INfluenza Vaccine to Effectively Stop Cardio Thoracic Events and Decompensated Heart Failure
Phase: PHASE4
Conditions: Heart Failure, Myocardial Infarction
Sponsor: Brigham and Women's Hospital

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 1 of 5 0   
 
 
 
 
 
 
I Nfl u e n z a V a c ci n e t o Eff e cti v el y St o p C ar di o 
T h or a ci c E v e nt s a n d D e c o m p e n s at e d h e art f ail ur e 
(I N V E S T E D) 
 
Pr ot o c ol  
 
 
 
V E R SI O N 4 . 0 
 
D A T E: 2 3 J ul y 2 0 1 9 
 
 
 
 
 
T hi s d o c u m e nt i s c o nfi d e nti al.  
N o p art of it m a y b e tr a n s mitt e d, r e pr o d u c e d, p u bli s h e d, or u s e d b y ot h er p er s o n s wit h o ut pri or writt e n 
a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or or Pri n ci p al I n v e sti g at or.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 2 of 5 0   
 
 
 
 
 
F u n di n g A g e n c y  
 
N ati o n al H e art, L u n g, a n d Bl o o d I n stit ut e ( N H L BI), 
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h ( NI H)  
L a wt o n C o o p er, M D, M P H  
M e di c al Offi c er, Di vi si o n of Pr e v e nti o n a n d P o p ul ati o n 
S ci e n c e s  
c o o p erl s @ n hl bi. ni h. g o v  
3 0 1 -4 3 5 -0 4 1 9  
S a n ofi P a st e ur  
1 Di s c o v er y Dri v e  
S wift w at er, P A 1 8 3 7 0  
5 7 0 -8 3 9 -7 1 8 7  
 
Cli ni c al C o or di n ati n g C e nt er  
 
Orl y V ar d e n y, P h ar m D, M S, C o -Pri n ci p al I n v e sti g at or  
A s s o ci at e Pr of e s s or of M e di ci n e  
U ni v er sit y of Mi n n e s ot a M e di c al S c h o ol  
1 V et er a n s Dri v e  
Mi n n e a p oli s, M N 5 5 4 1 7  
o v ar d e n y @ u m n. e d u  
6 1 2 -4 6 7 -4 5 8 6  
S c ott S ol o m o n, M D, C o -Pri n ci p al I n v e sti g at or  
Pr of e s s or, H ar v ar d M e di c al S c h o ol  
Bri g h a m a n d W o m e n’ s H o s pit al  
7 5 Fr a n ci s Str e et  
B o st o n, M A 0 2 1 1 5  
s s ol o m o n @ri c s. b w h. h ar v ar d. e d u  
8 5 7 -3 0 7 -1 9 5 4  
D at a C o or di n ati n g C e nt er  
 
K y u n g M a n n Ki m, P h D, D C C Pri n ci p al I n v e sti g at or  
Pr of e s s or, Bi o st ati sti c s a n d M e di c al I nf or m ati c s  
S c h o ol of M e di ci n e a n d P u bli c H e alt h  
U ni v er sit y of Wi s c o n si n -M a di s o n  
K 6/ 4 3 8 Cli ni c al S ci e n c e C e nt er  
6 0 0 Hi g hl a n d A v e  
M a di s o n, WI 5 3 7 9 2 -4 6 7 5  
k y u n g m a n n. ki m @ wi s c. e d u  
6 0 8 -2 6 5 -6 3 8 0  
K e n W o o d, M S  
Pr oj e ct M a n a g er, D at a M a n a g e m e nt  
Fr o nti er S ci e n c e a n d T e c h n ol o g y R e s e ar c h F o u n d ati o n, 
I n c. 
4 0 3 3 M a pl e R o a d  
A m h er st, N Y 1 4 2 2 6  
w o o d @f strf. or g  
7 1 6 -8 3 4 -0 9 0 0 x 7 2 3 5  
C a n a di a n C o n s orti u m  
 
J a c o b U d ell, M D, M P H  
A s si st a nt Pr of e s s or of M e di ci n e  
U ni v er sit y of T or o nt o  
7 6 Gr e n vill e St  
T or o nt o, O nt ari o, M 5 S -1 B 1  
j a y. u d ell @ ut or o nt o. c a 
4 1 6 -3 5 1 -3 7 3 2 x 2 4 5 9  
Mi c h a el F ar k o u h, M D, M S c  
Pr of e s s or of M e di ci n e  
 P et er M u n k C ar di a c C e ntr e, U ni v er sit y H e alt h N et w or k  
5 8 5 U ni v er sit y A v e n u e, R o o m 4 N 4 7 4  
T or o nt o, O nt ari o M 5 G 2 N 2   
mi c h a el.f ar k o u h @ u h n. c a  
4 1 6 -3 4 0 -3 1 4 1  
V A C o n s orti u m  
J. Mi c h a el G a zi a n o, M D, M P H  
Pr of e s s or, H ar v ar d M e di c al S c h o ol  
C hi ef, Di vi si o n of A gi n g, Bri g h a m a n d W o m e n’ s H o s pit al   
j m g a zi a n o @ p art n er s. or g 
Mi c h a el. G a zi a n o @ v a. g o v   
6 1 7 -2 7 8 -0 8 4 8    
J a c o b J o s e p h, M D, M B, B S  
A s s o ci at e Pr of e s s or of M e di ci n e  
Bri g h a m a n d W o m e n’ s H o s pit al &  
C ar di ol o g y S e ct i o n, V A B o st o n H e alt h c ar e 
J a c o b.j o s e p h @ v a. g o v  
8 5 7 -2 0 3 -6 8 4 1  
P C O R n et  
 
A dri a n H er n a n d e z, M D, M H S  
Pr of e s s or of M e di ci n e,  
D u k e U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e  
D u k e B o x 3 1 2 5 9, D ur h a m, N C 2 7 7 1 0  
a dri a n. h er n a n d e z @ d u k e. e d u   
9 1 9 -6 6 8 -7 5 1 5  
 
 
 
 
 
S er ol o g y L a b or at ori e s  
 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 3 of 5 0   
 
Bri g h a m a n d W o m e n’ s H o s pit al  
7 5 Fr a n ci s Str e et  
B o st o n, M A 0 2 1 1 5  
 
P et er M u n k C ar di a c C e ntr e Cli ni c al Tri al s Bi o m ar k er 
L a b or at or y  
2 0 0 Eli z a b et h Str e et, M B R C 3 R 4 1 4 -2 1  
T or o nt o, O nt ari o M 5 G 1 L 7  
 
 
St u d y V a c ci n e Di stri b uti o n  
 
Bi ol o gi c s, I n c.  
1 2 0 W e st o n O a k s C o urt  
C ar y, N ort h C ar oli n a 2 7 5 1 3  
 
Elli ott L e e  
Cli ni c al R e s e ar c h S er vi c e s  
Elli ott.l e e @ m c k e s s o n. c o m  
9 1 9. 4 5 9. 4 9 4 9  
 
 
 
 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 4 of 5 0   
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
 
1. 0  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S  ..................................................................................................................... 7 
2. 0  
K E Y R O L E S A N D C O N T A C T I N F O R M A TI O N  ....................................................................................... 8 
2. 1  
Cli ni c al C o or di n ati n g C e nt er ( C C C)  .......................................................................................................... 8 
2. 2  
D at a C o or di n ati n g C e nt er ( D C C)  .............................................................................................................. 8 
2. 3  
E x e c uti v e C o m mitt e e  ................................................................................................................................ 8 
2. 4  
St e eri n g C o m mitt e e  .................................................................................................................................. 8 
2. 5  
Cli ni c al E n d p oi nt s C o m mitt e e  ................................................................................................................... 8 
2. 6  
Cli ni c al Sit e N et w or k s  ............................................................................................................................... 8 
2. 7  
Sit e M a n a g e m e nt  ...................................................................................................................................... 9 
3. 0  
S T U D Y D E SI G N  ....................................................................................................................................... 9 
4. 0  
S T U D Y S U M M A R Y  ................................................................................................................................ 1 0  
5. 0  
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E  ...................................................................................................... 1 1  
5. 1  
R ati o n al e  ................................................................................................................................................. 1 1  
5. 2  
D e s cri pti o n of I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct  .................................................................................................... 1 2  
5. 3  
S u m m ar y of Fi n di n g s fr o m R el e v a nt N o n cli ni c al St u di e s a n d Cli ni c al Tri al s  .......................................... 1 2  
5. 4  
S u m m ar y of t h e K n o w n a n d P ot e nti al Ri s k s a n d B e n efit s t o H u m a n S u bj e ct s  ...................................... 1 2  
5. 5  
C orr el ati v e St u d i e s ................................................................................................................................. 1 3  
6. 0  
T RI A L O B J E C TI V E S  ............................................................................................................................. 1 3  
6. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  ................................................................................................................................... 1 3  
6. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  ............................................................................................................................. 1 3  
6. 3  
C orr el ati v e St u d y O bj e cti v e s  .................................................................................................................. 1 4  
6. 4  
E x pl or at or y O bj e cti v e s  ............................................................................................................................ 1 4  
7. 0  
S T U D Y P O P U L A TI O N  ........................................................................................................................... 1 5  
7. 1  
A c cr u al G o al  ........................................................................................................................................... 1 6  
7. 2  
R e cr uit m e nt Pl a n  .................................................................................................................................... 1 6  
8. 0  
I N V E S TI G A TI O N A L P R O D U C T ............................................................................................................ 1 6  
8. 1  
Fl u z o n e ® Q u a dri v al e nt I nfl u e n z a V a c ci n e ( 1 5 μ g/ str ai n, QI V)  ............................................................... 1 6  
8. 2  
Fl u z o n e ® Hi g h -D o s e Tri v al e nt I nfl u e n z a V a c ci n e ( 6 0 μ g/ str ai n, TI V)  .................................................... 1 7  
8. 3  
Pr o p erti e s  ............................................................................................................................................... 1 7  
8. 4  
A c q ui siti o n & S hi p pi n g  ............................................................................................................................ 1 7  
8. 5  
Pr o d u ct St or a g e a n d St a bilit y  ................................................................................................................. 1 7  
8. 6  
A c c o u nt a bilit y Pr o c e d ur e s  ...................................................................................................................... 1 7  
8. 7  
D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n  ..................................................................................................................... 1 8  
8. 8  
A d v er s e R e a cti o n s  .................................................................................................................................. 1 9  
8. 9  
D ur ati o n of T h er a p y  ................................................................................................................................ 1 9  
8. 1 0  
D ur ati o n of F oll o w -U p  ............................................................................................................................. 1 9  
8. 1 1  
M e di c ati o n s/ Tr e at m e nt s P er mitt e d a n d N ot P er mitt e d d uri n g t h e Tri al .................................................. 1 9  
8. 1 2  
R e m o v al of S u bj e ct s fr o m Pr ot o c ol T h er a p y  .......................................................................................... 2 0  
8. 1 3  
D ur ati o n of T h er a p y  ................................................................................................................................ 2 0  
9. 0  
S T U D Y P R O C E D U R E S  ......................................................................................................................... 2 1  
9. 1  
S cr e e ni n g/ B a s eli n e Vi sit  ......................................................................................................................... 2 1  
9. 2  
F oll o w -u p  ................................................................................................................................................ 2 2  
9. 3  
C orr el ati v e St u d y Vi sit (i m m u n e r e s p o n s e s u b -st u d y, f or a s u b s et of s u bj e ct s  o nl y, aft er t h e V a n g u ar d 
y e ar)  
2 3  
9. 4  
S c h e d ul e of Ti m e a n d E v e nt s T a bl e  ....................................................................................................... 2 3  
9. 5  
S u bj e ct s w h o d e cli n e t o c o nti n u e r e c ei vi n g i nfl u e n z a v a c ci n e  ............. Err or! B o o k m ar k n ot d efi n e d. 2 4  
9. 6  
S u bj e ct s w h o wit h dr a w c o n s e nt  ............................................................ Err or! B o o k m ar k n ot d efi n e d. 2 4  

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 5 of 5 0   
 
1 0. 0  
O U T C O M E M E A S U R E S  ........................................................................................................................ 2 4  
1 0. 1  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  ....................................................................................................................... 2 4  
1 0. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ................................................................................................................ 2 4  
1 0. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  ............................................................................................................... 2 4  
1 0. 4  
Pri m ar y S af et y E n d p oi nt  ......................................................................................................................... 2 4  
1 0. 5  
S e c o n d ar y S af et y E n d p oi nt s  .................................................................................................................. 2 4  
1 0. 6  
C orr el ati v e st u d y e n d p oi nt s ( u p t o 3, 0 0 0 s u bj e ct s)  ................................................................................. 2 4  
1 1. 0  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  .................................................................................................................. 2 5  
1 1. 1  
S p e cifi c ati o n of S af et y P ar a m et er s  ......................................................................................................... 2 5  
1 1. 2  
Cl a s sifi c ati o n of a n A d v er s e E v e nt  ......................................................................................................... 2 5  
1 1. 3  
Ti m e P eri o d a n d Fr e q u e n c y f or E v e nt A s s e s s m e nt a n d F oll o w -U p  ....................................................... 2 6  
1 1. 4  
R e p orti n g Pr o c e d ur e s  ............................................................................................................................. 2 7  
1 1. 5  
St u d y T er mi n ati o n R ul e s  ........................................................................................................................ 2 8  
1 1. 6  
U n bli n di n g Pr o c e d ur e  ............................................................................................................................. 2 8  
1 1. 7  
S af et y O v er si g ht  ..................................................................................................................................... 2 8  
1 2. 0  
C O R R E L A TI V E (I M M U N E R E S P O N S E, BI O M A R K E R A N D D N A) S T U DI E S  .................................... 2 8  
1 2. 1  
S a m pl e C oll e cti o n G ui d eli n e s  ................................................................................................................. 2 9  
1 2. 2  
A s s a y M et h o d ol o g y f or i m m u n e r e s p o n s e st u di e s  ................................................................................. 2 9  
1 2. 3  
S p e ci m e n B a n ki n g  .................................................................................................................................. 2 9  
1 3. 0  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ....................................................................................................... 3 0  
1 3. 1  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  .......................................................................................................................... 3 0  
1 3. 2  
A n al y si s P o p ul ati o n  ................................................................................................................................ 3 0  
1 3. 3  
A n al y si s of B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s  ....................................................................................................... 3 0  
1 3. 4  
A n al y si s of Pri m ar y E n d p oi nt s  ........................................................................................................... 3 1 3 0  
1 3. 5  
A n al y si s of S e c o n d ar y E n d p oi nt s  ........................................................................................................... 3 1  
1 3. 6  
A n al y si s of S af et y E n d p oi nt s.  ................................................................................................................. 3 2  
1 3. 7  
A n al y si s of I m m u n e O ut c o m e s ( C orr el ati v e St u d y E n d p oi nt s)  ............................................................... 3 2  
1 3. 8  
A d diti o n al A n al y s e s  ................................................................................................................................ 3 2  
1 3. 9  
S u b gr o u p A n al y si s  .................................................................................................................................. 3 2  
1 3. 1 0  
Mi s si n g d at a  ............................................................................................................................................ 3 3  
1 3. 1 1  
I nt eri m A n al y si s ...................................................................................................................................... 3 3  
1 3. 1 2  
N u m b er of S u bj e ct s t o b e E nr oll e d  ......................................................................................................... 3 3  
1 3. 1 3  
L e v el of Si g nifi c a n c e  ............................................................................................................................... 3 4  
1 3. 1 4  
St o p pi n g R ul e s f or T er mi n ati o n of t h e Tri al  ............................................................................................ 3 4  
1 3. 1 5  
S p uri o u s D at a Pr o c e d ur e s  ...................................................................................................................... 3 4  
1 3. 1 6  
D e vi ati o n R e p orti n g Pr o c e d ur e s  ............................................................................................................. 3 5  
1 3. 1 7  
S u bj e ct s t o b e I n cl u d e d i n A n al y s e s  ....................................................................................................... 3 5  
1 3. 1 8  
M e a s ur e s t o Mi ni mi z e/ A v oi d Bi a s  ........................................................................................................... 3 5  
1 3. 1 9  
D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B)  ............................................................................................ 3 6  
1 3. 2 0  
Cli ni c al E n d p oi nt s C o m mitt e e  ................................................................................................................. 3 6  
1 4. 0  
E T HI C S A N D P R O T E C TI O N O F H U M A N S U B J E C T S  ........................................................................ 3 6  
1 4. 1  
Et hi c al St a n d ar d  ..................................................................................................................................... 3 6  
1 4. 2  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) ........................................................................................................ 3 7 3 6  
1 4. 3  
I nf or m e d C o n s e nt Pr o c e s s ..................................................................................................................... 3 7  
1 4. 4  
E x cl u si o n of W o m e n, Mi n oriti e s a n d C hil dr e n ( S p e ci al P o p ul ati o n s)  ..................................................... 3 7  
1 5. 0  
T RI A L M A N A G M E N T A N D C O M M U NI C A TI O N P L A N  ........................................................................ 3 7  
1 5. 1  
M o nit ori n g I R B A p pr o v al s  ....................................................................................................................... 3 7  
1 5. 2  
M o nit ori n g of M o difi c ati o n s  ................................................................................................................ 3 8 3 7  
1 5. 3  
Pr o bl e m M a n a g e m e nt  ............................................................................................................................ 3 8  
1 5. 4  
C o m m u ni c ati o n  ....................................................................................................................................... 3 8  
1 6. 0  
D A T A C O L L E C TI O N A N D Q U A LI T Y A S S U R A N C E  ............................................................................ 3 8  

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 6 of 5 0   
 
1 6. 1  
D at a M a n a g e m e nt R e s p o n si biliti e s  ........................................................................................................ 3 8  
1 6. 2  
Cli ni c al Tri al D at a M a n a g e m e nt S y st e m  ................................................................................................. 3 9  
1 6. 3  
D at a M a n a g e m e nt Pr o c e d ur e s  ............................................................................................................... 3 9  
1 6. 4  
Dir e ct A c c e s s t o S o ur c e D at a  ................................................................................................................. 4 0  
1 6. 5  
S p e ci m e n C oll e cti o n M a n a g e m e nt  ......................................................................................................... 4 0  
1 6. 6  
C o nfi d e nti alit y of D at a  ............................................................................................................................. 4 0  
1 6. 7  
C o nfi d e nti alit y of S u bj e ct R e c or d s  .......................................................................................................... 4 0  
1 6. 8  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ................................................................................................................................. 4 1  
1 7. 0  
P U B LI C A TI O N P O LI C Y  ......................................................................................................................... 4 1  
1 8. 0  
R E F E R E N C E S  ....................................................................................................................................... 4 1  
A P P E N DI X A  ..................................................................................................................................................... 4 5  
A P P E N DI X B  … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … ….. 4 6  
 
A P P E N DI X C  … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … ….. 4 9  
 
 
 
 
 
 
 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 7 of 5 0   
 
1. 0  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S  
A b br e vi ati o n  A b br e vi ati o n T er m  
A CI P  
A d vi s or y C o m mitt e e o n I m m u ni z ati o n Pr a cti c e s  
A D L  
A cti viti e s of D ail y Li vi n g  
A MI  
A c ut e M y o c ar di al I nf ar cti o n  
A E  
A d v er s e E v e nt  
C C C  
Cli ni c al C o or di n ati n g C e nt er  
C C S  
C a n a di a n C ar di o v a s c ul ar S o ci et y  
C D C  
C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n  
C E C  
Cli ni c al E n d p oi nt s C o m mitt e e  
CI  
C o nfi d e n c e I nt er v al  
C R F  
C a s e R e p ort F or m  
C S R  
Cli ni c al St u d y R e p ort  
C T D M S  
Cli ni c al Tri al D at a M a n a g e m e nt S y st e m  
C V  
C ar di o v a s c ul ar  
C V D  
C ar di o v a s c ul ar Di s e a s e  
D C C  
D at a C o or di n ati n g C e nt er  
D S M B  
D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d  
E C  
E x e c uti v e C o m mitt e e  
e C R F  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
El e ctr o ni c D at a C a pt ur e  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
G B S  
G uill ai n -B arr e  s y n dr o m e  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
H A U  
H e m a g gl uti ni n U nit s  
HI A  
H e m a g gl uti n ati o n I n hi biti o n A s s a y  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H F  
H e art F ail ur e  
I P 
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct  
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n 
I M 
I ntr a m u s c ul ar 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I Q R 
I nt er q u artil e R a n g e 
I T T 
I nt e nti o n-t o-Tr e at  
L V E F  
L eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n  
M A C E  
M aj or A d v er s e C ar di o v a s c ul ar E v e nt s  
M e d D R A  
M e di c al Di cti o n ar y f or Dr u g R e g ul at or y A cti viti e s  
MI  
M y o c ar di al I nf ar cti o n  
mI T T  
M o difi e d I nt e nti o n -t o-Tr e at  
M O P  
M a n u al of Pr o c e d ur e s  
N Y H A F C  
N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n F u n cti o n al Cl a s s  
NI H  
N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h  
N H L BI  
N ati o n al H e art, L u n g, a n d Bl o o d I n stit ut e  
P HI  
P er s o n al H e alt h I nf or m ati o n  
P HI P A  
P er s o n al H e alt h I nf or m ati o n Pri v a c y a n d A c c e s s A ct  
PI  
Pri n ci p al I n v e sti g at or  
Q A  
Q u alit y A s s ur a n c e  
Q C  
Q u alit y C o ntr ol  
QI V  
Q u a dri v al e nt i nfl u e n z a v a c ci n e  
R C T  
R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al  
S A E  
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
S A P  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
S C  
St e eri n g C o m mitt e e  
S O P  
St a n d ar d O p er ati n g Pr o c e d ur e  
St a R R S  
St ati sti c al R e gi str ati o n a n d R a n d o mi z ati o n S y st e m  

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 8 of 5 0   
 
S U S A R  
S u s p e ct e d U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n  
TI V  
Tri v al e nt I nfl u e n z a V a c ci n e  
 
2. 0  
K E Y R O L E S  A N D C O N T A C T I N F O R M A TI O N   
 
2. 1  
Cli ni c al C o or di n ati n g C e nt er ( C C C)  
T h e C C C will b e r e s p o n si bl e f or o v er all st u d y e x e c uti o n, i n cl u di n g pr ot o c ol d e v el o p m e nt, 
i d e ntifi c ati o n a n d r e cr uit m e nt of c o or di n ati n g n et w or k s/ cli ni c al sit e s a n d Pri n ci p al I n v e sti g at or s 
(PI s ), c o m pr e h e n si v e sit e tr ai ni n g (i n cl u di n g i niti al pr ot o c ol a n d su b s e q u e nt m o difi c ati o n s) , 
v a c ci n e bli n di n g a n d d eli v er y, m e di c al  m o nit ori n g, h a n dli n g of s u bj e ct -r el at e d i s s u e s t h at m a y 
ari s e, c o or di n ati o n of cli ni c al e v e nt a s c ert ai n m e nt ef f ort s, a n d i nt erf a ci n g wit h t h e D at a 
C o or di n ati n g C e nt er .  
 
2. 2  
D at a C o or di n ati n g C e n t er ( D C C) 
T h e  D C C  will  b e  r e s p o n si bl e  f or  pr o vi di n g  e x p erti s e  a n d  s u p p ort  f or  d at a  m a n a g e m e nt,  q u alit y 
c o ntr ol  a n d  q u alit y  a s s ur a n c e,  i nf or m ati o n  t e c h n ol o g y  f or  c o m m u ni c ati o n  a n d  tri al  c o n d u ct 
m o nit ori n g, a n d st ati sti c al m et h o d s f or d e si g n i n cl u di n g r a n d o m i z ati o n, i nt eri m m o nit ori n g, a n al y si s 
b ot h i nt eri m a n d fi n al, i nt er pr et ati o n of fi n di n g s fr o m a n al y si s, pr e p ar ati o n of r e s ult s i n t a b ul ar a n d  
gr a p hi c al f or m at s f or pr e s e nt ati o n a n d p u bli c ati o n of fi n di n g s fr o m t h e tri al.  
 
2. 3  
E x e c uti v e C o m mitt e e  
T h e E x e c uti v e C o m mitt e e will c o n si st of t h e C C C a n d D C C pri n ci p al i n v e sti g at or s a n d e a c h  of t h e  
c o n s orti u m  PI s, i n a d diti o n t o i nfl u e n z a v a c ci n e e x p ert s, a n d will b e r e s p o n si bl e f or o v er all 
o p er ati o n al a s p e ct s of t h e tri al.  
 
2. 4  
St e eri n g C o m mitt e e  
T h e St e eri n g C o m mitt e e w ill c o n si st of t h e E x e c uti v e C o m mitt e e pl u s a d diti o n al m e m b er s. T h e 
l ar g er st e eri n g c o m mitt e e will a d d s p e cifi c e x p erti s e, e s p e ci all y i n i nf e cti o u s di s e a s e, v a c ci n e 
tri al s, cli ni c al tri al s, a n d p u bli c p oli c y. T h e St e eri n g C o m mitt e e will b e c o n s ult e d  o n  all pr ot o c ol 
d e ci si o n s  a n d o n  all m aj or o p er ati o n al a s p e ct s of t h e tri al.  
 
2. 5  
Cli ni c al E n d p oi nt s C o m mitt e e  
T h e Cli ni c al E n d p oi nt s C o m mitt e e will c at e g ori z e/ cl a s sif y all p ot e nti al st u d y cli ni c al e n d p oi nt s i n a 
bli n d e d  f a s hi o n a c c or di n g t o pr e-s p e cifi e d g ui d el i n e s. T h e c o m mitt e e will b e c o m pri s e d of a c h air 
a n d t w o p h y si ci a n  r e vi e w er s wit h e x p erti s e i n e n d p oi nt c at e g ori z ati o n/ cl a s sifi c ati o n. T h e pri m ar y 
tri al e n d p oi nt i s a c o m p o sit e of all -c a u s e d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n. R e c o g ni zi n g 
t h at li mit e d s o ur c e m at eri al m a y b e a v ail a bl e,  t h e c o m mitt e e will r e c ei v e i nf or m ati o n a b o ut all 
h o s pit ali z ati o n s a n d d et er mi n e w h et h er t h e pri m ar y r e a s o n f or  t h e h o s pit ali z ati o n w a s eit h er 
c ar di a c or p ul m o n ar y.  
 
2. 6  
Cli ni c al Sit e N et w or k s  
 
2. 6. 1  P a n -C a n a di a n N et w or k  
U ni v er sit y of T or o nt o, t hi s n et w or k will c o n si st of a p pr o xi m at el y 6 0 sit e s fr o m g e o gr a p hi c all y 
di v er s e  r e gi o n s  i n  C a n a d a  t h at  h a v e  a  c o m bi n e d  a c cr u al  g o al  of  a p pr o xi m at el y  4, 0 0 0 
s u bj e ct s.   
 
2. 6. 2  Bri g h a m a n d W o m e n’ s H o s pit al  ( B W H) C o n s orti u m 
T hi s n et w or k will o v er s e e f o ur Cli ni c al D at a R e s e ar c h n et w or k s t h at ar e m e m b er s of t h e 
N ati o n al P ati e nt -C e nt er e d Cli ni c al R e s e ar c h n et w or k ( P C O R n et) a n d ot h er i n di vi d u al sit e s, 
i n cl u di n g t h o s e wit h a n e st a bli s h e d tr a c k r e c or d f or r e cr uiti n g u n d err e pr e s e nt e d mi n oriti e s. 
T h e B W H C o n s orti u m h a s a c o m bi n e d a c cr u al g o al of 2, 8 0 0 s u bj e ct s.  
 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 9 of 5 0   
 
2. 6. 3  T h e V et er a n s A d mi ni str ati o n C o n s orti u m  
H e a d q u art er e d at t h e B o st o n V A N et w or k C o or di n ati n g C e nt er , t hi s n et w or k will c o n si st of 
a p pr o xi m at el y 3 5 sit e s t h at h a v e a c o m bi n e d a c cr u al g o al of  2, 5 0 0 s u bj e ct s.   
 
 
2. 7  
Sit e M a n a g e m e nt  
T h e C C C will m ai nt ai n r e c or d s of sit e s’ cli ni c al r e s e ar c h e s s e nti al d o c u m e nt s.  T h e s e r e c or d s will 
b e l o c at e d i n t h e I N V E S T E D w e b Tri al M a st er Fil e  m ai nt ai n e d b y  sit e s wit h  t h e C C C  o v er si g ht . 
 
T h e D C C will m o nit or a n d i d e ntif y i s s u e s r el at e d t o d at a e ntr y  a n d q u alit y c o ntr ol a n d a s s ur a n c e . 
A ri s k -b a s e d m o nit ori n g str at e g y will b e e m pl o y e d. Sit e s i n w hi c h pr o bl e m s ar e i d e ntifi e d will b e 
vi sit e d b y l e a d er s hi p fr o m t h eir c o n s orti u m a s n e c e s s ar y a n d sit e s t h at d o n ot c o nf or m t o g o o d 
cli ni c al pr a cti c e s will b e cl o s e d.  
 
R e cr uit m e nt will b e m o nit or e d i n r e al -ti m e b y t h e DC C . R e cr uit m e nt r e p ort s will b e r u n w e e kl y a n d 
pr o vi d e d t o t h e E x e c uti v e C o m mitt e e f or r e vi e w a n d p o st e d o n t h e I N V E S T E D w e b p ort al a s p art 
of t h e D C C’ s tri al c o n d u ct m o nit ori n g a cti viti e s.  
 
3. 0  
S T U D Y D E SI G N  
 
I N V E S T E D i s a ra n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, a cti v e -c o ntr oll e d, m ulti -sit e tri al c o m p ari n g hi g h -d o s e ( 6 0 μ g 
p er v a c ci n e vir al str ai n) tri v al e nt i nfl u e n z a v a c ci n e ( TI V) t o st a n d ar d-d o s e ( 1 5 μ g p er vir al str ai n) 
q u a dri v al e nt i nfl u e n z a v a c ci n ati o n  ( QI V) f or u p t o t hr e e i nfl u e n z a s e a s o n s i n 9, 3 0 0 hi g h -ri s k 
c ar di o v a s c ul ar di s e a s e p ati e nt s wit h a hi st or y of m y o c ar di al i nf ar cti o n i n t h e pr e vi o u s 1 2 m o nt h s O R 
hi st or y of h e art f ail ur e h o s pit ali z ati o n i n t h e pr e vi o u s 2 4 m o nt h s  ( Fi g ur e 1). S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d i n 
a 1: 1 r ati o t o hi g h -d o s e or st a n d ar d -d o s e, u si n g p er m ut e d bl o c k s of r a n d o m bl o c k si z e, b al a n c e d b y sit e, 
wit h o ut str atifi c ati o n, e x c e pt f or t h e n at ur al str atifi c ati o n b y i nfl u e n z a s e a s o n.   
 
T h e t ot al t ri al d ur ati o n i s 4 y e ar s i n cl u di n g sit e i niti ati o n, a V a n g u ar d s e a s o n f o ll o w e d b y 3 i nfl u e n z a 
s e a s o n s, a n d f oll o w -u p u ntil t h e e n d of t h e l a st i nfl u e n z a r e cr uiti n g s e a s o n. D uri n g t h e V a n g u ar d p h a s e 
( 2 0 1 6/ 2 0 1 7 i nfl u e n z a s e a s o n), u p t o 5 0 0 s u bj e ct s will b e e nr oll e d fr o m a s u b s et of sit e s . 
 
 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 1 0  of 5 0   
 
 
Fi g ur e 1: St u d y S c h e m a  
 
 
 
4. 0  
S T U D Y S U M M A R Y  
 
Titl e  
I Nfl u e n z a V a c ci n e t o Eff e cti v el y St o p C ar di o T h or a ci c E v e nt s a n d 
D e c o m p e n s at e d h e art f ail ur e (I N V E S T E D)  
S h ort Titl e  
I nfl u e n z a v a c ci n e i n c ar di o v a s c ul ar di s e a s e  
P h a s e  
P h a s e I V 
M et h o d ol o g y  
T hi s i s a m ulti c e nt er, pr o s p e cti v e, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, a cti v e -c o ntr oll e d 
tri al c o m p ari n g t w o d o s e s of i nfl u e n z a v a c ci n e i n hi g h ri s k c ar di o v a s c ul ar 
p ati e nt s ( hi st or y of m y o c ar di al i nf ar cti o n or h e art f ail ur e).  
St u d y D ur ati o n  
A p pr o xi m at el y f o ur y e ar s ( F all 2 0 1 6 – S u m m er 2 0 2 0)  
St u d y C e nt er( s)  
A p pr o xi m at el y 1 8 0 cli ni c al sit e s i n t h e U nit e d St at e s a n d C a n a d a  
O bj e cti v e( s)  
T h e pri m ar y o bj e cti v e i s t o c o m p ar e hi g h -d o s e i nfl u e n z a v a c ci n e t o st a n d ar d -
d o s e v a c ci n e i n t er m s of t h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e of d e at h or 
c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n wit hi n e a c h e nr olli n g  s e a s o n.  
N u m b er of S u bj e ct s  
9, 3 0 0  
F u n di n g S o ur c e  
N H L BI U 0 1 H L 1 3 0 1 6 3  a n d U 0 1 H L 1 3 0 2 0 4  a n d S a n ofi -P a st e ur  
Cli ni c altri al s. g o v  
N C T 0 2 7 8 7 0 4 4  
F D A St at u s  
B ot h st u d y dr u g s ar e F D A -a p pr o v e d f or pr e v e nti o n of s e a s o n al i nfl u e n z a 
di s e a s e c a u s e d b y i nfl u e n z a A s u bt y p e vir u s e s a n d t y p e B vir u s. U s e of t h e 
hi g h d o s e tri v al e nt v a c ci n e i s i n v e sti g ati o n al  i n a d ult s u n d er 6 5 y e ar s ol d. T h e 
F D A h a s d e e m e d t hi s st u d y I N D E x e m pt.  
H e alt h C a n a d a St at u s  
B ot h st u d y dr u g s ar e H e alt h C a n a d a -a p pr o v e d f or pr e v e n ti o n of s e a s o n al 
i nfl u e n z a di s e a s e c a u s e d b y i nfl u e n z a A s u bt y p e vir u s e s a n d t y p e B vir u s. U s e 
of t h e hi g h d o s e tri v al e nt v a c ci n e i s i n v e sti g ati o n al i n a d ult s u n d er 6 5 y e ar s 
ol d.  T hi s st u d y i s r e g ul at e d b y H e alt h C a n a d a f or t h e p arti ci p ati n g C a n a di a n 
si te s.  
Di a g n o si s a n d M ai n 
I n cl u si o n Crit eri a 
R e c e nt h o s pit ali z ati o n f or a c ut e m y o c ar di al i nf ar cti o n ( A M I) or h e art f ail ur e 
( H F) 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 1 1  of 5 0   
 
St u d y Pr o d u ct( s), D o s e, 
R o ut e, R e gi m e n  
Fl u z o n e ® Hi g h -D o s e Tri v al e nt I nfl u e n z a V a c ci n e ( 6 0 μ g/ str ai n, TI V  
1 d o s e ( 0. 5 m L) I M a n n u all y  
R ef er e n c e t h er a p y  
Fl u z o n e ® Q u a dri v al e nt I nfl u e n z a V a c ci n e ( 1 5 μ g/ str ai n, QI V)  
1 d o s e ( 0. 5 m L) I M a n n u all y  
D ur ati o n of a d mi ni str ati o n  
1 d o s e a n n u all y f or u p t o t hr e e i nfl u e n z a s e a s o n s  
 
 
St ati sti c al M et h o d ol o g y  
A m o difi e d i nt e nti o n -t o-tr e at ( mI T T) a n al y si s c o m p ari n g  ti m e t o fir st o c c urr e n c e 
of d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n wit hi n e a c h e nr olli n g s e a s o n.  
 
5. 0  
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E  
 
5. 1  
R ati o n al e  
I nfl u e n z a i nf e cti o n i s k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d ri s k of c ar di o v a s c ul ar ( C V) e v e nt s. 1- 3  
S e v er al li n e s of i n v e sti g ati o n s u g g e st t h at i nfl u e n z a v a c ci n e mi g ht att e n u at e c ar di a c ri s k i n hi g h -
ri s k p o p ul ati o n s.4- 8   H o w e v er, i nfl u e n z a v a c ci n e i s wi d el y a n d pr of o u n dl y u n d er utili z e d i n t hi s 
p o p ul ati o n. 9- 1 1  O ur m et a -a n al y si s of r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al s ( R C T s) s u g g e st s t h e u s e of 
i nfl u e n z a v a c ci n e c o m p ar e d wit h pl a c e b o or r o uti n e c ar e i n hi g h-ri s k p ati e nt s i s a s s o ci at e d wit h a 
l o w er ri s k of m aj or a d v er s e c ar di o v a s c ul ar e v e nt s ( M A C E) ( 2. 9 % v s. 4. 7 %; ri s k r ati o [ R R] 0. 6 4, 
9 5 % CI, 0. 4 8 -0. 8 6; P = 0. 0 0 3). 1 2   Fi v e k e y o b s er v ati o n s fr o m t hi s a n al y si s a n d o ur m e c h a ni sti c w or k 
f or m t h e r ati o n al e t o pr o c e e d wit h a d efi niti v e r a n d o mi z e d, c o ntr oll e d tri al t o e xt e n d t h e s e fi n di n g s: 
( 1) a tr e at m e nt i nt er a cti on d et e ct e d b et w e e n p ati e nt s wit h ( R R 0. 4 5, 9 5 % CI, 0. 3 2 -0. 6 3) a n d 
wit h o ut ( R R 0. 9 4, 9 5 % CI, 0. 5 5 -1. 6 1) a r e c e nt a c ut e c or o n ar y s y n dr o m e ( P -i nt er a cti o n = 0. 0 2) 
s u g g e st s t h at hi g h er ri s k c ar di o v a s c ul ar p ati e nt s d eri v e t h e gr e at e st c ar di o pr ot e cti v e b e n efit fr o m  
i nfl u e n z a v a c ci n e; ( 2) f urt h er r e d u cti o n i n M A C E w a s s u g g e st e d i n R C T s of m or e p ot e nt v er s u s 
st a n d ar d i nfl u e n z a v a c ci n e ( R R 0. 7 2, 9 5 % CI, 0. 4 6 -1. 1 3); ( 3) p ati e nt s wit h a d v a n c e d h e art 
di s e a s e i n t h e f or m of h e art f ail ur e ( H F) w h o c o ntr a ct i nfl u e n z a ar e at si g nifi c a ntl y gr e at er ri s k f or 
a c ut e H F a n d C V  h o s pit ali z ati o n s d uri n g wi nt er m o nt h s c o m p ar e d wit h si mil ar hi g h -ri s k p ati e nt s 
wit h o ut i nfl u e n z a i nf e cti o n; ( 4) e vi d e n c e fr o m o ur l a b a n d ot h er s i n di c at e s t h at p ati e nt s wit h H F 
h a v e r e d u c e d i nfl u e n z a a nti b o d y tit er s a n d alt er e d c yt o ki n e pr o d u cti o n f oll o wi n g i nfl u e n z a 
v a c ci n ati o n (i m m u n o s e n e s c e n c e), a n d t h at t hi s r e d u cti o n i s r el at e d t o t h e s e v erit y of u n d erl yi n g 
h e art di s e a s e; 1 3 -1 5  a n d ( 5) o ur pil ot R C T s u g g e st s t h at i m m u n o s e n e s c e n c e i n p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d h e art di s e a s e m a y b e o v er c o m e wit h hi g h er -d o s e  i nfl u e n z a v a c ci n e.1 6   
 
S e v er al st u di e s i n ol d er a d ult s h a v e t e st e d hi g h er v a c ci n e d o s e s a n d h a v e s h o w n hi g h er a nti b o d y 
tit er pr o d u cti o n c o m p ar e d t o a st a n d ar d v a c ci n e d o s e, wit h n o i n cr e a s e i n s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s. 1 7 -1 9  R e c e ntl y, a p h a s e 3 tri al of 3 2, 0 0 0 h e alt h y el d erl y a d ult s d e m o n str at e d a r e d u c e d r at e 
of l a b or at or y -c o nfir m e d i nfl u e n z a a m o n g s u bj e ct s  r a n d o mi z e d t o Fl u z o n e Hi g h-D o s e c o m p ar e d 
wit h st a n d ar d Fl u z o n e  wit h n o i n cr e a s e i n s eri o u s a d v er s e e v e nt s. A n a n al y si s fr o m t hi s tri al 
s h o w e d  t h at t h e hi g h-d o s e v a c ci n e t e n d e d t o r e d u c e t h e ri s k of p n e u m o ni a, all -c a u s e 
h o s pit ali z ati o n s, a n d c ar di o p ul m o n ar y e v e nt s. 2 0   T h o u g h t h e hi g h -d o s e  v a c ci n e i s c urr e ntl y 
li c e n s e d f or u s e i n m e di c all y st a bl e i n di vi d u al s o v er a g e 6 5 y e ar s  i n t h e U nit e d St at e s a n d 
C a n a d a , t h e A d vi s or y C o m mitt e e o n I m m u ni z ati o n Pr a cti c e s ( A CI P ) d o e s n ot a d v o c at e u s e of 
hi g h -d o s e  o v er st a n d ar d -d o s e  i n ol d er a d ult s. O ur pil ot r a n d o mi z e d c o ntr oll e d  tri al i n hi g h-ri s k 
h e art f ail ur e p ati e nt s s u g g e st s t h at hi g h -d o s e v a c ci n e c a n c o nf er si g nifi c a ntl y i n cr e a s e d i m m u n e 
r e s p o n s e t h a n st a n d ar d -d o s e  v a c ci n e i n t hi s v ul n er a bl e p o p ul ati o n. H o w e v er, hi g h -d o s e v a c ci n e 
h a s n ot b e e n s p e cifi c all y st u di e d i n hi g h -ri s k c ar di a c p ati e nt s i n r el ati o n t o c ar di o p ul m o n ar y 
o ut c o m e s.  
 
I N V E S T E D i s a l ar g e, a d e q u at el y p o w er e d, m ulti c e nt er tri al t o a s s e s s t h e c ar di o p ul m o n ar y b e n efit 
of hi g h - c o m p ar e d wit h st a n d ar d -d o s e i nfl u e n z a v a c ci n e i n a hi g h -ri s k c ar di o v a s c ul ar p o p ul ati o n. 
In c o ntr a st t o m or e c o m pl e x i nt er v e nti o n s i n p ati e nt s wit h c ar di a c di s e a s e, t h e m aj or p ot e nti al 
b e n efit s of t hi s i nt er v e nti o n ar e a) t h e e a s e of a d mi ni str ati o n, b) l o w c o st, c) 1 0 0 % v a c ci n ati o n 
a d h er e n c e a n d d) w ell e st a bli s h e d a n d e xtr e m el y l o w ri s k. T hi s tri al, if p o siti v e, h a s t h e p ot e nti al t o 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 1 2  of 5 0   
 
s u b st a nti all y i m p a ct a m aj or p o p ul ati o n attri b ut a bl e C V ri s k, c h a n g e pr a cti c e, a n d i nf or m h e alt h 
p oli c y b y b o o sti n g utili z ati o n of i nfl u e n z a v a c ci n ati o n.  
 
5. 2  
D e s cri pti o n of I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct  
S u bj e ct s  will b e a s s i g n e d t o r e c ei v e o n e of t w o f or m ul ati o n s of i nfl u e n z a v a c ci n e: hi g h -d o s e 
(Fl u z o n e ®  hi g h -d o s e  TI V ), or st a n d ar d-d o s e ( Fl u z o n e ®  QI V ). V a c ci n e will  b e a d mi ni st er e d 
i ntr a m u s c ul arl y o n c e at r a n d o mi z ati o n a n d y e arl y t h er e aft er . St u d y m e di c ati o n will b e pr o vi d e d b y 
S a n ofi -P a st e ur.  
 
5. 3  
S u m m ar y of Fi n di n g s fr o m R el e v a nt St u di e s a n d Cli ni c al Tri al s  
Di a z Gr a n a d o s et al. c o n d u ct e d a p h a s e III b – I V, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d, a cti v e -
c o ntr oll e d tri al t o c o m p ar e hi g h -d o s e  i nfl u e n z a v a c ci n e ( 6 0 μ g H A U p er str ai n) wit h st a n d ar d -d o s e  
tri v al e nt, i n a cti v at e d i nfl u e n z a v a c ci n e ( 1 5 μ g H A U p er str ai n) i n 3 1, 9 8 9 a d ult s 6 5 y e ar s of a g e or 
ol d er. T h e pri m ar y e n d p oi nt  of t h e st u d y w a s t h e o c c urr e n c e, at l e a st 1 4 d a y s aft er v a c ci n ati o n, of 
l a b or at or y-c o nfir m e d i nfl u e n z a  c a u s e d b y a n y i nfl u e n z a vir al t y p e s or s u bt y p e s, i n a s s o ci ati o n wit h 
a pr ot o c ol -d efi n e d i nfl u e n z a -li k e ill n e s s. I n t ot al, 2 2 8 s u bj e ct s  i n t h e hi g h -d o s e  gr o u p ( 1. 4 %) a n d 
3 0 1 s u bj e ct s  i n t h e st a n d ar d -d o s e  gr o u p ( 1. 9 %) h a d l a b or at or y c o nfir m e d i nfl u e n z a c a u s e d b y a n y 
vir al t y p e or s u bt y p e a s s o ci at e d wit h a pr ot o c ol -d efi n e d i nfl u e n z a -li k e ill n e s s (r el ati v e effi c a c y, 
2 4. 2 %; 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al [ CI], 9. 7 t o 3 6. 5 % ). A nti b o d y tit er s wer e si g nifi c a ntl y hi g h er a m o n g 
t h o s e w h o r e c ei v e d hi g h -d o s e  v er s u s st a n d ar d - do s e  v a c ci n e.  
 
K eit el et al. c o m p ar e d s e v er al TI V d o s e s ( 1 5, 3 0, a n d 6 0 μ g H A U) i n 2 0 2 a d ult s o v er 6 5 y e ar s of 
a g e i n a r a n d o mi z e d, c o ntr oll e d tri al. 1 7  A nti b o d y tit er s w er e m e a s ur e d i n s er u m b y 
h e m a g gl uti n ati o n i n hi biti o n a s s a y ( HI A), t h e g ol d st a n d ar d f or m e a s ur e m e nt of h u m or al i m m u n e 
r e s p o n s e s. S af et y e n d p oi nt s i n cl u d e d t h e fr e q u e n c y a n d s e v erit y of l o c al a n d s y st e mi c a d v er s e 
r e a cti o n s. T h er e w er e d o s e-r el at e d i n cr e a s e s i n m e a n a nti b o d y tit er s a n d r at e s of s er o pr ot e cti o n 
f or t h e A/ H 3 N 2 a n d B -t y p e a nti g e n s. Hi g h e st tit er s w er e a c hi e v e d wit h t h e 6 0 μ g d o s e. T h e s e 
fi n di n g s w er e c o nfir m e d i n a p h a s e II r a n d o mi z e d st u d y c o m p ari n g 6 0 μ g t o 1 5 μ g TI V i n 4 1 4 ol d er 
a d ult s. 2 1  M e a n a nti b o d y tit er s i n cr e a s e d si g nifi c a ntl y aft er i m m u ni z ati o n f or b ot h gr o u p s, b ut t h e 
hi g h er d o s e i n d u c e d a si g nifi c a ntl y gr e at er i n cr e a s e i n tit er s f or all t hr e e v a c ci n e a nti g e n s ( p < 0. 0 1 
f or c o m p ari s o n of hi g h- v s. st a n d ar d -d o s e  TI V f or A/ H 1 N 1 a n d A/ H 3 N 2, a n d p = 0. 0 4 f or B -t y p e). 
 
5. 4  
S u m m ar y of t h e K n o w n a n d P ot e nti al Ri s k s a n d B e n efit s  t o H u m a n S u bj e ct s 
Mil d s or e n e s s at t h e i nj e cti o n sit e, h e a d a c h e, a n d m u s cl e a c h e s ar e t h e m o st c o m m o nl y r e p ort e d 
s y m pt o m s f oll o wi n g i nfl u e n z a v a c ci n ati o n. A s wit h all v a c ci n e s, r e ci pi e nt s of t h e i nfl u e n z a v a c ci n e 
i n c ur a sli g ht ri s k of e x p eri e n ci n g a s e v er e all er gi c r e a cti o n. Si g n s of s eri o u s all er gi c r e a cti o n c a n 
i n cl u d e br e at hi n g pr o bl em s, h o ar s e n e s s or w h e e zi n g, hi v e s, p al e n e s s, w e a k n e s s, a f a st 
h e art b e at, or di z zi n e s s. If r e a cti o n s li k e t hi s o c c ur, it i s wit hi n a f e w mi n ut e s t o a f e w h o ur s aft er 
t h e v a c ci n e. T h er e i s s o m e e vi d e n c e of a li n k b et w e e n s o m e i nfl u e n z a v a c ci n e s a n d G uill ai n-B arr é 
s y n dr o m e ( G B S).  G B S i s a di s e a s e t h at c a n c a u s e s eri o u s a n d e v e n p er m a n e nt d a m a g e t o t h e 
n er v o u s s y st e m.  A b o ut 1 i n 1 0 0, 0 0 0 p e o pl e p er y e ar d e v el o p G B S, a s m all n u m b er of t h e s e 
c a s e s m a y b e tri g g er e d b y i nfl u e n z a v a c ci n e s.   
 
T h e s af et y of hi g h er d o s e s of i nfl u e n z a v a c ci n e h a s b e e n e v al u at e d i n t hr e e st u di e s  i n ol d er 
a d ult s. 1 7 ,1 8 ,2 1  C o u c h et al . c o m p ar e d st a n d ar d -d o s e ( 1 5 µ g ) t o hi g h -d o s e  ( 6 0µ g ) v a c ci n e i n a m ulti-
sit e, p h a s e II r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, str atifi e d ( b a s e d o n pri or v a c ci n e u s e) st u d y.  S u bj e ct s  
w er e i n str u ct e d t o r e c or d t h eir t e m p er at ur e a n d a d v er s e eff e ct s o n a d ail y b a si s f or 1 2 d a y s. E a c h 
s u bj e ct  w a s c o nt a ct e d b y p h o n e b et w e e n d a y s 8 a n d 1 2 a n d at 7 m o nt h s t o r e vi e w o c c urr e n c e of 
a d v er s e e v e nt s. I n v e sti g at or s f o u n d m or e r e p ort s of l o c al p ai n a n d m y al gi a s r el at e d t o hi g h -d o s e  
v a c ci n e. T h er e w er e n o si g nifi c a nt diff er e n c e s i n s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( all er gi c r e a cti o n s, 
s u st ai n e d m y al gi a s) b et w e e n t h e gr o u p s.  
 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 1 3  of 5 0   
 
K eit el et al . c o m p ar e d s af et y a n d effi c a c y of v ari o u s i nfl u e n z a v a cci n e d o s e s i n p ati e nt s ol d er t h a n 
6 5  y e ar s . S u bj e ct s  w er e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e eit h er pl a c e b o, 1 5, 3 0, or 6 0 μ g of i nfl u e n z a 
v a c ci n e. Or al t e m p er at ur e, i nj e cti o n sit e, a n d s y st e mi c s y m pt o m s a n d si g n s w er e r e c or d e d i n a 
d ail y di ar y f or 7 d a y s p o st  i m m u ni z ati o n. S u bj e ct s  w er e a s s e s s e d at 3 0 mi n ut e s, 2 a n d 2 8 d a y s f or 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s. N o s e v er e i nj e cti o n sit e di s c o mf ort w a s r e p ort e d a s m o st r e a cti o n s w er e 
mil d. D o s e -r el at e d i n cr e a s e s i n i nj e cti o n sit e di s c o mf ort a n d r e d n e ss or s w elli n g w er e o b s er v e d 
b ut all d o s a g e s w er e w ell t ol er at e d. S y st e mi c s y m pt o m s ( h e a d a c h e, m al ai s e, n a u s e a, b o d y 
a c h e s) di d n ot diff er b et w e e n gr o u p s. Alt er n ati v e t o t hi s st u d y, s u bj e ct s  m a y r e c ei v e i nfl u e n z a 
v a c ci n e a s p er st a n d ar d of c ar e.  
 
5. 5  
R ati o n al e f or t h e st u d y 
 
A s n ot e d i n S e cti o n s 5. 3 a n d 5. 4 a b o v e, t h e ri s k/ b e n efit r ati o of t hi s st u d y i s f a v or a bl e.  T h e ri s k of 
a d v er s e v a c ci n e r e a cti o n s i s l o w, a n d m o st ar e r el ati v el y mi n or i n n at ur e. T h er e will b e s o m e 
u n a v oi d a bl e i n c o n v e ni e n c e t o s u bj e ct s a n d f a mili e s b e c a u s e of st u d y vi sit s a n d o pti o n al bl o o d 
dr a w s.  S u bj e ct s ar e n ot e x p e ct e d t o b e n efit dir e ctl y fr o m p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y. It i s p o s si bl e 
t h at s u bj e ct s w h o r e c ei v e a hi g h er d o s e of v a c ci n e will h a v e a str o n g er i m m u n e r e s p o n s e, w hi c h 
m a y pr ot e ct t h e m m or e a g ai n st i nfl u e n z a vir u s i nf e cti o n. R e g ar dl e s s of tr e at m e nt a s si g n m e nt, 
s u bj e ct s will r e c ei v e i nfl u e n z a v a c ci n ati o n a s p art of t h e st u d y, w hi c h h a s s h o w n t o b e b e n efi ci al i n 
r e d u ci n g t h e c h a n c e of g etti n g i nfl u e n z a vir u s i nf e cti o n s. 
 
All st u d y c o st s n ot r el at e d t o st a n d ar d cli ni c al c ar e a n d p erf or m e d s ol el y f or t h e p ur p o s e of 
r e s e ar c h will b e p ai d f or b y t h e st u d y f u n di n g a g e n c y. Gi v e n t h e a nti ci p at e d b e n efit s t o s u bj e ct s 
a n d ot h er s wit h  i nfl u e n z a v a c ci n e, t h e ri s k s ar e r e a s o n a bl e. 
 
5. 6  
C orr el ati v e St u di e s  
 
5. 6. 1  I m m u n e R e s p o n s e s S u b st u d y  
A nti b o d y tit er s t o i nfl u e n z a v a c ci n e a nti g e n s, s er o pr ot e cti o n, a n d s er o c o n v er si o n will b e a s s e s s e d 
i n a s u b gr o u p of s u bj e ct s ( N = u p t o 3, 0 0 0) t o t e st t h e h y p ot h e si s t h at a hi g h er i nfl u e n z a v a c ci n e d o s e 
will r e s ult i n m or e pr o n o u n c e d h u m or al i m m u n e r e s p o n s e, e vi d e n c e d b y gr e at er m e a n tit er s p o st -
v a c ci n ati o n a n d hi g h er a nti b o d y tit er c h a n g e s fr o m b a s eli n e, a n d t o t e st t h e h y p ot h e si s t h at hi g h er 
a nti b o d y c o n c e ntr ati o n s will b e a s s o ci at e d wit h a r e d u c e d r at e of t h e  c o m p o sit e of all -c a u s e d e at h 
a n d c ar di o p ul m o n ar y  h o s pit ali z ati o n  
 
5. 6. 2  A d ult C o n g e nit al H e art Di s e a s e ( A C H D) S u b st u d y  
A 5 0 0 -p ati e nt c o h ort c o m pri s e d of a d ult s wit h c o n g e nit al h e art di s e a s e ( A C H D) will b e a s s e s s e d 
t o t e st t h e h y p ot h e si s t h at hi g h d o s e v a c ci n e will r e d u c e t h e c o m p o sit e of d e at h or c ar di o p ul m o n ar y 
h o s pit ali z ati o n s. S e e A p p e n di x B.  
 
 
6. 0  
T RI A L O B J E C TI V E S  
 
6. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  
T h e pri m ar y o bj e cti v e i s t o c o m p ar e hi g h -d o s e  tri v al e nt i nfl u e n z a v a c ci n e t o st a n d ar d -d o s e  
q u a dri v al e nt  i nfl u e n z a v a c ci n e o n  ti m e t o fir st o c c urr e n c e of d e at h or c ar di o p ul m o n ar y 
h o s pit ali z ati o n wit hi n e a c h e nr olli n g  s e a s o n.  
 
6. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  
 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 1 4  of 5 0   
 
6. 2. 1  T o c o m p ar e t h e eff e ct of hi g h -d o s e  i nfl u e n z a v a c ci n e v er s u s st a n d ar d -d o s e  v a c ci n e o n 
t ot al (fir st a n d r e c urr e nt) c ar di o p ul m o n ar y h o spit ali z ati o n s or d e at h  
6. 2. 2  T o c o m p ar e t h e eff e ct of hi g h -d o s e  i nfl u e n z a v a c ci n e v er s u s st a n d ar d -d o s e  v a c ci n e o n 
ti m e t o fir st o c c urr e n c e of c ar di o v a s c ul ar d e at h or c ar di o v a s c ul ar h o s pit ali z ati o n wit hi n 
e a c h e nr olli n g  s e a s o n  
6. 2. 3  T o c o m p ar e t h e eff e ct of hi g h -d o s e  infl u e n z a v a c ci n e v er s u s st a n d ar d -d o s e  v a c ci n e o n 
ti m e t o fir st o c c urr e n c e of d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n a cr o s s all e nr oll i n g 
s e a s o n s  
6. 2. 4  T o c o m p ar e t h e eff e ct of hi g h -d o s e  i nfl u e n z a v a c ci n e v er s u s st a n d ar d -d o s e  v a c ci n e o n t h e 
i n di vi d u al c o m p o n e nts of t h e pri m ar y e n d p oi nt  
6. 2. 5  T o c o m p ar e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of hi g h -d o s e  i nfl u e n z a v a c ci n e v er s u s st a n d ar d -
d o s e  v a c ci n e i n a hi g h -ri s k c ar di o v a s c ul ar p o p ul ati o n  
 
6. 3  
C orr el ati v e St u d y  O bj e cti v e s   
 
6. 3. 1  I m m u n e R e s p o n s e S u b st u d y  
T o  t e st  t h e  h y p ot h e si s  t h at  a hi g h er  i nfl u e n z a  v a c ci n e  d o s e  will  r e s ult  i n  m or e  pr o n o u n c e d 
h u m or al  i m m u n e  r e s p o n s e,  e vi d e n c e d  b y  gr e at er  m e a n  tit er s  p o st -v a c ci n ati o n  a n d  hi g h er 
a nti b o d y  tit er  c h a n g e s  fr o m  b a s eli n e,  a n d  t o  t e st  t h e  h y p ot h e si s  t h at  hi g h er  a nti b o d y 
c o n c e ntr ati o n s will b e a s s o ci at e d wit h a r e d u c e d r at e of t h e c o m p o sit e of all -c a u s e d e at h a n d 
c ar di o p ul m o n ar y  h o s pit ali z ati o n.  A nti b o d y  tit er s  t o  i nfl u e n z a  v a c ci n e  a nti g e n s,  s er o pr ot e cti o n, 
a n d s er o c o n v er si o n will b e a s s e s s e d i n a s u b gr o u p of s u bj e ct s ( N = u p t o 3, 0 0 0). Bi o s p e ci m e n s 
will al s o b e utili z e d t o m e a s ur e g e n eti c m ar k er s a n d ot h er bi o m ar k er l e v el s.  
 
6. 3. 2  A C H D  S u b st u d y  
T h e pri m ar y o bj e cti v e i s t o t e st t h e h y p ot h e si s t h at hi g h d o s e ( 4 x) tri v al e nt i nfl u e n z a v a c ci n e will 
r e d u c e  t h e  c o m p o sit e  of  d e at h  or c ar di o p ul m o n ar y  h o s pit ali z ati o n s  c o m p ar e d  wit h  st a n d ar d 
d o s e q u a dri v al e nt i nfl u e n z a v a c ci n e i n t h e A C H D s u b gr o u p of t h e I N V E S T E D tri al.  
T h e pri m ar y e n d p oi nt i s t h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e of d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n 
wit hi n e a c h i nfl u e n z a s e a s o n i n t h e A C H D p o p ul ati o n.  
S e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e:  
6. 3. 2. 1  T o t e st t h e h y p ot h e si s t h at c o m p ar e d t o n o n -A C H D p ati e nt s e nr oll e d i n t h e I N V E S T E D tri al, 
A C H D p ati e nt s will h a v e a hi g h er c o m p o sit e e n d p oi nt of d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n s.  
6. 3. 2. 2  T o c o m p ar e t h e eff e ct of hi g h -d o s e i nfl u e n z a v a c ci n e v er s u s st a n d ar d -d o s e v a c ci n e o n ti m e 
t o fir st o c c urr e n c e of c ar di o v a s c ul ar d e at h or c ar di o v a s c ul ar h o s pit ali z ati o n i n t h e A C H D s u b gr o u p 
of t h e I N V E S T E D tri al  
6. 3. 2. 3  T o  t e st  t h e  h y p ot h e si s  t h at  c o m p ar e d  t o  n o n -A C H D  p ati e nt s  e nr oll e d  i n  I N V E S T E D  tri al, 
A C H D p ati e nt s will h a v e a l o w er r at e of a p pr o pri at e i nfl u e n z a v a c ci n ati o n i n t h e s e a s o n( s) pr e c e di n g 
t h eir e nr oll m e nt ( A p p e n di x B). 
 
6. 4  
E x pl or at or y O bj e cti v e s  
 
6. 4. 1  T o c o m p ar e t h e eff e ct of hi g h -d o s e  i nfl u e n z a v a c ci n e v er s u s st a n d ar d -d o s e  v a c ci n e o n 
ti m e t o fir st o c c urr e n c e of all-c a u s e d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n a c c or di n g t o 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 1 5  of 5 0   
 
eff e cti v e n e s s of v a c ci n e r el ati v e t o vir ul e n c e of i nfl u e n z a str ai n a n d t h e q u alit y of t h e m at c h 
b et w e e n i nfl u e n z a  str ai n a n d v a c ci n e wit hi n i n di vi d u al s e a s o n s  
6. 4. 2  T o c o m p ar e t h e eff e ct of hi g h -d o s e  i nfl u e n z a v a c ci n e v er s u s st a n d ar d -d o s e  v a c ci n e o n 
ti m e t o fir st o c c urr e n c e of c ar di o v a s c ul ar d e at h or h e art f ail ur e h o s pit ali z ati o n 
6. 4. 3  T o c o m p ar e t h e eff e ct of hi g h -d o s e  i nfl u e nz a v a c ci n e v er s u s st a n d ar d -d o s e  v a c ci n e o n 
ti m e t o fir st o c c urr e n c e of c ar di o v a s c ul ar d e at h, n o n-f at al MI, or n o n-f at al str o k e  
6. 4. 4  T o c o m p ar e t h e eff e ct of hi g h -d o s e  i nfl u e n z a v a c ci n e v er s u s st a n d ar d -d o s e  v a c ci n e o n 
ti m e t o fir st o c c urr e n c e of all-c a u s e d e at h  or  p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n s  
 
7. 0  
S T U D Y P O P U L A TI O N  
  
Eli gi bili ty w ai v er s ar e n ot p er mitt e d.  S u bj e ct s m u st m e et all of t h e i n c lu si o n a n d n o e x cl u si o n  crit eri a  t o b e 
e nr oll e d i n t h e st u d y.  St u d y v a c ci n ati o n  m a y n ot b e  gi v e n  u ntil i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d, 
i n cl u di n g pr e s e nt ati o n, di s c u s si o n a n d si g ni n g of t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m.  . 
 
 
 
I n cl u si o n Crit eri a  
1.  Willi n g t o gi v e writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d a bl e t o a d h er e t o d o si n g a n d st u d y vi sit  a n d 
f oll o w-u p  s c h e d ul e s  
2.  At l e a st 1 8 y e ar s of a g e  
3.  D o c u m e nt e d hi st or y of at l e a st o n e  of t h e b el o w C V e v e nt s:  
a.  H o s pit ali z ati o n f or s p o nt a n e o u s MI  (t y p e 1 or t y p e 2 e v e nt) (wit hi n o n e y e ar of 
b a s eli n e vi sit ) 
b.  H o s pit ali z ati o n f or h e art f ail ur e ( wit hi n t w o y e ar s of b a s eli n e vi sit ) b ut n ot 
c urr e ntl y a c ut el y d e c o m p e n s at e d .  
4.  F ulfill s at l e a st o n e  of t h e f oll o wi n g a d diti o n al ri s k f a ct or s:  
a.  Pri or MI h o s pit ali z ati o n (f or s u bj e ct s q u alif yi n g o n H F h o s pit ali z ati o n ) or a s e c o n d MI  
h o s pit ali z ati o n f or t h o s e q u alif yi n g b a s e d o n MI) 
b.  Pri o r H F h o s pit ali z ati o n (f or s u bj e ct s q u alif yi n g b a s e d o n MI  h o s pit ali z ati o n)  or a 
s e c o n d H F h o s pit ali z ati o n f or t h o s e q u alif yi n g b a s e d o n H F)  
c.  A g e ≥ 6 5 y e ar s  
d.  C urr e nt or hi st ori c al L V E F < 4 0 %  
e.  D o c u m e nt e d di a g n o si s ( vi a I C D-9 c o d e) of t y p e I or t y p e II di a b et e s m ellit u s 
(l a b or at or y fi n di n g s, e. g., el e v at e d A 1 C, F P G, pl a s m a gl u c o s e i n t h e a b s e n c e of a 
cli ni c al di a g n o si s i s n ot s uffi ci e nt ) 
f. C urr e nt B MI ≥ 3 0  
g.  D o c u m e nt e d hi st or y of r e n al i m p air m e nt ( e G F R ≤ 6 0  f or at l e a st 2 r e a di n g s i n t h e 
p a st y e ar ) 
h.  D o c u m e nt e d hi st or y of i s c h e mi c str o k e   
i. 
D o c u m e nt e d hi st or y of p eri p h er al art er y di s e a s e  
j. 
C urr e nt t o b a c c o s m o k er ( s m o k e s 1 or m or e ci g ar ett e s d ail y) 
E x cl u si o n Crit eri a  
1.  K n o w n all er g y, h y p er s e n siti vit y ( a n a p h yl a xi s), or G uill ai n -B arr é S y n dr o m e wit hi n 6 w e e k s 
aft er i nfl u e n z a v a c ci n e , or s e v er e all er g y t o e g g pr ot ei n 
2.  A n y n o n -c ar di a c c o n diti o n t h at i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or w o ul d l e a d t o lif e 
e x p e ct a n c y l e s s t h a n 9 m o nt h s  
3.  R e c ei pt of i nfl u e n z a v a c ci n e d uri n g c urr e nt i nfl u e n z a s e a s o n  
4.  A n y a c ut e i nf e cti o n r e q uiri n g a nti bi oti c s wit hi n 1 4 d a y s of i nfl u e n z a v a c ci n ati o n 
( pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s pri or t o d e nt al or ot h er pr o c e d ur e s, or s c h e d ul e d u s e of 
a nti bi oti c s f or ot h er t y p e s of pr o p h yl a xi s d o e s n ot e x cl u d e t h e s u bj e ct). If a n a c ut e c o ur s e 
of a nti bi oti c s i s r e q uir e d, t h e p ati e nt m a y still p arti ci p at e i n I N V E S T E D 1 4 d a y s aft er 
c o m pl eti n g a nti bi oti c s . 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 1 6  of 5 0   
 
5.  K n o w n  f e v er o v er 1 0 0 d e gr e e s F a hr e n h eit or 3 8 d e gr e e s C el si u s wit hi n 7 d a y s pri or t o 
infl u e n z a v a c ci n ati o n vi sit.  
6.  W o m e n w h o ar e pr e g n a nt or br e a st -f e e di n g* 
7.  N ot s uit a bl e f or st u d y p arti ci p ati o n d u e t o ot h er r e a s o n s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or  
*  A w o m a n  w h o  h a s  n ot  y et  g o n e  t hr o u g h  m e n o p a u s e  will  b e  c o u n s el e d  t o  u s e  a d e q u at e  birt h  c o ntr ol 
m e a s ur e s (i. e., or al, i m pl a nt e d or b arri er m et h o d s) w hil e e nr oll e d i n t hi s st u d y . Pr e g n a n c y st at u s will b e 
a s s e s s e d b y s elf -r e p ort. 
 
7. 1  
A c cr u al G o al  
A t ot al of 9, 3 0 0  s u bj e ct s will b e e nr oll e d fr o m a p pr o xi m at el y 1 8 0 sit e s a cr o s s t h e U nit e d St at e s 
a n d C a n a d a .  
 
T h e st u d y will e nr oll d uri n g  4 i nfl u e n z a s e a s o n s: o n e V a n g u ar d s e a s o n ( N = 5 0 0 s u bj e ct s), a n d 
t hr e e a d diti o n al s e a s o n s ( N =2, 9 3 3 e a c h). I N V E S T E D will utili z e s e v er a l “ n et w or k s” of 
p erf or m a n c e sit e s wit h e st a bli s h e d tr a c k r e c or d s i n cli ni c al tri al s, w hi c h t a k e a d v a nt a g e of e xi sti n g  
i nfr a str u ct ur e s t o i m pr o v e effi ci e n c y wit h s u bj e ct e nr oll m e nt a n d f oll o w u p. 
 
7. 2  
R e cr uit m e nt Pl a n  
S e v er al r e cr uit m e nt  str at e gi e s will b e e m pl o y e d, a n d sit e s wit hi n e a c h n et w or k will u s e a 
c o m bi n ati o n of m et h o d s d e p e n di n g o n t h eir c a p a biliti e s. S p e cifi c r e cr uit m e nt str at e gi e s ar e a s 
f oll o w s ( n o n-c o m pr e h e n si v e li st):  
1.  N et w or k s a n d sit e s wit h el e ctr o ni c h e alt h r e c or d a biliti e s will q u er y el e ctr o ni c h e alt h 
r e c or d s b a s e d o n st u d y e nr oll m e nt crit eri a a n d cr e at e s cr e e ni n g li st s f or i n di vi d u al sit e 
PI s , w hi c h will b e f or w ar d e d t o sit e r e s e ar c h p er s o n n el i n t h e e arl y s u m m er m o nt h s pri or 
t o e a c h e nr olli n g s e a s o n.  
2.  S u bj e ct s will b e e nr oll e d pri or t o di s c h ar g e fr o m a h o s pit ali z ati o n f or a c ut e h e art f ail ur e or 
m y o c ar di al i nf ar cti o n  if f o u n d n o l o n g er t o b e a c ut el y d e c o m p e n s at e d. 
3.  E nr oll m e nt will o c c ur a s p art of a n o ut p ati e nt vi sit i n a c ar di ol o g y or pri m ar y c ar e  cli ni c, 
c ar di a c r e h a b vi sit, or ot h er cli ni c al s etti n g pri or t o r o uti n e i nfl u e n z a v a c ci n ati o n 
c a m p ai g n s. T h e e nr olli n g sit e s will g e n er all y b e c ar di ol o g y s p e ci alt y cli ni c s wit h a l ar g e 
v ol u m e of m y o c ar di al i nf ar cti o n  or h e art f ail ur e p ati e nt s. P ot e nti al p arti ci p a nt s will b e 
a p pr o a c h e d b y a m e m b er of t h e h e alt h c ar e t e a m t o a s s e s s i nt er e st i n p arti ci p ati n g i n 
I N V E S T E D.  
4.  W h e n f e a si bl e, l ett er s will b e m ail e d t o p ot e nti al s u bj e ct s (i d e ntifi e d eit h er t hr o u g h 
el e ctr o ni c q u eri e s or t hr o u g h cli ni c p ati e nt li st s), r e mi n di n g t h e m t o g et v a c ci n at e d d uri n g 
t h e f all m o nt h s a n d i nf or mi n g t h e m a b o ut t h e I N V E S T E D st u d y.  
5.  P ot e nti al s u bj e ct s m a y u n d er g o a n i niti al eli gi bilit y s cr e e n b y p h o n e.  
6.  I n di vi d u al sit e s m a y u s e a d diti o n al str at e gi e s f or w hi c h I R B a p pr o v al will b e o bt ai n e d pri or t o 
i m pl e m e nt ati o n. 
 
It i s a nti ci p at e d t h at a l ar g e p orti o n of s u bj e ct s will b e i d e ntifi e d pri or t o t h e st art of i nfl u e n z a 
s e a s o n, w hil e t h e r e m ai n d er will b e e nr oll e d fr o m mi d -A u g u st t hr o u g h J a n u ar y . I nfl u e n z a 
v a c ci n e i s t y pi c all y a v ail a bl e at t h e e n d of A u g u st, a n d it i s cr u ci al t o r e cr uit i n di vi d u al s e arl y 
pri or t o t h eir r o uti n e r e c ei pt of i nfl u e n z a v a c ci n e. I niti al st u d y vi sit s will b e s c h e d ul e d i n 
a d v a n c e t o c o m m e n c e w h e n a n n u al f or m ul ati o n s of e a c h st u d y v a c ci n e will b e a v ail a bl e f or 
u s e i n t h e tri al.   
 
8. 0   
IN V E S TI G A TI O N A L P R O D U C T  
 
8. 1  
Fl u z o n e ® Q u a dri v al e nt I nfl u e n z a V a c ci n e ( 1 5 μ g/ str ai n, QI V)  
Fl u z o n e Q u a dri v al e nt i nfl u e n z a v a c ci n e i s li c e n s e d i n t h e U nit e d St at e s a n d C a n a d a, a n d i s 
i n di c at e d f or a cti v e i m m u ni z ati o n of p er s o n s 6 m o nt h s of a g e a n d ol d er a g ai n st i nfl u e n z a di s e a s e 

V er si o n 4 . 0: 0 7/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 1 7  of 5 0   
 
c a u s e d b y i nfl u e n z a vir u s s u bt y p e s A a n d t y p e B.   A si n gl e i nj e ct a bl e st eril e s u s p e n si o n 0. 5 m L 
d o s e  c o nt ai n s 1 5 μ g of f o ur vir al str ai n s f or a t ot al of 6 0 μ g i n o n e d o s e.   
 
8. 2  
Fl u z o n e ® Hi g h -D o s e Tri v al e nt I nfl u e n z a V a c ci n e ( 6 0 μ g/ str ai n, TI V)  
Fl u z o n e Hi g h -D o s e i nfl u e n z a v a c ci n e i s li c e n s e d i n t h e U nit e d St at e s a n d C a n a d a a n d i s i n di c at e d 
f or a cti v e i m m u ni z ati o n of p er s o n s 6 5 y e ar s of a g e a n d ol d er a g ai n st i nflu e n z a di s e a s e c a u s e d b y 
i nfl u e n z a vir u s s u bt y p e s A a n d t y p e B. A si n gl e i nj e ct a bl e st eril e s u s p e n si o n 0. 5 m L d o s e c o nt ai n s 
6 0 μ g of t hr e e vir al str ai n s f or a t ot al of 1 8 0 μ g i n o n e d o s e.    
 
8. 3  
Pr o p erti e s  
B ot h i n a cti v at e d i nfl u e n z a v a c ci n e s ar e pr e p ar e d fr o m i nfl u e n z a vir u s e s pr o p a g at e d i n 
e m br y o n at e d c hi c k e n e g g s. T h e vir u s -c o nt ai ni n g all a nt oi c fl ui d i s h ar v e st e d a n d i n a cti v at e d wit h 
f or m al d e h y d e. I nfl u e n z a vir u s i s c o n c e ntr at e d a n d p urifi e d i n a li n e ar s ucr o s e d e n sit y gr a di e nt 
s ol uti o n u si n g a c o nti n u o u s fl o w c e ntrif u g e. T h e vir u s i s t h e n c h e mi c all y di sr u pt e d u si n g a n o n -
i o ni c s urf a ct a nt, o ct yl p h e n ol et h o x yl at e ( Trit o n ® X-1 0 0), pr o d u ci n g a “ s plit vir u s”. T h e s plit vir u s i s 
f urt h er p urifi e d a n d t h e n s u s p e n de d i n s o di u m p h o s p h at e -b uff er e d i s ot o ni c s o di u m c hl ori d e 
s ol uti o n. T h e pr o c e s s u s e s  a d diti o n al c o n c e ntr ati o n f a ct or aft er  t h e ultr afiltr ati o n st e p t o o bt ai n a 
hi g h er h e m a g gl uti ni n ( H A) a nti g e n c o n c e ntr ati o n.  A nti g e n s fr o m t h e t hr e e/f o ur str ai n s i n cl u d e d i n 
t h e v a c ci n e ar e pr o d u c e d s e p ar at el y a n d t h e n c o m bi n e d .  T h e s u s p e n si o n f or i nj e cti o n i s cl e ar 
a n d sli g htl y o p al e s c e nt i n c ol or.  
 
8. 4  
A c q ui siti o n  & S hi p pi n g  
S a n ofi P a st e ur will pr o vi d e b ot h d o s e s of Fl u z o n e a s 0. 5 m L si n gl e -d o s e, pr e -fill e d s yri n g e s.  
Bi ol o gi c s I n c. will b e r e s p o n si bl e f or bli n di n g t h e s yri n g e s a n d di stri b utin g st u d y m e di c ati o n s t o t h e 
cli ni c al sit e s. E a c h v a c ci n e s hi p m e nt will i n cl u d e a t e m p er at ur e -m o nit ori n g d e vi c e t o v erif y 
m ai nt e n a n c e of t h e c ol d c h ai n d uri n g tr a n sit, a s w ell a s a p a c ki n g s li p. O n d eli v er y of t h e pr o d u ct 
t o t h e sit e, t h e p er s o n i n c h ar g e of pr o d u ct r e c ei pt will f oll o w t h e i n str u cti o n s gi v e n i n t h e M a n u al 
of Pr o c e d ur e s, i n cl u di n g c h e c ki n g t h at t h e c ol d c h ai n w a s m ai nt ai n e d d uri n g s hi p m e nt (i. e., 
v erifi c ati o n of t h e t e m p er at ur e r e c or d er s). T h e c o nt e nt s of t h e s hi p m e nt will t h e n b e r e v i e w e d a n d 
v erifi e d a g ai n st t h e p a c ki n g s li p, a n d will b e d o c u m e nt e d a s i n str u ct e d at t h e i niti ati o n vi sit. T h e 
t e m p er at ur e m o nit ori n g d e vi c e will b e r e a d b y t h e r e s p o n si bl e p er s o n.  
 
If t he t e m p er at ur e -m o nit ori n g d e vi c e i n di c at e s t h at t h e c ol d c h ai n h a s b e e n br o k e n, t h e e ntir e  
s hi p m e nt m u st b e i m m e di at el y q u ar a nti n e d i n r efri g er at e d c o n diti o n s ( 2 – 8° C). S e e t h e M a n u al of 
Pr o c e d ur e s f or f urt h er i nf or m ati o n o n pr o c e s si n g t e m p er at ur e d e vi ati o n s  d uri n g s hi p m e nt.  
 
Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or e n s uri n g a p pr o pri at e r e c ei pt, u s e, di s p o siti o n a n d r e c o n cili ati o n of t h e 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a s o utli n e d i n t h e M a n u al of Pr o c e d ur e s.  
 
8. 5  
Pr o d u ct St or a g e a n d St a bilit y  
I n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e st ore d u n d er c o ntr oll e d t e m p er at ur e ( b et w e e n 2 - 8 ° C) wit h 
e x c ur si o n s p er mitt e d t o r o o m t e m p er at ur e f or v a c ci n e a d mi ni str ati o n. All i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
m u st b e st or e d i n a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s o utli n e d i n t h e p a c k a g e i n s ert. I n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct m u st b e st or e d s e p ar at el y fr o m n or m al h o s pit al st o c k s a n d m u st b e st or e d i n a s e c ur el y 
l o c k e d ar e a a c c e s si bl e o nl y t o a ut h ori z e d tri al p er s o n n el u ntil di s p e n s e d. T h e v a c ci n e s m u st n ot 
b e fr o z e n. T h e t e m p er at ur e m u st b e m o nit or e d a n d d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pr i at e f or m f or t h e 
e ntir e ti m e t h at t h e v a c ci n e i s at t h e tri al sit e. I n c a s e of a c ci d e nt al fr e e zi n g or  di sr u pti o n of t h e 
c ol d c h ai n, v a c ci n e s m u st n ot b e a d mi ni st er e d, a n d t h e I n v e sti g at or or  r e s p o n si bl e p er s o n s h o ul d 
c o nt a ct Bi ol o gi c s , I n c. f or f urt h er i n str u cti o n s. 
 
8. 6  
A c c o u nt a bilit y Pr o c e d ur e s  
V a c ci n e will b e s hi p p e d t o e a c h sit e at t h e st art of t h e e nr olli n g s e a s o n a n d at a d diti o n al ti m e s 
t hr o u g h o ut t h e i nfl u e n z a s e a s o n if n e e d e d, d e p e n d e nt o n t h at sit e’ s r e cr uit m e nt. T h e p er s o n i n 

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P a g e 1 8  of 5 0   
 
c h ar g e of pr o d u ct m a n a g e m e nt at t h e sit e will m ai nt ai n r e c or d s of pr o d u ct d eli v er y t o t h e tri al sit e, 
pr o d u ct i n v e nt or y at t h e sit e, t h e d o s e gi v e n t o e a c h s u bj e ct, a n d t h e di s p o s al of or r et ur n of 
u n u s e d d o s e s t o Bi ol o gi c s, I n c. T h e D C C will v erif y e a c h  tri al sit e’ s pr o d u ct a c c o u nt a bilit y r e c or d s 
a g ai n st t h e r e c or d of a d mi ni st er e d d o s e s i n t h e e C R F s, t h e s o ur c e d o c u m e nt s, a n d t h e 
c o m m u ni c ati o n fr o m t h e o nli n e r a n d o mi z ati o n pr o gr a m.  
 
I n c a s e of a n y e x p e ct e d or p ot e nti al s h ort a g e of pr o d u ct d uri n g t h e tri al, t h e I n v e sti g at or or a n 
a ut h ori z e d d e si g n e e s h o ul d al ert Bi ol o gi c s, I n c a s s o o n a s p o s si bl e, s o t h at a s hi p m e nt of e xtr a 
d o s e s c a n b e arr a n g e d. I n t h e e v e nt of a q u alit y i s s u e wit h a d o s e of v a c ci n e, t h e  sit e s h o ul d 
q u ar a nti n e t h e d o s e a n d c o nt a ct Bi ol o gi c s f or  f urt h er i n str u cti o n s. 
 
8. 7  
D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n  
B ot h Fl u z o n e v a c ci n e s will b e s u p pli e d a s 0 . 5 m L si n gl e -d o s e, pr e -fill e d s yri n g e s. N o pr e p ar ati o n 
of t h e v a c ci n e i s r e q uir e d .  B ot h v a c ci n e s s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s f oll o w s:  
 
•  
V i s u all y i n s p e ct t h e s yri n g e f or p arti c ul at e m att er a n d/ or di s c ol or ati o n pri or t o a d mi ni str ati o n.  
If eit h er of t h e s e c o n diti o n s e xi st, t h e v a c ci n e s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d.   
•  
I d e ntif y t h e d elt oi d m u s cl e ( u p p er ar m) a n d cl e a n s e t h e i nj e cti o n sit e wit h al c o h ol ( Fi g ur e 2)  
•  
I n s ert n e e dl e ( 2 2 t o 2 5 -g a u g e 1 -i n c h n e e dl e r e c o m m e n d e d; 1 ½ i n c h n e e dl e r e c o m m e n d e d 
f or t h o s e wit h B MI ≥ 3 0) at a 9 0 d e gr e e a n gl e t o t h e s ki n a n d i nj e ct e ntir e c o nt e nt s of t h e 
s yri n g e i ntr a m u s c ul arl y. D o n ot i nj e ct t h e v a c ci n e s u b c ut a n e o u sl y or i ntr a v e n o u sl y. C ar e 
s h o ul d b e t a k e n t o a v oi d a d mi ni st eri n g t h e i nj e cti o n i nt o or n e ar bl o o d v e s s el s a n d n er v e s.  
•  
M o nit or t h e p arti ci p a nt f or at l e a st 2 0 mi n ut e s p o st v a c ci n ati o n t o e n s ur e t h eir s af et y. 
A p pr o pri at e m e di c al e q ui p m e nt a n d e m er g e n c y m e di c ati o n s, i n cl u di n g e pi n e p hri n e ( 1: 1 0 0 0), 
m u st b e a v ail a bl e o n sit e i n t h e e v e nt of a n a n a p h yl a cti c or ot h er i m m e di at e all er gi c r e a cti o n.  
 
 
 

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Fi g ur e 2 : Intr a m u s c ul ar (I M) I nj e cti o n Sit e f or A d ult s  
 
A d mi ni st er i nj e cti o n i n t h e c e ntr al a n d t hi c k e st p orti o n of t h e d elt oi d m u cl e – a b o v e t h e l e v el of 
t h e ar m pit a n d a p pr o xi m at el y 2 i n c h e s b el o w t h e a cr o mi o n pr o c e s s.  D o n ot i nj e ct t o o hi g h ( n e ar 
t h e a cr o mi o n pr o c e s s) or t o o l o w.  
 
8. 8  
A d v er s e R e a cti o n s  
Mil d s or e n e s s at t h e i nj e cti o n sit e, h e a d a c h e, m al ai s e, a n d m u s cl e a c h e s ar e t h e m o st c o m m o nl y 
r e p ort e d s y m pt o m s f oll o wi n g i nfl u e n z a v a c ci n ati o n. A s wit h all v a c ci n e s, r e ci pi e nt s of t h e i nfl u e n z a 
v a c ci n e i n c ur a sli g ht ri s k of e x p eri e n ci n g a s e v er e all er gi c r e a cti o n. Si g n s of s eri o u s all er gi c 
r e a cti o n c a n i n cl ud e br e at hi n g pr o bl e m s, h o ar s e n e s s or w h e e zi n g, hi v e s, p al e n e s s, w e a k n e s s, a 
f a st h e art b e at, or di z zi n e s s. If r e a cti o n s li k e t hi s o c c ur, it i s t y pi c all y wit hi n a f e w mi n ut e s t o a f e w 
h o ur s aft er t h e v a c ci n e. T h er e i s s o m e e vi d e n c e of a li n k b et w e e n s o m e i nf l u e n z a v a c ci n e s a n d 
G uill ai n -B arr é s y n dr o m e ( G B S).  G B S i s a di s e a s e t h at c a n c a u s e s eri o u s a n d e v e n p er m a n e nt 
d a m a g e t o t h e n er v o u s s y st e m.  A b o ut 1 i n 1 0 0, 0 0 0 p e o pl e p er y e ar d e v el o p G B S, a s m all 
n u m b er of t h e s e c a s e s m a y b e tri g g er e d b y i nfl u e n z a v a c ci n e s.   
 
8. 9  
D ur ati o n of T h er a p y  
A si n gl e 0. 5 m L i nfl u e n z a v a c ci n e d o s e a n n u all y f or u p t o t hr e e i nfl u e n z a s e a s o n s.  
 
8. 1 0  
D ur ati o n of F oll o w -U p  
S u bj e ct  f oll o w-u p will o c c ur u p t o  f o ur ti m e poi nt s  aft er e a c h v a c ci n e: 1 w e e k p o st  v a c ci n ati o n , 2- 4 
w e e k s  p o st  v a c ci n ati o n (o nl y i n a s u b s et of s u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t h e c orr el ati v e st u d y ), d uri n g  
i nfl u e n z a s e a s o n a n d i n t h e s u m m er . E a c h s u m m er , s u bj e ct s will b e i n vit e d t o r et ur n t o p arti ci p at e 
i n t h e n e xt y e ar of t h e st u d y a n d e a c h r et ur ni n g s u bj e ct will b e  a s si g n e d t o hi s/ h er  i niti al v a c ci n e 
str at e g y. If a s u bj e ct d o e s n ot wi s h t o r et ur n f or a st u d y v a c ci n ati o n i n s u b s e q u e nt i nfl u e n z a 
s e a s o n, t h e y will b e t a k e n off st u d y at t h e d at e of l a st s u c c e s sf ul f oll o w u p c o nt a ct d uri n g t h e y e ar 
f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n or r e gi str ati o n a n d n o l o n g er f oll o w e d. 
 
8. 1 1  
M e di c ati o n s/ Tr e at m e nt s P er mitt e d a n d N ot P er mitt e d d uri n g t h e Tri al  
 

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I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 2 0  of 5 0   
 
8. 1 1. 1  R e s c u e m e di c ati o n, e m er g e n c y pr o c e d ur e s, a n d a d diti o n al tr e at m e nt( s)  
E pi n e p hri n e ( 1: 1 0 0 0) m a y b e a d mi ni st er e d i n t h e e v e nt of a n a n a p h yl a cti c or ot h er 
i m m e di at e all er gi c r e a cti o n.  
. 
8. 1 1. 2  All o w e d  
S u bj e ct s will b e tr e at e d wit h ot h er m e di c ati o n s at t h e di s cr eti o n of t h eir pri m ar y c ar e 
pr o vi d er. At st u d y vi sit s, c urr e nt m e di c ati o n s will b e r e c or d e d. S u bj e ct s will b e a d vi s e d t h at 
t h e y d o n ot n e e d t o r e c ei v e a n a d diti o n al (r o uti n e) d o s e of i nfl u e n z a v a c ci n e i n t h e c urr e nt 
i nfl u e n z a s e a s o n at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y if u n d er g oi n g a n n u al st u d y -dr u g v a c ci n ati o n. 
H o w e v er, a n y s u bj e ct s t h at d o s o will r e m ai n i n t h e st u d y a n d p art of t h e pri m ar y a n al y si s. 
 
T h er e ar e n o di et ar y  or lif e st yl e r e stri cti o n s.   
 
8. 1 1. 3  P arti ci p ati o n i n ot h er r e s e ar c h i n v e sti g ati o n s  
C o n c o mit a nt  p arti ci p ati o n  i n  ot h er  r e s e ar c h  st u di e s  (i n cl u di n g  tri al s  of  i n v e sti g ati o n al 
m e di c ati o n s or d e vi c e s) i s all o w e d. If t h e s u bj e ct i s alr e a d y p arti ci p ati n g i n a n ot h er tri al pri or 
t o b ei n g  e nr oll e d  i n  I N V E S T E D,  t h e  sit e  pri n ci p al  i n v e sti g at or  s h o uld  e n s ur e  t h at  c o -
e nr oll m e nt  i s  all o w e d  b y  t h e  ot h er  st u d y.  Si mil arl y,  if  a n  I N V E S T E D  s u bj e ct  wi s h e s  t o 
p arti ci p at e i n a n ot h er st u d y aft er b ei n g e nr oll e d i n I N V E S T E D,  t hi s i s all o w a bl e if all o w e d b y 
t h e ot h er st u d y a s d et er mi n e d b y t h e sit e i n v e sti g at or.   
 
 
8. 1 2  
R e m o v al of S u bj e ct s fr o m St u d y  
All e nr oll e d s u bj e ct s s h o ul d b e f oll o w e d a c c or di n g t o t h e pr ot o c ol s p e cifi e d vi sit s a n d f oll o w -u p 
pr o c e d ur e s . S u bj e cts w h o  di d n ot r e c ei v e st u d y dr u g or  ar e  f o u n d t o b e i n eli gi bl e aft er 
r a n d o mi z ati o n or r e gi str ati o n s h o ul d b e f oll o w e d f or t h e r e m ai n d er of t h e y e ar f oll o wi n g 
r a n d o mi z ati o n or r e gi str ati o n. C a s e r e p ort f or m s s h o ul d b e s u b mitt e d i n a ti m el y m a n n er. S u bj e ct s 
m a y di s c o nti n u e  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  at a n y ti m e at t h eir o w n r e q u e st or at t h e di s cr eti o n of 
t h e i n v e sti g at or f or s af et y, b e h a vi or al or a d mi ni str ati v e r e as o n s.  T h e r e a s o n s( s) f or 
di s c o nt in u ati o n will b e d o c u m e nt e d a n d m a y i n cl u d e:  
•  
S u bj e ct wit h dr a w s fr o m t h e st u d y. S u bj e ct s w h o r e c ei v e i nflu e n z a v a c ci n e a n d d o n ot wi s h t o 
b e f oll o w e d f or t h at s e a s o n’ s s pri n g a n d s u m m er a s c ert ai n m e nt p h o n e c all s will b e 
p er m a n e ntl y wit h dr a w n fr o m t h e st u d y eff e cti v e t h e d at e t h e y wit h dr e w c o n s e nt. T h e r e a s o n 
f or wit h dr a w al of c o n s e nt will b e d o c u m e nt e d f or all s u bj e ct s wit h dr a w n fr o m t h e st u d y. 
•  
S u bj e ct i s u n a bl e or u n willi n g t o c o m pl y wit h pr ot o co l r e q uire m e nt s  
•  
S u bj e ct e x p eri e n c e s a n a d v er s e r e a cti o n t h at m a k e s c o nti n u a ti o n u n s af e 
•  
S u bj e ct s w h o d e cli n e t o c o nti n u e r e c ei vi n g i nfl u e n z a v a c ci n e. If t h e s u bj e ct d o e s n ot wi s h t o 
r e c ei v e i nfl u e n z a v a c ci n e p er pr ot o c ol f or s u b s e q u e nt i nfl u e n z a s e a s o n s, t h e y will b e t a k e n off 
st u d y at t h e d at e of l a st s u c c e s sf ul f oll o w u p c o nt a ct d uri n g t h e y e ar f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n or 
r e gi str ati o n a n d n o l o n g er f oll o w e d. 
•  
If a s u bj e ct c a n n ot b e c o nt a ct e d t h e y will b e c o n si d er e d l o st t o f oll o w u p a n d r e m o v al fr o m t h e 
st u d y a s of t h e d at e of l a st s u c c e s sf ul f oll o w u p c o nt a ct a n d will n o l o n g er b e f oll o w e d.  
 
All r a n d o mi z e d p arti ci p a nt s  a n d all e v e nt s a s d efi n e d i n t h e pr ot o c ol will b e a c c o u nt e d f or i n t h e 
pri m ar y a n al y si s.  
 
8. 1 3  
D ur ati o n of T h er a p y  
E nr oll e d s u bj e ct s will r e c ei v e v a c ci n e a n d a n n u al r e v a c ci n ati o n f or u p t o 3 i nfl u e n z a s e a s o n s. All 
p arti ci p a nt s  will b e f oll o w e d a c c or di n g t o s e cti o n 9. 4. If a s u bj e ct d o e s n ot wi s h t o r et ur n f or st u d y 
v a c ci n ati o n  i n  s u b s e q u e nt  i nfl u e n z a  s e a s o n s,  t h e y  will  b e  t a k e n  off  st u d y  a s  of  t h e  d at e  of  l a st 
s u c c e s sf ul f oll o w u p c o nt a ct a n d n o l o n g er f oll o w e d.  
 

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I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 2 1  of 5 0   
 
9. 0  
S T U D Y P R O C E D U R E S   
 
9. 1  
S cr e e ni n g/ B a s eli n e Vi sit  
•  
O bt ai n writt e n  i nf or m e d c o n s e nt a n d m e di c al r el e a s e of i nf or m ati o n f or m  
•  
R e vi e w m e di c al r e c or d s f or p a st m e di c al hi st or y  (i n cl u di n g r e c e nt h o s pit ali z ati o n a n d pr e vi o u s 
i nfl u e n z a v a c ci n ati o n s) a n d c urr e nt m e di c ati o n s ( will b e al s o b e a s s e s s e d a n n u all y  if e nr oll e d) 
•  
R e c o nfir m eli gi bilit y (if b a s eli n e vi sit i s o n a l at er d at e t h a n t h e s cr e e ni n g vi sit)  
•  
C oll e ct  m e di c al hi st or y,  s o ci al hi st or y,  b a s eli n e q u e sti o n n air e s (i. e fr ailt y s ur v e y ; N Y H A/ C C S 
f u n cti o n al st at u s), d e m o gr a p hi c s a n d c o nt a ct i nf or m ati o n f or f oll o w -u p, i n cl u di n g  t h e p ati e nt’ s 
s o ci al s e c urit y n u m b er ( U S o nl y) or pr o vi n ci al h e alt h i n s ur a n c e n u m b er (f or C a n a d a o nl y) - 
w h e n p er mi s si bl e a c c or di n g t o l o c al et hi c s r e g ul ati o n s, t h e n a m e s a n d c o nt a ct i nf or m ati o n of 
t w o f a mil y m e m b er s or fri e n d s t h at c o ul d b e c o nt a ct e d if t h e s u bj e ct  i s u nr e a c h a bl e 
o  F or p arti ci p a nt s wit h d o c u m e nt e d e vi d e n c e of a d ult c o n g e nit al h e art di s e a s e ( A C H D) 
p arti ci p ati n g i n t h e c orr el ati v e A C H D s u b st u d y, a d diti o n al m e di c al a n d s ur gi c al hi st or y 
will b e c oll e ct e d.  
•  
R e vi e w m e di c al r e c or d s f or h ei g ht, w ei g ht, a n d t e m p er at ur e (if a v ail a bl e)  
•  
P ati e nt s m u st n ot b e gi v e n st u d y v a c ci n ati o n pri or t o R a n d o mi z ati o n  
•  
Bl o o d will b e dr a w n f or b a s eli n e m e a s ur e m e nt of a nti b o d y tit er s  a n d ot h er bi o m ar k er s  i n a 
s u b s et of c o n s e nti n g s u bj e ct s 
•  
R a n d o mi z e s u bj e ct vi a t h e i nt er n et u si n g t h e St ati sti c al R e gi str ati o n a n d R a n d o mi z ati o n 
S y st e m  
-  T h e S t a R RS r a n d o mi z ati o n s oft w ar e will r et ur n a tr e at m e nt c o d e c orr e s p o n di n g t o eit h er 
hi g h -d o s e or st a n d ar d -d o s e v a c ci n e  
-  L a b el s c o nt ai ni n g t h e tr e at m e nt all o c ati o n c o d e will b e o n t h e dr u g p a c k et. V erif y c orr e ct 
a s si g n m e nt.  
•  
Di s p e n s e a n d  a d mi ni st er v a c ci n e  ( all eff ort s s h o ul d b e m a d e t o v a c ci n at e s a m e d a y a s 
r a n d o mi z ati o n) 
•  
M o nit or s u bj e ct f or at l e a st 2 0 mi n ut e s p o st v a c ci n ati o n f or i nj e cti o n sit e a n d all er gi c r e a cti o n s  
•  
Di s p e n s e 7 d a y A E di ar y wit h  i n str u cti o n s f or r e p orti n g r e c or de d  i nf or m ati o n at t h e o n e w e e k 
f oll o w u p p h o n e c all  
•  
Pr o vi d e a pr o of of v a c ci n ati o n l ett er t o t h o s e w h o m a y r e q uir e it  
•  
S c h e d ul e o n e -w e e k f oll o w -u p c o nt a ct  
 
9. 1. 2 P A TI E N T S R E T U R NI N G F O R Y E A R 2 A N D 3  
 R e vi e w m e di c al r e c or d s f or p a st m e di c al hi st or y (i n cl u di n g r e c e nt h o s pit ali z ati o n a n d 
pr e vi o u s i nfl u e n z a v a c ci n ati o n s) a n d c urr e nt m e di c ati o n s  
 C o nfir m t h at t h e p ati e nt d o e s n ot m e et e x cl u si o n  crit eri a  
 C oll e ct m e di c al hi st or y, s o ci al hi st or y, q u e sti o n n air e s (i. e fr ailt y s ur v e y;  N Y H A/ C C S 
f u n cti o n al st at u s), d e m o gr a p hi c s a n d c o nfir m c o nt a ct i nf or m ati o n f or f oll o w-u p, t h e 
n a m e s a n d c o nt a ct i nf or m ati o n of t w o f a mil y m e m b er s or fri e n d s t h at c o ul d b e 
c o nt a ct e d if t h e s u bj e ct i s  u nr e a c h a bl e  

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 2 2  of 5 0   
 
-  F or p arti ci p a nt s wit h d o c u m e nt e d e vi d e n c e of a d ult c o n g e nit al h e art di s e a s e 
( A C H D) p arti ci p ati n g i n t h e c orr el ati v e A C H D s u b st u d y, a d diti o n al m e di c al 
a n d s ur gi c al hi st or y will b e  c oll e ct e d  
 R e vi e w m e di c al r e c or d s f or h ei g ht, w ei g ht a n d t e m p er at ur e) (if  a v ail a bl e)  
 Bl o o d will b e dr a w n f or b a s eli n e m e a s ur e m e nt of a nti b o d y tit er s a n d ot h er bi o m ar k er s 
i n a s u b s et of c o n s e nti n g s u bj e ct s.  
 R e gi st er s u bj e ct vi a t h e i nt er n et u si n g t h e St ati sti c al r e gi str ati o n a n d R a n d o mi z ati o n 
S y st e m b ef or e  a d mi ni st eri n g v a c ci n ati o n  
-  T h e St a R R S s oft w ar e will r et ur n a tr e at m e nt c o d e c orr e s p o n di n g t o t h e 
v a c ci n e d o s e t o w hi c h t h e s u bj e ct w a s pr e vi o u sl y r a n d o mi z e d  
-  L a b el s c o nt ai ni n g t h e tr e at m e nt all o c ati o n c o d e will b e o n t h e dr u g p a c k et. 
V erif y c orr e ct a s si g n m e nt  
 Di s p e n s e a n d a d mi ni st er v a c ci n e ( all eff ort s s h o ul d b e m a d e t o v a c ci n at e s a m e d a y 
a s r e gi str ati o n)  
 M o nit or s u bj e ct f or at l e a st 2 0 mi n ut e s p o st v a c ci n ati o n f or i nj e cti o n sit e a n d all er gi c 
r e a cti o n s 
 Di s p e n s e 7 d a y A E di ar y wit h i n st u cti o n s f or r e p orti n g r e c or d e d i nf or m ati o n at t h e  o n e 
w e e k f oll o w u p p h o n e c all  
 Pr o vi d e a pr o of of v a c ci n ati o n l ett er t o t h o s e w h o m a y r e q uir e it  
 S c h e d ul e  o n e -w e e k f oll o w -u p c o nt a ct  
 
9. 2  
F oll o w -u p  
O n e w e e k f oll o wi n g t h e r a n d o mi z ati o n vi sit, s u bj e ct s will b e c o nt a ct e d b y a m e m b er of t h e st u d y 
t e a m b y p h o n e t o c oll e ct t h eir 7 d a y di ar y i nf or m ati o n. If s u bj e ct s ar e n ot r e a c h e d o n e w e e k 
f oll o wi n g v a c ci n ati o n st u d y t e a m will c o nti n u e att e m pt s t o o bt ai n da y 7 di ar y i nf or m ati o n . 
T h er e aft er, s ur v eill a n c e f or h o s pit ali z ati o n or d e at h will i n cl u d e o n e t el e p h o n e c all d uri n g  
i nfl u e n z a s e a s o n, a n d a n ot h er p h o n e c all i n t h e s u m m er f oll o wi n g i nfl u e n z a s e a s o n. S u bj e ct s 
will b e a s k e d t o r e p ort a n y h o s pit ali z ati o n s si n c e t h e l a st c o nt a ct, i n cl u di n g t h e n a m e of t h e 
h o s pit al, t h e r e a s o n s f or t h e h o s pit ali z ati o n, a n d t h e d at e s. . T o t h e e xt e nt p o s si bl e, c oll e cti o n of 
7- d a y di ar y i nf or m ati o n a n d  a s c ert ai n m e nt of h o s pit ali z ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d b y a diff er e nt 
st u d y t e a m m e m b er t h a n t h e st u d y t e a m m e m b er w h o a d mi ni st er e d t h e st u d y v a c ci n ati o n. I n 
b et w e e n s c h e d ul e d c o nt a ct s, s u bj e ct s will b e a s k e d t o i nf or m l o c al sit e p er s o n n el of  
h o s pit ali z ati o n s.  S u bj e ct s will b e a bl e t o  r e p ort h o s pit ali z ati o n s b y p h o n e. 
 
If t h e s u bj e ct  c a n n ot b e r e a c h e d f or t h eir f oll o w u p c all s (d uri n g i nfl u e n z a s e a s o n or i n t h e 
s u m m er) at t h e s c h e d ul e d ti m e, t h e i nt er vi e w er will m a k e a d diti o n al att e m pt s at diff er e nt ti m e s 
of d a y o v er t h e n e xt f e w d a y s  an d m a y  al s o s e n d a c ertifi e d  l ett er t o t h e s u bj e ct. If t w o 
c o n s e c uti v e t el e p h o n e i nt er vi e w s ar e mi s s e d, t h e i nt er vi e w er will c o nt a ct o n e or b ot h of t h e t w o 
c o nt a ct s pr o vi d e d at t h e ti m e of e nr oll m e nt. T h e i nt er vi e w er will c o nti n u e t o att e m pt t o c o nt a ct a 
s u bj e ct  u ntil t h e e n d of t h e s u m m er f oll o wi n g v a c ci n ati o n  u nl e s s t h e s u bj e ct  wit h dr a w s c o n s e nt.  
Sit e s ar e s u p p ort e d i n f oll o wi n g t h eir i n stit uti o n al p oli ci e s   
 
D uri n g t h e  s u m m er p h o n e c all , l o c al c o or di n at or s will c all s u bj e ct s t o a s c ert a i n f or 
h o s pit ali z ati o n s or d e at h , a n d a s s e s s t h e s u bj e ct’ s willi n g n e s s t o r e c ei v e i nfl u e n z a v a c ci n e t h e 
f oll o wi n g s e a s o n. S u bj e ct s w h o ar e i nt er e st e d i n r e c ei vi n g i nfl u e n z a v a c ci n ati o n will h a v e t h eir 
v a c ci n ati o n vi sit s c h e d ul e d b y l o c al sit e p er s o n n el.  S u bj e ct s w h o d o n ot wi s h t o c o nti n u e 
r e c ei vi n g st u d y v a c ci n ati o n i n s u b se q u e nt i nfl u e n z a s e a s o n s will b e t a k e n off st u d y a s of t h e 
d at e of l a st s u c c e s sf ul f oll o w-u p c o nt a ct d uri n g t h e y e ar f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n or r e gi str ati o n.   
 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 2 3  of 5 0   
 
T o m a xi mi z e a c c ur a c y of o ut c o m e a s c ert ai n m e nt  c o m p ar e d wit h d et ail s  o bt ai n e d t hr o u g h 
cli ni c al f oll o w u p,  s u bj e ct  m e di c al r e c or d s a n d a d mi ni str ati v e h e alt h i n s ur a n c e cl ai m s d at a will 
b e p eri o di c all y r e vi e w e d d uri n g , at t h e e n d, a n d aft er t h e tri al p eri o d  t o d o c u m e nt vit al st at u s, 
p ot e nti al c a u s e  of d e at h, a n d h o s pit ali z ati o n s . W h er e  p er mi s si bl e , t h e C C C a n d D C C will  li n k 
tri al d at a i n a c c or d a n c e wit h pri v a c y -pr ot e ct e d a n d d at a -s e c ur e h e alt h i n s ur a n c e cl ai m s d at a  
a g e n ci e s  (i n C a n a di a n sit e s o nl y) i n or d er t o mi ni mi z e l o s s t o f oll o w-u p  a n d pr o vi d e e n h a n c e d 
d et e cti o n of s af et y  a n d o ut c o m e s  a s r e c o m m e n d e d b y g ui d a n c e d o c u m e nt s fr o m C a n a di a n 
r e g ul at or y h e alt h a ut h oriti e s.   
 
 
F or all s u bj e ct s, w h e n  vit al st at u s c a n n ot b e  a s c ert ai n e d st u d y p er s o n n el m a y  s e ar c h p u bli c 
d e at h r e c or d s f or c o nfir m ati o n a n d c a u s e of d e at h.  
 
9. 2. 1  Y e ar 2 a n d 3 F oll o w U p  
R et ur ni n g p ati e nt s i n y e ar s 2 a n d 3 f oll o wi n g y e ar 1 pr o c e d ur e s aft er t h eir v a c ci n e vi sit.  
 
9. 3  
C orr el ati v e St u d i e s Pr o c e d ur e s 
9. 3. 1  I m m u n e R e s p o n s e S u b-st u d y , f or a s u b s et of s u bj e ct s o nl y, aft er t h e V a n g u ar d y e ar  
T hi s s u b -st u d y i s o pti o n al f or sit e s. S u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t h e i m m u n e r e s p o n s e s u b -st u d y ( u p 
t o 1,0 0 0 p er y e ar) will b e s c h e d ul e d f or a f oll o w -u p vi sit b et w e e n t w o -f o ur w e e k s ( + 4 d a y s) 
p o st -v a c ci n ati o n. S u bj e ct s u n a bl e t o p arti ci p at e f or a f oll o w u p bl o o d dr a w will n ot b e i n cl u d e d i n 
t h e i m m u n e r e s p o n s e s u b -st u d y.  S u bj e ct s m a y p arti ci p at e i n t h e i m m u n e r e s p o n s e s u b -st u d y 
m ulti pl e y e ar s.  
 
Bl o o d will b e dr a w n t o a s s e s s a nti b o d y tit er s . A m o n g a s u b s et of s u b-st u d y s u bj e ct s w h o a gr e e 
t o it, a d diti o n al bl o o d will b e c oll e ct e d for f ut ur e r e s e ar c h a b o ut  ot h er bi o m ar k er s, a n d g e n eti c s .  
 
9. 3. 2  A C H D S u b -st u d y  
 T hi s s u b -st u d y i s o pti o n al f or sit e s. E nr oll e d p arti ci p a nt s ( N = 5 0 0) will f oll o w st u d y pr o c e d ur e s 
a s s p e cifi e d i n t h e I N V E S T E D pr ot o c ol. T ot al d ur ati o n of s u bj e ct p arti ci p ati o n will b e u p t o 3 
i nfl u e n z a s e a s o n s. N o a d diti o n al vi sit s or pr o c e d ur e s ar e r e q uir e d f or t hi s s u b st u d y. T h e A C H D 
c a s e r e p ort f or m s h o ul d b e c o m pl et e d f or e a c h e nr oll e d p ati e nt wit hi n 1 w e e k f oll o wi n g st u d y 
r e gi str ati o n. P ati e nt s  will  b e  r e gi st er e d  u si n g  Fr o nti er  S ci e n c e’ s  w e b -b a s e d  St ati sti c al 
R e gi str ati o n a n d R a n d o mi z ati o n s y st e m. R e gi str ati o n c a n b e c o m pl et e d a s t h e p ati e nt i s i niti all y 
r a n d o mi z e d  t o  t h e  I N V E S T E D  Tri al,  or  C o n c urr e nt  wit h  r e gi str ati o n  f or  I N V E S T E D  r et ur ni n g 
y e ar s 2 or 3. P arti ci p a nt s pr e vi o u sl y r a n d o mi z e d t o a n d p arti ci p ati n g i n t h e I N V E S T E D tri al m a y 
b e r etr o a cti v el y e nt er e d o n t hi s s u b st u d y c o n c urr e nt wit h r e gi str ati o n f or r et ur ni n g y e ar s 2   a n d  
3 ( A p p e n di x B).  
 
 
9. 4  
S c h e d ul e of Ti m e a n d E v e nt s T a bl e  
 
M e a s ur e m e nt  
S cr e e ni n g 1 
Vi sit  
B a s eli n e  
Vi sit  
( A u g u st - 
J a n u ar y ) 
W e e k 1 
P h o n e C all 
( + 4 d a y s)  
W e e k 2- 4 
Vi sit  
( + 4 d a y s)  3 
D uri n g 
I nfl u e n z a 
S e a s o n  
P h o n e 
C all  
 
S u m m er 
P h o n e C all  
 
Yr s 2 & 3 
B a s eli n e 4 
( A u g u st - 
J a n u ar y ) 
I nf or m e d C o n s e nt 
X 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p hi c s & 
Hi st or y 2  
X 
X 
 
 
 
 
X 
I n cl u si o n/ E x cl u si o n 
X 
X 
 
 
 
 
X 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 2 4  of 5 0   
 
C urr e nt  
M e di c ati o n s  
X 
X 
 
 
 
 
X 
Bl o o d Dr a w 3  
 
X 5  
 
X 5  
 
 
X 6  
V a c ci n e 
A d mi ni str ati o n  
 
X 
 
 
 
 
X 
A s s e s s m e nt of 
v a c ci n e -r el at e d 
r e a cti o n s   
 
X 
X 
 
 
 
X 
C ar di o p ul m o n ar y 
E v e nt A s s e s s m e nt  
 
 
 
X 
X 
X 
 
Y e ar 2 & 3 Vi sit  
S c h e d uli n g  
 
 
 
 
 
X 
 
1.  S cr e e ni n g a n d b a s eli n e  pr o c e d ur e s  m a y b e c o m pl et e d at o n e vi sit, f oll o w e d b y r a n d o mi z ati o n a n d v a c ci n e 
a d mi ni str ati o n  
2.  Hi st or y i n cl u d e s pr e vi o u s v a c ci n ati o n s  
3.  I m m u n e e n d p oi nt s at B a s eli n e a n d at W e e k 2 -4 vi sit  ( e. g., g e o m etri c m e a n tit er s p o st-v a c ci n ati o n, c h a n g e i n 
a nti b o d y tit er s b et w e e n 2 -4 w e e k s p o st -v a c ci n ati o n, s er o c o n v er si o n, s er o pr ot e cti o n, a n d B -t y p e v a c ci n e a nti g e n s 
2- 4 w e e k s p o st -v a c ci n ati o n) will b e a s s e s s e d i n s u b s et of u p t o 3, 0 0 0 s u bj e ct s  at p arti ci p ati n g sit e s .  
4.  Y e ar s 2 a n d 3 f oll o w y e ar o n e pr o c e d ur e s aft er b a s eli n e vi sit  
5.  O pti o n al a d diti o n al bl o o d dr a w at eit h er B a s eli n e or W e e k 2 -4 vi sit f or f ut ur e r e s e ar c h a b o ut bi o m ar k er s a n d 
g e n eti c m ar k er s.  
6.  R et ur ni n g s u bj e ct s w h o el e ct t o p arti ci p at e i n t h e i m m u n e r e s p o n s e s u b -st u d y i n y e ar 2 a n d 3 h a v e s u b -st u d y 
bl o o d dr a w  
 
1 0. 0  
O U T C O M E M E A S U R E S  
 
1 0. 1  
Pri m ar y Effi c a c y  E n d p oi nt  
1 0. 1. 1  T i m e t o fir st o c c urr e n c e of d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n wit hi n e a c h e nr olli n g  
s e a s o n  
 
1 0. 2  
S e c o n d ar y  Effi c a c y  E n d p oi nt s  
1 0. 2. 1  T ot al (fir st a n d r e c urr e nt) c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n s or d e at h  
1 0. 2. 2  Ti m e t o fir st o c c urr e n c e of c ar di o v a s c ul ar d e at h or c ar di o v a s c ul ar  h o s pit ali z ati o n wit hi n 
e a c h e nr olli n g  s e a s o n  
1 0. 2. 3  Ti m e t o fir st o c c urr e n c e of d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n a cr o s s all e nr oll i n g 
s e a s o n s  
1 0. 2. 4  Ti m e  t o fir st o c c urr e n c e of t h e i n di vi d u al c o m p o n e nt s of t h e pri m ar y e n d p oi nt 
 
1 0. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  
1 0. 3. 1  Ti m e t o fir st o c c urr e n c e of all -c a u s e d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n a c c or di n g 
t o eff e cti v e n e s s of v a c ci n e r el ati v e t o vir ul e n c e of i nfl u e n za str ai n a n d t h e q u alit y of t h e 
m at c h b et w e e n i nfl u e n z a str ai n a n d v a c ci n e wit hi n i n di vi d u al s e a s o n s  
1 0. 3. 2  Ti m e t o fir st o c c urr e n c e of c ar di o v a s c ul ar d e at h or h e art f ail ur e h o s pit ali z ati o n  
1 0. 3. 3  Ti m e t o fir st o c c urr e n c e of c ar di o v a s c ul ar d e at h, n o n -f at al MI, or n o n-fat al str o k e  
1 0. 3. 4  Ti m e t o fir st o c c urr e n c e of all -c a u s e d e at h or  c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n s  
 
1 0. 4  
Pri m ar y S af et y E n d p oi nt  
1 0. 4. 1  I n ci d e n c e of v a c ci n e i nj e cti o n sit e r e a cti o n s ( d e s cri b e d i n s e cti o n 1 1. 0 ) 
 
1 0. 5  
S e c o n d ar y S af et y E n d p oi nt s  
1 0. 5. 1  I n ci d e n c e of v a c ci n e-r el at e d a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s  
 
1 0. 6  
C orr el ati v e st u d y e n d p oi nt s   
 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 2 5  of 5 0   
 
1 0. 6. 1  I m m u n e R e s p o n s e S u b-St u d y ( u p t o 3, 0 0 0 s u bj e ct s)  
1 0. 6. 1. 1  
G e o m etri c m e a n tit er s p o st v a c ci n ati o n  
1 0. 6. 1. 2  
C h a n g e i n a nti b o d y tit er s at 4 w e e k s p o st -v a c ci n ati o n fr o m b a s eli n e  
1 0. 6. 1. 3  
S er o c o n v er si o n, i. e. 4 -f ol d ri s e i n a nti b o d y c o n c e ntr ati o n s fr o m b a s eli n e t o 
A/ H 1 N 1, A/ H 3 N 2, a n d B -t y p e v a c ci n e a nti g e n s  
1 0. 6. 1. 4  
S er o pr ot e cti o n, i. e. a nti b o d y tit er l e v el s ≥ 1: 4 0 t o t h e A/ H 1 N 1, A/ H 3 N 2, a n d 
B- t y p e  v a c ci n e  a nti g e n s  4  w e e k s  f oll o wi n g  i nfl u e n z a  v a c ci n ati o n.  S ero c o n v er si o n  a n d 
s er o pr ot e cti o n t o A/ H 1 N 1, A/ H 1 N 3 str ai n s a n d t h e B -Y a m a g at a li n e a g e.  
 
1 0. 6. 2  A C H D S u b -St u d y  
1 0. 6. 2. 1  
Ti m e t o fir st o c c urr e n c e of d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n wit hi n 
e a c h i nfl u e n z a s e a s o n i n t h e A C H D p o p ul ati o n. ( A p p e n di x B)  
 
 
1 1. 0  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
 
1 1. 1  
S p e cifi c ati o n of S af et y P ar a m et er s  
1 1. 1. 1  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt s ( A E)  
A n A E  i s a n y u nt o w ar d or u nf a v or a bl e m e di c al o c c urr e n c e i n a h u m a n s u bj e ct, i n cl u di n g 
a n y a b n or m al si g n (f or e x a m pl e, a b n or m al p h y si c al e x a m or l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e, t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e 
r e s e ar c h, w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h. 
 
1 1. 1. 2  D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E)  
A S A E  i s o n e t h at m e et s o n e or m or e of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
•  
R e s ult s i n d e at h  
•  
I s lif e-t hr e at e ni n g ( pl a c e s t h e s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of d e at h fr o m t h e e v e nt a s it 
o c c urr e d)  
•  
R e s ult s i n i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n  
•  
R e s ult s i n a p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y or i n c a p a cit y  
•  
R e s ult s i n a c o n g e nit al a n o m al y or birt h d ef e ct   
•  
A n i m p ort a nt m e d i c al e v e nt t h at m a y n ot r e s ult i n d e at h, b e lif e t hr e at e ni n g, or 
r e q uir e h o s pit ali z ati o n m a y b e c o n si d er e d a n S A E w h e n, b a s e d u p o n a p pr o pri at e 
m e di c al j u d g m e nt, t h e e v e nt m a y j e o p ar di z e t h e s u bj e ct a n d m a y r e q uir e m e di c al or 
s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e n t o n e of t h e o ut c o m e s li st e d i n t hi s d efi niti o n. 
 
A s d e at h a n d h o s pit ali z ati o n s f or c ar di o v a s c ul ar  a n d p ul m o n ar y r e a s o n s ar e c o n si d er e d 
cli ni c al e n d p oi nt s f or t hi s tri al, t h e y will b e r e p ort e d i n cli ni c al st u d y r e p ort s a n d 
p u bli c ati o n s a s  cli ni c al  e n d p oi nt s.  
 
1 1. 1. 3  D efi niti o n of U n a nti ci p at e d Pr o bl e m s ( U P)  
A n A E i s c o n si d er e d u n a nti ci p at e d , w h e n eit h er t h e t y p e of e v e nt or t h e s e v erit y of t h e 
e v e nt i s n ot li st e d i n t h e pr ot o c ol or p a c k a g e i n s ert/ pr o d u ct m o n o gr a p h.  
 
1 1. 2  
Cl a s sifi c ati o n of a n A d v er s e E v e nt  
 
1 1. 2. 1  S e v erit y of E v e nt  
•  
Mil d: n o i nt er v e nti o n r e q uir e d; n o i m p a ct o n a cti viti e s of d ail y li vi n g ( A D L)  
•  
M o d er at e: mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; m o d er at e i m p a ct o n A D L  
•  
S e v er e: si g nifi c a nt s y m pt o m s r e q uiri n g i n v a si v e i nt er v e nti o n; s u bj e ct s e e k s m e di c al 
att e nti o n, n e e d s m aj or a s si st a n c e wit h A D L  

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 2 6  of 5 0   
 
 
1 1. 2. 2  R el ati o n s hi p t o St u d y A g e nt  
•  
D efi nit el y R el at e d – T h er e i s cl e ar e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p, a n d 
ot h er p o s si bl e c o ntri b uti n g f a ct or s c a n b e r ul e d o ut. T h e cli ni c al e v e nt, i n cl u di n g a n 
a b n or m al l a b or at or y t e st r e s ult, o c c ur s i n a pl a u si bl e ti m e r el ati o n s hi p t o dr u g 
a d mi ni str ati o n a n d c a n n ot b e e x pl ai n e d b y c o n c urr e nt di s e a s e or ot h er dr u g s or 
c h e mi c al s.  
 
•  
Pr o b a bl y R el at e d – T h er e i s e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p, a n d t h e 
i nfl ue n c e of ot h er f a ct or s i s u nli k el y. T h e cli ni c al e v e nt, i n cl u di n g a n a b n or m al 
l a b or at or y t e st r e s ult, o c c ur s wit hi n a r e a s o n a bl e ti m e aft er a d mi ni str ati o n of t h e 
dr u g, i s u nli k el y t o b e attri b ut e d t o c o n c urr e nt di s e a s e or ot h er dr u g s or c h e mi c al s.  
 
•  
P o s si bl y  R el at e d – T h er e i s s o m e e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p ( e. g., 
t h e e v e nt o c c urr e d wit hi n a r e a s o n a bl e ti m e aft er a d mi ni str ati o n of t h e tri al 
m e di c ati o n). H o w e v er, ot h er f a ct or s m a y h a v e c o ntri b ut e d t o t h e e v e nt ( e. g., t h e 
s u bj e ct ’ s cli ni c al c o n diti o n, ot h er c o n c o mit a nt e v e nt s). Alt h o u g h a n A E m a y r at e o nl y 
a s “ p o s si bl y r el at e d” s o o n aft er di s c o v er y, it c a n b e fl a g g e d a s r e q uiri n g m or e 
i nf or m ati o n a n d l at er b e u p gr a d e d t o “ pr o b a bl y r el at e d” or “ d efi nit el y r el at e d,” a s 
a p pr o pri at e.  
 
•  
U nli k el y t o b e r el at e d – A cli ni c al e v e nt, i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y t e st r e s ult, 
w h o s e t e m p or al r el ati o n s hi p t o dr u g a d mi ni str ati o n m a k e s a c a u s al r el ati o n s hi p 
i m pr o b a bl e ( e. g., t h e e v e nt di d n ot o c c ur wit hi n a r e a s o n a bl e ti m e aft er 
a d mi ni str ati o n of t h e tri al m e di c ati o n) a n d i n w hi c h ot h er dr u g s or c h e mi c al s or 
u n d erl yi n g di s e a s e pr o vi d e s pl a u si bl e e x pl a n ati o n s ( e. g., t h e s u bj e ct ’ s cli ni c al 
c o n diti o n, ot h er c o n c o mit a nt tr e at m e nt s).  
 
•  
N ot R el at e d – T h e A E i s c o m pl et el y i n d e p e n d e nt of st u d y dr u g a d mi n i str ati o n, a n d/ or 
e vi d e n c e e xi st s t h at t h e e v e nt i s d efi nit el y r el at e d t o a n ot h er eti ol o g y. T h er e m u st b e 
a n alt er n ati v e, d efi niti v e eti ol o g y d o c u m e nt e d b y t h e cli ni ci a n.  
 
1 1. 2. 3  F oll o w -u p of S u bj e ct s a ft er a R e p ort a bl e S A E   
S A E s wit h a c a u s al r el ati o n s hi p t o tri al p arti ci p ati o n m u st b e f oll o w e d u ntil t h e e v e nt or 
it s s e q u el a e r e s ol v e or st a bili z e t o a l e v el a c c e pt a bl e t o t h e l o c al i n v e sti g at or.   
 
1 1. 2. 4  E x p e ct e d n e s s  
E x p e ct e d e v e nt s ar e t h o s e t h at h a v e b e e n pr e vi o u sl y i d e ntifi e d a s  r e s ulti n g fr o m 
a d mi ni str ati o n of t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.  A n A E i s c o n si d er e d u n e x p e ct e d, w h e n 
eit h er t h e t y p e of e v e nt or t h e s e v erit y of t h e e v e nt i s n ot li st e d i n t h e pr ot o c ol or 
p a c k a g e i n s ert.  
 
1 1. 3  
Ti m e P eri o d a n d Fr e q u e n c y f or E v e nt A s s e s s m e nt a n d  F oll o w -U p  
All a d v er s e e v e nt s t e m p or all y r el at e d ( wit hi n 1 w e e k) t o v a c ci n e a d mi ni str ati o n will b e c oll e ct e d 
o n a p pr o pri at e C R F s. S p e cifi c a d v er s e e v e nt s of i nt er e st ( s e e s e cti o n  1 1. 4. 4 ) will b e q u eri e d.  
 
All s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at ar e p o s si bl e tri al e n d p oi nt s, i n cl u di n g d e at h a n d all 
h o s pit ali z ati o n s, will b e c oll e ct e d o n a p pr o pri at e e n d p oi nt c oll e cti o n f or m s. All ot h er s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s n ot c o v er e d b y e n d p oi nt c oll e cti o n f or m s will b e c oll e ct e d o n a p pr o pri at e S A E 
C R F s. C R F s will b e c o m pl et e d at t h e ti m e t h e e v e nt b e c o m e s k n o w n t o st u d y i n v e sti g at or s, 
eit h er b y n otifi c ati o n b y t h e s u bj e ct , or d uri n g i nfl u e n z a  s e a s o n s ur v eill a n c e, at w hi c h ti m e 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 2 7  of 5 0   
 
i n v e sti g at or s will i n q uir e a b o ut t h e o c c urr e n c e of e v e nt s si n c e t h e l a st ti m e of c o nt a ct. S eri o u s 
a d v er s e e v e nt s a n d tri al e n d p oi nt s ( d e at h or h o s pit ali z ati o n) will b e c oll e ct e d u ntil J ul y 3 1 of t h e 
i nfl u e n z a s e a s o n. 
 
All s u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s ( S U S A R s) will b e c oll e ct e d o n a p pr o pri at e 
C R F s d uri n g t h e c o ur s e of t h e tri al. All S U S A R s will b e c oll e ct e d at t h e ti m e t h e y ar e k n o w n t o 
st u d y i n v e sti g at or s a n d m a y b e s u bj e ct t o s p e cifi c r e p orti n g r e q uir e m e nt s b y h e alt h a ut h oriti e s 
or l o c al I R B s.  
 
N o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s n ot t e m p or all y r el at e d t o st u d y v a c ci n e a d mi ni str ati o n ( > 1 w e e k) 
a n d n ot s u s p e ct e d t o b e r el at e d t o st u d y v a c ci n e a d mi ni str ati o n will b e c oll e ct e d  l o c all y o nl y, p er 
G C P g ui d eli n e s . 
 
1 1. 4  
R e p orti n g Pr o c e d ur e s  
 
1 1. 4. 1  A d v er s e E v e nt R e p orti n g  
A ll a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur wit hi n 1 w e e k of st u d y v a c ci n e a d mi ni str ati o n will b e 
c oll e ct e d a n d s p e cifi c a d v er s e e v e nt s of i nt er e st ( s e e s e cti o n  1 1. 4. 4 ) will b e q u eri e d. 
N o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s n ot t e m p or all y r el at e d t o st u d y v a c ci n e a d mi ni str ati o n ( > 1 
w e e k) a n d n ot s u s p e ct e d t o b e r el at e d t o st u d y v a c ci n e a d mi ni str ati o n will n ot b e 
c oll e ct e d.  
 
1 1. 4. 2  S eri o u s A d v er s e E v e n t R e p orti n g  
All s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at ar e p o s si bl e tri al e n d p oi nt s, i n cl u di n g d e at h a n d all 
h o s pit ali z ati o n s, will b e c oll e ct e d o n a p pr o pri at e e n d p oi nt c oll e cti o n f or m s. All ot h er 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s  n ot c o v er e d b y e n d p oi nt c oll e cti o n f or m s will b e c oll e ct e d o n 
a p pr o pri at e S A E C R F s. C R F s will b e c o m pl et e d at t h e ti m e t h e e v e nt b e c o m e s k n o w n t o 
st u d y i n v e sti g at or s, eit h er b y n otifi c ati o n b y t h e s u bj e ct , or d uri n g i nfl u e n z a  s e a s o n 
s ur v eill a n c e, at w hi c h ti m e i n v e sti g at or s will i n q uir e a b o ut t h e o c c u rr e n c e of e v e nt s si n c e 
t h e l a st ti m e of c o nt a ct. S eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d tri al e n d p oi nt s ( d e at h or 
h o s pit ali z ati o n) will b e c oll e ct e d u ntil J ul y 3 1 of t h e i nfl u e n z a s e a s o n.  
T hi s tri al h a s r e c ei v e d a n I N D e x e m pti o n, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s will n ot b e 
r e q uir e d t o b e r e p ort e d t o F D A. S eri o u s, u n e x p e ct e d a d v er s e dr u g r e a cti o n s will b e 
r e p ort e d t o H e alt h C a n a d a i n a n e x p e dit e d m a n n er a s r e q uir e d ( s e cti o n 1 1. 4. 3 ). S A E s 
will b e r e p ort e d t o l o c al I R B s p er l o c al I R B r e q uir e m e nt s.  
 
1 1. 4. 3  U n a nti ci p at e d Pr o bl e m R e p orti n g  
All s u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s ( S U S A R s) will b e c oll e ct e d o n 
a p pr o pri at e C R F s d uri n g t h e c o ur s e of t h e tri al. All S U S A R s will  al s o  b e c oll e ct e d at t h e 
ti m e t h e y ar e k n o w n t o st u d y i n v e sti g at or s. T h er e i s n o r e q uir e m e nt f or S U S A R r e p orti n g 
t o F D A b e c a u s e of t h e I N D e x e m pti o n, h o w e v er, all f at al or lif e t hr e at e ni n g S U S A R s will 
b e r e p ort e d t o H e alt h C a n a d a a s s o o n a s p o s si bl e b ut n o l at er t h a n 7 -1 5 c al e n d ar d a y s 
aft er t h e e v e nt b e c o m e s k n o w n t o st u d y i n v e sti g at or s. All n o n -f at al or n o n-lif e 
t hr e at e ni n g S U S A R s m u st b e fil e d a s s o o n a s p o s si bl e b ut n o l at er t h a n 1 5 c al e n d ar 
d a y s aft er t h e e v e nt b e c o m e s k n o w n t o st u d y i n v e sti g at or s. All S U S A R s will b e r e p ort e d 
t o S a n ofi-P a st e ur a n d t o l o c al I R B s a s p er l o c al I R B r e q uir e m e nt s.  
 
1 1. 4. 4  A d v er s e E v e nt s of I nt er e st  
T h e f oll o wi n g e v e nt s o c c urri n g wit hi n o n e w e e k of st u d y v a c ci n e a d mi ni str ati o n ar e 
c o n si d er e d e v e nt s of s p e ci al i nt er e st a n d will b e s p e ci fi c all y q u eri e d: 
•  
I nj e cti o n sit e r e a cti o n s ( p ai n, r e d n e s s, or s w elli n g at i nj e cti o n sit e) 
•  
M y al gi a  

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 2 8  of 5 0   
 
•  
F e v er  
•  
M al ai s e  
•  
H e a d a c h e  
 
T h e f oll o wi n g i m p ort a nt m e di c al e v e nt s will b e c o n si d er e d S A E s a n d r e p ort e d a c c or di n g 
t o s e cti o n 1 1. 4. 3 : 
•  
G uill ai n -B arr é s y n dr o m e  
•  
B ell’ s p al s y  
•  
E n c e p h aliti s/ m y eliti s  
•  
O pti c n e uriti s  
•  
St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e  
•  
T o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s  
 
1 1. 5  
St u d y T er mi n ati o n R ul e s  
T h e D S M B m a y r e c o m m e n d st o p pi n g t h e st u d y e arl y if t h e i n ci d e n c e of s af et y e v e nt s i n t h e 
hi g h -d o s e ar m i s u n a c c e pt a bl y hi g h er t h a n i n t h e st a n d ar d-d o s e ar m or f or cl e ar effi c a c y r e s ult s.  
F or a d diti o n al d et ail s , s e e S e cti o n 1 3. 1 4  o n St o p pi n g R ul e s f or T er mi n ati o n of t h e Tri al.  
 
1 1. 6  
U n bli n di n g Pr o c e d ur e  
U n bli n di n g will b e d o n e i n e m er g e nt cir c u m st a n c e s w h er e t h e i d e ntit y of t h e st u d y m e di c ati o n 
n e e d s t o b e k n o w n.  All eff ort s will b e m a d e t o m ai nt ai n bli n di n g e x c e pt i n t h e c a s e of ur g e nt 
m e di c al n e c e s sit y.  If a s u bj e ct n e e d s t o b e u n bli n d e d, t h e st u d y st aff s h o ul d c o nt a ct t h eir 
a s si g n e d m e di c al m o nit or wit hi n 2 4 h o ur s.  T h e st u d y sit e m u st  d o c u m e nt w h o br o k e t h e bli n d 
a n d r e a s o n, a n d r e p ort t h e e v e nt t o a m e m b er of t h e tri al’ s e x e c uti v e l e a d er s hi p t e a m ( Dr. 
S ol o m o n or Dr. V ar d e n y) wit hi n 2 4 h o ur s. C o nt a ct t h e m e di c al m o nit or fir st, w h o will i n str u ct t h e 
d at a c o or di n ati n g c e nt er t o u n bli n d.  
 
U n bli n d e d s u bj e ct s will n ot b e r e -v a c ci n at e d i n s u b s e q u e nt i nfl u e n z a s e a s o n s a s p art of t h e tri al  
a n d t a k e n off st u d y a s of t h e d at e of t h e s u m m er p h o n e c all c o nt a ct f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n or 
r e gi str ati o n.  
 
1 1. 7  
S af et y O v er si g ht  
S af et y o v er si g ht will b e u n d er t h e dir e cti o n of a D S M B c o m p o s e d of i n di vi d u al s wit h t h e 
a p pr o pri at e e x p erti s e, i n cl u di n g c ar di o v a s c ul ar di s e a s e, p ul m o n ar y di s e a s e, i nf e cti o u s di s e a s e, 
st ati sti c s, a n d et hi c s. T h e D S M B will m e et at l e a st s e mi a n n u all y t o a s s e s s s af et y a n d effi c a c y 
d at a o n e a c h ar m of t h e st u d y. T h e D S M B will o p er at e u n d er t h e r ul e s of a n a p pr o v e d c h art er 
t h at will b e writt e n a n d r e vi e w e d at t h e or g a ni z ati o n al m e eti n g of t h e D S M B. At t hat  ti m e, e a c h 
d at a el e m e nt t h at t h e D S M B n e e d s t o a s s e s s will b e cl e arl y d efi n e d. T h e D S M B will pr o vi d e it s 
i n p ut t o t h e N H L BI pr oj e ct offi c e, a n d t h e st u d y e x e c uti v e c o m mitt e e. 
 
1 2. 0  
C O R R E L A TI V E (I M M U N E R E S P O N S E, BI O M A R K E R A N D D N A) S T U DI E S  
 
A nti b o d y tit er s t o i nfl u e n z a v a c ci n e a nti g e n s, s er o pr ot e cti o n, a n d s er o c o n v er si o n will b e a s s e s s e d i n a 
s u b gr o u p of s u bj e ct s ( u p t o 3, 0 0 0 s u bj e ct s , a p pr o xi m at el y 1, 0 0 0 s u bj e ct s fr o m e a c h of t h e t hr e e 
i nfl u e n z a s e a s o n s) t o t e st t h e h y p ot h e si s t h at a hi g h er i nfl u e n z a v a c ci n e d o s e will r e s ult i n m or e 
pr o n o u n c e d h u m or al i m m u n e r e s p o n s e, e vi d e n c e d b y gr e at er m e a n  tit er s p o st-v a c ci n ati o n a n d hi g h er 
a nti b o d y tit er c h a n g e s fr o m b a s eli n e, a n d t o t e st t h e h y p ot h e si s t h at hi g h er a nti b o d y c o n c e ntr ati o n s will 
b e a s s o ci at e d wit h t h e r e d u c e d r at e of t h e c o m p o sit e of all -c a u s e d e at h a n d c ar di o p ul m o n ar y 
h o s pit ali z ati o n. P arti ci p ati o n  i n c orr el ati v e st u di e s i s o pti o n al.   
 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 2 9  of 5 0   
 
A d diti o n al bl o o d will b e c oll e ct e d fr o m a f urt h er s u b s et of c orr el ati v e st u d y s u bj e ct s f or f ut ur e r e s e ar c h 
a b o ut b i o m ar k ers a n d D N A.  
 
A s u b s et of a p pr o xi m at el y 3 5 sit e s fr o m g e o gr a p hi c all y di v er s e r e gi o n s i n t h e U S a n d C a n a d a will b e 
a s k e d t o p arti ci p at e i n t h e h u m or al i m m u n e r e s p o n s e s u b -st u d y.   
 
1 2. 1. 1  S a m pl e C oll e cti o n G ui d eli n e s  
S u bj e ct s el e cti n g t o p arti c i pat e i n t h e o pti o n al c orr el ati v e s st u di e s t h at b e c o m e a v ail a bl e 
aft er t h e V a n g u ar d y e ar will c o ntr ib ut e t w o bl o o d s a m pl e s, o n e at b a s eli n e a n d a s e c o n d 
s a m pl e t w o-f o ur w e e k s aft er v a c ci n ati o n. At t h e fir st ti m e p oi nt, 1 0 ml of bl o o d will b e 
c oll e ct e d i n s er u m t u b e s f or i m m u n e f u n cti o n a n al y s e s. At t h e s e c o n d ti m e p oi nt, 2 0 ml 
will b e c oll e ct e d f or i m m u n e f u n cti o n t e sti n g. At o n e of t h e s e ti m e p oi nt s,  a n  a d d iti o n al 1 0 
ml  of bl o o d will b e c oll e ct e d  i n D N A c oll e cti o n t u b e s  ( o nl y if t h e s u bj e ct c o n s e nt s t o 
b a n ki n g of t h eir bl o o d f or g e n eti c t e sti n g) .      
 
F oll o wi n g  t h e bl o o d dr a w, t h e s a m pli n g t u b e s h o ul d b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e f or a 
mi ni m u m  of 6 0 mi n ut e s a n d a m a xi m u m of 2 h o ur s t o all o w t h e bl o o d t o cl ot b ef or e  
c e ntrif u g ati o n. T h e  t u b e m u st b e st or e d v erti c all y a n d n ot s h a k e n. B e y o n d 2 h o ur s, t h e 
s a m pli n g t u b e m u st b e r efri g er at e d at a t e m p er at ur e of 2° C t o 8° C a n d m u st b e 
c e ntrif u g e d wit hi n a m a xi m u m of 2 4 h o ur s. Aft er b ei n g all o w e d t o cl ot f or a mi ni m u m of 
6 0 mi n ut e s t o a m a xi m u m of 2 h o ur s at r o o m  t e m p er at ur e ( or aft er b ei n g r efri g er at e d f or 
2 t o 2 4 h o ur s aft er c oll e cti o n), bl o o d s a m pl e s f or  s er u m a nti b o d y r e s p o n s e a s s e s s m e nt 
will b e c e ntrif u g e d b ef or e b ei n g di vi d e d i nt o at l e a st 3  ali q u ot s, if p o s si bl e. S er a will b e 
pl a c e d i n cr y o vi al s l a b el e d wit h t h e st u d y I D, c oll e cti o n n u m b er ( # 1 or # 2), a n d c oll e cti o n 
s e a s o n (i. e. 2 0 1 6/ 1 7) .  Cr y o vi al s will b e fr o z e n at - 20 d e gr e e s  ( or c ol d er) a n d st or e d at 
t h e st u d y sit e s. O n c e bl o o d c oll e cti o n i s c o m pl et e d or a t t h e e n d of e a c h i nfl u e n z a 
s e a s o n, s a m pl e s will b e b at c h s hi p p e d t o Bri g h a m a n d W o m e n’ s H o s pit al  ( U. S. sit e s) 
a n d P et er M u n k C ar di a c C e ntr e  ( C a n a di a n sit e s) f or f urt h er a n al y si s.   
 
1 2. 1. 2  A s s a y M et h o d ol o g y  f or i m m u ne r e s p o n s e st u di e s  
Bri g h a m a n d W o m e n’ s H o s pit al a n d P et er M u n k C ar di a c C e ntr e will s hi p t w o cr y o vi al s 
fr o m e a c h s u bj e ct, l a b el e d a s d e s cri b e d a b o v e, t o S a n ofi P a st e ur, I n c. i n P e n n s yl v a ni a 
f or a n al y si s, a c c o m p a ni e d b y n o ot h er i nf or m ati o n. A h e m a g gl uti n ati o n i n hi biti o n a s s a y  
( HI A) will b e u s e d t o m e a s ur e i nfl u e n z a a n ti b o d y c o n c e ntr ati o n s f oll o wi n g i m m u ni z ati o n. 
HI A will b e p erf or m e d i n d u pli c at e u si n g  st a n d ar d mi cr otit er t e c h ni q u e s . Bri efl y, i nfl u e n z a 
vir u s – i n d u c e d a g gl uti n ati o n of g ui n e a pi g r e d bl o o d c ell s will b e i n hi bit e d b y a nti b o di e s 
pr e s e nt i n t h e h u m a n s er u m. S eri al dil uti o n s of t h e h u m a n s er a will b e m a d e. Titr at e d  
i nfl u e n z a a nti g e n will b e i n c u b at e d wit h t h e s er u m dil uti o n s f or 3 0 mi n ut e s. G ui n e a pi g 
r e d bl o o d c ell s ( 5 0 μ L of 0. 5 % i n p h o s p h at e b uff er e d s ali n e) will b e a d d e d a n d i n c u b at e d 
f or 4 5 mi n ut e s. T h e dil uti o n of s er u m t h at n o l o n g er i n hi bit s h e m a g gl uti ni n si g nifi e s t h e 
i nfl u e nz a a nti b o d y tit er.  S a n ofi P a st e ur, I n c. will d e str o y t h e s a m pl e s o n c e a n al y si s i s 
c o m pl et e.  
 
1 2. 1. 3  S p e ci m e n B a n ki n g  
O n c e t h e st u d y h a s e n d e d, s er u m s a m pl e s of s u bj e ct s w h o di d n ot a gr e e t o a n a d diti o n al 
bl o o d  c oll e cti o n  f or  D N A  a n al y si s,  b a n ki n g,  a n d  f ut ur e  u s e  will  b e  a n o n y mi z e d  b y 
d e str o yi n g  t h e  k e y  li n ki n g  S u bj e ct  I D  t o  s u bj e ct  i d e ntit y.  A n  ali q u ot  will  b e  s e nt  t o  a n d 
b a n k e d  at  t h e  NI H  Bi o LI N C C  bi or e p o sit or y  a n d  will  b e  m a n a g e d  p er  NI H  D at a  s h ari n g 
p oli ci e s.  T hi s  b a n ki n g  i s  n ot  o pti o n al  f or  s u bj e ct s  w h o  a gr e e d  t o  p arti ci p at e  i n  t h e 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 3 0  of 5 0   
 
c orr el ati v e  st u di e s  ( s u b st u d y).  T h e  r e m ai ni n g  s a m pl e s  fr o m  t h e s e  s u bj e ct s  will  b e 
d e str o y e d. S er u m s a m pl e s s e nt t o  NI H will n ot b e u s e d f or D N A a n al y si s.  
 
T h e  s er u m  a n d  w h ol e  bl o o d  of  c orr el ati v e  st u d y  s u bj e ct s  w h o  a gr e e d  t o  t h e  a d diti o n al 
bl o o d  c oll e cti o n  f or D N A, b a n ki n g, a n d f ut ur e u s e will b e si mil arl y a n o n y mi z e d. If f u n di n g 
b e c o m e s a v ail a bl e i n t h e f ut ur e, o n e ali q u ot of e a c h a n o n y mi z e d s a m pl e will b e s hi p p e d 
c o m m er ci all y t o NI H  f or b a n ki n g a n d f ut ur e u n s p e cifi e d r e s e ar c h, i n cl u di n g g e n eti c t e sti n g 
a n d  G W A S . NI H m a y pl a c e r e s ulti n g g e n eti c d at a i n it s o w n D at a b a s e of P h e n ot y p e s a n d 
G e n ot y p e s  or  s h ar e  wit h  ot h er  f e d er al  g e n eti c  d at a  r e p o sit ori e s.  T h e  r e st  of  t h e 
a n o n y mi z e d s a m pl e s fr o m t h e s e s u bj e ct s will r e m ai n at Bri g h a m a n d W o m e n' s H o s pit al  
(f or s p e cim e n s fr o m U S sit e s) a n d at t h e P et er M u n k C ar di a c C e ntr e (f or s p e ci m e n s fr o m 
C a n a di a n  sit e s)  f or  f ut ur e  u n s p e cifi e d  r e s e ar c h,  i n cl u di n g  g e n eti c  t e sti n g  (if  f u n di n g 
b e c o m e s a v ail a bl e) a n d cr e ati o n of c ell li n e s . 
 
1 2. 2  
A C H D  S u b -st u d y  
T h e  A C H D  s u b -st u d y  will ai m  t o  r e cr uit  at  l e a st  5 0 0  p ati e nt s  of  t h e  t ot al  n u m b er  of  a nti ci p at e d  I N V E S T E D 
s u bj e ct s. St u d y pr o c e d ur e s i n t h e p ar e nt I N V E S T E D pr ot o c ol will b e f oll o w e d. N o a d diti o n al vi sit s or pr o c e d ur e s 
ar e r e q uir e d f or t hi s c o m p a ni o n A C H D st u d y . T h e A C H D c a s e r e p or t f or m s h o ul d b e c o m pl et e d f or e a c h e nr oll e d 
p ati e nt  wit hi n  1  w e e k  f oll o wi n g  st u d y  r e gi str ati o n.  P ati e nt s  pr e vi o u sl y  r a n d o mi z e d  t o  a n d  p arti ci p ati n g  i n  t h e 
I N V E S T E D tri al m a y b e r etr o a cti v el y e nt er e d o n t hi s s u b st u d y c o n c urr e nt wit h r e gi str ati o n f or r et urni n g y e ar s 2 
a n d 3. ( A p p e n di x B).  
1 3. 0  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
 
1 3. 1  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
All st ati sti c al d at a a n al y s e s will b e p erf or m e d u si n g S A S ( S A S I n stit ut e, I n c., C ar y N C) a n d R ( R 
F o u n d ati o n f or St ati sti c al C o m p uti n g, Vi e n n a, A u stri a. htt p:// w w w. R -pr oj e ct. or g/ ). 
 
1 3. 2  
A n al y si s P o p ul ati o n  
B e c a u s e t h e eff e ct s of v a c ci n ati o n l a st f or at l e a st a c al e n d ar y e ar, t h er e will b e n o t y pi c al 
a d h er e n c e i s s u e s wit h v a c ci n ati o n at e nr oll m e nt.  H o w e v er, w e e x p e ct s o m e s u bj e ct s wi ll n ot b e  
r e v a c ci n at e d a c c or di n g t o r a n d o mi z ati o n i n s u b s e q u e nt i nfl u e n z a s e a s o n s. W e will t h er ef or e 
e m pl o y a m o difi e d i nt e nti o n -t o-tr e at ( mI T T) a n al y si s i n w hi c h s u bj e ct s’ cl o c k s will b e r e s et 2 
w e e k s aft er i nfl u e n z a v a c ci n ati o n, a n d pri m ar y e n d p oi nt e v e n t s will b e c o u nt e d u ntil J ul y 3 1 of 
t h at y e ar. E a c h s u bj e ct c a n t h er ef or e c o ntri b ut e pri m ar y e n d p oi nt e v e nt s i n e a c h s e a s o n t h e y 
ar e v a c ci n at e d . Alt h o u g h a s u bj e ct ’ s e x p eri e n c e s fr o m y e ar t o y e ar m a y b e c orr el at e d, f or 
si m pli cit y, e a c h s u bj e ct’ s c o ntri b uti o n f or e a c h e nr olli n g  s e a s o n will b e tr e at e d a s i n d e p e n d e nt.  
W e will a s s e s s t h e i n d e p e n d e n c e of t h e pri m ar y e n d p oi nt s fr o m y e ar t o y e ar i n a s e n siti vit y 
a n al y si s a s d e s cri b e d i n S e cti o n 1 3. 4 . T h e u s u al i nt e nt -t o-tr e at (I T T) pri n ci pl e f or t h e a n al y si s of 
r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al s will b e f oll o w e d f or t h e a s s e s s m e nt of b al an c e of b a s eli n e s u bj e ct  
c h ar a ct eri sti c s a n d r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s a n d f or r e c urr e nt e v e nt s a n al y s e s d e s cri b e d 
b el o w i n S e cti o n s 1 3. 4  a n d 1 3. 5 . 
 
1 3. 3  
A n al y si s of B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s  
W e will a s s e s s t h e b al a n c e i n t h e r a n d o mi z ati o n gr o u p s wit h r e g ar d t o s u bj e ct  c h ar a ct eri sti c s 
i n cl u di n g c ar di o v a s c ul ar di s e a s e m e a s ur e s. T h e s u bj e ct s will b e c o m p ar e d o n e a c h 
c h ar a ct eri sti c b et w e e n t h e r a n d o mi z e d v a c ci n e ar m s u si n g m et h o d ol o g y a p pr o pri at e t o t h e 
m e a s ur e.  M or e s p e cifi c all y, b a s eli n e s u bj e ct  c h ar a ct eri sti c s will b e s u m m ari z e d u si n g 
d e s cri pti v e st ati sti c s s u c h a s m e a n a n d st a n d a r d d e vi ati o n or m e di a n a n d i nt er q u artil e r a n g e 
(I Q R) f or q u a ntit ati v e m e a s ur e m e nt s a n d fr e q u e n c y a n d pr o p orti o n f or bi n ar y or c at e g ori c al 
m e a s ur e m e nt a n d u si n g gr a p hi c s s u c h a s b o x pl ot s a n d e m piri c al di stri b uti o n f u n cti o n s a n d 
a s s e s s e d f or b al a n c e b et w e e n  t h e t w o d o s e gr o u p s.   
 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 3 1  of 5 0   
 
1 3. 4  
A n al y si s of Pri m ar y E n d p oi nt s  
T h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s will b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e mI T T pri n ci pl e d e s cri b e d a b o v e 
o n t h e pri m ar y e n d p oi nt of t h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e  of all -c a u s e d e at h or c ar di o p ul m o n ar y 
h o s pit ali z a ti o n wit hi n  e a c h  e nr olli n g  s e a s o n  ( S e e 6. 1). T h e e v e nt a c cr u al p eri o d will b e gi n 2 
w e e k s f oll o wi n g r e c ei pt of i nfl u e n z a v a c ci n e a n d c o nti n u e u ntil t h e s u m m er p h o n e c all  ( J ul y 3 1st) 
f oll o w-u p u si n g st a n d ar d s ur vi v al a n al y si s m et h o d s.  T h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s will b e b a s e d 
o n a t w o -si d e d l o g -r a n k t e st at a si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5, str atifi e d b y i nfl u e n z a s e a s o n.  T h e 
K a pl a n -M ei er m et h o d will b e u s e d t o e sti m at e t h e s ur vi v al di stri b uti o n f or t h e ti m e t o fir st e v e nt 
f or t h e c o m p o sit e of all- ca u s e d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n. 2 2  A n u n a dj u st e d 
e sti m at e of t h e h a z ar d r ati o a n d c o nfi d e n c e i nt er v al will b e o bt ai n e d u si n g a C o x pr o p orti o n al 
h a z ar d s m o d el wit h o nl y tr e at m e nt a s a m o d el t er m, str atifi e d b y i nfl u e n z a s e a s o n. 2 3   B e c a u s e 
w e will utili z e a r a n d o mi z ati o n -o n c e str at e g y f or s u bj e ct s w h o r e m ai n i n t h e tri al f or m ulti pl e 
s e a s o n s, t hi s a p pr o a c h will all o w u s t o t e st t h e h y p ot h e si s t h at a str at e g y of hi g h -d o s e i nfl u e n z a 
v a c ci n e o v er m ulti pl e s e a s o n s will b e s u p eri or t o st a n d ar d -d o s e v a c ci n e, wit h o ut r u n ni n g t h e 
ri s k t h at r e-r a n d o mi z ati o n w o ul d dil ut e a p ot e nti all y c u m ul ati v e eff e ct. T o e x a mi n e t hi s 
h y p ot h e si s, a s e c o n d ar y a n al y si s will b e a st a n d ar d I T T a n al y si s of  t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n 
t o fir st o c c urr e n ce of all -c a u s e d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n a cr o s s all e nr olli n g 
s e a s o n s ( S e e 6. 2. 3) . I n or d er t o a c c o u nt f or p ot e nti al diff er e nti al s ur vi v or s hi p bi a s a n d bi a s d u e 
t o diff er e nti al dr o p-o ut aft er t h e i niti al r a n d o mi z ati o n, w e will u s e pri n ci p al str atifi c ati o n, m at c hi n g 
b a s e d o n pr o p e n sit y s c or e or i n v er s e pr o b a bilit y of tr e at m e nt w ei g hti n g f or a dj u st e d K a pl a n -
M ei er e sti m at or a n d l o g -r a n k t e st a s a s e n siti vit y a n al y si s.2 4 -2 6  A n ot h er s e c o n d ar y effi c a c y 
a n al y si s will b e  b a s e d o n  a C o x pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el wit h a g e gr o u p ( < 6 5 or ≥ 6 5 y e ar s 
ol d), b a s eli n e c ar di o v a s c ul ar ( C V) ri s k gr o u p ( A MI or H F), a n d tr e at m e nt ( hi g h -d o s e or 
st a n d ar d -d o s e i nfl u e n z a v a c ci n ati o n) a s m o d el t er m s, str atifi e d b y i nfl u e n z a s e a s o n, t o o bt ai n 
a n a dj u st e d h a z ar d r ati o wit h c o nf i d e n c e i nt er v al s, w hil e a dj u sti n g f or t h e f oll o wi n g c o v ari at e s: 
p a st v a c ci n ati o n hi st or y/ p att er n t o a dj u st f or t h e t h e or eti c al p o s si bilit y of i nt erf er e n c e b et w e e n 
s u c c e s si v e v a c ci n ati o n s , b ot h pri or t o r a n d o mi z ati o n a n d aft er r a n d o mi z ati o n, a n d m at c h 
b et w e e n v a c ci n e a n d cir c ul ati n g i nfl u e n z a str ai n s, a n d t h e i nt er a cti o n b et w e e n tr e at m e nt a n d 
m at c h f or cir c ul ati n g B ( Vi ct ori a) -li n e a g e t h at i s i n cl u d e d o nl y i n t h e st a n d ar d-d o s e QI V ( bi n ar y), 
b a s e d o n i nfl u e n z a t y pi n g a n d s u bt y pi n g d at a fr o m C a n a d a a n d t h e U S t o a c c o u nt f or t h e 
diff er e n c e s i n B v a c ci n e a nti g e n s pr e s e nt o nl y i n t h e st a n d ar d -d o s e QI V. A s e c o n d ar y “i n 
s e a s o n” a n al y si s will al s o b e u n d ert a k e n, li mit e d t o a n e v al u ati o n of effi c a c y d uri n g i nfl u e n z a 
s e a s o n wit h st art a n d e n d of s e a s o n d efi n e d a c c or di n g t o t h e C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol a n d 
Pr e v e nti o n ( C D C) a n d P u bli c H e alt h A g e n c y of C a n a d a s ur v eill a n c e s y st e m. F or e x a m pl e, w e 
will u s e i nf or m ati o n pr o vi d e d i n t h e C D C’ s Fl u Vi e w R e p ort w hi c h i s u p d at e d o n a w e e kl y b a s is 
htt p:// w w w. c d c. g o v/fl u/ w e e kl y/. F or e a c h st at e, w e will u s e t h e p oi nt at w hi c h i nfl u e n z a 
tr a n siti o n s fr o m “ s p or a di c” t o “l o c al” o n t h e gr a p hi c “ G e o gr a p hi c S pr e a d of I nfl u e n z a a s 
A s s e s s e d b y St at e a n d T errit ori al E pi d e mi ol o gi st s” or b y u si n g t h e p oi nt of tr a n siti o n fr o m 
“ mi ni m al” t o “l o w” a cti vit y o n t h e “I LI N et St at e A cti vit y I n di c at or M a p”. A si mil ar a p pr o a c h will b e 
utili z e d f or e a c h pr o vi n c e i n C a n a d a.  
 
I n or d er t o a s s e s s t h e i n d e p e n d e n c e of t h e pri m ar y e n d p oi nt s fr o m y e ar t o y e ar i n i n di vi d u al s 
r e c ei vi n g i nfl u e n z a v a c ci n e s m or e t h a n on c e, t h e fr ailt y m o d el v er si o n of t h e C o x pr o p orti o n al 
h a z ar d s r e gr e s si o n will b e e v al u at e d. 2 7   I n c a s e t h e i n d e p e n d e n c e a s s u m pti o n i s n ot t e n a bl e, w e 
will e sti m at e i ntr a -s u bj e ct  c orr el ati o n fr o m y e ar t o y e ar u si n g t h e m et h o d of Pr e nti c e a n d C ai. 2 8  
 
1 3. 5   
An al y si s of S e c o n d ar y E n d p oi nt s  
S e c o n d ar y e n d p oi nt s will i n cl u d e t ot al (fir st a n d r e c urr e nt) c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n s or 
all c a u s e -d e at h d uri n g t h e s u bj e ct’ s e ntir e st u d y p arti ci p ati o n d ur ati o n, t h e c o m p o sit e of 
c ar di o v a s c ul ar d e at h or c ar di o v a s c ul a r h o s pit ali z ati o n wit hi n e a c h e nr olli n g  s e a s o n, t h e 
c o m p o sit e of all -c a u s e d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n a cr o s s all e nr olli n g s e a s o n s, 
a n d i n di vi d u al c o m p o n e nt s of t h e pri m ar y e n d p oi nt, i n cl u di n g ti m e t o all -c a u s e d e at h a n d ti m e t o 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 3 2  of 5 0   
 
fir st o c c urr en c e of c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n.  Ti m e t o c o m p o sit e e n d p oi nt s a n d ti m e s t o 
i n di vi d u al c o m p o n e nt s of t h e c o m p o sit e e n d p oi nt s will b e a n al y z e d si mil arl y a s t h e pri m ar y 
e n d p oi nt i n S e cti o n 1 3. 4  wit h i n di vi d u al c o m p o n e nt s of t h e c o m p o sit e e n d p oi nt s t h at ar e n o n -
t er mi n ati n g e v e nt s a n al y z e d u si n g m et h o d s f or c o m p eti n g ri s k s.2 9   R e c urr e nt e v e nt s a n al y si s 
will b e p erf or m e d f or r e c urr e nt n o n -t er mi n ati n g e v e nt s a cr o s s all e nr olli n g s e a s o n s. 3 0 -3 2   F or a ll 
a n al y s e s, t w o -si d e d p -v al u e s < 0. 0 5 will b e c o n si d er e d st ati sti c all y si g nifi c a nt.  I n a d diti o n, t h e 
r at e of c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n wit h d e at h a s c o m p eti n g ri s k will b e a n al y z e d u si n g 
n o n p ar a m etri c a n d s e mi -p ar a m etri c a n al y s e s b a s e d o n t h e m e a n fr e q u e n c y f u n cti o n d efi n e d a s 
t h e m ar gi n al m e a n of t h e c u m ul ati v e n u m b er of c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n s o v er ti m e 
s u bj e ct t o a t er mi n al e v e nt of d e at h. 3 3 ,3 4  
 
1 3. 6  
A n al y si s of S af et y E n d p oi nt s.  
T h e n u m b er a n d p er c e nt a g e of s u bj e ct s e x p eri e n ci n g i nfl u e n z a v a c ci n e r el at e d a d v er s e e v e nt s 
( e. g. i nj e cti o n sit e r e a cti o n s, s y st e mi c si d e eff e ct s i n cl u di n g h e a d a c h e, m y al gi a, a n d f e v er) a n d 
S A E s will b e s u m m ari z e d b y s y st e m or g a n cl a s s a n d b y tr e at m e nt ar m . T h e s af et y e n d p oi nt s 
will b e s u m m ari z e d u si n g fr e q u e n c y a n d pr o p orti o n a n d c o m p ar e d b et w e e n t h e t w o d o s e 
gr o u p s u si n g n o n p ar a m etri c m et h o d s s u c h a s c hi -s q u ar e or J o n c k h e er e -T er p str a t e st s. 3 5  
 
1 3. 7  
A n al y si s of I m m u n e O ut c o m e s  ( C orr el ati v e St u d y E n d p oi nt s) 
A nti b o d y tit er s a n d ot h er i m m u n e r e s p o n s e s s u c h a s t h e i n ci d e n c e of s er o c o n v er si o n a n d 
s er o pr ot e c ti o n i n A/ H 1 N 1, A/ H 3 N 2 a n d B-t y p e v a c ci n e a nti g e n s will b e s u m m ari z e d wit h 
d e s cri pti v e st ati sti c s s u c h a s m e a n a n d st a n d ar d d e vi ati o n or m e di a n a n d I Q R f or q u a ntit ati v e 
m e a s ur e s a n d fr e q u e n c y a n d pr o p orti o n f or q u alit ati v e m e a s ur e s f or b a s eli n e a n d w e e k 4 p o st -
v a c ci n ati o n al o n g wit h gr a p hi c s s u c h a s b ar pl ot s a n d c o m p ar e d b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt 
ar m s u si n g t w o -s a m pl e t e st s. Cli ni c al o ut c o m e s will b e c o m p ar e d b et w e e n t h o s e wit h a n d t h o s e 
wit h o ut s er o c o n v er si o n a n d s er o pr ot e cti o n i n A/ H 1 N 1, A/ H 3 N 2 a n d B -t y pe v a c ci n e a nti g e n s 
u si n g l o g -r a n k t e st s. C o x pr o p orti o n al h a z ar d s r e gr e s si o n a n al y si s will b e p erf or m e d f or t h e 
pri m ar y e n d p oi nt of t h e c o m p o sit e of all -c a u s e d e at h or c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n wit h t h e 
g e o m etri c m e a n tit er a cr o s s v a c ci n e str ai n s p o s t-v a c ci n ati o n a s a m o d el t er m, i n st e a d of 
i n di vi d u al a nti b o d y tit er s, t o a v oi d i s s u e s of c olli n e arit y, str atifi e d b y i nfl u e n z a s e a s o n, w hil e 
a dj u sti n g f or ot h er c o v ari at e s i n cl u di n g tr e at m e nt a n d ot h er i m m u n e r e s p o n s e s a n d t h e 
i nt er a cti o n b et w e e n tr e at m e nt a n d m at c h f or cir c ul ati n g B ( Vi ct ori a) -li n e a g e t h at i s i n cl u d e d o nl y 
i n t h e st a n d ar d-d o s e QI V ( bi n ar y), b a s e d o n i nfl u e n z a t y pi n g a n d s u bt y pi n g d at a.  T h e h a z ar d 
r ati o f or e a c h d o u bli n g of t h e g e o m etri c m e a n tit er will b e e sti m at e d al o n g wit h c o nfi d e n c e 
int er v al s fr o m C o x pr o p orti o n al h a z ar d s r e gr e s si o n m o d el s.  Gi v e n t h at t h e tr a diti o n al d efi niti o n 
of s er o pr ot e cti o n, n a m el y H AI tit er s ≥ 4 0, m a y b e a n i n a d e q u at e e sti m at e of a pr ot e cti v e 
t hr e s h ol d d uri n g y e ar s of p o or m at c h b et w e e n v a c ci n e a nti g e n s a n d cir c ul ati n g str ai n s,3 6  w e will 
al s o a s s e s s s er o pr ot e cti o n d efi n e d a s H AI ≥ 8 0, 1 6 0, a n d 3 2 0 a s e x pl or at or y a n al y s e s.  
 
1 3. 8  
A d diti o n al A n al y s e s  
I n a d diti o n t o t h e a n al y si s of t h e cli ni c al a n d i m m u n e o ut c o m e s, w e will e v al u at e t h e a s s oci ati o n 
b et w e e n a nti b o d y tit er s p o st -v a c ci n ati o n a n d s u b s e q u e nt h o s pit ali z ati o n s u si n g P oi s s o n or 
n e g ati v e bi n o mi al r e gr e s si o n m o d el s t o i n v e sti g at e t h e a s s o ci ati o n of n u m b er of d a y s i n h o s pit al 
p er m o nt h o n t h e l o g of t h e tit er s, c o ntr olli n g f or tr e at m e nt  a n d ot h er i m p ort a nt c o v ari at e s.  
 
1 3. 9  
S u b gr o u p A n al y si s  
M a n y b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s ar e k n o w n t o b e pr o g n o sti c or s u s p e ct e d t o b e c o nf o u n d er s f or 
t h e cli ni c al o ut c o m e s i n t h e st u d y p o p ul ati o n wit h hi g h-ri s k c ar di o v a s c ul ar di s e a s e. T h e y i n cl u d e 
a g e, s e x, r a c e / et h ni cit y, s m o ki n g st at u s, o b e sit y ( B MI ≥3 0), b a s eli n e C V ri s k gr o u p ( A MI v s H F), 
di a b et e s, r e n al d y sf u n cti o n, a n d u s e of st ati n a n d b et a -bl o c k er m e di c ati o n s. I nfl u e n z a s e a s o n i s 
al s o k n o w n t o aff e ct t h e cli ni c al o ut c o m e. I nt er n al c o n si st e n c y of t h e pri m ar y a n al y si s will b e 
a s s e s s e d i n s u b gr o u p s d efi n e d b y t h e s e a n d ot h er b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s.  H et er o g e n eit y of 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 3 3  of 5 0   
 
effi c a c y will b e a s s e s s e d u si n g i nt er a cti o n t e st s of tr e at m e nt b y e a c h of t h e s e b a s eli n e 
c o v ari at e s a n d b y i nfl u e n z a s e a s o n. A n y i nt er a cti o n t e s t r e s ulti n g i n a h et er o g e n eit y p-v al u e < 
0. 1 0 will b e f urt h er e v al u at e d f or cli ni c al pl a u si bilit y of eff e ct m o difi c ati o n.  
 
1 3. 1 0  Mi s si n g d at a  
T hi s tri al h a s m a n y s af e g u ar d s i n pl a c e f or a s s uri n g n e arl y c o m pl et e d at a; t h er ef or e , t h e e xt e nt 
of mi s si n g d at a i s e x p e ct e d t o b e s m all. N e v ert h el e s s, mi s si n g d at a m a y b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o ut c o m e. F or e x a m pl e, s u bj e ct s  wit h f e w er h o s pit ali z ati o n s or s y m pt o m s m a y tr a v el d uri n g 
i nfl u e n z a s e a s o n a n d b e u n a v ail a bl e f or f oll o w-u p c all s. M o st m et h o d s f or h a n dli n g mi s si n g 
d at a, s u c h a s m ulti pl e i m p ut ati o n, a s s u m e t h at t h e d at a ar e mi s si n g at r a n d o m w hi c h w o ul d n ot 
b e v ali d i n t hi s st u d y. W h er e d at a ar e mi s si n g, s e n siti vit y a n al y s e s will b e p erf or m e d u si n g 
s e v er al a s s u m pti o n s t o e v al u at e t h e s e n siti vit y of t h e st ati sti c al r e s ult s t o t h e p o s si bl e eff e ct s o n 
t h e n o n-c o m pl et er s. T o t h e e xt e nt p o s si bl e, t h e r e a s o n s f or mi s si n g d at a will b e d o c u m e nt e d 
a n d e v al u at e d. A s s u m pti o n s a b o ut t h e mi s si n g d at a m e c h a ni s m will b e a s s e s s e d u si n g t hi s 
i nf or m ati o n; t h e s e a s s u m pti o n s will b e u s e d t o i m p ut e mi s si n g v al u e s u n d er a v ari et y of 
s c e n ari o s. I n m ulti pl e i m p ut ati o n s, t h e mi s si n g v al u e s ar e r e pl a c e d wit h v al u e s c o n si st e nt wit h 
s e v er al p o s si bl e s c e n ari o s. If t h e mi s si n g d at a ar e e xt e n si v e, m o d el -b a s e d a p pr o a c h e s will b e 
c o n si d er e d t o e sti m at e eff e ct s u n d er v ari o u s a s s u m pti o n s r e g ar di n g mi s si n g n e s s. 3 7  Mi s si n g 
d at a a n al y si s will f oll o w t h e g ui d eli n e pr o m ul g at e d i n t h e N a ti o n al R e s e ar c h C o u n cil r e p ort.3 8  
 
1 3. 1 1  I nt eri m A n al y si s 
F or m al i nt eri m a n al y s e s f or effi c a c y will b e p erf or m e d t wi c e: at t h e e n d of e a c h e nr olli n g  s e a s o n 
b ef or e t h e fi n al a n al y si s ( w h i c h will o c c ur at t h e e n d of t h e t hir d e nr olli n g  s e a s o n  of 2 0 1 9 -2 0 2 0 ) 
u si n g t h e L a n -D e M et s t y p e I err or s p e n di n g f u n cti o n a p pr o a c h a c c or di n g t o t h e O’ Bri e n -Fl e mi n g 
gr o u p s e q u e nti al m et h o d. 3 9 ,4 0  T h e f oll o wi n g t a bl e s h o w s t h e O’ Bri e n -Fl e mi n g gr o u p s e q u e nti al 
b o u n d ar y b a s e d o n t h e d e si g n a s s u m pti o n s:  
 
E n d of I nfl u e n z a 
S e a s o n A n al y si s  
I nf or m ati o n 
F r a cti o n 
N u m b er of 
Pri m ar y 
E n d p oi nt E v e nt s  
U p p er 
Effi c a c y 
B o u n d ar y  
N o mi n al 
p- v al u e  
2 0 1 7 -2 0 1 8  
0. 2 5 9  
3 3 6  
4. 2 5  
< 0. 0 0 0 1  
2 0 1 8 -2 0 1 9  
0. 5 9 9  
7 7 6  
2. 6 7  
0. 0 0 7 5  
2 0 1 9 -2 0 2 0  
1. 0 0 0  
1, 2 9 6  
1. 9 8  
0. 0 4 7 6  
 
T h e L a n -D e M et s a p pr o a c h all o w s fl e xi bilit y n e e d e d i n i nt eri m a n al y si s of ti m e t o e v e nt d at a b y 
u si n g i nf or m ati o n ti m e r at h er t h a n c al e n d ar ti m e t o c al c ul at e t h e a m o u nt of t y p e I err or 
pr o b a bilit y t o s p e n d at e a c h i nt eri m a n al y si s. I nf or m ati o n ti m e i s d efi n e d a s t h e n u m b er of 
a c c u m ul at e d e v e nt s at i nt eri m a n al y si s di vi d e d b y t h e 1, 2 9 6 e v e nt s e x p e ct e d i n t h e tri al ( S e e 
b el o w i n S e cti o n  1 3. 1 2 ).  
 
1 3. 1 2  N u m b er of S u bj e ct s t o b e E nr oll e d  
T h e e nr oll m e nt t ar g et i s 4, 6 5 0 s u bj e ct s p er tr e at m e nt ar m, f or a t ot al of 9, 3 0 0 s u bj e ct s. T h e 
a s s u m e d tr e at m e nt eff e ct si z e of hi g h -d o s e v s. st a n d ar d -d o s e i nfl u e n z a v a c ci n e i s d eri v e d fr o m 
o ur m et a -a n al y si s of r a n d o mi z e d tri al s of r el ati v el y h e alt h y o ut p at i e nt s c o m p ari n g t h e s e t w o 
a cti v e v a c ci n ati o n tr e at m e nt s, wit h a n e sti m at e d ri s k r e d u cti o n of 2 7 % f or t h e c o m p o sit e 
e n d p oi nt. Aft er c o n s er v ati v el y dil uti n g t h e tr e at m e nt eff e ct a m o n g t h o s e wit h a cti v e h e art 
di s e a s e b y 3 5 %, tr e at m e nt wit h hi g h -d o s e i nfl u e n z a  v a c ci n e i s e x p e ct e d t o r e s ult i n a n 1 8 % ri s k 
r e d u cti o n, i. e., a h a z ar d r ati o of 0. 8 2, i n all-c a u s e d e at h or c ar di o v a s c ul ar h o s pit ali z ati o n s, wit h 
a n a nti ci p at e d si mil ar m a g nit u d e f or all -c a u s e d e at h a n d  c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n s. 
B a s e d o n d at a fr o m  c o nt e m p or ar y cli ni c al tri al s of p ati e nt s wit h c or o n ar y h e art di s e a s e or h e art 
f ail ur e ( s e e A p p e n di x A ),4 1 -4 9  t h e e v e nt r at e f or t h e pri m ar y e n d p oi nt i s e sti m at e d t o b e 9 % 
d uri n g  t h e s u bj e ct ’ s 1st e nr olli n g  s e a s o n f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n f or e a c h s u bj e ct , r e d u ci n g t o 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 3 4  of 5 0   
 
8 % d uri n g e a c h s u bj e ct ’ s 2n d  e nr olli n g  s e a s o n, a n d 7 % d uri n g e a c h s u bj e ct ’ s 3r d e nr olli n g  
s e a s o n aft er v a c ci n ati o n, wit h 3 0 % of t h e pri m ar y c o m p o sit e e n d p oi nt b ei n g d e at h a n d 7 0 % 
b ei n g c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n. C o n si d eri n g a f oll o w -u p t o t h e e n d of s u m m er p h o n e c all 
o n J ul y 3 1  ( b ef or e t h e n e xt i nfl u e n z a s e a s o n) a n d a c o n s er v ati v e 3 0 % r at e of n ot b ei n g 
v a c ci n at e d i n  e a c h  s u b s e q u e nt i nfl u e n z a s e a s o n s, a tri al of 9 , 3 0 0 s u bj e ct s wit h 5 0 0 s u bj e ct s f or 
t h e V a n g u ar d y e ar  i n 2 0 1 6-2 0 1 7 a n d 2, 9 3 3 n e w s u bj e ct s i n e a c h of t h e t hr e e i nfl u e n z a s e a s o n s 
i n 2 0 1 7-2 0 1 8, 2 0 1 8 -2 0 1 9 a n d 2 0 1 9 -2 0 2 0 i s pr oj e ct e d t o r e s ult i n 4 5, 2 9 1, 4 4 0 a n d 5 1 9 pri m ar y 
e n d p oi nt e v e nt s b y t h e e n d of t h e 2 0 1 6 -2 0 2 0 e nr olli n g  s e a s o n s f or a t ot al of 1, 2 9 6 e v e nt s.  
A s s u mi n g t w o i nt eri m a n al y s e s f or effi c a c y u si n g t h e O’ Bri e n-Fl e mi n g gr o u p s e q u e nti al m et h o d 
at t h e e n d of 2 0 1 7 -2 0 1 8 a n d 2 0 1 8 -2 0 1 9 i nfl u e n z a s e a s o n s, t h e tri al will h a v e p o w er of 0. 9 4 3 t o 
d et e ct a n 1 8 % ri s k r e d u cti o n or p o w er of 0. 9 1 3 t o d et e ct a 1 7 % ri s k r e d u cti o n at a t w o -si d e d 
si g ni fi c a n c e l e v el of 0. 0 5.   
 
If pr o p orti o n n ot v a c ci n at e d i n e a c h s u b s e q u e nt s e a s o n i s 2 0 %, t h e tri al will h a v e p o w er of 
0. 9 5 4 a n d 0. 9 2 9 t o d et e ct a ri s k r e d u cti o n of 1 8 % a n d 1 7 %, r e s p e cti v el y.  O n t h e ot h er h a n d, if 
pr o p orti o n n ot v a c ci n at e d i n  e a c h  s u b s e q u e nt s e a s o n i s 4 0 %, t h e tri al will h a v e p o w er of 0. 9 2 9 
a n d 0. 8 9 6 t o d et e ct a ri s k r e d u cti o n of 1 8 % a n d 1 7 %, r e s p e cti v el y.  
 
1 3. 1 3  L e v el of Si g nifi c a n c e  
T h e t y p e I err or pr o b a bilit y f or t h e pri m ar y e n d p oi nt will b e 0. 0 5, t w o si d e d. F or all ot h er 
a n al y s e s, t w o -si d e d p- v al u e s < 0. 0 5 will b e c o n si d er e d st ati sti c all y si g nifi c a nt wit h t h e n u m b er of 
c o m p ari s o n s m a d e n ot e d.   
 
1 3. 1 4  St o p pi n g R ul e s f or T er mi n ati o n of t h e Tri al  
T h e st u d y will b e m o nit or e d b y a D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d  ( D S M B) a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 1 3. 1 9 . At e a c h m e eti n g of t h e D S M B, t h e tr e at m e nt gr o u p s will b e c o m p ar e d wit h 
r e s p e ct t o t h e s af et y o ut c o m e s a n d t h e effi c a c y o ut c o m e s at t h e e n d of e a c h e nr olli n g  s e a s o n .  
 
T h e v a c ci n e will b e a d mi ni st er e d o n c e t o e a c h s u bj e ct  e a c h s e a s o n  d uri n g t h e ti m e v a c ci n e i s 
t y pi c all y a d mi ni st er e d a s st a n d ar d of c ar e. T h e e n d of s e a s o n f oll o w -u p will e xt e n d t o J ul y 3 1 of 
e a c h e nr olli n g  s e a s o n. T h e effi c a c y of t h e v a c ci n e s will b e a s s e s s e d at t h e e n d of s e a s o n 
f oll o w-u p a s n ot e d a b o v e. T h e D S M B m a y r e c o m m e n d st o p pi n g t h e st u d y f or ot h er r e a s o n s, 
t a ki n g i nt o a c c o u nt t h e effi c a c y a n d s af et y d at a fr o m t hi s tri al a n d ot h er st u di e s, or c o n c er n s 
a b o ut st u d y c o n d u ct.  
 
I n a d diti o n, e arl y t ermi n ati o n of t hi s tri al m a y o c c ur b e c a u s e of a r e g ul at or y a ut h orit y d e ci si o n, 
wit h dr a w al of st u d y a p pr o v al b y cli ni c al sit e I R B s, or i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s af et y pr o bl e m s. 
T h e N H L BI r et ai n s t h e ri g ht t o di s c o nti n u e t h e tri al pri or t o t h e c o m pl eti o n of e nr oll m e nt of t h e 
t ar g et e d n u m b er of s u bj e ct s, b ut will e x er ci s e t h e s e ri g ht s o nl y f or v ali d s ci e ntifi c or 
a d mi ni str ati v e r e a s o n s. T h e N H L BI will pr o m ptl y n otif y t h e E x e c uti v e C o m mitt e e.  
 
1 3. 1 5  S p uri o u s D at a Pr o c e d ur e s  
C o n si st e n c y c h e c k s a n d r a n g e c h e c k s will b e b uilt i nt o t h e Cli ni c al Tri al D at a M a n a g e m e nt 
S y st e m  (C T D M S ) O p e n Cli ni c a. T hi s will all o w m a n y err or s t o b e i d e ntifi e d a n d c orr e ct e d at t h e 
ti m e of d at a e ntr y. Q u eri e s r e g ar di n g a n y pr o bl e m s wit h d at a a n d tri al co n d u ct will b e s e nt t o 
sit e c o or di n at or s r e g ul arl y t hr o u g h o ut t h e c o ur s e of t h e tri al. Sit e s will al s o b e m o nit or e d d uri n g 
t h e st u d y a s p art of t h e tri al q u alit y c o ntr ol a cti viti e s. T h er ef or e, s p uri o u s d at a ar e e x p e ct e d t o 
b e i nfr e q u e nt.  
 
T h e st u d y m o nit o ri n g r e p ort will i n di c at e t h e n u m b er of s u bj e ct s w h o h a v e mi s si n g d at a o n e a c h 
st u d y e n d p oi nt. F or c o v ari at e -a dj u st e d a n al y s e s, t h e n u m b er of s u bj e ct s w h o h a v e mi s si n g d at a 
o n t h e c o v ari at e s will b e r e p ort e d.  

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 3 5  of 5 0   
 
 
T hr o u g h o ut t h e st u d y, t h e r at e, ti mi n g a n d r e a s o n s f or s u bj e ct wit h dr a w al will b e m o nit or e d. If 
n e c e s s ar y, r etr ai ni n g will t a k e pl a c e a n d f or -c a u s e i n -p er s o n sit e vi sit s m a y b e c o n d u ct e d b y t h e 
D at a C o or di n ati n g C e nt er. T h e sit e m a y b e b arr e d fr o m e nr olli n g a d diti o n al s u bj e ct s t o t h e st u d y 
d e p e n di n g o n t h e e xt e nt of t h e pr o bl e m s.  
 
1 3. 1 6  D e vi ati o n R e p orti n g Pr o c e d ur e s  
A n y m o difi c ati o n s or d e vi ati o n s fr o m t h e st ati sti c al a n al y si s pl a n d e s cri b e d i n S e cti o n s 1 3. 1  - 
1 3. 1 1  will b e d o c u m e nt e d i n t h e fi n al St ati sti c al A n al y si s Pl a n.  
 
1 3. 1 7  S u bj e ct s t o b e I n cl u d e d i n A n al y s e s  
T h e mI T T s a m pl e will b e c o n si d er e d t h e pri m ar y a n al y si s s a m pl e f or all o ut c o m e s. All p ati e nt s 
r a n d o mi z e d will c o m pri s e t h e I T T s a m pl e. F or t h e a s s e s s m e nt of b al a n c e a n d r e p orti n g of 
a d v er s e e v e nt s a n d f or t h e r e c urr e nt e v e nt s a n al y s e s d e s cri b e d i n S e cti o n 1 3. 5 , w e will u s e t h e 
I T T s a m pl e. 
 
1 3. 1 8  M e a s ur e s t o Mi ni mi z e/ A v oi d Bi a s  
1 3. 1 8. 1  
R a n d o mi z ati o n  
R a n d o mi z ati o n will b e c arri e d o ut u si n g p er m ut e d bl o c k s of r a n d o m bl o c k si z e, 
str atifi e d n at ur all y b y i nfl u e n z a s e a s o n, b al a n c e d b y cli ni c al sit e. 5 0  S u bj e ct s will 
b e r a n d o mi z e d i n a 1: 1 r ati o t o hi g h -d o s e or st a n d ar d -d o s e v a c ci n e. S u bj e ct s will 
r e m ai n o n t h e s a m e d o s e f or s u b s e q u e nt i nfl u e n z a s e s si o n s. T h e cl o c k i s r e s et 
to z er o e a c h y e ar f or e v er y s u bj e ct , w h et h er or n ot h e or s h e c o nti n u e s wit h t h e 
st u d y. T h at m e a n s t h at s u b s e q u e nt e v e nt s ar e c o u nt e d i n t h e pri m ar y a n al y si s 
o nl y f or p er s o n s w h o c o nti n u e wit h t h e st u d y, i. e., w h o ar e r e v a c ci n at e d p er t h eir 
ori gi n al a s si g n m e nt. It al s o m e a n s t h at a p er s o n c a n c o ntri b ut e a n e w e v e nt t o 
t h e pri m ar y e n d p oi nt f or e a c h y e ar of p arti ci p ati o n i n t h e tri al. T h e tri al will 
t h er ef or e e m pl o y a m o difi e d i nt e nti o n-t o-tr e at ( mI T T) a n al y si s i n w hi c h s u bj e ct s’ 
cl o c k s will b e r e s et 2 w e e k s a ft er i nfl u e n z a v a c ci n ati o n, a n d pri m ar y e n d p oi nt 
e v e nt s will b e c o u nt e d u ntil J ul y 3 1 of t h at y e ar. E v e nt s t h at o c c ur aft er t h at p oi nt 
i n p er s o n s w h o d o n ot g et r e v a c ci n at e d ar e u nli k el y t o b e r el at e d t o t h e ori gi n al 
v a c ci n ati o n. Alt h o u g h a s u bj e ct ’ s e x p eri e n c e s fr o m y e ar t o y e ar m a y b e 
c orr el at e d, f or si m pli cit y, e a c h s u bj e ct’ s c o ntri b uti o n f or e a c h i nfl u e n z a s e a s o n 
will b e tr e at e d a s i n d e p e n d e nt.  
 
S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d u si n g Fr o nti er S ci e n c e a n d  T e c h n ol o g y R e s e ar c h 
F o u n d ati o n’ s w e b -b a s e d t h e St ati sti c al R e gi str ati o n a n d R a n d o mi z ati o n S y st e m 
( St a R R S) t h at i s a v ail a bl e 2 4/ 7 a n d o nl y a c c e s si bl e t o d e si g n at e d sit e p er s o n n el. 
St a R R S will c o nfir m s u bj e ct eli gi bilit y i n a st e p wi s e f a s hi o n a s e a c h pr ot o c o l 
d efi n e d eli gi bilit y crit eri a i s v erifi e d. O nl y w h e n a s u bj e ct m e et s all pr ot o c ol -
d efi n e d eli gi bilit y r e q uir e m e nt s will t h e s y st e m pr o vi d e a r a n d o mi z ati o n c o d e i n a 
bli n d e d m a n n er. A n otifi c ati o n of s u c c e s sf ul r a n d o mi z ati o n will a p p e ar wit hi n t h e 
a p pli c at i o n a n d will al s o b e s e nt vi a e-m ail t o t h e cli ni c al sit e . D et ail e d 
i n str u cti o n s c a n b e f o u n d i n t h e St ati sti c al  R e gi str ati o n a n d R a n d o mi z ati o n U s er 
M a n u el.   
 
1 3. 1 8. 2  
Str atifi c ati o n  
R a n d o mi z ati o n will n ot b e str atifi e d, e x c e pt f or t h e n at ur al str atifi c ati o n b y 
i nfl u e n z a s e a s o n. R a n d o mi z ati o n will b e b al a n c e d wit hi n cli ni c al sit e, s o t h at a n y 
sit e -s p e cifi c c h ar a ct eri sti c s will b e a p pr o xi m at el y e v e nl y b al a n c e d b et w e e n t h e 
d o s e gr o u p s. W hil e r a n d o mi z ati o n d o e s n ot e n s ur e t h at a n y p arti c ul ar b a s eli n e 
c h ar a ct eri sti c wi ll b e b al a n c e d b et w e e n tr e at m e nt gr o u p s, d u e t o a l ar g e s a m pl e 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 3 6  of 5 0   
 
si z e, n ot o nl y t h e m e a s ur e d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s b ut al s o u n m e a s ur e d 
p ot e nti al c o nf o u n d er s ar e e x p e ct e d t o b e b al a n c e d e q u all y b et w e e n t h e t w o 
ar m s. A n al y si s of st u d y fi n di n g s will b e p o st -str atifi e d ( d uri n g a n al y si s) b y a g e ( ≥ 
or < 6 5 y e ar s ol d), b a s eli n e c ar di o v a s c ul ar ri s k gr o u p ( A MI or H F), a n d i nfl u e n z a 
s e a s o n, i. e. c o h ort y e ar e nr oll e d.  
 
1 3. 1 8. 3  
M a s ki n g  
S u bj e ct s, sit e i n v e sti g at or s a n d st u d y p er s o n n el, p er s o n s p erf or mi n g 
s ur v eill a n c e, a n d d at a  a n al y st s will r e m ai n bli n d t o t h e i d e ntit y of t h e tr e at m e nt 
fr o m t h e ti m e of r a n d o mi z ati o n u ntil d at a b a s e l o c k. R a n d o mi z ati o n d at a ar e k e pt 
stri ctl y c o nfi d e nti al u ntil t h e ti m e of u n bli n di n g, a n d will n ot b e a c c e s si bl e b y 
a n y o n e i n v ol v e d i n t h e st u d y e x c e pt a s r e q uir e d b y t h e D at a a n d S af et y 
M o nit ori n g B o ar d ( D S M B), or i n t h e c a s e of s u bj e ct  e m er g e n ci e s, f or w hi c h 
u n bli n di n g i s d e e m e d a b s ol ut el y n e c e s s ar y. T h e i d e ntit y of t h e v a c ci n e d o s e s will 
b e c o n c e al e d t hr o u g h p a c k a gi n g of t h e s yri n g e s b y Bi ol o gi c s I n c.  
 
1 3. 1 9  D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B)  
A D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) a p p oi nt e d b y t h e N H L BI will m o nit or t h e st u d y. 
T h e D S M B c o n si st s of i n di vi d u al s wit h e x p erti s e i n c ar di o v a s c ul ar di s e a s e s, i nfl u e n z a, cli ni c al 
tri al m et h o d ol o g y, bi o st atisti c s, a n d bi o et hi c s. T h e D S M B will r e vi e w a n d a p pr o v e t h e pr ot o c ol 
pri or t o s u bj e ct  e nr oll m e nt.  
 
E arl y st o p pi n g g ui d eli n e s ar e s p e cifi e d i n S e cti o n 1 3. 1 1  o n I nt eri m A n al y si s.  T h e D S M B m a y 
r e c o m m e n d st o p pi n g t h e st u d y e arl y if t h e i n ci d e n c e of a d v er s e e v e nt s i n t h e hi g h-d o s e ar m i s 
gr e at er t h a n i n t h e st a n d ar d -d o s e ar m or if t h e f or m al i nt eri m a n al y si s s h o w s cl e ar effi c a c y 
r e s ult s. F or m al st o p pi n g b o u n d ari e s ar e n ot pr o p o s e d f or ot h er e n d p oi nt s b e si d e s t h e pri m ar y 
e n d p oi nt. H o w e v er, t h e D S M B m a y r e c o m m e n d st o p pi n g t h e st u d y f or ot h er r e a s o n s, t a ki n g i nt o 
a c c o u nt t h e effi c a c y a n d s af et y d at a fr o m t hi s tri al a n d ot h er st u di e s, or c o n c er n s a b o ut st u d y 
c o n d u ct.  
 
T h e D S M B  c h air will b e n otifi e d of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d pr o b a bl y or d efi nit el y 
r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt. T h e D S M B r e vi e w s d at a o n a d v er s e e v e nt s, a d v er s e dr u g 
r e a cti o n s, d at a q u alit y, a n d st u d y r e cr uit m e nt at r e g ul ar i nt er v al s ( e v er y 6 m o nt hs) , a n d m a k e s 
r e c o m m e n d ati o n s a b o ut st u d y c o n d u ct t o t h e E x e c uti v e C o m mitt e e.  
 
1 3. 2 0  Cli ni c al E n d p oi nt s C o m mitt e e  
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e Cli ni c al E n d p oi nt s C o m mitt e e ( C E C) i s c o n si st e nt a n d u n bi a s e d 
r e vi e w a n d cl a s sifi c ati o n of st u d y e n d p oi nt s t hr o u g h o ut t h e c o ur s e of t h e tri al. T h e C E C, w hi c h 
will r e m ai n bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt, will c at e g ori z e a n d cl a s sif y h o s pit ali z ati o n s 
i d e ntifi e d b y s ur v eill a n c e i n all s u bj e ct s e nr oll e d i n I N V E S T E D utili zi n g a v ail a bl e m e di c al 
r e c or d s. D e s cri pti o n of t h e e n d p oi nt o p er ati o n s a n d s p e cifi c e n d p oi nt d efi niti o n s ar e d e s cri b e d 
i n t h e C E C m a n u al of o p er ati o n s a n d e n d p oi nt d efi niti o n s d o c u m e nt. 
 
1 4. 0  
E T HI C S A N D P R O T E C TI O N O F H U M A N S U B J E C T S  
 
1 4. 1  
Et hi c al St a n d ar d  
T h e tri al will b e c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, G o o d Cli ni c al Pr a cti c e 
( G C P) g ui d eli n e s, t h e r ul e s a n d r e g ul ati o n s of t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d( s), a n d a p pli c a bl e 
st at e a n d f e d er al r e g ul at or y a g e n c y r e q uir e m e nt s a n d l a w s.  
 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 3 7  of 5 0   
 
1 4. 2  
I nstit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B)  
T h e pr ot o c ol, i nf or m e d c o n s e nt f or m( s), r e cr uit m e nt m at eri al s, a n d all s u bj e ct m at eri al s will b e 
s u b mitt e d t o t h e I R B f or r e vi e w a n d a p pr o v al. A p pr o v al of b ot h t h e pr ot o c ol a n d t h e c o n s e nt 
f or m m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y s u bj e ct i s e nr oll e d. A n y a m e n d m e nt t o t h e pr ot o c ol will 
r e q uir e r e vi e w a n d a p pr o v al b y t h e I R B b ef or e t h e c h a n g e s ar e i m pl e m e nt e d i n t h e st u d y.   
 
1 4. 3  
I nf or m e d C o n s e nt Pr o c e s s 
I nf or m e d c o n s e nt i s a pr o c e s s t h at i s i niti at e d pri or t o t h e i n di vi d u al a gr e ei n g t o p arti ci p at e i n t h e 
st u d y a n d c o nti n u e s t hr o u g h o ut st u d y p arti ci p ati o n. E xt e n si v e di s c u s si o n of ri s k s a n d p o s si bl e 
b e n efit s of st u d y p arti ci p ati o n will b e pr o vi d e d t o s u bj e ct s a n d t h eir f a mili e s, if a p pli c a bl e.  A 
c o n s e nt f or m d e s cri bi n g i n d et ail t h e st u d y pr o c e d ur e s a n d ri s k s will b e gi v e n t o t h e s u bj e ct.  
C o n s e nt f or m s will b e I R B -a p pr o v e d, a n d t h e s u bj e ct i s r e q uir e d t o r e a d a n d r e vi e w t h e 
d o c u m e nt or h a v e t h e d o c u m e nt r e a d t o hi m or h er. T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e will e x pl ai n t h e 
r e s e ar c h st u d y t o t h e s u bj e ct a n d a n s w er a n y q u e sti o n s t h at m a y ari s e.  T h e s u bj e ct will si g n 
t h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt pri or t o a n y st u d y-r el at e d a s s e s s m e nt s or pr o c e d ur e s.  
S u bj e ct s will b e gi v e n t h e o p p ort u nit y t o di s c u s s t h e st u d y wit h t h eir s urr o g at e s or t hi n k a b o ut it 
pri or t o a gr e ei n g t o p arti ci p at e. T h e y m a y wit h dr a w c o n s e nt at a n y ti m e t hr o u g h o ut t h e c o ur s e of 
t h e st u d y. A c o p y of t h e si g n e d i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt will b e gi v e n t o s u bj e ct s f or t h eir 
r e c or d s. T h e ri g ht s a n d w elf ar e of t h e s u bj e ct s will b e pr ot e ct e d b y e m p h a si zi n g t o t h e m t h at t h e 
q u a lit y of t h eir cli ni c al c ar e will n ot b e a d v er s el y aff e ct e d if t h e y d e cli n e t o p arti ci p at e i n t hi s 
st u d y.  T h e c o n s e nt pr o c e s s will b e d o c u m e nt e d i n t h e cli ni c al or r e s e ar c h r e c or d.   
 
1 4. 4  
E x cl u si o n of W o m e n, Mi n oriti e s a n d C hil dr e n ( S p e ci al P o p ul ati o n s) 
I N V E S T ED ai m s t o e nr oll a r e pr e s e nt ati v e pr o p orti o n of mi n orit y s u bj e ct s. C hil dr e n,  pr e g n a nt 
w o m e n, pri s o n er s, a n d i n stit uti o n ali z e d i n di vi d u al s will n ot b e e nr oll e d. C hil dr e n ar e e x cl u d e d  
b e c a u s e t h eir h e art di s e a s e p h e n ot y p e diff er s fr o m t h at of a n a d ult, w hi c h  c o ul d c o nf o u n d 
v a c ci n e r e s p o n s e  r e s ult s. Pr e g n a nt w o m e n ar e e x cl u d e d b e c a u s e of r e g ul ati o n s b arri n g t h e m 
fr o m t hi s t y p e of r e s e ar c h (i. e. t h e eff e ct s of a hi g h er d o s e of i nfl u e n z a v a c ci n e m a y h a v e 
u n k n o w n ri s k s t o a f et u s).  
 
1 5. 0  
T RI A L M A N A G M E N T A N D C O M M U NI C A T I O N P L A N  
 
1 5. 1  
M o nit ori n g I R B A p pr o v al s  
E a c h p arti ci p ati n g i n stit uti o n m u st pr o vi d e f or t h e r e vi e w a n d a p pr o v al t hi s pr ot o c ol a n d t h e 
a s s o ci at e d i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt s a n d r e cr uit m e nt m at eri al b y a n a p pr o pri at e I R B 
r e gi st er e d wit h t h e O H R P (f or U S sit e s). A n y a m e n d m e nt s t o t h e pr ot o c ol or c o n s e nt m at eri al s 
m u st al s o b e a p pr o v e d b ef or e t h e y ar e pl a c e d i nt o u s e. I n t h e U S, o nl y i n stit uti o n s h ol di n g a 
c urr e nt U S F e d er al -wi d e A s s ur a n c e or I R B r e gi str ati o n n u m b er i s s u e d b y O H R P m a y 
p arti ci p at e.  
 
Sit e  I R B a p pr o v al l ett er s will b e c oll e ct e d b y t h e C C C  dir e ctl y or b y t h e d e si g n at e d 
r e pr e s e nt ati v e fr o m e a c h n et w or k, w h o  will f or w ar d i nf or m ati o n t o t h e  cli ni c al c o or di n ati n g 
c e nt er , a n d will b e r e q uir e d f or sit e s t o b e c ertifi e d a s r e a d y t o e nr oll s u bj e ct s.  T h e d at e of e a c h 
I R B a p pr o v al will b e r e c or d e d a n d sit e s will n e e d t o i nf or m t h e C C C a b o ut a n y c h a n g e s t o t h e 
I R B a p pr o v al a n d all I R B r e n e w al s. I n t h e e v e nt of a l a p s e i n a sit e s I R B a p pr o v al, t h e sit e will 
b e r e s p o n si bl e t o o bt ai n cl e ar a n c e fr o m t h eir I R B t o c o nti n u e t o c oll e ct f oll o w -u p d at a o n 
s u bj e ct s e nr oll e d, b ut n o a d diti o n al s u bj e ct s c a n b e e nr oll e d fr o m t h at sit e u ntil f ull I R B a p pr o v al 
i s r ei n st at e d. 
 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 3 8  of 5 0   
 
1 5. 2  
M o nit ori n g of M o difi c ati o n s  
M o difi c ati o n s t o t h e pr ot o c ol c a n o nl y b e m a d e b y t h e e x e c uti v e c o m mitt e e i n c o n s ult ati o n wit h 
t h e N H L BI pr oj e ct offi c e. Pr ot o c ol m o difi c ati o n s t h at aff e ct st u d y d e si g n or e n d p oi nt s i n a n y 
s u b st a nti al m a n n er m a y n e e d t o b e r e vi e w e d b y t h e NI H Pr ot o c ol R e vi e w C o m mitt e e or D S M B.  
M o difi c ati o n s t o t h e pr ot o c ol will b e c o m m u n i c at e d t o all sit e s t hr o u g h t h eir r e s p e cti v e n et w or k s 
or dir e ctl y fr o m t h e C C C if a sit e i s n ot a m e m b er of o n e of t h e pri n ci p al n et w or k s. W h e n 
m o difi c ati o n s of t h e pr ot o c ol ar e m a d e t h at r e q uir e sit e s t o r e s u b mit t h e pr ot o c ol t o t h e l o c al 
I R B, sit e s will b e r e q uir e d t o pr o vi d e e vi d e n c e of I R B r e -a p pr o v al b ef or e t h e y c a n e nr oll s u bj e ct s 
u n d er t h e n e w pr ot o c ol.  
 
1 5. 3  
Pr o bl e m M a n a g e m e nt  
I s s u e s t h at ari s e at sit e s r e g ar di n g t h e c o n d u ct of t h e st u d y m u st b e r e p ort e d b y sit e p er s o n n el 
t o t h eir r e s p e cti v e n et w or k or c o n s orti u m l e a d er s hi p or t o t h e st u d y’ s pri n ci p al i n v e sti g at or s 
( C C C). E a c h n et w or k will b e r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g c o nt a ct wit h sit e s a n d a r e pr e s e nt ati v e 
of t h e o v er s e ei n g n et w or k or cli ni c al c o or di n ati n g c e nt er will m a k e c o nt a ct wit h sit e p er s o n n el 
m o nt hl y d uri n g v a c ci n ati o n s e a s o n a n d bi m o nt hl y s u b s e q u e ntl y. M e di c al m o nit or s at t h e cli ni c al 
c o or di n ati n g c e nt er will b e a v ail a bl e t o h a n dl e m e di c al or tri al r el at e d q u e sti o n s vi a t el e p h o n e or 
e m ail. I s s u e s t h at c a n n ot e a sil y b e r e s ol v e d b y st u d y m e di c al m o nit or s will b e di s c u s s e d b y t h e 
f ull e x e c uti v e c o m mitt e e at w e e kl y m e eti n g s or o n a n a d h o c b a si s.  
 
1 5. 4  
C o m m u ni c ati o n  
St u d y l e a d er s hi p (i n cl u di n g Pri n ci p al I n v e sti g at or s) will m e et w e e kl y or bi -w e e kl y d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e tri al.  T h e f ull e x e c uti v e c o m mitt e e will m e et vi a c o nf er e n c e c all at l e a st bi -w e e kl y 
t hr o u g h o ut t h e c o ur s e of t h e tri al, a n d will i n cl u d e m e m b er s of t h e N H L BI pr oj e ct offi c e. F a c e t o 
f a c e m e eti n g s h el d at m aj or c ar di o v a s c ul ar m e eti n g s n o f e w er t h a n bi a n n u all y . Sit e s will b e 
u p d at e d wit h st u d y i nf or m ati o n b y m e a n s of w e bi n ar s, c o n d u ct e d pri or t o st u d y e nr oll m e nt a n d 
o n a n a d h o c b a si s a s n e e d e d.  
 
1 6. 0  
D A T A C O L L E C TI O N A N D Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
 
1 6. 1  
D at a M a n a g e m e nt  R e s p o n si biliti e s  
T h e D C C will  b e r e s p o n si bl e f or i m pl e m e nti n g a n d m ai nt ai ni n g q u alit y c o ntr ol a n d q u alit y 
a s s ur a n c e s y st e m s wit h writt e n st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s ( S O P s) t o e n s ur e t h at tri al i s 
c o n d u ct e d a n d d at a ar e g e n er at e d, d o c u m e nt e d, a n d r e p ort e d i n c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol, 
a c c e pt e d st a n d ar d s of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e (I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n  E 6), 
a n d all a p pli c a bl e f e d er al, st at e, pr o vi n ci al, a n d l o c al l a w s, r ul e s, a n d r e g ul ati o n s r el ati n g t o t h e 
c o n d u ct of t h e cli ni c al tri al.  
 
D uri n g t h e tri al, t h e D C C will utili z e r e m ot e a n d ri s k -b a s e d  m o nit ori n g t o e n s ur e t h at t h e pr ot o c ol 
a n d g o o d cli ni c al pr a cti c e s ( G C P s) ar e b ei n g f oll o w e d  a s d e s cri b e d i n d et ail i n a s e p ar at e 
q u alit y a s s ur a n c e d o c u m e nt. El e ctr o ni c m o nit ori n g will c o n si st of r e vi e wi n g a n d e v al u ati n g t hr e e 
s e p ar at e c o m p o n e nt s: c o nf or m a n c e t o I R B a n d c o n s e nt f or m r e q uir e m e nt s wit h s a m pli n g of 
c o n s e nt s i n 5 % of s u bj e ct s , s o ur c e d o c u m e nt d at a v erifi c ati o n i n 5 % of s u bj e ct s  f or e ntr y 
crit eri a . T h e D C C will d et er mi n e d at a a c c ur a c y u si n g a n u m b er of st ati sti c al -b a s e d a p pr o a c h e s 
t o i d e ntif y p ot e nti al d at a err or s. S o ur c e d o c u m e nt s, s u c h a s d o c u m e nt ati o n of e ntr y crit eri a, m a y 
b e q u eri e d a n d r e vi e w e d b y m e m b er s of t h e D C C a n d C C C t o i d e ntif y d at a irr e g ul ariti e s a n d t o 
c o nfir m t h at t h e d at a r e c or d e d o n t h e c a s e r e p ort f or m s i s a c c ur at e.  A n y sit e f o u n d t o b e 
U n a c c e pt a bl e or A c c e pt a bl e/ N e e d s F oll o w -u p o n m o nit ori n g  i s r e q uir e d t o s u b mit a writt e n 
r e s p o n s e a n d/ or c orr e cti v e a cti o n pl a n t o t h e D C C wit hi n 2 1 d a y s of t h e r e c ei pt of t h e fi n al 
m o nit or fi n di n g s. Si t e s t h at f ail t o m e et t h e st a n d ar d s f or a c c e pt a bl e p erf or m a n c e will u n d er g o 
f oll o w-u p a cti o n, w hi c h will b e d et er mi n e d b y t h e s e v erit y of t h e di s cr e p a n ci e s a n d m a y i n cl u d e 
r e p e at o n-sit e m o nit ori n g, pr o b ati o n, or s u s p e n si o n.  F or -c a u s e m o nit ori n g will o c c ur  if 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 3 9  of 5 0   
 
irr e g ul ariti e s ar e i d e ntifi e d, a n d if n e c e s s ar y will b e s u p pl e m e nt e d b y sit e vi sit s b y m e m b er s of 
t h e D C C or C C C or n et w or k st aff . T h e I n v e sti g at or a n d t h e cli ni c al s it e will all o w t h e m o nit or s 
a n d a p pr o pri at e r e g ul at or y a ut h oriti e s dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d o c u m e nt s t o p erf or m t hi s 
v erifi c ati o n.  
 
T h e Cli ni c al Sit e m a y b e s u bj e ct t o r e vi e w a n d/ or i n s p e cti o n b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
(I R B), t h e U S F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A), H e alt h C a n a d a, a n d/ or t o q u alit y a s s ur a n c e 
a u dit s p erf or m e d b y t h e N H L BI or t h e D C C  or C C C  or n et w or k st aff . 
 
It i s i m p ort a nt t h at t h e I nv e sti g at or( s) a n d t h e r el e v a nt c li ni c al sit e p er s o n n el b e a v ail a bl e d uri n g 
t h e m o nit ori n g p eri o d a n d p o s si bl e a u dit s or i n s p e cti o n s, a n d t h at s uffi ci e nt ti m e i s d e v ot e d t o 
t h e pr o c e s s.  
 
 
1 6. 2  
Cli ni c al Tri al D at a M a n a g e m e nt S y st e m  
O p e n Cli ni c a will b e t h e cli ni c al tri al d at a m a n a g e m e nt s y st e m ( C T D M S) f or t h e I N V E S T E D tri al.  
It i s a w e b-b a s e d C T D M S t h u s it c a n b e a c c e s s e d fr o m m o st l o c ati o n s i n t h e w orl d t o s u p p ort 
m ulti -c e nt er st u di e s . O p e n Cli n i c a i s F D A 2 1 C F R P art 1 1 c o m pli a nt a n d s u p p ort s G o o d Cli ni c al 
Pr a cti c e ( G C P) vi a diff er e nti at e d u s er r ol e s a n d pri vil e g e s, p a s s w or d a n d u s er a ut h e nti c ati o n 
s e c urit y, el e ctr o ni c si g n at ur e s,  s e c ur e s o c k et s l a y er ( S S L ) e n cr y pti o n, a n d a c o m pr e h e n si v e 
a u diti n g r e c or d a n d m o nit ori n g of a c c e s s a n d d at a c h a n g e s.  
 
B a s e d o n t h e diff er e nti at e d r ol e s a n d pri vil e g e s, s u bj e ct d at a will o nl y b e a v ail a bl e t o t h e 
s p e cifi c sit e w hi c h h a s e nr oll e d t h e s u bj e ct a n d e nt er e d d at a.  All cli ni c al d at a r e q uir e d b y t h e 
pr ot o c ol i s e nt er e d u si n g a u ni q u e s u bj e ct a s si g n e d n u m b er a n d n o p er s o n al i d e ntif yi n g 
i nf or m ati o n i s e nt er e d or st or e d ot h er t h a n d at e s of birt h a n d s er vi c e . 
 
All d at a e nt er e d t hr o u g h O p e n Cli ni c a will b e st or e d o n s er v er s pr o vi d e d b y O p e n Cli ni c a, L L C 
w hi c h m ai nt ai n s all d at a i n a S A S 7 0 T y p e II a u dit c ertifi c ati o n a n d m e et s I S O 1 7 7 9 9 st a n d ar d s 
f or i nf or m ati o n s e c urit y. A c c e s s t o O p e n Cli ni c a o n t h eir s er v er s i s li mit e d, vi a l o gi n cr e d e nti al s, 
t o a ut h ori z e d u s er s f or t h e w e b i nt erf a c e o nl y. C u st o m er s h a v e n o a c c e s s t o t h e s er v er it s elf.   
All O p e n Cli ni c a e m pl o y e e s ar e gr a nt e d a c c e s s o nl y t o c o m p ut er a n d n et w or ki n g ar e a s 
n e c e s s ar y t o p erf or m t h eir d uti e s.  E a c h i n st all ati o n i s s e p ar at e, a n d c a n n ot b e a c c e s s e d fr o m 
a n y ot h er i n st all ati o n.  C o n n e cti o n t o a h o st e d i n st a n c e i s e n cr y pt e d b y m e a n s of s e c ur e s o c k et 
l a y er. T h e a p pli c ati o n s er v er a n d d at a b a s e s er v er ar e s e c ur e d vi a fir e w all, h ar d e n e d t o r e m o v e 
n o n e s s e nti al a c c e s s  cr e d e nti al s, a n d str o n g p a s s w or d c o m pli a n c e. H o st e d s y st e m s ar e 
c o n st a ntl y m o nit or e d f or l at e n ci e s a n d i ntr u si o n.  
 
1 6. 3  
D at a M a n a g e m e nt Pr o c e d ur e s  
D at a will b e c oll e ct e d a n d e nt er e d i nt o t h e C T D M S at e a c h sit e p arti ci p ati n g i n t h e tri al. T h e 
C T D M S pr o vi d e s r e al -ti m e fi el d l e v el v ali d ati o n s, c o nt e xt s e n siti v e h el p a n d a ut o m ati c q u er y 
g e n er ati o n. D at a e nt r y f or m s u s e br o w s er b a s e d l o gi c t o e nf or c e pr o p er v ali d ati o n s of all d at a 
fi el d s a n d pr o p er s ki p p att er n s wit hi n st u d y d at a f or m s. I nt eri m b a c k gr o u n d d at a s u b mitt al s 
pr e v e nt l o s s of d at a d u e t o i nt err u pti o n of i nt er n et c o n n e cti o n s.  
 
T h e C T D M S i s pr o gr a m m e d t o v ali d at e d at a e ntr y fi el d s a s t h e d at a ar e e nt er e d. V ali d ati o n s ar e 
q u e sti o n -b y -q u e sti o n c h e c k s t h at gi v e i m m e di at e f e e d b a c k t o h el p c at c h d at a e ntr y err or s, f or m 
c o m pl eti o n err or s, a n d o ut -of -r a n g e v al u e s. R e p ort s of o ut st a n di n g e dit s, g e n er at e d u p o n 
c o m pl eti o n of d at a e ntr y, will e n a bl e c o nti n u o u s cl e a ni n g of d at a at e a c h sit e. D et ail e d 
pr o c e d ur e s ar e o utli n e d i n t h e D at a M a n a g e m e nt Pl a n.  
 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 4 0  of 5 0   
 
If t h e D C C o b s er v e s i n c o n si st e nt d at a or p att er n s of pr ot o c ol vi ol ati o n s or mi s si n g d at a, sit e 
st aff will b e c o n t a ct e d t o a d dr e s s t h e fi n di n g.  
 
1 6. 3. 1  D at a U s e a n d B a n ki n g  
Aft er t hi s r e s e ar c h st u d y i s o v er a n d t h e m ai n r e s ult s h a v e b e e n p u bli s h e d, a c o m pl et e 
d e -i d e ntifi e d d at a s et will b e b a n k e d at t h e U ni v er sit y of Wi s c o n si n-M a di s o n,  Bri g h a m 
a n d W o m e n’ s H o s pit al, t h e U niv er sit y of Mi n n e s ot a, a n d t h e U ni v er sit y of T or o nt o 
i n cl u di n g t h e f oll o wi n g d at a: m e di c al hi st or y a n d m e di c ati o n s, vit al si g n s, si d e eff e ct s or 
ot h er h e alt h i s s u e s t h at o c c urr e d d uri n g t h e st u d y, r e a s o n s f or h o s pit ali z ati o n s, h e alt h 
st at u s, a n d r e s ult s of i m m u n e t e sti n g f or t h o s e i n t h e s u b st u d y. Dir e ctl y i d e ntifi a bl e 
i nf or m ati o n will b e r e m o v e d a n d k e y s li n ki n g c o d e s t o s u bj e ct i d e ntit y will b e d e str o y e d, 
m a ki n g d at a wit h dr a w al i m p o s si bl e. T h e b a n k e d d at a will n ot b e s e nt t o r e s e ar c h er s 
o ut si d e of U W -M a di s o n , Bri g h a m a n d W o m e n’ s H o s pit al, U ni v er sit y of Mi n n e s ot a,  a n d 
t h e U ni v er sit y of T or o nt o, a n d will b e u s e d f or f ut ur e r e s e ar c h a b o ut i nfl u e n z a a n d/ or 
h e art di s e a s e, b ut n ot n e c e s s aril y a b o ut t h e i nt er a cti o n b et w e e n t h e t w o. A d e -i d e ntifi e d 
d at a s et will al s o b e s e nt t o NI H Bi o LI N C C a n d will b e m a n a g e d p er NI H D at a s h ari n g 
p oli ci e s .  
 
 
1 6. 4  
Dir e ct A c c e s s t o S o ur c e D at a  
A s n ot e d a b o v e, s o ur c e d o c u m e nt s f or v erifi c ati o n of e ntr y crit eri a m a y b e q u eri e d b y t h e D C C. 
T h e i n v e sti g at or will m a k e a v ail a bl e t o t h e D C C s o ur c e d o c u m e nt s a s r e q u e st e d. T h e 
v erifi c ati o n s of C R F d at a will b e m a d e b y dir e ct  r e vi e w of s o ur c e d o c u m e nt s f or a s m all 
p er c e nt a g e of s u bj e ct s  a s d e s cri b e d a b o v e . It m a y b e n e c e s s ar y t o h a v e a c c e s s t o t h e 
c o m pl et e m e di c al r e c or d i n s o m e i n st a n c e s.   
 
1 6. 5  
S p e ci m e n C oll e cti o n M a n a g e m e nt  
E n s uri n g t h e a c c ur a c y of bl o o d s p e ci m e n s f or t hi s tri al  i s p ar a m o u nt. T h e S er ol o g y L a b or at ori e s 
h a v e  q u alit y c o ntr ol m et h o d s i n pl a c e t o e n s ur e t hi s a c c ur a c y. Ali q u ot t u b e s ar e li n k e d, a n d 
tr a c k e d t o all o w tr a ci n g b a c k t o t h e ori gi n al p ar e nt t u b e. T h e c o m pl et e el e ctr o ni c c h ai n of 
c u st o d y i n pl a c e will all o w t h e d at a m a n a g e m e nt s y st e m t o m o nit or a n d r e p ort o n t h e criti c al 
pr o c e s s e s i n v ol v e d i n s p e ci m e n c oll e cti o n, s hi p pi n g a n d r e s ult s. T h er e i s i m m e di at e f e e d b a c k 
b et w e e n t h e cli ni c al sit e a n d t h e S er ol o g y L a b or at ori e s  w h e n a s hi p m e nt of s p e ci m e n s i s s e nt 
fr o m t h e cli ni c al sit e t o eit h er Bri g h a m a n d W o m e n’ s H o s pit al,  or t h e P et er M u n k C ar di a c 
C e ntr e .  
 
1 6. 6  
C o nfi d e nti alit y of D at a  
B y si g ni n g t hi s pr ot o c ol, t h e I n v e sti g at or affir m s t o N H L BI t h at i nf or m ati o n f ur ni s h e d t o t h e 
I n v e sti g at or b y t h e N H L BI will b e m ai nt ai n e d i n c o nfi d e n c e a n d s u c h i nf or m ati o n will b e di v ul g e d 
t o t h e I R B or si mil ar e x p ert c o m mitt e e, affili at e d i n stit uti o n, a n d e m pl o y e e s o nl y u n d er a n 
a p pr o pri at e u n d er st a n di n g of c o nfi d e nti alit y wit h s u c h b o ar d or c o m mitt e e. D at a g e n er at e d b y 
t hi s cli ni c al tri al will b e c o n si d er e d c o nfi d e nti al b y t h e I n v e sti g at or, e x c e pt t o t h e e xt e nt t h at it i s 
i n cl u d e d i n a p u bli c ati o n. A n o n y mi z e d d at a fr o m t hi s tri al will b e m a d e a v ail a bl e a c c or di n g t o 
NI H r e q uir e m e nt s.  
 
1 6. 7  
C o nfi d e nti alit y of S u bj e ct  R e c or d s  
B y si g ni n g t h e pr ot o c ol, t h e I n v e sti g at or a gr e e s t h at t h e N H L BI, I R B, or R e g ul at or y A g e n c y 
r e pr e s e nt ati v e m a y c o n s ult a n d/ or c o p y st u d y d o c u m e nt s i n or d er t o v erif y C R F d at a. B y si g ni n g 
t h e c o n s e nt f or m, t h e s u bj e ct a gr e e s t o t hi s pr o c e s s. If st u d y d o c u m e nt s will b e p h ot o c o pi e d 
d uri n g t h e pr o c e s s of v erif yi n g C R F i nf or m ati o n, t h e s u bj e ct will b e i d e ntifi e d b y u ni q u e c o d e 
o nl y a n d f ull n a m e s a n d si mil ar i d e ntif yi n g i nf or m ati o n ( s u c h a s m e di c al r e c or d n u m b er or s o ci al 
s e c urit y n u m b er) will b e m a s k e d.  

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 4 1  of 5 0   
 
 
T h e Cli ni c al Sit e I n v e sti g at or s will e n s ur e t h at t h e i d e ntit y of s u bj e ct s will b e pr ot e ct e d. All st u d y 
r e c or d s will b e m ai nt ai n e d i n a s e c ur e f a s hi o n wit h a c c e s s li mit e d t o e s s e nti al st u d y p er s o n n el 
o nl y. All st u d y d o c u m e nt s s u b mitt e d t o t h e D at a C o or di n ati n g C e nt er wi ll h a v e i d e ntifi er s 
r e m o v e d ot h er t h a n a g e, d at e s of d e at h,  a n d s er vi c e a n d s u bj e ct s will b e i d e ntifi e d wit h a st u d y -
s p e cifi c i d e ntifi c ati o n n u m b er o nl y. T h e Cli ni c al Sit e I n v e sti g at or s will m ai nt ai n, i n a s e c ur e 
l o c ati o n, a n e nr oll m e nt l o g t h at i n cl u d e s su bj e ct i d e ntif yi n g i nf or m ati o n a n d li n k s s u bj e ct s t o t h eir 
st u d y -s p e cifi c i d e ntifi c ati o n n u m b er.  
 
1 6. 8  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  
A pr ot o c ol d e vi ati o n i s a n y n o n c o m pli a n c e wit h t h e cli ni c al st u d y pr ot o c ol, G o o d Cli ni c al 
Pr a cti c e, or M a n u al of Pr o c e d ur e s r e q uir e m e nt s.   T h e n o n c o m pli a n c e m a y b e o n t h e p art of t h e 
s u bj e ct, t h e i n v e sti g at or, or st u d y st aff.   
 
I n v e sti g at or s m a y o nl y i m pl e m e nt a d e vi ati o n fr o m or a c h a n g e t o t h e pr ot o c ol t o eli mi n at e a n 
i m m e di at e h a z ar d( s) t o s u bj e ct s wit h o ut pri or I R B a p pr o v al.   
 
All d e vi ati o n s fr o m t h e pr ot o c ol m u st b e a d dr e s s e d i n st u d y s u bj e ct s o ur c e d o c u m e nt s a n d 
pr o m ptl y r e p ort e d t o N et w or k St u d y M a n a g er or Cli ni c al C o or di n ati n g C e nt er .  A s a r e s ult of  
d e vi ati o n s, c orr e cti v e a cti o n s ar e t o b e d e v el o p e d b y t h e st u d y st aff a n d i m pl e m e nt e d pr o m ptl y.  
 
1 7. 0  
P U B LI C A TI O N P O LI C Y  
 
P u bli c ati o n of t h e r e s ult s of t hi s tri al will b e g o v er n e d b y t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s d e v el o p e d b y t h e 
P u bli c ati o n s C o m mitt e e, c o m pri s e d of a s u b s et of m e m b er s fr o m t h e St e eri n g C o m mitt e e.  N o r e s ult s 
will b e r el e a s e d p u bli cl y b ef or e c o m pl eti o n of t h e f i n al a n al y si s r e g ar di n g t h e pri m ar y e n d p oi nt of t hi s 
st u d y wit h o ut t h e a p pr o v al of t h e N H L BI, a n d t h e E x e c uti v e C o m mitt e e. A n y pr e s e nt ati o n, a b str a ct, or 
m a n u s cri pt will b e m a d e a v ail a bl e f or r e vi e w b y t h e pri n ci p al i n v e sti g at or s a n d t h e N H L BI pri or t o 
s u b mi s si o n.  
 
T hi s st u d y will c o m pl y wit h t h e NI H P u bli c A c c e s s P oli c y , w hi c h r e q uir e s s u b mi s si o n of fi n al p e er-
r e vi e w e d j o ur n al m a n u s cri pt s t h at ari s e fr o m NI H f u n d s t o t h e di git al ar c hi v e P u b M e d C e ntr al . 
 
1 8. 0  
R E F E R E N C E S  
 
1.  
S m e et h L, T h o m a s S L, H all A J, H u b b ar d R, F arri n gt o n P, V all a n c e P. Ri s k of m y o c ar di al i nf ar cti o n a n d 
str o k e aft er a c ut e i nf e cti o n or v a c ci n ati o n. T h e N e w E n gl a n d j o ur n al of m e di ci n e. D e c 1 6 
2 0 0 4; 3 5 1( 2 5): 2 6 1 1 -2 6 1 8.  
2.  
W arr e n -G a s h C, S m e et h L, H a y w ar d A C. I n fl u e n z a a s a tri g g er f or a c ut e m y o c ar di al i nf ar cti o n or d e at h 
fr o m c ar di o v a s c ul ar di s e a s e: a s y st e m ati c r e vi e w. L a n c et I nf e ct Di s. O ct 2 0 0 9; 9( 1 0): 6 0 1 -6 1 0.  
3.  
C orr al e s -M e di n a V F, M u s h er D M, S h a c h ki n a S, C hiri n o s J A. A c ut e p n e u m o ni a a n d t h e c ar di o v a s c ul ar 
s y st e m. L a n c et. F e b 9 2 0 1 3; 3 8 1( 9 8 6 5): 4 9 6 -5 0 5.  
4.  
Ni c h ol K L, N or di n J, M ull o ol y J, L a s k R, Fill br a n dt K, I w a n e M. I nfl u e n z a v a c ci n ati o n a n d r e d u cti o n i n 
h o s pit ali z ati o n s f or c ar di a c di s e a s e a n d str o k e a m o n g t h e el d erl y. T h e N e w E n gl a n d j o ur n al of 
m e di ci n e. A p r 3 2 0 0 3; 3 4 8( 1 4): 1 3 2 2-1 3 3 2.  
5.  
G wi ni S M, C o u pl a n d C A, Siri w ar d e n a A N. T h e eff e ct of i nfl u e n z a v a c ci n ati o n o n ri s k of a c ut e 
m y o c ar di al i nf ar cti o n: s elf -c o ntr oll e d c a s e -s eri e s st u d y. V a c ci n e. F e b 1 2 0 1 1; 2 9( 6): 1 1 4 5 -1 1 4 9.  
6.  
G urfi n k el E P, L e o n d e l a F u e nt e R, M e n di z O, M a ut n er B. Fl u v a c ci n ati o n i n a c ut e c or o n ar y s y n dr o m e s 
a n d pl a n n e d p er c ut a n e o u s c or o n ar y i nt er v e nti o n s ( F L U V A C S) St u d y. E ur H e art J. J a n 2 0 0 4; 2 5( 1): 2 5 -
3 1.  
7.  
Ci s z e w s ki A, Bili n s k a Z T, Br y d a k L B, et al. I nfl u e n z a v a c ci n ati o n i n s e c o n d ar y pr e v e nti o n fr o m c or o n ar y 
i s c h a e mi c e v e nt s i n c or o n ar y art er y di s e a s e: F L U C A D st u d y. E ur H e art J. J u n 2 0 0 8; 2 9( 1 1): 1 3 5 0 -1 3 5 8.  

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 4 2  of 5 0   
 
8.  
P hr o m mi nti k ul A, K u a n pr a s ert S, W o n g c h ar o e n W, K a nj a n a v a nit R, C h ai w arit h R, S u k o nt h a s ar n A. 
I nfl u e n z a v a c ci n ati o n r e d u c e s c ar di o v a s c ul ar e v e nt s i n p ati e nt s wit h a c ut e c or o n ar y s y n dr o m e. E ur 
H e art J. J ul 2 0 1 1; 3 2( 1 4): 1 7 3 0 -1 7 3 5.  
9.  
Aj a ni U A, F or d E S, M o k d a d A H. E x a mi ni n g t h e c o v er a g e of i nfl u e n z a v a c ci n ati o n a m o n g p e o pl e wit h 
c ar di o v a s c ul ar di s e a s e i n t h e U nit e d St at e s. A m H e art J. F e b 2 0 0 5; 1 4 9( 2): 2 5 4 -2 5 9.  
1 0.  
K w o n g J C, R o s ell a L C, J o h a n s e n H. Tr e n d s i n i nfl u e n z a v a c ci n ati o n i n C a n a d a, 1 9 9 6/ 1 9 9 7 t o 2 0 0 5. 
H e alt h r e p ort s / St ati sti c s C a n a d a, C a n a di a n C e ntr e f or H e alt h I nf or m ati o n = R a p p ort s s ur l a s a nt e / 
St ati sti q u e C a n a d a, C e ntr e c a n a di e n d'i nf or m ati o n s ur l a s a nt e. N o v 2 0 0 7; 1 8( 4): 9 -1 9.  
1 1.  
M c M urr a y J J V, P a c k er M, G o n g J, et al. P n e u m o c o c c al/i nfl u e n z a v a c ci n ati o n, e x er ci s e pr e s cri pti o n a n d 
di s e a s e -m a n a g e m e nt pr o gr a m m e p arti ci p ati o n i n P A R A DI G M -H F ( a b str a ct). E ur o p e a n j o ur n al of h e art 
f ail ur e. M a y 1, 2 0 1 3 2 0 1 3; 1 2( s u p pl 1): S 1 0.  
1 2.  
U d ell J A, Z a wi R, B h att D L, et al. A s s o ci ati o n b et w e e n i nfl u e n z a v a c ci n ati o n a n d c ar di o v a s c ul ar 
o ut c o m e s i n hi g h -ri s k p ati e nt s: a m et a-a n al y si s. J A M A. O ct 2 3 2 0 1 3; 3 1 0( 1 6): 1 7 1 1 -1 7 2 0.  
1 3.  
M c El h a n e y J E, H err e J M, L a w s o n M L, C ol e S K, B ur k e B L, H o ot o n J W. Eff e c t of c o n g e sti v e h e art 
f ail ur e o n h u m or al a n d e x vi v o c ell ul ar i m m u n e r e s p o n s e s t o i nfl u e n z a v a c ci n ati o n i n ol d er a d ult s. 
V a c ci n e. J a n 2 6 2 0 0 4; 2 2( 5 -6): 6 8 1 -6 8 8.  
1 4.  
V ar d e n y O, S w eit z er N K, D etr y M A, M or a n J M, J o h n s o n M R, H a y n e y M S. D e cr e a s e d i m m u n e 
r e s p o n s e s t o i nfl u e n z a v a c ci n ati o n i n p ati e nt s wit h h e art f ail ur e. J C ar d F ail. M a y 2 0 0 9; 1 5( 4): 3 6 8 -3 7 3.  
1 5.  
V ar d e n y O, M or a n J J, S w eit z er N K, J o h n s o n M R, H a y n e y M S. D e cr e a s e d T -c ell r e s p o n s e s t o i nfl u e n z a 
v a c ci n ati o n i n p ati e nt s wit h h e art f ail ur e. P h ar m a c ot h er a p y. J a n; 3 0( 1): 1 0 -1 6.  
1 6.  
V a n Er m e n A, H er m a n s o n M P, M or a n J M, S w eit z er N K, J o h n s o n M R, V ar d e n y O. D o u b l e d o s e v s. 
st a n d ar d d o s e i nfl u e n z a v a c ci n ati o n i n p ati e nt s wit h h e art f ail ur e: a pil ot st u d y. E ur J H e art F ail. M a y 
2 0 1 3; 1 5( 5): 5 6 0 -5 6 4.  
1 7.  
K eit el W A, At m ar R L, C at e T R, et al. S af et y of hi g h d o s e s of i nfl u e n z a v a c ci n e a n d eff e ct o n a nti b o d y 
r e s p o n s e s i n el d erl y p er s o n s. Ar c hi v e s of i nt er n al m e di ci n e. M a y 2 2 2 0 0 6; 1 6 6( 1 0): 1 1 2 1 -1 1 2 7.  
1 8.  
F al s e y A R, Tr e a n or J J, T or ni e p ort h N, C a p ell a n J, G or s e G J. R a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d c o ntr oll e d 
p h a s e 3 tri al c o m p ari n g t h e i m m u n o g e ni cit y of hi g h -d o s e a n d st a n d ar d -d o s e i nf l u e n z a v a c ci n e i n a d ult s 
6 5 y e ar s of a g e a n d ol d er. T h e J o ur n al of i nf e cti o u s di s e a s e s. J ul 1 5 2 0 0 9; 2 0 0( 2): 1 7 2 -1 8 0.  
1 9.  
Di a z Gr a n a d o s C A, D u n ni n g A J, J or d a n o v E, L a n d olfi V, D e ni s M, T al b ot H K. Hi g h -d o s e tri v al e nt 
i nfl u e n z a v a c ci n e c o m p ar e d t o st a n d ar d d o s e v a c ci n e i n el d erl y a d ult s: s af et y, i m m u n o g e ni cit y a n d 
r el ati v e effi c a c y d uri n g t h e 2 0 0 9-2 0 1 0 s e a s o n. V a c ci n e. J a n 3 0 2 0 1 3; 3 1( 6): 8 6 1 -8 6 6.  
2 0.  
Di a z Gr a n a d o s C A, R o b ert s o n C A, T al b ot H K, L a n d olfi V, D u n ni n g A J, Gr e e n b er g D P. Pr e v e nti o n of 
s eri o u s e v e nt s i n a d ult s 6 5 y e ar s of a g e or ol d er: A c o m p ari s o n b et w e e n hi g h -d o s e a n d st a n d ar d -d o s e 
i n a cti v at e d i nfl u e n z a v a c ci n e s. V a c ci n e. S e p 1 1 2 0 1 5; 3 3( 3 8): 4 9 8 8 -4 9 9 3.  
2 1.  
C o u c h R B, Wi n o k ur P, Br a d y R, et al. S af et y a n d i m m u n o g e ni cit y of a hi g h d o s a g e tri v al e nt i nfl u e n z a 
v a c ci n e a m o n g el d erl y s u bj e ct s. V a c ci n e. N o v 1 2 0 0 7; 2 5( 4 4): 7 6 5 6 -7 6 6 3.  
2 2.  
K a pl a n E L, M ei er P. N o n p ar a m etri c e sti m ati o n fr o m i n c o m pl et e o b s er v ati o n s  
5 3. 1 9 5 8; 2 8 2( 4 5 7 -4 8 1).  
2 3.  
C o x D R. R e gr e s si o n m o d el s a n d lif e -t a bl e s. J R o y St ati st S o c. 1 9 7 2; 3 4( 2): 1 8 7 -2 2 0.  
2 4.  
Fr a n g a ki s C E, R u bi n D B. Pri n ci p al str atifi c ati o n i n c a u s al i nf er e n c e. Bi o m etri c s. M ar 2 0 0 2; 5 8( 1): 2 1 -2 9.  
2 5.  
R o s e n b a u m pr, R u bi n D B, . T h e c e ntr al r ol e of t h e pr o p e n sit y s c or e i n o b s er v ati o n al st u di e s f or c a u s al 
eff e ct s. Bi o m etri k a. 1 9 8 3; 7 0: 4 1 -5 5.  
2 6.   
Xi e J, Li u C. A dj u st e d K a pl a n-M ei er e sti m at or a n d l o g -r a n k t e st wit h i n v er s e pr o b a bilit y of tr e at m e nt 
w ei g hti n g f or s ur vi v al d at a. St at M e d. O ct 3 0 2 0 0 5; 2 4( 2 0): 3 0 8 9 -3 1 1 0.  
2 7.  
O a k e s D. Fr ailt y m o d el s f or m ulti pl e e v e nt ti m e s.  I n J. P. Kl ei n a n d P. K. G o el e S A S ot A K, N et h erl a n d s, 
1 9 9 2.  
2 8.  
Pr e nti c e rl, C ai j. C o v ari a n c e a n d s ur vi v or f u n cti o n e sti m ati o n u si n g c e n s or e d m ulti v ari at e f ail ur e ti m e 
d at a. Bi o m etri k a. 1 9 9 2; 7 9: 4 9 5 -5 1 2.  
2 9.  
Fi n e j p, Gr a y rj. A pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el f or t h e s u b di stri b uti o n of a c o m p e ti n g ri s k.  . J A m er 
St ati st A s s o c. 1 9 9 9; 9 4: 4 9 6 -5 0 9.  
3 0.  
A n d er s o n p k, Gill r d. C o x’ s r e gr e s si o n m o d el f or c o u nti n g pr o c e s s e s: A l ar g e s a m pl e st u d y. . A n n 
St ati st. 1 9 8 2; 1 0: 1 1 0 0 -1 1 2 0.  

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 4 3  of 5 0   
 
3 1.  
Pr e nti c e rl, Willi a m s B, P et er s o n A V. O n t h e r e gr e s si o n a n al y si s of m u lti v ari at e f ail ur e ti m e d at a.  . 
Bi o m etri k a. 1 9 8 1; 6 8: 3 7 3 -3 7 9.  
3 2.  
G h o s h D, Li n D Y. N o n p ar a m etri c a n al y si s of r e c urr e nt e v e nt s a n d d e at h. Bi o m etri c s. J u n 
2 0 0 0; 5 6( 2): 5 5 4 -5 6 2.  
3 3.  
W ei L J, Li n D Y. R e gr e s si o n a n al y si s of m ulti v ari at e i n c o m pl et e f ail ur e ti m e d at a b y m o d eli n g m ar gi n al 
di stri b uti o n s. J A m er St at A s s o c. 1 9 8 9; 8 4: 1 0 6 5 -1 0 7 3.  
3 4.  
G h o s h D, Li n D Y. S e mi p ar a m etri c a n al y si s of r e c urr e nt e v e nt s d at a i n t h e pr e s e n c e of d e p e n d e nt 
c e n s ori n g. Bi o m etri c s. D e c 2 0 0 3; 5 9( 4): 8 7 7 -8 8 5.  
3 5.  
D a ni el W W, e d A p pli e d N o n p ar a m etri c St ati sti c s.  2 n d e d: P W S -K e nt; 1 9 9 0.  
3 6.  
D u n ni n g A J, Di a z Gr a n a d o s C A, V ol o s h e n T, H u B, L a n d olfi V A, T al b ot H K. C orr el at e s of Pr ot e cti o n 
a g ai n st I nfl u e n z a i n t h e El d erl y: R e s ult s fr o m a n I nfl u e n z a V a c ci n e Effi c a c y Tri al. Cli n V a c ci n e 
I m m u n ol. 2 0 1 6; 2 3( 3): 2 2 8 -2 3 5.  
3 7.  
Littl e R J, D' A g o sti n o R, C o h e n M L, et al. T h e pr e v e nti o n a n d tr e at m e nt of mi s si n g d at a i n cli ni c al tri al s. 
T h e N e w E n gl a n d j o ur n al of m e di ci n e. O ct 4 2 0 1 2; 3 6 7( 1 4 ): 1 3 5 5-1 3 6 0.  
3 8.  
N ati o n al R e s e ar c h C o u n cil.  T h e Pr e v e nti o n a n d Tr e at m e nt of Mi s si n g D at a i n Cli ni c al Tri al s.  
W a s hi n gt o n, D C: N ati o n al A c a d e mi e s Pr e s s, 2 0 1 0.  
3 9.  
L a n K K G, D e m et s D. Di s cr et e s e q u e nti al b o u n d ari e s f or cli ni c al tri al s. Bi o m etri k a. 1 9 8 3; 7 0: 6 5 9 -6 6 3.  
4 0.  
O' Bri e n P C, Fl e mi n g T R. A m ulti pl e t e sti n g pr o c e d ur e f or cli ni c al tri al s. Bi o m etri c s. S e p 1 9 7 9; 3 5( 3): 5 4 9 -
5 5 6.  
4 1.  
Pitt B, R e m m e W, Z a n n a d F, et al. E pl e r e n o n e, a s el e cti v e al d o st er o n e bl o c k er, i n p ati e nt s wit h l eft 
v e ntri c ul ar d y sf u n cti o n aft er m y o c ar di al i nf ar cti o n. T h e N e w E n gl a n d j o ur n al of m e di ci n e. A pr 3 
2 0 0 3; 3 4 8( 1 4): 1 3 0 9 -1 3 2 1.  
4 2.  
F o x K, F or d I, St e g P G, T e n d er a M, F err ari R. I v a br a di n e f or p ati e nt s  wit h st a bl e c or o n ar y art er y 
di s e a s e a n d l eft -v e ntri c ul ar s y st oli c d y sf u n cti o n ( B E A U TI F U L): a r a n d o mi s e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -
c o ntr oll e d tri al. L a n c et. S e p 6 2 0 0 8; 3 7 2( 9 6 4 1): 8 0 7 -8 1 6.  
4 3.  
S w e d b er g K, K o m aj d a M, B o h m M, et al. I v a br a di n e a n d o ut c o m e s i n c hr o ni c h e art f ail ur e ( S HI F T): a 
r a n d o mi s e d pl a c e b o-c o ntr oll e d st u d y. L a n c et. S e p 1 1 2 0 1 0; 3 7 6( 9 7 4 4): 8 7 5 -8 8 5.  
4 4.  
M e g a J L, Br a u n w al d E, Wi vi ott S D, et al. Ri v ar o x a b a n i n p ati e nt s wit h a r e c e nt a c ut e c or o n ar y 
s y n dr o m e. T h e N e w E n gl a n d j o ur n al of m e di ci n e. J a n 5  2 0 1 2; 3 6 6( 1): 9 -1 9.  
4 5.  
St e g P G, B h att D L, Wil s o n P W, et al. O n e -y e ar c ar di o v a s c ul ar e v e nt r at e s i n o ut p ati e nt s wit h 
at h er ot hr o m b o si s. J A M A. M ar 2 1 2 0 0 7; 2 9 7( 1 1): 1 1 9 7 -1 2 0 6.  
4 6.  
B h att D L, E a gl e K A, O h m a n E M, et al. C o m p ar ati v e d et er mi n a nt s of 4 -y e ar c ar di o v a s c ul ar e v e nt r at e s 
i n st a bl e o ut p ati e nt s at ri s k of or wit h at h er ot hr o m b o si s. J A M A. S e p 2 2 2 0 1 0; 3 0 4( 1 2): 1 3 5 0 -1 3 5 7.  
4 7.  
M c M urr a y J J, P a c k er M, D e s ai A S, et al. A n gi ot e n si n -N e pril y si n I n hi biti o n v er s u s E n al a pril i n H e art 
F ail ur e. T h e N e w E n gl a n d j o ur n al of m e di ci n e. A u g 3 0 2 0 1 4.  
4 8.  
P a c k er M, M c M urr a y J J, D e s ai A S, et al. A n gi ot e n si n r e c e pt or n e pril y si n i n hi biti o n c o m p ar e d wit h 
e n al a pril o n t h e ri s k of cli ni c al pr o gr e s si o n i n s ur vi vi n g p ati e nt s wit h h e art f ail ur e. Cir c ul ati o n. J a n 6 
2 0 1 5; 1 3 1( 1): 5 4 -6 1.  
4 9.  
B o n a c a M P, B h att D L, C o h e n M,  et al. L o n g -t er m u s e of ti c a gr el or i n p ati e nt s wit h pri or m y o c ar di al 
i nf ar cti o n. T h e N e w E n gl a n d j o ur n al of m e di ci n e. M a y 7 2 0 1 5; 3 7 2( 1 9): 1 7 9 1 -1 8 0 0.  
5 0.  
Z el e n M. T h e r a n d o mi z ati o n a n d str atifi c ati o n of p ati e nt s t o cli ni c al tri al s. J o ur n al of c hr o ni c di s e a s e s. 
S e p 1 9 7 4; 2 7( 7 -8): 3 6 5 -3 7 5.  
5 1.  
B ol g er A P, S h ar m a R, Li W, et al. N e ur o h or m o n al a cti v ati o n a n d t h e c hr o ni c h e art f ail ur e s y n dr o m e i n 
a d ult s wit h c o n g e nit al h e art di s e a s e. Cir c ul ati o n. 2 0 0 2; 1 0 6( 1): 9 2 -9 9.  
5 2.  
Dill er G P, Di m o p o ul o s K, O k o n k o D, et al. E x er c i s e i nt ol er a n c e i n a d ult c o n g e nit al h e art di s e a s e: 
c o m p ar ati v e s e v erit y, c orr el at e s, a n d pr o g n o sti c i m pli c ati o n. Cir c ul ati o n. 2 0 0 5; 1 1 2( 6): 8 2 8 -8 3 5.  
5 3.  
Dill er G P, Di m o p o ul o s K, O k o n k o D, et al. H e art r at e r e s p o n s e d uri n g e x er ci s e pr e di ct s s ur vi v al i n 
a d ult s  wit h c o n g e nit al h e art di s e a s e. J A m C oll C ar di ol. 2 0 0 6; 4 8( 6): 1 2 5 0 -1 2 5 6.  
5 4.  
M ar elli A J, I o n e s c u -Itt u R, M a c ki e A S, G u o L, D e n d u k uri N, K a o u a c h e M. Lif eti m e pr e v al e n c e of 
c o n g e nit al h e art di s e a s e i n t h e g e n er al p o p ul ati o n fr o m 2 0 0 0 t o 2 0 1 0. Cir c ul ati o n. 2 0 1 4; 1 3 0( 9): 7 4 9 -
7 5 6.  

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 4 4  of 5 0   
 
5 5.  
K a nt or P F, R e di n gt o n A N. P at h o p h y si ol o g y a n d m a n a g e m e nt of h e art f ail ur e i n r e p air e d c o n g e nit al 
h e art di s e a s e. H e art F ail Cli n. 2 0 1 0; 6( 4): 4 9 7 -5 0 6, i x.  
5 6.  
V er h e u gt C L, Uit er w a al C S, v a n d er V el d e E T, et al. M ort alit y i n a d ult c o n g e ni t al h e art di s e a s e. 
E ur o p e a n h e art j o ur n al. 2 0 1 0; 3 1( 1 0): 1 2 2 0 -1 2 2 9.  
5 7.  
H arri s o n J L, Sil v er si d e s C K, O e c h sli n E N, K o v a c s A H. H e alt h c ar e n e e d s of a d ult s wit h c o n g e nit al h e art 
di s e a s e: st u d y of t h e p ati e nt p er s p e cti v e. J C ar di o v a s c N ur s. 2 0 1 1; 2 6( 6): 4 9 7 -5 0 3.  
5 8 . 
M a c ki e A S, I o n e s c u -Itt u R, T h erri e n J, Pil ot e L, A br a h a m o wi c z M, M ar elli A J. C hil dr e n a n d a d ult s wit h 
c o n g e nit al h e art di s e a s e l o st t o f oll o w -u p: w h o a n d w h e n ? Cir c ul ati o n. 2 0 0 9; 1 2 0( 4): 3 0 2 -3 0 9.  
5 9.  
W ar n e s C A, Willi a m s R G, B a s h or e T M, et al. A C C/ A H A 2 0 0 8 G ui d eli n e s f or t h e M a n a g e m e nt of A d ult s 
wit h C o n g e nit al H e art Di s e a s e: a r e p ort of t h e A m eri c a n C oll e g e of C ar di ol o g y/ A m eri c a n H e art 
A s s o ci ati o n T a s k F or c e o n Pr a cti c e G ui d eli n e s ( writi n g c o m mitt e e t o d e v el o p g ui d eli n e s o n t h e 
m a n a g e m e nt of a d ult s wit h c o n g e nit al h e art di s e a s e). Cir c ul ati o n. 2 0 0 8; 1 1 8( 2 3): e 7 1 4 -8 3 3.  
6 0.  
A g ar w al S, S u d K, M e n o n V. N ati o n wi d e H o s pit ali z ati o n Tr e n d s i n A d ult C o n g e nit al H e art Di s e a s e 
A cr o s s 2 0 0 3 -2 0 1 2. J A m H e art A s s o c. 2 0 1 6; 5( 1).  
6 1.  
St o ut K K, Br o b er g C S, B o o k W M, et al. C hr o ni c H e art F ail ur e i n C o n g e nit al H e art Di s e a s e: A S ci e ntifi c 
St at e m e nt Fr o m t h e A m eri c a n H e art A s s o ci ati o n. Cir c ul ati o n. 2 0 1 6; 1 3 3( 8): 7 7 0 -8 0 1.  
6 2.  
Z o m er A C, V a artj e s I, v a n d er V el d e E T, et al. H e art f ail ur e a d mi s si o n s i n a d ult s wit h c o n g e nit al h e art 
di s e a s e; ri s k f a ct or s a n d pr o g n o si s. I nt J C ar di ol. 2 0 1 3; 1 6 8( 3): 2 4 8 7 -2 4 9 3.  
6 3.  
M a n e s A, P al a z zi ni M, L e ci E, B a c c hi R e g gi a ni M L, Br a n zi A, G ali e N. C urr e nt er a s ur vi v al of p ati e nt s 
wit h p ul m o n ar y art eri al h y p ert e n si o n a s s o ci at e d wit h c o n g e nit al h e art di s e a s e: a c o m p a ri s o n b et w e e n 
cli ni c al s u b gr o u p s. E ur o p e a n h e art j o ur n al. 2 0 1 4; 3 5( 1 1): 7 1 6 -7 2 4.  
6 4.  
N or o zi K, W e s s el A, Al p er s V, et al. I n ci d e n c e a n d ri s k di stri b uti o n of h e art f ail ur e i n a d ol e s c e nt s a n d 
a d ult s wit h c o n g e nit al h e art di s e a s e aft er c ar di a c s ur g er y. A m J C ar di ol. 2 0 0 6; 9 7( 8): 1 2 3 8 -1 2 4 3.  
6 5.  
Gr e ut m a n n M, T o bl er D, K o v a c s A H, et al. I n cr e a si n g  m ort alit y b ur d e n a m o n g a d ult s wit h c o m pl e x 
c o n g e nit al h e art di s e a s e. C o n g e nit H e art Di s. 2 0 1 5; 1 0( 2): 1 1 7 -1 2 7.  
6 6.  
Griffit h s E R, K a z a A K, W yl er v o n B all m o o s M C, et al. E v al u ati n g f aili n g F o nt a n s f or h e art 
tr a n s pl a nt ati o n: pr e di ct or s of d e at h. A n n T h or a c S ur g. 2 0 0 9; 8 8( 2): 5 5 8 -5 6 3; di s c u s si o n 5 6 3 -5 5 4.  
6 7.  
P ul e y G, Si u S, C o n n ell y M, et al. Arr h yt h mi a a n d s ur vi v al i n p ati e nt s > 1 8 y e ar s of a g e aft er t h e 
m u st ar d pr o c e d ur e f or c o m pl et e tr a n s p o siti o n of t h e gr e at art eri e s. A m J C ar di ol. 1 9 9 9; 8 3( 7): 1 0 8 0 -
1 0 8 4.  
6 8.  
Gr a h a m T P, Jr., B er n ar d Y D, M ell e n B G, et al. L o n g -t er m o ut c o m e i n c o n g e nit all y c orr e ct e d 
tr a n s p o siti o n of t h e gr e at art eri e s: a m ulti-i n stit uti o n al st u d y. J A m C oll C ar di ol. 2 0 0 0; 3 6( 1): 2 5 5 -2 6 1.  
6 9.  
Z o m er A C, V a artj e s I, Gr o b b e e D E, M ul d er B J. A d ult c o n g e nit a l h e art di s e a s e: n e w c h all e n g e s. I nt J 
C ar di ol. 2 0 1 3; 1 6 3( 2): 1 0 5 -1 0 7.  
7 0.  
G at z o uli s M A, W alt er s J, M c L a u g hli n P R, M er c h a nt N, W e b b G D, Li u P. L at e arr h yt h mi a i n a d ult s wit h 
t h e m u st ar d pr o c e d ur e f or tr a n s p o siti o n of gr e at art eri e s: a s urr o g at e m ar k er f or rig ht v e ntri c ul ar 
d y sf u n cti o n ? H e art. 2 0 0 0; 8 4( 4): 4 0 9 -4 1 5.  
7 1.  
B o u c h ar d y J, T h erri e n J, Pil ot e L, et al. Atri al arr h yt h mi a s i n a d ult s wit h c o n g e nit al h e art di s e a s e. 
Cir c ul ati o n. 2 0 0 9; 1 2 0( 1 7): 1 6 7 9 -1 6 8 6.  
7 2.  
J a n o u s e k J, P a ul T, L u h m er I, Wil k e n M, Hr u d a J, K all f el z H C. Atri al b affl e pr o c e d ur e s f or c o m pl et e 
tr a n s p o siti o n of t h e gr e at art eri e s: n at ur al c o ur s e of si n u s n o d e d y sf u n cti o n a n d ri s k f a ct or s f or 
d y sr h yt h mi a s a n d s u d d e n d e at h. Z K ar di ol. 1 9 9 4; 8 3( 1 2): 9 3 3 -9 3 8.  
7 3.  
G at z o uli s M A, Till J A, S o m er vill e J, R e di n g t o n A N. M e c h a n o el e ctri c al i nt er a cti o n i n t etr al o g y of F all ot. 
Q R S pr ol o n g ati o n r el at e s t o ri g ht v e ntri c ul ar si z e a n d pr e di ct s m ali g n a nt v e ntri c ul ar arr h yt h mi a s a n d 
s u d d e n d e at h. Cir c ul ati o n. 1 9 9 5; 9 2( 2): 2 3 1 -2 3 7.  
 
 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 4 5  of 5 0   
 
A P P E N DI X  A 
 
C o nt e m p or ar y H e art F ail ur e a n d M y o c ar di al I nf ar cti o n Tri al s/ C o h ort St u di e s 
C ar di o v a s c ul ar E v e nt R at e s 4 0 -4 8  
 
 
Tri al/ R e gi str y  
C o h ort  
Tr e at m e nt Ar m s  
Eli gi bilit y  
E n d p oi nt  
E v e nt 
R at e 
( %) 
D ur ati o n of 
F oll o w -u p, 
m o nt h s 
( M n/ M d) 
A n n u ali z e d 
E v e nt R at e  
S HI F T  
H F  
I v a br a di n e 
Pl a c e b o  
A g e ≥1 8, st a bl e N Y H A 
II-I V a n y c a u s e H F, 
L V E F ≤3 5 %, si n u s 
r h yt h m H R ≥7 0, 
h o s pit ali z e d f or H F w/i n 
pr e vi o u s y e ar, o n st a bl e 
b a c k gr o u n d tr e at m e nt  
C V D e at h, 
H F H o s p.  
2 8. 7  
2 2. 9  
1 5. 0  
C V D e at h, 
H F H o s p., MI 
H o s p.  
3 4. 4  
1 8. 0  
C V H o s p.  
3 0. 0  
1 5. 7  
B E A U TI F U L  
I s c h e mi c H F 
I v a br a di n e 
Pl a c e b o  
A g e ≥5 5 ( or ≥1 8 if D M), 
e st a bli s h e d C A D, N Y H A 
I-III H F, L V E F < 4 0 %, 
si n u s r h yt h m, o n st a bl e 
b a c k gr o u n d tr e at m e nt  
C V D e at h, 
H F H o s p., MI 
H o s p.  
1 5. 3  
1 9  
9. 7  
E P H E SI S  
P o st MI L V D 
E pl er e n o n e  
Pl a c e b o  
A g e ≥1 8, 3 -1 4 d p o st -MI, 
N Y H A II -III H F, 
L V E F ≤4 0 % (if D M N Y H A 
I) 
C V D e at h, 
C V H o s p.  
2 6. 7  
1 6  
2 0. 0  
P A R A DI G M -H F  
H F  
S a c u bitril/ v al s art a n  
E n al a pril  
A g e ≥1 8, N Y H A II -I V a n y 
c a u s e H F, L V E F ≤4 0 %, 
H F H o s p. wit hi n pri or 
y e ar a n d el e v at e d N P s  
C V D e at h, 
H F H o s p.  
2 6. 5  
2 7  
1 1. 8  
C V H o s p.  
3 1. 9  
1 4. 2  
A T L A S -A C S 2  
P o st -A C S  
Ri v ar o x a b a n  
Pl a c e b o  
A g e ≥1 8, 7 d p o st -A C S 
(if < 5 5 y n e e d e d al s o D M 
or pri or MI)  
C V D e at h, 
MI, Str o k e  
1 0. 7  
1 3  
9. 9  
R E A C H (r e gi str y)  
Pri or I s c h e mi c 
E v e nt  
A g e ≥4 5 wit h a n y pri or 
i s c h e mi c e v e nt ( C A D, 
C er e br o v a s c, P A D)  
C V D e at h, 
MI, Str o k e, 
I s c h e mi c 
H o s p. ( n ot 
i n cl. H F) 
2 9. 9  
4 8  
7. 5  
R e c e nt ( < 1 y) 
I s c h e mi c E v e nt 
A g e ≥4 5 wit h i s c h e mi c 
e v e nt wit hi n p a st y e ar  
3 6. 0  
9. 0  
P E G A S U S  
Pri or MI  
Ti c a gr el or  
Pl a c e b o  
A g e ≥5 0,  pri or MI 1 -3 yr s 
+ 1 a d diti o n al ri s k f a ct or  
C V D e at h, 
MI, Str o k e  
9. 0  
3 6  
3. 3  
 
 
 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 4 6  of 5 0   
 
A P P E N DI X B  
 
I N V E S T E D-A C H D S u b -St u d y  
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or: P a y a m D e h g h a ni, M D 
 
W e will pr o s p e cti v el y a s s e s s a 5 0 0 -p ati e nt c o h ort c o m pri s e d of a d ult s wit h c o n g e nit al h e art 
di s e a s e ( A C H D) w h o ar e e nr oll e d i n t h e I N V E S T E D cli ni c al tri al t o t e st t h e h y p ot h e si s t h at 
hi g h  d o s e  v a c ci n e  will  r e d u c e  t h e  c o m p o sit e  of  d e at h  or  c ar di o p ul m o n ar y  h o s pit ali z ati o n s 
c o m p ar e d  wit h  st a n d ar d  d o s e.  A  c o m m o n  c o n c er n  i s  w h et h er  hi g h er  d o s e  v a c ci n ati o n 
c o nf er s a hi g h er ri s k f or a d v er s e e v e nt s.  
 
T ot al  d ur ati o n  of  s u bj e ct  p arti ci p ati o n  will  b e  u p  t o  3  i nfl u e n z a  s e a s o n s.  T hi s  s u b  st u d y  i s 
s u p p ort e d b y Pr airi e V a s c ul ar R e s e ar c h I n c.  
 
BI O L O GI C A L P L A U SI BI LI T Y  
 
T h e r ati o n al e b e hi n d I N V E S T E D i s t h at hi g h -ri s k p ati e nt s h a v e bl u nt e d i m m u n e r e s p o n s e 
t o  r o uti n e  v a c ci n ati o n  a n d  m a y  n e e d  hi g h er  d o s e s.  O n e  c o h ort  of  hi g h-ri s k  p ati e nt s  ar e 
A C H D p ati e nt s w h o h a v e d o c u m e nt e d el e v ati o n i n n e ur o h or m o n al a cti v ati o n 5 1 , d e cr e a s e d 
M V O 2
5 2 , a n d m or e pr o n o u n c e d c hr o n otr o pi c i n c o m p et e n c e5 3 . T h e y ulti m at el y s u c c u m b t o 
h e art f ail ur e d u e t o str u ct ur al a b n or m aliti e s l e a di n g t o v al v ul ar h e art di s e a s e or c h a m b er 
e nl ar g e m e nt,  s y st e mi c  s u b -p ul m o ni c  v e ntri cl e s,  r e si d u al  s h u nt s,  atri al  a n d  or  v e ntri c ul ar 
arr h yt h mi a s, p ul m o n ar y h y p ert e n si o n, a n d a c q uir e d c or o n ar y art er y di s e a s e. W e b eli e v e t h e 
a b o v e m e c h a ni s m s l e a d t o a bl u nt e d i m m u n e r e s p o n s e a n d t hi s s u b st u d y i s d e si g n e d t o 
t e st  t h e  h y p ot h e si s  t h at  t h e  A C H D  p o p ul ati o n  will  b e n efit  fr o m  t h e  hi g h-d o s e  i nfl u e n z a 
v a c ci n e.  
 
P O LI C Y A N D P U B LI C H E A L T H I M P LI C A TI O N  
 
Wit h a d v a n c e s i n di a g n o si s a n d t h er a p y, a gr o wi n g n u m b er of c hil dr e n wit h c o n g e nit al h e art 
di s e a s e ar e b e c o mi n g a d ult s, s u c h t h at a s of 2 0 1 0, p ati e nt s wit h A C H D o ut n u m b er n e w b or n s 
wit h c o n g e nit al h e art di s e a s e 5 4 . T h e gr o wi n g n u m b er a n d a gi n g of A C H D p ati e nt s h a s l e d t o 
a n i n cr e a s e i n h o s pit ali z ati o n s a n d pr e s e nt ati o n of h e art f ail ur e o v er t h e l a st d e c a d e 5 5  wit h 
r e gi str y d at a s u g g e sti n g t h at A C H D a d mi s si o n f or h e art f ail ur e c o nf er s a fi v e-f ol d hi g h er ri s k 
of d e at h c o m p ar e d t o t h o s e n ot a d mitt e d 5 6 . A C H D p ati e nt s d o n ot r e a dil y r e p ort s y m pt o m s 
a n d m a y pr e s e nt l at e d uri n g t h e c o ur s e of t h eir ill n e s s.  W h at a m plifi e s t h e b ur d e n o f di s e a s e 
i n t hi s p o p ul ati o n i s t h at t h e y ar e oft e n m ar gi n ali z e d, h a v e hi g h er p s y c h o s o ci al str e s s e s5 7 , 
a n d  ar e  l o st  t o  f oll o w -u p  w hil e  tr a n siti o ni n g  t o  a d ult  c ar e 5 8 .  T hi s  l e a d s  t o  p o or  a c c e s s  t o 
e vi d e n c e - b a s e d pr e v e nti v e str at e gi e s s u c h a s v a c ci n ati o n, pri m ar y c ar e vi sit s a n d f oll o w -u p 
i n t erti ar y c ar e c e nt er s wit h e x p erti s e i n A C H D c ar e. Gi v e n t h e pr e v al e n c e of h e art f ail ur e i n 
t hi s  p o p ul ati o n,  A C H D  p ati e nt s  s h o ul d  b e  r e g ar d e d  a s  a  hi g h  pri orit y  i n  n e e d  of  i nfl u e n z a 
v a c ci n ati o n. A C H D p ati e nt s, t h er ef or e, s er v e a s a n i d e al p o p ul ati o n t o st u d y t h e eff e ct of a n 
i nt er v e nti o n s u c h a s i nfl u e n z a v a c ci n ati o n a s ( 1) m o st will h a v e s u b-cli ni c al a n d/ or cli ni c al 
c o n g e sti v e h e art f ail ur e ( 2) m o st will h a v e  hi st ori c all y p o or a c c e s s t o pr e v e nti v e str at e gi e s 
s u c h a s v a c ci n ati o n. T hi s tri al, if p o siti v e, h a s t h e p ot e nti al t o s u b st a nti all y i m p a ct a m aj or 

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 4 7  of 5 0   
 
p o p ul ati o n  attri b ut a bl e  C V  ri s k,  c h a n g e  pr a cti c e,  a n d  i nf or m  h e alt h  p oli c y  b y  b o o sti n g 
utili z ati o n of i nfl u e n z a  v a c ci n ati o n  
S T U D Y O B J E C TI V E S  
 
P RI M A R Y O B J E C TI V E  
T o  t e st  t h e  h y p ot h e si s  t h at  hi g h  d o s e  ( 4 x)  tri v al e nt  i nfl u e n z a  v a c ci n e  will  r e d u c e  t h e 
c o m p o sit e  of  d e at h  or  c ar di o p ul m o n ar y  h o s pit ali z ati o n s  c o m p ar e d  wit h  st a n d ar d  d o s e 
q u a dri v al e nt i nfl u e n z a v a c ci n e i n t h e A C H D s u b gr o u p of t h e I N V E S T E D tri al.  
 
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S  
1.  T o test t he h y p ot hesis t hat c o m pare d t o n o n- A C H D patie nts e nr olle d i n I N V E S T E D 
trial, A C H D patie nts will ha ve a hi g her c o m p osite e n d p oi nt of deat h or 
car di o p ul m o nar y h os pitalizati o n s. 
2.  T o c o m pare t he effect of hi g h- d ose i nfl ue nza vacci ne vers us sta n dar d- d ose vacci ne 
o n ti me t o first occ urre nce of car di o vasc ular deat h or car di o vasc ular h os pitalizati o n 
i n t he A C H D s u b gr o u p of t he I N V E S T E D trial. 
 
T o t e st t h e h y p ot h e si s t h at c o m p ar e d t o n o n -A C H D p ati e nt s e nr oll e d i n I N V E S T E D tri al, 
A C H D  p ati e nt s  will  h a v e  a  l o w er  r at e  of  a p pr o pri at e  i nfl u e n z a  v a c ci n ati o n  i n  t h e 
s e a s o n( s) pr e c e di n g t h eir e nr ol m e nt.  
 
R E GI S T R A TI O N P R O C E D U R E S  
P ati e nt s m u st b e r a n d o mi z e d t o t h e p ar e nt I N V E S T E D Pr ot o c ol, i n or d er t o b e r e gi st er e d 
t o t hi s A C H D s u b st u d y. R e gi str ati o n c a n b e c o m pl et e d a s t h e p ati e nt i s r a n d o mi z e d t o 
t h e I N V E S T E D Tri al, or c o n c urr e nt wit h r e gi str ati o n f or r et ur ni n g I N V E S T E D y e ar s 2 or 3. 
 
P ati e nt s pr e vi o u sl y r a n d o mi z e d t o a n d p arti ci p ati n g i n t h e I N V E S T E D tri al m a y b e r etr o a cti v el y 
e nt er e d o n t hi s s u b st u d y c o n c urr e nt wit h r e gi str ati o n f or R et ur ni n g y e ar s 2 a n d 3.  
 
P ati e nt s  e nt er e d  r etr o a cti v el y  o n  t hi s  s u b  st u d y  will  h a v e  pr e vi o u sl y  gi v e n  p er mi s si o n  t o  b e 
e nr oll e d  i n  t h e  I N V E S T E D  pr ot o c ol  w hi c h  i nf or m s  t h e m  t h at  t h eir  m e di c al  r e c or d s  will  b e 
r e vi e w e d,  a n d  q u e sti o n s  a b o ut  m e di c al  hi st or y  a n d  m e di c ati o n s  will  b e  a s k e d.  T h e  c o n s e nt 
f or m  i n di c at e s  t h at  h e alt h  i nf or m ati o n  will  b e  a c c e s s e d,  c oll e ct e d  a n d  s e nt  t o  t h e  d at a 
c o or di n ati n g  c e nt er f or r e s e ar c h p ur p o s e s. It i s at t h e di s cr eti o n of t h e i n di vi d u al I R B w h et h er 
a d diti o n al c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d f or t h e s e p ati e nt s.  
 
P ati e nt s  will  b e  r e gi st er e d  u si n g  Fr o nti er  S ci e n c e’ s  w e b -b a s e d  St ati sti c al  R e gi str ati o n 
a n d R a n d o mi z ati o n s y st e m.  
 
S T U D Y P R O C E D U R E S  
St u d y Pr o c e d ur e s i n t h e I N V E S T E D pr ot o c ol will b e f oll o w e d. N o a d diti o n al vi sit s 
or pr o c e d ur e s ar e r e q uir e d f or t hi s A C H D s u b st u d y.  

 
 
 
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I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 4 8  of 5 0   
 
 
T h e  A C H D  c a s e  r e p ort  f or m  s h o ul d  b e  c o m pl et e d  f or  e a c h  e nr oll e d  p ati e nt  wit hi n  1 
w e e k f oll o wi n g st u d y r e gi str ati o n.  
 
A S S E S S M E N T S C H E D U L E A N D R E C O R D S T O B E K E P T  
T h e  A C H D  C a s e  R e p ort  F or m  ( C R F),  s h o ul d  b e  c o m pl et e d  i n  O p e n Cli ni c a  f or  e a c h  e nr oll e d 
p ati e nt wit hi n 1 w e e k of st u d y r e gi str ati o n.  
 
T h e f o c u s of t h e A C H D C R F i s t o i d e ntif y pr e di ct or s of h o s pit ali z ati o n, m or bi dit y a n d m ort alit y . 
W e r e c o g ni z e t h at filli n g o ut t h e A C H D C R F o n A C H D p ati e nt s m a y b e a d a u nti n g t a s k a s t h er e 
m a y  b e  l a c k  of  cl arit y  a b o ut  p ati e nt’ s  l e si o n  c h ar a ct eri sti c s,  o p er ati o n( s)  p erf or m e d,  a n d  t h e 
alli e d  h e alt h  pr of e s si o n al  filli n g  o ut  t h e  f or m  m a y  n ot  b e  n e c e s s aril y  w ell -v er s e d  i n  A C H D 
t er mi n ol o g y.  If  n e c e s s ar y  r e s e ar c h  st aff  s h o ul d  o bt ai n  a s si st a n c e  fr o m  A C H D  pr of e s si o n al s 
f oll o wi n g t h e s e p ati e nt s. 
 
T h e C R F ai m s t o i d e ntif y t h e l e si o n c h ar a ct eri sti c s. A s p er 2 0 0 8 G ui d eli n e s it str atifi e s l e si o n 
c h ar a ct eri sti c s  i nt o  si m pl e,  m o d er at e  a n d  s e v er e  c o m pl e xit y 5 9 .  Alt h o u g h  g e n er al  r e-
a d mi s si o n  r at e s  f or  p ati e nt s  wit h  si m pl e  d ef e ct s  h a v e  i n cr e a s e d  si g nifi c a ntl y  o v er  t h e  l a st 
d e c a d e, p ati e nt s wit h c o m pl e x d ef e ct s h a v e hi g h er m or bi dit y a n d m ort alit y 6 0 , 6 1.  I n a d diti o n t o 
t h e t y p e of l e si o n, f oll o wi n g a s s o ci at e d f e at ur e s ar e al s o pr e di ct or s of i n cr e a s e d m or bi dit y 
a n d  m ort alit y 6 1  p ul m o n ar y  h y p ert e n si o n 6 2 , 6 3, r e si d u al  l eft  a n d  ri g ht  o utfl o w  o b str u cti o n6 4 , 
c y a n o si s 6 5 ,  F o nt a n  cir c ul ati o n6 5 , 6 6,  u ni-v e ntri c ul ar  p h y si ol o g y 6 5 , s y st e mi c  ri g ht  v e ntri c ul ar 
f u n cti o n6 4 , 6 7, 6 8, a n d d e cr e a s e d s u b-p ul m o ni c v e ntri c ul ar f u n cti o n 6 4 . I n a d diti o n, t h e a g e t h at 
t h e  s ur g er y  w a s  fir st  p erf or m e d  a n d  n u m b er  of  s u b s e q u e nt  s ur gi c al  i nt er v e nti o n s  ar e 
i m p ort a nt pr e di ct or s of m ort alit y a n d r e a d mi s si o n s6 9 , 7 0. 
 
It e m s o n t h e C R F att e m pt t o i d e ntif y a p ati e nt’ s hi st or y of arr h yt h mi a s a n d b a s eli n e E K G 
c h ar a ct eri sti c s, a s w ell a s i nt er v e nti o n hi st or y. Atri al arr h yt h mi a s o c c ur i n 1 5 % o f a d ult s 
wit h c o n g e nit al h e art di s e a s e a n d ar e a s s o ci at e d wit h a d o u bli n g of t h e ri s k of a d v er s e 
e v e nt s 7 1 . N o n-si n u s r h yt h m a n d/ or h e art bl o c k ar e al s o p o or pr o g n o sti c at or s i n s u b s et s of 
A C H D p ati e nt s 7 0 , 7 2 a s ar e r e a dil y i d e ntifi a bl e E C G c h ar a ct eri sti c s s u c h a s Q R S d ur ati o n 
a n d  Q T c  i nt er v al 7 0 , 7 3.  S e cti o n  C  c oll e ct s  E K G  d at a.  S e cti o n  D  of  t h e  C R F  a d dre s s e s 
w h et h er c ar e d eli v er e d t o t h e p ati e nt h a s b e e n d eli v er e d b y s o m e o n e a n d/ or a c e nt er wit h 
e x p erti s e i n A C H D a n d i n a c o n si st e nt m a n n er. E x p erti s e i n c ar e a n d r e g ul ar s ur v eill a n c e 
of s u bt y p e s of c o n g e nit al h e art eff e ct o ut c o m e a n d ar e g ui d eli n e r e c o m m e n d ati o n s 5 9 . 
 
 
 
 
O U T C O M E M E A S U R E S P RI M A R Y E N D P OI N T  
T h e  pri m ar y  e n d p oi nt  of  t h e  pr e s e nt  st u d y  i s  t h e  ti m e  t o  fir st  o c c urr e n c e  of  d e at h  or 
c ar di o p ul m o n ar y h o s pit ali z ati o n wit hi n e a c h i nfl u e n z a s e a s o n i n t h e A C H D p o p ul ati o n.  

 
 
 
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I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 4 9  of 5 0   
 
 
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
S a m pl e Si z e C al c ul ati o n a n d St ati sti c al A n al y si s  
T h e e nr oll m e nt t ar g et will b e 5 0 0 A C H D p ati e nt s i n t h e e ntir e tri al. T h er e i s n o a v ail a bl e d at a 
i n t h e lit er at ur e t o h el p e sti m at e ri s k r e d u cti o n of c o m p o sit e e n d p oi nt i n A C H D p o p ul ati o n. 
T h er ef or e, t hi s will b e a n e x pl or at or y st u d y t o d et er mi n e if t h er e i s eff e ct m o difi c ati o n 
b y b a s eli n e pr e s e n c e of A C H D.  
 
D e m o gr a p hi c  a n d  m e di c al  c h ar a ct eri sti c s  of  t h e  A C H D  a n d  n o n -A C H D  s a m pl e  will  b e 
s u m m ari z e d wit h d e s cri pti v e st ati sti c s s u c h a s m e a n ( st a n d ar d d e vi ati o n s) or m e di a n (I Q R) f or 
q u a ntit ati v e o ut c o m e s a n d fr e q u e n c y ( p er c e nt a g e) f or q u alit ati v e o ut c o m e s. T h e s e fi n di n g s will 
al s o b e s u m m ari z e d gr a p hi c all y c o m p ari n g t h e t w o s a m pl e s u si n g t w o -s a m pl e t e st s. Cli ni c al 
o ut c o m e s will b e c o m p ar e d b et w e e n t h o s e w h o h a v e a di a g n o si s of A C H D a n d t h o s e w h o d o 
n ot u si n g l o g -r a n k t e st s. C o x pr o p orti o n al h a z ar d s r e gr e s si o n a n al y si s a n d c o nfi d e n c e i nt er v al s 
will  b e  p erf or m e d  f or  t h e  pri m ar y  e n d p oi nt  of  all -c a u s e  d e at h  or  c ar di o p ul m o n ar y 
h o s pit ali z ati o n. All t e st s will b e t w o -t ail e d wit h a si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5. 
 
 
A p p e n di x  C 
 
I n t h e U S, s u bj e ct s w h o c o n s e nt t o p arti ci p at e i n li n k a g e of M e di c ar e a n d 
M e di c ai d b e n efi ci ar y d at a will h a v e t h eir h e alt h pl a n b e n efi ci ar y n u m b er s   
c oll e ct e d d uri n g t h e s cr e e ni n g/ b a s eli n e vi sit . S t u d y sit e s will dir e ctl y s u b mit t h e s e 
s u bj e ct  i d e ntifi er s, al o n g wit h n a m e, d at e of birt h, a n d st u d y I D , t o t h e R e d C a p 
s er v er t h at i s l o c at e d wit hi n t h e P art n er s H e alt h c ar e fir e w all. I N V E S T E D tri al d at a 
(i n cl u di n g s u bj e ct s ’ st u d y I D) will b e al s o u pl o a d e d b y t h e Tri al D at a C o or di n ati o n 
C e nt er t o R e d C a p s er v er. T h e Bri g h a m a n d W o m e n’ s D e p art m e nt  of 
P h ar m a c o e p i d e mi ol o g y a n d P h ar m a c o e c o n o mi c s, w hi c h m a n a g e s t h e R e d C a p 
s er v er, will dir e ctl y s u b mit t h e fil e c o nt ai ni n g t h e n a m e s a n d  d at e s of birt h of tri al 
p arti ci p a nt s t o  t h e C e nt er s f or M e di c ar e & M e di c ai d S er vi c e s ( C M S) R e s e ar c h  
D at a A s si st a n c e C e nt er ( R e s D A C)  to o bt ai n t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n: 
h o s pit ali z ati o n s, e m er g e n c y r o o m vi sit s, o ut p ati e nt vi sit s, or m e di c ati o n u s e t h at 
o c c ur aft er or o ut si d e of t h e tri al.  T h e Bri g h a m a n d W o m e n’ s D e p art m e nt of 
P h ar m a c o e pi d e mi ol o g y a n d P h ar m a c o e c o n o mi c s  will c o n d u ct t h e li n k a g e t o tri al 
d at a. Aft er li n k a g e, t h e li n k e d d at a will b e stri p p e d of all dir e ct p ati e nt i d e ntifi er s 
a n d a li mit e d d at a fil e will b e u s e d b y i n v e sti g at or s i n t h e Bri g h a m a n d W o m e n’ s 
D e p art m e nt  of P h ar m a c o e pi d e mi ol o g y a n d P h ar m a c o e c o n o mi c s t o c o n d u ct t h e 
d at a a n al y s e s . T h e d at a will b e c oll e ct e d f or u p t o 1 0 y e ar s p o st Y e ar 1 b a s eli n e 
vi sit.  
 
F or  s u bj e ct s c o n s e nti n g t o i n s ur a n c e li n k a g e, t h eir el e ctr o ni c C e nt er s f or M e di c ar e 
&  M e di c ai d  S er vi c e s  ( C M S)  cl ai m s  d at a  will  b e  o bt ai n e d t hr o u g h  ( R e s D A C)  f or 
li n k a g e t o t h e tri al d at a. T h e li n k a g e r e q uir e s u si n g M e di c ar e’ s r e s e ar c h i d e ntifi a bl e 
fil e s ( RI F) t h at c o nt ai n b e n efi ci ar y-l e v el pr ot e ct e d h ealt h i nf or m ati o n ( P HI). U si n g 
R e s D A C’ s  cr o s s w al k  fil e  s y st e m,  a  fil e  c o nt ai ni n g  dir e ct  i d e ntifi er s  of  t h e 
I N V E S T E D p arti ci p a nt s will b e s u b mitt e d t o t h e M e di c ar e d at a fi n d er t o p erf or m 
d et er mi ni sti c li n k a g e. T h e s y st e m will e xtr a ct cl ai m s d at a f or c o n s e nt e d s u bj e ct s  
w h o ar e M e di c ar e b e n efi ci ari e s. ( Fi g ur e 3 ).  

 
 
 
V er si o n 4 . 0: 07/ 2 3/ 2 0 1 9 
I N V E S T E D Pr ot o c ol 
P a g e 5 0  of 5 0   
 
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Fi g ur e 3 . D at a li n k a g e pr o c e s s  
 
P HI &  
St u d y I D  
P HI &  
St u d y I D  
P HI &  
St u d y I D  
Di vi si o n of  
P h ar m a c o e pi  
M e di c ar e  
Tri al D at a  
C o or di n ati o n  C e nt er  
Tri al C e nt er 1  
Li st of P HI s ( N a m e, D O B)  
Tri al C e nt er 2  
Tri al C e nt er n  
R e d c a p s er v er  
Cl ai m s d at a  
R C T d at a a n d St u d y I D  
P HI & StI D  
B W H fir e w all