A Phase Ib/II, Multicenter, Randomized, Double Blind, Placebo Controlled, Ascending Dose Finding, Efficacy, Pharmacokinetic and Safety Study of BXCL501 In Agitation Associated With Dementia
Phase: PHASE1
Conditions: Agitation,Psychomotor, Dementia
Sponsor: BioXcel Therapeutics Inc

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A PHASE Ib/II, MULTICENTER, RANDOMIZED, 
DOUBLE BLIND, PLACEBO CONTROLLED, 
ASCENDING DOSE FINDING, EFFICACY, 
PHARMACOKINETIC AND SAFETY STUDY OF 
BXCL501 IN AGITATION ASSOCIATED WITH 
DEMENTIA 
 
NCT04251910 
02/04/2021 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  1  of  7 4  
 
A  P H A S E I b /II, M U L TI C E N T E R,  R A N D O MI Z E D,  D O U B L E  B LI N D,  P L A C E B O 
C O N T R O L L E D,  A S C E N DI N G  D O S E  FI N DI N G,  E F FI C A C Y,  P H A R M A C O KI N E TI C  A N D 
S A F E T Y  S T U D Y  O F  B X C L 5 0 1 I N  A GI T A TI O N  A S S O CI A T E D  WI T H  D E M E N TI A  
 
 
 
P R O T O C O L  N U M B E R:   
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
S T U D Y  P H A S E:  
P h as e I b/II  
 
 
I N D  N U M B E R: 
1 4 0 1 8 4  
 
P R O T O C O L  V E R SI O N:   
7  
 
O RI GI N A L  P R O T O C O L  D A T E:   
0 5  N o v  2 0 1 9  
 
A M E N D M E N T  1  D A T E:   
2 0  N o v  2 0 1 9  
 
A M E N D M E N T  2  D A T E:  
 
A M E N D M E N T  3  D A T E:  
 
A M E N D M E N T  4  D A T E:  
 
A M E N D M E N T  5  D A T E:  
 
A M E N D M E N T  6  D A T E:  
 
0 7  D e c  2 0 1 9  
 
1 5 J ul  2 0 2 0 
 
0 3  S e p  2 0 2 0 
 
2 2  O ct  2 0 2 0 
 
0 4  F e b  2 0 2 1 
S P O N S O R E D  B Y:  
Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.  
5 5 5  L o n g  W h arf  Dri v e 
1 2 t h  Fl o or 
N e w  H a v e n,  C T  0 6 5 1 1 
P h o n e:   
 
 
 
T his st u d y  will  b e  p erf or m e d i n  c o m pli a n c e  wit h  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c es  a n d  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts, 
i n cl u di n g t h e  ar c hi vi n g  of  ess e nti al  d o c u m e nts.  I nf or m ati o n  c o nt ai n e d i n t his  pr ot o c ol is  c o nfi d e nti al i n  n at ur e,  a n d 
m a y  n ot  b e  us e d,  di v ul g e d,  p u blis h e d , or  ot h er wis e  dis cl os e d t o  ot h ers  e x c e pt t o t h e  e xt e nt  n e c ess ar y t o  o bt ai n 
a p pr o v al  of t h e I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d  or I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e,  or  as r e q uir e d  b y l a w.   P ers o ns t o 
w h o m t his i nf or m ati o n is  dis cl os e d s h o ul d  b e i nf or m e d t h at t his i nf or m ati o n is  c o nfi d e nti al  a n d  m a y  n ot  b e f urt h er 
dis cl os e d  wit h o ut t h e  e x pr ess  p er missi o n  of  Bi o X c el  T h er a p e uti cs,  I n c.
P P D

Bi o X c el 
 
T h er a p e uti cs, 
 
I n c. 
  
  
  C o nfi d e nti al 
  
  
  
  B X C L 5 0 1- 1 0 3 
 
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1- 1 0 3  –  V ersi o n  7,  0 4  F e b  2 0 2 1      
   
   
   
   
P a g e  2  of  7 4 
P R O T O C O L  A P P R O V A L 
 
A  P H A S E I b/II,  M U L TI C E N T E R,  R A N D O MI Z E D,  D O U B L E  B LI N D,  P L A C E B O 
C O N T R O L L E D,  A S C E N DI N G  D O S E  FI N DI N G,  E F FI C A C Y,  P H A R M A C O KI N E TI C  A N D 
S A F E T Y  S T U D Y  O F  B X C L 5 0 1 I N  A GI T A TI O N  A S S O CI A T E D  WI T H  D E M E N TI A 
 
 
P R O T O C O L  N U M B E R: 
B X C L 5 0 1- 1 0 3 
 
 
P R O T O C O L  V E R SI O N:   
7 
 
O RI GI N A L  P R O T O C O L  D A T E:   
0 5  N o v  2 0 1 9 
 
A M E N D M E N T  1  D A T E: 
 
A M E N D M E N T  2  D A T E: 
 
A M E N D M E N T  3  D A T E: 
 
A M E N D M E N T  4  D A T E: 
 
A M E N D M E N T  5  D A T E: 
 
A M E N D M E N T  6  D A T E: 
 
2 0  N o v  2 0 1 9 
 
0 7  D e c  2 0 1 9 
 
1 5 J ul  2 0 2 0 
 
0 3  S e p  2 0 2 0 
 
2 2  O ct  2 0 2 0 
 
0 4  F e b  2 0 2 1 
S P O N S O R
  Bi o X c el
 
T h er a p e uti cs,
 
I n c.
 
5 5 5  L o n g  W h arf  Dri v e 
1 2 t h  Fl o or 
N e w  H a v e n,  C T  0 6 5 1 1 
U S A 
 
S T U D Y  P R O D U C T 
B X C L 5 0 1 
 
 
S p o ns o r  A p p r o v al: 
 
D at e:   _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _      
Si g n at ur e:   _ _ _ _ _
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
       
,   
 
        M e di c al  M o nit or 
P P D
P P D
P P D

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  3  of  7 4  
1.   
P R O C E D U R E S I N  C A S E  O F  E M E R G E N C Y  
T a bl e  1. 1:   
S p o ns o r/ C R O  C o nt a ct I nf o r m ati o n 
R ol e i n  St u d y  
N a m e  
A d d r ess  a n d   
T el e p h o n e  N u m b e r  
Cli ni c al  St u d y  L e a d er 
, 
 
C hi ef  E x e c uti v e  Offi c er  
C o g niti v e  R es e ar c h  C or p or ati o n ( C R C) 
2 0 0  C e ntr al  A v e,  S uit e  1 2 3 0 
S ai nt  P et ers b ur g,  F L  3 3 7 0 1  
T el e p h o n e:  
 
C ell:   
 
 
Cli ni c al  O p er ati o ns  L e a d er  
,   
 
Dir e ct or,  Cli ni c al  Pr oj e cts  
C R C  
2 0 0  C e ntr al  A v e,  S uit e  1 2 3 0 
S ai nt  P et ers b ur g,  F L  3 3 7 0 1  
T el e p h o n e:  
 
C ell:   
 
 
M e di c al  M o nit or/  
2 4  h o ur  E m er g e n c y  C o nt a ct 
,  
  
C R C  
2 0 0  C e ntr al  A v e,  S uit e  1 2 3 0 
S ai nt  P et ers b ur g,  F L  3 3 7 0 1 
C ell:  
 
 
S e c o n d ar y  C o nt a ct: 
,  
 
Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.  
5 5 5  L o n g  W h arf  Dri v e 
1 2t h  Fl o or 
N e w  H a v e n,  C T  0 6 5 1 1 
C ell:  
 
 
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  4  of  7 4  
2.   
I N V E S TI G A T O R  A G R E E M E N T  
P R O T O C O L  TI T L E:   
A  P H A S E I b/II,  M U L TI C E N T E R,  R A N D O MI Z E D,  D O U B L E 
B LI N D,  P L A C E B O  C O N T R O L L E D,  A S C E N DI N G  D O S E 
FI N DI N G,  E F FI C A C Y,  P H A R M A C O KI N E TI C  A N D  S A F E T Y 
S T U D Y  O F  B X C L 5 0 1 I N  A GI T A TI O N  A S S O CI A T E D  WI T H 
D E M E N TI A  
 
P R O T O C O L  N U M B E R:      
B X C L 5 0 1- 1 0 3 
 
I  h a v e r e a d t h e  pr ot o c ol  a n d  a gr e e t h at it,  al o n g  wit h t h e r elat e d  Cli ni c al  Tri al  A gr e e m e nt, 
c o nt ai ns  all t h e  d et ails  n e c ess ar y t o  c arr y  o ut t h e st u d y.  I  will  c o n d u ct t his st u d y  a c c or di n g t o t h e 
pr ot o c ol  a n d  will  c o m pl et e t h e st u d y i n t h e ti m e  a gr e e d.   P ot e nti al  a d diti o ns  or  m o difi c ati o ns t o 
t h e st u d y  will  b e  b y  m utu al  writt e n  a gr e e m e nt  b et w e e n  Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.  a n d  m e  a n d 
will  b e  d o c u m e nt e d  a n d fil e d, if r e q uir e d,  wit h t h e I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d  a n d t h e  U nit e d 
St at es  F o o d  a n d  Dr u g  A d mi nistr ati o n. 
I  will  pr o vi d e  c o pi es  of t h e  pr ot o c ol  a n d  ot h er  p erti n e nt i nf or m ati o n t o  all i n di vi d u als r es p o nsi bl e 
f or  assisti n g  m e i n t h e st u d y. 
Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.,  C o g niti v e  R es e ar c h  C or p or ati o n,  a n d t h eir  d esi g n e es  will  h a v e 
a c c ess t o s o ur c e  d o c u m e nt ati o n fr o m  w hi c h  c as e r e p orts  h a v e  b e e n  g e n er at e d.  
 
 
I n v esti g at or 
Si g n at ur e:   _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _    
D at e:   _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
I n v esti g at or 
N a m e ( pri nt):    _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
   
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
   
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
   
   
   
   
   
  
P a g e  1 2  of  7 4  
T a bl e  3. 1:  
S c h e d ul e  of  E v e nts  
A cti vit y  
P r e -
S c r e e ni n g 8, 9 
S c r e e ni n g  
P r e -
D os e 1 
T r e at m e nt  E v al u ati o n  D a y  1  
D a y  2 
F oll o w -U p 
( + 1 d a y ) 
D a y  3  
D a y  7  
( + 2 
d a ys ) 
Ti m e  p oi nt  
P r e -
t r e at m e nt 
P r e -
t r e at m e nt 
-1  h r 
t o 
ti m e  0 
5 
mi n  
1 0 
mi n  
1 5 
mi n  
3 0 
mi n  
1 
h r  
2 
h r  
4 
h r  
6 
h r  
8 
h r  
2 4  h r  
 
E n d 
of 
St u d y  
(-9/ + 1 2  h r)  
I nf or m e d  c o ns e nt 
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
M e di c al  hist or y  
X   
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
D e m o gr a p hi cs  
X   
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
W ei g ht  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
 
H ei g ht  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
 
Mi ni -M e nt al  St at e  e x a m   
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
 
Cli ni c al  D e m e nti a  R ati n g 
S c or e  
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X 
  
 
P h ysi c al  e x a m  
X   
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
 
S af et y l a b or at or y 
ass ess m e nts 3 
X  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X   
X  
U D S 1 0 
X 
X 1 1 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
U TI  a n d  pr e g n a n c y  
 
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
J o h ns  H o p ki ns  F all  Ris k 
Ass ess m e nt ( C o h ort  3  o nl y)  
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
E C G  wit h r h yt h m stri p 7 
X  
 
X  
  
  
 
  
 
X  
  
  
 
X   
  
 
P uls e  o xi m etr y  
 
  
X  
  
  
  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
  
 
R esti n g  vit al si g ns 2 
X   
X   
X   
  
  
  
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
  
 
Ort h ost ati c  vit al si g ns 2 
X   
X   
X   
  
  
  
X  
X  
X   
X  
 
X   
X   
  
 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
   
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
   
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
   
   
   
   
   
  
P a g e  1 3  of  7 4  
A cti vit y  
P r e -
S c r e e ni n g 8, 9 
S c r e e ni n g  
P r e -
D os e 1 
T r e at m e nt  E v al u ati o n  D a y  1  
D a y  2 
F oll o w -U p 
( + 1 d a y ) 
D a y  3  
D a y  7  
( + 2 
d a ys ) 
Ti m e  p oi nt  
P r e -
t r e at m e nt 
P r e -
t r e at m e nt 
-1  h r 
t o 
ti m e  0 
5 
mi n  
1 0 
mi n  
1 5 
mi n  
3 0 
mi n  
1 
h r  
2 
h r  
4 
h r  
6 
h r  
8 
h r  
2 4  h r  
 
E n d 
of 
St u d y  
(-9/ + 1 2  h r)  
I n cl usi o n/ E x cl usi o n  crit eri a  
X   
X   
X   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
R a n d o mi z ati o n  
 
 
X   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
C M AI  
 
X  
X   
  
  
 
  
 
X 
  
  
  
 
 
X 
St u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n 6 
 
 
X   
  
  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
P A S  
X   
X   
X   
  
  
  
X   
X   
X   
X  
 
X   
X   
X  
X 
P E C 1 2 
X  
  
X  
  
  
 
X   
X   
X   
X  
 
X   
X   
X  
X 
A C E S  
 
  
X  
  
  
  
  
X  
X  
X  
  
X  
 
  
 
C GI -S e v erit y  ( a git ati o n) 
 
  
X  
  
  
  
  
 
X  
  
  
 
X 
  
 
C GI -I m pr o v e m e nt ( c h a n g e 
i n  a git ati o n) 
 
  
  
  
  
  
X   
X   
X   
X  
 
X  
 
  
 
C- S S R S  
X   
X   
  
  
  
 
  
  
  
  
  
 
X   
  
 
B u c c al ( S L)  ass ess m e nt 5 
 
  
  
X  
X  
X   
X  
 
X   
X  
  
 
X   
  
 
P K s a m pli n g 4 
 
  
  
  
  
  
X  
X   
X *   
X  
 
X   
X   
  
 
C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns   
X 
X   
X   
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X   
X   
X  
A d v ers e  e v e nts  
X   
X   
X   
X   
X   
X  
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X  
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
   
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
   
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
   
   
   
   
   
  
P a g e  1 4  of  7 4  
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
   
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
   
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
   
   
   
   
   
  
P a g e  1 5  of  7 4  
T a bl e  3. 2:  
S c h e d ul e  of  E v e nts  –  1- w e e k  S af et y  O bs e r v ati o n ( C o h o rt  3  O nl y) 
A cti vit y  
D a y  O 1  
D a y  O 2  
D a y  O 3  
D a y  O 4  
D a y  O 5  
D a y  O 6  
D a y  O 7 
Ti m e  p oi nt  
A M  
P M 1 
A M  
P M 1 
A M  
P M 1 
A M  
P M 1 
A M  
P M 1 
A M  
P M 1 
A M  
P M 1 
R esti n g  vit al si g ns 2 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
Ort h ost ati c  vit al si g ns 2 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
R e c or di n g  of f alli n g  a n d 
s y n c o p e 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns   
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
A d v ers e  e v e nts  
X   
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  1 6  of  7 4  
4.   
T A B L E  O F  C O N T E N T S  
1.  
P R O C E D U R E S I N  C A S E  O F  E M E R G E N C Y  ................................................................. 3 
2.  
I N V E S TI G A T O R  A G R E E M E N T .................................................................................... 4 
3.  
S Y N O P SI S  ........................................................................................................................ 5 
4.  
T A B L E  O F  C O N T E N T S  ................................................................................................ 1 6 
4. 1.  
LI S T  O F  T A B L E S  .......................................................................................................... 2 0 
5.  
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S  A N D  D E FI NI TI O N S  O F  T E R M S  ................................. 2 1 
6.  
I N T R O D U C TI O N ........................................................................................................... 2 4 
6. 1.  
B a c k gr o u n d  a n d  R ati o n al e .............................................................................................. 2 4  
6. 2.  
D es cri pti o n  of  B X C L 5 0 1 ................................................................................................ 2 5  
6. 3.  
N o n -Cli ni c al  P h ar m a c ol o g y  ............................................................................................ 2 5 
6. 3. 1.  
P h ar m a c o d y n a mi cs .......................................................................................................... 2 5  
6. 4.  
Cli ni c al  E x p eri e n c e  a n d  P h ar m a c o ki n eti cs  ..................................................................... 2 6 
6. 4. 1.  
Si n gl e  As c e n di n g  D os e  St u d y ( St u d y  B X C L 5 0 1- 1 0 1) ................................................... 2 6  
6. 4. 2.  
 ..................................................................................... 2 7 
6. 4. 3.  
 ............................................. 2 9 
7.  
O BJ E C TI V E S  .................................................................................................................. 3 1 
7. 1.  
Pri m ar y  E n d p oi nt ............................................................................................................. 3 1  
7. 2.  
S e c o n d ar y  E n d p oi nts ....................................................................................................... 3 1  
8.  
S T U D Y  D E SI G N  ............................................................................................................ 3 2 
8. 1.  
O v er all  St u d y  D esi g n  a n d  Pl a n ........................................................................................ 3 2  
8. 2.  
St o p pi n g  Crit eri o n ........................................................................................................... 3 5  
8. 3.  
St u d y  Sit es ....................................................................................................................... 3 6  
9.  
S U BJ E C T  P O P U L A TI O N  .............................................................................................. 3 7 
9. 1.  
S el e cti o n  of  St u d y  P o p ul ati o n ......................................................................................... 3 7  
9. 1. 1.  
I n cl usi o n  Crit eri a ............................................................................................................. 3 7 
9. 1. 2.  
E x cl usi o n  Crit eri a  ............................................................................................................ 3 7 
9. 2.  
R e m o v al  of  S u bj e cts fr o m  T h er a p y  or  Ass ess m e nt ........................................................ 3 9  
1 0.  
S T U D Y  T R E A T M E N T S  ................................................................................................ 4 0 
1 0. 1.  
M et h o d  of  Assi g ni n g  S u bj e cts t o  Tr e at m e nt  Gr o u ps ...................................................... 4 0  
1 0. 2.  
I d e ntifi c ati o n  of I n v esti g ati o n al  Pr o d u ct ......................................................................... 4 0 
C CI
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  1 7  of  7 4  
1 0. 3.  
Tr e at m e nt  A d mi nistr ati o n  ............................................................................................... 4 0 
1 0. 4.  
St or a g e ............................................................................................................................. 4 1  
1 0. 5.  
L a b eli n g  ........................................................................................................................... 4 1 
1 0. 6.  
Dr u g  A c c o u nt a bilit y  ........................................................................................................ 4 1 
1 0. 7.  
Bli n di n g  a n d  U n bli n di n g  Tr e at m e nt  Assi g n m e nt ............................................................ 4 1  
1 0. 8.  
S el e cti o n  of  D os e i n t h e  St u d y ........................................................................................ 4 2  
1 0. 9.  
Tr e at m e nt  C o m pli a n c e  .................................................................................................... 4 2 
1 0. 1 0.  
C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns ................................................................................................ 4 2  
1 0. 1 0. 1.  P er mitt e d  T h er a pi es  ......................................................................................................... 4 3 
1 0. 1 0. 2.  Pr o hi bit e d  T h er a pi es ........................................................................................................ 4 3  
1 1.  
S T U D Y  P R O C E D U R E S  ................................................................................................. 4 4 
1 1. 1.  
Pr e -S cr e e ni n g  .................................................................................................................. 4 4 
1 1. 1. 1.  O n e -w e e k  S af et y  L e a d -i n ( C o h ort  3  O nl y) ..................................................................... 4 5 
1 1. 2.  
S cr e e ni n g  ......................................................................................................................... 4 5 
1 1. 3.  
Pr e -D os e  .......................................................................................................................... 4 5 
1 1. 4.  
D a y  1,  Tr e at m e nt  E v al u ati o n ........................................................................................... 4 6  
1 1. 5.  
D a y  2 ( + 1),  F oll o w- U p  .................................................................................................... 4 6 
1 1. 6.  
D a y  3  ............................................................................................................................... 4 7 
1 1. 7.  
D a y  7  +  2  D a ys ................................................................................................................ 4 7  
1 2.  
S T U D Y  A S S E S S M E N T S  ............................................................................................... 4 8 
1 2. 1.  
Effi c a c y  ............................................................................................................................ 4 8 
1 2. 1. 1.  P A N S S - E x cit e d  C o m p o n e nt ( P E C) ................................................................................ 4 8 
1 2. 1. 2.  C o h e n  M a nsfi el d  A git ati o n I n v e nt or y ( C M AI) ............................................................... 4 8  
1 2. 1. 3.  A git ati o n -C al m n ess  E v al u ati o n  S c al e ( A C E S)  ............................................................... 4 8 
1 2. 1. 4.  Pitts b ur g  A git ati o n  S c al e ( P A S)  ...................................................................................... 4 8 
1 2. 1. 5.  C GI - S  a n d  C GI-I ............................................................................................................. 4 8 
1 2. 2.  
Cli ni c al  Di a g n osis  a n d  D es cri pti o n  of  D e m e nti a  ............................................................ 4 9 
1 2. 2. 1.  M M S E  ............................................................................................................................. 4 9 
1 2. 2. 2.  C D R  S c or e  ....................................................................................................................... 5 0 
1 2. 3.  
P h ar m a c o ki n eti cs  ............................................................................................................. 5 0 
1 2. 3. 1.  S a m pl e  C oll e cti o n  &  Pr o c essi n g  ..................................................................................... 5 0 
1 2. 3. 2.  S a m pl e  St or a g e  ................................................................................................................ 5 1 
1 2. 3. 3.  S a m pl e  S hi p m e nt ............................................................................................................. 5 1  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  1 8  of  7 4  
1 2. 4.  
A n al yti c al  Pr o c e d ur es  ...................................................................................................... 5 1 
1 2. 4. 1.  Bi o a n al yti c al  S a m pl e  A n al ys es  ....................................................................................... 5 1 
1 2. 4. 2.  Bi o a n al yti c al  M et h o d ol o g y ............................................................................................. 5 2  
1 2. 5.  
S af et y  ............................................................................................................................... 5 2 
1 2. 5. 1.  A d v ers e  E v e nts  ................................................................................................................ 5 2 
1 2. 5. 1. 1.  A d v ers e  E v e nt  D efi niti o ns .............................................................................................. 5 2  
1 2. 5. 1. 2.  Eli citi n g  a n d  D o c u m e nti n g  A d v ers e  E v e nts .................................................................... 5 3  
1 2. 5. 1. 3.  R e p orti n g  A d v ers e  E v e nts ............................................................................................... 5 3  
1 2. 5. 1. 4.  F oll o w- u p  of  A d v ers e  E v e nts .......................................................................................... 5 6  
1 2. 5. 2.  J o h ns  H o p ki ns  F all  Ris k  Ass ess m e nt  T o ol ..................................................................... 5 6 
1 2. 5. 3.  C- S S R S  ............................................................................................................................ 5 6 
1 2. 5. 4.  L a b or at or y  S af et y  Ass ess m e nts ....................................................................................... 5 6  
1 2. 5. 5.  Vit al  Si g ns  ....................................................................................................................... 5 7 
1 2. 5. 6.  El e ctr o c ar di o gr a m ........................................................................................................... 5 7  
1 2. 5. 7.  P h ysi c al  E x a mi n ati o n  ...................................................................................................... 5 7 
1 2. 5. 8.  C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns ................................................................................................ 5 7  
1 3.  
S T A TI S TI C A L  M E T H O D S  ........................................................................................... 5 8 
1 3. 1.  
G e n e r al  C o nsi d er ati o ns ................................................................................................... 5 8 
1 3. 2.  
A n al ysis  P o p ul ati o ns ....................................................................................................... 5 8  
1 3. 3.  
St atisti c al  A n al ys es  .......................................................................................................... 5 8 
1 3. 3. 1.  S u bj e ct  Dis p ositi o n  a n d  D e m o gr a p hi c  C h ar a ct eristi cs ................................................... 5 8  
1 3. 3. 2.  Effi c a c y  A n al ys es  ............................................................................................................ 5 8 
1 3. 3. 3.  S af et y  A n al ys es  ............................................................................................................... 5 9 
1 3. 3. 4.  P h ar m a c o ki n eti c  A n al ys es  ............................................................................................... 5 9 
1 3. 3. 5.  I nt eri m  A n al ys es .............................................................................................................. 5 9 
1 3. 4.  
S a m pl e  Si z e  D et er mi n ati o n  ............................................................................................. 6 0 
1 4.  
S T U D Y  C O N D U C T  ....................................................................................................... 6 1 
1 4. 1.  
S p o ns or  a n d I n v esti g at or  R es p o nsi biliti es ....................................................................... 6 1  
1 4. 1. 1.  S p o ns or  R es p o nsi biliti es ................................................................................................. 6 1  
1 4. 1. 2.  I n v esti g at or  R es p o nsi biliti es ........................................................................................... 6 1 
1 4. 2.  
Sit e I niti ati o n  ................................................................................................................... 6 1 
1 4. 3.  
St u d y  D o c u m e nts ............................................................................................................. 6 2  
1 4. 3. 1.  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  D o c u m e nts  ................................................................................. 6 2 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  1 9  of  7 4  
1 4. 3. 2.  C as e  R e p ort  F or ms  .......................................................................................................... 6 2 
1 4. 3. 3.  S o ur c e  D o c u m e nts ........................................................................................................... 6 3  
1 4. 4.  
D at a  Q u alit y  C o ntr ol ....................................................................................................... 6 3  
1 4. 4. 1.  M o nit ori n g  Pr o c e d ur es .................................................................................................... 6 3  
1 4. 4. 2.  D at a  M a n a g e m e nt  ............................................................................................................ 6 4 
1 4. 4. 3.  Q u alit y  Ass ur a n c e/ A u dit ................................................................................................. 6 4  
1 4. 5.  
St u d y  T er mi n ati o n ........................................................................................................... 6 4  
1 4. 5. 1.  R e g ul ar  St u d y  T er mi n ati o n ............................................................................................. 6 4  
1 4. 5. 2.  Pr e m at ur e  St u d y  T er mi n ati o n  .......................................................................................... 6 4 
1 4. 6.  
St u d y  Sit e  Cl os ur e ........................................................................................................... 6 5  
1 4. 6. 1.  R e c or d  R et e nti o n  ............................................................................................................. 6 5 
1 4. 6. 2.  S a m pl e  R et e nti o n  ............................................................................................................. 6 6 
1 4. 7.  
C h a n g es t o t h e  Pr ot o c ol ................................................................................................... 6 6  
1 4. 8.  
Us e  of I nf or m ati o n  .......................................................................................................... 6 6 
1 5.  
FI N A L  C LI NI C A L  S T U D Y  R E P O R T  ........................................................................... 6 7 
1 6.  
E T HI C A L  A N D  L E G A L  C O N SI D E R A TI O N S  ............................................................. 6 8 
1 6. 1.  
D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki  a n d  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  ....................................................... 6 8 
1 6. 2.  
S u bj e ct I nf or m ati o n  a n d I nf or m e d  C o ns e nt .................................................................... 6 8  
1 6. 3.  
A p pr o v al  b y I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d ......................................................................... 6 8  
1 7.  
R E F E R E N C E S  ................................................................................................................ 6 9 
A P P E N DI X  A  ................................................................................................................................ 7 0 
 
 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  2 0  of  7 4  
4. 1.   
LI S T  O F  T A B L E S  
T a bl e   1. 1: S p o ns or/ C R O  C o nt a ct I nf or m ati o n  .............................................................................. 3 
T a bl e   3. 1: S c h e d ul e  of  E v e nts ..................................................................................................... 1 2  
T a bl e  3. 2:  S c h e d ul e  of  E v e nts  –  1- w e e k  S af et y  O bs er v ati o n ( C o h ort  3  O nl y) ........................... 1 5  
T a bl e   6. 1: Pr eli mi n ar y  St u d y  O ut p ut fr o m  St u d y  B X C L 5 0 1- 1 0 2 ............................................... 2 9  
 
 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  2 1  of  7 4  
5.   
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S  A N D  D E FI NI TI O N S  O F  T E R M S  
A b b r e vi ati o n  
D efi niti o n  
A C E S  
A git ati o n -C al m n ess  E v al u ati o n  S c al e  
A E  
A d v ers e  e v e nt  
A N C O V A  
A n al ysis  of  c o v ari a n c e  
A PI  
A cti v e  P h ar m a c e uti c al I n gr e di e nt  
A U C  
Ar e a  u n d er t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  vs ti m e  c ur v e  
B P  
Bl o o d  pr ess ur e  
B MI  
B o d y  m ass  in d e x  
C 
C elsi us/ C e nti gr a d e  
C D R  
Cli ni c al  D e m e nti a  R ati n g  S c al e  
C GI -I 
Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n -I m pr o v e me nt  
C GI - S 
Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n -S e v erit y  
C LI A  
Cli ni c al  L a b or at or y I m pr o v e m e nt  A m e n d m e nts  
C M AI  
C o h e n -M a nsfi el d  A git ati o n I n v e nt or y  
C m a x  
M a xi m u m  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  
C N S  
C e ntr al  n er v o us s yst e m  
C R F  
C as e  re p ort  for m  
C R O  
C o ntr a ct  res e ar c h  o r g a ni z ati o n 
C S R  
Cli ni c al  st u d y re p ort  
C- S S R S  
C ol u m bi a -S ui ci d e  S e v erit y  R ati n g  S c al e  
C T C A E  
C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or  A d v ers e  E v e nts  
D B P  
Di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e  
D L T  
D os e  li miti n g to xi cit y  
D S M  
Di a g n osti c  a n d  St atisti c al  M a n u al  of  M e nt al  Dis or d ers  
E C G  
El e ctr o c ar di o gr a m  
E D T A  
Et h yl e n e di a mi n et etr a a c eti c  a ci d  
E T  
E arl y  ter mi n ati o n  
F D A  
F o o d  a n d  Dr u g  A d mi nistr ati o n  
F D & C  
F o o d,  Dr u g,  a n d  C os m eti c  A ct  
g 
G r a m 
G A B A  
G a m m a - ami n o  b ut yri c  a ci d  
G C P  
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c es  
H Cl  
H y dr o c hl ori d e  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  2 2  of  7 4  
A b b r e vi ati o n  
D efi niti o n  
H R  
H e art r at e  
hr  
H o ur  
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or  H ar m o nis ati o n  
I C U 
I nt e nsi v e c ar e  u nit  
I M 
I ntr a m us c ul ar 
I R B 
I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d 
I T T 
I nt e nt to  Tr e at  
I U D 
I ntr a ut eri n e d e vi c e  
I V  
I ntr a v e n o us 
k g  
K il o gr a m 
L A R  
L e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e  
L C/ M S/ M S  
Li q ui d  c hr o m at o gr a p h y -t a n d e m  m ass s p e ctr o m etr y 
L D  
List e d  d r u g 
L O C F  
L ast  o bs er v ati o n  c arri e d  for w ar d  
M e d D R A  
M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es  
m g  
M illi gr a m 
M H R A  
M e di ci n es  a n d  H e alt h c ar e  pr o d u cts  R e g ul at or y  A g e n c y  
Mi n  
Mi n ut es  
m L  
M illilit er 
m m  
M illi m et er 
m m H G  
M illi m et ers  of  m er c ur y 
M M R M  
Mi x e d  m o d el r e p e at e d  m e as ur es  
M M S E  
Mi ni  M e nt al  St at us  E x a m  
M S  
M ass s p e ctr o m etr y  
M T D  
M a xi m u m t ol er at e d  d os e  
M W  
M ol e c ul ar  w ei g ht  
P A N S S -E C/ P E C   
P ositi v e  a n d  N e g ati v e  S y n dr o m e  S c al e/  P ositi v e  a n d  N e g ati v e  S y n dr o m e  S c al e  – 
E x cit e d  C o m p o n e nt  
P A S  
Pitts b ur g h  A git ati o n  S c al e  
P D  
P h ar m a c o d y n a mi cs  
p g  
P i c o gr a m 
p H  
M e as ur e  of  h y dr o g e n i o n  c o n c e ntr ati o n  
PI  
Pri n ci p al I n v esti g at or  
P K  
P h ar m a c o ki n eti c  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  2 3  of  7 4  
A b b r e vi ati o n  
D efi niti o n  
p o  
O r al/B y  m o ut h  
P O C  
Pr o of  of  C o n c e pt  
P P  
P er  Pr ot o c ol  
R A S S  
R a ms a y  S e d ati o n  S c al e  
S A E  
S eri o us  a d v ers e  e v e nt  
S A P  
St atisti c al  a n al ysis  p l a n 
S B P  
S yst oli c  bl o o d  pr ess ur e  
S L  
S u bli n g u al   
T H C  
T etr a h y dr o c a n n a bi n ol  
T m a x  
Ti m e t h at  dr u g is  pr es e nt  at t h e  m a xi m u m  c o n c e ntr ati o n i n s er u m  
µ g/ µ c g  
Mi cr o gr a m  
U D S  
Uri n e  d r u g scr e e n  
U S  
U nit e d  St at es  
U S P  
U nit e d  St at es  P h ar m a c o p ei a   
 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  2 4  of  7 4  
6.   
I N T R O D U C TI O N 
6. 1.   
B a c k g r o u n d  a n d  R ati o n al e  
B a c k gr o u n d 
A git ati o n is  a s e v er e,  disr u pti v e,  a n d  m or bi d  c o m pli c ati o n  of  m a n y  c hr o ni c  m e nt al ill n ess es, 
i n cl u di n g s c hi z o p hr e ni a ( Oss er  a n d  Si g a d el,  2 0 0 1),  d e m e nti a ( C o n n  a n d  Li eff,  2 0 0 1),  a n d  bi p ol ar 
dis or d er ( Al d erf er  a n d  All e n,  2 0 0 3).   C urr e ntl y, t h e st a n d ar d  of  c ar e i n t h e tr e at m e nt  of  a c ut e 
a git ati o n i n t h e  d e m e nt e d  el d erl y  p o p ul ati o n is  a nti- ps y c h oti cs  a n d  or  b e n z o di a z e pi n es.   T h o u g h 
effi c a c y  h as  b e e n  d e m o nstr at e d f or  e a c h  of t h es e  a g e nts,  ol d er  p e o pl e  ar e  m or e s e nsiti v e t o t h e 
si d e  eff e cts  pr o d u c e d  b y t h es e  dr u gs  a n d i n f a ct t h er e  ar e iss u es  wit h  m ort alit y  ass o ci at e d  wit h 
t h e  us e  of  a nti- ps y c h oti c  dr u gs i n t his  p o p ul ati o n ( S al z m a n  et  al.,  2 0 0 8).  I n  a d diti o n,  o ns et  of 
a cti o n  aft er  b ot h  or al  a n d i ntr a m us c ul ar  a d mi nistr ati o n  of s o m e  of t h es e  a g e nts is t y pi c all y 
3 0- 6 0  mi n  d u e t o sl o w  a bs or pti o n i nt o t h e s yst e mi c  cir c ul ati o n.   Sl o w  o ns et  of  a cti o n  c a n  e xt e n d 
t h e s uff eri n g  of  a git at e d  p ati e nts  a n d i n cr e as es t h e  n e e d f or  p h ysi c al r estr ai nt  or s e cl usi o n ( All e n 
et  al.,  2 0 0 3).   A c c or di n g t o  e x p ert  c o ns e ns us  g ui d eli n es  d e v el o p e d  b y  5 0 l e a di n g  U S  e x p erts i n 
b e h a vi or al  e m er g e n ci es ( All e n  et  al.,  2 0 0 1), s p e e d  of  o ns et  of  a nti- a git ati o n  eff e cts  w as  vi e w e d 
as  o n e  of t h e  m ost i m p ort a nt f a ct ors i n s el e cti n g  a n  a git ati o n tr e at m e nt.   A n  alt er n ati v e 
n o n-i n v asi v e,  p ot e nti all y s af er  m e di c ati o n  w hi c h  pr o d u c es  a r a pi d  c al mi n g  eff e ct  t h at  all o ws 
p ati e nts t o  p arti ci p at e i n t h eir  c ar e  a n d tr e at m e nt  w o ul d fi n d  us e i n t h e  p h ar m a c ol o gi c al 
m a n a g e m e nt  of  a c ut e  a git ati o n.  
Bi o X c el  T h er a p e uti cs , I n c. is  d e v el o pi n g  a s u bli n g u al fil m f or m ul ati o n  of  d e x m e d et o mi di n e 
( B X C L 5 0 1) f or t h e  a c ut e tr e at m e nt  of  h y p er- ar o us al i n  a git at e d  p ati e nts  wit h s c hi z o p hr e ni a, 
bi p ol ar  dis or d er,  a n d  d e m e nti a.   D e x m e d et o mi di n e is  a  hi g hl y s el e cti v e  α 2  a dr e n o c e pt or  a g o nist 
o n  pr es y n a pti c  n e ur o ns.   T h e sti m ul ati o n  of t h es e r e c e pt ors i n t h e l o c us  c o er ul e us l e a ds t o  a 
d e cr e as e  i n  n or e pi n e p hri n e r el e as e fr o m  pr es y n a pti c  n e ur o ns  wit h i n hi biti o n  of  p osts y n a pti c 
a cti v ati o n,  w hi c h  att e n u at es  c e ntr al  n er v o us s yst e m ( C N S)  ar o us al,  a n d  di mi nis h es t h e fi g ht- or-
fli g ht r es p o ns e ( M H R A,  2 0 1 4).  
 
 
  I n  a d diti o n,  b e c a us e it 
e nt ers t h e  bl o o d str e a m  dir e ctl y  b y t h e s u bli n g u al r o ut e  a n d  b y p ass es first- p ass  m et a b olis m i n 
li v er,  d e x m e d et o mi di n e fr o m  B X C L 5 0 1 is l ess s us c e pti bl e t o  v ari ati o ns i n  h e p ati c f u n cti o n t h a n 
or all y  a d mi nist er e d  dr u gs. 
D e x m e d et o mi di n e is  c urr e ntl y  a p pr o v e d i n t h e  U nit e d  St at es ( U S)  as t h e i ntr a v e n o us i nj e ct a bl e 
f or m ul ati o n,  Pr e c e d e x®  ( Pr e c e d e x  U S  P a c k a g e I ns ert,  2 0 1 6), f or  a c ut e  pr o c e d ur al  a n d I C U 
s e d ati o n. 
D e x m e d et o mi di n e  h as  b e e n  a d mi nist er e d  b y t h e  or al,  n as al,  a n d  or al  m u c os al r o ut es i n  b ot h 
n o n cli ni c al  a n d  cli ni c al st u di es  as r e p ort e d i n t h e  p u blis h e d  lit er at ur e,  wit h  n o r o ut e-s p e cifi c 
s af et y si g n als ( or al  m u c os al  or  g astr oi nt esti n al) i d e ntifi e d.  I n  h e alt h y  v ol u nt e ers  a n d  p ati e nts 
wit h  a git ati o n  ass o ci at e d  wit h s c hi z o p hr e ni a ( St u di es  B X C L 5 0 1- 1 0 1  a n d  B X C L 5 0 1- 1 0 2, 
r es p e cti v el y) si n gl e  d os es  of  1 0 µ g  t o  1 8 0  µ g  B X C L 5 0 1  pr o d u c e d s yst e mi c  d e x m e d et o mi di n e 
e x p os ur es ( C m a x   a n d  A U Cs) s u bst a nti all y l o w er t h a n  Pr e c e d e x  us e f or  pr o c e d ur al  a n est h esi a  wit h 
n o l o c al t ol er a bilit y iss u es.  
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  2 5  of  7 4  
T his st u d y  will t est  a r a n g e  of  d os es  w hi c h  ar e  pr oj e ct e d t o  e x p os e s u bj e cts t o  pl as m a l e v els  of 
d e x m e d et o mi di n e t h at  w er e  ass o ci at e d  wit h  a s af e  a n d  eff e cti v e  a nti -a git ati o n  eff e ct  as  m e as ur e d 
b y  a r e d u cti o n i n  P E C s c or es  usi n g t h e r ef er e n c e I V  pr o d u ct.   Fr o m t h e r ef er e n c e  pr o d u ct,  w e 
k n o w t h e  m ost si g nifi c a nt  A Es  ar e  br a d y c ar di a/ h y p ot e nsi o n  a n d  u n ar o us a bl e s e d ati o n st e m mi n g 
fr o m  a  m or e r a pi d  d eli v er y  of  gr e at er  d os es  a n d  hi g h er  e x p os ur es  w hi c h  pr o d u c e  a n est h esi a.   T h e 
r a n g e  of  d os es s el e ct e d s h o ul d r e m ai n  w ell  b el o w  e x p os ur e  ass o ci at e d  wit h I V i n d u cti o n  of 
a n est h esi a,  alt h o u g h s o m n ol e n c e  m a y  b e  o bs er v e d  wit h  hi g h er  d os es  of  B X C L 5 0 1.  I n  a d diti o n, 
t h e st o p pi n g  crit eri o n  ar e f o c us e d  o n  c ar di o v as c ul ar  A Es  a n d  e x c essi v e s e d ati o n.   A git at e d 
s u bj e cts  ar e fr e q u e ntl y  d e h y dr at e d  a n d  e x h a ust e d fr o m  ps y c h o m ot or  a cti vit y.   T h us,  w hil e 
el e v at e d  vit a l si g ns t y pi c all y  a c c o m p a n y  a git ati o n,  as  a  c al mi n g  eff e ct is  a c hi e v e d, if 
u n a c c o m p a ni e d  b y r e h y dr ati o n  a n d r est, t h er e  m a y  b e  a  gr e at er  pr o p e nsit y f or s e nsiti v e s u bj e cts 
t o  e x p eri e n c e  c ar di o v as c ul ar  A Es  or  a p p e ar  e x c essi v el y s o m n ol e nt  es p e ci all y i n t his  p o p ul ati o n.  
Wit h r es p e ct t o s e d ati o n, r e c o v er y fr o m  pr ol o n g e d  e x c essi v e  ps y c h o m ot or  a cti vit y  n at ur all y 
i n cl u d es r estf ul n ess  a n d  e v e nt u al sl e e p.   Diff er e nti ati n g  n at ur al sl e e p  b e c a us e  of s u c c essf ul 
c al mi n g tr e at m e nt  as  o p p os e d t o t h at  ass o ci at e d  wit h  dr u g  e x p os ur e is t h er ef or e  pr o bl e m ati c.  
P arti c ul arl y  wit h  hi g h er  d os es  w e  e x p e ct t o  e n c o u nt er  mil d t o  m o d er at e s o m n ol e n c e, sl e e pi n ess 
or  dr o wsi n ess  a n d  will  m o nit or f or  e x c essi v e s e d ati o n  usi n g t h e  A C E S  ass ess m e nt.   T h e  a bilit y 
t o  ar o us e  a s u bj e ct  diff er e nti at es  A C E S s c or e  of  8 ( d e e p sl e e p) fr o m  9  ( u n ar o us a bl e sl e e p),  a 
l e v el  w hi c h  w e  will  ass u m e is  a n  u n a c c e pt a bl e  eff e ct r e pr es e nti n g  e x c essi v e s e d ati o n. 
T his st u d y is  d esi g n e d t o  a c c o m plis h  a d a pti v e r a pi d  d os e-r a n gi n g  b as e d  o n  P O C  d at a  o n  cli ni c al 
eff e cti v e n ess  a n d  w h at is  k n o w n  of  e xt e nsi v e s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  hi g h er  d os es  d eli v er e d 
r a pi dl y  vi a I V.   A sit e-b as e d  es c al ati o n s c h e m a  wit h f o c us e d  p eri o di c s af et y r e vi e w  all o ws 
t esti n g  m ulti pl e  d os e  c o h orts  wit h t h e l o w est  d os es t est e d first,  a n d  hi g h er  d os es l ast.   Alt h o u g h 
e a c h i n di vi d u al sit e  a c cr u es  e x p eri e n c e  wit h  a s m all  n u m b er  of s eri all y  assi g n e d  es c al ati n g  d os es, 
at  a n  o v er all st u d y l e v el,  hi g h er  d os e  p a n els  a c cr u e sl o wl y  e n o u g h t o i d e ntif y  e arl y 
s af et y/t ol er a bilit y si g n als i n s m all  n u m b er s l o n g  b ef or e  hi g h  d os e  p a n els  c o m pl et e  e nr oll m e nt.  
A n  a d diti o n al  el e m e nt  all o ws i n v esti g at ors t o r e p e at  a  d os e f or l a c k  of  effi c a c y,  w hi c h  pr o vi d es 
ri c h  d at a  o n  pr o p orti o n  of r es p o n d ers/ n o n-r es p o n d ers  w hil e  eff e cti v el y  a u g m e nti n g t esti n g s af et y 
of  e x p os u r e t o t h e  n e xt  gr e at er  d os e l e v el. 
6. 2.   
D es c ri pti o n  of  B X C L 5 0 1  
 
 
 
N o s p e ci al tr a ns p ort  or st or a g e  c o n diti o ns  ar e r e q uir e d f or  B X C L 5 0 1.   P a c k a g e d fil ms  c a n  b e 
st or e d  at r o o m t e m p er at ur e ( 2 5 ° C)  a n d  a m bi e nt  h u mi dit y. 
6. 3.   
N o n -Cli ni c al  P h a r m a c ol o g y  
6. 3. 1.   
P h a r m a c o d y n a mi cs  
M e d et o mi di n e is  a r a c e mi c  mi xt ur e  of  2 st er e ois o m ers:   d e x m e d et o mi di n e  a n d 
l e v o m e d et o mi di n e.   T h e  a cti v e is o m er is  d e x m e d et o mi di n e,  w h er e as t h e  ot h er is o m er, 
l e v o m e d et o mi di n e, is  n o n-a cti v e.   D e x m e d et o mi di n e is  a  hi g hl y s el e cti v e  α 2  a dr e n o c e pt or 
a g o nist  o n  pr es y n a pti c  n e ur o ns.   T h e sti m ul ati o n  of t h es e r e c e pt ors l e a ds t o  a  d e cr e as e i n 
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  2 6  of  7 4  
n or e pi n e p hri n e r el e as e fr o m  pr es y n a pti c  n e ur o ns  wit h i n hi biti o n  of  p osts y n a pti c  a cti v ati o n, 
w hi c h  att e n u at es  C N S  ar o us al,  es p e ci all y i n t h e l o c us  c o er ul e us  of t h e  br ai n ( M H R A,  2 0 1 4). 
Si n c e t h e  p h ar m a c ol o gi c  eff e cts  of I V  d e x m e d et o mi di n e  h a v e  b e e n  c h ar a ct eri z e d,  Bi o X c el 
s o u g ht t o  e v al u at e  v ari o us  d e x m e d et o mi di n e  m etri cs f oll o wi n g  a d mi nistr ati o n  b y t h e s u bli n g u al 
( S L) r o ut e.   Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.  c o n d u ct e d  3  n o n cli ni c al st u di es t o  e v al u at e t h e 
p h ar m a c o d y n a mi cs  of  diff er e nt  B X C L 5 0 1 f or m ul ati o ns  as  c o m p ar e d t o  d e x m e d et o mi di n e 
a d mi nist er e d  b y  diff er e nt r o ut es, i n cl u di n g s u bli n g u al li q ui d  a d mi nistr ati o n. 
O v er all, t h e st u di es  d e m o nstr at e d t h at s u bli n g u al  a d mi nistr ati o n i n  a ni m al  m o d els  pr o d u c e 
s uffi ci e nt  e x p os ur e t o  eli cit  a  c al mi n g  eff e ct i n  a r at  m o d el  of  a g gr essi v e  b e h a vi or (i ntr u d er 
m o d el). 
6. 4.   
Cli ni c al  E x p e ri e n c e  a n d  P h a r m a c o ki n eti cs  
6. 4. 1.   
Si n gl e  As c e n di n g  D os e  St u d y ( St u d y  B X C L 5 0 1 - 1 0 1) 
T his st u d y  w as  a si n gl e sit e, r a n d o mi z e d,  d o u bl e- bli n d,  pl a c e b o  c o ntr oll e d,  P K, s af et y,  a n d 
t ol er a bilit y st u d y  wit h  4  d osi n g,  gr o u ps.   H e alt h y  a d ults  1 8 – 6 5  y e ars  of  a g e,  b ot h  m al es  a n d 
f e m al es,  w er e i n cl u d e d i n t his st u d y. 
T h e  pri m ar y  o bj e cti v e  of t his st u d y  w as t o  d et er mi n e t h e  P K, s af et y,  a n d t ol er a bilit y  of t h e 
v ari o us fil m str e n gt hs  of  B X C L 5 0 1 f or i d e ntifi c ati o n  of  a p pr o pri at e fil m  d os a g e str e n gt hs t o  b e 
c arri e d f or w ar d i nt o s u bs e q u e nt  cli ni c al tri als. 
T h e st u d y  e v al u at e d  3  d os es  of  B X C L 5 0 1 fil m i n  4  c o h orts  of  h e alt h y  a d ult  m al e  a n d f e m al e 
p arti ci p a nts.  I n  C o h orts  1  a n d  2 ( 1 0  µ g  a n d  2 0  µ g),  1 2  n e w  p arti ci p a nts  w er e  e nr oll e d  p er 
c o h ort, r a n d o mi z e d i n  a r ati o  of  2: 1,  wit h  8  p ati e nts r e c ei vi n g  B X C L 5 0 1 fil m  a n d  4  p ati e nts 
r e c ei vi n g  pl a c e b o fil m.   C o h ort  3  a n d  4 ( 4 0  µ g) i n cl u d e d  p arti cip a nts r e c ei vi n g  a cti v e tr e at m e nt 
w h o  h a d  c o m pl et e d tr e at m e nt i n  C o h orts  1  or  2,  as  w ell  as  n e w  p arti ci p a nts.   Si n gl e  d os es  u p t o 
4 0  µ g  B X C L 5 0 1  w er e  w ell -t ol er at e d.   F oll o wi n g  a  bli n d e d s af et y r e vi e w  of  C o h ort  3, t h e st u d y 
a c cr u e d  a d diti o n al s u bj e cts  at  4 0   µ g  a n d  di d  n ot  es c al at e t o  6 0  µ g,  p er  pr ot o c ol i n  C o h ort  4.   
 
 
 
 
T h e  P K   p o p ul ati o n  e v al u at e d  3  d os e l e v els:   1 0,  2 0,  a n d  4 0  µ g.   T h e  1 0 µ g   a n d  2 0 µ g  d os e l e v els 
c o nsist e d  of  8 s u bj e cts,  w hil e  4 0  µ g   d os e l e v el  c o nsist e d  of  12 s u bj e cts tr e at e d  wit h 
d e x m e d et o mi di n e.   E a c h  d os e l e v el  c o nsist e d  of  a cti v e  a n d  pl a c e b o s u bj e cts i n  a  2: 1 r ati o. 
 
   
 
 
  
   
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
   
 
   
 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  2 7  of  7 4  
i
 
   
 
 
   
   
 
 
 
   
 
 
   
   
 
   
 
   
 
 
 
6. 4. 2.  
 
C CI
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  2 8  of  7 4  
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  2 9  of  7 4  
T a bl e  6. 1:  
P r eli mi n a r y  St u d y  O ut p ut f r o m  St u d y  B X C L 5 0 1 - 1 0 2 
D os e  
( u g) 
N  
C m a x  
( n g/ L) 
A U C l ast 
( n g• h/ L) 
A U C i nf 
( n g• h/ L / L)  
T m a x  
( h r) 
T ½  
( h r) 
2 0   
1 0   
3 7 ( 4 4 %)   
1 6 0 ( 4 5 %)   
2 3 9 ( 2 8 %)   
1. 7 ( 1  -4)   
3. 2 ( 3 1 %)  
6 0   
1 8   
1 3 3 ( 3 4 %)   
5 7 7 ( 6 0 %)   
6 7 5 ( 6 1 %)   
1. 5 ( 1  –  4)   
2. 6 ( 4 0 %)  
8 0   
1 8   
1 5 5 ( 4 2 %)   
8 1 7 ( 6 0 %)   
9 8 3 ( 5 5 %)   
1. 6 ( 1. 2  –  4. 3)   
3. 2 ( 3 6 %)  
1 2 0   
1 8   
2 2 1 ( 4 3 %)   
1 1 7 0 ( 7 9 %)   
1 3 7 8 ( 7 2 %)   
2. 0 ( 1  –  4)   
3. 3 ( 4 3 %)  
1 8 0   
1 8   
3 7 9 ( 6 8 %)   
2 2 9 4 ( 8 8 %)   
2 7 6 0 ( 9 1 %)   
2. 0 ( 1  –  8)   
3. 2 ( 5 3 %)  
C CI
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  3 0  of  7 4  
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  3 1  of  7 4  
7.   
O B J E C TI V E S 
7. 1.   
P ri m a r y  E n d p oi nt  
T h e  pri m ar y  o bj e cti v e  of t his tri al is t o:  
D es cri b e t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y  of si n gl e  d os es  of  B X C L 5 0 1 f or st u d y  of  effi c a c y i n 
tr e at m e nt  of  a c ut e  a git ati o n  ass o ci at e d  wit h  d e m e nti a. 
7. 2.   
S e c o n d a r y  E n d p oi nts  
T h e s e c o n d ar y  o bj e cti v es  of t his tri al  ar e t o  d et er mi n e:  
1.   D es cri b e t h e  o ns et  a n d  m a g nit u d e  of  c al mi n g  eff e cts  of  diff er e nt  d os es  of  B X C L 5 0 1  o n 
s y m pt o ms  of  a c ut e  a git ati o n  ass o ci at e d  wit h  d e m e nti a  as  m e as ur e d  b y t h e  Pitts b ur g h 
A git ati o n  S c al e ( P A S)  a n d  P A N S S - E C ( P E C)  as  c o m p ar e d t o  pl a c e b o. 
2.   D es cri b e t h e  d ur ati o n  of  c al mi n g  as  m e as ur e d  b y  P E C  a n d  A C E S. 
3.   D es cri b e t h e t ol er a bilit y  a n d s af et y  pr ofil e  of  B X C L 5 0 1,  as  d et er mi n e d  b y  a d v ers e  e v e nts 
a n d  vit al si g ns  vs.  pl a c e b o.  
4.   D es cri b e  cli ni c al  eff e cts  as  m e as ur e d  b y  Cli ni ci a n  Gl o b al I m pr essi o n  of  S e v erit y ( C GI- S) 
s c al e f or  a git ati o n  a n d t h e n i m pr o v e m e nt ( C GI- I)  aft er  dr u g  a d mi nistr ati o n. 
5.   D es cri b e t h e fr e q u e n c y  of  a git at e d  b e h a vi ors  usi n g t h e  C M AI  at  b as eli n er  a n d  2  h o urs 
p ost- d os e. 
6.   D et er mi n e t h e  a p p r o xi m at e  diss ol uti o n ti m e  of  B X C L 5 0 1 fil ms i n t h e s u bli n g u al s p a c e. 
7.   Ass ess t h e l o c al t ol er a bilit y  vi a  b u c c al  e x a mi n ati o n  aft er  d osi n g  B X C L 5 0 1 fil m.  
8.   D es cri b e t h e  P K   a n d  e x p os ur e  of  d e x m e d et o mi di n e  as  d eli v er e d  b y s u bli n g u al  B X C L 5 0 1 
d osi n g. 
9.   P art  B:   D es cri b e t h e  d ur ati o n  of  c al mi n g  as  m e as ur e d  b y t h e  3 s u p pl e m e nt ar y it e ms  of 
t h e  P A NS S.  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  3 2  of  7 4  
8.   
S T U D Y  D E SI G N  
8. 1.   
O v e r all  St u d y  D esi g n  a n d  Pl a n  
T his is  a n  a d a pti v e  P h as e I b/II tri al  d esi g n.  It is  a r a n d o mi z e d,  d o u bl e- bli n d,  pl a c e b o- c o ntr oll e d, 
m ulti pl e  as c e n di n g  d os e st u d y  ass essi n g  effi c a c y,  P K , s af et y,  a n d t ol er a bilit y  of  B X C L 5 0 1 
d osi n g i n  a d ult ( 6 5  y e ars  a n d  ol d er)  m al es  a n d f e m al es  wit h  a c ut e  a git ati o n  ass o ci at e d  wit h 
d e m e nti a.  
T h e st u d y  will  att e m pt t o  c h ar a ct eri z e  a s af e  a n d t ol er a bl e  d os e r a n g e t h at r es ults i n  a  c al mi n g 
eff e ct  as  m e as ur e d  usi n g t h e  Pitts b ur g h  A git ati o n  S c al e ( P A S)  b y  e v al u ati n g  at l e ast  1 0 s u bj e cts 
( 4: 1 r a n d o mi z ati o n t o  B X C L 5 0 1: pl a c e b o)  at  e a c h  of t h e  3  d os e l e v els.  It is  p ossi bl e t h at t h e 
s p o ns or  will  o pt t o  e x p a n d t h e  n u m b er  of sit es  a n d s u bj e cts  p er  d os e  ar m  as t h e st u d y  pr o gr ess es.  
T his  a d a pti v e  d esi g n is  b e n efi ci al  as it  yi el ds  m or e  e xt e nsi v e s af et y  a n d t ol er a bilit y  d at a, 
i n cr e as es  c o nfi d e n c e i n  effi c a c y  b y  c a pt uri n g  v ari a bilit y i n r es p o ns e  a n d  e x p os ur e,  w hil e 
pr o vi di n g  d at a t h at is  m or e  g e n er ali z a bl e f or l at er  p h as e tri als.   As s u c h,  a n  a d diti o n al  2 0  p ati e nts 
will  b e  e nr oll e d i nt o t h e  6 0  µ g   C o h ort.   T h es e  a d diti o n al s u bj e cts  will  pr o vi d e si g nifi c a ntl y  m or e 
s af et y d at a  at t h e  6 0  µ g   d os e,  b ut  als o  a  gr e at er i m b al a n c e  wit h r es p e ct t o  pl a c e b o ( p o ol e d  a cr oss 
c o h orts)  u n d er t h e  ori gi n al  4: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o ( B X C L 5 0 1: pl a c e b o).   A c c or di n gl y, t o 
f a cilit at e  m or e i nf or m ati v e  c o m p aris o ns t o  pl a c e b o, t h e  a d diti o n al  2 0 s u bj ects  will  b e 
r a n d o mi z e d  at  a  1: 1 r ati o  of  B X C L 5 0 1: pl a c e b o.  T his  a c hi e v es t h e  o v er all r a n d o mi z ati o n r ati o  as 
ori gi n all y  d esi g n e d. 
F ort y -si x  pati e nts i n  P art  B  of t his st u d y  will  b e  r a n d o mi ze d  i n a  1: 1 r ati o t o r e c ei v e  B X C L 5 0 1 
4 0  µ g  or  m at c hi n g  pl a c e b o  fil m. 
Eli gi bl e  p ati e nts (t h os e  wit h  a n y t y p e  of  d e m e nti a)  m a y  b e i d e ntifi e d  i n s kill e d  n ursi n g f a ciliti es , 
m e nt al  h e alt h,  ps y c hi atri c  or  m e di c al  e m er g e n c y s er vi c es i n cl u di n g  m e di c al/ ps y c hi atri c 
o bs er v ati o n  u nits,  or  as  n e wl y  a d mitt e d t o  a  h os pit al s etti n g f or  a c ut e  a git ati o n  or  alr e a d y i n 
h os pit al f or  c hr o ni c  u n d erl yi n g  c o n diti o ns.   S u bj e cts  will r e m ai n i n t h eir f a cilit y  w hil e 
u n d er g oi n g s cr e e ni n g  pr o c e d ur es t o  ass ess  eli gi bilit y. 
P ati e nts i n  P art  B  of t his st u d y  will  b e  s e ni ors  a g e  6 5  a n d  a b o v e,  w h o  ar e s e mi-i nd e p e n d e nt,  a n d 
a bl e t o  c arr y  o ut  m a n y  of t h eir  a cti viti es  of  d ail y li vi n g  u n d er  mi ni m al s u p er visi o n, s u c h  as t h os e 
w h o r esi d e  i n  assist e d li vi n g f a ciliti es. 
T h e st u d y  will  c o nsist  of  a  pr e-s cr e e ni n g/s cr e e ni n g  p eri o d, tr e at m e nt  p eri o d,  a n d  a f oll o w- u p 
p eri o d.   E v al u ati o n  of  3  d os es  of  3 0  µ g,  6 0  µ g,  a n d  9 0  µ g ( C o h ort  1,  C o h ort  2,  a n d  C o h ort  3, 
r es p e cti v el y)  ar e  pl a n n e d,  wit h  a n  o pti o n t o t est  diff er e nt  d os es  b as e d  o n t ol er a bilit y  a n d s af et y. 
P r e -S c r e e ni n g  a n d  S c r e e ni n g  P e ri o d  
C o h ort  1  a n d  C o h ort  2 
D uri n g t h e s cr e e ni n g  p eri o d,  p ati e nts  assi g n e d t o  C o h ort  1  or  C o h ort  2  will  b e  ass ess e d f or t h eir 
eli gi bilit y  b y  u n d er g oi n g  Pr e- S cr e e ni n g  a n d  S cr e e ni n g  visit  ass ess m e nts  as  o utli n e d i n t h e 
S c h e d ul e  of  E v e nts ( T a bl e   3. 1).   T h e  Pr e- S cr e e ni n g  visit  m a y  o c c ur  n o  m or e t h a n  2 8  d a ys  b ef or e 
first  d os e  of st u d y tr e at m e nt. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  3 3  of  7 4  
C o h ort  3 
T h e  Pr e - S cr e e ni n g  visit  ass ess m e nts,  as  o utli n e d i n T a bl e   3. 1,  m ust  b e st art e d  wit hi n  2 8  d a ys 
b ef or e t h e first  d os e  of st u d y tr e at m e nt.   Aft er  c o m pl eti o n  of t h e  Pr e- S cr e e ni n g  ass ess m e nts  a n d 
r e vi e w  of l a bs a n d  E C Gs, s u bj e cts  assi g n e d t o  C o h ort  3, if  eli gi bl e,  will  p arti ci p at e i n  a  1- w e e k 
s af et y  o bs er v ati o n.   D uri n g t his  1- w e e k s af et y  o bs er v ati o n  p eri o d, s u bj e cts  will r e c ei v e i n- p ati e nt 
s af et y  ass ess m e nts  as  o utli n e d  i n T a b l e  3. 2 t o  e v al u at e t h eir ris k f or f alli n g  a n d s y n c o p e  wit h 
t wi c e  d ail y  B P  a n d  ort h ost ati c  B P  m e as ur e m e nts,  a n d r e c or di n g  of i nst a n c es  of f alli n g  a n d 
s y n c o p e. 
At t h e  Pr e - S cr e e ni n g  visit, if  a s u bj e ct is  a  Hi g h  F all  Ris k ( > 1 3)  vi a t h e J o h ns  H o p ki ns  F all  Ris k 
ass ess m e nt, t h e y  will  b e  e x cl u d e d fr o m st u d y  p arti ci p ati o n  a n d r e- s cr e e n  will  n ot  b e  p er mitt e d.  
If  a s u bj e ct  h as  O H  o n  m or e t h a n  1 i nst a n c e i n t h e s a m e  d a y  d uri n g t h e  1-w e e k s af et y 
o bs er v ati o n  p eri o d, t h e y  will  b e  e x cl u d e d fr o m st u d y  p arti ci p ati o n.   F oll o wi n g t h e  1- w e e k s af et y 
o bs er v ati o n  p eri o d, s u bj e cts  will  c o m pl et e t h e  S cr e e ni n g  visit  as  o utli n e d i n  T a bl e   3. 1. 
P ati e nts i n  P art  B  of t his st u d y  will f oll o w t h e s a m e s c h e d ul e  of  e v e nts  as  o utli n e d i n t h e 
S c h e d ul e  of  E v e nts ( T a bl e   3. 1).   T h e  Pr e- S cr e e ni n g  visit  m a y  o c c ur  n o  m or e t h a n  2 8  d a ys  b ef or e 
first  d os e  of st u d y tr e at m e nt. 
T r e at m e nt  P e ri o d  
U p o n  c o nfir m ati o n  of  eli gi bilit y, s u bj e cts  will  b e r a n d o mi z e d  wit hi n t h eir  d os e  c o h ort t o r e c ei v e 
a si n gl e  3 0  µ g ,  6 0 µ g ,  or  9 0  µ g  d os e, r es p e cti v el y,  of  B X C L 5 0 1  or  pl a c e b o fil m. 
F or  P art  B  of t his st u d y, s u bj e cts  will  b e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e  a si n gl e  d os e  of  B X C L 5 0 1  4 0  µ g 
of  or  m at c hi n g  pl a c e b o fil m. 
U p t o  1  h o ur  pri or t o  d osi n g,  pr e- d os e  vit al si g ns, i n cl u di n g  B P,  ort h ost ati c  B P,  will  b e  c oll e ct e d.  
If  O H is  o bs er v e d  or if  S B P  < 1 1 0  m m H g, t h e n t h e s u bj e ct  will  b e  h y dr at e d  a n d  d osi n g  will  b e 
d el a y e d  u ntil  O H is r es ol v e d.   E v er y  eff ort  will  b e  m a d e t o  k e e p t h e s u bj e ct sitti n g  or l yi n g  d o w n 
f or  at l e ast  2  h o urs  aft er  d osi n g. 
Aft er  pr e -d os e  vit als  h a v e  b e e n  c oll e ct e d,  a si n gl e  d os e  of  B X C L 5 0 1  or  pl a c e b o fil m  will  b e 
a d mi nist er e d s u bli n g u all y  b y t h e  p ati e nt if  a bl e  wit h i nstr u cti o ns fr o m  a n  u n bli n d e d st aff  m e m b er 
w h o  wi ll  n ot  p arti ci p at e i n  e v al u ati o n  of s af et y  or  effi c a c y.   T h e  dr u g fil m  will  b e r et ai n e d i n t h e 
s u bli n g u al  c a vit y  u ntil  diss ol v e d.   P arti ci p a nts  will  als o  b e  e v al u at e d f or l o c al irrit ati o n  ar o u n d 
t h e  ar e a  w h er e t h e fil m is  pl a c e d.   Effi c a c y  a n d s af et y  ass ess m e nts  will  b e  c o n d u ct e d  p eri o di c all y 
b ef or e  a n d  aft er  d osi n g.   T h e  n e xt  c o h ort  will  b e  d os e d  aft er  c o m pl eti n g  a c cr u al  of  m ost  pri or 
p a n els, i n  a c c or d  wit h r e g ul ar  o n g oi n g  p eri o di c s af et y  a n d  P K r e vi e w  as  eli gi bl e s u bj e cts  ar e 
assi g n e d,  d os e d,  a n d  d at a  b e c o m es  a v ail a bl e.  
Vit al si g ns  a n d  E C Gs  will  b e  c o n d u ct e d  at t h e ti m e  p oi nts i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e  of  e v e nts.  
P arti ci p a nts  will  b e  all o w e d  w at er  as  d esir e d  1 5  mi n ut es  aft er  c o m pl eti o n  of  d osi n g.   S af et y  a n d 
t ol er a bilit y  ass ess m e nts  will  b e  c o nti n u e d  u ntil t h e  m or ni n g  of  D a y  3  a n d  will  b e r e p e at e d  o n 
D a y  7   +  2  d a ys.  S m o ki n g  will  b e  p er mitt e d  a c c or di n g t o t h e sit e’s  p oli ci es.   Aft er t h e  4   h o ur 
ass ess m e nts  ar e  c o m pl et e d,  at t h e  dis cr eti o n  of t h e  PI, r es c u e t h er a p y  m a y  b e i niti at e d  usi n g 
st a n d ar d  of  c ar e tr eat m e nt  w hi c h  m a y i n cl u d e l or a z e p a m  0. 5- 5  m g  p o/I M  or  a n  a nti ps y c h oti c 
m e di c ati o n  p o/I M. 
A n y  a b n or m al  vit al si g n  m e as ur e m e nt,  cli ni c al l a b or at or y t est,  p h ysi c al  e x a mi n ati o n fi n di n g,  or 
E C G  p ar a m et er  d e e m e d  cli ni c all y si g nifi c a nt  b y t h e i n v esti g at or  will  b e  r e p e at e d, i n cl u di n g t est 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  3 4  of  7 4  
r es ults  o bt ai n e d  o n t h e fi n al st u d y  d a y  or  u p o n  e arl y t er mi n ati o n.   F or  a n y t est  a b n or m alit y 
d e e m e d  cli ni c all y si g nifi c a nt, r e p e at  a n al ysis  will  b e  p erf or m e d  d uri n g t h e f oll o w - u p  p eri o d  a n d 
u ntil t h e  v al u e r et ur ns t o  b as eli n e ( or  w it hi n  n or m al li mits)  or t h e i n v esti g at or  d e e ms t h e 
a b n or m alit y t o  b e  of  n o  cli ni c al si g nifi c a n c e.   S u bj e cts  pr es e nti n g  wit h  a  cli ni c all y si g nifi c a nt 
u ri n ar y tr a ct i nf e cti o n ( U TI)  as  d et er mi n e d  b y  cli ni c al l a b or at or y t ests  will  b e  e x cl u d e d fr o m t h e 
st u d y. 
A  n urs e  will  b e  pr es e nt  pri or t o  d osi n g  a n d r e m ai n  pr es e nt f or  at l e ast  6  h o urs  aft er  d osi n g  or 
l o n g er if  n e e d e d,  u ntil  a n y s af et y  c o n c er ns, i nt ol er a bilit y  or  a d v ers e  e v e nts r es ol v e.  If  d os e-
li miti n g s af et y  or i nt ol er a bilit y is  d et er mi n e d, f urt h er  d osi n g  of  a  c o h ort  m a y  b e st o p p e d,  a n d 
es c al ati o n  dis c o nti n u e d. 
T h e  P K  pl as m a s a m pl es s h o ul d  b e  c oll e ct e d  p er t h e  S c h e d ul e  of  E v e nts ( T a bl e   3. 1). 
T his is  a n  a d a pti v e  d esi g n  as  d os es s el e ct e d f or t esti n g  m a y  b e  diff er e nt fr o m t h es e,  b as e d  u p o n 
s af et y r e vi e ws.   D os es l o w er  or  hi g h er  m a y  b e  c h os e n t o t est,  a n d r e p e at e d,  u p t o  1 8 0  µ g  wit hi n 
e a c h  c o h ort ,  a n d  a d diti o n al s u bj e cts  m a y  b e  a d d e d t o  a  c o h ort.   B X C L 5 0 1 fil ms  m a y  b e  di vi d e d 
i n  h alf if  n e e d e d t o  d eli v er  h alf- d os e str e n gt hs.   E x c e pt f or  C o h ort  1,  e a c h s u bs e q u e nt  d os e l e v el 
will  b e  a ut h ori z e d  aft er  a s af et y r e vi e w  of t h e  pr e vi o us  d osi n g  c o h ort.   D osi n g  m a y  b e r e p e at e d 
i n t h e  c as e  of  p ersist e nt  or r e c urr e nt  a git ati on, if t h er e is  n o si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt ( C GI- I  of  1 
or  2  as  “ v er y  m u c h ”  or  “ m u c h i m pr o v e d ”)  a n d  n o s af et y  e v e nts  e vi d e nt.   D osi n g  m a y  b e r e p e at e d 
u p t o  a t ot al  of t w o r e p e at  d os es ( at t h e s a m e r a n d o mi z ati o n  gr o u p  B X C L 5 0 1: pl a c e b o) f or  all 
c o h orts  e x c e pt f or  9 0  µ g  d os e  w hi c h  c a n  o nl y  b e r e p e at e d  o n c e (t ot al  1 8 0  µ g) if  n e c ess ar y,  at  2 
h o urs  p ost first  d os e  b ut  o nl y  aft er t h e  2  h o ur  ass ess m e nts  ar e  c o n d u ct e d  a n d  o nl y  wit hi n  1 2 
h o urs  p ost first  d os e.   P ati e nts  c a n  o nl y  b e r e- d os e d if t h e y  ar e  h e m o d y n a mi c all y st a bl e,  n ot 
h y p ot e nsi v e ( m ust  b e  gr e at er t h a n  9 0/ 6 0  di ast oli c/s yst oli c)  a n d  n ot  br a d y c ar di c ( m ust  b e  gr e at er 
t h a n  6 0  b p m).   P ati e nts  als o  c a n n ot  b e r e- d os e d if t h e y  ar e  ort h ost ati c ( a  dr o p  of  2 0  p oi nts i n 
eit h er  S B P  or  D B P)  or if t h e y  ar e  e x p eri e n ci n g  a n  A E.   N ot  o nl y  d o es t his  d et er mi n e i n di vi d u al 
r es p o ns e t o  a si n gl e  d os e,  b ut it  als o  d et er mi n es if  a  gi v e n s u bj e ct is r es p o nsi v e t o  a s e c o n d  d os e 
a n d  m a y r es p o n d t o  a  gr e at er  d os e,  or  c o ul d  b e  c at e g ori z e d  as  a  n o n-r es p o n d er t o  B X C L 5 0 1 
d es pit e  b ei n g  e x p os e d t o  a  gr e at er t ot al  d os e.  
S o m e s u bj e cts  m a y  b e  as k e d t o  p arti ci p at e i n t h e  o pti o n al s u b-st u d y i n  A P P E N DI X  A . 
P eri o di c s af et y  d at a r e vi e ws  will  b e  u n d ert a k e n  o n  a n  o n g oi n g  b asis t o r e vi e w  all s u bj e cts 
assi g n e d  a n d  d os e d,  as  d at a  a n d  a n al ys es  b e c o m e  a v ail a bl e.   D os e  es c al ati o n  will  b e  all o w e d 
u nl ess  a s af et y  or t ol er a bilit y iss u e  b e c o m es  e vi d e nt  u p o n  p eri o di c r e g ul ar s af et y r e vi e w. 
P ati e nts  e nr olli n g  at  a sit e  ar e s e q u e nti all y  assi g n e d t o t h e l o w est  d os e  c o h ort (i n cl u di n g  pl a c e b o) 
f oll o w e d  b y  e nr oll m e nt  assi g n m e nt t o i n cr e asi n g  d os e  c o h orts.   T his s e q ue nti al  es c al ati n g 
a d a pti v e  e nr oll m e nt  e ns ur es s u bj e ct s af et y; t h e l o w est  d os e  c o h ort  c o m pl et es  a c cr u al first,  hi g h er 
d os e  c o h orts  c o m pl et e l ast.  I n  a d diti o n, t h os e s u bj e cts  ass ess e d  as r e q uiri n g  a s e c o n d  d os e f or 
effi c a c y  pr o vi d e  e arl y  e vi d e n c e  of s af et y/ t ol er a bilit y  of  hi g h er  d os es  as t h e y  ar e  eff e cti v el y 
e x p os e d t o  d os es t h at  a p pr o xi m at e t h e  n e xt  d os e  c o h ort.   T h e  m aj orit y  of  p ati e nts  will  b e 
e nr oll e d  a n d  e v al u at e d i n l o w er  d os e  c o h orts  b ef or e  a  hi g h er  d os e  c o h ort is i niti at e d.   F urt h er, if 
e vi d e n c e  of i nt ol er a bilit y  aris es fr o m  a n al ys es i nt e gr ati n g  P K,  e x p os ur e  a n d s af et y/t ol er a bilit y  of 
all s u bj e cts  a n d  d os es, t h e  d os e r e gi m e n  m a y  b e  alt er e d,  or  a  diff er e nt  d os e  m a y  b e s el e ct e d t o 
t est t h e  h y p ot h esis t h at  a (t y pi c all y l o w er)  d os e r e gi m e n is  b ett er t ol erat e d.  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  3 5  of  7 4  
I n  a d diti o n t o  p eri o di c  o n g oi n g s af et y r e vi e ws,  aft er  a c cr ui n g  e a c h  d os e  c o h ort  a s af et y  a n d 
t ol er a bilit y r e vi e w  will  b e  d o n e  b y t h e  Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.  m e di c al  m o nit or,  cli ni c al 
p h ar m a c ol o gist,  a n d t h e  PI’s ( bli n d e d),  w h o  will  d e ci d e t o  c o nti n u e  or  m a y st o p t h e st u d y.  If 
d os e-li miti n g s af et y  or i nt ol er a bilit y is  d et er mi n e d, f urt h er  d osi n g  of  a  c o h ort  m a y  b e st o p p e d, 
a n d  es c al ati o n  dis c o nti n u e d. 
F urt h er  assi g n m e nt t o t h e s a m e  d os e  will  b e  h alt e d,  a n d  es c al ati o n  will  b e  dis c o nti n u e d f or t h e 
f oll o wi n g  dr u g-r el at e d  a d v ers e  e v e nts ( d os e-li miti n g t o xi cit y,  D L T)  cl assifi e d  b y  C T C A E 
v ersi o n  5. 0; 
•   O n e  Gr a d e  3  or  gr e at er  c ar di o v as c ul ar  e v e nt ( e. g., s y m pt o m ati c si n us  br a d y c ar di a t h at 
r e q uir es i n v asi v e i nt er v e nti o n) 
•   T hr e e  Gr a d e  2  c ar di o v as c ul ar  e v e nts ( e. g .,  a si g nifi c a nt  c ar di o v as c ul ar  e v e nt w hi c h  w as 
b ot h s y m pt o m ati c  a n d  r e q uir e d tr e at m e nt  wit h a n  a cti v e  p h ar m a c ol o gi c  i nt er v e nti o n 
(r e q uir e d I M/I V  m e di c ati o n  a d mi nistr ati o n i n  a d diti o n t o st a n d ar d s u p p orti v e  c ar e/ 
o bs er v ati o n/ m o nit ori n g/ h y dr ati o n). 
•   T hr e e  Gr a d e  3  or  gr e at er s e d ati o n  e v e nts ( d e pr ess e d l e v el  of  c o ns ci o us n ess  w h er e s u bj e ct 
is  diffi c ult t o  ar o us e,  or s o m n ol e n c e t o t h e  p oi nt  of  o bt u n d ati o n  or st u p or).   F or  D L T 
e v e nts r e p ort e d i n s u bj e cts  w h o r e c ei v e d  a s e c o n d  d os e, s p o ns or  m a y  el e ct t o  alt er t h e 
d os e r e gi m e n ( e. g., r e p e at e d  d osi n g  m a y  b e  dis c o nti n u e d  or  all o w e d  o nl y  aft er  a n  el a ps e d 
ti m e)  a n d  c o nti n u e t o  a c cr u e s u bj e cts  or i niti at e  a  diff er e nt  d os e t o t est t h e  h y p ot h esis t h at 
a l o w er  d os e r e m ai ns s af e  a n d  w ell t ol er at e d . 
A Es  of  m o d er at e s o m n ol e n c e,  e x c essi v e sl e e pi n ess  a n d  dr o wsi n ess  will  b e  c o nsi d er e d  a c c e pt a bl e 
f or t h e  c o n diti o n  as t h es e  m a y  b e  c o nsi d er e d  p art  of t h e  n at ur al  c o urs e  of r e c o v er y fr o m  a git ati o n 
a n d/ or  a  c o ns e q u e n c e  of  a n  a d e q u at e tr e at m e nt i nt er v e nti o n. 
D os e s el e cti o n  crit eri o n  ar e  d e p e n d e nt  u p o n t h e  e m er g e nt s af et y  a n d t ol er a bilit y  as  w ell  as 
cli ni c al  eff e cti v e n ess.   B e c a us e t h es e  e a c h r e m ai n t o  b e t est e d,  crit eri a f or  d os e s el e cti o n  m a y  b e 
a d a pt e d  as  d at a is  a c q uir e d ( e. g.,  e vi d e n c e  of r o b ust  effi c a c y  at t h e l o w est t est e d  d os e  c o ul d  s hift 
l o w  d os e  crit eri o n t o  a  hi g h er  pr o p orti o n f or  effi c a c y). 
F oll o w- u p  P e ri o d  
T h e  F oll o w- u p  P eri o d  will  e n c o m p ass t h e  D a y  2  F oll o w- U p  a n d t h e  D a y  3  visits  as  d et ail e d i n 
T a bl e   3. 1. 
S u bj e cts  will  als o  b e r e q uir e d t o  u n d er g o  a  D a y  7  E n d  of  St u d y  visit, i n  w hi c h t h e  C M AI,  P E C, 
a n d  P A S,  al o n g  wit h s af et y  ass ess m e nts,  will  b e  p erf or m e d. 
8. 2.   
St o p pi n g  C rit e ri o n  
T h e f oll o wi n g st o p pi n g  crit eri o n  will  b e  e m pl o y e d:  if  a  gi v e n  c o h ort  h as  2  dr u g- tr e at e d  p ati e nts 
e x p eri e n ci n g s y n c o p e  or  a si n gl e s y n c o p e r el at e d f all,  d osi n g  will  b e s us p e n d e d.   Aft er  a 
t h or o u g h  u n bli n d e d s af et y r e vi e w, t h e  c o h ort  m a y  b e st o p p e d,  a n d t esti n g  m a y  c o nti n u e  at t h e 
s a m e  or l o w er  d os e s el e ct e d  b as e d  o n t h e s af et y r e vi e w  ass ess m e nt.  
I n  P art  B  of t h e st u d y,  gi v e n t h at t h e  6 0 µ g  d os e  w as s af e  a n d  w ell t ol er at e d,  t h e st o p pi n g crit eri a  
is d e e m e d  u n n e c ess ar y  f or t h e  4 0  µ g  d os e. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  3 6  of  7 4  
8. 3.   
St u d y  Sit es  
T h e st u d y  will t a k e  pl a c e  at  a p pr o xi m at el y  4  c e nt ers i n t h e  U S. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  3 7  of  7 4  
9.   
S U B J E C T  P O P U L A TI O N  
9. 1.   
S el e cti o n  of  St u d y  P o p ul ati o n  
9. 1. 1.   
I n cl usi o n  C rit e ri a  
A s u bj e ct  will  b e  eli gi bl e f or i n cl usi o n i n t h e st u d y if  h e  or s h e  m e ets t h e f oll o wi n g  crit eri a:  
1.   M al e  a n d f e m al e  p ati e nts  6 5  y e ars  a n d  ol d er.  
2.   P ati e nts  w h o  h a v e  m et  D S M - 5  crit eri a f or  n e ur o c o g niti v e  dis or d er  or d e m e nti a  w h o  h a v e 
hist or y  of i nst a n c es  of  a c ut e  a git ati o n . 
3.   Hist or y  of  a git ati o n ( e. g.,  ki c k,  bit e, fl aili n g) t o t h e  p oi nt t h at it i m p airs s o ci al  a cti viti es, 
r e q uir es st affi n g,  or  m e di c al i nt er v e nti o n,  or i m p airs  a bilit y f or f u n cti o n al  a cti viti es  of 
d ail y li vi n g . 
4.   P ati e nts  w h o  m e et I P A  di a g n osti c  crit eri o n f or  a git ati o n.  
5.   P ati e nts  w h o  ar e j u d g e d t o  b e  cli ni c all y  a git at e d  at  Pr e -d os e  wit h  a t ot al s c or e  of  ≥ 8  o n 
t h e  4 it e ms ( a berr a nt  v o c ali z ati o n,  m ot or  a git ati o n,  a g gr essi v e n ess,  a n d r esisti n g  c ar e) 
c o m prisi n g t h e  P A S.  
6.   P ati e nts  w h o  h a v e  a  S c or e  of  ≥ 2  o n  at l e ast  1  of t h e  4 it e ms  o n t h e  P A S.  
7.   P ati e nts  w h o r e a d,  u n d erst a n d,  a n d  pr o vi d e  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt,  or  w h o  h a v e  a 
L A R.  
8.   P ati e nts  w h o  ar e i n  g o o d  g e n er al  h e alt h  pri or t o st u d y  p arti ci p ati o n  as  d et er mi n e d  b y  a 
d et ail e d  m e di c al  hist or y,  p h ysi c al  e x a mi n ati o n,  1 2-l e a d  E C G,  bl o o d  c h e mistr y  pr ofil e, 
h e m at ol o g y,  a n d  uri n al ysis,  a n d i n t h e  o pi ni o n  of t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or . 
9.   F e m al e  p arti ci p a nts, if  of  c hil d - b e ari n g  p ot e nti al  a n d s e x u all y  a cti v e,  a n d  m al e 
p arti ci p a nts, if s e x u all y  a cti v e  wit h  a  p art n er  of  c hil d - b e ari n g  p ot e nti al,  w h o  a gr e e t o  us e 
a  m e di c all y  a c c e pt a bl e  a n d  eff e cti v e  birt h  c o ntr ol  m et h o d t hr o u g h o ut t h e st u d y  a n d f or 
1  w e e k f oll o wi n g t h e  e n d  of t h e st u d y.   M e di c all y  a c c e pt a bl e  m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n 
t h at  m a y  b e  us e d  b y t h e  p arti ci p a nt  a n d/ or  his/ h er  p art n er i n cl u d e  a bsti n e n c e,  birt h  c o ntr ol 
pills  or  p at c h es,  di a p hr a g m  wit h s p er mi ci d e, I U D,  c o n d o m  wit h f o a m  or s p er mi ci d e, 
v a gi n al s p er mi ci d al s u p p osit or y, s ur gi c al st erili z ati o n ,  a n d  pr o g esti n i m pl a nt  or i nj e cti o n.  
Pr o hi bit e d  m et h o ds i n cl u d e: t h e r h yt h m  m et h o d,  wit h dr a w al,  c o n d o ms  al o n e,  or 
di a p hr a g m  al o n e.  
9. 1. 2.   
E x cl usi o n  C rit e ri a  
1.   F or  P art  B:    P ati e nts  w h o  h a v e  d e m e nti a  ass o ci at e d  wit h  P ar ki ns o n’s  dis e as e  a n d/ or  L e w y 
B o d y  Dis e as e, if  eti ol o g y  of  d e m e nti a is  k n o w n. 
2.   P ati e nts  wit h  a git ati o n  c a us e d  b y  a c ut e i nt o xi c ati o n  m ust  b e  e x cl u d e d.   P ositi v e 
i d e ntifi c ati o n  of  n o n- pr es cri pti o n  dr u gs  d uri n g  uri n e s cr e e ni n g  e x cl u d es t h e s u bj e ct.  
3.   P ati e nts tr e at e d  wit hi n  4  h o urs  pri or t o st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  wit h  b e n z o di a z e pi n es, 
ot h er s e d ati v es,  h y p n oti cs,  or  a nti ps y c h oti cs  m ust  b e  e x cl u d e d . 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  3 8  of  7 4  
4.   Tr e at m e nt  wit h  al p h a - 1  n or a dr e n er gi c  bl o c k ers,  al p h a  a dr e n er gi c  a nt a g o nists  wit hi n 
8  h o urs  pri or t o  d osi n g.  
5.   N o  n e w  c hr o ni c  m e di c ati o ns i niti at e d i n t h e  p ast  1 4  d a ys  pri or t o s cr e e ni n g  e x cl u di n g 
o v er-t h e- c o u nt er  pr o d u cts t a k e n s p or a di c all y.  
6.   P ati e nts  wit h si g nifi c a nt ris k  of s ui ci d e  or  h o mi ci d e  p er t h e i n v esti g at or’s  ass ess m e nt,  or 
a n y  p ati e nt  wit h  a n  a ns w er  of  “ y es ” t o it e m  4  or  5  o n t h e  C- S S R S.  
7.   P ati e nts  w h o  h a v e  h y dr o c e p h al us, s ei z ur e  dis or d er,  or  hist or y  of si g nifi c a nt  h e a d tr a u m a, 
s u b ar a c h n oi d  bl e e di n g,  br ai n t u m or,  e n c e p h al o p at h y,  m e ni n gitis,  or f o c al  n e ur ol o gi c al 
fi n di n gs, wit h  a r e c e nt  l ar g e ( n o n- mi cr o v as c ul ar) str o k e  w h o  m a y  b e  c o nsi d er e d 
m e di c all y  u nst a bl e  or i n r e c o v er y  m ust  b e  e x cl u d e d.   P ati e nts  wit h  a r e m ot e  hist or y  of 
str o k e  m a y  b e i n cl u d e d, r e g ar dl ess  of si z e/l o c ati o n. 
8.   Hist or y  of  cli ni c all y si g nifi c a nt s y n c o p e  or s y n c o p al  att a c ks,  ort h ost ati c  h y p ot e nsi o n 
wit hi n t h e  p ast  2  y e ars,  c urr e nt  e vi d e n c e  of  h y p o v ol e mi a,  ort h ost ati c  h y p ot e nsi o n 
(f oll o wi n g  1,  3,  a n d  5  mi n ut es  of st a n di n g,  a  ≥ 2 0  m m H g  dr o p i n s yst oli c  B P  or  ≥ 1 0 
m m H g  dr o p i n  D B P,  or  di z zi n ess  or li g ht h e a d e d n ess) ,  br a d y c ar di a, or  b as eli n e  ( pr e- d os e) 
m e as ur e m e nts  of  h e art r at e  < 6 0   b p m,  S B P  < 1 1 0  m m H g,  or  D B P  < 7 0  m m H g  m ust  b e 
e x cl u d e d.  
N ot e :   S u bj e cts i n  C o h ort  3  w h o  h a v e  O H  o n  m or e t h a n  1 i nst a n c e i n t h e s a m e  d a y  d uri n g 
t h e  1- w e e k  o bs er v ati o n  p eri o d  m ust  b e  e x cl u d e d. 
9.   P ati e nts  wit h l a b or at or y  or  E C G  a b n or m aliti es ( e. g.,  a d v a n c e d  h e art  bl o c k [ s e c o n d-d e gr e e 
or  a b o v e  atri o v e ntri c ul ar  bl o c k  wit h o ut  p a c e m a k er ],  di a g n osis  of si c k si n us s y n dr o m e) 
c o nsi d er e d  cli ni c all y si g nifi c a nt  b y t h e i n v esti g at or  or  q u alifi e d  d esi g n e e  a n d t h at  w o ul d 
h a v e  cli ni c al i m pli c ati o ns f or t h e  p ati e nt's  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  m ust  b e  e x cl u d e d.  
1 0.  C o h ort  3  o nl y:   P ati e nts  w h o  ar e t a ki n g  nitr at es  or  b et a  bl o c k ers s h all  b e  e x cl u d e d.   A n y 
ot h er  a nti- h y p ert e nsi v es s h o ul d  b e  m ai nt ai n e d i n t h e  c o urs e  of t h e st u d y. 
1 1.  P ati e nts  wit h s eri o us,  u nst a bl e,  or  u n c o ntr oll e d  m e di c al ill n ess es  m ust  b e  e x cl u d e d.  
T h es e i n cl u d e  c urr e nt  m o d er at e t o s e v er e  h e p ati c i m p air m e nt,  or r e n al,  g astr o -
e nt er ol o gi c, r es pir at or y,  c ar di o v as c ul ar (i n cl u di n g is c h e mi c  h e art  dis e as e,  c o n g esti v e 
h e art f ail ur e),  e n d o cri n ol o gi c,  or  h e m at ol o gi c  dis e as e.  
1 2.  P ati e nts  w h o  h a v e r e c ei v e d  a n i n v esti g ati o n al  dr u g  wit hi n  3 0  d a ys  pri or t o t h e  c urr e nt 
a git ati o n  e pis o d e  m ust  b e  e x cl u d e d.  
1 3.  P ati e nts  w h o  ar e  c o nsi d er e d  b y t h e i n v esti g at or, f or  a n y r e as o n, t o  b e  a n  u ns uit a bl e 
c a n di d at e f or r e c ei vi n g  d e x m e d et o mi di n e,  or  u n a bl e t o  us e t h e s u bli n g u al fil m,  m ust  b e 
e x cl u d e d,  e. g.,  p ati e nts  wit h  a  hist or y  of  all er gi c r e a cti o ns t o  d e x m e d et o mi di n e. 
1 4.  P ati e nts  e x p eri e n ci n g  cli ni c all y si g nifi c a nt  p ai n,  p er i n v esti g at or. 
1 5.  C o h ort  3  o nl y:   P ati e nts  w h o  ar e  a  hi g h f all ris k  ass ess e d  vi a t h e J o h ns  H o p ki ns  F all  Ris k 
Ass ess m e nt (t ot al s c or e  > 1 3)  or  d uri n g t h e  1- w e e k s af et y  o bs er v ati o n  p eri o d  will  b e 
e x cl u d e d fr o m f urt h er st u d y  p arti ci p ati o n. 
1 6.  Pr e g n a n c y. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  3 9  of  7 4  
9. 2.   
R e m o v al  of  S u bj e cts f r o m  T h e r a p y  o r  Ass ess m e nt  
All s u bj e cts  ar e fr e e t o  wit h dr a w fr o m  p arti ci p ati o n i n t his st u d y  at  a n y ti m e f or  a n y r e as o n  a n d 
wit h o ut  pr ej u di c e. 
T h e i n v esti g at or  m a y t er mi n at e  d osi n g f or  a s u bj e ct  at  a n y ti m e f or l a c k  of t h er a p e uti c  eff e ct, 
i nt ol er a bilit y t o t h e s u bj e ct or  u n a c c e pt a bl e  A Es, i nt er c urr e nt ill n ess,  n o n c o m pli a n c e  wit h st u d y 
pr o c e d ur es,  a d mi nistr ati v e r e as o ns,  or  u ns uit a bilit y f or t h e st u d y i n t h e i n v esti g at or’s  o pi ni o n t o 
pr ot e ct t h e s u bj e ct’s  b est i nt er est.  
If  a s u bj e ct is  wit h dr a w n fr o m  d osi n g  b ef or e  c o m pl eti n g t h e st u d y, t h e r e as o n f or  wit h dr a w al  will 
b e  e nt er e d  o n t h e  a p pr o pri at e  c as e r e p ort f or m ( C R F).   W h e n e v er  p ossi bl e  a n d r e as o n a bl e, 
e v al u ati o ns t h at  w er e s c h e d ul e d f or st u d y  c o m pl eti o n s h o ul d  b e  p erf or m e d  at t h e ti m e  of 
pr e m at ur e  dis c o nti n u ati o n  of  d osi n g.   S u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e fr o m t h e st u d y  will  n ot  b e 
r e pl a c e d. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  4 0  of  7 4  
1 0.   
S T U D Y  T R E A T M E N T S  
1 0. 1.   
M et h o d  of  Assi g ni n g  S u bj e cts t o  T r e at m e nt  G r o u ps  
U p o n  c o nfir m ati o n  of  eli gi bilit y f oll o wi n g s cr e e ni n g  ass ess m e nts,  p ati e nts  will  b e r a n d o mi z e d t o 
B X C L 5 0 1  or  pl a c e b o fil m. 
I n  e a c h  of t h e  3  d os e  c o h orts,  p ati e nts  will  b e r a n d o mi z e d i n  a  4: 1 r ati o  of  B X C L 5 0 1: pl a c e b o.  
H o w e v er,  aft er  b e gi n ni n g  e nr oll m e nt i n t h e  9 0  µ g   C o h ort ,  a  d e cisi o n  w as  m a d e  n ot t o  c o nti n u e 
t o  e nr oll ,  b ut r at h er t o  e nr oll  a n  a d diti o n al  2 0 s u bj e cts i n t h e  60  µ g  .   T his  will r es ult i n 
si g nifi c a ntl y  m or e s af et y  d at a  at t h at  d os e,  b ut  als o  a  gr e at er i m b al a n c e  wit h r es p e ct t o  pl a c e b o 
( p o ol e d  a cr oss  c o h orts)  u n d er t h e  ori gi n al  4: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o ( B X C L 5 0 1: pl a c e b o).  
A c c or di n gl y, t o f a cilit at e  m or e i nf or m ati v e   c o m p aris o ns t o  pl a c e b o, t h e  a d diti o n al  2 0 s u bj e cts 
will  b e r a n d o mi z e d  at  a  1: 1 r ati o  of  B X C L 5 0 1: pl a c e b o.   T his  a c hi e v es t h e  o v er all r a n d o mi z ati o n 
r ati o  as  ori gi n all y  d esi g n e d. 
I n  P art  B, th e  i n cl usi o n  of  a n  a d diti o n al  4 6 s u bj e cts will  ass ess t h e  effi c a c y  a n d s af et y  of  a 
4 0  µ g   d os e  of  B X C L 5 0 1  or  pl a c e b o i n  a  1: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o. 
St u d y r a n d o mi z ati o n  will  b e  c o m p ut er  g e n er at e d. 
1 0. 2.   
I d e ntifi c ati o n  of I n v esti g ati o n al  P r o d u ct  
B X C L 5 0 1  will  b e  pr o vi d e d  as  a s m all, s oli d- d os e fil m f or m ul ati o n,  a p pr o xi m at el y  2 2  m m  × 
1 3  m m,  a n d l ess t h a n  1  m m t hi c k,  d esi g n e d t o i m m e di at el y  a d h er e t o t h e  S L  m u c os a  a n d t o 
s ol u bili z e i n  1-2  mi n ut es.  
B X C L 5 0 1  S u bli n g u al  Fil m  6 0  µ g,  a n d  pl a c e b o  ar e  p a c k a g e d  as i n di vi d u al fil ms i n  h e at- s e al e d 
w hit e f oil  p o u c h es  wit h  a l a b el.   T h e  p o u c h  h as  a  w hit e  c ol or e d  o ut er l a y er  wit h f oil  c ol or e d 
i n n er l a y er.  I n di vi d u al fil m  a p p e ar a n c e is  as f oll o ws: 
•   6 0  µ g  –  gr e e n r e ct a n g ul ar t hi n fil m ( ~ 2 2  m m  ×  1 2. 8  m m)  wit h  2  bl u e s p ots 
•   Pl a c e b o  –  gr e e n r e ct a n g ul ar t hi n fil m ( ~ 2 2  m m  ×  1 2. 8  m m)  wit h  or  wit h o ut  2  bl u e s p ots 
I n  a d diti o n t o t h es e fil ms,  1 2 0 µ g   gr e e n r e ct a n g ul ar t hi n fil ms ( ~ 2 2  m m  ×  1 2. 8  m m)  wit h 
2  d ar k er  c ol or e d s p ots  a n d  1 8 0  µ g  gr e e n r e ct a n g ul ar t hi n fil ms ( ~ 2 2  m m  ×  1 2. 8  m m)  wit h 
2  d ar k er  c ol or e d s p ots  m a y  b e  pr o vi d e d t o t h e sit es  a n d  a d mi nist er e d  as  a p pr o pri at e. 
F or  P art  B  of t h e st u d y,  B X C L 5 0 1  S u bli n g u al  Fil m  8 0  µ g,  a n d  pl a c e b o  ar e  p a c k a g e d  as 
i n di vi d u al fil ms i n  h e at-s e al e d  w hit e f oil  p o u c h es  wit h  a l a b el.   T h e  p o u c h  has  a  w hit e  c ol or e d 
o ut er l a y er  wit h f oil  c ol or e d i n n er l a y er.  I n di vi d u al fil m  a p p e ar a n c e is  as f oll o ws: 
•   8 0  µ g  –  gr e e n r e ct a n g ul ar t hi n fil m ( ~ 2 2  m m  ×  1 2. 8  m m)  wit h  2  bl u e s p ots 
•   Pl a c e b o  –  gr e e n r e ct a n g ul ar t hi n fil m ( ~ 2 2  m m  ×  1 2. 8  m m)  wit h  or  wit h o ut  2  bl u e s p ots 
Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.  will  pr o vi d e  a n  a d e q u at e s u p pl y  of st u d y  dr u g t o t h e sit es. 
1 0. 3.   
T r e at m e nt  A d mi nist r ati o n  
D osi n g  m a y  b e  a c hi e v e d  b y  c utti n g  of  a fil m,  wi dt h wis e,  dir e ctl y i n t h e  mi d dl e, t o  m a k e  a  h alf 
d os e.   D osi n g  m a y  als o  b e  a c hi e v e d  b y  a d m i nistr ati o n  of  1 t o  2 fil ms ( e. g.,  a  1 2 0  µ g  d os e  m a y  b e 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  4 1  of  7 4  
c ut i n  h alf  a n d  a d mi nist er e d t o  m a k e  a  6 0  µ g   d os e  or  a  1 8 0 µ g   d os e  m a y  b e  c ut i n  h alf  a n d 
a d mi nist er e d t o  m a k e  a  9 0  µ g   d os e).   At t h e  b e gi n ni n g  of  e a c h st u d y s essi o n,  p ati e nts  will  b e 
i nstr u ct e d  o n  h o w t o s elf-a d mi nist er t h e i n v esti g ati o n al  pr o d u ct.  If t h e  p ati e nt  c a n s elf -
a d mi nist er,  h e/s h e  will s elf - a d mi nist er t h e  d os e  of  B X C L 5 0 1  or  pl a c e b o fil m s u bli n g u all y  u n d er 
s u p er visi o n  of  a n  u n bli n d e d st aff  m e m b er  w h o  will  n ot  p arti ci p at e i n  e v al u ati o n  of s af et y  or 
effi c a c y.   T h e i n v esti g ati o n al  pr o d u ct  will  b e r et ai n e d i n t h e s u bli n g u al  c a vit y  u ntil  diss ol v e d.  If 
s u bli n g u al  a d mi nistr ati o n is  n ot  p ossi bl e, t h e fil m  m a y  b e  pl a c e d  i nsi d e t h e l o w er li p.   T h e 
l o c ati o n  of t h e  pl a c e m e nt  of t h e fil m s h o ul d  b e  n ot e d i n t h e s u bj e ct’s  c h art.   O bj e cti v e  b u c c al 
m u c os al  e x a mi n ati o n  a n d ti m e  of fil m  diss ol uti o n  b y  u n bli n d e d st u d y st aff  p er  T a bl e   3. 1 will  b e 
c o n d u ct e d. 
I n  P art  B,  d osi n g  will  b e  a c hi e v e d  b y  c utti n g  of  a n  8 0 µ g  fil m,  wi dt h wis e,  dir e ctl y i n t h e  mi d dl e, 
t o  m a k e  a 4 0  µ g  d os e. 
1 0. 4.   
St o r a g e  
B X C L 5 0 1  p a c k a g e d fil ms  m ust  b e st or e d  at r o o m t e m p er at ur e ( 2 0 - 2 5 ° C  wit h  all o w e d  e x c ursi o n 
of  1 5- 3 0 ° C).   St or e i n t h e  ori gi n al  p a c k a g e. 
1 0. 5.   
L a b eli n g  
E a c h  c o nt ai n er  of st u d y  dr u g  will  b e l a b el e d  wit h st u d y s p e cifi c i nf or m ati o n t h at  m e ets  all 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts.  
1 0. 6.   
D r u g  A c c o u nt a bilit y  
T h e i n v esti g at or  m ust  m ai nt ai n  a d e q u at e r e c or ds s h o wi n g t h e r e c ei pt,  dis p e nsi n g, r et ur n,  or  ot h er 
dis p ositi o n  of st u d y  dr u g, i n cl u di n g t h e  d at e,  q u a ntit y,  b at c h  or  c o d e  n u m b er,  a n d i d e ntifi c ati o n 
of s u bj e cts (s u bj e ct  n u m b er  a n d i niti als)  w h o r e c ei v e d st u d y  dr u g.   T h e i n v esti g at or  will  n ot 
s u p pl y st u d y  dr u g t o  a n y  p ers o n  e x c e pt t h os e  n a m e d  as s u b-i n v esti g at ors  o n t h e  F D A  1 5 7 2, 
d esi g n at e d st aff,  a n d s u bj e cts i n t his st u d y.   T h e i n v esti g at or  will  n ot  dis p e ns e st u d y  dr u g fr o m 
a n y sit es  ot h er t h a n t h os e list e d  o n t h e  F D A  1 5 7 2.   St u d y  dr u g  m a y  n ot  b e r el a b el e d  or 
r e assi g n e d f or  us e  b y  ot h er s u bj e cts. 
U p o n  c o m pl eti o n  of t h e st u d y,  u n us e d s u p pli es  of st u d y  dr u g  will  b e r e c o n cil e d  b y t h e 
i n v esti g at or  a n d r et ur n e d t o t h e s p o ns or  or  d estr o y e d  as  dir e ct e d. 
1 0. 7.   
Bli n di n g  a n d  U n bli n di n g  T r e at m e nt  Assi g n m e nt  
T his st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  u n d er  d o u bl e- bli n d  c o n diti o ns s o t h at  n eit h er t h e s u bj e ct  n or t h e 
I n v esti g at or  or st u d y st aff  m e m b ers  will  k n o w t h e i d e ntit y  of  e a c h s u bj e ct’s tr e at m e nt.  
B X C L 5 0 1  or  pl a c e b o fil m  will  b e  pr o vi d e d  a n d  a d mi nist e r e d  p er  S e cti o n 1 0. 3   of t his  pr ot o c ol. 
Tr e at m e nt  assi g n m e nt f or  a n i n di vi d u al s u bj e ct s h o ul d  b e  u n bli n d e d  o nl y i n  a n  e m er g e n c y,  w h e n 
k n o wl e d g e  of t h e tr e at m e nt  assi g n m e nt is  ur g e ntl y  n e e d e d f or t h e  cli ni c al  m a n a g e m e nt  or 
w elf ar e  of t h e s u bj e ct.    T h e I n v esti g at or s h o ul d  c o nt a ct t h e  m e di c al  m o nit or  or  pr oj e ct  m a n a g er 
b ef or e  u n bli n di n g,  w h e n  p ossi bl e,  b ut  pri orit y s h o ul d  b e  gi v e n t o tr e at m e nt  of t h e s u bj e ct.   If 
u n bli n di n g  o c c urs  wit h o ut  pri or  a p pr o v al, t h e i n v esti g at or s h o ul d  pr o m ptl y  c o m m u ni c at e t h e 
cir c u mst a n c es l e a di n g t o t h e  u n bli n di n g  b y t el e p h o n e  a n d i n  writi n g t o t h e  m e di c al  m o nit or. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  4 2  of  7 4  
Br e a ki n g  of t h e  bli n d,  ot h er t h a n  as  d es cri b e d  a b o v e,  will  b e  c o nsi d er e d  a  pr ot o c ol  vi ol ati o n.   F or 
a n y s u bj e ct  w h os e st u d y  dr u g tr e at m e nt is  u n bli n d e d, t h e  d at e, ti m e,  a n d r e as o n f or t h e 
u n bli n di n g  m ust  b e  d o c u m e nt e d. 
1 0. 8.   
S el e cti o n  of  D os e i n t h e  St u d y  
Pr e vi o us  cli ni c al st u di es  wit h t h e s u bli n g u al fil m,  d es cri b e d  a b o v e i n  S e cti o n  6. 2 ,  pr o vi d e  dir e ct 
e vi d e n c e t h at t h e  e x p os ur es fr o m t h e fil m  ar e s u bst a nti all y l o w er t h a n t h os e  a c hi e v e d  wit h t h e 
a p pr o v e d i ntr a v e n o us f or m ul ati o n.  I n tr a nsl ati o n al  pr o of  of  c o nfi d e n c e st u di es  usi n g I V 
d e x m e d et o mi di n e i n  h e alt h y  el d erl y  v ol u nt e ers,  a git at e d  p ati e nts  wit h s c hi z o p hr e ni a  as  w ell  as 
a git at e d  el d erl y  p ati e nts  wit h  d e m e nti a, I V i nf usi o n  a c hi e v e d  c al mi n g  eff e cts  wit h  e x p os ur es i n 
t h e r a n g e  of  pr o p os e d  d os es f or t his tri al ( 1 0 µ g  t o  1 8 0 µ g   B X C L 5 0 1).  I n  a git at e d  p ati e nts, mil d 
c al mi n g  eff e cts  b e c a m e   e vi d e nt  wit h  pl as m a  e x p os ur es t h at  e q u at e  wit h  a  2 0 µ g  t o  4 0 µ g  
B X C L 5 0 1  d os e.   A cr oss tr a nsl ati o n al st u di es  usi n g I V  a d mi nistr ati o n  a n d st u di es  d eli v eri n g 
d e x m e d et o mi di n e  vi a  B X C L 5 0 1, r el ati v e t o  a p pr o v e d I V  d e x m e d et o mi di n e  us e, l o w  e x p os ur e 
w as s af e  a n d  w ell -t ol er at e d  d e m o nstr ati n g  c al mi n g  eff e cts  wit h o ut  e x c essi v e s e d ati o n i n  a git at e d 
p o p ul ati o ns.   T h er e  w er e  als o  n o s eri o us  or s e v er e  a d v ers e  e v e nts,  or  cli ni c all y  m e a ni n gf ul 
c h a n g es i n  h e art r at e  or  bl o o d  pr ess ur e.  I n  St u d y  B X C L 5 0 1- 1 0 2  p ati e nts  wit h  a gi t ati o n 
ass o ci at e d  wit h s c hi z o p hr e ni a, si n gl e  d os es  u p t o  1 8 0  u g  w er e  a d mi nist er e d  wit h  n o s eri o us 
a d v ers e  eff e cts.    T h e  hi g h est  pr o p os e d t ot al  d ail y  d os e i n t h e  c urr e nt st u d y is  als o  1 8 0  u g,  b ut t h e 
st arti n g  d os e is  o nl y  3 0  u g,  w hi c h  pr o vi d es  a n  a d e q u at e s af et y  m ar gi n if t h e  P K, s af et y  a n d/ or 
t ol er a bilit y is s u bst a nti all y  diff er e nt i n t h e  d e m e nti a  p o p ul ati o n  c o m p ar e d t o t h e s c hi z o p hr e ni c 
p o p ul ati o n. 
A n al ysis  of t h e  3 0  a n d  6 0  µ g  c o h orts r e v e al e d  b ot h  d os es  w er e  w ell t ol er at e d  wit h t h e  6 0  µ g  d os e 
d e m o nstr ati n g  effi c a c y  vs.  pl a c e b o  o n  e a c h i n d e p e n d e nt  m e as ur e  of  a git ati o n.   Alt h o u g h  n ot 
r e a c hi n g st atisti c al si g nifi c a n c e, t h e  3 0  µ g  d os e  c h a n g es  p ar all el e d t h e st atisti c all y si g nifi c a nt 
r e d u cti o ns i n  a git ati o n  o bs er v e d f or t h e  6 0  µ g  d os e  gr o u p,  wit h  a  n u m eri c al i m pr o v e m e nt  v ers us 
pl a c e b o  o n t h e  P E C  a n d  P A S r ati n gs  o v er  8  h o urs.   As s u c h, t h e s p o ns or  d e ci d e d t o  e x pl or e 
effi c a c y  a n d s af et y  of  a  4 0  µ g  d os e  c o h ort  as  a n i nt er m e di at e  d os e  b et w e e n  3 0  µ g  a n d  6 0  µ g.  
T h e  o bj e cti v e  of  P art  B is t o t est  a  d os e  of  4 0  µ g  as  p ot e nti all y t h e l o w est s af e  d os e t h at r e m ai ns 
eff e cti v e  vs.  pl a c e b o i n r e d u ci n g  a git ati o n.  I n  a d diti o n, t h e  d at a  c oll e ct e d i n  P art  B  will  b e fr o m 
a l ar g er  n u m b er  of sit es  a n d r at ers  w hi c h  e n a bl es  a  m or e  a c c ur at e  esti m at e  of  v ari a n c e f or 
p o w eri n g f ut ur e  P h as e  3  d e v el o p m e nt st u di es. 
1 0. 9.   
T r e at m e nt  C o m pli a n c e  
Dr u g  a c c o u nt a bilit y  will  b e  p erf or m e d  b y sit e  p ers o n n el  a n d t h e  dr u g  a d mi nistr ati o n  c o m pli a n c e 
is  e x pe ct e d t o  b e  1 0 0 %. 
1 0. 1 0.   C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns  
All  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  us e d (i n cl u di n g  o v er-t h e- c o u nt er  m e di c ati o ns  a n d  h er b al  a n d 
n utriti o n al s u p pl e m e nts)  will  b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e  d o c u m e nt  a n d  o n t h e  a p pr o pri at e  C R F.  
T h e  m e di c ati o n  n a m e,  d os e, fr e q u e n c y,  d at e,  a n d i n di c ati o n f or  us e  m ust  b e r e c or d e d  o n t h e 
C R F.   M e di c ati o ns  a n d t h er a pi es t h at  ar e  c o nsi d er e d  n e c ess ar y f or t h e s u bj e ct’s  w elf ar e  a n d  will 
n ot i nt erf er e  wit h t h e r es p o ns e t o t h e st u d y  m e di c ati o n  m a y  b e  gi v e n  at t h e  dis cr eti o n  of t h e 
i n v esti g at or. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  4 3  of  7 4  
1 0. 1 0. 1.   P e r mitt e d  T h e r a pi es  
C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  ar e  all o w e d ( u nl ess s p e cifi c all y  pr o hi bit e d)  b ut s h o ul d  b e li mit e d t o 
o nl y t h os e  m e di c ati o ns  c o nsi d er e d  n e c ess ar y.   S m o ki n g is  all o w e d  a c c or di n g t o t h e sit e  p oli ci es. 
R es c u e  M e di c ati o n  
At t h e  dis cr eti o n  o f t h e  PI, r es c u e t h er a p y  wit h l or a z e p a m  p o/I M  0. 5-5  m g  m a y  b e i niti at e d  as  a 
st a n d ar d  of  c ar e tr e at m e nt f or  a c ut e  a git ati o n.   W h e n r es c u e  a d mi nistr ati o n  o c c urs, t h e 
m e di c ati o n, ti m e,  d os e,  a n d i n di c ati o n  m ust  b e  cl e arl y r e c or d e d  as ‘ F or  a git ati o n’ i n  C R F  a n d 
s o ur c e  d o c u m e nts. 
M e di c ati o ns f o r I ns o m ni a  
L or a z e p a m  or  ot h er  b e n z o di a z e pi n es  m a y  b e  a d mi nist er e d f or i ns o m ni a.   A d mi nistr ati o n  m a y  n ot 
o c c ur s o o n er t h a n  4  h o urs  aft er  d osi n g  of st u d y tr e at m e nt  a n d t h e i n di c ati o n (i ns o m ni a)  m ust  b e 
cl e arl y r e c or d e d i n  C R F  a n d s o ur c e  d o c u m e nts. 
1 0. 1 0. 2.   P r o hi bit e d  T h e r a pi es  
T h e f oll o wi n g  m e di c ati o ns  ar e  pr o hi bit e d  wit hi n  4  h o urs  pri or t o  B X C L 5 0 1  d osi n g: 
S e d ati v e/ h y p n oti cs,  b ar bit ur at es,  a n xi ol yti cs (i n cl u di n g  b e n z o di a z e pi n es),  a nti hist a mi n es 
( e. g.,  di p h e n h y dr a mi n e), s e d ati n g  a nti de pr ess a nts ( mirt a z a pi n e, tr a z o d o n e), tri pt a ns ( e. g. , 
s u m atri pt a n),  o pi oi ds. 
T h e f oll o wi n g  m e di c ati o ns  ar e  pr o hi bit e d fr o m  4  h o urs  pri or,  u ntil  6  h o urs  p ost- d os e,  u nl ess 
cli ni c all y i n di c at e d:  
A nti arr h yt h mi cs,  a nti bi oti cs/ a ntif u n g als/ a nti vir als,  a nti c h oli n er gi cs,  a nti c o n v uls a nts, 
a nti h y p ert e nsi v e (s p e cifi c all y  ot h er  al p h a- a dr e n er gi c  m e di c ati o ns i n cl u di n g  cl o ni di n e, 
g u a nf a ci n e,  pr a z osi n),  a n xi ol yti cs  or s e d ati v e- h y p n oti cs,  c e ntr all y  a cti n g  c al ci u m 
a nt a g o nist,  c h oli n o mi m eti cs,  mi gr ai n e-s er ot o ni n r e c e pt or  a g o nist,  o pi oi ds. 
A nti h y p ert e nsi v es  or  ot h er  m e di c ati o ns  c a n  b e  h el d  o n t h e  d a y  of t h e  d osi n g  at t h e  dis cr eti o n  of 
t h e i n v esti g at or. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  4 4  of  7 4  
1 1.   
S T U D Y  P R O C E D U R E S  
S u bj e cts  or t h eir  L A R  will  pr o vi d e  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt,  a n d  ass e nt  as  a p pli c a bl e,  b ef or e 
a n y st u d y-r el at e d  pr o c e d ur es  ar e i niti at e d, i n cl u di n g t h e  c ess ati o n  of  pr o hi bit e d  c o n c o mit a nt 
t h er a p y. 
All s u bj e cts i n  all  c o h orts  will f oll o w t h e  S c h e d ul e  of  E v e nts  pr o vi d e d i n  T a bl e   3. 1. 
C o h ort  3 s u bj e cts,  w h o  will  p arti ci p at e i n t h e  1- w e e k s af et y  o bs er v ati o n  p eri o d,  will  als o f oll o w 
t h e  ass ess m e nts  pr o vi d e d i n T a bl e   3. 2. 
F or  P art  B,  t h e  3  P A N S S  S u p pl e m e nt ar y It e ms  will  b e  d o n e  at t h e ti m es t h e  P E C is  c o n d u ct e d, 
i n cl u di n g t h e  diff er e nt ti m e p oi nts t hr o u g h o ut t h e st u d y, list e d  b el o w fr o m S e cti o n  1 1. 1  t o 
S e cti o n  1 1. 7 . 
1 1. 1.   
P r e -S c r e e ni n g   
S u bj e cts  m ust  b e  pr e- s cr e e n e d, s cr e e n e d ,  a n d r a n d o mi z e d i nt o t h e st u d y  b ef or e  d osi n g.   W h e n 
p ossi bl e, s cr e e ni n g  a n d r a n d o mi z ati o n  will t a k e  pl a c e  o n t h e s a m e  d a y. 
T h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d  at  Pr e- S cr e e ni n g (r ef er t o t h e  S c h e d ul e  of  E v e nts 
T a bl e  3. 1 ): 
•   O bt ai n  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt fr o m s u bj e ct  or  L A R,  a n d  ass e nt if  a p pli c a bl e.  
S y m pt o ms,  u n d erst a n di n g  of st u d y,  a n d  a p pr o pri at e n ess  m ust  b e  d o c u m e nt e d i n s o ur c e.  
N o st u d y  pr o c e d ur es  m a y  b e  p erf or m e d  pri or t o  c o m pl eti o n  of t h e I C F  pr o c ess. 
•   R e vi e w i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a 
•   C oll e ct  d e m o gr a p hi c i nf or m ati o n  
•   R esti n g  a n d  ort h ost ati c  vit al si g ns 
•   R e c or d  m e di c al  hist or y, i n cl u di n g  pri or  a n d  c urr e nt t h er a pi es ( e. g.,  pr es cri pti o n  a n d  n o n-
pr es cri pti o n  m e di c ati o ns) 
•   P h ysi c al  e x a mi n ati o n i n cl u di n g  w ei g ht,  h ei g ht,  a n d  b o d y  m ass i n d e x 
•   1 2- l e a d  E C G  wit h r h yt h m stri p 
•   C oll e ct  bl o o d  a n d  uri n e s a m pl es f or  cli ni c al l a b or at or y t ests ( h e m at ol o g y,  cli ni c al 
c h e mistr y,  uri n al ysis,  a n d  U D S) 
•   M M S E  
•   C D R s c or e  
•   P A S  
•   P E C  
•   C- S S R S  
•   C o h ort  3  o nl y:  J o h ns  H o p ki ns  F all  Ris k  Ass ess m e nt  T o ol 
•   Ass ess  a n d r e c or d  A Es 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  4 5  of  7 4  
1 1. 1. 1.   
O n e -w e e k  S af et y  L e a d -i n ( C o h o rt  3  O nl y) 
Aft er  c o m pl eti o n  of t h e  Pr e- S cr e e ni n g  ass ess m e nts  a n d r e vi e w  of l a bs  a n d  E C Gs, s u bj e cts 
e nr oll e d i nt o  C o h ort  3, if  eli gi bl e ,  will  p arti ci p at e i n  a  1- w e e k s af et y  o bs er v ati o n  p eri o d.   D uri n g 
t his  1- w e e k  o bs er v ati o n  p eri o d, s u bj e cts  will  b e  ass ess e d t wi c e  d ail y f or t h eir  B P  a n d  ort h ost ati c 
B P  m e as ur e m e nts,  al o n g  wit h r e c or di n g  of i nst a n c es  of f alli n g  a n d s y n c o p e,  a n d  ass ess m e nt  o f 
A Es  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns.   Aft er t h e  c o n cl usi o n  of t h e  1- w e e k  o bs er v ati o n  p eri o d, 
s u bj e cts i n  C o h ort  3  will  c o m pl et e t h e s cr e e ni n g  visit  a n d f oll o w  all s u bs e q u e nt  visit s c h e d ul es  as 
o utli n e d i n  T a bl e   3. 1. 
1 1. 2.   
S c r e e ni n g  
•   R e c or d  m e di c al  hist or y, i n cl u di n g  pri or  a n d  c urr e nt t h er a pi es ( e. g.,  pr es cri pti o n  a n d  n o n-
pr es cri pti o n  m e di c ati o ns) 
•   C oll e ct  d e m o gr a p hi c i nf or m ati o n  
•   P h ysi c al  e x a mi n ati o n  
•   U TI  a n d  pr e g n a n c y  uri n e s cr e e ni n g 
•   U D S (r e q uir e d f or  C o h ort  3  o nl y) 
•   N ot e:   U D S  will  b e r e - c oll e ct e d f or  C o h orts  1  a n d  2 if  m or e t h a n  2 1  d a ys  h a v e  p ass e d 
si n c e t h e  Pr e- S cr e e ni n g  visit 
•   R esti n g  a n d  ort h ost ati c  vit al si g ns 
•   R e vi e w i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a 
•   C M AI  
•   P A S  
•   C- S S R S  
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  us e 
•   Ass ess  a n d r e c or d  A Es 
1 1. 3.   
P r e -D os e  
•   R e vi e w i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a 
•   R esti n g  a n d  ort h ost ati c  vit al si g ns 
•   P uls e  o xi m etr y  
•   1 2- l e a d  E C G  wit h r h yt h m stri p 
•   R a n d o mi z ati o n 
•   St u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n 
•   C M AI  
•   P A S  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  4 6  of  7 4  
•   P E C  
•   A C E S  
•   C GI - S 
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  us e 
•   Ass ess  a n d r e c or d  A Es 
T h e  S cr e e ni n g  Visit  m a y  b e  c o n d u ct e d  o v er  m or e t h a n  o n e  d a y;  h o w e v er,  all  pr o c e d ur es  m ust  b e 
c o m pl et e d  pri or t o s u bj e ct r a n d o mi z ati o n  a n d  wit hi n  2 8  d a ys  of si g ni n g i nf or m e d  c o ns e nt. 
S cr e e n  F ail ur es:    S u bj e cts  w h o f ail i n cl usi o n  a n d/ or  e x cl usi o n  crit eri a  m a y  b e r es cr e e n e d f or t h e 
st u d y.   S u bj e cts  m a y  o nl y  b e r es cr e e n e d  o n e ti m e. 
1 1. 4.   
D a y  1,  T r e at m e nt  E v al u ati o n  
U p o n  c o m pl eti o n  of t h e  pr e-r a n d o mi z ati o n  pr o c e d ur es, t h e s u bj e ct  will  b e r a n d o mi z e d t o st u d y 
tr e at m e nt ( B X C L 5 0 1  or  pl a c e b o  S L fil m)  a n d t h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d (ref er 
t o t h e  S c h e d ul e  of  E v e nts T a bl e   3. 1 f or s p e cifi c ti m e  p oi nts): 
•   R esti n g  a n d  ort h ost ati c  vit al si g ns  
•   1 2- l e a d  E C G  wit h r h yt h m stri p 
•   P uls e  o xi m etr y  
•   C M AI  
•   P A S  
•   P E C  
•   A C E S  
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  us e 
•   Ass ess  a n d r e c or d  A Es 
•   Pl as m a s a m pl es f or  P K  a n al ysis.   A s a m pl e  m a y  n ot  b e  c oll e ct e d if t h e  p h ysi ci a n i n 
c h ar g e  of t h e  p ati e nt i n di c at es i n t h e s o ur c e  d o c u m e nts t h at t h e  p ati e nt is i n  a  m e nt al st at e 
t h at is  n ot  c o n d u ci v e t o  P K s a m pl e  c oll e cti o n  a n d r e c or d t h e  P E C s c or e  at t h e ti m e  of 
pr o p os e d s a m pl e  c oll e cti o n. 
•   C GI -I 
•   C GI - S 
•   B u c c al ( S L)  ass ess m e nt  
•   P K s a m pli n g  
1 1. 5.   
D a y  2 ( + 1),  F oll o w -U p  
T h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d  o n  D a y  2: 
•   1 2- l e a d  E C G  wit h r h yt h m stri p 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  4 7  of  7 4  
•   P h ysi c al  e x a m (i n cl u di n g  w ei g ht) 
•   R esti n g  a n d  ort h ost ati c  vit al si g ns  a n d  w ei g ht  m e as ur e m e nts 
•   P uls e  o xi m etr y  
•   M M S E  
•   C D R s c or e  
•   P E C  
•   P A S  
•   C GI - S 
•   Pl as m a s a m pl e f or  P K  a n al ysis  at  2 4  h o urs  ±  1  h o ur  p ost- d osi n g 
•   C- S S R S  
•   B u c c al ( S L)  ass ess m e nt  
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  us e 
•   Ass ess  a n d r e c or d  A Es 
1 1. 6.   
D a y  3  
T h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d  o n  D a y  3: 
•   C oll e ct  bl o o d  a n d  uri n e s a m pl es f or  cli ni c al l a b or at or y t ests ( h e m at ol o g y,  cli ni c al 
c h e mistr y,  a n d  uri n al ysis) 
•   P A S  
•   P E C  
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  us e 
•   Ass ess  a n d r e c or d  A Es 
1 1. 7.   
D a y  7   +  2 D a ys  
T h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d  o n  D a y  7  +  2  d a ys: 
•   C oll e ct  bl o o d  a n d  uri n e s a m pl es f or  cli ni c al l a b or at or y t ests ( h e m at ol o g y,  cli ni c al 
c h e mistr y,  a n d  uri n al ysis) 
•   C M AI  
•   P A S  
•   P E C  
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  us e 
•   Ass ess  a n d r e c or d  A Es 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  4 8  of  7 4  
1 2.   
S T U D Y  A S S E S S M E N T S  
1 2. 1.   
Effi c a c y 
T h e  eff e ct  of  st u d y  dr u g  will  b e  e v al u at e d  usi n g s e v er al  v ali d at e d i nstr u m e nts  as  d es cri b e d 
b el o w. 
1 2. 1. 1.   
P A N S S -E x cit e d  C o m p o n e nt ( P E C)  
Ass ess m e nt  of  dr u g  eff e ct  o n  a c ut e  a git ati o n  will  b e  d o n e  usi n g t h e  P ositi v e  a n d  N e g ati v e 
S y n dr o m e  S c al e  –  E x cit e d  C o m p o n e nt ( P E C).   T h e  P E C  c o m pris es  5 it e ms  ass o ci at e d  wit h 
a git ati o n:  p o or i m p uls e  c o ntr ol, t e nsi o n,  h ostilit y,  u n c o o p er ati v e n ess,  a n d  e x cit e m e nt;  e a c h 
s c or e d  1 ( mi ni m u m) t o  7 ( m a xi m u m).   T h e  P E C, t h e s u m  of t h es e  5 s u bs c al es, t h us r a n g es fr o m 
5 t o  3 5. 
1 2. 1. 2.   
C o h e n  M a nsfi el d  A git ati o n I n v e nt o r y ( C M AI) 
Ass ess m e nt  of  dr u g  eff e ct  o n fr e q u e n c y  of  a c ut e  a git ati o n  will  b e  als o  d o n e  usi n g t h e  C M AI.  
T h e  C M AI is  a r ati n g  q u esti o n n air e  c o nsisti n g  of  2 9  b e h a vi ors  e a c h r at e d  o n  a  7- p oi nt s c al e  of 
fr e q u e n c y.  It is  p ossi bl e t h at  all  2 9  b e h a vi ors  will  n ot  b e r el e v a nt t o  a s p e cifi c  p ati e nt.   O nl y 
b e h a vi ors  m a nif est  b y t h e s u bj e ct  at  b as eli n e  will  b e  ass ess e d t hr o u g h o ut t h e st u d y r es ulti n g i n  a 
m o difi e d  C M AI.   B e h a vi ors  w hi c h  ar e  pr es e nt i m m e di at el y  pr e- d os e  will  b e r at e d t hr o u g h o ut t h e 
p ost- d os e ti m e p oi nts.   At  e a c h ti m e p oi nt  aft er  Pr e -d os e t h e r at er  will  n ot e t h at it e ms ( b e h a vi ors) 
w hi c h  w er e  n ot  m a nif est  pri or t o  d osi n g  h a v e  n ot  e m er g e d si n c e l ast  C M AI  ass ess m e nt.   S h o ul d 
t h e y  e m er g e, t h es e it e ms s h all  b e i n cl u d e d i n r ati n gs. 
1 2. 1. 3.   
A git ati o n- C al m n ess  E v al u ati o n  S c al e ( A C E S)  
T h e  A C E S is  a si n gl e it e m  m e as ur e r ati n g  o v er all  a git ati o n  a n d s e d ati o n,  w h er e  1 i n di c at es 
m ar k e d  a git ati o n;  2  –  m o d er at e  a git ati o n;  3  –  mil d  a git ati o n;  4  –  n or m al  b e h a vi or;  5  –  mil d 
c al m n ess;  6  –  m o d er at e  c al m n ess;  7  –  m ar k e d  c al m n ess;  8  –  d e e p sl e e p;  a n d  9  –  u n ar o us a bl e. 
1 2. 1. 4.   
Pitts b u r g  A git ati o n  S c al e ( P A S)  
T h e  Pitts b ur g  A git ati o n  S c al e ( P A S) is  a n i nstr u m e nt  b as e d  o n  dir e ct  o bs er v ati o ns  of t h e  p ati e nt 
t h at is  d e v el o p e d t o  m o nit or t h e s e v erit y  of  a gitati o n  ass o ci at e d  wit h  d e m e nti a.   T h er e  ar e 
4  b e h a vi or  gr o u ps  o bs er v e d ( usi n g  a  0 t o  4- p oi nt s c al e) i n t h e  p ati e nt,  A b err a nt  V o c ali z ati o n, 
M ot or  A git ati o n,  A g gr essi v e n ess,  R esti n g  C ar e. 
1 2. 1. 5.   
C GI -S  a n d  C GI -I 
B ot h  C GI-I  a n d  C GI- S  will  b e f o c us e d  o n t h e s e v erit y  of  a git ati o n r at h er t h a n t h e s e v erit y  of t h e 
o v er all ill n ess  of  d e m e nti a.  
Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n  of  S e v erit y ( C GI - S)  will  b e r at e d  b as e d  u p o n t h e s e v erit y  of  a git ati o n 
at s cr e e ni n g  a n d  pr e- d os e (i m m e di at el y  pri or t o st art  of  d osi n g). 
S e v erit y  of  a git ati o n  will  b e  ass ess e d  b as e d  o n f oll o wi n g s c al e: 
0  =  N ot  ass ess e d  
1  =  N or m al  n ot  at  all s y m pt o m ati c  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  4 9  of  7 4  
2  =  Mi ni m all y s y m pt o m ati c - f e w  or  mil d s y m pt o ms -littl e i nt erf er e n c e  wit h  p ati e nts 
f u n cti o ni n g 
3  =  Mil dl y s y m pt o m ati c -l o w l e v el  of s y m pt o ms-littl e i nt erf er e n c e i n s o ci al f u n cti o ni n g 
4  =  M o d er at el y s y m pt o m ati c-s o m e  pr o mi n e nt s y m pt o ms-s o m e i nt erf er e n c e i n f u n cti o ni n g 
5  =  M ar k e dl y s y m pt o m ati c- si g nifi c a nt s y m pt o ms  wit h  v er y s u bst a nti al i nt erf er e n c e i n 
f u n cti o ni n g 
6  =  S e v er el y s y m pt o m ati c-  v er y  m ar k e d s y m pt o ms  m a k e it  diffi c ult f or  p ati e nts t o  e n g a g e 
wit h  ot h ers  
7  =  A m o n g t h e  m ost  e xtr e m el y s y m pt o m ati c s u bj e cts -e xtr e m e s y m pt o ms  -p ati e nt is 
i n c a p a cit at e d  or  hi g hl y  d a n g er o us t o s elf  or  ot h ers r e q uir es  e xtr a  c ar e  a n d s u p er visi o n 
Dr u g r es p o ns e  o n  a git ati o n  will  b e  e v al u at e d  b y t h e  Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o ns  – I m pr o v e m e nt 
( C GI-I)  w hi c h is  p erf or m e d  aft er  d osi n g  a n d  e v al u at e d r el ati v e t o  pr e- d os e  b as eli n e  a git ati o n. 
T h e  C GI -I s c or es r a n g e fr o m  1 t o  7: 
0 = n ot  ass ess e d ( missi n g), 
1 = v er y  m u c h i m pr o v e d, 
2 = m u c h i m pr o v e d, 
3 = mi ni m a ll y i m pr o v e d, 
4 = n o  c h a n g e, 
5 = mi ni m all y  w ors e,  
6 = m u c h  w ors e, 
7 = v er y  m u c h  w ors e 
1 2. 2.   
Cli ni c al  Di a g n osis  a n d  D es c ri pti o n  of  D e m e nti a   
T h e s u bt y p e  of  d e m e nti a  will  b e  d et er mi n e d  a n d r e c or d e d  b as e d  u p o n  cli ni c al  n e ur ol o gi c  a n d 
ps y c hi atri c  e v al u ati o n t o  i n cl u d e r e vi e w  of  all  a v ail a bl e  m e di c al i nf or m ati o n,  m e di c al r e c or ds, 
d o c u m e nt ati o n  of  pri or  e v al u ati o ns, f a mil y/ c ar et a k er i nt er vi e ws, r e c or ds, l a b or at or y,  g e n eti cs  or 
ot h er  bi o m ar k ers,  a n d r es ults  of  n e ur oi m a gi n g (if  a v ail a bl e). 
T h e f oll o wi n g s c al es  will  c h ar a ct eri z e s u bj e ct’s  d e m e nti a ( D S M - 5  M aj or  N e ur o c o g niti v e 
dis or d er) i n t er ms  of  c o g niti v e  a n d f u n cti o n al i m p air m e nt. 
1 2. 2. 1.   
M M S E  
T h e  F olst ei n  Mi ni- M e nt al  St at e  E x a mi n ati o n ( M M S E) is  a n  e x a m t h at t ests  a n  el d erl y  p ers o n's 
c o g niti v e  a bilit y.   D o m ai ns  m e as ur e d  b y t h e  M M S E i n cl u d e  ori e nt ati o n t o ti m e  a n d  pl a c e, 
r e gistr ati o n,  att e nti o n  a n d  c al c ul ati o n, r e c all,  n a mi n g, r e p etiti o n,  c o m pr e h e nsi o n, r e a di n g, 
writi n g,  a n d  dr a wi n g.   T h e  m a xi m u m  p oi nts  t ot al  o n t his t est is  3 0.   A n y s c or e  of  2 4  or  m or e ( o ut 
of  3 0) i n di c at es  a  n or m al  c o g niti o n.   B el o w t his, s c or es  c a n i n di c at e s e v er e ( ≤ 9  p oi nts),  m o d er at e 
( 1 0– 1 8  p oi nts)  or  mil d ( 1 9 – 2 3  p oi nts)  c o g niti v e i m p air m e nt.  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  5 0  of  7 4  
1 2. 2. 2.   
C D R  S c o r e  
T h e  C D R ®  ( Al z h ei m er's  Dis e as e  R es e ar c h  C e nt er,  W as hi n gt o n  U ni v ersit y,  St  L o uis) is  a  5- p oi nt 
s c al e  us e d t o  c h ar a ct eri z e si x  d o m ai ns  of  c o g niti v e  a n d f u n cti o n al  p erf or m a n c e  a p pli c a bl e t o 
Al z h ei m er  Dis e as e  a n d r el at e d  d e m e nti as:  m e m or y,  ori e nt ati o n, j u d g m e nt  &  pr o bl e m s ol vi n g, 
c o m m u nit y  aff airs,  h o m e  &  h o b bi es,  a n d  p ers o n al  c ar e.   A s c or e  of  0  c o n n ot es  n o  c o g n iti v e 
i m p air m e nt,  a n d t h e n t h e r e m ai ni n g f o ur  p oi nts  ar e f or  v ari o us st a g es  of  d e m e nti a  w h er e: 
•   C D R - 0  =  n or m al 
•   C D R - 0. 5  =  v er y  mil d  d e m e nti a 
•   C D R -1  =  mil d  
•   C D R -2  =  m o d er at e  
•   C D R -3  = s e v er e . 
1 2. 3.   
P h a r m a c o ki n eti cs  
Bl o o d s a m pl es ( 4  m L)  will  b e  c oll e ct e d  at  0. 5,  1,  2,  4,  8  a n d  2 4  h o urs  p ost- d os e,  a n d f or  P art  B 
s u bj e cts,  a n  a d diti o n al s a m pl e  will  b e  c oll e ct e d if  p ossi bl e,  b et w e e n  1 0  a n d  1 2  h o urs  p er t h e 
S c h e d ul e  of  E v e nts  T a bl e   3. 1.   T h e  8  h o ur s a m pl e  c o ul d  h a v e  a  wi n d o w  of  7- 9  h o urs  p ost  d os e 
a n d t h e  n e xt s a m pl e  c o ul d  h a v e  a  wi n d o w  of  1 0- 1 2  h o urs  p ost  d os e.  
A s a m pl e  m a y  n ot  b e  c oll e ct e d if t h e  p h ysi ci a n i n  c h ar g e  of t h e  p ati e nt i n di c at es i n t h e s o ur c e 
d o c u m e nts t h at  t h e  p ati e nt is i n  a  m e nt al st at e t h at is  n ot  c o n d u ci v e t o  P K s a m pl e  c oll e cti o n  a n d 
r e c or d t h e  P E C s c or e  at t h e ti m e  of  pr o p os e d s a m pl e  c oll e cti o n. 
F or  e a c h s u bj e ct,  u p t o  6  bl o o d s a m pl es ( 2 4  m L  of  bl o o d)  will  b e  c oll e ct e d  d uri n g t h e st u d y f or 
P K  a n al ysis.  I n  a d diti o n,  a p pr o xi m at el y  1 5  m L  of  bl o o d  will  b e  c oll e ct e d  at s cr e e ni n g, 
a p pr o xi m at el y  1 5  m L  of  bl o o d  will  b e  c oll e ct e d  at  D a y  3,  a n d  a p pr o xi m at el y  1 5  m L  of  bl o o d 
will  b e  c oll e ct e d  at  D a y  7  ( + 2  d a ys) f or  cli ni c al l a b or at or y t esti n g.   T h e t ot al  v ol u m e  of  bl o o d 
c oll e ct e d  d uri n g t h e st u d y is  e x p e ct e d t o  b e  a p pr o xi m at el y  6 9  m L. 
F or r e - d os e d s u bj e cts  o nl y:   a n  e xtr a  P K  bl o o d s a m pl e ( 4  m L)  will  b e  c oll e ct e d  at  2. 5  h o urs 
p ost- first  d os e i n  a d diti o n t o t h e  ot h er ti m es, t ot ali n g  a p pr o xi m at el y  7 3  m L.   All  P K s a m plin g 
will  o c c ur  o nl y  aft er  all  ot h er  ass ess m e nts  at t h at ti m e  p oi nt  ar e  c o n d u ct e d.  
1 2. 3. 1.   
S a m pl e  C oll e cti o n  &  P r o c essi n g  
D et ails  of t h e s a m pl e  pr o c ess  will  b e  pr o vi d e d i n  a  P K s a m pl e  m a n u al,  b ut it is  e n visi o n e d t o  b e 
t h e f oll o wi n g  pr o c ess: 
•   Bl o o d s a m pl es  will  b e  c o ll e ct e d i n  4  m L  v a c ut ai n er t u b es  c o nt ai ni n g  K2E D T A.  
•   T h e ti m e  a n d  d at e  of t h e  c oll e cti o n  of  e a c h  bl o o d s a m pl e  will  b e r e c or d e d. 
•   Aft er t h e  bl o o d s a m pl e  h as  b e e n  dr a w n i nt o t h e  v a c ut ai n er t u b e, it  will  b e  g e ntl y i n v ert e d 
at l e ast  8 ti m es,  p er mitti n g t h e  bl o o d  s p e ci m e n t o  mi x  wit h t h e  a nti c o a g ul a nt  a n d  a v oi d 
cl otti n g  of t h e s a m pl e.  
•   K e e p t h e t u b es  o n i c e  u ntil t h e  bl o o d s a m pl es  c a n  b e  c e ntrif u g e d.   C e ntrif u g e  bl o o d 
s a m pl es  at  a p pr o xi m at el y  1 5 0 0  g f or  1 5  mi n ut es  at  a p pr o xi m at el y  4 ° C. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  5 2  of  7 4  
ass ur a n c e st at e m e nt  will  b e i n cl u d e d i n t h e fi n al  cli ni c al st u d y r e p ort ( C S R).   C o pi es  of s eri all y 
s el e ct e d sa m pl e  c hr o m at o gr a ms f or  2 0 %  of  all s a m pl es  will  b e i n cl u d e d i n t h e fi n al r e p ort. 
1 2. 4. 2.   
Bi o a n al yti c al  M et h o d ol o g y 
T h e  bi o a n al yti c al  m et h o d,  ass a y  v ali d ati o n,  a n d  bi o a n al yti c al r e p ort f or t his st u d y  will  b e 
pr o vi d e d  b y t h e  bi o a n al yti c al i n v esti g at or.   F ull  v ali d ati o n  of  a s e nsiti v e  ass a y f or t h e  a p pr o pri at e 
a n al yt e i n  bi ol o gi c al fl ui d, i n cl u di n g  pr e cisi o n,  a c c ur a c y, r e pr o d u ci bilit y,  a n d s el e cti vit y  will  b e 
i n cl u d e d i n t h e fi n al r e p ort.   T h e  bi o a n al yti c al r e p ort  will i n cl u d e t h e st a bilit y  of t h e fr o z e n 
s a m pl es, li mit  of  q u a ntit ati o n, r e c o v er y,  a n d  a s u m m ar y  of t h e st a n d ar d  c ur v es. 
1 2. 5.   
S af et y 
S af et y  will  b e  ass ess e d  d uri n g t h e st u d y  b y t h e  m o nit ori n g  a n d r e c or di n g  of  A Es,  cli ni c al 
l a b or at or y t est r es ults ( h e m at ol o g y,  bi o c h e mistr y,  a n d  uri n al ysis),  vit al si g n  m e as ur e m e nts 
(s yst oli c  a n d  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur es,  h e art r at e  m e as ur e d  as  p uls e, r es pir at or y r at e,  a n d 
t e m p er at ur e),  E C G,  a n d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n fi n di n gs. 
1 2. 5. 1.   
A d v e rs e  E v e nts  
1 2. 5. 1. 1.   A d v e rs e  E v e nt  D efi niti o ns  
A n  A E is  d efi n e d  as  a n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e i n  a  s u bj e ct  or  cli ni c al i n v esti g ati o n 
p ati e nt  a d mi nist er e d  a  p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct t h at  d o es  n ot  n e c ess aril y  h a v e  a  c a us al 
r el ati o ns hi p  wit h t h e  pr o d u ct.   A n  A E  c a n t h er ef or e  b e  a n y  u nf a v or a bl e  a n d  u ni nt e n d e d si g n 
(i n cl u di n g  a  n e w,  cli ni c all y i m p ort a nt  a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m,  or  dis e as e 
t e m p or all y  ass o ci at e d  wit h t h e  pr o d u ct,  w h et h er it is r el at e d t o t h e  pr o d u ct. 
Pr e - e xisti n g  dis e as es  or  c o n diti o ns  will  n ot  b e  c o nsi d er e d  A Es  u nl ess t h er e is  a n i n cr e as e i n t h e 
fr e q u e n c y  or s e v erit y,  or  a  c h a n g e in t h e  q u alit y,  of t h e  dis e as e  or  c o n diti o n.   W ors e ni n g  of  a 
pr e e xisti n g  c o n diti o n is  c o nsi d er e d  a n  A E. 
A n  e x p e ct e d  A E is  o n e f or  w hi c h t h e  n at ur e  or s e v erit y is  c o nsist e nt  wit h t h e  k n o w n  A E  pr ofil e 
of t h e  pr o d u ct.   F or  a n i n v esti g ati o n al  dr u g, t h e  k n o w n i nf or m ati o n is  c o nt ai n e d i n t h e 
i n v esti g at or  br o c h ur e.   F or  a  m ar k et e d  dr u g, t h e  k n o w n i nf or m ati o n is i n t h e  c urr e nt  p a c k a g e 
i ns ert. 
A n  u n e x p e ct e d  A E is  o n e f or  w hi c h t h e s p e cifi cit y  or s e v erit y is  n ot  c o nsist e nt  wit h t h e  c urr e nt 
i n v esti g at or  br o c h ur e  or  p a c k a g e i ns ert.   F or  e x a m pl e,  h e p ati c  n e cr osis  w o ul d  b e  u n e x p e ct e d 
( gr e at er s e v erit y) if t h e i n v esti g at or  br o c h ur e  or  p a c k a g e i ns ert  o nl y list e d  el e v at e d  h e p ati c 
e n z y m es  or  h e p atitis.   Li k e wis e,  c er e br al t hr o m b o e m b olis m  a n d  c er e br al  v as c ulitis  w o ul d  b e 
u n e x p e ct e d ( gr e at er s p e cifi cit y) if t h e i n v esti g at or  br o c h ur e  or  p a c k a g e i ns ert  o nl y list e d  c er e br al 
v as c ul ar  a c ci d e nts.  
F urt h er m or e, r e p orts t h at  a d d si g nifi c a nt i nf or m ati o n  o n s p e cifi cit y  or s e v erit y  of  a  k n o w n, 
alr e a d y  d o c u m e nt e d  a d v ers e r e a cti o n  c o nstit ut e  u n e x p e ct e d  A Es.   E x a m pl es i n cl u d e  a c ut e r e n al 
f ail ur e  as  a n  e x p e ct e d  a d v ers e r e a cti o n  wit h  a s u bs e q u e nt  n e w  o c c urr e n c e  of i nt erstiti al  n e p hritis 
a n d  h e p atitis  wit h  a first  o c c urr e n c e  of f ul mi n at e  h e p atitis.  
A s eri o us  A E ( S A E) is  a n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e t h at  at  a n y  d os e: 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  5 3  of  7 4  
•   R es ults i n  d e at h  
•   Is lif e t hr e at e ni n g 
•   R e q uir es i n p ati e nt  h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xisti n g  h os pit ali z ati o n 
•   R es ults i n  p ersist e nt  or si g nifi c a nt  dis a bilit y  or i n c a p a cit y  
•   Is  a  c o n g e nit al  a n o m al y 
•   Is  a n i m p ort a nt  m e di c al  e v e nt 
M e di c al  a n d s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d  b e  us e d i n  d e ci di n g  w h et h er it is  a p pr o pri at e t o  c o nsi d er 
ot h er sit u ati o ns s eri o us, s u c h  as i m p ort a nt  m e di c al  e v e nts t h at  m a y  n ot  b e i m m e di at el y lif e 
t hr e at e ni n g  or r es ult i n  d e at h  or  h os pit ali z ati o n  b ut  m a y j e o p ar di z e t h e s u bj e ct  or  m a y r e q uir e 
i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  a n ot h er  of t h e  o ut c o m es list e d i n t h e  d efi niti o n  pr e vi o usl y.   E x a m pl es  of 
s u c h  m e di c al  e v e nts i n cl u d e  all er gi c  br o n c h os p as m r e q uiri n g i nt e nsi v e tr e at m e nt i n  a n 
e m er g e n c y r o o m  or  at  h o m e,  bl o o d  d ys cr asi as  or  c o n v ulsi o ns t h at  d o  n ot r es ult i n i n p ati e nt 
h os pit ali z ati o n,  or t h e  d e v el o p m e nt  of  dr u g  d e p e n d e n c y  or  dr u g  a b us e. 
A n  el e cti v e  h os pit al  a d missi o n t o tr e at  a  c o n diti o n  pr es e nt  b ef or e  e x p os ur e t o t h e st u d y  dr u g  or  a 
h os pit al  a d missi o n f or  a  di a g n osti c  e v al u ati o n  of  a n  A E  d o es  n ot  q u alif y t h e  c o n diti o n  or  e v e nt  as 
a n  S A E.   A  n e wl y  di a g n os e d  pr e g n a n c y i n  a s u bj e ct  w h o  h as r e c ei v e d  a st u d y  dr u g is  n ot 
c o nsi d er e d  a n  S A E  u nl ess it is s us p e ct e d t h at t h e st u d y  dr u g i nt er a ct e d  wit h  a  c o ntr a c e pti v e 
m et h o d  a n d l e d t o t h e  pr e g n a n c y;  h o w e v er, t h e  m e di c al  m o nit or s h o ul d  b e  m a d e  a w ar e  of  a 
n e wl y  di a g n os e d  pr e g n a n c y  as s o o n  as  p ossi bl e  aft er sit e  n otifi c ati o n.   A  c o n g e nit al  a n o m al y i n 
a n i nf a nt  b or n t o  a  m ot h er  w h o  w as  e x p os e d t o t h e st u d y  dr u g  d uri n g  pr e g n a n c y is  a n  S A E. 
1 2. 5. 1. 2.   E li citi n g  a n d  D o c u m e nti n g  A d v e rs e  E v e nts 
T h e i n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  e ns uri n g t h at  all  A Es  a n d  S A Es  ar e r e c or d e d i n t h e  C R F  a n d 
r e p ort e d t o t h e  m e di c al  m o nit or.   A d v ers e  e v e nts  will  b e  c oll e ct e d fr o m t h e ti m e  of t h e  d os e  of 
st u d y  m e di c ati o n t hr o u g h t h e  D a y  7 ( E n d  of  St u d y)  or  E arl y  Dis c o nti n u ati o n  visit. 
At  e a c h  visit, s u bj e cts  will  b e  as k e d f or  a n y  m e di c all y r el at e d  c h a n g es i n t h eir  w ell - b ei n g.   T h e y 
will  als o  b e  as k e d if t h e y  h a v e  h a d  a n y  a c ci d e nts,  us e d  a n y  n e w  m e di c ati o ns,  or  c h a n g e d 
c o n c o mit a nt  m e di c ati o n r e gi m e ns ( b ot h  pr es cri pti o n  a n d  o v er- t h e- c o u nt er  m e di c ati o ns).  I n 
a d diti o n t o s u bj e ct  o bs er v ati o ns,  A Es  will  b e  d o c u m e nt e d fr o m  a n y  d at a  c oll e ct e d  o n t h e  A E 
p a g e  of t h e  C R F ( e. g.,  cli ni c al l a b or at or y  v al u es,  p h ysi c al  e x a mi n ati o n fi n di n gs,  a n d  E C G 
c h a n g es)  or  ot h er  d o c u m e nts t h at  ar e r el e v a nt t o s u bj e ct s af et y.  
1 2. 5. 1. 3.   R e p o rti n g  A d v e rs e  E v e nts  
All  A Es r e p ort e d  or  o bs er v e d  d uri n g t h e st u d y  will  b e r e c or d e d  o n t h e  A E  p a g e  of t h e  C R F.  
I nf or m ati o n t o  b e  c oll e ct e d i n cl u d es  dr u g tr e at m e nt, t y p e  of  e v e nt, ti m e  of  o ns et,  d os e, 
i n v esti g at or-s p e cifi e d  ass ess m e nt  of s e v erit y  a n d r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g, ti m e  of r es ol uti o n  of 
t h e  e v e nt, s eri o us n ess,  as  w ell  as  a n y r e q uir e d tr e at m e nt  or  e v al u ati o ns,  a n d  o ut c o m e.   A d v ers e 
e v e nts r es ulti n g fr o m  c o n c urr e nt ill n ess es, r e a cti o ns t o  c o n c urr e nt ill n ess es, r e a cti o ns t o 
c o n c urr e nt  m e di c ati o ns,  or  pr o gr essi o n  of  dis e as e st at es  m ust  als o  b e r e p ort e d.   All  A Es  will  b e 
f oll o w e d t o  a d e q u at e r es ol uti o n.   T h e l at est  v ersi o n  of t h e  M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y 
A cti viti es ( M e d D R A )  will  b e  us e d t o  c o d e  all  A Es. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  5 4  of  7 4  
A n y  m e di c al  c o n diti o n t h at is  pr es e nt  at t h e ti m e t h at t h e s u bj e ct is s cr e e n e d  b ut  d o es  n ot 
d et eri or at e s h o ul d  n ot  b e r e p ort e d  as  a n  A E.   H o w e v er, if it  d et eri or at es  at  a n y ti m e  d uri n g t h e 
st u d y, it s h o ul d  b e r e c or d e d  as  a n  A E.  
T h e i n v esti g at or  or  d esi g n e e  m ust r e p ort  a n y  A E t h at  m e ets t h e  crit eri a f or  a n  S A E 
(S e cti o n  1 2. 5. 1. 1 ) t o t h e  m e di c al  m o nit or  wit hi n  2 4  h o urs  of first  b e c o mi n g  a w ar e  of t h e  e v e nt 
b y t el e p h o n e.   At t h e ti m e  of first  n otifi c ati o n, t h e i n v esti g at or  or  d esi g n e e s h o ul d  pr o vi d e  at  a 
mi ni m u m t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n if  a v ail a bl e:  
•   I n v esti g at or i nf or m ati o n ( n a m e,  p h o n e, f a x,  e-m ail)  
•   Pr ot o c ol  n u m b er 
•   S u bj e ct’s st u d y i d e ntifi c ati o n  a n d i niti als  
•   S u bj e ct’s  d at e  of  birt h 
•   D at e  of  d os e  of st u d y  dr u g 
•   Ti m e  a n d  d at e  of  o c c urr e n c e  of t h e  e v e nt  
•   A  bri ef  d es cri pti o n  of t h e  e v e nt,  o ut c o m e t o  d at e,  a n d  a n y  a cti o ns t a k e n 
Wit hi n  2 4  h o urs  of t h e i niti al  n otifi c ati o n, t h e i n v esti g at or  m ust  e -m ail  a  writt e n  S A E r e p ort f or m 
t o t h e  m e di c al  m o nit or/ S af et y t e a m.   A n y  missi n g  or  a d diti o n al r el e v a nt i nf or m ati o n  a b o ut t h e 
S A E s h o ul d  b e  pr o vi d e d i n  a  writt e n f oll o w- u p  S A E r e p ort f or m.   T h e i n v esti g at or s h o ul d  als o 
e ns ur e t h at  a n y  a d diti o n al i nf or m ati o n r e q u est e d  a b o ut t h e  e v e nt ( e. g.,  h os pit al r e p orts,  a ut o ps y 
r e p orts) is  pr o vi d e d  as s o o n  as it is  a v ail a bl e. 
T h e i n v esti g at or is r e q uir e d t o  c o m pl y  wit h  a p pli c a bl e r e g ul ati o ns (i n cl u di n g l o c al l a ws  a n d 
g ui d a n c e) r e g ar d i n g t h e  n otifi c ati o n  of t h e i nstit uti o n al r e vi e w  b o ar d (I R B). 
T h e f oll o wi n g  c o nt a ct i nf or m ati o n is t o  b e  us e d f or  S A E r e p orti n g: 
Bi o X c el  T h e r a p e uti cs, I n c.  S A E  m ail b o x:  
 
1 2. 5. 1. 3. 1.  Ass ess m e nt  of  S e v e rit y  
T h e s e v erit y  or i nt e nsit y  of  a n  A E r ef ers t o t h e  e xt e nt t o  w hi c h it  aff e cts t h e s u bj e ct’s  d ail y 
a cti viti es.   S e v erit y  will  b e r at e d  as  mil d,  m o d er at e,  or s e v er e  usi n g t h e f oll o wi n g  crit eri a:  
Mil d:   
Is  us u all y tr a nsi e nt  a n d  m a y r e q uir e  o nl y  mi ni m al tr e at m e nt  or 
t h er a p e uti c i nt er v e nti o n.   T h e  e v e nt  d o es  n ot  g e n er all y i nt erf er e 
wit h  us u al  a cti viti es  of  d ail y li vi n g.  
M o d er at e:   
Is  us u all y  all e vi at e d  wit h  a d diti o n al s p e cifi c t h er a p e uti c 
i nt er v e nti o n.   T h e  e v e nt i nt erf er es  wit h  us u al  a cti viti es  of  d ail y 
li vi n g,  c a usi n g  dis c o mf ort  b ut  p os es  n o si g nifi c a nt  or  p er m a n e nt 
ris k  of  h ar m t o t h e s u bj e ct. 
S e v er e:  
I nt err u pts  us u al  a cti viti es  of  d ail y li vi n g, si g nifi c a ntl y  aff e cts 
cli ni c al st at us,  or  m a y r e q uir e i nt e nsi v e t h er a p e uti c i nt er v e nti o n  
P P D

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  5 5  of  7 4  
C h a n g es i n t h e s e v erit y  of  a n  A E s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d t o  all o w  ass ess m e nt  of t h e  d ur ati o n  of 
t h e  e v e nt  at  e a c h l e v el  of i nt e nsit y t o  b e  p erf or m e d.   S eri o us  A Es  c h ar a ct eri z e d  as i nt er mitt e nt 
r e q uir e  d o c u m e nt ati o n  of  o ns et  a n d  d ur ati o n  of  e a c h  e pis o d e. 
1 2. 5. 1. 3. 2.  Ass ess m e nt  of  R el ati o ns hi p  
T h e i n v esti g at or’s  ass ess m e nt  of  a n  A E’s r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g is  p art  of t h e  d o c u m e nt ati o n 
pr o c ess  b ut is  n ot  a f a ct or i n  d et er mi ni n g  w h at is  or is  n ot r e p ort e d i n t h e st u d y.  If t h er e is  a n y 
d o u bt  as t o  w h et h er  a  cli ni c al  o bs er v ati o n is  a n  A E, t h e  e v e nt s h o ul d  b e r e p o rt e d. 
T h e r el ati o ns hi p  or  ass o ci ati o n  of t h e st u d y  dr u g i n  c a usi n g  or  c o ntri b uti n g t o t h e  A E  will  b e 
c h ar a ct eri z e d  usi n g t h e f oll o wi n g  cl assifi c ati o n  a n d  crit eri a:  
N ot r el at e d:   
A n  A E  wit h  e n o u g h  e vi d e n c e t o  a c c e pt t h at t h er e is  n o  c a us al 
r el ati o ns hi p t o  a d mi nistr ati o n  of st u d y  dr u g ( e. g.,  n o t e m p or al 
r el ati o ns hi p  b e c a us e t h e st u d y  dr u g  w as  a d mi nist er e d  aft er t h e 
o ns et  of t h e  e v e nt,  a n i n v esti g ati o n s h o ws t h at st u d y  dr u g  w as 
n ot  a d mi nist er e d,  a n ot h er  c a us e  w as  pr o v e n.) 
U nli k el y/ R e m ot el y 
r el at e d: 
A n  A E, i n cl u di n g  a  cli ni c al l a b or at or y t est  a b n or m alit y,  wit h  a 
t e m p or al r el ati o ns hi p t o  a d mi nistr ati o n  of st u d y  dr u g t h at  m a k es 
a  c a us al r el ati o ns hi p i m pr o b a bl e  a n d i n  w hi c h  ot h er  dr u gs, 
e v e nts,  or  u n d erl yi n g  dis e as e  pr o vi d e  pl a usi bl e  e x pl a n ati o ns. 
P ossi bl y  r el at e d:  
A n  A E  wit h  a r e as o n a bl e ti m e s e q u e n c e t o  a d mi nistr ati o n  of 
st u d y  dr u g  b ut t h at  c o ul d  als o  b e  e x pl ai n e d  b y  c o n c urr e nt 
dis e as e  or  ot h er  dr u gs  or  e v e nts.  I nf or m ati o n  o n  dr u g 
wit h dr a w al  m a y  b e l a c ki n g  or  u n cl e ar. 
Pr o b a bl y r el at e d:  
A n  A E  wit h  a r e as o n a bl e ti m e t e m p or al s e q u e n c e fr o m 
a d mi nistr ati o n  of t h e st u d y  dr u g;  or t h e  A E f oll o ws  a  k n o w n 
p att er n  of  or r es p o ns e t o t h e st u d y  dr u g;  or  a n  alt er n ati v e 
e x pl a n ati o n ( e. g.,  c o n c o mit a nt  dis e as e,  e n vir o n m e nt f a ct ors, 
a n d/ or  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns) is l ess li k el y t h a n  attri b uti o n t o 
t h e st u d y  dr u g;  or t h e  A E  di mi nis h es  or  dis a p p e ars  u p o n 
c ess ati o n  of st u d y  dr u g.  
D efi nit el y  R el at e d:  A n  A E  o c c urri n g i n  a  pl a usi bl e ti m e r el ati o ns hi p t o 
a d mi nistr ati o n  of st u d y  dr u g  a n d t h at  c a n n ot  b e  e x pl ai n e d  b y  a 
c o n c urr e nt  dis e as e  or  ot h er  dr u gs  or  e v e nts.   T h e r es p o ns e t o 
wit h dr a w al  of t h e  dr u g ( d e c h all e n g e) is  cli ni c all y r e as o n a bl e.  
1 2. 5. 1. 3. 3.  D efi niti o n  of  A d v e rs e  E v e nt  O ut c o m e  at t h e  Ti m e  of  L ast  O bs e r v ati o n  
T h e  A E  o ut c o m e  at t h e ti m e  of l ast  o bs er v ati o n  will  b e  cl assif i e d  as  “r es ol v e d ”,  “r es ol v e d  wit h 
s e q u el a e ”,  “ o n g oi n g ”, “ d e at h ” , “ ot h er ” ,  or  “ u n k n o w n ”. 
“ D e at h ” s h o ul d  o nl y  b e s el e ct e d  as  a n  o ut c o m e  w h e n t h e  A E r es ult e d i n  d e at h.  If  m or e t h a n 
1  A E is  p ossi bl y r el at e d t o t h e s u bj e ct’s  d e at h, t h e  o ut c o m e  of  d e at h s h o ul d  b e i n di c at e d f or  e a c h 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  5 6  of  7 4  
s u c h  A E.   Alt h o u g h  “ d e at h ” is  us u all y  a n  e v e nt  o ut c o m e,  e v e nts s u c h  as s u d d e n  d e at h  or 
u n e x pl ai n e d  d e at h s h o ul d  b e r e p ort e d  as  S A Es. 
1 2. 5. 1. 4.   F oll o w- u p  of  A d v e rs e  E v e nts  
A n y  A E  will  b e f oll o w e d ( u p t o  a  m a xi m u m  of  3 0  d a ys  aft er  d osi n g  wit h st u d y  dr u g) t o  a 
s atisf a ct or y r es ol uti o n  or  u ntil t h e i n v esti g at or  d e e ms t h e  e v e nt t o  b e  c hr o ni c  or  n ot  cli ni c all y 
si g nifi c a nt  or t h e s u bj e ct t o  b e st a bl e.   All fi n di n gs r el e v a nt t o t h e fi n al  o ut c o m e  of  a n  A E  m ust 
b e r e p ort e d i n t h e s u bj e ct’s  m e di c al r e c or d  a n d r e c or d e d  o n t h e  a p pr o pri at e  C R F. 
1 2. 5. 2.   
J o h ns  H o p ki ns  F all  Ris k  Ass ess m e nt  T o ol  
T h e J o h ns  H o p ki ns  F all  Ris k  Ass ess m e nt  T o ol is  a  v ali d at e d ris k str atifi c ati o n t o ol t o f a cilit at e 
e arl y  d et e cti o n  of ris k  of f alli n g i n  a d ult i n p ati e nts  b y  ass essi n g  v ari o us  p oi nt- b as e d  crit eri a t o 
d eri v e  a t ot al ris k s c or e.  
1 2. 5. 3.   
C- S S R S  
T h e  C ol u m bi a  S ui ci d e  S e v erit y  R ati n g  S c al e ( C - S S R S) ( O q u e n d o,  2 0 0 3) is  a s ui ci d al i d e ati o n 
r ati n g s c al e.   T h e s c al e i d e ntifi es  b e h a vi ors  a n d t h o u g hts t h at  ar e  ass o ci at e d  wit h  a n i n cr e as e d 
ris k  of s ui ci d al  a cti o ns i n t h e f ut ur e.   T h e  C- S S R S  B as eli n e/ S cr e e ni n g  v ersi o n  will  b e  c o n d u ct e d 
at  Pr e - S cr e e ni n g.   T h e  C- S S R S  Si n c e  L ast  Visit  v ersi o n  will  b e  c o n d u ct e d  at  S cr e e ni n g  a n d 
2 4  h o urs  p ost- d osi n g. 
1 2. 5. 4.   
L a b o r at o r y  S af et y  Ass ess m e nts  
S a m pl es f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t ests  will  b e  c oll e ct e d  at t h e ti m e  p oi nts s p e cifi e d i n t h e 
S c h e d ul e  of  E v e nts  T a bl e   3. 1. 
H e m at ol o g y: 
C o nsists  of  c o m pl et e  bl o o d  c o u nt ( h e m o gl o bi n,  h e m at o crit, 
w hit e  bl o o d  c ell  c o u nt  wit h  diff er e nti al, r e d  bl o o d  c ell 
c o u nt,  a n d  pl at el et  c o u nt) 
S er u m  c h e mistr y:  
I n cl u d es  bl o o d  ur e a  nitr o g e n,  cr e ati ni n e, t ot al  bilir u bi n, 
al k ali n e  p h os p h at as e,  as p art at e  a mi n otr a nsf er as e (s er u m 
gl ut a mi c -o x al o a c eti c  tr a ns a mi n as e),  al a ni n e 
a mi n otr a nsf er as e (s er u m  gl ut a mi c  p yr u vi c tr a ns a mi n as e), 
gl u c os e,  al b u mi n,  a n d t ot al  pr ot ei n 
Uri n al ysis:  
I n cl u d es  p H, s p e cifi c  gr a vit y,  pr ot ei n,  gl u c os e,  k et o n es, 
bilir u bi n,  bl o o d,  nitrit es, l e u k o c yt es,  ur o bili n o g e n, 
mi cr os c o pi c  uri n e  a n al ysis if  di psti c k  p ositi v e 
Uri n e  pr e g n a n c y t est:   C o n d u ct e d  b y l o c al l a bs 
Uri n e  dr u g s cr e e n:  
C o c ai n e,  a m p h et a mi n e,  p h e n c y cli di n e,  b e n z o di a z e pi n es, 
m arij u a n a. ( N ot e;  m arij u a n a  p ositi v e is  all o w e d  pr o vi d e d 
s u bj e ct is  n ot  m o d er at el y t o s e v er el y  d e p e n d e nt, 
b e n z o di a z e pi n e  p ositi v e  ar e  all o w e d if  pr es cri b e d)  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  5 7  of  7 4  
1 2. 5. 5.   
Vit al  Si g ns  
R esti n g  vit al si g ns, i n cl u di n g s yst oli c,  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e  a n d  h e art r at e ( m e as ur e d  as  p uls e) 
will  b e  m e as ur e d  aft er t h e s u bj e ct  h as  b e e n i n  a r e c u m b e nt  p ositi o n f or  at l e ast  5  mi n u t es  at t h e 
ti m e  p oi nts s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e  of  e v e nts.   M e as ur e m e nts s h o ul d  b e  m a d e  at l e ast  1  mi n ut e 
a p art  usi n g t h e s a m e  ar m  at  e a c h  visit.  
At i n di c at e d ti m e p oi nts  ort h ost ati c  m e as ur e m e nt  of s yst oli c,  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e  a n d  h e art 
r at e  will  b e m e as ur e d  aft er t h e s u bj e ct  h as  b e e n st a n di n g f or  a t ot al  of  5  mi n ut es.   T e m p er at ur e 
a n d r es pir at or y r at e  will  b e r e c or d e d  w h e n  ort h ost ati c  m e as ur e m e nt is i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e 
of  e v e nts  a n d  ar e  n ot r e q uir e d t o  b e  m e as ur e d  at r esti n g  vit al si g n ti m e p oi n ts. 
If t h e first  m e as ur e m e nt  of  vit al si g ns ( S B P,  D B P  a n d  p uls e) s h o ws t h e f oll o wi n g,  vit al si g ns  will 
b e  m e as ur e d  a g ai n i n tri pli c at e  (s a m e  ar m, s e p ar at e d  b y  at l e ast  1  mi n ut e) f or: 
•   S yst oli c  Bl o o d  Pr ess ur e  < 9 0  m m H g 
•   Di ast oli c  Bl o o d  Pr ess ur e  < 6 0  m m H g 
•   P uls e  < 6 0  b p m 
1 2. 5. 6.   
El e ct r o c a r di o g r a m  
A  1 2 -l e a d  E C G  wit h r h yt h m stri p  will  b e  p erf or m e d  at  Pr e- S cr e e ni n g,  Pr e- d os e,  a n d at  2  h o urs 
a n d  2 4  h o urs  p ost- d os e. 
1 2. 5. 7.   
P h ysi c al  E x a mi n ati o n 
A st a n d ar d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  will  b e  p erf or m e d  at  Pr e- S cr e e ni n g,  S cr e e ni n g,  a n d  2 4  h o ur s 
p ost- d os e.   T h e  e x a mi n ati o n  will i n cl u d e  ass ess m e nt  of s ki n,  h e a d,  e ars,  e y es,  n os e, t hr o at,  n e c k, 
t h yr oi d, l u n gs,  h e art,  c ar di o v as c ul ar,  a b d o m e n, l y m p h  n o d es,  a n d  m us c ul os k el et al 
s yst e m/ e xtr e miti es.  I nt eri m  p h ysi c al  e x a mi n ati o ns  will  b e  p erf or m e d  at t h e i n v esti g at or’s 
dis cr eti o n if  n e c ess ar y, t o  e v al u at e  A Es  or  cli ni c al l a b or at or y  a b n or m aliti es.  
H ei g ht  a n d  w ei g ht  will  b e  m e as ur e d  at  Pr e -S cr e e ni n g  a n d  w ei g ht  will  b e  m e as ur e d  a g ai n  at 
D a y   2. 
1 2. 5. 8.   
C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns 
C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  will  b e  r e vi e w e d  a n d  d o c u m e nt e d  e a c h  d a y  d uri n g t h e st u d y. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  5 8  of  7 4  
1 3.   
S T A TI S TI C A L  M E T H O D S  
1 3. 1.   
G e n e r al  C o nsi d e r ati o ns  
A st atisti c al  a n al ysis  pl a n ( S A P) t h at  d es cri b es t h e  d et ails  of t h e  a n al ys es t o  b e  c o n d u ct e d  will  b e 
fi n ali z e d  b ef or e  d at a b as e l o c k.  I n  a d diti o n, P art  B  of t his  st u d y  will  b e  a n al y z e d s e p ar at el y  a n d  a 
s e p ar at e  S A P f or P art  B  of t his st u d y  will  b e  pr e p ar e d  a n d fi n ali z e  pri or t o  d at a b as e l o c k  of 
P art  B.  
1 3. 2.   
A n al ysis  P o p ul ati o ns  
T h e f oll o wi n g  a n al ysis  p o p ul ati o ns  ar e  pl a n n e d: 
•   S af et y  P o p ul ati o n:   All s u bj e cts  w h o r e c ei v e  st u d y  dr u g. 
•   I nt e nt t o tr e at (I T T)  P o p ul ati o n:   All s u bj e cts i n t h e  S af et y  P o p ul ati o n  w h o  h a v e  a  P E C 
S c or e.  
•   P er  Pr ot o c ol ( P P)  P o p ul ati o n:   All s u bj e cts i n t h e I T T  P o p ul ati o n  wit h  n o  m aj or  pr ot o c ol 
d e vi ati o ns. 
1 3. 3.   
St atisti c al  A n al ys es  
C o nti n u o us  v ari a bl es  will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs ( n,  m e a n, 
m e di a n, st a n d ar d  d e vi ati o n,  mi ni m u m,  a n d  m a xi m u m).   F or  c at e g ori c al  v ari a bl es, fr e q u e n ci es 
a n d  p er c e nt a g es  will  b e  pr es e nt e d  b y tr e at m e nt.   B as eli n e is  d efi n e d  as t h e l ast  o bs er v ati o n  pri or 
t o i niti ati o n  of st u d y  m e di c ati o n.   Missi n g  d at a is  n ot  a nti ci p at e d  at t h e 2  h o ur  pri m ar y ti m e 
p oi nt.   D et ails  of t h e st atisti c al  a n al ys es  will  b e  pr o vi d e d i n t h e  S A P,  w hi c h  will  b e fi n ali z e d 
pri or t o  d at a b as e l o c k. 
1 3. 3. 1.   
S u bj e ct  Dis p ositi o n  a n d  D e m o g r a p hi c  C h a r a ct e risti cs  
S u bj e ct  dis p ositi o n  will i n cl u d e t h e  n u m b er  of s u bj e cts  w h o  e nr oll i n t h e st u d y  a n d t h e  n u m b er 
a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts i n cl u d e d i n  e a c h  a n al ysis  p o p ul ati o n  b y tr e at m e nt.   T h e fr e q u e n c y  a n d 
p er c e nt a g e  of s u bj e cts  w h o  wit h dr a w  or  dis c o nti n u e fr o m t h e st u d y,  al o n g  wit h t h e r e as o n f or 
wit h dr a w al  or  dis c o nti n u ati o n,  will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt.  
D e m o gr a p hi cs  a n d  b as eli n e  c h ar a ct eristi cs, i n cl u di n g  a g e, s e x, r a c e,  w ei g ht,  h ei g ht,  a n d  b o d y 
m ass i n d e x ( B MI),  will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt f or t h e  S af et y  P o p ul ati o n. 
1 3. 3. 2.   
Effi c a c y  A n al ys es 
T h e  I T T  p o p ul ati o n  will  b e  a n al y z e d  a n d  c o nsist  of  all  p ati e nts  w h o t a k e  a n y st u d y  m e di c ati o n 
a n d  w h o  h a d  b ot h  b as eli n e  a n d  at l e ast  1  effi c a c y  ass ess m e nt  aft er  d osi n g.   O bs er v ati o ns 
r e c or d e d  aft er  us e  of r es c u e  m e di c ati o n  will  b e  c e ns or e d ( c o nsi d er e d  missi n g). 
T h e  pri m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt f or t his st u d y is t h e  P E C t ot al s c or e  wit h  a  pri m ar y ti m e  p oi nt  of 
2  h o urs,  w hi c h f or  P art  B  will  b e t est e d  v ers us  pl a c e b o  usi n g  a  Mi x e d  M o d el  R e p e at e d  M e as ur es 
a p pr o a c h  wit h  al p h a  c o ntr oll e d  at t h e  0. 0 5 l e v el. 
P E C t ot al s c or es  at  e arli er ti m e  p oi nts  will  b e t est e d  hi er ar c hi c all y t o  d et er mi n e  e arli est  o ns et  of 
a cti o n,  c o n diti o n al  u p o n t h e si g nifi c a n c e  of  diff er e n c es  b et w e e n  4 0  µ g  a n d  pl a c e b o  at  2  h o urs.  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  5 9  of  7 4  
Irr es p e cti v e,  n o mi n al si g nifi c a n c e l e v els  will  b e r e p ort e d.   A d diti o n al  d et ails  will  b e  pr o vi d e d i n 
t h e P art  B  S A P.  
1 3. 3. 3.   
S af et y  A n al ys es 
All s af et y  a n al ys es  will  b e  p erf or m e d  usi n g t h e  S af et y  P o p ul ati o n.   All s u bj e cts  w h o r e c ei v e d  at 
l e ast 1  d os e  of st u d y  dr u g  will  b e i n cl u d e d i n t h e  p o p ul ati o n f or s af et y  a n al ysis. 
A d v ers e  e v e nts  will   b e  c h ar a ct eri z e d  b y t y p e, s e v erit y, s eri o us n ess,  a n d r el ati o ns hi p t o tr e at m e nt.  
A d v ers e  e v e nts  will  b e  c o d e d  b y  pr ef err e d t er m  a n d s yst e m  or g a n  cl ass  usi n g t h e l at est  v ersi o n  of 
M e d D R A.   I n ci d e n c e  of  A Es  will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt  o v er all,  b y s e v erit y,  a n d  b y 
r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g.   S eri o us  A Es  a n d  A Es l e a di n g t o  dis c o nti n u ati o n  of st u d y  dr u g  will 
als o  b e  pr es e nt e d.  
Vit al si g ns,  E C G  wit h r h yt h m stri p,  a n d  cli ni c al l a b or at or y r es ults  will  b e s u m m ari z e d  b y 
tr e at m e nt.   P h ysi c al  e x a mi n ati o n fi n di n gs will  b e list e d.  
1 3. 3. 4.   
P h a r m a c o ki n eti c  A n al ys es  
A s e p ar at e  S A P f or  P K  a n al ys es  will  b e  pr e p ar e d f or t h e st u d y  a n d  will  b e fi n ali z e d  pri or t o 
d at a b as e l o c k.    D at a fr o m s u bj e cts  w h o  p arti ci p at e d i n t h e st u d y  will  b e i n cl u d e d i n t h e P K  
a n al ysis.   S u bj e cts  wit h  missi n g s a m pl e  c o n c e ntr ati o ns  will  b e i n cl u d e d i n t h e  P K  a n al ys es 
pr o vi d e d t h eir  P K  p ar a m et ers  c a n  b e  a d e q u at el y  c h ar a ct eri z e d  b as e d  u p o n t h e r e m ai ni n g  d at a.  
D e vi ati o n fr o m  pr o c e d ur es  d es cri b e d i n t his  pr ot o c ol t h at i m p a ct t h e  q u alit y  of  d at a r e q uir e d t o 
m e et t h e  o bj e cti v es  of t h e st u d y  will  b e  d o c u m e nt e d  a n d  m a y r es ult i n  e x cl usi o n  of  P K  d at a fr o m 
t h e  a n al ys es f or  a s u bj e ct.   T his i n cl u d es  a n y  d e vi ati o ns  or  e v e nts t h at  w o ul d i n v ali d at e t h e 
e v al u ati o n  of t h e  P K .   E x a m pl es  of  d e vi ati o ns  a n d  e v e nts  w hi c h  c o ul d r es ult i n  e x cl usi o n  of P K  
d at a fr o m t h e  a n al ys es i n cl u d e  e m esis  aft er  d osi n g ( wit hi n t h e  pr e d et er mi n e d ti m e), s a m pl e 
pr o c essi n g,  or  ass a y  err ors t h at l e a d t o i n a c c ur at e  bi o a n al yti c al r es ults.    Ot h er  d e vi ati o ns  or 
e v e nts,  w hi c h  d o  n ot  dis q u alif y  d at a fr o m  a n al ys es,  m a y r e q uir e  mi n or  a dj ust m e nts t o 
c al c ul ati o ns.   If t h es e  o c c ur,  d at a  a n al ys es  will  b e  a dj ust e d  a n d  d o c u m e nt e d  a c c or di n gl y s u c h t h at 
c o n cl usi o ns  ar e  n ot  bi as e d.   A n  e x a m pl e  of s u c h  a n  e v e nt i n cl u d es,  b ut is  n ot li mit e d t o,  mi n or 
d e vi ati o ns  b et w e e n t h e  a ct u al  a n d s c h e d ul e d ti m e  of s a m pl e  c oll e cti o n.  
All  P K  p ar a m et ers  will  b e  c al c ul at e d  usi n g  n o n - c o m p art m e nt al  a n al ysis  usi n g  Wi n N o nli n.  
A ct u al s a m pli n g ti m es  will  b e  us e d i n  all  P K  a n al ys es.   P er  pr ot o c ol ti m es  will  b e  us e d t o 
c al c ul at e   m e a n  pl as m a  c o n c e ntr ati o ns f or  gr a p hi c al  dis pl a ys. 
Ot h er  P K  a n al ys es  m a y  b e  p erf or m e d  as  a p pr o pri at e . 
1 3. 3. 5.   
I nt e ri m  A n al ys es  
D u e t o  a n  u n a nti ci p at e d  d el a y i n  e nr oll m e nt  a n d st u d y  p a us e  ass o ci at e d  wit h t h e  C O VI D- 1 9 
p a n d e mi c,  as  w ell  as t h e  el d erl y fr ail  p o p ul ati o n,  w e  ar e  pl a n ni n g t o  c o n d u ct  1  or  m or e  u n bli n d e d 
a n al ys es t o  e v al u at e t h e s af et y  d at a ( es p e ci all y  c ar di o v as c ul ar  e n d p oi nts) t o  h el p  g ui d e  d osi n g.  
I n  a d diti o n,  w e  h o p e t o  g ai n f urt h er  e x p eri e n c e  wit h r e g ar d t o t h e  e n d p oi nts  u n d er  c o nsi d er ati o n, 
as  m a n y  o f t h e t o ols  e m pl o y e d i n t his st u d y  ar e  y et t o  b e  c h ar a ct eri z e d i n  a s h ort e n e d st u d y  of 
t his  n at ur e. 
I nt eri m  a n al ys es  ar e  n ot  a nti ci p at e d f or P art  B  of t his st u d y. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  6 0  of  7 4  
1 3. 4.   
S a m pl e  Si z e  D et e r mi n ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
C CI
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  6 1  of  7 4  
1 4.   
 S T U D Y  C O N D U C T  
St e ps t o  e ns ur e t h e  a c c ur a c y  a n d r eli a bilit y  of  d at a i n cl u d e t h e s el e cti o n  of  q u alifi e d i n v esti g at ors 
a n d  a p pr o pri at e st u d y sit es, r e vi e w  of  pr ot o c ol  pr o c e d ur es  wit h t h e  i n v esti g at or  a n d  ass o ci at e d 
p ers o n n el  pri or t o t h e st u d y,  p eri o di c  m o nit ori n g  visits,  a n d stri ct  d at a  m a n a g e m e nt  pr o c e d ur es. 
1 4. 1.   
S p o ns o r  a n d I n v esti g at o r  R es p o nsi biliti es  
1 4. 1. 1.   
S p o ns o r  R es p o nsi biliti es  
T h e s p o ns or is  o bli g at e d t o  c o n d u ct t h e st u d y i n  a c c or d a n c e  wit h stri ct  et hi c al  pri n ci pl es.   T h e 
s p o ns or r es er v es t h e ri g ht t o  wit h dr a w  a s u bj e ct fr o m t h e st u d y, t o t er mi n at e  p arti ci p ati o n  of  a 
st u d y sit e  at  a n y ti m e,  or t o  dis c o nti n u e t h e st u d y. 
T h e s p o ns or  a gr e es t o  pr o vi d e t h e i n v esti g at or  wit h  e n o u g h  m at eri al  a n d s u p p ort t o  p er mit t h e 
i n v esti g at or t o  c o n d u ct t h e st u d y  a c c or di n g t o t h e st u d y  pr ot o c ol. 
1 4. 1. 2.   
I n v esti g at o r  R es p o nsi biliti es  
B y si g ni n g t h e I n v esti g at or’s  A gr e e m e nt, t h e i n v esti g at or i n di c at es t h at  h e  or s h e  h as  c ar ef ull y 
r e a d t h e  pr ot o c ol, f ull y  u n d erst a n ds t h e r e q uir e m e nts,  a n d  a gr e es t o  c o n d u ct t h e st u d y i n 
a c c or d a n c e  wit h t h e  pr o c e d ur es  a n d r e q uir e m e nts  d es cri b e d i n t his  pr ot o c ol. 
T h e i n v esti g at or  als o  a gr e es t o  c o n d u ct t his st u d y i n  a c c or d a n c e  wit h  all l a ws, r e g ul ati o ns,  a n d 
g ui d eli n es  of t h e  p erti n e nt r e g ul at or y  a ut h oriti es, i n cl u di n g  a n d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  A pril 
1 9 9 6 I nt er n ati o n al  C o u n cil f or  H ar m o nis ati o n (I C H)  G ui d a n c e f or I n d ustr y  E 6  G o o d  Cli ni c al 
Pr a cti c e ( G C P)  a n d i n  a gr e e m e nt  wit h t h e  1 9 9 6   V ersi o n  of t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki.   W hil e 
d el e g ati o n  of  c ert ai n  as p e cts  of t h e st u d y t o s u b-i n v esti g at ors  a n d st u d y  c o or di n at ors is 
a p pr o pri at e, t h e i n v esti g at or  will r e m ai n  p ers o n all y  a c c o u nt a bl e f or  cl os el y  o v ers e ei n g t h e st u d y 
a n d f or  e ns uri n g  c o m pli a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol  a n d  all  a p pli c a bl e r e g ul ati o ns  a n d  g ui d eli n es.   T h e 
i n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  m ai nt ai ni n g  a list  of  all  p ers o ns t h at  h a v e  b e e n  d el e g at e d st u d y-
r el at e d r es p o nsi biliti es ( e. g., s u b-i n v esti g at ors  a n d st u d y  c o or di n at ors)  a n d  his  or  h er s p e cifi c 
st u d y-r el at e d  d uti es. 
I n v esti g at ors s h o ul d  e ns ur e t h at  all  p ers o ns  w h o  h a v e  b e e n  d el e g at e d st u d y-r el at e d 
r es p o nsi biliti es  ar e  a d e q u at el y  q u alifi e d  a n d i nf or m e d  a b o ut t h e  pr ot o c ol, st u d y  dr u gs,  a n d t h eir 
s p e cifi c  d uti es  wit hi n t h e  c o nt e xt  of t h e st u d y.  I n v esti g at ors  ar e r es p o nsi bl e f or  pr o vi di n g t h e 
s p o ns or  wit h  d o c u m e nt ati o n  of t h e  q u alifi c ati o ns,  G C P tr ai ni n g,  a n d r es e ar c h  e x p eri e n c e f or 
t h e ms el v es  a n d t h eir st aff  as re q uir e d  b y t h e s p o ns or  a n d t h e r el e v a nt  g o v er ni n g  a ut h oriti es. 
T o  e ns ur e  c o m pli a n c e  wit h t h e  g ui d eli n es, t h e st u d y  will  b e  a u dit e d  b y  a n i n d e p e n d e nt  p ers o n.  
T h e i n v esti g at or  a gr e es,  b y  writt e n  c o ns e nt t o t his  pr ot o c ol, t o  c o o p er at e f ull y  wit h  c o m pli a n c e 
c h e c ks  b y  all o wi n g  a c c ess t o  all st u d y  d o c u m e nt ati o n  b y  a ut h ori z e d i n di vi d u als. 
1 4. 2.   
Sit e I niti ati o n  
St u d y  p ers o n n el  m a y  n ot s cr e e n  or  e nr oll s u bj e cts i nt o t h e st u d y  u ntil  aft er r e c ei vi n g  n otifi c ati o n 
fr o m t h e s p o ns or  or its  d esi g n e e t h at t h e st u d y  c a n  b e i niti at e d  at t h e st u d y sit e.   T h e st u d y sit e 
will  n ot  b e  a ut h ori z e d f or st u d y i niti ati o n  u ntil: 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  6 2  of  7 4  
1.   T h e st u d y sit e  h as r e c ei v e d t h e  a p pr o pri at e I R B  a p pr o v al f or t h e  pr ot o c ol  a n d t h e 
a p pr o pri at e i nf or m e d  c o ns e nt. 
2.   All  G C P  d o c u m e nts  h a v e  b e e n s u b mitt e d t o  a n d  a p pr o v e d  b y t h e s p o ns or  or its  d esi g n e e. 
3.   T h e st u d y sit e  h as  a  Cli ni c al  Tri al  A gr e e m e nt i n  pl a c e.  
4.   St u d y sit e  p ers o n n el, i n cl u di n g t h e i n v esti g at or,  h a v e  p arti ci p at e d i n  a st u d y i niti ati o n 
m e eti n g.  
1 4. 3.   
St u d y  D o c u m e nts  
All  d o c u m e nt ati o n  a n d  m at eri al  pr o vi d e d  b y t h e s p o ns or f or t his st u d y  ar e t o  b e r et ai n e d i n  a 
s e c ur e l o c ati o n  a n d tr e at e d  as  c o nfi d e nti al  m at eri al.  
1 4. 3. 1.   
G o o d  Cli ni c al  P r a cti c e  D o c u m e nts  
T h e  G C P  d o c u m e nts  ar e list e d  b el o w. 
•   Si g n e d  ori gi n al  pr ot o c ol (i. e., I n v esti g at or’s  A gr e e m e nt) 
•   C urri c ul a  vit a e  of  all i n v esti g at o rs  a n d s u b-i n v esti g at ors 
•   N a m e  a n d  a d dr ess  of t h e l a b or at ori es  
•   List  of l a b or at or y r ef er e n c e r a n g es,  a n d if  a v ail a bl e,  a  q u alit y  c ertifi c at e  
•   Si g n at ur e  L o g/ D el e g ati o n  of  St u d y- r el at e d  D uti es 
•   F D A  F or m  1 5 7 2 
•   A n y  ot h er r el e v a nt  G C P  d o c u m e nts 
T h e  G C P  d o c u m e nts  m ust  b e r e c ei v e d fr o m t h e i n v esti g at or  a n d r e vi e w e d  a n d  a p pr o v e d  b y t h e 
s p o ns or  or  d esi g n e e  b ef or e t h e st u d y sit e  c a n i niti at e t h e st u d y  a n d  b ef or e t h e s p o ns or  will 
a ut h ori z e s hi p m e nt  of st u d y  dr u g t o t h e st u d y sit e.   C o pi es  of t h e i n v esti g at or’s  G C P  d o c u m e nt s 
m ust  b e r et ai n e d  at t h e st u d y sit e i n  a s e c ur e l o c ati o n.   A d diti o n al  d o c u m e nts, i n cl u di n g  a  c o p y  of 
t h e  pr ot o c ol  a n d  a p pli c a bl e  a m e n d m e nt(s), t h e st u d y  dr u g,  C R F  c o m pl eti o n  g ui d eli n es,  c o pi es  of 
r e g ul at or y r ef er e n c es,  c o pi es  of I R B  c orr es p o n d e n c e,  a n d st u d y  dr u g  a c c o u nt a bilit y r e c or ds 
s h o ul d  als o  b e r et ai n e d  as  p art  of t h e i n v esti g at or’s  G C P  d o c u m e nts.  It is t h e i n v esti g at or’s 
r es p o nsi bilit y t o  e ns ur e t h at  c o pi es  of  all r e q uir e d  G C P  d o c u m e nts  ar e  or g a ni z e d,  c urr e nt,  a n d 
a v ail a bl e f or i ns p e cti o n.  
1 4. 3. 2.   
C as e  R e p o rt  F o r ms  
B y si g ni n g t h e I n v esti g at or’s  A gr e e m e nt, t h e i n v esti g at or  a gr e es t o  m ai nt ai n  a c c ur at e  C R Fs  a n d 
s o ur c e  d o c u m e nt ati o n  as  p art  of t h e  c as e  hist ori es f or  all s u bj e cts  w h o  si g n  a n i nf or m e d  c o ns e nt 
f or m. 
C as e r e p ort f or ms  ar e  c o nsi d er e d  c o nfi d e nti al  d o c u m e nts  a n d s h o ul d  b e  h a n dl e d  a n d st or e d 
a c c or di n gl y.   T h e s p o ns or  or its  d esi g n e e  will  pr o vi d e t h e  n e c ess ar y tr ai ni n g  o n t h e  us e  of t h e 
s p e cifi c  C R F s yst e m  us e d  d uri n g t h e st u d y t o  e ns ur e t h at t h e st u d y i nf or m ati o n is  c a pt ur e d 
a c c ur at el y  a n d  a p pr o pri at el y . 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  6 3  of  7 4  
T o  e ns ur e  d at a  a c c ur a c y,  C R F  d at a f or i n di vi d u al s u bj e ct  visits s h o ul d  b e  c o m pl et e d  as s o o n  as 
p ossi bl e  aft er t h e  visit.   All r e q u est e d i nf or m ati o n  m ust  b e  e nt er e d i n t h e  C R F  a c c or di n g t o t h e 
c o m pl eti o n  g ui d eli n es  pr o vi d e d  b y t h e s p o ns or  or its  d esi g n e e. 
T h e  C R Fs  m a y  b e si g n e d  b y t h e i n v esti g at or  or  a s u b-i n v esti g at or.   T h es e si g n at ur es s er v e t o 
att est t h at t h e i nf or m ati o n  c o nt ai n e d i n t h e  C R F is  a c c ur at e  a n d tr u e.  
1 4. 3. 3.   
S o u r c e  D o c u m e nts  
All i nf or m ati o n r e c or d e d i n t h e  C R F  m ust  b e s u p p ort e d  b y  c orr es p o n di n g s o ur c e  d o c u m e nt ati o n.  
E x a m pl es  of  a c c e pt a bl e s o ur c e  d o c u m e nt ati o n i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li mit e d t o,  h os pit al r e c or ds, 
cli ni c  a n d  offi c e  c h arts, l a b or at or y  n ot es,  a n d r e c or d e d  d at a fr o m  a ut o m at e d i nstr u m e nts, 
m e m or a n d a,  a n d  p h ar m a c y  dis p e nsi n g  r e c or ds. 
D uri n g t h e st u d y, s el e ct  C R F  d at a  m a y  b e  us e d  as  ori gi n al  d at a  c oll e cti o n t o ols  as l o n g  as  a 
d es cri pti o n  of t his  d o c u m e nt ati o n  pr o c ess is  m ai nt ai n e d i n t h e i n v esti g at or’s st u d y fil es.   B ef or e 
t h e st u d y st arts,  a list i d e ntif yi n g  a n y  d at a t o  b e r e c or d e d  dir e ctl y  o n t h e  C R Fs (i. e.,  n o  pri or 
writt e n  or  el e ctr o ni c r e c or d  of  d at a)  a n d  c o nsi d er e d t o  b e s o ur c e  d at a  will  b e  pr o vi d e d. 
1 4. 4.   
D at a  Q u alit y  C o nt r ol  
T h e s p o ns or  a n d its  d esi g n e es  will  p erf or m  q u alit y  c o ntr ol  c h e c ks  o n t his  cli ni c al st u d y. 
1 4. 4. 1.   
M o nit o ri n g  P r o c e d u r es  
T h e s p o ns or  or  d esi g n e e  will  c o n d u ct sit e  visits t o  m o nit or t h e st u d y  a n d  e ns ur e  c o m pli a n c e  wit h 
t h e  pr ot o c ol,  G C P,  a n d  a p pli c a bl e r e g ul ati o ns  a n d  g ui d eli n es.   T h e  assi g n e d  cli ni c al r es e ar c h 
ass o ci at e ( C R A)  will  visit t h e i n v esti g at or  a n d st u d y sit e  at  p eri o di c i nt er v als  a n d  m ai nt ai n 
p eri o di c  c o m m u ni c ati o n.   T h e i n v esti g at or  a gr e es t o  all o w t h e  C R A  a n d  ot h er  a ut h ori z e d s p o ns or 
p ers o n n el  a c c ess.   T h e  C R A  will  m ai nt ai n  c urr e nt  p ers o n al  k n o wl e d g e  of t h e st u d y t hr o u g h 
o bs er v ati o n, r e vi e w  of st u d y r e c or ds  a n d s o ur c e  d o c u m e nt ati o n,  a n d  dis c ussi o n  of t h e  c o n d u ct  of 
t h e st u d y  wit h t h e i n v esti g at or  a n d st aff.  W hil e  o n sit e, t h e  C R A  will r e vi e w:  
•   R e g ul at or y  d o c u m e nts,  dir e ctl y  c o m p ari n g  e ntri es i n t h e  C R F  wit h t h e s o ur c e  d o c u m e nts 
•   C o ns e nti n g  pr o c e d ur es 
•   A E  pr o c e d ur es  
•   St or a g e  a n d  a c c o u nt a bilit y  of st u d y  dr u g  a n d st u d y  m at eri als 
T h e  C R A  will  as k f or  cl arifi c ati o n  or  c orr e cti o n  of  a n y  n ot e d i n c o nsist e n ci es.   Pr o c e d ur es f or 
c orr e cti n g  C R Fs  ar e  d es cri b e d i n t h e st u d y  m a n u al.   As r e pr es e nt ati v es  of t h e s p o ns or,  C R As  ar e 
r es p o nsi bl e f or  n otif yi n g  pr oj e ct  m a n a g e m e nt  of  a n y  n ot e d  pr ot o c ol  d e vi ati o ns. 
B y si g ni n g t h e I n v esti g at or’s  A gr e e m e nt, t h e i n v esti g at or  a gr e es t o  m e et  wit h t h e  C R A  d uri n g 
st u d y sit e  visits; t o  e ns ur e t h at st u d y st aff is  a v ail a bl e t o t h e  C R A  as  n e e d e d ; t o  pr o vi d e t h e  C R A 
a c c ess t o  all st u d y  d o c u m e nt ati o n, t o t h e  cli ni c al s u p pli es  dis p e nsi n g  a n d st or a g e  ar e a;  a n d t o 
assist t h e  m o nit ors i n t h eir  a cti viti es, if r e q u est e d.   F urt h er, t h e i n v esti g at or  a gr e es t o  all o w t h e 
s p o ns or  or  d esi g n e e  a u dit ors  or i ns p e ct ors fr o m r e g ul at or y  a g e n ci es t o r e vi e w r e c or ds  a n d t o 
assist t h e i ns p e ct ors i n t h eir  d uti es, if r e q u est e d.  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  6 4  of  7 4  
1 4. 4. 2.   
D at a  M a n a g e m e nt 
T h e s p o ns or  or  d esi g n e e  will  b e r es p o nsi bl e f or  a cti viti es  ass o ci at e d  wit h t h e  d at a  m a n a g e m e nt 
of t his st u d y.   T h e st a n d ar d  pr o c e d ur es f or  h a n dli n g  a n d  pr o c essi n g r e c or ds  will  b e f oll o w e d  p er 
G C P  a n d t h e s p o ns or’s  or  c o ntr a ct r es e ar c h  or g a ni z ati o n’s ( C R O) st a n d ar d  o p er ati n g  pr o c e d ur es.  
A  c o m pr e h e nsi v e  d at a  m a n a g e m e nt  pl a n  will  b e  d e v el o p e d i n cl u di n g  a  d at a  m a n a g e m e nt  pl a n, 
d at a b as e  c o nt e nts,  a n n ot at e d  C R F, s elf- e vi d e nt  c orr e cti o n  c o n v e nti o ns,  q u er y  c o nt a cts,  a n d 
c o nsist e n c y  c h e c ks. 
St u d y sit e  p ers o n n el  will  b e r es p o nsi bl e f or  pr o vi di n g r es ol uti o ns t o  all  d at a  q u eri es.   T h e 
i n v esti g at or  will  b e r e q uir e d t o  d o c u m e nt  d at a r e vi e w t o  e ns ure t h e  a c c ur a c y  of t h e  c orr e ct e d 
a n d/ or  cl arifi e d  d at a.   Pr o c e d ur es f or s oli citi n g  a n d  d o c u m e nti n g r es ol uti o n t o  d at a  q u eri es  ar e 
d es cri b e d i n t h e  D at a  M a n a g e m e nt  Pl a n.  
1 4. 4. 3.   
Q u alit y  Ass u r a n c e/ A u dit  
T his st u d y  m a y  b e s u bj e ct t o  a u dit  b y t h e s p o ns or  or  d esi g n e e.   T h e  a u dits  m a y  b e  u n d ert a k e n t o 
c h e c k  c o m pli a n c e  wit h  G C P  g ui d eli n es  a n d  m a y i n cl u d e: 
•   I n- h o us e st u d y fil e  a u dit 
•   A u dit  of  c o m p ut er  d at a b as e  q u alit y  c o ntr ol 
•   A u dit  of  cli ni c al r e p ort  q u alit y  c o ntr ol 
T h e s p o ns or  or  d esi g n e e  m a y  c o n d u ct  a d diti o n al  a u dits  o n  a s el e cti o n  of st u d y sit es, r e q uiri n g 
a c c ess t o s u bj e ct  n ot es, st u d y  d o c u m e nt ati o n,  a n d f a ciliti es  or l a b or at ori es  us e d f or t h e st u d y. 
T h e st u d y sit e, f a ciliti es,  all  d at a (i n cl u di n g s o ur c e  d at a),  a n d  d o c u m e nt ati o n  will  b e  m a d e 
a v ail a bl e f or  a u dit  b y  q u alit y  ass ur a n c e  a u dit ors  a n d f or I R B  or r e g ul at or y  a ut h oriti es  a c c or di n g 
t o  G C P  g ui d eli n es.   T h e i n v esti g at or  a gr e es t o  c o o p er at e  wit h t h e  a u dit or  d uri n g t h e  visit  a n d  will 
b e  a v ail a bl e t o s u p pl y t h e  a u dit or  wit h  C R Fs  or  ot h er fil es  n e c ess ar y t o  c o n d u ct t h at  a u dit.   A n y 
fi n di n gs  will  b e stri ctl y  c o nfi d e nti al. 
If  a r e g ul at or y  a ut h orit y i nf or ms t h e i n v esti g at or t h at it i nt e n ds t o  c o n d u ct  a n i ns p e cti o n, t h e 
i n v esti g at or s h all  n otif y t h e s p o ns or i m m e di at el y. 
1 4. 5.   
St u d y  T e r mi n ati o n  
T h e st u d y  m a y  b e t er mi n at e d  at t h e  s p o ns or’s  dis cr eti o n  at  a n y ti m e  a n d f or  a n y r e as o n. 
1 4. 5. 1.   
R e g ul a r  St u d y  T e r mi n ati o n  
T h e  e n d  of t his st u d y is  d efi n e d  as t h e  d at e  of t h e l ast  visit  of t h e l ast s u bj e ct (l ast s u bj e ct  o ut  or 
l ast s u bj e ct l ast  visit)  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.   Wit hi n  9 0  d a ys  of t h e  e n d  of t h e  cli ni c al st u d y, 
t h e s p o ns or  or  d esi g n e e  will  n otif y t h e I R B  a n d r e g ul at or y  a ut h oriti es  a b o ut t h e r e g ul ar 
t er mi n ati o n  of t h e st u d y  as r e q uir e d. 
1 4. 5. 2.   
P r e m at u r e  St u d y  T e r mi n ati o n  
T h e st u d y  m a y  b e t er mi n at e d  pr e m at ur el y f or  a n y r e as o n  a n d  at  a n y ti m e  b y t h e s p o ns or, I R B, 
r e g ul at or y  a ut h oriti es,  or t h e  c o or di n ati n g i n v esti g at or.   A  d e cisi o n t o  pr e m at ur el y t er mi n at e t h e 
st u d y is  bi n di n g t o  all i n v esti g at ors  of  all st u d y sit es. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  6 5  of  7 4  
Wit hi n  1 5  d a ys  of  pr e m at ur e t er mi n ati o n  of  a  cli ni c al st u d y, t h e s p o ns or  or  d e si g n e e  will  n otif y 
t h e I R B  a n d r e g ul at or y  a ut h oriti es  as r e q uir e d.   T h e s p o ns or  or  d esi g n e e  m ust  cl e arl y  e x pl ai n t h e 
r e as o ns f or  pr e m at ur e t er mi n ati o n. 
If t h e st u d y is t er mi n at e d  pr e m at ur el y,  all i n v esti g at ors  m ust i nf or m t h eir s u bj e cts  a n d t a k e  c ar e 
of  a p pr o pri at e f oll o w- u p  a n d f urt h er tr e at m e nt  of s u bj e cts t o  e ns ur e  pr ot e cti o n  of t h e s u bj e cts’ 
i nt er ests.   St u d y sit es  m a y  b e  as k e d t o  h a v e  all s u bj e cts  c urr e ntl y  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y 
c o m pl et e  all  of t h e  ass ess m e nts f or t h e  E arl y  T er mi n ati o n  visit.  
1 4. 6.   
St u d y  Sit e  Cl os u r e  
At t h e  e n d  of t h e st u d y,  all st u d y sit es  will  b e  cl os e d.  T h e s p o ns or  m a y t er mi n at e  p arti ci p ati o n  of 
a st u d y sit e  at  a n y ti m e.   E x a m pl es  of  c o n diti o ns t h at  m a y r e q uir e  pr e m at ur e t er mi n ati o n  of  a 
st u d y sit e i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
•   N o n c o m pli a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol,  wit h  a p pli c a bl e r e g ul ati o ns  a n d  g ui d eli n es,  or  b ot h. 
•   I n a d e q u at e s u bj e ct  e nr oll m e nt. 
1 4. 6. 1.   
R e c o r d  R et e nti o n  
T h e i n v esti g at or s h all r et ai n  a n d  pr es er v e  o n e  c o p y  of  all  d at a  g e n er at e d i n t h e  c o urs e  of t h e 
st u d y, s p e cifi c all y i n cl u di n g,  b ut  n ot li mit e d t o, t h os e  d efi n e d  b y  G C P  as  ess e nti al  u ntil  at l e ast 
2  y e ars  aft er t h e  n otifi c ati o n  of s u b missi o n  of t h e fi n al  C S R  t o r e g ul at or y  a ut h oriti es  b y t h e 
s p o ns or. 
T h es e  d o c u m e nts s h o ul d  b e r et ai n e d f or  a l o n g er  p eri o d,  h o w e v er, if r e q uir e d  b y t h e  a p pli c a bl e 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt(s)  or if  n e e d e d  b y t h e s p o ns or. 
At t h e  e n d  of s u c h  p eri o d, t h e i n v esti g at or s h all  n otif y t h e s p o ns or i n  writi n g  of  his  or  h er i nt e nt 
t o  d estr o y  all s u c h  m at eri al.  T h e s p o ns or s h all  h a v e  3 0  d a ys t o r es p o n d t o t h e i n v esti g at or’s 
n oti c e,  a n d t h e s p o ns or s h all  h a v e  a f urt h er  o p p ort u nit y t o r et ai n s u c h  m at eri als  at t h e s p o ns or’s 
e x p e ns e.  
Aft er  c o m pl eti n g  t h e st u d y, t h e s p o ns or  will  b e  pr o vi d e d  wit h t h e  ori gi n al  C R Fs  or  at l e ast  a 
l e gi bl e  c o p y  a n d r et ai n t h e  d o c u m e nts  at l e ast  5  y e ars  aft er t h e  c o m pl eti o n  of t h e st u d y. 
O n e   c o p y  will r e m ai n  wit h t h e i n v esti g at or.   T h e i n v esti g at or s h all  arr a n g e f or t h e r et e nti o n  of 
t h e s u bj e ct i d e ntifi c ati o n  c o d es, s u bj e ct fil es,  a n d  ot h er s o ur c e  d at a  u ntil  at l e ast  5  y e ars  aft er 
n otifi c ati o n  of s u b missi o n  of t h e fi n al  C S R  t o t h e r e g ul at or y  a ut h oriti es  b y t h e s p o ns or.   T h es e 
d o c u m e nts  n e e d t o  b e r et ai n e d f or  a l o n g er  p eri o d if r e q uir e d  b y  a p pli c a bl e r e g ul at or y  a ut h oriti es 
or  b y  a gr e e m e nt  wit h t h e s p o ns or. 
At t h e  e n d  of s u c h  p eri o d, t h e i n v esti g at or s h all  n otif y t h e s p o ns or i n  writi n g  of  his  or  h er i nt e nt 
t o  d estr o y  all s u c h  m at eri al.  T h e s p o ns or s h all  h a v e  3 0  d a ys t o r es p o n d t o t h e i n v esti g at or’s 
n oti c e,  a n d t h e s p o ns or s h all  h a v e  a f urt h er  o p p ort u nit y t o r et ai n s u c h  m at eri als  at t h e s p o ns or’s 
e x p e ns e.  
C o pi es  of t h es e st u d y r e c or ds ( a n d  all st u d y-r el at e d  d o c u m e nts, i n cl u di n g s o ur c e  d at a) s h all  b e 
k e pt  b y t h e i n v esti g at or f or t h e  m a xi m u m  p eri o d  p er mitt e d  b y t h e  h os pit al, i nstit uti o n,  or  pri v at e 
pr a cti c e.  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  6 6  of  7 4  
1 4. 6. 2.   
S a m pl e  R et e nti o n  
S a m pl es  m a y  b e  us e d f or  p ur p os es r el at e d t o t his r es e ar c h.   T h e s a m pl es  will  b e st or e d  u ntil t h e 
s p o ns or  h as  d et er mi n e d t h at s p e ci m e ns  ar e  n o l o n g er  n e e d e d,  a n d  t h e  d e cisi o n  h as  b e e n  m a d e 
t h at  n o n e  of t h e s a m pl es  n e e ds t o  b e r e a n al y z e d  or  at t h e  c o m pl eti o n  of t h e  C S R.  I n  a d diti o n, 
i d e ntifi a bl e s a m pl es  c a n  b e  d estr o y e d  at  a n y ti m e  at t h e r e q u est  of t h e s u bj e ct. 
1 4. 7.   
C h a n g es t o t h e  P r ot o c ol  
T his  pr ot o c ol  c a n n ot  b e  alt er e d  or  c h a n g e d  e x c e pt t hr o u g h  a f or m al  pr ot o c ol  a m e n d m e nt,  w hi c h 
r e q uir es t h e  writt e n  a p pr o v al  b y t h e s p o ns or.   T h e  pr ot o c ol  a m e n d m e nt  m ust  b e si g n e d  b y t h e 
i n v esti g at or  a n d  a p pr o v e d  b y t h e I R B  b ef or e it  m a y  b e i m pl e m e nt e d.   Pr ot o c ol  a m e n d m e nts  will 
b e fil e d  wit h t h e  a p pr o pri at e r e g ul at or y  a g e n c y. 
1 4. 8.   
Us e  of I nf o r m ati o n  
All i nf or m ati o n  a b o ut t h e st u d y  dr u g, t h e s p o ns or’s  o p er ati o ns,  p at e nt  a p pli c ati o ns, f or m ul as, 
m a n uf a ct uri n g  pr o c ess es,  b asi c s ci e ntifi c  d at a,  a n d f or m ul ati o n i nf or m ati o n s u p pli e d  b y t h e 
s p o ns or  or  d esi g n e e t o t h e i n v esti g at or  a n d  n ot  pr e vi o usl y  p u blis h e d, is  c o nsi d er e d  c o nfi d e nti al 
a n d r e m ai ns t h e s ol e  pr o p ert y  of t h e s p o ns or.   C as e r e p ort f or ms  als o r e m ai n t h e  pr o p ert y  of t h e 
s p o ns or.   T h e i n v esti g at or  a gr e es t o  us e t his i nf or m ati o n f or  p ur p os es  of st u d y  e x e c uti o n t hr o u g h 
fi n ali z ati o n  a n d  will  n ot  us e it f or  ot h er  p ur p os es  wit h o ut t h e  writt e n  c o ns e nt  of t h e s p o ns or. 
T h e i nf or m ati o n  d e v el o p e d i n t his st u d y  will  b e  us e d  b y t h e s p o ns or i n  c o n n e cti o n  wit h t h e 
c o nti n u e d  d e v el o p m e nt  of t h e st u d y  dr u g  a n d t h us  m a y  b e  dis cl os e d  as r e q uir e d t o  ot h er  cli ni c al 
i n v esti g at ors  or  g o v er n m e nt r e g ul at or y  a g e n ci es. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  6 7  of  7 4  
1 5.   
FI N A L  C LI NI C A L  S T U D Y  R E P O R T  
T h e fi n al  C S R   will  b e  writt e n  a c c or di n g t o t h e  “ G ui d eli n e f or I n d ustr y ( Str u ct ur e  a n d  C o nt e nt  of 
Cli ni c al  St u d y  R e p orts) ” fr o m t h e I C H  E 3.   T h e fi n al  C S R   will  pr es e nt  a  n arr ati v e  d es cri pti o n  of 
t h e  cli ni c al,  a n al yti c al, P K ,  a n d st atisti c al r es ults.   T a bl es  a n d fi g ur es will  b e  “i nt e gr at e d ” i nt o t h e 
m ai n t e xt,  wit h  a p p e n di c es  at t h e  e n d  of t h e r e p ort ( e. g., t h e  pr ot o c ol, s a m pl e  C R Fs, i n v esti g at or-
r el at e d i nf or m ati o n, t est/r ef er e n c e  pr o d u ct i nf or m ati o n, s u bj e ct  d at a listi n gs). 
T h e fi n al  C S R  will  b e s u b mitt e d t o t h e  a p pr o pr i at e r e g ul at or y  a ut h oriti es. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  6 8  of  7 4  
1 6.   
E T HI C A L  A N D  L E G A L  C O N SI D E R A TI O N S  
1 6. 1.   
D e cl a r ati o n  of  H elsi n ki  a n d  G o o d  Cli ni c al  P r a cti c e  
T his st u d y  will  b e  c o n d u ct e d i n  c o m pli a n c e  wit h t h e  N o v e m b er  2 0 1 6 I C H  G ui d a n c e f or I n d ustr y 
E 6( R 2)  G C P  a n d t h e  1 9 9 6  V ersi o n  of t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki. 
1 6. 2.   
S u bj e ct I nf o r m ati o n  a n d I nf o r m e d  C o ns e nt  
A  pr o p erl y  c o nstit ut e d,  v ali d I R B  m ust r e vi e w  a n d  a p pr o v e t h e  pr ot o c ol, t h e i n v esti g at or’s 
i nf or m e d  c o ns e nt  d o c u m e nt,  a n d r el at e d s u bj e ct i nf or m ati o n  a n d r e cr uit m e nt  m at eri als  b ef or e t h e 
st art  of t h e stu d y. 
It is t h e r es p o nsi bilit y  of t h e i n v esti g at or t o  e ns ur e t h at i nf or m e d  c o ns e nt  h as  b e e n  o bt ai n e d fr o m 
t h e s u bj e ct  or  L A R  b ef or e  a n y  a cti vit y  or  pr o c e d ur e is  u n d ert a k e n t h at is  n ot  p art  of r o uti n e  c ar e. 
1 6. 3.   
A p p r o v al  b y I nstit uti o n al  R e vi e w  B o a r d  
A  v ali d I R B  m ust r e vi e w  a n d  a p pr o v e t his  pr ot o c ol  b ef or e st u d y i niti ati o n.   Writt e n  n otifi c ati o n 
of  a p pr o v al is t o  b e s u b mitt e d  b y t h e i n v esti g at or t o t h e s p o ns or  m o nit or  b ef or e s hi p m e nt  of 
i n v esti g ati o n al  dr u g s u p pli es a n d  will i n cl u d e t h e  d at e  of t h e  c o m mitt e e’s  a p p r o v al  a n d t h e 
c h air p ers o n’s si g n at ur e.   T his  writt e n  a p pr o v al  m ust  c o nsist  of  a  c o m pl et e d s p o ns or I R B 
A p pr o v al  F or m  or  writt e n  d o c u m e nt ati o n fr o m t h e I R B  c o nt ai ni n g t h e s a m e i nf or m ati o n. 
U ntil  writt e n  a p pr o v al  b y t h e I R B  h as  b e e n r e c ei v e d  b y t h e i n v esti g at or,  n o s u bj e ct  m a y  u n d er g o 
a n y  pr o c e d ur e s ol el y f or  d et er mi ni n g  eli gi bilit y f or t his st u d y. 
Pr ot o c ol  a m e n d m e nts  m ust  als o  b e r e vi e w e d  a n d  a p pr o v e d  b y t h e I R B.   Writt e n  a p pr o v al fr o m 
t h e I R B,  or  a  d esi g n e e,  m ust  b e r e c ei v e d  b y t h e s p o ns or  b ef or e i m pl e m e nt ati o n.   T his  writt e n 
a p pr o v al  will  c o nsist  of  a  c o m pl et e d I R B  A p pr o v al f or m  or  writt e n  d o c u m e nt ati o n fr o m t h e I R B 
c o nt ai ni n g t h e s a m e i nf or m ati o n. 

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  6 9  of  7 4  
1 7.   
R E F E R E N C E S  
Al d erf er  B S,  All e n  M H.  Tr e at m e nt  of  A git ati o n i n  Bi p ol ar  Dis or d er  A cr oss t h e  Lif e  C y cl e. J 
Cli n  Ps y c hi atr y.  2 0 0 3;  6 4 ( S u p pl  4):  3- 9. 
All e n,  M  H,  C urri er,  G  W,  H u g h es,  D  H,  R e y es- H ar d e,  M,  D o c h ert y, J  P.  T h e  E x p ert  C o ns e ns us 
G ui d eli n e  S eri es.  Tr e at m e nt  of  b e h a vi or al  e m er g e n ci es.  P ost gr a d u at e  m e di ci n e.  2 0 0 1;( S p e c 
N o): 1 - 8 8. 
All e n  M H,  C urri er  G W,  H u g h es  D H,  D o c h ert y J P,  C ar p e nt er  D,  R oss  R.  Tr e at m e nt  of 
B e h a vi or al  E m er g e n ci es:  A  S u m m ar y  of t h e  E x p ert  C o ns e ns us  G ui d eli n es. J o ur n al  of  Ps y c hi atri c 
Pr a cti c e.  2 0 0 3;  9:  1 6 – 3 8. 
All e n  M H,  F eif el  D,  L es e m  M D,  Zi m br off  D L,  R oss  R,  M u n z ar  P,  S p y k er  D A,  C ass ell a J V. 
Effi c a c y  a n d  S af et y  of  L o x a pi n e f or I n h al ati o n i n t h e  Tr e at m e nt  of  A git ati o n i n  P ati e nts  wit h 
S c hi z o p hr e ni a:  A  R a n d o mi z e d,  D o u bl e- Bli n d,  Pl a c e b o- C o ntr oll e d  Tri al. J  Cli n  Ps y c hi atr y.  2 0 1 1: 
7 2;  1 0:  1 3 1 3- 1 3 2 1. 
B att a gli a J.  P h ar m a c ol o gi c al  M a n a g e m e nt  of  A c ut e  A git a ti o n.  Dr u gs.  2 0 0 5;  6 5 ( 9):  1 2 0 7- 1 2 2 2. 
C o n n  D K,  Li eff  S.  Di a g n osi n g  a n d  M a n a gi n g  D eliri u m i n t h e  El d erl y.  C a n  F a m  P h ysi ci a n.  2 0 0 1; 
4 7:  1 0 1- 1 0 8. 
C urri er  G W,  Tr e nt o n  A.  P h ar m a c ol o gi c al  Tr e at m e nt  of  Ps y c h oti c  A git ati o n.  C N S  Dr u gs.  2 0 0 2; 
1 6 ( 4):  2 1 9- 2 2 8. 
C urri e r  G W,  All e n  M H,  B u n n e y  E B,  D a ni el  D G,  Fr a n cis  A, J a g o d a  A,  Zi m br off  D.  St a n d ar d 
T h er a pi es f or  A c ut e  A git ati o n. J o ur n al  of  E m er g e n c y  M e di ci n e.  2 0 0 4;  V ol.  2 7:  S 9 – S 1 2. 
M H R A.  C L H  R e p ort:  Pr o p os al f or  H ar m o nis e d  Cl assifi c ati o n  a n d  L a b elli n g,  S u bst a n c e  N a m e: 
M e d et o mi di n e.  O ct o b er  2 0 1 4.  V ersi o n  1. 
O q u e n d o  M A,  H al b erst a m  B,  M a n n JJ.  C ol o m bi a  S ui ci d e  S e v erit y  R ati n g  S c al e ( C- S S R S)  – 
Ris k  F a ct ors f or  S ui ci d al  B e h a vi or:  T h e  Utilit y  a n d  Li mit ati o ns  of  R es e ar c h I nstr u m e nts, i n 
St a n d ar di z e d  E v al u ati o n i n  Cli ni c al  Pr a cti c e.  First  M B,  e dit or.  A m eri c a n  P s y c hi atri c  P u blis hi n g; 
W as hi n gt o n,  D C:  2 0 0 3:  1 0 3- 1 3 1. 
Oss er  D N,  Si g a d el  R,  S h ort- T er m I n p ati e nt  P h ar m a c ot h er a p y  of  S c hi z o p hr e ni a.  H ar v ar d  R e vi e w 
of  Ps y c hi atr y.  M a y-J u n e  2 0 0 1;  V ol u m e  9 (Iss u e  3):  8 9- 1 0 4. 
S al z m a n  C, J est e  D V,  M e y er  R E,  C o h e n- M a nsfi el d J,  C u m mi n gs J,  Gr oss b er g  G T,  et  al.  El d erl y 
p ati e nts  wit h  d e m e nti a -r el at e d s y m pt o ms  of s e v er e  a git ati o n  a n d  a g gr essi o n:  C o ns e ns us 
st at e m e nt  o n tr e at m e nt  o pti o ns,  cli ni c al tri als  m et h o d ol o g y,  a n d  p oli c y.  J o ur n al  of  Cli ni c al 
Ps y c hi atr y.  2 0 0 8,  M a y  1 3;  6 9:  8 8 9- 8 9 8. 
Pr e c e d e x.  U S  P a c k a g e I ns ert.  2 0 1 6  M a y.  

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  7 0  of  7 4  
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  7 1  of  7 4  
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V er si o n 7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  7 2  of  7 4  
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  7 3  of  7 4  
C CI

Bi o X c el  T h er a p e uti cs, I n c.    
   
  
C o nfi d e nti al    
   
   
  
B X C L 5 0 1 -1 0 3  
 
Pr ot o c ol  B X C L 5 0 1 -1 0 3  –  V ersi o n  7 , 0 4  F e b  2 0 2 1       
   
   
   
  
P a g e  7 4  of  7 4  
C CI