Neuroblastoma Protocol 2012: Therapy for Children With Advanced Stage High-Risk Neuroblastoma
Phase: PHASE2
Conditions: Neuroblastoma
Sponsor: St. Jude Children's Research Hospital

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 - 2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
N B 2 0 1 2
I niti al v er si o n, d at e d: 0 6 - 2 7 - 2 0 1 2. R e s u b mitt e d t o C T - S R C. R e s u b mitt e d t o I R B 1 1 - 2 7 - 2 0 1 2 a n d 1 2 -
1 4 - 2 0 1 2
A m e n d m e nt 1. 0, d at e d 0 7 - 0 2 - 2 0 1 3. R e s u b mitt e d t o I R B 1 0 - 1 7 - 2 0 1 3 (I R B a p pr o v e d: 1 0 - 2 3 - 1 3). 
A cti v ati o n d at e: J a n u ar y 1 5, 2 0 1 4
A m e n d m e nt 2. 0, d at e d: 0 8 - 2 7 - 2 0 1 4 (I R B a p pr o v e d: 1 0 - 2 8 - 1 4).  A cti v at e d: N o v e m b er 1 8, 2 0 1 4
A m e n d m e nt 
3. 0 ( c o n s e nt f or m c h a n g e s 
o nl y), 
d at e d: 
0 3 - 1 6 - 2 0 1 5. (I R B a p pr o v e d: 
3 - 2 4 - 1 5). 
A cti v at e d: A pril 1 3, 2 0 1 5
A m e n d m e nt 4. 0, d at e d J ul y 2 2, 2 0 1 5.  (I R B a p pr o v e d: 1 0 - 1 3 - 1 5) A cti v at e d: N o v e m b er 1 1, 2 0 1 5
A m e n d m e nt 5. 0, d at e d F e br u ar y 2, 2 0 1 6. R e s u b mitt e d t o C T - S R C M a y 1 7, 2 0 1 6. R e s u b mitt e d t o I R B 
J u n e 2 3, 2 0 1 6 
(I R B a p pr o v e d: 0 6 - 2 8 - 2 0 1 6). A cti v ati o n d at e: A u g u st 1 0, 2 0 1 6
A m e n d m e nt 6. 0, d at e d A pril 2 0, 2 0 1 7. R e s u b mitt e d t o I R B 0 5 - 2 5 - 2 0 1 7 (I R B a p pr o v e d: 0 5 -
2 5 - 2 0 1 7) A cti v at e d: J ul y 1 0, 2 0 1 7
A m e n d m e nt 7. 0, d at e d O ct o b er 1 2, 2 0 1 7 (I R B a p pr o v e d: 1 2 - 0 8 - 2 0 1 7)
A m e n d m e nt 8. 0, d at e d J a n u ar y 2 3, 2 0 1 8 R e s u b mitt e d t o I R B 0 2 - 0 6 - 2 0 1 8 (I R B a p pr o v e d: 0 2 - 0 7 -
2 0 1 8)
A cti v at e d: 0 2 - 1 6 - 2 0 1 8
R e vi si o n 8. 1, d at e d J ul y 2 0, 2 0 1 8 (I R B a p pr o v e d: 0 8 - 0 1 - 2 0 1 8) A cti v at e d: 0 8 - 0 9 - 2 0 1 8
N E U R O B L A S T O M A P R O T O C O L 2 0 1 2: T H E R A P Y F O R C HI L D R E N WI T H A D V A N C E D 
S T A G E HI G H - RI S K N E U R O B L A S T O M A
(I N D # 1 0 0, 6 1 7; I D E # 1 1, 5 3 3)
N C T 0 1 8 5 7 9 3 4
P ri n ci p al I n v e sti g at o r
W a y n e L. F ur m a n, M D
D e p art m e nt of O n c ol o g y
C o -I n v e sti g at or s – D e p art m e nt of O n c ol o g y
Mi c h a el W. Bi s h o p, M D
R a c h el C. Br e n n a n, M D
S ar a M. F e d eri c o, M D
M ar k E. H atl e y, M D, P h D
S ar a H el mi g, M D
Al b ert o P a p p o, M D
H o n g H a R o s a N g u y e n, M D
Vi ct or M. S a nt a n a, M D
Eli z a b et h A. St e w art, M D
D e p art m e nt of S ur g er y
A n dr e w M. D a vi d off, M D
A n dr e w J. M ur p h y, M D
D e p art m e nt of R a di ati o n O n c ol o g y
M att h e w Kr a si n, M D
J o h n L u c a s, M D
D e p art m e nt of Di a g n o sti c I m a gi n g
D e p art m e nt of B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt & 
C ell ul ar T h er a p y
St e p h e n G ott s c h al k, M D
Willi a m E. J a n s s e n, P h D
R e n e e M a d d e n, M D
E w eli n a M a m c ar z, M D
A mr Q u d ei m at, M D
A s h o k Sri ni v a s a n, M D
Ai m e e T all e ur, M D
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 - 2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
M ar y E. M c C ar vill e, M D
B arr y L. S h ul ki n, M D
D e p art m e nt of Bi o st ati sti c s
D e o K u m ar Sri v a st a v a, P h D
A pril S y k e s, M P H
D e p art m e nt of P at h ol o g y
J o h n C h oi, M D, P h D
Ar mit a B a hr a mi, M D
P a ul E. M e a d, P h D
Mi c h a el R. Cl a y, M D
T er e s a S a nti a g o, M D
D e p art m e nt of O n c ol o g y
N a n c y Mil e s B ail e y, F N P - B C
Br a n d o n M. Tri pl ett, M D
D e p art m e nt of P h ar m a c e uti c al S ci e n c e s
Alli s o n Br a g g, P h ar m D
C o m pr e h e n si v e C a n c er C e nt er
D a n a H a w ki n s, B S N, C C R C
G w e n d ol y n A nt h o n y, B S N, C C R P
D e a n n a W el s h, R N, C C R P
E xt er n al S ci e ntifi c C oll a b or at or s
P a ul S o n d el M D, P h D
D e p art m e nt s of P e di atri c s a n d H u m a n 
O n c ol o g y, 
U ni v er sit y of Wi s c o n si n S c h o ol of M e di ci n e a n d 
P u bli c H e alt h, M a di s o n, Wi s c o n si n
St. J u d e C hil dr e n' s R e s e ar c h H o s pit al
2 6 2 D a n n y T h o m a s Pl a c e
M e m p hi s, T e n n e s s e e 3 8 1 0 5 - 3 6 7 8
T el e p h o n e: ( 9 0 1) 5 9 5 - 3 3 0 0
C o nt e nt s of t hi s d o c u m e nt m a y n ot b e e xtr a ct e d wit h o ut p er mi s si o n fr o m t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or .
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
P r ot o c ol S u m m a r y
N E U R O B L A S T O M A P R O T O C O L 2 0 1 2: T H E R A P Y F O R C HI L D R E N WI T H A D V A N C E D 
S T A G E HI G H - RI S K N E U R O B L A S T O M A
P ri n ci p al I n v e sti g at o r: W a y n e F ur m a n, M D
I N D h ol d e r: St. J u d e C hil dr e n’ s R e s e ar c h H o s pit al
B ri ef o v e r vi e w: T h e effi c a c y (r e s p o n s e: C R + P R) t o t w o i niti al c o ur s e s of 
c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n c o m bi n e d wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( 4 d o s e s / c o ur s e 
wit h G M C S F) i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d c hil dr e n wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a will b e 
e v al u at e d. 
I nt e r v e nti o n: F o ur d o s e s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e a d d e d t o e a c h c o ur s e of 
i n d u cti o n c h e m ot h er a p y i n n e wl y di a g n o s e d c hil dr e n wit h hi g h -ri s k 
n e ur o bl a st o m a.
B ri ef o utli n e of t r e at m e nt pl a n: All c hil dr e n will r e c ei v e fi x e d d o s e s of i ntr a v e n o u s 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h e a c h c o ur s e of c h e m ot h er a p y (t w o c o ur s e s e a c h of 
c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n; c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n a n d vi n cri sti n e 
( C A V); a n d ci s pl ati n a n d et o p o si d e ( Ci E).
St u d y d e si g n: A si n gl e i n stit uti o n P h a s e II st u d y of t h e a d diti o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 
t o i n d u cti o n c h e m ot h er a p y wit h c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n f or t w o c o ur s e s 
f oll o w e d b y t w o c o ur s e s of alt er n ati n g ci s pl ati n a n d et o p o si d e ( Ci E) a n d 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n a n d vi n cri sti n e ( C A V).  T h e m aj or e n d p oi nt i s 
r e s p o n s e ( C R + P R) aft er t h e i niti al t w o c o ur s e s of t h er a p y.
S a m pl e si z e:  It i s e sti m at e d t h at a b o ut 6 1 e v al u a bl e p arti ci p a nt s ( e sti m at e 7 0 
t ot al p arti ci p a nt s) will b e n e e d e d f or pri m ar y o bj e cti v e 1. 1. 1 (r e s p o n s e aft er 2 
c o ur s e s i n d u cti o n t h er a p y) a n d pri m ar y o bj e cti v e 1. 1. 2 ( e v e nt -fr e e s ur vi v al) t o 
c o m pl et e t hi s p h a s e II st u d y of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A gi v e n wit h i n d u cti o n c h e m ot h er a p y 
f or a nti -t u m or a cti vit y i n c hil dr e n wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a. 
D at a m a n a g e m e nt: D at a m a n a g e m e nt a n d st ati sti c al a n al y si s will b e pr o vi d e d 
l o c all y b y t h e S oli d T u m or Di vi si o n, t h e St. J u d e C o m pr e h e n si v e C a n c er C e nt er 
cli ni c al tri al s st aff a n d Bi o st ati sti c s D e p art m e nt at St. J u d e C hil dr e n’ s R e s e ar c h 
H o s pit al.
H u m a n s u bj e ct s: T h e ri s k s t o p arti ci p a nt s will b e r el at e d t o t h e t o xi cit y of t h e 
s y st e mi c c h e m ot h er a p e uti c a n d bi ol o gi c al a g e nt s, r a di ati o n t h er a p y a n d s ur gi c al 
r e s e cti o n. P arti ci p a nt s will b e i nf or m e d of t hi s a n d ot h er p ot e nti al si d e eff e ct s 
d uri n g i nf or m e d c o n s e nt. A d v er s e e v e nt s a n d tr e at m e nt r e s p o n s e will b e cl o s el y 
m o nit or e d a n d r e p ort e d a n d tr e at e d a p pr o pri at el y.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
T A B L E O F C O N T E N T S
1. 0
O BJ E C TI V E S........................................................................................................... 1
1. 1 
Pri m ar y O bj e cti v e....................................................................................... 1
1. 2 
S e c o n d ar y O bj e cti v e s ................................................................................. 1
1. 3 
E x pl or at or y Bi ol o gi c O bj e cti v e s .................................................................. 1
1. 4 
E x pl or at or y Di a g n o sti c I m a gi n g O bj e cti v e .................................................. 2
1. 5 
E x pl or at or y R a di ati o n O n c ol o g y O bj e cti v e .................................................. 2
1. 6 
E x pl or at or y P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e....................................................... 2
2. 0
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E............................................................................ 3
2. 1 
R ati o n al e f or E v al u ati o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h C h e m ot h er a p y .................. 3
2. 2 
R ati o n al e f or St a n d ar d C h e m ot h er a p y Pl a n................................................. 5
2. 3 
R ati o n al e f or A d diti o n of Gr a n ul o c yt e M a cr o p h a g e C ol o n y - Sti m ul ati n g 
F a ct or ( G M - C S F)......................................................................................... 6
2. 4 
R ol e of S ur g er y i n t h e M a n a g e m e nt of Hi g h - Ri s k N e ur o bl a st o m a ............... 7
2. 5 
R ati o n al e f or C o n s oli d ati o n T h er a p y wit h B u s ulf a n a n d M el p h al a n wit h 
P eri p h er al Bl o o d St e m C ell s........................................................................ 8
2. 6 
R ati o n al e f or A d diti o n al Tr e at m e nt C o ur s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h A d o pti v e 
N K C ell I nf u si o n d uri n g C o n s oli d ati o n / I nt e n sifi c ati o n *............................. 9
2. 7 
R ati o n al e f or R a di ati o n T h er a p y ............................................................... 1 2
2. 8 
R ati o n al e f or N K C ell R e c e pt or St u d y * ...................................................... 1 3
2. 9  
G e n er ati o n of N K C ell s *............................................................................ 1 4
2. 1 0
R ati o n al e f or T - C ell M o nit ori n g................................................................ 1 4
2. 1 1
R ati o n al e f or Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e M o nit ori n g................................... 1 4
2. 1 2
R ati o n al e f or Pr o c uri n g T u m or S a m pl e s f or Ti s s u e Mi cr o arr a y .................. 1 5
2. 1 3
R ati o n al e f or M e a s uri n g Pl a s m a C at e c h ol a mi n e M et a b olit e s ..................... 1 5
2. 1 4
R ati o n al e f or E v al u ati o n of T - c ell, M y el oi d - c ell a n d P D - 1 P at h w a y 
E x pr e s si o n i n N e ur o bl a st o m a................................................................... 1 6
2. 1 5
F e a si bilit y of A s s e s si n g T u m or - D eri v e d G D 2 o n W hit e Bl o o d C ell s I n cl u di n g 
N K C ell s ................................................................................................... 1 7
2. 1 6
R ati o n al e f or A s s e s si n g I m a g e D efi n e d Ri s k F a ct or s i n C hil dr e n wit h Hi g h 
Ri s k N e ur o bl a st o m a ................................................................................. 1 7
2. 1 7
Tr e at m e nt of Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e ( M R D).......................................... 1 8
2. 1 8
R ati o n al e f or B u s ulf a n P h ar m a c o ki n eti c E v al u ati o n ................................... 1 9
3. 0
R E S E A R C H P A R TI CI P A N T E LI GI BI LI T Y C RI T E RI A .................................................... 1 9
3. 1 
I n cl u si o n Crit eri a...................................................................................... 1 9
3. 2 
E x cl u si o n Crit eri a..................................................................................... 2 0
3. 3 
R e s e ar c h P arti ci p a nt R e cr uit m e nt a n d S cr e e ni n g ...................................... 2 0
3. 4 
E nr oll m e nt O n St u d y ................................................................................ 2 0
4. 0
T R E A T M E N T P L A N .............................................................................................. 2 1
4. 1  
G e n er al O v er vi e w ..................................................................................... 2 1
4. 2  
O v er all Tr e at m e nt S c h e m a ....................................................................... 2 3
4. 3 
Tr e at m e nt A d mi ni str ati o n:  C o ur s e 1 a n d 2.............................................. 2 4
4. 4  
C o ur s e s 3 a n d 5 – Hi g h D o s e CI S pl ati n a n d Et o p o si d e ( Ci E) ...................... 2 5
4. 5 
C o ur s e s 4 a n d 6 – C y cl o p h o s p h a mi d e, D o x or u bi ci n, Vi n cri sti n e................ 2 6
4. 6 
S ur gi c al R e m o v al of Pri m ar y T u m or.......................................................... 2 7
4. 7 
I nt e n sifi c ati o n P h a s e ................................................................................ 2 8
4. 8 
R a di ati o n T h er a p y .................................................................................... 3 0
4. 9  
Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e ( M R D) Tr e at m e nt .............................................. 3 1
4. 1 0
C o nti n g e n c y Pl a n s f or Pr o gr e s si v e Di s e a s e ............................................... 3 4
4. 1 1
D o s e M o difi c ati o n s f or C h e m ot h er a p y...................................................... 3 4
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
5. 0
D R U G A N D BI O L O GI C I N F O R M A TI O N................................................................... 3 4
5. 1 
C y cl o p h o s p h a mi d e ( C yt o x a n Ò )................................................................. 3 4
5. 2 
T o p ot e c a n ( H y c a mti n Ò )............................................................................ 3 5
5. 3  
H u m a ni z e d a nti - G D 2 A nti b o d y ( h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b) (I N D # 1 0 0 6 1 7) ..... 3 6
5. 4 
I nt erl e u ki n - 2 (I L - 2, Al d e sl e u ki n, Pr ol e u ki n â) ............................................ 3 7
5. 5  
G M - C S F ( S ar gr a m o sti m) ( L e u ki n e Ò ).......................................................... 3 8
5. 6  
G - C S F ( Fil gr a sti m) ( N e u p o g e n Ò )............................................................... 3 9
5. 7  
M E S N A ( M e s n e x Ò ) .................................................................................... 3 9
5. 8  
D O X Or u bi ci n ( A dri a m y ci n Ò ) ..................................................................... 4 0
5. 9 
Vi n C RI Sti n e ( O n c o vi n Ò ) ............................................................................ 4 1
5. 1 0
Et o p o si d e ( V P - 1 6) ( V e p e si d Ò )................................................................... 4 2
5. 1 1
Et o p o si d e P h o s p h at e ( Et o p o p h o s ®) .......................................................... 4 2
5. 1 2
CI S pl ati n ( Pl ati n ol - A Q Ò ) ........................................................................... 4 3
5. 1 3
B u s ulf a n I nj e cti o n ( B u s ulf e x ®) .................................................................. 4 4
5. 1 4
M el p h al a n ( L - p h e n yl al a ni n e m u st ar d, p h e n yl al a ni n e m u st ar d, L - P A M, L -
s ar c ol y si n, Al k er a n ®)................................................................................ 4 5
5. 1 5
L e v etir a c et a m ( K e p pr a ®)........................................................................... 4 6
5. 1 6
1 3 - ci s - R eti n oi c A ci d (I s otr eti n oi n, A c c ut a n e Ò ).......................................... 4 7
5. 1 7
G ui d a n c e d uri n g Ti m e s of Dr u g S h ort a g e s a n d U n a v ail a bilit y ................... 4 8
6. 0
P B S C C O L L E C TI O N A N D A D MI NI S T R A TI O N .......................................................... 4 8
6. 1 
Eli gi bilit y.................................................................................................. 4 8
6. 2 
E v al u ati o n ................................................................................................ 4 8
6. 3  
M o bili z ati o n a n d C oll e cti o n of P B S C ......................................................... 4 8
6. 4 
P B S C S p e ci m e n C oll e cti o n ........................................................................ 4 9
6. 5 
P B S C Pr o c e s si n g a n d St or a g e.................................................................... 4 9
7. 0
S U R GI C A L G UI D E LI N E S ........................................................................................ 4 9
7. 1 
I niti al S ur g er y........................................................................................... 5 0
7. 2  
D el a y e d R e s e cti o n.................................................................................... 5 0
8. 0
R A DI A TI O N T H E R A P Y G UI D E LI N E S ....................................................................... 5 0
8. 1  
G ui d eli n e s a n d R e q uir e m e nt s f or t h e U s e of I M R T or Pr ot o n B e a m R a di ati o n 
T h er a p y ................................................................................................... 5 1
8. 2  
N or m al Ti s s u e V ol u m e s ........................................................................... 5 6
8. 3 
T ar g et D o s e a n d Fr a cti o n ati o n ................................................................. 5 6
8. 4  
Or g a n s at Ri s k ......................................................................................... 5 8
8. 5  
D efi niti o n s of D e vi ati o n i n Pr ot o c ol P erf or m a n c e...................................... 5 9
9. 0
S U P P O R TI V E C A R E G UI D E LI N E S............................................................................ 5 9
9. 1 
A nti - E m eti c s............................................................................................ 5 9
9. 2  
Ot h er S u p p orti v e C ar e d uri n g C h e m ot h er a p y Tr e at m e nt .......................... 6 0
9. 3 
S u p p orti v e C ar e d uri n g h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A I nf u si o n....................................... 6 2
9. 4 
S u p p orti v e C ar e d uri n g R a di ati o n T h er a p y ............................................... 6 3
9. 5 
S u p p orti v e C ar e f or Et o p o si d e R e a cti o n s .................................................. 6 3
1 0. 0 R E Q UI R E D E V A L U A TI O N S, T E S T S A N D O B S E R V A TI O N S ......................................... 6 5
1 0. 1
Pr e - Tr e at m e nt a n d Fir st T w o C o ur s e s ...................................................... 6 6
1 0. 2
I n d u cti o n C h e m ot h er a p y C o ur s e s 3 - 6 a n d Pr e -I nt e n sifi c ati o n................ 6 7
1 0. 3
E v al u ati o n s d uri n g I nt e n sifi c ati o n & C o n s oli d ati o n R a di ati o n T h er a p y ...... 6 8
1 0. 4
E v al u ati o n s D uri n g M ai nt e n a n c e or Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e ( M R D) 
Tr e at m e nt................................................................................................ 6 8
1 0. 5
Aft er C o m pl eti o n of Tr e at m e nt a n d L o n g - T er m F oll o w - U p....................... 6 9
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 1. 0 C O R R E L A TI V E P H A R M A C O L O G Y A N D BI O L O G Y S T U DI E S ...................................... 7 0
1 1. 1
A s s e s s m e nt of Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e ( M R D) ....................................... 7 0
1 1. 2
N K C ell P h e n ot y p e a n d F u n cti o n al St u di e s................................................ 7 1
1 1. 3
St u di e s o n R e s e ct e d T u m or Ti s s u e ........................................................... 7 1
1 1. 4
P h ar m a c ol o g y a n d I m m u n ol o gi c al M o nit ori n g .......................................... 7 2
1 1. 5
Pl a s m a C at e c h ol a mi n e M et a b olit e s........................................................... 7 4
1 2. 0 E V A L U A TI O N C RI T E RI A ....................................................................................... 7 5
1 2. 1
T o xi cit y Crit eri a ....................................................................................... 7 5
1 2. 2
R e s p o n s e Crit eri a..................................................................................... 7 5
1 3. 0 O F F - S T U D Y A N D O F F - T R E A T M E N T C RI T E RI A ...................................................... 7 8
1 3. 1
Off - St u d y Crit eri a .................................................................................... 7 8
1 3. 2
Off Tr e at m e nt Crit eri a.............................................................................. 7 8
1 4. 0 S A F E T Y A N D A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S .................................. 7 9
1 4. 1
R e p orti n g A d v er s e E x p eri e n c e s a n d D e at h s O n St u d y ............................... 7 9
1 4. 2
R e c or di n g A E s a n d S A E s........................................................................... 8 1
1 4. 3
R e p orti n g t o t h e St. J u d e I n stit uti o n al Bi o s af et y C o m mitt e e (I B C) .............. 8 2
1 4. 4
R e p orti n g R e q uir e m e nt s t o t h e F D A ......................................................... 8 2
1 4. 5
S u m m ar y of R e p orti n g M e c h a ni s m b y St. J u d e R e g ul at or y Aff air s ............. 8 2
1 4. 6
C o nti n ui n g R e vi e w R e p ort s a n d I N D A n n u al R e p ort s t o F D A ..................... 8 2
1 4. 7
R e p orti n g A E s t o a n d fr o m St. J u d e Affili at e s............................................ 8 3
1 5. 0 D A T A C O L L E C TI O N, S T U D Y M O NI T O RI N G, A N D C O N FI D E N TI A LI T Y...................... 8 3
1 5. 1
D at a C oll e cti o n ........................................................................................ 8 3
1 5. 2
St u d y M o nit ori n g ..................................................................................... 8 4
1 5. 3
C o nfi d e nti alit y ......................................................................................... 8 4
1 6. 0 S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S .......................................................................... 8 5
1 6. 1
Pri m ar y O bj e cti v e s ................................................................................... 8 5
1 6. 2
A nti ci p at e d Ti m efr a m e f or C o m pl eti o n of A c cr u al .................................... 8 6
1 6. 3
S e c o n d ar y O bj e cti v e s ............................................................................... 8 7
1 6. 4
E x pl or at or y Bi ol o g y O bj e cti v e s ................................................................. 9 1
1 6. 5
E x pl or at or y Di a g n o sti c I m a gi n g O bj e cti v e ................................................ 9 3
1 6. 6
E x pl or at or y R a di ati o n O n c ol o g y O bj e cti v e ................................................ 9 3
1 6. 7
E x pl or at or y P h ar m a c o ki n eti c St u d y O bj e cti v e ........................................... 9 4
1 7. 0 O B T AI NI N G I N F O R M E D C O N S E N T ........................................................................ 9 4
1 7. 1
C o n s e nt / A s s e nt at E nr oll m e nt.................................................................. 9 4
1 7. 2
C o n s e nt at A g e of M aj orit y....................................................................... 9 5
1 7. 3
C o n s e nt W h e n E n gli s h i s N ot t h e Pri m ar y L a n g u a g e ................................. 9 5
1 8. 0 R E F E R E N C E S ....................................................................................................... 9 6
A P P E N DI C E S:
A p p e n di x I:
G ui d eli n e s f or C oll e cti o n a n d D eli v er y of Ti s s u e S a m pl e s f or 
P at h ol o g y
A p p e n di x II:I nt er n ati o n al N e ur o bl a st o m a St a gi n g S y st e m
A p p e n di x III: 
T h e I nt er n ati o n al N e ur o bl a st o m a Ri s k Gr o u p St a gi n g S y st e m 
(I N R G S S) a n d I m a g e D efi n e d Ri s k F a ct or s
A p p e n di x I V:  
N e ur o bl a st o m a R e s p o n s e Crit eri a (I nt er n ati o n al 
R e c o m m e n d ati o n s)
A p p e n di x V: C h e c kli st s t o b e c o m pl et e d f or E a c h P arti ci p a nt b y C o n s e n s u s of 
St u d y T e a m
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
A p p e n di x VI:  Pr e v e nti o n a n d M a n a g e m e nt of H y p er s e n siti vit y R e a cti o n s t o 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A
A p p e n di x VII: H y p ot e n si o n M a n a g e m e nt wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A
A p p e n di x VIII: Crit eri a f or A c ut e & C hr o ni c Gr aft v s. H o st Di s e a s e
A p p e n di x I X:  
St a n d ar d of C ar e a n d R e s e ar c h 
T e st s / E v al u ati o n s /I nt er v e nti o n s
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1. 0  
O BJ E C TI V E S
1. 1 
P ri m a r y O bj e cti v e
1. 1. 1
T o st u d y t h e effi c a c y (r e s p o n s e: C R + P R) t o t w o i niti al c o ur s e s of 
c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n c o m bi n e d wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( 4 
d o s e s / c o ur s e f oll o w e d b y G M C S F) i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d c hil dr e n 
wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a. 
1. 1. 2
T o e sti m at e t h e e v e nt -fr e e s ur vi v al of p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d 
hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a tr e at e d wit h t h e a d diti o n of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o e a c h p h a s e of tr e at m e nt (I n d u cti o n, 
C o n s oli d ati o n, E x p eri m e nt al M R D * a n d M R D Tr e at m e nt a s o utli n e d 
i n S e cti o n 4. 0, Tr e at m e nt Pl a n).  
N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0
1. 2 
S e c o n d a r y O bj e cti v e s
1. 2. 1
T o st u d y t h e f e a si bilit y of d eli v eri n g h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o 6 c y cl e s 
i n d u cti o n c h e m ot h er a p y a n d d e s cri b e t h e a ntit u m or a cti vit y 
( C R + P R) of t hi s 6 c o ur s e i n d u cti o n t h er a p y.
1. 2. 2
T o e sti m at e l o c al c o ntr ol a n d p att er n of f ail ur e a s s o ci at e d wit h 
f o c al i nt e n sit y m o d ul at e d or pr ot o n b e a m r a di ati o n t h er a p y d o s e 
d eli v er y i n hi g h -ri s k a b d o mi n al n e ur o bl a st o m a.
1. 2. 3
T o d e s cri b e t h e t ol er a bilit y of f o ur d o s e s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h 
all o g e n ei c N K c ell s fr o m a n a c c e pt a bl e p ar e nt, i n t h e i m m e di at e 
p o st -tr a n s pl a nt p eri o d ( d a y + 2 t o + 5 aft er P B S C i nf u si o n) i n 
c o n s e nti n g p arti ci p a nt s *
1. 2. 4
T o d e s cri b e t h e t ol er a bilit y of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h I L - 2 a n d G M -
C S F a s tr e at m e nt f or mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D)
* N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0
1. 3 
E x pl o r at o r y Bi ol o gi c O bj e cti v e s
1. 3. 1
T o m e a s ur e n at ur al kill er ( N K) c ell n u m b er a n d f u n cti o n d uri n g 
I n d u cti o n, I nt e n sifi c ati o n / E x p er mi m e nt al M R D, a n d 
M R D / M ai nt e n a n c e. *
1. 3. 2
T o m e a s ur e T -l y m p h o c yt e s u b s et n u m b er a n d f u n cti o n d uri n g 
I n d u cti o n, I nt e n sifi c ati o n / E x p eri m e nt al M R D *, a n d 
M R D / M ai nt e n a n c e.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1. 3. 3
T o g e n ot y p e n at ur al kill er ( N K) c ell r e c e pt or s a n d m e a s ur e t h eir 
p h e n ot y p e at di a g n o si s a n d aft er t h e i niti al si x w e e k s of t h er a p y, 
a n d t o a s s o ci at e t h e s e f e at ur e s wit h tr e at m e nt o ut c o m e.
N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0
1. 3. 4
T o d e s cri b e t h e r el ati v e fr e q u e n c y of p o siti v e b o n e m arr o w a n d 
p eri p h er al bl o o d b y s e n siti v e mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) 
m et h o d s at di a g n o si s, aft er t h e i niti al si x w e e k s of t h er a p y, at t h e 
ti m e of st e m c ell h ar v e st, a n d at s e v er al ti m e p oi nt s f oll o wi n g t h e 
c o m pl eti o n of i nt e n sifi c ati o n. T h e s e r e s ult s will b e c o m p ar e d wit h 
ti mi n g a n d p att er n of di s e a s e r e c urr e n c e.
1. 3. 5
T o d e s cri b e w h et h er or n ot h u m a n a nti - h u m a n a nti b o di e s ( H A H A) 
d e v el o p i n p arti ci p a nt s r e c ei vi n g h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A.
1. 3. 6
T o pr o c ur e t u m or s a m pl e s f or c o n str u cti o n of ti s s u e mi cr o arr a y 
bl o c k s t h at will b e utili z e d i n f urt h er bi ol o gi c c h ar a ct eri z ati o n of 
t h e s e t u m or s.
1. 3. 7
T o a s s e s s t h e f e a si bilit y of m e a s uri n g pl a s m a c at e c h ol a mi n e 
m et a b olit e s i n p ati e nt s wit h k n o w n n e ur o bl a st o m a a n d t o o bt ai n 
pr eli mi n ar y d at a o n t h e p o s si bl e utilit y of pl a s m a c at e c h ol a mi n e 
m et a b olit e a n al y s e s i n p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a.
1. 3. 8
T o d et er mi n e t h e s p e ctr u m of h o st i m m u n e r e s p o n s e a g ai n st 
t u m or b y m e a s uri n g t h e a m o u nt of C D 8 + c yt ot o xi c T - c ell s r el ati v e 
t o F o x p 3 + r e g ul at or y T - c ell s i n t u m or s p e ci m e n s.
1. 3. 9
T o a s s e s s t h e e x pr e s si o n of P D - L 1 b y n e ur o bl a st o m a t u m or c ell s 
b y a p pl yi n g a nti b o di e s dir e ct e d a g ai n st P D - L 1 u si n g f ull y 
a ut o m at e d i m m u n o hi st o c h e mi c al t e c h ni q u e s.
1. 4 
E x pl o r at o r y Di a g n o sti c I m a gi n g O bj e cti v e
T o d et er mi n e if t h er e i s a c orr el ati o n b et w e e n t h e n u m b er of I m a g e 
D efi n e d Ri s k F a ct or s ( a s d efi n e d i n t h e I nt er n ati o n al N e ur o bl a st o m a Ri s k 
Gr o u p St a gi n g S y st e m 1 ) a n d o ut c o m e of p ati e nt s wit h hi g h ri s k 
n e ur o bl a st o m a.
1. 5 
E x pl o r at o r y R a di ati o n O n c ol o g y O bj e cti v e
T o p erf or m a si m pl e d e s cri pti v e c o m p ari s o n of r e n al r a di ati o n d o s e s a n d 
ot h er a dj a c e nt n or m al ti s s u e s b et w e e n p h ot o n I M R T t e c h ni q u e s a n d pr ot o n 
b e a m r a di ati o n t e c h ni q u e.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1. 6 
E x pl o r at o r y P h a r m a c o ki n eti c O bj e cti v e
T o a s s e s s t h e a bilit y t o a c hi e v e t h e t ar g et s y st e mi c e x p o s ur e of 
i ntr a v e n o u s b u s ulf a n i n p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a u n d er g oi n g st e m 
c ell tr a n s pl a nt, a n d t o e x pl or e p o s si bl e a s s o ci ati o n s b et w e e n b u s ulf a n 
p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s a n d p ati e nt’ s o ut c o m e ( e. g., r e s p o n s e, 
e v e nt -fr e e s ur vi v al a n d o v er all s ur vi v al) a n d s p e cifi c c o v ari at e s ( e. g., a g e, 
s e x, r a c e, w ei g ht).
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
2. 0 
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E
N e ur o bl a st o m a i s t h e m o st c o m m o n e xtr a cr a ni al s oli d t u m or i n 
c hil d h o o d, wit h n e arl y 5 0 % of p ati e nt s pr e s e nti n g wit h wi d e s pr e a d 
m et a st ati c di s e a s e. T h e c urr e nt tr e at m e nt f or t hi s gr o u p of hi g h -ri s k 
p ati e nt s i n cl u d e s i nt e n si v e m ulti - a g e nt c h e m ot h er a p y (i n d u cti o n) 
f oll o w e d b y m y el o a bl ati v e t h er a p y wit h st e m - c ell r e s c u e ( c o n s oli d ati o n) 
a n d t h e n tr e at m e nt of mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) wit h i s otr eti n oi n. 2  
R e c e ntl y a n e w st a n d ar d of c ar e 3  w a s e st a bli s h e d b y e n h a n ci n g t h e 
tr e at m e nt of M R D wit h t h e a d diti o n of a m o n o cl o n al a nti b o d y ( c h 1 4. 1 8) 
w hi c h t ar g et s a t u m or - a s s o ci at e d a nti g e n, t h e di si al o g a n gli o si d e G D 2, 
w hi c h i s u nif or ml y e x pr e s s e d b y n e ur o bl a st s. 4  D e s pit e i m pr o v e m e nt i n 2 -
yr E F S of 2 0 %, m or e t h a n o n e -t hir d of c hil dr e n wit h hi g h -ri s k 
n e ur o bl a st o m a ( H R d efi n e d i n 5 ) still c a n n ot b e c ur e d b y t hi s a p pr o a c h.2  
T h er ef or e n o v el t h er a p e uti c a p pr o a c h e s ar e n e e d e d f or t hi s s u b s et of 
p ati e nt s. T hi s st u d y will b e a pil ot P h a s e II st u d y of a u ni q u e a nti -
di si al o g a n gli o si d e ( a nti - G D 2) m o n o cl o n al a nti b o d y ( m A b) c all e d 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, gi v e n wit h i n d u cti o n c h e m ot h er a p y.
2. 1 
R ati o n al e f o r E v al u ati o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h C h e m ot h e r a p y
T h e cli ni c al e v al u ati o n of v ari o u s a nti - G D 2 m o n o cl o n al a nti b o di e s ( m A b s) 
i n c hil dr e n wit h n e ur o bl a st o m a h a s b e e n e x cl u si v el y f o c u s e d o n tr e at m e nt 
of p ati e nt s aft er r e c o v er y fr o m c o n s oli d ati o n, i n a st at e of mi ni m al r e si d u al 
di s e a s e. T hi s i s b e c a u s e tr a diti o n all y c h e m ot h er a p y h a s b e e n t h o u g ht t o b e 
t o o i m m u n o s u p pr e s si v e t o c o m bi n e wit h m o n o cl o n al a nti b o di e s. H o w e v er 
r e c e nt st u di e s s u g g e st, e v e n i n t h e s etti n g of “ b ul k y” s oli d t u m or s, t h e 
c o m bi n ati o n of c h e m ot h er a p y wit h m o n o cl o n al a nti b o di e s c a n b e 
s y n er gi sti c. 6 - 9  F or e x a m pl e, i n t hr e e diff er e nt pr e cli ni c al m o d el s ( m uri n e 
m a m m ar y c ar ci n o m a, L e wi s l u n g c ar ci n o m a a n d m uri n e c ol o n e pit h eli al 
c ell li n e) of s u b c ut a n e o u sl y i m pl a nt e d t u m or s, c y cl o p h o s p h a mi d e 
c o m bi n e d wit h a n a nti b o d y -i nt erl e u ki n 2 f u si o n pr ot ei n, a u g m e nt e d t h e 
a ntit u m or a cti vit y of t h e a nti b o d y b y l o w eri n g t h e diff u si o n b arri er s f or 
a nti b o d y p e n etr ati o n of e st a bli s h e d t u m or s. 9  I n a n ot h er st u d y, C 5 7 B L / 6 
mi c e wit h e st a bli s h e d 9 4 6 4 D n e ur o bl a st o m a w er e tr e at e d wit h a t hr e e dr u g 
c o m bi n ati o n a n d a n a nti - C D 4 0 m o n o cl o n al a nti b o d y, r e s ulti n g i n 
s y n er gi sti c a nti -t u m or eff e ct s. 8  I n ot h er pr e cli ni c al st u di e s c h e m ot h er a p y 
c a n i n cr e a s e t h e effi c a c y of i m m u n ot h er a p y b y d e pl eti n g 
i m m u n o s u p pr e s s or c ell s s u c h a s r e g ul at or y T - c ell s w hi c h ar e k n o w n t o 
s u p pr e s s N K c ell - m e di at e d i m m u n ot h er a p y 1 0 - 1 2 [ N K c ell s ar e t h e pr e s u m e d 
m aj or eff e ct or c ell s of a nti - G D 2 m A b i n d u c e d A D C C i n n e ur o bl a st o m a].
1 3, 1 4  
Al s o c h e m ot h er a p y -i n d u c e d t u m or c ell d e at h c a n tri g g er t u m or a nti g e n 
r el e a s e, u pt a k e b y a nti g e n pr o c e s si n g c ell s a n d a n e n h a n c e d a ntit u m or 
i m m u n e r e s p o n s e.6, 1 1, 1 5  T h e s e d at a h a v e l e d t o t h e e v al u ati o n of s e v er al 
diff er e nt m A b’ s gi v e n wit h c h e m ot h er a p y (rit u xi m a b, 1 6, 1 7  tr a st u z u m a b,1 8  
b e v a ci z u m a b, 1 9  a n d i pili m u m a b2 0 ) i n a v ari et y of a d ult c a n c er s, all r e s ulti n g 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
i n si g nifi c a nt e n h a n c e m e nt of a nti c a n c er a cti vit y o v er c h e m ot h er a p y 
al o n e. 1 7 - 1 9, 2 1
Wit h a nti - G D 2 s p e cifi c m A b’ s, t h er e ar e pr e cli ni c al st u di e s d e m o n str ati n g 
s y n er gi sti c a cti vit y wit h c h e m ot h er a p y i n s m all c ell l u n g c a n c er c ell 
li n e s,2 2  a n d a n e ur o bl a st o m a c ell li n e.2 3   I n t hi s l att er st u d y a n a nti - G D 2 
1 4 G 2 a m A b s h o w e d at l e a st a d diti v e ( c ar b o pl ati n) a n d s o m e s y n er gi sti c 
( d o x or u bi ci n, t o p ot e c a n) eff e ct s o n c ell killi n g.2 3  I n a d diti o n t o s y n er gi sti c 
eff e ct s of a nti - G D 2 m A b s wit h c h e m ot h er a p y, t h er e i s al s o e vi d e n c e t h at 
a nti - G D 2 - s p e cifi c a nti b o di e s c a n s u p pr e s s t u m or gr o wt h, i n d e p e n d e nt of 
i m m u n e s y st e m i n v ol v e m e nt, b y dir e ctl y i n d u ci n g a p o pt o si s i n l u n g 
c a n c er c ell s, 2 4, 2 5  a n d s u p pr e s s gr o wt h i n m el a n o m a x e n o gr aft s2 6, 2 7  a n d a 
n e ur o bl a st o m a c ell li n e. 2 3
C o m bi ni n g diff er e nt c yt ot o xi c dr u g s wit h diff er e nt m e c h a ni s m of a cti o n i s 
a s u c c e s sf ul cli ni c al str at e g y. T h e a d diti o n of m A b s t o c o m bi n ati o n 
c h e m ot h er a p y i s a l o gi c al e xt e n si o n of t hi s a p pr o a c h a n d a s m e nti o n e d 
pr e vi o u sl y, h a s b e e n s u c c e s sf ul i n s e v er al diff er e nt a d ult c a n c er s wit h 
s e v er al diff er e nt m A b s ( e. g. rit u xi m a b, 1 6, 1 7  tr a st u z u m a b,1 8  b e v a ci z u m a b,1 9  
a n d i pili m u m a b 2 0 ).2 8  T h e s e m A b - c h e m ot h er a p y c o m bi n ati o n s h a v e all 
s h o w n b e n efit i n n e wl y di a g n o s e d p ati e nt s, pr e s u m a bl y s o m e wit h b ul k y 
di s e a s e. T h e s e d at a t h at 1) m A b s c o m bi n e d wit h a g e nt s s u c h a s 
c y cl o p h o s p h a mi d e, 9, 1 0  p a clit a x el9  or g e m cit a bi n e6  i n v ari o u s pr e cli ni c al 
m o d el s ar e s y n er gi sti c, 2) m A b s wit h c o m bi n ati o n c h e m ot h er a p y ar e 
s y n er gi sti c i n a v ari et y of a d ult c a n c er s, 1 7 - 1 9, 2 1  3) a nti - G D 2 m A b s c a n 
s u p pr e s s t u m or c ell gr o wt h i n d e p e n d e nt of i m m u n e s y st e m 
i n v ol v e m e nt,2 3, 2 5, 2 9  4) a nti - G D 2 m A b s ar e s y n er gi sti c wit h s o m e 
c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s i n pr e cli ni c al m o d el s, 9, 2 2, 2 3  a n d 5) a nti - G D 2 
m A b s a n d c h e m ot h er a p y h a v e n o n - o v erl a p pi n g t o xi citi e s
3 0 - 3 2  ar e 
c o m p elli n g r e a s o n s t o e v al u at e t h e a d diti o n of a n o v el a nti - G D 2 m A b, 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, t o c h e m ot h er a p y, o ut si d e t h e s etti n g of mi ni m al r e si d u al 
di s e a s e, i n c hil dr e n wit h r el a p s e d or r efr a ct or y n e ur o bl a st o m a. T h e f a ct 
t h at diff er e nt c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s c a n n ot b e a s s u m e d t o h a v e t h e 
s a m e eff e ct s o n t h e i m m u n e s y st e m 7  j u stifi e s t h e e v al u ati o n of t hi s 
a p pr o a c h wit h t h e diff er e nt c h e m ot h er a p y c o m bi n ati o n s ( s e cti o n 4. 2).
2. 1. 1
R ati o n al e f or h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d o s a g e
A si n gl e a g e nt P h a s e I st u d y ( SJ G D 2) of t h e d ail y x 4 s c h e d ul e of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A w a s j u st c o m pl et e d. 3 1  I n t hi s st u d y 3 5 p ati e nt s ( 2 2 m al e s, 
m e di a n a g e 6. 7 y e ar s) r e c ei v e d a t ot al of 9 4 c o ur s e s. P ati e nt s r e c ei v e d a 
m e di a n of 2 c o ur s e s. D o s e -li miti n g t o xi citi e s o c c urr e d i n 4 of 3 2 
e v al u a bl e p ati e nt s a n d w er e c h ar a ct eri z e d b y gr a d e 3 c o u g h, a st h e ni a, 
p ai n, a n or e xi a a n d s er u m si c k n e s s a n d gr a d e 4 h y p ert e n si o n. T h e m o st 
c o m m o n gr a d e 3 or 4 t o xi citi e s w er e p ai n ( 6 4 % of p ati e nt s), f e v er ( 2 1 %) 
a n d h y p o n atr e mi a ( 1 2 %). P ai n w a s w ell m a n a g e d a n d pr e d o mi n at el y 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
o c c urr e d o n t h e fir st d a y of c o ur s e 1. Gr a d e 1 or 2 o c ul ar a b n or m aliti e s 
w er e n ot e d i n 1 4 p ati e nt s a n d a p p e ar t o b e d o s e r el at e d. N o o bj e cti v e 
r e s p o n s e s b y R E CI S T h a v e b e e n o b s er v e d; h o w e v er, 4 p ati e nt s h a d 
r e s p o n s e s d o c u m e nt e d b y 1 2 3 I - MI B G ( 2 C R, 2 P R). B a s e d o n t h e s e r e s ult s 
t h e M T D a n d r e c o m m e n d e d p h a s e II d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i s 6 0 
m g / m
2 / d o s e, gi v e n o v er 4 - hr s d ail y f or 4 c o n s e c uti v e d a y s, r e p e at e d 
e v er y 2 8 d a y s. 3 1  T h e t o xi citi e s n ot e d a b o v e ar e si g nifi c a ntl y diff er e nt a n d 
n o n - o v erl a p pi n g wit h t h o s e of st a n d ar d c h e m ot h er a p y a n d s h o ul d b e 
r e a dil y di s c er ni bl e fr o m t h o s e o b s er v e d wit h t hi s i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y. 3 3  W e h a v e c h o s e n a d o s e -l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, t w o 
d o s e -l e v el s b el o w t h e r e c o m m e n d e d P h a s e II d o s e, t o c o m bi n e wit h t hi s 
i n d u cti o n c h e m ot h er a p y ( 4 0 m g / m2 / d o s e, gi v e n o v er 4 - hr s d ail y f or 4 
c o n s e c uti v e d a y s). T hi s d o s a g e of a nti - G D 2 a nti b o d y i s > 1. 5 x m or e t h a n 
t h at u s e d i n Y u’ s st u d y3  a n d s h o ul d b e s uffi ci e ntl y a cti v e a n d t ol er a bl e. 
A d diti o n al t ol er a bilit y d at a of t hi s c o m bi n ati o n h a s b e e n pr o vi d e d b y a n 
o n g oi n g s af et y /f e a si bilit y tri al of t h e a d diti o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o 
c h e m ot h er a p y ( G D 2 N K). T o d at e, fi v e p ati e nt s h a v e b e e n e nr oll e d a n d 
r e c ei v e d 1 0 c o ur s e s of c y cl o p h o s p h a mi d e /t o p ot e c a n c h e m ot h er a p y wit h 
4 0 m g / m 2 / d x 4 d a y s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A (i d e nti c al d o s e s a n d s c h e d ul e) t o 
t h o s e pr o p o s e d i n t hi s tri al. T h e s e r el a p s e d p ati e nt s h a v e t ol er at e d t hi s 
t h er a p y w ell ( 4 / 1 0 c o ur s e s wit h a d diti o n of p ar e nt al - d eri v e d N K c ell s).
2. 2 
R ati o n al e f o r St a n d a r d C h e m ot h e r a p y Pl a n
Alt h o u g h a wi d e v ari et y of i n d u cti o n c h e m ot h er a p y r e gi m e n s h a v e b e e n 
u s e d, t h er e ar e o nl y t w o r a n d o mi z e d tri al s c o m p ari n g diff er e nt 
r e gi m e n s. 3 4, 3 5  a n d n o r e gi m e n h a s b e e n d e m o n str at e d t o b e s u p eri or.3 6  
M o st r e gi m e n s u s e c o m bi n ati o n s of c y cl o p h o s p h a mi d e, et o p o si d e, 
ci s pl ati n ( wit h or wit h o ut c ar b o pl ati n), d o x or u bi ci n a n d vi n cri sti n e 3 5, 3 7 - 4 0  
a n d m or e r e c e ntl y t o p ot e c a n h a s b e e n a d d e d. 3 3, 4 1, 4 2  T h e f e a si bilit y of 
a d mi ni st eri n g t h e s e a g e nt s i n t h e c o m bi n ati o n s pr o p o s e d f or t h e 
i n d u cti o n p h a s e i s w ell d o c u m e nt e d b y o ur o w n e x p eri e n c e a n d t h at of 
ot h er s. 3 3, 3 7, 3 8, 4 2, 4 3  Pri or, m o stl y si n gl e - a g e nt P h a s e II i n v e sti g ati o n al 
“ wi n d o w” e v al u ati o n s, 4 4, 4 5  h a v e s e e n r e s p o n s e r at e s ( C R + P R) r a n gi n g 
fr o m 1 7 % ( e pir u bi ci n) t o 5 4 % ( c ar b o pl ati n). I n o ur o w n N B 9 7 st u d y, t h e 
u s e of t w o c o ur s e s of p h ar m a c o ki n eti c all y g ui d e d t o p ot e c a n a s i niti al 
t h er a p y r e s ult e d i n r e s p o n s e s of n e arl y 6 0 %. 4 2  R e c e ntl y C O G i n v e sti g at or s 
a d d e d c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n t o a n i nt e n s e i n d u cti o n r e gi m e n 
ori gi n all y d e v el o p e d at M e m ori al Sl o a n K ett eri n g 4 6  a n d r e p ort e d a n 8 4 % 
r e s p o n s e r at e ( C R + P R) at t h e e n d of i n d u cti o n. 3 3
T hi s h a s b e c o m e t h e i n d u cti o n r e gi m e n f or t h e r e c e nt C O G tri al f or n e wl y 
di a g n o s e d c hil dr e n wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a, A N B L 0 5 3 2 t h at 
r e c e ntl y c o m pl et e d a c cr u al. A N B L 0 5 3 2 c o m p ar e s f a v or a bl y t o d o s e -
i nt e n sit y of ot h er r e c e nt / o n g oi n g hi g h -ri s k pr ot o c ol s ( T a bl e 1). I n or d er t o 
b ett er e v al u at e t h e r ol e t h at t h e a d diti o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A mi g ht h a v e i n 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
i m pr o vi n g r e s p o n s e t o i n d u cti o n, w e will u s e t hi s s a m e i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y b a c k b o n e i n t hi s tri al.
T a bl e 1 - C h e m ot h e r a p y D o s e I nt e n sit y ( m g / m 2 / w e e k *): C o m p a ri s o n of 
I n d u cti o n R e gi m e n s^ 
D r u g
C O G 
3 8 9 1 3
7
P O G 
9 3 4 1 3
8
C O G 
A N B L 0 0 P 1
3 9
C O G 
A 3 9 7 3
4 0
C O G 
A N B L 0 2 P 1 3
3
/ A N B L 0 5 3 2
/ N B 2 0 1 2
R a pi d 
C OJ E C 3 5
OJ E C
3
5
N B 2 0 0 5
4 3
L e n gt h of 
I n d u cti o n ( w e e k s)
1 5
1 5
1 5
1 8
1 8
1 2
2 1
3 3
O x a z o p h o s p h ori n
e e q ui v al e nt s +
5 0 0
4 3 4
7 0 0
9 3 3
6 8 8
3 5 0
2 0 0
2 7 3
D o x or u bi ci n
7. 5
1 0
8
1 6. 6
8. 3
0
0
4. 5
Pl ati n u m 
e q ui v al e nt s #
1 5
2 9. 9
2 7. 3
2 2. 2
2 2. 2
2 6. 7
1 5. 2
2 4. 2
Et o p o si d e
5 0
1 1 0
1 0 0
6 6. 7
6 6. 7
1 1 6. 7
6 6. 7
8 0
T o p ot e c a n
0
0
0
0
0. 6 7
0
0
2. 4 5
Vi n cri sti n e
0. 1 1
8. 7 5
0. 5
0
Iri n ot e c a n
0
0
0
0
0
9. 1
G efiti ni b
0
0
0
0
0
8 1. 8
^ D o s e i nt e n siti e s ar e c al c ul at e d a s m g / m 2 / w e e k a d mi ni st er e d o v er t h e e ntir e i n d u cti o n 
r e gi m e n.
+ o x a z a p h o s p h ori n e = c y cl o p h o s p h a mi d e + if o sf a mi d e. T h e d o s e i nt e n sit y of if o sf a mi d e i s 
c al c ul at e d i n c y cl o p h o s p h a mi d e e q ui v al e nt u si n g a c o n v er si o n of 4 m g If o sf a mi d e i s 
bi ol o gi c all y e q ui v al e nt t o 1 m g of c y cl o p h o s p h a mi d e 5 9
# Pl ati n u m e q ui v al e nt s = ci s pl ati n + c ar b o pl ati n. T h e d o s e i nt e n sit y of c ar b o pl ati n i s c al c ul at e d 
i n ci s pl ati n e q ui v al e nt u si n g a c o n v er si o n of 4 m g c ar b o pl ati n i s bi ol o gi c all y e q ui v al e nt t o 1 m g 
of ci s pl ati n.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
2. 2. 1
R ati o n al e f or A d diti o n al P ati e nt A c cr u al p er A m e n d m e nt 5. 0
At t h e i nt eri m a n al y si s of 2 0 e v al u a bl e p arti ci p a nt s, ( 1 0 m al e; m e di a n a g e 
3 4 m (r a n g e 6 – 1 8 0 m), 1 6 I N S S st a g e 4, 1 2 M Y C N  a m plifi e d), all 
p arti ci p a nt s h a d si g nifi c a nt b e n efit. T h e r e s p o n s e r at e ( C R + P R) aft er t h e 
fir st t w o c o ur s e s of t h er a p y w a s 8 0 % ( 9 5 % CI 5 6 % - 9 4 %) wit h 1 5 P R s, 1 
V G P R. T hi s i s c o m p ar e d t o 1 2 / 3 0 ( 4 0 %) > P R r e p ort e d b y P ar k, et. al. 3 3  i n a 
si mil ar gr o u p of p ati e nt s w h o r e c ei v e d t w o c o ur s e s of C T X / T P T al o n e 
( p = 0. 0 0 5 7). Alt h o u g h f o ur p ati e nt s h a d S D b y t h e I nt er n ati o n al Crit eri a f or 
N e ur o bl a st o m a R e s p o n s e 4 7, 4 8  t h eir pri m ar y t u m or v ol u m e d e cr e a s e d b y 
4 7 %, 7 5 %, 8 1 % a n d 9 6 % a n d w a s o nl y c o d e d a s st a bl e di s e a s e b e c a u s e of 
p er si st e nt el e v ati o n s i n uri n e c at e c h ol a mi n e s H V A or V M A. T h e s e e arl y 
r e s p o n s e s ar e v er y e n c o ur a gi n g, b ut w e d o n ot k n o w if t h e s e will tr a n sl at e 
i nt o i m pr o v e m e nt s i n e v e nt -fr e e s ur vi v al ( E F S). T h er ef or e, w e ar e 
a m e n di n g t hi s st u d y t o e v al u at e t hi s m or e t h or o u g hl y.
2. 3 
R ati o n al e f o r A d diti o n of G r a n ul o c yt e M a c r o p h a g e C ol o n y -
Sti m ul ati n g F a ct o r ( G M - C S F)
2. 3. 1
Gr a n ul o c yt e M a cr o p h a g e C ol o n y - Sti m ul ati n g F a ct or
G M - C S F sti m ul at e s t h e pr olif er ati o n a n d diff er e nti ati o n of h e m at o p oi eti c 
pr o g e nit or s t o m o n o c yt e s a n d gr a n ul o c yt e s, a n d d e cr e a s e s t h e i n ci d e n c e 
of f e bril e n e utr o p e ni a a n d d ur ati o n of s e v er e n e utr o p e ni a aft er 
m y el o s u p pr e s si v e c h e m ot h er a p y.
4 9 - 5 6  G M - C S F a u g m e nt s t h e a nti b o d y -
d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y ( A D C C) of p eri p h er al bl o o d gr a n ul o c yt e s 
a n d m o n o c yt e s a g ai n st a v ari et y of h u m a n t u m or s, 5 6, 5 7  i n cl u di n g 
n e ur o bl a st o m a. 5 8 - 6 0  I n t h e m o st r e c e nt st u d y, G M - C S F gi v e n wit h t h e 
m uri n e a nti - G D 2 m A b 3 F 8 w a s m or e eff e cti v e a cti v ati n g gr a n ul o c yt e s 
w h e n gi v e n s u b c ut a n e o u sl y a n d r e s ult e d i n i m pr o v e d p ati e nt o ut c o m e. 6 0  
F or t h e s e r e a s o n s w e pr o p o s e t o u s e d ail y s u b c ut a n e o u s G M - C S F aft er 
e a c h c o ur s e of c h e m ot h er a p y a n d h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a s pr o p h yl a xi s f or f e bril e 
n e utr o p e ni a a n d t o a u g m e nt A D C C i n d u c e d b y h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a g ai n st 
n e ur o bl a st o m a.
2. 3. 2 I nt erl e u ki n - 2
T u m or c ell killi n g b y h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i s pri m aril y m e di at e d b y a nti b o d y 
d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y ( A D C C). T h e i m m u n e eff e ct or c ell s w hi c h 
m e di at e A D C C ar e F
c-r e c e pt or b e ari n g c ell s s u c h a s n at ur al kill er ( N K) c ell s, 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. rI L - 2 a d mi ni str ati o n at l o w - d o s e gi v e n 
eit h er b y c o nti n u o u s i nf u si o n or S Q e v er y 4 8 - 7 2 h o ur s i s v er y w ell 
t ol er at e d a n d r e s ult s i n pr ef er e nti al e x p a n si o n of N K c ell s. 6 1 - 6 7  I L - 2 al s o 
e n h a n c e s t h e m o n o cl o n al a nti b o d y - m e di at e d c ell ul ar c yt ot o xi cit y a g ai n st 
h u m a n n e ur o bl a st o m a c ell li n e s i n vitr o.6 8  A l o w - d o s e r e gi m e n of I L - 2 ( 1 
milli o n u nit s / m
2 / d o s e S Q) e v er y ot h er d a y h a s b e e n u s e d i n t h e G D 2 N K 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
st u d y a s w ell a s f o ur ot h er cli ni c al tri al s u si n g h a pl oi d e nti c al N K c ell 
tr a n s pl a nt ati o n. T hi s r e gi m e n h a s b e e n v er y w ell t ol er at e d. B e c a u s e l o w -
d o s e I L - 2 i s v er y w ell t ol er at e d, e x p a n d s a n d a cti v at e s N K c ell s a n d 
e n h a n c e s A D C C, w e will a d mi ni st er t hi s l o w d o s e r e gi m e n ( 1 milli o n 
u nit s / m 2 / d o s e S Q e v er y ot h er d a y f or si x d o s e s) aft er e v er y c y cl e of 
i n d u cti o n c h e m ot h er a p y / h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A.
2. 4 
R ol e of S u r g e r y i n t h e M a n a g e m e nt of Hi g h - Ri s k N e u r o bl a st o m a
T h e r ol e of s ur g er y i n t h e m a n a g e m e nt of c hil dr e n wit h hi g h -ri s k 
n e ur o bl a st o m a i s u n c ert ai n. Alt h o u g h s o m e r e p ort s of p ati e nt s wit h st a g e 
3 or 4 di s e a s e h a v e f o u n d t h at gr o s s t ot al r e s e cti o n of t h e pri m ar y t u m or 
a n d m et a st ati c l o c or e gi o n al di s e a s e h a s b e e n a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d 
l o c al t u m or c o ntr ol a n d i n cr e a s e d o v er all p ati e nt s ur vi v al,6 9, 7 0  ot h er 
r e p ort s h a v e n ot. 7 1, 7 2  N e v ert h el e s s, t h e C hil dr e n' s O n c ol o g y Gr o u p a s w ell 
t h e m aj or E ur o p e a n c o o p er ati v e gr o u p, SI O P E N, 3 5  c urr e ntl y r e c o m m e n d 
gr o s s t ot al r e s e cti o n of t h e pri m ar y t u m or a n d r e gi o n al di s e a s e i n 
p ati e nt s wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a. M o st c hil dr e n u n d er g o d el a y e d 
s ur g er y f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of b ot h “ wi n d o w” a n d “i n d u cti o n” 
n e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y. T h e c urr e nt C O G pr ot o c ol di ct at e s t h at 
s ur g er y s h o ul d b e p erf or m e d aft er t h e fift h c o ur s e of c h e m ot h er a p y, e v e n 
t h o u g h t u m or v ol u m e r e d u cti o n a p p e ar s t o pl at e a u aft er t h e s e c o n d or 
t hir d c o ur s e of c h e m ot h er a p y. 7 3
O n e of t h e i m pli c ati o n s of t h e " G ol di e - C ol d m a n H y p ot h e si s" i s t h at t h e 
li k eli h o o d of d e v el o pi n g c h e m ot h er a p y r e si st a n c e d uri n g tr e at m e nt i s 
r el at e d, i n p art, t o t h e n u m b er of t u m or c ell s b ei n g tr e at e d. 7 3  I n ot h er 
w or d s, e arli er gr o s s t u m or v ol u m e r e d u cti o n m a y d e cr e a s e t h e li k eli h o o d 
of d e v el o pi n g dr u g r e si st a nt cl o n e s. T h er ef or e, t h e e x p eri e n c e of tr e ati n g 
c hil dr e n o n N B - 9 7 w a s r e vi e w e d t o d et er mi n e t h e f e a si bilit y of e arli er 
r e s e cti o n. P ati e nt s w er e e v al u at e d at v ari o u s ti m e p oi nt s d uri n g t h e c o ur s e 
of t h eir tr e at m e nt t o d et er mi n e t h e r e s e ct a bilit y of t h eir pri m ar y t u m or 
a n d r e gi o n al di s e a s e. R e s e ct a bilit y w a s a s s e s s e d pr o s p e cti v el y b y t h e 
att e n di n g s ur g e o n f oll o wi n g a c ar ef ul e v al u ati o n of t h e C T s c a n a n d / or 
M RI. T u m or s w er e c o n si d er e d t o b e u nr e s e ct a bl e if t h e t u m or h a d 
si g nifi c a nt i n v ol v e m e nt wit h m aj or v a s c ul ar str u ct ur e s or c o nti g u o u s 
or g a n s, or w o ul d li k el y r e q uir e n e p hr e ct o m y t o r e m o v e t h e e ntir e t u m or. 
E v al u ati o n ti m e p oi nt s w er e at di a g n o si s, aft er t h e i niti al si x w e e k s of 
t h er a p y, a n d aft er i n d u cti o n t h er a p y. S e v e n of 2 4 ( 2 9 %) p ati e nt s w er e f elt 
t o b e r e s e ct a bl e at di a g n o si s, of t h e s e 2 w er e t h or a ci c pri m ari e s; 9 m or e 
p ati e nt s ( a n ot h er 3 7 %) w er e f elt t o b e r e s e ct a bl e aft er t h e i niti al si x w e e k s 
of t h er a p y, w hil e o nl y 4 m or e ( a n a d diti o n al 1 7 %) w er e f elt t o b e 
r e s e ct a bl e aft er c o m pl eti o n of i n d u cti o n. All b ut 1 of t h e s e 2 0 r e s e ct a bl e 
p ati e nt s h a d c o m pl et e gr o s s t u m or r e s e cti o n, 4 at t h e c o m pl eti o n of t h e 
i niti al si x w e e k s of t h er a p y a n d 1 5 aft er i n d u cti o n t h er a p y. I m p ort a ntl y, 
o v er all 1 6 of 2 4 ( 6 7 %) p ati e nt s w er e f elt t o b e r e s e ct a bl e f oll o wi n g t h e 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
i niti al si x w e e k s of t h er a p y wit h o nl y 4 m or e p ati e nt s b e c o mi n g r e s e ct a bl e 
aft er c o m pl eti n g i n d u cti o n t h er a p y. T h e 4 p ati e nt s w h o u n d er w e nt s ur g er y 
aft er t h e i niti al si x w e e k s of t h er a p y w er e a bl e t o h a v e a c o m pl et e gr o s s 
t u m or r e s e cti o n. N o c o m pli c ati o n s o c c urr e d i n t hi s gr o u p a n d t h er e w a s 
n o d el a y i n t h e r e -i niti ati o n of c h e m ot h er a p y ( m e a n r e c o v er y ti m e fr o m 
s ur g er y 6. 7 d a y s). T h u s, it a p p e ar s t h at c o m pl et e r e s e cti o n of t h e pri m ar y 
t u m or a n d r e gi o n al di s e a s e i n c hil dr e n wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a c a n 
b e p erf or m e d s af el y aft er t h e i niti al si x w e e k s of t h er a p y i n t h e m aj orit y of 
p ati e nt s. 7 4  Si n c e e arli er r e m o v al of t hi s di s e a s e m a y d e cr e a s e t h e c h a n c e 
f or t h e d e v el o p m e nt of c h e m ot h er a p y r e si st a nt cl o n e s, w e ar e pr o p o si n g 
t o p erf or m s ur g er y i n p ati e nt s a s s o o n a s t h e t u m or a p p e ar s t o b e 
r e s e ct a bl e, wit h t h e e x p e ct ati o n t h at o v er t w o -t hir d s of t h e p ati e nt s will 
h a v e t hi s p erf or m e d pri or t o t h e c o n s oli d ati o n p h a s e of t h eir t h er a p y.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
2. 5 
R ati o n al e f o r C o n s oli d ati o n T h e r a p y wit h B u s ulf a n a n d M el p h al a n 
wit h P e ri p h e r al Bl o o d St e m C ell s
E arl y st u di e s u si n g hi g h - d o s e c h e m ot h er a p y s h o w e d str o n g c orr el ati o n 
wit h pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al i n m et a st ati c n e ur o bl a st o m a. 7 5, 7 6  T h e 
criti c al i m p ort a n c e of d o s e i nt e n sit y ulti m at el y l e d t o t h e i nt e gr ati o n of 
hi g h - d o s e c h e m ot h er a p y a n d a ut ol o g o u s st e m c ell tr a n s pl a nt ( A S C T) i nt o 
m o d er n tr e at m e nt r e gi m e n s f or hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a.
7 7 - 7 9  Alt h o u g h 
wit h it c o m e s u ni q u e c h all e n g e s a n d ri s k s, t h e u s e of m y el o a bl ati v e A S C T 
all o w s f or t h e d eli v er y of c h e m ot h er a p e uti c d o s e s n ot u s u all y a c c e s si bl e 
d u e t o t h e u s u al d o s e -li miti n g t o xi cit y of m y el o s u p pr e s si o n. A S C T f or 
n e ur o bl a st o m a h a s b e e n p erf or m e d u si n g v ari o u s c o m bi n ati o n s of 
c h e m ot h er a p y a n d t ot al b o d y irr a di ati o n ( T BI). W hil e t h e o pti m u m 
c h e m ot h er a p e uti c c o m bi n ati o n h a s n ot b e e n c o n cl u si v el y d e m o n str at e d, 
t h e i n c or p or ati o n of T BI h a s n ot b e e n s h o w n t o i m pr o v e s ur vi v al y et 
i n cr e a s e s tr a n s pl a nt -r el at e d c o m pli c ati o n s.8 0, 8 1  T h er e i s a n u n e q ui v o c al 
s ur vi v al b e n efit f or A S C T, d e m o n str at e d i n b ot h r a n d o mi z e d a n d n o n -
r a n d o mi z e d st u di e s. 8 2 - 8 4
O n e of t h e m o st c o m m o n n o n - T BI m y el o a bl ati v e r e gi m e n s u s e d 
w orl d wi d e i s a c o m bi n ati o n of b u s ulf a n a n d m el p h al a n ( B u M el). R e c e nt 
r etr o s p e cti v e a n al y si s of n e arl y t hr e e d e c a d e s of E ur o p e a n e x p eri e n c e 
wit h A S C T f or n e ur o bl a st o m a r e v e al e d a s ur vi v al b e n efit f or a B u M el 
a p pr o a c h o v er ot h er m el p h al a n - b a s e d c o n diti o ni n g r e gi m e n s. 8 0  T h e 3 4 3 
p ati e nt s tr e at e d wit h t hi s r e gi m e n i n fir st r e mi s si o n h a d a 5 - y e ar o v er all 
s ur vi v al r at e of 4 8 %. S p e cifi c s r e g ar di n g tr a n s pl a nt -r el at e d c o m pli c ati o n s 
w er e n ot r e p ort e d. A r e c e nt, s m all er r etr o s p e cti v e st u d y fr o m S p ai n u si n g 
a B u M el c o n diti o ni n g r e p ort e d a pr o gr e s si o n fr e e s ur vi v al of 5 7 % a m o n g 
3 6 p ati e nt s at a m e a n f oll o w - u p of 5 5 m o nt h s. 8 5  T h er e w er e n o t o xi c 
d e at h s r e p ort e d a n d n o r e p ort e d v e n o - o c cl u si v e di s e a s e ( V O D). Ri s k of 
c o m pli c ati o n s fr o m t hi s r e gi m e n m a y b e a g e d e p e n d e nt, a s a r e p ort of 
i nf a nt s tr e at e d wit h a b u s ulf a n - m el p h al a n r e gi m e n ( wit h or wit h o ut 
c y cl o p h o s p h a mi d e) r e p ort e d V O D i n 9 of 1 2 c hil dr e n tr e at e d - i n cl u di n g 
o n e d e at h. 8 6  H o w e v er, t hi s r e gi m e n utili z e d or al b u s ulf a n, w hi c h h a s b e e n 
s h o w n t o h a v e a hi g h er ri s k of c o m pli c ati o n s.
A n ot h er c o m m o n m y el o a bl ati v e r e gi m e n i s a c o m bi n ati o n of m el p h al a n, 
et o p o si d e a n d c ar b o pl ati n or ci s pl ati n ( M E C), a n d it h a s b e e n u s e d i n 
s o m e of t h e l ar g e st r e p ort e d U S tri al s. 8 4  T h e SI O P E ur o p e N e ur o bl a st o m a 
Gr o u p ( SI O P E N) r a n d o mi z e d p ati e nt s t o r e c ei v e B u M el or M E C i n t h e H R -
N B L 1 tri al wit h t h e pri m ar y ai m t o d e m o n str at e s u p eri orit y b a s e d o n E F S. 
T hi s r a n d o mi z ati o n w a s cl o s e d e arl y d u e t o s u p eri orit y of t h e B u M el 
r e gi m e n. A si g nifi c a nt diff er e n c e i n E F S i n f a v or of B u M el ( 3 - y e ar s E F S 
4 9 % v s. 3 3 %) w a s o b s er v e d a s w ell a s f or o v er all s ur vi v al ( 3 - y e ar s O S 6 0 % 
v s. 4 8 %, p = 0. 0 0 4). T hi s diff er e n c e w a s m ai nl y r el at e d t o t h e r el a p s e a n d 
pr o gr e s si o n i n ci d e n c e, w hi c h w a s si g nifi c a ntl y ( p < 0. 0 0 1) l o w er wit h 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
B u M el ( 4 8 % v s. 6 0 %). T h e s e v er e t o xi cit y r at e u p t o d a y 1 0 0 (I C U a n d t o xi c 
d e at h s) w a s b el o w 1 0 %, b ut w a s si g nifi c a ntl y hi g h er f or M E C ( p = 0. 0 1 4). 
T h e a c ut e t o xi c d e at h r at e w a s 3 % f or B u M el a n d 5 % f or M E C ( N S). T h e 
a c ut e t o xi cit y pr ofil e al s o f a v or e d t h e B u M el r e gi m e n d e s pit e a n 1 8 % 
i n ci d e n c e of V O D ( gr a d e 3: 5 %).
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
2. 5. 1
R ati o n al e f or P eri p h er al Bl o o d Pr o g e nit or C ell C oll e cti o n
T h e a bilit y t o pr o vi d e b o n e m arr o w st e m c ell s f or p ati e nt r e s c u e f oll o wi n g 
i nt e n si v e t h er a p y c a n b e li mit e d b y m arr o w c o nt a mi n ati o n wit h t u m or 
c ell s, a n d b y t h e l a c k of a d e q u at e m arr o w r e s er v e s t o h ar v e st s uffi ci e nt 
n u m b er of st e m c ell s. 8 7, 8 8  R e s c u e wit h p eri p h er al bl o o d st e m c ell s ( P B S C) 
h a s s e v er al a d v a nt a g e s o v er a ut ol o g o u s b o n e m arr o w. T h e s e i n cl u d e t h e 
a bilit y t o p erf or m pr o g e nit or c ell c oll e cti o n wit h o ut g e n er al a n e st h e si a 
a n d a si g nifi c a nt r e d u cti o n i n t h e d ur ati o n of c yt o p e ni a p o st -
m y el o a bl ati v e t h er a p y. M or e o v er, hi g h er yi el d s of st e m c ell s c a n b e 
o bt ai n e d fr o m P B S C h ar v e st s t h a n fr o m c o n v e nti o n al b o n e m arr o w 
h ar v e st s. 8 9 - 9 1
W e h a v e g ai n e d si g nifi c a nt e x p eri e n c e wit h P B S C h ar v e st i n c hil dr e n wit h 
n e ur o bl a st o m a a n d ot h er s oli d t u m or s. It i s cl e ar fr o m t h e s e st u di e s t h at 
e arl y i niti ati o n of c oll e cti o n, aft er 1 - 3 c o ur s e s of c h e m ot h er a p y, r e s ult s i n 
a d e q u at e pr o d u ct s i n t h e m aj orit y of c a s e s. M or e o v er, t h e pr o c e d ur e d o e s 
n ot a p p e ar t o b e li mit e d b y p ati e nt a g e or w ei g ht. 8 9 - 9 2  I n p ati e nt s wit h 
n e ur o bl a st o m a, t h e i n ci d e n c e of t u m or c o nt a mi n ati o n h a s b e e n r e p ort e d 
t o b e l o w er i n P B S C h ar v e st t h a n i n b o n e m arr o w gr aft s. 9 3  I n a d diti o n, 
r e c e nt st u di e s s u g g e st t h at p eri p h er al bl o o d c a n b e r e n d er e d fr e e of 
cir c ul ati n g t u m or c ell s aft er a s f e w a s 2 c o ur s e s of c h e m ot h er a p y a n d 
t u m or -fr e e P B S C h ar v e st c a n b e c oll e ct e d at t hi s ti m e. 9 4 - 9 6  W e pr o p o s e t o 
c oll e ct P B S C i n all p ati e nt s aft er t h e s e c o n d c o ur s e of i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y ( T P T).
2. 6 
R ati o n al e f o r A d diti o n al T r e at m e nt C o u r s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 
wit h A d o pti v e N K C ell I nf u si o n d u ri n g C o n s oli d ati o n / 
I nt e n sifi c ati o n *
* N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0
D e s pit e o pti m al t h er a p y wit h i nt e n si v e m ulti a g e nt i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y, c o n s oli d ati o n wit h B u M el, r a di ati o n t h er a p y, a n d 
tr e at m e nt of M R D wit h c h 1 4. 1 8, G M - C S F, I L - 2 a n d i s otr eti n oi n, l e s s t h a n 
h alf of c hil dr e n wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a r e m ai n di s e a s e fr e e. 3  N o v el 
t h er a pi e s ar e still n e e d e d. I n t h e m o st r e c e nt a d v a n c e i n tr e at m e nt, C O G 
i n v e sti g at or s ( Y u et al3 ), a d d e d t h e c hi m eri c a nti - G D 2 a nti b o d y, c h 1 4. 1 8, 
t o g et h er t h e c yt o ki n e s li st e d a b o v e, b ut di d n ot b e gi n t hi s “ M R D 
tr e at m e nt” u ntil h e m at o p oi eti c r e c o v er y fr o m c o n s oli d ati o n, b e c a u s e 
t h er e w er e n o eff e ct or c ell s d uri n g t hi s p eri o d of r e c o v er y. A d diti o n all y, i n 
pr e cli ni c al m o d el s, t h e effi c a c y of a nti - G D 2 tr e at m e nt i s i nfl u e n c e d b y 
t h e ti mi n g of t h e i niti ati o n of tr e at m e nt r el ati v e t o t h e i nj e cti o n of t u m or 
i n t h e s e a ni m al s.9 7  T h e s e d at a s u g g e st t h at e arli er i niti ati o n a nti - G D 2 
tr e at m e nt c o ul d h a v e i m pr o v e d effi c a c y. W e ar e pr o p o si n g a n a d diti o n al 
c o ur s e of M R D tr e at m e nt wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h t h e a d diti o n of N K 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
c ell s ( m aj or eff e ct or c ell s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A) fr o m a s uit a bl e p ar e nt, pri or 
t o h e m at o p oi eti c r e c o v er y. I n t h e e v e nt t h at t h er e i s n ot a s uit a bl e 
p ar e nt al d o n or w e will gi v e t hi s a d diti o n al c o ur s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, 
wit h o ut p ar e nt al N K c ell s, i n c o n s e nti n g p ati e nt s.
N at ur al kill er ( N K) c ell s r e pr e s e nt 5 % t o 2 0 % of h u m a n l y m p h o c yt e s. 9 8  N K 
c ell s ar e a bl e t o l y s e vir all y -i nf e ct e d a n d tr a n sf or m e d c ell s wit h o ut 
pr e vi o u s s e n siti z ati o n, gi vi n g t h e m i m p ort a nt p h y si ol o gi c al r ol e s i n 
c o ntr olli n g i nf e cti o n a n d pr e v e nti n g c a n c er. 9 9  T h e a bilit y of N K c ell s t o 
p er c ei v e alt er ati o n s i n t ar g et c ell s i s m e di at e d b y a b al a n c e of si g n al s 
t hr o u g h m a n y s urf a c e r e c e pt or s, i n cl u di n g i n hi bit or y r e c e pt or s s u c h a s 
kill er i m m u n o gl o b uli n -li k e r e c e pt or s ( KI R s) a n d a cti v ati n g r e c e pt or s s u c h 
a s C D 1 6 a. C D 1 6 a i s a l o w - affi nit y tr a n s m e m br a n e G D 2 N K Fr a g m e nt c 
g a m m a r e c e pt or III A ( F c γ RIII A) f o u n d pr e d o mi n a ntl y i n N K c ell s a n d i s 
e s s e nti al f or A D C C. T h e F c γ RIII A  bi n d s cl u st er e d I g G m ol e c ul e s b o u n d t o 
a nti g e n s o n t h e c ell s urf a c e of t ar g et c ell s a n d d o e s n ot bi n d cir c ul ati n g 
m o n o m eri c I g G. T h er ef or e, A D C C i s hi g hl y s p e cifi c a n d o c c ur s o nl y w h e n 
t h e t ar g et c ell s ar e c o at e d wit h a nti b o d y. M or e o v er, N K c ell s ar e t h e 
pr e s u m e d m aj or eff e ct or c ell s of a nti - G D 2 m A b i n d u c e d A D C C i n 
n e ur o bl a st o m a. 1 3, 1 4  B e c a u s e t h e m e c h a ni s m of a cti o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 
i s pri m aril y t hr o u g h A D C C r at h er t h a n c o m pl e m e nt a cti v ati o n, str at e gi e s 
t o o pti mi z e N K c ell m e di at e d A D C C will b e cr u ci al t o i m pr o v e t h e 
o ut c o m e s of p ati e nt s tr e at e d wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A.
H o w e v er, N K c ell s i nt er a ct wit h ot h er h e m at o p oi eti c c ell t y p e s, e a c h of 
w hi c h h a s t h e p ot e nti al t o alt er t hi s a cti vit y. 1 0 0  N K c ell c yt ot o xi cit y, 
i n cl u di n g t hr o u g h A D C C, i s k n o w n t o b e i n hi bit e d b y n or m al p eri p h er al 
bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s, e s p e ci all y m o n o c yt e s. 1 0 1, 1 0 2  W hil e t h er a p e uti c 
m o n o cl o n al a nti b o di e s s u c h a s h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A pr o m ot e N K c ell - m e di at e d 
A D C C, t hi s killi n g c a n b e al s o i n hi bit e d b y a c ell ul ar c o m p o n e nt s of 
h u m a n s er u m i n cl u di n g e n d o g e n o u s I g G a n d c o m pl e m e nt b y i nt erf eri n g 
wit h bi n di n g t o C D 1 6 o n t h e s urf a c e of N K c ell s. 1 0 3, 1 0 4  N K c ell s al s o h a v e 
a hi g h affi nit y f or pl at el et - d eri v e d gr o wt h f a ct or ( P D G F), a c h e m o ki n e 
s e cr et e d b y pl at el et s. 1 0 5  Si g n ali n g t hr o u g h P D G F si g nifi c a ntl y i n hi bit s N K 
c ell a cti vit y, a n d d ef e cti v e N K c ell a cti vit y h a s b e e n d e m o n str at e d i n 
p ati e nt s wit h a b n or m al pl at el et r el e a s e a n d hi g h l e v el s of pl a s m a 
P D G F. 1 0 6  T h e u s e of c h e m ot h er a p y c a n i n cr e a s e t h e effi c a c y of 
i m m u n ot h er a p y b y d e pl eti n g i m m u n o s u p pr e s s or c ell s s u c h a s r e g ul at or y 
T - c ell s, w hi c h ar e k n o w n t o s u p pr e s s N K c ell - m e di at e d 
i m m u n ot h er a p y.1 0 - 1 2
I n eff ort s t o a v oi d p ot e nti al i n hi biti o n b y ot h er c ell t y p e s b ut t o m a xi mi z e 
a nti b o d y b e n efit, w e ar e pr o p o si n g t h at h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A b e gi v e n t o g et h er 
wit h t h eir m aj or eff e ct or c ell s ( N K c ell s) vi a a n a d o pti v e N K c ell i nf u si o n 
pri or t o e arl y h e m at o p oi eti c c ell r e c o v er y, w h e n e n d o g e n o u s N K c ell s ar e 
a nti ci p at e d t o b e v er y l o w. T hi s a p pr o a c h h a s b e e n b ot h s af e a n d 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
eff e cti v e i n s e v er al ot h er St. J u d e pr ot o c ol s. F or e x a m pl e, i n t h e St. J u d e 
N K C E L L pr ot o c ol, Dr. L e u n g a n d c oll e a g u e s p erf or m e d 1 2 c o n s e c uti v e 
p urifi c ati o n s of N K c ell s fr o m 1 2 n or m al v ol u nt e er s. T h e s y st e m u s e s a 
t w o - st e p pr o c e d ur e.1 0 7  Fir st, m o n o n u cl e ar c ell s o bt ai n e d b y 
l e u k a p h er e si s ar e d e pl et e d of T c ell s b y C D 3 + c ell d e pl eti o n u si n g t h e 
Cli ni M A C S. S e c o n d, t h e C D 3 - d e pl et e d pr o d u ct i s e nri c h e d f or C D 5 6 + 
c ell s u si n g t h e Cli ni M A C S. T h e fi n al pr o d u ct s c o nt ai n e d a m e di a n of 1. 6 x 
1 0 8  m o n o n u cl e ar c ell s a n d 9 1 % C D 3 - C D 5 6 + c ell s. I n a d diti o n, t h e fi n al 
pr o d u ct s h a d mi ni m al c o nt a mi n ati o n wit h T c ell s ( at or b el o w t h e l o w er 
li mit of d et e cti o n i n 1 0 of t h e 1 2 pr o d u ct s) or B c ell s ( m e di a n 0. 2 %). T h u s, 
r e ci pi e nt s ar e e x p e ct e d t o b e at l o w ri s k f or G V H D or E B V 
l y m p h o pr olif er ati v e di s e a s e. W e al s o f o u n d t h at t h e e x pr e s si o n of KI R s, 
a d h e si o n m ol e c ul e s, i ntr a c ell ul ar c yt o ki n e s, p erf ori n, a n d gr a n z y m e B i n 
N K c ell s w a s n ot si g nifi c a ntl y diff er e nt b ef or e a n d aft er c ell p urifi c ati o n. 
E xt e n si v e pr olif er ati v e c a p a cit y a n d p ot e nt a nti - n e ur o bl a st o m a a cti vit y of 
t h e N K c ell s w er e d e m o n str at e d b y u si n g a n i m m u n o d efi ci e nt m o u s e 
m o d el.
1 0 8  I n a d diti o n, G V H D d e v el o p e d i n all mi c e tr a n s pl a nt e d wit h 
u n p urifi e d m o n o n u cl e ar c ell s, b ut i n n o n e of t h e 1 0 mi c e tr a n s pl a nt e d 
wit h p urifi e d N K c ell s. 
B a s e d o n t h e s e pr e cli ni c al d at a, f o ur cli ni c al pr ot o c ol s h a v e b e e n o p e n e d 
at St. J u d e t o tr a n s pl a nt n or m al N K c ell s fr o m p ar e nt s i nt o l e u k e mi a 
p arti ci p a nt s a s w ell a s a n a d diti o n al pr ot o c ol i n c hil dr e n wit h r efr a ct or y 
n e ur o bl a st o m a. T h e d at a fr o m t h e fir st c o h ort of 1 0 p ati e nt s fr o m t h e 
N K A M L pr ot o c ol ( F D A I D E 1 1 5 3 3) w er e p u bli s h e d r e c e ntl y. 1 0 9  T hi s st u d y 
d e m o n str at e d t h at h a pl oi d e nti c al N K c ell i nf u si o n s w er e s af e, f e a si bl e, 
a n d effi c a ci o u s. T h e c o n diti o ni n g, I L - 2, a n d N K c ell tr a n s pl a nt ati o n w er e 
all w ell t ol er at e d. T h e m e di a n N K c ell d o s e w a s 2 7 x 1 0 6 / k g (r a n g e, 5 t o 
8 0 x 1 0 6 / k g). T h e a v er a g e h o s pit al st a y w a s o nl y 2 d a y s. N o n e of t h e 
p arti ci p a nt s h a v e a c ut e or c hr o ni c gr aft - v er s u s - h o st di s e a s e. C orr el ati v e 
l a b or at or y st u di e s s h o w e d t h at all p ati e nt s h a d tr a n si e nt d o n or N K c ell 
e n gr aft m e nt f or a m e di a n of 1 0 d a y s. N K c ell c yt ot o xi cit y a g ai n st K 5 6 2 
c ell s n or m ali z e d i n all p ati e nt s b y D a y 7 aft er N K c ell tr a n s pl a nt ati o n. 
I m p ort a ntl y, t h er e w a s a si g nifi c a nt e x p a n si o n of KI R mi s m at c h e d c ell s i n 
t h e bl o o d, fr o m a m e di a n of o nl y 2 1 0 / ml o n D a y 2 t o a m e di a n of 
5, 8 0 0 / ml o n D a y 1 4. 
2. 6. 1
R ati o n al e f or eli mi n ati n g a d diti o n al tr e at m e nt c o ur s e of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A / I L - 2 / P ar e nt al N K c ell s / G M - C S F d uri n g 
C o n s oli d ati o n /I nt e n sifi c ati o n
T w o p arti ci p a nt s tr e at e d o n t hi s st u d y d uri n g C o n s oli d ati o n e x p eri e n c e d 
a s e v er e si d e eff e ct c all e d H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H) / 
M a cr o p h a g e A cti v ati o n s y n dr o m e ( M A S). H L H / M A S i s a s y n dr o m e 
r e s ulti n g fr o m a b n or m al i m m u n e a cti v ati o n a n d e x c e s si v e i nfl a m m ati o n 
a n d h a s b e e n r e p ort e d a s a r ar e c o m pli c ati o n of st e m c ell 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
tr a n s pl a nt ati o n.1 1 0 - 1 1 6  It u s u all y m a nif e st s wit h f e v er s, 
h e p at o s pl e n o m e g al y, h y p erf erriti n e mi a, h y p ertri gl y c eri d e mi a, 
h y p ofi bri n o g e n e mi a a n d c o a g ul o p at h y. 1 1 3, 1 1 7   T h e e x c e s si v e a cti v ati o n of 
i m m u n e c ell s i n cl u di n g T - c ell s a n d  m a cr o p h a g e s r e s ult s i n t h e r el e a s e of 
v ari o u s i nfl a m m at or y c yt o ki n e s a n d h e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s  
r e s ulti n g i n v a s c ul ar e n d ot h eli al d a m a g e, m y el o s u p pr e s si o n, s e v er e 
c o a g ul o p at h y, c yt o p e ni a s, i nf e cti o n a n d m ulti - or g a n f ail ur e. 1 1 8 - 1 2 1  H L H 
h a s al s o b e e n r e p ort e d t o b e e x a c er b at e d b y G M - C S F. 1 2 2, 1 2 3  Alt h o u g h 
H L H i s a k n o w n si d e eff e ct aft er st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n, w e t hi n k t h at it 
h a s o c c urr e d m or e t h a n e x p e ct e d o n t hi s st u d y ( 2 / 4 2). Alt h o u g h it i s 
i m p o s si bl e t o d et er mi n e if t h e e x p eri m e nt al p h a s e of M R D tr e at m e nt i n 
t h e i m m e di at e p o st - c o n s oli d ati o n p eri o d c o n si sti n g of 4 d o s e s of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A b e gi n ni n g o n d a y + 2, p ar e nt all y d eri v e d N K c ell s o n d a y 
+ 4, 4 d o s e s of l o w d o s e I L - 2 ( d a y + 3, 5, 7 a n d 9) a n d G M - C S F h a v e 
c o ntri b ut e d t o t hi s a p p ar e nt i n cr e a s e d ri s k. H o w e v er, i n e v al u ati n g t h e 
ti mi n g of t h e o n s et of t h e si g n s / s y m pt o m s of H L H i n t h e s e t w o p ati e nt s, 
i n p arti c ul ar t h e p e a k s er u m f erriti n s o c c urr e d 2 1 a n d 2 4 d a y s aft er 
p ar e nt al N K c ell a d mi ni str ati o n a n d N K c hi m eri s m st u di e s r e v e al e d 0 % 
d o n or N K c ell s pri or t o H L H d e v el o p m e nt. F urt h er m or e, a s m e nti o n e d 
a b o v e, w e h a v e gi v e n p ar e nt all y d eri v e d N K c ell s wit h l o w d o s e I L - 2 o n 
s e v er al ot h er St. J u d e pr ot o c ol s, a n d i n o n e pri or pr ot o c ol w e g a v e t hi s 
c o m bi n ati o n wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A. I n t h e s e pr ot o c ol s c o m bi n e d w e h a v e 
n ot o b s er v e d H L H / M A S. T h e s e d at a t a k e n t o g et h er m a k e p ar e nt al N K 
c ell s wit h l o w d o s e I L - 2 u nli k el y a s c a u s ati v e a g e nt s f or t hi s H L H -li k e 
pi ct ur e. Ti mi n g of a d mi ni str ati o n H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 2 al s o m a k e s t hi s a g e nt 
u nli k el y: l a st d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A w a s a d mi ni st er e d 2 0 a n d 2 3 d a y s 
a n d l o w - d o s e I L - 2, s e v e nt e e n a n d 1 9 d a y s pri or t o p e a k f erriti n (t 1 / 2  of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 a 1. 7 4 d a y s 1 2 4 ), a n d a s m e nti o n e d a b o v e, n o d et e cti bl e 
d o n or N K c ell s r e m ai n e d pr e s e nt u p o n H L H / M A S di a g n o si s. H o w e v er, 
si n c e t h e effi c a c y of t hi s p orti o n of t h er a p y i s u n k n o w n a n d w e ar e u n a bl e 
t o d et er mi n e wit h c ert ai nt y, w h et h er a n y of t h e a g e nt s u s e d i n t hi s 
‘ e x p eri m e nt al p h a s e’ c o ntri b ut e t o t h e d e v el o p m e nt of H L H  w e will 
eli mi n at e t hi s p art of t h er a p y f or all s u b s e q u e nt p ati e nt s.  
2. 6. 2
R ati o n al e f or h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A D o s a g e
A s p oi nt e d o ut i n s e cti o n 2. 1. 1, t h e t o xi citi e s o b s er v e d wit h 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ar e si g nifi c a ntl y diff er e nt a n d n o n - o v erl a p pi n g wit h t h o s e 
of c h e m ot h er a p y a n d s h o ul d b e r e a dil y di s c er ni bl e fr o m t h o s e o b s er v e d 
fr o m t h e c o n s oli d ati o n r e gi m e n, ot h er t h a n p o s si bl y li v er d y sf u n cti o n. 
Wit h t h e B u M E L c o n s oli d ati o n r e gi m e n i n n e wl y di a g n o s e d c hil dr e n wit h 
hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a, 2 4 % e x p eri e n c e v e n o - o c cl u si v e di s e a s e ( V o D), 
o nl y 3 % gr a d e 3 or hi g h er. 1 2 5  A d diti o n all y, ni n e p ati e nt s o n t h e P h a s e I 
st u d y of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( SJ G D 2) h a d ≥ gr a d e 2 A L T / A S T el e v ati o n s; o nl y 
t w o of t h e s e w er e gr a d e 3, ( b ot h tr e at e d at 6 0 m g / m 2 / d a y). All L F T 
el e v ati o n s w er e tr a n si e nt a n d r e s ol v e d t o b a s eli n e b y t h e n e xt c o ur s e of 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
t h er a p y. T h er ef or e, i n a d diti o n t o m o nit ori n g f or s e v er e u ni q u e t o xi citi e s 
o b s er v e d wit h a nti - G D 2 t h er a p y w e will al s o c ar ef ull y m o nit or f or V o D a s 
d e s cri b e d i n s e cti o n 1 6. 3. 3.
2. 7 
R ati o n al e f o r R a di ati o n T h e r a p y
Pri m ar y sit e f ail ur e p er si st s a s a c o m p o n e nt of t u m or pr o gr e s si o n i n 
r e c e ntl y p u bli s h e d st u di e s of hi g h ri s k n e ur o bl a st o m a a n d c o m m o nl y 
o c c ur s wit hi n t h e fir st 2 7 m o nt h s p o st -irr a di ati o n. 1 2 6 - 1 2 8  D o s e - e s c al ati o n 
of r a di ot h er a p y ( R T) w a s r e c e ntl y i n c or p or at e d i nt o pr ot o c ol s t o a d dr e s s 
t hi s i s s u e.
Pri m ar y sit e irr a di ati o n h a s b e e n u s e d a s p art of c o n s oli d ati o n t h er a p y f or 
p ati e nt s wit h hi g h ri s k n e ur o bl a st o m a, 1 2 6, 1 2 7, 1 2 9, 1 3 0  i n cl u di n g t h o s e 
e nr oll e d o n t h e r e c e nt C hil dr e n’ s O n c ol o g y Gr o u p ( C O G) A N B L 0 5 3 2 
st u d y.  1 3 1 A r e c e nt r etr o s p e cti v e st u d y h a s d e m o n str at e d t h at 
r a di ot h er a p y i n d e p e n d e ntl y aff e ct s t h e r at e s of l o c al c o ntr ol a n d o v er all 
s ur vi v al f or p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a, e v e n w h e n c o ntr olli n g f or 
e xt e nt of r e s e cti o n. 1 2 8  I n t h e l a st d e c a d e, r a di ati o n d o s e s of 2 1 - 2 6 G y 
w er e u s e d t o tr e at mi cr o s c o pi c di s e a s e a n d hi g h er d o s e s w er e u s e d f or 
r e si d u al m a cr o s c o pi c di s e a s e. D o s e e s c al ati o n f urt h er i m pr o v e d 
o ut c o m e s of p ati e nt s wit h gr o s s r e si d u al di s e a s e. 1 3 0, 1 3 2  S m all tri al s o n 
p ati e nt s wit h hi g h ri s k n e ur o bl a st o m a h a v e s h o w n t h at l o c al c o ntr ol r at e s 
of m or e t h a n 9 0 % ar e att ai n a bl e if r a di ati o n t h er a p y i s u s e d aft er 
i n d u cti o n c h e m ot h er a p y a n d s ur g er y; h o w e v er, l ar g e r a n d o mi z e d tri al s 
h a v e d e m o n str at e d m u c h l o w er l o c al c o ntr ol r at e s, e s p e ci all y f or p ati e nt s 
wit h p o st - o p er ati v e gr o s s r e si d u al di s e a s e. 1 3 2, 1 3 3  I n C C G - 3 8 9 1 t h e 
e sti m at e d 5 - y e ar l o c o -r e gi o n al r e c urr e n c e r at e w a s 3 3 % + 7 %, f or 
p ati e nt s tr e at e d wit h a ut ol o g o u s b o n e m arr o w tr a n s pl a nt a n d t ot al b o d y 
irr a di ati o n ( T BI).1 3 4  D e s pit e t h e n o n -r a n d o mi z e d a p pli c ati o n of pri m ar y 
sit e irr a di ati o n i n a d diti o n t o t ot al b o d y irr a di ati o n, t h e b e st l o c al c o ntr ol 
r at e o bt ai n a bl e i n t h e u n pl a n n e d s u b gr o u p r e c ei vi n g b ot h T BI a n d f o c al 
b o o st irr a di ati o n w a s 2 2 % ± 1 2 %. I n a st u d y b y K u s h n er et al., 9 9 p ati e nt s 
wit h hi g h ri s k n e ur o bl a st o m a tr e at e d wit h a n a c c el er at e d, h y p er -
fr a cti o n at e d r a di ati o n r e gi m e n of 2 1 G y (t wi c e d ail y i n 1. 5 G y fr a cti o n s) 
h a d a 3 y e ar l o c al f ail ur e r at e of 1 0. 1 ±  5. 3 %.1 2 7  G e or g e et al. 
s u b s e q u e ntl y r e p ort e d t h at of 9 7 p ati e nt s w h o r e c ei v e d t a n d e m 
tr a n s pl a nt wit h T BI of 1 2 G y f oll o w e d b y l o c o -r e gi o n al irr a di ati o n of 
1 0. 8 - 1 8 G y, o nl y 3 d e v el o p e d l o c o -r e gi o n al f ail ur e s i n a 7 - y e ar p o st -
tr e at m e nt f oll o w - u p p eri o d.1 3 5  Alt h o u g h t h e s e d at a w er e e n c o ur a gi n g, 
t h e m ort alit y r at e f or p ati e nt s w a s hi g h at n e arl y 5 %. Of t h e 4 1 p ati e nt s 
a d mi ni st er e d l o c al irr a di ati o n o nl y t o sit e s of gr o s s r e si d u al di s e a s e i n a 
C C G - 3 2 1 P 2 st u d y, 2 2 s h o w e d di s e a s e pr o gr e s si o n at t h e pri m ar y sit e. 1 3 6  
All r e c e nt st u di e s o n l o c al c o ntr ol of si n gl e tr a n s pl a nt r e gi m e n s i n 
n e ur o bl a st o m a h a v e r e p ort e d l o c al f ail ur e r at e s of at l e a st 1 6 % at a 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
m e di a n f oll o w - u p of 5 y e ar s, wit h m o st l o c or e gi o n al f ail ur e s o c c urri n g 
wit hi n t h e fir st 2 y e ar s aft er r a di ot h er a p y. 1 2 8, 1 3 2, 1 3 4
A St. J u d e i n stit uti o n al st u d y h a s r etr o s p e cti v el y e v al u at e d i m pr o v e d 
c o nf or m alit y wit h i nt e n sit y m o d ul at e d r a di ot h er a p y (I M R T) a n d n ot e d a 
1 0 0 % l o c al c o ntr ol r at e wit h a m e di a n f oll o w - u p of 2. 2 y e ar s i n 2 0 
c hil dr e n wit h hi g h ri s k a b d o mi n al n e ur o bl a st o m a. T hi s d at a s u g g e st s t h at 
o ur n o v el R T v ol u m etri c t ar g eti n g i s n e c e s s ar y a n d s uffi ci e nt t o c o ntr ol 
l o c al di s e a s e. F urt h er m or e, t h e i m a gi n g a s s e s s m e nt pr a cti c e s a n d / or 
r a di ot h er a p e uti c c o v er a g e of a n at o mi c p at h w a y s of l o c o -r e gi o n al di s e a s e 
s pr e a d a p p e ar s n e c e s s ar y a n d s uffi ci e nt t o st erili z e t h e a dj a c e nt c a n c er 
fi el d. T h e a c q ui siti o n of pr ot o n b e a m r a di ati o n t h er a p y c a p a biliti e s at St. 
J u d e n o w all o w s u s t o e v e n f urt h er li mit r a di ati o n d o s e s o ut si d e of t h e 
t ar g et v ol u m e. U s e of t hi s m o d alit y wit h t h e w ell - d efi n e d t ar g et v ol u m e s 
d e s cri b e d i n t hi s st u d y s h o ul d f urt h er o ur g o al s of mi ni mi zi n g a dj a c e nt 
or g a n ( ki d n e y) n or m al ti s s u e d o s e s. T h e s e I C R U 6 2 c o m pli a nt t e c h ni q u e s 
ar e pr o p o s e d f or pr ot o c ol t h er a p y t o e n h a n c e l o c al c o ntr ol a n d o ut c o m e.
2. 8 
R ati o n al e f o r N K C ell R e c e pt o r St u d y *
* N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0
N at ur al kill er ( N K) c ell s ar e t h e o nl y i m m u n e c ell s t h at h a v e 
i m m u n o s ur v eill a n c e c a p a bilit y a g ai n st h u m a n c a n c er, a s d e m o n str at e d i n 
a pr o s p e cti v e c o h ort st u d y of h e alt h y p er s o n s. 1 3 7  N K c ell s e x pr e s s kill er 
i m m u n o gl o b uli n -li k e r e c e pt or s ( KI R s) w hi c h i nt er a ct wit h t h eir c o g n at e li g a n d s 
e x pr e s s e d a s H L A cl a s s I m ol e c ul e s o n t ar g et c ell s. 1 3 8, 1 3 9   B a s e d o n t h e t h e or y 
of KI R li g a n d mi s m at c h, t h e l a c k of r e c e pt or -li g a n d i nt er a cti o n will r e s ult 
i n a “ mi s si n g s elf” si g n al a n d t ar g et c ell killi n g.1 3 9  T hi s fi n di n g w a s 
ill u str at e d i n p ati e nt s wit h a c ut e m y el oi d l e u k e mi a w h o r e c ei v e d b o n e 
m arr o w tr a n s pl a nt s a n d w er e n ot e d t o h a v e b ett er o ut c o m e s if t h e y w er e 
l a c ki n g H L A cl a s s I li g a n d s f or d o n or -i n hi bit or y KI R s.1 4 0, 1 4 1  
N e ur o bl a st o m a c ell s ar e h y p ot h e si z e d t o b e p arti c ul arl y s u s c e pti bl e t o N K 
c ell killi n g b e c a u s e t h e y d e m o n str at e a d o w n -r e g ul ati o n of H L A cl a s s I 
m ol e c ul e s.
1 4 2  I n t h e s e p ati e nt s, it w a s n ot e d t h at l a c k of t h e H L A - C 1 
li g a n d f or t h e m o st c o m m o n KI R w a s a s s o ci at e d wit h t h e hi g h e st 3 - y e ar 
s ur vi v al r at e aft er a ut ol o g o u s b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n. 1 4 3  A n ot h er 
st u d y d e m o n str at e d t h at c ert ai n KI R s u bt y p e s a n d H L A - B c o nt e nt c o n v e y 
b ett er o ut c o m e i n s el e ct e d p ati e nt s. 1 4 4
T o f urt h er st u d y t h e KI R r e p ert oir e i n n e ur o bl a st o m a p ati e nt s, t h e g o al of 
t hi s N K c ell r e c e pt or st u d y i s t o e v al u at e t h e KI R e x pr e s si o n b ef or e a n d 
d uri n g t h er a p y i n p ati e nt s e nr oll e d o n N B 2 0 1 2. S p e cifi c all y, w e will l o o k 
at t h eir e x pr e s si o n b ef or e a n d aft er e x p o s ur e t o c h e m ot h er a p y, a nti - G D 2 
a nti b o d y, a n d i nt erl e u ki n - 2. A s p art of t hi s c h ar a ct eri z ati o n, w e will al s o 
st u d y t h e e x pr e s si o n of n at ur al c yt ot o xi cit y r e c e pt or s ( N C R s) w hi c h 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
c orr el at e wit h t h e a cti v ati o n st at u s of t h e N K c ell s a n d e v al u at e t h eir 
f u n cti o n alit y b y p erf or mi n g st a n d ar di z e d kill a s s a y s i n vitr o. Ulti m at el y, 
N K c ell KI R / N C R p h e n ot y p e will b e c orr el at e d wit h p ati e nt s ur vi v al.
2. 9  
G e n e r ati o n of N K C ell s *
N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0
Diff er e nti ati o n of N K c ell s fr o m C D 3 4 + h e m at o p oi eti c st e m c ell s h a s 
b e e n p erf or m e d a n d d e s cri b e d i n t h e p a st. 1 4 5, 1 4 6  C o n c e pt u all y, m uri n e 
str o m al c ell s pr o vi d e a mi cr o e n vir o n m e nt a s f e e d er c ell s 1 4 7  a n d ar e c o -
c ult ur e d wit h h e m at o p oi eti c st e m c ell s u si n g N K c ell diff er e nti ati o n 
m e di a. T h e s e pr o c e d ur e s yi el d a g e n er o u s n u m b er of N K c ell s w h e n 
d eri v e d fr o m u m bili c al c or d bl o o d a n d sli g htl y l e s s c ell s w h e n u si n g 
m o bili z e d p eri p h er al bl o o d C D 3 4 + c ell s.
1 4 5, 1 4 8  
A s p er pr ot o c ol, p ati e nt s o n N B 2 0 1 2 ar e alr e a d y u n d er g oi n g p h e n ot y p e 
a n d f u n cti o n al t e sti n g of t h eir p eri p h er al bl o o d N K c ell s at diff er e nt ti m e 
p oi nt s d uri n g t h er a p y. O n e of t h e s e ti m e p oi nt s i s aft er b o n e m arr o w 
m o bili z ati o n wit h G - C S F a n d pri or t o a p h er e si s t o c oll e ct t h e C D 3 4 + 
h e m at o p oi eti c pr o g e nit or c ell s. W e w a nt t o s ort t h e r e si d u al s a m pl e t h at 
w o ul d ot h er wi s e b e di s c ar d e d f or C D 3 4 + c ell s a n d u s e t h e s ort e d c ell 
p o p ul ati o n t o g e n er at e N K c ell s e x vi v o. T h e s e c ell s will t h e n b e u s e d t o 
t e st A D C C i n vitr o a g ai n st e st a bli s h e d n e ur o bl a st o m a c ell li n e s a n d 
p ati e nt - d eri v e d x e n o gr aft ( P D X). If e n o u g h c ell s ar e a v ail a bl e, w e will al s o 
c o n d u ct i n vi v o t e sti n g i n mi c e t h at w er e ort h ot o pi c all y i nj e ct e d wit h 
P D X. C oll e cti v el y, t h e s e e x p eri m e nt s will all o w u s t o c o m p ar e t h e 
f u n cti o n a n d p h e n ot y p e of m at ur e p eri p h er al bl o o d N K c ell s of t h e 
p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a wit h N K c ell s t h at h a v e b e e n diff er e nti at e d 
fr o m t h eir pr o g e nit or c ell s a n d ar e n aï v e t o t u m or c ell s. W e will al s o b e 
a bl e t o a s s e s s f e a si bilit y of e x vi v o N K c ell s diff er e nti ati o n u si n g p ati e nt -
d eri v e d C D 3 4 + c ell s. 
2. 1 0
R ati o n al e f o r T - C ell M o nit o ri n g
T h e r ol e a n d p ot e nti al f or T -l y m p h o c yt e s i n s oli d t u m or i m m u nit y i s 
u n cl e ar. Si g nifi c a nt a nti -t u m or a cti vit y h a s b e e n o b s er v e d i n s o m e 
s etti n g s, s u c h a s t h e r e p ort s of L A K a n d TI L c ell s i n m ali g n a nt 
m el a n o m a.
1 4 9, 1 5 0  M or e o v er, i m m u n o s c or e, b a s e d o n t h e pr e s e n c e of T 
c ell s wit hi n s oli d t u m or s h a s b e e n s h o w n t o h a v e a pr o g n o sti c 
si g nifi c a n c e i n m a n y s oli d t u m or s. 1 5 0, 1 5 1  D e n driti c c ell v a c ci n e s, w hi c h ar e 
a s s o ci at e d wit h T c ell a cti v ati o n, h a v e b e e n s h o w n t o pr o d u c e at l e a st 
li mit e d cli ni c al r e s p o n s e i n p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a a n d ot h er 
p e di atri c s oli d t u m or s. 1 5 2, 1 5 3  At t h e s a m e ti m e, r e g ul at or y T c ell s m a y pl a y 
a r ol e i n t u m or p er mi s si v e i m m u n ol o gi c s u p pr e s si o n, i n cl u di n g 
s u p pr e s si o n of N K c ell s. 9 9  T h e s e si m pl e fl o w c yt o m etri c s ur v e y a s s a y s will 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 2 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
a s si st i n a s s e s si n g t h e p ot e nti al f or diff er e nt T c ell s u bt y p e s t o b e pl a yi n g 
a r ol e i n t h e diff er e nt p h a s e s of tr e at m e nt a n d a s s o ci at e d M R D, i n cl u di n g 
t h e p ot e nti al t o b e i nt er a cti n g wit h b ot h e n d o g e n o u s a n d a d mi ni st er e d 
N K c ell s.
2. 1 1
R ati o n al e f o r Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e M o nit o ri n g
T h e u s e of m ol e c ul ar a n d i m m u n ol o gi c al m et h o d s t o d et e ct r e si d u al 
di s e a s e i n t h e m arr o w a n d bl o o d of c hil dr e n wit h l e u k e mi a h a s b e c o m e 
a n i m p ort a nt t o ol i n d et er mi ni n g pr o g n o si s a n d tr e at m e nt o pti o n s. 1 5 4  I n 
c o ntr a st, l e s s i s k n o w n a b o ut t h e v ali dit y a n d u s ef ul n e s s of s u c h 
str at e gi e s i n t h e c o nt e xt of n e ur o bl a st o m a. S e e g er 2  a n d c oll e a g u e s h a v e 
pi o n e er e d t h e u s e d i m m u n o c yt o c h e mi str y t o d et e ct r e si d u al 
n e ur o bl a st o m a c ell s. U si n g a c o c kt ail of 5 a nti b o di e s wit h a r e p ort e d 
s e n siti vit y of 1 i n 1 0 5  c ell s, t h e s e i n v e sti g at or s i d e ntifi e d a c o h ort of 
p ati e nt s w h o r e s p o n d p o orl y t o m ulti c o ur s e c h e m ot h er a p y. 2, 1 5 5  T h e s e 
p ati e nt s h a v e eit h er i n cr e a si n g n u m b er s of r e si d u al t u m or c ell s i n t h e 
b o n e m arr o w d uri n g t h er a p y or p o siti v e bl o o d i m m u n o c yt ol o g y at 
di a g n o si s. Ot h er s h a v e utili z e d a nti s er a s p e cifi c f or t h e n e ur o bl a st o m a 
a nti g e n G D 2, 2, 1 5 5, 1 5 6  w hi c h i s e x pr e s s e d o n gr e at er t h a n 9 5 % of 
n e ur o bl a st o m a c ell s. 
I m m u n o c yt ol o g y, fl o w c yt o m etr y a n d P C R ar e s e n siti v e m et h o d s f or 
d et e cti o n of mi ni m al i n v ol v e m e nt of p eri p h er al bl o o d i n n e ur o bl a st o m a 
p ati e nt s. T h e I nt er n ati o n al N e ur o bl a st o m a Ri s k Gr o u p h a s pr o p o s e d t h e 
a p pli c ati o n of st a n d ar di z e d i m m u n o c yt ol o gi c a n d P C R m et h o d s f or 
d et e cti o n of mi ni m al n e ur o bl a st o m a i n b o n e m arr o w, bl o o d, a n d st e m 
c ell pr e p ar ati o n s. 1 5 7  A d v a nt a g e s of t h e s e m et h o d s o v er fl o w c yt o m etri c 
m et h o d s i n cl u d e hi g h er s e n siti vit y a n d d e cr e a s e d i nt er pr eti v e 
s u bj e cti vit y.  C o n v er s el y, t h e a d v a nt a g e s of fl o w c yt o m etr y i n cl u d e t h e 
p ot e nti al f or m ulti - p ar a m etri c a s s e s s m e nt of a nti g e n e x pr e s si o n pr ofil e s 
( G D 2, C D 8 1, C D 4 5 a n d C D 5 6) a s w ell a s c a p a cit y f or dir e ct e n u m er ati o n 
of t u m or c ell s. W e pr o p o s e t o u s e fl o w c yt o m etri c m et h o d s t o a s s e s s t h e 
r el ati v e l e v el a n d fr e q u e n c y of b o n e m arr o w a n d bl o o d i n v ol v e m e nt b y 
n e ur o bl a st o m a at di a g n o si s, pri or t o i niti ati o n of c o ur s e t hr e e, aft er 
c o ur s e si x ( e n d of i n d u cti o n), pri or t o i niti ati o n of M R D t h er a p y ( s e e 
fi g ur e 1 1. 2. 2). T hi s a s s a y w h e n c orr el at e d wit h t h e ti mi n g a n d p att er n of 
di s e a s e r e c urr e n c e will pr o vi d e a pl atf or m f or t h e d e v el o p m e nt of r ati o n al 
tr e at m e nt d e si g n s f or f ut ur e hi g h -ri s k p ati e nt s.
2. 1 2
R ati o n al e f o r P r o c u ri n g T u m o r S a m pl e s f o r Ti s s u e Mi c r o a r r a y
N e ur o bl a st o m a s s h o w si g nifi c a nt bi ol o gi c al h et er o g e n eit y. E x pr e s si o n 
pr ofili n g d at a c a n b e a p o w erf ul t o ol i n r e v e ali n g t h e e xi st e n c e of u p -
r e g ul at e d a n d d o w n -r e g ul at e d g e n e cl u st er s i nt o f a v or a bl e a n d 
u nf a v or a bl e t u m or s, a n d c o ul d pr o vi d e i n si g ht i nt o k e y g e n e s f or c ell 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 2 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
gr o wt h a n d r e gr e s si o n, a s w ell a s h el p i d e ntif y di a g n o sti c a n d t h er a p e uti c 
t ar g et s f or f ut ur e tr e at m e nt of n e ur o bl a st o m a s.
Ti s s u e mi cr o arr a y s ( T M A) r e pr e s e nt a hi g hl y effi ci e nt m et h o d f or st u d yi n g 
pr ot ei n e x pr e s si o n p att er n s ( b y i m m u n o hi st o c h e mi str y) a n d D N A g ai n s 
a n d l o s s e s ( b y fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n, FI S H). T h er ef or e, 
r e pr e s e nt ati v e r e gi o n s fr o m fi x e d, w a x e m b e d d e d t u m or bl o c k s of e a c h 
c a s e will b e i n c or p or at e d i nt o a T M A i n a n att e m pt t o g ai n f urt h er i n si g ht 
i nt o t h e bi ol o gi c c h ar a ct eri z ati o n of t h e s e t u m or s.
2. 1 3
R ati o n al e f o r M e a s u ri n g Pl a s m a C at e c h ol a mi n e M et a b olit e s
N e w pl a s m a a s s a y s, d e v el o p e d b y at t h e NI H b y Dr. Gr a e m e Ei s e n h of er, 
i n v ol v e m e a s ur e m e nt s of pl a s m a n or m et a n e p hri n e a n d m et a n e p hri n e, t h e 
O - m et h yl at e d m et a b olit e s of n or e pi n e p hri n e a n d e pi n e p hri n e, a n d 
m et h o x yt yr a mi n e a n d O - m et h y - d o p a. T h e s e m et a b olit e s ar e pr o d u c e d 
wit hi n c hr o m affi n c ell s, i n cl u di n g p h e o c hr o m o c yt o m a t u m or c ell s o n a 
c o nti n u o u s b a si s. 1 5 8  T hi s c o nti n u o u s pr o d u cti o n wit hi n p h e o c hr o m o c yt o m a 
c ell s pr o vi d e s t h e b a si s f or t h e s u p eri orit y of pl a s m a m et a n e p hri n e s o v er 
c at e c h ol a mi n e s f or di a g n o si s of p h e o c hr o m o c yt o m a. 1 5 9, 1 6 0  I n p ati e nt s wit h 
f a mili al p h e o c hr o m o c yt o m a, m e a s ur e m e nt s of pl a s m a n or m et a n e p hri n e 
a n d m et a n e p hri n e ar e al s o s u p eri or t o ot h er a v ail a bl e bi o c h e mi c al 
t e st s.1 6 1, 1 6 2  Uri n e c at e c h ol a mi n e m et a b olit e s ar e u s u all y el e v at e d i n 
p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a. T h e y c a n b e u s e d t o c o nfir m t h e di a g n o si s 
a n d m o nit or t h e c o ur s e of di s e a s e. W e wi s h t o e xt e n d t h e a p pli c ati o n of 
pl a s m a c at e c h ol a mi n e m et a b olit e s t o p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a. T h e 
utilit y of t hi s t e st f or di a g n o si s of n e ur o bl a st o m a h a s n ot b e e n e st a bli s h e d. 
N e ur o bl a st o m a c ell s pr o d u c e 3, 4 - di h y dr o x y p h e n yl al a ni n e ( L - D O P A), 
b e c a u s e t h e y e x pr e s s t h e e n z y m e, t yr o si n e h y dr o x yl a s e. 1 6 3 - 1 6 5  T h e y 
u s u all y al s o pr o d u c e, t a k e u p, r et ai n, a n d m et a b oli z e c at e c h ol a mi n e s, 
fr o m e x pr e s si o n of L - ar o m ati c - a mi n o - a ci d d e c ar b o x yl a s e, t h e c ell 
m e m br a n e n or e pi n e p hri n e tr a n s p ort er, t h e v e si c ul ar m o n o a mi n e 
tr a n s p ort er, a n d c at e c h ol - O - m et h yltr a n sf er a s e. B a s e d o n t h e s e r el ati v el y 
s p e cifi c pr o p erti e s, w e pr o p o s e t o e v al u at e n o v el bi o c h e mi c al a n d i m a gi n g 
bi o m ar k er s, t o ai d i n t h e di a g n o si s of n e ur o bl a st o m a, q u a ntif y r e s p o n s e s 
t o e x p eri m e nt al tr e at m e nt s, a n d d et er mi n e pr o g n o si s. If t h e r e s ult s ar e 
pr o mi si n g, t h e n t h e st u d y c a n b e e x p a n d e d t o i n cl u d e ot h er p ati e nt s 
s u b s e q u e ntl y p arti ci p ati n g i n t hi s pr ot o c ol, a n d pr o s p e cti v e m ulti c e nt er 
tri al s c a n b e d e si g n e d t o a s s e s s t h e utilit y of pl a s m a c at e c h ol a mi n e 
m et a b olit e m e a s ur e m e nt s f or m o nit ori n g p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a. 
P ati e nt s wit h o ut n e ur o bl a st o m a c o ul d b e i n cl u d e d i n or d er t o e st a bli s h a n 
a g e r el at e d n or m al r a n g e f or t hi s t e st. If s u c h pl a s m a t e st s ar e s h o w n 
u s ef ul i n m o nit ori n g p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a, t h e n r o uti n e di a g n o sti c 
i m a gi n g c o ul d b e a v oi d e d i n m a n y p ati e nt s, s p ari n g t h e m fr o m a d diti o n al 
r a di ati o n a n d s e d ati o n, a n d s a vi n g t h e i n stit uti o n r e s o ur c e s fr o m 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 2 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
e x p e n s e s i m a gi n g t e st s.
2. 1 4
R ati o n al e f o r E v al u ati o n of T - c ell, M y el oi d - c ell a n d P D - 1 
P at h w a y E x p r e s si o n i n N e u r o bl a st o m a
T h e i m m u n ot h er a p y of n e ur o bl a st o m a h a s h a d a m aj or i m p a ct o n t h e 
tr e at m e nt of c hil dr e n wit h hi g h -ri s k di s e a s e, r e s ulti n g i n a 2 0 % 
i m pr o v e m e nt i n 2 - yr E F S. T h er e i s a c c u m ul ati n g e vi d e n c e t h at t u m or 
i nfiltr ati n g i m m u n e c ell s s u c h a s r e g ul at or y T - c ell s a n d m y el oi d d eri v e d 
s u p pr e s s or c ell s ( M D S C) s u p pr e s s a nti -t u m or i m m u n e r e s p o n s e s a n d 
m a y pr o m ot e t u m or gr o wt h. R el ati v el y littl e i s k n o w n a b o ut t h e e xt e nt of 
T c ell, r e g ul at or y T c ell s, a n d M D S C i nfiltr ati o n i n n e ur o bl a st o m a.
T h e pr o gr a m m e d d e at h 1 ( P D - 1) r e c e pt or i s a n i n hi bit or y T - c ell r e c e pt or 
t h at h a s t w o k n o w n li g a n d s, P D - L 1 ( al s o k n o w n a s C D 2 7 4 or B 7 - H 1) a n d 
P D - L 2 ( al s o k n o w n a s C D 2 7 3 or B 7 - D C). R e c e nt cli ni c al tri al s of a n a nti -
P D - 1 a nti b o d y a n d a n a nti - P D - L 1 a nti b o d y r e s ult e d i n si g nifi c a nt d ur a bl e 
t u m or r e s p o n s e s a cr o s s a s p e ctr u m of a d ult r efr a ct or y s oli d t u m or s, 
i n cl u di n g l u n g c a n c er. I n t h e s e tri al s pr eli mi n ar y e vi d e n c e s u g g e st s t h at 
t h e e x pr e s si o n of P D - L 1 i n t u m or m a y pr e di ct r e s p o n s e t o i n hi biti o n of 
t hi s p at h w a y.
U si n g i m m u n o hi st o c h e mi c al a s s a y s, w e will e v al u at e t h e e xt e nt of t u m or 
i nfiltr ati n g T l y m p h o c yt e s a n d s u bt y p e s of T c ell s i n n e ur o bl a st o m a ti s s u e 
s a m pl e s. T o d et er mi n e t h e s p e ctr u m of h o st i m m u n e r e s p o n s e a g ai n st 
t u m or, w e will m e a s ur e t h e a m o u nt of C D 8 + c yt ot o xi c T - c ell s r el ati v e t o 
F o x p 3 + r e g ul at or y T - c ell s i n e a c h t u m or s p e ci m e n. I m p ort a ntl y, w e will 
a s s e s s t h e e x pr e s si o n of P D - L 1 b y n e ur o bl a st o m a t u m or c ell s b y a p pl yi n g 
a nti b o di e s dir e ct e d a g ai n st P D - L 1 u si n g f ull y a ut o m at e d 
i m m u n o hi st o c h e mi c al t e c h ni q u e s a v ail a bl e i n t h e l a b.
2. 1 5
F e a si bilit y of A s s e s si n g T u m o r - D e ri v e d G D 2 o n W hit e Bl o o d 
C ell s I n cl u di n g N K C ell s
G D 2 i s k n o w n t o b e s e cr et e d fr o m m u c o s a a n d pr e s e nt i n s er u m of 
p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a. 1 6 6  I n p ati e nt s wit h h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a, 
r e d u c e d n at ur al kill er ( N K) - c ell n u m b er s a n d f u n cti o n h a v e b e e n s h o w n t o 
b e r el at e d t o t h e t u m or - d eri v e d A F P (t A F P) t h at c a n dir e ctl y i m p air N K - c ell 
a cti vit y. 1 6 7  t A F P n e g ati v el y m o d ul at e s h u m a n N K - c ell a cti vit y a n d l o n g e vit y 
i n vitr o t hr o u g h t h e h y dr o p hili c c o m p o n e nt s wit hi n t h e l o w m ol e c ul ar 
m a s s c ar g o t h at c o p urifi e d wit h t A F P.
1 6 7  Fr o m o ur o n g oi n g st u di e s, w e 
h a v e n oti c e d t h at p ati e nt - d eri v e d N K c ell s ar e f u n cti o n all y i nf eri or 
c o m p ar e d t o N K c ell s fr o m h e alt h y a d ult s b e c a u s e t h e y ar e l e s s p ot e nt i n 
er a di c ati n g t u m or c ell s i n vitr o. W e w a nt t o c o n d u ct t h e f oll o wi n g 
m ol e c ul ar a n d c ell ul ar t e sti n g t o b ett er u n d er st a n d t h e u n d erl yi n g 
m e c h a ni s m of f u n cti o n al e x h a u sti o n. F or m ol e c ul ar c h ar a ct eri z ati o n, 
si n gl e - c ell s e q u e n ci n g will b e p erf or m e d o n di a g n o sti c bl o o d s a m pl e s. T o 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 2 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
st u d y t h e r ol e of t u m or - d eri v e d G D 2 o n w hit e bl o o d c ell s i n cl u di n g N K 
c ell s, w e pl a n t o utili z e li q ui d c hr o m at o gr a p h y /t a n d e m m a s s s p e ctr o m etr y 
f or q u a ntifi c ati o n of g a n gli o si d e s i n s er u m a n d i n w hit e bl o o d c ell s. 1 6 8  All 
pr o p o s e d t e st s will b e p erf or m e d wit h l eft - o v er s er u m a n d w hit e bl o o d 
c ell s fr o m s a m pl e s t h at ar e alr e a d y b ei n g pr o vi d e d f or N K c ell 
p h e n ot y pi n g.
2. 1 6
R ati o n al e f o r A s s e s si n g I m a g e D efi n e d Ri s k F a ct o r s i n C hil d r e n 
wit h Hi g h Ri s k N e u r o bl a st o m a
T h e I nt er n ati o n al N e ur o bl a st o m a St a gi n g S y st e m (I N S S) w a s d e v el o p e d i n 
1 9 8 8 4 8  a n d m o difi e d i n 1 9 9 34 7  a n d i s still u s e d b y m o st c o o p er ati v e 
gr o u p s. H o w e v er, t h e I N S S i s n ot s uit a bl e f or pr e -tr e at m e nt ri s k 
cl a s sifi c ati o n of p ati e nt s wit h e xt e n si v e l o c ali z e d di s e a s e a s st a gi n g i s 
b a s e d o n t h e e xt e nt of t u m or r e m o v al. 1  A ct u all y, t h e s a m e t u m or c a n b e 
eit h er I N S S st a g e 1 or 3 d e p e n di n g o n t h e e xt e nt of s ur gi c al e x ci si o n, 1 6 9  
m a ki n g dir e ct c o m p ari s o n of cli ni c al tri al s b a s e d o n I N S S diffi c ult. 
A s s e s s m e nt of l y m p h n o d e i n v ol v e m e nt i s al s o diffi c ult t o a p pl y 
u nif or ml y. 1  I n 2 0 0 4, i n v e sti g at or s fr o m t h e m aj or c o o p er ati v e gr o u p s, 
i. e., C O G ( C hil dr e n’ s O n c ol o g y Gr o u p) fr o m N ort h A m eri c a a n d 
A u str ali a / N e w Z e al a n d, G P O H ( G er m a n P e di atri c O n c ol o g y a n d 
H e m at ol o g y Gr o u p), J N B S G (J a p a n e s e N e ur o bl a st o m a St u d y Gr o u p), 
SI O P E N (I nt er n ati o n al S o ci et y of P e di atri c O n c ol o g y E ur o p e 
N e ur o bl a st o m a Gr o u p) a n d C hi n a f or m e d t h e I nt er n ati o n al 
N e ur o bl a st o m a Ri s k Gr o u p (I N R G) T a s k F or c e w h o d e v el o p e d t h e I N R G 
St a gi n g S y st e m (I N R G S S) a n d t h e I N R G ri s k cl a s sifi c ati o n s y st e m f or 
n e ur o bl a st o m a. 1, 1 7 0  T h e I N R G S S, p u bli s h e d i n 2 0 0 9, i s d e si g n e d f or 
st a gi n g b ef or e s ur g er y or a n y ot h er tr e at m e nt ( A p p e n di x III, T a bl e 2). 1  
L o c ali z e d t u m or s ar e cl a s sifi e d L 1 or L 2 d e p e n d e nt o n w h et h er o n e or 
m or e of 2 0 I m a g e D efi n e d Ri s k F a ct or s (I D R F) ar e pr e s e nt ( A p p e n di x III, 
T a bl e 3). I D R F ar e s ur gi c al ri s k f a ct or s d et e ct e d o n i m a gi n g t h at m a k e 
t ot al t u m or e x ci si o n ri s k y or diffi c ult at t h e ti m e of di a g n o si s. 1 7 1, 1 7 2  St a g e 
M i s di s s e mi n at e d di s e a s e ( c o m p ar a bl e t o t h e I N S S st a g e 4), a n d st a g e M S 
m et a st ati c di s e a s e si mil ar t o I N S S st a g e 4 S ( e x c e pt f or t h e si z e of t h e 
pri m ar y t u m or a n d a g e r a n g e). C o m p ar e d wit h t h e I N S S, f o c u s h a s b e e n 
s hift e d fr o m s ur gi c o - p at h ol o gi c al fi n di n g s t o i m a gi n g. Si n c e i m a gi n g 
d at a c a n b e r etr o s p e cti v el y r e vi e w e d, a s y st e m b a s e d o n pr e o p er ati v e 
di a g n o sti c i m a g e s will b e m or e r o b u st a n d r e pr o d u ci bl e t h a n o n e b a s e d 
o n o p er ati v e fi n di n g s.
T hi s n e w st a gi n g s y st e m i s n ot i nt e n d e d t o s u b stit ut e f or t h e I N S S a n d it 
i s r e c o m m e n d e d t h at b ot h s y st e m s ar e u s e d i n p ar all el. W e will 
i n v e sti g at e w h et h er t h e n u m b er of I D R F s a s d efi n e d b y t h e I N R G S S pr e di ct 
s ur gi c al o ut c o m e at o ur i n stit uti o n a n d s ur vi v al i n c hil dr e n wit h hi g h -ri s k 
n e ur o bl a st o m a.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 2 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
2. 1 7
T r e at m e nt of Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e ( M R D)
I n a r e c e nt p u bli c ati o n b y t h e C hil dr e n’ s O n c ol o g y Gr o u p ( Y u et al3 ) 
i m m u n ot h er a p y wit h c h 1 4. 1 8 ( a c hi m eri c a nti - G D 2 m o n o cl o n al a nti b o d y), 
G M - C S F a n d i nt erl e u ki n - 2 i n c hil dr e n w h o h a d a r e s p o n s e t o i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y a n d st e m - c ell tr a n s pl a nt ati o n, r e s ult e d i n a 2 0 % 
i m pr o v e m e nt i n E F S. T hi s a nti b o d y, n o w c all e d di n ut u xi m a b, i s 
c o m m er ci all y a v ail a bl e. P ati e nt s c a n c h o o s e t o r e c ei v e t hi s a nti - G D 
a nti b o d y, off st u d y. F or p ati e nt s w h o el e ct t o c o nti n u e tr e at m e nt of M R D 
o n t hi s st u d y, w e will u s e a n o v el a nti - G D 2 m o n o cl o n al a nti b o d y 
pr o d u c e d b y C hil dr e n’ s G M P, L L C, h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A. T hi s a nti b o d y w a s 
s p e cifi c all y e n gi n e er e d t o b e l e s s t o xi c a n d m or e eff e cti v e a n d h a s b e e n 
t e st e d i n a si n gl e - a g e nt P h a s e I tri al ( SJ G D 2) a n d i s c urr e ntl y b ei n g 
utili z e d i n a c o m bi n ati o n st u d y wit h c h e m ot h er a p y a n d all o g e n ei c N K 
c ell s i n c hil dr e n wit h r efr a ct or y N B ( G D 2 N K). I n SJ G D 2, 3 5 p ati e nt s ( 2 2 
m al e s, m e di a n a g e 6. 7 y e ar s) r e c ei v e d a t ot al of 9 4 c o ur s e s. P ati e nt s 
r e c ei v e d a m e di a n of 2 c o ur s e s. D o s e -li miti n g t o xi citi e s o c c urr e d i n 4 of 
3 2 e v al u a bl e p ati e nt s a n d w er e c h ar a ct eri z e d b y gr a d e 3 c o u g h, a st h e ni a, 
p ai n, a n or e xi a a n d s er u m si c k n e s s a n d gr a d e 4 h y p ert e n si o n. T h e m o st 
c o m m o n gr a d e 3 or 4 t o xi citi e s w er e p ai n ( 6 4 % of p ati e nt s), f e v er ( 2 1 %) 
a n d h y p o n atr e mi a ( 1 2 %). P ai n w a s w ell m a n a g e d a n d pr e d o mi n at el y 
o c c urr e d o n t h e fir st d a y of c o ur s e 1. Gr a d e 1 or 2 o c ul ar a b n or m aliti e s 
w er e n ot e d i n 1 4 p ati e nt s a n d a p p e ar t o b e d o s e r el at e d. N o o bj e cti v e 
r e s p o n s e s b y R E CI S T h a v e b e e n o b s er v e d; h o w e v er, 4 p ati e nt s h a d 
r e s p o n s e s d o c u m e nt e d b y 1 2 3 I - MI B G ( 2 C R, 2 P R). B a s e d o n t h e s e r e s ult s 
t h e M T D a n d r e c o m m e n d e d p h a s e II d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i s 6 0 
m g / m
2 / d o s e, gi v e n o v er 4 - hr s d ail y f or 4 c o n s e c uti v e d a y s, r e p e at e d 
e v er y 2 8 d a y s. 3 1  T hi s d o s e -l e v el i s al m o st 2 ½ ti m e s t h e d o s a g e gi v e n b y 
Y u et al., 3  alt h o u g h t h e SJ G D 2 st u d y i s u si n g a nti b o d y al o n e i n c o ntr a st t o 
Y u’ s st u d y w hi c h i n cl u d e s G M - C S F, I L - 2 a n d 1 3 - ci s r eti n oi c a ci d.
A s p oi nt e d o ut a b o v e, h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A w a s “ s p e cifi c all y e n gi n e er e d t o b e 
l e s s t o xi c a n d m or e eff e cti v e”. Alt h o u g h t h e r el ati v e eff e cti v e n e s s of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A v s. c h 1 4. 1 8 w o ul d r e q uir e a r a n d o mi z e d st u d y of a l ar g e 
n u m b er of p ati e nt s, w e t hi n k t h e si n gl e a g e nt r e s p o n s e s i n t h e P h a s e I 
st u d y ( SJ G D 2) 3 1  a n d a n M T D t h at i s 2 ½ ti m e s t h e d o s a g e gi v e n i n t h e C O G 
st u d y of Y u et al, 3  ar e e n c o ur a gi n g pr eli mi n ar y d at a a n d s u g g e st t h at 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A s h o ul d b e n o l e s s a cti v e t h a n c h 1 4. 1 8 a n d m a y pr o vi d e a n 
a d v a nt a g e o u s t o xi cit y s p e ctr u m. T h u s, t o e n s ur e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i s a s 
t ol er a bl e wit h t h e a d diti o n of G M - C S F a n d I L - 2 w e will tr e at a n i niti al 
c o h ort of t e n c hil dr e n wit h 2 5 m g / m 2 / d a y x 4 of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, i d e nti c al 
t o t h e d o s e of a nti - G D 2 a nti b o d y c h 1 4. 1 8 u s e d i n c urr e nt o p e n C O G tri al 
( A N B L 0 0 3 2) f or si mil ar p ati e nt s. If t hi s i s t ol er a bl e w e will tr e at t h e 
r e m ai ni n g p ati e nt s wit h 4 0 m g / m 2 / d a y x 4. T h e s c h e d ul e a n d d o s e of t h e 
r e m ai ni n g a g e nt s ( G M - C S F, I L - 2 a n d 1 3 - ci s r eti n oi c a ci d) will b e i d e nti c al 
t o t h at r e p ort e d b y Y u et al 3  a n d t o t h e d o s a g e s b ei n g utili z e d i n 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 2 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
A N B L 0 0 3 2 ( s e e s e cti o n s 4. 1. 7, 4. 9. 3 a n d 1 6. 3. 4).
2. 1 8
R ati o n al e f o r B u s ulf a n P h a r m a c o ki n eti c E v al u ati o n
B u s ulf a n p h ar m a c o ki n eti c st u di e s i n t h e p e di atri c p o p ul ati o n h a v e s h o w n a 
wi d e v ari a bilit y i n b u s ulf a n s er u m c o n c e ntr ati o n s. T h er e i s al s o a s hift i n 
cl e ar a n c e of b u s ulf a n a s a g e c h a n g e s r e s ulti n g i n d o s e s r a n gi n g fr o m 0. 8 
m g / k g t o 1. 2 m g / k g i n t h e p e di atri c p o p ul ati o n i n or d er t o a c hi e v e o pti m al 
s er u m c o n c e ntr ati o n s. 1 7 3  A d diti o n al st u di e s h a v e s h o w n t h at y o u n g er 
c hil dr e n r e c ei vi n g i ntr a v e n o u s b u s ulf a n h a v e m ar k e dl y hi g h er cl e ar a n c e 
t h a n a d ol e s c e nt s a n d a d ult s.1 7 4  T hi s i s i m p ort a nt a s el e v at e d pl a s m a 
c o n c e ntr ati o n s ar e a s s o ci at e d wit h a gr e at er ri s k of v e n o - o c cl u si v e di s e a s e, 
w hil e l o w er c o n c e ntr ati o n s m a y r e s ult i n p o or r e s p o n s e t o t h er a p y.
It m a y b e t h at t h e c urr e nt d o si n g m o d el f or all p ati e nt s > 1 2 k g i s 
r e s ulti n g i n a pr o p orti o n of p ati e nt s w h o ar e u n d er - d o s e d b a s e d o n 
a v er a g e st e a d y - st at e c o n c e ntr ati o n s. T h u s, t o g ai n b ett er u n d er st a n di n g 
of t h e p h ar m a c o ki n eti c v ari a bilit y i n t h e p e di atri c p o p ul ati o n a n d t o 
b ett er t ar g et g o al st e a d y - st at e c o n c e ntr ati o n s, it i s n e c e s s ar y t o st u d y 
t h e p h ar m a c o ki n eti c s of b u s ulf a n i n t hi s p o p ul ati o n.
3. 0 
R E S E A R C H P A R TI CI P A N T E LI GI BI LI T Y C RI T E RI A
3. 1 
I n cl u si o n C rit e ri a
3. 1. 1 P arti ci p a nt s < 1 9 y e ar s of a g e ( eli gi bl e u ntil 1 9 t h birt h d a y)
3. 1. 2
N e wl y di a g n o s e d, a d v a n c e d st a g e, hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a 
d efi n e d a s o n e of t h e f oll o wi n g:
a.
C hil dr e n < 1 y e ar wit h I nt er n ati o n al N e ur o bl a st o m a St a gi n g 
S y st e m (I N S S) st a g e 2 a, 2 b, 3, 4 or 4 S di s e a s e a n d M Y C N 
a m plifi c ati o n ( > 1 0 c o pi e s, or gr e at er t h a n f o ur -f ol d i n cr e a s e i n 
M Y C N si g n al a s c o m p ar e d t o r ef er e n c e si g n al).
b. I N S S 2 a or 2 b di s e a s e a n d M Y C N a m plifi c ati o n, r e g ar dl e s s of a g e 
or a d diti o n al bi ol o gi c f e at ur e s
c. I N S S st a g e 3 a n d:
1)
M Y C N a m plifi c ati o n ( > 1 0 c o pi e s, or gr e at er t h a n f o ur -f ol d 
i n cr e a s e i n M Y C N si g n al a s c o m p ar e d t o r ef er e n c e si g n al, 
r e g ar dl e s s of a g e or a d diti o n al bi ol o gi c f e at ur e s
2)
A g e > 1 8 m o nt h s ( > 5 4 7 d a y s) wit h u nf a v or a bl e p at h ol o g y, 
r e g ar dl e s s of M Y C N st at u s
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 2 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
d. I N S S st a g e 4 a n d:
1)
M Y C N a m plifi c ati o n, r e g ar dl e s s of a g e or a d diti o n al bi ol o gi c 
f e at ur e s
2)
A g e > 1 8 m o nt h s ( > 5 4 7 d a y s) r e g ar dl e s s of bi ol o gi c 
f e at ur e s
3)
A g e 1 2 – 1 8 m o nt h s ( 3 6 5 – 5 4 7 d a y s) wit h a n y of t h e 
f oll o wi n g t hr e e u nf a v or a bl e bi ol o gi c f e at ur e s ( M Y C N 
a m plifi c ati o n, u nf a v or a bl e p at h ol o g y a n d / or D N A i n d e x = 1) 
or a n y bi ol o gi c f e at ur e t h at i s i n d et er mi n a nt / u n k n o w n
e.
C hil dr e n ³ 3 6 5 d a y s i niti all y di a g n o s e d wit h: I N S S st a g e 1, 2, 4 S 
w h o h a v e pr o gr e s s e d t o a st a g e 4 wit h o ut i nt er v al 
c h e m ot h er a p y.
3. 1. 3
Hi st ol o gi c pr o of of n e ur o bl a st o m a or p o siti v e b o n e m arr o w f or 
t u m or c ell s wit h i n cr e a s e d uri n e c at e c h ol a mi n e s.
3. 1. 4
A d e q u at e r e n al a n d h e p ati c f u n cti o n ( s er u m cr e ati ni n e < 3 x u p p er 
li mit of n or m al f or a g e, A S T < 3 x u p p er li mit of n or m al).
3. 1. 5
N o pri or t h er a p y, u nl e s s a n e m er g e n c y sit u ati o n r e q uir e s l o c al 
t u m or tr e at m e nt ( di s c u s s wit h PI).
3. 1. 6
Writt e n, i nf or m e d c o n s e nt a c c or di n g t o i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
3. 2 
E x cl u si o n C rit e ri a
3. 2. 1
A n y e vi d e n c e, a s j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or, of s e v er e or 
u n c o ntr oll e d s y st e mi c di s e a s e ( e. g., u n st a bl e or u n c o m p e n s at e d 
r e s pir at or y, c ar di a c, h e p ati c, or r e n al di s e a s e).
3. 2. 2 Pr e g n a nt or br e a st f e e di n g (f e m al e of c hil d - b e ari n g p ot e nti al).
3. 2. 3
C hil dr e n wit h I N S S 4 di s e a s e, a g e < 1 8 m o nt h s wit h all 3 f a v or a bl e 
bi ol o gi c f e at ur e s ( n o n - a m plifi e d M Y C N, f a v or a bl e p at h ol o g y a n d 
D N A i n d e x > 1).
3. 3 
R e s e a r c h P a rti ci p a nt R e c r uit m e nt a n d S c r e e ni n g
R e s e ar c h p arti ci p a nt s will b e r e cr uit e d fr o m t h e pri n ci p al i n v e sti g at or’ s 
a n d c o -i n v e sti g at or s’ cli ni c al pr a cti c e a c c or di n g t o st a n d ar d m et h o d s 
wit hi n t h e Di vi si o n of S oli d T u m or a n d f oll o wi n g i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
T h e N B 2 0 1 2 s cr e e ni n g c o n s e nt m u st b e si g n e d b ef or e a n y r e s e ar c h 
st u di e s ar e p erf or m e d.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 2 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
3. 4 
E n r oll m e nt O n St u d y
A m e m b er of t h e st u d y t e a m will c o nfir m p ot e nti al p arti ci p a nt eli gi bilit y, 
c o m pl et e a n d si g n t h e ‘ P arti ci p a nt Eli gi bilit y C h e c kli st’. T h e st u d y t e a m 
will e nt er t h e eli gi bilit y c h e c kli st i nf or m ati o n i nt o t h e St. J u d e c e ntr ali z e d 
e nr oll m e nt s y st e m. Eli gi bilit y will b e r e vi e w e d, a n d a r e s e ar c h 
p arti ci p a nt - s p e cifi c c o n s e nt f or m a n d a s s e nt d o c u m e nt ( w h er e 
a p pli c a bl e) will b e g e n er at e d. T h e c o m pl et e si g n e d c o n s e nt / a s s e nt 
f or m( s) m u st b e f a x e d or e m ail e d t o t h e C P D M O at 5 9 5 - 6 2 6 5 t o c o m pl et e 
t h e e nr oll m e nt pr o c e s s. 
T h e C P D M O i s st aff e d 7: 3 0 a m - 5: 0 0 p m C S T, M o n d a y t hr o u g h Fri d a y. A 
st aff m e m b er i s o n c all S at ur d a y, S u n d a y, a n d h oli d a y s fr o m 8: 0 0 a m t o 
6: 0 0 p m. If y o u h a v e a pr o s p e cti v e r e s e ar c h e nr oll m e nt a n d n e e d 
a s si st a n c e r el e a si n g y o ur c o n s e nt, pl e a s e c all t h e MI L LI h el pli n e ( 9 0 1 -
3 3 8 - 0 5 9 6) o n c all n u m b er.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 2 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
4. 0 
T R E A T M E N T P L A N
4. 1  
G e n e r al O v e r vi e w
4. 1. 1
G e n er al A s s u m pti o n s a b o ut C h e m ot h er a p y A d mi ni str ati o n
T h e t er m “ e v er y” u s e d i s a n a p pr o xi m at e t er m m e a ni n g t h at t h e s e 
m e di c ati o n s will b e a d mi ni st er e d a p pr o xi m at el y “ e v er y” 1 2 h o ur s. T h e 
dr u g a d mi ni str ati o n ti mi n g i n t h e c a s e of “ e v er y 1 2 h o ur s” m a y b e 
m o difi e d b y a p pr o xi m at el y ± 4 h o ur s or a s cli ni c all y i n di c at e d s u c h a s i n 
t h e c a s e of s ur gi c al pr o c e d ur e s or t o a c c o m m o d at e ot h er n e c e s s ar y 
m e di c ati o n, bl o o d pr o d u ct d eli v er y or pr o c e d ur e s ( s u c h a s a n e e d e d C T 
s c a n). T h e t er m “ d a y” d o e s n ot r ef er t o a n a b s ol ut e c al e n d ar d a y. It r ef er s 
t o a g e n er al 2 4 - h o ur p eri o d.
M e di c ati o n d o si n g m a y b e m o difi e d f or r e s e ar c h r e ci pi e nt s b a s e d u p o n 
a ct u al b o d y w ei g ht or a dj u st e d i d e al b o d y w ei g ht w h e n cli ni c all y 
i n di c at e d. Crit eri a f or m e di c ati o n c al c ul ati o n s b a s e d o n b o d y 
w ei g ht / b o d y s urf a c e ar e a c a n b e f o u n d i n a n y v er si o n of t h e St. J u d e 
F or m ul ar y. M e di c ati o n d o s e s m a y b e r o u n d e d t o t h e n e ar e st i nt e g er or t o 
t h e n e ar e st a p pr o pri at e q u a ntit y w h e n cli ni c all y or p h ar m a c e uti c all y 
i n di c at e d a s p er t h e M D a n d P h ar m D.
4. 1. 2 I niti al Tr e at m e nt wit h C y cl o p h o s p h a mi d e a n d T o p ot e c a n
P arti ci p a nt s e nr oll e d o n t hi s st u d y will fir st r e c ei v e c y cl o p h o s p h a mi d e, 
t o p ot e c a n, a n d h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o st u d y t h e r e s p o n s e t o t hi s c o m bi n ati o n. 
C y cl o p h o s p h a mi d e will b e gi v e n i ntr a v e n o u sl y d ail y x 5 a n d t o p ot e c a n 
will b e a d mi ni st er e d i ntr a v e n o u sl y d ail y x 5 d a y s. H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e 
gi v e n i ntr a v e n o u sl y d ail y x 4, b e gi n ni n g o n d a y 2 of e a c h c o ur s e of 
c h e m ot h er a p y ( S e e t a bl e i n S e cti o n 4. 2). P eri p h er al bl o o d st e m c ell 
h ar v e st ( P B S C H) a n d s ur gi c al r e s e cti o n of t h e pri m ar y t u m or will b e 
p erf or m e d aft er t h e s e t w o i niti al c o ur s e s of c h e m ot h er a p y, if f e a si bl e ( s e e 
s e cti o n 6. 0 f or P B S C c oll e cti o n g ui d eli n e s a n d 7. 0 f or s ur gi c al g ui d eli n e s). 
P B S C h ar v e sti n g will b e p erf or m e d u si n g t h e c urr e nt st a n d ar d o p er ati n g 
pr o c e d ur e of t h e a p h er e si s c e nt er SJ C R H.
Fir st c o ur s e:
T h e fir st c o ur s e will b e gi n o n d a y 1 a n d e n d o n d a y 2 1.
S e c o n d c o ur s e:
T h e s e c o n d c o ur s e will b e gi n o n a s cl o s e t o d a y 2 2 a s p o s si bl e, i n t h e 
a b s e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or pr o gr e s si v e di s e a s e ( s e cti o n 4. 1 0 & 
4. 1 1).
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 2 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
4. 1. 3
A d diti o n al I n d u cti o n C h e m ot h er a p y
Aft er e v al u ati o n of t h e i niti al si x w e e k s of tr e at m e nt, p arti ci p a nt s will 
r e c ei v e f o ur a d diti o n al c o ur s e s of i n d u cti o n c h e m ot h er a p y wit h 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A: ci s pl ati n a n d et o p o si d e ( Ci E), ( c o ur s e 3); 
c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, a n d vi n cri sti n e ( C A V), ( c o ur s e 4). Ci E will 
b e r e p e at e d a g ai n i n c o ur s e 5 a n d C A V a g ai n f or c o ur s e 6. Al s o r ef er t o 
t a bl e s 4. 2 - 4. 5. 1 f or tr e at m e nt s c h e m a.
4. 1. 4
R e s e cti o n of Pri m ar y T u m or
P ati e nt s w h o w er e u n a bl e t o h a v e t h eir pri m ar y t u m or r e s e ct e d aft er t h e 
i niti al t w o c o ur s e s of i n d u cti o n c h e m ot h er a p y will u n d er g o s ur g er y f or 
r e s e cti o n of t h e pri m ar y t u m or m a s s a n d c ar ef ul l y m p h n o d e st a gi n g ( s e e 
s e cti o n s 4. 6 a n d 7. 0 f or s ur gi c al g ui d eli n e s).
4. 1. 5 I nt e n sifi c ati o n
F oll o wi n g c h e m ot h er a p y a n d s ur g er y, a s o utli n e d a b o v e, p ati e nt s will 
r e c ei v e a n i nt e n sifi c ati o n c o ur s e of hi g h - d o s e b u s ulf a n a n d m el p h al a n 
al o n g wit h P B S C s u p p ort. 
4. 1. 6
C o n s oli d ati v e R a di ati o n T h er a p y
R a di ati o n t h er a p y t o t h e pri m ar y a n d m et a st ati c di s e a s e sit e s will f oll o w 
p eri p h er al bl o o d st e m c ell tr a n s pl a nt wit h t h e e x c e pti o n of a n y p ati e nt 
r e q uiri n g e m er g e nt r a di ot h er a p y. E xt er n al b e a m r a di ot h er a p y will b e 
d eli v er e d t o t h e pri m ar y sit e a n d s el e ct m et a st ati c a n d b ul k y n o d al sit e s 
a s o utli n e d i n s e cti o n 8. 0.
4. 1. 7
Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e Tr e at m e nt
P ati e nt s will b e off er e d M R D tr e at m e nt i n o n e of t w o w a y s: 1) if c h 1 4. 1 8 
b e c o m e s c o m m er ci all y a v ail a bl e, p ati e nt s c a n c o m e off st u d y a n d b e 
tr e at e d wit h t hi s a nti b o d y or, 2) f oll o wi n g c o m pl eti o n of t h e a b o v e 
o utli n e d tr e at m e nt, c o n s e nti n g p ati e nt s will b e tr e at e d i d e nti c al t o t h e 
C hil dr e n’ s O n c ol o g y Gr o u p s A N B L 0 0 3 2 st u d y 3 , wit h t h e e x c e pti o n t h at 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e s u b stit ut e d f or t h e c h 1 4. 1 8 a nti - G D 2 a nti b o d y. A n 
i niti al c o h ort of t e n p ati e nt s will b e tr e at e d wit h a n i d e nti c al d o s e, o n a 
m g / m
2  b a si s, of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a n d i d e nti c al d o s a g e s a n d s c h e d ul e s of 
G M - C S F, I L - 2 a n d i s otr eti n oi n. If t hi s i niti al c o h ort t ol er at e s t hi s 
tr e at m e nt ( d efi n e d i n s e cti o n 1 6. 3. 4), t h e n s u b s e q u e nt p arti ci p a nt s will 
r e c ei v e 4 0 m g / m 2  of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 3 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
4. 2  
O v er all Tr e at m e nt S c h e m a
α S e e S e cti o n 4. 6, S ur gi c al r e m o v al of pri m ar y t u m or
C o u r s e
W e e k
1 * *
C y cl o / T P T + G D 2 +I L
- 2
0
C y cl o 4 0 0 m g / m 2  I. V. d a y 1 - 5; T P T 1. 2 m g / m2 / d 1 - 5 I V 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 4 0 m g / m 2  I. V d 2 - 5
L o w - d o s e I L - 2 S Q 1 milli o n u nit s / m 2 f or 6 d o s e s ( d a y s 6, 8, 1 0, 
1 2, 1 4 a n d 1 6)
2 * *
C y cl o / T P T + G D 2 +I L
- 2
3
C y cl o 4 0 0 m g / m 2  I. V. d a y 1 - 5; T P T 1. 2 m g / m2 / d 1 - 5 I V 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 4 0 m g / m 2  I. V d 2 - 5
L o w - d o s e I L - 2 S Q 1 milli o n u nit s / m 2 f or 6 d o s e s ( d a y s 6, 8, 1 0, 
1 2, 1 4 a n d 1 6)
E v al u at e r e s p o n s e / P B S C H / R e s e ct t u m o r if p o s si bl e α
3 * *
6
CI S pl ati n 5 0 m g / m 2 / d a y x 4 I. V. o v er 1 h o ur ( d a y s 1 - 4)
Et o p o si d e 2 0 0 m g / m 2 / d a y x 3 I. V. o v er 1 h o ur ( d a y s 1 - 3)
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 4 0 m g / m 2  I. V d 2 - 5
L o w - d o s e I L - 2 S Q 1 milli o n u nit s / m 2 f or 6 d o s e s ( d a y s 6, 8, 1 0, 
1 2, 1 4 a n d 1 6)
4 * *
9
C y cl o p h o s p h a mi d e 2. 1 g m / m 2  d ail y x 2 I. V. d a y 1 a n d 2
D O X Or u bi ci n 2 5 m g / m 2  I. V. d a y 1 - 3
M E S N A: 5 2 5 m g / m
2  I. V. i m m e di at el y pri or t o e a c h 
c y cl o p h o s p h a mi d e i nf u si o n a n d a g ai n at 4, 8 a n d 1 2 h o ur s aft er 
e a c h c y cl o p h o s p h a mi d e 
* Vi n C RI Sti n e 0. 6 7 m g / m 2 / d o s e, d ail y x 3
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 4 0 m g / m 2  I. V d 2 - 5
L o w - d o s e I L - 2 S Q 1 milli o n u nit s / m 2 f or 6 d o s e s ( d a y s 6, 8, 1 0, 
1 2, 1 4 a n d 1 6)
5 * *
1 2
CI S pl ati n 5 0 m g / m 2 / d a y x 4 I. V. o v er 1 h o ur ( d a y s 1 - 4)
Et o p o si d e 2 0 0 m g / m 2 / d a y x 3 I. V. o v er 1 h o ur ( d a y s 1 - 3)
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 4 0 m g / m 2  I. V d 2 - 5
L o w - d o s e I L - 2 S Q 1 milli o n u nit s / m 2 f or 6 d o s e s ( d a y s 6, 8, 1 0, 
1 2, 1 4 a n d 1 6)
6 * *
1 5
C y cl o p h o s p h a mi d e 2. 1 g m / m 2  d ail y x 2 I. V. d a y 1 a n d 2
D O X Or u bi ci n 2 5 m g / m 2  I. V. d a y 1 - 3
M E S N A: 5 2 5 m g / m
2  I. V. i m m e di at el y pri or t o e a c h 
c y cl o p h o s p h a mi d e i nf u si o n a n d a g ai n at 4, 8 a n d 1 2 h o ur s aft er 
e a c h c y cl o p h o s p h a mi d e 
* Vi n C RI Sti n e 0. 6 7 m g / m 2 / d o s e, d ail y x 3
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 4 0 m g / m 2  I. V d 2 - 5
L o w - d o s e I L - 2 S Q 1 milli o n u nit s / m 2 f or 6 d o s e s ( d a y s 6, 8, 1 0, 
1 2, 1 4 a n d 1 6)
E v al u at e r e s p o n s e / c o m pl et e s u r gi c al r e s e cti o n α  (if n ot d o n e al r e a d y)
I nt e n sifi c ati o n
2 4
B u S ulf a n a n d M el p h al a n, f oll o w e d b y st e m c ell r e s c u e
R a di ati o n t h e r a p y
M R D Tr e at m e nt
H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, G M - C S F, I L - 2, i s otr eti n oi n ( s e e s e cti o n 4. 9)
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 3 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
* T ot al d o s e of vi n cri sti n e m a y n ot e x c e e d 2 m g i n 7 2 h o ur s or 0. 6 7 m g / d a y f or a n y p ati e nt.
* *I nt erl e u ki n - 2 will b e gi v e n S Q, b e gi n ni n g t h e d a y f oll o wi n g t h e l a st d o s e of c h e m ot h er a p y at a d o s e of 1 
milli o n u nit s / m
2  a n d c o nti n u e d e v er y ot h er d a y f or 6 d o s e s d uri n g i n d u cti o n c o ur s e s 1 - 6.
G M - C S F will b e gi n o n d a y 7 of e a c h c h e m ot h er a p y c o ur s e at a d o s e of 2 5 0 m c g / m 2 / d a y a n d c o nti n u e d 
d ail y t hr o u g h t h e n a dir u ntil A N C ≥ 2 0 0 0 / m m3  ( s e cti o n 5. 5)
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 3 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
4. 3 
Tr e at m e nt A d mi ni str ati o n: C o ur s e 1 a n d 2
D a y of 
t r e at m e nt
C h e m ot h e r a p e uti c a g e nt
H u 1 4. 1 8 K 3 2
2 A
A nti b o d y
C yt o ki n e
1
C y cl o p h o s p h a mi
d e ( 3 0 mi n)
T o p ot e c a
n ( 3 0 
mi n)
* 2
C y cl o p h o s p h a mi
d e ( 3 0 mi n)
T o p ot e c a
n ( 3 0 
mi n)
4 h o ur s *
* 3
C y cl o p h o s p h a mi
d e ( 3 0 mi n)
T o p ot e c a
n ( 3 0 
mi n)
4 h o ur s *
* 4
C y cl o p h o s p h a mi
d e ( 3 0 mi n)
T o p ot e c a
n ( 3 0 
mi n)
4 h o ur s *
* 5
C y cl o p h o s p h a mi
d e ( 3 0 mi n)
T o p ot e c a
n ( 3 0 
mi n)
4 h o ur s *
6
rI L - 2 †
* * * D a y 7 - 2 1
r h u - G M - C S F 
d ail y * * *
C o u r s e 2
1
C y cl o p h o s p h a mi
d e ( 3 0 mi n)
T o p ot e c a
n ( 3 0 
mi n)
2
C y cl o p h o s p h a mi
d e ( 3 0 mi n)
T o p ot e c a
n ( 3 0 
mi n)
4 h o ur s *
3
C y cl o p h o s p h a mi
d e ( 3 0 mi n)
T o p ot e c a
n ( 3 0 
mi n)
4 h o ur s *
4
C y cl o p h o s p h a mi
d e ( 3 0 mi n)
T o p ot e c a
n ( 3 0 
mi n)
4 h o ur s *
5
C y cl o p h o s p h a mi
d e ( 3 0 mi n)
T o p ot e c a
n ( 3 0 
mi n)
4 h o ur s *
6
rI L - 2 †
* * * 7 - 2 1
r h u - G M - C S F 
q d * * * 
* * G - C S F q d
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 3 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
C y cl o p h o s p h a mi d e - 4 0 0 m g / m 2  I. V. d a y 1 - 5; t o p ot e c a n 1. 2 m g / m2 / d 1 - 5 I V 
[ d o s a g e s i d e nti c al t o C O G A N B L 0 5 3 2 i n d u cti o n].3 3
* h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 4 0 m g / m 2  I V o v er 4 h o ur s
* * G - C S F at a d o s e of 5 m c g / k g / d a y will b e a d d e d t o G M - C S F o nl y f or c o ur s e i n 
w hi c h P B S C H will b e d o n e ( pr ef er a bl y c o ur s e 2 a b o v e)
* * * G M - C S F will b e gi n o n d a y 7 of e a c h c h e m ot h er a p y c o ur s e at a d o s e of 2 5 0 
m c g / m
2 / d a y a n d c o nti n u e d d ail y t hr o u g h t h e n a dir u ntil A N C ≥ 2 0 0 0 / m m3  
( s e cti o n 5. 5).
† -I nt erl e u ki n - 2 will b e gi v e n S Q, b e gi n ni n g o n d a y 6 of e a c h c h e m ot h er a p y 
c o ur s e at a d o s e of 1 milli o n u nit s / m 2  a n d c o nti n u e d e v er y ot h er d a y f or 6 
d o s e s ( d a y 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4 a n d 1 6).
P arti ci p a nt s ≤ 1 2 k g: C y cl o p h o s p h a mi d e 1 3. 3 m g / k g / d o s e; t o p ot e c a n 1. 2 
m g / m
2 / d o s e.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 3 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
4. 4 C o u r s e s 3 a n d 5 – Hi g h D o s e CI S pl ati n a n d Et o p o si d e ( Ci E)
* * * Uri n e s p e cifi c gr a vit y d o e s N O T n e e d t o b e < 1. 0 1 0 t o st art 
c h e m ot h er a p y * * *
D a y of 
t r e at m e nt
C h e m ot h e r a p e uti c a g e nt
H u 1 4. 1 8 K 3 2
2 A
A nti b o d y
C yt o ki n e
1
CI S pl ati n
( 6 0 mi n)
Et o p o si d e 
( 6 0 mi n)
2
CI S pl ati n
( 6 0 mi n)
Et o p o si d e 
( 6 0 mi n)
4 h o ur s *
3
CI S pl ati n
( 6 0 mi n)
Et o p o si d e 
( 6 0 mi n)
4 h o ur s *
4
CI S pl ati n
( 6 0 mi n)
4 h o ur s *
5
4 h o ur s *
6
rI L - 2 †
* * * D a y 7 - 2 1
r h u - G M - C S F 
d ail y * *
Ci s pl ati n - 5 0 m g / m 2 / d o s e (if ≤ 1 2 k g s e e b el o w), o n c e d ail y x 4 d o s e s
Et o p o si d e - 2 0 0 m g / m 2 / d o s e (if ≤ 1 2 k g s e e b el o w), o n c e d ail y x 3 d o s e s
* h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 4 0 m g / m 2  I V o v er 4 h o ur s
† -I nt erl e u ki n - 2 will b e gi v e n S Q, b e gi n ni n g o n d a y 6 of e a c h c h e m ot h er a p y 
c o ur s e at a d o s e of 1 milli o n u nit s / m 2  a n d c o nti n u e d e v er y ot h er d a y f or 6 
d o s e s ( d a y 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4 a n d 1 6).
* * G M - C S F will b e gi n o n d a y 7 of e a c h c h e m ot h er a p y c o ur s e at a d o s e of 2 5 0 
m c g / m
2 / d a y a n d c o nti n u e d d ail y t hr o u g h t h e n a dir u ntil A N C ≥ 2 0 0 0 / m m3  
( s e cti o n 5. 5).
4. 4. 1 P arti ci p a nt s <  1 2 k g – Ci E C o ur s e s 3 a n d 5
A g e nt 
D o s e
R o ut e
# D o s e s
S c h e d ul e
CI S pl ati n
1. 6 6 
m g / k g / d a y
I V o v er 1 h o ur
4
D a y s 1 - 4
V P 1 6
( et o p o si d e)
6. 6 7 
m g / k g / d a y
I V o v er 1 h o ur 
3
D a y s 1, 2 a n d 3
h u 1 4. 1 8 
K 3 2 2 A
4 0 m g / m 2 / d a y
I V o v er 4 
h o ur s
4
D a y s 2 - 5
G M - C S F
( s ar gr a m o sti
m)
2 5 0 
m c g / m
2 / d a y
S Q
St art D a y 7
D ail y t hr o u g h 
t h e n a dir u ntil 
A N C 
≥2 0 0 0 / m m 3
I nt erl e u ki n - 2
( Al d e sl e u ki n, 
1 milli o n 
u nit s / m 2
S Q
6
q o d, b e gi n ni n g 
d a y 6 f or si x 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 3 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
Pr ol e u ki n â)
d o s e s
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 3 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
4. 4. 2. 1
R e c o m m e n d e d  h y dr ati o n g ui d eli n e s Ci E
Pr e - h y dr ati o n o n d a y 1 wit h D 5 W ½ N S a n d 2 0 m E q / L K C L at 1 2 5 
ml / m
2 / h o ur x 6 h o ur s. M a n nit ol 8 g / m 2  i m m e di at el y pri or t o CI S pl ati n.
D a y s 1 - 5 h y dr ati o n:
H o ur s 1 - 7: D 5 W 0. 4 5 % N S a n d 2 0 m E q / L K C L a n d 8 g / m 2  m a n nit ol at 
1 2 5 ml / m 2 / h o ur.
H o ur s 7 - 2 3: D 5 W 0. 4 5 % N S a n d 1 0 m E q / L K C L at 1 2 5 ml / m 2 / h o ur
4. 5  
C o u r s e s 4 a n d 6 – C y cl o p h o s p h a mi d e, D o x o r u bi ci n, Vi n c ri sti n e
D a y of 
t r e at m e
nt
C h e m ot h e r a p e uti c a g e nt
H u 1 4. 1 8 K 3
2 2 A
A nti b o d y
C yt o ki n
e
1
C y cl o p h o s p h a
mi d e ( 6 h o ur s)
Vi n C RI Sti n e 
(I V 
mi ni b a g)
2
C y cl o p h o s p h a
mi d e ( 6 h o ur s)
Vi n C RI Sti n e 
(I V 
mi ni b a g)
4 h o ur s *
3
D O X Or u bi ci
n 
( c o nti n u o u s 
i nf u si o n 
o v er 7 2 
h o ur s)
Vi n C RI Sti n e 
(I V 
mi ni b a g)
4 h o ur s *
4
4 h o ur s *
5
4 h o ur s *
6
rI L - 2 †
* * * D a y 
7 - 2 1
  
r h u - G M -
C S F 
d ail y * * *
C y cl o p h o s p h a mi d e – 2 1 0 0 m g / m 2 / d o s e (if < 1 2 k g s e e b el o w), o n c e d ail y x 2 
d o s e s.
D O X Or u bi ci n – 2 5 m g / m 2 / d o s e (if < 1 2 k g s e e b el o w), o n c e d ail y ( CI x 2 4 
h o ur s) f or 3 d o s e s.
Vi n C RI Sti n e – 0. 6 7 m g / m 2 / d o s e or 0. 0 2 2 m g / k g / d o s e ( w hi c h e v er i s L O W E R), o n c e 
d ail y x 3 d o s e s.
T ot al d o s e of vi n cri sti n e m a y n ot e x c e e d 2 m g i n 7 2 h o ur s or 0. 6 7 m g / d a y f or 
a n y p arti ci p a nt.
M E S N A 5 2 5 m g / m
2 / d o s e will b e gi v e n i m m e di at el y pri or t o e a c h 
c y cl o p h o s p h a mi d e d o s e a n d a g ai n at 4, 8 a n d 1 2 h o ur s aft er t h e 
c y cl o p h o s p h a mi d e i nf u si o n. 
* h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 4 0 m g / m 2  I V o v er 4 h o ur s. † -I nt erl e u ki n - 2 will b e gi v e n S Q, 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 3 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
b e gi n ni n g o n d a y 6 of e a c h c h e m ot h er a p y c o ur s e at a d o s e of 1 milli o n u nit s / m 2  
a n d c o nti n u e d e v er y ot h er d a y f or 6 d o s e s ( d a y 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4 a n d 1 6). * * * G M -
C S F will b e gi n o n d a y 7 of e a c h c h e m ot h er a p y c o ur s e at a d o s e of 2 5 0 
m c g / m
2 / d a y a n d c o nti n u e d d ail y t hr o u g h t h e n a dir u ntil A N C ≥ 2 0 0 0 / m m3  
( s e cti o n 5. 5). I nt erl e u ki n - 2 will b e gi v e n S Q, b e gi n ni n g o n d a y 6 of e a c h 
c h e m ot h er a p y c o ur s e at a d o s e of 1 milli o n u nit s / m 2  a n d c o nti n u e d e v er y ot h er 
d a y f or 6 d o s e s ( d a y 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4 a n d 1 6).
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 3 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
4. 5. 1 P arti ci p a nt s < 1 2 k g - C o ur s e s 4 a n d 6
A g e nt 
D o s e
R o ut e
# 
D o s e s
S c h e d ul e
C Y C L O
( c y cl o p h o s p h a mi
d e)
7 0 m g / k g / d a y
I V o v er 6 
h o ur s
2
D a y s 1 a n d 2
M e s n a
1 7. 5 m g / k g / d o s e
I V
4
Pr e, @ 4, 8 a n d 1 2 
h o ur s aft er C Y C L O
D O X Or u bi ci n
( d o x or u bi ci n)
0. 8 3 m g / k g / d a y
I V 
c o nti n u o
u s 
i nf u si o n 
o v er 2 4 
h o ur s
3
D a y 1 aft er 1 st d o s e 
of C Y C L O
Vi n C RI Sti n e *
0. 0 1 7 m g / k g / d o s e ( < 
1 2 m o nt h s of a g e); ≥ 1 2 
m o nt h s:
0. 6 7 m g / m 2 / d o s e or 
0. 0 2 2 m g / k g / d o s e -
w hi c h e v er i s l o w er);
≥ 1 2 m o nt h s a n d ≤ 1 2 
k g: 0. 0 2 2 m g / k g / d o s e 
I V 
mi ni b a g
3
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A
4 0 m g / m 2
I V o v er 4 
h o ur s
4
D a y 2 - 5
G M - C S F
( s ar gr a m o sti m)
2 5 0 m c g / m 2 / d a y
S Q
St art 
D a y 7
D ail y t hr o u g h t h e 
n a dir u ntil A N C 
≥2 0 0 0 / m m 3
I nt erl e u ki n - 2
( Al d e sl e u ki n, 
Pr ol e u ki n â)
1 milli o n u nit s / m 2
S Q
6
q o d, b e gi n ni n g d a y 
6 f or si x d o s e s
M E S N A will b e gi v e n will b e gi v e n i m m e di at el y pri or t o e a c h c y cl o p h o s p h a mi d e 
d o s e a n d a g ai n at 4, 8 a n d 1 2 h o ur s aft er t h e c y cl o p h o s p h a mi d e i nf u si o n.
* T ot al d o s e m a y n ot e x c e e d 2 m g i n 7 2 h o ur s or 0. 6 7 m g / d a y f or a n y 
p arti ci p a nt.
4. 5. 1. 1 R e c o m m e n d e d h y dr ati o n - [ c y cl o p h o s p h a mi d e, D O X Or u bi ci n, 
vi n C RI Sti n e]
3 0 0 0 ml / m 2 / d a y u si n g fl ui d c o nt ai ni n g at l e a st 0. 4 5 % N S a n d 1 0 m E q / L 
K Cl will b e gi n 2 h o ur s pri or t o t h e c y cl o p h o s p h a mi d e i nf u si o n a n d 
c o nti n u e f or at l e a st 2 4 h o ur s aft er t h e l a st d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e. 
M o nit or uri n e o ut p ut a n d s p e cifi c gr a vit y cl o s el y.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 3 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
4. 6 
S u r gi c al R e m o v al of P ri m a r y T u m o r
S ur gi c al r e s e cti o n s h o ul d b e p erf or m e d w h e n, i n t h e j u d g m e nt of t h e 
o p er ati n g s ur g e o n, t h e pri m ar y t u m or a n d r e gi o n al di s e a s e c a n b e 
c o m pl et el y r e s e ct e d b a s e d o n t h e r a di o gr a p hi c a p p e ar a n c e ( C T s c a n 
a n d / or M RI) of t h e t u m or. T u m or s will b e c o n si d er e d u nr e s e ct a bl e if t h er e 
i s si g nifi c a nt i n v ol v e m e nt of m aj or v a s c ul ar str u ct ur e s or c o nti g u o u s 
or g a n s, or if it w o ul d li k el y r e q uir e a n e p hr e ct o m y t o r e m o v e all gr o s s 
di s e a s e. S ur gi c al r e s e cti o n m a y b e p erf or m e d at a n y ti m e d uri n g t h e 
tr e at m e nt c o ur s e, b ut s h o ul d o c c ur pri or t o t h e C o n s oli d ati o n p h a s e, 
e v e n if t h e t u m or a p p e ar s t o r e m ai n u nr e s e ct a bl e. I n t h e s e c a s e s, t u m or 
d e b ul ki n g will b e p erf or m e d wit h e v er y att e m pt b ei n g m a d e t o r e m o v e 
t h e pri m ar y sit e. 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 4 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 - 2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
4. 7 I nt e n sifi c ati o n P h a s e
D a y
A g e nt
D o s a g e a n d r o ut e
# D o s e s
S c h e d ul e
- 7
L e v etir a c et a
m ±
1 0 m g / k g d o s e P O or 
I V
2
E v er y 1 2 h o ur s
B u s ulf a n
0. 8 m g / k g f or > 1 2 k g 
a n d 1. 1 m g / k g f or 
< 1 2 k g
T ot al d o s e s t o b e d et er mi n e d b y t h er a p e uti c dr u g l e v el 
m o nit ori n g a n d d o s e a dj u st m e nt ( s e e s e cti o n 4. 7. 1)
E v er y 6 h o ur s
- 6
L e v etir a c et a
m
1 0 m g / k g d o s e P O or 
I V
2
E v er y 1 2 h o ur s
B u s ulf a n
0. 8 m g / k g f or > 1 2 k g 
a n d 1. 1 m g / k g f or 
< 1 2 k g
T ot al d o s e s t o b e d et er mi n e d b y t h er a p e uti c dr u g l e v el 
m o nit ori n g a n d d o s e a dj u st m e nt ( s e e s e cti o n 4. 7. 1)
E v er y 6 h o ur s
- 5
L e v etir a c et a
m
1 0 m g / k g d o s e P O or 
I V
2
E v er y 1 2 h o ur s
B u s ulf a n
0. 8 m g / k g f or > 1 2 k g 
a n d 1. 1 m g / k g f or 
< 1 2 k g
T ot al d o s e s t o b e d et er mi n e d b y t h er a p e uti c dr u g l e v el 
m o nit ori n g a n d d o s e a dj u st m e nt ( s e e s e cti o n 4. 7. 1)
E v er y 6 h o ur s
- 4
L e v etir a c et a
m
1 0 m g / k g d o s e P O or 
I V
2
E v er y 1 2 h o ur s
B u s ulf a n
0. 8 m g / k g f or > 1 2 k g 
a n d 1. 1 m g / k g f or 
< 1 2 k g
T ot al d o s e s t o b e d et er mi n e d b y t h er a p e uti c dr u g l e v el 
m o nit ori n g a n d d o s e a dj u st m e nt ( s e e s e cti o n 4. 7. 1)
E v er y 6 h o ur s
- 3
L e v etir a c et a
m
1 0 m g / k g d o s e P O or 
I V
2
E v er y 1 2 h o ur s
M el p h al a n
7 0 m g / m 2  I V f or > 1 0 
k g; 2. 3 m g / k g I V f or 
< 1 0 k g
1
O n c e d ail y
- 2
L e v etir a c et a
m
1 0 m g / k g d o s e P O or 
I V
2
E v er y 1 2 h o ur s
M el p h al a n
7 0 m g / m 2 I V f or > 1 0 
k g; 2. 3 m g / k g I V f or 
< 1 0 k g
1
O n c e d ail y
- 1
L e v etir a c et a
m
1 0 m g / k g d o s e P O or 
I V
2
E v er y 1 2 h o ur s
0
A ut ol o g o u s st e m c ell i nf u si o n
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 4 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 - 2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
+ 6
Fil gr a sti m 
5 m c g / k g / d a y
U ntil A N C > 2, 0 0 0 f or 2 d a y s ( or a s i n str u ct e d b y B M T t e a m)
D ail y
± Alt er n ati v e a nti c o n v ul s a nt pr o p h yl a xi s ( e. g. p h e n yt oi n, f o s p h e n yt oi n) m a y b e c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of att e n di n g M. D.
*i n c o n s e nti n g p ati e nt s o nl y
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 4 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
4. 7. 1
G e n er al A s s u m pti o n s R e g ar di n g C h e m ot h er a p y A d mi ni str ati o n a n d 
Cli ni c al M a n a g e m e nt d uri n g I nt e n sifi c ati o n P h a s e.
·
B u s ulf a n d o si n g will b e a s f oll o w s: 0. 8 m g / k g f or > 1 2 k g a n d 
1. 1 m g / k g f or < 1 2 k g a p pr o xi m at el y e v er y 6 h o ur s f or t h e fir st 2 
d o s e s, wit h s u b s e q u e nt d o s e s t o b e b a s e d o n p h ar m a c o ki n eti c s 
t o pr o vi d e 1 6 t ot al d o s e s wit h a n a p pr o xi m at e e v er y 6 h o ur 
d o si n g s c h e d ul e. F or p ati e nt s ≤ 1 2 k g t ot al b o d y w ei g ht, 
c o n si d er ati o n will b e m a d e t o u s e i n cr e a s e d d o si n g of b u s ulf a n of 
a p pr o xi m at el y 1. 1 m g / k g / d o s e I V e v er y 6 h o ur s.
·
D o si n g f or b u s ulf a n a n d m el p h al a n m a y b e m o difi e d f or 
r e s e ar c h r e ci pi e nt s b a s e d u p o n a ct u al b o d y w ei g ht or a dj u st e d 
i d e al b o d y w ei g ht w h e n cli ni c all y i n di c at e d. Crit eri a f or 
m e di c ati o n c al c ul ati o n s b a s e d o n b o d y w ei g ht / b o d y s urf a c e 
ar e a a n d ot h er m e di c ati o n r el at e d i nf or m ati o n c a n b e f o u n d i n 
t h e St. J u d e F or m ul ar y or t h e St. J u d e D e p art m e nt of 
P h ar m a c e uti c al S ci e n c e s i ntr a n et w e b sit e. 
(htt p: / / w w w. c rl o nli n e. c o m / c rl s ql / s e r vl et / c rl o nli n e ).
·
Cli ni c all y i n di c at e d c h a n g e s i n c o n diti o ni n g r e gi m e n a n d 
s u p p orti v e m e di c ati o n s m a y b e d o n e f or s af et y r e a s o n s w h e n 
i n di c at e d. T h e s e c h a n g e s will b e r e p ort e d a s cli ni c all y i n di c at e d 
a n d i n t h e c o nti n ui n g r e vi e w r e p ort s w h er e a p pli c a bl e.
·
A nti c o n v ul s a nt pr o p h yl a xi s f or b u s ulf a n t h er a p y s h o ul d st art 1 2 
t o 2 4 h o ur s pri or t o t h e st art of b u s ulf a n a n d c o nti n u e f or 
a p pr o xi m at el y 4 8 h o ur s aft er c o m pl eti o n of b u s ulf a n. 
L e v etir a c et a m will b e t h e pr ef err e d a g e nt.  Alt er n ati v e s m a y b e 
c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of t h e att e n di n g M D ( e. g. 
f o s p h e n yt oi n / p h e n yt oi n), a s p er i n stit uti o n al cli ni c al pr a cti c e.
·
M e di c ati o n d o s e s m a y b e r o u n d e d t o t h e n e ar e st i nt e g er or t o 
t h e n e ar e st a p pr o pri at e q u a ntit y w h e n cli ni c all y or 
p h ar m a c e uti c all y i n di c at e d a s p er t h e M D a n d P h ar m D.
·
T h e t er m “ e v er y” u s e d i n t hi s t a bl e i s a n a p pr o xi m at e t er m, 
m e a ni n g t h at t h e s e m e di c ati o n s n ot e d will b e a d mi ni st er e d 
a p pr o xi m at el y “ e v er y” h o url y i nt er v al li st e d. T h e dr u g 
a d mi ni str ati o n ti mi n g i n t h e c a s e of “ e v er y 1 2 h o ur s” m a y b e 
m o difi e d b y a p pr o xi m at el y + / - 4 h o ur s or a s cli ni c all y i n di c at e d 
s u c h a s i n t h e c a s e of s ur gi c al pr o c e d ur e s or t o a c c o m m o d at e 
ot h er n e c e s s ar y m e di c ati o n, bl o o d pr o d u ct d eli v er y, or 
pr o c e d ur e s.
·
T h e t er m “ d a y” d o e s n ot r ef er t o a n a b s ol ut e c al e n d ar d a y. It 
r ef er s t o a g e n er al 2 4 - h o ur p eri o d. M or e o v er, t h e c ell i nf u si o n s 
m a y b e d el a y e d b y a p pr o xi m at el y 2 4 h o ur s i n or d er t o 
a c c o m m o d at e st e m c ell pr o c e s si n g, t h e Bl o o d D o n or C e nt er 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 4 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
a n d / or H u m a n A p pli c ati o n s L a b or at or y a s w ell a s t h e r e s e ar c h 
p arti ci p a nt cli ni c al c o n diti o n.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 4 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
4. 7. 2
D o s a g e E s c al ati o n S c h e m a f or h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A:
St a g e 1: A c cr u e 1 0 p ati e nt s at a n i niti al 2 5 m g / m 2 / d o s e of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, d ail y f or 4 d a y s ( d a y + 2 - + 5). If 1 or n o p ati e nt 
e x p eri e n c e s at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T ( s e e s e cti o n 1 6. 3. 3) d uri n g 
t hi s p h a s e tr e at m e nt (i m m e di at e p o st - P B S C i nf u si o n p eri o d), t h e n 
c o nti n u e t o St a g e 2. If 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e 
D L T d uri n g t hi s p h a s e tr e at m e nt, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d t h e d o s a g e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e 
d e cr e a s e d t o 1 7. 5 m g / m 2 / d o s e (i d e nti c al t o d o s e u s e i n U nit e d 
T h er a p e uti c s pr ot o c ol DI V - N B - 2 0 1). A n a d diti o n al 1 0 p ati e nt s will b e 
a c cr u e d at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el. If 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e 
u n a c c e pt a bl e D L T, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e 
t o xi cit y, a n d will b e t e m p or aril y cl o s e d, i n or d er t o r e vi e w all r el e v a nt 
d at a a n d c o n si d er m o dif yi n g t h e r e gi m e n t o i m pr o v e s af et y. If 1 or n o 
p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, t h e n all s u b s e q u e nt p ati e nt s will r e c ei v e t hi s r e d u c e d 
d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A of 1 7. 5 m g / m 2 / d o s e.
St a g e 2: I n cr e a s e d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o 4 0 m g / m 2 / d o s e a n d a c cr u e 
1 0 p ati e nt s. A s i n st a g e 1, if 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e 
u n a c c e pt a bl e D L T, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e 
t o xi cit y at t hi s i n cr e a s e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( 4 0 
m g / m
2 / d o s e), a n d t h e r e m ai ni n g p ati e nt s will b e gi v e n t h e i niti al d o s a g e 
of 2 5 m g / m 2 / d o s e. If 1 or n o p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T, t h e n it 
i s r e a s o n a bl e t o a s s u m e t h at t h e c o m bi n ati o n t h er a p y i s s af e a n d a c cr u e 
all of t h e r e m ai ni n g p ati e nt s t o t hi s d o s e -l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 
( 4 0 m g / m2 / d o s e).
4. 8 
R a di ati o n T h e r a p y
R a di ati o n t h er a p y ( R T) t o t h e pri m ar y a n d m et a st ati c di s e a s e sit e s will 
f oll o w p eri p h er al bl o o d st e m c ell tr a n s pl a nt wit h t h e e x c e pti o n of a n y 
p ati e nt r e q uiri n g e m er g e nt r a di ot h er a p y. E xt er n al b e a m r a di ot h er a p y will 
b e d eli v er e d t o t h e pri m ar y sit e, s el e ct m et a st ati c sit e s, a n d b ul k y n o d al 
di s e a s e a s o utli n e d b el o w. A d e q u at e b o n e m arr o w r e c o v er y, r e n al a n d 
h e p ati c f u n cti o n ( A N C > 3 0 0 / m L, pl at el et s > 4 0, 0 0 0 / m L, s er u m 
cr e ati ni n e < 3 x u p p er li mit of n or m al f or a g e, A S T < 3 x u p p er li mit of 
n or m al) s h o ul d b e e st a bli s h e d pri or t o st art of r a di ati o n t h er a p y. If t h er e 
ar e c o m p elli n g r e a s o n s t o i niti at e R T pri or t o “r e c o v er y” a s d efi n e d a b o v e 
t h e s e s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e r a di ati o n o n c ol o gi st a n d st u d y PI a n d 
t h e r e a s o n s cl e arl y d o c u m e nt e d i n t h e m e di c al r e c or d.
4. 8. 1
Ti mi n g a n d D ur ati o n of Irr a di ati o n
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 4 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
R a di ot h er a p y s h o ul d b e i niti at e d wit hi n 4 2 d a y s of st e m c ell r e -i nf u si o n. 
H o w e v er, p ati e nt s p e cifi c f a ct or s m a y di ct at e v ari ati o n s fr o m t h e s e 
r e c o m m e n d ati o n s; or g a n t o xi cit y wit hi n p ot e nti al r a di ati o n fi el d s s h o ul d 
b e r e s ol v e d. F or p ati e nt s wit h mi cr o s c o pi c r e si d u al, a t ot al d o s e of 2 3. 4 
G y will b e d eli v er e d i n 1 3 fr a cti o n s of 1 8 0 c G y e a c h. T h e d ur ati o n of t h e 
tr e at m e nt pl a n will b e 2 w e e k s a n d 3 d a y s. P ati e nt s wit h gr o s s r e si d u al 
di s e a s e will r e c ei v e 3 0. 6 G y i n 1 7 fr a cti o n s of 1 8 0 c G y e a c h, r e q uiri n g 3 
w e e k s a n d 2 d a y s f or d eli v er y ( s e e s e cti o n 8. 0 f or f urt h er d et ail s a n d 
g ui d eli n e s d uri n g r a di ati o n t h er a p y).
4. 9  
Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e ( M R D) Tr e at m e nt
4. 9. 1
Tri al p arti ci p a nt s will b e off er e d tr e at m e nt wit h di n ut u xi m a b, off 
pr ot o c ol, i d e nti c al t o t h at r e p ort e d b y Y u et al 3  a s a n alt er n ati v e t o t hi s 
st u d y, n o w t h at t hi s dr u g i s c o m m er ci all y a v ail a bl e.
4. 9. 2
U p o n r e c o v er y fr o m P B S C r e s c u e, l o c al r a di ati o n a n d di s e a s e r e -
e v al u ati o n c hil dr e n will b e tr e at e d a s o utli n e d b el o w. E v er y eff ort s h o ul d 
b e m a d e t o b e gi n M R D tr e at m e nt pri or t o d a y + 1 0 0 aft er P B S C i nf u si o n.
T h e i niti al t e n p ati e nt s will b e tr e at e d wit h 2 5 m g / m 2 / d a y x 4 d a y s of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i n all c o ur s e s of a nti b o d y pl u s c yt o ki n e a s o utli n e d b el o w. 
M a n y of t h e d o s e -li miti n g t o xi citi e s ( D L T s) t h at o c c ur d u e t o t h e 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h I L 2 t h er a p y ar e n ot u n e x p e ct e d. H o w e v er, a s i n t h e 
A N B L 0 3 2 2 pr ot o c ol, w e pl a n t o c o n si d er a s u b s et of t h e D L T s 
u n a c c e pt a bl e. If d uri n g t h e s e c o n d c o ur s e of m A b t h er a p y ( wit h I L - 2), > 1 
p arti ci p a nt d e v el o p s a n u n a c c e pt a bl e t o xi cit y attri b ut a bl e t o c o m bi n ati o n 
t h er a p y ( s e e s e cti o n 1 6. 3. 4), t h e n a n a d diti o n al 1 0 p ati e nt s will b e 
e nr oll e d at 1 7. 5 m g / m 2 / d a y x 4 d a y s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A. If 2 or m or e 
e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d 
t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d will b e t e m p or aril y cl o s e d, i n or d er t o 
r e vi e w all r el e v a nt d at a a n d c o n si d er m o dif yi n g t h e r e gi m e n t o i m pr o v e 
s af et y. If 1 or n o p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T at t hi s r e d u c e d 
d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, t h e n all s u b s e q u e nt p ati e nt s will r e c ei v e 
t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A of 1 7. 5 m g / m 2 / d o s e.
If 1 or n o p ati e nt’ s tr e at e d wit h 2 5 m g / m2 / d a y x 4 d a y s of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T i n t h e fir st tr e at m e nt c y cl e 
c o nt ai ni n g I L - 2, t h e r e m ai ni n g p ati e nt s will b e gi v e n 4 0 m g / m 2 / d a y x 4 
d a y s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A.
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n u n a c c e pt a bl e t o xi cit y j u d g e d t o b e a r e s ult of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d uri n g c o n s oli d ati o n ( s e cti o n 4. 7. 2), will r e c ei v e 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, d uri n g “ st a n d ar d” M R D tr e at m e nt at o n e d o s e -l e v el 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 4 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
b el o w t h e d o s a g e t h e y r e c ei v e d i n t hi s pri or p h a s e of tr e at m e nt ( e. g. if 
r e c ei v e 2 5 m g / m 2  of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d uri n g c o n s oli d ati o n, t h e n t h e y will 
r e c ei v e 1 7. 5 m g / m 2  of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d uri n g st a n d ar d M R D tr e at m e nt; if 
r e c ei v e 4 0 m g / m 2  d uri n g c o n s oli d ati o n, t h e n t h e y will r e c ei v e 2 5 m g / m2 ).  
4. 9. 3
M R D Tr e at m e nt S c h e m a a n d G ui d eli n e s f or T h er a p y
Pri or t o e a c h c o ur s e of M R D tr e at m e nt:
a.
A L T < 5 x n or m al
b. S ki n t o xi cit y n o gr e at er t h a n Gr a d e 1
c.
N o e vi d e n c e of s eri o u s i nf e cti o n, or i nf e cti o n u n d er c o ntr ol wit h n o 
a cti v e di s e a s e a n d n e g ati v e bl o o d c ult ur e
d. S er u m cr e ati ni n e < 1. 5 m g / d L
e.
Pl at el et c o u nt ≥ 2 0, 0 0 0 / µ L ( m a y b e tr a n sf u s e d). P ati e nt s wit h a 
hi st or y of n e ur o bl a st o m a m et a st ati c t o t h e c e ntr al n er v o u s s y st e m 
s h o ul d r e c ei v e pl at el et tr a n sf u si o n s u p p ort t o m ai nt ai n pl at el et 
c o u nt ≥ 5 0, 0 0 0 / µ L.
S c h e m a f or t h e a d mi ni str ati o n of 5 c o ur s e s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, i s otr eti n oi n a n d 
c yt o ki n e s
C o u r s e 1
C o u r s e 2
C o u r s e 3
C o u r s e 4
C o u r s e 5
C o u r s e 6
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A
h u 1 4. 1 8 K 3 2
2 A
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A
h u 1 4. 1 8 K 3 2
2 A
-
G M - C S F
Al d e sl e u ki n (I L -
2)
G M - C S F
Al d e sl e u ki n (I L -
2)
G M - C S F
-
I s otr eti n oi n 
( R A)
R A
R A
R A
R A
R A
H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A tr e at m e nt will b e a d mi ni st er e d e v er y 2 8 d a y s ( + 7 d a y s) at 2 5 
m g / m
2 / d a y f or 4 d a y s f or all 5 c o ur s e s f or t h e fir st 1 0 p ati e nt s. S e e s e cti o n 
4. 9. 2 a n d 1 6. 3. 4 f or h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d o s a g e s f or s u b s e q u e nt p ati e nt s; G M -
C S F at 2 5 0 m c g / m 2 / d a y f or 1 4 d a y s; al d e sl e u ki n (I L - 2) at 3 MI U / m 2 / d a y f or 
t h e fir st w e e k, 4. 5 MI U / m2 / d a y f or t h e s e c o n d w e e k.
All p ati e nt s will r e c ei v e 6 c y cl e s of i s otr eti n oi n ( 1 3 - ci s r eti n oi c a ci d) 
t h er a p y at 1 6 0 m g / m2 / d a y P O di vi d e d bi d f or 1 4 d a y s. F or p ati e nt s’ ≤ 1 2 
k g, d o s e i s 5. 3 3 m g / k g / d a y, i n t w o di vi d e d d o s e s f or 1 4 d a y s. R o u n d u p 
t o t h e n e ar e st 1 0 m g.
4. 9. 3. 1 
T h er a p y o utli n e f or C o ur s e s 1, 3 a n d 5.
D a y
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1 0
1 1
1 2
1 3
1 4 -
2 3
2 4
G M - C S F * *
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2
A
X
X
X
X
B e gi n 
c o ur s e 
2 a n d 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 4 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
I s otr eti n oi n 
( R A)
* R A
R A
R A
R A
R A
4
* F or c o ur s e 1 o nl y, i s otr eti n oi n ( R A) s h o ul d st art o n d a y 1 1 a n d c o nti n u e 
t hr o u g h D a y 2 4 ( c o ur s e s 3 a n d 5: R A D a y 1 0 - 2 3). It i s s u g g e st e d t h at d a y 
0 of c o ur s e s 1, 3 a n d 5 b e o n a Fri d a y; D a y 0 of c o ur s e s 2 a n d 4 b e o n a 
M o n d a y, a n d s h o ul d f all o n d a y 2 4 a n d d a y 8 0 r e s p e cti v el y, fr o m t h e st art 
of M R D tr e at m e nt ( s e e c al e n d ar).
* * G M - C S F s h o ul d b e gi v e n pri or t o h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a n d h el d if W B C > 
5 0, 0 0 0 / µ L. G M - C S F will b e h el d u ntil W B C < 2 0, 0 0 0 / µ L a n d t h e n 
r e s u m e d at 5 0 % d o s e ( 1 2 5 µ g / m 2 / d a y f or t h e r e m ai n d er of t h at c o ur s e. 
F ull d o s e G M - C S F ( 2 5 0 µ g / m 2 / d a y) if crit eri a f or h ol di n g G M - C S F ar e 
m et. H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A s h o ul d b e gi v e n wit h o ut G M - C S F.
4. 9. 3. 2 
T h er a p y O utli n e f or C o ur s e s 2 a n d 4.
D a y
0
1
2
3
4 -
6
7
8
9
1 0
1 1 -
1 3
1 4
1 5
1 6
1 7
1 8 -
2 7
Al d e sl e u ki n (I L -
2)
X
X
X
X
X
X
X
X
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A
X
X
X
X
I s otr eti n oi n 
( R A)
R A
R A
R A
R A
R A
It i s s u g g e st e d t h at d a y 0 of c o ur s e 2 a n d 4 b e o n a M o n d a y. 
H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A  tr e at m e nt will b e a d mi ni st er e d e v er y 2 8 d a y s ( + 7 d a y s). 
D a y 0 of c o ur s e 2 a n d 4 will b e o n d a y 2 4 of c o ur s e 1 a n d 3, r e s p e cti v el y 
( s e e c al e n d ar). Al d e sl e u ki n (I L - 2) 3 MI U / m 2 / d a y will b e gi v e n b y 
c o nti n u o u s i nf u si o n ( u si n g a C A D D or si mil ar i nf u si o n p u m p) f or 4 d a y s 
d uri n g t h e fir st w e e k of e a c h c o ur s e gi v e n o n D a y s 0 – 3. T h e fir st w e e k 
of t h er a p y h a s b e e n v er y w ell t ol er at e d a n d t y pi c all y gi v e n a s a n 
o ut p ati e nt o n A N B L 0 0 3 2. 3   D uri n g t h e s e c o n d w e e k of e a c h c o ur s e, 
al d e sl e u ki n (I L - 2) 4. 5 MI U / m 2 / d a y f or 4 d a y s will b e gi v e n o n d a y s 7 - 1 0 
( wit h t h e i nf u si o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A).
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 4 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
M R D T r e at m e nt C al e n d a r
S U N
M O N
T U E S
W E D
T H U R S
F RI
S A T
Pr e - A S C T
E nt er st art 
d at e
Pr e -
i m m u n ot h er a
p y
0
G M
1
G M
2
G M
 
3
G M
h u 1 4. 1 8
4
G M
h u 1 4. 1 8
5
G M
h u 1 4. 1 8
6
G M
h u 1 4. 1 8
7
G M
 
8
G M
 
9
G M
1 0
G M
1 1
G M
R A
1 2
G M
R A
1 3
G M
R A
1 4
R A 
1 5
R A
1 6
R A
1 7
R A
1 8
R A
1 9
R A
2 0
R A
2 1
R A
2 2
R A
2 3
R A
 
2 4 / 0
I L - 2
R A
2 5 / 1
I L - 2
 
2 6 / 2
I L - 2
 
2 7 / 3
IL - 2
2 8 / 4
2 9 / 5
3 0 / 6
3 1 / 7
I L - 2
h u 1 4. 1 8
3 2 / 8
I L - 2
h u 1 4. 1 8
3 3 / 9
I L - 2
h u 1 4. 1 8
3 4 / 1 0
I L - 2
h u 1 4. 1 8
3 5 / 1 1
3 6 / 1 2
 
3 7 / 1 3
 
3 8 / 1 4
R A
3 9 / 1 5
R A
4 0 / 1 6
R A
4 1 / 1 7
R A
4 2 / 1 8
R A
4 3 / 1 9
R A
4 4 / 2 0
R A
4 5 / 2 1
R A
4 6 / 2 2
R A
4 7 / 2 3
R A
4 8 / 2 4
R A
4 9 / 2 5
R A
5 0 / 2 6
R A
5 1 / 2 7
R A
5 2 / 2 8
 
5 3 / 2 9
 
5 4 / 3 0
 
5 5 / 3 1
 
5 6 / 0
G M
5 7 / 1
G M
5 8 / 2
G M
5 9 / 3
G M
h u 1 4. 1 8
6 0 / 4
G M
h u 1 4. 1 8
6 1 / 5
G M
h u 1 4. 1 8
6 2 / 6
G M
h u 1 4. 1 8
6 3 / 7
G M
6 4 / 8
G M
6 5 / 9
G M
6 6 / 1 0
G M
R A
6 7 / 1 1
G M
R A
6 8 / 1 2
G M
R A
6 9 / 1 3
G M
R A
7 0 / 1 4
R A
7 1 / 1 5
R A
7 2 / 1 6
R A
7 3 / 1 7
R A
7 4 / 1 8
R A
7 5 / 1 9
R A
7 6 / 2 0
R A
7 7 / 2 1
R A
7 8 / 2 2
R A
7 9 / 2 3
R A
8 0 / 0
I L - 2
8 1 / 1
I L - 2
8 2 / 2
I L - 2
8 3 / 3
I L - 2
8 4 / 4 
8 5 / 5
8 6 / 6
8 7 / 7
I L - 2
h u 1 4. 1 8
8 8 / 8
I L - 2
h u 1 4. 1 8
8 9 / 9
I L - 2
h u 1 4. 1 8
9 0 / 1 0
I L - 2
h u 1 4. 1 8
9 1 / 1 1
9 2 / 1 2
9 3 / 1 3
 
9 4 / 1 4
R A
9 5 / 1 5
R A
9 6 / 1 6
R A
9 7 / 1 7
R A
9 8 / 1 8
R A
9 9 / 1 9
R A
1 0 0 / 2 0
R A
1 0 1 / 2 1
R A
1 0 2 / 2 2
R A
1 0 3 / 2 3
R A
1 0 4 / 2 4
R A
1 0 5 / 2 5
R A
1 0 6 / 2 6
R A
1 0 7 / 2 7
R A
1 0 8 / 2 8
1 0 9 / 2 9
1 1 0 / 3 0
1 1 1 / 3 1
1 1 2 / 0
G M
1 1 3 / 1
G M
1 1 4 / 2
G M
1 1 5 / 3
G M
h u 1 4. 1 8
1 1 6 / 4
G M
h u 1 4. 1 8
1 1 7 / 5
G M
h u 1 4. 1 8
1 1 8 / 6
G M
h u 1 4. 1 8
1 1 9 / 7
G M
 
1 2 0 / 8
G M
 
1 2 1 / 9
G M
1 2 2 / 1 0
G M
R A
1 2 3 / 1 1
G M
R A
1 2 4 / 1 2
G M
R A
1 2 5 / 1 3
G M
R A
1 2 6 / 1 4
R A
 
1 2 7 / 1 5
R A
 
1 2 8 / 1 6
R A
1 2 9 / 1 7
R A
1 3 0 / 1 8
R A
1 3 1 / 1 9
R A
1 3 2 / 2 0
R A
1 3 3 / 2 1
R A
1 3 4 / 2 2
R A
1 3 5 / 2 3
R A
1 3 6 / 0
1 3 7 / 1
1 3 8 / 2
1 3 9 / 3
1 4 0 / 4
1 4 1 / 5
1 4 2 / 6
1 4 3 / 7
1 4 4 / 8
1 4 5 / 9
1 4 6 / 1 0
1 4 7 / 1 1
1 4 8 / 1 2
1 4 9 / 1 3
1 5 0 / 1 4
R A
1 5 1 / 1 5
R A
1 5 2 / 1 6
R A
1 5 3 / 1 7
R A
1 5 4 / 1 8
R A
1 5 5 / 1 9
R A
1 5 6 / 2 0
R A
1 5 7 / 2 1
R A
1 5 8 / 2 2
R A
1 5 9 / 2 3
R A
1 6 0 / 2 4
R A
1 6 1 / 2 5
R A
1 6 2 / 2 6
R A
1 6 3 / 2 7
R A
1 6 4 / 2 8
( D a y 2 2 0)
1 6 5 / 2 9
1 6 6 / 3 0
1 6 7 / 3 1
1 6 8 / 3 2
1 6 9 / 3 3
1 7 0 / 3 4
1 7 1 / 3 5
1 7 2 / 3 6
1 7 3 / 3 7
1 7 4 / 3 8
1 7 5 / 3 9
1 7 6 / 4 0
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 4 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 7 7 / 4 1
1 7 8 / 4 2
 
 
 
 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 5 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
4. 1 0
C o nti n g e n c y Pl a n s f o r P r o g r e s si v e Di s e a s e
P arti ci p a nt s wit h pr o gr e s si v e di s e a s e at a n y ti m e d uri n g i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y ( e vi d e n c e of i n cr e a s e i n m et a st ati c di s e a s e or d e v el o p m e nt 
of n e w sit e s of di s e a s e) will pr o c e e d i m m e di at el y t o t h e n e xt c o ur s e of 
tr e at m e nt. F or e x a m pl e, pr o gr e s si v e di s e a s e aft er t h e fir st 
c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n c y cl e will pr o c e e d dir e ctl y t o c o ur s e # 3 
( Ci E; s e e s e cti o n 4. 2 f or o v er all tr e at m e nt s c h e m a).
4. 1 1
D o s e M o difi c ati o n s f o r C h e m ot h e r a p y
F ull d o s e t h er a p y will b e gi v e n t o all p arti ci p a nt s. If t h e a b s ol ut e 
n e utr o p hil c o u nt i s < 5 0 0 / µ L at t h e d u e d at e f or a n y c h e m ot h er a p y 
c o ur s e, c h e m ot h er a p y will b e d el a y e d u ntil t h e A N C i s ³ 5 0 0 / µ L. G M - C S F 
will b e c o nti n u e d u ntil t h e s e v al u e s ar e a c hi e v e d a n d c h e m ot h er a p y c a n 
b e r e s u m e d.
If B U N > 4 0 m g / d L or cr e ati ni n e > 2 m g / d L - d el a y c h e m ot h er a p y a n d 
h y dr at e; r e s u m e a s s o o n a s l e v el s f all b el o w 4 0 m g / d L a n d 2 m g / d L, 
r e s p e cti v el y.
5. 0  
D R U G A N D BI O L O GI C I N F O R M A TI O N
5. 1  
C y cl o p h o s p h a mi d e ( C yt o x a n Ò )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: C y cl o p h o s p h a mi d e i s a nitr o g e n m u st ar d 
d eri v ati v e. It a ct s a s a n al k yl ati n g a g e nt t h at c a u s e s cr o s s -li n ki n g of D N A 
str a n d s b y bi n di n g wit h n u cl ei c a ci d s a n d ot h er i ntr a c ell ul ar str u ct ur e s, 
t h u s i nt erf eri n g wit h t h e n or m al f u n cti o n of D N A. C y cl o p h o s p h a mi d e i s 
c ell - c y cl e, p h a s e n o n - s p e cifi c. C y cl o p h o s p h a mi d e i s w ell a b s or b e d fr o m 
t h e GI tr a ct wit h a bi o a v ail a bilit y of > 7 5 %. C y cl o p h o s p h a mi d e i s a pr o dr u g 
t h at r e q uir e s a cti v ati o n. It i s m et a b oli z e d b y mi x e d -f u n cti o n o xi d a s e s i n 
t h e li v er t o 4 - h y dr o x y c y cl o p h o s p h a mi d e, w hi c h i s i n e q uili bri u m wit h 
al d of o sf a mi d e. Al d of o sf a mi d e s p o nt a n e o u sl y s plit s i nt o c y cl o p h o s p h a mi d e 
m u st ar d, w hi c h i s c o n si d er e d t o b e t h e m aj or a cti v e m et a b olit e, a n d 
a cr ol ei n. I n a d diti o n, 4 - h y dr o x y c y cl o p h o s p h a mi d e m a y b e e n z y m ati c all y 
m et a b oli z e d t o 4 - k et o c y cl o p h o s p h a mi d e a n d al d of o sf a mi d e m a y b e 
e n z y m ati c all y m et a b oli z e d t o c ar b o x y p h o s p h a mi d e, w hi c h ar e g e n er all y 
c o n si d er e d t o b e i n a cti v e. C y cl o p h o s p h a mi d e a n d it s m et a b olit e s ar e 
e x cr et e d m ai nl y i n t h e uri n e. D o s a g e a dj u st m e nt s s h o ul d b e m a d e i n 
p arti ci p a nt s wit h a cr e ati ni n e cl e ar a n c e of < 5 0 ml / mi n.
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: C y cl o p h o s p h a mi d e i s a v ail a bl e i n 2 5 a n d 5 0 
m g t a bl et s. C y cl o p h o s p h a mi d e i s al s o a v ail a bl e i n vi al s c o nt ai ni n g 1 0 0, 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 5 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
2 0 0, 5 0 0, 1 0 0 0 a n d 2 0 0 0 m g of l y o p hili z e d dr u g a n d 7 5 m g m a n nit ol p er 
1 0 0 m g of c y cl o p h o s p h a mi d e. B ot h f or m s of t h e dr u g c a n b e st or e d at 
r o o m t e m p er at ur e. T h e vi al s ar e r e c o n stit ut e d wit h 5, 1 0, 2 5, 5 0 or 1 0 0 
ml of st eril e w at er f or i nj e cti o n r e s p e cti v el y t o yi el d a fi n al c o n c e ntr ati o n 
of 2 0 m g / ml. R e c o n stit ut e d s ol uti o n s m a y b e f urt h er dil ut e d i n eit h er 5 % 
d e xtr o s e or 0. 9 % N a Cl c o nt ai ni n g s ol uti o n s. Dil ut e d s ol uti o n s ar e 
p h y si c all y st a bl e f or 2 4 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e a n d 6 d a y s if 
r efri g er at e d, b ut c o nt ai n n o pr e s er v ati v e, s o it i s r e c o m m e n d e d t h at t h e y 
b e u s e d wit hi n 2 4 h o ur s of pr e p ar ati o n.
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e 
i nf or m ati o n.
T o xi cit y: D o s e li miti n g t o xi citi e s of c y cl o p h o s p h a mi d e ar e b o n e m arr o w 
s u p pr e s si o n a n d c ar di a c t o xi cit y. C ar di a c t o xi cit y i s t y pi c all y m a nif e st e d a s 
c o n g e sti v e h e art f ail ur e, c ar di a c n e cr o si s or h e m orr h a gi c m y o c ar diti s a n d 
c a n b e f at al. H e m orr h a gi c c y stiti s m a y o c c ur a n d n e c e s sit at e s wit h h ol di n g 
t h er a p y. T h e i n ci d e n c e of h e m orr h a gi c c y stiti s i s r el at e d t o 
c y cl o p h o s p h a mi d e d o s e a n d d ur ati o n of t h er a p y. F or c e d fl ui d i nt a k e a n d / or 
t h e a d mi ni str ati o n of M E S N A d e cr e a s e t h e i n ci d e n c e a n d s e v erit y of 
h e m orr h a gi c c y stiti s. Ot h er t o xi citi e s r e p ort e d c o m m o nl y i n cl u d e n a u s e a 
a n d v o miti n g ( m a y b e mil d t o s e v er e d e p e n di n g o n d o s a g e), di arr h e a, 
a n or e xi a, al o p e ci a, i m m u n o s u p pr e s si o n a n d st erilit y. P ul m o n ar y fi br o si s, 
SI A D H, a n a p h yl a xi s a n d s e c o n d ar y n e o pl a s m s h a v e b e e n r e p ort e d r ar el y.
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: 4 0 0 m g / m 2 / d a y b y 3 0 mi n 
i ntr a v e n o u s i nf u si o n ( c o ur s e 1 a n d 2); P arti ci p a nt s ≤ 1 2 k g, 1 3. 3 
m g / k g / d o s e. C o ur s e s 4 a n d 6:  2 1 0 0 m g / m
2 / d o s e; p arti ci p a nt s ≤ 1 2 k g, 
7 0 m g / k g / d o s e.
5. 2 
T o p ot e c a n ( H y c a mti n Ò )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: T o p ot e c a n i s a s e mi - s y nt h eti c d eri v ati v e of 
c a m pt ot h e ci n t h at i n hi bit s t o p oi s o m er a s e I a cti vit y. T o p oi s o m er a s e I 
r eli e v e s t or si o n al str ai n i n t h e D N A h eli x d uri n g r e pli c ati o n b y i n d u ci n g 
r e v er si bl e si n gl e str a n d D N A br e a k s. T o p ot e c a n bi n d s t o t h e 
t o p oi s o m er a s e I - D N A c o m pl e x a n d pr e v e nt s r el e g ati o n of si n gl e str a n d 
br e a k s. T hi s r e s ult s i n d o u bl e - str a n d D N A br e a k s d uri n g D N A s y nt h e si s 
w h e n r e pli c ati o n e n z y m e s i nt er a ct wit h t h e t er n ar y c o m pl e x f or m e d b y 
t o p ot e c a n, t o p oi s o m er a s e I a n d D N A. T o p ot e c a n u n d er g o e s a r a pi d, p H -
d e p e n d e nt o p e ni n g of t h e l a ct o n e ri n g t o yi el d a r el ati v el y i n a cti v e, 
h y dr o x y a ci d i n pl a s m a. At p h y si ol o gi c p H, t o p ot e c a n e xi st s m ai nl y a s t h e 
h y dr o x y a ci d. M et a b oli s m o c c ur s vi a a p H d e p e n d e nt h y dr ol y si s of t h e 
l a ct o n e m oi et y. M et a b oli s m t o a n N - d e m et h yl at e d m et a b olit e r e pr e s e nt s 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 5 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
a mi n or m et a b oli c p at h w a y. M e a n eli mi n ati o n h alf -lif e i s t hr e e h o ur s. 
A p pr o xi m at el y 3 0 % of a d o s e i s e x cr et e d i n t h e uri n e. D o s a g e a dj u st m e nt 
i s r e c o m m e n d e d f or p arti ci p a nt s wit h m o d er at e t o s e v er e r e n al 
d y sf u n cti o n).
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: T o p ot e c a n i s a v ail a bl e i n si n gl e - d o s e vi al s 
c o nt ai ni n g 4 m g of t o p ot e c a n a s a l y o p hili z e d li g ht y ell o w t o gr e e ni s h 
p o w d er a n d 4 8 m g of m a n nit ol. T h e i nt a ct vi al s s h o ul d b e st or e d at r o o m 
t e m p er at ur e a n d pr ot e ct e d fr o m li g ht. E a c h vi al m a y b e r e c o n stit ut e d wit h 
4 ml of st eril e w at er f or i nj e cti o n t o yi el d a fi n al c o n c e ntr ati o n of 1 
m g / ml. B e c a u s e t h e r e c o n stit ut e d s ol uti o n d o e s n ot c o nt ai n a 
pr e s er v ati v e, it i s r e c o m m e n d e d t h at it b e u s e d i m m e di at el y aft er 
r e c o n stit uti o n. T h e r e c o n stit ut e d s ol uti o n c a n b e f urt h er dil ut e d wit h 5 % 
d e xtr o s e or 0. 9 % N a Cl c o nt ai ni n g s ol uti o n s. O n c e dil ut e d f or 
a d mi ni str ati o n, t h e dr u g i s st a bl e f or at l e a st 2 4 h o ur s at r o o m 
t e m p er at ur e a n d a m bi e nt li g hti n g.
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e 
i nf or m ati o n.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 5 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
T o xi cit y: T h e d o s e -li miti n g t o xi cit y i s m y el o s u p pr e s si o n. Ot h er t o xi citi e s 
r e p ort e d c o m m o nl y i n cl u d e n a u s e a a n d v o miti n g, di arr h e a, m u c o siti s, 
a b d o mi n al p ai n, f e v er, r a s h, al o p e ci a, a n or e xi a, h e a d a c h e a n d fl u -li k e 
s y m pt o m s. T o xi citi e s r e p ort e d l e s s c o m m o nl y i n cl u d e el e v at e d li v er 
f u n cti o n t e st s a n d p ar e st h e si a.
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: 1. 2 m g / m 2 / d o s e.
5. 3  
H u m a ni z e d a nti - G D 2 A nti b o d y ( h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b) (I N D 
# 1 0 0 6 1 7)
H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i s a h u m a ni z e d c hi m eri c h u m a n / m o u s e m o n o cl o n al 
a nti b o d y ( m A b) t h at r e c o g ni z e s t h e di si al o g a n gli o si d e G D 2. T h e 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i s i d e nti c al t o t h e c h 1 4. 1 8, e x c e pt t h e F a b e n d s i n v ol v e 
f ull y h u m a n a mi n o a ci d s e q u e n c e s f or I g G 1 h e a v y a n d k a p p a li g ht c h ai n s, 
a n d t h e c o m pl e m e nt arit y d et er mi ni n g r e gi o n s c orr e s p o n d t o t h e a nti g e n 
bi n di n g s e q u e n c e s of t h e m uri n e 1 4. 1 8 m A b. T h e r e s ulti n g h u 1 4. 1 8 m A b 
i s a p pr o xi m at el y 9 8 % d eri v e d fr o m h u m a n g e n e s, y et m ai nt ai n s t h e 
s p e cifi cit y of t h e m uri n e c h 1 4. 1 8 m A b. I n a d diti o n, h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A al s o 
h a s a si n gl e p oi nt m ut ati o n ( K 3 2 2 A) r e d u ci n g c o m pl e m e nt - d e p e n d e nt 
l y si s. H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b i s pr o d u c e d i n t h e r at Y B 2 / 0 c ell li n e. Y B 2 / 0 i s 
a n o n -i m m u n o gl o b uli n s e cr eti n g r at m y el o m a t h at w a s d eri v e d fr o m t h e 
h y bri d r at m y el o m a Y B 2 / 3 H L. 1 7 5, 1 7 6  M o n o cl o n al a nti b o d y pr o d u c e d i n 
Y B 2 / 0 c ell s h a s b e e n s h o w n t o h a v e i n cr e a s e d a nti b o d y - d e p e n d e nt 
c ell ul ar t o xi cit y ( A D C C) d u e t o t h e l a c k of f u c o s yl ati o n a cti vit y. 1 7 7
St a bilit y of t h e fi n al dil ut e d pr o d u ct: H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b dil ut e d t o a 
fi n al c o n c e ntr ati o n of 0. 1 m g / ml t o 2 m g / ml i s st a bl e f or at l e a st 7 2 
h o ur s at 2 1° C. S ol uti o n s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A dil ut e d i n 0. 9 % S o di u m 
C hl ori d e t o fi n al c o n c e ntr ati o n s of 0. 0 2 m g / ml t o 2 m g / ml ar e st a bl e f or 
4 8 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e or u n d er r efri g er ati o n i n gl a s s c o nt ai n er s, 
p ol y ol efi n b a g s or p ol y pr o p yl e n e s yri n g e s.
Pr e p ar ati o n of t h e fi n al dil ut e d pr o d u ct: A s e pti c t e c h ni q u e m u st b e u s e d 
t o pr e p ar e t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b i nf u si o n s. Pr e p ar ati o n of t h e 
i nf u si o n s m u st b e d o n e o n t h e d a y of a d mi ni str ati o n f or e a c h s u bj e ct. 
St o c k vi al s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ar e at a c o n c e ntr ati o n of 1 0 m g / ml i n 2. 1 
ml or 5. 1 ml vi al s k e pt at 4° C. T h e vi al s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e br o u g ht 
t o r o o m t e m p er at ur e. O n c e at r o o m t e m p er at ur e, t h e vi al s will b e g e ntl y 
mi x e d b y i n v erti n g t h e vi al s 1 0 ti m e s. It i s i m p ort a nt t h at vi al s n ot b e 
s h a k e n or h a n dl e d r o u g hl y a s t hi s m a y l e a d t o a g gr e g ati o n or 
d e g e n er ati o n of t h e pr ot ei n .
U si n g st a n d ar d p h ar m a c y pr o c e d ur e, a n a p pr o pri at e v ol u m e b a s e d o n t h e 
t a bl e b el o w of 0. 9 % S o di u m C hl ori d e I nj e cti o n ( N or m al S ali n e, N a Cl) will b e 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 5 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
a d d e d t o a gl a s s c o nt ai n er, p ol y ol efi n b a g s or p ol y pr o p yl e n e s yri n g e s. 
Aft er v erif yi n g t h e v ol u m e of dil u e nt, u si n g a l ar g e b or e n e e dl e (i. e. 1 8 
g a u g e) dr a w u p a n a p pr o pri at e a m o u nt of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a n d g e ntl y a d d 
t h e dr u g t o t h e dil u e nt i n t h e a p pr o pri at e c o nt ai n er f or I V a d mi ni str ati o n. 
T h e fi n al dil ut e d pr o d u ct m u st b e tr a n s p ort e d i n a m a n n er t h at will 
mi ni mi z e a g gr e g ati o n of t h e pr ot ei n. Tr a n s p ort ati o n vi a a p n e u m ati c t u b e 
s y st e m i s pr o hi bit e d.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 5 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
Fi n al c al c ul at e d d o s e of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b
V ol u m e of dil u e nt
( 0. 9 % N a Cl)
Fi n al c o n c e ntr ati o n
( m g / m L)
≤ 2 5 m g
2 5 m L
≤ 1 m g / m L
2 5. 1 m g – 1 0 0 m g
5 0 m L
0. 5 – 2 m g / m L
1 0 0. 1 – 2 0 0 m g
1 0 0 m L
1 – 2 m g / m L
≥ 2 0 0. 1 m g
2 5 0 m L *
≤ 2 m g / m L *
* St a bilit y t e sti n g of c o n c e ntr ati o n s > 2 m g / ml h a s n ot b e e n p erf or m e d.  Alt h o u g h d o s e s > 
2 0 0 m g ar e n ot a nti ci p at e d, a n a p pr o pri at e a m o u nt of dil u e nt s h o ul d b e a d d e d t o e n s ur e t h e 
fi n al c o n c e ntr ati o n i s b et w e e n 0. 0 2 – 2 m g / m L
A d mi ni str ati o n: T h e dil ut e d a nti b o d y will b e a d mi ni st er e d wit hi n 4 8 h o ur s 
of dil uti o n. A nti b o d y t h at i s n ot i nf u s e d pri or t o 4 8 h o ur s aft er dil uti o n 
will b e di s c ar d e d. T h e i ntr a v e n o u s i nf u si o n will r u n o v er a p pr o xi m at el y 
f o ur h o ur s. A l o w pr ot ei n bi n di n g 0. 2 - 0. 2 2 mi cr o n filt er will b e u s e d. If 
t h e r e ci pi e nt e x p eri e n c e s u n a c c e pt a bl e si d e eff e ct s a s d efi n e d i n s e cti o n 
5. 0 t h e r at e of t h e i nf u si o n c a n b e sl o w e d d o w n.
P ot e nti al t o xi citi e s: T h e p ot e nti al or a nti ci p at e d t o xi citi e s of t h e a nti b o d y ar e 
b a s e d o n t h e t o xi citi e s d e s cri b e d i n t h e t a bl e b el o w f or t h e c h 1 4. 1 8 m A b. 
T h e ri s k s of r e c ei pt of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a nti b o d y t o a n u n b or n or n ur si n g c hil d 
ar e u n k n o w n.
Li k el y - p ai n, p ar e st h e si a, mil d h y p ot e n si o n or mil d h y p ert e n si o n, 
t a c h y c ar di a, urti c ari a, pr uriti s, f e v er, n a u s e a, mil d h y p o n atr e mi a, f ati g u e, 
mil d h y p o k al e mi a, a n or e xi a a n d c o u g h
L e s s li k el y - m o d er at e h y p ot e n si o n, m o d er at e h y p ert e n si o n, v o miti n g, 
di arr h e a, m o d er at e h y p o k al e mi a, m o d er at e h y p o n atr e mi a, 
h y p o al b u mi n e mi a, s o m n ol e n c e, w ei g ht l o s s, s er u m si c k n e s s, el e v at e d 
cr e ati ni n e, el e v ati o n li v er tr a n s a mi n a s e s, t hr o m b o c yt o p e ni a, s e n s or y or 
m ot or n e ur o p at h y, pt o si s, a n d i m p air e d a c c o m m o d ati o n of t h e e y e
R ar e  - s e v er e h y p ert e n si o n a n d h y p ot e n si o n, a n a p h yl a xi s, a n gi o e d e m a, 
di s s e mi n at e d i ntr a v a s c ul ar c o a g ul ati o n ( DI C), br o n c h o s p a s m, s ei z ur e s, 
t a c h y arr h yt h mi a, a n gi n a, c ar di a c i s c h e mi a /i nf ar cti o n, c ar di a c or 
r e s pir at or y arr e st, a c ut e v a s c ul ar l e a k s y n dr o m e, r a s h wit h d e s q u a m ati o n, 
st o m atiti s, p a pill e d e m a, p h ot o p h o bi a, o pti c atr o p h y, c e ntr al c at h et er 
t hr o m b o si s, p eri c ar di al eff u si o n a n d d y s p n e a.
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: s e e s e cti o n 4. 2 a n d 4. 7. 2. 1.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 5 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
5. 4 
I nt e rl e u ki n - 2 (I L - 2, Al d e sl e u ki n, P r ol e u ki n â)
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: Al d e sl e u ki n i s a bi o s y nt h eti c c yt o ki n e ( a 
l y m p h o ki n e) of r e c o m bi n a nt D N A ori gi n. It diff er s fr o m h u m a n 
i nt erl e u ki n - 2 b y t h e a b s e n c e of a n N -t er mi n al al a ni n e, t h e r e pl a c e m e nt 
of c y st ei n e wit h s eri n e at p o siti o n 1 2 5 of t h e s e q u e n c e, a n d t h e a b s e n c e 
of gl y c o s yl ati o n. It i s a bi ol o gi c r e s p o n s e m o difi er wit h c o m pl e x 
a nti n e o pl a sti c a n d i m m u n o m o d ul ati n g a cti viti e s. 
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: Al d e sl e u ki n vi al s c o nt ai n 2 2 milli o n u nit s of 
l y o p hili z e d r e c o m bi n a nt i nt erl e u ki n. E a c h si n gl e u s e vi al i s r e c o n stit ut e d 
wit h 1. 2 ml of st eril e w at er f or i nj e cti o n t o gi v e 1 8 milli o n u nit s / ml. 
Al d e sl e u ki n s h o ul d b e a d mi x e d wit h D 5 W f or i nf u si o n, wit h al b u mi n 0. 1 % 
a d d e d t o d e cr e a s e a d s or pti o n. D o n ot u s e a n i n -li n e filt er. D o n ot mi x i n 
s ali n e.
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n
T o xi citi e s: Al d e sl e u ki n i s a hi g hl y t o xi c dr u g. M o st a d v er s e eff e ct s ar e 
d o s e r el at e d a n d s c h e d ul e d e p e n d e nt, wit h f e w er t o xi citi e s a s s o ci at e d 
wit h l o w d o s e, s u b c ut a n e o u s or c o nti n u o u s I V i nf u si o n s a s c o m p ar e d t o 
hi g h d o s e, r a pi d I V i nf u si o n s. M o st a d v er s e eff e ct s ar e s elf -li miti n g a n d 
r e v er si bl e wit hi n 2 t o 3 d a y s of dr u g di s c o nti n u a n c e. M a n y of t h e a d v er s e 
eff e ct s of al d e sl e u ki n ar e r el at e d t o c a pill ar y l e a k s y n dr o m e, w hi c h h a s 
b e e n a s s o ci at e d wit h t hi s dr u g. T h e m o st fr e q u e ntl y r e p ort e d s eri o u s 
a d v er s e eff e ct s i n cl u d e h y p ot e n si o n, r e n al d y sf u n cti o n wit h 
oli g uri a / a n uri a, d y s p n e a or p ul m o n ar y c o n g e sti o n, a n d m e nt al st at u s 
c h a n g e s (l et h ar g y, s o m n ol e n c e, c o nf u si o n, a git ati o n). A d diti o n al s eri o u s 
a d v er s e eff e ct s r e p ort e d i n cl u d e m y o c ar di al i s c h e mi a, m y o c ar diti s, 
g a n gr e n e, r e s pir at or y f ail ur e l e a di n g t o i nt u b ati o n, GI bl e e di n g, i nt e sti n al 
p erf or ati o n, il e u s, c o m a, s ei z ur e s, s e p si s, a n d r e n al i m p air m e nt r e q uiri n g 
di al y si s. M o st p ati e nt s r e c ei vi n g al d e sl e u ki n d e v el o p s o m e d e gr e e of a 
fl u -li k e s y n dr o m e t h at m a y i n cl u d e f e v er, c hill s, ri g or s, f ati g u e, 
w e a k n e s s, m al ai s e, art hr al gi a a n d m y al gi a.
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: s u b c ut a n e o u sl y or i ntr a v e n o u sl y ( s e e 
tr e at m e nt pl a n s e cti o n s f or d et ail s).
5. 5  
G M - C S F ( S a r g r a m o sti m) ( L e u ki n e Ò )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: G M - C S F ( gr a n ul o c yt e m a cr o p h a g e c ol o n y 
sti m ul ati n g f a ct or) i s a bi o s y nt h eti c h e m at o p oi eti c a g e nt pr e p ar e d u si n g 
r e c o m bi n a nt D N A t e c h n ol o g y a n d a y e a st e x pr e s si o n s y st e m t h at utili z e s 
S a c c h ar o m y c e s c er e vi si a e. It sti m ul at e s pr olif er ati o n, diff er e nti ati o n a n d 
f u n cti o n al a cti vit y of n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, m o n o c yt e s a n d 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 5 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
m a cr o p h a g e s.
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: G M - C S F i s a v ail a bl e i n vi al s c o nt ai ni n g 2 5 0 
m c g a n d 5 0 0 m c g of G M - C S F a s a l y o p hili z e d p o w d er a n d 4 0 m g of 
m a n nit ol. T h e i nt a ct vi al s s h o ul d b e st or e d u n d er r efri g er ati o n a n d 
pr ot e ct e d fr o m fr e e zi n g. T h e vi al s c a n b e r e c o n stit ut e d wit h 1 ml of 
eit h er st eril e w at er f or i nj e cti o n or b a ct eri o st ati c w at er f or i nj e cti o n t o 
gi v e a fi n al c o n c e ntr ati o n of 2 5 0 m c g / ml a n d 5 0 0 m c g / ml r e s p e cti v el y. If 
r e c o n stit ut e d wit h st eril e w at er ( c o nt ai ni n g n o pr e s er v ati v e), t h e s ol uti o n 
s h o ul d b e u s e d wit hi n 6 h o ur s of pr e p ar ati o n. If r e c o n stit ut e d wit h 
b a ct eri o st ati c w at er f or i nj e cti o n, t h e s ol uti o n m a y b e st or e d f or u p t o 2 0 
d a y s u n d er r efri g er ati o n. D o n ot s h a k e t h e vi al t o a s si st i n di s s ol uti o n of 
t h e dr u g. G M - C S F c a n b e f urt h er dil ut e d i n 0. 9 % N a Cl f or I V 
a d mi ni str ati o n. If t h e fi n al c o n c e ntr ati o n of G M - C S F i s < 1 0 m c g / ml, 
al b u mi n at a fi n al c o n c e ntr ati o n of 0. 1 % s h o ul d b e a d d e d t o t h e s ali n e 
pri or t o a d diti o n of t h e G M - C S F.
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n.
T o xi cit y: G M - C S F c a u s e s m ar k e d l e u k o c yt o si s, e o si n o p hili a, a n d 
m o n o c yt o si s. A d v er s e r e a cti o n s r e p ort e d c o m m o nl y i n cl u d e b o n e p ai n, 
di arr h e a, n a u s e a, r a s h, al o p e ci a, a n or e xi a a n d p ai n or br ui si n g at t h e 
i nj e cti o n sit e. A fl u -li k e s y n dr o m e i n cl u di n g h e a d a c h e, m u s cl e a c h e s, 
f e v er a n d c hill s i s al s o c o m m o n. E d e m a, c a pill ar y l e a k, pl e ur al a n d 
p eri c ar di al eff u si o n s h a v e all b e e n r e p ort e d. All er gi c r e a cti o n s a n d 
r e v er si bl e s u pr a v e ntri c ul ar arr h yt h mi a s h a v e b e e n r e p ort e d r ar el y.
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: B e gi n ni n g at l e a st 2 4 - hr aft er l a st 
d o s e of c h e m ot h er a p y at 2 5 0 m c g / m 2 / d a y s u b c ut a n e o u sl y, a n d 
c o nti n u e d d ail y t hr o u g h t h e n a dir u ntil A N C ≥ 2 0 0 0 / m m3 ( S e e Tr e at m e nt 
Pl a n S e cti o n).
5. 6  
G - C S F ( Fil g r a sti m) ( N e u p o g e n Ò )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: G - C S F ( gr a n ul o c yti c c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or), 
i s a bi o s y nt h eti c h e m at o p oi eti c a g e nt t h at i s m a d e u si n g r e c o m bi n a nt 
D N A t e c h n ol o g y i n c ult ur e s of E s c h eri c hi a c oli. G - C S F sti m ul at e s 
pr o d u cti o n, m at ur ati o n a n d a cti v ati o n of n e utr o p hil s. I n a d diti o n, 
e n d o g e n o u s G - C S F e n h a n c e s c ert ai n f u n cti o n s of m at ur e n e utr o p hil s, 
i n cl u di n g p h a g o c yt o si s, c h e m ot a xi s a n d a nti b o d y - - d e p e n d e nt c ell ul ar 
c yt ot o xi cit y.
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: G - C S F i s s u p pli e d i n vi al s c o nt ai ni n g 3 0 0 m c g 
a n d 4 8 0 m c g of G - C S F at a c o n c e ntr ati o n of 3 0 0 m c g / ml. T h e i nt a ct vi al s 
s h o ul d b e st or e d u n d er r efri g er ati o n. T h e vi al s c a n b e l eft o ut of 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 5 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
r efri g er ati o n f or 2 4 h o ur s, b ut s h o ul d b e di s c ar d e d if l eft at r o o m 
t e m p er at ur e f or l o n g er p eri o d s of ti m e. G - C S F c a n b e dr a w n u p i nt o 
t u b er c uli n s yri n g e s f or a d mi ni str ati o n a n d st or e d u n d er r efri g er ati o n f or 
u p t o 7 d a y s pri or t o u s a g e. G - C S F c a n b e f urt h er dil ut e d f or I V i nf u si o n 
i n 5 % d e xtr o s e. D o n ot dil ut e i n s ali n e - - - pr e ci pit at e m a y f or m. If t h e fi n al 
c o n c e ntr ati o n of t hi s pr o d u ct i s < 1 5 m c g / ml, it i s r e c o m m e n d e d t h at 
al b u mi n b e a d d e d t o a fi n al c o n c e ntr ati o n of 2 m g / ml ( 0. 2 %) t o mi ni mi z e 
a d s or pti o n of t h e dr u g t o i nf u si o n c o nt ai n er s a n d e q ui p m e nt.
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n
T o xi cit y: G - C S F c a u s e s m ar k e d l e u k o c yt o si s. A d v er s e r e a cti o n s r e p ort e d 
c o m m o nl y i n cl u d e b o n e p ai n, t hr o m b o c yt o p e ni a, di arr h e a, n a u s e a, r a s h, 
al o p e ci a, f e v er, a n or e xi a a n d p ai n or br ui si n g at t h e i nj e cti o n sit e. All er gi c 
r e a cti o n s, MI, atri al fi brill ati o n, a n d s pl e n o m e g al y h a v e b e e n r e p ort e d 
r ar el y. G - C S F i s c o ntr ai n di c at e d i n p arti ci p a nt s wit h all er g y t o E. c oli 
d eri v e d pr o d u ct s.
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: G - C S F at a d o s e of 5 m c g / k g / d a y 
will b e a d d e d t o G M - C S F o nl y f or c o ur s e i n w hi c h P B S C H will b e d o n e.
5. 7  
M E S N A ( M e s n e x Ò )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: M e s n a i s a s y nt h eti c s ulf h y dr yl (t hi ol) 
c o m p o u n d. M e s n a c o nt ai n s fr e e s ulf h y dr yl gr o u p s t h at i nt er a ct c h e mi c all y 
wit h ur ot o xi c m et a b olit e s of o x a z a p h o s p h ori n e d eri v ati v e s s u c h a s 
c y cl o p h o s p h a mi d e a n d if o sf a mi d e. Or al bi o a v ail a bilit y i s » 5 0 %. U p o n 
i nj e cti o n i nt o t h e bl o o d, m e s n a i s o xi di z e d t o m e s n a di s ulfi d e, a t ot all y 
i n ert c o m p o u n d. F oll o wi n g gl o m er ul ar filtr ati o n, m e s n a di s ulfi d e i s 
r a pi dl y r e d u c e d i n t h e r e n al t u b ul e s b a c k t o M e s n a, t h e a cti v e f or m of t h e 
dr u g. M e s n a a n d m e s n a di s ulfi d e ar e e x cr et e d pri m aril y vi a t h e uri n e.
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: M e s n a i s a v ail a bl e i n 2 ml, 4 ml a n d 1 0 ml 
a m p s c o nt ai ni n g 1 0 0 m g / ml of m e s n a s ol uti o n. T h e i nt a ct vi al s c a n b e 
st or e d at r o o m t e m p er at ur e. M e s n a m a y b e f urt h er dil ut e d i n 5 % d e xtr o s e 
or 0. 9 % N a Cl c o nt ai ni n g s ol uti o n s. Dil ut e d s ol uti o n s ar e p h y si c all y a n d 
c h e mi c all y st a bl e f or at l e a st 2 4 h o ur s u n d er r efri g er ati o n.
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n
T o xi cit y: M E S N A i s g e n er all y w ell t ol er at e d. N a u s e a a n d v o miti n g, 
h e a d a c h e, di arr h e a, r a s h, tr a n si e nt h y p ot e n si o n a n d all er gi c r e a cti o n s 
h a v e b e e n r e p ort e d. P ati e nt s m a y c o m pl ai n of a bitt er t a st e i n t h eir 
m o ut h d uri n g a d mi ni str ati o n. M E S N A m a y c a u s e f al s e p o siti v e uri n e 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 5 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
di p sti c k r e a di n g s f or k et o n e s. 
D o s a g e a n d a d mi ni str ati o n: I V i nf u si o n, aft er c y cl o p h o s p h a mi d e.
5. 8  
D O X O r u bi ci n ( A d ri a m y ci n Ò )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: D o x or u bi ci n i s a n a nt hr a c y cli n e a nti bi oti c 
pr o d u c e d b y Str e pt o m y c e s p e u c eti u s . D o x or u bi ci n e x ert s it s a nti -t u m or 
eff e ct s i n s e v er al diff er e nt w a y s. D o x or u bi ci n i nt er c al at e s b et w e e n b a s e 
p air s of D N A c a u si n g st eri c o b str u cti o n, di sr u pti o n of D N A f u n cti o n a n d 
i n hi biti o n of R N A s y nt h e si s. I n a d diti o n, d o x or u bi ci n i n hi bit s 
t o p oi s o m er a s e II, a n e n z y m e r e s p o n si bl e f or all o wi n g str a n d s of D N A t o 
p a s s t hr o u g h o n e a n ot h er a s t h e y u n wi n d. L a stl y, d o x or u bi ci n u n d er g o e s 
e n z y m ati c el e ctr o n r e d u cti o n t o g e n er at e hi g hl y r e a cti v e s p e ci e s, 
i n cl u di n g t h e h y dr o x yl fr e e r a di c al, w hi c h i s t h o u g ht t o b e r e s p o n si bl e f or 
t h e dr u g’ s c ar di a c t o xi cit y, b ut m a y pl a y a r ol e i n it s a nti -t u m or a cti vit y 
a s w ell. D o x or u bi ci n i s c ell - c y cl e, p h a s e n o n - s p e cifi c. D o x or u bi ci n i s 
wi d el y di stri b ut e d i n t h e ti s s u e s a n d pl a s m a, b ut d o e s n ot cr o s s t h e 
bl o o d br ai n b arri er t o a n a p pr e ci a bl e e xt e nt. It i s m et a b oli z e d t o 
d o x or u bi ci n ol, w hi c h i s t h o u g ht t o b e t h e m aj or a cti v e m et a b olit e, a n d 
a gl y c o n e s. D o x or u bi ci n a n d it s m et a b olit e s ar e e x cr et e d m ai nl y i n t h e 
bil e a n d f e c e s ( » 8 0 %). T h e r e m ai n d er i s e x cr et e d i n t h e uri n e. D o s a g e 
s h o ul d b e r e d u c e d i n p ati e nt s wit h li v er d y sf u n cti o n ( bilir u bi n > 1. 2 
m g / dl) or r e n al d y sf u n cti o n ( cr e ati ni n e > 3 m g / dl).
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: D o x or u bi ci n i s a v ail a bl e i n vi al s c o nt ai ni n g 1 0 
m g, 2 0 m g, 5 0 m g a n d 2 0 0 m g a s a 2 m g / ml r e d - or a n g e s ol uti o n. It i s 
al s o a v ail a bl e i n vi al s c o nt ai ni n g 1 0 m g, 2 0 m g, 5 0 m g, 1 0 0 m g a n d 1 5 0 
m g of d o x or u bi ci n a s a r e d - or a n g e l y o p hili z e d p o w d er. I nt a ct vi al s of 
d o x or u bi ci n s ol uti o n s h o ul d b e st or e d u n d er r efri g er ati o n w hil e t h e 
l y o p hili z e d pr o d u ct s h o ul d b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e. B ot h pr o d u ct s 
s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m li g ht. L y o p hili z e d d o x or u bi ci n c a n b e 
r e c o n stit ut e d b y a d di n g 5, 1 0, 2 5, 5 0 or 7 5 ml of 0. 9 % N a Cl r e s p e cti v el y 
t o t h e 1 0, 2 0, 5 0, 1 0 0 a n d 1 5 0 m g vi al s t o pr o d u c e a fi n al c o n c e ntr ati o n 
of 2 m g / ml. B a ct eri o st ati c dil u e nt s ar e n ot r e c o m m e n d e d. Aft er 
r e c o n stit uti o n, t h e r e s ult a nt s ol uti o n s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m li g ht a n d 
i s st a bl e f or 7 d a y s at r o o m t e m p er at ur e a n d 1 5 d a y s if r efri g er at e d.
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n
T o xi cit y: D o s e -li miti n g t o xi citi e s i n cl u d e m y el o s u p pr e s si o n a n d 
c ar di ot o xi cit y. T w o f or m s of c ar di a c t o xi cit y c a n o c c ur. A c ut e t o xi cit y m a y 
t a k e t h e f or m of arr h yt h mi a s, h e art bl o c k or p eri c ar diti s a n d m a y b e f at al. 
T h e c hr o ni c f or m of c ar di ot o xi cit y i s r el at e d t o t ot al c u m ul ati v e d o s e a n d 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 6 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
i s c h ar a ct eri z e d b y h e art f ail ur e. M e di a sti n al r a di ot h er a p y a n d / or ot h er 
c ar di ot o xi c dr u g s m a y i n cr e a s e t h e ri s k of c ar di ot o xi cit y. I n g e n er al, t ot al 
lif eti m e d o s a g e s of 4 5 0 - 5 5 0 m g / m2  s h o ul d n ot b e e x c e e d e d. Ot h er 
t o xi citi e s i n cl u d e n a u s e a a n d v o miti n g, m u c o siti s, al o p e ci a, di arr h e a a n d 
r e d di s c ol or ati o n of t h e uri n e a n d ot h er b o d y fl ui d s. S e v er e ti s s u e 
d a m a g e a n d n e cr o si s c a n o c c ur u p o n e xtr a v a s ati o n. R a di ati o n r e c all 
r e a cti o n s c a n o c c ur a n d c a n b e s e v er e. R ar el y, all er gi c r e a cti o n s h a v e 
o c c urr e d. T y p hiliti s c a n o c c ur w h e n c o m bi n e d wit h c yt ar a bi n e.
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: 2 5 m g / m 2 / d o s e; if ≤ 1 2 k g. 0. 8 3 
m g / k g / d o s e.
5. 9 
Vi n C RI Sti n e ( O n c o vi n Ò )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: Vi n cri sti n e i s a n al k al oi d o bt ai n e d fr o m t h e 
p eri wi n kl e ( Vi n c a r o s e a) pl a nt. It r e v er si bl y bi n d s t o mi cr ot u b ul e a n d 
s pi n dl e pr ot ei n s c a u si n g m et a p h a s e arr e st. Vi n cri sti n e h a s p o or 
p e n etr ati o n i nt o t h e C S F. It i s a p pr o xi m at el y 7 5 % pr ot ei n b o u n d. 
E xt e n si v e m et a b oli s m o c c ur s i n t h e li v er. E x cr eti o n i s pri m aril y i n t h e bil e. 
A d o s a g e d e cr e a s e i s r e c o m m e n d e d i n p arti ci p a nt s wit h a bilir u bi n > 3 
m g / dl.
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: Vi n cri sti n e i s s u p pli e d i n m ulti pl e - d o s e 1 
m g / ml vi al s c o nt ai ni n g 1 ml, 2 ml a n d 5 ml. T h e i nt a ct vi al s s h o ul d b e 
st or e d u n d er r efri g er ati o n a n d pr ot e ct e d fr o m li g ht.
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e 
i nf or m ati o n.
T o xi cit y: D o s e li miti n g t o xi cit y i s n e ur ot o xi cit y. T hi s c a n b e c h ar a ct eri z e d 
b y c o n sti p ati o n a n d / or p ar al yti c il e u s, pt o si s, v o c al c or d p ar al y si s, 
w e a k n e s s, j a w p ai n, a b d o mi n al p ai n, p eri p h er al n e ur o p at hi e s, l o s s of 
d e e p t e n d o n r efl e x e s a n d “f o ot dr o p”. P eri p h er al n e ur o p at h y i s oft e n t h e 
fir st si g n of n e ur ot o xi cit y a n d i s i niti all y r e v er si bl e. Ot h er t o xi citi e s 
r e p ort e d i n cl u d e al o p e ci a, mil d n a u s e a a n d v o miti n g, SI A D H, 
m y el o s u p pr e s si o n, ort h o st ati c h y p ot e n si o n, o pti c atr o p h y, tr a n si e nt 
c orti c al bli n d n e s s, a n d a u dit or y d a m a g e. A c ut e s h ort n e s s of br e at h a n d 
s e v er e br o n c h o s p a s m h a s b e e n r e p ort e d f oll o wi n g t h e a d mi ni str ati o n of 
vi n c a al k al oi d s. M y el o s u p pr e s si o n i s r ar e at u s u al d o s e s. Vi n cri sti n e i s a 
v e si c a nt a n d m a y c a u s e s e v er e ti s s u e d a m a g e if e xtr a v a s ati o n o c c ur s. 
N O T E: d o s e r e d u cti o n m a y b e n e c e s s ar y i n p arti ci p a nt s < 1 y e ar of a g e. 
D o si n g o n a p er k g (r at h er t h a n p er m 2 ) b a si s h a s b e e n a d v o c at e d f or 
i nf a nt s i n or d er t o d e cr e a s e t o xi cit y.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 6 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: P arti ci p a nt s < 1 2 m o nt h s of a g e 
0. 0 1 7 m g / k g / d o s e; ≥1 2  m o nt h s; 0. 6 7 m g / m2 / d o s e or 0. 0 2 2 
m g / k g / d o s e - w hi c h e v er i s l o w er). T h e t ot al d o s e m a y n ot e x c e e d 2 m g i n 
7 2 h o ur s or 0. 6 7 m g / d a y f or a n y p ati e nt.
5. 1 0
Et o p o si d e ( V P - 1 6) ( V e p e si d Ò )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: Et o p o si d e i s a n e pi p o d o p h yll ot o xi n d eri v e d 
fr o m P o d o p h yll u m p el at at u m.  It i s t h o u g ht t o a ct m ai nl y b y i n hi biti n g 
t o p oi s o m er a s e II, c a u si n g d o u bl e a n d si n gl e str a n d D N A br e a k s. 
Et o p o si d e i s c ell c y cl e, p h a s e - s p e cifi c, wit h a cti vit y i n t h e G 2 a n d S 
p h a s e s. A b s or pti o n of et o p o si d e i s a p pr o xi m at el y 3 0 - 4 0 % a n d i s hi g hl y 
v ari a bl e a n d s o m e w h at d o s e - d e p e n d e nt. It i s e xt e n si v el y b o u n d t o s er u m 
pr ot ei n s a n d i s m et a b oli z e d i n t h e li v er, i n cl u di n g c yt o c hr o m e P 4 5 0 3 A 
m et a b oli s m t o s e v er al m oi eti e s t h at i n cl u d e a r e a cti v e o xi di z e d s p e ci e s. 
Et o p o si d e a n d it s m et a b olit e s ar e e x cr et e d m ai nl y i n t h e uri n e wit h a 
s m all er a m o u nt e x cr et e d i n t h e f e c e s. D o s a g e a dj u st m e nt s s h o ul d b e 
c o n si d er e d i n p ati e nt s wit h li v er d y sf u n cti o n, ki d n e y d y sf u n cti o n or 
h y p o al b u mi n e mi a.
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: Et o p o si d e i s a v ail a bl e i n m ulti - d o s e vi al s 
c o nt ai ni n g 1 0 0 m g, 1 5 0 m g, 5 0 0 m g a n d 1 0 0 0 m g of et o p o si d e a s a 
2 0 m g / ml s ol uti o n a n d 3 0 % al c o h ol. Et o p o si d e i s al s o a v ail a bl e a s a 5 0 
m g c a p s ul e. T h e i nt a ct vi al s of et o p o si d e s ol uti o n s h o ul d b e st or e d at 
r o o m t e m p er at ur e. T h e c a p s ul e s s h o ul d b e st or e d u n d er r efri g er ati o n. 
Et o p o si d e s ol uti o n s h o ul d b e dil ut e d i n D 5 W or 0. 9 % N a Cl pri or t o 
a d mi ni str ati o n. S ol uti o n s wit h a fi n al c o n c e ntr ati o n of 0. 2 a n d 0. 4 m g / ml 
ar e st a bl e at r o o m t e m p er at ur e f or 9 6 h o ur s a n d 2 4 h o ur s r e s p e cti v el y.
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n
T o xi cit y: D o s e li miti n g t o xi cit y i s m y el o s u p pr e s si o n. N a u s e a a n d v o miti n g 
( u s u all y of l o w t o m o d er at e s e v erit y), di arr h e a, m u c o siti s ( p arti c ul arl y 
wit h hi g h d o s e s), al o p e ci a a n d a n or e xi a ar e f airl y c o m m o n. H y p ot e n si o n 
c a n o c c ur wit h r a pi d i nf u si o n s. Ot h er si d e eff e ct s r e p ort e d l e s s c o m m o nl y 
i n cl u d e h e p atiti s, f e v er a n d c hill s, a n a p h yl a xi s a n d p eri p h er al n e ur o p at h y. 
S e c o n d ar y l e u k e mi a h a s b e e n r e p ort e d.
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: 2 0 0 m g / m 2 / d o s e; p arti ci p a nt s ≤ 1 2 
k g, 6. 6 7 m g / k g / d o s e.
5. 1 1
Et o p o si d e P h o s p h at e ( Et o p o p h o s ® )
T o b e u s e d i n c a s e of et o p o si d e r e a cti o n s.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 6 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: Et o p o si d e i s a n e pi p o d o p h yl ot o xi n d eri v e d 
fr o m P o d o p h yll u m p el at at u m.  It i s t h o u g ht t o a ct m ai nl y b y i n hi biti n g 
t o p oi s o m er a s e II, c a u si n g d o u bl e a n d si n gl e str a n d D N A br e a k s. 
Et o p o si d e i s c ell c y cl e, p h a s e - s p e cifi c, wit h a cti vit y i n t h e G 2 a n d S 
p h a s e s. A b s or pti o n of et o p o si d e i s a p pr o xi m at el y 3 0 - 4 0 % a n d i s hi g hl y 
v ari a bl e a n d s o m e w h at d o s e - d e p e n d e nt. It i s e xt e n si v el y b o u n d t o s er u m 
pr ot ei n s a n d i s m et a b oli z e d i n t h e li v er, i n cl u di n g c yt o c hr o m e P 4 5 0 3 A 
m et a b oli s m t o s e v er al m oi eti e s t h at i n cl u d e a r e a cti v e o xi di z e d s p e ci e s. 
Et o p o si d e a n d it s m et a b olit e s ar e e x cr et e d m ai nl y i n t h e uri n e wit h a 
s m all er a m o u nt e x cr et e d i n t h e f e c e s. D o s a g e a dj u st m e nt s s h o ul d b e 
c o n si d er e d i n p arti ci p a nt s wit h li v er d y sf u n cti o n, ki d n e y d y sf u n cti o n or 
h y p o al b u mi n e mi a. 
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: Et o p o si d e p h o s p h at e i s a w at er - s ol u bl e e st er 
of et o p o si d e. T h e hi g h er w at er s ol u bilit y of et o p o si d e p h o s p h at e t h a n 
t h at of et o p o si d e l e s s e n s t h e p ot e nti al f or pr e ci pit ati o n f oll o wi n g dil uti o n 
a n d d uri n g a d mi ni str ati o n. Et o p o si d e p h o s p h at e i s a v ail a bl e i n si n gl e -
d o s e vi al s c o nt ai ni n g et o p o si d e p h o s p h at e e q ui v al e nt t o 1 0 0 m g 
et o p o si d e. T h e i nt a ct vi al s of et o p o si d e s ol uti o n s h o ul d b e st or e d at 2 t o 
8 d e gr e e s C el si u s. Et o p o si d e p h o s p h at e s ol uti o n s h o ul d b e dil ut e d i n 
D 5 W or 0. 9 % N a Cl pri or t o a d mi ni str ati o n. S ol uti o n i s st a bl e at r o o m 
t e m p er at ur e f or 2 4 h o ur s.
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e 
i nf or m ati o n.
T o xi cit y: D o s e li miti n g t o xi cit y i s m y el o s u p pr e s si o n. N a u s e a a n d v o miti n g 
( u s u all y of l o w t o m o d er at e s e v erit y), di arr h e a, m u c o siti s ( p arti c ul arl y 
wit h hi g h d o s e s), al o p e ci a a n d a n or e xi a ar e f airl y c o m m o n. H y p ot e n si o n 
c a n o c c ur wit h r a pi d i nf u si o n s. Ot h er si d e eff e ct s r e p ort e d l e s s c o m m o nl y 
i n cl u d e h e p atiti s, f e v er a n d c hill s, a n a p h yl a xi s a n d p eri p h er al n e ur o p at h y. 
S e c o n d ar y l e u k e mi a h a s b e e n r e p ort e d.
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: U s e d i n s u b stit uti o n f or et o p o si d e i n 
p arti ci p a nt s t h at e x p eri e n c e all er gi c r e a cti o n.
5. 1 2
CI S pl ati n ( Pl ati n ol - A Q Ò )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: Ci s pl ati n i s a n i n or g a ni c h e a v y m et al 
c o or di n ati o n c o m pl e x t h at h a s bi o c h e mi c al pr o p erti e s si mil ar t o t h o s e of 
a bif u n cti o n al al k yl ati n g a g e nt. It m u st u n d er g o a cti v ati o n, b y a q u ati o n, 
t o f or m p o siti v el y c h ar g e d pl ati n u m c o m pl e x e s t h at r e a ct wit h 
n u cl e o p hili c sit e s o n D N A. Ci s pl ati n i s c ell - c y cl e, p h a s e n o n - s p e cifi c. 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 6 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
Ci s pl ati n r a pi dl y di stri b ut e s i nt o ti s s u e s wit h t h e hi g h e st c o n c e ntr ati o n s 
b ei n g pr e s e nt i n t h e pr o st at e, li v er, a n d ki d n e y a n d i s hi g hl y pr ot ei n 
b o u n d ( > 9 0 %). Ci s pl ati n h a s a n eli mi n ati o n h alf -lif e of 3 0 - 9 0 mi n ut e s. 
Pl ati n u m i s b o u n d t o pl a s m a c o n stit u e nt s. Ci s pl ati n i s e x cr et e d 
pr e d o mi n a ntl y vi a gl o m er ul ar filtr ati o n, a n d d o s a g e a dj u st m e nt s ar e 
n e c e s s ar y f or p ati e nt s wit h r e n al d y sf u n cti o n.
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: Ci s pl ati n i s a v ail a bl e i n a n a m b er m ulti - d o s e 
vi al c o nt ai ni n g 1 0 0 m g of ci s pl ati n at a c o n c e ntr ati o n of 1 m g / ml. T h e 
u n o p e n e d vi al s h o ul d b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e a n d pr ot e ct e d fr o m 
li g ht. T h e u n dil ut e d s ol uti o n s h o ul d n ot b e r efri g er at e d a s a pr e ci pit at e 
will f or m. O n c e o p e n e d, t h e vi al s h o ul d b e di s c ar d e d aft er 2 8 d a y s if 
pr ot e ct e d fr o m li g ht, or 7 d a y s if n ot pr ot e ct e d fr o m li g ht. Ci s pl ati n 
s h o ul d b e f urt h er dil ut e d i n N S or 1 / 2 N S pri or t o a d mi ni str ati o n.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n
T o xi cit y: N e p hr ot o xi cit y i s o n e of t h e m aj or d o s e -li miti n g si d e eff e ct s of 
ci s pl ati n. T hi s t o xi cit y m a y b e irr e v er si bl e a n d c a n b e mi ni mi z e d b y 
pr o vi di n g a d e q u at e h y dr ati o n b ef or e, d uri n g a n d aft er ci s pl ati n t h er a p y. 
Ot h er d o s e -li miti n g t o xi citi e s i n cl u d e m y el o s u p pr e s si o n, n e ur o p at hi e s, 
a n d ot ot o xi cit y. N a u s e a a n d v o miti n g ar e c o m m o n a n d c a n b e s e v er e. 
D el a y e d n a u s e a a n d v o miti n g ( o c c urri n g > 2 4 h o ur s aft er dr u g 
a d mi ni str ati o n) c a n o c c ur. Di arr h e a, a n or e xi a, el e ctr ol yt e di st ur b a n c e s 
( e s p e ci all y h y p o m a g n e s e mi a), c ar di a c a b n or m aliti e s, all er gi c r e a cti o n s 
a n d tr a n si e nt el e v ati o n s i n li v er e n z y m e s c a n o c c ur. S e c o n d ar y c a n c er s 
h a v e b e e n r e p ort e d.
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: 5 0 m g / m 2 / d o s e; p arti ci p a nt s ≤ 1 2 k g, 
1. 6 6 m g / k g / d o s e.
5. 1 3
B u s ulf a n I nj e cti o n ( B u s ulf e x ® )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: B u s ulf a n i s a n o n - c ell c y cl e s p e cifi c 
bif u n cti o n al al k yl ati n g a g e nt. I n a q u e o u s m e di a, b u s ulf a n h y dr ol y z e s t o 
r el e a s e m et h a n e s ulf o n at e gr o u p s. T hi s pr o d u c e s r e a cti v e c ar b o ni u m i o n s 
t h at i nt er a ct wit h c ell ul ar t hi ol gr o u p s a n d n u cl ei c a ci d s t o f or m D N A 
cr o s s -li n k s. B u s ulf a n i nj e cti o n i s 1 0 0 % bi o a v ail a bl e b y d efi niti o n of 
i ntr a v e n o u s a d mi ni str ati o n. T h e eli mi n ati o n of b u s ulf a n a p p e ar s t o b e 
i n d e p e n d e nt of r e n al f u n cti o n, pr e s u m a bl y r efl e cti n g t h e e xt e n si v e 
m et a b oli s m of t h e dr u g i n t h e li v er, si n c e l e s s t h a n 2 % of t h e 
a d mi ni st er e d d o s e i s e x cr et e d i n t h e uri n e u n c h a n g e d wit hi n 2 4 h o ur s. 
T h e dr u g i s m et a b oli z e d b y e n z y m ati c a cti vit y t o at l e a st 1 2 m et a b olit e s, 
a m o n g w hi c h t etr a h y dr ot hi o p h e n e, t etr a h y dr ot hi o p h e n e 1 2 - o xi d e, 
s ulf ol a n e, a n d 3 - h y dr o x y s ulf ol a n e w er e i d e ntifi e d. T h e s e m et a b olit e s d o 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 6 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
n ot h a v e c yt ot o xi c a cti vit y. Irr e v er si bl e bi n di n g t o pl a s m a pr ot ei n s 
( pri m aril y al b u mi n) i s a p pr o xi m at el y 3 2. 4 %. B u s ulf a n h a s a pl a s m a 
t er mi n al eli mi n ati o n h alf -lif e (t 1 / 2) of a b o ut 2. 6 h o ur s a n d d e m o n str at e s 
li n e ar ki n eti c s. It i s r a pi dl y di stri b ut e d i nt o ti s s u e a n d cr o s s e s t h e bl o o d -
br ai n a n d t h e pl a c e nt al b arri er s. C S F c o n c e ntr ati o n s ar e a p pr o xi m at el y 
e q u al t o t h o s e i n pl a s m a. Itr a c o n a z ol e r e d u c e d b u s ulf a n cl e ar a n c e b y u p 
t o 2 5 % i n p ati e nt s r e c ei vi n g itr a c o n a z ol e c o m p ar e d t o p ati e nt s w h o di d 
n ot r e c ei v e itr a c o n a z ol e. Hi g h er b u s ulf a n e x p o s ur e d u e t o c o n c o mit a nt 
itr a c o n a z ol e c o ul d l e a d t o t o xi c pl a s m a l e v el s i n s o m e p ati e nt s. 
Fl u c o n a z ol e h a d n o eff e ct o n t h e cl e ar a n c e of b u s ulf a n.
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: E a c h a m p o ul e of b u s ulf a n i nj e cti o n c o nt ai n s 6 0 
m g ( 6 m g / m L) of b u s ulf a n, N, N - di m et h yl a c et a mi d e ( D M A) 3 3 % v ol / v ol 
a n d P ol y et h yl e n e Gl y c ol 4 0 0, 6 7 % v ol / v ol. St or e r efri g er at e d at 2° - 8° C, 
( 3 6° - 4 6° F).
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e 
i nf or m ati o n.
T o xi citi e s: N a u s e a, v o miti n g, f e v er, el e ctr ol yt e, c h a n g e s ( h y p o k al e mi a, 
h y p o m a g n e s e mi a, h y p o c al c e mi a, h y p o p h o s p h at e mi a, a n d h y p o n atr e mi a), 
h y p er gl y c e mi a, di z zi n e s s, r a s h, pr urit u s, urti c ari a, i nj e cti o n sit e p ai n a n d 
i nfl a m m ati o n, b a c k p ai n, t a c h y c ar di a, c h e st p ai n, e d e m a, i n s o m ni a, 
a n xi et y, d e pr e s si o n, h e a d a c h e, a b d o mi n al p ai n, di arr h e a or c o n sti p ati o n, 
a n or e xi a, r e ct al di s c o mf ort, d y s p n e a, e pi st a xi s, w ei g ht g ai n, c o nf u si o n, 
s ei z ur e s (r ar e wit h p h e n yt oi n pr o p h yl a xi s), h e m at e m e si s, h y p er uri c e mi a, 
arr h yt h mi a s ot h er t h a n t a c h y c ar di a, pl e ur al eff u si o n, al v e ol ar 
h e m orr h a g e, m y el o s u p pr e s si o n, a st h e ni a, i m m u n o s u p pr e s si o n ( L), 
m u c o siti s, h y p er bilir u bi n e mi a, h e p at ot o xi cit y, si n u s oi d al o b str u cti o n 
s y n dr o m e ( S O S, f or m erl y V O D), mil d al o p e ci a ( L), art hr al gi a, m y al gi a, 
h e m orr h a gi c c y stiti s, h y p er pi g m e nt ati o n, el e v at e d cr e ati ni n e a n d B U N 
r e d u c e d a dr e n al f u n cti o n, e s o p h a giti s, a n d r a di ati o n r e c all r e a cti o n s.
G ui d eli n e s f or a d mi ni str ati o n: Dil ut e b u s ulf a n i nj e cti o n t o a fi n al 
c o n c e ntr ati o n of a p pr o xi m at el y 0. 5 m g / m L wit h 0. 9 % s o di u m c hl ori d e or 
5 % d e xtr o s e i n w at er. T h e dr u g s h o ul d n ot b e i nf u s e d wit h a n y ot h er dr u g 
or I V s ol uti o n ot h er t h a n 0. 9 % s o di u m c hl ori d e or 5 % d e xtr o s e. O nl y t h e 
5 - mi cr o n filt er pr o vi d e d s h o ul d b e u s e d t o pr e p ar e t h e d o s e, u si n g o n e 
filt er p er a m p o ul e. (If u si n g t h e e n cl o s e d s yri n g e filt er i n t h e f or w ar d fl o w 
dir e cti o n, t h e c al c ul at e d v ol u m e of b u s ulf a n i nj e cti o n s h o ul d all o w f or 
a p pr o xi m at el y 0. 1 6 m L of r e si d u al b u s ulf a n i n t h e filt er.) Al w a y s a d d t h e 
b u s ulf a n t o t h e dil u e nt, n ot t h e dil u e nt t o t h e b u s ulf a n i nj e cti o n. Mi x 
t h or o u g hl y b y i n v erti n g s e v er al ti m e s. D o n ot u s e p ol y c ar b o n at e s yri n g e s 
or filt er n e e dl e s wit h b u s ulf a n i nj e cti o n. B u s ulf a n i nj e cti o n dil ut e d i n 0. 9 % 
S o di u m C hl ori d e I nj e cti o n, U S P, or 5 % D e xtr o s e I nj e cti o n, U S P, i s st a bl e at 
r o o m t e m p er at ur e ( 2 5° C) f or u p t o 8 h o ur s b ut t h e i nf u si o n m u st b e 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 6 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
c o m pl et e d wit hi n t h at ti m e. B u s ulf a n i nj e cti o n dil ut e d i n 0. 9 % S o di u m 
C hl ori d e I nj e cti o n, U S P , i s st a bl e at r efri g er at e d c o n diti o n s 2° - 8° C ( 3 6° -
4 6° F) f or u p t o 1 2 h o ur s b ut t h e i nf u si o n m u st b e c o m pl et e d wit hi n t h at 
ti m e. B u s ulf a n i nj e cti o n s h o ul d b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n t hr o u g h a 
c e ntr al v e n o u s c at h et er. P ati e nt s r e c ei vi n g b u s ulf a n i n a c o n diti o ni n g 
r e gi m e n f or b o n e m arr o w tr a n s pl a nt s h o ul d r e c ei v e a nti c o n v ul s a nt 
pr o p h yl a xi s t o pr e v e nt s ei z ur e s. A nti c o n v ul s a nt s s h o ul d b e gi v e n 1 2 - 2 4 
h o ur s pri or t o t h e st art of b u s ulf a n, t h e n d ail y d uri n g b u s ulf a n 
a d mi ni str ati o n a n d f or 4 8 h o ur s aft er c o m pl eti o n of b u s ulf a n. Aft er a n 
i niti al d o s e of b u s ulf a n i nj e cti o n, bl o o d l e v el s ar e m o nit or e d wit h b o n e 
m arr o w tr a n s pl a nt p ati e nt s i n or d er t o a c hi e v e a t ar g et ar e a - u n d er -t h e -
c ur v e ( A U C) pl a s m a c o n c e ntr ati o n.
5. 1 4
M el p h al a n ( L - p h e n yl al a ni n e m u st a r d, p h e n yl al a ni n e m u st a r d, 
L - P A M, L - s a r c ol y si n, Al k e r a n ® )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: M el p h al a n, a p h e n yl al a ni n e d eri v ati v e of 
nitr o g e n m u st ar d, i s a bif u n cti o n al al k yl ati n g a g e nt. M el p h al a n f or m s 
c o v al e nt cr o s s -li n k s wit h D N A or D N A pr ot ei n c o m pl e x e s t h er e b y 
r e s ulti n g i n c yt ot o xi c, m ut a g e ni c, a n d c ar ci n o g e ni c eff e ct s. T h e e n d 
r e s ult of t h e al k yl ati o n pr o c e s s r e s ult s i n t h e mi sr e a di n g of t h e D N A c o d e 
a n d t h e i n hi biti o n of D N A, R N A, a n d pr ot ei n s y nt h e si s i n r a pi dl y 
pr olif er ati n g t u m or c ell s.  It i s c ell c y cl e n o n - s p e cifi c. Aft er I V 
a d mi ni str ati o n, m el p h al a n pl a s m a c o n c e ntr ati o n s d e cli n e r a pi dl y i n a bi -
e x p o n e nti al m a n n er wit h di stri b uti o n p h a s e a n d t er mi n al eli mi n ati o n 
p h a s e h alf -li v e s of a p pr o xi m at el y 1 0 a n d 7 5 mi n ut e s, r e s p e cti v el y. Pl a s m a 
m el p h al a n l e v el s ar e hi g hl y v ari a bl e aft er or al d o si n g, b ot h wit h r e s p e ct 
t o t h e ti m e of t h e fir st a p p e ar a n c e of m el p h al a n i n pl a s m a (r a n g e 
a p pr o xi m at el y 0 t o 6 h o ur s) a n d t o t h e p e a k pl a s m a c o n c e ntr ati o n 
a c hi e v e d. T h e s e r e s ult s m a y b e d u e t o i n c o m pl et e i nt e sti n al a b s or pti o n, a 
v ari a bl e "fir st p a s s" h e p ati c m et a b oli s m, or t o r a pi d h y dr ol y si s. T h e or al 
d o s e a v er a g e s 6 1 % ± 2 6 % of t h at f oll o wi n g I V a d mi ni str ati o n. T h e 
t er mi n al eli mi n ati o n pl a s m a h alf -lif e of or al m el p h al a n i s 1. 5 ± 0. 8 3 
h o ur s. T h e st e a d y - st at e v ol u m e of di stri b uti o n of m el p h al a n i s 0. 5 L / k g. 
T h e e xt e nt of m el p h al a n bi n di n g t o pl a s m a pr ot ei n s r a n g e s fr o m 6 0 - 9 0 %. 
M el p h al a n i s eli mi n at e d fr o m pl a s m a pri m aril y b y c h e mi c al h y dr ol y si s t o 
m o n o h y dr o x y m el p h al a n a n d di h y dr o x y m el p h al a n. T h e 2 4 - h o ur uri n ar y 
e x cr eti o n of p ar e nt dr u g i s a p pr o xi m at el y 1 0 % s u g g e sti n g t h at r e n al 
cl e ar a n c e i s n ot a m aj or r o ut e of eli mi n ati o n of p ar e nt dr u g. P e n etr ati o n 
i nt o C S F i s l o w. D e s pit e t h e f a ct t h at t h e c o ntri b uti o n of r e n al eli mi n ati o n 
t o m el p h al a n cl e ar a n c e a p p e ar s t o b e l o w, o n e p h ar m a c o ki n eti c st u d y 
s u g g e st s d o s a g e m a y n e e d t o b e r e d u c e d i n p ati e nt s wit h r e n al 
i m p air m e nt.
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: M el p h al a n f or I nj e cti o n i s s u p pli e d a s a st eril e, 
n o n p yr o g e ni c, fr e e z e - dri e d p o w d er. E a c h si n gl e - u s e vi al c o nt ai n s 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 6 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
m el p h al a n h y dr o c hl ori d e e q ui v al e nt t o 5 0 m g m el p h al a n a n d 2 0 m g 
p o vi d o n e. M el p h al a n f or I nj e cti o n i s r e c o n stit ut e d u si n g t h e st eril e dil u e nt 
pr o vi d e d. E a c h vi al of st eril e dil u e nt c o nt ai n s s o di u m citr at e 0. 2 g, 
pr o p yl e n e gl y c ol 6. 0 m L, et h a n ol ( 9 6 %) 0. 5 2 m L, a n d W at er f or I nj e cti o n 
t o a t ot al of 1 0 m L. St or e at c o ntr oll e d r o o m t e m p er at ur e 1 5° - 3 0° C ( 5 9° -
8 6° F) a n d pr ot e ct fr o m li g ht.
·
R e c o n stit ut e t o a c o n c e ntr ati o n of 5 m g / m L b y r a pi dl y i nj e cti n g 1 0 
m L of t h e s u p pli e d dil u e nt dir e ctl y i nt o t h e vi al of l y o p hili z e d 
p o w d er u si n g a st eril e n e e dl e ( 2 0 - g a u g e or l ar g er n e e dl e di a m et er) 
a n d s yri n g e. I m m e di at el y s h a k e vi al vi g or o u sl y u ntil a cl e ar s ol uti o n 
i s o bt ai n e d. R a pi d a d diti o n of t h e dil u e nt f oll o w e d b y i m m e di at e 
vi g or o u s s h a ki n g i s i m p ort a nt f or pr o p er di s s ol uti o n.
·
I m m e di at el y dil ut e t h e d o s e t o b e a d mi ni st er e d i n N S t o a fi n al 
c o n c e ntr ati o n n ot t o e x c e e d 2 m g / m L f or I V c e ntr al li n e 
a d mi ni str ati o n or 0. 4 5 m g / m L f or p eri p h er al I V a d mi ni str ati o n 
·
A pr e ci pit at e f or m s if t h e r e c o n stit ut e d s ol uti o n i s st or e d at 5° C. 
D o n ot r efri g er at e t h e r e c o n stit ut e d pr o d u ct. ( T h e ti m e b et w e e n 
r e c o n stit uti o n / dil uti o n a n d a d mi ni str ati o n of m el p h al a n s h o ul d b e 
k e pt t o a mi ni m u m b e c a u s e r e c o n stit ut e d a n d dil ut e d s ol uti o n s of 
m el p h al a n ar e u n st a bl e. O v er a s s h ort a ti m e a s 3 0 mi n ut e s, a 
citr at e d eri v ati v e of m el p h al a n h a s b e e n d et e ct e d i n r e c o n stit ut e d 
m at eri al fr o m t h e r e a cti o n of m el p h al a n wit h t h e st eril e dil u e nt f or 
m el p h al a n. U p o n f urt h er dil uti o n wit h s ali n e, n e arl y 1 % l a b el 
str e n gt h of m el p h al a n h y dr ol y z e s e v er y 1 0 mi n ut e s).
T o xi cit y: A n or e xi a, n a u s e a, v o miti n g, h y p o n atr e mi a ( hi g h d o s e) 
a n a p h yl a xi s, h y p ot e n si o n, di a p h or e si s, pr urit u s atri al fi brill ati o n ( hi g h 
d o s e), e xtr a v a s ati o n (r ar e) b ut if o c c ur s = l o c al ul c er ati o n, SI A D H, 
s ei z ur e s, m y el o s u p pr e s si o n, m u c o siti s, di arr h e a, al o p e ci a, a b n or m al li v er 
f u n cti o n t e st s, j a u n di c e, h e p atiti s.
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e 
i nf or m ati o n.
G ui d eli n e s f or a d mi ni str ati o n: a d mi ni st er b y I V i nf u si o n t hr o u g h a 
p eri p h er al or a c e ntr al li n e. C o m pl et e i nf u si o n wit hi n 1 h o ur of pr o d u ct 
r e c o n stit uti o n.
5. 1 5
L e v eti r a c et a m ( K e p p r a ® )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: K E P P R A i s a n a nti e pil e pti c dr u g. T h e c h e mi c al 
n a m e of l e v etir a c et a m, a si n gl e e n a nti o m er, i s ( -) -( S) - α - et h yl - 2 - o x o - 1 -
p yrr oli di n e a c et a mi d e, it s m ol e c ul ar f or m ul a i s C 8 H 1 4 N 2 O 2 a n d it s 
m ol e c ul ar w ei g ht i s 1 7 0. 2 1. L e v etir a c et a m i s c h e mi c all y u nr el at e d t o 
St. J u d e
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P a g e 6 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
e xi sti n g a nti e pil e pti c dr u g s ( A E D s). It i s r a pi dl y a n d e xt e n si v el y a b s or b e d 
or all y, a n d i s pri m aril y eli mi n at e d i n t h e uri n e u n c h a n g e d.
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: L e v etir a c et a m i s a w hit e t o off - w hit e cr y st alli n e 
p o w d er wit h a f ai nt o d or a n d a bitt er t a st e. It i s v er y s ol u bl e i n w at er 
( 1 0 4. 0 g / 1 0 0 m L). It i s fr e el y s ol u bl e i n c hl or of or m ( 6 5. 3 g / 1 0 0 m L) a n d 
i n m et h a n ol ( 5 3. 6 g / 1 0 0 m L), s ol u bl e i n et h a n ol ( 1 6. 5 g / 1 0 0 m L), 
s p ari n gl y s ol u bl e i n a c et o nitril e ( 5. 7 g / 1 0 0 m L) a n d pr a cti c all y i n s ol u bl e 
i n n - h e x a n e. ( S ol u bilit y li mit s ar e e x pr e s s e d a s g / 1 0 0 m L s ol v e nt.) 
A v ail a bl e a s 2 5 0 m g ( bl u e), 5 0 0 m g ( y ell o w), 7 5 0 ( or a n g e) a n d 1 0 0 0 m g 
( w hit e) t a bl et s a n d a s a cl e ar, c ol orl e s s, gr a p e -fl a v or e d li q ui d ( 1 0 0 
m g / m L) f or or al a d mi ni str ati o n, or a s a n i ntr a v e n o u s s ol uti o n ( 5 0 0 m g / 5 
m L), w hi c h m u st b e dil ut e d pri or t o a d mi ni str ati o n.
St or e at 2 5° C ( 7 7° F); e x c ur si o n s p er mitt e d t o 1 5 - 3 0° C ( 5 9 - 8 6° F) [ s e e U S P 
C o ntr oll e d R o o m T e m p er at ur e]. 
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e 
i nf or m ati o n.
T o xi cit y: T h e m o st c o m m o n a d v er s e e v e nt s ar e a st h e ni a, h e a d a c h e, 
i nf e cti o n, p ai n, a n or e xi a, s o m n ol e n c e, di z zi n e s s, d e pr e s si o n, 
n er v o u s n e s s, at a xi a, v erti g o, a m n e si a, h o stilit y, p ar e st h e si a s, e m oti o n al 
l a bi alit y, p h ar y n giti s, r hi niti s, i n cr e a s e d c o u g h, si n u siti s, a n d di pl o pi a. 
S e e p a c k a g e i n s ert f or a d diti o n al i nf or m ati o n.
D o s a g e a n d a d mi ni str ati o n:  S e e pr ot o c ol s e cti o n 4. 7.
5. 1 6
1 3 - ci s - R eti n oi c A ci d (I s ot r eti n oi n, A c c ut a n e Ò )
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: T h e e x a ct m e c h a ni s m of r eti n oi c a ci d -i n d u c e d 
m at ur ati o n of t u m or c ell s i s n ot k n o w n. I s otr eti n oi n i s cl a s sifi e d a s a 
r eti n oi d, w hi c h i s a s y nt h eti c a n al o g u e of vit a mi n A. T h e pri n ci p al 
p h ar m a c ol o gi c eff e ct of i s otr eti n oi n a p p e ar s t o b e r e g ul ati o n of c ell 
pr olif er ati o n a n d diff er e nti ati o n. T h e dr u g al s o aff e ct s t h e f u n cti o n of 
m o n o c yt e s a n d l y m p h o c yt e s, r e s ulti n g i n m o d ul ati o n of c ell ul ar i m m u n e 
r e s p o n s e s. T h e bi o a v ail a bilit y of or all y a d mi ni st er e d i s otr eti n oi n h a s n ot 
b e e n d et er mi n e d i n h u m a n s, b ut st u di e s i n a ni m al s i n di c at e t h at a b o ut 
2 5 % of a n or al d o s e of t h e dr u g r e a c h e s s y st e mi c cir c ul ati o n a s 
u n c h a n g e d i s otr eti n oi n. F o o d a n d / or mil k i n cr e a s e GI a b s or pti o n of 
i s otr eti n oi n. Di stri b uti o n of i s otr eti n oi n i nt o h u m a n b o d y ti s s u e s a n d 
fl ui d s h a s n ot b e e n f ull y c h ar a ct eri z e d. T h e eli mi n ati o n h alf -lif e of t h e 
p ar e nt c o m p o u n d i s 1 0 - 2 0 h o ur s. I s otr eti n oi n i s m et a b oli z e d i n t h e li v er 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 6 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
pri n ci p all y vi a o xi d ati o n t o 4 - o x o -i s otr eti n oi n; it i s n ot k n o w n if t hi s 
m et a b olit e i s p h ar m a c ol o gi c all y a cti v e. E m piri c al d o s e r e d u cti o n s ar e 
i n di c at e d i n h e p ati c di s e a s e d u e t o e xt e n si v e m et a b oli s m of t h e dr u g b y 
t h e li v er. 
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: I s otr eti n oi n i s a v ail a bl e f or or al a d mi ni str ati o n 
i n li q ui d -fill e d c a p s ul e s i n t h e f oll o wi n g str e n gt h s: 1 0 m g, 2 0 m g & 4 0 
m g. St or e t h e m e di ci n e at r o o m t e m p er at ur e, a w a y fr o m h e at a n d dir e ct 
li g ht. 
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e 
i nf or m ati o n.
C a uti o n s: I s otr eti n oi n i s a k n o w n h u m a n t er at o g e n, a n d c a n c a u s e s e v er e, 
lif e -t hr e at e ni n g birt h d ef e ct s or f et al d e at h if t a k e n d uri n g pr e g n a n c y. 
T h er ef or e, i s otr eti n oi n h a s b e e n l a b el e d a s b ei n g c o ntr ai n di c at e d d uri n g 
pr e g n a n c y, wit h w ar ni n g s t h at u s e i n w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al b e 
i niti at e d o nl y aft er a d vi si n g t h e m of t h e t er at o g e ni c ri s k s, e x cl u di n g t h e 
p o s si bilit y of pr e g n a n c y, a n d e n s uri n g t h e u s e of a n eff e cti v e m e a n s of 
c o ntr a c e pti o n d uri n g i s otr eti n oi n t h er a p y.
T o xi cit y: R e p ort e d a d v er s e r e a cti o n s i n cl u d e: dr y m o ut h a n d n o s e, dr y 
e y e s, d e pr e s si o n a n d s ui ci d al t h o u g ht s, c h a n g e s i n vi si o n, d e cr e a s e d 
ni g ht vi si o n, bl urr e d vi si o n, h e a d a c h e, u n u s u al tir e d n e s s, al o p e ci a, 
p h ot o s e n siti vit y, s ki n fr a gilit y, dr y s ki n, c h eliti s, art hr al gi a, n a u s e a or 
v o miti n g, i nfl a m m at or y b o w el s y n dr o m e, l e u k o p e ni a, n e utr o p e ni a, 
h e p at ot o xi cit y, h y p ertri gl y c eri d e mi a a n d h y p er gl y c e mi a. 
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: A d mi ni st er or all y 1 6 0 m g / m 2 / d a y p o 
di vi d e d bi d f or 1 4 d a y s.  F or p ati e nt s’ ≤ 1 2 k g, d o s e i s 5. 3 3 m g / k g / d a y, 
i n t w o di vi d e d d o s e s f or 1 4 d a y s. R o u n d u p t o t h e n e ar e st 1 0 m g.
5. 1 7
G ui d a n c e d u ri n g Ti m e s of D r u g S h o rt a g e s a n d U n a v ail a bilit y
Tr e ati n g i n v e sti g at or s ar e ur g e d t o c o n s ult wit h t h e PI or c o - PI a n d u s e 
t h eir b e st cli ni c al j u d g m e nt i n o pti mi zi n g t h er a p e uti c i nt e nt a n d e n s uri n g 
p ati e nt s af et y i n m a n a gi n g t h e pr ot o c ol - s p e cifi e d t h er a p y. Alt h o u g h 
t h e s e d e ci si o n s m a y c o n stit ut e “ pr ot o c ol vi ol ati o n s,” t h e y ar e u n a v oi d a bl e 
a n d m a d e i n c o n si d er ati o n of t h e b e st i nt er e st of a n i n di vi d u al p ati e nt. 
T h e s e will n ot b e c o n si d er e d m o nit ori n g / a u dit fi n di n g s if a p pr o pri at el y 
d o c u m e nt e d. All pr ot o c ol d e vi ati o n s m u st b e n ot e d i n t h e r e s e ar c h 
d at a b a s e a n d t h e alt er ati o n s i n t h er a p y d u e t o t h e a g e nt s h ort a g e will b e 
c a pt ur e d. T hi s s h o ul d b e a c c o m pli s h e d b y e nt eri n g “ d o s e m o difi e d” a n d 
d et ail s n ot e d i n t h e c o m m e nt s fi el d. T h e s e d e vi ati o n s will al s o b e n ot e d 
i n t h e D e vi ati o n L o g wit h t h e n ot ati o n “ Dr u g s u b stit uti o n /r e d u cti o n d u e 
t o u n a v oi d a bl e dr u g s h ort a g e or u n a v ail a bilit y”.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 6 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
6. 0 
P B S C C O L L E C TI O N A N D A D MI NI S T R A TI O N
6. 1 
Eli gi bilit y
All St. J u d e p arti ci p a nt s e nr oll e d o n t h e pr ot o c ol will b e pr e s e nt e d at t h e 
w e e kl y tr a n s pl a nt n e w p ati e nt m e eti n g. T h e pr e s e nt ati o n s h o ul d b e d o n e 
at t h e m e eti n g f oll o wi n g e nr oll m e nt a n d i n cl u d e a bri ef m e di c al hi st or y. 
6. 2 
E v al u ati o n
Pr e - e v al u ati o n f or t h e c oll e cti o n pr o c e d ur e s h all i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
·
R e vi e w of t h e pr etr e at m e nt e v al u ati o n b y a m e m b er of t h e tr a n s pl a nt 
st aff.
·
P arti ci p a nt vi sit t o t h e d o n or r o o m f or t h e p ur p o s e of e x pl ai ni n g 
t h e pr o c e d ur e, r e vi e wi n g i nf e cti o u s di s e a s e t e sti n g r e s ult s, a s s e s s 
a d e q u a c y of v e n o u s a c c e s s, c o m pl eti o n of t h e c o n s e nt f or m f or t h e 
pr o c e d ur e, a n d a si g n e d p h y si ci a n or d er t o i niti at e t h e P B S C 
c oll e cti o n. 
6. 3  
M o bili z ati o n a n d C oll e cti o n of P B S C
Alt h o u g h c oll e cti o n s c a n b e p erf or m e d aft er a n y c o ur s e of i n d u cti o n 
t h er a p y, p ati e nt s will t y pi c all y b e m o nit or e d o n or aft er c o ur s e 2. D uri n g 
t hi s c o ur s e G - C S F at a d o s e of 5 m c g / k g / d a y will b e a d d e d t o t h e d ail y 
G M - C S F. C oll e cti o n of P B S C will b e gi n o n c e t h eir a b s ol ut e p eri p h er al 
bl o o d C D 3 4 +  n u m b er i s gr e at er t h a n or e q u al t o 1 5 /m L. If t hi s i s 
u n s u c c e s sf ul, h ar v e sti n g will b e d o n e wit h s u b s e q u e nt c h e m ot h er a p y 
c o ur s e s i n c o n s ult ati o n wit h tr a n s pl a nt st aff. P ati e nt s w h o d o n ot m e et 
Bl o o d D o n or C e nt er crit eri a f or a p h er e si s (i. e., l o w b o d y w ei g ht) will n ot 
b e m o nit or e d a n d will h a v e a b o n e m arr o w h ar v e st p erf or m e d.
·
G - C S F i s t o b e c o nti n u e d u ntil all t h e P B S C c oll e cti o n s ar e c o m pl et e 
f or t h at c o ur s e.
·
W B C c o u nt pri or t o b e gi n ni n g t h e pr o c e d ur e aft er i niti ati o n of G -
C S F s h o ul d n ot e x c e e d 7 5, 0 0 0 / µ L.
·
E a c h l e u k a p h er e si s will h a v e t h e g o al of pr o c e s si n g t hr e e t o f o ur 
ti m e s t h e p ati e nt' s bl o o d v ol u m e.
·
If a n i n a d e q u at e pr o d u ct i s o bt ai n e d aft er t h e fir st d a y’ s p h er e si s, 
a d diti o n al d a y s of p h er e si s m a y b e p erf or m e d. 
6. 4 
P B S C S p e ci m e n C oll e cti o n
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 7 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
O n c e m o nit ori n g f or P B S C c oll e cti o n h a s c o m m e n c e d (ti mi n g i n 
c o n s ult ati o n wit h Tr a n s pl a nt C o or di n at or), c oll e ct t h e f oll o wi n g 
s p e ci m e n s pri or t o t h e d ail y a d mi ni str ati o n of G - C S F ( aft er d a y 1 of G -
C S F) w h e n or d er e d b y t h e tr a n s pl a nt st aff:
·
P eri p h er al bl o o d f or C D 3 4 +  c ell a n al y si s. C oll e ct 5 ml of w h ol e 
bl o o d i n gr e e n t o p t u b e a n d n otif y Tr a n s pl a nt C o or di n at or or 
H u m a n A p pli c ati o n s L a b or at or y ( e xt. 2 9 2 0).
·
C o m pl et e bl o o d c o u nt a n d diff er e nti al.
6. 5 
P B S C P r o c e s si n g a n d St o r a g e
·
P B S C s ar e t o b e pr o c e s s e d wit h or wit h o ut p ur gi n g a n d st or e d a s 
p er st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s of t h e H u m a n A p pli c ati o n s 
L a b or at or y. 
·
P B S C s ar e t o b e st or e d i n ali q u ot s d efi n e d a c c or di n g t o H u m a n 
A p pli c ati o n s L a b or at or y p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.
·
If P B S C s ar e u n a bl e t o b e c oll e ct e d, a b o n e m arr o w h ar v e st will b e 
p erf or m e d.
7. 0 
S U R GI C A L G UI D E LI N E S
T h e ulti m at e g o al of s ur g er y i s gr o s s t ot al r e s e cti o n of r e si d u al t u m or i n 
t h e pri m ar y sit e a s w ell a s t u m or i n ar e a s of r e gi o n al di s s e mi n ati o n 
( u s u all y l y m p h n o d e s). R e s e cti o n wit h mi cr o s c o pi c all y n e g ati v e m ar gi n s 
m a y n ot b e f e a si bl e b e c a u s e of pr o xi mit y t o m aj or v a s c ul ar str u ct ur e s 
a n d t h e s pi n e. I n st e a d, t h e s ur g e o n s h o ul d c o n c e ntr at e o n r e m o vi n g, a s 
c o m pl et el y a s p o s si bl e, all gr o s s di s e a s e. It i s a c c e pt a bl e, a n d oft e n 
n e c e s s ar y, t o i n ci s e t h e t u m or a n d r e m o v e it i n a s e g m e nt al f a s hi o n. All 
att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o pr e s er v e or g a n s, e s p e ci all y t h e ki d n e y.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 7 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
7. 1 
I niti al S u r g e r y
T h e pri m ar y p ur p o s e of t h e fir st s ur gi c al pr o c e d ur e i s t o e st a bli s h t h e 
di a g n o si s a n d st a g e, a n d o bt ai n ti s s u e f or bi ol o gi c al st u di e s. A di a g n o si s 
fr e q u e ntl y c a n b e m a d e b y b o n e m arr o w e v al u ati o n; o c c a si o n all y a n e e dl e 
or o p e n bi o p s y of t h e m o st a c c e s si bl e sit e will b e r e q uir e d. Bi o p s y of 
eit h er t h e pri m ar y t u m or or a n a c c e s si bl e m et a st ati c sit e i s a c c e pt a bl e. It 
m a y al s o b e f e a si bl e a n d effi ci e nt t o pl a c e a v a s c ul ar a c c e s s d e vi c e a n d 
o bt ai n a b o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y d uri n g t h e s a m e a n e st h eti c. 
C o m pl et e e x ci si o n of t h e pri m ar y t u m or c a n o c c a si o n all y b e p erf or m e d if 
t h e t u m or i s e a sil y r e s e ct a bl e wit h o ut a l e n gt h y pr o c e d ur e or e xt e n si v e 
di s s e cti o n. A r e s e cti o n s h o ul d n ot b e u n d ert a k e n if it w o ul d r e s ult i n a 
s eri o u s d el a y i n t h e i niti ati o n of c h e m ot h er a p y or gr e at m or bi dit y, 
h o w e v er. T h e gr e at m aj orit y of hi g h -ri s k p ati e nt s will u n d er g o a n i niti al 
di a g n o sti c bi o p s y wit h o ut r e s e cti o n. T h e g o al of t h e bi o p s y pr o c e d ur e i s 
t o o bt ai n e n o u g h ti s s u e f or a hi st o p at h ol o gi c di a g n o si s a s w ell a s M Y C N  
d et er mi n ati o n, c yt o g e n eti c s, a n d ot h er bi ol o gi c al st u di e s. T h e s ur g e o n 
s h o ul d tr y t o o bt ai n at l e a st o n e c m 3  of vi a bl e t u m or ti s s u e, if f e a si bl e.
7. 2  
D el a y e d R e s e cti o n
S ur gi c al r e s e cti o n s h o ul d b e p erf or m e d w h e n, i n t h e j u d g m e nt of t h e 
o p er ati n g s ur g e o n, t h e pri m ar y t u m or a n d r e gi o n al di s e a s e c a n b e 
c o m pl et el y r e s e ct e d b a s e d o n t h e r a di o gr a p hi c a p p e ar a n c e ( C T s c a n 
a n d / or M RI) of t h e t u m or. T u m or s will b e c o n si d er e d u nr e s e ct a bl e if t h er e 
i s si g nifi c a nt i n v ol v e m e nt of m aj or v a s c ul ar str u ct ur e s or c o nti g u o u s 
or g a n s, or if it w o ul d li k el y r e q uir e a n e p hr e ct o m y t o r e m o v e all gr o s s 
di s e a s e. I n a d diti o n, at t h e ti m e of s ur g er y t h e A N C s h o ul d b e ³ 5 0 0 / µ L 
a n d t h e p ati e nt m e di c all y st a bl e. S ur gi c al r e s e cti o n m a y b e p erf or m e d at 
a n y ti m e d uri n g t h e tr e at m e nt c o ur s e w h e n t h e s e c o n diti o n s h a v e b e e n 
m et, b ut s h o ul d o c c ur pri or t o C o n s oli d ati o n t h er a p y, e v e n if t h e t u m or 
a p p e ar s t o r e m ai n u nr e s e ct a bl e. I n t h e s e c a s e s, t u m or d e b ul ki n g will b e 
p erf or m e d wit h e v er y att e m pt b ei n g m a d e t o r e m o v e t h e pri m ar y sit e. It 
i s e x p e ct e d t h at a p pr o xi m at el y t w o -t hir d s of t h e r e s e cti o n s will b e 
p erf or m e d pri or t o t h e i niti ati o n of I n d u cti o n t h er a p y. H o w e v er, if f o ur 
p ati e nt s h a v e a d el a y of gr e at er t h a n 1 4 d a y s i n t h e r e -i niti ati o n of t h eir 
c h e m ot h er a p y d u e t o a c o m pli c ati o n of t h e s ur gi c al pr o c e d ur e, t h e 
r e m ai n d er of t h e p ati e nt s o n t hi s pr ot o c ol will u n d er g o t h eir d el a y e d 
r e s e cti o n f oll o wi n g c o m pl eti o n of I n d u cti o n t h er a p y, r e g ar dl e s s of w h e n, 
r a di o gr a p hi c all y, t h eir t u m or a p p e ar s t o b e r e s e ct a bl e. I n a d diti o n, if o n e 
p ati e nt s uff er s a s ur gi c all y r el at e d m ort alit y, t h e r e m ai n d er of t h e 
p ati e nt s o n t hi s pr ot o c ol will u n d er g o t h eir d el a y e d r e s e cti o n f oll o wi n g 
c o m pl eti o n of I n d u cti o n t h er a p y.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 7 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
8. 0 
R A DI A TI O N T H E R A P Y G UI D E LI N E S
P arti ci p a nt s wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a will r e c ei v e c o nf or m al 
r a di ot h er a p y (I M R T pr ef err e d f or a b d o mi n o - p el vi c pri m ar y sit e s) wit h 
a p pli c ati o n of e vi d e n c e f or or g a n /t ar g et m oti o n fr o m a 4 D C T d at a s et. All 
p ati e nt s will u n d er g o a tr e at m e nt pl a n ni n g C T & 4 D C T i n tr e at m e nt 
p o siti o n. T u m or v ol u m e s a n d pr o xi m all y a p pr o pri at e n or m al ti s s u e s will 
b e c o nt o ur e d, a c c o u nti n g f or p h y si ol o gi c m oti o n a s m e a s ur e d b y 4 D 
i m a gi n g d at a.
T h e pri m ar y sit e will b e irr a di at e d e v e n if c o m pl et e r e s e cti o n i s a c hi e v e d. 
Gi v e n t h e e x c ell e nt l o c al c o ntr ol i n a n i n stit uti o n al r etr o s p e cti v e s eri e s 
wit h I M R T f or hi g h ri s k a b d o mi n al n e ur o bl a st o m a, 2 3 4 0 c G y will b e 
d eli v er e d t o all p ati e nt s, a n d t h o s e wit h m a cr o s c o pi c r e si d u al aft er 
i n d u cti o n t h er a p y will r e c ei v e a n a d diti o n al 7 2 0 c G y f or a t ot al d o s e of 
3 0 6 0 c G y. R a di ati o n t h er a p y t o t h e pri m ar y a n d b ul k y n o d al di s e a s e sit e s 
will f oll o w p eri p h er al bl o o d st e m c ell tr a n s pl a nt. E xt er n al b e a m 
r a di ot h er a p y m a y b e d eli v er e d t o s el e ct m et a st ati c sit e s a s o utli n e d b el o w, 
b ut i s n ot r e q uir e d a n d l eft t o p h y si ci a n di s cr eti o n. E m er g e nt p alli ati o n of 
m et a st a s e s will n ot pr e cl u d e pr ot o c ol eli gi bilit y.
8. 1  
G ui d eli n e s a n d R e q ui r e m e nt s f o r t h e U s e of I M R T o r P r ot o n 
B e a m R a di ati o n T h e r a p y
8. 1. 1
Ti mi n g a n d D ur ati o n of Irr a di ati o n
R a di ot h er a p y s h o ul d b e i niti at e d wit hi n 4 2 d a y s of st e m c ell r e -i nf u si o n. 
H o w e v er, p ati e nt s p e cifi c f a ct or s m a y di ct at e v ari ati o n s fr o m t h e s e 
r e c o m m e n d ati o n s; or g a n t o xi cit y wit hi n p ot e nti al r a di ati o n fi el d s s h o ul d 
b e r e s ol v e d. F or p ati e nt s wit h mi cr o s c o pi c r e si d u al, a t ot al d o s e of 2 3 4 0 
c G y will b e d eli v er e d i n 1 3 fr a cti o n s of 1 8 0 c G y e a c h. T h e d ur ati o n of t h e 
R T tr e at m e nt pl a n will b e 2 w e e k s a n d 3 d a y s. P ati e nt s wit h gr o s s 
r e si d u al di s e a s e will r e c ei v e 3 0 6 0 c G y i n 1 7 fr a cti o n s of 1 8 0 c G y e a c h, 
r e q uiri n g 3 w e e k s a n d 2 d a y s f or d eli v er y.  
8. 1. 2 E q ui p m e nt
M o d alit y: X -r a y s wit h a n o mi n al e n er g y of ≥ 4 M V a n d ≤ 6 M V or M e V 
pr ot o n b e a m s ar e all o w e d o n t hi s tri al. I n t h e u n u s u al cir c u m st a n c e of a 
s u p erfi ci al l e si o n, el e ctr o n fi el d s m a y b e u s e d. C o n v e nti o n al c o nf or m al 
a n d I M R T p h ot o n t e c h ni q u e s a s w ell a s pr ot o n ( s c a n n e d si n gl e fi el d 
u nif or m d o s e [ S F U D] a n d i nt e n sit y m o d ul at e d pr ot o n t h er a p y [I M P T]) 
t e c h ni q u e s ar e all o w e d i n t hi s st u d y.
C T tr e at m e nt pl a n ni n g: All p ati e nt s will u n d er g o C T - b a s e d tr e at m e nt 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 7 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
pl a n ni n g f or t hi s pr ot o c ol. Sli c e s n o m or e t h a n 5 m m t hi c k ( 2 - 3 m m i s 
r e c o m m e n d e d) s h all b e t a k e n t hr o u g h o ut t h e e xt e nt of t h e irr a di at e d 
v ol u m e.
I m m o bili z ati o n: I m m o bili z ati o n d e vi c e s ar e u s e d f or d ail y p o siti o ni n g f or 
tr e at m e nt. Al p h a cr a dl e, v a c -l o c b a g s, s ki n d e m ar c ati o n a n d 
t h er m o pl a sti c s y st e m s ar e t o b e u s e d at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g 
r a di ati o n o n c ol o gi st. Eit h er c o n e - b e a m M V C T, k V i n - b e a m li n e i m a gi n g 
or s o m e ot h er m et h o d of i m a gi n g l o c ali z ati o n i s hi g hl y r e c o m m e n d e d t o 
v erif y a c c ur a c y of tr e at m e nt p o siti o ni n g pri or t o t h e d eli v er y of e a c h 
fr a cti o n, p arti c ul arl y f or I M R T.
Fi el d s h a pi n g: Fi el d s h a pi n g s h all b e d o n e wit h eit h er c u st o mi z e d 
c err o b e n d bl o c ki n g or m ultil e af c olli m ati o n.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 7 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
8. 1. 3
T e c h ni q u e s
O nl y e xt er n al b e a m r a di ot h er a p y t e c h ni q u e s ar e all o w e d o n t hi s st u d y. 
A si d e fr o m C T - b a s e d b e a m’ s e y e vi e w pl a n ni n g, M R si m ul ati o n or f u si o n 
of M R d at a s et s ( diff u si o n w ei g ht e d i m a gi n g, M P - R A G E a n d ot h er gr a di e nt 
e c h o T 1 t e c h ni q u e s), wit h a n d wit h o ut c o ntr a st, ar e hi g hl y r e c o m m e n d e d 
f or d efi niti o n of n or m al ti s s u e s a n d s urr o u n di n g v a s c ul at ur e, dr ai ni n g 
n o d al r e gi o n s a n d t u m or b e d /t u m or r e si d u al. All tr e at m e nt fi el d s will b e 
irr a di at e d d ail y a n d w e e kl y q u alit y a s s ur a n c e f or t ar g et l o c ali z ati o n i s 
r e q uir e d. I n - b e a m li n e i m a gi n g C T m a y b e u s e d at t h e o pti o n of t h e 
tr e ati n g r a di ati o n o n c ol o gi st t o v erif y t ar g et a n d a v oi d a n c e str u ct ur e 
p o siti o n. T h e tr e ati n g r a di ati o n o n c ol o gi st m a y c h o o s e t o p erf or m 
l o c ali z ati o n v erifi c ati o n m or e fr e q u e ntl y d e p e n di n g o n t h e r e q uir e m e nt s 
of tr e at m e nt f or a s p e cifi c c a s e.
F or pr ot o n b e a m r a di ati o n si n gl e or m ulti fi el d t e c h ni q u e s u si n g 
a p ert ur e s or ot h er b e a m s h a pi n g d e vi c e s ar e all o w e d. D ail y i m a gi n g wit h 
el e ctr o ni c p ort al i m a gi n g or c o n e - b e a m i m a gi n g i s r e q uir e d a n d all fi el d s 
will b e tr e at e d d ail y.
8. 1. 4
4 - D C T A c q ui siti o n & V ol u m e D efi niti o n
8. 1. 4. 1 
T e c h ni q u e
B a s eli n e si m ul ati o n a n d 4 D i m a gi n g s h o ul d o c c ur wit hi n a 3 0 d a y wi n d o w 
pri or t o st art of r a di ati o n, h o w e v er, v ari o u s s c h e d uli n g or p ati e nt s p e cifi c 
f a ct or s m a y r e q uir e v ari ati o n fr o m t hi s r e c o m m e n d ati o n a n d d el a y s i n 
st arti n g r a di ot h er a p y will n ot b e c o n si d er e d a d e vi ati o n. At t h at ti m e, 
p o siti o ni n g will b e ai d e d b y a b e hi n d -t h e - k n e e bl o c k w hi c h i s d e si g n e d 
t o fl att e n t h e l u m b o - s a cr al s pi n e a g ai n st t h e tr e at m e nt t a bl e. S ki n 
d e m ar c ati o n n e ar t h e l e v el of t h e xi p h oi d pr o c e s s a n d at t h e a nt eri or 
s u p eri or ili a c s pi n e ar e hi g hl y r e c o m m e n d e d i n or d er t o e n h a n c e 
v erifi c ati o n of a c c ur at e p o siti o ni n g. T h e C T s c a n will o bt ai n a xi al i m a g e s 
t hr o u g h t h e e ntir e p o st -i n d u cti o n, pr e - s ur gi c al e xt e nt of t u m or wit h 
s uffi ci e nt m ar gi n t o a c c o u nt f or l o c o -r e gi o n al e xt e n si o n of di s e a s e n ot e d 
at t h e ti m e of s ur g er y. A d diti o n all y, a 4 D C T s c a n will b e p erf or m e d t o 
a s s e s s p h y si ol o gi c m oti o n. M RI s h o ul d b e o bt ai n e d at t h e ti m e of 
si m ul ati o n o n eit h er a n M RI si m ul at or or a di a g n o sti c M RI s c a n n er, a n d 
s h o ul d b e utili z e d f or f u si o n wit h t h e pl a n ni n g C T d at a s et.
If a c hil d r e q uir e s a n e st h e si a f or t h e pr o c e d ur e, t h e s a m e r e q uir e m e nt s 
f or d at a a c q ui siti o n s h o ul d b e m et, wit h t h e u n d er st a n di n g t h at mi ni m al 
di a p hr a g m ati c e x c ur si o n will li k el y b e o bt ai n e d. P ati e nt s o n t h er a p y ar e 
e x p e ct e d t o r e c ei v e g e n er al a n e st h e si a wit h di pri v a n wit h o ut r e q uiri n g 
air w a y m a n a g e m e nt i n m o st i n st a n c e s. N ot ati o n of a n e st h e si a d uri n g 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 7 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
si m ul ati o n a n d t h er a p y m u st b e a p pli e d t o t h e di git al / p a p er r e c or d 
a s s o ci at e d wit h t h e 4 D C T. If a c hil d i s b or d erli n e f or a n e st h e si a 
r e q uir e m e nt s, n e c e s sit ati n g si m ul ati o n wit h s e d ati o n, t h e y m u st c o nti n u e 
t h e e ntir e c o ur s e wit h g e n er al a n e st h e si a.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 7 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
8. 1. 4. 2 
Tr e at m e nt sit e s a n d d o s e
Sit e or v ol u m e ( s e e s e cti o n 8. 1. 4. 3 – 8. 1. 4. 6)
D o s e ( s e e S e cti o n 8. 3)
Pri m ar y t u m or sit e ( P T V 1)
2 3. 4 G y
B o o st Sit e f or r e si d u al pri m ar y t u m or aft er 
i n d u cti o n / s ur g er y ( P T V 2)
7. 2 G y
M et a st ati c di s e a s e
2 3. 4 G y
E m er g e nt tr e at m e nt f or or g a n or lif e -
t hr e at e ni n g di s e a s e
C o nt a ct St u d y R T 
C o or di n at or s
8. 1. 4. 3 
V ol u m e d efi niti o n s
T ar g et v ol u m e s will b e d efi n e d a c c or di n g t o I nt er n ati o n al C o m mi s si o n o n 
R a di ati o n U nit s a n d M e a s ur e m e nt s ( w w w.i cr u. or g ) R e p ort 5 0 a n d 6 2 
d efi niti o n s f or gr o s s t u m or v ol u m e ( G T V), cli ni c al t ar g et v ol u m e ( C T V), a n d 
pl a n ni n g t ar g et v ol u m e ( P T V). O n e e x c e pti o n i s t h e G T V t h at m a y b e 
d efi n e d a s t h e gr o s s p al p a bl e or vi si bl e / d e m o n str a bl e e xt e nt of r e si d u al 
t u m or a n d / or  t u m or b e d. T hi s diff er s fr o m t h e I C R U 5 0 d efi niti o n s w h er e 
t h e G T V d efi n e s o nl y t h e gr o s s r e si d u al t u m or. T h e C T V i s a n a n at o mi c all y 
c o nfi n e d ti s s u e m ar gi n t h at c o nt ai n s t h e G T V a n d i s i nt e n d e d t o tr e at 
s u b cli ni c al mi cr o s c o pi c di s e a s e. T h e P T V i s a g e o m etri c al e x p a n si o n of t h e 
C T V i n t hr e e di m e n si o n s a n d i s n ot a n at o mi c all y c o nfi n e d. T h e p ur p o s e of 
t h e P T V i s t o a c c o u nt f or t h e n et eff e ct of all u n c ert ai nt y i n i m m o bili z ati o n 
a n d d ail y v ari a bilit y i n p ati e nt p o siti o ni n g. F or t hi s st u d y, t h e P T V m ar gi n 
will b e i n stit uti o n all y d efi n e d.
T h e G T V, C T V, a n d P T V a s w ell a s p erti n e nt a dj a c e nt n or m al ti s s u e 
str u ct ur e s i n cl u di n g h e art, l u n g s, t h yr oi d, ki d n e y s, li v er, s pl e e n, b o w el, 
bl a d d er a n d s pi n al c or d will b e d eli n e at e d f or e a c h p ati e nt’ s pri m ar y sit e 
t u m or o n a tr e at m e nt pl a n ni n g i m a gi n g st u d y ( C T or M RI) pri or t o 
u n d er g oi n g tr e at m e nt. 
P h y si ol o gi c m oti o n of n or m al ti s s u e s a n d t ar g et v ol u m e s i s criti c al, 
p arti c ul arl y f or t ar g et s i n cl o s e pr o xi mit y t o t h e di a p hr a g m. T h e i nt er n al 
t ar g et v ol u m e (I T V) i s d efi n e d a s t h e C T V s urr o u n d e d b y t h e i nt er n al 
m ar gi n (I M). T h e I M, w hi c h c o m m o nl y e n c o m p a s s e s t h e C T V 
a s y m m etri c all y, i s i nt e n d e d t o c o m p e n s at e f or all m o v e m e nt s a n d 
v ari ati o n s i n sit e, si z e a n d s h a p e of t h e or g a n s a n d ti s s u e s c o nt ai n e d i n 
or a dj a c e nt t o t h e C T V. T h e pl a n ni n g or g a n at ri s k v ol u m e ( P R V) i n cl u d e s 
t h e or g a n at ri s k s urr o u n d e d b y a m ar gi n t o c o m p e n s at e f or p h y si ol o gi c 
c h a n g e i n t h e t ar g et v ol u m e. E sti m at e s of m ar gi n s n e c e s s ar y t o c o n str u ct 
I T V s a n d P R V s s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m b a s eli n e C T a n d M RI st u di e s.
F or m et a st ati c sit e s si mil ar t ar g et v ol u m e d efi niti o n s ar e utili z e d. T h e 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 7 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
a p pr o pri at e m ar gi n s f or t h e s e v ol u m e s ar e o utli n e d a s f oll o w s.
8. 1. 4. 4 
T ar g et v ol u m e s
Alt h o u g h t h e p o st - s ur gi c al C T i s u s e d f or tr e at m e nt pl a n ni n g, t h e t ar g et 
v ol u m e i s b a s e d o n t h e e xt e nt of di s e a s e o n p o st -i n d u cti o n, pr e -
o p er ati v e C T, wit h m o difi c ati o n s n ot e d b el o w, r e g ar dl e s s of e xt e nt a n d 
ti mi n g of t h e s ur gi c al r e s e cti o n or r e s p o n s e t o c h e m ot h er a p y. If t h e 
pri m ar y t u m or w a s gr o s sl y r e s e ct e d at di a g n o si s, r a di ati o n t h er a p y 
s h o ul d b e gi v e n t o t h e pri m ar y sit e b a s e d o n t h e i niti al di a g n o sti c t u m or 
v ol u m e. N o p el vi c irr a di ati o n s h o ul d b e gi v e n pri or t o b o n e m arr o w / P B S C 
h ar v e st. T h e G T V, C T V a n d P T V a n d n or m al ti s s u e s m u st b e o utli n e d o n 
all C T sli c e s i n w hi c h t h e str u ct ur e s e xi st. B e a m’ s e y e vi e w di s pl a y m u st 
b e u s e d t o d e si g n b e a m a p ert ur e s.
8. 1. 4. 5 
Pri m ar y sit e
Gr o s s t u m or v ol u m e 1 ( G T V 1)
·
T h e G T V 1 i s t h e v ol u m e of ti s s u e c o nt ai ni n g t h e hi g h e st c o n c e ntr ati o n 
of r e si d u al t u m or c ell s.
·
T h e G T V 1 i n cl u d e s di s e a s e d efi n e d b y C T, M R a n d MI B G i m a gi n g 
P RI O R t o s ur g er y.
·
T h e G T V 1 i n cl u d e s di s e a s e (t u m or a n d l y m p h n o d e s) i d e ntifi e d i ntr a -
o p er ati v el y.
·
T h e G T V 1 i s c orr e ct e d v ol u m etri c all y aft er s ur gi c al r e s e cti o n b ut n ot at 
t h e p oi nt of att a c h m e nt. 
·
T h e G T V 1 d o e s N O T i n cl u d e t h e e xt e nt of di s e a s e P RI O R t o 
c h e m ot h er a p y.
·
T h e G T V 1 d o e s N O T i n cl u d e u ni n v ol v e d dr ai ni n g l y m p h n o d e r e gi o n s.
S p e ci al cir c u m st a n c e s ( G T V 1)
·
If t h e pri m ar y t u m or w a s gr o s sl y r e s e ct e d at di a g n o si s, G T V 1 will b e 
b a s e d o n t h e i niti al di a g n o sti c t u m or v ol u m e.
·
I n c a s e s w h er e t h er e i s di s cr e p a n c y b et w e e n i m a gi n g st u di e s or i ntr a -
o p er ati v e fi n di n g s, t h e l ar g er v ol u m e will d efi n e G T V 1.
·
W h e n t h e pri m ar y t u m or e x p a n d s i nt o a b o d y c a vit y s u c h a s t h e l u n g 
or di s pl a c e s a n or m al str u ct ur e s u c h a s t h e li v er wit h o ut i nfiltr ati o n, if 
f oll o wi n g s ur gi c al r e s e cti o n t h e n or m al str u ct ur e n o w o c c u pi e s t h e 
s p a c e pr e vi o u sl y o c c u pi e d b y t u m or, n or m al ti s s u e v ol u m e s h o ul d n ot 
b e i n cl u d e d wit hi n G T V 1.
Gr o s s t u m or v ol u m e 2 ( G T V 2)
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 7 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
·
T h e G T V 2 i s d efi n e d a s t h e v ol u m e of r e si d u al t u m or A F T E R i n d u cti o n 
s ur g er y a n d c h e m ot h er a p y m e a s uri n g > 1 c m 3
·
T h e G T V 2 i n cl u d e s di s e a s e d efi n e d b y C T, M R a n d MI B G i m a gi n g.
S p e ci al cir c u m st a n c e s ( G T V 2)
·
G T V 2 will N O T b e alt er e d e v e n w h e n t h er e i s a c o m pl et e r e s p o n s e 
aft er c o n s oli d ati v e c h e m ot h er a p y.
Cli ni c al t ar g et v ol u m e 1 ( C T V 1)
T h e C T V i s d efi n e d a s t h e v ol u m e of ti s s u e c o nt ai ni n g s u b cli ni c al 
mi cr o s c o pi c di s e a s e:
·
T h e C T V 1 m ar gi n s h o ul d b e a n e x p a n si o n of t h e G T V 1 t o e n c o m p a s s 
mi cr o s c o pi c di s e a s e.
·
T h e C T V 1 f or t hi s pr ot o c ol i s t h e G T V 1 wit h a n a n at o mi c all y c o nfi n e d 
m ar gi n of 1. 5 c m.
·
T h e C T V 1 s h o ul d b e t ail or e d at ti s s u e i nt erf a c e s w h er e 
i n v a si o n /i nfiltr ati o n i s n ot li k el y.
Cli ni c al t ar g et v ol u m e 2 ( C T V 2)
·
T h e C T V i s d efi n e d a s t h e v ol u m e of ti s s u e c o nt ai ni n g s u b cli ni c al 
mi cr o s c o pi c di s e a s e s urr o u n di n g t h e p o st - s ur gi c al r e si d u al t u m or 
( G T V 2).
·
T h e C T V 2 m ar gi n s h o ul d b e a n e x p a n si o n of t h e G T V 2 t o e n c o m p a s s 
mi cr o s c o pi c di s e a s e.
·
T h e C T V 2 f or t hi s pr ot o c ol i s t h e G T V 2 wit h a n a n at o mi c all y c o nfi n e d 
m ar gi n of 1. 0 c m.
·
T h e C T V 2 s h o ul d b e t ail or e d at ti s s u e i nt erf a c e s w h er e 
i n v a si o n /i nfiltr ati o n i s n ot li k el y.
I nt er n al t ar g et v ol u m e 1 / 2 (I T V 1 / 2)
·
T h e I T V i s d efi n e d a s t h e C T V s urr o u n d e d b y t h e i nt er n al m ar gi n (I M). 
·
T h e I M, w hi c h c o m m o nl y e n c o m p a s s e s t h e C T V a s y m m etri c all y, i s 
i nt e n d e d t o c o m p e n s at e f or all m o v e m e nt s a n d v ari ati o n s i n sit e, si z e 
a n d s h a p e of t h e or g a n s a n d ti s s u e s c o nt ai n e d i n or a dj a c e nt t o t h e 
C T V.
Pl a n ni n g t ar g et v ol u m e ( P T V 1)
·
T h e P T V 1 i s a g e o m etri c c o n c e pt a n d i n cl u d e s a m ar gi n s urr o u n di n g 
t h e C T V 1 a n d I T V 1.
·
T h e P T V 1 s h o ul d a c c o u nt f or p h y si ol o gi c c h a n g e or m oti o n i n t h e 
C T V 1 a n d s et - u p u n c ert ai nt y.
·
T h e P T V 1 i s d efi n e d a s t h e C T V 1 wit h a g e o m etri c m ar gi n of 0. 5 - 1. 0 
c m.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 7 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
·
T h e P T V 1 m a y v ar y d e p e n di n g o n i m m o bili z ati o n a n d c o o p er ati o n; 
0. 5 c m i s t h e mi ni m u m e xt e nt of t h e m ar gi n s urr o u n di n g C T V 1 t o f or m 
P T V 1.
·
T h e P T V 1 m ar gi n d o e s n ot h a v e t o b e u nif or m i n all di m e n si o n s; 
e s p e ci all y if it c o m pr o mi s e s n or m al ti s s u e v ol u m e s or if dir e cti o n al 
t ar g et or n or m al ti s s u e m oti o n i s a s s e s s e d a n d u n d er st o o d.   
·
F or pr ot o n pl a n ni n g, P T V s m a y b e eli mi n at e d if ot h er m et h o d s of 
a s s uri n g s et - u p i n t h e c o nt e xt of d ail y u n c ert ai nti e s ar e e m pl o y e d 
( s u c h a s r o b u st n e s s c al c ul ati o n s).
Pl a n ni n g t ar g et v ol u m e ( P T V 2)
·
T h e P T V 2 i s a g e o m etri c c o n c e pt a n d i n cl u d e s a m ar gi n s urr o u n di n g 
t h e C T V 2 a n d I T V 2.
·
T h e P T V 2 s h o ul d a c c o u nt f or p h y si ol o gi c c h a n g e or m oti o n i n t h e 
C T V 2 a n d s et - u p u n c ert ai nt y.
·
T h e P T V 2 i s d efi n e d a s t h e C T V 2 wit h a g e o m etri c m ar gi n of 0. 5 - 1. 0 
c m.
·
T h e P T V 2 m a y v ar y d e p e n di n g o n i m m o bili z ati o n a n d c o o p er ati o n; 0. 5 
c m i s t h e mi ni m u m e xt e nt of t h e m ar gi n s urr o u n di n g C T V 2 t o f or m 
P T V 2.
·
T h e P T V 2 m ar gi n d o e s n ot h a v e t o b e u nif or m i n all di m e n si o n s; 
e s p e ci all y if it c o m pr o mi s e s n or m al ti s s u e v ol u m e s or if dir e cti o n al 
t ar g et or n or m al ti s s u e m oti o n i s a s s e s s e d a n d u n d er st o o d.
·
F or pr ot o n pl a n ni n g, P T V s m a y b e eli mi n at e d if ot h er m et h o d s of 
a s s uri n g s et - u p i n t h e c o nt e xt of d ail y u n c ert ai nti e s ar e e m pl o y e d 
( s u c h a s r o b u st n e s s c al c ul ati o n s).
8. 1. 4. 6  
M et a st ati c sit e s
O nl y m et a st ati c sit e s of di s e a s e a cti v e pri or t o c o n s oli d ati o n wit h st e m 
c ell tr a n s pl a nt d efi n e d b y vi si bilit y o n MI B G, F D G b a s e d P E T i m a gi n g (if 
d o n e), C T, M RI or b o n e s c a n will b e c o n si d er e d f or irr a di ati o n. R a di ati o n 
t h er a p y f or s p e cifi c a cti v e m et a st ati c sit e s m a y b e eli mi n at e d d u e t o a 
l ar g e n u m b er of a cti v e m et a st a s e s or li mit e d b o n e m arr o w r e s er v e at t h e 
di s cr eti o n of t h e tr e ati n g r a di ati o n o n c ol o gi st. Alt er n ati v el y, m et a st ati c 
sit e irr a di ati o n m a y b e r e s er v e d f or p o st - m ai nt e n a n c e t h er a p y i n c a s e s of 
p er si st e nt di s e a s e.
Crit eri a f or tr e at m e nt of m et a st a s e s: W hil e t h e pri m ar y sit e i s al w a y s 
irr a di at e d, r a di ati o n i s o nl y gi v e n t o t h o s e m et a st ati c sit e s wit h p er si st e nt 
a cti v e di s e a s e d e m o n str at e d o n t h e pr e - A S C R e v al u ati o n. Sit e s t h at ar e 
n e g ati v e o n t h e pr e - A S C T s c a n s will N O T b e irr a di at e d, e v e n if t h e y h a d 
e n h a n c e d u pt a k e o n MI B G a n d / or b o n e s c a n at di a g n o si s. 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 8 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
F or p arti ci p a nt s wit h > 5 MI B G p o siti v e m et a st ati c sit e s o n pr e - A S C T 
e v al u ati o n
If t h e p arti ci p a nt h a d > 5 p er si st e ntl y p o siti v e MI B G m et a st ati c sit e s 
i d e ntifi e d aft er i n d u cti o n, t h e MI B G s c a n s h o ul d b e r e p e at e d o n D a y 2 8 + 
p o st - H S C T. O nl y sit e s still MI B G p o siti v e p o st -tr a n s pl a nt s h o ul d b e 
c o n si d er e d. If t h er e ar e still > 5 MI B G p o siti v e sit e s c o nt a ct Pri m ar y St u d y 
I n v e sti g at or t o di s c u s s tr e at m e nt pl a n pri or t o st arti n g r a di ati o n. 
Alt er n ati v el y, m et a st ati c sit e irr a di ati o n m a y b e r e s er v e d f or p o st -
m ai nt e n a n c e t h er a p y i n c a s e s of p er si st e nt di s e a s e.
T h e pl a n ni n g t ar g et v ol u m e f or m et a st ati c sit e s i s t h e ar e a of r e si d u al 
t u m or d efi n e d o n MI B G, C T, or M R s c a n wit h a 1 c m m ar gi n. I n c a s e s 
w h er e t h er e i s a di s cr e p a n c y i n v ol u m e b et w e e n t h e s c a n s, t h e l ar g er 
v ol u m e will b e irr a di at e d. F or o s s e o u s m et a st a s e s, t h e m ar gi n n e e d n ot 
e xt e n d m or e t h a n 1 c m o ut si d e t h e b o n e or a cr o s s a j oi nt s p a c e. 
8. 2  
N o r m al Ti s s u e V ol u m e s
T h e f oll o wi n g n or m al ti s s u e s s h o ul d b e d eli n e at e d b a s e d o n t h e l o c ati o n 
of t h e pri m ar y t u m or.  D eli n e ati o n of ot h er n or m al ti s s u e s i s at t h e 
di s cr eti o n of t h e r a di ati o n o n c ol o gi st:
N e c k /t h or a x
A b d o m e n
P el vi s
t h yr oi d, h e art, l u n g s, 
s pi n al c or d
li v er, s pl e e n, ki d n e y s, 
s pi n al c or d
bl a d d er, b o w el, s pi n al 
c or d
8. 3 
T a r g et D o s e a n d F r a cti o n ati o n
Pr e s cri b e d d o s e a n d fr a cti o n ati o n:
N o mi n al d o s e b y sit e
T ar g et 
v ol u m e
D o s e /fr a cti o n
N u m b er of 
fr a cti o n s
Pri m ar y sit e 2 3. 4 G y
P T V 1
1. 8 G y
1 3
Pri m ar y sit e b o o st 7. 2 G y
P T V 2
1. 8 G y
4
M et a st ati c sit e s 2 3. 4 G y
M T V
1. 8 G y
1 3
Pr e s cri b e d d o s e: If c o n v e nti o n al m et h o d s ar e u s e d, t h e pr e s cri pti o n p oi nt 
s h o ul d b e at or n e ar t h e c e ntr oi d of t h e t ar g et v ol u m e. If 3 D C R T, I M R T or 
pr ot o n b e a m r a di ati o n i s u s e d, d o s e s h o ul d b e pr e s cri b e d t o a n i s o d o s e 
s urf a c e t h at e n c o m p a s s e s t h e P T V a n d all o w s t h e d o s e u nif or mit y 
r e q uir e m e nt s t o b e s ati sfi e d a s n ot e d b el o w.  
D o s e d efi niti o n: D o s e i s t o b e s p e cifi e d i n c e nti gr a y ( c G y) -t o - m u s cl e.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 8 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
Ti s s u e h et er o g e n eit y: H et er o g e n eit y c orr e cti o n s ar e r e q uir e d e v e n w h e n 
c o n v e nti o n al pl a n ni n g m et h o d s ar e u s e d a n d s h all b e a p pli e d f or I M R T i n 
c o m pli a n c e wit h c urr e nt g ui d eli n e s f or t h e u s e of I M R T i n cli ni c al tri al s.
Pr e s cri pti o n d o s e a n d fr a cti o n ati o n
Pri m ar y sit e : T h e t ot al d o s e t o t h e P T V will b e 2 3. 4 G y gi v e n i n 1 3 
fr a cti o n s. T h e p ati e nt will b e tr e at e d wit h o n e fr a cti o n p er d a y, all fi el d s 
p er d a y, gi vi n g 1. 8 G y p er fr a cti o n t o t h e pr e s cri pti o n v ol u m e. F or p ati e nt s 
u n d er g oi n g a n i n c o m pl et e s ur gi c al r e s e cti o n ( > 1 c m 3  r e si d u al s oft ti s s u e 
d e n sit y) a s a s s e s s e d at t h e e n d of i n d u cti o n s c a n s, a s e q u e nti al b o o st of 
7. 2 G y will b e d eli v er e d t o t h e gr o s s -r e si d u al v ol u m e f or a t ot al d o s e of 
3 0. 6 G y. F or pr ot o n pl a n ni n g, P T V s m a y b e eli mi n at e d if ot h er m et h o d s of 
a s s uri n g s et - u p i n t h e c o nt e xt of d ail y u n c ert ai nti e s ar e e m pl o y e d ( s u c h 
a s r o b u st n e s s c al c ul ati o n s).
M et a st ati c sit e s:  Sit e s of p er si st e nt a cti v e m et a st ati c di s e a s e will b e 
irr a di at e d c o n c urr e ntl y wit h t h e pri m ar y sit e o n c e d ail y t o a t ot al d o s e of 
2 3. 4 G y gi v e n i n 1 3 e q u al fr a cti o n s of 1. 8 G y.
D o s e u nif or mit y:  F or 2 D tr e at m e nt, t h e d o s e v ari ati o n s s h all b e wit hi n 
+ 7 %, - 5 % of t h e pr e s cri pti o n d o s e. F or v ol u m e - b a s e d tr e at m e nt pl a n s, 
t h e e ntir e P T V s h o ul d b e e n c o m p a s s e d wit hi n t h e 9 5 % i s o d o s e s urf a c e 
a n d n o m or e t h a n 1 0 % of t h e P T V s h o ul d r e c ei v e gr e at er t h a n 1 1 0 % of t h e 
pr e s cri pti o n d o s e a s e v al u at e d b y D V H . F or pr ot o n pl a n ni n g, P T V s m a y b e 
eli mi n at e d if ot h er m et h o d s of a s s uri n g s et - u p i n t h e c o nt e xt of d ail y 
u n c ert ai nti e s ar e e m pl o y e d ( s u c h a s r o b u st n e s s c al c ul ati o n s).
I nt err u pti o n s, d el a y s a n d d o s e m o difi c ati o n s: T h er e will b e n o pl a n n e d 
r e st s or br e a k s fr o m tr e at m e nt, a n d o n c e r a di ati o n t h er a p y h a s b e e n 
i niti at e d, tr e at m e nt will n ot b e i nt err u pt e d e x c e pt f or a n y lif e -t hr e at e ni n g 
i nf e cti o n or s e v er e h e m at ol o gi c t o xi cit y d efi n e d a s A N C < 3 0 0 /m L or 
pl at el et s l e s s t h a n 4 0, 0 0 0 / m L d uri n g t h e c o ur s e of tr e at m e nt. U n d er 
t h e s e cir c u m st a n c e s, r a di ati o n t h er a p y s h all b e d el a y e d u ntil t h e c o u nt s 
h a v e r e c o v er e d. Bl o o d pr o d u ct s u p p ort s h o ul d b e i n stit ut e d a c c or di n g t o 
i n stit uti o n al / pr ot o c ol g ui d eli n e s. T h e r e a s o n f or a n y i nt err u pti o n s gr e at er 
t h a n 3 tr e at m e nt d a y s s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s tr e at m e nt c h art 
a n d s u b mitt e d wit h t h e Q A d o c u m e nt ati o n. T h er e s h o ul d b e n o 
m o difi c ati o n s i n d o s e fr a cti o n ati o n d u e t o a g e or fi el d si z e. If a n y ar e a 
h a s b e e n pr e vi o u sl y tr e at e d ( e m er g e ntl y), c ar e s h o ul d b e t a k e n n ot t o 
e x c e e d n or m al ti s s u e t ol er a n c e l e v el s.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 8 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
8. 4  
O r g a n s at Ri s k
T h e or g a n at ri s k g ui d eli n e s i n t hi s s e cti o n ar e r e c o m m e n d ati o n s. If t h e 
r e c o m m e n d e d d o s e s t o t h e or g a n s at ri s k ar e e x c e e d e d b e c a u s e of t ar g et 
v ol u m e c o v er a g e r e q uir e m e nt s n ot ati o n s h o ul d b e a p p e n d e d t o t h e 
tr e at m e nt r e c or d d o c u m e nti n g t h e r ati o n al e. I n m o st c a s e s, I M R T i s 
e n vi si o n e d a s a s uit a bl e tr e at m e nt m et h o d t o m e et t h e s e 
r e c o m m e n d ati o n s a n d t h e r e q uir e d t ar g et v ol u m e c o v er a g e g ui d eli n e s.
Ki d n e y s:  T h e d o s e t o r e n al str u ct ur e s s h o ul d b e mi ni mi z e d t o r e d u c e t h e 
ri s k of c hr o ni c r e n al f ail ur e. B ot h ki d n e y s s h o ul d al w a y s b e c o nt o ur e d a n d 
d e si g n at e d a s l eft a n d ri g ht ki d n e y, r e s p e cti v el y. If t h e t ar g et v ol u m e 
d e m o n str at e s l at er alit y, t h e i p sil at er al ki d n e y s h o ul d r e c ei v e a m e a n d o s e 
≤ 1 4 4 0 c G y a n d n o m or e t h a n 5 0 % of t h e i p sil at er al ki d n e y s h o ul d 
r e c ei v e a c u m ul ati v e d o s e of gr e at er t h a n 1 8 0 0 c G y. F or t h e c o ntr al at er al 
ki d n e y, n o m or e t h a n 5 0 % s h o ul d r e c ei v e a d o s e gr e at er t h a n 8 0 0 c G y 
a n d n o m or e t h a n 3 0 % s h o ul d r e c ei v e a c u m ul ati v e d o s e of gr e at er t h a n 
1 2 0 0 c G y.
If t h e t u m or v ol u m e d o e s n ot d e m o n str at e l at er alit y, t h e ki d n e y s m a y 
r e c ei v e a m e di a n d o s e of 1 4 4 0 c G y a n d n o m or e t h a n 5 0 % of t h e v ol u m e 
of eit h er ki d n e y s h o ul d r e c ei v e m or e t h a n 1 8 0 0 c G y.
V ert e br al b o di e s : V ol u m e s s h o ul d b e c o nt o ur e d s e p ar at el y a n d 8 0 % of t h e 
t ot al v ol u m e s h o ul d r e c ei v e pr e s cri pti o n d o s e h o m o g e n eit y of wit hi n + / - 
2 0 % t o mi ni mi z e ri s k of b o n e gr o wt h a b n or m alit y. T h e s u p eri or a n d 
i nf eri or m ar gi n s f or P T V c o v er a g e m a y b e i n cr e a s e d if t hi s i m pr o v e s 
h o m o g e n eit y wit hi n a c o m pl et e v ert e br al b o d y b o n e d o s e.
Li v er:  T h e li v er d o s e s h o ul d b e mi ni mi z e d t o r e d u c e t h e ri s k of 
si n u s oi d al - o b str u cti o n s y n dr o m e ( S O S), f or m erl y v e n o - o c cl u si v e di s e a s e. 
N o m or e t h a n 5 0 % of t h e li v er s h all r e c ei v e a c u m ul ati v e d o s e gr e at er 
t h a n 1 8 0 0 c G y a n d n o m or e t h a n 2 5 % of t h e li v er s h all r e c ei v e a d o s e 
gr e at er t h a n 2 6 0 0 c G y.
P ul m o n ar y:  W h e n a m aj or p orti o n of b ot h l u n g s m u st b e tr e at e d b e c a u s e 
of a l ar g e i ntr at h or a ci c t u m or v ol u m e, eff ort s h o ul d b e m a d e t o mi ni mi z e 
t h e irr a di at e d l u n g v ol u m e. L u n g D V H’ s s h o ul d b e e v al u at e d t o d et er mi n e 
f e a si bilit y of I M R T i n s u p eri or a b d o mi n al pri m ari e s. N o m or e t h a n o n e -
t hir d of t h e e ntir e l u n g v ol u m e s h all r e c ei v e a c u m ul ati v e d o s e gr e at er 
t h a n 1 5 0 0 c G y.
C ar di a c:  H e art a n d l eft v e ntri c ul ar v ol u m e s s h o ul d b e c o nt o ur e d w h e n 
i n v ol v e d a n d s p ar e d fr o m e x c e s s d o s e, wit h t h e w h ol e h e art r e c ei vi n g < 
2 4 0 0 c G y a n d t h e l eft h e art b ei n g c o m pl et el y bl o c k e d aft er d o s e s of 3 0 0 0 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 8 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
c G y.
D o s e li mit ati o n s:  N or m al ti s s u e s s h o ul d b e m a xi m all y s hi el d e d a s all o w e d 
b y t h e t ar g et v ol u m e. P orti o n s of t h e t ar g et v ol u m e m a y b e p arti all y 
s hi el d e d if n e c e s sit at e d b y n or m al ti s s u e t ol er a n c e.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 8 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
8. 5  
D efi niti o n s of D e vi ati o n i n P r ot o c ol P e rf o r m a n c e
Pr e s cri pti o n d o s e:
Mi n or d e vi ati o n : T h e pr e s cri b e d d o s e diff er s fr o m t h at i n t h e pr ot o c ol b y 
b et w e e n 6 % a n d 1 0 %.
M aj or d e vi ati o n : T h e pr e s cri b e d d o s e diff er s fr o m t h at i n t h e pr ot o c ol b y 
m or e t h a n 1 0 %.
D o s e u nif or mit y:
Mi n or d e vi ati o n f or I M R T tr e at m e nt s : T h e e ntir e P T V i s n ot e n c o m p a s s e d 
wit hi n t h e i s o d o s e s urf a c e r e pr e s e nti n g 9 5 % of t h e pr e s cri pti o n d o s e or 
m or e t h a n 1 0 % of t h e P T V r e c ei v e s m or e t h a n 1 1 0 % of t h e pr e s cri pti o n 
d o s e.
V ol u m e:
Mi n or d e vi ati o n : M ar gi n s l e s s t h a n s p e cifi e d or fi el d s e x c e s si v el y l ar g e a s 
d e e m e d b y t h e Pri m ar y St u d y I n v e sti g at or.
M aj or d e vi ati o n : A p orti o n of t h e t u m or ( G T V) or p ot e nti all y t u m or 
b e ari n g ar e a ( C T V) i s n ot i n cl u d e d i n t h e tr e at e d v ol u m e.
Criti c al str u ct ur e s:
A mi n or or m aj or d e vi ati o n will b e a s s e s s e d at t h e ti m e of d at a r e vi e w 
( d e p e n di n g o n t h e d et ail s of e a c h c a s e) if t h e criti c al str u ct ur e d o s e li mit s 
ar e e x c e e d e d.
F or pr ot o n t h er a p y t h e t ar g et will b e t h e C T V ( n o P T V e xi st s f or pr ot o n 
b e a m t h er a p y). W e will a s s e s s d e vi ati o n s a s n ot e d a b o v e utili zi n g 
r o b u st n e s s a s s e s s m e nt s a v ail a bl e wit hi n t h e pl a n ni n g s y st e m s.
9. 0 
S U P P O R TI V E C A R E G UI D E LI N E S
T h e s e g ui d eli n e s ar e pr o vi d e d t o h el p p h y si ci a n s c ari n g f or p ati e nt s 
tr e at e d o n t hi s pr ot o c ol. T h e y ar e g ui d eli n e s n ot pr ot o c ol r e q uir e m e nt s. 
N ot hi n g i n t h e s e g ui d eli n e s i s i nt e n d e d t o s u p pl a nt t h e j u d g m e nt of t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n r e g ar di n g p ati e nt m a n a g e m e nt. I n stit uti o n al p oli c y a n d 
c u st o m m a y di ct at e ot h er a p pr o a c h e s t o t h e m a n a g e m e nt of t h e ar e a s 
di s c u s s e d i n t hi s s e cti o n.
9. 1  
A nti - E m eti c s
* * S e c o n d ar y t o i nf u si o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, st er oi d s will N O T b e 
a d mi ni st er e d a s a nti e m eti c s * *
A nti e m eti c tr e at m e nt al g orit h m:
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 8 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1. F or all c o ur s e s of c h e m ot h er a p y ( E X C E P T Ci E) b e gi n wit h t h e f oll o wi n g:
·
O n d a n s et r o n  0. 1 5 m g / k g I V Q 8 h o ur s ( m a x d o s e 8 m g)
·
Di p h e n h y d r a mi n e  0. 5 m g / k g I V ( m a x d o s e 5 0 m g) Q 6 – 8 h o ur s 
pr n
·
L o r a z e p a m  0. 0 2 – 0. 0 4 m g / k g I V ( m a x d o s e 2 m g) Q 6 – 8 h o ur s 
pr n
2. F or Ci E c o ur s e s b e gi n wit h t h e f oll o wi n g:
·
O n d a n s et r o n  0. 1 5 m g / k g I V Q 8 hr s ( M a x d o s e 8 m g)
·
Di p h e n h y d r a mi n e  0. 5 m g / k g I V Q 8 hr ( M a x d o s e 5 0 m g) – b e gi n 4 
h o ur s aft er 1 st d o s e of o n d a n s etr o n
·
L o r a z e p a m  0. 0 4 m g / k g I V Q 8 hr ( m a x d o s e 2 m g)
·
A p r e pit a nt  7 2 m g / m2  o n D a y 1 t h e n 4 6 m g / m2  o n D a y s 2 a n d 3.
3. If mil d y et p er si st e nt N / V, c o n si d er t h e f oll o wi n g:
·
S c h e d ul e di p h e n h y d r a mi n e  a n d l o r a z e p a m ar o u n d t h e cl o c k, off -
s etti n g e a c h dr u g b y 3 - 4 h o ur s ( p arti ci p a nt will t h e n r e c ei v e a n 
a nti e m eti c e v er y 3 t o 4 h o ur s).
·
I n cr e a s e d o s e of di p h e n h y d r a mi n e  t o 1 m g / k g ( m a x d o s e 5 0 m g)
·
I n cr e a s e d o s e of di p h e n h y d r a mi n e  t o 1 m g / k g a n d s c h e d ul e 
ar o u n d t h e cl o c k
4. F or u n c o ntr oll e d e m e si s, c o n si d er t h e f oll o wi n g:
·
C h a n g e fr o m o n d a n s etr o n t o g r a ni s et r o n  1 0 m c g / k g / d o s e I V Q 1 2 hr 
( m a x d o s e 1 m g)
·
F or p arti ci p a nt s > 2 y e ar s ol d: p r o m et h a zi n e  0. 2 5 m g / k g I V Q 6 -
8 hr ( m a x d o s e 2 5 m g) wit h di p h e n h y dr a mi n e “ pr e - m e d”. 
·
M et o cl o p r a mi d e  0. 1 t o 0. 5 m g / k g I V Q 6 - 8 hr wit h 
di p h e n h y dr a mi n e “ pr e - m e d” ( D o N O T u s e c o n c u r r e ntl y wit h 
p r o m et h a zi n e d u e t o t h e ri s k of e xt r a p y r a mi d al r e a cti o n s ).
·
F or p arti ci p a nt s > 1 2 y e ar s ol d: s c o p ol a mi n e  if v e sti b ul ar c o m p o n e nt 
t o N / V pr e s e nt
·
If c o m p ati bilit y a n d a c c e s s all o w s, c o n si d er di p h e n h y d r a mi n e a n d 
l o r a z e p a m c o nti n u o u s i nf u si o n.
9. 2  
Ot h e r S u p p o rti v e C a r e d u ri n g C h e m ot h e r a p y T r e at m e nt
9. 2. 1
A nti bi oti c Pr o p h yl a xi s
All p arti ci p a nt s will b e pl a c e d o n tri m et h o pri m - s ulf a m et h o x a z ol e 
pr o p h yl a xi s st arti n g wit h t h e i n d u cti o n p h a s e at a d o s e t o T M P / S M Z 
1 5 0 / 7 5 0 m g / m 2  p er d a y i n t w o di vi d e d or al d o s e s o n M o n d a y, T u e s d a y, 
a n d W e d n e s d a y of e a c h w e e k. If a p ati e nt c a n n ot t ol er at e T M P / S M Z d u e 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 8 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
t o all er g y, G 6 P D d efi ci e n c y or ot h er r e a s o n s, a n ot h er a p pr o pri at e 
m e di c ati o n f or P n e u m o c y sti s c ari nii  p n e u m o ni a s h o ul d b e u s e d.
9. 2. 2
M a g n e si u m L e v el s
If s er u m m a g n e si u m l e v el s dr o p b el o w n or m al it i s r e c o m m e n d e d t h at 
p ati e nt s b e pl a c e d o n or al m a g n e si u m gl u c o n at e ( 9 0 - 1 5 0 m g / k g / d a y) or 
m a g n e si u m o xi d e ( 1 0 - 3 0 m g / k g / d a y) i n 2 - 3 di vi d e d d o s e s. P ati e nt s N P O 
f or m e di c al or s ur gi c al r e a s o n s s h o ul d h a v e m a g n e si u m 0. 5 - 1. 0 
m E q / k g / 2 4 h o ur a d d e d t o m ai nt e n a n c e I V fl ui d s.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 8 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
9. 2. 3 Bl o o d Pr o d u ct S u p p ort
All bl o o d pr o d u ct s will b e irr a di at e d wit h 1 5 0 0 - 3 0 0 0 c G y. Filt er s t o 
r e m o v e l e u k o c yt e s s h o ul d b e u s e d t o pr e v e nt W B C s e n siti z ati o n. C M V -
s er o n e g ati v e p ati e nt s s h o ul d r e c ei v e C M V - n e g ati v e bl o o d pr o d u ct s, if 
p o s si bl e.
Pl at el et s: P arti ci p a nt s will b e tr a n sf u s e d a s n e c e s s ar y wit h pl at el et s t o 
m ai nt ai n t h e pl at el et c o u nt at ³1 0, 0 0 0 / µ L f oll o wi n g c h e m ot h er a p y or a s 
cli ni c all y i n di c at e d.
R e d bl o o d c ell s: T h er a p y -i n d u c e d a n e mi a a n d r eti c ul o c yt o p e ni a ar e 
e x p e ct e d. P arti ci p a nt s will b e tr a n sf u s e d a s n e c e s s ar y wit h irr a di at e d 
p a c k e d r e d bl o o d c ell s t o m ai nt ai n h e m o gl o bi n ³ 8. 0 g / d L or a s cli ni c all y 
i n di c at e d. T h e r e c o m m e n d e d d o s e of P R B C' s i s 1 0 ml / k g.
9. 2. 4
M a n a g e m e nt of F e bril e N e utr o p e ni a 
M a n a g e m e nt of f e v er i n t h e pr e s e n c e of n e utr o p e ni a will b e a c c or di n g t o 
c urr e nt i n stit uti o n al g ui d eli n e s. H o s pit ali z ati o n a n d tr e at m e nt wit h 
e m piri c a nti bi oti c s will b e gi n w h e n or al t e m p er at ur e i s ³3 8. 3 °C o n c e or 
gr e at er t h a n 3 8. 0 °C o n t w o or m or e o c c a si o n s d uri n g a 1 2 - h o ur p eri o d 
a n d t h e a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt i s < 5 0 0 / µ L. S el e cti o n of a nti bi oti c 
t h er a p y s h o ul d b e br o a d - s p e ctr u m st a n d ar d c ar e f or n e utr o p e ni c 
p e di atri c p ati e nt s. B e c a u s e of p ot e nti al n e p hr ot o xi cit y, u s e of 
a mi n o gl y c o si d e s s h o ul d b e i n di vi d u ali z e d at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or s. C ar ef ul m o nit ori n g a n d d o s a g e m o difi c ati o n b a s e d o n p e a k 
l e v el s, n a dir l e v el s a n d h alf -lif e of t h e a mi n o gl y c o si d e i s r e c o m m e n d e d.
9. 2. 5
N utriti o n al M a n a g e m e nt
P arti ci p a nt wit h gr e at er t h a n 1 0 % w ei g ht l o s s o v er pr etr e at m e nt b a s eli n e 
s h o ul d b e gi n n utriti o n al s u p p ort. P arti ci p a nt s m a y e nr oll o n 
h y p er ali m e nt ati o n pr ot o c ol s, a n d will b e m o nit or e d b y t h e M et a b oli c 
S u p p ort S er vi c e.
9. 2. 6
V e n o u s A c c e s s
P arti ci p a nt s tr e at e d i n t hi s pr ot o c ol will u n d er g o i nt e n si v e i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y, l e u k a p h er e si s, m y el o a bl ati o n, a n d st e m c ell r ei nf u si o n. A 
v e n o u s c at h et er s h o ul d b e i n s ert e d at di a g n o si s t o p er mit all of t h e s e 
tr e at m e nt s. T h e c at h et er s h o ul d h a v e at l e a st t w o l u m e n s a n d s h o ul d b e 
s uffi ci e ntl y ri gi d t o p er mit l e u k a p h er e si s.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 8 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
9. 2. 7
H e m at o p oi eti c Gr o wt h F a ct or s
T h e pr ot o c ol c all s f or t h e u s e of G M - C S F f oll o wi n g e a c h c o ur s e of 
m y el o s u p pr e s si v e c h e m ot h er a p y. G M - C S F s h o ul d b e gi n 2 4 - 4 8 h o ur s 
f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of m y el o s u p pr e s si v e c h e m ot h er a p y a n d m u st b e 
di s c o nti n u e d f or at l e a st 2 4 h o ur s b ef or e t h e n e xt c o ur s e of 
m y el o s u p pr e s si v e c h e m ot h er a p y c a n b e gi n.
9. 3 
S u p p o rti v e C a r e d u ri n g h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A I nf u si o n
9. 3. 1
All er gi c / H y p er s e n siti vit y R e a cti o n s 
R ef er t o A p p e n di x VI f or g ui d a n c e o n pr e v e nti o n a n d m a n a g e m e nt of 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A.
9. 3. 2 Pr e m e di c ati o n f or P ai n
Pr e - m e di c ati o n wit h m or p hi n e ( or a n a p pr o pri at e n ar c oti c) pri or t o t h e fir st 
d o s e of c o ur s e 1 of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a nti b o d y will b e gi v e n t o all 
p arti ci p a nt s wit h c o ur s e 1. Pr e m e di c ati o n wit h m or p hi n e aft er c o ur s e 1 will 
b e at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n
9. 3. 3
H y p ot e n si o n 
F or s y m pt o m ati c p arti ci p a nt s a n d / or t h o s e wit h a s y st oli c or di a st oli c 
bl o o d pr e s s ur e 1 5 % b el o w b a s eli n e, r ef er t o t h e al g orit h m o utli n e d i n 
A p p e n di x VIII f or m a n a g e m e nt of h y p ot e n si o n. T h e f oll o wi n g s u p p orti v e 
c ar e m e a s ur e s ar e r e c o m m e n d e d:
1. St o p t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b i nf u si o n; pl a c e p ati e nt i n 
Tr e n d el e n b ur g p o siti o n.
2. If t h e p ati e nt i s r e c ei vi n g I V I L - 2, h ol d t h e c yt o ki n e.
3. If bl o o d pr e s s ur e d o e s n ot r et ur n t o b a s eli n e wit h st o p pi n g 
i nf u si o n, gi v e fl ui d b ol u s of n or m al s ali n e 1 0 - 2 0 ml / k g.
4.
D e cr e a s e n ar c oti c d o s e if p o s si bl e.
5. Fl ui d b ol u s m a y b e r e p e at e d o n c e or t wi c e a s n e e d e d. 
6.
O n c e t w o fl ui d b ol u s e s ar e a d mi ni st er e d wit h o ut a p pr e ci a bl e 
i m pr o v e m e nt, c o n si d er tr a n sf er t o I C U.
7. If bl o o d pr e s s ur e i s u nr e s p o n si v e, c o n si d er b ol u s wit h 2 5 % al b u mi n 
or p a c k e d r e d bl o o d c ell s if h e m o gl o bi n < 1 0 m / d L.
8. If r e s p o n si v e t o fl ui d r e s u s cit ati o n, r e st art i nf u si o n at 5 0 % r at e at l e a st 
o n e h o ur aft er bl o o d pr e s s ur e r et ur n s t o b a s eli n e.  If t ol er at e d, all 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s s h o ul d b e gi v e n at 5 0 % r at e. If h y p ot e n si o n 
r e c ur s, f oll o w st e p s 1 - 3.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 8 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
9. If u nr e s p o n si v e t o fl ui d r e s u s cit ati o n, c o n si d er I V pr e s s or s 
( a dr e n er gi c pr e s s or s ar e pr ef err e d o v er d o p a mi n e).
1 0. 
If bl o o d pr e s s ur e i s st a bl e f or at l e a st t w o h o ur s f oll o wi n g 
r e st arti n g of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, r e st art c yt o ki n e.
1 1. 
If h y p ot e n si o n r e c ur s aft er r e st arti n g c yt o ki n e, h ol d c yt o ki n e 
u ntil t h e f oll o wi n g d a y. R e st art c yt o ki n e at 5 0 % d o s e, st arti n g t h e 
n e xt d a y (it i s r e c o m m e n d e d t h at G M - C S F b e gi v e n S u b Q). D uri n g 
c o ur s e s 2 a n d 4 of M R D Tr e at m e nt, if I L - 2 i s t ol er at e d at 5 0 % d o s e, 
s u b s e q u e nt c y cl e s s h o ul d st art at 5 0 % d o s e. If I L - 2 i s N O T t ol er at e d 
wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, s u b stit ut e G M - C S F f or s u b s e q u e nt I L - 2 
c o ur s e s.
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o a d mi ni st er h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a s s c h e d ul e d. 
T h e a b o v e m e a s ur e s ar e s u g g e st e d g ui d eli n e s o nl y. 
9. 4 
S u p p o rti v e C a r e d u ri n g R a di ati o n T h e r a p y
T h e m aj orit y of c hil dr e n u n d er g o a dj u v a nt r a di ati o n t h er a p y f or 
n e ur o bl a st o m a wit h o ut si g nifi c a nt diffi c ulti e s. S p e cifi c p ati e nt c ar e i s s u e s 
r el at e d t o r a di ati o n s h o ul d b e m a n a g e d i n c o nj u n cti o n wit h a r a di ati o n 
o n c ol o gi st. T h e f oll o wi n g ar e g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of a c ut e 
r a di ati o n r el at e d tr e at m e nt eff e ct s.
N a u s e a / e m e si s  - T h e pr ef err e d a nti - e m eti c i s o n d a n s etr o n at 0. 1 5 
m g / k g gi v e n 3 0 - 6 0 mi n ut e s b ef or e e a c h r a di ati o n tr e at m e nt fr a cti o n a n d 
r e p e at e d e v er y 6 - 8 h o ur s t h er e aft er f or a t ot al of t hr e e d o s e s a s 
n e c e s s ar y.
N e utr o p e ni a  – R a di ati o n t h er a p y s h o ul d n ot b e i niti at e d u ntil a n A N C of 
5 0 0 i s o bt ai n e d a n d pr ef er a bl y a n A N C of 1 0 0 0. S h o ul d t h e A N C f all 
b el o w 5 0 0 d uri n g r a di ati o n t h er a p y, a tr e at m e nt i nt err u pti o n s h o ul d b e 
c o n si d er e d u ntil t h e A N C r e c o v er s t o a l e v el a b o v e 5 0 0.
T hr o m b o c yt o p e ni a  – P arti ci p a nt s wit h pl at el et c o u nt s b el o w 2 5, 0 0 0, 
eit h er b ef or e i niti ati o n of r a di ati o n or aft er r a di ati o n t h er a p y h a s b e e n 
i n stit ut e d, s h o ul d b e c o n si d er e d f or a tr e at m e nt br e a k or pl at el et 
s u p p ort.
A n e mi a  – P arti ci p a nt s wit h h e m o gl o bi n b el o w 8 g / dl s h o ul d b e e v al u at e d 
f or tr a n sf u si o n d uri n g r a di ati o n t h er a p y.
9. 5 
S u p p o rti v e C a r e f o r Et o p o si d e R e a cti o n s
9. 5. 1
C ar di o v a s c ul ar Eff e ct s
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 9 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
Tr a n si e nt h y p ot e n si o n h a s o c c urr e d i n a b o ut 1 t o 2 % of p ati e nt s 
f oll o wi n g r a pi d I V a d mi ni str ati o n of et o p o si d e d uri n g cli ni c al tri al s. 
H o w e v er, h y p ot e n si o n h a s n ot b e e n a s s o ci at e d wit h c ar di a c t o xi cit y or 
el e ctr o c ar di o gr a m c h a n g e s. Bl o o d pr e s s ur e u s u all y n or m ali z e s wit hi n a 
f e w h o ur s aft er di s c o nti n u ati o n of t h e i nf u si o n. T o a v oi d t hi s 
c o m pli c ati o n, Et o p o si d e s h o ul d b e i nf u s e d o v er 3 0 – 6 0 mi n ut e s. If 
h y p ot e n si o n s h o ul d o c c ur, st o p t h e i nf u si o n, a n d if n e c e s s ar y, gi v e 1 0 
m L / k g N S b ol u s o v er 1 5 mi n ut e s. R e p e at a s n e c e s s ar y. O n c e s y m pt o m s 
r e s ol v e, r e s u m e i nf u si o n at ½ pr e vi o u s i nf u si o n r at e u ntil f ull d o s e 
a d mi ni st er e d. If h y p ot e n si o n r e c ur s, st o p i nf u si o n a n d a d mi ni st er 1 0 
m L / k g N S b ol u s a s i n di c at e d. O n c e h y p ot e n si o n r e s ol v e s, r e s u m e 
i nf u si o n at ½ pr e vi o u s i nf u si o n r at e u ntil c o m pl et e. C o n si d er i nf u si n g N S 
at 1 – 1. 5 x m ai nt e n a n c e d uri n g r e m ai n d er of i nf u si o n. F or all s u b s e q u e nt 
d o s e s, f urt h er dil ut e a n d i nf u s e o v er 2 hr s.
9. 5. 2 S e n siti vit y R e a cti o n s
A n a p h yl a ct oi d r e a cti o n s c o n si sti n g pri n ci p all y of c hill s, ri g or s, di a p h or e si s, 
pr uriti s, l o s s of c o n s ci o u s n e s s, n a u s e a, v o miti n g, f e v er, br o n c h o s p a s m, 
d y s p n e a, t a c h y c ar di a, h y p ert e n si o n, a n d / or h y p ot e n si o n h a v e o c c urr e d i n 
0. 7 – 3 % of p ati e nt s r e c ei vi n g et o p o si d e. Ot h er m a nif e st ati o n s i n cl u d e 
fl u s hi n g, r a s h, s u b st er n al c h e st p ai n, l a cri m ati o n s, s n e e zi n g, c or y z a, t hr o at 
p ai n, b a c k p ai n, a b d o mi n al cr a m p s, a n d a u dit or y i m p air m e nt. 
F a ci al /li n g u al s w elli n g, c o u g hi n g, di a p h or e si s, c y a n o si s, ti g ht n e s s i n t h e 
t hr o at, a n d l ar y n g o s p a s m h a v e al s o o c c urr e d.
If a n a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n s h o ul d o c c ur:
1. St o p t h e i nf u si o n i m m e di at el y a n d n otif y H / O F ell o w or Att e n di n g M D
2.
A d mi ni st er t h e f oll o wi n g a s i n di c at e d:
a)
di p h e n h y dr a mi n e 1 m g / k g I V ( m a x d o s e 5 0 m g)
b)
h y dr o c orti s o n e 5 0 – 1 0 0 m g / m 2  I V
c)
e pi n e p hri n e 0. 0 1 m g / k g of a 1: 1 0 0 0 c o n c e ntr ati o n f or I M 
a d mi ni str ati o n
d) fl ui d b ol u s 1 0 m g / k g N S i nf u s e d o v er 1 5 mi n ut e s
3.
O n c e s y m pt o m s h a v e r e s ol v e d, r e s u m e i nf u si o n at ½ pr e vi o u s r at e 
u ntil i nf u si o n c o m pl et e. C o n si d er i nf u si n g N S at 1 – 1. 5 x m ai nt e n a n c e 
d uri n g r e m ai n d er of i nf u si o n.
4. If a n a p h yl a xi s r e c ur s, st o p t h e i nf u si o n a n d r e -tr e at a s a b o v e. D o n ot 
a d mi ni st er r e m ai n d er of d o s e. C o n si d er s u b stit uti n g Et o p o si d e wit h 
et o p o si d e p h o s p h at e ( Et o p o p h o s ® ) f or all s u b s e q u e nt d o s e s.
5. If a n a p h yl a xi s d o e s n ot r e c ur, pr e - m e di c at e all s u b s e q u e nt d o s e s wit h 
di p h e n h y dr a mi n e 1 m g / k g a n d h y dr o c orti s o n e 5 0 – 1 0 0 m g / m 2 . 
C o n si d er sl o wi n g t h e l o a di n g d o s e t o b e a d mi ni st er e d o v er 1 h o ur. 
F urt h er dil ut e 7 2 h o ur c o nti n u o u s i nf u si o n ( C A E  c o ur s e s) a s 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 9 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
a p pr o pri at e, b ut d o n ot pr ol o n g i nf u si o n ti m e m or e t h a n 7 2 h o ur s. F or 
b ol u s c o ur s e s ( Ci E), m a y pr ol o n g i nf u si o n o v er 2 – 6 h o ur s a s r e q uir e d.
If a n a p h yl a xi s d o e s n ot r e c ur, pr e - m e di c at e all s u b s e q u e nt d o s e s wit h 
di p h e n h y dr a mi n e 1 m g / k g a n d h y dr o c orti s o n e 5 0 – 1 0 0 m g / m 2 . F urt h er 
dil ut e a n d i nf u s e o v er 2 – 6 h o ur s a s r e q uir e d.
6. If a n a p h yl a xi s o c c ur s d uri n g c o nti n u o u s i nf u si o n Et o p o si d e, st o p 
i nf u si o n, tr e at a s a b o v e, f urt h er dil ut e a n d i nf u s e at s a m e r at e. 
Pi g g y b a c k N S at 1 – 1. 5 x m ai nt e n a n c e wit h Et o p o si d e. If s y m pt o m s 
r e c ur, st o p i nf u si o n a n d c o n si d er s u b stit uti o n wit h Et o p o si d e 
p h o s p h at e f or all s u b s e q u e nt d o s e s.
7.
H a v e at b e d si d e all of t h e f oll o wi n g f or all s u b s e q u e nt i nf u si o n s:
a)
Di p h e n h y dr a mi n e 1 m g / k g I V
b)
H y dr o c orti s o n e 5 0 – 1 0 0 m g / m 2  I V
c)
E pi n e p hri n e 0. 0 1 m g / k g of a 1: 1 0 0 0 c o n c e ntr ati o n f or I M 
a d mi ni str ati o n
Pl e a s e n ot e: a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n s ar e still p o s si bl e wit h et o p o si d e 
p h o s p h at e. If t h e p ati e nt c a n n ot t ol er at e t h e s u b stit uti o n, dr u g i s 
c o ntr ai n di c at e d a n d m u st b e di s c o nti n u e d.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 9 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 0. 0
R E Q UI R E D E V A L U A TI O N S, T E S T S A N D O B S E R V A TI O N S
N ot e s p ert ai ni n g t o t e sti n g a n d e v al u ati o n s c h e d ul e s:  
·
I n g e n er al, st a n d ar d v ol u m e s will b e o bt ai n e d f or bl o o d t e sti n g. 
Mi ni m al v ol u m e s will b e u s e d w h e n e v er p o s si bl e a n d w h e n cli ni c all y 
i n di c at e d s u c h a s i n c a s e s of s m all c hil dr e n, diffi c ult y o bt ai ni n g bl o o d 
r et ur n fr o m i ntr a v e n o u s c at h et er s, or f or s af et y r e a s o n s s u c h a s 
si g nifi c a nt a n e mi a, t hr o m b o c yt o p e ni a, et c.
·
R e s e ar c h t e st s m a y b e o mitt e d b a s e d o n v ol u m e of bl o o d c oll e ct e d. 
Pri oriti z ati o n will b e p er B M T C T I m m u n e C or e L a b.
·
Mi n or a dj u st m e nt s i n ti mi n g or s c h e d uli n g of t e st s f or r e a s o n s of 
m e di c al m a n a g e m e nt or cli ni c al s c h e d uli n g will n ot b e c o n si d er e d 
pr ot o c ol d e vi ati o n s; t hi s will b e at t h e di s cr eti o n of t h e PI a n d tr e ati n g 
p h y si ci a n.
·
T h e b o n e m arr o w st u di e s f or di s e a s e st at u s a n d M R D will b e o bt ai n e d 
si m ult a n e o u sl y.
·
T o a v oi d u n n e c e s s ar y b o n e m arr o w t e sti n g pr o c e d ur e s, M R D a n d 
di s e a s e st at u s r e s ult s d o n e pri or t o e nr oll m e nt m a y b e u s e d a s t h e 
b a s eli n e v al u e s if t h e y w er e o bt ai n e d wit hi n a p pr o xi m at el y 2 w e e k s of 
e nr oll m e nt.
·
All cli ni c al a n d l a b or at or y st u di e s t o d et er mi n e eli gi bilit y m u st b e 
p erf or m e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o e nr oll m e nt u nl e s s ot h er wi s e 
i n di c at e d. 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 9 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 0. 1
P r e - T r e at m e nt a n d Fi r st T w o C o u r s e s
Pr e -
Tr e at m e nt / Pri or 
t o C o ur s e 1
D uri n g 
C o ur s e s 1 & 2
Pri or t o C o ur s e 
2
Hi st or y / P E
X
- -
X
W ei g ht / H ei g ht
X
- -
X
C B C, diff, pl at el et s
X
2 x p er w e e k
X
C M P, M g + +, P O 4 , L D H, uri c a ci d
X
- -
X
S er u m f erriti n
X
- -
- -
N e ur o n s p e cifi c E n ol a s e
X
- -
- -
Pr e g n a n c y t e st
X
Uri n e H V A, V M A
X
- -
- -
Bil at er al B M A / Bi o p s y
X
- -
- -
C T c h e st, a b d o m e n, p el vi s ( a n d / or 
w h ol e b o d y M RI †)
X †
- -
X †
MI B G s c a n *
X
- -
- -
B o n e s c a n *
X
- -
- -
E K G / E C H O * *
X
- -
- -
O p ht h al m ol o g y e x a m, i n cl u di n g vi s u al 
a c uit y°
X
- -
- -
S ur g er y c o n s ult Ω
X
- -
- -
T u m or f or M Y C N a n d S hi m a d a 
hi st ol o gi c cl a s sifi c ati o n
X
- -
- -
M R D ( p eri p h er al bl o o d a n d B M)
( S e cti o n 1 1. 1)
X
- -
- -
H L A, KI R g e n ot y p e ( S e cti o n 1 1. 2) 
X † †
- -
- -
B M T C T N K c ell p h e n ot y p e a n d 
f u n cti o n al st u di e s ( S e cti o n 1 1. 2)
X
X
- -
Fr e s h t u m or f or bi ol o g y st u di e s 
( s e cti o n 1 1. 3)
X
( pr etr e at m e nt 
a n d s e c o n d l o o k 
if p o s si bl e)
- -
- -
H A H A ( S e cti o n 1 1. 4)
X
- -
X
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A s er u m l e v el
( S e cti o n 1 1. 4)
- -
X
( 1 h o ur aft er 
fir st d o s e o nl y)
- -
P B f or c at e c h ol m et a b olit e s (t o b e d o n e 
w hil e i n N u cl e ar M e d f or MI B G s c a n) 
( s e cti o n 1 1. 5)
X 
( d uri n g MI B G)
- -
- -
C M P - c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el ( N a +, K +, Cl, C O 2 , C a + +, B U N, Cr, bl o o d s u g ar, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, 
Al k P h o s, A S T, A L T, bilir u bi n
* M a y d o o n e or t h e ot h er ( MI B G i s pr ef err e d). M a y b e p erf or m e d wit hi n 2 w e e k s of st arti n g c h e m ot h er a p y if 
i s n ot p o s si bl e t o o bt ai n s c a n pri or t o st arti n g c h e m ot h er a p y
* * D o e s n ot n e e d t o b e d o n e pri or t o i niti ati n g fir st c o ur s e of c h e m ot h er a p y wit h c y cl o p h o s p h a mi d e a n d 
t o p ot e c a n. 
† W h ol e b o d y M RI i n sit u ati o n s w h er e cli ni c all y i n di c at e d
ΩT o e v al u at e f or r e s e ct a bilit y of pri m ar y t u m or; n ot r e q uir e d b ut s u g g e st e d f or g o o d cli ni c al c ar e
† † H L A, KI R g e n ot y p e m a y b e dr a w n a n y ti m e pri or t o c o n s oli d ati o n, a s l o n g a s a d e q u at e A N C 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 9 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
° D o n ot h ol d c h e m ot h er a p y f or o p ht h al m ol o gi c al e x a m; m a y b e d o n e a n y ti m e d uri n g fir st c o ur s e.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 9 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 0. 2
I n d u cti o n C h e m ot h e r a p y C o u r s e s 3 - 6 a n d P r e -I nt e n sifi c ati o n
Pri or t o C o ur s e 3 / 
C o m pl eti o n 
C o ur s e 2 ©  
P ri o r t o  e a c h 
c h e m ot h er a p y 
C o ur s e s 4 - 6
D u ri n g  e a c h 
c h e m ot h er a p y
C o ur s e s 3 - 6
E n d of I n d u cti o n
 / Pri or t o 
I nt e n sifi c ati o n
Hi st or y / P E
X
X
- -
X
W ei g ht / h ei g ht
X
X
- -
X
C B C, diff, pl at el et s
X
X
- -
X
C M P, M g + +, P O 4 , L D H, 
uri c a ci d
X
X
- -
X
Uri n e H V A, V M A
X
- -
- -
X
Bil at er al B M A / bi o p s y
X
- -
- -
X
C T c h e st, a b d o m e n, p el vi s 
( a n d / or w h ol e - b o d y M RI ‡)
X
- -
- -
X
MI B G s c a n or b o n e s c a n *
X
- -
- -
X
E K G / e c h o c ar di o gr a m * *
X
- -
- -
X
S ur g er y c o n s ult ∆Ω
X
- -
- -
X
D e nt al e v al u ati o n ∆
- -
- -
- -
X
R a di ati o n O n c ol o g y 
c o n s ult ∆
- -
- -
- -
X
A u di o gr a m or B A E R †
X
X 
( C o ur s e 5 o nl y)
- -
X
O p ht h al m ol o g y e x a m 
(i n cl u di n g vi s u al a c uit y)
X
- -
- -
- -
M R D p eri p h er al bl o o d a n d 
m arr o w ( s e cti o n 1 1. 1)
X
- -
- -
X
B M T C T N K c ell p h e n ot y p e 
a n d f u n cti o n al st u di e s 
( S e cti o n 1 1. 2)
X
X
X
X
H A H A ( s e cti o n 1 1. 4)
X
X
- -
X
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A s er u m 
l e v el ( s e cti o n 1 1. 4)
- -
- -
X 
( 1 hr aft er 
1 st d o s e 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 
e a c h c o ur s e)
P B f or c at e c h ol 
m et a b olit e s ( w hil e i n 
N u cl e ar M e d f or MI B G 
s c a n) ( s e cti o n 1 1. 5)
X
( d uri n g MI B G)
- -
- -
X
© If t h er e i s a si g nifi c a nt d el a y b et w e e n t h e e n d of c y cl e 2 a n d b e gi n ni n g of c y cl e 3, s o m e or all of t h e s e 
t e st s m a y n e e d t o b e r e p e at e d pri or t o c y cl e 3 f or s af et y; t hi s will b e at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g 
i n v e sti g at or.  R e s e ar c h t e st s will n ot b e r e p e at e d.  C M P - c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el ( N a +, K +, Cl, C O2 , 
C a + +, B U N, Cr, Bl o o d s u g ar, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, Al k P h o s, A S T, A L T, bilir u bi n
* M a y d o o n e or t h e ot h er ( MI B G i s pr ef err e d)
* *I d e all y, t h e fir st E C H O s h o ul d b e c o m pl et e d pri or t o fir st d o s e of d o x or u bi ci n.  It m a y b e c o m pl et e d a n y 
ti m e d uri n g pr e -tr e at m e nt, w e e k 0 - 6, 
† R e c o m m e n d e d t o c o m pl et e s o m eti m e pri or t o c o ur s e # 3, pr ef er a bl y pri or t o fir st d o s e of ci s pl ati n ( d o n ot 
h ol d c h e m ot h er a p y f or a u di o gr a m / B A E R; A u di o gr a m / B A E R r e c o m m e n d e d t o b e r e p e at e d pri or t o e a c h c y cl e 
of ci s pl ati n a n d pri or t o C o n s oli d ati o n ( d o n ot h ol d c h e m ot h er a p y f or a u di o gr a m / B A E R).
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 9 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
‡ W h ol e b o d y M RI i n sit u ati o n s w h er e cli ni c all y i n di c at e d
∆N ot r e q uir e d b ut s u g g e st e d f or g o o d cli ni c al c ar e
ΩT o e v al u at e f or r e s e ct a bilit y of pri m ar y t u m or.  
O bt ai n ot h er t e st s a s n e e d e d f or g o o d cli ni c al c ar e
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 9 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 0. 3
E v al u ati o n s d u ri n g I nt e n sifi c ati o n & C o n s oli d ati o n R a di ati o n 
T h e r a p y
T o b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d
D ail y
D a y + 7 & 2 1 
P h y si c al e x a m * *
X
- -
C B C, diff, pl at el et s * *
X
- -
B M T C T N K c ell p h e n ot y p e a n d 
f u n cti o n al st u di e s ( s e cti o n 1 1. 2)
- -
X
* * P E a n d C B C d ail y u ntil n e utr o p hil e n gr aft m e nt, t h e n w e e kl y d uri n g r a di ati o n t h er a p y
O bt ai n ot h er t e st s a s n e e d e d f or g o o d cli ni c al c ar e p er di s cr eti o n of B M T C T a n d 
R a di ati o n O n c ol o g y 
S a m pl e s f o r b u s ulf a n p h a r m a c o ki n eti c s r e s e a r c h will b e t a k e n f r o m s a m pl e s 
al r e a d y b ei n g c oll e ct e d f o r cli ni c al c a r e d u ri n g I nt e n sifi c ati o n.  N o a d diti o n al 
s a m pl e s a r e n e e d e d f o r t hi s r e s e a r c h.
1 0. 4
E v al u ati o n s D u ri n g M ai nt e n a n c e o r Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e ( M R D) 
T r e at m e nt
Pri or t o 
c o ur s e 1
Pri or t o 
c o ur s e 2
Pri or t o 
c o ur s e 3
Pri or t o 
c o ur s e 4
Pri or t o 
c o ur s e 5
Pri or t o 
c o ur s e 6
E n d of 
Tr e at m e n
t
P h y si c al e x a m
X
X
X
X
X
X
X
C B C, diff, pl at el et s
X
X
X
X
X
X
X
C M P, M g + +, P O 4 , 
L D H, uri c a ci d
X
X
X
X
X
X
X
Uri n e H V A / V M A
X
X
X
X
X
X
X
O p ht h al m ol o g y 
e x a m, i n cl u di n g 
vi s u al a c uit y
X
H A H A ( s e cti o n 1 1. 4)
X
X
X
X
X
X
- -
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A s er u m 
l e v el ( s e cti o n 1 1. 4)
1 h o ur aft er fir st d o s e of h u 1 4. 1 8 k 3 2 2 a o n e a c h c o ur s e
- -
M R D b o n e m arr o w 
( s e cti o n 1 1. 1)
X
- -
- -
- -
- -
- -
X
M R D p eri p h er al bl o o d 
( s e cti o n 1 1. 1)
X
- -
- -
- -
- -
- -
X
B M T C T N K c ell 
p h e n ot y p e a n d 
f u n cti o n al st u di e s 
( s e cti o n 1 1. 2)
X
X
X
- -
- -
X
- -
C T c h e st, a b d o m e n, 
p el vi s ( a n d / or w h ol e -
b o d y M RI ‡)
X
- -
- -
- -
- -
- -
X
MI B G s c a n or b o n e 
s c a n *
X
- -
- -
X
- -
- -
X
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 9 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
Pr e g n a n c y t e st
X
X
X
X
X
X
X
Pl a s m a 
c at e c h ol a mi n e 
m et a b olit e s ( s e cti o n 
1 1. 5)
X
- -
- -
X
- -
- -
X
Bil at er al B M A / Bi o p s y
X
- -
- -
- -
- -
- -
X
C M P - c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el ( N a +, K +, Cl, C O 2 , C a + +, B U N, Cr, bl o o d s u g ar, t ot al pr ot ei n, 
al b u mi n, al k p h o s, A S T, A L T, bilir u bi n)
* M a y d o o n e or t h e ot h er ( MI B G i s pr ef err e d)
‡ W h ol e b o d y M RI i n sit u ati o n s w h er e cli ni c all y i n di c at e d  
O bt ai n ot h er t e st s a s n e e d e d 
f or g o o d cli ni c al c ar e
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 9 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 0. 5
Aft e r C o m pl eti o n of T r e at m e nt a n d L o n g - T e r m F oll o w - U p
Fir st y e ar: P h y si c al e x a mi n ati o n, C B C wit h diff er e nti al a n d pl at el et c o u nt, 
c h e mi str y pr ofil e, a n d uri n ar y V M A a n d H V A, bil at er al b o n e m arr o w 
a s pir at e s a n d bi o p si e s a n d s a m pl e s f or M R D ( p eri p h er al bl o o d a n d B M), 
C T s c a n or M RI, MI B G, or b o n e s c a n of sit e s of pr e vi o u s di s e a s e e v er y 4 
m o nt h s.
S e c o n d y e ar: P h y si c al e x a mi n ati o n, C B C wit h diff er e nti al a n d pl at el et 
c o u nt, c h e mi str y pr ofil e, uri n e V M A, H V A, bil at er al b o n e m arr o w a s pir at e s 
a n d bi o p si e s a n d s a m pl e s f or M R D, a n d i m a gi n g of pri m ar y sit e e v er y 6 
m o nt h s.
T hir d, f o urt h a n d fift h y e ar s: P h y si c al e x a mi n ati o n, C B C wit h diff er e nti al 
a n d pl at el et c o u nt, uri n ar y V M A a n d H V A, a n d m o st a p pr o pri at e i m a gi n g 
of di s e a s e sit e s a mi ni m u m of o n c e y e arl y.
E v e r y 4 m o nt h s x 
3
E v e r y 6 m o nt h s x 
2
Y e a rl y x 3
Hi st or y / P E
X
X
X
W ei g ht / H ei g ht
X
X
X
C B C, diff, pl at el et s
X
X
X
C M P, M g + +, P O 4 , L D H, 
uri c a ci d
X
X
X
Uri n e H V A, V M A
X
X
X
Bil at er al B M A / Bi o p s y
X
X
C T c h e st, a b d o m e n, 
p el vi s ( a n d / or w h ol e -
b o d y M RI)
X
X
X
MI B G s c a n or b o n e 
s c a n *
X
X
X
M R D ( p eri p h er al bl o o d 
& b o n e m arr o w)
X #
C M P - c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el ( N a +, K +, Cl, C O 2 , C a + +, B U N, Cr, Bl o o d s u g ar, t ot al pr ot ei n, 
al b u mi n, Al k P h o s, A S T, A L T, bilir u bi n
* M a y d o o n e or t h e ot h er ( MI B G i s pr ef err e d)
‡ W h ol e b o d y M RI i n sit u ati o n s w h er e cli ni c all y i n di c at e d
O bt ai n ot h er t e st s a s n e e d e d f or g o o d cli ni c al c ar e
# Wit h cli ni c al b o n e m arr o w s m o nt h s 4, 8 a n d 1 2 ( + 1 m o nt h) fir st y e ar o nl y.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 0 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 1. 0
C O R R E L A TI V E P H A R M A C O L O G Y A N D BI O L O G Y S T U DI E S
1 1. 1
A s s e s s m e nt of Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e ( M R D)
1 1. 1. 1  
M R D D at a:  R e s ult s of t h e M R D a n al y si s will b e pr o vi d e d b y 
Dr. M e a d’ s l a b or at or y f or e ntr y i nt o t h e C RI S d at a b a s e f or a n al y si s. 
1 1. 1. 2 
A s s e s s m e nt of B o n e M arr o w a n d P eri p h er al Bl o o d
* P eri p h er al bl o o d M R D s h o ul d b e c oll e ct e d o n c e f or e a c h ti m e p oi nt. B o n e m arr o w f or M R D 
will b e c oll e ct e d at s a m e ti m e cli ni c al B M A / bi o p s y pr o c e d ur e i s d o n e ( s e e S e cti o n 1 0. 5). If 
b o n e m arr o w pr o c e d ur e s ar e d el a y e d, D O N O T r e c oll e ct p eri p h er al bl o o d M R D s a m pl e. 
D u pli c at e s a m pl e s will b e r ej e ct e d.
Pri or t o 
St art of 
Tr e at m e
nt
Pri or t o 
St art of 
C o ur s e 
3
Aft er 
C o ur s e 
6 ( E n d 
of 
I n d u cti o
n)
Pri or t o 
St art of 
M R D 
Tr e at m e
nt
E n d of 
M R D 
Tr e at m e
nt
Aft er 
C o m pl eti o n of 
Tr e at m e nt
M o nt h s 4, 8 
a n d 1 2
( + 1 m o nt h)
M R D p eri p h er al 
bl o o d *
X
X
X
X
X
X
M R D b o n e m arr o w
X
X
X
X
X
X
Bil at er al 
B M A / bi o p s y
X
X
X
X
X
X
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 0 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 1. 2
N K C ell P h e n ot y p e a n d F u n cti o n al St u di e s
N K st u di e s
T h e r a p y
Ti m e p oi nt s
S a m pl e
T e st s
At di a g n o si s
Pri or t o t h er a p y
P B or B M
H L A T y pi n g
B M T C T N K c ell 
P h e n ot y p e
R e s e ar c h 
C al c ei n kill a s s a y #
Pri or t o s ur g er y
D a y of s ur g er y
P B
B M T C T N K c ell 
P h e n ot y p e
R e s e ar c h
C o ur s e 1 
C Y C L O / T O P O d 1 - 5
H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d 2 - 5 
L D -I L 2 d 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4, 1 6 
G M - C S F d a y 7 u ntil A N C ≥ 2 0 0 0
D a y 2 pr e -
a nti b o d y
D a y 6 pr e -I L 2 
D a y 7 pr e - G M -
C S F
D a y 2 1
P B
B M T C T N K c ell 
P h e n ot y p e
R e s e ar c h 
D a y 7: C al c ei n kill a s s a y #
P B S C h ar v e st
G - C S F
D a y of h ar v e st 
P B
H L A (if n ot d o n e at 
b a s eli n e)
B M T C T N K c ell 
P h e n ot y p e R e s e ar c h
C o ur s e 3
CI S pl ati n d 1 - 4 / V P 1 6 d 1 - 3
H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d 2 - 5
L D -I L 2 d 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4, 1 6 
G M - C S F d a y 7 u ntil A N C ≥ 2 0 0 0
D a y 2 pr e -
a nti b o d y
D a y 6 pr e -I L 2
D a y 7 pr e - G M -
C S F
D a y 2 1
P B
B M T C T N K c ell 
P h e n ot y p e R e s e ar c h 
D a y 7: C al c ei n kill a s s a y #
C o ur s e 4
C Y C L O d 1 - 2 / D O X O d 1 - 3 / V C R 
d 1 - 3
H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d 2 - 5
L D -I L 2 d 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4, 1 6 
G M - C S F d a y 7 u ntil A N C ≥ 2 0 0 0
D a y 2 pr e -
a nti b o d y
D a y 6 pr e -I L 2 
D a y 7 pr e - G M -
C S F
D a y 2 1
P B
B M T C T N K c ell 
P h e n ot y p e R e s e ar c h 
D a y 7: C al c ei n kill a s s a y #
C o ur s e 5 
C o ur s e 6
Pri or H S C T 
c o n diti o ni n g
P B
B M T C T N K c ell 
P h e n ot y p e R e s e ar c h
I nt e n sifi c ati o n
H D c h e m o w / a ut o H S C T
H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d 2 - 5
H a pl o N K c ell tr a n sf er d 4
L D -I L 2 d 3, 5, 7, 9
D a y + 7, + 2 1 
P B
B M T C T N K c ell 
P h e n ot y p e R e s e ar c h 
D a y 7: C al c ei n kill a s s a y #
M R D 
Tr e at m e nt
C o ur s e 1:
G M - C S F d 0 - 1 4, H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 
d 3 - 6, R A d 1 0 - 2 3
C o ur s e 2:
L D -I L 2 d 0 - 3, H D -I L 2 d 7 - 1 0, 
H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d 7 - 1 0, R A d 1 4 -
2 7
C o ur s e 1 
D a y 0
D a y 2 pr e -
a nti b o d y
D a y 7 p o st -
a nti b o d y 
C o ur s e 2
D a y 0
D a y 4 p o st -I L 2
D a y 1 1 p o st -
a nti b o d y
C o ur s e 3 & 6
D 0
P B
B M T C T N K c ell 
P h e n ot y p e R e s e ar c h 
C o ur s e 2 d a y 4 a n d 1 1: 
C al c ei n kill a s s a y #
# P ati e nts e n r oll e d p ri o r t o a m e n d m e nt 6. 0 will n ot h a v e c al c ei n ass a y l a bs d r a w n; o nl y 
p ati e nts e n r oll e d aft e r a cti v ati o n of A m e n d m e nt 6. 0; t h es e ass a ys will b e p e rf o r m e d 
w h e n t h e r e a r e s uffi ci e nt N K c ells.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 0 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
T h e r ol e of t u m o r - d e ri v e d G D 2 o n w hit e bl o o d c ells (i n cl u di n g N K c ells) will b e 
p e rf o r m e d wit h l eft - o v e r s e r u m a n d w hit e bl o o d c ells f r o m s a m pl es f r o m N K c ell 
p h e n ot y p e a n d f u n cti o n al st u di es.
1 1. 3
St u di e s o n R e s e ct e d T u m o r Ti s s u e
1 1. 3. 1 
S a m pl e A c q ui siti o n, Pr o c e s si n g, a n d D eli v er y
W h e n s e cti o n s of f or m ali n -fi x e d p ar affi n - e m b e d d e d pri m ar y t u m or ti s s u e 
ar e a v ail a bl e, eit h er at di a g n o si s or s e c o n d l o o k s ur g er y or b ot h, 
r e pr e s e nt ati v e r e gi o n s fr o m fi x e d, w a x e m b e d d e d t u m or bl o c k s of e a c h 
c a s e will b e i n c or p or at e d i nt o a ti s s u e mi cr o arr a y a n d s e nt f or T - c ell, 
m y el oi d - c ell a n d P D - 1 p at h w a y e x pr e s si o n.
1 1. 4
P h a r m a c ol o g y a n d I m m u n ol o gi c al M o nit o ri n g
1 1. 4. 1  
H u m a n A nti - H u m a n A nti b o di e s ( H A H A) T e sti n g
P arti ci p a nt s will b e m o nit or e d f or t h e d e v el o p m e nt of h u m a n a nti - h u m a n 
a nti b o di e s ( H A H A). Bl o o d s a m pl e s ( ~ 3 ml) will b e dr a w n i n a r e d t o p t u b e 
pri or t o t h e st art of a nti b o d y i nf u si o n at t h e f oll o wi n g ti m e s:
·
I n d u cti o n p h a s e:
o
C o ur s e 1 pr etr e at m e nt
o
C o ur s e s 2 - 6 – b ef or e 1 st d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A e a c h c y cl e
o
E n d of I n d u cti o n ( s a m e a s pri or t o I nt e n sifi c ati o n)
·
I nt e n sifi c ati o n
o
Pri or t o 1 st d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d uri n g e x p eri m e nt al M R D 
tr e at m e nt
·
M ai nt e n a n c e p h a s e ( M R D tr e at m e nt):
o
C o ur s e s 1 - 6:  pri or t o st arti n g e a c h c o ur s e.
All s er u m s a m pl e s will b e a s s a y e d f or H A H A u si n g a n E LI S A a s s a y 
pr e vi o u sl y r e p ort e d b y Al b erti ni et al. 1 7 8  S a m pl e s will b e k e pt o n i c e u ntil 
c e ntrif u g ati o n. C e ntrif u g e f or 1 0 mi n ut e s at 4° C at 3 0 0 0 × g. Tr a n sf er 
s er u m t o l a b el e d t u b e a n d st or e at - 2 0 °C. E a c h s p e ci m e n m u st b e l a b el e d 
wit h t h e u ni q u e p arti ci p a nt i d e ntifi er, pr ot o c ol m n e m o ni c N B 2 0 1 2, d at e 
a n d ti m e t h e s a m pl e w a s dr a w n. S er u m s p e ci m e n s will b e s hi p p e d a s a 
b at c h, o n dr y i c e t o t h e a d dr e s s b el o w.  
S a m pl e s will o nl y b e r e c ei v e d M o n d a y t hr o u g h Fri d a y.  
P a ul S o n d el, M D, P h D
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 0 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
Att n: Dr. J a c q u eli n e H a n k, M D
U W C C C I m m u n ot h er a p y L a b
4 1 5 9 WI M R – U W C C C
1 1 1 1 Hi g hl a n d A v e
M a di s o n, WI  5 3 7 0 5
P h o n e: 6 0 8 - 2 6 3 - 8 9 1 9 or 6 0 8 - 2 6 3 - 9 0 6 9, E m ail: j g a n @ wi s c. e d u
1 1. 4. 2 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b P h ar m a c o ki n eti c St u di e s ( h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 
s er u m l e v el s)
P h ar m a c o ki n eti c st u di e s will b e o bt ai n e d fr o m c o n s e nti n g p arti ci p a nt s 
e nr oll e d o n t hi s pr ot o c ol wit h I n d u cti o n a n d M ai nt e n a n c e / M R D 
Tr e at m e nt.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 0 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
S a m pli n g str at e g y
S eri al s er u m s a m pl e s f or p h ar m a c o ki n eti c st u di e s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b 
will b e c oll e ct e d wit h t h e fir st d o s e of all I n d u cti o n, I nt e n sifi c ati o n (if 
e x p eri m e nt al M R D Tr e at m e nt i s gi v e n, a n d M ai nt e n a n c e ( M R D Tr e at m e nt) 
p h a s e s. S a m pl e s s h o ul d b e 1 ( o n e) h o ur aft er a d mi ni str ati o n of t h e st u d y 
a g e nt d uri n g e a c h c o ur s e of c h e m ot h er a p y ( C o ur s e s 1 - 6 I n d u cti o n, a n d 
M ai nt e n a n c e / M R D Tr e at m e nt).
S a m pl e c oll e cti o n a n d pr o c e s si n g i n str u cti o n s
Dr a w 3 m L of bl o o d i nt o a (r e d t o p) v a c ut ai n er t u b e wit h w a x s e p ar at or. 
R e c or d t h e e x a ct ti m e t h at t h e s a m pl e i s dr a w n al o n g wit h t h e e x a ct ti m e 
t h at t h e dr u g i s a d mi ni st er e d o n t h e P h ar m a c o ki n eti c D at a C oll e cti o n 
F or m. Pl a c e t h e t u b e o n i c e u ntil c e ntrif u g ati o n. Aft er t h e bl o o d h a s 
cl ott e d, c e ntrif u g e f or 1 0 mi n ut e s at 4° C at 3 0 0 0 × g. Ali q u ot s er u m fr o m 
e a c h s a m pl e i nt o 2 - 3 i n di vi d u all y l a b el e d t u b e s a n d st or e at – 2 0 °C.
E a c h s p e ci m e n m u st b e l a b el e d wit h t h e u ni q u e p arti ci p a nt i d e ntifi er, 
pr ot o c ol m n e m o ni c N B 2 0 1 2, d at e a n d ti m e t h e s a m pl e w a s dr a w n. 
S er u m s p e ci m e n s will b e s hi p p e d a s a b at c h, o n dr y i c e t o t h e a d dr e s s 
b el o w.
S a m pl e s will o nl y b e r e c ei v e d M o n d a y t hr o u g h Fri d a y.
P a ul S o n d el, M D, P h D
Att n:  Dr. J a c q u eli n e H a n k, M D
U W C C C I m m u n ot h er a p y L a b
4 1 5 9 WI M R – U W C C C
1 1 1 1 Hi g hl a n d A v e
M a di s o n, WI  5 3 7 0 5
P h o n e:  6 0 8 - 2 6 3 - 8 9 1 9 or 6 0 8 - 2 6 3 - 9 0 6 9, E m ail:  j h a n k @ wi s c. e d u
D e s cri pti o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a s s a y
S er u m s a m pl e s will b e a s s a y e d f or H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b u si n g a n e n z y m e -
li n k e d i m m u n o s or b e nt a s s a y ( E LI S A). I n t hi s a s s a y, m at eri al i s dil ut e d t o 
a c hi e v e a c o n c e ntr ati o n of 1 0 0 n g / ml a n d t h e n 2 -f ol d dil uti o n s ar e m a d e 
( d o w n t o 3. 1 2 5 n g / ml). C 8 M a xi s or pI m m u n o - m o d ul e s ( N U N C) c o at e d wit h 
1 A 7 a nti -i di ot y pi c t o 1 4. 1 8 a nti b o d y ( 2 μ g / ml)  ar e u s e d. S a m pl e s ar e r u n 
i n tri pli c at e s ( 1 0 0 μl / w ell),  i n c u b at e d o v er ni g ht at 4 C a n d t h e n aft er 
w a s hi n g, s e c o n d ar y a nti b o d y ( s h e e p a nti - h u m a n I g G 1 - p er o xi d a s e 
c o nj u g at e d, T h e Bi n di n g Sit e) i s a p pli e d f or t hr e e h o ur s at r o o m 
t e m p er at ur e. Si g n al i s g e n er at e d u si n g T M B s u b str at e ( Si g m a).
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 0 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
D e s cri pti o n of p h ar m a c o ki n eti c d at a a n al y si s
H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A s er u m c o n c e ntr ati o n -ti m e d at a will b e fit t o a 
c o m p art m e nt al p h ar m a c o ki n eti c m o d el. I n di vi d u al p h ar m a c o ki n eti c 
p ar a m et er s e sti m at e d will i n cl u d e v ol u m e of t h e c e ntr al c o m p art m e nt 
( V c), eli mi n ati o n r at e c o n st a nt ( K e), a n d h alf -lif e (t1 / 2 ). S y st e mi c cl e ar a n c e 
( Cl) will b e c al c ul at e d u si n g st a n d ar d e q u ati o n s a n d A U C0 - ¥ will b e 
c al c ul at e d u si n g t h e l o g -li n e ar tr a p e z oi d al m et h o d.
sI L 2 R α  l e v el s
S er u m s a m pl e s o bt ai n e d o n s el e ct e d s a m pl e s c oll e ct e d f or P K will al s o b e 
t e st e d f or sI L 2 R α  l e v el s i n t h e S o n d el l a b. N o e xtr a bl o o d n e e d s t o b e 
c oll e ct e d.
1 1. 5
Pl a s m a C at e c h ol a mi n e M et a b olit e s
1 1. 5. 1 
Pr o c e d ur e:  
P arti ci p a nt s r e m ai n i n t h e s u pi n e p o siti o n d uri n g c oll e cti o n of t h e bl o o d 
s a m pl e ( 5 m L). T h e s a m pl e i s dr a w n t hr o u g h t h e p ati e nt’ s i n d w elli n g 
c e ntr al v e n o u s li n e i nt o a c hill e d, e v a c u at e d, gl a s s c oll e cti o n t u b e 
c o nt ai ni n g h e p ari n i n a n y f or m a s a n a nti c o a g ul a nt ( e. g., a gr e e n t o p 
V a c ut ai n er ™ t u b e). T h e bl o o d s a m pl e i s st or e d o n i c e u ntil c e ntrif u g e d 
( 4o C) t o s e p ar at e t h e pl a s m a wit hi n 1 h o ur of bl o o d c oll e cti o n. T h e 
pl a s m a i s s e p ar at e d i nt o t w o ali q u ot s — o n e f or c at e c h ol s, o n e f or 
m et a n e p hri n e s — ( wit h e a c h ali q u ot at l e a st 1. 5 c c) i n pl a sti c t u b e s 
l e gi bl y a n d i n d eli bl y m ar k e d wit h t h e d at e a n d p ati e nt I D a n d fr o z e n 
i m m e di at el y ( e. g., o n dr y i c e). T h e s a m pl e i s st or e d at - 7 0o C or c ol d er. 
S a m pl e s will b e st or e d i n a - 7 0 fr e e z er i n t h e n e w c y cl otr o n c h e mi str y 
f a cilit y i n C C C. S a m pl e s will b e o bt ai n e d t h e s a m e w e e k a s MI B G 
e v al u ati o n s – at di a g n o si s, at c o m pl eti o n of t h e fir st t w o c o ur s e s of 
i n d u cti o n c h e m ot h er a p y, e n d of i n d u cti o n / pri or t o c o n s oli d ati o n, pri or t o 
i niti ati o n of M R D tr e at m e nt, aft er t hr e e c o ur s e s of M R D tr e at m e nt a n d 
aft er c o m pl eti o n of t h er a p y.
A c et a mi n o p h e n i nt erf er e s wit h t h e pl a s m a m et a n e p hri n e a s s a y. It i s 
t h er ef or e e s s e nti al t h at p ati e nt s i nf or m t h e i n v e sti g at or s of 
a c et a mi n o p h e n i n a n y f or m ( e. g., T yl e n ol ™, E x c e dri n ™, c o m bi n ati o n c ol d 
m e di c ati o n s) t a k e n wit hi n 5 d a y s b ef or e t h e s a m pl e i s dr a w n. N o ot h er 
dr u g i nt erf er e n c e s wit h t h e m et a n e p hri n e a s s a y h a v e b e e n e st a bli s h e d t o 
d at e. All m e di c ati o n s t h at t h e p ati e nt i s t a ki n g will b e li st e d o n t h e 
a c c o m p a n yi n g i nf or m ati o n s h e et. It i s b e st if t h e s a m pl e i s o bt ai n e d i n 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 0 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
t h e m or ni n g aft er a n o v er ni g ht f a st. W at er a n d n o n - c aff ei n at e d s oft 
dri n k s ar e p er mi s si bl e. All s a m pl e s will b e l a b el e d wit h t h e p ati e nt’ s I D, 
n a m e, a n d d at e. T h e s a m pl e s will b e c o d e d a n d t h at i nf or m ati o n st or e d 
o n t h e i n v e sti g at or’ s p a s s w or d pr ot e ct e d c o m p ut er, a n d a c c e s si bl e t o 
o nl y t o i n v e sti g at or s. T h e s a m pl e s will b e i d e ntifi e d wit h o nl y a c o d e o n c e 
s hi p p e d t o t h e l a b or at or y of Dr. Gr a e m e Ei s e n h of er, t h e d e v el o p er of t h e 
pl a s m a c at e c h ol a mi n e m et a b olit e a s s a y.
1 1. 5. 2 
S a m pl e s will b e s hi p p e d t o :
Pr of. Gr a e m e F. Ei s e n h of er P h. D
I n stit ut f u er Kli ni s c h e C h e mi e u n d L a b or at ori u m s m e di zi n H a u s 2 8 / 3. 
Et a g e U ni v er sit a et s kli ni k u m C arl G u st a v C ar u s Dr e s d e n a n d er 
T e c h ni s c h e n U ni v er sit a et Dr e s d e n A n st alt d e s o eff e ntli c h e n R e c ht s d e s 
Fr ei st a at e s Dr e s d e n F et s c h er str. 7 4
D - 0 1 3 0 7 Dr e s d e n, G er m a n y
1 2. 0
E V A L U A TI O N C RI T E RI A
1 2. 1
T o xi cit y C rit e ri a
T o xi cit y f or e v e nt s ot h er t h a n S O S ( si n u s oi d al o b str u cti v e s y n dr o m e, 
f or m erl y k n o w n a s V O D) will b e m o nit or e d a n d gr a d e d a c c or di n g t o t h e 
N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s, v er si o n 4. 0 ( C T C A E v 4. 0). A d v er s e e v e nt s n ot i n cl u d e d i n t h e 
C T C A E v 4. 0 s h o ul d b e r e p ort e d a n d gr a d e d u n d er ot h er a d v er s e e v e nt s 
wit hi n t h e a p pr o pri at e c at e g or y. C o pi e s of t h e C T C A E v 4. 0 c a n b e 
d o w nl o a d e d fr o m t h e C T E P h o m e p a g e ( htt p: / / ct e p.i nf o. ni h. g o v) or fr o m 
t h e St. J u d e I ntr a n et h o m e p a g e.
S e v er e S O S will b e d efi n e d a s: 
S er u m t ot al bilir u bi n > 2. 0 m g / dl, P L U S at l e a st 2 of t h e f oll o wi n g 
fi n di n g s f oll o wi n g tr a n s pl a nt ati o n: h e p at o m e g al y wit h ri g ht u p p er 
q u a dr a nt p ai n, a s cit e s, or w ei g ht g ai n > 5 % a b o v e b a s eli n e P L U S a s p e cifi c 
or g a n f ail ur e li st e d b el o w: 
·
H e p ati c e n c e p h al o p at h y ( C T C Gr a d e 4 h e p ati c f ail ur e), O R
·
P ul m o n ar y d y sf u n cti o n: C o nti n u o u s o x y g e n s u p p ort ( C T C Gr a d e 3 
h y p o xi a) f or > 4 8 h o ur s, v e ntil at or s u p p ort n ot cl e arl y attri b ut a bl e t o 
a n ot h er c a u s e, O R
·
R e n al d y sf u n cti o n: s er u m cr e ati ni n e > 3 ti m e s t h e U L N f or a g e a n d s e x 
( C T C Gr a d e 3 cr e ati ni n e), or t h e n e e d f or di al y si s ( C T C Gr a d e 4 r e n al), 
n ot cl e arl y attri b ut a bl e t o a n ot h er c a u s e. 
1 2. 2
R e s p o n s e C rit e ri a
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 0 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 2. 2. 1 
C h e m ot h er a p y R e s p o n s e P ar a m et er s
R e s p o n s e will b e a s s e s s e d at fi v e diff er e nt ti m e s i n t h e c o ur s e of t hi s 
pr ot o c ol. T h e fir st a s s e s s m e nt of r e s p o n s e i s r e q uir e d aft er t h e i niti al t w o 
c o ur s e s of c h e m ot h er a p y ( p o st w e e k s 0 - 6). A s e c o n d a s s e s s m e nt i s 
r e q uir e d at t h e c o m pl eti o n of i n d u cti o n. A t hir d a s s e s s m e nt i s r e q uir e d at 
t h e e n d of c o n s oli d ati o n. Si mil ar r e s p o n s e a s s e s s m e nt s will o c c ur aft er 
t hr e e c o ur s e s of M R D tr e at m e nt a n d at t h e c o m pl eti o n of all pr ot o c ol 
tr e at m e nt. T h e s a m e r e s p o n s e crit eri a will b e e m pl o y e d at e a c h ti m e 
p oi nt.
1 2. 2. 2 
T u m or R e s p o n s e D efi niti o n s a n d Crit eri a
T hi s st u d y will u s e t h e I nt er n ati o n al Crit eri a f or N e ur o bl a st o m a R e s p o n s e 
t o a s s e s s r e s p o n s e o n t hi s st u d y wit h s o m e cl arifi c ati o n a s d e s cri b e d 
b el o w 4 7, 4 8  ( s e e A p p e n di x I V).
E v al u a bl e di s e a s e: P arti ci p a nt s w h o h a v e o n e or m or e p o siti v e l e si o n s o n 
b o n e s c a n or MI B G will b e e v al u a bl e f or r e s p o n s e t o t h e i niti al t w o 
c o ur s e s of t h er a p y.
M e a s ur a bl e di s e a s e: M e a s ur a bl e t u m or i s d efi n e d a s pri m ar y t u m or or 
s oli d or g a n m et a st a s e s ≥ 1. 0 c m i n gr e at e st di a m et er a n d n o d al 
m et a st a s e s ≥ 2. 0 c m. T h e v ol u m e of t h e pri m ar y t u m or will b e 
d et er mi n e d u si n g t h e f or m ul a f or a n elli p s oi d m o d el [( a nt eri or - p o st eri or 
di a m et er x tr a n s v er s e di a m et er x l e n gt h) x 0. 5 2]. F or n o d al a n d s oli d 
or g a n m et a st a s e s w e will u s e t h e pr o d u ct of t h e l o n g e st x wi d e st 
p er p e n di c ul ar di a m et er a s m e a s ur e d o n a xi al i m a g e s b y C T or M RI s c a n. 
El e v at e d uri n e c at e c h ol a mi n e m et a b olit e l e v el s a n d t u m or c ell i n v a si o n of 
b o n e m arr o w al s o i s c o n si d er e d m e a s ur a bl e t u m or. 
C o m pl et e r e s p o n s e ( C R): N o e vi d e n c e of pri m ar y t u m or, n o e vi d e n c e of 
m et a st a s e s ( c h e st, a b d o m e n, li v er, b o n e, b o n e m arr o w, n o d e s, et c.), a n d 
H V A / V M A n or m al.
V er y g o o d p arti al r e s p o n s e ( V G P R): Gr e at er t h a n 9 0 % r e d u cti o n of pri m ar y 
t u m or v ol u m e; n o m et a st ati c t u m or ( a s a b o v e e x c e pt b o n e); n o n e w b o n e 
l e si o n s, all pr e - e xi sti n g l e si o n s i m pr o v e d o n b o n e s c a n or MI B G; H V A / V M A 
n or m al, or b ot h d e cr e a s e d > 9 0 %.
P arti al r e s p o n s e ( P R): Fift y - 9 0 % r e d u cti o n of pri m ar y t u m or v ol u m e; 5 0 % 
or gr e at er r e d u cti o n i n s u m of pr o d u ct s of m e a s ur a bl e sit e s of 
m et a st a s e s; 0 - 1 b o n e m arr o w s a m pl e s wit h t u m or; all pr e - e xi sti n g b o n e 
l e si o n s i m pr o v e d, n o n e w l e si o n s, H V A / V M A b ot h d e cr e a s e d 5 0 - 9 0 %
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 0 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
Mi x e d r e s p o n s e ( M R): Gr e at er t h a n 5 0 % r e d u cti o n of a n y m e a s ur a bl e 
l e si o n ( pri m ar y t u m or v ol u m e or s u m of pr o d u ct s of m e a s ur a bl e 
m et a st a s e s) wit h, n o n e w l e si o n s; < 2 5 % i n cr e a s e i n a n y e xi sti n g l e si o n 
( e x cl u d e b o n e m arr o w e v al u ati o n).
St a bl e di s e a s e ( S D): N o n e w l e si o n s; < 2 5 % i n cr e a s e i n a n y l e si o n; e x cl u d e 
b o n e m arr o w e v al u ati o n.
N o r e s p o n s e ( N R): N o n e w l e si o n s; < 5 0 % r e d u cti o n b ut < 2 5 % i n cr e a s e i n 
a n y e xi sti n g l e si o n ( e x cl u d e b o n e m arr o w e v al u ati o n).
Pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D): A n y n e w l e si o n or i n cr e a s e of a m e a s ur a bl e 
l e si o n b y > 2 5 %; pr e vi o u s n e g ati v e m arr o w p o siti v e f or t u m or.
1 2. 2. 3 
R e s p o n s e Crit eri a f or N e ur o bl a st o m a P ati e nt s wit h 1 2 3 I - MI B G 
p o siti v e l e si o n s
P ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e 1 2 3 I - MI B G s c a n at t h e st art 
of t h er a p y will b e e v al u a bl e f or MI B G r e s p o n s e. T h e 
r e s p o n s e of MI B G l e si o n will b e d o n e u si n g t h e C uri e 
s c al e. 1 7 9, 1 8 0
T h e b o d y i s di vi d e d i nt o 9 a n at o mi c s e ct or s f or 
o st e o m e d ull ar y l e si o n s, wit h a 1 0 t h g e n er al s e ct or 
all o c at e d f or a n y e xtr a – o s s e o u s l e si o n vi si bl e o n MI B G 
s c a n. I n e a c h r e gi o n, t h e l e si o n s ar e s c or e d a s f oll o w s:
A b s ol ut e E xt e n si o n S c o r e:  gr a d e d a s:
0 = n o sit e f or s e g m e nt
1 = 1 sit e p er s e g m e nt
2 = m or e t h a n 1 sit e p er s e g m e nt
3 = m a s si v e i n v ol v e m e nt ( > 5 0 % of s e g m e nt i n v ol v e d)
T h e a b s ol ut e s c or e i s o bt ai n e d b y a d di n g t h e s c or e of all of t h e 
s e g m e nt s. S e e s e g m e nt di a gr a m.
R el ati v e S c or e i s c al c ul at e d b y di vi di n g t h e a b s ol ut e s c or e at e a c h ti m e 
p oi nt b y t h e c orr e s p o n di n g pr e -tr e at m e nt a b s ol ut e s c or e. T h e r el ati v e 
s c or e of e a c h p ati e nt i s c al c ul at e d at e a c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt 
c o m p ar e d t o b a s eli n e a n d cl a s sifi e d b el o w:
1)
C o m pl et e r e s p o n s e: all ar e a s of u pt a k e o n MI B G s c a n ar e 
c o m pl et el y r e s ol v e d. If m or p h ol o gi c al e vi d e n c e of t u m or c ell s i n 
b o n e m arr o w bi o p s y or a s pir ati o n i s pr e s e nt at e nr oll m e nt, n o 
t u m or c ell s c a n b e d et e ct e d b y r o uti n e m or p h ol o g y o n t w o 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 0 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
s u b s e q u e nt bil at er al b o n e m arr o w a s pir at e s a n d bi o p si e s d o n e at 
l e a st 3 w e e k s a p art t o b e c o n si d er e d a c o m pl et e r e s p o n s e.
2) P arti al r e s p o n s e: R el ati v e s c or e ≤ 0. 2 (l e si o n s al m o st di s a p p e ar e d) 
t o ≤ 0. 5 (l e si o n s str o n gl y r e d u c e d).
3) St a bl e di s e a s e: R el ati v e s c or e > 0. 5 (l e si o n s w e a kl y b ut si g nifi c a ntl y 
r e d u c e d) t o 1. 0 (l e si o n s n ot r e d u c e d).
4) Pr o gr e s si v e di s e a s e: n e w l e si o n s o n MI B G s c a n.
1 2. 2. 4 
R e s p o n s e A s s e s s m e nt
E a c h p arti ci p a nt will b e cl a s sifi e d a c c or di n g t o t h eir “ b e st r e s p o n s e” f or t h e 
p ur p o s e s of a n al y si s of tr e at m e nt eff e ct. B e st r e s p o n s e i s d et er mi n e d fr o m 
t h e s e q u e n c e of t h e o bj e cti v e st at ut e s d e s cri b e d a b o v e. If C R i s n ot att ai n e d 
b e c a u s e of r e si d u al pri m ar y t u m or w hi c h i s t h e n c o m pl et el y r e s e ct e d at 
s e c o n d l o o k s ur g er y or f o u n d t o b e g a n gli o n e ur o m a o nl y, t h e p ati e nt will 
b e c o n si d er e d f or c o n v er si o n t o C R st at u s b y s ur g er y.
D ur ati o n of di s e a s e c o ntr ol - m e a s ur e d fr o m st u d y e nr oll m e nt t o t h e o n s et 
of pr o gr e s si v e di s e a s e, r el a p s e or d e at h if p ati e nt di e s i n r e mi s si o n.
D ur ati o n of s ur vi v al - m e a s ur e d fr o m d at e of di a g n o si s t o d at e of d e at h
1 2. 2. 5 
S ur gi c al R e s p o n s e Crit eri a a n d D efi niti o n s
If at pr e s e nt ati o n a di a g n o si s c a n n ot b e m a d e b y b o n e m arr o w e v al u ati o n 
a n d cli ni c al st at u s, a bi o p s y of t h e m o st a c c e s si bl e sit e will b e d o n e. I n 
I N S S st a g e 3 p ati e nt s, l y m p h n o d e s a w a y fr o m pri m ar y sit e m u st b e 
bi o p si e d a n d b e p o siti v e f or t u m or ( e x c e pti o n: l ar g e r etr o p erit o n e al t u m or s 
w h er e n o d e s ar e n ot a c c e s si bl e f or bi o p s y). U nl e s s t h er e i s a 
c o ntr ai n di c ati o n, it i s hi g hl y r e c o m m e n d e d t h at all p ati e nt s h a v e c e ntr al 
v e n o u s c at h et er a c c e s s d e vi c e s i n s ert e d pri or t o i niti ati o n of 
c h e m ot h er a p y.
E n d of fir st si x w e e k s of t h er a p y s ur gi c al e v al u ati o n: Pri or t o c o m m e n ci n g 
fir st c o ur s e of C A E, p ati e nt s will u n d er g o s ur gi c al e v al u ati o n f or p ot e nti al 
r e s e cti o n of pri m ar y t u m or m a s s a n d c ar ef ul l y m p h n o d e st a gi n g.
P o st -i n d u cti o n s ur g er y: All p ati e nt s n ot a bl e t o u n d er g o r e s e cti o n aft er 
t h e fir st si x w e e k s of t h er a p y will u n d er g o a s ur gi c al e v al u ati o n aft er 
c o m pl eti o n of i n d u cti o n f or r e s e cti o n of t h e pri m ar y, l y m p h n o d e 
bi o p si e s a n d li v er bi o p si e s (if i n a b d o m e n) if t h e y h a v e a c hi e v e d a 
c o m pl et e r e s p o n s e, a v er y g o o d - or p arti al r e s p o n s e o n t h e b a si s of t h e 
pri m ar y sit e or i m pr o v e m e nt of b o n e s c a n p o siti v e l e si o n s.
St. J u d e
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R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
E x c e pti o n s: P ati e nt s wit h t h or a ci c or n e c k pri m ari e s w h o b y c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y s c a n ar e C R will n ot u n d er g o p o st -i n d u cti o n s ur g er y. 
P ati e nt s w h o di d n ot h a v e a l a p ar ot o m y d uri n g t h er a p y m u st u n d er g o a 
l a p ar ot o m y at t h e e n d of all t h er a p y.
All p ati e nt s eli gi bl e f or p o st -i n d u cti o n s ur g er y a n d t h o s e wit h t h or a ci c or 
n e c k pri m ari e s w h o d o n ot g o t o s ur g er y will r e c ei v e i nt e n sifi c ati o n 
c h e m ot h er a p y.
S ur gi c al d efi niti o n s: 
·
C o m pl et e r e s e cti o n - c o m pl et e gr o s s e x ci si o n of pri m ar y t u m or
·
N e ar -t ot al r e s e cti o n - > 9 0 % gr o s s e x ci si o n of pri m ar y t u m or
·
P arti al r e s e cti o n - > 5 0 % b ut l e s s t h a n c o m pl et e gr o s s e x ci si o n of 
pri m ar y t u m or
·
Bi o p s y - < 5 0 % e x ci si o n of pri m ar y t u m or or bi o p s y of a n y sit e 
of t u m or ot h er t h a n pri m ar y
1 3. 0
O F F - S T U D Y A N D O F F - T R E A T M E N T C RI T E RI A
1 3. 1
Off - St u d y C rit e ri a
·
D e at h 
·
N o n - c o m pli a n c e
·
L o st t o f oll o w - u p
·
Wit h dr a w al of c o n s e nt f or c o nti n u e d f oll o w - u p
1 3. 2
Off T r e at m e nt C rit e ri a
·
R e s e ar c h p arti ci p a nt h a s c o m pl et e d all pr ot o c ol d efi n e d 
tr e at m e nt
·
R el a p s e or pr o gr e s si o n of di s e a s e, u nl e s s it o c c ur s b ef or e t h e 
p ati e nt h a s c o m pl et e d all t hr e e c h e m ot h er a p y c o m bi n ati o n s 
( C y cl o /t o p o; C A V, Ci E) ( s e e S e cti o n 4. 2). If p ati e nt s h a v e 
pr o gr e s si v e di s e a s e aft er e x p o s ur e t o all t hr e e c o m bi n ati o n s, 
t h e y will c o m e off tr e at m e nt a n d b e f oll o w e d u ntil /if t h e y 
r e c ei v e ot h er a nti c a n c er t h er a p y. At t h at ti m e, t h e y will b e 
f oll o w e d f or s ur vi v al st at u s o nl y.
·
D e v el o p m e nt of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y
·
M e di c al or p s y c hi atri c ill n e s s, w hi c h i n t h e i n v e sti g at or’ s 
j u d g m e nt r e n d er s t h e r e s e ar c h p arti ci p a nt i n c a p a bl e of f urt h er 
t h er a p y
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R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
·
R e s e ar c h p arti ci p a nt i s u n willi n g or u n a bl e t o c o m pl y wit h 
pr ot o c ol r e q uir e m e nt s
1 4. 0
S A F E T Y A N D A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S
1 4. 1
R e p o rti n g A d v e r s e E x p e ri e n c e s a n d D e at h s O n St u d y
O nl y “ u n a nti ci p at e d pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k s t o p arti ci p a nt s or ot h er s” 
r ef err e d t o h er e aft er a s “ u n a nti ci p at e d pr o bl e m s” ar e r e q uir e d t o b e 
r e p ort e d t o t h e St. J u d e I R B pr o m ptl y, b ut i n n o e v e nt l at er t h a n 1 0 
w or ki n g d a y s aft er t h e i n v e sti g at or fir st l e ar n s of t h e u n a nti ci p at e d 
pr o bl e m. R e g ar dl e s s of w h et h er t h e e v e nt i s i nt er n al or e xt er n al (f or 
e x a m pl e, a n I N D s af et y r e p ort b y t h e s p o n s or p ur s u a nt t o 2 1 C F R 
3 1 2. 3 2), o nl y a d v er s e e v e nt s t h at c o n stit ut e u n a nti ci p at e d pr o bl e m s ar e 
r e p ort a bl e t o t h e St. J u d e I R B.  A s f urt h er d e s cri b e d i n t h e d efi niti o n of 
u n a nti ci p at e d pr o bl e m, t hi s i n cl u d e s a n y e v e nt t h at i n t h e PI’ s o pi ni o n 
w a s:
·
U n e x p e ct e d (i n t er m s of n at ur e, s e v erit y, or fr e q u e n c y) gi v e n ( 1) t h e 
r e s e ar c h pr o c e d ur e s t h at ar e d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol -r el at e d 
d o c u m e nt s, s u c h a s t h e I R B - a p pr o v e d r e s e ar c h pr ot o c ol a n d 
i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt, a s w ell a s ot h er r el e v a nt i nf or m ati o n 
a v ail a bl e a b o ut t h e r e s e ar c h; ( 2) t h e o b s er v e d r at e of o c c urr e n c e 
( c o m p ar e d t o a cr e di bl e b a s eli n e f or c o m p ari s o n); a n d ( 3) t h e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s u bj e ct p o p ul ati o n b ei n g st u di e d; a n d
·
R el at e d or p o s si bl y r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h; a n d
·
S eri o u s; or if n ot s eri o u s s u g g e st s t h at t h e r e s e ar c h pl a c e s s u bj e ct s 
or ot h er s at a gr e at er ri s k of h ar m (i n cl u di n g p h y si c al, 
p s y c h ol o gi c al, e c o n o mi c, or s o ci al h ar m) t h a n w a s pr e vi o u sl y 
k n o w n or r e c o g ni z e d. 
D e at h s m e eti n g r e p o rti n g r e q ui r e m e nt s a r e t o b e r e p o rt e d 
i m m e di at el y t o t h e St. J u d e I R B, b ut i n n o e v e nt l at e r t h a n 4 8 h o u r s 
aft e r t h e i n v e sti g at o r fi r st l e a r n s of t h e d e at h . 
·
D e at h s t h at o c c ur w hil e o n tr e at m e nt or wit hi n 3 0 d a y s of l a st 
pr ot o c ol t h er a p y m e et r e p orti n g r e q uir e m e nt a n d will b e r e p ort e d t o 
t h e I R B r e g ar dl e s s of t h e c a u s e of d e at h. Si mil arl y, all tr e at m e nt -
r el at e d d e at h s will b e r e p ort e d t o t h e I R B, r e g ar dl e s s of ti m e fr a m e 
(i. e., d e at h s o c c urri n g > 3 0 d a y s t h at ar e tr e at m e nt -r el at e d).
·
U nr el at e d, e x p e ct e d d e at h s t h at o c c ur > 3 0 d a y s aft er l a st pr ot o c ol 
t h er a p y d o n ot m e et r e p orti n g r e q uir e m e nt s. T h o u g h d e at h i s 
“ s eri o u s”, t h e e v e nt m u st m e et t h e ot h er t w o r e q uir e m e nt s of 
St. J u d e
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R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
“r el at e d or p o s si bl y r el at e d” a n d “ u n e x p e ct e d / u n a nti ci p at e d” t o 
m e et r e p orti n g r e q uir e m e nt s. T h e s e d e at h s will b e r e p ort e d wit h 
a n n u al pr o gr e s s r e p ort s t o I R B a n d F D A.
T h e f oll o wi n g d efi niti o n s a p pl y wit h r e s p e ct t o r e p orti n g a d v er s e 
e x p eri e n c e s: 
S e ri o u s A d v e r s e E v e nt:  A n y a d v er s e e v e nt t e m p or all y a s s o ci at e d wit h 
t h e s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n r e s e ar c h t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g 
crit eri a:
·
r e s ult s i n d e at h;
·
i s lif e -t hr e at e ni n g ( pl a c e s t h e s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of d e at h 
fr o m t h e e v e nt a s it o c c urr e d);
·
r e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g 
h o s pit ali z ati o n;
·
r e s ult s i n a p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y /i n c a p a cit y;
·
r e s ult s i n a c o n g e nit al a n o m al y / birt h d ef e ct; or
·
a n y ot h er a d v er s e e v e nt t h at, b a s e d u p o n a p pr o pri at e m e di c al 
j u d g m e nt, m a y j e o p ar di z e t h e s u bj e ct’ s h e alt h a n d m a y r e q uir e 
m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e ot h er 
o ut c o m e s li st e d i n t hi s d efi niti o n ( e x a m pl e s of s u c h e v e nt s i n cl u d e: 
a n y s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s, all er gi c br o n c h o s p a s m r e q uiri n g i nt e n si v e tr e at m e nt i n 
t h e e m er g e n c y r o o m or at h o m e, bl o o d d y s cr a si a s or c o n v ul si o n s 
t h at d o n ot r e s ult i n i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n, or t h e d e v el o p m e nt 
of dr u g d e p e n d e n c y or dr u g a b u s e), a c o n g e nit al a n o m al y / birt h 
d ef e ct, s e c o n d ar y or c o n c urr e nt c a n c er, m e di c ati o n o v er d o s e, or i s 
a n y m e di c al e v e nt w hi c h r e q uir e s tr e at m e nt t o pr e v e nt a n y of t h e 
m e di c al o ut c o m e s pr e vi o u sl y li st e d.
U n e x p e ct e d A d v e r s e E v e nt : 
·
A n y a d v er s e e v e nt f or w hi c h t h e s p e cifi cit y or s e v erit y i s n ot 
c o n si st e nt wit h t h e pr ot o c ol -r el at e d d o c u m e nt s, i n cl u di n g t h e 
a p pli c a bl e i n v e sti g at or br o c h ur e, I R B a p pr o v e d c o n s e nt f or m, 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) or I n v e sti g ati o n al D e vi c e E x e m pti o n 
(I D E) a p pli c ati o n, or ot h er r el e v a nt s o ur c e s of i nf or m ati o n, s u c h a s 
pr o d u ct l a b eli n g a n d p a c k a g e i n s ert s; or if it d o e s a p p e ar i n s u c h 
d o c u m e nt s, a n e v e nt i n w hi c h t h e s p e cifi cit y, s e v erit y or d ur ati o n i s 
n ot c o n si st e nt wit h t h e ri s k i nf or m ati o n i n cl u d e d t h er ei n; or 
·
T h e o b s er v e d r at e of o c c urr e n c e i s a cli ni c all y si g nifi c a nt i n cr e a s e 
i n t h e e x p e ct e d r at e ( b a s e d o n a cr e di bl e b a s eli n e r at e f or 
c o m p ari s o n); or 
St. J u d e
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R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
·
T h e o c c urr e n c e i s n ot c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d n at ur al 
pr o gr e s si o n of a n y u n d erl yi n g di s e a s e, di s or d er, or c o n diti o n of t h e 
s u bj e ct( s) e x p eri e n ci n g t h e a d v er s e e v e nt a n d t h e s u bj e ct’ s 
pr e di s p o si n g ri s k f a ct or pr ofil e f or t h e a d v er s e e v e nt. 
I nt e r n al E v e nt s: E v e nt s e x p eri e n c e d b y a r e s e ar c h p arti ci p a nt e nr oll e d at 
a sit e u n d er t h e j uri s di cti o n of St. J u d e I R B f or eit h er m ulti c e nt er or 
si n gl e - c e nt er r e s e ar c h pr oj e ct s.
E xt e r n al E v e nt s:  E v e nt s e x p eri e n c e d b y p arti ci p a nt s e nr oll e d at a sit e 
e xt er n al t o t h e j uri s di cti o n of t h e St. J u d e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) 
or i n a st u d y f or w hi c h St. J u d e i s n ot t h e c o or di n ati n g c e nt er or t h e I R B of 
r e c or d.
U n a nti ci p at e d P r o bl e m I n v ol vi n g Ri s k s t o S u bj e ct s o r Ot h e r s: A n 
u n a nti ci p at e d pr o bl e m i n v ol vi n g ri s k s t o s u bj e ct s or ot h er s i s a n e v e nt 
w hi c h w a s n ot e x p e ct e d t o o c c ur a n d w hi c h i n cr e a s e s t h e d e gr e e of ri s k 
p o s e d t o r e s e ar c h p arti ci p a nt s.  
S u c h e v e nt s, i n g e n er al, m e et all t h e f oll o wi n g crit eri a: 
·
u n e x p e ct e d; 
·
r el at e d or p o s si bl y r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h; a n d 
·
s u g g e st s t h at t h e r e s e ar c h pl a c e s s u bj e ct s or ot h er s at a gr e at er 
ri s k of h ar m (i n cl u di n g p h y si c al, p s y c h ol o gi c al, e c o n o mi c, or s o ci al 
h ar m) t h a n w a s pr e vi o u sl y k n o w n or r e c o g ni z e d. A n u n a nti ci p at e d 
pr o bl e m i n v ol vi n g ri s k t o s u bj e ct s or ot h er s m a y e xi st e v e n w h e n 
a ct u al h ar m d o e s n ot o c c ur t o a n y p arti ci p a nt.
C o n si st e nt wit h F D A a n d O H R P g ui d a n c e o n r e p orti n g u n a nti ci p at e d 
pr o bl e m s a n d a d v er s e e v e nt s t o I R B s, t h e St. J u d e I R B d o e s n ot r e q uir e 
t h e s u b mi s si o n of e xt er n al e v e nt s, f or e x a m pl e I N D s af et y r e p ort s, n or i s 
a s u m m ar y of s u c h e v e nt s /r e p ort s r e q uir e d; h o w e v er, if a n e v e nt gi vi n g 
ri s e t o a n I N D s af et y or ot h er e xt er n al e v e nt r e p ort c o n stit ut e s a n 
“ u n a nti ci p at e d pr o bl e m i n v ol vi n g ri s k s t o s u bj e ct s or ot h er s” it m u st b e 
r e p ort e d i n a c c or d a n c e wit h t hi s p oli c y. I n g e n er al, t o b e r e p ort a bl e 
e xt er n al e v e nt s n e e d t o h a v e i m pli c ati o n s f or t h e c o n d u ct of t h e st u d y 
(f or e x a m pl e, r e q uiri n g a si g nifi c a nt a n d u s u all y s af et y -r el at e d c h a n g e i n 
t h e pr ot o c ol a n d / or i nf or m e d c o n s e nt f or m).
Alt h o u g h s o m e a d v er s e e v e nt s will q u alif y a s u n a nti ci p at e d pr o bl e m s 
i n v ol vi n g ri s k s t o s u bj e ct s or ot h er s, s o m e will n ot; a n d t h er e m a y b e 
ot h er u n a nti ci p at e d pr o bl e m s t h at g o b e y o n d t h e d efi niti o n s of s eri o u s 
a n d / or u n e x p e ct e d a d v er s e e v e nt s. E x a m pl e s of u n a nti ci p at e d pr o bl e m s 
i n v ol vi n g ri s k s t o s u bj e ct s or ot h er s i n cl u d e:
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
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R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
·
I m pr o p erl y st a gi n g a p arti ci p a nt’ s t u m or r e s ulti n g i n t h e p arti ci p a nt 
b ei n g a s si g n e d t o a n i n c orr e ct ar m of t h e r e s e ar c h st u d y;
·
T h e t h eft of a r e s e ar c h c o m p ut er c o nt ai ni n g c o nfi d e nti al s u bj e ct 
i nf or m ati o n ( br e a c h of c o nfi d e nti alit y); a n d 
·
T h e c o nt a mi n ati o n of a st u d y dr u g. U n a nti ci p at e d pr o bl e m s 
g e n er all y will w arr a nt c o n si d er ati o n of s u b st a nti v e c h a n g e s i n t h e 
r e s e ar c h pr ot o c ol or i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s / d o c u m e nt or ot h er 
c orr e cti v e a cti o n s i n or d er t o pr ot e ct t h e s af et y, w elf ar e, or ri g ht s 
of s u bj e ct s or ot h er s. 
1 4. 2
R e c o r di n g A E s a n d S A E s
A d v er s e e v e nt s ( A E s) will b e e v al u at e d a n d d o c u m e nt e d b y t h e cli ni c al 
st aff a n d i n v e sti g at or s t hr o u g h o ut i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n s a n d e a c h 
o ut p ati e nt vi sit. C R A s ar e r e s p o n si bl e f or r e vi e wi n g d o c u m e nt ati o n 
r el at e d t o A E s a n d e nt eri n g dir e ctl y i nt o C RI S pr ot o c ol - s p e cifi c d at a b a s e. 
T h e d at a t o b e r e c or d e d ar e 1) t h e e v e nt d e s cri pti o n, 2) t h e N CI C T C A E 
v 4. 0 c o d e a n d gr a d e, 3) t h e o n s et d at e, 4) t h e r e s ol uti o n d at e ( or 
o n g oi n g), 4) a cti o n t a k e n f or e v e nt, 5) p arti ci p a nt o ut c o m e 6) r el ati o n s hi p 
of A E t o pr ot o c ol tr e at m e nt /i nt er v e nti o n s, 7) if A E w a s e x p e ct e d or 
u n e x p e ct e d, a n d 8) c o m m e nt s, if a p pli c a bl e. A E s t h at ar e cl a s sifi e d a s 
s eri o u s, u n e x p e ct e d, a n d at l e a st p o s si bl y r el at e d will b e n ot at e d a s s u c h 
i n t h e d at a b a s e a s “ S A E s”. T h e s e e v e nt s will b e r e p ort e d e x p e diti o u sl y t o 
t h e St. J u d e I R B wit hi n t h e ti m efr a m e s a s d e s cri b e d a b o v e. C u m ul ati v e 
s u m m ar y of Gr a d e 3 - 5 e v e nt s will b e r e p ort e d a s p art of t h e pr o gr e s s 
r e p ort s t o I R B at t h e ti m e of c o nti n ui n g r e vi e w. S p e cifi c d at a e ntr y 
i n str u cti o n s f or A E s a n d ot h er pr ot o c ol -r el at e d d at a will b e d o c u m e nt e d 
i n pr ot o c ol - s p e cifi c d at a e ntr y g ui d eli n e s, w hi c h will b e d e v el o p e d a n d 
m ai nt ai n e d b y st u d y t e a m a n d cli ni c al r e s e ar c h i nf or m ati c s.
T h e st u d y t e a m will m e et r e g ul arl y t o di s c u s s A E s ( a n d ot h er st u d y 
pr o gr e s s a s r e q uir e d b y i n stit uti o n al D S M P). T h e PI will r e vi e w A d v er s e 
E v e nt r e p ort s g e n er at e d fr o m t h e r e s e ar c h d at a b a s e, a n d c orr e cti o n s will 
b e m a d e if a p pli c a bl e. O n c e t h e i nf or m ati o n i s fi n al t h e PI will si g n a n d 
d at e r e p ort s, t o a c k n o wl e d g e hi s / h er r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e A E a s 
e nt er e d i n t h e r e s e ar c h d at a b a s e.
1 4. 3
R e p o rti n g t o t h e St. J u d e I n stit uti o n al Bi o s af et y C o m mitt e e (I B C)
C o nti n ui n g r e vi e w r e p ort s will b e s e nt t o t h e St. J u d e I B C o n at l e a st a n 
a n n u al b a si s u si n g t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e c o nti n ui n g r e vi e w 
f or m f o u n d o n t h e St. J u d e Bi o s af et y w e b sit e. S af et y r e p ort s a n d r el at e d 
c orr e s p o n d e n c e s e nt t o t h e I R B will b e si m ult a n e o u sl y f or w ar d e d t o t h e 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 1 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
St. J u d e I B C. T h er ef or e, r e p orti n g f or s af et y e v e nt s t o t hi s c o m mitt e e will 
b e a c c or di n g t o t h e s a m e ti m eli n e s a s r e p orti n g t o t h e I R B. O nl y t h o s e 
pr ot o c ol r e vi si o n a n d a m e n d m e nt s t h at ar e dir e ctl y r el at e d t o t h e 
a nti b o d y or r el at e d m a n uf a ct uri n g will r e q uir e r e vi e w a n d c o n si d er ati o n 
f or a p pr o v al b y t h e I B C. Ot h er r e vi si o n s a n d / or a m e n d m e nt s will b e n ot e d 
i n t h e I B C c o nti n ui n g r e vi e w r e p ort s w h er e a p pli c a bl e.
1 4. 4
R e p o rti n g R e q ui r e m e nt s t o t h e F D A
A n y u n e x p e ct e d f at al or u n e x p e ct e d lif e -t hr e at e ni n g e v e nt j u d g e d b y t h e 
PI t o p o s si bl y b e d u e t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt, will b e r e p ort e d t o t h e 
F D A b y t el e p h o n e or f a x a s s o o n a s p o s si bl e b ut n o l at er t h a n s e v e n 
c al e n d ar d a y s aft er n otifi c ati o n of t h e e v e nt a n d f oll o w e d b y a writt e n 
s af et y r e p ort a s c o m pl et e a s p o s si bl e wit hi n ei g ht a d diti o n al c al e n d ar d a y s 
(i. e. f ull r e p ort 1 5 c al e n d ar d a y s t ot al aft er n otifi c ati o n of e v e nt).
U n e x p e ct e d, n o n -f at al a n d n o n -lif e -t hr e at e ni n g S A E s, w hi c h o c c ur i n o n -
st u d y p arti ci p a nt s d uri n g t h e ti m e p eri o d s s p e cifi e d i n S e cti o n 9. 1 t h at 
ar e c o n si d er e d d u e t o or p o s si bl y d u e t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt, will b e 
r e p ort e d t o t h e F D A b y writt e n s af et y r e p ort a s s o o n a s p o s si bl e b ut n o 
l at er t h a n 1 5 c al e n d ar d a y s of t h e n otifi c ati o n of t h e o c c urr e n c e of t h e 
e v e nt. E x p e ct e d S A E s, e v e n u n e x p e ct e d f at al S A E s, c o n si d er e d b y t h e PI t o 
b e n ot r el at e d t o t h e st u d y, will b e r e p ort e d t o t h e F D A i n t h e A n n u al 
R e vi e w R e p ort al o n g wit h n o n - s eri o u s A E s. All F D A c orr e s p o n d e n c e a n d 
r e p orti n g will b e c o n d u ct e d t hr o u g h t h e St. J u d e Offi c e of R e g ul at or y 
Aff air s.
1 4. 5
S u m m a r y of R e p o rti n g M e c h a ni s m b y St. J u d e R e g ul at o r y 
Aff ai r s
C o pi e s of all c orr e s p o n d e n c e t o t h e St. J u d e I R B, i n cl u di n g S A E r e p ort s, 
ar e pr o vi d e d t o t h e St. J u d e R e g ul at or y Aff air s offi c e. F D A -r el at e d 
c orr e s p o n d e n c e a n d r e p orti n g will b e c o n d u ct e d t hr o u g h t h e R e g ul at or y 
Aff air s offi c e.
1 4. 6
C o nti n ui n g R e vi e w R e p o rt s a n d I N D A n n u al R e p o rt s t o F D A
C o nti n ui n g r e vi e w r e p ort s of pr ot o c ol pr o gr e s s a n d s u m m ari e s of a d v er s e 
e v e nt s will b e fil e d wit h t h e St. J u d e I R B, St. J u d e I B C, a n d F D A at l e a st 
a n n u all y.
1 4. 7
R e p o rti n g A E s t o a n d f r o m St. J u d e Affili at e s
A d v er s e e v e nt s fr o m c oll a b or ati n g sit e s will al s o b e r e vi e w e d b y t h e PI a n d 
di s c u s s e d i n st u d y t e a m m e eti n g s a s d e s cri b e d a b o v e. S A E r e p ort fr o m 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 1 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
c oll a b or ati n g sit e s f or A E s t h at ar e s eri o u s, u n e x p e ct e d, a n d at l e a st 
p o s si bl y r el at e d t o pr ot o c ol tr e at m e nt or i nt er v e nti o n s will b e r e p ort e d t o 
sit e I R B a n d t h e St. J u d e I R B wit hi n t h e r e p orti n g r e q uir e m e nt s d e s cri b e d 
a b o v e. T h e PI will d et er mi n e if t hi s i s a n e v e nt t h at will n e e d t o b e 
r e p ort e d e x p e diti o u sl y t o all p arti ci p ati n g sit e s, c o n si d eri n g t h e f oll o wi n g 
crit eri a:
·
I s t h e A E s eri o u s, u n e x p e ct e d, a n d r el at e d or p o s si bl y r el at e d t o 
p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h?
·
I s t h e A E e x p e ct e d, b ut o c c urri n g at a si g nifi c a ntl y hi g h er fr e q u e n c y 
or s e v erit y t h a n e x p e ct e d?
·
I s t hi s a n A E t h at i s u n e x p e ct e d (r e g ar dl e s s of s e v erit y t h at m a y 
alt er t h e I R B’ s a n al y si s of t h e ri s k v er s u s p ot e nti al b e n efit of t h e 
r e s e ar c h a n d , a s a r e s ult, w arr a nt c o n si d er ati o n of s u b st a nti v e 
c h a n g e s i n t h e r e s e ar c h pr ot o c ol or i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s / d o c u m e nt?
Wit h t h e s u b mi s si o n of t h e “ R e p ort a bl e E v e nt” i n St. J u d e T R A C K S 
a p pli c ati o n, t h e PI will i n di c at e if all sit e s s h o ul d b e n otifi e d t o r e p ort t o 
t h eir I R B s, a n d if t h e pr ot o c ol a n d / or c o n s e nt s h o ul d b e a m e n d e d 
( c o n s e nt will b e a m e n d e d if e v e nt i s i nf or m ati o n t h at s h o ul d b e 
c o m m u ni c at e d t o c urr e ntl y e nr oll e d s u bj e ct s).
G e n er all y, o nl y e v e nt s t h at w arr a nt a n a m e n d m e nt t o t h e pr ot o c ol a n d / or 
c o n s e nt will b e r e p ort e d e x p e diti o u sl y t o all sit e s. H o w e v er, a n y e v e nt m a y 
b e r e p ort e d e x p e diti o u sl y t o all sit e s at t h e di s cr eti o n of t h e PI. A c u m ul ati v e 
s u m m ar y of Gr a d e 3 - 5 e v e nt s d uri n g i niti al tr e at m e nt a n d Gr a d e 3 - 5 A E s 
a n d e x p e ct e d / u nr el at e d d e at h s t h at o c c ur m or e t h a n 3 0 d a y s off l a st 
pr ot o c ol tr e at m e nt will b e r e p ort e d t o all sit e s wit h st u d y pr o gr e s s r e p ort at 
t h e ti m e of c o nti n ui n g r e vi e w.
1 5. 0
D A T A C O L L E C TI O N, S T U D Y M O NI T O RI N G, A N D C O N FI D E N TI A LI T Y
1 5. 1
D at a C oll e cti o n
El e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m s ( e C R F s) will b e c o m pl et e d b y t h e SJ C R H S oli d 
T u m or C R A s. D at a will b e e nt er e d dir e ctl y fr o m r e c or d dir e ctl y i nt o a 
s e c ur e pr ot o c ol - s p e cifi c C RI S d at a b a s e, d e v el o p e d a n d m ai nt ai n e d b y St. 
J u d e Cli ni c al R e s e ar c h I nf or m ati c s.
D at a M a n a g e m e nt will b e s u p er vi s e d b y t h e Dir e ct or of Cli ni c al Tri al s 
M a n a g e m e nt, a n d M a n a g er of Cli ni c al R e s e ar c h O p er ati o n s f or t h e S oli d 
T u m or Di vi si o n, w or ki n g wit h Dr. F ur m a n a n d C a n c er C e nt er R e s e ar c h 
I nf or m ati c s. All pr ot o c ol - s p e cifi c d at a a n d all gr a d e 3 - 5 a d v er s e e v e nt s 
will b e r e c or d e d b y t h e cli ni c al r e s e ar c h a s s o ci at e s i nt o t h e C RI S 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 1 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
d at a b a s e, i d e all y wit hi n 2 - 4 w e e k s of c o m pl eti o n of st u d y p h a s e. All 
q u e sti o n s will b e dir e ct e d t o t h e att e n di n g p h y si ci a n a n d / or PI a n d 
r e vi e w e d at r e g ul arl y - s c h e d ul e d w or ki n g m e eti n g s. T h e att e n di n g 
p h y si ci a n s ( or t h eir d e si g n e e s) ar e r e s p o n si bl e f or k e e pi n g u p -t o - d at e 
r o a d m a p s i n t h e p arti ci p a nt’ s pri m ar y SJ C R H m e di c al c h art.
R e g ul ar ( at l e a st m o nt hl y) s u m m ari e s of t o xi cit y a n d pr ot o c ol e v e nt s will 
b e g e n er at e d f or t h e PI a n d t h e d e p art m e nt of Bi o st ati sti c s t o r e vi e w.
1 5. 2
St u d y M o nit o ri n g
M o nit ori n g of t hi s pr ot o c ol i s c o n si d er e d t o b e i n t h e “ Hi g h Ri s k ( H R - 3)” 
c at e g or y. T h e Eli gi bilit y C o or di n at or s will v erif y 1 0 0 % of t h e i nf or m e d 
c o n s e nt d o c u m e nt ati o n o n all p arti ci p a nt s a n d v erif y 1 0 0 % of St. J u d e 
p arti ci p a nt s’ eli gi bilit y st at u s wit hi n 5 w or ki n g d a y s of t h e c o m pl eti o n of 
e nr oll m e nt.
T h e st u d y t e a m will m e et at a p pr o pri at e i nt er v al s t o r e vi e w c a s e hi st ori e s 
or q u alit y s u m m ari e s o n p arti ci p a nt s.
T h e Cli ni c al R e s e ar c h M o nit or will a s s e s s pr ot o c ol a n d r e g ul at or y 
c o m pli a n c e a s w ell a s t h e a c c ur a c y a n d c o m pl et e n e s s of all d at a p oi nt s 
f or t h e fir st t w o p arti ci p a nt s t h e n 1 5 % of st u d y e nr oll e e s e v er y si x 
m o nt h s. A c cr u al will b e tr a c k e d c o nti n u o u sl y f or st u di e s t h at h a v e str at a. 
All S A E r e p ort s will b e m o nit or e d f or t y p e, gr a d e, attri b uti o n, d ur ati o n, 
ti m eli n e s s a n d a p pr o pri at e n e s s o n all st u d y p arti ci p a nt s s e mi - a n n u all y.
T h e m o nit or will al s o v erif y 1 0 0 % of all d at a p oi nt s o n t h e fir st t w o 
p arti ci p a nt s a n d o n 1 5 % of c a s e s t h er e aft er. Pr ot o c ol c o m pli a n c e 
m o nit ori n g will i n cl u d e p arti ci p a nt st at u s, eli gi bilit y, t h e i nf or m e d 
c o n s e nt pr o c e s s, d e m o gr a p hi c s, st a gi n g, st u d y o bj e cti v e s, s u b gr o u p 
a s si g n m e nt, tr e at m e nt s, e v al u ati o n s, r e s p o n s e s, p arti ci p a nt pr ot o c ol 
st at u s, off - st u d y, a n d off -t h er a p y crit eri a. T h e M o nit or will g e n er at e a 
f or m al r e p ort, w hi c h i s s h ar e d wit h t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or ( PI), st u d y 
t e a m a n d t h e I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e (I M C). M o nit ori n g m a y b e 
c o n d u ct e d m or e fr e q u e ntl y if d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e C P D M O or t h e 
I M C.  
C o nti n ui n g r e vi e w s b y t h e I R B a n d C T - S R C will o c c ur at l e a st a n n u all y. I n 
a d diti o n, S A E r e p ort s i n T R A C K S ( T ot al R e s e ar c h a n d K n o wl e d g e S y st e m) 
ar e r e vi e w e d i n a ti m el y m a n n er b y t h e I R B / O H S P.
1 5. 3
C o nfi d e nti alit y
St u d y n u m b er s will b e u s e d i n pl a c e of a n i d e ntifi er s u c h a s a m e di c al 
r e c or d n u m b er. N o r e s e ar c h p arti ci p a nt n a m e s will b e r e c or d e d o n t h e 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 1 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
d at a c oll e cti o n f or m s. T h e li st c o nt ai ni n g t h e st u d y n u m b er a n d t h e 
m e di c al r e c or d n u m b er will b e m ai nt ai n e d i n a l o c k e d fil e a n d will b e 
d e str o y e d aft er all d at a h a v e b e e n a n al y z e d. T h e m e di c al r e c or d s of st u d y 
p arti ci p a nt s m a y b e r e vi e w e d b y t h e St. J u d e I R B, F D A, a n d St. J u d e cli ni c al 
r e s e ar c h m o nit or s.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 1 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 6. 0
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S
1 6. 1
P ri m a r y O bj e cti v e s
1 6. 1. 1 
Pri m ar y O bj e cti v e 1. 1. 1 - T o st u d y t h e effi c a c y (r e s p o n s e: 
C R + P R) t o t w o i niti al c o ur s e s of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n 
c o m bi n e d wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( 4 d o s e s / c o ur s e wit h G M - C S F, i n 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d c hil dr e n wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a.
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: W a y n e L. F ur m a n, S ar a F e d eri c o .
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0
T h e pri m ar y o bj e cti v e i s t o st u d y t h e a ntit u m or a cti vit y (r e s p o n s e: C R + P R) 
t o t w o i niti al c o ur s e s of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n c o m bi n e d wit h 
h u m a ni z e d a nti - G D 2 a nti b o d y ( h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A) i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d 
c hil dr e n wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a. A hi st ori c al C O G tri al 3 3  h a d a n 
o v er all r e s p o n s e r at e 4 0 % ( 1 2 / 3 0) f oll o wi n g t w o c y cl e s of 
c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n i n d u cti o n t h er a p y f or n e wl y di a g n o s e d 
hi g h ri s k n e ur o bl a st o m a p ati e nt s. T h e c urr e nt st u d y i s d e si g n e d s o t h at 
t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( C P + P R) aft er t w o i niti al c o ur s e s of 
c h e m ot h er a p y ( c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n c o m bi n e d wit h 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A) i s n o w or s e t h a n 4 0 %. T h e h y p ot h e s e s t o b e t e st e d ar e 
H 0 : p ≤0. 4 0  v er s u s H1 : p > 0. 4 0, w h er e p i s t h e tr u e r e s p o n s e r at e. T h e 
s a m pl e si z e of st u d y i s c al c ul at e d at a n alt er n ati v e r e s p o n s e r at e of 6 0 %, 
t h e r e s p o n s e r at e w hi c h i s c o n si d er e d w ort h y of f urt h er e v al u ati o n of t h e 
n e w t h er a p y, wit h st u d y p o w er of 9 0 % a n d t y p e I err or 5 %. A t ot al of 6 1 
p ati e nt s ar e n e e d e d f or t h e st u d y. 
A t hr e e - st a g e gr o u p s e q u e nti al d e si g n 1 8 1  i s u s e d t o all o w a n e arl y st o p pi n g 
if t h e c o n vi n ci n g e vi d e n c e f or l a c k of a ntit u m or a cti vit y i s o b s er v e d a n d 
r e p ort  f or effi c a c y if t h e tr e at m e nt s h o w s si g nifi c a nt a ntit u m or a cti vit y. 
T h e st u d y will st o p a c cr u al of p ati e nt s f or f utilit y o nl y b ut n ot f or effi c a c y. 
T h e f utilit y a n d effi c a c y b o u n d ari e s of t h e t hr e e - st a g e d e si g n ar e s h o w n i n 
t h e t a bl e b el o w. T h e a c cr u al will n ot st o p f or t h e i nt eri m a n al y si s.
T hr e e - st a g e gr o u p s e q u e nti al d e si g n f or f utilit y a n d effi c a c y
Gr o u p 
N u m b er
Gr o u p Si z e
T ot al # of 
p ati e nt s
F utilit y 
b o u n d ar y if 
# of 
r e s p o n s e ≤
Effi c a c y 
b o u n d ar y if 
# of 
r e s p o n s e ≥
1
2 0
2 0
4
1 7
2
2 2
4 2
1 5
2 9
3
1 9
6 1
3 0
3 1
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 2 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
All p arti ci p a nt s w h o b e gi n c o ur s e 1 of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n 
c o m bi n e d wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or a s s e s si n g 
r e s p o n s e, e x c e pt t h e r ar e p ati e nt w hi c h wit h dr a w s fr o m t h e tri al at t h e 
r e q u e st of t h e p ar e nt or p ati e nt. P ati e nt s w h o f ail t o b e e v al u at e d f or 
r e s p o n s e at t h e e n d of t h e s e c o n d c o ur s e d u e t o u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or 
pr o gr e s si v e di s e a s e will b e c o n si d er e d a s a f ail ur e i n r e s p o n s e e v al u ati o n. 
If t h e i nt eri m a n al y si s s h o w s f utilit y of t h e i niti al t w o c o ur s e s tr e at m e nt, t h e n 
a c cr u al will b e s u s p e n d e d a n d c o n si d er ati o n will b e gi v e n t o a m e n di n g t h e 
pr ot o c ol.
1 6. 1. 2 
Pri m ar y O bj e cti v e 1. 1. 2 - T o e sti m at e t h e e v e nt -fr e e s ur vi v al 
of p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a tr e at e d wit h 
t h e a d diti o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o e a c h p h a s e of tr e at m e nt (I n d u cti o n, 
C o n s oli d ati o n, E x p eri m e nt al M R D * a n d M R D Tr e at m e nt a s o utli n e d i n 
S e cti o n 4. 0, Tr e at m e nt Pl a n).
* N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: W a y n e L. F ur m a n, S ar a F e d eri c o.
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 7 / 3 0 / 2 0 2 2
T o e sti m at e t h e e v e nt -fr e e s ur vi v al of p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d 
hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a tr e at e d wit h t h e a d diti o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o 
i n d u cti o n c h e m ot h er a p y wit h c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n f or t w o 
c o ur s e s f oll o w e d b y t w o c o ur s e s e a c h of alt er n ati n g ci s pl ati n a n d 
et o p o si d e ( Ci E) a n d c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n a n d vi n cri sti n e ( C A V). 
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: W a y n e L. F ur m a n, S ar a F e d eri c o.
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 0 7 / 3 0 / 2 0 2 2
R e c e ntl y, C O G c o n d u ct e d a p h a s e III r a n d o mi z e d tri al ( A N B L 0 5 3 2) of 
si n gl e v s t a n d e m m y el o a bl ati v e c o n s oli d ati o n t h er a p y f or hi g h -ri s k 
n e ur o bl a st o m a. T h e st u d y s h o w s t h e 3 - y e ar E F S f or all 6 5 2 eli gi bl e 
p ati e nt s ( c o m bi n e d t w o ar m s) st arti n g fr o m ti m e of st u d y e nr oll m e nt w a s 
5 0. 9 ± 2. 2 %. T h u s, a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al of 3 - y e ar E F S f or all p ati e nt s 
i s ( 4 6. 5 %, 5 5. 3 %). B e c a u s e t h e 3 - y e ar E F S r e p ort e d i n t h e C O G st u d y w a s 
c o m bi ni n g t w o ar m s a n d t h e 3 - y e ar s E F S f or t a n d e m tr a n s pl a nt i s 1 5 % 
hi g h er t h a n si n gl e, t h u s, w e d e si g n t h e st u d y u si n g t h e l o w er b o u n d ar y of 
t h e 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al a s t h e h y p ot h e si s of t h e 3 - y e ar E F S f or t hi s 
tri al. T h u s, w e will t e st if t h e 3 - y e ar E F S f or p ati e nt s tr e at e d o n N B 2 0 1 2 i s 
l e s s t h a n 4 6 % or gr e at t h a n 6 2 % ( a 1 6 % i n cr e a si n g of 3 - y e ar E F S). Wit h 
t y p e I err or 5 % a n d p o w er of 8 0 %, a t ot al of 6 1 p ati e nt s ar e n e e d f or t h e 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 2 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
tri al t o d et e ct a 1 6 % i n cr e a si n g 3 - E F S. T h e E F S will b e e sti m at e d at 3 
y e ar s aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d o n t h e st u d y.
1 6. 2
A nti ci p at e d Ti m ef r a m e f o r C o m pl eti o n of A c c r u al
A c cr u al o n t h e pri or N B 2 0 0 5 st u d y w a s a nti ci p at e d t o b e 1 3 p ati e nt s p er 
y e ar. N B 2 0 0 5 a c cr u al w a s o n t ar g et a s s e e n i n T a bl e 1 6. 1 w hi c h s h o w s 
a ct u al a n d a nti ci p at e d a c cr u al b y q u art er f or all 2 3 p ati e nt s e nr oll e d o n 
N B 2 0 0 5 a n d 8 7 % of N B 2 0 0 5 p ati e nt s r e c ei v e d wi n d o w t h er a p y ( 2 0 / 2 3). 
A s 6 1 e v al u a bl e p ati e nt s will b e n e e d e d f or t h e pri m ar y o bj e cti v e s, w e 
a nti ci p at e t h at t h e st u d y a c cr u al will t a k e a p pr o xi m at el y 5. 5 y e ar s b a s e d 
o n a hi st ori c al r at e of 1 3 p ati e nt s p er y e ar (t o c o m pl et e a c cr u al f or t h e 
pri m ar y o bj e cti v e) a n d 8 7 % ( 2 0 / 2 3) e v al u a bl e r at e of N B 2 0 0 5. T h u s 
a p pr o xi m at el y 6 1 e v al u a bl e p ati e nt s will b e a c cr u e d t o t hi s st u d y wit h 
st u d y d ur ati o n a b o ut 7 y e ar s. T h e E F S a n d o v er all s ur vi v al d at a will b e 
a n al y z e d i n a b o ut 8. 5 y e ar s aft er t h e tri al a cti v ati o n ( 5. 5 y e ar s a c cr u al 
p eri o d pl u s 3 y e ar s f oll o w - u p).
T h e st u d y will b e cl o s e d t o a c cr u al w h e n 6 1 e v al u a bl e p ati e nt s h a v e b e e n 
e nr oll e d o n t h e st u d y. W e e sti m at e t h at 7 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n 
or d er t o a c hi e v e 6 1 e v al u a bl e p ati e nt s.
T a bl e 1 6. 1: O b s e r v e d a n d a nti ci p at e d a c c r u al o n t h e N B 2 0 0 5 p r ot o c ol
A ct u al 
A c c r u al
E sti m at e
d 
A c c r u al
R e c r uit m e nt P e ri o d
Y e ar 1: Q u art er 1 ( A u g u st 1 6, 2 0 0 5 - N o v e m b er 
1 5, 2 0 0 5)
4
3. 2 5
Y e ar 1: Q u art er 2 ( N o v e m b er 1 6, 2 0 0 5 - F e br u ar y 
1 5, 2 0 0 6)
2
3. 2 5
Y e ar 1: Q u art er 3 ( F e br u ar y 1 6, 2 0 0 6 - M a y 1 5, 
2 0 0 6)
4
3. 2 5
Y e ar 1: Q u art er 4 ( M a y 1 6, 2 0 0 6 - A u g u st 1 5, 
2 0 0 6)
5
3. 2 5
Y e ar 2: Q u art er 1 ( A u g u st 1 6, 2 0 0 6 - N o v e m b er 
1 5, 2 0 0 6)
2
3. 2 5
Y e ar 2: Q u art er 2 ( N o v e m b er 1 6, 2 0 0 6 - F e br u ar y 
1 5, 2 0 0 7)
2
3. 2 5
Y e ar 2: Q u art er 3 ( F e br u ar y 1 6, 2 0 0 7 - M a y 1 5, 
2 0 0 7)
4
3. 2 5
T ot al
2 3
2 2. 7 5
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 2 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 6. 3
S e c o n d a r y O bj e cti v e s
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: W a y n e L. F ur m a n, S ar a F e d eri c o
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0
1 6. 3. 1 
T o st u d y t h e f e a si bilit y of d eli v eri n g h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o 6 
c y cl e s of i n d u cti o n c h e m ot h er a p y a n d d e s cri b e t h e a ntit u m or a cti vit y 
( C R + P R) of t hi s 6 c o ur s e i n d u cti o n t h er a p y.
T h e f e a si bilit y of d eli v eri n g h u 1 4. 1 8 K 3 3 2 A t o 6 c y cl e s of i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y will b e m o nit or e d i n t hi s tri al. Hi st ori c al d at a f or 1 1 
p ati e nt s tr e at e d wit h s a m e i d e nti c al i n d u cti o n t h er a p y wit h o ut a nti b o d y 
h a d a m e di a n of 1 4 1 d a y s (r a n g e 1 2 2 - 1 5 1 d a y s) wit h a o n e - si d e d 9 5 % 
c o nfi d e n c e u p p er li mit of 1 5 5 d a y s. T h er ef or e, a p ati e nt will b e 
c o n si d er e d a s a f ail ur e f or t h e 6 c y cl e s of i n d u cti o n t h er a p y if t h e p ati e nt 
f ail e d t o c o m pl et e i n d u cti o n t h er a p y wit hi n 1 5 5 d a y s d u e t o t o xi cit y or 
di s e a s e pr o gr e s si o n, u nl e s s d el a y i s a r e s ult of n o n - m e di c al i s s u e s ( e. g. 
n ot d u e t o pr ot o c ol t o xi cit y).
B a s e d o n P ar k’ s p a p er, 3 3  u si n g i d e nti c al i n d u cti o n c h e m ot h er a p y, wit h o ut 
a nti - G D 2 a nti b o d y, o n e of 3 1 ( 3. 2 %) n e wl y di a g n o s e d hi g h -ri s k N B 
p ati e nt s h a d di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g t h e 6 c y cl e s i n d u cti o n t h er a p y. A 
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al ( Bl yt h - Still - C a s ell a) u p p er b o u n d f or t h e 
i n d u cti o n f ail ur e r at e i s 1 6. 7 %. T h u s, t h e f e a si bilit y of i n d u cti o n t h er a p y 
f or t hi s st u d y will b e t ar g et n o w or s e t h a n 7 5 %. A t hr e e - st a g e gr o u p 
s e q u e nti al d e si g n 1 8 2  i s pr o p o s e d t o m o nit or i n d u cti o n t h er a p y b a s e d o n 
t h e h y p ot h e si s t h at t h e i n d u cti o n “ s u c c e s s” r at e will b e n o w or s e t h a n 
7 5 % b a s e d o n t h e 6 1 p ati e nt s e nr oll e d o n st u d y. T h e d e si g n i s p o w er e d at 
8 8 % s u c c e s s r at e wit h t y p e I err or 5 % a n d p o w er 8 0 %. T h e t hr e e - st a g e 
m o nit ori n g r ul e i s gi v e n i n T a bl e 1 6. 2. T h e a c cr u al will n ot st o p f or t h e 
i nt eri m a n al y si s.
T a bl e 1 6. 2:  I n d u cti o n f e a si bilit y t hr e e - st a g e m o nit ori n g r ul e ( E A S T 
6)
St a g e
Gr o u p 
si z e
T ot al 
si z e
L o w er b o u n d (i n d u cti o n 
t h er a p y i s r ej e ct e d if # of 
p ati e nt s w h o d o n ot 
e x p eri e n c e i n d u cti o n 
f ail ur e (“ s u c c e s s”)  i s l e s s 
t h a n or e q u al t o)
R ej e ct t h e 
i n d u cti o n 
f e a si bilit y if # of 
p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e 
i n d u cti o n f ail ur e 
≥
1
2 0
2 0
1 2
6
2
2 2
4 2
3 2
8
3
1 9
6 1
5 1
1 0
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 2 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
At t h e fir st st a g e, if 1 4 or l e s s “ s u c c e s s” ( d o n ot e x p eri e n c e i n d u cti o n f ail ur e) 
of t h e fir st c o h ort of 2 0 p ati e nt s, t h e n t h e st u d y a c cr u al will b e cl o s e d a n d 
c o n si d er ati o n will b e gi v e n t o a m e n di n g t h e pr ot o c ol, ot h er wi s e t h e tri al will 
g o t o St a g e 2. At St a g e 2, if 3 2 or l e s s “ s u c c e s s” of t h e fir st 4 0 e v al u a bl e 
p ati e nt s, t h e n t h e st u d y a c cr u al will b e cl o s e d a n d c o n si d er ati o n will b e 
gi v e n t o a m e n di n g t h e pr ot o c ol, ot h er wi s e t h e tri al will g o t o St a g e 3. At 
st a g e 3, if 5 1 or l e s s “ s u c c e s s”, t h e n t h e i n d u cti o n t h er a p y i s n ot f e a si bl e.
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o s u c c e s sf ull y r e c ei v e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h 6 
c y cl e s of i n d u cti o n c h e m ot h er a p y will b e e sti m at e d t o g et h er wit h a 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al. T h e r e s p o n s e r at e ( C R + P R) t o 6 c y cl e s of i n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y will b e e sti m at e d t o g et h er wit h t h e 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al s.
1 6. 3. 2 
T o e sti m at e l o c al c o ntr ol a n d p att er n of f ail ur e a s s o ci at e d 
wit h i nt e n sit y m o d ul at e d r a di ati o n t h er a p y a n d pr ot o n b e a m r a di ati o n 
d o s e d eli v er y i n hi g h -ri s k a b d o mi n al n e ur o bl a st o m a.
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: W a y n e L. F ur m a n, S ar a F e d eri c o
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0
L o c al f ail ur e i s d efi n e d a s r el a p s e or pr o gr e s si o n of di s e a s e at t h e 
pri m ar y sit e. T h e c u m ul ati v e i n ci d e n c e of l o c al f ail ur e will b e e sti m at e d; 
c o m p eti n g e v e nt s will i n cl u d e di st a nt f ail ur e or d e at h pri or t o l o c al 
f ail ur e.
1 6. 3. 3 
T o d e s cri b e t h e t ol er a bilit y of f o ur d o s e s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 
wit h I L - 2 a n d all o g e n ei c N K c ell s fr o m a n a c c e pt a bl e p ar e nt, i n t h e 
i m m e di at e p o st -tr a n s pl a nt p eri o d i n c o n s e nti n g p ati e nt s *
* N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s:  Br a n d o n Tri pl ett, Willi a m J a n s s e n
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0
P arti ci p a nt s will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or t ol er a bilit y if t h e y r e c ei v e 
f o ur d o s e s of h u 1 4. 1 8 K 3 3 2 A wit h all o g e n ei c N K c ell s i n t h e i m m e di at e 
p o st -tr a n s pl a nt p eri o d, or if h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i s di s c o nti n u e d e arl y f or 
pr e s u m e d t o xi cit y. 
It i s e x p e ct e d t h at a m aj orit y of p ati e nt s will c o n s e nt f or t hi s a d diti o n al 
tr e at m e nt.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 2 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
P ati e nt s aft er m y el o a bl ati v e d o s e s of b u s ulf a n a n d m el p h al a n c a n 
e x p eri e n c e si g nifi c a nt t o xi citi e s.  M o st t o xi cit y t h at o c c ur s d u e t o t h e 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i s n ot u n e x p e ct e d a n d s h o ul d b e n o n - o v erl a p pi n g wit h 
t h o s e of b u s ulf a n / m el p h al a n. H o w e v er, w e pl a n t o c o n si d er a s u b s et of 
t h e t o xi citi e s d o s e -li miti n g a n d u n a c c e pt a bl e f or t hi s a d diti o n al M R D 
tr e at m e nt ( h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h all o g e n ei c ( p ar e nt al) N K c ell s).
T h o s e D L T s d e si g n at e d a s u n a c c e pt a bl e ar e:
1. T o xi cit y r e q uiri n g t h e u s e of pr e s s or s, i n cl u di n g Gr a d e 4 a c ut e 
c a pill ar y l e a k s y n dr o m e or Gr a d e 3 a n d 4 h y p ot e n si o n.
2. T o xi cit y r e q uiri n g v e ntil ati o n s u p p ort, i n cl u di n g Gr a d e 4 r e s pir at or y 
t o xi cit y.
3. Gr a d e 3 or 4 n e ur ot o xi cit y wit h M RI e vi d e n c e of n e w C N S t hr o m bi, 
i nf ar cti o n or bl e e di n g i n a n y s u bj e ct r e c ei vi n g t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 
wit h N K c ell c o m bi n ati o n.
4. F ail ur e of r e c o v er y of A N C > 5 0 0 / m m 3  b y d a y 3 5 aft er P B S C 
i nf u si o n.
W e will t e st f or t ol er a bilit y a n d m o nit or f or t h e o c c urr e n c e of t o o m a n y 
u n a c c e pt a bl e D L T s o r s e v e r e ( g r a d e 3 o r 4) V o D d uri n g t h e r e c o v er y 
p h a s e aft er b u s ulf a n / m el p h al a n a n d P B S C r e s c u e u si n g t h e f oll o wi n g a d 
h o c t w o - st a g e st o p pi n g r ul e:
St a g e 1:  A c cr u e 1 0 p ati e nt s at a n i niti al 2 5 m g / m2 / d o s e of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A. If 1 or n o p ati e nt o ut of t h e fir st 1 0 p ati e nt s e x p eri e n c e s 
at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g t hi s p h a s e tr e at m e nt (i m m e di at e 
p o st - P B S C i nf u si o n p eri o d) a n d 2 or l e s s p ati e nt s e x p eri e n c e s e v er e 
( gr a d e 3 or 4) V o D ( o n e - si d e d l o w er b o u n d s of 9 5 % Bl yt h - Still - C a s ell a 
c o nfi d e n c e i nt er v al f or 2 o ut of t h e fir st 1 0 a n d 3 o ut of t h e fir st 1 0 
e x p eri e n c e s e v er e V o D ar e 5. 4 % a n d 1 1. 6 %, r e s p e cti v el y), t h e n c o nti n u e 
t o St a g e 2. If 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g 
t hi s p h a s e tr e at m e nt or 3 or m or e p ati e nt s o ut of t h e fir st 1 0 e x p eri e n c e 
s e v er e V o D, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, 
a n d t h e d o s a g e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e d e cr e a s e d t o 1 7. 5 m g / m 2 / d o s e 
(i d e nti c al t o d o s e u s e i n U nit e d T h er a p e uti c s pr ot o c ol DI V - N B - 2 0 1). A n 
a d diti o n al 1 0 p ati e nt s will b e a c cr u e d at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el.  If 2 
or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T or 3 or m or e 
e x p eri e n c e s e v er e V o D, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d will b e t e m p or aril y cl o s e d, i n or d er t o r e vi e w 
all r el e v a nt d at a a n d c o n si d er m o dif yi n g t h e r e gi m e n t o i m pr o v e s af et y. If 
1 or n o p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T a n d 2 or l e s s p ati e nt s 
e x p eri e n c e s e v er e ( gr a d e 3 or 4) V o D at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 2 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, t h e n all s u b s e q u e nt p ati e nt s will r e c ei v e t hi s r e d u c e d 
d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A of 1 7. 5 m g / m 2 / d o s e.
St a g e 2:  I n cr e a s e d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o 4 0 m g / m2 / d o s e a n d a c cr u e 
1 0 p ati e nt s. A s i n st a g e 1, if 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e 
u n a c c e pt a bl e D L T or 3 or m or e p ati e nt s e x p eri e n c e s e v er e V o D, t h e 
r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y at t hi s i n cr e a s e d 
d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( 4 0 m g / m 2 / d o s e), a n d t h e r e m ai ni n g 
p ati e nt s will b e gi v e n t h e i niti al d o s a g e of 2 5 m g / m 2 / d o s e. If 1 or n o 
p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T a n d 2 or l e s s p ati e nt s e x p eri e n c e 
s e v er e ( gr a d e 3 or 4) V o D, t h e n it i s r e a s o n a bl e t o a s s u m e t h at t h e 
c o m bi n ati o n t h er a p y i s s af e a n d a c cr u e all of t h e r e m ai ni n g p ati e nt s t o 
t hi s d o s e -l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( 4 0 m g / m 2 / d o s e). 
T h e a c cr u al will n ot st o p f or t h e i nt eri m a n al y s e s. P ati e nt w h o r e a c h e s t h e 
p o st -tr e at m e nt p eri o d will b e a s si g n e d t o t h e c urr e nt d o s e of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A b ef or e k n o wi n g t h e r e s ult s of a n al y si s. It i s e sti m at e d t h at 
1 or 2 p ati e nt s e x p e ct e d t o e nr oll o n t h e tri al b ef or e t h e i nt eri m a n al y si s 
r e s ult s ar e k n o w n. 
1 6. 3. 4 
T o d e s cri b e t h e t ol er a bilit y of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h I L - 2 a n d 
G M - C S F a s tr e at m e nt f or M R D, i n c o n s e nti n g p ati e nt s.
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: W a y n e L. F ur m a n, S ar a F e d eri c o
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0
P arti ci p a nt s will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or t ol er a bilit y if t h e y r e c ei v e at 
l e a st o n e d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h c o ur s e 2 of M R D tr e at m e nt (t h e 
fir st c o ur s e gi v e n wit h I L - 2). It i s e x p e ct e d t h at 3 0 or m or e p ati e nt s 
( a b o ut 8 0 % of t h e t ot al 4 2 p ati e nt s) will g o t hr o u g h wit h t h e c o ur s e 2 of 
M R D tr e at m e nt.
M a n y of t h e d o s e -li miti n g t o xi citi e s ( D L T s) t h at o c c ur d u e t o t h e 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A gi v e n wit h I L 2 ar e n ot u n e x p e ct e d. H o w e v er, a s i n t h e 
A N B L 0 3 2 2 pr ot o c ol, w e pl a n t o c o n si d er a s u b s et of t h e D L T s 
u n a c c e pt a bl e f or t h e s e c o n d c o ur s e of M R D tr e at m e nt ( h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 
wit h I L - 2). 
T h o s e D L T s d e si g n at e d a s u n a c c e pt a bl e ar e:
1. T o xi cit y r e q uiri n g t h e u s e of pr e s s or s, i n cl u di n g Gr a d e 4 a c ut e 
c a pill ar y l e a k s y n dr o m e or Gr a d e 3 a n d 4 h y p ot e n si o n.
2. T o xi cit y r e q uiri n g v e ntil ati o n s u p p ort, i n cl u di n g Gr a d e 4 r e s pir at or y 
t o xi cit y. *
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 2 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
3. Gr a d e 3 or 4 n e ur ot o xi cit y wit h M RI e vi d e n c e of n e w C N S t hr o m bi, 
i nf ar cti o n or bl e e di n g i n a n y s u bj e ct r e c ei vi n g t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 
wit h I L 2 + i s otr eti n oi n c o m bi n ati o n.
*If at a n y ti m e a p arti ci p a nt r e q uir e s v e ntil at or s u p p ort, n e w a c cr u al t o 
t h e st u d y will b e t e m p or aril y st o p p e d, a n d t h e st u d y will b e r e vi e w e d f or 
s af et y a n d d o s e m o difi c ati o n. B a s e d o n t hi s r e vi e w, t h e st u d y m a y b e 
r e o p e n e d.
W e will t e st f or t ol er a bilit y a n d m o nit or f or t h e o c c urr e n c e of t o o m a n y 
u n a c c e pt a bl e D L T s d uri n g t h e s e c o n d tr e at m e nt c y cl e of M R D tr e at m e nt 
u si n g t h e f oll o wi n g t w o - st a g e st o p pi n g r ul e:
St a g e 1:  A c cr u e 1 0 p ati e nt s. If 1 or n o p ati e nt o ut of t h e fir st 1 0 p ati e nt s 
e x p eri e n c e s at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g t h e s e c o n d M R D 
tr e at m e nt c y cl e (t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h I L 2 + i s otr eti n oi n), t h e n 
c o nti n u e t o St a g e 2. If 2 or m or e o ut of t h e fir st 1 0 p ati e nt s e x p eri e n c e at 
l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g t h e s e c o n d tr e at m e nt c y cl e of M R D 
tr e at m e nt (t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h I L 2 + i s otr eti n oi n) t h e r e gi m e n will b e 
c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d t h e d o s a g e of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e d e cr e a s e d t o 1 7. 5 m g / m 2 / d o s e (i d e nti c al t o d o s e 
u s e i n U nit e d T h er a p e uti c s pr ot o c ol DI V - N B - 2 0 1).  A n a d diti o n al 1 0 
p ati e nt s will b e a c cr u e d at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el.  If 2 or m or e 
e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g t h e s e c o n d M R D 
tr e at m e nt c y cl e (t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h I L 2 + i s otr eti n oi n) t h e r e gi m e n 
will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d will b e t e m p or aril y 
cl o s e d, i n or d er t o r e vi e w all r el e v a nt d at a a n d c o n si d er m o dif yi n g t h e 
r e gi m e n t o i m pr o v e s af et y. If 1 or n o p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T 
at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, t h e n all s u b s e q u e nt 
p ati e nt s will r e c ei v e t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A of 1 7. 5 
m g / m
2 / d o s e.
St a g e 2: I n cr e a s e d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o 4 0 m g / m2 / d o s e a n d a c cr u e 
1 0 p ati e nt s. A s i n st a g e 1, if m or e t h a n 1 e x p eri e n c e at l e a st o n e 
u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g t h e s e c o n d tr e at m e nt c y cl e (t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 
wit h I L 2 + i s otr eti n oi n) t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e 
u n a c c e pt a bl e t o xi cit y at t hi s i n cr e a s e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( 4 0 
m g / m
2 / d o s e), a n d t h e r e m ai ni n g p ati e nt s will b e gi v e n t h e i niti al d o s a g e 
of 2 5 m g / m 2 / d o s e. If 1 or n o p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T, t h e n it 
i s r e a s o n a bl e t o a s s u m e t h at t h e c o m bi n ati o n t h er a p y i s s af e a n d a c cr u e 
all of t h e r e m ai ni n g p ati e nt s t o t hi s d o s e -l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A.
T h e a c cr u al will n ot st o p f or t h e i nt eri m a n al y s e s. P ati e nt w h o r e a c h e s t h e 
p o st -tr e at m e nt p eri o d will b e a s si g n e d t o t h e c urr e nt d o s e of 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A b ef or e k n o wi n g t h e r e s ult s of a n al y si s. It i s e sti m at e d t h at 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 2 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 or 2 p ati e nt s e x p e ct e d t o e nr oll o n t h e tri al b ef or e t h e i nt eri m a n al y si s 
r e s ult s ar e k n o w n.
1 6. 4
E x pl o r at o r y Bi ol o g y O bj e cti v e s
1 6. 4. 1 
T o m e a s ur e n at ur al kill er ( N K) c ell n u m b er a n d f u n cti o n d uri n g 
I n d u cti o n, I nt e n sifi c ati o n / E x p er mi m e nt al M R D, a n d M R D / M ai nt e n a n c e *.
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or: Willi a m J a n s s e n
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0
N K c ell n u m b er a n d f u n cti o n will b e m e a s ur e d u si n g p h e n ot y pi c m ar k er s, 
i d e ntifi e d wit h fl u or o c hr o m e t a g g e d m o n o cl o n al a nti b o di e s a n d 
e n u m er at e d u si n g fl o w c yt o m etr y. T h e r e s ult a nt d at a will b e s u m m ari z e d 
b y d e s cri pti v e st ati sti c s.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 2 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
S p e cifi c N K c ell m ar k er s t h at will b e e x a mi n e d ar e s u m m ari z e d i n t h e 
f oll o wi n g t a bl e:
C ell S u rf a c e M a r k e r:
R ati o n al e:
C D 3 n e g , C D 5 6bri g ht / di m , N K p 4 6p o s
B a si c N K c ell i d e ntit y, s u b s et s
C D 4 5 R A
E arl y st a g e N K c ell s
KI R i s of or m s ( C D 1 5 8 a -
h, C D 1 5 9 a, N K B 1, N K G 2 a)
Kill er I m m u n o gl o b uli n -li k e R e c e pt or s – M H C cl a s s I 
r e c o g niti o n & i n hi biti o n
R ati o n al e: N K c ell s ar e a s s o ci at e d wit h killi n g of c ell s l a c ki n g s elf M H C 
cl a s s I, or l a c ki n g M H C cl a s s I alt o g et h er, a s i s t h e c a s e wit h 
n e ur o bl a st o m a. A s t h e s e c ell s ar e a p p ar e ntl y s h ort li v e d, it i s e x p e ct e d t h at 
t h eir n u m b er s a n d t y p e s i n cir c ul ati o n will c oi n ci d e wit h tr e at m e nt p h a s e s 
a n d a s s o ci at e d M R D.
* N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0
1 6. 4. 2 
T o m e a s ur e T -l y m p h o c yt e s u b s et n u m b er a n d f u n cti o n 
d uri n g I n d u cti o n, I nt e n sifi c ati o n / E x p er mi m e nt al M R D *, a n d 
M R D / M ai nt e n a n c e
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or: Willi a m J a n s s e n
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0
T -l y m p h o c yt e a n d s u b s et n u m b er a n d f u n cti o n will b e m e a s ur e d u si n g 
p h e n ot y pi c m ar k er s, i d e nfiti e d wit h fl u or o c hr o m e t a g g e d m o n o cl o n al 
a nti b o di e s a n d e n u m er at e d u si n g fl o w c yt o m etr y. T h e r e s ult a nt d at a will b e 
s u m m ari z e d b y d e s cri pti v e st ati sti c s.
S p e cifi c T -l y m p h o c yt e m ar k er s t h at will b e e x a mi n e d ar e s u m m ari z e d i n t h e 
f oll o wi n g t a bl e:
C ell S u rf a c e M a r k e r s
R ati o n al e
C D 3, C D 4, C D 8
T l y m p h o c yt e s, h el p er T a n d c yt ot o xi c / s u p pr e s s or T 
c ell s
C D 4, C D 2 5, C D 1 2 7 di m
R e g ul at or y T c ell s
C D 4 5 R A, T C R al p h a / b et a, C D 6 2 L
N aï v e T -l y m p h o c yt e s
C D 4 5 R O, T C R g a m m a / d elt a
M e m or y T -l y m p h o c yt e s
* N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0
1 6. 4. 3 
T o g e n ot y p e n at ur al kill er ( N K) c ell r e c e pt or s a n d m e a s ur e 
t h eir e x pr e s si o n at di a g n o si s a n d aft er t h e i niti al si x w e e k s of t h er a p y, 
a n d t o a s s o ci at e t h e s e f e at ur e s wit h tr e at m e nt o ut c o m e. *
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or: Willi a m J a n s s e n
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 2 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0
F or t h e s e e x pl or ati v e o bj e cti v e s, a s s o ci ati o n s of g e n ot y p e s ( or g e n e 
e x pr e s si o n s) wit h l o n g -t er m tr e at m e nt o ut c o m e s will b e e x pl or e d b y 
f ail ur e ti m e m o d el s; a s s o ci ati o n s of t h e g e n ot y p e s wit h c at e g ori c al 
cli ni c al o ut c o m e s ( e. g., M R D st at u s at t h e e n d of t h e fir st 6 w e e k s of 
tr e at m e nt) will b e a n al y z e d b y c o nti n g e n c y t a bl e s a n d C hi - s q u ar e t e st s; 
a s s o ci ati o n s of g e n e e x pr e s si o n s wit h c at e g ori c al cli ni c al o ut c o m e s will 
b e a n al y z e d b y r a n k - b a s e d pr o c e d ur e s s u c h a s t h e Wil c o x o n t e st.
* N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0
1 6. 4. 4 
T o d e s cri b e t h e r el ati v e fr e q u e n c y of p o siti v e b o n e m arr o w 
a n d p eri p h er al bl o o d b y s e n siti v e M R D m et h o d s at di a g n o si s, aft er t h e 
i niti al si x w e e k s of t h er a p y, at t h e ti m e of st e m c ell h ar v e st, a n d at s e v er al 
ti m e p oi nt s f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of i nt e n sifi c ati o n. T h e s e r e s ult s will 
b e c o m p ar e d wit h ti mi n g a n d p att er n of di s e a s e r e c urr e n c e.
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: P a ul M e a d, W a y n e F ur m a n, S ar a F e d eri c o
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0
T h e r el ati v e fr e q u e n c y of p o siti v e b o n e m arr o w b y s e n siti v e M R D 
m et h o d s will b e a s s e s s e d at di a g n o si s, aft er si x w e e k s, at t h e ti m e of 
st e m c ell h ar v e st, a n d at s e v er al ti m e p oi nt s aft er c o m pl eti o n of 
i nt e n sifi c ati o n. T h e r el ati o n s hi p s of t h e s e r e s ult s wit h ti mi n g a n d p att er n 
of di s e a s e r e c urr e n c e will b e a s s e s s e d u si n g a p pr o pri at e m et h o d s, 
i n cl u di n g l o n git u di n al m et h o d s.
1 6. 4. 5 
T o pr o c ur e t u m or s a m pl e s f or c o n str u cti o n of ti s s u e 
mi cr o arr a y bl o c k s t h at will b e utili z e d i n f urt h er bi ol o gi c c h ar a ct eri z ati o n 
of t h e s e t u m or s.
T hi s o bj e cti v e h a s n o st ati sti c al i s s u e s.
1 6. 4. 6 
T o a s s e s s t h e f e a si bilit y of m e a s uri n g pl a s m a c at e c h ol a mi n e 
m et a b olit e s i n p ati e nt s wit h k n o w n n e ur o bl a st o m a a n d t o o bt ai n pr eli mi n ar y 
d at a o n t h e p o s si bl e utilit y of pl a s m a c at e c h ol a mi n e m et a b olit e a n al y s e s i n 
p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a
T h e n u m b er s of p ati e nt s wit h el e v at e d pl a s m a c at e c h ol a mi n e m et a b olit e s 
will b e pr e s e nt e d a n d t h e r e s ult s will b e r e p ort e d d e s cri pti v el y.
1 6. 5
E x pl o r at o r y Di a g n o sti c I m a gi n g O bj e cti v e
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: B et h M c C ar vill e, B arr y S h ul ki n, W a y n e F ur m a n, 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 3 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
S ar a F e d eri c o
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0
T o d et er mi n e if t h er e i s a c orr el ati o n b et w e e n t h e n u m b er of I m a g e 
D efi n e d Ri s k F a ct or s ( a s d efi n e d i n t h e I nt er n ati o n al N e ur o bl a st o m a Ri s k 
Gr o u p St a gi n g S y st e m 1 ) a n d o ut c o m e of p ati e nt s wit h hi g h ri s k 
n e ur o bl a st o m a.
T h e c orr el ati o n b et w e e n t h e n u m b er of I m a g e D efi n e d Ri s k F a ct or s a n d 
o ut c o m e will b e i n v e sti g at e d b y r e gr e s si o n m o d el.
1 6. 6
E x pl o r at o r y R a di ati o n O n c ol o g y O bj e cti v e
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: M att h e w Kr a si n, J o h n L u c a s
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0
T o p erf or m a si m pl e c o m p ari s o n of r e n al r a di ati o n d o s e s a n d ot h er 
a v ail a bl e a dj a c e nt or g a n s b et w e e n p h ot o n I M R T t e c h ni q u e s a n d pr ot o n 
b e a m r a di ati o n t e c h ni q u e s.
W e will c o m p ar e b y si m pl e d e s cri pti v e st ati sti c s d o s e s r e c ei v e d b y t h e 
t ar g et s, a dj a c e nt ki d n e y a s w ell a s ot h er or g a n s s u c h a s b o w el a n d li v er 
b a s e d t o tr e at m e nt t e c h ni q u e ( p h ot o n v s. pr ot o n).
1 6. 7
E x pl o r at o r y P h a r m a c o ki n eti c St u d y O bj e cti v e
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: Alli s o n Br a g g, A s h o k Sri ni v a s a n, W a y n e F ur m a n, 
S ar a F e d eri c o
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 7 / 3 0 / 2 0 2 2
T o a s s e s s t h e a bilit y t o a c hi e v e t h e t ar g et s y st e mi c e x p o s ur e of 
i ntr a v e n o u s b u s ulf a n i n p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a u n d er g oi n g st e m 
c ell tr a n s pl a nt, a n d t o e x pl or e p o s si bl e a s s o ci ati o n s b et w e e n b u s ulf a n 
p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s a n d p ati e nt’ s o ut c o m e ( e. g., r e s p o n s e, 
e v e nt -fr e e s ur vi v al a n d o v er all s ur vi v al) a n d s p e cifi c c o v ari at e s ( e. g. a g e, 
s e x, r a c e, w ei g ht).
T h e a s s o ci ati o n b et w e e n b u s ulf a n p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s a n d 
e v e nt -fr e e s ur vi v al / o v er all s ur vi v al will b e st u di e d b y C o x r e gr e s si o n 
m o d el, a n d t h e a s s o ci ati o n b et w e e n b u s ulf a n p h ar m a c o ki n eti c 
p ar a m et er s a n d p ati e nt’ s r e s p o n s e a n d c o v ari at e s will b e e x pl or e d b y 
r e gr e s si o n m o d el.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 3 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 7. 0
O B T AI NI N G I N F O R M E D C O N S E N T
1 7. 1
C o n s e nt / A s s e nt at E n r oll m e nt
T h e pr o c e s s of i nf or m e d c o n s e nt f or N B 2 0 1 2 will f oll o w i n stit uti o n al 
p oli c y. T h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s i s a n o n g oi n g o n e t h at b e gi n s at 
t h e ti m e of di a g n o si s a n d e n d s aft er t h e c o m pl eti o n of t h er a p y. I nf or m e d 
c o n s e nt s h o ul d b e o bt ai n e d b y t h e att e n di n g p h y si ci a n or hi s / h er 
d e si g n e e, i n t h e pr e s e n c e of at l e a st o n e n o n - p h y si ci a n wit n e s s. I niti all y, 
i nf or m e d c o n s e nt will b e s o u g ht f or t h e i n stit uti o n al b a n ki n g pr ot o c ol 
(r e s e ar c h st u d y), a n d ot h er pr o c e d ur e s a s n e c e s s ar y. Aft er t h e di a g n o si s 
of n e ur o bl a st o m a i s e st a bli s h e d, w e will i n vit e t h e p ati e nt t o p arti ci p at e i n 
t h e N B 2 0 1 2 pr ot o c ol. I nf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d pri or t o a n y 
s cr e e ni n g pr o c e d ur e s / e v al u ati o n s /t e st s ar e p erf or m e d f or eli gi bilit y or t o 
m e et pr e - st u d y r e q uir e m e nt s.
T hr o u g h o ut t h e e ntir e tr e at m e nt p eri o d, p arti ci p a nt s a n d t h eir p ar e nt s 
r e c ei v e c o n st a nt e d u c ati o n fr o m h e alt h pr of e s si o n al s at St. J u d e a n d ar e 
e n c o ur a g e d t o a s k q u e sti o n s r e g ar di n g alt er n ati v e s a n d t h er a p y. All 
f a mili e s h a v e r e a d y a c c e s s t o c h a pl ai n s, p s y c h ol o gi st s, s o ci al w or k er s, 
a n d t h e St. J u d e o m b u d s p er s o n f or s u p p ort, i n a d diti o n t o t h at pr o vi d e d 
b y t h e pri m ar y p h y si ci a n a n d ot h er cli ni ci a n s i n v ol v e d i n t h eir c ar e.
W e will al s o o bt ai n v er b al a s s e nt fr o m c hil dr e n 7 t o 1 4 y e ar s ol d a n d 
writt e n a s s e nt f or all p arti ci p a nt s > 1 4 y e ar s of a g e. P arti ci p a nt s w h o 
r e a c h t h e a g e of m aj orit y w hil e o n st u d y will b e r e - c o n s e nt e d f or 
c o nti n u e d p arti ci p ati o n o n N B 2 0 1 2, a c c or di n g t o C a n c er C e nt er a n d 
i n stit uti o n al p oli c y.
1 7. 2
C o n s e nt at A g e of M aj o rit y
T h e a g e of m aj orit y i n t h e st at e of T e n n e s s e e i s 1 8 y e ar s ol d.  R e s e ar c h 
p arti ci p a nt s m u st b e c o n s e nt e d at t h e n e xt cli ni c vi sit aft er t h eir 1 8 t h 
birt h d a y.  If a n affili at e i s l o c at e d i n a c o u ntr y or st at e w h er e a diff er e nt 
a g e of m aj orit y a p pli e s, t h at l o c ati o n m u st c o n s e nt t h e p arti ci p a nt s 
a c c or di n g t o t h eir l o c al l a w s.
1 7. 3
C o n s e nt W h e n E n gli s h i s N ot t h e P ri m a r y L a n g u a g e
W h e n E n gli s h i s n ot t h e p ati e nt, p ar e nt, or l e g all y a ut h ori z e d 
r e pr e s e nt ati v e’ s pri m ar y l a n g u a g e, t h e S o ci al W or k d e p art m e nt will 
d et er mi n e t h e n e e d f or a n i nt er pr et er. T hi s i nf or m ati o n d o c u m e nt e d i n 
t h e p arti ci p a nt’ s m e di c al r e c or d. Eit h er a c ertifi e d i nt er pr et er or t h e 
t el e p h o n e i nt er pr et er’ s s er vi c e will b e u s e d t o tr a n sl at e t h e c o n s e nt 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 3 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
i nf or m ati o n.  T h e pr o c e s s f or o bt ai ni n g a n i nt er pr et er a n d f or t h e 
a p pr o pri at e u s e of a n i nt er pr et er i s o utli n e d o n t h e I nt er pr et er S er vi c e s, 
O H S P, a n d C P D M O w e b sit e s.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 3 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 8. 0
R E F E R E N C E S
1.
M o n cl air T, Br o d e ur G M, A m br o s P F, et al. T h e I nt er n ati o n al N e ur o bl a st o m a 
Ri s k Gr o u p (I N R G) st a gi n g s y st e m: a n I N R G T a s k F or c e r e p ort. J Cli n O n c ol 
2 0 0 9; 2 7: 2 9 8 - 3 0 3.
2.
M att h a y K K, Vill a bl a n c a J G, S e e g er R C, et al. Tr e at m e nt of hi g h -ri s k 
n e ur o bl a st o m a wit h i nt e n si v e c h e m ot h er a p y, r a di ot h er a p y, a ut ol o g o u s 
b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n, a n d 1 3 - ci s -r eti n oi c a ci d. C hil dr e n' s C a n c er 
Gr o u p. N E n gl J M e d 1 9 9 9; 3 4 1: 1 1 6 5 - 7 3.
3.
Y u A L, Gil m a n A L, O z k a y n a k M F, et al. A nti - G D 2 a nti b o d y wit h G M - C S F, 
i nt erl e u ki n - 2, a n d i s otr eti n oi n f or n e ur o bl a st o m a. N E n gl J M e d 
2 0 1 0; 3 6 3: 1 3 2 4 - 3 4.
4.
S c h ul z G, C h er e s h D A, V ar ki N M, Y u A, St affil e n o L K, R ei sf el d R A. D et e cti o n 
of g a n gli o si d e G D 2 i n t u m or ti s s u e s a n d s er a of n e ur o bl a st o m a p ati e nt s. 
C a n c er R e s 1 9 8 4; 4 4: 5 9 1 4 - 2 0.
5.
M ari s J M. T h e bi ol o gi c b a si s f or n e ur o bl a st o m a h et er o g e n eit y a n d ri s k 
str atifi c ati o n. C urr O pi n P e di atr 2 0 0 5; 1 7: 7 - 1 3.
6.
N o w a k A K, R o bi n s o n B W, L a k e R A. S y n er g y b et w e e n c h e m ot h er a p y a n d 
i m m u n ot h er a p y i n t h e tr e at m e nt of e st a bli s h e d m uri n e s oli d t u m or s. 
C a n c er R e s 2 0 0 3; 6 3: 4 4 9 0 - 6.
7.
L a k e R A, R o bi n s o n B W. I m m u n ot h er a p y a n d c h e m ot h er a p y - - a pr a cti c al 
p art n er s hi p. N at R e v C a n c er 2 0 0 5; 5: 3 9 7 - 4 0 5.
8.
B u ht oi ar o v I N, S o n d el P M, Wi g gi nt o n J M, et al. A nti -t u m o ur s y n er g y of 
c yt ot o xi c c h e m ot h er a p y a n d a nti - C D 4 0 pl u s C p G - O D N i m m u n ot h er a p y 
t hr o u g h r e p ol ari z ati o n of t u m o ur - a s s o ci at e d m a cr o p h a g e s. I m m u n ol o g y 
2 0 1 1; 1 3 2: 2 2 6 - 3 9.
9.
H ol d e n S A, L a n Y, P ar d o A M, W e s ol o w s ki J S, Gilli e s S D. A u g m e nt ati o n of 
a ntit u m or a cti vit y of a n a nti b o d y -i nt erl e u ki n 2 i m m u n o c yt o ki n e wit h 
c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s. Cli n C a n c er R e s 2 0 0 1; 7: 2 8 6 2 - 9.
1 0.
G hiri n g h elli F, L ar m o ni er N, S c h mitt E, et al. C D 4 + C D 2 5 + r e g ul at or y T c ell s 
s u p pr e s s t u m or i m m u nit y b ut ar e s e n siti v e t o c y cl o p h o s p h a mi d e w hi c h 
all o w s i m m u n ot h er a p y of e st a bli s h e d t u m or s t o b e c ur ati v e. E ur o p e a n 
j o ur n al of i m m u n ol o g y 2 0 0 4; 3 4: 3 3 6 - 4 4.
1 1.
M e n ar d C, M arti n F, A p et o h L, B o u y er F, G hiri n g h elli F. C a n c er 
c h e m ot h er a p y: n ot o nl y a dir e ct c yt ot o xi c eff e ct, b ut al s o a n a dj u v a nt f or 
a ntit u m or i m m u nit y. C a n c er i m m u n ol o g y, i m m u n ot h er a p y : CII 
2 0 0 8; 5 7: 1 5 7 9 - 8 7.
1 2. Zit v o g el L, A p et o h L, G hiri n g h elli F, Kr o e m er G. I m m u n ol o gi c al a s p e ct s of 
c a n c er c h e m ot h er a p y. N at ur e r e vi e w s I m m u n ol o g y 2 0 0 8; 8: 5 9 - 7 3.
1 3. B ar k er E, M u ell er B M, H a n d gr eti n g er R, H ert er M, Y u A L, R ei sf el d R A. Eff e ct 
of a C hi m eri c A nti - G a n gli o si d e G D 2 A nti b o d y o n C ell - m e di at e d L y si s of 
H u m a n N e ur o bl a st o m a C ell s. C a n c er R e s 1 9 9 1; 5 1: 1 4 4 - 9.
1 4. R aff a g h ell o L, M ari m pi etri D, P a g n a n G, et al. A nti - G D 2 m o n o cl o n al 
a nti b o d y i m m u n ot h er a p y: a pr o mi si n g str at e g y i n t h e pr e v e nti o n of 
n e ur o bl a st o m a r el a p s e. C a n c er L ett 2 0 0 3; 1 9 7: 2 0 5 - 9.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 3 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 5.
N o w a k A K, L a k e R A, M ar z o A L, et al. I n d u cti o n of t u m or c ell a p o pt o si s i n 
vi v o i n cr e a s e s t u m or a nti g e n cr o s s - pr e s e nt ati o n, cr o s s - pri mi n g r at h er t h a n 
cr o s s -t ol eri zi n g h o st t u m or - s p e cifi c C D 8 T c ell s. J I m m u n ol 
2 0 0 3; 1 7 0: 4 9 0 5 - 1 3.
1 6.
Hi d d e m a n n W, K n e b a M, Dr e yli n g M, et al. Fr o ntli n e t h er a p y wit h rit u xi m a b 
a d d e d t o t h e c o m bi n ati o n of c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n, vi n cri sti n e, 
a n d pr e d ni s o n e ( C H O P) si g nifi c a ntl y i m pr o v e s t h e o ut c o m e f or p ati e nt s 
wit h a d v a n c e d - st a g e f olli c ul ar l y m p h o m a c o m p ar e d wit h t h er a p y wit h 
C H O P al o n e: r e s ult s of a pr o s p e cti v e r a n d o mi z e d st u d y of t h e G er m a n L o w -
Gr a d e L y m p h o m a St u d y Gr o u p. Bl o o d 2 0 0 5; 1 0 6: 3 7 2 5 - 3 2.
1 7. C oiffi er B, L e p a g e E, Bri er e J, et al. C H O P c h e m ot h er a p y pl u s rit u xi m a b 
c o m p ar e d wit h C H O P al o n e i n el d erl y p ati e nt s wit h diff u s e l ar g e - B - c ell 
l y m p h o m a. N E n glJ M e d 2 0 0 2; 3 4 6: 2 3 5 - 4 2.
1 8. Sl a m o n DJ, L e yl a n d -J o n e s B, S h a k S, et al. U s e of c h e m ot h er a p y pl u s a 
m o n o cl o n al a nti b o d y a g ai n st H E R 2 f or m et a st ati c br e a st c a n c er t h at 
o v er e x pr e s s e s H E R 2. N E n glJ M e d 2 0 0 1; 3 4 4: 7 8 3 - 9 2.
1 9.
H ur wit z H, F e hr e n b a c h er L, N o v ot n y W, et al. B e v a ci z u m a b pl u s iri n ot e c a n, 
fl u or o ur a cil, a n d l e u c o v ori n f or m et a st ati c c ol or e ct al c a n c er. N E n glJ M e d 
2 0 0 4; 3 5 0: 2 3 3 5 - 4 2.
2 0.
Dill m a n R O. C a n c er i m m u n ot h er a p y. C a n c er bi ot h er a p y & 
r a di o p h ar m a c e uti c al s 2 0 1 1; 2 6: 1 - 6 4.
2 1. R o b ert C, T h o m a s L, B o n d ar e n k o I, et al. I pili m u m a b pl u s d a c ar b a zi n e f or 
pr e vi o u sl y u ntr e at e d m et a st ati c m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 1; 3 6 4: 2 5 1 7 -
2 6.
2 2. Y o s hi d a S, K a w a g u c hi H, S at o S, U e d a R, F ur u k a w a K. A n a nti - G D 2 
m o n o cl o n al a nti b o d y e n h a n c e s a p o pt oti c eff e ct s of a nti - c a n c er dr u g s 
a g ai n st s m all c ell l u n g c a n c er c ell s vi a J N K ( c -J u n t er mi n al ki n a s e) 
a cti v ati o n. J p nJ C a n c er R e s 2 0 0 2; 9 3: 8 1 6 - 2 4.
2 3. K o w al c z y k A, Gil M, H or w a ci k I, O dr o w a z Z, K o z b or D, R o kit a H. T h e G D 2 -
s p e cifi c 1 4 G 2 a m o n o cl o n al a nti b o d y i n d u c e s a p o pt o si s a n d e n h a n c e s 
c yt ot o xi cit y of c h e m ot h er a p e uti c dr u g s i n I M R - 3 2 h u m a n n e ur o bl a st o m a 
c ell s. C a n c er L ett 2 0 0 9; 2 8 1: 1 7 1 - 8 2.
2 4.
N a k a m ur a K, H a ni b u c hi M, Y a n o S, et al. A p o pt o si s i n d u cti o n of h u m a n 
l u n g c a n c er c ell li n e i n m ulti c ell ul ar h et er o s p h er oi d s wit h h u m a ni z e d 
a nti g a n gli o si d e G M 2 m o n o cl o n al a nti b o d y. C a n c er R e s 1 9 9 9; 5 9: 5 3 2 3 - 3 0.
2 5.
Ai xi nj u el u o W, F ur u k a w a K, Z h a n g Q, et al. M e c h a ni s m s f or t h e a p o pt o si s of 
s m all c ell l u n g c a n c er c ell s i n d u c e d b y a nti - G D 2 m o n o cl o n al a nti b o di e s: 
r ol e s of a n oi ki s. J Bi ol C h e m 2 0 0 5; 2 8 0: 2 9 8 2 8 - 3 6.
2 6. K at a n o M, Iri e R F. H u m a n m o n o cl o n al a nti b o d y t o t u m or - a s s o ci at e d 
g a n gli o si d e G D 2: s u p pr e s s e d gr o wt h of h u m a n m el a n o m a i n n u d e mi c e. 
I m m u n ol o g y l ett er s 1 9 8 4; 8: 1 6 9 - 7 4.
2 7. K at a n o M, Ji e n M, Iri e R F. H u m a n m o n o cl o n al a nti b o d y t o g a n gli o si d e G D 2 -
i n hi bit e d h u m a n m el a n o m a x e n o gr aft. E ur o p e a n j o ur n al of c a n c er & cli ni c al 
o n c ol o g y 1 9 8 4; 2 0: 1 0 5 3 - 9.
2 8. C art er P. I m pr o vi n g t h e effi c a c y of a nti b o d y - b a s e d c a n c er t h er a pi e s. N at 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 3 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
R e v C a n c er 2 0 0 1; 1: 1 1 8 - 2 9.
2 9. Y o s hi d a S, F u k u m ot o S, K a w a g u c hi H, S at o S, U e d a R, F ur u k a w a K. 
G a n gli o si d e G( D 2) i n s m all c ell l u n g c a n c er c ell li n e s: e n h a n c e m e nt of c ell 
pr olif er ati o n a n d m e di ati o n of a p o pt o si s. C a n c er R e s 2 0 0 1; 6 1: 4 2 4 4 - 5 2.
3 0.
N a vi d F, S a nt a n a V M, B arfi el d R C. A nti - G D 2 a nti b o d y t h er a p y f or G D 2 -
e x pr e s si n g t u m or s. C urr C a n c er Dr u g T ar g et s 2 0 1 0; 1 0: 2 0 0 - 9.
3 1.
N a vi d F B R, H a n d gr eti n g er R, S o n d el P M, S h ul ki n B L, K a uf m a n R, Bill u p s C, 
W u J, F ur m a n W L, M c Gr e g or L M, Ott o M, Gilli e s S, S a nt a n a V M. A n o v el a nti -
G D 2 m o n o cl o n al a nti b o d y ( m A b), h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, i n c hil dr e n wit h 
r efr a ct or y or r e c urr e nt n e ur o bl a st o m a: E arl y - p h a s e e v al u ati o n. J Cli n O n c ol 
2 0 1 1; 2 9: a 9 5 2 3.
3 2.
M o d a k S, C h e u n g N K. Di si al o g a n gli o si d e dir e ct e d i m m u n ot h er a p y of 
n e ur o bl a st o m a. C a n c er I n v e st 2 0 0 7; 2 5: 6 7 - 7 7.
3 3. P ar k J R, S c ott J R, St e w art C F, et al. Pil ot I n d u cti o n R e gi m e n I n c or p or ati n g 
P h ar m a c o ki n eti c all y G ui d e d T o p ot e c a n f or Tr e at m e nt of N e wl y Di a g n o s e d 
Hi g h - Ri s k N e ur o bl a st o m a: A C hil dr e n' s O n c ol o g y Gr o u p St u d y. J o ur n al of 
Cli ni c al O n c ol o g y 2 0 1 1; 2 9: 4 3 5 1 - 5 7.
3 4.
M c Willi a m s N B, H a y e s F A, Gr e e n A A, et al. C y cl o p h o s p h a mi d e / d o x or u bi ci n 
v s. ci s pl ati n /t e ni p o si d e i n t h e tr e at m e nt of c hil dr e n ol d er t h a n 1 2 m o nt h s 
of a g e wit h di s s e mi n at e d n e ur o bl a st o m a: a P e di atri c O n c ol o g y Gr o u p 
R a n d o mi z e d P h a s e II st u d y. M e d P e di atr O n c ol 1 9 9 5; 2 4: 1 7 6 - 8 0.
3 5. P e ar s o n A D, Pi n k ert o n C R, L e wi s IJ, I m e s o n J, Ell er s h a w C, M a c hi n D. Hi g h -
d o s e r a pi d a n d st a n d ar d i n d u cti o n c h e m ot h er a p y f or p ati e nt s a g e d o v er 1 
y e ar wit h st a g e 4 n e ur o bl a st o m a: a r a n d o mi s e d tri al. L a n c et O n c ol 
2 0 0 8; 9: 2 4 7 - 5 6.
3 6. Pi n k ert o n C R, Bl a n c Vi n c e nt M P, B er g er o n C, F er v er s B, P hili p T. I n d u cti o n 
c h e m ot h er a p y i n m et a st ati c n e ur o bl a st o m a - - d o e s d o s e i nfl u e n c e 
r e s p o n s e ? A criti c al r e vi e w of p u bli s h e d d at a st a n d ar d s, o pti o n s a n d 
r e c o m m e n d ati o n s ( S O R) pr oj e ct of t h e N ati o n al F e d er ati o n of Fr e n c h C a n c er 
C e ntr e s ( F N C L C C). E ur J C a n c er 2 0 0 0; 3 6: 1 8 0 8 - 1 5.
3 7.
M att h a y K K, R e y n ol d s C P, S e e g er R C, et al. L o n g -t er m r e s ult s f or c hil dr e n 
wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a tr e at e d o n a r a n d o mi z e d tri al of 
m y el o a bl ati v e t h er a p y f oll o w e d b y 1 3 - ci s -r eti n oi c a ci d: a c hil dr e n' s 
o n c ol o g y gr o u p st u d y. J Cli n O n c ol 2 0 0 9; 2 7: 1 0 0 7 - 1 3.
3 8. Z a g e P E, Kl et z el M, M urr a y K, et al. O ut c o m e s of t h e P O G 9 3 4 0 / 9 3 4 1 / 9 3 4 2 
tri al s f or c hil dr e n wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a: a r e p ort fr o m t h e 
C hil dr e n' s O n c ol o g y Gr o u p. P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 0 8; 5 1: 7 4 7 - 5 3.
3 9.
Gr u p p S A, St er n J W, B u ni n N, et al. T a n d e m Hi g h - D o s e T h er a p y i n R a pi d 
S e q u e n c e f or C hil dr e n Wit h Hi g h - Ri s k N e ur o bl a st o m a. J o ur n al of Cli ni c al 
O n c ol o g y 2 0 0 0; 1 8: 2 5 6 7 - 7 5.
4 0. Kr ei s s m a n S G V, 
J. G.; Dill er, L; L o n d o n, W. B. M ari s,J. M.; P ar k,J. R.; R e y n ol d s, C. P.; v o n All m e n, 
D.; C o h n, S. L.; M att h a y, K. K. R e s p o n s e a n d t o xi cit y t o a d o s e -i nt e n si v e m ulti -
a g e nt c h e m ot h er a p y i n d u cti o n r e gi m e n f or hi g h ri s k n e ur o bl a st o m a ( H R -
N B): A C hil dr e n' s O n c ol o g y Gr o u p ( C O G A 3 9 7 3) st u d y. J o ur n al of Cli ni c al 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 3 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
O n c ol o g y 2 0 0 7: a 9 5 0 5.
4 1. K u s h n er B H, Kr a m er K, M e y er s P A, W oll n er N, C h e u n g N K. Pil ot st u d y of 
t o p ot e c a n a n d hi g h - d o s e c y cl o p h o s p h a mi d e f or r e si st a nt p e di atri c s oli d 
t u m or s. M e d P e di atr O n c ol 2 0 0 0; 3 5: 4 6 8 - 7 4.
4 2. S a nt a n a V M, F ur m a n W L, Bill u p s C A, et al. I m pr o v e d r e s p o n s e i n hi g h -ri s k 
n e ur o bl a st o m a wit h pr otr a ct e d t o p ot e c a n a d mi ni str ati o n u si n g a 
p h ar m a c o ki n eti c all y g ui d e d d o si n g a p pr o a c h. J o ur n al of Cli ni c al O n c ol o g y 
2 0 0 5; 2 3: 4 0 3 9 - 4 7.
4 3. F ur m a n W L, M c Gr e g or L M, M c C ar vill e M B, et al. A si n gl e - ar m pil ot p h a s e II 
st u d y of g efiti ni b a n d iri n ot e c a n i n c hil dr e n wit h n e wl y di a g n o s e d hi g h -ri s k 
n e ur o bl a st o m a. I n v e st N e w Dr u g s 2 0 1 1; 3 0: 1 6 6 0 - 7 0.
4 4. Kr et s c h m ar C S, Kl et z el M, M urr a y K, et al. R e s p o n s e t o p a clit a x el, t o p ot e c a n, 
a n d t o p ot e c a n - c y cl o p h o s p h a mi d e i n c hil dr e n wit h u ntr e at e d di s s e mi n at e d 
n e ur o bl a st o m a tr e at e d i n a n u pfr o nt p h a s e II i n v e sti g ati o n al wi n d o w: a 
p e di atri c o n c ol o g y gr o u p st u d y. J Cli n O n c ol 2 0 0 4; 2 2: 4 1 1 9 - 2 6.
4 5. C a stl e b err y R P, C a nt or A B, Gr e e n A A, et al. P h a s e II i n v e sti g ati o n al wi n d o w 
u si n g c ar b o pl ati n, i pr o pl ati n, if o sf a mi d e, a n d e pir u bi ci n i n c hil dr e n wit h 
u ntr e at e d di s s e mi n at e d n e ur o bl a st o m a: a P e di atri c O n c ol o g y Gr o u p st u d y. J 
Cli n O n c ol 1 9 9 4; 1 2: 1 6 1 6 - 2 0.
4 6. K u s h n er B H, L a Q u a gli a M P, B o nill a M A, et al. Hi g hl y eff e cti v e i n d u cti o n 
t h er a p y f or st a g e 4 n e ur o bl a st o m a i n c hil dr e n o v er 1 y e ar of a g e. J Cli n 
O n c ol 1 9 9 4; 1 2: 2 6 0 7 - 1 3.
4 7. Br o d e ur G M, Prit c h ar d J, B ert h ol d F, et al. R e vi si o n s of t h e i nt er n ati o n al 
crit eri a f or n e ur o bl a st o m a di a g n o si s, st a gi n g, a n d r e s p o n s e t o tr e at m e nt. 
J Cli n O n c ol 1 9 9 3; 1 1: 1 4 6 6 - 7 7.
4 8. Br o d e ur G M, S e e g er R C, B arr ett A, et al. I nt er n ati o n al crit eri a f or di a g n o si s, 
st a gi n g, a n d r e s p o n s e t o tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a. J Cli n 
O n c ol 1 9 8 8; 6: 1 8 7 4 - 8 1.
4 9. F ur m a n W L, F air cl o u g h D L, H u h n R D, et al. T h er a p e uti c eff e ct s a n d 
p h ar m a c o ki n eti c s of r e c o m bi n a nt h u m a n gr a n ul o c yt e - m a cr o p h a g e c ol o n y -
sti m ul ati n g f a ct or i n c hil d h o o d c a n c er p ati e nt s r e c ei vi n g m y el o s u p pr e s si v e 
c h e m ot h er a p y. J Cli n O n c ol 1 9 9 1; 9: 1 0 2 2 - 8.
5 0.
W a g n er L M, F ur m a n W L. H a e m o p oi eti c gr o wt h f a ct or s i n p a e di atri c 
o n c ol o g y: a r e vi e w of t h e lit er at ur e. P a e di atr Dr u g s 2 0 0 1; 3: 1 9 5 - 2 1 7.
5 1. F ur m a n W L, L u o X, M ari n a N, G arri s o n L, Pr att C B, M e y er W H. C o m p ari s o n 
of c yt o ki n e s i n c hil dr e n wit h r e c urr e nt s oli d t u m or s tr e at e d wit h i nt e n si v e 
c h e m ot h er a p y. J P e di atr H e m at ol O n c ol 1 9 9 8; 2 0: 6 2 - 8.
5 2. F ur m a n W L, F air cl o u g h D, C ai n A M, et al. U s e of G M - C S F i n c hil dr e n aft er 
hi g h - d o s e c h e m ot h er a p y. M e di c al a n d p e di atri c o n c ol o g y S u p pl e m e nt 
1 9 9 2; 2: 2 6 - 3 0.
5 3.
W all er E K. T h e r ol e of s ar gr a m o sti m (r h G M - C S F) a s i m m u n ot h er a p y. 
O n c ol o gi st 2 0 0 7; 1 2 S u p pl 2: 2 2 - 6.
5 4.
Witt m a n B, H or a n J, L y m a n G H. Pr o p h yl a cti c c ol o n y - sti m ul ati n g f a ct or s i n 
c hil dr e n r e c ei vi n g m y el o s u p pr e s si v e c h e m ot h er a p y: a m et a - a n al y si s of 
r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al s. C a n c er Tr e at R e v 2 0 0 6; 3 2: 2 8 9 - 3 0 3.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 3 7 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
5 5. S u n g L, N at h a n P C, L a n g e B, B e y e n e J, B u c h a n a n G R. Pr o p h yl a cti c 
gr a n ul o c yt e c ol o n y - sti m ul ati n g f a ct or a n d gr a n ul o c yt e - m a cr o p h a g e 
c ol o n y - sti m ul ati n g f a ct or d e cr e a s e f e bril e n e utr o p e ni a aft er c h e m ot h er a p y 
i n c hil dr e n wit h c a n c er: a m et a - a n al y si s of r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al s. J 
Cli n O n c ol 2 0 0 4; 2 2: 3 3 5 0 - 6.
5 6.
Ar mit a g e J O. E m er gi n g a p pli c ati o n s of r e c o m bi n a nt h u m a n gr a n ul o c yt e -
m a cr o p h a g e c ol o n y - sti m ul ati n g f a ct or. Bl o o d 1 9 9 8; 9 2: 4 4 9 1 - 5 0 8.
5 7. R a g n h a m m ar P, Fr o di n J E, Tr ott a P P, M ell st e dt H. C yt ot o xi cit y of w hit e 
bl o o d c ell s a cti v at e d b y gr a n ul o c yt e - c ol o n y - sti m ul ati n g f a ct or, 
gr a n ul o c yt e / m a cr o p h a g e - c ol o n y - sti m ul ati n g f a ct or a n d m a cr o p h a g e -
c ol o n y - sti m ul ati n g f a ct or a g ai n st t u m or c ell s i n t h e pr e s e n c e of v ari o u s 
m o n o cl o n al a nti b o di e s. C a n c er i m m u n ol o g y, i m m u n ot h er a p y : CII 
1 9 9 4; 3 9: 2 5 4 - 6 2.
5 8. B ar k er E, R ei sf el d R A. A m e c h a ni s m f or n e utr o p hil - m e di at e d l y si s of 
h u m a n n e ur o bl a st o m a c ell s. C a n c er R e s 1 9 9 3; 5 3: 3 6 2 - 7.
5 9. K u s h n er B H, C h e u n g N K. G M - C S F e n h a n c e s 3 F 8 m o n o cl o n al a nti b o d y -
d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y a g ai n st h u m a n m el a n o m a a n d 
n e ur o bl a st o m a. Bl o o d 1 9 8 9; 7 3: 1 9 3 6 - 4 1.
6 0. C h e u n g I Y, H s u K, C h e u n g N K. A cti v ati o n of P eri p h er al - Bl o o d Gr a n ul o c yt e s 
I s Str o n gl y C orr el at e d Wit h P ati e nt O ut c o m e Aft er I m m u n ot h er a p y Wit h 
A nti - G D 2 M o n o cl o n al A nti b o d y a n d Gr a n ul o c yt e - M a cr o p h a g e C ol o n y -
Sti m ul ati n g F a ct or. J Cli n O n c ol 2 0 1 1.
6 1. Li n d e m a n n A, Br o s s art P, H off k e n K, et al. I m m u n o m o d ul at or y eff e ct s of 
ultr a -l o w - d o s e i nt erl e u ki n - 2 i n c a n c er p ati e nt s: a p h a s e -I B st u d y. C a n c er 
i m m u n ol o g y, i m m u n ot h er a p y : CII 1 9 9 3; 3 7: 3 0 7 - 1 5.
6 2. S mit h K A. L o w e st d o s e i nt erl e u ki n - 2 i m m u n ot h er a p y. Bl o o d 1 9 9 3; 8 1: 1 4 1 4 -
2 3.
6 3. C ali gi uri M A, M urr a y C, S oiff er RJ, et al. E xt e n d e d c o nti n u o u s i nf u si o n l o w -
d o s e r e c o m bi n a nt i nt erl e u ki n - 2 i n a d v a n c e d c a n c er: pr ol o n g e d 
i m m u n o m o d ul ati o n wit h o ut si g nifi c a nt t o xi cit y. J o ur n al of cli ni c al o n c ol o g y 
: offi ci al j o ur n al of t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y 1 9 9 1; 9: 2 1 1 0 -
9.
6 4.
G ol d st ei n D, S o s m a n J A, H a n k J A, et al. R e p etiti v e w e e kl y c y cl e s of 
i nt erl e u ki n 2: eff e ct of o ut p ati e nt tr e at m e nt wit h a l o w er d o s e of i nt erl e u ki n 
2 o n n o n - m aj or hi st o c o m p ati bilit y c o m pl e x -r e stri ct e d kill er a cti vit y. 
C a n c er r e s e ar c h 1 9 8 9; 4 9: 6 8 3 2 - 9.
6 5. Li s s o ni P. Eff e ct s of l o w - d o s e r e c o m bi n a nt i nt erl e u ki n - 2 i n h u m a n 
m ali g n a n ci e s. T h e c a n c er j o ur n al fr o m S ci e ntifi c A m eri c a n 1 9 9 7; 3 S u p pl 
1: S 1 1 5 - 2 0.
6 6.
M er o p ol NJ, P ort er M, Bl u m e n s o n L E, et al. D ail y s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n of 
l o w - d o s e i nt erl e u ki n 2 e x p a n d s n at ur al kill er c ell s i n vi v o wit h o ut si g nifi c a nt 
t o xi cit y. Cli ni c al c a n c er r e s e ar c h : a n offi ci al j o ur n al of t h e A m eri c a n 
A s s o ci ati o n f or C a n c er R e s e ar c h 1 9 9 6; 2: 6 6 9 - 7 7.
6 7.
H a n ni n e n E L, K orf er A, H a d a m M, et al. Bi ol o gi c al m o nit ori n g of l o w - d o s e 
i nt erl e u ki n 2 i n h u m a n s: s ol u bl e i nt erl e u ki n 2 r e c e pt or s, c yt o ki n e s, a n d c ell 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 3 8 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
s urf a c e p h e n ot y p e s. C a n c er r e s e ar c h 1 9 9 1; 5 1: 6 3 1 2 - 6.
6 8.
M u n n D H, C h e u n g N K. I nt erl e u ki n - 2 e n h a n c e m e nt of m o n o cl o n al a nti b o d y -
m e di at e d c ell ul ar c yt ot o xi cit y a g ai n st h u m a n m el a n o m a. C a n c er r e s e ar c h 
1 9 8 7; 4 7: 6 6 0 0 - 5.
6 9. L a Q u a gli a M P, K u s h n er B H, H ell er G, B o nill a M A, Li n d sl e y K L, C h e u n g N K. 
St a g e 4 n e ur o bl a st o m a di a g n o s e d at m or e t h a n 1 y e ar of a g e: gr o s s t ot al 
r e s e cti o n a n d cli ni c al o ut c o m e. J P e di atr S ur g 1 9 9 4; 2 9: 1 1 6 2 - 5.
7 0.
H a a s e G M, O' L e ar y M C, R a m s a y N K, et al. A g gr e s si v e s ur g er y c o m bi n e d wit h 
i nt e n si v e c h e m ot h er a p y i m pr o v e s s ur vi v al i n p o or -ri s k n e ur o bl a st o m a. 
J P e di atr S ur g 1 9 9 1; 2 6: 1 1 1 9 - 2 3.
7 1. T s u c hi d a Y, Y o k o y a m a J, K a n e k o M, et al. T h er a p e uti c si g nifi c a n c e of 
s ur g er y i n a d v a n c e d n e ur o bl a st o m a: a r e p ort fr o m t h e st u d y gr o u p of 
J a p a n. J P e di atr S ur g 1 9 9 2; 2 7: 6 1 6 - 2 2.
7 2. S h ort er N A, D a vi d off A M, E v a n s A E, R o s s AJ, III, Z ei gl er M M, O' N eill J A, Jr. 
T h e r ol e of s ur g er y i n t h e m a n a g e m e nt of st a g e I V n e ur o bl a st o m a: a si n gl e 
i n stit uti o n st u d y. M e d P e di atr O n c ol 1 9 9 5; 2 4: 2 8 7 - 9 1.
7 3.
M e d ar y I, Ar o n s o n D, C h e u n g N K, G h a vi mi F, G er al d W, L a Q u a gli a M P. 
Ki n eti c s of pri m ar y t u m or r e gr e s si o n wit h c h e m ot h er a p y: i m pli c ati o n s f or 
t h e ti mi n g of s ur g er y. A n n S ur g O n c ol 1 9 9 6; 3: 5 2 1 - 5.
7 4.
D a vi d off A M, C or e y B L, H off er F A, S a nt a n a V M, F ur m a n W L, S h o c h at SJ. 
R a di o gr a p hi c a s s e s s m e nt of r e s e ct a bilit y of l o c or e gi o n al di s e a s e i n c hil dr e n 
wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a d uri n g n e o a dj u v a nt c h e m ot h er a p y. 
P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 0 4.
7 5. B o w m a n L C, H a n c o c k M L, S a nt a n a V M, et al. I m p a ct of i nt e n sifi e d t h er a p y 
o n cli ni c al o ut c o m e i n i nf a nt s a n d c hil dr e n wit h n e ur o bl a st o m a: t h e St J u d e 
C hil dr e n' s R e s e ar c h H o s pit al e x p eri e n c e, 1 9 6 2 t o 1 9 8 8. J o ur n al of cli ni c al 
o n c ol o g y : offi ci al j o ur n al of t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y 
1 9 9 1; 9: 1 5 9 9 - 6 0 8.
7 6. C h e u n g N V, H ell er G. C h e m ot h er a p y d o s e i nt e n sit y c orr el at e s str o n gl y wit h 
r e s p o n s e, m e di a n s ur vi v al, a n d m e di a n pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al i n 
m et a st ati c n e ur o bl a st o m a. J o ur n al of cli ni c al o n c ol o g y : offi ci al j o ur n al of 
t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y 1 9 9 1; 9: 1 0 5 0 - 8.
7 7.
M att h a y K K, O' L e ar y M C, R a m s a y N K, et al. R ol e of m y el o a bl ati v e t h er a p y i n 
i m pr o v e d o ut c o m e f or hi g h ri s k n e ur o bl a st o m a: r e vi e w of r e c e nt C hil dr e n' s 
C a n c er Gr o u p r e s ult s. E urJ C a n c er 1 9 9 5; 3 1 A: 5 7 2 - 5.
7 8. Prit c h ar d J. " M e g at h er a p y" f or a d v a n c e d n e ur o bl a st o m a - -r ati o n al e a n d r ol e. 
E ur o p e a n j o ur n al of c a n c er 1 9 9 5; 3 1 A: 1 3 4 - 6.
7 9. Str a m D O, M att h a y K K, O' L e ar y M, et al. C o n s oli d ati o n c h e m or a di ot h er a p y 
a n d a ut ol o g o u s b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n v er s u s c o nti n u e d 
c h e m ot h er a p y f or m et a st ati c n e ur o bl a st o m a: a r e p ort of t w o c o n c urr e nt 
C hil dr e n' s C a n c er Gr o u p st u di e s. J Cli n O n c ol 1 9 9 6; 1 4: 2 4 1 7 - 2 6.
8 0. L a d e n st ei n R, P ot s c h g er U, H art m a n O, et al. 2 8 y e ar s of hi g h - d o s e t h er a p y 
a n d S C T f or n e ur o bl a st o m a i n E ur o p e: l e s s o n s fr o m m or e t h a n 4 0 0 0 
pr o c e d ur e s. B o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n 2 0 0 8; 4 1 S u p pl 2: S 1 1 8 - 2 7.
8 1. Fl a n di n I, H art m a n n O, Mi c h o n J, et al. I m p a ct of T BI o n l at e eff e ct s i n 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 3 9 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
c hil dr e n tr e at e d b y m e g at h er a p y f or St a g e I V n e ur o bl a st o m a. A st u d y of t h e 
Fr e n c h S o ci et y of P e di atri c o n c ol o g y. I nt er n ati o n al j o ur n al of r a di ati o n 
o n c ol o g y, bi ol o g y, p h y si c s 2 0 0 6; 6 4: 1 4 2 4 - 3 1.
8 2. Y al ci n B, Kr e m er L C, C ar o n H N, v a n D al e n E C. Hi g h - d o s e c h e m ot h er a p y a n d 
a ut ol o g o u s h a e m at o p oi eti c st e m c ell r e s c u e f or c hil dr e n wit h hi g h -ri s k 
n e ur o bl a st o m a. T h e C o c hr a n e d at a b a s e of s y st e m ati c r e vi e w s 
2 0 1 0: C D 0 0 6 3 0 1.
8 3. B ert h ol d F, B o o s J, B ur d a c h S, et al. M y el o a bl ati v e m e g at h er a p y wit h 
a ut ol o g o u s st e m - c ell r e s c u e v er s u s or al m ai nt e n a n c e c h e m ot h er a p y a s 
c o n s oli d ati o n tr e at m e nt i n p ati e nt s wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a: a 
r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. T h e L a n c et O n c ol o g y 2 0 0 5; 6: 6 4 9 - 5 8.
8 4.
M att h a y K K, R e y n ol d s C P, S e e g er R C, et al. L o n g -t er m r e s ult s f or c hil dr e n 
wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a tr e at e d o n a r a n d o mi z e d tri al of 
m y el o a bl ati v e t h er a p y f oll o w e d b y 1 3 - ci s -r eti n oi c a ci d: a c hil dr e n' s 
o n c ol o g y gr o u p st u d y. J o ur n al of cli ni c al o n c ol o g y : offi ci al j o ur n al of t h e 
A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y 2 0 0 9; 2 7: 1 0 0 7 - 1 3.
8 5.
M oli n a B, Al o n s o L, G o n z al e z - Vi c e nt M, et al. Hi g h - d o s e b u s ulf a n a n d 
m el p h al a n a s c o n diti o ni n g r e gi m e n f or a ut ol o g o u s p eri p h er al bl o o d 
pr o g e nit or c ell tr a n s pl a nt ati o n i n hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a p ati e nt s. 
P e di atri c h e m at ol o g y a n d o n c ol o g y 2 0 1 1; 2 8: 1 1 5 - 2 3.
8 6. V alt e a u - C o u a n et D, B e n h a m o u E, V a s s al G, et al. C o n s oli d ati o n wit h a 
b u s ulf a n - c o nt ai ni n g r e gi m e n f oll o w e d b y st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n i n 
i nf a nt s wit h p o or pr o g n o si s st a g e 4 n e ur o bl a st o m a. B o n e m arr o w 
tr a n s pl a nt ati o n 2 0 0 0; 2 5: 9 3 7 - 4 2.
8 7. L e u n g W, C h e n A R, Kl a n n R C, et al. Fr e q u e nt d et e cti o n of t u m or c ell s i n 
h e m at o p oi eti c gr aft s i n n e ur o bl a st o m a a n d E wi n g' s s ar c o m a. B o n e m arr o w 
tr a n s pl a nt ati o n 1 9 9 8; 2 2: 9 7 1 - 9.
8 8. Rill D R, S a nt a n a V M, R o b ert s W M, et al. Dir e ct d e m o n str ati o n t h at 
a ut ol o g o u s b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n f or s oli d t u m or s c a n r et ur n a 
m ulti pli cit y of t u m ori g e ni c c ell s. Bl o o d 1 9 9 4; 8 4: 3 8 0 - 3.
8 9.
H a n d gr eti n g er R, Gr eil J, S c h ur m a n n U, et al. P o siti v e s el e cti o n a n d 
tr a n s pl a nt ati o n of p eri p h er al C D 3 4 + pr o g e nit or c ell s: f e a si bilit y a n d 
p ur gi n g effi c a c y i n p e di atri c p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a. J o ur n al of 
h e m at ot h er a p y 1 9 9 7; 6: 2 3 5 - 4 2.
9 0. T a k a u e Y, W at a n a b e T, K a w a n o Y, et al. I s ol ati o n a n d st or a g e of p eri p h er al 
bl o o d h e m at o p oi eti c st e m c ell s f or a ut otr a n s pl a nt ati o n i nt o c hil dr e n wit h 
c a n c er. Bl o o d 1 9 8 9; 7 4: 1 2 4 5 - 5 1.
9 1. L a s k y L C, F o x S B, S mit h J, B o str o m B. C oll e cti o n a n d u s e of p eri p h er al bl o o d 
st e m c ell s i n v er y s m all c hil dr e n. B o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n 1 9 9 1; 7: 2 8 1 -
4.
9 2. C h o HJ, J u n g H K, S u n g K W, K u H H, L e e S H, Ki m D W. A ut ol o g o u s p eri p h er al 
bl o o d st e m c ell c oll e cti o n s i n c hil dr e n w ei g hi n g l e s s t h a n 1 0 K g wit h s oli d 
t u m or s: e x p eri e n c e of a si n gl e c e nt er. J o ur n al of cli ni c al a p h er e si s 
2 0 0 5; 2 0: 6 5 - 7 1.
9 3.
D o mi ni ci C, D e b G, A n gi o ni A, et al. P eri p h er al bl o o d st e m c ell s i n c hil dr e n 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 4 0 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
wit h s oli d t u m or s. P art II. I m m u n o c yt ol o gi c d et e cti o n of t u m or c ell s i n b o n e 
m arr o w a n d p eri p h er al bl o o d st e m c ell h ar v e st s. A nti c a n c er r e s e ar c h 
1 9 9 3; 1 3: 2 5 7 3 - 5.
9 4. B e n si m h o n P, Vill a bl a n c a J G, S e n d er L S, et al. P eri p h er al bl o o d st e m c ell 
s u p p ort f or m ulti pl e c y cl e s of d o s e i nt e n si v e i n d u cti o n t h er a p y i s f e a si bl e 
wit h littl e ri s k of t u m or c o nt a mi n ati o n i n a d v a n c e d st a g e n e ur o bl a st o m a: a 
r e p ort fr o m t h e C hil dr e n s O n c ol o g y Gr o u p. P e di atri c bl o o d & c a n c er 
2 0 1 0; 5 4: 5 9 6 - 6 0 2.
9 5. S h e n V, W o o d b ur y C, Kill e n R, V a n d e V e n C, S e n d er L, C air o M S. C oll e cti o n 
a n d u s e of p eri p h er al bl o o d st e m c ell s i n y o u n g c hil dr e n wit h r efr a ct or y 
s oli d t u m or s. B o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n 1 9 9 7; 1 9: 1 9 7 - 2 0 4.
9 6.
M o s s TJ, S a n d er s D G, L a s k y L C, B o str o m B. C o nt a mi n ati o n of p eri p h er al 
bl o o d st e m c ell h ar v e st s b y cir c ul ati n g n e ur o bl a st o m a c ell s. Bl o o d 
1 9 9 0; 7 6: 1 8 7 9 - 8 3.
9 7.
N e al Z C, Y a n g J C, R a k h mil e vi c h A L, et al. E n h a n c e d a cti vit y of h u 1 4. 1 8 -I L 2 
i m m u n o c yt o ki n e a g ai n st m uri n e N X S 2 n e ur o bl a st o m a w h e n c o m bi n e d wit h 
i nt erl e u ki n 2 t h er a p y. Cli n C a n c er R e s 2 0 0 4; 1 0: 4 8 3 9 - 4 7.
9 8. S m yt h MJ, H a y a k a w a Y, T a k e d a K, Y a git a H. N e w a s p e ct s of n at ur al - kill er -
c ell s ur v eill a n c e a n d t h er a p y of c a n c er. N at ur e r e vi e w s C a n c er 2 0 0 2; 2: 8 5 0 -
6 1.
9 9. C ali gi uri M A. H u m a n n at ur al kill er c ell s. Bl o o d 2 0 0 8; 1 1 2: 4 6 1 - 9.
1 0 0.
Vi vi er E, R a ul et D H, M or ett a A, et al. I n n at e or a d a pti v e i m m u nit y ? T h e 
e x a m pl e of n at ur al kill er c ell s. S ci e n c e 2 0 1 1; 3 3 1: 4 4 - 9.
1 0 1.
N air M P, S c h w art z S A. S u p pr e s si o n of h u m a n n at ur al a n d a nti b o d y -
d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y b y s ol u bl e f a ct or s fr o m u n sti m ul at e d n or m al 
l y m p h o c yt e s. J o ur n al of i m m u n ol o g y 1 9 8 2; 1 2 9: 2 5 1 1 - 8.
1 0 2.
B e u m P V, Li n d orf er M A, T a yl or R P. Wit hi n p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar 
c ell s, a nti b o d y - d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y of rit u xi m a b - o p s o ni z e d 
D a u di c ell s i s pr o m ot e d b y N K c ell s a n d i n hi bit e d b y m o n o c yt e s d u e t o 
s h a vi n g. J o ur n al of i m m u n ol o g y 2 0 0 8; 1 8 1: 2 9 1 6 - 2 4.
1 0 3.
Pr eit h n er S, El m S, Li p p ol d S, et al. Hi g h c o n c e ntr ati o n s of t h er a p e uti c 
I g G 1 a nti b o di e s ar e n e e d e d t o c o m p e n s at e f or i n hi biti o n of a nti b o d y -
d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y b y e x c e s s e n d o g e n o u s i m m u n o gl o b uli n G. 
M ol e c ul ar i m m u n ol o g y 2 0 0 6; 4 3: 1 1 8 3 - 9 3.
1 0 4.
W a n g S Y, R a cil a E, T a yl or R P, W ei n er GJ. N K - c ell a cti v ati o n a n d a nti b o d y -
d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y i n d u c e d b y rit u xi m a b - c o at e d t ar g et c ell s i s 
i n hi bit e d b y t h e C 3 b c o m p o n e nt of c o m pl e m e nt. Bl o o d 2 0 0 8; 1 1 1: 1 4 5 6 - 6 3.
1 0 5.
G er s u k G M, C h a n g W C, P att e n g al e P K. I n hi biti o n of h u m a n n at ur al kill er 
c ell a cti vit y b y pl at el et - d eri v e d gr o wt h f a ct or. II. M e m br a n e bi n di n g st u di e s, 
eff e ct s of r e c o m bi n a nt I F N - al p h a a n d I L - 2, a n d l a c k of eff e ct o n T c ell a n d 
a nti b o d y - d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y. J o ur n al of i m m u n ol o g y 
1 9 8 8; 1 4 1: 4 0 3 1 - 8.
1 0 6.
G er s u k G M, C ar m el R, P att a m a k o m S, C h allit a P M, R a bi n o wit z A P, 
P att e n g al e P K. Q u a ntit ati v e a n d f u n cti o n al st u di e s of i m p air e d n at ur al kill er 
( N K) c ell s i n p ati e nt s wit h m y el ofi br o si s, e s s e nti al t hr o m b o c yt h e mi a, a n d 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 4 1 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
p ol y c yt h e mi a v er a. I. A p ot e nti al r ol e f or pl at el et - d eri v e d gr o wt h f a ct or i n 
d ef e cti v e N K c yt ot o xi cit y. N at ur al i m m u nit y 1 9 9 3; 1 2: 1 3 6 - 5 1.
1 0 7.
I y e n g ar R, H a n d gr eti n g er R, B a b ari n - D or n er A, et al. P urifi c ati o n of 
h u m a n n at ur al kill er c ell s u si n g a cli ni c al - s c al e i m m u n o m a g n eti c m et h o d. 
C yt ot h er a p y 2 0 0 3; 5: 4 7 9 - 8 4.
1 0 8.
L e u n g W, I y e n g ar R, L ei mi g T, H oll a d a y M S, H o u st o n J, H a n d gr eti n g er R. 
P h e n ot y p e a n d f u n cti o n of h u m a n n at ur al kill er c ell s p urifi e d b y u si n g a 
cli ni c al - s c al e i m m u n o m a g n eti c m et h o d. C a n c er I m m u n olI m m u n ot h er 
2 0 0 5; 5 4: 3 8 9 - 9 4.
1 0 9.
R u b nit z J E, I n a b a H, Ri b eir o R C, et al. N K A M L: a pil ot st u d y t o d et er mi n e 
t h e s af et y a n d f e a si bilit y of h a pl oi d e nti c al n at ur al kill er c ell tr a n s pl a nt ati o n 
i n c hil d h o o d a c ut e m y el oi d l e u k e mi a. J o ur n al of cli ni c al o n c ol o g y : offi ci al 
j o ur n al of t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y 2 0 1 0; 2 8: 9 5 5 - 9.
1 1 0.
Sr e e d h ar a n A, B o w y er S, W all a c e C A, et al. M a cr o p h a g e a cti v ati o n 
s y n dr o m e a n d ot h er s y st e mi c i nfl a m m at or y c o n diti o n s aft er B M T. B o n e 
M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 0 6; 3 7: 6 2 9 - 3 4.
1 1 1.
O str o n off M, O str o n off F, C o uti n h o M, et al. H e m o p h a g o c yti c s y n dr o m e 
aft er a ut ol o g o u s p eri p h er al bl o o d st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n f or m ulti pl e 
m y el o m a; s u c c e s sf ul tr e at m e nt wit h hi g h - d o s e i ntr a v e n o u s 
i m m u n o gl o b uli n. B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 0 6; 3 7: 7 9 7 - 8.
1 1 2.
A b e Y, C h oi I, H ar a K, et al. H e m o p h a g o c yti c s y n dr o m e: a r ar e 
c o m pli c ati o n of all o g e n ei c n o n m y el o a bl ati v e h e m at o p oi eti c st e m c ell 
tr a n s pl a nt ati o n. B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 0 2; 2 9: 7 9 9 - 8 0 1.
1 1 3.
A s a n o T, K o g a w a K, M ori m ot o A, et al. H e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s aft er h e m at o p oi eti c st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n i n 
c hil dr e n: a n ati o n wi d e s ur v e y i n J a p a n. P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 1 2; 5 9: 1 1 0 -
4.
1 1 4.
T a k a gi S, M a s u o k a K, U c hi d a N, et al. Hi g h i n ci d e n c e of h a e m o p h a g o c yti c 
s y n dr o m e f oll o wi n g u m bili c al c or d bl o o d tr a n s pl a nt ati o n f or a d ult s. Br J 
H a e m at ol 2 0 0 9; 1 4 7: 5 4 3 - 5 3.
1 1 5.
T a k a gi S, Mi y a k o s hi S, M a s u o k a K, et al. H a e m o p h a g o c yti c s y n dr o m e; t h e 
m o st fr e q u e nt c a u s e of e n gr aft m e nt f ail ur e f oll o wi n g r e d u c e d -i nt e n sit y 
u m bili c al c or d bl o o d tr a n s pl a nt ati o n. B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt 
2 0 0 6; 3 7: S 2 4 6 - S 7.
1 1 6.
A b d el k efi A, B e n J a mil W, T orj m a n L, et al. H e m o p h a g o c yti c s y n dr o m e 
aft er h e m at o p oi eti c st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n: a pr o s p e cti v e o b s er v ati o n al 
st u d y. I nt er n ati o n al j o ur n al of h e m at ol o g y 2 0 0 9; 8 9: 3 6 8 - 7 3.
1 1 7.
M ori m ot o A, N a k a z a w a Y, I s hii E. H e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s: 
P at h o g e n e si s, di a g n o si s, a n d m a n a g e m e nt. P e di atri c s i nt er n ati o n al : offi ci al 
j o ur n al of t h e J a p a n P e di atri c S o ci et y 2 0 1 6; 5 8: 8 1 7 - 2 5.
1 1 8.
Fili p o vi c h A, M c Cl ai n K, Gr o m A. Hi sti o c yti c di s or d er s: r e c e nt i n si g ht s 
i nt o p at h o p h y si ol o g y a n d pr a cti c al g ui d eli n e s. Bi ol Bl o o d M arr o w 
Tr a n s pl a nt 2 0 1 0; 1 6: S 8 2 - 9.
1 1 9.
Ari c o M, D a n e si n o C, P e n d e D, M or ett a L. P at h o g e n e si s of 
h a e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s. Br J H a e m at ol 2 0 0 1; 1 1 4: 7 6 1 - 9.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 4 2 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 2 0.
Al - S a m k ari H, B erli n er N. H e m o p h a g o c yti c L y m p h o hi sti o c yt o si s. A n n u al 
r e vi e w of p at h ol o g y 2 0 1 7.
1 2 1.
F uji w ar a F, Hi bi S, I m a s h u k u S. H y p er c yt o ki n e mi a i n h e m o p h a g o c yti c 
s y n dr o m e. A m J P e di atr H e m at ol O n c ol 1 9 9 3; 1 5: 9 2 - 8.
1 2 2.
W a n g S, D e g ar B A, Zi e s k e A, S h afi N Q, R o s e M G. H e m o p h a g o c yt o si s 
e x a c er b at e d b y G - C S F / G M - C S F tr e at m e nt i n a p ati e nt wit h m y el o d y s pl a si a. 
A m J H e m at ol 2 0 0 4; 7 7: 3 9 1 - 6.
1 2 3.
P a d hi S, V ar g h e s e R G, R a m d a s A, P h a n s al k ar M D, S ar a n gi R. 
H e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s: criti c al r e a p pr ai s al of a p ot e nti all y 
u n d er -r e c o g ni z e d c o n diti o n. Fr o nti er s of m e di ci n e 2 0 1 3; 7: 4 9 2 - 8.
1 2 4.
N a vi d F, S o n d el P M, B arfi el d R, et al. P h a s e I Tri al of a N o v el A nti - G D 2 
M o n o cl o n al A nti b o d y, H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, D e si g n e d t o D e cr e a s e T o xi cit y i n 
C hil dr e n Wit h R efr a ct or y or R e c urr e nt N e ur o bl a st o m a. J Cli n O n c ol 2 0 1 4.
1 2 5.
L a d e n st ei n R P, U; L u k s c h, R.; Br o c k, P.; C a st el, V.; Y a ni v,I.; Ti k v a, P.; 
P a p a d a ki s, V.; L a ur e y s, G.; P e ar s o n, A. Fi n al R e s ult s fr o m t h e H R - N B L 1 / SI O P E N 
Tri al f a v o ur B u s ul p h a n - M el p h al a n a s S u p eri or M y el o a bl ati v e T h er a p y ( M A T) 
f or Hi g h Ri s k N e ur o bl a st o m a. A d v a n c e s i n N e ur o bl a st o m a R e s e ar c h 
C o nf er e n c e 2 0 1 2; 2 0 1 2; T or o nt o, C a n a d a; 2 0 1 2. p. 8 0.
1 2 6.
Br a dfi el d S M DJ, H a w ki n s D S, et al. Fr a cti o n at e d l o w - d o s e r a di ot h er a p y 
aft er m y el o a bl ati v e st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n f or l o c al c o ntr ol i n p ati e nt s 
wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a. C a n c er 2 0 0 4; 1 0 0: 1 2 6 8 - 7 5.
1 2 7.
K u s h n er B H W S, L a Q u a gli a M P, et al. H y p erfr a cti o n at e d l o w - d o s e 
r a di ot h er a p y f or hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a aft er i nt e n si v e c h e m ot h er a p y 
a n d s ur g er y. J Cli n O n c ol 2 0 0 1; 1 9: 2 8 2 1 - 8.
1 2 8.
P ai P a n a n di k er A S, M c Gr e g or L, Kr a si n MJ, W u S, Xi o n g X, M er c h a nt T E. 
L o c or e gi o n al t u m or pr o gr e s si o n aft er r a di ati o n t h er a p y i nfl u e n c e s o v er all 
s ur vi v al i n p e di atri c p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a. I nt er n ati o n al j o ur n al of 
r a di ati o n o n c ol o g y, bi ol o g y, p h y si c s 2 0 1 0; 7 6: 1 1 6 1 - 5.
1 2 9.
K u s h n er B H O R R, M a n d ell L R, et al. M y el o a bl ati v e c o m bi n ati o n 
c h e m ot h er a p y wit h o ut t ot al b o d y irr a di ati o n f or n e ur o bl a st o m a. J Cli n 
O n c ol 1 9 9 1; 9: 2 7 4 - 9.
1 3 0.
M att h a y K K, Vill a bl a n c a J G, S e e g er R C, et al. Tr e at m e nt of Hi g h - Ri s k 
N e ur o bl a st o m a wit h I nt e n si v e C h e m ot h er a p y, R a di ot h er a p y, A ut ol o g o u s 
B o n e M arr o w Tr a n s pl a nt ati o n, a n d 1 3 - ci s - R eti n oi c A ci d. N E n gl J M e d 
1 9 9 9; 3 4 1: 1 1 6 5 - 7 3.
1 3 1.
N ati o n al C a n c er I n stit ut e, N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h: P h a s e III 
R a n d o mi z e d Tri al of Si n gl e v s. T a n d e m M y el o a bl ati v e C o n s oli d ati o n 
T h er a p y f or Hi g h - Ri s k N e ur o bl a st o m a. 
1 3 2.
H a a s - K o g a n D A, S wift P S, S el c h M, et al. I m p a ct of r a di ot h er a p y f or hi g h -
ri s k n e ur o bl a st o m a: a C hil dr e n' s C a n c er Gr o u p st u d y. I nt er n ati o n al J o ur n al 
of R a di ati o n O n c ol o g y * Bi ol o g y * P h y si c s 2 0 0 3; 5 6: 2 8 - 3 9.
1 3 3.
Kr e m e n s B K T, H err m a n n F, B e n d er - G ot z e C, B ur d a c h S, E b ell W, 
Fri e dri c h W, K o s ci el ni a k E, S c h mi d H, Si e g ert W. Hi g h - d o s e c o n s oli d ati o n 
wit h l o c al r a di ati o n a n d b o n e m arr o w r e s c u e i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d 
n e ur o bl a st o m a. M e d P e di atr O n c ol 1 9 9 4; 2 3: 4 7 0 - 5.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 4 3 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
1 3 4.
W ol d e n S L, G oll a m u di S V, K u s h n er B H, et al. L o c al c o ntr ol wit h 
m ulti m o d alit y t h er a p y f or st a g e 4 n e ur o bl a st o m a. I nt er n ati o n al j o ur n al of 
r a di ati o n o n c ol o g y, bi ol o g y, p h y si c s 2 0 0 0; 4 6: 9 6 9 - 7 4.
1 3 5.
G e or g e R E, Li S, M e d eir o s - N a n c arr o w C, et al. Hi g h - Ri s k N e ur o bl a st o m a 
Tr e at e d Wit h T a n d e m A ut ol o g o u s P eri p h er al - Bl o o d St e m C ell - S u p p ort e d 
Tr a n s pl a nt ati o n: L o n g - T er m S ur vi v al U p d at e. J Cli n O n c ol 2 0 0 6; 2 4: 2 8 9 1 - 6.
1 3 6.
M att h a y K K, At ki n s o n J B, Str a m D O, S el c h M, R e y n ol d s C P, S e e g er R C. 
P att er n s of r el a p s e aft er a ut ol o g o u s p ur g e d b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n 
f or n e ur o bl a st o m a: a C hil dr e n s C a n c er Gr o u p pil ot st u d y. J o ur n al of cli ni c al 
o n c ol o g y : offi ci al j o ur n al of t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y 
1 9 9 3; 1 1: 2 2 2 6 - 3 3.
1 3 7.
I m ai K, M at s u y a m a S, Mi y a k e S, S u g a K, N a k a c hi K. N at ur al c yt ot o xi c 
a cti vit y of p eri p h er al - bl o o d l y m p h o c yt e s a n d c a n c er i n ci d e n c e: a n 1 1 - y e ar 
f oll o w - u p st u d y of a g e n er al p o p ul ati o n. L a n c et 2 0 0 0; 3 5 6: 1 7 9 5 - 9.
1 3 8.
R a ul et D H, V a n c e R E. S elf -t ol er a n c e of n at ur al kill er c ell s. N at ur e r e vi e w s 
I m m u n ol o g y 2 0 0 6; 6: 5 2 0 - 3 1.
1 3 9.
W al d h a u er I, St ei nl e A. N K c ell s a n d c a n c er i m m u n o s ur v eill a n c e. O n c o g e n e 
2 0 0 8; 2 7: 5 9 3 2 - 4 3.
1 4 0.
R u g g eri L, C a p a n ni M, C a s u c ci M, et al. R ol e of n at ur al kill er c ell 
all or e a cti vit y i n H L A - mi s m at c h e d h e m at o p oi eti c st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n. 
Bl o o d 1 9 9 9; 9 4: 3 3 3 - 9.
1 4 1.
H s u K C, K e e v er - T a yl or C A, Wilt o n A, et al. I m pr o v e d o ut c o m e i n H L A -
i d e nti c al si bli n g h e m at o p oi eti c st e m - c ell tr a n s pl a nt ati o n f or a c ut e 
m y el o g e n o u s l e u k e mi a pr e di ct e d b y KI R a n d H L A g e n ot y p e s. Bl o o d 
2 0 0 5; 1 0 5: 4 8 7 8 - 8 4.
1 4 2.
W olfl M, J u n g bl ut h A A, G arri d o F, et al. E x pr e s si o n of M H C cl a s s I, M H C 
cl a s s II, a n d c a n c er g er mli n e a nti g e n s i n n e ur o bl a st o m a. C a n c er 
i m m u n ol o g y, i m m u n ot h er a p y : CII 2 0 0 5; 5 4: 4 0 0 - 6.
1 4 3.
V e n str o m J M, Z h e n g J, N o or N, et al. KI R a n d H L A g e n ot y p e s ar e 
a s s o ci at e d wit h di s e a s e pr o gr e s si o n a n d s ur vi v al f oll o wi n g a ut ol o g o u s 
h e m at o p oi eti c st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n f or hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a. 
Cli ni c al c a n c er r e s e ar c h : a n offi ci al j o ur n al of t h e A m eri c a n A s s o ci ati o n f or 
C a n c er R e s e ar c h 2 0 0 9; 1 5: 7 3 3 0 - 4.
1 4 4.
F orl e n z a CJ, B o u dr e a u J E, Z h e n g J, et al. KI R 3 D L 1 All eli c P ol y m or p hi s m 
a n d H L A - B E pit o p e s M o d ul at e R e s p o n s e t o A nti - G D 2 M o n o cl o n al A nti b o d y 
i n P ati e nt s Wit h N e ur o bl a st o m a. J o ur n al of cli ni c al o n c ol o g y : offi ci al 
j o ur n al of t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y 2 0 1 6; 3 4: 2 4 4 3 - 5 1.
1 4 5.
Gr z y w a c z B, K at ari a N, Si k or a M, et al. C o or di n at e d a c q ui siti o n of 
i n hi bit or y a n d a cti v ati n g r e c e pt or s a n d f u n cti o n al pr o p erti e s b y d e v el o pi n g 
h u m a n n at ur al kill er c ell s. Bl o o d 2 0 0 6; 1 0 8: 3 8 2 4 - 3 3.
1 4 6.
K n orr D A, Ni Z, H er m a n s o n D, et al. Cli ni c al - s c al e d eri v ati o n of n at ur al 
kill er c ell s fr o m h u m a n pl uri p ot e nt st e m c ell s f or c a n c er t h er a p y. St e m 
C ell s Tr a n sl M e d 2 0 1 3; 2: 2 7 4 - 8 3.
1 4 7.
O o st e n d or p R A, H ar v e y, K., D zi er z a k, E. A. G e n er ati o n of M uri n e Str o m al 
C ell Li n e s: M o d el s f or t h e Mi cr o e n vir o n m e nt of t h e E m br y o ni c M o u s e 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 4 4 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
A ort a - G o n a d s - M e s o n e p hr o s R e gi o n.  B a si c C ell C ult ur e Pr ot o c ol s. N e w 
J er s y: H u m a n a Pr e s s; 2 0 0 4: 1 6 3 - 7 2.
1 4 8.
D e z ell S A, A h n Y O, S p a n h olt z J, et al. N at ur al kill er c ell diff er e nti ati o n 
fr o m h e m at o p oi eti c st e m c ell s: a c o m p ar ati v e a n al y si s of h e p ari n - a n d 
str o m al c ell - s u p p ort e d m et h o d s. Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 
2 0 1 2; 1 8: 5 3 6 - 4 5.
1 4 9.
S v a n e I M, V er d e g a al E M. A c hi e v e m e nt s a n d c h all e n g e s of a d o pti v e T c ell 
t h er a p y wit h t u m or -i nfiltr ati n g or bl o o d - d eri v e d l y m p h o c yt e s f or 
m et a st ati c m el a n o m a: w h at i s n e e d e d t o a c hi e v e st a n d ar d of c ar e ? C a n c er 
i m m u n ol o g y, i m m u n ot h er a p y : CII 2 0 1 4; 6 3: 1 0 8 1 - 9 1.
1 5 0.
B al er m p a s P, Mi c h el Y, W a g e n bl a st J, et al. T u m o ur -i nfiltr ati n g 
l y m p h o c yt e s pr e di ct r e s p o n s e t o d efi niti v e c h e m or a di ot h er a p y i n h e a d a n d 
n e c k c a n c er. Briti s h j o ur n al of c a n c er 2 0 1 4; 1 1 0: 5 0 1 - 9.
1 5 1.
W olf G T, C h e p e h a D B, B ellil e E, et al. T u m or i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s ( TI L) 
a n d pr o g n o si s i n or al c a vit y s q u a m o u s c ar ci n o m a: a pr eli mi n ar y st u d y. Or al 
o n c ol o g y 2 0 1 5; 5 1: 9 0 - 5.
1 5 2.
G ei g er J, H ut c hi n s o n R, H o h e n kir k L, M c K e n n a E, C h a n g A, M ul e J. 
Tr e at m e nt of s oli d t u m o ur s i n c hil dr e n wit h t u m o ur -l y s at e - p ul s e d 
d e n driti c c ell s. L a n c et 2 0 0 0; 3 5 6: 1 1 6 3 - 5.
1 5 3.
G ei g er J D, H ut c hi n s o n RJ, H o h e n kir k L F, et al. V a c ci n ati o n of p e di atri c 
s oli d t u m or p ati e nt s wit h t u m or l y s at e - p ul s e d d e n driti c c ell s c a n e x p a n d 
s p e cifi c T c ell s a n d m e di at e t u m or r e gr e s si o n. C a n c er r e s e ar c h 
2 0 0 1; 6 1: 8 5 1 3 - 9.
1 5 4.
C o u st a n - S mit h E, S a n c h o J, H a n c o c k M L, et al. Cli ni c al i m p ort a n c e of 
mi ni m al r e si d u al di s e a s e i n c hil d h o o d a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a. Bl o o d 
2 0 0 0; 9 6: 2 6 9 1 - 6.
1 5 5.
S e e g er R C, R e y n ol d s C P, G all e g o R, Str a m D O, G er bi n g R B, M att h a y K K. 
Q u a ntit ati v e t u m or c ell c o nt e nt of b o n e m arr o w a n d bl o o d a s a pr e di ct or of 
o ut c o m e i n st a g e I V n e ur o bl a st o m a: a C hil dr e n' s C a n c er Gr o u p St u d y. J Cli n 
O n c ol 2 0 0 0; 1 8: 4 0 6 7 - 7 6.
1 5 6.
C h e u n g N K, V o n H off D D, Str a n dj or d S E, C o c ci a P F. D et e cti o n of 
n e ur o bl a st o m a c ell s i n b o n e m arr o w u si n g G D 2 s p e cifi c m o n o cl o n al 
a nti b o di e s. J Cli n O n c ol 1 9 8 6; 4: 3 6 3 - 9.
1 5 7.
B ei s k e K, B ur c hill S A, C h e u n g I Y, et al. C o n s e n s u s crit eri a f or s e n siti v e 
d et e cti o n of mi ni m al n e ur o bl a st o m a c ell s i n b o n e m arr o w, bl o o d a n d st e m 
c ell pr e p ar ati o n s b y i m m u n o c yt ol o g y a n d Q R T - P C R: r e c o m m e n d ati o n s b y 
t h e I nt er n ati o n al N e ur o bl a st o m a Ri s k Gr o u p T a s k F or c e. BrJ C a n c er 
2 0 0 9; 1 0 0: 1 6 2 7 - 3 7.
1 5 8.
Ei s e n h of er G, K ei s er H, Fri b er g P, et al. Pl a s m a m et a n e p hri n e s ar e 
m ar k er s of p h e o c hr o m o c yt o m a pr o d u c e d b y c at e c h ol - O - m et h yltr a n sf er a s e 
wit hi n t u m or s. J Cli n E n d o cri n ol M et a b 1 9 9 8; 8 3: 2 1 7 5 - 8 5.
1 5 9.
Ei s e n h of er G, H u y n h T T, Hir oi M, P a c a k K. U n d er st a n di n g c at e c h ol a mi n e 
m et a b oli s m a s a g ui d e t o t h e bi o c h e mi c al di a g n o si s of p h e o c hr o m o c yt o m a. 
R e v E n d o cr M et a b Di s or d 2 0 0 1; 2: 2 9 7 - 3 1 1.
1 6 0.
L e n d er s J W, P a c a k K, W alt h er M M, et al. Bi o c h e mi c al di a g n o si s of 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 4 5 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
p h e o c hr o m o c yt o m a: w hi c h t e st i s b e st ? J a m a 2 0 0 2; 2 8 7: 1 4 2 7 - 3 4.
1 6 1.
Ei s e n h of er G, L e n d er s J W, Li n e h a n W M, W alt h er M M, G ol d st ei n D S, K ei s er 
H R. Pl a s m a n or m et a n e p hri n e a n d m et a n e p hri n e f or d et e cti n g 
p h e o c hr o m o c yt o m a i n v o n Hi p p el - Li n d a u di s e a s e a n d m ulti pl e e n d o cri n e 
n e o pl a si a t y p e 2. N E n gl J M e d 1 9 9 9; 3 4 0: 1 8 7 2 - 9.
1 6 2.
Ei s e n h of er G, W alt h er M M, H u y n h T T, et al. P h e o c hr o m o c yt o m a s i n v o n 
Hi p p el - Li n d a u s y n dr o m e a n d m ulti pl e e n d o cri n e n e o pl a si a t y p e 2 di s pl a y 
di sti n ct bi o c h e mi c al a n d cli ni c al p h e n ot y p e s. J Cli n E n d o cri n ol M et a b 
2 0 0 1; 8 6: 1 9 9 9 - 2 0 0 8.
1 6 3.
L a Br o s s e E H, C o m o y E, B o h u o n C, Z u c k er J M, S c h w ei s g ut h O. 
C at e c h ol a mi n e m et a b oli s m i n n e ur o bl a st o m a. J N atl C a n c er I n st 
1 9 7 6; 5 7: 6 3 3 - 8.
1 6 4.
B ert h ol d F, H u n n e m a n D H, H ar m s D, K a s er H, Zi e s c h a n g J. S er u m 
v a nill yl m a n d eli c a ci d / h o m o v a nilli c a ci d c o ntri b ut e s t o pr o g n o si s e sti m ati o n 
i n p ati e nt s wit h l o c ali s e d b ut n ot wit h m et a st ati c n e ur o bl a st o m a. E ur J 
C a n c er 1 9 9 2; 2 8 A: 1 9 5 0 - 4.
1 6 5.
Ni s hi M, Mi y a k e H, T a k e d a T, et al. T h e r el ati o n s hi p b et w e e n h o m o v a nilli c 
/ v a nill yl m a n d eli c a ci d r ati o s a n d pr o g n o si s i n n e ur o bl a st o m a. O n c ol R e p 
1 9 9 8; 5: 6 3 1 - 3.
1 6 6.
S c h ul z G, C h er e s h D A, V ar ki N M, Y u A, St affil e n o L K, R ei sf el d R A. 
D et e cti o n of g a n gli o si d e G D 2 i n t u m or ti s s u e s a n d s er a of n e ur o bl a st o m a 
p ati e nt s. C a n c er r e s e ar c h 1 9 8 4; 4 4: 5 9 1 4 - 2 0.
1 6 7.
V uj a n o vi c L, St a hl E C, P ar d e e A D, et al. T u m or - D eri v e d al p h a - F et o pr ot ei n 
Dir e ctl y Dri v e s H u m a n N at ur al Kill er - C ell A cti v ati o n a n d S u b s e q u e nt C ell 
D e at h. C a n c er I m m u n ol R e s 2 0 1 7; 5: 4 9 3 - 5 0 2.
1 6 8.
H u a n g Q, Z h o u X, Li u D, et al. A n e w li q ui d c hr o m at o gr a p h y /t a n d e m 
m a s s s p e ctr o m etr y m et h o d f or q u a ntifi c ati o n of g a n gli o si d e s i n h u m a n 
pl a s m a. A n al Bi o c h e m 2 0 1 4; 4 5 5: 2 6 - 3 4.
1 6 9.
K u s h n er B H, L a Q u a gli a M P, Kr a m er K, C h e u n g N K. R a di c all y diff er e nt 
tr e at m e nt r e c o m m e n d ati o n s f or n e wl y di a g n o s e d n e ur o bl a st o m a: pitf all s i n 
a s s e s s m e nt of ri s k. J P e di atr H e m at ol O n c ol 2 0 0 4; 2 6: 3 5 - 9.
1 7 0.
C o h n S L, P e ar s o n A D, L o n d o n W B, et al. T h e I nt er n ati o n al N e ur o bl a st o m a 
Ri s k Gr o u p (I N R G) cl a s sifi c ati o n s y st e m: a n I N R G T a s k F or c e r e p ort. J Cli n 
O n c ol 2 0 0 9; 2 7: 2 8 9 - 9 7.
1 7 1.
C e c c h ett o G, M o s s eri V, D e B er n ar di B, et al. S ur gi c al ri s k f a ct or s i n 
pri m ar y s ur g er y f or l o c ali z e d n e ur o bl a st o m a: t h e L N E S G 1 st u d y of t h e 
E ur o p e a n I nt er n ati o n al S o ci et y of P e di atri c O n c ol o g y N e ur o bl a st o m a Gr o u p. 
J Cli n O n c ol 2 0 0 5; 2 3: 8 4 8 3 - 9.
1 7 2.
D e B er n ar di B, M o s s eri V, R u bi e H, et al. Tr e at m e nt of l o c ali s e d r e s e ct a bl e 
n e ur o bl a st o m a. R e s ult s of t h e L N E S G 1 st u d y b y t h e SI O P E ur o p e 
N e ur o bl a st o m a Gr o u p. Br J C a n c er 2 0 0 8; 9 9: 1 0 2 7 - 3 3.
1 7 3.
R o s e n b er g S A. C ell tr a n sf er i m m u n ot h er a p y f or m et a st ati c s oli d c a n c er - -
w h at cli ni ci a n s n e e d t o k n o w. N at ur e r e vi e w s Cli ni c al o n c ol o g y 2 0 1 1; 8: 5 7 7 -
8 5.
1 7 4.
V e al GJ, N g u y e n L, P a ci A, et al. B u s ulf a n p h ar m a c o ki n eti c s f oll o wi n g 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
P a g e 1 4 6 of 1 0 6
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
i ntr a v e n o u s a n d or al d o si n g r e gi m e n s i n c hil dr e n r e c ei vi n g hi g h - d o s e 
m y el o a bl ati v e c h e m ot h er a p y f or hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a a s p art of t h e 
H R - N B L - 1 / SI O P E N tri al. E ur o p e a n j o ur n al of c a n c er 2 0 1 2; 4 8: 3 0 6 3 - 7 2.
1 7 5.
Kil m arti n J V, Wri g ht B, Mil st ei n C. R at m o n o cl o n al a ntit u b uli n a nti b o di e s 
d eri v e d b y u si n g a n e w n o n s e cr eti n g r at c ell li n e. T h e J o ur n al of c ell bi ol o g y 
1 9 8 2; 9 3: 5 7 6 - 8 2.
1 7 6.
L a c h m a n n PJ, Ol dr o y d R G, Mil st ei n C, Wri g ht B W. T hr e e r at m o n o cl o n al 
a nti b o di e s t o h u m a n C 3. I m m u n ol o g y 1 9 8 0; 4 1: 5 0 3 - 1 5.
1 7 7.
S hi n k a w a T, N a k a m ur a K, Y a m a n e N, et al. T h e a b s e n c e of f u c o s e b ut n ot 
t h e pr e s e n c e of g al a ct o s e or bi s e cti n g N - a c et yl gl u c o s a mi n e of h u m a n I g G 1 
c o m pl e x -t y p e oli g o s a c c h ari d e s s h o w s t h e criti c al r ol e of e n h a n ci n g 
a nti b o d y - d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y. T h e J o ur n al of bi ol o gi c al 
c h e mi str y 2 0 0 3; 2 7 8: 3 4 6 6 - 7 3.
1 7 8.
Al b erti ni M R, G a n J, J a e g er P, et al. S y st e mi c i nt erl e u ki n - 2 m o d ul at e s t h e 
a nti -i di ot y pi c r e s p o n s e t o c hi m eri c a nti - G D 2 a nti b o d y i n p ati e nt s wit h 
m el a n o m a. J I m m u n ot h er E m p h a si s T u m or I m m u n ol 1 9 9 6; 1 9: 2 7 8 - 9 5.
1 7 9.
A d y N, Z u c k er J M, A s s el ai n B, et al. A n e w 1 2 3I - MI B G w h ol e b o d y s c a n 
s c ori n g m et h o d - - a p pli c ati o n t o t h e pr e di cti o n of t h e r e s p o n s e of 
m et a st a s e s t o i n d u cti o n c h e m ot h er a p y i n st a g e I V n e ur o bl a st o m a. E ur o p e a n 
j o ur n al of c a n c er 1 9 9 5; 3 1 A: 2 5 6 - 6 1.
1 8 0.
M e s si n a J A, C h e n g S C, Fr a n c B L, et al. E v al u ati o n of s e mi - q u a ntit ati v e 
s c ori n g s y st e m f or m et ai o d o b e n z yl g u a ni di n e ( mI B G) s c a n s i n p ati e nt s wit h 
r el a p s e d n e ur o bl a st o m a. P e di atri c bl o o d & c a n c er 2 0 0 6; 4 7: 8 6 5 - 7 4.
1 8 1.
Xi o n g X. A cl a s s of s e q u e nti al c o n diti o n al pr o b a bilit y r ati o t e st s. J o ur n al 
of A m eri c a n St ati sti c al A s s o ci ati o n 1 9 9 5; 9 0: 1 4 6 3 - 7 3.
1 8 2.
C yt el E a st v er si o n 6. 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
A P P E N DI X I: G UI D E LI N E S F O R C O L L E C TI O N A N D D E LI V E R Y O F TI S S U E 
S A M P L E S F O R P A T H O L O G Y
S p e ci m e n pri orit y:
1. F or m ali n fi x e d, p ar affi n e m b e d d e d t u m or at di a g n o si s, at ti m e of 
d efi niti v e s ur g er y, a n d at s e c o n d l o o k s ur g er y ( or a n y ot h er ti m e t u m or 
m a y b e a v ail a bl e) f or di a g n o si s a n d S hi m a d a cl a s sifi c ati o n.
2. F or m ali n fi x e d, p ar affi n e m b e d d e d t u m or f or i n N - m y c a m plifi c ati o n b y 
fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n – m a y u s e s a m e p ar affi n bl o c k s a s u s e d 
f or di a g n o si s a n d cl a s sifi c ati o n. 
3. F or m ali n fi x e d, p ar affi n e m b e d d e d t u m or f or r e s e ar c h 
i m m u n o hi st o c h e mi str y ( E G F R, p E G F R a n d B C R P) – m a y u s e s a m e p ar affi n 
bl o c k s a s u s e d f or di a g n o si s a n d cl a s sifi c ati o n.
4. S n a p fr o z e n t u m or ti s s u e f or r e s e ar c h t e sti n g.
Pri orit y f or pri m ar y t u m or ti s s u e
S p e ci m e n
A m o u nt 
( mi ni m u m)
Ti s s u e 
P r e p a r ati o n
St u di e s a n d 
p ri o rit y u s e of 
a v ail a bl e ti s s u e
Ti mi n g
T u m or
1 0 m m 3  i n 
s e p ar at e bl o c k s 
n o m or e t h a n 4 
m m t hi c k
F or m ali n 
fi x e d, 
p ar affi n 
e m b e d d e d
1.  
Di a g n o si s & 
S hi m a d a 
cl a s sifi c ati o n.
2. 
FI S H f or 
M Y C N.
3. 
I H C: 
s y n a pt o p h y si n, 
c hr o m o gr a ni n A, 
N B 8 4, if r e q uir e d 
f or di a g n o sti c 
c o nfir m ati o n of 
u n diff er e nti at e d 
N B, T - c ell, 
m y el oi d c ell, a n d 
P D - 1 p at h w a y 
e x pr e s si o n
Di a g n o si s, 
s e c o n d 
l o o k
I H C -i m m u n o hi st o c h e mi str y; FI S H - fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n.
P at h ol o g y c e ntr al r e vi e w of t u m or di a g n o si s a n d cl a s sifi c ati o n, r e s e ar c h 
i m m u n o hi st o c h e mi str y, a n d fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n o n t u m or ti s s u e 
will b e d o n e i n t h e l a b or at or y of:
D e p art m e nt of P at h ol o g y
St. J u d e C hil dr e n' s R e s e ar c h H o s pit al
2 6 2 D a n n y T h o m a s Pl a c e
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
M e m p hi s, T e n n e s s e e 3 8 1 0 5 - 3 6 7 8
P h o n e: 9 0 1 - 5 9 5 - 3 5 2 0, F a x: 9 0 1 - 5 9 5 - 3 1 0 0
All of t h e p ar affi n bl o c k s a n d a c o p y of t h e li k e n u m b er e d s ur gi c al p at h ol o g y 
r e p ort s s h o ul d b e s hi p p e d vi a F e d E x t o t h e p at h ol o g y l a b or at or y a s s o o n a s 
p o s si bl e aft er t h e s ur gi c al pr o c e d ur e. T h e p ar affi n bl o c k s a n d a c o p y of t h e 
r e vi e w di a g n o si s will b e r et ur n e d t o t h e c o ntri b uti n g p at h ol o gi st a s s o o n a s 
p o s si bl e.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
A P P E N DI X II: I N T E R N A TI O N A L N E U R O B L A S T O M A S T A GI N G 4 7, 4 8
St a g e 1: L o c ali z e d t u m or wit h c o m pl et e gr o s s e x ci si o n, wit h or wit h o ut 
mi cr o s c o pi c r e si d u al di s e a s e; r e pr e s e nt ati v e i p sil at er al l y m p h n o d e s n e g ati v e 
mi cr o s c o pi c all y ( n o d e s att a c h e d t o a n d r e m o v e d wit h t h e pri m ar y t u m or m a y b e 
p o siti v e).
St a g e 2 A: L o c ali z e d t u m or wit h i n c o m pl et e gr o s s e x ci si o n; r e pr e s e nt ati v e 
i p sil at er al n o n - a d h er e nt l y m p h n o d e s n e g ati v e f or t u m or mi cr o s c o pi c all y.
St a g e 2 B: L o c ali z e d t u m or wit h or wit h o ut c o m pl et e gr o s s e x ci si o n; wit h 
i p sil at er al n o n - a d h er e nt l y m p h n o d e s p o siti v e f or t u m or.  E nl ar g e d 
c o ntr al at er al l y m p h n o d e s m u st b e n e g ati v e mi cr o s c o pi c all y.
St a g e 3: U nr e s e ct a bl e u nil at er al t u m or i nfiltr ati n g a cr o s s t h e mi dli n e * wit h or 
wit h o ut r e gi o n al l y m p h n o d e i n v ol v e m e nt; or, l o c ali z e d u nil at er al t u m or wit h 
c o ntr al at er al r e gi o n al l y m p h n o d e i n v ol v e m e nt; or, mi dli n e t u m or wit h bil at er al 
e xt e n si o n b y i nfiltr ati o n ( u nr e s e ct a bl e) or b y l y m p h n o d e i n v ol v e m e nt. T h e 
mi dli n e i s d efi n e d a s t h e v ert e br al c ol u m n.  T u m or s ori gi n ati n g o n o n e si d e a n d 
cr o s si n g t h e mi dli n e m u st i nfiltr at e t o or b e y o n d t h e o p p o sit e si d e of t h e 
v ert e br al c ol u m n.
St a g e 4: A n y pri m ar y t u m or wit h di s s e mi n ati o n t o di st a nt l y m p h n o d e s, b o n e, 
b o n e m arr o w, li v er, s ki n a n d / or ot h er or g a n s ( e x c e pt a s d efi n e d f or St a g e 4 S).
St a g e 4 S: L o c ali z e d pri m ar y t u m or ( a s d efi n e d f or St a g e 1 or 2 A or 2 B), wit h 
di s s e mi n ati o n li mit e d t o li v er, s ki n, a n d / or b o n e m arr o w * * (li mit e d t o i nf a nt s < 
1 y e ar of a g e).  M arr o w i n v ol v e m e nt s h o ul d b e < 1 0 % of t ot al n u cl e at e d c ell s 
i d e ntifi e d a s m ali g n a nt o n b o n e m arr o w bi o p s y or o n m arr o w a s pir at e.  MI B G 
s c a n (if p erf or m e d) s h o ul d b e n e g ati v e i n t h e m arr o w.
* T h e mi dli n e i s d efi n e d a s t h e v ert e br al c ol u m n.  T u m or s ori gi n ati n g o n 
o n e si d e a n d cr o s si n g t h e mi dli n e m u st i nfiltr at e t o or b e y o n d t h e 
o p p o sit e si d e of t h e v ert e br al c ol u m n.
* * M arr o w i n v ol v e m e nt i s st a g e 4 S s h o ul d b e mi ni m al, i. e., < 1 0 % of t ot al 
n u cl e at e d c ell s i d e ntifi e d a s m ali g n a nt o n b o n e m arr o w bi o p s y or o n 
m arr o w a s pir at e.  M or e e xt e n si v e m arr o w i n v ol v e m e nt w o ul d b e 
c o n si d er e d t o b e st a g e 4.  T h e MI B G s c a n (if p erf or m e d) s h o ul d b e 
n e g ati v e i n t h e m arr o w.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
A P P E N DI X III:  T H E I N T E R N A TI O N A L N E U R O B L A S T O M A RI S K G R O U P 
S T A GI N G S Y S T E M (I N R G S S) 1  A N D I M A G E D E FI N E D RI S K F A C T O R S1 7 0
T a bl e 2: I N R G S S
St a g e
D e s cri pti o n
L 1
L o c ali z e d t u m or n ot i n v ol vi n g vit al str u ct ur e s a s d efi n e d b y t h e 
li st of I m a g e D efi n e d Ri s k F a ct or s a n d c o nfi n e d t o o n e b o d y 
c o m p art m e nt
L 2
L o c or e gi o n al t u m or wit h pr e s e n c e of o n e or m or e I m a g e D efi n e d 
Ri s k F a ct or s
M
Di st a nt m et a st ati c di s e a s e ( e x c e pt St a g e M S)
M S
M et a st ati c di s e a s e i n c hil dr e n < 1 8 m o nt h s wit h m et a st a s e s 
c o nfi n e d t o s ki n, li v er a n d / or b o n e m arr o w
C o m pl et e st a g e d efi niti o n s : 
St a g e L 1: L o c ali z e d t u m or s t h at d o n ot i n v ol v e vit al str u ct ur e s a s d efi n e d b y t h e 
li st of I D R F. T h e t u m or m u st b e c o nfi n e d wit hi n o n e b o d y c o m p art m e nt, n e c k, 
c h e st, a b d o m e n, or p el vi s. T h e i s ol at e d fi n di n g of i ntr a s pi n al t u m or e xt e n si o n 
t h at d o e s n ot f ulfill t h e crit eri a f or a n I D R F i s c o n si st e nt wit h st a g e L 1. 
St a g e L 2: L o c or e gi o n al t u m or s wit h o n e or m or e I D R F. T h e t u m or m a y b e 
i p sil at er all y c o nti n u o u s wit hi n b o d y c o m p art m e nt s (i. e., a l eft - si d e d a b d o mi n al 
t u m or wit h l eft - si d e d c h e st i n v ol v e m e nt s h o ul d b e c o n si d er e d st a g e L 2). 
H o w e v er, a cl e arl y l eft - si d e d a b d o mi n al t u m or wit h ri g ht - si d e d c h e st ( or vi c e 
v er s a) i n v ol v e m e nt i s d efi n e d a s m et a st ati c di s e a s e. 
St a g e M: Di st a nt m et a st ati c di s e a s e (i. e., n ot c o nti g u o u s wit h t h e pri m ar y 
t u m or) e x c e pt a s d efi n e d f or M S. N o n -r e gi o n al ( di st a nt) l y m p h n o d e 
i n v ol v e m e nt i s m et a st ati c di s e a s e. H o w e v er, a n u p p er a b d o mi n al t u m or wit h 
e nl ar g e d l o w er m e di a sti n al n o d e s or a p el vi c t u m or wit h i n g ui n al l y m p h n o d e 
i n v ol v e m e nt i s c o n si d er e d l o c or e gi o n al di s e a s e. A s cit e s a n d a pl e ur al eff u si o n, 
e v e n wit h m ali g n a nt c ell s, d o n ot c o n stit ut e m et a st ati c di s e a s e u nl e s s t h e y ar e 
r e m ot e fr o m t h e b o d y c o m p art m e nt of t h e pri m ar y t u m or. 
St a g e M S: M et a st ati c di s e a s e i n p ati e nt s y o u n g er t h a n 1 8 m o nt h s ( 5 4 7 d a y s) 
wit h m et a st a s e s c o nfi n e d t o s ki n, li v er, a n d / or b o n e m arr o w. B o n e m arr o w 
i n v ol v e m e nt s h o ul d b e li mit e d t o l e s s t h a n 1 0 % of t ot al n u cl e at e d c ell s o n 
s m e ar s or bi o p s y. MI B G s ci nti gr a p h y m u st b e n e g ati v e i n b o n e a n d b o n e 
m arr o w. Pr o vi d e d t h er e i s mI B G u pt a k e i n t h e pri m ar y t u m or, b o n e s c a n s ar e 
n ot r e q uir e d. T h e pri m ar y t u m or c a n b e wit h or wit h o ut I D R F ( L 2 or L 1) a n d 
t h er e i s n o r e stri cti o n r e g ar di n g cr o s si n g or i nfiltr ati o n of t h e mi dli n e.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
T a bl e 3:  I D R F s 1 7 0
R e gi o n
I D R F D e s c ri pti o n
M ulti pl e b o d y 
c o m p art m e nt s
I p sil at er al t u m or e xt e n si o n wit hi n t w o b o d y 
c o m p art m e nt s
( e. g., n e c k - c h e st, c h e st - a b d o m e n, or a b d o m e n - p el vi s)
N e c k
T u m or e n c a si n g c ar oti d a n d / or v ert e br al art er y a n d / or 
i nt er n al j u g ul ar v ei n
T u m or e xt e n di n g t o b a s e of s k ull
T u m or c o m pr e s si n g t h e tr a c h e a
C er vi c o -t h or a ci c 
j u n cti o n
T u m or e n c a si n g br a c hi al pl e x u s r o ot s
T u m or e n c a si n g s u b cl a vi a n v e s s el s a n d / or v ert e br al 
a n d / or c ar oti d art er y
T u m or c o m pr e s si n g t h e tr a c h e a
T h or a x
T u m or e n c a si n g t h e a ort a a n d / or m aj or br a n c h e s
T u m or c o m pr e s si n g t h e tr a c h e a a n d / or pri n ci p al 
br o n c hi
L o w er m e di a sti n al t u m or, i nfiltr ati n g t h e c o st o -
v ert e br al j u n cti o n b et w e e n T 9 a n d T 1 2
T h or a c o - a b d o mi n al 
j u n cti o n
T u m or e n c a si n g t h e a ort a a n d / or v e n a c a v a
A b d o m e n / p el vi s
T u m or i nfiltr ati n g t h e p ort a h e p ati s a n d / or t h e 
h e p at o d u o d e n al li g a m e nt
T u m or e n c a si n g br a n c h e s of t h e s u p eri or m e s e nt eri c 
art er y at t h e m e s e nt eri c r o ot
T u m or e n c a si n g t h e ori gi n of t h e c o eli a c a xi s, a n d / or of 
t h e s u p eri or m e s e nt eri c art er y
T u m or i n v a di n g o n e or b ot h r e n al p e di cl e s
T u m or e n c a si n g t h e a ort a a n d / or v e n a c a v a
T u m or e n c a si n g t h e ili a c v e s s el s
P el vi c t u m or cr o s si n g t h e s ci ati c n ot c h
I ntr a s pi n al t u m or 
e xt e n si o n
I ntr a s pi n al t u m or e xt e n si o n ( w h at e v er t h e l o c ati o n) 
pr o vi d e d t h at:
M or e t h a n 1 / 3 of t h e s pi n al c a n al i n t h e a xi al pl a n e i s 
i n v a d e d, 
or t h e p eri m e d ull ar y l e pt o m e ni n g e al s p a c e s ar e n ot 
vi si bl e,
or t h e s pi n al c or d si g n al i s a b n or m al
I nfiltr ati o n of 
a dj a c e nt 
or g a n s / str u ct ur e s
P eri c ar di u m, di a p hr a g m, ki d n e y, li v er, d u o d e n o -
p a n cr e ati c bl o c k a n d m e s e nt er y
Ot h er c o n diti o n s 
c o n si d er e d e q ui v al e nt 
t o t h e a b o v e li st e d 
I D R F s *
C o n diti o n t o b e s p e cifi e d
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
C o n diti o n s t o b e r e c or d e d, b ut N O T c o n si d er e d I D R F s:
                                                  M ultif o c al pri m ar y t u m or s 
                                                  Pl e ur al eff u si o n, wit h or wit h o ut m ali g n a nt 
c ell s
                                                  A s cit e s, wit h or wit h o ut m ali g n a nt c ell s
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 - 2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
A P P E N DI X I V: N E U R O B L A S T O M A R E S P O N S E C RI T E RI A (I N T E R N A TI O N A L R E C O M M E N D A TI O N S 4 7 )
SI T E
T E S T
C O M P L E T E 
R E S P O N S E
V E R Y G O O D P A R TI A L 
R E S P O N S E
P A R TI A L 
R E S P O N S E
MI X E D 
R E S P O N S E
S T A B L E 
DI S E A S E
P R O G R E S SI V E 
DI S E A S E
P ri m a r y
3 di m e n si o n al C T 
or M RI i m a gi n g 
( d et er mi n e v ol u m e 
fr o m pr o d u ct of 
t hr e e di m e n si o n s 
p h y si c al e x a m 
a n d / or s ur gi c al 
m e a s ur e m e nt
n o t u m or
> 9 0 % r e d u cti o n i n 3 -
di m e n si o n al t u m or 
v ol u m e
5 0 - 9 0 % 
r e d u cti o n i n 3 -
di m e n si o n al 
t u m or v ol u m e
M et a st a s e s
B o n e m arr o w 1 
( a s pir at e x 2 a n d 
bi o p s y x 2)
B o n e x -r a y s a n d 
s ci nti gr a p h y ( 9 9 T c 
B o n e S c a n a n d / or 
MI B G
3 )
Li v er i m a gi n g 
( ultr a s o u n d, C T, or 
M RI)
C h e st x -r a y, c h e st 
C T s c a n s if x -r a y 
a b n or m al
P h y si c al e x a m 5
n o t u m or
n o l e si o n s
n o t u m or
n o t u m or
n o t u m or
n o t u m or
all l e si o n s i m pr o v e d, n o 
n e w l e si o n s
n o t u m or
n o t u m or
n o t u m or
N o or o nl y o n e 
s a m pl e wit h 
t u m or2
all l e si o n s 
i m pr o v e d, n o 
n e w l e si o n s 4
5 0 - 9 0 % 
r e d u cti o n
5 0 - 9 0 % 
r e d u cti o n
5 0 - 9 0 % 
r e d u cti o n
T u m o r 
M a r k e r
Uri n e 
c at e c h ol a mi n e 
m et a b olit e s ( H V A 
& V M A)
n or m al
N or m al or b ot h 
d e cr e a s e d > 9 0 %
B ot h d e cr e a s e d 
5 0 - 9 0 %
5 0 - 9 0 % 
r e d u cti o n of 
a n y 
m e a s ur a bl e 
l e si o n ( pri m ar y 
or m et a st a s e s); 
n o n e w l e si o n s; 
< 2 5 % i n cr e a s e 
i n a n y e xi sti n g 
l e si o n s, 
e x cl u d e b o n e 
m arr o w 
e v al u ati o n
N o n e w 
l e si o n s;   
< 2 5 % 
i n cr e a s e i n 
a n y l e si o n; 
e x cl u d e 
b o n e m arr o w 
e v al u ati o n
A n y n e w 
l e si o n s; i n cr e a s e 
of a n y 
m e a s ur a bl e 
l e si o n b y > 2 5 %; 
pr e vi o u s 
n e g ati v e b o n e 
m arr o w p o siti v e
R e s p o n s e m u st b e e v al u at e d b ef or e a n d aft er s ur g er y f or t h e pri m ar y sit e.  If c o m pl et e r e s p o n s e, v er y g o o d p arti al r e s p o n s e, or p arti al r e s p o n s e i s 
a c hi e v e d s ur gi c all y, i n di c at e s u c h w h e n r e p orti n g t h e r e s p o n s e. T h e t ot al r e s p o n s e c a n b e n o b ett er t h a n t h e w or st r e s p o n s e i n a n y s u b c at e g or y 
( e. g. if pri m ar y = c o m pl et e r e s p o n s e, m et a st a s e s = p arti al r e s p o n s e, a n d t u m or m ar k er = v er y g o o d p arti al r e s p o n s e, t h e t ot al r e s p o n s e = p arti al 
r e s p o n s e).
1) I m m u n o c yt ol o g y r e s ult s ar e n ot u s e d t o d et er mi n e r e s p o n s e.
2)  
O n e s a m pl e m a y b e p o siti v e o nl y if t h er e i s a r e d u cti o n i n t h e n u m b er of sit e s ori gi n all y p o siti v e f or t u m or at di a g n o si s.
3)
9 9 T c b o n e s c a n m a y s h o w r e si d u al a b n or m aliti e s b ut t h e MI B G s c a n (if p erf or m e d) m u st b e n e g ati v e.
4)
9 9 T c b o n e s c a n a n d / or MI B G s c a n (if p erf or m e d) m u st s h o w i m pr o v e m e nt, b ut r e si d u al a b n or m aliti e s m a y b e pr e s e nt o n eit h er s c a n.
5)  
M e a s ur e p al p a bl e l y m p h n o d e s i n 3 di m e n si o n s a n d c al c ul at e t u m or v ol u m e.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
A P P E N DI X V:  C H E C K LI S T S T O B E FI L L E D O U T F O R E A C H P A TI E N T B Y 
C O N S E N S U S O F S T U D Y T E A M.
T hi s c h e c kli st i s i nt e n d e d t o f a cilit at e pr o p er a n d c o n si st e nt st a gi n g a c c or di n g 
t o I N R G S S.  It c a n b e u s e d a s a st a n d ar di z e d r e p ort f or m, a n d s h o ul d 
a c c o m p a n y i m a g e s if s e nt f or c e ntr al r e vi e w. Si n c e t h e li st i s n ot i nt e n d e d t o 
s u b stit ut e f or t h e or di n ar y r a di ol o g y r e p ort s, i nf or m ati o n o n t h e i n v e sti g ati o n 
m o d aliti e s a n d d at e s ar e n ot a s k e d f or. T h e li st c o nt ai n s t h e mi ni m u m 
r e q uir e m e nt s f or pr o p er I N R G S S st a gi n g. It i s d e si g n e d f or p o s si bl e s ci e ntifi c 
u s e b y t h e c o o p er ati v e gr o u p s, a n d it i s t h er ef or e i m p ort a nt t h at n ot o nl y t h e 
“ Y e s” - b o x e s, b ut al s o t h e “ N o” - b o x e s ar e c h e c k e d. A s p e cifi c “ N o” -i nf or m ati o n 
i s n e c e s s ar y t o d o c u m e nt t h e a b s e n c e of a n I D R F. 
C h e c kli st t o e n s u r e c o r r e ct I N R G S S St a gi n g of P ati e nt s wit h N e u r o bl a sti c 
T u m o r s
S e cti o n A a n d B t o b e c o m pl et e d b y t h e r a di ol o gi st( s). S e cti o n C (if u s e d) t o b e 
c o m pl et e d b y t h e m ulti di s ci pli n ar y tr e at m e nt t e a m. E v er y r o w of t h e f or m 
s h o ul d b e c o m pl et e d wit h eit h er: “ Y e s”, ” N o” or ” N. A.” ( N ot A s s e s s e d or N ot 
A s s e s s a bl e) I N R G = I m a g e D efi n e d Ri s k F a ct or s
P ati e nt n a m e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
         P ati e nt I D: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
                                                                                                                                               
( O pti o n al i n c a s e n a m e c a n n ot b e u s e d)
D at e of birt h:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
S e cti o n A
E X T E N T O F P RI M A R Y T U M O R – I D R F
Y e s
N o
N / A
A  I p sil at e r al t u m o r e xt e n si o n wit hi n t w o b o d y 
c o m p a rt m e nt s
A. 1  N e c k - c h e st
A. 2  C h e st - a b d o m e n
A. 3  A b d o m e n - p el vi s
B  N e c k
B. 1 T u m or e n c a si n g c ar oti d a n d / or v ert e br al art er y 
a n d / or  
i nt er n al j u g ul ar v ei n
B. 2  T u m or e xt e n di n g t o b a s e of s k ull
B. 3  T u m or c o m pr e s si n g t h e tr a c h e a
C  C e r vi c o -t h o r a ci c j u n cti o n
C. 1  T u m or e n c a si n g br a c hi al pl e x u s r o ot s 
C. 2  T u m or e n c a si n g s u b cl a vi a n v e s s el s a n d / or 
v ert e br al 
a n d / or c ar oti d art er y
C. 3  T u m or c o m pr e s si n g t h e tr a c h e a
D  T h o r a x
D. 1  T u m or e n c a si n g t h e a ort a a n d / or m aj or br a n c h e s
D. 2  T u m or c o m pr e s si n g t h e tr a c h e a a n d / or pri n ci p al 
br o n c hi
D. 3  L o w er m e di a sti n al t u m or, i nfiltr ati n g t h e c o st o -
v ert e br al  
j u n cti o n b et w e e n T 9 a n d T 1 2
E  T h o r a c o - a b d o mi n al
E. 1  T u m or e n c a si n g t h e a ort a a n d / or v e n a c a v a
F  A b d o m e n / p el vi s
F. 1  T u m or i nfiltr ati n g t h e p ort a h e p ati s (li v er hil u m) 
a n d / or  
h e p at o d u o d e n al li g a m e nt
F. 2  T u m or e n c a si n g br a n c h e s of t h e s u p eri or 
m e s e nt eri c art er y 
at t h e m e s e nt eri c r o ot
F. 3  T u m or e n c a si n g t h e ori gi n of t h e c eli a c a xi s 
a n d / or oft h e  
s u p eri or m e s e nt eri c art er y 
F. 4  T u m or i n v a di n g o n e or b ot h r e n al p e di cl e s
F. 5  T u m or e n c a si n g t h e a ort a a n d / or v e n a c a v a
F. 6  T u m or e n c a si n g t h e ili a c v e s s el s
F. 7  T u m or cr o s si n g t h e s ci ati c n ot c h
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
C h e c kli st t o e n s u r e c o r r e ct I N R G S S St a gi n g of
P ati e nt s wit h N e u r o bl a sti c T u m o r s ( c o nt.)
P ati e nt n a m e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
         P ati e nt I D: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
                                                                                                                                               
( O pti o n al i n c a s e n a m e c a n n ot b e u s e d)
                     E X T E N T O F P RI M A R Y T U M O R – I D R F  
( c o nt.) 
Y e s
N o
N / A
G  I nt r a s pi n al t u m o r e xt e n si o n w h at e v e r l o c ati o n p r o vi d e d t h at:
      G. 1  M or e t h a n o n e t hir d of t h e s pi n al c a n al i n t h e a xi al 
pl a n e i s 
             i n v a d e d a n d / or t h e p eri m e d ull ar y l e pt o m e ni n g e al 
s p a c e s ar e
             n ot vi si bl e a n d / or t h e s pi n al c or d si g n al i s 
a b n or m al
H  I nfilt r ati o n of a dj a c e nt o r g a n s / st r u ct u r e s
    H. 1  P eri c ar di u m   
    H. 2  Di a p hr a g m
    H. 3  Ki d n e y
    H. 4  Li v er
    H. 5  D u o d e n o - p a n cr e ati c bl o c k
    H. 6  M e s e nt er y
    H. 7  Ot h er or g a n ( H. 8) c o n si d er e d t o b e of si mil ar 
si g nifi c a n c e
    H. 8  Or g a n ( H. 7) i nfiltr at e d:
I  Ot h e r c o n diti o n s c o n si d e r e d e q ui v al e nt t o t h e a b o v e li st e d I D R F s:
I. 1 C o n diti o n ( s p e cif y):
               I D R F st at u s of t h e p ri m a r y t u m o r at di a g n o si s:
        I D R F N e g ati v e – All r o w s w e r e c h e c k e d “ N o ” o r “ N. A. ”:     
        I D R F P o siti v e   – O n e o r m o r e r o w s w e r e c h e c k e d “ Y e s ”:
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
S e cti o n B
J   C o n diti o n s t o b e r e c o r d e d b ut N O T c o n si d e r e d I D R F s
Y e s
 N o
N / A
   J. 1  M ultif o c al pri m ar y t u m or s      
   J. 2  Ri g ht si d e d pl e ur al eff u si o n
   J. 3  L eft si d e d pl e ur al eff u si o n
   J. 4  A s cit e s
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _          _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
D at e                                    R a di ol o gi st 1   
R a di ol o gi st 2  ( O pti o n al)
 C h e c kli st t o e n s u r e c o r r e ct I N R G S S St a gi n g of
P ati e nt s wit h N e u r o bl a sti c T u m o r s ( c o nt.)
P ati e nt n a m e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
         P ati e nt I D: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
                                                                                                                                               
( O pti o n al i n c a s e n a m e c a n n ot b e u s e d)
D at e of birt h:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
S e cti o n C
If t h e p ati e nt d o e s n ot h a v e m et a st a s e s, c h e c k “ N o” f or all M -r o w s
M E T A S T A S E S
Y e s
N o
N / A
M   M et a st a s e s p r e s e nt 
      L o c ati o n of m et a st a s e s
        M. 1  M ali g n a nt c ell s pr e s e nt i n b o n e m arr o w o n s m e ar s or 
bi o p s y
M. 2  M ali g n a nt c ell s pr e s e nt i n b o n e m arr o w o n s m e ar s or 
bi o p s y
b ut li mit e d t o l e s s t h a n 1 0 %  of t ot al n u cl e at e d c ell s
M. 3  M ali g n a nt c ell s pr e s e nt i n b o n e m arr o w o n s m e ar s or 
bi o p s y
a n d c o n stit uti n g m or e t h a n 1 0 % of t ot al n u cl e at e d c ell s
M. 4  S ki n
       M. 5  Li v er
       M. 6  C orti c al b o n e
       M. 7  Di st a nt l y m p h n o d e s  ( s e e I N R G S S st a gi n g d efi niti o n s)
       M. 8  Ot h er m et a st a s e s ( s p e cif y):
                                                        A G E
Y e s
N   A g e of p ati e nt
      N. 1    < 1 2 m o nt h s ( < 3 6 5 d a y s)
N. 2    1 2 - < 1 8 m o nt h s ( 3 6 5 - < 5 4 7 d a y s)
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
       N. 3    ≥ 1 8 m o nt h s  ( ≥ 5 4 7 d a y s)
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
C h e c kli st t o e n s u r e c o r r e ct I N R G S S St a gi n g of P ati e nt s
 wit h N e u r o bl a sti c T u m o r s ( c o nt.)
P ati e nt n a m e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
         P ati e nt I D: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
                                                                                                                                               
( O pti o n al i n c a s e n a m e c a n n ot b e u s e d)
D at e of birt h:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
P ati e nt I N R G S S st a g e at di a g n o si s:
      L 1  L o c ali z e d t u m o r I D R F N e g ati v e:     
              ( All r o w s i n s e cti o n A a n d C a r e c h e c k e d “ N o ” o r “ N. A. ”)
      L 2  L o c o r e gi o n al t u m o r I D R F P o siti v e:
( O n e o r m o r e r o w s i n s e cti o n A a r e c h e c k e d “ Y e s ”, a n d
               all r o w s i n s e cti o n C a r e c h e c k e d “ N o” o r “ N. A. ”) 
      M   A n y m et a st ati c di s e a s e e x c e pt st a g e M S:
     M S  M et a st a s e s c o nfi n e d t o s ki n, li v e r a n d / o r b o n e m a r r o w
             i n c hil d r e n y o u n g e r t h a n 1 8 m o nt h s:
             ( R o w s M. 3, M. 6, M. 7, M. 8 a n d N. 3 c a n N O T b e c h e c k e d “ Y e s ”)
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _        _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _          _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
D at e                                                          Si g n.                                                                     
T h e p ati e nt’ s I N R G S S st a g e i s d e ci d e d o n c e a n d f or all at t h e ti m e of di a g n o si s.
S e cti o n A a n d B c a n b e u s e d f or r e a s s e s s m e nt s of t h e p ati e nt’ s I D R F st at u s 
d uri n g tr e at m e nt.
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
A P P E N DI X VI:  P R E V E N TI O N A N D M A N A G E M E N T O F H Y P E R S E N SI TI VI T Y 
R E A C TI O N S T O H U 1 4. 1 8 K 3 2 2 A
I.
Pri m ar y pr o p h yl a xi s:
A d mi ni st er t h e f oll o wi n g m e di c ati o n s a p pr o xi m at el y 3 0 mi n ut e s pri or t o 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i nf u si o n:
1.
A c et a mi n o p h e n 1 0 - 1 5 m g / k g P O
2.
Di p h e n h y dr a mi n e 1 m g / k g P O /I V ( m a xi m u m 5 0 m g / d o s e) or 
h y dr o x y zi n e 0. 5 m g / k g P O ( m a xi m u m 2 5 m g / d o s e)
A n a p h yl a cti c pr e c a uti o n s s h o ul d b e u n d ert a k e n.  D e x a m et h a s o n e a n d 
e pi n e p hri n e m u st b e a v ail a bl e, al o n g wit h e q ui p m e nt f or a s si st e d v e ntil ati o n. 
A fr e e -fl o wi n g i ntr a v e n o u s li n e m u st b e e st a bli s h e d at all ti m e s.  
II.
Gr a di n g of h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s
H y p er s e n siti vit y gr a d e d a c c or di n g t o C T C A E V er si o n 4. 0 a s f oll o w s:  
G r a d e 1:   Tr a n si e nt r a s h or fl u s hi n g, f e v er < 3 8° C
G r a d e 2:   R a s h; fl u s hi n g; urti c ari a; f e v er > 3 8° C; a s y m pt o m ati c 
br o n c h o s p a s m
G r a d e 3:   S y m pt o m ati c br o n c h o s p a s m, wit h or wit h o ut urti c ari a; 
p ar e nt er al m e di c ati o n s i n di c at e d; all er g y r el at e d e d e m a / a n gi o e d e m a; 
h y p ot e n si o n
G r a d e 4:   A n a p h yl a xi s
III.
M a n a g e m e nt of s u s p e ct e d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n
R e c o m m e n d e d tr e at m e nt of h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s i s b a s e d o n t h e s e v erit y 
of r e a cti o n:
G r a d e 1 r e a cti o n:   D e cr e a s e r at e of a nti b o d y i nf u si o n t o 5 0 % u ntil r e c o v er y 
fr o m s y m pt o m s, r e m ai n at b e si d e a n d m o nit or p ati e nt.  Di p h e n h y dr a mi n e m a y 
b e a d mi ni st er e d e v er y 4 - 6 h o ur s at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.
G r a d e 2 r e a cti o n:   I nt err u pt a nti b o d y i nf u si o n.  If s y m pt o m s r e s ol v e, r e st art 
i nf u si o n at t h e d e cr e a s e d r at e of 5 0 %.  If s y m pt o m s d o n ot a b at e, a d mi ni st er 
r a niti di n e 1 m g / k g I V ( m a xi m u m d o s e 5 0 m g), a n a d diti o n al d o s e of 
di p h e n h y dr a mi n e 1 m g / k g P O /I V ( m a xi m u m 5 0 m g / d o s e) or h y dr o x y zi n e 0. 5 
m g / k g P O ( m a xi m u m 2 5 m g / d o s e) a n d m o nit or p ati e nt cl o s el y.  
Di p h e n h y dr a mi n e ( 1 m g / k g e v er y 6 h o ur s P O /I V, m a x 5 0 m g / d o s e) or 
h y dr o x y zi n e ( 0. 5 m g / k g e v er y 6 h o ur s P O, m a x 2 5 m g / d o s e) a n d r a niti di n e 
( P O:  4 - 5 m g / k g / d a y di vi d e d e v er y 8 - 1 2 h o ur s, m a x 3 0 0 m g / d a y; I V:  2 - 4 
m g / k g / d a y di vi d e d e v er y 6 - 8 h o ur s, m a x 4 0 0 m g / d a y) m a y b e a d mi ni st er e d at 
t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  F urt h er r etr e at m e nt s h o ul d b e d el a y e d 
2 4 h o ur s a n d a d mi ni st er e d o nl y if all s y m pt o m s h a v e r e s ol v e d a n d at a 
d e cr e a s e d r at e of 5 0 %.  F or p ati e nt s wit h gr a d e 2 h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, 
c o n si d er pr e m e di c ati o n a n d s c h e d ul e d d o si n g of di p h e n h y dr a mi n e or 
h y dr o x y zi n e, a c et a mi n o p h e n a n d r a niti di n e d uri n g s u b s e q u e nt i nf u si o n s of 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
st u d y dr u g. 
G r a d e 3 o r 4 r e a cti o n s:   I m m e di at el y di s c o nti n u e a nti b o d y i nf u si o n.  Gi v e 
e pi n e p hri n e, di p h e n y dr a mi n e, r a niti di n e, a n d c orti c o st er oi d s, br o n c h o dil at or s or 
ot h er m e di c al m e a s ur e s a s n e e d e d.  P ati e nt s s h o ul d b e m o nit or e d f or at l e a st 2 4 
h o ur s i n t h e h o s pit al a n d u ntil all s y m pt o m s h a v e r e s ol v e d.  P ati e nt s wit h gr a d e 3 
or 4 h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s w hi c h r e s ol v e r a pi dl y t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i nf u si o n 
m a y b e r e st art e d at 5 0 % r at e ( s e cti o n 9. 3. 1).
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
·
D e cr e a s e r at e of a nti b o d y b y 5 0 % u ntil 
s y m pt o m s r e s ol v e. M a y c o m pl et e i nf u si o n at 
pl a n n e d r at e w h e n s y m pt o m s r e s ol v e. If 
s y m pt o m s d o n ot r e s ol v e, l o w er i nf u si o n r at e 
t o 2 5 %. F urt h er tr e at m e nt s h o ul d b e d el a y e d 
2 4 hr s. a n d gi v e n o nl y aft er s y m pt o m s h a v e 
r e s ol v e d a n d at a d e cr e a s e d r at e of 5 0 %.
·
Gi v e di p h e n h y dr a mi n e or h y dr o x y zi n e a n d 
r a niti di n e at di s cr eti o n of tr e ati n g p h y si ci a n.
·
M a y u s e m e p eri di n e f or ri g or s
·
·
I m m e di at el y st o p a nti b o d y /I L -
2 / G M - C S F
·
A s s e s s air w a y, br e at hi n g a n d 
cir c ul ati o n
·
Pl a c e i n Tr e n d el e n b ur g p o siti o n if 
h y p ot e n si v e
D e p e n di n g o n s e v erit y a n d p h y si ci a n’ s di s cr eti o n, m a y 
tr e at wit h s o m e or all of t h e f oll o wi n g:
·
E pi n e p hri n e ( 1: 1 0 0 0 - 0. 0 1 m g / k g I M / S Q e v er y 1 5 - 2 0 
mi n ut e s pr n
·
Di p h e n h y dr a mi n e or h y dr o x y zi n e
·
O x y g e n
·
H y dr o c orti s o n e 1 - 2 m g / k g I V
·
Al b ut er ol pr n w h e e z e
·
Atr o pi n e 0. 0 1 - 0. 0 2 m g / k g pr n br a d y c ar di a
·
N or m al s ali n e fl ui d b ol u s e s 2 0 ml / k g pr n h y p ot e n si o n
·
V a s o pr e s s or s pr n h y p ot e n si o n
F or a n gi o e d e m a t h at d o e s n ot 
aff e ct t h e air w a y or mil d 
br o n c h o s p a s m wit h o ut ot h er 
s y m pt o m s, if s y m pt o m s r e s ol v e 
q ui c kl y aft er a b o v e m e a s ur e s, m a y 
r e s u m e a nti b o d y at 5 0 % of r at e.  If 
t ol er at e d m a y r e s u m e c yt o ki n e t h e 
n e xt d a y
If a nti b o d y t ol er at e d w h e n r e st art e d:
·
F or c o ur s e s 1, 3 a n d 5 of M R D 
Tr e at m e nt P h a s e ( s e e S e cti o n 4. 9. 3), 
gi v e G M - C S F at 5 0 % d o s e st arti n g 
n e xt d a y t hr o u g h l a st d a y of 
a nti b o d y
·
F or c o ur s e s 2 a n d 4, r e s u m e I L - 2 at 
5 0 %
If s y m pt o m ati c a n gi o e d e m a or 
br o n c h o s p a s m r e c ur s, st o p a nti b o d y 
t h er a p y a n d r e s u m e n e xt d a y wit h 
pr e m e di c ati o n of h y dr o c orti s o n e 1 
m g / k g I V
G r a d e 1 o r 2 *  h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s:  
mil d s y m pt o m s ( e. g., l o c ali z e d urti c ari a, 
ri g or s, et c.)
* N CI C T C A E v er si o n 4 crit eri a
G r a d e 3 o r 4 *  h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n s:  s e v er e s y m pt o m s ( e. g., 
br o n c h o s p a s m, a n gi o e d e m a, 
a n a p h yl a cti c s h o c k)
* N CI C T C A E v er si o n 4 crit eri a
If h y p ot e nsi v e, s e e A p p e n di x VIII
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
A P P E N DI X VII:  H Y P O T E N SI O N M A N A G E M E N T WI T H H U 1 4. 1 8 K 3 2 2 A
Y e s  
N o
Y e s  
N o
Y e s  
N o
·
S y st oli c B P < 8 0 m m H g f or > 
1 2 y e ar ol d, or
·
S y st oli c < 7 0 m m H g f or 1 - 1 2 
y e ar ol d, or
·
S y st oli c < 6 5 m m H g f or i nf a nt, 
or
·
D e cr e a s e > 1 5 % of b a s eli n e
St o p h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A
St o p G M - C S F or I L - 2 
i nf u si o n
D e cr e a s e n ar c oti c s (if 
p o s si bl e)
B P r e c o v er s t o b a s eli n e
B P d o e s N O T r e c o v er t o 
b a s eli n e
St a bl e B P > 1 h o ur ?
R e st art h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A at 
5 0 % d o s e of i niti al r at e
B P r e m ai n s st a bl e ?
Gi v e all s u b s e q u e nt 
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A at r e d u c e d 
r at e
N S b ol u s 2 0 ml / k g; r e p e at x 
1 if n e e d e d
I m pr o v e m e nt ?
Tr a n sf er t o I C U
C o n si d er P R B C or al b u mi n 
i nf u si o n
If pr e s s or s, a dr e n er gi c 
pr e s s or s pr ef err e d o v er 
d o p a mi n e
B P st a bl e off pr e s s or s f or > 
6 h o ur s ?
R e s u m e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A at 5 0 % 
r at e
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
A P P E N DI X VIII:  C RI T E RI A F O R A C U T E & C H R O NI C G R A F T V S. H O S T 
DI S E A S E
Cli ni c al st a gi n g of a c ut e G V H D a c c or di n g t o or g a n i n v ol v e m e nt
St a g e
S ki n
Li v er
I nt e sti n al Tr a ct
0
N o r a s h
Bilir u bi n
< 2. 0 m g / d L
Di arr h e a
≤5 0 0  ml / d a y or
< 2 8 0 ml / m 2 / d a y
+
M a c ul o p a p ul ar r a s h
< 2 5 % of b o d y s urf a c e
Bilir u bi n
2. 0 - 3. 0 m g / d L
Di arr h e a
> 5 0 0 b ut ≤ 1 0 0 0 
nl / d a y or
2 8 0 - 5 5 5 ml / m 2 / d a y
+ +
M a c ul o p a p ul ar r a s h
2 5 - 5 0 % of b o d y s urf a c e
Bilir u bi n
3. 1 - 6. 0 m g / d L
Di arr h e a
> 1 0 0 0 b ut ≤ 1 5 0 0 
ml / d a y or 5 5 6 - 8 3 3 
ml / m 2 / d a y
+ + +
G e n er ali z e d 
er yt hr o d er m a
Bilir u bi n
6. 1 - 1 5. 0 
m g / d L
Di arr h e a
> 1 5 0 0 ml / d a y or
> 8 3 3 ml / m 2 / d a y
+ + + +
G e n er ali z e d 
er yt hr o d er m a
wit h b ull o u s f or m ati o n 
a n d
d e s q u a m ati o n
Bilir u bi n
> 1 5. 0 m g / d L
S e v er e a b d o mi n al p ai n 
wit h or wit h o ut il e u s
O v er all cli ni c al gr a di n g of s e v erit y of a c ut e gr aft - v er s u s - h o st di s e a s e
Gr a d e
D e gr e e of Or g a n I n v ol v e m e nt
I
+ t o + + s ki n r a s h: [ a n d]
n o g ut i n v ol v e m e nt; [ a n d]
n o li v er i n v ol v e m e nt
II
+ t o + + + s ki n r a s h; [ or]
+ g ut i n v ol v e m e nt [ a n d / or]
+ li v er i n v ol v e m e nt
III
+ + t o + + + s ki n r a s h; [ a n d / or]
+ + t o + + + g ut i n v ol v e m e nt [ a n d / or]
+ + t o + + + + li v er i n v ol v e m e nt
I V
Si mil ar t o Gr a d e III wit h
+ + t o + + + + or g a n i n v ol v e m e nt [ a n d]
e xtr e m e d e cr e a s e i n cli ni c al p erf or m a n c e
N ot e s: 
·
Li v er G V H D i s d o w n gr a d e d o n e st a g e if a d diti o n al c a u s e( s) of i n cr e a s e d 
bilir u bi n i s d o c u m e nt e d
·
G ut G V H D i s d o w n gr a d e d o n e st a g e if a d diti o n al c a u s e( s) of i n cr e a s e d l o o s e 
st o ol v ol u m e i s d o c u m e nt e d
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

N B 2 0 1 2
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
·
S p e cifi e d st o ol v ol u m e s n ot e d f or g ut G V H D a p pli e s t o a d ult r a n g e b o d y 
w ei g ht s.  F or p e di atri c p ati e nt s, t h e v ol u m e of st o ol s h o ul d b e b a s e d o n b o d y 
s urf a c e ar e a
·
St o ol / uri n e mi xt ur e c a n n ot b e c o n si d er e d t ot al st o ol v ol u m e. St o ol v ol u m e 
n e e d s t o b e u n mi x e d st o ol wit h o ut uri n e v ol u m e f a ct or e d i nt o v ol u m e t ot al
·
C hr o ni c gr aft - v s - h o st di s e a s e ( c G V H D) t y pi c all y o c c ur s aft er t h e a p pr o xi m at e 
d a y + 1 0 0 ti m e p oi nt ( wit h o ut b o o st s or D LI s). T h e di a g n o si s i s b a s e d o n 
cli ni c al a s s e s s m e nt a n d m a y b e s u p p ort e d b y p at h ol o g y fi n di n g s. 
St a gi n g of c hr o ni c G V H D: 
·
Li mit e d - l o c ali z e d s ki n a n d / or h e p ati c d y sf u n cti o n
·
E xt e n si v e - o n e or m or e of t h e f oll o wi n g ( a s cli ni c all y j u d g e d b y a 
p h y si ci a n a n d d e e m e d a s c hr o ni c G V H D b y t h e pri n ci p al i n v e sti g at or):
o
G e n er ali z e d s ki n i n v ol v e m e nt
o
Li v er hi st ol o g y s h o wi n g c hr o ni c a g gr e s si v e h e p atiti s, bri d gi n g 
n e cr o si s or cirr h o si s.
o
E y e dr y n e s s wit h S c hir m er’ s t e st < 5 m m w etti n g
o
Or al:  i n v ol v e m e nt of s ali v ar y gl a n d s or or al m u c o s a.
o
Ot h er:  a n ot h er t ar g et or g a n i n v ol v e m e nt. 
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
A P P E N DI X I X:  S T A N D A R D O F C A R E A N D R E S E A R C H 
T E S T S / E V A L U A TI O N S /I N T E R V E N TI O N S
St a n d ar d of c ar e /r o uti n e
·
C h e m ot h er a p y a g e nt s ( c y cl o p h o s p h a mi d e, t o p ot e c a n, et o p o si d e, 
et o p o p h o s, ci s pl ati n, d o x or u bi ci n, m e s n a, b u s ulf a n, m el p h al a n) a n d all 
s u p p orti v e c ar e m e di c ati o n s, i nt er v e nti o n s, e v al u ati o n s
·
I m m u n ot h er a p y / c yt o ki n e s / gr o wt h f a ct or s (I L - 2, G M - C S F, G - C S F)
·
P B S C m o bili z ati o n a n d c oll e cti o n a n d r e -i nf u si o n
·
S ur gi c al c o n s ult a n d s ur gi c al r e s e cti o n
·
R a di ati o n o n c ol o g y c o n s ult a n d r a di ati o n t h er a p y
·
Hi st or y a n d p h y si c al e x a m s (i n cl u di n g w ei g ht s, h ei g ht)
·
C B C, diff, pl at el et s
·
All s er u m c h e mi stri e s
·
S er u m f erriti n
·
N e ur o n s p e cifi c e n ol a s e
·
Uri n al y si s
·
Uri n e H V A, V M A
·
Bil at er al b o n e m arr o w bi o p s y a n d a s pir at e pr o c e d ur e s
·
C T c h e st, a b d o m e n, p el vi s ( a n d / or w h ol e b o d y M RI)
·
MI B G s c a n or b o n e s c a n
·
E C H O / E K G
·
T u m or p at h ol o g y / hi st ol o g y ( M Y C N a n d S hi m a d a)
·
D e nt al e v al u ati o n
·
A u di o gr a m or B A E R
·
R e n al s ci nti gr a p h y
·
O p ht h al m ol o g y t e sti n g
R e s e ar c h it e m s / pr o c e d ur e s / d e vi c e s
N e ur o bl a st o m a p arti ci p a nt ( N K c ell r e ci pi e nt)
·
P h ar m a c o g e n eti c st u di e s ( p er pr ot o c ol P G E N 5, s e cti o n 1 1. 1)
·
B o n e m arr o w M R D ( s e cti o n 1 1. 1)
·
P eri p h er al bl o o d M R D ( s e cti o n 1 1. 1)
·
H L A t y pi n g
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B M T C T N K c ell p h e n ot y p e a n d f u n cti o n al st u di e s ( s e cti o n 1 1. 2)
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Bi ol o g y r e s e ar c h st u di e s o n r e s e ct e d t u m or ti s s u e ( pr e -tri al a n d m at eri al 
t a k e n d uri n g s ur gi c al r e s e cti o n – s e e s e cti o n 1 1. 4 & A p p e n di x I).
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H u m a n a nti - h u m a n a nti b o di e s ( H A H A) – s e n d o ut t o Dr. S o n d el ( s e e 
s e cti o n 1 1. 5. 1)
·
h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A s er u m l e v el s – s e n d o ut t o Dr. S o n d el ( s e e s e cti o n 1 1. 5. 2)
·
P eri p h er al bl o o d f or c at e c h ol m et a b olit e s ( s p e ci m e n dr a w n w hil e 
p arti ci p a nt i n N u cl e ar M e d f or MI B G s c a n) – s e n d o ut t o Pr of Ei s e n h of er 
( s e e s e cti o n 1 1. 6)
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 
I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
2 0 1 8
Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8
·
I n v e sti g ati o n al a g e nt, h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A
St. J u d e
I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2
I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9