Pilot Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Plasma Exchange With Albutein® 5% in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis
Phase: PHASE2
Conditions: Amyotrophic Lateral Sclerosis
Sponsor: Grifols Therapeutics LLC

 
Official Title: 
PILOT STUDY TO EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF PLASMA 
EXCHANGE WITH ALBUTEIN® 5% IN PATIENTS WITH AMYOTROPHIC 
LATERAL SCLEROSIS 
NCT Number: 
NCT02872142 
 
Document Date: 
 
Protocol Version 2: 05 May 2016 
 
 
 
 
 
 
 
 

3URWRFRO*%,9HUVLRQ

0D\



&/,1,&$/678'<35272&2/

3,/27678'<72(9$/8$7(7+(()),&$&<$1'6$)(7<2)
3/$60$(;&+$1*(:,7+$/%87(,1,13$7,(176:,7+
$0<27523+,&/$7(5$/6&/(526,6

3URWRFRO1XPEHU3URWRFRO9HUVLRQ
1XPEHU'DWH
*%,9HUVLRQLQFOXGLQJ3URWRFRO
$PHQGPHQW0D\


1DPHRIWKH,QYHVWLJDWLRQDO3URGXFW
$OEXWHLQ


1DPHDQGDGGUHVVRIPDQXIDFWXUHU
*5,)2/6%,2/2*,&$/6,QF
9DOOH\%RXOHYDUG
/RV$QJHOHV&$




6SRQVRU,GHQWLILFDWLRQ
*5,)2/6%,2/2*,&$/6,QF
9DOOH\%RXOHYDUG
/RV$QJHOHV&$




1DPHDQGDGGUHVVRIWKH3ULQFLSDO
,QYHVWLJDWRUV
0'
'DUWPRXWK+LWFKFRFN0HGLFDO&HQWHU
2QH0HGLFDO&HQWHU'ULYH
/HEDQRQ1HZ+DPSVKLUH

0'3K'
'DUWPRXWK+LWFKFRFN0HGLFDO&HQWHU
2QH0HGLFDO&HQWHU'ULYH
/HEDQRQ1HZ+DPSVKLUH
127(
7KHLQIRUPDWLRQFRQWDLQHGLQWKLVGRFXPHQWLVWKHLQWHOOLJHQFHSURSHUW\RI*ULIROV%LRORJLFDOV,QF7KHSULYLOHJHG
DQGFRQILGHQWLDOLQIRUPDWLRQLVLQWHQGHGRQO\IRUWKHXVHRIWKHLQGLYLGXDORUHQWLW\WRZKRPLWKDVEHHQVHQWRUWR
ZKRPLWKDVEHHQJLYHQE\DPHPEHURIWKHVSRQVRU
VVWDII,IWKHUHDGHURIWKLVPHVVDJHLVQRWWKHLQWHQGHG
UHFLSLHQW\RXDUHKHUHE\QRWLILHGWKDWDQ\GLVVHPLQDWLRQGLVWULEXWLRQRUFRS\LQJRIWKLVLWHPLVVWULFWO\SURKLELWHG,I
\RXKDYHUHFHLYHGWKLVLWHPLQHUURUSOHDVHQRWLI\XVE\WHOHSKRQHDQGLPPHGLDWHO\UHWXUQWKHRULJLQDODQGDOO
HQFORVXUHVWRWKHVSRQVRURIWKHVWXG\DW*ULIROV%LRORJLFDOV,QF9DOOH\%RXOHYDUG/RV$QJHOHV&$

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 of 9 1  
S u m m ar y of C h a n g e s f or Pr ot o c ol A m e n d m e nt 1  
 
 
Pr ot o c ol V er si o n  
D at e of Fi n ali z ati o n  
2. 0  
I n cl u di n g A m e n d m e nt 1 
0 5 M a y 2 0 1 6  
1. 0  
Ori gi n al  
2 4 J ul 2 0 1 5  
 
 
V er si o n 2. 0, 0 5 M a y 2 0 1 6  
 
Pil ot st u d y t o e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y of pl a s m a e x c h a n g e wit h 
al b ut ei n ®  5 % i n p ati e nt s wit h a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s  
 
T h e pr ot o c ol f or St u d y G BI 1 5 0 1 ( V er si o n 1. 0 d at e d 2 4 J ul 2 0 1 5) h a s b e e n a m e n d e d a n d 
r ei s s u e d a s Pr ot o c ol V er si o n 2. 0, d at e d 0 5 M a y 2 0 1 6 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 of 9 1  
A M E N D M E N T 1 – S U M M A R Y O F C H A N G E S  
( N ote: A d mi nistrati ve c ha n ges i ncl u di n g mi n or a d mi nistrati ve c orrecti o ns are n ot i ncl u de d i n t his S u m mar y of C ha n ges.) 
Secti o ns  
C h a n ge Fr o m:  
( Versi o n 1. 0 d ate d 2 4 J ul 2 0 1 5) 
( Stri ket hr o u g h is a d de d t o hi g hli g ht delete d te xt) 
C h a n ge T o:  
( Versi o n 2. 0, d ate d 0 5 M a y  2 0 1 6)  
( U n derli ne is a d de d t o hi g hli g ht ne w te xt) 
R ati o n ale:  
Pr ot oc ol 
S y n o psis 
E xcl usi o n 
Criteria  
 
Secti o n 4. 1. 2  
5.  Diffic ult or pr o ble matic peri p heral vei n access 
restricti n g t he a bilit y t o i m pla nt a cat heter w hic h 
w o ul d ma ke c o nti n u o us P E n ot feasi ble as per t he 
visit pr ot oc ol.  
6.  C o ntrai n dicati o n t o u n der g o P E or s u bj ect has 
a b n or mal c oa g ulati o n para met ers at t he discreti o n of 
t he ap heresis tea m  ( D H M C),  i ncl u di n g b ut n ot 
li mite d t o: 
 
e) Treat me nt wit h a n gi ote nsi n -c o n verti n g e nz y me 
i n hi bit ors  w hic h ma y i ncrease t he ris k of aller gic 
reacti o ns, u nless a pre ve nti ve c ha n ge i n h y p ote nsi ve 
treat me nt occ urs pri or t o e nr oll me nt 
5.  Diffic ult or pr o ble matic peri p heral vei n access a n d  
i na bilit y t o i m pla nt a ce ntral c at heter, w hic h w o ul d 
ma ke c o nti n u o us P E n ot feasi ble as per t he visit 
pr ot oc ol.  
6.  C o ntrai n dicati o n t o u n der g o P E or s u bj ect has 
a b n or mal c oa g ulati o n para met ers at t he disc reti o n of 
t he O ut patie nt  Ap heresis U nit  tea m, i ncl u di n g b ut 
n ot li mite d t o:  
 
e) 
Treat me nt wit h a n gi ote nsi n -c o n verti n g 
e nz y me i n hi bit ors  w hic h ma y i ncrease t he ris k of 
aller gic reacti o ns  
# 5: Re vise d t o pr o vi de 
clarificati o n i n res p o nse t o 
t he F D A i nf or matio n re q uest 
a n d rec o m me n dati o ns.  
 
# 6: T he s pecific l ocati o n 
w here P E pr oce d ures will 
ta ke place was a d de d i n 
place of t he ge neral 
state me nt of D H M C 
( Dart m o ut h-Hitc hc oc k 
Me dical Ce nter).  
e) Re vise d t o pr o vi de 
clarificati o n i n res p o nse t o 
t he F D A i nf or mati o n re q uest 
a n d rec o m me n dati o ns.  
Pr ot oc ol 
S y n o psis: 
Treat me nt 
m o des of 
a d mi nistrati o n  
T he P E pr oce d ure will be prefera bl y perf or me d via 
peri p heral ve n o us access f or t he a d mi nistrati o n of 
Al b utei n 5 %.  
T he P E pr oce d ure will be prefera bl y perf or me d via 
peri p heral ve n o us access f or t he a d mi nistrati o n of 
Al b utei n 5 % , alt h o u g h s u bj ects will be all o we d t o 
s witc h t o a ce ntral cat heter d uri n g t he treat me nt p hase if 
re petiti ve pr o ble ms t o mai ntai n e xc ha n ge rate are 
e nc o u ntere d (see secti o n 5. 2 f or details) . 
Clarificati o n was a d de d t o 
e x plai n t he prefere nce of 
starti n g all s u bj ects wit h 
peri p heral ve n o us access, b ut 
all o wi n g t he s witc h t o 
ce ntral cat heter.  
Pr ot oc ol 
S y n o psis: 
St u d y 
Varia bles  
Secti o n 6. 1. 3  
N o pre vi o us te xt  
- 
P ulse o xi metr y meas ure me nts deter mi ne d bef ore, 
d uri n g, a n d after eac h P E sessi o n  
P ulse o xi metr y 
meas ure me nts a d de d 
acc or di n g t o F D A 
i nf or mati o n re q uest a n d 
rec o m me n dati o ns. 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 of 9 1  
Secti o ns  
C h a n ge Fr o m:  
( Versi o n 1. 0 d ate d 2 4 J ul 2 0 1 5) 
( Stri ket hr o u g h is a d de d t o hi g hli g ht delete d te xt) 
C h a n ge T o:  
( Versi o n 2. 0, d ate d 0 5 M a y  2 0 1 6)  
( U n derli ne is a d de d t o hi g hli g ht ne w te xt) 
R ati o n ale:  
Secti o n 1. 2  
M ore rece ntl y, i n 2 0 0 8 a cli ni cal case was re p orte d 
i n v ol vi n g a patie nt wit h ele vat e d a nti-p h os p h oli pi d 
a nti b o d y titers w h o was dia g n ose d as defi nite A L S base d 
o n t he El Esc orial  Arlie scale .( 1 8) 
M ore rece ntl y, i n 2 0 0 8 a cli ni cal case was re p orte d 
i n v ol vi n g a patie nt wit h ele vat e d a nti-p h os p h oli pi d 
a nti b o d y titers w h o was dia g n ose d as defi nite A L S 
base d o n t he re vise d El Esc ori al criteria .( 1 8) 
C ha n ge d f or c o nsiste nc y 
acr oss t he d oc u me nt.  
Secti o n 4. 2  
Acc or di n g t o t he El Esc orial Arlie  criteria, t he A L S 
dia g n osis c o nsists of:  
 
N o pre vi o us te xt  
Acc or di n g t o t h e re vise d El Es c orial criteria, t he A L S 
dia g n osis c o nsists of:  
 
T heref ore se veral cate g ories of A L S dia g n osis ca n be 
descri be d:  
− 
Cli nic all y defi nite A L S:  cli ni cal e vi de nce al o ne of 
u p per a n d l o wer m ot or ne ur o n si g ns i n t hree 
re gi o ns. 
− 
Cli nic all y pr o b a ble  A L S:  cli nical e vi de nce al o ne 
of u p per a n d l o wer m ot or ne ur o n si g ns i n at least 
t w o re gi o ns wit h s o me u p per m ot or ne ur o n si g ns 
r ostral t o (a b o ve) t he l o wer m ot or ne ur o n si g ns. 
− 
Cli nic all y pr o b a ble – l a b or at or y-s u p p orte d A L S: 
cli nical si g ns of u p per a n d l o we r m ot or ne ur o n 
d ysf u ncti o n are i n o nl y o ne re gi o n, or u p per m ot or 
ne ur o n si g ns al o ne i n o ne re gi o n wit h l o wer m ot or 
ne ur o n si g ns defi ne d b y electr o m y o gra p h y criteria 
i n at least t w o li m bs, t o get her wit h pr o per 
a p plicati o n of ne ur oi ma gi n g a n d cli nical la b or at or y 
pr ot oc ols t o e xcl u de ot her ca uses.  
− 
P ossi ble A L S:  cli nical si g ns of u p per a n d l o wer 
m ot or ne ur o n d ysf u ncti o n i n o nl y o ne re gi o n, or 
u p per m ot or ne ur o n si g ns al o ne i n t w o or m ore 
re gi o ns; or l o wer m ot or ne ur o n si g ns r ostral t o 
u p per m ot or ne ur o n si g ns a n d t he dia g n osis of 
cli nicall y pr o ba ble -la b orat or y-s u p p orte d A L S 
C ha n ge d f or c o nsiste nc y 
acr oss t he d oc u me nt.  
 
A d de d acc or di n g t o F D A 
i nf or mati o n re q uest a n d 
rec o m me n dati o ns. 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 of 9 1  
Secti o ns  
C h a n ge Fr o m:  
( Versi o n 1. 0 d ate d 2 4 J ul 2 0 1 5) 
( Stri ket hr o u g h is a d de d t o hi g hli g ht delete d te xt) 
C h a n ge T o:  
( Versi o n 2. 0, d ate d 0 5 M a y  2 0 1 6)  
( U n derli ne is a d de d t o hi g hli g ht ne w te xt) 
R ati o n ale:  
ca n n ot be pr o ve n.  
Secti o n 4. 4.  
4. 4. Wit h dra wal criteria  
 
9.  S u bj ects w h o de vel o p a n i nfecti o n wit h he patitis A 
vir us ( H A V), he patitis B vir us ( H B V), he patitis C 
vir us ( H C V), or h u ma n I m m u n o deficie nc y vir us 
( HI V) d uri n g t he st u d y. T h o u g h s u bj ects will n ot be 
r o uti nel y teste d f or t hese pat h o ge ns d uri n g t he trial, 
t he y will be u n der a p h ysicia n’s s u per visi o n 
t hr o u g h o ut t he st u d y. A s u bj ect s h o ul d be wit h dra w n 
if, i n t he o pi ni o n of his/ her p h ysicia n, he/s he 
de vel o ps a n y of t hese viral i nfecti o ns.  
 
 
 
 
 
 
 
N o pre vi o us te xt  
4. 4. Wit h dra wal criteria a n d st o p pi n g r ules  
 
9.  S u bj ects w h o de vel o p a n i nfecti o n wit h he patitis A 
vir us ( H A V), he patitis B vir us ( H B V), he patitis C 
vir us ( H C V), or h u ma n I m m u n o deficie nc y vir us 
( HI V 1 & 2 ) d uri n g t he st u d y. T h o u g h s u bj ects will 
n ot be r o uti nel y teste d f or t hes e pat h o ge ns d uri n g 
t he trial, t he y will be u n der a p h ysicia n’s 
s u per visi o n t hr o u g h o ut t he st u d y. A s u bj ect s h o ul d 
be wit h dra w n if, i n t he o pi ni o n of his/ her p h ysicia n, 
he/s he de vel o ps a n y of t hese viral i nfecti o ns.  
U n der t he f oll o wi n g circ u msta nces t he st u d y tea m will 
rec o m me n d t o halt t he trial te m p oraril y ( u ntil 
m o dificati o ns t o t he pr ot oc ol are c o m plete d) or w h oll y 
(a ba n d o n all st u d y acti vities): 
− 
T e m p oraril y halt t he trial if m ore t ha n 3 0 % of 
s u bj ects u n der g oi n g plas ma e xc ha n ge pr oce d ures 
ha ve a n S A E as defi ne d as rel ate d t o t he 
I n vesti gati o nal Pr o d uct (re me m ber t hat if ca usal 
relati o ns hi p of t he S A E is la bele d as “ defi nite”, 
“ pr o ba ble”, “ p ossi ble” or “ d o u btf ul/ u nli kel y”, 
t he e ve nt will be defi ne d as a s us pecte d a d verse 
dr u g reacti o n) a n d n ot attri b ut a ble t o t he 
t hera pe utic pr oce d ure or tec h ni q ue of 
a p plicati o n, as j u d ge d b y t he pri nci pal 
i n vesti gat or a n d S p o ns or, re q uiri n g t hat b ot h 
parties a gree.  
− 
C o m pletel y st o p t he trial if m ore t ha n 5 0 % of 
s u bj ects u n der g oi n g plas ma e xc ha n ge pr oce d ures 
ha ve a n S A E as defi ne d as rel ate d t o t he 
A d de d a d diti o nal 
circ u msta nces f or st u d y 
st o p pi n g r ules acc or di n g t o 
F D A i nf or mati o n re q uest 
a n d rec o m me n dati o ns.  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 7 of 9 1  
Secti o ns  
C h a n ge Fr o m:  
( Versi o n 1. 0 d ate d 2 4 J ul 2 0 1 5) 
( Stri ket hr o u g h is a d de d t o hi g hli g ht delete d te xt) 
C h a n ge T o:  
( Versi o n 2. 0, d ate d 0 5 M a y  2 0 1 6)  
( U n derli ne is a d de d t o hi g hli g ht ne w te xt) 
R ati o n ale:  
I n vesti gati o nal Pr o d uct (re me m ber t hat if ca usal 
relati o ns hi p of t he S A E is la bele d as “ defi nite”, 
“ pr o ba ble”, “ p ossi ble” or “ d o u btf ul/ u nli kel y”, 
t he e ve nt will be defi ne d as a s us pecte d a d verse 
dr u g reacti o n) a n d n ot attri b ut a ble t o t he 
t hera pe utic pr oce d ure or tec h ni q ue of 
a p plicati o n, as j u d ge d b y t he pri nci pal 
i n vesti gat or a n d S p o ns or, re q uiri n g t hat b ot h 
parties a gree.  
Secti o n 5. 2  
T his st u d y will e val uate t he effects of P E wit h Al b utei n 
5 % i n treati n g A L S.  I n a n atte m pt t o pre ve nt t he 
de vel o p me nt of c oa g ul o pa t hies, P E sessi o ns will be 
s pace d o ut a mi ni m u m of 4 8 h o urs a part d uri n g t he 
I nte nsi ve Treat me nt P hase (t he first 3 wee ks). 
 
 
 
 
 
 
 
P E will be carrie d o ut b y a peri p heral access. It is 
rec o m me n de d t hat eac h P E be perf or me d at a rate of 4 0 
t o 1 0 0 m L/ mi n wit h a c o nti n u o us fl o w bl o o d cell 
se parat or. 
P eri p heral access m ust be assesse d at t he baseli ne visit 
( V 0), w hic h c o nsists of a s u bj ecti ve assess me nt of 
peri p heral vei ns b y t he n ursi n g staff of t he D H M C.  
If t here is a n i na bililt y t o ac hie ve e xtracti o n fl o ws greater 
t ha n 4 5 m L/ mi n o n 2 c o nsec uti ve P E sessi o ns, t he s u bj ect 
T his st u d y will e val uate t he effects of P E wit h Al b utei n 
5 % i n tr eati n g A L S.  
P E i n v ol ves a n o n -selecti ve re m o val of plas ma pr otei ns 
a m o n g w hic h i ncl u de vari o us c oa g ulati o n relate d 
pr otei ns a n d fact ors. T heref ore, a tra nsie nt 
c oa g ul o pat h y is a n a ntici pate d a n d e x pecte d si de effect 
relate d t o t he pr oce d ure b ut t his has n ot bee n re p orte d t o 
i ncrease t he o verall patie nt ris k pr ofile. 
T hese tra nsie nt c ha n ges are n or mall y re verte d i n 2 4 
h o urs f oll o wi n g t he pr oce d ure. D uri n g t he i nte nsi ve 
p hase of t he st u d y t he treat me nt re gi me n is of 2 P E 
pr oce d ures per wee k s pace d o ut b y a mi ni m u m of 4 8 h 
a part t o e ns ure t he safet y of ea c h s u bj ect.  
P E will be prefera bl y  carrie d o ut b y a peri p heral ve n o us  
access. It is rec o m me n de d t hat eac h P E be perf or me d at 
a rate of 4 0 t o 1 0 0 m L/ mi n wit h a c o nti n u o us fl o w 
bl o o d cell se parat or.  
P eri p heral acce ss m ust be assesse d at t he baseli ne visit 
( V 0), w hic h c o nsists of a s u bj ecti ve assess me nt of 
peri p heral vei ns b y t he n ursi n g staff of t he D H M C.  
If d uri n g t he c o urse of treat me nt p hase,  t here is a n 
i na bililt y t o ac hie ve e xtracti o n fl o ws greater t ha n 4 5 
Re vise d t he preca uti o n wit h 
tra nsie nt c oa g ul o pat h y 
ass ociate d wit h P E 
pr oce d ures acc or di n g t o 
F D A i nf or mati o n re q uest 
a n d rec o m me n dati o ns.  
 
 
 
 
 
 
Clarificati o n a d de d t o 
e x plai n t he prefere nce of 
starti n g all s u bj ects wit h 
peri p heral ve n o us access, b ut 
all o wi n g t he s witc h t o 
ce ntral cat heter.  
 
 
A d de d P E disc har ge criteria 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 8 of 9 1  
Secti o ns  
C h a n ge Fr o m:  
( Versi o n 1. 0 d ate d 2 4 J ul 2 0 1 5) 
( Stri ket hr o u g h is a d de d t o hi g hli g ht delete d te xt) 
C h a n ge T o:  
( Versi o n 2. 0, d ate d 0 5 M a y  2 0 1 6)  
( U n derli ne is a d de d t o hi g hli g ht ne w te xt) 
R ati o n ale:  
will be offere d t he p ossi bilit y of i nstalli n g a ce ntral 
ve n o us access li ne. S u bj ects w h o d o n ot c o nse nt t o t he 
ce ntral ve n o us access li nes w he n i n dicate d will be 
wit h dra w n fr o m t he st u d y.  
V ol u m e t o be e xc ha n ge d: 1 0 0 t o 1 1 0 % of t he plas ma 
v ol u me base d o n ge n der, wei g ht, a n d t he he mat ocrit of 
t he s u bj ect.  
P E will be carrie d o ut wit h a C o be S pectra or O ptia bl o o d 
cell se parat or, usi n g a citrate s ol uti o n ( A C D -A) as 
a ntic oa g ula nt i n a rati o of 1: 1 0 a n d c o nti n u o us i nf usi o n 
of calci u m gl uc o nate 1 g per h o ur of pr oce d ure.  
T he a p pr o xi mate d urati o n of t he pr ocess will be 1. 5 t o 3 
h o urs. T his als o i ncl u des pre parati o n ti me a n d s u bse q ue nt 
m o nit ori n g after t he P E. T he s u bj ect will re mai n i n t he 
D H M C faciliti es, bei n g m o nit ore d b y t he n ursi n g staff 
d uri n g t he e ntire pr ocess , u ntil t he staff is c o nfi de nt t he 
s u bj ect ma y be disc har ge d i n a sta ble cli nical c o n diti o n 
si milar t o t hat pri or t o t he P E. 
m L/ m i n o n 2 c o nsec uti ve P E s essi o ns, t he s u bj ect will 
be offere d t he p ossi bilit y of i nstalli n g a ce ntral ve n o us 
access li ne. S u bj ects w h o d o n ot c o nse nt t o t he ce ntral 
ve n o us access li nes w he n i n di cate d will be wit h dra w n 
fr o m t he st u d y. 
V ol u me t o be e xc ha n ge d:  1 0 0 t o 1 1 0 % of t he plas ma 
v ol u me base d o n ge n der, wei g ht, a n d t he he mat ocrit of 
t he s u bj ect.  
P E will be carrie d o ut wit h a C o be S pectra or O ptia 
bl o o d cell se parat or, usi n g a citrate s ol uti o n ( A C D -A) 
as a ntic oa g ula nt i n a rati o of 1: 1 0 a n d c o nti n u o us 
i nfusi o n of calci u m gl uc o nate 1 g per h o ur of 
pr oce d ure.  
T he a p pr o xi mate d urati o n of t he pr ocess will be 1. 5 t o 3 
h o urs. T his als o i ncl u des pre parati o n ti me a n d 
s u bse q ue nt m o nit ori n g after t he P E. T he s u bj ect will 
re mai n i n t he D H M C facilities, bei n g m o nit ore d b y t he 
n ursi n g staff d uri n g t he e ntire pr ocess  per sta n dar d 
o perati n g pr oce d ures of t he O ut patie nt A p heresis U nit.  
Disc har ge criteria will i ncl u de prese nti n g sta ble vital 
si g ns as c o m pare d t o t he pre-pr oce d ure baseli ne vitals 
(a n y differe nce s h o ul d be cli ni call y rele va nt) as well as 
n o ne w ( n ot prese nt pri or t o P E pr oce d ure) o n g oi n g 
cli nical si g ns a n d/ or s y m pt o ms. A n y s u bj ect w h o 
de vel o ps ne w cli nical s y m pt o ms or a n a d verse e ve nt 
d uri n g P E will be e val uate d b y a researc h n urse. T he 
fi nal decisi o n o n s u bj ect ma na ge me nt a n d disc har ge 
will be base d o n t hat cli nical assess me nt b y t he researc h 
n urse i n c o ns ultati o n wit h t he atte n di n g a p heresis 
p h ysicia n.  
I n a d diti o n, it is ma n dat or y t hat a desi g nate d care gi ver 
acc or di n g t o t he F D A 
i nf or mati o n re q uest a n d 
rec o m me n dati o ns. 
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 9 of 9 1  
Secti o ns  
C h a n ge Fr o m:  
( Versi o n 1. 0 d ate d 2 4 J ul 2 0 1 5) 
( Stri ket hr o u g h is a d de d t o hi g hli g ht delete d te xt) 
C h a n ge T o:  
( Versi o n 2. 0, d ate d 0 5 M a y  2 0 1 6)  
( U n derli ne is a d de d t o hi g hli g ht ne w te xt) 
R ati o n ale:  
is prese nt t o acc o m pa n y t he s u bj ect o nce he/s he lea ves 
t he st u d y ce nter after t he P E pr oce d ure. 
Secti o n 5. 3  
5. 3. P er mitte d c o nc o mita nt  a n d restricte d  treat me nts 
P er mitte d c o nc o mita nt treat me nts  
T he s u bj ect ma y c o nti n ue recei vi n g his/ her us ual 
me dicati o n.  
T he per mitte d treat me nts s hall be t h ose necessar y fr o m 
t he p oi nt of vie w of t he i n vesti gat or. I n partic ular, t he 
a d mi nistrati o n of Ril uz ole ma y be c o nsi dere d at a d ose of 
1 ta blet of 5 0 m g i n t he m or ni n g a n d 1 ta blet of 5 0 m g at 
ni g ht ( 2 ta blets per da y, o ne e ver y 1 2 h o urs). T he 
a d mi nistrati o n of Ril uz ole s h o ul d be a v oi de d 
i m me diatel y bef ore a n d after t he P E. 
All me dicati o n a d mi nistere d d uri n g t he st u d y will be 
c o nsi dere d as c o nc o mita nt me dicati o n a n d m ust be 
rec or de d i n t he case re p ort f or m ( C R F). 
Restricte d treat me nts d uri n g t he st u d y  
A n y me dicati o n t hat ma y affe ct c oa g ulati o n para meters 
or t he P E pr oce d ure s h o ul d be restricte d:  
1.  
T he tra nsf usi o n of pac ke d re d bl o o d cells i n t he 
a bse nce of gastr oi ntesti nal ble e di n g a n d s y m pt o ms of 
tiss ue a n o xia is t o be perf or me d o nl y i n s u bj ects wit h a 
he mat ocrit < 2 0 %.   
2.  
Platelet tra nsf usi o n is t o be perf or me d i n cases 
of se vere t hr o m b oc yt o pe nia ( < 2 0, 0 0 0/ m m 3), or i n t he 
case of blee di n g c o m plicati o ns w he n t he platelet c o u nt is 
bel o w 5 0, 0 0 0/ m m 3.  
3.  
T he a d mi nistrati o n of fres h plas ma will be 
perf or me d o nl y i n t he case of se vere c oa g ulati o n 
alterati o ns ( pr ot hr o m bi n ti me [ P T] < 2 0 %) or i n t he case 
5. 3  
P er mitte d c o nc o mita nt treat me nts  
 
T he s u bj ect ma y c o nti n ue recei vi n g his/ her us ual 
me dicati o n.  
T he per mitte d treat me nts s hall be t h ose necessar y fr o m 
t he p oi nt of vie w of t he i n vesti gat or. I n partic ular, t he 
a d mi nistrati o n of Ril uz ole ma y be c o nsi dere d at a d ose 
of 1 ta blet of 5 0 m g i n t he m or ni n g a n d 1 ta blet of 5 0 
m g at ni g ht ( 2 ta blets per da y, o ne e ver y 1 2 h o urs). T he 
a d mi nistrati o n of Ril uz ole s h o ul d be a v oi de d 
i m me diatel y bef ore a n d after t he P E. 
All me dicati o n a d mi nistere d d uri n g t he st u d y will be 
c o nsi dere d as c o nc o mita nt me dicati o n a n d m ust be 
rec or de d i n t he case re p ort f or m ( C R F). 
Re m o ve d t he restricte d 
treat me nts i n res p o nse t he 
F D A i nf or mati o n re q uest 
a n d rec o m me n dati o ns, as 
well as a da ptati o n t he 
sta n dar d of care fr o m 
O ut patie nt A p heresis U nit 
re gar di n g per mitte d 
c o nc o mita nt treat me nts.  
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 0  of 9 1  
Secti o ns  
C h a n ge Fr o m:  
( Versi o n 1. 0 d ate d 2 4 J ul 2 0 1 5) 
( Stri ket hr o u g h is a d de d t o hi g hli g ht delete d te xt) 
C h a n ge T o:  
( Versi o n 2. 0, d ate d 0 5 M a y  2 0 1 6)  
( U n derli ne is a d de d t o hi g hli g ht ne w te xt) 
R ati o n ale:  
of blee di n g c o m plicati o ns wit h P T  < 4 0 %.  
4.  
It is rec o m me n de d t hat n o 
a nti platelet/a ntia gre ga nt me di cati o n be a d mi nistere d o n 
t he da y of t he P E. 
Secti o n 6. 2. 1  
St u d y Ti me 
a n d E ve nts 
T a ble  
N o pre v i o us te xt 
Safet y La b orat or y A nal yses: Delete d c oa g ulati o n fr o m 
V 1  
N o pre vi o us te xt  
 
Safet y La b orat or y A nal yses: Delete d He mat ol o gical 
( bl o o d) fr o m V 1 
 
 
N o pre vi o us te xt  
 
 
N o pre vi o us te xt  
 
 
 
 
b  Vital si g ns will be m o nit ore d 1 0 t o 1 5 mi n utes bef ore 
t he P E, d uri n g t he P E, a n d 1 5 t o 3 0 mi n utes after t he 
P E.  
 
N o pre vi o us te xt  
 
A d de d p ulse o xi metr y at P E Da y  
Safet y La b orat or y A nal yses: A d de d C oa g ulati o n at P E 
Da y  
Safet y La b orat or y A nal yses: A d de d fi bri n o ge n ( plas ma) 
at V 0 a n d P E Da y 
 
 
Safet y La b orat or y A nal yses: A d de d bi oc he mistr y + 
Li pi d Pr ofile (ser u m) at P E Da y  
Safet y La b orat or y A nal yses: A d de d ser u m electr ol ytes 
at V 0 a n d P E Da y  
Safet y La b orat or y A nal yses: A d de d Ser ol o g y (ser u m) at 
V 0, P E Da y a n d V 6  
A d d Plas ma rete nti o n sa m ple at P E Da y  
Plas ma Bi o mar ker la b orat or y a nal yses: A d de d C yt o ki ne 
pa nel, Ne ur ofila me nt le vels, B M A A  le vels, a n d 
Bi o mar ker rete nti o n sa m ples at V 1, V 2, a n d V 3  
 
b  Vital si g ns  a n d p ulse o xi metr y  will be m o nit ore d 
1 0 t o 1 5 mi n utes bef ore t he P E, d uri n g t he P E ( 3 0 
mi n after P E pr oce d ure starts) , a n d 1 5 t o 3 0 
mi n utes after eac h P E.  
c  
Pr oce d ures perf or me d 1 5 t o 3 0 mi n utes after eac h 
P E.  
d.  Pr oce d ures perf or me d 1 0 t o 1 5 mi n utes b ef ore t he 
T he ta ble a n d f o ot n otes were 
re vise d t o reflect t he rele va nt 
c ha n ges.  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 1  of 9 1  
Secti o ns  
C h a n ge Fr o m:  
( Versi o n 1. 0 d ate d 2 4 J ul 2 0 1 5) 
( Stri ket hr o u g h is a d de d t o hi g hli g ht delete d te xt) 
C h a n ge T o:  
( Versi o n 2. 0, d ate d 0 5 M a y  2 0 1 6)  
( U n derli ne is a d de d t o hi g hli g ht ne w te xt) 
R ati o n ale:  
d.  
B ef ore a n d  i m me diatel y after fi nalizi n g t he P E o n 
t he e val uati o n visit. 
P E,  a n d 1 5 t o 3 0 mi n utes  after t he P E.  
Secti o n 6. 2. 2  
− 
Safet y La b orat or y A nal yses (a nal ysis o n site):  
o  C oa g ulati o n: Fi bri n o ge n , P T, a n d acti vate d 
partial t hr o m b o plasti n ti me (a P T T)  
o  Bl o o d C o u nt: H e mat ocrit, he m o gl o bi n, 
er yt hr oc ytes, platelets, a n d le uc oc ytes  
o  Bi oc he mistr y + Li pi d Pr ofile: ala ni ne 
tra nsa mi nase ( A L T), as partate tra nsa mi nase 
( A S T), creati ne ki nase ( C K), creati ni ne, ferriti n, 
gl uc ose, pr otei n ( pre -al b u mi n, al b u mi n, t otal 
pr otei n i n ser u m) , electr ol ytes (calci u m, 
p h os p hate, s o di u m, p otassi u m, c hl ori de, 
bicar b o nate) a n d t otal c h olester ol, hi g h de nsit y 
li p o pr otei n ( H D L), l o w de nsit y li p o pr otei n 
( L D L), a n d tri gl yceri des 
o  Ser ol o g y: I m m u n o gl o b uli n G, HI V, H C V 
a nti b o dies, a n d H Bs A g a nti ge n  
 
− 
Safet y La b orat or y A nal yses (a nal ysis o n site):  
o  C oa g ulati o n: pr ot hr o m bi n ti me ( P T ), a n d 
acti vate d partial t hr o m b o plasti n ti me (a P T T)  
o  Fi bri n o ge n  
o  C o m plete  Bl o o d C o u nt: h e mat ocrit, 
he m o gl o bi n, er yt hr oc ytes, platelets, a n d 
le uc oc ytes 
o  Bi oc he mistr y + Li pi d Pr ofile: ala ni ne 
tra nsa mi nase ( A L T), as partate tra nsa mi nase 
( A S T), creati ne ki nase ( C K), creati ni ne, 
ferriti n, gl uc ose, pr otei n ( pre-al b u mi n, al b u mi n, 
t otal pr otei n i n ser u m) a n d t ot al c h olester ol, 
hi g h -de nsit y li p o pr otei n ( H D L), l o w -de nsit y 
li p o pr otei n ( L D L), a n d tri gl yc eri des 
o  Ser u m electr ol ytes: (calci u m, p h os p hate, 
s o di u m, p otassi u m, c hl ori de, a n d bicar b o nate)  
o  Ser ol o g y: HI V 1 & 2 , H C V a nti b o dies, a n d 
H Bs A g  a nti ge n  
Re or ga nize d safet y 
la b orat or y tests ( n o ne w 
tests) t o all o w f or assess me nt 
of fi bri n o ge n a n d ser u m 
electr ol ytes i n de pe n de ntl y 
fr o m c oa g ulati o n a n d 
bi oc he mistr y assess me nts.  
Secti o n 6. 2. 3  
T he s u bj ect will re mai n i n t he D H M C  ap heresis facilities 
d uri n g t he e ntire P E sessi o n a n d f or a n a p pr o priate peri o d 
p ost P E as deter mi ne d b y t he h os pital staff t o e ns ure t hat 
t he s u bj ect is a ble t o ret ur n h o me i n a cli nicall y sta ble 
c o n diti o n.  
B ef ore t he P E, a n y a b n or mal c o n diti o n o bser ve d si nce 
t he baseli ne visit or t he pre vi o us pr oce d ure will be 
rec or de d as a n A E. C o nc o mita nt me dicati o ns t hat t he 
s u bj ect is recei vi n g will als o be rec or de d. 
Vital si g ns ( bl o o d press ure, heart rate, b o d y te m perat ure 
T he s u bj ect will re mai n i n t he O ut patie nt  A p heresis 
U nit  d uri n g t he e ntire P E sessi o n a n d f or a n a p pr o priate 
peri o d p ost P E as deter mi ne d b y t he researc h n urse t o 
e ns ure t hat t he s u bj ect is a ble t o ret ur n h o me i n a 
cli nicall y sta ble c o n diti o n . 
B ef ore t he P E, a n y a b n or mal c o n diti o n o bser ve d si nce 
t he baseli ne visit or t he pre vi o us pr oce d ure will be 
rec or de d as a n A E. C o nc o mita nt me dicati o ns t hat t he 
s u bj ect is recei vi n g will als o be rec or de d. 
A c o m plete bl o o d c o u nt a n d fi bri n o ge n le vels will be  
Re vise d i n res p o nse t o t he 
F D A i nf or mati o n re q uest 
a n d rec o m me n dati o ns.  
 
 
 
 
 
A d de d ne w safet y 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 2  of 9 1  
Secti o ns  
C h a n ge Fr o m:  
( Versi o n 1. 0 d ate d 2 4 J ul 2 0 1 5) 
( Stri ket hr o u g h is a d de d t o hi g hli g ht delete d te xt) 
C h a n ge T o:  
( Versi o n 2. 0, d ate d 0 5 M a y  2 0 1 6)  
( U n derli ne is a d de d t o hi g hli g ht ne w te xt) 
R ati o n ale:  
a n d res pirat or y rate) will be meas ure d 1 0 t o 1 5 mi n utes 
bef ore t he be gi n ni n g of eac h P E, d uri n g t he P E, a n d 1 5 t o 
3 0 mi n utes after t he P E pr oce d ure. I n t he case of 
perti ne nt a b n or malities, t he tests will be re peate d u ntil 
n or malizati o n or sta bilizati o n.  
A d verse e ve nts ( A Es) will be rec or de d bef ore, d uri n g, 
a n d after eac h pr oce d ure.  
deter mi ne d 1 0 t o 1 5 mi n utes bef ore eac h P E, f oll o wi n g 
t he Dart m o ut h D o n or R o o m p olic y. 
Vital si g ns ( bl o o d press ure, heart rate, b o d y te m perat ure 
a n d res pirat or y rate) a n d bl o o d o x y ge n usi n g a p ulse 
o xi meter will be meas ure d 1 0 t o 1 5 mi n utes bef ore t he 
be gi n ni n g of eac h P E, d uri n g t he P E ( 3 0 mi n after P E 
pr oce d ure starts) , a n d 1 5 t o 3 0 mi n utes after t he P E 
pr oce d ure. I n t he case of perti ne nt a b n or malities, t he 
tests will be re peate d u ntil n or malizati o n or 
sta bilizati o n. 
Ser u m electr ol ytes (calci u m, p h os p hate, s o di u m, 
p otassi u m, c hl ori de, bicar b o nate) a n d c oa g ulati o n 
para meters will be meas ure d 1 5 t o 3 0 mi n utes after 
eac h P E pr oce d ure.  
Plas ma rete nti o n sa m ple will be c ollecte d 1 0 t o 1 5 
mi n utes bef ore eac h P E a n d 1 5 t o 3 0 mi n utes after eac h 
P E pr oce d ure.  
A d verse e ve nts ( A Es) will be rec or de d bef ore, d uri n g, 
a n d after eac h pr oce d ure.  
deter mi nati o ns d uri n g P E 
pr oce d ures t o  f oll o w 
sta n dar d o perati o ns 
pr oce d ures fr o m site a n d i n 
res p o nse t o F D A 
rec o m me n dati o ns. 
 
Secti o n 6. 2. 4  
A safet y deter mi nati o n ( bl o o d c o u nt a n d c oa g ulati o n 
para meters) will be ma de 1 5 t o 3 0 mi n utes bef ore P E # 7 
t o m o nit or t heir le vels after ha vi n g c o m pleted t he 
I nte nsi ve Treat me nt P hase. 
 
Delete d as t his is n ot nee de d 
a n y m ore si nce eac h P E will 
ha ve a bl o o d c o u nt 
deter mi nati o n bef ore eac h 
pr oce d ure i ncl u di n g P E # 7.  
Secti o n 6. 2. 9  
A c o m plete deter mi nati o n of t he f oll o wi n g safet y 
para meters will be perf or me d.  
− 
C oa g ulati o n a n d  Bl o o d C o u nt  
− 
Bi oc he mistr y + Li pi d Pr ofile  
− 
Ser ol o g y  
− 
Ser ol o g y rete nti o n sa m ples (t o be st ore d at -8 0º C)  
A c o m plete deter mi nati o n of t he f oll o wi n g safet y 
para meters will be perf or me d.  
− 
C oa g ulati o n  
− 
Fi bri n o ge n  
− 
C o m plete  Bl o o d C o u nt  
− 
Bi oc he mistr y + Li pi d Pr ofile  
Re or ga nize d safet y 
la b orat or y tests ( n o ne w 
tests) t o all o w f or assess me nt 
of fi bri n o ge n a n d ser u m 
electr ol ytes i n de pe n de ntl y 
fr o m c oa g ulati o n a n d 
bi oc he mistr y assess me nts.  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 5  of 9 1  
Secti o ns  
C h a n ge Fr o m:  
( Versi o n 1. 0 d ate d 2 4 J ul 2 0 1 5) 
( Stri ket hr o u g h is a d de d t o hi g hli g ht delete d te xt) 
C h a n ge T o:  
( Versi o n 2. 0, d ate d 0 5 M a y  2 0 1 6)  
( U n derli ne is a d de d t o hi g hli g ht ne w te xt) 
R ati o n ale:  
N o pre vi o us e ntr y  
N o pre vi o us e ntr y  
 
 
a Vital si g ns will be m o nit ore d 1 0 t o 1 5 mi n utes bef ore 
t he P E, d uri n g t he P E a n d 1 5 t o 3 0 mi n utes after t he 
P E.  
 
N o pre vi o us e ntr y  
P E # 2 7  
A d de d Fi bri n o ge n fr o m B aseli ne t hr o u g h P E # 2 7  
A d de d Bl o o d C o u nt fr o m B as eli ne t hr o u g h P E # 2 7  
 
a Vital si g ns a n d p ulse o xi metr y will b e m o nit ore d 1 0 t o 
1 5 mi n utes bef ore t he P E, d uri n g t he P E ( 3 0 mi n after 
P E pr oce d ure starts) a n d 1 5 t o 3 0 mi n utes after t he P E.  
 
e Sa m ples will be ta ke n after t he c orres p o n di n g P E.  
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 6  of 9 1  
 
 
PI L O T S T U D Y T O E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F 
P L A S M A E X C H A N G E WI T H A L B U T EI N ®  5 %  I N P A TI E N T S WI T H 
A M Y O T R O P HI C L A T E R A L S C L E R O SI S  
 
Pr ot o c ol C o d e:  G BI 1 5 0 1  
V er si o n:  2. 0 , d at e d 0 5 M a y 2 0 1 6  
 
I N V E S TI G A T O R SI G N A T U R E S H E E T 
 
I a gr e e t o p erf or m t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c o nt e nt of t hi s Pr ot o c ol V er si o n 2 . 0 d at e d  
0 5 M a y 2 0 1 6  a n d I a gr e e t o c o m pl y wit h t h e St a n d ar d s of I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n 
H ar m o ni z ati o n G o o d Cli ni c al Pr a cti c e s  a n d D e cl ar ati o n of H el si n ki  a s  w ell a s  wit h t h e 
a p pli c a bl e l e g al r e q uir e m e nt s.  
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or:  
, M D 
 
 
 
 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
 
( Si g n at ur e a n d D at e) 
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or:  
, M D, P h D 
 
 
 
 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
 
( Si g n at ur e a n d D at e) 
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 7  of 9 1  
 
C O N T A C T I N F O R M A TI O N  
S p o n s or R e pr e s e nt ati v e  
 
 
 P h D 
 
Grif ol s Bi o s ci e n c e I n d u stri al Gr o u p  
Bi o s ci e n c e Cli ni c al & P h ar m a c o vi g ila n c e  
A v.  D e l a G e n er alit at 1 5 2 -1 5 8  
0 8 1 7 4 - S a nt C u g at d el V all e s – B ar c el o n a.   
T el:  
 
F a x:
 
E m ail:  
 
 
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 8  of 9 1  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S  
 
A C D:  
A ci d Citr at e D e xtr o s e  
A E:  
A d v er s e E v e nt  
A L S:  
A m y otr o p hi c L at er al S cl er o si s  
A L S A -Q 4 0:  
A m y otr o p hi c L at er al S cl er o si s A s s e s s m e nt Q u e sti o n n air e 4 0  
A L S -C B S:  
A m y otr o p hi c L at er al S cl er o si s –  C o g niti v e B e h a vi or al S cr e e n  
A L S F R S -R:  
A m y otr o p hi c L at er al S cl er o si s F u n cti o n al R ati n g S c al e - R e vi s e d  
A L T:  
Al a ni n e Tr a n s a mi n a s e  
A p o E:  
A p oli p o pr ot ei n E  
a P T T:  
A cti v at e d P arti al T hr o m b o pl a sti n Ti m e  
A Q C : 
6 -a mi n o q ui n ol yl -N -h y dr o x y s u c ci ni mi d yl c ar b a m at e  
A R : 
A d v er s e R e a cti o n  
A S T:  
A s p art at e Tr a n s a mi n a s e  
B M A A:  
B et a -m et h yl a mi n o -L -al a ni n e  
C 9 orf 7 2:  
C hr o m o s o m e 9 O p e n R e a di n g Fr a m e 7 2  
C K:  
Cr e ati n e Ki n a s e   
C N S:  
C e ntr al N er v o u s S y st e m  
C R F:  
C a s e R e p ort F or m  
C S F:  
C er e br o s pi n al Fl ui d  
D H M C:  
D art m o ut h -Hit c h c o c k M e di c al C e nt er  
E C G:  
El e ctr o c ar di o gr a m  
E D T A:  
Et h yl e n e di a mi n et etr a a c eti c A ci d  
E LI S A : 
E n z y m e -L i n k e d Im m u n o s or b e nt A s s a y  
E M A:  
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y  
E M G:  
El e ctr o m y o gr a p h y  
F D A:  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F T D:  
Fr o nt ot e m p or al D e m e nti a   
F U S:  
F U S R N A -bi n di n g pr ot ei n g e n e ( F u s e d i n S ar c o m a)  
F V C:  
F or c e d Vit al C a p a cit y  
H B s A g:  
H e p atiti s B S urf a c e A nti g e n  
H C V:  
H e p atiti s C Vir u s   
H D L : 
Hi g h -D e n sit y Li p o pr ot ei n  
HI V:  
H u m a n I m m u n o d efi ci e n c y Vir u s   
I L-1 0:  
I nt erl e u ki n 1 0 
I L-1 2 p 7 0:  
I nt erl e u ki n 1 2-p 7 0  
I L-1 7 A:  
I nt erl e u ki n 1 7-A  
I L-1 β:  
I nt erl e u ki n 1-B et a  
I L-6:  
I nt erl e u ki n 6 
I F N-γ : 
I nt erf er o n-G a m m a  
I N R: 
I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o 
I P-1 0:  
I F N-γ -I n d u ci bl e Pr ot ei n 1 0 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 9  of 9 1  
I R B: 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
L C:  
Li q ui d C hr o m at o gr a p h y  
L D L : 
L o w -D e n sit y L i p o pr ot ei n 
M C P -1:  
H u m a n M o n o c yt e C h e m o attr a ct a nt P r ot ei n-1  
M D C:  
M a cr o p h a g e -D eri v e d C h e m o ki n e  
M D S C:  
M y el oi d -D eri v e d S u p pr e s s or C ell s  
M e d D R A:  
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s  
MI P:  
M a cr o p h a g e Infl a m m at or y P r ot ei n 
M RI:  
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g  
M S:  
M a s s S p e ctr o p h ot o m etr y  
N F : 
N e ur ofil a m e nt  
N F -L:  
N e ur ofil a m e nt L i g ht c h ai n pr ot ei n 
P B M C:  
P eri p h er al Bl o o d M o n o n u cl e ar C ell s  
P E:  
Pl a s m a E x c h a n g e  
p N F -H:  
P h o s p oril at e d N e ur ofil a m e nt H e a v y c h ai n pr ot ei n  
P P : 
P er Pr ot o c ol  
P T:  
Pr ot hr o m bi n Ti m e  
R N A:  
Ri b o n u cl ei c a ci d  
S A E:  
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
S D:  
St a n d ar d D e vi ati o n  
S O D 1:  
S u p er o xi d e Di s m ut a s e 1  
T A R D B P:  
T A R D N A -Bi n di n g Pr ot ei n 4 3 g e n e  
T G F β:  
Tr a n sf or mi n g G r o wt h F a ct or -B et a  
T N F -α:  
T u m or N e cr o si s F a ct or -A l p h a 
Tr e g:  
R e g ul at or y T c ell s  
W B : 
W e st er n Bl ot  
 
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 0  of 9 1  
T A B L E O F C O N T E N T S  
SI G N A T U R E S H E E T  ............................................................................................................. 2 
A M E N D M E N T 1 – S U M M A R Y O F C H A N G E S  ...................................................................... 4 
I N V E S TI G A T O R SI G N A T U R E S H E E T ................................................................................ 1 6  
C O N T A C T I N F O R M A TI O N  .................................................................................................. 1 7  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S  ................................................................................................. 1 8  
T A B L E O F C O N T E N T S  ....................................................................................................... 2 0  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  ...................................................................................................... 2 3  
1. I N T R O D U C TI O N  .............................................................................................................. 2 9  
1. 1. B a c k gr o u n d  ........................................................................................................ 2 9  
1. 2. R ati o n al e f or c o n d u cti n g t h e st u d y  ..................................................................... 3 0  
2. S T U D Y O B J E C TI V E S  ...................................................................................................... 3 2  
2. 1. Pri m ar y O bj e cti v e  ............................................................................................... 3 2  
2. 2. S e c o n d ar y O bj e cti v e s  ........................................................................................ 3 2  
2. 3. S af et y O bj e cti v e s  ............................................................................................... 3 2  
3. I N V E S TI G A TI O N A L P L A N  .............................................................................................. 3 3  
3. 1. St u d y d e si g n/ D e v el o p m e nt p h a s e  ...................................................................... 3 3  
4. S E L E C TI O N O F S T U D Y P O P U L A TI O N  .......................................................................... 3 3  
4. 1. I n cl u si o n a n d E x cl u si o n Crit eri a  ......................................................................... 3 3  
4. 1. 1. I n cl u si o n Crit eri a  .................................................................................. 3 3  
4. 1. 2. E x cl u si o n Crit eri a  ................................................................................ 3 4  
4. 2. Di a g n o si s of A L S  ............................................................................................... 3 4  
4. 3. N u m b er of s u bj e ct s  ............................................................................................ 3 5  
4. 4. Wit h dr a w al crit eri a a n d st o p pi n g r ul e s  ................................................................ 3 6  
4. 5. E sti m at e d d ur ati o n of r e cr uit m e nt p eri o d  ............................................................ 3 7  
5. T R E A T M E N T O F S U B J E C T S  ......................................................................................... 3 7  
5. 1. St u d y m e di c ati o n a n d d o s e s  .............................................................................. 3 7  
5. 2. Pl a s m a E x c h a n g e ( P E)  ...................................................................................... 3 8  
5. 3. P er mitt e d c o n c o mit a nt tr e at m e nt s  ...................................................................... 3 8  
5. 4. M e a s ur e m e nt s t o a s s e s s c o m pli a n c e  ................................................................ 3 9  
5. 5. M a n a g e m e nt of t h e I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct: l a b eli n g a n d st or a g e  ...................... 3 9  
5. 6. R e s c u e M e di c ati o n  ............................................................................................ 3 9  
6. T RI A L  C O N D U C T A N D R E S P O N S E A S S E S S M E N T ..................................................... 3 9  
6. 1. St u d y v ari a bl e s  .................................................................................................. 3 9  
6. 1. 1. Pri m ar y Effi c a c y V ari a bl e s  ................................................................... 3 9  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 1  of 9 1  
6. 1. 2. S e c o n d ar y V ari a bl e s  ........................................................................... 4 0  
6. 1. 3. S af et y V ari a bl e s  .................................................................................. 4 0  
6. 2.  St u d y Pr o c e d ur e s  .............................................................................................. 4 1  
6. 2. 1. St u d y Ti m e a n d E v e nt s  ....................................................................... 4 1  
6. 2. 2. B a s eli n e Vi sit ( V 0)  ............................................................................... 4 2  
6. 2. 3. Pl a s m a E x c h a n g e ( P E) Tr e at m e nt s  ..................................................... 4 4  
6. 2. 4. E v al u ati o n Vi sit ( V 1)  ............................................................................ 4 4  
6. 2. 5. E v al u ati o n Vi sit ( V 2)  ............................................................................ 4 5  
6. 2. 6. E v al u ati o n Vi sit ( V 3)  ............................................................................ 4 6  
6. 2. 7. F oll o w -u p Vi sit ( V 4)  ............................................................................. 4 6  
6. 2. 8. F oll o w -u p Vi sit ( V 5)  ............................................................................. 4 6  
6. 2. 9. Fi n al St u d y Vi sit ( V 6)  ........................................................................... 4 7  
6. 3. A s s e s s m e nt s a n d E v al u ati o n of R e s p o n s e  ........................................................ 4 8  
6. 3. 1. Pr o c e s si n g bl o o d s a m pl e s a n d C S F  .................................................... 4 8  
6. 3. 2. A L S a s s e s s m e nt s c al e s  ...................................................................... 5 0  
6. 3. 3. R e s pir at or y F u n cti o n St u d y  ................................................................. 5 1  
6. 3. 4. M ot or F u n cti o n St u d y  .......................................................................... 5 1  
6. 3. 5. D et er mi n ati o n of c yt o ki n e p a n el ........................................................... 5 1  
6. 3. 6. I m m u n e p o p ul ati o n pr ofil e  ................................................................... 5 1  
6. 3. 7. N e ur ofil a m e nt pr ot ei n s  ........................................................................ 5 2  
6. 3. 8. β -m et h yl a mi n o - L-al a ni n e ( B M A A) a n al y si s  .......................................... 5 2  
7. A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ............................................................................................ 5 3  
7. 1. A d v er s e E v e nt s  .................................................................................................. 5 3  
7. 1. 1. W ar ni n g s/ Pr e c a uti o n s  ......................................................................... 5 3  
7. 1. 2. A d v er s e E v e nt M o nit ori n g .................................................................... 5 4  
7. 1. 3. A d v er s e E v e nt D efi niti o n s  .................................................................... 5 4  
7. 1. 4. R e p orti n g of S eri o u s A d v er s e E v e nt s  .................................................. 5 8  
8. E T HI C A L A S P E C T S  ........................................................................................................ 5 9  
8. 1. G e n er al C o n si d er ati o n s.  .................................................................................... 5 9  
8. 2. S u bj e ct’ s I nf or m ati o n S h e et a n d I nf or m e d C o n s e nt.  .......................................... 6 0  
8. 3. C o nt e nt of t h e st u d y b u d g et.  .............................................................................. 6 0  
8. 4. I n s ur a n c e/I n d e m nifi c ati o n.  ................................................................................. 6 1  
9 . C O N FI D E N TI A LI T Y ......................................................................................................... 6 1  
1 0. P R A C TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  .................................................................................. 6 1  
1 0. 1. H a n dli n g st u d y d o c u m e nt s.  .............................................................................. 6 1  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 2  of 9 1  
1 0. 1. 1. D o c u m e nt s r e q uir e d b ef or e b e gi n ni n g t h e st u d y:  ............................... 6 1  
1 0. 2. St u d y Fil e.  ........................................................................................................ 6 2  
1 0. 3. H a n dli n g, pr o c e s si n g a n d c orr e cti o n of d at a.  ................................................... 6 2  
1 0. 4. I d e ntifi c ati o n a n d l a b eli n g of s a m pl e s f or cli ni c al r e s e ar c h a n d 
m ai nt e n a n c e r e s p o n si biliti e s  ......................................................................... 6 3  
1 0. 5 . A m e n d m e nt s t o t h e pr ot o c ol. ........................................................................... 6 3  
1 0. 6. A u dit s a n d i n s p e cti o n s b y h e alt h a ut h oriti e s.  .................................................... 6 3  
1 0. 7. T er m s of p u bli c ati o n.  ........................................................................................ 6 4  
1 1. S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S  ............................................................................................. 6 4  
1 1. 1. St ati sti c al M et h o d s  ........................................................................................... 6 4  
1 1. 2. S u bj e ct P o p ul ati o n f or a n al y si s  ........................................................................ 6 4  
1 1. 3. Effi c a c y A n al y si s  .............................................................................................. 6 5  
1 1. 4 . S af et y A n al y si s. ............................................................................................... 6 5  
1 1. 5. D et er mi n ati o n of  s a m pl e si z e  .......................................................................... 6 5  
1 1. 6. I nt eri m A n al y si s  ................................................................................................ 6 6  
1 1. 7. P er s o n i n c h ar g e of cli ni c al m o nit ori n g a n d st ati sti c al a n al y si s  ......................... 6 6  
1 2. BI B LI O G R A P H Y  ............................................................................................................ 6 7  
1 3. A P P E N DI C E S  ................................................................................................................ 7 1  
A P P E N DI X 1. St u d y Pr o c e d ur e Fl o w -C h art  .............................................................. 7 2  
A P P E N DI X 2. D e cl ar ati o n of H el si n ki  ....................................................................... 7 4  
A P P E N DI X 3. A L S F u n cti o n al R ati n g S c al e ( A L S F R S -R)  ......................................... 8 1  
A P P E N DI X 4. A L S C o g niti v e B e h a vi or al S cr e e n ( A L S -C B S)  .................................... 8 3  
A P P E N DI X 5. A L S A s s e s s m e nt Q u e sti o n n air e 4 0 ( A L S A -Q 4 0)  ................................ 8 7  
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 3  of 9 1  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
St u d y Titl e :  
Pil ot st u d y t o e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y of pl a s m a 
e x c h a n g e wit h Al b ut ei n ®  5 %  i n p ati e nt s wit h a m y otr o p hi c 
l at er al s cl er o si s 
N a m e of t h e S p o n s or:  
G RI F O L S BI O L O GI C A L S I n c.  
5 5 5 5 V all e y B o ul e v ar d  
L o s A n g el e s, C A 9 0 0 3 2  
N a m e of I n v e sti g ati o n al 
Pr o d u ct:  
Al b ut ei n ®  5 %  
Pr ot o c ol I D N u m b er:  
G BI 1 5 0 1  
N a m e of a cti v e i n gr e di e nt:  
H u m a n S er u m Al b u mi n  
I n di c ati o n: 
A m y otr o p hi c L at er al S cl er o si s ( A L S)  
St u d y C e nt er s:  
Si n gl e -c e nt er at D art m o ut h -Hit c h c o c k M e di c al C e nt er  
( D H M C), L e b a n o n, N H. 
St u d y D e si g n:  
Pil ot, p h a s e II a, pr o s p e cti v e, o p e n -l a b el a n d  si n gl e -ar m 
st u d y  
O bj e cti v e s:  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e:  
E v al u at e  di s e a s e  pr o gr e s si o n u si n g a A m y otr o p hi c L at er al 
S cl er o si s F u n cti o n al R ati n g S c al e – R e vi s e d ( A L S F R S -R) 
a n d t h e for c e d v it al c a p a cit y ( F V C) of s u bj e ct s  aff e ct e d b y 
A L S tr e at e d wit h p l a s m a e x c h a n g e ( P E) wit h Al b ut ei n 5 %.  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s:  
E v al u at e t h e eff e ct s of P E  u si n g Al b ut ei n 5 %  o n:  
− C o g niti v e d y sf u n cti o n  
− B et a -m et h yl a mi n o - L-al a ni n e ( B M A A ) c hr o ni c t o xi cit y 
− N e ur ofil a m e nt l e v el s  
− S y st e mi c i nfl a m m at or y r e s p o n s e  
S af et y  O bj e cti v e s:  
E v al u at e t h e eff e ct s of P E u si n g Al b ut ei n 5 %  o n:  
− S af et y a n d t ol er a bilit y of t h e pr o c e d ur e, i n cl u di n g 
a d v er s e e v e nt s ( A E s), cli ni c al l a b or at or y t e sti n g, 
p h y si c al e x a mi n ati o n , a n d vit al s si g n s  
M et h o d ol o g y:  
T hi s p il ot st u d y pl a n s t o e nr oll  1 0 s u bj e ct s w h o h a v e a 
d efi nit e, p o s si bl e, or pr o b a bl e di a g n o si s of A L S, a c c or di n g 
t o t h e r e vi s e d El E s c ori al crit eri a.  E nr oll e d s u bj e ct s will b e 
tr e at e d wit h P E wit h Al b ut ei n 5 % a s a r e pl a c e m e nt s ol uti o n 
d uri n g a n Int e n s i ve T r e at m e nt P h a s e  of 2 P E s p er w e e k  
o v er 3 w e e k s f olll o w e d b y w e e kl y P E f or 2 1 w e e k s  
( Mai nt e n a n c e T r e at m e nt P h a s e). A 6 -m o nt h f oll o w u p will 
b e gi n  aft er t h e l a st P E . 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 4  of 9 1  
D ur ati o n of t h e tr e at m e nt:  
Si x ( 6) m o nt h s  ( 2 4 w e e k s ) of P E tr e at m e nt wit h Al b ut ei n 5 % 
a n d  6 m o nt h s f oll o w -u p aft er l a st P E . 
I n cl u si o n Crit eri a: 
1.  Si g n e d i nf or m e d c o n s e nt.  
2.  S u bj e ct s o v er 1 8 y e ar s of a g e a n d l e s s t h a n 7 0 y e ar s 
ol d.  
3.  S u bj e ct s wit h a p o s si bl e, pr o b a bl e -l a b s u p p ort e d,  
pr o b a bl e , or d efi nit e di a g n o si s of A L S, a c c or di n g t o t h e 
r e vi s e d El E s c ori al crit eri a.   
4.  S u bj e ct s h a vi n g e x p eri e n c e d t h eir fir st A L S s y m pt o m s 
wit hi n 1 8 m o nt h s pri or t o r e cr uit m e nt/ c o n s e nt. 
5.  F V C > 7 0 % . 
6.  S u bj e ct s m u st b e m e di c all y s uit a bl e f or st u d y 
p arti ci p ati o n  a n d willi n g t o c o m pl y wit h all pl a n n e d 
a s p e ct s of t h e pr ot o c ol , i n cl u di n g bl o o d s a m pli n g, at t h e 
ti m e of i n cl u si o n i n t h e st u d y. 
E x cl u si o n Crit eri a:  
1.  S u bj e ct s wit h pr e -e xi sti n g cli ni c all y si g nifi c a nt l u n g 
di s e a s e n ot attri b ut a bl e t o A L S.  
2.  S u bj e ct s di a g n o s e d wit h ot h er n e ur o d e g e n er ati v e 
di s e a s e s or di s e a s e s a s s o ci at e d wit h ot h er m ot or 
n e ur o n d y sf u n cti o n . 
3.  P arti ci p ati o n i n a n ot h er i n v e sti g ati o n al pr o d u ct st u d y 
wit hi n o n e m o nt h pri or t o s cr e e ni n g.  
4.  F e m a l e s w h o ar e pr e g n a nt, br e a stf e e di n g, or, if of c hil d -
b e ari n g p ot e nti al, u n willi n g t o pr a cti c e a hi g hl y eff e cti v e 
m et h o d of c o ntr a c e pti o n ( or al, i nj e ct a bl e or i m pl a nt e d 
h or m o n al m et h o d s of c o ntr a c e pti o n, pl a c e m e nt of a n 
i ntr a ut eri n e d e vi c e or i ntr a ut eri n e sy st e m, c o n d o m or 
o c cl u si v e c a p wit h s p er mi ci d al f o a m/  g el/  fil m/ cr e a m/  
s u p p o sit or y, m al e st erili z ati o n, or tr u e a b sti n e n c e) 
t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
5.  Diffi c ult or pr o bl e m ati c p eri p h er al v ei n a c c e s s a n d  
i na bilit y t o i m pl a nt a c e ntr al c at h et er w hi c h w o ul d m a k e 
c o nti n u o u s P E  n ot f e a si bl e a s p er t h e vi sit pr ot o c ol.  
6.  C o ntr ai n di c ati o n t o u n d er g o P E  or s u bj e ct h a s a b n or m al 
c o a g ul ati o n p ar a m et er s at t h e di s cr eti o n of t h e 
O ut p ati e nt A p h er e si s U nit t e a m, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d 
t o: 
a)  T hr o m b o c yt o p e ni a ( pl at el et s < 1 0 0, 0 0 0/ μ L)  
b)  Fi bri n o g e n < 1. 5 g/ L  
c)  I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o (I N R) > 1. 5  
d)  B et a -bl o c k er tr e at m e nt a n d br a d y c ar di a < 5 0 b e at s / mi n 
e)  Tr e at m e nt wit h a n gi ot e n si n -c o n v erti n g e n z y m e i n hi bit or s  
w hi c h m a y i n cr e a se t h e ri s k of all er gi c r e a cti o n s 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 5  of 9 1  
7.  Hi st or y of a n a p h yl a xi s or s e v er e s y st e mi c r e s p o n s e t o 
a n y pl a s m a -d eri v e d al b u mi n pr e p ar ati o n, c o m p o n e nt of 
Al b ut ei n 5 % , or ot h er bl o o d pr o d u ct( s).  
8.  S u bj e ct s u n a bl e t o i nt err u pt tr e at m e nt wit h 
a c et yl s ali c yli c a ci d , ot h er or al a nti pl at el et , or 
a nti c o a g ul a nt.  
9.  R e n al d y sf u n cti o n b y el e v at e d cr e ati ni n e 
c o n c e ntr ati o n  > 2 m g/ d L.  
1 0.  Pr e s e n c e of h e art di s e a s e t h at c o ntr ai n di c at e s P E 
tr e at m e nt, i n cl u di n g i s c h e mi c c ar di o p at h y a n d  
c o n g e sti v e h e art f ail ur e.  
1 1.  Pr e s e n c e of pri or b e h a vi or al di s or d er s r e q uiri n g 
p h ar m a c ol o gi c al i nt er v e nti o n wit h l e s s t h a n 3 m o nt h s of 
st a bl e tr e at m e nt.  
1 2.  M e nt all y c h all e n g e d s u bj e ct w h o c a n n ot gi v e 
i n d e p e n d e nt i nf or m e d c o n s e nt. 
1 3.  A n y c o n diti o n t h at w o ul d c o m pli c at e c o m pli a n c e wit h 
t h e st u d y pr ot o c ol (i. e., ill n e s s wit h t h e e x p e ct ati o n of 
l e s s t h a n o n e y e ar s ur vi v al, a b u s e of dr u g s or al c o h ol, 
et c.).  
D o s e of t h e i n v e sti g ati o n al 
m e di c ati o n:  
Tr e at m e nt c o n si st s of a t ot al of 2 7 P E  wit h Al b ut ei n 5 % a s a 
r e pl a c e m e nt s ol uti o n a d mi ni st er e d d uri n g t h e f oll o wi n g 
tr e at m e nt p h a s e s: 
− I nt e n si v e Tr e at m e nt P h a s e wit h 2  P E p er w e e k f or 3 
w e e k s ( 6 P E s e s si o n s)  
− M ai nt e n a n c e Tr e at m e nt P h a s e wit h 1 P E p er w e e k f or 
2 1 w e e k s ( 2 1 P E s e s si o n s)  
Tr e at m e nt m o d e s of 
a d mi ni str ati o n:  
T h e P E pr o c e d ur e will b e pr ef er a bl y p erf or m e d vi a 
p eri p h er al v e n o u s a c c e s s f or t h e a d mi ni str ati o n of Al b ut ei n  
5 % , alt h o u g h s u bj e ct s will b e all o w e d t o s wit c h t o a c e ntr al 
c at h et er d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e if r e p etiti v e pr o bl e m s t o 
m ai nt ai n e x c h a n g e r at e  ar e e n c o u nt er e d  ( s e e s e cti o n 5. 2  
f or d et ail s). 
St u d y v ari a bl e s:  
Pri m ar y Effi c a c y V ari a bl e s:  
− C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n t h e A L S F R S-R F u n cti o n al 
S c al e ( 6 m e a s ur e m e nt s: W e e k s 0, 4, 1 2, 2 5, 3 6 , a n d 4 8)  
− C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n t h e F V C ( 6 m e a s ur e m e nt s: W e e k s 
0, 4, 1 2, 2 5, 3 6 , a n d 4 8)   
S e c o n d ar y  V ari a bl e s:  
− C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n c o g niti v e f u n cti o n d et er mi n e d 
b y t h e A m y otr o p hi c L at er al S cl er o si s – C o g niti v e 
B e h a vi or al S cr e e n (A L S -C B S ) t e st ( 3 m e a s ur e m e nt s: W e e k s 
0, 2 5, a n d 4 8)   
− C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n t h e m ot or e v o k e d p ot e nti al i n 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 6  of 9 1  
t h e n ar a n d h y p ot h e n ar e min e n c e a n d a nt eri or ti bi ali s 
m u s cl e d et er mi n e d b y el e ctr o m y o gr a p h y ( E M G) ( 6 
m e a s ur e m e nt s:  We e k s 0, 4, 1 2, 2 5, 3 6 , a n d 4 8)  
− E v al u ati o n of q u alit y of lif e u si n g t h e A m y otr o p hi c 
L at er al S cl er o si s A s s e s s m e nt Q u e sti o n n air e 4 0  (A L S A -
Q 4 0 ) t e st. ( 3 m e a s ur e m e nt s: We e k s 0, 2 5, a n d 4 8)  
− C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n pl a s m a c yt o ki n e p a n el a n d 
n e ur ofil a m e nt a n al y si s  ( 9 m e a s ur e m e nt s: W e e k s 0, 4 *, 1 2*, 2 4*, 
3 6 a n d 4 8)  
− C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n C er e br o s pi n al Fl ui d (C S F ) 
c yt o ki n e p a n el a n d n e ur ofil a m e nt a n al y si s  
( 3 m e a s ur e m e nt s:  W ee k s 0, 1 2, a n d 2 5)  
− C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n pl a s m a B M A A l e v el s 
( 9 m e a s ur e m e nt s:  We e k s 0, 4 *, 1 2*, 2 4*, 3 6, a n d 4 8)  
− C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n C S F B M A A l e v el s 
( 3 m e a s ur e m e nt s:  We e k s 0, 1 2, a n d 2 5)  
− C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n pl a s m a i m m u n e p o p ul ati o n 
pr ofil e  (4 m e a s ur e m e nt s: W e e k s 0, 4, 1 2 , a n d 4 8)  
* I n t h o s e s el e ct e d vi sit s, t h er e  will b e  2 m e a s ur e m e nt s  of bi o m ar k er s : 
b ef or e a n d aft er  t h e P E pr o c e d ur e . 
S af et y V ari a bl e s:  
− P er c e nt a g e of P E s e s si o n s a s s o ci at e d wit h at l e a st o n e 
a d v er s e r e a cti o n  ( A R) d uri n g or wit hi n 7 2 h o ur s aft er t h e 
c o m pl eti o n of t h e pr o d u ct i nf u si o n  
− P er c e nt a g e of P E s e s si o n s a s s o ci at e d wit h at l e a st o n e 
A E, irr e s p e cti v e of c a u s alit y, d uri n g or wit hi n 7 2 h o ur s 
aft er t h e c o m pl eti o n of t h e pr o d u ct i nf u si o n  
− I n ci d e n c e of all A E s 
− Vit al si g n s r e c o r d e d at e a c h a s s e s s m e nt vi sit, b ef or e, 
d uri n g , a n d aft er e a c h P E s e s si o n, a n d a s d e e m e d 
n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or  
− P ul s e o xi m etr y m e a s ur e m e nt s  d et er mi n e d  b ef or e, 
d uri n g , a n d aft er e a c h P E s e s si o n Cli ni c al l a b or at or y 
t e sti n g ( c o a g ul ati o n, bl o o d c o u nt, bio c h e mi str y , a n d/ or 
s er ol o g y) at t h e s p e cifi e d  vi sit will al s o b e c o n d u ct e d   
A n al yti c al Pl a n/ St ati sti c al 
M et h o d ol o g y  
St ati sti c al M et h o d s  
U nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d, c o nti n u o u s v ari a bl e s will b e 
d e s cri b e d u si n g st a n d ar d st ati sti c al m e a s ur e m e nt s, i. e., 
n u m b er of o b s er v ati o n s, m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n ( S D), 
m e di a n, mi ni m u m a n d m a xi m u m v al u e a n d 1
st a n d 3 r d 
q u artil e s.   
All c at e g ori c al v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d i n fr e q u e n c y 
a n d p er c e nt a g e t a bl e s.   
St u d y P o p ul ati o n s:  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 7  of 9 1  
− T h e S af et y P o p ul ati o n will i n cl u d e all  s u bj e ct s w h o 
r e c ei v e a n y a m o u nt of t h e st u d y dr u g. 
− T h e E v al u a bl e P o p ul ati o n will i n cl u d e all s u bj e ct s w h o 
r e c ei v e at l e a st o n e P E tr e at m e nt wit h Al b ut ei n 5 % a n d  
al s o  h a v e at l e a st o n e b a s eli n e d et er mi n ati o n a n d a 
m e a s ur e m e nt of a pri m ar y  effi c a c y v ari a bl e  ( F V C or 
A L S F R S -R) at  a s u b s e q u e nt  vi sit.  
− T h e P er Pr ot o c ol ( P P) P o p ul ati o n will i n cl u d e all 
e v al u a bl e s u bj e ct s w h o c o m pl et e t h e tr e at m e nt wit h o ut 
m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s  w hi c h c o ul d i m p a ct t h e 
pri m ar y effi c a c y a s s e s s m e nt .  
S u b -gr o u p a n al y si s  of st u d y r e sult s  will b e al s o p erf or m e d 
b a s e d o n  Ril u z ol e u s e  ( y e s or n o) a n d sit e of o n s et  (li m b-
o n s et or  b ul b ar o n s et ).  
A s n o c o ntr ol gr o u p i s t o b e i n cl u d e d, t h e e v al u ati o n will b e 
c o n d u ct e d d e s cri pti v el y b a s e d o n t h e v ari a bl e s m e nti o n e d 
a b o v e .  
D at a pr o c e s si n g a n d e v al u ati o n pr o c e d ur e s  ar e d e s cri b e d 
i n m or e d et ail i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n. 
 
Effi c a c y A n al y si s  
Effi c a c y A n al y si s will b e c arri e d o ut o n t h e e v al u a bl e 
p o p ul ati o n.  T h e pri m ar y effi c a c y a n al y s e s will al s o b e 
p erf or m e d u si n g t h e P P  p o p ul ati o n. All effi c a c y v ari a bl e s 
a n d c h a n g e s fr o m t h e b a s eli n e will b e s u m m ari z e d b y vi sit.  
F or t h e pri m ar y effi c a c y v ari a bl e, t h e A L S F R S -R F u n cti o n al 
S c al e, i n a d diti o n t o t h e o v er all s c or e, v al u e s of t h e diff er e nt 
f u n cti o n al s u b d o m ai n s will b e s u m m ari z e d b y vi sit.  
F or t h e c o -pri m ar y effi c a c y v ari a bl e, c h a n g e s fr o m b a s eli n e 
i n t h e F V C will b e s u m m ari z e d b y vi sit. 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n E M G pr ofil e, A L S -C B S, A L S A -
Q 4 0 , a n d diff er e nt bi o m ar k er s ( c yt o ki n e p a n el, 
n e ur ofil a m e nt, B M A A , a n d i m m u n e p o p ul ati o n pr ofil e) will 
b e s u m m ari z e d b y vi sit.  
I n a d diti o n, ch a n g e s i n t h e c yt o ki n e p a n el , n e ur ofil a m e nt 
l e v el s, a n d B M A A l e v el s b ef or e a n d aft er s el e ct e d P E  
( P E # 7, P E # 1 5, a n d P E # 2 7) will b e s u m m ari z e d a n d 
a n al y z e d u si n g t h e n o n -p ar a m etri c Wil c o x o n t e st f or p air e d 
d at a.  
 
S af et y A n al y si s   
T h e S af et y A n al y si s will b e b a s e d o n t h e s af et y p o p ul ati o n.  
All A E s  (irr e s p e cti v e of c a u s alit y) will b e t a b ul at e d a n d 
s u m m ar i z e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s. 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 8  of 9 1  
A d v er s e e v e nt s will b e c o d e d i n a c c or d a n c e wit h t h e 
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s (M e d D R A ) A E  
cl a s sifi c ati o n ( v er si o n 1 7. 0  or hi g h er), a n d will b e d e s cri b e d 
b y pr ef err e d t er m  a n d t h e s y st e m or g a n cl a s s f or s e v erit y, 
c a u s alit y, a n d s eri o u s n e s s.  
T h e pr o p orti o n of s u bj e ct s a n d P E pr o c e d ur e s t e m p or aril y 
a s s o ci at e d wit h at l e a st o n e A E / A R will b e s u m m ari z e d.   
Cli ni c all y r el e v a nt a b n or m al c h a n g e s ( a c c or di n g t o t h e 
i n v e sti g at or’ s cli ni c al j u d g e m e nt ) i n vit al si g n s a n d a n y ot h er 
l a bor at or y  p ar a m et er will b e r e c or d e d a s A E s.  T h e s a m e 
will b e d o n e wit h r el e v a nt a b n or m al c h a n g e s i n a n y s u c h 
p ar a m et er d uri n g t h e f oll o w -u p p eri o d.  
Cli ni c al l a b or at or y  p ar a m et er s a n d c h a n g e s fr o m b a s eli n e 
v al u e s will b e s u m m ari z e d b y vi sit.  Vit al si g n s a n d c h a n g e s 
fr o m b a s eli n e v al u e s will b e s u m m ari z e d b y vi sit. 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 9  of 9 1  
1. I N T R O D U C TI O N  
1. 1. B a c k gr o u n d  
A m y otr o p hi c L at er al S cl er o si s ( A L S) i s a n a d ult -o n s et p ar al y zi n g, r a pi dl y pr o gr e s si v e 
n e ur o d e g e n er ati v e di s e a s e t h at aff e ct s t h e u p p er a n d l o w er m ot or n e ur o n s.  It i s 
c h ar a ct eri z e d b y t h e l o s s of m ot or n e ur o n s i n t h e c er e br al c ort e x, br ai n st e m a n d a nt eri or 
h or n of t h e s pi n al c or d.  A L S m a nif e st s it s elf wit h m ot or d efi cit s, m u s cl e atr o p h y, a n d diffi c ult y 
i n br e at hi n g , a n d it i s oft e n a c c o m p a ni e d b y diff i c ult y i n s w all o wi n g. D e at h of A L S p ati e nt s i s 
u s u all y pr o d u c e d b y r e s pir at or y f ail ur e. (1 ) 
A L S i s a di s e a s e of u n k n o w n eti ol o g y t h at b el o n g s t o t h e gr o u p of  m ot or n e ur o n di s e a s e s.  
Wit hi n t hi s c at e g or y, A L S i s t h e di s e a s e wit h t h e w or st pr o g n o si s.  T w o t y p e s of A L S ar e 
pr e d o mi n a ntl y  di sti n g ui s h e d b y t h eir o n s et:  li m b-o n s et  A L S w hi c h b e gi n s wit h m ot or 
i m p air m e nt s of t h e e xtr e miti e s a n d a b ul b ar-o n s et  A L S wit h m ot or i m p air m e nt s at t h e l e v el of 
t h e cr a ni al n er v e s.(2 ) Alt h o u g h t h e cli ni c al pr e s e nt ati o n a n d e v ol uti o n of t h e di s e a s e ar e 
v ari a bl e, it s c o ur s e i s i n e x or a bl y pr o gr e s si v e a n d 6 0 % of p ati e nt s di e wit hi n 3 y e ar s.  T h e 
a v er a g e s ur vi v al aft er di a g n o si s f all s b et w e e n 2 a n d 5 y e ar s. (3 ,4 )  
A L S h a s a n i n ci d e n c e i n W e st er n c o u ntri e s of b et w e e n 1. 5 a n d 2. 7 n e w c a s e s p er 1 0 0, 0 0 0  
p er s o n s/ y e ar a n d wit h a pr e v al e n c e of b et w e e n 2. 7 a n d 7. 4 p er 1 0 0, 0 0 0 p er s o n s. (5 ) T h er e i s 
a sli g htl y gr e at er i n ci d e n c e a n d pr e v al e n c e i n m e n t h a n i n w o m e n , w hi c h e q u ali z e wit h 
a g e. (6 ) G e n er all y, A L S o c c ur s b et w e e n t h e a g e s of 4 0 a n d 7 0, b ut t h e s u s c e pti bilit y t o A L S 
i s a s s o ci at e d wit h a gi n g, wit h t h e p e a k i n ci d e n c e b et w e e n t h e a g e s of 5 5 a n d 6 5.  
T h e m aj orit y of A L S c a s e s ar e c o n si d er e d t o b e s p or a di c , a n d t h e cir c u m st a n c e s 
s urr o u n di n g t h e d e v el o p m e nt of t h e p at h ol o g y ar e u n k n o w n.  N e v ert h el e s s, p ati e nt s wit h a 
fir st d e gr e e r el ati v e wit h A L S ar e c o n si d er e d t o b e f a mili al c a s e s. T hi s sit u ati o n o c c ur s i n 
a p pr o xi m at el y 5 t o 1 0 % of c a s e s.  S e v er al g e n e s r el at e d t o h er e dit ar y A L S h a v e b e e n 
di s c o v er e d.  T h e m o st r e pr e s e nt ati v e of t h e s e ar e C 9 O R F 7 2, S O D 1 , T A R D B P  a n d F U S .(7 ) 
O t h er t h a n ori gi n, t h e cli ni c al pr e s e nt ati o n of s p or a di c a n d f a mili al c a s e s i s i n di sti n g ui s h a bl e. 
I n s pit e of a d v a n c e s i n t h e k n o wl e d g e of g e n eti c s, A L S c o nti n u e s t o b e a d e v a st ati n g 
n e ur o d e g e n er ati v e di s e a s e wit h a n u n c ert ai n p at h o g e n e si s, f or w hi c h n o c ur e e xi st s.  Cl e arl y 
a s s o ci at e d ri s k f a ct or s al s o ar e u n k n o w n, b ut it i s b eli e v e d t h at e n d o g e n o u s ( g e n eti c a n d 
m et a b oli c) a s w ell a s e x o g e n o u s f a ct or s ( e n vir o n m e nt al a n d t h o s e r el at e d t o lif e st yl e) ar e at 
pl a y.  S o m e of t h e f a ct or s t h at h a v e b e e n li n k e d t o t h e o n s et of t h e di s e a s e i n cl u d e e x p o s ur e 
t o t o xi n s or c ert ai n c h e mi c al s ( h e a v y m et al s, p e sti ci d e s, h er bi ci d e s, s ol v e nt s, et c.), w or k 
i n v ol vi n g p h y si c al e x erti o n, e x c e s si v e e x er ci s e, tr a u m a a n d s m o ki n g, a m o n g ot h er s.(8 ) 
Si mil arl y, diff er e nt eti ol o gi c h y p ot h e s e s h a v e b e e n d e s cri b e d i n a n att e m pt t o e x pl ai n t h e 
ori gi n of t h e s p or a di c c a s e s.  T h e s e i n cl u d e at y pi c al i nf e cti o n s b y e nt er o vir u s or r etr o vir al 
f a ct or s, o xi d ati v e str e s s, c al ci u m -c h a n n el a nti b o di e s, e x cit ot o xi cit y m e di at e d b y a d e cr e a s e 
i n gl ut a m at e tr a n s p ort er s, mi cr o gli al i nfl a m m ati o n, a n d a d e cr e a s e i n n e ur otr o p hi c f a ct or s, 
et c. (9 ) A m o n g p at h o g e ni c m e c h a ni s m s, o n e of t h e pri n ci p al f o c u s e s of i nt er e st li e s wit h 
e x cit ot o xi cit y a n d i nfl a m m ati o n.  M or e r e c e ntl y, A L S h a s b e e n li n k e d t o fr o nt ot e m p or al 
d e m e nti a ( F T D) a n d c o n s e q u e ntl y m or e e m p h a si s i s i n cr e a si n gl y b ei n g pl a c e d o n t h e 
c o g niti v e c o m p o n e nt of t h e di s e a s e a s h a vi n g pr o g n o sti c v al u e. (1 0 ) 
O n t h e ot h er h a n d, t h er e h a v e n ot b e e n a n y pr e ci s e b i o m ar k er s i d e ntifi e d f or t h e di s e a s e, 
a n d di a g n o si s i s e st a bli s h e d t hr o u g h cli ni c al m a nif e st ati o n s a n d n e ur o n al d a m a g e e v al u at e d 
t hr o u g h e l e ctr o m y o gr a p h y (E M G ). O n e of t h e o bj e cti v e s of t hi s st u d y i s t o i d e ntif y 
bi o m ar k er( s) f or t h e di s e a s e.  It i s c o n si d er e d of p arti c ul ar i nt er e st t o st u d y t h e v ari ati o n s t h at 
m a y e xi st i n pl a s m a a n d c er e br o s pi n al fl ui d (C S F ) d uri n g tr e at m e nt wit h pl a s m a e x c h a n g e  
( P E) i n s u bj e ct s  wit h A L S.  M ai nl y, t h o s e p ar a m et er s t h at ar e alt er e d i n s u bj e ct s  wit h A L S a n d 
w hi c h  c a n b e m e a s ur e d i n t h e C S F a n d pl a s m a, s u c h a s b et a - N-m et h yl a mi n o - L-al a ni n e  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 0  of 9 1  
( B M A A), n e ur ofil a m e nt pr ot ei n s, c h a n g e s i n t h e i nfl a m m at or y r e s p o n s e of c ert ai n c yt o ki n e s 
a n d i n n at e i m m u nit y f a ct or s.  
C urr e nt tr e at m e nt f or t hi s di s e a s e i s r el at e d t o e x cit ot o xi c it y c o ntr ol, w hi c h h a s li mit e d r e s ult s 
wit h r e g ar d t o t h e pr o g n o si s. (1 1 ) T h e o nl y dr u g a p pr o v e d f or it s tr e at m e nt i s Ril u z ol e, a 
gl ut a m at e r el e a s e i n hi bit or, w hi c h l e n gt h e n e d  lif e e x p e ct a n c y b y 2 t o 4 m o nt h s i n p ati e nt s 
wit h m o d er at e f u n cti o n al i m p air m e nt. (1 2 -1 3 ) A c c or di n gl y, t h e m aj orit y of i nt er v e nt i o n s ai m e d 
at d el a yi n g t h e pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e ar e at t h e s y m pt o m ati c a n d/ or p alli ati v e l e v el. I n 
t hi s s e n s e, c ar e w hi c h h el p s pr e s er v e t h e q u alit y of t h e s u bj e ct’ s  lif e i s e s p e ci all y i m p ort a nt 
a n d i s m ai nl y a c hi e v e d vi a r e s pir at or y a n d n utriti o n al s u p p ort. (1 4 ) 
 
1. 2. R ati o n al e f or c o n d u cti n g t h e st u d y  
A m o n g t h e cli ni c al st u di e s p erf or m e d t hr o u g h o ut t h e l a st 3 0 y e ar s, t h er e w er e 3 pil ot st u di e s, 
w hi c h t o o k pl a c e i n t h e e arl y 1 9 8 0 s, u si n g pl a s m a p h er e si s i n a s m all n u m b er of A L S 
p ati e nt s.   
Pl a s m a p h er e si s i s a t e c h ni q u e b y w hi c h t h e pl a s m a i s s e p ar at e d fr o m t h e f or m e d bl o o d 
c o m p o n e nt s ( e. g. , r e d bl o o d c ell s, pl at el et s) a n d di s c ar d e d, a n d t h e c o m p o n e nt s t h e n 
r et ur n e d t o t h e s u bj e ct . I n pl a s m a e x c h a n g e, t h e e xtr a ct e d pl a s m a i s r e pl a c e d wit h a n e q u al 
v ol u m e of 5 % al b u mi n ( ot h er c oll oi d s s u c h a s fr e s h fr o z e n pl a s m a a n d cr y st all oi d s h a v e al s o 
b e e n u s e d) f or t h e p ur p o s e of m ai nt ai ni n g bl o o d v ol u m e a n d o s m oti c b al a n c e.  
I n 1 9 7 9, M o n st a d et al. c arri e d o ut a pl a s m a p h er e si s st u d y i n 7 p ati e nt s wit h A L S.(1 5 ) T h e 
p ati e nt s w er e s u b mitt e d t o a w e e kl y pl a s m a p h er e si s wit h a fi x e d v ol u m e r e pl a c e m e nt of 2 L 
( n o i nf or m ati o n i s a v ail a bl e o n t h e r e pl a c e m e nt fl ui d) f or a n a v er a g e p eri o d of 8. 5 m o nt h s. 
T h e i n v e sti g at or s c o n cl u d e d t h at t h e pl a s m a p h er e si s pr o c e d ur e w a s s af e b ut it di d n ot aff e ct 
t h e pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e. L at er, Sil a ni et al. p erf or m e d a n o p e n-l a b el st u d y f or 6 
m o nt h s wit h pl a s m a e x c h a n g e i n 4 p ati e nt s aff e ct e d b y A L S i n diff er e nt st a g e s of t h e 
di s e a s e. (1 6 ) T h e s c h e d ul e u s e d w a s 8 t o 1 2 P E c y cl e s r e m o vi n g 6 0 -7 0 % of t h e p at i e nt’ s 
pl a s m a a n d r e pl a ci n g it wit h fr e s h pl a s m a a n d 0. 9 % s ali n e s ol uti o n ( p h y si ol o gi c) f or t w o 
c o n s e c uti v e d a y s.  T hi s r e gi m e n w a s r e p e at e d e v er y 1 5  t o 3 0 d a y s o v er a p eri o d of 4 m o nt h s.  
I n t hi s st u d y t h e a ut h or s c o n cl u d e d, si mil ar t o t h e M o n st a d st u d y, t hat t h e a cti o n of t h e 
pl a s m a p h er e si s di d n ot m o dif y t h e di s e a s e pr o gr e s si o n.  H o w e v er, a tr a n sit or y i m pr o v e m e nt 
w a s o b s er v e d i n t w o p ati e nt s aft er t h e fir st s e s si o n, b ut t hi s w a s n ot o b s er v e d i n s u b s e q u e nt 
s e s si o n s.   
L a stl y, i n 1 9 8 3 K ell e m a n  et al. c o m bi n e d i m m u n o s u p pr e s si o n a n d P E i n 4 p ati e nt s 
di a g n o s e d wit h A L S f or a st u d y p eri o d of b et w e e n 6 a n d 1 3 m o nt h s a n d c o m p ar e d t h e 
r e s ult s t o a cli ni c all y m at c h e d c o ntr ol gr o u p.(1 7 ) Aft er a n i niti al tr e at m e nt wit h A z at hi o pri n e, 
t h e pl a s m a p h er e si s s e s si o n s c o n si st e d i n r e m o vi n g a mi ni m u m of 2 L of pl a s m a a n d 
r e pl a ci n g it wit h t h e s a m e v ol u m e of 5 % al b u mi n, wit h a r e gi m e n of 3 w e e kl y P E f or 2 w e e k s, 
f oll o w e d b y 1 w e e kl y P E f or a t ot al of 3 m o nt h s. T h e r e s ult s s h o w e d t h at  t h e f u n cti o n al 
c a p a cit y a n d m u s cl e str e n gt h d e cr e a s e d i n t h e c o ntr ol gr o u p a s w ell a s i n t h e gr o u p tr e at e d, 
alt h o u g h t h e p ul m o n ar y f u n cti o n r e m ai n e d st a bl e i n t h e p ati e nt s tr e at e d wit h pl a s m a p h er e si s  
a n d al b u mi n r e pl a c e m e nt .  
M or e r e c e ntl y, i n 2 0 0 8 a cli ni c al c a s e w a s r e p ort e d i n v ol vi n g a p ati e nt wit h el e v at e d a nti -
p h o s p h oli pi d a nti b o d y tit er s w h o w a s di a g n o s e d a s d efi nit e A L S b a s e d o n t h e r e vi s e d El 
E s c ori al  crit eri a .(1 8 ) T h e  p ati e nt w a s si m ult a n e o u sl y tr e at e d wit h 5 0 c c/ k g/ d a y P E f or 5 d a y s 
a n d 5 0 m g/ d a y pr e d ni s ol o n e, f oll o w e d b y tr e at m e nt wit h or al pr e d ni s ol o n e al o n e, a n d 
r e d u ci n g t h e d o s e gr a d u all y t o 1 0 m g/ d a y.  A n i m pr o v e m e nt i n t h e A L S s y m pt o m s w a s 
o b s er v e d i n t hi s p ati e nt aft er 3 m o nt h s wit h t h e c o m bi n e d P E a n d pr e d ni s ol o n e tr e at m e nt.   
I n 2 0 1 3, at t h e A L S M ulti di s ci pli n ar y U nit of t h e H o s pit al U ni v er sit ari d e B ell vit g e ( B ar c el o n a, 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 1  of 9 1  
S p ai n) , 2 A L S p ati e nt s w er e tr e at e d wit h P E wit h Al b ut ei n 5 % i n a c o m p a s si o n at e u s e 
pr o gr a m.  T h e r e gi m e n u s e d w a s 3 P E s p er w e e k d uri n g t h e fir st 2 w e e k s f oll o w e d b y 1 P E 
p er w e e k f or t h e f oll o wi n g 1 2 w e e k s.  I n e a c h pr o c e d ur e, 1 1 0 % of t h e pl a s m a  v ol u m e w a s 
pr o c e s s e d.  A p art fr o m t h e o n s et of a st h e ni a (l a c k of str e n gt h), b ot h p ati e nt s t ol er at e d t h e 
tr e at m e nt w ell, a n d a st a bili z ati o n of s y m pt o m s m e a s ur e d b y t h e  am y otr o p hi c lat er al 
s cl er o si s f u n cti o n al rati n g s c al e - re vi s e d  (A L S F R S - R) fu n cti o n al s c al e w a s o b s er v e d i n 1 of 
t h e 2 p ati e nt s o n 2 o c c a si o n s d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d. 
Gi v e n t h e r e s ult s i n t h e a b o v e m e nti o n e d c a s e s , t h e r e s e ar c h er s f elt it w o ul d b e of i nt er e st t o 
e v al u at e t h e effi c a c y of P E wit h Al b ut ei n 5 %  i n A L S i n a n e x p eri m e nt al c o nt e xt si n c e it h a s 
b e e n m or e t h a n 3 0 y e ar s si n c e t h e l a st p u bli c ati o n wit h P E f or A L S. Si n c e t h e n, k n o wl e d g e 
of t h e di s e a s e h a s i n cr e a s e d t o g et h er wit h t h e r eli a bilit y of t o ol s t o m e a s ur e di s e a s e 
pr o gr e s si o n.  I n t h e s a m e w a y, P E pr o c e d ur es ar e i n cr e a si n gl y b ei n g u s e d a n d ar e c urr e ntl y 
c o n s i d er e d a s af e  m e di c al i nt er v e nti o n  t h a n k s t o t h e t e c h ni c al i m pr o v e m e nt s of t h e 
a p h er e si s m a c hi n e s a n d t h e t h or o u g h  m a n a g e m e nt of p ati e nt s wit hi n t h e a p h er e si s u nit s.  
I n s u m , t h e a b o v e st u di e s m a k e it p o s si bl e t o affir m t h at P E pr o c e d ur e s ar e w ell t ol e r at e d b y  
A L S p ati e nt s.  N e v ert h el e s s, t h e a b o v e st u di e s w er e n ot a bl e t o d e m o n str at e effi c a c y d u e i n 
p art t o t h e f oll o wi n g m et h o d ol o gi c al li mit ati o n s:  ( 1) th e y t o o k pl a c e b ef or e a di a g n o sti c 
crit eri o n h a d b e e n e st a bli s h e d a n d a c c e pt e d f or A L S ( r e vi s e d El E s c ori al Crit eri a ); ( 2) 
h et er o g e n eit y of t h e st u d y p o p ul ati o n r e g ar di n g t h e di s e a s e st a g e; ( 3) d iff er e nt t h er a p e uti c 
r e gi m e n s w er e e m pl o y e d, a n d t h e st u d y v ari a bl e s a s s e s s e d w er e n ot v ali d at e d; ( 4) P E 
t e c h ni q u e i n v ol v e d a fi x e d r e pl a c e m e nt v ol u m e a n d di d n ot al w a y s u s e al b u mi n a s t h e 
r e pl a c e m e nt s ol uti o n, a n d (5) th e  s a m pl e si z e s  w er e v er y s m all . 
S o m e of t h e li mit ati o n s i n pr e vi o u s st u di e s c o ul d b e miti g at e d n o w  b y u si n g c urr e nt 
k n o wl e d g e of t h e di s e a s e a n d t h e e x p eri e n c e a c q uir e d i n A L S si n c e  t h e pr e vi o u s st u di e s 
w er e c o n d u ct e d . M or e s p e cifi c all y, s o m e of t h e r e cr uit m e nt p ar a m et er s u s e d i n t h e cli ni c al 
d e si g n h a v e b e e n st a n d ar di z e d ( e. g. , o nl y i n cl u di n g s u bj e ct s  h a vi n g l e s s t h a n 2 4 m o nt h s  of 
di s e a s e pr o gr e s si o n a n d  f or c e d vit al c a p a cit y (F V C ) >7 0 %) or t h e u s e of t h e A L S F R S -R 
fu n cti o n al s c al e a s a n effi c a c y v ari a bl e.  
T h e effi c a c y a n d s af et y of t h e pl a s m a p h er e si s -b a s e d pr o c e d ur e s h a v e  al s o i m pr o v e d , a n d  
t h eir u s e h a s b e e n e x p a n d e d t o n u m er o u s i n di c ati o n s. (1 9 ,2 0 ) E x a m pl e s of di s e a s e s 
s u c c e s sf ull y tr e at e d wit h P E ar e: G uill ai n-B arr é s y n dr o m e ( a c ut e tr e at m e nt), (2 1 ) multi pl e 
s cl er o si s ( c hr o ni c tr e at m e nt), (2 2 ) infl a m m at or y d e m y eli n ati n g p ol y n e ur o p at h y, (2 3 ) ac ut e 
infl a m m at or y d e m y eli n ati n g di s e a s e of t h e c e ntr al n er v o u s s y st e m (C N S ),(2 4 ) a n d ot h er 
p eri p h er al n e ur ol o gi c al s y n dr o m e s. (2 5 ) I n t h e c a s e of n e ur o d e g e n er ati v e di s e a s e s, I n stit ut o 
Grif ol s S. A. i s c urr e ntl y st u d yi n g t h e u s e of P E wit h Al b ut ei n i n Al z h ei m er’ s d i s e a s e.(2 6 ) 
T hi s st u d y i s b a s e d o n t h e u s e of h u m a n al b u mi n, t h e m o st a b u n d a nt pr ot ei n i n pl a s m a, (2 7 ) 
a s t h e r e pl a c e m e nt s ol uti o n. It h a s b e e n s h o w n t h at al b u mi n i s n ot si m pl y a pl a s m a 
e x p a n d er ; it h a s  ot h er i m p ort a nt p h y si ol o gi c al f u n cti o n s . Al b u mi n i s t h e pri n ci p al tr a n s p ort er 
of m ulti pl e e n d o g e n o u s s u b st a n c e s a n d m et a b olit e s.  F or e x a m pl e, i n t h e e xtr a c ell ul ar li q ui d, 
al b u mi n i s t h e pri n ci p al pr ot ei n bi n di n g t o f att y a ci d s.  At l e a st 7 bi n di n g sit e s f or f att y a ci d s 
h a v e b e e n d e s cri b e d t hr o u g h  st u di e s of X -r a y cr y st all o gr a p h y. F att y a ci d bi n di n g sit e 7 
( s u b d o m ai n II a) a n d f att y a ci d bi n di n g sit e s 3 a n d 4 ( s u b d o m ai n III a) ar e k n o w n a s cl a s s I 
a n d II dr u g -bi n di n g l o c i, r e s p e cti v el y. L o c u s I i s t h e bi n di n g sit e f or l ar g e h et er o c y cli c a n d 
di c ar b o x y li c s u b st a n c e s ( ei c o s a n oi d s, w arf ari n, bilir u bi n) a n d s u b st a n c e s s u c h a s di a z e p a m 
a n d  tr y pt o p h a n. M or e o v er, f att y a ci d s bi n d t o e n d o g e n o u s c o m p o u n d s i n bi n di n g sit e 1, s u c h 
a s h e m e, bilir u bi n, a n d pr o st a gl a n di n. (2 8 ) 
F urt h er m or e , a l b u mi n al s o p arti ci p at e s i n r e g ul ati n g mi cr o v a s c ul ar p er m e a bilit y a n d h a s 
a nti o xi d a nt, d et o xif yi n g, a ntit hr o m b oti c, a n d a nti -i nfl a m m at or y a cti viti e s.(2 9 ) D at a o bt ai n e d i n 
a ni m al m o d el s of a c ut e c er e br al i s c h e mi c i nf ar cti o n h a v e s h o w n t h at h u m a n al b u mi n m a y 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 2  of 9 1  
al s o b e n e ur o pr ot e cti v e b y r e d u ci n g t h e v ol u m e of t h e i nf ar cti o n a n d c er e br al e d e m a. (3 0 ,3 1 ) 
A r e d u cti o n i n re a cti v e o x y g e n s p e ci e s h a s b e e n o b s er v e d d u e t o t h e n e ur o pr ot e cti v e a cti o n 
of al b u mi n i n P ar ki n s o n’ s d i s e a s e m o d el s (i n vi v o a n d i n vitr o), w h er e al b u mi n r e d u c e d t h e 
t o xi cit y c a u s e d b y 6-h y dr o x y d o p a mi n e ( 6 -O H D A). (3 2 ) T h e s e eff e ct s h a v e b e e n attri b ut e d i n 
p art t o al b u mi n b ei n g a pl a s m a a nti o xi d a nt, eit h er dir e ctl y vi a t h e bi n di n g a n d tr a n s p ort of 
fr e e r a di c al n e utr ali z er s or i n dir e ctl y b y s e q u e st eri n g tr a n siti o n m et al i o n s ( e. g. , C u, F e) t h at 
h a v e pr o -o xi di zi n g a cti vit y. (3 3 )  
T h er ef or e , t h e w or ki n g h y p ot h e si s sti p ul at e s t h at P E wit h al b u mi n m a y c h a n g e t h e m et a b oli c 
pr ofil e i n A L S p ati e nt s i n b ot h pl a s m a a n d C S F ; a n d i n t h e c a s e of C S F , t hi s i s t h o u g ht t o 
o c c ur b y alt eri n g t h e d y n a mi c e q uili bri u m b et w e e n c o m p art m e nt s. T h u s, t h e p ot e nti al 
b e n efit s of P E m a y b e d u e t o t h e c o m bi n ati o n of t h e wit h dr a w al of di s e a s e -i n d u ci n g 
s u b st a n c e s a n d t o al b u mi n ’ s  a nti o xi d a nt eff e ct s a n d d et o xif yi n g f u n cti o n s vi a t h e tr a n s p ort 
a n d eli mi n ati o n of k n o w n a n d u n k n o w n h ar mf ul c o m p o u n d s.  F urt h er m or e, t h e st u d y s e e k s t o 
i n cr e a s e k n o wl e d g e of p ot e nti al n e w bi o m ar k er s f or A L S.  
Si n c e A L S i s a r a pi dl y pr o gr e s si v e di s e a s e , w e pl a n t o c o m bi n e a fir st Int e n si v e Tr e at m e nt 
P h a s e  f oll o w e d b y a M ai nt e n a n c e Tr e at m e nt P h a s e  i n a c c or d a n c e wit h t h e pr o gr es si v e 
n at ur e of t h e di s e a s e wit h t h e o bj e cti v e of o bt ai ni n g di s e a s e st a bili z ati o n  or i m pr o v e m e nt .  
A c urr e nt E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y (E M A ) g ui d a n c e d o c u m e nt st at e s t h at t h e a v er a g e 
f u n cti o n al d e cli n e i s a b o ut 1 p oi nt p er m o nt h o n t h e A L S F R S - R i n u ntr e at ed s u bj e ct s .(3 4 ) 
H o w e v er, d i s e a s e pr o gr e s si o n h a s b e e n f o u n d t o b e  hi g hl y v ari a bl e a n d d o e s n ot al w a y s 
f oll o w a li n e ar d e s c e nt .(3 5 ,3 6 ) T h er ef or e, t h e tr e at m e nt will b e c o n si d er e d effi c a ci o u s  w h e n a 
s u bj e ct ' s r at e of d e cli n e i s l o w er t h a n t h e e x p e ct e d d e cli n e or di s e a s e pr o gr e s si o n a s s e s s e d 
b y A L S F R S -R.  
F or all t h e r e a s o n s m e nti o n e d a b o v e, w e pr o p o s e a pil ot st u d y wit h t h e o bj e cti v e of tr e ati n g 
1 0 A L S -di a g n o s e d s u bj e ct s, wit h P E u si n g Al b ut ei n 5 %.   
 
 
2. S T U D Y O B J E C TI V E S   
2. 1. Pri m ar y O bj e cti v e  
E v al u at e t h e di s e a s e pr o gr e s si o n u si n g t h e A L S F R S - R f u n cti o n al s c al e a n d t h e F V C of 
s u bj e ct s aff e ct e d b y A L S tr e at e d wit h P E u si n g Al b ut ei n 5 % . 
 
2. 2. S e c o n d ar y O bj e cti v e s  
E v al u at e t h e eff e ct s of P E  u si n g Al b ut ei n 5 % o n:  
− C o g niti v e d y sf u n cti o n  
− B M A A c hr o ni c t o xi cit y 
− N e ur ofil a m e nt l e v el s  
− S y st e mi c i nfl a m m at or y r e s p o n s e  
 
2. 3 . S af et y O bj e cti v e s  
E v al u at e t h e eff e ct s of P E u si n g Al b ut ei n 5 % o n:  
− S af et y a n d t ol er a bilit y of t h e pr o c e d ur e , i n cl u di n g A E s, cli ni c al l a b or at or y t e sti n g, 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 3  of 9 1  
p h y si c al e x a m i n ati o n, a n d vit al s si g n s . 
 
 
3. I N V E S TI G A TI O N A L P L A N  
3. 1. St u d y d e si g n/ D e v el o p m e nt p h a s e  
D e v el o p m e nt P h a s e  
P h a s e II a  
St u d y D e si g n  
Pil ot, si n gl e -c e nt er, pr o s p e cti v e, o p e n -l a b el a n d  si n gl e 
ar m st u d y  
R a n d o mi z ati o n pr o c e d ur e s a n d 
tr e at m e nt a s si g n m e nt 
N ot a p pli c a bl e f or a n o p e n -l a b el st u d y wit h a si n gl e 
tr e at m e nt  
T y p e of c o ntr ol  
N ot a p pli c a bl e  
M a s ki n g T e c h ni q u e s  
N ot a p pli c a bl e  
F oll o w -u p p eri o d  
S u bj e ct s will b e f oll o w e d u p f or 6 m o nt h s aft er t h e fi n al 
P E tr e at m e nt  
 
 
4. S E L E C TI O N O F S T U D Y P O P U L A TI O N  
S u bj e ct s of b ot h g e n d er s w h o ar e ol d er t h a n 1 8 y e ar s of a g e a n d y o u n g er t h a n 7 0, w h o h a v e 
a n A L S di a g n o si s , a n d w h o gi v e t h eir c o n s e nt t o p arti ci p at e aft er h a vi n g b e e n d ul y pr o vi d e d 
si g n e d  i nf or m e d c o n s e nt b y t h e i n v e sti g at or m a y b e i n cl u d e d i n t hi s st u d y .  
B ot h u ntr e at e d s u bj e ct s a n d s u bj e ct s o n a st a bl e d o s e of R il u z ol e f or at l e a st 2 8 d a y s m a y  
b e e nr oll e d.  
 
4. 1. I n cl u si o n a n d E x cl u si o n Crit eri a  
4. 1. 1. I n cl u si o n Crit eri a 
A s u bj e ct m u st m e et all t h e f oll o wi n g i n cl u si o n crit eri a t o b e eli gi bl e f or p arti ci p ati o n i n t hi s 
st u d y:  
1.  Si g n e d i nf or m e d c o n s e nt.  
2.  S u bj e ct s o v er 1 8 y e ar s of a g e a n d l e s s t h a n 7 0  y e ar s ol d.  
3.  S u bj e ct s wit h a p o s si bl e, pr o b a bl e -l a b s u p p ort e d, pr o b a bl e , or d efi nit e  di a g n o si s of A L S, 
a c c or di n g t o t h e r e vi s e d El E s c ori al crit eri a .  
4.  S u bj e ct s h a vi n g e x p eri e n c e d t h eir fir st A L S s y m pt o m wit hi n 1 8 m o nt h s pri or t o  
r e cr uit m e nt/ c o n s e nt. 
5.  F V C > 7 0 % . 
6.  S u bj e ct s m u st b e m e di c all y s uit a bl e f or st u d y p arti ci p ati o n a n d willi n g t o c o m pl y wit h all 
pl a n n e d a s p e ct s of t h e pr ot o c ol , i n cl u di n g bl o o d s a m pli n g, at t h e ti m e of i n cl u si o n i n t h e 
st u d y.  
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 4  of 9 1  
4. 1. 2. E x cl u si o n Crit eri a  
A s u bj e ct m e eti n g a n y of t h e f oll o wi n g e x cl u si o n crit eri a i s N O T eli gi bl e f or p arti ci p ati o n i n 
t hi s st u d y: 
1.  S u bj e ct s wit h pr e -e xi sti n g cli ni c all y si g nifi c a nt l u n g di s e a s e n ot attri b ut a bl e t o A L S.  
2.  S u bj e ct s di a g n o s e d wit h ot h er n e ur o d e g e n er ati v e di s e a s e s or di s e a s e s a s s o ci at e d wit h 
ot h er m ot or n e ur o n d y sf u n cti o n . 
3.  P arti ci p ati o n i n a n ot h er i n v e sti g ati o n al pr o d u ct st u d y wit hi n o n e m o nt h pri or t o s cr e e ni n g.  
4.  F e m al e s w h o ar e pr e g n a nt, br e a stf e e di n g , or, if of c hil d -b e ari n g p ot e nti al, u n willi n g t o 
pr a cti c e a hi g hl y eff e cti v e m et h o d of c o ntr a c e pti o n ( or al, i nj e ct a bl e or i m pl a nt e d  
h or m o n al m et h o d s of c o ntr a c e pti o n, pl a c e m e nt of a n i ntr a ut eri n e d e vi c e or i ntr a ut eri n e 
s y st e m, c o n d o m or o c cl u si v e c a p wit h s p er mi ci d al f o a m/ g el/fil m/ cr e a m/ s u p p o sit or y, m al e 
st erili z ati o n, or tr u e a b sti n e n c e) t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
5.  Diffi c ult or pr o bl e m ati c p eri p h er al v ei n a c c e s s a n d  i na bilit y t o i m pl a nt a c e ntr al c at h et er 
w hi c h w o ul d m a k e c o nti n u o u s P E  n ot f e a si bl e a s p er t h e vi sit pr ot o c ol.  
6.  C o ntr ai n di c ati o n t o u n d er g o P E  or s u bj e ct h a s a b n or m al c o a g ul ati o n p ar a m et er s at t h e 
di s cr eti o n of t h e o ut p ati e nt a p h er e si s u nit t e a m , i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: 
a)  T hr o m b o c yt o p e ni a ( pl at el et s < 1 0 0, 0 0 0/ μ L)  
b)  Fi bri n o g e n < 1. 5 g/ L  
c) I nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o (I N R) > 1. 5  
d)  B et a -bl o c k er tr e at m e nt a n d br a d y c ar di a < 5 0 b e at s / mi n 
e)  Tr e at m e nt wit h a n gi ot e n si n -c o n v erti n g e n z y m e i n hi bit or s w hi c h m a y  i n cr e a se t h e ri s k 
of all er gi c r e a cti o n s  
7.  Hi st or y of a n a p h yl a xi s or s e v er e s y st e mi c r e s p o n s e t o a n y pl a s m a -d eri v e d al b u mi n 
pr e p ar ati o n, c o m p o n e nt of Al b ut ei n 5 % , or ot h er bl o o d pr o d u ct( s).  
8.  S u bj e ct s u n a bl e t o i nt err u pt tr e at m e nt wit h a c et yl s ali c yli c a ci d , ot h er or al a nti pl at el et , or 
a nti c o a g ul a nt.  
9.  R e n al d y sf u n cti o n b y el e v at e d cr e ati ni n e c o n c e ntr ati o n > 2 m g/ d L.  
1 0.  Pr e s e n c e of h e art di s e a s e t h at c o ntr ai n di c at e s P E tr e at m e nt , i n cl u di n g i s c h e mi c 
c a r di o p at h y a n d c o n g e sti v e h e art f ail ur e.  
1 1.  Pr e s e n c e of pri or b e h a vi or al di s or d er s r e q uiri n g p h ar m a c ol o gi c al i nt er v e nti o n wit h l e s s 
t h a n 3 m o nt h s of st a bl e tr e at m e nt. 
1 2.  M e nt all y c h all e n g e d s u bj e ct w h o c a n n ot gi v e i n d e p e n d e nt i nf or m e d c o n s e nt . 
1 3.  A n y c o n diti o n t h at w o ul d c o m pli c at e c o m pli a n c e wit h t h e st u d y pr ot o c ol (i. e. , ill n e s s wit h 
t h e e x p e ct ati o n of l e s s t h a n o n e y e ar s ur vi v al, a b u s e of dr u g s or al c o h ol, et c.). 
 
4. 2. Di a g n o si s of A L S  
D u e t o t h e v ari a bilit y of t h e e arl y cli ni c al s y m pt o m s of t h e di s e a s e a n d t h e l a c k of a n e arl y 
di a g n o sti c bi o m ar k er, di a g n o si n g A L S m a y b e diffi c ult.  Fr e q u e ntl y t h e s y m pt o m s ar e n ot 
r e c o g ni z e d u ntil m ot or f u n cti o n h a s b e e n l o st a n d t h e a v er a g e d el a y i n di a g n o si s i s 
a p pr o xi m at el y o n e y e ar. (3 ,3 6 ) S e v er al bi o m ar k er c a n di d at e s f or A L S h a v e b e e n i d e ntifi e d 
( pr ot ei n s, n e ur o p h y si ol o gi c al a n d n e ur oi m a gi n g p ar a m et er s), b ut n o n e of t h e m h a v e b e e n 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 5  of 9 1  
s uffi ci e ntl y v ali d at e d f or di a g n o sti c or pr o g n o sti c p ur p o s e s .(9 ,3 6 ) T h e c urr e nt A L S di a g n o si s 
i s f u n d a m e nt all y cli ni c al a n d i s b a s e d o n t h e r e vi s ed El E s c ori al crit eri a. (3 7 -4 1 ) T h e a bilit y t o 
st u d y a h o m o g e n e o u s p o p ul ati o n i n a n e arl y st a g e of t h e di s e a s e m a y b e diffi c ul t d u e t o 
d el a y i n di a g n o si s a n d diff er e n c e s i n cli ni c al pr e s e nt ati o n of t h e di s e a s e.  
A c c or di n g t o t h e r e vi s e d El E s c ori al crit eri a, t h e A L S di a g n o si s c o n si st s of:  
T h e pr e s e n c e of:  
( A 1) cli ni c al, n e ur o p h y si ol o gi c al, a n d n e ur o p at h ol o gi c al si g n s of l o w er m ot or n e ur o n 
i n v ol v e m e nt; ( A 2) cli ni c al si g n s of u p p er m ot or n e ur o n i n v ol v e m e nt; a n d ( A 3) s y m pt o m s a n d 
si g n s, c o nfir m e d b y t h e cli ni c al hi st or y a n d e x a mi n ati o n, m u st b e pr o gr e s si v e wit h 
s u b s e q u e nt i n v ol v e m e nt of diff er e nt a n at o mi c al r e gi o n s .  
t o g et h er wit h t h e a b s e n c e of:  
( B 1) el e ctr o p h y si ol o gi c al or p at h ol o gi c al si g n s of ot h er di s e a s e s t h at c o ul d e x pl ai n u p p er 
m ot or n e ur o n a n d/ or l o w er m ot or n e ur o n i n v ol v e m e nt, a n d ( B 2) n e ur oi m a gi n g st u di e s wit h 
l e si o n s t h at c o ul d e x pl ai n t h e cli ni c al si g n s a n d el e ctr o p h y si ol ogi c al fi n di n g s.  
T h er ef or e s e v er al c at e g ori e s of A L S di a g n o si s c a n b e d e s cri b e d:  
− Cli ni c all y d efi nit e A L S : cli ni c al e vi d e n c e al o n e of u p p er a n d l o w er m ot or n e ur o n 
si g n s i n t hr e e r e gi o n s.  
− Cli ni c all y pr o b a bl e A L S : cli ni c al e vi d e n c e al o n e of u p p er a n d l o w er m ot or n e ur o n 
si g n s i n at l e a st t w o r e gi o n s wit h s o m e u p p er m ot or n e ur o n si g n s r o str al t o ( a b o v e) 
t h e l o w er m ot or n e ur o n si g n s. 
− Cli ni c all y pr o b a bl e – l a b or at or y-s u p p ort e d A L S : cli ni c al si g n s of u p p er a n d l o w er 
m ot or n e ur o n d y sf u n cti o n ar e i n o nl y o n e r e gi o n, or u p p er m ot or n e ur o n si g n s al o n e 
i n o n e r e gi o n wit h l o w er m ot or n e ur o n si g n s d efi n e d b y el e ctr o m y o gr a p h y crit eri a i n at 
l e a st t w o li m b s, t o g et h er wit h pr o p er a p pli c ati o n of n e ur oi m a gi n g a n d cli ni c al 
l a b or at or y pr ot o c ol s t o e x cl u d e ot h er c a u s e s. 
− P o s si bl e A L S : cli ni c al si g n s of u p p er a n d l o w er m ot or n e ur o n d y sf u n cti o n i n o nl y o n e 
r e gi o n, or u p p er m ot or n e ur o n si g n s al o n e i n t w o or m or e r e gi o n s; or l o w er m ot or 
n e ur o n si g n s r o str al t o u p p er m ot or n e ur o n si g n s a n d t h e di a g n o si s of cli ni c all y 
pr o b a bl e -l a b or at or y-s u p p ort e d A L S c a n n ot b e pr o v e n.  
 
4. 3. N u m b er of s u bj e ct s  
T h e n u m b er of s u bj e ct s pl a n n e d t o b e i n cl u d e d  i n t hi s st u d y i s 1 0 s u bj e ct s c o m pl eti n g t h e 
pl a n n e d tr e at m e nt . T h er e h a s b e e n n o f or m al c al c ul ati o n f or t h e s a m pl e si z e s i n c e t hi s i s a 
pil ot st u d y . 
T h e  s a m pl e si z e i s c o n si d er e d a d e q u at e  f or t h e e v al u ati o n of t h e o bj e cti v e s of t h e st u d y . I n 
a d diti o n , t h er e i s a ri si n g c o n s e n s u s i n t h e A L S fi el d t h at a cti v e c o ntr ol gr o u p c o m p ari s o n s 
s h o ul d  b e a v oi d e d i n e arl y tri al s .(4 2 ) 
L a stl y, t h e c urr e nt E M A  g ui d a n c e d o c u m e nt , G ui d eli n e o n cli ni c al i n v e sti g ati o n of m e di ci n al 
pr o d u ct s f or t h e tr e at m e nt of a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s ( A L S) ( E M A/ C H M P/ 4 0 1 5/ 2 0 1 3) 
st at e s t h at t h e a v er a g e f u n cti o n al d e cli n e i s a b o ut 1 p oi nt p er m o nt h i n u ntr e at e d s u bj e ct s  o n 
t h e A L S F R S-R F u n cti o n al S c al e ( pri m ar y v ari a bl e of t hi s st u d y). (3 4 ) T h u s, it m a y b e 
a s s u m e d  t h at 1 0 tr e at e d s u bj e ct s f oll o w e d d uri n g 1 y e ar of t h e cli ni c al tri al w o ul d b e 
s uffi ci e nt t o e v al u at e a c h a n g e of di s e a s e pr o gr e s si o n r at e.  I n t h e e v e nt t h at a m o v e  t o w ar d s 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 6  of 9 1  
st a bili z ati o n i s o b s er v e d, t h e s u b s e q u e nt c o nfir m at or y st u di e s will r e q uir e a f or m al c al c ul ati o n 
f or t h e s a m pl e si z e. 
 
4. 4. Wit h dr a w al crit eri a  a n d s t o p pi n g rul e s  
S u bj e ct s m a y wit h dr a w or b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y f or  a n y of  t h e f oll o wi n g r e a s o n s:  
 
1.  At  s u bj e ct s’ o w n r e q u e st.  
2.  If, i n t h e I n v e sti g at or' s o pi ni o n, c o nti n u ati o n i n t h e st u d y w o ul d b e d etri m e nt al t o t h e 
s u bj e ct s’ w ell -b ei n g.  
3.  At t h e s p e cifi c r e q u e st of t h e s p o n s or.  
4.  D e v el o p m e nt of cl otti n g or bl e e di n g di s or d er s d u e t o a d e cr e a s e i n pl at el et s a n d/ or 
c o a g ul a ti o n f a ct or s a s a r e s ult of P E .  
5.  N o n -c o m pli a n c e wit h i n cl u si o n or e x cl u si o n crit eri a.  
6.  S u bj e ct s wit h a n o c c urr e n c e of a c o n c o mit a nt di s e a s e or a n y m e di c al c o n diti o n w hi c h , 
eit h er b e c a u s e of it s s e v erit y or d ur ati o n or n e c e s s ar y c h a n g e i n tr e at m e nt, c o ntr a v e n e s 
t h e c o n diti o n of t h e st u d y or p ut s t h e s u bj e ct  at u n n e c e s s ar y ri s k or h ar m.  
7.  S u bj e ct s wit h a n o c c urr e n c e of a n A E w hi c h i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or a n d/ or 
s u bj e ct r e q uir e s t er mi n ati o n of tr e at m e nt.  
8.  S u bj e ct s w h o ar e n o n c o m pli a nt wit h t h e pr ot o c ol.  
9.  S u bj e ct s w h o d e v el o p a n i nf e cti o n wit h h e p atiti s A v ir u s (H A V ), h e p atiti s B v ir u s (H B V ), 
h e p atiti s C v ir u s (H C V ), or h u m a n I m m u n o d efi ci e n c y v ir u s (HI V  1 & 2 ) d uri n g t h e st u d y. 
T h o u g h s u bj e ct s will n ot b e r o uti n el y t e st e d f or t h e s e p at h o g e n s d uri n g t h e tri al, t h e y will 
b e u n d er a p h y si ci a n’ s s u p er vi si o n t hr o u g h o ut t h e st u d y. A s u bj e ct s h o ul d b e wit h dr a w n 
if, i n t h e o pi ni o n of hi s/ h er p h y si ci a n, h e/ s h e d e v el o p s a n y of t h e s e vir al i nf e cti o n s. 
 
T h e c a u s e f or t h e wit h dr a w al will b e d o c u m e nt e d.  A fi n al vi sit s h o ul d b e s et u p t o o bt ai n 
bl o o d s a m pl e s fr o m t h e s u bj e ct a n d f or t h e s u bj e ct t o c o m pl et e t h e fi n al vi sit t e sti n g s a n d 
a s s e s s m e nt s. O n c e t h e wit h dr a w al i s c o m pl et e d , s u bj e ct s m a y n ot b e r e a d mitt e d t o t h e 
st u d y.  
U n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s t h e st u d y t e a m will r e c o m m e n d t o h alt t h e tri al t e m p or aril y 
( u ntil m o difi c ati o n s t o t h e pr ot o c ol ar e c o m pl et e d) or w h oll y ( a b a n d o n all st u d y a cti viti e s): 
− T e m p or aril y h alt t h e tri al if m or e t h a n 3 0 % of s u bj e ct s u n d er g oi n g pl a s m a e x c h a n g e 
pr o c e d ur e s h a v e a n S A E a s d efi n e d a s r el at e d t o t h e I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct 
(r e m e m b er t h at if c a u s al r el ati o n s hi p of t h e S A E i s l a b el e d a s “ d efi nit e”, “ pr o b a bl e”, 
“ p o s si bl e” or “ d o u btf ul/ u nli k el y”, t h e e v e nt will b e d efi n e d a s a s u s p e ct e d a d v er s e 
dr u g r e a cti o n) a n d n ot attri b ut a bl e t o t h e t h er a p e uti c pr o c e d ur e or t e c h ni q u e of 
a p pli c ati o n, a s j u d g e d b y t h e pri n ci p al i n v e sti g at or a n d S p o n s or, r e q uiri n g t h at b ot h 
p arti e s a gr e e . 
− C o m pl et el y st o p t h e tri al if m or e t h a n 5 0 % of s u bj e ct s u n d er g oi n g pl a s m a e x c h a n g e 
pr o c e d ur e s h a v e a n S A E a s d efi n e d a s r el at e d t o t h e I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct 
(r e m e m b er t h at if c a u s al r el ati o n s hi p of t h e S A E i s l a b el e d a s “ d efi nit e”, “ pr o b a bl e”, 
“ p o s si bl e” or “ d o u btf ul/ u nli k el y”, t h e e v e nt will b e d efi n e d a s a s u s p e ct e d a d v er s e 
dr u g r e a cti o n) a n d n ot attri b ut a bl e t o t h e t h er a p e uti c pr o c e d ur e or t e c h ni q u e of 
a p pli c ati o n, a s j u d g e d b y t h e pri n ci p al i n v e sti g at or a n d S p o n s or, r e q uiri n g t h at b ot h 
p arti e s a gr e e . 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 8  of 9 1  
s el e ct e d f or t h e p ur p o s e of i n cr e a si n g t h e pr o b a bilit y of o b s er vi n g a tr e at m e nt  eff e ct.  
 
5. 2. Pl a s m a E x c h a n g e ( P E)  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e eff e ct s of P E wit h Al b ut ei n 5 % i n tr e ati n g A L S. 
P E i n v ol v es a n o n -s el e cti v e r e m o v al of pl a s m a pr ot ei n s a m o n g w hi c h i n cl u d e v ari o u s 
c o a g ul ati o n r el at e d pr ot ei n s a n d f a ct or s. T h er ef or e, a tr a n si e nt c o a g ul o p at h y i s a n 
a nti ci p at e d a n d e x p e ct e d si d e eff e ct r el at e d t o t h e pr o c e d ur e b ut t hi s h a s n ot b e e n r e p ort e d 
t o i n cr e a s e t h e o v er all p ati e nt ri s k pr ofil e. 
T h e s e tr a n si e nt c h a n g e s ar e  n or m all y r e v ert e d i n 2 4 h o ur s f oll o wi n g t h e pr o c e d ur e. D uri n g 
t h e i nt e n si v e p h a s e of t h e st u d y t h e tr e at m e nt r e gi m e n i s of 2 P E  pr o c e d ur e s p er w e e k 
s p a c e d o ut b y  a mi ni m u m of 4 8 h a p art t o e n s ur e t h e s af et y of e a c h s u bj e ct.  
P E will b e pr ef er a bl y c arri e d o ut b y a p eri p h er al v e n o u s a c c e s s.  It i s r e c o m m e n d e d t h at e a c h 
P E b e p erf or m e d at a r at e of 4 0 t o 1 0 0 m L/ mi n wit h a c o nti n u o u s fl o w bl o o d c ell s e p ar at or.  
P eri p h er al a c c e s s m u st b e a s s e s s e d at t h e b a s eli n e vi sit ( V 0) , w hi c h c o n si st s of a s u bj e cti v e 
a s s e s s m e nt of p eri p h er al v ei n s b y t h e n u r si n g st aff of t h e D H M C. 
If d uri n g t h e c o ur s e of tr e at m e nt p h a s e t h er e i s a n i n a bililt y t o a c hi e v e e xtr a cti o n fl o w s 
gr e at er t h a n 4 5 m L/ mi n o n 2 c o n s e c uti v e P E s e s si o n s , t h e s u bj e ct will b e off er e d t h e 
p o s si bilit y of i n st alli n g a c e ntr al v e n o u s a c c e s s li n e.  S u bj e ct s w h o d o n ot c o n s e nt t o t h e 
c e ntr al v e n o u s a c c e s s li n e s w h e n i n di c at e d will b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y.  
V ol u m e t o b e e x c h a n g e d:  1 0 0  t o 1 1 0 % of t h e pl a s m a v ol u m e b a s e d o n g e n d er, w ei g ht , a n d  
t h e h e m at o crit of t h e s u bj e ct.   
P E will b e c arri e d o ut wit h a C o b e S p e ctr a or O pti a bl o o d c ell s e p ar at or, u si n g a citr at e 
s ol uti o n ( A C D -A) a s a nti c o a g ul a nt i n a r ati o of 1: 1 0  a n d c o nti n o u s i nf u si o n of c al ci u m 
gl u c o n at e 1  g p er h o ur of pr o c e d ur e . 
T h e a p pr o xi m at e d ur ati o n of t h e pr o c e s s will b e 1. 5 t o 3 h o ur s.  Thi s al s o i n cl u d e s 
pr e p ar ati o n ti m e a n d s u b s e q u e nt m o nit ori n g aft er t h e P E.  T h e s u bj e ct  will r e m ai n i n t h e 
D H M C f a ciliti e s, b ei n g m o nit or e d b y t h e n ur si n g st aff d uri n g t h e e ntir e pr o c e s s  p er st a n d ar d 
o p er ati n g pr o c e d ur e s of  t h e O ut p ati e nt A p h er e si s U nit. 
Di s c h ar g e crit eri a will i n cl u d e pr e s e nti n g st a bl e vit al s si g n s a s c o m p ar e d t o t h e pr e -
pr o c e d ur e b a s eli n e vit al s (a n y diff er e n c e s h o ul d b e cli ni c all y r el e v a nt) a s w ell a s n o n e w ( n ot 
pr e s e nt pri or t o P E pr o c e d ur e) o n g oi n g cli ni c al si g n s a n d/ or s y m pt o m s. A n y s u bj e ct w h o 
d e v el o p s n e w cli ni c al s y m pt o m s or a n a d v er s e e v e nt d uri n g P E will b e e v al u at e d b y a 
r e s e ar c h n ur s e. Th e fi n al d e ci si o n o n s u bj e ct  m a n a g e m e nt a n d di s c h ar g e will b e  b a s e d o n 
t h at cli ni c al a s s e s s m e nt b y t h e r e s e ar c h n ur s e i n c o n s ult ati o n wit h t h e att e n di n g a p h er e si s 
p h y si ci a n . 
I n a d diti o n, it i s m a n d at or y t h at a d e si g n at e d c ar e gi v er i s pr e s e nt t o a c c o m p a n y t h e s u bj e ct 
o n c e h e/ s h e l e a v e s t h e st u d y c e nt er  aft er t h e P E pr o c e d ur e . 
R e pl a c e m e nt S ol uti o n:  Al b ut ei n 5 % will b e u s e d i n a c c or d a n c e wit h t h e i n str u cti o n s fr o m 
t h e p a c k a g e i n s ert.  
 
5. 3. P er mitt e d c o n c o mit a nt  tr e at m e nt s 
T h e s u bj e ct  m a y c o nti n u e r e c ei vi n g hi s/ h er u s u al m e di c ati o n.   
T h e p er mitt e d tr e at m e nt s s h all b e t h o s e n e c e s s ar y fr o m t h e p oi nt of vi e w of t h e i n v e sti g at or. 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 9  of 9 1  
I n p arti c ul ar, t h e a d mi ni str ati o n of Ril u z ol e m a y b e c o n si d er e d at a d o s e of 1 t a bl et of 5 0 m g 
i n t h e m or ni n g a n d 1 t a bl et of 5 0 m g at ni g ht ( 2 t a bl et s p er d a y, o n e e v er y 1 2 ho ur s ). T h e 
a d mi ni str ati o n of Ril u z ol e s h o ul d b e a v oi d e d i m m e di at el y  b ef or e a n d aft er t h e P E.  
All m e di c ati o n a d mi ni st er e d d uri n g t h e st u d y will b e c o n si d er e d a s c o n c o mit a nt m e di c ati o n 
a n d m u st b e r e c or d e d i n t h e c a s e r e p ort f or m  ( C R F).  
 
5. 4. M e a s ur e m e nt s t o a s s e s s c o m pli a n c e   
N ot a p pli c a bl e i n t hi s st u d y si n c e P E will al w a y s b e a d mi ni st er e d u n d er h o s pit al r e gi m e n.   
 
5. 5. M a n a g e m e nt of t h e I n v e sti g ati o n al Pr o d u ct:  l a b eli n g a n d st or a g e  
T h e Al b ut ei n 5 %  s u p pli e d i s f or e x cl u si v e u s e i n t h e st u d y.  All u n u s e d m at eri al m u st b e 
r et ur n e d t o t h e S p o n s or or d e str o y e d a c c or di n g t o l o c al S O P s. If t h e l att er, a C ertifi c at e of 
D e str u cti o n m u st b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or, a n d a c o p y k e pt i n t h e R e g ul at or y Bi n d er.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or ( or t h e p h ar m a ci st) will b e r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g all t h e 
r e c or d s r e g ar di n g t h e m e di c ati o n u s e d.  T h e S p o n s or will pr o vi d e s p e cifi c f or m s w hi c h will b e 
fill e d o ut at t h e ti m e m e di c ati o n i s di s p e n s e d b y t h e i n v e sti g at or, t h e p h ar m a ci st, or b y a n y 
d e si g n at e d m e m b er of hi s/ h er t e a m.  T h e s e f or m s m a y b e s u b stit ut e d b y t h e c e nt er’ s o w n 
f or m s, if t h e y c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e S p o n s or. 
O n c e t h e f or m s h a v e b e e n fill e d o ut, t h e y s h o ul d b e si g n e d a n d d at e d b y t h e r e s p o n si bl e 
p art y or b y t h e i n v e sti g at or t o c o nfir m t h eir a c c ur a c y.   
T h e l a b eli n g m u st c o m pl y wit h t h e c urr e nt l a w a n d st or a g e will b e c arri e d o ut i n t h e 
p h ar m a c y s er vi c e of D H M C.  
T h e pr o d u ct s h o ul d b e k e pt at a t e m p er at ur e n ot t o e x c e e d 3 0 ºC.  T h e pr o d u ct m u st n ot b e 
u s e d aft er t h e e x pir ati o n d at e s h o w n o n t h e l a b el.  T h e pr o d u ct s h o ul d n ot b e fr o z e n a n d  t h e 
u n u s e d c o nt e nt s h o ul d b e di s c ar d e d.  N or m all y, t h e s ol uti o n i s cl e ar or sli g htl y o p al e s c e nt.  D o 
n ot u s e if t h e s ol uti o n i s t ur bi d or a n y p arti c ul at e m att er  i s vi s u ali z e d . If l ar g e a m o u nt s ar e t o 
b e a d mi ni st er e d , t h e pr o d u ct s h o ul d b e br o u g ht t o r o o m t e m p er at ur e b ef or e u s e.  
 
5. 6. R e s c u e M e di c ati o n   
T h er e i s n o r e s c u e m e di c ati o n a v ail a bl e f or A L S.  T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or will b e 
r e s p o n si bl e f or m o nit ori n g t h e m e di c al n e e d s of t h e s u bj e ct . D uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e s , 
t h e i n v e sti g at or r e s p o n si bl e f or t h e P E s e s si o n s will pr o p o s e t h e pr o per tr e at m e nt m e a s ur e s 
b a s e d o n t h e st at e of t h e s u bj e ct ’ s h e alt h, a s n e c e s s ar y.  
 
 
6. T RI A L C O N D U C T A N D R E S P O N S E A S S E S S M E N T  
6. 1. St u d y v ari a bl e s   
6. 1. 1. Pri m ar y Effi c a c y V ari a bl e s  
- 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n t h e A L S F R S -R f u n cti o n al s c al e ( 6 m e a s ur e m e nt s: We e k s 0, 4, 
1 2, 2 5, 3 6 , a n d 4 8)   
- 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n t h e F V C ( 6 m e a s ur e m e nt s: We e k s 0, 4, 1 2, 2 5, 3 6 , a n d 4 8)   

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 0  of 9 1  
6. 1. 2. S e c o n d ar y  V ari a bl e s  
- 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n c o g niti v e f u n cti o n d et er mi n e d b y t h e  A m y otr o p hi c L at er al 
S cl er o si s – C o g niti v e B e h a vi or al  S cr e e n  (A L S -C B S ) t e st ( 3 m e a s ur e m e nt s: We e k s 0, 2 5, 
a n d 4 8)   
- 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n t h e m ot or e v o k e d p ot e nti al i n t h e n ar a n d h y p ot h e n ar 
e mi n e n c e a n d a nt eri or ti bi ali s m u s cl e d et er mi n e d b y E M G ( 6 m e a s ur e m e nt s: We e k s 0, 4, 
1 2, 2 5, 3 6 , a n d 4 8)  
- 
E v al u ati o n of q u alit y of lif e u si n g t h e  A m y otr o p hi c L at er al S cl er o si s A s s e s s m e nt 
Q u e sti o n n air e 4 0  (A L S A -Q 4 0 ) t e st. ( 3 m e a s ur e m e nt s: We e k s 0, 2 5, a n d 4 8)  
- 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n pl a s m a c yt o ki n e p a n el a n d n e ur ofil a m e nt a n al y si s  
( 9 m e a s ur e m e nt s:  We e k s 0, 4 *, 1 2*, 2 4*, 3 6 , a n d 4 8)  
- 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n C S F c yt o ki n e p a n el a n d n e ur ofil a m e nt a n al y si s  ( 3 
m e a s ur e m e nt s:  We e k s 0, 1 2, a n d 2 5)  
- 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n pl a s m a B M A A l e v el s ( 9 m e a s ur e m e nt s:  We e k s 0, 4 *, 1 2*, 24* , 3 6, 
a n d 4 8)  
- 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n C S F B M A A l e v el s ( 3 m e a s ur e m e nt s: We e k s 0, 1 2, a n d 2 5)  
- 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n pl a s m a i m m u n e p o p ul ati o n pr ofil e (4 m e a s ur e m e nt s: W e e k s 0, 
4, 1 2 , a n d 4 8)  
* I n t h o s e s el e ct e d vi sit s, t h er e will b e 2 m e a s ur e m e nt s  of bi o m ar k er s: b ef or e a n d aft er t h e P E pr o c e d ur e . 
 
6. 1. 3. S af et y V ari a bl e s  
− P er c e nt a g e of P E s e s si o n s a s s o ci at e d wit h at l e a st o n e a d v er s e r e a cti o n ( A R) d u ri n g 
or wit hi n 7 2 h o ur s aft er t h e c o m pl eti o n of t h e pr o d u ct i nf u si o n   
− P er c e nt a g e of P E s e s si o n s a s s o ci at e d wit h at l e a st o n e A E, irr e s p e cti v e of c a u s alit y, 
d uri n g or wit hi n 7 2 h o ur s aft er t h e c o m pl eti o n of t h e pr o d u ct i nf u si o n  
− I n ci d e n c e of all A E s 
− Vit al si g n s r e c or d e d at e a c h a s s e s s m e nt vi sit, b ef or e, d uri n g , a n d aft er e a c h s e s si o n 
of P E, a n d a s d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e i n v e sti g at or  
− P ul s e o xi m et r y m e a s ur e m e nt s  r e c or d e d b ef or e , d uri n g, a n d aft er e a c h P E s e s si o n 
− Cli ni c al l a b or at or y t e sti n g s ( c o a g ul ati o n, bl o o d c o u nt, bi o c h e mi str y , a n d/ or s er ol o g y) 
at t h e s p e cifi e d vi sit will al s o b e c o n d u ct e d  
 
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 2  of 9 1  
6. 2. 2. B a s eli n e Vi sit ( V 0)  
T h e B a s eli n e Vi sit will e xt e n d t hr o u g h a m a xi m u m of 3 w e e k s.  It will i n cl u d e t h e si g ni n g of 
i nf or m e d c o n s e nt, o bt ai ni n g b a s eli n e p ar a m et er s t o a s s e s s s u bj e ct’ s eli gi bilit y , a n d 
i m pl e m e nt ati o n of t h e n e c e s s ar y e v al u ati o n s t o o bt ai n b a s eli n e p ar a m et er s f or t h e st u d y 
v ari a bl e s.  Gi v e n t hi s wi n d o w of 3 w e e k s f or t h e B a s eli n e Vi sit, W e e k 0 will b e d ef i n e d a s t h e 
w e e k i m m e di at el y pri or t o w h e n  t h e fir st P E i s p erf or m e d all o wi n g all ot h er vi sit s t o b e 
s u b s e q u e ntl y s c h e d ul e d . 
A n i niti al vi sit will t a k e pl a c e t o e x pl ai n t h e o bj e cti v e of t h e st u d y a n d t o gi v e all t h e 
i nf or m ati o n t o t h e s u bj e ct  s o t h at t h e i nf or m e d c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d.  
A p eri p h er al v e n o u s a c c e s s a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d at t h e D H M C f a ciliti e s , a n d a 
bl o o d dr a w will t a k e pl a c e t o o bt ai n a s a m pl e s uffi ci e nt t o p erf or m t h e r e q uir e d l a bor at or y  
t e st s. Bl o o d s a m pl e s will b e t a k e n w h e n t h e s u bj e ct  h a s b e e n f a sti n g f or a mi ni m u m of 4 
h o ur s:  
− S af et y L a b or at or y A n al y s e s  ( a n al y si s o n sit e): 
o  C o a g ul ati o n:  pr ot hr o m bi n ti m e (P T ), a n d a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e 
(a P T T ) 
o  Fi bri n o g e n  
o  C o m pl et e Bl o o d C o u nt:  he m at o crit, h e m o gl o bi n, er yt hr o c yt e s, pl at el et s, a n d 
l e u c o c yt e s 
o  Bi o c h e mi str y  + Li pi d Pr ofil e:  al a ni n e tr a n s a mi n a s e (A L T ), a s p art at e tr a n s a mi n a s e 
(A S T ), cr e ati n e ki n a s e (C K ), cr e ati ni n e, f erriti n, gl u c o s e, pr ot ei n ( pr e-al b u mi n, 
al b u mi n, t ot al pr ot ei n i n s er u m)  a n d t ot al c h ol e st er ol, hi g h -d e n sit y li p o pr ot ei n 
(H D L ), lo w -d e n sit y li p o pr ot ei n (L D L ), a n d tri gl y c eri d e s  
o  S er u m E l e ctr ol yt e s: c al ci u m, p h o s p h at e, s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, a n d 
bi c ar b o n at e  
o  S er ol o g y: HI V  1 & 2 , H C V a nti b o di e s, a n d H B s A g a nti g e n   
o  S er ol o g y R et e nti o n S a m pl e : ret e nt i o n s a m pl e s t a k e n a n d st or e d at -8 0º C  
A d diti o n all y, a s a m pl e will b e c oll e ct e d f or b a s eli n e m e a s ur e m e nt s of diff er e nt bi o m ar k er 
p ar a m et er s:  
− Pl a s m a B i o m ar k er s ( s a m pl e s will b e st or e d at -8 0º C) : 
o  C yt o ki n e p a n el : hu m a n A p oli p o pr ot ei n s ( A p o E 2, A p o E 3 , a n d A p o E 4), 
tr a n sf or mi n g gr o wt h f a ct or b et a ( T G Fβ 1, 2 , a n d 3), I nt erf er o n g a m m a (I F N - γ), 
i nt erl e u ki n s I L- 1 β, I L-6, I L -1 0, I L -1 2 p 7 0, I L -1 7 A, I P -1 0, M C P -1, M D C, MI P - 1 α, 
MI P - 1 β, t u m or n e cr o si s f a ct or al p h a ( T N F- α), s C D 4 0 L, a n d fr a ct al ki n e  
o  N e ur ofil a m e nt a n al y si s: p h o s p h or yl at e d n e ur ofil a m e nt h e a v y c h ai n  ( pN F -H)  a n d 
n e ur ofil a m e nt li g ht c h ai n ( N F-L)  
o  B M A A a n al y si s: B M A A , L- S eri n e a n d a mi n o a ci d pr ofil e  
o  Bi o m ar k er r et e nti o n s a m pl e s : a d diti o n al s a m pl e s  will b e st or e d f or f ut ur e 
bi o m ar k er r e s e ar c h  
− I m m u n e p o p ul ati o n pr ofil e  ( s a m pl e s will b e a n al y z e d wit hi n 4 ho ur s  of bl o o d dr a w) : 
o  A b s ol ut e l e u k o c yt e c o u nt ( A L C) st ai ni n g b y W e st er n B l ot (W B ): C D 4 5, C D 3, C D 4, 
C D 8, C D 1 9, C D 1 4, C D 5 6 , a n d C D 1 6  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 3  of 9 1  
o  M y el oi d -d eri v e d s u p pr e s s or c ell s ( M D S C) st ai ni n g b y W B: C D 1 5, C D 1 2 4, li n e a g e, 
C D 3 3, H L A -D R, C D 1 4, C D 1 1 b , a n d  C D 4 5  
o  R e g ul at or y T c ell s st ai ni n g b y W B: C D 3, C D 4, C D 2 5, C D 3 9 , C D 4 5 , C D 1 2 7 , 
C D 1 5 2 , a n d F o x P 3  
o  M o n o c yt e s st ai ni n g b y W B: C D 1 1 b , C D 1 4 , C D 1 6 , C D 4 5, C D 1 6 3, F c εR 1 al p h a , 
a n d C X 3 C R 1  
Aft er p erf or mi n g t h e bl o o d dr a w , t h e s u bj e ct ’ s d e m o gr a p hi c d at a will b e r e c or d e d . I n a d diti o n, 
vit al si g n s will b e r e c or d e d ( bl o o d pr e s s ur e, b o d y t e m p er at ur e, h e art a n d r e s pir at or y r at e), 
a n d a p h y si c al a n d n e ur ol o gi c al e x a m i n ati o n will b e p erf or m e d.  Duri n g s u b s e q u e nt st u d y 
vi sit s, o nl y a b n or m al c o n diti o n s o b s er v e d si n c e t h e pr e vi o u s vi sit will b e r e c or d e d, s u c h a s 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d a n y A E s. 
T h e m e di c al hi st or y ot h er t h a n t h e A L S di s e a s e will b e r e vi e w e d, i n cl u di n g a n y m e di c ati o n 
t a k e n d uri n g t h e pr e vi o u s m o nt h.  
A bri ef hi st or y of t h e A L S di s e a s e will b e r e c or d e d i n t h e C R F a s w ell a s pri or tr e at m e nt s 
r e c ei v e d. If p o s si bl e, p a st a s s e s s m e nt s r el at e d t o pri m ar y e n d p oi nt s ( A L S F R S -R a n d F V C) 
fr o m t h e l a st 6 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt will b e c oll e ct e d i n or d er t o c o m p ar e t h e s u bj e ct’ s  
pr e vi o u s  di s e a s e pr o gr e s si o n.  
At t hi s p oi nt, a fir st d et er mi n ati o n of p ul m o n ar y f u n cti o n ( F V C) will b e o bt ai n e d t o d et er mi n e 
w h et h er t h e s u bj e ct m e et s t h e crit eri a f or i n cl u si o n.    
Aft er o bt ai ni n g t h e l a b or at or y  r e s ult s, e v al u ati o n f or all t h e i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a will b e 
p erf or m e d  (i n cl u di n g a s er u m pr e g n a n c y t e st f or w o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al) . If t h e 
i n cl u si o n crit eri a ar e n ot m et or if t h er e i s a n a p pli c a bl e e x cl u si o n crit eri o n , t h e s u bj e ct  will n ot 
b e i n cl u d e d i n t h e st u d y.  
N e xt, t h e b a s eli n e vi sit will i n v ol v e a n E M G st u d y of t h e s u bj e ct  p erf or m e d t hr o u g h t h e m ot or 
e v o k e d p ot e nti al i n t h e t h e n ar a n d h y p ot h e n ar e mi n e n c e a n d a nt eri or ti bi ali s m u s cl e.   
At t h e s a m e ti m e, t h e A L S s c al e s will b e a d mi ni st er e d t o m e a s ur e f u n cti o n alit y a n d 
pr o gr e s si o n of di s a bilit y, c o g niti o n a n d b e h a vi or, a n d o v er all h e alt h st at u s:  
− A L S F R S - R  
− A L S -C B S  
− A L S A -Q 4 0  
Fi n all y, a l u m b ar p u n ct ur e will b e p erf or m e d t o a n al y z e C S F s a m pl e s at t h e b a s eli n e ti m e 
p oi nt, w hi c h m u st p erf or m e d a m i ni m u m of 2 4 h o ur s pri or t o t h e fir st P E. T h e p ar a m et er s t o 
b e e v al u at e d ar e:  
− St a n d ar d a n al y si s ( c ell c o u nt, gl u c o s e, pr ot ei n , a n d al b u mi n l e v el s)  
− C S F C yt o ki n e p a n el : H u m a n A p oli p o pr ot ei n s ( A p o E 2, A p o E 3 , a n d A p o E 4), 
tr a n sf or mi n g gr o wt h f a ct or b et a ( T G Fβ 1, 2, a n d 3), I nt erf er o n g a m m a (I F N - γ), 
i nt erl e u ki n s I L- 1 β, I L-6, I L -1 0, I L -1 2 p 7 0, I L -1 7 A, I P -1 0, M C P -1, M D C, MI P - 1 α, MI P-
1 β , T N F- α, s C D 4 0 L, a n d fr a ct al ki n e  
− C S F N e ur ofil a m e nt a n al y si s: p N F -H a n d N F - L 
− C S F B M A A a n al y si s: B M A A , L-S eri n e a n d a mi n o a ci d pr ofil e  
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 4  of 9 1  
6. 2. 3. Pl a s m a E x c h a n g e ( P E) Tr e at m e nt s  
A m a xi m u m of 2 7 P E s will b e c o n d u ct e d  o v er 6 m o nt h s.   
I n t h e fir st Int e n si v e T r e at m e nt P h a s e, 2 P E s p er  w e e k will t a k e pl a c e f or 3 w e e k s, f or a t ot al 
of 6 P E s. S u b s e q u e ntl y , 1 w e e kl y P E f or 2 1 w e e k s ( M ai nt e n a n c e Tr e at m e nt P h a s e) will t a k e 
pl a c e t o c o m pl et e t h e 6 m o nt h s  (2 4 w e e k s ) of tr e at m e nt , f or a t ot al of 2 7 P Es.  
If t h er e ar e a n y i m p ort a nt l a b or at or y p ar a m et er c h a n g e s, cli ni c al f a ct or s, or A E s t h at r e q uir e 
a P E n ot t o b e p erf or m e d, t h e a ct u al n u m b er of P E s e s si o n s m a y b e l e s s t h a n t h e m a xi m u m 
i nt e n d e d. 
P E vi sit s d uri n g t h e I nt e n si v e Tr e at m e nt P h a s e will b e s c h e d ul e d ± 1 d a y t o t h e pl a n n e d d a y 
w hil e al w a y s m ai nt ai ni n g a mi ni m u m of 4 8  ho ur s  b et w e e n t w o c o n s e c uti v e P E s.  
S u b s e q u e ntl y, t h e P E vi sit s d uri n g t h e M ai nt e n a n c e Tr e at m e nt P h a s e will b e s c h e d ul e d ± 2 
d a y s pri or t o t h e pl a n n e d d a y.   
T h e s u bj e ct  will r e m ai n i n t h e O ut p ati e nt  Ap h er e si s U nit  d uri n g t h e e ntir e P E s e s si o n a n d f or 
a n a p pr o pri at e p eri o d p o st P E a s  d et er mi n e d b y t h e r e s e ar c h n ur s e  t o e n s ur e t h at t h e 
s u bj e ct  i s a bl e t o r et ur n h o m e i n a cli ni c all y st a bl e c o n diti o n.  
B ef or e t h e P E, a n y a b n or m al c o n diti o n o b s er v e d si n c e t h e b a s eli n e vi sit or t h e pr e vi o u s 
pr o c e d ur e will b e r e c or d e d a s a n A E.  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s t h at t h e s u bj e ct  i s r e c ei vi n g 
will al s o b e r e c or d e d. 
A c o m pl et e bl o o d c o u nt a n d fi bri n o g e n l e v el s will b e d et er mi n e d 1 0 t o 1 5 mi n ut e s b ef or e 
e a c h P E, f oll o wi n g t h e D art m o ut h D o n or R o o m p oli c y.  
Vit al si g n s ( bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, b o d y t e m p er at ur e a n d r e s pir at or y r at e) a n d bl o o d 
o x y g e n u si n g a p ul s e o xi m et er will b e m e a s ur e d 1 0  t o 1 5 mi n ut e s b ef or e t h e b e gi n ni n g of 
e a c h P E , d uri n g t h e P E  ( 3 0 mi n aft er P E pr o c e d ur e st art s) , a n d  1 5  t o 3 0 mi n ut e s aft er t h e P E 
pr o c e d ur e . I n t h e c a s e of p erti n e nt a b n or m aliti e s, t h e t e st s will b e r e p e at e d u ntil 
n or m ali z ati o n or st a bili z ati o n.  
S er u m el e ctr ol yt e s ( c al ci u m, p h o s p h at e, s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e) a n d 
c o a g ul ati o n p ar a m et er s will b e m e a s ur e d  1 5 t o 3 0 mi n ut e s aft er e a c h P E pr o c e d ur e.  
Pl a s m a r et e nti o n s a m pl e will b e c oll e ct e d 1 0 t o 1 5 mi n ut e s b ef or e e a c h P E a n d 1 5 t o 3 0 
mi n ut e s aft er e a c h P E pr o c e d ur e.  
A d v er s e e v e nt s ( A E s) will b e r e c or d e d b ef or e, d uri n g, a n d aft er e a c h pr o c e d ur e .  
 
6. 2. 4. E v al u ati o n Vi sit ( V 1)  
T h e fir st E v al u ati o n Vi sit will t a k e pl a c e d uri n g w e e k 4 o n c e  t h e Int e n si v e Tr e at m e nt P h a s e i s 
c o m pl et e d . E v al u ati o n Vi sit (V 1 ) will t a k e pl a c e o n t h e s a m e d a y b ut b ef or e t h e P E # 7 
pr o c e d ur e . 
T h e s u bj e ct  will b e s c h e d ul e d t o c o m e t o t he D H M C A L S u nit  a n d  3 t e st s  will b e p erf or m e d : 
1.  D et er mi n ati o n of t h e r e s pir at or y c a p a cit y ( F V C)  
2.  E M G Pr ofil e  
3.  A L S F R S -R ( m a y b e p erf or m e d i n p ar all el wit h t h e E M G)  
F or c o n si st e n c y, if p o s si bl e, t h e s e t e st s will b e p erf or m e d b y t h e s a m e o b s er v er s f or t h e 
s a m e s u bj e ct f or all vi sit s.  
I n a d diti o n, t h e vi sit will c o n si st of a g e n er al p h y si c al a n d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n, vit al 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 5  of 9 1  
si g n s, a n d d o c u m e nt ati o n of c o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d A E s si n c e t h e pr e vi o u s  vi sit.  
S u b s e q u e ntl y, a f a sti n g bl o o d dr a w will b e p erf or m e d  b ef or e t h e s c h e d ul e d P E at t h e 
a p h er e si s u nit at D H M C.  
Pl a s m a s a m pl e s will b e t a k e n 1 5  t o 3 0 mi n ut e s b ef or e a n d aft er t h e pr o c e d ur e f or im m u n e 
p o p ul ati o n pr ofil e ( S e e e cti o n 6. 3. 6.)  a n d a n al y z e d o n sit e wit hi n  4 ho ur s  fr o m bl o o d dr a w. 
Pl a s m a s a m pl e s will al s o b e t a k e n 1 5  t o 3 0 mi n ut e s b ef or e a n d aft er t h e pr o c e d ur e f or t h e 
bi o m ar k er st u d y a n d s h o ul d b e st or e d at -8 0 º C: 
- 
C yt o ki n e P a n el  ( S e e s e cti o n 6. 3. 5 ) 
- 
N e ur ofil a m e nt a n al y si s ( S e e s e cti o n 6. 3. 7 ) 
- 
B M A A a n al y si s  ( S e e s e cti o n 6. 3. 8 ) 
- 
Bi o m ar k er r et e nti o n s a m pl e s f or f ut ur e bi o m ar k er r e s e ar c h  
 
6. 2. 5. E v al u ati o n Vi sit ( V 2)  
T h e s e c o n d E v al u ati o n Vi sit will t a k e pl a c e at  w e e k 1 2 i n t h e mi d dl e of t h e M ai nt e n a n c e 
Tr e at m e nt  P h a s e . E v al u ati o n vi sit (V 2 ) will t a k e pl a c e b ef or e t h e  P E # 1 5  pr o c e d ur e  i n 
2 c o n s e c uti v e d a y s.  
Fir stl y, 2 4 h o ur s b ef or e  P E # 1 5  pr o c e d ur e,  a l u m b ar p u n ct ur e will b e p erf or m e d t o c oll e ct t h e 
s a m pl e s n e c e s s ar y f or t h e bi o m ar k er st u d y a n d a C S F a n al y si s.  T h e c oll e cti o n of t h e C S F 
s a m pl e s s h o ul d t a k e pl a c e b et w e e n 8: 0 0 a n d 1 2: 0 0 b y t h e n e ur ol o gi st t e a m.  
O n t h e f oll o wi n g d a y b ut b ef or e t h e P E # 1 5, t h e s u bj e ct  will c o m e t o  t h e D H M C f a ciliti e s a n d  
3 t e st s  will b e p erf or m e d : 
1.  D et er mi n ati o n of t h e r e s pir at or y c a p a cit y  (F V C)  
2.  E M G Pr ofil e  
3.  A L S F R S -R ( m a y b e p erf or m e d i n p ar all el wit h t h e E M G)  
W h e n f e a si bl e , t h e s e t e st s s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e s a m e o b s er v er f or t h e s a m e s u bj e ct 
f or all vi sit s.  
I n a d diti o n, t h e vi sit will c o n si st of a g e n er al p h y si c al a n d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n a n d t h e 
c oll e cti o n of i nf or m ati o n o n c o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d A E s  o c c ur ri n g si n c e t h e pr e vi o u s 
vi sit.  
S u b s e q u e ntl y, t h e s u bj e ct  will g o t o t h e D H M C a p h er e si s f a ciliti e s w h er e a f a sti n g bl o o d 
dr a w will b e t a k e n b ef or e t h e s c h e d ul e d P E .  
A s af et y d et er mi n ati o n ( Bi o c h e mi str y + Li pi d Pr ofil e) will b e p erf or m e d 1 5  t o 3 0 mi n ut e s 
b ef or e P E # 1 5. S er ol o g y r et e nti o n s a m pl es will b e c oll e ct e d a n d  st or e d at -8 0 º C. 
Pl a s m a s a m pl e s will b e t a k e n 1 5  t o 3 0 mi n ut e s b ef or e a n d aft er t h e pr o c e d ur e f or im m u n e 
p o p ul ati o n pr ofil e ( S e e s e cti o n 6. 3. 6 .) a n d a n al y s e d o n sit e wit hi n  4 ho ur s  fr o m bl o o d dr a w. 
Pl a s m a s a m pl e s will al s o b e t a k e n 1 5  t o3 0 mi n ut e s b ef or e a n d aft er t h e pr o c e d ur e f or t h e 
f oll o wi n g bi o m ar k er t e st s, w hi c h s h o ul d b e st or e d at −8 0 º C: 
- 
C yt o ki n e p a n el s  ( S e e s e cti o n 6. 3. 5 )  
- 
N e ur ofil a m e nt a n al y si s ( S e e s e cti o n 6. 3. 7 ) 
- 
B M A A a n al y si s  ( S e e s e cti o n 6. 3. 8 ) 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 6  of 9 1  
- 
Bi o m ar k er r et e nti o n s a m pl e s f or f ut ur e bi o m ar k er r e s e ar c h  
 
6. 2. 6. E v al u ati o n Vi sit ( V 3)  
T h e t hir d E v al u ati o n Vi sit i n t hi s st u d y will t a k e pl a c e d uri n g w e e k 2 4 f or t h e p ur p o s e of 
fi n ali zi n g t h e tr e at m e nt p eri o d. E v al u ati o n Vi sit (V 3 ) will t a k e pl a c e o n t h e s a m e d a y b ut 
b ef or e t h e l a st s c h e d ul e d P E # 2 7.   
T h e vi sit will st art wit h a g e n er al p h y si c al e x a mi n ati o n a n d t h e c oll e cti o n of i nf or m ati o n o n 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d A E s  o c c urri n g si n c e t h e pr e vi o u s vi sit.  
T h e  s u bj e ct  will g o t o D H M C f a ciliti e s w h er e a f a sti n g bl o o d dr a w will b e p erf or m e d b ef or e 
t h e s c h e d ul e d P E .  
Pl a s m a s a m pl e s will al s o b e t a k e n 1 5  t o 3 0 mi n ut e s b ef or e a n d aft er t h e pr o c e d ur e f or t h e 
bi o m ar k er st u d y , w hi c h s h o ul d b e st or e d at -8 0 º C: 
- 
C yt o ki n e p a n el  ( S e e s e cti o n 6. 3. 5 )  
- 
N e ur ofil a m e nt a n al y si s ( S e e s e cti o n 6. 3. 7 ) 
- 
B M A A a n al y si s  ( S e e s e cti o n 6. 3. 8 ) 
- 
Bi o m ar k er r et e nti o n s a m pl e s f or f ut ur e bi o m ar k er r e s e ar c h  
A n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n, A L S s c al e s a s s e s s m e nt, F V C  a n d E M G d o n ot n e e d t o b e 
p erf or m e d at t hi s vi sit.  
 
6. 2. 7. F oll o w -u p Vi sit ( V 4)  
O n c e t h e P E tr e at m e nt s h a v e e n d e d , a f oll o w -u p p eri o d will c o m m e n c e a n d will l a st f or 
6 m o nt h s. T h e fir st F oll o w -u p V i sit ( V 4) will t a k e pl a c e 7 d a y s aft er t h e l a st P E # 2 7 , o n w e e k 
2 5, w h er e t h e s u bj e ct  will c o m e t o t h e  D H M C f a ciliti e s a n d  t h e f oll o wi n g t e st s will b e 
p erf or m e d : 
1.  D et er mi n ati o n of t h e r e s pir at or y c a p a cit y ( F V C)  
2.  E M G Pr ofil e  
3.  A L S F R S -R ( m a y b e p erf or m e d i n p ar all el wit h t h e E M G)  
4.  Q u alit y of lif e s c al e A L S A -Q 4 0  
5.  C o g niti v e a n d b e h a vi or al s c al e A L S -C B S  
W h e n f e a si bl e t h e s e t e st s s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e s a m e o b s er v er s f or t h e s a m e s u bj e ct 
f or all vi sit s.  
I n a d diti o n, t h e vi sit will c o n si st of a g e n er al p h y si c al a n d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n, vit al 
si g n s a n d t h e c ol l e cti o n of i nf or m ati o n o n c o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d A E s  o c c urri n g si n c e 
t h e pr e vi o u s vi sit. 
L a stl y, a l u m b ar p u n ct ur e will b e p erf or m e d at  t h e D H M C t o c oll e ct s a m pl e s n e c e s s ar y f or 
t h e C S F bi o m ar k er st u d y a n d a st a n d ar d C S F a n al y si s.  T h e c oll e cti o n of t h e  C S F s a m pl e s 
s h o ul d t a k e pl a c e b et w e e n 8: 0 0 a n d 1 2: 0 0.  
 
6. 2. 8. F oll o w -u p Vi sit ( V 5)  
T h e s e c o n d F oll o w -u p V i sit (V 5 ) will  b e s c h e d ul e d o n  w e e k 3 6 ( ± 7 d a y s) c orr e s p o n di n g t o 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 7  of 9 1  
t h e mi d dl e p oi nt of t h e f oll o w -u p p h a s e.   
T hi s vi sit at D H M C will b e i niti at e d wit h  a f a sti n g bl o o d dr a w f or t h e d et er mi n ati o n of 
p ar a m et er s f or t h e bi o m ar k er st u d y.  T h e s e s a m pl e s s h o ul d b e st or e d at -8 0 º C: 
- 
C yt o ki n e l e v el s  ( S e e s e cti o n 6. 3. 5 )  
- 
N e ur ofil a m e nt a n al y si s ( S e e s e cti o n 6. 3. 7 ) 
- 
B M A A a n al y si s  ( S e e s e cti o n 6. 3. 8 ) 
- 
Bi o m ar k er r et e nti o n s a m pl e s f or f ut ur e bi o m ar k er r e s e ar c h  
S u b s e q u e ntl y, t h e s u bj e ct  will h a v e 3 t e st s p erf or m e d at D H M C:  
1.  D et er mi n ati o n of t h e r e s pir at or y c a p a cit y ( F V C)  
2.  E M G Pr ofil e  
3.  A L S F R S -R ( m a y b e p erf or m e d i n p ar all el wit h t h e E M G)  
W h e n f e a si bl e t h e s e t e st s s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e s a m e o b s er v er s f or t h e s a m e p ati e nt  
f or all vi sit s.  
I n a d diti o n, t h e vi sit will c o n si st of a g e n er al p h y si c al a n d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n, vit al 
si g n s a n d c oll e cti o n of c o n c o mit a nt m e di c ati o n a n d A E s si n c e t h e pr e vi o u s vi sit.  
 
6. 2. 9. Fi n al St u d y Vi sit ( V 6)  
T h e Fi n al St u d y Vi sit (V 6 ) will t a k e pl a c e d uri n g w e e k 4 8  ( ± 7 d a y s)  t o t h e e n d of st u d y. 
I niti all y, t h e s u bj e ct  will c o m e t o  t h e D H M C f a ciliti e s f or a f a sti n g bl o o d dr a w.  
A c o m pl et e d et er mi n ati o n of  t h e f oll o wi n g s af et y p ar a m et er s will b e p erf or m e d. 
− C o a g ul ati o n  
− Fi bri n o g e n  
− C o m pl et e  Bl o o d C o u nt  
− Bi o c h e mi str y  + Li pi d Pr ofil e  
− S er u m El e ctr ol yt e s  
− S er ol o g y  
− S er ol o g y r et e nti o n s a m pl e s (t o b e st or e d at -8 0 º C) 
Pl a s m a s a m pl e s will b e t a k e n f or im m u n e p o p ul ati o n p r ofil e ( S e e s e cti o n 6. 3. 6 ) a n d a n al y s e d 
o n sit e wit hi n  4 ho ur s  fr o m bl o o d dr a w. 
Pl a s m a s a m pl e s will al s o b e t a k e n f or t h e bi o m ar k er st u d y , w hi c h s h o ul d b e st or e d at -8 0 º C: 
- 
C yt o ki n e p a n el  ( S e e s e cti o n 6. 3. 5 )  
- 
N e ur ofil a m e nt a n al y si s ( S e e s e cti o n 6. 3. 7 ) 
- 
B M A A a n al y si s  ( S e e s e cti o n 6. 3. 8 ) 
- 
Bi o m ar k er r et e nti o n s a m pl e s f or f ut ur e bi o m ar k er r e s e ar c h  
S u b s e q u e ntl y, t h e s u bj e ct  will g o t o D H M C f a ciliti e s w h er e t h e f oll o wi n g t e st s will b e 
p erf or m e d:  
1.  D et er mi n ati o n of t h e r e s pir at or y c a p a cit y ( F V C)  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 0  of 9 1  
Cli ni c al l a b or at or y t e st s s h o ul d b e r e p e at e d at c o n v e ni e nt i nt er v al s w h e n a b n or m al r e s ult s 
ar e o bt ai n e d or if t h e i n v e sti g at or b eli e v e s c o nfir m at or y t e st s ar e n e c e s s ar y ; t h e y s h o ul d b e 
r e p e at e d u ntil t h e v al u e s b e c o m e n or m al a n d st a bl e. T h e i n v e sti g at or s h o ul d e x pl ai n all 
cli ni c all y r el e v a nt a b n or m al r e s ult s.  
Bl o o d f or i m m u n e p o p ul ati o n pr ofili n g a n d c yt o ki n e p a n el s s h o ul d b e  dr a w n ± 2 h o ur s fr o m 
b a s eli n e ti m e of dr a w  d u e t o cir c a di a n r h yt h m s of l e u k o c yt e s a n d c yt o ki n e s.  
 
6. 3. 2. A L S a s s e s s m e nt s c al e s  
6. 3. 2. 1. A L S F u n cti o n al R ati n g S c al e – R e vi s e d ( A L S F R S -R):  
T hi s t e st i s a v ali d at e d r ati n g i n str u m e nt f or pr o gr e s si o n of di s a bilit y i n A L S t h at pr o vi d e s a n 
e sti m at e of t h e d e gr e e of t h e s u bj e ct ’ s f u n cti o n al i m p air m e nt t hr o u g h a s h ort q u e sti o n n air e.  
T h e A L S F R S -R h a s b e e n wi d el y u s e d a s a v ari a bl e t o d et er mi n e t h e effi c a c y of a tr e at m e nt 
or t h e pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e.   
T h e A L S F R S -R i n cl u d e s 1 2 q u e sti o n s t o a s s e s s t h e l e v el of s elf -s uffi ci e n c y of s u bj e ct s  i n 
v ari o u s f u n cti o n al d o m ai n s s u c h a s, b ul b ar f u n cti o n  ( q u e sti o n s 1-3) , fi n e a n d gr o s s m ot or 
f u n cti o n ( q u e sti on s 4 -9), a n d  r e s pir at or y f u n cti o n ( q u e sti o n 1 0-1 2) . A s p e ct s of n o uri s h m e nt, 
p er s o n al c ar e, p er s o n al a ut o n o m y, a n d c o m m u ni c ati o n ar e al s o e v al u at e d.  E a c h t a s k i s 
gr a d e d o n a fi v e p oi nt s c al e fr o m 0 = i s n ot a bl e t o d o t o 4 = n or m al a bilit y.  I n di vi d u al s c or es 
ar e t ot al e d t o pr o d u c e a fi n al r e s ult of b et w e e n 0 = w or st a n d 4 8 = b e st.  
S e e A P P E N DI X 3. A L S F u n cti o n al R ati n g S c al e ( A L S F R S -R) . 
 
6. 3. 2. 2. A L S C o g niti v e B e h a vi or al S cr e e n ( A L S -C B S):  
T hi s t e st i s d e si g n e d a s a s cr e e ni n g t o ol t o h el p i d e ntif y s u bj e ct s  at ri s k f or fr o nt ot e m p or al 
c o g niti v e i m p air m e nt a n d/ or b e h a vi or al di s or d er s.  A s s u c h, t hi s t o ol s h o ul d n ot b e u s e d t o 
e st a bli s h a di a g n o si s, a n d a cli ni c al n e ur ol o gi c al a s s e s s m e nt will b e r e q uir e d f or di a g n o si s of 
A L S o n all s u bj e ct s pri or t o t h e t e st.  
T h e t e st i s c o m p o s e d b y  t w o s e cti o n s. T h e fir st s e cti o n i s a 4 s u b d o m ai n  c o g niti v e s cr e e ni n g 
c o n si sti n g of:  Att e nti o n  ( c o m pl e x or d er s, m e nt al s u m s, l a n g u a g e, a n d e y e m o v e m e nt); 
C o n c e ntr ati o n  (i n v er si o n of n u m eri c s eri e s); F oll o w -u p a n d m o nit ori n g  (r e v er s e s e q u e n c e s, 
al p h a b et, n u m b er a n d l ett er s e q u e n ci n g) ; a n d I niti ati o n a n d Re c o v er y  ( n o mi n ati o n). T h e 
s e c o n d s e cti o n c o n si st s of a q u e sti o n n air e wit h 1 5 it e m s of b e h a vi or al c h a n g e s a s s e s s e d b y 
t h e c ar et a k er. 
T h e r e s ult of t h e c o g niti v e s e cti o n i s a s c or e of 0 t o 2 0, b a s e d o n t h e a c c ur a c y of t h e 
r e s p o n s e s a n d t h e err or s c o m mitt e d. T h e r e s ult of t h e b e h a vi or al s e cti o n i s t h e s u m of t h e 
it e m s o n a Li k ert S c al e. 
S e e A P P E N DI X 4. A L S C o g niti v e B e h a vi or al S cr e e n ( A L S -C B S) . 
 
6. 3. 2. 3. A L S A s s e s s m e nt Q u e sti o n n air e 4 0 ( A L S A -Q 4 0):   
T hi s s p e cifi c A L S q u alit y of lif e q u e sti o n n air e pr o vi d e s  i n si g ht o n sit u ati o n s of gr e at 
i m p ort a n c e f or A L S s u bj e ct s  i n ar e a s s u c h a s m o bilit y, f e ar of f alli n g w h e n w al ki n g, diffi c ult y 
e ati n g a n d c utti n g, p arti ci p ati o n i n m e eti n g s, f e eli n g s of i s ol ati o n, e m b arr a s si n g s o ci al 
sit u ati o n s, f e eli n g s of f e ar a n d h o p el e s s n e s s i n t h e f ut ur e, a n d  pr o bl e m s a s s o ci at e d wit h 
m ot or n e ur o n di s e a s e.  
T h e q u e sti o n n air e c o n si st s of 4 0 it e m s gr o u p e d i nt o 5 r e pr e s e nt ati v e di m e n si o n s a s s o ci at e d 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 1  of 9 1  
wit h q u alit y of lif e:  p h y si c al m o bilit y  ( q u e sti o n s 1-1 0) , a cti viti e s of d ail y li vi n g ( q u e sti o n s 1 1-
2 0) , f o o d a n d dri n k ( q u e sti o n s 2 1-2 3) , c o m m u ni c ati o n ( q u e sti o n s 2 4-3 0) a n d e m oti o n al 
f u n cti o n ( q u e sti o n s 3 1-4 0) . 
E a c h it e m i s s c or e d fr o m 0 t o 4 a c c or di n g t o  a gr a d ati o n of s y m pt o m o n s et fr e q u e n c y ( n e v er, 
r ar el y, s o m eti m e s, oft e n, al w a y s). Fr o m r a w s c or e s , a n i n d e x fr o m 0 t o 1 0 0 i s o bt ai n e d f or 
e a c h di m e n si o n , w hi c h  m a k e c o m p ari s o n s wit h t h e ot h er di m e n si o n s p o s si bl e a s w ell a s a 
str ai g htf or w ar d i nt er pr et ati o n  of t h e r e s ult s ( 0 = b ett er st at e of h e alt h a s m e a s ur e d b y t h e 
q u e sti o n n air e ;1 0 0 = p o or er st at e of h e alt h).  T h e fir st 4 s c al e s r ef er t o d efi cit s a n d s u b s e q u e nt 
di s a biliti e s a s a r e s ult of t h e di s e a s e.  T h e fift h s c al e r efl e ct s h o w t h e s u bj e ct  i s f a ci n g hi s/h er 
p h y si c al d et eri or ati o n e m oti o n all y.  
S e e A P P E N DI X 5. A L S A s s e s s m e nt Q u e sti o n n air e 4 0 ( A L S A -Q 4 0) . 
 
6. 3. 3 . R e s pir at or y F u n cti o n St u d y  
6. 3. 3 . 1. F or c e d Vit al C a p a cit y ( F V C):  
T h e F V C m e a s ur e s t h e v ol u m e of air t h at a p er s o n c a n f or ci bl y e x h al e t hr o u g h a s pir o m et er 
aft er a f ull i n s pir ati o n.  Foll o wi n g t h e t h e r e c o m m e n d ati o n s of t h e A m eri c a n T h or a ci c S o ci et y 
a n d E ur o p e a n R e s pir at or y S o ci et y t hi s s h o ul d b e m e a s ur e d i n a s e at e d p o siti o n, w hi c h 
f a cilit ate s s u bj e ct s  t o b e a bl e p erf or m m ulti pl e m e a s ur e m e nt s if n e c e s s ar y. T h e r e s ult 
o bt ai n e d i s e x pr e s s e d i n a p er c e nt a g e o v er t h e e x p e ct e d r e s ult i n t h e g e n er al p o p ul ati o n.  
 
6. 3. 4 . M ot or F u n cti o n St u d y   
6. 3. 4 . 1. E M G:  
S urf a c e E M G will b e p erf or m e d t o r e c or d m ot or e v o k e d p ot e nti al i n t h e di st al m u s cl e s of t h e 
u p p er li m b s (t h e n ar a n d h y p ot h e n ar e mi n e n c e) a n d  d or sifl e x or m u s cl e s of t h e l o w er li m b s 
( a nt eri or ti bi ali s) aft er el e ctri c al sti m ul ati o n o n t h e m e di a n, ul n ar, a n d e xt er n al p o plit e al s ci ati c 
n er v e.   
 
6. 3. 5 . D et er mi n ati o n of c yt o ki n e p a n el  
T o e v al u at e  t h e r ol e of n e ur o-i nfl a m m ati o n a n d r e si d e nt mi cr o gli a i n A L S s u bj e ct s , l e v el s of 
h u m a n A p o E ( A p o E 2, A p o E 3 , a n d A p o E 4) a n d T G F β 1 / 2/ 3 i n pl a s m a a n d C S F will b e 
m e a s ur e d b y e n z y m e -li n k e d i m m u n o s or b e nt a s s a y (E LI S A ).(4 3 ,4 4 ) I n a d diti o n, a h u m a n 1 4-
pl e x L u mi n e x a s s a y  f or s e v er al i nfl a m m at or y m ar k er s (IF N - γ, I L- 1 β, I L-6, I L -1 0, I L -1 2 p 7 0, I L -
1 7 A, I L-1 7 F, I P-1 0, M C P -1, M D C, MI P - 1 α, MI P- 1 β, T N F- α, s C D 4 0 L, a n d fr a ct al ki n e) will b e 
al s o p erf or m e d .(4 5 ) 
Pl a s m a  s a m pl e s will b e st or e d i n ali q u ot s at -8 0 oC a n d c yt o ki n e s will b e a s s a y e d i n a si n gl e 
b at c h aft er fi n al vi sit ( V6).  
 
6. 3. 6 . I m m u n e p o p ul ati o n pr ofil e  
P eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s ( P B M C)  pr ofil e s h a v e  b e e n e v al u at e d a s a m ar k er of  
di s e a s e st a g e a n d  pr o gr e s si o n i n A L S. (4 6 ) A si g nifi c a nt d e cr e a s e i n C D 1 4 + C D 1 6 - P B M C h a s 
b e e n  n ot e d i n A L S s u bj e ct s. (4 7 ,4 8 ) P B M C h a v e a pr o -i nfl a m m at or y pr ofil e i n A L S, a n d t h er e 
ar e f e w er of t h e s e c ell s i n t h e p eri p h er y i n A L S. (4 9 ) 
L o w er a m o u nt s of r e g ul at or y T c ell s  ( Tr e g s) i n p eri p h er y i n A L S d a m p e n t h e i m m u n e 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 2  of 9 1  
r e s p o n s e a n d a cti v at e c yt ot o xi c T c ell s, mi cr o gli a , a n d m o n o c yt e s. (5 0 ,5 1 ) Cir c ul ati n g 
m o n o c yt e s ( C D 1 4
+ C D 1 6 -) t a k e u p r e si d e n c e i n t h e C N S a n d b e c o m e mi cr o gli a. I n A L S, 
mi cr o gli a a d o pt a pr o -i nfl a m m at or y ( M 1) p h e n ot y p e, s o d o m o n o c yt e -d eri v e d m a cr o p h a g e s 
t h at c o ntri b ut e t o t h e r e s ol uti o n of t h e i nfl a m m at or y r e s p o n s e t hr o u g h s e cr eti o n of I L-1 0 a n d 
c h e m o ki n e s ( C C L 1 7/ C C L 2 2) t h at r e cr uit Tr e g s .(5 2 ) Tr e g s  a n d m y el oi d -d eri v e d s u p pr e s s or 
c ell s ( M D S C ) ar e b ot h i m p ort a nt t o r e s ol vi n g i nfl a m m ati o n. (5 3 ) T h er ef or e, it i s pl a n n e d  t o 
c h ar a ct eri z e t h e i m m u n e p o p ul ati o n pr ofil e i n A L S s u bj e ct s a s s e s s e d b y fl o w c yt o m etr y 
f oll o wi n g w h ol e bl o o d st ai ni n g  f or t h e a b s ol ut e l e u k o c yt e c o u nt ( C D 4 5, C D 3, C D 4, C D 8, 
C D 1 9, C D 1 4, C D 5 6 , a n d C D 1 6); M D S C p o p ul ati o n ( C D 1 5, C D 1 2 4, li n e a g e, C D 3 3, H L A -D R, 
C D 1 4, C D 1 1 b , a n d  C D 4 5 ); Tr e g p o p ul ati o n ( C D 3, C D 4, C D 2 5,  C D 3 9, C D 4 5 , C D 1 2 7, 
C D 1 5 2 , a n d F o x P 3 ) a n d m o n o c yt e s (C D 1 1 b, C D 1 4, C D 1 6, C D 4 5, C D 1 6 3, F c εR 1 al p h a, a n d  
C X 3 C R 1).  
Im m u n e p o p ul ati o n pr ofil e pl a s m a s a m pl e s will b e a s s a y e d wit hi n  4 ho ur s  of bl o o d dr a w.  
 
6. 3. 7 . N e ur ofil a m e nt pr ot ei n s 
A hi st o p at h ol o gi c al h all m ar k of A L S i s t h e a c c u m ul ati o n of n e ur ofil a m e nt s ( N F s ) a n d 
u bi q uiti n at e d i n cl u si o n s i n si d e m ot or n e ur o n s. (5 4 -5 6 ) N F s ar e m aj or str u ct ur al el e m e nt s of 
t h e n e ur o n al c yt o s k el et o n a n d ar e c o m p o s e d of t hr e e diff er e nt p ol y p e pti d e s: li g ht, m e di u m, 
a n d h e a v y s u b u nit s. L e v el s of N F s will b e m e a s ur e d b y E LI S A.  
Pl a s m a s a m pl e s will b e st or e d i n ali q u ot s at - 8 0oC a n d n e ur ofil a m e nt pr ot ei n s will b e 
a s s a y e d i n a si n gl e b at c h aft er l a st vi sit ( V6). 
 
6. 3. 7 . 1. P h o s p h or yl at e d  N e ur ofil a m e nt h e a v y c h ai n ( p N F- H)  
p N F- H i s el e v at e d i n s u bj e ct s  wit h A L S , a n d s o m e st u di e s s u g g e st t h at  le v el s m a y c h a n g e 
o v er t h e c o ur s e of di s e a s e, (5 6 -5 8 ) p N L -H i s t h e p ot e nti al bi o m ar k er  cl o s e st t o v ali d ati o n i n 
t h e A L S fi el d. T h e m ai n b o d y of e vi d e n c e f or p N L - H i n C S F s u g g e st s t h at it c o ul d b e u s e d a s 
a di a g n o sti c bi o m ar k er t o diff er e nti at e t h o s e w h o h a v e A L S v er s u s  t h o s e w h o d o n ot. L e s s 
cl e ar i s t h e p o s si bl e r ol e of p N L - H a s a pr o g n o si s bi o m ar k er.  
 
6. 3. 7 . 2. N e ur ofil a m e nt li g ht c h ai n ( N F-L)  
N F -L i s a m ai n br e a k d o w n pr o d u ct of n e ur o d e g e n er ati o n, w hi c h i s c o n si d er e d  t o r efl e ct 
a x o n al d a m a g e , a n d it h a s b e e n r e p ort e d t o b e v ari a bl y el e v at e d i n s m all cr o s s -s e cti o n al 
st u di e s i n bl o o d a n d C S F i n A L S s u bj e ct s .(5 9 ,6 0 ) M or e o v er , i m m u n or e a cti vit y t o pl a s m a N F-
L i s i nf or m ati v e of t h e st a g e of di s e a s e pr o gr e s si o n i n A L S , a n d t h u s it h a s b e e n p o st ul at e d 
a s a p ot e nti al bi o m ar k er wit h pr o g n o sti c v al u e .(6 1 ) N F -L c h a n g e s ar e l e s s v ali d at e d b ut 
c o ul d b e i nf or m ati v e of t h e eff e ct of t h e tr e at m e nt o n  di s e a s e pr o gr e s si o n.  
 
6. 3. 8 . β-m et h yl a mi n o - L-al a ni n e ( B M A A) a n al y si s  
B M A A i s a n o n -pr ot ei n o g e ni c  a mi n o a ci d pr o d u c e d b y c y a n o b a ct eri a  a n d h a s  b e e n s h o w n t o 
b e pr e s e nt i n t h e br ai n of s u bj e ct s  w h o s u b s e q u e ntl y d e v el o p A L S. (6 2 ,6 3 ) B M A A i s 
i n c or p or at e d i n pl a c e of L-s eri n e i nt o diff er e nt n e ur o pr ot ei n s , c a u si n g mi sf ol di n g a n d 
f or m ati o n of t a n gl e s. It h a s b e e n d e m o n str at e d t h at B M A A r e pl a c e s L- s eri n e b y att a c hi n g t o 
t h e s eri n e t R N A. W h e n a p e pti d e b o n d f or m s b et w e e n B M A A a n d t h e a dj a c e nt a mi n o a ci d, 
t h e r e s ult a nt pr ot ei n i s ki n k e d a n d mi sf ol d e d.(6 4 )  
T o a s s e s s t h e r ol e of B M A A i n A L S s u bj e ct s , diff er e nt t e st s will b e c o n d u ct e d i n t hi s st u d y 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 3  of 9 1  
u si n g b ot h pl a s m a a n d C S F s a m pl e s.  
Bl o o d s er u m will b e st or e d i n ali q u ot s at -8 0 o C a n d will b e a n al y z e d u si n g tri pl e q u a dr u p ol e 
L C/ M S/ M S f or B M A A  l e v el s i n a si n gl e b at c h aft er l a st vi sit ( V 6). I n a d diti o n, c o m pl et e a mi n o 
a ci d pr ofil e s of s el e ct e d  s a m pl e s will b e p erf or m e d wit h p o st -c ol u m n ni n h y dri n d eri v ati z ati o n 
i n a Hit a c hi A mi n o A ci d A n al y z er. 
C S F s a m pl e s will b e st or e d i n ali q u ot s at -8 0 o C a n d will b e h y dr ol y z e d a n d t h e n d eri v ati z e d 
wit h A Q C  ( 6-a mi n o q ui n ol yl - N-h y dr o x y s u c ci ni mi d yl c ar b a m at e ) i n pr e p ar ati o n f or tri pl e 
q u a dr u p ol e L C/ M S/ M S a n al y si s. If C S F v ol u m e p er mit s, c o m pl et e a mi n o a ci d pr ofil e s of 
s el e ct e d s a m pl e s will b e pr o d u c e d t hr o u g h p o st -c ol u m n d eri v ati z ati o n wit h ni n h y dri n u si n g 
t h e Hit a c hi A mi n o A ci d A n al y z er. 
 
6. 3. 8 . 1. B M A A l e v el s: 
M e a s uri n g l e v el s of B M A A at b a s eli n e a n d o v er t h e c o ur s e of tr e at m e nt at  e a c h e v al u ati o n 
vi sit c a n i d e ntif y r e d u cti o n s i n B M A A l e v el s, w hi c h c o ul d p ot e nti all y b e c orr el at e d wit h 
di s e a s e pr o gr e s si o n or a h alt i n di s e a s e pr o gr e s si o n . A n al y si s will b e p erf o r m e d u si n g a 
T h er m o T S Q Q u a nti v a tri pl e q u a dr u p ol e m a s s s p e ctr o m et er o n A Q C -d eri v ati z e d s a m pl e s of 
bl o o d s er u m a n d C S F. W h er e s a m pl e v ol u m e p er mit s, c o m pl et e a mi n o a ci d pr ofil e s will b e 
p erf or m e d u si n g a Hit a c hi a mi n o a ci d a n al y z er s et f or p h y si ol o gi c al fl ui d s ( s e e s e cti o n 
6. 3. 8 . 2). 
 
6. 3. 8. 2 . L- seri n e l e v el s:  
L- s eri n e l e v el s will b e d et er mi n e d i n C S F a n d pl a s m a a s a p ot e nti al i n di c at or of B M A A 
r e pl a c e m e nt f or L- seri n e.  A n al y si s will b e p erf or m e d u si n g a Hit a c hi a mi n o a ci d a n al y z er s et 
f or p h y si ol o gi c al fl ui d s at t h e I n stit ut e f or Et h n o m e di ci n e R e s e ar c h C e nt er, a s w ell a s wit h a 
T h er m o  T S Q Q u a nti v a tri pl e q u a dr u p ol e m a s s s p e ctr o m et er . 
 
 
7. A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
7. 1. A d v er s e E v e nt s  
7. 1. 1. W ar ni n g s/ Pr e c a uti o n s  
A s s h o w n i n t h e c urr e nt p a c k a g e i n s ert, t h e m o st s eri o u s A R s  ar e a n a p h yl a cti c s h o c k, h e art 
f ail ur e, a n d p ul m o n ar y e d e m a. T h e m o st c o m m o n A R s ar e a n a p h yl a ct oi d t y p e r e a cti o n s.  
A d v er s e r e a cti o n s t o Al b ut ei n 5 % n or m all y r e s ol v e w h e n t h e i nf u si o n r at e i s sl o w e d or t h e 
i nf u si o n i s st o p p e d. I n c a s e of s e v er e r e a cti o n s, t h e i nf u si o n i s st o p p e d a n d a p pr o pri at e 
tr e at m e nt i niti at e d. 
T h e f oll o wi n g A R s  h a v e b e e n i d e ntifi e d d uri n g p o st a p pr o v al u s e of h u m a n al b u mi n, 
i n cl u di n g Al b ut ei n ( all str e n gt h s) i n d e cr e a si n g or d er of si g nifi c a n c e: a n a p h yl a cti c s h o c k, 
h e art f ail ur e, p ul m o n ar y e d e m a, h y p ot e n si o n, t a c h y c ar di a, v o miti n g, urti c ari a, r a s h, 
h e a d a c h e, c hill s, f e v er, fl u s hi n g , a n d n a u s e a.  
T h e e x p e ct e d e v e nt s r el at e d t o P E  ar e: (6 5 ,6 6 ) h y p o c al c e mi a  ( m a nif e st e d b y p ar e st h e si a s, 
h e a d a c h e s, vi s u al di st ur b a n c e s, n a u s e a, cr a m p s , a n d c h e st ti g ht n e s s) a n d c o a g ul ati o n 
di s or d er s  d u e t o dil uti o n of c o a g ul ati o n f a ct or s ( m ai nl y h y p ofi bri n o g e n e mi a, wit h t h e 
p o s si bilit y of o b s er vi n g mi n or bl e e di n g a s s o ci at e d wit h  s e v er e t hr o m b o c yt o p e ni a).  
H y p ot e n si o n  m a y b e e x p eri e n c e d ( a c c o m p a ni e d b y p all or, s w e ati n g, br a d y c ar di a, n a u s e a, 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 4  of 9 1  
v o miti n g, s y n c o p e, s p hi n ct er r el a x ati o n , a n d s ei z ur e s) alt h o u g h t h e ri s k i s mi ni m al si n c e a n 
a m o u nt e q ui v al e nt t o t h at e xtr a ct e d i s i nf u s e d.  It i s al s o p o s si bl e t o e x p eri e n c e all er gi c 
r e a cti o n s ( hi v e s, d y s p n e a, w h e e zi n g, h y p ot e n si o n, t a c h y c ar di a, fl u s hi n g, a n d e y eli d e d e m a). 
Ot h er e v e nt s m a y h a v e a p s y c h ol o gi c al ori gi n or b e i n h er e nt t o t h e pr o c e s s, f or e x a m pl e, 
p ai n aft er b ei n g i m m o bili z e d s e v er al h o ur s.   
 
7. 1. 2. A d v er s e E v e nt M o nit ori n g  
S u bj e ct s m u st b e c ar ef ull y m o nit or e d f or A E s. T hi s m o nit ori n g i n cl u d e s cli ni c al a n d 
l a b or at or y t e st s a n d p h y si c al si g n s. AE s  s h o ul d b e a s s e s s e d i n t er m s of t h eir s eri o u s n e s s, 
s e v erit y, a n d c a u s al r el ati o n s hi p t o t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e d et e cti o n a n d d o c u m e nt ati o n of e v e nt s t h at c o m pl y 
wit h t h e crit eri o n a n d d efi niti o n of a n A E  or  a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E), i n a c c or d a n c e 
wit h t h at s et f ort h i n t hi s pr ot o c ol.  A E s a n d S A E s will b e d o c u m e nt e d fr o m t h e ti m e t h e 
s u bj e ct  si g n s t h e i nf or m e d c o n s e nt b ef or e t h e fir st P E a n d u ntil t h e s u bj e ct  r et ur n s f or t h e l a st 
st u d y vi sit, w h et h er t h e s u bj e ct  h a s c o m pl et e d t h e st u d y or h a s st o p p e d pr e m at ur el y f or a n y 
r e a s o n.  
 
7. 1. 3. A d v er s e  E v e nt D efi niti o n s  
7. 1. 3. 1. A d v er s e E v e nt s  
A n A E  i s d efi n e d a s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a p ati e nt or cli ni c al i n v e sti g ati o n 
s u bj e ct a d mi ni st er e d a m e di ci n al pr o d u ct or st u d y tr e at m e nt a n d w hi c h d o e s n ot n e c e s s aril y 
h a v e a c a u s al r el ati o n s hi p wit h  t hi s a d mi ni str ati o n. A n A E m a y t h er ef or e b e a n y u nf a v or a bl e 
a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n y a b n or m al l a b or at or y fi n di n g, f or e x a m pl e), s y m pt o m, or 
di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, w h et h er or n ot c o n si d er e d 
r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct.  
B a s eli n e m a nif e st ati o n s of t h e ill n e s s it s elf or it s l o gi c al pr o gr e s si o n dir e ctl y r el at e d t o t h e 
c o ur s e of t h e ill n e s s it s elf ar e n ot c o n si d er e d t o b e A E s, s u c h a s m u s cl e w e a k n e s s, 
a b n or m al m u s cl e m o v e m e nt s ( e. g. , t wit c hi n g, cl o n u s, or cr a m p s), or a n a b n or m al l o s s of 
m u s cl e m a s s or b o d y w ei g ht, br e at hi n g diffi c ulti e s, e m oti o n al l a bilit y, a n d diffi c ult y s p e a ki n g 
a n d/ or s w all o wi n g , w hi c h ar e c o n si d er e d b ul b ar m a nif e st ati o n s of t h e u n d erl yi n g di s e a s e.  
 
7. 1. 3. 2. S u s p e ct e d A d v er s e R e a cti o n s/ A d v er s e R e a cti o n s  
All n o xi o u s a n d u ni nt e n d e d r e s p o n s e s t o a m e di ci n al pr o d u ct or st u d y tr e at m e nt r el at e d t o 
a n y d o s e s h o ul d b e c o n si d er e d s u s p e ct e d A R s . T h e p hr a s e “r e s p o n s e s t o a m e di ci n al 
pr o d u ct” m e a n s t h at a c a u s al r el ati o n s hi p b et w e e n a m e di ci n al pr o d u ct or st u d y tr e at m e nt 
a n d a n A E i s at l e a st a r e a s o n a bl e p o s si bilit y, t h at i s, t h e r el ati o n s hi p c a n n ot b e r ul e d o ut. I n 
t h e fr a m e w or k of t hi s st u d y, a s u s p e ct e d A R wit h a c a u s al r el ati o n s hi p of “ d efi nit e” will b e 
l a b el e d a s a n A R; t h u s, A R s ar e a s u b s et of s u s p e ct e d A R s. T h e S p o n s or i s r e s p o n si bl e f or 
a s s e s si n g t h e s u s p e ct e d A R e x p e ct e d n e s s d uri n g t h e cli ni c al tri al.  
 
7. 1. 3. 3. C a u s alit y of A d v er s e E v e nt  
T h e I n v e sti g at or i s r e q uir e d t o pr o vi d e a c a u s alit y a s s e s s m e nt f or e a c h A E r e p ort e d t o t h e 
S p o n s or. T h e S p o n s or will c o n si d er t h e I n v e sti g at or’ s c a u s alit y a s s e s s m e nt. A s s e s s m e nt of 
t h e c a u s al r el ati o n s hi p t o t h e st u d y dr u g will b e m a d e a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g 
cl a s sifi c ati o n s b a s e d o n K ar c h F E, et al .(6 7 )  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 5  of 9 1  
•  
D efi nit e : a n e v e nt t h at f oll o w s a r e a s o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e fr o m a d mi ni str ati o n of 
t h e tr e at m e nt or i n w hi c h t h e tr e at m e nt l e v el h a s b e e n e st a bli s h e d i n b o d y fl ui d s or 
ti s s u e s; t h at f ollo w s a k n o w n r e s p o n s e p att er n t o t h e s u s p e ct e d tr e at m e nt; a n d t h at i s 
c o nfir m e d b y i m pr o v e m e nt o n st o p pi n g t h e tr e at m e nt ( d e c h all e n g e), a n d r e a p p e ar a n c e of 
t h e e v e nt o n r e p e at e d e x p o s ur e (r e c h all e n g e). 
•  
Pr o b a bl e : a n e v e nt t h at f oll o w s a r e a s o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e fr o m a d mi ni str ati o n of 
t h e tr e at m e nt; t h at f oll o w s a k n o w n r e s p o n s e p att er n t o t h e s u s p e ct e d tr e at m e nt; t h at i s 
c o nfir m e d b y d e c h all e n g e; a n d t h at c o ul d n ot b e r e a s o n a bl y e x pl ai n e d b y t h e k n o w n 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s u bj e ct’ s  cli ni c al st at e.  
•  
P o s si bl e : a n e v e nt t h at f oll o w s a r e a s o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e fr o m a d mi ni str ati o n of 
t h e tr e at m e nt t h at f oll o w s a k n o w n r e s p o n s e p att er n t o t h e s u s p e ct e d tr e at m e nt b ut t h at 
c o ul d h a v e b e e n pr o d u c e d b y t h e s u bj e ct ’ s cli ni c al st at e or ot h er m o d e s of t h er a p y 
a d mi ni st er e d t o t h e p ati e nt.  
•  
D o u btf ul/ U nli k el y : a n e v e nt t h at f oll o w s a r e a s o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e fr o m 
a d mi ni str ati o n of t h e tr e at m e nt; t h at d o e s n ot f oll o w a k n o w n r e s p o n s e p att er n t o t h e 
s u s p e ct e d tr e at m e nt; b ut t h at c o ul d n ot b e r e a s o n a bl y e x pl ai n e d b y t h e k n o w n 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s u bj e ct ’ s cli ni c al st at e.  
•  
U nr el at e d : a n y e v e nt t h at d o e s n ot m e et t h e crit eri a a b o v e.  
 
T h e o p er ati o n al t o ol t o d e ci d e t h e A E c a u s al r el ati o n s hi p i s b a s e d o n al g orit h m s b y K ar c h et 
al . a n d N ar a nj o et al. (6 8 ,6 9 ) W h e n a n A E i s cl a s sifi e d, a s s e s si n g c a u s al r el ati o n s hi p b y t h e 
I n v e sti g at or, a s “ d efi nit e”, “ pr o b a bl e,” “ p o s si bl e” or “ d o u btf ul/ u nli k el y,” t h e e v e nt will b e 
d efi n e d a s a s u s p e ct e d A R.  A s u s p e ct e d A R wit h a c a u s al r el ati o n s hi p of “ d efi nit e” will b e 
d efi n e d a s a n A R. W h e n t h e c a u s al r el ati o n s hi p i s l a b el e d “ u nr el at e d ,” t h e n it will b e 
c o n si d er e d t h at t h e A E i s n ot i m p ut a bl e t o t h e st u d y tr e at m e nt a n d it i s n ot a s u s p e ct e d A R.  
I n a d diti o n, w h e n a c a u s al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e st u d y tr e at m e nt a n d t h e A E c a n n ot b e 
r ul e d o ut b y t h e I n v e sti g at or a n d/ or S p o n s or, it m e a n s t h at t h e A E c a n n ot b e l a b el e d 
“ u nr el at e d.” 
F or a n y s u bj e ct, all A E s t h at o c c ur at a n y ti m e fr o m t h e b e gi n ni n g of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
a d mi ni str ati o n u ntil t h e fi n al vi sit of t h e cli ni c al tri al will b e c o n si d er e d a s tr e at m e nt e m er g e nt 
A E s ( T E A E s).  
A E s o c c urri n g d uri n g t h e t w o -d a y i nf u si o n p eri o d ( i. e., fr o m t h e i niti ati o n of t h e i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct i nf u si o n o n t h e fir st d a y t o  t h e c o m pl eti o n of t h e t ot al d o s e of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct 
o n t h e l a st d a y) a n d wit hi n 7 2 h o ur s f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n of t h e t ot al d o s e 
of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct o n t h e l a st d a y, r e g ar dl e s s of ot h er f a ct or s t h at m a y i m p a ct a 
p o s si bl e c a u s al a s s o ci ati o n wit h pr o d u ct a d mi ni str ati o n, will b e d efi n e d a s i nf u si o n al A E s 
(i. e., a n A E t e m p or all y a s s o ci at e d wit h a n i nf u si o n of t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct) a n d ar e a 
s u b s et of T E A E s.  
F or A E s t h at o c c ur d uri n g i nf u si o n s, t h e i nf u si o n r at e i n eff e ct at t h e ti m e of o n s et of t h e A E, 
t h e ti m e of o n s et of t h e A E, a n d t h e ti m e of A E c h a n g e m at eri all y i n i nt e n sit y a n d/ or r e s ol v e 
will b e c a pt ur e d  a n d r e c or d e d o n t h e C R F . 
 
7. 1. 3. 4. I nt e n sit y ( S e v erit y) of A d v er s e E v e nt or S u s p e ct e d A d v er s e R e a cti o n  
A E s a n d s u s p e ct e d A R s will b e cl a s sifi e d d e p e n di n g o n t h eir i nt e n sit y ( s e v erit y) a c c or di n g t o 
t h e f oll o wi n g d efi niti o n s: 
•  
Mil d:  a n A E w hi c h i s w ell t ol er at e d b y t h e s u bj e ct, c a u si n g mi ni m u m d e gr e e of m al ai s e 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 6  of 9 1  
a n d wit h o ut aff e cti n g n or m al a cti viti e s  
•  
M o d er at e:  a n A E t h at i nt erf er e s wit h t h e s u bj e ct’ s n or m al a cti viti e s  
•  
S e v er e:  a n A E t h at pr e v e nt s t h e s u bj e ct fr o m p erf or mi n g t h eir n or m al a cti viti e s  
A E a n d s u s p e ct e d A R i nt e n sit y gr a d ati o n m u st b e di sti n g ui s h e d fr o m A E a n d s u s p e ct e d A R 
s eri o u s n e s s gr a d ati o n, w hi c h i s d efi n e d a c c or di n g t o e v e nt c o n s e q u e n c e. F or e x a m pl e, 
h e a d a c h e c a n b e mil d, m o d er at e , or s e v er e b ut u n u s u all y i s s eri o u s i n all t h e s e c a s e s.  
T h e I n v e sti g at or will b e r e s p o n si bl e f or a s s e s si n g t h e A E a n d s u s p e ct e d A R i nt e n sit y d uri n g 
t h e cli ni c al tri al, t a ki n g i nt o a c c o u nt c urr e nt crit eri a i n cl u d e d i n t hi s s e cti o n. 
 
7. 1. 3. 5. E x p e ct e d n e s s of A d v er s e E v e nt or S u s p e ct e d A d v er s e R e a cti o n  
A n A E or s u s p e ct e d A R i s c o n si d er e d “ u n e x p e ct e d” if t h e n at ur e, s eri o u s n e s s, s e v erit y , or 
o ut c o m e of t h e r e a cti o n( s) i s n ot c o n si s t e nt wit h t h e r ef er e n c e i nf or m ati o n. T h e 
e x p e ct e d n e s s of a n A R s h all b e d et er mi n e d b y t h e S p o n s or a c c or di n g t o t h e r ef er e n c e 
d o c u m e nt ( i. e., p a c k a g e i n s ert).  
E v e nt s n ot li st e d f or t h e p arti c ul ar dr u g u n d er i n v e sti g ati o n i n t h e p a c k a g e i n s ert ar e 
c o n si d er e d “ u n e x p e ct e d” a n d t h o s e li st e d ar e c o n si d er e d “ e x p e ct e d.” W h e n n e w  s eri o u s A R s 
ar e r e c ei v e d, it i s t h e S p o n s or’ s r e s p o n si bilit y t o d et er mi n e w h et h er t h e e v e nts ar e  
“ u n e x p e ct e d” f or e x p e dit e d s af et y r e p orti n g p ur p o s e s.  
T h e r ef er e n c e i nf or m ati o n r e g ar di n g b ot h t h e st u d y dr u g a n d t h e st u d y pr o c e d ur e of P E  c a n 
b e  f o u n d i n s e cti o n 7. 1. 1 of t hi s pr ot o c ol.  
 
7. 1. 3. 6. S eri o u s n e s s of A d v er s e E v e nt or  S u s p e ct e d A d v er s e R e a cti o n; S eri o u s A d v er s e 
   
E v e nt  
A n A E or s u s p e ct e d A R i s c o n si d er e d “ s eri o u s” if, i n t h e vi e w of eit h er t h e I n v e sti g at or or 
S p o n s or, it r e s ult s i n a n y of t h e f oll o wi n g o ut c o m e s:  
1.  D e at h  
2.  Lif e -t hr e at e ni n g A E (lif e-t hr e at e ni n g i n t h e d efi niti o n of “ s eri o u s” r ef er s t o a n e v e nt i n 
w hi c h t h e s u bj e ct w a s at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt; it d o e s n ot r ef er t o a n 
e v e nt w hi c h h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e c a u s e d d e at h if it w er e m or e s e v er e)  
3.  I n-p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n  
H o s pit ali z ati o n i s d efi n e d b y a n o v er 2 4  ho ur s  h o s pit al a d mi s si o n u nl e s s it w a s pr e -
pl a n n e d (i. e., el e cti v e or s c h e d ul e d s ur g er y arr a n g e d pri or t o t h e st art of t h e st u d y), or if 
t h e h o s pit ali z ati o n a d mi s si o n i s n ot dir e ctl y a s s o ci at e d wit h a n A E ( e. g., sit e st a n d ar d of 
c ar e, p ati e nt f oll o w- u p , or s o ci al h o s pit ali z ati o n f or p ur p o s e s of r e s pit e c ar e).  
4.  A p er si st e nt or si g nifi c a nt i n c a p a cit y or s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e a bilit y t o c o n d u ct 
n or m al lif e f u n cti o n s  
5.  A c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct  
6.  A n i m p ort a nt m e di c al e v e nt (i m p ort a nt m e di c al e v e nt i n t h e d efi niti o n of “ s eri o u s” r ef er s t o 
t h o s e e v e nt s w hi c h m a y n ot b e i m m e di at el y lif e-t hr e at e ni n g, or r e s ult i n d e at h, or 
h o s pit ali z ati o n b ut fr o m m e di c al a n d s ci e ntifi c j u d g m e nt m a y j e o p ar di z e t h e s u bj e ct 
a n d/ or m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e ot h er o ut c o m e s 
li st e d a b o v e) 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 7  of 9 1  
T hi s d efi niti o n p er mit s eit h er t h e S p o n s or or t h e I n v e sti g at or t o d e ci d e w h et h er a n e v e nt i s 
“ s eri o u s.” If eit h er t h e S p o n s or or t h e I n v e sti g at or b eli e v e s t h at t h e e v e nt i s s eri o u s, t h e e v e nt 
m u s t b e c o n si d er e d “ s eri o u s” a n d e v al u at e d b y t h e S p o n s or f or e x p e dit e d r e p orti n g.  
A di sti n cti o n s h o ul d b e dr a w n b et w e e n s eri o u s a n d s e v er e A E s. T h e t er m “ s e v er e” i s u s e d t o 
d e s cri b e t h e i nt e n sit y ( s e v erit y) of a s p e cifi c e v e nt; t h e e v e nt it s elf, h o w e v er, m a y b e of 
r el ati v e mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e). T hi s i s n ot t h e s a m e a s 
“ s eri o u s,” w hi c h i s d efi n e d o n s u bj e ct/ e v e nt o ut c o m e or a cti o n crit eri a u s u all y a s s o ci at e d wit h 
e v e nt s t h at p o s e a t hr e at t o a s u bj e ct’ s lif e or f u n cti o ni n g.  
A c c or di n g t o t h e m e di c al crit eri a, a n A E or a s u s p e ct e d A R c a n b e cl a s sifi e d a s s eri o u s, 
alt h o u g h it d o e s n ot f ulfill t h e c o n diti o n s fi x e d i n t hi s s e cti o n if it i s c o n si d er e d i m p ort a nt fr o m 
a m e di c al p oi nt of vi e w.  
 
7. 1. 3. 7 A d v er s e E v e nt D o c u m e nt ati o n  
All A E s a n d S A E s o c c urri n g fr o m t h e s u bj e ct’ s si g n i n g of t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m (I C F) 
u ntil  l a st d a y of s u bj e ct´ s p arti ci p ati o n i n cli ni c al tri al m u st b e f ull y r e c or d e d i n t h e s u bj e ct’ s 
C R F or / a n d S A E f or m , r e s p e cti v el y. If n o A E h a s o c c urr e d d uri n g t h e st u d y p eri o d, t hi s 
s h o ul d al s o b e i n di c at e d i n t h e C R F.  
It i s r e s p o n si bilit y of t h e I n v e sti g at or t o e n s ur e t h at A E s ar e a p pr o pri at el y r e c or d e d. 
At e a c h vi sit, A E s will b e eli cit e d b y a s ki n g t h e i n di vi d u al a n o n -l e a di n g q u e sti o n s u c h a s “ D o 
y o u f e el diff er e nt i n  w a y si n c e t h e l a st vi sit ? ” M or e o v er, A E s will al s o b e c oll e ct e d t hr o u g h 
dir e ctl y o b s er v e d e v e nt s or s p o nt a n e o u sl y v ol u nt e er e d b y t h e s u bj e ct. Cl e arl y r el at e d si g n s, 
s y m pt o m s , a n d a b n or m al di a g n o sti c pr o c e d ur e s s h o ul d pr ef er a bl y b e gr o u p e d t o g et h er a n d 
r e cor d e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e w h er e v er p o s si bl e.  
T h e f oll o wi n g v ari a bl e s m u st b e r e c or d e d o n t h e A E C R F e ntr y:  
1.   Th e v er b ati m t er m ( a di a g n o si s i s pr ef err e d)  
2.   Dat e/ti m e of o n s et  
3.   Dat e/ti m e of r e s ol uti o n  
4.   Se v erit y ( mil d, m o d er at e, s e v er e)  
5.   Ca u s alit y ( u nr el at e d, d o u btf ul/ u nli k el y, p o s si bl e, pr o b a bl e, d efi nit e)* 
6.   Seri o u s n e s s ( y e s, n o)  
7.   Acti o n t a k e n ( wit h r e g ar d t o i n v e sti g ati o n al pr o d u ct)  
8.   Ot h er a cti o n (t o tr e at t h e e v e nt) 
9.   Out c o m e a n d s e q u el (f oll o w -u p o n A E)  
*C a u s alit y a s s e s s m e nt will b e o nl y m a d e w h e n t h e A E o c c ur s aft er t h e s u bj e ct h a s  r e c ei v e d t h e st u d y 
tr e at m e nt. A E o c c urri n g b ef or e s u bj e ct' s e x p o s ur e t o i n v e sti g ati o n al pr o d u ct will b e al w a y s l a b el e d a s 
" u nr el at e d." 
I n a d diti o n t o t h e I n v e sti g at or’ s o w n d e s cri pti o n of t h e A E s, e a c h A E will b e e n c o d e d by t h e 
S p o n s or a c c or di n g t o t h e M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s ( M e d D R A ® ). 
7. 1. 3. 8 L a b or at or y t e st s a n d ot h er p h y si c al e v al u ati o n a b n or m aliti e s  
A l a b or at or y t e st a b n or m alit y c o n si d er e d cli ni c all y r el e v a nt, e. g ., c a u si n g t h e s u bj e ct t o 
wit h dr a w fr o m t h e st u d y, r e q uiri n g tr e at m e nt or i nt er v e nti o n, c a u si n g a p p ar e nt cli ni c al 
m a nif e st ati o n s, or j u d g e d r el e v a nt b y t h e i n v e sti g at or, s h o ul d b e r e p ort e d a s a n A E. E a c h 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 8  of 9 1  
e v e nt m u st b e d e s cri b e d i n d et ail al o n g wit h st art a n d  st o p d at e s, s e v erit y, r el ati o n s hi p t o 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct, a cti o n t a k e n, a n d o ut c o m e. E a c h e v e nt m u st b e a d e q u at el y 
s u p p ort e d b y d o c u m e nt ati o n a s it a p p e ar s i n t h e s u bj e ct’ s m e di c al or c a s e fil e.  
Ot h er a b n or m al t e st ( e. g. , n e ur ol o gi c al , p h y si c al e x a min ati o n s , f u n cti o n al t e st s) t h at w or s e n 
fr o m t h e st art a n d ar e c o n si d er e d cli ni c all y r el e v a nt, t h e y s h o ul d al s o b e r e c or d e d a s a n A E.  
T h e i n v e sti g at or s h all a p pl y t h eir m e di c al crit eri a o n d e ci di n g w h et h er t h e a b n or m al fi n di n g s 
ar e i m p ort a nt m e di c al e v e nt s a s d efi n e d i n s e cti o n 7. 1. 3. 6 . 
 
7. 1. 3. 9 T y p e a n d D ur ati o n of t h e F oll o w -U p of S u bj e ct s aft er A d v er s e E v e nt s  
I n s o f ar a s i s p o s si bl e, all i n di vi d u al s will b e f oll o w e d u p u ntil t h e A E or s u s p e ct e d A R h a s 
b e e n r e s ol v e d. If a n A E/ s u s p e ct e d A R/ S A E i s pr e s e nt  w h e n t h e s u bj e ct h a s c o m pl et e d t h e 
st u d y, t h e c o ur s e of t h e e v e nt m u st b e f oll o w e d u ntil t h e fi n al o ut c o m e i s k n o w n or t h e e v e nt 
h a s b e e n st a bili z e d a n d n o f urt h er c h a n g e i s e x p e ct e d a n d t h e I n v e sti g at or d e ci d e s t h at n o 
f urt h er f oll o w-u p i s n e c e s s ar y . 
 
7. 1. 4. R e p orti n g of S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
7. 1. 4. 1 R e p orti n g S eri o u s A d v er s e E v e nt  
A n y S A E ( s e e s e cti o n 7. 1. 3. 6 ) t h at o c c ur s aft er si g ni n g t h e st u d y I C F t hr o u g h W e e k 4 8 
(i. e., e n d of st u d y) m u st b e e x p e diti o u sl y r e p ort e d w h et h er or n ot c o n si d er e d attri b ut a b l e t o 
t h e st u d y dr u g or st u d y pr o c e d ur e. E a c h S A E m u st b e f ull y r e c or d e d i n t h e s u bj e ct s C R F a n d  
S A E f or m.  
I n a d diti o n, a n y S A E t h at o c c ur s gr e at er t h a n 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e of i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct s h o ul d b e r e p ort e d if t h e I n v e sti g at or f e el s t h at t h e e v e nt i s r el at e d t o t h e u s e of 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct. 
S A E s will b e r e p ort e d u si n g t h e d e si g n at e d S A E f or m. W h e n t h e I n v e sti g at or b e c o m e s 
a w ar e of a n S A E, s h e/ h e m u st s u b mit b y e m ail/f a x a c o m pl et e d, si g n e d , a n d d at e d S A E 
R e p ort F or m wit hi n 2 4 h o ur s  t o t h e S p o n s or. 
E a c h S A E m u st b e f oll o w e d u p u ntil r e s ol uti o n or st a bili z ati o n. Aft er t h e i niti al r e p ort, all 
r el e v a nt i nf or m ati o n f or S A E f oll o w u p, a n d f or t h e o ut c o m e, m u st al s o b e s u p pli e d t o t h e 
S p o n s or i n a ti m el y m a n n er ( wit hi n 3 d a y s fr o m it s i d e ntifi c ati o n or wit hi n 2 4 h o ur s f or 
r el e v a nt n e w i nf or m ati o n) b y m e a n s of t h e S A E R e p ort F or m. I n a d diti o n, t h e S p o n s or ( or 
C o ntr a ct R e s e ar c h Or g a ni z ati o n [ C R O ]) m a y r e q u e st a d diti o n al i nf or m ati o n a n d/ or r e p ort s. 
All S A E R e p ort F or m s m u st b e r e p ort e d t o:  
 
Grif ol s Gl o b al P h ar m a c o vi gil a n c e  
E m ail: 
 
F A X ( b a c k. -u p o nl y): 
 
a n d  
S e n d t o 
  
 
W h e n r e q uir e d, a n d a c c or di n g t o l o c al l a w a n d r e g ul ati o n s, S A E s m u s t b e r e p ort e d t o t h e 
I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s. 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 9  of 9 1  
T h er e m a y b e sit u ati o n s i n w hi c h a n S A E h a s o c c urr e d a n d t h e i n v e sti g at or h a s mi ni m al 
i nf or m ati o n t o i n cl u d e i n t h e i niti al r e p ort. In s u c h c a s e s it i s i m p ort a nt f or t h e i n v e sti g at or  t o 
m a k e a n e v al u ati o n of t h e r el ati o n s hi p f or e a c h e v e nt pri or t o t h e s u b mi s si o n of t h e S A E f or m 
b e c a u s e t hi s e v al u ati o n i s u s e d t o d et er mi n e t h e r e q uir e m e nt s of t h e r e p ort s i s s u e d t o 
r e g ul at or y a ut h oriti e s. T h e i n v e sti g at or m a y c h a n g e hi s o pi ni o n f or t h e c a u s al r el ati o n s h i p 
o n c e h e/ s h e h a s a d diti o n al i nf or m ati o n a n d r e ctifi e s t h e S A E r e p ort s if n e c e s s ar y.  
 
7. 1. 4. 2. R e p orti n g Pr e g n a n c y  
W hil e pr e g n a n c y it s elf i s n ot a tr u e “ A E,” pr e g n a n c y o c c urri n g i n a cli ni c al st u d y m u st b e 
f oll o w e d t o c oll e ct i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e e x p eri e n c e s of g e st ati o n a n d pr e g n a n c y wit h 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct e x p o s ur e. T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort a n y pr e g n a n c y t h at o c c ur s i n 
a st u d y s u bj e ct  (s u b s e q u e nt t o i nf or m e d c o n s e nt si g n at ur e t hr o u g h e n d of st u d y) .  A n y 
f e m al e s u bj e ct w h o b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y 
a n d will b e f oll o w e d f or pr e g n a n c y o ut c o m e.   
A pr e g n a n c y n ot v erifi e d b ef or e r a n d o mi z ati o n b ut o c c urri n g d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y 
will b e n ot c o n si d er e d a n A E u nl e s s a r el ati o n t o t h e st u d y dr u g i s  s u s p e ct e d. I n a n y c a s e, a 
Pr e g n a n c y R e p ort F or m  m u st b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or  a s s o o n a s 
p o s si bl e . A c o p y of t h e F or m s h o ul d b e fil e d at t h e st u d y sit e f or f oll o w -u p u ntil t h e e n d of t h e 
pr e g n a n c y.  
F or a n y pr e g n a n c y wit h a n o ut c o m e of li v e birt h, t h e n e w b or n i nf a nt will b e f oll o w e d u ntil o n e 
m o nt h of a g e. A n y a n o m ali e s, c o m pli c ati o n s, a b n or m al o ut c o m e s , or birt h d ef e ct o b s er v e d i n 
t h e c hil d m u st b e r e p ort e d a s a n S A E wit hi n 2 4 h o ur s of t h e i n v e sti g at or’ s or st u d y 
p er s o n n el’ s fir st k n o wl e d g e.  
 
 
8. E T HI C A L A S P E C T S  
8. 1. G e n er al C o n si d er ati o n s.  
T h e pr o c e d ur e s s et o ut i n t hi s pr ot o c ol, p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct, e v al u ati o n, a n d 
d o c u m e nt ati o n of t hi s st u d y, ar e d e si g n e d t o e n s ur e t h at t h e S p o n s or a n d I n v e sti g at or a bi d e 
b y I C H G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s, t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki ( A P P E N DI X 2. 
D e cl ar ati o n o f H el si n ki), a n d will al s o b e c arri e d o ut i n k e e pi n g wit h a p pli c a bl e l o c al l a w( s) 
a n d r e g ul ati o n( s). T hi s m a y i n cl u d e a n a u dit b y t h e S p o n s or r e pr e s e nt ati v e s a n d/ or a n 
i n s p e cti o n b y R e g ul at or y A ut h orit y r e pr e s e nt ati v e s at a n y ti m e. T h e I n v e sti g at or m u st a gr e e 
t o t h e a u dit or i n s p e cti o n of st u d y-r el at e d r e c or d s b y t h e S p o n s or r e pr e s e nt ati v e s a n d/ or 
R e g ul at or y A ut h orit y r e pr e s e nt ati v e s a n d m u st all o w dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d o c u m e nt s t o 
t h e S p o n s or a n d/ or R e g ul at or y A ut h orit y r e pr e s e nt ati v e s.   
M o difi c ati o n s t o t h e st u d y pr ot o c ol will n ot b e i m pl e m e nt e d b y eit h er t h e S p o n s or or t h e 
I n v e sti g at or wit h o ut a gr e e m e nt b y b ot h p arti e s. H o w e v er, t h e I n v e sti g at or m a y i m pl e m e nt a 
d e vi ati o n fr o m, or a c h a n g e t o, t h e pr ot o c ol t o eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d( s) t o t h e st u d y 
s u bj e ct s wit h o ut pri or I R B/ S p o n s or a p pr o v al/f a v or a bl e o pi ni o n. A s s o o n a s p o s si bl e, t h e 
i m pl e m e nt e d d e vi ati o n or c h a n g e, t h e r e a s o n s f or it, a n d , if a p pr o pri at e, t h e pr o p o s e d 
pr ot o c ol a m e n d m e nt s h o ul d b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ S p o n s or. A n y d e vi ati o n s fr o m t h e 
pr ot o c ol m u st b e f ull y e x pl ai n e d a n d d o c u m e nt e d b y t h e I n v e sti g at or.  
D o c u m e nt e d a p pr o v al fr o m t h e a p pr o pri at e I R B will b e o bt ai n e d pri or t o st u d y st art, 
a c c or di n g t o I C H G C P g ui d eli n e s, l o c al l a w s, r e g ul ati o n s , a n d or g a ni z ati o n s. W h e n 
n e c e s s ar y, a n e xt e n si o n, a m e n d m e nt , or r e n e w al of t h e I R B s a p pr o v al m u st b e o bt ai n e d a n d 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 0  of 9 1  
al s o f or w ar d e d t o t h e S p o n s or. T h e I R B m u st s u p pl y t o t h e S p o n s or, u p o n r e q u e st, a li st of 
t h e I R B m e m b er s i n v ol v e d i n t h e v ot e a n d a st at e m e nt t o c o nfir m t h at t h e I R B i s or g a ni z e d 
a n d o p er at e s a c c or di n g t o I C H G C P g ui d eli n e s a n d a p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s.  
R e g ul at or y A ut h orit y a p pr o v al s/ a ut h ori z ati o n s/ n otifi c ati o n s, w h er e r e q uir e d, m u st b e i n pl a c e 
a n d f ull y d o c u m e nt e d pri or t o st u d y st art. St u d y i nf or m ati o n i n cl u di n g c o nt a ct i nf or m ati o n f or 
I n v e sti g at or sit e s r e s p o n si bl e f or c o n d u cti n g t h e st u d y will b e p o st e d o n a p u bli cl y a c c e s si bl e 
cli ni c al r e gi str y(i e s) a s r e q uir e d b y l o c al l a w.  
 
8. 2. S u bj e ct’ s I nf or m ati o n S h e et a n d Inf or m e d C o n s e nt.  
S u bj e ct i nf or m ati o n a n d I C F will b e pr o vi d e d t o I n v e sti g at or sit e s. Pri or t o t h e b e gi n ni n g of 
t h e st u d y, t h e in v e sti g at or m u st h a v e t h e I R B/ E C writt e n a p pr o v al/f a v or a bl e o pi ni o n of t h e 
writt e n I C F a n d a n y ot h er writt e n i nf or m ati o n t o b e pr o vi d e d t o s u bj e ct s. T h e writt e n a p pr o v al 
of t h e I R B/ E C t o g et h er wit h t h e a p pr o v e d s u bj e ct i nf or m ati o n/I C F m u st b e fil e d i n t h e st u d y 
fil e s, a n d a c o p y of t h e d o c u m e nt s m u st al s o b e pr o vi d e d t o S p o n s or b y t h e  I n v e sti g at or sit e.  
Writt e n I C F m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y st u d y s p e cifi c pr o c e d ur e t a k e s pl a c e. P arti ci p ati o n 
i n t h e st u d y a n d d at e of I C F gi v e n b y t h e s u bj e ct s h o ul d b e d o c u m e nt e d a p pr o pri at el y i n t h e 
s u bj e ct’ s fil e s. A si g n e d c o p y of t h e s u bj e ct I C F will b e pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct or s u bj e ct’ s 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  
All s u bj e ct s  w h o ar e c a n di d at e s f or p arti ci p ati n g i n t h e st u d y ( a n d t h eir l e g al r e pr e s e nt ati v e if 
h e/ s h e i s di s a bl e d) s h all b e pr o p erl y i nf or m e d of t h e n at ur e of t h e st u d y, a n d t h eir fr e e a n d 
v ol u nt ar y c o n s e nt will b e r e q u e st e d.  T h e n at ur e, p ur p o s e, a n d pr o c e d ur e s of t h e st u d y will b e 
e x pl ai n e d t o e a c h s u bj e ct  s el e ct e d ( a n d hi s/ h er r e pr e s e nt ati v e) , a n d t h e p o s si bl e ri s k s a s a 
r e s ult t h er e of will b e d e s cri b e d. 
T h e s u bj e ct  ( a n d hi s/ h er r e pr e s e nt ati v e) m u st b e i nf or m e d t h at hi s/ h er p arti ci p ati o n i s 
v ol u nt ar y a n d t h at h e/ s h e m a y wit h dr a w at a n y ti m e wit h o ut t hi s i n v ol vi n g a n y c o n s e q u e n c e.  
H e/ s h e m u st al s o b e i nf or m e d t h at t h e S p o n s or, t h eir r e pr e s e nt ati v e s , a n d t h e r e s p o n si bl e 
a ut h oriti e s will h a v e a c c e s s t o t h e cli ni c al d at a.  
S u bj e ct s  s h o ul d fr e el y gi v e t h eir i nf or m e d c o n s e nt b ef or e i n cl u si o n i n t h e st u d y. T h e l e a d 
i n v e sti g at or will o bt ai n t h e si g n e d i nf or m e d c o n s e nt i n writi n g fr o m e a c h s u bj e ct  or n e xt of 
ki n.  E a c h s u bj e ct  will b e gi v e n a n i nf or m ati o n s h e et a n d will b e i nf or m e d b y t h e l e a d 
i n v e sti g at or of t h e b e n efit s a n d ri s k s of p arti ci p ati n g i n t h e st u d y a n d of t h eir ri g ht t o wit h dr a w 
at a n y ti m e. T h e s u bj e ct  will b e i d e ntifi e d wit h a n i n di vi d u al c o d e.  A n i nf or m ati o n s h e e t will b e 
fill e d o ut b y t h e s u bj e ct  w hi c h will b e fil e d i n t h e h o s pit al.  
T h e i n v e sti g at or m u st al s o si g n a n d d at e t h e c o n s e nt  f or m, t h u s i n di c ati n g t h at t h e i nf or m e d 
c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d , t h at t h e s u bj e ct  ( a n d hi s / h er r e pr e s e nt ati v e) h a s h a d t h e 
o p p o rt u nit y t o a s k q u e sti o n s, a n d t h at t h e y h a v e b e e n pr o p erl y a n s w er e d. 
T h e s u bj e ct  or l e g al r e pr e s e nt ati v e will r e c ei v e a c o p y of t h e i nf or m ati o n a n d c o n s e nt f or m. 
T h e ori gi n al c o n s e nt f or m  will b e fil e d wit h t h e st u d y d o c u m e nt ati o n.  
 
8. 3. C o nt e nt of t h e st u d y b u d g et.  
A c o ntr a ct will b e dr a w n u p i n a gr e e m e nt wit h t h e pri n ci p al i n v e sti g at or, t h e m a n a g e m e nt at 
t h e st u d y sit e a n d t h e S p o n s or, i n w hi c h t h e c o st s f or m o nit ori n g t h e pr o c e d ur e s c arri e d o ut 
i n t h e tri al, f or e a c h p arti ci p a nt a n d at e a c h vi sit, will b e o utli n e d. T h e I R B will r e vi e w a n d 
a p pr o v e t h e fi n a n ci al r e p ort a s s o ci at e d wit h t h e c o ntr a ct.   
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 1  of 9 1  
8. 4. I n s ur a n c e/I n d e m nifi c ati o n.  
T h e S p o n s or will p ur c h a s e a n i n s ur a n c e p oli c y t h at c o v er s all p o s si bl e d a m a g e s t h at t h e 
s u bj e ct  m a y s uff er a s a r e s ult of t h e pr o p er i m pl e m e nt ati o n of t h e st u d y pr o c e d ur e, i n 
a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w, t o b e r e n e w e d p eri o di c all y t hr o u g h o ut t h e ti m e t h e st u d y i s 
c o n d u ct e d.  
 
9. C O N FI D E N TI A LI T Y  
All i nf or m ati o n r el at e d t o t h e pr o c e d ur e, dr u g s, p at e nt s, s ci e ntifi c d at a a n d ot h er i nf or m ati o n 
o n m at eri al s will b e c o n si d er e d c o nfi d e nti al a n d pr o p ert y of t h e S p o n s or.  
H o w e v er, t h e st u d y pr ot o c ol a n d ot h er r el e v a nt d o c u m e nt s s h all b e s u b mitt e d t o t h e I R B  a n d 
t h e re g ul at or y a ut h oriti e s i n or d er t o o bt ai n a p pr o v al f or t h e cli ni c al tri al.  
All r e c or d s i d e ntif yi n g t h e s u bj e ct will b e k e pt c o nfi d e nti al a n d, t o t h e e xt e nt p er mitt e d b y t h e 
a p pli c a bl e l a w s a n d/ or r e g ul ati o n s, will n ot b e m a d e p u bli cl y a v ail a bl e.  
S u bj e ct n a m e s will n ot b e s u p pli e d t o t h e S p o n s or. O nl y t h e s u bj e ct n u m b er a n d s u bj e ct 
i niti al s will b e r e c or d e d i n t h e C R F, a n d if t h e s u bj e ct’ s n a m e a p p e ar s o n a n y ot h er d o c u m e nt 
(e. g.,  E M G r e p ort), it m u st b e o blit er at e d b ef or e a c o p y of t h e d o c u m e nt i s s u p pli e d t o t h e 
S p o n s or.  St u d y fi n di n g s st or e d o n a c o m p ut er will b e st or e d i n a c c or d a n c e wit h l o c al d at a 
pr ot e cti o n l a w s. S u bj e ct s will b e i nf or m e d i n writi n g t h at r e pr e s e nt ati v e s of t h e S p o n s or, I R B, 
or re g ul at or y a ut h oriti e s m a y i n s p e ct t h eir m e di c al r e c or d s t o v erif y t h e i nf or m ati o n c oll e ct e d, 
a n d t h at all p er s o n al i nf or m ati o n m a d e a v ail a bl e f or a n a u dit or i n s p e cti o n will b e h a n dl e d i n 
stri ct e st c o nfi d e n c e a n d i n a c c or d a n c e wit h l o c al d at a pr ot e cti o n l a w s.  
If t h e r e s ult s of t h e st u d y ar e p u bli s h e d, t h e s u bj e ct’ s i d e ntit y will r e m ai n c o nfi d e nti al.  
T h e I n v e sti g at or will m ai nt ai n a li st t o e n a bl e s u bj e ct s’ r e c or d s t o b e i d e ntifi e d, a n d m ai nt ai n  
a fil e f or e a c h s u bj e ct p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, w h er e t h e r e s e ar c h er m u st i n cl u d e all 
i nf or m ati o n r el at e d t o t h e s u bj e ct  or t h e tr e at m e nt.  T h e C R F s h all b e o n p a p er.  T h e p er s o n al 
i nf or m ati o n f or e a c h s u bj e ct i n t h e st u d y ( a g e, s e x, h e alt h i nf or m ati o n) i s c o nfi d e nti al, a n d t h e 
s u bj e ct’ s  i d e ntit y i s n e v er di s cl o s e d u nl e s s n e c e s s ar y t o m e et t h e o bj e cti v e s of t h e tri al or i n 
a m e di c al e m er g e n c y or d u e t o a l e g al r e q uir e m e nt.  
T h e i n v e sti g at or a gr e e s t h at t h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o u s e t h e r e s ult s of t h e cli ni c al tri al, 
i n cl u di n g t h e C R F d at a b a s e, or r e p ort s wit h or wit h o ut c o m m e nt s a n d wit h or wit h o ut 
a n al y si s  t o d eli v er t o t h e a ut h oriti e s r e s p o n si bl e f or a p pr o vi n g t h e li c e n s e a n d t h at it i s 
p o s si bl e t h at t h e y m a y b e di s cl o s e d if n e c e s s ar y t o ot h er i n v e sti g at or s.  T o all o w t h e u s e of 
i nf or m ati o n o bt ai n e d i n t h e cli ni c al tri al, t h e i n v e sti g at or r e ali z e s t h at h e/ s h e i s o bli g e d t o 
pr o vi d e c o m pl et e t e st r e s ult s a n d all i nf or m ati o n d e v el o p e d d uri n g t h e st u d y t o t h e c o m p a n y.  
 
 
1 0. P R A C TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
1 0. 1. H a n dli n g st u d y d o c u m e nt s.  
1 0. 1. 1. D o c u m e nt s r e q uir e d b ef or e b e gi n ni n g t h e s t u d y: 
1.  C o m mit m e nt of t h e i n v e sti g at or s t o p arti ci p at e i n t h e cli ni c al st u d y f oll o wi n g t h e d ul y 
si g n e d pr ot o c ol  
2.  U p d at e d c urri c ul u m vit a e f or t h e i n v e sti g at or s i n v ol v e d i n t h e st u d y  
3.  A p pr o v al of t h e I R B  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 2  of 9 1  
4.  S a m pl e of t h e i nf or m e d c o n s e nt a p pr o v e d b y t h e I R B  
5.  A p pr o v al of t h e r e g ul at or y aut h oriti e s, if n e c e s s ar y 
6.  N or m al l a b or at or y v al u e s f or all t h e t e st s r e q uir e d i n t h e st u d y  
 
1 0. 2. St u d y Fil e.  
T h e e s s e nti al d o c u m e nt s m u st b e k e pt f or at l e a st 2 y e ar s fr o m t h e l a st a ut h ori z ati o n of t h e 
pr o c e d ur e a n d u ntil t h er e ar e n o p e n di n g or c o nt e m pl at e d r e gi str ati o n s i n a n y c o u ntr y or u ntil 
at l e a st 2 y e ar s h a v e p a s s e d si n c e f or m al di s c o nti n u ati o n of cli ni c al d e v el o p m e nt of t h e 
i n v e sti g ati o n al pr o c e d ur e. If t h e l o c al or r e g ul at or y a ut h oriti e s s o r e q uir e, t h e s e d o c u m e nt s 
m u st b e r et ai n e d f or a l o n g er p eri o d of ti m e.  Bef or e t h e i n v e sti g at or d e str o y s m at eri al r el at e d 
t o t h e cli ni c al st u d y, h e/ s h e m u st o bt ai n a p pr o v al i n writi n g fr o m t h e S p o n s or. 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d k e e p a fil e w h er e t h e f ull n a m e a n d a d dr e s s of t h e s u bj e ct  a n d all 
si g n e d i nf or m e d c o n s e nt s ar e i n cl u d e d f or at l e a st 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n of t h e tri al.  A n y 
ori gi n al st u d y -r el at e d i nf or m ati o n t h at p er mit s v erifi c ati o n of i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a, 
i n cl u di n g cli ni c al hi st or y, a c o p y of all d at a c oll e cti o n l o g s, a n d d o c u m e nt s o n t h e u s e of t h e 
i n ve sti g ati o n al pr o d u ct , m u st b e st or e d f or a s l o n g a ti m e p eri o d a s p er mitt e d b y t h e c e nt er.  
U p o n r e q u e st of t h e m o nit or, a u dit or, I R B , or r e g ul at or y a ut h oriti e s, t h e i n v e sti g at or s h all 
pr o vi d e dir e ct a c c e s s t o all d o c u m e nt s r el at e d t o t h e cli ni c al tri al.  
T h e f oll o wi n g st u d y d o c u m e nt s m u st b e fil e d:  
1.  Fi n al v er si o n of t h e si g n e d pr ot o c ol a n d s u b s e q u e nt a m e n d m e nt s   
2.  A p pr o v al of t h e I R B  
3.  A p pr o v al of t h e r e g ul at or y aut h oriti e s, if n e c e s s ar y  
4.  I nf or m e d c o n s e nt fr o m e a c h s u bj e ct  
5.  A c o m pl et e c o p y of t h e C R F a n d of t h e p r o d u ct di stri b uti o n 
6.  R a n g e of n or m al v al u e s f or t h e m e di c al t e c h ni q u e s or l a b or at or y pr o c e d ur e s  
7.  C orr e s p o n d e n c e b et w e e n t h e i n v e sti g at or a n d t h e I R B or t h e S p o n s or  
8.  M o nit ori n g vi sit r e p ort s  
9.  Cli ni c al St u d y r e p ort  
1 0.  A u diti n g c ertifi c at e (if a v ail a bl e)  
1 1.  S eri o u s a d v er s e e v e nt r e p ort s t o t h e S p o n s or or t h e r e g ul at or y a ut h oriti e s  
 
1 0. 3. H a n dli n g, pr o c e s si n g a n d c orr e cti o n of d at a.  
T h e d at a s h all b e c oll e ct e d u si n g a C R F s p e cifi c all y d e si g n e d f or t h e st u d y a n d i n a p a p er 
f or m at.  
T h e C R F m u st b e fill e d o ut u si n g bl a c k i n k.  If it i s n e c e s s ar y t o m a k e a n y c orr e cti o n s, a li n e 
will b e dr a w n t hr o u g h t h e i nf or m ati o n o n e wi s h e s t o c orr e ct a n d t h e c orr e ct i nf or m ati o n m u st 
b e writt e n a b o v e  t h e c orr e ct e d i nf or m ati o n ( or t o t h e si d e w h e n l a c ki n g s uffi ci e nt s p a c e). T h e 
p er s o n c orr e cti n g t h e i nf or m ati o n m u st affi x hi s/ h er i niti al s, d at e , a n d si g n it.  T h e r e a s o n f or 
m a ki n g t h e c orr e cti o n s h o ul d b e s p e cifi e d i n c a s e it i s n ot o b vi o u s.  C orr e cti o n fl ui d s h o ul d 
n e v er b e u s e d.  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 3  of 9 1  
T h e i n v e sti g at or m u st d at e a n d si g n t h e p a g e s of t h e l o g b o o k w h e n t h e y ar e c o m pl et e.  
All t h e ori gi n al d o c u m e nt ati o n (l a b or at or y  r e s ult s, tr e at m e nt s h e et s, et c.) will b e k e pt b y t h e 
i n v e sti g at or. T h e i n v e sti g at or will al s o k e e p a c o m pl et e c o p y of t h e C R F t o g et h er wit h t h e 
i nf or m e d c o n s e nt a n d t h e ot h er st u d y d o c u m e nt s f or a p o s si bl e f ut ur e a u dit. 
 
1 0. 4. I d e ntifi c ati o n a n d l a b eli n g of s a m pl e s f or cli ni c al r e s e ar c h a n d m ai nt e n a n c e 
r e s p o n si biliti e s 
Al b ut ei n 5 % t h at will b e u s e d i n t h e cli ni c al st u d y will c o m e fr o m c o m m er ci all y a v ail a bl e 
b at c h e s, b ut t h e l a b eli n g will b e a d a pt e d t o t h e cli ni c al st u d y.   
T h e vi al s of Al b ut ei n 5 % ar e n ot l a b el e d f or a s p e cifi c s u bj e ct  b e c a u s e t hi s st u d y i s n ot 
c o ntr oll e d a n d i s n ot bli n d e d.  T h e i n v e sti g at or m a y t a k e t h e a m o u nt n e e d e d f or t h e tr e at m e nt 
of a s u bj e ct  fr o m t h e vi al s. T h e a m o u nt will b e d o c u m e nt e d i n t h e C R F, a n d t h e b at c h 
n u m b er a n d e x pir ati o n of e a c h vi al r e c ei v e d b y t h e st u d y s u bj e ct s will al s o b e r e c or d e d.   
 
1 0. 5. A m e n d m e nt s t o t h e pr ot o c ol.  
T h e i n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or m u st a gr e e t o a n y c h a n g e i n t h e pr ot o c ol aft er it s 
i mpl e m e nt ati o n.  A n y a m e n d m e nt s t o t h e pr ot o c ol m u st b e r e p ort e d s o t h at t h e c o m p et e nt 
r e g ul at or y a ut h oriti e s m a y t a k e it u n d er c o n si d er ati o n i n a c c or d a n c e wit h c urr e nt r e g ul ati o n s. 
A p pr o v al of t h e a m e n d m e nt m a y b e r e q u e st e d if it i s d e e m e d t o b e n e c e s s ar y.  
A n y att a c h e d d o c u m e nt or d o c u m e nt r el at e d t o t h e pr e s e nt st u d y pr ot o c ol m u st b e 
c o n si d er e d a s a n i nt e gr al p art of t h e pr ot o c ol.  Aft er r e vi e wi n g a n d si g ni n g t h e pr ot o c ol, 
n eit h er t h e i n v e sti g at or s n or t h e S p o n s or  m a y m a k e c h a n g e s or alt er ati o n s wit h o ut t h e 
writt e n c o n s e nt of b ot h.   
If it i s n e c e s s ar y t o m a k e a n a m e n d m e nt or alt er ati o n t o t h e pr ot o c ol o n c e si g n e d, t hi s 
m o difi c ati o n s h all b e di s c u s s e d a n d a gr e e d u p o n b et w e e n t h e pri n ci p al i n v e sti g at or a n d t h e 
S p o n s or a n d si g n e d b y b ot h p arti e s.  T h e a m e n d m e nt s t o t h e pr ot o c ol s h all m a k e u p a n 
i nt e gr al p art of t h e ori gi n al pr ot o c ol. T h e c o m p et e nt a ut h oriti e s a n d t h e I R B s h o ul d b e 
i nf or m e d of a n y a m e n d m e nt s t o t h e pr ot o c ol t h at m a y aff e ct t h e s af et y of t h e s u bj e ct s, t h e 
d e si g n a n d p ur p o s e of t h e t e st, a n i n cr e a s e i n d o s e, c h a n g e i n l e n gt h of e x p o s ur e t o t h e 
i n v e sti g ati o n al dr u g, i n cr e a s e of o v er 1 5 % or m or e i n t h e n u m b er of s u bj e ct s tr e at e d, t h e 
a d diti o n of a n e w t e st or pr o c e d ur e , or n o n -p erf or m a n c e of a t e st i nt e n d e d t o m o nit or s af et y.  
C h a n g e s i n mi n or pr o c e d ur e s  will b e c arri e d o ut k e e pi n g tr a c k of d o c u m e nt c h a n g e s. T hi s 
i n cl u d e s c h a n g e s i n t h e a p p e n di c e s w hi c h ar e n ot s u bj e ct t o I R B a p pr o v al.  M o difi c ati o n s i n 
t h e c o nt a ct i nf or m ati o n of t h e c e ntr al l a b or at or y, m e di c al m o nit or, st u d y c o or di n at or, a n d/ or 
pr o c e d ur e s  f or pr o c e s si n g bi ol o gi c al s a m pl e s o nl y r e q uir e c h a n g e s i n t h e a p pr o pri at e 
a p p e n di c e s.   
A n a d mi ni str ati v e a m e n d m e nt t o a st u d y pr ot o c ol i n cl u d e s a n y mi n or c orr e cti o n s or 
cl arifi c ati o n s t h at h a v e n o si g nifi c a nt i m p a ct o n t h e w a y t h e cli ni c al tri al will b e p erf or m e d a n d 
n o eff e ct o n t h e s af et y of t h e s u bj e ct (i. e., a d mi ni str ati v e c h a n g e s s u c h a s c h a n gi n g p h o n e 
n u m b er( s), l o gi sti c al c h a n g e s, et c.).  A n y c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol ( pr ot o c ol a m e n d m e nt s a n d 
a d mi ni str ati v e a m e n d m e nt s) s h all b e i n cl u d e d i n a n u p d at e d st u d y pr ot o c ol, wit h a li st of all 
c h a n g e s a n d j u stifi c ati o n, w h e n n e c e s s ar y.  
 
1 0. 6. A u dit s a n d i n s p e cti o n s b y h e alt h a ut h oriti e s.  
A p er s o n d e si g n at e d b y t h e S p o n s or will m o nit or t h e st u d y t o e n s ur e t h at all n e c e s s ar y 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 4  of 9 1  
d o c u m e nt ati o n i s a v ail a bl e a n d t h at t h e d at a c oll e ct e d ( s o ur c e r e c or d s) a c c ur at el y r efl e ct t h e 
C R F d at a.  A c c e s s t o t h e hi st or y a n d cli ni c al c o ur s e of t h e s u bj e ct will b e r e q uir e d.  
W h e n t h e st u d y i s c o m pl et e d or at a n ot h er ti m e, pri or t o a n a gr e e m e nt wit h t h e i n v e sti g at or, 
a n a u dit t o g u ar a nt e e  t h e q u alit y of t h e st u d y m a y b e c o n d u ct e d. 
H e alt h offi ci al s m a y i n s p e ct t h e sit e w h er e t h e st u d y i s b ei n g c o n d u ct e d, a s w ell a s a n y 
l a b or at or y u s e d f or a n al y s e s. 
 
1 0. 7. T er m s of p u bli c ati o n.  
S p o n s or i s c o m mitt e d t o h o n ori n g t h e pri n ci pl e s of a c a d e mi c fr e e d o m w hil e, at t h e s a m e 
ti m e, pr ot e cti n g it s c o nfi d e nti al i nf or m ati o n, t h e s u bj e ct s, t h e i nt e grit y of t h e st u d y, a n d t h e 
st u d y d o c u m e nt ati o n all i n c o m pli a n c e wit h a p pli c a bl e l a w. I n stit uti o n a n d/ or I n v e sti g at or 
r e c o g ni z e t h at, wit h r e s p e ct t o a n y st u d y t h at i s p art of a m ulti-sit e st u d y, t h er e i s a n e e d f or a 
c o or di n at e d a p pr o a c h t o a n y p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n of r e s ult s fr o m t h e sit e s. 
A c c or di n gl y, t h e I n stit uti o n/I n v e sti g at or s h all n ot p u bli s h or pr e s e nt a n y r e s ult s fr o m t hi s 
st u d y t o a n y t hir d p arti e s u ntil: ( 1) S p o n s or p u bli s h e s t h e r e s ult s; ( 2) I n stit uti o n a n d/ or 
I n v e sti g at or r e c ei v e s writt e n n otifi c ati o n fr o m S p o n s or t h at p u bli c ati o n of t h e r e s ult s i s n o 
l o n g er pl a n n e d; or ( 3) t w el v e ( 1 2) m o nt h s f oll o wi n g t h e cl o s e of St u d y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.   
I n stit uti o n a n d/ or I n v e sti g at or s h all s u b mit t o S p o n s or f or it s r e vi e w a c o p y of a n y pr o p o s e d 
p u bli c ati o n at l e a st t hirt y ( 3 0) c al e n d ar d a y s pri or t o t h e pl a n n e d d at e of s u b mi s si o n f or 
p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n. I n stit uti o n a n d I n v e sti g at or s h all c o n s i d er i n g o o d f ait h all 
c o m m e nt s r e c ei v e d fr o m S p o n s or d uri n g t h e r e vi e w p eri o d a n d s h all d el et e S p o n s or’ s 
c o nfi d e nti al i nf or m ati o n ( ot h er t h a n st u d y r e s ult s).  
If S p o n s or d et er mi n e s t h at t h e p u bli c ati o n c o nt ai n s p at e nt a bl e s u bj e ct m att er w hi c h r e q uir e s 
pr o t e cti o n, S p o n s or m a y r e q uir e t h e d el a y of s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n f or 
a n a d diti o n al p eri o d of ti m e f or t h e p ur p o s e of fili n g p at e nt a p pli c ati o n s or ot h er wi s e t a k e 
m e a s ur e s t o pr ot e ct s u c h i nf or m ati o n.   
I n stit uti o n a n d/ or I n v e sti g at or s h all a c k n o wl e d g e S p o n s or’ s s u p p ort i n all p u bli c ati o n s a n d 
pr e s e nt ati o n s.     
 
 
1 1. S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S  
1 1. 1. St ati sti c al M et h o d s  
U nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d, c o nti n u o u s v ari a bl e s will b e d e s cri b e d u si n g st a n d ar d st ati sti c al 
m e a s ur e m e nt s, i. e., n u m b er of o b s er v ati o n s, m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n ( S D), m e di a n, 
mi ni m u m a n d m a xi m u m v al u e , a n d 1 st a n d 3 r d q u artil e s.   
All c at e g ori c al v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d i n fr e q u e n c y a n d p er c e nt a g e t a bl e s.   
 
1 1. 2. S u bj e ct  P o p ul ati o n f or a n al y si s  
− T h e S af et y P o p ul ati o n will i n cl u d e all s u bj e ct s w h o r e c ei v e a n y a m o u nt of t h e st u d y dr u g.  
− T h e  Ev al u a bl e P o p ul ati o n will i n cl u d e all s u bj e ct s w h o r e c ei v e at l e a st o n e P E tr e at m e nt 
wit h Al b ut ei n 5 %  a n d al s o  h a v e at l e a st o n e b a s eli n e d et er mi n ati o n a n d a m e a s ur e m e nt 
of a pri m ar y  effi c a c y v ari a bl e  ( F V C or A L S F R S-R) at a s u b s e q u e nt vi sit . 
− T h e P er Pr ot o c ol ( P P) P o p ul ati o n will i n cl u d e all e v al u a bl e s u bj e ct s w h o c o m pl et e t h e 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 5  of 9 1  
tr e at m e nt wit h o ut m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s w hi c h c o ul d i m p a ct t h e pri m ar y effi c a c y 
a s s e s s m e nt .  
S u b -gr o u p a n al y si s  of st u d y r e s ult s will b e al s o p erf or m e d b a s e d o n Ril u z ol e u s e ( y e s or n o) 
a n d sit e of o n s et  (li m b-o n s et or b ul b ar o n s et ).   
A s n o c o ntr ol gr o u p i s t o b e i n c lu d e d, t h e e v al u ati o n will b e c o n d u ct e d d e s cri pti v el y b a s e d o n 
t h e v ari a bl e s m e nti o n e d a b o v e.  
D at a pr o c e s si n g a n d e v al u ati o n pr o c e d ur e s  ar e d e s cri b e d i n m or e d et ail i n t h e St ati sti c al 
A n al y si s Pl a n.  
 
1 1. 3. Effi c a c y A n al y si s  
Effi c a c y  A n al y si s will b e c arri e d o ut o n t h e e v al u a bl e p o p ul ati o n.  T h e pri m ar y effi c a c y 
a n al y s e s will al s o b e p erf or m e d u si n g t h e P P p o p ul ati o n.  
All effi c a c y v ari a bl e s a n d c h a n g e s fr o m t h e b a s eli n e will b e s u m m ari z e d b y vi sit.  
F or t h e pri m ar y effi c a c y v ari a bl e, t h e A L S F R S -R F u n cti o n al S c al e, i n a d diti o n t o t h e o v er all 
s c or e, v al u e s of t h e diff er e nt f u n cti o n al s u b d o m ai n s will b e s u m m ari z e d b y vi sit.   
F or t h e c o -pri m ar y effi c a c y v ari a bl e, c h a n g e s fr o m b a s eli n e i n t h e F V C will b e s u m m ari z e d 
b y vi sit.   
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n E M G pr ofil e, A L S -C B S, A L S A -Q 4 0 , a n d diff er e nt bi o m ar k er s 
( c yt o ki n e p a n el, n e ur ofil a m e nt, B M A A, a n d i m m u n e m o nit ori n g pr ofil e) will b e s u m m ari z e d b y 
vi sit  
I n a d diti o n, ch a n g e s fr o m b a s eli n e i n t h e l e v el s of c yt o ki n e p a n el , n e ur ofil a m e nt l e v el s, a n d 
B M A A l e v el s b ef or e a n d aft er s el e ct e d P E ( P E # 7, P E # 1 5, a n d P E # 2 7) will b e s u m ari z e d a n d 
a n al y s e d u si n g  t h e n o n-p ar a m etri c Wil c o x o n t e st f or p air e d d at a.  
 
1 1. 4. S af et y A n al y si s.  
T h e S af et y A n al y si s will b e b a s e d o n t h e s af et y p o p ul ati o n.  
All A E s  (irr e s p e cti v e of c a u s alit y) will b e t a b ul at e d a n d s u m m ari z e d u si n g d e s cri pti v e 
st ati sti c s. 
A E s will b e c o d e d i n a c c or d a n c e wit h t h e A E cl a s sifi c ati o n fr o m t h e M e d D R A ( v er si o n 1 7. 0  or 
hi g h er ), a n d will b e d e s cri b e d b y a p r ef err e d ter m a n d t h e s y st e m or g a n cl a s s f or s e v erit y, 
c a u s alit y, a n d s eri o u s n e s s.  
T h e pr o p orti o n of s u bj e ct s a n d P E pr o c e d ur e s t e m p or aril y a s s o ci at e d wit h at l e a st o n e 
A E/ A R  will b e s u m ari z e d.   
Cli ni c all y r el e v a nt a b n or m al c h a n g e s ( a c c or di n g t o t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n) i n vit al si g n s 
a n d a n y ot h er l a b or at or y  p ar a m et er s h all b e r e c or d e d a s A E s. T h e s a m e will b e d o n e wit h 
r el e v a nt a b n or m al  c h a n g e s i n a n y s u c h p ar a m et er d uri n g t h e f oll o w -u p p eri o d.  
Cli ni c al l a b or at or y  p ar a m et er s a n d c h a n g e s fr o m b a s eli n e v al u e s will b e s u m ari z e d b y vi sit.  
Vit al si g n s a n d c h a n g e s fr o m b a s eli n e v al u e s will b e s u m m ari z e d b y vi sit.  
 
1 1. 5. D et er mi n ati o n of  s a m pl e si z e  
T h e s a m pl e si z e h a s n ot b e e n c al c ul at e d f or m all y b e c a u s e t hi s i s a pil ot st u d y.  T h e d e ci si o n 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 6  of 9 1  
t o r e cr uit 1 0 s u bj e ct s w a s r e a c h e d t o o bt ai n t h e i nf or m ati o n n e c e s s ar y t o m e et t h e o bj e cti v e s 
of t h e st u d y a n d t o v erif y pr o of of c o n c e pt of t h e u s e of P E w it h Al b ut ei n 5 %  i n A L S p ati e nt s.  
 
1 1. 6. I nt eri m A n al y si s 
N o i nt eri m a n al y si s will b e p erf or m e d.  
 
1 1. 7. P er s o n i n c h ar g e of cli ni c al m o nit ori n g a n d st ati sti c al a n al y si s  
T h e cli ni c al m o nit ori n g a n d t h e st ati sti c al a n al y si s will b e p erf or m e d b y a C R O s el e ct e d b y 
t h e S p o n s or f or t h at p ur p o s e. 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 7  of 9 1  
1 2. BI B LI O G R A P H Y  
1.  
Ki er n a n M C, V u ci c S, C h e a h B C, T ur n er M R, Ei s e n A,  H ar di m a n O, B urr ell J R, Z oi n g M C.  A m y otr o p hi c 
l at er al s cl er o si s. L a n c et. 2 0 1 1; 3 7 7: 9 4 2 – 5 5 . 
2.  
A n dr e w s J. A m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s:  cli ni c al m a n a g e m e nt a n d r e s e ar c h u p d at e.  C urr N e ur ol N e ur o s ci 
R e p.  2 0 0 9; 9 ( 1): 5 9 -6 8 . 
3.  
Mit c h ell J D & B or a si o G D.  A m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s. L a n c et. 2 0 0 7; 3 6 9: 2 0 3 1 -4 1.  
4.  
T al b ot K. M ot or n e ur o n di s e a s e:  t h e b ar e e s s e nti al s. Pr a ct N e ur ol.  2 0 0 9; 9: 3 0 3 -0 9.  
5.  
Pri et o Y err o I, G ar cí a Orti z T, M artí n M artí n e z M T, C ort é s R u bi o J A, L ó p e z Art e a g a N. G uí a p ar a l a at e n ci ó n 
d e l a e s cl er o si s l at er al a mi otr ófi c a ( E L A) e n E s p a ñ a.  M a dri d:  M S C; 2 0 0 7.  
6.  
M c C o m b e P A, H e n d er s o n R D.  Eff e ct s of G e n d er i n A m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s.  G e n d er m e di ci n e.  2 0 1 0; 
7: 5 5 7 -7 0.  
7.  
A n d er s e n P M, A br a h a m s S, B or a si o G D, C ar v al h o M, C hi o A, V a n D a m m e P, H ar di m a n O, K ol e w e K, 
M orri si o n K E, P etri S, Pr a d at P F, Sil a ni V, T o mi k B, W a s n er M, W e b er M. E F N S g ui d eli n e s o n t h e cli ni c al 
m a n a g e m e nt of a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s ( M A L S) – r e vi s e d r e p ort of a n E F N S t a s k f or c e. E ur J N e ur ol.  
2 0 1 2; 1 9: 3 6 0 -7 5.  
8.  
Pr att A J, G et z off E D, P err y J J.  A m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s:  u p d at e a n d n e w d e v el o p m e nt s.  D e g e n er N e ur ol 
N e ur o m u s c ul Di s.  2 0 1 2; ( 2): 1 -1 4.  
9.  
T ur n er M R, H ar di m a n O, B e n at ar M, Br o o k s B R, C hi o A, C ar v al h o M, I n c e P G, Li n C, Mill er R G, Mit s u m ot o 
H, Ni c h ol s o n G, R a vit s J, S h a w P J, S w a s h M, T al b ot K, Tr a y n or B J, V a n d e n B er g L H, V el di n k J H, V u ci c S, 
Ki er n a n M C.  C o ntr o v er si e s a n d pri oriti e s i n a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s.  L a n c et N e ur ol.  2 0 1 3; 1 2: 3 1 0 -2 2.  
1 0.  El a mi n M, B e d e P, B yr n e S, J or d a n N, G all a g h er L, W y n n e B, O’ bri e n C, P h u k a n J, L y n c h C, P e n d er N, 
H ar di m a n O. C o g niti v e c h a n g e s pr e di ct f u n cti o n al d e cli n e i n A L S:  A p o p ul ati o n -b a s e d l o n git u di n al st u d y. 
N e ur ol o g y. 2 0 1 3; 8 0: 1 5 9 0 -1 5 9 7. 
1 1.  Br o o k s B R.  M a n a gi n g a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s:  sl o wi n g di s e a s e pr o gr e s si o n a n d i m pr o vi n g p ati e nt 
q u alit y of lif e.  A n n N e ur ol.  2 0 0 9; 6 5 ( S u p pl.  1): S 1 7 -2 3 . 
1 2.  Mill er R G, Mit c h ell J D, L y o n M, M o or e D H.  Ril u z ol e f or a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s ( A L S)/, m ot or n e ur o n 
di s e a s e ( M N D).  C o c hr a n e D at a b a s e S y st R e v.  2 0 0 7; 1: C D 0 0 1 4 4 7 . 
1 3.  B e n si m o n G, L a c o m bl e z L, D el u m e a u J C, B ej uit R, Tr uffi n et P, M ei ni n g er V. A st u d y of ril u z ol e i n t h e 
tr e at m e nt of a d v a n c e d st a g e or el d erl y p ati e nt s wit h a m y otr o p hi c l at er al scl er o si s.  J N e ur ol.  2 0 0 2; 2 5 9: 6 0 9 -
1 5 . 
1 4.  H ar di m a n O. S y m pt o m ati c tr e at m e nt of r e s pir at or y a n d n utriti o n al f ail ur e i n a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s.  J 
N e ur ol.  2 0 0 0; 2 5 7: 2 4 5- 5 1.  
1 5.  M o n st a d I, D al e I, P etl u n d C F, Sj a a st a d O. Pl a s m a e x c h a n g e i n m ot or n e ur o n di s e a s e . A c o ntr oll e d st u d y.  J 
N e ur ol.  1 9 7 9; 2 2 1( 1): 5 9 -6 6 . 
1 6.  Sil a ni V, S c arl at o G, V alli G, M ar c o ni M. Pl a s m a e x c h a n g e i n eff e cti v e i n a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s.  Ar c h 
N e ur ol.  1 9 8 0; 3 7( 8): 5 1 1 -3.  
1 7.  K el e m e n J, H e dl u n d W, Orli n J B, B er k m a n E M, M u n s at T L.  Pl a s m a p h er e si s wit h i m m u n o s u pr e s si o n i n 
a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s.  Ar c h N e ur ol.  1 9 8 3; 4 0( 1 2): 7 5 2 -3.  
1 8.  S a a d at ni a M, F at e hi F, B a siri K, S ari a sl a ni P. A L S -L A U S s y n dr o m e i n a p ati e nt wit h hi g h l e v el of 
a nti p h o s p h oli pi d a nti b o di e s:  a c a s e r e p ort.  N e ur ol N e ur o c hi P ol.  2 0 0 8; 4 2( 6): 5 4 6 -9.  
1 9.  S z c z e pi or k o w s ki Z M, Wi nt er s J L, B a n d ar e n k o N, Ki m H C, Li n e n b er g er M L, M ar q u e s M B, S ar o d e R, 
S c h w art z J, W ei n st ei n R, S h a z B H.  G ui d eli n e s o n t h e u s e of t h er a p e uti c a p h er e si s i n cli ni c al pr a cti c e – 
E vi d e n c e -b a s e d a p pr o a c h fr o m t h e a p h er e si s a p pli c ati o n s c o m mitt e e of t h e A m eri c a n S o ci et y f or A p h er e si s. 
J Cli n A p h er e si s. 2 0 1 0; 2 5: 8 3 -1 7 7.  
2 0.  A n a y a F, Af ér e si s T er a p é uti c a.  M e m ori a a ñ o 2 0 1 2. H o s pit al g e n er al u ni v er sit ari o Gr e g ori o M ar a ñ ó n. 
htt p:// w w w. s e n efr o. or g/ m o d ul e s. p h p ? n a m e = gr u p o s & d _ o p = vi e w gr o u p & i d gr o u p = 1 0 9 4 9 ( vi site d  2 a p ril 2 0 1 3). 
2 1.  B a m b a u er R & Ar n ol d A. Pl a s m a p h er e si s wit h a s u b stit uti o n s ol uti o n of h u m a n s er u m pr ot ei n ( 5 %) v er s u s 
pl a s m a p h er e si s wit h s u b stit uti o n s ol uti o n of h u m a n al b u mi n ( 5 %) i n p ati e nt s s uff eri n g fr o m a ut oi m m u n e 
di s e a s e s.  Artif Or g a n s. 1 9 9 9; 2 3: 1 0 7 9 -8 7.  
2 2.  M e c a -L all a n a J E, R o drí g u e z -Hil ari o H, M artí n e z -Vi d al S, S a ur a -L uj á n I, C arr et ó n -B all e st er A, E s cri b a n o -

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 8  of 9 1  
S ori a n o J B et al.  Pl a s m af ér e si s:  s u utili d a d e n l a e s cl er o si s m últi pl e y otr o s pr o c e s o s d e s mi eli ni z a nt e s d el 
si st e m a n er vi o s o  c e ntr al.  E st u di o o b er v a ci o n al.  R e v N e ur ol.  2 0 0 3; 3 7: 9 1 7 -2 6.  
2 3.  D y c k P J, Lit c h y W J, Kr at z K M, S u ar e z G A, L o w P A, Pi n e d a A A et al.  A pl a s m a e x c h a n g e v er s u s i m m u n e 
gl o b uli n i nf u si o n tri al i n c hr o ni c i nfl a m m at or y d e m y eli n ati n g p ol yr a di c ul o n e ur o p at h y.  A n n N e ur ol.  1 9 9 4; 
3 6: 8 3 8 -4 5 . 
2 4.  W ei n s h e n k er B G, O’ Bri e n P C, P ett er s o n T M, N o s e w ort h y J H, L u c c hi n etti C F, D o di c k D W et al.  A 
r a n d o mi z e d tri al of pl a s m a e x c h a n g e i n a c ut e c e ntr al n er v o u s s y st e m i nfl a m m at or y d e m y eli n ati n g di s e a s e. 
A n n N e ur ol.  1 9 9 9; 4 6: 8 7 8 -8 6 . 
2 5.  M a z zi G, R ai n eri A, Z u c c o M, P a s s a d or e P, P o m e s A, Or a zi B M.  Pl a s m a -e x c h a n g e i n c hr o ni c p eri p h er al 
n e ur ol o gi c al di s or d er s.  I nt J Artif Or g a n s. 1 9 9 9; 2 2: 4 0 -6.  
2 6.  B o a d a M, Orti z P, A n a y a F, H er n á n d e z I, M u ñ o z J, N ú n e z L, Ol a z ar á n J, R o c a I, C u b er a s G, T árr a g a L, 
B u e n di a M, Pl a R P, F err er I, P á e z A. A m yl oi d -t ar g et e d t h er a p e uti c s i n al z h ei m er’ s di s e a s e: u s e of h u m a n 
al b ú mi n a i n pl a s m a E x c h a n g e a s a n o v el a p pr o a c h f or A â m o bili z ati o n.  Dr u g N e w s P er s p e ct.  2 0 0 9; 
2 2( 6): 3 2 5 -3 9.  
2 7.  F a s a n o M, C urr y S, T err e n o E, G alli a n o M, F a n ali G, N ar ci s o P, N ot ari S, A s c e n zi P. T h e e xtr a or di n ar y 
li g a n d bi n di n g pr o p erti e s of h u m a n s er u m al b u mi n. Lif e. 2 0 0 5; 5 7( 1 2): 7 8 7-9 6 . 
2 8.  F uji w ar a S, A mi s a ki T. F att y a ci d bi n di n g t o s er u m al b u mi n:  M ol e c ul ar si m ul ati o n a p pr o a c h e s.  Bi o c hi m 
Bi o p h y s A ct a 2 0 1 3:  A pril 6 pii:  S 0 3 0 4 -4 1 6 5( 1 3) 0 0 1 2 6 -8. d oi:  
2 9.  Pr aj a p ati K D, S h ar m a S S, R o y N. C urr e nt p er s p e cti v e s o n p ot e nti al r ol e of al b u mi n i n n e ur o pr ot e cti o n.  R e v 
N e ur o s ci.  2 0 1 1; 2 2( 3): 3 5 5 -6 3 . 
3 0.  G u m E T, S w a n s o n R A, Al a n o C, Li u J, H o n g S, W ei n st ei n P R, P a nt er S. H u m a n s er u m al b u mi n  a n d it s N -
t er mi n al t etr a p e pti d e ( D A H K) bl o c k o xi d a nt-i n d u c e d n e ur o n al d e at h. Str o k e. 2 0 0 4; 3 5: 5 9 0-5.  
3 1.  S u ar e z JI, S h a n n o n L, Z ai d at O O, S uri M F, Si n g h G, L y n c h G et al.  Eff e ct of h u m a n al b u mi n a d mi ni str ati o n 
o n cli ni c al o ut c o m e a n d h o s pit al c o st i n p ati e nt s  wit h s u b ar a c h n oi d h e m orr h a g e.  J N e ur o s ur g.  2 0 0 4; 
1 0 0: 5 8 5 -9 0.  
3 2.  Z h a n g L J, X u e Y Q, Y a n g C, Y a n g W H, C h e n L, Z h a n g Q J, Q u T Y, H u a n g S, Z h a o L R, W a n g X M, D u a n W M.  
H u m a n al b u mi n pr e v e nt s 6 -h y dr o x y d o p a mi n e -i n d u c e d l o s s of t yr o si n e h y dr o x yl a s e i n I n Vitr o a n d I n Vi v o. 
Pl o s O n e.  2 0 1 2; 7( 7): e 4 1 2 2 6 . 
3 3.  B ert u c ci C & D o m e ni ci E. R e v er si bl e a n d c o v al e nt bi n di n g of dr u g s t o h u m a n s er u m al b u mi n:  m et h o d ol o gi c al 
a p pr o a c h e s a n d p h y si ol o gi c al r el e v a n c e. C urr. M e d. C h e m. 2 0 0 2; 9: 1 4 6 3 -8 1.  
3 4.  G ui d eli n e o n cli ni c al i n v e sti g ati o n of m e di ci n al pr o d u ct s f or t h e t hr e at m e nt of a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s 
( A L S) E M A/ C H M P/ 4 0 1 0 5/ 2 0 1 3. J ul y 2 0 1 3. 
3 5.  G or d o n P H, C h e n g B, S al a c h a s F, Pr a d at P F, Br u n et e a u G, C or ci a P, L a c o m bl e z L, M ei ni n g er V. 
Pr o gr e s si o n i n A L S i s n ot li n e ar b ut i s c ur vili n e ar ( 2 0 1 0).  J N e ur ol; 2 5 7 -1 7 1 3 -7.  
3 6.  G o m e ni R & F a v a M. A m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s di s e a s e pr o gr e s si o n m o d el. 2 0 1 4 A m y otr o p h L at er al S cl er 
Fr o nt ot e m p or al D e g e n er ; 1 5( 1-2): 1 1 9 -2 9. B o w s er R, T ur n er M R, S h ef n er J. Bi o m ar k er s i n a m y otr o p hi c l at e al 
s cl er o si s: o p p ort u niti e s a n d li mit ati o n s. N at R e v N e ur ol.  2 0 1 1; 7( 1 1): 6 3 1 - 8. 
3 7.  Br o o k s B R.  Pr o bl e m s i n s h ort e ni n g t h e ti m e t o c o nfir m ati o n of A L S di a g n o si s: l e s s o n s fr o m t h e 1 st 
C o n s e n s u s C o nf er e n c e, C hi c a g o, M a y 1 9 9 8. A m y otr o p h L at er al S cl er Ot h er M ot or N e ur o n Di s or d. 2 0 0 0 
M ar; 1 S u p p l 1: S 3-7.  
3 8.  Br o o k s B R. El E s c ori al W orl d F e d er ati o n of N e ur ol o g y crit eri a f or t h e di a g n o si s of a m y otr o p hi c l at er al 
s cl er o si s. S u b c o m mitt e e o n M ot or N e ur o n Di s e a s e s/ A m y otr o p hi c L at er al S cl er o si s of t h e W orl d F e d er ati o n of 
N e ur ol o g y R e s e ar c h Gr o u p o n N e ur o m u s c ul ar Di s e a s e s a n d t h e El E s c ori al " Cli ni c al li mit s of a m y otr o p hi c 
l at er al s cl er o si s" w or k s h o p c o ntri b ut or s. J o ur n al of t h e N e ur ol o gi c al S ci e n c e s. 1 9 9 4; 1 2 4 S u p pl: 9 6 -1 0 7. 
P u b M e d P MI D: 7 8 0 7 1 5 6.  
3 9.  Br o o k s B R, Mill er R G, S w a s h M, M u n s at T L, W orl d F e d er ati o n of N e ur ol o g y R e s e ar c h Gr o u p o n M ot or 
N e ur o n D. El E s c ori al r e vi sit e d: r e vi s e d crit eri a f or t h e di a g n o si s of a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s. A m y otr o p hi c 
l at er al s cl er o si s a n d ot h er m ot or n e ur o n di s or d er s: offi ci al p u bli c ati o n of t h e W orl d F e d er ati o n of N e ur ol o g y, 
R e s e ar c h Gr o u p o n M ot or N e ur o n Di s e a s e s. 2 0 0 0;  1( 5): 2 9 3 -9. P u b M e d P MI D: 1 1 4 6 4 8 4 7.  
4 0.  Hi g a s hi h ar a M, S o n o o M. [ El e ctr o di a g n o si s of A L S]. Br ai n N er v e. 2 0 0 7 O ct;  5 9( 1 0): 1 0 3 1 -4 1. R e vi e w. 
J a p a n e s e. P u b M e d P MI D: 1 7 9 6 9 3 4 3.  
4 1.  C o st a J, S w a s h M, d e C ar v al h o M. A w aji crit eri a f or t h e di a g n o si s of a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s:  a 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 9  of 9 1  
s y st e m ati c r e vi e w. Ar c hi v e s of N e ur ol o g y. 2 0 1 2;  6 9( 1 1): 1 4 1 0 -6.  d oi: 1 0. 1 0 0 1/ ar c h n e ur ol. 2 0 1 2. 2 5 4. P u b M e d 
P MI D: 2 2 8 9 2 6 4 1.  
4 2.  Gl a d m a n M, C u d k o wi c z M, Zi n m a n L. E n h a n ci n g cli ni c al tri al s i n n e ur o d e g e n er ati v e di s or d er s: l e s s o n s fr o m 
a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s.  C urr O pi n N e ur ol. 2 0 1 2 D e c; 2 5( 6): 7 3 5 -4 2.  
4 3.  Mi z wi c ki M T, Fi al a M, M a g p a nt a y L, A zi z N, S a yr e J, Li u G, Si a ni A, C h a n D, M arti n e z -M a z a O, 
C h att o p a d h y a y M, L a C a v a A. T o cili z u m a b att e n u at e s i nfl a m m ati o n i n A L S p ati e nt s t hr o u g h i n hi biti o n of I L 6 
r e c e pt or si g n alli n g. A m J N e ur o d e g e n er Di s.  2 0 1 2; 1( 3): 3 0 5 -1 5.  
4 4.  T er e n g hi F, All ari a S, N o bil e -Or a zi o E. Cir c ul ati n g l e v el s of c yt o ki n e s a n d t h eir m o d ul ati o n b y i ntr a v e n o u s 
i m m u n o gl o b uli n i n m ultif o c al m ot or n e ur o p at h y. J P eri p h er N er v S y st.  2 0 0 6 ;1 1( 1): 6 7 -7 1.  
4 5.  Ił z e c k a J, St el m a si a k Z, D o b o s z B. Tr a n sf or mi n g gr o wt h f a ct or-B et a 1 (t gf -B et a 1) i n p ati e nt s wit h 
a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s. C yt o ki n e. 2 0 0 2 ;2 0( 5): 2 3 9 -4 3.  
4 6.  B ut o v s k y O 1, Si d di q ui S, G a bri el y G, L a n s er A J, D a k e B, M ur u g ai y a n G, D o y k a n C E, W u P M, G ali R R, I y er 
L K, L a w s o n R, B err y J, Kri c h e v s k y A M, C u d k o wi c z M E, W ei n er H L. M o d ul ati n g i nfl a m m at or y m o n o c yt e s wit h 
a u ni q u e mi cr o R N A g e n e si g n at ur e a m eli or at e s m uri n e A L S.  J Cli n I n v e st. 2 0 1 2 S e p 4; 1 2 2( 9): 3 0 6 3- 8 7 . 
4 7.  H e n k el J S, B e er s D R, W e n S, Ri v er a A L, T o e n ni s K M, A p p el J E, Z h a o W, M o or e D H, P o w ell S Z, A p p el S H. 
R e g ul at or y T -l y m p h o c yt e s m e di at e a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s pr o gr e s si o n a n d s ur vi v al. E M B O M ol M e d. 
2 0 1 3 J a n; 5( 1): 6 4 -7 9.  
4 8.  M a nt o v a ni S, G ar b elli S, P a si ni A, Ali m o nti D, P er otti C, M el a z zi ni M, B e n d otti C, M or a G. I m m u n e s y st e m 
alt er ati o n s i n s p or a di c a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s p ati e nt s s u g g e st a n o n g oi n g n e ur oi nfl a m m at or y pr o c e s s. 
J N e ur oi m m u n ol. 2 0 0 9 M a y 2 9; 2 1 0( 1 -2): 7 3 -9.  
4 9.  C h ui I M, P h at n a ni H, K uli g o w s ki M, T a pi a J C, C arr a s c o M A, Z h a n g M, M a ni ati s T, C arr ol M C. A cti v ati o n of 
i n n at e a n d h u m or al i m m u nit y i n t h e p eri p h er al n er v o u s s y st e m of A L S tr a n s g e ni c mi c e. P N A S. 2 0 0 9 D e c 
8; 1 0 6( 4 9): 2 0 9 6 0 -5.  
5 0.  Z h a n g R, G a s c o n R, Mill er R G, G eli n a s D F, M a s s J, H a dl o c k K, Ji n X, R ei s J, N ar v a e z A, M c Gr at h M S.  
E vi d e n c e f or s y st e mi c i m m u n e s y st e m alt er ati o n s i n s p or a di c a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s ( s A L S).  J 
N e ur oi m m u n ol. 2 0 0 5 F e b; 1 5 9( 1 -2): 2 1 5 -2 4.  
5 1.  S ar e s ell a M, Pi a n c o n e F, T ort or ell a P, M ar v e nt a n o I, G atti A, C a p ut o D,  L u n ett a C, C or b o M, R o v ari s M, 
Cl eri ci M. T h el p er -1 7 a cti v ati o n d o mi n at e s t h e i m m u n ol o gi c mili e u of b ot h a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s a n d 
pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s. Cli ni c al I m m u n. 2 0 1 3 ;1 4 8: 7 9 -8 8.  
5 2.  B e er s D R, Z h a o W, Li a o B, K a n o O, W a n g J, H u a n g A, A p p el S H, H e n k el J S. N e ur oi nfl a m m ati o n m o d ul at e s 
di sti n ct r e gi o n al a n d t e m p or al cli ni c al r e s p o n s e s i n A L S mi c e. Br ai n B e h a v I m m u n. 2 0 1 1 J ul; 2 5( 5): 1 0 2 5 -3 5.  
5 3.  R a p o s o C, Gr a u b ar dt N, C o h e n M, Eit a n C, L o n d o n A, B er k ut z ki T, S c h w art z M. C N S r e p air r e q uir e s b ot h 
eff e ct or a n d r e g ul at or y T c ell s wit h di sti n ct t e m p or al a n d s p ati al pr ofil e s. J N e ur o s ci.  2 0 1 4. J ul 
3 0; 3 4( 3 1): 1 0 1 4 1 -5 5.  
5 4.  L u C H, P et z ol d A, K al m ar B, Di c k J, M al a s pi n a A, Gr e e n s mit h L.  Pl a s m a n e ur ofil a m e nt h e a v y c h ai n l e v el s 
c orr el at e t o m ar k er s of l at e st a g e  di s e a s e pr o gr e s si o n a n d tr e at m e nt r e s p o n s e i n S O D 1( G 9 3 A) mi c e t h at 
m o d el A L S.  P L o S O n e. 2 0 1 2; 7( 7): e 4 0 9 9 8.  
5 5.  Z ett er b er g H, J a c o b s s o n J, R o s e n gr e n L, Bl e n n o w K, A n d er s e n P M. C er e br o s pi n al fl ui d n e ur ofil a m e nt li g ht 
l e v el s i n a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s: i m p a ct of S O D 1 g e n ot y p e. E ur J N e ur ol. 2 0 0 7 D e c; 1 4( 1 2): 1 3 2 9 -3 3.  
5 6.  M e n d o n ç a D M, M arti n s S C, Hi g a s hi R, M u s c ar a M N, N et o V M, C hi m elli L, M arti n e z A M.  N e ur ofil a m e nt 
h e a v y s u b u nit i n c er e br o s pi n al fl ui d: a bi o m ar k er of a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s ? A m y otr o p h L at er a l S cl er. 
2 0 1 1 M ar; 1 2( 2): 1 4 4 -7.  
5 7.  B o yl a n K, Y a n g C, Cr o o k J, O v er str e et K, H e c k m a n M, W a n g Y, B or c h elt D, S h a w G.  I m m u n or e a cti vit y of t h e 
p h o s p h or yl at e d a x o n al n e ur ofil a m e nt H s u b u nit ( p N F -H) i n bl o o d of A L S m o d el r o d e nt s a n d A L S p ati e nt s: 
e v al u ati o n of bl o o d  p N F -H a s a p ot e nti al A L S bi o m ar k er.  J N e ur o c h e m. 2 0 0 9 D e c; 1 1 1( 5): 1 1 8 2 -9 1.  
5 8.  G a n e s ali n g a m J, A n J, S h a w C E, S h a w G, L a c o mi s D, B o w s er R. C o m bi n ati o n of n e ur ofil a m e nt h e a v y c h ai n 
a n d c o m pl e m e nt C 3 a s C S F bi o m ar k er s f or A L S.  J N e ur o c h e m. 2 0 1 1 M a y; 1 1 7 ( 3): 5 2 8-3 7.  
5 9.  G ai otti n o J, N or gr e n N, D o b s o n R, T o p pi n g J, Ni s si m A, M al a s pi n a A, B e st wi c k J P, M o n s c h A U, R e g e nit er A, 
Li n d b er g R L, K a p p o s L, L e p p ert D, P et z ol d A, Gi o v a n n o ni G, K u hl e J. I n cr e a s e d n e ur ofil a m e nt li g ht c h ai n 
bl o o d l e v el s i n n e ur o d e g e n er ati v e n e ur ol o gi c al di s e a s e s.  P L o S O n e. 2 0 1 3 S e p 2 0; 8( 9): e 7 5 0 9 1.  
6 0.  T ort elli R, C o p etti M, R u g gi eri M, C ort e s e R, C a p o z z o R, L e o A, D' Erri c o E, M a str a p a s q u a M, Z o c c ol ell a S, 
P ell e gri ni F, Si m o n e I L, L o gr o s ci n o G. C er e br o s pi n al fl ui d n e ur ofil a m e nt li g ht c h ai n l e v el s: m ar k er of 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 7 0  of 9 1  
pr o gr e s si o n t o g e n er ali z e d a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s.  E ur J N e ur ol. 2 0 1 5 J a n; 2 2( 1): 2 1 5 -8.  
6 1.  P u e nt e s F, T o p pi n g J, K u hl e J, v a n d er St ar B J, D o uiri A, Gi o v a n n o ni G, B a k er D, A m or S, M al a s pi n a A. 
I m m u n e r e a cti vit y t o n e ur ofil a m e nt pr ot ei n s i n t h e cli ni c al st a gi n g of a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s.  J N e ur ol 
N e ur o s ur g P s y c hi atr y. 2 0 1 4 M ar; 8 5( 3): 2 7 4 -8.  
6 2.  Fi el d N C, C all er T A, St o m m el E W. A n e x pl a n ati o n f or t h e c h a n g e s i n c oll a g e n i n s p or a di c A m y otr o p hi c 
L at er al S cl er o si s. M e di c al H y p ot h e si s . 2 0 1 1 ;7 7: 5 6 5 -7.  
6 3.  B a n a c k S A, C all er T A, St o m m el E W. T h e c y a n o b a ct eri a  d eri v e d t o xi n b et a - N-m et h yl a mi n o - L-al a ni n e a n d 
a m y otr o p hi c l at er al s cl er o si s. T o xi n s . 2 0 1 0, 2: 2 8 3 7 -5 0.  
6 4.  D u nl o p R A, C o x P A, B a n a c k S A, R o d g er s K J. T h e n o n -pr ot ei n a mi n o a ci d B M A A i s mi si n c or p or at e d i nt o 
h u m a n pr ot ei n s i n pl a c e of L -s eri n e c a u si n g pr ot ei n mi sf ol di n g a n d a g gr e g ati o n. P L o S O N E. 2 0 1 3 ; 
8( 9): e 7 5 3 7 6.  
6 5.  B a si c -J u ki c N, K e s P, Gl a v a s -B or a s S, Br u n ett a B, B u bi c -Fili pi L, P ur eti c Z. C o m pli c ati o n s of t h er a p e uti c 
pl a s m a e x c h a n g e: e x p eri e n c e wit h 4 8 5 7 tr e at m e nt s. T h er A p h er Di al. 2 0 0 5 O ct; 9( 5): 3 9 1 -5.  
6 6.  S h e mi n D, Bri g g s D, Gr e e n a n M. C o m pli c ati o n s of t h er a p e uti c pl a s m a e x c h a n g e: a pr o s p e cti v e st u d y of 
1, 7 2 7 pr o c e d ur e s. J Cli n A p h er. 2 0 0 7; 2 2( 5): 2 7 0 -6.  
6 7.  K ar c h F E, L a s a g n a L. A d v er s e dr u g r e a cti o n s. J A M A . 1 9 7 5; 2 3 4( 1 2): 1 2 3 6 -4 1.  
6 8.  K ar c h F E, L a s a g n a L. T o w ar d s t h e o p er ati o n al i d e ntifi c ati o n of a d v er s e dr u g r e a cti o n s. Cli n P h ar m a c ol T h er . 
1 9 7 7; 2 1: 2 4 7 -5 4.  
6 9.  N ar a nj o C A, B u st o U, S ell er s E M, S a n d or P, R ui z I, R o b ert s E A et al.  A m et h o d f or e sti m ati n g t h e pr o b a bilit y 
of a d v er s e dr u g r e a cti o n s.  Cli n P h ar m a c ol T h er . 1 9 8 1; 3 0: 2 3 9 -4 5.  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 7 1  of 9 1  
1 3. A P P E N DI C E S  
A p p e n di x 1. St u d y Pr o c e d ur e Fl o w -C h art  
A p p e n di x 2 . H el si n ki D e cl ar ati o n 
A p p e n di x 3 . A L S F u n cti o n al R ati n g S c al e ( A L S F R S-R)  
A p p e n di x 4 . A L S C o g niti v e B e h a vi or al S cr e e n ( A L S-C B S)  
A p p e n di x  5. A L S A s s e s s m e nt Q u e sti o n n air e 4 0 ( A L S A-Q 4 0)  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 7 4  of 9 1  
 
A P P E N DI X 2 . D e cl ar ati o n o f H el si n ki  
 
 
 
 
W M A D e cl ar ati o n of H el si n ki - Et hi c al Pri n ci pl e s f or 
M e di c al R e s e ar c h I n v ol vi n g H u m a n S u bj e ct s  
 
A d o pt e d b y t h e  
1 8 t h W M A G e n er al A s s e m bl y,  H el si n ki, Fi nl a n d, J u n e 1 9 6 4  
a n d a m e n d e d b y t h e  
2 9 t h W M A G e n er al A s s e m bl y, T o k y o, J a p a n, O ct o b er 1 9 7 5  
3 5 t h W M A G e n er al A s s e m bl y, V e ni c e, It al y, O ct o b er 1 9 8 3  
4 1 st W M A G e n er al A s s e m bl y, H o n g K o n g, S e pt e m b er 1 9 8 9  
4 8 t h W M A G e n er al A s s e m bl y, S o m er s et W e st, R e p u bli c of S o ut h Afri c a, O ct o b er 1 9 9 6  
5 2 n d  W M A G e n er al A s s e m bl y, E di n b ur g h, S c otl a n d, O ct o b er 2 0 0 0  
5 3 r d W M A G e n er al A s s e m bl y, W a s hi n gt o n D C, U S A, O ct o b er 2 0 0 2 ( N ot e of Cl ari ﬁc ati o n a d d e d)  
5 5 t h W M A G e n er al A s s e m bl y, T o k y o, J a p a n, O ct o b er 2 0 0 4 ( N ot e of Cl ari ﬁc ati o n a d d e d)  
5 9 t h W M A G e n er al A s s e m bl y, S e o ul, R e p u bli c of K or e a, O ct o b er 2 0 0 8  
6 4 t h W M A G e n er al A s s e m bl y, F ort al e z a,  Br a zil, O ct o b er 2 0 1 3  
 
 
 
 
Pr e a m bl e  
1.  T h e W orl d M e di c al A s s o ci ati o n ( W M A) h a s d e v el o p e d t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki a s a 
st at e m e nt of et hi c al pri n ci pl e s f or m e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s, i n cl u di n g 
r e s e ar c h o n i d e ntifi a bl e h u m a n m at eri al a n d d at a. 
T h e D e cl ar ati o n i s i nt e n d e d t o b e r e a d a s a w h ol e a n d e a c h of it s c o n stit u e nt p ar a gr a p h s 
s h o ul d b e a p pli e d wit h c o n si d er ati o n of all ot h er r el e v a nt p ar a gr a p h s.  
2.  C o n si st e nt wit h t h e m a n d at e of t h e W M A, t h e D e cl ar ati o n i s a d dr e s s e d pri m aril y t o 
p h y si ci a n s. T h e W M A e n c o ur a g e s ot h er s w h o ar e i n v ol v e d i n m e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g 
h u m a n s u bj e ct s t o a d o pt t h e s e pri n ci pl e s.  
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 7 5  of 9 1  
 
G e n er al Pri n ci pl e s  
3.  “ T h e h e alt h of m y p ati e nt will b e m y fir st c o n si d er ati o n,” a n d t h e I nt er n ati o n al C o d e of 
M e di c al Et hi c s d e cl ar e s t h at, “ A p h y si ci a n s h all a ct i n t h e p ati e nt' s b e st i nt er e st w h e n 
pr o vi di n g m e di c al c ar e.”  
4.  It i s t h e d ut y of t h e p h y si ci a n t o pr o m ot e a n d s af e g u ar d t h e h e alt h, w ell-b ei n g a n d ri g ht s 
of p ati e nt s, i n cl u di n g t h o s e w h o ar e i n v ol v e d i n m e di c al r e s e ar c h.  T h e p h y si ci a n' s 
k n o wl e d g e a n d c o n s ci e n c e ar e d e di c at e d t o t h e f ulfill m e nt of t hi s d ut y.  
5.  M e di c al pr o gr e s s i s b a s e d o n r e s e ar c h t h at ulti m at el y m u st i n cl u d e st u di e s i n v ol vi n g 
h u m a n s u bj e ct s.  
6.  T h e pri m ar y p ur p o s e of m e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s i s t o u n d er st a n d t h e 
c a u s e s, d e v el o p m e nt a n d eff e ct s of di s e a s e s a n d i m pr o v e pr e v e nti v e, di a g n o sti c a n d 
t h er a p e uti c i nt er v e nti o n s ( m et h o d s, pr o c e d ur e s a n d tr e at m e nt s). E v e n t h e b e st pr o v e n 
i nt er v e nti o n s m u st b e e v al u at e d c o nti n u all y t hr o u g h r e s e ar c h f or t h eir s af et y, 
eff e cti v e n e s s, effi ci e n c y, a c c e s si bilit y a n d q u alit y.  
7.  M e di c al r e s e ar c h i s s u bj e ct t o et hi c al st a n d ar d s t h at pr o m ot e a n d e n s ur e r e s p e ct f or all 
h u m a n s u bj e ct s a n d pr ot e ct t h eir h e alt h a n d ri g ht s.  
8.  W hil e t h e pri m ar y p ur p o s e of m e di c al r e s e ar c h i s t o g e n er at e n e w k n o wl e d g e, t hi s g o al 
c a n n e v er t a k e pr e c e d e n c e o v er t h e ri g ht s a n d i nt er e st s of i n di vi d u al r e s e ar c h s u bj e ct s.  
9.  It i s t h e d ut y of p h y si ci a n s w h o ar e i n v ol v e d i n m e di c al r e s e ar c h t o pr ot e ct t h e lif e, h e alt h, 
di g nit y, i nt e grit y, ri g ht t o s elf -d e t er mi n ati o n, pri v a c y, a n d c o nfi d e nti alit y of p er s o n al 
i nf or m ati o n of r e s e ar c h s u bj e ct s. T h e r e s p o n si bilit y f or t h e pr ot e cti o n of r e s e ar c h s u bj e ct s 
m u st al w a y s r e st wit h t h e p h y si ci a n or ot h er h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d n e v er wit h t h e 
r e s e ar c h s u bj e ct s, e v e n t h o u g h t h e y h a v e gi v e n c o n s e nt. 
1 0.  P h y si ci a n s m u st c o n si d er t h e et hi c al, l e g al a n d r e g ul at or y n or m s a n d st a n d ar d s f or 
r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s i n t h eir o w n c o u ntri e s a s w ell a s a p pli c a bl e 
i nt er n ati o n al n or m s a n d st a n d ar d s. N o n ati o n al or i nt er n ati o n al et hi c al, l e g al or r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s h o ul d r e d u c e or eli mi n at e a n y of t h e pr ot e cti o n s f or r e s e ar c h s u bj e ct s s et 
f ort h i n t hi s D e cl ar ati o n. 
1 1.  M e di c al r e s e ar c h s h o ul d b e c o n d u ct e d i n a m a n n er t h at mi ni mi z e s p o s si bl e h ar m t o t h e 
e n vir o n m e nt.  
1 2.  M e di c al  r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s m u st b e c o n d u ct e d o nl y b y i n di vi d u al s wit h 
t h e a p pr o pri at e et hi c s a n d s ci e ntifi c e d u c ati o n, tr ai ni n g a n d q u alifi c ati o n s. R e s e ar c h o n 
p ati e nt s or h e alt h y v ol u nt e er s r e q uir e s t h e s u p er vi si o n of a c o m p et e nt a n d a p pr o pri at el y  
q u alifi e d p h y si ci a n or ot h er h e alt h c ar e pr of e s si o n al.  
1 3.  Gr o u p s t h at ar e u n d err e pr e s e nt e d i n m e di c al r e s e ar c h s h o ul d b e pr o vi d e d a p pr o pri at e 
a c c e s s t o p arti ci p ati o n i n r e s e ar c h.  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 7 6  of 9 1  
 
1 4.  P h y si ci a n s w h o c o m bi n e m e di c al r e s e ar c h wit h m e di c al c ar e s h o ul d i n v ol v e t h eir p ati e nt s 
i n r e s e ar c h o nl y t o t h e e xt e nt t h at t hi s i s j u stifi e d b y it s p ot e nti al pr e v e nti v e, di a g n o sti c or 
t h er a p e uti c v al u e a n d if t h e p h y si ci a n h a s g o o d r e a s o n t o b eli e v e t h at p arti ci p ati o n i n t h e 
r e s e ar c h st u d y will n ot a d v er s el y aff e ct t h e h e alt h of t h e p ati e nt s w h o s er v e a s r e s e ar c h 
s u bj e ct s.  
1 5.  A p pr o pri at e c o m p e n s ati o n a n d tr e at m e nt f or s u bj e ct s w h o ar e h ar m e d a s a r e s ult of 
p arti ci p ati n g i n r e s e ar c h m u st b e e n s ur e d.  
 
Ri s k s, B ur d e n s a n d B e n efit s  
1 6.  I n m e di c al pr a cti c e a n d i n m e di c al r e s e ar c h, m o st i nt er v e nti o n s i n v ol v e ri s k s a n d 
b ur d e n s.  
M e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s m a y o nl y b e c o n d u ct e d if t h e i m p ort a n c e of 
t h e o bj e cti v e o ut w ei g h s t h e ri s k s a n d b ur d e n s t o t h e r e s e ar c h s u bj e ct s. 
1 7.  All m e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s m u st b e pr e c e d e d b y c ar ef ul a s s e s s m e nt 
of pr e di ct a bl e ri s k s a n d b ur d e n s t o t h e i n di vi d u al s a n d gr o u p s i n v ol v e d i n t h e r e s e ar c h i n 
c o m p ari s o n wit h f or e s e e a bl e b e n efit s t o t h e m a n d t o ot h er i n di vi d u al s or gr o u p s aff e ct e d 
b y t h e c o n diti o n u n d er i n v e sti g ati o n.  
M e a s ur e s t o mi ni mi z e t h e ri s k s m u st b e i m pl e m e nt e d. T h e ri s k s m u st b e c o nti n u o u sl y 
m o nit or e d, a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d b y t h e r e s e ar c h er.  
1 8.  P h y si ci a n s m a y n ot b e i n v ol v e d i n a r e s e ar c h st u d y i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s u nl e s s t h e y 
ar e c o nfi d e nt t h at t h e ri s k s h a v e b e e n  a d e q u at el y a s s e s s e d a n d c a n b e s ati sf a ct oril y 
m a n a g e d.  
W h e n t h e ri s k s ar e f o u n d t o o ut w ei g h t h e p ot e nti al b e n efit s or w h e n t h er e i s c o n cl u si v e 
pr o of of d efi niti v e o ut c o m e s, p h y si ci a n s m u st a s s e s s w h et h er t o c o nti n u e, m o dif y or 
i m m e di at el y st o p t h e st u d y. 
 
V ul n er a bl e Gr o u p s a n d I n di vi d u al s  
1 9.  S o m e gr o u p s a n d i n di vi d u al s ar e p arti c ul arl y v ul n er a bl e a n d m a y h a v e a n i n cr e a s e d 
li k eli h o o d of b ei n g wr o n g e d or of i n c urri n g a d diti o n al h ar m. 
All v ul n er a bl e gr o u p s a n d i n di vi d u al s s h o ul d r e c ei v e s p e cifi c all y c o n si d er e d p r ot e cti o n. 
2 0.  M e di c al r e s e ar c h wit h a v ul n er a bl e gr o u p i s o nl y j u stifi e d if t h e r e s e ar c h i s r e s p o n si v e t o 
t h e h e alt h n e e d s or pri oriti e s of t hi s gr o u p a n d t h e r e s e ar c h c a n n ot b e c arri e d o ut i n a 
n o n -v ul n er a bl e gr o u p. I n a d diti o n, t hi s gr o u p s h o ul d st a n d t o b e n efit fr o m t h e k n o wl e d g e, 
pr a cti c e s or i nt er v e nti o n s t h at r e s ult fr o m t h e r e s e ar c h.  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 7 7  of 9 1  
 
S ci e ntifi c R e q uir e m e nt s a n d R e s e ar c h Pr ot o c ol s  
2 1.  M e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g  h u m a n s u bj e ct s m u st  c o nf or m t o g e n er al y a c c e pt e d 
s ci e ntifi c pri n ci pl e s, b e b a s e d o n a t h or o u g h k n o wl e d g e of t h e s ci e ntifi c lit er at ur e, ot h er 
r el e v a nt s o ur c e s of i nf or m ati o n, a n d a d e q u at e l a b or at or y a n d, a s a p pr o pri at e, a ni m al 
e x p eri m e nt ati o n. T h e w elf ar e of a ni m al s u s e d f or r e s e ar c h m u st b e r e s p e ct e d.  
2 2.  T h e d e si g n a n d p erf or m a n c e of e a c h r e s e ar c h st u d y i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s m u st b e 
cl e arl y d e s cri b e d a n d j u stifi e d i n a r e s e ar c h pr ot o c ol.  
T h e pr ot o c ol s h o ul d c o nt ai n a st at e m e nt of t h e et hi c al c o n si d er ati o n s i n v ol v e d a n d s h o ul d 
i n di c at e h o w t h e pri n ci pl e s i n t hi s D e cl ar ati o n h a v e b e e n a d dr e s s e d. T h e prot o c ol s h o ul d 
i n cl u d e i nf or m ati o n r e g ar di n g f u n di n g, S p o n s or s, i n stit uti o n al affili ati o n s, p ot e nti al 
c o nfli ct s of i nt er e st, i n c e nti v e s f or s u bj e ct s a n d i nf or m ati o n r e g ar di n g pr o vi si o n s f or 
tr e ati n g a n d/ or c o m p e n s ati n g s u bj e ct s w h o ar e h ar m e d a s a c o n s e q u e n c e of p arti ci p ati o n 
i n t h e r e s e ar c h st u d y. 
I n cli ni c al tri al s, t h e pr ot o c ol m u st al s o d e s cri b e a p pr o pri at e arr a n g e m e nt s f or p o st-tri al 
pr o vi si o n s.  
 
R e s e ar c h Et hi c s C o m mitt e e s  
2 3.  T h e r e s e ar c h pr ot o c ol m u st b e s u b mitt e d f or c o n si d er ati o n, c o m m e nt, g ui d a n c e a n d 
a p pr o v al t o t h e c o n c er n e d r e s e ar c h et hi c s c o m mitt e e b ef or e t h e st u d y b e gi n s. T hi s 
c o m mitt e e m u st b e tr a n s p ar e nt i n it s f u n cti o ni n g, m u st b e i n d e p e n d e nt of t h e r e s e ar c h er, 
t h e S p o n s or a n d a n y ot h er u n d u e i nfl u e n c e a n d m u st b e d ul y q u alifi e d. It m u st t a k e i nt o 
c o n si d er ati o n t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y or c o u ntri e s i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s 
t o b e p erf or m e d a s w ell a s a p pli c a bl e i nt er n ati o n al n or m s a n d st a n d ar d s b ut t h e s e m u st 
n ot b e all o w e d t o r e d u c e or eli mi n at e a n y of t h e pr ot e cti o n s f or r e s e ar c h s u bj e ct s s et 
f ort h i n t hi s D e cl ar ati o n. 
T h e c o m mitt e e m u st h a v e t h e ri g ht t o m o nit or o n g oi n g st u di e s. T h e r e s e ar c h er m u st 
pr o vi d e m o nit ori n g i nf or m ati o n t o t h e c o m mitt e e, e s p e ci all y i nf or m ati o n a b o ut a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s. N o a m e n d m e nt t o t h e pr ot o c ol  m a y b e m a d e wit h o ut c o n si d er ati o n a n d 
a p pr o v al b y t h e c o m mitt e e. Aft er t h e e n d of t h e st u d y, t h e r e s e ar c h er s m u st s u b mit a fi n al 
r e p ort t o t h e c o m mitt e e c o nt ai ni n g a s u m m ar y of t h e st u d y’ s fi n di n g s a n d c o n cl u si o n s. 
 
Pri v a c y a n d C o nfi d e nti alit y  
2 4.  E v er y pr e c a uti o n m u st b e t a k e n t o pr ot e ct t h e pri v a c y of r e s e ar c h s u bj e ct s a n d t h e 
c o nfi d e nti alit y of t h eir p er s o n al i nf or m ati o n.  
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 7 8  of 9 1  
 
I nf or m e d C o n s e nt 
2 5.  P arti ci p ati o n b y i n di vi d u al s c a p a bl e of gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt a s s u bj e ct s i n m e di c al 
r e s e ar c h m u st b e v ol u nt ar y. Alt h o u g h it m a y b e a p pr o pri at e t o c o n s ult f a mil y m e m b er s or 
c o m m u nit y l e a d er s, n o i n di vi d u al c a p a bl e of gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt m a y b e e nr oll e d i n a 
r e s e ar c h st u d y u nl e s s h e or s h e fr e el y a gr e e s. 
2 6.  I n m e di c al r e s e ar c h i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s c a p a bl e of gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt, e a c h 
p ot e nti al s u bj e ct m u st b e a d e q u at el y i nf or m e d of t h e ai m s, m et h o d s, s o ur c e s of f u n di n g, 
a n y p o s si bl e c o nfli ct s of i nt er e st, i n stit uti o n al affili ati o n s of t h e r e s e ar c h er, t h e a nti ci p at e d 
b e n efit s a n d p ot e nti al ri s k s of t h e st u d y a n d t h e di s c o mf ort it m a y e nt ail, p o st -st u d y 
pr o vi si o n s a n d a n y ot h er r el e v a nt a s p e ct s of t h e st u d y. T h e p ot e nti al s u bj e ct m u st b e 
i nf or m e d of t h e ri g ht t o r ef u s e t o p arti ci p at e i n t h e st u d y or t o wit h dr a w c o n s e nt t o 
p arti ci p at e at a n y ti m e wit h o ut r e pri s al.  S p e ci al att e nti o n s h o ul d b e gi v e n t o t h e s p e cifi c 
i nf or m ati o n n e e d s of i n di vi d u al p ot e nti al s u bj e ct s a s w ell a s t o t h e m et h o d s u s e d t o 
d eli v er t h e i nf or m ati o n.  
Aft er e n s uri n g t h at t h e p ot e nti al s u bj e ct h a s u n d er st o o d t h e i nf or m ati o n, t h e p h y si ci a n or 
a n ot h er a p pr o pri at el y q u alifi e d i n di vi d u al m u st t h e n s e e k t h e p ot e nti al s u bj e ct’ s fr e el y -
gi v e n i nf or m e d c o n s e nt, pr ef er a bl y i n writi n g. If t h e c o n s e nt c a n n ot b e e x pr e s s e d i n 
writi n g, t h e n o n -writt e n c o n s e nt m u st b e f or m all y d o c u m e nt e d a n d wit n e s s e d.  
All m e di c a l r e s e ar c h s u bj e ct s s h o ul d b e gi v e n t h e o pti o n of b ei n g i nf or m e d a b o ut t h e 
g e n er al o ut c o m e a n d r e s ult s of t h e st u d y.  
2 7.  W h e n s e e ki n g i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n a r e s e ar c h st u d y t h e p h y si ci a n m u st 
b e p arti c ul arl y c a uti o u s if t h e p ot e nti al s u bj e ct i s  i n a d e p e n d e nt r el ati o n s hi p wit h t h e 
p h y si ci a n or m a y c o n s e nt u n d er d ur e s s. I n s u c h sit u ati o n s t h e i nf or m e d c o n s e nt m u st b e 
s o u g ht b y a n a p pr o pri at el y q u alifi e d i n di vi d u al w h o i s c o m pl et el y i n d e p e n d e nt of t hi s 
r el ati o n s hi p. 
2 8.  F or a p ot e nti al r e s e ar c h s u bj e ct w h o i s i n c a p a bl e of gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt, t h e 
p h y si ci a n m u st s e e k i nf or m e d c o n s e nt fr o m t h e l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e. T h e s e 
i n di vi d u al s m u st n ot b e i n cl u d e d i n a r e s e ar c h st u d y t h at h a s n o li k eli h o o d of b e n efit f or 
t h e m u nl e s s it i s i nt e n d e d t o pr o m ot e t h e h e alt h of t h e gr o u p r e pr e s e nt e d b y t h e p ot e nti al 
s u bj e ct, t h e r e s e ar c h c a n n ot i n st e a d b e p erf or m e d wit h p er s o n s c a p a bl e of pr o vi di n g 
i nf or m e d c o n s e nt, a n d t h e r e s e ar c h e nt ail s o nl y mi ni m al ri s k a n d mi ni m al b ur d e n. 
2 9.  W h e n a p ot e nti al r e s e ar c h s u bj e ct w h o i s d e e m e d i n c a p a bl e of gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt 
i s a bl e t o gi v e a s s e nt t o d e ci si o n s a b o ut p arti ci p ati o n i n r e s e ar c h, t h e p h y si ci a n m u st 
s e e k t h at a s s e nt i n a d diti o n t o t h e c o n s e nt of t h e l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e. T h e 
p ot e nti al s u bj e ct’ s di s s e nt s h o ul d b e r e s p e ct e d.  
3 0.  R e s e ar c h i n v ol vi n g s u bj e ct s w h o ar e p h y si c al y or m e nt al y i n c a p a bl e of gi vi n g c o n s e nt, 
f or e x a m pl e, u n c o n s ci o u s p ati e nt s, m a y b e d o n e o nl y if t h e p h y si c al or m e nt al c o n diti o n 
t h at pr e v e nt s gi vi n g i nf or m e d c o n s e nt i s a n e c e s s ar y c h ar a ct eri sti c of t h e r e s e ar c h gr o u p. 
I n s u c h cir c u m st a n c e s t h e p h y si ci a n m u st s e e k i nf or m e d c o n s e nt fr o m t h e l e g all y 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 7 9  of 9 1  
 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e. If n o s u c h r e pr e s e nt ati v e i s a v ail a bl e a n d if t h e r e s e ar c h 
c a n n ot b e d el a y e d, t h e st u d y m a y pr o c e e d wit h o ut i nf or m e d c o n s e nt pr o vi d e d t h at t h e 
s p e cifi c r e a s o n s f or i n v ol vi n g s u bj e ct s wit h a c o n diti o n t h at r e n d er s t h e m u n a bl e t o gi v e 
i nf or m e d c o n s e nt h a v e b e e n st at e d i n t h e r e s e ar c h pr ot o c ol a n d t h e st u d y h a s b e e n 
a p pr o v e d b y a r e s e ar c h et hi c s c o m mitt e e. C o n s e nt t o r e m ai n i n t h e r e s e ar c h m u st b e 
o bt ai n e d a s s o o n a s p o s si bl e fr o m t h e s u bj e ct or a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  
3 1.  T h e p h y si ci a n m u st f ull y i nf or m t h e p ati e nt w hi c h a s p e ct s of t h eir c ar e ar e r el at e d t o t h e 
r e s e ar c h. T h e r ef u s al of a p ati e nt t o p arti ci p at e i n a st u d y or t h e p ati e nt’ s d e ci si o n t o 
wit h dr a w fr o m t h e st u d y m u st n e v er a d v er s el y aff e ct t h e p ati e nt -p h y si ci a n r el ati o n s hi p.  
3 2.  F or m e di c al r e s e ar c h u si n g i d e ntifi a bl e h u m a n m at eri al or d at a, s u c h a s r e s e ar c h o n 
m at eri al or d at a c o nt ai n e d i n bi o b a n k s or si mil ar r e p o sit ori e s, p h y si ci a n s m u st s e e k 
i nf or m e d c o n s e nt f or it s c oll e cti o n, st or a g e a n d/ or r e u s e. T h er e m a y b e e x c e pti o n al 
sit u ati o n s w h er e c o n s e nt w o ul d b e i m p o s si bl e or i m pr a cti c a bl e t o o bt ai n f or s u c h 
r e s e ar c h. I n s u c h sit u ati o n s t h e r e s e ar c h m a y b e d o n e o nl y aft er c o n si d er ati o n a n d 
a p pr o v al of a r e s e ar c h et hi c s c o m mitt e e.  
 
U s e of Pl a c e b o  
3 3.  T h e b e n efit s, ri s k s, b ur d e n s a n d eff e cti v e n e s s of a n e w i nt er v e nti o n m u st b e t e st e d 
a g ai n st t h o s e of t h e b e st pr o v e n i nt er v e nti o n( s), e x c e pt i n t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s:  
− W h er e n o pr o v e n i nt er v e nti o n e xi st s, t h e u s e of pl a c e b o, or n o i nt er v e nti o n, i s 
a c c e pt a bl e; or  
− W h er e f or c o m p elli n g a n d s ci e ntifi c all y s o u n d m et h o d ol o gi c al r e a s o n s t h e u s e of a n y 
i nt er v e nti o n l e s s eff e cti v e t h a n t h e b e st pr o v e n o n e, t h e u s e of pl a c e b o, or n o 
i nt er v e nti o n i s n e c e s s ar y t o d et er mi n e t h e effi c a c y or s af et y of a n i nt er v e nti o n  
− a n d t h e p ati e nt s w h o r e c ei v e a n y i nt er v e nti o n l e s s eff e cti v e t h a n t h e b e st pr o v e n o n e, 
pl a c e b o, or n o i nt er v e nti o n will n ot b e s u bj e ct t o a d diti o n al ri s k s of s eri o u s or 
irr e v er si bl e h ar m a s a r e s ult of n ot r e c ei vi n g t h e b e st pr o v e n i nt er v e nti o n. 
− E xtr e m e c ar e m u st b e t a k e n t o a v oi d a b u s e of t hi s o pti o n.  
 
P o st -Tri al Pr o vi si o n s  
3 4.  I n a d v a n c e of a cli ni c al tri al, S p o n s or s, r e s e ar c h er s a n d h o st c o u ntr y g o v er n m e nt s s h o ul d 
m a k e pr o vi si o n s f or p o st -tri al a c c e s s f or all p arti ci p a nt s w h o still n e e d a n i nt er v e nti o n 
i d e ntifi e d a s b e n efi ci al i n t h e tri al. T hi s i nf or m ati o n m u st al s o b e di s cl o s e d t o p arti ci p a nt s 
d uri n g t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s.  
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 8 0  of 9 1  
 
R e s e ar c h R e gi str ati o n a n d P u bli c ati o n a n d Di s s e mi n ati o n of R e s ult s  
3 5.  E v er y r e s e ar c h st u d y i n v ol vi n g h u m a n s u bj e ct s m u st b e r e gi st er e d i n a p u bli cl y 
a c c e s si bl e d at a b a s e b ef or e r e cr uit m e nt of t h e fir st s u bj e ct.  
3 6.  R e s e ar c h er s, a ut h or s, S p o n s or s, e dit or s a n d p u bli s h er s all h a v e et hi c al o bli g ati o n s wit h 
r e g ar d t o t h e p u bli c ati o n a n d di s s e mi n ati o n of t h e r e s ult s of r e s e ar c h. R e s e ar c h er s h a v e 
a d ut y t o m a k e p u bli cl y a v ail a bl e t h e r e s ult s of t h eir r e s e ar c h o n h u m a n s u bj e ct s a n d ar e 
a c c o u nt a bl e f or t h e c o m pl et e n e s s a n d a c c ur a c y of t h eir r e p ort s. All p arti e s s h o ul d a d h er e 
t o a c c e pt e d g ui d eli n e s f or et hi c al r e p orti n g. N e g ati v e a n d i n c o n cl u si v e a s w ell a s p o siti v e 
r e s ult s m u st b e p u bli s h e d or ot h er wi s e m a d e p u bli cl y a v ail a bl e. S o ur c e s of f u n di n g, 
i n stit uti o n al affili ati o n s a n d c o nfli ct s of i nt er e st m u st b e d e cl ar e d i n t h e p u bli c ati o n. 
R e p ort s of r e s e ar c h n ot i n a c c or d a n c e wit h t h e pri n ci pl e s of t hi s D e cl ar ati o n s h o ul d n ot 
b e a c c e pt e d f or p u bli c ati o n.  
 
U n pr o v e n I nt er v e nti o n s i n Cli ni c al Pr a cti c e  
3 7.  I n t h e tr e at m e nt of a n i n di vi d u al p ati e nt, w h er e pr o v e n i nt er v e nti o n s d o n ot e xi st or ot h er 
k n o w n i nt er v e nti o n s h a v e b e e n i n eff e cti v e, t h e p h y si ci a n, aft er s e e ki n g e x p ert a d vi c e, 
wit h i nf or m e d c o n s e nt fr o m t h e p ati e nt or a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e, m a y u s e a n 
u n pr o v e n i nt er v e nti o n if i n t h e p h y si ci a n' s j u d g m e nt it off er s h o p e of s a vi n g lif e, r e -
e st a bli s hi n g h e alt h or all e vi ati n g s uff eri n g. T hi s i nt er v e nti o n s h o ul d s u b s e q u e ntl y b e 
m a d e t h e o bj e ct of r e s e ar c h, d e si g n e d t o e v al u at e it s s af et y a n d effi c a c y. I n all c a s e s, 
n e w i nf or m ati o n m u st b e r e c or d e d a n d, w h er e a p pr o pri at e, m a d e p u bli cl y a v ail a bl e.  

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e  8 1  of  9 1  
A P P E N DI X 3 . A L S F u n cti o n al R ati n g S c al e ( A L S F R S-R)  
 
A L S F U N C TI O N A L R A TI N G S C A L E ( A L S F R S -R)  
1. S p e e c h  
4 
N or m al S p e e c h pr o c e s s e s  
3 
D et e ct a bl e s p e e c h wit h di st ur b a n c e s  
2 
I nt elli gi bl e wit h r e p e ati n g 
1 
S p e e c h c o m bi n e d wit h n o n v o c al c o m m u ni c ati o n  
0 
L o s s of u s ef ul s p e e c h  
2. S ali v ati o n  
4  
N or m al  
3 
Sli g ht b ut d efi nit e e x c e s s of s ali v a i n m o ut h; m a y h a v e ni g htti m e 
dr o oli n g  
2  
M o d er at el y e x c e s si v e s ali v a; m a y h a v e mi ni m al dr o oli n g  
1  
M ar k e d e x c e s s of s ali v a wit h s o m e dr o oli n g  
0  
M ar k e d dr o oli n g; r e q uir e s c o n st a nt ti s s u e or h a n d k er c hi ef  
3. S w all o wi n g  
4  
N or m al e ati n g h a bit s  
3  
E arl y e ati n g pr o bl e m s –  o c c a si o n al c h o ki n g  
2  
Di et ar y c o n si st e n c y c h a n g e s  
1  
N e e d s s u p pl e m e nt al t u b e f e e di n g  
0  
N P O ( e x cl u si v el y p ar e nt er al or e nt er al f e e di n g)  
4. H a n d writi n g  
4  
N or m al  
3  
Sl o w or sl o p p y; all w or d s ar e l e gi bl e  
2  
N ot all w or d s ar e l e gi bl e  
1  
A bl e t o gri p p e n b ut u n a bl e t o writ e  
0  
U n a bl e t o gri p p e n  
5 a. C utti n g F o o d 
a n d H a n dli n g 
Ut e n sil s ( p ati e nt s 
wit h o ut 
g a str o st o m y)  
4  
N or m al  
3  
S o m e w h at sl o w a n d cl u m s y, b ut n o h el p n e e d e d  
2  
C a n c ut m o st f o o d s, alt h o u g h cl u m s y a n d sl o w; s o m e h el p n e e d e d  
1  
F o o d m u st b e c ut b y s o m e o n e, b ut c a n still f e e d sl o wl y  
0  
N e e d s t o b e f e d  
5 b. C utti n g F o o d 
a n d H a n dli n g 
Ut e n sil s ( p ati e nt s 
wit h g a str o st o m y)  
4  
N or m al  
3  
Cl u m s y b ut a bl e t o p erf or m all m a ni p ul ati o n s i n d e p e n d e ntl y  
2  
S o m e h el p n e e d e d wit h cl o s ur e s a n d f a st e n er s  
1  
Pr o vi d e s mi ni m al a s si st a n c e t o c ar e gi v er s  
0  
U n a bl e t o p erf or m a n y a s p e ct of t a s k  
 
 
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e  8 2  of  9 1  
6. Dr e s si n g a n d 
H y gi e n e  
  
4  
N or m al f u n cti o n  
3 
I n d e p e n d e nt a n d c o m pl et e s elf-c ar e wit h  eff ort or d e cr e a s e d 
effi ci e n c y  
2  
I nt er mitt e nt a s si st a n c e or s u b stit ut e m et h o d s 
1  
N e e d s att e n d a nt f or s elf -c ar e  
0  
T ot al d e p e n d e n c e  
7. T ur ni n g i n b e d 
a n d a dj u sti n g b e d 
cl ot h e s  
  
4  
N or m al  
3  
S o m e w h at sl o w a n d cl u m s y, b ut n o h el p n e e d e d  
2  
C a n t ur n al o n e or a dj u st s h e et s, b ut wit h gr e at diffi c ult y  
1  
C a n i niti at e, b ut n ot t ur n or a dj u st s h e et s al o n e  
0  
H el pl e s s  
8. W al ki n g  
  
4  
N or m al  
3  
E arl y a m b ul ati o n diffi c ulti e s  
2  
W al k s wit h a s si st a n c e  
1  
N o n a m b ul at or y f u n cti o n al m o v e m e nt o nl y  
0  
N o p ur p o s ef ul l e g m o v e m e nt  
9. Cli m bi n g St air s  
  
4  
N or m al  
3  
Sl o w  
2  
Mil d u n st e a di n e s s or f ati g u e  
1  
N e e d s a s si st a n c e  
0  
C a n n ot d o  
1 0. D y s p n e a  
  
4  
N o n e  
3  
O c c ur s w h e n w al ki n g  
2  
O c c ur s wit h o n e or m or e of t h e f oll o wi n g: e ati n g, b at hi n g, dr e s si n g  
1  
O c c ur s at r e st, diffi c ult y br e at hi n g w h e n eit h er sitti n g or l yi n g  
0 
Si g nifi c a nt diffi c ult y, c o n si d eri n g u si n g m e c h a ni c al r e s pir at or y 
s u p p ort  
1 1. Ort h o p n e a  
  
4  
N o n e  
3 
S o m e diffi c ult y sl e e pi n g at ni g ht d u e t o s h ort n e s s of br e at h, d o e s n ot 
r o uti n el y u s e m or e t h a n t w o pill o w s  
2  
N e e d s e xtr a pill o w i n or d er t o sl e e p ( m or e t h a n t w o)  
1  
C a n o nl y sl e e p sitti n g u p  
0  
U n a bl e t o sl e e p  
1 2. R e s pir at or y 
I n s uffi ci e n c y 
  
4  
N o n e  
3  
I nt er mitt e nt u s e of NI P P V 
2  
C o nti n u o u s u s e of NI P P V d uri n g t h e ni g ht  
1  
C o nti n u o u s u s e of NI P P V d uri n g t h e ni g ht a n d d a y  
0  
I n v a si v e m e c h a ni c al v e ntil ati o n b y i nt u b ati o n or tr a c h e o st o m y 
C o p yri g ht 1 9 9 5 -2 0 0 4, C e nt er f or O ut c o m e s R e s e ar c h, U ni v er sit y of M a s s a c h u s ett s M e di c al S c h o ol.  
 
T ot al S c or e f or A L S F R S - R: _ _ _ _/ 4 8 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 8 4  of 9 1  
 
Tr a c ki n g/ M o nit ori n g  
d)  M o nt h s : Pl e a s e s a y t h e m o nt h s of t h e y e ar b a c k w ar d s, st arti n g wit h D e c e m b er. ( cir cl e 
o mi s si o n s/ m ar k r e p etiti o n s & i ntr u si o n s)  
D e c N o v O ct S e p A u g J ul J u n M a y A pr M ar F e b J a n   
  
 
# err or s:  
F or 0 err or s e nt er a s c or e of 2 f or t hi s s e cti o n.  
F or 1 err or e nt er  a s c or e of 1 f or t hi s s e cti o n.  
F or 2 or m or e err or s e nt er a s c or e of 0 f or t hi s s e cti o n.   
  
 
S c or e ( e nt er):  
 
e)  Al p h a b et:  Pl e a s e s a y/ writ e t h e al p h a b et f or m e. ( m ar k u n c orr e ct e d err or s, o mi s si o n s or i ntr u si o n s) 
# err or s 0 1 +  
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z  
S c or e ( cir cl e) 1 0  
 
f) 
Alt er n ati o n T a s k:  I w a nt y o u t o alt er n at e b et w e e n n u m b er s a n d l ett er s, st arti n g wit h 1-A, a n d t h e n 
2- B, 3 -C, a n d s o o n. Pl e a s e c o nti n u e fr o m t h er e, alt er n ati n g b et w e e n n u m b er - l ett er, n u m b er - 
l ett er, i n or d er, wit h o ut s ki p pi n g a n y u ntil I t ell y o u t o st o p. ( Err or s: A n y mi st a k e i n s e q u e n ci n g, i. e., 
7- H, or 8 -9). # err or s 0 1 2  
4- D 5 -E 6 -F 7 -G 8 -H 9 -I 1 0-J 1 1 -K 1 2 -L 1 3 -M S c or e ( cir cl e) 2 1 0  
S C O R E:  
/ 5 
 
I niti ati o n a n d R etri e v al 
S a y ( writ e) a s m a n y w or d s a s y o u c a n st arti n g wit h t h e l ett er F, a s q ui c kl y a s y o u c a n, i n 1 mi n ut e. 
( S h o w pat i e nt Fl u e n c y R ul e s) Y o u c a n n ot s a y/ writ e t h e n a m e s of p e o pl e, pl a c e s or n u m b er s. Pl e a s e 
d o n ot s a y/ writ e t h e s a m e w or d wit h j u st a diff er e nt e n di n g, li k e tr u c k, tr u c k s. ( S w or d s c a n b e 
s u b stit ut e d f or F w or d s). Err or s: r e p etiti o n s, r ul e vi ol ati o n s  
F L U E N C Y R U L E S:  
N O N A M E S O F P E O P L E  
 
N O N A M E S O F P L A C E S N O N U M B E R S  
 
D O N O T U S E S A M E W O R D WI T H DI F F E R E N T E N DI N G  
 
i. 
 
ii. 
 
iii. 
 
i v. 
 
v.  
 
vi.  
 
vii.  
 
viii.  
 
i x. 
 
x.  
 
xi.  
 
xii.  
 
xiii.  
 
xi v.  
 
x v.  
 
x vi.  
 
x vii.  
 
x viii.  
 
xi x.  
 
x x.  
 
  
S C O R E:  
_ _ _ _ _ _/ 5  
 
T O T A L S C O R E:  _ _ _ _ _ _/ 2 0  
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 8 5  of 9 1  
 
A L S C ar e gi v er B e h a vi or Q u e sti o n n air e  
T h e s e q u e sti o n s p ert ai n t o p o s si bl e c h a n g e s i n b e h a vi or t h at y o u h a v e n oti c e d si n c e t h e 
o n s et of A L S s y m pt o m s. A s b e st y o u c a n, c o n si d er c h a n g e s t h at ar e u nr el at e d t o p h y si c al 
w e a k n e s s. F or e x a m pl e, q u e sti o n # 1 a s k s a b o ut i nt er e st i n a cti viti e s. If t h e p er s o n c a n n o 
l o n g er pl a y t e n ni s b ut s e e m s i nt er e st e d i n it (i. e. t al k s a b o ut it, w at c h e s it o n t el e vi si o n), t h e n 
y o u w o ul d cir cl e 3 or n o c h a n g e i n l e v el of i nt er e st. If t h e p er s o n h a s al w a y s h a d t h e tr ait i n 
q u e sti o n, pl e a s e r e s p o n d n o c h a n g e, si n c e t h er e h a s b e e n n o c h a n g e s e e n o v er ti m e.  
 
C o m p ar e d t o b ef or e A L S  o n s et , d o e s h e/ s h e: 
 
1.  H a v e l e s s i nt er e st i n t o pi c/ e v e nt s t h at u s e d t o b e i m p ort a nt t o t h e m ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
2.  S h o w littl e e m oti o n, or s e e m l e s s r e s p o n si v e e m oti o n all y ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
3.  S e e m m or e a gr e e a bl e or pl e a s a nt t h a n i n t h e p a st wit h f e w er w orr i e s ? 
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
4.  F ail t o t hi n k t hi n g s t hr o u g h b ef or e a cti n g ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m  C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
5.  S e e m m or e wit h dr a w n fr o m ot h er s b ut n ot s a d ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m  C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
6.  G et c o nf u s e d or di str a ct e d m or e e a sil y ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
7.  H a v e l e s s a bilit y t o d e al wit h fr u str ati o n or str e s s ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
8.  S e e m l e s s c o n c er n e d a b o ut t h e f e eli n g s of ot h er s t h a n b ef or e ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
9.  G et a n gr y or irrit a bl e m or e e a sil y t h a n b ef or e ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
1 0.  S e e m m or e s ar c a sti c or c hil dli k e t h a n b ef or e ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
1 1.  E at m or e or h a v e a n e w pr ef er e n c e f or p arti c ul ar  f o o d s ? 
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m  C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
1 2.  H a v e m or e tr o u bl e c h a n gi n g o pti o n s or a d a pti n g t o n e w sit u ati o n s ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 8 6  of 9 1  
 
1 3.  S h o w l e s s j u d g m e nt or m or e pr o bl e m s m a ki n g g o o d d e ci si o n s ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
1 4.  H a v e l e s s a w ar e n e s s of o b vi o u s pr o bl e m s or c h a n g e s or d e n y t h e m ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
1 5.  H a v e n e w pr o bl e m s wit h l a n g u a g e, s u c h a s s a yi n g t h e wr o n g w or d m or e ?  
 3 N o c h a n g e  
 2 S m all C h a n g e  
 1 M e di u m C h a n g e  
 0 L ar g e C h a n g e  
 
T O T A L S C O R E:  
_ _ _ _ _ _/ 4 5  
 
T h e f oll o wi n g q u e sti o n s r el at e t o c urr e nt s y m pt o m s, n ot c h a n g e s o v er ti m e: D o y o u t hi n k 
y o ur l o v e d o n e : 
1.  S e e m s d e pr e s s e d o n m o st d a y s ?  
Y e s  
N o  
2.  S e e m s a n xi o u s o n m o st d a y s ?  
Y e s  
N o  
3.  S e e m s e xtr e m el y f ati g u e d o n m o st d a y s ?  
Y e s  
N o  
4.  S uff er s fr o m u n e x p e ct e d cr yi n g or l a u g hi n g s p ell s ?  
Y e s  
N o  
 
 
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 8 7  of 9 1  
 
A P P E N DI X 5 . A L S A s s e s s m e nt Q u e sti o n n air e 4 0 ( A L S A -Q 4 0)  
 
A L S A -Q 4 0  
Pl e a s e c o m pl et e t hi s q u e sti o n n air e a s s o o n a s p o s si bl e.  If y o u h a v e a n y diffi c ulti e s filli n g i n t hi s 
q u e sti o n n air e b y y o ur s elf, pl e a s e h a v e  s o m e o n e t o h el p y o u. H o w e v er it i s y o ur  r e s p o n s e s t h at w e 
ar e i nt er e st e d i n.  
T h e q u e sti o n n air e c o n si st s of a n u m b er of st at e m e nt s a b o ut diffi c ulti e s t h at y o u m a y h a v e 
e x p eri e n c e d d uri n g t h e l a st 2 w e e k s . T h er e ar e n o ri g ht or wr o n g a n s w er s: y o ur fir st r e s p o n s e i s 
li k el y t o b e t h e m o st a c c ur at e f or y o u. Pl e a s e c h e c k  t h e b o x t h at b e st d e s cri b e s y o ur o w n 
e x p eri e n c e or f e eli n g s . 
Pl e a s e a n s w er e v er y q u e sti o n  e v e n t h o u g h s o m e m a y s e e m v er y si mil ar t o ot h er s, or m a y n ot s e e m 
r el e v a nt t o y o u. 
All t h e i nf or m ati o n y o u pr o vi d e i s c o nfi d e nti al . 
 
 
T h e f oll o wi n g st at e m e nt s all r ef er t o diffi c ulti e s t h at y o u m a y h a v e h a d d uri n g t h e l a st 2 w e e k s . 
Pl e a s e i n di c at e, b y c h e c ki n g t h e a p pr o pri at e b o x, h o w oft e n t h e f oll o wi n g st at e m e nt s h a v e b e e n tr u e 
f or y o u. 
 
 
 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 8 8  of 9 1  
 
T h e f oll o wi n g st at e m e nt s all r ef er t o c ert ai n diffi c ulti e s t h at y o u m a y h a v e h a d  d uri n g t h e l a st 2 w e e k s . 
Pl e a s e i n di c at e, b y c h e c ki n g  t h e a p pr o pri at e b o x, h o w oft e n t h e f oll o wi n g st at e m e nt s h a v e b e e n tr u e f or 
y o u.  
 
If y o u c a n n ot  w al k at all  
pl e a s e c h e c k  Al w a y s/ c a n n ot w al k at all.  
 
H o w oft e n d uri n g t h e l a st 2 w e e k s  h a v e t h e f oll o wi n g b e e n tr u e ?  
Pl e a s e c h e c k  o n e b o x f or e a c h q u e sti o n 
 
 
N e v er  
R ar el y  
S o m eti m e s  
Oft e n  
Al w a y s / 
c a n n ot 
w al k at all  
1. I h a v e f o u n d it diffi c ult 
t o w al k s h ort di st a n c e s, 
e. g. ar o u n d t h e h o u s e.  
 
 
 
 
 
2. I h a v e f all e n o v er w hil e 
w al ki n g.  
 
 
 
 
 
3. I h a v e st u m bl e d or 
tri p p e d w hile w al ki n g.  
 
 
 
 
 
4. I h a v e l o st m y b al a n c e 
w hil e w al ki n g.  
 
 
 
 
 
5. I h a v e h a d t o 
c o n c e ntr at e w hil e w al ki n g  
 
 
 
 
 
6. W al ki n g h a s w or n  m e 
o ut.  
 
 
 
 
 
7. I h a v e h a d p ai n s i n m y 
l e g s w hile w al ki n g.  
 
 
 
 
 
8. I h a v e f o u n d it diffi c ult 
t o g o u p a n d d o w n t h e 
st air s  
 
 
 
 
 
9. I h a v e f o u n d it diffi c ult 
t o st a n d u p. 
 
 
 
 
 
1 0. I h a v e f o u n d it diffi c ult 
t o m o v e fr o m sitti n g i n a 
c h air t o st a n di n g u pri g ht.   
 
 
 
 
 
 
Pl e a s e m a k e s ur e t h at y o u h a v e c h e c k e d  o n e b o x f or e a c h q u e sti o n  b ef or e g oi n g o n t o n e xt p a g e . 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 8 9  of 9 1  
 
T h e f oll o wi n g st at e m e nt s all r ef er t o c ert ai n diffi c ulti e s t h at y o u m a y h a v e h a d d uri n g t h e l a st 2 w e e k s . 
Pl e a s e i n di c at e, b y c h e c ki n g  t h e a p pr o pri at e b o x, h o w oft e n t h e f oll o wi n g st at e m e nt s h a v e b e e n tr u e f or 
y o u.  
If y o u c a n n ot d o t h e a cti vit y  all  
pl e a s e c h e c k  Al w a y s/ c a n n ot d o at all.  
 
H o w oft e n d uri n g t h e l a st 2 w e e k s  h a v e t h e f oll o wi n g b e e n tr u e ?  
Pl e a s e c h e c k  o n e b o x f or e a c h q u e sti o n 
 
 
N e v er  
R ar el y  
S o m eti m e s  
Oft e n  
Al w a y s  / 
c a n n ot d o 
at all  
1 1. I h a v e h a d diffi c ult y 
u si n g m y ar m s a n d h a n d s.  
 
 
 
 
 
1 2. I h a v e f o u n d t ur ni n g 
a n d m o vi n g i n b e d 
diffi c ult.  
 
 
 
 
 
1 3. I h a v e h a d diffi c ult y  
pi c ki n g t hi n g s u p.  
 
 
 
 
 
1 4. I h a v e h a d diffi c ult y 
h ol di n g b o o k s or 
n e w s p a p er s, or t ur ni n g 
p a g e s.  
 
 
 
 
 
1 5. I h a v e h a d diffi c ult y 
writi n g cl e arl y.  
 
 
 
 
 
1 6. I h a v e f o u n d it diffi c ult 
t o d o j o b s ar o u n d t h e 
h o u s e.  
 
 
 
 
 
1 7. I h a v e f o u n d it diffi c ult 
t o f e e d m y s elf. 
 
 
 
 
 
1 8. I h a v e h a d diffi c ult y 
c o m bi n g m y h air or 
br u s hi n g a n d/ or fl o s si n g  
m y t e et h.  
 
 
 
 
 
1 9. I h a v e h a d diffi c ult y 
g etti n g dr e s s e d.  
 
 
 
 
 
2 0. I h a v e h a d diffi c ult y 
w a s hi n g at t h e b at hr o o m 
si n k . 
 
 
 
 
 
 
Pl e a s e m a k e s ur e t h at y o u h a v e c h e c k e d  o n e b o x f or e a c h q u e sti o n  b ef or e g oi n g o n t o n e xt p a g e . 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 9 0  of 9 1  
 
T h e f oll o wi n g st at e m e nt s all r ef er t o c ert ai n diffi c ulti e s t h at y o u m a y h a v e h a d d uri n g t h e l a st 2 w e e k s . 
Pl e a s e i n di c at e, b y c h e c ki n g  t h e a p pr o pri at e b o x, h o w oft e n t h e f oll o wi n g st at e m e nt s h a v e b e e n tr u e f or 
y o u.  
 
If y o u c a n n ot  t o d o t h e a cti vit y  at all  
pl e a s e c h e c k  Al w a y s/ c a n n ot d o at all.  
 
H o w oft e n d uri n g t h e l a st 2 w e e k s  h a v e t h e f oll o wi n g b e e n tr u e ?  
Pl e a s e c h e c k  o n e b o x f or e a c h q u e sti o n  
 
 
N e v er  
R ar el y  
S o m eti m e s  
Oft e n  
Al w a y s  / 
c a n n ot d o 
at all  
2 1. I h a v e h a d diffi c ult y 
s w all o wi n g.  
 
 
 
 
 
2 2. I h a v e h a d diffi c ult y 
e ati n g s oli d f o o d.  
 
 
 
 
 
2 3. I h a v e h a d diffi c ult y 
dri n k i n g li q ui d s. 
 
 
 
 
 
2 4. I h a v e h a d  diffi c ult y  
p arti ci p at i n g i n 
c o n v er s ati o n s.  
 
 
 
 
 
2 5. I h a v e f elt t h at m y 
s p e e c h h a s n ot b e e n e a s y 
t o u n d er st a n d. 
 
 
 
 
 
2 6. I h a v e st utt er e d or 
sl urr e d m y  s p e e c h . 
 
 
 
 
 
2 7. I h a v e h a d t o t al k v er y 
sl o wl y.  
 
 
 
 
 
2 8. I h a v e t al k e d l e s s t h a n I 
u s e d t o d o.  
 
 
 
 
 
2 9. I h a v e b e e n fr u str at e d 
wit h  m y s p e e c h.  
 
 
 
 
 
3 0. I h a v e f elt s elf -
c o n s ci o u s a b o ut m y 
s p e e c h.  
 
 
 
 
 
 
Pl e a s e m a k e s ur e t h at y o u h a v e c h e c k e d  o n e b o x f or e a c h q u e sti o n  b ef or e g oi n g o n t o n e xt p a g e . 
 

Pr ot o c ol G BI 1 5 0 1  V er si o n 2. 0  
 
0 5 M a y 2 0 1 6  
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 9 1  of 9 1  
 
T h e f oll o wi n g st at e m e nt s all r ef er t o c ert ai n diffi c ulti e s t h at y o u m a y h a v e h a d d uri n g t h e l a st 2 w e e k s . 
Pl e a s e i n di c at e, b y c h e c ki n g  t h e a p pr o pri at e b o x, h o w oft e n t h e f oll o wi n g st at e m e nt s h a v e b e e n tr u e f or 
y o u.  
 
H o w oft e n d uri n g t h e l a st 2 w e e k s  h a v e t h e f oll o wi n g b e e n tr u e ?  
Pl e a s e c h e c k  o n e b o x f or e a c h q u e sti o n 
 
 
N e v er  
R ar el y  
S o m eti m e s  
Oft e n  
Al w a y s  
3 1. I h a v e f elt l o n el y.  
 
 
 
 
 
3 2. I h a v e b e e n b or e d.  
 
 
 
 
 
3 3. I h a v e f elt e m b arr a s s e d 
i n s o ci al sit u ati o n s. 
 
 
 
 
 
3 4. I h a v e f elt h o p el e s s 
a b o ut t h e f ut ur e.  
 
 
 
 
 
3 5. I h a v e w orri e d t h at I a m 
a b ur d e n t o ot h er p e o pl e.  
 
 
 
 
 
3 6. I h a v e w o n d er e d w h y I 
k e e p g oi n g.  
 
 
 
 
 
3 7. I h a v e f elt a n gr y 
b e c a u s e of t h e di s e a s e.  
 
 
 
 
 
3 8. I h a v e f elt d e pr e s s e d.  
 
 
 
 
 
3 9. I h a v e w orri e d a b o ut 
h o w t h e di s e a s e will aff e ct 
m e i n t h e f ut ur e.  
 
 
 
 
 
4 0. I h a v e f elt a s if I h a v e 
l o st m y i n d e p e n d e n c e. 
 
 
 
 
 
 
Pl e a s e m a k e s ur e t h at y o u h a v e c h e c k e d  o n e b o x f or e a c h q u e sti o n  
 
T h a n k y o u f or c o m pl eti n g t h e q u e sti o n n air e  
 
A L S A- Q 4 0 © I si s I n n o v ati o n Li mit e d, 2 0 0 0. All ri g ht s r e s er v e d. Tr a n sl at e d fr o m E n gli s h  ( U K) t o E n gli s h ( U S A) b y 
O xf or d O ut c o m e s Lt d.