A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multi-Centre Phase 3 Study to Determine the Treatment Effect of Denosumab in Subjects With Non-Metastatic Breast Cancer Receiving Aromatase Inhibitor Therapy.
Phase: PHASE3
Conditions: Breast Cancer
Sponsor: Amgen

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A R a n d o mi z e d, D o u bl e- Bli n d, Pl a c e b o- C o ntr oll e d, M ulti- C e nt er P h a s e 3 St u d y t o 
D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct of D e n o s u m a b i n S u bj e ct s Wit h N o n- M et a st ati c 
Br e a st C a n c er R e c ei vi n g Ar o m at a s e I n hi bit or T h er a p y 
D e n o s u m a b 
A m g e n Pr ot o c ol N u m b er 2 0 0 5 0 2 0 9 
A B C S G Pr ot o c ol N u m b er A B C S G 1 8 
E u dr a C T #: 2 0 0 5- 0 0 5 2 7 5 -1 5  
N C T 0 0 5 5 6 3 7 4 
 
Cli ni c al St u d y S p o n s or:  
A m g e n Li mit e d  
2 4 0 C a m bri d g e S ci e n c e P ar k  
Milt o n R o a d  
C a m bri d g e C B 4 0 W D  
P h o n e:  4 4 ( 0) 1 2 2 3 4 2 0 3 0 5  
F a x: 4 4 ( 0) 1 2 2 3 4 2 3 0 4 9  
 
K e y S p o n s or C o nt a ct:  
Gl o b al Cli ni c al Tri al M a n a g er  
A m g e n Li mit e d  
U nit e d Ki n g d o m  
P h o n e:
E m ail: 
 
K e y A B C S G C o nt a ct : 
A u stri a n Br e a st a n d C ol or e ct al C a n c er St u d y Gr o u p  
N u s s d orf er Pl at z 8/ 1 2 + 1 3    
A -1 1 9 0 Wi e n  
A u stri a  
P h o n e:
F a x:
 
D at e:  
1 3 M ar c h 2 0 0 6  FI N A L  
2 7 A pril 2 0 0 6 S u p er s e di n g V er si o n  
1 2 J u n e 2 0 0 6 A m e n d m e nt 1  
0 6 A pril  2 0 1 0 A m e n d m e nt 2  
1 5  A u g u st  2 0 1 2  A m e n d m e nt 3  
0 2 N o v e m b er  2 0 1 2 S u p er s e di n g A m e n d m e nt 3  
2 7  N o v e m b er 2 0 1 2 S u p er s e di n g 2 A m e n d m e nt 3  
2 5 J a n u ar y 2 0 1 3 S u p er s e di n g 3 A m e n d m e nt 3  
2 5  J a n u ar y 2 0 1 6 A m e n d m e nt 4  
2 2  F e br u ar y 2 0 1 6 S u p er s e di n g A m e n d m e nt 4  
0 1 A pril 2 0 1 9  A m e n d m e nt 5  
1 5  J ul y 2 0 1 9 A m e n d m e nt 6  ( a d d e d z ol e dr o ni c a ci d  
s u b st u d y)  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
C o nfi d e nti alit y N oti c e 
T hi s d o c u m e nt c o nt ai n s c o nfi d e nti al i nf or m ati o n of A m g e n I n c .  Thi s d o c u m e nt m u st n ot b e 
di s cl o s e d t o a n y o n e ot h er t h a n t h e st u d y st aff a n d m e m b er s of t h e i n d e p e n d e nt et hi c s c o m mitt e e.   
T h e i nf or m ati o n i n t hi s d o c u m e nt c a n n ot b e u s e d f or a n y p ur p o s e ot h er t h a n t h e e v al u ati o n or 
c o n d u ct of t h e cli ni c al i n v e sti g ati o n wit h o ut t h e pri or writt e n c o n s e nt of A m g e n I n c.  
If y o u h a v e q u e sti o n s r e g ar di n g h o w t hi s d o c u m e nt m a y b e u s e d or s h ar e d, c o nt a ct y o ur l o c al 
A m g e n r e pr e s e nt ati v e or t h e k e y s p o n s or c o nt a ct li st e d a b o v e.   F or all ot h er st u d y-r el at e d 
q u e sti o n s, c o nti n u e t o c o nt a ct t h e K e y S p o n s or C o nt a ct.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
I n v e sti g at or’ s A gr e e m e nt 
I h a v e r e a d t h e att a c h e d pr ot o c ol e ntitl e d “ A R a n d o mi z e d, D o u bl e- Blin d, 
Pl a c e b o- C o ntr oll e d, M ulti- C e nt er P h a s e 3 St u d y t o D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct of 
D e n o s u m a b i n S u bj e ct s wit h N o n- M et a st ati c Br e a st C a n c er r e c ei vi n g Ar o m at a s e 
I n hi bit or T h er a p y” d at e d 1 5  J ul y 2 0 1 9, a n d a gr e e t o a bi d e b y all pr o vi si o n s s et f ort h 
t h er ein.  
I a gr e e t o c o m pl y wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n Tri p artit e 
G ui d eli n e o n G o o d Cli ni c al Pr a cti c e a n d a p pli c a bl e E ur o p e a n U ni o n a n d F D A 
r e g ul ati o n s/ g ui d eli n e s s et f ort h i n 2 1 C F R P art s 1 1, 5 0, 5 4, 5 6 a n d 3 1 2. 
I a gr e e t o e n s ur e t h at Fi na n ci al Di s cl o s ur e St at e m e nt s will b e c o m pl et e d b y: 
 
m e (i n cl u di n g, if a p pli c a bl e, m y s p o u s e [ or l e g al p art n er] a n d d e p e n d e nt c hil dr e n) 
 
m y s u bi n v e sti g at or s (i n cl u di n g, if a p pli c a bl e, t h eir s p o u s e s [ or l e g al p art n er s] a n d 
d e p e n d e nt c hil dr e n)  
b ef or e st u d y i niti ati o n, d uri n g t h e st u d y if t h er e ar e c h a n g e s t h at aff e ct m y fi n a n ci al 
di s cl o s ur e st at u s, a n d aft er t h e st u d y i s c o m pl et e d. 
I a gr e e t o e n s ur e t h at t h e c o nfi d e nti al i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt will n ot b e 
u s e d f or a n y p ur p o s e ot h er t h a n t h e e v al u ati o n or c o n d u ct of t h e cli ni c al i n v e sti g ati o n 
wit h o ut t h e pri or writt e n c o n s e nt of A m g e n I n c.  
 
 
 
Si g n at ur e  
 
 
N a m e of Pri n ci p al I n v e sti g at or  
 
D at e ( D D M o nt h Y Y Y Y)  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 4 of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
Pr ot o c ol S y n o p si s 
Titl e:   A R a n d o mi z e d, D o u bl e- Bli n d, Pl a c e b o- C o ntr oll e d, M ulti- C e nt er P h a s e 3 St u d y t o 
D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct of D e n o s u m a b i n S u bj e ct s wit h N o n- M et a st ati c Br e a st C a n c er 
R e c ei vi n g Ar o m at a s e I n hi bit or T h er a p y 
St u d y P h a s e:   P h a s e 3 
I n di c ati o n:  Tr e at m e nt of t h er a p y-i n d u c e d b o n e l o s s t o r e d u c e o c c urr e n c e of fr a ct ur e s i n p ati e nt s 
u n d er g oi n g e str o g e n d e pri v ati o n t h er a p y. 
Pri m ar y O bj e cti v e:    
T o d et er mi n e w h et h er d e n o s u m a b c o m p ar e d t o pl a c e b o will r e d u c e t h e r at e of fir st ( o n- st u d y) 
cli ni c al fr a ct ur e (i e, cli ni c all y e vi d e nt fr a ct ur e wit h a s s o ci at e d s y m pt o m s) i n w o m e n wit h 
n o n - m et a st ati c br e a st c a n c er r e c ei vi n g n o n- st er oi d al ar o m at a s e i n hi bit or t h er a p y ( AI T). 
S e c o n d ar y O bj e cti v e( s):    
T o a s s e s s t h e eff e ct of d e n o s u m a b c o m p ar e d t o pl a c e b o o n t h e f oll o wi n g: 
Fr a ct ur e-r el at e d s e c o n d ar y e n d p oi nt s: 
  
B o n e mi n er al d e n sit y ( B M D) at l u m b ar s pi n e, t ot al hi p a n d f e m or al n e c k i n a s u b gr o u p of 
s u bj e ct s at pr e- s el e ct e d sit e s  
  I n ci d e n c e of n e w v ert e br al fr a ct ur e s ( b ot h cli ni c al a n d m or p h o m etri c [i e, a fr a ct ur e i n t h e 
v ert e br al c ol u m n t h at i s n ot cli ni c all y e vi d e nt a n d t h at i s a s y m pt o m ati c]) 
  I n ci d e n c e of n e w or w or s e ni n g of pr e- e xi sti n g v ert e br al fr a ct ur e s ( b ot h cli ni c al a n d 
m or p h o m etri c) 
Di s e a s e o ut c o m e-r el at e d s e c o n d ar y e n d p oi nt s: 
  
Di s e a s e-fr e e s ur vi v al ( D F S)  
  
B o n e m et a st a si s-fr e e s ur vi v al ( B M F S) 
  
O v er all s ur vi v al ( O S) 
  
T o a s s e s s t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of d e n o s u m a b i n t hi s p o p ul ati o n 
E x pl or at or y O bj e cti v e( s):    
H y p ot h e s e s:    
Cli ni c al Effi c a c y H y p ot h e si s:  
D e n o s u m a b, w h e n a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y ( S C) at a d o s e of 6 0 m g e v er y 6 m o nt h s ( Q 6 M), 
will b e c o n si d er e d effi c a ci o u s i n br e a st c a n c er s u bj e ct s r e c ei vi n g AI T if t h e r at e of fir st cli ni c al 
fr a ct ur e s i n d e n o s u m a b-tr e at e d s u bj e ct s i s l o w er t h a n t h at i n pl a c e b o-tr e at e d s u bj e ct s.  It i s 
a nti ci p at e d t h at d e n o s u m a b will r e d u c e t h e r at e b y 3 0 % c o m p ar e d wit h pl a c e b o (i e,  t h e tr u e 
h a z ar d r ati o of d e n o s u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i s 0. 7 0 ). 
Cli ni c al S af et y H y p ot h e si s:  
D e n o s u m a b, w h e n a d mi ni st er e d S C at a d o s e of 6 0 m g Q 6 M, will b e w ell t ol er at e d i n br e a st 
c a n c er s u bj e ct s r e c ei vi n g AI T . 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
St u d y D e si g n:   
T hi s i s a m ulti- c e nt er p h a s e 3, r a n d o mi z e d, d o u bl e- bli n d, pl a c e b o- c o ntr oll e d st u d y t o d et er mi n e 
t h e tr e at m e nt eff e ct of d e n o s u m a b i n s u bj e ct s wit h br e a st c a n c er tr e at e d wit h a n a p pr o v e d 
n o n - st er oi d al ar o m at a s e i n hi bit or ( AI), ( eg,  a n a str a z ol e).  A p pr o xi m at el y 3 4 0 0  s u bj e ct s will b e 
r a n d o mi z e d i n a 1: 1 r ati o t o r e c ei v e eit h er d e n o s u m a b a d mi ni st er e d at a d o s e of 6 0 m g or 
pl a c e b o S C Q 6 M i n a bli n d e d m a n n er.  S u bj e ct s will b e r e cr uit e d o v er a p pr o xi m at el y 8 2  m o nt h s.  
T h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e will b e str atifi e d b y: t y p e of h o s pit al ( pr e- s el e ct e d c e nt er s or ot h er 
c e nt er s), pri or AI u s a g e ( Y/ N) a n d t ot al l u m b ar s pi n e B M D s c or e at b a s eli n e ( T- s c or e < – 1. 0 v s 
 - 1. 0).  
S u bj e ct s will r e m ai n o n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct (I P) u ntil t h e pri m ar y a n al y si s d at a c ut- off d at e 
( P A D C D) i s r e a c h e d, w hi c h i s d efi n e d a s t h e ti m e at w hi c h t h e r e q uir e d n u m b er of e v e nt s ( w h er e 
a n e v e nt i s d efi n e d a s fir st cli ni c al fr a ct ur e) i s r e a c h e d a n d all s u bj e ct s h a d t h e o p p ort u nit y t o 
r e c ei v e at l e a st 2 d o s e s of I P, w hi c h e v er o c c ur s l at er.  W h e n t h e P A D C D d at e i s r e a c h e d, all 
s u bj e ct s will di s c o nti n u e I P.  
F or all s u bj e ct s, w h o s e l a st r e g ul ar st u d y vi sit wit hi n 6 m o nt h s ( + 4 5 d a y s ti m e wi n d o w) pri or t o 
t h e P A D C D w a s a y e arl y vi sit ( e g, m o nt h 1 2, 2 4, et c) a n d r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s w er e 
p erf or m e d, t hi s vi sit will b e c o n si d er e d a n e n d of tr e at m e nt ( E O T) vi sit ( c orr e s p o n di n g c a s e r e p ort 
f or m [ C R F] will h a v e t o b e c o m pl et e d).  F or t h o s e s u bj e ct s, t h e n e xt vi sit will b e r e g ar d e d a s a 
l o n g-t er m f oll o w- u p ( L T F U) vi sit, at w hi c h a n a nti b o d y s a m pl e will b e t a k e n.  T h o s e s u bj e ct s, f or 
w h o m t h e r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s w er e n ot p erf or m e d, will n e e d t o att e n d t h e n e xt s c h e d ul e d 
6 m o nt h s vi sit, w h e n r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s ( v ert e br al x-r a y s, d u al X-r a y a b s or pti o m etr y 
[ D X A]) will t a k e pl a c e a n d a n a nti b o d y s a m pl e will b e t a k e n.  F or t h e s e s u bj e ct s t hi s vi sit will b e 
c o n si d er e d a s E O T vi sit.  
It i s hi g hl y r e c o m m e n d e d t h at all s u bj e ct s s h o ul d r e c ei v e at l e a st 5 0 0 m g el e m e nt al c al ci u m a n d 
at l e a st 4 0 0 I U vit a mi n D d ail y t hr o u g h o ut tr e at m e nt wit h I P.  If a s u bj e ct h a s gr e at er t h a n 
1 0 %  l o s s of B M D at t h e t ot al hi p or l u m b ar s pi n e o v er a n y 1- y e ar p eri o d, t h e n a n i nf or m e d 
di s c u s si o n b et w e e n t h e i n v e sti g at or a n d t h e s u bj e ct r e g ar di n g alt er n ati v e t h er a pi e s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt i s r e q uir e d.    
T h e n u m b er of pri m ar y e n d p oi nt e v e nt s o b s er v e d will dri v e t h e ti mi n g of t h e pri m ar y a n d fi n al 
a n al y s e s.  T h e a ct u al ti mi n g of t h e pri m ar y a n al y si s will d e p e n d o n t h e s u bj e ct e nr oll m e nt r at e 
a n d t h e r at e at w hi c h cli ni c al fr a ct ur e s ar e o b s er v e d.   
All s u bj e ct s, w h o s e l a st r e g ul ar st u d y vi sit wit hi n 6 m o nt h s ( + 4 5 d a y s ti m e wi n d o w) pri or t o t h e 
P A D C D w a s a 6 m o nt h s vi sit ( e g, m o nt h 6, 1 8, et c), will h a v e t o att e n d t h e n e xt r e g ul arl y 
s c h e d ul e d y e arl y st u d y vi sit ( e g,  m o nt h 1 2) wit hi n 6 m o nt h s aft er P A D C D at t h e l at e st a n d 
p erf or m all c orr e s p o n di n g  a s s e s s m e nt s, i n cl u di n g a nti b o d y s a m pli n g. 
D at a o n fr a ct ur e s o c c urri n g b et w e e n t h e l a st vi sit pri or t o P A D C D a n d P A D C D h a v e t o b e 
c oll e ct e d vi a t el e p h o n e or p h y si c al vi sit s wit hi n 6 m o nt h s aft er P A D C D at t h e l at e st. 
S u bj e ct s w h o wit h dr a w fr o m I P pri or t o t h e o b s er v e d P A D C D will c o nti n u e t o att e n d Q 6 M st u d y 
vi sit s f or a s s e s s m e nt of t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y e n d- p oi nt a n d s af et y. 
S u bj e ct s c o m pl eti n g or di s c o nti n ui n g AI T  will h a v e t h e o p p ort u nit y t o r e m ai n o n I P f or at l e a st 
2 d o s e s of I P aft er t h eir l a st s c h e d ul e d st u d y vi sit d uri n g w hi c h t h e y w er e still o n AI T .  F oll o wi n g 
t h e st u d y P A D C D, s u bj e ct s will b e f oll o w e d f or D F S, B M F S, a n d O S e v er y 1 2 m o nt h s ( Q1 2 M) b y 
cli ni c vi sit s or t el e p h o n e c o nt a ct s st arti n g fr o m t h eir l a st st u d y vi sit ( c o n si d er e d a s E O T vi sit) u ntil 
a m a xi m u m of eit h er 1 8 or 6 6 m o nt h s aft er t h e P A D C D, d e p e n di n g o n a n i nt eri m a n al y si s at 
P A D C D ( s e e S e cti o n s 7. 1 6  a n d 1 0. 5 ).  B a s e d o n t h e D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ( D M C) 
r e c o m m e n d ati o n t h at i nt eri m f utilit y a n al y si s of D F S di d n ot i n di c at e f utilit y, it w a s d e ci d e d t o 
f oll o w s u bj e ct s u ntil a m a xi m u m of a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er P A D C D.  F oll o wi n g r e g ul at or y 
a n d I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d / I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e (I R B/I E C) a p pr o v al of Pr ot o c ol 
A m e n d m e nt 4, f urt h er d at a will b e a s s e s s e d ( s e e S e cti o n 3. 1 ). 
D u e t o t h e st ati sti c all y si g nifi c a nt tr e at m e nt eff e ct i n t h e pri m ar y e n d p oi nt a n d fr a ct ur e-r el at e d 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s b et w e e n t h e d e n o s u m a b ar m a n d t h e pl a c e b o ar m, w hi c h w er e 
d e m o n str at e d at t h e pri m ar y a n al y si s ( G n a nt et al.; L a n c et 2 0 1 5  [ s e e S e cti o n 2. 3 ]), willi n g a n d 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
eli gi bl e s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o pl a c e b o d uri n g t h e d o u bl e- bli n d p h a s e m a y p arti ci p at e i n a n  
o p e n -l a b el p h a s e ( O L P) a n d r e c ei v e d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M f or u p t o 3 6 m o nt h s ( m a xi m u m of 
7 d o s e s), a s r e c o m m e n d e d b y t h e D M C.  
Aft er r e g ul at or y a n d I R B/I E C a p pr o v al of Pr ot o c ol A m e n d m e nt 4, t h e o p p ort u nit y t o st art 
o p e n -l a b el d e n o s u m a b will o p e n f or a 1 2 - m o nt h p eri o d.  S u bj e ct s w h o c o n s e nt a n d f ulfil t h e 
eli gi bilit y crit eri a will r e c ei v e d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M f or u p t o 3 6 m o nt h s ( a m a xi m u m of 
7 d o s e s), a s r e c o m m e n d e d b y t h e D M C.  S u bj e ct s w h o d o n ot f ulfil t h e eli gi bilit y crit eri a or d o n ot 
c o n s e nt will c o m pl et e L T F U a s s e s s m e nt s o nl y ( A p p e n di x A ). 
S u bj e ct s w h o d o n ot r e c ei v e o p e n -l a b el d e n o s u m a b will b e f oll o w e d o n c e a y e ar ( Q 1 2 M st u d y 
vi sit) b y cli ni c vi sit s or t el e p h o n e c o nt a ct s f or: 

D F S, B M F S, a n d O S

Cli ni c al fr a ct ur e r e c or di n g (i n cl u di n g s eri o u s a d v er s e e v e nt [ S A E ] r e p orti n g of s u s p e ct e d
at y pi c al f e m or al fr a ct ur e c a s e s)

C o n c o mit a nt b o n e aff e cti n g m e di c ati o n
o
B o n e t ar g et e d t h er a p y ( e g, bi s p h o s p h o n at e or d e n o s u m a b)
o
Gl u c o c orti c oi d s
o
A nti e pil e pti c dr u g s
o
A nti d e pr e s s a nt s
o
I n s uli n

A nti- c a n c er r el at e d t h er a p y ( e g, c h e m ot h er a p y or e n d o cri n e t h er a p y)

S u p pl e m e nt s ( vit a mi n D a n d c al ci u m)
S u bj e ct s w h o r e c ei v e o p e n-l a b el d e n o s u m a b will att e n d cli ni c vi sit s Q 6 M f or: 

A d mi ni str ati o n of d e n o s u m a b ( 6 0 m g S C)

C oll e cti o n of s eri o u s a n d n o n- s eri o u s a d v er s e e v e nt s [( S) A E s] of s p e ci al i nt er e st ( or al
e v e nt s) a n d S A E s

Cli ni c al fr a ct ur e r e c or di n g (i n cl u di n g S A E r e p orti n g of s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e
c a s e s) ( Q 1 2 M o nl y)

D F S, B M F S, a n d O S ( Q 1 2 M o nl y)

C o n c o mit a nt b o n e aff e cti n g m e di c ati o n ( Q 1 2 M o nl y)
o
B o n e t ar g et e d t h er a p y ( e g, bi s p h o s p h o n at e or d e n o s u m a b)
o
Gl u c o c orti c oi d s
o
A nti e pil e pti c dr u g s
o
A nti d e pr e s s a nt s
o
I n s uli n

A nti- c a n c er r el at e d t h er a p y ( e g, c h e m ot h er a p y or e n d o cri n e t h er a p y) ( Q 1 2 M o nl y)

S u p pl e m e nt s ( vit a mi n D a n d c al ci u m) ( Q 1 2 M o nl y)
I n a d diti o n, f or all s u bj e ct s, B M D d at a will b e c oll e ct e d at a n y ti m e a D X A s c a n i s p erf or m e d f or 
B M D a n al y si s a s st a n d ar d of c ar e ( S O C) fr o m P A D C D t o e n d of st u d y ( E O S); t he s e d at a will b e 
c oll e ct e d i n t h e C R F. 
I n t h e e v e nt a s eri o u s or n o n- s eri o u s a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( or al e v e nt) or ot h er S A E i s 
i d e ntifi e d o ut si d e t h e s u bj e ct s’ s c h e d ul e d vi sit s, t h e st a n d ar d g ui d a n c e i n S e cti o n 9  s h o ul d b e 
f oll o w e d. 
A ti m e- dri v e n a n al y si s f or effi c a c y of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt D F S will t a k e pl a c e a p pr o xi m at el y 
1 8 m o nt h s aft er P A D C D, pri or t o a n y u n bli n di n g of s u bj e ct s at t h e i n v e sti g at or/ s u bj e ct l e v el.  
At t h e e n d of t h e m ai n  st u d y (L T F U  a n d O L P), a fi n al a n al y si s will o c c ur l o o ki n g at t h e s e c o n d ar y 
di s e a s e o ut c o m e-r el at e d e n d p oi nt s ( O S a n d B M F S) a s w ell a s a n e x pl or at or y a n al y si s of  
 
A p pr o ve d

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
.  D at a c oll e ct e d d uri n g t h e Z A s u b st u d y will b e c e n s or e d at 
t h e E n d of O p e n-l a b el Tr e at m e nt Vi sit or t h e E O S Vi sit (L T F U  a n d O L P), w hi c h e v er o c c ur s 
l at er, f or t h e fi n al a n al y si s. 
A  st u d y s c h e m a  at t h e e n d of t h e pr ot o c ol s y n o p si s s e cti o n d e s cri b e s t h e o v er all m ai n 
st u d y d e si g n. 
Z ol e dr o ni c A ci d ( Z A) S u b st u d y: 
A s u b st u d y h a s b e e n a d d e d i n A p p e n di x G t o e v al u at e s u bj e ct s c o m pl eti n g o p e n-l a b el 
d e n o s u m a b tr e at m e nt, t o eit h er r e c ei v e a si n gl e d o s e of Z A, or t o b e m a n a g e d a c c or di n g 
t o c urr e nt st a n d ar d of c ar e ( S O C) f or t h e p ati e nt p o p ul ati o n. 
S u bj e ct s e nr oll e d i n t h e m ai n st u d y w h o r e c ei v e d d e n o s u m a b d uri n g t h e o p e n l a b el p h a s e 
a n d ar e d e e m e d eli gi bl e p er t h e i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a, m a y c h o o s e t o p arti ci p at e 
i n t hi s s u b st u d y.  S u bj e ct s t h at ar e n ot i n cl u d e d i n t h e s u b st u d y will e n d st u d y a s pl a n n e d.  
Pr ot o c ol- d efi n e d d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n will c o m pl et e at e n d of t h e o p e n-l a b el p eri o d 
n o m att er if s u bj e ct s p arti ci p at e i n t h e s u b st u d y or n ot. 
S u bj e ct s e nr oll e d i n t h e s u b st u d y will b e r a n d o mi z e d t o eit h er r e c ei v e a si n gl e d o s e of Z A 
( T h er a p y Ar m) or will b e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e c urr e nt S O C f or t hi s p ati e nt p o p ul ati o n 
( C o ntr ol Ar m).  D a y 1 f or b ot h ar m s i s 8 m o nt h s ( ± 4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L 
d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit.  F oll o w u p will c o nti n u e 
f or a t ot al of 1 8 m o nt h s aft er d a y 1. 
Pri m ar y E n d p oi nt s:  
  
T h e ti m e t o t h e fir st cli ni c al fr a ct ur e 
S e c o n d ar y E n d p oi nt s: 
Fr a ct ur e-r el at e d s e c o n d ar y e n d p oi nt s:    
  
T h e p er c e nt c h a n g e i n t ot al l u m b ar s pi n e, t ot al hi p a n d f e m or al n e c k B M D fr o m b a s eli n e t o 
3 6 m o nt h s ( at pr e- s el e ct e d sit e s) 
  
S u bj e ct i n ci d e n c e of n e w v ert e br al fr a ct ur e s ( m or p h o m etri c v ert e br al fr a ct ur e s i d e ntifi e d fr o m 
o n st u d y x-r a y s a n d cli ni c al v ert e br al fr a ct ur e s c o nfir m e d b y x-r a y s) at m o nt h 3 6  
  
S u bj e ct i n ci d e n c e of a n e w or w or s e ni n g of pr e- e xi sti n g v ert e br al fr a ct ur e s ( m or p h o m etri c 
v ert e br al fr a ct ur e s i d e ntifi e d fr o m o n st u d y x-r a y s a n d cli ni c al v ert e br al fr a ct ur e s c o nfir m e d b y 
x-r a y s) at m o nt h 3 6 
Di s e a s e o ut c o m e-r el at e d s e c o n d ar y e n d p oi nt s: 
  
Di s e a s e-fr e e s ur vi v al d et er mi n e d b y t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st o b s er v ati o n of 
di s e a s e r e c urr e n c e or d e at h fr o m a n y c a u s e 
  
B o n e m et a st a si s-fr e e s ur vi v al d et er mi n e d b y t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st 
o b s er v ati o n of b o n e m et a st a si s or d e at h fr o m a n y c a u s e 
  
O v er all s ur vi v al d et er mi n e d b y t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e  
S af et y E n d p oi nt s: 
  
S u bj e ct i n ci d e n c e of tr e at m e nt- e m er g e nt a d v er s e e v e nt s 
  
Cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s i n l a b or at or y v al u e s 
  
S u bj e ct i n ci d e n c e of a nti- d e n o s u m a b a nti b o d y ( bi n di n g a n d n e utr ali zi n g) f or m ati o n 
S a m pl e Si z e:    
A p pr o xi m at el y 3 4 0 0  s u bj e ct s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y ( 1 7 0 0 i n e a c h ar m)  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 8 of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S u m m ar y of S u bj e ct Eli gi bilit y Crit eri a ( d o u bl e- bli n d p h a s e):    
I n cl u si o n crit eri a: 
  
Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d a d e n o c ar ci n o m a of t h e br e a st  
  
F e m al e s u bj e ct s wit h n o n- m et a st ati c di s e a s e w h o ar e e str o g e n r e c e pt or a n d/ or pr o g e st er o n e 
r e c e pt or p o siti v e, a n d w h o h a v e c o m pl et e d t h eir tr e at m e nt p at h w a y ( s ur g er y, c h e m ot h er a p y) 
  
S u bj e ct s w h o ar e c urr e ntl y o n, or will i niti at e a n a p pr o v e d n o n- st er oi d al ar o m at a s e i n hi bit or 
t h er a p y ( eg,  a n a str a z ol e) i n t h e a dj u v a nt s etti n g  
  
P o st m e n o p a u s al w o m a n1 ,2 , d efi n e d a s a w o m a n f ulfilli n g a n y 1 of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
o  
H a vi n g u n d er g o n e a bil at er al o o p h or e ct o m y;  
o  
A g e  6 0 y e ar s; 
o  
A g e d < 6 0  y e ar s m e eti n g t h e f oll o wi n g r e q uir e m e nt s:  
-  
F olli cl e- sti m ul ati n g h or m o n e a n d e str a di ol i n t h e p o st m e n o p a u s al r a n g e 
-  
A n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n.  S u bj e ct s w h o h a v e 
u n d er g o n e a h y st er e ct o m y d o n ot r e q uir e a pr e g n a n c y t e st. 
  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) p erf or m a n c e s c or e of 0 or 1 
  
B ef or e a n y  st u d y- s p e cifi c pr o c e d ur e i s p erf or m e d, a si g n e d a n d d at e d writt e n i nf or m e d 
c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d 
E x cl u si o n crit eri a: 
  
Ar o m at a s e i n hi bit or t h er a p y f or m or e t h a n 2 4 m o nt h s 
  
Pri or or c o n c urr e nt tr e at m e nt wit h S el e cti v e E str o g e n R e c e pt or M o d ul at or s ( e g, t a m o xif e n) 
  
E vi d e n c e of m et a st ati c di s e a s e 
  
C urr e nt or pri or i ntr a v e n o u s bi s p h o s p h o n at e a d mi ni str ati o n 
  
Or al bi s p h o s p h o n at e tr e at m e nt: 
o  
Gr e at er t h a n or e q u al t o 3 y e ar s c o nti n u o u sl y 
o  
Gr e at er t h a n 3 m o nt h s b ut l e s s t h a n 3 y e ar s u nl e s s s u bj e ct h a s h a d a w a s h o ut p eri o d of 
at l e a st 1 y e ar 
o  
A n y u s e d uri n g t h e 3- m o nt h p eri o d pri or t o r a n d o mi z ati o n  
  
K n o w n li v er or r e n al d efi ci e n c y a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a n d i n di c at e d b y t h e 
f oll o wi n g crit eri a: 
o  
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e  2. 5 x u p p er li mit of n or m al ( U L N)  
o  
Al a ni n e tr a n s a mi n a s e  2. 5 x U L N 
o  
S er u m cr e ati ni n e  2 x U L N  
  
Pri or a d mi ni str ati o n of d e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
  
R e c urr e n c e of t h e pri m ar y m ali g n a n c y ( eg,  d uri n g t h e all o w e d i nt er v al of pr etr e at m e nt wit h a n 
ar o m at a s e i n hi bit or) 
  
Di a g n o si s of a n y s e c o n d n o n- br e a st m ali g n a n c y wit hi n t h e l a st 5 y e ar s, e x c e pt f or a d e q u at el y 
tr e at e d b a s al c ell or s q u a m o u s c ell s ki n c a n c er, or f or i n sit u c ar ci n o m a of t h e c er vi x ut eri 
  
K n o w n hi st or y of a n y of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s eit h er b y s u bj e ct s elf r e p ort or c h art r e vi e w 
o  
P a g et’ s di s e a s e ( b o n e), C u s hi n g’ s di s e a s e, h y p er pr ol a cti n e mi a, or ot h er a cti v e m et a b oli c 
b o n e di s e a s e 
                                                
1   F or s u bj e ct s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a l ut ei ni zi n g h or m o n e-r el e a si n g h or m o n e a nt a g o ni st, t h e 
l a st d o s e m u st h a v e b e e n 4 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n a n d f olli cl e- sti m ul ati n g h or m o n e a n d 
e str a di ol m u st b e i n t h e p o st m e n o p a u s al r a n g e. 
2   S u bj e ct s w h o h a v e r e c ei v e d a dj u v a nt or n e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y m u st h a v e m et 1 of t h e 
crit eri a f or p o st m e n o p a u s al st at u s pri or t o t h at c h e m ot h er a p y.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 9 of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
o  
H y p er c al c e mi a or h y p o c al c e mi a: a s d efi n e d b y c al ci u m o ut si d e t h e n or m al r a n g e ( A 
si n gl e v al u e o ut si d e t h e n or m al r a n g e d o e s n ot n e c e s s aril y c o n stit ut e h y p er c al c e mi a or 
h y p o c al c e mi a, b ut s h o ul d b e ‘ c orr e ct e d’ b ef or e i n cl u di n g t h e s u bj e ct.  S u bj e ct s wit h a 
k n o w n hi st or y of h y p er c al c e mi a or h y p o c al c e mi a c a n n ot b e i n cl u d e d.) 
o  
M aj or s ur g er y, or si g nifi c a nt tr a u m ati c i nj ur y o c c urri n g wit hi n 4 w e e k s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n 
o  
K n o w n H u m a n I m m u n o d efi ci e n c y Vir u s i nf e cti o n  
o  
A cti v e i nf e cti o n wit h h e p atiti s B or h e p atiti s C vir u s 
  
A n y m aj or m e di c al or p s y c hi atri c di s or d er t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, mi g ht 
pr e v e nt t h e s u bj e ct fr o m c o m pl eti n g t h e st u d y or i nt erf er e wit h t h e i nt er pr et ati o n of t h e st u d y 
r e s ult s 
  
T hirt y d a y s or l e s s si n c e r e c ei vi n g a n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct or d e vi c e i n a n ot h er cli ni c al 
st u d y 
  
K n o w n s e n siti vit y t o a n y of t h e pr o d u ct s t o b e a d mi ni st er e d d uri n g t h e st u d y 
( eg,  m a m m ali a n- d eri v e d pr o d u ct s, c al ci u m or vit a mi n D) 
  
S u bj e ct s w h o ar e pr e g n a nt, br e a stf e e di n g, or pl a n t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e c o ur s e of 
t h e st u d y.  All s u bj e ct s wit h r e pr o d u cti v e p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 
7 d a y s b ef or e r a n d o mi z ati o n. 
  
A n y ki n d of di s or d er t h at c o m pr o mi s e s t h e a bilit y t o gi v e writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d/ or 
c o m pl y wit h st u d y pr o c e d ur e s 
S u bj e ct s r a n d o mi z e d t o pl a c e b o d uri n g t h e d o u bl e- bli n d p h a s e m a y b e eli gi bl e t o r e c ei v e 
d e n o s u m a b i n t h e O L P .  Pl e a s e r ef er t o S e cti o n s 4. 3  a n d  4. 4  f or eli gi bilit y crit eri a f or r e c ei vi n g 
d e n o s u m a b i n t h e O L P . 
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n i n D o u bl e- bli n d P h a s e a n d i n t h e O L P:  
D e n o s u m a b 6 0 m g a d mi ni st er e d S C e v er y 6 m o nt h s 
C o ntr ol Gr o u p ( d o u bl e- bli n d p h a s e):  
M at c hi n g pl a c e b o a d mi ni st er e d S C e v er y 6 m o nt h s 
Pr o c e d ur e s: 
Bli n d e d Tr e at m e nt P h a s e 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d fr o m all s u bj e ct s pri or t o s cr e e ni n g f or eli gi bilit y.  
S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s will i n cl u d e a m e di c al a n d m e di c ati o n hi st or y, p h y si c al e x a mi n ati o n 
( E C O G p erf or m a n c e st at u s), w ei g ht, h ei g ht a n d vit al si g n s (t e m p er at ur e, p ul s e, bl o o d pr e s s ur e), 
l at er al s pi n e r a di o gr a p h s, b o n e s c a n, D X A a n d c oll e cti o n of bl o o d f or h e m at ol o g y, c h e mi str y, 
pr e g n a n c y t e st (if a p pli c a bl e) a n d d e n o s u m a b a nti b o d y a n al y si s.   
Eli gi bl e s u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d i nt o 1 of t h e 2 tr e at m e nt gr o u p s wit hi n 3 5 d a y s of s cr e e ni n g .  
Fir st a d mi ni str ati o n of I P ( d a y 1) m u st t a k e pl a c e wit hi n 8 d a y s of r a n d o mi z ati o n.  D uri n g t hi s vi sit 
t h e b a s eli n e r el at e d a s s e s s m e nt s will b e c o m pl et e d.  Aft er t h e i niti al d o s e of I P i s a d mi ni st er e d, 
s u bj e ct s will r et ur n f or st u d y vi sit s a n d r e c ei v e I P e v er y 6 m o nt h s.  T h e tr e at m e nt p h a s e will e n d 
w h e n t h e P A D C D i s r e a c h e d ( s e e Gl o s s ar y ).  At t h e e n d of t h e tr e at m e nt p h a s e all s u bj e ct s will 
di s c o nti n u e I P.  
F or all s u bj e ct s, w h o s e l a st r e g ul ar st u d y vi sit wit hi n 6 m o nt h s ( + 4 5 d a y s ti m e wi n d o w) pri or t o 
t h e P A D C D w a s a y e arl y vi sit ( e g, m o nt h 1 2, 2 4, et c) a n d r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s w er e 
p erf or m e d, t hi s vi sit will b e c o n si d er e d a n E O T vi sit ( c orr e s p o n di n g C R F will h a v e t o b e 
c o m pl et e d).  F or t h o s e s u bj e ct s, t h e n e xt vi sit will b e r e g ar d e d a s L T F U vi sit, at w hi c h a n a nti b o d y 
s a m pl e will b e t a k e n.  T h o s e s u bj e ct s, f or w h o m t h e r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s w er e n ot 
p erf or m e d, will n e e d t o att e n d t h e n e xt s c h e d ul e d 6 m o nt h s vi sit, w h e n r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s 
( v ert e br al x-r a y s, D X A) will t a k e pl a c e a n d a n a nti b o d y s a m pl e will b e t a k e n.  F or t h e s e s u bj e ct s 
t hi s vi sit will b e c o n si d er e d a s E O T vi sit. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 0  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
All s u bj e ct s, w h o s e l a st r e g ul ar st u d y vi sit wit hi n 6 m o nt h s ( + 4 5 d a y s ti m e wi n d o w) pri or t o t h e 
P A D C D w a s a 6 m o nt h s vi sit ( e g, m o nt h 6, 1 8, et c), will h a v e t o att e n d t h e n e xt r e g ul arl y 
s c h e d ul e d y e arl y st u d y vi sit ( e g,  Q 1 2 M V) wit hi n 6 m o nt h s aft er P A D C D at t h e l at e st a n d p erf or m 
all c orr e s p o n di n g  a s s e s s m e nt s, i n cl u di n g a nti b o d y s a m pli n g. 
D at a o n fr a ct ur e s o c c urri n g b et w e e n t h e l a st vi sit pri or t o P A D C D a n d P A D C D h a v e t o b e 
c oll e ct e d vi a t el e p h o n e or p h y si c al vi sit s wit hi n 6 m o nt h s aft er P A D C D at t h e l at e st.  
S u bj e ct s w h o wit h dr a w e arl y fr o m i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will c o nti n u e o n st u d y, wit h o ut 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a d mi ni str ati o n a c c or di n g t o t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s (A p p e n di x A ).  
S u bj e ct s c o m pl eti n g or di s c o nti n ui n g  AI T  will h a v e t h e o p p ort u nit y t o r e m ai n o n I P f or at l e a st 
2 d o s e s of I P aft er t h eir l a st s c h e d ul e d st u d y vi sit d uri n g w hi c h t h e y w er e still o n AI T .  
T h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s will b e p erf or m e d p er t h e s c h e d ul e o utli n e d i n A p p e n di x A :  p h y si c al 
e x a m, w ei g ht a n d vit al si g n s, l at er al s pi n e r a di o gr a p h s, D X A s c a n s, bl o o d dr a w f or h e m at ol o g y, 
a n d s er u m c h e mi str y.  Cli ni c al a n d m or p h o m etri c fr a ct ur e e v e nt s will b e r e c or d e d t hr o u g h o ut t h e 
st u d y a s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 7 .  A d v er s e e v e nt s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e r e c or d e d 
t hr o u g h 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.  D e n o s u m a b a nti b o d y l e v el will b e 
a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d t h e E n d of Tr e at m e nt vi sit.   
O p e n -l a b el P h a s e 
S u bj e ct s r a n d o mi z e d t o pl a c e b o d uri n g t h e d o u bl e- bli n d p h a s e m a y r e c ei v e d e n o s u m a b i n t h e 
O L P.  T h e o p p ort u nit y t o st art o p e n-l a b el d e n o s u m a b will b e o p e n f or 1 2 m o nt h s f oll o wi n g 
Pr ot o c ol A m e n d m e nt 4 r e g ul at or y a n d I R B/I E C a p pr o v al.   
S u bj e ct s c urr e ntl y t a ki n g a n a p pr o v e d n o n- st er oi d al AI ( e g, a n a str a z ol e ), or w h o h a v e c o m pl et e d 
or di s c o nti n u e d AI T  wit hi n 1 2 m o nt h s pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e O L P will b e eli gi bl e t o r e c ei v e u p 
t o 3 6 m o nt h s ( m a xi m u m of 7 d o s e s) of d e n o s u m a b.  F or d et ail s of eli gi bilit y s e e S e cti o n s 4. 3  
a n d  4. 4 . 
I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d b ef or e u n bli n di n g t o c o nfir m eli gi bilit y.  Pl e a s e r ef er t o 
A p p e n di x A  ( S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s) f or a d et ail e d li st of O L P pr o c e d ur e s.  
L o n g -t er m F oll o w-u p  
F oll o wi n g t h e st u d y P A D C D, all s u bj e ct s will b e f oll o w e d f or D F S, B M F S, a n d O S e v er y 
1 2  m o nt h s b y cli ni c vi sit s or t el e p h o n e c o nt a ct s st arti n g fr o m t h eir l a st st u d y vi sit ( c o n si d er e d a s 
E O T vi sit) u ntil a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er t h e P A D C D.  
F oll o wi n g r e g ul at or y a p pr o v al of Pr ot o c ol A m e n d m e nt 4 f urt h er d at a will b e a s s e s s e d.   
S u bj e ct s w h o d o n ot r e c ei v e o p e n-l a b el d e n o s u m a b will b e f oll o w e d o n c e a y e ar ( Q 1 2 M st u d y 
vi sit) b y cli ni c vi sit s or t el e p h o n e c o nt a ct s f or: 
  
D F S, B M F S, a n d O S  
  
Cli ni c al fr a ct ur e r e c or di n g (i n cl u di n g S A E r e p orti n g of s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e 
c a s e s) 
  
C o n c o mit a nt b o n e aff e cti n g m e di c ati o n: 
o  
B o n e t ar g et e d t h er a p y ( e g, bi s p h o s p h o n at e or d e n o s u m a b) 
o  
Gl u c o c orti c oi d s 
o  
A nti e pil e pti c dr u g s 
o  
A nti d e pr e s s a nt s 
o  
I n s uli n 
  
A nti- c a n c er r el at e d t h er a p y ( e g, c h e m ot h er a p y or e n d o cri n e t h er a p y) 
  
S u p pl e m e nt s ( vit a mi n D a n d c al ci u m) 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 1  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S u bj e ct s w h o r e c ei v e o p e n-l a b el d e n o s u m a b will att e n d cli ni c vi sit s Q 6 M f or: 
  
A d mi ni str ati o n of d e n o s u m a b ( 6 0 m g S C) 
  
C oll e cti o n of ( S) A E s of s p e ci al i nt er e st ( or al e v e nt s) a n d S A E s 
  
Cli ni c al fr a ct ur e r e c or di n g (i n cl u di n g S A E r e p orti n g of s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e 
c a s e s) ( Q 1 2 M o nl y) 
  
D F S, B M F S, a n d O S ( Q 1 2 M o nl y) 
  
C o n c o mit a nt b o n e aff e cti n g m e di c ati o n ( Q 1 2 M): 
o  
B o n e t ar g et e d t h er a p y ( e g, bi s p h o s p h o n at e or d e n o s u m a b)  
o  
Gl u c o c orti c oi d s 
o  
A nti e pil e pti c dr u g s 
o  
A nti d e pr e s s a nt s 
o  
I n s uli n 
  
A nti- c a n c er r el at e d t h er a p y ( e g c h e m ot h er a p y or e n d o cri n e t h er a p y) ( Q 1 2 M o nl y) 
  
S u p pl e m e nt s ( vit a mi n D a n d c al ci u m) ( Q 1 2 M o nl y) 
I n a d diti o n, f or all s u bj e ct s, B M D d at a will b e c oll e ct e d at a n y ti m e a D X A s c a n i s p erf or m e d f or 
B M D a n al y si s a s st a n d ar d of c ar e fr o m P A D C D t o e n d of st u d y; t he s e d at a will b e c oll e ct e d i n t h e 
C R F.  
I n t h e e v e nt a s eri o u s or n o n- s eri o u s a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( or al e v e nt) or ot h er S A E i s 
i d e ntifi e d o ut si d e t h e s u bj e ct s’ s c h e d ul e d vi sit s, t h e st a n d ar d g ui d a n c e i n S e cti o n 9  s h o ul d b e 
f oll o w e d. 
St ati sti c al C o n si d er ati o n s: 
T hi s st u d y i s d e si g n e d t o c o m p ar e t h e tr e at m e nt eff e ct of d e n o s u m a b wit h pl a c e b o i n t h e r at e of 
cli ni c al fr a ct ur e i n w o m e n wit h br e a st c a n c er r e c ei vi n g AI T . 
A p pr o xi m at el y 3 4 0 0  s u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d i n a 1: 1 r ati o t o r e c ei v e d e n o s u m a b or pl a c e b o.  
T h e r a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y t y p e of h o s pit al, pri or AI u s a g e a n d t ot al l u m b ar s pi n e B M D 
s c or e ( T- s c or e < - 1. 0 v s  - 1. 0).  T h e tr e at m e nt p h a s e will e n d w h e n a p pr o xi m at el y 2 4 7  s u bj e ct s 
h a v e e x p eri e n c e d t h eir fir st cli ni c al fr a ct ur e a n d all s u bj e ct s h a v e h a d t h e o p p ort u nit y t o r e c ei v e at 
l e a st 2 d o s e s of I P w h e n t h e pri m ar y a n al y si s will b e c o n d u ct e d. 
T h e pri m ar y a n al y si s of t h e ti m e t o fir st o n- st u d y cli ni c al fr a ct ur e will u s e a C o x m o d el ( C o x, 1 9 7 2 ) 
i n cl u di n g tr e at m e nt gr o u p s a s t h e i n d e p e n d e nt v ari a bl e a n d str atifi e d b y t h e r a n d o mi z ati o n 
str atifi c ati o n f a ct or s.  T h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s s u bj e ct i n ci d e n c e of n e w v ert e br al fr a ct ur e s a n d 
s u bj e ct i n ci d e n c e of n e w or w or s e ni n g pr e- e xi sti n g v ert e br al fr a ct ur e s will u s e l o gi sti c r e gr e s si o n 
m o d el s i n cl u di n g tr e at m e nt gr o u p s a s t h e i n d e p e n d e nt v ari a bl e a n d str atifi e d b y t h e 
r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s.  A n al y si s of t h e p er c e nt c h a n g e i n l u m b ar s pi n e, t ot al hi p a n d 
f e m or al n e c k fr o m b a s eli n e t o m o nt h 3 6 at pr e- s el e ct e d sit e s will b e a n al y z e d u si n g a mi x e d 
eff e ct m o d el i n cl u di n g tr e at m e nt gr o u p s a s t h e i n d e p e n d e nt v ari a bl e a n d str atifi e d b y t h e 
r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s.  A ti m e- dri v e n a n al y si s f or effi c a c y of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt 
D F S will t a k e pl a c e a p pr o xi m at el y 1 8 m o nt h s aft er P A D C D, b ef or e u n bli n di n g of s u bj e ct s at t h e 
i n v e sti g at or/ s u bj e ct l e v el h a s o c c urr e d. 
At t h e e n d of t h e m ai n  st u d y (L T F U  a n d O L P), a fi n al a n al y si s will o c c ur l o o ki n g at t h e s e c o n d ar y 
di s e a s e o ut c o m e-r el at e d e n d p oi nt s ( O S a n d B M F S) a s w ell a s a n e x pl or at or y a n al y si s 
 
 f or t h e m ai n st u d y.  
 
 
  O nl y d at a c oll e ct e d u p t o t h e E O S vi sit ( e n d of O L tr e at m e nt vi sit or 
t h eir l a st s c h e d ul e d L T F U vi sit) will b e i n cl u d e d i n t h e fi n al a n al y si s.  A n y d at a c oll e ct e d 
fr o m t h e Z A s u b st u d y will b e e x cl u d e d. 
T h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y n ull h y p ot h e si s ( p er c e nt c h a n g e i n B M D e n d p oi nt s, i n ci d e n c e of n e w 
v ert e br al fr a ct ur e s at m o nt h 3 6 a n d i n ci d e n c e of n e w or w or s e ni n g pr e- e xi sti n g v ert e br al fr a ct ur e s 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 2  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
at m o nt h 3 6) will b e t e st e d u si n g t h e hi er ar c hi c al a n al y si s str at e g y a n d t h e H o c h b er g pr o c e d ur e 
t o c o ntr ol t h e o v er all si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5.  
S af et y will b e c h ar a ct eri z e d b y e v al u at e d i n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, a n d t o xi cit y 
gr a d e s hift i n l a b v al u e s .  Th e n u m b er a n d p er c e nt a g e of s u bj e ct s w h o d e v el o p bi n di n g a n d 
n e utr ali zi n g a nti- d e n o s u m a b a nti b o di e s will b e t a b ul at e d b y st u d y vi sit. 
S p o n s or/ Li c e n s e e:   A m g e n I n c  
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 3  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
D o u bl e- bli n d P h a s e - St u d y D e si g n a n d Tr e at m e nt S c h e m a 
 
 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 4  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
O p e n-l a b el P h a s e - St u d y D e si g n a n d Tr e at m e nt S c h e m a 
 
 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 5  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
St u d y Gl o s s ar y 
A b br e vi ati o n/ A cr o n y m  
D efi niti o n  
A B C S G  
A u stri a n Br e a st a n d C ol or e ct al C a n c er St u d y Gr o u p  
A E  
A d v er s e E v e nt  
AI T  
ar o m at a s e i n hi bit or  t h er a p y 
A T A C  
Ari mi d e x, T a m o xif e n Al o n e or i n C o m bi n ati o n 
BI G  
Br e a st I nt er n ati o n al Gr o u p  
B M D  
b o n e mi n er al d e n sit y  
B M F S  
B o n e m et a st a s e s -fr e e s ur vi v al 
CI  
c o nfi d e n c e i nt er v al  
C R F  
C a s e R e p ort F or m  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
C T X  
C -t er mi n al t el o p e pti d e 
D M C  
D at a M o nit ori n g  C o m mitt e e  
D F S  
Di s e a s e -fr e e s ur vi v al 
D X A  
D u al X -R a y A b s or pti o m etr y  
E C O G  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p  
E O S  
e n d of st u d y  
E O T  
E n d of tr e at m e nt  
E R  
e str o g e n r e c e pt or  
F A S  
f ull a n al y si s s et 
F S H  
F olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
H E R -2  
H u m a n E pi d er m al gr o wt h f a ct or R e c e pt or 2  
I C F 
i nf or m e d c o n s e nt f or m 
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n  
I E C 
In d e p e n d e nt E t hi c s C o m mitt e e  
I P 
I n v e sti g ati o n al p r o d u ct 
I R B 
In stit uti o n al R e vi e w B o ar d  
I V 
i ntr a v e n o u s 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 6  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A b br e vi ati o n/ A cr o n y m  
D efi niti o n  
I V R S 
i nt er a cti v e v oi c e r e s p o n s e s y st e m 
L T F U  
L o n g -t er m f oll o w-u p  
M  
m o nt h ( s) 
M e d D R A  
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s  
O L  
o p e n -l a b el 
O L P  
o p e n -l a b el p h a s e  
O N J  
o st e o n e cr o si s of t h e ja w  
O S  
O v er all s ur vi v al  
P A D C D  
p ri m ar y a n al y si s d at a c ut -off d at e  
P F S  
pr efill e d s yri n g e  
P g R  
pr o g e st er o n e r e c e pt or  
PI N  
p er s o n al i d e ntifi c ati o n n u m b er  
Q 6 M  
e v er y 6 m o nt h s  
Q 1 2 M  
e v er y 1 2 m o nt h s  
R A N K /L  
r e c e pt or a cti v at or f or n u cl e ar f a ct or k a p p a B li g a n d  
S A E  
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
( S) A E 
s eri o u s a n d n o n -s eri o u s a d v er s e  e v e nt  
S E R M  
S el e cti v e E str o g e n R e c e pt or M o d ul at or  
S C  
S u b c ut a n e o u s  
S m P C  
s u m m ar y of pr o d u ct c h ar a ct eri sti c s  
U L N  
u p p er li mit of n or m al p er l a b or at or y r ef er e n c e r a n g e  
Z A  
z ol e dr o ni c a ci d  
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 7  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
St u d y T er m  
D efi niti o n  
Cli ni c al fr a ct ur e  
cli ni c all y e vi d e nt fr a ct ur e wit h a s s o ci at e d s y m pt o m s 
D at e of r a n d o mi z ati o n  
d at e s u bj e ct i s r a n d o mi z e d; e nr oll m e nt d at e  
D a y 1  i n d o u bl e-bli n d p h a s e 
a n d O L P  
fir st d a y i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s a d mi ni st er e d 
D a y 1 i n Z A s u b st u d y  
D efi n e d a s 8  m o nt h s (  4  w e e k s) aft er t h e l a st  O L P 
d e n o s u m a b d o s e  
F or tr e at m e nt ar m:   fir st d a y Z A i s a d mi ni st er e d  
F or c o ntr ol ar m ( S O C tr e at m e nt):  S O C d a y  1 vi sit  
E n d of O p e n -L a b el Tr e at m e nt  
la st a d mi ni str ati o n of o p e n -l a b el p h a s e d e n o s u m a b  f or e a c h 
s u bj e ct  
E n d of O p e n -L a b el Tr e at m e nt 
Vi sit  
t h e l a st a s s e s s m e nt of t h e pr ot o c ol s p e cifi e d o p e n-l a b el 
tr e at m e nt f or a s u bj e ct.  If n ot eli gi bl e f or Z A s u b st u d y  or 
willi n g t o t a k e p art i n t hi s s u b st u d y, s u bj e ct s wi ll 
c o m pl et e a n e n d of O L  tr e at m e nt vi sit 3 0 t o 4 5 d a y s aft er 
t h e l a st d o s e of O L d e n o s u m a b e it h er b y cli ni c vi sit or 
t el e p h o n e c o nt a ct. 
E n d  of  st u d y ( E O S)  
t h e d at e w h e n t h e l a st s u bj e ct c o m pl et e s t h e l a st s c h e d ul e d 
vi sit  
E n d of St u d y vi sit  
a s u bj e ct’ s l a st f or m al vi sit or l a st f or m al c o nt a ct or a n 
u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m 
st u d y  
E n d of St u d y ( E O S) of Z A 
s u b st u d y  
T h e d at e w h e n t h e l a st s u bj e ct p arti ci p ati n g i n t h e Z A 
s u b st u d y  c o m pl et e s t h e l a st f or m al vi sit or a n 
u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m 
t h e Z A s u b st u d y  
E n d of Tr e at m e nt i n 
d o u bl e -bli n d p h a s e  
l a st a d mi ni str ati o n of d o u bl e -bli n d i n v e sti g ati o n al pr o d u ct f or 
e a c h s u bj e ct  
E n d of Tr e at m e nt vi sit  i n d o u bl e 
bli n d p h a s e  
t h e vi sit at w hi c h t h e s u bj e ct  r e c ei v e s t h e l a st d o s e of I P; f or 
all s u bj e ct s, w h o s e l a st r e g ul ar st u d y vi sit wit hi n 6  m o nt h s  
( + 4 5 d a y s ti m e wi n d o w) pri or t o t h e P A D C D w a s a y e arl y 
vi sit ( e g, m o nt h s 1 2, 2 4, et c)  a n d r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s 
w er e p erf or m e d , t hi s vi sit will b e c o n si d er e d a n E O T  vi sit .  
T h o s e s u bj e ct s, f or w h o m t h e r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s w er e 
n ot  p erf or m e d, will n e e d t o att e n d  t h e n e xt s c h e d ul e d 
6  m o nt h s vi sit, w h e n r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s ( v ert e br al 
x -r a y s, D X A) will t a k e pl a c e a n d a n a nti b o d y s a m pl e will b e 
t a k e n.  F or t h e s e s u bj e ct s t hi s vi sit will b e c o n si d er e d a s  E O T  
vi sit.  F or t h o s e w h o s e l a st r e g ul ar stu d y vi sit wit hi n 6 m o nt h s 
( + 4 5  d a y s ti m e wi n d o w) pri or t o t h e P A D C D w a s a 6  m o nt h s 
vi sit ( e g, m o nt h 6, 1 8, et c), t h e n e xt r e g ul arl y s c h e d ul e d 
y e arl y st u d y vi sit ( e g,  Q 1 2 M) wit hi n 6 m o nt h s aft er P A D C D  
will b e c o n si d er e d a n  E O T  vi sit  
E nr oll m e nt d at e  
d at e of r a n d o mi z ati o n  
Fi n al a n al y si s  
a n al y si s p erf or m e d aft e r l o n g-t er m f oll o w u p, a n d O L P ,  
I nt eri m A n al y si s 
A n i nt eri m a n al y si s f or f utilit y f or t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt D F S 
will b e p erf or m e d aft er P A D C D b y a n i n d e p e n d e nt st ati sti ci a n  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 8  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
St u d y T er m  
D efi niti o n  
L o n g -T er m  F oll o w -U p ( L T F U) 
vi sit  
all Q 1 2 M vi sit s t h at ar e att e n d e d aft er  E O T  vi sit  
M or p h o m etri c fr a ct ur e  
a fr a ct ur e i n t h e v ert e br al c ol u m n t h at i s n ot cli ni c all y e vi d e nt 
a n d t h at i s a s y m pt o m ati c  
Pri m ar y a n al y si s  
a n al y si s at Pri m ar y A n al y si s D at a C ut -off D at e ( P A D C D) 
S O C  
st a n d ar d of c ar e  
S cr e e ni n g p eri o d  
b e gi n s wit h si g n e d i nf or m e d c o n s e nt a n d e n d s o n d a y 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s a d mi ni st er e d 
Pri m ar y A n al y si s D at a C ut -off 
D at e ( P A D C D)  
t h e d at e w h e n a p pr o xi m at el y 2 4 7 s u bj e ct s h a v e e x p eri e n c e d 
t h eir fir st cli ni c al fr a ct ur e a n d all s u bj e ct s h a v e eit h er 
wit h dr a w n or h a d t h e o p p ort u nit y t o r e c ei v e at l e a st 2 d o s e s 
of  I P. 
Z A s u b st u d y Tr e at m e nt  
S u bj e ct s  r a n d o mi z e d t o tr e at m e nt ar m will r e c ei v e a 
si n gl e d o s e Z A.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 9  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
T A B L E O F C O N T E N T S 
Pr ot o c ol S y n o p si s ............................................................................................................. 4 
D o u bl e- bli n d P h a s e - St u d y D e si g n a n d Tr e at m e nt S c h e m a .......................................... 1 3  
O p e n-l a b el P h a s e - St u d y D e si g n a n d Tr e at m e nt S c h e m a ............................................ 1 4  
St u d y Gl o s s ar y ................................................................................................................ 1 5  
1.  
O B J E C TI V E S ......................................................................................................... 2 3  
1. 1  
Pri m ar y ....................................................................................................... 2 3  
1. 2  
S e c o n d ar y .................................................................................................. 2 3  
1. 3  
E x pl or at or y ................................................................................................. 2 3  
2.  
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E ........................................................................ 2 3  
2. 1  
Di s e a s e ....................................................................................................... 2 3  
2. 2  
D e n o s u m a b B a c k gr o u n d ............................................................................ 2 4  
2. 3  
R ati o n al e .................................................................................................... 2 5  
2. 4  
H y p ot h e s e s ................................................................................................. 2 7  
2. 4. 1  
Cli ni c al Effi c a c y H y p ot h e si s ........................................................ 2 7  
2. 5  
Cli ni c al S af et y H y p ot h e si s .......................................................................... 2 7  
3.  
E X P E RI M E N T A L P L A N ......................................................................................... 2 7  
3. 1  
St u d y D e si g n .............................................................................................. 2 7  
3. 2  
N u m b er of C e nt er s ..................................................................................... 3 1  
3. 3  
N u m b er of S u bj e ct s .................................................................................... 3 1  
3. 4  
E sti m at e d St u d y D ur ati o n ........................................................................... 3 2  
3. 4. 1  
St u d y D ur ati o n f or P arti ci p a nt s ................................................... 3 2  
3. 4. 2  
E n d of Tr e at m e nt ........................................................................ 3 2  
3. 4. 3  
L o n g -t er m F oll o w-u p  ................................................................... 3 2  
3. 4. 4  
E n d of O p e n-l a b el Tr e at m e nt ..................................................... 3 3  
3. 4. 5  
E n d of St u d y ( D o u bl e- bli n d P h a s e a n d E n d of Z A 
S u b st u d y) ................................................................................... 3 3  
4.  
S U B J E C T E LI GI BI LI T Y  .......................................................................................... 3 3  
4. 1  
I n cl u si o n Crit eri a f or D o u bl e- bli n d P h a s e ................................................... 3 3  
4. 2  
E x cl u si o n Crit eri a f or D o u bl e- bli n d P h a s e .................................................. 3 4  
4. 3  
I n cl u si o n Crit eri a t o R e c ei v e O p e n-l a b el P h a s e D e n o s u m a b ..................... 3 5  
4. 4  
E x cl u si o n Crit eri a t o R e c ei v e O p e n-l a b el P h a s e D e n o s u m a b ................... 3 5  
5.  
S U B J E C T E N R O L L M E N T ..................................................................................... 3 6  
5. 1  
S cr e e ni n g ................................................................................................... 3 6  
5. 2  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt ( Bli n d e d Tr e at m e nt P h a s e) ................................... 3 6  
5. 3  
R a n d o mi z ati o n ............................................................................................ 3 7  
5. 4  
O p e n-l a b el P h a s e ....................................................................................... 3 7  
5. 5  
U n bli n di n g Pr o c e d ur e s ............................................................................... 3 8  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 0  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
6.  
T R E A T M E N T P R O C E D U R E S ............................................................................... 3 8  
6. 1  
Bli n d e d Tr e at m e nt P h a s e ........................................................................... 3 8  
6. 1. 1  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d 
S c h e d ul e .................................................................................... 3 8  
6. 1. 2  
Mi s s e d D o s e ............................................................................... 3 8  
6. 1. 3  
D o s e E s c al ati o n a n d St o p pi n g R ul e s ......................................... 3 8  
6. 1. 4  
D o s a g e A dj u st m e nt s .................................................................. 3 9  
6. 1. 5  
S u p pl e m e nt s ............................................................................... 3 9  
6. 1. 6  
C o n c o mit a nt T h er a p y ................................................................. 3 9  
6. 1. 6. 1  
Bli n d e d Tr e at m e nt P h a s e C o n c o mit a nt 
T h er a p y  .................................................................... 3 9  
6. 1. 6. 2  
O p e n-l a b el C o n c o mit a nt T h er a p y/ 
L o n g -t er m F oll o w u p ................................................ 3 9  
6. 1. 7  
Pr o hi bit e d T h er a p y D uri n g Bli n d e d P h a s e ................................. 4 0  
6. 2  
O p e n-l a b el P h a s e ....................................................................................... 4 0  
6. 2. 1  
Mi s s e d D o s e D uri n g O L P ........................................................... 4 0  
6. 2. 2  
D o s e E s c al ati o n a n d St o p pi n g R ul e s ......................................... 4 1  
6. 2. 3  
D o s a g e A dj u st m e nt s .................................................................. 4 1  
6. 2. 4  
S u p pl e m e nt s ............................................................................... 4 1  
6. 2. 5  
Pr o hi bit e d T h er a p y D uri n g O p e n-l a b el P h a s e ............................ 4 1  
7.  
S T U D Y P R O C E D U R E S ......................................................................................... 4 1  
7. 1  
S cr e e ni n g Vi sit ............................................................................................ 4 1  
7. 2  
St u d y D a y 1 ................................................................................................ 4 1  
7. 3  
Tr e at m e nt P h a s e Vi sit s .............................................................................. 4 1  
7. 4  
M e di c al Hi st or y ........................................................................................... 4 2  
7. 5  
M e di c ati o n Hi st or y ...................................................................................... 4 2  
7. 6  
P h y si c al E x a mi n ati o n ................................................................................. 4 2  
7. 7  
Cli ni c al Fr a ct ur e A s s e s s m e nt ..................................................................... 4 2  
7. 7. 1  
A s s e s s m e nt of Cli ni c al Fr a ct ur e s D uri n g O p e n- l a b el 
P h a s e ......................................................................................... 4 3  
7. 8  
L at er al S pi n e X-r a y ..................................................................................... 4 3  
7. 9  
D u al E n er g y X-r a y A b s or pti o m etr y ( D X A) A s s e s s m e nt .............................. 4 4  
7. 9. 1  
S cr e e ni n g D X A ........................................................................... 4 4  
7. 9. 2  
O n - St u d y D X A ............................................................................ 4 4  
7. 1 0  
B o n e S c a n .................................................................................................. 4 5  
7. 1 1  
L a b or at or y A s s e s s m e nt s ............................................................................ 4 5  
7. 1 2  
Bl o o d a n d S er u m A s s e s s m e nt s ................................................................. 4 5  
7. 1 3  
A d v er s e E v e nt s .......................................................................................... 4 6  
7. 1 4  
E arl y Wit h dr a w al Fr o m Tr e at m e nt .............................................................. 4 7  
7. 1 5  
E n d of Tr e at m e nt ........................................................................................ 4 7  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 1  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
7. 1 6  
E n d of O p e n-l a b el Tr e at m e nt ..................................................................... 4 8  
7. 1 7  
L o n g -t er m F oll o w-u p  ................................................................................... 4 8  
7. 1 8  
E n d of St u d y ............................................................................................... 4 8  
8.  
R E M O V A L A N D R E P L A C E M E N T O F S U B J E C T S ............................................... 4 9  
8. 1  
R e m o v al of S u bj e ct s ................................................................................... 4 9  
8. 2  
R e pl a c e m e nt of S u bj e ct s ............................................................................ 5 0  
9.  
A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G ........................................................................... 5 0  
9. 1  
D efi niti o n s ................................................................................................... 5 0  
9. 1. 1  
A d v er s e E v e nt s .......................................................................... 5 0  
9. 1. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e n t s ............................................................. 5 0  
9. 2  
R e p orti n g Pr o c e d u r e s f or All A d v er s e E v e nt s D uri n g t h e 
D o u bl e- bli n d P h a s e .................................................................................... 5 1  
9. 3  
S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g Pr o c e d ur e s D uri n g t h e 
D o u bl e- bli n d P h a s e .................................................................................... 5 2  
9. 3. 1  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st a n d S eri o u s 
A d v er s e E v e nt R e p orti n g D uri n g t h e O p e n- l a b el 
P h a s e ......................................................................................... 5 3  
9. 3. 1. 1  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
R e p orti n g ................................................................. 5 3  
9. 3. 1. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g ............................ 5 3  
1 0.  S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ....................................................................... 5 4  
1 0. 1  
St u d y D e si g n .............................................................................................. 5 4  
1 0. 2  
St u d y E n d p oi nt s, S u b s et s, a n d C o v ari at e s ................................................ 5 5  
1 0. 2. 1  
Pri m ar y E n d p oi nt ........................................................................ 5 5  
1 0. 2. 2  
S e c o n d ar y E n d p oi nt s ................................................................. 5 5  
1 0. 2. 3  
S af et y E n d p oi nt s ........................................................................ 5 5  
1 0. 2. 4  
E x pl or at or y E n d p oi nt s ................................................................ 5 5  
1 0. 2. 5  
S u b s et s ....................................................................................... 5 6  
1 0. 2. 6  
C o v ari at e s .................................................................................. 5 6  
1 0. 3  
S a m pl e Si z e C o n si d er ati o n s ...................................................................... 5 6  
1 0. 4  
A c c e s s t o I n di vi d u al S u bj e ct Tr e at m e nt A s si g n m e nt s ................................ 5 7  
1 0. 5  
I nt eri m A n al y si s, E arl y St o p pi n g G ui d eli n e s, a n d Ti m e- p oi nt s of 
A n al y s e s ..................................................................................................... 5 8  
1 0. 6  
Pl a n n e d M et h o d s of A n al y si s ..................................................................... 5 9  
1 0. 6. 1  
G e n er al A p pr o a c h/ C o n si d er ati o n s ............................................. 5 9  
1 0. 6. 2  
A n al y si s of K e y St u d y E n d p oi nt s ................................................ 6 1  
1 0. 6. 2. 1  
Effi c a c y A n al y si s ...................................................... 6 1  
1 0. 6 . 2. 2 
S af et y A n al y s e s ....................................................... 6 2  
1 0. 6. 2. 3  
A nti- d e n o s u m a b A nti b o di e s ..................................... 6 3  
1 0. 6. 2. 4  
E x pl or at or y A n al y s e s ............................................... 6 3  
1 1.  I N V E S TI G A TI O N A L P R O D U C T ............................................................................ 6 4  
1 1. 1  
D e n o s u m a b ................................................................................................ 6 4  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 2  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
1 1. 2  
A c c e s s t o Tr e at m e nt A s si g n m e nt s ............................................................. 6 5  
1 1. 2. 1  
Bli n d e d p h a s e ............................................................................. 6 5  
1 1. 2. 2  
O p e n-l a b el P h a s e ....................................................................... 6 5  
1 1. 3  
C o m pli a n c e i n I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct A d mi ni str ati o n ................................ 6 5  
1 2.  R E G U L A T O R Y O B LI G A TI O N S ............................................................................. 6 6  
1 2. 1  
I nf or m e d C o n s e nt ....................................................................................... 6 6  
1 2 . 2 
I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e/I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d ........................ 6 6  
1 2. 3  
Pr e st u d y D o c u m e nt ati o n R e q uir e m e nt s ..................................................... 6 7  
1 2. 4  
S u bj e ct C o nfi d e nti alit y ................................................................................ 6 7  
1 2. 5  
I n v e sti g at or Si g n at or y O bli g ati o n s .............................................................. 6 8  
1 3.  A D MI NI S T R A TI V E A N D L E G A L O B LI G A TI O N S ................................................... 6 8  
1 3. 1  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s a n d St u d y T er mi n ati o n ........................................... 6 8  
1 3. 2  
St u d y D o c u m e nt ati o n a n d Ar c hi v e ............................................................. 6 8  
1 3. 3  
St u d y M o nit ori n g a n d D at a C oll e cti o n ........................................................ 6 9  
1 3. 4  
L a n g u a g e .................................................................................................... 7 1  
1 3. 5  
P u bli c ati o n P oli c y ....................................................................................... 7 1  
1 3. 6  
C o m p e n s ati o n ............................................................................................ 7 2  
1 4.  R E F E R E N C E S ....................................................................................................... 7 3  
1 5.  A P P E N DI C E S ........................................................................................................ 7 5  
Li st of T a bl e s  
T a bl e 1.  S er u m a n d Bl o o d S a m pl e A n al yt e Li sti n g ........................................................ 4 6  
T a bl e 3.  S a m pl e Si z e s ................................................................................................. 1 0 0  
T a bl e 4.  S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or Z A S u b st u d y ................................................... 1 0 2  
Li st of A p p e n di c e s  
A p p e n di x A.  S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or Bli n d e d a n d O p e n- l a b el 
Tr e at m e nt P h a s e s .................................................................................... 7 6  
A p p e n di x B.  A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt s ..................................................................... 7 9  
A p p e n di x C.  P h ar m a c y G ui d e ........................................................................................ 8 0  
A p p e n di x D.  Pr e g n a n c y N otifi c ati o n W or k s h e et ............................................................ 8 6  
A p p e n di x E.  Cl a s sifi c ati o n E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G ) 
P erf or m a n c e S c al e .................................................................................. 8 7  
A p p e n di x F.  S eri o u s A d v er s e E v e nt F or m ..................................................................... 8 8  
A p p e n di x G.  Z ol e dr o ni c A ci d S u b st u d y .......................................................................... 9 0  
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 3  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
1.  
O B J E C TI V E S 
1. 1   
Pri m ar y 
T o d e t er mi n e w h et h er d e n o s u m a b c o m p ar e d t o pl a c e b o will r e d u c e t h e r at e of fir st 
( o n- st u d y) cli ni c al fr a ct ur e (i e, cli ni c all y e vi d e nt fr a ct ur e wit h a s s o ci at e d s y m pt o m s) i n 
w o m e n wit h n o n- m et a st ati c br e a st c a n c er r e c ei vi n g n o n- st er oi d al ar o m at a s e i n hi bit or 
t h er a p y ( AI T).  
1. 2   
S e c o n d ar y 
T o a s s e s s t h e eff e ct of d e n o s u m a b c o m p ar e d t o pl a c e b o o n: 
Fr a ct ur e-r el at e d s e c o n d ar y e n d p oi nt s: 
 
B o n e mi n er al d e n sit y ( B M D) at l u m b ar s pi n e, t ot al hi p a n d f e m or al n e c k i n a 
s u b gr o u p of s u bj e ct s at pr e- s el e ct e d sit e s  
 
I n ci d e n c e of n e w v ert e br al fr a ct ur e s ( b ot h cli ni c al a n d m or p h o m etri c [i e, a fr a ct ur e i n 
t h e v ert e br al c ol u m n t h at i s n ot cli ni c all y e vi d e nt a n d t h at i s a s y m pt o m ati c]) 
 
I n ci d e n c e of n e w or w or s e ni n g of pr e- e xi sti n g v ert e br al fr a ct ur e s ( b ot h cli ni c al a n d 
m or p h o m etri c) 
Di s e a s e o ut c o m e-r el at e d s e c o n d ar y e n d p oi nt s:  
 
Di s e a s e-fr e e s ur vi v al ( D F S) 
 
B o n e m et a st a si s-fr e e s ur vi v al ( B M F S) 
 
O v er all s ur vi v al ( O S) 
T o a s s e s s t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of d e n o s u m a b i n t hi s p o p ul ati o n. 
1. 3   
E x pl or at or y 
2.  
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E 
2. 1   
Di s e a s e 
Br e a st c a n c er i s a c o m m o n m ali g n a n c y i n w o m e n, wit h a n i n ci d e n c e r at e of o v er 
2 1 0, 0 0 0 c a s e s p er y e ar a n d pr e v al e n c e r at e i n e x c e s s of 2 milli o n i n t h e U S al o n e 
(J e m al et  al,  2 0 0 3 ).  E n d o cri n e t h er a p y i s r e c o m m e n d e d f or n e arl y all w o m e n wit h br e a st 
c a n c er t h at e x pr e s s e s e str o g e n r e c e pt or ( E R) or pr o g e st er o n e r e c e pt or ( P g R) ( E R + or 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 4  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
E R -/ Pg R +).  Ar o m at a s e i n hi bit or t h er a p y i n hi bit s p eri p h er al e str o g e n s y nt h e si s 
(T hij s s e n a n d Bl a n k e n st ei n, 1 9 8 9; L a k e a n d  H u di s 2 0 0 2 ).  Tr e at m e nt of a d v a n c e d 
E R +  or E R-/ Pg R + br e a st c a n c er wit h ar o m at a s e i n hi bit or s d e m o n str at e d i m pr o v e m e nt s 
i n t h e o bj e cti v e r e s p o n s e r at e a n d ti m e t o pr o gr e s si o n (D o m b er n o w s k y et  al,  1 9 9 8;   
N a b h olt z et al, 2 0 0 0; M o uri d s e n et al, 2 0 0 1 ).  Tr e at m e nt wit h ar o m at a s e i n hi bit or s i n t h e 
a dj u v a nt s etti n g f or p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h E R + or E R- / Pg R + t u m or s h a s 
d e m o n str at e d i m pr o v e m e nt s i n O S , pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al a n d i n ci d e n c e of br e a st 
c a n c er i n t h e c o ntr al at er al br e a st f or w o m e n wit h E R + or E R- / Pg R + br e a st c a n c er  
(G o s s et al, 2 0 0 3 ). 
D e s pit e t h e s e i m pr o v e m e nt s, t h er e i s gr o wi n g a w ar e n e s s of ri s k of b o n e l o s s i n d u c e d b y 
a dj u v a nt tr e at m e nt wit h ar o m at a s e i n hi bit or s i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h e arl y st a g e 
br e a st c a n c er t h at ar e E R + or E R- / Pg R + p o siti v e ( A T A C tri ali st s gr o u p, 2 0 0 5; 
J a k e s z et  al,  2 0 0 5; BI G 1- 9 8 C oll a b or ati v e Gr o u p, 2 0 0 5). 
A n a n al y si s of Ari mi d e x, T a m o xif e n Al o n e or i n C o m bi n ati o n ( A T A C) d at a s h o w e d a n 
i n cr e a s e i n t h e i n ci d e n c e of s y m pt o m ati c ( cli ni c al) fr a ct ur e s ( b ot h v ert e br al a n d n o n 
v ert e br al), n ot r el at e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n f or t h e w o m e n tr e at e d wit h a n a str o z ol e, a n 
ar o m at a s e i n hi bit or, a s c o m p ar e d t o t a m o xif e n.  Si mil arl y, t h e Br e a st I nt er n ati o n al Gr o u p 
( BI G) 1- 9 8 C oll a b or ati v e gr o u p d e m o n str at e d t h at fr a ct ur e s w er e si g nifi c a ntl y m or e 
fr e q u e nt i n t h e l etr o z ol e gr ou p t h a n i n t h e t a m o xif e n gr o u p ( 5. 7 % v s. 4. 0 %, P < 0. 0 0 1).  
D eri v ati o n of t h e d at a s u g g e st e d a n o c c urr e n c e of a p pr o xi m at el y 2 0 fr a ct ur e s p er 
1 0 0 0  s u bj e ct- y e ar s (l etr o z ol e gr o u p). 
2. 2   
D e n o s u m a b B a c k gr o u n d 
P ert ur b ati o n s i n t h e b al a n c e b et w e e n b o n e f or m ati o n a n d r e s or pti o n c a n l e a d t o 
g e n er ali z e d o st e o p or o si s (r e s ulti n g fr o m e str o g e n d efi ci e n c y a n d a gi n g) or l o c al b o n e 
l y si s (r e s ulti n g fr o m r h e u m at oi d art hriti s a n d b o n e m et a st a s e s).  T h e R A N K- R A N K 
li g a n d ( R A N K/ L) s y st e m h a s b e e n i d e ntifi e d a s a n e s s e nti al m e di at or of o st e o cl a st 
f or m ati o n, f u n cti o n, a n d s ur vi v al (T eit el b a u m et  al,  2 0 0 3 ).  R A N K/ L bi n d s R A N K o n 
o st e o cl a st s or o st e o cl a st pr e c ur s or s t o sti m ul at e or pr o m ot e diff er e nti ati o n i nt o 
o st e o cl a st s a n d a cti v at e m at ur e o st e o cl a st s t o r e s or b b o n e.  T h er ef or e, R A N K/ L i s a 
t h er a p e uti c t ar g et f or di s e a s e s a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d b o n e r e s or pti o n. 
D e n o s u m a b i s a f ull y h u m a n m o n o cl o n al I g G 2 a nti b o d y t o R A N K/ L t h at bi n d s wit h hi g h 
affi nit y ( K d  3 x 1 0-1 2  M) a n d s p e cifi cit y t o t h e s ol u bl e a n d c ell m e m br a n e-b o u n d f or m s of 
h u m a n R A N K/ L.  D e n o s u m a b i s hi g hl y s p e cifi c b e c a u s e it bi n d s o nl y t o R A N K/ L a n d n ot 
t o ot h er m e m b er s of t h e T N F f a mil y, i n cl u di n g T N F, T N F, T N F-r el at e d 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 5  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
a p o pt o si s-i n d u ci n g li g a n d, or C D 4 0 li g a n d ( Elli ott et  al, 2 0 0 6 ).  D e n o s u m a b bi n di n g 
pr e v e nt s t h e a cti v ati o n of R A N K a n d i n hi bit s t h e f or m ati o n, a cti v ati o n, a n d s ur vi v al of 
o st e o cl a st s.  A s a c o n s e q u e n c e, b o n e r e s or pti o n a n d c a n c er-i n d u c e d b o n e d e str u cti o n 
ar e r e d u c e d.   
R ef er t o t h e l at e st v er si o n of t h e i n v e sti g at or br o c h ur e f or a d diti o n al a n d u p d at e d 
i nf or m ati o n o n d e n o s u m a b b a c k gr o u n d, cli ni c al e x p eri e n c e, a n d s af et y i nf or m ati o n. 
2. 3   
R ati o n al e 
I n t h e A T A C st u d y aft er 5 y e ar s of f oll o w- u p, d e s pit e a n i m pr o v e d D F S, a r etr o s p e cti v e 
a n al y si s s h o w e d a n i n cr e a s e i n t h e i n ci d e n c e of cli ni c al fr a ct ur e s ( v ert e br al a n d n o n 
v ert e br al n ot r el at e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n) f or t h e w o m e n tr e at e d wit h a n a str o z ol e, a n 
ar o m at a s e i n hi bit or, a s c o m p ar e d t o t h o s e tr e at e d wit h t a m o xif e n, a n o n- st er oi d al 
a nti - e str o g e n t h at h a s p arti al- e str o g e n- a g o ni st a cti vit y (A T A C tri ali st s gr o u p, 2 0 0 5 ).  F or 
t h e a n a str o z ol e tr e at e d gr o u p, fr a ct ur e r at e s w er e 2 2. 6 p er 1 0 0 0 w o m e n- y e ar s a n d  
1 5. 6 p er 1 0 0 0 w o m e n - y e ar s f or t h e t a m o xif e n tr e at e d gr o u p  
( h a z ar d r ati o 1. 4 4, 9 5 % C.I. 1. 2 1-1. 6 8, p  < 0. 0 0 1). 
E str o g e n sti m ul at e s t h e o st e o bl a st t o pr o d u c e o st e o pr ot e g eri n a n d i n hi bit s t h e 
pr o d u cti o n of R A N K/ L .  In t h e a b s e n c e of e str o g e n, t h e r e d u c e d l e v el s of 
o st e o pr ot e g eri n r e s ult i n i n cr e a s e d b o n e r e s or pti o n d u e t o u n o p p o s e d a cti o n s of 
R A N K / L.  D e n o s u m a b i n hi bit s R A N K/ L, r e s ulti n g i n t h e i n hi biti o n of b o n e r e s or pti o n.   
T o d at e, t h er e ar e n o a p pr o v e d tr e at m e nt s t o pr e v e nt b o n e l o s s i n t hi s at -ri s k p o p ul ati o n 
a n d n o tri al s h a v e b e e n p u bli s h e d u si n g bi s p h o s p h o n at e s f or t h e s p e cifi c tr e at m e nt or  
pr e v e nti o n of b o n e l o s s t h at o c c ur s d uri n g or aft er tr e at m e nt wit h ar o m at a s e i n hi bit or s.  
O n g oi n g st u di e s ar e i n v e sti g ati n g t h e r ol e of bi s p h o s p h o n at e s f or t hi s p arti c ul ar 
i n di c ati o n.  T w o l ar g e 5- y e ar tri al s ( Z- F a st i n t h e U S a n d Z O- F A S T i n E ur o p e) ar e 
i n v e sti g ati n g i m m e di at e a n d d el a y e d tr e at m e nt wit h z ol e dr o ni c a ci d ( 4 m g vi a 1 5- mi n ut e 
i nf u si o n e v er y 6 m o nt h s) i n m or e t h a n 1 5 0 0 p o st- m e n o p a u s al w o m e n r e c ei vi n g a dj u v a nt 
t h er a p y wit h t h e ar o m at a s e i n hi bit or l etr o z ol e f or e arl y st a g e h or m o n e r e c e pt or p o siti v e 
br e a st c a n c er ( Br uf s k y et al, 2 0 0 4 ).  T h e pri m ar y e n d-p oi nt i n t hi s tri al i s l u m b ar B M D at 
1 2  m o nt h s.    
A s t h e u s e of AI T b e c o m e s m or e pr e v al e nt, it will b e c o m e i n cr e a si n gl y i m p ort a nt t o 
i d e ntif y eff e cti v e tr e at m e nt s t o pr e v e nt a n d tr e at b o n e l o s s i n w o m e n w h o ar e 
u n d er g oi n g a dj u v a nt tr e at m e nt wit h ar o m at a s e i n hi bit or s.  F or t h e o n c ol o g y cli ni c al 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 6  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
c o m m u nit y it will b e i m p ort a nt t o e st a bli s h w hi c h tr e at m e nt s will b e eff e cti v e i n r e d u ci n g 
cli ni c al fr a ct ur e s a s d e s cri b e d i n t h e A T A C st u d y.  
B e c a u s e of it s pr ofil e a s a f a st- a cti n g, p ot e nti all y r e v er si bl e a n d p ot e nt i n hi bit or of 
o st e o cl a sti c b o n e r e s or pti o n, d e n o s u m a b m a y b e a n eff e cti v e a n d c o n v e ni e nt t h er a p y 
f or o st e o p or o si s a s s o ci at e d wit h h or m o n e a bl ati o n t h er a p y, i n cl u di n g AI T.  If s u c c e s sf ul, 
t hi s st u d y will s h o w t h at d e n o s u m a b r e d u c e s t h e r at e of cli ni c al fr a ct ur e i n t h e p o p ul ati o n 
of s u bj e ct s o n AI T .  
T h e pi v ot al 2 0 0 3 0 2 1 6 – tri al ( d e n o s u m a b v er s u s pl a c e b o i n t h e tr e at m e nt of w o m e n wit h 
p o st m e n o p a u s al o st e o p or o si s) s h o w e d a cli ni c al fr a ct ur e r e d u cti o n b y 3 0 % b y 
d e n o s u m a b c o m p ar e d t o pl a c e b o.  B a s e d u p o n t h e r e vi e w of t h e s e fr a ct ur e d at a i n t h e 
2 0 0 3 0 2 1 6 tri al ( C u m mi n g s et al, 2 0 0 9 ) a n d t a ki n g i nt o a c c o u nt t h at ar o m at a s e i n hi biti o n 
i n cr e a s e s b o n e t ur n o v er (E a st ell et al, 2 0 0 6 ), a h a z ar d r ati o w a s c al c ul at e d  f or t h e 
2 0 0 5 0 2 0 9 –  tri al a n d a fr a ct ur e ri s k r e d u cti o n of 3 0 % b y d e n o s u m a b c o m p ar e d t o 
pl a c e b o ( or h a z ar d r ati o = 0. 7 0) i s m or e li k el y t o r efl e ct t h e cli ni c al fr a ct ur e ri s k f or t hi s 
p o st m e n o p a u s al a dj u v a nt br e a st c a n c er p o p ul ati o n tr e at e d wit h ar o m at a s e i n hi biti o n.  
T h e A u stri a n Br e a st a n d C ol or e ct al C a n c er St u d y Gr o u p ( A B C S G) 1 8 pri m ar y a n al y si s 
s h o w e d t h at a dj u v a nt d e n o s u m a b 6 0 m g , a d mi ni st er e d t wi c e y e arl y, r e d u c e s t h e ri s k of 
cli ni c al fr a ct ur e s, i n cl u di n g n e w v ert e br al fr a ct ur e s a n d  n e w or w or s e ni n g v ert e br al 
fr a ct ur e s, i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h br e a st c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g AI T a n d  al s o 
i n cr e a s e s B M D at t h e l u m b ar s pi n e, t ot al hi p, a n d f e m or al n e c k.   T h er e w er e n o n e w 
s af et y fi n di n g s i n t h e st u d y a n d t h e s af et y pr ofil e w a s si mil ar t o t h at pr e vi o u sl y o b s er v e d 
wit h Pr oli a . 
S u b c ut a n e o u s d e n o s u m a b 6 0 m g e v er y 6 m o nt h s si g nifi c a ntl y d el a y e d t h e ti m e t o fir st 
cli ni c al fr a ct ur e ( H R = 0. 5 0, 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al [ CI ] 0.3 9 - 0.6 5, p  < 0 . 0 0 1).  T hi s 
r e d u cti o n i n fr a ct ur e s b et w e e n d e n o s u m a b a n d pl a c e b o ar m s ( o v er all 9 2 v s 1 7 6, 
r e s p e cti v el y) w a s si mil ar i n all s u bj e ct s u b gr o u p s, i n cl u di n g s u bj e ct s wit h n or m al b o n e 
h e alt h at b a s eli n e ( T- s c or e ≥ - 1, n = 1 8 7 2, H R = 0. 4 4, 9 5 % CI 0 .3 1 - 0.6 4, p  < 0. 0 0 1) a n d 
o st e o p e ni c s u bj e ct s ( T- s c or e < - 1 , n = 1 5 4 8, H R = 0. 5 7, 9 5 % CI 0 .4 0 - 0.8 2, p  = 0. 0 0 2).  
D e n o s u m a b al s o si g nifi c a ntl y i n cr e a s e d B M D of l u m b ar s pi n e ( 1 0. 0 2 %), t ot al hi p 
( 7.9 2 %) , a n d f e m or al n e c k ( 6. 5 1 %) at 3 6 m o nt h s c o m p ar e d wit h t h e pl a c e b o gr o u p ( all 
a dj u st e d p- v al u e s < 0. 0 0 1).  D e n o s u m a b tr e at m e nt al s o si g nifi c a ntl y r e d u c e d t h e 
i n ci d e n c e of n e w v ert e br al fr a ct ur e s at 3 6 m o nt h s, wit h 2 7 fr a ct ur e s i n 8 3 5 p ati e nt s i n t h e 
d e n o s u m a b gr o u p c o m p ar e d wit h 4 9 fr a ct ur e s i n 8 0 9 p ati e nt s i n t h e pl a c e b o gr o u p 
( o d d s r ati o 0. 5 3 [ 9 5 % CI 0. 3 3 - 0. 8 5], p- v alu e  = 0. 0 0 9) a n d t h e i n ci d e n c e of n e w or 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 7  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
w or s e ni n g v ert e br al fr a ct ur e s at 3 6 m o nt h s ( 3 1 of 8 3 5 p ati e nt s i n t h e d e n o s u m a b gr o u p 
c o m p ar e d wit h 5 5 of 8 0 9 p ati e nt s i n t h e pl a c e b o gr o u p; o d d s r ati o  
0. 5 4 [ 9 5 % CI 0. 3 4 - 0. 8 4], p = 0. 0 0 7).  T h er e w er e n o diff er e n c e s b et w e e n t h e 
d e n o s u m a b a n d pl a c e b o gr o u p s wit h r e s p e ct t o s u bj e ct i n ci d e n c e of  a d v er s e e v e nt s 
( 1 3 6 6 [ 8 0 %] v s 1 3 3 4 [ 7 9 %]), or s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) ( 5 2 1 v s 5 1 1; 3 0 % i n 
e a c h gr o u p).  D e s pit e pr o a cti v e a dj u di c ati o n of e v er y p ot e nti al o st e o n e cr o si s of t h e j a w 
( O N J) b y a n i nt er n ati o n al e x p ert p a n el, n o O N J c a s e w a s o b s er v e d.  N o at y pi c al f e m or al 
fr a ct ur e s w er e i d e ntifi e d. 
F or t h e s e p o st m e n o p a u s al br e a st c a n c er p ati e nt s wit h m o d e st ri s k of di s e a s e 
r e c urr e n c e, eff e cti v el y pr e v e nti n g t h e m o st s eri o u s si d e eff e ct of t h eir ar o m at a s e 
i n hi bit or tr e at m e nt i s hi g hl y b e n efi ci al (G n a nt et al.; L a n c et 2 0 1 5 ). 
B a s e d o n t h e r e s ult s of t h e A B C S G 1 8 pri m ar y a n al y si s, t h e D at a M o nit ori n g C o m mitt e e 
( D M C) r e c o m m e n de d  off eri n g d e n o s u m a b 6 0 m g f or u p t o 3 6 m o nt h s ( m a xi m u m of 
7 d o s e s) t o s u bj e ct s, w h o aft er u n bli n di n g, w er e s h o w n t o b e i n t h e pl a c e b o ar m.  
2. 4   
H y p ot h e s e s 
2. 4. 1   
Cli ni c al Effi c a c y H y p ot h e si s 
D e n o s u m a b, w h e n a d mi ni st er e d S C at a d o s e of 6 0 m g e v er y 6 m o nt h s, will b e 
c o n si d er e d effi c a ci o u s i n br e a st c a n c er s u bj e ct s r e c ei vi n g AI T if t h e r at e of fir st cli ni c al 
fr a ct ur e s ( v ert e br al a n d n o n- v ert e br al – c o n si st e nt wit h A T A C) i n d e n o s u m a b-tr e at e d 
s u bj e ct s i s l o w er t h a n t h at i n pl a c e b o- tr e at e d s u bj e ct s.  It i s a nti ci p at e d t h at d e n o s u m a b 
will r e d u c e t h e r at e b y 3 0 % c o m p ar e d wit h pl a c e b o (i e,  t h e tr u e h a z ar d r ati o of 
d e n o s u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i s 0. 7 0 ).  
2. 5   
Cli ni c al S af et y H y p ot h e si s 
D e n o s u m a b, w h e n a d mi ni st er e d S C at a d o s e of 6 0 m g e v er y 6 m o nt h s will b e w ell 
t ol er at e d i n br e a st c a n c er s u bj e ct s r e c ei vi n g AI T. 
3.  
E X P E RI M E N T A L P L A N 
3. 1   
St u d y D e si g n 
T hi s i s a m ulti- c e nt er  p h a s e 3, r a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d, pl a c e b o - c o ntr oll e d st u d y t o 
d et er mi n e t h e tr e at m e nt eff e ct of d e n o s u m a b i n s u bj e ct s wit h br e a st c a n c er tr e at e d wit h 
a n a p pr o v e d n o n- st er oi d al ar o m at a s e i n hi bit or , eg,  a n a str o z ol e.  A p pr o xi m at el y 
3 4 0 0  s u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d i n a 1: 1 r ati o t o r e c ei v e eit h er d e n o s u m a b 
a d mi ni st er e d at a d o s e of 6 0 m g or pl a c e b o S C e v er y 6 m o nt h s ( Q 6 M) i n a bli n d e d 
m a n n er.  S u bj e ct s will b e r e cr uit e d o v er a p pr o xi m at el y 8 2  m o nt h s.  Th e r a n d o mi z ati o n 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
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s c h e d ul e will b e str atifi e d b y: t y p e of h o s pit al ( m aj or a c a d e mi c c e nt er s or ot h er c e nt er s), 
pri or AI u s a g e ( Y/ N) a n d t ot al l u m b ar s pi n e B M D s c or e at b a s eli n e  
( T- s c or e < -1. 0  v s   - 1. 0). 
S u bj e ct s will r e m ai n o n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct (I P) u ntil t h e r e q uir e d n u m b er of e v e nt s 
( w h er e a n e v e nt i s d efi n e d a s fir st cli ni c al fr a ct ur e) i s r e a c h e d a n d all s u bj e ct s h a d t h e 
o p p ort u nit y t o r e c ei v e a mi ni m u m of at l e a st 2 d o s e s of I P, w hi c h e v er o c c ur s l at er.  Th e 
pri m ar y a n al y si s d at a c ut- off  d at e ( P A DC D) i s d efi n e d a s t h e ti m e at w hi c h t h e r e q uir e d 
n u m b er of e v e nt s i s r e a c h e d a n d all s u bj e ct s h a v e h a d t h e o p p ort u nit y t o r e c ei v e at l e a st 
2 d o s e s of I P.  Wh e n t h e P A D C D i s r e a c h e d, all s u bj e ct s will di s c o nti n u e I P.  
F or all s u bj e ct s w h o s e l a st r e g ul ar st u d y vi sit wit hi n 6 m o nt h s ( + 4 5 d a y s ti m e wi n d o w) 
pri or t o t h e P A D C D w a s a y e arl y vi sit ( e g, m o nt h 1 2, 2 4, et c) a n d r a di ol o gi c al 
a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d, t hi s vi sit will b e c o n si d er e d a n E O T vi sit ( c orr e s p o n di n g 
c a s e r e p ort f or m [ C R F ] will h a v e t o b e c o m pl et e d).  F or t h o s e s u bj e ct s, t h e n e xt vi sit will 
b e r e g ar d e d a s l o n g-t er m f oll o w-u p ( L T F U ) vi sit, at w hi c h a n a nti b o d y s a m pl e will b e 
t a k e n.  T h o s e s u bj e ct s, f or w h o m t h e r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s w er e n ot p erf or m e d, will 
n e e d t o att e n d t h e n e xt s c h e d ul e d 6 m o nt h s vi sit, w h e n r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s 
( v ert e br al x-r a y s, d u al X -r a y a b s or pti o m etr y [ D X A]) will t a k e pl a c e a n d a n a nti b o d y 
s a m pl e will b e t a k e n.  F or t h e s e s u bj e ct s t hi s vi sit will b e c o n si d er e d a s E O T vi sit.  
All s u bj e ct s, w h o s e l a st r e g ul ar st u d y vi sit wit hi n 6 m o nt h s ( + 4 5 d a y s ti m e wi n d o w) pri or 
t o t h e P A D C D w a s a 6 m o nt h s vi sit ( e g, m o nt h 6, 1 8, et c), will h a v e t o att e n d t h e n e xt 
r e g ul arl y s c h e d ul e d y e arl y st u d y vi sit ( e g, m o nt h 1 2) wit hi n 6 m o nt h s aft er P A D C D at t h e 
l at e st a n d p erf or m all c orr e s p o n di n g a s s e s s m e nt s, i n cl u di n g a nti b o d y s a m pli n g. 
D at a o n fr a ct ur e s o c c urri n g b et w e e n t h e l a st vi sit pri or t o P A D C D a n d P A D C D h a v e t o 
b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e or p h y si c al vi sit s wit hi n si x m o nt h s aft er P A D C D at t h e l at e st. 
S u bj e ct s w h o wit h dr a w fr o m I P pri or t o t h e o b s er v e d P A D C D will c o nti n u e t o att e n d Q 6 M 
st u d y vi sit s f or a s s e s s m e nt of t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y e n d- p oi nt a n d s af et y.  
S u bj e ct s c o m pl eti n g or di s c o nti n ui n g AI T will h a v e t h e o p p ort u nit y t o r e m ai n o n I P f or at 
l e a st 2 d o s e s of I P aft er t h eir l a st s c h e d ul e d st u d y vi sit d uri n g w hi c h t h e y w er e still o n 
AI T.   F oll o wi n g t h e st u d y P A D C D , s u bj e ct s will b e f oll o w e d f or D F S, B M F S, a n d O S 
e v er y 1 2 m o nt h s ( Q 1 2 M) b y cli ni c vi sit s or t el e p h o n e c o nt a ct s st arti n g fr o m t h eir l a st 
st u d y vi sit ( c o n si d er e d a s E O T vi sit) u ntil a m a xi m u m of eit h er 1 8 or 6 6 m o nt h s aft er t h e 
P A D C D, d e p e n di n g o n a n i nt eri m a n al y si s at P A D C D ( s e e S e cti o n s 7. 1 6  a n d 1 0. 5 ).  
B a s e d o n t h e D M C r e c o m m e n d ati o n t h at i nt eri m f utilit y a n al y si s of D F S di d n ot i n di c at e 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 9  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
f utilit y, it w a s d e ci d e d t o f oll o w s u bj e ct s u ntil a m a xi m u m of a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s 
aft er P A D C D.  F oll o wi n g r e g ul at or y a n d I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d / I n d e p e n d e nt Et hi c s 
C o m mitt e e (I R B/I E C) a p pr o v al of Pr ot o c ol A m e n d m e nt 4, f urt h er d at a will b e a s s e s s e d. 
O p e n -l a b el P h a s e  
D u e t o t h e st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e s i n t h e pri m ar y e n d p oi nt a n d fr a ct ur e-r el at e d 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s b et w e e n t h e d e n o s u m a b ar m a n d t h e pl a c e b o ar m d e m o n str at e d 
at t h e pri m ar y a n al y si s  (G n a nt et al.; L a n c et 2 0 1 5 ), willi n g a n d eli gi bl e s u bj e ct s 
r a n d o mi z e d t o pl a c e b o d uri n g t h e d o u bl e-bli n d p h a s e m a y p arti ci p at e i n a n o p e n -l a b el 
p h a s e ( O L P ) a n d r e c ei v e d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M f or u p t o 3 6 m o nt h s ( m a xi m u m of 
7  d o s e s), a s r e c o m m e n d e d b y t h e D M C.  
Aft er r e g ul at or y a n d I R B/I E C a p pr o v al of A m e n d m e nt 4, t h e o p p ort u nit y t o st art 
o p e n -l a b el d e n o s u m a b will o p e n f or a 1 2 - m o nt h p eri o d.  S u bj e ct s w h o c o n s e nt a n d f ulfil 
t h e eli gi bilit y crit eri a will r e c ei v e d e n o s u m a b i n t h e O L P f or u p t o 3 6 m o nt h s ( a m a xi m u m 
of 7 d o s e s).  S u bj e ct s w h o d o n ot f ulfil t h e eli gi bilit y crit eri a or d o n ot c o n s e nt will 
c o m pl et e L T F U a s s e s s m e nt s o nl y ( A p p e n di x A ). 
S u bj e ct s w h o d o n ot r e c ei v e o p e n-l a b el d e n o s u m a b will b e f oll o w e d o n c e a y e ar ( Q 1 2 M 
st u d y vi sit) b y cli ni c vi sit s or t el e p h o n e c o nt a ct s f or: 
 
D F S, B M F S, a n d O S  
 
Cli ni c al fr a ct ur e r e c or di n g (i n cl u di n g S A E r e p orti n g of s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al 
fr a ct ur e c a s e s) 
 
C o n c o mit a nt b o n e aff e cti n g m e di c ati o n 
o  
B o n e t ar g et e d t h er a p y ( e g, bi s p h o s p h o n at e or d e n o s u m a b) 
o  
Gl u c o c orti c oi d s 
o  
A nti e pil e pti c dr u g s 
o  
A nti d e pr e s sa nt s  
o  I n s uli n 
 
A nti- c a n c er r el at e d t h er a p y ( e g, c h e m ot h er a p y or e n d o cri n e t h er a p y) 
 
S u p pl e m e nt s ( vit a mi n D a n d c al ci u m) 
S u bj e ct s w h o r e c ei v e o p e n -l a b el d e n o s u m a b will att e n d cli ni c vi sit s Q 6 M  f or:  
 
A d mi ni str ati o n of d e n o s u m a b ( 6 0 m g S C) 
 
C oll e cti o n of s eri o u s a n d n o n- s eri o u s a d v er s e e v e nt s  [( S) A E s] of s p e ci al 
i nt er e st ( or al e v e nt s) a n d S A E s 
 
Cli ni c al fr a ct ur e r e c or di n g (i n cl u di n g S A E r e p orti n g of s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al 
fr a ct ur e c a s e s) ( Q 1 2 M o nl y) 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 0  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
 
D F S, B M F S, a n d O S ( Q 1 2 M o nl y) 
 
C o n c o mit a nt b o n e aff e cti n g m e di c ati o n ( Q 1 2 M o nl y) 
o  
B o n e t ar g et e d t h er a p y ( e g, bi s p h o s p h o n at e or d e n o s u m a b)   
o  
Gl u c o c orti c oi d s 
o  
A nti e pil e pti c dr u g s 
o  
A nti d e pr e s sa nt s  
o  I n s uli n 
 
A nti- c a n c er r el at e d t h er a p y ( e g, c h e m ot h er a p y or e n d o cri n e t h er a p y) ( Q 1 2 M 
o nl y) 
 
S u p pl e m e nt s ( vit a mi n D a n d c al ci u m) ( Q 1 2 M o nl y) 
I n a d diti o n, f or all s u bj e ct s, B M D d at a will b e c oll e ct e d at a n y ti m e a D X A s c a n i s 
p erf or m e d f or B M D a n al y si s a s st a n d ar d of c ar e fr o m P A D C D t o e n d of st u d y ( E O S), 
t h e s e d at a will b e c oll e ct e d i n t h e C R F.  
Z ol e dr o ni c A ci d ( Z A) S u b st u d y: 
A s u b st u d y h a s b e e n a d d e d i n A p p e n di x G  t o e v al u at e s u bj e ct s c o m pl eti n g 
o p e n -l a b el d e n o s u m a b tr e at m e nt, t o eit h er r e c ei v e a si n gl e d o s e of Z A, or t o b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o c urr e nt st a n d ar d of c ar e ( S O C) f or t h e p ati e nt p o p ul ati o n.  
S u bj e ct s e nr oll e d i n t h e m ai n st u d y w h o r e c ei v e d d e n o s u m a b d uri n g t h e o p e n 
l a b el p h a s e a n d ar e d e e m e d eli gi bl e p er t h e i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a, m a y 
c h o o s e t o p arti ci p at e i n t hi s s u b st u d y.  S u bj e ct s t h at ar e n ot i n cl u d e d i n t h e 
s u b st u d y will e n d st u d y a s pl a n n e d.  Pr ot o c ol- d efi n e d d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n 
will c o m pl et e at e n d of t h e o p e n -l a b el p eri o d n o m att er if s u bj e ct s p arti ci p at e i n 
t h e s u b st u d y or n ot. 
S u bj e ct s e nr oll e d i n t h e s u b st u d y will b e r a n d o mi z e d t o eit h er r e c ei v e a si n gl e 
d o s e of Z A ( T h er a p y Ar m) or will b e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e c urr e nt S O C f or 
t hi s p ati e nt p o p ul ati o n ( C o ntr ol Ar m).  D a y 1 f or b ot h ar m s i s 8 m o nt h s ( ± 4 w e e k s) 
fr o m t h e l a st d o s e of O L d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n 
t hi s vi sit.  F oll o w u p will c o nti n u e f or a t ot al of 1 8 m o nt h s aft er d a y 1. 
I n t h e e v e nt an  a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st (r e n al t o xi cit y, cli ni c all y r el e v a nt 
h y p er/ h y p o c al c e mi a a n d or al e v e nt) or ot h er S A E i s i d e ntifi e d o ut si d e t h e s u bj e ct s’ 
s c h e d ul e d vi sit s, t h e st a n d ar d g ui d a n c e i n S e cti o n 9  s h o ul d b e f oll o w e d. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 1  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
It i s hi g hl y r e c o m m e n d e d t h at all s u bj e ct s s h o ul d r e c ei v e d ail y s u p pl e m e nt s of at l e a st 
5 0 0  m g el e m e nt al c al ci u m a n d at l e a st 4 0 0 I. U. vit a mi n D.   
D o u bl e- bli n d e d P h a s e  
F or a s u bj e ct wit h > 1 0 % l o s s of B M D at t h e t ot al hi p or l u m b ar s pi n e o v er a n y 1- y e ar 
p eri o d, a n i nf or m e d di s c u s si o n will t a k e pl a c e b et w e e n t h e i n v e sti g at or a n d t h e s u bj e ct 
r e g ardi n g alt er n ati v e t h er a pi e s a n d a p pr o pri at e tr e at m e nt.  If t h e s el e ct e d tr e at m e nt 
o pti o n d o e s n ot i n cl u d e  c o m m er ci all y a v ail a bl e d e n o s u m a b (i e, X G E V A or Pr oli a), I V 
bi s p h o s p h o n at e s or or all y a d mi ni st er e d bi s p h o s p h o n at e t h er a p y l a sti n g l o n g er t h a n 
3 0  d a y s, w hi c h i s e x cl u si o n ar y (l e a di n g t o e arl y E O T), t h e s u bj e ct will r e m ai n i n t h e 
st u d y.   
T h e n u m b er of pri m ar y e n d p oi nt e v e nt s o b s er v e d will dri v e t h e ti mi n g of t h e pri m ar y a n d 
fi n al a n al y s e s (r ef er t o S e cti o n 1 0. 5  f or d et ail s).  T h e a ct u al ti mi n g of t h e pri m ar y 
a n al y si s will d e p e n d o n t h e r at e of r e cr uit m e nt i nt o t h e st u d y a n d t h e r at e at w hi c h 
cli ni c al fr a ct ur e s ar e o b s er v e d.   
A st u d y s c h e m a at t h e  e n d of t h e pr ot o c ol s y n o p si s s e cti o n d e s cri b e s t h e o v er all m ai n 
st u d y d e si g n. 
T h e st u d y e n d p oi nt s ar e d efi n e d i n S e cti o n 1 0. 2 . 
3. 2   
N u m b er of C e nt er s 
A B C S G will c o n d u ct t h e st u d y.  A n et w or k of a p pr o xi m at el y 6 0  t o 8 0 c e nt er s i s 
a nti ci p at e d t o p arti ci p at e.  Sit e s t h at d o n ot e nr oll s u bj e ct s wit hi n 6 m o nt h s of sit e 
i niti ati o n m a y b e cl o s e d.   
3. 3   
N u m b er of S u bj e ct s 
P arti ci p a nt s e nr oll e d i n t hi s cli ni c al i n v e sti g ati o n s h all b e r ef err e d t o a s “ s u bj e ct s”.  
A p pr o xi m at el y 3 4 0 0  s u bj e ct s will b e e nr oll e d i nt o t h e st u d y.  Eli gi bl e s u bj e ct s will b e 
r a n d o mi z e d t o 1 of t h e 2 tr e at m e nt gr o u p s. 
B a s e d o n e x p eri e n c e of dr o p o ut r at e s i n pr e vi o u s st u di e s it i s a nti ci p at e d t h at 
a p pr o xi m at el y 2 2 % of p ati e nt s o v er 3 y e ar s ar e e x p e ct e d t o di s c o nti n u e tr e at m e nt.  
H o w e v er, d u e t o t h e n at ur e of st a n d ar d m e di c al pr a cti c e it i s a nti ci p at e d t h at e v e n w h e n 
s u bj e ct s di s c o nti n u e tr e at m e nt, al m o st 1 0 0 % of t h e m will b e f oll o w e d u p wit hi n t h e st u d y 
f or t h e o c c urr e n c e of t h e pri m ar y e n d-p oi nt .  Ref er t o S e cti o n 1 0. 3  f or d et ail s o n t h e 
r ati o n al e f or t h e n u m b er of s u bj e ct s. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 2  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
3. 4   
E sti m at e d St u d y D ur ati o n 
T h e a ct u al ti mi n g of a n al y s e s will b e d et er mi n e d b y t h e P A D C D.  St u d y d ur ati o n i s 
e sti m at e d t o b e 1 6 9  m o nt h s, w hi c h i n cl u d e s a n e nr oll m e nt p eri o d of a p pr o xi m at el y 
8 2  m o nt h s, a n e n d of t h e t r e at m e nt p h a s e (i e, t h e P A D C D) of a p pr o xi m at el y 2 1  m o nt h s 
a n d a p pr o xi m at el y 6 6  m o nt h s f oll o wi n g t h e P A D C D f or a 5 y e ar l o n g-t er m f oll o w-u p  
i n cl u di n g a n O L P ( 1 2 m o nt h s  u n bli n di n g o pti o n a n d a m a xi m u m of 3 6  m o nt h s of 
tr e at m e nt) ( s e e S e cti o n s 7. 1 6  a n d 1 0. 5 ).   
3. 4. 1   
St u d y D ur ati o n f or P arti ci p a nt s 
St u d y d ur ati o n f or i n di vi d u al s u bj e ct s will v ar y d e p e n di n g o n t h e P A D C D.  B a s e d o n t h e 
e sti m at e d r e cr uit m e nt p eri o d a n d e x p e ct e d o c c urr e n c e of cli ni c al fr a ct ur e s, t h e l a st 
s u bj e ct r a n d o mi z e d will p arti ci p at e i n t h e tr e at m e nt p h a s e u ntil t h e y h a v e h a d t h e 
o p p ort u nit y t o r e c ei v e at l e a st 2 d o s e s of I P b ef or e t h e st u d y tr e at m e nt p h a s e e n d s. 
F oll o wi n g t h e st u d y P A D C D, s u bj e ct s will b e f oll o w e d- u p Q 1 2 M b y cli ni c vi sit s or 
t el e p h o n e c o nt a ct s st arti n g fr o m t h eir l a st st u d y vi sit ( c o n si d er e d a s E O T vi sit) f or a 
m a xi m u m of a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er t h e P A D C D. 
S u bj e ct s w h o r e c ei v e o p e n -la b el d e n o s u m a b will b e f oll o w e d -u p u ntil c o m pl eti o n of 
3 6  m o nt h s of tr e at m e nt or a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er  P A D C D, w hi c h e v er i s l o n g er.  
T h e e x p e ct e d ti m e o n st u d y i s u p t o a p pr o xi m at el y 1 6 9 m o nt h s. 
3. 4. 2   
E n d of Tr e at m e nt 
T h e E n d of Tr e at m e nt i s d efi n e d f or e a c h s u bj e ct a s t h e p oi nt i n ti m e w h e n t h e l a st d o s e 
of bli n d e d i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s a d mi ni st er e d. 
3. 4. 3  
L o n g -t er m F oll o w-u p  
S u bj e ct s will b e f oll o w e d f or D F S, B M F S, a n d O S Q 1 2 M b y cli ni c vi sit s or t el e p h o n e 
c o nt a ct s st arti n g fr o m t h eir l a st st u d y vi sit ( c o n si d er e d a s E O T  vi sit) f or a p pr o xi m at el y 
6 6  m o nt h s aft er t h e P A D C D ( s e e S e cti o n s 7. 1 6  a n d  1 0. 5 ).  F oll o wi n g r e g ul at or y a n d 
I R B/I E C a p pr o v al of Pr ot o c ol A m e n d m e nt 4, f urt h er d at a will b e a s s e s s e d (s e e  
S e cti o n 3. 1 ).   
S u bj e ct s w h o d o n ot r e c ei v e o p e n -l a b el d e n o s u m a b will b e f oll o w e d f or D F S, B M F S, a n d 
O S o n c e a y e ar ( Q 1 2 M st u d y vi sit) b y cli ni c vi sit s or t el e p h o n e c o nt a ct s u ntil 
a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er P A D C D .  A d diti o n all y, f urt h er d at a will b e a s s e s s e d ( s e e  
S e cti o n 3. 1 ). 
S u bj e ct s w h o r e c ei v e o p e n -l a b el d e n o s u m a b will h a v e Q 6 M o n - sit e vi sit s f or 
a d mi ni str ati o n of d e n o s u m a b  ( 6 0 m g S C Q 6M)  a n d m o nit ori n g of S A E s a n d ( S) A E s of 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 3  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
s p e ci al i nt er e st a n d will b e f oll o w e d Q 1 2 M f or D F S, B M F S, a n d O S u ntil eit h er 
a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er P A D C D or c o m pl eti o n of tr e at m e nt, w hi c h e v er i s l o n g er.   
A d diti o n all y, f urt h er d at a will b e a s s e s s e d ( s e e S e cti o n 3. 1 ). 
3. 4. 4   
E n d of O p e n-la b el Tr e at m e nt 
T h e e n d of o p e n -la b el tr e at m e nt i s d efi n e d f or e a c h s u bj e ct a s t h e p oi nt i n ti m e t h e l a st 
d o s e of d e n o s u m a b i s a d mi ni st er e d. 
3. 4. 5   
E n d of St u dy ( D o u bl e-bli n d P h a s e a n d E n d of Z A S u b st u d y) 
T h e e n d of t h e st u d y will o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi sit 
or l a st f or m al c o nt a ct or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m t h e 
st u d y.  T hi s i s e x p e ct e d t o o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct c o m pl et e s t h e Z A s u b st u d y.  
E n d of st u d y r e a s o n s i n cl u d e 3 e arl y E O S r e a s o n s ( d e at h, l o st t o f oll o w-u p , c o n s e nt 
wit h dr a w al) a n d p er pr ot o c ol E O S. 
At E n d of S t u d y, t h e e n d of st u d y  C R F h a s t o b e c o m pl et e d f or e a c h s u bj e ct. 
4.  
S U B J E C T E LI GI BI LI T Y 
I n v e sti g at or s will b e e x p e ct e d t o m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g of all p ot e nti al st u d y 
c a n di d at e s t h at i n cl u d e s li mit e d i nf or m ati o n a b o ut t h e p ot e nti al c a n di d at e ( a g e), d at e, 
a n d o ut c o m e of t h e s cr e e ni n g pr o c e s s ( e g,  e nr oll e d i nt o st u d y, r e a s o n f or i n eli gi bilit y, or 
r ef u s e d t o p arti ci p at e). 
4. 1  
I n cl u si o n Crit eri a f or D o u bl e- bli n d P h a s e 
4. 1. 1  
Hi st ol o gi c all y or c yt ol o gi c all y c o nfir m e d a d e n o c ar ci n o m a of t h e br e a st  
4. 1. 2  
F e m al e s u bj e ct s wit h n o n- m et a st ati c di s e a s e w h o ar e E R a n d/ or P g R p o siti v e, 
a n d w h o h a v e c o m pl et e d t h eir tr e at m e nt p at h w a y ( s ur g er y, c h e m ot h er a p y)  
4. 1. 3  S u bj e ct s w h o ar e c urr e ntl y o n, or will i niti at e a n a p pr o v e d n o n- st er oi d al 
ar o m at a s e i n hi bit or t h er a p y ( e g, a n a str a z ol e) i n t h e a dj u v a nt s etti n g  
4. 1. 4  
P o st m e n o p a u s al w o m a n1 ,2 , d efi n e d a s a w o m a n f ulfilli n g a n y o n e of t h e f oll o wi n g 
crit eri a: 
 
H a vi n g u n d er g o n e a bil at er al o o p h or e ct o m y;  
 
A g e  6 0 y e ar s;  
 
A g e d < 6 0 y e ar s m e eti n g t h e f oll o wi n g r e q uir e m e nt s:  
                                                
1   F or s u bj e ct s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a l ut ei ni zi n g h or m o n e-r el e a si n g h or m o n e a nt a g o ni st, t h e l a st d o s e 
m u st h a v e b e e n 4 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n, a n d F S H a n d e str a di ol m u st b e i n t h e p o st m e n o p a u s al 
r a n g e. 
2   S u bj e ct s w h o h a v e r e c ei v e d a dj u v a nt or n e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y m u st h a v e m et 1 of t h e a b o v e crit eri a 
f or p o st m e n o p a u s al st at u s pri or t o t h at c h e m ot h er a p y. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 4  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
 
F olli cl e- sti m ul ati n g h or m o n e ( F S H) a n d e str a di ol i n t h e p o st m e n o p a u s al 
r a n g e;  
 
A n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n. S u bj e ct s 
w h o h a v e u n d er g o n e a h y st er e ct o m y d o n ot r e q uir e a pr e g n a n c y t e st.  
4. 1. 5  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) p erf or m a n c e s c or e of 0 or 1  
( s e e A p p e n di x E ) 
4. 1. 6  
B ef or e a n y st u d y- s p e cifi c pr o c e d ur e i s p erf or m e d, a si g n e d a n d d at e d writt e n 
i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d ( s e e S e cti o n 1 2. 1 )  
4. 2   
E x cl u si o n Crit eri a f or D o u bl e- bli n d P h a s e 
4. 2. 1  
Ar o m at a s e i n hi bit or t h er a p y f or m or e t h a n 2 4 m o nt h s 
4. 2. 2  
Pri or or c o n c urr e nt tr e at m e nt wit h S el e cti v e E str o g e n R e c e pt or M o d ul at or s 
( S E R M s) ( e g, t a m o xif e n) 
4. 2. 3  
E vi d e n c e of m et a st ati c di s e a s e 
4. 2. 4  
C urr e nt or pri or I V bi s p h o s p h o n at e a d mi ni str ati o n 
4. 2. 5  
Or al bi s p h o s p h o n at e tr e at m e nt: 
 
Gr e at er t h a n or e q u al t o 3 y e ar s c o nti n u o u sl y 
 
Gr e at er t h a n 3 m o nt h s b ut l e s s t h a n 3 y e ar s u nl e s s s u bj e ct h a s h a d a 
w a s h o ut p eri o d of at l e a st 1 y e ar pri or t o r a n d o mi z ati o n 
 
A n y u s e d uri n g t h e 3- m o nt h p eri o d pri or t o r a n d o mi z ati o n 
4. 2. 6  
Pri or a d mi ni str ati o n of d e n o s u m a b ( A M G 1 6 2)  
4. 2. 7  
K n o w n li v er or r e n al di s e a s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a n d i n di c at e d b y 
t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
A s p art at e  a mi n otr a n sf er a s e ≥ 2. 5 x u p p er li mit of n or m al ( U L N) 
 
Al a ni n e tr a n s a mi n a s e ≥ 2. 5 x U L N  
 
S er u m cr e ati ni n e ≥ 2 x U L N 
4. 2. 8  
R e c urr e n c e of t h e pri m ar y m ali g n a n c y ( eg,  d uri n g t h e all o w e d i nt er v al of 
pr etr e at m e nt wit h AI) 
4. 2. 9  
Di a g n o si s of a n y s e c o n d n o n- br e a st m ali g n a n c y wit hi n t h e l a st 5 y e ar s, e x c e pt 
f or a d e q u at el y tr e at e d b a s al c ell or s q u a m o u s c ell s ki n c a n c er, or f or i n sit u 
c ar ci n o m a of t h e c er vi x ut eri 
4. 2. 1 0  K n o w n hi st or y of a n y of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s eit h er b y s u bj e ct s elf r e p ort or 
c h art r e vi e w 
 
P a g et’ s di s e a s e ( b o n e), C u s hi n g’ s di s e a s e, h y p er pr ol a cti n e mi a or ot h er 
a cti v e m et a b oli c b o n e di s e a s e  
 
H y p er c al c e mi a or h y p o c al c e mi a: a s d efi n e d b y c al ci u m o ut si d e t h e n or m al 
r a n g e ( A si n gl e v al u e o ut si d e t h e n or m al r a n g e d o e s n ot n e c e s s aril y 
c o n stit ut e h y p er c al c e mi a or h y p o c al c e mi a, b ut s h o ul d b e ‘ c orr e ct e d’ b ef or e 
i n cl u di n g t h e s u bj e ct.  S u bj e ct s wit h a k n o w n hi st or y of h y p er c al c e mi a or 
h y p o c al c e mi a c a n n ot b e i n cl u d e d) 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 5  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
 
M aj or s ur g er y, or si g nifi c a nt tr a u m ati c i nj ur y o c c urri n g wit hi n 4 w e e k s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n 
 
K n o w n h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s i nf e cti o n 
 
A cti v e i nf e cti o n wit h h e p atiti s B or h e p atiti s C vir u s  
4. 2. 1 1  A n y m aj or m e di c al or p s y c hi atri c di s or d er t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, 
mi g ht pr e v e nt t h e s u bj e ct fr o m c o m pl eti n g t h e st u d y or i nt erf er e wit h t h e 
i nt er pr et ati o n of t h e st u d y r e s ult s 
4. 2. 1 2  T hirt y d a y s or l e s s si n c e r e c ei vi n g a n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct or d e vi c e i n a n ot h er 
cli ni c al st u d y 
4. 2. 1 3  K n o w n s e n siti vit y t o a n y of t h e pr o d u ct s t o b e a d mi ni st er e d d uri n g t h e st u d y 
( e g, m a m m ali a n d eri v e d pr o d u ct s, c al ci u m or vit a mi n D) 
4. 2. 1 4  S u bj e ct s w h o ar e pr e g n a nt, br e a stf e e di n g, or pl a n t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g 
t h e c o ur s e of t h e st u d y.  All s u bj e ct s wit h r e pr o d u cti v e p ot e nti al m u st h a v e a 
n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 d a y s b ef or e r a n d o mi z ati o n 
4. 2. 1 5  A n y ki n d of di s or d er t h at c o m pr o mi s e s t h e a bilit y t o gi v e writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
a n d/ or c o m pl y wit h st u d y pr o c e d ur e s 
4. 3  
I n cl u si o n Crit eri a t o R e c ei v e O p e n- l a b el P h a s e D e n o s u m a b  
4. 3. 1  
O bt ai n si g n e d a n d d at e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt pri or t o p erf or mi n g a n y 
s t u d y- s p e cifi c pr o c e d ur e ( se e S e cti o n 1 2. 1 ) 
4. 3. 2  
S u bj e ct s c urr e ntl y t a ki n g a n a p pr o v e d n o n - st er oi d al AI T ( e g, a n a str a z ol e) or wh o  
h a v e c o m pl et e d or di s c o nti n u e d AI T wit hi n 1 2 m o nt h s  pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e 
O L P   
4. 3. 3  
R a n d o mi z e d t o pl a c e b o ar m d uri n g t h e d o u bl e - bli n d p h a s e ( a s d et er mi n e d b y 
u n bli n di n g pr o c e d ur e s) 
4. 4   
E x cl u si o n Crit eri a t o R e c ei v e O p e n- l a b el P h a s e  De n o s u m a b  
4. 4. 1  
C urr e nt or pri or I V bi s p h o s p h o n at e a d mi ni str ati o n  
4. 4. 2  
S u bj e ct s me eti n g t h e f oll o wi n g crit eri a f or or al bi s p h o s p h o n at e tr e at m e nt: 
  
Gr e at er t h a n or e q u al t o 3 y e ar s c o nti n u o u sl y 
  
Gr e at er t h a n 3 m o nt h s b ut l e s s t h a n 3 y e ar s u nl e s s s u bj e ct h a s h a d a 
w a s h o ut p eri o d of at l e a st 1 y e ar pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e O L P 
  
A n y u s e d uri n g t h e 3- m o nt h p eri o d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e O L P 
4. 4. 3  
Pri or or c o n c urr e nt tr e at m e nt wit h S E R M s ( e g, t a m o xif e n) 
4. 4. 4  
S u bj e ct s wh o  en d e d tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al pr o d u ct (I P) pr e m at ur el y i n t h e 
d o u bl e - bli n d p h a s e  
4. 4. 5  
Tr e at m e nt wit h c o m m er ci al d e n o s u m a b ( Pr oli a or X g e v a) pri or t o p arti ci p ati o n 
i n t h e O L P 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 6  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
5.  
S U B J E C T E N R O L L M E N T 
B ef or e s u bj e ct s m a y b e e nt er e d i nt o t h e st u d y, A B C S G a n d A m g e n r e q uir e a c o p y of t h e 
writt e n I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e  (I E C) a p pr o v al of t h e pr ot o c ol, i nf or m e d c o n s e nt 
f or m (I C F), a n d all ot h er s u bj e ct i nf or m ati o n a n d/ or r e cr uit m e nt m at eri al, if a p pli c a bl e 
( s e e S e cti o n 1 2. 3 ).  All s u bj e ct s or l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e s m u st p er s o n all y 
si g n a n d d at e t h e c o n s e nt f or m b ef or e e nr oll m e nt. 
T h e e nr oll m e nt d at e i s d efi n e d a s t h e d at e t h e s u bj e ct i s r a n d o mi z e d ( i e, t h e d at e t h e 
sit e c all s t h e i nt er a cti v e v oi c e r e s p o n s e s y st e m (I V R S) t o c o m pl et e t h e r a n d o mi z ati o n 
pr o c e s s).  
5. 1   
S cr e e ni n g 
All s u bj e ct s w h o e nt er i nt o t h e s cr e e ni n g p eri o d f or t h e st u d y ( d efi n e d a s t h e p oi nt at 
w hi c h t h e s u bj e ct si g n s t h e i nf or m e d c o n s e nt) will r e c ei v e a u ni q u e 9- di git s u bj e ct 
i d e ntifi c ati o n n u m b er b ef or e a n y st u d y pr o c e d ur e s ar e p erf or m e d.  T h e s u bj e ct 
i d e ntifi c ati o n n u m b er will b e pr o vi d e d b y t h e I V R S.  T hi s n u m b er will b e u s e d t o i d e ntif y 
t h e s u bj e ct t hr o u g h o ut t h e cli ni c al st u d y a n d m u st b e u s e d o n all st u d y d o c u m e nt ati o n 
r el at e d t o t h at s u bj e ct.  T h e s u bj e ct i d e ntifi c ati o n n u m b er m u st r e m ai n c o n st a nt 
t hr o u g h o ut t h e e ntir e cli ni c al st u dy; it m u st n ot b e c h a n g e d at t h e ti m e of r e s cr e e ni n g, 
e nr oll m e nt, or r a n d o mi z ati o n.  T hi s n u m b er will n ot n e c e s s aril y b e t h e s a m e a s t h e 
r a n d o mi z ati o n n u m b er a s si g n e d f or t h e st u d y. 
T h e s u bj e ct i d e ntifi c ati o n n u m b er will c o n si st of 9 di git s.  T h e fir st 3 di git s will r e pr e s e nt a 
pr ot o c ol i d e ntifi er (i e,  0 1 8) a n d will b e i d e nti c al f or all sit e s.  T h e n e xt 3 di git s will 
r e pr e s e nt t h e sit e n u m b er ( eg,  0 0 1, 0 0 2, 0 0 3) a n d will b e i d e nti c al f or all s u bj e ct s at a 
p arti c ul ar sit e.  T h e l a st 3 di git s will r e pr e s e nt t h e s u bj e ct i d e ntifi c ati o n a n d will b e 
a s si g n e d i n s e q u e nti al or d er, p er sit e, a s s u bj e ct s ar e s cr e e n e d ( e g,  0 0 1, 0 0 2, 0 0 3).  
T h er ef or e, t h e fir st s u bj e ct t o e nt er s cr e e ni n g at sit e 0 0 1 will r e c ei v e t h e n u m b er 
; t h e s e c o n d s u bj e ct at t hi s sit e will r e c ei v e t h e n u m b er 
, et c.  T hi s 
n u m b er will n ot b e t h e s a m e a s t h e r a n d o mi z ati o n n u m b er a s si g n e d f or t h e st u d y. 
R ef er t o S e cti o n 7  a n d  A p p e n di x A  f or s cr e e ni n g pr o c e d ur e s a n d m e di c al hi st or y d et ail s.  
S u bj e ct s m a y b e r e- s cr e e n e d 1 ti m e.  If a s u bj e ct f ail s t o m e et all e ntr y crit eri a aft er 
2 att e m pt s, t h e s u bj e ct will n ot b e e nr oll e d i nt o t h e st u d y.  
5. 2   
Tr e at m e nt A s si g n m e nt ( Bli n d e d Tr e at m e nt P h a s e) 
A s u bj e ct w h o gi v e s writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d w h o s ati sfi e s all t h e i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a m a y b e r a n d o mi z e d i nt o t h e st u d y.  Q u e sti o n s r e g ar di n g s u bj e ct 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 7  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
eli gi bilit y s h o ul d b e di s c u s s e d ( a n d d o c u m e nt e d) wit h A m g e n or t h e A B C S G pr oj e ct 
m a n a g er b ef or e r a n d o mi z ati o n.   
A s u bj e ct will b e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e eit h er d e n o s u m a b or pl a c e b o b y c alli n g t h e I V R S 
aft er c o m pl eti o n of all s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s a n d m e eti n g all eli gi bilit y crit eri a .  
A d mi ni str ati o n of I P m u st o c c ur wit hi n 8 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  
O n c e a s u bj e ct i s r e a d y f or h er i niti al or o n- st u d y s c h e d ul e d d o s e, t h e sit e p er s o n n el will 
c all t h e I V R S v e n d or t o o bt ai n a b o x n u m b er a s si g n m e nt.  T h e b o x n u m b er will b e 
u ni q u e t o e a c h s u bj e ct a n d m u st b e r e c or d e d i n t h e C R F a n d i n t h e a c c o u nt a b ilit y 
r e c or d s.  Pl e a s e r ef er t o s p e cifi c i n str u cti o n s pr o vi d e d b y t h e I V R S v e n d or f or a d diti o n al 
i nf or m ati o n. 
5. 3   
R a n d o mi z ati o n 
A s u bj e ct will b e a s si g n e d b y a n I V R S t o 1 of 2 tr e at m e nt gr o u p s ( d e n o s u m a b or 
pl a c e b o), i n a 1: 1 r ati o, wit h t h e a s si g n m e nt b al a n c e d wit h r e s p e ct t o str atifi c ati o n f a ct or s 
at t h e ti m e of st u d y e ntr y.  T h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e will u s e r a n d o ml y p er m ut e d 
bl o c k s, a n d will b e str atifi e d b y t y p e of h o s pit al ( m aj or a c a d e mi c c e nt er s or ot h er 
c e nt er s), pri or AI u s a g e ( Y e s or N o) a n d t ot al l u m b ar s pi n e B M D s c or e at b a s eli n e 
( T- s c or e < - 1. 0 or  - 1. 0).  A s u bj e ct will b e c o n si d er e d r a n d o mi z e d o n c e a 
r a n d o mi z ati o n n u m b er i s a s si g n e d.  A s u bj e ct m a y o nl y b e r a n d o mi z e d o n c e a n d e a c h 
r a n d o mi z ati o n n u m b er m a y o nl y b e a s si g n e d t o 1 s u bj e ct.  T h e r a n d o mi z ati o n li st will b e 
g e n er at e d a n d m ai nt ai n e d b y a n A m g e n r e pr e s e nt ati v e n ot i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y. 
T h e r a n d o mi z e d a s si g n m e nt f or i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will r e m ai n bli n d e d t o t h e 
s u bj e ct, c e nt er p er s o n n el, a n d all A m g e n/ A B C S G st u d y p er s o n n el a n d d e si g n e e s 
i n v ol v e d wit h t h e c o n d u ct of t h e st u d y, wit h t h e e x c e pti o n of t h o s e cir c u m st a n c e s w h er e 
t h e i n v e sti g at or d e e m s it n e c e s s ar y t o br e a k t h e bli n d i n or d er t o pr o vi d e a p pr o pri at e 
m e di c al tr e at m e nt f or t h e s u bj e ct.  R ef er t o S e cti o n 1 0. 4  f or d et ail s o n w h e n a n d h o w t h e 
r a n d o mi z ati o n c o d e m a y b e br o k e n. 
5. 4   
O p e n-l a b el P h a s e 
T h e o p p ort u nit y t o st art o p e n -l a b el d e n o s u m a b will b e o p e n f or 1 2 m o nt h s f oll o wi n g 
Pr ot o c ol A m e n d m e nt  4 r e g ul at or y a n d I R B/I E C a p pr o v al.  
Aft er si g ni n g of t h e I C F, u n bli n di n g of s u bj e ct s c o n si d er e d eli gi bl e f or tr e at m e nt wit h 
d e n o s u m a b c a n o c c ur.  T h e fir st d o s e of d e n o s u m a b m u st b e a d mi ni st er e d wit hi n 8 d a y s 
of u n bli n di n g .  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 8  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
5. 5   
U n bli n di n g Pr o c e d ur e s 
U n bli n di n g of willi n g s u bj e ct s t h o u g ht t o b e eli gi bl e t o r e c ei v e d e n o s u m a b i n t h e O L P will 
b e d o n e b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el u si n g t h e u n bli n di n g ( c o d e br e a k) c all wit h t h e 
I V R S c all c e nt er. 
6.  
T R E A T M E N T P R O C E D U R E S 
D e n o s u m a b a n d pl a c e b o will b e c o n si d er e d t h e o nl y i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s i n t hi s 
st u d y.  It i s hi g hl y r e c o m m e n d e d t h at all s u bj e ct s r e c ei v e d ail y c al ci u m a n d vit a mi n D.  
T h e s e m e di c ati o n s will b e r ef err e d t o a s s u p pl e m e nt s. 
6. 1   
Bli n d e d Tr e at m e nt P ha s e  
6. 1. 1  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d S c h e d ul e 
S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e 6 0 m g of d e n o s u m a b or pl a c e b o e v er y 
6 m o nt h s.  S u bj e ct s will r e m ai n o n st u d y tr e at m e nt u ntil t h e r e q uir e d n u m b er of e v e nt s i s 
r e a c h e d a n d u ntil  t h e y h a v e h a d t h e o p p ort u nit y t o r e c ei v e a mi ni m u m of at 
l e a st 2 d o s e s of I P, w hi c h e v er o c c ur s l at er.  D e n o s u m a b a n d pl a c e b o will b e 
a d mi ni st er e d a s a S C i nj e cti o n.  
All d o s e s s h o ul d b e a d mi ni st er e d b y a li c e n s e d h e alt h c ar e pr of e s si o n al aft er all ot h er 
st u d y vi sit pr o c e d ur e s h a v e b e e n c o m pl et e d.  T h e fir st d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
m u st b e a d mi ni st er e d wit hi n 8 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  
T h er e h a v e b e e n n o r e p ort s of o v er d o s e wit h t hi s pr o d u ct.  It i s p o s si bl e t h at a n 
o v er d o s e m a y r e s ult i n h y p o c al c e mi a.   H y p o c al c e mi a, if s e v er e, s h o ul d b e m a n a g e d b y 
or al or p ar e nt al c al ci u m r e pl a c e m e nt, a s cli ni c all y i n di c at e d.   
R ef er t o t h e p h ar m a c y g ui d e ( A p p e n di x C ) f or d et ail e d i nf or m ati o n o n t h e a d mi ni str ati o n 
of d e n o s u m a b.   
6. 1. 2   
Mi s s e d D o s e 
If a s u bj e ct mi s s e s a s c h e d ul e d S C i nj e cti o n, t h e n t h e y s h o ul d r et ur n t o t h e cli ni c a s 
s o o n a s p o s si bl e f or i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a d mi ni str ati o n ( pr ef er a bl y n o l at er t h a n 
4 5  d a y s aft er t h eir s c h e d ul e d d o s e).  If m or e t h a n 4 5 d a y s h a v e el a p s e d si n c e t h e 
s c h e d ul e d I P d o s e, t h e I P d o s e will b e c o n si d er e d a mi s s e d d o s e.  T h e n e xt d o s e i s t o 
b e gi v e n o n t h e n e xt s c h e d ul e d vi sit d at e ( b a s e d o n st u d y d a y 1).  
6. 1. 3   
D o s e E s c al ati o n a n d St o p pi n g R ul e s 
T h er e ar e n o pl a n n e d d o s e e s c al ati o n s i n t hi s st u d y.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 9  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A d mi ni str ati o n of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e wit h h el d f or a n y s u bj e ct w h o e x p eri e n c e s 
a gr a d e 3 or 4 a d v er s e e v e nt (r ef er t o C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s 
[ C T C A E] V er si o n 3. 0; s e e A p p e n di x B  f or li n k) r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e r el at e d 
t o i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.  R e- e x p o s ur e t o i n v e sti gati o n al pr o d u ct m a y o c c ur o nl y w h e n 
t h e e v e nt r e s ol v e s t o gr a d e 1 or b ett er a n d if t h e i n v e sti g at or a n d s p o n s or a gr e e s u bj e ct 
s af et y will n ot b e c o m pr o mi s e d. 
S u bj e ct s will c o nti n u e t o r e c ei v e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct u ntil o n e of t h e f oll o wi n g o c c ur s:  
t h e P A D C D d at e i s r e a c h e d ( s e e Gl o s s ar y ), t h e i n v e sti g at or or A m g e n r e c o m m e n d s 
di s c o nti n u ati o n, t h e s u bj e ct d e ci d e s t o di s c o nti n u e f or a n y r e a s o n, or t h e s u bj e ct 
d e v el o p s m et a st a s e s.  F or a d et ail e d li st of E O T r e a s o n s s e e S e cti o n 8 .  A S c h e m a  i n 
t h e pr ot o c ol s y n o p si s d e s cri b e s t h e d o si n g s c h e d ul e. 
6. 1. 4   
D o s a g e A dj u st m e nt s 
T h er e will b e n o d o s e a dj u st m e nt s of t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i n t hi s st u d y. 
6. 1. 5   
S u p pl e m e nt s 
It i s hi g hl y r e c o m m e n d e d t h at all s u bj e ct s r e c ei v e d ail y s u p pl e m e nt s of at l e a st 5 0 0 m g 
of el e m e nt al c al ci u m a n d at l e a st 4 0 0 I U vit a mi n D t hr o u g h o ut i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
a d mi ni str ati o n.  C al ci u m a n d vit a mi n D d o s a g e s m a y v ar y d u e t o diff er e n c e s i n 
a v ail a bilit y.  ( C al citri ol i s n ot all o w e d – s e e S e cti o n 6. 1. 7 ). 
S u p pl e m e nt s will b e r e c or d e d o n a C R F. 
6. 1. 6   
C o n c o mit a nt T h er a p y 
6. 1. 6. 1   
Bli n d e d Tr e at m e nt Ph a s e  C o n c o mit a nt T h er a p y 
T hr o u g h o ut t h e st u d y, i n v e sti g at or s m a y pr e s cri b e a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n s or 
tr e at m e nt s d e e m e d n e c e s s ar y t o pr o vi d e a d e q u at e s u p p orti v e c ar e e x c e pt f or t h o s e 
li st e d i n S e cti o n 6. 1. 7 .  All c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, i n cl u di n g o v er-t h e- c o u nt er pr o d u ct s, 
a d mi ni st er e d fr o m e nr ol m e nt t hr o u g h 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct, m u st b e r e c or d e d i n t h e C R F.  I n a d diti o n, t h e d o s e a d mi ni st er e d will b e 
r e c or d e d i n t h e C R F f or vit a mi n D s u p pl e m e nt s, c al ci u m s u p pl e m e nt s, a n d ar o m at a s e 
i n hi bit or t h er a p y.  
6. 1. 6. 2   
O p e n-l a b el C o n c o mit a nt T h er a p y/ L o n g-t er m F oll o w u p 
T hr o u g h o ut t h e  O L P, i n v e sti g at or s m a y pr e s cri b e a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n s or 
tr e at m e nt s d e e m e d n e c e s s ar y t o pr o vi d e a d e q u at e s u p p orti v e c ar e e x c e pt f or t h o s e 
li st e d i n S e cti o n 6. 2. 5 .  C o n c o mit a nt t h er a pi e s b ei n g t a k e n f or t h e di s e a s e u n d er st u d y 
( e g, c h e m ot h er a p y, e n d o cri n e t h er a p y) a n d b o n e aff e cti n g m e di c ati o n 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 4 0  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
( e g, bi s p h o s p h o n at e s, gl u c o c orti c oi d s, a nti e pil e pti c dr u g s, a nti d e pr e s s a nt s, a n d i n s uli n ) 
will b e r e c or d e d i n t h e C R F t hr o u g h t h e e n d of t h e st u d y f or all s u bj e ct s .   
I n a d diti o n, c o nfir m ati o n of w h et h er a s u bj e ct i s t a ki n g c al ci u m a n d vit a mi n D 
s u p pl e m e nt s will b e r e c or d e d i n t h e C R F. 
6. 1. 7   
Pr o hi bit e d T h er a p y D uri n g Bli n d e d P h a s e 
Bi s p h o s p h o n at e s (I V or o v er 3 0 d a y s or al) or c o m m er ci all y a v ail a bl e d e n o s u m a b (i e, 
X G E V A  or Pr oli a) ar e n ot t o b e a d mi ni st er e d d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e.  S u bj e ct s 
w h o b e gi n a bi s p h o s p h o n at e r e gi m e n (I V or o v er 3 0 d a y s or al) or c o m m er ci all y a v ail a bl e 
d e n o s u m a b d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e will b e wit h dr a w n fr o m i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
( e arl y E O T).   
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e : 
fl u ori d e (f or o st e o p or o si s), str o nti u m r a n el at e, s y st e mi c e str o g e n, s el e cti v e e str o g e n 
r e c e pt or m o d ul at or s ( eg,  r al o xif e n e), ti b ol o n e, c al cit o ni n, a n a b oli c st er oi d s, p ar at h yr oi d 
h or m o n e ( or a d eri v ati v e), c al citri ol, t a m o xif e n a n d a n y ot h er m e di c ati o n t h at i s k n o w n or 
s u s p e ct e d t o h a v e a cti vit y o n b o n e m et a b oli s m ( e x c e pt c al ci u m a n d vit a mi n D).   
U s e of a n y ot h er i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s n ot p er mitt e d u ntil P A D C D . 
6. 2   
O p e n-l a b el P h a s e 
Willi n g a n d  eli gi bl e su bj e ct s will r e c ei v e d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M S C f or u p t o 3 6  m o nt h s 
( m a xi m u m of 7 d o s e s).    
S u bj e ct s will r e m ai n o n d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M u ntil t h e y c o m pl et e 3 6 m o nt h s ( 7 d o s e s) 
of tr e at m e nt , t h e i n v e sti g at or or A m g e n r e c o m m e n d s di s c o nti n u ati o n, or t h e s u bj e ct 
d e ci d e s t o di s c o nti n u e f or a n y r e a s o n ( s e e S e cti o n 8. 1 ).  S e e al s o D e n o s u m a b D o s a g e, 
A d mi ni str ati o n, a n d S c h e d ul e. 
All d o s e s s h o ul d b e a d mi ni st er e d b y a li c e n s e d h e alt h c ar e pr of e s si o n al.   
T h er e h a v e b e e n n o r e p ort s of o v er d o s e wit h t hi s pr o d u ct.  It i s p o s si bl e t h at a n 
o v er d o s e m a y r e s ult i n h y p o c al c e mi a.  H y p o c al c e mi a, if s e v er e, s h o ul d b e m a n a g e d b y 
or al or p ar e nt er al c al ci u m r e pl a c e m e nt, a s cli ni c all y i n di c at e d.   
R ef er t o t h e p h ar m a c y g ui d e ( A p p e n di x C ) f or d et ail e d i nf or m ati o n o n t h e a d mi ni str ati o n 
of d e n o s u m a b.   
6. 2. 1   
Mi s s e d D o s e D uri n g O L P 
Pl e a s e s e e S e cti o n 6. 1. 2  f or g ui d a n c e o n mi s s e d d o s e s. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 4 1  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
6. 2. 2   
D o s e E s c al ati o n a n d St o p pi n g R ul e s 
Pl e a s e s e e S e cti o n 6. 1. 3  f or g ui d a n c e o n d o s e e s c al ati o n a n d st o p pi n g r ul e s. 
6. 2. 3   
D o s a g e A dj u st m e nt s 
T h er e will b e n o d o s e a dj u st m e nt s of d e n o s u m a b. 
6. 2. 4   
S u p pl e m e nt s 
Pl e a s e s e e S e cti o n 6. 1. 5 . 
6. 2. 5   
Pr o hi bit e d T h er a p y D uri n g O p e n-l a b el Ph a s e  
F or s u bj e ct s r e c ei vi n g d e n o s u m a b i n t h e O L P, b i s p h o s p h o n at e s (I V or o v er 3 0 d a y s 
or al) ar e n ot t o b e a d mi ni st er e d d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e.  S u bj e ct s w h o b e gi n a 
bi s p h o s p h o n at e r e gi m e n (I V or o v er 3 0 d a y s or al) d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e will b e 
wit h dr a w n fr o m d e n o s u m a b.   
F or a d diti o n al i nf or m ati o n, r ef er t o t h e P R O LI A  pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. 
7.  
S T U D Y P R O C E D U R E S 
St u d y a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d o nl y aft er writt e n i nf or m e d c o n s e nt i s o bt ai n e d.  
T h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s i s pr o vi d e d i n A p p e n di x A . 
7. 1   
S cr e e ni n g Vi sit 
Wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s, a ll s cr e e ni n g pr o c e d ur e s m u st b e c o m pl et e d  3 5  d a y s 
b ef or e t h e d a y of r a n d o mi z ati o n.  
F or eli gi bilit y p ur p o s e s, all s u bj e ct s m u st h a v e a b o n e s c a n t h at h a s b e e n p erf or m e d 
wit hi n 6 m o nt h s of r a n d o mi z ati o n .   
D X A a n d X-r a y s s h o ul d i d e all y b e p erf or m e d wit hi n t h e 3 5 d a y s cr e e ni n g wi n d o w .  
H o w e v er, if n e c e s s ar y, D X A a n d/ or X-r a y a s s e s s m e nt s m u st h a v e b e e n p erf or m e d 
wit hi n 1 2 0  d a y s of r a n d o mi z ati o n. 
7. 2   
St u d y D a y 1 
E nr oll m e nt d at e i s d efi n e d a s t h e d at e of r a n d o mi z ati o n.  St u d y d a y 1 i s d efi n e d a s t h e 
d a y t h at t h e i niti al d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s a d mi ni st er e d t o t h e s u bj e ct.  T h e 
i niti al d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e a d mi ni st er e d wit hi n 8 d a y s aft er 
r a n d o mi z ati o n.  
7. 3   
Tr e at m ent P h a s e Vi sit s 
Tr e at m e nt p h a s e vi sit s will o c c ur e v er y 6 m o nt h s (  4 5 d a y s) fr o m st u d y d a y 1. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 4 2  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
If a s u bj e ct’ s vi sit i s d el a y e d, t h eir s u b s e q u e nt vi sit d at e s h o ul d n ot b e s hift e d, b ut r e v ert 
b a c k t o t h e ori gi n al s c h e d ul e. 
7. 4   
M e di c al Hi st or y 
T h e s u bj e ct’ s m e di c al hi st or y will b e o bt ai n e d pri or t o e nr oll m e nt a n d r e c or d e d o n t h e 
C R F.  D et ail e d hi st or y of t h e s u bj e ct’ s br e a st c a n c er will b e o bt ai n e d.   
7. 5   
M e di c ati o n Hi st or y 
I nf or m ati o n o n all m e di c ati o n s, s ur gi c al pr o c e d ur e s, a n d r a di ot h er a p y, 
i n cl u di n g i ntr a- o p er ati v e r a di ot h er a p y, s p e cifi c all y u s e d t o tr e at t h e s u bj e ct’ s c a n c er pri or 
t o st u d y d a y 1 will b e r e c or d e d o n t h e C R F .   
I n a d diti o n, i nf or m ati o n o n all k n o w n pr e vi o u s bi s p h o s p h o n at e u s e will b e r e c or d e d o n 
t h e C R F .  
7. 6   
P h y si c al E x a mi n ati o n 
E a c h p h y si c al e x a mi n ati o n vi sit will i n cl u d e a s s e s s m e nt of E C O G p erf or m a n c e st at u s, 
h ei g ht ( d uri n g s cr e e ni n g o nl y), w ei g ht, a n d vit al si g n s (t e m p er at ur e, p ul s e , a n d bl o o d 
pr e s s ur e).  R ef er t o A p p e n di x E  f or E C O G p erf or m a n c e st at u s crit eri a.  R e s ult s fr o m a 
p h y si c al e x a mi n ati o n p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e wit hi n t h e 3 0- d a y p eri o d pri or t o 
si g ni n g t h e I C F m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g d at a f or t hi s st u d y. 
7. 7   
Cli ni c al Fr a ct ur e A ss e s s m e nt  
At e a c h st u d y vi sit t h e i n v e sti g at or will a s s e s s if t h e s u bj e ct h a s a n y r el e v a nt s y m pt o m s 
of cli ni c al fr a ct ur e s.  If n e w s y m pt o m s ar e r e p ort e d, t h e i n v e sti g at or will u s e cli ni c al 
j u d g m e nt t o d et er mi n e if t h e s e s y m pt o m s w arr a nt f urt h er i n v e sti g ati o n a n d w h et h er a 
di a g n o sti c x-r a y s h o ul d b e p erf or m e d.  All cli ni c al fr a ct ur e s, e x c e pt t h o s e of t h e s k ull, 
f a c e, fi n g er s, a n d t o e s, w hi c h ar e t y pi c all y n ot a s s o ci at e d wit h o st e o p or o si s, will b e 
i n cl u d e d i n t h e a n al y si s of cli ni c al fr a ct ur e s. 
A q u alifi e d m e m b er of t h e st u d y sit e will c o nt a ct t h e s u bj e ct vi a t el e p h o n e a p pr o xi m at el y 
e v er y 1 2 w e e k s aft er t h e st u d y vi sit t o c h e c k if t h er e h a v e b e e n a n y cli ni c al fr a ct ur e s i n 
or d er t o ai d e v e nt tr a c ki n g.  T h e s e t el e p h o n e c o nt a ct s will b e gi n at a ti m e p oi nt cl o s er t o 
t h e r e q uir e d n u m b er of e v e nt s t h at d efi n e t h e e n d of t h e st u d y.  I n c a s e a cli ni c al fr a ct ur e 
i s r e p ort e d, t h e p ati e nt s h o ul d att e n d a n u n s c h e d ul e d vi sit.   
T h e C R F will c a pt ur e s u bj e ct r e p ort s of p ai n a n d/ or ot h er s y m pt o m s i n di c ati v e of fr a ct ur e 
or d et eri or ati o n of m o bilit y.  T h e i n v e sti g at or will b e a s k e d t o c o nfir m if i n hi s/ h er o pi ni o n 
t h e s y m pt o m l o c alit y i s li n k e d t o t h e fr a ct ur e. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 4 3  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
T h e Bli n d e d R e vi e w C o m mitt e e will r e vi e w r a di o gr a p h s a n d r e p ort s of t h o s e s u bj e ct s f or 
w h o m t h e l o c al i n v e sti g at or c a n n ot e a sil y c o nfir m a cli ni c al fr a ct ur e a n d f or c a s e s w h er e 
t h e li n k b et w e e n s y m pt o m l o c alit y a n d fr a ct ur e i s a m bi g u o u s.  D et ail s of t h e pr o c e s s e s 
f oll o w e d b y t h e Bli n d e d R e vi e w C o m mitt e e will b e i n cl u d e d i n a s e p ar at e c h art er. 
If t h e s u bj e ct r e p ort s s y m pt o m s b et w e e n st u d y vi sit s t h at w o ul d s u g g e st a cli ni c al 
fr a ct ur e t h e n t h e s a m e pr o c e d ur e s a s d e s cri b e d a b o v e s h o ul d b e f oll o w e d. 
A c o p y of a n y r a di o gr a p h s or r a di ol o gi st r e p ort s m u st b e i n cl u d e d i n t h e s u bj e ct’ s st u d y 
r e c or d s.  For t h e p ur p o s e of t h e st u d y, all cli ni c al fr a ct ur e s m u st b e c o nfir m e d b y x -r a y. 
7. 7. 1   
A s s e s s m e nt of Cli ni c al Fr a ct ur e s D uri n g O p e n- l a b el P h a s e   
C li ni c al fr a ct ur e s i d e ntifi e d b y t h e sit e will b e r e c or d e d o n t h e C R F  f or all s u bj e ct s.   
7. 8   
L at er al S pi n e X-r a y 
X-r a y s of t h e l at er al t h or a ci c a n d l u m b ar s pi n e will b e a c q uir e d a c c or di n g t o s e p ar at e 
i n str u cti o n s p er t h e s c h e d ul e o utli n e d i n A p p e n di x A .  Sit e s will b e pr e- q u alifi e d to 
c o n d u ct t h e s e x-r a y s b a s e d o n pr e- d efi n e d crit eri a .  An y sit e t h at d o e s n ot m e et t h e 
pr e- q u alifi c ati o n crit eri a will s e n d t h eir s u bj e ct s t o t h e n e ar e st q u alifi e d c e nt er f or 
o n - st u d y v ert e br al x-r a y s.  As s e s s m e nt of v ert e br al fr a ct ur e s will b e p erf or m e d b y a n 
e x p ert r a di ol o gi st at t h e c e ntr al i m a gi n g c e nt er u si n g a s e mi q u a ntit ati v e gr a di n g s c al e 
(G e n a nt et  al , 1 9 9 3): Gr a d e 1, 2 0 % t o 2 5 % r e d u cti o n i n v ert e br al h ei g ht ( a nt eri or, 
mi d dl e, or p o st eri or); Gr a d e 2, 2 5 % t o 4 0 % r e d u cti o n i n h ei g ht; Gr a d e 3, gr e at er t h a n 
4 0 % r e d u cti o n i n h ei g ht. 
Pr e v al e nt v ert e br al fr a ct ur e s will b e a s s e s s e d a n d r e c or d e d at b a s eli n e .  F or 
a s s e s s m e nt of i n ci d e nt v ert e br al fr a ct ur e, x-r a y s will b e r e vi e w e d bli n d e d t o tr e at m e nt 
b ut n ot t o s e q u e n c e .  T h e s e mi q u a ntit ati v e s c al e will b e u s e d.  F or t h e st u d y a n e w 
v ert e br al fr a ct ur e i s d efi n e d a s a fr a ct ur e i n a pr e vi o u sl y u n d ef or m e d v ert e br a e.  
V ert e br al fr a ct ur e s will i n cl u d e n e w c o m pr e s si o n fr a ct ur e s, d efi n e d a s t h o s e 
c o m pr e s si o n fr a ct ur e s h a vi n g a d e cr e a s e i n t ot al a nt eri or or p o st eri or h ei g ht of at l e a st 
2 5 % fr o m b a s eli n e .  N e w v ert e br al fr a ct ur e s will b e cl a s sifi e d a s eit h er cli ni c al or 
m or p h o m etri c d e p e n di n g o n w h et h er or n ot i n t h e i n v e sti g at or’ s o pi ni o n t h e s y m pt o m 
l o c alit y c a n b e li n k e d t o t h e fr a ct ur e.  W or s e ni n g of pr e- e xi sti n g fr a ct ur e s will al s o b e 
a s s e s s e d.  W or s e ni n g i s d efi n e d a s a n i n cr e a s e i n fr a ct ur e s e v erit y of at l e a st 1 gr a d e 
o n t h e s e mi q u a ntit ati v e s c al e.  
If a s u bj e ct h a s a c ut e b a c k p ai n at a ti m e p oi nt ot h er t h a n w h e n a s c h e d ul e d s pi n al x-r a y 
i s o bt ai n e d, a n d o c c urr e n c e of a v ert e br al fr a ct ur e i s s u s p e ct e d, t h e i n v e sti g at or s h o ul d 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 4 4  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
o bt ai n a l at er al s pi n al x -r a y t o c o nfir m t h e pr e s e n c e of cli ni c al fr a ct ur e a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 7. 7 .  A c o p y of a n y r a di o gr a p h s or r a di ol o gi st r e p ort s m u st b e i n cl u d e d i n t h e 
s u bj e ct’ s st u d y r e c or d s. 
7. 9   
D u al E n er g y X-r a y A b s or pti o m etr y ( D X A) A s s e s s m e nt 
All s u bj e ct s will b e r e q uir e d t o u n d er g o b o n e d e n sit o m etr y a s s e s s m e nt s of t h e l u m b ar 
s pi n e a n d pr o xi m al f e m ur p erf or m e d b y D X A p er t h e s c h e d ul e o utli n e d i n A p p e n di x A .   
T h e s a m e D X A m a c hi n e m u st b e u s e d f or all st u d y pr o c e d ur e s f or a p arti c ul ar s u bj e ct.  
T h e l eft si d e s h o ul d b e u s e d f or t h e pr o xi m al f e m ur s c a n s, u nl e s s pr o hi bit e d, e g,  hi p 
i m pl a nt.   
L u m b ar s pi n e s c a n s m u st i n cl u d e L 1 t hr o u g h L 4.  V ert e br a e t h at ar e u n e v al u a bl e 
( e g, cl e arl y fr a ct ur e d, o s sifi c ati o n) will b e e x cl u d e d fr o m t h e l u m b ar s pi n e D X A a n al y si s. 
D et ail e d i n str u cti o n s f or s c a n a c q ui siti o n will b e i n a s e p ar at e m a n u al. 
7. 9. 1   
S cr e e ni n g D X A 
D e n sit o m etr y m e a s ur e m e nt s of b ot h t h e l u m b ar s pi n e a n d t h e pr o xi m al f e m ur m u st b e 
p erf or m e d at s cr e e ni n g.  T h e l u m b ar s pi n e D X A s h o ul d b e a n al y z e d b y t h e l o c al D X A 
t e c h ni ci a n t o d et er mi n e t h e str atifi c ati o n f a ct or b a s e d o n t h e s u bj e ct’ s l u m b ar T- s c or e.  
At b a s eli n e, at l e a st 2 l u m b ar v ert e br a e s h o ul d b e e v al u a bl e. 
7. 9. 2  
O n - St u d y D X A 
All o n- st u d y b o n e d e n sit o m etr y a s s e s s m e nt s will b e m e a s ur e d at t h e l u m b ar s pi n e a n d 
pr o xi m al f e m ur. 
F or a s u bj e ct wit h > 1 0 % l o s s of B M D at t h e t ot al hi p or l u m b ar s pi n e o v er a n y 1 - y e ar 
p eri o d, a n i nf or m e d di s c u s si o n will t a k e pl a c e b et w e e n t h e i n v e sti g at or a n d t h e s u bj e ct 
r e g ar di n g alt er n ati v e t h er api e s a n d a p pr o pri at e tr e at m e nt.  If t h e s el e ct e d tr e at m e nt 
o pti o n d o e s n ot i n cl u d e c o m m er ci all y a v ail a bl e d e n o s u m a b (i e, X G E V A  or Pr oli a) or 
bi s p h o s p h o n at e s, w hi c h i s e x cl u si o n ar y, t h e s u bj e ct will r e m ai n i n t h e st u d y.  T h o s e 
s u bj e ct s f or w h o m I V tr e at m e nt wit h bi s p h o s p h o n at e s or or all y a d mi ni st er e d 
bi s p h o s p h o n at e t h er a p y l a sti n g l o n g er t h a n 3 0 d a y s will b e c o n si d er e d t h e b e st o pti o n 
will b e r e m o v e d fr o m I P tr e at m e nt.  
T h e a n al y si s f or t h e s e c o n d ar y o bj e cti v e ( p er c e nt c h a n g e i n l u m b ar s pi n e, t ot al hi p a n d  
f e m or al n e c k B M D fr o m b a s eli n e t o m o nt h s 1 2, 2 4, a n d 3 6) will o nl y i n cl u d e t h e d at a 
c oll e ct e d fr o m pr e- s el e ct e d sit e s.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 4 5  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
7. 1 0   
B o n e Sc a n  
A b o n e s c a n i s r e q uir e d at s cr e e ni n g t o r ul e o ut m et a st a s e s.  If t h e D X A a n d b o n e s c a n 
ar e p erf or m e d o n t h e s a m e d a y, t h e n t h e D X A s c a n m u st b e p erf or m e d fir st.  T h e 
r a di o a cti v e n u cl e oti d e u s e d i n t h e b o n e s c a n c a n i nt erf er e wit h t h e B M D m e a s ur e m e nt.  
If t h e b o n e s c a n i s p erf or m e d fir st, t h e n at l e a st 7 2 h o ur s m u st el a p s e b ef or e t h e D X A 
s c a n i s p erf or m e d. 
7. 1 1  
L a b o r at or y A s s e s s m e nt s 
All o n- st u d y bl o o d s a m pl e s will b e pr o c e s s e d a n d s e nt t o t h e l o c al l a b or at or y wit h t h e 
e x c e pti o n of t h e d e n o s u m a b a nti b o d y s a m pl e s.   
S p e cifi c i n str u cti o n will b e pr o vi d e d o n h o w t h e d e n o s u m a b a nti b o d y s a m pl e s s h o ul d b e 
h a n dl e d a n d st or e d. 
7. 1 2   
Bl o o d a n d S er u m A s s e s s m e nt s 
All bl o o d s a m pl e s will b e o bt ai n e d b y v e ni p u n ct ur e b ef or e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
a d mi ni str ati o n.  T h e t ot al v ol u m e of bl o o d dr a w n fr o m a s u bj e ct t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( b a s e d o n a n a v er a g e tr e at m e nt p eri o d of 4 8  m o nt h s) will b e a p pr o xi m at el y 2 0 0 m L, 
i n cl u di n g s cr e e ni n g. 
D e n o s u m a b a nti b o d y l e v el will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d t h e E n d of Tr e at m e nt vi sit 
d uri n g t h e d o u bl e- bli n d p h a s e.    
Bl o o d will b e o bt ai n e d f or t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s at t h e ti m e p oi nt s o utli n e d i n  
A p p e n di x A .  T a bl e 1  o utli n e s t h e s p e cifi c a n al yt e s f or e a c h a s s e s s m e nt.   
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 4 6  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
T a bl e  1.  S er u m a n d Bl o o d S a m pl e A n al yt e Li sti n g  
S er u m C h e mi str y  
H e m at ol o g y  
Ot h er  
S o di u m  
R e d bl o o d c ell s  
D e n o s u m a b a nti b o d y a s s a y  ( o nl y 
d o u bl e bli n d st u d y)  
P ot a s si u m  
H e m o gl o bi n  
 
C al ci u m  
H e m at o crit  
 
Bl o o d Ur e a Nitr o g e n/ Ur e a  
Pl at el et s  
 
Cr e ati ni n e  
W hit e bl o o d c ell s  
 
T ot al bilir u bi n  
 
 
Al k ali n e p h o s p h at a s e  
 
 
Al a ni n e tr a n s a mi n a s e   
 
 
A s p ar at e a mi n otr a n sf er a s e  
 
 
L D H  
 
 
G a m m a G T  
 
 
Al b u mi n  
 
 
 
7. 1 3   
A d v er s e E v e nt s 
Bli n d e d Tr e at m e nt P h a s e 
S u bj e ct s will b e e v al u at e d f or a d v er s e e v e nt s at e a c h cli ni c vi sit fr o m si g ni n g i nf or m e d 
c o n s e nt t hr o u g h 3 0 d a y s aft er t h eir l a st d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct d uri n g t h e 
bli n d e d p h a s e .  A d v er s e e v e nt s will b e r e c or d e d in t h e C R F .     
Fr a ct ur e s a n d t h eir a s s o ci at e d s y m pt o m s will n ot b e r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s .  
C li ni c al fr a ct ur e s a n d v ert e br al fr a ct ur e s ( m or p h om etri c or cli ni c al) will b e c o n si d er e d a s 
a n e n d - p oi nt a n d r e c or d e d o n a s p e cifi c C R F p a g e.  Thi s C R F will al s o c a pt ur e s u bj e ct 
r e p ort s of p ai n or ot h er s y m pt o m s i n di c ati v e of fr a ct ur e or d et eri or ati o n of m o bilit y.   
H o w e v er, if t h e n at ur e of a fr a ct ur e or it s a s s o ci at e d s y m pt o m s c a n b e cl a s sifi e d a s a 
s eri o u s a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n 9. 1. 2 ), t h e n t h e s e s h o ul d b e r e c or d e d o n a S eri o us 
A d v er s e E v e nt R e p ort f or m ( s e e A p p e n di x F ) a n d f a x e d t o t h e l o c al A m g e n S af et y 
S p e ci ali st wit hi n 2 4 h o ur s of di s c o v er y or n otifi c ati o n of t h e e v e nt.  ( S e e S e cti o n 9. 3 ). 
O p e n- l a b el p h a s e / L o n g-t er m F oll o w-u p  
D uri n g t h e O L P/ L T F U, 
 
will b e d o c u m e nt e d i n t h e C R F o nl y f or s u bj e ct s r e c ei vi n g d e n o s u m a b. 
Cli ni c al fr a ct ur e s will b e c oll e ct e d a n d a n y s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e (f e m ur 
mi d s h aft fr a ct ur e, f e m ur s u btr o c h a nt eri c, f e m ur di st al) a s s o ci at e d wit h mi ni m al tr a u m a 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 4 7  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
will b e cl a s sifi e d a s a n S A E f or all s u bj e ct s ( s e e S e cti o n 9. 1. 2 ), a n d s h o ul d b e r e c or d e d 
o n a S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p ort f or m ( s e e A p p e n di x F ) a n d f a x e d t o t h e l o c al A m g e n 
S af et y S p e ci ali st wit hi n 2 4 h o ur s of di s c o v er y or n otifi c ati o n of t h e e v e nt 
( se e  S e cti o n 9. 3 ). 
7. 1 4   
E arl y Wit h dr a w al Fr o m Tr e at m e nt 
S u bj e ct s w h o di s c o nti n u e e arl y fr o m tr e at m e nt will c o nti n u e t o att e n d t h e st u d y vi sit s 
e v er y 6 m o nt h s ( wit h o ut i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a d mi ni str ati o n) u ntil t h e st u d y P A D C D i s 
r e a c h e d. 
At t h e s e vi sit s t h e i n v e sti g at or will a s s e s s t h e s u bj e ct f or cli ni c al fr a ct ur e s a s d e s cri b e d 
i n S e cti o n 7. 7 .  DX A a n d v ert e br al x-r a y s will b e p erf or m e d p er t h e s c h e d ul e i n   
A p p e n di x A .  I m p ort a nt pr ot o c ol d e vi ati o n s will o nl y b e r e p ort e d t hr o u g h 3 0 d a y s aft er 
t h e l a st a d mi ni str ati o n of I P. 
S u bj e ct s w h o wit h dr a w fr o m d e n o s u m a b d uri n g t h e O L P will h a v e f oll o w- u p s ur vi v al d at a 
c oll e ct e d e v er y 1 2 m o nt h s f or u p t o a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er P A D C D .  
7. 1 5   
E n d of Tr e at m e nt 
S u bj e ct s will u n d er g o E O T a s s e s s m e nt s a s d e s cri b e d i n A p p e n di x A  a s f oll o w s: 
F or all s u bj e ct s, w h o s e l a st r e g ul ar st u d y vi sit wit hi n 6 m o nt h s ( + 4 5 d a y s ti m e wi n d o w) 
pri or t o t h e P A D C D w a s a y e arl y vi sit ( e g, m o nt h 1 2, 2 4, et c), a n d r a di ol o gi c al 
a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d, t hi s vi sit will b e c o n si d er e d a n E O T vi sit.  T h o s e s u bj e ct s, 
f or w h o m t h e r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s w er e n ot p erf or m e d, will n e e d t o att e n d  t h e n e xt 
s c h e d ul e d 6 m o nt h s vi sit, w h e n r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s ( v ert e br al x-r a y s, D X A) will 
t a k e pl a c e a n d a n a nti b o d y s a m pl e will b e t a k e n.  F or t h e s e s u bj e ct s t hi s vi sit will b e 
c o n si d er e d a s E O T vi sit.  F or t h o s e s u bj e ct s w h o s e l a st r e g ul ar st u d y vi sit wit hi n 
6 m o nt h s ( + 4 5 d a y s ti m e wi n d o w) pri or t o t h e P A D C D w a s a 6 m o nt h s vi sit ( e g, 
m o nt h 6, 1 8 , et c), t h e n e xt r e g ul arl y s c h e d ul e d y e arl y st u d y vi sit (e g,  Q 1 2 M) wit hi n 
6 m o nt h s aft er P A D C D will b e c o n si d er e d a n e n d of tr e at m e nt  vi sit.  D at a o n fr a ct ur e s 
o c c urri n g b et w e e n t h e l a st vi sit pri or t o P A D C D a n d P A D C D h a v e t o b e c oll e ct e d vi a 
t el e p h o n e or p h y si c al vi sit s wit hi n si x m o nt h s aft er P A D C D at t h e l at e st. 
S u bj e ct s w h o wit h dr a w fr o m I P pri or t o t h e P A D C D will c o nti n u e t o att e n d Q 6 M st u d y 
vi sit s f or a s s e s s m e nt of t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y e n d- p oi nt a n d s af et y.  S u bj e ct s 
c o m pl eti n g or di s c o nti n ui n g A I T will h a v e t h e o p p ort u nit y t o r e m ai n o n I P f or at l e a st 
2 d o s e s of I P aft er t h eir l a st s c h e d ul e d st u d y vi sit d uri n g w hi c h t h e y w er e still o n AI T.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 4 8  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S u bj e ct s w h o wit h dr a w f ull c o n s e nt will h a v e n o f urt h er st u d y a s s e s s m e nt s fr o m t h at 
d at e f or w ar d.  
7. 1 6   
E n d of O pe n -l a b el Tr e at m e nt 
S u bj e ct s will c o m pl et e a n e n d of o p e n-l a b el tr e at m e nt vi sit 3 0 t o 4 5 d a y s aft er t h e l a st 
d o s e of o p e n-l a b el d e n o s u m a b eit h er b y cli ni c vi sit or t el e p h o n e c o nt a ct; a s s e s s m e nt s 
will b e p erf or m e d a s d e s cri b e d i n A p p e n di x A . 
S u bj e ct s w h o wit h dr a w fr o m o p e n-l a b el d e n o s u m a b e arl y ( s e e S e cti o n 8. 1 ) will h a v e 
f oll o w-u p d at a c oll e ct e d e v er y 1 2 m o nt h s f oll o wi n g t h eir r e g ul ar f oll o w-u p  s c h e d ul e f or 
u p t o a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er P A D C D.  
7. 1 7  
L o n g -t er m F oll o w-u p  
S u bj e ct s will b e f oll o w e d f or D F S, B M F S, a n d O S Q 1 2 M b y cli ni c vi sit s or t el e p h o n e 
c o nt a ct s st arti n g fr o m t h eir l a st st u d y vi sit ( c o n si d er e d a s E O T vi sit) f or a p pr o xi m at el y 
6 6  m o nt h s aft er t h e P A D C D.  F oll o wi n g r e g ul at or y a n d I R B/I E C a p pr o v al of Pr ot o c ol 
A m e n d m e nt 4, f urt h er d at a will b e a s s e s s e d ( s e e S e cti o n 3. 1 ). 
S u bj e ct s w h o d o n ot r e c ei v e o p e n -l a b el d e n o s u m a b will b e f oll o w e d f or D F S, B M F S, a n d 
O S o n c e a y e ar ( Q 1 2 M st u d y vi sit) b y cli ni c vi sit s or t el e p h o n e c o nt a ct s u ntil 
a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er P A D C D.  A d diti o n all y, f urt h er d at a will b e a s s e s s e d ( s e e  
S e cti o n 3. 1 ). 
S u bj e ct s w h o r e c ei v e o p e n-l a b el d e n o s u m a b will h a v e Q 6 M o n- sit e vi sit s f or 
a d mi ni str ati o n of d e n o s u m a b ( 6 0 m g S C Q 6 M) a n d ( S) A E m o nit ori n g a n d will b e 
f oll o w e d Q 1 2 M o nl y f or D F S, B M F S, a n d O S u ntil eit h er a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er 
P A D C D or c o m pl eti o n of tr e at m e nt, w hi c h e v er i s l o n g er.  A d diti o n all y, f urt h er d at a will b e 
a s s e s s e d ( s e e S e cti o n 3. 1 ). 
7. 1 8   
E n d of St u d y 
T h e p ati e nt i n di vi d u al E O S i s d efi n e d a s t h e l a st f or m al vi sit or c o nt a ct f or a s u bj e ct or a n 
u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m st u d y .   
E n d of S t u d y r e a s o n s i n cl u d e t hr e e e arl y E O S r e a s o n s ( d e at h, l o st t o f oll o w-u p , c o n s e nt 
wit h dr a w al) a n d p er pr ot o c ol E O S.  At t h e en d of st u d y, t h e E O S C R F h a s t o b e 
c o m pl et e d f or e a c h s u bj e ct. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 4 9  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
8.  
R E M O V A L A N D R E P L A C E M E N T O F S U B J E C T S 
8. 1   
R e m o v al of S u bj e ct s 
S u bj e ct s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w f ull y or p arti all y fr o m t h e st u d y at a n y ti m e a n d f or 
a n y r e a s o n wit h o ut pr ej u di c e t o h er f ut ur e m e di c al c ar e b y t h e p h y si ci a n or at t h e 
i n stit uti o n. 
Wit h dr a w al of f ull c o n s e nt f or a st u d y m e a n s t h at t h e s u bj e ct d o e s n ot wi s h t o r e c ei v e 
f urt h er i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt a n d d o e s n ot wi s h t o or i s u n a bl e t o c o nti n u e f urt h er 
st u d y p arti ci p ati o n.  A n y s u bj e ct m a y wit h dr a w f ull c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e st u d y at 
a n y ti m e d uri n g t h e st u d y.  T h e i n v e sti g at or will di s c u s s wit h t h e s u bj e ct t h e m o st 
a p pr o pri at e w a y t o wit h dr a w t o e n s ur e t h e s u bj e ct’ s h e alt h.   
Wit h dr a w al of p arti al c o n s e nt m e a n s t h at t h e s u bj e ct d o e s n ot wi s h t o t a k e 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a n y l o n g er b ut i s still willi n g t o c oll a b or at e i n pr o vi di n g f urt h er 
d at a b y c o nti n ui n g o n st u d y ( e g,  p arti ci p at e i n all s u b s e q u e nt st u d y vi sit s or pr o c e d ur e s).  
S u bj e ct s m a y d e cli n e t o c o nti n u e r e c ei vi n g i n v e sti g ati o n al pr o d u ct at a n y ti m e d uri n g t h e 
st u d y.  T h e s e s u bj e ct s, a s w ell a s t h o s e w h o h a v e st o p p e d r e c ei vi n g i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct f or ot h er r e a s o n s ( e g,  i n v e sti g at or or s p o n s or c o n c er n) s h o ul d c o nti n u e o n t h e 
s c h e d ul e of st u d y o b s er v ati o n s a s o utli n e d i n A p p e n di x A . 
R e a s o n s f or r e m o v al fr o m i n v e sti g ati o n al pr o d u ct/ d e n o s u m a b d uri n g t h e bli n d e d p h a s e 
a n d t h e O L P ( s e e S e cti o n s 6. 1. 3  a n d 7. 1 5 ): 
 
e n d of st u d y  
 
c o m pl et e d i n v e sti g ati o n al pr o d u ct/ d e n o s u m a b 
 
pr ot o c ol d e vi ati o n 
 
n o n c o m pli a n c e 
 
a d v er s e e v e nt 
 
di s e a s e pr o gr e s si o n1  
 
r e q uir e m e nt s f or alt er n ati v e t h er a p y 
 
a d mi ni str ati v e d e ci si o n 
                                                
1  Di s e a s e pr o gr e s si o n i s d efi n e d a s f oll o w s: 
  
di st a nt m et a st a s e s i n cl u di n g s u pr a cl a vi c ul ar l y m p h n o d e s ( o nl y fr o m br e a st c a n c er). E O T 
d e ci si o n r el at e d t o i nfr a cl a vi c ul ar l y m p h n o d e s h a s t o b e di s c u s s e d wit h D M C. 
  i n v a si v e l o c al-r e c urr e n c e ( E O T d e ci si o n t o b e di s c u s s e d wit h D M C) 
  
D CI S i p sil at er al E O T d e ci si o n t o b e di s c u s s e d wit h D M C) 
Ot h er di s e a s e o ut c o m e-r el at e d e v e nt s r el e v a nt f or t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s, b ut n ot d efi n e d a s 
di s e a s e pr o gr e s si o n ar e: 
  i n v a si v e c o ntr al at er al br e a st c ar ci n o m a 
  
s e c o n d pri m ar y i n v a si v e n o n- br e a st c ar ci n o m a 
  
D CI S c o ntr al at er al 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 0  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
 
s u bj e ct r e q u e st 
 
pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g 
 
ot h er  
8. 2   
R e pl a c e m e nt of S u bj e ct s 
S u bj e ct s will n ot b e r e pl a c e d. 
9.   
A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G 
9. 1   
D efi niti o n s 
9. 1. 1   
A d v er s e E v e nt s 
A n a d v er s e e v e nt i s d efi n e d i n t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H) 
G ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e a s “ a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a p ati e nt or 
cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a p h ar m a c e uti c al pr o d u ct a n d t h at d o e s n ot 
n e c e s s aril y h a v e a c a u s al r el ati o n s hi p wit h t hi s tr e at m e nt.” (I C H E 6: 1. 2) 
T hi s d efi niti o n of a d v er s e e v e nt s i s br o a d e n e d i n t hi s st u d y t o i n cl u d e a n y s u c h 
o c c urr e n c e ( e g, si g n, s y m pt o m, or di a g n o si s) or w or s e ni n g of a pr e- e x i sti n g m e di c al 
c o n diti o n fr o m t h e ti m e t h at a s u bj e ct h a s si g n e d i nf or m e d c o n s e nt t o t h e ti m e of 
i niti ati o n of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct. 
W or s e ni n g of a pr e- e xi sti n g m e di c al c o n diti o n ( e g, c a n c er, di a b et e s, mi gr ai n e 
h e a d a c h e s, g o ut) s h o ul d b e c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt if t h er e i s eit h er a n i n cr e a s e i n 
s e v erit y, fr e q u e n c y, or d ur ati o n of t h e c o n diti o n or a n a s s o ci ati o n wit h si g nifi c a ntl y w or s e 
o ut c o m e s.   
I nt er v e nti o n s f or pr etr e at m e nt c o n diti o n s ( e g, el e cti v e c o s m eti c s ur g er y) or m e di c al 
pr o c e d ur e s t h at w er e pl a n n e d b ef or e st u d y e nr oll m e nt ar e n ot c o n si d er e d a d v er s e 
e v e nt s. 
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or r e vi e wi n g l a b or at or y t e st r e s ult s a n d d et er mi ni n g 
w h et h er a n a b n or m al v al u e i n a n i n di vi d u al st u d y s u bj e ct r e pr e s e nt s a c h a n g e fr o m 
v al u e s b ef or e t h e st u d y.  I n g e n er al, a b n or m al l a b or at or y fi n di n g s wit h o ut cli ni c al 
si g nifi c a n c e ( b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt) s h o ul d n ot b e r e c or d e d a s a d v er s e 
e v e nt s; h o w e v er, l a b or at or y v al u e c h a n g e s r e q uiri n g t h er a p y or a dj u st m e nt i n pri or 
t h er a p y ar e c o n si d er e d a d v er s e e v e nt s. 
9. 1. 2   
S eri o u s A d v er s e E v e nt s 
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s d efi n e d b y r e g ul at or y a ut h oriti e s a s o n e t h at 
 
i s f at al 
 
i s lif e t hr e at e ni n g ( pl a c e s t h e s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of d e at h) 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 1  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
 
r e q uir e s i n- p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n 
 
r e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y 
 
i s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct 
 
ot h er si g nifi c a nt m e di c al h a z ar d 
A h o s pit ali z ati o n m e eti n g t h e r e g ul at or y d efi niti o n f or “ s eri o u s” i s a n y i n p ati e nt h o s pit al 
a d mi s si o n t h at i n cl u d e s a mi ni m u m of a n o v er ni g ht st a y i n a h e alt h c ar e f a cilit y e x cl u di n g 
h o s pit ali z ati o n s f or a nti ci p at e d pr ot o c ol- s p e cifi e d pr o c e d ur e s.  H o w e v er, pr ol o n g ati o n of 
h o s pit ali z ati o n or r e- a d mi s si o n aft er a s u bj e ct h a s b e e n di s c h ar g e d w o ul d b e c o n si d er e d 
a S A E. 
A n y a d v er s e e v e nt t h at d o e s n ot m e et o n e of t h e d efi niti o n s of s eri o u s ( e g,  e m er g e n c y 
r o o m vi sit, o ut p ati e nt s ur g er y, or r e q uir e s ur g e nt i n v e sti g ati o n) m a y b e c o n si d er e d b y t h e 
i n v e sti g at or t o m e et t h e “ ot h er si g nifi c a nt m e di c al h a z ar d” crit eri o n f or cl a s sifi c ati o n a s a 
S A E .  E x a m pl e s i n cl u d e all er gi c br o n c h o s p a s m, c o n v ul si o n s, a n d bl o o d d y s cr a si a s. 
9. 2   
R e p orti n g Pr o c e d ur e s f or All A d v er s e E v e nt s D uri n g t h e 
D o u bl e -bli n d  Ph a s e  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( a s d efi n e d i n 
S e cti o n 9. 1 ) o b s er v e d b y t h e i n v e sti g at or or r e p ort e d b y s u bj e ct s aft er t h e si g ni n g of t h e 
i nf or m e d c o n s e nt t hr o u g h 3 0 d a y s aft er th e  l a st d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
a d mi ni str ati o n ar e r e p ort e d u si n g t h e a p pli c a bl e C R F.  A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur b ef or e 
r a n d o mi z ati o n a n d ar e d e e m e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e u nr el at e d t o st u d y s cr e e ni n g d o  
n ot h a v e t o b e r e c or d e d i n t h e C R F.  
T h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt attri b ut e s m u st b e a s si g n e d b y t h e i n v e sti g at or:  a d v er s e 
e v e nt di a g n o si s or s y n dr o m e( s) (if k n o w n, si g n s or s y m pt o m s if n ot k n o w n); e v e nt 
d e s cri pti o n ( wit h d et ail a p pr o pri at e t o t h e e v e nt); d at e s of o n s et a n d r e s ol uti o n; s e v erit y; 
a s s e s s m e nt of r el at e d n e s s t o i n v e sti g ati o n al pr o d u ct ; a n d a cti o n t a k e n.  T h e i n v e sti g at or 
m a y b e a s k e d t o pr o vi d e f oll o w- u p i nf or m ati o n, di s c h ar g e s u m m ari e s, a n d e xtr a ct s fr o m 
m e di c al r e c or d s or C R F s. 
If a p pli c a bl e, t h e r el ati o n s hi p of t h e a d v er s e e v e nt t o t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e 
a s s e s s e d b y m e a n s of t h e q u e sti o n:  “I s t h er e a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e e v e nt 
m a y h a v e b e e n c a u s e d b y t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct ?”  T h e i n v e sti g at or s h o ul d r e s p o n d 
t o t hi s q u e sti o n wit h eit h er Y e s or N o. 
If t h e a d v er s e e v e nt o c c urr e d b ef or e i niti ati o n of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct, t h e r el ati o n s hi p 
of t h e a d v er s e e v e nt t o st u d y s cr e e ni n g i s t o b e a s s e s s e d b y m e a n s of t h e q u e sti o n:  “I s 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 2  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
t h er e a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e e v e nt m a y h a v e o c c urr e d b e c a u s e of st u d y 
s cr e e ni n g ?”  T h e i n v e sti g at or s h o ul d r e s p o n d t o t hi s q u e sti o n wit h eit h er Y e s or N o.  If 
t h e a n s w er i s Y e s, r e c or d w h at p art of t h e st u d y s cr e e ni n g i s s u s p e ct e d. 
T h e s e v erit y gr a di n g s c al e u s e d i n t hi s st u d y i s d e s cri b e d i n A p p e n di x B . 
M e di c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d r el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct  b y 
t h e i n v e sti g at or or t h e s p o n s or will b e f oll o w e d u ntil r e s ol v e d or c o n si d er e d st a bl e. 
It will b e l eft t o t h e i n v e sti g at or’ s cli ni c al j u d g m e nt t o d et er mi n e w h et h er a n a d v er s e 
e v e nt i s r el at e d a n d of s uffi ci e nt s e v erit y t o r e q uir e t h e s u bj e ct’ s r e m o v al fr o m tr e at m e nt.  
A s u bj e ct m a y al s o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m tr e at m e nt d u e t o w h at h e or s h e p er c ei v e s 
a s a n i nt ol er a bl e a d v er s e e v e nt.  If eit h er of t h e s e sit u ati o n s ari s e s, t h e s u bj e ct s h o ul d 
b e str o n gl y e n c o ur a g e d t o att e n d all f urt h er s c h e d ul e d st u d y vi sit s  a n d b e u n d er m e di c al 
s u p er vi si o n u ntil s y m pt o m s c e a s e or t h e c o n diti o n b e c o m e s st a bl e. 
9. 3   
S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g Pr o c e d ur e s D uri n g t h e 
D o u bl e -bli n d  Ph a s e  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all s eri o u s a d v er s e e v e nt s o b s er v e d b y 
t h e i n v e sti g at or or r e p ort e d b y t h e s u bj e ct t h at o c c ur aft er si g ni n g of t h e i nf or m e d 
c o n s e nt t hr o u g h 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a d mi ni str ati o n ar e 
r e c or d e d i n t h e s u bj e ct’ s m e di c al r e c or d a n d ar e s u b mitt e d t o A m g e n.  R e p orti n g of 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur m or e t h a n 3 0 d a y s aft er t h e e n d of i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct u ntil e n d of st u d y i s at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  T h e s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
m u st b e s u b mitt e d t o A m g e n wit hi n 2 4 h o ur s of di s c o v er y or n otifi c ati o n of t h e e v e nt. 
N e w i nf or m ati o n r el ati n g t o a pr e vi o u sl y r e p ort e d s eri o u s a d v er s e e v e nt m u st b e 
s u b mitt e d t o A m g e n.  All n e w i nf or m ati o n f or s eri o u s a d v er s e e v e nt s m u st b e s e nt t o 
A m g e n wit hi n 2 4 h o ur s of r e c ei pt.  T h e i n v e sti g at or m a y b e a s k e d t o pr o vi d e a d diti o n al 
f oll o w- u p i nf or m ati o n, w hi c h m a y i n cl u d e a di s c h ar g e s u m m ar y or e xtr a ct s fr o m t h e 
m e di c al r e c or d.  I nf or m ati o n pr o vi d e d a b o ut t h e s eri o u s a d v er s e e v e nt s m u st b e 
c o n si st e nt wit h t h at r e c or d e d o n t h e a p pli c a bl e C R F ( e g, A d v er s e E v e nt S u m m ar y C R F). 
If a s u bj e ct i s p er m a n e ntl y wit h dr a w n fr o m t h e st u d y b e c a u s e of a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt, t hi s i nf or m ati o n m u st b e i n cl u d e d i n t h e i niti al or f oll o w- u p S A E r e p ort f or m. 
T o c o m pl y wit h w orl d wi d e r e p orti n g r e g ul ati o n s f or s eri o u s a d v er s e e v e nt s , t h e tr e at m e nt 
a s si g n m e nt of s u bj e ct s w h o d e v el o p s eri o u s, u n e x p e ct e d, a n d r el at e d a d v er s e e v e nt s 
m a y b e u n bli n d e d b y A m g e n b ef or e s u b mi s si o n t o r e g ul at or y a ut h oriti e s.  I n v e sti g at or s 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 3  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
will r e c ei v e n otifi c ati o n of r el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s r e p ort s s e nt t o r e g ul at or y 
a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al r e q uir e m e nt s.   
A m g e n will r e p ort s eri o u s a d v er s e e v e nt s  a n d/ or s u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e 
r e a cti o n s a s r e q uir e d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s, i n v e sti g at or s/i n stit uti o n s, a n d I R B s/ E C s i n 
c o m pli a n c e wit h all r e p orti n g r e q uir e m e nt s a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o n s a n d G C P .  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d n otif y t h e a p pr o pri at e I R B/ E C of s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
o c c urri n g at t h e sit e a n d ot h er a d v er s e e v e nt r e p ort s r e c ei v e d fr o m A m g e n, i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al pr o c e d ur e s a n d st at ut e s. 
A n y pr o c e d ur e pl a n n e d pri or t o t h e si g ni n g of t h e i nf or m e d c o n s e nt r e s ulti n g i n a n 
u nf or e s e e n w or s e ni n g of t h e u n d erl yi n g pr e- e xi sti n g c o n diti o n will n ot b e c o n si d er e d a 
s eri o u s a d v er s e e v e nt .  
9. 3. 1   
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g D uri n g t h e O p e n-l a b el P h a s e  
9. 3. 1. 1   
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g 
 
o b s er v e d b y t h e i n v e sti g at or or r e p ort e d b y t h e s u bj e ct aft er si g ni n g t h e I C F f or t h e O L P 
t hr o u g h 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of d e n o s u m a b f or s u bj e ct s t h at r e c ei v e d e n o s u m a b 
i n t h e O L P will b e d o c u m e nt e d i n t h e C R F.  
 
 
  
9. 3. 1. 2   
S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g 
F or s u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t h e O L P a n d w h o r e c ei v e d e n o s u m a b, t h e i n v e sti g at or i s 
r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all S A E s o b s er v e d b y t h e i n v e sti g at or or r e p ort e d b y t h e 
s u bj e ct t h at o c c ur aft er si g ni n g of t h e I C F f or t h e O L P t hr o u g h 3 0 d a y s aft er t h e l a st 
d o s e of d e n o s u m a b i n t h e O L P ar e r e c or d e d i n t h e s u bj e ct’ s m e di c al r e c or d a n d ar e 
s u b mitt e d t o A m g e n ( s e e A p p e n di x F - Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt r e p ort f or m) 
a n d  r e c or d e d in t h e a p pli c a bl e C R F .   
I n a d diti o n a n y s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e (f e m ur mi d s h aft fr a ct ur e, f e m ur 
s u btr o c h a nt eri c, f e m ur di st al) a s s o ci at e d wit h mi ni m al tr a u m a will b e cl a s sifi e d a s a n 
S A E f or A L L s u bj e ct s, a n d s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e s u bj e ct’ s m e di c al r e c or d a n d 
s u b mitt e d t o A m g e n ( s e e A p p e n di x F - Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt r e p ort f or m) 
a n d r e c or d e d i n t h e a p pli c a bl e fr a ct ur e r e c or di n g C R F.   S A E r e p orti n g p eri o d f or 
s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e will b e u ntil e n d of st u d y . 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 4  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
1 0.   
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S 
1 0. 1   
St u d y D e si g n 
T hi s i s a m ulti- c e nt er, p h a s e 3, r a n d o mi z e d, d o u bl e- bli n d, pl a c e b o - c o ntr oll e d st u d y t o 
d et er mi n e t h e tr e at m e nt eff e ct of d e n o s u m a b i n s u bj e ct s wit h br e a st c a n c er r e c ei vi n g 
ar o m at a s e i n hi bit or t h er a p y.  A p pr o xi m at el y 3 4 0 0 s u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d i n a 
1: 1  r ati o t o r e c ei v e eit h er d e n o s u m a b 6 0 m g or pl a c e b o S C Q 6 M i n a bli n d e d m a n n er.  
T h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e will b e str atifi e d b y: t y p e of h o s pit al ( m aj or a c a d e mi c 
c e nt er s or ot h er c e nt er s), pri or AI u s a g e ( Y or N) a n d t ot al l u m b ar s pi n e B M D s c or e at 
b a s eli n e ( T- s c or e < - 1. 0 or  - 1. 0).  S u bj e ct s will b e r e cr uit e d o v er a n  8 2 - m o nt h p eri o d.  
S u bj e ct s will r e m ai n o n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct u ntil t h e r e q uir e d n u m b er of e v e nt s i s 
r e a c h e d a n d u ntil  t h e y h a v e h a d t h e o p p ort u nit y t o r e c ei v e a mi ni m u m of at l e a st 
2 d o s e s of I P, w hi c h e v er o c c ur s l at er.  T h e P A D C D i s d efi n e d a s: 
 
t h e ti m e at w hi c h t h e r e q uir e d n u m b er of e v e nt s (fir st cli ni c al fr a ct ur e) i s r e a c h e d 
a n d,   
 
all s u bj e ct s h a v e h a d t h e o p p ort u nit y t o r e c ei v e at l e a st 2 d o s e s of I P  
T h e pri m ar y o bj e cti v e i s t o d et er mi n e w h et h er d e n o s u m a b c o m p ar e d t o pl a c e b o will 
r e d u c e t h e r at e of fir st cli ni c al fr a ct ur e i n w o m e n wit h n o n- m et a st ati c br e a st c a n c er 
r e c ei vi n g ar o m at a s e i n hi bit or t h er a p y.  T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s ar e t o a s s e s s t h e eff e ct 
of d e n o s u m a b c o m p ar e d t o pl a c e b o o n B M D at l u m b ar s pi n e, t ot al hi p, a n d f e m or al n e c k 
i n a s u b gr o u p of s u bj e ct s at pr e- s el e ct e d sit e s; t h e i n ci d e n c e of n e w v ert e br al fr a ct ur e s 
( b ot h m or p h o m etri c a n d cli ni c al); t h e i n ci d e n c e of n e w or w or s e ni n g of pr e- e xi sti n g 
v ert e br al fr a ct ur e s ( b ot h m or p h o m etri c a n d cli ni c al); di s e a s e fr e e s ur vi v al; 
b o n e  m et a st a si s-fr e e s ur vi v al; o v er all s ur vi v al; a n d t o a s s e s s t h e s af et y a n d t ol er a bilit y 
of d e n o s u m a b i n t hi s p o p ul ati o n.  
 
T h e effi c a c y cli ni c al h y p ot h e si s i s t h at d e n o s u m a b, w h e n a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y 
at a d o s e of 6 0 m g e v er y 6 m o nt h s, will b e c o n si d er e d effi c a ci o u s i n s u bj e ct s wit h 
n o n - m et a st ati c br e a st c a n c er r e c ei vi n g AI T if t h e r at e of fir st cli ni c al fr a ct ur e i n 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 5  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
d e n o s u m a b- tr e at e d s u bj e ct s i s l o w er t h a n t h at i n pl a c e b o-tr e at e d s u bj e ct s.  It i s 
a nti ci p at e d t h at d e n o s u m a b will r e d u c e t h e r at e b y 3 0 % c o m p ar e d wit h pl a c e b o (i e,  t h e 
tr u e h a z ar d r ati o of d e n o s u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i s 0. 7 0).  T h e s af et y cli ni c al 
h y p ot h e si s i s t h at d e n o s u m a b, w h e n a d mi ni st er e d S C at a d o s e of 6 0 m g e v er y 
6 m o nt h s, will b e w ell t ol er at e d i n br e a st c a n c er s u bj e ct s r e c ei vi n g A I T.  
1 0. 2   
St u d y E n d p oi nt s, S u b s et s, a n d C o v ari at e s 
1 0. 2. 1   
Pri m ar y E n d p oi nt 
T h e ti m e t o t h e fir st cli ni c al fr a ct ur e.  T h e p o w er of t h e st u d y t o d et e ct diff er e n c e s i n t hi s 
e n d p oi nt i s d e s cri b e d i n S e cti o n 1 0. 3 . 
1 0. 2. 2   
S e c o n d ar y E n d p oi nt s 
Fr a ct ur e-r el at e d s e c o n d ar y e n d p oi nt s: 
 
T h e p er c e nt c h a n g e i n t ot al l u m b ar s pi n e, t ot al hi p a n d f e m or al n e c k B M D fr o m 
b a s eli n e t o 3 6 m o nt h s ( at pr e- s el e ct e d sit e s) 
 
S u bj e ct i n ci d e n c e of n e w v ert e br al fr a ct ur e s ( m or p h o m etri c fr a ct ur e s i d e ntifi e d fr o m 
o n st u d y x-r a y s a n d cli ni c al v ert e br al fr a ct ur e s c o nfir m e d b y x-r a y s) at m o nt h 3 6  
 
S u bj e ct i n ci d e n c e of a n e w or w or s e ni n g of pr e- e xi sti n g v ert e br al fr a ct ur e s 
( m or p h o m etri c v ert e br al fr a ct ur e s i d e ntifi e d fr o m o n st u d y x-r a y s a n d cli ni c al 
v ert e br al fr a ct ur e s c o nfir m e d b y x-r a y s) at m o nt h 3 6 
Di s e a s e o ut c o m e-r el at e d s e c o n d ar y e n d p oi nt s:  
 
D F S d et er mi n e d b y t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st o b s er v ati o n of di s e a s e 
r e c urr e n c e or d e at h fr o m a n y c a u s e 
 
B M F S d et er mi n e d b y t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st o b s er v ati o n of b o n e 
m et a st a si s or d e at h fr o m a n y c a u s e 
 
O S d et er mi n e d b y t h e ti m e fr o m r a n do m i z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e 
1 0. 2. 3   
S af et y E n d p oi nt s 
 
S u bj e ct i n ci d e n c e of tr e at m e nt- e m er g e nt a d v er s e e v e nt s 
 
Cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s i n l a b or at or y v al u e s 
 
S u bj e ct i n ci d e n c e of a nti- d e n o s u m a b a nti b o d y ( bi n di n g a n d n e utr ali zi n g) f or m ati o n 
1 0. 2. 4   
E x pl or at or y E n d poi nt s  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 6  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
1 0. 2. 5   
S u b s et s 
T h e pri n ci p al a n al y si s f or t h e pri m ar y e n d p oi nt will b e c o n d u ct e d o n t h e f ull a n al y si s s et 
( F A S); a n al y si s of t h e p er- pr ot o c ol p o p ul ati o n will b e c o n si d er e d s u p p orti v e.  T h e F A S i s 
d efi n e d a s all s u bj e ct s w h o ar e r a n d o mi z e d.  T h e p er - pr ot o c ol p o p ul ati o n i s d efi n e d a s 
all r a n d o mi z e d s u bj e ct s, wit h t h e c orr e ct di a g n o si s, n o i m p ort a nt pr ot o c ol vi ol ati o n s, a n d 
w h o r e c ei v e d at l e a st 1 d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct .  Im p ort a nt pr ot o c ol vi ol ati o n s will 
b e d efi n e d i n t h e st ati sti c al a n al y si s pl a n.  T h e s af et y a n al y si s s et will c o n si st of all 
s u bj e ct s w h o w er e r a n d o mi z e d a n d r e c ei v e d at l e a st 1 d o s e of i n v e sti g ati o n al dr u g.   
1 0. 2. 6   
C o v ari at e s 
T h e r el ati o n s hi p of t h e f oll o wi n g c o v ari at e s t o t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y 
e n d p oi nt will b e e x pl or e d:  
 
T y p e of h o s pit al ( gr o u p e d a s m aj or a c a d e mi c c e nt er s or ot h er c e nt er s) 
 
Pri or AI u s a g e ( Y or N) 
 
T ot al l u m b ar s pi n e B M D s c or e at b a s eli n e  ( T- s c or e l e s s t h a n - 1. 0 or  -1. 0)  
 
A g e ( A g e will pri m aril y b e c o n si d er e d a s a c o nti n u o u s v ari a bl e h o w e v er, if 
a p pr o pri at e, t h e a g e m a y b e c at e g ori z e d s o t h at a n e q u al n u m b er of s u bj e ct s ar e i n 
e a c h c at e g or y) 
 
T h e f o ll o wi n g c o v ari at e s ar e s p e cifi c t o t h e e n d p oi nt s D F S, B M F S, a n d O S:  
 
Br e a st t u m or si z e 
 
L y m p h n o d e st at u s  
 
Hi st o p at h ol o gi c gr a di n g of t h e br e a st t u m or a n d t u m or t y p e 
 
Br e a st c a n c er t h er a p y 
 
H or m o n e r e c e pt or ( E R/ P g R) st at u s / E n d o cri n e t h er a p y 
 
H u m a n E pi d er m al gr o wt h f a ct or R e c e pt or 2 (H E R - 2) st at u s / H E R- 2 t ar g et e d t h er a p y 
 
Ot h er c o v ari at e s r e p ort e d i n lit er at ur e a s i m p ort a nt or fr o m ot h er o n g oi n g A m g e n 
st u di e s will b e c o n si d er e d i n t h e a n al y si s if c o n si d er e d a p pr o pri at e at t h e ti m e of 
a n al y si s. 
1 0. 3   
S a m pl e Si z e C o n si d er ati o n s 
A p pr o xi m at el y 3 4 0 0  s u bj e ct s will b e e nr oll e d i nt o t hi s tri al ( 1 7 0 0 p er tr e at m e nt gr o u p), 
w hi c h will c o n cl u d e o n c e a p pr o xi m at el y 2 4 7 s u bj e ct s h a v e e x p eri e n c e d a cli ni c al 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 7  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
fr a ct ur e.  T hi s a s s u m e s b a s e d o n c urr e nt r e cr uit m e nt a n d r e cr uit m e nt pr oj e cti o n s t h at 
t h er e will b e a n 8 2 - m o nt h a c cr u al p eri o d a n d o n a dr o p- o ut r at e of 3. 6 % p er y e ar.  
A p pr o xi m at el y 2 4 7 s u bj e ct s m u st e x p eri e n c e a cli ni c al fr a ct ur e f or t hi s st u d y t o h a v e 
8 0 % p o w er t o d et e ct a fr a ct ur e r ati o of 0. 7 0 ( d e n o s u m a b v s. c o ntr ol) wit h a t w o- si d e d 
si g nifi c a n c e l e v el o f 0. 0 5.  A h a z ar d r ati o of 0. 7 0 i n di c at e s t h at t h e fr a ct ur e r at e i n t h e 
d e n o s u m a b gr o u p i s 3 0 % l e s s t h a n i n t h e c o ntr ol gr o u p ( i e, 1. 3 9 % p er y e ar). 
T h e i n ci d e n c e of cli ni c al fr a ct ur e i n t h e A T A C tri al ( J a k e s z et al, 2 0 0 5 ) w a s 2 2. 6 p er 
1 0 0 0 s u bj e ct- y e ar s.  Fr o m t hi s t h e fr a ct ur e r at e i n t h e c o ntr ol gr o u p h a s b e e n e sti m at e d 
at 2. 4 3 % p er y e ar.   I n st u d y 2 0 0 5 0 2 0 9, t h e o b s er v e d t ot al fr a ct ur e r at e of b ot h ar m s 
c o m bi n e d aft er 6 1 m o nt h s i s 1. 7 % p er y e ar.  A s s u mi n g a h a z ar d r ati o of 0. 7 0, t h e 
fr a ct ur e r at e i n t h e c o ntr ol gr o u p i s e x p e ct e d t o b e a b o ut 2. 0 % p er y e ar.  A c c or di n g t o 
t hi s fr a ct ur e r at e, 2 4 7 fr a ct ur e s will b e r e a c h e d aft er 1 0 3  m o nt h s.  All s u bj e ct s will b e 
f oll o w e d u ntil t h e y h a v e h a d t h e o p p ort u nit y t o r e c ei v e at l e a st 2 d o s e s of I P.  
All cli ni c al fr a ct ur e s, e x c e pt t h o s e of t h e s k ull, f a c e, fi n g er s, a n d t o e s, w hi c h ar e t y pi c all y 
n ot a s s o ci at e d wit h o st e o p or o si s, will b e i n cl u d e d i n t h e a n al y si s of cli ni c al fr a ct ur e s. 
T h e k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt a n al y si s i s a c o m p ari s o n of t h e p er c e nt c h a n g e of l u m b ar 
s pi n e B M D b et w e e n t h e d e n o s u m a b tr e at m e nt a n d pl a c e b o gr o u p s.  I n a s u b s et of t h e 
A T A C d at a ( E a st ell a n d A d a m s, 2 0 0 2 ) a 1. 8 % diff er e n c e w a s o b s er v e d b et w e e n t h e 
c h a n g e fr o m b a s eli n e t o 1 2 m o nt h s i n t h e t a m o xif e n a n d a n a str o z ol e gr o u p s.  T o h a v e 
9 0 % p o w er t o d et e ct a 1. 8 % diff er e n c e ( S D = 3. 9 %) b et w e e n d e n o s u m a b a n d pl a c e b o 
i n t h e p er c e nt a g e of c h a n g e of B M D f or l u m b ar s pi n e at 1 2 m o nt h s wit h a t w o- si d e d 
si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5, it will b e n e c e s s ar y t o h a v e B M D d at a fr o m 1 0 2 s u bj e ct s p er 
tr e at m e nt ar m. 
1 0. 4   
A c c e s s t o I n di vi d u al S u bj e ct Tr e at m e nt A s si g n m e nt s 
T hi s i s a d o u bl e- bli n d st u d y.  S u bj e ct tr e at m e nt a s si g n m e nt s will r e m ai n bli n d e d t o 
i n v e sti g at or, s u bj e ct s a n d A m g e n i n or d er t o r e d u c e bi a s.  T h e e xt er n al D M C will h a v e 
a c c e s s t o s u bj e ct tr e at m e nt a s si g n m e nt s.  T o mi ni mi z e t h e p ot e nti al i ntr o d u cti o n of bi a s, 
t h e s e i n di vi d u al s will n ot h a v e a n y dir e ct c o nt a ct wit h t h e st u d y sit e p er s o n n el or 
s u bj e ct s.  
T h e i d e ntit y of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a s si g n e d t o s u bj e ct s or t o i n di vi d u al b o x e s of 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e c o nt ai n e d i n t h e I V R S.  A ut h ori z e d sit e st aff will b e 
pr o vi d e d wit h a u ni q u e P er s o n al I d e ntifi c ati o n N u m b er ( PI N) t o a c c e s s t h e I V R S t o 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 8  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
o bt ai n u n bli n di n g i nf or m ati o n.  T hi s PI N i s u ni q u e t o t h e i n di vi d u al a n d m u st n ot b e 
s h ar e d. 
A s u bj e ct’ s tr e at m e nt a s si g n m e nt s h o ul d o nl y b e u n bli n d e d w h e n k n o wl e d g e of t h e 
tr e at m e nt i s e s s e nti al f or t h e f urt h er m a n a g e m e nt of t h e s u bj e ct.  U n bli n di n g at t h e st u d y 
sit e f or a n y ot h er r e a s o n will b e c o n si d er e d a pr ot o c ol d e vi ati o n .  Th e pri n ci p al 
i n v e sti g at or i s str o n gl y e n c o ur a g e d t o c o nt a ct t h e A m g e n St u d y M a n a g er b ef or e 
u n bli n di n g a n y s u bj e ct’ s tr e at m e nt a s si g n m e nt, b ut m u st d o s o wit hi n 1 w or ki n g d a y aft er 
t h e e v e nt a n d m u st d o c u m e nt t h e u n bli n di n g i n t h e s u bj e ct’ s C R F . 
S u bj e ct s eli gi bl e t o r e c ei v e d e n o s u m a b i n t h e O L P will b e u n bli n d e d a s d et ail e d i n 
S e cti o n 5 . 
1 0. 5   
I nt eri m A n al y si s, E arl y St o p pi n g G ui d eli n e s, a n d Ti m e- p oi nt s of 
A n al y s e s 
A n e xt er n al D M C will b e f or m e d wit h m e m b er s c o n si sti n g of i n di vi d u al s c h o s e n f or t h eir 
e x p erti s e i n o n c ol o g y a n d b o n e di s e a s e.  S el e ct e d A B C S G a n d A m g e n st aff m a y s er v e 
a s li ai s o n s t o t h e e xt er n al D M C, b ut will n ot b e v oti n g m e m b er s, a n d will n ot b e 
u n bli n d e d  t o t h e r e s ult s.  T h e D M C will h a v e a c c e s s t o s u bj e ct’ s i n di vi d u al tr e at m e nt 
a s si g n m e nt s .  To mi ni mi z e t h e p ot e nti al i ntr o d u cti o n of bi a s, t h e s e i n di vi d u al s will n ot 
h a v e a n y dir e ct c o nt a ct wit h t h e st u d y sit e p er s o n n el or s u bj e ct s.  M e m b er s of t hi s 
e xt er n al D M C will i n cl u d e, at a mi ni m u m, p h y si ci a n s e xt er n al t o A m g e n a n d a p pr o pri at e 
st ati sti c al r e pr e s e nt ati o n e xt er n al t o A m g e n.  T h e D M C will m e et a p pr o xi m at el y a n n u all y.  
R e c or d s of all m e eti n g s will b e ar c hi v e d.  T h e D M C will c o m m u ni c at e m aj or s af et y 
c o n c er n s a n d r e c o m m e n d ati o n s r e g ar di n g st u d y m o difi c ati o n or t er mi n ati o n t o A m g e n 
s e ni or m a n a g e m e nt.  D et ail s r e g ar di n g t h e D M C will b e pr o vi d e d i n a s e p ar at e D M C 
C h art er. 
T hi s D M C will r e vi e w u n bli n d e d s af et y d at a .  Saf et y a n al y s e s pr o vi d e d t o t h e D M C will 
b e d e s cri pti v e i n n at ur e. 
T h er e will b e n o i nt eri m a n al y si s b a s e d o n t h e pri m ar y e n d p oi nt.  A n i nt eri m a n al y si s f or 
f utilit y f or t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt D F S w a s p erf or m e d aft er P A D C D b y a n i n d e p e n d e nt 
st ati sti ci a n.  T hi s i nt eri m a n al y si s u s e d a n i nf or m al f utilit y b o u n d.  St u d y t er mi n ati o n m a y 
b e  r e c o m m e n d e d b y t h e D M C if t h e o b s er v e d h a z ar d r ati o e x c e e de d  t h e h a z ar d r ati o f or 
f utilit y ( 0. 8 5).  F oll o wi n g r e vi e w of t h e i nt eri m D F S a n al y si s r e s ult s, t h e D M C d et er mi n e d 
t h at t h e h a z ar d r ati o di d n ot i n di c at e f utilit y a n d t h at t h e st u d y s h o ul d c o nti n u e f urt h er f or 
a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s.   I n a d diti o n, t h e D M C r e c o m m e n d e d t h at a ti m e- dri v e n 
a n al y si s f or effi c a c y of  t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt D F S s h o ul d b e p erf or m e d at 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 9  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
a p pr o xi m at el y 1 8 m o nt h s aft er P A D C D,  b ef or e a n y i n v e sti g at or/ s u bj e ct l e v el u n bli n di n g 
o c c urr e d f or e ntr y i nt o t h e O L P. 
T h e pri m ar y a n al y si s will t a k e pl a c e aft er P A D C D w h e n all s u bj e ct s att e n d e d t h eir l a st 
st u d y vi sit ( c o n si d er e d a s E O T vi sit).  T h e pri m ar y a n al y si s i n cl u d e s t h e pri m ar y 
e n d p oi nt a n d t h e fir st t hr e e s e c o n d ar y e n d p oi nt s c o n c er ni n g t h e c h a n g e s i n B M D a n d 
v ert e br al fr a ct ur e s. 
A fi n al e x pl or at or y  
 a n al y si s a s w ell a s t h e m ai n a n al y s e s f or effi c a c y of t h e 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s B M F S a n d O S will b e  p erf or m e d at t h e e n d of t h e m a i n st u d y.  
A d diti o n all y, 
 
 will b e e v al u at e d i n a fi n al 
e x pl or at or y a n al y si s at t hi s ti m e p oi nt.  O nl y d at a c oll e ct e d u p t o t h e E O S vi sit ( e n d of 
O L  tr e at m e nt vi sit or t h eir l a st s c h e d ul e d L T F U vi sit) will b e i n cl u d e d i n t h e fi n al 
a n al y si s.  A n y d at a c oll e ct e d fr o m t h e Z A s u b st u d y will b e e x cl u d e d.  
1 0. 6   
Pl a n n e d M et h o d s of A n al y si s 
1 0. 6. 1   
G e n er al A p pr o a c h/ C o n si d er ati o n s 
T h e pri n ci p al a n al y si s f or t h e effi c a c y e n d p oi nt s will b e c o n d u ct e d o n t h e F A S a n d t h e 
p er pr ot o c ol p o p ul ati o n a p pr o a c h will b e c o n si d er e d s u p p orti v e.  S af et y a n al y s e s will b e 
c o n d u ct e d o n t h e s af et y a n al y si s s et.   
W h er e t h e pr ot o c ol s p e cifi e s m ulti pl e b a s eli n e m e a s ur e m e nt s t o b e t a k e n, t h e m e a n of 
t h e b a s eli n e r e c or d s will b e u s e d f or c o m p ut ati o n of c h a n g e fr o m b a s eli n e e n d p oi nt s.  
Ot h er wi s e, b a s eli n e will b e t a k e n a s t h e o b s er v ati o n r e c or d e d j u st pri or t o fir st d o s e of 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.   
F or ti m e t o e v e nt v ari a bl e s, K a pl a n- M ei er c ur v e s ( K a pl a n a n d M ei er, 1 9 5 8 ) will b e 
e sti m at e d a n d gr a p hi c all y di s pl a y e d.  T h e h a z ar d r ati o a n d it s c orr e s p o n di n g 9 5 % CI will 
b e e sti m at e d u si n g C o x M o d el .  
C o nti n u o u s v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y u si n g m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, 
mi ni m u m, a n d m a xi m u m .  Me di a n a n d ot h er s el e ct e d p er c e ntil e s will b e s u b stit ut e d f or 
m e a n a n d st a n d ar d d e vi ati o n f or p ar a m et er s e x hi biti n g a l a c k of n or m alit y. 
Fr e q u e n ci e s a n d p er c e nt a g e s will b e pr e s e nt e d f or c at e g ori c al v a ri a bl e s. 
T h e pri m ar y a n al y si s f or fr a ct ur e-r el at e d e n d p oi nt s will t a k e pl a c e w h e n f or all s u bj e ct s , 
d at a o n cli ni c al fr a ct ur e s o c c urri n g pri or t o P A D C D h a v e b e e n c oll e ct e d vi a t el e p h o n e or 
p h y si c al vi sit s wit hi n si x m o nt h s aft er P A D C D at t h e l at e st.  T h e a n al y si s of D F S will b e 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 0  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
p erf or m e d at a p pr o xi m at el y 1 8 m o nt h s aft er P A D C D (f oll o wi n g D M C r e vi e w of t h e D F S 
i nt eri m a n al y si s).  A n al y si s of t h e di s e a s e o ut c o m e-r el at e d s e c o n d ar y e n d p oi nt s B M F S 
a n d O S will b e p erf or m e d at t h e e n d of t h e st u d y. 
T h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y n ull h y p ot h e s e s will b e t e st e d u si n g t h e hi er ar c hi c al a n al y si s 
str at e g y a n d t h e H o c h b er g pr o c e d ur e t o c o ntr ol t h e o v er all si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5.   
T h e D F S a n al y si s at a p pr o xi m at el y 1 8 m o nt h s aft er P A D C D will b e c o n si d er e d t h e m ai n 
D F S a n al y si s f or t h e hi er ar c hi c al t e sti n g str at e g y, wit h  t h e f
 
.   
T h e pri m ar y n ull h y p ot h e si s will b e t e st e d fir st at a si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5.  If t h e 
pri m ar y h y p ot h e si s i s r ej e ct e d, t h e s e c o n d ar y n ull h y p ot h e s e s will b e t e st e d i n a 
st e p wi s e f a s hi o n o v er 6 st e p s at a si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5.   I n c a s e a n y o n e of t h e 
h y p ot h e s e s i s n ot r ej e ct e d at a pr e vi o u s st e p , all s u b s e q u e nt e n d p oi nt s will b e a n al y s e d 
i n a d e s cri pti v e m a n n er o nl y.  S o m e st e p s i n v ol v e si n gl e n ull h y p ot h e si s a n d s o m e 
i n v ol v e m ulti pl e n ull h y p ot h e s e s.  If t h er e ar e m ulti pl e n ull h y p ot h e s e s, t h e H o c h b er g 
pr o c e d ur e will b e u s e d t o c o ntr ol f or m ulti pli cit y a n d t h e t e sti n g will pr o c e e d t o t h e n e xt 
st e p o nl y if all n ull h y p ot h e s e s ar e r ej e ct e d.  T h e s e st e p s will i n v ol v e t h e s e c o n d ar y n ull 
h y p ot h e s e s f or t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
Fr a ct ur e-r el at e d s e c o n d ar y e n d p oi nt s:  
A.  P er c e nt c h a n g e i n t ot al l u m b ar s pi n e, t ot al hi p a n d f e m or al n e c k B M D fr o m b a s eli n e 
t o m o nt h 3 6 ( at pr e - s el e ct e d sit e s) 
B.  S u bj e ct i n ci d e n c e of n e w v ert e br al fr a ct ur e s ( m or p h o m etri c v ert e br al fr a ct ur e s 
i d e ntifi e d fr o m st u d y x-r a y s a n d cli ni c al v ert e br al fr a ct ur e s c o nfir m e d b y x-r a y) at 
m o nt h 3 6  
C.  S u bj e ct i n ci d e n c e of a n e w or w or s e ni n g of pr e- e xi sti n g v ert e br al fr a ct ur e s 
( m or p h o m etri c v ert e br al fr a ct ur e s i d e ntifi e d fr o m o n st u d y x-r a y s a n d cli ni c al 
v ert e br al fr a ct ur e s c o nfir m e d b y x-r a y s) at m o nt h 3 6 
Di s e a s e o ut c o m e-r el at e d s e c o n d ar y e n d p oi nt s:  
D.  Di s e a s e-fr e e s ur vi v al i s d efi n e d a s a n y e vi d e n c e of di s e a s e r e c urr e n c e or d e at h fr o m 
a n y c a u s e 
E.  B o n e m et a st a si s-fr e e s ur vi v al d et er mi n e d b y t h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e of b o n e 
m et a st a si s ( eit h er s y m pt o m ati c or a s y m pt o m ati c) or d e at h fr o m a n y c a u s e  
F.  
O v er all s ur vi v al 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 1  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
St ati sti c al a n al y si s pr o c e d ur e s a n d t e c h ni q u e s will b e r e vi e w e d i n t h e li g ht of c urr e nt 
pr a cti c e a n d n e w t e c h ni q u e s, pri or t o br e a ki n g tr e at m e nt bli n d, a n d if a p pr o pri at e 
alt er n ati v e n e w er t e c h ni c al pr o c e d ur e s will b e a d o pt e d.  
1 0. 6. 2   
A n al y si s of K e y St u d y E n d p oint s  
1 0. 6. 2. 1   
Effi c a c y A n al y si s 
Pri m ar y E n d p oi nt 
T h e ti m e t o fir st o n- st u d y cli ni c al fr a ct ur e will b e d efi n e d a s t h e n u m b er of d a y s fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o t h e d at e of t h e x-r a y c o nfir mi n g t h e cli ni c al fr a ct ur e.  S u bj e ct s w h o di e 
or wit h dr a w wit h o ut e x p eri e n ci n g a cli ni c al fr a ct ur e will b e c e n s or e d at t h e d at e of l a st 
c o nt a ct or st u d y t er mi n ati o n w hi c h e v er i s e arli er.  O nl y cli ni c al fr a ct ur e s w hi c h o c c ur 
pri or t o P A D C D will b e i n cl u d e d i n t h e a n al y si s f or t h e pri m ar y e n d p oi nt.  T h e pri m ar y 
a n al y si s will u s e a C o x m o d el ( C o x, 1 9 7 2 ) i n cl u di n g tr e at m e nt gr o u p s a s t h e 
i n d e p e n d e nt v ari a bl e a n d str atifi e d b y t h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s.  
 
  S u m m ar y st ati sti c s will i ncl u d e t h e h a z ar d r ati o of d e n o s u m a b c o m p ar e d 
wit h pl a c e b o a n d 9 5 % CI; e sti m at e d fr a ct ur e r at e s at 3 6 m o nt h s a n d 9 5 % CI u si n g 
K a pl a n- M ai er m et h o d; cr u d e i n ci d e n c e s at t h e E n d of St u d y a n d 9 5 % CI; diff er e n c e s 
b et w e e n fr a ct ur e r at e s a n d 9 5 % CI. 
S e n siti vit y a n al y s e s will b e p erf or m e d u si n g t h e pri m ar y a n al y si s m et h o d.  T h e fir st 
s e n siti vit y a n al y si s will c o n si d er t h e s u bj e ct s w h o wit h dr a w fr o m t h e tri al d u e t o a 
> 1 0 %  l o s s of B M D i n t h e l u m b ar s pi n e o v er a n y 1- y e ar p eri o d a s h a vi n g h a d a cli ni c al 
fr a ct ur e at t h e ti m e of wit h dr a w al.  T hi s will a s s e s s if st u d y m o nit ori n g h a s r e s ult e d i n 
i nf or m ati v e c e n s ori n g of s u bj e ct s wit hi n t h e tri al.  A s e c o n d s e n siti vit y a n al y si s will b e 
c o n d u ct e d o n t h e p er pr ot o c ol p o p ul ati o n t o a s s e s s t h e eff e ct of n o n- pr ot o c ol c o m pli a nt 
s u bj e ct s.  T h e pri m ar y a n al y si s will c o n si d er all a v ail a bl e s u bj e ct d at a r e g ar dl e s s of t h e 
s u bj e ct s ti m e si n c e l a st tr e at m e nt wit h st u d y dr u g, a t hir d s e n siti vit y a n al y si s will 
c o n si d er t h e i nfl u e n c e of s u bj e ct e x p eri e n c e s u b s e q u e nt t o di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y 
tr e at m e nt.  If a n y of t h e s e n siti vit y a n al y s e s c a u s e c o nfli cti n g r e s ult s t o t h e pri m ar y 
a n al y si s t h e n si mil ar s e n siti vit y a n al y s e s will b e c o n d u ct e d f or t h e s e c o n d ar y r el at e d t o 
B M D a n d fr a ct ur e. 
S e c o n d ar y E n d p oi nt s 
T h e pr e s e n c e or a b s e n c e of a n e w v ert e br al fr a ct ur e ( m or p h o m etri c v ert e br al fr a ct ur e s 
i d e ntifi e d fr o m o n st u d y x-r a y s a n d cli ni c al v ert e br al fr a ct ur e s c o nfir m e d b y x-r a y s) will 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 2  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
b e n ot e d at 3 6  m o nt h s ( o v er a 3 6 m o nt h e v al u ati o n p eri o d).  T h e pri m ar y a n al y si s of t hi s 
e n d p oi nt will u s e l o gi st i c r e gr e s si o n m o d el s i n cl u di n g tr e at m e nt gr o u p s a s t h e 
i n d e p e n d e nt v ari a bl e a n d str atifi e d b y t h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n f a ct or s.  
 
. 
T h e p er c e nt c h a n g e i n l u m b ar s pi n e, t ot al hi p a n d f e m or al n e c k B M D fr o m b a s eli n e t o 
3 6  m o nt h s will b e c al c ul at e d f or s u bj e ct s at pr e- s el e ct e d sit e s.  T h e pri m ar y a n al y si s of 
t h e s e e n d p oi nt s will e m pl o y a mi x e d eff e ct s m o d el (L o n gf or d, 1 9 9 3 ) i n cl u di n g tr e at m e nt 
gr o u p s a s t h e i n d e p e n d e nt v ari a bl e a n d str atifi e d b y t h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n 
f a ct or s.  
. 
Di s e a s e-fr e e s ur vi v al i s d efi n e d a s ti m e t o a n y e vi d e n c e of l o c al or di st a nt m et a st a s e s , 
c o ntr a-l at er al br e a st c a n c er, s e c o n d ar y c ar ci n o m a, or d e at h fr o m a n y c a u s e.   B o n e 
m et a st a s e s-fr e e s ur vi v al i s d et er mi n e d b y t h e ti m e t o fir st o c c urr e n c e of b o n e 
m et a st a s e s ( eit h er s y m pt o m ati c or a s y m pt o m ati c) or d e at h fr o m a n y c a u s e.   T h e s e 
e n d p oi nt s a n d O S  will b e a n al y z e d u si n g t h e s a m e m et h o d s a s u s e d i n t h e a n al y si s of 
t h e pri m ar y e n d p oi nt.  
.   
1 0. 6. 2. 2   
S af et y A n al y s e s 
S af et y d at a will b e s u m m ari z e d f or all s u bj e ct s w h o r e c ei v e at l e a st 1 d o s e of 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s.  All A E s  will b e c o d e d u si n g t h e M e di c al Di cti o n ar y f or 
R e g ul at or y A cti viti e s ( M e d D R A) .  An y a d v er s e e v e nt s will b e a n al y z e d a s tr e at m e nt 
e m er g e nt if t h e i n di c at or of “ Di d e v e nt st art b ef or e t h e fir st d o s e of i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct” i s c h e c k e d a s “ N o” o n A d v er s e E v e nt s S u m m ar y C R F p a g e s.  T h e a n al y si s of 
a d v er s e e v e nt s will b e d e s cri pti v e.  T h e s u bj e ct i n ci d e n c e r at e s of tr e at m e nt- e m er g e nt 
a d v er s e e v e nt s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y p eri o d will b e t a b ul at e d b y s y st e m or g a n cl a s s 
a n d pr ef err e d t er m.  A d diti o n al s u m m ar y t a bl e s will b e pr o vi d e d s e p ar at el y f or s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s, C T C A E gr a d e 3, 4, or 5 A E s , a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct di s c o nti n u ati o n, a n d a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o st u d y wit h dr a w al.  N arr ati v e s of 
d e at h s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s will al s o b e pr o vi d e d .  All i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
r el at e d a d v er s e e v e nt s, S A E s , C T C A E gr a d e 3, 4 or 5 a d v er s e e v e nt s, a n d a d v er s e 
e v e nt s l e a di n g t o st u d y wit h dr a w al will b e s u m m ari z e d i n t h e s a m e m a n n er a s 
tr e at m e nt- e m er g e nt a d v er s e e v e nt s.  All a d v er s e e v e nt s, C T C A E gr a d e 3, 4, or 5 
a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, all i n v e sti g ati o n al pr o d u ct r el at e d a d v er s e 
e v e nt s, i n v e sti g ati o n al pr o d u ct r el at e d C T C A E gr a d e 3, 4, or 5 A E s , a n d i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct r el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s will al s o b e s u m m ari z e d. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 3  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
T h e s u bj e ct i n ci d e n c e r at e s of 
 
 r e p ort e d d uri n g t h e O L P will b e t a b ul at e d s e p ar at el y b y 
s y st e m or g a n cl a s s a n d pr ef err e d t er m.   
L a b or at or y p ar a m et er s will b e s u m m ari z e d o v er ti m e u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s f or 
r e c or d e d v al u e s a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e a n d s hift s t a bl e s, i n w hi c h t h e i n ci d e n c e of 
s hift of t o xi cit y gr a d e ( C T C A E v er si o n 3. 0) i n r e c or d e d v al u e s fr o m b a s eli n e t o “ w or st” 
o n - st u d y v al u e i s di s pl a y e d.  Gr a p hi c al r e pr e s e nt ati o n s of a g gr e g at e d at a m a y al s o b e 
pr e s e nt e d f or p ar a m et er s of i nt er e st s. 
I n ci d e n c e of f at al a d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d f or all e nr oll e d s u bj e ct s. 
1 0. 6. 2. 3   
A nti-d e n o s u m a b A nti b o di e s  
T h e i n ci d e n c e a n d p er c e nt a g e s of s u bj e ct s w h o d e v el o p bi n di n g a n d n e utr ali zi n g 
a nti - d e n o s u m a b a nti b o di e s at a n y ti m e will b e t a b ul at e d b y tr e at m e nt gr o u p a n d vi sit. 
1 0. 6. 2. 4   
E x pl or at or y A n al y s e s 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 4  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
1 1.   
I N V E S TI G A TI O N A L P R O D U C T 
1 1. 1   
D e n o s u m a b 
Bli n d e d p h a s e 
D e n o s u m a b m a y b e pr o vi d e d a s eit h er of t h e 2 f oll o wi n g f or m ul ati o n s:  1) a s a st eril e, 
cl e ar, c ol orl e s s  t o sli g htl y y ell o w, pr e s er v ati v e fr e e li q ui d i n bli n d e d-l a b el gl a s s vi al s;  
2) a s a pr efill e d s yri n g e ( P F S) a s a st eril e, si n gl e u s e, pr e s er v ati v e fr e e s ol uti o n f or 
s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n.  T h e vi al f or m ul ati o n i s 6 0 m g d e n o s u m a b p er m L of  
 m M 
S o di u m A c et at e, 
% s or bit ol, wit h a p H of  
.  T h e P F S f or m ul ati o n c o nt ai n s 6 0 m g/ m L 
d e n o s u m a b,  
 m M a c et at e (  m g/ m L),  
% ( 
 m g/ m L) s or bit ol a n d  
% 
( 
 m g/ m L) p ol y s orb at e 2 0 at a p H of  
.  T h e P F S i s fill e d t o a t ar g et d eli v er a bl e 
v ol u m e of  
 m L.  Pl a c e b o will b e s u p pli e d i n m at c h e d c o nt ai n er s a n d t h e f or m ul ati o n 
will b e i d e nti c al t o d e n o s u m a b wit h t h e e x c e pti o n of t h e pr ot ei n c o nt e nt.  
T h e b o x n u m b er of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s t o b e r e c or d e d o n e a c h s u bj e ct’ s 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a d mi ni str ati o n C R F.   
U ni q u e b o x e s will b e a s si g n e d f or e a c h d o s e t h e s u bj e ct will r e c ei v e w hil e o n st u d y.  T o 
o bt ai n b o x n u m b er a s si g n m e nt f or a s c h e d ul e d o s e, sit e p er s o n n el s h o ul d  c all t h e I V R S. 
R ef er t o S e cti o n s 1 0. 4  a n d 1 1. 2  f or c o n diti o n s a n d r e q uir e m e nt s f or u n bli n di n g.  
I n v e sti g ati o n al pr o d u ct d et ail s f or d e n o s u m a b i n cl u di n g l a b eli n g, st or a g e, pr e p ar ati o n, 
et c., ar e pr o vi d e d i n t h e P h ar m a c y G ui d e, A p p e n di x C . 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 5  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
O p e n- l a b el p h a s e 
D e n o s u m a b will b e pr o vi d e d a s a P F S a s a st eril e, si n gl e u s e, pr e s er v ati v e fr e e s ol uti o n 
f or s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n.  T h e P F S f or m ul ati o n c o nt ai n s 6 0 m g/ m L d e n o s u m a b, 
 m M a c et at e (  m g/ m L),  
%  
 m g/ m L) s or bit ol a n d  
% ( 
 m g/ m L) 
p ol y s or b at e 2 0 at a p H of 
.  T h e P F S i s fill e d t o a t ar g et d eli v er a bl e v ol u m e of 1. 0 m L. 
B o x e s s h o ul d b e s el e ct e d fr o m t h e A m g e n s u p pli e d st o c k. 
Pr o d u ct d et ail s f or d e n o s u m a b i n cl u di n g l a b eli n g, st or a g e, pr e p ar ati o n, et c ar e pr o vi d e d 
i n t h e P h ar m a c y G ui d e. 
1 1. 2   
A c c e s s t o Tr e at m e nt A s si g n m e nt s 
1 1. 2. 1   
Bli n d e d p h a s e 
T h e i d e ntit y of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a s si g n e d t o s u bj e ct n u m b er s or t o i n di vi d u al b o x e s 
of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e a v ail a bl e f or e m er g e n c y sit u ati o n s t hr o u g h a n I V R S.  
A ut h ori z e d sit e st aff will b e pr o vi d e d wit h a u ni q u e P er s o n al I d e ntifi c ati o n N u m b er ( PI N) 
t o a c c e s s t h e I V R S t o o bt ai n u n bli n di n g i nf or m atio n.  T hi s PI N i s u ni q u e t o t h e i n di vi d u al 
a n d m u st n ot b e s h ar e d.  
A s u bj e ct’ s tr e at m e nt a s si g n m e nt s h o ul d o nl y b e u n bli n d e d w h e n k n o wl e d g e of t h e 
tr e at m e nt i s e s s e nti al f or t h e f urt h er m a n a g e m e nt of t h e s u bj e ct.  U n bli n di n g at t h e st u d y 
sit e f or a n y ot h er r e a s o n will b e c o n si d er e d a pr ot o c ol d e vi ati o n. 
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or i s str o n gl y e n c o ur a g e d t o c o nt a ct t h e A m g e n st u d y m a n a g er 
b ef or e u n bli n di n g a n y s u bj e ct’ s tr e at m e nt a s si g n m e nt, b ut m u st d o s o wit hi n 1 w or ki n g 
d a y aft er t h e e v e nt a n d m u st d o c u m e n t t h e u n bli n di n g i n t h e s u bj e ct’ s C R F.   
1 1. 2. 2   
O p e n-l a b el P h a s e 
T h e o p p ort u nit y t o st art wit h o p e n -l a b el d e n o s u m a b will b e o p e n f or 12 m o nt h s f oll o wi n g 
Pr ot o c ol A m e n d m e nt 4 r e g ul at or y a n d I R B/I E C a p pr o v al, w hi c h will b e aft er t h e di s e a s e 
o ut c o m e-r el at e d e n d p oi nt a n al y si s p erf or m e d a p pr o xi m at el y 1 8 m o nt h s aft er  P A D C D. 
Aft er t h e I C F i s si g n e d, u n bli n di n g of s u bj e ct s t h o u g ht eli gi bl e f or d e n o s u m a b tr e at m e nt 
i n t h e O L P c a n o c c ur, a n d t h e fir st d o s e of d e n o s u m a b s h all b e a d mi ni st er e d wit hi n 
8 d a y s of u n bli n di n g.   
1 1. 3   
C o mpli a n c e i n I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct A d mi ni str ati o n  
W h e n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s di s p e n s e d f or a d mi ni str ati o n t o t h e s u bj e ct d uri n g a 
st u d y, t h e i n v e sti g at or or r e s p o n si bl e p er s o n will d et er mi n e t h e l e v el of c o m pli a n c e wit h 
t h e a d mi ni str ati o n of t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.  T h e s u bj e ct’ s i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 6 of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
c o m pli a n c e ( e g,  a m o u nt u s e d) will b e r e c or d e d o n t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
a d mi ni str ati o n c a s e r e p ort f or m. 
1 2.   
R E G U L A T O R Y O B LI G A TI O N S 
1 2. 1   
I nf or m e d C o n s e nt 
T h e writt e n i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt s h o ul d b e pr e p ar e d i n t h e l a n g u a g e( s) of t h e 
p ot e nti al p ati e nt p o p ul ati o n.  A m g e n will di s c u s s u p d at e s wit h A B C S G a n d aft er a n 
a gr e e m e nt A m g e n will pr o vi d e t h e t e m pl at e t o A B C S G w h o will di s s e mi n at e t h e 
i nf or m ati o n t o t h e i n v e sti g at or s.   
B ef or e a s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e cli ni c al st u d y, t h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or 
o bt ai ni n g writt e n i nf or m e d c o n s e nt fr o m t h e s u bj e ct or l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e 
aft er a d e q u at e e x pl a n ati o n of t h e ai m s, m et h o d s, a nti ci p at e d b e n efit s, a n d p ot e nti al 
h a z ar d s of t h e st u d y a n d b ef or e a n y pr ot o c ol- s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e s or a n y 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s ar e a d mi ni st er e d.  A l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e i s a n 
i n di vi d u al or ot h er b o d y a ut h ori z e d u n d er a p pli c a bl e l a w t o c o n s e nt o n b e h alf of a 
pr o s p e cti v e s u bj e ct, t o t h e s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e cli ni c al st u d y. 
T h e a c q ui siti o n of i nf or m e d c o n s e nt a n d t h e s u bj e ct’ s a gr e e m e nt or r ef u s al of hi s/ h er 
n otifi c ati o n of t h e pri m ar y c ar e p h y si ci a n  s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e s u bj e ct’ s m e di c al 
r e c or d s, a n d t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m s h o ul d b e si g n e d a n d p er s o n all y d at e d b y t h e 
s u bj e ct or a l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e a n d b y t h e p er s o n w h o c o n d u ct e d t h e 
i nf or m e d c o n s e nt di s c u s si o n ( n ot n e c e s s aril y a n i n v e sti g at or).  T h e ori gi n al si g n e d 
i nf or m e d c o n s e nt f or m s h o ul d b e r et ai n e d i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al p oli c y, a n d a 
c o p y of t h e si g n e d c o n s e nt f or m s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct or l e g all y a c c e pt a bl e 
r e pr e s e nt ati v e. 
If a p ot e nti al s u bj e ct i s illit er at e or vi s u all y i m p air e d a n d d o e s n ot h a v e a l e g all y 
a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e, t h e i n v e sti g at or m u st pr o vi d e a n i m p arti al wit n e s s t o r e a d t h e 
i nf or m e d c o n s e nt f or m t o t h e s u bj e ct a n d m u st all o w f or q u e sti o n s.  T h er e aft er, b ot h t h e 
s u bj e ct or l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e a n d t h e wit n e s s m u st si g n t h e i nf or m e d 
c o n s e nt f or m t o att e st t h at i nf or m e d c o n s e nt w a s fr e el y gi v e n a n d u n d er st o o d. 
1 2. 2  
I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e/I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
A c o p y of t h e pr ot o c ol, pr o p o s e d i nf or m e d c o n s e nt f or m, ot h er writt e n s u bj e ct 
i nf or m ati o n, a n d a n y pr o p o s e d a d v erti si n g m at eri al m u st b e s u b mitt e d t o t h e I E C f or 
writt e n a p pr o v al.  F or e a c h p arti ci p ati n g sit e, A B C S G m u st r e c ei v e a c o p y of t h e writt e n 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 7  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
a p pr o v al of t h e pr ot o c ol a n d i nf or m e d c o n s e nt f or m b ef or e r e cr uit m e nt of s u bj e ct s i nt o 
t h e st u d y a n d s hi p m e nt of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct. 
T h e i n v e sti g at or m u st s u b mit a n d, w h er e n e c e s s ar y, o bt ai n a p pr o v al fr o m t h e I E C f or all 
s u b s e q u e nt pr ot o c ol a m e n d m e nt s a n d c h a n g e s t o t h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt.  T h e 
i n v e sti g at or s h o ul d n otif y t h e I E C of d e vi ati o n s fr o m t h e pr ot o c ol or s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s o c c urri n g at t h e sit e a n d ot h er a d v er s e e v e nt r e p ort s r e c ei v e d fr o m A m g e n, i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al pr o c e d ur e s. 
T h e i n v e sti g at or will b e r e s p o n si bl e f or o bt ai ni n g a n n u al I E C r e n e w al t hr o u g h o ut t h e 
d ur ati o n of t h e st u d y a s a p pli c a bl e.  C o pi e s of t h e i n v e sti g at or’ s r e p ort s a n d t h e I E C 
c o nti n u a n c e of a p pr o v al m u st b e fil e d i n t h e st u d y fil e s. 
1 2. 3   
Pr e st u d y D o c u m e nt ati o n R e q uir e m e nt s 
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or f or w ar di n g t h e f oll o wi n g d o c u m e nt s t o A m g e n f or 
r e vi e w b ef or e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s s hi p p e d: 
 
Si g n e d a n d d at e d pr ot o c ol si g n at ur e p a g e (I n v e sti g at or’ s A gr e e m e nt) 
 
C o p y of a p pr o v e d i nf or m e d c o n s e nt f or m a n d s u bj e ct i nf or m ati o n s h e et 
 
C o p y of t h e I E C a p pr o v al of t h e pr ot o c ol, c o n s e nt f or m, a n d s u bj e ct i nf or m ati o n 
s h e et 
 
U p -t o- d at e c urri c ul a vit a e of pri n ci p al i n v e sti g at or a n d all c o/ s u bi n v e sti g at or s 
 
I E C c o m p o siti o n a n d/ or writt e n st at e m e nt t h at I E C i s i n c o m pli a n c e wit h r e g ul ati o n s 
 
C urr e nt s u bj e ct/i n v e sti g at or i n d e m nit y i n s ur a n c e 
 
Si g n e d st u d y c o ntr a ct 
 
C o m pl et e d Fi n a n ci al Di s cl o s ur e F or m 
 
Ot h er c o u ntr y- s p e cifi c f or m s, a s d efi n e d i n t h e c o u ntr y- s p e cifi c r e q uir e m e nt s  
1 2. 4   
S u bj e ct C o nfi d e nti alit y 
T h e i n v e sti g at or m u st e n s ur e t h at t h e s u bj e ct’ s c o nfi d e nti alit y i s m ai nt ai n e d.  O n t h e 
c a s e r e p ort f or m s or ot h er d o c u m e nt s s u b mitt e d t o A m g e n/ A B C S G, s u bj e ct s s h o ul d b e 
i d e ntifi e d b y t h e s u bj e ct st u d y n u m b er o nl y.  D o c u m e nt s t h at ar e n ot f or s u b mi s si o n t o 
A m g e n/ A B C S G ( e g,  si g n e d i nf or m e d c o n s e nt f or m s) s h o ul d b e k e pt i n stri ct c o nfi d e n c e 
b y t h e i n v e sti g at or. 
I n c o m pli a n c e wit h l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s an d I C H G C P G ui d eli n e s, it i s r e q uir e d 
t h at t h e i n v e sti g at or a n d i n stit uti o n p er mit a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s of t h e c o m p a n y, of 
t h e r e g ul at or y a g e n c y( s), a n d t h e I E C dir e ct a c c e s s t o r e vi e w t h e s u bj e ct’ s ori gi n al 
m e di c al r e c or d s f or v erifi c ati o n of st u d y-r el at e d pr o c e d ur e s a n d d at a.  Dir e ct a c c e s s 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 8  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
i n cl u d e s e x a mi ni n g, a n al y zi n g, v erif yi n g, a n d r e pr o d u ci n g a n y r e c or d s a n d r e p ort s t h at 
ar e i m p ort a nt t o t h e e v al u ati o n of t h e st u d y.  T h e i n v e sti g at or i s o bli g at e d t o i nf or m a n d 
o bt ai n t h e c o n s e nt of t h e s u bj e ct t o p er mit n a m e d r e pr e s e nt ati v e s t o h a v e a c c e s s t o h er 
st u d y-r el at e d r e c or d s wit h o ut vi ol ati n g t h e c o nfi d e nti alit y of t h e s u bj e ct. 
1 2. 5  
I n v e sti g at or Si g n at or y O bli g ati o n s 
E a c h cli ni c al st u d y r e p ort s h o ul d b e si g n e d b y t h e i n v e sti g at or or, i n t h e c a s e of 
m ulti c e nt er st u di e s, t h e c o or di n ati n g i n v e sti g at or. 
T h e c o or di n ati n g i n v e sti g at or, i d e ntifi e d b y A m g e n, will eit h er b e: 
 
a r e c o g ni z e d e x p ert i n t h e t h er a p e uti c ar e a 
 
a n i n v e sti g at or w h o pr o vi d e d si g nifi c a nt c o ntri b uti o n s t o eit h er t h e d e si g n or 
i nt er pr et ati o n of t h e st u d y 
 
a n i n v e sti g at or c o ntri b uti n g a hi g h n u m b er of eli gi bl e s u bj e ct s 
1 3.   
A D MI NI S T R A TI V E A N D L E G A L O B LI G A TI O N S 
1 3. 1   
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s a n d St u d y T er mi n ati o n 
Pr ot o c ol a m e n d m e nt s, e x c e pt w h er e n e c e s s ar y t o eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o 
s u bj e ct s, m u st b e m a d e o nl y wit h t h e pri or a p pr o v al of A m g e n.  A gr e e m e nt fr o m t h e 
i n v e sti g at or m u st b e o bt ai n e d f or all pr ot o c ol a m e n d m e nt s.  T h e I E C m u st b e i nf or m e d 
of all a m e n d m e nt s a n d gi v e a p pr o v al.  A B C S G m u st s e n d a c o p y of t h e a p pr o v al l ett er 
fr o m t h e I E C t o A m g e n. 
B ot h A m g e n a n d t h e i n v e sti g at or r e s er v e t h e ri g ht t o t er mi n at e t h e st u d y a c c or di n g t o 
t h e st u d y c o ntr a ct.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d n otif y t h e I E C i n writi n g of t h e st u d y’ s 
c o m pl eti o n or e arl y t er mi n ati o n a n d s e n d a c o p y of t h e n otifi c ati o n t o A m g e n. 
S u bj e ct s m a y b e eli gi bl e f or c o nti n u e d tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al pr o d u ct b y 
e xt e n si o n pr ot o c ol or a s pr o vi d e d f or b y t h e l o c al c o u ntr y’ s r e g ul at or y m e c h a ni s m.  
H o w e v er, A m g e n r e s er v e s t h e u nil at er al ri g ht, at it s s ol e di s cr eti o n, t o d et er mi n e 
w h et h er t o s u p pl y t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct, a n d b y w h at m e c h a ni s m, aft er t er mi n ati o n 
of t h e tri al a n d b ef or e it i s a v ail a bl e c o m m er ci all y.  
1 3. 2   
St u d y D o c u m e nt ati o n a n d Ar c hi v e 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d m ai nt ai n a li st of a p pr o pri at el y q u alifi e d p er s o n s t o w h o m h e/ s h e 
h a s d el e g at e d st u d y d uti e s.  All p er s o n s a ut h ori z e d t o m a k e e ntri e s a n d/ or c orr e cti o n s 
o n c a s e r e p ort f or m s will b e i n cl u d e d o n t h e A B C S G  D el e g ati o n of A ut h orit y F or m. 
S o ur c e d o c u m e nt s ar e ori gi n al d o c u m e nt s, d at a, a n d r e c or d s fr o m w hi c h t h e s u bj e ct’ s 
c a s e r e p ort f or m d at a ar e o bt ai n e d.  T h e s e i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o h o s pit al 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 9  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
r e c or d s, cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y a n d p h ar m a c y r e c or d s, di ari e s, mi cr ofi c h e s, 
r a di o gr a p h s, a n d c orr e s p o n d e n c e.   
T h e i n v e sti g at or a n d st u d y st aff ar e r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g a c o m pr e h e n si v e a n d 
c e ntr ali z e d fili n g s y st e m of all st u d y-r el at e d ( e s s e nti al) d o c u m e nt ati o n, s uit a bl e f or 
i n s p e cti o n at a n y ti m e b y r e pr e s e nt ati v e s fr o m A m g e n a n d/ or a p pli c a bl e r e g ul at or y 
a ut h oriti e s.  El e m e nt s s h o ul d i n cl u d e: 
 
S u bj e ct fil e s c o nt ai ni n g c o m pl et e d i nf or m e d c o n s e nt f or m s a n d s u bj e ct i d e ntifi c ati o n 
li st.  D o c u m e nt ati o n of C R F s i s vi si bl e vi a w e b-b a s e d el e ctr o ni c d at a c a pt ur e 
(E D C ) s y st e m at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y.  At d at a b a s e cl o s ur e d at a will b e 
pr o vi d e d o n c o m p a ct di s c s f or fili n g p ur p o s e s.  
 
St u d y fil e s c o nt ai ni n g t h e pr ot o c ol wit h all a m e n d m e nt s, i n v e sti g at or’ s br o c h ur e, 
c o pi e s of pr e st u d y d o c u m e nt ati o n ( s e e S e cti o n 1 2. 3 ), a n d all c orr e s p o n d e n c e t o a n d 
fr o m t h e I E C a n d A m g e n 
 
If ke pt, pr o of of r e c ei pt, I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y R e c or d, R et ur n of 
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct f or D e str u cti o n, Fi n al I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct R e c o n cili ati o n 
St at e m e nt, a n d all dr u g-r el at e d c orr e s p o n d e n c e 
I n a d diti o n, all ori gi n al s o ur c e d o c u m e nt s s u p p orti n g e ntri e s i n t h e c a s e r e p ort f or m s 
m u st b e m ai nt ai n e d a n d b e r e a dil y a v ail a bl e. 
N o st u d y d o c u m e nt s h o ul d b e d e str o y e d wit h o ut pri or writt e n a gr e e m e nt b et w e e n 
A m g e n a n d t h e i n v e sti g at or.  S h o ul d t h e i n v e sti g at or wi s h t o a s si g n t h e st u d y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o v e t h e m t o a n ot h er l o c ati o n, h e/ s h e m u st n otif y A m g e n i n writi n g of 
t h e n e w r e s p o n si bl e p er s o n a n d/ or t h e n e w l o c ati o n. 
1 3. 3   
St u d y M o nit ori n g a n d D at a C oll e cti o n 
T h e A m g e n r e pr e s e nt ati v e a n d r e g ul at or y a ut h orit y i n s p e ct or s ar e r e s p o n si bl e f or 
c o nt a cti n g a n d vi siti n g t h e i n v e sti g at or f or t h e p ur p o s e of i n s p e cti n g t h e f a ciliti e s a n d, 
u p o n r e q u e st, i n s p e cti n g t h e v ari o u s r e c or d s of t h e cli ni c al st u d y ( e g,  c a s e r e p ort f or m s 
a n d ot h er p erti n e nt d at a) pr o vi d e d t h at s u bj e ct c o nfi d e nti alit y i s r e s p e ct e d. 
T h e A B C S G m o nit or i s r e s p o n si bl e f or v erif yi n g t h e c a s e r e p ort f or m s at r e g ul ar i nt er v al s 
t hr o u g h o ut t h e st u d y t o v erif y a d h er e n c e t o t h e pr ot o c ol; c o m pl et e n e s s, a c c ur a c y, a n d 
c o n si st e n c y of t h e d at a; a n d a d h er e n c e t o l o c al r e g ul ati o n s o n t h e c o n d u ct of cli ni c al 
r e s e ar c h.  T h e m o nit or s h o ul d h a v e a c c e s s t o s u bj e ct m e di c al r e c or d s a n d ot h er 
st u d y-r el at e d r e c or d s n e e d e d t o v erif y t h e e ntri e s o n t h e c a s e r e p ort f or m s. 
T h e i n v e sti g at or a gr e e s t o c o o p er at e wit h t h e m o nit or t o e n s ur e t h at a n y pr o bl e m s 
d et e ct e d i n t h e c o ur s e of t h e s e m o nit ori n g vi sit s, i n cl u di n g d el a y s i n c o m pl eti n g c a s e 
r e p ort f or m s, ar e r e s ol v e d. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 0  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
I n a c c or d a n c e wit h I C H G C P a n d t h e s p o n s or’ s a u dit pl a n s, t hi s st u d y m a y b e s el e ct e d 
f or a u dit b y r e pr e s e nt ati v e s fr o m A m g e n’ s Cli ni c al Q u alit y A s s ur a n c e D e p art m e nt ( or 
d e si g n e e s).  I n s p e cti o n of sit e f a ciliti e s ( e g,  p h ar m a c y, dr u g st or a g e ar e a s, l a b or at ori e s) 
a n d r e vi e w of st u d y-r el at e d r e c or d s will o c c ur t o e v al u at e t h e st u d y c o n d u ct a n d 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol, I C H G C P, a n d a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
D u e t o a n u n e x p e ct e d c h a n g e of t h e d at a m a n a g e m e nt s y st e m, t h e I nt erf a c e 
D A T A P O R T/ T RI A L D A T A P O R T  (E D C s y st e m  M A C R O, pr o vi d e d b y I nf er M E D), h a s 
r e pl a c e d "I nt Tri al".  T h e c urr e nt E D C s y st e m , e n a bl e s t h e i n v e sti g at or t o w or k o n a 
w e b- b a s e d o nli n e d o c u m e nt ati o n ( e- C R F). 
M A C R O pr o vi d e s c o m m u ni c ati o n t o ol s w hi c h will h el p u s er s t o m a n a g e di s cr e p a n ci e s 
el e ctr o ni c all y, t o c o n d u ct s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d t o i m pr o v e c o m m u ni c ati o n wit hi n 
t h e st u d y t e a m.  
 
T o e n s ur e t h e q u alit y of cli ni c al d at a a cr o s s all s u bj e ct s a n d sit e s, a cli ni c al d at a 
m a n a g e m e nt r e vi e w will b e p erf or m e d o n s u bj e ct d at a r e c ei v e d at A B C S G.  D uri n g 
t hi s r e vi e w, s u bj e ct d at a will b e c h e c k e d f or c o n si st e n c y, o mi s si o n s, a n d a n y 
a p p ar e nt di s cr e p a n ci e s.  I n a d diti o n, t h e d at a will b e r e vi e w e d f or a d h er e n c e t o t h e 
pr ot o c ol a n d G C P.  T o r e s ol v e a n y q u e sti o n s ari si n g fr o m t h e cli ni c al d at a 
m a n a g e m e nt r e vi e w pr o c e s s, d at a q u eri e s a n d/ or sit e n otifi c ati o n s will b e r ai s e d vi a 
E D C f or sit e c o m pl eti o n.  
 
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or will si g n o nl y t h e C o nfir m ati o n of D at a F or m .  T h e s e 
si g n at ur e s will i n di c at e t h at t h e pri n ci p al i n v e sti g at or i n s p e ct e d or r e vi e w e d t h e C R F, 
t h e d at a q u eri e s, a n d t h e sit e n otifi c ati o n s, a n d a gr e e s wit h t h e c o nt e nt.  P a p er 
o ut p ut of t h e C R F c a n b e pri nt e d o ut (t a b ul ar f or m at) b y t h e i n v e sti g at or 
w h e n e v er n e e d e d.   
 
A B C S G’ s cli ni c al d at a m a n a g e m e nt d e p art m e nt will e n s ur e t h at t h e d at a b a s e i s 
c orr e ct e d f or t h e f oll o wi n g C R F  i s s u e s wit h o ut n otifi c ati o n t o sit e st aff: 
 
F or m al c orr e cti o n s ( e g, 1 2. 0 1. 2 0 1 2 -> 1 2/ 0 1/ 2 0 1 2, 1 p er d a y - > 1/ d a y) 
 
mi s s p elli n g s t h at d o n ot c h a n g e t h e m e a ni n g of t h e w or d ( e x cl u di n g a d v er s e 
e v e nt s a n d m e di c ati o n s) 
 l o c ati o n of d at a r e c or d e d o n a n i n c orr e ct C R F ( e g, m o vi n g l a b d at a fr o m g e n er al 
c o m m e nt s t o t h e a p pr o pri at e l a b t a bl e) 
 
d at e err or s t h at o c c ur i nto t h e n e w y e ar  
 
st a n d ar d ti m e t o 2 4- h o ur cl o c k 
 
a d mi ni str ati v e d at a ( e g, e v e nt n a m e s f or u n s c h e d ul e d vi sit s or r et e st s) 
 if b ot h t h e e n d d at e a n d a st at u s of c o nti n ui n g i s i n di c at e d ( e g, f or a d v er s e 
e v e nt s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n, h o s pit ali z ati o n), t h e e n d d at e will s u p er s e d e 
 If e q ui v al e nt u nit s or t er m s ar e r e c or d e d i n st e a d of t h e a c c e pt a bl e A m g e n 
st a n d ar d ( e g, c c f or m L, S Q f or S C r o ut e, N ot E x a mi n e d f or N ot D o n e), t h e 
A m g e n u nit s or t er m s will b e u s e d 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 1  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
 if t h e a n s w er t o a Y E S or N O q u e sti o n i s bl a n k or o b vi o u sl y i n c orr e ct 
( e g, A n s w er s t o t h e f oll o wi n g q u e sti o n s d o n ot r efl e ct t h e d at a t h at ar e r e c or d e d 
or mi s si n g:  W er e t h er e a n y a d v er s e e v e nt s ?  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s ?  
H o s pit ali z ati o n s ?) 
 
c orr e ct C R F  p a g e n u m b er s  
A d et ail e d d e s cri pti o n of f urt h er it e m s f or c orr e cti o n s wit h o ut n otifi c ati o n t o sit e st aff i s 
gi v e n i n t h e r e s p e cti v e  D at a M a n a g e m e nt Pl a n ( D M P). 
1 3. 4  
L a n g u a g e  
C a s e r e p ort f or m s m u st b e c o m pl et e d i n E n gli s h. T R A D E N A M E S  f or c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s m a y b e e nt er e d i n t h e l o c al l a n g u a g e. 
All writt e n i nf or m ati o n a n d ot h er m at eri al t o b e u s e d b y s u bj e ct s a n d i n v e sti g ati v e st aff 
m u st u s e v o c a b ul ar y a n d l a n g u a g e t h at ar e cl e arl y u n d er st o o d.  C o n s ult t h e 
c o u ntr y- s p e cifi c r e q uir e m e nt s f or l a n g u a g e r e q uir e m e nt s. 
1 3. 5   
P u bli c ati o n P oli c y 
T o c o or di n at e di s s e mi n ati o n of d at a fr o m t hi s st u d y, A m g e n e n c o ur a g e s t h e f or m ati o n of 
a p u bli c ati o n c o m mitt e e c o n si sti n g of s e v er al pri n ci p al i n v e sti g at or s a n d a p pr o pri at e 
A m g e n st aff.  T h e c o m mitt e e i s e x p e ct e d t o s oli cit i n p ut a n d a s si st a n c e fr o m ot h er 
i n v e sti g at or s a n d A m g e n st aff a s a p pr o pri at e.  M e m b er s hi p o n t h e c o m mitt e e ( b ot h f or 
i n v e sti g at or s a n d A m g e n st aff) d o e s n ot g u ar a nt e e a ut h or s hi p —t h e crit eri a d e s cri b e d 
b el o w s h o ul d b e m et f or e v er y p u bli c ati o n. 
A ut h or s hi p of a n y p u bli c ati o n s r e s ulti n g fr o m t hi s st u d y will b e d et er mi n e d o n t h e b a si s 
of t h e U nif or m R e q uir e m e nt f or M a n u s cri pt s S u b mitt e d t o Bi o m e di c al J o ur n al s 
(I nt er n ati o n al C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s, 2 0 0 4), w hi c h st at e s: 
 
A ut h or s hi p cr e dit s h o ul d b e b a s e d o n ( 1) s u b st a nti al c o ntri b uti o n s t o c o n c e pti o n a n d 
d e si g n, a c q ui siti o n of d at a, or a n al y si s a n d i nt er pr et ati o n of d at a; ( 2) dr afti n g t h e 
arti cl e or r e vi si n g it criti c all y f or i m p ort a nt i nt ell e ct u al c o nt e nt; ( 3) fi n al a p pr o v al of t h e 
v er si o n t o b e p u bli s h e d.  A ut h or s s h o ul d m e et c o n diti o n s 1, 2, a n d 3. 
 
W h e n a l ar g e, m ulti c e nt er gr o u p h a s c o n d u ct e d t h e w or k, t h e gr o u p s h o ul d i d e ntif y 
t h e i n di vi d u al s w h o a c c e pt dir e ct r e s p o n si bilit y f or t h e m a n u s cri pt.  T h e s e i n di vi d u al s 
s h o ul d f ull y m e et t h e crit eri a f or a ut h or s hi p d efi n e d a b o v e. 
 
A c q ui siti o n of f u n di n g, c oll e cti o n of d at a, or g e n er al s u p er vi si o n of t h e r e s e ar c h 
gr o u p, al o n e, d o e s n ot j u stif y a ut h or s hi p. 
 
All p er s o n s d e si g n at e d a s a ut h or s s h o ul d q u alif y f or a ut h or s hi p, a n d all t h o s e w h o 
q u alif y s h o ul d b e li st e d. 
 
E a c h a ut h or s h o ul d h a v e p arti ci p at e d s uffi ci e ntl y i n t h e w or k t o t a k e p u bli c 
r e s p o n si bilit y f or a p pr o pri at e p orti o n s of t h e c o nt e nt. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 2  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
All p u bli c ati o n s ( e g, m a n u s cri pt s, a b str a ct s, or al/ sli d e pr e s e nt ati o n s, b o o k c h a pt er s) 
b a s e d o n t hi s st u d y m u st b e s u b mitt e d t o A m g e n f or c or p or at e r e vi e w.  T h e Cli ni c al 
St u d y A gr e e m e nt a m o n g t h e i n stit uti o n, pri n ci p al i n v e sti g at or, a n d A m g e n will d et ail t h e 
pr o c e d ur e s f or, a n d ti mi n g of, A m g e n’ s r e vi e w of p u bli c ati o n s. 
1 3. 6   
C o m p e n s ati o n 
S u bj e ct will b e tr e at e d a n d/ or c o m p e n s at e d f or a n y st u d y-r el at e d ill n e s s/i nj ur y p ur s u a nt 
t o t h e i nf or m atio n pr o vi d e d i n t h e C o m p e n s ati o n f or I nj ur y s e cti o n of t h e I nf or m e d 
C o n s e nt.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 3  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
1 4.   
R E F E R E N C E S 
A M G 1 6 2 I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, T h o u s a n d O a k s, C A: A m g e n I n c 
A T A C tri ali st s gr o u p .  Re s ult s of t h e A T A C ( Ari mi d e x, T a m o xif e n, Al o n e or i n 
C o m bi n ati o n) tri al aft er c o m pl eti o n of 5 y e ar s’ a dj u v a nt tr e at m e nt f or br e a st c a n c er .  
L a n c et.   2 0 0 5;3 6 5: 6 0 -6 2.  
Br e a st I nt er n ati o n al Gr o u p ( BI G) 1- 9 8 C oll a b or ati v e Gr o u p.  A c o m p ari s o n of l etr o z ol e 
a n d t a m o xif e n i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h e arl y br e a st c a n c er .  N e w E n gl J M e d.   
2 0 0 5; 3 5 3( 2 6): 2 7 4 7- 2 7 5 7.  
Br uf s k y A, H ar k er W G, B e c k J T et al.  Z ol e dr o ni c a ci d f or pr e v e nti o n of c a n c er tr e at m e nt 
i n d u c e d b o n e l o s s i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h br e a st c a n c er r e c ei vi n g a dj u v a nt 
l etr o z ol e: pr eli mi n ar y r e s ult s of t h e Z-F A S T tri al .  S A B C S.   2 0 0 4; A b s 1 1 1 4.  
C o x, D. R.  R e gr e s si o n m o d el s a n d lif e t a bl e s ( wit h di s c u s si o n).  J R o y al St ati sti c al 
S o ci et y, S eri e s B .  1 9 7 2  3 4: 1 8 7 -2 2 0.  
C u m mi n g s S R, S a n M arti n J, M c Cl u n g M R, et al.  D e n o s u m a b f or pr e v e nti o n of 
fr a ct ur e s i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h o st e o p or o si s.  N E n gl J M e d  
2 0 0 9; 3 6 1( 8): 7 5 6 -7 6 5.  
D o m b er n o w s k y P, S mit h I, F al k s o n G, et al .  L etr o z ol e, a n e w or al ar o m at a s e i n hi bit or 
f or a d v a n c e d br e a st c a n c er: d o u bl e-bli n d r a n d o mi z e d tri al s h o wi n g a d o s e eff e ct a n d 
i m pr o v e d effi c a c y a n d t ol er a bilit y c o m p ar e d wit h m e g e str ol a c et at e.  J  Cli n O n c ol .  
1 9 9 8; 1 6( 2): 4 5 3 -4 6 1.  
G n a nt M, Pf eil er G, D u b s k y P C, et al. A dj u v a nt d e n o s u m a b i n br e a st c a n c er 
( A B C S G- 1 8): a m ulti c e ntr e, r a n d o mi s e d, d o u bl e-bli n d, pl a c e b o - c o ntr oll e d tri al. L a n c et . 
2 0 1 5 ;3 8 6( 9 9 9 2): 4 3 3- 4 3 . E p u b 2 0 1 5 M a y 3 1. 
E a st ell R, H a n n o n R A, C u zi c k J et al.  Eff e ct of a n ar o m at a s e i n hi bit or o n B M D a n d b o n e 
t ur n o v er m ar k er s:  2-y e ar r e s ult s of t h e a n a str a z ol e, t a m o xif e n, al o n e or i n c o m bi n ati o n 
( A T A C) tri al.  J B o n e Mi n R e s  2 0 0 6; 2 1( 8): 1 2 1 5 -2 3.  
E a st ell R, A d a m s J E .  Eff e ct of a n a str o z ol e o n b o n e d e n sit y a n d b o n e t ur n o v er: R e s ult s 
of t h e “ ari mi d e x” ( a n a str o z ol e), t a m o xif e n, al o n e or i n c o m bi n ati o n ( A T A C) tri al 
p erf or m e d b y t h e A T A C Tri ali st s’ Gr o u p .  A n n O n c ol.  2 0 0 2; 1 3: 3 2 ( s u p pl 5).  
Elli ott R, K o st e n ui k P, C h e n C, et al.  D e n o s u m a b i s a s el e cti v e i n hi bit or of h u m a n 
r e c e pt or a cti v at or of N F- li g a n d t h at bl o c k s o st e o cl a st f or m ati o n i n vitr o a n d i n vi v o.  
E ur J C a S u p pl .  2 0 0 6; 4: 6 2. 
G o s s P E, I n gl e J N, M arti n o S, et al .  A r a n d o mi z e d tri al of l etr o z ol e i n p o st m e n o p a u s al 
w o m e n aft er fi v e y e ar s of t a m o xif e n t h er a p y f or e arl y- st a g e br e a st c a n c er.  N  E n gl J 
M e d.   2 0 0 3; 3 4 9( 1 9): 1 7 9 3 -1 8 0 2.  
G e n a nt H K, W u C Y, V a n K uij k C, et al .  V ert e br al fr a ct ur e a s s e s s m e nt u si n g a 
s e mi q u a ntit ati v e t e c h ni q u e.  J  B o n e & Mi n er al R e s .  1 9 9 3; 8( 9): 1 1 3 7 -1 1 4 8.  
J a k e s z R, J o n at W, G n a nt M, et al .  S wit c hi n g of p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h 
e n d o cri n e -r e s p o n si v e e arl y br e a st c a n c er t o a n a str o z ol e aft er 2 y e ar s' a dj u v a nt 
t a m o xif e n: c o m bi n e d r e s ult s of A B C S G tri al 8 a n d A R N O 9 5 tri al .  L a n c et.  
2 0 0 5; 3 6 6 -4 5 5.  
J e m al A, M urr a T, S a m u el s A , et al .  C a n c er St ati sti c s, 2 0 0 3.  C a n J Cli ni ci a n s.   
2 0 0 3; 5 3: 5 -2 6.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 4  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
K a pl a n, E L, a n d M ei er, P.  N o n p ar a m etri c e sti m ati o n fr o m i n c o m pl et e o b s er v ati o n.  
J A m St ati st A s s o c.   1 9 5 8;5 3: 4 5 7 -4 8 1.  
L a k e D E, H u di s C .  Ar o m at a s e i n hi bit or s i n br e a st c a n c er: a n u p d at e.  C a n c er C o ntr ol.  
2 0 0 2; 9( 6): 4 9 0- 4 9 8.  
L o n gf or d N T.  R a n d o m C o effi ci e nt M o d el s.  N e w Y or k:  O xf or d U ni v er sit y Pr e s s, I n c. 
1 9 9 3.  
M o uri d s e n H, S u n Y, G er s h a n o vi c h M, et al.  F i n al s ur vi v al a n al y si s of t h e d o u bl e-bli n d, 
r a n d o mi z e d, m ulti n ati o n al p h a s e III tri al of l etr o z ol e ( F e m ar a) c o m p ar e d  t o t a m o xif e n a s 
fir st-li n e h or m o n al t h er a p y f or a d v a n c e d br e a st c a n c er.  B r e a st C a n c er R e s Tr e at.  
2 0 0 1; 6 9: 2 1 1.  
N a b h olt z J M, B u z d ar A, P oll a k M, et al .  An a str o z ol e i s s u p eri or t o t a m o xif e n a s fir st-li n e 
t h er a p y f or a d v a n c e d br e a st c a n c er i n p o st m e n o p a u s al w o m e n: r e s ult s of a N ort h 
A m eri c a n m ulti c e nt er r a n d o mi z e d tri al .  Ari mi d e x St u d y Gr o u p.  J Cli n O n c ol.   
2 0 0 0; 1 8( 2 2): 3 7 5 8 -3 7 6 7.  
T hij s s e n J H, Bl a n k e n st ei n M A .  En d o g e n o u s o e str o g e n s a n d a n dr o g e n s i n n or m al a n d 
m ali g n a nt e n d o m etri al a n d m a m m ar y ti s s u e s .  E ur J C a n c er Cli n O n c ol.   
1 9 8 9; 2 5: 1 9 5 3 -5 9.  
T eit el b a u m S L, R o s s F P.  G e n eti c r e g ul ati o n of o st e o cl a st d e v el o p m e nt a n d f u n cti o n. 
N at R e v G e n et.   2 0 0 3; 4: 6 3 8- 6 4 9.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 5  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
1 5.   
A P P E N DI C E S 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 6  of 10 4  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A p p e n di x A .  S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or Bli n d e d a n d O p e n- l a b el Tr e at m e nt P h a s e s 
 
 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 7  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 8  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or O p e n-l a b el P h a s e 
 
 
 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 9  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A p p e n di x B .  A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt s 
A d v er s e E v e nt R el at e d n e s s 
I s t h er e a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e e v e nt m a y h a v e b e e n c a u s e d b y i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct ?  N o _ _ _ Y e s _ _ _ 
T h e d e s cri pti o n s pr o vi d e d b el o w will h el p g ui d e t h e pri n ci p al i n v e sti g at or i n m a ki n g t h e 
d e ci si o n t o c h o o s e eit h er “ y e s” or “ n o”: 
N o = T h er e i s n ot a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e e v e nt m a y h a v e b e e n c a u s e d b y 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct. 
T h e a d v er s e e v e nt: 
 
m a y b e j u d g e d t o b e d u e t o e xtr a n e o u s c a u s e s s u c h a s di s e a s e or e n vir o n m e nt or 
t o xi c f a ct or s 
 
m a y b e j u d g e d t o b e d u e t o t h e s u bj e ct’ s cli ni c al st at e or ot h er t h er a p y b ei n g 
a d mi ni st er e d 
 
i s n ot bi ol o gi c all y pl a u si bl e 
 
d o e s n ot r e a p p e ar or w or s e n w h e n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s r e- a d mi ni st er e d 
 
d o e s n ot f oll o w a t e m p or al s e q u e n c e fr o m a d mi ni str ati o n of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
Y e s = T h er e i s a r e a s o n a bl e p o s si bilit y t h at t h e e v e nt m a y h a v e b e e n c a u s e d b y 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct. 
T h e a d v er s e e v e nt: 
 
f oll o w s a t e m p or al s e q u e n c e fr o m a d mi ni str ati o n of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
 
i s a k n o w n r e s p o n s e t o t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct b a s e d o n cli ni c al or pr e cli ni c al 
d at a  
 
c o ul d n ot b e e x pl ai n e d b y t h e k n o w n c h ar a ct eri sti c s of t h e s u bj e ct’ s cli ni c al st at e, 
e n vir o n m e nt al or t o xi c f a ct or s, or ot h er t h er a p y a d mi ni st er e d t o t h e s u bj e ct 
 
di s a p p e ar s or d e cr e a s e s u p o n c e s s ati o n or r e d u cti o n of d o s e of i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct 
 
r e a p p e ar s or w or s e n s w h e n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s r e a d mi ni st er e d 
A d v er s e E v e nt S e v erit y S c ori n g S y st e m 
T h e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) ar e a v ail a bl e at t h e 
f oll o wi n g li n k: 
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ d o c s/ ct c a e v 3. p df  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 8 0  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A p p e n di x C .  P h ar m a c y G ui d e 
O p e n- L a b el E xt e n s i o n 
D e n o s u m a b will b e m a n uf a ct ur e d a n d p a c k a g e d b y A m g e n I n c. a n d di stri b ut e d u si n g 
A m g e n cli ni c al tri al dr u g di stri b uti o n pr o c e d ur e s. 
D e n o s u m a b will b e pr o vi d e d a s a st eril e, c ol orl e s s t o sli g htl y y ell o w, pr e s er v ati v e-fr e e 
s ol uti o n i n a 1 m L pr e-fill e d s yri n g e ( P F S). T h e f or m ul ati o n i s 6 0 m g/ m L d e n o s u m a b, 
 m M s o di u m a c et at e (  m g/ m L),  
% ( 
 m g/ m L) s or bit ol,  
% p ol y s or b at e 2 0, 
p H   
.  E a c h P F S i s i nt e n d e d f or si n gl e u s e o nl y.  O n e P F S will b e p a c k a g e d p er b o x. 
D e n o s u m a b s h o ul d b e t a k e n fr o m t h e A m g e n s u p pli e d st o c k h el d at t h e sit e. Pl e a s e 
e n s ur e t h e c orr e ct q u a ntit y i s s el e ct e d. 
L a b eli n g  
E a c h si n gl e- u s e pr e-fill e d s yri n g e of d e n o s u m a b will b e l a b el e d i n a c c or d a n c e wit h 
A n n e x 1 3.  I nf or m ati o n pr e s e nt e d o n t h e l a b el f or st u d y m e di c ati o n will c o m pl y wit h t h e 
l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
St or a g e 
T h e b o x e s c o nt ai ni n g d e n o s u m a b will b e st or e d at t h e i n v e sti g ati o n al sit e at 2 C t o 8° C.  
Pr efill e d s yri n g e s ar e t o b e k e pt i n t h e b o x u ntil t h e ti m e of u s e.  E x p o s ur e of t h e m at eri al 
t o t e m p er at ur e s o ut si d e t h e s e li mit s m a y r e s ult i n a l o s s of a cti vit y.  A m g e n I n c. or it s 
d e si g n e e m u st b e n otifi e d if a n y t e st m at eri al i s e x p o s e d t o e x c e s si v e or u n c o ntr oll e d 
t e m p er at ur e s, i n w hi c h c a s e p o s si bl e r e pl a c e m e nt of t h e m at eri al will b e c o n si d er e d. 
A ct u al st or a g e c o n diti o n s r e c or d s d uri n g t h e p eri o d of t h e st u d y m u st b e m ai nt ai n e d a n d 
i n cl u d e t h e d at e, ti m e a n d i niti al s of t h e p er s o n c h e c ki n g o n t h e “ w or ki n g d a y” 
t e m p er at ur e s of t h e r efri g er at or u s e d f or t h e st or a g e of tri al s u p pli e s.  C o nti n u o u s 
t e m p er at ur e r e c or di n g s, or r e g ul arl y m ai nt ai n e d t e m p er at ur e al ar m s y st e m s u s e d i n 
c o nj u n cti o n wit h t e m p er at ur e r e c or di n g s h all al s o b e m ai nt ai n e d. 
Pr e p ari n g t h e S u b c ut a n e o u s I nj e cti o n s 
O n e d e n o s u m a b pr e-fill e d s yri n g e s h o ul d b e r e m o v e d fr o m t h e r efri g er at or a n d br o u g ht 
t o r oo m t e m p er at ur e.  O n c e r e m o v e d fr o m t h e r efri g er at or, t h e pr e -fill e d s yri n g e m u st b e 
u s e d wit hi n 2 4 h o ur s.   T h er e ar e n o ot h er s p e ci al pr e p ar ati o n s r e q uir e d pri or t o 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a d mi ni str ati o n.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 8 1  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S u p pl y a n d R et ur n of Dr u g 
At t h e st art of t h e O L P a n d a s n e e d e d t h er e aft er, d e n o s u m a b will b e s hi p p e d t o t h e 
r e s p o n si bl e p er s o n ( e g, a p h ar m a ci st) at t h e i n v e sti g at or’ s i n stit uti o n, w h o will c h e c k t h e 
a m o u nt a n d c o n diti o n of t h e dr u g a n d e nt er t h e s e d at a i nt o t h e Pr o of of R e c ei pt F or m.  
T h e Pr o of of R e c ei pt F or m s h o ul d t h e n b e r et ur n e d t o A m g e n, a n d t h e ori gi n al r et ai n e d 
at t h e sit e.   
A m g e n r e c o m m e n d s t h at sit e s d e str o y u s e d a n d u n u s e d pr o d u ct if l o c al c a p a biliti e s a n d 
r e g ul ati o n s p er mit.  If t hi s i s n ot p er mi s si bl e, at t h e e n d of t h e st u d y, or a s dir e ct e d, 
u n u s e d c o nt ai n er s, will b e r et ur n e d t o A m g e n or d e si g n e e.  T h e R et ur n of I n v e sti g ati o n al 
Pr o d u ct f or D e str u cti o n F or m m u st b e c o m pl et e d a n d i n cl u d e d i n a n y s hi p m e nt of 
u n u s e d i n v e sti g ati o n al pr o d u ct t o A m g e n or d e si g n e e.  U s e d pr e-fill e d s yri n g e s will b e 
di s p o s e d at t h e cli ni c al sit e s u si n g sit e st a n d ar d s. 
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y 
A n I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y R e c or d f or t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s i s 
m a n d at e d b y t h e pr ot o c ol, m u st b e k e pt c urr e nt a n d s h o ul d c o nt ai n: 
 
t h e d at e s an d q u a ntiti e s of d e n o s u m a b r e c ei v e d fr o m A m g e n 
 
p a c k a gi n g l ot n u m b er f or pr o d u ct r e c ei v e d 
 
s u bj e ct’ s i d e ntifi c ati o n ( s u bj e ct n u m b er) 
 
d at e d e n o s u m a b di s p e n s e d  
 
t h e i niti al s of t h e di s p e n s er 
T h e s e i n v e nt ori e s m u st b e m a d e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n b y a n a ut h ori z e d A m g e n 
r e pr e s e nt ati v e or d e si g n e e a n d r e g ul at or y a g e n c y i n s p e ct or s.  T h e i n v e sti g at or i s 
r e s p o n si bl e f or t h e a c c o u nt a bilit y of all u s e d a n d u n u s e d tri al s u p pli e s.  
D o u bl e- bli n d Tr e at m e nt P h a s e  P a c k a gi n g a n d F or m ul ati o n 
D e n o s u m a b will b e m a n uf a ct ur e d a n d p a c k a g e d b y A m g e n I n c a n d di stri b ut e d u si n g 
A m g e n cli ni c al tri al dr u g di stri b uti o n pr o c e d ur e s. 
D e n o s u m a b m a y b e pr o vi d e d a s eit h er of t h e 2 f oll o wi n g f or m ul ati o n s:  1) a s a st eril e, 
cl e ar, c ol orl e s s  t o sli g htl y y ell o w, pr e s er v ati v e fr e e li q ui d i n bli n d e d-l a b el gl a s s vi al s;   
2) a s a pr efill e d s yri n g e ( P F S) a s a st eril e, si n gl e u s e, pr e s er v ati v e fr e e s ol uti o n f or 
s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n.  T h e vi al f or m ul ati o n i s 6 0 m g d e n o s u m a b p er m L of  
 m M 
S o di u m A c et at e, 
% s or bit ol, wit h a p H of  
.  T h e P F S f or m ul ati o n c o nt ai n s 6 0 m g/ m L 
d e n o s u m a b,  
 m M a c et at e (  m g/ m L),  
% ( 
 m g/ m L) s or bit ol a n d  
% 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 8 2  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
( 
 m g/ m L) p ol y s or b at e 2 0 at a p H of 
.  T h e P F S i s fill e d t o a t ar g et d eli v er a bl e 
v ol u m e of 1. 0 m L.  Pl a c e b o will b e s u p pli e d i n m at c h e d c o nt ai n er s a n d t h e f or m ul ati o n 
will b e i d e nti c al t o d e n o s u m a b wit h t h e e x c e pti o n of t h e pr ot ei n c o nt e nt. 
I n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e p a c k a g e d i n b o x e s a s i n di vi d u al p ati e nt kit s c o nt ai ni n g 
si n gl e- u s e vi al s or pr e-fill e d s yri n g e s of d e n o s u m a b or m at c hi n g pl a c e b o .  E a c h kit of 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e c o d e d al p h a n u m eri c all y f or tr e at m e nt a s si g n m e nt.  
U ni q u e b o x e s will b e a s si g n e d f or e a c h d o s e t h e s u bj e ct will r e c ei v e w hil e o n st u d y .  To 
o bt ai n b o x n u m b er a s si g n m e nt f or a s c h e d ul e d d o s e, sit e p er s o n n el s h o ul d c all t h e 
I V R S v e n d or.  Th e b o x n u m b er of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s t o b e r e c or d e d o n e a c h 
s u bj e ct’ s I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct A d mi ni str ati o n c a s e r e p ort f or m.  I n a d diti o n, t h e 
s u bj e ct’ s i d e ntifi c ati o n n u m b er, r a n d o mi z ati o n i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d b o x n u m b er 
m u st b e writt e n o n all a p pr o pri at e dr u g a c c o u nt a bilit y a n d di s p e n si n g r e c or d s. 
T h e i d e ntit y of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a s si g n e d t o s u bj e ct n u m b er s or t o i n di vi d u al b o x e s 
of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e c o nt ai n e d i n t h e I V R S.  A ut h ori z e d sit e st aff will b e 
pr o vi d e d wit h a u ni q u e P er s o n al I d e ntifi c ati o n N u m b er ( PI N) t o a c c e s s t h e I V R S t o 
o bt ai n u n bli n di n g i nf or m ati o n .  Thi s PI N i s u ni q u e t o t h e i n di vi d u al a n d m u st n ot b e 
s h ar e d.  A s u bj e ct’ s tr e at m e nt a s si g n m e nt s h o ul d o nl y b e u n bli n d e d w h e n k n o wl e d g e of 
t h e tr e atm e nt i s e s s e nti al f or t h e f urt h er m a n a g e m e nt of t h e s u bj e ct .  Un bli n di n g at t h e 
st u d y sit e f or a n y ot h er r e a s o n will b e c o n si d er e d a pr ot o c ol d e vi ati o n. 
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or i s str o n gl y e n c o ur a g e d t o c o nt a ct t h e A m g e n St u d y M a n a g er 
b ef or e u n bli n di n g a n y s u bj e ct’ s tr e at m e nt a s si g n m e nt, b ut m u st d o s o wit hi n 1 w or ki n g 
d a y aft er t h e e v e nt a n d m u st d o c u m e nt t h e u n bli n di n g i n t h e s u bj e ct’ s c a s e r e p ort f or m. 
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct Si n gl e U s e Vi al 
L a b eli n g  
E a c h si n gl e- u s e vi al of d e n o s u m a b or pl a c e b o will b e l a b el e d i n a c c or d a n c e wit h 
A n n e x 1 3 .  Inf or m ati o n pr e s e nt e d o n t h e l a b el f or st u d y m e di c ati o n will c o m pl y wit h t h e 
l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
St or a g e 
T h e b o x e s c o nt ai ni n g d e n o s u m a b or pl a c e b o will b e st or e d at t h e i n v e sti g ati o n al sit e at 
2 C t o 8° C.   Vi al s ar e t o b e k e pt i n t h e b o x u ntil t h e ti m e of u s e.  E x p o s ur e of t h e m at eri al 
t o t e m p er at ur e s o ut si d e t h e s e li mit s m a y r e s ult i n a l o s s of a cti vit y.  A m g e n, I n c. or it s 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 8 3  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
d e si g n e e m u st b e n otifi e d if a n y t e st m at eri al i s e x p o s e d t o e x c e s si v e or u n c o ntr oll e d 
t e m p er at ur e s, i n w hi c h c a s e p o s si bl e r e pl a c e m e nt of t h e m at eri al will b e c o n si d er e d. 
A ct u al st or a g e c o n diti o n s r e c or d s d uri n g t h e p eri o d of t h e st u d y m u st b e m ai nt ai n e d a n d 
i n cl u d e t h e d at e, ti m e a n d i niti al s of t h e p er s o n c h e c ki n g o n t h e “ w or ki n g d a y” 
t e m p er at ur e s of t h e r efri g er at or u s e d f or t h e st or a g e of tri al s u p pli e s.  Co nti n u o u s 
t e m p er at ur e r e c or di n g s, or r e g ul arl y m ai nt ai n e d t e m p er at ur e al ar m s y st e m s u s e d i n 
c o nj u n cti o n wit h t e m p er at ur e r e c or di n g s h all al s o b e m ai nt ai n e d. 
Pr e p ari n g t h e S u b c ut a n e o u s I nj e cti o n s  
O n e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct vi al s s h o ul d b e r e m o v e d fr o m t h e r efri g er at or a n d br o u g ht t o 
r o o m t e m p er at ur e.  On e 1. 0 m L s yri n g e s h o ul d b e u s e d t o pr e p ar e t h e d o s e.  T h er e ar e 
n o ot h er s p e ci al pr e p ar ati o n s r e q uir e d pri or t o i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a d mi ni str ati o n.  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct Si n gl e U s e Pr e-fill e d S yri n g e 
L a b eli n g  
E a c h si n gl e- u s e pr e-fill e d s yri n g e of d e n o s u m a b or pl a c e b o will b e l a b el e d i n 
a c c or d a n c e wit h A n n e x 1 3.  I nf or m ati o n pr e s e nt e d o n t h e l a b el f or st u d y m e di c ati o n will 
c o m pl y wit h t h e l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
St or a g e 
T h e b o x e s c o nt ai ni n g d e n o s u m a b or pl a c e b o will b e st or e d at t h e i n v e sti g ati o n al sit e at 
2 C t o 8° C.  Pr e-fill e d s yri n g e s ar e t o b e k e pt i n t h e b o x u ntil t h e ti m e of u s e.  E x p o s ur e 
of t h e m at eri al t o t e m p er at ur e s o ut si d e t h e s e li mit s m a y r e s ult i n a l o s s of a cti vit y.  
A m g e n, I n c. or it s d e si g n e e m u st b e n otifi e d if a n y t e st m at eri al i s e x p o s e d t o e x c e s si v e 
or u n c o ntr oll e d t e m p er at ur e s, i n w hi c h c a s e p o s si bl e r e pl a c e m e nt of t h e m at eri al will b e 
c o n si d er e d. 
A c t u al st or a g e c o n diti o n s r e c or d s d uri n g t h e p eri o d of t h e st u d y m u st b e m ai nt ai n e d a n d 
i n cl u d e t h e d at e, ti m e a n d i niti al s of t h e p er s o n c h e c ki n g o n t h e “ w or ki n g d a y” 
t e m p er at ur e s of t h e r efri g er at or u s e d f or t h e st or a g e of tri al s u p pli e s.  C o nti n u o u s 
t e m p er at ur e r e c or di n g s, or r e g ul arl y m ai nt ai n e d t e m p er at ur e al ar m s y st e m s u s e d i n 
c o nj u n cti o n wit h t e m p er at ur e r e c or di n g s h all al s o b e m ai nt ai n e d. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 8 4  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
Pr e p ari n g t h e S u b c ut a n e o u s I nj e cti o n s 
O n e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct pr e-fill e d s yri n g e s h o ul d b e r e m o v e d fr o m t h e r efri g er at or 
a n d br o u g ht t o r o o m t e m p er at ur e.  T h er e ar e n o ot h er s p e ci al pr e p ar ati o n s r e q uir e d pri or 
t o i n v e sti g ati o n al pr o d u ct a d mi ni str ati o n.  
S u p pl y a n d R et ur n of Dr u g 
At st u d y i niti ati o n a n d a s n e e d e d t h er e aft er, i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e s hi p p e d t o t h e 
r e s p o n si bl e p er s o n ( eg,  a p h ar m a ci st) at t h e i n v e sti g at or’ s i n stit uti o n, w h o will c h e c k t h e 
a m o u nt a n d c o n diti o n of t h e dr u g a n d e nt er t h e s e d at a i nt o t h e Pr o of of R e c ei pt F or m.  
T h e Pr o of of R e c ei pt F or m s h o ul d t h e n b e r et ur n e d t o A m g e n, a n d t h e ori gi n al r et ai n e d 
at t h e sit e.  
T h e p er s o n r e s p o n si bl e f or r e c ei vi n g t h e dr u g s hi p m e nt will al s o n e e d t o c o nt a ct t h e 
I V R S v e n d or t o c o nfir m r e c ei pt of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.  
At t h e e n d of t h e st u d y, or a s dir e ct e d, all i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s u p pli e s, i n cl u di n g 
u n u s e d, p arti all y u s e d, or e m pt y c o nt ai n er s, will b e r et ur n e d t o t h e A m g e n or d e si g n e e , 
e x c e pt u s e d pr e-fill e d s yri n g e s.  U s e d pr e-fill e d s yri n g e s will b e di s p o s e d at t h e cli ni c al 
sit e s u si n g sit e st a n d ar d s. 
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y 
A n I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y R e c or d f or t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s 
m a n d at e d b y t h e pr ot o c ol m u st b e k e pt c urr e nt a n d s h o ul d c o nt ai n: 
 
t h e d at e s a n d q u a ntiti e s of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct r e c ei v e d fr o m A m g e n 
 
p a c k a gi n g l ot n u m b er A N D b o x n u m b er s f or pr o d u ct r e c ei v e d 
 
s u bj e ct’ s i d e ntifi c ati o n ( s u bj e ct n u m b er a n d i niti al s) 
 
d at e a n d b o x n u m b er of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct di s p e n s e d  
 
t h e i niti al s of t h e di s p e n s er 
T h e R et ur n of I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct f or D e str u cti o n F or m m u st b e c o m pl et e d a n d 
i n clu d e d i n t h e s hi p m e nt of u s e d a n d u n u s e d i n v e sti g ati o n al pr o d u ct t o A m g e n or 
d e si g n e e .   
T h e s e i n v e nt ori e s m u st b e m a d e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n b y a n a ut h ori z e d A m g e n 
r e pr e s e nt ati v e or d e si g n e e a n d r e g ul at or y a g e n c y i n s p e ct or s.  Th e i n v e sti g at or i s 
r e s p o n si bl e f or t h e a c c o u nt a bilit y of all u s e d a n d u n u s e d tri al s u p pli e s.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 8 5  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
C al ci u m a n d Vit a mi n D S u p pl e m e nt s 
C al ci u m a n d vit a mi n D s u p pl e m e nt s will n ot b e pr o vi d e d b y A m g e n.  T h e y s h o ul d b e 
o bt ai n e d fr o m s u p pli er s a p pr o v e d b y t h e p h ar m a c y of t h e i n di vi d u al i n stit uti o n.  T h e s e 
dr u g s will b e f or m ul at e d, p a c k a g e d, l a b el e d, a n d st or e d a c c or di n g t o l o c al m a n uf a ct ur er, 
s u p pli er, a n d i n stit uti o n al pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or will b e r e s p o n si bl e f or o bt ai ni n g 
s u p pli e s of t h e s e dr u g s. 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 8 6  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A p p e n di x D .  Pr e g n a n c y N otifi c ati o n W or k s h e et 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 8 7  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A p p e n di x E .  Cl a s sifi c ati o n E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) 
P erf or m a n c e S c al e 
E C O G S c al e 
P erf or m a n c e St at u s 
 
0   
-  
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o ut all pr e- di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut 
r e stri cti o n. 
1   
-  
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y, b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o 
c arr y o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e, ( e g,  li g ht h o u s e w or k, offi c e 
w or k). 
2   
-  
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf c ar e, b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k 
a cti viti e s.  U p a n d a b o ut m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s. 
3   
-  
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf- c ar e, c o nfi n e d t o b e d or c h air m or e t h a n 5 0 % 
of w a ki n g h o ur s. 
4   
-  
C o m pl et el y di s a bl e d.  C a n n ot c arr y o ut a n y s elf- c ar e.  T ot all y c o nfi n e d t o 
b e d or c h ai r. 
5   
-  
D e a d. 
 
 
K ar n of s k y P erf or m a n c e St at u s 
 
1 0 0 %  - 
N or m al; n o c o m pl ai nt s; n o e vi d e n c e of di s e a s e. 
9 0 %  
- 
A bl e t o c arr y o n n or m al a cti vit y; mi n or si g n s or s y m pt o m s of di s e a s e. 
8 0 %  
- 
N or m al a cti vit y wit h eff ort; s o m e si g n s or s y m pt o m s of di s e a s e. 
7 0 %  
- 
C ar e s f or s elf, u n a bl e t o c arr y o n n or m al a cti vit y or d o a cti v e w or k. 
6 0 %  
- 
R e q uir e s o c c a si o n al a s si st a n c e, b ut i s a bl e t o c ar e f or m o st 
p er s o n al n e e d s. 
5 0 %  
- 
R e q uir e s c o n si d er a bl e a s si st a n c e a n d fr e q u e nt m e di c al c ar e. 
4 0 %  
- 
S e v er el y di s a bl e d; h o s pit ali z ati o n i n di c at e d, alt h o u g h d e at h n ot i m mi n e nt. 
3 0 %  
- 
S e v er el y di s a bl e d; h o s pit ali z ati o n n e c e s s ar y; a cti v e s u p p ort tr e at m e nt i s 
n e c e s s ar y. 
2 0 %  
- 
V er y si c k; h o s pit ali z ati o n n e c e s s ar y; a cti v e s u p p ort tr e at m e nt i s 
n e c e s s ar y. 
1 0 %  
- 
M ori b u n d; f at al pr o c e s s e s pr o gr e s si n g r a pi dl y. 
0 %   
- 
D e a d. 
 
 
K ar n of s k y S c or e of 1 0 0 % - 9 0 % c orr e s p o n d s t o E C O G 0 
K ar n of s k y S c or e of   8 0 % - 7 0 % c orr e s p o n d s t o E C O G 1 
K ar n of s k y S c or e of   6 0 % - 5 0 % c orr e s p o n d s t o E C O G 2 
K ar n of s k y S c or e of   4 0 % - 3 0 % c orr e s p o n d s t o E C O G 3 
K ar n of s k y S c or e of   2 0 % - 1 0 % c orr e s p o n d s t o E C O G 4 
K ar n of s k y S c or e of                 0 % c orr e s p o n d s t o E C O G 5 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 8 8  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A p p e n di x F .  S eri o u s A d v er s e E v e nt F or m 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 8 9  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
 
 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 9 0  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A p p e n di x G .  Z ol e dr o ni c A ci d S u b st u d y 
1.  
E X P L O R A T O R Y O B J E C TI V E 
2.  
R A TI O N A L E 
D e n o s u m a b c e s s ati o n i s a s s o ci at e d wit h d e cli n e s i n b o n e m a s s t h at a p pr o a c h 
pr e-tr e at m e nt l e v el s a n d a v ail a bl e d at a d o s u g g e st a n i n cr e a s e i n m ulti pl e 
v ert e br al fr a ct ur e s aft er di s c o nti n u ati o n.  Bi s p h o s p h o n at e tr e at m e nt aft er 
d e n o s u m a b m a y b e w arr a nt e d t o p ot e nti all y pr e v e nt t h e s e fr a ct ur e s, p arti c ul arl y 
i n p ati e nt s n ot pr e vi o u sl y e x p o s e d t o bi s p h o s p h o n at e s a n d w h o r e m ai n at hi g h 
fr a ct ur e ri s k (i e, o st e o p or o si s wit h pr e vi o u s v ert e br al fr a ct ur e s), b ut li mit e d d at a 
ar e a v ail a bl e c o nfir mi n g t h e v ali dit y of t hi s h y p ot h e si s.  T h er ef or e, t h er e i s a d at a 
g a p r e g ar di n g o pti m al str at e gi e s f or p ati e nt s w h o will di s c o nti n u e d e n o s u m a b.  
T h e Z A s u b st u d y i s d e si g n e d t o e v al u at e s u bj e ct s c o m pl eti n g o p e n- l a b el 
d e n o s u m a b tr e at m e nt , t o eit h er r e c ei v e a si n gl e d o s e of Z A, or t o b e m a n a g e d 
a c c or di n g t o c urr e nt st a n d ar d of c ar e ( S O C) f or r e s p e cti v e p ati e nt p o p ul ati o n .  
St a n d ar d of C ar e ( S o C) f or t hi s s u b st u d y p ati e nt p o p ul ati o n d e p e n d s o n i n di vi d u al 
f a ct or s s u c h a s b o n e d e n sit y, lif e st yl e r e c o m m e n d ati o n s b y t h e I n v e sti g at or s u c h 
a s d i et, p h y si c al a cti viti e s a n d s u n e x p o s ur e, a s w ell a s l o c al tr e at m e nt st a n d ar d s 
a n d will b e a gr e e d u p o n wit h t h e tr e ati n g I n v e sti g at or.  
T h er e ar e c urr e ntl y n o g ui d eli n e s or e vi d e n c e r e g ar di n g t h e b e st str at e g y t o b e 
c o n si d er e d w h e n di s c o nti n ui n g d e n o s u m a b  i n c a n c er tr e at m e nt-i n d u c e d b o n e 
l o s s.  T h er e h a s b e e n e x p ert o pi ni o n p u bli s h e d st ati n g t h at a tr a n siti o n t o a 
bi s p h o s p h o n at e r e pr e s e nt s a tr e at m e nt o pti o n ( H a dji et al, 2 0 1 7 ). 
3.  
E X P E RI M E N T A L P L A N 
3. 1.   
S u b st u d y D e si g n 
Aft er r e g ul at or y a n d I R B/I E C a p pr o v al of Pr ot o c ol A m e n d m e nt 6 ( a d d e d Z A 
s u b st u d y), willi n g a n d eli gi bl e s u bj e ct s w h o p arti ci p at e d i n t h e O L P of t h e st u d y 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 9 1  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
a n d c o m pl et e d O L d e n o s u m a b m a y o pt i n t hi s Z A s u b st u d y a n d eit h er r e c ei v e a 
si n gl e d o s e of Z A ( T h er a p y Ar m), or ar e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e c urr e nt S O C 
f or t hi s p ati e nt p o p ul ati o n ( C o ntr ol Ar m).  S u bj e ct s w h o c o m pl et e d O L P 
d e n o s u m a b ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e Z A s u b st u d y a s l o n g a s t h e o utli n e d 
crit eri a ar e f ulfill e d. 
Writt e n c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b 
a d mi ni str ati o n u ntil 9  m o nt h s aft er.  T h e s cr e e ni n g p h a s e st art s fr o m d at e of t h e 
l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n at t h e e arli e st a n d l a st s u ntil r a n d o mi z ati o n, 
b ut m u st o c c ur aft er writt e n c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d.  
Willi n g a n d eli gi bl e s u bj e ct s w h o c o m pl et e d O L d e n o s u m a b ar e r a n d o mi z e d t o 
1 si n gl e 5  m g I V d o s e of Z A or t o S O C.  R a n d o mi z ati o n c a n b e p erf or m e d wit hi n 
8 d a y s pri or t o D a y 1.  D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m 
t h e l a st d o s e of O L d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s 
vi sit.  F oll o w u p will c o nti n u e f or a t ot al of 1 8 m o nt h s aft er d a y 1.  R a n d o mi z ati o n 
will b e str atifi e d b y AI u s e at t h e ti m e p oi nt of O L P d e n o s u m a b c o m pl eti o n ( Y e s or 
N o).   
Aft er d a y 1, s u bj e ct s will b e e v al u at e d e v er y 6 m o nt h s.  D X A s c a n c a n b e 
p erf or m e d b et w e e n 7  t o 9  m o nt h s  aft er t h e d at e of t h e l a st d e n o s u m a b 
a d mi ni str ati o n, b ut i n a n y c a s e b ef or e t h e d at e of fir st Z A a d mi ni str ati o n.  R o uti n e 
D X A s c a n s p erf or m e d wit hi n t h e o utli n e d ti m e wi n d o w c a n b e u s e d a s b a s eli n e 
D X A s c a n s.  
S u bj e ct s w h o d o n ot f ulfill t h e eli gi bilit y crit eri a f or or d o n ot c o n s e nt t o t h e Z A 
s u b st u d y will c o m pl et e O L P a s s e s s m e nt s o nl y.   
S u bj e ct s w h o p arti ci p at e i n t h e Z A s u b st u d y, will u n d er g o t h e f oll o wi n g 
a s s e s s m e nt s:  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 9 2  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 9 3  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
3. 2.   
Sc h e m a  
Z A S u b st u d y D e si g n a n d Tr e at m e nt S c h e m a 
 
 
I V = i ntr a v e n o u s; Z A = z ol e dr o ni c a ci d. 
 
 
E n d of o p e n -l a b el p h a s e d e n o s u m a b 
R a n d o mi z ati o n ( 1: 1) i nt o Z A S u b st u d y  
St a n d ar d of c ar e  
Si n gl e d o s e Z A I V 5 m g 8 m o nt h s (  4 
w e e k s) aft er O L P d e n o s u m a b  
6, 1 2, a n d 1 8 m o nt h f oll o w -u p  
( 2  w e e k s) aft er d a y  1  
E n d of Z A S u b s t u d y 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 9 4  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
3. 3.   
N u m b er of C e nt er s 
A p pr o xi m at el y 3 0 sit e s i n A u stri a ar e a nti ci p at e d t o p arti ci p at e i n t h e Z A s u b st u d y. 
3. 4.   
N u m b er of S u bj e ct s 
A p pr o xi m at el y 2 0 0 s u bj e ct s ar e a nti ci p at e d t o p arti ci p at e i n t h e Z A s u b st u d y. 
3. 5.   
E sti m at e d S u b st u d y D ur ati o n  
3. 5. 1.  
E sti m at e d S u b st u d y D ur ati o n f or P arti ci p a nt s 
S u bj e ct s will b e i n t hi s s u b st u d y f or a m a xi m u m d ur ati o n of a p pr o xi m at el y 
2 7  m o nt h s. 
3. 5. 2.  
Z A S u b st u d y Tr e at m e nt 
S u bj e ct s t h at c o m pl et e d t h eir O L P d e n o s u m a b vi sit ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n 
t h e Z A s u b st u d y a s l o n g a s all t h e s u b st u d y i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a ar e m et. 
Z ol e dr o ni c a ci d will b e a d mi ni st er e d 8 m o nt h s (  4 w e e k s) aft er l a st O L P 
a d mi ni str ati o n f or s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o tr e at m e nt ar m.  S u bj e ct s r a n d o mi z e d t o 
S O C, will att e n d t h e sit e f or vi sit s at t h e s a m e vi sit s c h e d ul e a s t h e tr e at m e nt ar m 
s u bj e ct s. 
D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L 
d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit. 
3. 5. 3.  
E n d of Z A S u b st u d y 
T h e e n d of Z A s u b st u d y will o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct p arti ci p ati n g i n t h e Z A 
s u b st u d y h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi sit or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n 
c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m t h e Z A s u b st u d y.    
E n d of st u d y r e a s o n s i n cl u d e 3 e arl y E O S r e a s o n s ( d e at h, l o st t o f oll o w- u p, a n d 
c o n s e nt wit h dr a w al) a n d p er pr ot o c ol E O S of Z A s u b st u d y. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 9 5  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
4.  
E LI GI BI LI T Y C RI T E RI A 
4. 5.  
I n cl u si o n Crit eri a f or Z A S u b st u d y 
4. 5. 1.  
O bt ai n si g n e d a n d d at e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt pri or t o p erf or mi n g a n y 
s u b st u d y- s p e cifi c pr o c e d ur e 
4. 5. 2.  
S u bj e ct s t h at r e c ei v e d O L P d e n o s u m a b a n d c o m pl et e d O L P tr e at m e nt 
4. 5. 3.  
L a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n n o l o n g er t h a n 9 m o nt h s a g o 
4. 6.   
E x cl u si o n Crit eri a f or Z A S u b st u d y 
4. 6. 1.  
C urr e nt or pri or Z A a d mi ni str ati o n. 
4. 6. 2.  
S u bj e ct s w h o e n d e d tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al pr o d u ct (I P) pr e m at ur el y 
i n t h e d o u bl e-bli n d p h a s e a n d O L p h a s e  
4. 6. 3.  
K n o w n s e n siti vit y or i nt ol er a n c e t o a n y of t h e pr o d u ct s t o b e a d mi ni st er e d 
d uri n g t h e s u b st u d y ( e g, Z A, c al ci u m or vit a mi n D) 
4. 6. 4.  
K n o w n hi st or y of a n y of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s eit h er b y s u bj e ct s elf 
r e p ort or c h art r e vi e w 
 
P a g et’ s di s e a s e ( b o n e), C u s hi n g’ s di s e a s e, h y p er pr ol a cti n e mi a or ot h er 
a cti v e m et a b oli c b o n e di s e a s e  
 
K n o w n hi st or y of h y p o c al c e mi a  
 
M aj or s ur g er y, or si g nifi c a nt tr a u m ati c i nj ur y o c c urri n g wit hi n 4 w e e k s 
pri or t o r a n d o mi z ati o n 
 
P ar at h yr oi d gl a n d s i n n e c k s ur gi c all y r e m o v e d. 
 
A n y s e cti o n s of i nt e sti n e r e m o v e d. 
 
K n o w n h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s i nf e cti o n 
 
A cti v e i nf e cti o n wit h h e p atiti s B or h e p atiti s C vir u s  
4. 6. 5.  
K n o w n li v er or r e n al di s e a s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a n d 
i n di c at e d b y t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ≥ 2. 5 x U L N  
 
Al a ni n e tr a n s a mi n a s e ≥ 2. 5 x U L N  
 
S er u m cr e ati ni n e ≥ 2 x U L N 
 
Cr e ati n e cl e ar a n c e < 3 5 ml/ mi n  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 9 6  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
4. 6. 6.  
S u bj e ct s t h at ar e pr e g n a nt or br e a stf e e di n g 
 
All s u bj e ct s wit h r e pr o d u cti v e p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e 
pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 d a y s b ef or e r a n d o mi z ati o n 
4. 6. 7.  
S u bj e ct s w h o ar e o st e o p or oti c i n b a s eli n e B M D 
5.  
S U B J E C T E N R O L L M E N T 
A s u bj e ct will b e a s si g n e d b y a n I nt er a cti v e V oi c e/ W e b R e s p o n s e S y st e m t o 1 of 
2 tr e at m e nt gr o u p s ( Z A or S O C), i n a 1: 1 r ati o.  T h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e will 
u s e r a n d o ml y p er m ut e d bl o c k s a n d will b e str atifi e d b y AI u s e at t h e ti m e p oi nt of 
O L P d e n o s u m a b c o m pl eti o n ( Y e s or N o).  A s u bj e ct w h o i s r a n d o mi z e d t o t h e Z A 
s u b st u d y will m ai nt ai n t h e s a m e s u bj e ct n u m b er w hi c h i s al s o t h e s u bj e ct n u m b er 
a s a s si g n e d i n t h e d o u bl e -bli n d  ( m ai n) st u d y.  A s u bj e ct m a y o nl y b e r a n d o mi z e d 
o n c e i nt o Z A s u b st u d y .  T h e Z A r a n d o mi z ati o n li st will b e g e n er at e d a n d 
m ai nt ai n e d b y a n A m g e n r e pr e s e nt ati v e n ot i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t h e st u d y. 
6.  
T R E A T M E N T P R O C E D U R E S 
6. 1.  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct ( Z ol e dr o ni c A ci d) D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d 
S c h e d ul e 
S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e a si n gl e 5 m g I V of Z A or S O C 8 m o nt h s 
( 4 w e e k s) aft er c o m pl eti n g O L P. 
F or t h o s e s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o r e c ei v e Z A, t hi s will b e a d mi ni st er e d sl o wl y a s a 
c o n st a nt i nf u si o n r at e.  T h e i nf u si o n ti m e m u st n ot b e l e s s t h a n 1 5 mi n ut e s, aft er 
all ot h er st u d y vi sit pr o c e d ur e s h a v e b e e n c o m pl et e d. 
Z ol e dr o ni c A ci d m u st o nl y b e pr e s cri b e d a n d a d mi ni st er e d t o s u bj e ct s b y 
h e alt h c ar e pr of e s si o n al s e x p eri e n c e d i n t h e a d mi ni str ati o n of I V 
bi s p h o s p h o n at e s.  S u bj e ct s tr e at e d wit h Z A s h o ul d b e gi v e n t h e p a c k a g e l e afl et.   
Z A will b e l o c all y pr o vi d e d b y p arti ci p ati n g sit e s a n d will b e r ei m b ur s e d b y t h e 
s p o n s or. 
A n y u n u s e d m e di ci n al pr o d u ct or w a st e m at eri al s h o ul d b e di s p o s e d of i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e q uir e m e nt s. R ef er t o t h e s u m m ar y of pr o d u ct 
c h ar a ct eri sti c s ( S m P C) 
(htt p s:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ e n/ m e di ci n e s/ h u m a n/ E P A R/ z o m et a # pr o d u ct -
i nf or m ati o n- s e cti o n) for d et ail e d i nf or m ati o n o n t h e a d mi ni str ati o n of Z A. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 9 7  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
6. 2.   
Pr o hi bit e d m e di c ati o n s 
T h er e ar e n o pr o hi bit e d m e di c ati o n s i n t h e Z A s u b st u d y. 
7.  
S T U D Y P R O C E D U R E S 
7. 4.   
L a b or at or y A s s e s s m e nt s  
A s d e s cri b e d i n eli gi bilit y crit eri a f or t hi s s u b st u d y, r o uti n e l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s ( at l e a st f or A L T, A S T, s er u m cr e ati ni n e, cr e ati n e cl e ar a n c e a n d 
c al ci u m ) t o d et er mi n e eli gi bilit y m u st b e p erf or m e d b ef or e r a n d o mi z ati o n.  
P ati e nt s wit h c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 
7 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n.  S u bj e ct s w h o h a v e u n d er g o n e a h y st er e ct o m y d o 
n ot r e q uir e a pr e g n a n c y t e st. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 9 8  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
8.  
A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G 
D uri n g t h e s u b st u d y, all S A E s  a n d A E s of s p e ci al i nt er e st ( r e n al t o xi cit y, cli ni c all y 
r el e v a nt h y p er/ h y p o c al c e mi a, a n d or al e v e nt s) will b e d o c u m e nt e d fr o m si g ni n g 
t h e I C F f or t h e Z A s u b st u d y u ntil t h e l a st st u d y vi sit ( 1 8 m o nt h s aft er D a y 1) i n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F. 
F or s u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t h e s u b st u d y, t h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or 
e n s uri n g all S A E s o b s er v e d b y t h e i n v e sti g at or or r e p ort e d b y t h e s u bj e ct t h at 
o c c ur aft er si g ni n g of  t h e I C F f or t h e Z A s u b st u d y u ntil t h e l a st st u d y vi sit 
( 1 8 m o nt h s aft er D a y 1), ar e r e c or d e d i n t h e s u bj e ct s m e di c al r e c or d, t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F, a n d ar e s u b mitt e d t o A m g e n .   
N e w cli ni c al fr a ct ur e s will b e c oll e ct e d a n d a n y s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al 
fr a ct ur e (f e m ur mi d s h aft fr a ct ur e, f e m ur s u btr o c h a nt eri c, or f e m ur di st al) 
a s s o ci at e d wit h mi ni m al tr a u m a will b e cl a s sifi e d a s a n S A E f or all s u bj e ct s ( s e e 
S e cti o n 9. 1. 2 ), a n d s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e s u bj e ct’ s m e di c al r e c or d, a p pli c a bl e 
fr a ct ur e-r e c or di n g C R F, a n d  o n a S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p ort f or m ( s e e 
A p p e n di x F ) t h e n f a x e d t o t h e l o c al A m g e n S af et y S p e ci ali st wit hi n 2 4 h o ur s of 
di s c o v er y or n otifi c ati o n of t h e e v e nt ( s e e S e cti o n 9. 3 ). 
S A E r e p orti n g p eri o d f or s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e will b e u ntil E O S. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 9 9  of 1 0 4 
C O N FI D E N TI A L 
 
 
9.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S 
9. 1.   
E x pl or at or y E n d p oi nt s 
9. 2.   
S u b s et s 
9. 3.   
S a m pl e Si z e C o n si d er ati o n s 
F or t h e Z A s u b st u d y, it i s a nti ci p at e d t h at a p pr o xi m at el y 2 0 0 s u bj e ct s c o ul d b e 
r a n d o mi z e d. 
D at a i s li mit e d o n B M D f or s u bj e ct s w h o di s c o nti n u e d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M i n 
t h e o n c ol o g y s etti n g.  T h er ef or e, d at a fr o m p o st m e n o p a u s al o st e o p or o si s w a s 
u s e d i n t h e s a m pl e si z e.  
A p h a s e 2 r a n d o mi z e d bli n d e d cli ni c al tri al i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h l o w 
b o n e m a s s a s s e s s e d t h e eff e ct of d e n o s u m a b 6 0  m g Q 6 M o n B M D a n d b o n e 
t ur n o v er m ar k er s ( C T X a n d O st e o c al ci n) aft er l o n g-t er m c o nti n u e d, di s c o nti n u e d, 
a n d r e st arti n g of t h er a p y ( Mill er et  al,  2 0 0 8 ).  O n e of t h e tr e at m e nt c o h ort s 
r e c ei v e d d e n o s u m a b 2 1 0 m g Q 6 M f or 2 4 m o nt h s t h e n pl a c e b o f or t h e n e xt 
2 4  m o nt h s.  B a s e d o n t hi s st u d y, a 5 % ( S D = 4. 3 %), 5. 2 % ( S D = 2. 6 %), a n d 3. 9 % 
( S D = 3. 8 %) d e cr e a s e i n t h e l u m b ar s pi n e, t ot al hi p, a n d f e m or al n e c k B M D wa s 
s e e n d uri n g t h e 2  y e ar s aft er d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n ( d at a o n fil e). 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 0 0  of 1 0 4  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A p a p er r e p orti n g 2 2 c a s e st u di e s of p o st m e n o p a u s al w o m e n w h o r e c ei v e d 
5 i nj e cti o n s ( a p pr o xi m at el y 2. 5 y e ar s) of d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M a n d w er e t h e n 
gi v e n a si n gl e d o s e of Z A 6 m o nt h s  aft er t h e fift h i nj e cti o n  
(L e h m a n n a n d A e b erli, 2 0 1 7 ).  A 3. 8 % ( S D = 2. 8 %), 1. 7 % ( S D = 3. 3 %), a n d  
0. 6 % ( S D = 5 %) d e cr e a s e i n t h e l u m b ar s pi n e, t ot al hi p, a n d f e m or al n e c k B M D w a s 
s e e n d uri n g t h e 2. 5 y e ar s aft er d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n.  
A t a bl e s h o wi n g t h e l e v el of pr e ci si o n (i e, h alf wi dt h of 9 5 % CI) f or e a c h tr e at m e nt 
ar m a n d e a c h B M D t y p e f or diff er e nt s a m pl e si z e s, c al c ul at e d b a s e d o n t h e 
st a n d ar d d e vi ati o n s e sti m at e d fr o m t h e 2 st u di e s m e nti o n e d a b o v e, i s pr e s e nt e d 
b el o w. 
T a bl e 3.  S a m pl e Si z e s 
N u m b er of 
s u bj e ct s i n  
e a c h ar m  
Pr e ci si o n ( h alf wi dt h of 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al)  
St a n d ar d of c ar e  
I V z ol e dr o ni c a ci d 
L u m b ar 
S pi n e  
T ot al Hi p  
F e m or al 
N e c k  
L u m b ar 
S pi n e  
T ot al Hi p  
F e m or al 
N e c k  
7 5  
 1. 0 %  
 0. 6 %  
 0. 9 %  
 0. 6 %  
 0. 8 %  
 1. 1 %  
1 0 0  
 0. 9 %  
 0. 5 %  
 0. 7 %  
 0. 5 %  
 0. 7 %  
 1. 0 %  
1 2 5  
 0. 8 %  
 0. 5 %  
 0. 7 %  
 0. 5 %  
 0. 6 %  
 0. 9 %  
I V = i ntr a v e n o u s 
9. 4.   
A c c e s s t o I n di vi d u al S u bj e ct Tr e at m e nt A s si g n m e nt s 
S u bj e ct s i n Z A s u b st u d y will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e si n gl e d o s e Z A 5 m g I V 
(i n v e sti g ati o n al pr o d u ct) or S O C. 
9. 5.  
Ti m e p oi nt of A n al y si s  
9. 6.   
Pl a n n e d M et h o d s of A n al y si s 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 0 1  of 1 0 4  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
1 0.  R E F E R E N C E S 
H a dji P, A a pr o M S, B o d y J J, G n a nt M, et al.  M a n a g e m e nt of Ar o m at a s e 
I n hi bit or- A s s o ci at e d B o n e L o s s ( AI B L) i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h h or m o n e 
s e n siti v e br e a st c a n c er: J oi nt p o siti o n st at e m e nt of t h e I O F, C A B S, E C T S, I E G, 
E S C E O I M S, a n d SI O G.   J B o n e O n c ol .  2 0 1 7 ; 2 3; 7: 1-1 2.   
L e h m a n n T, A e b erli D.  P o s si bl e pr ot e cti v e eff e ct of s wit c hi n g fr o m d e n o s u m a b t o 
z ol e dr o ni c a ci d o n v ert e br al fr a ct ur e s.  O st e o p or o s I nt.   2 0 1 7; 2 8( 1 0): 3 0 6 7- 3 0 6 8.  
Mill er P D, B ol o g n e s e M S, L e wi e c ki E M, et al.  Eff e ct of d e n o s u m a b o n b o n e 
d e n sit y a n d t ur n o v er i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h l o w b o n e m a s s aft er 
l o n g-t er m c o nti n u e d, di s c o nti n u e d, a n d r e st arti n g of t h er a p y:  a r a n d o mi z e d 
bli n di n g p h a s e 2 cli ni c al tri al.  B o n e.   2 0 0 8; 4 3( 2): 2 2 2- 2 2 9.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 0 2  of 1 0 4  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
1 1.  S C H E D U L E O F A S S E S S M E N T S 
T a bl e 4.  S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or Z A S u b st u d y 
St u d y a s s e s s m e nt  
S cr e e ni n g/ b a s eli n e  
R a n d o mi z ati o n  
Q 6 M Vi sit  
Q 1 2 M Vi sit  
Q 1 8 M Vi sit = 
E O S a  
R e -c o n s e nt  
X  
 
 
 
 
R a n d o mi z ati o n  
 
X  
 
 
 
I V Z ol e dr o ni c a ci d ( 5 m g x 1) b  
 
X  
 
 
 
L a b or at or y A s s e s s m e nt e  
X  
 
 
 
 
 E O S = e n d of st u d y; I V = i ntr a v e n o u s; M = m o nt h; 
O L  = o p e n-l a b el; O L P = o p e n-l a b el p h a s e; Q X M = e v er y X m o nt h s; 
 S O C = st a n d ar d of c ar e; Z A = z ol e dr o ni c 
a ci d. 
T h e s cr e e ni n g p h a s e st art s fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n at t h e e arli e st a n d l a st s u ntil r a n d o mi z ati o n b ut m u st o c c ur aft er writt e n 
c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d. 
Writt e n c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n u ntil 9 m o nt h s aft er. 
R a n d o mi z ati o n c a n b e p erf or m e d wit hi n 8 d a y s pri or t o D a y 1. 
Vi sit s t o sit e:  D a y  1 aft er r e -c o n s e nt a n d r a n d o mi z a ti o n, 6, 1 2, a n d 1 8  m o nt h s (  2  w e e k s) aft er d a y  1.  
a E O S:  E n d of Z A s u b st u d y will b e 1 8 m o nt h s aft er d a y  1; or t h e l a st s c h e d ul e d vi sit i n c a s e p ati e nt e n d s st u d y pr e m at ur el y. 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 0 3  of 1 0 4  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
b  Z A a d mi ni str ati o n m u st t a k e pl a c e wit hi n 8 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  H alf of t h e p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o S O C ( N o Z A).  D a y  1 f or b ot h ar m s s h o ul d 
b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit.  Vi sit s will t a k e pl a c e 6, 1 2, 
1 8  m o nt h s aft er d a y 1. S 
e R o uti n e l a b or at or y at l e a st f or A L T, A S T, s er u m cr e ati ni n e, cr e ati n e cl e ar a n c e a n d c al ci u m a s s e s s m e nt s t o d et er mi n e eli gi bilit y m u st b e p erf or m e d b ef or e 
r a n d o mi z ati o n.  A n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n h a s t o b e a v ail a bl e f or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  S u bj e ct s w h o 
h a v e u n d er g o n e a h y st er e ct o m y d o n ot r e q uir e a pr e g n a n c y t e st. 
 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 0 4  of 1 0 4  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
1 2.  P H A R M A C Y G UI D E F O R Z A S U B S T U D Y 
Z A S u b st u d y I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct ( Z ol e dr o ni c A ci d) D o s a g e, A d mi ni str ati o n, 
a n d S c h e d ul e 
S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e a si n gl e 5 m g I V of Z A or S O C 8 m o nt h s 
( 4 w e e k s) aft er c o m pl eti n g O L P. 
F or t h o s e s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o r e c ei v e Z A, t hi s will b e a d mi ni st er e d sl o wl y a s a 
c o n st a nt i nf u si o n r at e.  T h e i nf u si o n ti m e m u st n ot b e l e s s t h a n 1 5 mi n ut e s, aft er 
all ot h er st u d y vi sit pr o c e d ur e s h a v e b e e n c o m pl et e d. 
Z ol e dr o ni c A ci d m u st o nl y b e pr e s cri b e d a n d a d mi ni st er e d t o s u bj e ct s b y 
h e alt h c ar e pr of e s si o n al s e x p eri e n c e d i n t h e a d mi ni str ati o n of I V 
bi s p h o s p h o n at e s.  S u bj e ct s tr e at e d wit h Z A s h o ul d b e gi v e n t h e p a c k a g e l e afl et.  
Z A will b e l o c all y pr o vi d e d b y p arti ci p ati n g sit e s a n d will b e r ei m b ur s e d b y t h e 
s p o n s or. 
A n y u n u s e d m e di ci n al pr o d u ct or w a st e m at eri al s h o ul d b e di s p o s e d of i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e q uir e m e nt s.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A m e n d m e nt 6 ( a d d e d Z A s u b st u d y) 
Pr ot o c ol Titl e:  A R a n d o mi z e d, D o u bl e- Bli n d, Pl a c e b o- C o ntr oll e d, M ulti- C e nt er 
P h a s e 3 St u d y t o D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct of D e n o s u m a b i n S u bj e ct s W it h 
N o n- M et a st ati c Br e a st C a n c er R e c ei vi n g Ar o m at a s e I n hi bit or T h er a p y 
 
A m g e n Pr ot o c ol N u m b er 2 0 0 5 0 2 0 9  
A B C S G Pr ot o c ol N u m b er A B C S G 1 8 
E u dr a C T N u m b er 2 0 0 5- 0 0 5 2 7 5 -1 5  
N C T 0 0 5 5 6 3 7 4 
 
A m e n d m e nt 5 D at e:  
0 1 A pril  2 0 1 9  
A m e n d m e nt 6 D at e:  
1 5 J ul y 2 0 1 9  
R ati o n al e f or A m e n d m e nt 5 a n d 6: 
Pr ot o c ol a m e n d m e nt 5 d at e d 0 1 A pril 2 0 1 9 w a s d o n e t o a d d a n o pti o n al i n v e sti g ati o n of 
a d diti o n al z ol e dr o ni c a ci d ( Z A) aft er c o m pl eti n g o p e n -l a b el d e n o s u m a b t o t h e m ai n b o d y 
of t h e pr ot o c ol.  Aft er t h eir r e vi e w, t h e l e a d et hi c s c o m mitt e e a d vi s e d t h at t hi s r e s e ar c h 
q u e sti o n of a d diti o n al Z A a d mi ni str ati o n s h o ul d r at h er b e str u ct ur e d a n d s u b mitt e d a s a 
s u b st u d y.  A s sit e s h a v e n ot s e e n pr ot o c ol a m e n d m e nt 5, b ot h c h a n g e s f or pr ot o c ol 
a m e n d m e nt 5 a n d pr ot o c ol a m e n d m e nt 6 ar e pr e s e nt e d b el o w.    
R ati o n al e f or A m e n d m e nt 5: 
T hi s pr ot o c ol i s b ei n g a m e n d e d t o:  
 
A d d a r a n d o mi z ati o n o n p ati e nt s still o n o p e n l a b el d e n o s u m a b t o b e tr e at e d wit h 
eit h er a bi s p h o s p h o n at e or st a n d ar d of c ar e u p o n d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n 
 
A d d e x pl or at or y o bj e cti v e t o 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
 
U p d at e t h e ti mi n g of Z A d o s e t o 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of 
o p e n -l a b el d e n o s u m a b b e c a u s e t hi s i s t h e m o m e nt w h er e t h er e i s i n cr e a s e i n t h e 
b o n e t ur n o v er m ar k er, C T X, m a ki n g it t h e n t h e o pti m al m o m e nt f or Z A t o a ct 
 
Cl arif y t h at C-t er mi n al t el o p e pti d e d at a will b e c oll e ct e d d uri n g p o st o p e n- l a b el 
d e n o s u m a b e xt e n si o n at s p e cifi e d ti m e s 
 
Cl arif y ti m e p eri o d s f or a s s e s s m e nt d uri n g t h e e xt e n si o n t o t h e o p e n -l a b el p h a s e. 
 
Cl arif y a n al y si s of t h e e n d p oi nt s f oll o wi n g t h e p o st o p e n-l a b el d e n o s u m a b e xt e n si o n  
 
A d d s c h e m a d e s cri bi n g p o st o p e n-l a b el d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n e xt e n si o n  
 
S p e cif y t h e a p pr o xi m at e n u m b er of st u d y sit e s i n A u stri a p arti ci p ati n g i n t h e p o st 
o p e n -l a b el d e n o s u m a b e xt e n si o n 
 
S p e cif y t h e a p pr o xi m at e n u m b er of s u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t h e p o st o p e n- l a b el 
d e n o s u m a b e xt e n si o n 
 
A d d a m a xi m u m of a p pr o xi m at el y 1 8 m o nt h s t o t h e st u d y d ur ati o n 
 
A d d i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a f or p o st o p e n- l a b el d e n o s u m a b z ol e dr o ni c a ci d 
e xt e n si o n 
 
A d d e x cl u si o n crit eri a f or d o u bl e- bli n d p h a s e of t h e st u d y 
 
E xt e n d t h e e x p e ct e d ti m e o n st u d y 
 
Cl arif y t h e E n d of St u d y d efi niti o n 
 
Cl arif y t h at d uri n g t h e p o st o p e n-l a b el d e n o s u m a b e xt e n si o n, n o i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct will b e pr o vi d e d 
 
M a k e e dit ori al a n d a d mi ni str ati v e c h a n g e s f or gr a m m ati c al r e a s o n s a s w ell a s f or 
i nt er n al c o n si st e n c y wit hi n t h e pr ot o c ol. 
R ati o n al e f or A m e n d m e nt 6: 
 
D e s cri pti o n of Z A s u b st u d y w a s r e m o v e d fr o m t h e b o d y of t h e pr ot o c ol a n d a d d e d t o 
A p p e n di x G.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
D e s cri pti o n of C h a n g e s f or Pr ot o c ol A m e n d m e nt 5: 
S e cti o n:   Gl o b al  
C h a n g e:   T h e A m g e n gl o b al v er si o n d at e w a s c h a n g e d fr o m 2 2 F e br u ar y 2 0 1 6 t o 
0 1  A pril 2 0 1 9. 
S e cti o n:   Gl o b al  
C h a n g e:   E dit ori al, t y p o gr a p hi c al, a n d f or m atti n g c h a n g e s w er e m a d e t hr o u g h o u t t h e 
d o c u m e nt.  
S e cti o n:   Titl e P a g e  
A d d:   
A m g e n Pr ot o c ol N u m b er 2 0 0 5 0 2 0 9 
A B C S G Pr ot o c ol N u m b er A B C S G 1 8 
E u dr a C T #: 2 0 0 5- 0 0 5 2 7 5 -1 5  
N C T 0 0 5 5 6 3 7 4 
S e cti o n:   Titl e P a g e  
R e pl a c e: 
K e y S p o n s or C o nt a ct:  
 
Cli ni c al R e s e ar c h St u d y M a n a g er  
A m g e n Li mit e d  
U nit e d Ki n g d o m  
P h o n e:
e m ail: 
Wit h: 
K e y S p o n s or C o nt a ct:  
Gl o b al Cli ni c al Tri al M a n a g er  
A m g e n Li mit e d  
U nit e d Ki n g d o m  
P h o n e:
E m ail:  
S e cti o n:   Titl e P a g e  
A d d:  
D at e:  
0 1 A pril  2 0 1 9 A m e n d m e nt 5  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 4 of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n :  Pr ot o c ol S y n o p si s ( E x pl or at or y O bj e cti v e s) , B ull et p oi nt 3  
A d d:   
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s ( St u d y D e si g n), P ar a gr a p h s 1 4 a n d 1 7 t hr o u g h 2 5 
A d d:   
I n a d diti o n, f or all s u bj e ct s, B M D d at a will b e c oll e ct e d at a n y ti m e a D X A s c a n i s 
p erf or m e d f or B M D a n al y si s a s st a n d ar d of c ar e ( S O C) fr o m P A D C D t o e n d of st u d y 
( E O S); t h e s e d at a will b e c oll e ct e d i n t h e C R F. 
At t h e e n d of t h e m ai n  st u d y (L T F U  a n d O L P), a fi n al a n al y si s will o c c ur l o o ki n g at t h e 
s e c o n d ar y di s e a s e o ut c o m e-r el at e d e n d p oi nt s ( O S a n d B M F S) a s w ell a s a n e x pl or at or y 
a n al y si s of 
.  D at a c oll e ct e d d uri n g t h e p o st O L 
d e n o s u m a b e xt e n si o n will b e c e n s or e d at t h e E n d of O p e n -l a b el Tr e at m e nt Vi sit or 
t h e E O S Vi sit (L T F U  a n d O L P), w hi c h e v er o c c ur s l at er, f or t h e fi n al a n al y si s.  
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A e xt e n si o n): 
D e n o s u m a b c e s s ati o n i s a s s o ci at e d wit h a d e cli n e i n b o n e m a s s t h at a p pr o a c h 
pr e-tr e at m e nt l e v el s a n d a v ail a bl e d at a s u g g e st a n i n cr e a s e i n m ulti pl e v ert e br al 
fr a ct ur e s aft er di s c onti n u ati o n.  Bi s p h o s p h o n at e  tr e at m e nt aft er d e n o s u m a b m a y 
b e w arr a nt e d t o p ot e nti all y pr e v e nt t h e s e fr a ct ur e s, p arti c ul arl y i n p ati e nt s n ot 
pr e vi o u sl y e x p o s e d t o bi s p h o s p h o n at e s a n d w h o r e m ai n at hi g h fr a ct ur e ri s k  
(i e, o st e o p or o si s wit h pr e vi o u s v ert e br al fr a ct ur e s), b ut li mit e d d at a i s a v ail a bl e 
c o nfir mi n g t h e v ali dit y of t hi s h y p ot h e si s.  T h er ef or e, t h er e i s a d at a g a p r e g ar di n g 
o pti m al str at e gi e s f or p ati e nt s w h o will di s c o nti n u e d e n o s u m a b a n d t hi s pr ot o c o l 
a m e n d m e nt i s d e si g n e d t o h el p a d dr e s s t h at q u e sti o n.  
Aft er r e g ul at or y a n d I R B/I E C a p pr o v al of Pr ot o c ol A m e n d m e nt 5, willi n g a n d 
eli gi bl e s u bj e ct s w h o p arti ci p at e d i n t h e O L P of t h e st u d y a n d c o m pl et e d O L 
d e n o s u m a b m a y o pt i n t hi s Z A e xt e n si o n a n d eit h er r e c ei v e a si n gl e d o s e of Z A 
( T h er a p y Ar m), or ar e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e c urr e nt S O C f or t hi s p ati e nt 
p o p ul ati o n ( C o ntr ol Ar m).   P ati e nt s w h o c o m pl et e d O L P d e n o s u m a b a n d e n d e d 
st u d y a s d efi n e d p er pr ot o c ol ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n tri al a s 
l o n g a s t h e o utli n e d crit eri a ar e f ulfill e d.  Writt e n c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d fr o m 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n u ntil 9  m o nt h s aft er.  T h e 
s cr e e ni n g p h a s e st art s fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n at t h e 
e arli e st a n d l a st s u ntil r a n d o mi z ati o n, b ut m u st o c c ur aft er writt e n c o n s e nt h a s 
b e e n o bt ai n e d.  
Willi n g a n d eli gi bl e s u bj e ct s w h o c o m pl et e d O L d e n o s u m a b ar e r a n d o mi z e d t o 
1 si n gl e 5  m g I V d o s e of Z A or t o S O C.  R a n d o mi z ati o n c a n b e p erf or m e d wit hi n 
8 d a y s pri or t o D a y  1.  D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 8 m o nt h s ( 4 w e e k s) fr o m 
t h e l a st d o s e of O L d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s 
vi sit.  F oll o w u p will c o nti n u e f or a t ot al of 1 8 m o nt h s aft er d a y 1.  R a n d o mi z ati o n 
will b e str atifi e d b y AI u s e at t h e ti m e p oi nt of O L P d e n o s u m a b c o m pl eti o n ( Y e s or 
N o). 
D X A s c a n c a n b e p erf or m e d b et w e e n 7 t o 9 m o nt h s aft er t h e d at e of t h e l a st 
d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n, b ut i n a n y c a s e b ef or e t h e d at e of fir st Z A 
a d mi ni str ati o n.  R o uti n e D X A s c a n s p erf or m e d wit hi n t h e o utli n e d ti m e wi n d o w 
c a n b e u s e d a s b a s eli n e D X A s c a n s.  
S u bj e ct s w h o d o n ot f ulfill t h e eli gi bilit y crit eri a f or or d o n ot c o n s e nt t o t h e Z A 
e xt e n si o n will c o m pl et e O L P a s s e s s m e nt s o nl y. 
S u bj e ct s w h o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n, will u n d er g o t h e f oll o wi n g 
a s s e s s m e nt s:  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s ( E x pl or at or y E n d p oi nt s ) 
A d d:   
E x pl or at or y E n d p oi nt s:  
S u bj e ct s w h o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n:  
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s ( S u m m ar y of S u bj e ct Eli gi bilit y Crit eri a)  
A d d: 
S u m m ar y of S u bj e ct Eli gi bilit y Crit eri a  ( Do u bl e -bli n d P h a s e)  
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s ( E x cl u si o n Crit eri a) 
A d d:   
S u bj e ct s c o m pl eti n g O L  d e n o s u m a b m a y b e eli gi bl e f or t h e Z A e xt e n si o n. 
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s (I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n i n 
d o u bl e - bli n d p h a s e a n d i n t h e O L P) 
A d d: 
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n i n Do u bl e - bli n d P h a s e a n d i n 
t h e O L P: 
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s (I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n i n Z A 
E xt e n si o n)  
A d d: 
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n i n Z A E xt e n si o n: 
T h er a p y Ar m:  Z A 5 m g I V si n gl e d o s e  
C o ntr ol Ar m:  S O C 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s ( L o n g-t er m F oll o w- u p) , P ar a gra p h 6 
A d d:   
P o st O p e n- l a b el D e n o s u m a b E xt e n si o n ( Z A e xt e n si o n): 
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s ( St ati sti c al C o n si d er ati o n s), P ar a gr a p h 4 a n d 7  
A d d:   
At t h e e n d of t h e m ai n st u d y (L T F U  a n d O L P), a fi n al a n al y si s will o c c ur l o o ki n g at t h e 
s e c o n d ar y di s e a s e o ut c o m e-r el at e d e n d p oi nt s ( O S a n d B M F S) a s w ell a s a n e x pl or at or y 
a n al y si s of 
 f or t h e m ai n st u d y.  
 
 
.  O nl y d at a c oll e ct e d u p t o t h e E O S 
vi sit ( e n d of O L tr e at m e nt vi sit or t h eir l a st s c h e d ul e d L T F U vi sit) will b e i n cl u d e d 
i n t h e fi n al a n al y si s.  A n y dat a c oll e ct e d f or t h e p o st O L  d e n o s u m a b e xt e n si o n will 
b e e x cl u d e d.  
A n al y si s of t h e e n d p oi nt s fr o m t h e Z A E xt e n si o n will b e d e s cri pti v e o nl y a n d will 
t a k e pl a c e w h e n all s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o t h e e xte n si o n h a v e att e n d e d t h eir 
l a st st u d y vi sit.  T h e a n al y s e s will b e p erf or m e d aft er t h e fi n al a n al y si s of 
fr a ct ur e-r el at e d a n d di s e a s e-r el at e d o ut c o m e s f or t h e m ai n st u d y. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 8 of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   St u d y s c h e m a, P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n St u d y D e si g n a n d 
Tr e at m e nt S c h e m a  
A d d: 
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n St u d y D e si g n a n d Tr e at m e nt S c h e m a 
 
I V = i ntr a v e n o u s; Z A = z ol e dr o ni c a ci d. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 9 of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   St u d y Gl o s s ar y 
A d d :   
A b br e vi ati o n/ A cr o n y m/ St u d y 
t er m 
D efi niti o n  
C T X  
C -t er mi n al t el o p e pti d e 
D a y 1 i n d o u bl e-bli n d p h a s e 
a n d O L P  
fir st d a y i n v e sti g ati o n al pr o d u ct i s a d mi ni st er e d 
D a y 1 i n Z A e xt e n si o n  
D efi n e d a s 8  m o nt h s (  4  w e e k s) aft er t h e l a st O L P 
d e n o s u m a b d o s e  
F or tr e at m e nt ar m:  fir st d a y Z A i s a d mi ni st er e d  
F or c o ntr ol ar m ( S O C tr e at m e nt):  S O C d a y  1 vi sit  
E n d of O p e n -L a b el Tr e at m e nt 
Vi sit  
t h e l a st a s s e s s m e nt of t h e pr ot o c ol s p e cifi e d o p e n-l a b el 
tr e at m e nt f or a s u bj e ct.  If n ot eli gi bl e f or p o st O L  
d e n o s u m a b Z A e xt e n si o n or willi n g t o t a k e p art i n t hi s 
st u d y, s u bj e ct s wi ll c o m pl et e a n e n d of O L tr e at m e nt vi sit 
3 0 t o 4 5 d a y s a ft er t h e l a st d o s e of O L d e n o s u m a b eit h er 
b y cli ni c vi sit  or t el e p h o n e c o nt a ct.  
E n d of St u d y ( E O S) of Z A 
E xt e n si o n  
T h e d at e w h e n t h e l a st s u bj e ct p arti ci p ati n g i n t h e Z A 
E xt e n si o n c o m pl et e s t h e l a st f or m al vi sit or a n 
u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m 
t h e Z A e xt e n si o n 
E n d of Tr e at m e nt i n 
d o u bl e -bli n d p h a s e  
l a st a d mi ni str ati o n of d o u bl e-bli n d i n v e sti g ati o n al pr o d u ct f or 
e a c h s u bj e ct  
E n d of Tr e at m e nt vi sit  i n 
d o u bl e -bli n d p h a s e  
t h e vi sit at w hi c h t h e s u bj e ct r e c ei v e s t h e l a st d o s e of I P; f or 
all s u bj e ct s, w h o s e l a st r e g ul ar st u d y vi sit wi t hi n 6 m o nt h s  
( + 4 5 d a y s ti m e wi n d o w) pri or t o t h e P A D C D w a s a y e arl y vi sit 
( e g, m o nt h s 1 2, 2 4, et c) a n d r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s w er e 
p erf or m e d, t hi s vi sit will b e c o n si d er e d a n E O T vi sit.  T h o s e 
s u bj e ct s, f or w h o m t h e r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s w er e n ot 
p erf or m e d, will n e e d t o att e n d t h e n e xt s c h e d ul e d 6 m o nt h s 
vi sit, w h e n r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s ( v ert e br al x -r a y s, D X A) 
will t a k e pl a c e a n d a n a nti b o d y s a m pl e will b e t a k e n.  F or 
t h e s e s u bj e ct s t hi s vi sit will b e c o n si d er e d a s E O T vi sit.  F or 
t h o s e w h o s e l ast r e g ul ar st u d y vi sit wit hi n 6 m o nt h s 
( + 4 5  d a y s ti m e wi n d o w) pri or t o t h e P A D C D w a s a 6  m o nt h s 
vi sit ( e g, m o nt h 6, 1 8, et c), t h e n e xt r e g ul arl y s c h e d ul e d 
y e arl y st u d y vi sit ( e g, Q 1 2 M) wit hi n 6 m o nt h s aft er P A D C D 
will b e c o n si d er e d a n E O T vi sit  
Fi n al a n a l y si s 
a n al y si s p erf or m e d aft er l o n g -t er m f oll o w u p, a n d O L P , 
a p pr o xi m at el y 6 6  m o nt h s aft er P A D C D, d e p e n di n g o n t h e 
i nt eri m a n al y si s 
M  
m o nt h ( s) 
O L  
o p e n -l a b el 
S m P C  
s u m m ar y of pr o d u ct c h ar a ct eri sti c s  
S O C  
st a n d ar d of c ar e  
Z A  
z ol e dr o ni c a ci d  
Z A E xt e n si o n Tr e at m e nt  
S u bj e ct r a n d o mi z e d t o tr e at m e nt ar m will r e c ei v e a 
si n gl e  d o s e Z A.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 0  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   1. 3 E x pl or at or y, B ull et p oi nt 3 
A d d:   
S e cti o n:   2. 3 R ati o n al e, P ar a gr a p h 1 1 
A d d: 
B M D C h a n g e s Aft er O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A 
E xt e n si o n): 
D e n o s u m a b c e s s ati o n i s a s s o ci at e d wit h d e cli n e s i n b o n e m a s s t h at a p pr o a c h 
pr e-tr e at m e nt l e v el s a n d a v ail a bl e d at a d o s u g g e st a n i n cr e a s e i n m ulti pl e 
v ert e br al fr a ct ur e s aft er di s c o nti n u ati o n.  Bi s p h o s p h o n at e tr e at m e nt aft er 
d e n o s u m a b m a y b e w arr a nt e d t o p ot e nti all y pr e v e nt t h e s e fr a ct ur e s, p arti c ul arl y 
i n p ati ent s n ot pr e vi o u sl y e x p o s e d t o bi s p h o s p h o n at e s a n d w h o r e m ai n at hi g h 
fr a ct ur e ri s k (i e, o st e o p or o si s wit h pr e vi o u s v ert e br al fr a ct ur e s), b ut li mit e d d at a 
ar e a v ail a bl e c o nfir mi n g t h e v ali dit y of t hi s h y p ot h e si s.  T h er ef or e, t h er e i s a d at a 
g a p r e g ar di n g o pti m al str at e gi e s f or p ati e nt s w h o will di s c o nti n u e d e n o s u m a b.  
T h e A B C S G 1 8 P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n) i s d e si g n e d 
t o e v al u at e o n p ati e nt s di s c o nti n ui n g d e n o s u m a b, t o eit h er r e c eiv e a si n gl e d o s e 
of Z A, or t o b e m a n a g e d a c c or di n g t o c urr e nt st a n d ar d of c ar e ( S O C) f or 
r e s p e cti v e p ati e nt p o p ul ati o n aft er d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n. 
S e cti o n:   3. 1 St u d y D e si g n ( O p e n-l a b el P h a s e), P ar a gr a p h 4, B ull et 2 
A d d :   
 
C oll e cti o n of s eri o u s a n d n o n- s eri o u s a d v er s e e v e nt s  [( S) A E s] of s p e ci al i nt er e st 
( or al e v e nt s) a n d S A E s 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 1  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   3. 1 St u d y D e si g n ( P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n [ Z A 
E xt e n si o n]) 
A d d: 
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n): 
Aft er r e g ul at or y a n d I R B/I E C a p pr o v al of Pr ot o c ol A m e n d m e nt 5, willi n g a n d 
eli gi bl e s u bj e ct s w h o p arti ci p at e d i n t h e O L P of t h e st u d y a n d c o m pl et e d O L  
d e n o s u m a b m a y o pt i n t hi s Z A e xt e n si o n a n d eit h er r e c ei v e a si n gl e d o s e of Z A 
( T h er a p y Ar m), or ar e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e c urr e nt S O C f or t hi s p ati e nt 
p o p ul ati o n ( C o ntr ol Ar m).  P ati e nt s w h o c o m pl et e d O L P d e n o s u m a b a n d e n d e d 
st u d y a s d efi n e d p er pr ot o c ol ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n tri al a s 
l o n g a s t h e o utli n e d crit eri a ar e f ulfill e d. 
Writt e n c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b 
a d mi ni str ati o n u ntil 9  m o nt h s aft er.  T h e s cr e e ni n g p h a s e st art s fr o m d at e of t h e 
l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n at t h e e arli e st a n d l a st s u ntil r a n d o mi z ati o n, 
b ut m u st o c c ur aft er writt e n c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d . 
Willi n g a n d eli gi bl e s u bj e ct s w h o c o m pl et e d O L d e n o s u m a b ar e r a n d o mi z e d t o 
1 si n gl e 5  m g I V d o s e of Z A or t o S O C.  R a n d o mi z ati o n c a n b e p erf or m e d wit hi n 
8 d a y s pri or t o D a y 1.  D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m 
t h e l a st d o s e of O L d e n o s u m a b.  F or t h e Z A  ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s 
vi sit.  F oll o w u p will c o nti n u e f or a t ot al of 1 8 m o nt h s aft er d a y 1.  R a n d o mi z ati o n 
will b e str atifi e d b y AI u s e at t h e ti m e p oi nt of O L P d e n o s u m a b c o m pl eti o n ( Y e s or 
N o). 
D X A s c a n c a n b e p erf or m e d b et w e e n 7 t o 9 m o nt h s aft er t h e d at e of t h e l a st 
d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n, b ut i n a n y c a s e b ef or e t h e d at e of fir st Z A 
a d mi ni str ati o n.  R o uti n e D X A s c a n s p erf or m e d wit hi n t h e o utli n e d ti m e wi n d o w 
c a n b e u s e d a s b a s eli n e D X A s c a n s . 
S u bj e ct s w h o d o n ot f ulfill t h e eli gi bilit y crit eri a f or or d o n ot c o n s e nt t o t h e Z A 
e xt e n si o n will c o m pl et e O L P a s s e s s m e nt s o nl y. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 2  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S u bj e ct s w h o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n, will u n d er g o t h e f oll o wi n g 
a s s e s s m e nt s:  
S e cti o n:   3. 1 St u d y D e si g n, D u bl e- bli n d P h a s e, P ar a gr a p h 2 
D el et e: 
F or a s u bj e ct wit h > 1 0 % l o s s of B M D at t h e t ot al hi p or l u m b ar s pi n e o v er a n y 1- y e ar 
p eri o d, a n i nf or m e d di s c u s si o n will t a k e pl a c e b et w e e n t h e i n v e sti g at or a n d t h e s u bj e ct 
r e g ar di n g alt er n ati v e t h er a pi e s a n d a p pr o pri at e tr e at m e nt.  If t h e s el e ct e d tr e at m e nt 
o pti o n d o e s n ot i n cl u d e c o m m er ci all y a v ail a bl e d e n o s u m a b (i e, X G E V A  or Pr oli a), 
i ntr a v e n o u s (I V) bi s p h o s p h o n at e s or or all y a d mi ni st er e d bi s p h o s p h o n at e t h er a p y l a sti n g 
l o n g er t h a n 3 0 d a y s, w hi c h i s e x cl u si o n ar y (l e a di n g t o e arl y E O T), t h e s u bj e ct will r e m ai n 
i n t h e st u d y. 
S e cti o n:   3. 2  N u m b er of C e nt er s, P ar a gr a p h 2 
A d d: 
A p pr o xi m at el y 3 0 sit e s i n A u stri a ar e a nti ci p at e d t o p arti ci p at e i n t h e Z A  
e xt e n si o n. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 3  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   3. 3 N u m b er of S u bj e ct s, P ar a gr a p h 3 
A d d: 
A p pr o xi m at el y 2 0 0 s u bj e ct s ar e a nti ci p at e d t o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n. 
S e cti o n:   3. 4 E sti m at e d St u d y D ur ati o n  
A d d: 
T h e a ct u al ti mi n g of a n al y s e s will b e d et er mi n e d b y t h e P A D C D.  St u d y d ur ati o n i s 
e sti m at e d t o b e 1 6 9 m o nt h s, w hi c h i n cl u d e s a n e nr oll m e nt p eri o d of a p pr o xi m at el y 
8 2  m o nt h s, a n e n d of t h e tr e at m e nt p h a s e (i e, t h e P A D C D) of a p pr o xi m at el y 2 1 m o nt h s 
a n d a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s f oll o wi n g t h e P A D C D f or a 5 y e ar l o n g -t er m f oll o w-u p 
i n cl u di n g a n O L P ( 1 2 m o nt h s u n bli n di n g o pti o n an d a m a xi m u m of 3 6 m o nt h s of 
tr e at m e nt) (. s e e S e cti o n s 7.1 5 a n d 1 0. 5).  A m e n d m e nt 5 ( Z A e xt e n si o n) will a d d a 
m a xi m u m of a p pr o xi m at el y 2 7 m o nt h s ( c o n si d eri n g t h at t h e p ati e nt m a y e nt er t h e 
e xt e n si o n st u d y 9 m o nt h s aft er O L P d e n o s u m a b c o m pl eti o n) t o t h e st u d y 
d ur ati o n. 
S e cti o n:   3. 4. 1 St u d y D ur ati o n f or P arti ci p a nt s, P ar a gr a p h s 2 a n d 3 
R e pl a c e: 
S u bj e ct s w h o r e c ei v e o p e n-l a b el d e n o s u m a b will b e f oll o w e d- u p u ntil c o m pl eti o n of 
3 6  m o nt h s of tr e at m e nt or a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er P A D C D, w hi c h e v er i s l o n g er.  
T h e e x p e ct e d ti m e o n st u d y i s u p t o a p pr o xi m at el y 1 6 9 m o nt h s. 
Wit h: 
S u bj e ct s w h o r e c ei v e o p e n-l a b el d e n o s u m a b will b e f oll o w e d- u p u ntil c o m pl eti o n of 
3 6  m o nt h s of tr e at m e nt or a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er P A D C D, w hi c h e v er i s l o n g er.  
S u bj e ct s i n t h e O L P  m a y c o n s e nt t o a n e xt e n si o n t o a s s e s s di s c o nti n u ati o n fr o m 
d e n o s u m a b a n d r e c ei v e eit h er si n gl e d o s e Z A 5 m g I V or S O C tr e at m e nt, w hi c h 
will b e f or a m a xi m u m d ur ati o n of a p pr o xi m at el y 2 7 f urt h er m o nt h s.  
T h e e x p e ct e d ti m e o n st u d y i s u p t o a p pr o xi m at el y 1 9 6  m o nt h s. 
S e cti o n:   3. 4. 3 L o n g -t er m F oll o w- u p, P ar a gr a p h 1 
R e pl a c e: 
S u bj e ct s will b e f oll o w e d f or D F S, B M F S, a n d O S Q 1 2 M b y cli ni c vi sit s or t el e p h o n e 
c o nt a ct s st arti n g fr o m t h eir l a st st u d y vi sit ( c o n si d er e d a s E O S vi sit) f or a p pr o xi m at el y 
6 6  m o nt h s aft er t h e P A D C D ( s e e S e cti o n s 7. 1 5 a n d 1 0. 5).  F oll o wi n g r e g ul at or y a n d 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 4  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
I R B/I E C a p pr o v al of Pr ot o c ol A m e n d m e nt 4, f urt h er d at a will b e a s s e s s e d  
( s e e S e cti o n 3. 1). 
Wit h: 
S u bj e ct s will b e f oll o w e d f or D F S, B M F S, a n d O S Q 1 2 M b y cli ni c vi sit s or t el e p h o n e 
c o nt a ct s st arti n g fr o m t h eir l a st st u d y vi sit ( c o n si d er e d a s E O T  vi sit) f or a p pr o xi m at el y 
6 6  m o nt h s aft er t h e P A D C D ( s e e S e cti o n s 7. 1 5 a n d 1 0. 5).  F oll o wi n g r e g ul at or y a n d 
I R B/I E C a p pr o v al of Pr ot o c ol A m e n d m e nt 4, f urt h er d at a will b e a s s e s s e d ( s e e  
S e cti o n 3. 1 ). 
S e cti o n:   3. 4. 5 P o st O p e n- l a b el D e n o s u m a b Z A  E xt e n si o n Tr e at m e nt ( N e w S e cti o n) 
A d d:   
3. 4. 5  
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n Tr e at m e nt 
P ati e nt s t h at c o m pl et e d t h eir O L P d e n o s u m a b  vi sit a n d e n d e d t h e st u d y a s 
d efi n e d p er pr ot o c ol ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n a s l o n g a s all 
i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a ar e m et. 
Z ol e dr o ni c a ci d will b e a d mi ni st er e d 8 m o nt h s (  4 w e e k s) aft er l a st O L P 
a d mi ni str ati o n f or s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o tr e at m e nt ar m.  S u bj e ct s r a n d o mi z e d t o 
S O C, will att e n d t h e sit e f or vi sit s at t h e s a m e vi sit s c h e d ul e a s t h e tr e at m e nt ar m 
s u bj e ct s. 
D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L 
d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 5  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   3. 4. 6 E n d of St u d y ( D o u bl e- bli n d P h a s e a n d O L P) , P ar a gr a p h 1 
R e pl a c e: 
3. 4. 6  
E n d of St u d y 
T h e e n d of t h e st u d y will o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi sit 
or l a st f or m al c o nt a ct or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m t h e 
st u d y.  T hi s i s e x p e ct e d t o o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct c o m pl et e s t h eir e n d of o p e n-l a b el 
tr e at m e nt vi sit or t h eir l a st s c h e d ul e d L T F U vi sit. 
Wit h: 
3. 4. 6  
E n d of St u d y ( Do u bl e - bli n d Ph a s e a n d O L P)  
T h e e n d of t h e st u d y will o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi si t 
or l a st f or m al c o nt a ct or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m t h e 
st u d y.  T hi s i s e x p e ct e d t o o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct c o m pl et e s t h e e xt e n si o n t o t h e 
O L  tr e at m e nt p eri o d or t h eir l a st s c h e d ul e d L T F U vi sit. 
S e cti o n:   3. 4. 7 E n d of St u d y of Z A E xt e n si o n ( N e w S e cti o n) 
A d d: 
3. 4. 7  
E n d of St u d y of Z A E xt e n si o n 
T h e e n d of Z A E xt e n si o n will o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct p arti ci p ati n g i n t h e Z A 
E xt e n si o n h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi sit or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n 
c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m t h e Z A e xt e n si o n. 
E n d of st u d y r e a s o n s i n cl u d e 3 e arl y E O S r e a s o n s ( d e at h, l o st t o f oll o w- u p, a n d 
c o n s e nt wit h dr a w al) a n d p er pr ot o c ol E O S of Z A E xt e n si o n. 
S e cti o n:   4. 2 E x cl u si o n Crit eri a f or D o u bl e- bli n d P h a s e, E x cl u si o n crit eri a 4. 2. 7 , b ull et 1 
R e pl a c e: 
4. 2. 7  
K n o w n li v er or r e n al di s e a s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a n d i n di c at e d b y 
t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
A s p ar at e a mi n otr a n sf er a s e ≥ 2. 5 x u p p er li mit of n or m al ( U L N) 
Wit h: 
4. 2. 7  
K n o w n li v er or r e n al di s e a s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a n d i n di c at e d b y 
t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
A s p art at e  a mi n otr a n sf er a s e ≥ 2. 5 x u p p er li mit of n or m al ( U L N) 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 6  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   4. 5 I n cl u si o n Crit eri a f or P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d 
E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n) ( N e w S e cti o n) 
A d d: 
4. 5  
I n cl u si o n Crit eri a f or P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d 
E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n) 
4. 5. 1  
O bt ai n si g n e d a n d d at e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt pri or t o p erf or mi n g a n y 
st u d y- s p e cifi c pr o c e d ur e 
4. 5. 2  
S u bj e ct s t h at r e c ei v e d O L P d e n o s u m a b a n d c o m pl et e d O L P tr e at m e nt 
4. 5. 3  L a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n n o l o n g er t h a n 9 m o nt h s a g o 
S e cti o n:   4. 6 E x cl u si o n Crit eri a f or P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d 
E xt e n si o n ( N e w S e cti o n) 
A d d: 
4. 6   
E x cl u si o n Crit eri a f or P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d 
E xt e n si o n 
4. 6. 1  
C urr e nt or pri or Z A a d mi ni str ati o n. 
4. 6. 2  
S u bj e ct s w h o e n d e d tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al pr o d u ct (I P) pr e m at ur el y 
i n t h e d o u bl e-bli n d p h a s e a n d O L p h a s e  
4. 6. 3  
K n o w n s e n siti vit y or i nt ol er a n c e t o a n y of t h e pr o d u ct s t o b e a d mi ni st er e d 
d uri n g t h e st u d y ( e g, Z A , c al ci u m or vit a mi n D) 
4. 6. 4  
K n o w n hi st or y of a n y of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s eit h er b y s u bj e ct s elf 
r e p ort or c h art r e vi e w 
 
P a g et’ s di s e a s e ( b o n e), C u s hi n g’ s di s e a s e, h y p er pr ol a cti n e mi a or ot h er 
a cti v e m et a b oli c b o n e di s e a s e 
 
K n o w n hi st or y of h y p o c al c e mi a 
 
M aj or s ur g er y, or si g nifi c a nt tr a u m ati c i nj ur y o c c urri n g wit hi n 4 w e e k s pri or 
t o r a n d o mi z ati o n 
 
P ar at h yr oi d gl a n d s i n n e c k s ur gi c all y r e m o v e d  
 
A n y s e cti o n s of i nt e sti n e r e m o v e d  
 
K n o w n h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s i nf e cti o n 
 
A cti v e i nf e cti o n wit h h e p atiti s B or h e p atiti s C vir u s 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 7  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
4. 6. 5  
K n o w n li v er or r e n al di s e a s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a n d 
i n di c at e d b y t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
A s p art at e a mi n otr a n sf e r a s e ≥ 2. 5 x U L N  
 
Al a ni n e tr a n s a mi n a s e ≥ 2. 5 x U L N  
 
S er u m cr e ati ni n e ≥ 2 x U L N 
 
Cr e ati n e cl e ar a n c e < 3 5 ml/ mi n  
4. 6. 6  
S u bj e ct s t h at ar e pr e g n a nt or br e a stf e e di n g 
 
All s u bj e ct s wit h r e pr o d u cti v e p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y 
t e st wit hi n 7 d a y s b ef or e r a n d o mi z ati o n 
4. 6. 7  
S u bj e ct s w h o ar e o st e o p or oti c i n b a s eli n e B M D 
S e cti o n:   5. 6 P o st O p e n- l a b el D e n o s u m a b Z A  E xt e n si o n ( N e w s e cti o n) 
A d d: 
5. 6   
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n 
A s u bj e ct will b e a s si g n e d b y a n I nt er a cti v e V oi c e/ W e b R e s p o n s e S y st e m t o 1 of 
2 tr e at m e nt gr o u p s ( Z A or S O C), i n a 1: 1 r ati o.  T h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e will 
u s e r a n d o ml y p er m ut e d bl o c k s a n d will b e str atifi e d b y AI u s e at t h e ti m e p oi nt of 
O L P d e n o s u m a b c o m pl eti o n ( Y e s or N o).  A s u bj e ct w h o i s r a n d o mi z e d t o t h e Z A 
E xt e n si o n will m ai nt ai n t h e s a m e s u bj e ct n u m b er w hi c h i s al s o t h e s u bj e ct 
n u m b er a s a s si g n e d i n t h e d o u bl e- bli n d st u d y.  A s u bj e ct m a y o nl y b e r a n d o mi z e d 
o n c e i nt o Z A E xt e n si o n.  T h e Z A r a n d o mi z ati o n li st will b e g e n er at e d a n d 
m ai nt ai n e d b y a n A m g e n r e pr e s e nt ati v e n ot i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t h e st u d y. 
S e cti o n:   6. 3 Pr o hi bit e d M e di c ati o n i n P o st O p e n- l a b el D e n o s u m a b Z A  E xt e n si o n ( N e w 
s e cti o n) 
A d d: 
6. 3   
Pr o hi bit e d M e di c ati o n i n P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A  E xt e n si o n 
S u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t h e Z A E xt e n si o n will f oll o w t h e s a m e vi sit s c h e d ul e a s 
o utli n e d i n t h e Z A E xt e n si o n ( A p p e n di x A, S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s).  T h er e ar e 
n o pr o hi bit e d m e di c ati o n s i n t hi s e xt e n si o n. 
6. 3. 1  I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct ( D e n o s u m a b) 
N o d e n o s u m a b i s r e q uir e d or pr o vi d e d f or p ati e nt s i n t h e p o st  O L  d e n o s u m a b 
e xt e n si o n. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 8  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
6. 3. 2  
N o n I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d S c h e d ul e 
S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e a si n gl e 5  m g I V of Z A or S O C 8 m o nt h s 
( 4 w e e k s) aft er c o m pl eti n g O L P. 
F or t h o s e s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o r e c ei v e Z A, t hi s will b e a d mi ni st er e d sl o wl y a s a 
c o n st a nt i nf u si o n r at e.  T h e i nf u si o n ti m e m u st n ot b e l e s s t h a n 1 5 mi n ut e s, aft er 
all ot h er st u d y vi sit pr o c e d ur e s h a v e b e e n c o m pl et e d. 
Z ol e dr o ni c A ci d m u st o nl y b e pr e s cri b e d a n d a d mi ni st er e d t o p ati e nt s b y 
h e alt h c a r e pr of e s si o n al s e x p eri e n c e d i n t h e a d mi ni str ati o n of I V 
bi s p h o s p h o n at e s.  P ati e nt s tr e at e d wit h Z A s h o ul d b e gi v e n t h e p a c k a g e l e afl et . 
A n y u n u s e d m e di ci n al pr o d u ct or w a st e m at eri al s h o ul d b e di s p o s e d of i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e q uir e m e nt s. 
R ef er t o t h e s u m m ar y of pr o d u ct c h ar a ct eri sti c s ( S m P C) 
( htt p s:// w w w. m e di ci n e s. or g. u k/ e m c/ pr o d u ct/ 4 4/ s m p c) f or d et ail e d i nf or m ati o n o n 
t h e a d mi ni str ati o n of Z A . 
6. 3. 3  
Pr o hi bit e d m e di c ati o n s 
T h er e ar e n o pr o hi bit e d m e di c ati o n s i n t h e p o st O L d e n o s u m a b e xt e n si o n . 
S e cti o n:   7. 7. 1 A s s e s s m e nt of Cli ni c al Fr a ct ur e s D uri n g O p e n-l a b el P h a s e , S u btitl e 
A d d: 
7. 7. 1  
A s s e s s m e nt of Cli ni c al Fr a ct ur e s D uri n g O p e n-l a b el P h a s e a n d Z A  E xt e n si o n 
 
A d d: 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 1 9  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   
 
 
A d d: 
S e cti o n:   7. 1 3 L a b or at or y A s s e s s m e nt s i n Z A St u d y ( N e w S e cti o n)  
A d d: 
7. 1 3  
L a b or at or y A s s e s s m e nt s i n Z A St u d y 
R o uti n e l a b or at or y a s s e s s m e nt s t o d et er mi n e eli gi bilit y m u st b e p erf or m e d b ef or e 
r a n d o mi z ati o n.  P ati e nt s wit h c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e 
pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n.  S u bj e ct s w h o h a v e 
u n d er g o n e a h y st er e ct o m y d o n ot r e q uir e a pr e g n a n c y t e st. 
S e cti o n:   7. 1 4. 1 Bl o o d a n d S er u m A s s e s s m e nt s i n Z A E xt e n si o n ( N e w S e cti o n) 
A d d: 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 0  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
T a bl e  1.  S er u m a n d Bl o o d S a m pl e A n al yt e Li sti n g 
S er u m C h e mi str y  
H e m at ol o g y  
Ot h er  
S o di u m  
R e d bl o o d c ell s  
D e n o s u m a b a nti b o d y a s s a y  ( o nl y 
d o u bl e -bli n d st u d y)  
P ot a s si u m  
H e m o gl o bi n  
 
 
C al ci u m  
H e m at o crit  
 
Bl o o d Ur e a Nitr o g e n/ Ur e a  
Pl at el et s  
 
Cr e ati ni n e  
W hit e bl o o d c ell s  
 
T ot al bilir u bi n  
 
 
Al k ali n e p h o s p h at a s e  
 
 
Al a ni n e tr a n s a mi n a s e   
 
 
A s p ar at e a mi n otr a n sf er a s e  
 
 
L D H  
 
 
G a m m a G T  
 
 
Al b u mi n  
 
 
 
S e cti o n:   7. 1 5 A d v er s e E v e nt s, O p e n-l a b el P h a s e/ L o n g-t er m F oll o w- u p, P ar a gr a p h s 3 
a n d 4  
A d d: 
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n): 
D uri n g t h e p o st O L d e n o s u m a b e xt e n si o n , ( S) A E s of s p e ci al i nt er e st ( c a u s al 
r el ati o n s hi p t o Z A  a n d or al e v e nt s) will b e d o c u m e nt e d f or s u bj e ct s r e c ei vi n g Z A. 
N e w cli ni c al fr a ct ur e s will b e c oll e ct e d a n d a n y s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al 
fr a ct ur e (f e m ur mi d s h aft fr a ct ur e, f e m ur s u btr o c h a nt eri c, or f e m ur di st al) 
a s s o ci at e d wit h mi ni m al tr a u m a will b e cl a s sifi e d a s a n S A E f or all s u bj e ct s ( s e e 
S e cti o n 9. 1. 2), a n d s h o ul d b e r e c or d e d o n a S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p ort f or m 
( s e e Ap p e n di x  F) a n d f a x e d t o t h e l o c al A m g e n S af et y S p e ci ali st wit hi n 2 4  h o ur s 
of di s c o v er y or n otifi c ati o n of t h e e v e nt ( s e e S e cti o n  9. 3). 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 1  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   7. 2 0  P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b E xt e n si o n ( N e w S e cti o n) 
A d d: 
7. 2 0  
P o st O L D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n) 
D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L 
d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit. 
F oll o w u p will c o nti n u e f or a t ot al of 1 8 m o nt h s aft er d a y 1 . 
S e cti o n:   7. 2 1  E n d of St u d y, P ar a gr a p h 1 
A d d: 
T h e p ati e nt i n di vi d u al  E O S i s d efi n e d a s t h e l a st f or m al vi sit or c o nt a ct f or a s u bj e ct or 
a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m st u d y.  T h e o v er all E O S  will 
o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi sit or l a st f or m al 
c o nt a ct or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m t h e st u d y.   
T hi s i s e x p e ct e d t o o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct c o m pl et e s t h eir e n d of o p e n- l a b el 
tr e at m e nt vi sit or t h eir l a st s c h e d ul e d L T F U vi sit. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 2  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   7. 2 2 E n d of St u d y of Z A E xt e n si o n ( N e w S e cti o n) 
A d d: 
7. 2 2  
E n d of St u d y of Z A E xt e n si o n 
T h e e n d of Z A e xt e n si o n will o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct p arti ci p ati n g i n t h e Z A 
e xt e n si o n h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi sit or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n 
c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m t h e Z A e xt e n si o n. 
E n d of Z A e xt e n si o n st u d y will b e 1 8 m o nt h s aft er d a y 1 .  
E n d of st u d y r e a s o n s i n cl u d e 3 e arl y E O S r e a s o n s ( d e at h, l o st t o f oll o w- u p, 
c o n s e nt wit h dr a w al) a n d p er pr ot o c ol E O S of Z A e xt e n si o n. 
S e cti o n:   9. 3. 1 , A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g D uri n g t h e O p e n-l a b el P h a s e ( S e cti o n Titl e) 
A d d: 
9. 3. 1  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g D uri n g 
t h e Op e n -l a b el P h a s e a n d P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b E xt e n si o n  
S e cti o n:   9. 3. 1. 2, S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g, P ar a gr a p h s 3 a n d 4  
A d d: 
F or s u bj e ct s p art i ci p ati n g i n t h e p o st O L d e n o s u m a b e xt e n si o n a n d r e c ei vi n g Z A , 
t h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g all S A E s o b s er v e d b y t h e i n v e sti g at or 
or r e p ort e d b y t h e s u bj e ct t h at o c c ur aft er si g ni n g t h e I C F f or t h e e xt e n si o n u ntil 
t h e l a st st u d y vi sit ( 1 8 m o nt h s aft er D a y 1), ar e r e c or d e d i n t h e s u bj e ct s m e di c al 
r e c ord a n d ar e s u b mitt e d t o A m g e n.  N e w c li ni c al fr a ct ur e s will b e c oll e ct e d a n d 
a n y s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e (f e m ur mi d s h aft fr a ct ur e, f e m ur 
s u btr o c h a nt eri c, or f e m ur di st al) a s s o ci at e d wit h mi ni m al tr a u m a will b e cl a s sifi e d 
a s a n S A E f or all s u bj e ct s ( s e e S e cti o n 9. 1. 2), a n d s h o ul d b e r e c or d e d o n a 
S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p ort f or m ( s e e A p p e n di x F) a n d f a x e d t o t h e l o c al 
A m g e n S af et y S p e ci ali st wit hi n 2 4 h o ur s of di s c o v er y or n otifi c ati o n of t h e e v e nt 
( s e e S e cti o n 9. 3). 
I n a d diti o n, a n y s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e (f e m ur mi d s h aft fr a ctur e, 
f e m ur s u btr o c h a nt eri c, or f e m ur di st al) a s s o ci at e d wit h mi ni m al tr a u m a will b e 
cl a s si fi e d a s a n S A E f or all s u bj e ct s, a n d s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e s u bj e ct’ s 
m e di c al r e c or d a n d s u b mitt e d t o A m g e n ( s e e A p p e n di x F- Cli ni c al Tri al S eri o u s 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 3  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A d v er s e E v e nt r e p ort f or m) a n d r e c or d e d i n t h e a p pli c a bl e fr a ct ur e r e c or di n g C R F.  
S A E r e p orti n g p eri o d f or s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e will b e u ntil E O S.  
S e cti o n:   1 0. 1 St u d y D e si g n, P ar a gr a p h 2 
A d d: 
S e cti o n:   1 0. 2. 4 E x pl or at or y E n d p oi n t s, S u b h e a di n g a n d b ull et s 6 t hr o u g h 8 
A d d: 
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b E xt e n si o n ( Z A e xt e n si o n):  
S e cti o n:   1 0. 2. 5 S u b s et s, P ar a gr a p h s 2 a n d 3  
A d d: 
T h e p o st d e n o s u m a b O L s af et y a n al y si s s et wi ll c o n si st of all r a n d o mi z e d 
s u bj e ct s s u m m ari z e d u n d er t h e a ct u al tr e at m e nt t h e y r e c ei v e d .  S u bj e ct s w h o 
r e c ei v e Z A will b e s u m m ari z e d i n t h e Z A ar m w hil e all ot h er s u bj e ct s will b e 
s u m m ari z e d i n t h e S O C ar m.  S eri o u s a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h Z A 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 4  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
a d mi ni str ati o n, 
 
 
S e cti o n:   1 0. 3 S a m pl e Si z e C o n si d er ati o n s, P ar a gr a p h s 6 t o 1 0 
A d d: 
F or t h e Z A e xt e n si o n, it i s e x p e ct e d t h at a p pr o xi m at el y 2 0 0 s u bj e ct s c o ul d b e 
r a n d o mi z e d. 
D at a i s li mit e d o n B M D f or s u bj e ct s w h o di s c o nti n u e d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M i n 
t h e o n c ol o g y s etti n g.  T h er ef or e d at a fr o m p o st m e n o p a u s al o st e o p or o si s w a s 
u s e d i n t h e s a m pl e si z e . 
A p h a s e 2 r a n d o mi z e d bli n d e d cli ni c al tri al i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h l o w 
b o n e m a s s a s s e s s e d t h e eff e ct of d e n o s u m a b 6 0  m g Q 6 M o n B M D a n d b o n e 
t ur n o v er m ar k er s ( C T X a n d O st e o c al ci n) aft er l o n g-t er m c o nti n u e d, di s c o nti n u e d, 
a n d r e st arti n g of t h er a p y ( Mill er et  al,  2 0 0 8).  O n e of t h e tr e at m e nt c o h ort s 
r e c ei v e d d e n o s u m a b 2 1 0 m g Q 6 M f or 2 4 m o nt h s t h e n pl a c e b o f or t h e n e xt 
2 4  m o nt h s.  B a s e d o n t hi s st u d y, a 5 % ( S D = 4. 3 %), 5. 2 % ( S D = 2. 6 %), a n d 3. 9 % 
( S D = 3. 8 %) d e cr e a s e i n t h e l u m b ar s pi n e, t ot al hi p, a n d f e m or al n e c k B M D w a s 
s e e n d uri n g t h e 2  y e ar s aft er d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n ( d at a o n fil e). 
A p a p er r e p orti n g 2 2 c a s e st u di e s of p o st m e n o p a u s al w o m e n w h o r e c ei v e d 
5 i nj e cti o n s ( a p pr o xi m at el y 2. 5 y e ar s) of d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M a n d w er e t h e n 
gi v e n a si n gl e d o s e of Z A 6 m o nt h s aft er t h e fift h i nj e cti o n ( L e h m a n n a n d A e b erli, 
2 0 1 7).  A 3. 8 % ( S D = 2. 8 %), 1. 7 % ( S D = 3. 3 %), a n d 0. 6 % ( S D = 5 %) d e cr e a s e i n t h e 
l u m b ar s pi n e, t ot al hi p, a n d f e m or al n e c k B M D w a s s e e n d uri n g t h e 2. 5 y e ar s aft er 
d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n . 
A t a bl e s h o wi n g t h e l e v el of pr e ci si o n (i e, h alf wi dt h of 9 5 % CI) f or e a c h tr e at m e nt 
ar m a n d e a c h B M D t y p e f or diff er e nt s a m pl e si z e s, c al c ul at e d b a s e d o n t h e 
st a n d ar d d e vi ati o n s e sti m at e d fr o m t h e 2 st u di e s m e nti o n e d a b o v e, i s pr e s e nt e d 
b el o w. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 5  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
T a bl e  2.  S a m pl e Si z e s 
N u m b er of 
s u bj e ct s i n  
e a c h ar m  
P r e ci si o n ( h alf wi dt h of 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al) 
St a n d ar d of c ar e  
I V z ol e dr o ni c a ci d 
L u m b ar 
S pi n e  
T ot al Hi p  
F e m or al 
N e c k  
L u m b ar 
S pi n e  
T ot al Hi p  
F e m or al 
N e c k  
7 5  
 1. 0 %  
 0. 6 %  
 0. 9 %  
 0. 6 %  
 0. 8 %  
 1. 1 %  
1 0 0  
 0. 9 %  
 0. 5 %  
 0. 7 %  
 0. 5 %  
 0. 7 %  
 1. 0 %  
1 2 5  
 0. 8 %  
 0. 5 %  
 0. 7 %  
 0. 5 %  
 0. 6 %  
 0. 9 %  
I V = i ntr a v e n o u s 
S e cti o n:   1 0. 4  A c c e s s t o I n di vi d u al S u bj e ct Tr e at m e nt A s si g n m e nt s, P ar a gr a p h 5 
A d d: 
Eli gi bl e s u bj e ct s w h o c o n s e nt t o t h e Z A e xt e n si o n d o n ot r e c ei v e a n y 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct ( d e n o s u m a b), b ut will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e 
si n gl e  d o s e Z A  5 m g I V or S O C. 
S e cti o n:   1 0. 5 I nt eri m A n al y si s, E arl y St o p pi n g G ui d eli n e s, a n d Ti m e - p oi nt s of 
A n al y s e s, P ar a gr a p h s 5, 6, a n d  7 
A d d: 
A fi n al e x pl or at or y  
 a n al y si s a s w ell a s t h e m ai n a n al y s e s f or effi c a c y of t h e 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s B M F S a n d O S will b e p erf or m e d at t h e e n d of t h e m ai n st u d y.  
A d diti o n all y, 
 
 will b e e v al u at e d i n a fi n al 
e x pl or at or y a n al y si s at t hi s ti m e p oi nt.   O nl y d at a c oll e ct e d u p t o t h e E O S vi sit ( e n d of 
O L  tr e at m e nt vi sit or t h eir l a st s c h e d ul e d L T F U vi sit) will b e i n cl u d e d i n t h e fi n al 
a n al y si s.  A n y d at a c oll e ct e d f or t h e p o st O L d e n o s u m a b e xt e n si o n will b e 
e x cl u d e d.  
  D at a c oll e ct e d d uri n g t h e Z A e xt e n si o n will b e c e n s or e d f or t hi s fi n al 
a n al y si s at t h e E n d of O p e n -L a b el Tr e at m e nt Vi sit or t h e E O S  Vi sit ( L T F U a n d 
O L P), w hi c h e v er o c c ur s l at er.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 6  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   1 0. 6. 2 . 2 S af et y A n al y s e s, P ar a gr a p h 2 
R e pl a c e: 
T h e s u bj e ct i n ci d e n c e r at e s of 
 
 r e p ort e d d uri n g t h e O L P will b e t a b ul at e d s e p ar at el y b y s y st e m or g a n cl a s s 
a n d pr ef err e d t er m. 
Wit h: 
T h e s u bj e ct i n ci d e n c e r at e s of 
 
 r e p ort e d d uri n g t h e O L P will b e t a b ul at e d s e p ar at el y b y 
s y st e m or g a n cl a s s a n d pr ef err e d t er m. 
S e cti o n:   1 0. 6. 2 . 4 E x pl or at or y A n al y s e s, P ar a gr a p h 4 
A d d: 
 
. 
S e cti o n:   1 0. 6. 2. 4 E x pl or at or y A n al y s e s, P ar gr a p h s 7 t hr o u g h 1 0  
A d d: 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 7  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   1 1. 1 D e n o s u m a b ( P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n) ( N e w 
s u b s e cti o n) 
A d d: 
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n:  
N o Z A will b e pr o vi d e d f or t hi s e xt e n si o n. 
P ati e nt s i n cl u d e d i n t h e tr e at m e nt ar m of t h e Z A e xt e n si o n will o bt ai n Z A (I V 5 m g) 
vi a a pr e s cri pti o n fr o m t h eir p h y si ci a n.  
T h er e ar e c urr e ntl y n o g ui d eli n e s or e vi d e n c e r e g ar di n g t h e b e st str at e g y t o b e 
c o n si d er e d w h e n di s c o nti n ui n g d e n o s u m a b i n c a n c er tr e at m e nt -i n d u c e d b o n e 
l o s s.  T h er e h a s b e e n e x p ert o pi ni o n p u bli s h e d st ati n g t h at a tr a n siti o n t o a 
bi s p h o s p h o n at e r e pr e s e nt s a tr e at m e nt o pti o n ( H a dji et al, 2 0 1 7) . 
S e cti o n:   1 1. 2. 3 P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n ( N e w s e cti o n) 
A d d: 
1 1. 2. 3  P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n 
Aft er t h e I C F i s si g n e d, r a n d o mi z ati o n of s u bj e ct s d e e m e d eli gi bl e f or t h e Z A 
E xt e n si o n c a n o c c ur, a n d Z A s h all b e a d mi ni st er e d 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e 
l a st d o se of O L d e n o s u m a b . 
P ati e nt s i n cl u d e d i n t h e Z A  ar m of t h e p o st d e n os u m a b di s c o nti n u ati o n O L  
a d mi ni str ati o n will o bt ai n Z A (I V 5 m g) vi a a pr e s cri pti o n fr o m t h eir p h y si ci a n . 
R ef er t o t h e S m P C ( htt p s:// w w w. m e di ci n e s. or g. u k/ e m c/ pr o d u ct/ 4 4/ s m p c) f or 
d et ail e d i nf or m ati o n o n t h e a d mi ni str ati o n of Z A . 
S e cti o n:   1 2. 4 S u bj e ct C o nfi d e nti alit y  
R e pl a c e: 
T h e i n v e sti g at or m u st e n s ur e t h at t h e s u bj e ct’ s c o nfi d e nti alit y i s m ai nt ai n e d.  O n t h e 
c a s e r e p ort f or m s or ot h er d o c u m e nt s s u b mitt e d t o A m g e n/ A B C S G, s u bj e ct s s h o ul d b e 
i d e ntifi e d b y t h e s u bj e ct st u d y n u m b er o nl y.  D o c u m e nt s t h at ar e n ot f or s u b mi s si o n t o 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 8  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A m g e n/ A B S C G ( e g, si g n e d i nf or m e d c o n s e nt f or m s) s h o ul d b e k e pt i n stri ct c o nfi d e n c e 
b y t h e i n v e sti g at or. 
Wit h: 
T h e i n v e sti g at or m u st e n s ur e t h at t h e s u bj e ct’ s c o nfi d e nti alit y i s m ai nt ai n e d.  O n t h e 
c a s e r e p ort f or m s or ot h er d o c u m e nt s s u b mitt e d t o A m g e n/ A B C S G, s u bj e ct s s h o ul d b e 
i d e ntifi e d b y t h e s u bj e ct st u d y n u m b er o nl y.  D o c u m e nt s t h at ar e n ot f or s u b mi s si o n t o 
A m g e n/ A B C S G ( e g, si g n e d i nf or m e d c o n s e nt f or m s) s h o ul d b e k e pt i n stri ct c o nfi d e n c e 
b y t h e i n v e sti g at or.  
S e cti o n:   1 3. 1 Pr ot o c ol A m e n d m e nt s a n d St u d y T er mi n ati o n, P ar a gr a p h 1  
D el et e: 
Pr ot o c ol a m e n d m e nt s, e x c e pt w h er e n e c e s s ar y t o eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o 
s u bj e ct s, m u st b e m a d e o nl y wit h t h e pri or a p pr o v al of A m g e n.  A gr e e m e nt fr o m t h e 
i n v e sti g at or m u st b e o bt ai n e d f or all pr ot o c ol a m e n d m e nt s a n d a m e n d m e nt s t o t h e 
i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt.  T h e I E C m u st b e i nf or m e d of all a m e n d m e nt s a n d gi v e 
a p pr o v al.  A B C S G m u st s e n d a c o p y of t h e a p pr o v al l ett er fr o m t h e I E C t o A m g e n. 
S e cti o n:   1 3. 2 St u d y D o c u m e nt ati o n a n d Ar c hi v e, P ar a gr a p h 1  
R e pl a c e: 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d m ai nt ai n a li st of a p pr o pri at el y q u alifi e d p er s o n s t o w h o m h e/ s h e 
h a s d el e g at e d st u d y d uti e s.  All p er s o n s a ut h ori z e d t o m a k e e ntri e s a n d/ or c orr e cti o n s 
o n  c a s e r e p ort f or m s will b e i n cl u d e d o n t h e A m g e n D el e g ati o n of A ut h orit y F or m. 
Wit h: 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d m ai nt ai n a li st of a p pr o pri at el y q u alifi e d p er s o n s t o w h o m h e/ s h e 
h a s d el e g at e d st u d y d uti e s.  All p er s o n s a ut h ori z e d t o m a k e e ntri e s a n d/ or c orr e cti o n s 
o n c a s e r e p ort f or m s will b e i n cl u d e d o n t h e A B C S G  D el e g ati o n of A ut h orit y F or m. 
S e cti o n:   1 3. 2 St u d y D o c u m e nt ati o n a n d Ar c hi v e, P ar a gr a p h 3, B ull et 1  
R e pl a c e: 
 
S u bj e ct fil e s c o nt ai ni n g c o m pl et e d c a s e r e p ort f or m s, i nf or m e d c o n s e nt f or m s, a n d 
s u bj e ct i d e ntifi c ati o n li st. 
Wit h: 
 
S u bj e ct fil e s c o nt ai ni n g c o m pl et e d i nf or m e d c o n s e nt f or m s a n d s u bj e ct i d e ntifi c ati o n 
li st.  D o c u m e nt ati o n of C R F s i s vi si bl e vi a w e b-b a s e d el e ctr o ni c d at a c a pt ur e 
( E D C) s y st e m at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y.  At d at a b a s e cl o s ur e d at a will b e 
pr o vi d e d o n c o m p a ct di s c s f or fili n g p ur p o s e s.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 2 9  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   1 3. 3 St u d y M o nit ori n g a n d D at a C oll e cti o n, P ar a gr a p h 5, 6, a n d 7  
R e pl a c e: 
D u e t o a n u n e x p e ct e d c h a n g e of t h e d at a m a n a g e m e nt s y st e m, D A T A P O R T ( s oft w ar e 
M A C R O, pr o vi d e d b y I nf er M E D), h a s r e pl a c e d "I nt Tri al
".  T h e c urr e nt s y st e m, 
D A T A P O R T, e n a bl e s t h e i n v e sti g at or t o w or k o n a w e b- b a s e d o nli n e d o c u m e nt ati o n 
( e- C R F). 
M A C R O pr o vi d e s c o m m u ni c ati o n t o ol s w hi c h will h el p u s er s t o m a n a g e di s cr e p a n ci e s 
el e ctr o ni c all y, t o c o n d u ct s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d t o i m pr o v e c o m m u ni c ati o n wit hi n 
t h e st u d y t e a m.  
 
T o e n s ur e t h e q u alit y of cli ni c al d at a a cr o s s all s u bj e ct s a n d sit e s, a cli ni c al d at a 
m a n a g e m e nt r e vi e w will b e p erf or m e d o n s u bj e ct d at a r e c ei v e d at A B C S G.  D uri n g 
t hi s r e vi e w, s u bj e ct d at a will b e c h e c k e d f or c o n si st e n c y, o mi s si o n s, a n d a n y 
a p p ar e nt di s cr e p a n ci e s.  I n a d diti o n, t h e d at a will b e r e vi e w e d f or a d h er e n c e t o t h e 
pr ot o c ol a n d G C P.  T o r e s ol v e a n y q u e sti o n s ari si n g fr o m t h e cli ni c al d at a 
m a n a g e m e nt r e vi e w pr o c e s s, d at a q u eri e s a n d/ or sit e n otifi c ati o n s will b e r ai s e d vi a 
E D C f or sit e c o m pl eti o n.  
 
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or will si g n o nl y t h e I n v e sti g at or V erifi c ati o n F or m a n d si g n 
a n d d at e t h e i n di c at e d pl a c e s o n t h e C R F.  T h e s e si g n at ur e s will i n di c at e t h at t h e 
pri n ci p al i n v e sti g at or i n s p e ct e d or r e vi e w e d t h e C R F, t h e d at a q u eri e s, a n d t h e sit e 
n otifi c ati o n s, a n d a gr e e s wit h t h e c o nt e nt.  P a p er o ut p ut of t h e C R F i s a v ail a bl e i n 
c a s e t h at t h e i n v e sti g at or or t h e I R B r e q uir e h ar d c o p y o ut p ut f or r e vi e w, si g n at ur e, 
a n d st or a g e at t h e e n d of t h e st u d y.  
 
A B C S G’ s cli ni c al d at a m a n a g e m e nt d e p art m e nt will e n s ur e t h at t h e d at a b a s e i s 
c orr e ct e d f or t h e f oll o wi n g C R F i s s u e s wit h o ut n otifi c ati o n t o sit e st aff: 
 
F or m al c orr e cti o n s ( e g, 1 2. 0 1. 2 0 1 2 -> 1 2/ 0 1/ 2 0 1 2, 1 p er d a y - > 1/ d a y) 
 
mi s s p elli n g s t h at d o n ot c h a n g e t h e m e a ni n g of t h e w or d ( e x cl u di n g a d v er s e 
e v e nt s a n d m e di c ati o n s) 
 l o c ati o n of d at a r e c or d e d o n a n i n c orr e ct C R F ( e g, m o vi n g l a b d at a fr o m g e n er al 
c o m m e nt s t o t h e a p pr o pri at e l a b t a bl e) 
 
d at e err or s t h at o c c ur i nt o t h e n e w y e ar 
 
st a n d ar d ti m e t o 2 4- h o ur cl o c k 
 
a d mi ni str ati v e d at a ( e g, e v e nt n a m e s f or u n s c h e d ul e d vi sit s or r et e st s) 
 if b ot h t h e e n d d at e a n d a st at u s of c o nti n ui n g i s i n di c at e d ( e g, f or a d v er s e 
e v e nt s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n, h o s pit ali z ati o n), t h e e n d d at e will s u p er s e d e 
 If e q ui v al e nt u nit s or t er m s ar e r e c or d e d i n st e a d of t h e a c c e pt a bl e A m g e n 
st a n d ar d ( e g, c c f or m L, S Q f or S C r o ut e, N ot E x a mi n e d f or N ot D o n e), t h e 
A m g e n u nit s or t er m s will b e u s e d 
 if t h e a n s w er t o a Y E S or N O q u e sti o n i s bl a n k or o b vi o u sl y i n c orr e ct 
( e g, A n s w er s t o t h e f oll o wi n g q u e sti o n s d o n ot r efl e ct t h e d at a t h at ar e r e c or d e d 
or mi s si n g:  W er e t h er e a n y a d v er s e e v e nt s ?  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s ?  
H o s pit ali z ati o n s ?) 
 
c orr e ct C R F p a g e n u m b er s 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 0  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A d et ail e d d e s cri pti o n of f urt h er it e m s f or c orr e cti o n s wit h o ut n otifi c ati o n t o sit e st aff will 
b e gi v e n i n t h e D at a M a n a g e m e nt Pl a n ( D M P). 
Wit h: 
D u e t o a n u n e x p e ct e d c h a n g e of t h e d at a m a n a g e m e nt s y st e m, t h e I nt erf a c e 
D A T A P O R T / T RI A L D A T A P O R T (E D C s y st e m  M A C R O, pr o vi d e d b y I nf er M E D), h a s 
r e pl a c e d "I nt Tri al".  T h e c urr e nt E D C s y st e m , e n a bl e s t h e i n v e sti g at or t o w or k o n a 
w e b- b a s e d o nli n e d o c u m e nt ati o n ( e- C R F). 
M A C R O pr o vi d e s c o m m u ni c ati o n t o ol s w hi c h will h el p u s er s t o m a n a g e di s cr e p a n ci e s 
el e ctr o ni c all y, t o c o n d u ct s o ur c e d at a v erifi c ati o n a n d t o i m pr o v e c o m m u ni c ati o n wit hi n 
t h e st u d y t e a m.  
 
T o e n s ur e t h e q u alit y of cli ni c al d at a a cr o s s all s u bj e ct s a n d sit e s, a cli ni c al d at a 
m a n a g e m e nt r e vi e w will b e p erf or m e d o n s u bj e ct d at a r e c ei v e d at A B C S G.  D uri n g 
t hi s r e vi e w, s u bj e ct d at a will b e c h e c k e d f or c o n si st e n c y, o mi s si o n s, a n d a n y 
a p p ar e nt di s cr e p a n ci e s.  I n a d diti o n, t h e d at a will b e r e vi e w e d f or a d h er e n c e t o t h e 
pr ot o c ol a n d G C P.  T o r e s ol v e a n y q u e sti o n s ari si n g fr o m t h e cli ni c al d at a 
m a n a g e m e nt r e vi e w pr o c e s s, d at a q u eri e s a n d/ or sit e n otifi c ati o n s will b e r ai s e d vi a 
E D C f or sit e c o m pl eti o n.  
 
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or will si g n o nl y t h e C o nfir m ati o n of D at a F or m .  T h e s e 
si g n at ur e s will i n di c at e t h at t h e pri n ci p al i n v e sti g at or i n s p e ct e d or r e vi e w e d t h e C R F, 
t h e d at a q u eri e s, a n d t h e sit e n otifi c ati o n s, a n d a gr e e s wit h t h e c o nt e nt.  P ap er 
o ut p ut of t h e C R F c a n b e pri nt e d o ut (t a b ul ar f or m at) b y t h e i n v e sti g at or 
w h e n e v er n e e d e d .  
 
A B C S G’ s cli ni c al d at a m a n a g e m e nt d e p art m e nt will e n s ur e t h at t h e d at a b a s e i s 
c orr e ct e d f or t h e f oll o wi n g C R F i s s u e s wit h o ut n otifi c ati o n t o sit e st aff: 
 
F or m al c orr e cti o n s ( e g, 1 2. 0 1. 2 0 1 2 -> 1 2/ 0 1/ 2 0 1 2, 1 p er d a y - > 1/ d a y) 
 
mi s s p elli n g s t h at d o n ot c h a n g e t h e m e a ni n g of t h e w or d ( e x cl u di n g a d v er s e 
e v e nt s a n d m e di c ati o n s) 
 l o c ati o n of d at a r e c or d e d o n a n i n c orr e ct C R F ( e g, m o vi n g l a b d at a fr o m g e n er al 
c o m m e nt s t o t h e a p pr o pri at e l a b t a bl e) 
 
d at e err or s t h at o c c ur i nt o t h e n e w y e ar 
 
st a n d ar d ti m e t o 2 4- h o ur cl o c k 
 
a d mi ni str ati v e d at a ( e g, e v e nt n a m e s f or u n s c h e d ul e d vi sit s or r et e st s) 
 if b ot h t h e e n d d at e a n d a st at u s of c o nti n ui n g i s i n di c at e d ( e g, f or a d v er s e 
e v e nt s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n, h o s pit ali z ati o n), t h e e n d d at e will s u p er s e d e 
 If e q ui v al e nt u nit s or t er m s ar e r e c or d e d i n st e a d of t h e a c c e pt a bl e A m g e n 
st a n d ar d ( e g, c c f or m L, S Q f or S C r o ut e, N ot E x a mi n e d f or N ot D o n e), t h e 
A m g e n u nit s or t er m s will b e u s e d 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 3 1  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
 if t h e a n s w er t o a Y E S or N O q u e sti o n i s bl a n k or o b vi o u sl y i n c orr e ct 
( e g, A n s w er s t o t h e f oll o wi n g q u e sti o n s d o n ot r efl e ct t h e d at a t h at ar e r e c or d e d 
or mi s si n g:  W er e t h er e a n y a d v er s e e v e nt s ?  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s ?  
H o s pit ali z ati o n s ?) 
 
c orr e ct C R F p a g e n u m b er s 
A d et ail e d d e s cri pti o n of f urt h er it e m s f or c orr e cti o n s wit h o ut n otifi c ati o n t o sit e st aff i s 
gi v e n i n t h e r e s p e cti v e D at a M a n a g e m e nt Pl a n ( D M P). 
S e cti o n:   1 4 R ef er e n c e s 
A d d: 
H a dji P, A a pr o M S, B o d y J J, G n a nt M, et al.  M a n a g e m e nt of Ar o m at a s e 
I n hi bitor - A s s o ci at e d B o n e L o s s ( AI B L) i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h h or m o n e 
s e n siti v e br e a st c a n c er: J oi nt p o siti o n st at e m e nt of t h e I O F, C A B S, E C T S, I E G, 
E S C E O I M S, a n d SI O G.   J B o n e O n c ol .  2 0 1 7 ; 2 3; 7: 1-1 2.  
L e h m a n n T, A e b erli D.  P o s si bl e pr ot e cti v e eff e ct of s w it c hi n g fr o m d e n o s u m a b t o 
z ol e dr o ni c a ci d o n v ert e br al fr a ct ur e s.  O st e o p or o s I nt.   2 0 1 7; 2 8( 1 0): 3 0 6 7- 3 0 6 8.  
Mill er P D, B ol o g n e s e M S, L e wi e c ki E M, et al.  Eff e ct of d e n o s u m a b o n b o n e 
d e n sit y a n d t ur n o v er i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h l o w b o n e m a s s aft er 
l o n g-t er m c o nti n u e d, di s c o nti n u e d, a n d r e st arti n g of t h er a p y:  a r a n d o mi z e d 
bli n di n g p h a s e 2 cli ni c al tri al.  B o n e.   2 0 0 8; 4 3( 2): 2 2 2- 2 2 9.  
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 3 2  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L  
 
 
S e cti o n:   1 5  A p p e n di x A, S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or D e n o s u m a b Di s c o nti n u ati o n E xt e n si o n ( N e w T a bl e) 
A d d: 
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n) 
St u d y a s s e s s m e nt  
S cr e e ni n g/ b a s eli n e  
R a n d o mi z ati o n  
Q 6 M Vi sit  
Q 1 2 M Vi sit  
Q 1 8 M Vi sit = 
E O S a  
R e -c o n s e nt  
X  
 
 
 
 
R a n d o mi z ati o n  
 
X  
 
 
 
I V Z ol e dr o ni c a ci d ( 5 m g x 1)b  
 
X  
 
 
 
L a b or at or y A s s e s s m e nt e  
X  
 
 
 
 
 E O S = e n d of st u d y; I V = i ntr a v e n o u s; 
M = m o nt h; O L  = o p e n-l a b el;  O L P  = o p e n-l a b el p h a s e; Q X M = e v er y X m o nt h s; 
 S O C = st a n d ar d of c ar e; 
Z A  = z ol e dr o ni c a ci d.. 
T h e s cr e e ni n g p h a s e st art s fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n at t h e e arli e st a n d l a st s u ntil r a n d o mi z ati o n b ut m u st o c c ur aft er writt e n 
c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d. 
Writt e n c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n u ntil 9 m o nt h s aft er. 
R a n d o mi z ati o n c a n b e p erf or m e d wit hi n 8 d a y s pri or t o D a y 1. 
Vi sit s t o sit e:  D a y  1 aft er r e -c o n s e nt a n d r a n d o mi z ati o n , 6, 1 2, a n d 1 8  m o nt h s (  2  w e e k s) aft e r d a y 1 . 
a E O S:  E n d of Z A e xt e n si o n st u d y will b e 1 8 m o nt h s aft er d a y 1; or t h e l a st s c h e d ul e d vi sit i n c a s e p ati e nt e n d s st u d y pr e m at ur el y. 
b  Z A a d mi ni str ati o n m u st t a k e pl a c e wit hi n 8 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  H alf of t h e p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o S O C ( N o Z A).  D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d 
b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L  d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit.  Vi sit s will t a k e pl a c e  
6, 1 2, 1 8 m o nt h s aft er d a y 1. 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 3 3  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L  
 
 
e R o uti n e l a b or at or y a s s e s s m e nt s t o d et er mi n e eli gi bilit y m u st b e p erf or m e d b ef or e r a n d o mi z ati o n.  A n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 d a y s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n.  S u bj e ct s w h o h a v e u n d er g o n e a h y st er e ct o m y d o n ot r e q uir e a pr e g n a n c y t e st. 
 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 3 4  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
D e s cri pti o n of C h a n g e s f or Pr ot o c ol A m e n d m e nt 6 ( a d d e d Z A s u b st u d y): 
S e cti o n:   Gl o b al  
C h a n g e:   T h e A m g e n gl o b al v er si o n d at e w a s c h a n g e d fr o m 0 1 A pril 2 0 1 9 t o 
1 5  J ul y 2 0 1 9 . 
S e cti o n:   Gl o b al  
R e pl a c e:   
P o st O L d e n o s u m a b e xt e n si o n 
Wit h:  
Z A s u b st u d y 
S e cti o n:   Gl o b al  
R e pl a c e:   
Z A e xt e n si o n 
Wit h:  
Z A s u b st u d y 
S e cti o n:   Gl o b al 
C h a n g e:   E dit ori al, t y p o gr a p hi c al, a n d f or m atti n g c h a n g e s w er e m a d e t hr o u g h o ut t h e 
d o c u m e nt. 
S e cti o n:   Titl e P a g e  
A d d: 
D at e:  
1 5 J ul y 2 0 1 9 A m e n d m e nt 6 ( a d d e d z ol e dr o ni c a ci d 
s u b st u d y)  
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s ( E x pl or at or y O bj e cti v e s) , B ull et p oi nt 3 
R e m o v e: 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 3 5  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s ( St u d y D e si g n)  
R e pl a c e :   
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A e xt e n si o n): 
D e n o s u m a b c e s s ati o n i s a s s o ci at e d wit h a d e cli n e i n b o n e m a s s t h at a p pr o a c h 
pr e-tr e at m e nt l e v el s a n d a v ail a bl e d at a s u g g e st a n i n cr e a s e i n m ulti pl e v ert e br al 
fr a ct ur e s aft er di s c o nti n u ati o n.  Bi s p h o s p h o n at e tr e at m e nt aft er d e n o s u m a b m a y b e 
w arr a nt e d t o p ot e nti all y pr e v e nt t h e s e fr a ct ur e s, p arti c ul arl y i n p ati e nt s n ot pr e vi o u sl y 
e x p o s e d t o bi s p h o s p h o n at e s a n d w h o r e m ai n at hi g h fr a ct ur e ri s k (i e, o st e o p or o si s wit h 
pr e vi o u s v ert e br al fr a ct ur e s), b ut li mit e d d at a i s a v ail a bl e c o nfir mi n g t h e v ali dit y of t hi s 
h y p ot h e si s.  T h er ef or e, t h er e i s a d at a g a p r e g ar di n g o pti m al str at e gi e s f or p ati e nt s w h o 
will di s c o nti n u e d e n o s u m a b a n d t hi s pr ot o c ol a m e n d m e nt i s d e si g n e d t o h el p a d dr e s s 
t h at q u e sti o n. 
Aft er r e g ul at or y a n d I R B/I E C a p pr o v al of Pr ot o c ol A m e n d m e nt 5, willi n g a n d eli gi bl e 
s u bj e ct s w h o p arti ci p at e d i n t h e O L P of t h e st u d y a n d c o m pl et e d O L d e n o s u m a b m a y 
o pt i n t hi s Z A e xt e n si o n a n d eit h er r e c ei v e a si n gl e d o s e of Z A ( T h er a p y Ar m), or ar e 
m a n a g e d a c c or di n g t o t h e c urr e nt S O C f or t hi s p ati e nt p o p ul ati o n ( C o ntr ol Ar m).  
P ati e nt s w h o c o m pl et e d O L P d e n o s u m a b a n d e n d e d st u d y a s d efi n e d p er pr ot o c ol ar e 
eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n tri al a s l o n g a s t h e o utli n e d crit eri a ar e f ulfill e d.  
Writt e n c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n 
u ntil 9  m o nt h s aft er.  T h e s cr e e ni n g p h a s e st art s fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b 
a d mi ni str ati o n at t h e e arli e st a n d l a st s u ntil r a n d o mi z ati o n, b ut m u st o c c ur aft er writt e n 
c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d. 
Willi n g a n d eli gi bl e s u bj e ct s w h o c o m pl et e d O L d e n o s u m a b ar e r a n d o mi z e d t o 1  si n gl e 
5 m g I V d o s e of Z A or t o S O C.  R a n d o mi z ati o n c a n b e p erf or m e d wit hi n 8 d a y s pri or t o 
D a y 1.  D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L 
d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit.  F oll o w u p will 
c o nti n u e f or a t ot al of 1 8 m o nt h s aft er d a y 1.  R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y AI u s e 
at t h e ti m e p oi nt of O L P d e n o s u m a b c o m pl eti o n ( Y e s or N o) . 
D X A s c a n c a n b e p erf or m e d b et w e e n 7 t o 9 m o nt h s aft er t h e d at e of t h e l a st d e n o s u m a b 
a d mi ni str ati o n, b ut i n a n y c a s e b ef or e t h e d at e of fir st Z A a d mi ni str ati o n.  R o uti n e D X A 
s c a n s p erf or m e d wit hi n t h e o utli n e d ti m e wi n d o w c a n b e u s e d a s b a s eli n e D X A s c a n s. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 3 6  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S u bj e ct s w h o d o n ot f ulfill t h e eli gi bilit y crit eri a f or or d o n ot c o n s e nt t o t h e Z A e xt e n si o n 
will c o m pl et e O L P a s s e s s m e nt s o nl y. 
S u bj e ct s w h o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n, will u n d er g o t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s: 
Wit h: 
Z ol e dr o ni c A ci d ( Z A) S u b st u d y: 
A s u b st u d y h a s b e e n a d d e d i n A p p e n di x G t o e v al u at e s u bj e ct s c o m pl eti n g 
o p e n -l a b el d e n o s u m a b tr e at m e nt, t o eit h er r e c ei v e a si n gl e d o s e of Z A, or t o b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o c urr e nt st a n d ar d of c ar e ( S O C) f or t h e p ati e nt p o p ul ati o n. 
S u bj e ct s e nr oll e d i n t h e m ai n st u d y w h o r e c ei v e d d e n o s u m a b d uri n g t h e o p e n 
l a b el p h a s e a n d ar e d e e m e d eli gi bl e p er t h e i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a, m a y 
c h o o s e t o p arti ci p at e i n t hi s s u b st u d y.  S u bj e ct s t h at ar e n ot i n cl u d e d i n t h e 
s u b st u d y will e n d st u d y a s pl a n n e d.  Pr ot o c ol- d efi n e d d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n 
will c o m pl et e at e n d of t h e o p e n- l a b el p eri o d n o m att er if s u bj e ct s p arti ci p at e i n 
t h e s u b st u d y or n ot. 
S u bj e ct s e nr oll e d i n t h e s u b st u d y will b e r a n d o mi z e d t o eit h er r e c ei v e a si n gl e 
d o s e of Z A ( T h er a p y Ar m) or will b e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e c urr e nt S O C f or 
t hi s p ati e nt p o p ul ati o n ( C o ntr ol Ar m).  D a y 1 f or b ot h ar m s i s 8 m o nt h s ( ± 4 w e e k s) 
fr o m t h e l a st d o s e of O L d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st ere d o n 
t hi s vi sit.  F oll o w u p will c o nti n u e f or a t ot al of 1 8 m o nt h s aft er d a y 1. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 3 7  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s ( E x pl or at or y E n d p oi nt s)  
R e m o v e:   
E x pl or at or y E n d p oi nt s: 
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s ( E x cl u si o n Crit eri a)  
R e m o v e: 
S u bj e ct s c o m pl eti n g O L d e n o s u m a b m a y b e eli gi bl e f or t h e Z A e xt e n si o n. 
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s (I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n i n Z A 
E xt e n si o n)  
R e m o v e: 
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct D o s a g e a n d A d mi ni str ati o n i n Z A E xt e n si o n: 
T h er a p y Ar m:  Z A 5 m g I V si n gl e d o s e 
C o ntr ol Ar m:  S O C 
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s ( L o n g-t er m F oll o w- u p) , P ar a gr a p h 6 
R e m o v e :   
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b E xt e n si o n ( Z A e xt e n si o n): 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 3 8  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   Pr ot o c ol S y n o p si s ( St ati sti c al C o n si d er ati o n s)  
R e m o v e:    
A n al y si s of t h e e n d p oi nt s fr o m t h e Z A E xt e n si o n will b e d e s cri pti v e o nl y a n d will t a k e 
pl a c e w h e n all s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o t h e e xt e n si o n h a v e att e n d e d t h eir l a st st u d y vi sit.  
T h e a n al y s e s will b e p erf or m e d aft er t h e fi n al a n al y si s of fr a ct ur e -r el at e d a n d 
di s e a s e-r el at e d o ut c o m e s f or t h e m ai n st u d y. 
S e cti o n:   St u d y s c h e m a, P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n St u d y D e si g n a n d 
Tr e at m e nt S c h e m a  
R e m o v e  
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n St u d y D e si g n a n d Tr e at m e nt S c h e m a 
 
I V = i ntr a v e n o u s; Z A = z ol e dr o ni c a ci d. 
S e cti o n:   St u d y Gl o s s ar y  
Fi n al a n al y si s  
a n al y si s p erf or m e d aft er l o n g -t er m f oll o w u p, a n d O L P,  
a p pr o xi m at el y 6 6  m o nt h s aft er P A D C D, d e p e n di n g o n t h e 
i nt eri m a nal y si s  
S e cti o n:   1. 3 E x pl or at or y , B ull et p oi nt 3 
R e m o v e:   
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 3 9  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   2. 3 R ati o n al e  
R e m o v e: 
B M D C h a n g e s Aft er O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n): 
D e n o s u m a b c e s s ati o n i s a s s o ci at e d wit h d e cli n e s i n b o n e m a s s t h at a p pr o a c h pr e-
tre at m e nt l e v el s a n d a v ail a bl e d at a d o s u g g e st a n i n cr e a s e i n m ulti pl e v ert e br al fr a ct ur e s 
aft er di s c o nti n u ati o n.  Bi s p h o s p h o n at e tr e at m e nt aft er d e n o s u m a b m a y b e w arr a nt e d t o 
p ot e nti all y pr e v e nt t h e s e fr a ct ur e s, p arti c ul arl y i n p ati e nt s n ot pr e vi o u sl y e x p o s e d t o 
bi s p h o s p h o n at e s a n d w h o r e m ai n at hi g h fr a ct ur e ri s k (i e, o st e o p or o si s wit h pr e vi o u s 
v ert e br al fr a ct ur e s), b ut li mit e d d at a ar e a v ail a bl e c o nfir mi n g t h e v ali dit y of t hi s 
h y p ot h e si s.  T h er ef or e, t h er e i s a d at a g a p r e g ar di n g o pti m al str at e gi e s f or p ati e nt s w h o 
will di s c o nti n u e d e n o s u m a b.  T h e A B C S G 1 8 P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b E xt e n si o n 
( Z A E xt e n si o n) i s d e si g n e d t o e v al u at e o n p ati e nt s di s c o nti n ui n g d e n o s u m a b, t o eit h er 
r e c ei v e a si n gl e d o s e of Z A, or t o b e m a n a g e d a c c or di n g t o c urr e nt st a n d ar d of c ar e 
( S O C) f or r e s p e cti v e p ati e nt p o p ul ati o n aft er d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n. 
S e cti o n 3. 1 St u d y D e si g n  
R e pl a c e : 
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n): 
Aft er r e g ul at or y a n d I R B/I E C a p pr o v al of Pr ot o c ol A m e n d m e nt 5, willi n g a n d eli gi bl e 
s u bj e ct s w h o p arti ci p at e d i n t h e O L P of t h e st u d y a n d c o m pl et e d O L d e n o s u m a b m a y 
o pt i n t hi s Z A e xt e n si o n a n d eit h er r e c ei v e a si n gl e d o s e of Z A ( T h er a p y Ar m), or ar e 
m a n a g e d a c c or di n g t o t h e c urr e nt S O C f or t hi s p ati e nt p o p ul ati o n ( C o ntr ol Ar m).  
P ati e nt s w h o c o m pl et e d O L P d e n o s u m a b a n d e n d e d st u d y a s d efi n e d p er pr ot o c ol ar e 
eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n tri al a s l o n g a s t h e o utli n e d crit eri a ar e f ulfill e d . 
Writt e n c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n 
u ntil 9  m o nt h s aft er.  T h e s cr e e ni n g p h a s e st art s fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b 
a d mi ni str ati o n at t h e e arli e st a n d l a st s u ntil r a n d o mi z ati o n, b ut m u st o c c ur aft er writt e n 
c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 4 0  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
Willi n g a n d eli gi bl e s u bj e ct s w h o c o m pl et e d O L d e n o s u m a b ar e r a n d o mi z e d t o 1  si n gl e 
5 m g  I V d o s e of Z A or t o S O C.  R a n d o mi z ati o n c a n b e p erf or m e d wit hi n 8 d a y s pri or t o 
D a y 1.  D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L 
d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit.  F oll o w u p will 
c o nti n u e f or a t ot al of 1 8 m o nt h s aft er d a y 1.  R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y AI u s e 
at t h e ti m e p oi nt of O L P d e n o s u m a b c o m pl eti o n ( Y e s or N o) . 
D X A s c a n c a n b e p erf or m e d b et w e e n 7 t o 9 m o nt h s aft er t h e d at e of t h e l a st d e n o s u m a b 
a d mi ni str ati o n, b ut i n a n y c a s e b ef or e t h e d at e of fir st Z A a d mi ni str ati o n.  R o uti n e D X A 
s c a n s p erf or m e d wit hi n t h e o utli n e d ti m e wi n d o w c a n b e u s e d a s b a s eli n e D X A s c a n s. 
S u bj e ct s w h o d o n ot f ulfill t h e eli gi bilit y crit eri a f or or d o n ot c o n s e nt t o t h e Z A e xt e n si o n 
will c o m pl et e O L P a s s e s s m e nt s o nl y. 
S u bj e ct s w h o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n, will u n d er g o t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s: 
I n t h e e v e nt a s eri o u s or n o n- s eri o u s a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( or al e v e nt) or 
ot h er S A E i s i d e ntifi e d o ut si d e t h e s u bj e ct s’ s c h e d ul e d vi sit s, t h e st a n d ar d g ui d a n c e i n 
S e cti o n 9 s h o ul d b e f oll o w e d. 
Wit h: 
Z ol e dr o ni c A ci d ( Z A) S u b st u d y: 
A s u b st u d y h a s b e e n a d d e d i n A p p e n di x G t o e v al u at e s u bj e ct s c o m pl eti n g 
o p e n -l a b el d e n os u m a b tr e at m e nt, t o eit h er r e c ei v e a si n gl e d o s e of Z A, or t o b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o c urr e nt st a n d ar d of c ar e ( S O C) f or t h e p ati e nt p o p ul ati o n.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 4 1  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
S u bj e ct s e nr oll e d i n t h e m ai n st u d y w h o r e c ei v e d d e n o s u m a b d uri n g t h e o p e n 
l a b el p h a s e a n d ar e d e e m e d eli gi bl e p er t h e i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a, m a y 
c h o o s e t o p arti ci p at e i n t hi s s u b st u d y.  S u bj e ct s t h at ar e n ot i n cl u d e d i n t h e 
s u b st u d y will e n d st u d y a s pl a n n e d.  Pr ot o c ol- d efi n e d d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n 
will c o m pl et e at e n d of t h e o p e n- l a b el p eri o d n o m att er if s u bj e ct s p arti ci p at e i n 
t h e s u b st u d y or n ot. 
S u bj e ct s e nr oll e d i n t h e s u b st u d y will b e r a n d o mi z e d t o eit h er r e c ei v e a si n gl e 
d o s e of Z A ( T h er a p y Ar m) or will b e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e c urr e nt S O C f or 
t hi s p ati e nt p o p ul ati o n ( C o ntr ol Ar m).  D a y 1 f or b ot h ar m s i s 8 m o nt h s ( ± 4 w e e k s) 
fr o m t h e l a st d o s e of O L d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n 
t hi s vi sit.  F oll o w u p will c o nti n u e f or a t ot al of 1 8 m o nt h s aft er d a y 1. 
I n t h e e v e nt a n  a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st (r e n al t o xi cit y, cli ni c all y r el e v a nt 
h y p er/ h y p o c al c e mi a a n d  or al e v e nt) or ot h er S A E i s i d e ntifi e d o ut si d e t h e s u bj e ct s’ 
s c h e d ul e d vi sit s, t h e st a n d ar d g ui d a n c e i n S e cti o n 9 s h o ul d b e f oll o w e d. 
S e cti o n:   3. 2 N u m b er of C e nt er s , P ar a gr a p h 2 
R e m o v e: 
A p pr o xi m at el y 3 0 sit e s i n A u stri a ar e a nti ci p at e d t o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n. 
S e cti o n:   3. 3 N u m b er of S u bj e ct s , P ar a gr a p h 3 
R e m o v e: 
A p pr o xi m at el y 2 0 0 s u bj e ct s ar e a nti ci p at e d t o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n. 
S e cti o n:   3. 4 E sti m at e d St u d y D ur ati o n 
R e m o v e: 
T h e a ct u al ti mi n g of a n al y s e s will b e d et er mi n e d b y t h e P A D C D.  St u d y d ur ati o n i s 
e sti m at e d t o b e 1 6 9 m o nt h s, w hi c h i n cl u d e s a n e nr oll m e nt p eri o d of a p pr o xi m at el y 
8 2  m o nt h s, a n e n d of t h e tr e at m e nt p h a s e (i e, t h e P A D C D) of a p pr o xi m at el y 2 1 m o nt h s 
a n d a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s f oll o wi n g t h e P A D C D f or a 5 y e ar l o n g-t er m f oll o w- u p 
i n cl u di n g a n O L P ( 1 2 m o nt h s u n bli n di n g o pti o n a n d a m a xi m u m of 3 6 m o nt h s of 
tr e at m e nt) ( s e e S e cti o n s 7. 1 5 a n d 1 0. 5).  A m e n d m e nt 5 ( Z A e xt e n si o n) will a d d a 
m a xi m u m of a p pr o xi m at el y 2 7 m o nt h s ( c o n si d eri n g t h at t h e p ati e nt m a y e nt er t h e 
e xt e n si o n st u d y 9 m o nt h s aft er O L P d e n o s u m a b c o m pl eti o n) t o t h e st u d y d ur ati o n. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 4 2  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
S e cti o n:   3. 4. 1 St u d y D ur ati o n f or P arti ci p a nt s , P ar a gr a p h s 2 a n d 3  
R e pl a c e: 
S u bj e ct s w h o r e c ei v e o p e n-l a b el d e n o s u m a b will b e f oll o w e d- u p u ntil c o m pl eti o n of 
3 6  m o nt h s of tr e at m e nt or a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er P A D C D, w hi c h e v er i s l o n g er. 
S u bj e ct s i n t h e O L P m a y c o n s e nt t o a n e xt e n si o n t o a s s e s s di s c o nti n u ati o n fr o m 
d e n o s u m a b a n d r e c ei v e eit h er si n gl e d o s e Z A 5 m g I V or S O C tr e at m e nt, w hi c h will b e 
f or a m a xi m u m d ur ati o n of a p pr o xi m at el y 2 7 f urt h er m o nt h s. 
T h e e x p e ct e d ti m e o n st u d y i s u p t o a p pr o xi m at el y 1 9 6 m o nt h s. 
Wit h: 
S u bj e ct s w h o r e c ei v e o p e n-l a b el d e n o s u m a b will b e f oll o w e d- u p u ntil c o m pl eti o n of 
3 6  m o nt h s of tr e at m e nt or a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er P A D C D, w hi c h e v er i s l o n g er. 
S u bj e ct s i n t h e O L P m a y c o n s e nt t o a n e xt e n si o n t o a s s e s s di s c o nti n u ati o n fr o m 
d e n o s u m a b a n d r e c ei v e eit h er si n gl e d o s e Z A 5 m g I V or S O C tr e at m e nt, w hi c h will b e 
f or a m a xi m u m d ur ati o n of a p pr o xi m at el y 2 7 f urt h er m o nt h s. 
T h e e x p e ct e d ti m e o n st u d y i s u p t o a p pr o xi m at el y 1 6 9  m o nt h s. 
S e cti o n:   3. 4 E sti m at e d St u d y D ur ati o n  
R e m o v e:   
3. 4. 5  
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n Tr e at m e nt 
P ati e nt s t h at c o m pl et e d t h eir O L P d e n o s u m a b vi sit a n d e n d e d t h e st u d y a s d efi n e d p er 
pr ot o c ol ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e Z A e xt e n si o n a s l o n g a s all i n cl u si o n/ e x cl u si o n 
crit eri a ar e m et. 
Z ol e dr o ni c a ci d will b e a d mi ni st er e d 8 m o nt h s (  4 w e e k s) aft er l a st O L P a d mi ni str ati o n 
f or s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o tr e at m e nt ar m.  S u bj e ct s r a n d o mi z e d t o S O C, will att e n d t h e 
sit e f or vi sit s at t h e s a m e vi sit s c h e d ul e a s t h e tr e at m e nt ar m s u bj e ct s. 
D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L 
d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 4 3  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
S e c ti o n:  3. 4. 5 E n d of St u d y ( D o u bl e- bli n d P h a s e a n d E n d of Z A s u b st u d y )  
R e pl a c e: 
3. 4. 5 E n d of St u d y (D o u bl e- bli n d P h a s e a n d O L P) 
T h e e n d of t h e st u d y will o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi sit 
or l a st f or m al c o nt a ct or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m t h e 
st u d y.  T hi s i s e x p e ct e d t o o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct c o m pl et e s t h e e xt e n si o n t o t h e 
O L tr e at m e nt p eri o d or t h eir l a st s c h e d ul e d L T F U vi sit. 
Wit h  
3. 4. 5 E n d of St u d y ( D o u bl e- bli n d P h a s e a n d  e n d of Z A S u b st u d y) 
T h e e n d of t h e st u d y will o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi sit 
or l a st f or m al c o nt a ct or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m t h e 
st u d y.  T hi s i s e x p e ct e d t o o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct c o m pl et e s t h e Z A s u b st u d y . 
S e cti o n:   3. 4. E sti m at e d St u d y D ur ati o n  
R e m o v e:  
3. 4. 7  
E n d of St u d y of Z A E xt e n si o n 
T h e e n d of Z A E xt e n si o n will o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct p arti ci p ati n g i n t h e Z A 
E xt e n si o n h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi sit or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of 
e arl y wit h dr a w al fr o m t h e Z A e xt e n si o n. 
E n d of st u d y r e a s o n s i n cl u d e 3 e arl y E O S r e a s o n s ( d e at h, l o st t o f oll o w- u p, a n d c o n s e nt 
wit h dr a w al) a n d p er pr ot o c ol E O S of Z A E xt e n si o n. 
S e cti o n:   4 S U B J E C T E LI GI BI LI T Y 
R e m o v e:  
S e cti o n:  4. 5 I n cl u si o n Crit eri a f or P o st O p e n -l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d 
E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n) 
4. 5   
I n cl u si o n Crit eri a f or P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A 
E xt e n si o n) 
4. 5. 1  
O bt ai n si g n e d a n d d at e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt pri or t o p erf or mi n g a n y st u d y-
s p e cifi c pr o c e d ur e 
4. 5. 2  
S u bj e ct s t h at r e c ei v e d O L P d e n o s u m a b a n d c o m pl et e d O L P tr e at m e nt 
4. 5. 3  
L a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n n o l o n g er t h a n 9 m o nt h s a g o 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 4 4  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:  4. 6 E x cl u si o n Crit eri a f or P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d 
E xt e n si o n  
A d d: 
4. 6   
E x cl u si o n Crit eri a f or P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n 
4. 6. 1  
C urr e nt or pri or Z A a d mi ni str ati o n. 
4. 6. 2  
S u bj e ct s w h o e n d e d tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al pr o d u ct (I P) pr e m at ur el y i n t h e 
d o u bl e - bli n d p h a s e a n d O L p h a s e 
4. 6 . 3 
K n o w n s e n siti vit y or i nt ol er a n c e t o a n y of t h e pr o d u ct s t o b e a d mi ni st er e d d uri n g 
t h e st u d y ( e g, Z A, c al ci u m or vit a mi n D) 
4. 6. 4  
K n o w n hi st or y of a n y of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s eit h er b y s u bj e ct s elf r e p ort or 
c h art r e vi e w 
 
P a g et’ s di s e a s e ( b o n e), C u s hi n g’ s di s e a s e, h y p er pr ol a cti n e mi a or ot h er a cti v e 
m et a b oli c b o n e di s e a s e 
 
K n o w n hi st or y of h y p o c al c e mi a 
 
M aj or s ur g er y, or si g nifi c a nt tr a u m ati c i nj ur y o c c urri n g wit hi n 4 w e e k s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n 
 
P ar at h yr oi d gl a n d s i n n e c k s ur gi c all y r e m o v e d 
 
A n y s e cti o n s of i nt e sti n e r e m o v e d  
 
K n o w n h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s i nf e cti o n 
 
A cti v e i nf e cti o n wit h h e p atiti s B or h e p atiti s C vir u s 
4. 6. 5  
K n o w n li v er or r e n al di s e a s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a n d i n di c at e d b y 
t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ≥ 2. 5 x U L N  
 
Al a ni n e tr a n s a mi n a s e ≥ 2. 5 x U L N  
 
S er u m cr e ati ni n e ≥ 2 x U L N 
 
Cr e ati n e cl e ar a n c e < 3 5 ml/ mi n 
4. 6. 6  
S u bj e ct s t h at ar e pr e g n a nt or br e a stf e e di n g 
 
All s u bj e ct s wit h r e pr o d u cti v e p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y t e st 
wit hi n 7 d a y s b ef or e r a n d o mi z ati o n 
4. 6. 7  
S u bj e ct s w h o ar e o st e o p or oti c i n b a s eli n e B M D 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 4 5  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   5 S U B J E C T E N R O L L M E N T  
R e m o v e: 
5. 6   
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n 
A s u bj e ct will b e a s si g n e d b y a n I nt er a cti v e V oi c e/ W e b R e s p o n s e S y st e m t o 1 of 
2 tr e at m e nt gr o u p s ( Z A or S O C), i n a 1: 1 r ati o.  T h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e will u s e 
r a n d o ml y p er m ut e d bl o c k s a n d will b e str atifi e d b y AI u s e at t h e ti m e p oi nt of O L P 
d e n o s u m a b c o m pl eti o n ( Y e s or N o).  A s u bj e ct w h o i s r a n d o mi z e d t o t h e Z A E xt e n si o n 
will m ai nt ai n t h e s a m e s u bj e ct n u m b er w hi c h i s al s o t h e s u bj e ct n u m b er a s a s si g n e d i n 
t h e d o u bl e- bli n d st u d y.  A s u bj e ct m a y o nl y b e r a n d o mi z e d o n c e i nt o Z A E xt e n si o n.  T h e 
Z A r a n d o mi z ati o n li st will b e g e n er at e d a n d m ai nt ai n e d b y a n A m g e n r e pr e s e nt ati v e n ot 
i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t h e st u d y. 
S e cti o n:   6. 3 Pr o hi bit e d M e di c ati o n i n P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n   
R e m o v e: 
6. 3   
Pr o hi bit e d M e di c ati o n i n P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n 
S u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t h e Z A E xt e n si o n will f oll o w t h e s a m e vi sit s c h e d ul e a s o utli n e d 
i n t h e Z A E xt e n si o n ( A p p e n di x A, S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s).  T h er e ar e n o pr o hi bit e d 
m e di c ati o n s i n t hi s e xt e n si o n. 
6. 3. 1  I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct ( D e n o s u m a b) 
N o d e n o s u m a b i s r e q uir e d or pr o vi d e d f or p ati e nt s i n t h e p o st O L d e n o s u m a b e xt e n si o n. 
6. 3. 2  
N o n I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d S c h e d ul e 
S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e a si n gl e 5 m g I V of Z A or S O C 8 m o nt h s 
( 4 w e e k s) aft er c o m pl eti n g O L P. 
F or t h o s e s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o r e c ei v e Z A, t hi s will b e a d mi ni st er e d sl o wl y a s a 
c o n st a nt i nf u si o n r at e.  T h e i nf u si o n ti m e m u st n ot b e l e s s t h a n 1 5 mi n ut e s, aft er all 
ot h er st u d y vi sit pr o c e d ur e s h a v e b e e n c o m pl et e d. 
Z ol e dr o ni c A ci d m u st o nl y b e pr e s cri b e d a n d a d mi ni st er e d t o p ati e nt s b y h e alt h c ar e 
pr of e s si o n al s e x p eri e n c e d i n t h e a d mi ni str ati o n of I V bi s p h o s p h o n at e s.  P ati e nt s tr e at e d 
wit h Z A s h o ul d b e gi v e n t h e p a c k a g e l e afl et. 
A n y u n u s e d m e di ci n al pr o d u ct or w a st e m at eri al s h o ul d b e di s p o s e d of i n a c c or d a n c e 
wit h l o c al r e q uir e m e nt s. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 4 6  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
R ef er t o t h e s u m m ar y of pr o d u ct c h ar a ct eri sti c s ( S m P C) 
( htt p s:// w w w. m e di ci n e s. or g. u k/ e m c/ pr o d u ct/ 4 4/ s m p c) f or d et ail e d i nf or m ati o n o n t h e 
a d mi ni str ati o n of Z A. 
6. 3. 3  
Pr o hi bit e d m e di c ati o n s 
T h er e ar e n o pr o hi bit e d m e di c ati o n s i n t h e p o st O L d e n o s u m a b e xt e n si o n.  
S e cti o n:   7. 7. 1 A s s e s s m e nt of Cli ni c al Fr a ct ur e s D uri n g O p e n-l a b el P h a s e , S u btitl e 
R e m o v e: 
7. 7. 1  
A s s e s s m e nt of Cli ni c al Fr a ct ur e s D uri n g O p e n-l a b el P h a s e a n d Z A E xt e n si o n 
S e cti o n:  7 S T U D Y P R O C E D U R E S  
R e m o v e: 
7. 1 3  
L a b or at or y A s s e s s m e nt s i n Z A St u d y 
R o uti n e l a b or at or y a s s e s s m e nt s t o d et er mi n e eli gi bilit y m u st b e p erf or m e d b ef or e 
r a n d o mi z ati o n.  P ati e nt s wit h c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y 
t e st wit hi n 7 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n.  S u bj e ct s w h o h a v e u n d er g o n e a h y st er e ct o m y 
d o n ot r e q uir e a pr e g n a n c y t e st.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 4 7  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
T a bl e 1.  S er u m a n d Bl o o d S a m pl e A n al yt e Li sti n g 
S er u m C h e mi str y  
H e m at ol o g y  
Ot h er  
S o di u m  
R e d bl o o d c ell s  
D e n o s u m a b a nti b o d y a s s a y 
( o nl y d o u bl e-bli n d st u d y)  
P ot a s si u m  
H e m o gl o bi n  
 
 
C al ci u m  
H e m at o crit  
 
Bl o o d Ur e a Nitr o g e n/ Ur e a  
Pl at el et s  
 
Cr e ati ni n e  
W hit e bl o o d c ell s  
 
T ot al bilir u bi n  
 
 
Al k ali n e p h o s p h at a s e  
 
 
Al a ni n e tr a n s a mi n a s e   
 
 
A s p ar at e a mi n otr a n sf er a s e  
 
 
L D H  
 
 
G a m m a G T  
 
 
Al b u mi n  
 
 
 
S e cti o n:   7. 1 5 A d v er s e E v e nt s, O p e n-l a b el P h a s e/ L o n g-t er m F oll o w- u p  
R e m o v e: 
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n): 
D uri n g t h e p o st O L d e n o s u m a b e xt e n si o n, ( S) A E s of s p e ci al i nt er e st ( c a u s al r el ati o n s hi p 
t o Z A a n d or al e v e nt s) will b e d o c u m e nt e d f or s u bj e ct s r e c ei vi n g Z A. 
N e w cli ni c al fr a ct ur e s will b e c oll e ct e d a n d a n y s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e 
(f e m ur mi d s h aft fr a ct ur e, f e m ur s u btr o c h a nt eri c, or f e m ur di st al) a s s o ci at e d wit h mi ni m al 
tr a u m a will b e cl a s sifi e d a s a n S A E f or all s u bj e ct s ( s e e S e cti o n 9. 1. 2), a n d s h o ul d b e 
r e c or d e d o n a S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p ort f or m ( s e e A p p e n di x F) a n d f a x e d t o t h e 
l o c al A m g e n S af et y S p e ci ali st wit hi n 2 4 h o ur s of di s c o v er y or n otifi c ati o n of t h e e v e nt 
( s e e S e cti o n 9. 3). 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 4 8  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   7 S T U D Y P R O C E D U R E S  
R e m o v e: 
7. 2 0  
P o st O L D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n) 
D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L 
d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit.  
F oll o w u p will c o nti n u e f or a t ot al of 1 8 m o nt h s aft er d a y 1 . 
S e cti o n:   7. 1 8  E n d of St u d y, P ar a gr a p h 1 
R e m o v e: 
T h e p ati e nt i n di vi d u al E O S i s d efi n e d a s t h e l a st f or m al vi sit or c o nt a ct f or a s u bj e ct or a n 
u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m st u d y.  T h e o v er all E O S will 
o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi sit or l a st f or m al c o nt a ct or 
a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m t h e st u d y.  T hi s i s e x p e ct e d 
t o o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct c o m pl et e s t h eir e n d of o p e n-l a b el tr e at m e nt vi sit or t h eir 
l a st s c h e d ul e d L T F U vi sit. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 4 9  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:  7 S T U D Y P R O C E D U R E S  
R e m o v e: 
7. 2 2  
E n d of St u d y of Z A E xt e n si o n 
T h e e n d of Z A e xt e n si o n will o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct p arti ci p ati n g i n t h e Z A 
e xt e n si o n h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi sit or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n c a s e of 
e arl y wit h dr a w al fr o m t h e Z A e xt e n si o n. 
E n d of Z A e xt e n si o n st u d y will b e 1 8 m o nt h s aft er d a y 1 .  
E n d of st u d y r e a s o n s i n cl u d e 3 e arl y E O S r e a s o n s ( d e at h, l o st t o f oll o w- u p, c o n s e nt 
wit h dr a w al) a n d p er pr ot o c ol E O S of Z A e xt e n si o n. 
S e cti o n:   9. 3. 1 A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g D uri n g t h e O p e n-l a b el P h a s e  
R e m o v e: 
9. 3. 1  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g D uri n g 
t h e O p e n-l a b el P h a s e a n d P o st O p e n l a b el D e n o s u m a b E xt e n si o n 
S e cti o n:   9. 3. 1. 2, S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g, P ar a gr a p h s 3 a n d 4 
R e m o v e: 
F or s u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t h e p o st O L d e n o s u m a b e xt e n si o n a n d r e c ei vi n g Z A, t h e 
i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g all S A E s o b s er v e d b y t h e i n v e sti g at or or r e p ort e d 
b y t h e s u bj e ct t h at o c c ur aft er si g ni n g t h e I C F f or t h e e xt e n si o n u ntil t h e l a st st u d y vi sit 
( 1 8 m o nt h s aft er D a y 1), ar e r e c or d e d i n t h e s u bj e ct s m e di c al r e c or d a n d ar e s u b mitt e d 
t o A m g e n.  N e w cli ni c al fr a ct ur e s will b e c oll e ct e d a n d a n y s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al 
fr a ct ur e (f e m ur mi d s h aft fr a ct ur e, f e m ur s u btr o c h a nt eri c, or f e m ur di st al) a s s o ci at e d wit h 
mi ni m al tr a u m a will b e cl a s sifi e d a s a n S A E f or all s u bj e ct s ( s e e S e cti o n 9. 1. 2), a n d 
s h o ul d b e r e c or d e d o n a S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p ort f or m ( s e e A p p e n di x F) a n d 
f a x e d t o t h e l o c al A m g e n S af et y S p e ci ali st wit hi n 2 4 h o ur s of di s c o v er y or n otifi c ati o n of 
t h e e v e nt ( s e e S e ctio n  9. 3). 
I n a d diti o n, a n y s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e (f e m ur mi d s h aft fr a ct ur e, f e m ur 
s u btr o c h a nt eri c, or f e m ur di st al) a s s o ci at e d wit h mi ni m al tr a u m a will b e cl a s sifi e d a s a n 
S A E f or all s u bj e ct s, a n d s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e s u bj e ct’ s m e di c al r e c or d a n d 
s u b mitt e d t o A m g e n ( s e e A p p e n di x F- Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt r e p ort f or m) 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 5 0  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
a n d r e c or d e d i n t h e a p pli c a bl e fr a ct ur e r e c or di n g C R F.  S A E r e p orti n g p eri o d f or 
s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e will b e u ntil E O S. 
S e cti o n:   1 0. 1 St u d y D e si g n , P ar a gr a p h 2 
R e m o v e: 
S e cti o n:   1 0. 2. 4 E x pl or at or y E n d p oi nt s  
R e m o v e: 
S e cti o n:   1 0. 2. 5 S u b s et s , P ar a gr a p h s 2 a n d 3 
R e m o v e: 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 5 1  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   1 0. 3 S a m pl e Si z e C o n si d er ati o n s , P ar a gr a p h s 6 t o 1 0 
R e m o v e : 
F or t h e Z A e xt e n si o n, it i s e x p e ct e d t h at a p pr o xi m at el y 2 0 0  s u bj e ct s c o ul d b e 
r a n d o mi z e d. 
D at a i s li mit e d o n B M D f or s u bj e ct s w h o di s c o nti n u e d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M i n t h e 
o n c ol o g y s etti n g.  T h er ef or e d at a fr o m p o st m e n o p a u s al o st e o p or o si s w a s u s e d i n t h e 
s a m pl e si z e. 
A p h a s e 2 r a n d o mi z e d bli n d e d cli ni c al tri al i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h l o w b o n e 
m a s s a s s e s s e d t h e eff e ct of d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M o n B M D a n d b o n e t ur n o v er 
m ar k er s ( C T X a n d O st e o c al ci n) aft er l o n g-t er m c o nti n u e d, di s c o nti n u e d, a n d r e st arti n g 
of t h er a p y ( Mill er et  al,  2 0 0 8).  O n e of t h e tr e at m e nt c o h ort s r e c ei v e d d e n o s u m a b 
2 1 0  m g Q 6 M f or 2 4 m o nt h s t h e n pl a c e b o f or t h e n e xt 2 4 m o nt h s.  B a s e d o n t hi s st u d y, a 
5 %  ( S D = 4. 3 %), 5. 2 % ( S D = 2. 6 %), a n d 3. 9 % ( S D = 3. 8 %) d e cr e a s e i n t h e l u m b ar 
s pi n e, t ot al hi p, a n d f e m or al n e c k B M D w a s s e e n d uri n g t h e 2 y e ar s aft er d e n o s u m a b 
di s c o nti n u ati o n ( d at a o n fil e). 
A p a p er r e p orti n g 2 2 c a s e st u di e s of p o st m e n o p a u s al w o m e n w h o r e c ei v e d 5 i nj e cti o n s 
( a p pr o xi m at el y 2. 5 y e ar s) of d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M a n d w er e t h e n gi v e n a si n gl e d o s e 
of Z A 6 m o nt h s aft er t h e fift h i nj e cti o n ( L e h m a n n a n d A e b erli, 2 0 1 7).  A 3. 8 % ( S D = 
2. 8 %), 1. 7 % ( S D = 3. 3 %), a n d 0. 6 % ( S D = 5 %) d e cr e a s e i n t h e l u m b ar s pi n e, t ot al hi p, 
a n d f e m or al n e c k B M D w a s s e e n d uri n g t h e 2. 5 y e ar s aft er d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n. 
A t a bl e s h o wi n g t h e l e v el of pr e ci si o n (i e, h alf wi dt h of 9 5 % CI) f or e a c h tr e at m e nt ar m 
a n d e a c h B M D t y p e f or diff er e nt s a m pl e si z e s, c al c ul at e d b a s e d o n t h e st a n d ar d 
d e vi ati o n s e sti m at e d fr o m t h e 2 st u di e s m e nti o n e d a b o v e, i s pr e s e nt e d b el o w.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 5 2  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
T a bl e 2.  S a m pl e Si z e s 
N u m b er of 
s u bj e ct s i n  
e a c h ar m  
Pr e ci si o n ( h alf wi dt h of 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al)  
St a n d ar d of c ar e  
I V z ol e dr o ni c a ci d 
L u m b ar 
S pi n e  
T ot al Hi p  
F e m or al 
N e c k  
L u m b ar 
S pi n e  
T ot al Hi p  
F e m or al 
N e c k  
7 5  
 1. 0 %  
 0. 6 %  
 0. 9 %  
 0. 6 %  
 0. 8 %  
 1. 1 %  
1 0 0  
 0. 9 %  
 0. 5 %  
 0. 7 %  
 0. 5 %  
 0. 7 %  
 1. 0 %  
1 2 5  
 0. 8 %  
 0. 5 %  
 0. 7 %  
 0. 5 %  
 0. 6 %  
 0. 9 %  
I V = i ntr a v e n o u s 
S e cti o n:   1 0. 4 A c c e s s t o I n di vi d u al S u bj e ct Tr e at m e nt A s si g n m e nt s , P ar a gr a p h 5 
R e m o v e: 
Eli gi bl e s u bj e ct s w h o c o n s e nt t o t h e Z A e xt e n si o n d o n ot r e c ei v e a n y i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct ( d e n o s u m a b), b ut will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e si n gl e d o s e Z A 5 m g I V or 
S O C.  
S e cti o n:   1 0. 5 I nt eri m A n al y si s, E arl y St o p pi n g G ui d eli n e s, a n d Ti m e - p oi nt s of A n al y s e s 
R e m o v e : 
S e cti o n:   1 0. 6. 2. 4 E x pl or at or y A n al y s e s  
R e m o v e: 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 5 3  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   1 1. 1 D e n o s u m a b  
R e m o v e: 
P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n: 
N o Z A will b e pr o vi d e d f or t hi s e xt e n si o n.  
P ati e nt s i n cl u d e d i n t h e tr e at m e nt ar m of t h e Z A e xt e n si o n will o bt ai n Z A (I V 5 m g) vi a a 
pr e s cri pti o n fr o m t h eir p h y si ci a n. 
T h er e ar e c urr e ntl y n o g ui d eli n e s or e vi d e n c e r e g ar di n g t h e b e st str at e g y t o b e 
c o n si d er e d w h e n di s c o nti n ui n g d e n o s u m a b i n c a n c er tr e at m e nt- i n d u c e d b o n e l o s s.  
T h er e h a s b e e n e x p ert o pi ni o n p u bli s h e d st ati n g t h at a tr a n siti o n t o a bi s p h o s p h o n at e 
r e pr e s e nt s a tr e at m e nt o pti o n (H a dji et al, 2 0 1 7) . 
S e cti o n:   1 1. 2  A c c e s s t o Tr e at m e nt A s si g n m e nt s  
R e m o v e: 
1 1. 2. 3  P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z A E xt e n si o n 
Aft er t h e I C F i s si g n e d, r a n d o mi z ati o n of s u bj e ct s d e e m e d eli gi bl e f or t h e Z A E xt e n si o n 
c a n o c c ur, a n d Z A s h all b e a d mi ni st er e d 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L 
d e n o s u m a b. 
P ati e nt s i n cl u d e d i n t h e Z A ar m of t h e p o st d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n O L 
a d mi ni str ati o n will o bt ai n Z A (I V 5 m g) vi a a pr e s cri pti o n fr o m t h eir p h y si ci a n. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 5 4  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
R ef er t o t h e S m P C ( htt p s:// w w w. m e di ci n e s. or g. u k/ e m c/ pr o d u ct/ 4 4/ s m p c) f or d et ail e d 
i nf or m ati o n o n t h e a d mi ni str ati o n of Z A. 
S e cti o n:   1 4 R ef er e n c e s 
R e m o v e: 
H a dji P, A a pr o M S, B o d y J J, G n a nt M, et al.  M a n a g e m e nt of Ar o m at a s e I n hi bit or-
A s s o ci at e d B o n e L o s s ( AI B L) i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h h or m o n e s e n siti v e br e a st 
c a n c er: J oi nt p o siti o n st at e m e nt of t h e I O F, C A B S, E C T S, I E G, E S C E O I M S, a n d SI O G.   
J B o n e O n c ol .  2 0 1 7 ; 2 3; 7: 1-1 2.  
L e h m a n n T, A e b erli D.  P o s si bl e pr ot e cti v e eff e ct of s wit c hi n g fr o m d e n o s u m a b t o 
z ol e dr o ni c a ci d o n v ert e br al fr a ct ur e s.  O st e o p or o s I nt.   2 0 1 7; 2 8( 1 0): 3 0 6 7- 3 0 6 8.  
Mill er P D, B ol o g n e s e M S, L e wi e c ki E M, et al.  Eff e ct of d e n o s u m a b o n b o n e d e n sit y a n d 
t ur n o v er i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h l o w b o n e m a s s aft er l o n g-t er m c o nti n u e d, 
di s c o nti n u e d, a n d r e st arti n g of t h er a p y:  a r a n d o mi z e d bli n di n g p h a s e 2 cli ni c al tri al.  
B o n e.   2 0 0 8; 4 3( 2): 2 2 2 -2 2 9.  
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 5 5  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   1 5 A p p e n di x A  
R e m o v e: 
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or P o st O p e n-l a b el D e n o s u m a b Z ol e dr o ni c A ci d E xt e n si o n ( Z A E xt e n si o n) 
St u d y a s s e s s m e nt  
S cr e e ni n g/ b a s eli n e  
R a n d o mi z ati o n  
Q 6 M Vi sit  
Q 1 2 M Vi sit  
Q 1 8 M Vi sit = 
E O S a  
R e -c o n s e nt  
X  
 
 
 
 
R a n d o mi z ati o n  
 
X  
 
 
 
I V Z ol e dr o ni c a ci d ( 5 m g x 1)b  
 
X  
 
 
 
L a b or at or y A s s e s s m e nt e  
X  
 
 
 
 
 E O S = e n d of st u d y; I V = i ntr a v e n o u s; M = m o nt h; O L = o p e n -l a b el; 
O L P = o p e n -l a b el p h a s e; Q X M = e v er y X m o nt h s; 
 S O C = st a n d ar d of c ar e; Z A = z ol e dr o ni c a ci d.. 
T h e s cr e e ni n g p h a s e st art s fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n at t h e e arli e st a n d l a st s u ntil r a n d o mi z ati o n b ut m u st o c c ur aft er writt e n c o n s e nt h a s 
b e e n o bt ai n e d. 
Writt e n c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n u ntil 9 m o nt h s aft er. 
R a n d o mi z ati o n c a n b e p erf or m e d wit hi n 8 d a y s pri or t o D a y 1. 
Vi sit s t o sit e:  D a y  1 aft er r e -c o n s e nt a n d r a n d o mi z ati o n , 6, 1 2, a n d 1 8  m o nt h s (  2  w e e k s) aft er  d a y  1.  
a E O S:  E n d of Z A e xt e n si o n st u d y will b e 1 8 m o nt h s aft er d a y 1; or t h e l a st s c h e d ul e d vi sit i n c a s e p ati e nt e n d s st u d y pr e m at ur el y. 
b  Z A a d mi ni str ati o n m u st t a k e pl a c e wit hi n 8 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  H alf of t h e p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o S O C ( N o Z A).  D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 
8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit.  Vi sit s will t a k e pl a c e 6, 1 2, 1 8 m o nt h s aft er 
d a y 1. 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9  
P a g e 5 6  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
e R o uti n e l a b or at or y a s s e s s m e nt s t o d et er mi n e eli gi bilit y m u st b e p erf or m e d b ef or e r a n d o mi z ati o n.  A n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n.  
 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 7  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
S e cti o n:   A p p e n di x G Z ol e dr o ni c A ci d S u b st u d y  
A p p e n di x F.  S eri o u s A d v er s e E v e nt F or m 
1.  
E X P L O R A T O R Y O B J E C TI V E 
2.  
R A TI O N A L E 
D e n o s u m a b c e s s ati o n i s a s s o ci at e d wit h d e cli n e s i n b o n e m a s s t h at a p pr o a c h 
pr e-tr e at m e nt l e v el s a n d a v ail a bl e d at a d o s u g g e st a n i n cr e a s e i n m ulti pl e 
v ert e br al fr a ct ur e s aft er di s c o nti n u ati o n.  Bi s p h o s p h o n at e tr e at m e nt aft er 
d e n o s u m a b m a y b e w arr a nt e d t o p ot e nti all y pr e v e nt t h e s e fr a ct ur e s, p arti c ul arl y 
i n p ati e nt s n ot pr e vi o u sl y e x p o s e d t o bi s p h o s p h o n at e s a n d w h o r e m ai n at hi g h 
fr a ct ur e ri s k (i e, o st e o p or o si s wit h pr e vi o u s v ert e br al fr a ct ur e s), b ut li mit e d d at a 
ar e a v ail a bl e c o nfir mi n g t h e v ali dit y of t hi s h y p ot h e si s.  T h er ef or e, t h er e i s a d at a 
g a p r e g ar di n g o pti m al str at e gi e s f or p ati e nt s w h o will di s c o nti n u e d e n o s u m a b.  
T h e Z A s u b st u d y i s d e si g n e d t o e v al u at e s u bj e ct s c o m pl eti n g o p e n- l a b el 
d e n o s u m a b tr e at m e nt, t o eit h er r e c ei v e a si n gl e d o s e of Z A, or t o b e m a n a g e d 
a c c or di n g t o c urr e nt st a n d ar d of c ar e ( S O C) f or r e s p e cti v e p ati e nt p o p ul ati o n .  
St a n d ar d of C ar e ( S o C) f or t hi s s u b st u d y p ati e nt p o p ul ati o n d e p e n d s o n i n di vi d u al 
f a ct or s s u c h a s b o n e d e n sit y, lif e st yl e r e c o m m e n d ati o n s b y t h e I n v e sti g at or s u c h 
a s di et, p h y si c al a cti viti e s a n d s u n e x p o s ur e, a s w ell a s l o c al tr e at m e nt st a n d ar d s 
a n d will b e a gr e e d u p o n wit h t h e tr e ati n g I n v e sti g at or.  
T h er e ar e c urr e ntl y n o g ui d eli n e s or e vi d e n c e r e g ar di n g t h e b e st str at e g y t o b e 
c o n si d er e d w h e n di s c o nti n ui n g d e n o s u m a b i n c a n c er tr e at m e nt -i n d u c e d b o n e 
l o s s.  T h er e h a s b e e n e x p ert o pi ni o n p u bli s h e d st ati n g t h at a tr a n siti o n t o a 
bi s p h o s p h o n at e r e pr e s e nt s a tr e at m e nt o pti o n ( H a dji et al, 2 0 1 7) . 
3.  
E X P E RI M E N T A L P L A N 
3. 1.   
S u b st u d y D e si g n 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 8  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
Aft er r e g ul at or y a n d I R B/I E C a p pr o v al of Pr ot o c ol A m e n d m e nt 6 ( a d d e d Z A 
s u b st u d y), willi n g a n d eli gi bl e s u bj e ct s w h o p arti ci p at e d i n t h e O L P of t h e st u d y 
a n d c o m pl et e d  O L d e n o s u m a b m a y o pt i n t hi s Z A s u b st u d y a n d eit h er r e c ei v e a 
si n gl e d o s e of Z A ( T h er a p y Ar m), or ar e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e c urr e nt S O C 
f or t hi s p ati e nt p o p ul ati o n ( C o ntr ol Ar m).  S u bj e ct s w h o c o m pl et e d O L P 
d e n o s u m a b ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n t h e Z A s u b st u d y a s l o n g a s t h e o utli n e d 
crit eri a ar e f ulfill e d. 
Writt e n c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b 
a d mi ni str ati o n u ntil 9  m o nt h s aft er.  T h e s cr e e ni n g p h a s e st art s fr o m d at e of t h e 
l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n at t h e e arli e st a n d l a st s u ntil r a n d o mi z ati o n, 
b ut m u st o c c ur aft er writt e n c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d.  
Willi n g a n d eli gi bl e s u bj e ct s w h o c o m pl et e d O L d e n o s u m a b ar e r a n d o mi z e d t o 
1 si n gl e 5  m g I V d o s e of Z A or t o S O C.  R a n d o mi z ati o n c a n b e p erf or m e d wit hi n 
8 d a y s pri or t o D a y 1.  D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m 
t h e l a st d o s e of O L d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s 
vi sit.  F oll o w u p will c o nti n u e f or a t ot al of 1 8 m o nt h s aft er d a y 1.  R a n d o mi z ati o n 
will b e str atifi e d b y AI u s e at t h e ti m e p oi nt of O L P d e n o s u m a b c o m pl eti o n ( Y e s or 
N o).   
Aft er d a y 1, s u bj e ct s will b e e v al u at e d e v er y 6 m o nt h s.  D X A s c a n c a n b e 
p erf or m e d b et w e e n 7  t o 9  m o nt h s aft er t h e d at e of t h e l a st d e n o s u m a b 
a d mi ni str ati o n, b ut i n a n y c a s e b ef or e t h e d at e of fir st Z A a d mi ni str ati o n.  R o uti n e 
D X A s c a n s p erf or m e d wit hi n t h e o utli n e d ti m e wi n d o w c a n b e u s e d a s b a s eli n e 
D X A s c a n s.  
S u bj e ct s w h o d o n ot f ulfill t h e eli gi bilit y crit eri a f or or d o n ot c o n s e nt t o t h e Z A 
s u b st u d y will c o m pl et e O L P a s s e s s m e nt s o nl y.   
S u bj e ct s w h o p arti ci p at e i n t h e Z A s u b st u d y, will u n d er g o t h e f oll o wi n g 
a s s e s s m e nt s:  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 5 9  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 0  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
3. 2.   
S c h e m a 
Z A S u b st u d y D e si g n a n d Tr e at m e nt S c h e m a 
 
 
I V = i ntr a v e n o u s; Z A = z ol e dr o ni c a ci d. 
 
E
n d 
of 
o p
e n
-
l a
b e
l 
p h
a s
e 
d e
n o
s u
m
a b  
R
a n
d o
mi
z a
ti o
n 
( 1:
1) 
i nt
o 
Z
A 
S
u b
st
u d
y  
St a n d ar d of c ar e  
Si n gl e d o s e Z A I V 5 m g 8 m o nt h s (  4 
w e e k s) aft er O L P d e n o s u m a b  
6, 
1 2, 
a n d 
1 8 
m o nt
h 
f oll o
w -u p  
( 2  
w e e k
s) 
aft er 
d a y  1  
E
n d 
of 
Z
A 
S
u b
st
u d
y  
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 1  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
3. 3.   
N u m b er of C e nt er s 
A p pr o xi m at el y 3 0 sit e s i n A u stri a ar e a nti ci p at e d t o p arti ci p at e i n t h e Z A s u b st u d y. 
3. 4.   
N u m b er of S u bj e ct s 
A p pr o xi m at el y 2 0 0 s u bj e ct s ar e a nti ci p at e d t o p arti ci p at e i n t h e Z A s u b st u d y. 
3. 5.  
E s ti m at e d S u b st u d y D ur ati o n  
3. 5. 1.  
E sti m at e d S u b st u d y D ur ati o n f or P arti ci p a nt s 
S u bj e ct s will b e i n t hi s s u b st u d y f or a m a xi m u m d ur ati o n of a p pr o xi m at el y 
2 7  m o nt h s. 
3. 5. 2.  
Z A S u b st u d y Tr e at m e nt 
S u bj e ct s t h at c o m pl et e d t h eir O L P d e n o s u m a b vi sit ar e eli gi bl e t o p arti ci p at e i n 
t h e Z A s u b st u d y a s l o n g a s all t h e s u b st u d y i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a ar e m et. 
Z ol e dr o ni c a ci d will b e a d mi ni st er e d 8 m o nt h s (  4 w e e k s) aft er l a st O L P 
a d mi ni str ati o n f or s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o tr e at m e nt ar m.  S u bj e ct s r a n d o mi z e d t o 
S O C, will att e n d t h e sit e f or vi sit s at t h e s a m e vi sit s c h e d ul e a s t h e tr e at m e nt ar m 
s u bj e ct s. 
D a y 1 f or b ot h ar m s s h o ul d b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L 
d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit.  
3. 5. 3.  
E n d of Z A S u b st u d y 
T h e e n d of Z A s u b st u d y will o c c ur w h e n t h e l a st s u bj e ct p arti ci p ati n g i n t h e Z A 
s u b st u d y h a s c o m pl et e d t h eir l a st f or m al vi sit or a n u n s c h e d ul e d st u d y vi sit i n 
c a s e of e arl y wit h dr a w al fr o m t h e Z A s u b st u d y.   
E n d of st u d y r e a s o n s i n cl u d e 3 e arl y E O S r e a s o n s ( d e at h, l o st t o f oll o w- u p, a n d 
c o n s e nt wit h dr a w al) a n d p er pr ot o c ol E O S of Z A s u b st u d y. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 2  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
4.  
E LI GI BI LI T Y C RI T E RI A 
4. 5.  
I n cl u si o n Crit eri a f or Z A S u b st u d y 
4. 5. 1.  
O bt ai n si g n e d a n d d at e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt pri or t o p erf or mi n g a n y 
s u b st u d y- s p e cifi c pr o c e d ur e 
4. 5. 2.  
S u bj e ct s t h at r e c ei v e d O L P d e n o su m a b a n d c o m pl et e d O L P tr e at m e nt  
4. 5. 3.  
L a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n n o l o n g er t h a n 9 m o nt h s a g o 
4. 6.   
E x cl u si o n Crit eri a f or Z A S u b st u d y 
4. 6. 1.  
C urr e nt or pri or Z A a d mi ni str ati o n. 
4. 6. 2.  
S u bj e ct s w h o e n d e d tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al pr o d u ct (I P) pr e m at ur el y 
i n t h e d o u bl e- bli n d p h a s e a n d O L p h a s e 
4. 6. 3.  
K n o w n s e n siti vit y or i nt ol er a n c e t o a n y of t h e pr o d u ct s t o b e a d mi ni st er e d 
d uri n g t h e s u b st u d y ( e g, Z A, c al ci u m or vit a mi n D) 
4. 6. 4.  
K n o w n hi st or y of a n y of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s eit h er b y s u bj e ct s elf 
r e p ort or c h art r e vi e w 
 
P a g et’ s di s e a s e ( b o n e), C u s hi n g’ s di s e a s e, h y p er pr ol a cti n e mi a or ot h er 
a cti v e m et a b oli c b o n e di s e a s e  
 
K n o w n hi st or y of h y p o c al c e mi a  
 
M aj or s ur g er y, or si g nifi c a nt tr a u m ati c i nj ur y o c c urri n g wit hi n 4 w e e k s 
pri or t o r a n d o mi z ati o n 
 
P ar at h yr oi d gl a n d s i n n e c k s ur gi c all y r e m o v e d. 
 
A n y s e cti o n s of i nt e sti n e r e m o v e d. 
 
K n o w n h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s i nf e cti o n 
 
A cti v e i nf e cti o n wit h h e p atiti s B or h e p atiti s C vir u s  
4. 6. 5.  
K n o w n li v er or r e n al di s e a s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a n d 
i n di c at e d b y t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ≥ 2. 5 x U L N  
 
Al a ni n e tr a n s a mi n a s e ≥ 2. 5 x U L N  
 
S er u m cr e ati ni n e ≥ 2 x U L N 
 
Cr e ati n e cl e ar a n c e < 3 5 ml/ mi n  
4. 6. 6.  
S u bj e ct s t h at ar e pr e g n a nt or br e a stf e e di n g 
 
All s u bj e ct s wit h r e pr o d u cti v e p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e 
pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 d a y s b ef or e r a n d o mi z ati o n 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 3  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
4. 6. 7.  
S u bj e ct s w h o ar e o st e o p or oti c i n b a s eli n e B M D 
5.  
S U B J E C T E N R O L L M E N T 
A s u bj e ct will b e a s si g n e d b y a n I nt er a cti v e V oi c e/ W e b R e s p o n s e S y st e m t o 1 of 
2 tr e at m e nt gr o u p s ( Z A or S O C), i n a 1: 1 r ati o.  T h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e will 
u s e r a n d o ml y p er m ut e d bl o c k s a n d will b e str atifi e d b y AI u s e at t h e ti m e p oi nt of 
O L P d e n o s u m a b c o m pl eti o n ( Y e s or N o).  A s u bj e ct w h o i s r a n d o mi z e d t o t h e Z A 
s u b st u d y will m ai nt ai n t h e s a m e s u bj e ct n u m b er w hi c h i s al s o t h e s u bj e ct n u m b er 
a s a s si g n e d i n t h e d o u bl e - bli n d ( m ai n) st u d y.  A s u bj e ct m a y o nl y b e r a n d o mi z e d 
o n c e i nt o Z A s u b st u d y.  T h e Z A r a n d o mi z ati o n li st will b e g e n er at e d a n d 
m ai nt ai n e d b y a n A m g e n r e pr e s e nt ati v e n ot i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t h e st u d y. 
6.  
T R E A T M E N T P R O C E D U R E S 
6. 1.  
I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct (Z ol e dr o ni c A ci d) D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d 
S c h e d ul e 
S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e a si n gl e 5 m g I V of Z A or S O C 8 m o nt h s 
( 4 w e e k s) aft er c o m pl eti n g O L P. 
F or t h o s e s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o r e c ei v e Z A, t hi s will b e a d mi ni st er e d sl o wl y a s a 
c o n st a nt i nf u si o n r at e.  T h e i nf u si o n ti m e m u st n ot b e l e s s t h a n 1 5 mi n ut e s, aft er 
all ot h er st u d y vi sit pr o c e d ur e s h a v e b e e n c o m pl et e d. 
Z ol e dr o ni c A ci d m u st o nl y b e pr e s cri b e d a n d a d mi ni st er e d t o s u bj e ct s b y 
h e alt h c ar e pr of e s si o n al s e x p eri e n c e d i n t h e a d mi ni str ati o n of I V 
bi s p h o s p h o n at e s.  S u bj e ct s tr e at e d wit h Z A s h o ul d b e gi v e n t h e p a c k a g e l e afl et.  
Z A will b e l o c all y pr o vi d e d b y p arti ci p ati n g sit e s a n d will b e r ei m b ur s e d b y t h e 
s p o n s or. 
A n y u n u s e d m e di ci n al pr o d u ct or w a st e m at eri al s h o ul d b e di s p o s e d of i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e q uir e m e nt s. R ef er t o t h e s u m m ar y of pr o d u ct 
c h ar a ct eri sti c s ( S m P C) 
(htt p s:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ e n/ m e di ci n e s/ h u m a n/ E P A R/ z o m et a # pr o d u ct -
i nf or m ati o n- s e cti o n) f or d et ail e d i nf or m ati o n o n t h e a d mi ni str ati o n of Z A. 
6. 2.   
Pr o hi bit e d m e di c ati o n s 
T h er e ar e n o pr o hi bit e d m e di c ati o n s i n t h e Z A s u b st u d y. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 4  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
7.  
S T U D Y P R O C E D U R E S 
7. 4.   
L a b or at or y A s s e s s m e nt s  
A s d e s cri b e d i n eli gi bilit y crit eri a f or t hi s s u b st u d y, r o uti n e l a b or at or y 
a s s e s s m e nt s ( at l e a st f or A L T, A S T, s er u m cr e at i ni n e, cr e ati n e cl e ar a n c e a n d 
c al ci u m ) t o d et er mi n e eli gi bilit y m u st b e p erf or m e d b ef or e r a n d o mi z ati o n.  
P ati e nt s wit h c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 
7 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n.  S u bj e ct s w h o h a v e u n d er g o n e a h y st er e ct o m y d o 
n ot r e q uir e a pr e g n a n c y t e st. 
A d diti o n all y, s u bj e ct s will h a v e l a b a s s e s s m e nt s t o d et er mi n e eli gi bilit y a s 
o utli n e d i n T a bl e  2. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 5  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
T a bl e  2.  S er u m a n d Bl o o d S a m pl e A n al yt e Li sti n g f or Z A S u b st u d y 
S er u m C h e mi str y  
H e m at ol o g y  
Ot h er  
S o di u m  
R e d bl o o d c ell s  
P ot a s si u m  
H e m o gl o bi n  
 
C al ci u m a  
H e m at o crit  
 
Bl o o d Ur e a Nitr o g e n/ Ur e a  
Pl at el et s  
 
Cr e ati ni n e a  
W hit e bl o o d c ell s  
 
T ot al bilir u bi n  
 
 
Al k ali n e p h o s p h at a s e  
 
 
Al a ni n e tr a n s a mi n a s e a   
 
 
A s p ar at e a mi n otr a n sf er a s e a  
 
 
L D H  
 
 
G a m m a G T  
 
 
Al b u mi n  
 
 
8.  
A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G 
D uri n g t h e s u b st u d y, all S A E s a n d A E s of s p e ci al i nt er e st (r e n al t o xi cit y, cli ni c all y 
r el e v a nt h y p er/ h y p o c al c e mi a, a n d or al e v e nt s) will b e d o c u m e nt e d fr o m si g ni n g 
t h e I C F f or t h e Z A s u b st u d y u ntil t h e l a st st u d y vi sit ( 1 8 m o nt h s aft er D a y 1) i n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F. 
F or s u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t h e s u b st u d y, t h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or 
e n s uri n g all S A E s o b s er v e d b y t h e i n v e sti g at or or r e p ort e d b y t h e s u bj e ct t h at 
o c c ur aft er si g ni n g of t h e I C F f or t h e Z A s u b st u d y u ntil t h e l a st st u d y vi sit 
( 1 8 m o nt h s aft er D a y 1), ar e r e c or d e d i n t h e s u bj e ct s m e di c al r e c or d, t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F, a n d ar e s u b mitt e d t o A m g e n.   
N e w cli ni c al fr a ct ur e s will b e c oll e ct e d a n d a n y s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al 
fr a ct ur e (f e m ur mi d s h aft fr a ct ur e, f e m ur s u btr o c h a nt eri c, or f e m ur di st al) 
a s s o ci at e d wit h mi ni m al tr a u m a will b e cl a s si fi e d a s a n S A E f or all s u bj e ct s  
( s e e S e cti o n 9. 1. 2 ), a n d s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e s u bj e ct’ s m e di c al r e c or d, 
a p pli c a bl e fr a ct ur e -r e c or di n g C R F, a n d o n a S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p ort f or m 
( s e e A p p e n di x F ) t h e n f a x e d t o t h e l o c al A m g e n S af et y S p e ci ali st withi n 2 4 h o ur s 
of di s c o v er y or n otifi c ati o n of t h e e v e nt ( s e e S e cti o n  9. 3 ). 
S A E r e p orti n g p eri o d f or s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e will b e u ntil E O S. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 6  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
9.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S 
9. 1.   
E x pl or at or y E n d p oi nt s 
9. 2.   
S u b s et s 
9. 3.   
S a m pl e Si z e C o n si d er ati o n s 
F or t h e Z A s u b st u d y, it i s a nti ci p at e d t h at a p pr o xi m at el y 2 0 0 s u bj e ct s c o ul d b e 
r a n d o mi z e d. 
D at a i s li mit e d o n B M D f or s u bj e ct s w h o di s c o nti n u e d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M i n 
t h e o n c ol o g y s etti n g.  T h er ef or e, d at a fr o m p o st m e n o p a u s al o st e o p or o si s w a s 
u s e d i n t h e s a m pl e si z e. 
A p h a s e 2 r a n d o mi z e d bli n d e d cli ni c al tri al i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h l o w 
b o n e m a s s a s s e s s e d t h e eff e ct of d e n o s u m a b 6 0  m g Q 6 M o n B M D a n d b o n e 
t ur n o v er m ar k er s ( C T X a n d O st e o c al ci n) aft er l o n g-t er m c o nti n u e d, di s c o nti n u e d, 
a n d r e st arti n g of t h er a p y ( Mill er  et  al,  2 0 0 8).  O n e of t h e tr e at m e nt c o h ort s 
r e c ei v e d d e n o s u m a b 2 1 0 m g Q 6 M f or 2 4 m o nt h s t h e n pl a c e b o f or t h e n e xt 
2 4  m o nt h s.  B a s e d o n t hi s st u d y, a 5 % ( S D = 4. 3 %), 5. 2 % ( S D = 2. 6 %), a n d 3. 9 % 
( S D = 3. 8 %) d e cr e a s e i n t h e l u m b ar s pi n e, tot al hi p, a n d f e m or al n e c k B M D w a s 
s e e n d uri n g t h e 2  y e ar s aft er d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n ( d at a o n fil e). 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 7  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
A p a p er r e p orti n g 2 2 c a s e st u di e s of p o st m e n o p a u s al w o m e n w h o r e c ei v e d 
5 i nj e cti o n s ( a p pr o xi m at el y 2. 5 y e ar s) of d e n o s u m a b 6 0 m g Q 6 M a n d w er e t h e n 
gi v e n a si n gl e d o s e of Z A 6 m o nt h s aft er t h e fift h i nj e cti o n  
( L e h m a n n a n d A e b erli, 2 0 1 7).  A 3. 8 % ( S D = 2. 8 %), 1. 7 % ( S D = 3. 3 %), a n d  
0. 6 % ( S D = 5 %) d e cr e a s e i n t h e l u m b ar s pi n e, t ot al hi p, a n d f e m or al n e c k B M D w a s 
s e e n d uri n g t h e 2. 5 y e ar s aft er d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n.  
A t a bl e s h o wi n g t h e l e v el of pr e ci si o n (i e, h alf wi dt h of 9 5 % CI) f or e a c h tr e at m e nt 
ar m a n d e a c h B M D t y p e f or diff er e nt s a m pl e si z e s, c al c ul at e d b a s e d o n t h e 
st a n d ar d d e vi ati o n s e sti m at e d fr o m t h e 2 st u di e s m e nti o n e d a b o v e, i s pr e s e nt e d 
b el o w. 
T a bl e 3.  S a m pl e Si z e s 
N u m b er of 
s u bj e ct s i n  
e a c h ar m  
Pr e ci si o n ( h alf wi dt h of 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al)  
St a n d ar d of c ar e  
I V z ol e dr o ni c a ci d 
L u m b ar 
S pi n e  
T ot al Hi p  
F e m or al 
N e c k  
L u m b ar 
S pi n e  
T ot al Hi p  
F e m or al 
N e c k  
7 5  
 1. 0 %  
 0. 6 %  
 0. 9 %  
 0. 6 %  
 0. 8 %  
 1. 1 %  
1 0 0  
 0. 9 %  
 0. 5 %  
 0. 7 %  
 0. 5 %  
 0. 7 %  
 1. 0 %  
1 2 5  
 0. 8 %  
 0. 5 %  
 0. 7 %  
 0. 5 %  
 0. 6 %  
 0. 9 %  
I V = i ntr a v e n o u s 
9. 4.   
A c c e s s t o I n di vi d u al S u bj e ct Tr e at m e nt A s si g n m e nt s 
S u bj e ct s i n Z A s u b st u d y will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e si n gl e d o s e Z A 5 m g I V 
(i n v e sti g ati o n al pr o d u ct) or S O C. 
9. 5.  
Ti m e p oi nt of A n al y si s  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 8  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
9. 6.   
Pl a n n e d M et h o d s of A n al y si s 
  A n al y s e s will b e c o n d u ct e d o n t h e Z A a n al y si s s et.   
 will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p o n t h e 
Z A s af et y a n al y si s s et.   
1 0.  R E F E R E N C E S 
H a dji P, A a pr o M S, B o d y J J, G n a nt M, et al.  M a n a g e m e nt of Ar o m at a s e I n hi bit or-
A s s o ci at e d B o n e L o s s ( AI B L) i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h h or m o n e s e n siti v e 
br e a st c a n c er: J oi nt p o siti o n st at e m e nt of t h e I O F, C A B S, E C T S, I E G, E S C E O I M S, 
a n d SI O G.   J B o n e O n c ol .  2 0 1 7 ; 2 3; 7: 1-1 2.   
L e h m a n n T, A e b erli D.  P o s si bl e pr ot e cti v e eff e ct of s wit c hi n g fr o m d e n o s u m a b t o 
z ol e dr o ni c a ci d o n v ert e br al fr a ct ur e s.  O st e o p or o s I nt.   2 0 1 7; 2 8( 1 0): 3 0 6 7- 3 0 6 8.  
Mill er P D, B ol o g n e s e M S, L e wi e c ki E M, et al.  Eff e ct of d e n o s u m a b o n b o n e 
d e n sit y a n d t ur n o v er i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h l o w b o n e m a s s aft er l o n g-
t er m c o nti n u e d, di s c o nti n u e d, a n d r e st arti n g of t h er a p y:  a r a n d o mi z e d bli n di n g 
p h a s e 2 cli ni c al tri al.  B o n e.   2 0 0 8; 4 3( 2): 2 2 2- 2 2 9.  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 6 9  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
1 1.  S C H E D U L E O F A S S E S S M E N T S 
T a bl e 4.  S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s f or Z A S u b st u d y 
St u d y a s s e s s m e nt  
S cr e e ni n g/ b a s eli n e  
R a n d o mi z ati o n  
Q 6 M Vi sit  
Q 1 2 M Vi sit  
Q 1 8 M Vi sit = 
E O S a  
R e -c o n s e nt  
X  
 
 
 
 
R a n d o mi z ati o n  
 
X  
 
 
 
I V Z ol e dr o ni c a ci d ( 5 m g x 1)b  
X  
L a b or at or y A s s e s s m e nt e  
X  
 
 
 
 
 E O S = e n d of st u d y; I V = i ntr a v e n o u s; M = m o nt h; 
O L  = o p e n-l a b el; O L P = o p e n-l a b el p h a s e; Q X M = e v er y X m o nt h s; 
 S O C = st a n d ar d of c ar e; 
Z A  =  z ol e dr o ni c a ci d. 
T h e s cr e e ni n g p h a s e st art s fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n at t h e e arli e st a n d l a st s u ntil r a n d o mi z ati o n b ut m u st o c c ur aft er writt e n 
c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d. 
Writt e n c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d fr o m d at e of t h e l a st O L P d e n o s u m a b a d mi ni str ati o n u ntil 9 m o nt h s aft er. 
R a n d o mi z ati o n c a n b e p erf or m e d wit hi n 8 d a y s pri or t o D a y 1. 
Vi sit s t o sit e:  D a y  1 aft er r e -c o n s e nt a n d r a n d o mi z ati o n , 6, 1 2, a n d 1 8  m o nt h s (  2  w e e k s) aft er d a y  1.  
a E O S:  E n d of Z A s u b st u d y will b e 1 8 m o nt h s aft er d a y  1; or t h e l a st s c h e d ul e d vi sit i n c a s e p ati e nt e n d s st u d y pr e m at ur el y. 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 0  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
b  Z A a d mi ni str ati o n m u st t a k e pl a c e wit hi n 8 d a y s aft er r a n d o mi z ati o n.  H alf of t h e p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o S O C ( N o Z A).  D a y  1 f or b ot h ar m s s h o ul d 
b e 8 m o nt h s (  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of O L d e n o s u m a b.  F or t h e Z A ar m, Z A will b e a d mi ni st er e d o n t hi s vi sit.  Vi sit s will t a k e pl a c e 6, 1 2, 
e R o uti n e l a b or at or y at l e a st f or A L T, A S T, s er u m cr e ati ni n e, cr e ati n e cl e ar a n c e a n d c al ci u m a s s e s s m e nt s t o d et er mi n e eli gi bilit y m u st b e p erf or m e d b ef or e 
r a n d o mi z ati o n.  A n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n h a s t o b e a v ail a bl e f or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  S u bj e ct s w h o 
h a v e u n d er g o n e a h y st er e ct o m y d o n ot r e q uir e a pr e g n a n c y t e st. 
 
 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
D at e:  1 5 J ul y 2 0 1 9 
P a g e 7 1  of 7 1  
C O N FI D E N TI A L 
 
 
1 2.  P H A R M A C Y G UI D E F O R Z A S U B S T U D Y 
Z A S u b st u d y I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct ( Z ol e dr o ni c A ci d) D o s a g e, A d mi ni str ati o n, 
a n d S c h e d ul e 
S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e a si n gl e 5 m g I V of Z A or S O C 8 m o nt h s 
( 4 w e e k s) aft er c o m pl eti n g O L P. 
F or t h o s e s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o r e c ei v e Z A, t hi s will b e a d mi ni st er e d sl o wl y a s a 
c o n st a nt i nf u si o n r at e.  T h e i nf u si o n ti m e m u st n ot b e l e s s t h a n 1 5 mi n ut e s, aft er 
all ot h er st u d y vi sit pr o c e d ur e s h a v e b e e n c o m pl et e d. 
Z ol e dr o ni c A ci d m u st o nl y b e pr e s cri b e d a n d a d mi ni st er e d t o s u bj e ct s b y 
h e alt h c ar e pr of e s si o n al s e x p eri e n c e d i n t h e a d mi ni str ati o n of I V 
bi s p h o s p h o n at e s.  S u bj e ct s tr e at e d wit h Z A s h o ul d b e gi v e n t h e p a c k a g e l e afl et.  
Z A will b e l o c all y pr o vi d e d b y p arti ci p ati n g sit e s a n d will b e r ei m b ur s e d b y t h e 
s p o n s or. 
A n y u n u s e d m e di ci n al pr o d u ct or w a st e m at eri al s h o ul d b e di s p o s e d of i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e q uir e m e nt s. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2)  
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8  
D at e:  0 1 A pril  2 0 1 9  
P a g e 1 of 3 3  
C O N FI D E N TI A L  
 
 
A m e n d m e nt 5 
Pr ot o c ol Titl e:  A R a n d o mi z e d, D o u bl e -Bli n d, Pl a c e b o -C o ntr oll e d, M ulti -C e nt er 
P h a s e 3 St u d y t o D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct of D e n o s u m a b i n S u bj e ct s W it h 
N o n -M et a st ati c Br e a st C a n c er R e c ei vi n g Ar o m at a s e I n hi bit or T h er a p y  
 
A m g e n Pr ot o c ol N u m b e r 2 0 0 5 0 2 0 9  
A B C S G Pr ot o c ol N u m b er A B C S G 1 8  
E u dr a C T N u m b er 2 0 0 5 -0 0 5 2 7 5 -1 5  
N C T 0 0 5 5 6 3 7 4  
 
A m e n d m e nt D at e:  
0 1 A pril  2 0 1 9  
 
R ati o n al e:  
T hi s pr ot o c ol i s b ei n g a m e n d e d t o:  
•  
A d d a r a n d o mi z ati o n o n p ati e nt s still o n o p e n l a b el d e n o s u m a b t o b e tr e at e d wit h 
eit h er a bi s p h o s p h o n at e or st a n d ar d of c ar e u p o n d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n  
•  
A d d e x pl or at or y o bj e cti v e t o 
 
•  
U p d at e t h e ti mi n g of Z A d o s e t o 8 m o nt h s ( ±  4 w e e k s) fr o m t h e l a st d o s e of 
o p e n -l a b el d e n o s u m a b b e c a u s e t hi s i s t h e m o m e nt w h er e t h er e i s i n cr e a s e i n t h e 
b o n e t ur n o v er m ar k er, C T X, m a ki n g it t h e n t h e o pti m al m o m e nt f or Z A t o a ct  
•  
Cl arif y t h at  C-t er mi n al t el o p e pti d e d at a will b e c oll e ct e d d uri n g p o st o p e n-l a b el 
d e n o s u m a b e xt e n si o n  at s p e cifi e d ti m e s  
•  
Cl arif y ti m e p eri o d s f or a s s e s s m e nt d uri n g t h e e xt e n si o n t o t h e o p e n -l a b el p h a s e. 
•  
Cl arif y a n al y si s of t h e e n d p oi nt s f oll o wi n g t h e p o st o p e n -l a b el de n o s u m a b e xt e n si o n  
•  
A d d s c h e m a d e s cri bi n g p o st o p e n -l a b el d e n o s u m a b di s c o nti n u ati o n e xt e n si o n  
•  
S p e cif y t h e a p pr o xi m at e n u m b er of st u d y sit e s i n A u stri a p arti ci p ati n g i n t h e p o st 
o p e n -l a b el d e n o s u m a b e xt e n si o n 
•  
S p e cif y t h e a p pr o xi m at e n u m b er of s u bj e ct s p arti ci p ati n g i n t h e p o st o p e n -l a b el 
d e n o s u m a b e xt e n si o n  
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2)  
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8  
D at e:  0 1 A pril  2 0 1 9  
P a g e 2 of 3 3  
C O N FI D E N TI A L  
 
 
•   
Ad d a m a xi m u m of a p pr o xi m at el y 1 8  m o nt h s t o t h e st u d y d ur ati o n  
•  
A d d i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a f or p o st o p e n -l a b el d e n o s u m a b z ol e dr o ni c a ci d 
e xt e n si o n  
•  
A d d e x cl u si o n crit eri a f or d o u bl e -bli n d p h a s e o f t h e st u d y 
•  
E xt e n d t h e e x p e ct e d ti m e o n st u d y  
•  
Cl arif y t h e E n d of St u d y d efi niti o n  
•  
Cl arif y t h at d uri n g t h e p o st o p e n -l a b el d e n o s u m a b e xt e n si o n, n o i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct will b e pr o vi d e d  
•  
M a k e e dit ori al a n d a d mi ni str ati v e c h a n g e s f or gr a m m ati c al r e a s o n s a s w ell a s f or 
i nt er n al c o n si st e n c y wit hi n t h e pr ot o c ol. 
A p pr o ve d
 
 
 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2 ) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9 / A B C S G-1 8  
D at e:  2 2  F e br u ar y 2 0 1 6  
P a g e 1 of 5 
C O N FI D E N TI A L  
 
S u p er s e di n g A m e n d m e nt 4  
Pr ot o c ol Titl e:  A R a n d o mi z e d, D o u bl e -bli n d , Pl a c e b o-c o ntr oll e d , M ulti-c e nt er 
P h a s e 3 St u d y t o D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct of D e n o s u m a b i n S u bj e ct s Wit h 
N o n -m et a st ati c Br e a st C a n c er R e c ei vi n g Ar o m at a s e I n hi bit or T h er a p y  
 
A m g e n Pr ot o c ol N u m b er 2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G -1 8  
 
S u p er s e di n g A m e n d m e nt D at e:  
2 2  F e br u ar y  2 0 1 6  
R ati o n al e:  
S u p er s e di n g A m e n d m e nt 4 w a s writt e n t o:  
•  
c orr e ct i n c o n st a nt w or di n g a s it o c c ur s i n t h e d o c u m e nt  
•  
c orr e ct t y p o gr a p hi c al a n d f or m atti n g err or s 
•  
cl arif y e x pl or at or y a n al y si s w or di n g i n t h e st ati sti c al a n al y si s s e cti o n  
•  
cl arif y/ e x p a n d fi n al a n al y si s w or di n g i n t h e s y n o p si s   

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2)  
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8  
D at e:  2 5 J a n u ar y 2 0 1 6  
P a g e 1 of 3 6  
C O N FI D E N TI A L  
 
 
A m e n d m e nt 4 
Pr ot o c ol Titl e:  A R a n d o mi z e d, D o u bl e -bli n d , Pl a c e b o-c o ntr oll e d , M ulti-c e nt er 
P h a s e 3 St u d y t o D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct of D e n o s u m a b i n S u bj e ct s Wit h 
N o n -m et a st ati c Br e a st C a n c er R e c ei vi n g Ar o m at a s e I n hi bit or T h er a p y  
 
A m g e n Pr ot o c ol N u m b e r D e n o s u m a b  2 0 0 5 0 2 0 9  
A B C S G Pr ot o c ol N u m b er A B C S G 1 8  
 
A m e n d m e nt D at e:  
1 3 M ar c h 2 0 0 6 FI N A L  
2 7 A pril 2 0 0 6 S u p er s e di n g V er si o n  
1 2 J u n e 2 0 0 6 A m e n d m e nt 1  
0 6 A pril  2 0 1 0 A m e n d m e nt 2  
1 5 A u g u st 2 0 1 2 A m e n d m e nt 3  
0 2 N o v e m b er 2 0 1 2 S u p er s e di n g A m e n d m e nt 3  
2 7 N o v e m b er 2 0 1 2 S u p er s e di n g 2 A m e n d m e nt 3  
2 5 J a n u ar y 2 0 1 3 S u p er s e di n g 3 A m e n d m e nt 3  
2 5  J a n u ar y  2 0 1 6 A m e n d m e nt 4  
R ati o n al e:   
•  
T h e k e y pr ot o c ol c h a n g e i s t h e a d diti o n of a n o p e n -l a b el p h a s e d uri n g w hi c h 
d e n o s u m a b will b e off er e d t o s u bj e ct s w h o r e c ei v e d pl a c e b o pr e vi o u sl y d uri n g 
t h e st u d y a n d t h e e xt e n si o n of t h e l o n g -t er m f oll o w-u p t o 6 6 m o nt h s aft er 
P A D C D . 
T h e pri m ar y a n al y si s at pri m ar y a n al y si s d at a c ut -off d at e (P A D C D ) d e m o n str at e d a  
tr e at m e nt b e n efit wit h d e n o s u m a b tr e at m e nt a n d c o n s e q u e ntl y t h e D at a M o nit ori n g 
C o m m itt e e (D M C ) r e c o m m e n d e d t h at: 
o  T h e st u d y s h o ul d c o nti n u e o ut t o 6 6 m o nt h s aft er P A D C D  a s di s e a s e -fr e e 
s ur vi v al ( D F S ) i nt eri m r e s ult s di d n ot i n di c at e f utilit y. 
o   A n al y si s f or effi c a c y of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s s h o ul d  b e c o n d u ct e d at or 
ar o u n d 1 8 m o nt h s aft er P A D C D b ef or e u n bli n di n g t o pr ot e ct t h e i nt e grit y of t h e 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s.   
o  D e n o s u m a b  s h o ul d b e off er e d t o s u bj e ct s w h o  h a d pr e vi o u sl y r e c ei v e d pl a c e b o  
b ut n ot b ef or e 1 8 m o nt h s p o st P A D C D.  
C o n s e q u e ntl y , s u bj e ct s w h o  r e c ei v e d pl a c e b o o n st u d y will b e off er e d d e n o s u m a b 
6 0  m g e v er y 6 m o nt h s i n a d diti o n t o st a n d ar d of c ar e  f or 3 y e ar s ( 7 d o s e s). 
Pr e vi o u sl y , at y e arl y vi sit s aft er P A D C D , s u bj e ct s w o ul d h a v e b e e n i n l o n g-t er m 
f oll o w-u p wit h st a n d ar d of c ar e  f or a p eri o d of eit h er 1 8 or 6 6 m o nt h s aft er P A D C D 
(c h oi c e d e p e n d e nt o n D M C r e c o m m e n d ati o n)  a n d a n al y si s of  D F S , bo n e 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2)  
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8  
D at e:  2 5 J a n u ar y 2 0 1 6  
P a g e 2 of 3 6  
C O N FI D E N TI A L  
 
 
m et a st a s e s -fr e e s ur vi v al ( B M F S), a n d o v er all s ur vi v al  ( O S) w o ul d h a v e o c c urr e d at t h e 
e n d of t h e l o n g -t er m f oll o w-u p.   
•  
R ati o n al e  s e cti o n  
A pr e s e nt ati o n of t h e A u stri a n Br e a st a n d C ol or e ct al  C a n c er St u d y Gr o u p  (A B C S G ) 
1 8  pri m ar y a n al y si s  r e s ult s w a s a d d e d t o t h e r ati o n al e s e cti o n t o p ut t h e D M C 
r e c o m m e n d ati o n s i n c o nt e xt. 
•  
St u d y pr o c e d ur al  c h a n g e s  
St u d y pr o c e d ur al  c h a n g e s a p pli c a bl e t o t w o diff er e nt s u bj e ct gr o u p s (t h o s e w h o r e c ei v e 
o p e n -l a b el tr e at m e nt a n d t h o s e w h o d o n ot) ar e r e q uir e d t o ali g n wit h t h e a d diti o n of a n 
o p e n -l a b el p h a s e.   
Pl a c e b o -tr e at e d s u bj e ct s w h o d o n ot c h o o s e t o r e c ei v e o p e n-l a b el d e n o s u m a b will b e 
f oll o w e d o n c e a y e ar ( Q 1 2 M) b y cli ni c vi sit s or t el e p h o n e c o nt a ct s f or:  
•  
D F S, B M F S, a n d O S  
•  
Cli ni c al fr a ct ur e r e c or di n g (i n cl u di n g s eri o u s a d v er s e e v e nt [ S A E ] r e p orti n g of 
s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e c a s e s)  
•  
C o n c o mit a nt  b o n e aff e cti n g m e di c ati o n  
o  B o n e t ar g et e d t h er a p y ( e g , bi s p h o s p h o n at e or d e n o s u m a b)  
o  Gl u c o c orti c oi d s  
o  A nti e p il e pti c d r u g s 
o  A nti d e pr e s s a nt s  
o   In s uli n  
•  
A nti -c a n c er r el at e d t h er a p y ( e g, c h e m ot h er a p y or e n d o cri n e t h er a p y)  
•  
S u p pl e m e nt s ( vit a mi n D a n d c al ci u m)  
S u bj e ct s w h o r e c ei v e o p e n -l a b el d e n o s u m a b will att e n d cli ni c vi sit s e v er y 6 m o nt h s f or 
( Q 6 M): 
•  
A d mi ni str ati o n of d e n o s u m a b ( 6 0 m g s u b c ut a n e o u sl y [ S C ]) 
•  
C oll e cti o n of s eri o u s a n d n o n s eri o u s a d v er s e e v e nt s [( S) A E s] of s p e ci al i nt er e st 
( or al e v e nt s) a n d S A E s 
•  
Cli ni c al fr a ct ur e r e c or di n g (i n cl u di n g S A E r e p orti n g of s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al 
fr a ct ur e c a s e s) ( Q 1 2 M o nl y) 
•  
D F S, B M F S, a n d O S ( Q 1 2 M o nl y)  
•  
C o n c o mit a nt b o n e aff e cti n g m e di c ati o n ( Q 1 2 M o nl y)  
o  B o n e t ar g et e d t h er a p y ( e g bi s p h o s p h o n at e or d e n o s u m a b)  
o  Gl u c o c orti c oi d s  
o  A nti e pil e pti c d r u g s 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2)  
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8  
D at e:  2 5 J a n u ar y 2 0 1 6  
P a g e 3 of 3 6  
C O N FI D E N TI A L  
 
 
o  A nti d e pr e s s a nt s  
o  I n s uli n 
•  
A nti -c a n c er r el at e d t h er a p y ( e g, c h e m ot h er a p y or e n d o cri n e t h er a p y) 
( Q 1 2 M o nl y)  
•  
S u p pl e m e nt s ( vit a mi n D a n d c al ci u m) ( Q 1 2 M o nl y)  
I n a d diti o n, f or all s u bj e ct s, b o n e mi n er al d e n sit y (B M D ) d at a will  b e c oll e ct e d at a n y ti m e 
a d u al X -ra y a b s or pti o m etr y  (D X A ) s c a n  i s p erf or m e d f or B M D a n al y si s a s st a n d ar d of 
c ar e fr o m P A D C D t o e n d of st u d y . 
T h e e n d of o p e n -l a b el tr e at m e nt i s d efi n e d f or e a c h s u bj e ct a s t h e p oi nt i n ti m e t h e l a st 
d o s e of d e n o s u m a b i s a d mi ni st er e d.  
•  
E x pl or at or y  o bj e cti v e  
N e w e x pl or at or y r e s e ar c h w a s pl a n n e d:  
•  
I n cl u si o n/ E x cl u si o n Crit eri a t o R e c ei v e O p e n -l a b el P h a s e D e n o s u m a b 
T hr e e i n cl u si o n crit eri a a n d fi v e e x cl u si o n crit eri a w er e a d d e d t o m ai n st u d y 
i n cl u si o n/ e x cl u si o n t o d efi n e t h e p o p ul ati o n eli gi bl e t o r e cei v e tr e at m e nt i n t h e o p e n -l a b el 
p h a s e.  
•  
L o n g -t er m f oll o w-u p  
L o n g -t er m f oll o w-u p will b e a p pr o xi m at el y 6 6 m o nt h s aft er P A D C D f or all s u bj e ct s ( or 
c o m pl eti o n of tr e at m e nt, w hi c h e v er i s l o n g er ), f or s u bj e ct s w h o r e c ei v e o p e n -l a b el 
d e n o s u m a b , a s p er t h e D M C r ec o m m e n d ati o n , a n d t o e n s ur e t h at all s u bj e ct s ar e a bl e 
t o r e c ei v e t h e r e c o m m e n d e d s e v e n d o s e s of d e n o s u m a b.   
•  
U n bli n di n g  
U n bli n di n g i s n e c e s s ar y t o i d e ntif y s u bj e ct s w h o r e c ei v e d pl a c e b o d uri n g t h e 
d o u bl e -bli n d p h a s e.  T o m ai nt ai n s u bj e ct c o nfi d e nti alit y, u n bli n di n g of s u bj e ct s will b e 
d o n e b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el u si n g t h e u n bli n di n g ( c o d e br e a k) c all wit h t h e I V R S 
c all c e nt er.   T h e fir st d o s e of d e n o s u m a b m u st b e a d mi ni st er e d wit hi n 8 d a y s of 
u n bli n di n g.  

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2)  
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8  
D at e:  2 5 J a n u ar y 2 0 1 6  
P a g e 4 of 3 6  
C O N FI D E N TI A L  
 
 
•  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
A s e cti o n d e s cri bi n g u s e a n d d o c u m e nt ati o n of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s w a s a d d e d t o 
t h e pr ot o c ol f or t h e o p e n-l a b el p h a s e t o e n s ur e t h at all c o n c o mit a nt m e di c ati o n s 
r e c o g ni z e d a n d d o c u m e nt e d t o h a v e a n i m p a ct o n b o n e m o d elli n g w er e c a pt ur e d. 
•  
Pr o hi bit e d th er a p y  
A s e cti o n d e s cri bi n g pr o hi bit e d t h er a p y (i e, bi s p h o s p h o n at e s) w a s a d d e d t o t h e  pr ot o c ol 
f or t h e o p e n-l a b el p h a s e.  B i s p h o s p h o n at e s l a n g u a g e w a s m ai nt ai n e d i n t h e o p e n-l a b el 
p h a s e t o pr ot e ct t h e st u d y e n d p oi nt.  
•  
D o si n g  
S e cti o n s d e s cri bi n g d o si n g, i n cl u di n g d e n o s u m a b d o s e, d o s i n g fr e q u e n c y a n d d ur ati o n, 
o v er d o s e, mi s s e d d o s e s, a n d d o s e a dj u st m e nt s w er e  a d d e d t o t h e pr ot o c ol f or t h e 
o p e n -l a b el p h a s e. 
•  
Cli ni c al fr a ct ur e s  
 
 
 
•  
D X A a n d b o n e mi n er al d e n sit y d at a  
A s e cti o n d e s cri bi n g d o c u m e nt ati o n of B M D d at a  fr o m D X A p erf or m e d a s st a n d ar d of 
c ar e d uri n g t h e o p e n -l a b el p h a s e w a s a d d e d t o t h e pr ot o c ol.  
•  
A d v er s e e v e nt s  
A  s e cti o n d e s cri bi n g d o c u m e nt ati o n of 
 
 w a s a d d e d t o t h e pr ot o c ol f or t h e 
o p e n -l a b el p h a s e t o all o w f or 
.  H a n dli n g of cli ni c al fr a ct ur e s 
d uri n g o p e n -l a b el tr e at m e nt a n d a n y s u s p e ct e d at y pi c al f e m or al fr a ct ur e , cl a s sifi e d a s a n 
S A E , w a s al s o d e s cri b e d. 
•  
E arl y wi t h dr a w al 
A d e s cri pti o n  of t h e f oll o w -u p r e q uir e d f or s u bj e ct s w h o wit h dr a w fr o m d e n o s u m a b 
d uri n g t h e o p e n -l a b el ph a s e w a s a d d e d t o t h e pr ot o c ol  f or o p er ati o n al r e a s o n s.  F or 
c o m pl et e n e s s, s ur vi v al d at a will b e c oll e ct e d e v er y 1 2 m o nt h s f or u p t o a p pr o xi m at el y 
6 6  m o nt h s aft er P A D C D .  
•  
E n d of o p e n -l a b el tr e at m e nt 
A s d uri n g t h e d o u bl e -bli n d p h a s e, s u bj e ct s will c o m pl et e a n e n d of o p e n -l a b el tr e at m e nt 
vi sit 3 0 t o 4 5 d a y s aft er t h e l a st d o s e of o p e n -l a b el d e n o s u m a b. 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2)  
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8  
D at e:  2 5 J a n u ar y 2 0 1 6  
P a g e 5 of 3 6  
C O N FI D E N TI A L  
 
 
•  
L o n g -t er m f oll o w-u p  
A d e s cri pti o n of l o n g -t er m f oll o w-u p f or s u bj e ct s w h o d o a n d d o n ot r e c ei v e o p e n -l a b el 
d e n o s u m a b  w a s a d d e d si n c e t h er e ar e diff er e n c e s f or e a c h gr o u p of s u bj e ct s.  
•  
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al int er e st a n d S A E re p orti n g  
F or o p er ati o n al r e a s o n s, s e cti o n s d e s cri bi n g r e p orti n g of all S A E s a n d a d v er s e e v e nt s  of 
s p e ci al i nt er e st w er e  a d d e d t o t h e pr ot o c ol f or t h e o p e n -l a b el p h a s e. 
•  
St ati sti c al  a n al y si s  
T h e st ati sti c al a n al y si s s e cti o n of t h e pr ot o c ol w a s alt er e d t o a d d a  ti m e-dri v e n a n al y si s 
f or effi c a c y of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt D F S, w hi c h will t a k e pl a c e a p pr o xi m at el y 
1 8  m o nt h s aft er P A D C D, b ef or e u n bli n di n g of s u bj e ct s at t h e i n v e sti g at or/ s u bj e ct l e v e l 
h a s o c c urr e d.  
Pri m ar y, s e c o n d ar y a n d s af et y e n d p oi nt s will b e a n al y z e d i n a fi n al a n al y si s at t h e e n d of 
t h e st u d y.  T h e D F S a n al y si s at a p pr o xi m at el y 1 8 m o nt h s aft er P A D C D will b e 
c o n si d er e d t h e m ai n D F S a n al y si s f or t h e hi er ar c hi c al t e sti n g str at e g y, w it h t h e 
 
 c o n si d er e d e x pl or at or y.   
T h e s u bj e ct i n ci d e n c e r at e s of 
 
 r e p ort e d d uri n g t h e o p e n -l a b el p h a s e wi ll b e t a b ul at e d s e p ar at el y b y 
s y st e m or g a n cl a s s a n d pr ef err e d t er m.   
•  
I n v e sti g ati o n al p r o d u ct 
A d e s cri pti o n of t h e d e n o s u m a b pr o d u ct t h at will b e s u p pli e d f or u s e d uri n g t h e 
o p e n -l a b el p h a s e w a s a d d e d.  
•  
A d mi ni str ati v e  
Mi n or t e xt cl arifi c ati o n s, a d diti o n s a n d c orr e cti o n s , a s w ell a s  t y p o gr a p hi c al, f or m at, a n d 
a d mi ni str ati v e  c h a n g e s w er e m a d e t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol.   T h e k e y s p o n s or c o nt a ct 
i nf or m ati o n w a s u p d at e d t o ali g n wit h c urr e nt p er s o n n el. 

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2)  
Pr ot o c ol  N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 – A m e n d m e nt 3  
D at e:  2 5 J a n u ar y 2 0 1 3  
P a g e 7 3  of 1 2 0  
 
A m e n d m e nt  3 
A R a n d o mi z e d, D o u bl e -Bli n d, Pl a c e b o -C o ntr oll e d, M ulti -C e nt er P h a s e 3 St u d y t o 
D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct of D e n o s u m a b i n S u bj e ct s wit h N o n -M et a st ati c 
Br e a st C a n c er R e c ei vi n g Ar o m at a s e I n hi bit or T h er a p y  
D e n o s u m a b  
A m g e n Pr ot o c ol N u m b er: 2 0 0 5 0 2 0 9  
A B C S G Pr ot o c ol n u m b er: A B C S G -1 8  
A m e n d m e nt D at e:  
2 5 J a n u ar y 2 0 1 3  
R ati o n al e : 
T h e pri m ar y r e a s o n f or t hi s a m e n d m e nt i s t o cl arif y t h e d efi niti o n of p o st -m e n o p a u s al 
st at u s f or s u bj e ct s < 6 0 y e ar s of a g e.  T hi s c h a n g e will  cl arif y t h at f or s u bj e ct s < 6 0 y e ar s 
of a g e, F S H a n d e str a di ol m u st b e i n t h e p o st -m e n o p a u s al r a n g e a n d if t h e s u bj e ct h a s 
h a d a pr e vi o u s h y st er e ct o m y, t h er e i s n o r e q uir e m e nt f or a pr e g n a n c y t e st.   
T h e d efi niti o n of t er mi n ati o n d at e h a s b e e n u p d at e d t o a pri m ar y a n al y si s d at a c ut -off 
d at e ( P A D C D) a n d a 1 or 5  y e ar  f oll o w-u p h a s b e e n a d d e d.   
T h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct c urr e ntl y b ei n g u s e d o n t hi s st u d y will e x pir e a n d t h e 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e s wit c h e d fr o m vi al s t o a pr e-fill e d s yri n g e.  
Ot h er C h a n g e s  
I n a d diti o n t h e f oll o wi n g a d diti o n al c h a n g e s ar e b ei n g pr o p o s e d: 
•  
Cl arif y eli gi bilit y crit eri a f or p o st -m e n o p a u s al st at u s  
•  
T o cl arif y t h e pr o c e d ur e s r e g ar di n g t h e E n d of Tr e at m e nt vi sit.  
•  
Cl arif y t h e r e q uir e m e nt f or r e p orti n g of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s , 
a n d u p d at e d t h e e x a m pl e of t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt F or m i n A p p e n di x F  
•  
I n cl u d e i nf or m ati o n o n pr e-fill e d s yri n g e s a s t h e st u d y will c o n v ert fr o m si n gl e u s e 
vi al s t o pr e -fill e d s yri n g e s  
•  
Ot h er mi n or c h a n g e s a n d t y p o gr a p hi c al err or s h a v e b e e n c orr e ct e d t hr o u g h o ut  

S u perse de d  
 
 
Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2)  
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 – A m e n d m e nt 3  
D at e:  2 7 N o v e m b er  2 0 1 2  
P a g e 7 4  of 1 2 1  
 
A m e n d m e nt  3 
A R a n d o mi z e d, D o u bl e - Bli n d, Pl a c e b o-C o ntr oll e d, M ulti -
C e nt er P h a s e 3 St u d y t o D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct 
of D e n o s u m a b i n S u bj e ct s wit h N o n -M et a st ati c Br e a st 
C a n c er R e c ei vi n g Ar o m at a s e I n hi bit or T h er a p y  
D e n o s u m a b  
A m g e n Pr ot o c ol N u m b er: 2 0 0 5 0 2 0 9  
A B C S G Pr ot o c ol n u m b er: A B C S G -1 8  
A m e n d m e nt D at e:  
2 7 N o v e m b er  2 0 1 2  
R ati o n al e : 
T h e pri m ar y r e a s o n f or t hi s a m e n d m e nt i s t o  cl arif y t h e d efi niti o n of p o st -m e n o p a u s al 
st at u s f or s u bj e ct s < 6 0 y e ar s of a g e.  T hi s c h a n g e will  cl arif y t h at f or s u bj e ct s < 6 0 y e ar s 
of a g e, F S H a n d e str a di ol m u st b e i n t h e p o st -m e n o p a u s al r a n g e a n d if t h e s u bj e ct h a s 
h a d a pr e vi o u s h y st er e ct o m y, t h er e i s n o r e q uir e m e nt f or a pr e g n a n c y t e st.   
T h e d efi niti o n of t er mi n ati o n d at e h a s b e e n u p d at e d t o a pri m ar y a n al y si s d at a c ut -off 
d at e ( P A D C D) a n d a 1 or 5  y e ar  f oll o w-u p h a s b e e n a d d e d.   
T h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct c urr e ntl y b ei n g u s e d o n t hi s st u d y will e x pir e a n d t h e 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e s wit c h e d fr o m vi al s t o a pr e-fill e d s yri n g e.  
Ot h er C h a n g e s  
I n a d diti o n t h e f oll o wi n g a d diti o n al c h a n g e s ar e b ei n g pr o p o s e d: 
•  
Cl arif y eli gi bilit y crit eri a f or p o st -m e n o p a u s al st at u s  
•  
T o cl arif y t h e pr o c e d ur e s r e g ar di n g t h e E n d of Tr e at m e nt vi sit.  
•  
Cl arif y t h e r e q uir e m e nt f or r e p orti n g of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s , 
a n d u p d at e d t h e e x a m pl e of t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt F or m i n A p p e n di x  F 
•  
I n cl u d e i nf or m ati o n o n pr e-fill e d s yri n g e s a s t h e st u d y will c o n v ert fr o m si n gl e u s e 
vi al s t o pr e -fill e d s yri n g e s  
•  
Ot h er mi n or c h a n g e s a n d t y p o gr a p hi c al err or s h a v e b e e n c orr e ct e d t hr o u g h o ut  

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2)  
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 – A m e n d m e nt 3  
D at e:  0 2 N o v e m b er 2 0 1 2  
P a g e 7 3  of 1 2 0  
 
A m e n d m e nt  3 
A R a n d o mi z e d, D o u bl e -Bli n d, Pl a c e b o -C o ntr oll e d, M ulti -C e nt er P h a s e 3 St u d y t o 
D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct of D e n o s u m a b i n S u bj e ct s wit h N o n -M et a st ati c 
Br e a st C a n c er R e c ei vi n g Ar o m at a s e I n hi bit or T h er a p y  
D e n o s u m a b  
A m g e n Pr ot o c ol N u m b er: 2 0 0 5 0 2 0 9  
A B C S G Pr ot o c ol n u m b er: A B C S G -1 8  
A m e n d m e nt D at e:  
0 2 N o v e m b er  2 0 1 2  
R ati o n al e : 
T h e pri m ar y r e a s o n f or t hi s a m e n d m e nt i s t o cl arif y t h e d efi niti o n of p o st -m e n o p a u s al 
st at u s f or s u bj e ct s < 6 0 y e ar s of a g e.  T hi s c h a n g e will  cl arif y t h at f or s u bj e ct s < 6 0 y e ar s 
of a g e, F S H a n d e str a di ol m u st b e i n t h e p o st -m e n o p a u s al r a n g e a n d if t h e s u bj e ct h a s 
h a d a pr e vi o u s h y st er e ct o m y, t h er e i s n o r e q uir e m e nt f or a pr e g n a n c y t e st.   
T h e d efi niti o n of t er mi n ati o n d at e h a s b e e n u p d at e d t o a pri m ar y a n al y si s d at a c ut -off 
d at e ( P A D C D ) a n d a 1 or 5  y e ar  f oll o w-u p h a s b e e n a d d e d.   
T h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct c urr e ntl y b ei n g u s e d o n t hi s st u d y will e x pir e a n d t h e 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e s wit c h e d fr o m vi al s t o a pr e-fill e d s yri n g e.  
Ot h er C h a n g e s  
I n a d diti o n t h e f oll o wi n g a d diti on al c h a n g e s ar e b ei n g pr o p o s e d:  
•  
Cl arif y eli gi bilit y crit eri a f or p o st -m e n o p a u s al st at u s  
•  
T o cl arif y t h e pr o c e d ur e s r e g ar di n g t h e E n d of Tr e at m e nt vi sit.  
•  
Cl arif y t h e r e q uir e m e nt f or r e p orti n g of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
•  
I n cl u d e i nf or m ati o n o n pr e-fill e d s yri n g e s a s t h e st u d y will c o n v ert fr o m si n gl e u s e 
vi al s t o pr e -fill e d s yri n g e s  
•  
Ot h er mi n or c h a n g e s a n d t y p o gr a p hi c al err or s h a v e b e e n c orr e ct e d t hr o u g h o ut  

Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2)  
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 – A m e n d m e nt 3  
D at e:  1 5 A u g u st 2 0 1 2  
P a g e 7 3  of 1 1 7  
 
A m e n d m e nt  3 
A R a n d o mi z e d, D o u bl e -Bli n d, Pl a c e b o -C o ntr oll e d, M ulti -C e nt er P h a s e 3 St u d y t o 
D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct of D e n o s u m a b i n S u bj e ct s wit h N o n -M et a st ati c 
Br e a st C a n c er R e c ei vi n g Ar o m at a s e I n hi bit or T h er a p y  
D e n o s u m a b  
A m g e n Pr ot o c ol N u m b er: 2 0 0 5 0 2 0 9  
A B C S G Pr ot o c ol n u m b er: A B C S G -1 8  
A m e n d m e nt D at e:  
1 5 A u g u st  2 0 1 2  
R ati o n al e : 
T h e pri m ar y r e a s o n f or t hi s a m e n d m e nt i s t o cl arif y t h e d efi niti o n of p o st -m e n o p a u s al 
st at u s f or s u bj e ct s < 6 0 y e ar s of a g e.  T hi s c h a n g e will  cl arif y t h at f or s u bj e ct s < 6 0 y e ar s 
of a g e, F S H a n d e str a di ol m u st b e i n t h e p o st -m e n o p a u s al r a n g e a n d if t h e s u bj e ct h a s 
h a d a pr e vi o u s h y st er e ct o m y, t h er e i s n o r e q uir e m e nt f or a pr e g n a n c y t e st.   
T h e d efi niti o n of t er mi n ati o n d at e h a s b e e n u p d at e d t o a pri m ar y a n al y si s d at a c ut -off 
d at e ( P A D C D) a n d a 1 or 5 y e ar  f oll o w-u p h a s b e e n a d d e d.   
T h e i n v e sti g ati o n al  pr o d u ct c urr e ntl y b ei n g u s e d o n t hi s st u d y will e x pir e a n d t h e 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e s wit c h e d fr o m vi al s t o a pr e-fill e d s yri n g e.  
Ot h er C h a n g e s  
I n a d diti o n t h e f oll o wi n g a d diti o n al c h a n g e s ar e b ei n g pr o p o s e d: 
•  
Cl arif y eli gi bilit y crit eri a f or p o st -m e n o p a u s al st at u s  
•  
Cl arif y t h e r e q uir e m e nt f or r e p orti n g of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
•  
I n cl u d e i nf or m ati o n o n pr e-fill e d s yri n g e s a s t h e st u d y will c o n v ert fr o m si n gl e u s e 
vi al s t o pr e -fill e d s yri n g e s  
•  
Ot h er mi n or c h a n g e s a n d t y p o gr a p hi c al err or s h a v e b e e n c orr e ct e d t hr o u g h o ut  
D e s cri pti o n of C h a n g e s:  
T h e f oll o wi n g s p e cifi c u p d at e s h a v e b e e n m a d e t o t h e pr ot o c ol:  
Gl o b al C h a n g e:   
R e pl a c e “ A m e n d m e nt 2” wit h “ A m e n d m e nt 3” a n d “ 0 6 A pril 2 0 1 0” wit h “ 1 5  A u g u st 2 0 1 2 ” 

S u perse de d  
 
 
Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 – A m e n d m e nt 2 
D at e:  0 6 A pril 2 0 1 0 
P a g e 7 0 of 1 0 2 
 
A m e n d m e nt  2 
A R a n d o mi z e d, D o u bl e- Bli n d, Pl a c e b o- C o ntr oll e d, M ulti- C e nt er P h a s e 3 St u d y t o 
D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct of D e n o s u m a b i n S u bj e ct s wit h N o n- M et a st ati c 
Br e a st C a n c er R e c ei vi n g Ar o m at a s e I n hi bit or T h er a p y 
D e n o s u m a b 
A m g e n Pr ot o c ol N u m b er: 2 0 0 5 0 2 0 9 
A B C S G Pr ot o c ol n u m b er: A B C S G- 1 8 
A m e n d m e nt D at e: 
0 6 A pril 2 0 1 0 
R ati o n al e: 
S a m pl e si z e c al c ul ati o n 
I n a p h a s e 3 pi v ot al st u d y of d e n o s u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n t h e tr e at m e nt of 
w o m e n wit h p o st m e n o p a u s al o st e o p or o si s ( A m g e n st u d y 2 0 0 3 0 2 1 6), d e n o s u m a b 
d e m o n str at e d a cli ni c al fr a ct ur e r e d u cti o n of 3 0 % c o m p ar e d wit h pl a c e b o ( N E n gl J M e d  
2 0 0 9; 3 6 1: 7 4 5- 5 5).  T hi s r e s ult i s a r e a s o n a bl e m e a s ur e b y w hi c h t o pr e di ct t h e cli ni c al 
fr a ct ur e r at e i n t h e st u d y p o p ul ati o n i n st u d y 2 0 0 5 0 2 0 9 w h er e p o st m e n o p a u s al s u bj e ct s 
wit h br e a st c a n c er ar e b ei n g tr e at e d wit h ar o m at a s e i n hi biti o n t h at i s k n o w n f or 
i n cr e a si n g b o n e t ur n o v er. 
T h e ori gi n all y a s s u m e d cli ni c al fr a ct ur e r e d u cti o n of 4 0 % b y d e n o s u m a b v er s u s pl a c e b o 
i n st u d y 2 0 0 5 0 2 0 9 m a y b e a n o v er e sti m ati o n a n d a c h a n g e t o t h e s a m pl e si z e t o 
a d e q u at el y p o w er t h e st u d y f or t h e p o s si bilit y t h at t h e r e s ult will b e si mil ar i s a p pr o pri at e.   
A s t h e h a z ar d r ati o h a s c h a n g e d fr o m 0. 6 t o 0. 7, t h e n u m b er of e v e nt s h a s i n cr e a s e d 
fr o m 1 2 8 s u bj e ct s t o 2 4 7 s u bj e ct s.  Gi v e n t h e c h a n g e i n h a z ar d r ati o a n d t h e i n cr e a s e i n 
t h e st u d y d ur ati o n t h e n u m b er of s u bj e ct s t o b e e nr oll e d h a s b e e n i n cr e a s e d fr o m 2 8 0 0 
t o 3 4 0 0.  B a s e d o n t h e r e cr uit m e nt fi g ur e s t o d at e a n d t h e pr e di cti o n s of f ut ur e 
r e cr uit m e nt, t h e o v er all st u d y d ur ati o n i s e sti m at e d t o b e 9 6 m o nt h s, w hi c h i n cl u d e s a n 
e nr oll m e nt p eri o d of a p pr o xi m at el y 7 1 m o nt h s.   
I nt eri m a n al y si s 
T h e i nt eri m a n al y si s will b e r e m o v e d b a s e d o n t h e f oll o wi n g r ati o n al e: 
•   
Si n c e t hi s tri al w a s st art e d i n D e c e m b er 2 0 0 6, n e w d at a h a v e e m er g e d fr o m p h a s e 3 
st u di e s e v al u ati n g d e n o s u m a b f or i m p a ct o n b o n e mi n er al d e n sit y ( B M D) a n d 
fr a ct ur e r at e.  T h e s e st u di e s h a v e d e m o n str at e d a c o n si st e nt a n d si mil ar 
i m pr o v e m e nt i n B M D a n d/ or i n cli ni c al fra ct ur e r at e a cr o s s all st u d y p o p ul ati o n s 
(J Cli n O n c ol  2 0 0 8; 2 6: 4 8 7 5- 8 2;  N E n gl J M e d  2 0 0 9; 3 6 1: 7 4 5- 5 5;  N E n gl J M e d 
2 0 0 9; 3 6 1: 7 5 6- 6 5).  T h er ef or e w e a nti ci p at e t h at B M D a n d fr a ct ur e r at e will di s pl a y a 
si mil ar eff e ct i n t hi s p o p ul ati o n a n d c o n s e q u e ntl y t h e i nt eri m a n al y si s i s n o l o n g er 
r e q uir e d.  
•   
A n i n d e p e n d e nt st u d y s p e cifi c d at a m o nit ori n g c o m mitt e e will c o nti n u e t o m o nit or t h e 
s af et y of t h e s u bj e ct s o n a n a n n u al b a si s.  
R e cl a s sifi c ati o n of t h e E x pl or at or y E n d p oi nt s a n d S e c o n d ar y E n d p oi nt s 
R e c o g ni zi n g t h at r e gi str ati o n tri al s f or a ntir e s or pti v e a g e nt s i n o st e o p or o si s i n di c ati o n s 
ar e t y pi c all y b a s e d o n a pri m ar y e n d p oi nt of s u bj e ct i n ci d e n c e of n e w v ert e br al fr a ct ur e 
o v er a 3 6 m o nt h s p eri o d ( N E n gl J M e d 2 0 0 9; 3 6 1: 7 4 5- 5 5), a n d al s o r e c o g ni zi n g t h e 
cli ni c al i m p ort a n c e of r e c e nt d at a a b o ut a p ot e nti al b e n efit of i n cl u di n g i ntr a v e n o u s 
bi s p h o s p h o n at e s i n t h e a dj u v a nt tr e at m e nt f or br e a st c a n c er o n br e a st c a n c er – r el at e d 

S u perse de d  
 
 
Pr o d u ct:  D e n o s u m a b ( A M G 1 6 2) 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 – A m e n d m e nt 2 
D at e:  0 6 A pril 2 0 1 0 
P a g e 7 1 of 1 0 2 
 
e n d p oi nt s ( N E n gl J M e d 2 0 0 9; 3 6 0: 6 7 9- 9 1), t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s w er e a d a pt e d t o 
a c c o u nt f or t h e s e cli ni c all y i m p ort a nt o ut c o m e s:  
•   
T h e e n d p oi nt s “ s u bj e ct i n ci d e n c e of n e w v ert e br al fr a ct ur e at 1 2 a n d 2 4 m o nt h s”, 
“ s u bj e ct i n ci d e n c e of n e w v ert e br al fr a ct ur e or w or s e ni n g of pr e- e xi sti n g v ert e br al 
fr a ct ur e s”, a n d “ c h a n g e i n b o n e mi n er al d e n sit y m e a s ur e m e nt o v er a 1 2 m o nt h a n d 
2 4 m o nt h p eri o d” w er e m o v e d t o e x pl or at or y e n d p oi nt s a n d e n d p oi nt s of “ s u bj e ct 
i n ci d e n c e of n e w v ert e br al fr a ct ur e o v er a 3 6 m o nt h p eri o d” a n d “ s u bj e ct i n ci d e n c e of 
a n e w or w or s e ni n g of pr e- e xi sti n g v ert e br al fr a ct ur e s at m o nt h 3 6” r e m ai n a s 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s.   
•   
A s t h e tr e at m e nt wit h a nti-r e s or pti v e a g e nt s mi g ht h a v e a n i m p a ct o n c a n c er-r el at e d 
o ut c o m e s, t h e c a n c er e n d p oi nt s di s e a s e fr e e s ur vi v al, b o n e- m et a st a si s fr e e s ur vi v al, 
a n d o v er all s ur vi v al h a v e b e e n el e v at e d fr o m e x pl or at or y t o s e c o n d ar y e n d p oi nt s.  
T h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y n ull h y p ot h e si s will b e t e st e d u si n g t h e hi er ar c hi c al a n al y si s 
str at e g y a n d t h e H o c h b er g pr o c e d ur e t o c o ntr ol t h e o v er all si g nifi c a n c e l e v el of 0. 0 5. 
Eli gi bilit y a s s e s s m e nt: D X A s c a n s 
T h e ti mi n g of t h e D X A s c a n a n d x-r a y s f or e v al u ati o n of i n cl u si o n t o t hi s st u d y i s b ei n g 
i n cr e a s e d fr o m 3 5 d a y s t o 1 2 0 d a y s.  
T h e c urr e nt pr ot o c ol sti p ul at e s t h at D X A s c a n s a n d x-r a y s at s cr e e ni n g s h o ul d b e 
p erf or m e d ≤ 3 5 d a y s fr o m r a n d o mi z ati o n or ≤ 6 0 d a y s wit h a p pr o v al fr o m t h e D M C.  T h e 
ti mi n g a s s o ci at e d wit h t hi s i n cl u si o n crit eri o n i s i m p a cti n g a c cr u al.  A d diti o n all y, si n c e 
B M D d e cli n e s i n t hi s p ati e nt p o p ul ati o n o c c ur o v er a l o n g p eri o d of ti m e a n d fr a ct ur e s 
b et w e e n s cr e e ni n g a n d b a s eli n e w o ul d o c c ur v er y i nfr e q u e ntl y, e xt e n di n g t h e ti m eli n e 
a s s o ci at e d wit h t h e s cr e e ni n g B M D i s n ot e x p e ct e d t o h a v e a n i m p a ct of t h e st u d y 
c o n d u ct or st u d y r e s ult s.   
Ot h er C h a n g e s 
I n a d diti o n t h e f oll o wi n g a d diti o n al c h a n g e s ar e b ei n g pr o p o s e d: 
•   
T h e b a c k gr o u n d s e cti o n h a s b e e n u p d at e d t o r efl e ct i nf or m ati o n a v ail a bl e i n t h e 
m o st r e c e nt v er si o n of t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e 
•   
T h e pr ot o c ol r ef er s t o t h e a n al y si s at 3 6 M o nt h s/ E n d of St u d y.  T h e t er m “ E n d of 
St u d y” w a s r e m o v e d a s t h e 3 6 m o nt h vi sit will b e a s s o ci at e d wit h t h e ti m e p eri o d it 
f all s i nt o r at h er t h e n b ei n g dir e ctl y a s s o ci at e d wit h E n d of St u d y vi sit 
•   
T h e e n d of st u d y a n d t er mi n ati o n d at e h a v e b e e n cl arifi e d t hr o u g h o ut 
•   
T h e l o c ati o n of t h e cli ni c al sit e s h a s b e e n g e n er ali z e d t o i n cl u d e sit e s o ut si d e of 
A u stri a 
•   
T h e c o n s e nt f or m h a s b e e n s e p ar at e d fr o m t h e pr ot o c ol s o t h at u p- d at e s o n t h e 
c o n s e nt will n ot r e q uir e a m e n di n g t h e pr ot o c ol   
•   
T h e d at a m a n a g e m e nt s y st e m h a d b e e n s p e cifi e d a s I n Tri al™ i n t h e pr ot o c ol a n d i s 
c urr e ntl y b ei n g r e pl a c e d wit h M A C R O.   
•   
Ot h er mi n or c h a n g e s a n d t y p o gr a p hi c al err or s h a v e b e e n c orr e ct e d t hr o u g h o ut 

 
Pri nte d c o p y is n ot offici al rec or d. 
                                         
S u perse de d  
Pr o d u ct:  D e n o s u m a b 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
A m e n d m e nt 1 D at e:  1 2 J u n e 2 0 0 6 
 
P a g e 1 of 3 
A m e n d m e nt 1 
Pr ot o c ol Titl e: A R a n d o mi z e d, D o u bl e- Bli n d, Pl a c e b o- C o ntr oll e d, M ulti- C e nt er 
P h a s e 3 St u d y t o D et er mi n e t h e Tr e at m e nt Eff e ct of D e n o s u m a b i n S u bj e ct s wit h 
N o n- M et a st ati c Br e a st C a n c er R e c ei vi n g Ar o m at a s e I n hi bit or T h er a p y 
 
A m g e n Pr ot o c ol N u m b er 2 0 0 5 0 2 0 9  
A B C S G- 1 8 
 
A m e n d m e nt D at e: 
1 2 J u n e 2 0 0 6 
 
R ati o n al e:   
 
 
Pr ot o c ol 2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G- 1 8 i s b ei n g a m e n d e d f or t hr e e r e a s o n s: 
 
1. Eli gi bilit y a s s e s s m e nt: B o n e S c a n s, D X A s c a n s a n d X-r a y s.  
 
T h e c urr e nt pr ot o c ol sti p ul at e s t h at all s cr e e ni n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e 
p erf or m e d ≤3 5 d a y s fr o m r a n d o mi z ati o n.  T h e A B C S G h a s n ot e d t h at f or m a n y 
p ati e nt s t h e s e r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s m a y h a v e r e c e ntl y b e e n p erf or m e d a s 
p art of t h eir r o uti n e cli ni c al c ar e.  R e p e ati n g t h e s e pr o c e d ur e s u n n e c e s s aril y 
w o ul d i n cr e a s e t h e r a di ati o n e x p o s ur e t o p ati e nt s wit h n o a d d e d cli ni c al b e n efit.  
I n t h e c a s e of t h e b o n e s c a n, it i s r e g ar d e d a s cli ni c all y a c c e pt a bl e t o i n cl u d e 
s c a n s t h at h a v e b e e n p erf or m e d wit hi n t h e l a st 6 m o nt h s t o d et er mi n e a n y 
e vi d e n c e of m et a st a si s.   
Wit h r e s p e ct t o t h e D X A s c a n s a n d X-r a y s, it i s i nt e n d e d t h at w h er e v er p o s si bl e 
t h e y ar e p erf or m e d wit hi n t h e 3 5 d a y s cr e e ni n g wi n d o w.  H o w e v er, if t h er e ar e 
a p pr o pri at e D X A s c a n s a n d/ or X-r a y fil m s a v ail a bl e wit hi n a 6 0 d a y wi n d o w fr o m 
t h e d at e of r a n d o mi z ati o n, t h e n t h e v ali dit y of t h e s e r e s ult s will b e a s s e s s e d o n a 
c a s e b y c a s e b a si s b y t h e D at a M o nit ori n g C o m mitt e e w h o will r e vi e w t h eir 
s uit a bilit y a s p art of a p ati e nt’ s eli gi bilit y t o p arti ci p at e i n t h e tri al. 
 
2. C h a n g e t o P ati e nt I nf or m ati o n S h e et  
D u e t o e m er gi n g d at a fr o m t h e o n g oi n g o st e o p or o si s pr o gr a m wit h D e n o s u m a b, 
t h e f oll o wi n g p ar a gr a p h i s b ei n g a d d e d t o p ati e nt i nf or m ati o n s h e et s: 
 
“ T h e eff e ct of d e n o s u m a b r e g ar di n g y o ur b o n e d e n sit y i s r e v er si bl e a n d a 
di s c o nti n u ati o n of d e n o s u m a b m a y l e a d t o a l o s s i n g ai n e d b o n e d e n sit y. Aft er 
di s c o nti n u ati o n, y o ur B M D- S c or e s s h o ul d b e f oll o w e d c ar ef ull y wit h r e g ar d t o a 
p o s si bl e l o s s of mi n er al d e n sit y. A s k y o ur p h y si ci a n f or alt er n ati v e tr e at m e nt s 
w hi c h c a n m ai nt ai n y o ur g ai n e d B M D”. 
 
3. D X A s c a n pr o c e d ur e s  
S e cti o n 7. 9. 2 of t h e pr ot o c ol c o nt ai n s a mi sl e a di n g p ar a gr a p h r e g ar di n g t h e u s e 
of st a n d ar d p h a nt o m s o n D X A m a c hi n e s.  E a c h t y p e of D X A m a c hi n e n e e d s t o 
b e c ali br at e d d ail y i n a c c or d a n c e wit h t h e m a n uf a ct ur er’ s g ui d eli n e s a n d i n li n e 
wit h t h e i n stit uti o n’ s p oli c y.  T h e p ar a gr a p h r ef erri n g t o t h e s c a n ni n g of st a n d ar d 
 
A m g e n T h o u s a n d O a k s 
C o nfi d e nti al 
A M G E N  
 

 
Pri nte d c o p y is n ot offici al rec or d. 
                                         
S u perse de d  
Pr o d u ct:  D e n o s u m a b 
Pr ot o c ol N u m b er:  2 0 0 5 0 2 0 9/ A B C S G 1 8 
A m e n d m e nt 1 D at e:  1 2 J u n e 2 0 0 6 
 
P a g e 2 of 3 
p h a nt o m s h a s t h er ef or e b e e n r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol t o a v oi d b ot h a m bi g uit y 
a n d c o nf u si o n. 
 
D e s cri pti o n of C h a n g e s  ( all c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol ar e i n di c at e d i n b ol d t e xt): 
 
C h a n g e s t o Pr ot o c ol i n C o n n e cti o n wit h P oi nt 1:  
P a g e:  3 1 
S e cti o n:  7. 1   S cr e e ni n g Vi sit 
E ntir e p ar a gr a p h 
R e pl a c e: 
All s cr e e ni n g pr o c e d ur e s m u st b e c o m pl et e d ≤ 3 5 d a y s b ef or e t h e d a y of r a n d o mi z ati o n. 
Wit h: 
Wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s , all s cr e e ni n g pr o c e d ur e s m u st b e c o m pl et e d ≤ 3 5 d a y s 
b ef or e t h e d a y of r a n d o mi z ati o n.  
F or eli gi bilit y p ur p o s e s, all s u bj e ct s m u st h a v e a b o n e s c a n t h at t h at h a s b e e n 
p erf or m e d wit hi n 6 m o nt h s of r a n d o mi z ati o n.   
D X A a n d X-r a y s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n t h e 3 5 d a y s cr e e ni n g wi n d o w. 
H o w e v er, if a p pr o pri at e D X A a n d/ or X-r a y a s s e s s m e nt s h a v e b e e n p erf or m e d 
wit hi n 6 0 d a y s of r a n d o mi z ati o n, t h e D at a M o nit ori n g C o m mitt e e will a s s e s s 
w h et h er t h e y ar e s uit a bl e f or d et er mi ni n g t h e s u bj e ct’ s eli gi bilit y or w h et h er t h e 
r a di ol o gi c al a s s e s s m e nt s n e e d t o b e r e p e at e d wit hi n t h e 3 5 d a y s cr e e ni n g 
wi n d o w. 
 
P a g e:  6 4 (t a bl e) a n d 6 5 (l e g e n d) 
S e cti o n:  A p p e n di x A – S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s 
I n cl u si o n of s y m b ol s wit hi n t h e “ S cr e e ni n g P eri o d” c ol u m n of t h e t a bl e: 
¤  d e n ot e s X-r a y s a n d D X A s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s 
§  d e n ot e s b o n e s c a n s cr e e ni n g a s s e s s m e nt 
 
A d d:  
At t h e b ott o m of t h e l e g e n d, o n p a g e 6 5, t h e f oll o wi n g t e xt h a s b e e n i n s ert e d: 
¤  
X-r a y s a n d D X A a s s e s s m e nt s p erf or m e d ≤6 0 d a y s of r a n d o mi z ati o n b ut o ut si d e t h e 
3 5 d a y s cr e e ni n g wi n d o w will b e a s s e s s e d b y t h e D at a M o nit ori n g C o m mitt e e f or 
d et er mi ni n g a s u bj e ct’ s eli gi bilit y. 
§  
A b o n e s c a n p erf or m e d ≤ 6 m o nt h s of d at e of r a n d o mi z ati o n will b e c o n si d er e d a s 
v ali d f or t h e p ur p o s e s of a s s e s si n g a s u bj e ct’ s eli gi bilit y. 
 
 
 
 
A m g e n T h o u s a n d O a k s 
C o nfi d e nti al 
A M G E N