Investigation and Modulation of the Mu-opioid Mechanisms in TMD (in Vivo)
Phase: NA
Conditions: Temporomandibular Disorder
Sponsor: University of Michigan

I n v e sti g ati o n a n d  M o d ul ati o n  o f t h e M u -O pi oi d  
M e c h a ni s m s  i n T M D  (i n v i v o) 
N C T 0 3 7 2 4 0 3 2 
D at e:  1/ 1 0/ 2 0 2 2  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d 
M e c h a ni s m s i n T M D ( i n vi v o) 
NI D C R Pr ot o c ol N u m b er:  1 6 -0 3 2 - E 
NI D C R Gr a nt N u m b er:   1- U 0 1 -D E 0 2 5 6 3 3  
Pri n ci p al I n v e sti g at or:   Al e x a n dr e F. D a Sil v a D D S, D M e d S c  
NI D C R Pr o gr a m Offi ci al:   M eli s s a G hi m  
NI D C R M e di c al M o nit or:   K e vi n M c Br y d e, M D  
Dr aft or V er si o n N u m b er:  6 . 0 
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
2 
 
 
S T A T E M E N T O F C O M P LI A N C E 
T h e st u d y will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n 
H ar m o ni s ati o n g ui d eli n e s f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e (I C H E 6), t h e C o d e of F e d er al 
R e g ul ati o n s o n t h e Pr ot e cti o n of H u m a n S u bj e ct s ( 4 5 C F R P art 4 6), a n d t h e NI D C R 
Cli ni c al T er m s of A w ar d. All p er s o n n el i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t hi s st u d y h a v e 
c o m pl et e d h u m a n s u bj e ct s pr ot e cti o n tr ai ni n g. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
3 
 
SI G N A T U R E P A G E 
T h e si g n at ur e b el o w c o n stit ut e s t h e a p pr o v al of t hi s pr ot o c ol a n d t h e att a c h m e nt s, a n d 
pr o vi d e s t h e n e c e s s ar y a s s ur a n c e s t h at t hi s tri al will b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o all 
sti p ul ati o n s of t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g all st at e m e nt s r e g ar di n g c o nfi d e nti alit y, a n d 
a c c or di n g t o l o c al l e g al a n d r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d a p pli c a bl e U S f e d er al 
r e g ul ati o n s a n d I C H g ui d eli n e s. 
Pri n ci p al I n v e sti g at or or Cli ni c al Sit e I n v e sti g at or: 
Si g n e d: 
 
D at e:   
 
N a m e:  Al e x a n dr e F. D a Sil v a, D D S, D M e d S c 
 
Titl e:   A s s o ci at e Pr of e s s or, U ni v er sit y of Mi c hi g a n S c h o ol of D e nti str y 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
4 
 
T A B L E O F C O N T E N T S 
P A G E  
S T A T E M E N T O F C O M P LI A N C E  .................................................................................................. 2 
SI G N A T U R E P A G E  ...................................................................................................................... 3 
T A B L E O F C O N T E N T S  ................................................................................................................ 4 
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S  ........................................................................................................... 8 
P R O T O C O L S U M M A R Y  ............................................................................................................. 1 1  
1  
K E Y R O L E S A N D C O N T A C T I N F O R M A TI O N  .................................................................. 1 6  
2  
I N T R O D U C TI O N: B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N A N D S CI E N TI FI C R A TI O N A L E ....... 1 8  
2. 1  
B a c k gr o u n d I nf or m ati o n  .......................................................................................... 1 8  
2. 1. 1  T e m p or o m a n di b ul ar Di s or d er s ( T M D)  ........................................................ 1 8  
2. 1. 2  I n v e sti g ati o n a n d P ot e nti al Tr e at m e nt of T M D P ai n ................................... 1 8  
2. 1. 3  Tr a n s cr a ni al Dir e ct C urr e nt Sti m ul ati o n  ...................................................... 1 9  
2. 1. 4  T h e H D -t D C S D e vi c e .................................................................................. 2 0  
2. 2  
R ati o n al e  ................................................................................................................. 2 3  
2. 3  
P ot e nti al Ri s k s a n d B e n efit s  ................................................................................... 2 3  
2. 3. 1  Hi g h -D efi niti o n Tr a n s cr a ni al Dir e ct C urr e nt Sti m ul ati o n ( H D -t D C S) ........... 2 3  
2. 3. 2  H y p ert o ni c S ali n e C h all e n g e  ....................................................................... 2 6  
2. 3. 3  P o sitr o n E mi s si o n T o m o gr a p h y ( P E T)  ........................................................ 2 9  
2. 3. 4  M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g ( M RI)  .......................................................... 3 0  
2. 3. 5  Q u a ntit ati v e S e n s or y T e sti n g ( Q S T)  ........................................................... 3 2  
2. 3. 6  C oll e cti o n of Bl o o d S a m pl e s f or Bi o m ar k er s a n d/ or G e n eti c A n al y si s  ........ 3 3  
2. 3. 7  C o n cl u si o n  .................................................................................................. 3 4  
2. 3. 8  P ot e nti al B e n efit s  ........................................................................................ 3 4  
3  
O B J E C TI V E S  ..................................................................................................................... 3 6  
3. 1  
St u d y O bj e cti v e s  ..................................................................................................... 3 6  
3. 1. 1  Pri m ar y O bj e cti v e  ........................................................................................ 3 6  
3. 1. 2  S e c o n d ar y O bj e cti v e s  ................................................................................. 3 6  
3. 2  
S t u d y O ut c o m e M e a s ur e s ...................................................................................... 3 7  
3. 2. 1  Pri m ar y  ........................................................................................................ 3 7  
3. 2. 2  S e c o n d ar y  ................................................................................................... 3 7  
3. 2. 3  S af et y  .......................................................................................................... 3 7  
4  
S T U D Y D E SI G N  ................................................................................................................. 3 8  
5  
S T U D Y E N R O L L M E N T A N D WI T H D R A W A L  .................................................................... 4 0  
5. 1  
S u bj e ct I n cl u si o n Crit eri a  ........................................................................................ 4 0  
5. 2  
S u bj e ct E x cl u si o n Crit eri a  ....................................................................................... 4 1  
5. 3  
Str at e gi e s f or R e cr uit m e nt a n d R et e nti o n  ............................................................... 4 1  
5. 4  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt Pr o c e d ur e s  ........................................................................ 4 3  
5. 4. 1  R a n d o mi z ati o n Pr o c e d ur e s  ......................................................................... 4 3  
5. 4. 2  M a s ki n g Pr o c e d ur e s  ................................................................................... 4 3  
5. 5  
S u bj e ct Wit h dr a w al  ................................................................................................. 4 4  
5. 5 . 1 R e a s o n s f or Wit h dr a w al  .............................................................................. 4 4  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
5 
 
5. 5. 2  H a n dli n g of S u bj e ct Wit h dr a w al s or S u bj e ct Di s c o nti n u ati o n of  St u d y 
I nt er v e nti o n ................................................................................................. 4 4  
5. 6  
Pr e m at ur e T er mi n ati o n or S u s p e n si o n of St u d y  ..................................................... 4 4  
6  
S T U D Y I N T E R V E N TI O N  .................................................................................................... 4 5  
6. 1  
S t u d y Pr o c e d ur al I nt er v e nti o n( s) D e s cri pti o n ......................................................... 4 5  
6. 2  
A d mi ni str ati o n of Pr o c e d ur al I nt er v e nti o n  ............................................................... 4 5  
6. 3  
Pr o c e d ur e s f or Tr ai ni n g of Cli ni ci a n s o n Pr o c e d ur al I nt er v e nti o n  ........................... 4 5  
6. 4  
A s s e s s m e nt of Cli ni ci a n a n d/ or S u bj e ct C o m pli a n c e wit h St u d y Pr o c e d ur al 
I nt er v e nti o n ............................................................................................................. 4 6  
7  
S T U D Y S C H E D U L E  ........................................................................................................... 4 7  
7. 1  
H e alt h y V ol u nt e er s  ................................................................................................. 4 7  
7. 2  
T M D P ati e nt s  .......................................................................................................... 4 7  
7. 3  
Wit h dr a w al Vi sit  ...................................................................................................... 5 2  
7. 4  
R e p e at e d S cr e e ni n g Vi sit  ....................................................................................... 5 2  
7. 5  
U n s c h e d ul e d Vi sit  ................................................................................................... 5 2  
8  
S T U D Y P R O C E D U R E S / E V A L U A TI O N S  .......................................................................... 5 3  
8. 1  
St u d y Pr o c e d ur e s/ E v al u ati o n s  ................................................................................ 5 3  
8. 1. 1  Q u a ntit ati v e S e n s or y T e st ( Q S T)  ................................................................ 5 3  
8. 1. 2  S u st ai n e d M a s s et eri c P ai n M o d el f or T M D R e s e ar c h – P o sitr o n 
E mi s si o n T o m o gr a p h y a n d H y p ert o ni c S ali n e C h all e n g e  ........................... 5 3  
8. 1 . 3 M RI A c q ui siti o n  ........................................................................................... 5 5  
8. 1. 4  Q u e sti o n n air e s  ............................................................................................ 5 6  
8. 2  
L a b or at or y Pr o c e d ur e s/ E v al u ati o n s  ........................................................................ 5 6  
8. 2. 1  Cli ni c al L a b or at or y E v al u ati o n s  ................................................................... 5 6  
8. 2. 2  Bl o o d S a m pl e s f or St u d y -S p e cifi c A n al y s e s  ............................................... 5 6  
8. 2. 3  S p e ci m e n Pr e p ar ati o n, H a n dli n g, a n d St or a g e  ........................................... 5 7  
8. 2. 4  S p e ci m e n S hi p m e nt  .................................................................................... 5 7  
9  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  .............................................................................................. 5 8  
9. 1  
S p e cifi c ati o n of S af et y P ar a m et er s  ......................................................................... 5 8  
9. 1. 1  U n a nti ci p at e d Pr o bl e m s  .............................................................................. 5 8  
9. 1. 2  A d v er s e E v e nt s  ........................................................................................... 5 8  
9. 1. 3  S eri o u s A d v er s e E v e nt s  .............................................................................. 5 8  
9. 2  
T i m e P eri o d a n d Fr e q u e n c y f or E v e nt A s s e s s m e nt a n d F oll o w-U p  ....................... 5 9  
9. 3  
C h ar a ct eri sti c s of a n A d v er s e E v e nt  ....................................................................... 5 9  
9. 3. 1  R el ati o n s hi p t o St u d y I nt er v e nti o n  .............................................................. 5 9  
9. 3. 2  E x p e ct e d n e s s of S A E s  ............................................................................... 5 9  
9. 3. 3  S e v erit y of E v e nt  ......................................................................................... 6 0  
9. 4  
R e p orti n g Pr o c e d ur e s  ............................................................................................. 6 1  
9. 4. 1  U n a nti ci p at e d Pr o bl e m R e p orti n g t o I R B a n d NI D C R  ................................. 6 1  
9. 4. 2  S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g t o NI D C R  .............................................. 6 2  
9. 4. 3  R e p orti n g of U A P s, S A E s, a n d A E s t o NI D C R  ........................................... 6 3  
9. 4. 4  R e p orti n g of Pr e g n a n c y  .............................................................................. 6 3  
9. 5  
H alti n g R ul e s  .......................................................................................................... 6 3  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
6 
 
1 0  
S T U D Y O V E R SI G H T  ......................................................................................................... 6 4  
1 1  
C LI NI C A L SI T E M O NI T O RI N G  .......................................................................................... 6 5  
1 2  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ................................................................................... 6 6  
1 2. 1  
St u d y H y p ot h e s e s  ................................................................................................... 6 6  
1 2. 1. 1  H y p ot h e si s # 1  ............................................................................................. 6 6  
1 2. 1. 2  H y p ot h e si s # 2  ............................................................................................. 6 6  
1 2. 1. 3  H y p ot h e si s # 3  ............................................................................................. 6 6  
1 2. 1. 4  H y p ot h e si s # 4  ............................................................................................. 6 6  
1 2. 1. 5  H y p ot h e si s # 5  ............................................................................................. 6 6  
1 2. 1. 6  H y p ot h e si s # 6  ............................................................................................. 6 7  
1 2. 2  
S a m pl e Si z e C o n si d er ati o n s  ................................................................................... 6 7  
1 2. 3  
Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s  ....................................................................................... 6 7  
1 2. 3. 1  S af et y R e vi e w  ............................................................................................. 6 8  
1 2. 3. 2  Effi c a c y R e vi e w  ........................................................................................... 6 8  
1 2. 4  
Fi n al A n al y si s Pl a n  ................................................................................................. 6 8  
1 3  
S O U R C E D O C U M E N T S A N D A C C E S S T O S O U R C E D A T A/ D O C U M E N T S  .................. 6 9  
1 4  
Q U A LI T Y C O N T R O L A N D Q U A LI T Y A S S U R A N C E  ......................................................... 7 0  
1 5  
E T HI C S/ P R O T E C TI O N O F H U M A N S U B J E C T S  .............................................................. 7 1  
1 5. 1  
Et hi c al St a n d ar d  ..................................................................................................... 7 1  
1 5. 2  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d ...................................................................................... 7 1  
1 5. 3  
I nf or m e d C o n s e nt Pr o c e s s ..................................................................................... 7 1  
1 5. 4  
E x cl u si o n of W o m e n, Mi n oriti e s, a n d C hil dr e n ( S p e ci al P o p ul ati o n s)  .................... 7 1  
1 5. 4. 1  I n cl u si o n of W o m e n .................................................................................... 7 1  
1 5. 4. 2  I n cl u si o n of Mi n oriti e s ................................................................................. 7 2  
1 5. 4. 3  I n cl u si o n of C hil dr e n ................................................................................... 7 2  
1 5. 5  
S u bj e ct C o nfi d e nti alit y  ............................................................................................ 7 2  
1 5. 6  
F ut ur e U s e of St or e d S p e ci m e n s a n d Ot h er I d e ntifi a bl e D at a  ................................ 7 2  
1 6  
D A T A H A N D LI N G A N D R E C O R D K E E PI N G  .................................................................... 7 5  
1 6. 1  
D at a M a n a g e m e nt R e s p o n si biliti e s  ........................................................................ 7 5  
1 6. 2  
D at a C a pt ur e M et h o d s  ............................................................................................ 7 5  
1 6. 3  
T y p e s of D at a  ......................................................................................................... 7 5  
1 6. 4  
S c h e d ul e a n d C o nt e nt of R e p ort s  ........................................................................... 7 5  
1 6. 5  
St u d y R e c or d s R et e nti o n  ........................................................................................ 7 5  
1 6. 6  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ................................................................................................. 7 6  
1 7  
P U B LI C A TI O N/ D A T A S H A RI N G P O LI C Y  ......................................................................... 7 7  
1 8  
S U P P L E M E N T A L M A T E RI A L S  ......................................................................................... 7 8  
A P P E N DI C E S: K E Y S T U D Y Q U E S TI O N N AI R E S  ...................................................................... 7 9  
D E M O G R A P HI C Q U E S TI O N N AI R E  .................................................................................. 8 0  
B E C K D E P R E S SI O N I N V E N T O R Y  ................................................................................... 8 4  
D C/ T M D E X A MI N A TI O N F O R M  ........................................................................................ 8 9  
E X P E C T A TI O N O F E F F E C T  ............................................................................................. 9 2  
M C GI L L P AI N Q U E S TI O N N AI R E ( L O N G F O R M)  ............................................................. 9 7  
M C GI L L P AI N Q U E S TI O N N AI R E ( S H O R T F O R M)  .......................................................... 9 9  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
7 
 
P O SI TI V E A N D N E G A TI V E A F F E C T S C H E D U L E ( P A N A S -X) Q U E S TI O N N AI R E  .......... 9 9  
G E O P AI N ™ ...................................................................................................................... 1 0 1  
VI S U A L A N A L O G S C A L E  ................................................................................................ 1 0 3  
G R A D E D C H R O NI C P AI N S C A L E  .................................................................................. 1 0 5  
PI T T S B U R G H S L E E P Q U A LI T Y I N D E X  ......................................................................... 1 0 7  
P E T S U B J E C T I N F O R M A TI O N S H E E T  .......................................................................... 1 1 2  
T D C S SI D E E F F E C T S  ..................................................................................................... 1 1 4  
R E F E R E N C E S  .......................................................................................................................... 1 1 8  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
8 
 
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S 
A E  
A d v er s e E v e nt/ A d v er s e E x p eri e n c e  
B PI  
Bri ef P ai n I n v e nt or y  
B P N D  
n o n -di s pl a c e a bl e bi n di n g p ot e nti al  
C F R  
C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s  
CI O M S  
C o u n cil f or I nt er n ati o n al Or g a ni z ati o n s of M e di c al S ci e n c e s  
C O N S O R T  
C o n s oli d at e d St a n d ar d s of R e p orti n g Tri al s  
C R F  
C a s e R e p ort F or m  
C R O  
C o ntr a ct R e s e ar c h Or g a ni z ati o n  
C S F  
c er e br o s pi n al fl ui d  
C S O C  
Cli ni c al St u d y O v er si g ht C o m mitt e e  
C T  
c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y  
D C  
di a g n o sti c crit eri a  
D C C  
D at a C o or di n ati n g C e nt er  
D E A  
Dr u g E nf or c e m e nt A g e n c y  
D H H S  
D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s  
D M F S  
D e c a y e d, mi s si n g, a n d fill e d t o ot h s urf a c e s 
D S M B  
D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d  
e C R F  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E E G  
e l e ctr o e n c e p h al o gr a p h y 
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F F R  
F e d er al Fi n a n ci al R e p ort  
F W A  
F e d er al wi d e A s s ur a n c e  
G A B A  
g a m m a -a mi n o b ut yri c a ci d  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
H D -t D C S 
h i g h- defi niti o n tr a n s cr a ni al d ir e ct c urr e nt s ti m ul ati o n   
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H. O. P. E.  
H e a d a c h e a n d Or of a ci al P ai n Eff ort  
I B 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e 
I C B M 
I nt er n ati o n al C o n s orti u m f or Br ai n M a p pi n g  
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n 
I C M J E 
I nt er n ati o n al C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s  
I D E 
I n v e sti g ati o n al D e vi c e E x e m pti o n 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
9 
 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g A p pli c ati o n 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R B M E D 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar ds of t h e U ni v er sit y of M i c hi g a n M e di c al S c h o ol  
I S M 
I n d e p e n d e nt S af et y M o nit or 
M 1  
pri m ar y m ot or c ort e x  
M C S  
m ot or c ort e x sti m ul ati o n  
M e d D R A Ò  
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s  
M NI  
M o ntr e al N e ur ol o gi c al I n stit ut e  
M O P  
M a n u al of Pr o c e d ur e s  
M P Q  
M c Gill P ai n Q u e sti o n n air e  
N 
N u m b er (t y pi c all y r ef er s t o s u bj e ct s)  
N D A  
N e w Dr u g A p pli c ati o n  
NI D C R  
N ati o n al I n stit ut e of D e nt al a n d Cr a ni of a ci al R e s e ar c h, NI H, D H H S  
NI H  
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h  
N S AI D  
n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g 
O C T O M  
Offi c e of Cli ni c al Tri al s O p er ati o n s a n d M a n a g e m e nt, NI D C R, NI H  
O H R P  
Offi c e f or H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s  
P A N A S  
P o siti v e a n d N e g ati v e Aff e ct S c h e d ul e  
P E T  
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y  
P HI  
Pr ot e ct e d H e alt h I nf or m ati o n  
PI  
Pri n ci p al I n v e sti g at or  
Q A  
Q u alit y A s s ur a n c e  
Q C  
Q u alit y C o ntr ol  
Q S T  
q u a ntit ati v e s e n s or y t e sti n g  
R D C  
R e s e ar c h Di a g n o sti c Crit eri a  
R D R C  
R a di o a cti v e Dr u g R e s e ar c h C o m mitt e e  
S A E  
S eri o u s A d v er s e E v e nt/ S eri o u s A d v er s e E x p eri e n c e  
S O P  
St a n d ar d O p er ati n g Pr o c e d ur e  
t D C S 
tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n 
T M D  
t e m p or o m a n di b ul ar di s or d er 
T M J  
t e m p or o m a n di b ul ar j oi nt 
T S A  
t h er m al s e n s or y a n al y z er 
U M  
U ni v er sit y of Mi c hi g a n  
U P  
U n a nti ci p at e d Pr o bl e m  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 0  
 
U S  
U nit e d St at e s  
V A S  
vi s u al a n al o g s c al e  
W H O  
W orl d H e alt h Or g a ni z ati o n  
µ O R  
µ- o pi oi d r e c e pt or  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 1  
 
P R O T O C O L S U M M A R Y 
Titl e: 
I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u- O pi oi d M e c h a ni s m s i n 
T M D (i n vi v o)  
Pr é ci s:  
T hi s i s a p h a s e 2, si n gl e c e nt er, t w o- ar m d o u bl e- m a s k e d, 
r a n d o mi z e d i n v e sti g ati o n a n d m o d ul ati o n of t h e µ-o pi oi d 
m e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o). W e will e nr oll 6 0 p ati e nt s wit h 
c hr o ni c T M D ( 3 0 f or t h e a cti v e M 1 H D-t D C S gr o u p a n d 3 0 f or 
t h e s h a m gr o u p).  E a c h p arti ci p a nt will u n d er g o t h e s e q u e n c e 
of e v e nt s a n d e v al u ati o n s l ai d o ut i n t h e S c h e m ati c of St u d y 
D e si g n ( p a g e s 1 4- 1 5 ), w hi c h will t a k e a p pr o xi m at el y 3 m o nt h s 
( u p t o 1 0 w e e k s f or h e alt h y v ol u nt e er s [ H V]). I n a d diti o n, w e 
will r e cr uit 2 0 ( or m or e) a g e - a n d  g e n d er - m at c h e d H V . W e will 
u s e t h e P E T/ M RI d at a fr o m u p t o 1 0 h e alt h y c o ntr ol s w h o w er e 
r e cr uit e d a n d s c a n n e d d uri n g t h e NI D C R- NI H R 5 6 D E 0 2 2 6 3 7 
pr oj e ct, f or a t ot al of 3 0 H V. T h e s e 3 0 h e alt h y c o ntr ol 
v ol u nt e er s will b e c o m p ar e d t o T M D p ati e nt s at b a s eli n e; 
h o w e v er, t h e y will n ot b e p art of t h e cli ni c al tri al. C o m pl eti o n of 
f ull pr ot o c ol e nr oll m e nt a n d p arti ci p ati o n i s e x p e ct e d t o t a k e 
a p pr o xi m at el y 5 y e ar s. D at a will b e c oll e ct e d o n p a p er or 
el e ctr o ni c C R F s, o n m o bil e d e vi c e s, or el e ctr o ni c all y o n l o c al 
s y st e m s ( P E T, M RI, Q S T), t h e n tr a n sf err e d vi a HI P A A-
c o m pli a nt m et h o d s b y  t h e Mi c hi g a n M e di ci n e s y st e m f or 
a n al y si s b y st u d y st aff.  
O bj e cti v e s: 
 
Pri m ar y O bj e cti v e: T h e pri m ar y eff e cti v e n e s s o bj e cti v e i s t o 
i n v e sti g at e w h et h er 1 0 d ail y s e s si o n s of pri m ar y m ot or c ort e x 
( M 1) H D -t D C S will r e s ult i n a si g nifi c a nt r e d u cti o n i n cli ni c al 
p ai n i nt e n sit y at r e st i n c hr o ni c T M D s u bj e ct s 4 w e e k s aft er 
c o m pl eti o n of H D-t D C S s e s si o n s, a s m e a s ur e d b y a vi s u al 
a n al o g s c al e ( V A S) p ai n s c or e. 
 
 T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e a s f oll o w s: 
•   T o i n v e sti g at e w h et h er 1 0 d ail y s e s si o n s of M 1 H D-t D C S 
will r e s ult i n si g nifi c a nt r e d u cti o n s i n cli ni c al p ai n i nt e n sit y 
( at r e st) a n d e x p eri m e nt al ( s u st ai n e d m a s s et eri c p ai n 
str e s s c h all e n g e) m e a s ur e s i n c hr o ni c T M D s u bj e ct s at 1 
w e e k  aft er c o m pl eti o n of H D-t D C S s e s si o n s, a s m e a s ur e d 
b y V A S p ai n s c or e a s s e s s m e nt s, o bt ai n e d d uri n g t h e 
b a s eli n e P E T ( # 1) s e s si o n a n d f oll o w- u p P E T ( # 2) s e s si o n.  
•   T o i n v e sti g at e w h et h er 1 0 d ail y s e s si o n s of M 1 H D-t D C S 
will r e s ult i n si g nifi c a nt s h ort- t er m a n d/ or l o n g-t er m c h a n g e s 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 2  
 
i n cli ni c al p ai n i nt e n sit y a n d ar e a m e a s ur e s i n c hr o ni c T M D 
s u bj e ct s tr e at e d wit h H D-t D C S c o m p ar e d t o t h o s e w h o 
r e c ei v e s h a m tr e at m e nt, a s m e a s ur e d b y G e o P ai n 
m e a s ur e s.  
•   T o i n v e sti g at e w h et h er r e p etiti v e a cti v e M 1 m o d ul ati o n 
i n du c e s i n cr e a s e of µ- o pi oi d r e c e pt or ( µ O R) n o n-
di s pl a c e a bl e bi n di n g p ot e nti al ( B P N D ) i n t h e t h al a m u s a n d 
ot h er p ai n-r el at e d r e gi o n s i n t h e br ai n s of c hr o ni c T M D 
s u bj e ct s fr o m t h e b a s eli n e P E T ( # 1) s e s si o n t o t h e f oll o w-
u p P E T ( # 2) s e s si o n, 1 w e e k  aft er c o m pleti o n of H D -t D C S 
s e s si o n s.    
•   T o i n v e sti g at e w h et h er a n y µ O R B PN D c h a n g e s fr o m 
b a s eli n e P E T ( # 1) s e s si o n t o f oll o w- u p P E T ( # 2) s e s si o n 
ar e a s s o ci at e d wit h c h a n g e s i n m e a n cli ni c al a n d 
e x p eri m e nt al p ai n m e a s ur e s, a s m e a s ur e d b y V A S p ai n 
s c or e s i n c hr o ni c T M D s u bj e ct s w h o r e c ei v e H D-t D C S 
tr e at m e nt c o m p ar e d t o t h o s e s u bj e ct s w h o r e c ei v e s h a m 
tr e at m e nt. 
•   T o i n v e sti g at e w h et h er c hr o ni c T M D i s a s s o ci at e d wit h µ O R 
B P N D c h a n g e s a s c o m p ar e d t o h e alt h y s u bj e ct s d uri n g 
b a s eli n e P E T ( # 1) s e s si o n at r e st, a n d d uri n g e x p eri m e nt al 
s u st ai n e d m a s s et eri c p ai n str e s s c h all e n g e. 
P o p ul ati o n: 
6 0 m e n or w o m e n a g e d 1 8 t o 6 5 wit h T M D  
3 0 a g e - a n d g e n d er - m at c h e d h e alt h y s u bj e ct s, i n t ot al: 
T w e nt y  ( or m or e) s u bj e ct s will b e r e cr uit e d fr o m t h e 
U M H e alt h R e s e ar c h. or g d at a b a s e, t h e T M D a n d or of a ci al p ai n 
cli ni c s at t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n ( U M), a n d fr o m ot h er 
cli ni c s i n t h e r e gi o n. W e  will al s o i n cl u d e t h e P E T/ M RI d at a 
fr o m u p t o  1 0 h e alt h y s u bj e ct s w h o w er e r e cr uit e d a n d 
s c a n n e d d uri n g t h e NI D C R- NI H R 5 6 D E 0 2 2 6 3 7 pr oj e ct, if t h e y 
ar e g e n d er a n d a g e- m at c h e d. 
P h a s e: 
II 
N u m b er of Sit e s: 
1    
D e s cri pti o n of 
I nt er v e nti o n: 
Hi g h - d efi niti o n tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n  
( H D-t D C S) 
St u d y D ur ati o n: 
5 y e ar s 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 3  
 
S u bj e ct 
P arti ci p ati o n 
D ur ati o n: 
A p pr o xi m at el y 3 m o nt h s    
( u p t o 1 0 w e e k s f or h e alt h y v ol u nt e er s) 
E sti m at e d Ti m e t o 
C o m pl et e 
E nr oll m e nt: 
4 y e ar s 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 4  
 
S c h e m ati c of St u d y D e si g n   ( P ati e nt s wit h C hr o ni c T M D):  
Pr e S cr e e ni n g  
( U p t o 8 w e e k s  
pri or t o R N D)  
P h o n e C all  
I R B-A p pr o v e d Pr e s cr e e ni n g C h e c kli st/ S cri pt  
S cr e e ni n g  
( U p t o 3 w e e k s  
pri or t o R N D)  
I nf or m e d C o n s e nt 
D e m o gr a p hi c s  
Hi st or y a n d P h y si c al E x a m  
Q u e sti o n n air e s  
P E T a n d M RI # 1  
( U p t o 1 w e e k  
pri or t o R N D)  
Q S T  
P E T # 1  
Pr e -P E T Q u e sti o n n air e s  
Pr e g n a n c y T e st a n d Dr u g S cr e e n  
C F N ( 1 1 C- c arf e nt a nil) I nj e cti o n  [ Ti m e 0] 
M a s s et eri c [ H T ( H y p ert o ni c) S ali n e ] I nj e cti o n [ 4 5-6 5 mi n]  
P o st -P E T Q u e sti o n n air e s  
M RI # 1  
S cr e e ni n g F or m ( M RI -s p e cifi c)   
M RI  
Q u e sti o n n air e s  
 
R a n d o mi z ati o n  
R N D or E nr oll m e nt  
( H D-t D C S W e e k  1)  
T M D A cti v e  
T M D C o ntr ol  
H D -t D C S x 1 0 
D ail y S e s si o n s  
 
(W e e k 1 - 2) 
Q u e sti o n n air e s  
 
~ 2 m A c urr e nt f or  
2 0 mi n/ d a y  x 1 0 d a y s ( M -F o v er 2 w k s)  
 
 
 
Q u e sti o n n air e s  
Q u e sti o n n air e s  
 
~ 2 m A c urr e nt f or  
3 0 s e c at st art pl u s  
3 0 s e c at e n d  of s e s si o n x 1 0 d a y s  
( M-F o v er 2 w k s)  
 
Q u e sti o n n air e s  
P E T a n d M RI # 2  
(W e e k 3 ) 
Q S T  
P E T # 2  
Pr e -P E T Q u e sti o n n air e s  
Pr e g n a n c y T e st a n d Dr u g S cr e e n  
C F N ( 1 1 C- c arf e nt a nil) I nj e cti o n [ Ti m e 0]  
M a s s et eri c [ H T ( H y p ert o ni c) S ali n e] I nj e cti o n [ 4 5 -6 5 mi n]  
P o st -P E T  Q u e sti o n n air e s  
M RI # 2  
S cr e e ni n g F or m ( M RI-s p e cifi c)   
M RI  
Q u e sti o n n air e s  
F oll o w U p @ W e e k 3 
(W e e k 3 ) 
Q u e sti o n n air e s  
F oll o w U p @ M o nt h 1  
(W e e k 6 ) 
Q u e sti o n n air e s  
F oll o w U p @ M o nt h 2  
(W e e k 1 0 ) 
Q u e sti o n n air e s  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 5  
 
S c h e m ati c of St u d y D e si g n ( H e alt h y V ol u nt e er s):  
Pr e S cr e e ni n g  
( U p t o 7 w e e k s  
pri or t o P E T/ M RI)  
P h o n e C all  
I R B-A p pr o v e d Pr e s cr e e ni n g C h e c kli st/ S cri pt  
S cr e e ni n g  
( U p t o 2 w e e k s  
pri or t o P E T/ M RI)  
I nf or m e d C o n s e nt 
D e m o gr a p hi c s  
Hi st or y a n d P h y si c al E x a m  
Q u e sti o n n air e s  
P E T a n d M RI # 1  
 
Q S T  
P E T # 1  
Pr e -P E T Q u e sti o n n air e s  
Pr e g n a n c y T e st a n d Dr u g S cr e e n  
C F N ( 1 1 C- c arf e nt a nil) I nj e cti o n  [ Ti m e 0] 
H T ( H y p ert o ni c) S ali n e I nj e cti o n  [ Ti m e 4 5-6 5 Mi n]  
P o st -P E T  Q u e sti o n n air e s  
M RI # 1  
S cr e e ni n g F or m ( M RI -s p e cifi c)   
M RI  
Q u e sti o n n air e s  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 6  
 
1  
K E Y R O L E S A N D C O N T A C T I N F O R M A TI O N 
Pri n ci p al 
I n v e sti g at or:   
Al e x a n dr e F. D a Sil v a, D D S, D M e d S c  
Dir e ct or, H e a d a c h e a n d Or of a ci al P ai n Eff ort ( H. O. P. E.)  
C o - Dir e ct or, f NI R S L a b or at or y, C e nt er f or H u m a n Gr o wt h a n d 
D e v el o p m e nt  
A s s o ci at e Pr of e s s or, U ni v er sit y of Mi c hi g a n S c h o ol of D e nti str y  
1 0 1 1 N. U ni v er sit y A v e, R o o m 1 0 1 4 A  
A n n Ar b or, MI 4 8 1 0 9- 5 7 2 0  
7 3 4 -6 1 5 - 3 8 0 7 P h o n e | 7 3 4-7 6 3 - 3 4 5 3 F A X 
a d a sil v a @ u mi c h. e d u  
M e di c al M o nit or:  
K e vi n M c Br y d e, M D  
N ati o n al I n stit ut e of D e nt al a n d Cr a ni of a ci al R e s e ar c h/ NI H  
6 7 0 1 D e m o cr a c y Bl v d. R o o m 6 3 8 B et h e s d a, M D 2 0 8 9 2  
P h o n e: ( 3 0 1) 5 9 4- 0 1 7 0  
F a x: ( 3 0 1) 4 8 0- 8 3 1 9  
E m ail: m c br y d e k d @ ni d cr. ni h. g o v  
NI D C R Pr o gr a m 
Offi ci al:    
Y ol a n d a V all ej o, P h D  
Pr o gr a m Dir e ct or, N e ur o s ci e n c e of Or of a ci al P ai n a n d 
T e m p or o m a n di b ul ar Di s or d er s  
6 7 0 1 D e m o cr a c y B o ul e v ar d, R o o m 6 1 6  
B et h e s d a, M D 2 0 8 1 7  
P h o n e: ( 3 0 1) 8 2 7 -4 6 5 5  
F a x: ( 3 0 1) 4 8 0- 8 3 1 9  
E- m ail: y ol a n d a. v all ej o @ ni h. g o v  
I n stit uti o n s: 
H. O. P. E. L a b or at or y ( Cli ni c al St u d y Sit e)  
Bi ol o gi c a n d M at eri al s S ci e n c e s D e p art m e nt, S c h o ol of D e nti str y  
T h e M ol e c ul ar a n d B e h a vi or al N e ur o s ci e n c e I n stit ut e ( M B NI)  
2 0 5 Zi n a Pit c h er Pl a c e, R o o m 1 0 2 1  
A n n Ar b or, MI 4 8 1 0 9- 5 7 2 0  
Dr. Al e x a n dr e F. D a Sil v a ( Pri n ci p al I n v e sti g at or)  
7 3 4 -6 1 5 - 9 3 9 0 P h o n e | 7 3 4-6 4 7 - 4 1 3 0 F A X 
a d a sil v a @ u mi c h. e d u  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 7  
 
Ot h er K e y 
P er s o n n el:  
P E T C e nt er I nf o  
R o b ert K o e p p e, P h. D.  
Pr of e s s or of R a di ol o g y  
Dir e ct or, P E T P h y si c s S e cti o n, Di vi si o n of N u cl e ar M e di ci n e  
U ni v er sit y of Mi c hi g a n M e di c al S c h o ol   
2 2 7 6 M e d S ci I    R m 5 6 1 0  
T el e p h o n e: ( 7 3 4) 7 6 3-9 2 4 7  
T el ef a x: ( 7 3 4) 7 6 4- 0 2 8 8  
k o e p p e @ m e d. u mi c h. e d u  
 
M RI C e nt er I nf o  
S c ott P elti er, P h. D.  
T e c h ni c al Dir e ct or, F u n cti o n al M RI L a b or at or y  
1 5 0 0 E. M e di c al C e nt er Dr. , Fl o or B 2, R o o m B 2 B 3 3 9  
A n n Ar b or, MI 4 8 1 0 9  
( 7 3 4) 9 3 6- 4 5 0 0 P h o n e 
( 7 3 4) 9 3 6- 4 2 1 8 F A X 
 s p elt @ u mi c h. e d u 
 
MI C H R  
1 6 0 0 H ur o n P ar k w a y, Bl d g 4 0 0  
A n n Ar b or, MI 4 8 1 0 5  
7 3 4 -9 9 8 - 7 4 7 4 P h o n e 
7 3 4 -9 9 8 - 7 2 2 8 F A X 
u m - mi c hr @ u mi c h. e d u 
Gr a nt n u m b er 2 U L 1 T R 0 0 0 4 3 3  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 8  
 
2  I N T R O D U C TI O N : B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N A N D S CI E N TI FI C 
R A TI O N A L E   
2. 1   
B a c k gr o u n d I nf or m ati o n 
2. 1. 1  
T e m p or o m a n di b ul ar Di s or d er s ( T M D) 
T e m p or o m a n di b ul ar di s or d er s ( T M D) ar e d e bilit ati n g c hr o ni c c o n diti o n s aff e cti n g t h e 
t e m p or o m a n di b ul ar j oi nt ( T M J) a n d/ or m a sti c at or y m u s cl e s.  Pr e v al e n c e of t hi s di s or d er 
r a n g e s fr o m 8 % t o 1 5 % f or w o m e n a n d 3% t o 1 0 % f or m e n 1 .  A si z a bl e pr o p orti o n of 
T M D p ati e nt s h a v e a t e n d e n c y f or c hr o ni cit y a n d a g gr a v ati o n of t h eir s y m pt o m s.  I n a 
st u d y of 4 5, 7 1 1 U S h o u s e h ol d s, n e arl y 1 1 % d e s cri b e d T M D s y m pt o m s t h at p er si st e d 
o v er a 6- m o nt h p eri o d 2 .  I n a n ot h er l ar g e p o p ul ati o n- b a s e d st u d y, 1 0 % of t h e 
p arti ci p a nt s w h o r e p ort e d T M D h a d s e v er e p ai n o n f u n cti o n 3 .  P ati e nt s s uff eri n g fr o m 
c hr o ni c T M D ar e fr e q u e ntl y f oll o w e d b y m ulti pl e h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d ar e 
s u bj e ct e d t o v ari o u s tr e at m e nt m o d aliti e s, i n cl u di n g m e di c ati o n s, o c cl u s al a p pli a n c e s, 
tri g g er p oi nt i nj e cti o n s, p h y si c al t h er a p y, b e h a vi or al t h er a p y, a n d s ur g eri e s4 ,5 .  
A p pr o xi m at el y 1 0 % of T M D p ati e nt s will n ot e x p eri e n c e a n i m pr o v e m e nt of t h eir 
s y m pt o m s 6 , a n d ar o u n d 7 5 % of p ati e nt s w h o f ail t o r e s p o n d t o c o n s er v ati v e tr e at m e nt s 
ar e al s o n ot s uit a bl e f or T M J s ur g er y 7 .  F or t h o s e f or w h o m s ur g er y i s i n di c at e d, t h er e i s 
al w a y s t h e ri s k a s s o ci at e d wit h i n v a si v e s ur gi c al pr o c e d ur e s t h at c a n l e a d t o r efr a ct or y 
n e ur o p at hi c or i nfl a m m at or y p ai n a n d f urt h er j oi nt d y sf u n cti o n.  U nf ort u n at el y, it i s n ot 
k n o w n w hi c h p ati e nt s will b e n efit fr o m t h e tr e at m e nt s d e s cri b e d a b o v e i n t h e e arl y 
p h a s e s of T M D tr e at m e nt a n d w hi c h will b e at ri s k t o e x p eri e n c e p er p et u ati o n a n d/ or 
w or s e ni n g of t h e T M D s y m pt o m s e v e n w h e n t h e p eri p h er al tri g g er or eti ol o gi c f a ct or i s 
eli mi n at e d. 
2. 1. 2  I n v e sti g ati o n a n d P ot e nti al Tr e at m e nt of T M D P ai n 
W e ai m t o i n v e sti g at e t h e µ- o pi oi d m e c h a ni s m s of a c ut e a n d c hr o ni c m a s s et eri c p ai n i n 
T M D p ati e nt s, t h e m ai n r e c e pt or t ar g et of o pi at e t h er a p y, u si n g n o v el m ol e c ul ar 
n e ur oi m a gi n g a n d n e ur o m o d ul at or y m o d el s d e v el o p e d i n- h o u s e.  T h e i nf or m ati o n 
a v ail a bl e o n t h e d y sf u n cti o n al µ- o pi oi d a cti v ati o n i n vi v o i n T M D p ati e nt s a n d h o w t h e y 
r e s p o n d t o n o n-i n v a si v e pri m ar y m ot or c ort e x ( M 1) sti m ul ati o n i s s c ar c e.  W e 
h y p ot h e si z e t h at c o nti n u o u s m o d ul ati o n of t hi s cr u ci al n e ur otr a n s mitt er s y st e m, w hi c h i s 
i nti m at el y i n v ol v e d i n t h e p ai n e x p eri e n c e, will b e r el at e d t o T M D s e n s or y d y sf u n cti o n 
a n d t o m ol e c ul ar n e ur o pl a sti cit y i n t h e h u m a n br ai n.   
I n a d diti o n, w hil e u n d er st a n di n g c e ntr al m e c h a ni s m s i n T M D u si n g m ol e c ul ar 
n e ur oi m a gi n g i s i m p ort a nt, it i s e q u all y i m p ort a nt t o d e v el o p n o v el c o n c e pt s f or f ut ur e 
cli ni c al a p pli c ati o n.  T h e st u di e s pr o p o s e d h er e r e pr e s e nt a c h a n g e of p ar a di g m i n T M D 
r e s e ar c h i n h u m a n s a s w e dir e ctl y i n v e sti g at e a n d m o d ul at e i n vi v o o n e of t h e m o st 
i m p ort a nt e n d o g e n o u s a n al g e si c m e c h a ni s m s i n t h e br ai n. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 9  
 
2. 1. 3  
Tr a n s cr a ni al Dir e ct C urr e nt Sti m ul ati o n 
Tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n (t D C S) i s b a s e d o n t h e a p pli c ati o n of a w e a k 
dir e ct c urr e nt t o t h e s c al p t h at fl o w s b et w e e n t w o el e ctr o d e s, a n a n o d e a n d c at h o d e.  It s 
eff e ct s d e p e n d o n p ol arit y of sti m ul ati o n: c at h o d al sti m ul ati o n t e n d s t o i n d u c e a 
d e cr e a s e i n c orti c al e x cit a bilit y a n d a n o d al sti m ul ati o n a n i n cr e a s e, b ot h of w hi c h m a y 
l a st bri efl y b e y o n d t h e d ur ati o n of t h e sti m ul ati o n p a st t h e s e s si o n.  I n o ur i n v e sti g ati o n s 
wit h t h e µ -o pi oi d - s p e cifi c r a di otr a c er [1 1 C] c arf e nt a nil, c o n v e nti o n al M 1- s u pr a or bit al 
t D C S a p pli c ati o n i n d u c e d str o n g µ- o pi oi d s y st e m a cti v ati o n i n s e v er al p ai n-r el at e d 
r e gi o n s, i n cl u di n g t h e t h al a m u s8 ,9 ,1 0  (Fi g ur e 1).  
Fi g ur e  1: 
D e cr e a s e d t h al a mi c μ -o pi oi d r e c e pt or a v ail a bilit y  d uri n g a cti v e t D C S, r e pr e s e nt e d i n t h e 
c or o n al pl a n e.  B ar c h art ill u str ati n g t h e µ O R B P N D  i n t h e t h al a m u s d uri n g t h e l at e p h a s e of t h e fir st ( B a s eli n e) a n d 
s e c o n d  p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s ( A cti v e t D C S).  
 
H o w e v er, a m or e c o n c e ntr at e d ar e a of sti m ul ati o n w o ul d all o w f or b ett er i n v e sti g ati o n 
a n d m o d ul ati o n of M 1 c orti c o-t h al a mi c m e c h a ni s m s a n d b ett er e m ul at e t h e s u c c e s sf ul 
cli ni c al eff e ct s of (i m pl a nt e d) m ot or c ort e x sti m ul ati o n ( M C S).  T hi s w o ul d d e cr e a s e 
s c att er e d el e ctri c c urr e nt a cr o s s t h e br ai n, i m pr o vi n g t h e s p e cifi cit y of o ur tr a n sl ati o n al 
s ci e ntifi c m et h o d s.  T h er ef or e, w e h a v e d e v el o p e d a hi g h- d efi niti o n t D C S ( H D-t D C S) 
m o nt a g e t h at u s e s i n cr e a s e d f o c alit y t o s el e cti v el y t ar g et t h e p ut ati v e M 1 h e a d a n d 
f a ci al h o m u n c ul ar r e gi o n u si n g si mil ar pri n ci pl e s a s M C S, i n cl u di n g p o st er o- a nt eri or 
sti m ul ati o n of t h e pr e c e ntr al g yr u s’ s u p erfi ci al fi b er s ( Fi g ur e 2). 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
2 0  
 
Fi g ur e 2:   
B r ai n m o d ul ati o n u si n g 2 x 2 H D-t D C S M o nt a g e. A. 3 D r e n d er e d h e a d b uilt fr o m t h e m a g n eti c 
r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) d eri v e d s e g m e nt ati o n m a s k s u s e d i n t h e st u d y. A n o d e el e ctr o d e s (r e d) 
w er e pl a c e d o v er C 3 -4 a n d C 5 -6 a n d C at h o d e el e ctr o d e s w er e pl a c e d o v er F C 3 -4 a n d F C 5 -6 (t h e 
sti m ul ati o n w a s al w a y s o n t h e c orti c al si d e o p p o sit e t o t h e w or st p ai n). B. S ki n, s k ull, a n d 
c er e br o s pi n al fl ui d ( C S F) m a s k s ar e s u p pr e s s e d t o r e v e al t h e u n d erl yi n g gr a y m att er m a s k.  C. 
I n d u c e d c orti c al s urf a c e el e ctri c-fi el d dir e cti o n al pl ot f or 2 m A sti m ul ati o n. R e d d e n ot e s i n w ar d 
( an o d al) sti m ul ati o n w hil e bl u e d e n ot e s o ut w ar d ( c at h o d al) sti m ul ati o n.  D. I n d u c e d c orti c al s urf a c e 
el e ctri c -fi el d m a g nit u d e pl ot f or 2 m A sti m ul ati o n. 
 
 
I n a pr e vi o u s st u d y, o ur M 1 H D-t D C S m o d el si g nifi c a ntl y i m pr o v e d si d e- s p e cifi c 
s e n s ori m ot or cli ni c al m e a s ur e s ( ar e a a n d i nt e n sit y) i n c hr o ni c T M D p ai n p ati e nt s 1 1 , wit h 
m or e g e n er al a n al g e si c eff e ct s l a sti n g u p t o f o ur w e e k s f oll o wi n g tr e at m e nt.  T hi s 
a p pr o a c h s el e cti v el y m o d ul at e s M 1, a s i n M C S, b ut n o ni n v a si v el y t o pr o vi d e b ett er 
t e m p or ar y T M D p ai n r eli ef.   
W e pr o p o s e t h e st u d y d e s cri b e d h er e t o i n v e sti g at e w h et h er 1 0 d ail y s e s si o n s of M 1 
H D -t D C S will r e s ult i n a si g nifi c a nt r e d u cti o n i n cli ni c al p ai n i nt e n sit y 4 w e e k s aft er 
c o m pl eti o n of H D-t D C S s e s si o n s. 
2. 1. 4  
T h e H D -t D C S D e vi c e 
T h e H D -t D C S i n t hi s st u d y will b e d eli v er e d b y a n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct t h at d eli v er s 
H D -t D C S a n d i s p u bli c all y a v ail a bl e f or r e s e ar c h u s e o nl y fr o m S ot eri x M e di c al.  
Sti m ul ati o n will b e d eli v er e d b y 4, 1 2- m m A g/ A g Cl si nt er e d ri n g el e ctr o d e s arr a n g e d at 
t h e c or n er s of a 4 c m x 4 c m s q u ar e pl a c e d o v er t h e m ot or c ort e x.  T ot al c urr e nt 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
2 1  
 
pr o vi d e d b y t h e d e vi c e, £ 2 m A f or s u bj e ct s i n t h e a cti v e ar m of t hi s st u d y, i s e q u all y 
di stri b ut e d b et w e e n t h e 2 a n o d e s ( 1 m A p er a n o d e).  T h e o p er ati o n of t h e el e ctr o d e s i s 
c o ntr oll e d t hr o u g h a u nit o n w hi c h t h e c urr e nt l e v el a n d tr e at m e nt ti m e ar e s et b y t h e 
i n v e sti g at or’ s u n bli n d e d d e si g n e e b ef or e e a c h tr e at m e nt s e s si o n.   T h e u nit al s o h a s a 
“ R el a x” f e at ur e t h at, w h e n s wit c h e d o n b y t h e d e si g n e e, i m m e di at el y r a m p s d o w n t h e 
c urr e nt b y 0. 2 t o 0. 5 m A f or a f e w s e c o n d s if a s u bj e ct c o m m u ni c at e s t h e y ar e 
e x p eri e n ci n g di s c o mf ort.  T hi s u nit h a s b e e n i n s p e ct e d b y t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n 
( U M) bi o m e di c al e n gi n e eri n g u nit a n d f o u n d t o b e i n c o m pli a n c e wit h all r e g ul ati o n s.  
T h e el e ctr o d e s ar e c o n n e ct e d t o t h e u nit b y 4 i d e nti c al s m o ot h, r o u n d e d, r e d c a bl e s 
m e a s uri n g 3 9. 5 c m i n l e n gt h.  T h e c o ntr ol u nit a n d c a bl e s ar e s h o w n i n  Fi g ur e 3 b. 
A s s h o w n i n Fi g ur e 3 a, t h e u p p er a n o d e will b e pl a c e d o n C 3- 4, t h e l o w er a n o d e o n  
C 5 - 6, a n d t h e u p p er a n d l o w er c at h o d e s will b e pl a c e d a nt eri orl y o n F C 3-4 a n d F C 5 -6, 
r e s p e cti v el y, u si n g t h e st a n d ar d I nt er n ati o n al El e ctr o e n c e p h al o gr a p h y ( E E G) 1 0-2 0 
s y st e m 1 2 .  T h e v ert e x will b e f o u n d b y m e a s uri n g t h e mi d p oi nt b et w e e n n a si o n a n d i ni o n 
a n d t h e mi d p oi nt b et w e e n t h e pr e- a uri c ul ar ar e a s; t h e n, t h e mi d p oi nt fr o m t h e v ert e x t o 
t h e pr e- a uri c ul ar p oi nt o n t h e si d e c o ntr al at er al t o t h e p ati e nt’ s w or st p ai n will b e m ar k e d 
s o t h at sti m ul ati o n c a n b e a p pli e d t o t h e s a m e s p ot e a c h d a y.  A p erf or at e d f a bri c c a p 
wit h a c hi n str a p will t h e n b e pl a c e d o n t h e h e a d t o s e c ur e pl a sti c c a si n g s i n t h e d e sir e d 
p o siti o n of e a c h el e ctr o d e ( Fi g ur e 3 a), a n d a p pr o xi m at el y 3 m L of L e ctr o n II C o n d u cti v e 
G el ( K 9 3 3 8 0 4) will b e i nj e ct e d i nt o t h e c a si n g s.  T h e el e ctr o d e s will b e pl a c e d i n t h e g el 
wit h t h e r o u g h s urf a c e dir e ct e d t o w ar d t h e s ki n a n d h el d i n pl a c e wit h pl a sti c c a p s 1 3 .  
F or s u bj e ct s i n t h e a cti v e H D-t D C S gr o u p, £ 2 m A t ot al c urr e nt sti m ul ati o n will b e a p pli e d 
f or 2 0 mi n.  F or s u bj e ct s r e c ei vi n g t h e s h a m- c o ntr oll e d t D C S s e s si o n s, c urr e nt will b e 
a p pli e d f or 3 0 s e c o n d s at t h e b e gi n ni n g a n d at t h e e n d of t h e tr e at m e nt s e s si o n s, a s 
s e n s ati o n s ari si n g fr o m t D C S tr e at m e nt o c c ur m o stl y at t h e b e gi n n i n g a n d e n d of 
a p pli c ati o n.  T h e c o ntr ol p a n el will n ot b e vi si bl e t o s u bj e ct s or bli n d e d i n v e sti g at or s 
d uri n g tr e at m e nt.  T h e u nit will b e c o nti n u all y m o nit or e d b y t h e d e si g n e e t hr o u g h o ut 
e a c h tr e at m e nt s e s si o n. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
2 2  
 
Fi g ur e  3: 
Hi g h -d efi niti o n Tr a n s cr a ni al Dir e ct Sti m ul ati o n D e vi c e. A. Sti m u lati o n c a p b ei n g w or n b y a 
p ati e nt, i n cl u di n g el e ctr o d e s att a c h e d t o c a bl e s.  B. C o ntr ol u nit f or sti m ul ati o n d e vi c e.  
A.  
 
 
B. 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
2 3  
 
2. 2   
R ati o n al e 
T h e o v er all g o al  of t hi s pr oj e ct i s t o pr o vi d e a d et ail e d u n d er st a n di n g i n vi v o of t h e 
µ- o pi oi d r e c e pt or m e di at e d n e ur otr a n s mi s si o n i n br ai n s of c hr o ni c T M D p ati e nt s, wit h 
t he l o n g-t er m o bj e cti v e of d e v el o pi n g m or e f o c u s e d n e ur o m e c h a ni s m- dri v e n m et h o d s 
f or T M D r e s e ar c h a n d t h er a p y. 
2. 3   
P ot e nti al Ri s k s a n d B e n efit s 
 
T h e f oll o wi n g p ot e nti al ri s k s a n d b e n efit s ar e a p pli c a bl e t o all s u bj e ct s e nr olli n g i n t hi s 
st u d y, w h et h er p ati e nt s or h e alt h y v ol u nt e er s, e x c e pt t h o s e a d dr e s si n g Hi g h- D efi niti o n 
Tr a n s cr a ni al Dir e ct C urr e nt Sti m ul ati o n ( H D-t D C S). O nl y p ati e nt s r a n d o mi z e d t o t h e 
cli ni c al tri al (tr e at m e nt or s h a m ar m) will r e c ei v e t hi s a p pli c ati o n.  
 
F or a s c h e d ul e of e a c h pr o c e d ur e, s e e S e cti o n 7, T a bl e s 1 & 2 “ S c h e d ul e of E v e nt s” f or 
T M D p ati e nt s or h e alt h y v ol u nt e er s.  
2. 3. 1  
Hi g h - D efi niti o n Tr a n s cr a ni al Dir e ct C urr e nt Sti m ul ati o n ( H D-t D C S) 
I n o ur st u d y, o nl y T M D p ati e nt s will r e c ei v e ( H D)-t D C S a p pli c ati o n. T hi s st u d y will 
e m pl o y a n o v el, hi g h- d efi niti o n tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n ( H D-t D C S) 
m o nt a g e cr e at e d b y o ur gr o u p
1 4  t o a s s e s s w h et h er t D C S c a n m o d ul at e t h e u -o pi oi d 
d y sf u n cti o n i n T M D p ati e nt s . Pr eli mi n ar y e vi d e n c e i n di c at e s t h at H D-t D C S s e s si o n s 
r e d u c e d e x cl u si v el y “ c o ntr al at er al” s e n s or y- di s cri mi n ati v e cli ni c al p ai n m e a s ur e s 
(i nt e n sit y/ ar e a) i n c hr o ni c T M D p ati e nt s b y pr e ci s el y t ar g eti n g t h e M 1 r e gi o n1 5 . 
Tr a n s cr a ni al D C S h a s b e e n u s e d i n cr e a si n gl y w orl d wi d e i n r e c e nt d e c a d e s a n d h a s 
b e e n t e st e d a n d i m pl e m e nt e d i n s e v er al r e s e ar c h pr oj e ct s i n h e alt h y s u bj e ct s ( e. g., 
c o g niti v e t e st s, m e m or y) a n d f or t h e tr e at m e nt of a v ari et y of c o n diti o n s fr o m 
n e ur o p s y c hi atri c ill n e s s e s t o c hr o ni c p ai n a cr o s s p ati e nt s of a wi d e a g e r a n g e ( c hil dr e n, 
a d ol e s c e nt s, a d ult s, a n d t h e el d erl y) 1 6 ,1 7 ,1 8 .  C hr o ni c p ai n c o n diti o n s t h at h a v e 
r e s p o n d e d eff e cti v el y t o t D C S i n cl u d e s pi n al c or d i nj ur y, fi br o m y al gi a, di a b eti c 
p ol y n e ur o p at h y, p el vi c p ai n, m ulti pl e s cl er o si s, a n d b a c k p ai n. 
Tr a n s cr a ni al D C S i s a n o ni n v a si v e t e c h ni q u e i n w hi c h w e a k, c o n st a nt, dir e ct c urr e nt 
( e. g., 1 t o 2  m A) i s a p pli e d t o a n ar e a of t h e br ai n t hr o u g h el e ctr o d e s pl a c e d o n t h e 
s c al p t o m o dif y e x cit a bilit y a n d r e d u c e p ai n.  G e n er all y, t h e s e tr e at m e nt s e m pl o y t D C S 
at l o w c urr e nt d e n siti e s a n d l o w m a xi m u m t ot al c h ar g e s wit h mi ni m al si d e eff e ct s.   
I n 2 0 1 1, Br u n o ni et al.1 9  p u bli s h e d a s y st e m ati c r e vi e w of d at a fr o m t D C S st u di e s 
p erf or m e d u p t o 2 0 1 0, w hi c h i n cl u d e d 1 7 2 p u bli s h e d arti cl e s.  Alt h o u g h 6 3 % of t h e 
arti cl e s r e p ort e d at l e a st 1 a d v er s e eff e ct ( A E), s y st e m ati c a n al y si s r e v e al e d t h at t h e 
r at e s of m o st c o m m o n a d v er s e eff e ct s di d n ot diff er b et w e e n t h e a cti v e a n d s h a m ar m s 
i n t h e s e st u di e s.  C o m m o n A E s i n cl u d e d it c hi n g ( 3 9. 3 % v s. 3 2. 9 %, r e s p e cti v el y), 
ti n gli n g ( 2 2. 2 % v s. 1 8. 3 %), h e a d a c h e ( 1 4. 8 % v s. 1 6. 2 %), b ur ni n g s e n s ati o n ( 8. 7 % v s. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
2 4  
 
1 0 %), a n d di s c o mf ort ( 1 0. 4 % v s. 1 3. 4 %).  Er yt h e m a i s si g nifi c a ntl y m or e c o m m o n i n t h e 
a cti v e v s. s h a m gr o u p i n m ulti pl e st u di e s, w hi c h i s g e n er all y b e ni g n b ut c o ul d e n d a n g er 
st u d y m a s ki n g i n r a n d o mi z e d, s h a m- c o ntr oll e d tri al s.  O n r ar e o c c a si o n s, t h e t D C S 
a p pli c ati o n h a s l e d t o s ki n b ur n s; h o w e v er, t hi s si d e eff e ct a p p e ar s t o o c c ur o nl y w h e n 
st a n d ar d pr o c e d ur e s f or t D C S a p pli c ati o n ar e n ot f oll o w e d, s u c h a s c orr e ct pr e p ar ati o n 
of t h e s ki n, h u mi difi c ati o n of s p o n g e s wit h s ali n e, a n d li miti n g of v olt a g e/ c urr e nt.  N o 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) attri b ut a bl e t o t D C S h a v e b e e n r e p ort e d i n m or e t h a n 
1 0, 0 0 0 s u bj e ct s i n v e sti g at e d i n t h e c o nt e m p or ar y t D C S lit er at ur e fr o m 1 9 9 8 t hr o u g h 
2 0 1 4.  T h e s e r e s ult s s u g g e st t h at t D C S i m pl e m e nt e d a c c or di n g t o a c c e pt e d t D C S 
s af et y g ui d eli n e s a n d pr o c e d ur e s i s a s s o ci at e d wit h r el ati v el y mi n or A E s. 
O n e cr u ci al c o n si d er ati o n f or t h e s af et y of t D C S i s t h e c urr e nt d e n sit y t h at i s b ei n g 
tr a n s mitt e d d uri n g tr e at m e nt.  Li e b et a n z et al.2 0  r e p ort e d a st u d y c o n d u ct e d i n 5 8 r at s 
t h at r e c ei v e d si n gl e c at h o d al sti m ul ati o n s at 1- 1 0 0 0 μ A f or u p t o 2 7 0 mi n t hr o u g h a n 
e pi cr a ni al el e ctr o d e ( 3. 5 m m 2 ) f oll o w e d b y hi st ol o gi c al e v al u ati o n 4 8 h o ur s f oll o wi n g 
tr e at m e nt.  A t hr e s h ol d e sti m at e f or c urr e nt d e n sit y w a s c al c ul at e d fr o m v ol u m e s of t h e 
dir e ct c urr e nt-i n d u c e d l e si o n s.  N o p at h ol o gi c al br ai n l e si o n s w er e o b s er v e d b el o w a 
c h ar g e d e n sit y t hr e s h ol d of 5 2 4 0 0 C/ m 2 .  T hi s t hr e s h ol d w a s at l e a st 2 or d er s of 
m a g nit u d e hi g h er t h a n t h e c h ar g e d e n sit y c urr e ntl y a p pli e d i n h u m a n cli ni c al st u di e s at 
t h at ti m e ( 1 7 1 –4 8 0 C/ m 2 ).  T hi s st u d y pr o vi d e s a v al u a bl e g ui d eli n e w h e n eit h er r ai si n g 
t h e c urr e nt d e n sit y b ei n g u s e d f or tr e at m e nt or l o o ki n g t o alt er t h e m et h o d of t D C S 
d eli v er y. 
El e ctri c al fi el d s g e n er at e d b y c o n v e nti o n al t D C S a n al g e si c m o nt a g e s ar e wi d el y 
di stri b ut e d a cr o s s t h e br ai n, l a c ki n g s p e cifi cit y o n t h e p ai n-r el at e d str u ct ur e s t h at ar e 
b e st t ar g et e d f or t h e p ot e nti al r eli ef of T M D p ai n.  Hi g h- d efi niti o n t D C S h a s b e e n utili z e d 
i n m ulti pl e p u bli s h e d st u di e s2 1 ,2 2 ,2 3 ,2 4 .  A n o v el H D-t D C S a p pr o a c h w a s d e v el o p e d b y 
Vill a m ar et al. ( 2 0 1 3) t o m or e pr e ci s el y t ar g et t h e c orti c al ar e a s of i nt er e st.  O ur gr o u p 
h a s f urt h er o pti mi z e d t h e H D-t D C S m o nt a g e f or n o ni n v a si v e p ut ati v e M 1 m o d ul ati o n f or 
eff e cti v e a n al g e si a.  A pil ot st u d y i n v e sti g ati n g t h e eff e ct of 5 d ail y H D-t D C S s e s si o n s 
o n t h e m o d ul ati o n of p ai n a n d m ot or d y sf u n cti o n i n T M D w a s p u bli s h e d b y D o n n ell et 
al. 2 5  i n 2 0 1 5.  A m o difi e d 2 x 2 H D-t D C S m o nt a g e w a s d e v el o p e d a n d u s e d, wit h f o ur 
el e ctr o d e s arr a n g e d at t h e c or n er s of a 4 c m 4 c m s q u ar e c e nt er e d o v er t h e c a u d al 
p orti o n of t h e p ut ati v e M 1 ( Fi g ur e 4), w h er e t h e h o m u n c ul ar h e a d a n d f a ci al r e gi o n i s 
r e pr e s e nt e d.  T h e tr e at m e nt pr o c e d ur e w a s i d e nti c al t o t h at pr o p o s e d f or t h e st u d y 
d e s cri b e d i n t hi s d o c u m e nt. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
2 5  
 
 
Fi g ur e  4: 
Br ai n m o d ul ati o n u si n g 2 × 2 H D -t D C S M o nt a g e.  A. 3 D r e n d er e d h e a d b uilt fr o m t h e M RI -d eri v e d s e g m e nt ati o n m a s k s u s e d i n t h e st u d y. 
A n o d e el e ctr o d e s (r e d) w er e pl a c e d o v er C 4 a n d C 6 a n d C at h o d e el e ctr o d e s w er e pl a c e d o v er F C 4 a n d F C 6.  B. S ki n , s k ull  a n d C S F m a s k s ar e 
s u p pr e s s e d t o r e v e al t h e u n d erl yi n g gr a y m att er m a s k.   C. I n d u c e d c orti c al s urf a c e el e ctri c-fi el d m a g nit u d e pl ot f or 2 m A sti m ul ati o n .   
D. I n d u c e d c orti c al s urf a c e el e ctri c-fi el d dir e cti o n al pl ot f or 2 m A sti m ul ati o n. R e d d e n ot e s i n w ar d ( a n o d al) sti m ul ati o n w hil e bl u e d e n ot e s 
o ut w ar d ( c at h o d al) sti m ul ati o n.  
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
2 6  
 
T h e pr e vi o u s H D- t D C S st u d y i n T M D r e p ort e d a l o w r at e of mil d A E s2 6 .  T h e m o st 
c o m m o nl y r e p ort e d si d e eff e ct s ( o c c urri n g at l e a st o n c e p er p ati e nt d uri n g t h e st u d y) 
w er e sl e e pi n e s s, ti n gli n g, h e a d a c h e, s c al p p ai n, a b ur ni n g s c al p s e n s ati o n, a n d n e c k 
p ai n.  N o s ki n l e si o n s w er e o b s er v e d.  D uri n g a n y gi v e n a p p oi nt m e nt, p ati e nt s i n t h e 
a cti v e gr o u p e x p eri e n c e d a n a v er a g e of 3. 3 3 si d e eff e ct s p er s e s si o n, w hil e p ati e nt s i n 
t h e s h a m gr o u p e x p eri e n c e d a n a v er a g e of 3. 3 2 si d e eff e ct s p er s e s si o n, o ut of 1 0 
p o s si bl e si d e eff e ct s.   
T h e c urr e nt st u d y will i m pl e m e nt t h e t e c h ni q u e d e s cri b e d a b o v e fr o m o ur l a b 2 7 , b ut will 
d eli v er t D C S o v er 1 0 d a y s ( M o n d a y t hr o u g h Fri d a y f or 2 w e e k s) i n st e a d of 5 d a y s.  
Alt h o u g h mil d a d v er s e eff e ct s i n d u c e d b y H D-t D C S h a v e b e e n i d e ntifi e d, s e v er e a n d 
s eri o u s A E s ar e n ot e x p e ct e d if pr o c e d ur e s ar e f oll o w e d t o e n s ur e t h at H D-t D C S i s 
c o n d u ct e d wit hi n t h e r e c o m m e n d e d s af et y g ui d eli n e s.  
F or m or e s af et y i nf or m ati o n o n ( H D)-t D C S pl e a s e s e e t h e f oll o wi n g li n k s:  
t D C S ( htt p:// w w w.j o v e. c o m/ d et ail s. p h p ?i d = 2 7 4 4)2 8    
a n d  
H D -t D C S ( htt p:// w w w.j o v e. c o m/ vi d e o/ 5 0 3 0 9/t e c h ni q u e- c o n si d er ati o n s- u s e- 4 x 1-ri n g-
hi g h - d efi niti o ntr a n s cr a ni al) 2 9 . 
2. 3. 2  
H y p ert o ni c S ali n e C h all e n g e 
T o o b s er v e or m e a s ur e t h e r e s p o n s e t o p ai n wit h t h e P E T s c a n ( d e s cri b e d i n S e cti o n 
2. 3. 3) , st u d y p arti ci p a nt s will b e s u bj e ct e d t o a p ai n c h all e n g e t h at eli cit s t h e r el e a s e of 
e n d o g e n o u s o pi oi d s a n d a cti v at e s t h e μ- o pi oi d s y st e m. T hi s p ai n c h all e n g e will b e 
c o n d u ct e d o nl y d uri n g s c h e d ul e d P E T s c a n( s). 
A h y p ert o ni c s ali n e c h all e n g e will b e u s e d t o t e st t h e c a p a cit y of a n i n di vi d u al t o 
m o bili z e n e ur otr a n s mitt er s i n v ol v e d i n t h e r e s p o n s e t o p ai n.  It i s h y p ot h e si z e d t h at t hi s 
r e s p o n s e m a y b e alt er e d u si n g H D-t D C S tr e at m e nt.  H y p ert o ni c s ali n e ( 5 %; l e s s t h a n 
5 m L o v er 2 0 mi n ut e s) will b e i nf u s e d i nt o t h e m a s s et er m u s cl e d uri n g t h e P E T s c a n, 
c a u si n g p er si st e nt p ai n t h at fl u ct u at e s i n n at ur e.  T h e i nt e n sit y of t h e p ai n will b e 
c o ntr oll e d b y t h e i n di vi d u al’ s e x p eri e n c e s u c h t h at i n di vi d u al s wit h c hr o ni c T M D p ai n will 
e x p eri e n c e t h e s a m e s u bj e cti v e p ai n i nt e n sit y a s t h o s e wit h o ut T M D.  T h e s y st e m i s 
c ali br at e d t o i n d u c e a n a v er a g e t ar g et p ai n i nt e n sit y of 4 u nit s o n a vi s u al a n al o g s c al e 
( V A S; 0 = n o p ai n, 1 0 = w or st p o s si bl e p ai n) o v er a 2 0- mi n ut e p eri o d.  Ot h er t h a n t h e ri s k 
of e x p eri e n ci n g p ai n, t hi s pr o c e d ur e c arri e s wit h it t h e e x p e ct e d l o c al ri s k s, i n cl u di n g 
t h o s e d u e t o pi er ci n g of t h e s ki n wit h a n e e dl e a n d i nj e cti o n of s ali n e ( Fi g ur e 5).  I n 
p erf or mi n g a p pr o xi m at el y 7 0 of t h e s e pr o c e d ur e s, o ur gr o u p h a s n oti c e d r e d n e s s a n d 
s or e n e s s at t h e sit e a s t h e c o m m o n A E s a s s o ci at e d wit h t h e pr o c e d ur e. 
T h e h y p ert o ni c s ali n e c h all e n g e i n t h e m a s s et er m u s cl e w a s s el e ct e d f or v ari o u s 
r e a s o n s, i n cl u di n g t e c h ni c al el e m e nt s r el at e d t o r e c e pt or q u a ntifi c ati o n m et h o d s 
( e. g., s u st ai n a bilit y a n d st a bilit y o v er s uffi ci e nt ti m e s o t h at r e c e pt or q u a ntifi c ati o n c a n 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
2 7  
 
b e o bt ai n e d 3 0 . I n a d diti o n, it i s a c h all e n g e wit h p s y c h o p h y si c al r e s p o n s e s t h at cl o s el y 
mi mi c t h o s e r e p ort e d b y T M D p ati e nt s
3 1 , a s o p p o s e d t o bri ef er c h all e n g e s ( e. g., h e at 
p ai n, i s c h e mi c p ai n m o d el); m a ki n g it a p erf e ct c h all e n g e t o c o m p ar e n e ur o n al 
m e c h a ni s m s of p ai n r e g ul ati o n i n h e alt h y c o ntr ol s a n d T M D p ati e nt s.  I n f a ct, ar o u n d 
h alf of all T M D c a s e s ar e cl a s sifi e d a s m a sti c at or y m y of a s ci al p ai n, a n d t h e m a s s et er 
m u s cl e a p p e ar s t o b e t h e b e st t ar g et of c h oi c e f or p ai n i n d u cti o n, si n c e it i s t h e m ai n 
sit e of cli ni c al T M D p ai n c o m pl ai n 3 2 . 
T h e s u g g e st e d p ai n c h all e n g e h a s b e e n e xt e n si v el y e m pl o y e d i n o ur c e nt er t o eli cit t h e 
r el e a s e of e n d o g e n o u s o pi oi d s a n d µ- o pi oi d s y st e m a cti v ati o n i n pr e vi o u s st u di e s, b ut 
n e v er f or T M D p ati e nt s ( wit h t h e e x c e pti o n of o ur pr eli mi n ar y d at a).  It i s al s o 
e c ol o gi c all y c o n si st e nt wit h t h e pr o c e s s u n d er st u d y. R e c e pt or bi n di n g m e a s ur e s 
r e q uir e t h e utili z ati o n of c h all e n g e s s uffi ci e ntl y l o n g i n d ur ati o n s o t h at a c o n st a nt st at e 
c a n b e a c hi e v e d.  T h e s u bj e ct st at e d o e s n ot c h a n g e s u b st a nti all y d uri n g t h e 
m e a s ur e m e nt p eri o d, a n d e n o u g h d at a p oi nt s ar e c oll e ct e d t o p er mit q u a ntifi c ati o n.   
M o st p ai n m o d el s d o n ot h a v e t h o s e c h ar a ct eri sti c s, b e c a u s e p ai n d e cli n e s o v er ti m e if 
t h e sti m ul u s d o e s n ot a d a pt t o t h e pr o gr e s si v e a cti v ati o n of a nti- n o ci c e pti v e 
m e c h a ni s m s.  
P ai n i n v ari a bl y di s a p p e ar s w ell wit hi n 5- 1 0 mi n of i nf u si o n c o m pl eti o n.  T h e t ot al v ol u m e 
of 5 % h y p ert o ni c s ali n e r e q uir e d t o m ai nt ai n t h e t ar g et p ai n i nt e n sit y i s al s o a n o bj e cti v e 
m e a s ur e of “ s u st ai n e d” p ai n s e n siti vit y.  Of n ot e, m o m e nt ar y r ati n g s of p ai n i nt e n sit y still 
all o w f or s uffi ci e nt i n di vi d u al v ari ati o n s i n o v er all a s s e s s m e nt s of p ai n s e n s or y a n d 
aff e cti v e q u aliti e s ( M P Q s c al e), e x p e ct ati o n s a n d eff e cti v e n e s s r ati n g s ( 0- 1 0 0 s c al e) (f or 
pl a c e b o/ a cti v e M 1 H D-t D C S e v al u ati o n), V A S i nt e n sit y a n d u n pl e a s a nt n e s s, a n d i n 
e m oti o n al r e s p o n s e s t o t h e sti m ul u s ( P A N A S), t o all o w f or t h e e x a mi n ati o n of 
r el ati o n s hi p s b et w e e n v ari a bl e.

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
2 8  
 
Fi g ur e  5: 
Di a gr a m of S y st e m t o I n d u c e a n d M ai nt ai n P ai n I nt e n sit y.  Bl o c k di a gr a m t o i n d u c e a n d m ai nt ai n p ai n i nt e n sit y b et w e e n pr e s et V A S s c or e s 
b y i nf u si o n of 5 % h y p ert o ni c s ali n e i nt o t h e m a s s et er d uri n g t h e P E T s e s si o n.  T h e m ai n f e at ur e of t h e a d a pti v e  c o ntr ol d eli v er y s y st e m i s a 
pr o p orti o n al -i nt e gr ati v e-d eri v ati v e ( PI D) c o ntr oll er.  It c orr e ct s t h e diff er e n c e b et w e e n a ct u al a n d e sti m at e d p ai n i nt e n siti e s.  T h e a d a pti v e 
el e m e nt i n cl u d e s str at e gi e s t o bri n g p ai n i nt e n sit y b a c k i n c a s e t h e pr e s et b o u n d s ar e e x c e e d e d a n d r e c al c ul at e s a n y pr e vi o u s l y e st a bli s h e d PI D 
p ar a m e t er s. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
2 9  
 
 
2. 3. 3  
P o sitr o n E mi s si o n T o m o gr a p h y ( P E T) 
P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s will b e u s e d t o a n al y z e p ot e nti al c h a n g e s i n 
t h e ti s s u e s a n d or g a n s of i nt er e st o c c urri n g a s a r e s ult of tr e at m e nt wit h H D-t D C S, 
p arti c ul arl y p ot e nti al c h a n g e s i n t h e t h al a mi c μ O R a v ail a bilit y i n t h e br ai n s of T M D 
p ati e nt s d uri n g m a s s et eri c p ai n.  T h e μ- o pi oi d s y st e m i s ar g u a bl y t h e m ai n a n al g e si c 
r e s o ur c e i n t h e br ai n a n d t ar g et of m a n y e x o g e n o u s o pi at e s, a n d c urr e ntl y t h er e i s n o 
tr a n sl ati o n al m et h o d i n a ni m al s t h at c o ul d c o n si st e ntl y r e pr o d u c e t h e c o m pl e x h u m a n 
T M D e x p eri e n c e.  H o w e v er, P E T i s a bl e t o pr o vi d e cr u ci al i nf or m ati o n of t h e c e ntr al μ-
o pi oi d a cti vit y i n h u m a n s d uri n g cli ni c al a n d e x p eri m e nt al T M D p ai n.  A r a di o a cti v e dr u g 
(tr a c er) [1 1 C] c arf e nt a nil i s u s e d t o vi s u ali z e t hi s a cti vit y b y bi n di n g t o μ O R a v a il a bl e.  
P ot e nti al P E T ri s k s i n cl u d e c o m pli c ati o n s a s s o ci at e d wit h  v e n o u s c a n n ul ati o n, t h e 
a d mi ni str ati o n of  st u d y r a di o p h ar m a c e uti c al s, a n d  t h e e x p o s ur e t o l o w l e v el r a di ati o n.   
D uri n g t h e P E T pr o c e d ur e, a n i ntr a v e n o u s li n e will b e i n s ert e d f or i nj e cti o n of t h e 
r a di otr a c er a n d c oll e cti o n of bl o o d.  T h e ri s k s of br ui si n g, bl e e di n g, i nf e cti o n, or 
s or e n e s s a s s o ci at e d wit h i ntr a v e n o u s c at h et er pl a c e m e nt ar e si mil ar t o t h e ri s k s 
a s s o ci at e d wit h bl o o d dr a w s f or r o uti n e bl o o d t e sti n g.  S u bj e ct s m a y al s o e x p eri e n c e 
di z zi n e s s or li g ht h e a d e d n e s s.  Hi g hl y tr ai n e d p er s o n n el u si n g st a n d ar d pr o c e d ur e s 
e m pl o y e d i n cli ni c al pr a cti c e will a d mi ni st er t hi s pr o c e d ur e t o mi ni mi z e t h e ri s k s.  If 
i nf e cti o n d o e s o c c ur, t h e s u bj e ct will b e tr e at e d wit h a p pr o pri at e s y st e mi c a nti bi oti c 
t h er a p y or s ur gi c al i nt er v e nti o n. 
A d o s e of [ 1 1 C] c arf e nt a nil r e q uir e s c o n si d er ati o n of b ot h t h e r a di o a cti v e (‘ h ot’) a n d n o n-
r a di o a cti v e (‘ c ol d’) c o m p o n e nt s, a s o nl y a v er y s m all fr a cti o n of m ol e c ul e s of c arf e nt a nil 
i nj e ct e d i s r a di o a cti v e ( ~ 1 of e v er y milli o n m ol e c ul e s).  T h er e ar e li mit s o n b ot h ‘ h ot a n d 
‘ c ol d’ c o m p o n e nt s.   T h e r a di o a cti v e d o s e u s e d f or e a c h c arf e nt a nil s c a n i s 1 5 m Ci, a n d 
d o e s n ot v ar y wit h s u bj e ct w ei g ht.   T h e n o n -r a di o a cti v e d o s e ( c all e d ‘ c ol d’ m a s s) i s 
d e p e n d e nt o n s u bj e ct w ei g ht a n d i s li mit e d t o < 0. 0 3 µ g/ k g b o d y w ei g ht. 
[1 1 C] C arf e nt a nil i s v er y s h ort li v e d, h a vi n g a h alf-lif e of 2 0. 3 mi n, h e n c e aft er 2 h o ur s 
t h er e i s l e s s t h a n 2 % of t h e i nj e ct e d d o s e r e m ai ni n g.  A 1 5 m Ci i nj e cti o n of 
[1 1 C] c arf e nt a nil r e s ult s i n a w h ol e- b o d y eff e cti v e d o s e e q ui v al e nt of 0. 2 7 r e m, a n d a 
criti c al or g a n ( bl a d d er) m e a n d o s e e q ui v al e nt of ~ 2. 0 r e m.  C o m pl eti o n of t w o P E T 
s c a n s will r e s ult i n a w h ol e -b o d y  d o s e e q ui v al e nt of ~ 0. 5 4 r e m.  T hi s d o s e i s l e s s t h a n 
t h at r e c ei v e d fr o m a st a n d ar d c h e st c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) s c a n, w hi c h h a s a 
d o s e of ~ 0. 7 0 r e m.   N at ur al b a c k gr o u n d r a di ati o n a v er a g e s ~ 0. 3 0 r e m p er y e ar, s o t h e 
c arf e nt a nil d o s e p er s c a n i s sli g htl y l e s s t h a n t h e e x p o s ur e fr o m a y e ar of b a c k gr o u n d 
r a di ati o n.  T h e l ow- l e v el r a di ati o n e x p o s ur e ari si n g fr o m p arti ci p ati o n i n t h e st u di e s i n 
t hi s pr oj e ct i s w ell wit hi n  f e d er al g ui d eli n e s  e st a bli s h e d f or p arti ci p ati o n of  n or m al a d ult  
v ol u nt e er s i n m e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g r a di ati o n.   All s u bj e ct s will  b e  e n c o ur a g e d t o 
dri n k pl e nt y  of  fl ui d s aft er  t h e st u di e s t o e n c o ur a g e v oi di n g a n d  f urt h er di mi ni s h r a di ati o n 
e x p o s ur e t o t h e uri n ar y tr a ct a n d  ki d n e y s.  S u bj e ct s ar e a s k e d t o i nf or m t h e 
i n v e sti g at or s if t h e y h a v e h a d a n y m aj or r a di ati o n e x p o s ur e i n t h e p a st, p arti c ul arl y i n 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
3 0  
 
t h e p a st y e ar, s u c h a s m e di c al tr e at m e nt wit h X-r a y s or r a di o a cti vit y, di a g n o sti c X-r a y s, 
C T s c a n s or n u cl e ar m e di ci n e s c a n s.  N o P E T st u di e s will b e p erf or m e d o n pr e g n a nt, 
n ur si n g, or p ot e nti all y pr e g n a nt w o m e n, a s d et er mi n e d b y pr e g n a n c y t e sti n g 
i m m e di at el y pri or t o t h e P E T s c a n ni n g s e s si o n. 
T h e c ol d m a s s of [ 1 1 C] c arf e nt a nil d o s e d t o a p ati e nt d uri n g a P E T s c a n m u st b e < 0. 0 3 0 µ g/ k g b o d y w ei g ht 
a n d i s t y pi c all y < 0. 0 1 5 µ g/ k g.  All cli ni c al r e s e ar c h st u di e s ar e  
c o n d u ct e d b y a ut h ori z e d u s er p h y si ci a n s u n d er pr ot o c ol s a p pr o v e d b y t h e U S F o o d a n d 
Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) / U M R a di o a cti v e Dr u g R e s e ar c h C o m mitt e e ( R D R C), a n d 
t h e U M I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B M E D).  T h e U M P E T C e nt er h ol d s a Dr u g 
E nf or c e m e nt A g e n c y ( D E A) Li c e n s e t h at c o v er s t h e n e c e s s ar y s u p pli e s f or t h e 
m a n uf a ct ur e of [
1 1 C] c arf e nt a nil, i n cl u di n g d e s- m et h yl c arf e nt a nil (t h e pr e c ur s or t o 
[1 1 C] c arf e nt a nil, u n s c h e d ul e d s u b st a n c e.  A s t h e m a s s of [ 1 1 C] c arf e nt a nil m a d e i s v er y 
s m all ( < 5. 0 µ g p er 1 0 m L b at c h), a ut h e nti c c arf e nt a nil r ef er e n c e st a n d ar d ( s c h e d ul e 2 
s u b st a n c e) i s u s e d t o c o nfir m i d e ntit y of t h e r a di ol a b el e d v er si o n.  B ot h c arf e nt a nil 
pr e c ur s or a n d r ef er e n c e st a n d ar d ar e h o u s e d i n a Cl a s s 5 s af e p er D E A r e g ul ati o n s. 
I di o s y n cr ati c r e s p o n s e s t o t h e st u d y r a di o p h ar m a c e uti c al s ar e u nli k el y at t h e tr a c er 
d o s e s e m pl o y e d; h o w e v er, w e will e x cl u d e s u bj e ct s wit h pri or hi st or y of all er gi c 
r e s p o n s e t o t h e st u d y tr a c er or c h e mi c all y r el at e d dr u g s.  A " cr a s h c art" will b e 
i m m e di at el y a v ail a bl e i n t h e P E T s uit e, c o nt ai ni n g n e c e s s ar y dr u g s f or m a n a g e m e nt of 
all er gi c or ot h er dr u g r e a cti o n s.  T h e si g n s of e x p o s ur e t o t h e P E T tr a c er, c arf e nt a nil 
al s o i n cl u d e 1 : r e s pir at or y d e pr e s si o n or arr e st, dr o w si n e s s, di s ori e nt ati o n, s e d ati o n, 
pi n p oi nt p u pil s, a n d cl a m m y s ki n. A p h y si ci a n will b e i m m e di at el y a v ail a bl e i n t h e P E T 
s uit e or i n t h e i m m e di at el y a dj oi ni n g N u cl e ar M e di ci n e Cli ni c ar e a at all ti m e s w h e n 
r e s e ar c h s u bj e ct s ar e pr e s e nt. 
I n s u m m ar y, [1 1 C] c arf e nt a nil i s a r a di ol a b el e d v er si o n of c arf e nt a nil f or P E T s c a n s of t h e 
o pi oi d s y st e m t h at i s a p pr o v e d f or h u m a n u s e i n t h e D e p art m e nt of R a di ol o g y / Di vi si o n 
of N u cl e ar M e di ci n e at t h e U M. T h e U M P E T C e nt er wit hi n t h e Di vi si o n of N u cl e ar 
M e di ci n e h a s pr e p ar e d [
1 1 C] c arf e nt a nil f or u s e i n h u m a n r e s e ar c h P E T i m a gi n g st u di e s 
f or o v er 2 0 y e ar s a n d o v er 1 3 0 0 cli ni c al s c a n s h a v e b e e n c o n d u ct e d t o d at e.  T h e 
H e a d a c h e a n d Or of a ci al P ai n Eff ort ( H. O. P. E.) L a b or at or y ( Dr. Al e x a n dr e D a Sil v a, 
Pri n ci p al I n v e sti g at or) at U M h a s c o n d u ct e d m ulti pl e cli ni c al r e s e ar c h st u di e s si n c e 
2 0 1 1, e nr olli n g b ot h h e alt h y v ol u nt e er s a n d c hr o ni c p ai n p ati e nt s, i n cl u di n g T M D, 
n e ur o p at hi c p ai n a n d e pi s o di c/ c hr o ni c mi gr ai n e.  I n t h e c o ur s e of t h e s e st u di e s, P E T 
s c a n s e m pl o yi n g t h e r a di otr a c er c arf e nt a nil h a v e b e e n c o n d u ct e d m or e t h a n 8 0 ti m e s 
wit h n o S A E o c c urr e n c e s.  
2. 3. 4  
F u n cti o n al M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g (f M RI) 
T hr e e T e sl a f u n cti o n al m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g (f M RI), wit h o ut c o ntr a st, will b e 
c o n d u ct e d f or u s e i n a n al y zi n g P E T d at a.  T h e i m a g e s o bt ai n e d pr o vi d e a n at o mi c al 
 
 
1 htt ps:// w w w. d e a. g ov/ divisi o ns/ h q/ 2 0 1 6/ h q 0 9 2 2 1 6.s ht ml. Acc ess e d 2 3 M arc h 2 0 1 8.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
3 1  
 
i nf or m ati o n f or str u ct ur e i d e ntifi c ati o n a n d will b e u s e d f or t h e a n at o mi c al 
st a n d ar di z ati o n t o t h e I nt er n ati o n al C o n s orti u m f or Br ai n M a p pi n g/ M o ntr e al N e ur ol o gi c al 
I n stit ut e (I C B M/ M NI) atl a s c o or di n at e s y st e m. 
If t h e T M D p ai n m e c h a ni s m s ar e n ot t hr o u g h a c h a n g e i n t h e µ- o pi oi d s y st e m, w e will 
e x pl or e alt er n ati v e m e c h a ni s m s i n t h e f ut ur e u si n g M RI d at a: fir st, t h e gl ut a mi n er gi c a n d 
g a m m a- a mi n o b ut yri c a ci d ( G A B A) s y st e m s, t h e m ai n i n hi bit or y a n d e x cit at or y s y st e m s 
(r e s p e cti v el y); a n d s e c o n d, f u n cti o n al c o n n e cti vit y ( R e sti n g St at e), w hi c h gi v e s 
i nf or m ati o n o n h o w br ai n ar e a s ar e f u n cti o n all y c o n n e ct e d i n c hr o ni c T M D p ati e nt s 
c o m p ar e d t o h e alt h y c o ntr ol s ( d at a w hi c h will al s o b e a c q uir e d d uri n g t hi s st u d y).  
H e n c e, t h e r e s ult s will still b e i nt er e sti n g t o r e p ort a n d i n v e sti g at e f urt h er.   
M RI i s a n o ni n v a si v e i m a gi n g t e c h ni q u e t h at d o e s n ot i n v ol v e e x p o s ur e t o i o ni zi n g 
r a di ati o n. f M RI e n a bl e s t h e a s s e s s m e nt of f u n cti o n al a n at o m y of t h e br ai n, w hi c h 
c a n n ot b e a c c o m pli s h e d wit h ot h er i m a gi n g t e c h ni q u e s. T h e M RI e x a mi n ati o n p o s e s 
al m o st n o ri s k t o t h e a v er a g e p ati e nt w h e n a p pr o pri at e s af et y g ui d eli n e s ar e f oll o w e d. 
F or t hi s r e a s o n, st u d y p arti ci p a nt s will u n d er g o st a n d ar d s cr e e ni n g t o d et er mi n e if a n 
M RI c a n b e p erf or m e d s af el y, a n d p ot e nti al p arti ci p a nt s will b e e x cl u d e d if M RI c a n n ot 
b e p erf or m e d. 
W hil e t h er e ar e n o k n o w n h e alt h h a z ar d s fr o m t e m p or ar y e x p o s ur e t o t h e M R 
e n vir o n m e nt, t h e M R e n vir o n m e nt i n v ol v e s a str o n g, st ati c m a g n eti c fi el d, a m a g n eti c 
fi el d t h at c h a n g e s wit h ti m e ( p ul s e d gr a di e nt fi el d), a n d r a di ofr e q u e n c y e n er g y, e a c h of 
w hi c h c arr y s p e cifi c s af et y c o n c er n s. 
T h e str o n g, st ati c m a g n eti c fi el d will attr a ct m a g n eti c o bj e ct s a n d m a y c a u s e d a m a g e t o 
t h e s c a n n er or i nj ur y t o t h e p ati e nt or m e di c al pr of e s si o n al s if t h o s e o bj e ct s b e c o m e 
pr oj e ctil e s. T h e m a g n eti c fi el d s t h at c h a n g e wit h ti m e cr e at e l o u d k n o c ki n g n oi s e s w hi c h 
m a y h ar m h e ari n g if a d e q u at e e ar pr ot e cti o n i s n ot u s e d. T h e y m a y al s o c a u s e 
p eri p h er al m u s cl e or n er v e sti m ul ati o n t h at m a y f e el li k e a t wit c hi n g s e n s ati o n. T h e 
r a di ofr e q u e n c y e n er g y u s e d d uri n g t h e M RI s c a n c o ul d l e a d t o h e ati n g of t h e b o d y. T h e 
p ot e nti al f or h e ati n g i s gr e at er d uri n g l o n g M RI e x a mi n ati o n s. S o m e p ati e nt s fi n d t h e 
i n si d e of t h e M RI s c a n n er t o b e u n c o mf ort a bl y s m all a n d m a y e x p eri e n c e 
cl a u str o p h o bi a. T o pr o d u c e g o o d q u alit y i m a g e s, p ati e nt s m u st g e n er all y r e m ai n v er y 
still t hr o u g h o ut t h e e ntir e M RI pr o c e d ur e. 
T h e M R e n vir o n m e nt pr e s e nt s u ni q u e s af et y h a z ar d s f or p ati e nt s wit h i m pl a nt s, e xt er n al 
d e v i c e s a n d a c c e s s or y m e di c al d e vi c e s. T h e str o n g, st ati c m a g n eti c fi el d of t h e M RI 
s c a n n er will p ull o n m a g n eti c m at eri al s a n d m a y c a u s e u n w a nt e d m o v e m e nt of t h e 
m e di c al d e vi c e. T h e r a di ofr e q u e n c y e n er g y a n d m a g n eti c fi el d s t h at c h a n g e wit h ti m e 
m a y c a u s e h e ati n g of t h e i m pl a nt e d m e di c al d e vi c e a n d t h e s urr o u n di n g ti s s u e, w hi c h 
c o ul d l e a d t o b ur n s. T h e m a g n eti c fi el d s a n d r a di ofr e q u e n c y e n er g y pr o d u c e d b y a n 
M RI s c a n n er m a y al s o c a u s e el e ctri c all y a cti v e m e di c al d e vi c e s t o m alf u n cti o n, w hi c h 
c a n r e s ult i n a f ail ur e of t h e d e vi c e t o d eli v er t h e i nt e n d e d t h er a p y. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
3 2  
 
T h e pr e s e n c e of t h e m e di c al d e vi c e will d e gr a d e t h e q u alit y of t h e M R i m a g e, w hi c h 
m a y m a k e t h e M RI s c a n u ni nf or m ati v e or m a y l e a d t o a n i n a c c ur at e cli ni c al di a g n o si s, 
p ot e nti all y r e s ulti n g i n i n a p pr o pri at e m e di c al tr e at m e nt. T h er ef or e, p ati e nt s wit h 
i m pl a nt e d m e di c al d e vi c e s s h o ul d n ot r e c ei v e a n M RI e x a m u nl e s s t h e i m pl a nt e d 
m e di c al d e vi c e h a s b e e n p o siti v el y i d e ntifi e d a s M R S af e or M R C o n diti o n al. A n M R 
S af e d e vi c e i s n o n m a g n eti c, c o nt ai n s n o m et al, d o e s n ot c o n d u ct el e ctri cit y a n d p o s e s 
n o k n o w n h a z ar d s i n all M R e n vir o n m e nt s. A n M R C o n diti o n al d e vi c e m a y b e u s e d 
s af el y o nl y wit hi n a n M R e n vir o n m e nt t h at m at c h e s it s c o n diti o n s of s af e u s e. A n y 
d e vi c e wit h a n u n k n o w n M RI s af et y st at u s s h o ul d b e a s s u m e d t o b e M R U n s af e. 
A d v er s e e v e nt s f or M RI s c a n s ar e v er y r ar e. Milli o n s of M RI s c a n s ar e p erf or m e d i n t h e 
U S e v er y y e ar, a n d t h e F D A r e c ei v e s ar o u n d 3 0 0 a d v er s e e v e nt r e p ort s f or M RI 
s c a n n er s a n d c oil s e a c h y e ar fr o m m a n uf a ct ur er s, di stri b ut or s, u s er f a ciliti e s, a n d 
p ati e nt s. T h e m aj orit y of t h e s e r e p ort s d e s cri b e h e ati n g a n d/ or b ur n s (t h er m al i nj uri e s). 
S e c o n d d e gr e e b ur n s ar e t h e m o st c o m m o nl y r e p ort e d p ati e nt pr o bl e m. Ot h er r e p ort e d 
pr o bl e m s i n cl u d e i nj uri e s fr o m pr oj e ctil e e v e nt s ( o bj e ct s b ei n g dr a w n t o w ar d t h e M RI 
s c a n n er), cr u s h e d a n d pi n c h e d fi n g er s fr o m t h e p ati e nt t a bl e, p ati e nt f all s, a n d h e ari n g 
l o s s or a ri n gi n g i n t h e e ar (ti n nit u s). T h e F D A h a s al s o r e c ei v e d r e p ort s c o n c er ni n g t h e 
i n a d e q u at e di s pl a y or q u alit y of t h e M R i m a g e s.3 3  
A n M RI s c a n m a y r e v e al a n a b n or m alit y t h at i s alr e a d y pr e s e nt i n a s u bj e ct’ s b o d y, 
s u c h a s a c y st or t u m or.  S u bj e ct s will b e a d vi s e d t h at s u c h a fi n di n g mi g ht r e q uir e 
a d diti o n al st u di e s, a n d m a y b e e v e n tr e at m e nt, n eit h er of w hi c h w o ul d b e p ai d f or b y t h e 
i n v e sti g at or s, t h e s p o n s or, or U M. 
2. 3. 5  
Q u a ntit ati v e S e n s or y T e sti n g ( Q S T) 
F or b ot h T M D s u bj e ct s a n d h e alt h y v ol u nt e er s, q u a ntit ati v e s e n s or y t e sti n g will b e 
p erf or m e d (t h er m al a n d al g o m etr y) i n f o ur ar e a s: ri g ht a n d l eft s u p erfi ci al m a s s et er 
m u s cl e, a n d d or s u m of t h e h a n d s. T hi s sti m ul u s, t h o u g h it m a y f e el mil dl y p ai nf ul, d o e s 
n ot pr o d u c e a n y s ki n d a m a g e.  
T h er m al sti m ul ati o n 
W e will u s e a st a n d ar d cli ni c al e v al u ati o n pr o gr a m d e si g n e d f or t h e P at h w a y s y st e m 
( M E D O C-I sr a el).  T hi s pr o gr a m i s c o m pri s e d of a s eri e s of h ot a n d c ol d sti m uli t h at ar e 
d eli v er e d fr o m a b a s eli n e t e m p er at ur e of 3 2° C, bil at er all y.  T h e s u bj e ct will c o ntr ol t h e 
h e ati n g/ c o oli n g u nit wit h a c o m p ut er m o u s e.  T h e y will b e i n str u ct e d t o t a p t h e m o u s e 
b utt o n at t h e fir st p er c e pti o n of p ai n.  E a c h sti m ul u s ( h ot a n d c ol d) will b e d eli v er e d 
t hr e e ti m e s i n e a c h l o c ati o n, a n d t h e P at h w a y pr o gr a m r e c or d s t h e a v er a g e 
t e m p er at ur e.  
Al g o m etr y 
W e will u s e a n al g o m et er ( S o m e di c, S w e d e n) t o d efi n e pr e s s ur e p ai n t hr e s h ol d a n d 
t ol er a n c e i n t h e f o ur r e gi o n s bil at er all y, a n d i n a r a n d o mi z e d f a s hi o n.  E a c h ar e a will b e 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
3 3  
 
e v al u at e d t hr e e ti m e s, a n d t h e ulti m at e pr e s s ur e p ai n t hr e s h ol d a n d t ol er a n c e l e v el s will 
b e t h e a v er a g e of t h e t hr e e m e a s ur e m e nt s r e c or d e d.  F or t h e e v al u ati o n of m ot or 
f u n cti o n, w e will p erf or m t h e e x a m a c c or di n g t o t h e R e s e ar c h Di a g n o sti c Crit eri a ( R D C) 
g ui d eli n e s a n d f or m s ( e. g., r a n g e of m oti o n).  T h e Q S T i s n ot a s s o ci at e d wit h p ai n 
l a sti n g b e y o n d t h e st u d y p eri o d or a n y irr e v er si bl e d a m a g e t o t h e b o d y. 
2. 3. 6  
C oll e cti o n of Bl o o d S a m pl e s f or Bi o m ar k er s a n d/ or G e n eti c A n al y si s 
S eri al bi o m ar k er bl o o d dr a w s a n d a bl o o d s a m pl e f or g e n eti c t e sti n g will b e c oll e ct e d f or 
t hi s st u d y.  S eri al bl o o d s a m pl e s t h at d o n ot e x c e e d a t ot al of 4 5 m L ( 3 T b s p) will b e 
c oll e ct e d d uri n g t h e P E T s c a n f or bi o m ar k er a n al y si s.  T hi s bl o o d will b e c oll e ct e d fr o m 
a s e p ar at e i ntr a v e n o u s li n e pl a c e d i nt o t h e v ei n of t h e ar m t h at i s o p p o sit e t h e ar m u s e d 
f or t h e tr a c er i nj e cti o n. O n e a d diti o n al, i n di vi d u al c oll e cti o n f or g e n eti c a n al y si s will b e 
p erf or m e d f or f ut ur e st u di e s. T h e bl o o d f or g e n eti c a n al y si s will b e c oll e ct e d pri or t o 
tr a c er a d mi ni str ati o n a n d will n ot e x c e e d 2 5  m L ( 2. 4 T b s p) p er s c a n. N o m or e t h a n 7 0  
m L of bl o o d will b e c oll e ct e d p er s u bj e ct p er d a y; t h er ef or e, a t ot al of 1 4 0 m L bl o o d will 
b e c oll e ct e d, p er s u bj e ct, f or f oll o wi n g t h e st u d y p er pr ot o c ol. T h e s e s a m pl e s will b e 
st or e d f or p ot e nti al a n al y s e s aft er t h e st u d y.  T hi s pr o c e d ur e c arri e s wit h it t h e e x p e ct e d 
ri s k s a s s o ci at e d wit h a bl o o d dr a w, p arti c ul arl y t h e c h a n c e of mil d br ui si n g a n d p ai n.  
Tr ai n e d p er s o n n el will p erf or m bl o o d c oll e cti o n u si n g st a n d ar d pr o c e d ur e s t o r e d u c e t h e 
ri s k s. N o r e p e at e d p hl e b ot o m y i s pl a n n e d. If t h e s e c o n d I V st o p s w or ki n g or c a n n ot b e 
st art e d, t h e s c a n will b e c a n c el e d. M o v e m e nt d uri n g d at a c a pt ur e i s n ot t ol er a bl e. 
2. 3. 7  A d mi ni str ati o n of Pr e g n a n c y ( Uri n e Di p sti c k) & Dr u g S cr e e ni n g T e st s 
Pr e g n a n c y t e st s ( uri n e di p sti c k) will b e a s k e d of f e m al e p arti ci p a nt s t o a s s ur e t h at t h e y 
ar e n ot pr e g n a nt pri or t o e a c h P E T s c a n. T h e r e s ult s ar e i m m e di at el y r e c or d e d i n t h e 
r e s e ar c h r e c or d ( o nl y) a n d ar e s h ar e d wit h t h e s u bj e ct.  
T h e m ulti- dr u g s cr e e ni n g t e st e m pl o y e d i s al s o a di p sti c k a n d u s e s m o n o cl o n al 
a nt i b o di e s t o s el e cti v el y d et e ct s p e cifi c dr u g s a n d dr u g m et a b olit e s i n uri n e. If a p o siti v e 
r e s ult i s o bt ai n e d, a r e p e at t e st m a y b e p erf or m e d o n a s e c o n d s a m pl e. 
T h er e i s a ri s k of l o s s of c o nfi d e nti alit y a n d/ or f e eli n g u n c o mf ort a bl e a b o ut s e n siti v e 
i nf or m ati o n s u c h a s dr u g u s e st at u s. S u c h i nf or m ati o n c o ul d b e i n a d v ert e ntl y a n d 
i n a p pr o pri at el y s h ar e d wit h t hir d p arti e s. T h e s e ri s k s will b e mi ni mi z e d b y c o di n g t h e 
d at a . A d diti o n all y, t h e r e s ult s f or t h e dr u g s cr e e n will b e r e c or d e d i n t h e r e s e ar c h r e c or d 
( n ot i n t h e cli ni c al r e c or d) a n d s h ar e d o nl y wit h t h e s u bj e ct. 
2. 3. 8  A d mi ni str ati o n of Q u e sti o n n air e s 
S u bj e ct s will b e a s k e d t o c o m pl et e s e v er al q u e sti o n n air e s at e a c h vi sit. Alt h o u g h e a c h 
q u e sti o n n air e i s n ot str e s sf ul w h e n a n s w er e d al o n e, c o m pl eti n g m ulti pl e s ur v e y s i n a 
r o w m a y l e a d t o a l o w l e v el of m e nt al f ati g u e.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
3 4  
 
2. 3. 9  C oll e cti o n of M e di c al/ D e nt al Hi st or y 
At t h e i niti al S cr e e ni n g vi sit ( aft er c o m pl eti o n of a writt e n i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s) a 
r e vi e w of t h e s u bj e ct’ s m e di c al/ d e nt al hi st or y, wit h e m p h a si s o n T M D p ai n will b e 
p erf or m e d b y t h e I n v e sti g at or s. T hi s will i n cl u d e a r e vi e w a n d e v al u ati o n of t h e i n cl u si o n 
a n d e x cl u si o n crit eri a, a n d t h e d et er mi n ati o n of eli gi bilit y f or t h e s u bj e ct. 
R e s e ar c h r e c or d s will b e k e pt i n a s e p ar at e r e s e ar c h fil e t h at d o e s n ot i n cl u d e n a m e s, 
r e gi str ati o n n u m b er s, or ot h er i nf or m ati o n t h at i s li k el y t o all o w s o m e o n e ot h er t h a n t h e 
r e s e ar c h er s t o li n k t h e i nf or m ati o n t o t h e s u bj e ct. S u bj e ct d at a will b e c o d e d.  R e s e ar c h 
r e c or d s will b e k e pt c o nfi d e nti al t o t h e e xt e nt pr o vi d e d b y f e d er al, st at e a n d l o c al l a w. 
S u bj e ct s will n ot b e i d e ntifi e d i n a n y r e p ort s o n t hi s st u d y; h o w e v er , t h e N ati o n al 
I n stit ut e s of H e alt h, t h e U nit e d St at e s F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n, a n d t h e 
i n stit uti o n al r e vi e w b o ar d m o nit ori n g t hi s st u d y m a y i n s p e ct t h e r e c or d s of t hi s 
i n v e sti g ati o n. 
G e n eti c r e s e ar c h m a y pr o vi d e i nf or m ati o n a b o ut w h o i s at ri s k t o d e v el o p a di s e a s e.  
S o m e p e o pl e m a y fi n d t hi s i nf or m ati o n str e s sf ul or u n c o mf ort a bl e.  W hil e o ur r e s e ar c h 
i s f o c u s e d pri m aril y o n p ai n m e c h a ni s m s t hr o u g h n e w g e n eti c t e c h n ol o gi e s t h at all o w 
u s t o l o o k at all of t h e i nf or m ati o n a cr o s s t h e g e n o m e, w e m a y l e ar n i nf or m ati o n a b o ut 
s u bj e ct s r e g ar di n g di s e a s e s n ot r el at e d t o p ai n.  W e d o n ot i nt e n d t o r el e a s e t h e r e s ult s 
of t h e g e n eti c t e sti n g t o s u bj e ct s. 
If m ulti pl e m e m b er s of a f a mil y ar e e nr oll e d i n r e s e ar c h, i nf or m ati o n fr o m t hi s r e s e ar c h 
m a y i d e ntif y pr e vi o u sl y u n di s cl o s e d bi ol o gi c al r el ati o n s hi p s (i. e. n o n- p at er nit y or n o n- 
m at er nit y).  T h er e i s a n u nli k el y b ut p o s si bl e ri s k of a br e a c h of c o nfi d e nti alit y.  T o 
r e d u c e t hi s ri s k, t h e d at a b a s e s d e v el o p e d f or t hi s pr oj e ct will n ot c o nt ai n i nf or m ati o n 
t h at i s tr a diti o n all y u s e d t o i d e ntif y s u bj e ct s, s u c h a s n a m e, a d dr e s s, t el e p h o n e n u m b er, 
or s o ci al s e c urit y n u m b er.  It i s al s o p o s si bl e t h at t h er e c o ul d b e vi ol ati o n s t o t h e 
s e c urit y of t h e c o m p ut er s y st e m s u s e d t o st or e t h e c o d e s li n ki n g g e n eti c a n d m e di c al 
i nf or m ati o n t o s u bj e ct s.  T h e s e c o d e s will b e m ai nt ai n e d o nl y at U M. 
2. 3. 1 0  C o n cl u si o n  
Aft er c ar ef ul c o n si d er ati o n of all t h e n e ur oi m a gi n g, n e ur o m o d ul at or y, a n d a s s o ci at e d 
m et h o d s o utli n e d a b o v e, w hi c h o ur l a b h a s a p pli e d a n d p u bli s h e d o n f or s e v er al y e ar s, 
w e fir ml y b eli e v e t h at t hi s st u d y i s of n o n- si g nifi c a nt ri s k t o t h e p ati e nt s.  It h a s t h e 
c a p a cit y t o pr o vi d e vit al i nf or m ati o n t o i n cr e a s e o ur u n d er st a n di n g of t h e c e ntr al 
m e c h a ni s m s of T M D p at h o p h y si ol o g y a s w ell a s l e a d t o p ot e nti al n e w tr e at m e nt s f or 
t h o s e p ati e nt s w h er e c urr e ntl y a v ail a bl e tr e at m e nt s h a v e f ail e d. 
2. 3. 1 1  P ot e nti al B e n efit s  
T h er e i s n o dir e ct b e n efit t o t h e p arti ci p a nt s i n t hi s pr oj e ct. S u bj e ct s will b e i nf or m e d t h at 
t h e m e di c al si g nifi c a n c e of t h e s e st u di e s i s pr e s e ntl y u n k n o w n a n d t h at t h e r e s ult s will 
n ot i nfl u e n c e t h eir s u b s e q u e nt m e di c al c ar e. H o w e v er, t h e s e st u di e s m a y h e l p t o 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
3 5  
 
d et er mi n e t h e m ol e c ul ar m e c h a ni s m s t o s u p pr e s s p ai n i n s u bj e ct s s uff eri n g fr o m T M D 
vi a t h e μ- o pi oi d s y st e m.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
3 6  
 
3  
O B J E C TI V E S 
3. 1   
St u d y O bj e cti v e s 
3. 1. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e 
T h e pri m ar y eff e cti v e n e s s o bj e cti v e i s t o i n v e sti g at e w h et h er 1 0 d ail y s e s si o n s of 
pri m ar y m ot or c ort e x ( M 1) H D -t D C S will r e s ult i n a si g nifi c a nt r e d u cti o n i n cli ni c al p ai n 
i nt e n sit y at r e st i n c hr o ni c T M D s u bj e ct s 4 w e e k s aft er c o m pl eti o n of H D-t D C S 
s e s si o n s, a s m e a s ur e d b y a vi s u al a n al o g s c al e ( V A S) p ai n s c or e. 
3. 1. 2  
S e c o n d ar y  O bj e cti ve s  
 T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e a s f oll o w s: 
•   T o i n v e sti g at e w h et h er 1 0 d ail y s e s si o n s of M 1 H D-t D C S will r e s ult i n si g nifi c a nt 
r e d u cti o n s i n cli ni c al p ai n i nt e n sit y ( at r e st) a n d e x p eri m e nt al ( s u st ai n e d m a s s et eri c 
p ai n str e s s c h all e n g e) m e a s ur e s i n c hr o ni c T M D s u bj e ct s at 1 w e e k  aft er c o m pl eti o n 
of H D -t D C S s e s si o n s, a s m e a s ur e d b y V A S p ai n s c or e a s s e s s m e nt s, o bt ai n e d 
d uri n g t h e b a s eli n e P E T ( # 1) s e s si o n a n d f oll o w- u p P E T ( # 2) s e s s i o n.  
•   T o i n v e sti g at e w h et h er 1 0 d ail y s e s si o n s of M 1 H D-t D C S will r e s ult i n si g nifi c a nt 
s h ort-t er m a n d/ or l o n g-t er m c h a n g e s i n cli ni c al p ai n i nt e n sit y a n d ar e a m e a s ur e s i n 
c hr o ni c T M D s u bj e ct s tr e at e d wit h H D-t D C S c o m p ar e d t o t h o s e w h o r e c ei v e s h a m 
tr e at m e nt, a s m e a s ur e d b y G e o P ai n m e a s ur e s.  
•   T o i n v e sti g at e w h et h er r e p etiti v e a cti v e M 1 m o d ul ati o n i n d u c e s i n cr e a s e of µ-o pi oi d 
r e c e pt or ( µ O R) n o n- di s pl a c e a bl e bi n di n g p ot e nti al ( B PN D ) i n t h e t h al a m u s a n d ot h er 
p ai n -r el at e d r e gi o n s i n t h e br ai n s of c hr o ni c T M D s u bj e ct s fr o m t h e b a s eli n e P E T 
( # 1) s e s si o n t o t h e f oll o w- u p P E T ( # 2) s e s si o n, 1 w e e k  aft er c o m pl eti o n of H D-t D C S 
s e s si o n s. 
•   T o i n v e sti g at e w h et h er a n y µ O R B PN D c h a n g e s fr o m b a s eli n e P E T ( # 1) s e s si o n t o 
f oll o w- u p P E T ( # 2) s e s si o n ar e a s s o ci at e d wit h c h a n g e s i n m e a n cli ni c al a n d 
e x p eri m e nt al p ai n m e a s ur e s, a s m e a s ur e d b y V A S p ai n s c or e s i n c hr o ni c T M D 
s u bj e ct s w h o r e c ei v e H D-t D C S tr e at m e nt c o m p ar e d t o t h o s e s u bj e ct s w h o r e c ei v e 
s h a m tr e at m e nt. 
•   T o i n v e sti g at e w h et h er c hr o ni c T M D i s a s s o ci at e d wit h µ O R B PN D c h a n g e s a s 
c o m p ar e d t o h e alt h y s u bj e ct s d uri n g b a s eli n e P E T ( # 1) s e s si o n at r e st, a n d d uri n g 
e x p eri m e nt al s u st ai n e d m a s s et eri c p ai n str e s s c h all e n g e. 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 5. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
3 7  
 
3. 2   
St u d y O ut c o m e M e a s ur e s 
3. 2. 1  Pri m ar y 
T h e pri m ar y eff e cti v e n e s s e n d p oi nt will b e a s f oll o w s: 
C h a n g e i n cli ni c al V A S p ai n s c or e fr o m b a s eli n e ( S cr e e ni n g D a y) t o 4 w e e k s aft er 
c o m pl eti o n of H D-t D C S s e s si o n s ( F oll o w U p # 2). 
3. 2. 2  S e c o n d ar y 
T h e s e c o n d ar y eff e cti v e n e s s e n d p oi nt s will i n cl u d e t h e f oll o wi n g: 
•   C h a n g e i n cli ni c al V A S p ai n s c or e at r e st a n d d uri n g s u st ai n e d m a s s et eri c p ai n 
str e s s c h all e n g e fr o m b a s eli n e P E T ( # 1) s e s si o n t o f oll o w- u p P E T ( # 2) s e s si o n, 1 
w e e k  aft er c o m pl eti o n of H D-t D C S s e s si o n s. 
•   S h ort- a n d l o n g -t er m c h a n g e s i n G e o P ai n m e a s ur e s ( p ai n ar e a, i nt e n sit y, a n d t h eir 
s u m m ati o n) fr o m b a s eli n e d ail y o v er t h e tr e at m e nt p eri o d a n d t hr o u g h f oll o w- u p ( 1 , 
4 , a n d 8 w e e k s aft er c o m pl eti o n of H D-t D C S s e s si o n s). 
•   C h a n g e i n µ O R B PN D l e v el s a n d cli ni c al V A S p ai n s c or e fr o m b a s eli n e P E T ( # 1) 
s e s si o n t o f oll o w- u p P E T ( # 2) s e s si o n, 1 w e e k  aft er c o m pl eti o n of H D -t D C S 
s e s si o n s. 
•   C h a n g e i n µ O R B PN D l e v el s at r e st a n d d uri n g e x p eri m e nt al s u st ai n e d m a s s et eri c 
p ai n str e s s c h all e n g e d uri n g P E T ( # 1) i n c hr o ni c T M D p ati e nt s a s c o m p ar e d t o 
h e alt h y s u bj e ct s.  
3. 2. 3  S af et y  
All a d v er s e e v e nt s ( A E s) will b e s oli cit e d vi a g e n er ali z e d q u e sti o ni n g at e a c h st u d y vi sit, 
b e gi n ni n g aft er i nf or m e d c o n s e nt.  
I n a d diti o n, q u e sti o n n air e s f or P E T S cr e e ni n g a n d H D-t D C S A E s will s oli cit i nf or m ati o n 
a b o ut t h e f oll o wi n g s y m pt o m s/ si d e eff e ct s of s p e cifi c i nt er e st f or H D-t D C S: h e a d a c h e, 
n e c k p ai n, s c al p p ai n, s c al p b ur n s, ti n gli n g, s ki n r e d n e s s, sl e e pi n e s s, tr o u bl e 
c o n c e ntr ati n g, a c ut e m o o d c h a n g e s, a n d “ ot h er ( s p e cif y).”  T h e s e A E s w er e c h o s e n 
b e c a u s e c o m pr e h e n si v e r e vi e w s a n d a c o n s e n s u s arti cl e r e g ar d e d t h e m a s 
c o m m o n 3 4 ,3 5 . 

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B a s eli n e
D e cr e a s e i n µ- O pi oi d  R e c e pt or A v ail a bilit y D uri n g a Mi gr ai n e att a c k 
I nt eri ct al 
I ct al 
0  
 1 
       2 
            3                                    4

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B a s eli n e
D e cr e a s e i n µ- O pi oi d  R e c e pt or A v ail a bilit y D uri n g a Mi gr ai n e att a c k 
I nt eri ct al 
I ct al 
0  
 1 
       2 
            3                                    4
B a s eli n e
D e cr e a s e i n µ- O pi oi d  R e c e pt or A v ail a bilit y D uri n g a Mi gr ai n e att a c k 
I nt eri ct al 
I ct al 
0  
 1 
       2 
            3                                    4

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
4 0  
 
5  
S T U D Y E N R O L L M E N T A N D WI T H D R A W A L 
5. 1   
S u bj e ct I n cl u si o n Crit eri a 
T o b e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t hi s st u d y, a n i n di vi d u al m u st m e et all of t h e f oll o wi n g 
crit eri a: 
•   Pr o vi d e si g n e d a n d d at e d i nf or m e d c o n s e nt f or m; 
•   M al e or f e m al e, a g e d 1 8 t o 6 5 (i n cl u si v e); 
•   t D C S n aï v e; a n d 
•   
Willi n g t o c o m pl y wit h all st u d y pr o c e d ur e s a n d b e a v ail a bl e f or t h e d ur ati o n of 
t h e st u d y. 
I n a d diti o n, T M D s u bj e ct s m u st q u alif y a s : 
o   Di a g n o s e d wit h c hr o ni c T M D a s d efi n e d b y t h e Di a g n o sti c Crit eri a ( D C) f or T M D 
a n d t h e A m eri c a n A c a d e m y of Or of a ci al P ai n ( D C/ T M D) 3 6 :  
“ C hr o ni c T M D p ai n a n d d y sf u n cti o n f or at l e a st o n e y e ar fr o m t h e cli ni c al 
e x a m s e s si o n ( D C/ T M D: M a sti c at or y m y of a ci al p ai n wit h/ wit h o ut r ef err al) n ot 
a d e q u at el y c o ntr oll e d b y pr e vi o u s t h er a pi e s ( e g, N S AI D s, m u s cl e r el a x a nt s)” 
o   T M J o p e n- s ur g er y n aï v e; 
o   T M D m a xi m u m p ai n s c or e p ai n of gr e at er t h a n or e q u al t o 3 ( m o d er at e t o 
s e v er e) o n a 0- 1 0 V A S, d e s pit e e xi sti n g tr e at m e nt, f or 3 d a y s i n t h e 7 d a y s 
pr e c e di n g st u d y c o n s e nt, b a s e d o n r e p ort at t h e s cr e e ni n g s e s si o n; 
o   If t a ki n g p ai n m e di c ati o n s, t h e d o s e r e gi m e n m u st b e st a bl e f or at l e a st 4 w e e k s 
pri or t o s cr e e ni n g ; a n d 
o   Willi n g t o h alt t h e i ntr o d u cti o n of n e w m e di c ati o n s f or c hr o ni c T M D s y m pt o m s 
d uri n g t h e st u d y. 
E m p h a si s i s t h er ef or e pl a c e d o n g e n er ali z a bilit y a n d c hr o ni cit y of s y m pt o m s. 
O R  
T o q u alif y a s a H e alt h y V ol u nt e er , s u bj e ct s m u st b e: 
● 
Wit h o ut s elf-r e p ort e d hi st or y of s y st e mi c di s or d er s or ot h er c hr o ni c p ai n 
di s or d er s, i n cl u di n g mi gr ai n e.  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
4 1  
 
5. 2   
S u bj e ct E x cl u si o n Crit eri a 
A n i n di vi d u al w h o m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m p arti ci p ati o n 
i n t hi s st u d y: 
•   E xi st e n c e of c hr o ni c p ai n di s or d er( s) ot h er t h a n T M D 
•   V A S r ati n g l o w er t h a n 3 d uri n g S cr e e ni n g Vi sit ( w e e k -3)  
•   Hi st or y of a tr a u m ati c br ai n i nj ur y  
•   Hi st or y or c urr e nt e vi d e n c e of a p s y c h oti c di s or d er ( e. g. s c hi z o p hr e ni a) or s u b st a n c e 
a b u s e ( s elf-r e p ort e d) 
•   Bi p ol ar or s e v er e m aj or d e pr e s si o n, a s e vi d e n c e d b y a B e c k D e pr e s si o n I n v e nt or y3 7  
s c or e of ≥ 3 0  
•   O n g oi n g, u nr e s ol v e d di s a bilit y liti g ati o n ( s elf-r e p ort e d) 
•   Hi st or y of n e ur ol o gi c al di s or d er ( e. g. e pil e p s y, str o k e, n e ur o p at h y, n e ur o p at hi c p ai n; 
s elf-r e p ort e d)  
•   O pi oi d p ai n m e di c ati o n s t a k e n wit hi n t h e p a st 3 m o nt h s 
•   P a st all er gi c r e s p o n s e t o o pi oi d s or c h e mi c all y r el at e d dr u g s (e. g. , c arf e nt a nil) 
•   E x cl u d e d b y M RI C e nt er or P E T C e nt er s af et y s cr e e ni n g c h e c kli st ( a s a d mi ni st er e d 
b y st u d y st aff) 
•   Dr u g t e st p o siti v e f or o pi oi d or r e cr e ati o n al dr u g ( e. g., c a n n a bi s) at t h e ti m e of t h e 
P E T s c a n vi sit s 
•   Pr e g n a nt or l a ct ati n g ( n e g ati v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e a v ail a bl e b ef or e a n y 
P E T pr o c e d ur e s ar e i niti at e d) 
•   Tr e at m e nt wit h a n i n v e sti g ati o n al dr u g, d e vi c e or ot h er i nt er v e nti o n wit hi n 3 0 d a y s of 
st u d y e nr oll m e nt 
•   A n yt hi n g t h at w o ul d pl a c e t h e i n di vi d u al at i n cr e a s e d ri s k or pr e cl u d e t h e i n di vi d u al’ s 
f ull c o m pli a n c e wit h or c o m pl eti o n of t h e st u d y (e. g. , m e di c al c o n diti o n, l a b or at or y 
fi n di n g, p h y si c al e x a m fi n di n g, l o gi sti c al c o m pli c ati o n). 
5. 3   
Str at e gi e s f or R e cr uit m e nt a n d R et e nti o n 
W e will r e cr uit 6 0 c hr o ni c T M D p ai n p ati e nt s di vi d e d i nt o 2 gr o u p s: 3 0 f or t h e a cti v e M 1 
H D -t D C S gr o u p a n d 3 0 f or t h e s h a m H D -t D C S gr o u p. W e will al s o i n cl u d e a t ot al of 3 0 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
4 2  
 
h e alt h y v ol u nt e er s u bj e ct s b et w e e n t h e f oll o wi n g t w o gr o u p s, if t h e y ar e g e n d er a n d 
a g e - m at c h e d t o t h e a cti v e M 1 H D-t D C S gr o u p: 
1.   W e will u s e t h e P E T/ M RI d at a fr o m u p t o 1 2 h e alt h y c o ntr ol s a n d 1 2 T M D 
p ati e nt s w h o w er e r e cr uit e d a n d s c a n n e d d uri n g t h e NI D C R - NI H R 5 6 D E 0 2 2 6 3 7 
pr oj e ct. 
 
2.   We will r e cr uit t h e b al a n c e of t h e h e alt h y v ol u nt e er p o p ul ati o n, f or a t ot al of 3 0 
s u bj e ct s a s d et ail e d b el o w.  
R e cr uit e d p ati e nt s will b e s cr e e n e d fr o m t h e U M h e alt hr e s e ar c h. or g r e cr uit m e nt n et w or k 
a n d t h e T M D a n d Or of a ci al P ai n Cli ni c at t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n (fr o m w hi c h ~ 9 0 % 
of t h e 1, 5 7 2 p ati e nt s r e p ort T M D p ai n). I n a d diti o n t o a cti v e r ef err al fr o m t h e s e c e nt er s 
a n d ot h er s, a d v erti s e m e nt s will b e pl a c e d i n ot h er p ai n cli ni c s i n t h e r e gi o n. I n- h o s pit al 
a d v erti s e m e nt s will b e pl a c e d i n ot h er d e p art m e nt s at t h e i n stit uti o n, a s w ell a s a cr o s s 
t h e u ni v er sit y.  
S u bj e ct s r e cr uit e d will b e pr e s cr e e n e d b y p h o n e u si n g a n i niti al I R B- a p pr o v e d 
q u e sti o n n air e. T h o s e w h o p a s s t h e p h o n e s cr e e ni n g will b e s c h e d ul e d f or a n i n- p er s o n 
s cr e e ni n g vi sit, w hi c h will c o m m e n c e wit h a v er b al a n d writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s. O n c e i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d, s u bj e ct s will u n d er g o f urt h er 
s cr e e ni n g ; th o s e s u bj e ct s w h o ar e d et er mi n e d t o b e eli gi bl e t o e nt er t h e st u d y will b e 
e nr oll e d i nt o eit h er t h e T M D or h e alt h y v ol u nt e er p o ol s.  
St u d y d ur ati o n i s e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 3 m o n t h s f or e a c h T M D p ati e nt; u p t o 1 0 
w e e k s f or h e alt h y v ol u nt e er s. D u e t o t h e r e p e at e d s c h e d uli n g of P E T a n d M RI vi sit s, 
r e mi n d er s ( e g, p h o n e a n d/ or e m ail; s u bj e ct pr ef er e n c e) m a y b e i m pl e m e nt e d t o h el p 
wit h r et e nti o n.  
D uri n g t h e c o ur s e of p arti ci p ati o n, s u bj e ct s will b e c o m p e n s at e d a c c or di n g t o a m o u nt s 
st at e d i n t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m a n d a p pr o v e d b y t h e I R B ( T a bl e 1) . S u bj e ct s will b e 
p ai d f or vi sit s c o m pl et e d u ntil t h e y fi ni s h t h e st u d y or wit h dr a w. All o w a n c e f or tr a v el 
e x p e n s e s m a y b e pr o vi d e d i n v er y s p e cifi c sit u ati o n s w h e n n e e d e d, a n d will b e d e ci d e d 
o n c a s e- b y - c a s e b a si s. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
4 3  
 
T a bl e 1. S u bj e ct C o m p e n s ati o n 
 
VI SI T N A M E  
N U M B E R of Vi sit s  
C O M P E N S A TI O N  
S cr e e ni n g 
1 
$ 2 5  
P E T # 1  
M RI # 1  
1  
1  
$ 1 0 0  
$ 5 0  
H D -t D C S S e s si o n 
1 0 Pl a n n e d  
$ 2 5 x 1 0 = $ 2 5 0  
P E T # 2  
M RI # 2  
1  
1  
$ 1 0 0  
$ 5 0  
F oll o w - U p @ 1 W k** 
1  
$ 2 5  
F oll o w - U p @ 1 M o 
1  
$ 2 5  
F oll o w - U p @ 2 M o 
1  
$ 2 5  
T O T A L  
 
$ 6 5 0  
* $ 1 7 5 f or H e alt h y V ol u nt e er s 
* H e alt h y V ol u nt e er s will h a v e c o m pl et e d t h e pr ot o c ol aft er P E T/ M RI # 1. 
** F oll o w-U p @ 1 W k  i s d uri n g t h e w e e k f oll o wi n g t h e fi n al H D-t D C S s e s si o n. 
 
5. 4   
Tr e at m e nt A s si g n m e nt Pr o c e d ur e s 
5. 4. 1  R a n d o mi z ati o n Pr o c e d ur e s 
P arti ci p a nt s i niti all y will b e s cr e e n e d b y p h o n e. Aft er cli ni c al e x a m a n d di a g n o si s of t h e 
D C/ T M D A xi s I Gr o u p, p arti ci p a nt s will b e r a n d o mi z e d t o t h e tr e at m e nt H D-t D C S or 
s h a m gr o u p s u si n g t h e T a v e s c o v ari at e a d a pti v e r a n d o mi z ati o n m et h o d 3 8 . U si n g t hi s 
m et h o d, a n e w p arti ci p a nt will b e s e q u e nti all y a s si g n e d t o a gr o u p b a s e d u p o n t h e 
pr e vi o u s a s si g n m e nt s of ot h er p arti ci p a nt s a n d c ert ai n c o v ari at e s 3 9 . T h e fir st ei g ht T M D 
p arti ci p a nt s will b e r a n d o mi z e d b y c oi n fli p a n d t h e r e m ai ni n g T M D p arti ci p a nt s will b e 
r a n d o mi z e d b y a g e a n d g e n d er, f oll o wi n g t h e T a v e s c o v ari at e a d a pti v e r a n d o mi z ati o n 
pr ot o c ol.  
5. 4. 2  M a s ki n g Pr o c e d ur e s 
T h e PI, C o-I n v e sti g at or, a n d a n y m e m b er s of t h e r e s e ar c h st aff w h o will b e a n al y zi n g 
st u d y d at a ( wit h t h e e x c e pti o n of t h e c o or di n at or[ s]/ bi o st ati sti ci a n) will b e m a s k e d t o 
p arti ci p a nt tr e at m e nt. T h e r e s e ar c h c o or di n at or a n d a n y st u d y st aff w h o will b e N O T 
i n v ol v e d i n t h e tr e at m e nt of t h e st u d y p arti ci p a nt s i n t h e H D-t D C S st u d y c o m p o n e nt will 
b e u n m a s k e d i n or d er t o pr o m pt l y a d dr e s s a n y e m er g e n c y dir e ctl y or i n dir e ctl y 
a s s o ci at e d wit h t h e pr o c e d ur e f or s af et y r e a s o n s. T h e r e s e ar c h c o or di n at or s ar e n ot 
m a s k e d, a n d t h u s ar e a bl e t o bli n d t h e m a c hi n e s pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e sti m uli. 
T h e bi o st ati sti ci a n tr a n s mit s t h e c o d e t o t h e c o or di n at or i n a m a n n er t h at k e e p s t h e 
i n v e sti g at or s a n d c o-I’ s bli n d e d. P ati e nt s will b e all o w e d t o k n o w t h e t y p e of sti m ul ati o n 
t h e y r e c ei v e d, a cti v e or s h a m, at t h e e n d of t h e st u d y if r e q u e st e d. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
4 4  
 
5. 5   
S u bj e ct Wit h dr a w al 
5. 5. 1  R e a s o n s f or Wit h dr a w al 
S u bj e ct s ar e fr e e t o wit h dr a w fr o m p arti ci p ati o n i n t h e st u d y at a n y ti m e u p o n r e q u e st. 
A n i n v e sti g at or m a y t er mi n at e a st u d y s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y if: 
•   A n y cli ni c al a d v er s e e v e nt ( A E), l a b or at or y a b n or m alit y, or ot h er m e di c al 
c o n diti o n or sit u ati o n o c c ur s s u c h t h at c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y w o ul d 
n ot b e i n t h e b e st i nt er e st of t h e s u bj e ct. 
•   T h e s u bj e ct m e et s a n e x cl u si o n crit eri o n ( eit h er n e wl y d e v el o p e d or n ot 
pr e vi o u sl y r e c o g ni z e d) t h at pr e cl u d e s f urt h er st u d y p arti ci p ati o n. 
5. 5. 2  H a n dli n g of S u bj e ct Wit h dr a w al s or S u bj e ct Di s c o nti n u ati o n of St u d y 
I nt er v e nti o n 
S u bj e ct s wi s hi n g t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e m a y d o s o a n d s h o ul d n otif y  t h e 
st u d y t e a m. F or p a y m e nt t o t h e s e s u bj e ct s, s e e S e cti o n 5. 3. 
Wit h dr a w al s n e e d n ot b e r e pl a c e d, b ut m a y b e o n a c a s e- b y - c a s e b a si s, at t h e PI’ s 
di s cr eti o n. T h e p o w er c al c ul ati o n s all o w f or a 2 0 % dr o p o ut r at e.  
5. 6   
Pr e m at ur e T er mi n ati o n or S u s p e n si o n of St u d y 
T hi s st u d y m a y b e s u s p e n d e d or pr e m at ur el y t er mi n at e d if t h er e i s s uffi ci e nt r e a s o n a bl e 
c a u s e.  Writt e n n otifi c ati o n, d o c u m e nti n g t h e r e a s o n f or st u d y s u s p e n si o n or 
t er mi n ati o n, will b e pr o vi d e d b y t h e s u s p e n di n g or t er mi n ati n g p art y to t h e i n v e sti g at or, 
f u n di n g a g e n c y, t h e s p o n s or a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s.  If t h e st u d y i s pr e m at ur el y 
t er mi n at e d or s u s p e n d e d, t h e pri n ci p al i n v e sti g at or will pr o m ptl y i nf or m t h e I R B a n d will 
pr o vi d e t h e r e a s o n( s) f or t h e t er mi n ati o n or s u s p e n si o n.  
Cir c u m st a n c e s t h at m a y w arr a nt t er mi n ati o n i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o: 
•   D et er mi n ati o n of u n e x p e ct e d, si g nifi c a nt, or u n a c c e pt a bl e ri s k t o s u bj e ct s. 
•   I n s uffi ci e nt a d h er e n c e t o pr ot o c ol r e q uir e m e nt s. 
•   D at a t h at ar e n ot s uffi ci e ntl y c o m pl et e a n d/ or e v al u a bl e.  
•   D et er mi n ati o n of f utilit y.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
4 5  
 
6  
S T U D Y I N T E R V E N TI O N 
6. 1   
St u d y Pr o c e d ur al I nt er v e nti o n( s) D e s cri pti o n 
W e will c o n d u ct a si n gl e- c e nt er, s h a m- c o ntr oll e d, d o u bl e- bli n d e d st u d y t o pr o s p e cti v el y 
i n v e sti g at e t h e n e ur o m o d ul at or y eff e ct s of M 1 H D-t D C S i n p ai n i nt e n sit y a n d br ai n 
m ol e c ul ar n e ur o pl a sti cit y i n a c o h ort of c hr o ni c T M D p ati e nt s. T h e s u bj e ct s will 
p arti ci p at e i n 1 0 d ail y s e s si o n s ( e. g. , M o n d a y – Fri d a y f or t w o w e e k s), eit h er a cti v e or 
s h a m M 1 H D-t D C S.  
6. 2   
A d mi ni str ati o n of Pr o c e d ur al I nt er v e nti o n 
F or t h e M 1 H D- t D C S, f o ur el e ctr o d e s arr a n g e d at t h e c or n er s of a 4 c m x 4 c m s q u ar e 
will b e c e nt er e d o v er t h e m ot or c ort e x c o ntr al at er al t o t h e si d e wit h t h e w or st T M D p ai n. 
T h e u p p er a n o d e will b e pl a c e d o n C 3/ C 4 a n d l o w er a n o d e o n C 5/ C 6, a n d t h e u p p er 
a n d l o w er c at h o d e s will b e pl a c e d a nt eri orl y o n F C 3/ 4 a n d F C 5/ 6, r e s p e cti v el y, u si n g 
t h e I nt er n ati o n al El e ctr o e n c e p h al o gr a p h y ( E E G) 1 0- 2 0 s y st e m a n d c o nfir m e d b y T M S 
t o d et er mi n e t h e pr e ci s e s c al p p o siti o n4 0 . T h e v ert e x will b e f o u n d b y m e a s uri n g t h e 
mi d p oi nt b et w e e n n a si o n a n d i ni o n a n d t h e mi d p oi nt b et w e e n t h e pr e- a uri c ul ar ar e a s.  
T h e n t h e mi d p oi nt fr o m t h e v ert e x t o t h e pr e- a uri c ul ar p oi nt o n t h e si d e c o ntr al at er al t o 
t h e p ati e nt’ s w or st p ai n will b e m ar k e d s o t h at sti m ul ati o n c o ul d b e a p pli e d t o t h e s a m e 
s p ot e a c h d a y.  A p erf or at e d cl ot h c a p wit h a c hi n str a p will b e pl a c e d o n t h e p ati e nt’ s 
h e a d t o s e c ur e pl a sti c c a si n g s of e a c h el e ctr o d e i n t h e d e sir e d p o siti o n.  A p pr o xi m at el y 
3 m L of L e ctr o n II C o n d u cti vit y G el will b e i nj e ct e d i nt o t h e el e ctr o d e c a si n g s.  A g/ A g Cl 
si nt er e d ri n g el e ctr o d e s wit h t h e r o u g h s urf a c e dir e ct e d t o w ar d s t h e s ki n will b e pl a c e d 
i nt o t h e g el a n d h el d i n pl a c e wit h pl a sti c c a p s.  I n t h e a cti v e H D-t D C S gr o u p, 2 m A 
c urr e nt sti m ul ati o n will b e a p pli e d f or 2 0 mi n. F or s h a m- c o ntr oll e d t D C S s e s si o n s 
c urr e nt will b e a p pli e d f or 3 0 s e c o nl y —t hi s i s a fr e q u e nt m et h o d of s h a m sti m ul ati o n 4 1  
a s s e n s ati o n s ari si n g fr o m t D C S tr e at m e nt o c c ur m o stl y at t h e b e gi n ni n g a n d e n d of 
a p pli c ati o n. N o n et h el e s s, gr o u p s will b e c o m p o s e d of diff er e nt, t D C S- n aï v e p ati e nt s t o 
a v oi d c o m p ari s o n b et w e e n s h a m a n d a cti v e t D C S fr o m o n g oi n g a n d pr e vi o u s 
e x p eri e n c e s.  
T h e s e H D-t D C S s e s si o n s will b e c o n d u ct e d b y st u d y st aff tr ai n e d i n t h e t e c h ni q u e b y 
t h e PI. S e s si o n s will o c c ur at t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n. A li c e n s e d p h y si ci a n will b e 
a v ail a bl e b y p a g er at all ti m e s.  
6. 3   
Pr o c e d ur e s f or Tr ai ni n g of Cli ni ci a n s o n Pr o c e d ur al I nt er v e nti o n 
All st u d y cli ni ci a n s will b e tr ai n e d i n H D-t D C S t e c h ni q u e b y t h e PI ( or tr ai n e d d e si g n e e) 
a c c or di n g t o t h e st u d y M a n u al of Pr o c e d ur e s.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
4 6  
 
6. 4   
A s s e s s m e nt of Cli ni ci a n a n d/ or S u bj e ct C o m pli a n c e wit h St u d y Pr o c e d ur al 
I nt er v e nti o n 
St u d y st aff p erf or mi n g e a c h pr o c e d ur al a d mi ni str ati o n will b e tr ai n e d i n a st a n d ar di z e d 
m a n n er s o a s t o a s s ur e c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol. Li k e wi s e, t h e t e a m will r e a s s e s s 
cli ni ci a n a n d s u bj e ct c o m pli a n c e wit h st u d y pr o c e d ur e s a n d i n str u cti o n s at a st u d y l e v el 
d uri n g w e e kl y m e eti n g s t o a s s ur e q u alit y c o ntr ol.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
4 7  
 
7  
S T U D Y S C H E D U L E 
S e e T a bl e 2 . S c h e d ul e of E v e nt s. A d v er s e e v e nt s will b e r e c or d e d fr o m t h e ti m e t h at 
t h e s u bj e ct si g n s t h e i nf or m e d c o n s e nt u ntil t h e s u bj e ct s l e a v e s t h e st u d y. A n y A E 
r e p ort e d v ol u nt aril y b y t h e p ati e nt s aft er t h e st u d y, p ot e nti all y a s s o ci at e d wit h t h e 
pr o c e d ur e s, will b e d o c u m e nt e d a n d s h ar e d wit h t h e I R B. 
7. 1   
H e alt h y V ol u nt e er s 
Pr e s cr e e ni n g  
( St u d y W e e k - 8) 
S u bj e ct s i nt er e st e d i n t h e st u d y will b e  pr e s cr e e n e d vi a a p h o n e i nt er vi e w u si n g a n I R B-
a p pr o v e d c h e c kli st. 
S cr e e ni n g  
( St u d y W e e k - 3) 
T h e a cti viti e s a s si g n e d t o t h e S cr e e ni n g Vi sit will b e c o m pl et e d wit hi n ~ 2 1 d a y s pri or t o 
t h e s e c o n d of t w o s c a n s ( s e e B a s eli n e P E T/ M RI).  F oll o wi n g t h e i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s, s u bj e ct s will u n d er g o a b a s eli n e a s s e s s m e nt c o m pri s e d of a m e di c al/ d e nt al 
hi st or y wit h li mit e d p h y si c al, li sti n g of m e di c ati o n hi st or y ( 6 m o nt h s) a n d r e vi e w of 
eli gi bilit y. T h e y will t h e n c o m pl et e q u e sti o n n air e s, a s li st e d i n t h e st u d y s c h e d ul e ( T a bl e 
2) .  
B a s eli n e P E T/ M RI   
( St u d y W e e k - 1) 
Wit hi n 7 d a y s of e a c h ot h er, s u bj e ct s will u n d er g o a n M RI, a s w ell a s a P E T s c a n t h at 
u s e s a n [ 1 1 C] c arf e nt a nil r a di oli g a n d, wit h a m a s s et er m u s cl e p ai n c h all e n g e vi a a 5 % 
h y p ert o ni c s ali n e i ntr a m u s c ul ar i nf u si o n.   P ai n q u e sti o n n air e s will al s o b e c o m pl et e d 
d uri n g t hi s vi sit wi n d o w.  C o m pl eti o n of all pr o c e d ur e s m a y r e q uir e m or e t h a n o n e cli ni c 
vi sit a n d a n a d diti o n al w e e k wi n d o w will b e all o w e d t o a c c o u nt f or s c h e d uli n g i s s u e s. 
At t hi s p oi nt, all H e alt h y V ol u nt e er s u bj e ct s will h a v e c o m pl et e d p arti ci p ati o n i n t h e 
st u d y. 
7. 2   
T M D P ati e nt s 
Pr e s cr e e ni n g  
( St u d y W e e k - 8) 
C hr o ni c T M D s u bj e ct s i nt er e st e d i n t h e st u d y will b e  pr e s cr e e n e d vi a a p h o n e i nt er vi e w 
u si n g a n I R B- a p pr o v e d c h e c kli st. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
4 8  
 
S cr e e ni n g  
( St u d y W e e k - 3) 
T h e a cti viti e s a s si g n e d t o t h e S cr e e ni n g Vi sit will b e c o m pl et e d wit hi n 3 w e e k s pri or t o 
t h e fir st s e s si o n of W e e k 1.  F oll o wi n g t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s, s u bj e ct s will 
u n d er g o a b a s eli n e a s s e s s m e nt a n d t h e c o m pl eti o n of q u e sti o n n air e s, a s li st e d i n t h e 
st u d y s c h e d ul e ( T a bl e 2). T h e b a s eli n e vi sit will i n cl u d e a m e di c al/ d e nt al hi st or y wit h 
li mit e d p h y si c al t h at i n v ol v e s cli ni ci a n a s s e s s e d D C/ T M D ( Di a g n o sti c 
Crit eri a/ T e m p or o m a n di b ul ar Di s or d er) st at u s. Al s o c o v er e d ar e a c o m pr e h e n si v e 
m e di c ati o n hi st or y ( 6 m o nt h s) a n d a r e vi e w of eli gi bilit y.  
B a s eli n e P E T/ M RI  
( St u d y W e e k - 1) 
Wit hi n 7 d a y s pr e c e di n g r a n d o mi z ati o n a n d t h e fir st st u d y tr e at m e nt, s u bj e ct s will 
u n d er g o a n M RI, a s w ell a s a P E T s c a n t h at u s e s a n [ 1 1 C] c arf e nt a nil r a di oli g a n d, wit h  a 
m a s s et er m u s cl e p ai n c h all e n g e vi a a 5 % h y p ert o ni c s ali n e i ntr a m u s c ul ar i nf u si o n.   
P ai n q u e sti o n n air e s will al s o b e c o m pl et e d d uri n g t hi s vi sit wi n d o w. All pr o c e d ur e s ar e 
t ar g et e d f or t h e w e e k pri or t o H D-t D C S; h o w e v er, d u e t o o c c a si o n al s c h e d uli n g 
diffi c ulti e s, t h e y m a y b e c o m pl et e d wit hi n 1 4  d a y s pri or t o D a y 1 of H D-t D C S.  
C o m pl eti o n of all pr o c e d ur e s m a y r e q uir e m or e t h a n o n e cli ni c vi sit. 
Tr e at m e nt H D -t D C S 
( St u d y W e e k s 1 t hr o u g h 2) 
B e gi n ni n g at D a y 1 of H D -t D C S, s u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d t o a cti v e tr e at m e nt or 
s h a m pr o c e d ur e.  T h e y will t h e n att e n d 1 0 s e s si o n s, 1 e a c h w e e k d a y ( M o n d a y t hr o u g h 
Fri d a y) o v er a 2- w e e k p eri o d, a n d will r e c ei v e eit h er t h e M 1 H D-t D C S tr e at m e nt or t h e 
s h a m tr e at m e nt, pr e c e d e d a n d f oll o w e d b y q u e sti o n n air e s. Mi s s e d d a y s c a n b e d o u bl e d 
a n d/ or r e s c h e d ul e d wit hi n t h e 2- w e e k s c h e d ul e, a s n e c e s s ar y, wit h st u d y t e a m 
a p pr o v al. 
F oll o w - u p P E T 
F oll o w -u p M RI   &   
Fir st F oll o w- u p Vi sit  
( St u d y W e e k 3) 
Wit hi n 7 d a y s f oll o wi n g t h e l a st st u d y tr e at m e nt, s u bj e ct s will u n d er g o a n M RI a s w ell a s 
a P E T s c a n t h at u s e s a n [ 1 1 C] c arf e nt a nil r a di oli g a n d wit h  a m a s s et er m u s cl e p ai n 
c h all e n g e vi a a 5 % h y p ert o ni c s ali n e i ntr a m u s c ul ar i nf u si o n.  P ai n q u e sti o n n air e s will 
al s o b e c o m pl et e d d uri n g t hi s vi sit wi n d o w.  All pr o c e d ur e s ar e t ar g et e d f or t h e w e e k 
f oll o wi n g c o m pl eti o n of H D-t D C S; h o w e v er, d u e t o o c c a si o n al s c h e d uli n g diffi c ulti e s, 
t h e y m a y b e c o m pl et e d wit hi n 1 4 d a y s f oll o wi n g D a y 1 0 of H D-t D C S.  C o m pl eti o n of all 
pr o c e d ur e s m a y r e q uir e m or e t h a n o n e cli ni c vi sit.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
4 9  
 
F oll o w -U p  # 2 & # 3   
( St u d y W e e k s 6 a n d 1 0 ) 
P ai n q u e sti o n n air e s will b e c o m pl et e d a g ai n at 4 w e e k s ( F oll o w- U p # 2) a n d 8  w e e k s 
( F oll o w- U p # 3) aft er t h e fi n al tr e at m e nt d a y ( St u d y W e e k s 6 a n d 1 0 , r e s p e cti v el y). 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
5 0  
 
T a bl e 2  
S C H E D U L E O F E V E N T S  – I. Pr o c e d ur e s 
Pr o c e d ur e s  
P h o n e  
Pr e S cr e e ni n g  
S cr e e ni n g  
P E T/ M RI # 1 
( B a s eli n e)1, 2  
H D -t D C S  
# 1 -1 0 8 
P E T/ M RI  # 2/  
F oll o w -u p  # 1 1, 2  
F oll o w -u p # 2  
F oll o w -u p # 3  
E arl y  
T er mi n ati o n 3  
Vi sit  
P 
1 
2 
3 A- J 
4 
5 
6 
E T  
St u d y W e e k  
- 8 
-3  
- 1 
1 –   2 
3 
6 ( 1 
mt h)  
1 0  ( 2 
mt h s)  
N/ A  
Pr e s cr e e ni n g 
S cri pt/ C h e c kli st  
X 5  
 
 
 
 
 
 
 
I nf or m e d C o n s e nt 
 
X 5  
 
 
 
 
 
 
A d v er s e E v e nt s  
 
X 5  
X 5  
X 
X 
X 
X 
X 
M e di c al/ D e nt al Hi st or y a n d 
P h y si c al  
 
X 5  
 
 
 
 
 
 
M e di c ati o n Hi st or y/  
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
X 5  
X 5  
X 
X 
X 
X 
 
Q u a ntit ati v e S e n s or y T e sti n g 
( Q S T) 
 
 
X 5  
 
X 
 
 
 
Eli gi bilit y A s s e s s m e nt 4  
 
X 5  
 
 
 
 
 
 
P E T S c a n  
•  Pr e g n a n c y T e st ( Di p)7  
•  Dr u g S cr e e n 7  
•  Bl o o d s a m pl e f or bi o m ar k er s  
•  M a s s et eri c P ai n C h all e n g e 
( 5 % h y p ert o ni c s ali n e) 
 
 
X 5  
 
X 
 
 
 
Bl o o d s a m pl e f or g e n eti c 
t e sti n g 
 
 
X 5  
 
 
 
 
 
M RI  S c a n  
 
 
X 5  
 
X 
 
 
 
R A N D O MI Z A TI O N  
 
 
 
W e e k  1 
 
 
 
 
H D -t D C S  
( M-F f or 2 w e e k s)  
 
 
 
X 6  
 
 
 
 
1  T ar g et d at e s f or P E T/ M RI ar e t h e w e e k pri or t o D a y 1 H D -t D C S s e s si o n ( B a s eli n e) a n d t h e w e e k aft er c o m pl eti o n of H D-t D C S 
s e s si o n s ( F oll o w -u p); a n a d diti o n al w e e k wi n d o w i s all o w e d t o a c c o u nt f or s c h e d uli n g i s s u e s.  
2  Pr o c e d ur e s m a y r e q uir e m or e t h a n o n e cli ni c vi sit.  
3  A p pli c a bl e if s u bj e ct c o m pl et e s a n i n -p er s o n vi sit.  
4  If s u bj e ct i s d e e m e d eli gi bl e, s c h e d ul e s u bj e ct vi sit s a n d pr o vi d e s u bj e ct wit h i n str u cti o n s f or P E T & M RI. 
5  H e alt h y V ol u nt e er s u bj e ct s c o m pl et e o nl y t h e s e  pr o c e d ur e s i n di c at e d.  
6 Mi s s e d d a y s c a n b e d o u bl e d i n t h e ( M -F) x 2 s c h e d ul e , wit h st u d y t e a m a p pr o v al.  S e e S e cti o n 7.  
7  C o m pl et e d  wit hi n 2 4 h o ur s pri or t o P E T s e s si o n  
8  H D -t DC S s e s si o n s will b e s c h e d ul e d M - F. S e e S e cti o n  7. 2.

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
5 1  
 
 
T a bl e 2  
S C H E D U L E O F E V E N T S  – II. Q u e sti o n n air e s 
Q u e sti o n n air e s  
P h o n e  
Pr e S cr e e ni n g  
S cr e e ni n g  
P E T/ M RI # 1 
( B a s eli n e)1, 2  
H D -t D C S 
# 1 -1 0 8  
P E T/ M RI # 2/  
F oll o w U p # 1 1, 2  
F oll o w U p # 2  
F oll o w U p # 3  
E arl y  
T er mi n ati o n 3  
Vi sit  
P 
1 
2 
3 A- J 
4 
5 
6 
E T  
St u d y W e e k  
- 8 
-3  
- 1 
1 –   2 
3 
6 ( 1 
mt h)  
1 0  ( 2 
mt h s)  
N/ A  
D e m o gr a p hi c s  
 
X 7  
 
 
 
 
 
 
B e c k D e pr e s si o n I n v e nt or y  
 
X 7  
 
 
 
 
 
 
D C/ T M D E x a mi n ati o n F or m  
 
X 7  
 
 
 
X 
X 
 
E x p e ct ati o n of Eff e ct V A S  
 
X 
 
 
 
 
 
 
M c Gill P ai n Q u e sti o n n air e ( M P Q) 
( L o n g F or m) 
 
X 
 
 
 
 
 
 
M P Q  ( S h ort F or m) 6 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
P o siti v e a n d N e g ati v e Aff e ct S c h e d ul e 
(P A N A S )6  
 
X 7  
X 7  
X 
X 
X 
X 
 
G e o P ai n ( vi a m o bil e d e vi c e ) 6 
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Vi s u al A n al o g S c al e  ( V A S)6  
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
Gr a d e d C hr o ni c P ai n S c al e  
 
X 
 
 
X 
X 
X 
 
Bri ef P ai n I n v e nt or y ( B PI ; S h ort)  
 
X 
 
 
X 
X 
X 
 
Pitt s b ur g h Sl e e p Q u alit y I n d e x  
 
X 7  
 
 
X 
X 
X 
 
P E T S u bj e ct I nf or m ati o n S h e et  
 
 
X 7  
 
X 
 
 
 
t D C S Eff e ct s Q u e sti o n n air e  
 
 
 
X 
X 
X 
X 
 
H D -t D C S S h a m/ Pl a c e b o A s s e s s m e nt  
 
 
 
X 
 
 
 
 
D C f or T M D S y m pt o m Q u e sti o n n air e  
 
X 7  
 
 
X 
X 
X 
 
1  T ar g et d at e s f or P E T/ M RI ar e d uri n g t h e w e e k pri or t o D a y 1 H D -t D C S s e s si o n ( B a s eli n e) a n d d uri n g t h e w e e k aft er 
c o m pl eti o n of H D -t D C S s e s si o n s ( F oll o w-u p); a n a d diti o n al w e e k wi n d o w i s all o w e d t o a c c o u nt f or s c h e d uli n g i s s u e s .  
T h e “ M a g n eti c R e s o n a n c e ( M R) S af et y S cr e e ni n g F or m” i s c o m pl et e d pri or t o e a c h M RI s c a n. S e e S e cti o n 2. 3. 4.  
2  Pr o c e d ur e s m a y r e q uir e m or e t h a n o n e cli ni c vi sit.  
3  A p pli c a bl e if s u bj e ct c o m pl et e s a n i n -p er s o n vi sit.  
4  If s u bj e ct i s d e e m e d eli gi bl e, s c h e d ul e s u bj e ct vi sit s a n d pr o vi d e s u bj e ct wit h i n str u cti o n s f or P E T & M RI. 
5  Mi s s e d d a y s c a n b e d o u b l e d i n t h e ( M-F) x 2 s c h e d ul e , wit h st u d y t e a m a p pr o v al.  S e e S e cti o n 7.  
6  T h e s e a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d at S cr e e ni n g, b e f or e a n d aft er M RI/ P E T a n d t D C S S e s si o n s, a n d at F oll o w -u p 
vi sit s.  
7  Qu e sti o n n air e s t o b e c o m pl et e d b y h e alt h y v ol u nt e er s u bj e ct s  at t h e ti m e p oi nt s i n di c at e d . 
8  H D -t D S s e s si o n s will b e s c h e d ul e d M- F. S e e S e cti o n 7. 2. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
5 2  
 
7. 3   
Wit h dr a w al Vi sit 
If a s u bj e ct t er mi n at e s t h e st u d y e arl y f or o n e of t h e r e a s o n s li st e d i n S e cti o n 5. 5 or 5. 6, 
a n d i s willi n g t o r et ur n t o t h e sit e f or a fi n al st u d y vi sit, t h e f oll o wi n g will b e c o m pl et e d:  
● 
R e c or d a d v er s e e v e nt s a s r e p ort e d b y s u bj e ct or o b s er v e d b y i n v e sti g at or  
● 
Pr o vi d e fi n al i n str u cti o n s t o s u bj e ct ( e. g., f oll o w- u p of o n g oi n g a d v er s e e v e nt s)  
If t h e s u bj e ct c a n n ot b e r e a c h e d or i s n ot willi n g t o r et ur n t o t h e st u d y sit e f or a fi n al 
st u d y vi sit, t h e s u bj e ct will b e c o n si d er e d l o st t o f oll o w u p. 
7. 4   
R e p e at e d S cr e e ni n g Vi sit 
If a s u bj e ct c o m pl et e s a S cr e e ni n g Vi sit (i e, si g n s i nf or m e d c o n s e nt), b ut d o e s n ot 
c o m pl et e a R a n d o mi z ati o n Vi sit (fir st s e s si o n of H D -t D C S W e e k 1) wit hi n 3 w e e k s, t h e 
s u bj e ct m a y c o nti n u e p arti ci p ati o n b y r e p e ati n g a li mit e d t o f ull S cr e e ni n g vi sit. 
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e r e-o bt ai n e d if  t h er e h a v e b e e n c h a n g e s t o t h e i nf or m e d 
c o n s e nt d o c u m e nt si n c e t h e v er si o n t h at w a s ori gi n all y si g n e d. T h e s e c h a n g e s mi g ht 
i n cl u d e: 
•   N e w “r e a s o n a bl y f or e s e e a bl e” ri s k s or si d e eff e ct s j u d g e d t o b e “ d efi nit el y 
r el at e d” t o t h e r e s e ar c h. 
•   C h a n g e s ar e m a d e t o t h e pr ot o c ol s u c h a s a d diti o n al t e st s or r e s e ar c h 
pr o c e d ur e s t h at m a y aff e ct s u bj e ct s’ willi n g n e s s t o p arti ci p at e, ri g ht s, w elf ar e, or 
s af et y. 
•   N e w i nf or m ati o n i n cl u d e d t h at m a y aff e ct s u bj e ct s’ willi n g n e s s t o p arti ci p at e. 
•   A c h a n g e i n pri n ci p al i n v e sti g at or a n d c o nt a ct i nf or m ati o n. 
T h e r e m ai ni n g S cr e e ni n g e v al u ati o n s a n d q u e sti o n n air e s t o b e r e p e at e d ar e t o b e 
d et er mi n e d b a s e d o n cli ni c al r el e v a n c e b y t h e PI. 
7. 5   
U n s c h e d ul e d Vi sit 
If a s u bj e ct r et ur n s t o t h e st u d y sit e o n a d at e t h at i s si g nifi c a ntl y o ut si d e a vi sit wi n d o w, 
t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e c o m pl et e d: 
● 
R e c or d a d v er s e e v e nt s a s r e p ort e d b y s u bj e ct or o b s er v e d b y i n v e sti g at or  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
5 3  
 
8  
S T U D Y P R O C E D U R E S / EV A L U A TI O N S 
8. 1   
St u d y Pr o c e d ur e s/ E v al u ati o n s 
8. 1. 1  Q u a ntit ati v e S e n s or y T e st ( Q S T)  
F or  b ot h T M D s u bj e ct s a n d h e alt h y v ol u nt e er s, Q S T will b e p erf or m e d i n f o ur ar e a s: 
ri g ht a n d l eft s u p erfi ci al m a s s et er m u s cl e, a n d d or s u m of t h e h a n d s.  
T h er m al sti m ul ati o n: W e will u s e a st a n d ar d cli ni c al e v al u ati o n pr o gr a m d e vi s e d b y 
M E D O C (I sr a el) o n a t h er m al sti m ul ati o n d e vi c e of t h eir d e si g n. T h e pr o gr a m i s 
c o m pri s e d of a s eri e s of h ot a n d c ol d sti m uli t h at ar e d eli v er e d fr o m a b a s eli n e 
t e m p er at ur e of 3 2° C bil at er all y. S u bj e ct s will c o ntr ol t h e h e ati n g/ c o oli n g u nit wit h a 
c o m p ut er m o u s e a n d t h e y will b e i n str u ct e d t o t a p t h e m o u s e b utt o n at t h e fir st 
p er c e pti o n of p ai n. E a c h sti m ul u s ( h ot a n d c ol d) will b e d eli v er e d t hr e e ti m e s i n e a c h 
l o c ati o n, a n d t h e M E D O C pr o gr a m r e c or d s t h e a v er a g e t e m p er at ur e.  
Al g o m etr y: W e will u s e a n al g o m et er ( S o m e di c, S w e d e n) t o d efi n e pr e s s ur e p ai n 
t hr e s h ol d a n d t ol er a n c e i n t h e f o ur r e gi o n s bil at er all y, a n d i n a r a n d o mi z e d f a s hi o n. 
E a c h ar e a will b e e v al u at e d t hr e e ti m e s, a n d t h e ulti m at e pr e s s ur e p ai n t hr e s h ol d a n d 
t ol er a n c e l e v el s will b e t h e a v er a g e of t h e t hr e e m e a s ur e m e nt s r e c or d e d. F or t h e 
e v al u ati o n of m ot or f u n cti o n, w e will p erf or m t h e e x a m a c c or di n g t o t h e D C/ T M D 
g ui d eli n e s a n d f or m s ( e. g., r a n g e of m oti o n). 
8. 1. 2  S u st ai n e d M a s s et eri c P ai n M o d el f or T M D R e s e ar c h – P o sitr o n 
E mi s si o n T o m o gr a p h y a n d H y p ert o ni c S ali n e C h all e n g e   
P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s wit h [1 1 C] c arf e nt a nil a n d i nf u si o n of 
h y p ert o ni c s ali n e d uri n g t h e s c a n will b e c o n d u ct e d t wi c e d uri n g t h e st u d y f or e a c h T M D 
s u bj e ct a n d o nl y o n c e f or e a c h h e alt h y v ol u nt e er .   
P E T s c a n s will b e u s e d f or t h e cli ni c al tri al wit h T M D p ati e nt s t o a n al y z e p ot e nti al 
c h a n g e s i n t h e br ai n o c c urri n g a s a r e s ult of tr e at m e nt wit h H D-t D C S, p arti c ul arl y 
p ot e nti al c h a n g e s i n t h e t h al a mi c μ O R a v ail a bilit y i n t h e br ai n s of T M D p ati e nt s d uri n g 
m a s s et eri c p ai n. I n a dditi o n, w e will i n v e sti g at e w h et h er c hr o ni c T M D i s a s s o ci at e d wit h 
µ O R B P N D c h a n g e s a s c o m p ar e d t o h e alt h y s u bj e ct s d uri n g b a s eli n e P E T ( # 1) s e s si o n 
at r e st, a n d d uri n g e x p eri m e nt al s u st ai n e d m a s s et eri c p ai n str e s s c h all e n g e. 
A h y p ert o ni c s ali n e c h all e n g e will b e u s e d t o t e st t h e c a p a cit y of a n i n di vi d u al t o 
m o bili z e n e ur otr a n s mitt er s i n v ol v e d i n t h e r e s p o n s e t o p ai n.  It i s h y p ot h e si z e d t h at t hi s 
r e s p o n s e m a y b e alt er e d u si n g H D-t D C S tr e at m e nt i n T M D p ati e nt s.  H y p ert o ni c s ali n e 
( 5 %; l e s s t h a n 5 m L o v er 2 0 mi n ut e s) will b e i nf u s e d i nt o t h e m a s s et er m u s cl e b y a 
c o m p ut er -c o ntr oll e d cl o s e d  lo o p  s y st e m a n d a s yri n g e p u m p 4 2  d uri n g t h e P E T s c a n, 
c a u si n g p er si st e nt p ai n t h at fl u ct u at e s i n n at ur e.  T h e i nt e n sit y of t h e p ai n will b e 
c o ntr oll e d b y t h e i n di vi d u al’ s e x p eri e n c e s u c h t h at i n di vi d u al s wit h c hr o ni c T M D p ai n will 

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I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
5 5  
 
[1 1 C] c arf e nt a nil ( C F N),  a s el e cti v e a n d s p e cifi c µ- o pi oi d r e c e pt or r a di oli g a n d, i s 
s y nt h e si z e d at hi g h s p e cifi c a cti vit y ( > 2 0 0 0 Ci/ m m ol) b y t h e r e a cti o n of 1 1 C- m et h yl 
trifl at e wit h d e s m et h yl c arf e nt a nil a s pr e vi o u sl y d e s cri b e d. 1 5 ± 1 m Ci ar e a d mi ni st er e d t o 
e a c h s u bj e ct wit h a m a xi m u m m a s s i nj e cti o n of 0. 0 3 µ g/ k g t o e n s ur e t h at t h e c o m p o u n d 
i s a d mi ni st er e d i n tr u e tr a c er q u a ntiti e s, eli mi n ati n g si g nifi c a nt r e c e pt or o c c u p a n c y. T h e 
p er c e nt o c c u p a n c y of µ- o pi oi d r e c e pt or s at p e a k r e gi o n al c arf e nt a nil c o n c e ntr ati o n s h a s 
b e e n c al c ul at e d at 0. 2 %- 0. 6 % b y utili zi n g t h e a v er a g e m a s s of c arf e nt a nil a d mi ni st er e d 
a n d t h e k n o w n c o n c e ntr ati o n of µ- o pi oi d r e c e pt or s i n t h e p o st m ort e m h u m a n br ai n. Fift y 
p er c e nt of t h e [ 1 1 C] C F N d o s e will b e a d mi ni st er e d a s a b ol u s, a n d t h e r e m ai n d er will b e 
a d mi ni st er e d a s a c o nti n u o u s i nf u si o n b y u si n g a c o m p ut er- c o ntr oll e d a ut o m at e d p u m p 
t o a c hi e v e st e a d y- st at e s b et w e e n ( n o n-) s p e cifi c bi n di n g ar e a s ( 5- 7 mi n p o st-tr a c er 
a d mi ni str ati o n wit h L o g a n pl ot s, a n d f ull e q uili bri u m c o n diti o n s a n d L o g a n pl ot s at 4 0 mi n 
p o st-tr a c er a d mi ni str ati o n) f or b a s eli n e (r e sti n g- st at e) a n d 2 0 mi n of m a s s et eri c p ai n 
c h all e n g e f or µ- o pi oi d s y st e m a cti v ati o n a n al y si s. T w e nt y- ei g ht fr a m e s will b e a c q uir e d 
o v er 9 0 mi n.    
S u b s e q u e ntl y, d y n a mi c i m a g e d at a f or e a c h of t h e r e c e pt or s c a n s ar e tr a n sf or m e d o n a 
v o x el- b y - v o x el b a si s i nt o t hr e e s et s of p ar a m etri c m a p s, w hi c h ar e c o-r e gi st er e d t o e a c h 
ot h er. T h e s e ar e ( 1) a tr a c er tr a n s p ort m e a s ur e ( K1  r ati o, pr o p orti o n al t o c er e br al bl o o d 
fl o w; tr a c er tr a n s p ort = bl o o d fl o w x tr a c er e xtr a cti o n) a n d r e c e pt or-r el at e d m e a s ur e s 
( n o n- di s pl a c e a bl e bi n di n g p ot e nti al, B PN D ), e n c o m p a s si n g d at a fr o m ( 2)  
1 0 - 4 0 mi n ( b a s eli n e s) a n d ( 3) 4 5 - 9 0 p o st tr a c er a d mi ni str ati o n ( p ai n or s ali n e c o ntr ol). 
T h e s e p ar a m etri c i m a g e s ar e c al c ul at e d u si n g a m o difi e d L o g a n gr a p hi c al a n al y si s 
( L o g a n et al., 1 9 9 6) wit h t h e o c ci pit al c ort e x ( a r e gi o n d e v oi d of µ- o pi oi d r e c e pt or s) a s 
t h e r ef er e n c e r e gi o n. T h e L o g a n pl ot b e c o m e s li n e ar w ell wit hi n 1 0 mi nut e s  aft er t h e 
st art of r a di otr a c er a d mi ni str ati o n s wit h a sl o p e pr o p orti o n al t o t h e B m a x/ K d + 1 f or t hi s 
r e c e pt or sit e.  B m a x/ K d i s t h e “r e c e pt or r el at e d” m e a s ur e B PN D . If n oi s e-r el at e d 
u n d er e sti m ati o n s i n B P N D  m e a s ur e s ar e o b s er v e d, t h e s e c a n b e f urt h er c orr e ct e d 
utili zi n g p u bli s h e d m et h o d s 4 4 . I n a d diti o n, l at e s c a n p eri o d s will b e a s s e s s e d u si n g r ati o s 
of s p e cifi c t o n o n- s p e cifi c bi n di n g at f ull e q uili bri u m [( s p e cifi c – n o n s p e cifi c)/ n o n s p e cifi c] 
t o e n s ur e t h at bi a s e s ar e n ot i ntr o d u c e d b y t h e u s e of L o g a n pl ot s4 5 .  
8. 1. 3  M RI A c q ui siti o n   
M a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI), wit h o ut c o ntr a st, will b e c o n d u ct e d t wi c e d uri n g t h e 
st u d y o n e a c h T M D s u bj e ct a n d o nl y o n c e o n e a c h h e alt h y v ol u nt e er. M RI s c a n s ar e 
a c q uir e d o n a 3 T s c a n n er ( G e n er al El e ctri c, Mil w a u k e e, WI). T h e s e i m a g e s pr o vi d e 
a n at o mi c al i nf or m ati o n f or str u ct ur e i d e ntifi c ati o n a n d will b e utili z e d f or t h e a n at o mi c al 
st a n d ar di z ati o n t o t h e I C B M/ M NI atl a s c o or di n at e s y st e m. T hi s will e st a bli s h t h e li n e ar 
a n d n o n -li n e ar w ar pi n g tr a n sf or m ati o n m atri c e s t o b e a p pli e d t o t h e c o-r e gi st er e d 
r e c e pt or bi n di n g m a p s. T h e a c q ui siti o n s e q u e n c e i s a xi al T 1 F A S T S P G R M R ( T E = 
3. 4, T R = 1 0. 5, TI = 2 0 0, fli p a n gl e 2 5 d e g, F O V 2 4 c m, 1. 5 m m t hi c k sli c e s, N E X = 1), 
a c q ui siti o n m atri x 2 5 6 x 2 5 6, 6 0 sli c e s. T 1 - w ei g ht e d M R a n d P E T i m a g e s of e a c h s u bj e ct 
ar e t h e n c o-r e gi st er e d t o e a c h ot h er u si n g a m ut u al i nf or m ati o n al g orit h m 4 6 . F or t hi s 
p ur p o s e, K 1  r ati o i m a g e s ar e fir st ali g n e d t o t h e M R, a n d t h e tr a n sf or m ati o n m atri x 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
5 6  
 
a p pli e d t o t h e c o-r e gi st er e d B P N D  s c a n s of t h e s a m e i m a g e s et. T h e M R s c a n s ar e t h e n 
a n at o mi c all y st a n d ar di z e d t o I C B M br ai n atl a s st er e ot a cti c c o or di n at e s b y n o n-li n e ar 
w ar pi n g, a n d t h e r e s ulti n g tr a n sf or m ati o n m atri x a p pli e d t o b ot h K 1  r ati o a n d B PN D  
i m a g e s et s4 7 ,4 8 ,4 9 ,5 0 . A s a n alt er n ati v e a p pr o a c h f or Ai m 3, 1 H- M R S s p e ctr a will b e 
c oll e ct e d fr o m t h e A C C ( 3 x 2 x 3 c m) b a s e d o n o ur pri or w or k s h o wi n g Gl x alt er ati o n s i n 
t hi s r e gi o n f oll o wi n g t D C S t h er a p y. Si n gl e- v o x el p oi nt r e s ol v e d s p e ctr o s c o p y 
( P R E S S)( T R/ T E = 2 0 0 0/ 3 5 m s) will b e p erf or m e d u si n g ‘ V A P O R’ w at er s u p pr e s si o n wit h 
3 2 a v er a g e s t o m e a s ur e Gl x a n d N A A l e v el s. A M E G A P R E S S e x p eri m e nt, w hi c h e dit s 
o ut t h e o v erl a p pi n g cr e ati n e p e a k at 3. 0 p p m will m e a s ur e G A B A l e v el s 5 1 .  T h e M E G A-
P R E S S e x p eri m e nt will u s e: T E = 6 8 m s ( T E 1 = 1 5 m s/ T E 2 = 5 3 m s); T R = 1. 8 s; 2 5 6 tr a n si e nt s 
of 2 k d at a p oi nt s; s p e ctr al wi dt h = 2 k H z; fr e q u e n c y s el e cti v e e diti n g p ul s e s ( 1 4 m s) a p pli e d 
at 1. 9 p p m ( O N) a n d 7. 4 6 p p m ( O F F). 
8. 1. 4  Q u e sti o n n air e s 
T o a s s e s s t h e pri m ar y eff e cti v e n e s s e n d p oi nt, cli ni c al p ai n i nt e n sit y at r e st will b e 
m e a s ur e d u si n g t h e V A S at st u d y vi sit s s h o w n i n T a bl e 2, S c h e d ul e of E v e nt s – 
II. Q u e sti o n n air e s. Ot h er q u e sti o n n air e s li st e d i n T a bl e 2 will b e u s e d t o a d dr e s s t h e 
s e c o n d ar y o bj e cti v e s of t h e st u d y.      
8. 2   
L a b or at or y Pr o c e d ur e s/ E v al u ati o n s 
8. 2. 1  Cli ni c al L a b or at o r y E v al u ati o n s 
Pr e g n a n c y a n d uri n e dr u g s cr e e n t e sti n g will b e p erf or m e d b y di p sti c k a n al y si s t o 
a s s e s s eli gi bilit y crit eri a pri or t o P E T s c a n s # 1 a n d # 2. 
8. 2. 2  Bl o o d S a m pl e s f or St u d y- S p e cifi c A n al y s e s 
If t h e s u bj e ct c o n s e nt s t o p arti ci p at e i n t hi s p art of t h e st u d y, s eri al bl o o d s a m pl e s t h at 
d o n ot e x c e e d a t ot al of 4 5 m L ( 3 T b s p) will b e c oll e ct e d d uri n g e a c h P E T s c a n f or 
a n al y si s of i nfl a m m at or y bi o m ar k er s . T hi s bl o o d will b e c oll e ct e d fr o m a s e p ar at e 
i ntr a v e n o u s li n e pl a c e d i nt o t h e v ei n of t h e ar m t h at i s o p p o sit e t h e ar m u s e d f or t h e 
tr a c er i nj e cti o n. A p pr o xi m at el y 6 m L ( 0. 4 T b s p) of bl o o d will b e dr a w n d uri n g e a c h P E T 
s c a n at ti m e 0, 2 0, 4 5, 6 5 a n d 8 0  f or a n al y si s of bi o m ar k er s. S e e d et ail s i n M O P S e cti o n 
6. 6. 3 . T h e bl o o d s a m pl e s will b e fr o z e n f or f ut ur e t e sti n g t o l o o k at bi ol o gi c al s u b st a n c e s 
i n t h e bl o o d a n d p ot e nti al h er e dit ar y tr ait s a s s o ci at e d wit h mi gr ai n e.  
O n e a d diti o n al, i n di vi d u al c oll e cti o n f or g e n eti c a n al y si s will b e p erf or m e d f or f ut ur e 
st u di e s. T h e bl o o d f or g e n eti c a n al y si s will b e c oll e ct e d pri or t o tr a c er a d mi ni str ati o n a n d 
will n ot e x c e e d 2 5  m L ( 2. 4 T b s p) p er s c a n.  
T h e t ot al bl o o d v ol u m e c oll e ct e d p er s c a n will n ot e x c e e d 7 0  m L p er s u bj e ct.   
D et ail s c a n b e f o u n d i n t h e M a n u al of Pr o c e d ur e s. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
5 7  
 
8. 2. 3  S p e ci m e n Pr e p ar ati o n, H a n dli n g, a n d St or a g e 
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e i n S e cti o n 7, a n d will b e 
pr e p ar e d, h a n dl e d a n d st or e d f or f ut ur e st u di e s f oll o wi n g pr ot o c ol s s et f ort h i n t h e st u d y 
M a n u al of Pr o c e d ur e s. 
8. 2. 4  S p e ci m e n S hi p m e nt 
N o s hi p pi n g of s p e ci m e n s i s pl a n n e d f or t hi s pr ot o c ol. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
5 8  
 
9  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y 
9. 1   
S p e cifi c ati o n of S af et y P ar a m et er s 
9. 1. 1  U n a nti ci p at e d Pr o bl e m ( U a P ) 
T h e Offi c e f or H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s ( O H R P) c o n si d er s u n a nti ci p at e d pr o bl e m s, 
i n g e n er al, t o i n cl u d e a n y i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e t h at m e et s all of t h e 
f oll o wi n g crit eri a: 
1.   U n e x p e ct e d (i n t er m s of n at ur e, s e v erit y, or fr e q u e n c y) gi v e n ( a) t h e r e s e ar c h 
pr o c e d ur e s t h at ar e d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol-r el at e d d o c u m e nt s, s u c h a s t h e I R B-
a p pr o v e d r e s e ar c h pr ot o c ol a n d i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt; a n d ( b) t h e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s u bj e ct p o p ul ati o n b ei n g st u di e d; 
2.   R el at e d or p o s si bl y r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h (i n t hi s g ui d a n c e 
d o c u m e nt, p o s si bl y r el at e d m e a n s t h er e i s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e i n ci d e nt, 
e x p eri e n c e, or o ut c o m e m a y h a v e b e e n c a u s e d b y t h e pr o c e d ur e s i n v ol v e d i n t h e 
r e s e ar c h); a n d 
3.   S u g g e st s t h at t h e r e s e ar c h pl a c e s s u bj e ct s or ot h er s at a gr e at er ri s k of h ar m 
(i n cl u di n g p h y si c al, p s y c h ol o gi c al, e c o n o mi c, or s o ci al h ar m) t h a n w a s pr e vi o u sl y 
k n o w n or r e c o g ni z e d. 
If t h e I R B c o n c ur s t h at a n e v e nt i s a n u n a nti ci p at e d pr o bl e m t h e I R B will f oll o w t h e 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s o utli n e d i n t h e U ni v er sit y of Mi c hi g a n H u m a n R e s e ar c h 
Pr ot e cti o n Pl a n O p er ati o n s M a n u al, p art 1 2. ( P D F) 5 2 . 
9. 1. 2  A d v er s e E v e nt s 
A n a d v er s e e v e nt i s a n y u nt o w ar d or u nf a v or a bl e m e di c al o c c urr e n c e i n a h u m a n 
s u bj e ct, i n cl u di n g a n y a b n or m al si g n (f or e x a m pl e, a b n or m al p h y si c al e x a m or 
l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e, t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e s u bj e ct’ s 
p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h, w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e s u bj e ct’ s 
p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h. 
9. 1. 3  S eri o u s A d v er s e E v e nt s 
A s eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E) i s o n e t h at m e et s o n e or m or e of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
•   R e s ult s i n d e at h 
•   I s lif e-t hr e at e ni n g ( pl a c e s t h e s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of d e at h fr o m t h e e v e nt 
a s it o c c urr e d) 
•  R e s ult s i n i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
5 9  
 
•   R e s ult s i n a p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y or i n c a p a cit y 
•   R e s ult s i n a c o n g e nit al a n o m al y or birt h d ef e ct   
•   A n i m p ort a nt m e di c al e v e nt t h at m a y n ot r e s ult i n d e at h, b e lif e t hr e at e ni n g, or 
r e q uir e h o s pit ali z ati o n m a y b e c o n si d er e d a n S A E w h e n, b a s e d u p o n a p pr o pri at e 
m e di c al j u d g m e nt, t h e e v e nt m a y j e o p ar di z e t h e s u bj e ct a n d m a y r e q uir e m e di c al 
or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s li st e d i n t hi s d efi niti o n. 
9. 2  
Ti m e P eri o d a n d Fr e q u e n c y f or E v e nt A s s e s s m e nt a n d F oll o w- U p  
U n a nti ci p at e d  pr o bl e m s  will  b e  r e c or d e d  i n  t h e  d at a  c oll e cti o n  s y st e m  t hr o u g h o ut t h e 
st u d y.  
T h e PI will r e c or d all r e p ort a bl e e v e nt s wit h st art d at e s o c c urri n g a n y ti m e aft er i nf or m e d 
c o n s e nt i s o bt ai n e d u ntil 7 (f or n o n- s eri o u s A E s) or 3 0 d a y s (f or S A E s) aft er t h e l a st d a y  
of st u d y p arti ci p ati o n.  At e a c h st u d y vi sit, t h e i n v e sti g at or will i n q uir e a b o ut t h e 
o c c urr e n c e of A E/ S A E s si n c e t h e l a st vi sit.   
9. 3   C h ar a ct eri sti c s of a n A d v er s e E v e nt 
9. 3. 1  R el ati o n s hi p t o St u d y I nt er v e nti o n 
T o a s s e s s r el ati o n s hi p of a n e v e nt t o st u d y i nt er v e nti o n, t h e f oll o wi n g g ui d eli n e s ar e 
u s e d: 
1.   R el at e d ( P o s si bl e, Pr o b a bl e, D efi nit e) 
a.   T h e e v e nt i s k n o w n t o o c c ur wit h t h e st u d y i nt er v e nti o n. 
b.   T h er e i s a t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e i nt er v e nti o n a n d e v e nt o n s et. 
c.  T h e e v e nt a b at e s w h e n t h e i nt er v e nti o n i s di s c o nti n u e d. 
d.   T h e e v e nt r e a p p e ar s u p o n a r e- c h all e n g e wit h t h e i nt er v e nti o n. 
2.   N ot R el at e d ( U nli k el y, N ot R el at e d) 
a.   T h er e i s n o t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e i nt er v e nti o n a n d e v e nt 
o n s et. 
b.   A n alt er n at e eti ol o g y h a s b e e n e st a bli s h e d. 
9. 3. 2  E x p e ct e d n e s s of S A E s 
T h e St u d y PI will b e r e s p o n si bl e f or d et er mi ni n g w h et h er a n S A E i s e x p e ct e d or 
u n e x p e ct e d.  A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d u n e x p e ct e d if t h e n at ur e, s e v erit y, or 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
6 0  
 
fr e q u e n c y of t h e e v e nt i s n ot c o n si st e nt wit h t h e ri s k i nf or m ati o n pr e vi o u sl y d e s cri b e d f or 
t h e i nt er v e nti o n.   
9. 3. 3  S e v erit y of E v e nt 
T h e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) v 4. 0 3 2  s c al e will b e 
u s e d t o gr a d e a d v er s e e v e nt s: 
Gr a d e 1   
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s 
o nl y; i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d.  
Gr a d e 2   
M o d er at e; mi ni m al, l o c al or n o ni n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; li miti n g 
a g e - a p pr o pri at e i n str u m e nt al A D L*.  
Gr a d e 3   
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt b ut n ot i m m e di at el y lif e-t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; 
li miti n g s elf c ar e A D L**.  
Gr a d e 4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d.  
Gr a d e 5   
D e at h r el at e d t o A E. A S e mi- c ol o n i n di c at e s ‘ or’ wit hi n t h e d e s cri pti o n of 
t h e gr a d e. A si n gl e d a s h (-) i n di c at e s a gr a d e i s n ot a v ail a bl e.  
N ot all Gr a d e s ar e a p pr o pri at e f or all A E s. T h er ef or e, s o m e A E s ar e li st e d wit h f e w er 
t h a n fi v e o pti o n s f or Gr a d e s el e cti o n.  
Gr a d e 5  
Gr a d e 5 ( D e at h) i s n ot a p pr o pri at e f or s o m e A E s a n d t h er ef or e i s n ot a n o pti o n.  
A cti viti e s of D ail y Li vi n g ( A D L)  
*I n str u m e nt al A D L r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or cl ot h e s, u si n g t h e 
t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
**S elf- c ar e A D L r ef er t o b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, f e e di n g s elf, u si n g t h e t oil et, 
t a ki n g m e di c ati o n s, a n d n ot b e dri d d e n.  
 
 
2 htt p s:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m ( A c c e s s e d 2 8 A pr 2 0 1 7; 
L a st u p d at e d 1 1/ 1 4/ 1 6)  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
6 1  
 
9. 4   
R e p orti n g Pr o c e d ur e s 
9. 4. 1  U n a nti ci p at e d Pr o bl e m R e p orti n g t o I R B a n d NI D C R 
I n ci d e nt s or e v e nt s t h at m e et t h e O H R P crit eri a f or u n a nti ci p at e d pr o bl e m s r e q uir e t h e 
cr e ati o n a n d c o m pl eti o n of a n u n a nti ci p at e d pr o bl e m r e p ort f or m.  O H R P r e c o m m e n d s 
t h at i n v e sti g at or s i n cl u d e t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n w h e n r e p orti n g a n a d v er s e e v e nt, or 
a n y ot h er i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e a s a n u n a nti ci p at e d pr o bl e m t o t h e I R B: 
•   a p pr o pri at e i d e ntif yi n g i nf or m ati o n f or t h e r e s e ar c h pr ot o c ol, s u c h a s t h e titl e, 
i n v e sti g at or’ s n a m e, a n d t h e I R B pr oj e ct n u m b er; 
•   a d et ail e d d e s cri pti o n of t h e a d v er s e e v e nt, i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e;  
•   a n e x pl a n ati o n of t h e b a si s f or d et er mi ni n g t h at t h e a d v er s e e v e nt, i n ci d e nt, 
e x p eri e n c e, or o ut c o m e r e pr e s e nt s a n u n a nti ci p at e d pr o bl e m;  
•   a d e s cri pti o n of a n y c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol or ot h er c orr e cti v e a cti o n s t h at h a v e 
b e e n t a k e n or ar e pr o p o s e d i n r e s p o n s e t o t h e u n a nti ci p at e d pr o bl e m. 
T o s ati sf y t h e r e q uir e m e nt f or pr o m pt r e p orti n g, u n a nti ci p at e d pr o bl e m s will b e r e p ort e d 
u si n g t h e f oll o wi n g ti m eli n e:   
•   U n a nti ci p at e d pr o bl e m s t h at ar e s eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d t o t h e 
I R B a n d t o NI D C R wit hi n 7 c al e n d ar d a y s of t h e pr o bl e m or of t h e i n v e sti g at or 
b e c o mi n g a w ar e of t h e e v e nt.  
•   A n y ot h er u n a nti ci p at e d pr o bl e m will b e r e p ort e d t o t h e I R B a n d t o NI D C R wit hi n 
1 4 c al e n d ar d a y s of t h e pr o bl e m or of t h e i n v e sti g at or b e c o mi n g a w ar e of t h e 
pr o bl e m.  
•   If t h e u n a nti ci p at e d pr o bl e m i n v ol v e d o n e or m or e p er s o n s e x p eri e n ci n g a ct u al 
h ar m, t h e e v e nt will b e r e p ort e d t o t h e I R B a s a n a d v er s e e v e nt.  
•   If a p er s o n di d n ot e x p eri e n c e a ct u al h ar m b ut a n u n a nti ci p at e d pr o bl e m e nt ail e d 
p ot e nti al h ar m, a n d/ or ri s k of h ar m t o s u bj e ct s or ot h er s, t h e e v e nt will b e 
r e p ort e d t o t h e I R B a s a n Ot h er R e p ort a bl e I nf or m ati o n or O c c urr e n c e ( O RI O). 
All u n a nti ci p at e d pr o bl e m s will b e r e p ort e d t o NI D C R ’ s c e ntr ali z e d r e p orti n g s y st e m vi a 
R h o Pr o d u ct S af et y: 
•   Pr o d u ct S af et y F a x Li n e ( U S):  1-8 8 8 -7 4 6 -3 2 9 3  
•   Pr o d u ct S af et y F a x Li n e (I nt er n ati o n al):  9 1 9 -2 8 7 -3 9 9 8  
•   Pr o d u ct S af et y E m ail:  r h o _ pr o d u ct s af et y @r h o w orl d. c o m  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
6 2  
 
G e n er al q u e sti o n s a b o ut S A E r e p orti n g c a n b e dir e ct e d t o t h e R h o Pr o d u ct S af et y H el p 
Li n e ( a v ail a bl e 8: 0 0 A M – 5: 0 0 P M E a st er n Ti m e):   
•   U S:  1-8 8 8 -7 4 6 -7 2 3 1  
•   I nt er n ati o n al: 9 1 9-5 9 5 -6 4 8 6  
9. 4. 2  S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g t o t h e I R B a n d NI D C R  
A n y A E m e et i n g t h e s p e cifi e d S eri o u s A d v er s e E v e nt crit eri a will  b e s u b mitt e d o n a n 
S A E f or m t o NI D C R’ s c e ntr ali z e d s af et y s y st e m vi a R h o Pr o d u ct S af et y . T hi s r e p ort 
m a y b e s e nt b y f a x or e m ail. O n c e s u b mitt e d, R h o Pr o d u ct S af et y will s e n d a 
c o nfir m ati o n e m ail t o t h e i n v e sti g at or wit hi n 1 b u si n e s s d a y. T h e i n v e sti g at or s h o ul d 
c o nt a ct R h o Pr o d u ct S af et y if t hi s c o nfir m ati o n i s n ot r e c ei v e d. T hi s pr o c e s s a p pli e s t o 
b ot h i niti al a n d f oll o w - u p S A E r e p ort s. 
S A E R e p orti n g C o nt a ct I nf or m ati o n: 
•   Pr o d u ct S af et y F a x Li n e ( U S):  1-8 8 8 -7 4 6 -3 2 9 3  
•   Pr o d u ct S af et y F a x Li n e (I nt er n ati o n al):  9 1 9 -2 8 7 -3 9 9 8  
•   Pr o d u ct S af et y E m ail:  r h o _ pr o d u ct s af et y @r h o w orl d. c o m  
G e n er al q u e sti o n s a b o ut S A E r e p orti n g c a n b e dir e ct e d t o t h e R h o Pr o d u ct S af et y H el p 
Li n e ( a v ail a bl e 8: 0 0 A M – 5: 0 0 P M E a st er n Ti m e):   
•   U S:  1-8 8 8 -7 4 6 -7 2 3 1  
•   I nt er n ati o n al: 9 1 9-5 9 5 -6 4 8 6  
T h e st u d y cli ni ci a n will c o m pl et e a S eri o u s A d v er s e E v e nt F or m a n d s u b mit vi a f a x or 
e m ail t o NI D C R  vi a R h o Pr o d u ct S af et y wit hi n t h e f oll o wi n g ti m eli n e s:   
•   All d e at h s a n d i m m e di at el y lif e-t hr e at e ni n g e v e nt s, w h et h er r el at e d or u nr el at e d, 
will b e r e c or d e d o n t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt F or m a n d s u b mitt e d t o Pr o d u ct 
S af et y wit hi n 2 4 h o ur s of sit e a w ar e n e s s.  
•   S eri o u s a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n d e at h a n d i m m e di at el y lif e-t hr e at e ni n g e v e nt s, 
r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p, will b e r e p ort e d b y f a x wit hi n 7 2 h o ur s of sit e 
a w ar e n e s s .  
All S A E s will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n or st a bili z ati o n.  
T h e st u d y cli ni ci a n will r e p ort S A E s t o t h e I R B i n t h e A d v er s e E v e nt f or m vi a e R e s e ar c h 
s y st e m wit hi n t h e f oll o wi n g ti m eli n e s: 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
6 3  
 
•   All d e at h s a n d lif e-t hr e at e ni n g o ut c o m e s t h at ar e r el at e d a n d u n e x p e ct e d s h o ul d 
b e s u b mitt e d a s s o o n a s p o s si bl e, b ut wit hi n 7 c al e n d ar d a y s of sit e a w ar e n e s s. 
•   S eri o u s a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n d e at h a n d lif e-t hr e at e ni n g o ut c o m e s t h at ar e 
r el at e d a n d u n e x p e ct e d s h o ul d b e s u b mitt e d wit hi n 1 4 c al e n d ar d a y s of sit e 
a w ar e n e s s. 
•   S eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at ar e u nr el at e d a n d e x p e ct e d s h o ul d b e s u b mitt e d 
wit hi n 1 4 c al e n d ar d a y s of sit e a w ar e n e s s. 
•   All ot h er u nr el at e d a n d u n e x p e ct e d e v e nt s s h o ul d b e s u b mitt e d i n a g gr e g at e 
f or m i n c o nj u n cti o n wit h c o m pl eti o n of t h e s c h e d ul e d c o nti n ui n g r e vi e w. 
9. 4. 3  R e p orti n g of U a P s a n d  S A E s t o NI D C R 
A c o p y of all S A E r e p ort s will b e pr o vi d e d i n a ti m el y f a s hi o n t o NI D C R/ R h o I n c ( s e e 
S e cti o n 9. 4. 2 f or d et ail s).  
A n y U a P  m u st b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o NI D C R/ R h o I n c a n d t h e r e vi e wi n g 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) a s s o o n a s p o s si bl e b ut n o l at er t h a n 7 c al e n d ar d a y s 
aft er t h e i n v e sti g at or fir st l e ar n s of t h e eff e ct. NI D C R, t h e I n v e sti g at or, a n d R h o Pr o d u ct 
S af et y s h all i m m e di at el y c o n d u ct a n e v al u ati o n of a n y r e p ort e d S A E t o d et er mi n e 
w h et h er it m e et s U a P  r e p ort a bl e crit eri a. If t h e y d et er mi n e t h at a U a P pr e s e nt s a n 
u nr e a s o n a bl e ri s k t o s u bj e ct s, t h e n NI D C R a n d t h e I n v e sti g at or s h all t er mi n at e all 
i n v e sti g ati o n s or p art s of i n v e sti g ati o n s pr e s e nti n g t h at ri s k a s s o o n a s p o s si bl e. 
T er mi n ati o n s h all o c c ur n o l at er t h a n 5 w or ki n g d a y s aft er t hi s d et er mi n ati o n i s m a d e 
a n d n o l at er t h a n 1 5 w or ki n g d a y s aft er R h o fir st r e c ei v e s n oti c e of t h e eff e ct.  
9. 4. 4  R e p orti n g of Pr e g n a n c y 
A n y pr e g n a n c y o c c urri n g aft er c o n s e nt h a s b e e n si g n e d u ntil t h e s u bj e ct h a s c o m pl et e d 
t h e pr ot o c ol will b e r e p ort e d t o U M I R B M E D a n d will b e r e p ort e d a c c or di n g t o all ot h er 
a p pli c a bl e pr o c e d ur e s i n S e cti o n 9. T hi s i n cl u d e s f oll o wi n g t h e pr e g n a n c y t hr o u g h 
o ut c o m e. 
9. 5   
H alti n g R ul e s 
If w e s e e a p att er n of w or s e ni n g i n s y m pt o m s a cr o s s p ati e nt s i n cl u di n g s e v er e l e v el s o n 
p ai n m e a s ur e s, w e will h alt t h e st u d y t o g u ar a nt e e t h e s af et y of all p ati e nt s.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
6 4  
 
1 0   ST U D Y  O V E R SI G H T 
I n a d diti o n t o t h e PI’ s r e s p o n si bilit y f or o v er si g ht, st u d y o v er si g ht will b e u n d er t h e 
dir e cti o n of a D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) c o m p o s e d of m e m b er s wit h 
e x p erti s e i n n e ur o m o d ul ati o n, n e ur oi m a gi n g a n d n e ur ol o g y. T h e D S M B will m e et at 
l e a st a n n u all y t o a s s e s s s af et y a n d effi c a c y d at a, st u d y pr o gr e s s, a n d d at a i nt e grit y f or 
t h e st u d y.  If s af et y c o n c er n s ari s e, m or e fr e q u e nt m e eti n g s m a y b e h el d.  T h e D S M B 
will o p er at e u n d er t h e r ul e s of a NI D C R- a p pr o v e d c h art er t h at will b e a p pr o v e d at t h e 
or g a ni z ati o n al m e eti n g of t h e D S M B.  At t hi s ti m e, m o st d at a el e m e nt s t h at t h e D S M B 
n e e d s t o a s s e s s will b e cl e arl y d efi n e d.  T h e D S M B will pr o vi d e r e c o m m e n d ati o n s t o t h e 
NI D C R.  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
6 5  
 
1 1   CLI NI C A L  SI T E M O NI T O RI N G 
Cli ni c al sit e m o nit ori n g i s c o n d u ct e d t o e n s ur e t h at t h e ri g ht s of h u m a n s u bj e ct s ar e 
pr ot e ct e d, t h at t h e st u d y i s i m pl e m e nt e d i n a c c or d a n c e wit h t h e pr ot o c ol a n d/ or ot h er 
o p er ati n g pr o c e d ur e s, a n d t h at t h e q u alit y a n d i nt e grit y of st u d y d at a a n d d at a c oll e cti o n 
m et h o d s ar e m ai nt ai n e d.  M o nit ori n g f or t hi s st u d y will b e p erf or m e d b y NI D C R’ s 
Cli ni c al R e s e ar c h O p er ati o n s a n d M a n a g e m e nt S u p p ort ( C R O M S) c o ntr a ct or. T h e 
m o nit or will e v al u at e st u d y pr o c e s s e s a n d d o c u m e nt ati o n b a s e d o n NI D C R st a n d ar d s 
a n d t h e I nt e r n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H), E 6: G o o d Cli ni c al Pr a cti c e 
g ui d eli n e s ( G C P). 
D et ail s of cli ni c al sit e m o nit ori n g will b e d o c u m e nt e d i n a Cli ni c al M o nit ori n g Pl a n ( C M P) 
d e v el o p e d b y t h e C R O M S c o ntr a ct or, i n c oll a b or ati o n wit h t h e NI D C R Offi c e of Cli ni c al 
Tri al s a n d O p er ati o n s M a n a g e m e nt ( O C T O M) a n d t h e NI D C R Pr o gr a m Offi ci al. T h e 
C M P will s p e cif y t h e fr e q u e n c y of m o nit ori n g, m o nit ori n g pr o c e d ur e s, t h e l e v el of cli ni c al 
sit e m o nit ori n g a cti viti e s ( e. g., t h e p er c e nt a g e of s u bj e ct d at a t o b e r e vi e w e d), a n d t h e 
di stri b uti o n of m o nit ori n g r e p ort s.  S o m e m o nit ori n g a cti viti e s m a y b e p erf or m e d 
r e m ot el y, w hil e ot h er s will t a k e pl a c e at t h e st u d y sit e( s).  St aff fr o m t h e C R O M S 
c o ntr a ct or will c o n d u ct m o nit ori n g a cti viti e s a n d pr o vi d e r e p ort s of t h e fi n di n g s a n d 
a s s o ci at e d a cti o n it e m s i n a c c or d a n c e wit h t h e d et ail s d e s cri b e d i n t h e C M P.  
D o c u m e nt ati o n of m o nit ori n g a cti viti e s a n d fi n di n g s will b e pr o vi d e d t o t h e sit e st u d y 
t e a m, t h e st u d y PI s, O C T O M, a n d t h e NI D C R. T h e NI D C R r e s er v e s t h e ri g ht t o c o n d u ct 
i n d e p e n d e nt a u dit s a s n e c e s s ar y. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
6 6  
 
1 2   S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S 
I nt e nt-t o-tr e at P o p ul ati o n: A n i nt e nt-t o-tr e at a n al y si s will b e p erf or m e d i n cl u di n g all 
s u bj e ct s w h o c o m pl et e at l e a st 1 s et of p o st-tr e at m e nt a s s e s s m e nt s f oll o wi n g H D- t D C S 
tr e at m e nt f or t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y eff e cti v e n e s s o bj e cti v e s of t h e st u d y.  
S af et y P o p ul ati o n: S af et y m e a s ur e s will b e r e p ort e d f or all s u bj e ct s w h o r e c ei v e at l e a st 
1 s e s si o n of s h a m or a cti v e H D-t D C S tr e at m e nt. 
H e alt h y V ol u nt e er s : A n a n al y si s will b e p erf or m e d i n cl u di n g all s u bj e ct s w h o c o m pl et e 
1 s et of P E T s e s si o n s.  T M D p ati e nt s will b e c o m p ar e d wit h h e alt h y c o ntr ol s t o t e st f or 
diff er e n c e s i n μ O R B P N D at t h e b a s eli n e l e v el i n t h e t h al a m u s a n d ot h er p ai n-r el at e d 
r e gi o n s.  
1 2. 1   St u d y H y p ot h e s e s 
T h er e ar e 6 h y p ot h e s e s r e g ar di n g t h e o ut c o m e s of t hi s st u d y. 
1 2. 1. 1  H y p ot h e si s # 1 
In c hr o ni c T M D s u bj e ct s , t e n d ail y s e s si o n s of a cti v e M 1 m o d ul ati o n will r e s ult i n a 
si g nifi c a nt r e d u cti o n i n cli ni c al p ai n i nt e n sit y at r e st c o m p ar e d t o s h a m tr e at m e nt, a s 
m e a s ur e d b y V A S s c or e s at 4 w e e k s aft er c o m pl eti o n of t h e H D -t D C S s e s si o n s. 
1 2. 1. 2  H y p ot h e si s # 2 
T e n d ail y s e s si o n s of M 1 H D-t D C S will r e s ult i n r e d u cti o n s i n cli ni c al ( at r e st) a n d 
e x p eri m e nt al ( s u st ai n e d m a s s et eri c p ai n str e s s c h all e n g e) p ai n i nt e n sit y m e a s ur e s i n 
c hr o ni c T M D s u bj e ct s at t h e ti m e of t h e f oll o w-u p  P E T s e s si o n, 1 w e e k aft er c o m pl eti o n 
of t h e H D -t D C S s e s si o n s. 
1 2. 1. 3  H y p ot h e si s # 3 
T e n d ail y s e s si o n s of M 1 H D-t D C S will r e s ult i n si g nifi c a nt r e d u cti o n s i n cli ni c al p ai n 
i nt e n sit y a n d ar e a m e a s ur e s i n c hr o ni c T M D s u bj e ct s tr e at e d wit h H D-t D C S c o m p ar e d 
wit h t h o s e tr e at e d wit h a s h a m tr e at m e nt o v er t h e s h ort a n d l o n g t er m s, m e a s ur e d b y 
G e o P ai n. 
1 2. 1. 4  H y p ot h e si s # 4 
T e n d ail y s e s si o n s of M 1 H D-t D C S will r e s ult i n a n i n cr e a se of µ O R  B PN D  i n t h e 
t h al a m u s a n d/ or ot h er p ai n-r el at e d r e gi o n s i n t h e br ai n s of c hr o ni c T M D s u bj e ct s fr o m 
t h e b a s eli n e P E T ( # 1) s e s si o n t o t h e f oll o w- u p P E T ( # 2) s e s si o n, 1 w e e k aft er 
c o m pl eti o n of H D-t D C S s e s si o n s. 
1 2. 1. 5  H y p ot h e si s # 5 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
6 7  
 
T e n d ail y s e s si o n s of M 1 H D -t D C S will r e s ult i n µ O R B PN D  c h a n g e s fr o m b a s eli n e P E T 
( # 1) s e s si o n t o f oll o w- u p P E T ( # 2) s e s si o n, 1 w e e k aft er c o m pl eti o n of H D -t D C S 
s e s si o n s t h at ar e i n v er s el y c orr el at e d wit h c h a n g e s i n m e a n cli ni c al a n d e x p eri m e nt al 
p ai n m e a s ur e s i n c hr o ni c T M D s u bj e ct s. 
1 2. 1. 6  H y p ot h e si s # 6 
T M D p ati e nt s, c o m p ar e d t o h e alt h y c o ntr ol s, will b e a s s o ci at e d wit h r e d u cti o n i n 
μ O R  B P N D at t h e b a s eli n e l e v el i n t h e t h al a m u s a n d ot h er p ai n-r el at e d r e gi o n s. T h e 
a cti v ati o n of μ O R n e ur otr a n s mi s si o n, c al c ul at e d a s r e d u cti o n s i n r e gi o n al μ O R B P N D 
d uri n g a s u st ai n e d m a s s et eri c e x p eri m e nt al p ai n c h all e n g e, will al s o b e l o w er t h a n t h e 
c o ntr ol s. B ot h t h e s e m e a s ur e s will b e n e g ati v el y c orr el at e d wit h cli ni c al a n d 
e x p eri m e nt al p ai n r ati n g s. T h er e will b e n o cli ni c al tri al wit h H D-t D C S i n v ol v e m e nt f or 
t hi s p arti c ul ar h y p ot h e si s. H e n c e, h e alt h y s u bj e ct s will n ot h a v e sti m ul ati o n a n d f or T M D 
p ati e nt s w e will u s e t h e fir st, pr etri al P E T s e s si o n ( # 1). 
1 2. 2   S a m pl e Si z e C o n si d er ati o n s 
F or t h e pri m ar y o bj e cti v e, a s a m pl e si z e of 2 4 i n e a c h gr o u p will h a v e 8 0 % p o w er t o 
d et e ct gr o u p diff er e n c e s i n c h a n g e i n V A S p ai n s c or e s wit h a n eff e ct si z e of 1. 2 u si n g a 
2- gr o u p t-t e st wit h a 0. 0 5 t w o- si d e d si g nifi c a n c e l e v el.  O ur s a m pl e si z e of 3 0 s u bj e ct s 
p er gr o u p i s a c o n s er v ati v e n u m b er t h at t a k e s a 2 0 % dr o p- o ut r at e i nt o c o n si d er ati o n. 
T o d e m o n str at e c orr el ati o n s b et w e e n c h a n g e s w e o b s er v e i n t h e µ O R B P N D a n d 
c h a n g e s i n cli ni c al a n d e x p eri m e nt al m e a s ur e s of p ai n, w e will b e r e p orti n g c orr el ati o n 
c o effi ci e nt s f or b a s eli n e l e v el s a n d c h a n g e s c or e s.  Wit h 6 0 s u bj e ct s, t h e c o nfi d e n c e 
i nt er v al s of t h e s e c orr el ati o n c o effi ci e nt s will b e r e a s o n a bl y n arr o w f or 9 5 % c o nfi d e n c e 
i n t h e s e e sti m at e s.  F or e x a m pl e, a n o b s er v e d P e ar s o n pr o d u ct- m o m e nt c orr el ati o n of 
ρ = 0. 8 w o ul d h a v e 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al of ( 0. 6 9, 0. 8 8). 
I n a d diti o n, f or s e c o n d ar y o bj e cti v e s 4 a n d 5 w e will u s e t h e P E T/ M RI d at a fr o m u p t o 1 2 
h e alt h y c o ntr ol s a n d 1 2 T M D p ati e nt s w h o w er e r e cr uit e d a n d s c a n n e d d uri n g t h e NI D C R -
NI H R 5 6 D E 0 2 2 6 3 7 pr oj e ct.   
 
1 2. 3   Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s  
A n i nt eri m a n al y si s will b e c o n d u ct e d aft er o n e y e ar t o e x a mi n e t h e i niti al r el ati o n s hi p s 
b et w e e n µ O R B P N D , H D-t D C S, a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al r e s ult s. T h e m or e c o m pl e x 
st ati sti c al m o d el s f or n et w or k a n al y si s a n d H D-t D C S will b e d e v el o p e d i n s u b s e q u e nt 
y e ar s a s w e r e cr uit s u bj e ct s f or o n g oi n g a s s e s s m e nt. T h e pr e di ct a bilit y of eff e ct s b y t h e 
c o m bi n ati o n of n e ur o p s y c h ol o gi c al a n d cli ni c al t e st s will b e u s e d at t h e e n d of s a m pl e 
a c cr u al. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
6 8  
 
1 2. 3. 1  S af et y R e vi e w 
A d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p a n d c at e g ori z e d b y s e v erit y a n d 
r el ati o n s hi p t o st u d y pr o c e d ur e s.  If a s u bj e ct h a s m or e t h a n o n e o c c urr e n c e of t h e 
s a m e A E, h e/ s h e will b e c o u nt e d o nl y o n c e f or t h at pr ef err e d t er m i n t h e s u m m ar y 
t a bl e s.  T h e m o st s e v er e o c c urr e n c e of a n A E a n d t h e m o st e xtr e m e r el ati o n s hi p of t h e 
A E t o t h e st u d y pr o c e d ur e s will b e i n di c at e d i n c a s e s of m ulti pl e o c c urr e n c e s of t h e 
s a m e A E.   
T h e s af et y of t h e H D -t D C S pr o c e d ur e will b e t e st e d b y c o m p ari n g t h e pr o p orti o n of 
s u bj e ct s wit h e a c h s oli cit e d A E i n t h e H D-t D C S tr e at m e nt gr o u p a n d t h e s h a m 
tr e at m e nt gr o u p. 
1 2. 3. 2  Effi c a c y R e vi e w  
1 2. 3. 2. 1  Pri m ar y O bj e cti v e s 
A mi x e d m o d el of v ari a n c e will b e e m pl o y e d t o i n v e sti g at e c h a n g e s fr o m b a s eli n e i n 
cli ni c al p ai n ( V A S s c or e) aft er 1 0 a cti v e d ail y H D-t D C S tr e at m e nt s i n cl u di n g tr e at m e nt 
gr o u p, ti m e, a n d t h eir i nt er a cti o n a s fi x e d eff e ct s.  
1 2. 3. 2. 2  S e c o n d ar y O bj e cti v e s 
W e will e x a mi n e c h a n g e s fr o m b a s eli n e i n µ O R B P N D  a n d i n t h e a cti v ati o n of µ-o pi oi d 
n e ur otr a n s mi s si o n f oll o wi n g 1 0 a cti v e d ail y H D-t D C S tr e at m e nt.  A mi x e d m o d el of 
v ari a n c e will b e e m pl o y e d t o e x a mi n e c h a n g e o v er ti m e a cr o s s t h e tr e at m e nt gr o u p s.  
C orr el ati o n will b e a s s e s s e d b et w e e n ( 1) c h a n g e s i n µ O R B P N D  i n t h e t h al a m u s a n d 
ot h er p ai n-r el at e d r e gi o n s f oll o wi n g t e n M 1 H D-t D C S s e s si o n s or s h a m tr e at m e nt a n d 
( 2) p ati e nt-r e p ort e d c h a n g e s i n cli ni c al p ai n ( at r e st) a n d e x p eri m e nt al p ai n i nt e n sit y a n d 
ar e a m e a s ur e s.  C orr el ati o n will b e a s s e s s e d u si n g P e ar s o n or S p e ar m a n c orr el ati o n 
a n al y si s, d e p e n di n g o n t h e di stri b uti o n of t h e o b s er v e d d at a. 
1 2. 4   Fi n al A n al y si s Pl a n 
T h e fi n al a n al y si s pl a n will b e d et ail e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
6 9  
 
1 3   S O U R C E D O C U M E N T S A N D A C C E S S T O S O U R C E D A T A/ DO C U M E N T S 
St u d y st aff will m ai nt ai n a p pr o pri at e m e di c al a n d r e s e ar c h r e c or d s f or t hi s st u d y, i n 
c o m pli a n c e wit h I C H E 6, S e cti o n 4. 9 a n d r e g ul at or y a n d i n stit uti o n al r e q uir e m e nt s f or 
t h e pr ot e cti o n of c o nfi d e nti alit y of s u bj e ct s.  St u d y st aff will p er mit a ut h ori z e d 
r e pr e s e nt ati v e s of NI D C R a n d r e g ul at or y a g e n ci e s t o e x a mi n e ( a n d w h e n r e q uir e d b y 
a p pli c a bl e l a w, t o c o p y) r e s e ar c h r e c or d s f or t h e p ur p o s e s of q u alit y a s s ur a n c e r e vi e w s, 
a u dit s, a n d e v al u ati o n of t h e st u d y s af et y, pr o gr e s s a n d d at a v ali dit y.  
T h e st u di e s pr o p o s e d h er e i n c or p or at e f o ur t y p e s of d at a, d o c u m e nt s a n d bi ol o gi c al 
s a m pl e s: ( 1) P E T/ M RI, ( 2) cli ni c al/ q u e sti o n n air e d at a, ( 3) Q S T, a n d ( 4) bi ol o gi c al 
s a m pl e s. P E T/ M RI n e ur oi m a gi n g a n d d eri v e d d at a ar e st or e d o n e xt er n al h ar d- dri v e s, 
u n d er l o c al c o ntr ol, i n l o c k e d r o o m s i n a n a c c e s s- c o ntr oll e d b uil di n g. A si mil ar pr o c e s s 
o c c ur s t o t h e cli ni c al/ q u e sti o n n air e d at a, w h o s e c o pi e s ar e k e pt i n l o c k e d offi c e s. I n 
a d diti o n , t h e i nfor m ati o n i s tr a n sf err e d t o a R E D C a p d at a b a s e t o w hi c h a c c e s s i s li mit e d 
t o I R B- a p pr o v e d st u d y p er s o n n el. T h e d at a b a s e i s e n cr y pt e d a n d p a s s w or d- pr ot e ct e d. 
El e ctr o ni c d at a fr o m Q S T a n d t h e m o bil e a p pli c ati o n ar e k e pt i n p a s s w or d- a n d a c c e s s-
pr ot e ct e d d e vi c e s a n d o n b a c k e d u p s y st e m s. All p ati e nt d at a, wit h t h e e x c e p ti o n of t h e 
Pr e S cr e e ni n g f or m a n d Q S T d at a, ar e c o d e d. T h e Pr e S cr e e ni n g f or m s c o nt ai n 
pr ot e ct e d h e alt h i nf or m ati o n, b ut ar e st or e d s e p ar at el y fr o m t h e r e st of t h e p ati e nt d at a 
a n d i n a n ot h er a c c e s s- c o ntr oll e d s p a c e. C o d e d bl o o d s a m pl e s ar e st or e d i n - 8 0 °F 
fr e e z er s i n l o c k e d r o o m s o n a n a c c e s s- c o ntr oll e d fl o or. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
7 0  
 
1 4   Q U A LI T Y C O N T R O L A N D Q U A LI T Y A S S U R A N C E 
T hi s st u d y will h a v e a s e p ar at e Q u alit y M a n a g e m e nt Pl a n, w hi c h will a d dr e s s: 
•   H o w d at a will b e e v al u at e d f or c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol a n d f or a c c ur a c y i n 
r el ati o n t o s o ur c e d o c u m e nt s.  
•   T h e d o c u m e nt s t o b e r e vi e w e d ( e g, C R F s, s p e ci m e n tr a c ki n g l o g s, 
q u e sti o n n air e s), w h o i s r e s p o n si bl e, a n d t h e fr e q u e n c y f or r e vi e w s.   
•   
W h o will b e r e s p o n si bl e f or a d dr e s si n g q u alit y a s s ur a n c e i s s u e s ( c orr e cti n g 
pr o c e d ur e s t h at ar e n ot i n c o m pli a n c e wit h pr ot o c ol) a n d q u alit y c o ntr ol i s s u e s 
( c orr e cti n g err or s i n d at a e ntr y).  
•   St aff tr ai ni n g m et h o d s a n d h o w s u c h tr ai ni n g will b e tr a c k e d. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
7 1  
 
1 5   ET HI C S/ P R O T E C TI O N O F H U M A N S U B J E C T S 
1 5. 1   Et hi c al St a n d ar d 
T h e i n v e sti g at or will e n s ur e t h at t hi s st u d y i s c o n d u ct e d i n f ull c o nf or mit y wit h t h e 
pri n ci pl e s s et f ort h i n T h e B el m o nt R e p ort: Et hi c al Pri n ci pl e s a n d G ui d eli n e s f or t h e 
Pr ot e cti o n of H u m a n S u bj e ct s of R e s e ar c h, a s dr aft e d b y t h e U S N ati o n al C o m mi s si o n 
f or t h e Pr ot e cti o n of H u m a n S u bj e ct s of Bi o m e di c al a n d B e h a vi or al R e s e ar c h ( A pril 1 8, 
1 9 7 9) a n d c o difi e d i n 4 5 C F R P art 4 6 a n d/ or t h e I C H E 6.  
1 5. 2   I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
T h e pr ot o c ol, i nf or m e d c o n s e nt f or m( s), r e cr uit m e nt m at eri al s, a n d all s u bj e ct m at eri al s 
will b e s u b mitt e d t o t h e I R B f or r e vi e w a n d a p pr o v al.  A p pr o v al of b ot h t h e pr ot o c ol a n d 
t h e c o n s e nt f or m m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y s u bj e ct i s e nr oll e d.  A n y a m e n d m e nt t o 
t h e pr ot o c ol will r e q uir e r e vi e w a n d a p pr o v al b y t h e I R B b ef or e t h e c h a n g e s ar e 
i m pl e m e nt e d i n t h e st u d y.   
1 5. 3   I nf or m e d C o n s e nt Pr o c e s s 
I nf or m e d c o n s e nt i s a pr o c e s s t h at i s i niti at e d pri or t o t h e i n di vi d u al a gr e ei n g t o 
p arti ci p at e i n t h e st u d y a n d c o nti n u e s t hr o u g h o ut st u d y p arti ci p ati o n.  E xt e n si v e 
di s c u s si o n of ri s k s a n d p o s si bl e b e n efit s of st u d y p arti ci p ati o n will b e pr o vi d e d t o 
s u bj e ct s a n d t h eir f a mili e s, if a p pli c a bl e.  A c o n s e nt f or m d e s cri bi n g i n d et ail t h e st u d y 
pr o c e d ur e s a n d ri s k s will b e gi v e n t o t h e s u bj e ct.  C o n s e nt f or m s will b e I R B- a p pr o v e d, 
a n d t h e s u bj e ct i s r e q uir e d t o r e a d a n d r e vi e w t h e d o c u m e nt or h a v e t h e d o c u m e nt r e a d 
t o hi m or h er.  T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e will e x pl ai n t h e r e s e ar c h st u d y t o t h e s u bj e ct 
a n d a n s w er a n y q u e sti o n s t h at m a y ari s e.  T h e s u bj e ct will si g n t h e i nf or m e d c o n s e nt 
d o c u m e nt pri or t o a n y st u d y-r el at e d a s s e s s m e nt s or pr o c e d ur e s.  S u bj e ct s will b e gi v e n 
t h e o p p ort u nit y t o di s c u s s t h e st u d y wit h t h eir s urr o g at e s or t hi n k a b o ut it pri or t o 
a gr e ei n g t o p arti ci p at e.  T h e y m a y wit h dr a w c o n s e nt at a n y ti m e t hr o u g h o ut t h e c o ur s e 
of t h e st u d y.  A c o p y of t h e si g n e d i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt will b e gi v e n t o s u bj e ct s 
f or t h eir r e c or d s.  T h e ri g ht s a n d w elf ar e of t h e s u bj e ct s will b e pr ot e ct e d b y 
e m p h a si zi n g t o t h e m t h at t h e q u alit y of t h eir cli ni c al c ar e will n ot b e a d v er s el y aff e ct e d if 
t h e y d e cli n e t o p arti ci p at e i n t hi s st u d y. 
T h e c o n s e nt pr o c e s s will b e d o c u m e nt e d i n t h e cli ni c al or r e s e ar c h r e c or d.   
1 5. 4   E x cl u si o n of W o m e n, Mi n oriti e s, a n d C hil dr e n ( S p e ci al P o p ul ati o n s) 
1 5. 4. 1  I n cl u si o n of W o m e n 
W e will r e cr uit a n d st u d y t w o gr o u p s of p ati e nt s di a g n o s e d wit h c hr o ni c T M D, t ar g eti n g 
a t ot al of 4 0 w o m e n a n d 2 0 m e n wit h a n a p pr o xi m at e F/ M r ati o b a s e d o n o ur 
r e cr uit m e nt e x p eri e n c e a n d p u bli s h e d e pi d e mi ol o gi c al st u di e s i n t h e fi el d. T M D 
pr e v al e n c e r a n g e s fr o m 8 %- 1 5 % f or w o m e n a n d 3 %- 1 0 % f or m e n 5 3 . 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
7 2  
 
1 5. 4. 2  I n cl u si o n of Mi n oriti e s 
W e will r e cr uit wit h o ut r e g ar d t o et h ni cit y, a n d a nti ci p at e t h at t hi s will r efl e ct t h e r a ci al 
c h ar a ct eri sti c s of t h e g e n er al p o p ul ati o n i n t hi s r e gi o n of t h e c o u ntr y. A c c or di n g t o 2 0 0 0 
c e n s u s d at a, t h e d e m o gr a p hi c c o m p o siti o n of W a s ht e n a w C o u nt y i s 7 5 % W hit e, 1 2 % 
Bl a c k, 5 % A si a n/ P a cifi c I sl a n d er s, 1 2 % Hi s p a ni c or L ati n o ( of a n y r a c e), < 1 % A m eri c a n 
I n di a n/ E s ki m o/ Al e ut, a n d 1 % Ot h er.  
1 5. 4. 3  I n cl u si o n of C hil dr e n 
W e ar e pr o p o si n g t o st u d y s u bj e ct s b et w e e n t h e a g e s of 1 8- 6 5. Y o u n g c hil dr e n w o ul d 
b e u n a bl e t o p arti ci p at e b e c a u s e of bl o o d v ol u m e li mit s a n d t h e utili z ati o n of i o ni zi n g 
r a di ati o n ( P E T). W e dr a w u p t o a p pr o xi m at el y 7 0 m L of bl o o d i n t h e s e st u di e s, w hi c h i s 
o v er t h e all o w a bl e g ui d eli n e s f or y o u n g er c hil dr e n. I n a d diti o n, w e utili z e d ail y s e s si o n s 
of H D -t D C S t h at r e q uir e c ar ef ul m o nit ori n g of i nt er n al st at e s a n d a c c ur at e r e p orti n g, 
w hi c h m a y b e diffi c ult t o t ol er at e a n d p erf or m f or c hil dr e n.  
1 5. 5   S u bj e ct C o nfi d e nti alit y 
S u bj e ct c o nfi d e nti alit y i s stri ctl y h el d i n tr u st b y t h e i n v e sti g at or s, st u d y st aff, a n d t h e 
s p o n s or( s) a n d t h eir a g e nt s.  T hi s c o nfi d e nti alit y i s e xt e n d e d t o c o v er t e sti n g of 
bi ol o gi c al s a m pl e s a n d g e n eti c t e st s i n a d diti o n t o a n y st u d y i nf or m ati o n r el ati n g t o 
s u bj e ct s. 
T h e st u d y pr ot o c ol, d o c u m e nt ati o n, d at a, a n d all ot h er i nf or m ati o n g e n er at e d will b e 
h el d i n stri ct c o nfi d e n c e.  N o i nf or m ati o n c o n c er ni n g t h e st u d y or t h e d at a will b e 
r el e a s e d t o a n y u n a ut h ori z e d t hir d p art y wit h o ut pri or writt e n a p pr o v al of t h e s p o n s or. 
T h e st u d y m o nit or or ot h er a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s of t h e s p o n s or m a y i n s p e ct all 
st u d y d o c u m e nt s a n d r e c or d s r e q uir e d t o b e m ai nt ai n e d b y t h e i n v e sti g at or, i n cl u di n g 
b ut n ot li mit e d t o, m e di c al r e c or d s ( offi c e, cli ni c, or h o s pit al) f or t h e st u d y s u bj e ct s.  T h e 
cli ni c al st u d y sit e will p er mit a c c e s s t o s u c h r e c or d s aft er t h e st u d y m o nit or h a s si g n e d a 
U ni v er sit y of Mi c hi g a n c o nfi d e nti alit y a gr e e m e nt. 
1 5. 6   F ut ur e U s e of St or e d S p e ci m e n s a n d Ot h er I d e ntifi a bl e D at a 
Bl o o d s a m pl e s m a y b e st or e d f or p ot e nti al a n al y s e s, i n cl u di n g g e n eti c i n v e sti g ati o n , 
aft er c o m pl eti o n of t hi s st u d y .  
T h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt pr o vi d e s i nf or m ati o n t o s u bj e ct s r e g ar di n g t h e o pti o n of 
p arti ci p ati o n i n a f ut ur e st u d y, a s w ell a s t h eir ri g ht s a s s u bj e ct s, a n d t h e r e s p o n si biliti e s 
of  t h e i n v e sti g ati v e t e a m wit h r e g ar d t o t h e s a m pl e s a n d t h e r el at e d d at a. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
7 3  
 
1 5. 7   NI H G e n o mi c D at a S h ari n g P oli c y 
I n a c c or d a n c e wit h t h e N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h ( NI H), G e n o mi c D at a S h ari n g ( G D S) 
P oli c y i s s u e d o n A u g u st 2 7, 2 0 1 4 ( htt p s:// o s p. o d. ni h. g o v/ s ci e nti fi c- s h ari n g/ g e n o mi c-
d at a - s h ari n g/), w e will i m pl e m e nt t h e f oll o wi n g G D S pl a n.  
D at a g e n er at e d fr o m H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  h u m a n s a m pl e s will b e s h ar e d t hr o u g h 
c o ntr oll e d- a c c e s s  NI H - d e si g n at e d d at a r e p o sit ori e s; i n di vi d u al s w h o d o n ot gi v e 
c o n s e nt f or s h ari n g d at a will b e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y. G e n o mi c d at a i n cl u d e 
i n di vi d u al-l e v el a n d a g gr e g at e-l e v el d at a fr o m w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g. T h e st u d y will 
b e r e gi st er e d i n d b G a P a n d t h e f oll o wi n g d at a a n d i nf or m ati o n will b e s h ar e d t hr o u g h a n 
NI H - d e si g n at e d r e p o sit or y:  
•  
St u d y d o c u m e nt s  
•  
I n di vi d u al-l e v el s e q u e n c e d at a  
•  
A g gr e g at e -l e v el s e q u e n c e d at a 
•  
A s s o ci at e d p h e n ot y pi c d at a  
 
All d at a will b e d e-i d e ntifi e d. D at a will b e gi v e n a u ni q u e p arti ci p a nt c o d e t h at c o nt ai n s 
n o i nf or m ati o n a b o ut t h e i d e ntit y of t h e i n di vi d u al. O nl y “ I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of 
t h e M u- O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)” i n v e sti g at or s will h ol d t h e k e y t o ot h er 
st u d y i d e ntifi er s. R e s e ar c h er s w h o r e q u e st a c c e s s t o t h e d at a will h a v e t o a gr e e n ot t o 
tr y t o i d e ntif y a n y i n di vi d u al s w h o h a v e p arti ci p at e d i n t h e st u d y. If a n y of t h e f oll o wi n g 
i d e ntifi er s ar e c oll e ct e d i n t hi s st u d y, t h e i d e ntifi er will b e r e m o v e d: 
1.  N a m e s.  
2.  All g e o gr a p hi c s u b di vi si o n s s m all er t h a n a st at e, i n cl u di n g str e et a d dr e s s, cit y, c o u nt y, 
pr e ci n ct, ZI P C o d e, a n d t h eir e q ui v al e nt g e o gr a p hi c al c o d e s, e x c e pt f or t h e i niti al t hr e e 
di git s of a ZI P C o d e if, a c c or di n g t o t h e c urr e nt p u bli cl y a v ail a bl e d at a fr o m t h e B ur e a u of 
t h e C e n s us:  
a.  T h e g e o gr a p hi c u nit f or m e d b y c o m bi ni n g all ZI P C o d e s wit h t h e s a m e t hr e e 
i niti al di git s c o nt ai n s m or e t h a n 2 0, 0 0 0 p e o pl e. 
b.  T h e i niti al t hr e e di git s of a ZI P C o d e f or all s u c h g e o gr a p hi c u nit s c o nt ai ni n g 
2 0, 0 0 0 or f e w er p e o pl e ar e c h a n g e d t o 0 0 0.  
3.  All el e m e nt s of d at e s ( e x c e pt y e ar) f or d at e s dir e ctl y r el at e d t o a n i n di vi d u al, i n cl u di n g 
birt h d at e, t e st d at e; a n d all a g e s o v er 8 9 a n d all el e m e nt s of d at e s (i n cl u di n g y e ar) 
i n di c ati v e of s u c h a g e, e x c e pt t h at s u c h a g e s a n d el e m e nt s m a y b e a g gr e g at e d i nt o a 
si n gl e c at e g or y of a g e 9 0 or ol d er.  
4.  T el e p h o n e n u m b er s.  
5.  F a c si mil e n u m b er s.  
6.  El e ctr o ni c m ail a d dr e s s e s.  
7.  S o ci al s e c urit y n u m b er s.  
8.  M e di c al r e c or d n u m b er s.  
9.  H e alt h pl a n b e n efi ci ar y n u m b er s.  
1 0.  A c c o u nt n u m b er s.  
1 1.  C ertifi c at e/li c e n s e n u m b er s.  
1 2.  V e hi cl e i d e ntifi er s a n d s er i al n u m b er s, i n cl u di n g li c e n s e pl at e n u m b er s. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
7 4  
 
1 3.  D e vi c e i d e ntifi er s a n d s eri al n u m b er s.  
1 4.  W e b u ni v er s al r e s o ur c e l o c at or s ( U R L s).  
1 5.  I nt er n et pr ot o c ol (I P) a d dr e s s n u m b er s. 
1 6.  Bi o m etri c i d e ntifi er s, i n cl u di n g fi n g er pri nt s a n d v oi c e pri nt s.  
1 7.  F ull -f a c e p h ot o gr a p hi c i m a g es a n d a n y c o m p ar a bl e i m a g e s.  
1 8.  A s s o ci at e d g e n eti c a n d p h e n ot y pi c d at a i n cl u di n g s cr e e ni n g, b e h a vi or al a n d f M RI r e s ult s 
a s w ell a s a n y r e s ult s d eri vi n g fr o m s a m pl e s c oll e ct e d f or f ut ur e st u di e s ( e. g. R N A, D N A 
m et h yl ati o n, c yt o ki n e s, pr ot e o mi c s).  
 
T h e s e q u e n c e d at a will b e s h ar e d o n c e t h e q u alit y c o ntr ol pr o c e d ur e s ar e c o m pl et e d, 
w hi c h i s e x p e ct e d t o b e c o m pl et e d n o m or e t h a n 3 m o nt h s  aft er t h e d at a h a v e b e e n 
g e n er at e d. D at a will b e g e n er at e d a cr o s s all y e ar s of t h e st u d y pr ot o c ol a n d s u b mitt e d 
i n s c h e d ul e d r el e a s e s a s t h e s e q u e n ci n g d at a b e c o m e a v ail a bl e. T h e dr aft c o n s e nt f or m 
pr o vi d e s c o n s e nt f or t h e d at a t o b e u s e d f or f ut ur e r e s e ar c h p ur p o s e s a n d t o b e s h ar e d 
br o a dl y t hr o u g h a c o ntr oll e d a c c e s s NI H- d e si g n at e d d at a r e p o sit or y. T h e I n stit uti o n al 
C ertifi c ati o n si g n e d b y t h e I n stit uti o n al Si g ni n g Offi ci al will b e s u b mitt e d pri or t o a w ar d, 
al o n g wit h a n y ot h er J u st- i n- Ti m e i nf or m ati o n.  
T h e s e q u e n c e d at a pr o d u c e d t hr o u g h t hi s a w ar d m a y b e s h ar e d t hr o u g h c o ntr oll e d  
a c c e s s NI H - d e si g n at e d d at a r e p o sit ori e s, c o n si st e nt wit h d at a s h ari n g u n d er t h e NI H 
G D S P oli c y.  
T h e I R B will r e vi e w t h e pr ot o c ol of t hi s pr oj e ct a n d will a s s ur e t h at:  
A.  T h e pr ot o c ol f or t h e c oll e cti o n of g e n o mi c a n d p h e n ot y pi c d at a i s c o n si st e nt wit h 4 5 C F R 
P art 4 6;  
B.  D at a s u b mi s si o n a n d s u b s e q u e nt d at a s h ari n g f or r e s e ar c h p ur p o s e s ar e c o n si st e nt wit h 
t h e i nf or m e d c o n s e nt of st u d y p arti ci p a nt s fr o m w h o m t h e d at a w er e o bt ai n e d;  
C.  C o n si d er ati o n w a s gi v e n t o ri s k s t o i n di vi d u al p arti ci p a nt s a n d t h eir f a mili e s a s s o ci at e d 
wit h d at a s u b mitt e d t o NI H -d e si g n at e d d at a r e p o sit ori e s a n d s u b s e q u e nt s h ari n g;  
D.  T o t h e e xt e nt r el e v a nt a n d p o s si bl e, c o n si d er ati o n w a s gi v e n t o ri s k s t o gr o u p s or 
p o p ul ati o n s a s s o ci at e d wit h s u b mitti n g d at a t o NI H -d e si g n at e d d at a r e p o sit ori e s a n d 
s u b s e q u e nt s h ari n g; a n d  
E.  T h e i n v e s ti g at or’ s pl a n f or d e-i d e ntif yi n g d at a s et s i s c o n si st e nt wit h t h e st a n d ar d s 
o utli n e d i n t h e G D S P oli c y.  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
7 5  
 
1 6  D A T A H A N D LI N G  A N D R E C O R D K E E PI N G 
T h e i n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h e a c c ur a c y, c o m pl et e n e s s, l e gi bilit y, 
a n d ti m eli n e s s of t h e d at a r e p ort e d.  All s o ur c e d o c u m e nt s s h o ul d b e c o m pl et e d i n a 
n e at, l e gi bl e m a n n er t o e n s ur e a c c ur at e i nt er pr et ati o n of d at a.  T h e i n v e sti g at or s will 
m ai nt ai n a d e q u at e c a s e hi st ori e s of st u d y s u bj e ct s, i n cl u di n g a c c ur at e c a s e r e p ort 
f or m s ( C R F s), a n d s o ur c e d o c u m e ntati o n.  
1 6. 1   D at a M a n a g e m e nt R e s p o n si biliti e s 
D at a c oll e cti o n a n d a c c ur at e d o c u m e nt ati o n ar e t h e r e s p o n si bilit y of t h e st u d y st aff 
u n d er t h e s u p er vi si o n of t h e i n v e sti g at or.  All s o ur c e d o c u m e nt s a n d l a b or at or y r e p ort s 
m u st b e r e vi e w e d b y t h e st u d y t e a m a n d d at a e ntr y st aff, w h o will e n s ur e t h at t h e y ar e 
a c c ur at e a n d c o m pl et e.  U n a nti ci p at e d pr o bl e m s a n d a d v er s e e v e nt s m u st b e r e vi e w e d 
b y t h e i n v e sti g at or or d e si g n e e.   
1 6. 2   D at a C a pt ur e M et h o d s 
D at a will b e r e c or d e d o n p a p er C a s e R e p ort F or m s a s w ell a s b y el e ctr o ni c s y st e m s 
fr o m w hi c h r e s e ar c h d at a will b e tr a n sf err e d t o st u d y d at a b a s e s. 
1 6. 3   T y p e s of D at a 
D at a will b e c a pt ur e d i n t hr e e pri m ar y f or m at s:  
● 
B y h a n d, o n p a p er (i e, q u e sti o n n air e s)  
● 
El e ctr o ni c all y, o n e C R F s (i e, q u e sti o n n air e s)  
● 
El e ctr o ni c all y, b y i n str u m e nt s of t h e st u d y.  
T h e s e m a y b e tr a n sf err e d t o a st u d y d at a b a s e, w hi c h will b e a n al y z e d b y st u d y st aff. 
1 6. 4   S c h e d ul e a n d C o nt e nt of R e p ort s 
T h e s c h e d ul e a n d c o nt e nt of r e p ort s will b e a gr e e d u p o n b y t h e PI, D S M B, a n d NI H-
NI D C R.  
1 6. 5   St u d y R e c or d s R et e nti o n 
St u d y r e c or d s will b e m ai nt ai n e d f or at l e a st t hr e e y e ar s fr o m t h e d at e t h at t h e gr a nt 
f e d er al fi n a n ci al r e p ort ( F F R) i s s u b mitt e d t o t h e NI H. 
T h e s e d o c u m e nt s s h o ul d b e r et ai n e d f or a l o n g er p eri o d, h o w e v er, if r e q uir e d b y l o c al 
r e g ul ati o n s.  N o r e c or d s will b e d e str o y e d wit h o ut t h e writt e n c o n s e nt of t h e s p o n s or, if 
a p pli c a bl e.  It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e s p o n s or t o i nf or m t h e i n v e sti g at or w h e n t h e s e 
d o c u m e nt s n o l o n g er n e e d t o b e r et ai n e d. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
7 6  
 
1 6. 6   Pr ot o c ol D e vi ati o n s 
A pr ot o c ol d e vi ati o n i s a n y n o n c o m pli a n c e wit h t h e cli ni c al st u d y pr ot o c ol or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e r e q uir e m e nt s.  T h e n o n c o m pli a n c e m a y b e o n t h e p art of t h e s u bj e ct, 
t h e i n v e sti g at or, or st u d y st aff.  A s a r e s ult of d e vi ati o n s, c orr e cti v e a cti o n s ar e t o b e 
d e v el o p e d b y t h e st u d y st aff a n d i m pl e m e nt e d pr o m ptl y. 
T h e s e pr a cti c e s ar e c o n si st e nt wit h i n v e sti g at or a n d s p o n s or o bli g ati o n s i n I C H E 6: 
•   C o m pli a n c e wit h Pr ot o c ol, S e cti o n s 4. 5. 1, 4. 5. 2, 4. 5. 3, a n d 4. 5. 4. 
•   Q u alit y A s s ur a n c e a n d Q u alit y C o ntr ol, S e cti o n 5. 1. 1 
•   N o n c o m pli a n c e, S e cti o n s 5. 2 0. 1 a n d 5. 2 0. 2. 
All d e vi ati o n s fr o m t h e pr ot o c ol m u st b e a d dr e s s e d i n st u d y s u bj e ct s o ur c e d o c u m e nt s 
a n d pr o m ptl y r e p ort e d t o NI D C R a n d t h e l o c al I R B, a c c or di n g t o t h eir r e q uir e m e nt s. 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
7 7  
 
1 7   PU B LI C A TI O N / D A T A S H A RI N G PO LI C Y  
T hi s st u d y will c o m pl y wit h t h e NI H P u bli c A c c e s s P oli c y , w hi c h e n s ur e s t h at t h e p u bli c 
h a s a c c e s s t o t h e p u bli s h e d r e s ult s of NI H f u n d e d r e s e ar c h. It r e q uir e s s ci e nti st s t o 
s u b mit fi n al p e er-r e vi e w e d j o ur n al m a n u s cri pt s t h at ari s e fr o m NI H f u n d s t o t h e di git al 
ar c hi v e P u b M e d C e ntr al  u p o n a c c e pt a n c e f or p u bli c ati o n. 
T h e I nt er n ati o n al C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s (I C M J E) m e m b er j o ur n al s h a v e 
a d o pt e d a cli ni c al tri al s r e gi str ati o n p oli c y a s a c o n diti o n f or p u bli c ati o n.  T h e I C M J E 
d efi n e s a cli ni c al tri al a s a n y r e s e ar c h pr oj e ct t h at pr o s p e cti v el y a s si g n s h u m a n s u bj e ct s 
t o i nt er v e nti o n or c o n c urr e nt c o m p ari s o n or c o ntr ol gr o u p s t o st u d y t h e c a u s e-a n d - eff e ct 
r el ati o n s hi p b et w e e n a m e di c al i nt er v e nti o n a n d a h e alt h o ut c o m e.  M e di c al 
i nt er v e nti o n s i n cl u d e dr u g s, s ur gi c al pr o c e d ur e s, d e vi c e s, b e h a vi or al tr e at m e nt s, 
pr o c e s s- of - c ar e c h a n g e s, a n d t h e li k e.  H e alt h o ut c o m e s i n cl u d e a n y bi o m e di c al or 
h e alt h -r el at e d m e a s ur e s o bt ai n e d i n p ati e nt s or p arti ci p a nt s, i n cl u di n g p h ar m a c o ki n eti c 
m e a s ur e s a n d a d v er s e e v e nt s. T h e I C M J E p oli c y r e q uir e s t h at all cli ni c al tri al s b e 
r e gi st er e d i n a p u bli c tri al s r e gi str y s u c h a s Cli ni c al Tri al s. g o v , w hi c h i s s p o n s or e d b y t h e 
N ati o n al Li br ar y of M e di ci n e.  Ot h er bi o m e di c al j o ur n al s ar e c o n si d eri n g a d o pti n g si mil ar 
p ol i ci e s. F or i nt er v e nti o n al cli ni c al tri al s p erf or m e d u n d er NI D C R gr a nt s a n d c o o p er ati v e 
a gr e e m e nt s, it i s t h e gr a nt e e’ s r e s p o n si bilit y t o r e gi st er t h e tri al i n a n a c c e pt a bl e 
r e gi str y, s o t h e r e s e ar c h r e s ult s m a y b e c o n si d er e d f or p u bli c ati o n i n I C M J E m e m b er 
j o ur n al s.  T h e I C M J E d o e s n ot r e vi e w s p e cifi c st u di e s t o d et er mi n e w h et h er r e gi str ati o n 
i s n e c e s s ar y; i n st e a d, t h e c o m mitt e e r e c o m m e n d s t h at r e s e ar c h er s w h o h a v e q u e sti o n s 
a b o ut t h e n e e d t o r e gi st er err o n t h e si d e of r e gi str ati o n or c o n s ult t h e e dit ori al offi c e of 
t h e j o ur n al i n w hi c h t h e y wi s h t o p u bli s h. 
U. S. P u bli c L a w 1 1 0- 8 5  ( F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n A m e n d m e nt s A ct of 2 0 0 7 or 
F D A A A), Titl e VIII, S e cti o n 8 0 1 m a n d at e s t h at a "r e s p o n si bl e p art y" (i. e., t h e s p o n s or or 
d e si g n at e d pri n ci p al i n v e sti g at or) r e gi st er a n d r e p ort r e s ult s of c ert ai n " a p pli c a bl e 
cli ni c al tri al s:"  
Tri al s of Dr u g s a n d Bi ol o gi c s: C o ntr oll e d, cli ni c al i n v e sti g ati o n s, ot h er t h a n P h a s e I 
i n v e sti g ati o n s, of a pr o d u ct s u bj e ct t o F D A r e g ul ati o n;  
Tri al s of D e vi c e s: C o ntr oll e d tri al s wit h h e alt h o ut c o m e s of a pr o d u ct s u bj e ct t o F D A 
r e g ul ati o n ( ot h er t h a n s m all f e a si bilit y st u di e s) a n d p e di atri c p o st m ar k et s ur v eill a n c e 
st u di e s. 
NI H gr a nt e e s m u st t a k e s p e cifi c st e p s t o e n s ur e c o m pli a n c e  wit h NI H i m pl e m e nt ati o n of 
F D A A A. 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
7 8  
 
1 8   S U P P L E M E N T A L M A T E RI A L S 
T h e s e d o c u m e nt s ar e r el e v a nt t o t h e pr ot o c ol, b ut t h e y ar e n ot c o n si d er e d p art of t h e 
pr ot o c ol.  T h e y ar e st or e d a n d m o difi e d s e p ar at el y. A s s u c h, m o difi c ati o n s t o t h e s e 
d o c u m e nt s d o n ot r e q uir e pr ot o c ol a m e n d m e nt s. 
● 
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
● 
M a n u al of Pr o c e d ur e s  
● 
Bl o o d S a m pli n g a n d Pr o c e s si n g I n str u cti o n s  
● 
C a s e R e p ort F or m s (“ C R F s ”; a k a Q u e sti o n n air e s) 
● 
Q u alit y M a n a g e m e nt Pl a n  
● 
D at a M a n a g e m e nt Pl a n  
● 
Cli ni c al M o nit ori n g Pl a n  
● 
Sit e R o st er  
● 
D S M B C h art er  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
7 9  
 
A P P E N DI C E S: K E Y S T U D Y Q U E S TI O N N AI R E S 
 
D E M O G R A P HI C Q U E S TI O N N AI R E  
B E C K D E P R E S SI O N I N V E N T O R Y  
D C/ T M D E X A MI N A TI O N F O R M 
T M D _ S Q F O R M  
E X P E C T A TI O N O F E F F E C T  
M C GI L L P AI N Q U E S TI O N N AI R E ( L O N G)  
M C GI L L P AI N Q U E S TI O N N AI R E ( S H O R T)  
P A N A S- X  
G E O P AI N  
VI S U A L A N A L O G S C A L E  
G R A D E D C H R O NI C P AI N S C A L E  
PI T T S B U R G H S L E E P Q U A LI T Y I N D E X  
P E T S U B J E C T I N F O R M A TI O N S H E E T  
t D C S SI D E E F F E C T S Q U E S TI O N N AI R E 
H D -t D C S S H A M/ P L A C E B O A S S E S S M E N T 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
8 0  
 
D E M O G R A P HI C Q U E S TI O N N AI R E 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
8 1  
 
D e m o gr a p hi c Q u e sti o n s  
 
 
1.  W h e n w er e y o u b or n  
_ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _/ _ _ _ _ _ ?  
  
  
 
M o nt h    D a y     Y e ar  
 
 
2.  W h at i s y o ur g e n d er ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
M al e  
1 
 
F e m al e  
2 
 
 
3.  H o w w o ul d y o u d e s cri b e y o ur et h ni cit y ? 
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
Hi s p a ni c or L ati n o  
1 
 
N ot Hi s p a ni c or L ati n o  
2 
 
D e cli n e t o a n s w er  
3 
 
 
4. H o w w o ul d y o u d e s cri b e y o ur r a c e ?   
( Cir cl e all t h at a p pl y)  
 
A m eri c a n I n di a n or Al a s k a N ati v e  
1 
 
A si a n  
2 
 
Bl a c k or Afri c a n A m eri c a n  
3 
 
N ati v e H a w aii a n or Ot h er P a cifi c I sl a n d er  
4 
 
W hit e  
5 
 
D e cli n e t o a n s w er  
6 
 
5.  W h at i s y o ur m arit al st at u s ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
N e v er m arri e d  
1 
 
M arri e d  
2 
 
Li vi n g wit h s o m e o n e a s if y o u w er e m arri e d  
3 
 
S e p ar at e d  
4 
 
Di v or c e d  
5 
 
Wi d o w e d  
6 
 
6.  W h at i s t h e hi g h e st gr a d e or d e gr e e i n s c h o ol y o u c o m pl et e d ?  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
( T h e G. E. D. c o u nt s a s gr a d e 1 2) 
 
 
7.  W h at i s y o ur o c c u p ati o n or li n e of w or k ?  If y o u ar e u n e m pl o y e d, w h at w a s y o ur l a st j o b ?  
 
 
 
O C C U P A TI O N O R L A S T J O B  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
8 2  
 
8.  Ar e y o u c urr e ntl y e m pl o y e d ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
Y e s, F ull -ti m e 
1 
 
Y e s, P art -ti m e 
2 
 
N o  
3 
 
 
9.  If u n e m pl o y e d, w h at i s t h e m ai n  r e a s o n y o u ar e n ot c urr e ntl y e m pl o y e d ? 
 
  
  
 
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
 
St u d e nt  
1 
 
P o or h e alt h or di s a bl e d  
2 
 
R etir e d  
3 
 
H o m e m a k er  
4 
 
L ai d off  
5 
 
Ot h er ( pl e a s e d e s cri b e i n t h e s p a c e b el o w)  
6 
 
 
1 0.  D o y o u h a v e a v ali d dri v er' s li c e n s e ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
Y e s  
1 
 
N o  
2 
 
 
1 1.  D o y o u h a v e a n a ut o m o bil e a v ail a bl e f or y o ur u s e ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
Y e s  
1 
 
N o  
2 
 
 
1 2.  W hi c h c at e g or y b e st  d e s cri b e s y o ur li vi n g sit u ati o n at t hi s ti m e ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
A h o u s e or a p art m e nt  
1 
 
A r o o mi n g h o u s e or h ot el  
2 
 
A h alf w a y h o u s e  or gr o u p h o m e  
3 
 
Ot h er  
4 
 
Pl e a s e D e s cri b e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
8 3  
 
1 3.  Wit h w h o m d o y o u li v e n o w ?  
( Cir cl e o n e a n s w er o n e a c h li n e) 
 
 
Y E S  
N O  
Al o n e  
1 
2 
Wit h s p o u s e or p art n er  
1 
2 
Wit h c hil dr e n  
1 
2 
Wit h br ot h er s or si st er s  
1 
2 
Wit h p ar e nt s  
1 
2 
Wit h ot h er r el ati v e s  
1 
2 
Wit h fri e n d s  
1 
2 
Wit h ot h er b o ar d er s  
1 
2 
Ot h er  
1 
2 
 
 
1 4.  H o w m a n y c hil dr e n u n d er t h e a g e of 1 6 ar e c urr e ntl y li vi n g wit h y o u ?  
_ _ _ _ _ _ _ c hil dr e n  
  
  
 
(If n o n e, e nt er 0) 
 
 
 
 
1 5.  D o y o u h a v e e n o u g h m o n e y t o t a k e c ar e of y o ur fi n a n ci al n e e d s ?  
( Cir cl e o n e a n s w er) 
 
D efi nit el y y e s  
1 
 
M ai nl y y e s  
2 
 
M ai nl y n o  
3 
 
D efi nit el y n o  
4 
 
 
 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
8 4  
 
B E C K D E P R E S SI O N I N V E N T O R Y 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
8 5  
 
B E C K D E P R E S SI O N I N V E N T O R Y  
 
 
Pl e a s e r e a d e a c h g r o u p of st at e m e nt s c a r ef ull y.  T h e n pi c k o ut t h e o n e st at e m e nt i n 
e a c h g r o u p t h at b e st d e s c ri b e s t h e w a y y o u h a v e b e e n f e eli n g t h e P A S T 
W E E K, 
I N C L U DI N G T O D A Y.  Ci r cl e t h e n u m b e r b e si d e s t h e st at e m e nt y o u pi c k e d.  If 
s e v e r al st at e m e nt s i n t h e g r o u p s e e m t o a p pl y e q u all y w ell, ci r cl e e a c h o n e.   B e 
s u r e t o r e a d all t h e st at e m e nt s i n e a c h g r o u p b ef o r e m a ki n g y o u r c h oi c e.  
 
1. [ 0] I d o n ot f e el s a d. 
[1] I f e el s a d. 
[ 2] I a m s a d all of t h e ti m e a n d c a n’t s n a p o ut of it. 
[ 3] I a m s o s a d o r u n h a p p y t h at I c a n’t st a n d it. 
 
2.  [ 0] I a m n ot p a rti c ul a rl y di s c o u r a g e d a b o ut t h e f ut u r e.  
[1] I f e el di s c o u r a g e d a b o ut t h e f ut u r e. 
[ 2] I f e el I h a v e n ot hi n g t o l o o k f o r w a r d t o. 
[ 3] I f e el t h at t h e f ut u r e i s h o p el e s s a n d t h at t hi n g s c a n n ot i m p r o v e. 
 
3.  [ 0] I d o n ot f e el li k e a f ail u r e. 
[1] I f e el I h a v e f ail e d m o r e t h a n t h e a v e r a g e p e r s o n. 
[ 2] A s I l o o k b a c k o n m y lif e, all I c a n s e e i s a l ot of f ail u r e. 
[ 3] I f e el I a m a c o m pl et e f ail u r e a s a p e r s o n. 
 
4.  [ 0] I g et a s m u c h s ati sf a cti o n o ut of t hi n g s a s I u s e d t o. 
[1] I d o n’t e nj o y t hi n g s t h e w a y I u s e d t o 
[ 2] I d o n’t g et r e al s ati sf a cti o n o ut of a n yt hi n g  
[ 3] I a m di s s ati sfi e d o r b o r e d wit h e v e r yt hi n g. 
 
5.  [ 0] I d o n’t f e el p a rti c ul a rl y g uilt y 
[1] I f e el g uilt y a g o o d p a rt of t h e ti m e. 
[ 2] I f e el q uit e g uilt y m o st of t h e ti m e 
[ 3] I f e el g uilt y all of t h e ti m e. 
 
6.  [ 0] I d o n’t f e el I a m b ei n g p u ni s h e d. 
[1] I f e el I m a y b e p u ni s h e d. 
[ 2] I e x p e ct t o b e p u ni s h e d. 
[ 3] I f e el I a m b ei n g p u ni s h e d. 
 
7.  [ 0] I d o n’t f e el di s a p p oi nt e d i n m y s elf. 
[1] I a m di s a p p oi nt e d i n m y s elf. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
8 6  
 
[ 2] I a m di s g u st e d wit h m y s elf. 
[ 3] I h at e m y s elf 
 
8.  [ 0] I d o n’t f e el I a m a n y w o r s e t h a n a n y b o d y el s e. 
[1] I a m c riti c al of m y s elf f o r m y w e a k n e s s e s o r mi st a k e s. 
[ 2] I bl a m e m y s elf all t h e ti m e f o r m y f a ult s. 
[ 3] I bl a m e m y s elf f o r e v e r yt hi n g b a d t h at h a p p e n s. 
 
9.  [ 0] I d o n’t h a v e a n y t h o u g ht s of killi n g m y s elf. 
[1] I h a v e t h o u g ht s of killi n g m y s elf b ut I w o ul d n ot c a r r y t h e m o ut. 
[ 2] I w o ul d li k e t o kill m y s elf. 
[ 3] I w o ul d kill m y s elf if I h a d t h e c h a n c e. 
 
1 0. [ 0] I d o n’t c r y a n y m o r e t h a n u s u al. 
[1] I c r y m o r e n o w t h a n I u s e d t o. 
[ 2] I c r y all t h e ti m e n o w. 
[ 3] I u s e d t o b e a bl e t o c r y b ut n o w I c a n’t c r y e v e n t h o u g h I w a nt t o. 
 
11. [ 0] I a m n o m o r e i r rit at e d n o w t h a n I e v e r w a s. 
[1] I g et a n n o y e d o r i r rit at e d m o r e e a sil y t h a n I u s e d t o. 
[ 2] I f e el i r rit at e d all t h e ti m e n o w. 
[ 3] I d o n’t g et i r rit at e d at all b y th e t hi n g s t h at u s e d t o i r rit at e m e.  
 
1 2. [ 0] I h a v e n ot l o st i nt e r e st i n ot h e r p e o pl e. 
[1] I a m l e s s i nt e r e st e d i n ot h e r p e o pl e t h a n I u s e d t o b e. 
[ 2] I h a v e l o st m o st of m y i nt e r e st i n ot h e r p e o pl e. 
[ 3] I h a v e l o st all of m y i nt e r e st i n ot h e r p e o pl e.
 
 
1 3. [ 0] I m a k e d e ci si o n s a b o ut a s w ell a s I e v e r c o ul d. 
[1] I p ut off m a ki n g d e ci si o n s m o r e t h a n I u s e d t o. 
[ 2] I h a v e g r e at e r diffi c ult y i n m a ki n g d e ci si o n s t h a n b ef o r e. 
[ 3] I c a n’t m a k e d e ci si o n s at all a n y m o r e. 
 
1 4. [ 0] I d o n’t f eel I l o o k a n y w o r s e t h a n I u s e d t o.  
[1] I a m w o r ri e d t h at I a m l o o ki n g ol d o r u n att r a cti v e. 
[ 2] I f e el t h at t h e r e a r e p e r m a n e nt c h a n g e s i n m y a p p e a r a n c e t h at m a k e m e 
l o o k u n att r a cti v e. 
[ 3] I b eli e v e t h at I l o o k u gl y. 
 
1 5. [ 0] I c a n w o r k a b o ut a s w ell a s b ef o r e. 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
8 7  
 
[1] It t a k e s a n e xt r a eff o rt t o g et st a rt e d at d oi n g s o m et hi n g. 
[ 2] I h a v e t o p u s h m y s elf v e r y h a r d t o d o a n yt hi n g. 
[ 3] I c a n’t d o a n y w o r k at all. 
 
1 6. [ 0] I c a n sl e e p a s w ell a s u s u al. 
[1] I d o n’t sl e e p a s w ell a s I u s e d t o. 
[ 2] I w a k e u p 1- 2 h o u r s e a rli e r  t h a n u s u al a n d fi n d it h a r d t o g et b a c k t o 
sl e e p.  
[ 3] I w a k e u p s e v e r al h o u r s e a rli e r t h a n I u s e d t o a n d c a n n ot g et b a c k t o 
sl e e p.  
1 7. [ 0] I d o n’t g et m o r e ti r e d t h a n u s u al. 
[1] I g et ti r e d m o r e e a sil y t h a n I u s e d t o. 
[ 2] I g et ti r e d f r o m d oi n g al m o st a n yt hi n g.  
[ 3] I a m t o o ti r e d t o d o a n yt hi n g. 
 
1 8. [ 0] M y a p p etit e i s n o w o r s e t h a n u s u al. 
[1] M y a p p etit e i s n ot a s g o o d a s it u s e d t o b e. 
[ 2] M y a p p etit e i s m u c h w o r s e n o w. 
[ 3] I h a v e n o a p p etit e at all a n y m o r e. 
 
1 9. [ 0] I h a v e n’t l o st m u c h w ei g ht, if a n y, l at el y. 
[1] I h a v e l o st m o r e t h a n 5 p o u n d s. 
[ 2] I h a v e l o st m o r e t h a n 1 0 p o u n d s. 
[ 3] I h a v e l o st m o r e t h a n 1 5 p o u n d s. 
 
I a m p u r p o s ef ull y t r yi n g t o l o s e w ei g ht b y e ati n g l e s s. Y E S [   ]   N O [   ]  
 
2 0.  [ 0] I a m n o m o r e w o r ri e d a b o ut m y h e alt h t h a n u s u al. 
[1] I a m w o rri e d a b o ut p h y si c al p r o bl e ms s u c h a s a c h e s a n d p ai n s, u p s et 
st o m a c h o r c o n sti p ati o n.  
[ 2] I a m v e r y w o r ri e d a b o ut p h y si c al p r o bl e m s a n d it’ s h a r d t o t hi n k of 
m u c h el s e.  
[ 3] I a m s o w o r ri e d a b o ut m y p h y si c al p r o bl e m s t h at I c a n n ot t hi n k a b o ut 
a n yt hi n g el s e.  
 
21.  [ 0] I h a v e n ot n oti c e d a n y r e c e nt c h a n g e i n m y i nt e r e st i n s e x. 
[1] I a m l e s s i nt e r e st e d i n s e x t h a n I u s e d t o b e. 
[ 2] I a m m u c h l e s s i nt e r e st e d i n s e x n o w. 
[ 3] I h a v e l o st i nt e r e st i n s e x c o m pl et el y.   
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
8 8  
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
8 9  
 
D C/ T M D E X A MI N A TI O N F O R M 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
9 0  
 
 
D C/ T M D E x a mi n a - o n F or m 
 
P a $ e nt _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Ex a mi n er _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
D at e fill e d o ut ( m m- d d - y y y y) 
1 a.  L oc a - o n of P ai n: L ast 3 0 d a ys ( S el ect all t h at a p pl y) 
_ 
_ 
RI G H T P AI N 
L E F T P AI N 
O  N o n e
 O  T e m p or alis  O  Ot h er m m uscl es      O  N o n- m ast  
 
 O  M ass et er 
 O  T MJ
      
  
 str uct ur es 
O  N o n e
 O  T e m p or alis  O  Ot h er m m uscl es      O  N o n- m ast 
 
 O  M ass et er 
 O  T MJ
      
  
 str uct ur es 
2.
 I ncis al R el a - o ns hi ps
 R ef er e nc e t o ot h
 O  U S # 8  O  U S # 9  O  Ot h er 
3.
 O p e ni n g P a S er n ( S u p pl e m e nt al; S el ect all t h at a p pl y)
  
 
 U nc orr ect e d D e vi a $ o n 
 
 O   Str ai g ht
 O   C orr ect e d d e vi a $ o n
 O   Ri g ht              O   L e D  
4.
 O p e ni n g M o v e m e nts 
5.
 L at er al a n d Pr otr usi v e M o v e m e nts 
 m m 
 m m 
 m m 
A. P ai n Fr e e O p e ni n g 
B. M axi m u m U n assist e d O p e ni n g 
C. M axi m u m Assist e d O p e ni n g 
D. T er mi n at e d ? 
RI G H T SI D E 
L E F T SI D E 
P ai n 
F a mili ar 
P ai n 
F a mili ar 
H e a d ac h e 
P ai n 
F a mili ar 
P ai n 
F a mili ar 
H e a d ac h e 
T e m p or alis 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T MJ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T MJ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ot h er M M usc 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ot h er M M usc 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
N o n- m ast 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
N o n- m ast 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T MJ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T MJ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ot h er M M usc 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ot h er M M usc 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
N o n- m ast 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
N o n- m ast 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
 m m 
 m m 
 m m 
B. L e D L at er al 
C. Pr otr usi o n 
A. Ri g ht L at er al 
V er $c al   
I ncis al O v erl a p O  If n e g a $ v e 
 m m 
Mi dli n e 
D e vi a $ o n 
Ri g ht 
 
O  
L e D 
 
O  
N/ A 
 
O  
 m m 
H oriz o nt al  
I ncis al O v erj et  
O  If n e g a $ v e 
 m m 
RI G H T SI D E 
L E F T SI D E 
P ai n 
F a mili ar 
P ai n 
F a mili ar 
H e a d ac h e 
P ai n 
F a mili ar 
P ai n 
F a mili ar 
H e a d ac h e 
T e m p or alis 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T MJ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T MJ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ot h er M M usc 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ot h er M M usc 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
N o n- m ast 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
N o n- m ast 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T MJ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T MJ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ot h er M M usc 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ot h er M M usc 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
N o n- m ast 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
N o n- m ast 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T MJ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T MJ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ot h er M M usc 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ot h er M M usc 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
N o n- m ast 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
N o n- m ast 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
1 b.  L oc a - o n of H e a d ac h e: L ast 3 0 d a ys ( S el ect all t h at a p pl y) 
O  N o n e
 O   T e m p or al 
 O  Ot h er     
O  N o n e
 O  T e m p or al
 O  Ot h er 
O  If n e g a $ v e 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
9 1  
 
RI G H T SI D E 
L E F T SI D E 
P ai n 
F a mili ar 
P ai n 
F a mili ar 
H e a d ac h e 
R ef err e d 
P ai n 
P ai n 
F a mili ar 
P ai n 
F a mili ar 
H e a d ac h e 
R ef err e d 
P ai n 
T e m p or alis ( p ost eri or) 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis ( p ost eri or) 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis  ( mi d dl e) 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis  ( mi d dl e) 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis  ( a nt eri or) 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis  ( a nt eri or) 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
M ass et er ( ori gi n) 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er  ( ori gi n) 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er  ( b o d y) 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er  ( b o d y) 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er (i ns er $ o n) 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
M ass et er (i ns er $ o n) 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
6.
 T MJ  N ois es D uri n g O p e n & Cl os e M o v e m e nts 
7.
 T MJ  N ois es D uri n g L at er al & Pr otr usi v e M o v e m e nts 
9.
 M uscl e & T MJ P ai n wit h P al p a - o n  
 T MJ 
P ai n 
F a mili ar 
P ai n 
R ef err e d 
P ai n 
P ai n 
F a mili ar 
P ai n 
R ef err e d 
P ai n 
L at er al p ol e ( 0. 5 k g) 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
L at er al p ol e ( 0. 5 k g) 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ar o u n d l at er al p ol e ( 1 k g) 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ar o u n d l at er al p ol e ( 1 k g) 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
P ai n 
F a mili ar 
P ai n 
R ef err e d 
P ai n 
P ai n 
F a mili ar 
P ai n 
R ef err e d 
P ai n 
P ost eri or m a n di b ul ar r e gi o n 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
P ost eri or m a n di b ul ar r e gi o n 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
S u b m a n di b ul ar r e gi o n 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
S u b m a n di b ul ar r e gi o n 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
L at er al pt er y g oi d ar e a 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
L at er al pt er y g oi d ar e a 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
( 1 k g) 
( 0. 5 k g) 
( 1 k g) 
( 0. 5 k g) 
8.
 J oi nt L oc ki n g 
1 2.  C o m m e nts 
RI G H T T MJ 
L E F T T MJ 
Ex a mi n er  
P a $ e nt 
Ex a mi n er  
P a $ e nt 
Clic k 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Clic k 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Cr e pit us 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Cr e pit us 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
P ai n w/ 
Clic k 
F a mili ar 
P ai n 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
P ai n w/ 
Clic k 
F a mili ar 
P ai n 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
RI G H T T MJ 
L E F T T MJ 
Ex a mi n er      
P a $ e nt 
P ai n w/ 
Clic k 
F a mili ar 
P ai n 
Ex a mi n er 
P a $ e nt 
O p e n 
Cl os e 
O p e n 
Cl os e 
Clic k 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Clic k 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Cr e pit us 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Cr e pit us 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
P ai n w/ 
Clic k 
F a mili ar 
P ai n 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis t e n d o n 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
T e m p or alis t e n d o n 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ 
L oc ki n g 
R e d uc $ o n 
P a $ e nt  Ex a mi n er 
W hil e O p e ni n g 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Wi d e O p e n P osi $ o n 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
L oc ki n g 
R e d uc $ o n 
P a $ e nt  Ex a mi n er 
W hil e O p e ni n g 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
Wi d e O p e n P osi $ o n 
Ⓝ Ⓨ 
Ⓝ Ⓨ Ⓝ Ⓨ 
RI G H T T MJ 
L E F T T MJ 
1 0.  S u p pl e m e nt al M uscl e P ai n wit h P al p a - o n  
RI G H T SI D E 
L E F T SI D E 
1 1.  Di a g n os es 
P ai n Dis or d ers 
⃝ 
N o n e 
⃝ 
M y al gi a 
⃝ 
M y of asci al p ai n wit h r ef err al 
⃝ 
Ri g ht Art hr al gi a  
⃝ 
L e D Art hr al gi a 
⃝ 
H e a d ac h e a Yri b ut e d t o T M D 
Ri g ht T MJ Dis or d ers 
L e ` T MJ Dis or d ers 
⃝ 
N o n e 
⃝ 
N o n e 
Disc dis pl ac e m e nt (s el ect o n e) 
Disc dis pl ac e m e nt (s el ect o n e) 
⃝  … wit h r e d uc $ o n 
⃝  … wit h r e d uc $ o n 
⃝  … wit h r e d uc $ o n, wit h i nt er mi Y e nt l oc ki n g  
⃝  … wit h r e d uc $ o n, wit h i nt er mi Y e nt l oc ki n g 
⃝  … wit h o ut r e d uc $ o n, wit h li mit e d o p e ni n g  
⃝  … wit h o ut r e d uc $ o n, wit h li mit e d o p e ni n g 
⃝  … wit h o ut r e d uc $ o n, wit h o ut li mit e d o p e ni n g  
⃝  … wit h o ut r e d uc $ o n, wit h o ut li mit e d o p e ni n g 
⃝ 
D e g e n er a $ v e j oi nt dis e as e 
⃝ 
D e g e n er a $ v e j oi nt dis e as e 
⃝ 
S u bl ux a $ o n 
⃝  S u bl ux a $ o n 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
9 2  
 
T M D _ S Q  F O R M  

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
9 3  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
9 4  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
9 5  
 
E X P E C T A TI O N O F E F F E C T 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
9 6  
 
 
 
S u bj e ct I D : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
E x p e ct ati o n of Eff e ct  
Vi s u al A n al o g S c al e  
 
 
Pl e a s e r at e h o w eff e cti v e y o u t hi n k t h e t h er a p y will b e:  
( Cir cl e c orr e s p o n di n g n u m b er) 
 
 
 
L e a st   
  
  
  
  
  
 
   M o st  
 
 
0 
1 0  
2 0  
3 0  
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9 0  
1 0 0  
  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
9 7  
 
M C GI L L P AI N Q U E S TI O N N AI R E ( L O N G F O R M) 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
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I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
9 9  
 
M C GI L L P AI N Q U E S TI O N N AI R E ( S H O R T F O R M) 
 
P O SI TI V E A N D N E G A TI V E A F F E C T S C H E D U L E 
( P A N A S- X) Q U E S TI O N N AI R E 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 0 0  
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
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G E O P AI N ™ 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 0 2  
 
G e o P ai n ™ 
 
 
 
Di s cl ai m er:  Dr. Al e x a n dr e D a Sil v a a n d Eri c M a sl o w s ki ar e t h e cr e at or s of P ai n Tr e k ( n o w G e o P ai n), 
a n d al s o c o -f o u n d er s of M o x y T e c h L L C, w hi c h li c e n s e d t h e t e c h n ol o g y fr o m U ni v er sit y of Mi c hi g a n.  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 0 3  
 
VI S U A L A N A L O G S C A L E 
 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 0 4  
 
 
S u bj e ct I D : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
 
 
 
Vi s u al A n al o g S c al e  
 
 
 
 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 0 5  
 
G R A D E D C H R O NI C P AI N S C A L E 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 0 6  
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 0 7  
 
PI T T S B U R G H S L E E P Q U A LI T Y I N D E X 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 0 8  
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 0 9  
 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 1 0  
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 1 1  
 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 1 2  
 
P E T S U B J E C T I N F O R M A TI O N S H E E T 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 1 3  
 
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 1 4  
 
T D C S SI D E E F F E C T S 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 1 5  
 
 
t D C S Si d e Eff e ct s 
 
 
D o y o u e x p eri e n c e 
a n y of t h e f oll o wi n g 
s y m pt o m s or si d e 
eff e ct s ?  
E nt er a v al u e ( 1 - 4 ) 
i n t h e s p a c e b el o w.             
1 - A b s e nt                       
2 - Mil d                             
3 - M o d er at e                      
4 - S e v er e  
If pr e s e nt : I s 
t hi s r el at e d t o 
t D C S ?          
1 - N o n e         
2 - R e m ot e          
3 - P o s si bl e       
4 - Pr o b a bl e      
5 - D efi nit e  
N ot e s  
H e a d a c h e  
  
  
  
N e c k P ai n  
  
  
  
S c al p P ai n  
  
  
  
S c al p B ur n s  
  
  
  
Ti n gli n g  
  
  
  
S ki n R e d n e s s  
  
  
  
Sl e e pi n e s s  
  
  
  
Tr o u bl e 
C o n c e ntr ati n g  
  
  
  
A c ut e M o o d C h a n g e  
  
  
  
Ot h er ( s p e cif y ) : 
 
 
  
  
  
 
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
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H D -t D C S S h a m/ Pl a c e b o A s s e s s m e nt  
 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
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S u bject I D : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
Date: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
 
 
Br ai n Sti m ul ati o n A s s e s s m e nt  
 
Pl e a s e i n di c at e w h et h er y o u f e el t h at y o u r e c ei v e d  
s h a m ( pr et e n d) or a cti v e (r e al) tr e at m e nt t o d a y:  
 
( C h e c k t h e b o x) 
 
 
 
 
 S h a m  
 
 
 Tr e at m e nt  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
H D -t D C S S h a m/ Pl a c e b o A s s e s s m e nt C R F 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 1 8  
 
R E F E R E N C E S 
 
 
1  L e R e s c h e L ( 1 9 9 7) E pi d e mi ol o g y of t e m p or o m a n di b ul ar di s or d er s: i m pli c ati o n s f or t h e 
i n v e sti g ati o n of eti ol o gi c f a ct or s. Criti c al r e vi e w s i n or al bi ol o g y a n d m e di ci n e: a n 
offi ci al p u bli c ati o n of t h e A m eri c a n A s s o ci ati o n of Or al Bi ol o gi st s 8: 2 9 1- 3 0 5.  
2  Li pt o n J A, S hi p J A, L ar a c h- R o bi n s o n D ( 1 9 9 3) E sti m at e d pr e v al e n c e a n d di stri b uti o n 
of r e p ort e d or of a ci al p ai n i n t h e U nit e d St at e s. J o ur n al of t h e A m eri c a n D e nt al 
A s s o ci ati o n ( 1 9 3 9) 1 2 4: 1 1 5- 1 2 1.  
3  S al o n e n L, H ell d e n L, C arl s s o n G E ( 1 9 9 0) Pr e v al e n c e of si g n s a n d s y m pt o m s of 
d y sf u n cti o n i n t h e m a sti c at or y s y st e m: a n e pi d e mi ol o gi c st u d y i n a n a d ult S w e di s h 
p o p ul ati o n. J Cr a ni o m a n di b Di s or d 4: 2 4 1- 2 5 0.  
4  D a Sil v a A F, S h a ef er J, K eit h D A ( 2 0 0 3) T h e t e m p or o m a n di b ul ar j oi nt: cli ni c al a n d 
s ur gi c al a s p e ct s. N e ur oi m a gi n g Cli n N A m 1 3: 5 7 3- 5 8 2.  
5  D a Sil v a A F, A c q u a dr o M A ( 2 0 0 5) Or of a ci al P ai n. I n: T h e M a s s a c h u s ett s G e n er al 
H o s pit al H a n d b o o k of P ai n M a n a g e m e nt – T hir d E diti o n ( J B, e d): Li n p pi n c ott Willi a m s 
& Wil ki n s. 
6  O k e s o n J ( 2 0 0 3) M a n a g e m e nt of t e m p or o m a n di b ul ar di s or d er s a n d o c cl u si o n. St. 
L o ui s, Mi s s o uri: M o s b y. 
7  Di mitr o uli s G ( 2 0 0 5) T h e r ol e of s ur g er y i n t h e m a n a g e m e nt of di s or d er s of t h e 
t e m p or o m a n di b ul ar j oi nt: a criti c al r e vi e w of t h e lit er at ur e. P art 2. I nt J Or al M a xill of a c 
S ur g 3 4: 2 3 1- 2 3 7 . 
8  D o s S a nt o s M F, L o v e T M, M arti k ai n e n I K, N a s ci m e nt o T D, Fr e g ni F, C u m mif or d C, 
D e b o er M D, Z u bi et a J K, D a Sil v a A F ( 2 0 1 2) I m m e di at e eff e ct s of t D C S o n t h e μ- o pi oi d 
s y st e m of a c hr o ni c p ai n p ati e nt. Fr o nt P s y c hi atr y 3: 9 3. 
9  D o s S a nt o s M F, M arti k ai n e n I K, N a s ci m e nt o T D, L o v e T M, D e B o er M, S c h a m br a H M, 
Bi k s o n M, Z u bi et a J K, D a Sil v a A F ( 2 0 1 4 a) B uil di n g u p A n al g e si a i n H u m a n s vi a t h e 
E n d o g e n o u s μ- O pi oi d S y st e m b y C o m bi ni n g Pl a c e b o a n d A cti v e t D C S: A Pr eli mi n ar y 
R e p ort. P L o S O n e. 
1 0  D o s S a nt o s M F, M arti k ai n e n I K, N a s ci m e nt o T D, L o v e T M, D e B o er M D, S c h a m br a 
H M, Bi k s o n M, Z u bi et a J K, D a Sil v a A F ( 2 0 1 4 b) B uil di n g u p a n al g e si a i n h u m a n s vi a 
t h e e n d o g e n o u s m u- o pi oi d s y st e m b y c o m bi ni n g pl a c e b o a n d a cti v e t D C S: a 
pr eli mi n ar y r e p ort. P L o S O n e 9: e 1 0 2 3 5 0. 
1 1  D o n n ell A, N a s ci m e nt o T D, L a wr e n c e M, G u p at a V, Zi e b a T, Tr u o n g D Q, Bi k s o n M, 
D att a A, B ellil e E, D a Sil v a A F ( 2 0 1 5) Hi g h- d efi niti o n n o n -i n v a si v e br ai n m o d ul ati o n of 
s e n s ori m ot or d y sf u n cti o n i n c hr o ni c T M D. I n: A D R/ A A D R/ C A D R G e n er al S e s si o n. 
B o st o n, M A. 
1 2  J a s p er, H H. T h e t e n –t w e nt y el e ctr o d e s y st e m of t h e I nt er n ati o n al F e d er ati o n. 
El e ctr o e n c e p h al o gr. Cli n. N e ur o p h y si ol. 1 9 5 8. 1 0, 3 6 7 – 3 8 0.  
1 3  D o n n ell A, N a s ci m e nt o T D, L a wr e n c e M, G u p at a V, Zi e b a T, Tr u o n g D Q, Bi k s o n M, 
D att a A, B ellil e E, D a Sil v a A F ( 2 0 1 5) Hi g h- d efi niti o n n o n -i n v a si v e br ai n m o d ul ati o n of 
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 1 9  
 
 
 
s e n s ori m ot or d y sf u n cti o n i n c hr o ni c T M D. I n: A D R/ A A D R/ C A D R G e n er al S e s si o n. 
B o st o n, M A. 
1 4  Vill a m ar M F, V ol z M S, Bi k s o n M, D att a A, D a sil v a A F, Fr e g ni F ( 2 0 1 3) T e c h ni q u e a n d 
c o n si d er ati o n s i n t h e u s e of 4 x 1 ri n g hi g h- d efi niti o n tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt 
sti m ul ati o n ( H D-t D C S). J o ur n al of vi s u ali z e d e x p eri m e nt s : J o V E: e 5 0 3 0 9. 
1 5  D o n n ell A, N a s ci m e nt o T D, L a wr e n c e M, G u p at a V, Zi e b a T, Tr u o n g D Q, Bi k s o n M, 
D att a A, B ellil e E, D a Sil v a A F ( 2 0 1 5) Hi g h- d efi niti o n n o n -i n v a si v e br ai n m o d ul ati o n of 
s e n s ori m ot or d y sf u n cti o n i n c hr o ni c T M D. I n: A D R/ A A D R/ C A D R G e n er al S e s si o n. 
B o st o n, M A. 
1 6  S hi n YI, F o er st er Á, Nit s c h e M A. Tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n (t D C S) - 
a p pli c ati o n i n n e ur o p s y c h ol o g y. N e ur o p s y c h ol o gi a. 2 0 1 5 M ar; 6 9: 1 5 4- 7 5.  
1 7  L ef a u c h e ur J P. A c o m pr e h e n si v e d at a b a s e of p u bli s h e d t D C S cli ni c al tri al s ( 2 0 0 5-
2 0 1 6). N e ur o p h y si ol Cli n. 2 0 1 6 a D e c; 4 6( 6): 3 1 9- 3 9 8.  
1 8  L ef a u c h e ur J P, A nt al A, A y a c h e S S, B e n ni n g er D H, Br u n eli n J, C o gi a m a ni a n F, 
C ot elli M, D e Ri d d er D, F err u c ci R, L a n g g ut h B, M ar a n g ol o P, M yli u s V, Nit s c h e M A, 
P a d b er g F, P al m U, P o ul et E, Pri ori A, R o s si S, S c h e c kl m a n n M, V a n n e st e S, 
Zi e m a n n U, G ar ci a- L arr e a L, P a ul u s W. E vi d e n c e- b a s e d g ui d eli n e s o n t h e t h er a p e uti c 
u s e of tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n (t D C S). Cli n N e ur o p h y si ol . 2 0 1 6 b O ct 
2 9; 1 2 8( 1): 5 6- 9 2.  
1 9  Br u n o ni A R, A m a d er a J, B er b el B, V ol z M S, Ri z z eri o B G, Fr e g ni F. A s y st e m ati c 
r e vi e w o n r e p orti n g a n d a s s e s s m e nt of a d v er s e eff e ct s a s s o ci at e d wit h tr a n s cr a ni al 
dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n. I nt J N e ur o p s y c h o p h ar m a c ol. 2 0 1 1 S e p; 1 4( 8): 1 1 3 3- 4 5.  
2 0  Li e b et a n z D, K o c h R, M a y e nf el s S, K ö ni g F, P a ul u s W, Nit s c h e M A. S af et y li mit s of 
c at h o d al tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n i n r at s. Cli n N e ur o p h y si ol. 2 0 0 9 
J u n; 1 2 0( 6): 1 1 6 1- 7.  
2 1  Y u e n T G, A g n e w W F, B ull ar a L A, J a c q u e s S, M c Cr e er y D B. Hi st ol o gi c al e v al u ati o n 
of n e ur al d a m a g e fr o m el e ctri c al sti m ul ati o n: c o n si d er ati o n s f or t h e s el e cti o n of 
p ar a m et er s f or cli ni c al a p pli c ati o n. N e ur o s ur g er y. 1 9 8 1 S e p; 9( 3): 2 9 2- 9. 
2 2  M c Cr e er y D B, A g n e w W F, Y u e n T G, B ull ar a L. C h ar g e d e n sit y a n d c h ar g e p er p h a s e 
a s c of a ct or s i n n e ur al i nj ur y i n d u c e d b y el e ctri c al sti m ul ati o n. I E E E Tr a n s Bi o m e d E n g. 
1 9 9 0 a O ct; 3 7( 1 0): 9 9 6- 1 0 0 1.  
2 3  M c Cr e er y D B, A g n e w W F, B ull ar a L A, Y u e n T G. P arti al pr e s s ur e of o x y g e n i n br ai n 
a n d p eri p h er al n er v e d uri n g d a m a gi n g el e ctri c al sti m ul ati o n. J Bi o m e d E n g. 1 9 9 0 b 
J ul; 1 2( 4): 3 0 9- 1 5.  
2 4  Nit s c h e M A, Li e b et a n z D, L a n g N, A nt al A, T er g a u F, P a ul u s W. S af et y crit eri a f or 
tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n (t D C S) i n h u m a n s. Cli n N e ur o p h y si ol. 2 0 0 3 
N o v; 1 1 4( 1 1): 2 2 2 0- 2; a ut h or r e pl y 2 2 2 2- 3.  
2 5  D o n n ell A, D N a s ci m e nt o T, L a wr e n c e M, G u pt a V, Zi e b a T, Tr u o n g D Q, Bi k s o n M, 
D att a A, B ellil e E, D a Sil v a A F. Hi g h -D efi niti o n a n d N o n -i n v a si v e Br ai n M o d ul ati o n of 
P ai n a n d M ot or D y sf u n cti o n i n C hr o ni c T M D. Br ai n Sti m ul. 2 0 1 5 N o v - D e c; 8( 6): 1 0 8 5-
9 2.  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
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B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 2 0  
 
 
 
2 6  D o n n ell, et al. 2 0 1 5.  
2 7  D o n n ell, et al.  2 0 1 5.  
2 8  D a Sil v a A F, V ol z M S, Bi k s o n M, Fr e g ni F ( 2 0 1 1 a) El e ctr o d e P o siti o ni n g a n d M o nt a g e 
i n Tr a n s cr a ni al Dir e ct C urr e nt Sti m ul ati o n. J o V E 5 1. 
2 9  Vill a m ar M F, V ol z M S, Bi k s o n M, D att a A, D a sil v a A F, Fr e g ni F ( 2 0 1 3) T e c h ni q u e a n d 
c o n si d er ati o n s i n t h e u s e of 4 x 1 ri n g hi g h- d efi niti o n tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt 
sti m ul ati o n ( H D-t D C S). J o ur n al of vi s u ali z e d e x p eri m e nt s : J o V E: e 5 0 3 0 9. 
3 0  Z h a n g X, A s ht o n- Mill er J A, St o hl er C S ( 1 9 9 3) A cl o s e d-l o o p s y st e m f or m ai nt ai ni n g 
c o n st a nt e x p eri m e nt al m u s cl e p ai n i n m a n. I E E E Tr a n s Bi o m e d E n g 4 0: 3 4 4- 3 5 2.  
3 1  St o hl er C, K o w al s ki C ( 1 9 9 9) S p ati al a n d t e m p or al s u m m ati o n of s e n s or y a n d 
aff e cti v e di m e n si o n s of d e e p s o m ati c p ai n. P ai n 7 9: 1 6 5- 1 7 3.  
3 2  St o hl er C S ( 2 0 0 3) H u m a n E x p eri m e nt al P ai n M o d el s. I n: S y m pt o m R e s e ar c h: 
M et h o d s a n d O p p ort u niti e s; I nt er a cti v e Cli ni c al R e s e ar c h T e xt b o o k ( N.I. H., e d). 
B et h e s d a, M D. 
3 3  htt p s:// w w w.f d a. g o v/ R a di ati o n-
E mitti n g Pr o d u ct s/ R a di ati o n E mitti n g Pr o d u ct s a n d Pr o c e d ur e s/ M e di c alI m a gi n g/ M RI/ u c m 4
8 2 7 6 5. ht m . A c c e s s e d 2 0 D e c 2 0 1 7. 
3 4  G e or g e M S, A st o n- J o n e s G. N o ni n v a si v e t e c h ni q u e s f or pr o bi n g n e ur o cir c uitr y a n d 
tr e ati n g ill n e s s: v a g u s n er v e sti m ul ati o n ( V N S), tr a n s cr a ni al m a g n eti c sti m ul ati o n 
( T M S) a n d tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt sti m ul ati o n (t D C S). N e ur o p s y c h o p h ar m a c ol o g y. 
2 0 1 0 J a n; 3 5( 1): 3 0 1- 1 6.  
3 5  Nit s c h e M A, C o h e n L G, W a s s er m a n n E M, Pri ori A, L a n g N, A nt al A, P a ul u s W, 
H u m m el F, B o g gi o P S, Fr e g ni F, P a s c u al- L e o n e A. Tr a n s cr a ni al dir e ct c urr e nt 
sti m ul ati o n: St at e of t h e art 2 0 0 8. Br ai n Sti m ul. 2 0 0 8 J ul; 1( 3): 2 0 6- 2 3.  
3 6  S c hiff m a n E, . Di a g n o sti c Crit eri a f or T e m p or o m a n di b ul ar Di s or d er s ( D C/ T M D) f or 
Cli ni c al a n d R e s e ar c h A p pli c ati o n s: R e c o m m e n d ati o n s of t h e I nt er n ati o n al R D C/ T M D 
C o n s orti u m N et w or k * a n d Or of a ci al P ai n S p e ci al I nt er e st Gr o u p. J Or al F a ci al P ai n 
H e a d a c h e. 2 0 1 4 Wi nt er; 2 8( 1): 6 – 2 7. P M CI D: P M C 4 4 7 8 0 8 2  
3 7  B e c k At, W ar d C h, M e n d el s o n M, M o c k J, Er b a u g h J. A n I n v e nt or y f or M e a s uri n g 
D e pr e s si o n. Ar c h G e n P s y c hi atr y.  1 9 6 1; 4( 6): 5 6 1 –5 7 1. 
d oi: 1 0. 1 0 0 1 / ar c h p s y c. 1 9 6 1. 0 1 7 1 0 1 2 0 0 3 1 0 0 4. B e c k A T, R o b ert A. St e er, R o b ert a 
B all & Willi a m F. R a ni eri . C o m p ari s o n of B e c k D e pr e s si o n I n v e nt ori e s-I A a n d- II i n 
P s y c hi atri c O ut p ati e nt s. J P er s A s s e s s.  1 9 9 6 D e c; 6 7( 3): 5 8 8-9 7.  
3 8  T a v e s, D. R. ( 2 0 1 0). T h e u s e of mi ni mi z ati o n i n cli ni c al tri al s. C o nt e m p. Cli n. Tri al s 3 1 
1 8 0 – 1 8 4.  
3 9  D o n n ell, et al. 2 0 1 5.  
4 0  Z a g hi S, D a Sil v a A F, A c ar M, L o p e s M, Fr e g ni F ( 2 0 1 0) O n e- Y e ar r T M S Tr e at m e nt 
f or R efr a ct or y Tri g e mi n al N e ur al gi a. ( v ol 3 8, p g e 1, 2 0 0 9). J o ur n al of P ai n a n d 
S y m pt o m M a n a g e m e nt 4 0: E 9- E 9. 
4 1  G a n di g a P C, H u m m el F C, C o h e n L G . Cli n N e ur o p h y si ol. 2 0 0 6 A pr; 1 1 7( 4): 8 4 5-5 0. 
E p u b 2 0 0 6 J a n 1 9.  
 

I n v e sti g ati o n a n d M o d ul ati o n of t h e M u-O pi oi d M e c h a ni s m s i n T M D (i n vi v o)  
V er si o n 6. 0  
Pr ot o c ol H U M 0 0 1 1 0 1 7 9  
1 0 J a n u ar y 2 0 2 2  
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
B a s e d o n NI D C R Cli ni c al Tri al (I nt er v e nti o n al) Pr ot o c ol T e m pl at e v 4. 0 - 2 0 1 4 0 1 0 3  
1 2 1  
 
 
 
4 2  St o hl er, C. S. K o w al s ki.  C. J. S p ati al a n d t e m p or al s u m m ati o n of s e n s or y a n d aff e cti v e 
di m e n si o n s of d e e p s o m ati c p ai n P ai n 7 9 ( 1 9 9 9) 1 6 5 – 1 7 3  
4 3  Tit el er M, L y o n R A, K u h ar M J, Fr o st J F, D a n n al s R F, L e o n h ar dt S, B ull o c k A, 
R y d el e k L T, Pri c e D L, Str u bl e R G ( 1 9 8 9) M u o pi at e r e c e pt or s ar e s el e cti v el y l a b ell e d 
b y [ 3 H] c arf e nt a nil i n h u m a n a n d r at br ai n. E ur J P h ar m a c ol 1 6 7: 2 2 1- 2 2 8.  
4 4  L o g a n J, F o wl er J S, V ol k o w N D, Di n g Y S, W a n g G J, Al e x off D L ( 2 0 0 1) A str at e g y f or 
r e m o vi n g t h e bi a s i n t h e gr a p hi c al a n al y si s m et h o d. J C er e b Bl o o d Fl o w M et a b 
2 1: 3 0 7 -3 2 0.  
4 5  C ar s o n R E ( 1 9 9 1) Pr e ci si o n a n d a c c ur a c y c o n si d er ati o n s of p h y si ol o gi c al q u a ntit ati o n 
i n P E T. J C er e b Bl o o d Fl o w M et a b 1 1: A 4 5-5 0.  
4 6  M e y er C R, B o e s J L, Ki m B, Bl a n d P H, Z a s a d n y K R, Ki s o n P V, K or al K, Fr e y K A, 
W a hl R L ( 1 9 9 7) D e m o n str ati o n of a c c ur a c y a n d cli ni c al v er s atilit y of m ut u al 
i nf or m ati o n f or a ut o m ati c m ulti m o d alit y i m a g e f u si o n u si n g affi n e an d t hi n - pl at e s pli n e 
w ar p e d g e o m etri c d ef or m ati o n s. M e d I m a g e A n al 1: 1 9 5- 2 0 6.  
4 7  Z u bi et a J K, S mit h Y R, B u ell er J A, X u Y, Kil b o ur n M R, J e w ett D M, M e y er C R, K o e p p e 
R A, St o hl er C S ( 2 0 0 1 b) R e gi o n al m u o pi oi d r e c e pt or r e g ul ati o n of s e n s or y a n d 
aff e cti v e di m e n si o n s of p ai n. S ci e n c e 2 9 3: 3 1 1- 3 1 5.  
4 8  Z u bi et a J K, S mit h Y R, B u ell er J A, X u Y, Kil b o ur n M R, J e w ett D M, M e y er C R, K o e p p e 
R A, St o hl er C S ( 2 0 0 2) m u- o pi oi d r e c e pt or- m e di at e d a nti n o ci c e pti v e r e s p o n s e s diff er 
i n m e n a n d w o m e n. T h e J o ur n al of n e ur o s ci e n c e : t h e offi ci al j o ur n al of t h e S o ci et y f or 
N e ur o s ci e n c e 2 2: 5 1 0 0- 5 1 0 7.  
4 9  Z u bi et a J K, H eit z e g M M, S mit h Y R, B u ell er J A, X u K, X u Y, K o e p p e R A, St o hl er C S, 
G ol d m a n D ( 2 0 0 3 a) C O M T v al 1 5 8 m et g e n ot y p e aff e ct s m u- o pi oi d n e ur otr a n s mitt er 
r e s p o n s e s t o a p ai n str e s s or. S ci e n c e 2 9 9: 1 2 4 0 -1 2 4 3.  
5 0  Z u bi et a J K, K ett er T A, B u ell er J A, X u Y, Kil b o ur n M R, Y o u n g E A, K o e p p e R A. Ar c h 
G e n P s y c hi atr y.  2 0 0 3 b N o v; 6 0( 1 1): 1 1 4 5- 5 3.  
5 1  M e s c h er M, M er kl e H, Kir s c h J, G ar w o o d M, Gr u ett er R ( 1 9 9 8) Si m ult a n e o u s i n vi v o 
s p e ctr al e diti n g a n d w at er s u p pr e s si o n. N M R Bi o m e d 1 1: 2 6 6- 2 7 2.  
5 2  htt p s:// a z.r e s e ar c h. u mi c h. e d u/ m e d s c h o ol/ g ui d a n c e/ u n a nti ci p at e d- pr o bl e m s-i n v ol vi n g-
ri s k s- s u bj e ct s-or - ot h er s ( a c c e s s e d 2 3 A u g u st 2 0 1 8) 
5 3  L e R e s c h e L ( 1 9 9 7) E pi d e mi ol o g y of t e m p or o m a n di b ul ar di s or d er s: i m pli c ati o n s f or 
t h e i n v e sti g ati o n of eti ol o gi c f a ct or s. Criti c al r e vi e w s i n or al bi ol o g y a n d m e di ci n e : a n 
offi ci al p u bli c ati o n of t h e A m eri c a n A s s o ci ati o n of Or al Bi ol o gi st s 8: 2 9 1- 3 0 5.