr u g   A d  mi nistr ati o n  
F  K  B P  
H u  m a n  F  K  -5 0 6 -bi n di n g  pr ot ei n  
G  C P   
G o o d   Cli ni c al  Pr a cti c e   
GI   
G astr oi nt esti n al   
G  V  H  D   
Gr aft   V ers us   H ost   Dis e as e   
H L  A   
H  u  m a n  L e u k o c yt e  A  nti g e ns  
H S  V   
H er p es  Si  m pl e x   Vir us   
i  C as p  9 
I n d u ci bl e   C as p as e  9 
I  C  H 
I nt er n ati o n al   C o nf er e n c e  o n   H ar  m o ni z ati o n 
I  M P 
I n v esti g ati o n al   M e di ci n al  Pr o d u ct 
I  R  B 
I nstit uti o n al   R e vi e  w   B o ar d 
I  V 
I ntr a v e n o us 
L T F  U  
L o n g -t er  m F oll o  w   U p s 
N  CI   C T  C  A E     
N ati o n al   C a n c er I nstit ut e   C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y f or   A d v ers e  E v e nts   
1 4 6 9

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  1 1   of 4 8  
N  G  H  A   
Mi nistr y  of   N ai o n al   G u ar d   –  H e alt h   Aff airs   
N S  AI  D   
N o nst er oi d al   A  nti -i nfl a  m  m at or y D  r u gs 
O P  B  G   
Os p e d al e  P e di atri c o   B a  m bi n o   G es ù   
O T  C   
O v er t h e   C o u nt er   
P  C  R 
P ol y  m er as e   C h ai n   R e a cti o n  
P  D  
P h ar  m a c o d y n a  mi cs  
P  K  
P h ar  m a c o ki n eti cs  
p P  K  
P o p ul ati o n  P  K  
R F S 
R el a ps e  -Fr e e  S ur vi v al  
R  C  R 
R e pli c ati o n   C o  m p et e nt   R etr o vir us   
S  A E  
S eri o us   A d v ers e  E v e nt  
S  U S  A  R  
S eri o us   U n e x p e ct e d  S er o us   A d v ers e   R e a cti o n  
T  C  R 
T- C ell   R e c e pt or   
T  K  
T h y  mi di n e  K  i n as e 
T  R  M 
Tr a ns pl a nt -R el at e d   M ort alit y   
V  C  N   
V e ct or   C o p y   N u  m b er   
 
 
1 4 7 0

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  1 2   of 4 8  
 
 
4    I  N  T  R  O  D  U  C  TI  O  N  
4. 1    B P  X  - 5 0 1: G e n eti c all y   M o difi e d   T   C ells   Wit h  S af et y  S  wit c h   
4. 1. 1    i  C as p 9 S af et y  G e n e   
U n  m o  difi e d  d o n or  T  c e ll i nf usio n  is p ot e nti all y  a n  eff e c ti v e  str at eg y  f or  c o nf erri n g  a nti-vi r al a n d 
a n ti-t u  m or i  m  mu nit y f oll o  wi n g  a llo- H S  C T   (Di  St asi   2 0 1 1 ).   H o  w e ver , th e  a d  mi nist r ati o n  of  gr e at er 
t ha n  1 0 5  c ells/ k g  u n  m o difi ed  d o n or  T  c e lls t o r e ci pie nts  o f h a pl oi d e nti c a l st em   c e ll tr a ns pl a nt atio n 
h as  b e e n  a ss oci at e d   wit h i n cr e a s e d i n ci de n c e  of  G  V  H  D  . It  ha s  b e e n  p r e vi o usl y  d e  m o nstr at ed t h a t 
a d  mi n istr ati o n  of  up  t o  1 0 7  c e lls/k g   of   C  D 2 5+   a llo d e pl et e d  d o n or   T   c ell s  aft er  h a pl oi d e nti c a l 
tr ans pl a nt a tio n f or  h e  m at o l ogi c a l   mali g n a n ci es  c o ul d  b e  a d  mi nist er e d  s af e l y  an d t h at t h e  a d d iti o n 
of  t he s e  T c e lls   wa s  eff e cti v e i n  c o ntr oll i n g  vir al d ise as e  (A  mr oli a   2 0 0 6 ).   H o  we v er ,   m ort alit y  d u e 
t o  dis e as e r el a ps e r em ai n e d  hi  g h ,  pr es um a  bl y  d u e  t o t he f a ct  t hat t h e  e sti  m at e d fr eq u e n c y  of  t u  m or-
r e a cti v e  pr e c urs ors is  1 t o  2 l ogs  l o  w er t ha n t h e fr e q u e n c y  of  vir us- r e a c ti v e  pr e c urs ors.  
T h e  u s e  of  hi g h er  n u  m b ers  of  allo d e pl et e d  T  c e lls c o nt a i ni n g  a n i n d u ci bl e  c as pa s e  9 s af et y  g e n e i n 
or d er  t o tr e at t h e p ot e nti a l i ncr e a s e i n G  V  H  D     w as t he n  e v a l uat e d.  T h e  c a s p as e  r e crui ti n g  d o  m ai n 
of t h e  h u  m a n  c a s pa s e 9   w as   m o difi e d  wit h  a    dr u g  bi n di n g  d o  m ai n,  per mitt  i n g T   c e ll e li  min a tio n 
aft er  a d  mi nist r atio n  of   a  c h emi  c al  di  m er i z ati o n  dr u g,  ri  mi d u ci d.    A d  mi nistr ati o n  of  ri  mi d u ci d 
di  m er i z es  a n d  a c tiv at e s  c as p as e  9    w hi c h  a c ti vat es  d o  w nst r e am   c a s pas e s,  le a di n g  t o  a p o pt osis 
p ot e nt i all y wit  h i n   min ut es t o  h o ur s (Di  St asi   2 0 1 1,  T e y  2 0 0 7 ). 
T h e   g am  m a   r etro vi rus,  S F G.i  C a  s pas e 9. 2  A  D elt a  C  D 1 9 (  B P Z- 1 0 0 1),  c o nsi sts  of i n d u ci bl e c a s pa s e 
9  (i  C as p 9) li n k e d,  vi a  a  2  A-li k e  s e q u e n c e , t o tr u n c at e d  h u  m a n   C  D 1 9  (  D elta  C D 1  9) .   T h e i  Ca s p9 
g e n e ti c   m odi fi c ati on ,  unl i k e t h e H er p es  Si  m pl e x   Vir us  (  H S  V)- T  K  b  as e d  s af et y   g e n e, is  h u  m a n 
d er i ve d  a n d t h er ef o r e  li kel y  t o  b e l ess im  m u  n o g e ni c .   M or e o ver ,  pr e- cli nic a l a n d  cli ni c a l  stu di es 
sh o  w t h a t  killin g  o c c urs  wi  th   m u c h  gr e at er r a pi dit y ( wit h  in  3  h o u rs) t h a n wit h   H  S  V- T  K .  F urt h er 
a d v a nt a g es  of  t h e  i C a  s p 9  syst e  m   ar e  t ha t  killi n g  i nd u c e d  b y  t h e  di  m eri z er  dr u g   is  pri  mar il y 
r estri ct ed t o  a c ti vat e d/ pr olif e r atin g c el ls, t h us tar g e tin g  d o n or  a ll or e a cti v e T  c e lls a c ti v e i n G  V  H  D  , 
b ut  s p ar i n g  a nti-vi r al  d o n or  T   c e lls  a n d  p ot e ntiall y  a nti -t u  m or  s pe cif i c   T  c e lls.   A d diti  o n all y, 
a d  mi n istr ati o n  of t h e  co  m  m o n l y  us e d  dr u g,  g a n ci cl o vir, is  n ot  pr e cl u d e d. 
4. 1. 2   Ri  mi d u ci d   Di  m e ri z e r   D r u g   
Ri  mi d u ci d    is  a    m em b  er  of  a  n e w   cl a ss  of  li pi d- p er  m e abl e  c o  m p o u n ds  t er m e d   a c ti va ti ng,  o r 
di  m er i zer ,    dr u gs   th a t   a c t    b y   i n d u ci n g    cl usteri n g    of    e n gi n e e r ed    p r ot ei ns   i nsi d e   c e lls. 
1 4 7 1

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  1 3   of 4 8  
Ri  mi d u ci d   -i n d u ci bl e a c ti va ti o n  of t h e  C as pa s e  9 s af et y  g en e  is  a chi e v e d  b y  e x p r essin g  a  c hi  m er i c 
pr ot ei n  (i  C as p 9),  f us e d  t o  a   dr u g- bi n di n g  d o  m ai n  der i ve d  fro  m  h u  m a n  F K 5 0  6- bi n di n g  pr ot ei n 
( FK  B P).   T his   c hi  m er i c  pr ot ei n is  q uies c e nt i nsi d e  c e lls  u ntil a d  mi nist r ati o n  of ri  mi d u ci d,   w hic h 
cr oss- li n ks t h e  F  K  B P  d o  m ai ns, i nitia ti n g i  C as p 9 sig n a lin g.  T his si g n a li n g i n d uc e s a p o pt osis  of t h e  
g e n e   m o difi e d  c e lls. Ri  mi d u ci d   is f or  m ul at e d  at
 
 
4. 1. 3    C  A S P  A  L  L  O   T ri al     
I n  a  P h as e I st ud y,  t e n  p atie nts   b et  we e n t h e  a g es  of  3  a n d  1 7  y e ar s  w h o    h a d  u n d er go n e  ste  m- c e ll 
tr ans pl a nt a ti o n  f or  r el a ps e d  a c ut e  l e u k e mi a     w er e  tr e at e d  wit h    t h e  g e n etic all y   m o difi e d   T  c e lls. 
T h e   c e lls    w ere  d et e ct e d  i n  p er i p h er al  bl o o d  an d   i ncr e a s e d  i n  n u  m b e r  ov e r  ti  me,  d e s pit e  t he ir 
c o nsti t uti v e  tr ans g e n e  e x p r essi o n.    A  si ng l e  d os e   of  di  m er i zi n g  dr u g,  ri  mi d u ci d,  g i ve n   t o  t h e 
p a tie nts  i n   w h o  m G  V  H  D    d e v el o p e d,  eli  mi nat e d  m o  r e t ha n  9 0  %  of  t h e   m o difi e d T  c e lls wit hi n   3 0 
mi n ut e  s  af t er  ad  mi nist r ati o n  a n d  a  gre a t er t h a n 9 0  %  r e d u cti o n i n   C  D 1 9 + (i.e . tr a ns d uc e d)   T  c e lls 
wit h  i n  3 0    mi n ut es  of  dr u g  a d  minist r ati o n,  a n d  a  f urt h er  l o g  r e d u ctio n  wit  h i n  2 4 h o u rs   wit h o ut 
a n y  r e p orts  of i nf usi o n t o xi cit y.   M or e o ver ,  a c ut e G  V  H  D    of t h e s ki n i n  all t hr e e p ati e nts ,  a n d  of 
t h e li ver  d ise a s e i n  o ne  p ati e nt ,  co  m pl et el y r e s ol v e d af t er  2 4  ho urs . (Di  St asi   2 0 1 1 ). T h e  p ati e nts 
w h o  d e v el o p e d   G  V  H  D   r e c ei v e d ri  mi d u ci d.   N o n e  of t h e  1 0  p ati e nts  d e v el o p ed  c G v  H  D  . Si x  of t h e 
1 0  p ati e nts ar e ali v e t o  d at e,   wit h r el a ps e as t h e  pri  m ar y c a us e  of  d e at h i n t h e  ot h er  4  p ati e nts  (Z h o u 
2 0 1 4 ). 
T h e   r esi du a l  i  C as p 9  g e n e  m o  difi e d    T   c e ll  p o p ul ati o n  e x p a n d e d  o v er  t h e  n e x t  4- 1 4  d a ys  a n d 
c o nti n u e d  t o  h el p  r ep o p ul a t e t h e p ati e nts ’  i  m  mu n e  s y ste ms.     T h e  tr ans d u c e d  c e lls    w er e  f urt h er 
s h o  w n t o  c o n t ai n  virus  a n d  f u n g al- p e pti d e  s pe cif i c  pr e curs or  c e lls w hi  c h  h a d  n ot  c a us e d  f ur t he r 
G  V  H  D  .   W h e n  e x ami  n e d  e x  vi v o, t h e s e  n o n- allor e a c ti v e i  C as p9   T  c e lls r em a  i ne d  s us c e pt i bl e t o 
a p o p t osis f oll o  win g  e x p o s ur e t o t h e  di  mer i z er ri  mi d u ci d. T h e   a ut h ors c o n cl u d e d t h at  a  si ngl e  d os e 
of  d i  mer i z er  dr u g  c o ul d  eli  min a t e t h e s u b p o p ul ati o n  of T  c e lls  c ausi n g  G  V  H  D    b ut  co ul d s p ar e  vi r al 
s pe c ifi c c yt ot o xi c  T l y  m p h o c yt es ( C T L) s. 
T h e   i  C as p 9  g e n e is    m ost  hig hl y  e x pr e sse d  i n a c ti v at ed  a n d  p r olifer a tin g  T   c e lls,  su c h  a s  t h os e 
c a usi n g  G  V  H  D  . If c e lls  ar e n ot  a c ti v at e d,  d u e t o l a ck  of   vir al sti  m ul atio n f or  e x a  m pl e,  e x pr e ssio n 
of t h e tr a ns g e n e  is lo  w er  a n d  i n  a mi n  orit y  of t h e s e  c ells, i  C as p 9 l e v els ar e i ns u ffi ci ent t o i n d u c e 
a p o pt osis  aft er  sin gl e  ri  mi d u ci d  d os e  e x p os ur e,  allo wi n g    s u bs e q u e nt r e- e x p a nsi o n (B er g er   2 0 0 4 ). 
T h is  h y p ot h esis  w as   s up p ort e d  b y t h e   C  A S P  A L L  O  c lini c al  d at a  s ho  wi n g  a c ti vati o n - d e p e n d ent 
1 4 7 2

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  1 4   of 4 8  
i n d u ctio n  of i  C as p 9 i n  T  l y  m p h o c yt es  a n d  e n h a n c ed  s us c e pti b ilit y to  di  m eri z er  dr u g i n  a c ti vat e d 
v ers us  r esti n g  T c ell s. 
4. 2    E v al u ati o n  of   B  e n efits/ R  is ks 
T h e  dir e ct  b e n efit  f or t h e  p ati e nt   will  b e t o i  m pr o v e  his  cli ni c al  o ut c o  m e i n t er  m  s  of  s u c c essf ul 
er a di c ati o n  of  dis e as e,    m o d ul ati o n  of   G  V  H  D    a n d  s p e e d   o f  b ot h  h e  m at o p oi eti c  a n d  i  m  m u n e 
r e c o v er y. 
T h e  b e n efit  f or  t h e  c o  m  m u nit y   will  b e  t o   p ot e nti all y  i  m pr o v e  t h e  cli ni c al  o ut c o  m e  of  p ati e nts 
r e c ei vi n g  a H L  A  - h a pl o-i d e nti c al H S  C T   f or t h e tr e at  m e nt  of  h e  m at ol o gi c al  dis or d ers i n t er  ms  of: 
pr o  m oti n g  e n gr aft  m e nt, l o  w eri n g  T  R  M  a n d r e d u ci n g t h e ris k  of  dis e as e r e c urr e n c e, t h u s r e n d eri n g 
t h e  pr o c e d ur e   m or e   wi d el y  a p pli c a bl e. 
T h e  p ot e nti al  l o n g t er  m ris k of  g e n e t h er a p y  usi n g  a r etr o vir al  v e ct or ( alt h o u g h  c o nsi d er e d  a r ar e 
ris k) is t h e  g e n er ati o n  of r e pli c ati o n  c o  m p et e nt r etr o vir us.  W hil e t h e  v e ct or  h as  b e e n  c o n  str u ct e d 
t o   mi ni  mi z e t h e ris k  of   Re pli c ati o n  C o  m p et e nt   R  etr o vir us (  R  C  R) ,   w hi c h is t h er ef or e  c o nsi d er e d 
l o  w ris k  a n d  u nli k el y, t h e i n cl usi o n  of t h e s af et y g e n e s  wit c h  a n d  p ot e nti al t o  a d  mi nist er  ri  mi d u ci d 
t o r a pi dl y  cl e ar t h e  pr o d u ct is  a  cl e ar  a d v a nt a g e  of t h er a p y. 
5    O  B J  E  C  TI  V  E S   O F   T  H  E  S  T  U  D  Y   
5. 1    P ri  m a r y  O bj e cti v e   
O v er all  S ur vi v al  a n d  i  n ci d e n c e  of  D  is e as e- Fr e e  S ur vi v al   i n  b ot h    m ali g n a nt  a n d  n o n-m ali g n a nt 
p ati e nts  at  1  a n d  2  y e ars   p ost-tr a ns pl a nt. R el a ps e  -Fr e e  S ur vi v al i n   m ali g n a nt  p ati e nts  at  1  y e ar  a n d 
2  y e ars  p ost- tr a ns pl a nt. 
5. 2    S e c o n d a r y  O  bj e cti v es  
1.    L o n g- t er  m s ur vi v al  a n d s af et y f or  a t ot al  of  1 5  y e ars fr o  m   B P  X - 5 0 1  a d  mi nistr ati o n. 
2.    Ass ess  m e nt  of  P  K (ri  mi d u ci d)  a n d  P  D (  B P  X  -5 0 1)  pr ofil es  aft er tr e at  m e nt   wit h ri  mi d u ci d f or 
a  G  V  H  D.  
5. 3    Esti  m at e d   E n r oll  m e nt   
U p t o  1 7 5   p ati e nts  w h o   w er e  pr e vi o usl y   tr e at e d  o n t h e   B P- 0 0 4  pr ot o c ol. 
5. 4    S u bj e ct I n cl usi o n    Crit e ri a  
1.    Si g n e d   writt e n i nf or  m e d  c o ns e nt  b y t h e  p ati e nt  or t h e  p ati e nt’s  g u ar di a n f or  c hil dr e n   w h o  ar e 
mi n ors  . 
1 4 7 3

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  1 5   of 4 8  
2.    E nr oll e d  o n  B P -0 0 4  pr ot o c ol , r e c ei v e d  B P  X-5 0 1 i nf usi o n,  c o  m pl et e d  or  dis c o nti n u e d fr o  m t h e 
st u d y,  a n d  ar e  b e y o n d   D a y  + 1 8 0.  
5. 5    S u bj e ct  E x cl usi o n     Crit e ri a  
1.    L a c k  of  p ar e nts’/ g u ar di a n’s i nf or  m e d  c o ns e nt f or  c hil dr e n   w h o  ar e   mi n ors 
2.    Wit h dr a  w al fr o  m   B P  - 0 0 4 st u d y pri or t o   B P  X - 5 0 1 i nf usi o n 
6    P  A  TI  E  N  T  P  O P  U  L  A  TI  O  N   A  N  D  S  E  L  E  C  TI  O  N  
T his st u d y   will  e nr oll  a n y i nf a n t (1  d a y  -  2 3 m o nt hs),  c hil d   ( 2-1 1  y e ars)  or  t e e n a g er ( 1 2-1 8  y e ars) 
wit h   m ali g n a nt  h e  m at ol o gi c al  dis or d ers i n  c o  m pl et e   m or p h ol o gi c al  r e  missi o n  or  n o n  -m ali g n a nt 
h e  m at ol o gi c al  dis or d ers  w h o  di d  n ot  h a v e  a   H L  A  -m at c h e d  si bli n g  d o n or  a n d   w as  e nr oll e d  o n 
B P  -0 0 4  a n d r e c ei v e d   B P  X -5 0 1 i nf usi o n.  N o   p ati e nts  b et  w e e n t h e  a g e  of  0 -2 7  d a ys  ar e li k el y t o  b e 
e nr oll e d.  
6. 1    P ati e nt  D  is c o nti n u ati o n/  Wit h d r a  w al   Crit e ri a  
P ati e nts  a n d/ or  p ar e nt(s)  or  l e g al  g u ar di a n(s)  ar e  fr e e  t o  dis c o nti n u e  p arti ci p ati o n  or   wit h dr a  w 
c o ns e nt fr o  m t h e  l o n g t er  m f oll o  w  u p  st u d y  at  a n y ti  m e, f or  a n y r e as o n,  a n d   wit h o ut  pr ej u di c e t o 
f urt h er tr e at  m e nt.  
T h e y   m a y   wit h dr a  w  c o ns e nt t o f ut ur e tr e at  m e nt   wit h   ri  mi d u ci d,  or fr o  m  c o nti n ui n g  p arti ci p ati o n 
i n t h e  L T F  U. P ati e nts  wit h   diffi c ult y  att e n di n g  visits   m a y st a y  o n st u d y,  att e n d  L T F  U  visits  as t h e y 
ar e  a bl e   a n d r e  m ai n  eli gi bl e f or ri  mi d u ci d if  n e e d e d.  
W h er e  p ossi bl e   p ati e nts  will  b e  e n c o ur a g e d t o r e  m ai n  o n  -st u d y  a n d  c o  m pl et e  a p pr o pri at e f oll o  w -
u p  ass ess  m e nts.   
If  a n  a d v ers e  e v e nt  (  A E)  is  t h e  r e as o n  t h e  p ati e nt’s   tr e at  m e nt  is  b ei ng  dis c o nti n u e d  b y  t h e 
i n v esti g at or  or t h e r e as o n t h at  a  p ati e nt  c h o os es t o  dis c o nti n u e tr e at  m e nt, t h e n t h at  a d v ers e  e v e nt 
m ust  b e  d o c u  m e nt e d  as t h e r e as o n f or tr e at  m e nt  dis c o nti n u ati o n. 
P ati e nts   w h o  dis c o nti n u e/  wit h dr a  w fr o  m t h e  st u d y   will r e c ei v e tr e at  m e n t  as  d e e  m e d  a p pr o pri at e 
b y t h eir tr e ati n g  p h ysi ci a n. 
A  p ati e nt's  p arti ci p ati o n   i n t h e  st u d y  als o   m a y  b e  dis c o nti n u e d  at  a n y ti  m e  at t h e  dis cr eti o n  of t h e 
i n v esti g at or. T h e f oll o  wi n g   m a y  b e j ustifi a bl e  r e as o ns f or t h e in v esti g at or t o r e  m o v e  a  p ati e nt fr o  m 
t h e st u d y: 
•    T h e  p ati e nt   w as  err o n e o usl y i n cl u d e d i n t h e l o n g t er  m f oll o  w  u p st u d y. 
1 4 7 4

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  1 6   of 4 8  
D at a  of  p ati e nts    wit h dr a  w n  fr o  m  t h e  st u d y    will  b e  c oll e ct e d,  st or e d  a n d,    w h e n e v er  i n di c at e d, 
a n al y z e d.  T h es e  p ati e nts   will  b e   m o nit or e d i n t er  ms  of  o ut c o  m e   wit h  p arti c ul ar r e g ar d t o s ur vi v al 
a n d, i n  c as e  of   m ali g n a n ci es, ris k  of r e c urr e n c e.  
 
If a  p ati e nt is   wit h dr a  w n fr o  m t h e st u d y, t h e i n v esti g at or s h o ul d   m a k e r e as o n a bl e eff ort t o c o  m pl et e 
a n d r e p ort t h e  o bs er v ati o ns  as t h or o u g hl y  as  p ossi bl e  u p t o t h e  d at e  of   wit h dr a  w al.   All i nf or  m ati o n 
s h o ul d  b e r e p ort e d  o n t h e  a p pr o pri at e  c as e r e p ort f or  ms.   D at a  of  p ati e nts   wit h dr a  w n fr o  m t h e st u d y 
will    b e   e v al u at e d,   as    d et ail e d   i n   t h e   f ull y   e x e c ut e d    ori gi n al   c o ns e nt   si g n e d    b y   t h e 
p ati e nt/ p ar e nt/ g u ar di a n   u p o n  st u d y  e ntr y,   u nl ess   ot h er  wis e  i n di c at e d.    W h er e   p ossi bl e,  t h es e 
p ati e nts    will   b e    m o nit or e d  i n  t er  ms   of   o ut c o  m e  f or   s ur vi v al   a n d  ris k   of  r e c urr e n c e.    T h e 
p ati e nt/ p ar e nt/ g u ar di a n   will  b e i nf or  m e d t h at f oll o  w -u p t esti n g  or  e n d  of st u d y  pr o c e d ur es   m a y  b e 
r e q uir e d t o  e ns ur e  p ati e nt s af et y is  pr o p erl y   m ai nt ai n e d. 
 
P ati e nts   w h o  h a v e  dis e as e r el a ps e  or  pr o gr essi o n s h o ul d  c o nti n u e t o  b e f oll o  w e d  o n st u d y t o  ass ess 
s ur vi v al st at us  a n d  p arti ci p at e i n l o n g-t er  m  g e n e t h er a p y   m o nit ori n g,  as  a p pr o pri at e. 
 
P ati e nts t h at  c a n n ot  b e  c o nt a ct e d  a n d   w h o  d o  n ot  h a v e  a  k n o  w n r e as o n f or  dis c o nti n u ati o n   will  b e 
cl assifi e d  as  “l ost t o f oll o  w - u p ” wit h r es p e ct t o t h e r e as o n f or  dis c o nti n u ati o n.  T h e i n v esti g at or’s 
st u d y  st aff  s h o ul d    m a k e  t hr e e  d o c u  m e nt e d  att e  m pts  t o  c o nt a ct  t h e  p ati e nt  b y  t el e p h o n e.  If  t h e 
p ati e nt c a n n ot  b e r e a c h e d  b y t el e p h o n e, t h e i n v esti g at or’s st aff s h o ul d att e  m pt t o c o nt a ct t h e  p ati e nt 
b y  c ertifi e d   m ail  or  a n  alt er n ati v e si  mil ar   m et h o d,   w h er e  a p pr o pri at e.  
7  
D  E SI  G  N   A  N  D   C  O  N  D  U  C  T   O F   T  H  E  S  T  U  D  Y  
7. 1    T ri al   R ati o n al e   
T his is  a  l o n g-t er  m f oll o  w- u p st u d y e v al u ati n g th e  s af et y  of  B P  X-5 0 1  T  c ells  i nf us e d aft er   p artia lly 
m at c h e d, r el at e d,  T  c ell- d e pl et e d   H S  C  T i n  p e di atri c  p ati e nts  pr e vi o usl y  e nr oll e d  o n t h e   B P -0 0 4 
pr ot o c ol   w h o  r e c ei v e d   B P  X-5 0 1,  c o  m pl et e d  or  dis c o nti n u e d fr o m   t h e st u d y a n d  ar e  b e y o n d   D a y 
1 8 0 .    Th e  tri al wi  ll  e v al u at e t h e tre at  m e nt  o f G v  H  D    b y t h e i nf usio n  of   di  m eriz er   dru g  (ri  mi d u ci d) 
i n t h os e p ati e nts    wh o  p r es e nt   with  c G v  H  D   w  h o  p r o gress  or   d o  n ot  res p o n d t o  st a n d ar d  of  c ar e 
tr e at  m e nt. 
1 4 7 5

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  1 7   of 4 8  
7. 2    T ri al   D esi g n   
T h e   B P  - 0 0 4  P h as e  I   tri al   d esi g n   c o nsiste d    of   3  diff er e nt   es c al ati n g   d os es   (2. 5 x 1 0 5,   5 x 1 05, 
1 x 1 0 6 c ells/ k g r e ci pi e nt  t ot al b o d y   w ei g ht ) i n  all  p ati e nt  p o p ul ati o ns  a n d f urt h er  es c al ati o n  of  2  d os es 
( 2 x1 0 6,  4x 1 0 6 c ells/ k g r e ci pi e nt  t ot al b o d y   w ei g ht ) w er e   e v al u at e d i n  p ati e nts   wit h   m ali g n a nt  dis e as e 
o nl y.   
P ati e nts  w er e   e nr oll e d  at t h e r e c o  m  m e n d e d  d os e f or  a   m a xi  m u  m  of  1 7 5  p e di atri c  p ati e nts t ot al (f or 
b ot h  p h as es),  a n d t h e   mi ni  m u  m  a cti v e  st u d y f oll o  w -u p f or  e a c h  p ati e nt  w as   1 8 0  d a ys  i n  pr ot o c ol 
B P  - 0 0 4.  
P ati e nts  e nr oll e d  o n t h e   B P -0 0 4  st u d y   w h o  r e c ei v e d B P  X  -5 0 1   T -c ells  a n d  ar e  b e y o n d   D a y  1 8 0  
will  b e  r e q u est e d  t o  e nr oll  o n  t his  l o n g  -t er  m  f oll o  w  u p  pr ot o c ol,  r e g ar dl ess  of    w h et h er  t h e y 
c o  m pl et e d  or  dis c o nti n u e d fr o  m t h e  p ar e nt st u d y   B P - 0 0 4.  
T h e f oll o  w -u p ti  m e f or  e v al u ati o n  f or  o v er all  s ur vi v al  a n d dis e as e -fr e e  s ur vi v al i n  p ati e nts   wit h 
m ali g n a  nt  dis e as e  a n d  p ati e nts   wit h  n o n -m ali g n a nt  dis e as e   will  b e   1  a n d  2- y e ars  p ost -tr a ns pl a nt. 
R el a ps e  -fr e e s ur vi v al i n   m ali g n a nt  p ati e nts   will  b e e v al u at e d  at  1 a n d  2  y e ars.  L o n g t er  m f oll o  w -u p 
f or s ur vi v al  a n d g e n e t h er a p y s af et y   will  b e  1 5  y e ars  aft er   B P  X - 5 01 tr e at  m e nt . 
7. 3    P ati e nt  E n r oll  m e nt,   R e gist r ati o n   a n d   Assi g n  m e nt t o   T r e at  m e nt  
I nf or  m e d  c o ns e nt   will  b e  o bt ai n e d fr o  m  e a c h  p ati e nt  a n d/or  p ar e nt  or  g u ar di a n  aft er t h e  n at ur e  of 
t h e st u d y is  e x pl ai n e d  a n d pri or t o t h e  p erf or  m a n c e  of  a n y  st u d y-s p e cifi c  pr o c e d ur es. 
U p o n   e nr oll  m e nt i nt o t h e  st u d y, t h e  p ati e nt   will  c o nti n u e   wit h t h e  s a  m e  n u  m b er  assi g n  m e nt  as 
assi g n e d i n   B P - 0 0 4. 
7. 4    Ri  mi d u ci d     Di  m e ri z e r   D r u g  P a c k a gi n g,   L a b eli n g  a n d  St o r a g e 
7. 4. 1   P a c k a gi n g  a n d  F o r  m ul a ti o n 
T h e  Ri  mi d u ci d   for  Inj e c ti o n is  pa c k a g e d i n  T y p e  1  cl e ar  gl a ss ser u  m  vi a ls ( e a c h  3 m L  vi al  c o nt ai ns 
a p pr o xi  m at el y  2   m L  of  dr u g  pr o d u ct s ol uti o n) .  T h e c o nt ents  of  e a c h  vi a l is c o  m p os e d 
 
 
.  Ea c h 
vi al is st o p p er e d   wit h   a  Tef l o n©   c o ate d  ser u  m st o p p er  a n d  a f li p- off s e al. 
1 4 7 6

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  1 8   of 4 8  
7. 4. 2   L a b  e lin g 
T h e   pri  mar y  pr o d u c t la b e l ( ap pli e d  di r e ctl y t o t h e  vi al)  will  c o nt ai n  all i nf or  m ati o n f or r e gi o n al 
us e,   f oll o  wi n g  t h e   r e q uir e  m e nts   of   e a c h   c o  m p et e nt   a ut h orit y   a n d   a p pli c a bl e   n ati o n al   a n d 
i nt er n ati o n al r e g ul ati o ns  as  d es cri b e d i n t h e  p h ar  m a c y   m a n u al. 
7. 4. 3   St o r a g e 
T h e  ri  mi d u ci d  f or  Inj e c ti o n  via ls   m ust  b e st or ed  a t 5°  C  ±  3°  C   ( 4 1° F ±  5 ° F) i n  a  li  mite d  a c c e ss, 
q u a lifi e d r efri g er at or,  pr ef er abl y   wit h o ut li g ht. 
7. 4. 4   P r e p a r ati o n f o r   T r e at  m e nt 
F or  us e , t h e ri  mi d u ci d will  b e    dil ut ed  p ri or t o a d  mi nist r ati o n. T h e  ri  mi d u ci d is a d  mi nist er e d  vi a  
i ntr a v e n o us  (I  V)  i nf usi o n  at  a   d os e   of   0. 4 m g/ k g   dil ut e d  i n   n or  m al  s ali n e    wit h   v ol u  m e  as 
a p pr o pri at e f or  a g e  of  p ati e nt t o  b e  a d  mi nist er e d  o v er  2  h o urs,  usi n g  a   D E  H P-f r ee  s a li n e  b a g  a n d 
s ol uti o n se t. 
7. 5    I nf usi o n o f Ri  mi d u ci d   
7. 5. 1    C h  r o ni c   G  V H  D   T r e  at m e  nt 
C hr o ni c    G  V  H  D  ( c  G  V  H  D  )  t y pi c all y  o c c urs  1 0 0  d a ys  or  l at er  aft er   H S  C T.    c  G  V  H  D  c a n  oft e n 
pr es e nt    wit h  a  si c c a -li k e  s y n dr o  m e    wit h  t hi c k e n e d  s ki n,  li c h e n   pl a n us,   p a p ul es,  c h ol est ati c 
j a u n di c e, s cl er o d er  m a-li k e s ki n,  e y e  a n d   GI l esi o ns.  c  G  V  H  D  p ati e nts  c a n  als o  d e v el o p  o bstr u cti v e 
p ul  m o n ar y  dis e as e s y  m pt o  ms.  
c  G  V  H  D  is t y pi c all y  cl assifi e d i nt o   mil d  (i. e., l o c ali z e d  s ki n i n v ol v e  m e nt,   wit h/ or   wit h o ut li v er 
d ysf u n cti o n)  or   m o d er at e  t o  s e v er e  (i. e.,  g e n er ali z e d  s ki n  i n v ol v e  m e nt  or  l o c ali z e d  s ki n  a n d/ or 
h e p ati c  d ysf u n cti o n,  pl us  li v er  hist ol o g y  s h o  wi n g  h e p atitis/ n e cr osis / cirr h osis,  e y e  i n v ol v e  m e nt, 
s ali v ar y  gl a n d  i n v ol v e  m e nt,  or  eff e cts  o n  ot h er  or g a ns).      M o d er at e  t o  s e v er e  c  G  V  H  D  us u all y 
i n v ol v es   m or e  t h a n  o n e  or g a n   wit h  a n  or g a n  s e v erit y  s c or e  of    m o d er at e  or  gr e at er  ( or    mil d  or 
gr e at er f or l u n gs).   M a n a g e  m e nt  g ui d eli n es f or  c  G  V  H  D  ar e s h o  w n i n  A p p e n di x   B  . 
R es p o ns e  s h o ul d  b e  ass ess e d  p er   A p p e n di x   B  .    T hr e e  g e n er al  c at e g ori es  of  o v er all r es p o ns e  ar e 
us e d  i n  cli ni c al  tri als:  c o  m pl et e  r es p o ns e  (  C  R),  p arti al  r es p o ns e  ( P  R),  a n d  l a c k  of  r es p o ns e 
( u n c h a n g e d,    mi x e d  r es p o ns e,  pr o gr essi o n).    C o  m pl et e  r es p o ns e  is  d efi n e d  as  r es ol uti o n  of  all 
m a nif est ati o ns i n  e  a c h  or g a n  or  sit e,  a n d  p arti al r es p o ns e  is  d efi n e d  as i  m pr o v e  m e nt i n  at l e ast  1 
or g a n  or  sit e   wit h o ut  pr o gr essi o n i n  a n y  ot h er  or g a n  or  sit e.   T h e  2 0 1 4   NI  H   C o ns e ns us   W or ki n g 
Gr o u p  r e c o  m  m e n ds  t h at  s ki n,    m o ut h,  li v er,  u p p er  a n d  l o  w er    GI,  es o p h a g us,  l u n g,  e y e,    a n d 
1 4 7 7

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  1 9   of 4 8  
j oi nt/f as ci a  b e  c o nsi d er e d i n  e v al u ati n g  o v er all r es p o ns e.   G e nit al tr a ct  a n d  ot h er   m a nif est ati o ns  ar e 
n ot i n cl u d e d  d u e t o l a c k  of  v ali d at e d r es p o ns e   m e as ur es.  
P arti al r es p o ns e i n  a s p e cifi c  or g a n r e q uir es  a n i  m pr o v e  m e nt  of  1  or   m or e  p oi nts  o n  a  4 t o  7- p oi nt 
s c al e  or  a n i  m pr o v e  m e nt  of  2  or   m or e  p oi nts  o n  a  1 0 t o  1 2 -p oi nt s c al e.  T h e  o v er all  c at e g or y  of  P  R 
r e q uir es t h e  a bs e n c e  of  pr o gr essi o n i n  a n y  or g a n.  
7. 5. 2    C o nt r a c e pti o n  aft e r   Ri  mi d u ci d   I nf usi o n  
P ati e nts   wit h  c hil d  - b e ari n g  p ot e nti al  ( d efi n e d  as  a g e  ≥  1 3  y e ars)   m ust  eit h er  c o  m  mit  t o  tr u e 
a bsti n e n c e  fr o  m  h et er os e x u al  c o nt a ct  or  a gr e e t o  us e  a n d  b e  a bl e t o  c o  m pl y   wit h t  w o - p h ysi ci a n 
a p pr o v e d  eff e cti v e  c o ntr a c e pti o n   m et h o ds f or  6   m o nt hs  aft er t h e l ast  d os e  of  ri  mi d u ci d. 
7. 6    M o nit o ri n g   
7. 6. 1   Ri  mi d u ci d   R es p o ns e   M o nit o r  i n g  
Vit al  si g ns  ar e  r e c or d e d  pri or  t o  ri  mi d u ci d  i nf usi o n,  a n d  at  1 5,  3 0,    6 0,  1 2 0  a n d  2 4 0    mi n ut es 
( +/-  5 mi n ut es)  aft er  st art  of  i nf usi o n.  Pri or  t o  a n d  aft er  a d  mi nistr ati o n  of  ri  mi d u ci d,  r es e ar c h 
s a  m pl es s h o ul d  b e  c oll e ct e d f or   B P  X -5 0 1  T  c ell tr a c ki n g  a n d  P  K t esti n g.   S a  m pl es f or  P  K t esti n g 
will  b e  pr o c ess e d  diff er e ntl y   (A p p e n di x  F  ). 
As  a c hi e v a bl e,  a n d  c ar ef ull y  c o nsi d eri n g  p ati e nt   w ei g ht,  bl o o d s a  m pl es   s h o ul d b e  dr a  w n   wit hi n  4 
h o urs  pri or t o t h e i niti ati o n  of ri  mi d u ci d i nf usi o n;  3 0   mi ns aft er i niti ati o n  of t h e i nf usi o n; at  2  h o urs 
( <  5   mi n  pri or t o  e n d  of t h e ri  mi d u ci d i nf usi o n),  4  h o urs,  6  h o urs,  8  h o urs,  1 2  h o urs,  a n d  2 4  h o urs 
aft er t h e i niti ati o n  of t h e i nf usi o n.  E a c h s a  m pl e c oll e ct e d  o ut t o  2 4  h o urs s h o ul d  b e s plit f or s e p ar at e 
pr o c essi n g.    A p pr o xi  m at el y  0. 5 t o  1   m L  of  bl o o d s h o ul d  b e  pr o c ess e d t o  pl as  m a  a n d st or e d  at  8 0̊  C 
f or  l at er  P  K  a n al ysis  of  ri  mi d u ci d.     T h e  r e  m ai ni n g  s a  m pl e,  at  l e ast  0. 3    m L  of  bl o o d,  s h o ul d 
a n al y z e d l o c all y  f or  pr o  m pt   C  D 3 +  C  D 1 9 +   T  c ell  a n al ysis.    A d diti o n al  s a  m pl es,  at l e ast  0. 3   m L, 
s h o ul d b e  dr a  w n  at  4 8  h o urs  a n d  7  d a ys ( aft er i niti ati o n  of i nf usi o n  of  e a c h  d os e  of ri  mi d u ci d),  a n d 
t h e n  at  1 4  d a ys,  2 1  d a ys  a n d  2 8  d a ys  aft er t h e fi n al  d os e  of ri  mi d u ci d, i n t h e  e v e nt   m ulti pl e  d os es 
ar e  a d  mi nist er e d, f or  e v al u ati o n  of  T  c ell r es p o ns es  o nl y.  
7. 6. 2   G e n e   T h e r a p y   M o nit o ri n g   
L o n g- t er  m f oll o  w- u p is  c o n d u ct e d  a c c or di n g t o F  D  A  a n d  E  M  A  g ui d eli n es    Bef or e   H S  C T  a n d f or 
u p t o  5- y e ar s p ost st e m   c e ll tr ans pl a nt,  p ati e nts  will  b e   e v a l uat e d   wit h  a   p h ysic al  e x a m   a n d  bl o o d 
t esti n g t esti n g as  o utli n e d  b el o  w  (s e e  T a bl e  2 )  f or  ve c t or c o p y  n u  m b er  (  V  C  N)  a n d  r epli c a ti o n 
c o  m p et e nt   r etr o virus   (R  C  R  )  e v er y  si x    m o nt hs.     Aft er  5  y ear s,  bl o o d  sa  m pl e s    will  b e  dr aw n 
1 4 7 8

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  2 1   of 4 8  
9    R  E S P  O  N S  E   A  N  D   T  O  XI  CI  T  Y   E  V  A  L  U  A  TI  O  N   
9. 1    P a r a  m et e rs  of s af et y,  ass ess  m e nt  of   A  E  a n d  S  A  E  d u ri n g t h e  d u r ati o n  of t h e st u d y    
9. 1. 1   S af et y  P a r a  m et e rs  a n d  D  efi niti o ns  
S af et y  ass ess  m e nts    will  c o nsist  of    m o nit ori n g  a n d  r e c or di n g  pr ot o c ol -d efi n e d    A Es  a n d  S  A Es  
i n cl u di n g m e as ur e  m e nt  of  pr ot o c ol  -s p e cifi e d  h e  m at ol o g y,  cli ni c al  c h e  mistr y  v ari a bl es  vit al  si g ns 
a n d  ot h er  pr ot o c ol -s p e cifi e d  t ests  t h at  ar e  d e e  m e d  criti c al  t o  t h e  s af et y  e v al u ati o n  of  t h e  st u d y 
dr u g(s). 
T h e   A E  gr a di n g (s e v erit y)  s c al e f o u n d i n t h e   N  CI   C T  C  A E  v 4. 0 3   will  b e  us e d f or   A E r e p orti n g. 
T h e   N  CI   C T  C  A E  v 4. 0 3  c a n  b e f o u n d: 
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol  D e v el o p  m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o ns/ ct c. ht  m # ct c _ 4 0 . 
B elli c u  m  or its  d esi g n e e is r es p o nsi bl e f or r e p orti n g r el e v a nt  S  A Es t o t h e  F  D  A  ot h er  a p pli c a bl e 
r e g ul at or y  a ut h oriti es  a n d  p arti ci p ati n g i n v esti g at ors i n  ac c or d a n c e   wit h  I nt er n ati o n al   C o nf er e n c e 
o n    H ar  m o ni z ati o n   ( I  C  H)   g ui d eli n es,   F  D  A   r e g ul ati o ns,    E u r o p e a n    Cli ni c al    Tri als    Dir e cti v e 
(  Dir e cti v e  2 0 0 1/ 2 0/ E  C)  a n d/ or l o c al r e g ul at or y r e q uir e  m e nts. 
9. 1. 2   A d v e rs e   E v e nt   
A n   A E is  a n y  u nf a v or a bl e  a n d  u ni nt e n d e d  si g n,  s y  m pt o  m,  or  dis e as e t e  m p or all y  ass o ci at e d   wit h 
t h e  us e  of  a n i n v esti g ati o n al   m e di ci n al  pr o d u ct  or  ot h er  pr ot o c ol-i  m p os e d i nt er v e nti o n, r e g ar dl ess 
of  attri b uti o n.  
T his i n cl u d es t h e f oll o  wi n g: 
1.    A Es  n ot  pr e vi o usl y  o bs er v e d i n t h e  s u bj e ct t h at  e  m er g e  d uri n g t h e  pr ot o c ol   s p e cifi e d   A E 
r e p orti n g   p eri o d,  i n cl u di n g  si g ns   or  s y  m pt o  ms  t h at    w er e   n ot   pr es e nt   pri or  t o  t he    A E 
r e p orti n g -p eri o d .  
2.    Pr e -e xisti n g   m e di c al  c o n diti o ns j u d g e d  b y t h e i n v esti g at or t o  h a v e   w ors e n e d i n  s e v erit y  or 
fr e q u e n c y  or  c h a n g e d i n  c h ar a ct er  d uri n g t h e  pr ot o c ol-s p e cifi e d   A E r e p orti n g  p eri o d. 
9. 1. 3   S e ri o us   A d v e rs e   E v e nt  
A n  S  A E is  a n y   A E t h at is  a n y  of t  h e f oll o  wi n g:  
1.    F at al (i. e., t h e   A E  a ct u all y  c a us es  or l e a ds t o  d e at h)  
2.    Lif e  t hr e at e ni n g (i. e.,t h e   A E, i n t h e  vi e  w  of t h e i n v esti g at or,  pl a c es t h e s u bj e ct at i  m  m e di at e 
ris k  of  d e at h) 
1 4 8 0

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  2 2   of 4 8  
3.    R e q uir es  or  pr ol o n gs i n p ati e nt  h os pit ali z ati o n 
4.    R es ults i n   p ersist e nt  or  si g nifi c a nt  dis a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e   A E r es ults i n  s u bst a nti al 
disr u pti o n  of t h e s u bj e ct’s  a bilit y t o  c o n d u ct  n or  m al lif e f u n cti o ns) 
5.    A  c o n g e nit al  a n o  m al y/ birt h  d ef e ct  i n  a  n e o n at e/i nf a nt  b or n  t o  a    m ot h er  e x p os e d  t o  t h e 
i n v esti g ati o n al  pr o d u ct(s) 
6.    C o nsi d er e d a si g nifi c a nt   m e di c al  e v e nt  b y t h e i n v esti g at or ( e. g.,   m a y j e o p ar di z e t h e s u bj e ct 
or   m a y r e q uir e   m e di c al/s ur gi c al i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  o ut c o  m es list e d  a b o v e) 
7.    S us p e ct e d tr a ns  missi o n  of i nf e cti o us  a g e nt  vi a  a   m e di ci n al  pr o d u ct 
 
All   A Es  t h at   m e et  a n y  of  t h es e  crit eri a   m ust  b e  r e c or d e d  as  S  A Es,  i n cl u di n g  e v e nts  t h at  ar e  a 
n or  m al  p art  of t h e  u n d erl yi n g  dis e as e  or  ass o ci at e d   wit h t h e  g e n er al   m e di c al   m a n a g e  m e nt  of t h e 
p ati e nt.  
All   A Es t h at  d o  n ot   m e et  a n y  of t h e  crit eri a f or s eri o us s h o ul d  b e r e g ar d e d  as   n o n -s e ri o us   A  Es. 
T h e t er  ms  “s e v er e ”  a n d  “s eri o us ”  ar e  n ot  s y n o n y  m o us.  S e v erit y r ef ers t o t h e i nt e nsit y  of  a n   A E 
( as  i n    mil d,    m o d er at e,  or  s e v er e  p ai n);  t h e  e v e nt  its elf    m a y  b e  of  r el ati v el y    mi n or    m e di c al 
si g nifi ca n c e (s u c h  as s e v er e  h e a d a c h e).  “ S eri o us ” is  a r e g ul at or y  d efi niti o n  a n d is  b as e d  o n s u bj e ct 
or  e v e nt  o ut c o  m e  or  a cti o n  crit eri a  us u all y  ass o ci at e d   wit h  e v e nts t h at  p os e  a t hr e at t o  a  s u bj e ct’s 
lif e  or  vit al  f u n cti o ns.  S e ri o us n ess  ( n ot  s e v erit y)  s er v es  as  t h e  g ui d e  f or  d efi ni n g  r e g ul at or y 
r e p orti n g  o bli g ati o ns. 
S e v erit y  a n d s eri o us n ess s h o ul d  b e i n d e p e n d e ntl y  ass ess e d   w h e n r e c or di n g  S  A Es  o n t h e  el e ctr o ni c 
C as e   R e p ort  F or  m (  e  C  R F ). 
T h e i n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  e ns uri n g t h at  all  S  A Es ( as  d efi n e d i n   S e cti o n  7. 1 ) ar e r e c or d e d 
o n t h e  e  C  R F  a n d r e p ort e d t o t h e  S p o ns or i n  a c c or d a n c e   wit h  pr ot o c ol i nstr u cti o ns.  
9. 1. 4    A d v e rs e   E v e nt   R e p  o rti n g  P e ri o d  
Aft er  i nf or  m e d  c o ns e nt,  all  a d v ers e  e v e nts    will  b e  r e p ort e d  as  p er   T a bl e   3   w hi c h  d et ails  t h e 
g ui d a n c e f or   A E r e p orti n g  aft er st u d y tr e at  m e nt  h as i niti at e d.  
T a bl e   3:  G ui d a n c e f o r   A d v e rs e   E v e nt   R e p o rti n g   
E v e nt   T y p e     
R e p o rti n g  P e ri o d   
A d diti o n al   R e q  ui r e  m e nts  
G v  H  D   
All  c as es  of   G v  H  D s h o ul d  b e r e p ort e d 
r e g ar dl ess  of o ns et  d at e  a n d s h o ul d 
N ot  a p pli c a bl e 
1 4 8 1

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  2 3   of 4 8  
n ot  b e li  mit e d t o t h e  b el o  w   A E/ S  A E 
r e p orti n g  p eri o d 
A Es ( p ost-  I  M P) 
•    Fr o  m t h e  d at e  of   B P  X -5 0 1 
i nf usi o n  u ntil  3 0  d a ys  aft er 
a d  mi nistr ati o n  r e g ar dl ess  of 
c a us alit y  ass ess  m e nt  
(i n cl u di n g l at er   w ors e ni n g  of 
e v e nts t h at  b e g a n  d uri n g t his 
ti  m efr a  m e). 
•    Fr o  m t h e  d at e  of ri  mi d u ci d 
i nf usi o n  u ntil  3 0  d a ys  aft er 
a d  mi nistr ati o n r e g ar dl ess  of 
c a us alit y  ass ess  m e nt.  
•    R e p ort  n e  w   A Es f or 
u p t o  1 5  y e ars if 
ass ess e d  as r el at e d t o 
t h e i n v esti g ati o n al 
pr o d u cts   B P  X- 5 0 1 
a n d/ or ri  mi d u ci d. 
S  A Es ( p ost -I  M P) 
i n cl u di n g   A d v ers e 
E v e nts  of  S p e ci al 
I nt er est * 
•    Fr o  m t h e  d at e  of   B P  X - 5 0 1 
i nf usi o n  u ntil  1 8 0  d a ys  aft er 
a d  mi nistr ati o n r e g ar dl ess  of 
c a us alit y  ass ess  m e nt  
(i n cl u di n g l at er   w ors e ni n g  of 
e v e nts t h at  b e g a n  d uri n g t his 
ti  m efr a  m e). 
•    Fr o  m t h e  d at e  of ri  mi d u ci d 
i nf usi o n  u ntil  3 0 d a ys  aft er 
a d  mi nistr ati o n r e g ar dl ess  of 
c a us alit y  ass ess  m e nt.  
•    R e p ort  n e  w  S  A Es f or 
u p t o  1 5  y e ars if 
ass ess e d  as r el at e d t o 
t h e i n v esti g ati o n al 
pr o d u cts   B P  X- 5 0 1 
a n d/ or ri  mi d u ci d. 
•    R e p ort  di a g n osis  of 
a n y  n e  w s e c o n d ar y 
m ali g n a n c y r e g ar dl ess 
of r el ati o ns hi p t o 
i n v esti g ati o n al 
pr o d u ct f or  u p t o  1 5 
y e ars.  
Pr e g n a n c y  of  p at i e nts 
or  p art n er  
•    1 2   m o nt hs  aft er  a d  mi nistr ati o n 
of   B P  X - 5 0 1  or ri  mi d u ci d, 
w hi c h e v er  o c c urs l at er.    
•    R e p ort  di a g n osis  of 
a n y  c o n g e nit al 
a n o  m al y i n  offs pri n g 
fr o  m  a st u d y 
p arti ci p a nt  or  p art n er 
f or  u p t o  1 5  y e ars.  
*   A d v ers e  E v e nts  of  S p e ci al I nt er est  ar e  Gr a d e III  -V  e n c e p h al o p at h y  or  n e ur ol o gi c  e v e nts    - t h es e s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e  S p o ns or  e x p e diti o usl y, irr es p e cti v e  of r e g ul at or y s eri o us n ess  crit eri a.    
9. 1. 5    G  V  H  D   A d v e rs e   E v e nt   R e p o rti n g   
All  o c c urr e n c es  of   G  V  H  D   will  b e r e p ort e d  as   A d v ers e  E v e nts ( or  S  A Es) r  e g ar dl ess  of t h eir  st art 
d at e i n  r el ati o n t o  st u d y tr e at  m e nt .   G  V  H  D  e v e nts   will  als o  b e  f oll o  w e d  u ntil  r es ol uti o n  a n d  n ot 
li  mit e d t o t h e st a n d ar d   A E/ S  A E r e p orti n g  p eri o d. 
1 4 8 2

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  2 5   of 4 8  
R e c or d  all  c as e  d et ails  t h  at  c a n  b e  g at h er e d   wit hi n  t h e  r e p orti n g  ti  m efr a  m e  ( 2 4  h o urs)  o n  t h e 
B elli c u  m  S  A E   R e p ort  F or  m  a n d s u b  mit t h e r e p ort t o   
.  F oll o  w-u p 
i nf orm a  ti o n  s h o ul d  b e  c oll e ct e d  o n t h e S  A E  R e p  ort  F or  m  as  s o o n  as it  b e c o  m es  a v ail a bl e  a n d/ or 
u p o n r e q u est. 
G ui d eli n es f or   m e di c al   m a n a g e  m e nt  of  n e ur ot o xi cit y  ar e  pr o vi d e d i n   A p p e n di  x  E .  
9. 2. 4    R e p o rti n g   R e q ui r e  m e nts f o r   All  S  A  Es   
All  S  A Es   m ust  b e r e p ort e d t o   B elli c u  m ( vi a  P h ar  m al e x)   wit hi n  2 4  h o urs  of l e ar ni n g  of t h e  e v e nt 
usi n g t h e   B elli c u  m  S  A E   R e p ort  F or  m.  
F or i niti al  S  A E r e p orts, i n v esti g at ors s h o ul d r e c or d  all  c as e  d et ails t h at  c a n  b e  g at h er e d   wit hi n t h e 
r e p orti n g  ti  m efr a  m e  ( 2 4  h o urs)  o n  t h e  P h ar  m al e x  S  A E   R e p ort  F or  m  a n d  s u b  mit  t h e  r e p ort  t o 
   F oll o  w-u p i nf or m ati o n  s h o ul d  b e  c oll e ct e d  o n t h e   P h ar  m al e x  
S  A E   R e p ort  F or  m  as  s o o n  as it  b e c o  m es  a v ail a bl e . 
If l o c al l a  ws r e q uir e t h at t h e  sit e  s u b  mit  all  S  A Es t h e n t h e l o c al l a  w   will  s u p ers e d e t h e  pr ot o c ol 
r e q uir e  m e nts. 
9. 2. 5    T y p e  a n d   D u r ati o n  of  F oll o  w-  U p  of   P ati e nts  aft e r   A d v e rs e   E v e nts  
T h e  i n v esti g at or  s h o ul d  f oll o  w  all  u nr es ol v e d    A Es  a n d  S  A Es  u ntil  t h e  e v e nts  ar e  r es ol v e d  or 
st a bili z e d, t h e  s u bj e ct is l ost t o  f oll o  w  u p,  or it  h as  b e e n  d et er  mi n e d t h at t h e  st u d y tr e at  m e nt  or 
p arti ci p ati o n i s  n ot t h e  c a us e  of t h e   A E/ S  A E.   R es ol uti o n  of   A Es  a n d  S  A Es (  wit h  d at es) s h o ul d  b e 
d o c u  m e nt e d  o n t h e  A E   C as e   R e p ort  F or  m (  C  R F  ) or  e  C  R F  a n d i n t h e  s u bj e ct’s   m e di c al r e c or d t o 
f a cilit at e s o ur c e  d at a  v erifi c ati o n. 
F or  s o  m e  S  A Es,  t h e  S p o ns or  or  its  d esi g n e e    m a y  f oll o  w  u p    wit h  t h e  sit e  b y  t el e p h o n e,  f a x, 
el e ctr o ni c   m ail,  a n d/ or  a   m o nit ori n g  visit t o  o bt ai n  a d diti o n al  c as e  d et ails  d e e  m e d  n e c ess ar y t o 
a p pr o pri at el y  e v al u at e  t h e  S  A E  r e p ort  ( e. g.,  h os pit al  dis c h ar g e  s u  m  m ar y,  c o ns ult a nt  r e p ort,  or 
a ut o ps y r e p ort). 
9. 2. 6    P ost -St u d y   A d v e rs e   E v e nts  
T h e i n v esti g at or s h o ul d  n otif y t h e st u d y  S p o ns or  of  a n y  d e at h  or  ot h er  S  A E  o c c urri n g  at  a n y ti  m e 
aft er  a s u bj e ct  h as  dis c o nti n u e d  or t er  mi n at e d st u d y  p arti ci p ati o n if f elt t o  b e r el at e d t o  pri or st u d y 
tr e at  m e nt. T h e  S p o ns or  s h o ul d  als o  b e  n otifi e d  if  t h e  i n v esti g at or  s h o ul d  b e c o  m e  a  w ar e  of  t h e 
d e v el o p  m e nt  of  c a n c er  or  of  a  c o n g e nit al  a n o  m al y  i n  a  s u bs e q u e ntl y  c o n c ei v e d  offs pri n g  of  a 
1 4 8 4

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  2 6   of 4 8  
s u bj e ct th at  p arti ci p at e d i n t his  st u d y.  T h e i n v esti g at or  s h o ul d r e p ort t h es e  e v e nts t o   B elli c u  m  o n 
t h e st u d y   C  R F  or  e  C  R F. If t h e st u d y   C  R F  of  e  C  R F s yst e  m is  n o l o n g er  a v ail a bl e, t h e i n v esti g at or 
s h o ul d r e p ort t h e  e v e nt  dir e ctl y t o   B elli c u  m  vi a  p h o n e  or  e  m ail 
9. 3    E n d  of  St u d y   
T h e st u d y   will  e v al u at e  o v er all s ur vi v al  a n d  dis e as e -fr e e s ur vi v al f or  all  p ati e nts  e nr oll e d  at  1  a n d 
2  y e ars  p ost -tr a ns pl a nt. P ati e nts   will  b e  f oll o  w e d f or  a t ot al  of  1 5 y e ars  aft er   B P  X -5 0 1 tr e at  m e nt  
f or  g e n e t h er a p y  s af et y  e v e nts.   T h e  st u d y   will  b e  cl os e d  aft er t h e  c o  m pl eti o n  of t h e  1 5  y e ars  of 
f oll o  w- u p. 
1 0  D  A  T  A   C  O  L  L  E  C  TI  O  N,   Q  U  A  LI  T  Y   A S S  U  R  A  N  C  E   A  N  D   M  A  N  A  G  E  M  E  N  T
 
1 0. 1   R e c o r di n g  of   D at a   
D at a   will  b e r e c or d e d  o n   a n el e ctr o ni c  d at a b as e  a n d   will  b e e nt er e d aft er  v ali d ati o n i nt o a c o  m p ut er 
s yst e  m  f or  s u bs e q u e nt t a b ul ati o n  a n d  a n al ys es.  T h e   in v esti g at or   m ust  e ns ur e t h at  e a c h  s u bj e ct’s 
a n o n y  mit y  is   m ai nt ai n e d.  P ati e nts  will  b e i d e ntifi e d  b y  a  u ni q u e   su bj e ct  i d e ntifi c ati o n  n u  m b er. 
St u d y r el at e d  d o c u  m e nts s h o ul d  b e  k e pt i n stri ct  c o nfi d e n c e  b y t h e  in v esti g at or i n  c o  m pli a n c e   wit h 
a p pli c a bl e r e g ul ati o ns  a n d I  C  H  G o o d   Cli ni c al  Pr a cti c e (  G  C P  )   G ui d eli n es. 
1 0. 2   D at a   Q u alit y   Ass u r a n c e   
T h e   in v esti g at ors  u n d ert a k e t o  p erf or  m t h e  st u d y i n  a c c or d a n c e  wit h t his   p r ot o c ol,   GC P   a n d t h e 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e  m e nts.  
T h e   in v esti g at ors  ar e  r e q uir e d  t o  e ns ur e  c o  m pli a n c e   wit h  t h e  i n v esti g ati o n al  pr o d u ct  s c h e d ul e, 
visits s c h e d ul e  a n d  pr o c e d ur es r e q uir e d  b y t h e  pr ot o c ol. 
T h e   in v esti g at ors  a gr e e  t o  pr o vi d e  all  i nf or  m ati o n  r e q u est e d  i n  t h e    C as e    R e p ort  F or  m  i n  a n 
a c c ur at e  a n d l e gi bl e   m a n n er.  
1 0. 3   D at a   M a n a g e  m e nt   
T h e i n v esti g at or   will fill i n  e C  R F f or  d o c u  m e nt ati o n.   All r el e v a nt  d at a  c oll e ct e d  d uri n g t h e  st u d y 
f or  all  of t h e  p ati e nts  e nr oll e d i nt o t h e st u d y h a v e t o  b e  e nt er e d i nt o t h e  d at a b as e  b y t h e r es p o nsi bl e 
i n v esti g at or  or s o  m e o n e  a ut h ori z e d  b y  hi  m/ h er i n  a ti  m el y   m a n n er. T h e  pri n ci p al i n v esti g at or  ( PI) 
will r e vi e  w  all t h e   e C  R Fs  of  e a c h  p ati e nt  a n d  c o nfir  m t h e  c o  m pl et e n ess,   m e di c al  c orr e ct n ess  a n d 
pl a usi bilit y  of t h e  d o c u  m e nt e d  d at a  b y si g ni n g  o n  all  e  C  R F  p a g es.  
1 4 8 5

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  2 7   of 4 8  
A d diti o ns  a n d  c orr e cti o ns i n t h e  e  C  R F   will  b e  d at e d  a n d si g n e d  b y t h e r es p o nsi bl e i n v esti g at or  or 
a n  a ut h ori z e d  p ers o n.   R e as o ns   m ust  b e  gi v e n f or  c orr e cti o ns t h at  ar e  n ot s elf- e x pl a n at or y.  
B elli c u  m  or   t h e  C o ntr a ct    R es e ar c h    Or g a ni z ati o n  (  C  R  O  )  will  e ns ur e  t h at  t h e  cli ni c al  tri al  is 
c o n d u ct e d, r e c or d e d,  a n d r e p ort e d i n  a c c or d a n c e   wit h t h e  pr ot o c ol, I  C  H -G  C P,  a n d t h e  a p pli c a bl e 
r e g ul at or y r e q uir e  m e nt(s).  
R e pr es e nt ati v es   of   B elli c u  m   or   t h e    C  R  O    m ust   b e  all o  w e d  t o   visit  all  st u d y  sit e  l o c ati o ns 
p eri o di c all y t o  ass ess t h e  d at a,  q u alit y  a n d  st u d y i nt e grit y.   O n -sit e t h e y   will r e vi e  w  st u d y r e c or ds 
a n d  dir e ctl y  c o  m p ar e t h e  m   wit h  s o ur c e  d o c u  m e nts  a n d  dis c uss t h e  c o n d u ct  of t h e  st u d y   wit h t h e 
i n v esti g at or, a n d  v erif y  t h at  t h e  f a ciliti es  r e  m ai n  a c c e pt a bl e.  S o ur c e  d o c u  m e nts  ar e  d efi n e d  as: 
p at i e nt fil es, l ett ers, a n d l a b or at or y /hist ol o g y r e c or ds.   
1 0. 4   St atisti c al   M et h o ds  
1 0. 4. 1   S a  m pl e  Si z e   D et e r  mi n ati o n  
T h e s a  m pl e si z e is i d e nti c al t o   B P -0 0 4  as it is t h e l o n g t er  m f oll o  w - u p  of t h os e  p ati e nts.  
1 0. 4. 2   G e n e r al   St atisti c al  A p p r o a c h   
D es cri pti v e  st atisti cs    will  b e  utili z e d  t o  s u  m  m ari z e   o v er all  s ur vi v al,   R F S,    D F S,   G v  H  D  r at es, 
cli ni c al  a n d  bi ol o gi c  r es p o ns e  a n d  ot h er   m e as ur es  of  s af et y  a n d t o xi cit y i n t h os e  p ati e nts    w h o 
r e c ei v e d  ri  mi d u ci d  a d  mi nistr ati o n  as   w el l  as f or t h e   w h ol e  p o p ul ati o n. T h e  a n al ysis  p o p ul ati o n 
will  b e str atifi e d  b y   m ali g n a nt  a n d  n o n  -m ali g n a nt i n di  c ati o ns.  
D at a  p er  c o h ort   will  b e  pr es e nt e d,  str atifi e d  a c c or di n g t o t h e t y p e  of  dis or d er,  e. g.   m ali g n a nt  or 
n o n- m ali g n a nt.   
All  s u  m  m ar y  t a bl es  f or  q u a ntit ati v e  p ar a  m et ers   will  dis pl a y   m e a n,  st a n d ar d  d e vi ati o n,   m e di a n, 
r a n g e (  mi ni  m u  m  a n d   m a xi  m u  m),  as   w ell  as n u  m b er  of  missi n g  d at a,   w h er e r el e v a nt.   All s u  m  m ar y 
t a bl es  f or  q u alit ati v e  p ar a  m et ers   will  dis pl a y  c o u nts,  p er c e nt a g es,  a n d,  n u  m b er  of   missi n g  d at a, 
w h er e r el e v a nt.    
1 0. 4. 3    St u d y  P ati e nt  D es c ri pti o n   
1 0. 4. 3. 1  Dis p ositi o n  of   P ati e nts  
T h e  n u  m b er  of  e nr oll e d  p ati e nts   will  b e  s u  m  m ari z e d  b y  c o u ntr y,  c e nt er,  a n d  d os e  usi n g  c o u nts  a n d 
p er c e nt a g es.  
1 4 8 6

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  2 8   of 4 8  
1 0. 4. 4    D e  m o g r a p hi c  a n d   B as eli n e   C h a r a ct e risti cs   
B as eli n e  c h ar a ct eristi cs   will  b e  d es cri b e d  usi n g t h e   p ati e nt  p o p ul ati o ns  a n d t h eir  a c c o  m p a n yi n g 
d o n ors.  D e  m o gr a p hi cs,   m e di c al  hist or y,  q u alif yi n g  dis or d er,  a n d  ot h er  b as eli n e  v ari a bl es   will  b e 
s u  m  m ari z e d  as  a p pr o pri at e t o t h e t y p e  of  d at a.  
1 0. 4. 5    E n d p oi nt     A n al ysis 
1 0. 4. 5. 1  A n al ysis  of   O v e r all  S u r vi v al 
O v er all  s ur vi v al,   m e as ur e d  as t h e  p eri o d  of ti  m e fr o  m t h e  st art  of t h e t  r e at  m e nt t h at t h e  p ati e nts 
ar e still  ali v e  at  1  y e ar  a n d  2  y e ars  p ost -tr a ns pl a nt will  b e  ass ess e d  a n d r e p ort e d.    
1 0. 4. 5. 2  A n al ysis  of   G r aft  F ail u r e   
S e c o n d ar y  gr aft f ail ur e is  d efi n e d  as i niti al  n e utr o p hil  e n gr aft  m e nt f oll o  w e d  b y s u bs e q u e nt  d e cli n e 
i n  n e utr o p hil  c o unts  <  5 0 0  c ells/ µ L,  u nr es p o nsi v e t o  gr o  wt h f a ct or t h er a p y.   
1 0. 4. 5. 3  A n al ysis   C h r o ni c   G  V  H  D   
T h e ti  m e  a n d s e v erit y  of  c  G  V  H  D  ar e  gr a d e d  a c c or di n g t o   NI  H   C o ns e ns us   Crit eri a  (A p p e n di x   A  ). 
T h e i niti al i n ci d e n c e  of  s e v er e   c  G  V  H  D  at  6   m o nt hs   will  b e  d et er  mi n e d f or  a n d   will  b e  a n al y z e d 
b y  c o n diti o ni n g r e gi  m e n,  α β  T  c ell  d os e,  dis e as e  st at us,  a n d  d e gr e e  of   H L  A   m at c h.  T h e r es p o ns e 
r at es  of  c  G  V  H  D  i n  p ati e nts  r e c ei vi n g  ri  mi d u ci d  tr e at  m e nt   will  b e  d et er  mi n e d  at  6   m o nt hs  a n d 
a n al y z e d  b y  t h e  n u  m b er  ri  mi d u ci d  i nf usi o n  a n d  ti  m e  t o  r es ol uti o n  of  c  G  V  H  D  aft er  ri  mi d u ci d 
i nf usi o n. 
1 0. 4. 5. 4  A n al ysis  of   Ti  m e t o   Dis e as e   R el a ps e   
T o  ass ess  t h e   i n ci d e n c e  of  a c ut e  l e u k e  mi a  r el a ps e  fr o  m  t h e  d a y  of  tr a ns pl a nt,  a  c u  m ul ati v e 
i n ci d e n c e  c ur v e   will  c o  m p ut e d  al o n g   wit h  a  9 5  %  c o nfi d e n c e i nt er v al. D e at h  pri or t o r el a ps e   will 
b e  c o nsi d er e d  a  c o  m p eti n g ris k.  
1 0. 4. 5. 5  T r a ns pl a nt  -R el at e d   M o rt alit y   
T h e   f oll o  w-o n  pr ot o c o l   will  d et er  mi n e l o n g-t er  m   T  R  M/  No n- R el a ps e    M  ort alit y  at  1  y e ar  a n d  2 
y e ars, f oll o  w e d  b y s af et y  e v al u ati o ns f or  g e n e t h er a p y f or  1 5  y e ars.   
1 0. 4. 5. 6  I  m  m u n e   R e c o nstit uti o n 
Ki n eti cs    r e pr es e nti n g    m e as ur e  m e nts  o v er  ti  m e    wit hi n  a  p ati e nt    will  b e  g e n er at e d  t o  vis u ali z e 
g e n er al  p att er ns  of i  m  m u n e  r e c o nstit uti o n.  T h e  pr o p orti o n  of i  C as p 9  p ositi v e  c ells   will  als o  b e 
1 4 8 7

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  2 9   of 4 8  
s u  m  m ari z e d  at  e a c h  ti  m e  p oi nt.    W e    will  als o  e v al u at e  a n y  i n di c ati o n  of  diff er e n c es  i  m  m u n e 
r e c o nstit uti o n  a cr oss  diff er e nt dis e as e  p o p ul ati o ns.  
1 0. 4. 6   S af et y   A n al ysis 
S af et y  a n al ysis   will i n v esti g at e t h e  a n al ysis  p o p ul ati o ns  o v er t h e ti  m e  p eri o d  d efi n e d  as fr o  m t h e 
i nf usi o n  d at e  of t h e r es p e cti ve tr e at  m e nt t o st u d y  e n d  d at e.  
1 0. 4. 6. 1  A d v e rs e   E v e nts (  A  Es)   
All  a d v ers e  e v e nts r e c or d e d  d uri n g t h e  st u d y   will  b e  c o d e d  a c c or d  i n g t o t h e   M e di c al   Di cti o n ar y 
f or   R e g ul at or y   A cti viti es  (  M e d  D  R  A)  a n d  b e  gr a d e d  a c c or di n g  t o  t h e  N ati o n al   C a n c er  I nstit ut e 
C o  m  m o n  T er  mi n ol o g y f or   A d v ers e  E v e nts (  N  CI   C T  C  A E  ) v 4. 0 3 s c al e (s e e  A p p e n di x   D  ). 
A Es   will  b e s u  m  m ari z e d f or t h e f oll o  wi n g  : 
•    N u  m b er (  %)  of  p ati e nts   wit h  a n y   A E, 
•    N u  m b er (  %)  of  p ati e nts   wit h  a n y  S  A E, 
•    N u  m b er (  %)  of  p ati e nts  p er  m a n e ntl y   wit h dr a  w n fr o  m st u d y  d u e t o  a n   A E. 
All  s u  m  m ari es    will  b e  pr es e nt e d  b y  t  r e at  m e nt  gr o u p  a n d  str atifi e d  b y  t y p e  of  dis or d er  ( e. g. 
m ali g n a nt  or  n o n  -m ali g n a nt).   T h e y   will i n cl u d e  o v er all fr e q u e n c y  of  p ati e nts   wit h  e v e nts  as   w ell 
as fr e q u e n c y  of  p ati e nts   wit h  e v e nts  b y  pri  m ar y  s yst e  m  o r g a n  cl ass  a n d  pr ef err e d t er  m. A  p ati e nt 
will  o  nl y  b e  c o u nt e d  o n c e   wit hi n  e a c h  s yst e  m  o r g a n  cl ass  a n d  pr ef err e d  t er  m.  F or  s u  m  m ari es 
r e g ar di n g s e v er e  or st u d y-dr u g r el at e d   A Es, t h e  hi g h est s e v erit y  or r el ati o ns hi p   will  b e  c o nsi d er e d 
f or  e a c h  p ati e nt  p er  pr ef err e d t er  m. 
1 0. 4. 6. 2  D e at hs  ,S  A  E s, a n d  A  Es   L e a di n g t o   T  r e at  m e nt  D  is c o nti n u ati o n 
S  A Es,  e v e nts l e a di n g t o  d e at h,  a n d   A Es l e a di n g t o tr e at  m e nt  dis c o nti n u ati o n   will  b e  s u  m  m ari z e d 
o v er all  as   w ell  as  b y  pri  m ar y s yst e  m  or g a n  cl ass  a n d  pr ef err e d t er  m.  
1 0. 5   R e p o rti n g  of   D e vi ati o ns   t o t h e P r ot o c ol  
All t h e  d e vi ati o ns t o t h e  pr ot o c ol   will  b e  d es cri b e d  a n d j ustifi e d i n  a s e p ar at e f or  m.    
1 1  E  T  HI  C  A  L I S S  U  E S/  C  O  N SI  D  E  R  A  TI  O  N S   
1 1. 1   I nstit uti o n al  a n d   Et hi c al   R e vi e  w  
T h e st u d y   will  b e  c o n d u ct e d  a c c or di n g t o t h e  et hi c al  pri n ci pl es  of t h e  d e cl ar ati o n  of   H elsi n ki, t h e 
I  C  H-  GC P   G ui d eli n es, t h e   E  U   Cli ni c al   Tri al   Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 1 2 0/ E  G),   It ali a n   Mi nistr y  of   H e alt h 
1 4 8 8

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  3 0   of 4 8  
(d e cr e e   of J ul y  1 5,  1 9 9 7), S a u di  F o o d  a n d   Dr u g   A ut h orit y,  F  D  A  a n d  ot h er i nt er n ati o n al r e g ul at or y 
a g e n ci es.   
1 1. 2   I n v esti g at o r's R es p o nsi biliti es   
A n y   i n v esti g at or  or  c o-i n v esti g at or   w h o  si g n e d t his  pr ot o c ol  a gr e es t o  c arr y  o ut t his r es e ar c h i n 
a c c or d a n c e     wit h   t h e   pr ot o c ol   a p pr o v e d   b y   t h e   et hi c al    c o  m  mitt e e,     G  C P   a n d   r e g ul at or y 
r e q uir e  m e nts.  St u d y  p ers o n n el  i n v ol v e d  i n  c o n d u cti n g  t his  tri al   will  b e  q u alifi e d  b y  e d u c ati o n, 
tr ai ni n g,  a n d  e x p eri e n c e t o  p erf or  m t h eir  r es p e cti v e t as k(s). T h e  PI   h as  t h e  ri g ht t o  pr e  m at ur el y 
dis c o nti n u e t h e st u d y f or si g nifi c a nt effi c a c y  or s af et y  pr o bl e  ms a n d   will  n otif y t h e c o -i n v esti g at ors 
i n   writi n g,  as   w ell  as t h e  et hi cs  c o  m  mitt e es  a n d t h e  c o  m p et e nt  a ut h oriti es  a c c or di n g t o l a  w  a n d 
r e g ul ati o ns. 
1 1. 2. 1   P ati e nt  I nf o r  m e d   C o ns e nt  
T h e  p ati e nt  or  p ar e nts/l e g al  g u ar di a ns  ar e  t o  b e  i nf or  m e d  b ot h  i n    writi n g  a n d  v er b all y  b y  t h e 
i n v esti g ati n g   p h ysi ci a n.    T h e   p ati e nt   a n d   his/ h er   p ar e nts/ g u ar di a ns   m ust   b e   gi v e n   a  m pl e 
o p p ort u nit y t o  d e ci d e   w h et h er  or  n ot t o  p arti ci p at e i n t his  st u d y  a n d t o  as k  q u esti o ns  c o n c er ni n g 
t his. It   m ust  als o  b e   m a d e  cl e ar t o t h e  p ati e nt t h at  h e/s h e  c a n   wit h dr a  w fr o  m t h e st u d y  at  a n y ti  m e 
wit h o ut  gi vi n g r e as o ns  a n d t h at  h e/s h e   will  n ot  b e i n  a n y   w a y  dis a d v a nt a g e d  b y t his.   A  ss e nt   will 
b e  d o c u  m e nt e d  as r e q uir e d  b y t h e I  R  B  or t h e  E  C.  T h e i nf or  mi n g  p h ysi ci a n, t h e  p ati e nt  or  g u ar di a n 
m ust  e a c h  p ers o n all y  d at e  a n d  si g n  a n i nf or  m e d  c o ns e nt f or  m   wit h  a  d e cl ar ati o n  o n  d at a  pri v a c y. 
A n y   i nf or  m e d  c o ns e nt   will  b e  p art  of t h e i n v esti g at or’s fil e  a n d r et ai n e d   wit h it.  T h e  p ati e nt   will 
r et ai n  a  c o p y  of t h e  p ati e nt i nf or  m ati o n. 
1 1. 2. 2   D at a   M a n a g e  m e nt   a n d  St o r a g e  
T h e i n v esti g at or   will  or g a ni z e  t h e st or a g e  of t h e i d e ntifi c ati o n  c o d es  of t h e p ati e nts  f or at l e ast  1 5 
y e ars  aft er t h e  e n d  of t h e st u d y.  T h e fil es  of t h e  p ati e nts  (m e di c al r e c or ds)   a n d  ot h er  ori gi n al  d at a  
will  b e  k e pt f or  a     mi ni  m u  m  p eri o d  of  1 5  y e ars.   R el e v a nt  p arts  of t h os e r e c or ds s p e cifi c t o s u p p ort 
t h e  tr a c e a bilit y   of    B P  X-5 0 1  fr o  m   d o n or  t o  r e ci pi e nt    will   b e  r et ai n e d  as  a p pli c a bl e   b y  t h e 
i n v esti g at or,   m a n uf a ct ur er  a n d  S p o ns or p er l o c al r e q uir e  m e nt . 
1 4 8 9

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  3 1   of 4 8  
1 2    R  E F  E  R  E  N  C  E S   
A  mr oli a   PJ,   M u c ci oli -C as a d ei   G,   H uls   H,  et  al.   A d o pti v e i  m  m u n ot h er a p y   wit h  all o d e pl et e d    d o n or 
T- c ells i  m pr o v es i  m  m u n e r e c o nstit uti o n aft er  h a pl oi d e nti c al st e  m c ell tr a ns pl a nt ati o n.  Bl o o d .  2 0 0 6; 
1 0 8: 1 7 9 7- 1 8 0 8. 
B er g er    C,    Bl a u    C    A,   et   al.   P h ar  m a c ol o gi c all y  r e g ul at e d   F as -m e di at e d   d e at h   of   a d o pti v el y 
tr a nsf err e d  T  c ells i n  a  n o n h u  m a n pri  m at e   m o d el . Bl o o d .  2 0 0 4;  1 0 3: 1 2 6 1- 1 2 6 9. 
d e   Br a b a n d er   C,  et  al. I n cr e as e d i n ci d e n c e  of  n e ur ol o gi c al  c o  m pli c ati o ns i n  p ati e nts r e c ei vi n g  a n 
all o g e n ei c  b o n e   m arr o  w tr a ns pl a nt ati o n fr o  m  alt er n ati v e  d o n ors.  J   N e ur ol   N e ur os ur g  Ps y c hi atr y. 
2 0 0 0, 6 8: 3 6- 4 0. 
Di  St  asi   A,   T e y  S -K,   D otti,   G  et  al  . I n d u ci bl e   A p o pt osis  as  a  S af et y  S  wit c h  f or   A d o pti v e   C ell 
T h er a p y.  N  E n gl  J   M e d.    2 0 1 1;  3 6 5: 1 6 7 3- 8 3. 
D o  wli n g    M  R,    Li   S  ,  D e y    B  R  ,  S L    M c  Af e e,   et  al.   N e ur ol o gi c  c o  m pli c ati o ns  aft er  all o g e n ei c 
h e  m at o p oi eti c st e  m  c ell tr a ns pl a nt ati o n: ris k f a ct ors  a n d i  m p a ct  B  M T .  2 0 1 8; 5 3: 1 9 9- 2 0 6. 
E n g el b or g hs  S,  et  al.   C o ns e ns us  g ui d eli n es  f or  l u  m b ar  p u n ct ur e  i n  p ati e nts    wit h  n e ur ol o gi c al 
dis e as es.  Els e vi er .  2 0 1 7; 8: 1 1 1- 1 2 6. 
F olst ei n    M F,  et  al.    “  Mi ni -m e nt al  st at e ”:  a  pr a cti c al    m et h o d  f or  gr a di n g  t h e  c o g niti v e  st at e  of 
p ati e nts f or t h e  cli ni ci a n. J  Ps y c hi atr   R es  1 9 7 5: 1 2: 1 8 9- 1 9 8. 
R o c h a   V,  L o c at elli  F.  S e ar c hi n g f or  alt er n ati v e  d o n ors  of  h a e  m at o p oi eti c  st e  m  c ell f or  p a e di atri  c 
p ati e nts.  B o n e   M arr o  w  Tr a ns pl a nt .  2 0 0 8;  4 1:2 0 7 - 2 1 4. 
 
S y e d  FI,  et  al.      C e ntr al  n er v o us  s yst e  m  c o  m pli c ati o ns  of  h e  m at o p oi eti c  st e  m  c ell  tr a ns pl a nt.  
H e  m at ol   O n c ol   Cli n   N   A  m  2 0 1 6; 3 0: 8 8 7- 8 9 8. 
T e y  S  K,   D otti   G,   R o o n e y   C  M,  et  al.  I n d u ci bl e  c as p as e  9  s ui ci d e  g e n e t o i  m pr o v e t h e  s af et y  of 
all o d e pl et e d  T  c ells  aft er  h a pl oi d e nti c al st e  m  c ell tr a ns pl a nt ati o n.  Bi ol  Bl o o d   M arr o  w  Tr a ns pl a nt . 
2 0 0 7;  1 3: 9 1 3 - 2 4. 
U c k a n   D,  et  al.    Lif e  -t hr e at e ni n g  n e ur ol o gi c al  c o  m pli c ati o ns  aft er  b o n e   m arr o  w tr a ns pl a nt ati o n.  
B o n e   M arr o  w  Tr a ns pl a nt  2 0 0 5,  3 5:  7 1 - 7 6. 
Z h o u   X,   Di  St asi   A,   T e y  S  K,  et  al.   L o n g -t er  m  o ut c o  m e  aft er  h a pl oi d e nti c al  st e  m  c ell tr a ns pl a nt 
a n d   i nf usi o n    of     T   c ells   e x pr essi n g   t h e   i n d u ci bl e   c as p as e    9   s af et y   tr a ns g e n e.   Bl o o d . 
2 0 1 4; 1 2 3( 2 5): 3 8 9 5- 3 9 0 5.  
 
 
1 4 9 0

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  3 2   of 4 8  
A p p e n di x   A  :  C h r o ni c     G  VH  D   G r a d  i n g  S c al e a n d   Ass ess  m e nt  
A p p e n di x   A. 1:   NI  H   C o ns e ns us   G r a di n g   C h r o ni c   G  V  H  D   
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    
    
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 
   
  
   
   
 
 
 
 
 
 
    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
 
   
 
 
 
 
      
 
   
   
 
 
      
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
       
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
   
 
      
 
 
 
      
 
 
 
 
 
    
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
    
 
 
 
 
  
 
 
 
    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
      
 
 
    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    
 
 
 
      
 
     
 
 
 
 
  
 
    
 
 
  
 
   
 
 
 
 
 
 
 
    
 
 
 
 
   
 
 
 
 
        
 
1 4 9 1

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  3 3   of 4 8  
A p p e n di x   A. 1  NI  H   C o ns e ns us   G r a di n g   C h r o ni c   G  V  H  D   ( c o nt) 
 
  G  l ob al s c o ri ng  of   c  GV  H  D  
N u  m  b er  o f   Or g an s 
M  il d c G  V  H  D  
M o  d e r at e c G  V  H  D  
S e v e re  c G  V  H  D  
1  
S c o r e 1  
S c o r e 2  
S c o r e 3  
2  
S c o r e 1  
S c o r e 2  
S c o r e 3  
3  
 
S c o r e 1  
S c o r e 3  
L u n g i n v ol v e  m e nt  
 
S c or e  1  
S c or e  2  
Mil d   c  G V  H  D    = 1  or  2  or g a ns i n v ol v e d  ( e xc e pt f or  l u ng ) wit  h   m a xi  m u  m s c o r e of  1  
M o d e  r at e  cG  V  H  D  =   l u n g sc or e  of  1   or  3  or g ans   w it h s c or e of  1  or   at le a st  1  or g an   wit h s c or e  of  2  
S e v e r e  cG  V  H  D  =   l u n g s c or e of  2  or  s c or e  of  3 i n a n y  or g a n.  
 
R ef er e n c e:     
Fili p o vit c h  A  H  et  al.   N ati o n al I nstit ut es  of   H e alt h  c o ns e ns us  d e v el o p  m e nt  pr oj e ct  o n  crit eri a f or  cli ni c al tri als i n  c hr o ni c  gr aft  -
v ers us- h ost  dis e as e: I.   Di a g n osis  a n d st a gi n g   w or ki n g  gr o u p r e p ort.   Bi ol   Bl o o d   M arr o  w  Tr a ns pl a nt.  2 0 0 5   D e c; 1 1( 1 2): 9 4 5 - 5 6. 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
       
 
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
    
   
 
 
   
 
      
 
   
    
 
 
 
  
 
  
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
   
 
  
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
   
      
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
  
 
 
 
 
   
   
         
 
      
      
   
 
 
   
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
    
   
 
   
 
 
 
 
   
   
 
 
 
   
 
    
   
 
   
 
 
 
 
 
   
 
   
   
 
 
 
 
  
   
 
 
 
 
 
 
  
  
   
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
       
 
   
 
 
 
 
 
 
    
    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
   
 
 
1 4 9 2

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  3 4   of 4 8  
A p p e n di x   A. 2:   R es p o ns e   D et e r  mi n ati o n f o r   C h r o ni c   G v  H  D   
 
 
 
 
 
   
   
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
   
 
 
   
      
 
 
 
 
   
      
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
   
    
 
 
 
 
 
 
      
 
 
 
 
 
 
      
 
 
 
 
 
 
   
   
 
   
   
 
 
  
 
 
 
    
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
    
 
 
 
   
   
 
 
 
 
      
 
   
   
   
    
   
 
 
 
 
 
   
 
      
   
   
 
  
 
 
 
    
 
 
 
    
 
 
 
    
 
 
 
  
 
 
 
      
   
 
 
    
 
 
 
      
   
 
 
       
 
 
 
    
 
 
 
 
    
 
 
 
    
 
       
 
 
   
 
 
  
 
 
   
   
 
   
   
   
   
 
    
 
 
 
      
   
 
 
 
       
 
 
 
 
    
 
      
    
 
 
   
   
   
 
       
 
   
 
  
 
 
    
    
 
   
          
 
   
          
    
 
 
       
 
 
   
          
    
 
 
 
  
 
   
 
    
 
   
 
    
 
 
   
       
    
 
 
 
 
    
 
 
   
          
    
 
 
 
 
    
 
 
   
   
          
             
 
    
 
 
   
 
 
  
 
 
   
   
    
   
   
   
       
 
 
   
          
    
 
   
   
 
       
 
   
 
 
    
 
      
      
   
 
   
  
   
 
       
 
 
 
  
 
 
1 4 9 3

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  3 5   of 4 8  
A p p e n di x   A. 3:   C h r o ni c   G v  H  D   A cti vit y   Ass ess  m e nt   - Cli ni ci a n   
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
   
   
 
 
   
 
 
    
 
   
   
   
   
 
 
  
   
 
 
   
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
      
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
  
 
 
 
 
   
        
 
 
 
 
   
 
  
 
 
   
 
 
   
   
   
 
 
   
   
   
 
 
 
   
 
 
   
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
   
   
   
 
  
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
   
 
   
   
   
   
      
   
   
   
   
   
 
 
 
 
   
   
   
   
    
 
   
 
 
   
 
  
 
   
 
 
   
 
   
   
   
   
   
    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
    
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
  
  
 
  
   
      
   
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
   
 
 
   
 
 
 
   
   
   
 
 
  
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
    
 
 
 
   
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
   
   
    
 
      
 
   
 
 
 
      
 
 
 
 
 
 
   
   
   
 
 
 
 
   
   
 
   
 
   
   
   
   
 
 
 
   
   
 
   
 
 
   
   
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
1 4 9 4

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  3 6   of 4 8  
A p p e n di x   A. 3:   C h r o ni c   G v  H  D   A cti vit y   Ass ess  m e nt   –  Cli ni ci a n ( c o nt)   
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
           
 
 
 
 
 
 
 
 
    
    
 
 
 
 
   
 
 
 
   
             
1 4 9 5

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  3 7   of 4 8  
A p p e n di x   A. 3:   C h r o ni c   G v  H  D   A cti vit y   Ass ess  m e nt   –  Cli ni ci a n ( c o nt)   
 
 
 
 
    
   
 
 
  
   
 
 
   
   
 
   
 
 
   
  
 
 
 
 
 
 
 
 
      
   
   
 
 
 
 
   
    
 
 
 
   
   
      
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
    
 
  
   
 
 
 
   
   
 
 
   
   
   
 
 
 
 
   
   
   
   
 
 
 
   
      
 
 
 
 
 
 
    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    
   
 
 
 
 
 
 
 
    
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
1 4 9 6

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  3 8   of 4 8  
A p p e n di x   A. 3:   C h r o ni c   G v  H  D   A cti vit y   Ass ess  m e nt   –  Cli ni ci a n ( c o nt)   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
      
 
 
 
 
 
 
 
   
   
   
     
 
 
   
   
    
 
 
 
 
 
 
 
   
   
  
 
 
 
 
 
 
 
   
   
   
   
 
 
 
 
 
 
 
    
    
    
    
    
    
 
 
 
 
 
 
 
    
    
    
    
    
   
 
   
 
 
 
 
      
 
 
 
 
    
    
 
 
 
 
 
      
 
    
    
 
   
 
 
 
   
   
 
 
 
 
  
 
      
   
 
 
   
      
   
 
   
   
   
 
 
 
   
 
 
    
 
   
        
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    
    
 
    
    
 
    
   
 
    
    
 
 
 
 
 
 
 
   
   
   
 
 
   
   
   
   
 
 
 
 
   
 
 
     
 
   
   
   
         
   
 
 
   
   
 
  
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
   
   
   
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
     
   
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 4 9 7

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  3 9   of 4 8  
A p p e n di x   B  : M a n a g e  m e nt  of   C h r o ni c   G  V  H  D   ( cG  V  H  D  ) 
E v e nt   
M a n a g e  m e nt   
c  G  V  H  D  - Mil d   
•    C o nsi d er tiss u e  bi o ps y t o  est a blis h  di a g n osis   
•    I niti al tr e at  m e nt   wit h t o pi c al  or I  V st er oi ds,  or  ot h er s yst e  mi c tr e at  m e nts ( e g, 
c al ci n e uri n i n hi bit ors),  p er i nstit uti o n al  st a n d ar d  of  c ar e  f or   mil d  c  G  V  H  D 
s h o ul d  b e i nstit ut e d.  G ui d eli n es f or t o pi c al  c orti c ost er oi d tr e at  m e nt i n cl u d e 
t h e f oll o  wi n g (  C o uri el  2 0 0 6):  
o    F a c e,  a xill a e,  a n d  gr oi n: l o w er  p ot e n c y  st er oi ds ( h y dr o c ortis o n e  1  -
2. 5  %,  d es o ni d e  0. 0 5  %)   
o    Fr o  m  t h e  n e c k  d o  w n:    mi d -str e n gt h  st er oi ds  ( e. g.,  tri a  m ci n ol o n e 
0. 1  %  cr e a  m  or  oi nt  m e nt)  
•    S yst e  mi c    c orti c ost er oi ds     w h e n    us e d    s h o ul d    b e    a d  mi nist er e d    as 
m et h yl pr e d nis ol o n e  2   m g/ k g/ d a y I  V i n  a si n gl e   d os e;  or  a  d os e  e q ui v al e nt  of 
pr e d nis o n e   or   d e x a  m et h as o n e)   (  M arti n   1 9 9 0;   s e e   als o   c orti c ost er oi d 
c o n v ersi o n  t a bl e C    b el o  w). 
•    If  n o r es p o ns e t o  st er oi ds/s yst e  mi c t h er a pi es  o c c urs   wit hi n  7  d a ys,  or t h er e 
is  a   w ors e ni n g i n  c  GV H  D,  p ati e nts   m a y t h e n r e c ei v e ri  mi  d u ci d:  
o    C hil dr e n:  0. 4   m g/ k g t o  a   m a xi u  m  of  4 0   m g I  V   
o    A d ults:  4 0   m g I  V   
o    If t h er e is  e vi d e n c e  of  cli ni c al i  m pr o v e  m e nt ( e. g.  p arti al r es p o ns e) 
b ut  n ot  c o  m pl et e  r es ol uti o n  aft er t h e  first  d os e  of  ri  mi d u ci d, t h e n 
ri  mi d u ci d    m a y  b e  r e p e at e d  u p  t o  a  t ot al  of  3  d os es  b e gi n ni n g 
4 8  h o urs  aft er t h e first  d os e,   wit h  e a c h  d os e s e p ar at e d  b y  4 8  h o urs  
o    D ail y  e x a  mi n ati o n  o n  d a y  1  a n d  d a y  2  s h o ul d  b e  p erf or  m e d  aft er 
i niti ati n g tr e at  m e nt   wit h ri  mi d u ci d, t h e n   w e e kl y f or  1   m o nt h,  e v er y 
2   w e e ks  f or  1 0 0  d a ys,  a n d   m o nt hl y  aft er  1 0 0  d a ys  p ost -ri  mi d u ci d 
a d  mi nistr ati o n  
o    F or   n e  w   or   r e c urr e nt   c  G  V  H  D   e pis o d es,    ri  mi d u ci d     m a y   b e 
c o nsi d er e d f or r e p e at a d  mi nistr ati o n   wit h t h e a b o v e  g ui d eli n es if t h e 
i n v esti g at or  c o nsi d er e d ri  mi d u ci d t o  off er  cli ni c al  b e n efit   wit h  pri or 
e pis o d es.  
•    If  n o  r es p o ns e  t o  t o pi c al  st er oi ds  or  ri  mi d u ci d,  t h e  i n v esti g at or  s h o ul d 
c o nsi d er   ot h er   m e di c ati o ns   p er  i nstit uti o n al   g ui d eli n es  ( e g,   c al ci n e uri n 
i n hi bit ors, sir oli  m us,   m y c o p h e n ol at e). 
•    P eri p h er al  bl o o d   will  b e  us e d t o  e v al u at e  B P  X  -5 0 1  c ells (  C  D 3 +  C  D 1 9 +)  at 
t h e f oll o  wi n g ti  m es:  
o    Pri or   t o   a d  mi nistr ati o n   of   s yst e  mi c   c orti c ost er oi d   d os es   ( e. g, 
m e  t h yl pr e d nis ol o n e),   at   4   a n d   2 4   h o urs  ( ±   3 0    mi n ut es)  p ost -
s yst e  mi c   c orti c ost er oi d   d os es,   a n d   at   7,   1 4,   2 1   a n d   2 8   d a ys  
( ± 2 4  h o urs)  p ost -s yst e  mi c  c orti c ost er oi d  d os es  
o    W h e n  p ossi bl e,  c o nsi d eri n g  p ati e nt   w ei g ht,  bl o o d  s a  m pl es   will  b e 
dr a  w n    wit hi n  4  h o urs   ( ±  3 0    mi n ut es)  pri or  t o  t h e  i niti ati o n  of 
ri  mi d u ci d  i nf usi o n;  3 0    mi ns  ( ±  5    mi n ut es)  aft er  i niti ati o n  of  t h e 
i nf usi o n;  at  2  h o urs ( <  5   mi n  pri or t o  e n d  of t h e ri  mi d u ci d i nf usi o n), 
4  h o urs,  6  h o urs,  8  h o urs,  1 2  h o urs,  a n d  2 4  h o urs  ( ±  3 0   mi n ut es) 
aft er t h e i niti ati o n  of t h e i nf usi o n.   E a c h s a  m pl e  c oll e ct e d  o ut t o  2 4 
h o urs s h o ul d  b e s plit f or s e p ar at e  pr o c essi n g.   A p pr o xi  m at el y  0. 5 t o 
1   m L  of  bl o o d  s h o ul d  b e  pr o c ess e d t o  pl as  m a  a n d  st or e d  at  -8 0   C 
f or l at er  P  K  a n al ysis  of ri  mi d u ci d.  T h e r e  m ai ni n g  s a  m pl es,  at l east 
0. 3     m L    of    bl o o d,    s h o ul d    b e   a n al y z e d   l o c all y f or    pr o  m pt 
C  D 3 +  C  D 1 9 +  T  c ell  a n al ysis.  T h es e  a d diti o n al s a  m pl es ( at l e ast  0. 3 
m L)   will  b e  dr a  w n  at  4 8  h o urs   ( ±  3 0   mi n ut es), t h e n  at 7  d a ys ( aft er 
i niti ati o n  of i nf usi o n  of  e a c h  d os e  of ri  mi d u ci d),  a n d  at  1 4  d a ys,  2 1 
d a ys,  a n d  2 8  d a ys  ( ±  2 4  h o urs) aft er t h e fi n al  d os e  of ri  mi d u ci d (i n 
1 4 9 8

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  4 0   of 4 8  
t h e  e v e nt   m ulti pl e  d os es  ar e  a d  mi nist er e d)  a n d  e v al u at e d f or  T  c ell 
r es p o ns es  o nl y. 
•    At   e a c h   e v al u ati o n,   c o  m pl et e     C hr o ni c     G  V  H  D     A cti vit y     Ass ess  m e nt  -
Cli ni ci a n  a n d   C hr o ni c   G  V  H  D   A cti vit y   Ass ess  m e nt  -P ati e nt  S elf   R e p ort  
c  G  V  H  D  –  M o d e r at e 
t o  S e v e r e 
•    C o nsi d er tiss u e  bi o ps y t o  est a blis h  di a g n osis   
•    I niti al   tr e at  m e nt     wit h   I  V   st er oi ds   or   ot h er   s yst e  mi c   tr e at  m e nts   ( e g, 
c al ci n e uri n  i n hi bit ors)   p er  i nstit uti o n al   st a n d ar d   of   c ar e   f or   e xt e nsi v e 
c  G  V  H  D s h o ul d  b e i nstit ut e d.  
•    If  n o  r es p o ns e  t o  t o pi c al  st er oi ds  or  ri  mi d u ci d,  t h e  i n v esti g at or  s h o ul d 
c o nsi d er   ot h er    m e di c ati o ns   p er  i nstit uti o n al   g ui d eli n es  ( e g,   c al ci n e uri n 
i n hi bitors, sir oli  m us,   m y c o p h e n ol at e).  
•    If  n o r es p o ns e st er oi ds/s yst e  mi c t h er a pi es  o c c urs   wit hi n  7  d a ys,  or t h er e is  a 
w ors e ni n g i n  c  G  V  H  D,  p ati e nts   m a y t h e n r e c ei v e ri  mi d u ci d   
o    C hil dr e n:  0. 4   m g/ k g t o  a   m a xi  m u  m  of  4 0   m g I  V   
o    A d ults:  4 0   m g I  V   
o    If t h er e is  e vi d e n c e  of  cli ni c al i  m pr o v e  m e nt ( e. g.  p arti al r es p o ns e) 
b ut  n ot  c o  m pl et e  r es ol uti o n  aft er t h e  first  d os e  of  ri  mi d u ci d, t h e n 
ri  mi d u ci d   m a y  b e  r e p e at e d  u p  t o  a  t ot al  of  3  d os es  b e gi n ni n g  4 8 
h o urs  aft er t h e first  d os e,   wit h  e a c h  d os e s e p ar at e d  b y  4 8  h o urs  
o    D ail y  e x a  mi n ati o n  o n  d a y  1  a n d  d a y  2  s h o ul d  b e  p erf or  m e d  aft er 
i niti ati n g tr e at  m e nt   wit h ri  mi d u ci d, t h e n   w e e kl y f or  1   m o nt h,  e v er y 
2   w e e ks  f or  1 0 0  d a ys,  a n d   m o nt hl y  aft er  1 0 0  d a ys  p ost -ri  mi d u ci d 
a d  mi nistr ati o n  
o    F or   n e  w   or   r e c urr e nt   c  G  V  H  D   e pis o d es,    ri  mi d u ci d     m a y   b e 
c o nsi d er e d  f or  r e p e at  a d  mi nistr ati o n   wit h  a b o v e  g ui d eli n es  if  t h e 
i n v esti g at or  c o nsi d er e d ri  mi d u ci d t o  off er  cli ni c al  b e n efit   wit h  pri or 
e pis o d es  
•    P eri p h er al  bl o o d  will   b e  us e d t o  e v al u at e   B P  X -5 0 1  c ells (  C  D 3 +  C  D 1 9 +)  at 
t h e f oll o  wi n g ti  m es:  
o    Pri or   t o   a d  mi nistr ati o n   of   s yst e  mi c   c orti c ost er oi d   d os es   ( e. g, 
m et h yl pr e d nis ol o n e),  at  4   h o urs  a n d  2 4  h o urs  ( ±  3 0   mi n ut es) p ost -
s yst e  mi c  c orti c ost er oi d  d os es,  a n d  at  7,  1 4,  2 1  a n d  2 8  d a ys  ( ±  2 4 
h o urs ) p ost -s yst e  mi c  c orti c ost er oi d  d os es  
o    As  a c hi e v a bl e  ,  c o nsi d eri n g  p ati e nt   w ei g ht,  bl o o d  s a  m pl es   will  b e 
dr a  w n    wit hi n  4  h o urs   ( ±  3 0    mi n ut es)  pri or  t o  t h e  i niti ati o n  of 
ri  mi d u ci d  i nf usi o n;  3 0    mi ns  ( ±  5    mi n ut es)  aft er  i niti ati o n  of  t h e 
i nf usi o n;  at  2  h o urs ( <  5 mi n  pri or t o  e n d  of t h e ri  mi d u ci d i nf usi o n), 
4  h o urs,  6  h o urs,  8  h o urs,  1 2  h o urs,  a n d  2 4  h o urs  ( ±  3 0   mi n ut es)  
aft er t h e i niti ati o n  of t h e i nf usi o n.   E a c h s a  m pl e  c oll e ct e d  o ut t o  2 4 
h o urs s h o ul d  b e s plit f or s e p ar at e  pr o c essi n g.   A p pr o xi  m at el y  0. 5 t o 
1   m L  o f  bl o o d  s h o ul d  b e  pr o c ess e d t o  pl as  m a  a n d  st or e d  at  -8 0   C 
f or l at er  P  K  a n al ysis  of ri  mi d u ci d.  T h e r e  m ai ni n g  s a  m pl es,  at l e ast 
0. 3     m L    of    bl o o d,    s h o ul d    b e   a n al y z e d   l o c all y f or    pr o  m pt 
C  D 3 +  C  D 1 9 +  T  c ell  a n al ysis.  T h es e  a d diti o n al s a  m pl es ( at l e ast  0. 3 
m L)   will  b  e  dr a  w n  at  4 8  h o urs  ( ±  3 0   mi n ut es)   a n d  7  d a ys  ( ±  2 4 
h o urs)  ( aft er i niti ati o n  of i nf usi o n  of  e a c h  d os e  of ri  mi d u ci d),  a n d 
t h e n  at  1 4  d a ys,  2 1  d a ys,  a n d  2 8  d a ys ( ±  2 4  h o urs) aft er t h e  fi n al 
d os e  of ri  mi d u ci d (i n t h e e v e nt   m ulti pl e  d os es ar e a d  mi nist er e d) a n d 
e v al u at e d f or  T  c ell r es p o ns es  o nl y.  
R ef er e n c es:    
C o uri el    D,  et  al.    A n cill ar y  t h er a p y  a n d  s u p p orti v e  c ar e  of  c hr o ni c  gr aft  -v ers us -h ost  dis e as e:   NI  H    C o ns e ns us 
D e v el o p  m e nt  Pr oj e ct  o n   Crit eri a  f or   Cli ni c al   Tri als i n   C hr o ni c   Gr aft  -v ers us -H ost   Dis e as e:   V.   A n cill ar y   T h er a p y 
a n d  S u p p orti v e   C ar e   W or ki n g   Gr o u p   R e p ort.    Bi ol o g y  of   Bl o o d  a n d   M arr o  w  Tr a ns pl a nt  2 0 0 6; 1 2: 3 7 5 -3 9 6.  
M arti n  PJ,  et  al.   A  r etr os p e cti v e  a  n al ysis  of t h er a p y  f or  a c ut e  gr aft -v ers us -h ost  dis e as e: i niti al tr e at  m e nt.    Bl o o d 
1 9 9 0; 7 6: 1 4 6 4 -1 4 7 2.  
1 4 9 9

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  4 1   of 4 8  
A p p e n di x   C:   C o rti c ost e r oi d   C o n v e rsi o n   T a bl e   
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
  
  
   
 
 
  
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
1 5 0 0

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  4 3   of 4 8  
A p p e n di x   E  : G ui d eli n es f o r   M o nit o ri n g   &   M a n a g e  m e nt  of   N e u r ot o xi cit y   
N e ur ol o gi c  c o  m pli c ati o ns  o c c ur  i n  a p pr o xi  m at el y  6. 4  - 1 9.2  %   (D o  wli n g   2 0 1 7,   S y e d   2 0 1 6, 
U c k a n   2 0 0 5 ) of  p ati e nts  aft er  all o g e n ei c  h e  m at o p oi eti c st e  m  c ell tr a ns pl a nt ati o n.  T h e y  ar e t h e 
c a us e  of  d e at h i n  1 0 -1 5  %  of  c hil dr e n  u n d er g oi n g  all o g e n ei c   H S  C T  (U c k a n   2 0 0 5 ).   C hil dr e n 
w h o  d e v el o p  e n c e p h al o p at h y  h a v e  a  p o or  pr o g n osis,   wit h  a   mi n orit y  e x p eri e n ci n g  p arti al  or 
c o  m pl et e  n e ur ol o gi c r e c o v er y.   T h e  eti ol o gi es  of t h es e  c o  m pli c ati o ns  ar e  di v ers e  a n d i n cl u d e 
i nf e cti o n,  p ost eri or r e v ersi bl e  e n c e p h al o p at h y  s y n dr o  m e ( P  R E S),   m et a b oli c  e n c e p h al o p at h y, 
m e di c ati o ns,    G  V  H  D,  h e  m orr h a g e,    m ulti  -or g a n  d ysf u n cti o n,  a n d  i nfl a  m  m at or y  c o n diti o ns. 
Ris k f a ct ors f or t h es e  c o  m pli c ati o ns i n cl u d e  a c ut  e   G  V  H  D, t hr o  m b o c yt o p e ni a,  d el a y e d  pl at el et 
e n gr aft  m e nt,  pri  m ar y  u n d erl yi n g  dis e as e,  a n d  a g e  (D o  wli n g   2 0 1 7,  S y e d  2 0 1 6,  U c k a n   2 0 0 5 ). 
C  N S t o xi cit y   m a y  o c c ur  at  diff er e nt r at es  a  m o n g  diff er e nt  d o n or  s o ur c es (  m at c h e d  u nr el at e d 
or  h a pl oi d e nti c al  d o n ors  h a v e  a  hi g h er r at e t h a n   m at c h e d r el at e d  d o n ors)  (d e  Br a b a n d er    2 0 0 0). 
P arti c ul ar  att e nti o n  s h o ul d  b e  p ai d  t o  t h e  o ns et  of    Gr a d e  2  o  r  hi g h er  l e v el  of  d e pr ess e d 
c o ns ci o us n ess,  e n c e p h al o p at h y,  h y p ers o  m ni a,  l et h ar g y,  l e u k o e n c e p h al o p at h y,   m e ni n gis  m us, 
m y elitis, r e v ersi bl e  p ost eri or l e u k o e n c e p h al o p at h y s y n dr o  m e ( P R E S), s eiz ur e,  or s o  m n ol e n c e.   
Di a g n osti c   e v al u ati o n   s h o ul d   i n cl u d e   ass ess  m e nt   of   f o c al   v ers us   g e n er ali z e d   t y p e   of 
s y  m pt o  ms.   G e n er ali z e d fi n di n gs   m a y i n cl u d e s ei z ur es,   m et a b oli c e n c e p h al o p at h y,  or i nf e cti o n, 
w hil e  f o c al  fi n di n gs  r ais e  s us pi ci o n  f or    m ass  l esi o ns,  h e  m orr h a g e,  str o k e,  or  s pi n al  c or d 
a b n or  m aliti es  (S y e d  2 0 1 6,  U c k a n   2 0 0 5 ). 
G ui d eli n es   m o nit ori n g  of  n e ur ot o xi cit y  ar e  pr o vi d e d i n   T a bl e   E. 1.   P ati e nts  s h o ul d  u n d er g o  a 
d ail y  n e ur ol o gi c  e x a  mi n ati o n  a n d   mi ni- m e nt al st at us  e x a  mi n ati o n (  M  M S E)  (F olst ei n  1 9 7 5 )  or 
m o difi e d    mi ni    m e nt al  st at us  e x a  mi n ati o n  ( p e di atri c  p o p ul ati o n)    w hil e  i n p ati e nt  d uri n g  t h e 
h e  m at o p oi eti c st e  m  c ell tr a ns pl a nt,  b ot h  b ef or e  a n d  aft er i nf usi o n  of  B P  X -5 0 1.  S o  m e  p e di atri c 
p o p ul ati o ns  ( < 3  y e ars  ol d)  ar e  e x e  m pt  fr o  m  c o  m pl eti n g  t his  e x a  mi n ati o n   D ail y  n e ur ol o gi c 
e x a  mi n ati o ns  s h o ul d  als o  b e  p erf or  m e d  d uri n g  a n y  r e a d  missi o ns  aft er  all o g e n ei c   H S  C T.    A 
n e ur ol o gi c   e x a  mi n ati o n   s h o ul d   b e   p erf or  m e d   as   p art   of   all   r o uti n e   cli ni c al   f oll o  w -u p 
e x a  mi n ati o ns  d uri n g  e a c h  o ut p ati e nt  visit   w hi l e  p ati e nts  ar e  b ei n g tr e at e d  o n  B P  X-5 0 1  cli ni c al 
tri als.   
I n t h e  e v e nt  of t h e  d e v el o p  m e nt  of   Gr a d e  2  or  hi g h er  n er v o us s yst e  m  or   m e nt al st at us  c h a n g es, 
r ef er t o T a bl e  E. 2  b el o  w f or  e v al u ati o n  a n d   m a n a g e  m e nt  g ui d eli n es. 
I n  c as es   w h er e  a l u  m b ar  p u n ct ur es (L P) is  p ot e nti all y   w arr a nt e d  t o  ev al u at e t h e  c er e br os pi n al 
fl ui d (  C S F) t o ai d i n t h e  d iff er e nti al  di a g n osis  of  cli ni c al  n e ur ol o gi c al  c h a n g es,  pr o c e d ur es  a n d 
pr e c a uti o ns  s h o ul d  b e t a k e n  t o  r ul e  o ut  c o ntr ai n di c ati o ns  f or  p erf or  mi n g  a n   L P  (T a bl e   E. 3 ), 
c o nsist e nt   wit h  c o ns e ns us  g ui d eli n es f or  p erf or  mi n g  L Ps i n  p ati e nts   wit h  n e ur ol o gi c al  dis e as es 
(E n g el b or g hs  2 0 1 7 ).  
If  a  di a g n osti c   L P  is  p erf or  m e d,  att e  m pts  s h o ul d  b e   m a d e  t o   mi ni  mi z e  si d e  eff e cts  s u c h  as 
i nf e cti o ns,  p ai n  a n d  p ost-L P  h e a d a c h es , i n cl u di n g,  b ut  n ot li  mit e d t o:  a)  us e  of  2 5  G atr a u  m ati c 
t y p e  n e e dl es,  b)  p erf or  mi n g  4  or l ess att e  m pts,  c)  p assi v e  C S F  c oll e cti o n i nst e a d  of  a cti v e  C S F 
wit h dr a  w al  usi n g  a s yri n g e,  d)  c oll e cti o n  of l ess t h a n   3 0   m L  of   C S F,  a n d  e) l at er al r e c u  m b e nt 
p ositi o n (s e e  T a bl e  E. 3;  E n g el b or g hs  2 0 1 7 ). 
 
1 5 0 2

B P  -4 0 4  
B elli c u  m  P h a r  m a c e uti c als, I n c  
 
V ersi o n  3. 0 
 
P a g e  4 6   of 4 8  
of    c orti c ost er oi ds    a n d/ or    ri  mi d u ci d    f or    t h e    tr e at  m e nt    of 
n e ur ot o xi cit y,  C S F s h o ul d  b e s e nt t o t h e  S p o ns or f or r es e ar c h  us e t o 
e v al u at e f or   B  X P -5 0 1  c ells (  C  D 3 +  C  D 1 9 +) (s e e  T a bl e  E. 3 ) 
Gr a d e  ≥  2 
(  G e n er ali z e d)2 
•    P erf or  m   r o uti n e   i nstit uti o n al    c ar e   f or    p ati e nts     wit h   alt er e d     m e nt al 
st at us/ o bt u n d ati o n  ( e g,  c o nti n u o us  vit al  si g n    m o nit ori n g,  o x y g e n,  s u cti o n, 
air  w a y  pr ot e cti o n   m e as ur e  m e nts  a n d  c o nsi d er ati o n  of  n e e d  f or   m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, I  C  U  a d  missi o n)  
•    N e ur ol o g y  c o ns ult  a n d  E E  G  e v al u ati o n   
•    C  B  C   a n al ysis  a n d   p eri p h er al   bl o o d   s  m e ar   e v al u ati o n   t o   e v al u at e   f or 
t hr o  m b oti c   mi cr o a n gi o p at h y ( T T P/  H  U S) 
•    E v al u ati o n f or  el e ctr ol yt e  a n d  a ci d -b as e  eti ol o gi es  
•    E v al u ati o n  f or  li v er  d ysf u n cti o n  a n d  e vi d e n c e  of  h y p er a  m  m o n e  mi a/ v e n o  -
o c cl usi v e  dis e as e (  V  O  D)  
•    P erf or  m   d ail y  n e ur ol o gi c al  a n d    mi ni -m e nt al  st at us  e x a  mi n ati o ns  d uri n g 
h os pit ali z ati o ns t o  e v al u at e f or r es ol uti o n/  w ors e ni n g  of s y  m pt o  ms  
•    P erf or  m   C  N S i  m a gi n g (  M  RI  a n d/ or  c o ntr ast  e n h a n c e d   C T)  
•    P erf or  m    C S F  e v al u ati o n  f or   pr es e n c e   of  c ell  c o u nts  ( a n d   diff er e nti al), 
gl u c os e,  pr ot ei n  a n d  gr a  m st ai n f or  b a ct eri a.  
o    C S F  e v al u ati o ns f or  ot h er i nf e cti o us  eti ol o gi es ( e g,  h er p es  vir us es, 
J  C  vir us, f u n g al,   W est   Nil e  vir us  a n d t o x o pl as  m a)  
o    C S F  s a  m pl es  s h o ul d  b e  s e nt  t o  t h e  S p o ns or  f or  r es e ar c h  us e  t o 
e v al u at e f or t h e  pr es e n c e  of   B P  X -5 0 1  c ells  
•    C o nsi d er  e  m piri c  us e  of  a nti c o n v uls a nts if s ei z ur e is  e x p e ct e d    
o    S p e ci al  c o nsi d er ati o n  s h o ul d  b e  c o nsi d er e d f or  c o n diti o ni n g  a g e nts 
( e g,   B us ulf a n)  or  pr o p h yl a cti c   G  V  H  D   m e di c ati o ns ( e g,  c al ci n e uri n 
i n hi bit ors)  as  a n  eti ol o g y  a n d  i nstit uti o n al  g ui deli n es  s h o ul d  b e 
i nstit ut e d    f or    p ossi bl e   tr e at  m e nts    ( e g,    pr o p h yl a cti c     G  V  H  D 
m e di c ati o n  c h a n g es  a n d/ or tr e at  m e nt   wit h s ei z ur e   m e di c ati o ns)   
•    C o nsi d er ati o n  of  hi g h  -d os e  c orti c ost er oi d  tr e at  m e nt  ( 1 0 0 0    m g/ d a y  x  3 -5 
d a ys  f or  a d ults  or  3 0   m g/ k g/ d a y  x  2 -5  d a ys i n  c h il dr e n) if  n o  e vi d e n c e  of 
C  N S/s yst e  mi c i nf e cti o n   
•    C o nsi d er ati o n   of   e  m piri c   a nti vir al   a n d/ or   a nti  -f u n g al   t h er a p y   as   p er 
i nstit uti o n al  st a n d ar d  of  c ar e  s h o ul d  b e  c o nsi d er e d if i nf e cti o us  eti ol o g y is 
s us p e ct e d (t ail or e d f or l a b  d at a r es ults)  
•    A  br ai n  bi o ps y s h o  ul d  b e  c o nsi d er e d if  ot h er  di a g n osti c t ests  ar e  u nr e v e ali n g 
as t o  a n  eti ol o g y.  
•    Ri  mi d u ci d     m a y   b e   a d  mi nist er e d   if    C  N S   i nf e cti o n   r ul e d   o ut   a n d   n o 
i  m pr o v e  m e nt  aft er  4 8  h o urs  of  hi g h-d os e  c orti c ost er oi ds ( 1 0 0 0   m g/ d a y  x  2 
d a ys  f or  a d ults  or  3 0    m g/ k g/ d a y  x  2  d a ys  i n  c hil dr e n)  ri  mi d u ci d    m a y  b e 
a d  mi nist er e d i n  c o nj u n cti o n   wit h  c orti c ost er oi ds  a n d  a nti -i nf e cti v e  a g e nts. 
S a  m pl es f or  P  K  a n al ysis  of ri  mi d u ci d f or r es e ar c h  us e,  s h o ul d  b e  c oll e ct e d 
b ef or e  a n d  aft er ri  mi d u ci d, i n cl u di n g s a  m pl es  of t h e   C  N S f or  P  K  a n al ysis i f 
t h e  p ati e nt’s  c o n diti o n  all o  ws. If t h er e is  e vi d e n c e i  m pr o v e  m e nt ( e. g.  p arti al 
r es p o ns e)  b ut  n ot  c o  m pl et e r es ol uti o n  aft er t h e first  d os e  of ri  mi d u ci d, t h e n 
ri  mi d u ci d  c a n  b e  gi v e n  e v er y  4 8  h o urs f or  3  d os es.  Pl e as e  n otif y t h e   m e di c al 
m o nit or    at     B elli c u  m 
pri or   t o   t h e    a d  mi nistr ati o n    of   ri  mi d u ci d   f or 
n e ur ot o xi cit y.  
•    P eri p h er al  bl o o d   will  b e  c oll e ct e d  f or  r es e ar c h  p ur p os es  t o  e v al u at e   B P  X-
5 0 1  c ells (  C  D 3 +  C  D 1 9 +)  at t h e f oll o  wi n g ti  m es:   
o    Pri or   t o   a d  mi nistr ati o n   of   s yst e  mi c   c orti c ost er oi d   d os es   ( e. g, 
m et h yl pr e d nis  ol o n e),   at   4   a n d   2 4   h o urs   ( ±   3 0    mi n ut es)  p ost -
s yst e  mi c  c orti c ost er oi d  d os es,  a n d  at  7,  1 4,  2 1  a n d  2 8  d a ys  ( ±  2 4 
h o urs)   p ost -s yst e  mi c  c orti c ost er oi d  d os es  
o    Wit hi n  4  h o urs    ( ±  3 0    mi n ut es)    pri or  t o  i niti ati o n  of  ri  mi d u ci d  
i nf usi o n,  3 0   mi n ut es ( ±  5   mi n ut es) aft er i niti ati o n  of i nf usi o n,  at  2 
1 5 0 5