Endometrial Changes in Breast Cancer Women: a Prospective Multicentric Trial.
Conditions: Endometrial Cancer, Endometrial Hyperplasia With Atypia, Breast Cancer, TAM
Sponsor: Regina Elena Cancer Institute

 
CENTRO PROPONENTE/SPONSOR dello studio (no-profit): 
IFO-Istituti Fisioterapici Ospitalieri Roma 
Via Elio Chianesi, 53 – 00144 ROMA 
 
 
PRINCIPAL INVESTIGATOR (P.I.):  
Dr. Benito Chiofalo  
UOC Ginecologia IRE – Direttore Dr. E. Vizza  
Tel: 06-52666970  
mail: benito.chiofalo@ifo.it  
 
 
 
 
PARTECIPANTI IFO 
Dr. Mario Russo 
UOC Ginecologia IRE (specializzando Federico II di Napoli) 
Email: mariorussom39@gmail.com 
 
 
 
Elaborazione statistica e Monitoraggio Supporto Studi Clinici: 
Dr.ssa Francesca Sperati 
Email: francesca.sperati@ifo.it 
Dr.ssa Federica Falcioni  
Tel. 06-5266.5353  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VERSIONE e data: n. 1 – 28.12.2022______________________________________ 
 
MODIFICAZIONI ENDOMETRIALI NELLE PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA 
MAMMELLA 

Modificazioni endometriali nelle pazienti con carcinoma della mammella 
 
Versione n. 1 – 28.12.2022 
 
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PAGINA FIRME 
 
Dichiaro di aver letto il protocollo in oggetto ed accetto di condurre lo studio secondo quanto riportato, 
secondo i principi etici per la conduzione della Sperimentazione Medica in Soggetti Umani adottati nella 
Dichiarazione di Helsinki, ICH-GCP, nonché conformemente alla normativa vigente in materia di studi clinici 
e di trattamento dati personali. 
Accetto di condurre lo studio in prima persona e/o di supervisionarlo.  
Inoltre garantisco che tutti coloro che mi assisteranno nella conduzione dello studio avranno accesso al 
protocollo dello studio ed eventuali emendamenti, a tutte le informazioni e documenti secondo quanto 
pertinente, e saranno consapevoli delle loro responsabilità. 
 
PI CENTRO PROMOTORE: 
Ospedale/Istituto: IFO-IRE Istituto Nazionale Tumori Regina Elena  
PI/Sperimentatore: ________________________________________________________________ 
Firma PI/Sperimentatore: _______________________________                 Data: |____|____|____| 
 
 
 
CENTRO DI RIFERIMENTO/PI locale: 
Dichiaro di aver letto il protocollo in oggetto ed accetto di condurre lo studio secondo quanto riportato, 
secondo i principi etici per la conduzione della Sperimentazione Medica in Soggetti Umani adottati nella 
Dichiarazione di Helsinki, ICH-GCP, nonché conformemente alla normativa vigente in materia di studi clinici 
e di trattamento dati personali. 
Accetto di condurre lo studio in prima persona e/o di supervisionarlo.  
Inoltre garantisco che tutti coloro che mi assisteranno nella conduzione dello studio avranno accesso al 
protocollo dello studio, ad eventuali emendamenti, a tutta la relativa documentazione pertinente, e saranno 
consapevoli delle loro responsabilità. 
 
Ospedale/Istituto: ________________________________________________________________ 
PI/Sperimentatore: Prof./Dr. ________________________________________________________ 
 
Firma PI/Sperimentatore: _______________________________                 Data: |____|____|____| 
 
 
 
 
 

Modificazioni endometriali nelle pazienti con carcinoma della mammella 
 
Versione n. 1 – 28.12.2022 
 
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Introduzione/Razionale (introduzione al problema anemia) 
Il carcinoma mammario rappresenta un fattore di rischio per le patologie endometriali [1]. Non sono 
ben noti i fattori che determinano la gran parte delle patologie endometriali, ma è noto che esistono 
dei fattori di rischio comune tra la patologia mammaria e quella endometriale, sia costituzionali, ma 
specialmente ormonali (iperestrogenismo). Infatti l’ambiente iperestrogenico rappresenta anche il 
target principale delle terapie ormonali nel carcinoma della mammella ormonosensibile [2]. 
Selective estrogen receptor modulators (SERMs) e inibitori dell’aromatasi (AIs) mirano a ridurre 
l’azione degli estrogeni a livello mammario, ma poco si conosce sull’effetto di questi farmaci sugli 
altri tessuti bersaglio. 
Le modificazioni endometriali indotte dal tamoxifene sono un’ipertrofia dello stroma, modificazioni 
cistiche dell’endometrio, molto caratteristiche, osservabili in quasi tutte le pazienti che si 
sottopongono a questa terapia.  
Queste modificazioni sono benigne, alcuni autori suggeriscono che il tamoxifene aumenti l’incidenza 
di altre patologie endometriali uterine benigne [3-5] e di carcinoma dell’endometrio [6].  
Due precedenti studi retrospettivi condotti su tre diversi gruppi di pazienti con carcinoma 
mammario sottoposte a terapia con AIs, con tamoxifene o a nessuna terapia ormonale, hanno 
evidenziato come non ci sia un aumento dell’incidenza di carcinoma dell’endometrio nelle pazienti 
che assumono tamoxifene rispetto agli altri gruppi [7].  
Non esistono in letteratura studi clinici prospettici, che abbiano valutato i suddetti aspetti. 
 
Scopo dello Studio e Razionale Scientifico 
L’obiettivo dello studio è di valutare l’incidenza di carcinoma dell’endometrio in tre diversi gruppi di 
pazienti con carcinoma mammario. 
Ulteriore obiettivo dello studio è quello di identificare fattori di rischio ecografici, altamente 
indicativi di carcinoma dell’endometrio. 
 
Disegno dello studio 
Studio osservazionale prospettico di coorte, multicentrico. 
Arruoleremo tutte le pazienti con storia personale positiva di carcinoma mammario che afferiscono 
agli ambulatori di ginecologia dei centri partecipanti e che risponderanno ai requisiti previsti. 
 
 
Obiettivi dello studio 
Obiettivo principale: 
L’obiettivo dello studio è valutare l’incidenza di carcinoma dell’endometrio in pazienti con storia di 
carcinoma mammario in tre diversi gruppi di pazienti con carcinoma mammario (SERMs users, AIs 
users e pazienti che non fanno uso di terapia ormonale (NT)) 
 
Obiettivi secondari: 
Ulteriore obiettivo dello studio è quello di identificare fattori di rischio ecografici e isteroscopici, 
altamente indicativi di carcinoma dell’endometrio. 
 
 

Modificazioni endometriali nelle pazienti con carcinoma della mammella 
 
Versione n. 1 – 28.12.2022 
 
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Popolazione in studio: 
Criteri di inclusione: 
- 
Età > 18 anni 
- 
Pazienti con storia personale positiva di carcinoma della mammella che afferiscono agli ambulatori 
di ginecologia dei centri partecipanti per visite ginecologiche 
- 
consenso informato scritto 
 
Criteri di esclusione: 
 
Pazienti con storia personale di altri tumori ormono-sensibili.  
 
Pazienti portatrici di dispositivo intrauterino.  
 
Pazienti che hanno eseguito ormono-terapia (diversa da quella oggetto di studio) nei 5 anni 
precedenti.  
 
Pazienti con anamnesi positiva per tecniche di procreazione medicalmente assistita.  
 
Pazienti con sindrome di Lynch, mutazioni patogenetiche del gene BRCA e altre sindromi eredo-
familiari ad aumentato rischio oncologico. 
 
 
Metodi e Procedure 
Tutte le pazienti arruolate verranno sottoposte, secondo la corretta pratica clinica, a ecografia 
transvaginale e visita ginecologica con cadenza annuale. Se a seguito dell’esame ecografico verrà 
evidenziata una sospetta patologia endometriale o uno spessore endometriale aumentato ( > o 
uguale a 10mm se TAM user, oppure > o uguale a 4 mm se non TAM user), oppure, sintomatiche 
per perdite ematiche atipiche dai genitali esterni (spotting, menometrorragie non disfunzionali, 
perdite ematiche vaginali in post-menopausa) con ecografia transvaginale negativa, verranno 
sottoposte ad isteroscopia diagnostica (office o sala operatoria)[8]. 
 
La descrizione di ogni procedura verrà attentamente analizzata.  
Le pazienti verranno quindi suddivise in tre gruppi sulla base dei criteri clinici ed ecografici descritti. 
Gruppo 1: Pazienti con carcinoma della mammella SERMs user 
Gruppo 2: Pazienti con carcinoma della mammella AIs user 
Gruppo 3: Pazienti con carcinoma della mammella che non fanno uso di terapia ormonale (NT) 
 
I dati relativi ai risultati anatomo patologici delle biopsie endometriali eseguite verranno analizzati 
al fine di valutarne l’incidenza di carcinoma endometriale e/o iperplasia endometriale atipica nelle 
pazienti partecipanti allo studio. 
 
Per ogni paziente saranno quindi raccolte ed elaborate le seguenti principali categorie di dati: 
dati anagrafici e socio-demografici (quali età/anno di nascita) 
dati clinici/sanitari (anamnesi remota e prossima, anamnesi ostetrica) 
dati anatomo-patologici (quali diagnosi, stadio, ecc) 
dati relativi ad eventuali trattamenti (tipo di trattamento, periodo, ecc) 
dati relativi alle valutazioni ed esami effettuati (in particolari esame obiettivo, ecografia 
transvaginale, eventuale isteroscopia) 
 

Modificazioni endometriali nelle pazienti con carcinoma della mammella 
 
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I dati raccolti saranno opportunamente codificati ed inseriti in un apposito database, la cui 
configurazione sarà sotto la responsabilità del Centro Proponente. 
 
DIMENSIONE DEL CAMPIONE E METODI STATISTICI 
Calcolo numerosità campionaria 
Per determinare la numerosità campionaria necessaria abbiamo basato le nostre stime 
sull’incidenza di cancro dell’endometrio. 
Lo studio prevede il confronto tra tre gruppi di pazienti: un gruppo di controllo (nessun trattamento 
(NT)) e due gruppi trattati (con TAM e AI, rispettivamente). Il numero totale dei confronti di 
interesse è pari a tre. Per ogni gruppo abbiamo ipotizzato i seguenti valori di incidenza del cancro 
dell’endometrio, partendo da uno studio retrospettivo [7]: 
- NT group: 11.1%; 
- TAM group: 3.8%; 
- AI group: 0.1%. 
Abbiamo quindi fissato i valori dei seguenti parametri: 
- una potenza statistica (1-β) pari all’ 80% 
- un livello di significatività α pari a 0.05 aggiustata secondo la correzione di Bonferroni (= α / 
#confronti) per confronti multipli:in questo caso 0.05 / 3 = 0.017 
 
Utilizzando il test a due code di Fisher, il numero stimato di pazienti per ogni confronto sarà il 
seguente: 
 
Confronto di interesse 
N1 
N2 
NT vs TAM 
281 
281 
NT vs AI 
84 
84 
TAM vs AI 
267 
267 
 
Pertanto il numero totale di pazienti da arruolare sarà 829 (281 pe i gruppi NT e TAM e 267 per il 
gruppo AI). 
 
Analisi statistiche 
Calcoleremo le statistiche descrittive per tutte le variabili di interesse: in particolare, riporteremo le 
variabili continue con le loro medie e deviazioni standard (±SD) e le variabili categoriche con 
frequenze assolute, relative e percentuali. Eseguiremo il test di normalità di Kolmogorov-Smirnov 
per tutte le variabili continue. Per confrontare le variabili, utilizzeremo i test più adatti in base alla 
natura della distribuzione dei dati. Useremo un modello di regressione logistica univariata per 
identificare le variabili che potrebbero avere un ruolo nel rischio di sviluppare il cancro 
dell’endometrio. Verrà utilizzato un modello di regressione logistica multivariata con variabili 
predittive che saranno significative nelle analisi univariate. L'analisi di sopravvivenza sarà eseguita 
utilizzando il metodo di Kaplan-Meier e il modello di regressione dei rischi proporzionali di Cox. 
Tutte le analisi statistiche saranno eseguite con l'ausilio del software statistico SPSS versione 21 
(SPSS inc., Chicago IL, USA). Un p-value <0.05 sarà considerato statisticamente significativo. 
 
 
Risultati attesi, loro potenziale significato e spendibilità clinico-scientifica 
Ridurre il tasso di esami isteroscopici e di biopsie endometriali superflui nelle pazienti con pregresso 
carcinoma della mammella. Individuare marcatori ecografici (cut-off endometriale) indicativi di 

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patologie endometriali nelle pazienti con carcinoma della mammella. Orientare in maniera 
evidence-based il percorso diagnostico ginecologico nelle pazienti con pregresso carcinoma della 
mammella. 
 
 
DURATA prevista 
Periodo di arruolamento: 1 anno 
Follow-up/raccolta dati: almeno 3 mesi dall’arruolamento 
Durata totale: 1,5 anni 
 
 
ASPETTI ETICI E AMMINISTRATIVI 
La conduzione dello studio avverrà in accordo con i principi della Buona Pratica Clinica (“Good Clinical 
Practice”), nonché secondo quanto richiesto dalle autorità regolatorie e dalle principali normative europee 
e nazionali applicabili. 
E' responsabilità del PI dello studio garantire che lo stesso sia condotto in accordo alla Dichiarazione di 
Helsinki, alle GCP, ed alla normativa vigente al riguardo; nonché il rispetto della normazione in tema di tutela 
della persona di cui si trattano i dati personali secondo il Regolamento UE 2016/679 e Codice Privacy 
domestico. 
Prima di essere attivato, lo studio dovrà essere sottoposto al Comitato Etico di riferimento del centro 
coordinatore/locale per opportuno parere, nonché dell’eventuale autorizzazione amministrativa (se 
pertinente). 
 
Emendamenti 
Nessun cambiamento al protocollo può essere effettuato senza averlo preventivamente sottoposto al 
Comitato del centro coordinatore (e locale/di riferimento) per opportuno parere e/o presa d’atto. 
 
Data Quality Assurance 
Il promotore è responsabile dell'implementazione e del mantenimento dei sistemi di controllo di qualità per 
garantire che lo studio sia condotto e che i dati siano generati, documentati (registrati) e riportati in 
conformità con il protocollo, con le GCP ed i requisiti normativi applicabili. Il promotore potrà eseguire un 
monitoraggio per verificare la conduzione dello studio, compreso un monitoraggio dei dati per verificare 
l’aderenza al protocollo e la correttezza delle informazioni raccolte. 
 
Consenso informato 
Il ricercatore responsabile dello studio e/o un Suo delegato dovrà ottenere il consenso informato (ICF) scritto 
da parte delle partecipanti (e/o dalla persona che acconsente a nome del soggetto) prima di attivare qualsiasi 
procedura ad esso relativa. 
Tutti gli ICF firmati (e compilati in ogni parte secondo quanto opportuno), devono essere conservati tra la 
documentazione dello studio presso ogni centro secondo le modalità e le tempistiche previste dalla 
normativa e dalle disposizioni vigenti in materia.  
Il modulo di consenso originale firmato e datato dal soggetto interessato e/o dalla persona che acconsente 
a nome del soggetto deve essere conservato nei fascicoli di studio dello sperimentatore presso il centro di 
riferimento.  
La documentazione che il processo di consenso informato e la sottoscrizione della relativa dichiarazione 
consenso informato è avvenuto prima dell'ingresso della paziente nello studio e dell’attivazione di qualsiasi 
procedura ad esso relativa deve essere registrata nei documenti di origine del soggetto. 
 
Revoca consenso 
I soggetti interessati hanno il diritto di revocare il consenso alla partecipazione allo studio rilasciato in ogni 
momento e per qualsiasi motivo.  
In tal caso non saranno raccolti ulteriori dati relativi alle partecipanti, fermo restando l’utilizzo di quelli 
precedentemente raccolti al fine di non pregiudicare i risultati della ricerca; la revoca del consenso alla 

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partecipazione allo studio non pregiudica infatti la liceità del trattamento svolto sulla base del consenso 
precedentemente prestato e avrà come unico effetto la cessazione del trattamento dei dati personali 
dell’interessato per il futuro. 
 
Confidenzialità dei dati 
Il personale coinvolto nella conduzione del presente studio garantirà il rispetto della confidenzialità dei dati 
di tutti le pazienti incluse/arruolate. 
Saranno seguite le regole dettate dal Regolamento Europeo 2016/679, noto come GDPR (General Data 
Protection Regulation) e dal Codice Privacy e ss.mm.ii. per la protezione degli individui in relazione alla 
gestione dei dati personali ed alla libera circolazione degli stessi. Gli sperimentatori dovranno garantire che 
sia mantenuto il rispetto della riservatezza delle pazienti. Sulle CRF e sugli altri documenti la paziente sarà 
identificata mediante un codice univoco. 
In accordo con quanto prescritto dalla legislazione italiana e dalle linee guida ICH/GCP, gli sperimentatori 
consentiranno a rappresentanti delle agenzie regolatorie e del Comitato Etico, del Promotore e/o agli addetti 
al monitoraggio opportunamente autorizzati, accesso diretto per la revisione della documentazione originale 
delle pazienti, per verificare il rispetto delle procedure e la veridicità dei dati. 
 
 
Raccolta e gestione dati 
Ad ogni paziente sarà assegnato un codice identificativo le cui modalità saranno definite dal promotore/PI 
principale dello studio; solo il ricercatore responsabile dello studio presso il centro ed i suoi collaboratori, 
nonché il personale e/o addetti al monitoraggio/verifiche opportunamente autorizzati, saranno in grado di 
risalire all’identità dei soggetti arruolati/reclutati.  
Saranno adottate tecniche di cifratura/codici identificativi o di pseudonimizzazione che non renderanno 
direttamente riconducibili i dati ai soggetti interessati, permettendo di identificare questi ultimi solo in caso 
di necessità. 
I dati (comprese le immagini radiologiche) saranno raccolti, conservati, utilizzati, trattati da parte del 
personale autorizzato nonché trasmessi al promotore/coordinatore e/o coloro che collaborano nello 
svolgimento dello studio, secondo le modalità e le tempistiche vigenti e definite al riguardo, garantendone 
la qualità, l’integrità, la sicurezza, la disponibilità e la tracciabilità, sotto la responsabilità del PI locale, facendo 
in modo che venga sempre assicurato il rispetto e la conformità con quanto richiesto dalla normativa per il 
trattamento dei dati personali e/o da tutta la normativa di riferimento vigente. 
È responsabilità del ricercatore/PI locale dello studio far sì che i dati siano raccolti in modo appropriato e 
completo. 
L’accesso ai sistemi informatici ed ai locali ove essi sono custoditi/trattati sarà̀ controllato mediante idonee 
misure di sicurezza e possibile solo al personale autorizzato ed opportunamente identificato.  
Tutte le informazioni raccolte, così come i risultati delle analisi condotte, saranno trattate/trattati con la 
massima riservatezza.  
Il Promotore/centro adotterà opportune misure tecniche ed organizzative per garantire un livello adeguato 
di sicurezza dei dati trattati nell’ambito dello studio, nonché specifiche misure ed accorgimenti tecnici per 
incrementare lo stesso e per prevenire la diffusione dei dati personali o il loro utilizzo da parte di soggetti 
non autorizzati. 
 
I dati, il materiale e la documentazione relativa allo studio saranno conservati da parte del Promotore/centro, 
ognuno secondo propria competenza, per il periodo di tempo necessario per conseguire le finalità dello 
studio conformemente a quanto stabilito dalla normativa e dai regolamenti che disciplinano la materia (per 
un periodo di 5 anni dalla conclusione dello studio o per un periodo più lungo, secondo quanto stabilito dalle 
leggi e/o dai regolamenti applicabili) e/o per eventuale riuso per finalità di ricerca scientifica, conformemente 
a quanto stabilito dalla normativa e dai regolamenti che disciplinano la materia, secondo modalità tali da 
garantirne comunque la riservatezza e la sicurezza delle informazioni contenute. 
Al termine del periodo di conservazione i dati personali saranno cancellati/anonimizzati, a condizione che 
non sussistano ulteriori obblighi di legge; potranno essere conservati per periodi più lunghi esclusivamente 
a fini di archiviazione nel pubblico interesse, di ricerca scientifica o storica o a fini statistici, fatta salva 
l'attuazione di misure tecniche e organizzative adeguate richieste dal GDPR/della normativa applicabile a 
tutela dei diritti e delle libertà del soggetto interessato. 

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Il Titolare potrà conservare i dati illimitatamente ma unicamente previo processo di anonimizzazione che non 
consenta in alcun modo di rendere identificato o identificabile ogni singolo arruolato/interessato. 
Infine, ad ogni Titolare dello studio spetteranno tutti e ciascuno gli adempimenti nascenti dalla normazione 
europea ed italiana in tema di tutela dei dati personali, ivi inclusi i provvedimenti del Garante per la 
protezione dei dati personali. 
 
 
Proprietà dei dati 
Il Promotore è proprietario esclusivo di tutti i dati e le informazioni derivanti dallo studio, inclusi risultati, 
scoperte, know-how e simili.  
 
Uso e pubblicazione dati 
I risultati principali dello studio saranno pubblicati su riviste nazionali e/o internazionali e potranno essere 
presentati in convegni scientifici, studi statistici, pubblicazioni scientifiche, in tabelle e grafici, ecc. in forma 
aggregata ed anonima, riferiti a gruppi di persone e mai a singoli individui. 
Ad ogni centro partecipante sarà garantita visibilità proporzionale alla effettiva partecipazione. 
 
 
 
Bibliografia 
1. Le Donne M, Lentini M, De Meo L, Benedetto V, Mesiti M. Uterine pathologies in patients undergoing 
tamoxifen therapy for breast cancer: ultrasonographic, hysteroscopic and histological findings. Eur J 
Gynaecol Oncol. 2005;26:623–626. 
2. Jordan VC, Assikis VJ. Endometrial carcinoma and tamoxifen: clearing up a controversy. Clin Cancer Res. 
1995;1:467–472. 
3. Dallenbach-Hellweg G, Hahn U. Mucinous and clear cell adenocarcinomas of the endometrium in patients 
receiving antiestrogens (tamoxifen) and gestagens. Int J Gynecol Pathol. 1995;14:7–15. 
4. Fung MF, Reid A, Faught W, et al. Prospective longitudinal study of ultrasound screening for endometrial 
abnormalities in women with breast cancer receiving tamoxifen. Gynecol Oncol. 2003;91:154–159. 
5. Liedman R, Lindahl B, Andolf E, Willen R, Ingvar C, Ranstam J. Disaccordance between estimation of 
endometrial thickness as measured by transvaginal ultrasound compared with hysteroscopy and directed 
biopsy in breast cancer patients 
6. Cohen I, Altaras MM, Shapira J, et al. Time-dependent effect of tamoxifen therapy on endometrial pathology 
in asymptomatic postmenopausal breast cancer patients. Int J Gynecol Pathol. 1996;15:152–157. 
7. LE Donne M, Alibrandi A, Ciancimino L, Azzerboni A, Chiofalo B, Triolo O. Endometrial pathology in breast 
cancer patients: Effect of different treatments on ultrasonographic, hysteroscopic and histological findings. 
Oncol Lett. 2013 Apr;5(4):1305-1310. doi: 10.3892/ol.2013.1156. Epub 2013 Jan 28. PMID: 23599784; 
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8. Saccardi C, Gizzo S, Patrelli TS, Ancona E, Anis O, Di Gangi S, Vacilotto A, D'Antona D, Nardelli GB. Endometrial 
surveillance in tamoxifen users: role, timing and accuracy of hysteroscopic investigation: observational 
longitudinal cohort study. Endocr Relat Cancer. 2013 Jun 24;20(4):455-62. doi: 10.1530/ERC-13-0020. PMID: 
23629476.