A Phase 3 Trial of Setmelanotide (RM-493), a Melanocortin-4 Receptor (MC4R) Agonist, in Bardet-Biedl Syndrome (BBS) and Alström Syndrome (AS) Patients With Moderate to Severe Obesity
Phase: PHASE3
Conditions: Bardet Biedl Syndrome (BBS), Alström Syndrome (AS)
Sponsor: Rhythm Pharmaceuticals, Inc.

A P h a s e 3 Tri al of S et m el a n oti d e ( R M- 4 9 3), a 
M el a n o c orti n- 4 R e c e pt or ( M C 4 R) A g o ni st, i n B ar d et-
Bi e dl S y n dr o m e ( B B S) a n d Al str o m S y n dr o m e ( A S) 
P ati e nt s wit h M o d er at e t o S e v er e O b e sit y
N C T: N C T 0 3 7 4 6 5 2 2
D at e: A u g u st 1 4, 2 0 1 8

C O N FI D E N TI A L  
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
C LI NI C A L  S T U D Y  P R O T O C O L  
P r ot o c ol  R M -4 9 3 -0 2 3  
A  P h as e  3 t ri al  of  S et m el a n oti d e ( R M -4 9 3),  a  M el a n o c o rti n -4  R e c e pt o r 
( M C 4 R)  A g o nist, i n  B a r d et-Bi e dl  S y n d r o m e  ( B B S) a n d  Alst r ö m s y n d r o m e  
( A S) P ati e nts  wit h  M o d e r at e t o  S e v e r e  O b esit y  
T his st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  a c c or di n g t o t h e  pr ot o c ol  a n d i n  c o m pli a n c e  wit h  G o o d  Cli ni c al 
Pr a cti c e , t h e  et hi c al  pri n ci pl es st at e d i n t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki, a n d  ot h er  a p pli c a bl e 
r e g ul at or y r e q uir e m e nts. 
  
St u d y  S p o ns or: 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als , I n c. 
5 0 0  B o ylst o n  Str e et ,  1 1t h  Fl o or 
B ost o n,  M A  0 2 1 1 6,  U S A 
T el e p h o n e:  8 5 7. 2 6 4. 4 2 8 2  
F a x:  8 5 7. 2 6 4. 4 2 9 9 
S p o ns or  Si g n at or y: 
 
D o c u m e nt  V ersi o n ( D at e):     1. 0 ( A u g ust  1 4,  2 0 1 8) 
C O N FI D E N TI A LI T Y  N O T E  
T h e i nf or m ati o n  c o nt ai n e d i n t his  d o c u m e nt is  pri vil e g e d  a n d  c o nfi d e nti al.  A n y  distri b uti o n, 
c o p yi n g,  or  dis cl os ur e is stri ctl y  pr o hi bit e d  u nl ess s u c h  dis cl os ur e is r e q uir e d  b y f e d er al 
r e g ul ati o ns  or st at e l a w.  P ers o ns t o  w h o m t h e i nf or m ati o n is  dis cl os e d  m ust  k n o w t h at it is 
c o nfi d e nti al  a n d t h at it  m a y  n ot  b e f urt h er  dis cl os e d  b y t h e m.  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  3 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
I N V E S TI G A T O R  S T A T E M E N T  
I  u n d erst a n d t h at  all  d o c u m e nt ati o n  pr o vi d e d t o  m e  b y  R h yt h m P h ar m a c e uti c als , I n c. ( R h yt h m) 
or its  d esi g n at e d r e pr es e nt ati v e(s)  c o n c er ni n g t his st u d y t h at  h as  n ot  b e e n  p u blis h e d  pr e vi o usl y 
will  b e  k e pt i n t h e stri ct est  c o nfi d e n c e.   T his  d o c u m e nt ati o n i n cl u d es t h e st u d y  pr ot o c ol, 
i n v esti g at or  br o c h ur e (I B),  c as e r e p ort f or ms,  a n d  ot h er s ci e ntifi c  d at a. 
T his st u d y  will  n ot  c o m m e n c e  wit h o ut t h e  pri or  writt e n  a p pr o v al  of  a  pr o p erl y  c o nstit ut e d 
I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d (I R B)/ Et hi cs  C o m mitt e e ( E C).  N o  c h a n g es  will  b e  m a d e t o t h e st u d y 
pr ot o c ol  wit h o ut t h e  pri or  writt e n  a p pr o v al  of  R h yt h m  a n d t h e  I R B/E C ,  e x c e pt  w h er e  n e c ess ar y 
t o  eli mi n at e  a n i m m e di at e  h a z ar d t o t h e  p ati e nt. 
I  h a v e r e a d,  u n d erst o o d,  a n d  a gr e e t o  a bi d e  b y  all t h e  c o n diti o ns  a n d i nstr u cti o ns  c o nt ai n e d i n 
t his  pr ot o c ol. 
 
I n v esti g at or  N a m e  
  I n v esti g at or  Si g n at ur e 
  D at e  
 
 
 
 
I n v esti g ati o n al sit e  or  n a m e  of i nstit uti o n  a n d l o c ati o n ( pri nt e d) 
 
 
 
 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  4 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
C LI NI C A L  S T U D Y  S Y N O P SI S  
S p o ns o r   
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c.  
I n v esti g ati o n al  D r u g  P r o d u ct  
S et m el a n oti d e ( R M -4 9 3,  M el a n o c orti n -4  R e c e pt or  A g o nist)  
P r ot o c ol  N u m b e r  
R M -4 9 3 -0 2 3  
P r ot o c ol  Titl e  
A  P h as e  3  Tri al  of  S et m el a n oti d e ( R M -4 9 3),  a  M el a n o c orti n  4  R e c e pt or ( M C 4 R)  A g o nist, i n  B ar d et -Bi e dl 
S y n dr o m e  ( B B S) a n d  Alstr ö m s y n dr o m e  ( A S) P ati e nts  wit h  M o d er at e t o  S e v er e  O b esit y  
Cli ni c al  P h as e  
Pi v ot al  P h as e  3  
T r e at m e nt I n di c ati o n  
Tr e at m e nt  of  o b esit y  a n d  h y p er p h a gi a i n  p ati e nts  wit h  B B S  or  A S  
I n v esti g at o r  St u d y  Sit es  
T his st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  at  a p pr o xi m at el y  1 0  st u d y sit es l o c at e d i n t h e  U nit e d  St at es  a n d  E ur o p e  
O bj e cti v e(s)  
Pri m ar y  
•   T o  ass ess t h e  eff e ct  of s et m el a n oti d e  o n t h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts  (≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e) tr e at e d 
wit h s et m el a n oti d e f or  a p pr o xi m at el y ( ~)  5 2  w e e ks  w h o  a c hi e v e  a  cli ni c all y  m e a ni n gf ul r e d u cti o n fr o m 
b as eli n e (i e,  ≥ 1 0 %) i n  b o d y  w ei g ht . 
K e y  S e c o n d ar y  
•   T o  ass ess t h e  eff e ct  of s et m el a n oti d e  o n t h e  pr o p orti o n  of  all  p ati e nts  w h o  a c hi e v e  a  ≥ 1 0 % r e d u cti o n 
fr o m  b as eli n e i n  b o d y  w ei g ht  aft er ~ 5 2  w e e ks  of tr e at m e nt  wit h s et m el a n oti d e .  
•   T o  ass ess t h e  eff e ct  of s et m el a n oti d e  o n  m e a n  p er c e nt  c h a n g e i n  b o d y  w ei g ht  (i n  p ati e nts ≥ 1 2  y e ars  of 
a g e  at  b as eli n e)  c o m p ar e d  wit h  b as eli n e  aft er  ~ 5 2  w e e ks  of tr e at m e nt  wit h s et m el a n oti d e .. 
•   T o  ass ess t h e  eff e ct  of s et m el a n oti d e  o n t h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts  w h o  a c hi e v e  a  ≥ 2 5 % i m pr o v e m e nt i n 
t h e w e e kl y  a v er a g e  of t h e  d ail y  h u n g er s c or e  (i n  p ati e nts ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e)  aft er  ~ 5 2  w e e ks 
of tr e at m e nt  wit h s et m el a n oti d e . 
•   T o  ass ess t h e  eff e ct  of s et m el a n oti d e  o n t h e  m e a n  p er c e nt  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n t h e  w e e kl y  a v er a g e 
of t h e  d ail y  h u n g er s c or e (i n  p ati e nts  ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e)  aft er  ~ 5 2  w e e ks  of tr e at m e nt  wit h 
s et m el a n oti d e. 
Ot h er  S e c o n d ar y  
•   T o  a ss ess t h e  eff e ct  of s et m el a n oti d e  o n t h e  m e a n  p er c e nt  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  b o d y  w ei g ht  (i n 
p ati e nts  ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e)  at t h e  W e e k  1 4  visit  c o m p ar e d  wit h  pl a c e b o .  
•   T o  a ss ess t h e  eff e ct  of s et m el a n oti d e  o n t h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts  w h o  a c hi e v e  a  ≥ 2 5 % i m pr o v e m e nt i n 
t h e  w e e kl y  a v er a g e  of t h e  d ail y  h u n g er s c or e (i n  p ati e nts ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e)  at t h e  W e e k  1 4 
visit  c o m p ar e d  wit h  pl a c e b o . 
•   T o  a ss ess t h e  eff e ct  of s et m el a n oti d e  o n t h e  m e a n  p er c e nt  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n t h e  w e e kl y  a v er a g e 
of t h e  d ail y  h u n g er s c or e  (i n  p ati e nts ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e)  at t h e  W e e k  1 4  visit  c o m p ar e d  wit h 
pl a c e b o . 
M et h o d ol o g y  
T his is  a  pi v ot al st u d y t o  c o nfir m t h e l o n g -t er m ( a p pr o xi m at el y  1 y e ar i n  m ost  p ati e nts)  effi c a c y  a n d s af et y  of 
s et m el a n oti d e tr e at m e nt i n  p ati e nts  w h o  h a v e  B B S  or  A S.  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  5 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
T h e st u d y  will  c o nsist  o f 3  tr e at m e nt p eri o ds  (s e e  St u d y  S c h e m ati c  b el o w).  Aft er  o bt ai ni n g i nf or m e d  c o ns e nt, 
p ot e nti al  p ati e nts  will  b e s cr e e n e d t o  d et er mi n e st u d y  eli gi bilit y.  Eli gi bl e  p ati e nts  will  e nt er  a  1 4 -w e e k, 
r a n d o mi z e d,  d o u bl e-bli n d,  pl a c e b o -c o ntr oll e d  tr e at m e nt p eri o d  ( P eri o d 1)  t h at  will  b e f oll o w e d  b y  a  3 8-w e e k 
o p e n -l a b el tr e at m e nt p eri o d  ( P eri o d 2)  i n  w hi c h  all  p ati e nts  will r e c ei v e s et m el a n oti d e.  Th e  pri m ar y  a n al ysis  will 
b e  p erf or m e d  aft er  P eri o d  2.  T o  m ai nt ai n t h e  bli n d t hr o u g h  P eri o d  2,  u p w ar d  d os e  es c al ati o n  t o a fi x e d  d os e  of 
3  m g  will  b e  p erf or m e d  d uri n g t h e first  2  w e e ks  of  b ot h t h e  d o u bl e -bli n d  ( P eri o d 1)  a n d  3 8 -w e e k  o p e n -l a b el 
( P eri o d 2)  tr e at m e nt  p eri o ds. F oll o wi n g  P eri o d   2,  p ati e nts will  c o nti n u e  t o r e c ei v e o p e n -l a b el s et m el a n oti d e f or 
1 4  w e e ks  (P eri o d   3) aft er  w hi c h t h e y  m a y  b e  e nr oll e d  i nt o  a s e p ar at e tr e at m e nt e xt e nsi o n  st u d y.  
P ati e nts  will  b e r a n d o mi z e d i n  a  1: 1 r ati o , str atifi e d  b y  a g e  gr o u p (≥ 1 2  y e ars  or  < 1 2  y e ars  of  a g e)  a n d  dis e as e 
( B B S  or  A S), t o r e c ei v e  eit h er s et m el a n oti d e Q D  or  pl a c e b o  Q D  vi a  S C i nj e cti o n f or t h e first  1 4  w e e ks.  P ati e nts 
w h o  ar e  ≥ 1 6  y e ars  of  a g e  will st art  o n s et m el a n oti d e  2  m g  or  m at c hi n g  pl a c e b o  d uri n g t h e  2 -w e e k  d os e 
es c al ati o n  a n d  will i n cr e as e t o  3  m g  or  m at c hi n g  pl a c e b o  at t h e  b e gi n ni n g  of  W e e k  3.  P ati e nts  w h o  ar e  < 1 6  y e ars 
of  a g e  w ill st art  o n  1  m g s et m el a n oti d e  or  m at c hi n g  pl a c e b o d uri n g  W e e k  1,  will i n cr e as e t o  2  m g  or  m at c hi n g 
pl a c e b o  at t h e  b e gi n ni n g  of  W e e k  2,  a n d  will i n cr e as e t o  3  m g  or  m at c hi n g  pl a c e b o  at t h e  b e gi n ni n g  of  W e e k  3. 
D uri n g t h e  1 4 -w e e k  d o u bl e -bli n d  tr e at m e nt p eri o d,  p ati e nts  will  b e  e v al u at e d  at t h e  b e gi n ni n g  of  W e e ks   2 
(t el e p h o n e  c all  o nl y,  p ati e nts  < 16  y e ars  ol d),  3 , 7 ,  11 ,  a n d  15  as  d e pi ct e d i n t h e s c h e m ati c  b el o w.    
Aft er t h e  i niti al  1 4-w e e k  d o u bl e -bli n d tr e at m e nt  p eri o d  ( P eri o d 1) ,  all  p ati e nts  will i m m e di at el y tr a nsiti o n t o 
r e c ei v e  o p e n-l a b el s et m el a n oti d e Q D  vi a  S C i nj e cti o n  f or  3 8  w e e ks ( P eri o d 2) .  T o  pr es er v e t h e  bli n d,  all  p ati e nts 
will  b e r e -titr at e d t o t h e  3 m g  cli ni c al  d os e.  T h us,  b e gi n ni n g  at  W e e k  1 5,  p ati e nts  w h o  ar e  ≥ 1 6  y e ars  of  a g e  will 
r e c ei v e  o p e n-l a b el s et m el a n oti d e  2  m g f or  2 w e e ks, f oll o w e d  b y  a  d os e i n cr e as e t o  3  m g  b e gi n ni n g  at  W e e k  1 7, 
a n d  p ati e nts  w h o  ar e  < 1 6  y e ars  of  a g e  will r e c ei v e  o p e n -l a b el s et m el a n oti d e  1 m g  d uri n g  W e e k  1 5,  2  m g  d uri n g 
W e e k  1 6,  a n d  3  m g  b e gi n ni n g  at  W e e k  1 7.  P ati e nts  will  b e  e v al u at e d  at t h e  b e gi n ni n g  of  W e e k s  1 6 (t el e p h o n e 
c all  o nl y,  p ati e nts  < 1 6  y e ars  ol d)  a n d   1 7 a n d t h e n  e v er y  6  w e e ks t h er e aft er  d uri n g  P eri o d   2. I n P eri o d   3,  pati e nts 
will  b e  e v al u at e d  e v er y  7  w e e ks.   
 
St u d y  ass ess m e nts  will  b e  p erf or m e d  at t h e ti m es s p e cifi e d i n t h e  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts ( S O A).  Effi c a c y 
ass ess m e nts  will i n cl u d e:  b o d y  w ei g ht;  B MI;  h u n g er ;  bo d y  c o m p ositi o n, i n cl u di n g
As r e q uir e d i n t h e  U nit e d  St at es ( U S)  b y t h e  F o o d  a n d  Dr u g  A d mi nistr ati o n ( F D A), f or  cli ni c al tri als  of  c e ntr al 
n er v o us s yst e m ( C N S) -a cti n g  o b esit y  m e di c ati o ns,
 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  6 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
Pri m ar y  a n d  S e c o n d ar y  E n d p oi nts  
T h e  pri m ar y  e n d p oi nt is:  
•   T h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts  (≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e)  w h o  a c hi e v e  a    ≥1 0 % r e d u cti o n fr o m  b as eli n e  i n  b o d y 
w ei g ht  (i e,  ar e ‘r es p o n d ers’) aft er  ~ 5 2  w e e ks  of tr e at m e nt  wit h s et m el a n oti d e.  
T h e  k e y s e c o n d ar y  e n d p oi nts  ar e:  
•   T h e  pr o p orti o n  of  all  p ati e nts , r e g ar dl ess  of  a g e at  b as eli n e , w h o  a c hi e v e  a    ≥1 0 % r e d u cti o n fr o m  b as eli n e  i n 
b o d y  w ei g ht  (i e,  ar e ‘r es p o n d ers’) aft er  ~ 5 2  w e e ks  of tr e at m e nt  wit h s et m el a n oti d e . 
•   M e a n  p er c e nt  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  b o d y  w ei g h t (i n  p ati e nts ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e)  aft er  ~ 5 2  w e e ks 
of tr e at m e nt  wit h s et m el a n oti d e . 
•   T h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts  w h o  a c hi e v e  a  ≥ 2 5 % i m pr o v e m e nt i n t h e  w e e kl y  a v er a g e  of t h e  d ail y  h u n g er s c or e 
(i n  p ati e nts ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e)  aft er  ~ 5 2  w e e ks  of tr e at m e nt  wit h s et m el a n oti d e . 
•   M e a n  p er c e nt  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  t h e  w e e kl y  a v er a g e  of t h e  d ail y  h u n g er s c or e (i n  p ati e nts ≥ 1 2  y e ars  of 
a g e  at  b as eli n e)  aft er  ~ 5 2  w e e ks  of tr e at m e nt  wit h s et m el a n oti d e . 
Ot h er  s e c o n d ar y  e n d p oi nts  ar e:  
•   M e a n  p er c e nt  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  b o d y  w ei g ht  (i n  p ati e nts ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e)  at t h e  W e e k  1 4 
visit  c o m p ar e d  wit h  pl a c e b o . 
•   T h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts  w h o  a c hi e v e  a  ≥ 2 5 % i m pr o v e m e nt i n t h e  w e e kl y  a v er a g e  of t h e  d ail y  h u n g er s c or e  
(i n  p ati e nts ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e)  at t h e  W e e k  1 4  visit  c o m p ar e d  wit h  pl a c e b o . 
•   M e a n  p er c e nt  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n t h e  w e e kl y  a v er a g e  of t h e  d ail y  h u n g er s c or e  (i n  p ati e nts ≥ 1 2  y e ars  of 
a g e  at  b as eli n e)  at t h e  W e e k  1 4  visit  c o m p ar e d  wit h  pl a c e b o . 
N u m b e r  of  P ati e nts  
It is  a nti ci p at e d t h at a p pr o xi m at el y  3 0  p ati e nt s (i n cl u di n g  at l e ast 2 0  wit h  B B S  a n d  at l e ast  6  wit h  A S ) will  b e 
e nr oll e d  a n d r a n d o mi z e d  a cr oss  a p pr o xi m at el y  1 0  c e nt ers  w orl d wi d e.    
I n cl usi o n  C rit e ri a  
A  p ati e nt  m ust  m e et  all  of t h e f oll o wi n g  crit eri a t o  b e  eli gi bl e f or t his st u d y (r ef er t o  S e cti o n  4. 1  of t h e  pr ot o c ol 
b o d y f or  p ot e nti al  e x c e pti o ns,  gi v e n t h e  ultr a -r ar e  n at ur e  of t h es e  dis e as es  a n d t h e  ass o ci at e d  c h all e n g es  wit h 
p ati e nt i d e ntifi c ati o n  a n d r e cr uit m e nt).  
1.   B B S  cli ni c al  di a g n osis  as  p er  B e al es,  1 9 9 9  (wit h  eit h er  4  pri m ar y f e at ur es  or  3  pri m ar y  a n d  2 s e c o n d ar y 
f e at ur es fr o m t a bl e  b el o w)   
B a r d et -Bi e dl  S y n d r o m e  
P ri m a r y  Di a g n osti c  C rit e ri a  
•   R o d  c o n e  d y str o p h y  
•   L e ar ni n g  dis a biliti es  
•   P ol y d a ct yl y   
•   H y p o g o n a dis m i n  m al es  
•   O b esit y  
•   R e n al  a n o m ali es   
S e c o n d a r y  Di a g n osti c  C rit e ri a  
•   S p e e c h  dis or d er/ d el a y   
•   Mil d s p asti cit y ( es p e ci all y l o w er li m bs)  
•   Str a bi sm us/ c at ar a cts/ asti g m atis m   
•   Di a b et es  m ellit us   
•   Br a c h y d a ct yl y/s y n d a ct yl y   
•   D e nt al  cr o w di n g/ h y p o d o nti a/s m all r o ots/ hi g h  ar c h e d 
p al at e  
•   D e v el o p m e nt al  d el a y   
•   L eft  v e ntri c ul ar  h y p ertr o p h y/ c o n g e nit al  h e art  d is e as e 
•   P ol y uri a/ p ol y di psi a ( n e p hr o g e ni c  di a b et es i nsi pi d us)   •   H e p ati c fi br osis  
•   At a xi a/ p o or  c o or di n ati o n  
 
S o ur c e:  B e al es  1 9 9 9  
 
 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  7 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
or  A S  di a g n osis  as  p er  M ars h all,  2 0 0 7  ( usi n g m aj or  a n d  mi n or  a g e  a dj ust e d  crit eri a i n t h e t a bl e  b el o w).   
Alst r ö m  S y n d r o m e  
Di a g n osti c  C rit e ri a  
Mi ni m u m 
R e q ui r e d  
M aj o r  
Mi n o r  
F o r  p ati e nt s  6 t o  ≤ 1 4  y e a rs  of  a g e  
•   M ut ati o n  of  A L M S 1  a n d/ or f a mil y  hist or y 
of  A S  
•   Visi o n ( n y st a g m us,  p h ot o p h o bi a, 
di mi nis h e d  a c uit y, if  ol d  e n o u g h f or 
t esti n g:  c o n e  d ystr o p h y  b y  E R G) 
•   O b esit y  a n d/ or i ns uli n r esist a n c e 
a n d/ or  T 2 D M  
•   Hist or y  of  D C M/ C H F  
•   H e ari n g l oss  
•   H e p ati c  d ysf u n cti o n  
•   R e n al f ail ur e  
•   A d v a n c e d  b o n e  a g e  
2  m aj or  crit eri a  
           or  
1  m aj or  a n d 
3  mi n or  crit eri a  
F o r  p ati e nts  ≥ 1 5  y e a rs  of  a g e  
•   
M ut ati o n  of  A L M S 1  a n d/ or f a mil y  hist or y 
of  A S  
•   
Visi o n ( hist or y  of  n y st a g m us i n 
i nf a n c y/ c hil d h o o d, l e g al  bli n d n ess,  c o n e 
a n d r o d  d ystr o p h y  b y  E R G)  
•   
O b esit y  a n d/ or i ns uli n r esist a n c e 
a n d/ or  T 2 D M  
•   
Hist or y  of  D C M/ C H F  
•   
H e ari n g l oss  
•   
H e p ati c  d ysf u n cti o n  
•   
R e n al f ail ur e  
•   
S h ort st at ur e  
•   
M al es:  h y p o g o n a dis m  
•   
F e m al es: irr e g ul ar  m e ns es  a n d/ or 
h y p er a n dr o g e nis m  
2  m aj or  a n d 
2  mi n or  crit eri a  
          or 
1  m aj or  a n d 
4  mi n or  crit eri a  
S o ur c e:  M ars h all  2 0 0 7  
A b br e vi ati o ns:  C H F  =  c o n g esti v e  h e art f ail ur e;  D C M  =  dil at e d  c ar di o m y o p at h y;  E R G  =  el e ctr or eti n o gr a p h y; 
T 2 D M   = T y p e  2  di a b et es  m ellit us  
 
•   N ot e :   at l e ast  9 0 %  of  p ati e nts  wit h  B B S  a n d  1 0 0 %  of  p ati e nts  wit h  A S  m ust  h a v e  g e n eti c all y 
c o nfir m e d  di a g n osis  at t h e ti m e  of  e nr oll m e nt  
o   A  g e n eti c all y  c o nfir m e d  di a g n osis  of  B B S is  d efi n e d  as  a  h o m o z y g o us  or  c o m p o u n d  h et er o z y g o us 
l oss-of -f u n cti o n  m ut ati o n i n B B S  g e n es;  p ati e nts  wit h o ut  a  g e n eti c all y  c o nfir m e d  B B S  di a g n osis 
m ust  b e r e vi e w e d  wit h t h e  S p o ns or’s  m e di c al  m o nit or  pri or  t o  e nr oll m e nt. 
o   A  g e n eti c all y  c o nfir m e d  di a g n osis  of  A S is  d efi n e d  as  a  h o m o z y g o us  or  c o m p o u n d  h et er o z y g o us 
l oss-of -f u n cti o n  m ut ati o n i n t h e A L M S 1  g e n e  
O n c e  1 0 %  of  p ati e nts  wit h o ut  a  g e n eti c all y  c o nfir m e d  B B S  di a g n osis  h a v e  b e e n  e nr oll e d i n t h e st u d y, 
sit es  will  b e  n otifi e d t h at  o nl y  g e n eti c all y  c o nfir m e d  B B S  p ati e nts  m a y  b e  e nr oll e d.  
2.   ≥ 6  y e ars  of  a g e.  
3.   O b es e,  d efi n e d  as  B MI  ≥ 3 0  k g/ m 2 f or  p ati e nts  ≥ 1 6  y e ars  of  a g e  or  w ei g ht  > 9 7t h  p er c e ntil e f or  a g e  a n d s e x 
o n  gr o wt h  c h art  ass ess m e nt f or  p ati e nts  6 t o  1 5  y e ars  of  a g e.  
4.   St u d y  p arti ci p a nt  a n d/ or  p ar e nt  or  g u ar di a n is  a bl e t o  c o m m u ni c at e  w ell  wit h t h e  I n v esti g at or, t o  u n d erst a n d 
a n d  c o m pl y  wit h t h e r e q uir e m e nts  of t h e st u d y,  a n d is  a bl e t o  u n d erst a n d  a n d si g n t h e  writt e n i nf or m e d 
c o ns e nt/ ass e nt.    
5.   F e m al e  p arti ci p a n ts  of  c hil d-b e ari n g  p ot e nti al  m ust  b e  c o nfir m e d  n o n -pr e g n a nt  a n d  a gr e e t o  us e 
c o ntr a c e pti o n  as  o utli n e d i n t h e  pr ot o c ol.  F e m al e  p arti ci p a nts  of  n o n -c hil d b e ari n g  p ot e nti al,  d efi n e d  as: 
s ur gi c all y st eril e (st at us  p ost  h yst er e ct o m y,  bil at er al  o o p h or e ct o m y,  or  bil at er al t u b al li g ati o n),  p ost -
m e n o p a us al f or  at l e ast  1 2  m o nt hs ( a n d  c o nfir m e d  wit h  a s cr e e ni n g  f olli cl e sti m ul ati n g  h or m o n e (F S H ) l e v el 
i n t h e  p ost-m e n o p a us al l a b r a n g e),  or f ail ur e t o  h a v e  pr o gr ess e d t o  T a n n er  St a g e  V  a n d/ or f ail ur e t o  h a v e 
a c hi e v e d  m e n ar c h e,  d o  n ot r e q uir e  c o ntr a c e pti o n  d uri n g t h e st u d y.   
6.   M al e  p arti ci p a nts  wit h f e m al e  p art n ers  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  m ust  a gr e e t o  us e  a  d o u bl e  b arri er  m et h o d 
c o ntr a c e pti o n if t h e y  b e c o m e s e x u all y  a cti v e  d uri n g t h e st u d y  or  wit hi n  9 0  d a ys f oll o wi n g t h eir  p arti ci p ati o n 
i n t h e st u d y.  M al e  p ati e nts  m ust  als o  n ot  d o n at e s p er m  d uri n g  a n d f or  9 0  d a ys f oll o wi n g t h eir  p arti ci p ati o n 
i n t h e st u d y. 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  8 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
E x cl usi o n  C rit e ri a  
A  p ati e nt  w h o  m e ets  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a  will  b e  e x cl u d e d fr o m t his st u d y (r ef er t o  S e cti o n  4. 1  of t h e 
pr ot o c ol  b o d y f or  p ot e nti al  e x c e pti o ns,  gi v e n t h e  ultr a -r ar e  n at ur e  of t h es e  dis e as es  a n d t h e  ass o ci at e d  c h all e n g es 
wit h  p ati e nt i d e ntifi c ati o n  a n d r e cr uit m e nt)  
1.   R e c e nt i nt e nsi v e ( wit hi n  2  m o nt hs)  di et  a n d/ or  e x er cis e r e gi m e n  wit h  or  wit h o ut t h e  us e  of  w ei g ht l oss 
a g e nts (i n cl u di n g  h er b al  m e di c ati o ns) t h at  h as r es ult e d i n  > 2 %  w ei g ht l oss .  T h es e  p ati e nts  m a y  b e 
r e c o nsi d er e d  a p pr o xi m at el y 1  m o nt h  aft er  c ess ati o n  of s u c h i nt e nsi v e r e gi m e ns.    
2.   C urr e nt  or  pri or ( wit hi n  pri or  2  m o nt hs)  us e  of  a n y  m e di c ati o n, i n cl u di n g t h os e  a p pr o v e d t o tr e at  o b esit y, 
t h at  c o ul d i m p a ct t h e  effi c a c y r es ults  of t his st u d y ( e g,  orlist at, l or c as eri n,  p h e nt er mi n e-t o pir a m at e, 
n altr e x o n e -b u pr o pi o n , lir a gl uti d e). P ati e nts  o n  a st a bl e  d os e  a n d r e gi m e n  (f or  at l e ast  2 m o nt hs)  of 
m e di c ati o n t o tr e at  att e nti o n  d efi cit  h y p er a cti vit y  dis or d er ( A D H D)  m a y  b e  e nr oll e d i n t h e st u d y  as l o n g  as 
t h e y  a gr e e t o r e m ai n  o n t h e s a m e  d os e  a n d r e gi m e n  d uri n g t h e st u d y. 
3.   Pri or  g astri c  b y p ass s ur g er y r es ulti n g i n  > 1 0 %  w ei g ht l oss  d ur a bl y  m ai nt ai n e d fr o m t h e  b as eli n e  pr e -
o p er ati v e  w ei g ht  wit h  n o  e vi d e n c e  of  w ei g ht r e g ai n.  S p e cifi c all y,  p ati e nts  m a y  b e  c o nsi d er e d if s ur g er y  w as 
n ot s u c c essf ul, r es ult e d i n  < 1 0 %  w ei g ht l oss  c o m p ar e d t o  pr e -o p er ati v e  b as eli n e  w ei g ht,  or t h er e is  cl e ar 
e vi d e n c e  of  w ei g ht r e g ai n  a ft er  a n i niti al r es p o ns e t o  b ari atri c s ur g er y.  All  p ati e nts  wit h  a  hist or y  of  b ari atri c 
s ur g er y  m ust  b e  dis c uss e d  wit h,  a n d r e c ei v e  a p pr o v al fr o m, t h e  S p o ns or  pri or t o  e nr oll m e nt.   
4.   Di a g n osis  of s c hi z o p hr e ni a,  bi p ol ar  dis or d er,  p ers o n alit y  dis or d er  or  ot h er  Di a g n osti c  a n d  St atisti c al  M a n u al 
of  M e nt al  Dis or d ers  fift h e diti o n ( D S M - V)  dis or d ers t h at t h e I n v esti g at or b eli e v es  will  i nt erf er e 
si g nifi c a ntl y  wit h st u d y  c o m pli a n c e.  N e ur o c o g niti v e  dis or d ers  aff e cti n g  a bilit y t o  c o ns e nt  will  n ot  b e 
dis q u alif yi n g  as l o n g  as  a n  a p pr o pri at e  g u ar di a n  a bl e t o  gi v e  c o ns e nt  h as  b e e n  a p p oi nt e d.    
5.   I n p ati e nt s  wit h  n o si g nifi c a nt  n e ur o c o g niti v e  d efi cits:  
•   A  P ati e nt  H e alt h  Q u esti o n n air e -9 ( P H Q - 9) s c or e  of  ≥ 1 5  a n d/ or  
•   A n y s ui ci d al i d e ati o n  of t y p e  4  or  5  o n t h e  C -S S R S,  a n y lif eti m e  hist or y  of  a s ui ci d e  att e m pt,  or  a n y 
s ui ci d al  b e h a vi or i n t h e l ast  m o nt h.  
6.   C urr e nt,  cli ni c all y si g nifi c a nt  p ul m o n ar y,  c ar di a c,  or  o n c ol o gi c  dis e as e  c o nsi d er e d s e v er e  e n o u g h t o 
i nt erf er e  wit h t h e st u d y  a n d/ or  c o nf o u n d t h e r es ults.  A n y  p ati e nt  wit h  a  p ot e nti all y  cli ni c all y si g nifi c a nt 
dis e as e s h o ul d  b e r e vi e w e d  wit h t h e  S p o ns or t o  d et er mi n e  eli gi bilit y.  
7.   Hist or y  of si g nifi c a nt li v er  dis e as e  or li v er i nj ur y,  or  a  c urr e nt li v er  ass ess m e nt  d u e t o  a b n or m al li v er t ests 
( as i n di c at e d  b y  a b n or m al li v er f u n cti o n t ests, al a ni n e tr a ns a mi n as e [ A L T],  as p art at e tr a ns a mi n as e [ A S T], 
al k ali n e  p h os p h at as e,  or s er u m  bilir u bi n  > 1. 5 ×  t h e  u p p er li mit  of  n or m al [ U L N] f or  a n y  of t h es e t ests) f or  a n 
eti ol o g y  ot h er t h a n  n o n -al c o h oli c f att y li v er  dis e as e ( N A F L D).  T h us,  a n y  u n d erl yi n g  eti o l o g y  b esi d es 
N A F L D, i n cl u di n g  di a g n os e d  n o n -al c o h oli c st e at o h e p atitis ( N A S H),  ot h er  c a us es  of  h e p atitis,  or  hist or y  of 
h e p ati c  cirr h osis is  e x cl usi o n ar y,  b ut t h e  pr es e n c e  of  N A F L D is  n ot  b e  e x cl usi o n ar y.    
8.   M o d er at e t o s e v er e r e n al  d ysf u n cti o n  as  d efi n e d  b y  t h e  C o c kr oft  G a ult  e q u ati o n  < 3 0  m L/ mi n. .  
9.   Hist or y  or  cl os e f a mil y  hist or y ( p ar e nts  or si bli n gs)  of s ki n  c a n c er  or  m el a n o m a  ( e x cl u di n g n o n -i n v asi v e 
b as al  or s q u a m o us  c ell l esi o n ),  or  p ati e nt  hist or y  of  o c ul ar-c ut a n e o us  al bi nis m.  
1 0.   Si g nifi c a nt  d er m at ol o gi c  fi n di n gs r el ati n g t o  m el a n o m a  or  pr e-m el a n o m a s ki n l esi o ns  ( e x cl u di n g n o n -
i n v asi v e  b as al  or s q u a m o us  c ell l esi o n),  d et er mi n e d  as  p art  of  c o m pr e h e nsi v e s ki n  e v al u ati o n  p erf or m e d  b y 
a  q u alifi e d  d er m at ol o gist  d uri n g s cr e e ni n g.  A n y  c o n c er ni n g l esi o ns i d e ntifi e d  d uri n g t h e s cr e e ni n g  p eri o d 
will  b e  bi o psi e d  a n d r es ults  m ust  b e  k n o w n t o  b e  b e ni g n  pri or t o  e nr oll m e nt. If t h e  pr e -tr e at m e nt  bi o ps y 
r es ults  ar e  of  c o n c er n, t h e  p ati e nt s h o ul d  b e  e x cl u d e d fr o m t h e st u d y.   
1 1.   P ati e nt  is, i n t h e  o pi ni o n  of t h e  St u d y I n v esti gat or,  n ot s uit a bl e t o  p arti ci p at e i n t h e  st u d y. 
1 2.   P arti ci p ati o n i n  a n y  cli ni c al st u d y  wit h  a n i n v esti g ati o n al  dr u g/ d e vi c e  wit hi n  3  m o nt hs  pri or t o t h e first  d a y 
of  d osi n g.  
1 3.   Si g nifi c a nt  h y p ers e nsiti vit y t o st u d y  dr u g.  
1 4.   I n a bilit y t o  c o m pl y  wit h t h e  Q D i nj e cti o n r e gi m e n. 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  1 0 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
T A B L E  O F  C O N T E N T S  
C LI NI C A L  S T U D Y  P R O T O C O L  ............................................................................................... 1 
A P P R O V A L  SI G N A T U R E  P A G E  .............................................................................................. 2 
I N V E S TI G A T O R  S T A T E M E N T  ................................................................................................ 3 
C LI NI C A L  S T U D Y  S Y N O P SI S  .................................................................................................. 4 
T A B L E  O F  C O N T E N T S  ............................................................................................................ 1 0 
List  of  T a bl es  ................................................................................................................................ 1 5 
List  of  Fi g u r es  ............................................................................................................................... 1 5 
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S  ..................................................................................................... 1 6 
1.  
I N T R O D U C TI O N ...................................................................................................... 2 0 
1. 1.  
P ur p os e  of  St u d y .......................................................................................................... 2 0  
1. 2.  
O v er vi e w  of  B ar d et  Bi e dl  a n d  Alstr ö m  S y n dr o m es .................................................... 2 0  
 
B ar d et  Bi e dl  S y n dr o m e ................................................................................................ 2 0  
 
Alstr ö m  S y n dr o m e ....................................................................................................... 2 1  
1. 3.  
S et m el a n oti d e f or t h e  Tr e at m e nt  of  B ar d et  Bi e dl  a n d  Alstr ö m  S y n dr o m es  ................ 2 2 
1. 4.  
S et m el a n oti d e  O v er vi e w .............................................................................................. 2 3  
 
N o n cli ni c al  O v er vi e w  .................................................................................................. 2 3 
 
Cli ni c al  O v er vi e w  ........................................................................................................ 2 5 
1. 4. 2. 1.  
Cli ni c al  Effi c a c y i n  P ati e nts  wit h  B B S  a n d  A S,  T w o  F or ms  of  Cili o p at h y  O b esit y  ... 2 5 
1. 4. 2. 2.  
Cli ni c al  S af et y  .............................................................................................................. 2 6 
 
M e c h a nis m -R el at e d  A d v ers e  E x p eri e n c es  of I nt er est ................................................. 2 6  
2.  
S T U D Y  O B J E C TI V E S  .............................................................................................. 2 7 
2. 1.  
Pri m ar y  O bj e cti v e  ........................................................................................................ 2 7 
2. 2.  
S e c o n d ar y  O bj e cti v es  ................................................................................................... 2 7 
 
K e y  S e c o n d ar y  O bj e cti v es ........................................................................................... 2 7  
 
Ot h er  S e c o n d ar y  O bj e cti v es ........................................................................................ 2 7  
2. 3.  
 
3.  
I N V E S TI G A TI O N A L  P L A N  ................................................................................... 2 9 
3. 1.  
O v er all  D esi g n  a n d  Pl a n  of t h e  St u d y .......................................................................... 2 9  
3. 2.  
D os e  S el e cti o n  R ati o n al e  ............................................................................................. 3 0 
3. 3.  
St u d y  E n d p oi nts ........................................................................................................... 3 0  
 
Pri m ar y  Effi c a c y  E n d p oi nt .......................................................................................... 3 0  
 
S e c o n d ar y  E n d p oi nts ................................................................................................... 3 1  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  1 1 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
3. 3. 2. 1.  
K e y  S e c o n d ar y  E n d p oi nts ............................................................................................ 3 1  
3. 3. 2. 2.  
Ot h er  S e c o n d ar y  E n d p oi nts ......................................................................................... 3 1  
 
3. 4.  
J ustifi c ati o n  of t h e St u d y  D esi g n ................................................................................. 3 2  
3. 5.  
St u d y  T er mi n ati o n ....................................................................................................... 3 3  
4.  
S T U D Y  P O P U L A TI O N  ............................................................................................ 3 4 
4. 1.  
N u m b er  of  P ati e nts  ...................................................................................................... 3 4 
4. 2.  
I n cl usi o n  Crit eri a ......................................................................................................... 3 4 
4. 3.  
E x cl usi o n  Crit eri a  ........................................................................................................ 3 6 
4. 4.  
P ati e nt I d e ntifi c ati o n  a n d  R e gistr ati o n  ......................................................................... 3 7 
4. 5.  
Wit h dr a w al  of  P ati e nts  ................................................................................................. 3 7 
4. 6.  
D ur ati o n  of  P ati e nt  P arti ci p ati o n  ................................................................................. 3 8 
5.  
S T U D Y  T R E A T M E N T S  ........................................................................................... 3 9 
5. 1.  
St u d y  Dr u gs ................................................................................................................. 3 9  
5. 2.  
St u d y  Dr u g  A d mi nistr ati o n  a n d  D os e  Es c al ati o n ........................................................ 3 9  
 
A d mi nistr ati o n  ............................................................................................................. 3 9 
 
St u d y  Dr u g  D os e  Es c al ati o n  a n d  A dj ust m e nts ............................................................ 3 9  
5. 3.  
M et h o d  of  Assi g ni n g  P ati e nts t o  Tr e at m e nt ................................................................ 4 0  
5. 4.  
Bli n di n g,  P a c k a gi n g,  a n d  L a b eli n g .............................................................................. 4 0  
 
Bli n di n g  a n d  Br e a ki n g t h e  Bli n d ................................................................................. 4 0  
 
P a c k a gi n g  a n d  L a b eli n g ............................................................................................... 4 1  
5. 5.  
Pr e p ar ati o n,  H a n dli n g,  a n d  St or a g e ............................................................................. 4 1  
5. 6.  
Ass ess m e nt  of  Tr e at m e nt  C o m pli a n c e  ......................................................................... 4 1 
5. 7.  
St u d y  Dr u g  A c c o u nt a bilit y .......................................................................................... 4 1  
5. 8.  
Pri or  a n d  C o n c o mit a nt  Tr e at m e nt  ................................................................................ 4 2 
 
P er mitt e d  M e di c ati o n  ................................................................................................... 4 2 
 
Pr o hi bit e d  M e di c ati o n  a n d  S u bst a n c es  ........................................................................ 4 3 
 
C o n c o mit a nt  Pr o c e d ur es .............................................................................................. 4 3  
6.  
S T U D Y  A S S E S S M E N T S  .......................................................................................... 4 4 
6. 1.  
O v er vi e w  of  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  ........................................................................ 4 4 
6. 2.  
P ati e nt  R e q uir e m e nts  ................................................................................................... 5 2 
 
C o ntr a c e pti o n ............................................................................................................... 5 2  
 
Pr ot e cti o n fr o m  S u n ..................................................................................................... 5 2  
6. 3.  
I nf or m e d  C o ns e nt/ Ass e nt  a n d  S cr e e ni n g ..................................................................... 5 2 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  1 2 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
 
I nf or m e d  C o ns e nt/ Ass e nt ............................................................................................ 5 2 
 
S cr e e ni n g ...................................................................................................................... 5 3 
6. 3. 2. 1.  
G e n eti c  T esti n g  ............................................................................................................ 5 3 
6. 3. 2. 2.  
D e m o gr a p hi cs  a n d  M e di c al  Hist or y ............................................................................ 5 3  
6. 4.  
Effi c a c y  M e as ur e m e nts  ................................................................................................ 5 3 
 
W ei g ht .......................................................................................................................... 5 3  
 
H ei g ht ........................................................................................................................... 5 4  
 
 
 
 
 
H u n g er/ H y p er p h a gi a  Ass ess m e nts  .............................................................................. 5 4 
6. 4. 5. 1.  
P ati e nt  Ass ess m e nts  of  H u n g er  .................................................................................... 5 4 
6. 4. 5. 2.  
6. 5.  
 
 
 
 
 
 
 
 
6. 6.  
6. 7.  
 
6. 7. 1. 1.  
S a m pl es f or  St or a g e/ Ar c hi v e  ....................................................................................... 5 9 
6. 7. 1. 2.  
6. 8.  
 
C o n c o mit a nt  M e di c ati o n  R e vi e w  ................................................................................ 5 9 
 
6. 8. 2. 1.  
6. 8. 2. 2.  
C o m pr e h e nsi v e  S ki n  E x a mi n ati o ns ............................................................................. 6 0  
 
Fit z p atri c k  S c al e  ........................................................................................................... 6 0 
 
 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  1 3 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
6. 8. 5. 1.  
6. 8. 5. 2.  
 
6. 8. 6. 1.  
 
 
 
Di et  a n d  N utriti o n al  C o u ns eli n g .................................................................................. 6 2  
 
 
6. 9.  
Or d er  of  Ass ess m e nts  .................................................................................................. 6 3 
7.  
7. 1.  
7. 2.  
7. 3.  
 
7. 4.  
7. 5.  
 
8.  
8. 1.  
 
 
8. 2.  
A n al ysis  P o p ul ati o ns .................................................................................................... 6 9  
8. 3.  
D efi niti o n  of  B as eli n e  ..................................................................................................6 9  
8. 4.  
Ti mi n g  of  A n al ys es ...................................................................................................... 7 0  
8. 5.  
Effi c a c y  A n al ys es  ........................................................................................................ 7 0 
 
Pri m ar y  Effi c a c y  A n al ysis  ........................................................................................... 7 0 
 
S e c o n d ar y  Effi c a c y  A n al ys es  ...................................................................................... 7 1 
8. 5. 2. 1.  
K e y  S e c o n d ar y  Effi c a c y  A n al ys es  ............................................................................... 7 1 
8. 5. 2. 2.  
Ot h er  S e c o n d ar y  Effi c a c y  A n al ys es  ............................................................................ 7 2 
 
8. 6.  
S af et y  A n al ys es  ............................................................................................................ 7 3 
8. 7.  
M ul ti pli cit y .................................................................................................................. 7 3 
9.  
A D MI NI S T R A TI V E  R E Q UI R E M E N T S  ................................................................ 7 4 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  1 4 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
9. 1.  
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  ................................................................................................. 7 4 
9. 2.  
Et hi c al  C o nsi d er ati o ns  ................................................................................................. 7 4 
9. 3.  
P ati e nt I nf or m ati o n  a n d I nf or m e d  C o ns e nt .................................................................. 7 4  
9. 4.  
P ati e nt  C o nfi d e nti alit y  ................................................................................................. 7 4 
9. 5.  
Pr ot o c ol  C o m pli a n c e .................................................................................................... 7 4  
9. 6.  
D at a  M a n a g e m e nt  ........................................................................................................ 7 5 
 
D at a  H a n dli n g .............................................................................................................. 7 5  
 
C o m p ut er  S yst e ms ....................................................................................................... 7 5  
 
D at a  E ntr y  .................................................................................................................... 7 5 
 
M e di c al I nf or m ati o n  C o di n g ........................................................................................ 7 5  
 
D at a  V ali d ati o n  ............................................................................................................ 7 5 
9. 7.  
Dir e ct  A c c ess t o  S o ur c e  D at a  ...................................................................................... 7 5 
9. 8.  
S o ur c e  D o c u m e nt/ C as e  R e p ort  F or m  C o m pl eti o n ...................................................... 7 6  
9. 9.  
R e c or d  R et e nti o n ......................................................................................................... 7 6  
9. 1 0.  
Li a bilit y I ns ur a n c e  ....................................................................................................... 7 6 
9. 1 1.  
P u bli c ati o n  of  St u d y  Fi n di n gs  a n d  Us e  of I nf or m ati o n ............................................... 7 6  
1 0.  
R E F E R E N C E S  ........................................................................................................... 7 8 
1 1.  
A P P E N DI C E S  ............................................................................................................ 8 0 
1 1. 1.  
I nj e cti o n  Sit e  E v al u ati o ns ............................................................................................ 8 0 
1 1. 2.  
Fit z p atri c k  Cl assifi c ati o n  S c al e  .................................................................................... 8 1 
1 1. 3.  
P ast  M e di c al  Hist or y  a n d  Gr o wt h  C ur v e I nf or m ati o n  ................................................. 8 2 
1 1. 4.  
G ui d a n c e f or  M o nit ori n g  P ot e nti al  Tr e at m e nt -R el at e d  D er m at ol o gi c al  C h a n g es 
a n d  S u g g est e d  Crit eri a  F or  Dis c o nti n u ati o n  of  D osi n g ............................................... 8 3  
1 1. 5.  
/ H y p er p h a gi a  Ass ess m e nts .............................................................................. 8 5 
 
P ati e nt -R e p ort e d  H u n g er  Ass ess m e nts  ........................................................................ 8 5 
 
P ar e nt/ C ar e gi v er  R e p ort e d  H u n g er  a n d  H y p er p h a gi a  Ass ess m e nts ............................ 8 6  
1 1. 6.  
Cr e ati ni n e  Cl e ar a n c e  Esti m at e  ..................................................................................... 9 0 
 
C o c k cr oft- G a ult  E q u ati o n  ............................................................................................ 9 0 
 
S c h w art z  E q u ati o n  ....................................................................................................... 9 0 
1 1. 7.  
C o nsi d er ati o ns f or r e d u ci n g  p ai n  a n d  distr ess i n t h e  p e di atri c  p o p ul ati o n .................. 9 1  
1 1. 8.  
D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki  ................................................................................................ 9 2 
 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  1 5 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
LI S T  O F  T A B L E S  
T a bl e   1 
D os e  Es c al ati o n  S c h e d ul e  .................................................................................... 4 0 
T a bl e   2 
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts:   S cr e e ni n g t hr o u g h  W e e k   5 3  Visit ( E n d  of 
P eri o d   2) ............................................................................................................... 4 6 
T a bl e   3 
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts:   1 4 -W e e k  O p e n -L a b el  Tr e at m e nt ( P eri o d   3) 
a n d  E arl y  T er mi n ati o n  Visit  ................................................................................. 4 9 
 
LI S T  O F  FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
L e pti n  –  M el a n o c orti n  P at h w a y ........................................................................... 2 1  
Fi g ur e  2  
S c h e m ati c  Di a gr a m  of t h e  H y p ot h al a mi c  M C 4  P at h w a y Ill ustr ati n g 
t h e  R ol e  of  S et m el a n oti d e  Tr e at m e nt t o  R e pl a c e  G e n eti c  O b esit y 
D ef e cts, i n cl u di n g  B B S  a n d  A S, t h at  ar e  U pstr e a m  of t h e  M C 4 
R e c e pt or  ............................................................................................................... 2 3 
Fi g ur e  3  
St u d y  D esi g n  S c h e m ati c ...................................................................................... 3 0  
 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  1 6 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S 
A b b r e vi ati o n  
D efi niti o n  
~ 
A p pr o xi m at el y 
A C T H  
A dr e n o c orti c otr o pi c  h or m o n e  
A D A  
A nti - dr u g  a nti b o d y 
A D H D  
Att e nti o n  d efi cit  h y p er a cti vit y  dis or d er  
A E (s) 
A d v ers e  e v e nt (s) 
A L T  
Al a ni n e tr a ns a mi n as e  
A S  
Alstr ö m  S y n dr o m e  
a P T T  
A cti v at e d  p arti al t hr o m b o pl asti n ti m e  
A S T  
As p art at e tr a ns a mi n as e  
A U C  
Ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n- ti m e c ur v e 
B B S  
B ar d et  Bi e dl  s y n dr o m e 
BI A  
Bi o el e ctri c al i m p e d a n c e  
B MI  
B o d y  m ass i n d e x 
B N D F  
Br ai n - d eri v e d  n e ur otr o p hi c f a ct or 
B P  
Bl o o d  pr ess ur e 
B U N  
Bl o o d  ur e a  nitr o g e n  
C B E R  
C e nt er f or  Bi ol o gi cs  E v al u ati o n  a n d  R es e ar c h  
C D C  
C e nt ers f or  Dis e as e  C o ntr ol  a n d  Pr e v e nti o n  
C D E R  
C e nt er f or  Dr u g  E v al u ati o n  a n d  R es e ar c h 
C GI C  
C ar e gi v er  Gl o b al I m pr essi o n  of  C h a n g e 
C GI S  
C ar e gi v er  Gl o b al I m pr essi o n  of  S e v erit y  
C m a x  
M a xi m u m  o bs er v e d  c o n c e ntr ati o n  
C N S  
C e ntr al  n er v o us s yst e m  
C O 2 
C ar b o n  di o xi d e 
C P K  
Cr e ati n e  p h os p h o ki n as e 
C R A  
Cli ni c al r es e ar c h  ass o ci at e  
C R F  
C as e r e p ort f or m  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  1 7 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
A b b r e vi ati o n  
D efi niti o n  
 
 
C T C A E  
C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or  A d v ers e  E v e nts  
DI O  
Di et -i n d u c e d  o b es e 
D S M -III 
Di a g n osti c  a n d  St atisti c al  M a n u al  of  M e nt al  Dis or d ers 
V ersi o n III  
 
 
E C 5 0 
H alf  m a xi m al  eff e cti v e  c o n c e ntr ati o n  
 
 
e C R F  
El e ctr o ni c  c as e r e p ort f or m  
 
 
F A S  
F ull  A n al ysis  S et 
F D A  
F o o d  a n d  Dr u g  A d mi nistr ati o n 
F S H  
F olli cl e  Sti m ul ati n g  H or m o n e  
Fr e e  T 4  
Fr e e t h yr o xi n e 
G C P  
G o o d  cli ni c al  pr a cti c e  
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
H R  
H e art r at e  
 
 
I B 
I n v esti g at or  Br o c h ur e 
I C F 
I nf or m e d  C o ns e nt  F or m 
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil  f or  H ar m o ni z ati o n 
I E C 
I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e 
 
 
 
 
 
 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  1 8 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
A b b r e vi ati o n  
D efi niti o n  
I R B 
I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d 
I U D 
I ntr a ut eri n e  d e vi c e 
 
 
 
 
 
 
L E P R 
L e pti n  R e c e pt or  
L F T  
Li v er f u n cti o n t ests  
L H  
L ut ei ni zi n g  h or m o n e  
M A D  
M ulti pl e  as c e n di n g  d os e 
M C 1 R  
M el a n o c orti n  re c e pt or  t y p e  1 
M C 4 R  
M el a n o c orti n  re c e pt or  t y p e  4 
M e d D R A  
M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es  
M S H  
M el a n o c yt e sti m ul ati n g  h or m o n e  
N A F L D  
N o n -al c o h oli c f att y li v er  dis e as e  
N A S H  
N o n -al c o h oli c st e at o h e p atitis  
N H L BI  
N ati o n al  H e art,  L u n g,  a n d  Bl o o d I nstit ut e 
N O A E L  
N o  o bs er v e d  a d v ers e  eff e cts l e v el  
O bs R O  
O bs er v er  R e p ort e d  O ut c o m e 
 
 
O T C  
O v er t h e  c o u nt er 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PI(s)  
Pri n ci p al I n v esti g at or(s)  
 
 
P O M C  
Pr o - o pi o m el a n o c orti n 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  1 9 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
A b b r e vi ati o n  
D efi niti o n  
P P  
P er  Pr ot o c ol  
P T  
Pr ot hr o m bi n  Ti m e  
P T T  
P arti al t hr o m b o pl asti n ti m e  
P V N  
P ar a v e ntri c ul ar  n u cl e us  
P W S  
Pr a d er -Willi  s y n dr o m e 
P W S -F P D  
Pr a d er -Willi   S y n dr o m e  F o o d  Pr o bl e m  Di ar y 
 
 
P Y Y  
P e pti d e  Y Y 
Q D  
O n c e  d ail y  
S A  
S af et y  a n al ysis  
S A E (s) 
S eri o us  a d v ers e  e v e nt (s) 
S C  
S u b c ut a n e o us  
 
 
 
 
S O A  
S c h e d ul e  of  ass ess m e nts  
 
 
T m a x  
Ti m e t o  o bs er v e d  m a xi m u m  c o n c e ntr ati o n  
T S H  
T h yr oi d sti m ul ati n g  h or m o n e 
U S  
U nit e d  St at es  
U L N  
U p p er li mit  of  n or m al 
U V  
Ultr a vi ol et  
 
 
W H O  
W orl d  H e alt h  Or g a ni z ati o n 
 
 
W M A  
W orl d  M e di c al  Ass o ci ati o n  
 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  2 0 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
1.   
I N T R O D U C TI O N  
1. 1.   
P u r p os e  of  St u d y  
T his  pi v ot al,  p h as e  3 st u d y is  d es i g n e d to  c o nfir m t h e  effi c a c y  a n d s af et y  of  s et m el a n oti d e, a 
p ot e nt  m el a n o c orti n r e c e pt or t y p e  4 ( M C 4 R)  a g o nist,  f or t h e tr e at m e nt  of  o b esit y  a n d 
h y p er p h a gi a  i n  p ati e nts  wit h  B ar d et  Bi e dl s y n dr o m e ( B B S)  or  Alstr ö m s y n dr o m e ( A S). T h e 
st u d y’s  pri m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt  will  e v al u at e t h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts ( ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at 
b as eli n e)  w h o l os e  ≥ 1 0 %  of t h eir  b as eli n e  b o d y  w ei g ht  f oll o wi n g  a p pr o xi m at el y ( ~)  5 2 w e e ks  of 
tr e at m e nt  wit h s et m el a n oti d e c o m p ar e d t o  a  hist ori c al  c o ntr ol  r at e. T h e  st u d y  will  c o nsist  of 
3  tr e at m e nt p eri o ds.  Eli gi bl e  p ati e nts  will  e nt er  a  1 4 - w e e k, r a n d o mi z e d,  d o u bl e-bli n d,  pl a c e b o -
c o ntr oll e d  tr e at m e nt p eri o d  ( P eri o d 1)  t h at  will  b e f oll ow e d  b y  a  3 8- w e e k  o p e n -l a b el tr e at m e nt 
p eri o d  ( P eri o d  2) i n  w hi c h  all  p ati e nts  will r e c ei v e s et m el a n oti d e. T h e  pri m ar y  a n al ysis  will  b e 
p erf or m e d  aft er  P eri o d  2.  F oll o wi n g  P eri o d   2,  p ati e nts  will  c o nti n u e  o p e n-l a b el tr e at m e nt f or 
1 4  w e e ks ( P eri o d  3)  aft er  w hi c h t h e y  m a y  b e  e nr oll e d  i nt o  a s e p ar at e tr e at m e nt  e xt e nsi o n st u d y. 
1. 2.   
O v e r vi e w  of  B a r d et  Bi e dl  a n d  Alst r ö m  S y n d r o m e s 
Pri m ar y  cili a  ar e  e v ol uti o n aril y  c o ns er v e d  or g a n ell es  w h os e  d ysf u n cti o n l e a d t o  h u m a n  dis or d ers 
n o w  d efi n e d  as  cili o p at hi es.  H u m a n  cili o p at hi es  pr es e nt  pl ei otr o pi c  a n d  o v erl a p pi n g  p h e n ot y p es 
t h at  oft e n i n cl u d e r eti n al  d e g e n er ati o n,  c ysti c r e n al  a n o m ali es  a n d si g nifi c a nt,  e arl y-o ns et 
o b esit y. I n cr e asi n g  e vi d e n c e i m pli c at es  a n i ntri g ui n g i n v ol v e m e nt  of  cili a i n li pi d/ e n er g y 
h o m e ost asis,   a n d s u p p ort  k e y r ol es  of  cili ar y  g e n es i n t h e  d e v el o p m e nt  a n d  p at h ol o g y  of  o b esit y 
a n d  h y p er p h a gi a. 
  
B a r d et  Bi e dl  S y n d r o m e   
B B S,  o n e  of t h e  cili o p at hi es,  is  a r ar e pl ei otr o pi c  a ut os o m al r e c essi v e  dis or d er  c h ar a ct eri z e d  b y  a 
s y n dr o mi c  p h e n ot y p e  wit h  a n  o v er all  pr e v al e n c e  of  1 i n  1 2 5, 0 0 0 – 1 6 0, 0 0 0 i n  p e o pl e  of  E ur o p e a n 
d es c e nt ( F ors yt h e  2 0 1 3 ). T h e  cli ni c al  pr es e nt ati o n  of  B B S i n cl u d es  m ar k e d  o b esit y  a n d 
h y p er p h a gi a i n  a d diti o n t o s e v er al  ot h er  dis e as e f e at ur es t h at li k el y  d o  n ot ris e fr o m 
h y p ot h al a mi c i m p air m e nt.  T h es e l att er  f e at ur es i n cl u d e r o d- c o n e  d ystr o p h y,  p ost a xi al 
p ol y d a ct yl y,  c o g niti v e i m p air m e nt,  h e ari n g l oss, s p e e c h  d efi cit,  h e p ati c fi br osis,  g e nit o uri n ar y 
m alf or m ati o ns, r e n al  a b n or m aliti es , di a b et es  m ellit us,  h y p ert e nsi o n,  a n d  c o n g e nit al  h e art  dis e as e 
(B ar d et  1 9 9 5 , Bi e dl  1 9 9 5 , B e al es  1 9 9 9 , F ors yt h e  2 0 1 3 , F ors yt h e  2 0 1 5 ).  
O f  all t h es e m a nif est ati o ns ,  o b esit y  a n d  h u n g er  m a y  b e t h e m ost  dist ur bi n g  (Gr a c e  2 0 0 3 ). W hil e 
birt h   w ei g ht i n  aff e ct e d  p ati e nts is  us u all y  n or m al, si g nifi c a nt  w ei g ht  g ai n d u e t o i n cr e as e d f o o d 
i nt a k e  a n d d e cr e as e d  e n er g y  e x p e n dit ur e ( F ors yt h e  2 0 1 5 )  b e gi ns i n t h e first  y e ar  a n d is  a lif el o n g 
iss u e f or  m ost ( 7 2-9 2 %) ( F ors yt h e  2 0 1 3 ).  Rel ati v e t o  h e alt h y s u bj e cts  wit h  c o m p ar a bl e  a 
c o m p ar a bl e  b o d y  m ass i n d e x ( B MI ), p ati e nts  wit h  B B S  t e n d t o  h a v e  hi g h er  a di p osit y (Gr a c e 
2 0 0 3 ), si g nifi c a ntl y  m or e  a b d o mi n al  vis c er al f at  (F e uill a n  2 0 1 1 ),  a n d l ess l e a n  m ass (L o c k e 
2 0 0 9 ). I n  o n e  c o h ort fr o m  N e wf o u n dl a n d,  a r e gi o n  w h er e t h e  pr e v al e n c e  of  B B S is 
a p pr o xi m at el y  1 0 ti m es  m or e  c o m m o n t h a n i n t h e r est  of t h e  w orl d,  m or bi d  o b esit y 
( B MI  > 4 0 k g/ m 2) o c c urs i n  2 5 %  of s u bj e cts ( M o or e   2 0 0 5). 
B B S  is c a us e d  b y  m ut ati o ns i n  as  m a n y  as  2 1  diff er e nt  g e n es,  all  of  w hi c h  p arti ci p at e i n  cili a 
f u n cti o ni n g (S u pisti n  2 0 1 6 ),  a n d is t h er ef or e c o nsi d er e d  a  pri m ar y  cili o p at h y.  Ei g ht  of t h e  m ost 
c o ns er v e d  B B S  pr ot ei ns ( B B S 1,  B B S 2,  B B S 4,  B B S 5,  B B S 7,  B B S 8,  B B S 9  a n d  B B S 1 8 ) f or m  a 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  2 1 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
c or e  c o m pl e x,  k n o w n  as t h e  B B S o m e,  t h at  ass o ci at es  wit h t h e  cili ar y  m e m br a n e  a n d f u n cti o ns as 
a  u nit t o s ort  a n d  dir e ct  tr affi c ki n g of r e c e pt ors  a n d  ot h er  pr ot ei ns t o t h e  cili ar y  m e m br a n e  
(N a c h ur y  2 0 0 7 , L o kt e v  2 0 0 8 ).  T h e B B S 3  pr ot ei n  a p p e ars  criti c al f or  r e cr uit m e nt  of t h e  B B S o m e 
c o m pl e x  o nt o t h e  cili ar y  m e m br a n e ( L o kt e v  2 0 0 8 ),  w hil e B B S 6,  B B S 1 0  a n d  B B S 1 2  f or m  a 
c o m pl e x t h at f a cilit at es  ass e m bl y  of t h e  B B S o m e  (S e o   2 0 1 0). W hil e t h e  f u n cti o n  of t h e 
r e m ai ni n g  B B S  pr otei ns is l ess  w ell  c h ar a ct eri z e d , t h e  e xist e n c e  of t h es e f u n cti o n al  c o n n e cti o ns 
a m o n g t h e  B B S  pr ot ei ns  h el ps  e x pl ai n t h e  p h e n ot y pi c si mil ariti es  a m o n g  p ati e nts  c arr yi n g  
m ut ati o ns i n  s u c h  v ari e d B B S   g e n es (G u o  2 0 1 1 ).  
E xt e nsi v e  r es e ar c h s u g g ests t h e o b esit y   p h e n ot y p e i n  B B S is c a us e d  b y  i m p air e d tr a ns p ort  of t h e 
l e pti n r e c e pt or t o t h e  cili ar y  m em br a n e  of  pr o- o pi o m el a n o c orti n ( P O M C)  n e ur o ns  i n t h e  ar c u at e 
n u cl e us  of t h e  h y p ot h al a m us ( G u o  2 0 1 1 ).  U n d er  n or m al  c o n diti o ns, l e pti n,  a  h or m o n e 
pr e d o mi n a ntl y  m a d e  b y  a di p os e  c ells,  sti m ul at es firi n g  a n d g e n e  e x pr essi o n  i n  P O MC  n e ur o ns, 
pr o m oti n g t h e s e cr eti o n  of  al p h a- m el a n o c yt e  sti m ul ati n g  h or m o n e ( α- M S H) . T his  sti m ul at es t h e 
M C 4 R l o c at e d i n t h e s e c o n d  or d er  n e ur o ns  i n t h e  p ar a v e ntri c ul ar  n u cl e us ( P V N)  of t h e 
h y p ot h al a m us  t o  d e cr e as e h u n g er  a n d   w ei g ht a n d i n cr e as e   e n er g y  e x p e n dit ur e (Fi g ur e   1). 
I m p air e d or  a bs e n t l e pti n r e c e pt or si g n ali n g i n  P O M C  n e ur o ns  w o ul d  b e  e x p e ct e d t o r e d u c e 
M C 4 R sti m ul ati o n i n s e c o n d  or d er  n e ur o ns,  r es ulti n g i n  a n i n cr e as e i n  a p p etit e, r e d u c e d 
m et a b oli c r at e,  a n d i n cr e as e d  w ei g ht.   
Fi g u r e   1  
L e pti n  –  M el a n o c o rti n  P at h w a y   
 
T h er e is  n o  c ur e f or  B B S .  Tr e at m e nt  g e n er all y f o c us es  o n t h e s p e cifi c si g ns  a n d s y m pt o ms i n 
e a c h  i n di vi d u al.  M a n a g e m e nt  of  o b esit y i n cl u d es  e d u c ati o n,  di et,  e x er cis e,  a n d  b e h a vi or al 
t h er a pi es  b e gi n ni n g  at  a n  e arl y  a g e.  Co m pli c ati o ns  of  o b esit y , s u c h  as  a b n or m all y  hi g h 
c h ol est er ol  a n d  di a b et es  m ellit us , ar e tr e at e d  as t h e y  ar e i n t h e  g e n er al  p o p ul ati o n  (N ati o n al 
I nstit ut es  of  H e alt h  2 0 1 3). 
  
Alst r ö m  S y n d r o m e   
A S, li k e  B B S,  is a  cili o p at h y  c h ar a ct eri z e d  b y  a s y n dr o mi c  p h e n ot y p e t h at i n cl u d es  pr o gr essi v e 
c o n e-r o d  d ystr o p h y l e a di n g t o  bli n d n ess, s e ns ori n e ur al  h e ari n g l oss,  c o n g esti v e  h e art f ail ur e,  a n d 
m ar k e d  c hil d h o o d  o b esit y  ass o ci at e d  wit h  h y p eri ns uli n e mi a  a n d t y p e  2  di a b et es  m ellit us ( Gir ar d 
2 0 1 1,  D e Vri es  2 0 1 4 ).  H o w e v er, it is  c a us e d  b y bi -all eli c r e c essi v e  m ut ati o ns i n  a si n gl e  g e n e, 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  2 2 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
A L M S 1 .  W hil e t h e  e x a ct f u n cti o n  of A L M S 1   h as  n ot  y et  b e e n  el u ci d at e d, it is  k n o w n t o  pl a y a 
pi v ot al r o l e i n t h e f u n cti o n, f or m ati o n,  a n d  m ai nt e n a n c e  of  pri m ar y  cili a (K n or z  2 0 1 0 ). A L M S 1  
h as  b e e n s h o w n t o  b e i n v ol v e d i n  e n er g y  b al a n c e  a n d s ati et y r e g ul ati o n ( Al v er e z -S att a  2 0 1 5 ). 
A S  is  c o nsi d er a bl y r ar er t h a n B B S ,  wit h  ~  9 5 0  c as es  esti m at e d  w orl d wi d e (Or p h a n et  2 0 1 8 ).  
W hil e  A S  s h ar es  m a n y  of t h e s a m e  cli ni c al  f e at ur es  as  B B S, t h e  dis or d ers  c a n  us u all y  b e 
disti n g uis h e d  cli ni c all y  a n d  c o nfir m e d t hr o u g h  g e n eti cs.  W hil e t h e  d o mi n a nt  p h e n ot y p e i n  B B S 
is t y pi c all y  d e v el o p m e nt al  d ef e cts, i n  A S it is  m et a b oli c f u n cti o n.  B e gi n ni n g i n i nfa n c y,  p ati e nts 
wit h  A S  h a v e  pr o gr essi v e  m ulti or g a n  p at h ol o g y t h at t y pi c all y l e a ds t o tr u n c al  o b esit y, i ns uli n 
r esist a n c e,  h y p eri ns uli n e mi a,  h y p erl e pti n e mi a,  a n d  h y p erli pi d e mi a  b y  5  y e ars  of  a g e  a n d 
pr o gr ess es t o t y p e  2  di a b et es  m ellit us  ( T 2 D M).  T h e i n ci d e nc e  of  T 2 D M is  o n e  of  disti n g uis hi n g 
f e at ur es  b et w e e n  A S  a n d  B B S. I n  p ati e nts  wit h  A S t h e i n ci d e n c e  of  T 2 D M is  ~ 5 0-7 5 % 
c o m p ar e d  wit h  < 2 5 % i n  p ati e nts  wit h  B B S ( Gir ar d  2 0 1 1 ).  
O b esit y is  o bs er v e d  al m ost  u ni v ers all y i n  p ati e nts  wit h  A S;  e x c essi v e  w ei g ht  g ai n t y pi c all y 
b e gi ns  wit hi n t h e first  y e ar  of lif e.  H y p er p h a gi a  a n d  o bs essi o n  wit h f o o d  ar e  als o  c o m m o n i n 
p ati e nts  wit h  A S ( M ars h all  2 0 0 7 ). As  wit h  B B S, t h er e is  n o  c ur e f or  A S.  
1. 3.   
S et m el a n oti d e  f o r t h e  T r e at m e nt  of  B a r d et  Bi e dl  a n d  Alst r ö m  S y n d r o m es 
Alt h o u g h l ar g e  eff orts t o st a bili z e  b o d y  w ei g ht  wit h t h e  h el p  of  p h ysi ci a ns,  ps y c h ol o gists, 
n utriti o nists , a n d s p e ci al  e x er cis e  pr o gr a ms  ar e  oft e n  m a d e i n t h es e  p ati e nts, i n v ari a bl y t h es e 
pr o gr a ms  ar e  n o t s u c c essf ul,  a n d  aff e ct e d  p ati e nts  c o nti n u e t o  g ai n  w ei g ht st e a dil y. I n  ol d er 
p ati e nts, s h ort i nt er v als  of  w ei g ht st a bilit y ( b ut  wit h o ut  w ei g ht -l oss fr o m t h eir  b as eli n e  c o n diti o n 
of s e v er e  o b esit y)  h a v e  b e e n  p ossi bl e,  b ut  o nl y  wit h  e xtr a or di n ar y  eff orts.  T his l a c k  of r es p o ns e 
is  n ot s ur prisi n g,  as t h e  e xtr e m e  h u n g er  a n d f o o d-s e e ki n g  b e h a vi ors  u n d er pi n ni n g  o b esit y 
ass o ci at e d  wit h  d ef e cts i n t h e l e pti n - m el a n o c orti n  p at h w a y  ar e  n ot  a d dr ess e d  b y  a n y  of t h es e 
eff orts.    
S et m el a n oti d e is  a  M C 4 R  a g o nist t h at r et a i ns t h e s p e cifi cit y  a n d f u n cti o n alit y  of  n at ur all y 
o c c urri n g  α- M S H,  w hi c h is t h e  n at ur al li g a n d f or t h e  M C 4 R .  Set m el a n oti d e  h as t h e  p ot e nti al t o 
r est or e l ost  a cti vit y i n t h e  M C 4 R  p at h w a y  b y  b y p assi n g t h e  d ef e cts  u pstr e a m  of t h e  M C 4 R  a n d 
dir e ctl y  a cti v ati n g   M C 4 R  n e ur o ns i n t h e  h y p ot h al a m us  b el o w s u c h  d ef e cts (Fi g ur e  2 ). T h us, 
s et m el a n oti d e  m a y s er v e  as  a  “r e pl a c e m e nt ” t h er a p y t o r e- est a blis h  w ei g ht  a n d  a p p etit e  c o ntr ol 
i n  p ati e nts  wit h dis or d ers, s u c h  as  B B S  a n d  A S, t h at  ar e  m e di at e d  b y  hi g h er  or d er  d ef e cts.   

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  2 3 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
Fi g u r e   2   
S c h e m ati c  Di a g r a m  of t h e  H y p ot h al a mi c  M C 4  P at h w a y Ill ust r ati n g t h e  R ol e 
of  S et m el a n oti d e  T r e at m e nt t o  R e pl a c e  G e n eti c  O b esit y  D ef e cts , i n cl u di n g 
B B S  a n d  A S,  t h at  a r e U pst r e a m  of t h e  M C 4  R e c e pt o r  
 
 
1. 4.   
S et m el a n oti d e  O v e r vi e w 
T h e  n o n cli n i c al  a n d  cli ni c al  d at a f or s et m el a n oti d e  ar e  bri efl y  d es cri b e d  b el o w;  m or e  d et ail e d 
i nf or m ati o n is  pr o vi d e d i n t h e I n v esti g at or’s  Br o c h ur e (I B). 
  
N o n cli ni c al  O v e r vi e w  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  2 4 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  2 9 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
3.   
I N V E S TI G A TI O N A L  P L A N  
3. 1.   
O v e r all  D esi g n  a n d  Pl a n  of t h e  St u d y  
T his is  a  pi v ot al st u d y t o  c o nfir m t h e l o n g -t er m ( a p pr o xi m at el y  1  y e ar i n  m ost  p ati e nts)  effi c a c y 
a n d s af et y  of s et m el a n oti d e tr e at m e nt i n  p ati e nts  w h o  h a v e  B B S  or  A S.  
T h e st u d y  will  c o nsist  of  3  tr e at m e nt  p eri o ds (s e e Fi g ur e  3 ).  Aft er  o bt ai ni n g i nf or m e d  c o ns e nt, 
p ot e nti al  p ati e nts  will  b e s cr e e n e d t o  d et er mi n e st u d y  eli gi bilit y.  Eli gi bl e  p ati e nts  will  e nt er  a 
1 4- w e e k, r a n d o mi z e d,  d o u bl e- bli n d,  pl a c e b o - c o ntr oll e d tre at m e nt  p eri o d  ( P eri o d 1)  t h at  will  b e 
f oll o w e d  b y  a  3 8-w e e k  o p e n -l a b el tr e at m e nt p eri o d  ( P eri o d 2)  i n  w hi c h  all  p ati e nts  will r e c ei v e 
s et m el an oti d e.  T h e  pri m ar y  a n al ysis  will  b e  p erf or m e d  aft er  P eri o d   2.  T o  m ai nt ai n t h e  bli n d 
t hr o u g h  P eri o d  2,  d os e es c al a ti o n t o  a fi x e d  d os e  of  3 m g  will  b e  p erf or m e d  d uri n g t h e first 
2  w e e ks  i n  b ot h t h e  d o u bl e- bli n d ( P eri o d  1)  a n d 3 8 -w e e k  o p e n- l a b el ( P eri o d 2) tr e at m e nt 
p eri o ds.  F oll o wi n g  P eri o d  2,  p ati e nts  will  c o nti n u e t o r e c ei v e  o p e n -l a b el s et m el a n oti d e f or 
1 4  w e e ks ( P e ri o d 3)  aft er  w hi c h t h e y  m a y   b e  e nr olle d  i nt o  a s e p ar at e tr e at m e nt  e xt e nsi o n st u d y.   
P ati e nts  will  b e r a n d o mi z e d i n  a  1: 1 r ati o , str atifi e d  b y  a g e  gr o u p (≥ 1 2  y e ars  or  < 1 2  y e ars)  a n d 
dis e as e ( B B S  or  A S),  t o r e c ei v e  eit h er s et m el a n oti d e Q D  or  pl a c e b o  Q D  vi a  S C i nj e cti o n f or t h e 
first  1 4  w e e ks.  P ati e nts  w h o  ar e ≥ 1 6  y e ars  of  a g e  will st art  o n s et m el a n oti d e  2  m g  or  m at c hi n g 
pl a c e b o  d uri n g t h e  2- w e e k  d os e  es c al ati o n  a n d  will i n cr e as e t o  3   m g  or  m at c hi n g  pl a c e b o  at t h e 
b e gi n ni n g  of  W e e k  3.  P ati e nts  w h o  ar e  < 1 6  y e ars  of  a g e  will st art  o n s et m el a n oti d e  1  m g  or 
m at c hi n g  pl a c e b o  d uri n g  W e e k  1,  will i n cr e as e t o  2   m g  or  m at c hi n g  pl a c e b o  at t h e  b e gi n ni n g  of 
W e e k  2,  a n d  will i n cr e as e t o  3   m g  or  m at c hi n g  pl a c e b o  at t h e  b e gi n ni n g  of  W e e k  3.  D uri n g t h e 
1 4- w e e k  d o u bl e- bli n d  tr e at m e nt  p eri o d,  p ati e nts  will  b e  e v al u at e d  at t h e b e gi n ni n g  of  W e e ks   2 
(t el e p h o n e  c all  o nl y,  p ati e nts  < 1 6  y e ars  ol d),  3,  7,  11,  a n d  1 5  as  d e pi ct e d i n  Fi g ur e  3 .   
Aft er t h e  i niti al  1 4-w e e k  d o u bl e- bli n d tr e at m e nt  p eri o d  ( P eri o d  1),  all  p ati e nts  will i m m e di at el y 
tr a nsiti o n t o r e c ei v e  o p e n-l a b el s et m el a n oti d e  Q D  vi a  S C i nj e cti o n f or  3 8  w e e ks ( P eri o d  2).  T o 
pr es er v e t h e  bli n d,  all  p ati e nts  will  b e r e -es c al at e d t o t h e  3   m g  cli ni c al  d os e.  T h us,  b e gi n ni n g  at 
W e e k   1 5,  p ati e nts  w h o  ar e ≥ 1 6  y e ars  of  a g e  will r e c ei v e  o p e n -l a b el s et m el a n oti d e  2  m g f or 
2  w e e ks, f oll o w e d  b y  a  d os e i n cr e as e t o  3  m g  b e gi n ni n g  at  W e e k  1 7,  a n d  p ati e nts  w h o  ar e 
< 1 6  y e ars  of  a g e  wi ll r e c ei v e  o p e n-l a b el s et m el a n oti d e  1  m g  d uri n g  W e e k  1 5,  2  m g  d uri n g 
W e e k   1 6,  a n d  3  m g  b e gi n ni n g  at  W e e k  1 7.  P ati e nts  will  b e  e v al u at e d  at t h e  b e gi n ni n g of 
W e e k s  1 6 (t el e p h o n e  c all  o nl y,  p ati e nts  < 1 6  y e ars  ol d)  a n d  1 7  a n d t h e n  e v er y  6  w e e ks  t h er e aft er 
d uri n g t his  P eri o d   2. I n  P eri o d  3,  p ati e nts will  b e  e v al u at e d  e v er y  7  w e e ks.  
 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  3 0 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
Fi g u r e   3  
St u d y  D esi g n  S c h e m ati c  
 
3. 2.   
D os e  S el e cti o n  R ati o n al e 
B as e d  o n  hist ori c al  d at a i n di c ati n g t h at  m ost  p ati e nts  at l e ast  1 6   y e ars  of  a g e  h a d  mi ni m al, if  a n y, 
a d diti o n al  gr o wt h i n  h ei g ht,  a st arti n g  d os e   of  2. 0 m g  w as s el e ct e d f or  p ati e nts  w h o  ar e  ≥ 1 6  y e ars 
of  a g e  at  e nr oll m e nt  wit h  a  pl a n n e d  d os e  es c al ati o n t o  a  cli ni c al  d os e  of  3. 0  m g  aft er  2   w e e ks.  T o 
b e  m or e  c o ns er v ati v e i n t h e  y o u n g er  p ati e nt  p o p ul ati o n,  w h er e t h e s m all est  p ati e nt is  e x p e ct e d t o 
w ei g ht  at l e ast  2 9   k g,  a st arti n g  d os e  of  1. 0 m g  w as s el e ct e d f or  p ati e nts  < 1 6  y e ars  of  a g e  at 
e nr oll m e nt.  U p w ar d  d os e  es c al ati o n  i n t h es e  p ati e nts  will  o c c ur i n  2 st e ps;  at t h e  e n d  of  W e e k   1, 
t h e  d os e  will  b e i n cr e as ed t o  2. 0  m g  a n d  at t h e  e n d  of  W e e k   2, t h e  d os e  will  b e i n cr e as e d t o 
3. 0  m g.  
3. 3.   
St u d y  E n d p oi nt s 
  
P ri m a r y  Effi c a c y  E n d p oi nt  
T h e  pri m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt i n t his  c o nfir m ati v e,  P h as e  3 st u d y is:  
•   T h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts ( ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e)  w h o  a c hi e v e  a  ≥ 1 0 % r e d u cti o n 
fr o m  b as eli n e i n  b o d y  w ei g ht (i e, ar e ‘r es p o n d ers’)  aft er  ~ 5 2  w e e ks  of tr e at m e nt  wit h 
s et m el a n oti d e. 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  3 3 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
h y p ot h al a mi c  n e ur o ns  c a us e d  b y  B B S   or A L M 1   m ut ati o ns. B e c a us e s et m el a n oti d e’s  m e c h a nis m 
of  a cti o n i n t h e  M C 4 R  p at h w a y is  d o w nstr e a m fr o m t h e l e pti n r e c e pt or , it h as t h e  p ot e nti al t o  b e 
eff e cti v e i n  b ot h  dis e as es.   
C o nfir m ati o n  of  effi c a c y  will  b e  b as e d  o n  w ei g ht l oss r es p o ns e  aft er  ~ 5 2  w e e ks ( 1   y e ar)  of 
s et m el a n oti d e tr e at m e nt  c o m p ar e d t o  a  hist ori c al  w ei g ht l oss r at e t a k e n fr o m  a l ar g e  w ell 
c h ar a ct eri z e d r e gistr y  of  B S S  p ati e nts.  T h e  1 - y e ar tr e at m e nt  d ur ati o n  w as  c h os e n t o  all o w 
s uffi ci e nt ti m e f or  p ot e nti al  w ei g ht l oss  a n d t o  e ns ur e t h at  e arl y  w ei g ht l oss is s ust ai n e d. 
H o w e v er, t h e st u d y  will  als o i n cl u d e  a  1 4- w e e k  d o u bl e- bli n d,  pl a c e b o - c o ntr oll e d  p eri o d i n  w hi c h 
5 0 %  of  p ati e nts  will r e c ei v e  m at c hi n g  pl a c e b o  a n d  5 0 %  will r e c ei v e s et m el a n oti d e.  R es ults fr o m 
t his  pl a c e b o-c o ntr oll e d  p eri o d  will  pr o vi d e  a n i nsi g ht i nt o t h e i m m e di at e  eff e ct  of s et m el a n oti d e 
c o m p ar e d  wit h  pl a c e b o  o n  e arl y  w ei g ht l oss  a n d t h e  u nr el e nti n g  h u n g er/ h y p er p h a gi a  t h at is 
c h ar a ct eristi c i n t h es e  dis e as es.  I n  p arti c ul ar, t h e  eff e ct  of s et m el a n oti d e  o n  h u n g er s c or es s h o ul d 
b e r a pi d  a n d t h e  e v al u ati o n str e n gt h e n e d  b y t his i niti al  pl a c e b o  p orti o n  of t h e st u d y.  A f ull  y e ar 
d o u bl e- bli n d , pl a c e b o - c o ntr oll e d  p eri o d w a s  n ot  c o nsi d er e d b e c a us e  t h e pr oj e ct e d  w ei g ht l oss 
r es p o n d er r at e  of t h e  u ntr e at e d  p o p ul ati o n is  w ell  u n d erst o o d fr o m t h e  C RI B B S r e gistr y. 
I m p ort a ntl y,  p ati e nt r et e nti o n  w o ul d  b e  es p e ci all y  c h all e n gi n g i n  a f ull  y e ar  pl a c e b o- c o ntr oll e d 
tri al.  
T h e r ati o n al e f or  usi n g  p ati e nts  ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e f or t h e  pri m ar y  effi c a c y  a n al ysis is 
pr o vi d e d i n  S e cti o n  8. 5. 1 . 
3. 5.   
St u d y  T e r mi n ati o n  
T his st u d y  m a y  b e  pr e m at ur el y t er mi n at e d, if i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or  ( at  a  p arti ci p ati n g 
sit e) or t h e  S p o ns or (f or t h e  w h ol e st u d y) , t h er e is s uffi ci e ntl y r e as o n a bl e  c a us e.  T h e t er mi n ati n g 
p art y  will  pr o vi d e  writt e n  n otifi c ati o n  d o c u m e nti n g t h e r e as o n f or st u d y t er mi n ati o n t o  eit h er t h e 
I n v esti g at or  or t h e  S p o ns or. 
Cir c u mst a n c es t h at  m a y  w arr a nt t er mi n ati o n i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li mit e d t o:  
•   D et er mi n ati o n  of  u n e x p e ct e d, si g nifi c a nt,  or  u n a c c e pt a bl e ris k t o  p ati e nts. 
•   F ail ur e t o  e nt er  p ati e nts  at  a n  a c c e pt a bl e r at e.    
•   I ns uffi ci e nt  a d h er e n c e t o  pr ot o c ol r e q uir e m e nts. 
•   I ns uffi ci e nt  c o m pl et e  a n d/ or  e v al u a bl e  d at a. 
•   Pl a ns t o  m o dif y, s us p e n d,  or  dis c o nti n u e t h e  d e v el o p m e nt  of t h e st u d y  dr u g. 
S h o ul d t h e st u d y  b e  cl os e d  pr e m at ur el y,  all st u d y  m at eri als  m ust  b e r et ur n e d t o t h e  S p o ns or  or 
d esi g n e e.  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  3 4 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
4.   
S T U D Y  P O P U L A TI O N  
4. 1.   
N u m b e r  of  P ati e nt s 
It is  a nti ci p at e d t h at a p pr o xi m at el y  3 0  p ati e nts ( at l e ast  2 0  wit h  B B S  a n d  at l e ast  6  wit h  A S ) will 
b e  e nr oll e d  a n d r a n d o mi z e d  a cr oss  a p pr o xi m at el y  1 0  c e nt ers  w orl d wi d e .  Gi v e n t h e r ar e 
i n ci d e n c e  of t h es e  dis e as es, if  a d diti o n al  p ati e nts  ar e i d e ntifi e d, t h e y  m a y  b e  e nr oll e d  as  a v ail a bl e 
t o  g ai n  a d diti o n al  e x p eri e n c e. 
T h e s p e cifi c i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a f or  e nr olli n g  p ati e nts i n t his st u d y  ar e  pr es e nt e d i n 
t h e s e cti o ns  b el o w.  As t h es e  dis e as es  ar e  ultr a-r ar e, i d e ntifi c ati o n  of  p ati e nts is  e xtr e m el y 
diffi c ult.  T h er ef or e,  a n y  crit eri a  n ot f ulfill e d  b y  a  p ati e nt  wit h  a  c o nfir m e d  B B S  or  A S  di a g n osis 
wil l  b e r e vi e w e d  wit h t h e  S p o ns or.  Ass u mi n g  n o s e v er e  h e alt h  c o n c er ns,  a j oi nt  d et er mi n ati o n 
will  b e  m a d e r e g ar di n g t h e  a c c e pt a bilit y  of  e nr olli n g  p ati e nts  n ot f ulfilli n g  all  crit eri a  o n  a  c as e 
b y  c as e  b asis.  A n y  e x c e pti o ns t o t h e i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a  will  b e  d o c u m e nt e d i n 
writi n g  a n d  a p pr o v e d  b y  t h e  S p o ns or  pri or t o  d osi n g t h e  p ati e nt. 
4. 2.   
I n cl usi o n  C rit e ri a 
1.   B B S  cli ni c al  di a g n osis  as  p er  B e al es ,  1 9 9 9 ( wit h  eit h er  4  pri m ar y f e at ur es  or  3  pri m ar y 
a n d  2 s e c o n d ar y f e at ur es fr o m t a bl e  b el o w)   
B a r d et -Bi e dl  S y n d r o m e  
P ri m a r y  Di a g n osti c  C rit e ri a  
•   R o d  c o n e  d ystr o p h y  
•   L e ar ni n g  d is a biliti es 
•   P ol y d a ct yl y   
•   H y p o g o n a dis m i n  m al es  
•   O b esit y  
•   R e n al  a n o m ali es  
S e c o n d a r y  Di a g n osti c  C rit e ri a  
•   S p e e c h  dis or d er/ d el a y   
•   Mil d s p asti cit y ( es p e ci all y l o w er li m bs)  
•   Str a bis m us/ c at ar a cts/ asti g m atis m  
•   Di a b et es  m ellit us  
•   Br a c h y d a ct yl y/s y n d a ct yl y  
•   D e nt al  cr o w di n g/ h y p o d o nti a/s m all 
r o ots/ hi g h  ar c h e d  p al at e 
•   D e v el o p m e nt al  d el a y  
•   L eft  v e ntri c ul ar  h y p ertr o p h y/ c o n g e nit al 
h e art  d is e as e  
•   P ol y uri a/ p ol y di psi a ( n e p hr o g e ni c  di a b et es i nsi pi d us)   •   H e p ati c fi br osis  
•   At a xi a/ p o or  c o or di n ati o n  
 
S o ur c e:  B e al es  1 9 9 9  
Or  A S  di a g n osis  as  p er  M ars h all,  2 0 0 7 ( usi n g  m aj or  a n d  mi n or  a g e  a dj ust e d  crit eri a i n t h e 
t a bl e  b el o w).   

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  3 5 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
Alst r ö m  S y n d r o m e  
Di a g n osti c  C rit e ri a  
Mi ni m u m  R e q ui r e d  
M aj o r  
Mi n o r  
F o r  p ati e nt s  6 t o  ≤ 1 4  y e a rs  of  a g e  
•   M ut ati o n  of  A L M S 1  a n d/ or f a mil y 
hist or y  of  A S  
•   Visi o n ( n yst a g m us,  p h ot o p h o bi a, 
di mi nis h e d  a c uit y, if  ol d  e n o u g h f or 
t esti n g:  c o n e  d ystr o p h y  b y  E R G) 
•   O b esit y  a n d/ or i ns uli n 
r esist a n c e  a n d/ or  T 2 D M 
•   Hist or y  of  D C M/ C H F  
•   H e ari n g l oss  
•   H e p ati c  d ysf u n cti o n  
•   R e n al f ail ur e  
•   A d v a n c e d  b o n e  a g e  
2  m aj or  crit eri a  
           or  
1  m aj or  a n d   
3  mi n or  crit eri a  
F o r  p ati e nt s  ≥ 1 5  y e a rs  of  a g e  
•   M ut ati o n  of  A L M S 1  a n d/ or f a mil y 
hist or y  of  A S  
•   Visi o n ( hist or y  of  n yst a g m us i n 
i nf a n c y/ c hil d h o o d, l e g al  bli n d n ess, 
c o n e  a n d r o d  d ystr o p h y  b y  E R G)  
•   O b esit y  a n d/ or i ns uli n 
r esist a n c e  a n d/ or  T 2 D M 
•   Hist or y  of  D C M/ C H F  
•   H e ari n g l oss  
•   H e p ati c  d ysf u n cti o n  
•   R e n al f ail ur e  
•   S h ort st at ur e  
•   M al es:  h y p o g o n a dis m  
•   F e m al es: irr e g ul ar  m e ns es 
a n d/ or  h y p er a n dr o g e nis m  
2  m aj or  a n d   
2  mi n or  crit eri a  
or  
1  m aj or  a n d   
4  mi n or  crit eri a  
S o ur c e:  M ars h all  2 0 0 7  
A b br e vi ati o ns :  C H F  =  c o n g esti v e  h e art f ail ur e;  D C M  =  dil at e d  c ar di o m y o p at h y;  E R G  =  el e ctr or eti n o gr a p h y; 
T 2 D M   = T y p e  2  di a b et es  m ellit us  
•   N ot e :   at l e ast  9 0 %  of  p ati e nts  wit h  B B S  a n d  1 0 0 %  of  p ati e nts  wit h  A S  m ust  h a v e  g e n eti c all y 
c o nfir m e d  di a g n osis  at t h e ti m e  of  e nr oll m e nt  
o   A  g e n eti c all y  c o nfir m e d  di a g n osis  of  B B S is  d efi n e d  as  a  h o m o z y g o us  or  c o m p o u n d  h et er o z y g o us 
l oss-of -f u n cti o n  m ut ati o n i n B B S  g e n es;  p ati e nts  wit h o ut  a  g e n eti c all y  c o nfir m e d  B B S  di a g n osis 
m ust  b e r e vi e w e d  wit h t h e  S p o ns or’s  m e di c al  m o nit or  pri or t o  e nr oll m e nt.  
o   A  g e n eti c all y  c o nfir m e d  di a g n osis  of  A S is  d efi n e d  as  a  h o m o z y g o us  or  c o m p o u n d  h et er o z y g o us 
l oss-of -f u n cti o n  m ut ati o n i n t h e A L M S 1  g e n e . 
O n c e  1 0 %  of  p ati e nts  wit h o ut  a  c o nfir m e d  B B S  di a g n osis  h a v e  b e e n  e nr oll e d i n t h e st u d y, sit es  will  b e 
n otifi e d t h at  o nl y  g e n eti c all y  c o nfir m e d  B B S  p ati e nts  m a y  b e  e nr oll e d.  
2.   ≥ 6  y e ars  of  a g e.  
3.   O b es e,  d efi n e d  as  B MI  ≥ 3 0  k g/ m 2 f or  p ati e nts  ≥ 1 6  y e ars  of  a g e  or  w ei g ht  > 9 7t h p er c e ntil e 
f or  a g e  a n d s e x  o n  gr o wt h  c h art  ass ess m e nt f or  p ati e nts  6 t o  1 5  y e ars  of  a g e. 
4.   St u d y  p arti ci p a nt  a n d/ or  p ar e nt  or  g u ar di a n is  a bl e t o  c o m m u ni c at e  w ell  wit h t h e 
I n v esti g at or, t o  u n d erst a n d  a n d  c o m pl y  wit h t h e r e q uir e m e nts  of t h e st u d y,  a n d is  a bl e t o 
u n d erst a n d  a n d si g n t h e  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt/ ass e nt.   
5.   F e m al e  p arti ci p a nts  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  m ust  b e  c o nfir m e d  n o n- pr e g n a nt  a n d  a gr e e 
t o  us e  c o ntr a c e pti o n  as  o utli n e d i n t h e  pr ot o c ol.  F e m al e  p arti ci p a nts  of  n o n- c hil d b e ari n g 
p ot e nti al,  d efi n e d  as: s ur gi c all y st eril e (st at us  p ost  h yst er e ct o m y,  bil at er al  o o p h or e ct o m y, 
or  bil at er al t u b al li g ati o n),   p ost- m e n o p a us al f or  at l e ast  1 2  m o nt hs ( a n d  c o nfir m e d  wit h  a 
s cr e e ni n g f olli cl e sti m ul ati n g  h or m o n e (F S H ) l e v el i n t h e  p ost- m e n o p a us al l a b r a n g e),  or 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  3 6 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
f ail ur e t o  h a v e  pr o gr ess e d t o  T a n n er  St a g e  V  a n d/ or f ail ur e t o  h a v e  a c hi e v e d  m e n ar c h e, 
d o  n ot r e q uir e  c o ntr a c e pti o n  d uri n g t h e st u d y. 
6.   M al e  p arti ci p a nts  wit h f e m al e  p art n ers  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  m ust  a gr e e t o  us e  a 
d o u bl e  b arri er  m et h o d  c o ntr a c e pti o n if t h e y  b e c o m e s e x u all y  a cti v e  d uri n g t h e st u d y  or 
wit hi n  9 0  d a ys f oll o wi n g t h eir  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  M al e  p ati e nts  m ust  als o  n ot 
d o n at e s p er m  d uri n g  a n d f or  9 0  d a ys f oll o wi n g t h eir  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. 
4. 3.   
E x cl usi o n  C rit e ri a  
1.   R e c e nt i nt e nsi v e ( wit hi n  2  m o nt hs)  di et  a n d/ or  e x er cis e r e gi m e n  wit h  or  wit h o ut t h e  us e 
of  w ei g ht l oss  a g e nts (i n cl u di n g  h er b al  m e di c ati o ns) t h at  h as r es ult e d i n  > 2 %  w ei g ht l oss. 
T h es e  p ati e nts  m a y  b e r e c o nsi d er e d  a p pr o xi m at el y  1  m o nt h  aft er  c ess ati o n  of s u c h 
i nt e nsi v e r e gi m e ns.   
2.   C urr e nt  or  pri or ( wit hi n  pri or  2  m o nt hs)  us e  of  a n y  m e di c ati o n, i n cl u di n g t h os e  a p pr o v e d 
t o tr e at  o b esit y, t h at  c o ul d i m p a ct t h e  effi c a c y r es ults  of t his st u d y ( e g,  orlist at, l or c as eri n, 
p h e nt er mi n e-t o pir a m at e,  n altr e x o n e- b u pr o pi o n, lir a gl uti d e).  P ati e nts  o n  a st a bl e  d os e  a n d 
r e gi m e n (f or  at l e ast 2  m o nt hs)  of  m e di c ati o n t o tr e at  att e nti o n  d efi cit  h y p er a cti vit y 
dis or d er ( A D H D)  m a y  b e  e nr oll e d i n t h e st u d y  as l o n g  as t h e y  a gr e e t o r e m ai n  o n t h e 
s a m e  d os e  a n d r e gi m e n  d uri n g t h e st u d y. 
3.   Pri or  g astri c  b y p ass s ur g er y r es ulti n g i n  > 1 0 %  w ei g ht l o ss  d ur a bl y  m ai nt ai n e d fr o m t h e 
b as eli n e  pr e - o p er ati v e  w ei g ht  wit h  n o  e vi d e n c e  of  w ei g ht r e g ai n.  S p e cifi c all y,  p ati e nts 
m a y  b e  c o nsi d er e d if s ur g er y  w as  n ot s u c c essf ul, r es ult e d i n  < 1 0 %  w ei g ht l oss  c o m p ar e d 
t o  pr e-o p er ati v e  b as eli n e  w ei g ht,  or t h er e is  cl e a r  e vi d e n c e  of  w ei g ht r e g ai n  aft er  a n 
i niti al r es p o ns e t o  b ari atri c s ur g er y.  All  p ati e nts  wit h  a  hist or y  of  b ari atri c s ur g er y  m ust 
b e  dis c uss e d  wit h,  a n d r e c ei v e  a p pr o v al fr o m, t h e  S p o ns or  pri or t o  e nr oll m e nt. 
4.   Di a g n osis  of s c hi z o p hr e ni a,  bi p ol ar  dis or d er,  p ers o n alit y  dis or d er  or  ot h er  Di a g n osti c  a n d 
St atisti c al  M a n u al  of  M e nt al  Dis or d ers  fift h  e diti o n ( D S M- V)  dis or d ers t h at t h e 
I n v esti g at or b eli e v es  will i nt erf er e si g nifi c a ntl y  wit h st u d y  c o m pli a n c e.  N e ur o c o g niti v e 
dis or d ers  aff e cti n g  a bilit y t o  c o ns e nt  will   n ot  b e  dis q u alif yi n g  as l o n g  as  a n  a p pr o pri at e 
g u ar di a n  a bl e t o  gi v e  c o ns e nt  h as  b e e n  a p p oi nt e d.   
5.   I n  p ati e nts  wit h  n o si g nifi c a nt  n e ur o c o g niti v e  d efi cits:  
•   A  P H Q - 9 s c or e  of  ≥ 1 5  a n d/ or 
•   A n y s ui ci d al i d e ati o n  of t y p e  4  or  5  o n t h e  C- S S R S,  a n y lif eti m e  hist or y  of  a s ui ci d e 
att e m pt,  or  a n y s ui ci d al  b e h a vi or i n t h e l ast  m o nt h.  
6.   C urr e nt,  cli ni c all y si g nifi c a nt  p ul m o n ar y,  c ar di a c,  or  o n c ol o gi c  dis e as e  c o nsi d er e d s e v er e 
e n o u g h t o i nt erf er e  wit h t h e st u d y  a n d/ or  c o nf o u n d t h e r es ults.  A n y  p ati e nt  wit h  a 
p ot e nti all y  cli ni c all y si g nifi c a nt  dis e as e s h o ul d  b e r e vi e w e d  wit h t h e  S p o ns or t o 
d et er mi n e  eli gi bilit y.  
7.   Hist or y  of si g nifi c a nt li v er  dis e as e  or li v er i nj ur y,  or  a  c urr e nt li v er  ass ess m e nt  d u e t o 
a b n or m al li v er t ests ( as i n di c at e d  b y  a b n or m al li v er f u n cti o n t ests,  al a ni n e tr a ns a mi n as e 
[ A L T],  as p art at e tr a ns a mi n as e [ A S T],  al k ali n e  p h os p h at as e,  or s er u m  bilir u bi n  > 1. 5×  t h e 
u p p er li mit  of  n or m al [ U L N] f or  a n y  of t h es e t ests) f or  a n  eti ol o g y  ot h er t h a n  n o n-
al c o h oli c f att y li v er  dis e as e ( N A F L D).  T h us,  a n y  u n d erl yi n g  eti ol o g y  b esi d es  N A F L D, 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  3 7 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
i n cl u di n g  di a g n os e d  n o n-al c o h oli c st e at o h e p atitis ( N A S H),  ot h er  c a us es  of  h e p atitis,  or 
hist or y  of  h e p ati c  cirr h osis is  e x cl usi o n ar y,  b ut t h e  pr es e n c e  of  N A F L D is  n ot  b e 
e x cl usi o n ar y.   
8.   M o d er at e t o s e v er e r e n al  d ysf u n cti o n  d efi n e d  as   < 3 0 m L/ mi n ( A p p e n di x  1 1. 6 ). 
9.   Hist or y  or  cl os e f a mil y  hist or y ( p ar e nts  or si bli n gs)  of s ki n  c a n c er  or  m el a n o m a  
( e x cl u di n g  n o n-i n v asi v e  b as al  or s q u a m o us  c ell l esi o n), or  p ati e nt  hist or y  of  o c ul ar -
c ut a n e o us  al bi nis m.  
1 0.  Si g nifi c a nt  d er m at ol o gi c fi n di n gs r el ati n g t o  m el a n o m a  or  pr e- m el a n o m a s ki n l esi o ns 
( e x cl u di n g  n o n-i n v asi v e  b as al  or s q u a m o us  c ell l esi o n),  d et er mi n e d  as  p art  of 
c o m pr e h e nsi v e s ki n  e v al u ati o n  p erf or m e d  b y  a  q u alifi e d  d er m at ol o gist  d uri n g s cr e e ni n g. 
A n y  c o n c er ni n g l esi o ns i d e ntifi e d  d uri n g t h e s cr e e ni n g  p eri o d  will  b e  bi o psi e d  a n d r es ults 
m ust  b e  k n o w n t o  b e  b e ni g n  pri or t o  e nr oll m e nt. If t h e  pr e-tr e at m e nt  bi o ps y r es ults  ar e  of 
c o n c er n, t h e  p ati e nt s h o ul d  b e  e x cl u d e d fr o m t h e st u d y.   
1 1.  P ati e nt  is, i n t h e  o pi ni o n  of t h e  St u d y I n v esti g at or,  n ot s uit a bl e t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y. 
1 2.  P arti ci p ati o n i n  a n y  cli ni c al st u d y  wit h  a n i n v esti g ati o n al  dr u g/ d e vi c e  wit hi n  3  m o nt hs 
pri or t o t h e first  d a y  of  d osi n g. 
1 3.  S i g nifi c a nt  h y p ers e nsiti vit y t o st u d y  dr u g. 
1 4.  I n a bilit y t o  c o m pl y wit h  Q D i nj e cti o n r e gi m e n.  
4. 4.   
P ati e nt  I d e ntifi c ati o n  a n d  R e gist r ati o n  
T h e I n v esti g at or  a n d t h e I n v esti g at or’s st u d y st aff  will i d e ntif y  p ot e nti al  p ati e nt s f or t h e st u d y. 
P ati e nts  w h o  ar e  c a n di d at es f or  e nr oll m e nt i nt o t h e st u d y  will  b e  e v al u at e d f or  eli gi bili t y  b y t h e 
I n v esti g at or t o  e ns ur e t h at t h e i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a  h a v e  b e e n s atisfi e d  a n d t h at t h e 
p ati e nt is  eli gi bl e f or  p arti ci p ati o n i n t his  cli ni c al st u d y.    
All  p ati e nts s cr e e n e d f or t h e st u d y  will  b e  ass i g n e d  a  u ni q u e s cr e e ni n g  n u m b er r e pr es e nti n g a 
c o m bi n ati o n  of t h e sit e  n u m b er  a n d  a s e q u e nti al  3- di git  n u m b er.  S cr e e ni n g  n u m b ers  will  b e 
assi g n e d  s e q u e nti all y st arti n g  at  0 0 1 (i e,  t h e first p ati e nt  s cr e e n e d  at sit e  1 0  w o ul d  b e  ass i g n e d 
s cr e e ni n g  n u m b er  1 0 0 0 1).  
4. 5.   
Wit h d r a w al  of  P ati e nts  
P ati e nts  will  b e i nf or m e d t h at t h e y  h a v e t h e ri g ht t o  wit h dr a w t h eir  c o ns e nt t o  p arti ci p at e i n  t h e 
st u d y  at  a n y ti m e f or  a n y r e as o n,  wit h o ut  pr ej u di c e t o t h eir  m e di c al  c ar e.  T h e I n v esti g at or  als o 
h as t h e ri g ht t o  wit h dr a w  p ati e nts fr o m t h e st u d y ,  aft er  disc ussi o n  wit h t h e  S p o ns or, f or  a n y  of 
t h e f oll o wi n g r e as o ns: 
•   N o n - a d h er e n c e t o st u d y  dr u g r e gi m e n  or  pr ot o c ol r e q uir e m e nts. 
•   N o n -c o m pli a n c e  wit h i nstr u cti o ns  or f ail ur e t o r et ur n f or f oll o w - u p. 
If  a  p ati e nt is  wit h dr a w n  or  dis c o nti n u e d fr o m t h e st u d y, t h e  pri m ar y r e as o n f or  wit h dr a w al fr o m 
t h e st u d y is t o  b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e  d o c u m e nts/el e ctr o ni c  c as e r e p ort f or m ( e C R F ).   
A n y  p ati e nt t h at  dis c o nti n u es  tr e at m e nt  pri or t o  c o m pl eti n g t h e st u d y s h o ul d  b e str o n gl y 
e n c o ur a g e d t o  c o m pl et e  all r e m ai ni n g  visits  a n d  pr o c e d ur es  as  o utli n e d i n t h e  S c h e d ul e  of 
Ass ess m e nts  ( S O A) i n  S e cti o n 6 ,  e v e n if t h e y  ar e  n o l o n g er r e c ei vi n g st u d y  dr u g.   

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  3 8 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
I n  c as e  of dis c o nti n u ati o n,  a ll A Es  s h o ul d  b e f oll o w e d as  d es cri b e d i n  S e cti o n  7. 4 ;  a n y s ki n A Es  
s h o ul d  c o nti n u e t o  b e f oll o w e d, if  at  all f e asi bl e, f or  ~ 6 0- 9 0  d a ys t o  c o nfir m  n e ar  or  c o m pl et e 
r es ol uti o n ( as  h as  b e e n s h o w n i n  pr e vi o us st u di es). 
T h e  S p o ns or  will  pr o vi d e  s u p p ort f or  p ati e nt  a n d  c ar e gi v er tr a v el,  will m a k e  a v ail a b l e visiti n g 
h o m e  h e alt h  c ar e  pr of essi o n als,  a n d  a n y  ot h er  n e c ess ar y l o gisti c al s u p p ort t o  e as e t h e  b ur d e n  o n 
t h e  p ati e nt t o f a cilit at e  c o m pli a n c e.   
4. 6.   
D u r ati o n  of  P ati e nt  P a rti ci p ati o n  
I n di vi d u al  p ati e nt  p arti ci p ati o n i n t his st u d y is  e x p e ct e d t o l ast f or  a p pr o xi m at el y  6 9 w e e ks 
( ~ 3 w e e k s cr e e ni n g  p eri o d   pl us  6 6 w e e ks  of tr e at m e nt  a cr oss  P eri o ds  1 t hr o u g h   3).    
T h e  e n d  of t h e tri al  will  b e  d efi n e d  as t h e l ast  p ati e nt ’s l ast  visit.  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  3 9 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
5.   
S T U D Y  T R E A T M E N T S  
5. 1.   
St u d y  D r u gs  
All st u d y  dr u gs  ar e f or i n v esti g ati o n al  us e  o nl y  a n d  ar e t o  b e  us e d  o nl y  wit hi n t h e  c o nt e xt  of t his 
pr ot o c ol.  All i n v esti g ati o n al st u d y  dr u gs (s et m el a n oti d e  a n d  pl a c e b o)  will  b e s u p pli e d  b y t h e 
S p o ns or. 
S et m el a n oti d e is t h e i n v esti g ati o n al t est  dr u g  b ei n g  e v al u at e d i n t his  cli ni c al st u d y. 
S et m el a n oti d e is  a n  8  a mi n o  a ci d,  c y cli c  p e pti d e t h at is  hi g hl y s el e cti v e  a n d  p ot e nt  a g o nist  at t h e 
h u m a n  M C 4 R.  
S et m el a n oti d e  dr u g  pr o d u ct ( s et m el a n oti d e m P E G -D S P E f or m ul ati o n)  is a s t eril e s ol uti o n f or 
i nj e cti o n. T h e  pr o d u ct  is  m a n uf a ct ur e d  at  a  c o n c e ntr ati o n  of  1 0. 0  m g/ m L.   
T h e r ef er e n c e t h er a p y f or t h e  d o u bl e- bli n d  p eri o d  of t his st u d y is  a  pl a c e b o  v e hi cl e.   
S et m el a n oti d e  a n d  pl a c e b o  ar e  cl e ar,  c ol orl ess t o sli g htl y  o p al es c e nt s ol uti o ns  ess e nti all y fr e e  of 
visi bl e  p arti c ul at es,  a n d  ar e s uit a bl e f or  a   d o u bl e- bli n d st u d y.  
5. 2.   
St u d y  D r u g  A d mi nist r ati o n  a n d  D os e  Es c al ati o n 
  
A d mi nist r ati o n  
St u d y  p ati e nts  will r e c ei v e st u d y  dr u g  b y  S C i nj e cti o n  Q D ( a d mi nist er e d i n t h e  m or ni n g).  
T h er e  will  b e  e xt e nsi v e tr ai ni n g  of  p ati e nts  i n  dr u g  a d mi nistr ati o n i n cl u di n g  e d u c ati o n al 
m at eri als.  St u d y s p e cifi c tr ai ni n g  m at eri als  will  b e  pr o vi d e d t o  b ot h t h e i n v esti g ati v e st aff  a n d 
st u d y  p arti ci p a nts  a n d  c ar e gi v ers.  T h e  S p o ns or  will  pr o vi d e  e xtr a  pl a c e b o s u p pli es f or  us e  d uri n g 
tr ai ni n g. 
T h e  g o al is f or t h e  p ati e nt  or t h eir  c ar et a k er t o s u c c essf ull y s elf - a d mi nist er t h e st u d y  dr u g  at 
h o m e.  Gi v e n t h e r arit y  of  B B S  a n d  A S,  arr a n g e m e nts  m a y  b e  m a d e f or t h os e  w h o  ar e  n ot  a bl e t o 
s u c c essf ull y s elf- a d mi nist er t h e st u d y  dr u g t o  h a v e  assist a n c e  b y  a  visiti n g  h o m e  h e alt h  c ar e 
pr a ctiti o n er.  
P ati e nts  a n d/ or t h eir  c ar et a k ers (i n cl u di n g  h o m e  h e alt h  pr a ctiti o n ers)  will  b e r es p o nsi bl e f or  all 
pr o c e d ur es  ass o ci at e d  wit h st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n, i e,  dr a wi n g  u p  a n d s elf- a d mi nist eri n g t h e 
st u d y  dr u g  Q D (i n cl u di n g  d uri n g t h e  pr a cti c e s essi o ns).    
T o  e ns ur e  p ati e nts  or t h eir  c ar e gi v ers  c a n s u c c essf ull y s elf - a d mi nist er st u d y  dr u g,  a tr ai ni n g 
s essi o n(s) i n t h e  cli ni c  wit h  pl a c e b o ( or s ali n e)  will  o c c ur  d uri n g s cr e e ni n g  b ef or e  e nt eri n g t h e 
r a n d o mi z e d,  d o u bl e-bli n d st u d y  p eri o d.  T his tr ai ni n g/ pr a cti c e  c a n  o c c ur  as  m a n y ti m es  as 
n e c ess ar y t hr o u g h o ut t h e st u d y t o  ass ur e  pr o p er t e c h ni q u e.  T h e tr ai ni n g/ pr a cti c e  d o es  n ot  p ert ai n 
t o t h e  h o m e  h e alt h  pr a ctiti o n ers. 
P ati e nts  will  b e r e q uir e d t o f ast  o v er ni g ht f or  all  cli ni c  visits.  W at er  will  b e  all o w e d t hr o u g h o ut 
t h e f asti n g  p eri o d.    
  
St u d y  D r u g  D os e  Es c al ati o n  a n d  A dj ust m e nts  
D os e  es c al ati o n   will  o c c ur  d uri n g t h e first  2  w e e ks  of  b ot h t h e  d o u bl e- bli n d  pl a c e b o-c o ntr oll e d 
a n d t h e  o p e n- l a b el st u d y  p eri o ds (s e e T a bl e   1).  T h e r e as o n f or r e p e ati n g t h e  d os e  es c al ati o n 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  4 0 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
pr o c e d ur e  at t h e st art  of t h e  o p e n-l a b el  p eri o d is t o  m ai nt ai n t h e  bli n d  of t h e st u d y  a n d  n ot r e v e al 
w hi c h  gr o u p  ori gi n all y st art e d  wit h  pl a c e b o/ a cti v e tr e at m e nt.  
D os es s h o ul d  n ot  b e  a dj ust e d  aft er t h e  d os e  es c al ati o n  p h as e  h as  b e e n  c o m pl et e d  u nl ess 
dis c uss e d  a n d  a p pr o v e d  b y t h e  S p o ns or.   
T a bl e   1  
D os e  Es c al ati o n  S c h e d ul e  
St u d y  W e e k  
P ati e nts  ≥ 1 6  y e a rs  of  a g e  
( D os e i n  m g) 
P ati e nts  < 1 6   y e a rs  of  a g e 
D os e ( m g) 
1  
2. 0  or  pl a c e b o  
1. 0  or  pl a c e b o  
2  
2. 0  or  pl a c e b o  
2. 0  or  pl a c e b o  
3 -1 4  
3. 0  or  pl a c e b o  
3. 0  or  pl a c e b o  
1 5  
2. 0  
1. 0  
1 6  
2. 0  
2. 0  
1 7 -7 8  
3. 0  
3. 0  
 
5. 3.   
M et h o d  of  Assi g ni n g  P ati e nts t o  T r e at m e nt  
P ati e nts  w h o  q u alif y f or t h e st u d y  will r et ur n t o t h e sit e  o n  D a y   1  of t h e  d o u bl e-bli n d  p eri o d.  
Pri or t o r a n d o mi z ati o n, t h e I n v esti g at or  will  e ns ur e t h at t h e  p ati e nt  c o nti n u es t o  m e et i n cl usi o n 
a n d  e x cl usi o n  crit eri a.  P ati e nts  w h o  c o nti n u e t o  b e  eli gi bl e t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y  will  b e 
assi g n e d  a  u ni q u e r a n d o mi z ati o n  n u m b er  b as e d  o n  a r a n d o mi z ati o n  c o d e t h at  will  b e  g e n er at e d 
pri or t o t h e st art  of t h e st u d y.  T h e r a n d o mi z ati o n  n u m b er  c o d es t h e  p ati e nt’s i niti al tr e at m e nt 
assi g n m e nt (f or t h e  d o u bl e- bli n d  p eri o d) t o  eit h er s et m el a n oti d e  or  pl a c e b o.  T h e r a n d o mi z ati o n 
s c h e m e  will r a n d o mi z e  p ati e nts i n  a  1: 1 r ati o , str atifi e d  b y  a g e  gr o u p (≥ 1 2  y e ars   or  < 1 2 y e ars)  
a n d  dis e as e ( B B S  or  A S) , t o r e c ei v e  eit h er s et m el a n oti d e  or  pl a c e b o  d uri n g t h e first  1 4 w e e ks  of 
t h e st u d y. R a n d o mi z ati o n  n u m b ers  will  n ot  b e r e- us e d  o n c e  assi g n e d.  
5. 4.   
Bli n di n g,  P a c k a gi n g,  a n d  L a b eli n g  
  
Bli n di n g  a n d  B r e a ki n g t h e  Bli n d  
T his st u d y  will  b e  o p e n l a b el,  wit h t h e  e x c e pti o n  of  a  1 4- w e e k  d o u bl e- bli n d,  pl a c e b o- c o ntr oll e d 
p eri o d. 
T h e I n v esti g at or, st u d y sit e st aff,  cli ni c al r es e ar c h  or g a ni z ati o n st aff  pr o vi di n g sit e  m a n a g e m e nt , 
a n d  M e di c al  M o nit or  will  n ot  h a v e  a c c ess t o t h e  a ct u al tr e at m e nt  assi g n m e nt  a d mi nist er e d  d uri n g 
t h e  1 4- w e e k  d o u bl e- bli n d,  pl a c e b o- c o ntr oll e d tr e at m e nt  p eri o d ( P eri o d 1) ,  e x c e pt i n t h e  c as e  of 
a n  e m er g e n c y.  E v er y  att e m pt  will  b e  m a d e t o  m a i nt ai n t h e  bli n d t hr o u g h t h e  e n d  of t h e  3 8- w e e k, 
o p e n- l a b el tr e at m e nt  p eri o d ( P eri o d 2)  (i e,  u ntil t h e  d at a b as e s n a ps h ot  pri or t o  c o m pl eti n g t h e 
pri m ar y st atisti c al  a n al ysis).   Br e a ki n g t h e  bli n d f or  a  p ati e nt s h o ul d  b e  d o n e  o nl y i n t h e  e v e nt  of 
a  m e di c al  e m er g e n c y  w h er e t h e i d e ntit y  of st u d y  dr u g is  n e c ess ar y t o  a p pr o pri at el y tr e at t h e 
p ati e nt.  T h e r e q u est t o  br e a k t h e  bli n d s h o ul d  b e  dis c uss e d  wit h t h e  M e di c al  M o nit or  a n d t h e 
S p o ns or,  w h e n e v er  p ossi bl e. If t h e  bli n d is  br o k e n, t h e r e as o n,  w h e n  a n d  h o w t h e  bli n d  w as 
br o k e n  will  b e  d o c u m e nt e d.  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  4 1 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
  
P a c k a gi n g  a n d  L a b eli n g  
All st u d y  dr u gs, i n cl u di n g  pl a c e b o  or s ali n e  f or  pr a cti c e, will  b e s u p pli e d  b y  t h e  S p o ns or; 
pl a c e b o/s ali n e f or  pr a cti c e  S C  a d mi nistr ati o n  will  n ot  b e  bli n d e d . 
P a c k a gi n g  a n d l a b eli n g  will  b e  pr e p ar e d t o  m e et  all r e g ul at or y r e q uir e m e nts. 
T o  e ns ur e t h at t h e  p ati e nt  a n d sit e  ar e  bli n d e d  wit h r es p e ct t o  e a c h  p ati e nt’s  r a n d o mi z e d 
tr e at m e nt  assi g n m e nt,  pl a c e b o  a n d s et m el a n oti d e  ar e i d e nti c al i n  a p p e ar a n c e  a n d  ar e s u p pli e d i n 
i d e nti c al  p a c k a gi n g.  E a c h  vi al  will  c o nt ai n  a  c o d e t h at i d e ntifi es t h e  c o nt e nts  as  eit h er  pl a c e b o 
s et m el a n oti d e.  At  e a c h sit e  visit   d uri n g t h e  d o u bl e-bli n d  p eri o d ,  a n  u n bli n d e d st u d y  p h ar m a cist 
will s el e ct t h e  c orr e ct st u d y  dr u g  b as e d  o n t h e  p ati e nt’s r a n d o mi z e d tr e at m e nt  assi g n m e nt  a n d 
will  pr o vi d e t h e  bli n d e d st u d y  m e di c ati o n t o t h e  p ati e nt  or t h e  p ati e nt’s  c ar e gi v er . 
F oll o wi n g  c o m pl eti o n  of t h e  d o u bl e- bli n d  p eri o d, t h e st u d y  p h ar m a cist  will  pr o vi d e  o p e n- l a b el 
(i e,  u n bli n d e d)  vi als  of s et m el a n oti d e t o t h e  p ati e nt  or t h e  p ati e nt’s  c ar e gi v er. 
5. 5.   
P r e p a r ati o n,  H a n dli n g,  a n d  St o r a g e 
All st u d y  dr u g  m ust  b e  k e pt i n  a s e c ur e, li mit e d- a c c ess st or a g e  ar e a  at  a t e m p er at ur e  b et w e e n 
2° C t o  8° C.  B ot h  s et m el a n oti d e a n d  pl a c e b o  ar e st a bl e  at r o o m t e m p er at ur e f or  a s h ort  p eri o d 
t h at  will  all o w  p ati e nts t o tr a ns p ort st u d y  dr u g  h o m e; i c e  p a c ks  a n d  c o ol er  b a gs  will  b e  pr o vi d e d 
f or p ati e nts  a n d  c ar et a k ers  w h o  will tr a v el l o n g  dist a n c es fr o m  t h e  cli ni c. P ati e nts  will  b e 
e n c o ur a g e d t o  pr o c e e d  dir e ctl y  h o m e  aft er  cli ni c  visits i n  w hi c h st u d y  dr u g is  dis p e ns e d  t o 
mi ni mi z e t h e  a m o u nt  of ti m e t h e st u d y  dr u g is  e x p os e d t o  el e v at e d t e m p er at ur es.  
A  s e p ar at e  p h ar m a c y  m a n u al  wit h s p e cifi c i nstr u cti o ns  will  b e  pr o vi d e d t o t h e i n v esti g ati v e sit e.  
5. 6.   
Ass ess m e nt  of  T r e at m e nt  C o m pli a n c e  
T o  e v al u at e t h e  effi c a c y,
  of t h e 
st u d y  dr u g, it is  criti c al t h a t  p ati e nts re c ei v e st u d y  dr u g  as  dir e ct e d.   All  us e d st u d y  dr u g will  als o 
b e  c oll e ct e d t o  ass ess  c o m pli a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol.  
P ati e nts  a n d/ or  c ar et a k ers  will  b e r e q uir e d t o  m ai nt ai n  a st u d y  dr u g  di ar y t o  m o nit or  c o m pli a n c e. 
I n  a d diti o n, t h e ti m e  of  d osi n g will  b e  r e c or d e d i n t h e  p ati e nt  di ar y.  T his i nf or m ati o n  will  b e 
r e c or d e d  dir e ctl y i nt o  a n  el e ctr o ni c  d at a  c a pt ur e  d e vi c e. H o m e  n urs es  will  b e  a v ail a bl e,  as 
n e e d e d, f or  a d diti o n al tr ai ni n g  a n d t o r ei nf or c e  c o m pli a n c e.   
If  a  p ati e nt  d o es  n ot r e c ei v e t h e  e ntir e  d os e  of st u d y  dr u g, t h e  a m o u nt  a d mi nist er e d  will  b e 
r e c or d e d. I n  a d diti o n, t h e r e as o n(s) is t o  b e r e c or d e d i n s o ur c e  d o c u m e nts  a n d t h e e C R F . 
A d diti o n all y,  at  all  cli ni c  visits,  a  bl o o d s a m pl e  will  b e  c oll e ct e d  pri or t o  d osi n g i n  cli ni c t o 
m e as ur e tr o u g h   c o n c e ntr ati o ns  of s et m el a n oti d e i n pl as m a .  
5. 7.   
St u d y  D r u g  A c c o u nt a bilit y  
A c c o u nt a bilit y f or t h e st u d y  dr u g  at t h e st u d y sit e is t h e r es p o nsi bilit y  of t h e I n v esti g at or.  T h e 
I n v esti g at or  will  e ns ur e t h at t h e st u d y  dr u g is  us e d  o nl y i n  a c c or d a n c e  wit h t his  pr ot o c ol. W h er e 
all o w e d, t h e I n v esti g at or  m a y  c h o os e t o  assi g n  dr u g  a c c o u nt a bilit y r es p o nsi biliti es t o  a 
p h ar m a cist  or  a n ot h er  a p pr o pri at e i n di vi d u al.  Dr u g  a c c o u nt a bilit y r e c or ds i n di c ati n g t h e  d eli v er y 
d at e t o t h e sit e, i n v e nt or y  at t h e sit e,  us e  b y  e a c h  p ati e nt, r et ur n  of  all  us e d st u d y  dr u g  t o t h e 
st u d y  c e nt er,  a n d r et ur n t o t h e  S p o ns or ( or  dis p os al  of t h e  dr u g, if  a p pr o v e d  b y t h e  S p o ns or )  will 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  4 2 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
b e  m a i nt ai n e d  b y t h e  cli ni c al sit e. T h es e r e c or ds  will  a d e q u at el y  d o c u m e nt t h at t h e  p ati e n ts  w er e 
pr o vi d e d t h e  m e di c ati o n (s et m el a n oti d e  or  pl a c e b o)  a n d  d os es  as s p e cifi e d i n t h e  r a n d o mi z ati o n 
c o d e  a n d  pr ot o c ol  a n d s h o ul d r e c o n cil e  all st u d y  dr u g r e c ei v e d fr o m t h e  S p o ns or.  R e as o ns f or 
d e p art ur e fr o m t h e  e x p e ct e d  dis p e nsi n g  r e gi m e n  m ust  als o  b e r e c or d e d.  A c c o u nt a bilit y r e c or ds 
will i n cl u d e  d at es,  q u a ntiti es,  b at c h/s eri al  n u m b ers,  e x pir ati o n  d at es (if  a p pli c a bl e),  a n d  p ati e nt 
n u m b ers.  T h e  S p o ns or  or its  d esi g n e e  will r e vi e w  dr u g  a c c o u nt a bilit y  at t h e sit e  d uri n g 
m o nit ori n g  visits.  
All  u n us e d  a n d  u s e d st u d y  dr u g  will  b e r et ur n e d  b y  p ati e nts,  a n d r et ai n e d  at t h e sit e  u ntil 
i n v e nt ori e d  b y t h e  m o nit or.  All  u n us e d,  us e d  or  e x pir e d st u d y  dr u g  will  b e r et ur n e d t o t h e 
S p o ns or  or if  a ut h ori z e d,  dis p os e d  of  at t h e st u d y sit e  a n d  d o c u m e nt e d.   
5. 8.   
P ri o r  a n d  C o n c o mit a nt  T r e at m e nt  
  
P e r mitt e d  M e di c ati o n  
F e m al e  p ati e nts  m a y  us e  h or m o n al  c o ntr a c e pti o n  as  w ell  as  h or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y.  
U nl ess  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  ar e li k el y t o  pr es e nt  a str o n g  p ot e nti al s af et y  c o n c er n, t h e 
g e n er al  g o al  of t his  pr ot o c ol is t o  all o w  as  m a n y  as  p ossi bl e  p ati e nts  wit h t h es e  ultr a -r ar e 
c o n diti o ns t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y.  T h er ef or e,  p ati e nts  ar e  all o w e d  c hr o ni c  c o n c o mit a nt 
m e di c ati o ns ( e g ,  as  d es cri b e d  b el o w)  w hil e  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y:   
•   Gr o wt h  h or m o n e 
•   C o ntr a c e pti v es  (s e e  S ecti o n  6. 2. 1  f or r e q uir e m e nts f or  c o ntr a c e pti o n) 
•   H or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y  ( e g,  estr o g e n,  pr o g esti ns,  a n dr o g e ns) 
•   A nti - h y p ert e nsi v es 
•   St ati ns  a n d  ot h er li pi d -l o w eri n g t h er a pi es 
•   T h yr o xi n e  or  ot h er t h yr oi d s u p pl e m e nts 
•   Ot h er  m e di c ati o ns  c o m m o nl y  us e d i n  o b es e  p ati e nts i n cl u di n g:   e n d o cri n e t h er a pi es 
(e g ,  estr o g e ns,  bis p h os p h o n at es,  h y dr o c ortis o n e,  vit a mi n  a n d  c al ci u m s u p pl e m e nts, 
di a b eti c t h er a pi es  i n cl u di n g i ns uli n);  a n d  ot h er m e di c ati o ns ( e g ,  c ar nit ol,  C o e n z y m e 
Q 1 0,  vit a mi ns,  a nti- c o nsti p ati o n  m e di c ati o ns,  a nti- all er gi c  m e di c ati o ns).    
•   A p art fr o m  l o w t hr es h ol d  dr u gs (e g ,  a nti c o n v uls a nts,  di g o xi n, w arf ari n s o di u m ),  ot h er 
m e di c ati o ns  m a y  b e  p er mitt e d if  o n  a st a bl e  d os e (f or  at l e ast  1 - 2  m o nt hs)  u p o n 
c o ns ult ati o n  wit h t h e  S p o ns or.  
T h er e is littl e  e vi d e n c e t h at  s et m el a n oti d e will r es ult i n  dr u g i nt er a cti o ns  at  pr es e nt,  b ut  d at a  ar e 
li mit e d. P ati e nts  a n d  c ar et a k ers s h o ul d  b e  c ar ef ull y  q u esti o n e d  a b o u t  m e di c ati o n  us e t o e ns ur e 
t h at  p ot e nti al  p ati e nts  ar e  c ar ef ull y  w ar n e d  of  p ossi bl e si d e  eff e cts fr o m dr u g i nt er a cti o ns t h at 
c o ul d  o c c ur  wit h t h e s p e cifi c list  of  m e di c ati o ns t h at  a n i n di vi d u al  p ati e nt  will  b e r e c ei vi n g.    
P ati e nts  will  b e r e mi n d e d  at  e a c h  visit t h at if it  b e c o m es  n e c ess ar y f or  a  p ati e nt t o t a k e  a n y  ot h er 
m e di c ati o n  d uri n g t h e st u d y, fr o m  S cr e e ni n g  u ntil t h e  Fi n al  St u d y  Visit, t h e y  m ust i nf or m t h e 
st u d y st aff i m m e di at el y,  a n d t h e s p e cifi c  m e di c ati o n(s)  a n d i n di c ati o n(s)  m ust  b e  di s c uss e d  wit h 
t h e I n v esti g at or. All  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns t a k e n  d uri n g t h e st u d y  m ust  b e r e c or d e d i n t h e 
s o ur c e  d o c u m e nts  a n d  o n t h e  e C R F . 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  4 3 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
  
P r o hi bit e d  M e di c ati o n  a n d  S u bst a n c es  
M e di c ati o ns, i n cl u di n g t h os e  a p pr o v e d t o tr e at  o b esit y,  t h at  c o ul d i m p a ct t h e  effi c a c y r es ults  of 
t his st u d y  ar e  pr o hi bit e d ( e g, orlist at, l or c as eri n,  p h e nt er mi n e -t o pir a m at e,  n altr e x o n e- b u pr o pi o n, 
lir a gl uti d e). 
Sti m ul a nt  ( a n d  n o n-sti m ul a nt, if  d e cr e as e d  a p p etit e/ w ei g ht l oss is list e d si d e  eff e ct)  m e di c ati o n 
( e g, t o tr e at  att e nti o n  d efi cit  h y per a cti vit y  dis or d er  [ A D H D])  c a nn ot  b e st art e d  d uri n g t h e st u d y. 
P ati e nts  w h o  h a v e  b e e n  o n  a st a bl e  d os e  a n d r e gi m e n f or  at l e ast  2  m o nt hs  pri or t o st u d y  e ntr y 
m a y  c o nti n u e t o r e c ei v e t h e s a m e  d os e  a n d r e gi m e n  d uri n g t h e st u d y.  
A n or e cti c  a g e nts  or  dr u gs  wi t h  a n or e xi a  as  a  n o n-r ar e si d e  eff e ct  ar e  pr o hi bit e d f or t h e  d ur ati o n 
of t h e st u d y. 
  
C o n c o mit a nt  P r o c e d u r es  
C o n c o mit a nt  pr o c e d ur es  c o n d u ct e d  d uri n g t h e st u d y, i n cl u di n g t h os e  us e d t o tr e at  a d v ers e 
e v e nts,  ar e t o  b e r e p ort e d  o n t h e  e C R F . 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  4 4 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
6.   
S T U D Y  A S S E S S M E N T S  
6. 1.   
O v e r vi e w  of  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  
T h e  S O A  f or tr e at m e nt  P eri o ds  1  a n d  2 is  d e pi ct e d i n T a bl e   2  a n d t h e  S O A f or t h e tr e at m e nt 
P eri o d   3 a n d t h e  e arl y t er mi n ati o n  visit (if  n e e d e d)  is  d e pi ct e d i n T a bl e   3. 
Alt h o u g h t h e st u d y  pr o c e d ur es  a n d  ass ess m e nts r e q uir e d  p er  pr ot o c ol  ar e  cl assifi e d  as  “ N o  or 
Mi ni m al  Ris k ” ( a p art fr o m  D X A  w hi c h is  cl assifi e d  as  “ Mi n or I n cr e as e  o v er  Mi ni m al  Ris k ”)  p er 
t h e  2 0 0 8  G ui d a n c e  D o c u m e nt  “ Et hi c al  C o nsi d er ati o ns f or  Cli ni c al  Tri als  o n  M e di ci n al  Pr o d u cts 
C o n d u ct e d  wit h t h e  P e di atri c  P o p ul ati o n ”,  c o nsi d er ati o ns f or r e d u ci n g  p ai n i n  distr ess i n 
p arti ci p a nts  y o u n g er t h a n  1 8  y e ars  of  a g e  ar e i n cl u d e d i n  A p p e n di x  1 1. 7 .    
U p o n  pr o vi di n g i nf or m e d  c o ns e nt,  p ati e nts  will  e nt er t h e  S cr e e ni n g  P eri o d.  D uri n g t h e  S cr e e ni n g 
P eri o d,  p ati e nts  will  b e  ass ess e d f or  eli gi bilit y  a n d i nstr u ct e d t o  c o m pl et e  a  h u n g er  q u esti o n n air e 
( A p p e n di x 1 1. 5 ) d ail y  t o  e n h a n c e t h e  u n d erst a n di n g  of  h u n g er ass o ci at e d  wit h  B B S  a n d  A S , 
pri or t o tr e at m e nt  wit h  st u d y  m e di c ati o n. D uri n g  S cr e e ni n g,  a  d et ail e d  m e di c al  hist or y  will  b e 
o bt ai n e d, i n cl u di n g  m e di c al  c h art r e vi e w  ( A p p e n di x 1 1. 3 ), t o c oll e ct i nf or m ati o n  p ert ai ni n g t o 
t h e  n at ur al  hist or y  of B B S  a n d  A S . 
Aft er  t h e  S cr e e ni n g  P eri o d i n  w hi c h  c o nfir m ati o n  of p ati e nt  eli gi bilit y  a n d  a bilit y f or  p ati e nts   or 
t h eir  c ar et a k ers t o s u c c essf ull y s elf-a d mi nist er  st u d y  dr u g is  d et er mi n e d ( or if  arr a n g e m e nts f or  a 
visiti n g  h o m e  h e alt h  c ar e  pr a ctiti o n er  ar e  n e c ess ar y) ,  p ati e nts will  b e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e 
eit h er s et m el a n oti d e  or  pl a c e b o  a n d  will  e nt er  t h e  1 4- w e e k  d o u bl e- bli n d tr e at m e nt p eri o d 
( P eri o d 1) .  F oll o wi n g  c o m pl eti o n  of t h e  d o u bl e-bli n d tr e at m e nt  p eri o d,  all  p ati e nts  will r e c ei v e 
s et m el a n oti d e i n a  3 8- w e e k  o p e n- l a b el tr e at m e nt p eri o d  ( P eri o d 2) f o ll o w e d  b y  a  1 4- w e e k  o p e n-
l a b el tr e at m e nt  p eri o d ( P eri o d  3). 
A n y  p ati e nt  wit h dr a wi n g fr o m t h e st u d y  will  c o m pl et e t h e  E arl y  T er mi n ati o n  Visit, if  p ossi bl e, 
a n d  will  b e  e n c o ur a g e d t o  c o m pl et e  all r e m ai ni n g st u d y  visits.  F or t h os e  p ati e nts  n ot  willi n g t o 
c o m p l et e st u d y  visits  at t h e  cli ni c, h o m e  h e alt h  c ar e  pr a ctiti o n er  visits  or  t el e p h o n e f oll o w- u p 
m a y  b e  a c c e pt a bl e  t o  o bt ai n mi ni m u m  p ati e nt s elf -r e p ort e d  d at a (i e,  w ei g ht, A E s,  et c.).   
D et ail e d  d es cri pti o ns  of t h e 
 pr o c e d ur es t o  b e  c o n d u ct e d  d uri n g t his st u d y  ar e 
pr o vi d e d i n t h e f oll o wi n g s e cti o ns.   
P ati e nts  will  b e r e q uir e d t o f ast  o v er ni g ht  o n t h e  d a y  pr e c e di n g  all sit e  visits,  b e gi n ni n g  wit h t h e 
i niti al  S cr e e ni n g  Visit.  P ati e nts  will  b e  all o w e d t o t a k e t h eir  us u al  m e di c ati o ns  wit h  a si p  of 
w at er  o n t h e  m or ni n g  of  e a c h  cli ni c  visit.  
T h e  S cr e e ni n g  P eri o d  c a n  o c c ur  wit hi n  ~ 3  w e e ks  of  D a y   1,  a n d s h o ul d  b e s c h e d ul e d  wit hi n t his 
ti m efr a m e t o  all o w t est r es ults t o  b e r e c ei v e d  a n d  c o nti n u e d  eli gi bilit y  of  p ati e nts  c o nfir m e d  pri or 
t o t h e first  d os e  o n D a y   1. Ass ess m e nts  m a y  o c c ur  o v er  m ulti pl e  d a ys  d uri n g t h e  S cr e e ni n g 
P eri o d.  T o   o bt ai n s uffi ci e nt  b as eli n e  d at a  o n s y m pt o ms  of  h u n g er ( c oll e ct e d  d ail y), t h e s cr e e ni n g 
p eri o d s h o ul d  b e  a  mi ni m u m  of  2  w e e ks.    
T o   pr o vi d e fl e xi bilit y t o t h e  p ati e nt  a n d st u d y st aff, t h e  a ct u al s c h e d uli n g  of  cli ni c  visits  c a n 
o c c ur  wit hi n  a fl e xi bl e  wi n d o w  of ti m e (i d e all y  ± 3  d a ys).  H o w e v er,  as  t hes e   p ati e nt  p o p ul ati o ns 
ar e  ultr a -r ar e, all  d at a  c oll e ct e d ,  e v e n if  o utsi d e  of  visit  wi n d o ws,  will  b e i n cl u d e d i n  all  a n al ys es 
of  e n d p oi nts.  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
P a g e  4 5 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
A d diti o n all y, if t h e  p ati e nt r esi d es  a  c o nsi d er a bl e  dist a n c e fr o m t h e I n v esti g ati v e  Sit e, 
arr a n g e m e nts  m a y  b e  m a d e f or  a  h o m e  h e alt h  pr a ctiti o n er t o  c o n d u ct  a  visit  at  t h e  p ati e nt’s  h o m e 
or f or t h e  p ati e nt t o  b e s e e n  at t h eir  l o c al  p h ysi ci a n’s  offi c e, t o  o bt ain t h e  a p pli c a bl e 
d at a/s a m pl es.  T h es e  arr a n g e m e nts  m ust  b e  a p pr o v e d  b y t h e  S p o ns or i n  a d v a n c e, t o  b e s ur e t h at 
i m p ort a nt  d at a/s a m pl es  c a n b e  pr o p erl y  c oll e ct e d,  a n d  a n y s af et y  pr o c e d ur es r o b ustl y 
i m pl e m e nt e d.   
H o w e v er,  p ati e nts  m ust  b e s e e n  at t h e I n v esti g ati v e  Sit e  at  a n  a bs ol ut e  mi ni m u m  at l e ast  o n c e  f or 
S cr e e ni n g,  a n d f or  visits f or  W e e ks  1,  3,  1 5,  1 7,  2 9,  4 1,  5 3,  a n d  6 6  or  E arl y  T er mi n a ti o n visit .   

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  4 6 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
T a bl e   2  
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts:   S c r e e ni n g t h r o u g h  W e e k   5 3 Visit  ( E n d  of  P e ri o d  2) 
 
S cr e e ni n g  
Vi sit  
D o u bl e -Bli n d  Tr e at m e nt 
(P eri o d  1)  
3 8 -W e e k  O p e n -L a b el  Tr e at m e nt   
(P eri o d  2)  
 
S E T  or  P B O 
E s c al ati o n  
S E T  or  P B O   
S E T  E s c al ati o n  
S E T 
Vi sit ( V)  N u m b er  
V 1   
V 2   
  
V 3   
V 4   
V 5   
V 6   
  
V 7   
V 8   
V 9   
V 1 0   
V 1 1   
V 1 2   
V 1 3  
St u d y  W e e k  
-3   
1   
2   
3   
7   
1 1   
1 5   
1 5   
1 7   
2 3   
2 9   
3 5   
4 1   
4 7   
5 3  
St u d y  D a y  
( n/ a)  
1   
8   
1 5   
4 3   
7 1   
9 9   
1 0 6   
1 1 3   
1 5 5   
1 9 7   
2 3 9   
2 8 1   
3 2 3   
3 6 5  
I nf or m e d  c o n s e nt/a s s e nt  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
I n cl u si o n/e x cl u si o n r e vi e w  
X   
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
M e di c al  hi st or y r e vi e w  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
G e n eti c  te sti n g 1  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
Ar c hi v e  s a m pl e f or  st or a g e 2  
  
X   
  
  
  
  
X †   
  
  
  
  
  
  
  
X †  
C o m pr e h e n si v e  s ki n  e x a m 3  
X   
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
Fit z p atri c k  s c al e  
X   
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
Pr e g n a n c y  t e st4  
X   
X †   
  
X †   
X †   
X †   
X †   
  
X †   
X †   
X †   
X †   
X †   
X †   
X †  
St u d y  dr u g  a d mi ni str ati o n/ di s p e n s e 5  
  
X   
  
X   
X   
X   
X   
  
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X  
D ail y  h u n g er  q u e sti o n n air e 8  
X  
D ail y †  
Gl o b al  h u n g er  a s s e s s m e nt 9  
X   
  
  
X †   
  
  
X †   
  
X †   
  
X †   
  
  
  
X †  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  4 7 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
 
S cr e e ni n g  
Vi sit  
D o u bl e -Bli n d  Tr e at m e nt 
(P eri o d  1)  
3 8 -W e e k  O p e n -L a b el  Tr e at m e nt   
(P eri o d  2)  
 
S E T  or  P B O 
E s c al ati o n  
S E T  or  P B O   
S E T  E s c al ati o n  
S E T 
Vi sit ( V)  N u m b er  
V 1   
V 2   
  
V 3   
V 4   
V 5   
V 6   
  
V 7   
V 8   
V 9   
V 1 0   
V 1 1   
V 1 2   
V 1 3  
St u d y  W e e k  
-3   
1   
2   
3   
7   
1 1   
1 5   
1 5   
1 7   
2 3   
2 9   
3 5   
4 1   
4 7   
5 3  
St u d y  D a y  
( n/ a)  
1   
8   
1 5   
4 3   
7 1   
9 9   
1 0 6   
1 1 3   
1 5 5   
1 9 7   
2 3 9   
2 8 1   
3 2 3   
3 6 5  
I nj e cti o n  sit e i n s p e cti o n2 1  
  
X   
  
X   
X   
X   
X   
  
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X  
C o n c o mit a nt  m e d i c ati o n s r e vi e w 
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X  
N utriti o n al  c o u n s elli n g  a n d  m o nit ori n g   
X   
X   
  
X   
X   
X   
X   
  
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X  
†  Ass ess m e nt/s a m pl e s h o ul d  b e  p erf or m e d/ o bt ai n e d  pri or t o  a d mi nistr ati o n  of st u d y  dr u g.  
1   A  bl o o d s a m pl e  will  b e  o bt ai n e d  at  S cr e e ni n g t o  c o nfir m  a  g e n eti c  di a g n osis  of  A S  or  B B S . H o w e v er,  p ati e nts  m a y  b e  e nt er e d i nt o t h e st u d y  b as e d  o n  cli ni c al  di a g n osis  of 
B B S ( ≤ 1 0 %  of  B B S  p ati e nts)  or  pri or  g e n eti c  di a g n osis  of  B B S ( ≥ 9 0 %  of  B B S  p ati e nts)  or  A S ( 1 0 0 %  of  A S  p ati e nts) (r ef er t o  S e cti o n  4. 2 ).  This s a m pl e  m a y  als o  b e  us e d  f or 
g e n ot y pi n g  ot h er  o b esit y -r el at e d  g e n es. T h e  D N A  will  n ot  b e st u di e d  or  “t y p e d ” f or  a n y  ot h er  p ur p os e,  u nl ess  p ati e nts  ar e r e - c o ns e nt e d. 
2  E xtr a r et ai n s a m pl es  will  c o nsist  of  2 s er u m  a n d  2  pl as m a ( K 2 E D T A)  v a c ut ai n er t u b es  a n d t w o  5 ml  uri n e t u b es . 
3  A  c o m pr e h e nsi v e s ki n  e v al u ati o n  will  b e  p erf or m e d  b y  a  d er m at ol o gist.   A n y  c o n c er ni n g l esi o ns i d e ntifi e d  d uri n g t h e s cr e e ni n g  p eri o d  will  b e  bi o psi e d  a n d r es ults  k n o w n t o 
b e  b e ni g n  pri or t o first  d os e  of s et m el a n oti d e.  If t h e  pr e -tr e at m e nt  bi o ps y r es ults  ar e  of  c o n c er n, t h e  p ati e nt  will  b e  e x cl u d e d fr o m t h e st u d y.   
4  A  uri n e  pr e g n a n c y t est  m a y  b e  p erf or m e d i n  or d er t o  e x p e dit e  a v ail a bilit y  of r es ults  pri or t o  d osi n g  o n  D a y  1.  All  ot h er  pr e g n a n c y t ests  will  b e s er u m;  d osi n g  m a y  c o nti n u e 
wit h r es ults  p e n di n g. 
5  P ati e nts/ c ar et a k ers  will  dr a w  u p  a n d s elf -a d mi nist er/ a d mi nist er t h e  dr u g  o n c e  d ail y i n t h e  m or ni n g  b e gi n ni n g t h e  m or ni n g  of  D a y  1  a n d f or t h e  d ur ati o n  of  d osi n g .  O n  d a ys 
wit h  cli ni c  visits, t h e  p ati e nts/ c ar et a k ers  will  a d mi nist er t h e  dr u g i n t h e  cli ni c i n t h e  pr es e n c e  of t h e  cli ni c al st aff t o  ass ur e  pr o p er t e c h ni q u e.  P ati e nts/ c ar et a k ers  will r et ur n  all 
us e d  vi als t o t h e  cli ni c  w h e n t h e y  visit (t h e  n u m b er r e c or d e d)  a n d  b ot h  cli ni c  a d mi nist er e d st u d y  dr u g,  as  w ell  as  o ut p ati e nt  st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  will  b e r e c or d e d i n  a 
st u d y  di ar y. 
8  D ail y  h u n g er  q u esti o n n air e s c or es  will  b e r e c or d e d  o n  a  d ail y  b asis,  pri or t o t h e  p ati e nt’s  m or ni n g  m e al.  If t h e  p ati e nt is  u n a bl e t o  ass ess t h eir o w n  h u n g er  d u e t o i m p air e d 
c o g niti v e f u n cti o n,  a  p ar e nt/ c ar e gi v er  ass ess m e nt  of  h y p er p h a gi a  will  b e  c o m pl et e d i nst e a d (s e e  A p p e n di x  1 1. 5. 2 ). 
9    Gl o b al  h u n g er  q u esti o ns ( A p p e n di x  1 1. 5 )  will  b e  a d mi nist er e d i n  cli ni c  as f oll o ws:  Q u esti o n  1  will  b e  as k e d  at S cr e e ni n g,  a n d  Q u esti o ns  1  a n d  2  will t h e n  b e  as k e d  as 
s p e cifi e d i n t h e  S O A  o n c e  d osi n g  h as  b e e n i niti at e d  ( D a y  1). 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  4 8 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
2 1  I nj e cti o n sit e  e v al u ati o ns  a n d s c ori n g ( b y t h e  cli ni c al st aff)  will i n cl u d e i d e ntifi c ati o n  a n d  m e as ur e m e nt  of  ar e as  of  er yt h e m a,  e d e m a, a n d i n d ur ati o n,  as  w ell  as t h e  pr es e n c e  of 
l o c ali z e d p ai n, t e n d er n ess,  a n d it c hi n g.  A d diti o n al  e v al u ati o n  d at a  c a n  b e  c oll e ct e d  at  a n y  visit  w h er e t h er e  ar e i nj e cti o n sit e r e a cti o ns  e v e n if  n ot  a ti m e p oi nt f or f or m al 
ass ess m e nt.  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  5 0 
 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
†  Ass ess m e nt/s a m pl e s h o ul d  b e  p erf or m e d/ o bt ai n e d  pri or t o  a d mi nistr ati o n  of st u d y  dr u g.  
1  E xtr a r et ai n s a m pl es  will  c o nsist  of  2 s er u m  a n d  2  pl as m a ( K 2 E D T A)  v a c ut ai n er t u b es  a n d t w o  5 ml  uri n e t u b es . 
2  A  c o m pr e h e nsi v e s ki n  e v al u ati o n  will  b e  p erf or m e d  b y  a  d er m at ol o gist.    
3  All  pr e g n a n c y t ests  will  b e s er u m;  d osi n g  m a y  c o nti n u e  wit h r es ults  p e n di n g.  
4  P ati e nts/ c ar et a k ers  will  dr a w  u p  a n d s elf -a d mi nist er/ a d mi nist er t h e  dr u g  o n c e  d ail y i n t h e  m or ni n g . O n  d a y s  wit h  cli ni c  visits, t h e  p ati e nts/ c ar et a k ers  will  a d mi nist er t h e  dr u g 
i n t h e  cli ni c i n t h e  pr es e n c e  of t h e  cli ni c al st aff t o  ass ur e  pr o p er t e c h ni q u e.  P ati e nts/ c ar et a k ers  will r et ur n  all  us e d  vi als t o t h e  cli ni c  w h e n t h e y  visit (t h e  n u m b er r e c or d e d)  a n d 
b ot h  cli ni c  a d mi nist er e d st u d y  dr u g,  as  w ell  as  o ut p ati e nt st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  will  b e r e c or d e d i n  a st u d y  di ar y.  
7  D ail y  h u n g er  q u esti o n n air e s c or es  will  b e r e c or d e d  o n  a  d ail y  b asis,  pri or t o t h e  p ati e nt’s  m or ni n g  m e al.  If t h e  p ati e nt is  u n a bl e t o  ass ess t h eir  o w n  h u n g er  d u e t o im p air e d 
c o g niti v e f u n cti o n,  a  p ar e nt/ c ar e gi v er  ass ess m e nt  of  h y p er p h a gi a  will  b e  c o m pl et e d i nst e a d (s e e  A p p e n di x  1 1. 5. 2 ). 
8    Gl o b al  h u n g er  Q u esti o ns  1  a n d  2 ( A p p e n di x  1 1. 5 )  will  b e  as k e d. 

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R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 

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R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
6. 2.   
P ati e nt  R e q ui r e m e nts  
  
C o nt r a c e pti o n 
S et m el a n oti d e  h as  n ot  b e e n  c o m pl et el y  e v al u at e d i n  n o n cli ni c al  D e v el o p m e nt al  a n d 
R e pr o d u cti v e  T o xi c ol o g y  St u di es t o  d at e ; t h er ef or e, t h e  eff e cts  of s et m el a n oti d e  o n  e m br y o-f et al 
d e v el o p m e nt  ar e  u n k n o w n  at t his ti m e.  It is i m p er ati v e  all st u d y p ati e nt s  a d h er e t o t h e 
c o ntr a c e pti o n r e q uir e m e nts  as  o utli n e d  b el o w.   
F e m al es  m ust  n ot  b e  pr e g n a nt  a n d  m us t  h a v e  a  n e g ati v e s er u m  pr e g n a n c y t est r es ult  at t h e 
S cr e e ni n g  Visit  a n d  n e g ati v e  uri n e  pr e g n a n c y t est  o n  D a y   1, wit h r es ults  k n o w n  pri or t o i niti ati n g 
d osi n g;  pr e g n a n c y t esti n g  will  b e  m o nit or e d  d uri n g t h e st u d y. 
F or f e m al e  p ati e nts  w h o  ar e  a bl e t o  b e ar  c hil dr e n,  a   hi g hl y r eli a bl e f or m  of  c o ntr a c e pti o n  m ust  b e 
us e d/ pr a cti c e d t hr o u g h o ut t h e st u d y  a n d f or  9 0 f oll o wi n g t h e st u d y.  Hi g hl y r eli a bl e  a c c e pt a bl e 
f or  of  c o ntr a c e pti o n i n cl u d e:  h or m o n al (i e,  or al, i m pl a nt a bl e,  or i nj e ct a bl e)  a n d si n gl e-b arri er 
m et h o d  (i e,  c o n d o m),  or  a n I ntr a ut eri n e  D e vi c e (I U D)  a n d si n gl e-b arri e r  m et h o d (i e,  c o n d o m)  or 
v as e ct o mi z e d  p art n er.  Tr u e  a bsti n e n c e is  a c c e pt a bl e  o nl y if it is t h e  pr ef err e d  a n d  us u al lif est yl e 
of t h e  p ati e nt. 
F e m al es  of  n o n- c hil d b e ari n g  p ot e nti al,  d efi n e d  as s ur gi c all y st eril e (st at us  p ost  h yst er e ct o m y, 
bil at er al  o o p h or e ct o m y,  or  bil at er al t u b al li g ati o n)  p ost- m e n o p a us al f or  at l e ast  1 2  m o nt hs ( a n d 
c o nfir m e d  wit h  a s cr e e ni n g  F S H l e v el i n t h e  p ost- m e n o p a us al r a n g e),  or f ail ur e t o  h a v e 
pr o gr ess e d t o  T a n n er  St a g e  V  a n d/ or f ail ur e t o  h a v e  a c hi e v e d  m e n ar c h e,  d o  n ot r e q uir e 
c o ntr a c e pti o n  d uri n g t h e st u d y.  Y o u n g er f e m al e  p ati e nt s  w h o  ar e  n ot s e x u all y  m at ur e  will  b e 
ass ess e d f or  T a n n er st a gi n g  a n d  a d vis e d   a c c or di n gl y.  
It is  n ot  k n o w n if t his tr e at m e nt  will  aff e ct s p er m at o g e n esis. T h er ef or e,  m al es  wit h f e m al e 
p art n ers  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  m ust  a gr e e t o  us e  c o ntr a c e pti o n ( e g , if t h e y  h a v e  n ot  h a d  a 
v as e ct o m y t h e n s h o ul d  eit h er ( a)  a bst ai n fr o m r e pr o d u cti v e s e x u al i nt er c o urs e  or ( b)  us e  a  d o u bl e 
b arri er  m et h o d (i e,  c o n d o m  a n d  di a p hr a g m  a n d s p er mi ci d e ) if t h e y  b e c o m e s e x u all y  a cti v e 
d uri n g t h e st u d y  a n d f or  9 0  d a ys f oll o wi n g t h e st u d y.  M al e  p ati e nt s  m ust  n ot  d o n at e s p er m f or 
9 0  d a ys f oll o wi n g t h eir  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. 
  
P r ot e cti o n f r o m  S u n  
S ki n  h y p er pi g m e nt ati o n,  or t a n ni n g,  w as  o bs er v e d i n t h e  c y n o m ol g us  m o n k e y t o xi c ol o g y st u di es 
a n d t h e  h u m a n  P h as e  1/ 2 st u di es.  T h es e  e v e nts  w er e r e v ersi bl e   u p o n  c ess ati o n  of st u d y  dr u g. 
H o w e v er, it is still  u n c ert ai n if  e x p os ur e t o s u nli g ht  mi g ht  e x a c er b at e t h e t a n ni n g  eff e cts  of 
s et m el a n oti d e. 
It is  als o i m p ort a nt t h at  p ati e nts  d o  n ot  p arti ci p at e i n  a n y  a cti viti es t h at  will i nt e nti o nall y  c a us e 
t h eir s ki n t o t a n ( e g, visit  ultr a vi ol et ( U V ) t a n ni n g s al o ns,  us e s pr a y t a nn ers, s elf -t a n ni n g l oti o ns). 
6. 3.   
I nf o r m e d  C o ns e nt/ Ass e nt  a n d  S c r e e ni n g  
  
I nf o r m e d  C o ns e nt/ Ass e nt  
A  c o m pl et e  d es cri pti o n  of t h e st u d y is t o  b e  pr es e nt e d t o  e a c h  p ot e nti al  p ati e nt  a n d si g n e d  a n d 
d at e d i nf or m e d  c o ns e nt  a n d/ or  ass e nt is t o  b e  o bt ai n e d  b ef or e  a n y st u d y s p e cifi c  pr o c e d ur es  ar e 
p erf or m e d.   

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R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
  
S c r e e ni n g  
Pri or t o  e nt eri n g t h e  d o u bl e - bli n d tr e at m e nt  p eri o d,  u p o n  pr o vi di n g i nf or m e d  c o ns e nt,  p ati e nts 
will  e nt er t h e  S cr e e ni n g  P eri o d.  D uri n g t h e  S cr e e ni n g  P eri o d,  p ati e nts  will  b e  ass ess e d f or 
eli gi bilit y  a n d i nstr u ct e d t o  c o m pl et e  a  h u n g er  q u esti o n n air e  d ail y t o  e n h a n c e t h e  u n d erst a n di n g 
of  h u n g er s y m pt o ms  ass o ci at e d  wit h  B B S  a n d  A S ,  pri or t o tr e at m e nt  wit h st u d y  dr u g.  As b ot h 
dis or d ers  ar e  ultr a -r ar e,  o bt ai ni n g  d ail y  h u n g er s c or es  as  w ell  as  a  v er y  d et ail e d  m e di c al  hist or y 
( m e di c al r e c or d r e vi e w)  d uri n g  S cr e e ni n g,  will  all o w f or t h e  c oll e cti o n  of i m p ort a nt  p ati e nt 
s p e cifi c  d at a (s e e  A p p e n di x  1 1. 3 ;  e g,  gr o wt h  a n d  w ei g ht  c ur v es,  ot h er  ass o ci at e d  h or m o n al  or 
m et a b oli c  a b n or m aliti es,  p e di atri c  d e v el o p m e nt al  mil est o n es  or  dist ur b a n c es,  a n d  p ossi bl e 
ort h o p e di c  or r es pir at or y  c o m pli c ati o ns  d u e t o  w ei g ht  g ai n) t h at  will  all o w f or  a  b ett er 
u n d erst a n di n g  of t h es e  r ar e f or ms  of  o b esit y.   
6. 3. 2. 1.   
G e n eti c  T esti n g  
A  bl o o d s a m pl e  will  b e  o bt ai n e d  at  S cr e e ni n g  f or g e n eti c  c o nfir m ati o n  of  B B S  or  A S .  H o w e v er, 
p ati e nts  m a y  b e  e nt er e d i nt o t h e st u d y  b as e d  o n  cli ni c al  di a g n osis  of  B B S  aft er r e vi e w  wit h t h e 
S p o ns or’s  m e di c al  m o nit or ( ≤ 1 0 %  of  B B S  p ati e nts)  or  pri or  g e n eti c  di a g n osis  of  B B S ( ≥ 9 0 %  of 
B B S  p ati e nts)  or  A S ( 1 0 0 %  of  A S  p ati e nts)  (r ef er t o  S e cti o n 4. 2 ). T his s a m pl e  m a y  als o  b e  us e d 
f or  g e n ot y pi n g  ot h er  o b esit y-r el at e d  g e n es.  A n y r e m ai ni n g s a m pl e  will  b e st or e d f or  p ossi bl e 
f ut ur e t esti n g of  o b esit y-r el at e d  g e n es  t h at  c o ul d i m p a ct  effi c a c y r es p o ns es.  T h e  D N A will   n ot  b e 
st u di e d  or  “t y p e d ” f or  a n y  ot h er  p ur p os e,  u nl ess  p ati e nts  ar e r e- c o ns e nt e d.  S a m pl es  will  b e 
l a b el e d  wit h t h e  p ati e nt i d e ntifi c ati o n  n u m b er  a n d i niti als.   
6. 3. 2. 2.   
D e m o g r a p hi cs  a n d  M e di c al  Hist o r y  
A  c o m pl et e  m e di c al  hist or y  al o n g  wit h  d e m o gr a p hi c  d at a  will  b e  o bt ai n e d f or  all  p ati e nts  d uri n g 
t h e  S cr e e ni n g  P eri o d.  D at a t o  b e r e c or d e d i n t h e s o ur c e  d o c u m e nt  a n d e C R F  i n cl u d e t h e  p ati e nt’s 
g e n d er, r a c e,  d at e  of  birt h  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  us e.  A d diti o n all y,  a  d et ail e d r e vi e w  of t h e 
p a ti e nt’s  m e di c al r e c or ds  will  b e  p erf or m e d t o  c oll e ct i m p ort a nt r etr os p e cti v e  d at a t o  b ett er 
u n d erst a n d t h e  n at ur al  hist or y  of  B B S  a n d  A S   p er  A p p e n di x 1 1. 3 . 
A r e c e nt  m e di c al  hist or y  will  b e  o bt ai n e d  o n  D a y   1  pri or t o first  d os e  of  dr u g t o  ass ess  c o nti n u e d 
st u d y  eli gi bilit y  a n d  a d h er e n c e t o fi n al i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a.  T his r e c e nt  m e di c al  hist or y 
i n cl u d es  a r e vi e w f or  c h a n g es fr o m s cr e e ni n g  as w ell  as  a r e vi e w  of t h e  p ati e nt’s r e c e nt 
m e di c ati o n  us e  a n d t o  ass ess  w h et h er  a n y  c h a n g es  h a v e  o c c urr e d si n c e t h e  pr e vi o us  visit.  
6. 4.   
Effi c a c y  M e as u r e m e nts  
  
W ei g ht 
W ei g ht ( k g)  will  b e r e c or d e d  as s h o w n i n  t h e  S O A i n T a bl e   2  a n d T a bl e   3. All  m e as ur e m e nts 
will  b e  d o n e i n  tri pli c at e at  e a c h ti m e p oi nt.  W h e n e v er  p ossi bl e, t h e s a m e s c al e s h o ul d  b e  us e d 
t hr o u g h o ut t h e st u d y, i n cl u di n g t h e  S cr e e ni n g  Visit,  a n d s h o ul d  b e c ali br at e d  o n  a r e g ul ar  b asis. 
W ei g ht s h o ul d  b e  m e as ur e d  at  a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e  at  e a c h  visit  a n d  aft er f asti n g f or  at 
l e ast  8  h o urs. P at i e nts s h o ul d  b e i n li g ht  cl ot hi n g  or  u n d er w e ar,  wit h  n o s h o es  a n d  h a v e  e m pti e d 
t h eir  bl a d d er.    

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8. 2.   
A n al ysis  P o p ul ati o ns  
T h e f oll o wi n g  a n al ysis  p o p ul ati o ns  will  b e  us e d i n t h e st atisti c al  a n al ys es. 
S c r e e ni n g  A n al ysis  S et:   is  d efi n e d  as  all s u bj e cts  w h o si g n e d t h e i nf or m e d  c o ns e nt f or m. 
S af et y  A n al ysis  S et  ( S A): is  d efi n e d  as  all  p ati e nts  w h o r e c ei v e d  at l e ast  1  d os e  of st u d y  dr u g 
( pl a c e b o  or s et m el a n oti d e).  A n al ys es  p erf or m e d  o n t h e s af et y s et  will  b e  b as e d  o n  p ati e nts 
a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt r e c ei v e d.  
F ull  A n al ysis  S et  ( F A S): is  d efi n e d  as  all r a n d o mi z e d  p ati e nts (irr es p e cti v e  of  a g e) w h o 
r e c ei v e d  at l e ast  1  d os e  of st u d y  dr u g ( pl a c e b o  or s et m el a n oti d e)  a n d h a v e  b as eli n e  d at a. 
A n al ys es  p erf or m e d  o n t h e  F A S  will  b e  b as e d  o n s u bj e cts  as r a n d o mi z e d.  
I n  a d diti o n,  a s u bs et  of t h e  FA S  is  d efi n e d  as f oll o ws: 
•   ≥ 1 2  y e a rs  ol d  F ull  A n al ysis  S et  (≥ 1 2   y o F A S) : is  d efi n e d  as  p ati e nts i n t h e F A S  w h o  ar e 
≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e.  
I n  a d diti o n t o  a b o v e, t h e f oll o wi n g 2  a n al ysis s ets  or s u bs ets  m a y  b e  us e d f or 
s u p p orti v e/ e x pl or at or y a n al ys es  (n ot e t h at i n t h e f oll o wi n g  2  e x pl or at or y  a n al ysis s ets, if  a 
p ati e nt’s  h ei g ht  at t h e  pri m ar y  e n d p oi nt ti m e p oi nt , i e,  ~W e e k  5 3  visit,  is  n ot  a v ail a bl e, t h e n t h e 
l ast  a v ail a bl e  m e as ur e m e nt  of  h ei g ht  will  b e  us e d t o  d efi n e t h e  a n al ysis s ets). 
•   St a bl e  H ei g ht  F u ll  A n al ysis  S et: is  d efi n e d  as  p ati e nts i n t h e F A S   w h o  gr o w ≤ 2  c m i n 
h ei g ht fr o m  b as eli n e t o t h e  pri m ar y  e n d p oi nt ti m e p oi nt (i e,  ~ W e e k   5 3 visit f or  p ati e nts 
r a n d o mi z e d t o s et m el a n oti d e  or ~ W e e k   6 6  visit f or  p ati e nts r a n d o mi z e d t o  pl a c e b o)  or t o 
t h e l ast  a v ail a bl e ti m e p oi nt if it  o c c urs  pri or t o t h e  pri m ar y  e n d p oi nt. 
•   A cti v e  G r o wt h  F ull  A n al ysis  S et : is d efi n e d  as  p ati e nts i n t h e  F A S  w h o  gr o w  > 2  c m i n 
h ei g ht fr o m  b as eli n e t o t h e  pri m ar y  e n d p oi nt ti m e p oi nt (i e,  ~ W e e k   5 3 visit f or  p ati e nts 
r a n d o mi z e d t o s et m el a n oti d e  or ~ W e e k   6 6  visit f or  p ati e nts r a n d o mi z e d t o  pl a c e b o) or t o 
t h e l ast  a v ail a bl e ti m e p oi nt if it  o c c urs  pri or t o t h e  pri m ar y  e n d p oi nt. 
P e r - P r ot o c ol S et ( P P) :  all s u bj e cts i n t h e F A S   wit h o ut  a n y  m aj or  pr ot o c ol  vi ol ati o ns 
8. 3.   
D efi niti o n  of  B as eli n e  
B as eli n e f or st atisti c al  a n al ys es  of  d at a fr o m t h e  d o u bl e -bli n d  p eri o d is  d efi n e d  as t h e l ast 
a v ail a bl e  m e as ur e m e nt  pri or t o t h e r a n d o mi z ati o n (i e,  D a y  1), f or  p ati e nts r a n d o mi z e d i nt o  eit h er 
t h e s et m el a n oti d e  or  pl a c e b o  gr o u p. 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  7 0 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
B as eli n e f or st atisti c al  a n al ys es  f oll o wi n g  ~5 2  w e e ks s et m el a n oti d e tr e at m e nt is  d efi n e d  as 
f oll o ws:  
•   F or  p ati e nts i niti all y r a n d o mi z e d i nt o t h e s et m el a n oti d e  gr o u p,  b as eli n e is  d efi n e d  as t h e 
l ast  a v ail a bl e  m e as ur e m e nt  pri or t o t h e r a n d o mi z ati o n (i e,  D a y  1) 
•   F or  p ati e nts i niti all y r a n d o mi z e d i nt o t h e  pl a c e b o  gr o u p,  b as eli n e is  d efi n e d  as t h e l ast 
a v ail a bl e  m e as ur e m e nt  pri or t o t h e first  d os e  of  o p e n -l a b el s et m el a n oti d e tr e at m e nt (i e, 
W e e k  1 4  or  pr e- d os e  W e e k   1 5) 
8. 4.   
Ti mi n g  of  A n al ys es  
B y  n at ur e  of t h e st u d y  d esi g n,  a s m all  p er c e nt a g e  of  p ati e nts  w h o  ar e r a n d o mi z e d i nt o t h e 
pl a c e b o  ar m  m a y  h a v e l ess t h a n  ~ 5 2  w e e ks  of  s et m el a n oti d e tr e at m e nt  b y t h e ti mi n g  of t h e 
pri m ar y  a n al ysis ( e n d  of  P eri o d  2) ;  h e n c e,  a li n e ar  m o d el  b as e d  e xtr a p ol ati o n will  b e  us e d t o 
i m p ut e t h eir  m e as ur e m e nts aft er  ~ 5 2  w e e ks s et m el a n oti d e tr e at m e nt f or t h e  pri m ar y  a n al ysis.  I n 
g e n er al,  m issi n g  v al u es u nr el at e d t o st u d y tr e at m e nt ( e g,  d u e t o l ost t o f oll o w - u p or  miss e d  visit) 
will  als o  b e i m p ut e d  wit h t h e li n e ar  m o d el  b as e d  e xtr a p ol ati o n ,  b ut  missi n g  v al u es  d u e t o 
tr e at m e nt-r el at e d r e as o ns ( e g, l a c k  of  effi c a c y  or  A Es)  will  b e i m p ut e d  as tr e at m e nt f ail ur es. A 
d at a s n a ps h ot  will  b e t a k e n f or t h e  pri m ar y  a n al ysis.  
O n c e t h e st u d y is  c o m pl et e (i e, t h e l ast  p ati e nt  h as  c o m pl et e d  his/ h er l ast  visit), t h e  d at a b as e  will 
b e l o c k e d  a n d  a  s u p pl e m e nt al s u p p orti v e  a n al ysis   will  b e  pr o vi d e d.  
N o f or m al i nt eri m  a n al ysis is  c urr e ntl y  pl a n n e d f or t his st u d y. 
8. 5.   
Effi c a c y   A n al ys es 
  
P ri m a r y  Effi c a c y  A n al ysis 
T h e  pri m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt is t h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts ( ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e)  w h o 
a c hi e v e  a  ≥ 1 0 % r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n  b o d y  w ei g ht (i e,  ar e ‘r es p o n d ers’)  aft er  ~ 5 2  w e e ks  of 
tr e at m e nt  wit h s et m el a n oti d e.  T h e st atisti c al  h y p ot h esis  f or t h e  pri m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt is: 
H 0:  p t ≤   1 0 %       vs        H 1:  pt >  1 0 % 
w h er e   pt is t h e r es p o ns e r at e  aft er ~ 5 2  w e e ks  of s et m el a n oti d e tr e at m e nt (i e,  ~ W e e k  5 3  f or 
p ati e nts r a n d o mi z e d t o s et m el a n oti d e  a n d  ~ W e e k   6 6 f or  p ati e nts r a n d o mi z e d t o  pl a c e b o). 
T h e s u b gr o u p  of  p ati e nts  ≥ 1 2  y e ars  of  a g e  w as s el e ct e d f or t h e  pri m ar y  a n al ysis  b e c a us e t his is 
t h e  gr o u p  of  p ati e nts f or  w h o m t h e i nt er pr et ati o n  of  w ei g ht l oss is  m ost str ai g htf or w ar d.  N or m al 
w ei g ht  g ai n t h at  a c c o m p a ni es i n cr e as es i n  p ati e nt  h ei g ht  d uri n g  c hil d h o o d  gr o wt h  a n d 
d e v el o p m e nt  c a n  c o nf o u n d i nt er pr et ati o n  of t h e  effi c a c y  of  w ei g ht l oss  dr u gs ( K ell y   2 0 1 6). 
T h e st atisti c al  h y p ot h esis  will  b e t est e d   usi n g a n  e x a ct  bi n o mi al t est , at  a  1-si d e d  0. 0 5 
si g nifi c a n c e l e v el . T h e  1 -si d e d  0. 0 5 si g nifi c a nt l e v el  w as  c h os e n  b as e d  o n t h e s m all s a m pl e si z e 
d u e t o t h e  r arit y  of t h e  dis e as e. A  2-si d e d  9 0 %  c o nfi d e n c e i nt er v al ( CI)  will  b e  c al c ul at e d  usi n g 
t h e  e x a ct  Cl o p p er-P e ars o n  m et h o d.   T h e s u c c ess  crit eri o n f or t h e  pri m ar y  h y p ot h esis r e q uir es t h e 
r ej e cti o n  of t h e  n ull  h y p ot h esis at  t h e  1-si d e d  0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el.  T h e st atisti c al  crit eri o n 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  7 4 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
9.   
A D MI NI S T R A TI V E  R E Q UI R E M E N T S  
9. 1.   
G o o d  Cli ni c al  P r a cti c e  
T h e st u d y  will  b e  c o n d u ct e d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e I C H f or  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e ( G C P)  a n d 
t h e  a p pr o pri at e r e g ul at or y r e q uir e m e nt(s). T h e I n v esti g at o r  will  b e t h or o u g hl y f a mili ar  wit h t h e 
a p pr o pri at e  us e  of t h e st u d y  dr u g  as  d es cri b e d i n t h e  pr ot o c ol  a n d  I B. Ess e nti al  cli ni c al 
d o c u m e nts  will  b e  m ai nt ai n e d t o  d e m o nstr at e t h e  v ali dit y  of t h e st u d y  a n d t h e i nt e grit y  of t h e 
d at a  c oll e ct e d.  M ast er fil es s h o ul d  b e  est a blis h e d  at t h e  b e gi n ni n g  of t h e st u d y,  m ai nt ai n e d f or 
t h e  d ur ati o n  of t h e st u d y  a n d r et ai n e d  a c c or di n g t o t h e  a p pr o pri at e r e g ul ati o ns. 
9. 2.   
Et hi c al  C o nsi d e r ati o ns  
T h e st u d y  will  b e  c o n d u ct e d i n  a c c or d a n c e  wit h  et hi c al  pri n ci pl es f o u n d e d i n t h e  D e cl ar ati o n  of 
H elsi n ki (s e e  A p p e n di x  1 1. 8 ). T h e I R B /I E C  will r e vi e w  all  a p pr o pri at e st u d y  d o c u m e nt ati o n i n 
or d er t o s af e g u ar d t h e ri g hts, s af et y,  a n d  w ell- b ei n g  of t h e  p ati e nts.  T h e st u d y  will  o nl y  b e 
c o n d u ct e d  at sit es  w h er e I R B /I E C  a p pr o v al  h as  b e e n  o bt ai n e d. T h e  pr ot o c ol,  I B, i nf or m e d 
c o ns e nt,  a d v ertis e m e nts (if  a p pli c a bl e),  writt e n i nf or m ati o n  gi v e n t o t h e  p ati e nts (i n cl u di n g  di ar y 
c ar ds), s af et y  u p d at es,  a n n u al  pr o gr ess r e p orts,  a n d  a n y r e visi o ns t o t h es e  d o c u m e nts  will  b e 
pr o vi d e d t o t h e I R B /I E C  b y t h e I n v esti g at or. 
9. 3.   
P ati e nt I nf o r m ati o n  a n d I nf o r m e d  C o ns e nt  
Aft er t h e st u d y  h as  b e e n f ull y  e x pl ai n e d,  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt  will  b e  o bt ai n e d fr o m  eit h er 
t h e  p ati e nt  or  his/ h er  g u ar di a n  or l e g al r e pr es e nt ati v e  pri or t o st u d y  p arti ci p ati o n. T h e  m et h o d  of 
o bt ai ni n g  a n d  d o c u m e nti n g t h e i nf or m e d  c o ns e nt  a n d t h e  c o nt e nts  of t h e  c o ns e nt  will  c o m pl y 
wit h I C H -G C P  a n d  all  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt(s).  
9. 4.   
P ati e nt  C o nfi d e nti alit y  
I n  or d er t o  m ai nt ai n  p ati e nt  pri v a c y,  all s o ur c e  d o c u m e nts/e C R F s, st u d y  dr u g  a c c o u nt a bilit y 
r e c or ds, st u d y r e p orts  a n d  c o m m u ni c ati o ns  will i d e ntif y t h e  p ati e nt  b y i niti als  a n d t h e  assi g n e d 
p ati e nt  n u m b er.  T h e  I n v esti g at or  will  gr a nt  m o nitor(s)  a n d  a u dit or(s) fr o m  t h e  S p o ns or or its 
d esi g n e e  a n d r e g ul at or y  a ut h orit y(i es)  a c c ess t o t h e  p ati e nt’s  ori gi n al  m e di c al r e c or ds f or 
v erifi c ati o n  of  d at a  g at h er e d  o n t h e s o ur c e  d o c u m e nts/ e C R F s  a n d t o  a u dit t h e  d at a  c oll e cti o n 
pr o c ess.  T h e  p ati e nt’s  c o nfi d e nti alit y  will  b e  m ai nt ai n e d  a n d  will  n ot  b e  m a d e  p u bli cl y  a v ail a bl e 
t o t h e  e xt e nt  p er mitt e d  b y t h e  a p pli c a bl e l a ws  a n d r e g ul ati o ns. 
9. 5.   
P r ot o c ol  C o m pli a n c e  
T h e  I n v esti g at or  will  c o n d u ct t h e st u d y i n  c o m pli a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol  pr o vi d e d  b y t h e  S p o ns or, 
a n d  gi v e n  a p pr o v al/f a v or a bl e  o pi ni o n  b y t h e I R B /I E C a n d t h e  a p pr o pri at e r e g ul at or y 
a ut h orit y(i es).  M o difi c ati o ns t o t h e  pr ot o c ol s h o ul d  n ot  b e  m a d e  wit h o ut  a gr e e m e nt  of  b ot h t h e 
I n v esti g at or  a n d t h e  S p o ns or. C h a n g es t o t h e  pr ot o c ol  will r e q uir e  writt e n  I R B/I E C 
a p pr o v al/f a v or a bl e  o pi ni o n  pri or t o i m pl e m e nt ati o n,  e x c e pt  w h e n t h e  m o difi c ati o n is  n e e d e d t o 
eli mi n at e  a n i m m e di at e  h a z ar d(s) t o  p ati e nts.  T h e  I R B/I E C  m a y  pr o vi d e, if  a p pli c a bl e r e g ul at or y 
a ut h orit y(i es)  p er mit,  e x p e dit e d r e vi e w  a n d  a p pr o v al/f a v or a bl e  o pi ni o n f or  mi n or  c h a n g e(s) i n 
o n g oi n g st u di es t h at  h a v e t h e  a p pr o v al /f a v or a bl e  o pi ni o n  of t h e  I R B/I E C. T h e  S p o ns or  or 
d esi g n e e  will s u b mit  all  pr ot o c ol  m o difi c ati o ns t o t h e r e g ul at or y  a ut h orit y(i es) i n  a c c or d a n c e 
wit h t h e  g o v er ni n g r e g ul ati o ns.  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  7 5 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
W h e n i m m e di at e  d e vi ati o n fr o m t h e  pr ot o c ol is r e q uir e d t o  eli mi n at e  a n i m m e di at e  h a z ar d(s) t o 
p ati e nts, t h e  I n v esti g at or will  c o nt a ct  t h e  S p o ns or, if  cir c u mst a n c es  p er mit, t o  dis c uss t h e  pl a n n e d 
c o urs e  of  a cti o n.  A n y  d e p art ur es fr o m t h e  pr ot o c ol  m ust  b e f ull y  d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e 
d o c u m e nts/ e C R F . 
9. 6.   
D at a  M a n a g e m e nt 
  
D at a  H a n dli n g  
D at a  will  b e r e c or d e d  at t h e sit e  o n s o ur c e  d o c u m e nts  a n d r e vi e w e d  b y t h e  Cli ni c al  R es e ar c h 
Ass o ci at e ( C R A)  d uri n g  m o nit ori n g  visits.  T h e  C R A  will  v erif y  d at a r e c or d e d i n t h e  e C R F 
s yst e m wit h s o ur c e  d o c u m e nts.  All  c orr e cti o ns  or  c h a n g es  m a d e t o  a n y st u d y  d at a  m ust  b e 
a p pr o pri at el y tr a c k e d i n  a n  a u dit tr ail i n t h e  e C R F s yst e m.  El e ctr o ni c  C R Fs  will  b e  c o nsi d er e d 
c o m pl et e  w h e n  all  missi n g, i n c orr e ct,  a n d/ or i n c o nsist e nt  d at a  h a v e  b e e n  a c c o u nt e d f or.  
  
C o m p ut e r  S yst e ms  
D at a  will  b e  pr o c ess e d  usi n g  a  v ali d at e d  c o m p ut er s yst e m  c o nf or mi n g t o r e g ul at or y 
r e q uir e m e nts. 
  
D at a  E nt r y  
D at a  m ust  b e r e c or d e d  usi n g t h e  e C R F s yst e m  as t h e st u d y is i n  pr o gr ess.  All st u d y sit e 
p ers o n n el  m ust l o g i nt o t h e s yst e m  usi n g t h eir s e c ur e  us er  n a m e  a n d  p ass w or d i n  or d er t o  e nt er, 
r e vi e w,  or  c orr e ct st u d y  d at a. T h es e  pr o c e d ur es  m ust  c o m pl y  wit h  Titl e  2 1  of t h e  C o d e  of 
F e d er al  R e g ul ati o ns ( 2 1  C F R  P art  1 1).  All  p ass w or ds  will  b e stri ctl y  c o nfi d e nti al.  
  
M e di c al I nf o r m ati o n  C o d i n g 
F or  m e di c al i nf or m ati o n t h e f oll o wi n g t h es a uri  will  b e  us e d:  
M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es ( M e d D R A ) f or  a d v ers e  e v e nts 
W orl d  H e alt h  Or g a ni z ati o n ( W H O )  Dr u g f or  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
  
D at a  V ali d ati o n 
V ali d ati o n  c h e c ks  pr o gr a m m e d  wit hi n t h e  e C R F s yst e m,  as  w ell  as s u p pl e m e nt al  v ali d ati o n 
p erf or m e d  vi a r e vi e w  of t h e  d o w nl o a d e d  d at a,  will  b e  a p pli e d t o t h e  d at a i n  or d er t o  e ns ur e 
a c c ur at e,  c o nsist e nt,  a n d r eli a bl e  d at a.  D at a i d e ntifi e d  as  err o n e o us,  or  d at a t h at  ar e  missi n g,  will 
b e r ef err e d  t o t h e i n v esti g ati v e sit e f or r es ol uti o n t hr o u g h  d at a  q u eri es. 
El e ctr o ni c  C R Fs  m ust  b e r e vi e w e d  a n d  el e ctr o ni c all y si g n e d  b y  a n I n v esti g at or  w h o si g n e d t h e 
pr ot o c ol. 
9. 7.   
Di r e ct  A c c ess t o  S o u r c e  D at a  
M o nit ori n g  a n d  a u diti n g  pr o c e d ur es  d e v el o p e d  or r e vi e w e d  a n d  a p pr o v e d  b y t h e  S p o ns or  will  b e 
f oll o w e d, t o  c o m pl y  wit h  G C P  g ui d eli n es. 
T h e st u d y  will  b e  m o nit or e d  b y t h e  S p o ns or  or its  d esi g n e e.  M o nit ori n g  will  b e  d o n e  b y  p ers o n al 
visits fr o m  a r e pr es e nt ati v e  of t h e  S p o ns or (sit e  m o nit or)  a n d  will i n cl u d e  o n -sit e r evi e w  of t h e 
s o ur c e  d o c u m e nts/ C R Fs f or  c o m pl et e n ess  a n d  cl arit y,  cr oss - c h e c ki n g  wit h s o ur c e  d o c u m e nts, 
a n d  cl arifi c ati o n  of  a d mi nistr ati v e  m att ers  will  b e  p erf or m e d.  T h e r e vi e w  of  m e di c al r e c or ds  will 
b e  p erf or m e d i n  a  m a n n er t o  e ns ur e t h at  p ati e nt  c o nfi d e n ti alit y is  m ai nt ai n e d. 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  7 6 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
T h e sit e  m o nit or  will  e ns ur e t h at t h e i n v esti g ati o n is  c o n d u ct e d  a c c or di n g t o  pr ot o c ol  d esi g n  a n d 
r e g ul at or y r e q uir e m e nts  b y fr e q u e nt  c o m m u ni c ati o ns (l ett er, t el e p h o n e,  a n d f a x). 
All  u n us e d st u d y  dr u g  a n d  ot h er st u d y  m at eri als  ar e t o  b e r et ur n e d t o  t h e  S p o ns or aft er t h e 
cli ni c al  p h as e  of t h e st u d y  h as  b e e n  c o m pl et e d (s e e  S e cti o n  5. 7 ). 
R e g ul at or y  a ut h oriti es, t h e I R B /I E C,  a n d/ or t h e  S p o ns or’s  cli ni c al  q u alit y  ass ur a n c e  gr o u p  or 
d esi g n e e  m a y r e q u est  a c c ess t o  all s o ur c e  d o c u m e nts,  C R Fs,  a n d  ot h er st u d y  d o c u m e nt ati o n f or 
o n-sit e  a u dit  or i ns p e cti o n.  Dir e ct  a c c ess t o t h es e  d o c u m e nts  m ust  b e  g u ar a nt e e d  b y t h e 
I n v esti g at or,  w h o  m ust  pr o vi d e s u p p ort  at  all ti m es f or t h es e  a cti viti es. 
9. 8.   
S o u r c e  D o c u m e nt/ C as e  R e p o rt  F o r m  C o m pl eti o n  
S o ur c e  d o c u m e nts/ C R Fs  will  b e  c o m pl et e d f or  e a c h st u d y  p ati e nt.  It is t h e I n v esti g at or’s 
r es p o nsi bilit y t o  e ns ur e t h e  a c c ur a c y,  c o m pl et e n ess,  a n d ti m eli n ess  of t h e  d at a r e p ort e d i n t h e 
p ati e nt’s s o ur c e  d o c u m e nt/ C R F.  T h e s o ur c e  d o c u m e nt/ C R F s h o ul d i n di c at e t h e  p ati e nt’s 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  a n d s h o ul d  d o c u m e nt t h e  d at es  a n d  d et ails  of st u d y  pr o c e d ur es,  a d v ers e 
e v e nts,  a n d  p ati e nt st at us.  
T h e  I n v esti g at or,  or  d esi g n at e d r e pr es e nt ati v e, s h o ul d  c o m pl et e t h e s o ur c e  d o c u m e nt/ C R F  as 
s o o n  as  p ossi bl e  aft er i nf or m ati o n is  c oll e ct e d,  pr ef er a bl y  o n t h e s a m e  d a y t h at  a st u d y  p ati e nt is 
s e e n f or  a n  e x a mi n ati o n, tr e at m e nt,  or  a n y  ot h er st u d y  pr o c e d ur e.  A n y  o utst a n di n g  e ntri es  m ust 
b e  c o m pl et e d i m m e di at el y  aft er t h e fi n al  e x a mi n ati o n.  A n  e x pl a n ati o n s h o ul d  b e  gi v e n f or  all 
missi n g  d at a. 
T h e  I n v esti g at or  m ust si g n  a n d d at e t h e I n v esti g at or’s  St at e m e nt  at t h e  e n d  of t h e s o ur c e 
d o c u m e nt/ C R F t o  e n d ors e t h e r e c or d e d  d at a.   
T h e  S p o ns or  will r et ai n t h e  ori gi n als  of  all  C R Fs.  T h e  I n v esti g at or will r et ai n  all  c o m pl et e d 
s o ur c e  d o c u m e nts/ C R Fs.  
9. 9.   
R e c o r d  R et e nti o n  
T h e  I n v esti g at or wi ll  m ai nt ai n  all st u d y r e c or ds  a c c or di n g t o I C H- G C P  a n d  a p pli c a bl e r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt(s). R e c or ds  will  b e r et ai n e d f or  at l e ast t w o  y e ars  aft er t h e l ast  m ar k eti n g  a p pli c ati o n 
a p pr o v al  or t w o  y e ars  aft er f or m al  dis c o nti n u ati o n  of t h e  cli ni c al  d e v el o p m e nt  of t h e 
i n v esti g ati o n al  pr o d u ct  or  a c c or di n g t o  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt(s). If t h e I n v esti g at or 
wit h dr a ws fr o m t h e r es p o nsi bilit y  of  k e e pi n g t h e st u d y r e c or ds,  c ust o d y  m ust  b e tr a nsf err e d t o  a 
p ers o n  willi n g t o  a c c e pt t h e r es p o nsi bilit y.  T h e  S p o ns or  m ust  b e  n otifi e d i n  writi n g if  a  c ust o di al 
c h a n g e  o c c urs.  
9. 1 0.   
Li a bilit y I ns u r a n c e  
T h e  S p o ns or  h as s u bs cri b e d t o  a n i ns ur a n c e  p oli c y  c o v eri n g, i n its t er ms  a n d  pr o visi o ns, its l e g al 
li a bilit y f or i nj uri es  c a us e d t o  p arti ci p ati n g  p ers o ns  a n d  arisi n g  o ut  of this r es e ar c h  p erf or m e d 
stri ctl y i n  a c c or d a n c e  wit h t h e s ci e ntifi c  pr ot o c ol  as  w ell  as  wit h  a p pli c a bl e l a w  a n d  pr of essi o n al 
st a n d ar ds. 
9. 1 1.   
P u bli c ati o n  of  St u d y  Fi n di n gs  a n d  Us e  of I nf o r m ati o n  
All i nf or m ati o n r e g ar di n g  s et m el a n oti d e s u p pli e d  b y t h e  S p o ns or t o t h e I n v esti g at or is  pri vil e g e d 
a n d  c o nfi d e nti al i nf or m ati o n.  T h e  I n v esti g at or  a gr e es t o  us e t his i nf or m ati o n t o  a c c o m plis h t h e 
st u d y  a n d  will  n ot  us e it f or  ot h er  p ur p os es  wit h o ut  c o ns e nt fr o m t h e  S p o ns or.  It is  u n d erst o o d 
t h at t h er e is  a n  o bli g ati o n t o  pr o vi d e t h e  S p o ns or  wit h  c o m pl et e  d at a  o bt ai n e d  d uri n g t h e st u d y. 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  7 7 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
T h e i nf or m ati o n  o bt ai n e d fr o m t h e  cli ni c al st u d y  will  b e  us e d t o w ar ds t h e  d e v el o p m e nt  of 
s et m el a n oti d e  a n d  m a y  b e  dis cl os e d t o r e g ul at or y  a ut horit y(i es),  ot h er i n v esti g at ors,  c or p or at e 
p art n ers,  or  c o ns ult a nts  as r e q uir e d.  
It is t h e i nt e nti o n  of t h e  S p o ns or a n d t h e  a c a d e mi c i n v esti g at ors t o  p u blis h t h e r es ults  of t his 
st u d y i n  a  p e er-r e vi e w e d j o ur n al  u p o n  c o m pl eti o n.  F or t his  p ur p os e,  a  p u bli c at i o n  c o m mitt e e  of 
t h e  k e y i n v esti g at ors  will li k el y  b e i d e ntifi e d  a n d i niti at e d d uri n g  t his tri al. 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  7 8 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
1 0.   
R E F E R E N C E S  
Al v er e z -S att a  M,  C astr o - S a n c h e z  S,  V al v er d e  D.  Alstr ö m s y n dr o m e:  c urr e nt  p ers p e cti v es.  A p pl 
Cli n  G e n et.  2 0 1 5; 8: 1 7 1 - 1 7 9.  R e vi e w. 
B ar d et  G.  O n  c o n g e nit al  o b esit y s y n dr o m e  wit h  p ol y d a ct yl y  a n d r eti nitis  pi g m e nt os a.  O b es  R es. 
1 9 9 5 J ul; 3( 4): 3 8 7- 9 9. 
B e al es  P L , El ci o gl u  N , W o olf  A S , P ar k er  D , Fli nt er  F A .  N e w  crit eri a f or i m pr o v e d  di a g n osis of 
B ar d et - Bi e dl s y n dr o m e: r es ults  of  a  p o p ul ati o n s ur v e y. J  M e d  G e n et.  1 9 9 9 
J u n; 3 6( 6): 4 3 7- 4 6. 
Bi e dl  A.  A  p air  of si bli n gs  wit h  A di p os a -g e nit al  d ystr o p h y.  O b es  R e s.  1 9 9 5 J ul; 3( 4): 4 0 4. 
C o c k cr oft  D W,  G a ult  M H.  Pr e di cti o n  of  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e fr o m s er u m  cr e ati ni n e.   N e p hr o n. 
1 9 7 6; 1 6( 1): 3 1- 4 1. 
D e Vri es  TI,  v a n  H a elst  M M.  Cili ar y  dist ur b a n c es i n s y n dr o m al   a n d  n o n-s y n dr o m al  o b esit y. J 
P e di atr  G e n et .  2 0 1 4;3: 7 9 – 8 8. 
F e uill a n  P,  N g  D,  H a n J,  S a p p J,  W ets c h  K,  S p a ul di n g  E,  Z h e n g  Y,  C ar us o  R,  Br o o ks  B, 
J o h nst o n J,  Y a n o vs ki J,  B eis e c k er  L.  P ati e nts  wit h  B ar d et- Bi e dl s y n dr o m e  h a v e 
h y p erl e pti n e mi a s u g g esti v e  of l e pti n r esist a n c e. J  Cli n  E n d o cri n ol  M et a b.  2 0 1 1 
M ar; 9 6( 3): E 5 2 8 - E 5 3 5.  E p u b  5 J a n  2 0 1 1. 
Fit z p atri c k  T B . S ol eil  et  p e a u. J  M e d  Est h et .  1 9 7 5; 2: 3 3 0 3 4. 
F ors yt h e  E,  B e al es  P L.  B ar d et - Bi e dl s y n dr o m e.  E ur J  H u m  G e n et.  2 0 1 3; 2 1: 8- 1 3.  E p u b  2 0 J u n e 
2 0 1 2.  R e vi e w.  
F ors yt h e  E,  S p ar ks  K,  H os ki ns  B,  B a g k eris  E,  M c G o w a n  B,  C arr oll  P,  H u d a  M,  M uj a hi d  S, 
P et ers  C,  B arr ett  T,  M o h a m m e d  S,  B e al es  P.  G e n eti c  pr e di ct ors  of  c ar di o v as c ul ar 
m or bi dit y i n  B ar d et - Bi e dl s y n dr o m e.  Cli n  G e n et.  2 0 1 5; 8 7: 3 4 3- 3 4 9. 
Gir ar d  D,  P etr o vs k y  N.  Alstr ö m s y n dr o m e: i nsi g hts i nt o t h e  p at h o g e n esis  of  m et a b oli c  dis or d er s. 
N at  R e v   E n d o cri n ol.  2 0 1 1  F e b; 7: 7 7 – 8 8. R e vi e w.  
G ott es di e n er  K,  C o n n ors  H,  V a n  d er  Pl o e g  L,  Fi e d or e k  F,  H yl a n  M,  L o uis  W,  L ass et er  K. 
A n al ysis  of t h e s y nt h eti c  p e pti d e  R M- 4 9 3,  a  m el a n o c orti n- 4 r e c e pt or ( M C 4 R)  a g o nist,  o n 
c ar di o v as c ul ar  p ar a m et ers i n t hr e e  P h as e 1 b/ 2 a st u di es.   P ost er  -  O b esit y  S o ci et y,  2 0 1 5. 
Gr a c e  C,  B e al es  P,  S u m m er b ell  C, J e b b  S A,  Wri g ht  A,  P ar k er  D,  K o p el m a n  P.  E n er g y 
m et a b olis m i n  B ar d et - Bi e dl s y n dr o m e. I nt J  O b es  R el at  M et a b  Dis or d.  2 0 0 3 
N o v; 2 7( 1 1): 1 3 1 9- 1 3 2 4.  
G u o  D F,  R a h m o u ni  K.  M ol e c ul ar  b asis  of t h e  o b esit y  ass o ci a t e d  wit h  B ar d et- Bi e dl s y n dr o m e. 
Tr e n ds  E n d o cri n ol  M et a b.  2 0 1 1 J ul; 2 2( 7): 2 8 6- 2 9 3.  R e vi e w.  
H aiti n a  T,  Ri n g h ol m  A,  K ell y J,  M u n d y  NI,  S c hi öt h  H B.  Hi g h  di v ersit y i n f u n cti o n al  pr o p erti es 
of  m el a n o c orti n  1 r e c e pt or ( M C 1 R) i n  di v er g e nt  pri m at e s p e ci es is  m or e str o n gl y 
ass o ci at e d  wit h  p h yl o g e n y t h a n  c o at  c ol or.  M ol  Bi ol  E v ol.  2 0 0 7  S e p; 2 4( 9): 2 0 0 1- 2 0 0 8. 
K ell y  A,  F o x  C,  R u ds er  K,  Gr oss  A,  R y d er J.  P e di atri c  o b esit y  p h ar m a c ot h er a p y:  c urr e nt st at e  of 
t h e fi el d, r e vi e w  of t h e lit er at ur e, a n d  cli ni c al tri al  c o nsi d er ati o ns.  L a n c et. 
2 0 1 6 J ul; 4 0( 7): 1 0 4 3- 1 0 5 0. 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  7 9 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
K n or z  V,  S p all ut o  C,  L ess ar d  M,  P ur vis  T,  A di g u n  F,  C olli n  G,  H a nl e y  N,  Wils o n  D,  H e ar n  T. 
C e ntri ol a  ass o ci ati o n  of  A L M S 1  a n d li k el y  c e ntr os o m al f u n cti o ns  of t h e  A L M S  m otif-
c o nt ai ni n g  pr ot ei ns  C 1 0 orf 9 0  a n d  KI A A 1 7 3 1.  M ol e c ul ar  Bi ol  C ell.  2 0 1 0; 2 1: 3 6 1 7- 3 6 2 9. 
L o c k e  M,  Ti nsl e y  C,  B e ns o n  M,  Bl a k e  D.  T RI M 3 2 is  a n  E 3  u bi q uiti n li g as e f or  d ys bi n di n. 
H u m   M ol  G e n et.  2 0 0 9; 1 8( 1 3): 2 3 4 4- 2 3 5 8. 
L o kt e v  A,  Z h a n g  Q,  B e c k J,  S e ar b y  C,  S c h e et z  T,  B a z a n J,  Sl us ars ki  D,  S h effi el d  V, J a c ks o n  P , 
N a c h ur y  M.  A  B B S o m e s u b u nit li n ks  cili o g e n esis,  mi cr ot u b ul e st a bilit y,  a n d  a c et yl ati o n. 
D e v  C ell.  2 0 0 8  D e c   9; 1 5: 8 5 4- 8 6 5. 
M ars h all J ,  B e c k  S,  M aff ei  P,  N a g g ert J K.  Alstr ö m s y n dr o m e.  E ur J  H u m  G e n et. 
2 0 0 7  D e c; 1 5( 1 2): 1 1 9 3- 1 2 0 2.  E p u b  1 7  O ct  2 0 0 7.  R e vi e w.  
M o or e  S,  Gr e e n J,  F a n  Y,  B h o g al  A,  Di c ks  E,  F er n a n d e z  B,  St ef a n elll  M,  M ur p h y  C,  Cr a m er  B, 
D e a n J,  B e al es  P,  K ats a nis  N,  B ass ett  A,  D a vi ds o n  W,  P arfr e y  P.  Cli ni c al  a n d  g e n eti c 
e pi d e mi ol o g y  of  B ar d et- Bi e dl s y n dr o m e i n  N e wf o u n dl a n d:  a  2 2- y e ar  pr os p e cti v e, 
p o p ul ati o n- b as e d,  c o h ort st u d y.  A m J  M e d  G e n et.  2 0 0 5  F e b; 1 3 2 A( 4): 3 5 2- 3 6 0.  
N a c h ur y  M,  L o kt e v  A,  Z h a n g  Q,  W estl a k e  C,  P er ä n e n J,  M er d es  A,  Sl us ars ki  D,  S c h ell er  R, 
B a z a n J,  S h effi el d  V, J a c ks o n  P.  A  c or e  c o m pl e x  of  B B S  pr ot ei ns  c o o p er at es  wit h t h e 
G T P as e  R a b 8 t o  pr o m ot e  cili ar y  m e m br a n e  bi o g e n esis.  C ell.  2 0 0 7 J u n; 1 2 9: 1 2 0 1- 1 2 1 3. 
N a k a y a m a  K,  S h ot a k e  T,  T a k e n e k a  O, Is hi d a  T.  V ari ati o n  of t h e  m el a n o c orti n  1 r e c e pt or  g e n e i n 
t h e  m a c a q u es. A m J  Pri m at ol .  2 0 0 8; 7 0( 8): 7 7 8- 7 8 5. 
N H L BI.  T h e  Pr a cti c al  G ui d e I d e ntifi c ati o n,  E v al u ati o n,  a n d  Tr e at m e nt  of  O v er w ei g ht  a n d  O b es e 
i n  A d ults.  NI H  P u bli c ati o n  N o.  0 0- 4 0 8 4,  O ct o b er  2 0 0 0. 
N ati o n al I nstit ut es  of  H e alt h  [I nt er n et].  D e p art m e nt  of  H e alt h  a n d  H u m a n  S er vi c es ( U S); 
[r e vi e w e d  2 0 1 3  S e p;  cit e d  2 0 1 8 J u n  0 5].  G e n eti cs  h o m e r ef er e n c e.  Y o ur  g ui d e t o 
u n d erst a n di n g  g e n eti c  c o n diti o ns.  B ar d et- Bi e dl s y n dr o m e.  A v ail a bl e fr o m:  
htt ps:// g hr. nl m. ni h. g o v/ c o n diti o n/ b ar d et- bi e dl -s y n dr o m e. 
Or p h a n et  [I nt er n et]. Fr e n c h  N ati o n al I nstit ut e f or  H e alt h  a n d  M e di c al  R es e ar c h (I N S E R M). 
1 9 9 7 -   .  Alstr ö m  S y n dr o m e; [ cit e d  2 0 1 8  M ar  0 1].  A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// w w w. or p h a. n et/ c o ns or/ c gi- bi n/ Dis e as e _ S e ar c h. p h p ?l n g = E N & d at a _i d = 1 3 2 8 & 
Dis e as e _ Dis e as e _ S e ar c h _ dis e as e Gr o u p = Alstr o m -s y n dr o m e & Dis e as e _ Dis e as e _ S e ar c h _ 
dis e as e T y p e = P at & Dis e as e(s)/ gr o u p  of  dis e as es = Alstr o m -s y n dr o m e &titl e = Alstr o m-
s y n dr o m e &s e ar c h = Dis e as e _ S e ar c h _ Si m pl e .  
S c h w art z  GJ,  M u ñ o z  A,  S c h n ei d er  M F,  M a k  R H,  K as k el  F,  W ar a d y  B A,  F urt h  S L.  N e w 
e q u ati o ns t o  esti m at e  G F R i n  c hil dr e n  wit h  C K D. J   A m  S o c  N e p hr ol.  2 0 0 9 
M ar; 2 0( 3): 6 2 9 - 3 7. 
S e o  S,  B a y e  L,  S c h ul z  N,  B e c k J,  Z h a n g  Q,  Sl us ars ki  D,  S h effi el d  V.  B B S 6,  B B S 1 0,  a n d  B B S 1 2 
f or m  a  c o m pl e x  wit h  C C T/ T Ri C f a mil y c h a p er o ni ns  a n d  m e di at e  B B S o m e  ass e m bl y. 
P N A S.  2 0 1 0 J a n; 1 0 7( 4): 1 4 8 8- 1 4 9 3. 
S u pisti n,  2 0 1 6  S us pisti n  E, I m y a nit o v  E.  B ar d et- Bi e dl s y n dr o m e.  M ol  S y n dr o m ol.  2 0 1 6; 7: 6 2- 7 1. 
E p u b  1 5  A pr  2 0 1 6.  R e vi e w.  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  8 1 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
1 1. 2.   
Fit z p at ri c k  Cl assifi c ati o n  S c al e  
 
S ki n 
T y p e  
S ki n  C ol o r  
C h a r a ct e risti cs  
I 
W hit e;  v er y f air; r e d  or  bl o n d  h air;  bl u e  e y es; 
fr e c kl es 
Al w a ys  b ur ns,  n e v er t a ns  
II 
W hit e; f air; r e d  or  bl o n d  h air;  bl u e,  h a z el,  or  gr e e n 
e y es  
Us u all y  b ur ns, t a ns  wit h 
diffi c ult y  
III 
Cr e a m  w hit e; f air  wit h  a n y  e y e  or  h air  c ol or;  v er y 
c o m m o n  
S o m eti m es  mil d  b ur n, 
gr a d u all y t a ns  
I V  
Br o w n; t y pi c al  M e dit err a n e a n  C a u c asi a n s ki n   
R ar el y  b ur ns, t a ns  wit h  e as e  
V   
D ar k  Br o w n;  mi d -e ast er n s ki n t y p es  
V er y r ar el y  b ur ns, t a ns  v er y 
e asil y  
VI   
Bl a c k  
N e v er  b ur ns, t a ns  v er y  e asil y  
Fit z p atri c k  1 9 7 5  
 
 
 
 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
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C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
1 1. 3.   
P ast  M e di c al  Hist o r y  a n d  G r o wt h  C u r v e  Inf o r m ati o n  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
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C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
1 1. 4.   
G ui d a n c e f o r  M o nit o ri n g  P ot e nti al  T r e at m e nt -R el at e d  D e r m at ol o gi c al  C h a n g es 
a n d  S u g g est e d  C rit e ri a  F o r  Dis c o nti n u ati o n  of  D osi n g  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  8 4 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 

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R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 

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R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 

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C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  8 8 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  8 9 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  9 0 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
1 1. 6.   
C r e ati ni n e  Cl e a r a n c e  Esti m at e   
  
C o c k c r oft -G a ult  E q u ati o n   
I n  p ati e nts,  > 1 6 y e ars  of  a g e, t h e  C o c k cr oft - G a ult  e q u ati o n (C o c k cr oft  1 9 7 6 ) s h o ul d  b e  us e d  as 
f oll o ws: 
M al e  Cr e ati ni n e  Cl e ar a n c e  m L/ mi n   =  1. 0  * (( 1 4 0 - A g e) / ( S er u m  Cr e at))  * ( W ei g ht ( k g) /  7 2)  
F e m al e  Cr e ati ni n e  Cl e ar a n c e  m L/ mi n  =  0. 8 5  * (( 1 4 0 -  A g e) / ( S er u m  Cr e at))  * ( W ei g ht ( k g) /  7 2)   
W h er e :  a g e is i n  y e ars a n d s er u m  cr e ati ni n e is  i n  m g/ d L. 
  
S c h w a rt z  E q u ati o n  
I n  p ati e nts, ≤ 1 6  y e ars  of  a g e, t h e  cr e ati ni n e -c yst ati n   C  e q u ati o n (S c h w art z   2 0 0 9) s h o ul d  b e  us e d 
as f oll o ws:  
G F R = 3 9. 1[ h ei g ht/ S cr] 0. 5 1 6[ 1. 8/ c yst ati n  C]0. 2 9 4 x [ 3 0/ B U N] 0. 1 6 9[ 1. 0 9 9]m al e [ h ei g ht/ 1. 4]0. 1 8 8 
W h er e:  
G F R =  Gl o m er ul ar filtr ati o n r at e i n  c c/ mi n/ 1. 7 3 m 2 
Ht  =  H ei g ht i n  m et ers  
C yst ati n  C  =  m g/ L  
B U N  =  m g/ d L  
 
 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  9 1 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
1 1. 7.   
C o nsi d e r ati o ns f o r  r e d u ci n g  p ai n  a n d  dist r ess i n t h e  p e di at ri c  p o p ul ati o n  
Alt h o u g h t h e st u d y  pr o c e d ur es  a n d  ass ess m e nts r e q uir e d  p er  pr ot o c ol  ar e  cl assifi e d  as  “ N o  or 
Mi ni m al  Ris k ” ( a p art fr o m  D X A  w hi c h is  cl assifi e d  as  “ Mi n or I n cr e as e  o v er  Mi ni m al  Ris k ”)  p er 
t h e  2 0 0 8  G ui d a n c e  D o c u m e nt  “ Et hi c al  C o nsi d er ati o ns f or  Cli ni c al  Tri als  o n  M e di ci n al  Pr o d u cts 
C o n d u ct e d  wit h t h e  P e di atri c  P o p ul ati o n ”,  c o nsi d er ati o ns f or r e d u ci n g  p ai n i n  distr ess i n 
p arti ci p a nts  y o u n g er t h a n  1 8  y e ars  of  a g e  ar e s u g g est e d  b el o w.  
 
•   T h e  cli ni c al tri al  m a y  o nl y  b e  c o n d u ct e d if it s u bj e cts t h e  p ers o n  c o n c er n e d t o  as littl e 
b ur d e n  a n d  ot h er f or es e e a bl e ris ks  as  p ossi bl e;  
•   P h ysi c al  a n d  e m oti o n al  p ai n s h o ul d  b e  pr e v e nt e d  as  m u c h  as  p ossi bl e,  a n d  eff e cti v el y 
tr e at e d  w h e n  u n a v oi d a bl e. 
•   T o   mi ni mi z e  p ai n,  distr ess,  a n d f e ar, f a ciliti es s h o ul d  b e  a p pr o pri at e t o  c hil d c ar e,  a n d t h e 
p ers o n n el s h o ul d  b e tr ai n e d t o l o o k  aft er  c hil dr e n  a n d s u p er vis e d  b y  e x p eri e n c e d  h e alt h 
c ar e  pr of essi o n als.  St aff s h o ul d  b e t r ai n e d t o  c o m m u ni c at e  wit h  b ot h  p ar e nts ( or l e g al 
r e pr es e nt ati v e)  a n d  c hil dr e n. G e n er all y, t his  w o ul d  ass u m e  n o n- a d ult  p ati e nts  ar e  b ei n g 
st u di e d  at  e x p eri e n c e d  p e di atri c  c e nt ers.   
•   F or  m ost  pr o c e d ur es, t h e  c hil d s h o ul d  al w a ys  b e  a c c o m p a ni e d  b y  a tri al- r el at e d st aff 
m e m b er  w h o  c o ul d  pr o vi d e r e ass ur a n c e.  At t h e si g n  of  distr ess  a n d/ or  diss e nt t h e 
pr o c e d ur e s h o ul d  b e st o p p e d;  a s h ort  p a us e t o  all o w t h e  c hil d t o f e el i n  c o ntr ol, f urt h er 
e x pl a n ati o n  a n d  a n  ass ess m e nt  of t h e sit u ati o n  m a y  b e  n e e d e d t o r e ass ur e t h e  c hil d,  or t o 
d e ci d e t o  a b a n d o n t h e  pr o c e d ur e  at t h e  dis cr eti o n  of t h e I n v esti g at or. 
•   I n  all sit u ati o ns, i n v esti g ati o ns/i nt er v e nti o ns s h o ul d  b e li mit e d t o t h e  mi ni m u m r e q uir e d 
f or  o bt ai ni n g  v ali d  d at a  a n d  p erf or m e d  usi n g si z e-/ a g e-a p pr o pri at e  m at eri al  a n d  d e vi c es, 
i n cl u di n g li miti n g i n  a d v a n c e t h e  n u m b er  of  att e m pts f or s a m pli n g. 
•   St u d y  dr u g i nj e cti o ns s h o ul d  o nl y  b e  p erf or m e d  b y  p ar e nts ( or  h o m e  h e alt h  c ar e 
pr of essi o n als),  u nl ess t h e  c hil d is  of s uit a bl e  a g e  a n d  c o m p et e n c y,  a n d  d esir es t h e  a bilit y 
t o  d o s o. 
•   Alt h o u g h  al m ost  all st u d y  pr o c e d ur es  ar e  cl assifi e d  as l o w ris k ( e x c e pt f or  D X A  w hi c h is 
cl assifi e d  as  “ mi n or i n cr e as e  o v er  mi ni m al ris k ”), ris k s h o ul d  b e  c o nti n u o usl y  m o nit or e d 
a n d  ass ess e d  b y  a p pr o pri at e  p ers o n n el.  
•   F or  ass ess m e nts i n  w hi c h t h er e is  a  p s y c h ol o gi c al  c o m p o n e nt  m e as ur es s h o ul d  b e t a k e n 
t o  mi ni mi z e  distr ess. F or  e x a m pl e,  T a n n er  St a gi n g  ass ess m e nts  c o ul d  utili z e  a  di a gr a m 
f or t h e  c hil d t o  p oi nt t o  a n d i n di c at e  w h at st a g e t h e y  c urr e ntl y  ar e,  vs.  h a vi n g t o  h a v e  a n 
e x a m  wit h o ut  cl ot h es. 
 
A  c o m m e nt  o n  b e n efit ris k:  ris k is  v er y l o w, fr o m  pr o c e d ur es  a n d/ or  k n o w n s af et y  pr ofil e  of t h e 
dr u g ( b ot h  cli ni c all y  a n d t o xi c ol o gi c all y,  w h er e l ar g e  m ar gi ns  a n d  pr eli mi n ar y  d at a fr o m j u v e nil e 
t o xi c ol o g y st u di es  h a v e  n ot i d e ntifi e d  a n y  n e w  or  c o n c er ni n g s af et y  c o n c er ns),  a n d  b as e d  o n  o n e 
r e pr es e nt ati v e  e x a m pl e  of r ar e  g e n eti c  dis or d er  of  o b esit y i m p a cti n g t h e  M C 4  p at h w a y, t h er e is 
t h e  p ossi bilit y  of  m aj or  b e n efit. 
 
 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  9 2 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
1 1. 8.   
D e cl a r ati o n  of  H elsi n ki  
W o rl d  M e di c al  Ass o ci ati o n  D e cl a r ati o n  of  H elsi n ki:  
R e c o m m e n d ati o ns  G ui di n g  M e di c al  D o ct ors i n  Bi o m e di c al  R es e ar c h I n v ol vi n g  H u m a n  P ati e nts 
A d o pt e d  b y t h e  1 8 t h W orl d  M e di c al  Ass o ci ati o n ( W M A)  G e n er al  Ass e m bl y,  H elsi n ki,  Fi nl a n d, 
J u n e  1 9 6 4  a n d  a m e n d e d  b y t h e  2 9 t h  W M A  G e n er al  Ass e m bl y,  T o k y o, J a p a n,  O ct o b er  1 9 7 5,  3 5t h 
W M A  G e n er al  Ass e m bl y,  V e ni c e, It al y,  O ct o b er  1 9 8 3,  a n d t h e  4 1 st W M A  G e n er al  Ass e m bl y, 
H o n g  K o n g,  S e pt e m b er  1 9 8 9, t h e  4 8 t h W M A  G e n er al  Ass e m bl y,  S o m ers et  W est,  R e p u bli c  of 
S o ut h  Afri c a,  O ct o b er  1 9 9 6;  5 2 n d  W M A  G e n er al  Ass e m bl y,  E di n b ur g h,  S c otl a n d,  O ct o b er  2 0 0 0; 
5 3r d  W M A  G e n er al  Ass e m bl y,  W as hi n gt o n  2 0 0 2 ( N ot e  of  Cl arifi c ati o n  o n  p ar a gr a p h  2 9  a d d e d); 
5 5t h  W M A  G e n er al  Ass e m bl y,  T o k y o  2 0 0 4 ( N ot e  of  Cl arifi c ati o n  o n  P ar a gr a p h  3 0  a d d e d);  a n d 
5 9t h  W M A  G e n er al  Ass e m bl y,  S e o ul,  O ct o b er  2 0 0 8. 
A.   
I N T R O D U C TI O N  
1.   T h e  W orl d  M e d i c al  Ass o ci ati o n ( W M A)  h as  d e v el o p e d t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki  as  a 
st at e m e nt  of  et hi c al  pri n ci pl es f or  m e di c al r es e ar c h i n v ol vi n g  h u m a n  p ati e nts, i n cl u di n g 
r es e ar c h  o n i d e ntifi a bl e  h u m a n  m at eri al  a n d  d at a.  
T h e  D e cl ar ati o n is i nt e n d e d t o  b e r e a d  as  a  w h ol e  a n d  e a c h  of its  c o nstit u e nt  p ar a gr a p hs 
s h o ul d  n ot  b e  a p pli e d  wit h o ut  c o nsi d er ati o n  of  all  ot h er r el e v a nt  p ar a gr a p hs.  
2.   Alt h o u g h t h e  D e cl ar ati o n is  a d dr ess e d  pri m aril y t o  p h ysi ci a ns, t h e  W M A  e n c o ur a g es  ot h er 
p arti ci p a nts i n  m e di c al r es e ar c h i n v ol vi n g  h u m a n  p ati e nts t o  a d o pt t h es e  pri n ci pl es.  
3.   It is t h e  d ut y  of t h e  p h ysi ci a n t o  pr o m ot e  a n d s af e g u ar d t h e  h e alt h  of  p ati e nts, i n cl u di n g t h os e 
w h o  ar e i n v ol v e d i n  m e di c al r es e ar c h.  T h e  p h ysi ci a n's  k n o wl e d g e  a n d  c o ns ci e n c e  ar e 
d e di c at e d t o t h e f ulfil m e nt  of t his  d ut y.  
4.   T h e  D e cl ar ati o n  of  G e n e v a  of t h e  W M A  bi n ds t h e  p h ysi ci a n  wit h t h e  w or ds,  " T h e  h e alt h  of 
m y  p ati e nt  will  b e  m y first  c o nsi d er ati o n, "  a n d t h e I nt er n ati o n al  C o d e  of  M e di c al  Et hi cs 
d e cl ar es t h at,  " A  p h ysi ci a n s h all  a ct i n t h e  p ati e nt's  b est i nt er est  w h e n  pr o vi di n g  m e di c al 
c ar e. "   
5.   M e di c al  pr o gr ess is  b as e d  o n r es e ar c h t h at  ulti m at el y  m ust i n cl u d e st u di es i n v ol vi n g  h u m a n 
p ati e nts.  P o p ul ati o ns t h at  ar e  u n d err e pr es e nt e d i n  m e di c al r es e ar c h s h o ul d  b e  pr o vi d e d 
a p pr o pri at e  a c c ess t o  p arti ci p ati o n i n r es e ar c h.   
6.   I n  m e di c al r es e ar c h i n v ol vi n g  h u m a n  p ati e nts, t h e  w ell- b ei n g  of t h e i n di vi d u al r es e ar c h 
p ati e nt  m ust t a k e  pr e c e d e n c e  o v er  all  ot h er i nt er ests.   
7.   T h e  pri m ar y  p ur p os e  of  m e di c al r es e ar c h i n v ol vi n g  h u m a n  p ati e nts is t o  u n d erst a n d t h e 
c a us es,  d e v el o p m e nt  a n d  eff e cts  of  dis e as es  a n d i m pr o v e  pr e v e nti v e,  di a g n osti c  a n d 
t h er a p e uti c i nt er v e nti o ns ( m et h o ds,  pr o c e d ur es  a n d tr e at m e nts).  E v e n t h e  b est  c urr e nt 
i nt er v e nti o ns  m ust  b e  e v al u at e d  c o nti n u all y t hr o u g h r es e ar c h f or t h eir s af et y,  eff e cti v e n ess, 
effi ci e n c y,  a c c essi bilit y  a n d  q u alit y.   
8.   I n  m e di c al  pr a cti c e  a n d i n  m e di c al r es e ar c h,  m ost i nt er v e nti o ns i n v ol v e ris ks  a n d  b ur d e ns.  
9.   M e di c al r es e ar c h is  p ati e nt t o  et hi c al st a n d ar ds t h at  pr o m ot e r es p e ct f or  all  h u m a n  p ati e nts 
a n d  pr ot e ct t h eir  h e alt h  a n d ri g hts.  S o m e r es e ar c h  p o p ul ati o ns  ar e  p arti c ul arl y  v ul n er a bl e  a n d 
n e e d s p e ci al  pr ot e cti o n.  T h es e i n cl u d e t h os e  w h o  c a n n ot  gi v e  or r ef us e  c o ns e nt f or 
t h e ms el v es  a n d th os e  w h o  m a y  b e  v ul n er a bl e t o  c o er ci o n  or  u n d u e i nfl u e n c e.  
1 0.  P h ysi ci a ns s h o ul d  c o nsi d er t h e  et hi c al, l e g al  a n d r e g ul at or y  n or ms  a n d st a n d ar ds f or r es e ar c h 
i n v ol vi n g  h u m a n  p ati e nts i n t h eir  o w n  c o u ntri es  as  w ell  as  a p pli c a bl e i nt er n ati o n al  n or ms  a n d 
st a n d ar ds.  N o  n ati o n al  or i nt er n ati o n al  et hi c al, l e g al  or r e g ul at or y r e q uir e m e nt s h o ul d r e d u c e 
or  eli mi n at e  a n y  of t h e  pr ot e cti o ns f or r es e ar c h  p ati e nts s et f ort h i n t his  D e cl ar ati o n.  

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  9 3 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
B.   
B A SI C  P RI N CI P L E S  F O R  A L L  M E DI C A L  R E S E A R C H   
1 1.  It is t h e  d ut y  of  p h ysi ci a ns  w h o p arti ci p at e i n  m e di c al r es e ar c h t o  pr ot e ct t h e lif e,  h e alt h, 
di g nit y, i nt e grit y, ri g ht t o s elf - d et er mi n ati o n,  pri v a c y,  a n d  c o nfi d e nti alit y  of  p ers o n al 
i nf or m ati o n  of r es e ar c h  p ati e nts.  
1 2.  M e di c al r es e ar c h i n v ol vi n g  h u m a n  p ati e nts  m ust  c o nf or m t o  g e n er all y  a c c e pt e d s ci e ntifi c 
pri n ci pl es,  b e  b as e d  o n  a t h or o u g h  k n o wl e d g e  of t h e s ci e ntifi c lit er at ur e,  ot h er r el e v a nt 
s o ur c es  of i nf or m ati o n,  a n d  a d e q u at e l a b or at or y  a n d,  as  a p pr o pri at e,  a ni m al  e x p eri m e nt ati o n. 
T h e  w elf ar e  of  a ni m als  us e d f or r es e ar c h  m ust  b e r es p e c t e d.  
1 3.  A p pr o pri at e  c a uti o n  m ust  b e  e x er cis e d i n t h e  c o n d u ct  of  m e di c al r es e ar c h t h at  m a y  h ar m t h e 
e n vir o n m e nt.  
1 4.  T h e  d esi g n  a n d  p erf or m a n c e  of  e a c h r es e ar c h st u d y i n v ol vi n g  h u m a n  p ati e nts  m ust  b e  cl e arl y 
d es cri b e d i n  a r es e ar c h  pr ot o c ol.  T h e  pr ot o c ol s h o ul d  c o nt ai n  a st at e m e nt  of t h e  et hi c al 
c o nsi d er ati o ns i n v ol v e d  a n d s h o ul d i n di c at e  h o w t h e  pri n ci pl es i n t his  D e cl ar ati o n  h a v e  b e e n 
a d dr ess e d.  T h e  pr ot o c ol s h o ul d i n cl u d e i nf or m ati o n r e g ar di n g f u n di n g, s p o ns ors, i nstit uti o n al 
affili ati o ns,  ot h er  p ot e nti al  c o nfli cts  of i nt er est, i n c e nti v es f or  p ati e nts  a n d  pr o visi o ns f or 
tr e ati n g  a n d/ or  c o m p e ns ati n g  p ati e nts  w h o  ar e  h ar m e d  as  a  c o ns e q u e n c e  of  p arti ci p ati o n i n 
t h e r es e ar c h st u d y.  T h e  pr ot o c ol s h o ul d  d es cri b e  arr a n g e m e nts f or  p ost-st u d y  a c c ess  b y st u d y 
p ati e nts t o  i nt er v e nti o ns i d e ntifi e d  as  b e n efi ci al i n t h e st u d y  or  a c c ess t o  ot h er  a p pr o pri at e 
c ar e  or  b e n efits.   
1 5.  T h e r es e ar c h  pr ot o c ol  m ust  b e s u b mitt e d f or  c o nsi d er ati o n,  c o m m e nt,  g ui d a n c e  a n d  a p pr o v al 
t o  a r es e ar c h  et hi cs  c o m mitt e e  b ef or e t h e st u d y  b e gi ns.  T his  c o m mitt e e  m ust  b e i n d e p e n d e nt 
of t h e r es e ar c h er, t h e  S p o ns or  a n d  a n y  ot h er  u n d u e i nfl u e n c e. It  m ust t a k e i nt o  c o nsi d er ati o n 
t h e l a ws  a n d r e g ul ati o ns  of t h e  c o u ntr y  or  c o u ntri es i n  w hi c h t h e r es e ar c h is t o  b e  p erf or m e d 
as  w ell  as  a p pli c a bl e i nt er n ati o n al  n or m s  a n d st a n d ar ds  b ut t h es e  m ust  n ot  b e  all o w e d t o 
r e d u c e  or  eli mi n at e  a n y  of t h e  pr ot e cti o ns f or r es e ar c h  p ati e nts s et f ort h i n t his  D e cl ar ati o n. 
T h e  c o m mitt e e  m ust  h a v e t h e ri g ht t o  m o nit or  o n g oi n g st u di es.  T h e r es e ar c h er  m ust  pr o vi d e 
m o nit ori n g i nf or m ati o n t o t h e  c o m mitt e e,  es p e ci all y i nf or m ati o n  a b o ut  a n y s eri o us  a d v ers e 
e v e nts.  N o  c h a n g e t o t h e  pr ot o c ol  m a y  b e  m a d e  wit h o ut  c o nsi d er ati o n  a n d  a p pr o v al  b y t h e 
c o m mitt e e.   
1 6.  M e di c al r es e ar c h i n v ol vi n g  h u m a n  p ati e nts  m ust  b e  c o n d u ct e d  o nl y  b y i n di vi d u als  wit h t h e 
a p pr o pri at e s ci e ntifi c tr ai ni n g  a n d  q u alifi c ati o ns.  R es e ar c h  o n  p ati e nts  or  h e alt h y  v ol u nt e ers 
r e q uir es t h e s u p er visi o n  of  a  c o m p et e nt  a n d  a p pr o pri at el y  q u alifi e d  p h ysi ci a n  or  ot h er  h e alt h 
c ar e  pr of essi o n al.  T h e r es p o nsi bilit y f or t h e  pr ot e cti o n  of r es e a r c h  p ati e nts  m ust  al w a ys r est 
wit h t h e  p h ysi ci a n  or  ot h er  h e alt h  c ar e  pr of essi o n al  a n d  n e v er t h e r es e ar c h  p ati e nts,  e v e n 
t h o u g h t h e y  h a v e  gi v e n  c o ns e nt.  
1 7.  M e di c al r es e ar c h i n v ol vi n g  a  dis a d v a nt a g e d  or  v ul n er a bl e  p o p ul ati o n  or  c o m m u nit y is  o nl y 
j ustifi e d if t h e r es e ar c h is r es p o nsi v e t o t h e  h e alt h  n e e ds  a n d  pri oriti es  of t his  p o p ul ati o n  or 
c o m m u nit y  a n d if t h er e is  a r e as o n a bl e li k eli h o o d t h at t his  p o p ul ati o n  or  c o m m u nit y st a n ds t o 
b e n efit fr o m t h e r es ults  of t h e r es e ar c h.   
1 8.  E v er y  m e di c al r es e ar c h st u d y i n v ol v i n g  h u m a n  p ati e nts  m ust  b e  pr e c e d e d  b y  c ar ef ul 
ass ess m e nt  of  pr e di ct a bl e ris ks  a n d  b ur d e ns t o t h e i n di vi d u als  a n d  c o m m u niti es i n v ol v e d i n 
t h e r es e ar c h i n  c o m p aris o n  wit h f or es e e a bl e  b e n efits t o t h e m  a n d t o  ot h er i n di vi d u als  or 
c o m m u niti es  aff e ct e d  b y t h e  c o n diti o n  u n d er i n v esti g ati o n.  
1 9.  E v er y  cli ni c al tri al  m ust  b e r e gist er e d i n  a  p u bli cl y  a c c essi bl e  d at a b as e  b ef or e r e cr uit m e nt  of 
t h e first  p ati e nt.  
2 0.  P h ysi ci a ns  m a y  n ot  p arti ci p at e i n  a r es e ar c h st u d y i n v ol vi n g  h u m a n  p ati e nts  u nl ess t h e y  ar e 
c o nfi d e nt t h at t h e ris ks i n v ol v e d  h a v e  b e e n  a d e q u at el y  ass ess e d  a n d  c a n  b e s atisf a ct oril y 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  9 4 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
m a n a g e d.  P h ysi ci a ns  m ust i m m e di at el y st o p  a st u d y  w h e n t h e ris ks  ar e f o u n d t o  o ut w ei g h t h e 
p ot e nti al  b e n efits  or  w h e n t h er e is  c o n cl usi v e  pr o of  of  p ositi v e  a n d  b e n efi ci al r es ults.  
2 1.  M e di c al r es e ar c h i n v ol vi n g  h u m a n  p ati e nts  m a y  o nl y  b e  c o n d u ct e d if t h e i m p ort a n c e  of t h e 
o bj e cti v e  o ut w ei g hs t h e i n h er e nt ris ks  a n d  b ur d e ns t o t h e r es e ar c h  p ati e nts.  
2 2.  P arti ci p ati o n  b y  c o m p et e nt i n di vi d u als  as  p ati e nts i n  m e di c al r es e ar c h  m ust  b e  v ol u nt ar y. 
Alt h o u g h it  m a y  b e  a p pr o pri at e t o  c o ns ult f a mil y  m e m b ers  or  c o m m u nit y l e a d ers,  n o 
c o m p et e nt i n di vi d u al  m a y  b e  e nr oll e d i n  a r es e ar c h st u d y  u nl ess  h e  or s h e fr e el y  a gr e es.   
2 3.  E v er y  pr e c a uti o n  m ust  b e t a k e n t o  pr ot e ct t h e  pri v a c y  of r es e ar c h  p ati e nts  a n d t h e 
c o nfi d e nti alit y  of t h eir  p ers o n al i nf or m ati o n  a n d t o  mi ni mi z e t h e i m p a ct  of t h e st u d y  o n t h eir 
p h ysi c al,  m e nt al  a n d s o ci al i nt e grit y.  
2 4.  I n  m e di c al r es e ar c h i n v ol vi n g  c o m p et e nt  h u m a n  p ati e nts,  e a c h  p ot e nti al  p ati e nt  m ust  b e 
a d e q u at el y i nf or m e d  of t h e  ai ms,  m et h o ds, s o ur c es  of f u n di n g,  a n y  p ossi bl e  c o nfli cts  of 
i nt er est, i nstit uti o n al  affili ati o ns  of t h e r es e ar c h er, t h e  a nti ci p at e d  b e n efits  a n d  p ot e nti al ris ks 
of t h e st u d y  a n d t h e  dis c o mf ort it  m a y  e nt ail,  a n d  a n y  ot h er r el e v a nt  as p e cts  of t h e st u d y.  T h e 
p ot e nti al  p ati e nt  m ust  b e i nf or m e d  of t h e ri g ht t o r ef us e t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y  or t o 
wit h dr a w  c o ns e nt t o  p arti ci p at e  at  a n y ti m e  wit h o ut r e pris al.  S p e ci al  att e nti o n s h o ul d  b e 
gi v e n t o t h e s p e cifi c i nf or m ati o n  n e e ds  of i n di vi d u al  p ot e nti al  p ati e nts  as  w ell  as t o t h e 
m et h o ds  us e d t o  d eli v er t h e i nf or m ati o n.  Aft er  e ns uri n g t h at t h e  p ot e nti al  p ati e nt  h as 
u n d erst o o d t h e i nf or m ati o n, t h e  p h ysi ci a n  or  a n ot h er  a p pr o pri at el y  q u alifi e d i n di vi d u al  m ust 
t h e n s e e k t h e  p ot e nti al  p ati e nt's fr e el y- gi v e n i nf or m e d  c o ns e nt,  pr ef er a bl y i n  writi n g. If t h e 
c o ns e nt  c a n n ot  b e  e x pr ess e d i n  writi n g, t h e  n o n- writt e n  c o ns e nt  m ust  b e f or m all y 
d o c u m e nt e d  a n d  wit n ess e d.  
2 5.  F or  m e di c al r es e ar c h  usi n g i d e ntifi a bl e  h u m a n  m at eri al  or  d at a,  p h ysi ci a ns  m ust  n or m all y 
s e e k  c o ns e nt f or t h e  c oll e cti o n,  a n al ysis, st or a g e  a n d/ or r e us e.  T h er e  m a y  b e sit u ati o ns  w h er e 
c o ns e nt  w o ul d  b e i m p ossi bl e  or i m pr a cti c al t o  o bt ai n f or s u c h r es e ar c h  or  w o ul d  p os e  a t hr e at 
t o t h e  v ali dit y  of t h e r es e ar c h. I n s u c h sit u ati o ns t h e r es e ar c h  m a y  b e  d o n e  o nl y  aft er 
c o nsi d er a ti o n  a n d  a p pr o v al  of  a r es e ar c h  et hi cs  c o m mitt e e.  
2 6.  W h e n s e e ki n g i nf or m e d  c o ns e nt f or  p arti ci p ati o n i n  a r es e ar c h st u d y t h e  p h ysi ci a n s h o ul d  b e 
p arti c ul arl y  c a uti o us if t h e  p ot e nti al  p ati e nt is i n  a  d e p e n d e nt r el ati o ns hi p  wit h t h e  p h ysi ci a n 
or  m a y  c o ns e nt  u n d er  d ur ess. I n s u c h sit u ati o ns t h e i nf or m e d  c o ns e nt s h o ul d  b e s o u g ht  b y  a n 
a p pr o pri at el y  q u alifi e d i n di vi d u al  w h o is  c o m pl et el y i n d e p e n d e nt  of t his r el ati o ns hi p.  
2 7.  F or  a  p ot e nti al r es e ar c h  p ati e nt  w h o is i n c o m p et e nt, t h e  p h ysi ci a n  m ust s e e k i nf or m e d 
c o ns e n t fr o m t h e l e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e.  T h es e i n di vi d u als  m ust  n ot  b e i n cl u d e d i n 
a r es e ar c h st u d y t h at  h as  n o li k eli h o o d  of  b e n efit f or t h e m  u nl ess it is i nt e n d e d t o  pr o m ot e t h e 
h e alt h  of t h e  p o p ul ati o n r e pr es e nt e d  b y t h e  p ot e nti al  p ati e nt, t h e r es e ar c h  c a n n ot i nst e a d  b e 
p erf or m e d  wit h  c o m p et e nt  p ers o ns,  a n d t h e r es e ar c h  e nt ails  o nl y  mi ni m al ris k  a n d  mi ni m al 
b ur d e n.  
2 8.  W h e n  a  p ot e nti al r es e ar c h  p ati e nt  w h o is  d e e m e d i n c o m p et e nt is  a bl e t o  gi v e  ass e nt t o 
d e cisi o ns  a b o ut  p arti ci p ati o n i n r es e ar c h, t h e  p h ysi ci a n  m ust s e e k t h at  ass e nt i n  a d diti o n t o 
t h e  c o ns e nt  of t h e l e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e.  T h e  p ot e nti al  p ati e nt's  diss e nt s h o ul d  b e 
r es p e ct e d.  
2 9.  R es e ar c h i n v ol vi n g  p ati e nts  w h o  ar e  p h ysi c all y  or  m e nt all y i n c a p a bl e  of  gi vi n g  c o ns e nt, f or 
e x a m pl e,  u n c o ns ci o us  p ati e nts,  m a y  b e  d o n e  o nl y if t h e  p h ysi c al  or  m e nt al  c o n diti o n t h at 
pr e v e nts  gi vi n g i nf or m e d  c o ns e nt is  a  n e c ess ar y  c h ar a ct eristi c  of t h e r es e ar c h  p o p ul ati o n. I n 
s u c h  cir c u mst a n c es t h e  p h ysi ci a n s h o ul d s e e k i nf or m e d  c o ns e nt fr o m t h e l e g all y  a ut h ori z e d 
r e pr es e nt ati v e. If  n o s u c h r e pr es e nt ati v e is  a v ail a bl e  a n d if t h e r es e ar c h  c a n n ot  b e  d el a y e d, 
t h e st u d y  m a y  pr o c e e d  wit h o ut i nf or m e d  c o ns e nt  pr o vi d e d t h at t h e s p e cifi c r e as o ns f or 

Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  R M - 4 9 3- 0 2 3  A u g ust  1 4,  2 0 1 8 
p a g e  9 5 
C O N FI D E N TI A L  
 
R h yt h m  P h ar m a c e uti c als, I n c. 
i n v ol vi n g  p ati e nts  wit h  a  c o n diti o n t h at r e n d ers t h e m  u n a bl e t o  gi v e i nf or m e d  c o ns e nt  h a v e 
b e e n st at e d i n t h e r es e ar c h  pr ot o c ol  a n d t h e st u d y  h as  b e e n  a p pr o v e d  b y  a r es e ar c h  et hi cs 
c o m mitt e e.  C o ns e nt t o r e m ai n i n t h e r es e ar c h s h o ul d  b e  o bt ai n e d  as s o o n  as  p ossi bl e fr o m t h e 
p ati e nt  or  a l e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e.   
3 0.  A ut h ors,  e dit ors  a n d  p u blis h ers  all  h a v e  et hi c al  o bli g ati o ns  wit h r e g ar d t o t h e  p u bli c ati o n  of 
t h e r es ults  of r es e ar c h.  A ut h ors  h a v e  a  d ut y t o  m a k e  p u bli cl y  a v ail a bl e t h e r es ults  of t h eir 
r es e ar c h  o n  h u m a n  p ati e nts  a n d  ar e  a c c o u nt a bl e f or t h e  c o m pl et e n ess  a n d a c c ur a c y  of t h eir 
r e p orts.  T h e y s h o ul d  a d h er e t o  a c c e pt e d  g ui d eli n es f or  et hi c al r e p orti n g.  N e g ati v e  a n d 
i n c o n cl usi v e  as  w ell  as  p ositi v e r es ults s h o ul d  b e  p u blis h e d  or  ot h er wis e  m a d e  p u bli cl y 
a v ail a bl e.  S o ur c es  of f u n di n g, i nstit uti o n al  affili ati o ns  a n d  c o nfli cts  of i nt er est s h o ul d  b e 
d e cl ar e d i n t h e  p u bli c ati o n.  R e p orts  of r es e ar c h  n ot i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  pri n ci pl es  of t his 
D e cl ar ati o n s h o ul d  n ot  b e  a c c e pt e d f or  p u bli c ati o n.  
C  
A D DI TI O N A L  P RI N CI P L E S  F O R  M E DI C A L  R E S E A R C H  C O M BI N E D  WI T H 
M E DI C A L  C A R E   
3 1.  T h e  p h ysi ci a n  m a y  c o m bi n e  m e di c al r es e ar c h  wit h  m e di c al  c ar e  o nl y t o t h e  e xt e nt t h at t h e 
r es e ar c h is j ustifi e d  b y its  p ot e nti al  pr e v e nti v e,  di a g n osti c  or t h er a p e uti c  v al u e  a n d if t h e 
p h ysi ci a n  h as  g o o d r e as o n t o  b eli e v e t h at  p arti ci p ati o n i n t h e r es e ar c h s t u d y  will  n ot 
a d v ers el y  aff e ct t h e  h e alt h  of t h e  p ati e nts  w h o s er v e  as r es e ar c h  p ati e nts.   
3 2.  T h e  b e n efits, ris ks,  b ur d e ns  a n d  eff e cti v e n ess  of  a  n e w i nt er v e nti o n  m ust  b e t est e d  a g ai nst 
t h os e  of t h e  b est  c urr e nt  pr o v e n i nt er v e nti o n,  e x c e pt i n t h e f oll o wi n g  cir c u mst a n c es:  
•   T h e  us e  of  pl a c e b o,  or  n o tr e at m e nt, is  a c c e pt a bl e i n st u di es  w h er e  n o  c urr e nt  pr o v e n 
i nt er v e nti o n  e xists;  or  
•   W h er e f or  c o m p elli n g  a n d s ci e ntifi c all y s o u n d  m et h o d ol o gi c al r e as o ns t h e  us e  of  pl a c e b o 
is  n e c ess ar y t o  d et er mi n e t h e  effi c a c y  or saf et y  of  a n i nt er v e nti o n  a n d t h e  p ati e nts  w h o 
r e c ei v e  pl a c e b o  or  n o tr e at m e nt  will  n ot  b e  p ati e nt t o  a n y ris k  of s eri o us  or irr e v ersi bl e 
h ar m.  E xtr e m e  c ar e  m ust  b e t a k e n t o  a v oi d  a b us e  of t his  o pti o n.  
3 3.  At t h e  c o n cl usi o n  of t h e st u d y,  p ati e nts  e nt er e d i nt o t h e st u d y  ar e  e ntitl e d t o  b e i nf or m e d 
a b o ut t h e  o ut c o m e  of t h e st u d y  a n d t o s h ar e  a n y  b e n efits t h at r es ult fr o m it, f or  e x a m pl e, 
a c c ess t o i nt er v e nti o ns i d e ntifi e d  as  b e n efi ci al i n t h e st u d y  or t o  ot h er  a p pr o pri at e  c ar e  or 
b e n efits.  
3 4.  T h e  p h ysi ci a n  m ust f ul l y i nf or m t h e  p ati e nt  w hi c h  as p e cts  of t h e  c ar e  ar e r el at e d t o t h e 
r es e ar c h.  T h e r ef us al  of  a  p ati e nt t o  p arti ci p at e i n  a st u d y  or t h e  p ati e nt's  d e cisi o n t o  wit h dr a w 
fr o m t h e st u d y  m ust  n e v er i nt erf er e  wit h t h e  p ati e nt- p h ysi ci a n r el ati o ns hi p.  
I n t h e tr e atm e nt  of  a  p ati e nt,  w h er e  pr o v e n i nt er v e nti o ns  d o  n ot  e xist  or  h a v e  b e e n i n eff e cti v e, 
t h e  p h ysi ci a n,  aft er s e e ki n g  e x p ert  a d vi c e,  wit h i nf or m e d  c o ns e nt fr o m t h e  p ati e nt  or  a l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e,  m a y  us e  a n  u n pr o v e n i nt er v e nti o n if i n t h e  p h ysi ci a n's j u d g m e nt it 
off ers  h o p e  of s a vi n g lif e, r e- est a blis hi n g  h e alt h  or  all e vi ati n g s uff eri n g.  W h er e  p ossi bl e, t his 
i nt er v e nti o n s h o ul d  b e  m a d e t h e  o bj e ct  of r es e ar c h,  d esi g n e d t o  e v al u at e its s af et y  a n d  effi c a c y. 
I n  all  c as es,  n e w i nf or m ati o n s h o ul d  b e r e c or d e d  a n d,  w h er e  a p pr o pri at e,  m a d e  p u bli cl y 
a v ail a bl e.