A Long-term Extension Study to Evaluate the Safety and Efficacy of OXERVATE® 0.002% (20 mcg/mL) Cenegermin-bkbj Ophthalmic Solution in Patients With Stage 1 Neurotrophic Keratitis Who Enrolled in the DEFENDO Study (NGF0120)
Conditions: Neurotrophic Keratitis
Sponsor: Dompé Farmaceutici S.p.A

D o m p é Pr ot oc ol N G F 0 1 2 2  D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y 2 9 Se p 2 0 2 2.
Pa ge 1 of 5 7
C LI NI C A L S T U D Y P R O T O C O L
Title:
A l o n g-ter m e xte nsi o n st u d y t o e val uate t he safet y a n d 
efficac y of O X E R V A T E 0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) ce ne ger mi n-
b k bj o p ht hal mic s ol uti o n i n patie nts  wit h Sta ge 1
Ne ur otr o p hic K er atitis w h o e nr olle d i n t he D E F E N D O St u d y
S h ort Title:
D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y
St u d y N u m ber:
N G F 0 1 2 2
E u dr a C T N u m ber/I N D:
1 1 5 8 9 2
St u d y Pr o d uct:
N/ A
P h ase of t he st u d y:
I V
Pr ot oc ol V ersi o n -  D at e:  
Versi o n N o. 2. 0 2 9 Se p 2 0 2 2

D o m p é  Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y  2 9 S e p 2 0 2 2. 
 
P a g e 2 of 5 7
C O N T A C T I N F O R M A TI O N
S P O N S O R                                        D o m p é f ar m a c e uti ci  S. p. A.
   
   
   
   
       Vi a  S a nt a  L u ci a  6,  2 0 1 2 2  Mil a n, It al y
 
 
S p o ns o r  C o nt a ct                               
Gl o b al   H e a d  of  M e di c al  Aff airs
M e di c al  E x p e rt                                 
C hi ef  M e di c al  Offi c er
M e di c al  M o nit o r
 
  
 
 
Cli ni c al  T ri al  M a n a g e r 
D o m p é f ar m a c e uti ci  S. p. A.
Vi a  S.  M arti n o  1 2,  2 0 1 2 2  Mil a n, It al y 
S A E  R e p o rti n g
Pr es i d e nt  a n d  F o u n d er 
P P D
P P D
P P D
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P P D

D o m p é  Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y  2 9 S e p 2 0 2 2. 
. 
P a g e 3 of 5 7
D o m p é  D r u g  S af et y 
Gl o b al  H e a d  of  P h ar m a c o vi gil a n c e
  
D o m p é  Q u alit y   
H e a d  of  D o m p é  Q u alit y 
Cli ni c al  R es e a r c h  O r g a ni z ati o n
 
 
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
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P P D
P P D

D o m p é Pr ot oc ol N G F 0 1 2 2 D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y 2 9 Se p 2 0 2 2. 
 
Pa ge 4 of 5 7
T A B L E O F C O N T E N T S
1 
S T U D Y S Y N O P SI S ............................................................................................................. 1 0
2 
S C H E D U L E O F E V A L U A TI O N S ...................................................................................... 1 6
3 
B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N ..................................................................................... 1 7
3. 1  
R E L E V A N T  N O N- C LI NI C A L P H A R M A C O L O G Y ....................................................... 1 8
3. 2  
A S U M M A R Y  O F  C LI NI C A L  D A T A ............................................................................... 1 9
3. 3 
S T U D Y R A TI O N A L E ...................................................................................................... 2 0
3. 3. 1  
A L T E R N A TI V E T R E A T M E N T S ..................................................................................................... 2 0
3. 3. 2  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y P R O D U C T .................................................................................... 2 0
4  
O V E R A L L S T U D Y D E SI G N A N D I N V E S TI G A TI O N A L P L A N ...................................... 2 1
4. 1 
S T U D Y  O B J E C TI V E S ..................................................................................................... 2 1
4. 2 
S T U D Y A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E .................................................................... 2 1
4. 3  
O V E R A L L S T U D Y  D E SI G N ........................................................................................... 2 2
5 
S E L E C TI O N O F S T U D Y P O P U L A TI O N .......................................................................... 2 4
5. 1 I N C L U SI O N  C RI T E RI A .................................................................................................. 2 4
5. 2 
E X C L U SI O N C RI T E RI A ................................................................................................. 2 4
5. 3  
A S SI G N M E N T O F P A TI E N T  N U M B E R ......................................................................... 2 4
6 
S T U D Y P R O D U C T ............................................................................................................. 2 5
6. 1  
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y P R O D U C T .................................................................................... 2 5
6. 2 
P RI O R A N D C O N C O MI T A N T M E DI C A TI O N S ......................................................................... 2 5
7 
S T U D Y P R O C E D U R E A N D A S S E S S M E N T S .................................................................... 2 6
7. 1 
S T U D Y  VI SI T S  A N D E X A MI N A TI O N S  A N D T R E A T M E N T  VI SI T S ............................ 2 6
7. 1. 1  
V I SI T 1: 2 4- M O N T H L O N G - TE R M F O L L O W - UP ......................................................................... 2 6

D o m p é  Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y  2 9 S e p 2 0 2 2. 
 
P a g e 5 of 5 7
7. 1. 2   V I SI T 2: 3 0- M O N T H L O N G - TE R M F O L L O W - UP ......................................................................... 2 8
7. 2   E A R L Y WI T H D R A W A L   F R O M S T U D Y
........................................................................ 2 9
7. 3   E N D O F S T U D Y ............................................................................................................... 2 9
8   E N D P OI N T S ....................................................................................................................... 3 0
8. 1  S T U D Y   E N D P OI N T S ....................................................................................................... 3 0
8. 1. 3
S A F E T Y E N D P OI N T S ................................................................................................................... 3 1
9   E V A L U A TI O N  O F  A D V E R S E  E V E N T S  A N D  S A F E T Y I N F O R M A TI O N ....................... 3 2
9. 1   D E FI NI TI O N S ................................................................................................................. 3 2
9. 2   
M O NI T O RI N G F O R   A D V E R S E   E V E N T S ...................................................................... 3 6
9. 3   R E C O R DI N G ................................................................................................................... 3 6
9. 3. 1  F O L L O W - UP  O F P A TI E N T S  WI T H A D V E R S E E V E N T S .................................................................. 3 7
9. 3. 2   R E L A TI O N S HI P  O F A E S  T O  A M E DI CI N A L P R O D U C T .................................................................. 3 8
9. 3. 3  S E V E RI T Y  O F A E S ...................................................................................................................... 3 8
9. 4  S E RI O U S A D V E R S E   E V E N T   R E P O R TI N G ................................................................... 3 9
9. 4. 1   R E P O R TI N G P R O C E D U R E  F O R IN V E S TI G A T O R S  T O 
D O M P É G L O B A L P H A R M A C O VI GI L A N C E , SA F E T Y , A N D S U R V EI L L A N C E .............................................. 3 9
9. 4. 2   C O N DI TI O N S  T H A T  S H O U L D  N O T   B E  R E P O R T E D  A S S A E S .......................................................... 4 0
9. 4. 3   R E P O R TI N G P R O C E D U R E  T O I R B/I E C A N D  T O R E G U L A T O R Y A U T H O RI TI E S  A N D N O TI FI C A TI O N 
T O N D A O R B L A H O L D E R ........................................................................................................................... 4 1
9. 4. 4  P E RI O DI C A L R E P O R TI N G  T O R E G U L A T O R Y A U T H O RI TI E S ........................................................ 4 2
9. 5   A D V E R S E E V E N T S   C A U SI N G   T R E A T M E N T   DI S C O N TI N U A TI O N .......................... 4 2
9. 6   U N M A S KI N G .................................................................................................................. 4 2
1 0  S T A TI S TI C S ..................................................................................................................... 4 3
1 0. 1  S A M P L E SI Z E ............................................................................................................... 4 3
1 0. 2   P A TI E N T P O P U L A TI O N .............................................................................................. 4 3
1 0. 3  S T A TI S TI C A L M E T H O D O L O G Y ................................................................................ 4 3
1 0. 3. 1   D E M O G R A P HI C  A N D  B A S E LI N E  C H A R A C T E RI S TI C S .................................................................  4 3
1 0. 3. 2   A N A L Y SI S  O F  E F FI C A C Y  V A RI A B L E S ........................................................................................ 4 4
1 0. 3. 3   A N A L Y SI S  O F  S A F E T Y  V A RI A B L E S ........................................................................................... 4 4
1 0. 3. 4   M I S SI N G  D A T A (M A N D A T O R Y ) .................................................................................................. 4 4
1 0. 3. 5   C H A N G E S  T O  T H E  S T A TI S TI C A L  P L A N ...................................................................................... 4 4
C CI
C CI
P P D

D o m p é Pr ot oc ol N G F 0 1 2 2 D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y 2 9 Se p 2 0 2 2. 
 
Pa ge 6 of 5 7
1 1 
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S ....................................................................................... 4 5
1 1. 1  
R E G U L A T O R Y B O D Y  A P P R O V A L ............................................................................. 4 5
1 1. 2 I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D  A N D I N D E P E N D E N T E T HI C S  C O M MI T T E E  . 4 5
1 1. 3 
E T HI C A L C O N D U C T  O F T H E S T U D Y ........................................................................ 4 5
1 1. 4 
P A TI E N T I N F O R M A TI O N  A N D  C O N S E N T ................................................................ 4 5
1 1. 5  
C O N FI D E N TI A LI T Y ..................................................................................................... 4 6
1 1. 6  
C O M P E N S A TI O N F O R  M E DI CI N E-I N D U C E D I N J U R Y  A N D I N D E M NI FI C A TI O N 4 6
1 2  
D A T A H A N D LI N G A N D R E C O R D K E E PI N G ................................................................ 4 7
1 2. 1  
C A S E  R E P O R T F O R M S ................................................................................................ 4 7
1 2. 2  
D A T A M A N A G E M E N T ................................................................................................. 4 7
1 3 
S T U D Y M A N A G E M E N T .................................................................................................. 4 8
1 3. 1  
M O NI T O RI N G  A N D  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E ............................................................. 4 8
1 3. 2  
A C C E S S T O  R E C O R D S ................................................................................................. 4 8
1 3. 3  
A U DI T A N D I N S P E C TI O N ............................................................................................ 4 8
1 3. 4 
P R O T O C O L A M E N D M E N T S ....................................................................................... 4 8
1 3. 5  
DI S C O N TI N U A TI O N O F T H E S T U D Y ......................................................................... 4 9
1 3. 6 
S T U D Y R E P O R T  A N D P U B LI C A TI O N S ...................................................................... 4 9
1 4  
R E F E R E N C E S .................................................................................................................. 5 0
1 5  
A P P E N DI C E S ................................................................................................................... 5 2
1 5. 1 
A P P E N DI X 1- S P O N S O R A P P R O V AL P A G E........................................................................... 5 3
1 5. 2 
A P P E N DI X 2- I N V E S TI G A T O R’ S SI G N A T U R E P A G E............................................................... 5 4
1 5. 3 
A P P E N DI X 3- O X E R V A T E ™ 0. 0 0 2 % ( 2 0  M C G/ ML) C E N E G E R MI N- B K BJ O P H T H AL MI C S OL U TI O N
P A C K A G E I N S E R T.................................................................................................................. ...... 5 5
1 5. 4 
A P P E N DI X 4-  M A C KI E CL A S SI FI C A TI O N .............................................................................. 5 7

D o m p é Pr ot oc ol N G F 0 1 2 2  D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y 2 9 Se p 2 0 2 2.
Pa ge 7 of 5 7
LI S T O F T A B L E S
T A B L E 1  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S 
  8
T A B L E 2 
S C H E D U L E O F E V A L U A TI O N S 
1 6
LI S T O F FI G U R E S
FI G U R E 1 
S T U D Y S C H E M A TI C 
2 3

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 8 of 5 7
T a bl e  1   List  of  A b b r e vi ati o n s  a n d  D efi niti o ns  of  T e r ms
A D R
A d v ers e  Dr u g  R e a cti o n
A E
A d v ers e  E v e nt
A E SI
A d v ers e  E v e nt  of  S p e ci al I nt er est
B C D V A   
B est  C orr e ct e d  Dist a n c e  Vis u al  A c uit y
B L A
Bi ol o gi cs  Li c e ns e  A p pli c ati o n
C F R
C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o ns
C R A
Cli ni c al  R es e ar c h  Ass o ci at e
C R F
C as e  R e p ort  F or m
C R O
C o ntr a ct  R es e ar c h  Or g a ni z ati o n
D H H S
D e p art m e nt  of  H e alt h  a n d  H u m a n  S er vi c es
D S U R
D e v el o p m e nt  S af et y  U p d at e  R e p ort
e C R F
El e ctr o ni c  C as e  R e p ort  F or m
E D C
El e ctr o ni c  D at a  C a pt ur e
E T D R S
E arl y  Tr e at m e nt  Di a b eti c  R eti n o p at h y  St u d y
F A S
F ull  A n al ysis  S et
F D A
F o o d  a n d  Dr u g  A d mi nistr ati o n
G C P
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e
G P S 2
Gl o b al  P h ar m a c o vi gil a n c e,  S af et y  a n d  S ur v eill a n c e
HI P A A
H e alt h I ns ur a n c e  P ort a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct
I C F
I nf or m e d  C o ns e nt  F or m
I C H
I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o ni z ati o n
I D E E L
I m p a ct  of  Dr y  E y e  o n  E v er y d a y  Lif e
I E C
I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e
I N D
I n v esti g ati o n al  N e w  Dr u g
I R B
I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d
L N G F R
L o w- Affi nit y  N er v e  Gr o wt h  F a ct or  R e c e pt or
L o g  M A R   
L o g arit h m  of t h e  Mi ni m u m  A n gl e  of  R es ol uti o n
m c g/ m L
Mi cr o gr a m  p er  millilit er
m N G F
M uri n e   N er v e  Gr o wt h  F a ct or
M O P
M a n u al  of  Pr o c e d ur es
N G F
N er v e  Gr o wt h  F a ct or
C CI
C CI
C CI

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 9 of 5 7
N K
N e ur otr o p hi c  K er atitis/ K er at o p at h y
P 7 5 N T R  
P 7 5  N e ur otr o p hi n  R e c e pt or
P E D
P ersist e nt  E pit h eli al  D ef e ct
PI D
P ati e nt I d e ntifi c ati o n
PI
Pri n ci p al I n v esti g at or
r h N G F
R e c o m bi n a nt  H u m a n  N er v e  Gr o wt h  F a ct or
S A E
S eri o us  A d v ers e  E v e nt
S A P
St atisti c al  A n al ysis  Pl a n
S L E
Slit- L a m p  E x a mi n ati o n
S U S A R
S us p e ct e d  U n e x p e ct e d  S eri o us  A d v ers e  R e a cti o n
T F B U T
T e ar  Fil m  Br e a k  U p  Ti m e
Tr k A
Tr o p o m y osi n  R e c e pt or  Ki n as e  A
C CI
C CI

D o m p é Pr ot oc ol N G F 0 1 2 2  D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y 2 9 Se p 2 0 2 2.
Pa ge 1 0 of 5 7
1 
S T U D Y S Y N O P SI S 
C LI NI C A L S T U D Y S Y N O P SI S: 
St u d y N u m ber 
N G F 0 1 2 2
Title of St u d y 
A l o n g-ter m e xte nsi o n st u d y t o e val uate t he safet y a n d 
efficac y of O X E R V A T E ™0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) ce ne ger mi n-
b k bj o p ht hal mic s ol uti o n i n patie nts wit h Sta ge 1 
Ne ur otr o p hic Keratitis w h o were e nr olle d i n t he D E F E N D O 
St u d y
S h ort Title
D E F E N D O L o n g- Ter m F oll o w- u p St u d y
E u dr a C T N°/I N D 
1 1 5 8 9 2
St u d y Ce nters ( C o u ntr y) 
4  U S St u d y Ce nters
De vel o p me nt P h ase 
I V
St u d y O bjecti ves
Pri m ar y O bjecti ve
T he pri mar y o bjecti ves are t o e val uate t he l o n g-ter m safet y 
a n d efficac y ( heali n g) of O X E R V A T E ™0. 0 0 2 % ( 2 0 
mc g/ m L) ce ne ger mi n- b k bj o p ht hal mic s ol uti o n i n Sta ge 1 
Ne ur otr o p hic Keratitis ( N K) patie nts w h o e nr olle d i n t he 
D E F E N D O St u d y.
Sec o n d ar y O bjecti ve
T he sec o n dar y o bjecti ves are t o e val uate t he l o n g-ter m 
efficac y of O X E R V A T E ™0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) ce ne ger mi n-
b k bj o p ht hal mic s ol uti o n i n ter ms of C or neal Se nsiti vit y, 
Sc hir mer I Test, Tear Fil m Brea k U p Ti me ( T F B U T), Best 
C orrecte d Dista nce Vis ual Ac uit y ( B C D V A), a n d Q ualit y of 
Life at 2 4 a n d 3 0  m o nt hs.

D o m p é  Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y  2 9 S e p 2 0 2 2. 
 
P a g e 1 1 of 5 7
A d diti o n al  O bj e cti v es (sit e s p e cifi c)
T h e  a d diti o n al  o bj e cti v es  at  c ert ai n sit es ar e t o  e v al u at e t h e 
l o n g-t er m  effi c a c y  of  O X E R V A T E
c e n e ger mi n- b k bj  o p ht h al mi c s ol uti o n i n t er ms  of  c o nf o c al 
 
D esi g n  a n d  M et h o d ol o g y 
T his  cli ni c al st u d y  will  b e  a  m ulti- c e nt er,  o p e n l a b el, l o n g-
t er m f oll o w- u p st u d y  of t h e  p ati e nts  w h o  w er e  e nr oll e d i n t h e 
D E F E N D O  St u d y  w h o  h a d  St a g e  1  N e ur otr o p hi c  K er atitis 
( N K)  w h o  w er e tr e at e d  wit h   O X E R V A T E™  0. 0 0 2 % ( 2 0 
m c g/ m L)  c e n e g er mi n- b k bj  o p ht h al mi c s ol uti o n. 
T h e  D E F E N D O  L o n g- T e r m  F oll o w- u p  St u d y  will  h a v e 
f oll o w- u p  wit h t h e  p ati e nts  at  m o nt h  2 4  a n d  3 0  p ost-
t r e at m e nt i n t h e  D E F E N D O  St u d y: All  p ati e nts  will  b e 
e v al u at e d i n  a r e al- w orl d s etti n g p ost t h e  e nr oll m e nt i n t h e 
D E F E N D O  St u d y t hr o u g h  3 0  m o nt hs.  P ati e nts  will  b e tr e at e d 
p er st a n d ar d  of  c ar e  as  d et er mi n e d  b y t h e I n v esti g at or 
  
T h e  ori gi n al  D E F E N D O  St u d y  d ur at i o n  w as f or  a t ot al  of  3 4 
w e e ks:  a s cr e e ni n g  p eri o d  of  2  w e e ks, f oll o w e d  b y  e nr oll m e nt 
i n  8  w e e ks  of  O X E R V A T E ™ tr e at m e nt  a n d  a n  Off-
Tr e at m e nt  F oll o w- U p  of  6  m o nt hs.  
Aft er   c o m pl eti n g  e nr oll m e nt  i n  t h e   ori gi n al  
D E F E N D O  St u d y,  p ati e nts  w ill  b e i n vit e d t o  e nt er t h e 
D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y ( all st a n d ar d 
of   c ar e  is   p er mitt e d).   T w o  ( 2)   a d diti o n al  l o n g-t er m  
f oll o w- u p   visits  will   o c c ur  at   2 4-  a n d  3 0- m o nt hs t o 
e v al u at e l o n g-t er m  cli ni c al  o ut c o m es. 
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C C
C CI

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 1 2 of 5 7
All  p ati e nts  e nr oll e d i n t h e   D E F E N D O  St u d y  w h o  ar e  n ot 
m e eti n g  e x cl usi o n  crit eri a a n d/ or  ar e  n ot l ost t o f oll o w- u p 
will  b e eli gi bl e f or t h e  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p 
St u d y.
D uri n g t h e  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y, t h e 
p ati e nts  m a y  b e tr e at e d  at t h e  p h ysi ci a n’s  dis cr eti o n.  A n y 
c o n c o mit a nt tr e at m e nt  m ust  b e  d o c u m e nt e d. If  w arr a nt e d f or 
p ati e nt  s af et y, t h e I n v esti g at or  m a y  el e ct t o s e e t h e  p ati e nt  at 
a n  U ns c h e d ul e d  Visit(s) t o  e v al u at e t h e  p ati e nt.
N u m b e r  of  P ati e nts 
U p t o  3 7
M ai n  C rit e ri a f o r 
I n cl usi o n/ E x cl usi o n 
I n cl usi o n  C rit e ri a - T o  b e  eli gi bl e f or i n cl usi o n i nt o t his 
st u d y,  e a c h  p ati e nt  m ust f ulfil t h e f oll o wi n g i n cl usi o n  crit eri a: 
1.  Pr e vi o usl y  e nr oll e d i n t h e   D E F E N D O  St u d y.  
2.  S atisf y  all I nf or m e d  C o ns e nt r e q uir e m e nts.
T h e  p ati e nt  a n d/ or  his/ h er l e g al r e pr es e nt ati v e  h as 
r e a d, si g n e d,  a n d  d at e d t h e I R B  a p pr o v e d I nf or m e d 
C o ns e nt  d o c u m e nt  b ef or e  a n y st u d y-r el at e d 
pr o c e d ur es  ar e  p erf or m e d.
3.   M ust  h a v e t h e  a bilit y  a n d  willi n g n ess t o  c o m pl y  wit h 
st u d y  pr o c e d ur es.
E x cl usi o n  C rit e ri a - P ati e nts  w h o  m e et  a n y  of t h e f oll o wi n g 
crit eri a  ar e  N O T  eli gi bl e f or i n cl usi o n i n t h e st u d y:
1.  P arti ci p ati n g i n  a n ot h er st u d y t h at i n v ol v es tr e ati n g 
t h e st u d y  e y e.
a.  P arti ci p ati o n i n  n o n- o c ul ar st u di es is 
a c c e pt a bl e  pr o vi d e d t h at t h e tr e at m e nt is  n ot 
c o nsi d er e d t o  b e  c o nf o u n di n g  wit h t h e 
D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y, i n 
t h e  o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or.
D u r ati o n  of  T r e at m e nt 
N o st u d y tr e at m e nt  will  b e  pr o vi d e d
R ef e r e n c e  p r o d u ct,  D os a g e 
a n d  M o d e  of  A d mi nist r ati o n 
N/ A

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 1 3 of 5 7
Effi c a c y  E n d p oi nts
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  h a v e c or n e al  e pit h eli al 
h e ali n g  at  2 4   m o nt hs  a n d 3 0   m o nt hs of t h e l o n g-t er m 
f oll o w- u p. 
o
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  h a d  c or n e al 
e pit h eli al  h e ali n g  at  w e e k- 8 i n t h e  D E F E N D O 
St u d y,  w h o  m ai nt ai n  h e ali n g  at  m o nt h  2 4 a n d 
m o nt h  3 0 of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p. 
o
P er c e nt a g e of  p ati e nts  w h o  di d  n ot  h a v e  c or n e al 
e pit h eli al  h e ali n g  at  w e e k- 8 i n t h e  D E F E N D O 
St u d y  w h o  h a v e a  h e al e d  c or n e al  e pit h eli u m  at 
m o nt h  2 4 a n d  m o nt h  3 0 of t h e l o n g-t er m 
f oll o w- u p.
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  a c hi e v e d  a n 
i m pr o v e m e nt i n  c or n e al s e nsiti vit y  at  2 4   m o nt hs  a n d 
3 0   m o nt hs  of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p.
o
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  a c hi e v e d  a n 
i m pr o v e m e nt i n  c or n e al s e nsiti vit y  at  w e e k- 8 i n 
t h e  D E F E N D O  St u d y  w h o still  h a v e 
i m pr o v e m e nt i n  c or n e al s e nsiti vit y  at  2 4
m o nt hs  a n d  3 0   m o nt hs of t h e l o n g-t er m f oll o w-
u p.
o
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  di d  n ot  a c hi e v e  a n 
i m pr o v e m e nt i n  c or n e al s e nsiti vit y i n t h e 
D E F E N D O  St u d y  w h o  h a v e i m pr o v e m e nt i n 
c or n e al s e nsiti vit y  at  2 4   m o nt hs  a n d  3 0   m o nt hs 
of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p.
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e  D E F E N D O 
St u d y i n  S c hir m er I s c or es  at  2 4   m o nt hs  a n d  3 0
m o nt hs  of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p.
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e  D E F E N D O 
St u d y i n  T F B U T  at  2 4   m o nt hs  a n d  3 0   m o nt hs  of t h e 
l o n g-t er m f oll o w- u p. 
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e  D E F E N D O 
St u d y i n  B C D V A  at  2 4  m o nt hs  a n d  3 0  m o nt hs of t h e 
l o n g-t er m f oll o w- u p. 

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 1 4 of 5 7
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  a c hi e v e d  a  1 5-l ett er 
i m pr o v e m e nt i n  B C D V A  at  2 4  m o nt hs  a n d  3 0 
m o nt hs c o m p ar e d t o t h e   B as eli n e  Visit  a n d  W e e k  8 
of t h e  D E F E N D O  St u d y.
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e  D E F E N D O 
St u d y i n  q u alit y  of lif e  as  m e as ur e d  wit h t h e I m p a ct 
of  Dr y  E y e  o n  E v er y d a y  Lif e (I D E E L) at  2 4  m o nt hs 
a n d  3 0  m o nt hs of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p.
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e  D E F E N D O 
St u d y i n  q u alit y  of lif e  as  m e as ur e d  wit h t h e   E Q- 5 D-
5 L  at  2 4  m o nt hs  a n d  3 0  m o nt hs of t h e l o n g-t er m 
f oll o w- u p.
A d diti o n al  O bj e cti v es ( At  S el e ct e d  Sit es) 
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e  D E F E N D O 
St u d y i n  c or n e al  n er v e str u ct ur e ( d e nsit y, l e n gt h, 
n er v e  d e nsit y, t ort u osit y)  wit h  c o nf o c al  mi cr os c o p y 
at  2 4  m o nt hs  a n d  3 0  m o nt hs of t h e l o n g-t er m f oll o w-
u p. 
D E F E N D O  St u d y i n  e pit h eli al t hi c k n ess  wit h 
S af et y  M e as u r es 
A d v ers e  E v e nt  M o nit ori n g.
Slit- L a m p  E x a mi n ati o n r es ults.
E xt er n al  O c ul ar  E x a mi n ati o n r es ults.  
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C
C CI
C CI
C CI
C CI

D o m p é Pr ot oc ol N G F 0 1 2 2  D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y 2 9 Se p 2 0 2 2.
Pa ge 1 5 of 5 7
St atistic al Met h o ds
T he sa m ple size f or t his st u d y is n ot base d o n h y p ot hesis-
testi n g  a n d  p o wer  c o nsi derati o ns  b ut is  deter mi ne d  b y  t he  
n u m ber  of  patie nts  fr o m  t he  D E F E N D O  St u d y  w h o  will  
r oll o ver t o t he D E F E N D O L o n g- Ter m F oll o w- u p St u d y. T he 
D E F E N D O St u d y e nr olle d a t otal of 3 7 patie nts. 
T he F ull A nal ysis Set ( F A S) will c o nsist of all patie nts w h o 
are e nr olle d ( wit h si g ne d a n d date d I C) i n t he D E F E N D O 
L o n g- Ter m  F oll o w- u p  St u d y .  T he  F A S  p o p ulati o n  will  be  
use d f or t he prese nti n g efficac y a n d safet y res ults.
A p pr o priate descri pti ve statistics will be pr o d uce d acc or di n g 
t o t he nat ure of t he varia ble. F or c o nti n u o us data, n u m ber of
o bser vati o ns,  mea n,  sta n dar d  de viati o n,  me dia n,  ra n ge  
( mi ni m u m a n d  ma xi m u m) a n d 9 5 % c o nfi de nce i nter vals will 
be prese nte d. F or cate g orical data, fre q ue nc y distri b uti o ns a n d 
perce nta ges  wit h  e xact  9 5 %  c o nfi de nce  i nter vals
will  be  
prese nte d.
Baseli ne  de m o gra p hic  a n d  bac k gr o u n d  varia bles  will  be  
s u m marize d base d u p o n t he data ori gi nall y c ollecte d i n t he 
D E F E N D O St u d y. T he n u m ber of patie nts w h o e nr oll i n t he 
D E F E N D O L o n g- Ter m F oll o w- u p St u d y a n d t he n u m ber a n d 
perce nta ge of patie nts w h o reac h 2 4 m o nt hs a n d 3 0 m o nt hs of 
t he  l o n g-ter m  f oll o w- u p  will  be  prese nte d al o n g  wit h  t he  
fre q ue nc y a n d perce nta ge of patie nts w h o wit h dra w.
Efficac y e n d p oi nts will be a nal yze d at eac h a vaila ble ti me 
p oi nt b y a p pr o priate i nfere ntial tests vers us baseli ne a n d/ or 
wee k  8.  All  tests  will  be  descri pti ve  i n  nat ure,  n o  f or mal  
h y p ot hesis test will be c o n d ucte d.
A d verse e ve nts ( A Es) will be c o de d b y preferre d ter m a n d 
s yste m or ga n  class usi n g  t he  latest  versi o n of t he  Me dical 
Dicti o nar y f or Re g ulat or y Acti vities a n d will be s u m marize d 
o verall. 

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 1 6 of 5 7
2  
S C H E D U L E  O F  E V A L U A TI O N S
T a bl e  2  S c h e d ul e  of  E v al u ati o ns
Visit  1
Visit  2
2 4- 2 7  M o nt hs
3 0- 3 3   M o nt hs
P r o c e d u r es
2 4- M o nt h  St u d y  Visit
3 0- M o nt h  St u d y  Visit / 
E n d  of  St u d y
I n cl usi o n/ E x cl usi o n  Crit eri a
X
I C F/ HI P A A
X
R e c or d  A Es
X
X
Pri or  a n d  C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns
X
X
I D E E L
X
X
E Q- 5 D- 5 L
X
X
B C D V A
X
X
E xt er n al  O c ul ar  E x a mi n ati o n
X
X
Slit- L a m p  E x a mi n ati o n
X
X
C or n e al  P h ot o gr a p h y  Wit h o ut 
Fl u or es c ei n
X 
X
I nstill ati o n  of  Fl u or es c ei n
X
X
T F B U T
X
X
C or n e al  P h ot o gr a p h y  wit h  Fl u or es c ei n 
X
X
C or n e al  S e nsiti vit y  T esti n g
X
X
S c hir m er  T est ( w/ o  A n est h esi a)
X
X
C CI
C CI

D o m p é Pr ot oc ol N G F 0 1 2 2  D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y 2 9 Se p 2 0 2 2.
Pa ge 1 7 of 5 7
3 
B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N
T he D E F E N D O St u d y  w as ai me d at e v al uati n g t he effi cac y a n d saf et y of O X E R V A T E ™
0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) ce ne ger mi n- b k bj o p ht hal mic s ol uti o n a d mi nis tere d 6 ti mes dail y f or 8 
wee ks i n patie nts wit h Sta ge 1 ne ur otr o p hic ker atitis ( N K). 
T he c urr e nt st u d y is a l o n g-ter m st u d y e val ua ti n g t he cli nical o utc o mes of p atie nts at 2 4 
m o nt hs a n d 3 0 m o nt hs after c o m pleti o n of t he  D E F E N D O St u d y.  
N K, als o k n o w n as ne ur otr o p hic kerat o p at h y/ kera titis, is a rare de g e ner ati ve c or neal disease 
ca use d b y a n i m pair me nt of c or neal ner v e i n ner v ati o n lea di n g t o a decr ease or a bse nce i n 
c or neal s e nsati o n. T he c or nea is  a n a vasc ular tiss ue t hat is pr o vi de d wit h t he ric hest 
i n ner vati o n of all b o d y tiss ues via t he tri ge mi nal n er ve. C or neal h y p oest hesia or a nest hesia 
a n d decr eas e d refle x teari n g res ulti n g fr o m i m paire d c or neal i n ner v ati o n ca n lea d t o a c or n eal 
e pit heli o pat h y wit h a s u bse q ue nt brea k d o w n of t h e c or neal e pit heli u m, lea di n g t o p ote ntial 
vis ual i m pair me nt. A b n or mal c or neal se nsati o n a n d e pit helial defects wit h a p o or te n de n c y f or 
s p o nta ne o us heali n g ar e t he pri mar y cli nical ma nif estati o ns of N K, w hic h i ncreas e t he ris k f or 
c or neal c o m plicati o ns ass ociate d wit h visi o n l oss s uc h as a persiste nt e pit helial defect ( P E D), 
ulcerati o n, melti n g, perf orati o n, a n d i nfecti o us ker atitis. N K has bee n di vi d e d i nt o t hree sta ges 
acc or di n g t o t he M ac kie classificati o n sc he m e ( A p pe n di x 4 ) a n d treat me nt rec o m me n dati o ns 
are bas e d o n t he se v erit y of c or neal i n v ol ve me nt. [ 1]
Base d o n t he Mac kie s cal e, Sta ge 1 N K is defi n e d b y t he prese n ce of a n e pit helial d ystr o p h y 
or p u nctate kerat o pat h y a cc o m pa nie d b y c or neal h y p oest hesia. Sta ge 1 N K re q uires 
disc o nti n uati o n of all t o pical me dicati o ns a n d t he a d mi nistrati o n of preser v ati ve-fr ee artificial 
tears ( P F- A T). W hile s o me Sta ge 1 N K patie nts ma y heal,  ma n y cases pr o gress t o Sta ge 2 
N K. Base d o n t he Mac ki e scale, Sta ge 2 N K is de fi ne d b y t he pres e nce of a P E D. T he g oal of 
Sta ge 2 treat me nt is t o a v oi d pr o gressi o n of t he dis ease t o a c or neal ulcer. T he sa me 
t hera pe utic a p pr oac hes as i n Sta ge 1 are use d i n p atie nts wit h Sta ge 2 ofte n acc o m pa ni e d b y 
t he a d diti o n of patc hi n g or t hera pe utic c o ntact le nses a n d t he us e of pr o p h ylactic a nti bi otics t o 
pre ve nt t he ris k of c or neal i nfecti o n. Base d o n t h e Mac kie scale, Sta ge 3 N K is defi ne d b y t he 
prese nce of a c or n eal ulcer, w hic h ma y pr o gr ess t o c or neal melti n g a n d p erf orati o n.  W he n a 
c or neal ulcer d e vel o ps, t hera p y is ai me d at pr o m oti n g c or neal heali n g a n d pre ve nti n g c or n eal 
melti n g or perf or ati o n. S ur gical pr oce d ures at t his sta ge (tars orr ha p h y, fla p pr oce d ur es, a n d 
a m ni otic me m bra ne tra ns pla ntati o n) ca n pr eser v e or rest ore o c ul ar i nte grit y b ut at t he e x pe nse 
of c os metic a p p ear a nce a n d vis ual f u ncti o n. [ 2, 3] As of t o da y, t he o nl y F o o d a n d Dr u g 
A d mi nistrati o n ( F D A) a p pr o ve d p har m ac ol o gi c t h era p y f or t he treat me nt of N K is 

D o m p é Pr ot oc ol N G F 0 1 2 2 D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y 2 9 Se p 2 0 2 2. 
 
Pa ge 1 8 of 5 7
O X E R V A T E ™ 0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) ce ne g er mi n- b k bj o p ht hal mic s ol uti o n, a rec o m bi na nt 
h u ma n ner ve gr o wt h fact or (r h N G F).  [ 4, 5]   
Ner ve gr o wt h fact or ( N G F) is a p ol y pe pti de esse ntial f or t he s ur vi val a n d gr o wt h of 
s y m pat hetic a n d se ns or y ne ur o ns, a n d f or differe ntiati o n of ne ur o ns i n t he ce ntral ner v o us 
s yste m. It bi n ds wit h at least t w o classes of rece pt ors: hi g h-affi nit y tr o p o m y osi n rece pt or 
ki nase A ( Tr k A), a tr a ns me m bra ne t yr osi ne ki nas e, a n d L o w- Affi nit y Ner ve Gr o wt h Fact or 
Rece pt or ( L N G F R), als o k n o w n as p 7 5 ne ur otr o p hi n rece pt or ( p 7 5 N T R).  [ 6, 7]  
N G F a n d its r ece pt ors Tr k A a n d p 7 5 ar e e x pr esse d i n t he a nteri or se g me nt of t he e ye (iris, 
ciliar y b o d y, le ns, c or n ea, a n d c o nj u ncti va), a n d N G F is release d i n t he a q u e o us h u m or. 
Se veral pieces of e x p eri me ntal e vi de nce s u g g es t t hat N G F affects all tiss ues of t he a nteri or 
oc ular se g me nts, pla yi n g a cr uci al r ole i n t he p h ysi o pat h ol o g y of se ver al a nt eri or oc ular 
se g me nt diseases. [ 8, 9]
O X E R V A T E ™ 0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) ce ne g er mi n-b k bj o p ht hal mic s ol uti o n is a r h N G F
a p pr o ve d b y t he F D A i n A u g ust 2 0 1 8, a n d it is i n di cate d f or t h e treat me nt  of N K. Rele va nt 
pre-cli nical, t o xic ol o gical, a n d cli nical data are s u m marize d bel o w a n d ca n be f o u n d i n t he 
Pac ka ge I ns ert ( A p p e n di x 3 ).[ 4]
3. 1  
R E L E V A N T N O N- C LI NI C A L P H A R M A C O L O G Y
B ot h i n vitr o a n d i n vi v o data ill ustrate t he bi ol o gical acti vit y of N G F i n ter ms of ne ur o nal 
gr o wt h a n d diff ere ntiati o n, as well as i n pre v e nti o n of a p o pt osis of reti nal ga n gli o n cells. 
C ult ure d c or neal/li m bal cells of ra b bit res p o n d w e ll t o t he pr oliferati o n sti m ul us i n d uce d b y 
a d di n g r h N G F or M uri ne Ner ve Gr o wt h Fact or ( m N G F) t o t heir c ult ure me dia.  [ 1 0- 1 2]
O X E R V A T E ™ 0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) ce ne g er mi n- b k bj o p ht hal mic s ol uti o n, a r h N G F, is t he 
first F D A- a p pr o v e d p har mac ol o gic treat me nt t hat tar gets t he r o ot pat h o ge n esis of N K.[ 4]
Ce ne ger mi n- b k bj, t he acti ve  i n gre die nt of O X E R V A T E™ 0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) ce ne g er mi n-
b k bj o p ht hal mic s ol uti o n, is str uct urall y i de ntic al t o t he h u ma n ner ve gr o wt h fact or ( N G F) 
pr otei n ma de i n oc ular tiss ues. 
N G F is a n e n d o ge n o us pr otei n i n v ol ve d i n t he differe ntiati o n a n d mai n te n a nce of ne ur o ns, 
w hic h acts t hr o u g h s pecific hi g h-affi nit y (i.e ., Tr k A) a n d l o w- affi nit y (i.e., p 7 5 N T R) ner ve 
gr o wt h fact or rece pt ors i n t he a nteri or se g m e n t of t he e ye t o s u p p ort c or n eal i n ner vati o n a n d 
i nte grit y. E n d o ge n o us N G F is belie ve d t o s u p p ort c or neal i nte grit y t hr o u g h 3 mec ha nis ms:
c or neal i n ner vati o n, cell pr oliferati o n, a n d tear secreti o n (s h o w n i n precli nical m o dels).  [ 1, 2, 8, 
1 3]

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 1 9 of 5 7
3. 2   
A  S U M M A R Y  O F  C LI NI C A L  D A T A 
T h e s af et y, effi c a c y,  a n d  F D A  a p pr o v al  of  O X E R V A T E ™0. 0 0 2 % ( 2 0  m c g/ m L)  c e n e g er mi n-
b k bj  o p ht h al mi c s ol uti o n,  w as  b as e d  u p o n  a t ot al  of  1 5 1  p ati e nts  wit h N K   w h o  c o m pl et e d  o n e 
of t w o,  ei g ht- w e e k, r a n d o mi z e d c o ntr oll e d  m ulti- c e nt er,  d o u bl e- m as k e d st u di es. I n t h e first 
st u d y  c o n d u ct e d i n  E ur o p e,
,  p ati e nts  w er e r a n d o mi z e d i nt o t hr e e 
diff er e nt  gr o u ps.  O n e  gr o u p r e c ei v e d  O X E R V A T E ™0. 0 0 2 % ( 2 0  m c g/ m L) c e n e g er mi n- b k bj 
o p ht h al mi c s ol uti o n,  a s e c o n d  gr o u p r e c ei v e d  1 0   m c g/ m L  c e n e g er mi n,  a n d t h e t hir d  gr o u p 
r e c ei v e d  v e hi cl e.[ 1 4] I n t h e s e c o n d st u d y  c o n d u ct e d i n t h e  U S,  
,  p ati e nts  w er e 
r a n d o mi z e d i nt o t w o  gr o u ps.  O n e  gr o u p  w as tr e at e d  wit h  O X E R V A T E ™0. 0 0 2 % ( 2 0 
m c g/ m L)  c e n e g er mi n- b k bj  o p ht h al mi c s ol uti o n, a n d t h e  ot h er  gr o u p  w as tr e at e d  wit h 
v e hi cl e. [ 1 5] All  e y e  dr o ps i n  b ot h st u di es  w er e  gi v e n si x ti m es  d ail y  at  2- h o ur i nt er v als i n t h e 
aff e ct e d  e y e(s) f or  ei g ht  w e e k s. I n t h e first st u d y,  o nl y  p ati e nts  wit h t h e  dis e as e i n  o n e  e y e 
w er e  e nr oll e d,  w hil e i n t h e s e c o n d st u d y,  p ati e nts  wit h t h e  dis e as e i n  b ot h  e y es  w er e tr e at e d i n 
b ot h  e y es ( bil at er all y), t h e  w ors e  e y e  w as  c o ns i d er e d t h e st u d y  e y e f or effi c a c y  e v al u ati o ns. 
C o m pl et e  c or n e al  h e ali n g ( d efi n e d  as  a bs e n c e  of st ai ni n g  of t h e  c or n e al l esi o n  a n d  n o 
p ersist e nt st ai ni n g i n t h e r est of t h e  c or n e a  at  ei g ht  w e e ks)  w as  d e m o nstr at e d i n  7 2  p er c e nt  of 
p ati e nts tr e at e d  wit h  O X E R V A T E ™0. 0 0 2 % ( 2 0  m c g/ m L)  c e n e g er mi n- b k bj  o p ht h al mi c 
s ol uti o n  c o m p ar e d t o  3 3. 3  p er c e nt  of  p ati e nts ( p< 0. 0 0 1) tr e at e d  wit h  v e hi cl e i n t h e  R E P A R O 
tri al.  F or t h e  U S tri al,  
,  6 5. 2  p erc e nt  of  p ati e nts tr e at e d  wit h  O X E R V A T E ™0. 0 0 2 % 
( 2 0  m c g/ m L)  c e n e g er mi n- b k bj  o p ht h al mi c s ol uti on  c o m p ar e d t o  1 6. 7  p er c e nt  of  p ati e nts 
tr e at e d  wit h  v e hi cl e  h a d c o m pl ete  c or n e al  h e ali n g  at  w e e k- 8. [ 1 4,  1 5]
T h e  d at a fr o m t h es e t w o st u di es   w er e  e n cl os e d i nt o t h e  bi olo gi cs li c e ns e  a p pli c ati o n ( B L A),
a n d t h e  F D A  gr a nt e d t h e  a p pr o v al f or  O X E R V A T E ™0. 0 0 2 % ( 2 0  m c g/ m L)  c e n e g er mi n- b k bj
o p ht h al mi c s ol uti o n f or t h e tr e a t m e nt  of  all st a g es  of  N K.[ 4]
T h e  p h as e I V  D E F E N D O  St u d y i n v ol vi n g  O X E R V A T E ™0. 0 0 2 % ( 2 0  m c g/ m L)  c e n e g er mi n-
b k bj  o p ht h al mi c s ol uti o n  h as si n c e  b e e n  u n d ert a k e n  t o  pr o vi d e  a d diti o n al effi c a c y  a n d s af et y 
i nf or m ati o n r el at e d t o   O X E R V A T E™0. 0 0 2 % ( 2 0  m c g/ m L)  c e n e g er mi n- b k bj  o p ht h al mi c 
s ol uti o n.  T his st u d y e nr oll e d  3 7  St a g e  1  N K  p ati e nts  w h o  w er e tr e at e d  wit h  O X E R V A T E™
0. 0 0 2 % ( 2 0  m c g/ m L)  c e n e g er mi n - b k bj  o p ht h al mi c s ol uti o n  6 ti m es  p er  d a y  at  2- h o ur 
i nt er v als f or  ei g ht   w e e ks.  T h e  D E F E N D O  St u d y r ep ort e d  3 3  pr o b a bl e  a n d  2 0  p ossi bl e  a d v ers e 
e v e nts ( A Es) t h at  w er e  d et er mi n e d t o  b e  r el at e d t o t h e  St u d y  Pr o d u ct;  h o w e v er,  o nl y  3 
p ati e nts  dis c o nti n u e d t h e st u d y  b e c a us e  of t h e A Es t h e y  e x p eri e n c e d.  W hil e t h es e d at a  ar e still 
b ei n g  a n al y z e d, t h e  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y is  a  c o nti n u ati o n of t h e 
D E F E N D O  St u d y,  w hi c h  ai ms t o u n d erst a n di n g t h e effi c a c y  a n d s af et y   O X E R V A T E ™
C CI
C CI
C CI

D o m p é Pr ot oc ol N G F 0 1 2 2  D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y 2 9 Se p 2 0 2 2.
Pa ge 2 0 of 5 7
0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) ce ne ger mi n - b k bj o p ht hal mic s ol uti o n at 2 4 a n d 3 0  m o nt hs after t he 
c o m pleti o n of t he D E F E N D O St u d y.    
3. 3 
S T U D Y R A TI O N A L E
T his cli nical st u d y has bee n desi g ne d as a l o n g-ter m f oll o w- u p st u d y t o t he D E F E N D O St u d y
t o u n dersta n d t he l o n g-ter m cli nical o utc o mes of O X E R V A T E™0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) 
ce ne g er mi n- b k bj o p ht hal mic s ol uti o n i n a gr o u p of Sta ge 1 N K patie nts w h o c o m plete t he 
D E F E N D O St u d y. T he pri mar y o bjecti ves are t o e v al uate t he l o n g-ter m saf et y a n d efficac y 
( heali n g) of O X E R V A T E ™ 0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) ce ne g er mi n- b k bj o p ht h al mic s ol uti o n i n 
Sta ge 1 N K patie nts w h o e nr olle d i n t he D E F E N D O St u d y.
3. 3. 1  
Alter n ati ve Tre at m e nts
T he o nl y F D A a p pr o ve d pr o d uct f or tr eat me nt of N K is O X E R V A T E™0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) 
ce ne g er mi n- b k bj o p ht hal mic s ol u ti o n.  Alter nati ve n o n-s ur gical treat me nt o pti o ns ma y i ncl u de 
t hera pe utic s oft c o ntact l e nses, s ut ure-l ess a m ni otic me m bra ne, or tars orr h a p h y.
3. 3. 2  
Descri pti o n of t he St u d y Pr o d uct
N o St u d y Pr o d uct will be use d.

D o m p é  Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y  2 9 S e p 2 0 2 2. 
 
P a g e 2 1 of 5 7
4   
O V E R A L L  S T U D Y  D E SI G N  A N D I N V E S TI G A TI O N A L  P L A N 
4. 1  S T U D Y  O B J E C TI V E S    
 
P ri m a r y  O bj e cti v e
T h e  pri m ar y  o bj e cti v es  ar e t o  e v al u at e t h e l o n g-t er m s af et y  a n d  effi c a c y  of  O X E R V A T E™
0. 0 0 2 % ( 2 0  m c g/ m L)  c e n e g er mi n- b k bj  o p ht h al mi c s ol uti o n i n  St a g e  1  N K  p ati e nts  w h o 
e nr oll e d i n t h e  D E F E N D O  St u d y.  
S e c o n d a r y  O bj e cti v e
T h e s e c o n d ar y  o bj e cti v es  ar e t o  e v al u at e t h e l o n g-t er m  effi c a c y  of  O X E R V A T E ™  0. 0 0 2 % ( 2 0 
m c g/ m L)  c e n e g er mi n- b k bj  o p ht h al mi c s ol uti o n i n t er ms  of  C or n e al  S e nsiti vit y,  S c hir m er I 
T est,  T e ar  Fil m  Br e a k  U p  Ti m e ( T F B U T),  B est   C orr e ct e d  Dist a n c e  Vis u al  A c uit y ( B C D V A), 
a n d  Q u alit y  of  Lif e  at  2 4  m o nt hs  a n d  3 0  m o nt hs. 
4. 2
S T U D Y  A D MI NI S T R A TI V E  S T R U C T U R E
T his st u d y  will  b e  p erf or m e d  at  4 st u d y  c e nt ers l o c at e d i n t h e  U nit e d  St at es.  At  e a c h st u d y 
c e nt er, t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or ( PI)  will  b e r es p o nsi bl e f or  e ns uri n g t h at t h e i n v esti g ati o n is 
c o n d u ct e d  a c c or di n g t o t h e si g n e d I n v esti g at or   a gr e e m e nt, t h e  pr ot o c ol,  G o o d  Cli ni c al 
Pr a cti c e ( G C P)  g ui d eli n es, a n d l o c al r e g ul ati o ns.  
T h e  PI  at  e a c h st u d y  c e nt er  will  b e r es p o nsi bl e  f or t h e  m a n a g e m e nt of t h e st u d y,  w hi c h  will 
c o nsist  of  m ai nt ai ni n g t h e st u d y fil e  a n d t h e  p ati e nt r e c or ds,  c orr es p o n di n g  wit h t h e 
I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d (I R B)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e (I E C),  c o m pl eti n g t h e  c as e 
r e p ort f or ms ( C R Fs)  a n d r e p orti n g  S eri o us  A d v ers e  E v e nts ( S A E) ( or  ot h er i m p ort a nt 
A d v ers e  E v e nts ( A E)  as s p e cifi e d i n S e cti o n  9. 4 )  wit hi n  2 4  h o urs  of i niti al  a w ar e n ess.  
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI

D o m p é Pr ot oc ol N G F 0 1 2 2  D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y 2 9 Se p 2 0 2 2.
Pa ge 2 2 of 5 7
T he PI is r es p o nsi ble f or s u per visi n g a n y i n di vi d ual or part y t o w h o m t he I n vesti gat or 
dele gates st u d y rel ate d d uties a n d f u ncti o ns c o n d uc te d at t he st u d y site. If t he 
I n v esti gat or/I nstit uti o n retai ns t he ser vices of a n y i n di vi d ual or part y t o perf or m st u d y-relate d 
d uties a n d f u ncti o ns, t he I n v esti gat or/I nstit uti o n s h o ul d e ns ure t his i n di vi d ual, or part y is 
q ualifie d t o perf or m t h ose st u d y-relate d d uties a n d f u nc ti o ns a n d s h o ul d i m ple me nt 
pr oce d ur es t o e ns ur e t he i nte grit y of t he st u d y-relate d d uties a n d f u nc ti o ns perf or me d a n d a n y 
data ge nerate d.
4. 3  
O V E R A L L S T U D Y D E SI G N 
T his cli nical st u d y will be a m ulti-ce nter, o pe n la b el, l o n g-ter m f oll o w- u p st u d y of t he 
patie nts w h o wer e e nr oll e d i n t he D E F E N D O St u d y.
T he D E F E N D O L o n g- Ter m F oll o w- u p St u d y  will ha ve  f oll o w- u p wit h t he patie nts at m o nt hs
2 4- 3 0. All patie nts will be e val ua t e d i n t he real- w orl d setti n g p ost t he 6- m o nt h off treat me nt 
f oll o w u p of t he D E F E N D O St u d y t hr o u g h 3 0  m o nt hs. Patie nt will be  treate d per sta n d ar d of 
care as deter mi ne d b y t he I n v esti gat or a n d will d oc u me nt t o pical o p ht hal mic me dicati o ns. T he 
ori gi nal D E F E N D O St u d y d urati o n was a t otal of  3 4 wee ks: a scree ni n g peri o d of 2 wee ks, 
f oll o we d b y e nr oll me nt i n 8 wee ks of O X E R V A T ET M treat me nt a n d a n Off- Treat me nt 
F oll o w- U p of 6 m o nt hs.
After e nr oll me nt i n t he ori gi nal D E F E N N D O St u d y, patie nts will be i n vite d t o e nter t he
D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y ( all st a n d ar d of c are is per mitt e d). T w o ( 2)
a d diti o nal l o n g-ter m f oll o w- u p visits will occ ur at 2 4- a n d 3 0- m o nt h p ost-treat me nt t o 
e val uate l o n g-ter m cli nical o utc o mes. 
All patie nts e nr olle d i n t he D E F E N D O St u d y t hat are n ot meeti n g e x cl usi o n criteria a n d ar e 
n ot l ost t o f oll o w- u p will be eli gi ble f or t he D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y. 
D uri n g t he D E F E N D O L o n g- Ter m F oll o w- u p St u d y , t he patie nts ma y be tr eate d at t he 
p h ysicia n’s discreti o n. A n y c o nc o mita nt treat me nt m ust be d oc u me nte d. If warr a nte d f or 
patie nt safet y, t he I n v esti gat or ma y elect t o s ee t he patie nt at a n U nsc h e d ule d Visit(s) t o 
e val uate t he p atie nt. 
C or neal heali n g  will be gra de d at a Ce ntral Rea di n g Ce nter per t he R ea di n g Ce nter C harter. 

D o m p é Pr ot oc ol N G F 0 1 2 2  D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y 2 9 Se p 2 0 2 2.
Pa ge 2 3 of 5 7
Fi g ure 1 
St u d y Sc he m atic

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 2 4 of 5 7
5  
S E L E C TI O N  O F  S T U D Y  P O P U L A TI O N
P ati e nts  w h o  w er e  e nr oll e d i n t h e  D E F E N D O  St u d y a n d  w er e  n ot l ost t o f oll o w  u p   will  b e 
e nr oll e d t o  e v al u at e t h e l o n g-t er m s af et y  a n d  effi c a c y  of  O X E R V A T E ™0. 0 0 2 % ( 2 0  m c g/ m L) 
c e n e g er mi n- b k bj  o p ht h al mi c s ol uti o n i n  St a g e  1  N K  p ati e nts.
5. 1  I N C L U SI O N  C RI T E RI A
T o  b e  eli gi bl e f or i n cl usi o n i nt o t his st u d y, e a c h  p ati e nt  m ust f ulfil  t h e f oll o wi n g i n cl usi o n 
crit eri a:
1.  Pr e vi o usl y  e nr oll e d i n t h e  D E F E N D O  St u d y.  
2.  S atisf y  all I nf or m e d  C o ns e nt r e q uir e m e nts. 
T h e  p ati e nt  a n d/ or  his/ h er l e g al r e pr es e n t ati v e  h as r e a d, si g n ed,  a n d  d at e d t h e I R B 
a p pr o v e d I nf or m e d  C o ns e nt  d o c u m e nt  b ef o r e  a n y st u d y-r el at e d  pr o c e d ur es  ar e 
p erf or m e d.
3.   M ust  h a v e t h e  a bilit y  a n d  willi n g n ess t o  c o m pl y  wit h st u d y  pr o c e d ur es.
5. 2   
E X C L U SI O N  C RI T E RI A
P ati e nts  w h o  m e et  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a  ar e  N O T  eli gi bl e f or i n cl usi o n i n t h e st u d y.
1.  P arti ci p ati n g i n  a n ot h er st u d y t h at i n v ol v es tr e ati n g t h e st u d y  e y e.
P arti ci p ati o n i n  n o n- o c ul ar st u di es is  a c c e pt a bl e  pr o vi d e d t h at t h e tr e at m e nt is  n ot 
c o nsi d er e d t o  b e  c o nf o u n di n g  wit h t h e  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y, 
i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or.
5. 3   
A S SI G N M E N T  O F  P A TI E N T  N U M B E R
E a c h  p ati e nt  will  m ai nt ai n t h e st u d y  n u m b e r t h e y  w er e  assi g n e d i n t h e  D E F E N D O  St u d y. 

D o m p é Pr ot oc ol N G F 0 1 2 2  D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y 2 9 Se p 2 0 2 2.
Pa ge 2 5 of 5 7
6 
S T U D Y P R O D U C T
6. 1  
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y P R O D U C T
N o St u d y Pr o d uct  will be a d mi n istere d d uri n g t his st u d y. 
6. 2 
P RI O R A N D C O N C O MI T A N T M E DI C A TI O N S
Patie nt t o pical  me dicati o ns ta ke n bet wee n e xiti n g t he D E F E N D O St u d y a n d e nr olli n g i n t he 
D E F E N D O L o n g- T er m F oll o w- u p St u d y  will be  d oc u me nte d as pri or m e dicati o ns.
Patie nts ma y be treate d acc or di n g t o t he sta n dar d of car e as det er mi ne d b y t he I n v esti gat or. 
T his ma y i ncl u de c o m mercia ll y a vaila ble O X E R V A T E ™ 0. 0 0 2 % ( 2 0 mc g/ m L) ce ne g er mi n-
b k bj o p ht hal mic s ol uti o n.  A n y tr eat me nt hist or y will be d oc u me nte d (i ncl u di n g o ver-t he-
c o u nter dr u gs, s yste mic me di cati o ns, her bal pr o d ucts, vita mi ns, a n d a ntaci ds) o n t he 
C o nc o mita nt Me dicati o ns elec tr o nic C R F ( e C R F) pa ge.  Me dicati o n e ntries s h o ul d be s pecific 
t o pr o d uct na me (if a c o m bi nati o n dr u g pr o d uct) a n d s pelle d c orrectl y. T h e d ose, u nit, 
fre q ue n c y, r o ute of a d mi nistratio n, start date, disc o nti n uati o n da te, a n d i n dicati o n s h o ul d als o 
be rec or de d. F or me dicati o ns a d mi nistere d o nl y o ne ti me, t he fre q u e nc y c ol u m n ma y reflect 
" o nce."

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 2 6 of 5 7
7  
S T U D Y  P R O C E D U R E   A N D  A S S E S S M E N T S
F or t h e d et ail e d d es cri pti o n  of  all t h e  cli ni c al  e x a mi n ati o ns list e d  b el o w r ef er t o t h e  M a n u al  of 
Pr o c e d ur es ( M O P).  S e e t h e S c h e d ul e  of  E v al u ati o ns i n S e cti o n  2 f or t h e list  of  pr o c e d ur es  b y 
visit i n t h e r e c o m m e n d e d  or d er.  T h e  d es cri pti o ns of t h e  pr o c e d ur es t o  b e  p erf or m e d  at  e a c h 
visit  ar e  pr o vi d e d  b el o w. If  p ossi bl e, t h e s a m e I n v esti g at or s h o ul d  p erf or m t h e  ass ess m e nts 
f or  o n e  p ati e nt. 
7. 1  S T U D Y  VI SI T S  A N D  E X A MI N A TI O N S  A N D  T R E A T M E N T  VI SI T S
7. 1. 1   Visit  1:  2 4- M o nt h  L o n g- T e r m  F oll o w- U p 
T h e  2 4- m o nt h l o n g-t er m f oll o w  u p is  c o nsi d er e d fr o m t h e  c o m pl eti o n  of 8- w e e ks  of 
tr e at m e nt.  Sit e st aff will  c o n d u ct t h e f oll o wi n g  ass ess m e nts i n t h e  or d er  o utli n e d  b el o w: 
1.  I n cl usi o n/ E x cl usi o n  C rit e ri a: I n cl usi o n/ E x cl usi o n  crit eri a  will  b e r e vi e w e d, a n d 
st u d y  eli gi bilit y   will b e  d et er mi n e d. 
2.  I nf o r m e d  C o ns e nt/ H e alt h I ns u r a n c e  P o rt a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct 
( HI P A A): E x pl ai n t h e  p ur p os e  a n d  n at ur e  of t h e st u d y  a n d h a v e t h e  p ati e nt  or l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e r e a d, si g n,  a n d d at e t h e I R B  a p pr o v e d I nf or m e d  C o ns e nt 
F or m (I C F).  Pr o vi d e  a  p h ot o c o p y  of t h e si g n e d  d o c u m e nt t o t h e  p ati e nt a n d  pl a c e t h e 
ori gi n al si g n e d  d o c u m e nt i n t h e  p ati e nt’s c h art.
3.   D e m o g r a p hi cs,  M e di c al  a n d   O c ul a r   Hist o r y :  T h es e  d at a fr o m t h e  D E F E N D O  St u d y 
will  b e  c arri e d f or w ar d i nt o t h e  c urr e nt st u d y’s  el e ctr o ni c  d at a  c a pt ur e ( E D C)  S yst e m; 
t h us, t h e y  d o  n ot  n e e d t o  b e  c a pt ur e d s e p ar at el y f or t his st u d y. 
4.   R e c o r d  A E: R e c or d  a n y  A E si n c e  c o m pl eti n g t h e  D E F E N D O  St u d y i n t h e   A E e C R F.
D at a f or  A Es t h at  h a v e  o c c urr e d si n c e t h e  c o m pl eti o n  of t h e  D E F E N D O  St u d y s h o ul d 
b e  o bt ai n e d fr o m r etr os p e cti v e c h art r e vi e w a n d /  or  p ati e nt i nt er vi e w.  A d diti o n al
i nf or m ati o n  m a y  b e r e q u est e d  vi a   m e di c al r e c or ds fr o m  all  a p pli c a bl e  h e alt h c ar e 
pr o vi d ers, if  n e c ess ar y. 
5.   C o n c o mit a nt  a n d  P ri o r  O c ul a r  a n d  S yst e mi c  M e di c ati o ns: R e c or d  a n y  c o n c urr e nt 
o c ul ar  or  n o n- o c ul ar  m e di c ati o ns i n cl u di n g i nf or m ati o n  o n  a ll  c o n c o mit a nt  a n d 
pr e vi o us  m e di c ati o ns  us e d si n c e  c o m p l eti n g t h e  D E F E N D O  St u d y i n t h e  C o n c o mit a nt 
M e di c ati o ns  e C R F ( S e cti o n  6. 2 ).   D at a f or t o pi c al  o c ul ar  m edi c ati o ns t a k e n si n c e t h e 
p ati e nt c o m pl et e d t h e  D E F E N D O  St u d y s h o ul d b e  o bt ai n e d fr o m r etr os p e cti v e c h art 
r e vi e w  a n d /  or  p ati e nt i nt er vi e w.  A d diti o n al i nf orm ati o n   m a y  b e r e q u est e d  vi a
m e di c al r e c or ds fr o m  all  a p pli c a bl e h e alt h c ar e  pr o vi d ers, if  n e c ess ar y.

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 2 7 of 5 7
6.  I D E E L (I m p a ct  of  D r y  E y e  o n  E v e r y d a y  Lif e): T his  q u esti o n n air e will  b e  ass ess e d 
b y t h e  p ati e nt  usi n g  a s elf- a d mi nist er e d f o r m at.  T his  q u esti o n n air e is  d esi g n e d t o 
ass ess  h e alt h-r el at e d  q u alit y  of lif e i n  p ati e nts  wit h  vis u al i m p air m e nts  b y r e pr es e nti n g 
t h e  p ati e nt  p ers p e cti v e  o n t h e i m pa ct  of  visi o n  pr o bl e ms  o n f u n cti o ni n g.
7.   E Q- 5 D- 5 L: T his  s elf- a d mi nist er e d   q u esti o n n air e   will   b e   c o m p l et e d   b y  t h e   p ati e nt  
b ef or e  a n y  o p ht h al mi c  e x a mi n ati o n is  p erf or m e d  at  a  gi v e n st u d y  visit.  T h e  E Q- 5 D is  a 
st a n d ar di z e d  m e as ur e  of  h e alt h st at us d e v el o p e d  b y t h e  E ur o Q ol  Gr o u p t o  pr o vi d e  a 
si m pl e,  g e n eri c  m e as ur e  of  h e alt h f or  cli ni c al  a n d  e c o n o mi c  a p pr ais al.
8.   O p ht h al mi c  E x a mi n ati o ns: T h e f oll o wi n g  e x a mi n ati o n/ pr o c e d ur es  will  b e 
p erf or m e d  o n  B O T H  E Y E S  a n d i n t h e  b el o w  or d er.  Gr a di n g s c al es a n d  a  d et ail e d 
d es cri pti o n  of t h e  e x a mi n ati o ns/ pr o c e d ur es  ar e  d es cri b e d i n t h e  M O P:
a.
B est- C o r r e ct e d  Dist a n c e  Vis u al  A c uit y ( B C D V A): Visi o n  will  b e   m e as ur e d 
usi n g  a n  E arl y  Tr e at m e nt  Di a b eti c R eti n o p at h y  St u d y ( E T D R S) vis u al  a c uit y 
c h art  at  4  m et ers ( 1 3 f e et) a n d r e c or d e d i n  L o g arit h m  of t h e  Mi ni m u m  A n gl e 
of  R es ol uti o n ( L o g M A R).  B C D V A t esti n g s h o ul d  pr e c e d e t h e  a d mi nistr ati o n 
of  a n y  e y e  dr o ps t o  dil at e  or  a n est h e ti z e t h e  e y e,  or  a n y  e x a mi n ati o n r e q uiri n g 
c o nt a ct  wit h t h e  e y e. If  visi o n is  c orr e ct e d, t h e s a m e  c orr e cti o n s h o ul d  b e  us e d 
t hr o u g h o ut t h e  B C D V A t esti n g. 
b.
E xt e r n al  O c ul a r  E x a mi n ati o n: T h e  m otilit y  of t h e  e xtr a o c ul ar  m us cl es  a n d 
t h e  a p p e ar a n c e  a n d f u n cti o n  of t h e  e y eli ds  will  b e  e v al u at e d  b ef or e t h e 
i nstill ati o n  of  a n y  dil ati n g  or  a n est h eti c  e y e  dr o ps.
c.
Slit- L a m p  E x a mi n ati o n ( S L E): A  S L E  will  b e  us e d t o  ass ess  e y eli ds, l as h es, 
c o nj u n cti v a,  c or n e a, l e ns, iris,  a n d a nt eri or  c h a m b er.  T h e  S L E   m ust  b e 
p erf or m e d  b ef or e t h e i nstill ati o n  of  a n y  dil ati n g  or  a n est h eti c  e y e  dr o ps  or t h e 
fl u or es c ei n  a g e nt.   
d.
C o r n e al  P h ot o  wit h o ut  Fl u o r es c ei n: P h ot os  of t h e  c or n e a  of  b ot h  e y es  will 
b e t a k e n  aft er t h e  S L E a n d  b ef or e t h e i nstill ati o n  of fl u or es c ei n  a g e nt  b y  a slit-
l a m p  c a m er a  usi n g  w hit e,  diff us e ( h o m o g e n o us) fr o nt al ill u mi n ati o n.
e.
I nstill  Fl u o r es c ei n
f.
T e a r  Fil m  B r e a k- U p  Ti m e ( T F B U T) 

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 2 8 of 5 7
g.
C o r n e al   P h ot o g r a p h y   wit h   Fl u o r es c ei n: A c or n e al  p h ot o  of  b ot h  e y es  usi n g 
c o b alt  bl u e ill u mi n ati o n  will  b e t a k e n t o  d o c u m e nt t h e  o bs er v e d  c or n e al 
fi n di n gs.
h.
C o r n e al  S e nsiti vit y: C or n e al  S e nsiti vit y  will  b e  m e as ur e d  usi n g  a  C o c h et 
B o n n et  a est h esi o m et er  b ef or e t h e i nstill a ti o n  of  a n y  dil ati n g  or  a n est h eti c  e y e 
dr o ps.  C or n e al s e nsiti vit y  will  b e  ass ess e d i n  o n e  q u a dr a nt  of  e a c h  e y e. 
i.
S c hi r m e r  T est  wit h o ut  A n est h esi a ( S c hi r m e r I)  
7. 1. 2
Visit  2:  3 0- M o nt h  L o n g- T e r m  F oll o w- U p
T h e  3 0- m o nt h l o n g-t er m f oll o w  u p is  c o nsi d er e d fr o m t h e  c o m pl eti o n  of 8- w e e ks  of 
tr e at m e nt.
1.   R e c o r d  A E
2.   C o n c o mit a nt  a n d  P ri o r  O c ul a r  a n d  S yst e mi c  M e di c ati o ns: T h e I n v esti g at or  will 
c o n d u ct  a r etr os p e cti v e  c h art r e vi e w  a n d  p ati e nt i nt er vi e w t o r e vi e w  all   m e di c ati o ns si n c e 
t h e  pr e vi o us  visit.  
3.  I D E E L 
4.   E Q- 5 D- 5 L
5.   O p ht h al mi c  E x a mi n ati o ns:
a.   B C D V A
b.   E xt e r n al  O c ul a r  E x a mi n ati o n
c.  S L E
d.   C o r n e al  P h ot o  wit h o ut  Fl u o r es c ei n
e.  I nstill  Fl u o r es c ei n
f.   T F B U T
g.   C o r n e al  P h ot o g r a p h y  wit h  Fl u o r es c ei n
h.   C o r n e al  S e nsiti vit y
i.  S c hi r m e r  T est  wit h o ut  A n est h esi a ( S c hi r m e r I)  
 
C
C
C CI
C
CI
C CI
C CI
C CI

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 2 9 of 5 7
6.
P ati e nt  Dis c h a r g e d f r o m  St u d y
7. 2   
E A R L Y  WI T H D R A W A L  F R O M  S T U D Y
A  pr e m at ur e   dis c o nti n u ati o n   will   o c c ur   w h e n   a   p ati e nt   w h o  si g n e d  t h e  I C F   c e as es  st u d y  
p arti ci p ati o n, r e g ar d l ess  of  cir c u mst a n c es,  b ef or e t h e  c om pl eti o n  of t h e  pr ot o c ol  pr o c e d ur es. 
P ati e nts  c a n  b e  pr e m at ur el y  dis c o nti n u e d fr o m t h e st u d y f or  o n e  of t h e f oll o wi n g r e as o ns: 
Wit h dr a w al  of  c o ns e nt 
L ost t o f oll o w- u p ( e v er y  eff ort  m ust  b e  m a d e t o  c o nt a ct t h e  p ati e nt;  a r e gist er e d l ett er 
m ust  b e s e nt) 
St u d y t er mi n at e d  b y t h e  S p o ns or 
Ot h er r e as o ns, s u c h  as  a d mi nistr ati v e r e as o ns 
S e v er e  pr ot o c ol  vi ol ati o ns.  B e f or e r e m o v al, t h es e  c as es s h o ul d first  b e  dis c uss e d  wit h 
D o m p é.
T h e r e as o ns f or  pr e m at ur e  dis c o nti n u ati o n  will  b e r efl e ct e d  o n t h e  St u d y  T er mi n ati o n  R e c or d 
of t h e  C R F.  F or  p ati e nts  w h o  pr e m at ur el y  dis c o nti n u e,  visit  2  pr o c e d ur es  will  b e  c o m pl et e d if 
all o w e d  b y t h e  p ati e nt,  a n d t h es e  p ati e nts  will  b e  c o nsi d er e d  off st u d y  a n d  will  n o l o n g er  b e 
f oll o w e d.
R e pl a c e m e nt  P r o c e d u r es 
P ati e nt r e pl a c e m e nt  will  n ot  o c c ur i n t his st u d y.
7. 3   
E N D  O F  S T U D Y
F or t his st u d y, t h e  E n d  of  St u d y is  d efi n e d  as t h e d at e  of t h e  L ast  Vis it  of t h e  L ast  P ati e nt.
C
C
C CI
C
C
C CI

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 3 0 of 5 7
8   
E N D P OI N T S
8. 1  S T U D Y  E N D P OI N T S
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  h a v e  c or n e al   e pit h eli al  h e ali n g  at  2 4  m o nt hs  a n d  3 0 
m o nt hs of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p. 
o
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  h a d  c or n e al  e pit h eli al  h e ali n g  at  w e e k- 8 i n t h e 
D E F E N D O  St u d y,  w h o  m ai nt ai n  h e ali n g  at  m o nt h  2 4 a n d  m o nt h  3 0 of t h e 
l o n g-t er m f oll o w- u p. 
o
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  di d  n ot  h a v e  c or n e al  e p it h eli al  h e ali n g  at  w e e k-
8 i n t h e  D E F E N D O  St u d y  w h o  h a v e  a  h e al e d  c or n e al  e pit h eli u m  at  m o nt h 
2 4 a n d  m o nt h  3 0 of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p.
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  a c hi e v e d  a n i m pr o v e m e nt i n  c or n e al s e nsiti vit y  at  2 4 
m o nt hs  a n d  3 0  m o nt hs of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p.
o
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  a c hi e v e d  a n i m pr o v e m e nt i n  c or n e al s e nsiti vit y 
at  w e e k- 8 i n t h e  D E F E N D O  St u d y  w h o still  h a v e i m pr o v e m e nt i n  c or n e al 
s e nsiti vit y  at  2 4  m o nt hs  a n d  3 0  m o nt hs of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p.
o
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  di d  n ot a c hi e v e  a n i m pr o v e m e nt i n  c or n e al 
s e nsiti vit y i n t h e  D E F E N D O  St u d y  wh o  h a v e i m pr o v e m e nt i n  c or n e al 
s e nsiti vit y  at  2 4  m o nt hs  a n d  3 0  m o nt hs of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p.
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e  D E F E N D O  St u d y i n  S c hir m er I s c or es  at  2 4 
m o nt hs  a n d  3 0  m o nt hs of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p. 
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e  D E F E N D O  St u d y i n  T F B U T  at  2 4  m o nt hs 
a n d  3 0  m o nt hs of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p. 
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e D E F E N D O  St u d y i n  B C D V A  at  2 4  m o nt hs 
a n d  3 0  m o nt hs of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p. 
P er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  a c hi e v e d a  1 5-l ett er i m pr o v e m e nt i n  B C D V A  at  2 4 
m o nt hs  a n d  3 0  m o nt hs c o m p ar e d t o t h e  B as eli n e  Visit  a n d  W e e k  8  of t h e 
D E F E N D O  St u d y.
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e  D E F E N D O  St u d y i n  q u alit y  of lif e  as 
m e as ur e d  wit h t h e I D E E L  at  2 4  m o nt hs a n d  3 0  m o nt hs of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p.
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e  D E F E N D O  St u d y i n  q u alit y  of lif e  as 
m e as ur e d  wit h t h e  E Q- 5 D- 5 L  at  2 4  m o nt hs  a n d  3 0  m o nt hs of t h e l o n g-t er m 
f oll o w- u p.

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 3 1 of 5 7
8. 1. 1   E x pl o r at o r y  Effi c a c y  E n d p oi nts
Us e  of  c o n c o mit a nt t o pi c al tr e at m e nts fr o m  2 4 m o nt hs t hr o u g h  3 0   m o nt hs.
8. 1. 2   A d diti o n al  E n d p oi nts ( At  S el e ct e d  Sit es) 
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e  D E F E N D O  St u d y i n  c or n e al  n er v e str u ct ur e 
( d e nsit y, l e n gt h,  n er v e  d e nsit y, t ort u osit y)  wit h  c o nf o c al  mi cr os c o p y  at  2 4  m o nt hs  a n d 
3 0  m o nt hs of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p. 
C h a n g e fr o m t h e  B as eli n e  Visit i n t h e  D E F E N D O  St u d y i n  e pit h eli al t hi c k n ess 
8. 1. 3
S af et y  E n d p oi nts
A Es  ass ess e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.
Slit- L a m p  E x a mi n ati o n r es ults.
E xt er n al  O c ul ar  E x a mi n ati o n r es ults.  
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C CI
C

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 3 2 of 5 7
9   
E V A L U A TI O N  O F  A D V E R S E  E V E N T S  A N D  S A F E T Y I N F O R M A TI O N
9. 1   
D E FI NI TI O N S 
A d v e rs e  E v e nt
A n A d v e rs e  E v e nt (A E ) is  d efi n e d  as  a n y  u nt o w ar d  m e di c al o c c urr e n c e i n  a  p ati e nt  or  cli ni c al 
i n v esti g ati o n  p ati e nt  a d mi nist er e d  a  p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct  an d  w hi c h  d o es  n ot  n e c ess aril y 
h a v e  a  c a us al r el ati o ns hi p  wit h t his tr e at m e nt .  A n  A E  c a n t h er ef or e  b e  a n y  u nf a v or a bl e  a n d 
u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g  a n  a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m,  or  dis e as e t e m p or all y 
ass o ci at e d  wit h t h e  us e  of  a  p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct,  w h et h er  c o nsi d er e d r el at e d t o tr e at m e nt.
T his  d efi niti o n i n cl u d es  a n  e x a c er b ati o n  of  pr e e xi sti n g  m e di c al  c o n diti o ns  or  e v e nts,  hist ori c al 
c o n diti o ns  d o  n ot  pr es e nt  pri or t o st u d y tr e at m e nt  i n t h e  D E F E N D O  St u d y,  w hi c h r e a p p e ar 
f oll o wi n g st u d y tr e at m e nt, i nt er c urr e nt ill n ess es,  h y p ers e nsiti vit y r e a cti o ns,  dr u g- dr u g  or  dr u g-
f o o d  i nt er a cti o ns,   m e di c ati o n   err ors,   o v er d os e  ( b ot h  i nt e ntio n al   or   u ni nt e nti o n al),   dr u g  
mis us e/ a b us e, f als e  p ositi v e l a b or at or y t est,  or t h e si g nifi c a nt w ors e ni n g  of t h e  dis e as e  u n d er 
i n v esti g ati o n.  
A d v e rs e  D r u g  R e a cti o n 
A n A d v e rs e  D r u g  R e a cti o n ( A D R) is  d efi n e d  as  a n  a d v ers e  e x p eri e n c e,   w hi c h is r e as o n a bl y 
li k el y  t o   h a v e   b e e n   c a us e d   b y  t h e   dr u g.   A n  a d v ers e  r e a cti o n,  i n   c o ntr ast  t o   a n   A E,  is
c h ar a ct eri z e d  b y t h e f a ct t h at  a  c a us al r el a ti o ns hi p  b et w e e n  a  p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct  a n d  a n 
o c c urr e n c e  is  s us p e ct e d.   M e di c al  j u d g m e nt  s h o ul d   b e   us e d  t o   d et er mi n e  t h e  r el ati o ns hi p,  
c o nsi d eri n g   all  r el e v a nt  f a ct ors,   as   a p pli c a bl e,  i n cl u di n g  p att er n   of  r e a cti o n,  t e m p or al  
r el ati o ns hi p,   d e- c h all e n g e   or  r e- c h all e n g e,   c o nf o u n di n g  f a ctors  s u c h   as   c o n c o mit a nt  
m e di c ati o n,  c o n c o mit a nt  dis e as es , a n d r el e v a nt  hist or y.   A d v ers e  dr u g r e a cti o ns  m a y  aris e fr o m 
us e  of t h e st u d y tr e at m e nt i n t h e  D E F E N D O  St u d y   wit hi n  or  o utsi d e t h e t er ms  of t h e  m ar k eti n g 
a ut h ori z ati o n   or  fr o m   o c c u p a ti o n al   e x p os ur e.   C o n diti o ns   of  us e   o utsi d e  t h e   m ar k eti n g  
a ut h ori z ati o n  i n cl u d e   off-l a b el   us e,   o v er d os e,   mis us e,   a b us e,  a n d   m e di c ati o n   err ors,  
o c c u p ati o n al  e x p os ur e.
T h e I n v esti g at or s h o ul d  c ar ef ull y  e v al u at e  t h e  r el ati o ns hi p  b et w e e n t h e  e v e nt  a n d  pr e vi o us  
tr e at m e nt   wit h   O X E R V A T E   or  a n y   m e di ci n al   pr o d u ct   a d mi nist e r e d   at  t h e   A E   o ns et.   T h e  
I n v esti g at or s h o ul d  us e t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n t o  h el p  m a k e t h eir  d e cisi o n.

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
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Ar g u m e nts t h at  m a y s u g g est  a r e as o n a bl e  c a us al r el ati o ns hi p  c o ul d  b e:
•  T h e  e v e nt is  c o nsist e nt  wit h t h e  k n o w n  p h ar m a c ol o g y  of t h e  dr u g.
•  T h e  e v e nt is  k n o w n t o  b e  c a us e d  b y  or  attri b ut e d t o t h e  dr u g.
•  A  pl a usi bl e ti m e t o  o ns et  of t h e  e v e nt r el ati v e t o t h e ti m e  of  dr u g  e x p os ur e.
•    E vi d e n c e t h at t h e  e v e nt is r e pr o d u ci bl e  w h e n t h e  dr u g is r e-i ntr o d u c e d.
•   N o   m e di c all y  s o u n d   alt er n ati v e   eti ol o gi es t h at   c o ul d   e x pl ai n  t h e   e v e nt  ( e. g.,  pr e-
e xisti n g  or  c o n c o mit a nt  dis e as es,  or  c o- m e di c ati o ns).
•   T h e   e v e nt  is  t y pi c all y   dr u g-r el at e d   a n d  i nfr e q u e nt  i n  t h e   g e n er al   p o p ul ati o n   n ot  
e x p os e d t o t h e  dr u g.
•  A n i n di c ati o n  of  d os e-r es p o ns e (i. e., gr e at er  eff e ct si z e if t h e  d os e is i n cr e as e d, s m all er 
eff e ct si z e if  d os e is  di mi nis h e d).
Ar g u m e nts t h at  m a y s u g g est t h at t h er e is  n o r e as o n a bl e  p ossi bilit y  of  a  c a us al r el ati o ns hi p  c o ul d 
b e:
•  N o  pl a usi bl e ti m e t o  o ns et  of t h e  e v e nt r el ati v e t o t h e ti m e  of  dr u g  e x p os ur e is  e vi d e nt 
( e. g.,  pr e-tr e at m e nt  c as es,  di ag n osis  of  c a n c er  or  c hr o ni c  dis e as e  wit hi n  d a ys/ w e e ks  of 
dr u g   a d mi nistr ati o n;   a n   all er gi c  r e a cti o n   w e e ks   aft er   dis c o nti n u ati o n   of  t h e   dr u g  
c o n c er n e d).
•  C o nti n u ati o n  of t h e  e v e nt  d es pit e t h e  with dr a w al  of t h e  m e di c ati o n,  c o nsi d eri n g t h e 
p h ar m a c ol o gi c al   pr o p erti es   of  t h e   c o m p o u n d  ( e . g.,  aft er   5   h alf-li v es).   Of   n ot e,  t his  
crit eri o n   m a y   n ot   b e   a p pli c a bl e  t o   e v e nts  w h os e  ti m e   c o urs e  is   pr ol o n g e d   d es pit e  
r e m o vi n g t h e  ori gi n al tri g g er.
•  A d diti o n al  ar g u m e nts  a m o n gst t h os e st at e d b ef or e, li k e  alt er n a ti v e  e x pl a n ati o n ( e. g.,
sit u ati o ns  w h er e  ot h er  dr u gs  or  u n d erl yi n g  di s e as es  a p p e ar t o  pr o vi d e  a  m or e li k el y 
e x pl a n ati o n f or t h e  o bs er v e d  e v e nt t h a n t h e  dr u g  c o n c er n e d).
•  Dis a p p e ar a n c e  of t h e  e v e nt  e v e n t h o u g h t h e st u d y  dr u g tr e at m e nt  co nti n u es  or r e m ai ns 
u n c h a n g e d.
A E  ar e t o  b e  c o nsi d er e d r el at e d  or  u nr el at e d t o t h e st u d y  dr u g  as  d es cri b e d i n S e cti o n  9. 3. 2 . 
A n y  A E r e p ort e d i n t h e st u d y  h a vi n g  a r el at e d r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g  will  b e  c o nsi d er e d  as 
a n  A D R.

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A d v e rs e  E v e nt  of  S p e ci al I nt e r est ( A E SI)
N ot  a p pli c a bl e. 
S e ri o us  A d v e rs e  E v e nt
A S e ri o us  A d v e rs e  E v e nt (S A E ) is  d efi n e d  as  a n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e t h at  at  a n y 
d os e:
R es ults i n  d e at h.
Is lif e-t hr e at e ni n g (i. e., t h e  p ati e nt  w as  at ris k of  d e at h  at t h e ti m e  of t h e  e v e nt. It  d o es  n ot 
r ef er t o  a n  e v e nt  w hi c h  h y p ot h eti c all y  mi g ht h a v e  c a us e d  d e at h if it  w er e  m or e s e v er e).
R e q uir es i n p ati e nt  h os pit a li z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xisti n g  h os pit ali z ati o n.
N O T E: I n  g e n er al,  h os pit aliz ati o n  m e a ns t h at t h e i n di vi d u al r e m ai n e d  at t h e  h os pit al  or 
e m er g e n c y  w ar d f or  o bs er v ati o n  a n d/ or tr e at m e nt ( us u all y i n v ol vi n g  a n  o v er ni g ht st a y) 
t h at  w o ul d  n ot  h a v e  b e e n  a p pr o pri at e i n t h e  p hysi ci a n's  offi c e  or  a n  o ut- p ati e nt s etti n g. 
C o m pli c ati o ns  t h at   o c c ur   d uri n g   h os pit aliz ati o n   ar e   A Es.  If   a   c o m pli c ati o n   pr ol o n gs  
h os pit aliz ati o n  or f ulfills  a n y  ot h er s eri o us  crit e ri a, t h e  e v e nt is s eri o us.  W h e n i n  d o u bt  as 
t o  w h et h er  “ h os pit aliz ati o n ”  o c c urr e d, t h e  e v e nt s h o ul d  b e  c o nsi d er e d s eri o us.
R es ults i n  p ersist e nt  or si g nifi c a nt  dis a bilit y/i n c a p a cit y.
N O T E:  T his  d efi niti o n is  n ot i nt e n d e d t o i n cl u d e  e x p eri e n c es  of r el ati v el y  mi n or  m e di c al 
si g nifi c a n c e s u c h  as  u n c o m pli cat e d  h e a d a c h e,  n a us e a,  v o miti n g,  di arr h e a, i nfl u e nz a,  or 
a c ci d e nt al tr a u m a ( e. g.,  s pr ai n e d  a n kl e),   w h i c h   m a y i nt erf er e   or  pr e v e nt  e v er y d a y lif e 
f u n cti o ns,  b ut  d o  n ot  c o nstit ut e  a s u bst a nti al  disr u pti o n.
Is  a  c o n g e nit al  a n o m al y/ birt h  d ef e ct.
Is  m e di c all y si g nifi c a nt  or i m p ort a nt  m e di c al  c o n diti o n, i. e.,  a n i m p ort a nt  m e di c al  e v e nt 
t h at  b as e d  u p o n  a p pr o pri at e  m edi c al j u d g m e nt,  m a y j e o p ar di z e t h e  p ati e nt, a n d  m a y r e q uir e 
m e di c al  or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  o ut c o m es list e d  a b o v e.

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
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A n i m p ort a nt  m e di c al  c o n diti o n is  a n  e v e nt t h at   m a y  n ot r es ult i n  d e at h,  b e lif e-t hr e at e ni n g, 
or r e q uir e  h os pit aliz ati o n  b ut  m a y  b e  c o ns i d er e d  a  S A E  w h e n,  b as e d  u p o n  a p pr o pri at e 
m e di c al  j u d g m e nt,  it   m a y  j e o p ar diz e  t h e   p ati e nt   a n d   m a y  r e q uir e   m e di c al   or  s ur gi c al  
i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  o ut c o m es list ed  a b o v e.  E x a m pl es  of s u c h  m e di c al  e v e nts 
i n cl u d e  all er gi c  br o n c h os p as m r e q uiri n g i nt e nsi v e tr e at m e nt i n  a n  e m er g e n c y r o o m  or  at 
h o m e,  bl o o d  d ys cr asi as  or  c o n v ulsi o ns t h at  d o n ot r es ult i n  p ati e nt  h os pit aliz ati o n,  or t h e 
d e v el o p m e nt  of  dr u g  d e p e n d e n c y  or  dr u g  a b us e.
Pr e- pl a n n e d  h os pit ali z ati o n  or  h os pit ali z ati o n f or r o uti n e tr e a t m e nt  or  m o nit ori n g  of t h e st u di e d 
i n di c ati o n,  n ot  ass o ci at e d  wit h  an y  d et eri or ati o n i n  c o n diti o n  ar e n ot  c o nsi d er e d t o  b e  S A Es.  
T h es e  e v e nts  m ust  b e r e c or d e d i n t h e  A E  p a g e  of t h e  C R F  w h er e  a  v ari a bl e  will  b e ti c k e d t o 
i n di c at e t h at t h e y  ar e  n ot  S A Es. 
D e at h s h all  al w a ys  b e r e p ort e d  as  S A E.  C a us e of  d e at h s h all  al w a ys b e s p e cifi e d  w h e n  k n o w n.
A n y   pr e pl a n n e d  s ur g er y   or   pr o c e d ur e  s h o ul d   b e   cl e arl y   d o c u m e nt e d  i n  t h e  sit e  s o ur c e  
d o c u m e nts  b y t h e  m e di c all y  q u alifi e d I n v esti g at or  at t h e ti m e  of t h e  p ati e nt’s  e ntr y i nt o t h e 
st u d y. If it  h as  n ot  b e e n  d o c u m e nt e d  at t h e ti m e of t h e  p ati e nt’s  e ntr y i nt o t h e st u d y, t h e n it 
s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d  as  a  S A E a n d r e p ort e d t o  D o m p é.
D o m p é  c o nsi d ers  c a n c er  a n d  a b orti o n (s p o nt a n e o us   or  n o n-s p o nt a n e o us)  as  S A Es,  as  w ell  as 
a n y  s us p e ct e d  tr a ns missi o n   vi a   a   m e di ci n al   pr o d u c t   of   a n  i nf e cti o us   a g e nt  is   c o nsi d er e d   a  
s eri o us  a d v ers e r e a cti o n.
U n e x p e ct e d  A d v e rs e  E v e nts 
A n  A E  or  A D R is  c o nsi d er e d  u n e x p e ct e d if it is n ot list e d i n t h e  p a c k a g e i ns ert  of t h e s us p e ct e d 
m e di ci n al  pr o d u ct.   A n  e v e nt is  u n e x p e ct e d  als o  w h e n  it is n ot list e d  at t h e s pe cifi cit y  or s e v erit y 
t h at  h as  b e e n  o bs er v e d  a n d list e d i n t h e  p a c k a g e i ns ert.
T h e   d et er mi n ati o n   of   e x p e ct e d n ess  s h all   b e   m a d e   b as e d   o n t h e   p a c k a g e  i ns ert.  It  is  t h e  
r es p o nsi bilit y  of t h e  S p o ns or t o  ass ess  w h eth er  a n  A E is  e x p e ct e d  or  u n e x p e ct e d.
S us p e ct e d  u n e x p e ct e d s e ri o us  a d v e rs e  r e a cti o n
A s us p e ct e d  u n e x p e ct e d s e ri o us  a d v e rs e  r e a cti o n (S U S A R ) is  d efi n e d  as  a n  a d v ers e r e a cti o n 
t h at is  b ot h  u n e x p e ct e d ( n ot  c o nsist e nt  wit h t h e  a p pli c a bl e  pr o d u ct i nf or m ati o n)  a n d   m e ets t h e 
d efi niti o n  of  a  S eri o us  A d v ers e  R e a cti o n.

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
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9. 2   
M O NI T O RI N G  F O R  A D V E R S E  E V E N T S 
At  e a c h F oll o w  U p visit,  aft er t h e  p ati e nt h as  h a d t h e  o p p ort u nit y t o s p o nt a n e o usl y  m e nti o n  a n y 
pr o bl e ms, t h e I n v esti g at or  or  a p pr o pri at e  d e si g n e e s h o ul d i n q uir e  a b o ut  A Es  b y  as ki n g t h e 
st a n d ar d  q u esti o ns: 
•  “ H a v e  y o u  h a d  a n y  h e alt h  pr o bl e ms si n c e  y o ur l ast st u d y  visit ? ” 
•  “ H a v e t h er e  b e e n  a n y  c h a n g es i n t h e  m e dici n es  y o u t a k e si n c e  y o ur l ast st u d y  visit ? ” 
A Es s h o ul d  b e r e p ort e d f or  a n y  cli n i c all y r el e v a nt  c h a n g e i n  c on c o mit a nt  c o n diti o n(s) t h at is 
t h e r es ult  of  a n  u nt o w ar d ( u nf av or a bl e  a n d  u ni nt e n d e d)  c h a n g e i n  a  p ati e nt’s  m e di c al  h e alt h. 
A nti ci p at e d  d a y-t o- d a y fl u ct u ati o ns  of  pr e e xisti n g  c o n diti o ns t h at  d o  n ot r e pr es e nt  a  cli ni c all y 
si g nifi c a nt  e x a c er b ati o n  or  w ors e ni n g  n e e d  n ot  b e r e p ort e d  as  A Es.  C h a n g es i n  a n y  pr ot o c ol-
s p e cifi c [ o c ul ar  or] s yst e mi c  p ar a m et er  e v al u at e d  d uri n g t h e st u d y  ar e t o  b e r e vi e w e d  b y t h e 
I n v esti g at or. I n  a d diti o n, t h e  p ati e nt’s r es p o ns es t o  a n y  q u esti o n n air e  utili z e d  d uri n g t h e st u d y 
ar e t o  b e r e vi e w e d  b y t h e I n v esti g at or.  A n y  u nt o w ar d ( u nf a v or a bl e  a n d u ni nt e n d e d)  c h a n g e i n 
a   pr ot o c ol-s p e cifi c   p ar a m et er   or   q u esti o n n air e  r es p o ns e  t h at  is   c li ni c all y  r el e v a nt  is  t o   b e  
r e p ort e d  as  a n  A E.  T h es e  cli ni c all y r el e v a nt  c h a n g es  will  b e r e p ort e d r e g ar dl ess  of  c a us alit y.
9. 3   
R E C O R DI N G
A Es  will  b e  c oll e ct e d  a n d r e c or d e d f or  a n y  u nt o w ar d  e v e nt t h at  o c c urs i n  a  p ati e nt fr o m t h e 
ti m e  h e  or s h e si g n e d t h e I C F i n t h e  D E F E N D O  St u d y  u ntil  c o m pl eti n g t h e  D E F E N D O  L o n g-
T er m   F oll o w- u p   St u d y.   T h us,   a n y   u nt o w ar d   m e di c al   o c c urr e n c es   or   u nf a v or a bl e   a n d  
u ni nt e n d e d si g ns, s y m pt o ms,  or  dis e as es t h at  o c c ur  d uri n g t h e  p ost tr e at m e nt  p eri o d (i. e., d uri n g 
t h e l o n g-t er m f oll o w  u p) s h o ul d  b e  c o nsi d er e d A Es  a n d/ or  S A Es,  a n d  c o ns e q u e ntl y r e c or d e d 
a n d r e p ort e d  as s u c h.  S h o ul d  a  n o n- s eri o us  A E  b e c o m e s eri o us, t h e I n v esti g at or  will t h e n f oll o w 
t h e s a m e r e p orti n g  pr o c e d ur es  as f or  S A Es.
E a c h  A E  will  b e  d es cri b e d  b y: 
•  
Its  d ur ati o n (st art  a n d st o p  d at es) 
•  
S e v erit y 
•  
Its r el ati o ns hi p t o t h e stu d y  dr u g; (r el at e d/ u nr el at e d)
•   
A cti o n(s) t a k e n
• 
O ut c o m e

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 3 7 of 5 7
M e di c al  c o n diti o ns/ dis e as es,  or  c a n c er r el at e d si g ns/s y m pt o ms  pr es e nt  b ef or e st arti n g st u d y 
tr e at m e nt s h o ul d  h a v e  b e e n  d o cu m e nt e d i n t h e  m e di c al  hist or y s e cti o n  of t h e  C R F  d uri n g t h e 
D E F E N D O  St u d y; t h es e  c o n diti o ns ar e  c o nsi d er e d  A Es  o nl y if t h e y i n cr e as e  eit h er i n fr e q u e n c y 
or s e v erit y  d uri n g t h e  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y. 
9. 3. 1   F oll o w- U p  of  P ati e nts   wit h  A d v e rs e  E v e nts
T h e I n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  a d e q u at e  a n d s af e  m e di c al  c ar e  of  p ati e nts d uri n g t h e  St u d y 
a n d  f or   e ns uri n g  t h at   a p pr o pri at e   m e di c al   c a r e   a n d  r el e v a nt  f oll o w- u p   pr o c e d ur es   ar e  
m ai nt ai n e d   aft er  t h e   St u d y.   All   A Es  s h o ul d   b e  f oll o w e d- u p  t o   d et er mi n e   o ut c o m e   of  t h e  
r e a cti o n.  T h e I n v esti g at or s h o ul d f oll o w  u p t h e e v e nt  u ntil r es ol uti o n  or st a bili z ati o n  of t h e 
c o n diti o n. It is t h e I n v esti g at or's r es p o nsi bilit y  t o  ass ur e t h at t h e  p ati e nts  e x p eri e n ci n g  A Es 
r e c ei v e  d efi nit e tr e at m e nt f or  a n y  A E, if r e q uir e d.
If t h e  p ati e nt   w as  h os pit ali z e d  d u e t o  a  S A E,  a  c o p y of t h e  dis c h ar g e s u m m ar y is t o  b e f or w ar d e d 
t o t h e  S p o ns or  as s o o n  as it  b e c o m es  a v ail a bl e. I n  a d diti o n,  a l ett er fr o m t h e I n v esti g at or t h at 
s u m m ari z es t h e  e v e nts r el at e d t o t h e  c as e  as  w ell  as r es ults  of  a n y r el e v a nt l a b or at or y t ests  als o 
m a y  b e r e q u est e d.  F urt h er,  d e p e n di n g  u p o n t h e  n at ur e  of t h e  S A E,  D o m p é  m a y r e q u est  c o pi es 
of  a p pli c a bl e s e g m e nts  of t h e p ati e nt’s  m e di c al r e c or ds. I n  c as e  of  d e at h,  a  c o p y  of t h e  a ut o ps y 
r e p ort, if  p erf or m e d, s ho ul d  als o  b e  pr o vi d e d.
T h e  I n v esti g at or  s h all  i nf or m  t h e   S p o ns or   wit h   a n   a p pr o pri at e   writt e n   c o m m u ni c ati o n,  
w h e n e v er  h e/s h e  b e c o m es  a w ar e  of  n e w  a v ail a bl e i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e  S A E  o n c e  t h e 
c o n diti o n is r es ol v e d  or st a bili z e d  a n d  w h e n  n o m or e i nf or m ati o n  a b o ut t h e  e v e nt is  e x p e ct e d. 
A d diti o n al i nf or m ati o n r e c ei v e d aft er t h e i niti al  S A E  h as  b e e n r e p ort e d t o t h e  S p o ns or s h o ul d 
b e r e p ort e d  as f oll o w- u p i nf or m ati o n f oll o wi n g t h e s a m e  pr o c e d ur e  a n d ti m eli n e  as t h e i niti al 
S A E. 
F or  p h ar m a c o vi gil a n c e  p ur p os es,  all  S A Es s h o ul d b e f oll o w e d- u p t o  cl arif y  as  c o m pl et el y  as 
p ossi bl e t h eir  n at ur e  a n d/ or  c a us alit y  a n d  u ntil  all  q u eri es  h a v e  b e e n r es ol v e d.  All  S A Es  will  b e 
f oll o w e d  u p  u ntil t h e  e v e nts r es ol v e  or t h e  e v e nts  or s e q u el a e st a bili z e,  or it is  u nli k el y t h at  a n y 
a d diti o n al i nf or m ati o n  c a n  b e  o bt ai n e d  aft er  d e m o nstr ati o n  of  d u e  dili g e n c e  wit h f oll o w- u p 
eff orts (i. e., p ati e nt  or I n v esti g at or is  u n a bl e t o  pr o vi d e  a d diti o n a l i nf or m ati o n,  or t h e  p ati e nt is 
l ost t o f oll o w  u p),  u nl ess  p ati e nt h as  wit h dr a w n  his/ h er  c o ns e nt.

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
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9. 3. 2   R el ati o ns hi p  of  A Es t o  a   M e di ci n al  P r o d u ct
T h e I n v esti g at or  will  ass ess t h e  p ossi bl e r el ati o ns hi p  b et w e e n t h e  A E  a n d t h e i n v esti g ati o n al 
m e di c ati o n  us e d i n t h e  D E F E N D O  St u d y  a n d  a n y tr e at m e nt r e c ei v e d, i ncl u di n g  O x er v at e  as 
st a n d ar d  of  c ar e, i n t his   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y,  a c c or di n g t o t h e  crit eri a i n 
t h e  b el o w t a bl e.
R el ati o ns hi p  of t h e  A d v e rs e  E v e nt t o t h e  M e di ci n al  P r o d u ct
U nr el at e d
N o  r e as o n a bl e   p ossi bilit y  t h at  t h e   a d mi nistr ati o n   of  t h e   M e di ci n al
Pr o d u ct  c a us e d  t h e   e v e nt,   n o  t e m p or al  r el ati o ns hi p   b et w e e n  t h e  
M e di ci n al  Pr o d u ct  a n d  e v e nt  o ns et,  or a n  alt er n at e  eti ol o g y  h as  b e e n 
est a blis h e d.
R el at e d
It  is   k n o w n  t o   o c c ur   wit h  t h e   M e di ci n al  Pr o d u ct,  is   a  r e as o n a bl e  
p ossi bilit y t h at t h e  St u d y  Pr o d u ct  c a us e d t h e  A E,  or t h er e is  a t e m p or al 
r el ati o ns hi p   b et w e e n  t h e   M e di cin al  Pr o d u ct  a n d   e v e nt.   R e as o n a bl e  
p ossi bilit y  m e a ns t h at t h er e is  e vi d e n c e t o s u g g est  a  c a us al r el ati o ns hi p 
b et w e e n t h e  M e di ci n al  Pr o d u ct a n d t h e  A E.
9. 3. 3  S e v e rit y  of  A Es
T h e I n v esti g at or  will  gr a d e t h e s e v erit y  of  a n y  A E  usi n g t h e  d efi niti o ns i n t h e T a bl e b el o w. 
F or  e a c h  e pis o d e, t h e  hi g h est s e v erit y   gr a d e  att ai n e d s h o ul d  b e r e p ort e d.
S e v e rit y  of t h e  A d v e rs e  E v e nt
Mil d
Gr a d e  1 -   D o es  n ot i nt erf er e  wit h  p ati e nt’s  us u al f u n cti o n ( a w ar e n ess  of 
s y m pt o ms  or si g ns,  b ut  e asil y t ol er at e d [ a c c e pt a bl e]).
M o d er at e
Gr a d e  2 - I nt erf er es t o s o m e  e xt e nt   wit h  p ati e nt’s us u al f u n cti o n ( e n o u g h 
dis c o mf ort t o i nt erf er e  wit h  us u al  a cti vit y [ dist ur bi n g]).
S e v er e
Gr a d e  3 - I nt erf er es si g nifi c a ntl y   wit h  p ati e nt’s  us u al f u n cti o n 
(i n c a p a cit y t o  w or k  or t o  d o  us u al  a cti viti es [ u n a c c e pt a bl e]).

D o m p é  Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y  2 9 S e p 2 0 2 2. 
 
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9. 4  S E RI O U S   A D V E R S E  E V E N T  R E P O R TI N G
9. 4. 1   R e p o rti n g  P r o c e d u r e f o r I n v esti g at o rs t o 
  a n d 
D o m p é  Gl o b al  P h a r m a c o vi gil a n c e,  S af et y,  a n d  S u r v eill a n c e
T h e I n v esti g at or  m ust r e p ort  all  S A Es, r e g a r dl ess  of  pr es u m e d  c a us al r el ati o ns hi p, t o 
 
  D o m p é  Gl o b al  P h ar m a c o vi gil a n c e,  S af et y, 
a n d  S ur v eill a n c e ( G P S 2),  b y  e- m ail ( pr ef err e d)  or f a x  wit hi n 2 4  h o urs  of l e ar ni n g  of t h e  e v e nt.  
S A E r e p orti n g s h o ul d  b e s e nt t o:  
S A E  E m ail  a d dr ess: 
 
  
In  c as e  of f ail ur e  of/l a c k  of  a c c ess t o  e m ail,  or f a x, t h e  e v e nt s h o ul d  b e r e p ort e d  usi n g t h e  S A E 
h otli n e t el e p h o n e  n u m b er: 
If  a n  S A E is r e p ort e d  vi a t el ep h o n e, t h e t el e p h o n e r e p ort s h o ul d  b e  f oll o w e d  b y  a  writt e n r e p ort 
usi n g  a r e p orti n g  m et h o d  d e s cri b e d  a b o v e (i. e.,  c o m pl eti o n  of  p a p er f or m). 
T h e  I n v esti g at or  s h o ul d   als o  r e p ort  i nf or m ati o n   o n   S A Es  t h at   c o nti n u e   aft er   p ati e nt   h as  
c o m pl et e d  his/ h er  p arti c i p ati o n i n t h e st u d y ( w h et h er st u d y c o m pl eti o n  or  wit h dr a w al)  u nl ess
p ati e nt  h as  wit h dr a w n  his/ h er  c o ns e nt. 
I nf or m ati o n  o n  S A Es  will  b e r e c or d e d  o n t he  S A E f or m  a p pr o v e d  b y t h e  S p o ns or. I n t h e  S A E 
f or m,  t h e  I n v esti g at or  s h all   cl e arl y  r e p ort   a n y   ot h er   c o n c o mit ant   m e di ci n al   pr o d u ct  
a d mi nist er e d  at t h e ti m e  of t h e  S A E  o ns et  a n d s h all  ass ess t h e  c a us al r el ati o ns hi p (r el at e d  or 
u nr el at e d)   of  t h e   S A E  i n  r es p e ct  t o   O x er v at e  tr e at m e nt  (t h at   o c c urr e d   d uri n g  t h e   pr e vi o us  
D E F E N D O  St u d y)  a n d  a n y  ot h er  c o n c o mit a nt  m e di ci n al  pr o d u ct.  
A d diti o n al f oll o w- u p i nf or m ati o n ( e. g., t est r es ult s,  a ut o ps y,  a n d  dis c h ar g e s u m m ar y)  m a y  b e 
r e q u est e d t o s u p pl e m e nt t h e  S A E r e p ort f or m  an d  c a n  b e  att a c h e d  as  d e-i d e ntifi e d  r e c or ds. 
F oll o w- u p r e p orts ( as  m a n y  as r e q uir e d) s h o ul d  b e  c o m pl et e d  a n d  e- m a il e d/f a x e d f oll o wi n g t h e 
s a m e  pr o c e d ur e  a n d ti m eli n e  a b o v e,  m ar ki n g t h e  S A E f or m  as  “f oll o w  u p  N u m b er  X X ”.   
W h e n e v er  m or e t h a n  o n e  S A E is  o bs er v e d, t h e I n v esti g at or s h o ul d i d e ntif y  w hi c h is t h e  pri m ar y 
S A E, i. e., t h e  m ost r el e v a nt  o n e. I n  a n y  c as e, t h e I n v esti g at or is r e q u est e d t o r e c or d  his/ h er 
o pi ni o n  a b o ut t h e r el at e d n ess  of t h e  o bs er v e d  e v e nt(s)  wit h t h e i n v e sti g ati o n al  m e di c ati o n.
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 4 0 of 5 7
I n li n e  wit h  C T 3  D et ail e d  G ui d a n c e  a n d I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o ni z ati o n (I C H)   E 2 A 
pr o visi o ns,  alt h o u g h t h e I n v esti g at or  d o es  n ot  us u a ll y  n e e d t o  a cti v el y  m o nit or  p ati e nts f or  A Es 
o n c e t h e st u d y  h as  e n d e d, if t h e I n v esti g at or  b e c o m es  a w ar e  of  a  S A E  o c c urri n g t o  a  p ati e nt 
aft er t h at  p ati e nt  h as  e n d e d  hi s/ h er  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  – i n cl u di n g t h e l o n g-t er m f oll o w-
u p ( w h et h er st u d y  c o m pl eti o n  or  wit h dr a w al), t h e  S A E s h o ul d  b e r e p ort e d  b y t h e I n v esti g at or 
t o  t h e   D o m p é  
P h ar m a c o vi gil a n c e.   S u c h   “ p ost-st u d y   c as es ”  sh o ul d   b e  r e g ar d e d  f or  
e x p e dit e d  r e p orti n g   p ur p os es   as  t h o u g h  t h e y   w e r e  st u d y  r e p orts.   T h er ef or e,   a   c a us alit y  
ass ess m e nt  a n d  d et er mi n ati o n  of   e x p e ct e d n ess  ar e  n e e d e d f or  a  d e cisi o n  o n  w h et h er e x p e dit e d 
r e p orti n g is r e q uir e d.
9. 4. 2   C o n diti o ns t h at s h o ul d n ot  b e  r e p o rt e d  as  S A E s
T h e  c o n diti o ns list e d  b el o w, t h at  m a y r e q uir e  h os pit ali z ati o n  of  a  p ati e nt,  ar e  n ot  c o nsi d er e d t o 
b e  S A E, a n d s h all  n ot  b e r e p or t e d  as s u c h,  b ut  o nl y  n e e d t o  b e r e c or d e d i n t h e  C R F:
H os pit ali z ati o ns  pl a n n e d  b e f or e  e ntr y i nt o t h e  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y,
w hi c h is  p art  of t h e  n or m al tr e at m e nt  or m o nit ori n g  of t h e st u di e d i n di c ati o n  a n d  n ot 
ass o ci at e d  wit h  a n y  d e t eri or ati o n i n  c o n diti o n. 
H os pit ali z ati o n  f or  r o uti n e  tr e at m e nt   or  m o nit ori n g   of  t h e  st u di e d  i n di c ati o n,   n ot  
ass o ci at e d  wit h  a n y  d e t eri or ati o n i n  c o n diti o n.
H os pit ali z ati o n f or tr e at m e nts,  w hi c h  w as  el e cti v e  or  pr e- pl a n n e d, f or  a  pr e- e xisti n g 
c o n diti o n t h at is  u nr el at e d t o t h e i n di c ati o n  u n d er st u d y  a n d  di d  n ot  w ors e n.
H os pit ali z ati o n f or  g e n er al  c ar e  n ot  ass o ci at e d  wit h  a n y  d et eri or ati o n i n  c o n diti o n. 
Tr e at m e nt   o n   a n   e m er g e n c y,   o ut p ati e nt   b asis  f or   a n   e v e nt   n ot  f ulfilli n g   a n y   of  t h e  
d efi niti o ns  of  S A Es  gi v e n a b o v e  a n d  n ot r es ulti n g i n  h os pit al  a d missi o n. 
I n  a d diti o n, t h e f oll o wi n g sit u atio n s h all  n ot  b e  c o nsi d er e d  S A E:
St u d y e n d p oi nts
A b n or m al l a b  v al u es  or t est r es ults t h at  d o n ot i n d u c e  cli ni c al si g ns  a n d/ or s y m pt o ms 
a n d r e q uir e i nt er v e nti o n/t h er a p y, i. e., ar e  cli ni c all y si g nifi c a nt.
P P D

D o m p é  Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y  2 9 S e p 2 0 2 2. 
 
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9. 4. 3   R e p o rti n g   P r o c e d u r e  t o  I R B/I E C   a n d  t o   R e g ul at o r y   A ut h o riti es  a n d  
N otifi c ati o n t o  N D A  o r  B L A  h ol d e r
S U S A R  d et er mi n e d t o  b e r el at e d t o tr e at m e nt  wit h  O x er v at e s h all  b e r e p ort e d t o t h e 
R e g ul at or y  A ut h orit y ( F D A  a n d  n o n- U S  c o n c er n e d  A ut h orit y  as  a p pli c a bl e)  b y  D o m p é  as 
s o o n  as  p ossi bl e  a n d i n  n o  e v e nt l at er t h a n: 
  
(a ) s e v e n c al e n d ar  d a ys  aft er  b e c o mi n g  a w ar e  of t he i nf or m ati o n if t h e  e v e nt is f at al  or lif e 
t hr e at e ni n g; t o  b e f oll o w e d  b y  a n y r el ev a nt i nf or m ati o n  wit hi n  ei g ht  d a ys. 
  
(b ) fift e e n c al e n d ar  d a ys aft er  b e c o mi n g  a w ar e  of t h e i nf or m ati o n if t h e  e v e nt is  n eit h er f at al 
n or lif e t hr e at e ni n g. 
D o m p é is  als o t h e  B L A  h ol d er  of  O x er v at e, t h er ef or e  as  S p o ns or,  D o m p é  m ust  als o s u b mit 
s af et y i nf or m ati o n fr o m t h e  cli ni c al st u d y  as  pres cri b e d  b y t h e r el e v a nt  p ost- m ar k eti n g s af et y 
r e p orti n g r e q uir e m e nts ( e. g.,  u n d er  C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o ns ( C F R)  § §  6 0 0. 8 0). If t h e r es ults 
of  a n i n v esti g ati o n s h o w t h at  a n  A D R n ot i niti all y  d et er mi n e d t o  b e r e p ort a bl e is r e cl assifi e d  as 
r e p ort a bl e, D o m p é s h all r e p ort s u c h r e a cti o n i n  a  writt e n s af et y r e p ort  as s o o n  as  p ossi bl e,  b ut 
i n  n o  e v e nt l at er t h a n  7/ 1 5  c al e n d ar  d a ys  aft er t h e  d et er mi n ati o n is  m a d e. 
I n   a d diti o n,   e a c h  I R B/I E C/ R e g ul at or y   A ut h orit y   a n d  I n v esti g at or   will  r e c ei v e   a p pr o pri at e  
p eri o di c s af et y  u p d at es  as  p er  a p pli c a bl e l o c al r e q uir e m e nts  a n d r e g ul ati o ns.   
I n  a d diti o n t o r e p orti n g t h e  S A E t o  D o m p é   
, t h e I n v esti g at or  m ust  als o  c o m pl y  wit h 
t h e r e q uir e m e nts r el at e d t o t h e r e p orti n g  of  S A Es t o t h e l o c al I R B  w hi c h  a p pr o v e d t h e st u d y. 
T h e r e q uir e m e nts  of I R Bs  v ar y  fr o m  o n e I R B t o  a n ot h er;  h o we v er,  as  a  mi ni m u m r e q uir e m e nt, 
t h e  I n v esti g at ors   m ust   pr o m ptl y  r e p ort   all  s us p e ct e d   u n e x p e ct e d  s eri o us   a d v ers e  r e a cti o ns  
( S U S A R) t o t h eir I R B. 
I n li n e  wit h  pr o visi o ns s et f ort h i n  2 1 C F R 3 1 2,  D o m pé s h all  n otif y  all  p arti c i p ati n g I n v esti g at ors 
i n  a n I n v esti g ati o n al  N e w  Dr u g (I N D) s af et y r e p ort  of  a n y s us p e ct e d  a d v ers e r e a cti o n t h at is 
b ot h s eri o us  a n d  u n e x p e ct e d  a n d  of   p ot e nti al s eri o us ris ks, fr o m  cli ni c al st u di es  or  a n y  ot h er 
s o ur c e,  as s o o n  as  p ossi bl e,  b ut i n  n o  c as e l at er t h a n:  
s e v e n  c al e n d ar  d a ys  aft er  b e c o mi n g  a w ar e  of t h e i nf or m ati o n if t h e  e v e nt is f at al  or lif e 
t hr e at e ni n g; t o  b e f oll o w e d  b y  a n y r el ev a nt i nf or m ati o n  wit hi n  ei g ht  d a ys.  
fift e e n  c al e n d ar  d a ys  aft er  b e c o mi n g  a w ar e  of t he i nf or m ati o n if t h e  e v e nt is s eri o us  b ut 
n eit h er f at al  n or lif e t hr e at e ni n g. 
T h e I n v esti g at ors i n t ur n s h all  n otif y t h eir l o c al I R B. 
P P D

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 4 2 of 5 7
C o pi es  of  all  c orr es p o n d e n c e r e l ati n g t o r e p orti n g  of a n y  S U S A Rs t o t h e l o c al I R B s h o ul d  b e 
m ai nt ai n e d i n t h e I n v esti g at or’s  Fil es.
D o m p é s h all  als o  n otif y t h e  F D A i n  a n I N D s af et y r e p ort  of  p ot e nti al s eri o us ris ks, fr o m 
cli ni c al st u di es  or  a n y  ot h er s o ur c e,  as s o o n as  p ossi bl e  aft er  D o m p é  d et er mi n es t h at t h e 
i nf or m ati o n  q u alifi es f or r e p orti n g, s h all  n otif y  of:
-   A n y s us p e ct e d  a d v ers e r e a cti o n t h at is  b ot h s eri o us  a n d  u n e x p e ct e d.  D o m p é  m ust r e p ort  a n 
A E as  a s us p e ct e d  a d v ers e r e a cti o n  o nl y if t h er e is  e vi d e n c e t o s u g g est  a  c a us al r el ati o ns hi p 
b et w e e n t h e  dr u g  a n d t h e  A E.
-  Fi n di n gs fr o m  ot h er st u di es t h at s u g g est  a sig nifi c a nt ris k i n  h u m a ns  e x p os e d t o t h e  dr u g. 
S u c h  a fi n di n g  w o ul d r es ult i n  a s af et y-r el at e d  c h a n g e i n t h e  o v er all  c o n d u ct  of t h e  cli ni c al 
i n v esti g ati o n.
-  Fi n di n gs fr o m  a ni m al  or i n  vitr o t esti n g t h at su g g est  a si g nifi c a nt ris k  i n  h u m a ns  e x p os e d t o 
t h e  dr u g.
- I n cr e as e d r at e  of  o c c urr e n c e  of s eri o us s us p e ct e d  a d v ers e r e a cti o ns.
W h e n  S A Es  ar e  d et er mi n e d t o  b e r el at e d t o tr e at m e nt  wit h  ot h e r  m e di ci n al  pr o d u cts 
a d mi nist er e d  d uri n g t h e  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y, t h e  S p o ns or  will  als o 
f or w ar d t h e r e p ort t o t h e  N D A  or  B L A  h ol d er, m a n uf a ct ur er,  p a c k er,  or  distri b ut or  of t h e 
m ar k et e d  dr u g.
9. 4. 4   P e ri o di c al  R e p o rti n g t o   R e g ul at o r y  A ut h o riti es 
D o m p é s h all  b e r es p o nsi bl e t o  pr e p ar e  a n d s u b mit  a n n u al s af et y r e p orts  ( D e v el o p m e nt  S af et y 
U p d at e  R e p ort  –   D S U R) t o r el e v a nt  R e g ul at or y  A ut h oriti es,  as  a p pli c a bl e.
9. 5   
A D V E R S E  E V E N T S  C A U SI N G  T R E A T M E N T  DI S C O N TI N U A TI O N
If  a  p ati e nt is  wit h dr a w n fr o m t h e st u d y  b e c a us e  of a n  A E, t his  m ust  b e r e c or d e d  a n d r e as o n e d 
i n t h e  C R F,  a n d t h e  p ati e nt  m ust  b e f oll o w e d  u p  u ntil t h e r es ol uti o n  of t h e  A E  or  as i nstr u ct e d 
b y t h e  m e di c al  m o nit or.
9. 6   
U N M A S KI N G
T his is  a si n gl e  ar m st u d y   wit h  n o  a cti v e tr e at m e nt  wit h  n o  pr o visi o ns f or  m as ki n g.

D o m p é  Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y  2 9 S e p 2 0 2 2. 
 
P a g e 4 3 of 5 7
1 0  S T A TI S TI C S
A  g e n er al  d es cri pti o n  of t h e st atisti c al  m et h o ds  us e d t o  a n al y z e t h e  effi c a c y  a n d s af et y  d at a is 
o utli n e d  b el o w.  S p e cifi c  d et ails  will  b e  pr o vi d e d i n t h e  St atisti c al  A n al ysis  Pl a n ( S A P).
1 0. 1  S A M P L E  SI Z E
T h e s a m pl e si z e f or t his st u d y is  n ot  b as e d  o n  h y p ot h esis-t esti n g  a n d  p o w er   c o nsi d er ati o ns  b ut 
is  d et er mi n e d  b y t h e  n u m b er of  p ati e nts fr o m t h e  D E F E N D O  St u d y  w h o  will r oll o v er t o t h e 
D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y.  T h e  D E F E N D O  St u d y  e nr oll e d  a t ot al  of  3 7  p ati e nts. 
1 0. 2   P A TI E N T  P O P U L A TI O N
A n al ysis  S ets
T h e  F ull  A n al ysis  S et ( F A S)   will c o nsist  of  all  p ati e nts  w h o  ar e  e nr oll e d ( wit h si g n e d  a n d  d at e d 
I C)  i n   D E F E N D O   L o n g- T er m   F oll o w- u p   St u d y.   T h e   F A S   p o p ul ati o n   will   b e   us e d  f or  
pr es e nti n g  effi c a c y  a n d s af et y r es ults. 
1 0. 3  S T A TI S TI C A L  M E T H O D O L O G Y
St atisti c al  a n al ysis  will  b e  p erf or m e d  b y t h e  cli ni c al r es e ar c h or g a ni z ati o n ( C R O)  a p p oi nt e d  b y 
D o m p é. 
A p pr o pri at e  d es cri pti v e st atisti cs  will  b e  pr o d u c e d  b y tr e at m e nt  ar ms  a c c or di n g t o t h e  n at ur e  of 
t h e  v ari a bl e.  F or  c o nti n u o us  d at a,  n u m b er  of  o bs er v ati o ns,  m e an, st a n d ar d  d e vi ati o n,  m e di a n 
a n d  r a n g e  ( mi ni m u m   a n d   m a xi m u m)   a n d   9 5 %   c o nfi d e n c e  i nt er v als   will   b e   pr es e nt e d.   F or  
c at e g ori c al  d at a, fr e q u e n c y  dist ri b uti o ns  a n d  p er c e nt a g es  wit h e x a ct  9 5 %  c o nfi d e n c e i nt er v als 
will  b e  pr es e nt e d.  
U nl ess  ot h er wis e s p e cifi e d, t h e si g nifi c a n c e l e v el  us e d f or st atisti c al t esti n g (f or  d es cri pti v e 
p ur p os es)  will  b e  0. 0 5  a n d t w o-si d e d t ests  will  b e us e d.  All  p ati e nt  d at a   c oll e ct e d  o n t h e  C R F 
will  b e list e d  b y  p ati e nt  a n d  c e nt er. 
1 0. 3. 1   D e m o g r a p hi c  a n d  b as e li n e  c h a r a ct e risti cs
B as eli n e   d e m o gr a p hi c   a n d   b a c k gr o u n d   v ari a bl es   will   b e  s u m m ari z e d  b as e d   u p o n  t h e   d at a  
ori gi n all y   c oll e ct e d  i n  t h e   D E F E N D O   St u d y.  T h e   n u m b er   of   p ati e nts   w h o   e nr oll  i n  t h e  
D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y a n d t h e  n u m b e r  a n d  p er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o r e a c h 
2 4  m o nt hs  a n d  m o nt h  3 0  of t h e l o n g-t er m f oll o w- u p   will  b e  pr es e nt e d al o n g  wit h t h e fr e q u e n c y 
a n d  p er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  wit h dr a w. 

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 4 4 of 5 7
1 0. 3. 2   A n al ysis  of  effi c a c y  v a ri a bl es
Effi c a c y  e n d p oi nts  will  b e  a n al y z e d   at  e a c h  a v ail a bl e ti m e  p oi nt  b y  a p pr o pri at e i nf er e nti al t ests 
v ers us  b as eli n e  a n d/ or  w e e k  8. All t ests  will  b e d es cri pti v e i n n at ur e,  n o f or m al  h y p ot h esis t est 
will  b e  c o n d u ct e d.
1 0. 3. 3   A n al ysis  of s af et y  v a ri a bl es
A Es   will  b e  c o d e d  b y  pr ef err e d t er m  a n d s yst e m  or g a n  cl ass  usi n g t h e l at est  v ersi o n  of t h e 
M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es  a n d  will  b e s u m m ari z e d  o v er all.  Slit- L a m p  a n d 
E xt er n al  O c ul ar  E x a mi n ati o n r es ults   will  b e s u m m ari z e d  at  e a c h  a v ail a bl e ti m e  p oi nt.  
1 0. 3. 4   Missi n g  d at a ( m a n d at or y)
T h e   p er c e nt a g e   of   missi n g   d at a   at   e a c h   visit   will   b e  r e p ort e d  t o   ass ess   p ossi bl e   c a us es   of  
dr o p o ut.  D et ails f or  missi n g  d at a i m p ut a ti o n  will  b e  d es cri b e d i n t h e  S A P.
1 0. 3. 5   C h a n g es t o t h e st atisti c al  pl a n
T h e  S A P  will  b e iss u e d  b ef or e  d at a b as e l o c k  wit h  m or e t e c h ni c al  a n d  d et ail e d  el a b or ati o n  of 
t h e  pri n ci p al f e at ur es  of st atisti c al  a n al ys es.  A d diti o n al  p ost-h o c  a n al ysis  m a y  b e  pr o d u c e d 
a c c or di n g t o t h e r es ults  o bt ai n e d.  A n y  d e vi ati o ns fr o m t h e  ori gi n al st atisti c al  pl a n (i n cl u di n g 
u n pl a n n e d  a n al ys es)  will  b e  d o c u m e n t e d i n t h e  Cli ni c al  St u d y  R e p ort.

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 4 5 of 5 7
1 1   E T HI C A L  C O N SI D E R A TI O N S
1 1. 1   R E G U L A T O R Y  B O D Y  A P P R O V A L
D o m p é or t h e  C R O  or  ot h er  c o ns ult a nt  a p p oi nt e d  b y  D o m p é  will  o bt ai n t h e  n e c ess ar y  a p pr o v al 
fr o m t h e  C o m p et e nt  A ut h oriti es,  as  n e e d e d,  pri or t o i niti ati o n  of t h e st u d y.   T h e st u d y  will  n ot 
b e  st art e d   u ntil   writt e n   a p pr o v al  fr o m  t h e  r el e v a nt   C o m p et e nt   A ut h oriti es  ( or   n o   o bj e cti o n 
wit hi n t h e ti m efr a m e s et  b y t h e l o c al r e g ul ati o n,  as  a p pli c a bl e )  h as  b e e n r e c ei v e d  b y  D o m p é.
1 1. 2  I N S TI T U TI O N A L  R E VI E W B O A R D  A N D I N D E P E N D E N T  E T HI C S 
C O M MI T T E E
U nit e d  St at es 
A p pr o v al  b y t h e I R B  b ef or e t h e st art  of t h e st u d y will  b e t h e r es p o nsi bilit y  of t h e  PI.  A  c o p y  of 
t h e  a p pr o v al l ett er  will  b e s u p pli e d t o t h e  S p o nsor,  al o n g  wit h  a r ost er  of I R B  m e m b ers  or t h e 
U S  D e p art m e nt  of  H e alt h  a n d  H u m a n  S er vi c es  ( D H H S)  g e n er al  ass ur a n c e  n u m b er.  D uri n g t h e 
st u d y, t h e  PI  will  pr o vi d e ti m el y a n d  a c c ur at e r e p orts t o t h e I R B  o n t h e  pr o gr ess  of t h e st u d y, 
at i nt er v als  n ot  e x c e e di n g  1  y e ar ( or  as  a p pr o pri at e)  a n d   will  n otif y t h e I R B  of  S A Es  or  ot h er 
si g nifi c a nt  s af et y  fi n di n gs.   T h e  st u d y   pr ot o c ol,  I C F,  i nf or m atio n  s h e et   a d v ertis e m e nts,   a n d  
a m e n d m e nts (if  a n y)  will  b e  a p pr o v e d  b y t h e I R Bs  at t h e st u d y  c e nt ers i n  c o nf or m a n c e  wit h 
C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o ns  ( C F R),  Titl e  2 1,  P art  5 6. 
1 1. 3   E T HI C A L  C O N D U C T  O F  T H E  S T U D Y 
T h e st u d y  will  b e  p erf or m e d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol, t h e  D e cl ar at i o n  of  H elsi n ki ( 6 4t h 
W M A  G e n er al  Ass e m bl y,  F ort al e z a,  O ct o b er 2 0 1 3)  a n d I C H  H ar m o ni z e d   T ri p artit e  G ui d eli n e 
f or  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e (I C H- GC P)  a n d  a n y l o c al r e g ul ati o ns.
1 1. 4   P A TI E N T I N F O R M A TI O N  A N D  C O N S E N T 
P ati e nts,  aft er  b ei n g  e x pl ai n e d t h e st u d y,  will  gi v e  v ol u nt ar y a n d  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt 
b ef or e  p arti ci p ati n g i n  a n y st u d y-r el at e d  pr o c e d ur es. 
T h e i nf or m e d  c o ns e nt st at e m e nt  c o nt ai ns  all t h e el e m e nts  of i nf or m e d  c o ns e nt  a n d  all t h e  c or e 
el e m e nts  a n d  m a n d at or y st at e m e nts  as  d efi n e d i n t h e  C F R.  Si g n e d  c o pi es  of t h e I C F  a n d t h e
HI P A A f or m (if  n ot i n cl u d e d  as  p art   of t h e I C F)  will b e  gi v e n t o t h e  p ati e nt,  a n d  b ot h  d o c u m e nts 
will  b e  pl a c e d i n t h e  PI’s st u d y f il es.  P ati e nts  will  k e e p t h e s a m e  P ati e nt I de ntifi c ati o n ( PI D) as 
t h e  D E F E N D O  St u d y. 

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
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1 1. 5   C O N FI D E N TI A LI T Y
All i nf or m ati o n  o bt ai n e d  d uri n g t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y  will  b e r e g ar d e d  as  c o nfi d e nti al.  A n 
a gr e e m e nt f or  dis cl os ur e  will  b e  o bt ai n e d i n  writi n g  b y t h e  p ati e nt  a n d  will  b e i n cl u d e d i n t h e 
I C F.  P ati e nt’s  d at a  c oll e ct e d  d uri n g t h e st u d y will  b e  h a n dl e d i n  a c c or d a n c e  wit h  a p pli c a bl e
d at a  pr ot e cti o n l a ws   a n d r e g ul ati o ns. 
O n t h e  C R Fs, p ati e nts  will  b e i d e ntifi e d  O N L Y  b y t h e  assi g n e d  p ati e nt  n u m b er. If  p ati e nt  n a m es 
ar e i n cl u d e d  o n  c o pi es  of  d o c u m e nts s u b mitt e d t o 
, t h e  n a m es  will 
b e  o blit er at e d  or  m as k e d, a n d t h e  assi g n e d  p ati e nt  n u m b er  a d d e d t o t h e  d o c u m e nt.
1 1. 6   C O M P E N S A TI O N  F O R  M E DI CI N E-I N D U C E D I N J U R Y  A N D 
I N D E M NI FI C A TI O N
B ef or e  t h e  st u d y  f or m all y  st arts,   D o m p é   will  t a k e   o ut   a  st u d y-s p e cifi c  i ns ur a n c e   c o ntr a ct  
a c c or di n g t o  n ati o n al l a ws f or  p ati e nts/I n v esti g at ors/I nstit uti o ns  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.  
I n  c as e  of  q u esti o ns  a b o ut  m e di c al  c ar e,  c ost f or  m edi c al  c ar e  or i ns ur a n c e,  p ati e nts  c a n t al k t o 
t h eir I n v esti g at or.  C o nt a ct  d et ails  will  b e  gi v e n i n t h e  P ati e nt I C F.
P P D

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 4 7 of 5 7
1 2   D A T A  H A N D LI N G  A N D  R E C O R D  K E E PI N G 
1 2. 1   C A S E  R E P O R T  F O R M S
All  d at a r el ati n g t o t h e st u d y  w ill  b e r e c or d e d  o n  C R Fs t o  b e  pro vi d e d 
, t hr o u g h 
t h e  El e ctr o ni c  D at a  C a pt ur e ( E D C)  s yst e m.  T h e  PI is r es p o nsi bl e f or  v erif yi n g t h at  all  d at a 
e ntri es i n t h e  C R Fs  ar e  a c c ur at e  a n d  c orr e ct.  T h e  PI  m ust si g n t h e  c o m pl et e d  C R F  b ef or e its 
s u b missi o n t o t h e  S p o ns or. 
1 2. 2   D A T A  M A N A G E M E N T 
A  d e di c at e d  d at a i nt e gr ati o n  pr o gr a m  will  b e  us e d t o i nt e gr at e r el e v a nt i nf or m ati o n fr o m t h e 
D E F E N D O  St u d y  E D C t o t h e  D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y   E D C.  D at a  c oll e cti o n 
will i n v ol v e t h e  us e  of  a n  E D C s yst e m, t o  w hi c h  o nl y  a ut h ori z e d  p ers o n n el  will  h a v e  a c c ess. 
I n  a d diti o n t o  p eri o di c  m o nit ori n g  o c c urri n g  wit hi n t h e s yst e m  b y  D o m p é   
M o nit ors, 
pr o gr a m m ati c   e dit   c h e c ks   will   b e   us e d  t o  r e vi e w  t h e   d at a  f or   c o m pl et e n ess,  l o gi c,   a n d  
a d h er e n c e t o st u d y  pr ot o c ol.  As  a r es ult  of t his   m o nit ori n g  a n d t h es e  c h e c ks,  q u eri es  m a y  b e 
el e ctr o ni c all y iss u e d t o t h e st u d y  c e nt ers  a n d el e ctr o ni c all y  cl os e d  b y t h os e st u d y  c e nt ers.  T h e 
i d e ntif yi n g i nf or m ati o n ( assi g n e d  us er n a m e,  d at e,  a n d ti m e) f or  b ot h t h e  ori gi n at or  of t h e  q u er y 
(if  cr e at e d  d uri n g t h e  m o nit ori n g  pr o c ess)  a n d t h e  ori gi n at or  of t h e  d at a  c h a n g e (if  a p pli c a bl e), 
as  w ell  as t h e  PI’s  a p pr o v al  of  all  c h a n g es  p erf or m e d  o n  his  or  h er  p ati e nts’  d at a,  will  b e 
c oll e ct e d. 
All   d at a   c oll e ct e d  i n  t h e   c o nt e xt   of  t his  st u d y   will   b e  st or e d   a n d   e v al u at e d   p er  r e g ul at or y  
r e q uir e m e nts  a n d  a p pli c a bl e  g ui d eli n es  f or  el e ctr o ni c r e c or ds.  Als o,  d at a  will  b e st or e d  a n d 
e v al u at e d i n s u c h  a  w a y  as t o  g u ar a nt e e  p ati e nt  c o nfi d e nti alit y i n  a c c or d a n c e  wit h t h e l e g al 
sti p ul ati o ns  a p pl yi n g t o  c o nfi de nti alit y  of  d at a.  St u d y r e c or ds ( e . g.,  c o pi es  of  C R Fs, r e g ul at or y 
d o c u m e nts)  will  b e r et ai n e d  at t h e st u d y  c e nt er,  al o n g  wit h  a d e q u at e  s o ur c e  d o c u m e nt ati o n, 
a c c or di n g t o  F D A  a n d I C H r e q uir e m e nts.  All st u d y r e c or ds  m ust  b e  a v ail a bl e f or  a u dit  b y
D o m p é; its  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v es;  a n d R e g ul at or y I ns p e cti o n  b y R e g ul at or y  A ut h orit y. 
T h e i n v esti g at or/i nstit uti o n s h o ul d  m ai nt ai n  a d e q u at e  a n d  a c c ur at e s o ur c e  d o c u m e nts  a n d 
st u d y r e c or ds t h at i n cl u d e  all  p erti n e nt  o bs erv ati o ns  o n  e a c h  of t h e sit e’s st u d y  p ati e nts. 
S o ur c e  d at a s h o ul d  b e  attri b ut a bl e, l e gi bl e,  c o nt e m p or a n e o us,  ori gi n al,  a c c ur at e,  a n d 
c o m pl et e.  C h a n g es t o s o ur c e  d at a  s h o ul d  b e tr a c e a bl e, s h o ul d  n ot  o bs c ur e t h e  ori gi n al  e ntr y, 
a n d s h o ul d  b e  e x pl ai n e d, if  n e c ess ar y, vi a  a n  a u dit tr ail.
P P D
P P D

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
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1 3  S T U D Y  M A N A G E M E N T
T h e st u d y  will  b e  p erf or m e d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol, t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki ( 6 4t h 
W M A  G e n er al  Ass e m bl y,  F ort al e z a,  Br a zil, O ct o b er  2 0 1 3)  a n d I C H H ar m o ni z e d   Tri p artit e 
G ui d eli n e f or  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e (I C H- G C P)  a n d  a n y l o c al r e g ul ati o ns.
1 3. 1   M O NI T O RI N G  A N D  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E
D uri n g t h e st u d y  a  Cli ni c al  R es e ar c h  Ass o ci at e ( C R A)  will  m a k e r o uti n e sit e  visits t o r e vi e w 
pr ot o c ol   c o m pli a n c e  a n d   e ns ur e  t h e  st u d y  is  b ei n g   c o n d u ct e d   a c c or di n g  t o  t h e   p erti n e nt  
r e g ul at or y r e q uir e m e nts.  T h e r e vi e w  of t h e  p ati e nts’  m e di c al r e c or ds  will  b e  p erf or m e d i n  a 
m a n n er  t h at   a d e q u at el y   m ai nt ai ns   p ati e nt  c o nfi d e nti alit y.   F urt h er   d et ails   of  t h e  st u d y  
m o nit ori n g (i n cl u di n g  m e di c al  m o nit ori n g)  will  b e  o utli n e d i n  a  m o nit ori n g  pl a n.
D o m esti c   a n d  f or ei g n  r e g ul at or y   a ut h oriti es,   Cli ni c al   R es e ar c h   Or g a ni z ati o n  ( C R O)   Dr u g  
S af et y  a n d  q u alit y  ass ur a n c e,  S p o ns or  a n d  or its  d esi g n e es  m a y  c arr y  o ut  o n-sit e i ns p e cti o ns 
a n d/ or  a u dits  w hi c h  m a y i n cl u d e s o ur c e  d at a  c h e c ks.  T h er ef or e,  dir e ct  a c c ess t o t h e  ori gi n al 
s o ur c e  d at a  will  b e r e q uir e d f or i ns p e cti o ns  a n d/ or  a u dits.  All i ns p e cti o ns  a n d  a u dits  will  b e 
c arri e d  o ut  wit h  c o nsi d er ati o n t o  d at a  pr ot e cti o n  as  w ell  as  p ati e nt c o nfi d e nti alit y t o t h e  e xt e nt 
t h at l o c al, st at e,  a n d f e d er al l a ws  a p pl y.
1 3. 2   A C C E S S  T O  R E C O R D S
T h e  I n v esti g at or   will   all o w   d esi g n at e d   D o m p é  r e pr es e nt ati v es,  i n cl u di n g  st aff  fr o m  t h e  
a p p oi nt e d  C R O,  a n d r e g ul at or y/ et h i cs  b o di es t o  h a v e  dir e ct  a c c ess t o t h e s o ur c e  d o c u m e nts t o 
v erif y t h e  d at a r e p ort e d i n t h e  C R Fs.  S o ur c e  d o c u m e nts  ar e t h e  ori gi n als  of  a n y  d o c u m e nts  us e d 
b y t h e I n v esti g at or  or  h os pit al/i nstit uti o n t h at  all o w  v erifi c ati o n  of t h e  e xist e n c e  of t h e  p ati e nt 
a n d s u bst a nti at e t h e i nt e grit y  of t h e  d at a  c oll e ct e d  d uri n g t h e st u d y.
1 3. 3   A U DI T  A N D I N S P E C TI O N
T h e st u d y sit e  m a y  b e  a u dit e d  b y  D o m p é  or i ns p e ct e d  b y  a r e g ul at or y  a g e n c y  o n  o n e  or  m or e
o c c asi o ns.   T h e I n v esti g at or  m a y  b e i nf or m e d i n  a d v a n c e  of s u c h  a  visit. 
1 3. 4   P R O T O C O L  A M E N D M E N T S
A n y  a m e n d m e nt t o t his  pr ot o c ol  will  b e  pr o vi d e d t o t h e  PI i n  writi n g  b y  D o m p é.   N o  pr ot o c ol 
a m e n d m e nt  m a y  b e i m pl e m e nt e d ( wit h t h e  e x c e pti o ns   n ot e d  b el o w)  b ef or e it  h as  b e e n  a p pr o v e d 
b y t h e I R B/I E C  a n d t h e si g n at ur e  p a g e, si g n e d  b y t h e  PI,  h as  b e e n r e c ei v e d  b y  D o m p é. If t h e 
pr ot o c ol  is   a m e n d e d  t o   eli mi n at e   or  r e d u c e  t h e  ris k  t o   p ati e nts,  t h e   a m e n d m e nt   m a y   b e  
i m pl e m e nt e d  b ef or e I R B/I E C r e vi e w  a n d  a p pr o val.  H o w e v er, t h e I R B/I E C  m ust  b e i nf or m e d 
i n  writi n g  of s u c h  a n  a m e n d m e nt,  a n d  a p pr o v al  m ust  b e  o bt ai n e d  wit hi n r e as o n a bl e ti m e li mits. 

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
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D e vi ati n g fr o m t h e  pr ot o c ol is  p er mitt e d  o nl y if  n e c ess ar y f or t h e s af et y  or  cli ni c al  m a n a g e m e nt 
of t h e  p ati e nts  a n d  m ust i m m e di at el y  b e r e p ort e d t o  D o m p é   U S.
1 3. 5   DI S C O N TI N U A TI O N  O F  T H E  S T U D Y
D o m p é r es er v es t h e ri g ht t o t er mi n at e t h e st u d y i n its  e ntir et y  or  at  a s p e cifi c st u d y  c e nt er  at 
a n y  ti m e  b as e d   o n  n e w  i nf or m ati o n  r e g ar di n g  s af et y   or   effi ca c y,   or  if  st u d y   pr o gr ess  is  
u ns atisf a ct or y,  or f or  ot h er  v ali d  a d mi nistr ati v e r e as o ns.
1 3. 6  S T U D Y  R E P O R T  A N D  P U B LI C A TI O N S
All  d at a  g e n er at e d i n t his st u d y  will  b e t h e  pr o p ert y  of D o m p é.  P u bli c ati o n  of t h e r es ults  b y t h e 
PI  will  b e  p ati e nt t o  m ut u al  a gr e e m e nt  b et w e e n t h e  PI  a n d  D o m p é   U S.  D at a  eit h er  c o m pl et e  or 
pr eli mi n ar y  c a n n ot  b e  p u blis h e d b y PI  wit h o ut  p er missi o n fr o m  D o m p é.
F oll o wi n g t h e l ast  p ati e nt’s  visit  at  3 0   m o nt hs of l o n g-t er m f oll o w- u p  aft er  c o m pl eti n g  8-
w e e ks  of tr e at m e nt i n t h e  D E F E N D O  St u d y, t h e d at a b as e  will  b e l o c k e d, a n d  a  cli ni c al st u d y 
r e p ort  will  b e  writt e n  b y t h e S p o ns or  or its  d esi g n e e. 

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
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1 4   R E F E R E N C E S
1.   M astr o p as q u a,  L.,  et  al.  U n d erst a n di n g t h e  P at h o g e n esis  of  N e ur otr o p hi c  K er atitis: 
T h e  R ol e  of  C or n e al  N er v es. J  C ell  P h ysi ol  2 0 1 7;  2 3 2( 4): 7 1 7- 7 2 4.
2.  S a c c h etti,  M.  a n d  A.  L a m bi as e.  Di a g n osis a n d  m a n a g e m e nt  of  n e ur otr o p hi c  k er atitis. 
Cli n  O p ht h al m ol  2 0 1 4;  8: 5 7 1- 9.
3.   V ers ur a,  P.,  et  al.  N e ur otr o p hi c  k er atitis:  c u rr e nt  c h all e n g es  a n d f ut ur e  pr os p e cts.  E y e 
Br ai n  2 0 1 8;  1 0: 3 7- 4 5.
4.   O X E R V A T E ™ ( c e n e g er mi n- b k bj)  o p ht h a l mi c s ol uti o n  0. 0 0 2 % ( 2 0  m c g/ m L) [ U S 
p a c k a g e i ns ert].  D o m p é  U. S. I n c.  2 0 1 8;  A v ail a bl e fr o m:  A c c ess e d 
5.   Di  Z a z z o,  A.,  et  al.  N e ur otr o p hi c  k er at o p at h y:  Pr os  a n d  c o ns  of  c urr e nt tr e at m e nts. 
O c ul  S urf  2 0 1 9.
6.   L e vi- M o nt al ci ni,  R.  T h e  n er v e  gr o wt h f a ct or  3 5  y e ars l at er.  S ci e n c e  1 9 8 7; 
2 3 7( 4 8 1 9): 1 1 5 4- 6 2.
7.  S ofr o ni e w,  M. V.,  C. L.  H o w e,  a n d  W. C. M o bl e y.  N er v e  gr o wt h f a ct or si g n ali n g, 
n e ur o pr ot e cti o n,  a n d  n e ur al r e p air .  A n n u  R e v  N e ur os ci  2 0 0 1;  2 4: 1 2 1 7- 8 1.
8.   M üll er,  L.J., et al.  C or n e al  n er v es: str u ct ur e,  c o nt e nts  a n d f u n cti o n.  E x p eri m e nt al  E y e 
R es e ar c h  2 0 0 3;  7 6( 5): 5 2 1- 5 4 2.
9.   L a m bi as e,  A.,  et  al.  Cli ni c al   a p pli c ati o ns  of  N G F i n  o c ular  dis e as es.  Ar c h It al  Bi ol 
2 0 1 1;  1 4 9( 2): 2 8 3- 9 2.
1 0.   L a m bi as e,  A.,  et  al.  N er v e  gr o wt h f a ct or ( N G F) r e d u c es  a n d  N G F  a nti b o d y 
e x a c er b at es r eti n al  d a m a g e i n d u c e d i n r a b bit  b y  e x p eri m e nt al  o c ul ar  h y p ert e nsi o n. 
Gr a ef es  Ar c h  Cli n  E x p  O p ht h al m ol  1 9 9 7;  2 3 5( 1 2): 7 8 0- 5.
1 1.  S a c c h etti,  M.,  A.  Br us c oli ni,  a n d  A.  L a m bi as e.  C e n e g er mi n f o r t h e tr e at m e nt  of 
n e ur otr o p hi c  k er atitis.  Dr u gs  T o d a y ( B ar c)  2 0 1 7;  5 3( 1 1): 5 8 5- 5 9 5.
1 2.   L a m bi as e,  A.,  et  al.  N er v e  gr o wt h f a ct or   pr o m ot es  c or n e al  he ali n g: str u ct ur al, 
bi o c h e mi c al,  a n d  m ol e c ul ar  a n al ys es  of r at a n d  h u m a n  c or n e as. I n v est  O p ht h al m ol  Vis 
S ci  2 0 0 0;  4 1( 5): 1 0 6 3- 9.
1 3.   M u zi  S,  C. V.,  S or n elli  F,  et  al.  N er v e  Gr o wt h  F a ct or i n t h e  D e v el o pi n g  a n d  A d ult 
L a cri m al  Gl a n ds  of  R at  w it h a n d  Wit h o ut I n h erit e d  R eti nitis  Pi g m e nt os a.  C or n e a 
2 0 1 0( 2 9): 1 1 6 3- 1 1 6 8.
1 4.   B o ni ni,  S.,  et  al.  P h as e II  R a n d o mi z e d, D o u bl e- M as k e d,  V e hi cl e- C o ntr oll e d  Tri al  of 
R e c o m bi n a nt  H u m a n  N er v e  Gr o wt h F a ct or f or  N e ur otr o p hi c  K er atitis. 
O p ht h al m ol o g y  2 0 1 8;  1 2 5( 9): 1 3 3 2- 1 3 4 3.

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
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1 5.  Pfl u gf el d er,  S. C.,  et  al.  T o pi c al  R e c o m bi n a nt  H u m a n  N er v e  Gr o wt h  F a ct or 
( C e n e g er mi n) f or  N e ur otr o p hi c  K er at o p at h y:  A  M ulti c e nt er  R a n d o mi z e d  V e hi cl e-
C o ntr oll e d  Pi v ot al  Tri al.  O p ht h al m ol o g y  2 0 1 9.

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 5 2 of 5 7
1 5   A P P E N DI C E S

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 5 3 of 5 7
1 5. 1   A P P E N DI X  1-  S P O N S O R  A P P R O V A L  P A G E
D o m p é  Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y
S p o ns or  M e di c al  E x p ert:  _ _ _ _ _
,  D o m p é   C M O
S p o ns or  Cli ni c al  Tri al  M a n a g er: 
D o m p é   Tri al  M a n a g er 
S p o ns or  St u d y   R es p o nsi bl e  _ _ _ _
,  D o m p é   H e a d  of  M e di c al  Aff airs 
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D
P P D

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 5 4 of 5 7
1 5. 2   A P P E N DI X  2- I N V E S TI G A T O R’ S  SI G N A T U R E  P A G E
I n v esti g at o r’s  St at e m e nt
I  h a v e r e a d st u d y  pr ot o c ol N G F 0 1 2 2 D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y   V ersi o n   N o.  2. 0 
d at e d  2 9 S e p 2 0 2 2  a n d  a gr e e t o  c o n d u ct t h e st u d y  as  o utli n e d i n t h e  pr ot o c ol,  a n d i n  a c c or d a n c e 
wit h t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki , I C H- G C P  a n d  a n y l o c al r e g ul ati o ns,  b ei n g r es p o nsi bl e f or 
p ers o n all y  s u p er vis e  t h e  st u d y   c o n d u ct   a n d   e ns u r e  st u d y  st aff   c o m pli es   wit h   pr ot o c ol  
r e q uir e m e nt.
N a m e  of  Pri n ci p al I n v esti g at or ( bl o c k l ett ers): _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Si g n at ur e:  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
D at e:  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 5 5 of 5 7
1 5. 3   A P P E N DI X  3-   O X E R V A T E ™  0. 0 0 2 % ( 2 0  M C G/ M L)  C E N E G E R MI N- B K B J 
O P H T H A L MI C  S O L U TI O N  P A C K A G E I N S E R T
P A TI E N T I N F O R M A TI O N
O X E R V A T E ( o x'- er- v a yt) 
( c e n e g er mi n- b k bj) 
o p ht h al mi c s ol uti o n,
f or t o pi c al  o p ht h al mi c  us e
W h at is  O X E R V A T E ?
O X E R V A T E is  a  pr es cri pti o n  e y e  dr o p s ol uti o n  us e d t o tr e at  a  c o n diti o n  c all e d  n e ur otr o p hi c  k er atitis.
O X E R V A T E is  s af e  a n d  eff e cti v e i n  c hil dr e n t w o  y e ars  of  a g e  a n d  ol d er.
B ef o r e  y o u  us e  O X E R V A T E, t ell  y o u r  d o ct o r  a b o ut  all  of  y o u r  m e di c al  c o n diti o ns, i n cl u di n g if  y o u:
h a v e  a n i nf e cti o n i n  y o ur  e y e. If  y o u  g et  a n  e y e i nf e cti o n w hil e usi n g  O X E R V A T E, t al k  y o ur d o ct or ri g ht 
a w a y.
ar e  usi n g  a n y  ot h er  e y e dr o ps.
w e ar  c o nt a ct l e ns es.
ar e  pr e g n a nt  or  pl a n t o  b e c o m e  pr e g n a nt. It is  n ot  k n o w n if  O X E R V A T E  will  h ar m  y o ur  u n b or n b a b y.
ar e  br e astf e e di n g  or  pl a n t o  br e astf e e d. It is  n ot  k n o w n if  O X E R V A T E  p ass e s i nt o  y o ur  br e ast mil k.  T al k t o 
y o ur  d o ct or  a b o ut t h e  b est  w a y t o f e e d  y o ur  b a b y if  y o u  us e   O X E R V A T E.
T ell  y o u r  d o ct o r  a b o ut  all t h e  m e di ci n es  y o u t a k e , i n cl u di n g  pr es cri pti o n  a n d  o v er-t h e  c o u nt er 
m e di ci n es,  vit a mi ns,  a n d  h er b al s u p pl e m e nts.
H o w s h o ul d I  us e  O X E R V A T E ?
S e e t h e  c o m pl et e I nstr u cti o ns f or  Us e  at t h e  e n d  of t his  P ati e nt I nf or m ati o n l e afl et f or d et ail e d 
i nstr u cti o ns  a b o ut t h e ri g ht  w a y t o  us e   O X E R V A T E.
Us e  O X E R V A T E  e x a ctl y  as  y o ur  d o ct or t ells  y o u.
Us e  1  dr o p  of  O X E R V A T E i n t h e  aff e ct e d  e y e  or  b ot h  e y es if  n e e d e d,  6 ti m es  e a c h  d a y,  a b o ut  2  h o urs 
a p art st arti n g i n t h e  m or ni n g.  C o nti n u e  y o ur tr e at m e nt f or  8   w e e ks.
If  y o u  us e  a n y  ot h er  e y e  dr o ps,  w ait at l e ast  1 5  mi n ut es  b ef o r e  o r  aft e r usi n g  O X E R V A T E.   T his  will 
h el p t o  a v oi d  o n e  e y e  dr o p  dil uti n g t h e  ot h er  e y e dr o p.
If  y o u  als o  us e  a n  e y e  oi nt m e nt  or  g el  or  a n  e y e  dr o p t h at is t hi c k,  us e  O X E R V A T E fi rst,  a n d t h e n  w ait at 
l e ast  1 5  mi n ut es  b ef o r e usi n g t h e  ot h er  e y e  oi nt m e nt,  g el,  or dr o ps.
If  y o u  w e ar c o nt a ct l e ns es i n  y o ur  aff e ct e d  e y e  or b ot h  e y es r e m o v e t h e m  b ef or e  usi n g  O X E R V A T E  a n d w ait 
1 5  mi n ut es  aft e r usi n g  O X E R V A T E  b ef or e r ei ns erti n g t h e m.
If  y o u  miss  a  d os e  of  O X E R V A T E, t a k e  y o ur  n e xt  d os e  at  y o ur s c h e d ul e d ti m e. D o  n ot t a k e  a n e xtr a  d os e t o 
m a k e  u p f or  a  miss e d  d os e.
D o  n ot us e  ot h er  e y e  m e di ci n es  wit h o ut t al ki n g t o  y o ur d o ct or.
T al k t o  y o ur  d o ct or first  b ef or e  y o u st o p  usi n g   O X E R V A T E.
If  y o u  h a v e  a n y  q u esti o ns  a b o ut  h o w t o  us e  O X E R V A T E,  as k  y o ur  d o ct or  or p h ar m a cist.
W h at s h o ul d I  a v oi d  w hil e  usi n g  O X E R V A T E ?
Y o ur  visi o n  m a y  b e  bl urr e d f or  a s h ort ti m e  aft er  usi n g  O X E R V A T E. If t his  h a p p e ns, w ait  u ntil  y o u r  visi o n 
cl e a rs  b ef o r e  y o u  d ri v e  o r  us e  m a c hi n es .

D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
P a g e 5 6 of 5 7
W h at  a r e t h e  p ossi bl e si d e  eff e cts  of  O X E R V A T E ?
T h e  m ost  c o m m o n si d e  eff e ct  of  O X E R V A T E is  e y e  p ai n ,  e nl ar g e d  bl o o d  v ess els i n t h e  w hit e  of t h e  e y es 
( o c ul ar  h y p er e mi a), s w elli n g (i nfl a m m ati o n)  of t h e  e ye,  a n d i n cr e as e  of t e ars (i n cr e as e d l a cri m ati o n).
T ell  y o ur  d o ct or if  y o u  h a v e  a n y si d e  eff e cts t h at  b ot h er  y o u.  T h es e  ar e  n ot  all t h e  p ossi bl e si d e  eff e cts  of 
O X E R V A T E.  C all  y o ur  d o ct or f or  m e di c al  a d vi c e  a b o ut si d e  eff e cts.  Y o u  m a y r e p ort si d e  eff e cts t o  F D A  at 
.
G e n e r al i nf o r m ati o n  a b o ut t h e s af e   a n d  eff e cti v e  us e  of  O X E R V A T E.
M e di ci n es  ar e s o m eti m es  pr es cri b e d f or  p ur p os es  ot h er t h a n t h os e list e d i n  a  P ati e nt I nf or m ati o n l e afl et.  D o 
n ot  us e  O X E R V A T E f or  a  c o n diti o n f or  w hi c h it  w as  n ot  pr es cri b e d.  D o  n ot  gi v e  O X E R V A T E t o  ot h er 
p e o pl e,  e v e n if t h e y  h a v e t h e s a m e s y m pt o ms  y o u  h a v e. It  m a y  h ar m t h e m.
Y o u  c a n  as k  y o ur  p h ar m a cist  or  d o ct or f or i nf or m ati o n  a b o ut  O X E R V A T E t h at is  writt e n f or  h e alt h  pr of essi o n al.
W h at  a r e t h e i n g r e d i e nts i n  O X E R V A T E ? 
A cti v e i n g r e di e nt: c e n e g er mi n- b k bj
I n a cti v e i n g r e di e nts: dis o di u m  h y dr o g e n  p h os p h at e  a n h y dr o us,  h y dr o x y pr o p yl m et h yl c ell ul os e,
L- m et hi o ni n e,  m a n nit ol,  p ol y et h yl e n e  gl y c ol  6 0 0 0, s o di u m  di h y dr o g e n  p h os p h at e  di h y dr at e, tr e h al os e 
di h y dr at e,  W at er f or I nj e cti o n,  U S P,  a n d  h y dr o c hl ori c  a ci d  a n d/ or s o di u m  h y dr o xi d e t o  a dj ust p H.
M a n uf a ct u r e d  b y:
D o m p é f ar m a c e uti ci  S. p. A. 
Vi a  C a m p o  di  Pil e
6 7 1 0 0  L’ A q uil a, It al y
U. S.  Li c e ns e  N o.  2 0 7 4
M a n uf a ct u r e d f o r: D o m p é  U. S. I n c.
F or  m or e i nf or m ati o n,  g o t o  w w w. o x er v at e. c o m  or  c all 
T his  P ati e nt I nf or m ati o n  h as  b e e n  a p pr o v e d  b y t h e  U. S.  F o o d  a n d Dr u g   A d mi nistr ati o n   
R e vis e d  or Iss u e d:  O ct o b er  2 0 1 9
P P D
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D o m p é Pr ot o c ol  N G F 0 1 2 2   D E F E N D O  L o n g- T er m  F oll o w- u p  St u d y 2 9 S e p 2 0 2 2.
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1 5. 4   A P P E N DI X  4-   M A C KI E  C L A S SI FI C A TI O N