Single-Arm, Multicenter, Prospective, Phase 2 Study for the Evaluation of Biomarkers in Patients With Advanced &/or Metastatic Colorectal Cancer With Wild Type KRAS Treated Biweekly With Chemotherapy and Cetuximab as First-Line Treatment
Phase: PHASE2
Conditions: Colorectal Cancer
Sponsor: Grupo Espanol Multidisciplinario del Cancer Digestivo

‌ 
‌ 
‌ 
Trial‌‌title:‌‌Prospective,‌‌multicenter,‌‌single-arm‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌validation‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
patients‌‌with‌‌advanced‌‌and‌‌/‌‌or‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌with‌‌KRAS‌‌gene‌‌not‌‌mutated‌‌treated‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
with‌ ‌chemotherapy‌ ‌plus‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy.‌ ‌ 
‌ 
Protocol‌ ‌Code:‌ ‌GEMCAD-1002‌ ‌ 
‌ 
EudaCT‌ ‌Number:‌ ‌2010-019236-12‌ ‌ 
‌ 
Acronym:‌ ‌POSIBA‌ ‌ 
‌ 
Sponsor:‌ ‌ 
Grupo‌ ‌Español‌ ‌Multidisciplinar‌ ‌en‌ ‌Cáncer‌ ‌Digestivo‌ ‌(GEMCAD)‌ ‌ 
Ronda‌ ‌General‌ ‌Mitre‌ ‌200,‌ ‌entresuelo‌ ‌3ª‌ ‌ 
08006‌ ‌–‌ ‌Barcelona‌ ‌
 
Correo‌ ‌electrónico:‌ ‌secretaria@gemcad.org‌ ‌ 
Teléfono:‌ ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌434‌ ‌44‌ ‌12‌ ‌ 
Fax:‌ ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌253‌ ‌11‌ ‌68‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Dr.‌ ‌Jesús‌ ‌García‌ ‌Foncillas‌
Dr.‌ ‌Joan‌ ‌Maurel‌ ‌Santasusana‌ ‌ 
Coordinador‌ ‌del‌ ‌Ensayo‌
Presidente‌ ‌GEMCAD‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Confidentiality‌ ‌statement‌ ‌ 
This‌ ‌document‌ ‌contains‌ ‌confidential‌ ‌information‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌GEMCAD‌ ‌group‌ ‌that‌ ‌should‌ ‌not‌ ‌be‌ ‌disclosed‌ ‌to‌ ‌anyone‌ ‌other‌ ‌than‌ ‌the‌ ‌study‌‌ 
staff‌ ‌and‌ ‌members‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌Clinical‌ ‌Research‌ ‌Ethics‌ ‌Committee‌ ‌/‌ ‌Institutional‌ ‌Review‌ ‌Committee‌ ‌(IEC‌ ‌/‌ ‌IRB).‌ ‌This‌ ‌information‌ ‌may‌‌ 
not‌ ‌be‌ ‌used‌ ‌for‌ ‌any‌ ‌purpose‌ ‌other‌ ‌than‌ ‌the‌ ‌evaluation‌ ‌or‌ ‌conduct‌ ‌of‌ ‌clinical‌ ‌research‌ ‌without‌ ‌the‌ ‌prior‌ ‌written‌ ‌consent‌ ‌of‌ ‌GEMCAD.‌ ‌ 
‌ ‌
 
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
Coordinating‌ ‌Investigator:‌ ‌
 
‌ 
‌
 
‌ 
Nombre:‌ ‌Dr.‌ ‌Jesús‌ ‌García‌ ‌Foncillas‌ ‌ 
Servicio‌ ‌de‌ ‌Oncología‌‌ ‌
  
Clínica‌ ‌Universitaria‌ ‌de‌ ‌Navarra‌ ‌ 
Dirección:‌ ‌Avda.‌ ‌Pio‌ ‌XII‌ ‌36‌ ‌ 
31008‌ ‌–‌ ‌Pamplona‌‌ ‌
  
Teléfono:+‌ ‌34‌ ‌94‌ ‌825‌ ‌54‌ ‌00‌ ‌ 
Fax:‌ ‌+‌ ‌34‌  ‌94‌ ‌825‌ ‌55‌ ‌00‌ ‌ 
Correo‌ ‌electrónico:‌ ‌jgfoncillas@unav.es‌ ‌ 
Co-coordinating‌ ‌Investigator:‌ ‌
 
‌ 
‌
 
‌ 
Nombre:‌ ‌Dr.‌ ‌Xabier‌ ‌García-Albeniz‌ ‌ 
Servicio‌ ‌de‌ ‌Oncología‌‌ ‌
  
Hospital‌ ‌Clínic‌ ‌de‌ ‌Barcelona‌‌ ‌
  
Dirección:‌ ‌Villarroel‌ ‌170‌‌ ‌
  
08036‌ ‌-‌ ‌Barcelona‌‌ ‌
  
Teléfono:+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌227‌ ‌54‌ ‌02‌ ‌ 
Fax:‌ ‌+‌ ‌34‌  ‌93‌ ‌227‌ ‌65‌ ‌20‌ ‌ 
Correo‌ ‌electrónico:‌ ‌xagarcia@clinic.ub.es‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
1‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Investigator‌ ‌acceptance‌ ‌ 
‌ 
I‌‌have‌‌read‌‌the‌‌attached‌‌protocol‌‌entitled‌‌“Prospective,‌‌multicenter,‌‌single-arm‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
for‌‌validation‌‌of‌‌biomarkers‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌advanced‌‌and‌‌/‌‌or‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌ ‌with‌ ‌chemotherapy‌ ‌plus‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy”.‌ ‌ 
‌ 
I‌‌agree‌‌to‌‌abide‌‌by‌‌the‌‌Guidelines‌‌for‌‌Good‌‌Clinical‌‌Practice‌‌of‌‌the‌‌International‌‌Conference‌‌on‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tripartite‌ ‌Harmonization‌ ‌and‌ ‌all‌ ‌applicable‌ ‌regulations‌ ‌/‌ ‌guidelines.‌ ‌ 
‌ 
I‌‌agree‌‌to‌‌guarantee‌‌that‌‌the‌‌confidential‌‌information‌‌contained‌‌in‌‌this‌‌document‌‌will‌‌not‌‌be‌‌used‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
for‌‌any‌‌purpose‌‌other‌‌than‌‌the‌‌evaluation‌‌and‌‌conduct‌‌of‌‌clinical‌‌research‌‌without‌‌the‌‌prior‌‌written‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
consent‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌trial‌ ‌sponsor.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Signature‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Name‌ ‌of‌ ‌Principal‌ ‌Investigator‌ ‌ 
Principal‌ ‌Investigator‌ ‌site‌ ‌ 
Date‌‌ ‌
  
‌ 
‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
2‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
1.‌ ‌Summary‌ 
‌ 
Title:‌‌Prospective,‌‌multicenter,‌‌single-arm‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌validation‌‌in‌‌patients‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
 
with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌with‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌not‌ ‌mutated‌ ‌treated‌‌with‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
chemotherapy‌ ‌plus‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy.‌ ‌ 
‌ 
Study‌ ‌Phase:‌ ‌Phase‌ ‌II‌ ‌ 
‌ 
Indication:‌‌ ‌
  
‌ 
Advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌(CCRA)‌ ‌ 
‌ 
Principal‌ ‌Objective:‌ ‌ 
‌ 
Validation‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌biomarkers‌ ‌BRAF,‌ ‌IGF1P‌ ‌/‌ ‌MMp7‌ ‌(DP)‌ ‌and‌ ‌PI3K-PTEN‌ ‌to‌ ‌predict‌ ‌PFS‌ ‌in‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
patients‌‌with‌‌advanced‌‌and‌‌/‌‌or‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌with‌‌non-mutated‌‌KRAS‌‌treated‌‌with‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
standard‌ ‌chemotherapy‌ ‌plus‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy.‌ ‌ 
‌ 
Secondary‌ ‌Objectives:‌ ‌ 
‌ 
Secondary‌‌biological‌‌markers‌‌(MMP-7,‌‌IGF-1‌‌and‌‌IGFBP3)‌‌will‌‌be‌‌analyzed‌‌in‌‌serum‌‌and‌‌tumor‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
tissue‌ ‌to‌ ‌predict‌ ‌acquired‌ ‌resistance.‌ ‌ 
OS‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌proposed‌ ‌classification‌ ‌ 
Objective‌ ‌response‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌RECIST‌ ‌1.1‌ ‌(‌E.J.‌ ‌Cáncer‌ ‌2009;‌ ‌228-47‌)‌ ‌ 
Safety‌ ‌of‌ ‌administration‌ ‌of‌ ‌cetuximab‌ ‌500‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌every‌ ‌2‌ ‌weeks.‌ ‌ 
‌ 
Clinical‌ ‌Hypothesis:‌ ‌ 
‌ 
Our‌‌hypothesis‌‌is‌‌that‌‌the‌‌proposed‌‌markers‌‌will‌‌make‌‌it‌‌possible‌‌to‌‌select‌‌those‌‌patients‌‌who‌‌will‌‌
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
benefit‌ ‌the‌ ‌most‌ ‌from‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌treatment.‌ ‌ 
‌ 
Study‌ ‌design:‌ ‌ 
‌ 
Single-arm‌ ‌prospective‌ ‌phase‌ ‌II‌ ‌clinical‌ ‌trial.‌ ‌ 
‌ 
Prior‌‌to‌‌inclusion‌‌in‌‌the‌‌trial‌‌and‌‌to‌‌confirm‌‌eligibility,‌‌the‌‌investigator‌‌or‌‌designee‌‌will‌‌review‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
status‌ ‌of‌ ‌KRAS,‌ ‌BRAF,‌ ‌IGF1P‌ ‌/‌ ‌MMP7‌ ‌(DP)‌ ‌and‌‌PI3K-PTEN,‌‌existing‌‌radiological‌‌images‌‌in‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
addition‌‌to‌‌any‌‌other‌‌relevant‌‌clinical‌‌documents‌‌(‌‌reports,‌‌notes,‌‌etc.)‌‌to‌‌confirm‌‌that‌‌the‌‌subject‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
has‌ ‌previously‌ ‌untreated‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌ 
‌ 
FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌/‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌once‌ ‌every‌ ‌2‌ ‌weeks‌ ‌until‌ ‌6‌ ‌months‌ ‌of‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
treatment,‌‌disease‌‌progression‌‌(PE),‌‌or‌‌unacceptable‌‌toxicity.‌‌Cetuximab‌‌will‌‌be‌‌administered‌‌every‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2‌‌weeks‌‌until‌‌disease‌‌progression.‌‌If‌‌patients‌‌do‌‌not‌‌show‌‌progression‌‌after‌‌6‌‌months‌‌of‌‌treatment‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
 
with‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌and‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m),‌ ‌they‌ ‌will‌ ‌continue‌ ‌to‌ ‌receive‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
monotherapy‌ ‌until‌ ‌progression.‌ ‌ 
‌ 
Subjects‌ ‌who‌ ‌stop‌ ‌receiving‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌/‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m),‌ ‌for‌ ‌example‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌toxicity,‌ ‌may‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
receive‌‌biweekly‌‌cetuximab‌‌as‌‌monotherapy‌‌until‌‌disease‌‌progression.‌‌Following‌‌discontinuation‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌‌cetuximab,‌‌the‌‌treatment‌‌period‌‌will‌‌end‌‌and‌‌subjects‌‌will‌‌attend‌‌a‌‌follow-up‌‌safety‌‌visit‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
3‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
30‌ ‌±‌ ‌3‌ ‌days‌ ‌later.‌ ‌ 
‌ 
Throughout‌‌the‌‌trial,‌‌subjects‌‌will‌‌undergo‌‌tumor‌‌response‌‌assessment‌‌(using‌‌the‌‌revised‌‌[RECIST‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.1]‌ ‌Solid‌ ‌Tumor‌ ‌Response‌ ‌Assessment‌ ‌Criteria)‌ ‌every‌ ‌12‌ ‌weeks‌ ‌(three‌ ‌months)‌ ‌until‌ ‌disease‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
progression.‌‌In‌‌subjects‌‌with‌‌symptoms‌‌that‌‌indicate‌‌disease‌‌progression,‌‌tumor‌‌response‌‌should‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
assessed‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌time‌ ‌of‌ ‌symptoms.‌ ‌ 
‌ 
Biologic‌ ‌study‌ ‌ 
‌ 
K-RAS,‌ ‌in‌ ‌patients‌‌who‌‌do‌‌not‌‌have‌‌a‌‌determination,‌‌and‌‌other‌‌markers‌‌of‌‌tumor‌‌tissue‌‌will‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
measured‌ ‌at‌ ‌the‌‌Navarra‌‌University‌‌Clinic‌‌(CUN)‌‌and‌‌the‌‌markers‌‌of‌‌the‌‌blood‌‌samples‌‌will‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
measured‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌Hospital‌ ‌Clínic‌ ‌de‌ ‌Barcelona‌ ‌(HCB).‌ ‌ 
Biomarkers‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌measured‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌patient‌ ‌enrollment.‌ ‌In‌ ‌addition,‌ ‌blood‌ ‌samples‌ ‌will‌ ‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
collected‌ ‌every‌ ‌3‌ ‌months‌ ‌until‌ ‌disease‌ ‌progression.‌ ‌ 
‌ 
Endpoints:‌ ‌ 
‌ 
Principal‌ ‌endpoint:‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌main‌ ‌endpoint‌ ‌is‌ ‌progression-free‌ ‌survival‌ ‌comparing‌ ‌two‌ ‌cohorts,‌ ‌which‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌defined‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌classification‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌predictive‌ ‌capacity‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌response‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌biomarkers.‌ ‌ 
‌ 
Secondary‌ ‌endpoint:‌ ‌ 
‌ 
Secondary‌ ‌biological‌ ‌markers‌ ‌in‌ ‌serum‌ ‌and‌ ‌tumor‌ ‌tissue‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌analyzed‌ ‌to‌ ‌predict‌ ‌acquired‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
resistance.‌ ‌ 
OS‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌proposed‌ ‌classification‌ ‌ 
Objective‌ ‌response‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌RECIST‌ ‌1.1‌ ‌(‌E.J.‌ ‌Cancer‌ ‌2009;‌ ‌228-47‌)‌ ‌(objective‌ ‌response‌ ‌rate)‌ ‌ 
Response‌ ‌duration‌ ‌ 
Safety‌ ‌(Type,‌ ‌frequency‌ ‌and‌ ‌intensity‌ ‌of‌ ‌appearance‌ ‌of‌ ‌Adverse‌ ‌Events)‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
4‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Sample‌ ‌size:‌ ‌ 
‌ 
A‌ ‌sample‌ ‌size‌ ‌of‌ ‌170‌ ‌patients‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌needed.‌ ‌ 
‌ 
Principal‌ ‌Inclusion‌ ‌Criteria:‌ ‌ 
‌ 
Patients,‌‌men‌‌or‌‌women‌‌aged‌‌18‌‌years‌‌or‌‌older,‌‌with‌‌advanced‌‌and‌‌/‌‌or‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS,‌ ‌histologically‌ ‌or‌ ‌cytologically‌‌confirmed‌‌and‌‌radiologically‌‌evaluable,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ECOG‌‌performance‌‌status‌‌of‌‌0‌‌to‌‌2‌‌with‌‌adequate‌‌hematological,‌‌renal‌‌and‌‌hepatic‌‌function‌‌and‌‌
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
informed‌ ‌consent‌ ‌signed.‌ ‌ 
‌ 
Ver‌ ‌listado‌ ‌completo‌ ‌de‌ ‌Criterios‌ ‌de‌ ‌Inclusión‌ ‌en‌ ‌el‌ ‌apartado‌ ‌6.1‌ ‌del‌ ‌protocolo‌ ‌ 
‌ 
Principal‌ ‌Exclusion‌ ‌Criteria:‌ ‌ 
‌ 
Patients‌ ‌who‌ ‌have‌ ‌received‌ ‌prior‌ ‌systemic‌ ‌treatment‌ ‌for‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌carcinoma‌‌will‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
excluded‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌trial.‌ ‌Patients‌ ‌with‌ ‌previous‌ ‌surgery‌ ‌for‌ ‌metastases‌ ‌(liver,‌ ‌lung‌ ‌or‌ ‌other),‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
metastases‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌central‌ ‌nervous‌ ‌system‌ ‌or‌ ‌with‌ ‌significant‌ ‌cardiovascular‌ ‌disease‌‌will‌‌also‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
excluded.‌ ‌ 
‌ 
Ver‌ ‌listado‌ ‌completo‌ ‌de‌ ‌Criterios‌ ‌de‌ ‌Exclusión‌ ‌en‌ ‌el‌ ‌apartado‌ ‌6.2‌ ‌del‌ ‌protocolo‌ ‌ 
‌ 
Dosage‌ ‌and‌ ‌administration‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌investigational‌ ‌product:‌ ‌ 
‌ 
FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌chemotherapy‌ ‌regimen:‌ ‌ 
‌ 
FOLFOX6‌‌(m)‌‌chemotherapy‌‌will‌‌be‌‌given‌‌on‌‌day‌‌1‌‌of‌‌each‌‌14-day‌‌treatment‌‌cycle.‌‌FOLFOX6‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
(m)‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌following‌ ‌doses:‌ ‌ 
‌ 
85‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌of‌ ‌oxaliplatin‌ ‌infusion‌ ‌i.v.‌ ‌120‌ ‌minutes‌ ‌on‌ ‌day‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌cycle.‌ ‌ 
400‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌leucovorin‌ ‌infusion‌ ‌i.v.‌ ‌120‌ ‌minutes‌ ‌on‌ ‌day‌ ‌1.‌ ‌ 
One‌ ‌i.v.‌ ‌bolus‌ ‌(2‌ ‌to‌ ‌4‌ ‌minutes)‌ ‌of‌ ‌400‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌5-FU‌ ‌on‌ ‌day‌ ‌1.‌ ‌ 
5-FU‌ ‌in‌ ‌continuous‌ ‌infusion‌ ‌2400‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌administered‌‌by‌‌ambulatory‌‌pump‌‌over‌‌a‌‌period‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
46-48‌ ‌hours‌ ‌ 
‌ 
FOLFIRI‌ ‌(m):‌ ‌ 
‌ 
FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌chemotherapy‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌on‌ ‌day‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌14-day‌ ‌treatment‌ ‌cycle.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌following‌ ‌doses:‌ ‌ 
‌ 
Irinotecan‌ ‌180‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌in‌ ‌infusion‌ ‌i.v.‌ ‌120‌ ‌minutes‌ ‌on‌ ‌day‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌cycle.‌ ‌ 
Leucovorin‌ ‌200‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2,‌ ‌in‌ ‌infusion‌ ‌i.v.‌ ‌120‌ ‌minutes‌ ‌on‌ ‌day‌ ‌1.‌ ‌ 
One‌ ‌i.v.‌ ‌bolus‌ ‌(2‌ ‌to‌ ‌4‌ ‌minutes)‌ ‌of‌ ‌400‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌5-FU‌ ‌on‌ ‌day‌ ‌1.‌ ‌ 
5-FU‌ ‌in‌ ‌continuous‌ ‌infusion‌ ‌2400‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌administered‌‌by‌‌ambulatory‌‌pump‌‌over‌‌a‌‌period‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
46-48‌ ‌hours.‌ ‌ 
‌ 
CETUXIMAB:‌ ‌ 
‌ 
Administer‌ ‌500‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌i.v.‌ ‌every‌ ‌2‌ ‌weeks.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
5‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
It‌‌is‌‌recommended‌‌to‌‌administer‌‌cetuximab‌‌first‌‌and‌‌start‌‌with‌‌the‌‌administration‌‌of‌‌FOLFOX6‌‌(m)‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
/‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m),‌ ‌at‌ ‌least‌ ‌one‌ ‌hour‌ ‌after‌ ‌cetuximab‌ ‌administration‌ ‌has‌ ‌ended.‌ ‌ 
‌ 
Statistical‌ ‌considerations:‌ ‌ 
‌ 
Prospective,‌ ‌multicenter,‌ ‌phase‌ ‌II‌ ‌clinical‌ ‌trial‌ ‌designed‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌validation‌ ‌of‌ ‌predictive‌ ‌tumor‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biomarkers‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌and‌‌tumor‌‌with‌‌non-mutated‌‌KRAS,‌‌treated‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
with‌ ‌chemotherapy‌ ‌and‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌treatment.‌ ‌ 
The‌ ‌main‌ ‌objective‌ ‌of‌ ‌this‌ ‌trial‌ ‌is‌ ‌to‌ ‌validate‌ ‌the‌ ‌biomarkers‌ ‌BRAF,‌ ‌IGF1P‌ ‌/‌‌MMp7‌‌(DP)‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
PI3K-PTEN‌ ‌to‌ ‌predict‌ ‌PFS‌ ‌in‌ ‌patients‌‌with‌‌advanced‌‌and‌‌/‌‌or‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
non-mutated‌‌KRAS‌‌treated‌‌with‌‌standard‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌biweekly‌‌cetuximab‌‌as‌‌therapy.‌‌From‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
first‌ ‌line.‌ ‌ 
Two‌‌groups‌‌will‌‌be‌‌defined‌‌based‌‌on‌‌the‌‌classification‌‌constructed‌‌from‌‌the‌‌clinical‌‌variables‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌proposed‌ ‌biomarkers.‌ ‌ 
A‌‌minimum‌‌difference‌‌of‌‌20%‌‌(60‌‌vs.‌‌40%)‌‌in‌‌PFS‌‌is‌‌expected‌‌at‌‌12‌‌months‌‌between‌‌groups‌‌and‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
with‌ ‌the‌ ‌following‌ ‌assumptions:‌ ‌ 
‌ 
Alpha‌ ‌error‌ ‌(bilateral):‌ ‌5%‌ ‌ 
Beta‌ ‌error:‌ ‌20%‌ ‌ 
‌ 
The‌‌number‌‌of‌‌patients‌‌required‌‌is‌‌155‌‌patients.‌‌Assuming‌‌10%‌‌non-evaluable‌‌patients,‌‌a‌‌total‌‌of‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
170‌ ‌patients‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌included.‌ ‌ 
‌ 
The‌‌Cox‌‌regression‌‌analysis‌‌will‌‌be‌‌performed‌‌with‌‌the‌‌experimental‌‌biomarkers‌‌and‌‌the‌‌following‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
prognostic‌ ‌variables‌ ‌(LDH,‌ ‌functional‌ ‌status,‌ ‌age,‌ ‌limited‌ ‌resectable‌ ‌disease‌ ‌(<3‌ ‌nodules‌ ‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
<5cm).‌ ‌A‌ ‌classification‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌performed‌ ‌using‌ ‌the‌ ‌most‌ ‌discriminatory‌ ‌variables.‌ ‌The‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
classification‌‌It‌‌will‌‌be‌‌carried‌‌out‌‌with‌‌all‌‌the‌‌clinical‌‌variables‌‌of‌‌impact‌‌in‌‌the‌‌univariate‌‌analysis‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
including‌‌the‌‌4‌‌clinical‌‌variables‌‌(LDH,‌‌functional‌‌status,‌‌age,‌‌limited‌‌resectable‌‌disease‌‌<3‌‌nodules‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌ ‌<5‌ ‌cm)‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌3‌ ‌pathways‌ ‌previously‌ ‌described‌ ‌(BRAF,‌ ‌DP‌ ‌and‌ ‌PTEN-‌ ‌PI3K)‌ ‌.The‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
classification‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌carried‌ ‌out‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌variables‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌greatest‌ ‌impact‌ ‌in‌‌the‌‌multivariate‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
analysis.‌ ‌ 
The‌ ‌proposed‌ ‌sample‌ ‌size‌ ‌ensures‌ ‌the‌ ‌construction‌ ‌of‌ ‌a‌ ‌consistent‌ ‌multivariate‌ ‌analysis.‌ ‌ 
‌ 
The‌‌analysis‌‌of‌‌the‌‌main‌‌variable‌‌“progression-free‌‌survival‌‌comparing‌‌two‌‌cohorts,‌‌which‌‌will‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
defined‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌classification‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌prediction‌ ‌capacity‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌response‌ ‌of‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biomarkers”‌‌and‌‌the‌‌secondary‌‌variable‌‌“efficacy”,‌‌will‌‌be‌‌based‌‌on‌‌the‌‌revised‌‌version‌‌of‌‌RECIST‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.1‌ ‌criteria‌ ‌(Appendix‌ ‌E)‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌intention-to-treat‌ ‌analysis‌ ‌group.‌ ‌ 
‌ 
Changes‌ ‌in‌ ‌laboratory‌ ‌values‌ ‌​and‌ ‌vital‌ ‌signs‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌summarized‌ ‌with‌ ‌descriptive‌ ‌statistics.‌ ‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
6‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Sponsor:‌‌ ‌
  
‌ 
Grupo‌ ‌Español‌ ‌Multidisciplinar‌ ‌en‌ ‌Cáncer‌ ‌Digestivo‌ ‌(GEMCAD)‌ ‌ 
Ronda‌ ‌General‌ ‌Mitre‌ ‌200,‌ ‌entresuelo‌ ‌3ª‌ ‌ 
08006‌ ‌–‌ ‌Barcelona‌ ‌ 
Tel:‌ ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌434‌ ‌44‌ ‌12‌ ‌ 
FAX:‌ ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌253‌ ‌11‌ ‌68‌ ‌ 
e-mail:‌ ‌secretaria@gemcad.org‌ ‌ 
‌ 
Name‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌Organization‌ ‌responsible‌ ‌for‌ ‌Monitoring:‌‌ ‌
  
‌ 
Secretaría‌ ‌Técnica‌ ‌GEMCAD‌ ‌ 
Secretari‌ ‌Coloma,‌ ‌64-68,‌ ‌esc.‌ ‌B‌ ‌entlo.‌ ‌5ª‌ ‌ 
08024‌ ‌Barcelona‌ ‌ 
Tel:‌ ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌434‌ ‌44‌ ‌12‌ ‌ 
FAX:‌ ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌253‌ ‌11‌ ‌68‌ ‌ 
e-mail:‌ ‌secretaria@gemcad.org‌ ‌ 
‌ 
Schedule‌ ‌and‌ ‌expected‌ ‌completion‌ ‌date:‌ ‌ 
‌ 
Start‌ ‌date:‌ ‌Second‌ ‌quarter‌ ‌2010‌ ‌ 
First‌ ‌Inclusion‌ ‌Date:‌ ‌Fourth‌ ‌quarter‌ ‌2010‌ ‌ 
Recruitment‌ ‌period:‌ ‌24‌ ‌months‌ ‌ 
End‌ ‌of‌ ‌Trial‌ ‌Period:‌ ‌Year‌ ‌2014‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
7‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Study‌ ‌scheme‌ ‌ 
‌ ‌
  
‌ 
‌ 
a‌ ‌Day‌ ‌1‌ ‌=‌ ‌day‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌first‌ ‌treatment‌ ‌administration.‌ ‌ 
b‌‌Subjects'‌‌tumor‌‌response‌‌will‌‌be‌‌assessed‌‌every‌‌12‌‌weeks,‌‌throughout‌‌the‌‌trial‌‌until‌‌PE‌‌(per‌‌revised‌‌RECIST‌‌1.1‌‌criteria)‌‌or‌‌withdrawal‌‌from‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study.‌ ‌ 
c‌ ‌Subsequent‌ ‌cycles‌ ‌could‌ ‌be‌ ‌delayed‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌toxicities‌ ‌associated‌ ‌with‌ ‌cetuximab‌ ‌or‌ ‌chemotherapy.‌ ‌ 
d‌ ‌All‌ ‌subjects‌ ‌who‌ ‌permanently‌ ‌discontinue‌ ‌treatment‌ ‌(discontinuation‌ ‌is‌ ‌considered‌ ‌completion‌ ‌of‌ ‌all‌‌treatment)‌‌for‌‌any‌‌reason‌‌will‌‌undergo‌‌a‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
follow-up‌‌safety‌‌assessment‌‌30‌‌days‌‌±‌‌3‌‌days‌‌after‌‌the‌‌last‌‌dose‌‌of‌‌treatment.‌‌After‌‌the‌‌safety‌‌follow-up‌‌visit,‌‌subjects‌‌who‌‌have‌‌not‌‌progressed‌‌will‌‌
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
be‌‌followed‌‌up‌‌every‌‌12‌‌weeks‌‌as‌‌defined‌‌in‌‌the‌‌study.‌‌Subjects‌‌who‌‌undergo‌‌surgery‌‌for‌‌metastases‌‌should‌‌follow‌‌the‌‌controls‌‌every‌‌12‌‌weeks‌‌as‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
established‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌protocol.‌ ‌In‌ ‌case‌ ‌of‌ ‌progression‌ ‌by‌ ‌RECIST‌ ‌1.1‌ ‌criteria‌ ‌,.‌ ‌Subjects‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌monitored‌ ‌for‌ ‌disease‌ ‌status,‌ ‌subsequent‌ ‌cancer‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
treatment,‌ ‌and‌ ‌survival‌ ‌(long-term‌ ‌follow-up).‌ ‌ 
e‌ ‌All‌ ‌subjects‌ ‌who‌ ‌discontinue‌ ‌treatment‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌disease‌ ‌progression‌ ‌(eg,‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌unacceptable‌ ‌toxicities)‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌followed‌ ‌up‌ ‌for‌ ‌PFS‌ ‌(eg,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
radiographic‌‌tumor‌‌assessments)‌‌every‌‌12‌‌weeks‌‌until‌‌the‌‌progression‌‌of‌‌the‌‌disease‌‌or‌‌the‌‌end‌‌of‌‌the‌‌study‌‌(unless‌‌the‌‌reason‌‌for‌‌abandoning‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study‌ ‌was‌ ‌the‌ ‌total‌ ‌withdrawal‌ ‌of‌ ‌consent).‌ ‌ 
F.‌‌The‌‌end‌‌of‌‌treatment‌‌is‌‌understood‌‌to‌‌be‌‌the‌‌last‌‌day‌‌the‌‌patient‌‌has‌‌received‌‌the‌‌last‌‌drug‌‌of‌‌the‌‌combination‌‌under‌‌test‌‌(FOLFOX6‌‌(m)‌‌/‌‌FOLFIRI‌‌
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
(m)‌‌/‌‌Cetuximab).‌‌The‌‌safety‌‌visit‌‌should‌‌be‌‌carried‌‌out‌‌30‌‌±‌‌3‌‌days‌‌after‌‌the‌‌end‌‌of‌‌the‌‌treatment,‌‌regardless‌‌of‌‌the‌‌cause‌‌that‌‌caused‌‌it.‌‌If‌‌the‌‌patient‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
has‌ ‌not‌ ‌progressed,‌ ‌imaging‌ ‌and‌ ‌biomarker‌ ‌determinations‌ ‌should‌ ‌continue‌ ‌every‌ ‌12‌ ‌weeks‌ ‌until‌ ‌progression‌ ‌as‌ ‌specified‌ ‌in‌ ‌this‌ ‌protocol.‌ ‌ 
g.‌ ‌In‌ ‌order‌ ‌to‌ ‌mobilize‌ ‌any‌ ‌biological‌ ‌sample,‌ ‌the‌ ‌signing‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌informed‌ ‌consent‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌mandatory.‌ ‌If‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌already‌ ‌has‌ ‌a‌ ‌previous‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
determination‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌status‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌KRAS‌ ‌gene,‌ ‌he‌ ‌can‌‌be‌‌included‌‌in‌‌the‌‌test‌‌without‌‌it‌‌being‌‌necessary‌‌to‌‌re-determine‌‌the‌‌mutational‌‌status‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
K-RAS.‌ ‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
8‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
2.‌ ‌INDEX‌ ‌ 
‌
 
‌ 
 ‌1.‌ ‌SYNOPSIS‌
3‌ ‌ 
 ‌3.‌ ‌GENERAL‌ ‌INFORMATION‌‌ 
14‌ ‌ 
 ‌3.1‌ ‌Trial‌ ‌identification‌
14‌ ‌ 
 ‌3.2‌ ‌Clinical‌ ‌trial‌ ‌type‌
14‌ ‌ 
 ‌3.3‌ ‌Study‌ ‌product‌ ‌descriptions‌
14‌ ‌ 
 ‌3.4‌ ‌Sponsor‌ ‌data‌‌ 
14‌ ‌ 
 ‌3.5‌ ‌Coordinating‌ ‌investigator:‌
14‌ ‌ 
 ‌3.6‌ ‌Co-coordinating‌ ‌investigator:‌
15‌ ‌ 
 ‌3.7‌ ‌Monitor‌‌ 
15‌ ‌ 
 ‌3.8‌ ‌Sites‌
15‌ ‌ 
 ‌3.9‌ ‌Estimated‌ ‌duration‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌trial‌
15‌ ‌ 
 ‌4.‌ ‌Rationale‌ ‌and‌ ‌objectives‌
16‌ ‌ 
 ‌4.1‌ ‌Colorrectal‌ ‌cancer‌
16‌ ‌ 
 ‌4.3.‌ ‌Previous‌ ‌experience‌ ‌and‌ ‌justification‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌regimen‌‌ 
21‌ ‌ 
 ‌4.4‌ ‌Justification‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌biomarkers‌ ‌under‌ ‌study‌
24‌ ‌ 
 ‌4.5‌  ‌Trial‌ ‌rationale‌
26‌ ‌ 
 ‌4.6‌ ‌OBJECTIVES‌
27‌ ‌ 
 ‌4.6.1‌ ‌Principal‌ ‌objective‌
27‌ ‌ 
 ‌4.6.2‌ ‌Secondary‌ ‌objectives‌‌ 
27‌ ‌ 
 ‌5.‌ ‌EXPERIMENTAL‌ ‌PLAN‌‌ 
28‌ ‌ 
 ‌5.1‌ ‌Study‌ ‌design‌
28‌ ‌ 
 ‌5.2‌ ‌Number‌ ‌of‌ ‌sites‌
32‌ ‌ 
 ‌5.3‌ ‌Number‌ ‌of‌ ‌subjects‌
32‌ ‌ 
 ‌5.4‌ ‌Estimated‌ ‌duration‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌trial‌
32‌ ‌ 
 ‌6.‌ ‌ELEGIBILITY‌ ‌OF‌ ‌SUBJECTS‌
33‌ ‌ 
 ‌6.1‌ ‌Inclusion‌ ‌criteria‌
33‌ ‌ 
 ‌6.2‌ ‌Exclusion‌ ‌criteria‌
33‌ ‌ 
 ‌6.3.‌ ‌Inclusion‌ ‌of‌ ‌subjects‌
35‌ ‌ 
 ‌6.4‌  ‌Treatment‌ ‌assignment‌
35‌ ‌ 
 ‌7.‌ ‌TREATMENT‌ ‌PROCEDURES‌
36‌ ‌ 
 ‌7.1.‌ ‌Dosage,‌ ‌Administration,‌ ‌and‌ ‌Biweekly‌ ‌Cetuximab‌ ‌Schedule‌
36‌ ‌ 
 ‌7.2.‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌
44‌ ‌ 
 ‌7.3‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌
50‌ ‌ 
 ‌7.4‌ ‌Concomitant‌ ‌treatments‌
54‌ ‌ 
 ‌7.5‌ ‌Prohibited‌ ‌treatments‌ ‌during‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌period‌
55‌ ‌ 
 ‌8.‌ ‌STUDY‌ ‌PROCEDURES‌
56‌ ‌ 
 ‌8.1‌ ‌Selection‌
56‌ ‌ 
 ‌8.2‌ ‌Inclusion‌‌ 
57‌ ‌ 
 ‌8.3‌ ‌Treatment‌ ‌phase‌
57‌ ‌ 
 ‌8.4‌ ‌Safety‌ ‌follow-up‌ ‌visit‌
58‌ ‌ 
 ‌8.5.‌ ‌Visitas‌ ‌de‌ ‌seguimiento‌ ‌desde‌ ‌fin‌ ‌de‌ ‌tratamiento‌ ‌sin‌ ‌progresión‌ ‌hasta‌ ‌progresión‌ ‌de‌ ‌la‌‌ 
enfermedad.‌
59‌ ‌ 
 ‌8.6‌ ‌Long-term‌ ‌Follow-up‌ ‌visit‌
59‌ ‌ 
 ‌8.6‌ ‌Tumor‌ ‌response‌ ‌evaluation‌
60‌ ‌ 
 ‌8.7‌ ‌Subject‌ ‌withdrawal‌ ‌and‌ ‌replacement‌
61‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
9‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
 ‌9.‌ ‌Collection,‌ ‌registration‌ ‌and‌ ‌notification‌ ‌of‌ ‌security‌ ‌data‌
63‌ ‌ 
 ‌9.1‌ ‌Definitions‌
63‌ ‌ 
 ‌9.2‌ ‌Reporting‌ ‌procedures‌ ‌for‌ ‌all‌ ‌adverse‌ ‌events‌
64‌ ‌ 
 ‌9.3‌ ‌Reporting‌ ‌procedures‌ ‌for‌ ‌serious‌ ‌adverse‌ ‌events‌‌ 
65‌ ‌ 
 ‌9.4‌ ‌Notification‌ ‌of‌ ‌adverse‌ ‌events‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌regulatory‌ ‌agencies‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌CEICs‌ ‌involved.‌
66‌ ‌ 
 ‌10.‌ ‌STATISTICAL‌ ‌CONSIDERATIONS‌
68‌ ‌ 
 ‌10.1‌ ‌Study‌ ‌design‌‌ 
68‌ ‌ 
 ‌10.2.‌ ‌Study‌ ‌variables,‌ ‌subgroups‌ ‌and‌ ‌covariates‌
68‌ ‌ 
 ‌10.3‌ ‌General‌ ‌approaches‌ ‌/‌ ‌considerations‌
70‌ ‌ 
 ‌10.4‌ ‌Study‌ ‌principal‌ ‌endpoints‌ ‌analysis‌
71‌ ‌ 
 ‌11.‌ ‌ETHICS‌ ‌AND‌ ‌LEGAL‌ ‌CONSIDERATIONS‌
72‌ ‌ 
 ‌11.1‌ ‌Ethics‌ ‌committee‌
72‌ ‌ 
 ‌11.2‌ ‌Authorities‌
73‌ ‌ 
 ‌11.3‌ ‌Protocol‌ ‌amendment‌ ‌/‌ ‌Deviations‌
73‌ ‌ 
 ‌11.4‌ ‌Informed‌ ‌consent‌
73‌ ‌ 
 ‌11.5‌ ‌Confidentiality‌
74‌ ‌ 
 ‌11.6‌ ‌Insurance‌
74‌ ‌ 
 ‌12.‌ ‌ETHICAL‌ ‌CONSIDERATIONS‌‌ 
75‌ ‌ 
 ‌12.1‌ ‌Investigational‌ ‌product‌
75‌ ‌ 
 ‌12.2‌ ‌Associated‌ ‌diseases‌
75‌ ‌ 
 ‌12.3.‌ ‌Responsibilities‌ ‌from‌ ‌GCPs‌
75‌ ‌ 
 ‌12.4.‌ ‌Report‌ ‌and‌ ‌publishing‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌study‌
76‌ ‌ 
 ‌12.5‌ ‌Monitoring‌ ‌and‌ ‌audit‌
77‌ ‌ 
 ‌12.6‌ ‌Protocol‌ ‌amendment‌
77‌ ‌ 
 ‌12.7‌ ‌Data‌ ‌Management‌
77‌ ‌ 
 ‌12.8‌ ‌Documentation‌
77‌ ‌ 
 ‌12.9.Finances‌
78‌ ‌ 
 ‌13.‌ ‌REFERENCES‌
79‌ ‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
10‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
3.‌ ‌GENERAL‌ ‌INFORMATION‌‌ ‌
  
3.1‌ ‌Clinical‌ ‌Trial‌ ‌Identification‌ ‌
 
Protocol‌ ‌Code:‌ ‌GEMCAD-1002‌ ‌ 
Title:‌ ‌Single-arm,‌ ‌multicenter,‌ ‌prospective‌ ‌phase‌ ‌II‌ ‌clinical‌ ‌trial‌ ‌for‌ ‌biomarker‌ ‌validation‌ ‌in‌ ‌patients‌‌ 
with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌ ‌with‌‌ 
chemotherapy‌ ‌plus‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy.‌ ‌ 
N‌ ‌EudraCT:‌ ‌2010-019236-12‌ ‌ 
3.2‌ ‌Clinical‌ ‌Trial‌ ‌Type‌ ‌
 
Single-arm‌ ‌prospective‌ ‌phase‌ ‌II‌ ‌clinical‌ ‌trial.‌ ‌ 
3.3‌ ‌Description‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌Products‌ ‌under‌ ‌Study‌ ‌
 
FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌ 
Oxaliplatin‌ ‌5‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌ml‌ ‌powder‌ ‌for‌ ‌solution‌ ‌for‌ ‌infusion.‌ ‌ 
Leucovorin‌ ‌(CALCIUM‌ ‌FOLINATE).‌ ‌Powder‌ ‌for‌ ‌solution‌ ‌for‌ ‌injection‌ ‌(350‌ ‌mg‌ ‌of‌ ‌folinic‌ ‌acid).‌ ‌ 
Fluorouracil‌ ‌(5-FU)‌ ‌solution‌ ‌for‌ ‌injection‌ ‌50‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌ml.‌ ‌ 
‌ 
FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌ 
Irinotecan‌ ‌20‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌ml‌ ‌(irinotecan‌ ‌hydrochloride‌ ‌trihydrate)‌ ‌concentrate‌ ‌for‌ ‌solution‌ ‌for‌ ‌infusion‌‌ 
(equivalent‌ ‌to‌ ‌17.33‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌ml‌ ‌irinotecan).‌ ‌ 
Leucovorin‌ ‌(CALCIUM‌ ‌FOLINATE).‌ ‌Powder‌ ‌for‌ ‌solution‌ ‌for‌ ‌injection‌ ‌(350‌ ‌mg‌ ‌of‌ ‌folinic‌ ‌acid).‌ ‌ 
Fluorouracil‌ ‌(5-FU)‌ ‌solution‌ ‌for‌ ‌injection‌ ‌50‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌ml.‌ ‌ 
‌ 
CETUXIMAB‌ ‌ 
Cetuximab‌ ‌(Erbitux®)‌ ‌2‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌ml‌ ‌solution‌ ‌for‌ ‌infusion‌ ‌ 
‌ 
3.4‌ ‌Sponsor‌‌ ‌
  
Grupo‌ ‌Español‌ ‌Multidisciplinar‌ ‌en‌ ‌Cáncer‌ ‌Digestivo‌ ‌(GEMCAD)‌ ‌ 
Ronda‌ ‌Gral.‌ ‌Mitre,‌ ‌200‌ ‌entresuelo‌ ‌3ª‌ ‌
 
08006‌ ‌Barcelona‌‌ ‌
  
Correo‌ ‌electrónico:‌ ‌secretaria@gemcad.org‌ ‌ 
Teléfono:‌ ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌434‌ ‌44‌ ‌12‌ ‌ 
Fax:‌ ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌253‌ ‌11‌ ‌68‌ ‌ 
3.5‌ ‌Coordinating‌ ‌Investigator:‌ ‌
 
Nombre:‌ ‌Dr.‌ ‌Jesús‌ ‌García‌ ‌Foncillas‌ ‌ 
Servicio‌ ‌de‌ ‌Oncología‌‌ ‌
  
Clínica‌ ‌Universitaria‌ ‌de‌ ‌Navarra‌ ‌ 
Dirección:‌ ‌Avda.‌ ‌Pio‌ ‌XII‌ ‌36‌ ‌ 
31008‌ ‌–‌ ‌Pamplona‌‌ ‌
  
Teléfono:+‌ ‌34‌ ‌94‌ ‌825‌ ‌54‌ ‌00‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
11‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Fax:‌ ‌+‌ ‌34‌  ‌94‌ ‌825‌ ‌55‌ ‌00‌ ‌ 
Correo‌ ‌electrónico:‌ ‌jgfoncillas@unav.es‌ ‌ 
3.6‌ ‌Co-coordinating‌ ‌Investigator:‌ ‌
 
Nombre:‌ ‌Dr.‌ ‌Xabier‌ ‌García‌ ‌Albeniz‌ ‌ 
Servicio‌ ‌de‌ ‌Oncología‌‌ ‌
  
Hospital‌ ‌Clínic‌ ‌de‌ ‌Barcelona‌‌ ‌
  
Dirección:‌ ‌Villarroel‌ ‌170‌‌ ‌
  
08036‌ ‌-‌ ‌Barcelona‌‌ ‌
  
Teléfono:+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌227‌ ‌54‌ ‌02‌ ‌ 
Fax:‌ ‌+‌ ‌34‌  ‌93‌ ‌227‌ ‌65‌ ‌20‌ ‌ 
Correo‌ ‌electrónico:‌ ‌xagarcia@clinic.ub.es‌ ‌ 
3.7‌ ‌Monitor‌‌ ‌
  
Secretaría‌ ‌Técnica‌ ‌GEMCAD‌ ‌ 
Secretari‌ ‌Coloma,‌ ‌64-68,‌ ‌esc.‌ ‌B‌ ‌entlo.‌ ‌5ª‌ ‌ 
08024‌ ‌Barcelona‌ ‌
 
Correo‌ ‌electrónico:‌ ‌secretaria@gemcad.org‌ ‌ 
Teléfono:‌ ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌  ‌434‌ ‌44‌ ‌12‌ ‌ 
Fax:‌ ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌253‌ ‌11‌ ‌68‌ ‌ 
3.8‌ ‌Sites‌ ‌
 
Attachment‌ ‌ 
3.9‌ ‌Schedule‌ ‌and‌ ‌expected‌ ‌completion‌ ‌date‌ ‌ 
‌ 
Start‌ ‌date:‌ ‌Second‌ ‌quarter‌ ‌2010‌ ‌ 
First‌ ‌Inclusion‌ ‌Date:‌ ‌Fourth‌ ‌quarter‌ ‌2010‌ ‌ 
Recruitment‌ ‌period:‌ ‌24‌ ‌months‌ ‌ 
End‌ ‌of‌ ‌Trial‌ ‌Period:‌ ‌Year‌ ‌2014‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
12‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
4.‌ ‌RATIONALE‌ ‌AND‌ ‌OBJECTIVES‌ ‌
 
4.1‌ ‌Colorrectal‌ ‌Cancer‌ ‌(CRC)‌ ‌
 
Colorectal‌‌carcinoma‌‌is‌‌one‌‌of‌‌the‌‌most‌‌common‌‌neoplasms‌‌in‌‌Western‌‌countries‌‌and‌‌is‌‌the‌‌second‌‌
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
most‌‌common‌‌cancer-related‌‌cause‌‌of‌‌death‌‌after‌‌lung‌‌cancer‌‌in‌‌men‌‌and‌‌breast‌‌cancer‌‌in‌‌women.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
In‌‌2009,‌‌CRC‌‌caused‌‌an‌‌estimated‌‌49,920‌‌cancer‌‌deaths‌‌in‌‌the‌‌U.S.‌‌American‌‌Cancer‌‌Society‌‌.:‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
Cancer‌‌Facts‌‌and‌‌Figures‌‌2009.‌‌(Atlanta,‌‌Ga:‌‌American‌‌Cancer‌‌Society,‌‌2009.‌‌Also‌‌available‌‌online‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
10.‌ ‌Last‌ ‌accessed‌ ‌January‌ ‌6,‌ ‌2010)‌ ‌and‌ ‌approximately‌ ‌251,000‌ ‌in‌ ‌Europe‌ ‌in‌ ‌2008;‌ ‌ 
(http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/projections/en/index.html)‌.‌‌Of‌‌the‌‌newly‌‌diagnosed‌‌cases,‌‌
 
 
 
 
 
 
15-25%‌‌correspond‌‌to‌‌patients‌‌who‌‌present‌‌metastatic‌‌disease‌‌at‌‌the‌‌time‌‌of‌‌diagnosis‌‌(Kindler‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
Shulman,‌ ‌2001)‌ ‌and‌ ‌up‌ ‌to‌ ‌50%‌ ‌of‌ ‌all‌ ‌patients‌ ‌finally‌ ‌present‌ ‌metastatic‌ ‌disease‌ ‌(Kindler‌ ‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Shulman,‌‌2001;‌‌McLeod‌‌et‌‌al,‌‌2000).‌‌In‌‌general,‌‌CRC‌‌is‌‌curable‌‌if‌‌the‌‌diagnosis‌‌is‌‌made‌‌early‌‌and‌‌
 
 
   
 
 
 
 
   
   
 
   
 
 
 
is‌‌localized‌‌to‌‌the‌‌intestinal‌‌mucosa,‌‌with‌‌a‌‌5-year‌‌survival‌‌of‌‌93%‌‌(Pazdur‌‌et‌‌al,‌‌1999).‌‌However,‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
 
 
 
the‌‌5-year‌‌survival‌‌rate‌‌falls‌‌to‌‌67%‌‌after‌‌adjacent‌‌organ‌‌and‌‌lymph‌‌node‌‌involvement‌‌and‌‌is‌‌only‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
8%‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌disseminated‌ ‌metastatic‌ ‌disease‌ ‌(Pazdur‌ ‌et‌ ‌al,‌ ‌1999;‌ ‌Kindler‌‌and‌‌Shulman,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2001).‌ ‌ 
‌ 
Analyzing‌ ‌the‌ ‌situation‌ ‌in‌ ‌Spain‌ ‌in‌ ‌more‌ ‌detail,‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌data‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌National‌ ‌Statistics‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Institute‌‌(INE,‌‌2006‌‌data‌‌published‌‌in‌‌January‌‌2008),‌‌the‌‌second‌‌most‌‌significant‌‌type‌‌of‌‌cancer‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
men‌ ‌was‌ ‌colon‌ ‌cancer‌ ‌with‌ ‌5,642‌ ‌deaths.‌ ‌This‌ ‌tumor‌ ‌accounted‌ ‌for‌ ‌4,284‌ ‌deaths‌ ‌in‌ ‌women‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(http://www.ine.es/jaxi/tabla.do‌ ‌http://www.ine.es/prensa/np490.pdf).‌ ‌ 
‌ 
Taking‌‌SEOM‌‌as‌‌a‌‌source,‌‌in‌‌Spain‌‌more‌‌than‌‌25,000‌‌new‌‌cases‌‌of‌‌CRC‌‌are‌‌diagnosed‌‌each‌‌year‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(15%‌‌of‌‌the‌‌incidence‌‌of‌‌all‌‌tumors).‌‌In‌‌addition,‌‌it‌‌is‌‌the‌‌second‌‌leading‌‌cause‌‌of‌‌death‌‌from‌‌cancer‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
in‌‌our‌‌country,‌‌after‌‌lung‌‌cancer,‌‌with‌‌more‌‌than‌‌13,000‌‌deaths‌‌per‌‌year.‌‌A‌‌figure‌‌that‌‌is‌‌well‌‌above‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
the‌‌data‌‌for‌‌deaths‌‌from‌‌AIDS,‌‌with‌‌more‌‌than‌‌1,300‌‌a‌‌year,‌‌and‌‌from‌‌traffic‌‌accidents,‌‌with‌‌more‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
than‌ ‌4,000‌ ‌ 
 ‌(http://www.seom.org/seomcms/images/stories/recursos/home/2009/Dossier_Prensa.pdf).‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Colorectal‌ ‌Cancer‌ ‌Treatment‌ ‌ 
‌ 
Historically,‌ ‌the‌‌median‌‌survival‌‌of‌‌patients‌‌with‌‌metastatic‌‌disease‌‌has‌‌been‌‌11-13‌‌months‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
modulation‌ ‌with‌ ‌fluoropyrimidine,‌ ‌5-fluorouracil‌ ‌and‌ ‌leucovorin‌ ‌(LV)‌ ‌(Advanced‌ ‌Colorectal‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cancer‌ ‌Meta-Analysis‌ ‌Project‌ ‌1992).‌ ‌The‌ ‌introduction‌‌of‌‌oxaliplatin‌‌and‌‌irinotecan‌‌in‌‌advanced‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
colorectal‌ ‌cancer‌ ‌chemotherapy‌ ‌has‌ ‌increased‌ ‌the‌ ‌frequency‌ ‌and‌ ‌magnitude‌‌of‌‌clinical‌‌response‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
compared‌‌to‌‌that‌‌achieved‌‌with‌‌5-FU‌‌/‌‌LV‌‌alone,‌‌and‌‌has‌‌increased‌‌progression-free‌‌survival‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
overall‌ ‌survival.‌ ‌Research‌ ‌is‌ ‌currently‌ ‌underway‌‌to‌‌determine‌‌how‌‌this‌‌systemic‌‌therapy‌‌can‌‌be‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
optimized.‌ ‌ 
‌ 
Irinotecan,‌ ‌a‌ ‌specific‌ ‌DNA‌ ‌topoisomerase‌ ‌I‌ ‌inhibitor,‌ ‌has‌ ‌shown‌ ‌significant‌ ‌activity‌‌as‌‌a‌‌single‌‌
   
 
 
   
 
 
 
 
 
   
 
agent‌‌in‌‌the‌‌treatment‌‌of‌‌patients‌‌with‌‌CRC‌‌refractory‌‌to‌‌5-FU‌‌(Rougier‌‌et‌‌al‌‌1998;‌‌Cunningham‌‌et‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
     
 
   
al‌ ‌1998).‌ ‌Furthermore,‌ ‌the‌ ‌addition‌ ‌of‌ ‌irinotecan‌ ‌to‌ ‌5-FU‌ ‌/‌ ‌LV‌ ‌combination‌ ‌therapy‌ ‌(FOLFIRI‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
regimen)‌‌produced‌‌a‌‌significant‌‌improvement‌‌over‌‌5-FU‌‌/‌‌LV‌‌alone‌‌in‌‌overall‌‌survival,‌‌response‌‌
 
   
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
rate,‌ ‌and‌ ‌time‌ ‌to‌ ‌progression‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌treatment‌ ‌of‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌previously‌ ‌untreated‌ ‌mCRC‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(Douillard‌ ‌et‌ ‌al,‌ ‌2000).‌ ‌ 
‌ 
Oxaliplatin,‌ ‌a‌ ‌platinum‌ ‌analog,‌ ‌forms‌ ‌cross-linked‌ ‌adducts‌ ‌and‌ ‌blocks‌ ‌deoxyribonucleic‌ ‌acid‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
replication.‌ ‌Oxaliplatin‌ ‌has‌ ‌been‌ ‌shown‌ ‌to‌ ‌be‌ ‌effective‌ ‌and‌ ‌well‌ ‌tolerated‌ ‌when‌ ‌given‌ ‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
leucovorin‌‌bolus‌‌and‌‌infusion‌‌(FOLFOX‌‌regimen),‌‌although‌‌neutropenia‌‌and‌‌sensory‌‌neuropathies‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
13‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
occur‌‌more‌‌frequently‌‌than‌‌when‌‌5-FU‌‌and‌‌LV‌‌are‌‌given‌‌alone‌‌(Maindrault-Goebel‌‌et‌‌al,‌‌1999;‌‌de‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
Gramont‌ ‌et‌ ‌al,‌ ‌2000;‌ ‌Rothenberg‌ ‌et‌ ‌al,‌ ‌2003;‌ ‌Goldberg‌ ‌RM‌ ‌et‌ ‌al,‌ ‌2004;‌ ‌Tournigand‌ ‌et‌ ‌al,‌ ‌2004).‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌last‌ ‌few‌ ‌years‌ ‌have‌ ‌been‌ ‌accompanied‌ ‌by‌ ‌advances‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌treatment‌ ‌of‌ ‌mCRC‌ ‌that‌ ‌have‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
improved‌ ‌the‌ ‌life‌ ‌expectancy‌ ‌of‌ ‌patients.‌ ‌ 
‌ 
Among‌‌the‌‌latest‌‌additions‌‌to‌‌mCRC‌‌therapy‌‌are‌‌biological‌‌therapies‌‌or‌‌targeted‌‌therapies,‌‌of‌‌which‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
we‌ ‌could‌ ‌highlight‌‌drugs‌‌directed‌‌against‌‌the‌‌vascular‌‌growth‌‌factor‌‌receptor‌‌(VEGF)‌‌and‌‌those‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
directed‌ ‌against‌ ‌the‌ ‌epidermal‌ ‌growth‌ ‌factor‌ ‌receptor‌ ‌(EGFR).‌ ‌).‌ ‌ 
‌ 
Target‌ ‌biological‌ ‌agents,‌ ‌specifically‌ ‌designed‌ ‌to‌ ‌inhibit‌ ‌the‌ ‌biochemical‌ ‌processes‌ ‌of‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
carcinogenesis,‌ ‌have‌ ‌been‌ ‌shown‌ ‌to‌ ‌be‌ ‌effective‌ ‌in‌ ‌treating‌ ‌mCRC.‌ ‌Cetuximab‌ ‌(Erbitux®),‌ ‌a‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
chimeric‌ ‌monoclonal‌ ‌antibody‌ ‌directed‌ ‌against‌ ‌the‌ ‌epidermal‌ ‌growth‌ ‌factor‌ ‌receptor‌ ‌(EGFr),‌ ‌is‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cleared‌‌by‌‌the‌‌FDA‌‌for‌‌use‌‌in‌‌combination‌‌with‌‌irinotecan‌‌for‌‌the‌‌treatment‌‌of‌‌patients‌‌with‌‌mCRC‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
who‌ ‌have‌ ‌tumors‌ ‌that‌ ‌express‌ ‌EGFr‌ ‌that‌ ‌are‌ ‌resistant‌ ‌to‌ ‌irinotecan-based‌ ‌treatment‌ ‌or‌ ‌as‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
monotherapy‌ ‌in‌ ‌irinotecan-intolerant‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌tumors‌ ‌that‌ ‌express‌ ‌EGFr‌ ‌(Baselga‌ ‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mendelson,‌ ‌1994;‌ ‌Herbst‌ ‌et‌ ‌al,‌ ‌2002;‌ ‌Cunningham‌ ‌et‌ ‌al,‌ ‌2004;‌ ‌Saltz‌ ‌et‌ ‌al,‌ ‌2004).‌ ‌Within‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
European‌‌Union,‌‌the‌‌authorization‌‌allows‌‌patients‌‌with‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌to‌‌be‌‌treated‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌with‌ ‌expression‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌epidermal‌ ‌growth‌ ‌factor‌ ‌receptor‌ ‌(EGFr)‌ ‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
combination‌‌with‌‌chemotherapy‌‌or‌‌as‌‌monotherapy‌‌in‌‌patients‌‌whose‌‌treatment‌‌based‌‌on‌‌irinotecan‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
and‌ ‌oxaliplatin‌ ‌failed‌ ‌and‌ ‌they‌ ‌do‌ ‌not‌ ‌tolerate‌ ‌irinotecan‌ ‌(Erbitux®‌ ‌SmPC,‌ ‌2009).‌ ‌ 
‌ 
Another‌‌selective‌‌product‌‌is‌‌bevacizumab‌‌(Avastin®),‌‌which‌‌binds‌‌and‌‌inhibits‌‌endothelial‌‌growth‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
factor‌ ‌A‌ ‌(VEGF-A),‌ ‌a‌ ‌protein‌ ‌that‌ ‌plays‌ ‌a‌ ‌crucial‌ ‌role‌ ‌in‌ ‌tumor‌ ‌angiogenesis.‌ ‌Bevacizumab‌‌in‌‌
 
 
   
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
combination‌ ‌with‌‌fluoropyrimidine-based‌‌chemotherapy‌‌is‌‌indicated‌‌for‌‌the‌‌treatment‌‌of‌‌patients‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
with‌ ‌metastatic‌ ‌carcinoma‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌colon‌ ‌or‌ ‌rectum‌ ‌(Avastin®‌ ‌SmPC,‌ ‌2009).‌ ‌ 
‌ 
There‌ ‌are‌ ‌two‌ ‌monoclonal‌ ‌antibodies‌ ‌directed‌ ‌against‌ ‌EGFR:‌ ‌panitumumab‌ ‌and‌ ‌cetuximab.‌ ‌ 
‌ 
Panitumumab‌ ‌currently‌ ‌has‌ ‌an‌ ‌indication‌ ‌“as‌ ‌monotherapy‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌treatment‌ ‌of‌ ‌patients‌ ‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌carcinoma‌ ‌expressing‌ ‌EGFR‌ ‌with‌ ‌wild-type‌ ‌KRAS,‌ ‌after‌ ‌the‌ ‌failure‌ ‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
chemotherapy‌ ‌regimens‌ ‌containing‌ ‌fluoropyrimidine,‌ ‌oxaliplatin‌ ‌and‌ ‌irinotecan‌ ‌(Vectibix‌ ‌SmPC‌ ‌)‌ ‌".‌ ‌ 
‌ 
The‌‌monoclonal‌‌antibody‌‌cetuximab‌‌has,‌‌since‌‌July‌‌2008,‌‌in‌‌light‌‌of‌‌the‌‌information‌‌provided‌‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌‌health‌‌authorities,‌‌authorization‌‌by‌‌the‌‌EMEA‌‌to‌‌be‌‌used‌‌in‌‌the‌‌first‌‌line‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌mCRC‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
   
 
 
 
who‌ ‌meet‌ ‌the‌ ‌requirements‌ ‌reflected‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌approved‌ ‌indication‌ ‌(Technical‌ ‌Sheet‌ ‌by‌ ‌Erbitux)‌ ‌ 
‌ 
Cetuximab‌‌is‌‌indicated‌‌for‌‌the‌‌treatment‌‌of‌‌patients‌‌with‌‌mCRC,‌‌with‌‌expression‌‌of‌‌the‌‌epidermal‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
growth‌ ‌factor‌ ‌receptor‌ ‌(EFGR),‌ ‌with‌ ‌a‌ ‌native-type‌ ‌KRAS‌ ‌gene:‌ ‌ 
in‌ ‌combination‌ ‌with‌ ‌chemotherapy,‌ ‌ 
as‌‌monotherapy‌‌in‌‌those‌‌patients‌‌in‌‌whom‌‌treatment‌‌with‌‌oxaliplatin‌‌and‌‌irinotecan‌‌has‌‌failed‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
who‌ ‌cannot‌ ‌tolerate‌ ‌irinotecan‌ ‌(Erbitux‌ ‌SmPC).‌ ‌ 
‌ 
Thus,‌‌the‌‌current‌‌indication‌‌for‌‌the‌‌first‌‌line‌‌of‌‌treatment‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌mCRC‌‌with‌‌expression‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌epidermal‌ ‌growth‌ ‌factor‌ ‌receptor‌ ‌(EFGR),‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌non-mutated‌ ‌type,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
included‌‌in‌‌the‌‌technical‌‌data‌‌sheet,‌‌is‌‌achieved‌‌after‌‌a‌‌complete‌‌clinical‌‌development‌‌of‌‌the‌‌drug.‌‌,‌‌
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
   
culminating‌‌in‌‌the‌‌CRYSTAL‌‌and‌‌OPUS‌‌trials,‌‌clear‌‌exponents‌‌of‌‌the‌‌use‌‌of‌‌cetuximab‌‌in‌‌regimens‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
with‌‌irinotecan‌‌and‌‌oxaliplatin,‌‌in‌‌the‌‌first‌‌line‌‌of‌‌treatment,‌‌common‌‌guidelines‌‌in‌‌daily‌‌clinical‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
practice.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
14‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
CRYSTAL‌ ‌study‌ ‌ 
‌ 
The‌‌CRYSTAL‌‌study‌‌was‌‌designed‌‌to‌‌assess‌‌the‌‌efficacy‌‌of‌‌adding‌‌cetuximab‌‌to‌‌FOLFIRI‌‌in‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
first-line‌‌treatment‌‌of‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer.‌‌This‌‌is‌‌a‌‌phase‌‌III‌‌study‌‌comparing‌‌FOLFIRI‌‌vs.‌‌
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
FOLFIRI‌‌+‌‌cetuximab.‌‌The‌‌sample‌‌size‌‌was‌‌1198‌‌patients,‌‌randomized‌‌1:‌‌1‌‌by‌‌region‌‌of‌‌origin‌‌and‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
ECOG‌‌status.‌‌Its‌‌design‌‌considered‌‌progression-free‌‌survival‌‌as‌‌the‌‌primary‌‌endpoint‌‌and‌‌overall‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
survival,‌ ‌response,‌ ‌and‌ ‌safety‌‌as‌‌secondary‌‌endpoints.‌‌The‌‌efficacy‌‌analysis‌‌according‌‌to‌‌KRAS‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
status‌ ‌was‌ ‌retrospective.‌ ‌ 
‌ 
At‌‌the‌‌last‌‌ECCO‌‌/‌‌ESMO‌‌congress‌‌(Berlin,‌‌2009),‌‌updated‌‌survival‌‌data‌‌were‌‌presented‌‌for‌‌these‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
native‌ ‌KRAS‌ ‌patients,‌ ‌treated‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌combination‌ ‌of‌ ‌FOLFIRI-cetuximab,‌ ‌after‌ ‌a‌ ‌longer‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
follow-up‌‌time‌‌and‌‌a‌‌greater‌‌number‌‌of‌‌KRAS‌‌determinations.‌‌The‌‌number‌‌of‌‌patients‌‌with‌‌KRAS‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
status‌ ‌determination‌ ‌increased‌ ‌from‌ ‌45%‌ ‌to‌ ‌89%‌ ‌in‌ ‌this‌ ‌update.‌ ‌In‌ ‌these‌ ‌patients,‌ ‌a‌‌significant‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
increase‌‌was‌‌demonstrated‌‌both‌‌in‌‌the‌‌OR‌‌(57.3‌‌vs‌‌39.7,‌‌p‌‌<0.0001),‌‌as‌‌well‌‌as‌‌in‌‌the‌‌SPL‌‌(9.9‌‌vs‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8.4‌‌months,‌‌p‌‌=‌‌0.012)‌‌and‌‌the‌‌overall‌‌survival,‌‌until‌‌now‌‌not‌‌reached‌‌(23.5‌‌vs‌‌20‌‌months‌‌,‌‌p‌‌=‌‌
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
       
0.0094,‌‌HR:‌‌0.8,‌‌95%‌‌CI:‌‌0.67-0.95).‌‌(Lang‌‌I,‌‌Könhe‌‌CH,‌‌Folprecht‌‌G‌‌et‌‌al.‌‌Cetuximab‌‌plus‌‌Folfiri‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
     
 
 
 
 
in‌‌1st‌‌line‌‌treatment‌‌of‌‌mCCR:‌‌quality‌‌of‌‌life‌‌analysis‌‌of‌‌patients‌‌with‌‌KRAS‌‌WT‌‌tumors‌‌in‌‌Crystal‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
trial.‌ ‌Presented‌ ‌at:‌ ‌ASCO‌ ‌gastrointestinal‌ ‌Cancers‌ ‌Symposium.‌ ‌January‌ ‌2010‌ ‌(Abstract‌ ‌281)‌ ‌ 
‌ 
‌ 
In‌ ‌a‌ ‌recent‌ ‌update‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌data‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌ASCO‌ ‌GI‌ ‌2010‌ ‌congress,‌ ‌the‌ ‌results‌ ‌are‌ ‌reported‌ ‌after‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
determining‌‌the‌‌KRAS‌‌status‌‌of‌‌89%‌‌of‌‌the‌‌sample‌‌(in‌‌the‌‌original‌‌publication‌‌it‌‌was‌‌only‌‌45%).‌‌A‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
benefit‌‌of‌‌the‌‌addition‌‌of‌‌cetuximab‌‌to‌‌FOLFIRI‌‌in‌‌KRAS‌‌WT‌‌patients‌‌was‌‌confirmed‌‌in‌‌terms‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
progression-free‌ ‌survival‌ ‌(HR‌ ‌0.70;‌ ‌95%‌ ‌CI‌ ‌0.56-0.87),‌ ‌overall‌ ‌survival‌ ‌(HR‌ ‌0.80;‌ ‌95%‌ ‌CI‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0.67-0.95)‌‌and‌‌response‌‌(‌‌OR‌‌2.07‌‌95%‌‌CI‌‌1.52-2.83).‌‌(Van‌‌Cutsem‌‌E,‌‌et‌‌al.‌‌ASCO‌‌GI‌‌Congress‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
2010.‌ ‌Abstract‌ ‌No:‌ ‌281.)‌ ‌ 
‌ 
These‌‌data‌‌were‌‌presented‌‌together‌‌with‌‌their‌‌update‌‌according‌‌to‌‌the‌‌mutational‌‌status‌‌of‌‌KRAS‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌‌BRAF‌‌(determined‌‌in‌‌83%‌‌of‌‌patients),‌‌in‌‌the‌‌past‌‌ASCO‌‌GI‌‌(Van‌‌Cutsem‌‌E,‌‌Lang‌‌I,‌‌Folprecht‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
G,‌ ‌et‌ ‌al.‌ ‌Cetuximab‌ ‌plus‌ ‌Folfiri‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌treatment‌ ‌of‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌(mCRC):‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
influence‌ ‌of‌ ‌KRAS‌ ‌and‌ ‌BRAF‌ ‌biomarkers‌ ‌on‌ ‌outcome:‌ ‌updated‌ ‌data‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌Crystal‌ ‌trial.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Presented‌‌at:‌‌ASCO‌‌gastrointestinal‌‌Cancers‌‌Symposium.‌‌January‌‌2010‌‌(Abstract‌‌281),‌‌maintaining‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
superiority‌‌in‌‌terms‌‌efficacy‌‌of‌‌the‌‌combination‌‌of‌‌QT‌‌with‌‌cetuximab‌‌in‌‌native‌‌KRAS‌‌patients.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
These‌‌results‌‌were‌‌superior‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌native‌‌KRAS‌‌and‌‌native‌‌BRAF,‌‌and‌‌the‌‌presence‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
mutated‌‌BRAF‌‌worsened‌‌the‌‌results,‌‌regardless‌‌of‌‌the‌‌treatment‌‌used,‌‌the‌‌authors‌‌concluding‌‌that‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌BRAF‌ ‌mutation‌ ‌is‌ ‌a‌ ‌negative‌ ‌prognostic‌ ‌factor‌ ‌in‌ ‌mCRC.‌ ‌ 
‌ 
OPUS‌ ‌20‌ ‌study‌ ‌ 
‌ 
The‌‌OPUS‌‌20‌‌study‌‌is‌‌a‌‌randomized‌‌phase‌‌II‌‌trial,‌‌comparing‌‌FOLFOX‌‌vs.‌‌FOLFOX‌‌+‌‌cetuximab‌‌
 
 
 
     
 
   
 
 
 
 
   
 
in‌ ‌the‌ ‌first‌ ‌line‌ ‌of‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌treatment.‌ ‌The‌ ‌sample‌ ‌size‌ ‌was‌ ‌292‌ ‌patients,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
randomized‌ ‌1:‌ ‌1‌ ‌by‌ ‌ECOG‌ ‌status.‌ ‌ 
Its‌‌design‌‌considered‌‌superiority‌‌in‌‌the‌‌percentage‌‌of‌‌response‌‌in‌‌the‌‌experimental‌‌arm‌‌as‌‌a‌‌primary‌‌
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
   
 
objective.‌ ‌The‌ ‌efficacy‌ ‌analysis‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌KRAS‌ ‌status‌ ‌was,‌ ‌as‌ ‌in‌ ‌CRYSTAL,‌ ‌retrospective.‌ ‌ 
‌ 
In‌ ‌the‌ ‌past‌ ‌ECCO‌ ‌/‌ ‌ESMO‌ ‌(Berlin,‌ ‌2009),‌ ‌updated‌ ‌efficacy‌ ‌data‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌combination‌ ‌of‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FOLFOX-4-cetuximab‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌native‌‌KRAS‌‌was‌‌presented,‌‌after‌‌increasing‌‌the‌‌number‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients‌‌in‌‌whom‌‌the‌‌determination‌‌of‌‌mutational‌‌status‌‌was‌‌performed.‌‌(93.5%)‌‌(Bokemeyer‌‌C,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bondarenko‌‌I,‌‌Hartmenn‌‌JT,‌‌et‌‌al.‌‌Overall‌‌survival‌‌of‌‌patients‌‌with‌‌KRAS‌‌wild-type‌‌tumors‌‌treated‌‌
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
15‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
with‌‌FOLFOX-4‌‌±‌‌cetuximab‌‌as‌‌1st‌‌line‌‌treatment‌‌of‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer:‌‌the‌‌OPUS‌‌study.‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Updated‌ ‌information‌‌presented‌‌at‌‌the‌‌15th‌‌Congress‌‌of‌‌the‌‌European‌‌cancer‌‌Oragnization‌‌/‌‌34th‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
Congress‌‌of‌‌the‌‌European‌‌Society‌‌of‌‌Medical‌‌Oncology.‌‌Abstr.‌‌6079).‌‌In‌‌these‌‌patients,‌‌the‌‌median‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
overall‌‌survival‌‌was‌‌22.8‌‌months‌‌in‌‌the‌‌cetuximab‌‌arm,‌‌compared‌‌to‌‌18.5‌‌months‌‌in‌‌the‌‌QT‌‌alone‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
arm‌‌(p‌‌=‌‌0.38).‌‌The‌‌updated‌‌global‌‌response‌‌data‌‌was‌‌57.3%‌‌in‌‌the‌‌patients‌‌treated‌‌with‌‌cetuximab‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
vs‌‌34%‌‌in‌‌the‌‌other‌‌arm‌‌(p‌‌=‌‌0.027)‌‌and‌‌progression-free‌‌survival‌‌was‌‌8.3‌‌months‌‌in‌‌the‌‌arm‌‌that‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
associated‌ ‌cetuximab,‌ ‌maintaining‌ ‌7.2‌ ‌months‌ ‌achieved‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌treated‌‌only‌‌with‌‌CT‌‌(HR‌‌=‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
0.57,‌ ‌95%‌ ‌CI‌ ‌(0.38-0.86),‌ ‌p‌ ‌=‌ ‌0.0064),‌‌which‌‌represents‌‌a‌‌43%‌‌reduction‌‌in‌‌the‌‌risk‌‌of‌‌disease‌‌
 
 
 
     
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
progression.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
In‌‌a‌‌recent‌‌update‌‌of‌‌the‌‌data‌‌at‌‌the‌‌2010‌‌ASCO‌‌GI‌‌symposium,‌‌the‌‌results‌‌are‌‌reported‌‌reaffirming‌‌
   
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌‌efficacy‌‌of‌‌the‌‌combination‌‌of‌‌cetuximab‌‌and‌‌FOLFOX-4‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌native‌‌KRAS,‌‌after‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
determining‌ ‌the‌ ‌KRAS‌ ‌status‌ ‌of‌ ‌93.5%‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌sample‌ ‌(in‌ ‌the‌ ‌original‌‌publication‌‌was‌‌made‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
69.1%).‌‌The‌‌OPUS‌‌study‌‌confirms,‌‌once‌‌again,‌‌a‌‌benefit‌‌of‌‌the‌‌addition‌‌of‌‌cetuximab‌‌to‌‌FOLFOX‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
   
 
in‌ ‌KRAS‌ ‌WT‌ ‌patients‌ ‌in‌ ‌terms‌ ‌of‌ ‌progression-free‌ ‌survival‌ ‌(HR‌ ‌0.57;‌ ‌95%‌ ‌CI‌ ‌0.38-0.86)‌ ‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
response‌‌(OR‌‌2.55‌‌95%‌‌CI‌‌1.38‌‌-4.72).‌‌No‌‌benefit‌‌in‌‌overall‌‌survival‌‌was‌‌shown.‌‌(Bokemeyer‌‌C,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bondarenko‌‌I,‌‌Hatmann‌‌JT,‌‌De‌‌Braud‌‌FG,‌‌et‌‌al.‌‌Biomarkers‌‌predictive‌‌for‌‌outcome‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌
   
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
 
 
mCRC‌‌tretaed‌‌with‌‌first-line‌‌FOLFOX-4‌‌plus‌‌or‌‌minus‌‌cetuximab:‌‌Updated‌‌data‌‌from‌‌the‌‌OPUS‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study.‌ ‌Presented‌ ‌at:‌ ‌ASCO‌ ‌gastrointestinal‌ ‌Cancers‌ ‌Symposium.‌ ‌January‌ ‌2010‌ ‌(Abstract‌ ‌428).‌ ‌ 
‌ 
A‌ ‌meta-analysis‌ ‌performed‌ ‌with‌ ‌individual‌ ‌data‌ ‌from‌ ‌both‌ ‌studies‌ ‌(n‌ ‌=‌ ‌845,‌ ‌absence‌ ‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
heterogeneity‌‌for‌‌progression-free‌‌survival,‌‌overall‌‌survival,‌‌and‌‌response)‌‌was‌‌also‌‌reported‌‌at‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
2010‌ ‌ASCO‌‌GI‌‌symposium,‌‌confirming‌‌the‌‌benefit‌‌of‌‌adding‌‌cetuximab‌‌first-line‌‌to‌‌KRAS‌‌WT‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients‌‌both‌‌in‌‌terms‌‌of‌‌progression-free‌‌survival‌‌(HR‌‌0.66,‌‌95%‌‌CI‌‌0.55-0.80),‌‌overall‌‌survival‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(HR‌‌0.81,‌‌95%‌‌CI‌‌0.69-0.94)‌‌and‌‌response‌‌percentage‌‌(OR‌‌0.81,‌‌95%‌‌CI‌‌0.69-0.94‌‌)‌‌(Koehne‌‌C,‌‌et‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
al.‌ ‌ASCO‌ ‌GI‌ ‌Congress‌ ‌2010.‌ ‌Abstract‌ ‌No:‌ ‌406).‌ ‌ 
‌ 
‌ 
At‌‌these‌‌same‌‌congresses,‌‌a‌‌meta-analysis‌‌has‌‌been‌‌presented‌‌that‌‌collects‌‌the‌‌efficacy‌‌data‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
addition‌ ‌of‌ ‌cetuximab‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌1st-line‌ ‌QT‌ ‌of‌ ‌mCRC‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌CRYSTAL‌ ‌and‌ ‌OPUS‌ ‌studies‌ ‌(Van‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cutsem‌‌E,‌‌Rougier‌‌P,‌‌Köhne‌‌C,‌‌et‌‌al.‌‌.‌‌A‌‌meta-analysis‌‌of‌‌the‌‌Crystal‌‌and‌‌Opus‌‌trials.‌‌Eur‌‌J‌‌Cancer‌‌
 
 
   
 
   
     
 
 
 
 
 
 
 
   
 
Suppl.‌‌2009;‌‌7:‌‌354.‌‌Updated‌‌information‌‌presented‌‌at‌‌the‌‌15th‌‌Congress‌‌of‌‌the‌‌European‌‌cancer‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Oragnization‌‌/‌‌34th‌‌Congress‌‌of‌‌the‌‌European‌‌Society‌‌of‌‌Medical‌‌Oncology.‌‌Abstr.‌‌6077)‌‌.‌‌This‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
study‌‌collected‌‌independent‌‌data‌‌from‌‌a‌‌total‌‌of‌‌845‌‌patients‌‌with‌‌mCRC‌‌and‌‌native‌‌KRAS‌‌(666‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
from‌ ‌the‌ ‌Crystal‌ ‌study‌ ‌and‌ ‌179‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌Opus).‌ ‌This‌ ‌analysis‌ ‌showed‌ ‌that‌ ‌adding‌ ‌cetuximab‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
provides‌‌a‌‌clear‌‌benefit‌‌in‌‌the‌‌global‌‌response,‌‌doubling‌‌the‌‌possibility‌‌of‌‌obtaining‌‌a‌‌response,‌‌and‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
an‌‌increase‌‌in‌‌PFS‌‌of‌‌patients‌‌with‌‌native‌‌KRAS:‌‌it‌‌reduces‌‌the‌‌risk‌‌of‌‌disease‌‌progression‌‌by‌‌34%‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
(HR‌‌:‌‌0.66;‌‌p‌‌<0.001).‌‌Furthermore,‌‌it‌‌also‌‌demonstrated‌‌a‌‌significant‌‌increase‌‌in‌‌survival‌‌in‌‌native‌‌
   
   
 
   
 
   
 
   
   
 
KRAS‌‌patients‌‌receiving‌‌cetuximab‌‌(HR:‌‌0.81;‌‌p‌‌=‌‌0.0062)‌‌(Table‌‌6)‌‌(Kohne‌‌C,‌‌Rougier‌‌P,‌‌Stroh‌‌C,‌‌
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
   
 
 
et‌‌al.‌‌Cetuximab‌‌with‌‌chemotherapy‌‌as‌‌first-line‌‌treatment‌‌for‌‌metastatic‌‌mCRC:‌‌A‌‌meta-analysis‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
of‌‌the‌‌CRYSTAL‌‌and‌‌OPUS‌‌studies‌‌according‌‌to‌‌KRAS‌‌and‌‌BRAF‌‌mutation‌‌status.‌‌Presented‌‌at:‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ASCO‌ ‌gastrointestinal‌ ‌Cancers‌ ‌Symposium.‌ ‌January‌ ‌2010‌ ‌(Abstract‌ ‌406).‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
‌ ‌
  
HR/odds‌ ‌ratio‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ 95%‌ ‌ CI‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ p‌ ‌value‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ Heterogeneity‌ ‌
 
 ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ p‌ ‌value‌ ‌ 
‌ ‌
  

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
16‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Conclusion‌ ‌ 
‌ 
The‌‌NCCN‌‌21‌‌guidelines‌‌propose‌‌the‌‌use‌‌of‌‌cetuximab‌‌in‌‌combination‌‌with‌‌chemotherapy‌‌drugs‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
   
the‌ ‌first‌ ‌line‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌mCRC‌ ‌and‌ ‌Kras‌ ‌mutational‌ ‌status‌ ‌not‌ ‌mutated.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
OS‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌      ‌0.81‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ 0.69-0.94‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌   ‌ ‌ ‌0.0062‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ 0.6696‌‌ ‌
  
PFS‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌  ‌0.66‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ 0.55-0.80‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌  ‌ <0.0001‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌    ‌0.3332‌‌ ‌
  
ORR‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ 2.16‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ 1.64-2.86‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌<0.0001‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌ ‌    ‌0.5568‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
17‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
4.3.‌ ‌Previous‌ ‌experience‌ ‌and‌ ‌justification‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌regimen‌‌ ‌
  
‌ 
The‌‌standard‌‌administration‌‌schedule‌‌for‌‌cetuximab‌‌involves‌‌a‌‌weekly‌‌infusion‌‌of‌‌the‌‌drug.‌‌The‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
biweekly‌‌form‌‌of‌‌administration‌‌(ie‌‌every‌‌14‌‌days)‌‌has‌‌two‌‌advantages:‌‌it‌‌is‌‌more‌‌comfortable‌‌for‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
patients‌ ‌and‌ ‌represents‌ ‌a‌ ‌saving‌ ‌of‌ ‌resources‌ ‌for‌ ‌health‌ ‌systems.‌ ‌ 
However,‌‌this‌‌benefit‌‌would‌‌be‌‌greater‌‌in‌‌the‌‌case‌‌of‌‌treatment‌‌of‌‌CRC‌‌with‌‌cetuximab,‌‌because‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
most‌ ‌chemotherapy‌ ‌regimens‌ ‌with‌ ‌which‌ ‌cetuximab‌ ‌is‌ ‌combined‌ ‌are‌ ‌administered‌ ‌every‌ ‌14‌ ‌days.‌ ‌ 
‌ 
This‌ ‌possibility‌ ‌has‌ ‌been‌ ‌studied‌ ‌in‌ ‌clinical‌ ‌trials‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌a‌ ‌previous‌ ‌demonstration‌ ‌that‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
pharmacokinetics‌ ‌and‌ ‌pharmacodynamics‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌weekly‌ ‌and‌ ‌biweekly‌ ‌regimens‌ ‌are‌ ‌equivalent.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Phase‌‌II‌‌clinical‌‌trials‌‌of‌‌combination‌‌of‌‌cetuximab‌‌with‌‌chemotherapy‌‌provide‌‌data‌‌that‌‌support‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌hypothesis‌ ‌that‌ ‌the‌ ‌toxicity‌ ‌and‌ ‌efficacy‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌biweekly‌ ‌regimen‌ ‌is‌ ‌similar‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌weekly‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
regimen.‌ ‌ 
‌ 
The‌‌evidence‌‌behind‌‌the‌‌decision‌‌to‌‌use‌‌the‌‌biweekly‌‌cetuximab‌‌regimen‌‌in‌‌this‌‌trial‌‌is‌‌detailed‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
below:‌ ‌ 
A‌‌prospective,‌‌multicenter,‌‌uncontrolled‌‌clinical‌‌trial‌‌presented‌‌at‌‌the‌‌ASCO‌‌2008‌‌GI‌‌Symposium,‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
evaluating‌ ‌the‌ ‌safety‌ ‌profile‌ ‌of‌ ‌70‌ ‌patients‌ ‌treated‌‌with‌‌irinotecan‌‌plus‌‌cetuximab‌‌500‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
every‌‌2‌‌weeks.‌‌Grade‌‌3‌‌and‌‌4‌‌toxicities‌‌included‌‌neutropenia‌‌(6%),‌‌diarrhea‌‌(6%),‌‌asthenia‌‌(7%),‌‌
   
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌ ‌acne-like‌ ‌skin‌ ‌rash‌ ‌(11.4%).‌ ‌The‌ ‌primary‌ ‌endpoint‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌was‌ ‌PFS‌ ‌at‌ ‌12‌ ‌weeks.‌ ‌29‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients‌ ‌were‌ ‌evaluable,‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌12-month‌ ‌PFS‌ ‌rate‌ ‌was‌ ‌52%.‌ ‌The‌ ‌authors‌ ‌concluded‌ ‌that‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cetuximab‌‌every‌‌2‌‌weeks‌‌is‌‌as‌‌active‌‌and‌‌as‌‌safe‌‌an‌‌option‌‌as‌‌standard‌‌weekly‌‌therapy.‌‌(J.M.‌‌Roca,‌‌
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
V.‌‌Alonso,‌‌C.‌‌Pericay‌‌et‌‌al.‌‌Cetuximab‌‌given‌‌every‌‌2‌‌weeks‌‌plus‌‌irinotecan‌‌is‌‌an‌‌active‌‌and‌‌safe‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
 
 
option‌ ‌for‌ ‌previously‌ ‌treated‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌ASCO‌ ‌Gastrointestinal‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cancers‌ ‌Symposium‌ ‌2008;‌ ‌388).‌ ‌ 
‌ 
An‌ ‌exploratory‌ ‌trial‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌biweekly‌ ‌treatment‌ ‌of‌ ‌irinotecan‌ ‌and‌ ‌cetuximab‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌who‌‌had‌‌progressed‌‌to‌‌at‌‌least‌‌one‌‌prior‌‌chemotherapy.‌‌In‌‌this‌‌trial‌‌a‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
total‌‌of‌‌40‌‌patients‌‌were‌‌treated‌‌with‌‌Irinotecan‌‌180‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌and‌‌cetuximab‌‌500‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌every‌‌2‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
 
   
weeks‌‌in‌‌21-day‌‌cycles‌‌until‌‌unacceptable‌‌toxicity‌‌or‌‌disease‌‌progression.‌‌The‌‌overall‌‌response‌‌rate‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
was‌‌22.5%‌‌(2‌‌complete‌‌responses‌‌and‌‌7‌‌partial‌‌responses).‌‌The‌‌disease‌‌control‌‌rate‌‌was‌‌60%.‌‌Time‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
to‌‌progression‌‌was‌‌3.4‌‌months‌‌and‌‌overall‌‌survival‌‌was‌‌8‌‌months.‌‌The‌‌biweekly‌‌regimen‌‌proved‌‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
be‌‌well‌‌tolerated.‌‌Grade‌‌3‌‌and‌‌4‌‌adverse‌‌effects‌‌were‌‌observed‌‌in‌‌12‌‌patients.‌‌The‌‌results‌‌of‌‌this‌‌
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study‌ ‌show‌ ‌that‌ ‌the‌ ‌biweekly‌ ‌regimen‌‌in‌‌terms‌‌of‌‌toxicity‌‌and‌‌efficacy‌‌is‌‌similar‌‌to‌‌the‌‌weekly‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
administration‌‌regimen.‌‌(Martín-Martorell‌‌P,‌‌Roselló‌‌s,‌‌Rodriguez‌‌Braun‌‌E,‌‌Chirivella‌‌I,‌‌Bosch‌‌A,‌‌
 
 
   
   
 
 
 
   
 
 
Cervantes‌‌A.‌‌Biweekly‌‌cetuximab‌‌and‌‌irinotecan‌‌in‌‌advanced‌‌colorectal‌‌cancer‌‌patients‌‌progressing‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
after‌‌at‌‌least‌‌one‌‌previous‌‌line‌‌of‌‌chemotherapy:‌‌results‌‌of‌‌a‌‌phase‌‌II‌‌single‌‌institution‌‌trial.‌‌Br‌‌J‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
   
Cancer‌ ‌2008;‌ ‌99:‌ ‌455-8).‌ ‌ 
‌ 
A‌ ‌single-center‌ ‌clinical‌ ‌trial‌ ‌of‌ ‌74‌ ‌refractory‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌patients‌ ‌treated‌ ‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
irinotecan‌‌and‌‌cetuximab‌‌500‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌every‌‌2‌‌weeks.‌‌Duration‌‌of‌‌treatment,‌‌ORR,‌‌median‌‌time‌‌to‌‌
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
   
progression,‌ ‌and‌ ‌median‌ ‌overall‌ ‌survival‌ ‌were‌ ‌4.3‌ ‌months,‌ ‌25%,‌ ‌5.4‌ ‌months,‌ ‌and‌ ‌8.9‌ ‌months,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
respectively.‌‌Treatment‌‌was‌‌well‌‌tolerated.‌‌(Pfeiffer‌‌P,‌‌Nielsen‌‌D,‌‌Bjerregaard‌‌J,‌‌QvortupC,‌‌Yilmaz‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
M,‌ ‌Jensen‌‌B.‌‌Biweekly‌‌cetuximab‌‌and‌‌irinotecan‌‌as‌‌third-line‌‌therapy‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌advanced‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
colorectal‌ ‌cancer‌ ‌after‌ ‌failure‌ ‌to‌ ‌irinotecan,‌ ‌oxaliplatin‌ ‌and‌ ‌5-fluoracil.‌ ‌Ann‌ ‌Oncol‌ ‌2008;‌ ‌19:‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1141-5)‌ ‌ 
‌ 
‌ ‌
 
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
18‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
A‌‌study‌‌has‌‌been‌‌published‌‌retrospectively‌‌comparing‌‌the‌‌efficacy‌‌and‌‌safety‌‌of‌‌the‌‌administration‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
of‌‌cetuximab‌‌in‌‌association‌‌with‌‌irinotecan‌‌in‌‌two‌‌treatment‌‌schedules,‌‌once‌‌a‌‌week‌‌or‌‌every‌‌two‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
weeks‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌The‌ ‌clinical‌ ‌data‌ ‌of‌ ‌50‌ ‌patients‌ ‌who‌ ‌had‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
received‌‌treatment‌‌with‌‌cetuximab‌‌separated‌‌into‌‌two‌‌groups‌‌were‌‌studied.‌‌The‌‌patients‌‌in‌‌the‌‌first‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
group‌‌(N‌‌=‌‌32)‌‌had‌‌been‌‌treated‌‌with‌‌an‌‌initial‌‌dose‌‌of‌‌400‌‌mg‌‌/‌‌m2,‌‌followed‌‌by‌‌a‌‌weekly‌‌infusion‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
of‌‌250‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌of‌‌cetuximab.‌‌The‌‌patients‌‌in‌‌the‌‌second‌‌group‌‌(N‌‌=‌‌18)‌‌had‌‌received‌‌cetuximab‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
every‌‌two‌‌weeks‌‌at‌‌a‌‌dose‌‌of‌‌500‌‌mg‌‌/‌‌m2.‌‌Tumor‌‌response,‌‌time‌‌to‌‌progression,‌‌overall‌‌survival,‌‌
 
 
     
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌‌toxicity‌‌were‌‌compared‌‌in‌‌both‌‌groups.‌‌All‌‌patients‌‌had‌‌received‌‌irinotecan‌‌and‌‌5-fluorouracil‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌ ‌most‌ ‌had‌ ‌previously‌ ‌received‌ ‌oxaliplatin.‌ ‌The‌ ‌median‌ ‌follow-up‌ ‌for‌ ‌all‌ ‌patients‌ ‌was‌ ‌34.2‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
months.‌‌The‌‌rates‌‌of‌‌time‌‌to‌‌progression‌‌and‌‌7-month‌‌overall‌‌survival‌‌were‌‌similar‌‌in‌‌both‌‌groups.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
Although‌‌the‌‌result‌‌of‌‌the‌‌trial‌‌taking‌‌into‌‌account‌‌the‌‌variable‌‌"disease‌‌control‌‌(partial‌‌response‌‌+‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
stable‌ ‌disease)"‌ ‌was‌ ‌not‌ ‌statistically‌ ‌significant‌ ‌(56.3%‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌patients‌ ‌who‌ ‌received‌‌cetuximab‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
weekly,‌‌compared‌‌to‌‌77.8%‌‌in‌‌the‌‌other‌‌group‌‌(P‌‌=‌‌0.21‌‌)),‌‌it‌‌is‌‌important‌‌to‌‌note‌‌that‌‌the‌‌most‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
     
 
 
 
 
 
 
relevant‌‌adverse‌‌event‌‌was‌‌dermatological‌‌toxicity‌‌and‌‌only‌‌one‌‌patient‌‌in‌‌each‌‌group‌‌had‌‌a‌‌grade‌‌3‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
   
adverse‌ ‌reaction.‌ ‌The‌ ‌results‌ ‌of‌ ‌this‌ ‌study‌ ‌indicate‌ ‌that‌ ‌the‌ ‌efficacy‌ ‌between‌ ‌the‌ ‌weekly‌ ‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌‌regimen‌‌of‌‌cetuximab‌‌is‌‌similar‌‌without‌‌increasing‌‌toxicity‌‌in‌‌association‌‌with‌‌irinotecan.‌‌
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
(Mrabti‌ ‌H,‌ ‌De‌ ‌la‌ ‌Fouchardiere‌ ‌C,‌ ‌Desseigne‌ ‌F,‌ ‌Dussart‌ ‌S,‌ ‌Negrier‌ ‌S,‌ ‌Errihani‌ ‌H.‌ ‌Irinotecan‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
associated‌‌with‌‌cetuximab‌‌given‌‌every‌‌2‌‌weeks‌‌versus‌‌cetuximab‌‌weekly‌‌in‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
cancer.‌ ‌J‌ ‌Cancer‌ ‌Res‌ ‌Ther.‌ ‌2009‌ ‌Oct-Dec;‌ ‌5‌ ‌(4‌ ‌):‌ ‌272-6)‌ ‌ 
‌ 
A‌‌phase‌‌I‌‌clinical‌‌trial‌‌reported‌‌that‌‌cetuximab‌‌500‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌administered‌‌every‌‌2‌‌weeks‌‌exhibits‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
the‌ ‌same‌ ‌pharmacokinetic‌ ‌profile‌ ‌as‌ ‌the‌ ‌approved‌ ‌weekly‌ ‌regimen‌ ‌and‌ ‌that‌ ‌it‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌safely‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
administered‌ ‌every‌ ‌2‌ ‌weeks‌ ‌at‌ ‌500‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌without‌ ‌major‌ ‌differences‌ ‌in‌ ‌pharmacodynamic‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
profiles.‌‌Concluding‌‌that‌‌the‌‌biweekly‌‌alternative‌‌seems‌‌to‌‌be‌‌an‌‌adequate‌‌alternative‌‌to‌‌the‌‌weekly‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
regimen.‌‌(J.Tabernero,‌‌A.‌‌Cervantes,‌‌E.‌‌Martinelli‌‌et‌‌al.‌‌Optimal‌‌dose‌‌of‌‌cetuximab‌‌(C)‌‌given‌‌every‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
2‌‌weeks‌‌(q2w):‌‌A‌‌phase‌‌I‌‌pharmacokinetic‌‌(PK)‌‌and‌‌pharmacodynamic‌‌(PD)‌‌study‌‌of‌‌weekly‌‌and‌‌
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
q2w‌‌schedules‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer.‌‌Ann‌‌Oncol.‌‌2009‌‌Nov‌‌25,‌‌J‌‌Clin‌‌Oncol.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
2010‌ ‌Mar‌ ‌1;‌ ‌28‌ ‌(7):‌ ‌1181-9.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
These‌‌publications‌‌strongly‌‌support‌‌the‌‌concept‌‌of‌‌equivalence,‌‌in‌‌terms‌‌of‌‌efficacy‌‌and‌‌toxicity‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cetuximab,‌ ‌between‌ ‌the‌ ‌biweekly‌ ‌and‌ ‌weekly‌ ‌form‌ ‌of‌ ‌administration‌ ‌of‌ ‌this‌ ‌drug.‌ ‌ 
‌ 
After‌ ‌the‌ ‌demonstration‌ ‌of‌ ‌differences‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌clinical‌ ‌benefit‌ ‌obtained‌‌in‌‌treatment‌‌with‌‌weekly‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cetuximab,‌‌among‌‌patients‌‌with‌‌metastatic‌‌CRC,‌‌taking‌‌into‌‌account‌‌the‌‌KRAS‌‌mutational‌‌status,‌‌a‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
clinical‌ ‌trial‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌secondary‌ ‌objective‌ ‌of‌ ‌discerning‌ ‌the‌ ‌toxicity‌ ‌profile‌ ‌is‌ ‌justified.‌ ‌when‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cetuximab‌ ‌is‌ ‌given‌ ‌biweekly.‌ ‌ 
‌ 
4.4‌ ‌Justification‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌biomarkers‌ ‌under‌ ‌study‌ ‌
 
‌ 
4.4.1‌ ‌Role‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌IGFR‌ ‌pathway‌ ‌in‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌ 
‌ 
IGFR‌‌is‌‌hyper-expressed‌‌in‌‌CRC.‌‌However,‌‌no‌‌IGFR‌‌amplification‌‌or‌‌mutations‌‌have‌‌been‌‌found‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
in‌ ‌CCR,‌ ‌so‌ ‌it‌ ‌is‌ ‌likely‌ ‌that‌ ‌IGFR‌ ‌transcription‌ ‌activation‌ ‌mechanisms‌ ‌are‌ ‌involved‌ ‌in‌ ‌tumor‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
oncogenesis.‌‌IGFR‌‌activation‌‌leads‌‌to‌‌phosphorylation‌‌of‌‌r‌‌EGF‌‌through‌‌the‌‌autocrine‌‌/‌‌paracrine‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
pathway‌ ‌through‌ ‌a‌ ‌metalloproteinase‌ ‌cleavage‌ ‌mechanism‌ ‌of‌‌different‌‌EGF-like‌‌ligands‌‌such‌‌as‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
heparin-binding‌ ‌EGF,‌ ‌ampheregulin,‌ ‌or‌ ‌tumor‌ ‌necrosis‌ ‌factor‌ ‌alpha‌‌(Roudabush‌‌et‌‌al.‌‌al.,‌‌2000;‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
El-Shewy‌ ‌et‌ ‌al.,‌ ‌2004).‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
19‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
4.4.2‌ ‌MMP-7‌ ‌and‌ ‌its‌ ‌relationship‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌IGF‌ ‌system‌ ‌ 
‌ 
MMP-7‌‌is‌‌a‌‌metalloproteinase‌‌secreted‌‌in‌‌the‌‌tumor‌‌microenvironment‌‌by‌‌neoplastic‌‌cells‌‌that‌‌acts,‌‌
     
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
normally‌ ‌promoting‌ ‌invasion,‌ ‌tumor‌ ‌progression‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌generation‌ ‌of‌ ‌metastases.‌ ‌This‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
metalloproteinase‌‌can‌‌degrade‌‌proteins‌‌of‌‌the‌‌IGRF‌‌pathway‌‌with‌‌a‌‌pro-apoptotic‌‌function‌‌such‌‌as‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
IGFBP-3‌‌(Miyamoto‌‌et‌‌al.,‌‌2004)‌‌and‌‌also‌‌activate‌‌EGFr‌‌(Tan‌‌et‌‌al.,‌‌2005).‌‌EGFr‌‌can‌‌also‌‌stimulate‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
the‌‌expression‌‌of‌‌MMP-7.‌‌Several‌‌in‌‌vitro‌‌studies‌‌correlate‌‌activation‌‌of‌‌the‌‌IGFR‌‌pathway‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
resistance‌ ‌to‌ ‌EGFr‌ ‌inhibitors‌ ‌(Chakravarti‌ ‌et‌ ‌al.,‌ ‌2002;‌ ‌Desbois-Mouthon‌ ‌et‌ ‌al.,‌ ‌2006).‌ ‌ 
‌ 
It‌‌has‌‌been‌‌observed‌‌in‌‌vitro‌‌that,‌‌in‌‌the‌‌native‌‌cell‌‌line‌‌HT-29,‌‌MMP-7‌‌increases‌‌after‌‌48‌‌hours‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
treatment‌‌with‌‌oxaliplatin‌‌and‌‌that‌‌the‌‌basal‌‌levels‌‌of‌‌MMP-7‌‌in‌‌HT-29‌‌cells‌‌resistant‌‌to‌‌oxaliplatin‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
(HT-20‌‌OXL‌‌-R)‌‌are‌‌4‌‌times‌‌higher‌‌than‌‌in‌‌native‌‌HT-29‌‌cells‌‌(Almendro‌‌et‌‌al.,‌‌Plos‌‌One‌‌2009).‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
We‌ ‌hypothesized‌ ‌that‌ ‌chemotherapy‌ ‌or‌ ‌hypoxia‌ ‌might‌ ‌increase‌ ‌MMP-7.‌ ‌In‌ ‌fact,‌ ‌under‌‌hypoxic‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
conditions,‌ ‌one‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌most‌ ‌induced‌ ‌genes‌ ‌was‌ ‌MMP-7‌ ‌(Burke‌ ‌et‌ ‌al.,‌ ‌2003).‌ ‌ 
We‌ ‌have‌ ‌observed‌ ‌in‌ ‌untreated‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌patients‌ ‌that‌ ‌MMP-7‌ ‌increases‌ ‌with‌ ‌disease‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
progression,‌‌and‌‌that‌‌this‌‌increase‌‌is‌‌associated‌‌with‌‌a‌‌reduction‌‌in‌‌IGFBP-3‌‌levels‌‌(Gallego‌‌et‌‌al.,‌‌
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
   
 
2009).‌ ‌In‌ ‌HT-29‌ ‌OXL-R‌ ‌cells,‌‌IGFBP-2‌‌has‌‌higher‌‌levels‌‌compared‌‌to‌‌native‌‌HT-29‌‌cells.‌‌This‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
increase‌‌in‌‌the‌‌level‌‌of‌‌IGFBP-2‌‌can‌‌cause‌‌apoptosis‌‌due‌‌to‌‌the‌‌down‌‌regulation‌‌of‌‌pIGF-1R‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
pAKT,‌ ‌although‌ ‌this‌ ‌will‌ ‌not‌ ‌be‌ ‌the‌ ‌case‌ ‌in‌ ‌HT-29-R‌ ‌cells‌ ‌that‌ ‌express‌ ‌the‌ ‌double‌ ‌positivity‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
condition‌ ‌(pIGF-1R‌ ‌+‌ ‌and‌ ‌MMP-‌ ‌7‌ ‌+).‌ ‌Recently,‌ ‌this‌ ‌resistant‌ ‌phenotype‌ ‌related‌ ‌to‌ ‌increased‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
IGF-1R‌‌phosphorylation‌‌has‌‌been‌‌reported‌‌by‌‌Dallas‌‌et‌‌al.‌‌(2009).‌‌We‌‌propose‌‌that‌‌after‌‌treatment‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
with‌‌OXL,‌‌IGFBP‌‌induces‌‌apoptosis‌‌by‌‌inhibiting‌‌phosphorylation‌‌of‌‌pIGF-1R‌‌in‌‌HT-29‌‌cell‌‌lines‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
but‌ ‌not‌ ‌in‌ ‌HT-29R,‌ ‌by‌ ‌constitutive‌ ‌activation‌ ‌of‌ ‌MMP-7.‌ ‌ 
‌ 
In‌ ‌the‌ ‌clinical‌ ‌context,‌ ‌our‌ ‌group‌ ‌retrospectively‌ ‌investigated‌‌the‌‌role‌‌of‌‌IGFRp‌‌and‌‌MMP-7‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
metastases‌ ‌or‌ ‌primary‌ ‌CRC‌ ‌in‌ ‌a‌ ‌group‌ ‌of‌ ‌patients‌‌with‌‌advanced‌‌colorectal‌‌cancer‌‌treated‌‌with‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cetuximab‌‌or‌‌panitumumab‌‌as‌‌second‌‌or‌‌third‌‌line‌‌treatment‌‌(Horndler‌‌et‌‌al.‌‌al.,‌‌2009).‌‌A‌‌total‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
104‌‌patients‌‌with‌‌available‌‌tissue‌‌from‌‌168‌‌patients‌‌were‌‌taken‌‌to‌‌analyze‌‌the‌‌mutational‌‌status‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RAS‌‌and‌‌BRAF‌‌and‌‌the‌‌expression‌‌of‌‌MMP-7‌‌and‌‌IGFRp.‌‌There‌‌were‌‌no‌‌significant‌‌differences‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
response‌‌rate‌‌(18.8%‌‌vs.‌‌15%),‌‌PFS‌‌(3.3‌‌vs.‌‌3‌‌m),‌‌and‌‌OS‌‌(7.76‌‌vs.‌‌7‌‌m)‌‌between‌‌the‌‌total‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
selected‌ ‌cohorts.‌ ‌Expression‌ ‌of‌ ‌MMP-7‌ ‌and‌ ‌IGFRp‌ ‌was‌ ‌observed‌ ‌in‌‌49%‌‌and‌‌52%‌‌of‌‌patients,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
respectively.‌‌Co-expression‌‌of‌‌MMP-7‌‌and‌‌IGFRp‌‌(double‌‌positive‌‌group‌‌[IGFRp‌‌+‌‌/‌‌MMP-7‌‌+])‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
was‌‌observed‌‌in‌‌27/104‌‌patients‌‌(26%)‌‌and‌‌in‌‌15/71‌‌patients‌‌(24%)‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌RAS‌‌and‌‌BRAF‌‌
 
   
 
 
 
   
 
 
   
 
 
 
 
 
not‌‌mutated.‌‌There‌‌was‌‌no‌‌correlation‌‌between‌‌RAS‌‌and‌‌BRAF‌‌mutational‌‌status‌‌and‌‌the‌‌double‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
positive‌ ‌group‌ ‌(IGFRp‌ ‌+‌ ‌/‌ ‌MMP-7‌ ‌+)‌ ‌(p‌ ‌=‌ ‌0.52).‌ ‌In‌ ‌the‌ ‌subgroup‌ ‌of‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌RAS‌ ‌and‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
non-mutated‌ ‌BRAF,‌ ‌the‌ ‌group‌ ‌with‌ ‌double‌ ‌positivity‌ ‌(IGFRp‌ ‌+‌ ‌/‌ ‌MMP-7‌‌+)‌‌presented‌‌a‌‌lower‌‌
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
   
 
response‌ ‌than‌ ‌patients‌ ‌without‌ ‌double‌ ‌positivity‌ ‌(p‌ ‌=‌ ‌0.002)‌ ‌and‌ ‌showed‌ ‌a‌ ‌trend‌ ‌towards‌ ‌a‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
disappointing‌ ‌PFS‌ ‌of‌ ‌91‌ ‌days‌‌versus‌‌121‌‌days‌‌(p‌‌=‌‌0.09)‌‌and‌‌a‌‌poor‌‌OS‌‌of‌‌196‌‌days‌‌(95%‌‌CI:‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
175-215)‌ ‌versus‌ ‌294‌ ‌days‌ ‌(95%‌ ‌CI:‌ ‌182-344)‌ ‌(p‌ ‌=‌ ‌0.002).‌ ‌ 
‌ 
4.4.3‌ ‌BRAF‌ ‌ 
‌ 
Different‌‌publications‌‌have‌‌established‌‌the‌‌prognostic‌‌and‌‌predictive‌‌role‌‌of‌‌the‌‌BRAF‌‌mutation‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
metastatic‌‌colon‌‌cancer.‌‌The‌‌BRAF‌‌mutation‌‌is‌‌present‌‌in‌‌5‌‌to‌‌8%‌‌of‌‌cases.‌‌In‌‌the‌‌OPUS‌‌study‌
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
(discussed‌‌above),‌‌a‌‌retrospective‌‌analysis‌‌was‌‌made‌‌of‌‌the‌‌prognostic‌‌and‌‌predictive‌‌value‌‌of‌‌this‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
mutation‌‌in‌‌the‌‌patients‌‌included‌‌in‌‌the‌‌study.‌‌The‌‌percentage‌‌of‌‌patients‌‌with‌‌mutated‌‌BRAF‌‌was‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7.9%,‌‌and‌‌this‌‌mutation‌‌was‌‌associated‌‌with‌‌both‌‌overall‌‌survival‌‌(HR‌‌1.82,‌‌95%‌‌CI‌‌1.36-2.43)‌‌but‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
not‌‌with‌‌progression-free‌‌survival‌‌(HR‌‌1.14,‌‌95%‌‌CI‌‌0.86-1.52).‌‌.‌‌There‌‌are‌‌other‌‌studies,‌‌such‌‌as‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
20‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
those‌‌of‌‌Di‌‌Nicolantonio‌‌et‌‌al.‌‌(JCO‌‌2008)‌‌and‌‌Laurent-Puig‌‌et‌‌al.‌‌(JCO‌‌2009)‌‌who‌‌also‌‌evaluate‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌prognostic‌ ‌and‌‌predictive‌‌role‌‌of‌‌BRAF.‌‌In‌‌both‌‌studies,‌‌the‌‌BRAF‌‌mutation‌‌was‌‌associated‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
with‌‌poorer‌‌overall‌‌survival‌‌and‌‌worse‌‌progression-free‌‌survival.‌‌Own‌‌data‌‌(under‌‌review,‌‌pending‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
publication)‌‌confirm‌‌these‌‌results.‌‌The‌‌interest‌‌of‌‌studying‌‌this‌‌marker,‌‌rather‌‌than‌‌identifying‌‌it‌‌as‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
a‌ ‌new‌ ‌prognostic‌ ‌marker,‌ ‌lies‌ ‌in‌ ‌establishing‌ ‌its‌ ‌magnitude‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌context‌ ‌of‌ ‌other‌ ‌prognostic‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
markers‌ ‌(creation‌ ‌of‌ ‌a‌ ‌score),‌ ‌as‌ ‌proposed‌ ‌in‌ ‌this‌ ‌protocol.‌‌ ‌
  
‌ 
4.4.4‌ ‌PTEN‌ ‌ 
‌ 
PTEN,‌ ‌like‌ ‌BRAF,‌ ‌is‌ ‌another‌ ‌component‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌MAPK‌ ‌signaling‌ ‌pathway‌ ‌and‌ ‌therefore‌ ‌its‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
mutational‌‌status‌‌could‌‌affect‌‌the‌‌efficacy‌‌of‌‌cetuximab.‌‌In‌‌the‌‌Laurent-Puig‌‌study‌‌discussed‌‌above‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(JCO‌‌2009)‌‌they‌‌also‌‌evaluate‌‌this‌‌marker.‌‌PTEN‌‌expression‌‌was‌‌absent‌‌in‌‌19.9%‌‌​of‌‌KRAS‌‌WT‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients‌ ‌and‌ ‌was‌ ‌associated‌ ‌with‌ ‌both‌ ‌progression-free‌ ‌survival‌ ‌and‌ ‌overall‌ ‌survival.‌ ‌Similarly,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
another‌‌study‌‌(Loupakis‌‌et‌‌al.‌‌JCO‌‌2009)‌‌evaluated‌‌the‌‌predictive‌‌role‌‌of‌‌loss‌‌of‌‌PTEN‌‌expression‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
in‌‌metastases‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌colorectal‌‌cancer‌‌in‌‌progression‌‌to‌‌irinotecan‌‌treated‌‌with‌‌irinotecan‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
plus‌‌cetuximab.‌‌In‌‌this‌‌study,‌‌the‌‌loss‌‌of‌‌PTEN‌‌expression‌‌in‌‌metastases‌‌was‌‌shown‌‌to‌‌be‌‌associated‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
with‌ ‌worse‌ ‌progression-free‌ ‌survival‌ ‌(p‌ ‌=‌ ‌0.005).‌ ‌ 
For‌ ‌all‌ ‌this,‌ ‌we‌ ‌consider‌ ‌that‌ ‌the‌ ‌expression‌ ‌of‌ ‌PTEN,‌ ‌together‌ ‌with‌ ‌BRAF,‌ ‌is‌ ‌another‌ ‌of‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
markers‌ ‌that‌ ‌we‌ ‌must‌ ‌include‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌characterization‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌MAPK‌ ‌pathway‌ ‌in‌ ‌this‌ ‌protocol.‌‌ ‌
  
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
21‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
4.5‌  ‌Rationale‌ ‌for‌ ‌this‌ ‌trial‌ ‌
 
‌ 
Advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌(CCRA)‌ ‌is‌ ‌a‌ ‌heterogeneous‌ ‌disease‌ ‌and‌ ‌the‌‌
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
classification‌‌of‌‌patients‌‌is‌‌currently‌‌poor.‌‌Approximately‌‌twenty‌‌percent‌‌of‌‌patients‌‌have‌‌favorable‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
stages‌ ‌(less‌ ‌than‌ ‌4‌‌nodules‌‌in‌‌the‌‌liver‌‌and‌‌less‌‌than‌‌5‌‌cm)‌‌and‌‌are‌‌suitable‌‌for‌‌local‌‌treatments‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
(surgery‌‌or‌‌local‌‌ablative‌‌therapies).‌‌Additionally,‌‌10-15%‌‌of‌‌patients‌‌have‌‌a‌‌poor‌‌functional‌‌status‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
(ECOG>‌ ‌2)‌ ‌or‌ ‌are‌ ‌impaired‌‌due‌‌to‌‌geriatric‌‌syndromes‌‌and‌‌/‌‌or‌‌co-morbidity‌‌with‌‌diseases‌‌that‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
oppose‌ ‌any‌ ‌strategy‌ ‌other‌ ‌than‌ ‌the‌ ‌best‌ ‌supportive‌ ‌therapy.‌ ‌.‌ ‌The‌ ‌rest‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌patients‌ ‌(suitable‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
patients‌‌not‌‌suitable‌‌for‌‌radical‌‌surgery)‌‌constitute‌‌the‌‌population‌‌of‌‌patients‌‌treated‌‌with‌‌palliative‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
therapies.‌‌Despite‌‌this,‌‌not‌‌all‌‌patients‌‌have‌‌the‌‌same‌‌prognosis.‌‌Patients‌‌with‌‌ECOG‌‌0.1‌‌and‌‌LDH‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
levels‌ ‌<ULN‌ ‌(intermediate-risk‌ ‌patients)‌ ‌have‌ ‌better‌ ‌PFS‌ ‌and‌ ‌OS‌ ‌regardless‌ ‌of‌ ‌therapy‌ ‌in‌ ‌all‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
randomized‌‌clinical‌‌trials‌‌(de‌‌Gramont‌‌et‌‌al,‌‌JCO‌‌2000;‌‌Douillard‌‌et‌‌al,‌‌Lancet‌‌2000;‌‌Koopman‌‌et‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
   
al,‌ ‌2007).‌ ‌ 
‌ 
The‌‌CRYSTAL‌‌study‌‌shows‌‌a‌‌benefit‌‌in‌‌PFS‌‌(1.5‌‌months)‌‌in‌‌non-mutated‌‌KRAS‌‌from‌‌FOLFIRI‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
plus‌‌cetuximab‌‌compared‌‌to‌‌FOLFIRI‌‌alone.‌‌Currently,‌‌the‌‌selection‌‌of‌‌patients‌‌for‌‌treatment‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cetuximab‌‌is‌‌based‌‌on‌‌the‌‌KRAS‌‌mutational‌‌status,‌‌which‌‌allows‌‌selecting‌‌those‌‌patients‌‌who‌‌will‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
not‌ ‌respond‌ ‌to‌ ‌therapy.‌ ‌Other‌ ‌activity‌ ‌markers‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌evaluated.‌ ‌ 
‌ 
PTEN‌ ‌ 
The‌‌cytoplasmic‌‌expression‌‌of‌‌PTEN‌‌is‌‌inversely‌‌associated‌‌with‌‌PFS‌‌in‌‌colorectal‌‌cancer.‌‌There‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
are‌‌two‌‌main‌‌retrospective‌‌studies‌‌evaluating‌‌PTEN‌‌expression‌‌in‌‌patients‌‌treated‌‌with‌‌cetuximanb.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
Prospective‌ ‌validation‌ ‌of‌ ‌this‌ ‌marker‌ ‌has‌ ‌not‌ ‌yet‌ ‌been‌ ‌developed.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
 ‌Clinical‌ ‌Hypothesis‌ ‌ 
‌ 
Our‌‌hypothesis‌‌is‌‌that‌‌the‌‌proposed‌‌markers‌‌will‌‌make‌‌it‌‌possible‌‌to‌‌select‌‌those‌‌patients‌‌who‌‌will‌‌
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
benefit‌ ‌the‌ ‌most‌ ‌from‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌treatment.‌ ‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
22‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
4.6‌ ‌OBJECTIVES‌ ‌
 
4.6.1‌ ‌Principal‌ ‌Objective‌ ‌
 
Validation‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌biomarkers‌ ‌BRAF,‌ ‌IGF1P‌ ‌/‌ ‌MMp7‌ ‌(DP)‌ ‌and‌ ‌PI3K-PTEN‌ ‌to‌ ‌predict‌ ‌PFS‌ ‌in‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
patients‌‌with‌‌advanced‌‌and‌‌/‌‌or‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌with‌‌non-mutated‌‌KRAS‌‌treated‌‌with‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
standard‌ ‌chemotherapy‌ ‌plus‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy.‌ ‌ 
To‌‌identify‌‌new‌‌biomarkers‌‌that‌‌can‌‌predict‌‌progression-free‌‌survival‌‌(PFS)‌‌in‌‌non-mutated‌‌KRAS‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
patients‌ ‌treated‌ ‌with‌ ‌biweekly‌ ‌chemotherapy‌ ‌(QT)‌ ‌and‌ ‌cetuximab‌ ‌in‌ ‌first-line‌ ‌therapy.‌ ‌ 
The‌‌need‌‌to‌‌identify‌‌additional‌‌biomarkers‌‌of‌‌cetuximab‌‌efficacy‌‌stems‌‌from‌‌the‌‌small‌‌predictive‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
value‌‌of‌‌the‌‌current‌‌classification,‌‌based‌‌on‌‌KRAS‌‌mutational‌‌status,‌‌of‌‌the‌‌efficacy‌‌of‌‌biweekly‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cetuximab‌ ‌administration‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌group‌ ‌of‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌disease‌ ‌under‌ ‌study.‌ ‌ 
The‌ ‌proposed‌ ‌biomarkers‌ ‌are:‌ ‌ 
1‌ ‌BRAF‌ ‌mutations‌ ‌ 
2.IGF-1Rp‌ ‌/‌ ‌MMP-7‌ ‌(DP)‌ ‌ 
3.PIK3CA-PTEN.‌ ‌ 
Identifying‌ ‌additional‌‌factors‌‌that‌‌determine‌‌the‌‌efficacy‌‌of‌‌biweekly‌‌cetuximab‌‌will‌‌provide‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
scientific‌‌community‌‌with‌‌additional‌‌stratification‌‌factors‌‌for‌‌clinical‌‌trial‌‌design‌‌and‌‌better‌‌patient‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
selection‌ ‌for‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌treatment.‌ ‌ 
4.6.2‌ ‌Secondary‌ ‌Objectives‌‌ ‌
  
Secondary‌‌biological‌‌markers‌‌(MMP-7,‌‌IGF-1‌‌and‌‌IGFBP3)‌‌will‌‌be‌‌analyzed‌‌in‌‌serum‌‌and‌‌tumor‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
tissue‌ ‌to‌ ‌predict‌ ‌acquired‌ ‌resistance.‌ ‌ 
SG‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌proposed‌ ‌classification‌ ‌ 
Objective‌ ‌response‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌RECIST‌ ‌1.1‌ ‌(E.J.‌ ‌Cáncer‌ ‌2009;‌ ‌228-47)‌ ‌ 
Describe‌‌the‌‌safety‌‌profile‌‌of‌‌the‌‌Cetuximab‌‌500‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌every‌‌2‌‌weeks‌‌administration‌‌regimen‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
   
the‌ ‌first-line‌ ‌setting‌ ‌including‌ ‌the‌ ‌incidence‌ ‌of‌ ‌AE‌ ‌and‌ ‌significant‌ ‌changes‌ ‌in‌ ‌laboratory‌ ‌parameters.‌ ‌ 
‌ 
To‌ ‌assess‌ ‌the‌ ‌objective‌‌response‌‌rate‌‌(ORR)‌‌and‌‌duration‌‌of‌‌response‌‌(RD)‌‌and‌‌overall‌‌survival‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(OS)‌‌in‌‌subjects‌‌treated‌‌with‌‌biweekly‌‌cetuximab‌‌in‌‌combination‌‌with‌‌FOLFOX6‌‌(m)‌‌or‌‌FOLFIRI‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(m)‌ ‌as‌ ‌a‌ ‌first-line‌ ‌chemotherapy‌ ‌regimen.‌ ‌for‌ ‌subjects‌ ‌with‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌with‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
non-mutated‌ ‌KRAS,‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌expression‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌different‌ ‌proposed‌ ‌biomarkers.‌ ‌ 
‌ 
‌
 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
23‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
5.‌ ‌EXPERIMENTAL‌ ‌PLAN‌ ‌
 
5.1‌ ‌Study‌ ‌Design‌ ‌
 
‌ 
Single-arm,‌ ‌multicenter,‌ ‌and‌ ‌prospective‌ ‌phase‌ ‌II‌ ‌clinical‌ ‌trial‌ ‌for‌ ‌validation‌ ‌of‌ ‌biomarkers‌ ‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients‌‌with‌‌advanced‌‌and‌‌/‌‌or‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌with‌‌non-mutated‌‌KRAS‌‌gene‌‌treated‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
with‌ ‌chemotherapy‌ ‌plus‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy.‌ ‌Patients‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CCRAyM‌ ‌and‌ ‌KRAS‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌eligible.‌ ‌ 
‌ 
Patients‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌recruited‌ ‌over‌ ‌a‌ ‌24-month‌ ‌period.‌ ‌ 
‌ 
Before‌ ‌inclusion‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌and‌ ‌to‌‌confirm‌‌eligibility,‌‌the‌‌investigator‌‌or‌‌designee‌‌will‌‌send‌‌a‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
sample‌‌of‌‌the‌‌primary‌‌tumor‌‌to‌‌the‌‌CUN,‌‌which‌‌will‌‌centrally‌‌review‌‌the‌‌status‌‌of‌‌KRAS‌‌(if‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patient‌‌already‌‌has‌‌a‌‌prior‌‌determination‌‌of‌‌the‌‌status‌‌of‌‌the‌‌KRAS‌‌gene,‌‌it‌‌can‌‌be‌‌included‌‌in‌‌the‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
assay‌‌without‌‌the‌‌need‌‌to‌‌re-determine‌‌K-RAS).‌‌At‌‌the‌‌same‌‌time,‌‌the‌‌investigator‌‌or‌‌designee‌‌will‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
review‌‌existing‌‌radiological‌‌images‌‌in‌‌addition‌‌to‌‌any‌‌other‌‌relevant‌‌clinical‌‌documents‌‌(reports,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
notes,‌ ‌etc.)‌ ‌to‌ ‌confirm‌ ‌that‌ ‌the‌ ‌subject‌ ‌has‌ ‌previously‌ ‌untreated‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌proposed‌ ‌biomarkers‌‌will‌‌be‌‌measured‌‌at‌‌the‌‌beginning‌‌of‌‌the‌‌study.‌‌Investigators‌‌can‌‌treat‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients‌‌with‌‌CCRAyM‌‌and‌‌non-mutated‌‌KRAS‌‌with‌‌biweekly‌‌FOLFOX6‌‌(m)‌‌or‌‌FOLFIRI‌‌(m)‌‌+‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
cetuximab.‌ ‌Other‌ ‌investigative‌ ‌agents‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌excluded.‌ ‌ 
‌ 
FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌/‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌once‌ ‌every‌ ‌2‌ ‌weeks‌ ‌until‌ ‌6‌ ‌months‌ ‌of‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
treatment,‌‌disease‌‌progression‌‌(PE),‌‌or‌‌unacceptable‌‌toxicity.‌‌Cetuximab‌‌will‌‌be‌‌administered‌‌every‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2‌‌weeks‌‌as‌‌stipulated‌‌in‌‌this‌‌protocol‌‌until‌‌disease‌‌progression.‌‌If‌‌patients‌‌do‌‌not‌‌show‌‌progression‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
after‌‌6‌‌months‌‌of‌‌treatment‌‌with‌‌FOLFIRI‌‌(m)‌‌and‌‌FOLFOX6‌‌(m),‌‌they‌‌will‌‌continue‌‌to‌‌receive‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌monotherapy‌ ‌until‌ ‌progression.‌ ‌ 
‌ 
Subjects‌ ‌who‌ ‌stop‌ ‌receiving‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌/‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m),‌ ‌for‌ ‌example‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌toxicity,‌ ‌may‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
receive‌‌biweekly‌‌cetuximab‌‌as‌‌monotherapy‌‌until‌‌disease‌‌progression.‌‌Following‌‌discontinuation‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌‌cetuximab,‌‌the‌‌treatment‌‌period‌‌will‌‌end‌‌and‌‌subjects‌‌will‌‌attend‌‌a‌‌follow-up‌‌safety‌‌visit‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
30‌ ‌±‌ ‌3‌ ‌days‌ ‌later.‌ ‌ 
Throughout‌ ‌the‌ ‌trial,‌ ‌subjects‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌assessed‌ ‌for‌ ‌tumor‌ ‌response‌ ‌using‌ ‌Response‌ ‌Assessment‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Criteria‌‌for‌‌Solid‌‌Tumors‌‌(RECIST‌‌1.1).‌‌The‌‌tumor‌‌response‌‌of‌‌the‌‌subjects‌‌will‌‌be‌‌evaluated‌‌by‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CT‌‌(helical‌‌or‌‌conventional)‌‌thoracic‌‌and‌‌abdominal‌‌performed‌‌in‌‌the‌‌baseline‌‌phase‌‌and‌‌every‌‌12‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
weeks‌‌(three‌‌months)‌‌until‌‌the‌‌progression‌‌of‌‌the‌‌disease.‌‌In‌‌subjects‌‌with‌‌symptoms‌‌that‌‌indicate‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
disease‌ ‌progression,‌ ‌tumor‌ ‌response‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌assessed‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌time‌ ‌of‌ ‌symptoms.‌ ‌ 
‌ 
Serum‌‌biomarker‌‌measurements‌‌will‌‌be‌‌performed:‌‌until‌‌disease‌‌progression‌‌is‌‌documented‌‌(every‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
12‌ ‌weeks‌ ‌+/-‌ ‌1‌ ‌week).‌ ‌ 
‌ 
All‌ ‌subjects‌ ‌who‌ ‌discontinue‌ ‌treatment‌ ‌before‌ ‌disease‌ ‌progression‌ ‌(eg,‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌unacceptable‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
toxicities)‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌followed‌ ‌for‌ ‌PFS‌ ‌(eg,‌ ‌radiographic‌ ‌tumor‌ ‌evaluations)‌ ‌every‌ ‌12‌ ‌weeks‌ ‌until‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
progression‌‌of‌‌the‌‌disease‌‌or‌‌the‌‌end‌‌of‌‌the‌‌study‌‌(unless‌‌the‌‌reason‌‌for‌‌abandoning‌‌the‌‌study‌‌is‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
total‌ ‌withdrawal‌ ‌of‌ ‌consent).‌ ‌ 
‌ 
Once‌‌the‌‌patient‌‌has‌‌progressed,‌‌the‌‌long-term‌‌follow-up‌‌period‌‌of‌‌24‌‌months‌‌will‌‌begin‌‌from‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
date‌ ‌of‌ ‌progression‌ ‌(every‌ ‌3‌ ‌months).‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
24‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
K-RAS,‌‌in‌‌patients‌‌who‌‌do‌‌not‌‌have‌‌a‌‌previous‌‌determination,‌‌and‌‌other‌‌markers‌‌of‌‌tumor‌‌tissue‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
will‌‌be‌‌measured‌‌at‌‌the‌‌University‌‌Clinic‌‌of‌‌Navarra‌‌(CUN)‌‌and‌‌the‌‌markers‌‌of‌‌the‌‌blood‌‌samples‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
will‌ ‌be‌ ‌measured‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌Hospital‌ ‌Clínic‌ ‌de‌ ‌Barcelona‌ ‌(HCB)‌ ‌.‌ ‌ 
Biomarkers‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌measured‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌patient‌ ‌enrollment.‌ ‌In‌ ‌addition,‌ ‌blood‌ ‌samples‌ ‌will‌ ‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
collected‌ ‌every‌ ‌3‌ ‌months‌ ‌until‌ ‌disease‌ ‌progression.‌ ‌ 
‌ 
The‌‌proposed‌‌biomarkers‌‌(BRAF,‌‌MMP7‌‌/‌‌IGF-1RP‌‌/‌‌MMP-7‌‌(DP),‌‌PIK3CA-PTEN)‌‌will‌‌be‌‌used‌‌
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
as‌‌independent‌‌variables‌‌in‌‌a‌‌multivariate‌‌model‌‌containing‌‌other‌‌established‌‌prognostic‌‌variables‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
to‌‌predict‌‌PFS.‌‌A‌‌classification‌‌will‌‌be‌‌constructed‌‌based‌‌on‌‌the‌‌ability‌‌to‌‌predict‌‌the‌‌response‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌biomarkers.‌‌ ‌
  
‌ 
‌ 
5.1.1‌ ‌Premature‌ ‌withdrawal‌ ‌of‌ ‌treatment:‌ ‌ 
‌ 
Treatment‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌interrupted‌ ‌in‌ ‌case‌ ‌of:‌ ‌ 
Withdrawal‌ ‌of‌ ‌consent‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌ 
Progressive‌ ‌disease‌ ‌ 
Intolerable‌ ‌toxicity‌ ‌ 
Investigator's‌ ‌decision‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌what‌ ‌he‌ ‌considers‌ ‌best‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
25‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Study‌ ‌Schema‌‌ ‌
  
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
a‌ ‌Day‌ ‌1‌ ‌=‌ ‌day‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌first‌ ‌treatment‌ ‌administration.‌ ‌ 
b‌‌Subjects'‌‌tumor‌‌response‌‌will‌‌be‌‌assessed‌‌every‌‌12‌‌weeks,‌‌throughout‌‌the‌‌trial‌‌until‌‌PE‌‌(per‌‌revised‌‌RECIST‌‌1.1‌‌criteria)‌‌or‌‌withdrawal‌‌from‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study.‌ ‌ 
c‌ ‌Subsequent‌ ‌cycles‌ ‌could‌ ‌be‌ ‌delayed‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌toxicities‌ ‌associated‌ ‌with‌ ‌cetuximab‌ ‌or‌ ‌chemotherapy.‌ ‌ 
d‌ ‌All‌ ‌subjects‌ ‌who‌ ‌permanently‌ ‌discontinue‌ ‌treatment‌ ‌(discontinuation‌ ‌is‌ ‌considered‌ ‌completion‌ ‌of‌ ‌all‌‌treatment)‌‌for‌‌any‌‌reason‌‌will‌‌undergo‌‌a‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
follow-up‌‌safety‌‌assessment‌‌30‌‌days‌‌±‌‌3‌‌days‌‌after‌‌the‌‌last‌‌dose‌‌of‌‌treatment.‌‌After‌‌the‌‌safety‌‌follow-up‌‌visit,‌‌subjects‌‌who‌‌have‌‌not‌‌progressed‌‌will‌‌
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
be‌‌followed‌‌up‌‌every‌‌12‌‌weeks‌‌as‌‌defined‌‌in‌‌the‌‌study.‌‌Subjects‌‌who‌‌undergo‌‌surgery‌‌for‌‌metastases‌‌should‌‌follow‌‌the‌‌controls‌‌every‌‌12‌‌weeks‌‌as‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
established‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌protocol.‌ ‌In‌ ‌case‌ ‌of‌ ‌progression‌ ‌by‌ ‌RECIST‌ ‌1.1‌ ‌criteria‌ ‌,.‌ ‌Subjects‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌monitored‌ ‌for‌ ‌disease‌ ‌status,‌ ‌subsequent‌ ‌cancer‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
treatment,‌ ‌and‌ ‌survival‌ ‌(long-term‌ ‌follow-up).‌ ‌ 
e‌ ‌All‌ ‌subjects‌ ‌who‌ ‌discontinue‌ ‌treatment‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌disease‌ ‌progression‌ ‌(eg,‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌unacceptable‌ ‌toxicities)‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌followed‌ ‌up‌ ‌for‌ ‌PFS‌ ‌(eg,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
radiographic‌‌tumor‌‌assessments)‌‌every‌‌12‌‌weeks‌‌until‌‌the‌‌progression‌‌of‌‌the‌‌disease‌‌or‌‌the‌‌end‌‌of‌‌the‌‌study‌‌(unless‌‌the‌‌reason‌‌for‌‌abandoning‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study‌ ‌was‌ ‌the‌ ‌total‌ ‌withdrawal‌ ‌of‌ ‌consent).‌ ‌ 
F.‌‌The‌‌end‌‌of‌‌treatment‌‌is‌‌understood‌‌to‌‌be‌‌the‌‌last‌‌day‌‌the‌‌patient‌‌has‌‌received‌‌the‌‌last‌‌drug‌‌of‌‌the‌‌combination‌‌under‌‌test‌‌(FOLFOX6‌‌(m)‌‌/‌‌FOLFIRI‌‌
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
(m)‌‌/‌‌Cetuximab).‌‌The‌‌safety‌‌visit‌‌should‌‌be‌‌carried‌‌out‌‌30‌‌±‌‌3‌‌days‌‌after‌‌the‌‌end‌‌of‌‌the‌‌treatment,‌‌regardless‌‌of‌‌the‌‌cause‌‌that‌‌caused‌‌it.‌‌If‌‌the‌‌patient‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
has‌ ‌not‌ ‌progressed,‌ ‌imaging‌ ‌and‌ ‌biomarker‌ ‌determinations‌ ‌should‌ ‌continue‌ ‌every‌ ‌12‌ ‌weeks‌ ‌until‌ ‌progression‌ ‌as‌ ‌specified‌ ‌in‌ ‌this‌ ‌protocol.‌ ‌ 
g.‌ ‌In‌ ‌order‌ ‌to‌ ‌mobilize‌ ‌any‌ ‌biological‌ ‌sample,‌ ‌the‌ ‌signing‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌informed‌ ‌consent‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌mandatory.‌ ‌If‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌already‌ ‌has‌ ‌a‌ ‌previous‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
determination‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌status‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌KRAS‌ ‌gene,‌ ‌he‌ ‌can‌‌be‌‌included‌‌in‌‌the‌‌test‌‌without‌‌it‌‌being‌‌necessary‌‌to‌‌re-determine‌‌the‌‌mutational‌‌status‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
K-RAS.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
26‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
5.2‌ ‌Number‌ ‌of‌ ‌sites‌ ‌
 
Approximately‌ ‌30‌ ‌centers‌ ‌in‌ ‌Spain‌ ‌will‌ ‌participate‌ ‌(see‌ ‌attached‌ ‌list)‌ ‌ 
‌ 
5.3‌ ‌Number‌ ‌of‌ ‌subjects‌ ‌
 
‌ 
The‌ ‌participants‌ ‌in‌ ‌this‌ ‌clinical‌ ‌investigation‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌called‌ ‌subjects.‌ ‌ 
The‌‌expected‌‌sample‌‌size‌‌is‌‌170‌‌subjects‌‌enrolled‌‌to‌‌receive‌‌chemotherapy.‌‌The‌‌justification‌‌for‌‌the‌‌
 
 
 
   
 
 
   
 
 
 
 
 
 
sample‌ ‌size‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌found‌ ‌in‌ ‌section‌ ‌10.2.5.‌ ‌ 
‌ 
5.4‌ ‌Estimated‌ ‌study‌ ‌duration‌ ‌
 
‌ 
5.4.1‌ ‌Study‌ ‌duration‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌participants‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌inclusion‌ ‌period‌ ‌is‌ ‌expected‌ ‌to‌ ‌last‌ ‌approximately‌ ‌24‌ ‌months.‌ ‌ 
‌ 
Throughout‌ ‌the‌ ‌trial,‌ ‌subjects‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌assessed‌ ‌for‌ ‌tumor‌ ‌response‌ ‌using‌ ‌Response‌ ‌Assessment‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Criteria‌‌for‌‌Solid‌‌Tumors‌‌(RECIST‌‌1.1).‌‌The‌‌tumor‌‌response‌‌of‌‌the‌‌subjects‌‌will‌‌be‌‌evaluated‌‌by‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CT‌‌(helical‌‌or‌‌conventional)‌‌thoracic‌‌and‌‌abdominal‌‌performed‌‌in‌‌the‌‌baseline‌‌phase‌‌and‌‌every‌‌12‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
weeks‌‌(three‌‌months)‌‌until‌‌the‌‌progression‌‌of‌‌the‌‌disease.‌‌In‌‌subjects‌‌with‌‌symptoms‌‌that‌‌indicate‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
disease‌ ‌progression,‌ ‌tumor‌ ‌response‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌assessed‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌time‌ ‌of‌ ‌symptoms.‌ ‌ 
‌ 
To‌‌assess‌‌overall‌‌survival,‌‌all‌‌patients‌‌will‌‌be‌‌followed‌‌up‌‌by‌‌visits‌‌to‌‌the‌‌center‌‌or‌‌by‌‌telephone‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
contact‌‌every‌‌12‌‌weeks‌‌±‌‌4‌‌weeks‌‌from‌‌the‌‌date‌‌of‌‌progression‌‌up‌‌to‌‌24‌‌months‌‌after‌‌inclusion‌‌or‌‌
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
death‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌last‌ ‌subject,‌ ‌which‌ ‌happen‌ ‌first.‌ ‌ 
‌ 
Therefore,‌ ‌the‌ ‌estimated‌ ‌maximum‌ ‌duration‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌is‌ ‌about‌ ‌48‌ ‌months‌ ‌(4‌ ‌years).‌ ‌ 
‌ 
‌ 
5.4.2‌ ‌End‌ ‌of‌ ‌study‌ ‌ 
‌ 
Subjects‌ ‌will‌ ‌follow‌ ‌study‌ ‌procedures‌ ‌until‌ ‌the‌ ‌end‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌clinical‌ ‌study,‌ ‌death,‌ ‌withdrawal‌ ‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
consent‌ ‌from‌‌the‌‌study,‌‌and‌‌/‌‌or‌‌loss‌‌to‌‌follow-up.‌‌The‌‌study‌‌will‌‌end‌‌when‌‌the‌‌last‌‌subject‌‌has‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
completed‌ ‌the‌ ‌long-term‌ ‌follow-up‌ ‌period‌ ‌or‌ ‌has‌ ‌died,‌ ‌whichever‌ ‌occurs‌ ‌first.‌ ‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
27‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
6.‌ ‌SUBJECT‌ ‌ELIGIBILITY‌ ‌
 
Subjects‌‌who‌‌meet‌‌all‌‌the‌‌inclusion‌‌criteria‌‌and‌‌none‌‌of‌‌the‌‌exclusion‌‌criteria‌‌will‌‌be‌‌included‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
this‌ ‌study:‌ ‌ 
6.1‌ ‌Inclusion‌ ‌criteria‌ ‌
 
Male‌ ‌or‌ ‌female‌ ‌≥‌ ‌18‌ ‌years‌ ‌old.‌ ‌ 
Able‌ ‌to‌ ‌understand,‌ ‌sign‌ ‌and‌ ‌date‌ ‌an‌ ‌informed‌ ‌consent‌ ‌form‌ ‌approved‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌CEIC.‌ ‌ 
Advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌confirmed‌ ‌histologically‌ ‌or‌‌cytologically‌‌by‌‌the‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
investigator.‌ ‌ 
KRAS‌ ‌non-mutated‌ ‌colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌ 
At‌ ‌least‌ ‌1‌ ‌unidimensionally‌ ‌measurable‌ ‌lesion>‌ ‌10‌ ‌mm‌ ‌with‌ ‌helical‌ ‌CT‌ ‌or>‌ ‌20‌ ‌mm‌ ‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
conventional‌ ‌CT‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌revised‌ ‌RECIST‌ ‌1.1‌ ‌criteria.‌ ‌(All‌ ‌disease‌ ‌sites‌ ‌should‌ ‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
evaluated‌ ‌≤‌ ‌28‌ ‌days‌ ‌before‌ ‌the‌ ‌start‌ ‌of‌ ‌treatment).‌ ‌ 
Patients‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌following‌ ‌characteristics‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌included:‌ ‌ 
1.‌‌Recurrence‌‌after‌‌adjuvant‌‌treatment‌‌+/-‌‌radiotherapy‌‌with‌‌a‌‌disease-free‌‌interval>‌‌6‌‌months‌‌after‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
completion.‌ ‌ 
2.‌ ‌De‌ ‌novo‌ ‌diagnosis‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌disease.‌ ‌ 
ECOG‌‌(Eastern‌‌Cooperative‌‌Oncology‌‌Group)‌‌performance‌‌status‌‌of‌‌0,‌‌1‌‌or‌‌2.‌‌(recommended‌‌only‌‌
 
 
 
 
 
 
 
     
   
 
 
0-1)‌ ‌ 
Life‌ ‌expectancy‌ ‌≥‌ ‌3‌ ‌months.‌ ‌ 
Adequate‌‌bone‌‌marrow‌‌function:‌‌neutrophils‌‌≥1.5‌‌x‌‌109‌‌/‌‌L;‌‌platelets‌‌≥‌‌100‌‌x‌‌109‌‌/‌‌L;‌‌hemoglobin‌‌
 
 
 
 
 
   
   
 
   
   
   
 
 
≥9‌ ‌g‌ ‌/‌ ‌dL.‌ ‌ 
Liver,‌ ‌kidney‌ ‌and‌ ‌metabolic‌ ‌functions‌ ‌as‌ ‌follows:‌ ‌ 
‌ 
Adequate‌‌liver‌‌function:‌‌ASAT‌‌(SGOT)‌‌and‌‌ALAT‌‌(SGPT)‌‌2.5‌‌x‌‌ULN‌‌(5‌‌x‌‌ULN‌‌if‌‌there‌‌are‌‌liver‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
   
 
 
 
metastases).‌‌Total‌‌bilirubin‌‌<1.5‌‌x‌‌ULN.‌‌Alkaline‌‌phosphatase‌‌2.5‌‌x‌‌ULN‌‌(5‌‌x‌‌ULN‌‌in‌‌case‌‌of‌‌liver‌‌
 
 
 
   
 
 
 
   
 
   
   
 
 
 
metastases‌ ‌or‌ ‌10‌ ‌x‌ ‌ULN‌ ‌in‌ ‌case‌ ‌of‌ ‌bone‌ ‌metastases).‌ ‌ 
Renal‌‌function,‌‌calculated‌‌as‌‌creatinine‌‌clearance‌‌or‌‌creatinine‌‌clearance‌‌for‌‌24‌‌hours‌‌≥‌‌50‌‌mL‌‌/‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
min.‌ ‌ 
Magnesium‌ ‌≥‌ ‌ULN,‌ ‌calcium‌ ‌≥‌ ‌ULN.‌ ‌ 
‌ 
6.2‌ ‌Exclusion‌ ‌criteria‌ ‌
 
PS>‌ ‌2‌ ‌or‌ ‌elderly‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌frailty‌ ‌criteria,‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌investigator's‌ ‌criteria.‌ ‌ 
Previous‌ ‌surgery‌ ‌for‌ ‌metastases‌ ‌(liver,‌ ‌lung‌ ‌or‌ ‌other).‌ ‌ 
Patients‌ ‌who‌ ‌have‌ ‌received‌ ‌previous‌ ‌systemic‌ ‌treatment‌ ‌for‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌carcinoma.‌ ‌ 
Pretreatment‌‌with‌‌anti-EGFr‌‌antibodies‌‌(eg,‌‌panitumumab)‌‌or‌‌treatment‌‌with‌‌small‌‌molecule‌‌EGFr‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
tyrosine‌ ‌kinase‌ ‌inhibitors‌ ‌(eg,‌ ‌erlotinib)‌ ‌or‌ ‌EGFr‌ ‌signal‌ ‌transduction‌ ‌inhibitors.‌ ‌Subjects‌ ‌who‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
discontinue‌‌their‌‌first‌‌dose‌‌of‌‌anti-EGFr‌‌therapy‌‌(panitumumab)‌‌due‌‌to‌‌an‌‌infusion‌‌reaction‌‌may‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
participate‌ ‌in‌ ‌this‌ ‌clinical‌ ‌trial.‌ ‌ 
Metastases‌‌in‌‌the‌‌brain‌‌/‌‌central‌‌nervous‌‌system‌‌(exception:‌‌subjects‌‌who‌‌have‌‌been‌‌treated,‌‌have‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
asymptomatic‌‌metastases‌‌in‌‌the‌‌central‌‌nervous‌‌system‌‌and‌‌have‌‌not‌‌received‌‌steroids‌‌for‌‌at‌‌least‌‌30‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
days‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌study‌ ‌inclusion).‌ ‌ 
Previous‌‌malignant‌‌tumor‌‌within‌‌the‌‌last‌‌5‌‌years,‌‌except‌‌for‌‌a‌‌history‌‌of‌‌basal‌‌cell‌‌carcinoma‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
skin‌ ‌or‌ ‌preinvasive‌ ‌cervical‌ ‌cancer.‌ ‌ 
Unresolved‌‌toxicities‌‌from‌‌prior‌‌systemic‌‌treatment‌‌that,‌‌in‌‌the‌‌opinion‌‌of‌‌the‌‌investigator,‌‌render‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌patient‌ ‌ineligible‌ ‌for‌ ‌inclusion.‌ ‌ 
Presence‌‌of‌‌peripheral‌‌neuropathy‌‌(grade>‌‌1‌‌of‌‌version‌‌3.0‌‌of‌‌the‌‌common‌‌toxicity‌‌criteria‌‌(CCT)),‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌ ‌of‌ ‌serious‌ ‌wound‌ ‌or‌ ‌ulcer‌ ‌without‌ ‌healing‌ ‌or‌ ‌open‌ ‌bone‌ ‌fracture.‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
28‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Hormone‌ ‌therapy,‌ ‌immunotherapy,‌ ‌or‌ ‌experimental‌ ‌or‌ ‌approved‌ ‌antibodies‌ ‌/‌ ‌proteins‌ ‌(eg,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
bevacizumab)‌ ‌≤‌ ‌30‌ ‌days‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌enrollment.‌ ‌ 
Significant‌ ‌cardiovascular‌ ‌disease,‌ ‌including‌ ‌unstable‌ ‌angina‌ ‌or‌ ‌myocardial‌‌infarction‌‌within‌‌12‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
months‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌start‌ ‌of‌ ‌study‌ ‌treatment‌ ‌or‌ ‌a‌ ‌history‌ ‌of‌ ‌ventricular‌ ‌arrhythmia.‌ ‌ 
History‌‌of‌‌interstitial‌‌pneumonitis‌‌or‌‌pulmonary‌‌fibrosis‌‌or‌‌evidence‌‌of‌‌interstitial‌‌pneumonitis‌‌or‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
pulmonary‌ ‌fibrosis‌ ‌on‌ ‌baseline‌ ‌chest‌ ‌CT‌ ‌scan.‌ ‌ 
Treatment‌ ‌for‌ ‌systemic‌ ‌infection‌ ‌within‌ ‌14‌ ‌days‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌start‌ ‌of‌ ‌study‌ ‌treatment.‌ ‌ 
Acute‌ ‌or‌ ‌subacute‌ ‌bowel‌ ‌occlusion‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌active‌ ‌inflammatory‌ ‌bowel‌ ‌disease‌ ‌or‌ ‌other‌‌bowel‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
disease‌ ‌causing‌ ‌chronic‌ ‌diarrhea‌ ‌(defined‌ ‌as>‌ ‌4‌ ‌loose‌ ‌stools‌ ‌per‌ ‌day).‌ ‌ 
History‌ ‌of‌ ‌Gilbert's‌ ‌syndrome‌ ‌or‌ ‌dihydropyrimidine‌ ‌deficiency.‌ ‌ 
History‌ ‌of‌ ‌any‌ ‌illness‌ ‌that‌ ‌may‌ ‌increase‌ ‌the‌ ‌risks‌ ‌associated‌ ‌with‌ ‌study‌ ‌participation‌ ‌or‌ ‌may‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
interfere‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌interpretation‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌results.‌ ‌ 
Known‌‌positive‌‌test‌‌for‌‌human‌‌immunodeficiency‌‌virus‌‌infection,‌‌hepatitis‌‌C‌‌virus‌‌with‌‌abnormal‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
liver‌ ‌enzyme‌ ‌values,‌ ‌chronic‌ ‌active‌ ‌hepatitis‌ ‌B‌ ‌infection.‌ ‌Hepatitis‌ ‌C‌ ‌seropositive‌‌patients‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
normal‌ ‌liver‌ ‌enzyme‌ ‌values‌ ‌​may‌ ‌be‌ ‌included.‌ ‌ 
Any‌ ‌concurrent‌ ‌illness‌ ‌that‌ ‌may‌ ‌increase‌ ‌the‌ ‌risk‌ ‌of‌ ‌toxicity.‌ ‌ 
The‌‌subject‌‌has‌‌a‌‌disorder‌‌of‌‌any‌‌kind‌‌that‌‌compromises‌‌their‌‌ability‌‌to‌‌provide‌‌written‌‌informed‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
consent‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌comply‌ ‌with‌ ‌study‌ ‌procedures‌ ‌ 
Have‌ ‌received‌ ‌any‌ ‌investigating‌ ‌agent‌ ‌within‌ ‌30‌ ‌days‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌listing.‌ ‌ 
Pregnant‌ ‌or‌ ‌lactating‌ ‌woman,‌ ‌or‌ ‌planning‌ ‌to‌ ‌become‌‌pregnant‌‌within‌‌6‌‌months‌‌after‌‌the‌‌end‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
treatment.‌ ‌ 
Surgery‌‌(not‌‌including‌‌diagnostic‌‌biopsy‌‌or‌‌central‌‌venous‌‌catheter‌‌placement)‌‌and‌‌/‌‌or‌‌radiation‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
therapy‌ ‌within‌ ‌28‌ ‌days‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌study‌ ‌enrollment.‌ ‌ 
Woman‌ ‌or‌ ‌man‌ ‌of‌ ‌childbearing‌ ‌potential‌ ‌who‌ ‌does‌ ‌not‌ ‌agree‌ ‌to‌ ‌take‌ ‌adequate‌ ‌contraceptive‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
precautions,‌ ‌that‌ ‌is,‌ ‌to‌ ‌use‌ ‌2‌ ‌contraceptive‌ ‌methods‌ ‌together,‌ ‌at‌ ‌least‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌them‌ ‌barrier‌ ‌(eg,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
contraceptive‌‌pills‌‌plus‌‌condom)‌‌or‌‌abstinence‌‌during‌‌over‌‌the‌‌course‌‌of‌‌the‌‌study‌‌and‌‌for‌‌6‌‌months‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
after‌ ‌the‌ ‌last‌ ‌study‌ ‌drug‌ ‌administration‌ ‌for‌ ‌women‌ ‌and‌ ‌1‌ ‌month‌ ‌for‌ ‌men.‌ ‌ 
The‌ ‌subject‌ ‌is‌ ‌unwilling‌ ‌or‌ ‌unable‌ ‌to‌ ‌meet‌ ‌the‌ ‌requirements‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌study.‌ ‌ 
Psychological,‌‌family,‌‌sociological‌‌or‌‌geographical‌‌conditions‌‌that‌‌potentially‌‌prevent‌‌compliance‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
with‌‌the‌‌study‌‌protocol‌‌and‌‌the‌‌follow-up‌‌calendar.‌‌These‌‌conditions‌‌should‌‌be‌‌discussed‌‌with‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patient‌ ‌before‌ ‌registering‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌clinical‌ ‌trial.‌ ‌ 
6.3.‌ ‌Subject‌ ‌inclusions‌ ‌
 
Before‌‌the‌‌subjects‌‌can‌‌be‌‌included‌‌in‌‌the‌‌study,‌‌the‌‌sponsor‌‌needs‌‌to‌‌have‌‌a‌‌copy‌‌of‌‌the‌‌written‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
approval‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌protocol,‌‌the‌‌informed‌‌consent‌‌and‌‌the‌‌rest‌‌of‌‌the‌‌subject's‌‌information‌‌and‌‌/‌‌or‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
inclusion‌ ‌material‌ ‌that‌ ‌may‌ ‌come‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌Ethics‌ ‌Committee.‌ ‌Clinical‌ ‌Research‌ ‌Committee‌ ‌/‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
Institutional‌ ‌Review‌ ‌Committee‌ ‌(CEIC‌ ‌/‌ ‌CRI)‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌center‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌AEMPS‌ ‌Approval.‌ ‌ 
‌ 
Any‌‌subject‌‌who‌‌passes‌‌the‌‌selection‌‌period‌‌(defined‌‌as‌‌the‌‌moment‌‌the‌‌subject‌‌signs‌‌the‌‌informed‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
consent)‌‌will‌‌be‌‌registered‌‌and‌‌will‌‌receive‌‌a‌‌unique‌‌identification‌‌number‌‌of‌‌the‌‌subject‌‌before‌‌any‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
study‌ ‌procedure‌ ‌is‌ ‌performed.‌ ‌This‌ ‌number‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌used‌ ‌to‌ ‌identify‌ ‌the‌ ‌subject‌ ‌throughout‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
clinical‌ ‌study‌ ‌and‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌used‌ ‌in‌ ‌all‌ ‌study‌ ‌documentation‌ ‌related‌ ‌to‌ ‌that‌ ‌subject.‌ ‌ 
‌ 
Study‌ ‌treatment‌ ‌should‌ ‌begin‌ ‌within‌ ‌28‌ ‌days‌ ‌of‌ ‌baseline‌ ‌CT.‌‌ ‌
  
6.4‌  ‌Treatment‌ ‌assignment‌ ‌
 
The‌ ‌selection‌ ‌of‌ ‌treatment‌ ‌between‌ ‌FOLFOX-6‌ ‌(m)‌ ‌+‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌or‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌+‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌made‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌Principal‌ ‌Investigator,‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌usual‌ ‌clinical‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
practice‌ ‌of‌ ‌his‌ ‌center.‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
29‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
After‌‌confirmation‌‌of‌‌eligibility,‌‌the‌‌center's‌‌staff‌‌will‌‌fax‌‌an‌‌inclusion‌‌request‌‌form‌‌to‌‌the‌‌Sponsor‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
(GEMCAD‌ ‌Technical‌ ‌Secretariat‌ ‌at‌ ‌FAX‌ ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌253‌ ‌11‌ ‌68‌)‌ ‌in‌ ‌which‌ ‌they‌ ‌must‌ ‌record‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
treatment‌ ‌chosen‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌Principal‌ ‌Investigator‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌patient.‌ ‌ 
‌ 
The‌‌GEMCAD‌‌Technical‌‌Secretariat‌‌will‌‌return‌‌a‌‌communication‌‌to‌‌the‌‌center‌‌to‌‌confirm‌‌that‌‌a‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
   
new‌ ‌patient‌ ‌has‌ ‌been‌ ‌registered‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌study.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌
 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
30‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
7.‌ ‌TREATMENT‌ ‌PROCEDURES‌ ‌
 
7.1.‌ ‌Dosage,‌ ‌Administration,‌ ‌and‌ ‌Biweekly‌ ‌Cetuximab‌ ‌Schedule‌ ‌
 
‌ 
Cetuximab‌‌is‌‌commercially‌‌available.‌‌This‌‌drug‌‌will‌‌be‌‌formulated,‌‌packaged,‌‌labeled‌‌and‌‌stored‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌procedures‌ ‌indicated‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌local‌ ‌manufacturer,‌ ‌the‌ ‌supplier‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌center.‌ ‌ 
‌ 
As‌‌it‌‌is‌‌a‌‌commercialized‌‌drug‌‌of‌‌habitual‌‌use‌‌in‌‌the‌‌study‌‌pathology,‌‌the‌‌supply‌‌will‌‌be‌‌carried‌‌out‌‌
       
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
through‌‌the‌‌usual‌‌channels‌‌of‌‌the‌‌National‌‌Health‌‌System,‌‌with‌‌the‌‌prior‌‌favorable‌‌opinion‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CEIC‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌approval‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌Center's‌ ‌Directorate.‌ ‌ 
‌ 
Cetuximab‌‌(Erbitux)‌‌should‌‌be‌‌administered‌‌under‌‌the‌‌supervision‌‌of‌‌a‌‌physician‌‌experienced‌‌in‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
use‌‌of‌‌antineoplastic‌‌pharmaceuticals.‌‌Close‌‌monitoring‌‌is‌‌required‌‌during‌‌the‌‌infusion‌‌and‌‌for‌‌at‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
   
least‌ ‌1‌ ‌hour‌ ‌after‌ ‌the‌ ‌end‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌infusion.‌ ‌Availability‌ ‌of‌ ‌resuscitation‌ ‌equipment‌ ‌must‌ ‌be‌ ‌ensured.‌ ‌ 
‌ 
7.1.1.‌ ‌Dosage‌ ‌ 
‌ 
Before‌ ‌the‌ ‌first‌ ‌infusion,‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌an‌ ‌antihistamine‌ ‌and‌ ‌a‌ ‌corticosteroid.‌ ‌ 
‌ 
This‌ ‌premedication‌ ‌is‌ ‌recommended‌ ‌for‌ ‌all‌ ‌subsequent‌ ‌infusions.‌ ‌ 
‌ 
Cetuximab‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌every‌ ‌2‌ ‌weeks,‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌is‌ ‌500‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2.‌ ‌ 
‌ 
In‌ ‌reference‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌dosage‌ ‌or‌ ‌modifications‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌recommended‌ ‌dose‌ ‌of‌ ‌concomitantly‌ ‌used‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
chemotherapeutic‌‌agents,‌‌consult‌‌the‌‌SmPC‌‌of‌‌these‌‌drugs.‌‌They‌‌should‌‌not‌‌be‌‌administered‌‌until‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
one‌ ‌hour‌ ‌after‌ ‌the‌ ‌end‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌cetuximab‌ ‌infusion.‌ ‌ 
Biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌treatment‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌continued‌ ‌until‌ ‌underlying‌ ‌disease‌ ‌progresses.‌ ‌ 
‌ 
Once‌ ‌a‌ ‌dose‌ ‌reduction‌ ‌has‌ ‌been‌ ‌made,‌ ‌a‌ ‌dose‌ ‌escalation‌ ‌will‌ ‌not‌ ‌be‌ ‌allowed‌ ‌in‌ ‌subsequent‌ ‌cycles.‌ ‌ 
‌ 
In‌‌no‌‌case‌‌can‌‌the‌‌patient‌‌be‌‌kept‌‌in‌‌the‌‌study‌‌with‌‌Oxaliplatin‌‌or‌‌Irinotecan‌‌in‌‌monotherapy,‌‌or‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
combination‌ ‌with‌ ‌cetuximab‌ ‌without‌ ‌5-FU.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
31‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
7.1.2.‌ ‌Administration‌ ‌ 
‌ 
Erbitux‌ ‌5‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌ml‌ ‌ 
‌ 
Erbitux‌‌5‌‌mg‌‌/‌‌ml‌‌is‌‌administered‌‌intravenously‌‌via‌‌an‌‌infusion‌‌pump,‌‌gravity‌‌drip‌‌or‌‌syringe‌‌pump‌‌
   
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(for‌ ‌instructions‌ ‌for‌ ‌use‌ ‌and‌ ‌handling,‌ ‌see‌ ‌section‌ ‌6.6‌ ‌product‌ ‌data‌ ‌sheet).‌ ‌ 
‌The‌‌duration‌‌of‌‌the‌‌cetuximab‌‌infusion‌‌will‌‌be‌‌120‌‌minutes‌‌in‌‌the‌‌first‌‌cycle,‌‌90‌‌minutes‌‌in‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
second‌‌and‌‌60‌‌minutes‌‌from‌‌the‌‌third‌‌and‌‌later.‌‌The‌‌maximum‌‌infusion‌‌rate‌‌should‌‌not‌‌exceed‌‌10‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
mg‌ ‌/‌ ‌min.‌ ‌ 
Prior‌ ‌to‌ ‌all‌ ‌cetuximab‌ ‌infusions,‌ ‌appropriate‌ ‌medication‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌as‌ ‌a‌ ‌prophylaxis‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
against‌‌the‌‌onset‌‌of‌‌acute‌‌hypersensitivity‌‌reaction.‌‌The‌‌patient‌‌should‌‌be‌‌given‌‌an‌‌antihistamine‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌ ‌a‌ ‌corticosteroid.‌ ‌ 
During‌‌the‌‌first‌‌infusion‌‌it‌‌is‌‌advisable‌‌for‌‌the‌‌doctor‌‌to‌‌be‌‌present‌‌or‌‌close‌‌to‌‌the‌‌treatment‌‌area.‌‌
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Patients‌‌will‌‌receive‌‌treatment‌‌in‌‌an‌‌area‌‌of‌‌​the‌‌hospital‌‌where‌‌resuscitation‌‌equipment‌‌and‌‌other‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
drugs‌ ‌are‌ ‌available‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌treatment‌ ‌of‌ ‌acute‌ ‌hypersensitivity‌ ‌reactions,‌ ‌such‌ ‌as‌ ‌adrenaline‌ ‌or‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
steroids.‌ ‌If‌‌an‌‌allergic‌‌reaction‌‌occurs‌‌to‌‌the‌‌infusion‌‌with‌‌cetuximab,‌‌the‌‌patient‌‌will‌‌be‌‌treated‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
according‌‌to‌‌the‌‌best‌‌available‌‌medical‌‌practice.‌‌Patients‌‌will‌‌be‌‌asked‌‌to‌‌report‌‌delayed‌‌reactions‌‌to‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
their‌‌physician‌‌immediately.‌‌Although‌‌it‌‌is‌‌not‌‌necessary‌‌to‌‌check‌‌vital‌‌signs,‌‌careful‌‌observation‌‌of‌‌
 
 
 
     
 
   
 
 
 
 
 
 
the‌‌patient‌‌(up‌‌to‌‌one‌‌hour‌‌after‌‌the‌‌infusion)‌‌is‌‌required‌‌to‌‌monitor‌‌the‌‌possible‌‌appearance‌‌of‌‌AAs‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
(specifically‌ ‌allergic‌ ‌reactions).‌ ‌ 
‌ 
Erbitux‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌given‌ ‌by‌ ‌gravity‌ ‌drip,‌ ‌infusion‌ ‌pump,‌ ‌or‌ ‌syringe‌ ‌pump.‌ ‌The‌ ‌infusion‌ ‌must‌ ‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
performed‌ ‌with‌ ‌a‌ ‌separate‌ ‌infusion‌‌line,‌‌which‌‌must‌‌be‌‌flushed‌‌with‌‌a‌‌sterile‌‌0.9%‌‌(9‌‌mg‌‌/‌‌ml)‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
sodium‌ ‌chloride‌ ‌solution‌ ‌for‌ ‌injection‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌end‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌infusion.‌ ‌ 
‌ 
Erbitux‌ ‌5‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌ml‌ ‌is‌ ‌supported‌ ‌ 
‌ 
•‌ ‌with‌ ‌polyethylene‌ ‌(PE),‌ ‌ethyl‌ ‌vinyl‌ ‌acetate‌ ‌(EVA)‌ ‌or‌ ‌polyvinyl‌ ‌chloride‌ ‌(PVC)‌ ‌bags,‌ ‌ 
•‌ ‌with‌ ‌infusion‌ ‌sets‌ ‌made‌ ‌of‌ ‌polyethylene‌ ‌(PE),‌ ‌polyurethane‌ ‌(PUR),‌ ‌ethyl‌ ‌vinyl‌ ‌acetate‌ ‌(EVA),‌ ‌ 
thermoplastic‌ ‌polyolefin‌ ‌(TP)‌ ‌or‌ ‌polyvinyl‌ ‌chloride‌ ‌(PVC),‌ ‌ 
•‌ ‌with‌ ‌polypropylene‌ ‌(PP)‌ ‌syringes‌ ‌for‌ ‌syringe‌ ‌pump.‌ ‌ 
‌ 
Care‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌taken‌ ‌to‌ ‌ensure‌ ‌aseptic‌ ‌conditions‌ ‌when‌ ‌preparing‌ ‌the‌ ‌infusion.‌ ‌ 
‌ 
Erbitux‌ ‌5‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌ml‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌prepared‌ ‌as‌ ‌follows:‌ ‌ 
‌ 
•‌‌For‌‌administration‌‌with‌‌an‌‌infusion‌‌pump‌‌or‌‌gravity‌‌drip‌‌(diluted‌‌with‌‌sterile‌‌sodium‌‌chloride‌‌9‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
mg‌‌/‌‌ml‌‌[0.9%]‌‌solution):‌‌Take‌‌one‌‌infusion‌‌bag‌‌of‌‌sodium‌‌chloride‌‌9‌‌mg‌‌/‌‌ml‌‌(0.9‌‌%)‌‌sterile‌‌of‌‌the‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
appropriate‌‌size.‌‌Calculate‌‌the‌‌required‌‌volume‌‌of‌‌Erbitux.‌‌Withdraw‌‌the‌‌appropriate‌‌volume‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
sodium‌‌chloride‌‌solution‌‌from‌‌the‌‌infusion‌‌bag,‌‌using‌‌an‌‌appropriate‌‌sterile‌‌syringe‌‌with‌‌a‌‌suitable‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
needle.‌ ‌Take‌ ‌an‌ ‌appropriate‌ ‌sterile‌ ‌syringe‌ ‌and‌ ‌attach‌ ‌a‌ ‌suitable‌ ‌needle.‌ ‌Withdraw‌ ‌the‌ ‌required‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
volume‌ ‌of‌ ‌Erbitux‌ ‌from‌ ‌one‌ ‌vial.‌ ‌Transfer‌ ‌Erbitux‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌prepared‌ ‌infusion‌ ‌bag.‌ ‌Repeat‌ ‌this‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
procedure‌ ‌until‌ ‌the‌ ‌calculated‌ ‌volume‌ ‌is‌ ‌reached.‌ ‌ 
Connect‌‌the‌‌infusion‌‌line‌‌and‌‌prime‌‌with‌‌diluted‌‌Erbitux‌‌before‌‌starting‌‌the‌‌infusion.‌‌Use‌‌a‌‌gravity‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
drip‌ ‌system‌ ‌or‌ ‌an‌ ‌infusion‌ ‌pump‌ ‌for‌ ‌administration.‌ ‌Set‌ ‌and‌ ‌control‌ ‌the‌ ‌speed‌ ‌as‌ ‌previously‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
explained.‌ ‌ 
‌ 
•‌ ‌For‌ ‌administration‌ ‌with‌ ‌an‌ ‌infusion‌ ‌pump‌ ‌or‌ ‌gravity‌ ‌drip‌ ‌(undiluted):‌ ‌Calculate‌ ‌the‌ ‌required‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
volume‌ ‌of‌ ‌Erbitux.‌ ‌Take‌ ‌an‌ ‌appropriate‌ ‌sterile‌ ‌syringe‌ ‌(minimum‌ ‌50‌ ‌ml)‌ ‌and‌ ‌attach‌ ‌a‌ ‌suitable‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
needle.‌‌Withdraw‌‌the‌‌required‌‌volume‌‌of‌‌Erbitux‌‌from‌‌one‌‌vial.‌‌Transfer‌‌Erbitux‌‌to‌‌an‌‌empty‌‌sterile‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
32‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
bag‌‌or‌‌container.‌‌Repeat‌‌this‌‌procedure‌‌until‌‌the‌‌calculated‌‌volume‌‌is‌‌reached.‌‌Connect‌‌the‌‌infusion‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
line‌ ‌and‌ ‌prime‌ ‌with‌ ‌Erbitux‌ ‌before‌ ‌starting‌ ‌the‌ ‌infusion.‌ ‌ 
Set‌ ‌and‌ ‌control‌ ‌the‌ ‌speed‌ ‌as‌ ‌previously‌ ‌explained.‌ ‌ 
‌ 
•‌ ‌For‌ ‌administration‌ ‌with‌ ‌a‌ ‌syringe‌ ‌pump:‌ ‌Calculate‌ ‌the‌ ‌required‌ ‌volume‌ ‌of‌ ‌Erbitux.‌ ‌Take‌ ‌an‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
appropriate‌‌sterile‌‌syringe‌‌and‌‌attach‌‌a‌‌suitable‌‌needle.‌‌Withdraw‌‌the‌‌required‌‌volume‌‌of‌‌Erbitux‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
from‌ ‌one‌ ‌vial.‌ ‌Remove‌ ‌the‌ ‌needle‌ ‌and‌ ‌insert‌ ‌the‌ ‌syringe‌ ‌into‌ ‌the‌ ‌syringe‌ ‌pump.‌ ‌ 
Connect‌‌the‌‌infusion‌‌line‌‌to‌‌the‌‌syringe,‌‌set‌‌and‌‌control‌‌the‌‌infusion‌‌rate‌‌as‌‌previously‌‌explained,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌‌start‌‌the‌‌infusion‌‌after‌‌priming‌‌the‌‌line‌‌with‌‌Erbitux‌‌or‌‌sterile‌‌sodium‌‌chloride‌‌9‌‌mg‌‌/‌‌ml‌‌(0.9%)‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
solution.‌ ‌.‌ ‌If‌ ‌necessary,‌ ‌repeat‌ ‌this‌ ‌procedure‌ ‌until‌ ‌the‌ ‌calculated‌ ‌volume‌ ‌has‌ ‌been‌ ‌infused.‌ ‌ 
‌ 
7.1.3.‌ ‌Special‌ ‌populations‌ ‌ 
‌ 
To‌‌date,‌‌only‌‌patients‌‌with‌‌adequate‌‌renal‌‌and‌‌hepatic‌‌function‌‌have‌‌been‌‌studied‌‌(see‌‌section‌‌4.4‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
product‌ ‌data‌ ‌sheet).‌ ‌ 
Cetuximab‌ ‌has‌ ‌not‌ ‌been‌ ‌studied‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌pre-existing‌ ‌haematological‌ ‌disorders‌ ‌(see‌ ‌ 
section‌ ‌4.4‌ ‌product‌ ‌data‌ ‌sheet).‌ ‌ 
‌ 
No‌‌dose‌‌adjustment‌‌is‌‌necessary‌‌in‌‌the‌‌elderly,‌‌although‌‌the‌‌experience‌‌in‌‌patients‌‌aged‌‌75‌‌years‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌ ‌over‌ ‌is‌ ‌limited.‌ ‌ 
‌ 
7.1.4‌ ‌Contraindications‌ ‌ 
‌ 
Erbitux‌‌is‌‌contraindicated‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌known‌‌severe‌‌(Grade‌‌3‌‌or‌‌4)‌‌hypersensitivity‌‌reactions‌‌to‌‌
   
   
 
 
 
 
   
 
 
 
   
cetuximab.‌ ‌ 
Before‌ ‌starting‌ ‌a‌ ‌combination‌ ‌treatment,‌ ‌the‌ ‌contraindications‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌concomitantly‌ ‌used‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
chemotherapy‌ ‌agents‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌taken‌ ‌into‌ ‌account.‌ ‌ 
‌ 
7.1.5.‌ ‌Warnings‌ ‌and‌ ‌precautions‌ ‌ 
‌ 
Respiratory‌ ‌disorders‌ ‌ 
‌ 
Individual‌‌cases‌‌of‌‌interstitial‌‌lung‌‌disease‌‌have‌‌been‌‌reported‌‌in‌‌which‌‌the‌‌causal‌‌relationship‌‌with‌‌
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
cetuximab‌‌is‌‌unknown.‌‌If‌‌interstitial‌‌lung‌‌disease‌‌is‌‌diagnosed,‌‌cetuximab‌‌should‌‌be‌‌discontinued‌‌
   
   
 
 
   
 
 
 
 
 
and‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌treated‌ ‌appropriately.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Skin‌ ‌reactions‌ ‌ 
‌ 
If‌‌a‌‌patient‌‌develops‌‌a‌‌severe‌‌skin‌‌reaction‌‌(grade‌‌≥‌‌3;‌‌US‌‌National‌‌Cancer‌‌Institute‌‌-‌‌Common‌‌
   
 
   
 
 
 
   
 
 
 
 
   
 
Toxicity‌‌Criteria,‌‌NCI-CTC,‌‌v3.0),‌‌cetuximab‌‌treatment‌‌should‌‌be‌‌discontinued.‌‌Treatment‌‌can‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
resumed‌ ‌only‌ ‌if‌ ‌the‌ ‌reaction‌ ‌subsides‌ ‌to‌ ‌grade‌ ‌2‌ ‌(see‌ ‌section‌ ‌4.8‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌product‌ ‌data‌ ‌sheet).‌ ‌ 
If‌‌the‌‌severe‌‌skin‌‌reaction‌‌has‌‌occurred‌‌for‌‌the‌‌first‌‌time,‌‌treatment‌‌can‌‌be‌‌resumed‌‌without‌‌change‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
in‌ ‌dose.‌ ‌ 
If‌ ‌severe‌ ‌skin‌ ‌reactions‌ ‌occur‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌second‌ ‌or‌‌third‌‌time,‌‌cetuximab‌‌should‌‌be‌‌stopped‌‌again.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Treatment‌‌can‌‌be‌‌resumed‌‌at‌‌a‌‌lower‌‌dose‌‌(400‌‌mg‌‌/‌‌m²‌‌after‌‌the‌‌second‌‌time,‌‌and‌‌300‌‌mg‌‌/‌‌m²‌‌after‌‌
 
 
 
     
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
the‌ ‌third‌ ‌time)‌ ‌only‌ ‌if‌ ‌the‌ ‌reaction‌ ‌has‌ ‌subsided‌ ‌to‌ ‌grade‌ ‌2.‌ ‌ 
If‌ ‌severe‌ ‌skin‌ ‌reactions‌ ‌appear‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌fourth‌ ‌time,‌ ‌or‌ ‌they‌ ‌do‌ ‌not‌ ‌subside‌ ‌to‌ ‌grade‌ ‌2‌ ‌during‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
treatment‌ ‌interruption,‌ ‌permanent‌ ‌discontinuation‌ ‌of‌ ‌cetuximab‌ ‌treatment‌ ‌is‌ ‌required.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
33‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Electrolyte‌ ‌disturbances‌ ‌ 
‌ 
Progressive‌ ‌decreases‌ ‌in‌ ‌serum‌ ‌magnesium‌ ‌levels‌ ‌occur‌ ‌frequently,‌ ‌which‌ ‌can‌ ‌lead‌ ‌to‌ ‌severe‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
hypomagnesemia.‌‌Hypomagnesemia‌‌is‌‌reversible‌‌after‌‌stopping‌‌cetuximab‌‌treatment.‌‌In‌‌addition,‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
hypokalemia‌ ‌may‌ ‌occur‌ ‌as‌ ‌a‌ ‌result‌ ‌of‌ ‌diarrhea.‌ ‌ 
Hypocalcemia‌ ‌can‌ ‌also‌ ‌occur;‌ ‌in‌ ‌particular‌ ‌the‌ ‌frequency‌ ‌of‌ ‌severe‌ ‌hypocalcaemia‌ ‌may‌ ‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
increased‌ ‌when‌ ‌used‌ ‌in‌ ‌combination‌ ‌with‌ ‌platinum-based‌ ‌chemotherapy.‌ ‌ 
Serum‌ ‌electrolyte‌ ‌level‌ ‌determinations‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌performed‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌treatment‌ ‌and‌‌periodically‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
during‌ ‌treatment‌ ‌with‌ ‌cetuximab.‌ ‌Electrolyte‌ ‌replenishment‌ ‌is‌ ‌recommended‌ ‌as‌ ‌needed.‌ ‌ 
‌ 
Neutropenia‌ ‌and‌ ‌related‌ ‌infectious‌ ‌complications‌ ‌ 
‌ 
Patients‌‌receiving‌‌cetuximab‌‌in‌‌combination‌‌with‌‌platinum-based‌‌chemotherapy‌‌are‌‌at‌‌increased‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
risk‌ ‌of‌ ‌severe‌ ‌neutropenia,‌ ‌which‌ ‌can‌ ‌lead‌ ‌to‌ ‌later‌ ‌infectious‌ ‌complications‌ ‌such‌ ‌as‌ ‌febrile‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
neutropenia,‌‌pneumonia,‌‌or‌‌sepsis.‌‌Close‌‌monitoring‌‌is‌‌recommended‌‌in‌‌these‌‌patients,‌‌especially‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
in‌‌those‌‌with‌‌skin‌‌lesions,‌‌mucositis‌‌or‌‌diarrhea,‌‌which‌‌may‌‌facilitate‌‌the‌‌development‌‌of‌‌infections‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
(see‌ ‌section‌ ‌4.8‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌product‌ ‌data‌ ‌sheet).‌ ‌ 
‌ 
Special‌ ‌populations‌ ‌ 
‌ 
To‌ ‌date,‌ ‌only‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌adequate‌ ‌kidney‌ ‌and‌ ‌liver‌ ‌function‌ ‌(serum‌ ‌creatinine‌ ‌≤‌ ‌1.5‌ ‌times,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
transaminases‌ ‌≤‌ ‌5‌ ‌times‌ ‌and‌ ‌bilirubin‌ ‌≤‌ ‌1.5‌ ‌times‌ ‌the‌ ‌upper‌ ‌limit‌ ‌of‌ ‌normal)‌ ‌have‌ ‌been‌ ‌studied.‌ ‌ 
‌ 
Cetuximab‌ ‌has‌ ‌not‌ ‌been‌ ‌studied‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌one‌ ‌or‌ ‌more‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌following‌ ‌laboratory‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
parameters:‌ ‌ 
‌ 
•‌ ‌hemoglobin‌ ‌<9‌ ‌g‌ ‌/‌ ‌dl‌ ‌ 
•‌ ‌white‌ ‌blood‌ ‌cell‌ ‌count‌ ‌<3000‌ ‌/‌ ‌mm³‌ ‌ 
•‌ ‌absolute‌ ‌neutrophil‌ ‌count‌ ‌<1500‌ ‌/‌ ‌mm³‌ ‌ 
•‌ ‌platelet‌ ‌count‌ ‌<100,000‌ ‌/‌ ‌mm³‌ ‌ 
‌ 
7.1.6.‌ ‌Interaction‌ ‌with‌ ‌other‌ ‌medicinal‌ ‌products‌ ‌and‌ ‌other‌ ‌forms‌ ‌of‌ ‌interaction‌ ‌ 
‌ 
The‌‌frequency‌‌of‌‌severe‌‌leukopenia‌‌or‌‌severe‌‌neutropenia‌‌may‌‌be‌‌higher‌‌and‌‌therefore‌‌may‌‌lead‌‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
a‌‌higher‌‌rate‌‌of‌‌infectious‌‌complications‌‌such‌‌as‌‌febrile‌‌neutropenia,‌‌pneumonia,‌‌and‌‌sepsis‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
combination‌ ‌with‌ ‌platinum-based‌ ‌chemotherapy,‌ ‌compared‌ ‌to‌ ‌chemotherapy‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌platinum‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
alone‌ ‌(see‌ ‌section‌ ‌4.4‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌product‌ ‌data‌ ‌sheet).‌ ‌ 
The‌ ‌frequency‌ ‌of‌ ‌cardiac‌‌ischemia,‌‌including‌‌myocardial‌‌infarction‌‌and‌‌congestive‌‌heart‌‌failure,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌‌the‌‌frequency‌‌of‌‌hand-foot‌‌syndrome‌‌(palmoplantar‌‌erythrodysesthesia)‌‌were‌‌higher‌‌with‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
combination‌ ‌with‌ ‌5-fluorouracil‌ ‌than‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌infusion‌ ‌of‌ ‌5-fluorouracil‌ ‌alone.‌ ‌ 
‌ 
A‌‌formal‌‌interaction‌‌study‌‌showed‌‌that‌‌the‌‌pharmacokinetics‌‌of‌‌cetuximab‌‌remain‌‌unchanged‌‌after‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
co-administration‌ ‌of‌ ‌a‌ ‌single‌ ‌dose‌ ‌of‌ ‌irinotecan‌ ‌(350‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m²‌ ‌body‌ ‌surface‌ ‌area).‌ ‌Also,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
co-administration‌ ‌of‌ ‌cetuximab‌ ‌did‌ ‌not‌ ‌alter‌ ‌the‌ ‌pharmacokinetics‌ ‌of‌ ‌irinotecan.‌ ‌ 
‌ 
No‌ ‌other‌ ‌formal‌ ‌interaction‌ ‌studies‌ ‌with‌ ‌cetuximab‌ ‌have‌ ‌been‌ ‌performed‌ ‌in‌ ‌humans.‌ ‌ 
‌ 
7.1.7.‌ ‌Pregnancy‌ ‌and‌ ‌breatfeeding‌ ‌ 
‌ 
EGFR‌ ‌is‌ ‌involved‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌development‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌fetus.‌ ‌Limited‌ ‌observations‌ ‌in‌ ‌animals‌ ‌indicate‌ ‌a‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
34‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
placental‌ ‌transfer‌ ‌of‌ ‌cetuximab‌ ‌and‌ ‌other‌ ‌IgG1‌ ‌antibodies‌ ‌have‌ ‌been‌ ‌shown‌ ‌to‌ ‌cross‌ ‌the‌ ‌ 
placental‌ ‌barrier.‌ ‌Animal‌ ‌data‌ ‌did‌ ‌not‌ ‌reveal‌ ‌indicative‌ ‌evidence‌ ‌of‌ ‌teratogenicity.‌ ‌However,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
depending‌‌on‌‌the‌‌dose,‌‌a‌‌higher‌‌incidence‌‌of‌‌abortions‌‌was‌‌observed‌‌(see‌‌section‌‌5.3).‌‌There‌‌are‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
insufficient‌ ‌data‌ ‌in‌ ‌pregnant‌ ‌or‌ ‌lactating‌ ‌women.‌ 
It‌ ‌is‌ ‌strongly‌ ‌recommended‌ ‌that‌ ‌cetuximab‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌during‌ ‌pregnancy‌ ‌or‌‌in‌‌women‌‌not‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
using‌‌adequate‌‌contraception‌‌only‌‌if‌‌the‌‌potential‌‌benefit‌‌to‌‌the‌‌mother‌‌justifies‌‌the‌‌potential‌‌risk‌‌to‌‌
 
 
 
   
 
 
   
 
 
 
 
 
   
the‌ ‌fetus.‌ ‌ 
It‌‌is‌‌recommended‌‌that‌‌women‌‌do‌‌not‌‌breastfeed‌‌their‌‌infants‌‌during‌‌treatment‌‌with‌‌cetuximab‌‌and‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
for‌ ‌2‌ ‌months‌ ‌after‌ ‌the‌ ‌last‌ ‌dose,‌ ‌as‌ ‌it‌ ‌is‌ ‌unknown‌ ‌whether‌ ‌cetuximab‌ ‌is‌ ‌excreted‌ ‌in‌ ‌human‌ ‌milk.‌ ‌ 
‌ 
7.1.8.‌ ‌Adverse‌ ‌Reactions‌ ‌ 
‌ 
See‌ ‌SmPC‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌product.‌ ‌ 
‌ 
7.1.9.‌ ‌Overdose‌ ‌ 
‌ 
Currently‌ ‌there‌ ‌is‌ ‌limited‌ ‌experience‌ ‌with‌ ‌single‌ ‌doses‌ ‌greater‌ ‌than‌ ‌400‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m²‌ ‌of‌ ‌surface‌ ‌area.‌ ‌ 
body‌‌or‌‌weekly‌‌administrations‌‌of‌‌doses‌‌greater‌‌than‌‌250‌‌mg‌‌/‌‌m²‌‌of‌‌body‌‌surface.‌‌In‌‌clinical‌‌trials‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
with‌‌doses‌‌up‌‌to‌‌700‌‌mg‌‌/‌‌m²‌‌administered‌‌every‌‌2‌‌weeks,‌‌the‌‌safety‌‌profile‌‌was‌‌consistent‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
that‌ ‌described‌ ‌in‌ ‌section‌ ‌4.8.‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌product‌ ‌data‌ ‌sheet.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
7.1.10.‌ ‌Pharmaceutical‌ ‌Data‌ ‌ 
‌ 
List‌ ‌of‌ ‌excipients‌ ‌ 
‌ 
Sodium‌ ‌chloride‌ ‌ 
Wisteria‌ ‌ 
Polysorbate‌ ‌80‌ ‌ 
Citric‌ ‌acid‌ ‌monohydrate‌ ‌ 
Sodium‌ ‌hydroxide‌ ‌ 
Water‌ ‌for‌ ‌injections‌ ‌ 
‌ 
Incompatibilities‌ ‌ 
‌ 
This‌‌medicinal‌‌product‌‌must‌‌not‌‌be‌‌mixed‌‌with‌‌others‌‌except‌‌those‌‌mentioned‌‌in‌‌section‌‌6.6‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
product's‌ ‌technical‌ ‌data‌ ‌sheet.‌ ‌A‌ ‌separate‌ ‌infusion‌ ‌line‌ ‌must‌ ‌be‌ ‌used.‌ ‌ 
‌ 
Period‌ ‌of‌ ‌validity‌ ‌ 
‌ 
2‌ ‌years.‌ ‌ 
The‌‌physical‌‌and‌‌chemical‌‌stability‌‌of‌‌cetuximab‌‌5‌‌mg‌‌/‌‌ml‌‌has‌‌been‌‌demonstrated‌‌during‌‌use‌‌for‌‌
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
48‌ ‌hours‌ ‌at‌ ‌25‌ ‌°‌ ‌C,‌ ‌if‌ ‌the‌ ‌solution‌ ‌is‌ ‌prepared‌ ‌as‌ ‌described‌ ‌in‌ ‌section‌ ‌6.6‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌product‌ ‌data‌ ‌sheet.‌ ‌ 
Cetuximab‌ ‌does‌ ‌not‌ ‌contain‌ ‌any‌ ‌antimicrobial‌ ‌preservatives‌ ‌or‌ ‌bacteriostatic‌ ‌agents.‌ ‌From‌ ‌the‌ ‌point‌ ‌ 
From‌ ‌a‌ ‌microbiological‌ ‌point‌ ‌of‌ ‌view,‌ ‌the‌ ‌drug‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌used‌ ‌immediately‌ ‌after‌ ‌opening.‌ ‌But‌ ‌ 
used‌ ‌immediately,‌ ‌storage‌ ‌times‌ ‌and‌ ‌conditions‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌use‌ ‌are‌ ‌ 
responsibility‌‌of‌‌the‌‌user‌‌and‌‌normally‌‌they‌‌should‌‌not‌‌exceed‌‌24‌‌hours‌‌at‌‌a‌‌temperature‌‌between‌‌2‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
   
and‌ ‌8ºC,‌ ‌unless‌ ‌the‌ ‌opening‌ ‌has‌ ‌taken‌ ‌place‌ ‌under‌ ‌controlled‌ ‌and‌ ‌validated‌ ‌aseptic‌ ‌conditions.‌ ‌ 
‌ 
Special‌ ‌precautions‌ ‌for‌ ‌storage‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
35‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
Store‌ ‌in‌ ‌a‌ ‌refrigerator‌ ‌(2‌ ‌°‌ ‌C‌ ‌to‌ ‌8‌ ‌°‌ ‌C).‌ ‌Do‌ ‌not‌ ‌freeze.‌ ‌ 
For‌ ‌storage‌ ‌conditions‌ ‌after‌ ‌opening,‌ ‌see‌ ‌section‌ ‌"Shelf‌ ‌life"‌ ‌ 
‌ 
‌ 
7.1.11.‌ ‌Cetuximab‌ ‌dose‌ ‌modifications‌ ‌for‌ ‌infusion-related‌ ‌reactions‌‌ ‌
  
If‌ ‌an‌ ‌infusion-related‌ ‌reaction‌ ‌occurs,‌ ‌the‌ ‌investigator‌ ‌should‌ ‌institute‌ ‌therapeutic‌ ‌measures‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
corresponding‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌best‌ ‌available‌ ‌medical‌ ‌practice.‌ ‌Based‌ ‌on‌ ‌previous‌ ‌experience‌ ‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
infusion-related‌ ‌reactions‌ ‌ 
Re-administration‌ ‌of‌ ‌treatment‌ ‌after‌ ‌an‌ ‌infusion-related‌ ‌reaction‌ ‌ ‌
   
Once‌‌the‌‌infusion‌‌rate‌‌of‌‌cetuximab‌‌has‌‌been‌‌decreased‌‌due‌‌to‌‌the‌‌occurrence‌‌of‌‌an‌‌infusion-related‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
reaction,‌ ‌this‌ ‌decrease‌ ‌will‌‌continue‌‌during‌‌subsequent‌‌infusions.‌‌If‌‌a‌‌subject‌‌develops‌‌a‌‌second‌‌
 
 
 
 
 
 
 
     
 
   
 
infusion-related‌‌reaction‌‌at‌‌the‌‌slower‌‌infusion‌‌rate,‌‌cetuximab‌‌should‌‌be‌‌permanently‌‌discontinued.‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
If‌ ‌at‌ ‌any‌ ‌time‌ ‌a‌ ‌patient‌ ‌experiences‌ ‌a‌‌Grade‌‌3‌‌or‌‌4‌‌infusion-related‌‌reaction,‌‌cetuximab‌‌will‌‌be‌‌
 
 
 
   
 
   
   
   
 
 
 
 
 
withdrawn‌‌from‌‌treatment.‌‌If‌‌there‌‌is‌‌any‌‌doubt‌‌as‌‌to‌‌whether‌‌a‌‌subject's‌‌reaction‌‌is‌‌a‌‌grade‌‌1-4‌‌
 
 
   
   
 
 
 
 
   
 
     
 
 
infusion-related‌‌reaction,‌‌the‌‌study‌‌coordinator‌‌and‌‌/‌‌or‌‌principal‌‌investigator‌‌should‌‌be‌‌contacted‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
immediately‌ ‌to‌ ‌discuss‌ ‌and‌ ‌grade.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Proposal‌ ‌to‌ ‌synchronize‌ ‌cetuximab‌ ‌and‌ ‌chemotherapy‌ ‌in‌ ‌case‌ ‌of‌ ‌delays‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
‌
 
Week‌‌ 
1‌ ‌
 
Week‌‌ 
2‌ ‌
 
Week‌‌ 
3‌ ‌
 
Week‌‌ 
4‌ ‌
 
Week‌
5‌ ‌
 
Week‌‌ 
6‌ ‌
 
Week‌‌ 
7‌ ‌
 
Week‌‌ 
8‌ ‌
 
Week‌‌ 
9‌ ‌
 
Week‌
10‌ ‌
 
Week‌‌ 
11‌ ‌
 
Week‌‌ 
12‌ ‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
Cetux‌
imab‌‌ 
(mg/‌
m²)‌ 
500‌ ‌
 
--‌ ‌
 
500‌ ‌
 
--‌ ‌
 
250‌ ‌
 
250‌ ‌
 
500‌ ‌
 
--‌ ‌
 
500‌ ‌
 
250‌ ‌
 
500‌ ‌
 
--‌ ‌
 
Che‌
moth‌
erapy‌ ‌
 
dose‌ ‌
 
--‌ ‌
 
dose‌ ‌
 
--‌ ‌
 
dose‌ ‌
 
dose‌ ‌
 
dose‌ ‌
 
--‌ ‌
 
dose‌ ‌
 
--‌ ‌
 
dose‌ ‌
 
--‌ ‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
‌
 
Toxicity‌‌ 
requiring‌ ‌delay‌‌ 
in‌‌ 
chemotherapy‌‌ ‌
  
Cutaneous‌ ‌toxicity‌‌ 
requiring‌ ‌delay‌ ‌in‌‌ 
cetuximab‌ ‌
 
‌
 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
36‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Whenever‌‌chemotherapy‌‌is‌‌administered,‌‌cetuximab‌‌will‌‌be‌‌administered‌‌at‌‌a‌‌dose‌‌of‌‌500‌‌mg‌‌/‌‌m²‌‌
 
   
 
 
 
 
     
 
 
 
   
 
unless‌ ‌dermal‌ ‌toxicity‌ ‌precludes‌ ‌administration.‌ ‌ 
Whenever‌‌chemotherapy‌‌must‌‌be‌‌delayed,‌‌cetuximab‌‌will‌‌be‌‌administered‌‌at‌‌a‌‌dose‌‌of‌‌250‌‌mg‌‌/‌‌m²‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
   
 
in‌‌order‌‌to‌‌allow‌‌the‌‌administration‌‌of‌‌500‌‌mg‌‌/‌‌m²‌‌one‌‌week‌‌later,‌‌coinciding‌‌with‌‌the‌‌planned‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
administration‌ ‌of‌ ‌chemotherapy.‌ ‌ 
Provided‌ ‌that‌ ‌cetuximab‌ ‌has‌ ‌been‌ ‌delayed‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌skin‌ ‌toxicity,‌ ‌but‌ ‌chemotherapy‌ ‌is‌ ‌given‌ ‌as‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
planned,‌‌resolution‌‌of‌‌skin‌‌toxicity‌‌will‌‌be‌‌verified‌‌one‌‌week‌‌later.‌‌If‌‌appropriate,‌‌cetuximab‌‌will‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
administered‌‌at‌‌a‌‌dose‌‌of‌‌250‌‌mg‌‌/‌‌m²‌‌to‌‌allow‌‌a‌‌return‌‌to‌‌synchronous‌‌administration‌‌at‌‌the‌‌time‌‌of‌‌
     
 
 
 
   
   
   
   
 
   
 
 
 
the‌ ‌next‌ ‌chemotherapy‌ ‌administration.‌ ‌It‌ ‌is‌ ‌recommended‌ ‌to‌ ‌use‌ ‌these‌ ‌same‌ ‌principles‌ ‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
anticipated‌ ‌cases‌ ‌of‌ ‌dose‌ ‌reduction‌ ‌of‌ ‌cetuximab.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Cetuximab‌ ‌dose‌ ‌reduction‌ ‌in‌ ‌case‌ ‌of‌ ‌skin‌ ‌reactions:‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Other‌ ‌reasons‌ ‌to‌ ‌discontinue‌ ‌cetuximab;‌ ‌ 
If‌ ‌a‌ ‌patient‌ ‌develops‌ ‌breakthrough‌ ‌illness‌ ‌that,‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌opinion‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌investigator,‌ ‌requires‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
discontinuation‌ ‌of‌ ‌cetuximab‌ ‌treatment,‌ ‌it‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌resolved‌ ‌within‌‌a‌‌framework‌‌that‌‌does‌‌not‌‌
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
 
require‌ ‌delaying‌ ‌more‌ ‌than‌ ‌one‌ ‌infusion.‌ ‌ 
After‌‌stopping‌‌treatment,‌‌the‌‌patient‌‌will‌‌continue‌‌with‌‌cetuximab‌‌at‌‌the‌‌dose‌‌she‌‌was‌‌receiving‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
before‌ ‌treatment.‌ ‌ 
If‌‌treatment‌‌must‌‌be‌‌delayed‌‌for‌‌a‌‌longer‌‌period,‌‌the‌‌patient‌‌will‌‌discontinue‌‌treatment.‌‌In‌‌special‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cases‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌approval‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌coordinator‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌could‌ ‌continue‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌treatment.‌ ‌ 
Treatment‌‌with‌‌cetuximab‌‌will‌‌not‌‌be‌‌interrupted‌‌due‌‌to‌‌delays‌‌due‌‌to‌‌chemotherapy‌‌toxicity.‌‌In‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
case‌ ‌of‌ ‌chemo‌ ‌delays,‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌will‌ ‌receive‌ ‌cetuximab‌ ‌treatment‌ ‌as‌ ‌planned.‌ ‌ 
‌ 
7.2.‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌
 
Drugs‌‌in‌‌this‌‌combination‌‌are‌‌commercially‌‌available.‌‌These‌‌drugs‌‌will‌‌be‌‌formulated,‌‌packaged,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
labeled‌‌and‌‌stored‌‌according‌‌to‌‌the‌‌procedures‌‌indicated‌‌by‌‌the‌‌local‌‌manufacturer,‌‌the‌‌supplier‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌‌center.‌‌Consult‌‌the‌‌product‌‌data‌‌sheet‌‌for‌‌information‌‌on‌‌packaging‌‌and‌‌formulation,‌‌labeling,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
storage,‌ ‌preparation,‌ ‌supply‌ ‌/‌ ‌return,‌ ‌and‌ ‌counting‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌combination.‌ ‌ 
‌ 
As‌‌they‌‌are‌‌commercialized‌‌drugs‌‌of‌‌habitual‌‌use‌‌in‌‌the‌‌study‌‌pathology,‌‌the‌‌supply‌‌will‌‌be‌‌carried‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
out‌‌through‌‌the‌‌usual‌‌channels‌‌of‌‌the‌‌National‌‌Health‌‌System,‌‌with‌‌the‌‌prior‌‌favorable‌‌opinion‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌CEIC‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌approval‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌Center's‌ ‌Directorate.‌ ‌ 
‌ 
Prior‌‌to‌‌administration‌‌of‌‌FOLFOX6‌‌(m)‌‌chemotherapy,‌‌the‌‌investigator‌‌or‌‌designee‌‌will‌‌review‌‌the‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
subject's‌‌hematology‌‌and‌‌biochemical‌‌tests,‌‌liver‌‌function‌‌tests,‌‌and‌‌the‌‌incidence‌‌of‌‌hematologic‌‌or‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
non-hematologic‌‌toxicities,‌‌and‌‌follow‌‌the‌‌parameters‌‌of‌‌sections‌‌7.2.2‌‌and‌‌7.2.3‌‌to‌‌determine‌‌if‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
treatment‌ ‌is‌ ‌adequate.‌ ‌ 
‌ 
7.2.1‌ ‌Premedication‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌ 
‌ 
Prior‌‌to‌‌administration‌‌of‌‌FOLFOX6‌‌(m),‌‌all‌‌subjects‌‌should‌‌receive‌‌antiemetic‌‌products‌‌(eg,‌‌oral‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
or‌‌IV‌‌dexamethasone‌‌and‌‌5-hydroxytryptamine3‌‌[5-HT3]‌‌receptor‌‌antagonists).‌‌Antiemetics‌‌should‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
be‌‌administered‌‌on‌‌the‌‌day‌‌of‌‌treatment,‌‌starting‌‌at‌‌least‌‌30‌‌minutes‌‌before‌‌the‌‌administration‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FOLFOX6‌‌(m).‌‌Alternative‌‌and‌‌additional‌‌antiemetics‌‌may‌‌be‌‌used,‌‌when‌‌clinically‌‌indicated,‌‌at‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
the‌ ‌discretion‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌investigator,‌ ‌or‌ ‌in‌ ‌accordance‌ ‌with‌ ‌standard‌ ‌institutional‌ ‌practice.‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
37‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
7.2.2‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌ 
‌ 
Administration‌ ‌of‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌chemotherapy‌ ‌will‌ ‌begin‌ ‌on‌ ‌day‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌treatment‌ ‌cycle.‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌regimen‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌every‌ ‌2‌ ‌weeks‌ ‌(+/-‌ ‌3‌ ‌days),‌ ‌as‌ ‌follows:‌ ‌ 
‌ 
Table:‌ ‌Scheme‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
aExtension‌‌of‌‌the‌‌oxaliplatin‌‌infusion‌‌time‌‌from‌‌2‌‌to‌‌6‌‌hours‌‌is‌‌allowed,‌‌at‌‌the‌‌discretion‌‌of‌‌the‌‌investigator,‌‌to‌‌mitigate‌‌acute‌‌toxicities.‌‌It‌‌is‌‌not‌‌necessary‌‌to‌‌change‌‌
 
 
 
 
 
 
   
   
   
   
 
 
 
 
   
 
 
     
 
   
 
the‌ ‌duration‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌leucovorin‌ ‌infusions.‌ ‌ 
b‌ ‌At‌ ‌the‌ ‌discretion‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌investigator,‌ ‌leucovorin‌ ‌and‌ ‌oxaliplatin‌ ‌may‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌sequentially‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌standard‌ ‌treatment‌ ‌and‌ ‌local‌ ‌regulations.‌ ‌ 
cOxaliplatin‌ ‌is‌ ‌not‌ ‌compatible‌ ‌with‌ ‌normal‌ ‌saline‌ ‌or‌ ‌5-FU.‌ ‌The‌ ‌infusion‌ ‌line‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌thoroughly‌ ‌cleaned‌ ‌with‌ ‌D5W‌ ‌before‌ ‌and‌ ‌after‌ ‌5-FU‌ ‌administration.‌.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Figure‌ ‌2.‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌chemotherapy‌ ‌administration‌ ‌schedule‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
Drug‌‌ ‌
  
Dose‌ ‌ 
Day‌ ‌ 
Administration‌ ‌ 
‌
Oxaliplatin‌ ‌ 
85‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
1‌ ‌ ‌
   
Infusion‌ ‌i.v.‌ ‌of‌ ‌85‌‌mg‌‌/‌
 
 
 
 
   
m2‌ ‌of‌ ‌oxaliplatin‌ ‌in‌
 
 
 
 
250-500‌‌ml‌‌of‌‌D5W‌‌and‌
 
 
 
 
 
infusion‌ ‌i.v.‌ ‌400‌ ‌mg‌ ‌/‌
 
 
 
   
m2‌ ‌leucovorin‌‌racemate‌
 
 
 
(or‌‌200‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌l-LV)‌‌in‌
 
 
   
 
   
D5W,‌‌both‌‌administered‌
 
 
 
over‌ ‌120‌ ‌minutes‌‌(±‌‌15‌
 
 
 
 
 
minutes)‌ ‌a‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌same‌
   
 
 
 
time‌ ‌in‌ ‌separate‌ ‌bags‌
 
 
 
 
using‌ ‌a‌ ‌Yc‌ ‌line‌ ‌ 
Leucovorin‌ ‌ 
200‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
1‌ ‌ 
‌
Fluorouracil‌ ‌ 
400‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
1‌ ‌ 
Bolus‌ ‌IV‌ ‌ 
‌

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
38‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Every‌‌2‌‌weeks‌‌a‌‌new‌‌cycle‌‌of‌‌FOLFOX6‌‌(m)‌‌treatment‌‌will‌‌be‌‌repeated,‌‌although‌‌it‌‌will‌‌not‌‌be‌‌
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
administered‌‌to‌‌subjects‌‌with‌‌ANC‌‌<1.5‌‌x‌‌109‌‌cells‌‌/‌‌L,‌‌or‌‌if‌‌the‌‌platelet‌‌count‌‌is‌‌<75‌‌x‌‌109‌‌/‌‌L,‌‌if‌‌
 
 
 
 
 
   
 
   
 
   
 
 
   
   
   
   
the‌ ‌skin‌ ‌toxicity,‌ ‌stomatitis‌ ‌or‌ ‌diarrhea‌ ‌have‌ ‌not‌ ‌recovered‌ ‌to‌ ‌grade‌ ‌≤‌ ‌1,‌ ‌or‌ ‌if‌ ‌fatigue‌ ‌has‌ ‌not‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
recovered‌‌to‌‌grade‌‌≤‌‌2.‌‌A‌‌delay‌‌of‌‌up‌‌to‌‌4‌‌weeks‌‌is‌‌allowed‌‌to‌‌start‌‌a‌‌new‌‌course‌‌of‌‌treatment‌‌for‌‌
 
 
   
   
 
 
 
   
   
 
 
   
 
 
 
 
 
resolution‌ ‌of‌ ‌the‌‌toxicities.‌‌If‌‌treatment‌‌with‌‌one‌‌component‌‌of‌‌the‌‌FOLFOX6‌‌(m)‌‌regimen‌‌(for‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
example,‌‌5-FU‌‌/‌‌leucovorin‌‌or‌‌oxaliplatin)‌‌is‌‌delayed,‌‌the‌‌other‌‌component‌‌is‌‌also‌‌delayed‌‌in‌‌the‌‌
 
   
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
 
same‌ ‌way,‌ ‌so‌ ‌that‌ ‌both‌ ‌therapies‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌together‌ ‌on‌ ‌day‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌each.‌ ‌2‌ ‌week‌ ‌cycle.‌ ‌ 
‌ 
In‌ ‌the‌ ‌event‌ ‌that‌ ‌oxaliplatin‌ ‌administration‌ ‌is‌ ‌interrupted‌ ‌for‌ ‌any‌ ‌reason‌ ‌before‌ ‌6‌ ‌months‌ ‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
treatment‌‌have‌‌elapsed‌‌or‌‌there‌‌is‌‌progression‌‌of‌‌the‌‌disease,‌‌treatment‌‌with‌‌5-FU‌‌/‌‌leucovorin‌‌and‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
 
cetuximab‌ ‌can‌ ‌continue‌ ‌to‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌once‌ ‌every‌ ‌14‌ ‌days‌ ‌(‌ ‌+/-‌ ‌3‌ ‌days)‌ ‌until‌ ‌disease‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
progression‌ ‌or‌ ‌intolerance‌ ‌to‌ ‌study‌ ‌treatment.‌ ‌ 
In‌ ‌no‌ ‌case‌ ‌can‌ ‌a‌ ‌patient‌ ‌be‌ ‌kept‌ ‌under‌ ‌study‌ ‌with‌ ‌oxaliplatin‌ ‌alone,‌ ‌or‌ ‌in‌ ‌combination‌ ‌with‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cetuximab.‌ ‌ 
‌ 
If‌‌the‌‌discontinuation‌‌of‌‌FOLFOX6‌‌(m)‌‌chemotherapy‌‌is‌‌≤‌‌6‌‌weeks‌‌from‌‌the‌‌previous‌‌cycle,‌‌if‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
       
 
 
 
 
   
 
subject‌ ‌has‌ ‌recovered‌ ‌from‌ ‌toxicities,‌ ‌as‌ ‌noted‌ ‌above,‌ ‌and‌ ‌if‌ ‌the‌ ‌disease‌ ‌has‌ ‌not‌ ‌progressed,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FOLFOX6‌ ‌chemotherapy‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌restarted‌ ‌(m‌ ‌)‌ ‌with‌ ‌or‌ ‌without‌ ‌cetuximab‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌doses‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
specified‌‌in‌‌Tables‌‌2,‌‌3‌‌and‌‌4.‌‌If‌‌the‌‌interruption‌‌of‌‌FOLFOX6‌‌(m)‌‌chemotherapy‌‌is>‌‌6‌‌weeks‌‌but‌‌
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
 
the‌‌subject‌‌has‌‌recovered‌‌from‌‌toxicities‌‌and‌‌the‌‌disease‌‌has‌‌not‌‌progressed,‌‌staff‌‌The‌‌sponsor‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌‌study‌‌should‌‌review‌‌the‌‌case‌‌together‌‌with‌‌the‌‌investigator‌‌to‌‌determine‌‌if‌‌the‌‌treatment‌‌should‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
be‌ ‌resumed.‌ ‌ 
‌ 
7.2.3‌ ‌Dose‌ ‌levels‌ ‌and‌ ‌dose‌ ‌modification‌ ‌guidelines‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌regimen‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌toxicity‌ ‌of‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌in‌ ‌subjects‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌closely‌ ‌monitored.‌ ‌Doses‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
oxaliplatin‌ ‌can‌‌be‌‌adjusted‌‌according‌‌to‌‌the‌‌individual‌‌tolerance‌‌of‌‌each‌‌subject.‌‌The‌‌leucovorin‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
dose‌‌will‌‌remain‌‌fixed‌‌at‌‌400‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌of‌‌racemate‌‌(d,‌‌l-leucovorin)‌‌or‌‌200‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌of‌‌l-leucovorin.‌‌
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
Table‌ ‌2‌ ‌to‌ ‌4‌ ‌shows‌ ‌recommended‌ ‌dose‌ ‌levels‌ ‌and‌ ‌guidelines.‌ ‌of‌ ‌dose‌ ‌modification,‌ ‌due‌ ‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
neurological‌ ‌and‌ ‌non-neurological‌ ‌toxicity,‌ ‌of‌ ‌both‌ ‌oxaliplatin‌ ‌and‌ ‌5-FU.‌ ‌ 
‌ 
Table‌ ‌3‌ ‌describes‌ ‌the‌ ‌recommended‌ ‌dose‌ ‌reductions‌ ‌for‌ ‌non-neurologic‌ ‌toxicity.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
Table‌ ‌3.‌ ‌Dose‌ ‌reductions‌ ‌of‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m):‌ ‌non-neurological‌ ‌toxicity‌ ‌
 
‌ 
‌ 
‌ 
Initial‌ ‌dose‌ ‌ 
Dose‌ ‌-‌ ‌1‌ ‌ 
Dose‌ ‌-‌ ‌2‌ ‌ 
Oxaliplatin‌ ‌ 
85‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
65‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
50‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
5-FU‌ ‌Bolus‌ ‌ 
400‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
320‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
240‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
5-FU‌ ‌Infusion‌ ‌ 
2.400‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
1.900‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
1.500‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
39‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Table‌ ‌4‌ ‌below‌ ‌describes‌ ‌the‌ ‌recommended‌ ‌dose‌ ‌modifications‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌start‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌subsequent‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
therapy‌ ‌cycle.‌ ‌All‌ ‌dose‌ ‌modifications‌ ‌must‌ ‌be‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌worst‌ ‌preceding‌ ‌toxicity.‌ 
‌ 
Table‌ ‌4‌ ‌Dose‌ ‌modifications‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
Table‌ ‌4‌ ‌Dose‌ ‌modifications‌ 
Toxicity‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌NCI*‌ ‌(value)‌ ‌ 
Dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
for‌ ‌subsequent‌ ‌cycles‌ ‌
 
‌ 
Based‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌toxicity‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌interval**‌ ‌ 
In‌ ‌the‌ ‌moment‌ ‌of‌ ‌
 
‌ 
retreatment‌ ‌ 
Absence‌ ‌of‌ ‌toxicity‌ ‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌ 
Neutropenia‌ ‌(ANC)‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌1‌ ‌(ANC < LIN‌ ‌–‌ ‌1,5 x 10‌9‌/L)‌‌ ‌
  
‌ 
Grade‌ ‌2‌ ‌(ANC‌ ‌1,5 x 10‌9‌/L‌ ‌-‌ ‌1,0 x 10‌9‌/L)‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌3‌ ‌(ANC‌ ‌1,0 x 10‌9‌/L‌ ‌–‌ ‌0,5 x 10‌9‌/L)‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌4‌ ‌(ANC < 0,5 x 10‌9‌/L)‌ ‌ 
‌
 
‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL‌ ‌
 
‌ 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL‌ ‌ 
‌
 
‌ 
If‌ ‌ANC‌ ‌<1.5‌ ‌x‌ ‌109‌ ‌/‌ ‌L‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌beginning‌‌ 
of‌ ‌the‌ ‌cycle,‌ ‌suspend‌ ‌and‌ ‌check‌ ‌weekly,‌‌ 
then‌ ‌treat‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌toxicity‌ ‌of‌ ‌the‌‌ 
interval.‌ ‌
 
‌ 
If‌ ‌ANC‌ ‌<1.5‌ ‌x‌ ‌109‌ ‌/‌ ‌L‌ ‌after‌ ‌4‌ ‌weeks,‌‌ 
discontinue‌ ‌treatment.‌ ‌ 
Thrombocytopenia‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌1‌ ‌(PLT < LIN‌ ‌-‌ ‌75,0 x 10‌9‌/L)‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌2‌ ‌(PLT‌ ‌75,0‌ ‌x‌ ‌10‌9‌/L‌ ‌-‌ ‌50,0‌ ‌x‌‌ 
10‌9‌/L)‌ ‌ 
Grade‌ ‌3‌ ‌(PLT‌ ‌50,0‌ ‌x‌ ‌10‌9‌/L‌ ‌-‌ ‌25,0‌ ‌x‌‌ 
10‌9‌/L)‌ ‌ 
Grade‌ ‌4‌ ‌(PLT < 25,0 x 10‌9‌/L)‌ ‌ 
‌
 
‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL‌ ‌
 
‌ 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL‌ ‌
 
‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
If‌ ‌PLT‌ ‌<75.0‌ ‌x‌ ‌109‌ ‌/‌ ‌L‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌beginning‌‌ 
of‌ ‌the‌ ‌cycle,‌ ‌suspend‌ ‌and‌ ‌check‌ ‌weekly‌‌ 
and‌ ‌then‌ ‌treat‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌toxicity‌ ‌of‌‌ 
the‌ ‌interval.‌ ‌
 
‌ 
If‌ ‌PLT‌ ‌<75.0‌ ‌x‌ ‌109‌ ‌/‌ ‌L‌ ‌after‌ ‌4‌ ‌weeks,‌‌ 
discontinue‌ ‌treatment.‌ ‌ 
Febrile‌ ‌neutropenia‌ ‌
 
‌ 
ANC‌ ‌< 1,0‌ ‌x‌ ‌10‌9‌/L‌ ‌(neutropenia‌ ‌of‌ ‌grade‌‌ 
3‌ ‌o‌ ‌4)‌ ‌y‌ ‌fever‌ ‌>‌ ‌38,5 ºC‌ ‌ 
‌
 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL‌ ‌
 
‌ 
‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
40‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
*‌ ‌Common‌ ‌toxicity‌ ‌criteria‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌National‌ ‌Cancer‌ ‌Institute‌ ‌(CTC‌ ‌version‌ ‌3.0).‌ ‌ 
**‌ ‌Refers‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌starting‌ ‌dose‌ ‌used‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌previous‌ ‌cycle.‌ ‌ 
1‌ ‌In‌ ‌case‌ ‌of‌ ‌mucositis‌ ‌/‌ ‌stomatitis,‌ ‌reduce‌ ‌only‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌of‌ ‌5-FU,‌ ‌not‌ ‌that‌ ‌of‌ ‌oxaliplatin.‌ ‌ 
2‌ ‌Exceptions:‌ ‌alopecia,‌ ‌fatigue,‌ ‌anorexia,‌ ‌nausea‌ ‌/‌ ‌vomiting‌ ‌if‌ ‌they‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌controlled‌ ‌with‌ ‌antiemetics,‌ ‌viral‌ ‌infections.‌ ‌ 
‌ 
Table‌ ‌5‌ ‌describes‌ ‌the‌ ‌recommended‌‌dose‌‌modifications‌‌for‌‌oxaliplatin,‌‌based‌‌on‌‌the‌‌duration‌‌of‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
neurotoxicity‌ ‌associated‌ ‌with‌ ‌oxaliplatin.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
‌ 
Other‌ ‌hematologic‌ ‌toxicities‌ ‌
 
‌ 
‌ 
Dose‌ ‌modifications‌ ‌for‌ ‌leukopenia‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌start‌ ‌of‌ ‌subsequent‌‌ 
cycles‌ ‌of‌ ‌therapy‌ ‌and‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌time‌ ‌of‌ ‌retreatment‌ ‌are‌ ‌also‌ ‌based‌‌ 
on‌ ‌the‌ ‌NCI‌ ‌toxicity‌ ‌criteria‌ ‌(CTC‌ ‌version‌ ‌3.0)‌ ‌and‌ ‌are‌ ‌the‌ ‌same‌‌ 
as‌ ‌those‌ ‌recommended‌ ‌above‌ ‌for‌ ‌neutropenia.‌ ‌ 
Diarrhea‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌1‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌2‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌3‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌4‌ ‌
 
‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL‌ ‌
 
‌ 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL.‌ ‌ 
‌
 
‌ 
For‌ ‌grade‌ ‌2‌ ‌diarrhea‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌start‌ ‌of‌ ‌the‌‌ 
cycle,‌ ‌suspend‌ ‌and‌ ‌check‌ ‌weekly,‌ ‌then‌‌ 
treat‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌interval‌ ‌toxicity.‌ ‌
 
‌ 
‌ 
‌ 
If‌ ‌grade‌ ‌2‌ ‌diarrhea‌ ‌persists‌ ‌after‌ ‌4‌ ‌weeks,‌‌ 
discontinue‌ ‌treatment.‌ ‌ 
Other‌ ‌non-hematologic‌ ‌toxicities‌1,2‌ ‌
 
‌ 
‌ 
Dose‌ ‌modifications‌ ‌for‌ ‌other‌ ‌non-hematologic‌ ‌toxicities‌ ‌at‌ ‌the‌‌ 
beginning‌ ‌of‌ ‌subsequent‌ ‌therapy‌ ‌cycles‌ ‌and‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌time‌ ‌of‌‌ 
retreatment‌ ‌are‌ ‌also‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌NCI‌ ‌toxicity‌ ‌criteria‌ ‌(CTC‌‌ 
version‌ ‌3.0)‌ ‌and‌ ‌are‌ ‌the‌ ‌same‌ ‌as‌ ‌those‌ ‌recommended‌ ‌above‌ ‌for‌‌ 
diarrhea.‌ ‌ 
The‌ ‌LV‌ ‌dose‌ ‌will‌ ‌not‌ ‌be‌ ‌adjusted‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌toxicity.‌ ‌It‌ ‌should‌ ‌remain‌ ‌at‌ ‌400‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌racemate‌ ‌(or‌ ‌200‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌l-LV)‌ ‌in‌ ‌all‌ ‌cycles.‌ ‌LV‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌given‌ ‌just‌ ‌before‌ ‌each‌‌ 
5-FU‌ ‌dose;‌ ‌thus,‌ ‌if‌ ‌5-FU‌ ‌is‌ ‌delayed,‌ ‌LV‌ ‌will‌ ‌also‌ ‌be‌ ‌delayed.‌ ‌ 
Table‌ ‌5.‌ ‌Dose‌ ‌modification‌ ‌rules‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌neurotoxicity‌ ‌associated‌ ‌with‌ ‌oxaliplatin‌ ‌ 
‌
Toxicity‌ ‌(grade)‌ ‌ 
Toxicity‌ ‌duration‌ ‌ 
Persistente‌ ‌
 
‌ 
(not‌ ‌resolved‌ ‌between‌ ‌cycles)‌ ‌ 
‌ 
1‌ ‌-‌ ‌7‌ ‌days‌ ‌ 
> 7‌ ‌days‌ ‌ 
‌ 
Paresthesias‌ ‌/‌ ‌dysesthesias1‌‌ 
of‌ ‌short‌ ‌duration‌ ‌that‌ ‌resolve‌‌ 
and‌ ‌do‌ ‌not‌ ‌interfere‌ ‌with‌‌ 
function‌ ‌(grade‌ ‌1)‌ ‌ 
No‌ ‌change‌ ‌ 
No‌ ‌change‌ ‌ 
No‌ ‌change‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
41‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
1‌ ‌May‌ ‌be‌ ‌induced‌ ‌by‌ ‌cold.‌ ‌ 
Every‌‌2‌‌weeks‌‌a‌‌new‌‌cycle‌‌of‌‌FOLFOX6‌‌(m)‌‌treatment‌‌will‌‌be‌‌repeated,‌‌although‌‌it‌‌will‌‌not‌‌be‌‌
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
administered‌‌to‌‌subjects‌‌with‌‌ANC‌‌<1.5‌‌x‌‌109‌‌cells‌‌/‌‌L,‌‌or‌‌if‌‌the‌‌platelet‌‌count‌‌is‌‌<75‌‌x‌‌109‌‌/‌‌L,‌‌if‌‌
 
 
 
 
 
   
 
   
 
   
 
 
   
   
   
   
the‌‌skin‌‌toxicity‌‌(not‌‌related‌‌to‌‌cetuximab),‌‌stomatitis‌‌or‌‌diarrhea‌‌have‌‌not‌‌recovered‌‌to‌‌grade‌‌≤‌‌1,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
     
or‌‌if‌‌fatigue‌‌has‌‌not‌‌recovered‌‌to‌‌grade‌‌≤2.‌‌A‌‌delay‌‌of‌‌up‌‌to‌‌4‌‌weeks‌‌is‌‌allowed‌‌to‌‌start‌‌a‌‌new‌‌cycle‌‌
   
 
 
 
 
 
 
   
 
 
     
   
   
   
 
 
of‌‌treatment‌‌for‌‌the‌‌resolution‌‌of‌‌toxicities.‌‌If‌‌treatment‌‌with‌‌one‌‌component‌‌of‌‌the‌‌FOLFOX6‌‌(m)‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
regimen‌ ‌(for‌ ‌example,‌ ‌5-FU‌ ‌/‌ ‌leucovorin‌‌or‌‌oxaliplatin)‌‌is‌‌delayed,‌‌the‌‌other‌‌component‌‌is‌‌also‌‌
 
 
 
   
 
 
   
 
 
 
   
 
delayed‌‌in‌‌the‌‌same‌‌way,‌‌so‌‌that‌‌both‌‌therapies‌‌can‌‌be‌‌administered‌‌together‌‌on‌‌day‌‌1‌‌of‌‌each‌‌2‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
week‌ ‌cycle.‌ ‌ 
7.2.4‌ ‌Stopping‌ ‌FOLFOX6‌ ‌chemotherapy‌ ‌(m)‌ ‌ 
Subjects‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌allowed‌ ‌to‌ ‌receive‌ ‌treatment‌ ‌with‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌for‌ ‌up‌ ‌to‌ ‌6‌ ‌months‌ ‌or‌‌until‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
disease‌‌progression,‌‌or‌‌until‌‌unacceptable‌‌toxicities‌‌and‌‌/‌‌or‌‌consent‌‌is‌‌withdrawn.‌‌If‌‌patients‌‌do‌‌not‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
   
   
 
 
 
show‌ ‌progression‌ ‌after‌ ‌6‌ ‌months‌ ‌of‌ ‌treatment‌ ‌with‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌or‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m),‌ ‌they‌ ‌will‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
continue‌ ‌receiving‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌monotherapy‌ ‌until‌ ‌progression.‌ ‌ 
‌ 
If‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌chemotherapy‌ ‌is‌ ‌discontinued‌ ‌before‌ ‌6‌ ‌months‌ ‌of‌ ‌treatment‌ ‌or‌ ‌disease‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
progression‌ ‌e.g.‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌FOLFOX-6‌ ‌(m)‌ ‌toxicity,‌ ‌the‌‌subject‌‌may‌‌continue‌‌to‌‌receive‌‌cetuximab‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
monotherapy‌‌every‌‌14‌‌days‌‌(+/-‌‌-‌‌3‌‌days)‌‌until‌‌you‌‌develop‌‌disease‌‌progression‌‌or‌‌are‌‌unable‌‌to‌‌
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
tolerate‌ ‌the‌ ‌investigational‌ ‌product.‌ ‌ 
The‌‌disease‌‌of‌‌all‌‌subjects‌‌will‌‌be‌‌reassessed‌‌after‌‌12‌‌weeks‌‌±‌‌1‌‌week‌‌for‌‌the‌‌period‌‌the‌‌patient‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
continues‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌trial‌ ‌until‌ ‌progression.‌ ‌ 
‌ 
Tumor‌‌evaluation‌‌will‌‌be‌‌performed‌‌on‌‌subjects‌‌who‌‌have‌‌withdrawn‌‌from‌‌the‌‌study‌‌for‌‌reasons‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
other‌‌than‌‌radiographically‌‌documented‌‌disease‌‌progression.‌‌All‌‌these‌‌subjects‌‌should‌‌be‌‌monitored‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
for‌ ‌disease‌ ‌progression‌ ‌(revised‌ ‌RECIST‌ ‌1.1‌ ‌criteria)‌ ‌every‌ ‌12‌ ‌weeks‌ ‌+/-‌ ‌1‌ ‌week‌ ‌until‌ ‌disease‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
progression‌ ‌or‌ ‌end‌ ‌of‌ ‌study.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
Paresthesias‌ ‌/‌ ‌dysesthesias1‌‌ 
interfering‌ ‌with‌ ‌function‌ ‌but‌‌ 
not‌ ‌activities‌ ‌of‌ ‌daily‌ ‌living‌‌ 
(ADL)‌ ‌(grade‌ ‌2)‌ ‌ 
No‌ ‌change‌ ‌ 
No‌ ‌change‌ ‌ 
Dicrease‌ ‌to‌ ‌65‌ ‌
 
‌ 
mg/m‌2‌ ‌
 
‌ 
‌ 
Paresthesia‌ ‌/‌ ‌dysesthesia1‌‌ 
with‌ ‌pain‌ ‌or‌ ‌functional‌‌ 
impairment‌ ‌that‌ ‌also‌‌ 
interferes‌ ‌with‌ ‌ADL‌ ‌(grade‌ ‌3)‌ ‌ 
1st‌ ‌time:‌ ‌dicrease‌ ‌to‌ ‌65‌ ‌mg/m‌2‌ ‌
 
‌ 
‌
 
‌ 
2nd‌ ‌time:‌ ‌dicrease‌ ‌
 
‌ 
to‌ ‌40‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
DISCONTINUE‌ ‌ 
DISCONTINUE‌ ‌ 
Persistent‌ ‌paraesthesia‌ ‌/‌‌ 
dysesthesia‌ ‌incapacitating‌ ‌or‌‌ 
life-threatening‌ ‌(grade‌ ‌4)‌ ‌ 
DISCONTINUE‌ ‌ 
DISCONTINUE‌ ‌ 
DISCONTINUE‌ ‌ 
Laryngopharyngeal‌‌ 
dysesthesias‌ ‌ 
No‌ ‌change‌ ‌ 
Increase‌ ‌the‌ ‌duration‌ ‌of‌ ‌the‌‌ 
infusion‌ ‌to‌ ‌6‌ ‌hours‌ ‌ 
Increase‌ ‌the‌ ‌duration‌ ‌of‌ ‌the‌‌ 
infusion‌ ‌to‌ ‌6‌ ‌hours‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
42‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
7.3‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌
 
‌ 
Drugs‌‌in‌‌this‌‌combination‌‌are‌‌commercially‌‌available.‌‌These‌‌drugs‌‌will‌‌be‌‌formulated,‌‌packaged,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
labeled‌‌and‌‌stored‌‌according‌‌to‌‌the‌‌procedures‌‌indicated‌‌by‌‌the‌‌local‌‌manufacturer,‌‌the‌‌supplier‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌‌center.‌‌Consult‌‌the‌‌product‌‌data‌‌sheet‌‌for‌‌information‌‌on‌‌packaging‌‌and‌‌formulation,‌‌labeling,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
storage,‌ ‌preparation,‌ ‌supply‌ ‌/‌ ‌return,‌ ‌and‌ ‌counting‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌combination.‌ ‌ 
‌ 
As‌‌they‌‌are‌‌commercialized‌‌drugs‌‌of‌‌habitual‌‌use‌‌in‌‌the‌‌study‌‌pathology,‌‌the‌‌supply‌‌will‌‌be‌‌carried‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
out‌‌through‌‌the‌‌usual‌‌channels‌‌of‌‌the‌‌National‌‌Health‌‌System,‌‌with‌‌the‌‌prior‌‌favorable‌‌opinion‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌CEIC‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌approval‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌Center's‌ ‌Directorate.‌ ‌ 
‌ 
Prior‌‌to‌‌the‌‌administration‌‌of‌‌FOLFIRI‌‌(m)‌‌chemotherapy,‌‌the‌‌investigator‌‌or‌‌his‌‌/‌‌her‌‌designee‌‌will‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
analyze‌‌the‌‌subject's‌‌hematology‌‌and‌‌biochemical‌‌tests,‌‌liver‌‌function‌‌tests,‌‌and‌‌the‌‌incidence‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
hematologic‌‌or‌‌non-hematologic‌‌toxicities,‌‌and‌‌follow‌‌the‌‌parameters‌‌of‌‌sections‌‌7.3.2‌‌and‌‌7.3.3‌‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
determine‌ ‌if‌ ‌the‌ ‌treatment‌ ‌is‌ ‌adequate.‌ ‌ 
‌ 
7.3.1‌ ‌Premedication‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌ 
‌ 
Prior‌‌to‌‌administration‌‌of‌‌FOLFIRI‌‌(m),‌‌all‌‌subjects‌‌should‌‌receive‌‌antiemetic‌‌products‌‌(eg,‌‌oral‌‌or‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
IV‌‌dexamethasone‌‌and‌‌5-hydroxytryptamine3‌‌[5-HT3]‌‌receptor‌‌antagonists).‌‌Antiemetics‌‌should‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
administered‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌day‌ ‌of‌ ‌treatment,‌ ‌beginning‌ ‌at‌ ‌least‌ ‌30‌ ‌minutes‌ ‌before‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
administration.‌‌Alternative‌‌and‌‌additional‌‌antiemetics‌‌may‌‌be‌‌used,‌‌when‌‌clinically‌‌indicated,‌‌at‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
discretion‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌investigator,‌ ‌or‌ ‌in‌ ‌accordance‌ ‌with‌ ‌standard‌ ‌institutional‌ ‌practice.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
7.3.2‌ ‌Dose‌ ‌schedule‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌ 
‌ 
Administration‌ ‌of‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌chemotherapy‌ ‌will‌ ‌begin‌ ‌on‌ ‌day‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌treatment‌ ‌cycle.‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌regimen‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌every‌ ‌2‌ ‌weeks‌ ‌(+/-‌ ‌3‌ ‌days),‌ ‌as‌ ‌follows:‌ ‌ 
‌ 
Table‌ ‌5:‌ ‌FOLFIRI‌ ‌regimen‌ ‌(m)‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
Drug‌‌ ‌
  
Dose‌ ‌ 
Days‌ ‌ 
Administration‌ ‌ 
Irinotecan‌ ‌ 
180‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
1‌ ‌ 
IV‌ ‌diluted‌ ‌in‌ ‌30‌ ‌-‌ ‌90‌‌
 
 
 
   
 
minute‌ ‌infusion‌ ‌ 
Leucovorin‌ ‌ 
200‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
1‌ ‌ 
IV‌ ‌diluted‌ ‌in‌ ‌120‌ ‌IV‌‌
 
 
 
 
 
bolus‌ ‌infusion‌ ‌ 
Fluorouracil‌ ‌ 
400‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
1‌ ‌ 
IV‌ ‌Bolus‌ ‌ 
Fluorouracil‌ ‌ 
2400‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
1‌ ‌ 
using‌
‌an‌ ‌ambulatory‌‌
 
 
 
pump‌ ‌for‌ ‌a‌ ‌period‌ ‌of‌‌
 
 
 
 
 
46-48‌ ‌hours‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
43‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
FOLFIRI‌ ‌chemotherapy‌ ‌administration‌ ‌schedule‌ ‌(m)‌ ‌ 
‌ 
Administration‌ ‌order:‌ ‌ 
1)‌ ‌Irinotecan‌ ‌and‌ ‌folinic‌ ‌acid‌ ‌in‌ ‌Y‌ ‌administration‌ ‌ 
2)‌ ‌Fluorouracil‌ ‌using‌ ‌an‌ ‌ambulatory‌ ‌pump‌ ‌for‌ ‌a‌ ‌period‌ ‌of‌ ‌46-48‌ ‌hours‌ ‌ 
‌ 
A‌ ‌new‌ ‌cycle‌ ‌of‌ ‌FOLFIRI‌‌(m)‌‌treatment‌‌will‌‌be‌‌repeated‌‌every‌‌2‌‌weeks,‌‌although‌‌it‌‌will‌‌not‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
administered‌‌to‌‌subjects‌‌with‌‌ANC‌‌<1.5‌‌x‌‌109‌‌cells‌‌/‌‌L,‌‌or‌‌if‌‌the‌‌platelet‌‌count‌‌is‌‌<75‌‌x‌‌109‌‌/‌‌L,‌‌if‌‌
 
 
 
 
 
   
 
   
 
   
 
 
   
   
   
   
the‌ ‌skin‌ ‌toxicity,‌ ‌stomatitis‌ ‌or‌ ‌diarrhea‌ ‌have‌ ‌not‌ ‌recovered‌ ‌to‌ ‌grade‌ ‌≤‌ ‌1,‌ ‌or‌ ‌if‌ ‌fatigue‌ ‌has‌ ‌not‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
recovered‌‌to‌‌grade‌‌≤‌‌2.‌‌A‌‌delay‌‌of‌‌up‌‌to‌‌4‌‌weeks‌‌is‌‌allowed‌‌to‌‌start‌‌a‌‌new‌‌course‌‌of‌‌treatment‌‌for‌‌
 
 
   
   
 
 
 
   
   
 
 
   
 
 
 
 
 
resolution‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌toxicities.‌ ‌If‌ ‌treatment‌ ‌with‌ ‌one‌ ‌component‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌‌regimen‌‌(for‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
example,‌‌5-FU‌‌/‌‌leucovorin‌‌or‌‌irinotecan)‌‌is‌‌delayed,‌‌the‌‌other‌‌component‌‌is‌‌also‌‌delayed‌‌in‌‌the‌‌
 
   
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
 
same‌ ‌way,‌ ‌so‌ ‌that‌ ‌both‌ ‌therapies‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌administered‌ ‌together‌ ‌on‌ ‌day‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌2‌ ‌week‌ ‌cycle.‌ ‌ 
‌ 
If‌‌irinotecan‌‌is‌‌discontinued‌‌for‌‌any‌‌reason‌‌before‌‌6‌‌months‌‌of‌‌treatment‌‌or‌‌disease‌‌progression,‌‌
 
   
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
treatment‌‌with‌‌5-FU‌‌/‌‌leucovorin‌‌and‌‌cetuximab‌‌can‌‌be‌‌continued‌‌once‌‌every‌‌14‌‌days‌‌(‌‌+/-‌‌3‌‌days)‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
until‌ ‌disease‌ ‌progression‌ ‌or‌ ‌intolerance‌ ‌to‌ ‌study‌ ‌treatment.‌ ‌ 
In‌ ‌no‌ ‌case‌ ‌can‌ ‌a‌ ‌patient‌ ‌be‌ ‌kept‌ ‌under‌ ‌study‌ ‌with‌ ‌irinotecan‌ ‌alone,‌ ‌or‌ ‌in‌ ‌combination‌ ‌with‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cetuximab.‌ ‌ 
‌ 
If‌‌the‌‌discontinuation‌‌of‌‌FOLFIRI‌‌chemotherapy‌‌(m)‌‌is‌‌≤‌‌6‌‌weeks‌‌from‌‌the‌‌previous‌‌cycle,‌‌if‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
       
 
 
 
 
   
 
subject‌ ‌has‌ ‌recovered‌ ‌from‌ ‌toxicities,‌ ‌as‌ ‌indicated‌ ‌above,‌‌and‌‌if‌‌the‌‌disease‌‌has‌‌not‌‌progressed,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
FOLFIRI‌‌chemotherapy‌‌should‌‌be‌‌restarted‌‌(m‌‌)‌‌with‌‌or‌‌without‌‌cetuximab‌‌with‌‌the‌‌doses‌‌specified‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
in‌‌Tables‌‌5,‌‌6‌‌and‌‌7.‌‌If‌‌the‌‌interruption‌‌of‌‌FOLFIRI‌‌chemotherapy‌‌(m)‌‌is>‌‌6‌‌weeks‌‌but‌‌the‌‌subject‌‌
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
has‌‌recovered‌‌from‌‌toxicities‌‌and‌‌the‌‌disease‌‌has‌‌not‌‌progressed,‌‌staff‌‌The‌‌promoter‌‌of‌‌the‌‌study‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
should‌ ‌review‌ ‌the‌ ‌case‌ ‌together‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌investigator‌ ‌to‌ ‌determine‌ ‌if‌ ‌the‌ ‌treatment‌ ‌should‌ ‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
resumed.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
7.3.3‌ ‌Dose‌ ‌levels‌ ‌and‌ ‌dose‌ ‌modification‌ ‌guidelines‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌FOLFIRI‌ ‌regimen‌ ‌(m)‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌toxicity‌ ‌of‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌in‌ ‌subjects‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌closely‌ ‌monitored.‌ ‌The‌ ‌doses‌ ‌of‌ ‌5-FU‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
irinotecan‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌adjusted‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌the‌‌individual‌‌tolerance‌‌of‌‌each‌‌subject.‌‌The‌‌leucovorin‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
dose‌‌will‌‌remain‌‌fixed‌‌at‌‌400‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌of‌‌racemate‌‌(d,‌‌l-leucovorin)‌‌or‌‌200‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌of‌‌l-leucovorin.‌‌
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
Tables‌‌5,‌‌6‌‌and‌‌7‌‌show‌‌the‌‌recommended‌‌dose‌‌levels‌‌and‌‌the‌‌guidelines‌‌for‌‌dose‌‌modification,‌‌due‌‌
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
to‌ ‌neurological‌ ‌and‌ ‌non-neurological‌ ‌toxicity,‌ ‌for‌ ‌both‌ ‌irinotecan‌ ‌and‌ ‌5-FU.‌ ‌ 
‌ 
Table‌ ‌6‌ ‌describes‌ ‌the‌ ‌recommended‌ ‌dose‌ ‌reductions‌ ‌for‌ ‌non-neurologic‌ ‌toxicity.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
Table‌ ‌6.‌ ‌FOLFIRI‌ ‌dose‌ ‌reductions‌ ‌(m):‌ ‌non-neurological‌ ‌toxicity‌ ‌
 
‌ 
‌ 
‌ 
Initial‌ ‌dose‌ ‌ 
Dose‌ ‌-‌ ‌1‌ ‌ 
Dose‌ ‌-‌ ‌2‌ ‌ 
Irinotecan‌ ‌ 
180‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
145‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
116‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
44‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Table‌ ‌7‌ ‌below‌ ‌describes‌ ‌the‌ ‌recommended‌ ‌dose‌ ‌modifications‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌start‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌subsequent‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
therapy‌ ‌cycle.‌ ‌All‌ ‌dose‌ ‌modifications‌ ‌must‌ ‌be‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌worst‌ ‌preceding‌ ‌toxicity.‌ 
‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
5-FU‌ ‌Bolus‌ ‌ 
400‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
320‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
240‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
5-FU‌ ‌infusion‌ 
2.400‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
1.900‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 
1.500‌ ‌mg/m‌2‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
45‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Table‌ ‌7‌ ‌FOLFIRI‌ ‌dose‌ ‌modifications‌ ‌(m)‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
Table‌ ‌7‌ ‌FOLFIRI‌ ‌dose‌ ‌modifications‌ ‌(m)‌ 
Toxicidad‌ ‌
 
‌ 
Grado‌ ‌NCI*‌ ‌(valor)‌ ‌ 
Nivel‌ ‌de‌ ‌dosis‌ ‌
 
‌ 
para‌ ‌los‌ ‌ciclos‌ ‌posteriores‌ ‌
 
‌ 
Basado‌ ‌en‌ ‌la‌ ‌toxicidad‌ ‌del‌ ‌intervalo**‌ ‌ 
En‌ ‌el‌ ‌momento‌ ‌del‌ ‌
 
‌ 
retratamiento‌ ‌ 
Toxicity‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌NCI*‌ ‌(value)‌ ‌ 
Dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
for‌ ‌subsequent‌ ‌cycles‌ ‌
 
‌ 
Based‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌toxicity‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌interval**‌ ‌ 
In‌ ‌the‌ ‌moment‌ ‌of‌ ‌
 
‌ 
retreatment‌ ‌ 
Absence‌ ‌of‌ ‌toxicity‌ ‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌ 
Neutropenia‌ ‌(ANC)‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌1‌ ‌(ANC < LIN‌ ‌–‌ ‌1,5 x 10‌9‌/L)‌‌ ‌
  
‌ 
Grade‌ ‌2‌ ‌(ANC‌ ‌1,5 x 10‌9‌/L‌ ‌-‌ ‌1,0 x 10‌9‌/L)‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌3‌ ‌(ANC‌ ‌1,0 x 10‌9‌/L‌ ‌–‌ ‌0,5 x 10‌9‌/L)‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌4‌ ‌(ANC < 0,5 x 10‌9‌/L)‌ ‌ 
‌
 
‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL‌ ‌
 
‌ 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL‌ ‌ 
‌
 
‌ 
If‌ ‌ANC‌ ‌<1.5‌ ‌x‌ ‌109‌ ‌/‌ ‌L‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌beginning‌‌ 
of‌ ‌the‌ ‌cycle,‌ ‌suspend‌ ‌and‌ ‌check‌ ‌weekly,‌‌ 
then‌ ‌treat‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌toxicity‌ ‌of‌ ‌the‌‌ 
interval.‌ ‌
 
‌ 
If‌ ‌ANC‌ ‌<1.5‌ ‌x‌ ‌109‌ ‌/‌ ‌L‌ ‌after‌ ‌4‌ ‌weeks,‌‌ 
discontinue‌ ‌treatment.‌ ‌ 
Thrombocytopenia‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌1‌ ‌(PLT < LIN‌ ‌-‌ ‌75,0 x 10‌9‌/L)‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌2‌ ‌(PLT‌ ‌75,0‌ ‌x‌ ‌10‌9‌/L‌ ‌-‌ ‌50,0‌ ‌x‌‌ 
10‌9‌/L)‌ ‌ 
Grade‌ ‌3‌ ‌(PLT‌ ‌50,0‌ ‌x‌ ‌10‌9‌/L‌ ‌-‌ ‌25,0‌ ‌x‌‌ 
10‌9‌/L)‌ ‌ 
Grade‌ ‌4‌ ‌(PLT < 25,0 x 10‌9‌/L)‌ ‌ 
‌
 
‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL‌ ‌
 
‌ 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL‌ ‌
 
‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
If‌ ‌PLT‌ ‌<75.0‌ ‌x‌ ‌109‌ ‌/‌ ‌L‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌beginning‌‌ 
of‌ ‌the‌ ‌cycle,‌ ‌suspend‌ ‌and‌ ‌check‌ ‌weekly‌‌ 
and‌ ‌then‌ ‌treat‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌toxicity‌ ‌of‌‌ 
the‌ ‌interval.‌ ‌
 
‌ 
If‌ ‌PLT‌ ‌<75.0‌ ‌x‌ ‌109‌ ‌/‌ ‌L‌ ‌after‌ ‌4‌ ‌weeks,‌‌ 
discontinue‌ ‌treatment.‌ ‌ 
Febrile‌ ‌neutropenia‌ ‌
 
‌ 
ANC‌ ‌< 1,0‌ ‌x‌ ‌10‌9‌/L‌ ‌(neutropenia‌ ‌of‌ ‌grade‌‌ 
‌
 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL‌ ‌
 
‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
46‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
*‌ ‌Common‌ ‌toxicity‌ ‌criteria‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌National‌ ‌Cancer‌ ‌Institute‌ ‌(CTC‌ ‌version‌ ‌3.0).‌ ‌ 
**‌ ‌Refers‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌starting‌ ‌dose‌ ‌used‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌previous‌ ‌cycle.‌ ‌ 
1‌ ‌In‌ ‌case‌ ‌of‌ ‌mucositis‌ ‌/‌ ‌stomatitis,‌ ‌reduce‌ ‌only‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌of‌ ‌5-FU,‌ ‌not‌ ‌that‌ ‌of‌ ‌oxaliplatin.‌ ‌ 
2‌ ‌Exceptions:‌ ‌alopecia,‌ ‌fatigue,‌ ‌anorexia,‌ ‌nausea‌ ‌/‌ ‌vomiting‌ ‌if‌ ‌they‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌controlled‌ ‌with‌ ‌antiemetics,‌ ‌viral‌ ‌infections.‌ ‌ 
‌ 
7.3.4‌ ‌Interruption‌ ‌of‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌ 
Subjects‌‌will‌‌be‌‌allowed‌‌to‌‌receive‌‌treatment‌‌with‌‌FOLFIRI‌‌(m)‌‌for‌‌up‌‌to‌‌6‌‌months‌‌of‌‌treatment,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
until‌‌disease‌‌progression‌‌or‌‌unacceptable‌‌toxicities‌‌and‌‌/‌‌or‌‌withdrawal‌‌of‌‌consent.‌‌If‌‌patients‌‌do‌‌not‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
show‌ ‌progression‌ ‌after‌ ‌6‌ ‌months‌ ‌of‌ ‌treatment‌ ‌with‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌or‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m),‌ ‌they‌ ‌will‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
continue‌ ‌to‌ ‌receive‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌monotherapy‌ ‌until‌ ‌progression.‌ ‌ 
‌ 
If‌‌FOLFIRI‌‌(m)‌‌chemotherapy‌‌is‌‌discontinued‌‌before‌‌6‌‌months‌‌of‌‌treatment‌‌or‌‌disease‌‌progression,‌‌
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
e.g.‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌toxicity,‌ ‌the‌ ‌subject‌ ‌may‌ ‌continue‌ ‌to‌ ‌receive‌ ‌cetuximab‌ ‌monotherapy‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
every‌ ‌14‌ ‌days‌ ‌(+/-‌ ‌3‌ ‌days)‌ ‌until‌ ‌you‌ ‌develop‌ ‌disease‌ ‌progression‌ ‌or‌ ‌are‌ ‌unable‌ ‌to‌ ‌tolerate‌ ‌the‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
investigational‌ ‌product.‌ ‌ 
The‌‌disease‌‌of‌‌all‌‌subjects‌‌will‌‌be‌‌reassessed‌‌after‌‌12‌‌weeks‌‌±‌‌1‌‌week‌‌for‌‌the‌‌period‌‌the‌‌patient‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
continues‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌trial‌ ‌until‌ ‌progression.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 
3‌ ‌o‌ ‌4)‌ ‌y‌ ‌fever‌ ‌>‌ ‌38,5 ºC‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Other‌ ‌hematologic‌ ‌toxicities‌ ‌
 
‌ 
‌ 
Dose‌ ‌modifications‌ ‌for‌ ‌leukopenia‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌start‌ ‌of‌ ‌subsequent‌‌ 
cycles‌ ‌of‌ ‌therapy‌ ‌and‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌time‌ ‌of‌ ‌retreatment‌ ‌are‌ ‌also‌ ‌based‌‌ 
on‌ ‌the‌ ‌NCI‌ ‌toxicity‌ ‌criteria‌ ‌(CTC‌ ‌version‌ ‌3.0)‌ ‌and‌ ‌are‌ ‌the‌ ‌same‌‌ 
as‌ ‌those‌ ‌recommended‌ ‌above‌ ‌for‌ ‌neutropenia.‌ ‌ 
Diarrhea‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌1‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌2‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌3‌ ‌
 
‌ 
Grade‌ ‌4‌ ‌
 
‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
Maintain‌ ‌the‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌
 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL‌ ‌
 
‌ 
‌ 
Reduce‌ ‌1‌ ‌dose‌ ‌level‌ ‌of‌ ‌5-FU‌ ‌and‌ ‌OXAL.‌ ‌ 
‌
 
‌ 
For‌ ‌grade‌ ‌2‌ ‌diarrhea‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌start‌ ‌of‌ ‌the‌‌ 
cycle,‌ ‌suspend‌ ‌and‌ ‌check‌ ‌weekly,‌ ‌then‌‌ 
treat‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌interval‌ ‌toxicity.‌ ‌
 
‌ 
‌ 
‌ 
If‌ ‌grade‌ ‌2‌ ‌diarrhea‌ ‌persists‌ ‌after‌ ‌4‌ ‌weeks,‌‌ 
discontinue‌ ‌treatment.‌ ‌ 
Other‌ ‌non-hematologic‌ ‌toxicities‌1,2‌ ‌
 
‌ 
‌ 
Dose‌ ‌modifications‌ ‌for‌ ‌other‌ ‌non-hematologic‌ ‌toxicities‌ ‌at‌ ‌the‌‌ 
beginning‌ ‌of‌ ‌subsequent‌ ‌therapy‌ ‌cycles‌ ‌and‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌time‌ ‌of‌‌ 
retreatment‌ ‌are‌ ‌also‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌NCI‌ ‌toxicity‌ ‌criteria‌ ‌(CTC‌‌ 
version‌ ‌3.0)‌ ‌and‌ ‌are‌ ‌the‌ ‌same‌ ‌as‌ ‌those‌ ‌recommended‌ ‌above‌ ‌for‌‌ 
diarrhea.‌ ‌ 
The‌ ‌LV‌ ‌dose‌ ‌will‌ ‌not‌ ‌be‌ ‌adjusted‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌toxicity.‌ ‌It‌ ‌should‌ ‌remain‌ ‌at‌ ‌400‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌racemate‌ ‌(or‌ ‌200‌ ‌mg‌ ‌/‌ ‌m2‌ ‌l-LV)‌ ‌in‌ ‌all‌ ‌cycles.‌ ‌LV‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌given‌ ‌just‌ ‌before‌ ‌each‌‌ 
5-FU‌ ‌dose;‌ ‌thus,‌ ‌if‌ ‌5-FU‌ ‌is‌ ‌delayed,‌ ‌LV‌ ‌will‌ ‌also‌ ‌be‌ ‌delayed.‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
47‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Tumor‌‌evaluation‌‌will‌‌be‌‌performed‌‌on‌‌subjects‌‌who‌‌have‌‌withdrawn‌‌from‌‌the‌‌study‌‌for‌‌reasons‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
other‌‌than‌‌radiographically‌‌documented‌‌disease‌‌progression.‌‌All‌‌these‌‌subjects‌‌should‌‌be‌‌monitored‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
for‌ ‌disease‌ ‌progression‌ ‌(revised‌ ‌RECIST‌ ‌1.1‌ ‌criteria)‌ ‌every‌ ‌12‌ ‌weeks‌ ‌+/-‌ ‌1‌ ‌week‌ ‌until‌ ‌disease‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
progression‌ ‌or‌ ‌end‌ ‌of‌ ‌study..‌ ‌ 
7.4‌ ‌Concomitant‌ ‌treatment‌ ‌
 
Throughout‌ ‌the‌ ‌study,‌ ‌researchers‌ ‌may‌ ‌prescribe‌‌medications‌‌or‌‌concomitant‌‌treatments‌‌deemed‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
necessary‌ ‌to‌ ‌provide‌ ‌adequate‌ ‌supportive‌ ‌care,‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌exception‌ ‌of‌ ‌those‌ ‌listed‌ ‌in‌ ‌section‌ ‌7.5.‌ ‌ 
‌ 
Concomitant‌‌medications‌‌will‌‌be‌‌noted‌‌at‌‌baseline‌‌in‌‌the‌‌corresponding‌‌CRDs‌‌and‌‌will‌‌include‌‌all‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
drugs‌‌used‌‌one‌‌month‌‌before‌‌the‌‌start‌‌of‌‌treatment.‌‌For‌‌ALL‌‌other‌‌visits,‌‌concomitant‌‌medications‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
will‌ ‌be‌ ‌listed‌ ‌ONLY‌ ‌if‌ ‌they‌ ‌are‌ ‌associated‌ ‌with‌ ‌adverse‌ ‌events.‌ ‌ 
‌ 
Concomitant‌‌medication‌‌should‌‌be‌‌recorded‌‌up‌‌to‌‌30‌‌days‌‌after‌‌the‌‌last‌‌dose‌‌of‌‌study‌‌treatment‌‌has‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ended.‌‌Concomitant‌‌medication‌‌used‌‌for‌‌medically‌‌significant‌‌adverse‌‌events‌‌that‌‌are‌‌ongoing‌‌at‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
the‌‌end‌‌of‌‌study‌‌treatment‌‌should‌‌be‌‌followed‌‌until‌‌the‌‌adverse‌‌events‌‌resolve‌‌or‌‌are‌‌considered‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
stable.‌ ‌ 
‌ 
The‌‌use‌‌of‌‌topical,‌‌oral‌‌or‌‌IV‌‌antibiotics‌‌is‌‌allowed.‌‌to‌‌treat‌‌toxicities‌‌related‌‌to‌‌the‌‌skin‌‌or‌‌nails,‌‌at‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
 
 
 
   
the‌ ‌discretion‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌investigator;‌ ‌its‌ ‌use‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌recorded‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌corresponding‌ ‌CRD.‌ ‌ 
For‌ ‌patients‌ ‌on‌ ‌anticoagulant‌ ‌therapy,‌ ‌close‌ ‌control‌ ‌of‌ ‌coagulation‌ ‌parameters‌ ‌is‌ ‌recommended‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
during‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌treatment‌ ‌period.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
7.4.1‌ ‌Growing‌ ‌factors‌ ‌ 
‌ 
For‌ ‌low‌‌white‌‌blood‌‌cell‌‌counts,‌‌granulocyte‌‌colony‌‌stimulating‌‌factor‌‌(G-CSF)‌‌should‌‌be‌‌used;‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
however,‌ ‌the‌ ‌routine‌ ‌prophylactic‌ ‌use‌ ‌of‌ ‌G-CSF‌ ‌is‌ ‌not‌ ‌recommended‌ ‌in‌ ‌this‌ ‌study.‌ ‌G-CSF‌ ‌for‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
therapeutic‌ ‌purposes‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌severe‌‌neutropenic‌‌complications‌‌such‌‌as‌‌tissue‌‌infections,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
septic‌‌syndrome,‌‌fungal‌‌infections,‌‌etc.,‌‌can‌‌be‌‌administered‌‌at‌‌the‌‌discretion‌‌of‌‌the‌‌investigator‌‌or‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌guideline‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌institution.‌ ‌Epoetins‌ ‌may‌ ‌be‌ ‌used‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌discretion‌ ‌of‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
investigator‌ ‌to‌ ‌treat‌ ‌chemotherapy-induced‌ ‌anemia.‌ ‌ 
7.5‌ ‌Prohibited‌ ‌treatments‌ ‌during‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌period‌ 
Subjects‌ ‌should‌ ‌withdraw‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌if‌ ‌they‌ ‌receive‌ ‌during‌ ‌the‌ ‌treatment‌ ‌phase‌ ‌other‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
investigational‌ ‌products,‌ ‌products‌ ‌that‌ ‌act‌ ‌as‌ ‌anti-EGFr‌ ‌other‌ ‌than‌ ‌cetuximab,‌ ‌experimental‌ ‌or‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
approved‌‌antitumor‌‌treatments‌‌(eg‌‌bevacizumab),‌‌chemotherapy,‌‌radiation‌‌therapy‌‌(except‌‌for‌‌use‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
for‌‌pain‌‌control)‌‌or‌‌systemic‌‌steroids‌‌(except‌‌for‌‌use‌‌for‌‌symptomatic‌‌toxicities‌‌of‌‌the‌‌skin‌‌or‌‌nails‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
that‌‌require‌‌discontinuation‌‌of‌‌the‌‌dose‌‌of‌‌cetuximab‌‌[see‌‌section‌‌7.1.4],‌‌use‌‌as‌‌a‌‌premedication‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
chemotherapy‌‌or‌‌after‌‌chemotherapy‌‌to‌‌delay‌‌chemotherapy-related‌‌toxicities‌‌or‌‌use‌‌for‌‌an‌‌infusion‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
reaction)‌ ‌during‌ ‌the‌ ‌treatment‌ ‌phase.‌ ‌ 
‌ 
Rifampizin,‌ ‌phenobarbital,‌ ‌ketoconazole,‌ ‌clarithromycin,‌ ‌erythromycin,‌ ‌HIV‌ ‌protease‌ ‌inhibitors,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
cyclosporine‌ ‌/‌ ‌tacrolimus,‌ ‌nefazodone,‌ ‌or‌ ‌St.‌ ‌John's‌ ‌wort‌ ‌cannot‌ ‌be‌ ‌co-administered‌ ‌in‌ ‌this‌ ‌study.‌ ‌ 
‌ 
Subjects‌ ‌should‌ ‌not‌ ‌be‌ ‌scheduled‌ ‌for‌ ‌any‌ ‌elective‌ ‌surgery‌ ‌(excluding‌ ‌central‌ ‌venous‌ ‌catheter‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
placement)‌‌during‌‌study‌‌participation‌‌or‌‌up‌‌to‌‌7‌‌days‌‌after‌‌the‌‌last‌‌study‌‌treatment‌‌administration‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
(after‌ ‌chemotherapy‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌cetuximab,‌ ‌depending‌ ‌on‌ ‌which‌ ‌is‌ ‌administered‌ ‌last).‌‌If‌‌a‌‌subject‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
     
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
48‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
undergoes‌‌unplanned‌‌surgery‌‌during‌‌the‌‌course‌‌of‌‌the‌‌study,‌‌all‌‌study‌‌treatment‌‌should‌‌be‌‌stopped‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
immediately‌‌and‌‌the‌‌sponsor‌‌should‌‌be‌‌notified‌‌as‌‌soon‌‌as‌‌possible.‌‌A‌‌subject‌‌may‌‌be‌‌allowed‌‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
restart‌ ‌study‌ ‌treatment‌ ‌after‌ ‌the‌ ‌sponsor's‌ ‌study‌ ‌team‌ ‌discusses‌ ‌each‌ ‌surgical‌ ‌case‌ ‌with‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
investigator‌ ‌to‌ ‌determine‌ ‌whether‌ ‌it‌ ‌is‌ ‌appropriate‌ ‌to‌ ‌restart‌ ‌treatment.‌ ‌ 
‌ 
‌
 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
49‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
8.‌ ‌STUDY‌ ‌PROCEDURES‌ ‌
 
Please‌ ‌refer‌ ‌to‌‌the‌‌Assessment‌‌Schedule‌‌(Appendix‌‌A)‌‌for‌‌a‌‌description‌‌of‌‌the‌‌procedures‌‌to‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
performed‌ ‌at‌ ‌each‌ ‌visit.‌ ‌ 
Serious‌ ‌adverse‌ ‌events‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌collected‌ ‌as‌ ‌described‌ ‌in‌ ‌section‌ ‌9.‌ ‌ 
8.1‌ ‌Selection‌ ‌
 
‌ 
Before‌‌carrying‌‌out‌‌any‌‌specific‌‌study‌‌procedure,‌‌informed‌‌consent‌‌must‌‌be‌‌obtained,‌‌approved‌‌by‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌CEIC,‌ ‌dated‌ ‌and‌ ‌signed.‌ ‌All‌ ‌hematological‌ ‌and‌ ‌biochemical‌ ‌tests,‌ ‌pregnancy‌ ‌tests‌ ‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
carcinoembryonic‌‌antigen‌‌(CEA)‌‌will‌‌be‌‌analyzed‌‌in‌‌a‌‌local‌‌laboratory.‌‌Procedures‌‌that‌‌are‌‌part‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
routine‌‌treatment‌‌are‌‌not‌‌considered‌‌study‌‌specific‌‌procedures.‌‌Procedures‌‌that‌‌are‌‌part‌‌of‌‌regular‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
attendance‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌used‌ ‌as‌ ‌screening‌ ‌procedures‌ ‌to‌ ‌determine‌ ‌eligibility.‌ ‌Before‌ ‌starting‌ ‌study‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
treatment,‌ ‌all‌ ‌subjects‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌evaluated‌ ‌for‌ ‌eligibility.‌‌The‌‌selection‌‌process‌‌begins‌‌the‌‌day‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
subject‌‌signs‌‌the‌‌informed‌‌consent‌‌approved‌‌by‌‌the‌‌CEIC‌‌and‌‌continues‌‌until‌‌the‌‌inclusion‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patient‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌trial‌ ‌and‌ ‌subsequent‌ ‌initiation‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌treatment.‌ ‌In‌ ‌this‌ ‌study,‌ ‌only‌ ‌eligible‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
subjects‌ ‌will‌ ‌receive‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌treatment.‌ ‌ 
‌ 
Before‌‌carrying‌‌out‌‌the‌‌study‌‌procedures‌‌listed‌‌below,‌‌the‌‌KRAS‌‌status‌‌must‌‌be‌‌determined‌‌by‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Central‌ ‌Laboratory‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌Navarra‌ ‌University‌ ‌Clinic‌ ‌(CUN)‌ ‌(If‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌already‌ ‌has‌ ‌a‌ ‌prior‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
determination‌‌of‌‌the‌‌status‌‌of‌‌the‌‌KRAS‌‌gene,‌‌it‌‌may‌‌be‌‌included‌‌in‌‌the‌‌test‌‌without‌‌the‌‌need‌‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
re-determine‌ ‌K-RAS).‌ ‌ 
‌ 
All‌ ‌subjects‌ ‌must‌ ‌have‌ ‌completed‌ ‌the‌ ‌following‌ ‌procedures‌ ‌in‌ ‌≤‌ ‌28‌ ‌days‌ ‌(unless‌ ‌otherwise‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
specified)‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌start‌ ‌of‌ ‌study‌ ‌treatment:‌ ‌ 
Review‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌inclusion‌ ‌and‌ ‌exclusion‌ ‌criteria.‌ ‌ 
Clinical‌ ‌and‌ ‌medication‌ ‌history‌ ‌ 
The‌‌paraffin-embedded‌‌tumor‌‌block‌‌from‌‌both‌‌the‌‌primary‌‌site‌‌and‌‌the‌‌liver‌‌metastases‌‌must‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
extracted,‌‌prepared‌‌and‌‌sent‌‌to‌‌the‌‌central‌‌laboratory‌‌(Clínica‌‌Universitaria‌‌de‌‌Navarra,‌‌Pathological‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
Anatomy‌ ‌Service)‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌blood‌ ‌samples‌ ‌must‌ ‌be‌ ‌extracted,‌ ‌prepared‌ ‌and‌ ‌sent‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌central‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
laboratory‌ ‌(‌ ‌Hospital‌ ‌Clinic‌ ‌de‌ ‌Barcelona,‌ ‌​Pathological‌ ‌Anatomy‌ ‌Service).‌ ‌ 
These‌‌samples‌‌will‌‌be‌‌used‌‌to‌‌assess‌‌KRAS‌‌and‌‌BRAF‌‌mutational‌‌status‌‌and‌‌expression‌‌of‌‌PTEN,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PIK3,‌ ‌MMP-7,‌ ‌IGFRp,‌ ‌IGF-1,‌ ‌IGFBP-3/5,‌ ‌in‌ ‌addition‌ ‌to‌ ‌other‌ ‌possible‌ ‌biomarkers.‌ ‌KRAS‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
mutation‌‌status‌‌should‌‌be‌‌performed‌‌by‌‌an‌‌experienced‌‌laboratory‌‌using‌‌a‌‌validated‌‌method‌‌prior‌‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
patient‌ ‌enrollment.‌ ‌ 
Measurements‌ ‌of‌ ‌resting‌ ‌pulse,‌ ‌blood‌ ‌pressure,‌ ‌respiratory‌ ‌rate‌ ‌and‌ ‌temperature.‌ ‌ 
Weight‌ ‌and‌ ‌height.‌ ‌ 
Informed‌ ‌consent.‌ ‌ 
ECOG‌‌(Eastern‌‌Cooperative‌‌Oncology‌‌Group)‌‌performance‌‌status‌‌(≤‌‌7‌‌days‌‌before‌‌starting‌‌study‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
treatment).‌ ‌ 
Physical‌‌examination,‌‌laboratory‌‌tests‌‌(≤‌‌7‌‌days‌‌before‌‌the‌‌start‌‌of‌‌study‌‌treatment‌‌unless‌‌otherwise‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
indicated):‌ ‌ 
Hematological‌ ‌tests:‌ ‌hemoglobin,‌ ‌hematocrit,‌ ‌red‌ ‌cell‌ ‌count‌ ‌(RBC),‌ ‌mean‌ ‌corpuscular‌ ‌volume,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
platelets,‌ ‌white‌ ‌blood‌ ‌cell‌ ‌count‌ ‌(WBC)‌ ‌and‌ ‌differential‌ ‌WBC‌ ‌(neutrophils,‌ ‌lymphocytes,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
monocytes,‌ ‌eosinophils,‌ ‌basophils).‌ ‌ 
Biochemical‌ ‌tests:‌ ‌sodium,‌ ‌potassium,‌ ‌chloride,‌ ‌bicarbonate,‌‌blood‌‌urea‌‌nitrogen‌‌(BUN)‌‌or‌‌urea‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(depending‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌local‌ ‌practice‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌center),‌ ‌lactate‌ ‌dehydrogenase‌ ‌(LDH),‌ ‌magnesium,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
creatinine,‌‌albumin,‌‌total‌‌proteins,‌‌total‌‌bilirubin,‌‌alkaline‌‌phosphatase‌‌,‌‌alanine‌‌aminotransferase‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
(ALT),‌ ‌aspartate‌ ‌aminotransferase‌ ‌(AST),‌ ‌calcium,‌ ‌phosphorus‌ ‌and‌ ‌uric‌ ‌acid.‌ ‌ 
Serum‌ ‌biomarker‌ ‌measurements‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
50‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Serum‌ ‌CEA.‌ ‌ 
Serum‌‌or‌‌urine‌‌pregnancy‌‌test‌‌for‌‌women‌‌of‌‌childbearing‌‌age‌‌(≤72‌‌hours‌‌before‌‌the‌‌start‌‌of‌‌study‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
treatment).‌ ‌ 
ECG‌ ‌(all‌ ‌reports‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌clinically‌ ‌evaluated‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌investigator)‌ ‌ 
Radiological‌‌images‌‌of‌‌the‌‌thorax,‌‌abdomen,‌‌pelvis,‌‌and‌‌other‌‌locations‌‌of‌‌the‌‌disease‌‌by‌‌CT‌‌(or‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MRI‌ ‌if‌ ‌clinically‌ ‌indicated);‌ ‌more‌ ‌details‌ ‌in‌ ‌section‌ ‌8.6.‌ ‌ 
8.2‌ ‌Inclusion‌‌ ‌
  
‌ 
Upon‌ ‌confirmation‌ ‌of‌ ‌eligibility,‌ ‌subjects‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌enrolled‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌and‌ ‌trial‌ ‌treatment‌ ‌will‌ ‌begin.‌ ‌ 
8.3‌ ‌Treatment‌ ‌phase‌ ‌
 
‌ 
When‌‌all‌‌eligibility‌‌criteria‌‌are‌‌met,‌‌study‌‌treatment‌‌should‌‌be‌‌started‌‌as‌‌soon‌‌as‌‌possible.‌‌Study‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
day‌‌1‌‌is‌‌defined‌‌as‌‌the‌‌day‌‌the‌‌first‌‌dose‌‌of‌‌treatment‌‌is‌‌received.‌‌One‌‌cycle‌‌is‌‌considered‌‌every‌‌14‌‌
     
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
 
(±‌ ‌3)‌ ‌day‌ ‌period‌ ‌plus‌ ‌the‌ ‌time‌ ‌it‌ ‌takes‌ ‌for‌ ‌chemotherapy-related‌ ‌toxicities‌ ‌to‌ ‌resolve.‌ ‌ 
‌ 
Cetuximab‌‌will‌‌be‌‌administered‌‌at‌‌a‌‌dose‌‌of‌‌500‌‌mg‌‌/‌‌m2‌‌every‌‌2‌‌weeks‌‌on‌‌day‌‌1‌‌of‌‌each‌‌cycle.‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
   
 
 
   
 
 
 
The‌‌concomitant‌‌chemotherapeutic‌‌agents‌‌used‌‌should‌‌not‌‌be‌‌administered‌‌until‌‌one‌‌hour‌‌after‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
completion‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌cetuximab‌ ‌infusion.‌ ‌ 
‌ 
Subjects‌ ‌with‌ ‌unacceptable‌ ‌FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌/‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌-related‌ ‌toxicities‌ ‌may‌ ‌discontinue‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌/‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌treatment‌ ‌and‌ ‌receive‌ ‌biweekly‌‌cetuximab‌‌as‌‌monotherapy.‌‌The‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
combined‌‌treatment‌‌phase‌‌runs‌‌from‌‌enrollment‌‌to‌‌the‌‌decision‌‌to‌‌discontinue‌‌the‌‌administration‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
FOLFOX6‌‌(m)‌‌/‌‌FOLFIRI‌‌(m).‌‌The‌‌overall‌‌treatment‌‌period‌‌ends‌‌when‌‌it‌‌is‌‌decided‌‌to‌‌discontinue‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
     
   
 
biweekly‌‌cetuximab.‌‌Evaluations‌‌of‌‌subjects‌‌receiving‌‌biweekly‌‌cetuximab‌‌as‌‌monotherapy‌‌will‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌same‌ ‌as‌ ‌those‌ ‌expected‌ ‌for‌ ‌combination‌ ‌therapy.‌ ‌ 
‌ 
During‌ ‌the‌ ‌time‌ ‌of‌ ‌chemotherapy‌ ‌treatment,‌ ‌the‌ ‌following‌ ‌procedures‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌performed:‌ ‌ 
Record‌ ‌of‌ ‌concomitant‌ ‌medication‌ ‌(day‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌cycle).‌ ‌ 
Adverse‌ ‌event‌ ‌log:‌ ‌including‌ ‌toxicities‌ ‌related‌ ‌to‌ ‌skin‌ ‌or‌ ‌nails‌ ‌(day‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌cycle).‌ ‌ 
ECOG‌ ‌(Eastern‌ ‌Cooperative‌ ‌Oncology‌ ‌Group)‌ ‌performance‌ ‌status‌ ‌(day‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌cycle).‌ ‌ 
Physical‌ ‌examination‌ ‌(day‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌cycle).‌ ‌ 
Measurements‌ ‌of‌ ‌resting‌ ‌pulse,‌ ‌respiratory‌ ‌rate,‌ ‌temperature‌ ‌and‌ ‌blood‌ ‌pressure‌ ‌(day‌‌1‌‌of‌‌each‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
cycle).‌ ‌ 
Weight‌ ‌(day‌ ‌1‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌cycle).‌ ‌ 
Body‌‌Surface‌‌Area‌‌(SC):‌‌will‌‌be‌‌calculated‌‌on‌‌Day‌‌1‌‌of‌‌Cycle‌‌1‌‌and‌‌at‌‌the‌‌beginning‌‌of‌‌any‌‌cycle‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
   
 
 
 
 
 
during‌ ‌which‌ ‌the‌ ‌subject's‌ ‌weight‌ ‌has‌ ‌changed‌ ‌by‌ ‌10%‌ ‌from‌ ‌baseline‌ ‌(ie‌ ‌Cycle‌ ‌1).‌ ‌ 
Laboratory‌ ‌tests‌ ‌(≤‌ ‌48‌ ‌hours‌ ‌before‌ ‌the‌ ‌start‌ ‌of‌ ‌each‌ ‌cycle).‌ ‌When‌ ‌possible,‌ ‌the‌ ‌same‌ ‌local‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
laboratory‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌used‌ ‌throughout‌ ‌the‌ ‌study:‌ ‌ 
Hematological‌‌tests:‌‌hemoglobin,‌‌hematocrit,‌‌red‌‌cell‌‌count,‌‌mean‌‌corpuscular‌‌volume,‌‌platelets,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
leukocyte‌ ‌count‌ ‌and‌ ‌differential‌ ‌(neutrophils,‌ ‌lymphocytes,‌ ‌monocytes,‌ ‌eosinophils,‌ ‌basophils).‌ ‌ 
Biochemical‌ ‌tests:‌ ‌sodium,‌ ‌potassium,‌ ‌chloride,‌ ‌bicarbonate,‌ ‌BUN‌ ‌or‌ ‌urea‌ ‌(depending‌ ‌on‌ ‌local‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
institution‌ ‌practice),‌ ‌LDH,‌ ‌magnesium,‌‌creatinine,‌‌albumin,‌‌total‌‌protein,‌‌total‌‌bilirubin,‌‌alkaline‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
phosphatase,‌ ‌ALT,‌ ‌AST,‌ ‌calcium,‌ ‌phosphorus‌ ‌and‌ ‌uric‌ ‌acid.‌ ‌ 
Serum‌ ‌CEA‌ ‌(every‌ ‌8‌ ‌weeks‌ ‌+/-‌ ‌1‌ ‌week).‌ ‌ 
Radiological‌‌images‌‌of‌‌the‌‌chest,‌‌abdomen,‌‌pelvis‌‌and‌‌the‌‌rest‌‌of‌‌the‌‌disease‌‌sites,‌‌either‌‌by‌‌CT‌‌or‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MRI.‌ ‌Disease‌ ‌assessment‌ ‌should‌‌be‌‌performed‌‌every‌‌12‌‌weeks,‌‌throughout‌‌the‌‌trial‌‌period‌‌until‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
documentation‌ ‌of‌ ‌disease‌ ‌progression.‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
51‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Serum‌ ‌biomarker‌ ‌measurements:‌ ‌until‌ ‌disease‌‌progression‌‌is‌‌documented‌‌(every‌‌12‌‌weeks‌‌+/-‌‌1‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
week).‌ ‌ 
‌ 
Treatment‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌stopped‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌following‌ ‌cases:‌ ‌ 
Withdrawal‌ ‌of‌ ‌consent‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌ 
Progressive‌ ‌disease‌ ‌ 
Intolerable‌ ‌toxicity‌ ‌ 
Investigator's‌ ‌decision‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌what‌ ‌he‌ ‌considers‌ ‌best‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌patient.‌ ‌ 
8.4‌ ‌Safety‌ ‌follow-up‌ ‌visit‌ ‌
 
When‌ ‌a‌ ‌subject‌ ‌definitively‌ ‌discontinues‌ ‌trial‌ ‌treatment,‌ ‌they‌ ‌will‌ ‌undergo‌ ‌a‌ ‌follow-up‌ ‌safety‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
assessment‌ ‌no‌ ‌earlier‌ ‌than‌ ‌30‌ ‌±‌ ‌3‌ ‌days‌ ‌after‌ ‌the‌ ‌last‌ ‌dose‌ ‌of‌ ‌study‌ ‌treatment.‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌following‌ ‌evaluations‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌carried‌ ‌out:‌ ‌ 
Registration‌ ‌of‌ ‌concomitant‌ ‌drugs.‌ ‌ 
Adverse‌ ‌event‌ ‌log:‌ ‌including‌ ‌toxicities‌ ‌that‌ ‌are‌ ‌related‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌skin‌ ‌or‌ ‌nails.‌ ‌ 
ECOG‌ ‌performance‌ ‌status.‌ ‌ 
Physical‌ ‌exploration‌ ‌ 
Resting‌ ‌pulse,‌ ‌respiratory‌ ‌rate,‌ ‌temperature,‌ ‌and‌ ‌blood‌ ‌pressure.‌ ‌ 
Weight.‌ ‌ 
Laboratory‌ ‌tests‌ ‌(where‌ ‌possible‌ ‌the‌ ‌same‌ ‌local‌ ‌laboratory‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌used‌ ‌throughout‌ ‌the‌ ‌study):‌ ‌ 
Hematological‌‌tests:‌‌hemoglobin,‌‌hematocrit,‌‌red‌‌cell‌‌count,‌‌mean‌‌corpuscular‌‌volume,‌‌platelets,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
leukocyte‌ ‌count‌ ‌and‌ ‌differential‌ ‌(neutrophils,‌ ‌lymphocytes,‌ ‌monocytes,‌ ‌eosinophils,‌ ‌basophils).‌ ‌ 
Biochemical‌ ‌tests:‌ ‌sodium,‌ ‌potassium,‌ ‌chloride,‌ ‌bicarbonate,‌ ‌BUN‌ ‌or‌ ‌urea‌ ‌(depending‌ ‌on‌ ‌local‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
institution‌ ‌practice),‌ ‌LDH,‌ ‌magnesium,‌‌creatinine,‌‌albumin,‌‌total‌‌protein,‌‌total‌‌bilirubin,‌‌alkaline‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
phosphatase,‌ ‌ALT,‌ ‌AST,‌ ‌calcium,‌ ‌phosphorus‌ ‌and‌ ‌uric‌ ‌acid.‌ ‌ 
Serum‌‌CEA‌‌[Note:‌‌Serum‌‌CEA‌‌will‌‌only‌‌be‌‌tested‌‌in‌‌subjects‌‌who‌‌have‌‌withdrawn‌‌from‌‌the‌‌study‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
for‌‌reasons‌‌other‌‌than‌‌disease‌‌progression‌‌and‌‌have‌‌not‌‌undergone‌‌a‌‌serum‌‌CEA‌‌test‌‌within‌‌8‌‌weeks‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
+/-‌ ‌1‌ ‌week‌ ‌previous].‌ ‌ 
Radiographic‌‌images‌‌of‌‌the‌‌chest,‌‌abdomen,‌‌pelvis,‌‌and‌‌other‌‌disease‌‌sites‌‌if‌‌the‌‌subject‌‌withdrew‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
from‌ ‌treatment‌ ‌for‌ ‌reasons‌ ‌other‌ ‌than‌ ‌PE‌ ‌(according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌revised‌ ‌RECIST‌ ‌1.1‌ ‌criteria).‌ ‌ 
Serum‌ ‌biomarker‌ ‌measurements:‌ ‌until‌ ‌disease‌‌progression‌‌is‌‌documented‌‌(every‌‌12‌‌weeks‌‌+/-‌‌1‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
week).‌ ‌ 
‌ 
All‌‌subjects‌‌with‌‌serious‌‌adverse‌‌events‌‌at‌‌the‌‌time‌‌of‌‌the‌‌safety‌‌follow-up‌‌visit‌‌will‌‌continue‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
follow-up‌ ‌until‌ ‌resolution‌ ‌of‌ ‌those‌ ‌events..‌ ‌ 
8.5.‌ ‌Follow-up‌ ‌visits‌ ‌from‌ ‌end‌ ‌of‌ ‌treatment‌ ‌without‌ ‌progression‌ ‌to‌ ‌disease‌ ‌progression‌ ‌
 
Once‌‌the‌‌treatment‌‌for‌‌any‌‌cause‌‌other‌‌than‌‌disease‌‌progression‌‌has‌‌been‌‌completed,‌‌the‌‌following‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
procedures‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌performed‌ ‌every‌ ‌12‌ ‌weeks‌ ‌until‌ ‌disease‌ ‌progression:‌ ‌ 
ECOG‌ ‌(Eastern‌ ‌Cooperative‌ ‌Oncology‌ ‌Group)‌ ‌performance‌ ‌status.‌ ‌ 
Physical‌ ‌exploration‌ ‌.‌ ‌ 
Lab‌ ‌tests.‌ ‌When‌ ‌possible,‌ ‌the‌ ‌same‌ ‌local‌ ‌laboratory‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌used‌ ‌throughout‌ ‌the‌ ‌study:‌ ‌ 
Hematological‌‌tests:‌‌hemoglobin,‌‌hematocrit,‌‌red‌‌cell‌‌count,‌‌mean‌‌corpuscular‌‌volume,‌‌platelets,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
leukocyte‌ ‌count‌ ‌and‌ ‌differential‌ ‌(neutrophils,‌ ‌lymphocytes,‌ ‌monocytes,‌ ‌eosinophils,‌ ‌basophils).‌ ‌ 
Biochemical‌ ‌tests:‌ ‌sodium,‌ ‌potassium,‌ ‌chloride,‌ ‌bicarbonate,‌ ‌BUN‌ ‌or‌ ‌urea‌ ‌(depending‌ ‌on‌ ‌local‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
institution‌ ‌practice),‌ ‌LDH,‌ ‌magnesium,‌‌creatinine,‌‌albumin,‌‌total‌‌protein,‌‌total‌‌bilirubin,‌‌alkaline‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
phosphatase,‌ ‌ALT,‌ ‌AST,‌ ‌calcium,‌ ‌phosphorus‌ ‌and‌ ‌uric‌ ‌acid.‌ ‌ 
Serum‌ ‌CEA‌ ‌(every‌ ‌8‌ ‌weeks‌ ‌+/-‌ ‌1‌ ‌week).‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
52‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Radiological‌‌images‌‌of‌‌the‌‌chest,‌‌abdomen,‌‌pelvis‌‌and‌‌the‌‌rest‌‌of‌‌the‌‌disease‌‌sites,‌‌either‌‌by‌‌CT‌‌or‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MRI.‌ ‌Disease‌ ‌assessment‌ ‌should‌‌be‌‌performed‌‌every‌‌12‌‌weeks,‌‌throughout‌‌the‌‌trial‌‌period‌‌until‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
documentation‌ ‌of‌ ‌disease‌ ‌progression.‌ ‌ 
Serum‌ ‌biomarker‌ ‌measurements:‌ ‌until‌ ‌disease‌‌progression‌‌is‌‌documented‌‌(every‌‌12‌‌weeks‌‌+/-‌‌1‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
week)‌.‌ ‌ 
‌ 
8.6‌ ‌Long-term‌ ‌follow-up‌ ‌visits‌ ‌
 
After‌ ‌disease‌ ‌progression,‌‌all‌‌subjects‌‌will‌‌be‌‌contacted‌‌through‌‌a‌‌clinic‌‌visit‌‌or‌‌by‌‌phone‌‌(by‌‌a‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
   
member‌‌of‌‌the‌‌center's‌‌staff)‌‌to‌‌assess‌‌disease‌‌status,‌‌subsequent‌‌anticancer‌‌therapy,‌‌and‌‌survival‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
after‌‌the‌‌last‌‌drug‌‌administration.‌‌in‌‌study.‌‌They‌‌will‌‌be‌‌contacted‌‌every‌‌12‌‌weeks‌‌±‌‌4‌‌weeks‌‌from‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
the‌‌visit‌‌(follow-up‌‌or‌‌security)‌‌until‌‌24‌‌months‌‌after‌‌the‌‌last‌‌inclusion‌‌or‌‌death‌‌of‌‌the‌‌last‌‌subject,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
whichever‌ ‌occurs‌ ‌first.‌‌  
8.6‌ ‌Tumor‌ ‌response‌ ‌evaluation‌ ‌
 
During‌‌the‌‌selection,‌‌baseline‌‌measurements‌‌of‌‌the‌‌tumor‌‌will‌‌be‌‌performed.‌‌Assessments‌‌of‌‌tumor‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
response‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌performed‌ ‌using‌ ‌a‌ ‌revised‌ ‌version‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌RECIST‌ ‌1.1‌ ‌criteria‌ ‌(Appendix‌ ‌E).‌ ‌ 
‌ 
Subjects‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌assessed‌ ‌for‌ ‌tumor‌ ‌response‌ ‌every‌ ‌12‌ ‌weeks‌ ‌throughout‌ ‌the‌ ‌trial‌ ‌period‌ ‌until‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
disease‌‌progression‌‌is‌‌documented‌‌(per‌‌the‌‌revised‌‌RECIST‌‌1.1‌‌criteria).‌‌In‌‌patients‌‌with‌‌symptoms‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
suggestive‌‌of‌‌disease‌‌progression,‌‌tumor‌‌progression‌‌should‌‌be‌‌assessed‌‌at‌‌the‌‌time‌‌of‌‌symptoms.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
For‌‌subjects‌‌in‌‌whom‌‌disease‌‌progression‌‌has‌‌been‌‌determined,‌‌the‌‌treatment‌‌phase‌‌of‌‌the‌‌study‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
will‌‌be‌‌discontinued‌‌and‌‌will‌‌undergo‌‌follow-up‌‌safety‌‌evaluations‌‌30‌‌days‌‌±‌‌3‌‌days‌‌after‌‌the‌‌last‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
study‌ ‌treatment.‌ ‌ 
‌ 
Tumor‌‌evaluation‌‌will‌‌be‌‌performed‌‌on‌‌subjects‌‌who‌‌have‌‌withdrawn‌‌from‌‌the‌‌study‌‌for‌‌reasons‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
other‌‌than‌‌radiographically‌‌documented‌‌disease‌‌progression.‌‌All‌‌these‌‌subjects‌‌should‌‌be‌‌followed‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
up‌‌for‌‌disease‌‌progression‌‌(revised‌‌RECIST‌‌1.1‌‌criteria)‌‌every‌‌12‌‌weeks‌‌+/-‌‌1‌‌week‌‌until‌‌disease‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
progression‌ ‌or‌ ‌the‌ ‌end‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌study.‌ ‌ 
‌ 
At‌‌baseline,‌‌CT‌‌(helical‌‌or‌‌conventional)‌‌with‌‌5-mm‌‌slices‌‌of‌‌the‌‌chest,‌‌abdomen,‌‌and‌‌pelvis‌‌are‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
required,‌‌along‌‌with‌‌relevant‌‌images‌‌of‌‌all‌‌other‌‌disease‌‌sites.‌‌Magnetic‌‌resonance‌‌imaging‌‌(MRI)‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
is‌ ‌not‌ ‌acceptable‌ ‌to‌ ‌evaluate‌ ‌the‌ ‌disease‌ ‌as‌ ‌a‌ ‌single‌ ‌test‌ ‌but‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌performed‌ ‌additionally‌ ‌if‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
   
clinically‌‌indicated.‌‌If‌‌chest‌‌CT‌‌is‌‌normal‌‌at‌‌baseline,‌‌a‌‌chest‌‌radiograph‌‌(CXR)‌‌will‌‌be‌‌performed‌‌
 
   
 
   
   
   
 
 
 
 
 
 
at‌‌each‌‌subsequent‌‌tumor‌‌imaging‌‌during‌‌the‌‌treatment‌‌phase.‌‌In‌‌the‌‌event‌‌that‌‌the‌‌chest‌‌radiograph‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
is‌‌found‌‌to‌‌be‌‌abnormal‌‌during‌‌the‌‌treatment‌‌phase,‌‌a‌‌chest‌‌CT‌‌will‌‌be‌‌obtained‌‌and‌‌this‌‌modality‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
should‌‌be‌‌used‌‌to‌‌obtain‌‌subsequent‌‌images‌‌of‌‌the‌‌tumor.‌‌If‌‌the‌‌baseline‌‌chest‌‌CT‌‌is‌‌found‌‌to‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
abnormal,‌‌a‌‌chest‌‌CT‌‌will‌‌be‌‌performed‌‌during‌‌the‌‌treatment‌‌phase,‌‌even‌‌if‌‌no‌‌target‌‌lesions‌‌have‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
been‌ ‌located‌ ‌on‌ ‌that‌ ‌scan.‌ ‌The‌ ‌same‌ ‌evaluation‌ ‌method‌ ‌and‌ ‌technique‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌used‌ ‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
characterize‌‌each‌‌lesion‌‌identified‌‌and‌‌described‌‌at‌‌baseline‌‌and‌‌during‌‌follow-up.‌‌All‌‌radiological‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
evaluations‌‌should‌‌obtain‌‌images‌‌of‌‌all‌‌disease‌‌sites‌‌identified‌‌at‌‌baseline,‌‌even‌‌if‌‌they‌‌have‌‌been‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
chosen‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌investigator‌ ‌as‌ ‌non-target‌ ‌lesions.‌ ‌ 
‌ 
A‌‌change‌‌from‌‌CT‌‌to‌‌MRI‌‌(or‌‌vice‌‌versa)‌‌of‌‌the‌‌liver‌‌is‌‌considered‌‌the‌‌only‌‌acceptable‌‌modality‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
change‌‌and‌‌should‌‌not‌‌preclude‌‌assessment‌‌of‌‌response‌‌if,‌‌in‌‌the‌‌judgment‌‌of‌‌the‌‌center‌‌radiologist,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
there‌ ‌are‌ ‌no‌‌significant‌‌differences‌‌in‌‌assessment‌‌when‌‌changing‌‌modalities.‌‌This‌‌can‌‌occur‌‌if‌‌a‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
     
subject‌ ‌is‌ ‌medically‌ ‌contraindicated‌ ‌for‌ ‌IV‌ ‌contrast.‌‌for‌‌CT‌‌during‌‌the‌‌trial.‌‌This‌‌change‌‌would‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
require‌ ‌the‌ ‌prior‌ ‌approval‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌developer.‌ ‌CT‌ ‌and‌ ‌MRI‌ ‌are‌ ‌the‌ ‌best‌ ‌and‌ ‌most‌ ‌reproducible‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
methods‌ ‌currently‌ ‌available‌ ‌to‌ ‌measure‌ ‌selected‌ ‌index‌ ‌lesions‌ ‌for‌ ‌response‌ ‌assessment.‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
53‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
Ultrasound‌ ‌should‌ ‌not‌ ‌be‌ ‌used‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌evaluation‌ ‌of‌ ‌visceral‌ ‌injuries.‌ ‌However,‌ ‌it‌‌is‌‌a‌‌possible‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
       
 
alternative‌‌to‌‌clinical‌‌measurements‌‌of‌‌palpable‌‌superficial‌‌lymph‌‌nodes,‌‌subcutaneous‌‌lesions,‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
thyroid‌‌nodules‌‌or‌‌to‌‌confirm‌‌the‌‌complete‌‌disappearance‌‌of‌‌superficial‌‌lesions‌‌normally‌‌evaluated‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
by‌ ‌clinical‌ ‌examination.‌ ‌ 
‌ 
Study‌ ‌treatment‌ ‌(FOLFOX6‌ ‌(m)‌ ‌/‌ ‌FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌chemotherapy‌ ‌+‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab)‌ ‌will‌ ‌be‌‌
 
 
 
   
 
 
   
 
 
 
 
discontinued‌‌in‌‌subjects‌‌with‌‌PE‌‌confirmed‌‌by‌‌RECIST‌‌criteria‌‌v.1.1‌‌and‌‌will‌‌be‌‌followed‌‌up‌‌for‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
safety‌ ‌(after‌ ‌at‌ ‌least‌ ‌30‌ ‌days‌ ‌since‌ ‌the‌ ‌last‌ ‌study‌ ‌drug‌ ‌administration).‌ ‌ 
‌ 
8.7‌ ‌Withdrawal‌ ‌and‌ ‌replacement‌ ‌of‌ ‌subjects‌ ‌
 
‌ 
8.7.1‌  ‌Withdrawal‌ ‌of‌ ‌patients‌ ‌ 
‌ 
Subjects‌‌have‌‌the‌‌right‌‌to‌‌withdraw‌‌completely‌‌or‌‌partially‌‌from‌‌the‌‌study‌‌at‌‌any‌‌time‌‌and‌‌for‌‌any‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
reason‌ ‌without‌ ‌prejudice‌ ‌to‌ ‌their‌ ‌future‌ ‌medical‌ ‌assistance‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌doctor‌ ‌or‌ ‌the‌ ‌center.‌ ‌ 
‌ 
Withdrawal‌ ‌of‌ ‌full‌‌consent‌‌from‌‌a‌‌study‌‌means‌‌that‌‌the‌‌subject‌‌does‌‌not‌‌wish‌‌to‌‌receive‌‌further‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
investigational‌‌treatment,‌‌nor‌‌does‌‌it‌‌wish‌‌or‌‌is‌‌unable‌‌to‌‌continue‌‌participating‌‌in‌‌the‌‌study.‌‌Any‌‌
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
subject‌‌can‌‌completely‌‌withdraw‌‌her‌‌consent‌‌to‌‌participate‌‌in‌‌the‌‌study‌‌at‌‌any‌‌time‌‌during‌‌the‌‌study.‌‌
 
 
 
 
 
   
   
 
   
 
 
 
 
 
The‌‌investigator‌‌will‌‌discuss‌‌with‌‌the‌‌subject‌‌the‌‌most‌‌appropriate‌‌way‌‌to‌‌withdraw‌‌to‌‌ensure‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
subject's‌‌health.‌‌Any‌‌subject‌‌who‌‌completely‌‌withdraws‌‌their‌‌consent‌‌to‌‌participate‌‌in‌‌the‌‌study‌‌will‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
not‌‌receive‌‌further‌‌investigational‌‌treatment‌‌and‌‌/‌‌or‌‌study‌‌observations‌‌immediately‌‌after‌‌the‌‌date‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
they‌ ‌request‌ ‌it.‌ ‌ 
‌ 
Partial‌‌withdrawal‌‌of‌‌consent‌‌means‌‌that‌‌the‌‌subject‌‌does‌‌not‌‌want‌‌to‌‌continue‌‌being‌‌treated‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌investigational‌ ‌product‌ ‌but‌ ‌still‌ ‌wishes‌ ‌to‌ ‌collaborate‌ ‌by‌ ‌remaining‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌to‌ ‌provide‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
additional‌‌data‌‌(eg,‌‌participating‌‌in‌‌all‌‌subsequent‌‌study‌‌visits‌‌or‌‌procedures).‌‌Subjects‌‌may‌‌waive‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
continuing‌‌to‌‌receive‌‌the‌‌investigational‌‌product‌‌at‌‌any‌‌time‌‌during‌‌the‌‌study.‌‌These‌‌subjects,‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
addition‌ ‌to‌ ‌those‌ ‌who‌ ‌have‌ ‌stopped‌ ‌receiving‌ ‌the‌ ‌investigational‌ ‌product‌ ‌for‌ ‌other‌ ‌reasons‌‌(eg,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
decision‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌investigator‌ ‌or‌ ‌sponsor)‌ ‌should‌ ‌continue‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌observation‌ ‌program.‌ ‌ 
‌ 
Reasons‌ ‌for‌ ‌withdrawal‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌investigational‌ ‌product‌ ‌or‌ ‌observation‌ ‌may‌ ‌include:‌ ‌ 
Withdrawal‌ ‌of‌ ‌consent‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌ 
Progressive‌ ‌disease‌ ‌ 
Intolerable‌ ‌toxicity‌ ‌ 
Investigator's‌ ‌decision‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌what‌ ‌he‌ ‌considers‌ ‌best‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌ 
‌ 
If‌ ‌a‌ ‌subject‌ ‌(or‌ ‌her‌ ‌legally‌ ‌authorized‌ ‌representative)‌ ‌requests‌ ‌or‌ ‌decides‌ ‌to‌ ‌withdraw‌‌from‌‌the‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study,‌‌every‌‌effort‌‌should‌‌be‌‌made‌‌to‌‌complete‌‌and‌‌report‌‌the‌‌observations‌‌as‌‌widely‌‌as‌‌possible‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
until‌ ‌the‌ ‌withdrawal‌‌date.‌‌All‌‌information‌‌must‌‌be‌‌included‌‌in‌‌the‌‌corresponding‌‌data‌‌collection‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
notebooks.‌ ‌ 
‌ 
8.7.2‌ ‌Replacement‌ ‌of‌ ‌subjects‌ ‌ 
‌ 
Subjects‌ ‌who‌ ‌withdraw‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌after‌ ‌inclusion‌ ‌will‌ ‌not‌ ‌be‌ ‌substituted.‌ ‌This‌ ‌study‌ ‌will‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
include‌ ‌approximately‌ ‌170‌ ‌subjects.‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
54‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
9.‌ ‌Collection,‌ ‌registration‌ ‌and‌ ‌notification‌ ‌of‌ ‌security‌ ‌data‌ ‌
 
9.1‌ ‌Definitions‌ ‌
 
9.1.1‌ ‌Adverse‌ ‌events‌ ‌ 
‌ 
In‌ ‌the‌ ‌International‌ ‌Conference‌ ‌on‌ ‌Harmonization‌ ‌(ICH)‌ ‌for‌ ‌Good‌ ‌Clinical‌ ‌Practice,‌ ‌an‌ ‌AE‌ ‌is‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
defined‌‌as‌‌"any‌‌undesirable‌‌medical‌‌experience‌‌in‌‌a‌‌patient‌‌or‌‌clinical‌‌research‌‌subject‌‌treated‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
a‌ ‌pharmaceutical‌ ‌product‌ ‌and‌ ‌that‌ ‌does‌ ‌not‌ ‌necessarily‌ ‌have‌ ‌a‌ ‌causal‌ ‌relationship‌ ‌with‌ ‌it.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
treatment".‌ ‌(ICH‌ ‌E6:‌ ‌1.2).‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌progression‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌disease‌ ‌itself‌ ‌is‌ ‌not‌ ‌considered‌ ‌an‌ ‌adverse‌ ‌event.‌ ‌However,‌ ‌signs‌ ‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
symptoms‌ ‌of‌ ‌disease‌ ‌progression‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌recorded‌ ‌as‌ ‌adverse‌ ‌events‌ ‌or‌ ‌serious‌ ‌adverse‌ ‌events.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Death‌‌due‌‌to‌‌disease‌‌progression‌‌during‌‌the‌‌study‌‌should‌‌be‌‌reported‌‌on‌‌the‌‌death‌‌reports‌‌page‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌data‌ ‌collection‌ ‌notebook,‌ ‌indicating‌ ‌the‌ ‌type‌ ‌of‌ ‌primary‌ ‌tumor‌ ‌as‌ ‌the‌ ‌reason‌ ‌for‌ ‌death.‌ ‌ 
‌ 
Worsening‌ ‌of‌ ‌a‌ ‌pre-existing‌ ‌condition‌ ‌(eg,‌ ‌diabetes,‌ ‌migraine‌ ‌headaches,‌ ‌gout)‌ ‌should‌ ‌also‌ ‌be‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
considered‌‌an‌‌AE‌‌if‌‌there‌‌is‌‌an‌‌increase‌‌in‌‌disease‌‌severity,‌‌frequency,‌‌or‌‌duration‌‌or‌‌an‌‌association‌‌
 
 
   
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
with‌ ‌significantly‌ ‌worse‌ ‌outcomes.‌ ‌ 
‌ 
Interventions‌ ‌for‌ ‌pretreatment‌ ‌disorders‌ ‌(eg,‌ ‌elective‌ ‌cosmetic‌ ‌surgery)‌ ‌or‌ ‌medical‌ ‌procedures‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
planned‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌study‌ ‌inclusion‌ ‌are‌ ‌not‌ ‌considered‌ ‌AE.‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌investigator‌ ‌is‌ ‌responsible‌ ‌for‌ ‌analyzing‌ ‌laboratory‌ ‌test‌ ‌results‌‌and‌‌determining‌‌whether‌‌an‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
abnormal‌‌value‌‌in‌‌a‌‌particular‌‌study‌‌subject‌‌represents‌‌a‌‌change‌‌from‌‌pre-study‌‌values.‌‌In‌‌general,‌‌
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
abnormal‌‌laboratory‌‌results‌‌of‌‌no‌‌clinical‌‌significance‌‌(at‌‌the‌‌discretion‌‌of‌‌the‌‌investigator)‌‌should‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
not‌‌be‌‌recorded‌‌as‌‌EA;‌‌however,‌‌changes‌‌in‌‌laboratory‌‌values‌‌​that‌‌require‌‌treatment‌‌or‌‌adjustment‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
from‌ ‌previous‌ ‌treatment‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌considered‌ ‌AE.‌ ‌ 
‌ 
9.1.2‌ ‌Serious‌ ‌adverse‌ ‌events‌ ‌ 
‌ 
A‌ ‌serious‌ ‌adverse‌ ‌event‌ ‌(SAE)‌ ‌is‌ ‌defined‌ ‌as‌ ‌an‌ ‌AE‌ ‌that‌ ‌ 
It‌ ‌is‌ ‌mortal.‌ ‌ 
It‌ ‌is‌ ‌life-threatening‌ ‌(implies‌ ‌an‌ ‌immediate‌ ‌risk‌ ‌of‌ ‌death‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌subject).‌ ‌ 
It‌ ‌requires‌ ‌the‌ ‌hospitalization‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌patient‌ ‌or‌ ‌the‌ ‌prolongation‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌existing‌ ‌hospitalization.‌ ‌ 
It‌ ‌results‌ ‌in‌ ‌a‌ ‌persistent‌ ‌or‌ ‌significant‌ ‌disability‌ ‌/‌ ‌incapacity.‌ ‌ 
It‌ ‌is‌ ‌a‌ ‌congenital‌ ‌anomaly‌ ‌/‌ ‌birth‌ ‌defect.‌ ‌ 
Another‌ ‌significant‌ ‌medical‌ ‌risk.‌ ‌ 
‌ 
A‌‌hospitalization‌‌that‌‌meets‌‌the‌‌regulatory‌‌definition‌‌of‌‌"severe"‌‌is‌‌any‌‌admission‌‌of‌‌a‌‌patient‌‌to‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
   
   
 
hospital‌‌that‌‌includes‌‌a‌‌minimum‌‌stay‌‌of‌‌one‌‌night‌‌in‌‌a‌‌healthcare‌‌facility.‌‌Any‌‌AE‌‌that‌‌does‌‌not‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
meet‌‌the‌‌definitions‌‌of‌‌severe‌‌(eg,‌‌accident‌‌and‌‌emergency‌‌department‌‌visit,‌‌outpatient‌‌surgery,‌‌or‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
need‌‌for‌‌urgent‌‌study)‌‌may‌‌be‌‌classified‌‌as‌‌SAE‌‌if‌‌the‌‌investigator‌‌considers‌‌that‌‌it‌‌qualifies‌‌for‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
"other‌‌risk".‌‌significant‌‌physician‌‌".‌‌Examples‌‌include‌‌allergic‌‌bronchospasm,‌‌seizures,‌‌and‌‌blood‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
dyscrasias.‌ ‌ 
‌ 
Hospitalization‌‌to‌‌perform‌‌the‌‌procedures‌‌required‌‌by‌‌the‌‌protocol‌‌(or‌‌for‌‌elective‌‌procedures‌‌that‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
have‌‌been‌‌scheduled‌‌before‌‌inclusion‌‌and‌‌that‌‌are‌‌not‌‌an‌‌exclusion‌‌criterion)‌‌or‌‌the‌‌administration‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
of‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌treatment‌ ‌is‌ ‌not‌ ‌classified‌ ‌as‌ ‌SAE.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
55‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
9.1.3‌ ‌Unexpected‌ ‌adverse‌ ‌event‌ ‌(not‌ ‌listed)‌ ‌ 
‌ 
An‌ ‌unexpected‌ ‌AA,‌ ‌the‌ ‌nature‌ ‌or‌ ‌severity‌ ‌of‌ ‌which‌ ‌does‌ ‌not‌ ‌correspond‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌information‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
regarding‌ ‌the‌ ‌product.‌ ‌ 
‌ 
As‌ ‌all‌ ‌the‌ ‌products‌ ‌administered‌ ‌in‌ ‌this‌ ‌trial‌ ‌are‌ ‌marketed‌ ‌in‌ ‌Spain‌ ‌and‌ ‌are‌ ‌used‌ ‌within‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
authorized‌‌conditions‌‌of‌‌use,‌‌the‌‌reference‌‌documents‌‌to‌‌establish‌‌the‌‌expectancy‌‌of‌‌adverse‌‌events‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
will‌ ‌be‌ ‌the‌ ‌updated‌ ‌technical‌ ‌sheets‌ ‌available‌ ‌at:‌ ‌ 
‌ 
https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm&version=new‌ ‌ 
‌ 
In‌ ‌the‌ ‌case‌ ‌of‌ ‌Cetuximab,‌ ‌the‌ ‌information‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌latest‌ ‌version‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌Investigator's‌ ‌Manual‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
should‌ ‌also‌ ‌be‌ ‌taken‌ ‌into‌ ‌account..‌ ‌ 
‌ 
9.1.4‌ ‌Adverse‌ ‌Drug‌ ‌Reaction‌ ‌(AR)‌ ‌and‌ ‌Serious‌ ‌Adverse‌ ‌Reaction‌ ‌(RAG)‌ ‌ 
‌ 
Any‌‌harmful‌‌and‌‌accidental‌‌response‌‌to‌‌a‌‌medical‌‌product‌‌related‌‌to‌‌any‌‌administered‌‌dose.‌‌The‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
term‌‌"response‌‌to‌‌a‌‌drug"‌‌means‌‌that,‌‌at‌‌a‌‌minimum,‌‌a‌‌causal‌‌relationship‌‌between‌‌the‌‌drug‌‌and‌‌the‌‌
 
 
   
 
 
     
   
 
 
 
 
 
 
 
adverse‌ ‌event‌ ‌would‌ ‌be‌ ‌a‌ ‌reasonable‌ ‌possibility,‌ ‌that‌ ‌is,‌ ‌the‌ ‌relationship‌ ‌cannot‌ ‌be‌ ‌ruled‌ ‌out.‌ ‌ 
A‌ ‌severe‌ ‌RA‌ ‌(RAG)‌ ‌is‌ ‌an‌ ‌RA‌ ‌that‌ ‌meets‌ ‌the‌ ‌definition‌ ‌of‌ ‌severe‌ ‌(provided‌ ‌in‌ ‌point‌ ‌9.1.2).‌ ‌ 
9.2‌ ‌Reporting‌ ‌procedures‌ ‌for‌ ‌all‌ ‌adverse‌ ‌events‌ ‌
 
The‌‌investigator‌‌is‌‌responsible‌‌for‌‌ensuring‌‌that‌‌all‌‌AE‌‌(as‌‌defined‌‌in‌‌section‌‌9.1)‌‌observed‌‌by‌‌the‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
investigator‌‌or‌‌reported‌‌by‌‌the‌‌subjects‌‌are‌‌correctly‌‌recorded‌‌in‌‌the‌‌subjects'‌‌medical‌‌records,‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
one‌ ‌exception:‌ ‌those‌ ‌that‌ ‌occur‌ ‌before‌ ‌inclusion‌ ‌and‌ ‌that,‌ ‌furthermore,‌ ‌the‌ ‌researcher‌ ‌does‌ ‌not‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
consider‌ ‌related‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌selection‌ ‌process.‌ ‌ 
‌ 
In‌‌addition,‌‌the‌‌investigator‌‌is‌‌responsible‌‌for‌‌ensuring‌‌that,‌‌for‌‌subjects‌‌included‌‌in‌‌the‌‌study‌‌and‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
receiving‌‌study‌‌treatment,‌‌all‌‌adverse‌‌events‌‌recorded‌‌in‌‌the‌‌subjects'‌‌medical‌‌records‌‌(as‌‌specified‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
above)‌ ‌are‌ ‌reported‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌CRD.‌ ‌ 
‌ 
The‌‌investigator‌‌should‌‌record‌‌the‌‌following‌‌attributes‌‌of‌‌the‌‌AE:‌‌diagnosis‌‌or‌‌syndrome‌‌(s)‌‌of‌‌AE‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(if‌ ‌known;‌ ‌otherwise‌ ‌signs‌ ‌or‌ ‌symptoms),‌ ‌description‌ ‌of‌ ‌the‌‌event‌‌(with‌‌adequate‌‌detail‌‌for‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
event),‌‌onset‌‌dates,‌‌and‌‌resolution,‌‌severity,‌‌evaluation‌‌of‌‌the‌‌relationship‌‌with‌‌the‌‌treatment‌‌under‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study‌ ‌and‌ ‌measures‌ ‌taken.‌ ‌The‌ ‌investigator‌ ‌may‌ ‌be‌ ‌required‌ ‌to‌ ‌provide‌ ‌follow-up‌ ‌information,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
discharge‌ ‌reports,‌ ‌and‌ ‌extracts‌ ‌from‌ ‌medical‌ ‌or‌ ‌CRD‌ ‌records.‌ ‌ 
‌ 
If‌‌applicable,‌‌the‌‌relationship‌‌of‌‌AE‌‌to‌‌the‌‌study‌‌treatment‌‌will‌‌be‌‌determined‌‌with‌‌the‌‌following‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
question:‌ ‌"Is‌ ‌there‌ ‌a‌ ‌reasonable‌ ‌possibility‌ ‌that‌ ‌the‌ ‌event‌ ‌may‌ ‌have‌ ‌been‌ ‌caused‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌study‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
treatment?"‌ ‌The‌ ‌investigator‌ ‌should‌ ‌answer‌ ‌this‌ ‌question‌ ‌with‌ ‌"Yes"‌ ‌or‌ ‌"No".‌ ‌ 
If‌‌AE‌‌has‌‌occurred‌‌after‌‌informed‌‌consent‌‌but‌‌before‌‌the‌‌start‌‌of‌‌study‌‌treatment,‌‌the‌‌relationship‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AE‌‌with‌‌the‌‌study‌‌selection‌‌process‌‌should‌‌be‌‌assessed‌‌by‌‌asking:‌‌"Is‌‌there‌‌a‌‌reasonable‌‌possibility‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
that‌ ‌the‌ ‌event‌ ‌may‌ ‌have‌ ‌occurred‌ ‌due‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌selection‌ ‌process?‌ ‌"‌ ‌The‌ ‌researcher‌ ‌should‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
answer‌‌this‌‌question‌‌with‌‌"yes"‌‌or‌‌"no".‌‌If‌‌the‌‌answer‌‌is‌‌yes,‌‌it‌‌should‌‌be‌‌recorded‌‌which‌‌part‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
study‌ ‌selection‌ ‌is‌ ‌suspected.‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌severity‌ ‌rating‌ ‌scale‌ ‌used‌ ‌in‌ ‌this‌ ‌study‌ ‌is‌ ‌described‌ ‌in‌ ‌Appendix‌ ‌C.‌ ‌ 
Medically‌ ‌significant‌ ‌AE‌ ‌that‌ ‌the‌‌investigator‌‌or‌‌sponsor‌‌considers‌‌related‌‌to‌‌the‌‌investigational‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
product‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌monitored‌ ‌until‌ ‌resolution‌ ‌or‌ ‌until‌ ‌they‌ ‌are‌ ‌considered‌ ‌stabilized.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
56‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
It‌‌will‌‌be‌‌up‌‌to‌‌the‌‌investigator's‌‌clinical‌‌judgment‌‌to‌‌determine‌‌whether‌‌an‌‌AE‌‌is‌‌related‌‌and‌‌severe‌‌
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
enough‌‌to‌‌require‌‌removal‌‌of‌‌the‌‌subject‌‌from‌‌treatment‌‌or‌‌study.‌‌A‌‌subject‌‌may‌‌also‌‌voluntarily‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
abandon‌ ‌treatment‌ ‌for‌ ‌what‌ ‌he‌ ‌personally‌ ‌perceives‌ ‌to‌‌be‌‌intolerable‌‌AE.‌‌If‌‌either‌‌of‌‌these‌‌two‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
situations‌‌occurs,‌‌the‌‌subject‌‌should‌‌be‌‌strongly‌‌encouraged‌‌to‌‌undergo‌‌an‌‌end-of-study‌‌evaluation‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌ ‌remain‌ ‌under‌ ‌medical‌ ‌supervision‌ ‌until‌ ‌symptoms‌ ‌cease‌ ‌or‌ ‌disorder‌ ‌stabilizes.‌ ‌ 
‌ 
9.3‌ ‌Reporting‌ ‌procedures‌ ‌for‌ ‌serious‌ ‌adverse‌ ‌events‌ ‌
 
‌ 
The‌‌SAEs‌‌will‌‌be‌‌collected‌‌and‌‌recorded‌‌throughout‌‌the‌‌study‌‌period,‌‌starting‌‌from‌‌the‌‌signing‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌‌informed‌‌consent‌‌until‌‌30‌‌days‌‌after‌‌the‌‌last‌‌dose‌‌of‌‌the‌‌investigational‌‌product‌‌or‌‌the‌‌end‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study‌‌(including‌‌the‌‌follow-up‌‌period)‌‌if‌‌this‌‌is‌‌produced‌‌later.‌‌All‌‌SAEs‌‌recorded‌‌in‌‌the‌‌subjects'‌‌
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
medical‌‌records‌‌(as‌‌specified‌‌above)‌‌must‌‌be‌‌reported‌‌to‌‌the‌‌study‌‌sponsor‌‌within‌‌1‌‌business‌‌day‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
discovery‌ ‌or‌ ‌notification‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌event.‌ ‌The‌ ‌initial‌ ‌SAE‌ ‌information‌ ‌and‌ ‌all‌ ‌modifications‌ ‌or‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
additions‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌recorded‌ ‌in‌ ‌a‌ ‌Serious‌ ‌Adverse‌ ‌Event‌‌Data‌‌Collection‌‌Log‌‌and‌‌faxed‌‌to‌‌the‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
sponsor.‌ ‌ 
‌ 
SAEs‌‌will‌‌also‌‌be‌‌collected‌‌and‌‌reported‌‌within‌‌1‌‌business‌‌day‌‌of‌‌discovery‌‌or‌‌notification‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
event‌‌if‌‌it‌‌appears>‌‌30‌‌days‌‌after‌‌the‌‌last‌‌dose‌‌of‌‌the‌‌investigational‌‌product‌‌or‌‌after‌‌the‌‌end‌‌of‌‌the‌‌
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study‌‌and‌‌if‌‌it‌‌is‌‌believed‌‌to‌‌be‌‌possibly‌‌related.‌‌with‌‌the‌‌investigational‌‌product.‌‌In‌‌all‌‌cases‌‌of‌‌
 
       
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
death,‌‌available‌‌autopsy‌‌reports‌‌and‌‌relevant‌‌medical‌‌reports‌‌should‌‌be‌‌faxed‌‌to‌‌the‌‌sponsor.‌‌For‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
this‌‌reporting‌‌process,‌‌subject‌‌assessments‌‌must‌‌be‌‌made‌‌30‌‌days‌‌or‌‌more‌‌after‌‌the‌‌last‌‌dose‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
investigational‌ ‌product‌‌has‌‌been‌‌administered.‌‌The‌‌determination‌‌of‌‌whether‌‌an‌‌adverse‌‌event‌‌is‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
expected‌‌will‌‌be‌‌based‌‌on‌‌the‌‌contents‌‌of‌‌the‌‌investigator's‌‌manual‌‌and‌‌the‌‌technical‌‌data‌‌sheet‌‌for‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌‌products‌‌marketed.‌‌If‌‌a‌‌subject‌‌is‌‌permanently‌‌withdrawn‌‌from‌‌the‌‌study‌‌due‌‌to‌‌an‌‌SAE,‌‌this‌‌
 
 
     
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
information‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌recorded‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌initial‌ ‌or‌ ‌follow-up‌ ‌SAE‌ ‌notification‌ ‌form‌ ‌and‌ ‌on‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
end-of-study‌ ‌CRD.‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌researcher‌ ‌must‌ ‌notify:‌ ‌GEMCAD‌ ‌Technical‌ ‌Secretariat.‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌telephone‌ ‌and‌ ‌fax‌ ‌number‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌contact‌ ‌person:‌ ‌ 
‌ 
GEMCAD‌ ‌Technical‌ ‌Secretariat‌ ‌ 
Secretari‌ ‌Coloma,‌ ‌64-68,‌ ‌esc.‌ ‌B,‌ ‌entlo.‌ ‌5ª‌ ‌ 
08024‌ ‌Barcelona‌ ‌ 
Tel:‌  ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌434‌ ‌44‌ ‌12.‌ ‌ 
Fax:‌ ‌+‌ ‌34‌ ‌93‌ ‌253‌ ‌11‌ ‌68.‌
‌ 
Correo‌ ‌electrónico:‌ ‌secretaria@gemcad.org‌ ‌ 
‌ 
9.4‌ ‌Notification‌ ‌of‌ ‌adverse‌ ‌events‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌regulatory‌ ‌agencies‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌CEICs‌ ‌involved.‌ ‌
 
‌ 
The‌ ‌sponsor‌ ‌will‌ ‌assume‌ ‌the‌ ‌responsibility‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌adequate‌ ‌communication‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌AA‌ ‌to‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
regulatory‌ ‌authorities.‌ ‌ 
‌ 
The‌‌sponsor‌‌will‌‌expeditiously‌‌communicate‌‌all‌‌AAGs‌‌that‌‌are‌‌unexpected‌‌and‌‌associated‌‌with‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
use‌‌of‌‌the‌‌study‌‌treatment‌‌(SUSAR)‌‌to‌‌the‌‌researchers,‌‌to‌‌the‌‌clinical‌‌research‌‌ethics‌‌committees‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(CEIC)‌‌in‌‌accordance‌‌with‌‌the‌‌regulations‌‌in‌‌force‌‌(unless‌‌the‌‌CEICs‌‌require‌‌and‌‌document‌‌other‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
measures),‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌corresponding‌ ‌AEMPS‌ ‌and‌ ‌CCAA.‌ ‌ 
‌ 
The‌‌sponsor‌‌will‌‌be‌‌responsible‌‌for‌‌making‌‌and‌‌submitting‌‌to‌‌the‌‌regulatory‌‌authorities‌‌and‌‌CEIC‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
57‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
the‌ ‌quarterly‌ ‌lists‌ ‌of‌ ‌serious‌ ‌adverse‌ ‌reactions‌ ‌as‌ ‌provided‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌R.D.‌ ‌223/2004‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌GCP.‌ ‌ 
‌ 
The‌‌sponsor‌‌will‌‌be‌‌responsible‌‌for‌‌preparing‌‌and‌‌submitting‌‌to‌‌the‌‌regulatory‌‌authorities‌‌and‌‌CEIC‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
the‌‌annual‌‌safety‌‌reports‌‌of‌‌the‌‌trial,‌‌complying‌‌with‌‌what‌‌is‌‌specified‌‌in‌‌R.D.‌‌223/2004‌‌and‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
GCP.‌‌In‌‌addition,‌‌the‌‌sponsor‌‌will‌‌provide‌‌the‌‌Cetuximab‌‌producing‌‌Laboratory‌‌with‌‌a‌‌copy‌‌of‌‌the‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
annual‌‌safety‌‌report‌‌when‌‌it‌‌is‌‌sent‌‌to‌‌the‌‌competent‌‌Health‌‌Authorities,‌‌as‌‌well‌‌as‌‌to‌‌the‌‌Clinical‌‌
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Research‌ ‌Ethics‌ ‌Committees.‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌sponsor‌ ‌will‌ ‌notify‌ ‌the‌ ‌Clinical‌ ‌Research‌ ‌Ethics‌ ‌Committee‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌competent‌ ‌health‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
authorities‌ ‌of‌ ‌any‌ ‌new‌ ‌significant‌ ‌risk‌ ‌to‌ ‌patients‌ ‌as‌ ‌necessary.‌ ‌ 
‌ 
The‌‌study‌‌sponsor‌‌is‌‌responsible‌‌for‌‌reporting‌‌all‌‌suspected‌‌serious‌‌adverse‌‌drug‌‌reactions‌‌(SARs)‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
that‌‌occur‌‌in‌‌subjects‌‌exposed‌‌to‌‌the‌‌cetuximab‌‌product‌‌to‌‌the‌‌Merck‌‌safety‌‌representative‌‌in‌‌Spain‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
   
 
on‌‌a‌‌regular‌‌basis‌‌(at‌‌least‌‌6‌‌months‌‌apart).‌‌).‌‌Merck‌‌may‌‌request‌‌tracking‌‌information‌‌from‌‌the‌
   
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
 
 
developer.‌ ‌ 
‌ 
All‌‌serious‌‌adverse‌‌reactions‌‌associated‌‌or‌‌possibly‌‌associated‌‌with‌‌cetuximab‌‌and‌‌their‌‌follow-up‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
reports‌‌should‌‌be‌‌sent‌‌to‌‌the‌‌Merck‌‌safety‌‌representative‌‌in‌‌Spain‌‌at‌‌the‌‌same‌‌time‌‌as‌‌they‌‌are‌‌sent‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
to‌‌the‌‌regulatory‌‌body,‌‌the‌‌IRC‌‌or‌‌the‌‌CEIC.‌‌Within‌‌24‌‌hours‌‌of‌‌such‌‌shipment,‌‌a‌‌copy‌‌of‌‌any‌‌safety‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
notification‌‌concerning‌‌the‌‌drug‌‌cetuximab‌‌must‌‌be‌‌faxed‌‌to‌‌the‌‌regulatory‌‌body,‌‌CRI‌‌or‌‌CEIC.‌‌The‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
sponsor‌‌will‌‌be‌‌responsible‌‌for‌‌ensuring‌‌that‌‌the‌‌latest‌‌investigator's‌‌manual‌‌and‌‌technical‌‌sheet‌‌are‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
used‌ ‌as‌ ‌the‌ ‌source‌ ‌document‌ ‌to‌ ‌determine‌ ‌the‌ ‌expected‌ ‌results‌ ‌of‌ ‌an‌ ‌SAE.‌ ‌ 
‌ 
‌
 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
58‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
10.‌ ‌STATISTICAL‌ ‌CONSIDERATIONS‌ ‌
 
10.1‌ ‌Study‌ ‌design‌
‌
 
Prospective,‌ ‌multicenter,‌ ‌phase‌ ‌II‌ ‌clinical‌ ‌trial‌ ‌designed‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌evaluation‌ ‌of‌ ‌predictive‌ ‌tumor‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biomarkers‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌advanced‌‌and‌‌/‌‌or‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌and‌‌non-mutated‌‌KRAS‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
tumor‌ ‌treated‌ ‌with‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌treatment.‌ ‌ 
‌ 
The‌‌main‌‌objective‌‌of‌‌this‌‌study‌‌is‌‌the‌‌validation‌‌of‌‌the‌‌biomarkers‌‌BRAF,‌‌IGF1P‌‌/‌‌MMp7‌‌(DP)‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
 
and‌‌PI3K-PTEN‌‌to‌‌predict‌‌PFS‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌advanced‌‌and‌‌/‌‌or‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌treated‌ ‌with‌ ‌standard‌ ‌chemotherapy‌ ‌plus‌ ‌biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first‌ ‌line‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
therapy.‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌primary‌ ‌endpoint‌ ‌and‌ ‌secondary‌ ‌efficacy‌ ‌endpoint‌ ‌analysis‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌revised‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RECIST‌ ‌1.1‌ ‌criteria‌ ‌(Appendix‌ ‌E)‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌intention-to-treat‌ ‌analysis‌ ‌group.‌ ‌ 
‌ 
10.2.‌ ‌Study‌ ‌variables,‌ ‌subgroups‌ ‌and‌ ‌covariates‌ ‌
 
‌ 
10.2.1‌ ‌Principal‌ ‌endpoint‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌primary‌‌endpoint‌‌is‌‌progression-free‌‌survival‌‌comparing‌‌two‌‌cohorts,‌‌which‌‌will‌‌be‌‌defined‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌classification‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌predictive‌ ‌ability‌ ‌of‌ ‌biomarkers‌ ‌to‌ ‌respond.‌ ‌ 
‌ 
Progression-free‌ ‌survival‌ ‌time‌ ‌(PFS):‌ ‌time‌‌from‌‌the‌‌date‌‌of‌‌inclusion‌‌to‌‌the‌‌date‌‌of‌‌radiological‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
progression‌‌or‌‌death‌‌(whichever‌‌occurs‌‌first).‌‌Subjects‌‌who‌‌have‌‌not‌‌exhibited‌‌progression‌‌while‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
the‌‌study‌‌and‌‌have‌‌not‌‌died‌‌while‌‌in‌‌the‌‌study‌‌will‌‌be‌‌censored‌‌on‌‌the‌‌last‌‌radiological‌‌evaluation‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
date‌ ‌with‌ ‌no‌ ‌evidence‌ ‌of‌ ‌progression.‌ ‌Subjects‌ ‌who‌ ‌have‌ ‌completed‌ ‌study‌ ‌treatment‌ ‌before‌ ‌48‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
weeks‌‌for‌‌any‌‌reason‌‌should‌‌be‌‌followed‌‌up‌‌every‌‌12‌‌weeks‌‌as‌‌described‌‌in‌‌this‌‌protocol.‌‌Subjects‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
who‌‌have‌‌undergone‌‌surgery‌‌for‌‌metastases‌‌will‌‌not‌‌be‌‌censored‌‌on‌‌the‌‌date‌‌of‌‌surgery,‌‌but‌‌will‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
followed‌ ‌as‌ ‌described‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌every‌ ‌12‌ ‌weeks‌ ‌until‌ ‌progression‌ ‌is‌ ‌documented.‌ ‌Subjects‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
receiving‌ ‌second-line‌ ‌treatment‌‌without‌‌documented‌‌disease‌‌progression‌‌will‌‌be‌‌censored‌‌on‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
date‌‌of‌‌the‌‌last‌‌radiological‌‌evaluation‌‌without‌‌progression‌‌prior‌‌to‌‌the‌‌change‌‌in‌‌treatment.‌‌If‌‌for‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
any‌‌reason‌‌only‌‌the‌‌baseline‌‌CT‌‌was‌‌performed‌‌(resignation‌‌of‌‌the‌‌subject‌‌to‌‌continue‌‌in‌‌the‌‌study‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
or‌ ‌loss‌ ‌of‌ ‌follow-up),‌ ‌the‌ ‌case‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌censored‌ ‌on‌ ‌day‌ ‌+1‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌inclusion‌ ‌date.‌‌ ‌
  
‌ 
10.2.2‌ ‌Secondary‌ ‌endpoints‌ ‌ 
‌ 
Objective‌ ‌response‌ ‌rate‌ ‌(ORR):‌ ‌incidence‌ ‌of‌ ‌a‌ ‌CR‌ ‌or‌ ‌PR‌‌according‌‌to‌‌the‌‌revised‌‌RECIST‌‌1.1‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
criteria.‌ ‌ 
‌ 
Duration‌‌of‌‌response‌‌(RD):‌‌(calculated‌‌only‌‌for‌‌subjects‌‌having‌‌an‌‌objective‌‌response)‌‌time‌‌from‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
first‌‌objective‌‌response‌‌to‌‌progression‌‌of‌‌radiological‌‌disease‌‌according‌‌to‌‌the‌‌revised‌‌RECIST‌‌1.1‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
criteria.‌ ‌For‌ ‌subjects‌ ‌who‌ ‌present‌ ‌a‌ ‌response‌ ‌and‌ ‌have‌ ‌not‌ ‌had‌ ‌progression,‌‌the‌‌duration‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
response‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌censored‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌last‌ ‌assessment‌ ‌date‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌evaluable‌ ‌disease.‌ ‌ 
‌ 
Overall‌‌survival‌‌(OS):‌‌Time‌‌elapsed‌‌from‌‌the‌‌date‌‌of‌‌inclusion‌‌to‌‌the‌‌date‌‌of‌‌death.‌‌For‌‌subjects‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
who‌‌have‌‌not‌‌died‌‌or‌‌who‌‌have‌‌been‌‌lost‌‌to‌‌follow-up‌‌by‌‌the‌‌data‌‌analysis‌‌cut-off‌‌date,‌‌the‌‌SG‌‌will‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
be‌ ‌censored‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌date‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌last‌ ‌contact.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
59‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Safety:‌ ‌Type,‌ ‌frequency,‌ ‌intensity‌ ‌of‌ ‌adverse‌ ‌events‌ ‌related‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌combination‌ ‌treatment.‌ ‌ 
‌ 
10.2.3‌ ‌Subgroup‌ ‌analysis‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌intention-to-treat‌ ‌(ITT)‌ ‌analysis‌ ‌group‌ ‌is‌ ‌defined‌ ‌as‌ ‌all‌ ‌subjects‌ ‌who‌ ‌signed‌ ‌the‌ ‌informed‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
consent‌‌and‌‌who‌‌have‌‌received‌‌the‌‌trial‌‌treatment,‌‌regardless‌‌of‌‌whether‌‌they‌‌actually‌‌receive‌‌any‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
dose‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌treatment.‌ ‌Efficacy‌ ‌presentations‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌made‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌ITT‌ ‌review‌ ‌group.‌ ‌ 
A‌ ‌secondary‌ ‌analysis‌ ‌group‌ ‌(analysis‌ ‌group‌ ‌per‌ ‌protocol)‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌used‌ ‌to‌ ‌evaluate‌ ‌the‌ ‌efficacy‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
variables‌‌in‌‌all‌‌subjects‌‌who‌‌signed‌‌the‌‌informed‌‌consent‌‌and‌‌were‌‌included‌‌in‌‌the‌‌study‌‌and‌‌who‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
did‌ ‌not‌ ‌present‌ ‌significant‌ ‌deviations‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌protocol.‌ ‌ 
‌ 
10.2.4‌ ‌Covariates‌ ‌ 
‌ 
Efficacy‌ ‌variables‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌explored‌ ‌within‌ ‌the‌ ‌following‌ ‌subgroups:‌ ‌ 
Sex‌ ‌ 
Age‌ ‌ 
ECOG‌ ‌performance‌ ‌status‌ ‌ 
Location‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌primary‌ ‌tumor‌ ‌(colon‌ ‌versus‌ ‌rectum)‌ ‌ 
Number‌ ‌of‌ ‌sites‌ ‌of‌ ‌metastatic‌ ‌disease‌ ‌(1‌ ‌vs>‌ ‌1‌ ‌affected‌ ‌organ)‌ ‌ 
Baseline‌ ‌LDH‌ ‌concentration‌ ‌ 
Previous‌ ‌adjuvant‌ ‌chemotherapy‌ ‌(yes‌ ‌or‌ ‌no)‌ ‌ 
The‌‌rest‌‌of‌‌the‌‌subgroup‌‌analyzes‌‌that‌‌are‌‌carried‌‌out‌‌later,‌‌if‌‌they‌‌are‌‌carried‌‌out,‌‌must‌‌be‌‌notified‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
as‌ ‌such,‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌clinical‌ ‌report‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌must‌ ‌state‌ ‌the‌ ‌reason‌ ‌for‌ ‌said‌ ‌analyzes.‌ ‌ 
‌ 
10.2.5‌ ‌Considerations‌ ‌about‌ ‌the‌ ‌sample‌ ‌size‌ ‌ 
‌ 
Two‌‌groups‌‌will‌‌be‌‌defined‌‌based‌‌on‌‌the‌‌classification‌‌constructed‌‌from‌‌the‌‌clinical‌‌variables‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌proposed‌ ‌biomarkers.‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌Log-rank‌ ‌method‌‌has‌‌been‌‌used‌‌instead‌‌of‌‌a‌‌binomial‌‌method‌‌for‌‌the‌‌sample‌‌calculation‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
order‌ ‌to‌ ‌include‌ ‌all‌ ‌the‌ ‌events‌ ‌that‌ ‌occur‌ ‌during‌ ‌follow-up.‌ ‌ 
‌ 
A‌‌minimum‌‌difference‌‌of‌‌20%‌‌(60‌‌vs.‌‌40%)‌‌in‌‌PFS‌‌is‌‌expected‌‌at‌‌12‌‌months‌‌between‌‌groups‌‌and‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
with‌ ‌the‌ ‌following‌ ‌assumptions:‌ ‌ 
‌ 
Alpha‌ ‌error‌ ‌(bilateral):‌ ‌5%‌ ‌ 
Beta‌ ‌error:‌ ‌20%‌ ‌ 
Monthly‌ ‌recruitment:‌ ‌8‌ ‌patients‌ ‌ 
Percentage‌ ‌of‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌classification‌ ‌=‌ ‌0‌ ‌is‌ ‌40%‌ 
‌ 
The‌‌number‌‌of‌‌patients‌‌required‌‌is‌‌155‌‌patients‌‌to‌‌be‌‌recruited‌‌in‌‌24‌‌months‌‌and‌‌a‌‌total‌‌duration‌‌of‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
 
the‌ ‌trial‌ ‌(recruitment‌ ‌+‌ ‌follow-up)‌ ‌of‌ ‌28‌ ‌months‌ ‌for‌ ‌115‌ ‌events‌ ‌to‌ ‌occur.‌ ‌ 
‌ 
Assuming‌ ‌10%‌ ‌non-evaluable‌ ‌pts‌ ‌we‌ ‌should‌ ‌include‌ ‌a‌ ‌total‌ ‌of‌ ‌170‌ ‌pts.‌ ‌ 
‌ 
10.3‌ ‌General‌ ‌considerations‌ ‌
 
‌ 
The‌ ‌primary‌ ‌endpoint‌ ‌and‌ ‌secondary‌‌efficacy‌‌endpoints‌‌will‌‌be‌‌analyzed‌‌using‌‌the‌‌ITT‌‌analysis‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
group‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌per-protocol‌ ‌analysis‌ ‌group.‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
60‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
‌ 
Efficacy‌‌analyzes‌‌will‌‌be‌‌based‌‌on‌‌radiographic‌‌images‌‌collected‌‌during‌‌the‌‌study‌‌and‌‌analyzed‌‌by‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌‌investigator.‌‌Any‌‌examination‌‌that‌‌the‌‌investigator‌‌classifies‌‌as‌‌not‌‌evaluable‌‌will‌‌be‌‌omitted‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
from‌ ‌the‌ ‌analysis‌ ‌(it‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌considered‌ ‌as‌ ‌no‌ ‌examination).‌ ‌ 
‌ 
For‌‌continuous‌‌variables,‌‌the‌‌mean,‌‌standard‌‌error‌‌(for‌‌efficacy‌‌variables)‌‌or‌‌standard‌‌deviation‌‌(for‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
other‌ ‌measurements),‌ ‌median,‌ ‌25th‌ ‌percentile,‌ ‌75th‌ ‌percentile,‌‌minimum,‌‌and‌‌maximum‌‌will‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
provided.‌‌For‌‌discontinuous‌‌data,‌‌the‌‌frequency‌‌and‌‌percentage‌‌distributions‌‌will‌‌be‌‌provided.‌‌The‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
two-sided‌ ‌95%‌ ‌confidence‌ ‌intervals‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌Kaplan-Meier‌ ‌quartiles‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌calculated‌ ‌using‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
methods‌‌described‌‌by‌‌Brookmeyer‌‌and‌‌Crowley‌‌(Brookmeyer,‌‌1982).‌‌Two-sided‌‌95%‌‌confidence‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
intervals‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌Kaplan-Meier‌‌rates‌‌at‌‌specific‌‌time‌‌points‌‌will‌‌be‌‌calculated‌‌using‌‌the‌‌methods‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
described‌ ‌by‌ ‌Collett‌ ‌(Collett,‌ ‌1992).‌ ‌ 
Safety‌ ‌data‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌analyzed‌ ‌throughout‌ ‌the‌ ‌study.‌ ‌ 
‌ 
10.4‌ ‌Analysis‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌main‌ ‌variables‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌
 
The‌‌Cox‌‌regression‌‌analysis‌‌will‌‌be‌‌performed‌‌with‌‌the‌‌experimental‌‌biomarkers‌‌and‌‌the‌‌following‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
prognostic‌ ‌variables‌ ‌(LDH,‌ ‌functional‌ ‌status,‌ ‌age,‌ ‌limited‌ ‌resectable‌ ‌disease‌ ‌(<3‌ ‌nodules‌ ‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
<5cm).‌ ‌A‌ ‌classification‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌performed‌ ‌using‌ ‌the‌ ‌most‌ ‌discriminatory‌ ‌variables.‌ ‌The‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
classification‌‌It‌‌will‌‌be‌‌carried‌‌out‌‌with‌‌all‌‌the‌‌clinical‌‌variables‌‌of‌‌impact‌‌in‌‌the‌‌univariate‌‌analysis,‌‌
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
including‌ ‌the‌ ‌4‌ ‌clinical‌ ‌variables‌ ‌(LDH,‌ ‌functional‌ ‌status,‌ ‌age,‌ ‌limited‌ ‌resectable‌ ‌disease‌ ‌(<3‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
nodules‌‌and‌‌<5‌‌cm)‌‌and‌‌the‌‌3‌‌pathways‌‌previously‌‌described‌‌(BRAF,‌‌DP‌‌and‌‌PTEN).‌‌-PI3K)‌‌The‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
classification‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌carried‌ ‌out‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌variables‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌greatest‌ ‌impact‌ ‌in‌‌the‌‌multivariate‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
analysis.‌ ‌ 
The‌ ‌proposed‌ ‌sample‌ ‌size‌ ‌ensures‌ ‌the‌ ‌construction‌ ‌of‌ ‌a‌ ‌consistent‌ ‌multivariate‌ ‌analysis.‌ ‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
61‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
11.‌ ‌ETHICAL‌ ‌AND‌ ‌LEGAL‌ ‌CONSIDERATIONS‌ ‌
 
11.1‌ ‌Ethics‌ ‌Committee‌ ‌
 
The‌ ‌study‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌carried‌ ‌out‌ ‌in‌ ‌accordance‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌principles‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌Declaration‌ ‌of‌ ‌Helsinki‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Adopted‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌18th‌ ‌World‌ ‌Medical‌ ‌Assembly,‌ ‌Helsinki,‌ ‌Finland,‌ ‌June‌ ‌1964‌ ‌and‌ ‌amended‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌ 
29th‌ ‌World‌ ‌Medical‌ ‌Assembly,‌ ‌Tokyo,‌ ‌Japan,‌ ‌October‌ ‌1975,‌ ‌35th‌ ‌World‌ ‌Medical‌ ‌Assembly,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Venice,‌ ‌Italy,‌ ‌October‌ ‌1983,‌ ‌41st‌ ‌World‌ ‌Medical‌ ‌Assembly,‌ ‌Hong‌ ‌Kong,‌‌September‌‌1989,‌‌48th‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
General‌‌Assembly‌‌Somerset‌‌West,‌‌South‌‌Africa,‌‌October‌‌1996,‌‌52nd‌‌General‌‌Assembly,‌‌Edinburgh‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
,‌ ‌Scotland,‌ ‌October‌ ‌2000,‌ ‌Paragraph‌ ‌29‌ ‌Clarification‌ ‌Note,‌ ‌added‌ ‌by‌‌WMA‌‌General‌‌Assembly,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Washington‌ ‌2002,‌ ‌Paragraph‌ ‌30‌ ‌Clarification‌ ‌Note,‌ ‌added‌ ‌by‌ ‌WMA‌ ‌General‌ ‌Assembly,‌ ‌Tokyo‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2004,‌‌59th‌‌General‌‌Assembly,‌‌Seoul,‌‌Korea,‌‌October‌‌2008‌‌(Annex‌‌XIII)‌‌and‌‌with‌‌the‌‌standards‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Good‌‌Clinical‌‌Practice‌‌(GCP)‌‌issued‌‌by‌‌the‌‌working‌‌group‌‌on‌‌Efficacy‌‌of‌‌Medicinal‌‌Substances‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌‌European‌‌Economic‌‌Community‌‌(1990)‌‌(CPMP‌‌/‌‌ICH‌‌/‌‌135/95)‌‌and‌‌the‌‌Laws‌‌and‌‌Regulations‌‌
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
 
 
 
in‌ ‌force‌ ‌in‌ ‌Spain.‌ ‌ 
The‌‌Oviedo‌‌Convention‌‌of‌‌April‌‌4,‌‌1997‌‌on‌‌human‌‌rights‌‌and‌‌biomedicine,‌‌ratified‌‌in‌‌the‌‌BOE‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
October‌ ‌1999.‌ ‌ 
In‌ ‌the‌ ‌regulations‌ ‌for‌ ‌the‌ ‌adequate‌ ‌protection‌ ‌of‌ ‌personal‌ ‌data,‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌provisions‌ ‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Organic‌ ‌Law‌ ‌15/1999‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌protection‌ ‌of‌ ‌Personal‌ ‌Data.‌ 
The‌‌rights‌‌and‌‌obligations‌‌regarding‌‌information‌‌and‌‌clinical‌‌documentation,‌‌in‌‌accordance‌‌with‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
provisions‌ ‌of‌ ‌Law‌ ‌41/2002,‌ ‌of‌ ‌November‌ ‌14,‌ ‌basic‌ ‌regulating‌ ‌the‌ ‌autonomy‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌patient.‌ ‌ 
The‌ ‌General‌ ‌Assembly‌ ‌Somerset‌ ‌West,‌ ‌South‌ ‌Africa,‌ ‌October‌ ‌1996‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌General‌ ‌Assembly‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Edinburgh,‌ ‌Scotland,‌ ‌October‌ ‌2000.‌ ‌ 
Law‌ ‌14/2007,‌ ‌of‌ ‌July‌ ‌3,‌ ‌on‌ ‌Biomedical‌ ‌Research.‌ ‌ 
The‌‌researcher‌‌will‌‌be‌‌responsible‌‌for‌‌preparing‌‌the‌‌documents‌‌to‌‌send‌‌them‌‌to‌‌the‌‌corresponding‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ethics‌‌Committee‌‌(CEIC)‌‌and‌‌obtain‌‌written‌‌approval‌‌for‌‌the‌‌study.‌‌Approval‌‌will‌‌be‌‌obtained‌‌prior‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
to‌ ‌the‌ ‌start‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌study.‌ ‌ 
Approval‌‌for‌‌both‌‌the‌‌protocol‌‌and‌‌informed‌‌consent‌‌must‌‌specify‌‌the‌‌approval‌‌date,‌‌the‌‌protocol‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌ ‌version‌ ‌number,‌ ‌or‌ ‌the‌ ‌amendment‌ ‌number.‌ ‌ 
Any‌‌amendment‌‌to‌‌the‌‌protocol‌‌after‌‌receiving‌‌approval‌‌from‌‌the‌‌Ethics‌‌Committee‌‌must‌‌be‌‌sent‌‌by‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌researcher‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌Ethics‌ ‌Committee‌ ‌for‌ ‌approval.‌ ‌The‌ ‌investigator‌ ‌is‌ ‌also‌ ‌responsible‌ ‌for‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
notifying‌‌the‌‌ethics‌‌committee‌‌of‌‌any‌‌serious‌‌deviation‌‌from‌‌the‌‌protocol,‌‌or‌‌any‌‌other‌‌matter‌‌that‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
implies‌ ‌an‌ ‌added‌ ‌risk‌ ‌for‌ ‌patients.‌ ‌ 
Any‌ ‌advertisement‌ ‌used‌ ‌to‌ ‌recruit‌ ‌patients‌‌for‌‌the‌‌study‌‌must‌‌be‌‌reviewed‌‌and‌‌approved‌‌by‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sponsor‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌ethics‌ ‌committee‌ ‌before‌ ‌use.‌ ‌
 
11.2‌ ‌Authorities‌ ‌
 
The‌‌study‌‌protocol‌‌and‌‌/‌‌or‌‌documents‌‌inherent‌‌to‌‌it‌‌will‌‌be‌‌sent‌‌to‌‌you‌‌before‌‌starting‌‌the‌‌trial,‌‌as‌‌
 
 
 
   
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
established‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌national‌ ‌authorities.‌‌ ‌
  
‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
62‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
11.3‌ ‌Protocol‌ ‌Modifications/Deviations‌ ‌
 
  ‌11.3.1‌ ‌Protocol‌ ‌Modifications‌ ‌ 
Protocol‌‌amendments,‌‌unless‌‌necessary‌‌to‌‌eliminate‌‌an‌‌immediate‌‌hazard‌‌to‌‌subjects,‌‌should‌‌only‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
be‌ ‌made‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌prior‌‌approval‌‌of‌‌the‌‌sponsor.‌‌Investigator‌‌consensus‌‌must‌‌be‌‌obtained‌‌for‌‌all‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
amendments‌‌made‌‌to‌‌the‌‌protocol‌‌and‌‌informed‌‌consent‌‌document.‌‌The‌‌CEIC‌‌and,‌‌if‌‌applicable,‌‌the‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
AEMPS,‌ ‌must‌ ‌be‌ ‌informed‌ ‌of‌‌all‌‌the‌‌amendments‌‌and‌‌give‌‌their‌‌approval.‌‌The‌‌researcher‌‌must‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
send‌ ‌a‌ ‌copy‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌CEIC‌ ‌approval‌ ‌letter‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌sponsor.‌ ‌ 
Both‌‌the‌‌sponsor‌‌and‌‌the‌‌researcher‌‌reserve‌‌the‌‌right‌‌to‌‌interrupt‌‌the‌‌study,‌‌as‌‌established‌‌in‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study‌ ‌contract.‌ ‌The‌ ‌investigator‌ ‌must‌ ‌notify‌‌the‌‌CEIC‌‌of‌‌the‌‌completion‌‌of‌‌the‌‌study‌‌in‌‌writing‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
when‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌has‌ ‌been‌ ‌completed‌ ‌or‌ ‌prematurely‌ ‌interrupted,‌ ‌and‌ ‌must‌ ‌send‌ ‌a‌ ‌copy‌ ‌of‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
notification‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌sponsor.‌ ‌ 
‌ 
Subjects‌‌may‌‌be‌‌eligible‌‌to‌‌continue‌‌treatment‌‌with‌‌the‌‌investigational‌‌product‌‌by‌‌extension‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
protocol‌ ‌or‌ ‌as‌ ‌provided‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌national‌ ‌regulatory‌ ‌mechanism.‌ ‌ 
Any‌‌modification‌‌to‌‌this‌‌protocol‌‌must‌‌be‌‌agreed‌‌by‌‌the‌‌principal‌‌investigator‌‌and‌‌reviewed‌‌by‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sponsor.‌‌The‌‌written‌‌approval‌‌of‌‌the‌‌Ethics‌‌Committee‌‌and,‌‌if‌‌applicable,‌‌of‌‌the‌‌AEMPS‌‌will‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
obtained‌ ‌before‌ ‌any‌ ‌modification‌ ‌is‌ ‌implemented.‌ ‌ 
 ‌11.3.2‌ ‌Protocol‌ ‌deviations‌ ‌ 
When‌‌an‌‌emergency‌‌occurs‌‌that‌‌requires‌‌a‌‌protocol‌‌deviation‌‌for‌‌a‌‌patient,‌‌the‌‌deviation‌‌will‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
 
 
 
performed‌‌for‌‌that‌‌patient‌‌only.‌‌A‌‌decision‌‌will‌‌be‌‌made‌‌as‌‌soon‌‌as‌‌it‌‌is‌‌determined‌‌whether‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
     
 
 
 
patient‌‌(for‌‌whom‌‌the‌‌protocol‌‌deviation‌‌has‌‌been‌‌made)‌‌is‌‌to‌‌continue‌‌in‌‌the‌‌study.‌‌The‌‌patient's‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
medical‌‌records‌‌will‌‌fully‌‌describe‌‌the‌‌deviation‌‌from‌‌the‌‌protocol‌‌and‌‌will‌‌state‌‌the‌‌reasons‌‌for‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
deviation.‌‌In‌‌addition,‌‌the‌‌researcher‌‌will‌‌notify‌‌the‌‌Sponsor‌‌in‌‌writing‌‌of‌‌said‌‌deviation‌‌from‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
protocol.‌ ‌ 
Once‌‌the‌‌deviation‌‌has‌‌been‌‌evaluated,‌‌if‌‌it‌‌complies‌‌with‌‌the‌‌stipulations‌‌of‌‌the‌‌local‌‌regulations‌‌to‌‌
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
   
be‌ ‌communicated,‌ ‌the‌ ‌sponsor‌ ‌will‌ ‌notify‌ ‌CEICs‌ ‌and‌ ‌AEMPS.‌ ‌ 
Minor‌‌deviations‌‌from‌‌the‌‌protocol‌‌that‌‌are‌‌not‌‌derived‌‌from‌‌an‌‌emergency‌‌will‌‌be‌‌allowed‌‌with‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
sponsor's‌ ‌approval‌ ‌and‌ ‌should‌ ‌not‌ ‌be‌ ‌communicated‌ ‌to‌ ‌CEICs‌ ‌and‌ ‌AEMPS.‌ ‌ 
‌
 
11.4‌ ‌Informed‌ ‌consent‌ ‌
 
The‌‌investigator‌‌must‌‌obtain‌‌the‌‌informed‌‌consent‌‌of‌‌a‌‌patient,‌‌or‌‌their‌‌legal‌‌representative,‌‌before‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
any‌‌procedure‌‌related‌‌to‌‌the‌‌study‌‌in‌‌accordance‌‌with‌‌Good‌‌Clinical‌‌Practice‌‌(GCP)‌‌as‌‌established‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
in‌ ‌the‌ ‌CFR‌ ‌and‌ ‌ICH‌ ‌guidelines.‌ ‌ 
Documentation‌ ‌that‌ ‌informed‌ ‌consent‌ ‌was‌ ‌obtained‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌patient‌ ‌entry‌ ‌into‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
informed‌ ‌consent‌ ‌process‌ ‌should‌ ‌be‌ ‌recorded‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌original‌ ‌patient‌ ‌documents.‌ ‌The‌ ‌original‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
consent‌ ‌form,‌‌signed‌‌and‌‌dated‌‌by‌‌the‌‌patient‌‌and‌‌by‌‌the‌‌person‌‌conducting‌‌the‌‌consent‌‌process‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
prior‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌patient's‌ ‌entry‌ ‌into‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌must‌ ‌be‌ ‌kept‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌investigator's‌ ‌study‌ ‌files.‌ ‌ 
In‌‌order‌‌to‌‌mobilize‌‌any‌‌biological‌‌sample,‌‌the‌‌signing‌‌of‌‌the‌‌previously‌‌informed‌‌consent‌‌will‌‌be‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
mandatory.‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
63‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
11.5‌ ‌Confidentiality‌ ‌
 
In‌‌order‌‌to‌‌guarantee‌‌the‌‌confidentiality‌‌of‌‌the‌‌test‌‌data‌‌according‌‌to‌‌the‌‌provisions‌‌of‌‌Organic‌‌Law‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
15/1999‌‌on‌‌the‌‌protection‌‌of‌‌Personal‌‌Data,‌‌only‌‌the‌‌Test‌‌sponsor‌‌or‌‌personnel‌‌designated‌‌by‌‌him‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
will‌‌have‌‌access‌‌to‌‌them‌‌for‌‌monitoring‌‌tasks.‌‌/‌‌audit,‌‌the‌‌researcher‌‌and‌‌his‌‌team‌‌of‌‌collaborators,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌‌Clinical‌‌Research‌‌Ethics‌‌Committee‌‌of‌‌the‌‌corresponding‌‌center‌‌or‌‌the‌‌one‌‌supervising‌‌the‌‌trial‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
and‌ ‌the‌ ‌relevant‌ ‌health‌ ‌authorities.‌ ‌ 
In‌‌the‌‌aforementioned‌‌case‌‌of‌‌Monitoring‌‌/‌‌Audits,‌‌the‌‌researcher‌‌must‌‌provide‌‌direct‌‌access‌‌to‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
source‌ ‌documents‌ ‌and‌ ‌data.‌ ‌ 
The‌‌content‌‌of‌‌the‌‌data‌‌collection‌‌notebooks‌‌(CRD)‌‌as‌‌well‌‌as‌‌the‌‌documents‌‌generated‌‌during‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study‌‌will‌‌be‌‌protected‌‌from‌‌unauthorized‌‌uses‌‌by‌‌people‌‌outside‌‌the‌‌investigation‌‌and,‌‌therefore,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
will‌ ‌be‌ ‌considered‌ ‌strictly‌ ‌confidential‌ ‌and‌ ‌will‌ ‌not‌ ‌be‌ ‌disclosed‌ ‌to‌ ‌third‌ ‌parties‌ ‌except‌ ‌to‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
specified‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌previous‌ ‌section.‌ 
11.6‌ ‌Insurance‌ ‌
 
All‌‌patients‌‌in‌‌this‌‌clinical‌‌study‌‌are‌‌insured‌‌through‌‌the‌‌HDI‌‌Insurance‌‌Company‌,‌‌which‌‌meets‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
conditions‌ ‌stipulated‌ ‌by‌ ‌R.D.‌ ‌223/2004.‌ ‌ 
‌
 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
64‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
12.‌ ‌PRACTICAL‌ ‌CONSIDERATIONS‌‌ ‌
  
12.1‌ ‌Investigational‌ ‌medicinal‌ ‌product‌ ‌
 
TAll‌ ‌drugs‌ ‌indicated‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌protocol‌ ‌of‌ ‌this‌ ‌study,‌ ‌combination‌ ‌FOLFOX-6‌ ‌(m),‌ ‌combination‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FOLFIRI‌ ‌(m)‌ ‌and‌ ‌cetuximab‌ ‌are‌ ‌commercially‌ ‌available.‌ ‌These‌ ‌drugs‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌formulated,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
packaged,‌‌labeled‌‌and‌‌stored‌‌according‌‌to‌‌the‌‌procedures‌‌indicated‌‌by‌‌the‌‌local‌‌manufacturer,‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
supplier‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌center.‌ ‌ 
‌ 
The‌ ‌supply‌ ‌of‌ ‌all‌ ‌the‌ ‌medication‌‌in‌‌the‌‌trial,‌‌being‌‌commercialized‌‌drugs‌‌of‌‌habitual‌‌use‌‌in‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study‌‌pathology,‌‌will‌‌be‌‌carried‌‌out‌‌through‌‌the‌‌usual‌‌channels‌‌of‌‌the‌‌National‌‌Health‌‌System,‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌prior‌ ‌favorable‌ ‌opinion‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌CEIC‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌approval‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌Center's‌ ‌Directorate.‌ ‌ 
‌ 
Compliance‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌administration‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌treatment‌ ‌under‌ ‌study‌ ‌ 
‌ 
When‌‌an‌‌investigational‌‌product‌‌is‌‌dispensed‌‌for‌‌administration‌‌to‌‌the‌‌subject‌‌during‌‌a‌‌study,‌‌the‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
   
 
 
investigator‌‌or‌‌responsible‌‌person‌‌will‌‌determine‌‌the‌‌level‌‌of‌‌compliance‌‌with‌‌the‌‌administration‌‌of‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌‌investigational‌‌product.‌‌This‌‌subject‌‌compliance‌‌with‌‌the‌‌investigational‌‌product‌‌(e.g.‌‌amount‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
used)‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌recorded‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌investigational‌ ‌drug‌ ‌administration‌ ‌data‌ ‌collection‌ ‌log.‌ ‌ 
12.2‌ ‌Associated‌ ‌diseases‌ ‌
 
The‌ ‌associated‌ ‌diseases,‌ ‌the‌ ‌corresponding‌ ‌medication‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌changes‌ ‌that‌ ‌occurred‌ ‌in‌ ‌these‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
diseases‌ ‌and‌ ‌medications,‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌duly‌ ‌noted‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌CRD.‌ ‌ 
Illnesses‌ ‌that‌ ‌occur‌ ‌or‌ ‌worsen‌ ‌during‌ ‌this‌ ‌period,‌ ‌intercurrent‌ ‌illnesses,‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌considered‌ ‌as‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
adverse‌ ‌events‌ ‌and‌ ‌documented‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌page‌ ‌for‌ ‌this‌ ‌purpose‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌CRD.‌ ‌ 
12.3.‌ ‌Responsibilities‌ ‌according‌ ‌to‌ ‌Good‌ ‌Clinical‌ ‌Practices‌ ‌
 
12.3.1‌ ‌Investigator‌ ‌responsabilities‌ ‌ 
The‌ ‌responsibilities‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌principal‌ ‌investigator‌ ‌in‌ ‌each‌ ‌participating‌ ‌Center‌ ‌will‌ ‌be:‌ ‌ 
1.‌ ‌Sign‌ ‌the‌ ‌essay‌ ‌project.‌ ‌ 
2.‌ ‌Know‌ ‌in‌ ‌depth‌ ‌the‌ ‌properties‌ ‌of‌ ‌drugs.‌ ‌ 
3.‌ ‌Obtain‌ ‌the‌ ‌informed‌ ‌consent‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌subjects‌ ‌before‌ ‌their‌ ‌inclusion‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌trial.‌ ‌ 
4.‌ ‌Collect,‌ ‌record‌ ‌and‌ ‌report‌ ‌the‌ ‌data‌ ‌correctly.‌ ‌ 
5.‌ ‌Immediately‌ ‌report‌ ‌serious‌ ‌or‌ ‌unexpected‌ ‌adverse‌ ‌events‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌sponsor.‌ ‌ 
6.‌‌Ensure‌‌that‌‌all‌‌persons‌‌involved‌‌will‌‌respect‌‌the‌‌confidentiality‌‌of‌‌any‌‌information‌‌about‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌trial‌ ‌subjects.‌ ‌ 
7.‌ ‌Report‌ ‌regularly‌ ‌to‌ ‌the‌‌Ethics‌‌Committee‌‌for‌‌Clinical‌‌Research‌‌on‌‌the‌‌progress‌‌of‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
trial.‌ ‌ 
Take‌‌responsibility‌‌for‌‌the‌‌preparation‌‌of‌‌the‌‌final‌‌test‌‌report,‌‌giving‌‌your‌‌agreement‌‌to‌‌it‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
with‌ ‌your‌ ‌signature.‌ ‌ 
12.3.2‌ ‌CRD‌ ‌cumplimentation‌ ‌rules‌ ‌ 
Data‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌recorded‌ ‌in‌ ‌accordance‌ ‌with‌ ‌GCP‌ ‌through‌ ‌the‌ ‌electronic‌ ‌documentation‌ ‌system‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(electronic‌ ‌CRD)‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌center.‌ ‌ 
The‌‌application‌‌is‌‌designed‌‌to‌‌function‌‌entirely‌‌over‌‌the‌‌Internet.‌‌All‌‌processing‌‌steps,‌‌except‌‌for‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌actual‌ ‌input‌ ‌and‌ ‌display‌ ‌of‌‌the‌‌data,‌‌are‌‌carried‌‌out‌‌centrally‌‌on‌‌a‌‌web‌‌/‌‌database‌‌server.‌‌In‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
65‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
particular,‌ ‌data‌ ‌storage‌ ‌will‌ ‌be‌ ‌done‌ ‌only‌ ‌centrally.‌ ‌ 
The‌‌server‌‌is‌‌located‌‌at‌‌the‌‌InterHost‌‌Data‌‌Processing‌‌Center‌‌facilities‌‌in‌‌Madrid,‌‌calle‌‌Albasanz,‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
71.‌ ‌ 
For‌‌data‌‌entry‌‌and‌‌results‌‌printing,‌‌the‌‌system‌‌is‌‌based‌‌on‌‌a‌‌so-called‌‌"network‌‌interface",‌‌that‌‌is,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
data‌ ‌entry‌ ‌forms‌ ‌and‌ ‌reports‌ ‌are‌ ‌displayed‌ ‌on‌‌the‌‌client‌‌computer‌‌as‌‌HTML‌‌pages‌‌(Hyper‌‌Text‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Markup‌ ‌Language,‌ ‌the‌ ‌standard‌ ‌language‌ ‌for‌ ‌describing‌ ‌pages‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌Internet)‌ ‌through‌ ‌a‌ ‌web‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
browser.‌‌It‌‌is‌‌not‌‌necessary‌‌to‌‌install‌‌any‌‌user-specific‌‌software‌‌in‌‌order‌‌to‌‌use‌‌the‌‌system‌‌from‌‌the‌‌
     
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
investigator's‌ ‌computer.‌ ‌The‌ ‌raw‌ ‌data‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌accessed‌ ‌directly‌ ‌through‌ ‌an‌ ‌ODBC‌ ‌database‌ ‌for‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
further‌ ‌data‌ ‌processing.‌ ‌ 
The‌ ‌system‌ ‌checks‌ ‌the‌ ‌correctness‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌data‌ ‌by‌ ‌ranges‌‌and‌‌performs‌‌validity‌‌and‌‌consistency‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
checks.‌ ‌Implausible‌ ‌or‌ ‌omitted‌ ‌data‌ ‌can‌ ‌be‌ ‌corrected‌ ‌or‌ ‌completed‌ ‌after‌ ‌discussion‌ ‌with‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
investigator.‌ ‌Correction‌ ‌documents‌ ‌are‌ ‌stored‌ ‌(audit‌ ‌trail).‌ ‌ 
The‌ ‌system‌ ‌has‌ ‌a‌ ‌system‌ ‌of‌ ‌keys‌ ‌and‌ ‌passwords‌ ‌that‌ ‌restricts‌ ‌access‌ ‌to‌ ‌different‌ ‌areas‌ ‌of‌ ‌the‌‌
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
application‌ ‌depending‌ ‌on‌ ‌the‌ ‌role‌ ‌assigned‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌sponsor.‌ ‌Apart‌ ‌from‌ ‌the‌ ‌researcher,‌ ‌only‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
expressly‌‌authorized‌‌persons‌‌who‌‌have‌‌received‌‌specific‌‌training‌‌for‌‌the‌‌study‌‌may‌‌complete‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CRD-e.‌ ‌ 
All‌ ‌the‌‌data‌‌collected‌‌in‌‌the‌‌e-CRDs‌‌must‌‌be‌‌able‌‌to‌‌be‌‌documented‌‌in‌‌measurement‌‌records‌‌or‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
through‌ ‌annotations‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌patients'‌ ‌medical‌ ‌records.‌ ‌ 
Patient‌‌identification‌‌lists‌‌are‌‌stored‌‌exclusively‌‌at‌‌study‌‌centers.‌‌The‌‌study‌‌documents‌‌are‌‌archived‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
at‌ ‌the‌ ‌centers.‌ ‌Documents‌ ‌must‌ ‌be‌ ‌kept‌ ‌for‌ ‌a‌ ‌period‌ ‌of‌ ‌15‌ ‌years.‌ ‌ 
12.4.Report‌ ‌and‌ ‌Publication‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌Clinical‌ ‌Trial‌ ‌
 
Ccomplying‌‌with‌‌the‌‌provisions‌‌of‌‌the‌‌R.D.‌‌223/2004,‌‌the‌‌results‌‌of‌‌this‌‌test‌‌will‌‌be‌‌published,‌‌both‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
positive‌ ‌and‌ ‌negative‌ ‌results‌ ‌in‌ ‌recognized‌ ‌scientific‌ ‌media.‌ ‌ 
The‌ ‌sponsor‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌researchers‌ ‌are‌ ‌fully‌ ‌committed‌ ‌to‌ ‌publishing‌ ‌the‌ ‌results‌ ‌of‌‌the‌‌study.‌‌All‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
publications‌ ‌(eg,‌ ‌manuscripts,‌ ‌abstracts,‌ ‌oral‌ ‌/‌ ‌slide‌ ‌presentations,‌ ‌book‌ ‌chapters)‌ ‌based‌ ‌on‌ ‌this‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
study‌ ‌must‌ ‌be‌ ‌submitted‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌sponsor‌ ‌for‌ ‌review‌ ‌prior‌ ‌to‌ ‌publication.‌ ‌ 
The‌‌trial‌‌will‌‌be‌‌registered‌‌in‌‌the‌‌public‌‌access‌‌database‌‌"clinicaltrials.gov"‌‌of‌‌the‌‌National‌‌Institute‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
of‌ ‌Health‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌United‌ ‌States‌ ‌of‌ ‌North‌ ‌America.‌ ‌ 
‌
 
12.5‌ ‌Monitoring‌ ‌and‌ ‌Audit‌ ‌
 
Investigator‌ ‌responsibilities‌ ‌are‌ ‌stipulated‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌ICH‌ ‌Guidelines‌ ‌for‌ ‌Good‌ ‌Clinical‌ ‌Practice‌ ‌(GCP).‌ ‌ 
Researchers‌‌must‌‌enter‌‌study‌‌data‌‌in‌‌the‌‌Data‌‌Collection‌‌Notebooks‌‌or‌‌other‌‌data‌‌collection‌‌system.‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
The‌‌investigator‌‌will‌‌allow‌‌monitoring‌‌visits‌‌related‌‌to‌‌the‌‌study‌‌and‌‌audits‌‌by‌‌the‌‌Sponsor‌‌or‌‌its‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
representatives,‌‌the‌‌review‌‌of‌‌the‌‌Ethics‌‌Committees,‌‌and‌‌the‌‌regulatory‌‌inspection‌‌(s)‌‌(e.g.,‌‌FDA,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
EMEA)‌ ‌providing‌ ‌access‌ ‌direct‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌facilities‌ ‌where‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌is‌ ‌taking‌ ‌place,‌ ‌the‌ ‌original‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
documents,‌ ‌the‌ ‌data‌ ‌collection‌ ‌notebooks,‌ ‌and‌ ‌all‌ ‌other‌ ‌documents‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌study.‌ ‌ 
The‌‌investigator,‌‌or‌‌the‌‌investigator's‌‌designated‌‌member,‌‌should‌‌be‌‌available‌‌for‌‌some‌‌time‌‌during‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
the‌ ‌monitoring‌ ‌visits‌ ‌to‌ ‌review‌ ‌data‌ ‌and‌ ‌resolve‌ ‌any‌ ‌queries‌ ‌and‌ ‌to‌ ‌allow‌ ‌direct‌ ‌access‌ ‌to‌ ‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patient's‌‌source‌‌documents‌‌(e.g.,‌‌medical‌‌history,‌‌laboratory‌‌tests,‌‌ECGs)‌‌for‌‌verification‌‌of‌‌original‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
data.‌‌The‌‌data‌‌collection‌‌must‌‌be‌‌completed‌‌before‌‌each‌‌visit‌‌and‌‌must‌‌be‌‌made‌‌available‌‌to‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
sponsor's‌ ‌representative‌ ‌so‌ ‌that‌ ‌they‌ ‌can‌ ‌verify‌ ‌its‌ ‌accuracy‌ ‌and‌ ‌completeness.‌ ‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
66‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
12.6‌ ‌Protocol‌ ‌amendment‌ ‌
 
Supplements‌‌or‌‌changes‌‌to‌‌the‌‌protocol‌‌can‌‌be‌‌made‌‌exclusively‌‌by‌‌the‌‌sponsor,‌‌who‌‌must‌‌send‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
them‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌Ethics‌ ‌Committee‌ ‌and‌ ‌the‌ ‌AEMPS‌ ‌as‌ ‌amendments‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌protocol.‌‌ ‌
  
12.7‌ ‌Data‌ ‌management‌ ‌
 
All‌‌data‌‌(personal,‌‌clinical,‌‌economic‌‌and‌‌from‌‌studies‌‌of‌‌biological‌‌material)‌‌obtained‌‌on‌‌patients‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
will‌ ‌be‌ ‌treated‌ ‌in‌ ‌accordance‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌Directive‌ ‌on‌‌the‌‌protection‌‌of‌‌people‌‌with‌‌respect‌‌to‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
processing‌‌of‌‌personal‌‌data‌‌and‌‌Organic‌‌Law‌‌15/1999,‌‌of‌‌13‌‌December‌‌of‌‌protection‌‌of‌‌personal‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
data.‌ ‌ 
In‌ ‌accordance‌ ‌with‌ ‌the‌ ‌provisions‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌aforementioned‌‌legislation,‌‌patients‌‌may‌‌exercise‌‌their‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
rights‌‌of‌‌access,‌‌modification,‌‌opposition‌‌and‌‌cancellation‌‌of‌‌data,‌‌for‌‌which‌‌they‌‌must‌‌contact‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
doctor‌ ‌of‌ ‌the‌ ‌clinical‌ ‌trial.‌ ‌ 
The‌‌content‌‌of‌‌the‌‌CRD‌‌as‌‌well‌‌as‌‌the‌‌documents‌‌generated‌‌during‌‌the‌‌study‌‌will‌‌be‌‌considered‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
strictly‌ ‌confidential‌ ‌and‌ ‌will‌ ‌not‌ ‌be‌ ‌disclosed‌ ‌to‌ ‌third‌ ‌parties.‌ ‌ 
12.8‌ ‌Documentation‌ ‌
 
The‌‌researcher‌‌has‌‌the‌‌legal‌‌obligation‌‌to‌‌keep‌‌the‌‌patient‌‌identification‌‌list‌‌for‌‌the‌‌time‌‌stipulated‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
in‌‌art.‌‌39‌‌of‌‌RD‌‌223/2004.‌‌Likewise,‌‌the‌‌researcher‌‌must‌‌store‌‌the‌‌data‌‌of‌‌the‌‌registered‌‌patients,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
including‌‌the‌‌original‌‌or‌‌copies‌‌of‌‌the‌‌test‌‌results,‌‌the‌‌informed‌‌consents,‌‌the‌‌approval‌‌of‌‌the‌‌Ethics‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Committee,‌ ‌as‌ ‌well‌ ‌as‌‌the‌‌correspondence‌‌and‌‌any‌‌other‌‌original‌‌documents‌‌associated‌‌with‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study,‌‌during‌‌a‌‌period‌‌specified‌‌in‌‌art.‌‌39‌‌of‌‌RD‌‌223/2004.‌‌This‌‌necessary‌‌condition‌‌also‌‌applies‌‌in‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
the‌‌event‌‌that‌‌the‌‌doctor‌‌transfers‌‌the‌‌documents‌‌(together‌‌with‌‌the‌‌associated‌‌storage‌‌obligation)‌‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
a‌ ‌successor.‌ ‌ 
Original‌‌study‌‌patient‌‌data‌‌(medical‌‌history)‌‌should‌‌be‌‌stored‌‌according‌‌to‌‌the‌‌applicable‌‌archiving‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
period‌ ‌at‌ ‌the‌ ‌study‌ ‌centers,‌ ‌but‌ ‌not‌ ‌for‌ ‌a‌ ‌period‌ ‌of‌ ‌less‌ ‌than‌ ‌15‌ ‌years.‌ ‌ 
The‌ ‌researcher‌‌/‌‌s‌‌must‌‌guarantee‌‌that‌‌the‌‌relevant‌‌records‌‌and‌‌documents‌‌for‌‌the‌‌study‌‌and‌‌the‌‌
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
distribution‌ ‌of‌‌the‌‌study‌‌medication,‌‌that‌‌is,‌‌copies‌‌of‌‌the‌‌data‌‌collection‌‌notebooks‌‌and‌‌original‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
source‌ ‌documents,‌ ‌data‌ ‌and‌ ‌records‌‌(eg‌‌records‌‌hospital‌‌charts,‌‌clinical‌‌charts,‌‌laboratory‌‌notes;‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
memos;‌ ‌patient‌ ‌diaries‌ ‌or‌ ‌evaluation‌ ‌checklists;‌ ‌pharmacy‌ ‌supply‌ ‌records;‌ ‌data‌ ‌recorded‌ ‌from‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
automated‌‌instruments;‌‌certified‌‌copies‌‌or‌‌transcripts‌‌after‌‌verification‌‌as‌‌exact‌‌copies;‌‌microfiche;‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
photographic‌‌negatives;‌‌microfilms‌‌or‌‌magnetic‌‌media,‌‌X-rays,‌‌patient‌‌files;‌‌and‌‌records‌‌kept‌‌in‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
pharmacy,‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌laboratories,‌ ‌and‌ ‌in‌ ‌the‌ ‌technical-medical‌ ‌departments‌ ‌involved‌ ‌in‌‌the‌‌clinical‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
study;‌‌documents‌‌related‌‌to‌‌the‌‌treatment‌‌of‌‌the‌‌patient‌‌and‌‌the‌‌count‌‌of‌‌the‌‌study‌‌drug;‌‌consents‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
informed‌ ‌signed‌ ‌originals,‌ ‌etc.])‌ ‌are‌ ‌on‌ ‌file‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌investigator‌ ‌du‌ ‌For‌ ‌as‌ ‌long‌ ‌as‌ ‌necessary‌ ‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
comply‌‌with‌‌national‌‌and‌‌international‌‌regulations‌‌(generally‌‌15‌‌years‌‌after‌‌clinical‌‌development‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
has‌‌been‌‌discontinued‌‌or‌‌after‌‌final‌‌marketing‌‌approval).‌‌The‌‌researcher‌‌agrees‌‌to‌‌comply‌‌with‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
document‌ ‌/‌ ‌record‌ ‌retention‌ ‌procedures‌ ‌by‌ ‌signing‌ ‌the‌ ‌protocol.‌ ‌ 
12.9.Finance‌ ‌
 
GEMCAD-1002‌ ‌(POSIBA)‌ ‌is‌ ‌a‌ ‌trial‌ ‌sponsored‌ ‌by‌ ‌the‌ ‌Spanish‌ ‌Multidisciplinary‌ ‌Group‌ ‌on‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Digestive‌ ‌Cancer,‌ ‌a‌ ‌non-profit‌ ‌scientific‌ ‌association.‌‌The‌‌sponsor‌‌will‌‌bear‌‌the‌‌costs‌‌of‌‌the‌‌trial‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(insurance,‌ ‌start-up,‌ ‌and‌ ‌trial‌ ‌monitoring).‌ ‌ 
‌ 
‌
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
67‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
13.‌ ‌REFERENCES‌ ‌
 
‌ 
Advanced‌‌Colorectal‌‌Cancer‌‌Meta-Analysis‌‌Project:‌‌Modulation‌‌of‌‌fluorouracil‌‌by‌‌folinic‌‌acid‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients‌‌with‌‌advanced‌‌colorectal‌‌cancer:‌‌evidence‌‌in‌‌terms‌‌of‌‌response‌‌rate.‌‌J‌‌Clin‌‌Oncol‌‌10‌‌(6):‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
896–903,‌ ‌1992.‌ ‌ 
‌ 
Almendro‌ ‌V,‌ ‌Ametller‌ ‌E,‌ ‌García-Recio‌ ‌S,‌ ‌et‌ ‌al.‌ ‌The‌ ‌role‌ ‌of‌ ‌MMP7‌ ‌and‌ ‌its‌ ‌cross-talk‌ ‌with‌‌the‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FAS/FASL‌ ‌system‌ ‌during‌ ‌the‌ ‌acquisition‌ ‌of‌ ‌chemoresistance‌ ‌to‌ ‌oxaliplatin.‌ ‌PLoS‌ ‌ONE.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2009;4(3):e4728.‌ ‌Epub‌ ‌2009‌ ‌Mar‌ ‌6.‌ ‌ 
‌ 
Amado‌‌RG,‌‌Wolf‌‌M,‌‌Peeters‌‌M,‌‌et‌‌al.,‌‌Wild-type‌‌KRAS‌‌is‌‌required‌‌for‌‌panitumumab‌‌efficacy‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
patients‌ ‌with‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌J‌ ‌Clin‌ ‌Oncol.‌ ‌2008‌ ‌Apr‌ ‌1;26(10):1626-34.‌ ‌ 
‌ 
Avastin®,‌ ‌Summary‌ ‌of‌ ‌product‌ ‌characteristics.‌ ‌Roche‌ ‌Registration‌ ‌Limited.‌ ‌United‌ ‌Kingdom‌ ‌ 
‌ 
Baselga‌ ‌J,‌ ‌Mendelsohn‌ ‌J.‌ ‌Receptor‌ ‌blockade‌ ‌with‌ ‌monoclonal‌ ‌antibodies‌ ‌as‌ ‌cancer‌ ‌therapy.‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pharmacol‌ ‌Ther.‌ ‌1994;64:203-212.‌ ‌ 
‌ 
Benvenuti‌‌S,‌‌Sartore-Bianchi‌‌A,‌‌Di‌‌Nicolantonio‌‌F,‌‌et‌‌al.‌‌Oncogenic‌‌activation‌‌of‌‌the‌‌RAS/RAF‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
signaling‌‌pathway‌‌impairs‌‌the‌‌response‌‌of‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancers‌‌to‌‌anti–Epidermal‌‌Growth‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Factor‌ ‌Receptor‌ ‌antibody‌ ‌therapies.‌ ‌Cancer‌ ‌Res‌ ‌2007;‌ ‌67‌ ‌(6):‌ ‌2643-2648.‌ ‌ 
‌ 
Chakravarti‌‌A,‌‌Loeffler‌‌JS,‌‌Dyson‌‌NJ.‌‌Insulin-like‌‌growth‌‌factor‌‌receptor‌‌I‌‌mediates‌‌resistance‌‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
anti-epidermal‌ ‌growth‌ ‌factor‌ ‌receptor‌ ‌therapy‌ ‌in‌ ‌primary‌ ‌human‌ ‌glioblastoma‌ ‌cells‌ ‌through‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
continued‌ ‌activation‌ ‌of‌ ‌phosphoinositide‌ ‌3-kinase‌ ‌signaling.‌ ‌Cancer‌ ‌Res.‌ ‌2002‌ ‌Jan‌ ‌1;62(1):200-7‌ ‌ 
‌ 
Collett‌ ‌D.‌  ‌In‌ ‌Modelling‌ ‌Binary‌ ‌Data‌ ‌1992.‌ ‌Publishers:‌ ‌Chapman‌ ‌&‌ ‌Hall‌ ‌of‌ ‌London‌ ‌ 
‌ 
Cunningham‌‌D,‌‌Pyrhonen‌‌S,‌‌James‌‌RD,‌‌et‌‌al.‌‌Randomized‌‌trial‌‌of‌‌Irinotecan‌‌plus‌‌supportive‌‌care‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
versus‌‌supportive‌‌care‌‌alone‌‌after‌‌fluorouracil‌‌failure‌‌for‌‌patients‌‌with‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Lancet‌ ‌1998;352:1413-1418.‌ ‌ 
‌ 
Cunningham‌ ‌D,‌ ‌Humblet‌ ‌Y,‌ ‌Sienna‌ ‌S‌ ‌ea.‌ ‌Cetuximab‌ ‌monotherapy‌‌plus‌‌Irinotecan‌‌in‌‌Irinotecan‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
refractory‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌N‌ ‌Engl‌ ‌J‌ ‌Med.‌ ‌2004;351:337-345.‌ ‌ 
‌ 
Dallas‌‌NA,‌‌Xia‌‌L,‌‌Fan‌‌F,‌‌Gray‌‌MJ,‌‌Gaur‌‌P,‌‌van‌‌Buren‌‌G‌‌2nd,‌‌Samuel‌‌S,‌‌Kim‌‌MP,‌‌Lim‌‌SJ,‌‌Ellis‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
LM.‌ ‌Chemoresistant‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌cells,‌ ‌the‌ ‌cancer‌ ‌stem‌ ‌cell‌ ‌phenotype,‌ ‌and‌ ‌increased‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
sensitivity‌‌to‌‌insulin-like‌‌growth‌‌factor-I‌‌receptor‌‌inhibition.‌‌Cancer‌‌Res.‌‌2009‌‌Mar‌‌1;69(5):1951-7.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Epub‌ ‌2009‌ ‌Feb‌ ‌24.‌ ‌ 
‌ 
de‌‌Gramont‌‌A,‌‌Figer,‌‌A,‌‌Seymour‌‌M,‌‌et‌‌al.‌‌Folinic‌‌acid‌‌and‌‌fluorouracil‌‌with‌‌or‌‌without‌‌oxaliplatin‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
as‌ ‌first-line‌ ‌treatment‌ ‌in‌ ‌advanced‌ ‌colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌J‌ ‌Clin‌ ‌Oncol.‌  ‌2000;22:229-237.‌ ‌ 
‌ 
De‌‌Roock‌‌W,‌‌Piessevaux‌‌H,‌‌De‌‌Schutter‌‌J,‌‌Janssens‌‌M,‌‌De‌‌Hertogh‌‌G,‌‌Personeni‌‌N,‌‌Biesmans‌‌B,‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Van‌‌Laethem‌‌JL,‌‌Peeters‌‌M,‌‌Humblet‌‌Y,‌‌Van‌‌Cutsem‌‌E,‌‌Tejpar‌‌S.‌‌KRAS‌‌wild-type‌‌state‌‌predicts‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
survival‌‌and‌‌is‌‌associated‌‌to‌‌early‌‌radiological‌‌response‌‌in‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌treated‌‌with‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cetuximab.‌ ‌Ann‌ ‌Oncol.‌ ‌2008‌ ‌Mar;19(3):508-15.‌ ‌Epub‌ ‌2007‌ ‌Nov‌ ‌12‌ 
‌ 
Desbois-Mouthon‌ ‌C,‌ ‌Cacheux‌ ‌W,‌ ‌et‌ ‌al.,‌ ‌Impact‌ ‌of‌ ‌IGF-1R/EGFR‌ ‌cross-talks‌ ‌on‌ ‌hepatoma‌ ‌cell‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
68‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
sensitivity‌ ‌to‌ ‌gefitinib.‌ ‌Int‌ ‌J‌ ‌Cancer.‌ ‌2006‌ ‌Dec‌ ‌1;119(11):2557-66.‌ ‌ 
‌ 
Di‌‌Fiore‌‌F,‌‌Blanchard‌‌F,‌‌Charbonnier‌‌F,‌‌et‌‌al.‌‌Clinical‌‌relevance‌‌of‌‌K-RAS‌‌mutation‌‌detection‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌treated‌ ‌by‌ ‌cetuximab‌ ‌plus‌ ‌chemotherapy.‌ ‌Cancer‌ ‌Res‌ ‌2006;‌ ‌66(8):‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3992-3995.‌ ‌ 
‌ 
Di‌‌Fiore‌‌F,‌‌Blanchard‌‌F,‌‌Charbonnier‌‌F,‌‌et‌‌al.,‌‌Clinical‌‌relevance‌‌of‌‌KRAS‌‌mutation‌‌detection‌‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌treated‌ ‌by‌ ‌Cetuximab‌ ‌plus‌ ‌chemotherapy.‌ ‌Br‌ ‌J‌ ‌Cancer.‌ ‌2007‌ ‌Apr‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
23;96(8):1166-9.‌ ‌Epub‌ ‌2007‌ ‌Mar‌ ‌20.‌ ‌ 
‌ 
Douillard‌‌JY,‌‌Cunningham‌‌D,‌‌Roth‌‌AD,‌‌et‌‌al.‌‌Irinotecan‌‌combined‌‌with‌‌fluorouracil‌‌compared‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
fluorouracil‌‌alone‌‌as‌‌first-line‌‌treatment‌‌for‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer:‌‌a‌‌multicentre‌‌randomized‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
trial.‌ ‌Lancet.‌ ‌2000;‌ ‌355:1041-1047.‌ ‌ 
‌ 
Eisenhauer‌‌EA‌‌Therasse‌‌P,.‌‌Bogaerts‌‌J,‌‌et‌‌al.‌‌,New‌‌response‌‌evaluation‌‌criteria‌‌in‌‌solid‌‌tumours:‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Revised‌ ‌RECIST‌ ‌guideline‌ ‌(version‌ ‌1.1)‌ ‌Eur‌ ‌J‌ ‌Cancer,‌ ‌2009;‌ ‌45:248-260.‌ ‌ 
‌ 
El-Shewy‌ ‌HM,‌ ‌Kelly‌ ‌FL,‌ ‌Barki-Harrington‌ ‌L,‌ ‌Luttrell‌ ‌LM.‌ ‌Ectodomain‌ ‌shedding-dependent‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
transactivation‌‌of‌‌epidermal‌‌growth‌‌factor‌‌receptors‌‌in‌‌response‌‌to‌‌insulin-like‌‌growth‌‌factor‌‌type‌‌I.‌‌
 
 
 
 
 
   
   
 
 
 
   
Mol‌ ‌Endocrinol.‌ ‌2004‌ ‌Nov;18(11):2727-39.‌ ‌Epub‌ ‌2004‌ ‌Jul‌ ‌22.‌ ‌ 
‌ 
Erbitux®,‌ ‌Summary‌ ‌of‌ ‌product‌ ‌characteristics.‌ ‌Merck‌ ‌KGaA,‌ ‌64271‌ ‌Darmstadt,‌ ‌Germany‌ ‌ 
‌ 
Finocchiaro‌ ‌G,‌ ‌Cappuzzo‌‌F,‌‌Jänne‌‌PA,‌‌et‌‌al.‌‌EGFR,‌‌HER2‌‌and‌‌K-RAS‌‌as‌‌predictive‌‌factors‌‌for‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cetuximab‌‌sensitivity‌‌in‌‌colorectal‌‌cancer.‌‌ASCO‌‌Annual‌‌Meeting‌‌Proceedings‌‌Part‌‌I.‌‌Vol‌‌25,‌‌No.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
18S‌ ‌(June‌ ‌20‌ ‌Supplement),‌ ‌2007:‌ ‌A4021.‌ ‌ 
‌ 
Friday‌ ‌BB,‌ ‌Adjei‌ ‌AA.‌ ‌K-ras‌ ‌as‌‌a‌‌target‌‌for‌‌cancer‌‌therapy.‌‌Biochem‌‌Biophys‌‌Acta‌‌2005;‌‌1756:‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
127-144.‌ ‌ 
‌ 
Gallego‌ ‌R,‌ ‌Codony-Servat‌ ‌J,‌ ‌García-Albéniz‌ ‌X,‌ ‌et‌ ‌al.‌ ‌Serum‌ ‌IGF-I,‌ ‌IGFBP-3,‌ ‌and‌ ‌matrix‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
metalloproteinase-7‌ ‌levels‌ ‌and‌ ‌acquired‌ ‌chemo-resistance‌ ‌in‌ ‌advanced‌ ‌colorectal‌‌cancer.‌‌Endocr‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Relat‌ ‌Cancer.‌ ‌2009‌ ‌Mar;16(1):311-7.‌ ‌Epub‌ ‌2008‌ ‌Dec‌ ‌24.‌ ‌ 
‌ 
Goldberg‌‌RM,‌‌et‌‌al.‌‌A‌‌Randomised‌‌Controlled‌‌Trial‌‌of‌‌Fluorouracil‌‌Plus‌‌Folinic‌‌acid,‌‌FOLFOX‌‌4,‌‌
 
   
   
 
 
 
 
 
 
 
 
   
and‌‌Oxaliplatin‌‌Combinations‌‌in‌‌Patients‌‌With‌‌Previously‌‌Untreated‌‌Metastatic‌‌Colorectal‌‌Cancer;‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
J‌ ‌Clin‌ ‌Oncol‌ ‌2004:22:23-30‌ ‌ 
‌ 
Herbst‌‌RS,‌‌Shin‌‌DM.‌‌Monoclonal‌‌antibodies‌‌to‌‌target‌‌epidermal‌‌growth‌‌factor‌‌Receptor-positive‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
tumours:‌ ‌A‌ ‌new‌ ‌paradigm‌ ‌for‌ ‌cancer‌ ‌therapy.‌ ‌Cancer.‌ ‌2002;‌ ‌94:1593-1611.‌ ‌ 
‌ 
Horndler‌‌C,‌‌Gallego‌‌R,‌‌Alonso‌‌V‌‌et‌‌al.‌‌Co-expression‌‌of‌‌matrix‌‌metalloproteinase-7‌‌(MMP7)‌‌and‌‌
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
phosphorylated‌ ‌Insulin‌ ‌growth‌ ‌factor‌ ‌receptor‌ ‌I‌ ‌(pIGF-IR)‌ ‌predicts‌ ‌resistance‌ ‌to‌ ‌cetuximab‌ ‌or‌‌
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
panitumumab‌‌in‌‌wild-type‌‌KRAS‌‌and‌‌BRAF‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer.‌‌A‌‌GEMCAD‌‌study.‌‌Proc‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
ASCO,‌ ‌4063‌ ‌(abstr),‌ ‌2009.‌ ‌ 
‌ 
Ince‌‌WL,‌‌Jubb‌‌AM,‌‌Holden‌‌SN,‌‌et‌‌al.‌‌Association‌‌of‌ ‌k-ras,‌‌b-raf,‌‌and‌‌p53‌‌status‌‌with‌‌the‌‌treatment‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
effect‌ ‌of‌ ‌bevacizumab.‌ ‌J‌ ‌Natñ‌ ‌Cancer‌ ‌Inst‌ ‌2005;‌ ‌97:‌ ‌981-9.‌ ‌ 
‌ 
International‌ ‌Committee‌ ‌of‌ ‌Medical‌ ‌Journal‌ ‌Editors,‌ ‌Uniform‌ ‌Requirements‌ ‌for‌ ‌Manuscripts‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
69‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
Submitted‌ ‌to‌ ‌Biomedical‌ ‌Journals:‌ ‌Writing‌ ‌and‌ ‌Editing‌ ‌for‌ ‌Biomedical‌ ‌Publication.‌ ‌2004.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
http://www.icmje.org/‌ ‌ 
‌ 
Jemal‌ ‌A,‌ ‌Murray‌ ‌T,‌ ‌Ward,‌ ‌E‌ ‌et‌ ‌al.‌  ‌Cancer‌ ‌statistics,‌ ‌2005.‌ ‌CA Cancer‌ ‌J‌ ‌Clin.‌  ‌2005;55:10-30.‌ ‌ 
‌ 
Khambata-Ford‌‌S,‌‌Garrett‌‌CR,‌‌Meropol‌‌NJ,‌‌et‌‌al.‌‌Expression‌‌of‌‌epiregulin‌‌and‌‌amphiregulin‌‌and‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
K-ras‌ ‌mutation‌‌status‌‌predict‌‌disease‌‌control‌‌in‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌patients‌‌treated‌‌with‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cetuximab.‌ ‌J‌ ‌Clin‌ ‌Oncol‌ ‌2007;‌ ‌25:‌ ‌3230-3237.‌ ‌ 
‌ 
Kindler,‌ ‌HL,‌ ‌Shulman,‌ ‌KL.‌ ‌Metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌Curr‌ ‌Treat‌ ‌Options‌ ‌Oncol.‌ ‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2001;2:459-471.‌ ‌ 
‌ 
Lievre‌ ‌A,‌ ‌Bachet‌ ‌JB,‌ ‌Le‌ ‌Corre‌ ‌D,‌ ‌et‌ ‌al.‌ ‌K-RAS‌ ‌mutation‌ ‌status‌ ‌is‌ ‌predictive‌ ‌of‌ ‌response‌ ‌to‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
cetuximab‌ ‌therapy‌ ‌in‌ ‌colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌Cancer‌ ‌Res‌ ‌2006;‌ ‌66:‌ ‌3992-3995.‌ ‌ 
‌ 
Lièvre‌ ‌A,‌ ‌Bachet‌ ‌JB,‌ ‌Boige‌ ‌V,‌ ‌et‌ ‌al.,‌ ‌KRAS‌ ‌mutations‌ ‌as‌ ‌an‌ ‌independent‌ ‌prognostic‌ ‌factor‌ ‌in‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌treated‌ ‌with‌ ‌cetuximab.‌ ‌J‌ ‌Clin‌ ‌Oncol.‌ ‌2008‌ ‌Jan‌‌
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
20;26(3):374-9.‌ ‌ 
‌ 
Maindrault-Goebel‌ ‌F,‌ ‌Louvet,‌ ‌C,‌ ‌Andre‌ ‌T,‌ ‌et‌ ‌al.‌ ‌Oxaliplatin‌ ‌added‌ ‌to‌ ‌the‌ ‌simplified‌ ‌bimonthly‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
folinic‌ ‌acid‌ ‌and‌ ‌5-fluorouracil‌ ‌regimen‌ ‌as‌ ‌second-line‌ ‌therapy‌ ‌for‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(FOLFOX6).‌ ‌GERCOR.‌  ‌Eur‌ ‌J‌ ‌Cancer.‌  ‌1999;35:1338-1346.‌ ‌ 
‌ 
Malumbres‌‌M,‌‌Barbacid‌‌M.‌‌RAS‌‌oncogenes:‌‌the‌‌first‌‌30‌‌years.‌‌Nature‌‌Rev‌‌Cancer‌‌2003‌‌(Vol‌‌3):‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7-13.‌ ‌ 
‌ 
McLeod,‌‌HL,‌‌McKay,‌‌JA,‌‌Collie-Duguid,‌‌ES,‌‌Cassidy,‌‌J.‌‌Therapeutic‌‌opportunities‌‌from‌‌tumour‌‌
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
biology‌ ‌in‌ ‌metastatic‌ ‌colon‌ ‌cancer.‌ ‌Eur‌ ‌J‌ ‌Cancer.‌  ‌2000;36:1706-1712.‌ ‌ 
‌ 
Meropol‌‌NJ,‌‌Berlin‌‌J,‌‌Hecht‌‌JR,‌‌et‌‌al.‌‌Multicentre‌‌study‌‌of‌‌ABX-EGF‌‌monotherapy‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌
 
 
   
 
   
 
 
 
 
 
   
 
 
metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌Proc‌ ‌Am‌ ‌Soc‌ ‌Clin‌ ‌Oncol.‌ ‌2003:22:256‌ ‌Abstract‌ ‌1026.‌ ‌ 
‌ 
Miyamoto‌ ‌S,‌ ‌Yano‌ ‌K,‌ ‌Sugimoto‌‌S,‌‌Ishii‌‌G,‌‌Hasebe‌‌T,‌‌Endoh‌‌Y,‌‌Kodama‌‌K,‌‌Goya‌‌M,‌‌Chiba‌‌T,‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ochiai‌‌A.‌‌Matrix‌‌metalloproteinase-7‌‌facilitates‌‌insulin-like‌‌growth‌‌factor‌‌bioavailability‌‌through‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
its‌ ‌proteinase‌ ‌activity‌ ‌on‌ ‌insulin-like‌ ‌growth‌ ‌factor‌ ‌binding‌ ‌protein‌ ‌3.‌ ‌Cancer‌ ‌Res.‌ ‌2004‌ ‌Jan‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
15;64(2):665-71‌ ‌ 
‌ 
Pazdur‌‌R,‌‌Coia‌‌L,‌‌Wagman‌‌LD,‌‌Ayoub,‌‌JP.‌‌Colorectal‌‌and‌‌anal‌‌cancers.‌‌In:‌‌Cancer‌‌management:‌‌a‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
multidisciplinary‌ ‌approach.‌ ‌Melville,‌ ‌NY:‌ ‌PRR,‌ ‌Inc,‌ ‌1999:149-175.‌ ‌ 
‌ 
Peréz-Soler‌ ‌R,‌ ‌Saltz‌ ‌L.‌ ‌Cutaneous‌ ‌adverse‌ ‌effects‌ ‌with‌ ‌HER1/EGFR-targeted‌ ‌agents:‌ ‌is‌ ‌there‌‌a‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
silver‌ ‌lining?‌ ‌J‌ ‌Clin‌ ‌Oncol.‌ ‌2005‌ ‌Aug‌ ‌1;23(22):5235-46.‌ ‌Review.‌ ‌ 
‌ 
Rothenberg‌ ‌ML,‌ ‌Oza‌ ‌AM,‌ ‌Bigelow‌ ‌RH,‌‌et‌‌al.‌‌Superiority‌‌of‌‌oxaliplatin‌‌and‌‌fluorouracil-folinic‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
acid‌ ‌compared‌ ‌with‌ ‌either‌ ‌therapy‌ ‌alone‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌progressive‌ ‌colorectal‌ ‌cancer‌ ‌after‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FOLFOX‌‌4‌‌and‌‌fluorouracil-folinic‌‌acid:‌‌Interim‌‌Results‌‌of‌‌a‌‌Phase‌‌III‌‌Trial.‌‌J‌‌Clin‌‌Oncol.‌‌2003;‌‌
   
 
 
 
 
 
   
 
 
   
 
 
 
21:2059-2069.‌ ‌ 
‌ 
Roudabush‌‌FL,‌‌Pierce‌‌KL,‌‌et‌‌al.,‌‌Transactivation‌‌of‌‌the‌‌EGF‌‌receptor‌‌mediates‌‌IGF-1-stimulated‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
shc‌ ‌phosphorylation‌ ‌and‌ ‌ERK1/2‌ ‌activation‌ ‌in‌ ‌COS-7‌ ‌cells.‌ ‌J‌ ‌Biol‌ ‌Chem.‌ ‌2000‌ ‌Jul‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
70‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌ 

‌ 
‌ 
21;275(29):22583-9.‌ ‌ 
‌ 
Rougier‌‌P,‌‌Van‌‌Cutsem‌‌E,‌‌Bajetta‌‌E,‌‌et‌‌al.‌‌Randomised‌‌trial‌‌of‌‌irinotecan‌‌versus‌‌fluorouracil‌‌by‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
continuous‌‌infusion‌‌after‌‌fluorouracil‌‌failure‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer.‌‌Lancet‌ ‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1998;‌ ‌352:‌ ‌1407-1412.‌ ‌ 
‌ 
Saltz‌ ‌LB,‌ ‌Meropol‌‌NJ,‌‌Loehrer‌‌PJ,‌‌et‌‌al.‌ ‌Phase‌‌II‌‌trial‌‌of‌‌cetuximab‌‌in‌‌patients‌‌with‌‌refractory‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
colorectal‌ ‌cancer‌ ‌that‌ ‌expresses‌ ‌the‌ ‌epidermal‌ ‌growth‌ ‌factor‌ ‌receptor.‌ ‌J‌ ‌Clin‌ ‌Oncol‌ ‌2004;‌ ‌22:‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
1201-1208.‌ ‌ 
‌ 
Tan‌ ‌X,‌ ‌Egami‌ ‌H,‌ ‌Abe‌ ‌M,‌ ‌et‌ ‌al.,‌ ‌Involvement‌ ‌of‌ ‌MMP-7‌ ‌in‌ ‌invasion‌‌of‌‌pancreatic‌‌cancer‌‌cells‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
through‌‌activation‌‌of‌‌the‌‌EGFR‌‌mediated‌‌MEK-ERK‌‌signal‌‌transduction‌‌pathway.‌‌J‌‌Clin‌‌Pathol.‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
2005‌ ‌Dec;58(12):1242-8.‌ ‌ 
‌ 
Therasse‌‌P,‌‌Arbuck‌‌SG,‌‌Eisenhauer‌‌EA,‌‌et‌‌al.‌‌New‌‌guideline‌‌to‌‌evaluate‌‌the‌‌response‌‌to‌‌treatment‌‌
   
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
of‌ ‌solid‌ ‌tumours.‌ ‌J‌ ‌Natl‌ ‌Cancer‌ ‌Inst.‌ ‌2000;92:205-216‌ ‌ 
‌ 
Tournigand‌‌C,‌‌Andre‌‌T,‌‌Achille‌‌E‌‌et‌‌al.‌‌FOLFIRI‌‌followed‌‌by‌‌FOLFOX6‌‌of‌‌the‌‌reverse‌‌sequence‌‌
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
in‌ ‌advanced‌ ‌colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌J‌ ‌Clin‌ ‌Oncol.‌ ‌2004;22:229-237.‌ ‌ 
‌ 
Van‌ ‌Cutsem‌ ‌E,‌ ‌Kohne‌ ‌C,‌ ‌Hitre‌ ‌E,‌ ‌et‌ ‌al.‌ ‌Cetuximab‌ ‌and‌ ‌chemotherapy‌ ‌as‌ ‌initial‌ ‌treatment‌ ‌for‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
metastatic‌ ‌colorectal‌ ‌cancer.‌ ‌NEJM‌ ‌2009;360:1408-1417.‌ ‌ 
‌ 
Van‌‌Cutsem‌‌E,‌‌Nowacki‌‌M,‌‌Lang‌‌I,‌‌et‌‌al.‌‌Randomized‌‌phase‌‌III‌‌study‌‌of‌‌irinotecan‌‌and‌‌5-FU/FA‌‌
 
 
 
 
 
     
 
 
 
 
 
 
 
 
 
with‌‌or‌‌without‌‌cetuximab‌‌in‌‌the‌‌first-line‌‌treatment‌‌of‌‌patients‌‌with‌‌metastatic‌‌colorectal‌‌cancer‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
(mCRC):‌ ‌The‌ ‌CRYSTAL‌ ‌trial.‌ ‌Proc‌ ‌ASCO‌ ‌2007‌ ‌(25):‌ ‌4000‌ ‌(abstract).‌ ‌ 
‌ 
Yang‌ ‌X-D,‌ ‌Jia‌ ‌XC,‌ ‌Corvalan‌ ‌JR,‌ ‌Wang‌ ‌P,‌ ‌Davis‌ ‌CG,‌ ‌Jakobovits‌ ‌A.‌ ‌Eradication‌ ‌of‌ ‌established‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
tumours‌ ‌by‌ ‌a‌ ‌fully‌‌human‌‌monoclonal‌‌antibody‌‌to‌‌the‌‌epidermal‌‌growth‌‌factor‌‌receptor‌‌without‌‌
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
concomitant‌ ‌chemotherapy.‌ ‌Cancer‌ ‌Res.‌ ‌1999;‌ ‌59:1236-1243.‌ ‌ 
‌ 
‌ 
‌ 
Single-arm,‌‌multicenter,‌‌prospective‌‌phase‌‌II‌‌clinical‌‌trial‌‌for‌‌biomarker‌‌
 
 
 
   
 
 
 
 
validation‌ ‌in‌ ‌patients‌ ‌with‌ ‌advanced‌ ‌and‌ ‌/‌ ‌or‌ ‌metastatic‌ ‌colorectal‌‌
 
 
 
 
 
   
 
 
 
cancer‌ ‌with‌ ‌non-mutated‌ ‌KRAS‌ ‌gene‌ ‌treated‌‌with‌‌chemotherapy‌‌plus‌‌
 
 
 
 
 
 
 
 
 
biweekly‌ ‌cetuximab‌ ‌as‌ ‌first-line‌ ‌therapy‌ ‌ 

Protocol:‌ ‌GEMCAD‌ ‌1002‌ ‌–‌ ‌POSIBA‌ ‌Version‌ ‌1.0‌ ‌from‌ ‌February‌ ‌23rd,‌ ‌2010‌ ‌(adaptation‌ ‌to‌ ‌Clinicaltrials.gov‌ ‌from‌ ‌May‌ ‌2021)‌ ‌ 
71‌ ‌of‌ ‌71‌ ‌