A Phase II, Open Label, Multiple Arm Study of Single Agent AUY922, BYL719, INC280, LDK378 and MEK162 in Chinese Patients With Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)
Phase: PHASE2
Conditions: Adenocarcinoma Lung Cancer; Squamous Cell Lung Carcinoma
Sponsor: Novartis Pharmaceuticals

Cli ni c al  D e v el o p m e nt  
I N C 2 8 0 
Pr ot o c ol  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 / N C T 0 2 2 7 6 0 2 7
A  Ph a s e  II, o p e n  la b el,  multi pl e  ar m  st u d y of si n gl e ag e nt  
A U Y 9 2 2,  B Y L 7 1 9,  IN C 2 8 0,  LD K 3 7 8 a n d  ME K 1 6 2 i n  C hi n e s e  
p ati e nt s wit h  a dv a n c e d  no n -s m all  c ell lu n g  c a n c er  ( N S C L C) 
D o c u m e nt  t y p e  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n 
E U D R A C T  n u m b er   
N ot  a p pli c a bl e  
V er si o n  n u m b er   
0 7  ( Cl e a n) 
D e v el o p m e nt  p h a s e   
II 
D o c u m e nt  st at u s   
Fi n al  
R el e a s e  d at e   
2 2 -M a y -2 0 1 9
Pr o p ert y  of  N o v arti s 
C o nfi d e nti al  
M a y  n ot  b e  u s e d,  di v ul g e d,  p u bli s h e d,  or  ot h er wi s e  di s cl o s e d 
wit h o ut t h e  c o n s e nt  of  N o v arti s  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2  
Pr ot o c ol  N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5  
 
 
 
T a bl e  of  c o nt e nt s 
T a bl e  of   c o nt e nts ............................................................................................................. 2  
List   of t a bl es.................................................................................................................... 7  
List   of fi g ur es .................................................................................................................. 8  
List   of  a b br e vi ati o ns ........................................................................................................ 9  
Gl oss ar y   of t er ms .......................................................................................................... 1 2  
A m e n d m e nt  7 ( 2 2- M a y - 2 0 1 9) ....................................................................................... 1 3  
A m e n d m e nt  6 ( 2 6- J a n- 2 0 1 7) ......................................................................................... 1 4  
A m e n d m e nt  5 ( 0 1- J ul- 2 0 1 6) .......................................................................................... 1 7  
A m e n d m e nt  4  ................................................................................................................ 1 9  
A m e n d m e nt  3  ................................................................................................................ 2 3  
A m e n d m e nt  2  ................................................................................................................ 2 4  
A m e n d m e nt  1  ................................................................................................................ 2 5  
Pr ot o c ol s u m m ar y  ......................................................................................................... 2 9  
1   B a c k gr o u n d  ................................................................................................................... 3 1  
1. 1   
O v er vi e w  of  dis e as e  p at h o g e n esis,  e pi d e mi ol o g y  a n d  c urr e nt  tr e at m e nt ............. 3 1  
1. 2   
I ntr o d u cti o n t o i n v esti g ati o n al tr e at m e nt(s)  a n d  ot h er st u d y tr e at m e nt(s) ............ 3 2  
1. 2. 1   
O v er vi e w   of  B Y L 7 1 9......................................................................... 3 2  
1. 2. 2   
O v er vi e w   of I N C 2 8 0 .......................................................................... 3 5  
1. 2. 3   
O v er vi e w   of L D K 3 7 8  ........................................................................ 3 8  
1. 2. 4   
O v er vi e w   of  M E K 1 6 2 ........................................................................ 4 1  
2   R ati o n al e  ....................................................................................................................... 4 4  
2. 1   
St u d y r ati o n al e  a n d  p ur p os e  ............................................................................... 4 4  
2. 2   
R ati o n al e f or t h e  st u d y  d esi g n ............................................................................ 4 7  
2. 3   
R ati o n al e f or  d os e  a n d  r e gi m e n s el e cti o n ........................................................... 4 7  
3   O bj e cti v es  a n d   e n d p oi nts ............................................................................................... 4 8  
4   St u d y  d esi g n .................................................................................................................. 4 9  
4. 1   
D es cri pti o n  of  st u d y  d esi g n ................................................................................ 4 9  
4. 2   
Ti mi n g  of i nt eri m  a n al ys es  a n d   d esi g n  a d a pt ati o ns ............................................. 5 0  
4. 3   
D efi niti o n  of  e n d  of t h e st u d y  ............................................................................. 5 0  
4. 4   
E arl y  st u d y t er mi n ati o n ...................................................................................... 5 0  
5   P o p ul ati o n ..................................................................................................................... 5 0  
5. 1   
P ati e nt   p o p ul ati o n .............................................................................................. 5 0  
5. 2   
I n cl usi o n crit eri a  ................................................................................................ 5 1  
5. 3   
E x cl usi o n  crit eri a  ............................................................................................... 5 2  
6   Tr e at m e nt  ...................................................................................................................... 5 7  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3  
Pr ot o c ol  N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5  
 
6. 1   
St u d y  tr e at m e nt .................................................................................................. 5 7  
6. 1. 1   
D osi n g  r e gi m e n .................................................................................. 5 7  
6. 1. 2   
Tr e at m e nt   d ur ati o n ............................................................................. 5 9  
6. 2   
D os e  m o difi c ati o ns  ............................................................................................ 5 9  
6. 2. 1   
D os e  m o difi c ati o n  a n d  d os e  d el a y  ...................................................... 5 9  
6. 2. 2   
F oll o w- u p f or  t o xi citi es ...................................................................... 6 0  
6. 2. 3   
A nti ci p at e d ris ks  a n d s af et y  c o n c er ns  of t h e  st u d y tr e at m e nt .............. 6 0  
6. 3   
C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  ................................................................................... 6 0  
6. 3. 1   
P er mitt e d   c o n c o mit a nt t h er a p y ........................................................... 6 0  
6. 3. 2   
P er mitt e d  c o n c o mit a nt t h er a p y r e q uiri n g  c a uti o n  a n d/ or a cti o n ........... 6 1  
6. 3. 3   
Pr o hi bit e d  c o n c o mit a nt  t h er a p y .......................................................... 6 4  
6. 4   
P ati e nt  n u m b eri n g, tr e at m e nt  assi g n m e nt   or r a n d o mi z ati o n ................................ 6 5  
6. 4. 1   
P ati e nt   n u m b eri n g .............................................................................. 6 5  
6. 4. 2   
Tr e at m e nt  assi g n m e nt  or r a n d o mi z ati o n  ............................................. 6 5  
6. 4. 3   
Tr e at m e nt   bli n di n g ............................................................................. 6 5  
6. 5   
St u d y tr e at m e nt  pr e p ar ati o n  a n d  dis p e ns ati o n  ..................................................... 6 6  
6. 5. 1   
St u d y tr e at m e nt  p a c k a gi n g  a n d l a b eli n g  ............................................. 6 6  
6. 5. 2   
Dr u g s u p pl y  a n d st or a g e  ..................................................................... 6 6  
6. 5. 3   
St u d y tr e at m e nt  c o m pli a n c e  a n d  a c c o u nt a bilit y  .................................. 6 7  
6. 5. 4   
Dis p os al  a n d   d estr u cti o n .................................................................... 6 7  
7   Visit s c h e d ul e  a n d  ass ess m e nt s  ...................................................................................... 6 7  
7. 1   
St u d y fl o w  a n d  visit s c h e d ul e  ............................................................................. 6 7  
7. 1. 1   
M o l e c ul ar  pr e-s cr e e ni n g  ..................................................................... 7 5  
7. 1. 2   
S cr e e ni n g  ........................................................................................... 7 5  
7. 1. 3   
Tr e at m e nt   peri o d  ................................................................................ 7 6  
7. 1. 4   
E n d  of tr e at m e nt  visit i n cl u di n g st u d y  c o m pl eti o n  a n d  pr e m at ur e 
wit h dr a w al  ......................................................................................... 7 6  
7. 1. 5   
Wit h dr a w al   of  C o ns e nt ...................................................................... 7 7  
7. 1. 6   
F oll o w  u p  p eri o d ................................................................................ 7 8  
7. 1. 7   
L ost  t o f oll o w- u p ............................................................................... 7 8  
7. 2   
Ass e ss m e nt  t y p es ............................................................................................... 7 9  
7. 2. 1   
Effi c a c y  ass ess m e nts  .......................................................................... 7 9  
7. 2. 2   
S af et y  a n d  t ol er a bilit y ass ess m e nts  ..................................................... 8 0  
7. 2. 3   
P h ar m a c o ki n eti cs  ............................................................................... 8 3  
 
 8 8  
8   S af et y  m o nit ori n g  a n d r e p orti n g  .................................................................................... 8 8  
8. 1   
A d v ers e  e v e nts  ................................................................................................... 8 8  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4  
Pr ot o c ol  N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5  
 
8. 1. 1   
D efi niti o ns  a n d r e p orti n g  ................................................................... 8 8  
8. 1. 2   
L a b or at or y  t est  a b n or m aliti es ............................................................. 9 0  
8. 2   
S eri o us  a d v ers e  e v e nts  ....................................................................................... 9 0  
8. 2. 1   
D efi niti o ns  ......................................................................................... 9 0  
8. 2. 2   
R e p orti n g  ........................................................................................... 9 1  
8. 3   
E m er g e n c y  u n bli n di n g  of  tr e at m e nt  assi g n m e nt ................................................. 9 2  
8. 4   
Pr e g n a n ci es  ........................................................................................................ 9 2  
8. 5   
W ar ni n gs  a n d  pr e c a uti o ns  .................................................................................. 9 2  
8. 6   
D at a   M o nit ori n g C o m mitt e e  .............................................................................. 9 3  
9   D at a  c oll e cti o n  a n d  m a n a g e m e nt  ................................................................................... 9 3  
9. 1   
D at a  c o nfi d e nti alit y  ............................................................................................ 9 3  
9. 2   
Sit e  m o nit ori n g  .................................................................................................. 9 4  
9. 3   
D at a  c oll e cti o n  ................................................................................................... 9 4  
9. 4   
D at a b as e  m a n a g e m e nt  a n d  q u alit y   c o ntr ol .......................................................... 9 4  
1 0   St atisti c al  m et h o ds  a n d  d at a  a n al ysis  ............................................................................. 9 5  
1 0. 1   A n al ysis  s ets  ...................................................................................................... 9 6  
1 0. 1. 1   
F ull  A n al ysis  S et  ................................................................................ 9 6  
1 0. 1. 2   
S af et y  S et  ........................................................................................... 9 6  
1 0. 1. 3   
P er - Pr ot o c ol S et  ................................................................................. 9 6  
1 0. 1. 4   
P h ar m a c o ki n eti c  a n al ysis s et  .............................................................. 9 6  
1 0. 2   P ati e nt  d e m o gr a p hi cs/ ot h er  b as eli n e  c h ar a ct eristi cs  ............................................ 9 7  
1 0. 3   Tr e at m e nts (st u d y tr e at m e nt,  c o n c o mit a nt  t h er a pi es, c o m pli a n c e)  ...................... 9 7  
1 0. 3. 1   
St u d y  tr e at m e nt .................................................................................. 9 7  
1 0. 3. 2   
C o n c o mit a nt  t h er a pi es........................................................................ 9 7  
1 0. 3. 3   
C o m pli a n c e  ........................................................................................ 9 7  
1 0. 4   Pri m ar y  o bj e cti v e  ............................................................................................... 9 7  
1 0. 4. 1   
V ari a bl e  ............................................................................................. 9 7  
1 0. 4. 2   
St atisti c al  h y p ot h esis,  m o d el,  a n d  m et h o d  of  a n al ysis  ......................... 9 8  
1 0. 4. 3   
H a n dli n g  of  missi n g  v al u es/ c e ns ori n g/ dis c o nti n u ati o ns  ...................... 9 9  
1 0. 4. 4   
S u p p orti v e  a n al ys es  ........................................................................... 9 9  
1 0. 5   S e c o n d ar y  o bj e cti v es .......................................................................................... 9 9  
1 0. 5. 1   
S e c o n d ar y  effi c a c y  o bj e cti v es  ............................................................ 9 9  
1 0. 5. 2   
S af et y  o bj e cti v es  .............................................................................. 1 0 0  
1 0. 5. 3   
P h ar m a c o ki n eti cs  ............................................................................. 1 0 3  
 
 1 0 3  
 
 
 1 0 3  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5  
Pr ot o c ol  N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5  
 
 
 1 0 4  
 
 1 0 4  
1 0. 7   I nt eri m a n al ysis  ................................................................................................ 1 0 4  
1 0. 8   S a m pl e  si z e c al c ul ati o n  .................................................................................... 1 0 4  
1 1   Et hi c al  c o nsi d er ati o ns  a n d  a d mi nistr ati v e   pr o c e d ur es .................................................. 1 0 5  
1 1. 1   R e g ul at or y  a n d  et hi c al  c o m pli a n c e  ................................................................... 1 0 5  
1 1. 2   R es p o nsi biliti es  of t h e i n v esti g at or  a n d  I R B/I E C/ R E B ..................................... 1 0 5  
1 1. 3   I nf or m e d c o ns e nt  pr o c e d ur es  ........................................................................... 1 0 6  
1 1. 4   Dis c o nti n u ati o n  of t h e st u d y ............................................................................. 1 0 6  
1 1. 5   P u bli c ati o n  of st u d y  pr ot o c ol  a n d r es ults  .......................................................... 1 0 6  
1 1. 6   St u d y  d o c u m e nt ati o n, r e c or d  k e e pi n g  a n d r et e nti o n   of  d o c u m e nts .................... 1 0 7  
1 1. 7   C o nfi d e nti alit y  of st u d y  d o c u m e nts  a n d  p ati e nt r e c or ds  .................................... 1 0 8  
1 1. 8   A u dits  a n d  i ns p e cti o ns ..................................................................................... 1 0 8  
1 1. 9   Fi n a n ci al   dis cl os ur es ........................................................................................ 1 0 8  
1 2   Pr ot o c ol  a d h er e n c e  ...................................................................................................... 1 0 8  
1 2. 1   A m e n d m e nts t o  t h e  pr ot o c ol............................................................................. 1 0 8  
1 3   R ef er e n c es ( a v ail a bl e   u p o n r e q u est) ............................................................................. 1 0 9  
1 4   A p p e n di x  .................................................................................................................... 1 1 2  
1 4. 1   G ui d eli n es f or  R es p o ns e  E v al u ati o n  Crit eri a i n  S oli d  T u m ors ( R E CI S T)  v. 1. 1  .1 1 2  
1 4. 1. 1   
I ntr o d u cti o n  ..................................................................................... 1 1 4  
1 4. 1. 2   
Effi c a c y  ass ess m e nts  ........................................................................ 1 1 4  
1 4. 1. 3   
D efi niti o ns  ....................................................................................... 1 1 4  
1 4. 1. 4   
Dis e as e  m e a s ur a bilit y  ...................................................................... 1 1 4  
1 4. 1. 5   
Eli gi bilit y  b as e d  o n  m e as ur a bl e  dis e as e  ............................................ 1 1 5  
1 4. 1. 6   
M et h o ds  of t u m or  m e as ur e m e nt  - g e n er al   g ui d eli n es ........................ 1 1 5  
1 4. 1. 7   
B as eli n e  d o c u m e nt ati o n  of t ar g et  a n d   n o n-t ar g et l esi o ns ................... 1 1 7  
1 4. 1. 8   
F oll o w- u p  e v al u ati o n  of t ar g et  a n d   n o n-t ar g et l esi o ns ....................... 1 1 7  
1 4. 1. 9   
F oll o w- u p  & r e c or di n g   of l esi o ns ..................................................... 1 1 8  
1 4. 1. 1 0   N o n - n o d al l esi o ns ............................................................................ 1 1 8  
1 4. 1. 1 1   N o d al l esi o ns  ................................................................................... 1 1 8  
1 4. 1. 1 2   D et er mi n ati o n  of t ar g et  l esi o n r es p o ns e ............................................ 1 1 9  
1 4. 1. 1 3   D et er mi n ati o n  of  n o n -t ar g et l esi o n r es p o ns e ..................................... 1 2 1  
1 4. 1. 1 4   N e w  l esi o ns ..................................................................................... 1 2 1  
1 4. 1. 1 5   E v al u ati o n  of  o v er all  l esi o n r es p o ns e ............................................... 1 2 2  
1 4. 1. 1 6   Effi c a c y   d efi niti o ns .......................................................................... 1 2 3  
1 4. 1. 1 7   B est  o v er all  r es p o ns e ....................................................................... 1 2 3  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6  
Pr ot o c ol  N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5  
 
1 4. 1. 1 8   Ti m e t o  e v e nt  v ari a bl es  .................................................................... 1 2 5  
1 4. 1. 1 9   Pr o gr essi o n- fr e e s ur vi v al ................................................................. 1 2 5  
1 4. 1. 2 0   O v er all  s ur vi v al ............................................................................... 1 2 5  
1 4. 1. 2 1   Ti m e  t o  pr o gr essi o n ......................................................................... 1 2 5  
1 4. 1. 2 2   Ti m e t o  tr e at m e nt f ail ur e .................................................................. 1 2 5  
1 4. 1. 2 3   D ur ati o n  of  r es p o ns e ........................................................................ 1 2 5  
1 4. 1. 2 4   Ti m e  t o r es p o ns e .............................................................................. 1 2 6  
1 4. 1. 2 5   D efi niti o n  of st art  a n d  e n d  d at es f or ti m e t o  e v e nt  v a ri a bl es .............. 1 2 6  
1 4. 1. 2 6   H a n dli n g  of  p ati e nts  wit h  n o n -m e as ur a bl e  dis e as e  o nl y  at  b as eli n e  ... 1 2 8  
1 4. 1. 2 7   S e nsiti vit y  a n al ys es  .......................................................................... 1 2 9  
1 4. 1. 2 8   D at a  h a n dli n g  a n d   pr o gr a m mi n g r ul es .............................................. 1 3 1  
1 4. 1. 2 9   St u d y/ pr oj e ct  s p e cifi c  d e cisi o ns ....................................................... 1 3 1  
1 4. 1. 3 0   Tr e at m e nt  a n d st u d y  c o m pl eti o n  C R Fs  ............................................. 1 3 1  
1 4. 1. 3 1   St u d y  e v al u ati o n  c o m pl eti o n  ............................................................ 1 3 2  
1 4. 1. 3 2   M e di c al  v ali d ati o n  of  pr o gr a m m e d  o v er all  l esi o n r es p o ns e .............. 1 3 3  
1 4. 1. 3 3   Pr o gr a m mi n g  r ul es ........................................................................... 1 3 3  
1 4. 1. 3 4   C al c ul ati o n  of ‘ti m e t o  e v e nt’  v ari a bl es  ............................................ 1 3 3  
1 4. 1. 3 5   I n c o m pl et e ass ess m e nt  d at e s  ............................................................ 1 3 3  
1 4. 1. 3 6   I n c o m pl et e  d at es f or l ast  c o nt a ct or  d e at h  ......................................... 1 3 3  
1 4. 1. 3 7   N o n -t ar g et l esi o n r es p o ns e ............................................................... 1 3 4  
1 4. 1. 3 8   St u d y/ pr oj e ct  s p e cifi c  pr o gr a m mi n g ................................................. 1 3 4  
1 4. 1. 3 9   C e ns ori n g  r e as o n ............................................................................. 1 3 4  
1 4. 1. 4 0   R ef er e n c e ( a v ail a bl e   u p o n r e q u est) ................................................... 1 3 5  
1 4. 2   R e vi e w  of  crit eri a f or i nt err u pti o n  a n d r e -i niti ati o n  of st u d y tr e at m e nt ............. 1 3 6  
1 4. 3   A nti ci p at e d ris ks  a n d  n otifi c ati o n  t o i n v esti g at ors ............................................ 1 5 6  
1 4. 3. 1    
B Y L 7 1 9 ........................................................................................... 1 5 6  
1 4. 3. 2   
I N C 2 8 0 ............................................................................................ 1 6 1  
1 4. 3. 3  
L D K 3 7 8 ........................................................................................... 1 6 3  
1 4. 3. 4    
M E K 1 6 2 .......................................................................................... 1 6 6  
1 4. 3. 5  
R ef er e n c es ( a v ail a bl e  u p o n r e q u est)  ................................................. 1 6 8  
1 4. 4   C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns  Pr o hi bit e d  or  P er mitt e d  wit h   C a uti o n....................... 1 6 9  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7  
Pr ot o c ol  N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5  
 
 
Li st  of t a bl e s 
T a bl e   3- 1  
O bj e cti v es  a n d  r el at e d  e n d p oi nts ........................................................ 4 8  
T a bl e   6- 1  
D os e  a n d  tr e at m e nt s c h e d ul e .............................................................. 5 7  
T a bl e   6- 2  
D os e r e d u cti o n st e ps f or  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d   M E K 1 6 2 ... 6 0  
T a bl e   6- 3  
S u p pl y  a n d st or a g e  of  st u d y tr e at m e nts .............................................. 6 6  
T a bl e   7- 1  
Visit  e v al u ati o n  s c h e d ul e.................................................................... 6 9  
T a bl e   7- 2   
I m a gi n g c oll e cti o n  pl a n  ...................................................................... 7 9  
T a bl e   7- 3  
E C O G  p erf or m a n c e  st at us .................................................................. 8 0  
T a bl e   7- 4  
L o c al  Cli ni c al l a b or at or y  p ar a m et ers  c oll e cti o n  pl a n  .......................... 8 1  
T a bl e   7- 5  
I nt e nsi v e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g f or  B Y L 7 1 9 .............. 8 4  
T a bl e   7- 6  
I nt e nsi v e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g f or I N C 2 8 0 ............... 8 5  
T a bl e   7- 7  
I nt e nsi v e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g f or L D K 3 7 8  .............. 8 5  
T a bl e   7- 8  
I nt e nsi v e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g f or  M E K 1 6 2 ............. 8 6  
T a bl e   7- 9  
S p ars e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g  f or  B Y L 7 1 9 .................. 8 6  
T a bl e   7- 1 0  
S p ars e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g  f or I N C 2 8 0 ................... 8 6  
T a bl e   7- 1 1  
S p ars e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g  f or L D K 3 7 8  .................. 8 7  
T a bl e   7- 1 2  
S p ars e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g  f or  M E K 1 6 2 ................. 8 7  
 
 8 8  
T a bl e   1 0- 1  
P ar a m et ers  of  pri or  distri b uti o ns  a n d t hr es h ol ds f or  p ost eri or 
distri b uti o ns  of  O R R  .......................................................................... 9 9  
T a b l e  1 0- 2    
N o n c o m p art m e nt al  p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et ers  .............................. 1 0 3  
T a bl e   1 0- 3  
B a y esi a n  d esi g n  p ar a m et ers  a n d  s a m pl e si z e  .................................... 1 0 5  
T a bl e   1 0- 4  
Pr o b a biliti es  of  c orr e ctl y  d e cl ari n g  pr eli mi n ar y  a cti vit y ( A i)  u n d er 
3 s c e n ari os  of tr u e  o v er all r es p o ns e  r at es ( Pi) .................................... 1 0 5  
T a bl e   1 4- 1  
R es p o ns e  crit eri a f or t ar g et l esi o ns  ................................................... 1 1 9  
T a bl e   1 4- 2  
R es p o ns e  crit eri a f or   n o n-t ar g et l esi o ns ............................................ 1 2 1  
T a bl e   1 4- 3  
O v er all l esi o n r es p o ns e  at  e a c h  ass ess m e nt ....................................... 1 2 2  
T a bl e   1 4- 4  
O v er all l esi o n r es p o ns e  at  e a c h  ass ess m e nt:  p ati e nts  wit h   n o n- 
t ar g et dis e as e   o nl y ............................................................................ 1 2 8  
T a bl e   1 4- 5  
O pti o ns f or  e v e nt  d at es  us e d i n  P F S,  T T P,  d ur ati o n  of r es p o ns e ........ 1 2 9  
T a bl e   1 4- 6  
Crit eri a f or i nt err u pti o n  a n d r e -i niti ati o n  of  B Y L 7 1 9 ........................ 1 3 6  
T a bl e   1 4- 7  
Crit eri a f or i nt err u pti o n  a n d r e -i niti ati o n  of I N C 2 8 0 ......................... 1 4 5  
T a bl e   1 4- 8  
Crit eri a f or i nt err u pti o n  a n d r e -i niti ati o n  of L D K 3 7 8 ........................ 1 4 8  
T a bl e   1 4- 9  
Crit eri a f or i nt err u pti o n  a n d r e -i niti ati o n of  M E K 1 6 2  ....................... 1 5 2  
T a bl e   1 4- 1 0  
Gr a di n g f or  r eti n al d et a c h m e nt  ......................................................... 1 5 5  
T a bl e   1 4- 1 1   
F oll o w-u p  e v al u ati o ns f or  s el e ct e d t o xi citi es * .................................. 1 6 2  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8  
Pr ot o c ol  N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5  
 
 
T a bl e   1 4- 1 2   
F oll o w-u p  e v al u ati o ns f or  s el e ct e d t o xi citi es .................................... 1 6 6  
T a bl e   1 4- 1 3  
P er mitt e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  r e q uiri n g c a uti o n  ...................... 1 6 9  
T a bl e   1 4- 1 4   
Pr o hi bit e d c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  ................................................. 1 7 0  
T a bl e   1 4- 1 5  
M e di c ati o ns  wit h ris k  of  T d P/ Q T  ..................................................... 1 7 1  
Li st  of fi g ur e s 
Fi g ur e  2- 1  
M ol e c ul ar  a b n or m aliti es i n  h u m a n  l u n g  a d e n o c ar ci n o m a ................... 4 5  
Fi g ur e  4- 1   
St u d y  D esi g n ...................................................................................... 4 9  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 9 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
 Li st  of  a b b r e vi ati o n s 
A S C O  
A m eri c a n  S o ci et y  of  Cli ni c al  O n c ol o g y  
A D A  
A m eri c a n  Di a b et e s  A s s o ci ati o n  
A D L  
A cti viti e s  of  D ail y  Li vi n g  
A D M E  
A b s or pti o n,  Di stri b uti o n,  M et a b oli s m  a n d  E x cr eti o n  
A E  
A d v er s e  E v e nt  
A h R  
Ar o m ati c  h y dr o c ar b o n  R e c e pt or  
A kt  
s e e  P K B  
A L T  
Al a ni n e  a mi n otr a n sf er a s e/  gl ut a mi c  p yr u vi c tr a n s a mi n a s e/  G P T  
A L K  
A n a pl a sti c  L y m p h o m a  Ki n a s e  
A L P  
Al k ali n e  P h o s p h at a s e  
A MI  
A c ut e  M y o c ar di al I nf ar cti o n  
A S T  
A s p art at e  a mi n otr a n sf er a s e/  gl ut a mi c  o x al o a c eti c tr a n s a mi n a s e/  G O T 
A U C  
Ar e a  U n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti me  C ur v e  
B C R P  
Br e a st  C a n c er  R e si st a n c e  Pr ot ei n  
B P  
Bl o o d   Pr e s s ur e 
C F D A  
C hi n a  F o o d  a n d  Dr u g  A d mi ni str ati o n  
CI  
C o nfi d e n c e I nt er v al  
C K  
Cr e ati n e  Ki n a s e  
C L  
Cl e ar a n c e  
C m a x  
M a xi m u m  pl a s m a  c o n c e ntr ati o n  
C N S  
C e ntr al  N er v o u s  S y st e m  
C R  
C o m pl et e  R e s p o n s e  
C R F  
C a s e  R e p ort/ R e c or d  F or m; t h e t er m  C R F  c a n  b e  a p pli e d t o  eit h er  E D C  or  P a p er 
C S P  
Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  
C S R  
Cli ni c al  St u d y  R e p ort  
C S R  a d d e n d u m   
A n  a d d e n d u m t o  Cli ni c al  St u d y  R e p ort ( C S R) t h at  c a pt ur e s  all t h e  a d diti o n al i nf or m ati o n t h at 
i s  n ot i n cl u d e d i n t h e  C S R 
C T C A E  
C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or  A d v er s e  E v e nt s 
C V  
C o effi ci e nt  of  V ari ati o n  
C V A  
C er e br o v a s c ul ar  A c ci d e nt  
C Y P  
C yt o c hr o m e  P 4 5 0  
D C R  
Di s e a s e  C o ntr ol  R at e  
D DI  
Dr u g  Dr u g  I nt er a cti o n 
DI LI  
Dr u g I n d u c e d  Li v er  I nj ur y 
D L T  
D o s e  Li miti n g  T o xi cit y  
D TI s  
Dir e ct  T hr o m bi n i n hi bit or s  
E C G  
El e ctr o c ar di o gr a m  
E G F R  
E pi d er m al  Gr o wt h  F a ct or  R e c e pt or  
E M L 4 -A L K   
E c hi n o d er m  mi cr ot u b ul e  a s s o ci at e d  pr ot ei n li k e  4 -a n a pl a sti c l y m p h o m a  ki n a s e 
E R G  
El e ctr o -R eti n o gr a m s  
F A S  
F ull  A n al y si s  S et  
FI H  
Fir st -i n-H u m a n  
F P G  
F a sti n g  Pl a s m a  Gl u c o s e  
G G T  
G a m m a -gl ut a m yl  Tr a n s p e pti d a s e  
G L P  
G o o d  L a b or at or y  Pr a cti c e  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
H b A 1 c  
Gl y c o s yl at e d  H e m o gl o bi n  
H G F  
H e p at o c yt e  Gr o wt h  F a ct or  
H S P 9 0  
H e at  S h o c k  Pr ot ei n  9 0  
i. v. 
i ntr a v e n o u s 
I C 5 0 
C o n c e ntr ati o n  pr o d u ci n g  5 0 %  i n hi biti o n 
I C H 
I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n H ar m o ni z ati o n  
I E C 
I n d e p e n d e nt  Et hi c s C o m mitt e e  
I L D 
I nt er stiti al  L u n g Di s e a s e  
I R B 
I n stit uti o n al  R e vi e w B o ar d  
I N 
I n v e sti g at or  N otifi c ati o n 
L F T  
Li v er  F u n cti o n  T e st s  
Ki  
M et a b oli c i n hi biti o n r at e  c o n st a nt  
Ki n a ct  
M a xi m al i n a cti v ati o n  r at e 
L B B B  
L eft  B u n dl e  Br a n c h  Bl o c k  
L C -M S/ M S   
li q ui d  c hr o m at o gr a p h y-t a n d e m  m a s s s p e ctr o m etr y 
L L N  
L o w er  Li mit  of  N or m al  
L L O Q  
L o w er  Li mit  of  Q u a ntit ati o n  
L P L V  
L a st  P ati e nt  L a st  Vi sit  
L V E F  
L eft  V e ntri c ul ar  Ej e cti o n  Fr a cti o n  
M A P  
M et a  A n al yti c al  Pr e di cti v e  
M D R  
M ulti -dr u g  R e si st a n c e  
M E K  
Mit o g e n -a cti v at e d  pr ot ei n ( M A P)  Ki n a s e  
M R P  
M ulti dr u g r e si st a n c e -a s s o ci at e d  pr ot ei n  
M T D  
M a xi m u m  T ol er at e d  D o s e  
m T O R  
M a m m ali a n  T ar g et  of  R a p a m y ci n  
N S C L C  
N o n -S m all  C ell  L u n g  C a n c er  
O A T P  
Or g a ni c  a ni o n -tr a n s p orti n g p ol y p e pti d e  
O R R  
O bj e cti v e  R e s p o n s e  R at e  
O S  
O v er all  S ur vi v al  
P A S  
P h ar m a c o ki n eti c  A n al y si s  S et  
P F S  
Pr o gr e s si o n  Fr e e  S ur vi v al  
P- g p  
P- gl y c o pr ot ei n  
PI 3 K  
P h o s p h ati d yli n o sit ol - 3-Ki n a s e  
PI K 3 C A  
G e n e  w hi c h  e n c o d e s t h e  p 1 1 0 al p h a  c at al yti c  s u b u nit  of  PI 3 K 
P K  
P h ar m a c o ki n eti c s  
P D  
P h ar m a c o d y n a mi c s  
P K B  
Pr ot ei n  Ki n a s e  B  
P P S  
P er -Pr ot o c ol  S et  
P R  
P arti al  R e s p o n s e  
P T X  
P ati e nt  d eri v e d t u m or  x e n o gr aft  
P X R  
Pr e g n a n e  X  R e c e pt o r 
R a c c  
A c c u m ul ati o n r ati o  
R A P  
R e p ort  a n d  A n al y si s  Pl a n  
R A S/ R A F/ M E K   
mit o g e n -a cti v at e d  a n d  e xtr a c ell ul ar  si g n al – r e g ul at e d  ki n a s e 
R B B B  
Ri g ht  B u n dl e  Br a n c h  Bl o c k  
R E B  
R e s e ar c h  Et hi c s  B o ar d  
R E CI S T  
R e s p o n s e  E v al u ati o n  Crit eri a i n  S oli d  T u m or s  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
R P 2 D  
R e c o m m e n d e d  P h a s e II  D o s e  
R  V al u e  
A L T/ A L P i n  x  U L N  
R V O  
R eti n al  V ei n  O c cl u si o n  
S A E  
S eri o u s  A d v er s e  E v e nt  
S C C  
S q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a  
S D  
St a bl e  Di s e a s e  
S E C  
S af et y  E v e nt  C at e g ori e s  
T 1/ 2  
T er mi n al  eli mi n ati o n  h alf -lif e 
T d P  
T or s a d e s  d e  P oi nt e s  
T KI  
T yr o si n e  Ki n a s e I n hi bit or s  
T m a x  
Ti m e t o r e a c h  p e a k  pl a s m a  c o n c e ntr ati o n  
T T P  
Ti m e t o  Pr o gr e s si o n  
U G T  
U D P -gl u c ur o n o s yltr a n sf er a s e  
U L N  
U p p er  Li mit  of  N or m al  
V E G F R  
V a s c ul ar  E n d ot h eli al  Gr o wt h  F a ct or  R e c e pt or  
 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
Gl o s s ar y  of t er m s 
A s s e s s m e nt  
A  pr o c e d ur e  u s e d t o  g e n er at e  d at a r e q uir e d  b y t h e  st u d y  
Bi ol o gi c  S a m pl e s   
A  bi ol o gi c al  s p e ci m e n i n cl u di n g, f or  e x a m pl e,  bl o o d ( pl a s m a,  s er u m),  s ali v a, ti s s u e, 
uri n e,  st o ol,  et c. t a k e n fr o m  a  st u d y  s u bj e ct  or  st u d y  p ati e nt  
C y cl e s  
N u m b er  a n d ti mi n g  or r e c o m m e n d e d r e p etiti o n s  of t h er a p y  ar e  u s u all y  e x pr e s s e d  a s 
n u m b er  of  d a y s ( e. g.:  q 2 8  d a y s)  
E nr oll m e nt  
P oi nt/ti m e  of  p ati e nt  e ntr y i nt o t h e  st u d y; t h e  p oi nt  at  w hi c h i nf or m e d  c o n s e nt  m u st  b e 
o bt ai n e d (i. e.  pri or t o  st arti n g  a n y  of t h e  pr o c e d ur e s  d e s cri b e d i n t h e  pr ot o c ol)  
I n v e sti g ati o n al  dr u g  
T h e  st u d y tr e at m e nt  w h o s e  pr o p erti e s  ar e  b ei n g t e st e d i n t h e  st u d y; t hi s  d efi niti o n i s 
c o n si st e nt  wit h  U S  C F R  2 1  S e cti o n  3 1 2. 3  a n d i s  s y n o n y m o u s  wit h “i n v e sti g ati o n al 
n e w  dr u g.”  
I n v e sti g ati o n al tr e at m e nt  
Dr u g  w h o s e  pr o p erti e s  ar e  b ei n g t e st e d i n t h e  st u d y  a s  w ell  a s t h eir  a s s o ci at e d 
pl a c e b o  a n d  a cti v e tr e at m e nt  c o ntr ol s ( w h e n  a p pli c a bl e).  T hi s  al s o i n cl u d e s  a p pr o v e d 
dr u g s  u s e d  o ut si d e  of t h eir i n di c ati o n/ a p pr o v e d  d o s a g e,  or t h at  ar e t e st e d i n  a fi x e d 
c o m bi n ati o n. I n v e sti g ati o n al tr e at m e nt  g e n er all y  d o e s  n ot i n cl u d e  ot h er  st u d y 
tr e at m e nt s  a d mi ni st er e d  a s  c o n c o mit a nt  b a c k gr o u n d t h er a p y r e q uir e d  or  all o w e d  b y 
t h e  pr ot o c ol  w h e n  u s e d i n  wit hi n  a p pr o v e d i n di c ati o n/ d o s a g e 
M e di c ati o n  n u m b er   
A  u ni q u e i d e ntifi er  o n t h e l a b el  of  e a c h  st u d y tr e at m e nt  p a c k a g e  w hi c h i s li n k e d t o  o n e 
of t h e tr e at m e nt  gr o u p s  of  a  st u d y  
P eri o d  
A  s u b di vi si o n  of t h e  st u d y ti m eli n e;  di vi d e s  st a g e s i nt o  s m all er f u n cti o n al  s e g m e nt s 
s u c h  a s  s cr e e ni n g,  b a s eli n e, titr ati o n,  w a s h o ut,  et c.  
St a g e i n  c a n c er  
T h e  e xt e nt  of  a  c a n c er i n t h e  b o d y.  St a gi n g i s  u s u all y  b a s e d  o n t h e  si z e  of t h e t u m or, 
w h et h er l y m p h  n o d e s  c o nt ai n  c a n c er,  a n d  w h et h er t h e  c a n c er  h a s  s pr e a d fr o m t h e 
ori gi n al  sit e t o  ot h er  p art s  of t h e  b o d y  
St u d y tr e at m e nt   
I n cl u d e s  a n y  dr u g  or  c o m bi n ati o n  of  dr u g s i n  a n y  st u d y  ar m  a d mi ni st er e d t o t h e 
p ati e nt ( s u bj e ct)  a s  p art  of t h e r e q uir e d  st u d y  pr o c e d ur e s, i n cl u di n g  pl a c e b o  a n d 
a cti v e  dr u g r u n -i n s. 
I n  s p e cifi c  e x a m pl e s, it i s i m p ort a nt t o j u d g e i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt  co m p o n e nt 
r el ati o n s hi p r el ati v e t o  a  st u d y tr e at m e nt  c o m bi n ati o n;  st u d y tr e at m e nt i n t hi s  c a s e 
r ef er s t o t h e i n v e sti g ati o n al  a n d  n o n-i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt s i n  c o m bi n ati o n. 
St u d y tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n  
P oi nt/ti m e  w h e n  a  p ati e nt  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e s  st u d y tr e at m e nt f or  a n y r e a s o n  
V ari a bl e  
I d e ntifi er  u s e d i n t h e  d at a  a n al y si s;  d eri v e d  dir e ctl y  or i n dir e ctl y fr o m  d at a  c oll e ct e d 
u si n g  s p e cifi e d  a s s e s s m e nt s  at  s p e cifi e d ti m e  p oi nt s  
Wit h dr a w al  of  C o n s e nt   
Wit h dr a w al  of  c o n s e nt  o c c ur s  o nl y  w h e n  a  p ati e nt  d o e s  n ot  w a nt t o  p arti ci p at e i n t h e 
st u d y  a n y l o n g er,  a n d  d o e s  n ot  w a nt  a n y f urt h er  vi sit s  or  a s s e s s m e nt s,  a n d  d o e s  n ot 
w a nt  a n y f urt h er  st u d y r el at e d  c o nt a ct  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
A m e n d m e nt  7 ( 2 2- M a y -2 0 1 9)  
A m e n d m e nt r ati o n al e  
T h e  m ai n  p ur p os e  of t his  a m e n d m e nt is t o  a d d t h e  o pti o n f or  p ati e nts still  o n st u d y tr e at m e nt 
at t h e ti m e  of st u d y  e n d t o tr a nsf er i nt o  a n ot h er  N o v artis  st u d y. 
I n  a d diti o n, t h e  d efi niti o n  of  e n d  of t h e st u d y  h as  b e e n  cl arifi e d t o  pr o vi d e s uffi ci e nt  d at a f or 
a n al ysis  of s e c o n d ar y  effi c a c y  o bj e cti v es.  
T y p o gr a p hi c al  err ors  a n d i n c o nsist e n ci es  h a v e  b e e n  c orr e ct e d  as  n e e d e d t hr o u g h o ut t h e 
d o c u m e nt. 
 
St u d y  U p d at e:  
T h e   e nr oll m e nt   of  t his  st u d y   h as   b e e n   h alt e d  si n c e   0 1 -A u g -2 0 1 7   d u e  t o   diffi c ult y  i n  
i d e ntif yi n g  p atie nts  w h o  m et t h e  eli gi bilit y  crit eri a  of t h e st u d y.  A t ot al  of  6 6  p ati e nts  h a v e 
b e e n tr e at e d  o n t h e st u d y  wit h  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  or  M E K 1 6 2.  As  of  0 1 -M ar - 2 0 1 9, 
8  p ati e nts  ar e  o n g oi n g i n  L D K 3 7 8  ar m  a n d  h a v e  b e e n  o n tr e at m e nt f or  m or e t h a n  4 0  c y cl es. 
O n e  of t h e  8  p ati e nts  a c hi e v e d st a bl e  dis e as e  a n d t h e  ot h er  p ati e nts  a c hi e v e d  p arti al  r es p o ns e. 
 
C h a n g e s t o t h e  pr ot o c ol  
C h a n g es t o s p e cifi c s e cti o ns  of  t h e  pr ot o c ol   ar e s h o w n i n t h e tr a c k  c h a n g es  v ersi o n  of t h e 
pr ot o c ol  usi n g stri k e t hr o u g h r e d f o nt f or  d el eti o ns  a n d r e d  u n d erli n e f or i ns erti o ns.  
List   of   A b br e vi ati o ns:   A b br e vi ati o ns   d el et e d  f or  I n v esti g at or -I niti at e d   Tri al,  I nt er a cti v e  
R es p o ns e   T e c h n ol o g y,   M a xi m al  i n a cti v ati o n  r at e,   R e d   Bl o o d   C ells,   St a n d ar d   O p er ati n g  
Pr o c e d ur e  a n d  V ol u m e  of  distri b uti o n  at  St e a d y  St at e.   D efi niti o n  of   a b br e vi ati o n  f or  M A P  
w as   u p d at e d. 
S e cti o n  4. 1  w as  u p d at e d t o i n cl u d e t h e  o pti o n t o tr a nsf er  p ati e nts t o  a n ot h er  N o v artis st u d y. 
S e cti o ns  4. 3  a n d  7. 1. 6  w er e  u p d at e d t o  c orr e ctl y  r efl e ct t h e  d efi niti o n  of  e n d  of st u d y. 
I R B s/I E C s 
A   c o p y   of  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol   will   b e  s e nt  t o  t h e  I nstit uti o n al   R e vi e w   B o ar d  
(I R Bs)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e (I E Cs)  a n d  H e alt h  A ut h oriti es. 
T h e   c h a n g es   d es cri b e d  i n  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol  r e q uir e  I R B/I E C   a p pr o v al   pri or  t o  
i m pl e m e nt ati o n. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
A m e n d m e nt  6 ( 2 6- J a n -2 0 1 7)  
CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 st art e d  e nr oll m e nt  o n  2 0 J a n u ar y  2 0 1 5.  As  of  1 5  N o v e m b er  2 0 1 6,  a t ot al  of 
5 0  p ati e nts  h a v e  b e e n tr e at e d  o n t h e st u d y  wit h  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  or  M E K 1 6 2.  
T h e  m ai n  p ur p os e  of t his  a m e n d m e nt is t o  u p d at e t h e  pr ot o c ol  wit h  n e w r e c o m m e n d ati o ns f or 
B Y L 7 1 9  A E  m a n a g e m e nt  a n d  d osi n g  a d mi nistr ati o n,  w hi c h  w er e  p u blis h e d i n t h e  m ost r e c e nt 
I n v esti g at or’s  Br o c h ur e. 
T h e  m o difi c ati o ns t o  A E  m a n a g e m e nt  ar e  b as e d  o n  a  pr o gr a m -wi d e  ass ess m e nt  a n d  a d vis or y 
b o ar d  i n p ut  r e g ar di n g   B Y L 7 1 9  i n d u c e d   h y p er gl y c e mi a   a n d  s ki n  t o xi cit y.   T h e  
i n cl usi o n/ e x cl usi o n   crit eri a   as   w ell   as   m a n a g e m e nt   g ui d eli n es   h a v e   b e e n   m o difi e d  i n  t his  
pr ot o c ol,   b as e d   o n   d e v el o p e d  g ui d a n c e  fr o m  t his   pr o gr a m  r e vi e w.   T h es e  r e c o m m e n d ati o ns 
a p pl y t o t h e  B Y L 7 1 9  ar m  a n d i n cl u d e:  a  m o difi c ati o n t o  e x cl u d e  p ati e nts  wit h  H b A 1 c  ≥  6. 5 %; 
u p d at e d  tr e at m e nt   g ui d a n c e   wit h  r e g ar d  t o   h y p er gl y c e mi a,  s ki n  t o xi cit y,   a n d   el e v at e d  
tr a ns a mi n as es. 
T h e  m o difi c ati o ns t o  B Y L 7 1 9  d osi n g  a d mi nistr ati o n  ar e  b as e d  o n  cli ni c al  d at a fr o m  a f o o d 
eff e ct  st u d y   a n d   dr u g -dr u g  i nt er a cti o n  st u d y.   B as e d   o n  t h es e   d at a,  t h e   pr ot o c ol   h as   b e e n  
u p d at e d  t o  i n cl u d e  r e q uir e d   a d mi nistr ati o n   of   B Y L 7 1 9   wit h  f o o d   a n d  t h e  r e m o v al   of   a  
r estri cti o n  o n  a d mi nistr ati o n  of  a ci d r e d u ci n g  a g e nts.  I n  a d diti o n,  t h e  a m e n d m e nt   h as  b e e n  
u p d at e d t o:  
•   All o w  c e ntr al r e vi e w f or  E C Gs f or  c o m p aris o n  of l o c al  E C G  a n al ysis;  
•   All o w  p ati e nts  wit h  o v erl a p pi n g  m ol e c ul ar  alt er ati o ns t o  b e  e nr oll e d;  
•   R e m o v e t h e  c o a g ul ati o n t est  d uri n g  pr e -s cr e e ni n g  as  p ati e nts  ar e  e x p e ct e d t o  b e  m o nit or e d 
f or  bl e e di n g ris k  d uri n g  bi o ps y  as  p er l o c al pr a cti c e;  
•   I m pl e m e nt  n e w str e n gt h  of  1 5 0 m g I N C 2 8 0 t a bl et  d e p e n di n g  o n t h e  a v ail a bilit y  of t h e 
s u p pli es  a n d f oll o wi n g t h e r e g ul at or y  r e q uir e m e nts; 
•   I n cr e as e t h e  mi ni m al  p ati e nt  n u m b er f or  P K s a m pl e  c oll e cti o n f or  B Y L 7 1 9  ar m t o  g et 
m or e  k n o wl e d g e  a b o ut t h e  P K  pr ofil e f or  B Y L 7 1 9  c o nsi d eri n g t his is t h e first st u d y f or 
B Y L 7 1 9 i n l u n g  c a n c er.  S p e cif y t h e  mi ni m al  p ati e nt  n u m b er f or  P K s a m pl e  c oll e cti o n  f or 
I N C 2 8 0  ar m  as  b ot h  c a ps ul e  a n d t a bl et  h a v e  b e e n  us e d i n t his  ar m  a n d  o nl y  o n e  p ati e nt 
w as tr e at e d  wit h  c a ps ul e.  
•   M a k e  ot h er  mi n or  cl arifi c ati o ns/  e dit ori al  c h a n g es  w hi c h  ar e i n cl u d e d i n t h e list  of 
c h a n g es   b el o w. 
 
C h a n g e s t o t h e  pr o t o c ol 
•   Pr ot o c ol s u m m ar y  a n d  S e cti o n  5. 1  h a v e  h as  b e e n  u p d at e d t o i n cl u d e  p ati e nts  wit h l u n g 
s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m a f or  B Y L 7 1 9  ar m t o  e ns ur e t h e  p ati e nt  p o p ul ati o n is  c o nsist e nt 
wit h t h e  o n e i n t h e  S e cti o n  5. 2 . 
•   S e cti o n  2. 1  h as  b e e n  u p d at e d t o  c orr e ct t h e  y e ar  of  p u bli c ati o n f or  o n e  r ef er e n c e. 
•   S e cti o n   5. 2   h as   b e e n   u p d at e d  t o   cl arif y  t h e   pr o c ess  t o   e nr oll   p ati e nt   wit h   o v erl a p pi n g  
m ol e c ul ar  alt er ati o ns t est e d i n t h e  st u d y. 
•   S e cti o n   5. 3   h as   b e e n   u p d at e d  t o   e x cl u d e  f e m al e   p ati e nts   wit h   a   Q T c F > 4 6 0   ms e c  f or  
B Y L 7 1 9  ar m  a n d t o  e x cl u d e  p ati e nts  wit h  H b A 1 c  ≥  6. 5 % f or  B Y L 7 1 9  ar m.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   S e cti o n  6. 1. 1  B Y L 7 1 9  d osi n g i nstr u cti o ns  a n d r e c o m m e n d ati o ns  h a v e  b e e n  u p d at e d  b as e d 
o n t h e r es ults  of  a f o o d  eff e ct  a n d  A R A  D DI  st u d y. 
•   S e cti o n  6. 2. 1  h as  b e e n r e or g a ni z e d  a n d  u p d at e d t o s p e cif y t h e r estri cti o n  of s e c o n d  d os e 
r e d u cti o n  o nl y a p pli es t o r e c urr e nt  Gr a d e  3/ 4  t o xi cit y. 
•   S e cti o n  6. 2. 2 , T a bl e  6 - 3 h as  b e e n  m o v e d t o  S e cti o n  1 4. 3. 2  t o  c o m bi n e  wit h t h e f oll o w u p 
g ui d eli n e f or li v er  a b n or m alit y f or I N C 2 8 0  ar m.  
•   S e cti o n   6. 2. 3   h as   b e e n   u p d at e d  t o  i n cl u d e   g e n er al   m e as ur es  t o   mi ni mi z e  ris ks  t o  t h e  
p ati e nts.  M a n a g e m e nt  of  P n e u m o nitis f or  B Y L 7 1 9  h as  b e e n r e m o v e d t o  S e cti o n  1 4. 3  t o 
e ns ur e   all  t h e  ris k   m a n a g e m e nt   g ui d eli n e  is  i n cl u d e d  i n  t h e  s a m e  s e cti o n.   D os e  
m o difi c ati o n   g ui d eli n e  f or   ot h er   A Es  f or   L D K 3 7 8   ar m   h as   b e e n  i n c or p or at e d  i nt o  t h e  
T a bl e   1 4- 8. 
•   S e cti o n   6. 3. 1   h as   b e e n   u p d at e d  t o  i n cl u d e  t h e   p er mitt e d   c o n c o mit a nt   m e di c ati o ns  f or  
B Y L 7 1 9  ar m.  
•   S e cti o n   6. 3. 2   h as   b e e n   u p d at e d  t o  i n cl u d e   n e w   p er mitt e d   c o n c o mit a nt   m e di ati o ns   us e d  
wit h  c a uti o n f or  B Y L 7 1 9  ar m  a n d t o  a d d  h er b al  m e di c ati o n  as  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
us e d  wit h  c a uti o n f or  all t h e  ar ms.  
•   S e cti o n  6. 3. 3  h as  b e e n  u p d at e d t o i n cl u d e t h e  ot h er  a nti c a n c er t h er a p y  as t h e  pr o hi bit e d 
c o n c o mit a nt   m e di c ati o n.   R estri cti o n   of   us e   A R A  i n   B Y L 7 1 9   ar m   h as   b e e n  r e m o v e d. 
C Y P 2 C 8/ 9  s u bstr at e   wit h   N TI   h as   b e e n   m o v e d  t o  t h e   p er mitt e d   m e di c ati o n   us e d   wit h  
c a uti o n.  H er b al  m e di c ati o n  h as  b e e n  cl arifi e d t o  b e  pr o hi bit e d f or  dis e as e tr e at m e nt f or  all 
t h e ar ms.  
•   S e cti o n  6. 5. 2 , T a bl e  6 - 3 h as  b e e n  u p d at e d t o  a d d  1 5 0 m g  as  a  n e w str e n gt h f or  I N C 2 8 0. 
•   S e cti o n  7. 1 , T a bl e  7 - 1  h as  b e e n  u p d at e d t o r e m o v e t h e  c o a g ul ati o n t est  d uri n g  m ol e c ul ar 
s cr e e ni n g.  A p art ti m e  b et w e e n tri pl et  E C Gs  h as  b e e n  u p d at e d.  A n d t h e r ef er e n c e t a bl e f or 
t h e  P K  a n al ysis  h as  b e e n c orr e ct e d.  
•   S e cti o n  7. 1. 2  h as  b e e n  u p d at e t o  cl arif y t h at st a n d ar d  c ar e  of  ass ess m e nt  p erf or m e d  b ef or e 
writt e n  i nf or m   c o ns e nt   o bt ai n e d   c a n   b e   us e d   c o nsi d eri n g  it   w as   wit hi n  t h e  s cr e e ni n g  
wi n d o w.  
•   S e cti o n  7. 2. 2. 6  h as  b e e n  u p d at e d t o i ntr o d u c e t h e  p ot e nti al  c e ntr al  E C G r e vi e w.  U p d at e  of 
t h e  a p art ti m e  b et w e e n tri pl et  E C Gs  h as  b e e n r efl e ct e d i n t his s e cti o n. 
•   S e cti o n  7. 2. 3. 1  h as  b e e n  u p d at e d t h e  mi ni m al  p ati e nt  n u m b er f or  P K s a m pl e  c oll e cti o n f or 
e a c h  ar m.  
•   S e cti o n  8. 2. 1  h as  b e e n  u p d at e d t o  cl arif y t h e  pr ot o c ol  e x e m pt  S A E.  
•   S e cti o n  9. 4  h as  b e e n  u p d at e d t o r efl e ct t h e  p ot e nti al  us e  of  c e ntr al  E C G  r e vi e w. 
•   S e cti o n  1 0  h as  b e e n  c orr e ct e d t h e  n u m b er  of tr e at m e nt  ar ms.  
•   S e cti o n  1 0. 5. 2. 4  h as  b e e n  u p d at e d t o i n cl u d e t h e  c e ntr al  E C G  d at a  i n t h e fi n al a n al ysis.  
•   S e cti o n  1 1. 5  h as  b e e n  u p d at e d t o  ali g n  wit h t h e  N o v artis  p u bli c ati o n   g ui d a n c e. 
•   S e cti o n  1 3  h as  b e e n  a d d e d  wit h  n e w  r ef er e n c es. 
•   S e cti o n  1 4. 2 , T a bl e  1 4 - 6 h as  b e e n  u p d at e d t o  pr o vi d e  m or e  d os e  m o difi c ati o n  g ui d a n c e f or 
h y p er gl y c e mi a  a n d s ki n t o xi cit y  a n d t o  u p d at e  d os e  m o difi c ati o n  g ui d a n c e  o n  di arr h e a,  
li v er  a b n or m alit y,  c ar di a c  e v e nts, st o m atitis,  a n d i n  c as e  of  ac ut e  p a n cr e atitis f or  B Y L 7 1 9 
ar m.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   S e cti o n  1 4. 2 , T a bl e  1 4 - 8  h as  b e e n  u p d at e d t o  c orr e ct t h e  a d mi nistr ati o n  err or  a n d t o  a d d 
t h e  g e n er al  m a n a g e m e nt  g ui d a n c e f or  ot h er A Es.  
•   S e cti o n  1 4. 3. 1  h as  b e e n  a d d e d t h e s ki n t o xi cit y,  a m yl as e/ li p as e  e v al u ati o n, li v er t o xi cit y 
as  t h e  s el e ct e d  t o xi cit y  f or   B Y L 7 1 9   a n d   pr o vi d e d   m or e   g ui d a n c e  t o   m a n a g e  
h y p er gl y c e mi a, s ki n t o xi cit y  a n d  di arr h e a.  
•   S e cti o n   1 4. 3. 2   h as   b e e n   u p d at e d  t o  r efl e ct  t h e   m o v e   of  I N C 2 8 0  f oll o w   u p   of  s el e ct e d  
t o xi cit y. 
•   S e cti o n  1 4. 3. 3  h as  b e e n  u p d at e d t o r ef er t h e  DI LI f oll o w  u p  g ui d a n c e f or  L D K 3 7 8  ar m t o 
t h e  o n e f or I N C2 8 0  ar m.  
•   S e cti o n  1 4. 3. 5  h as  b e e n  u p d at e d  wit h  n e w r ef er e n c e   a d d e d. 
•   S e cti o n  1 4. 4  h as  b e e n  u p d at e d t o r efl e ct t h e  c h a n g es  wit h r es p e ct t o t h e  c o -a d mi nistr ati o n 
C Y P 2 C 8.  C Y P 2 C 9,  C Y P 3 A 4  a n d  B C R P.  
C h a n g es t o s p e cifi c s e cti o ns  of  t h e  pr ot o c ol   ar e s h o w n i n t h e tr a c k  c h a n g es  v ersi o n  of t h e 
pr ot o c ol  usi n g stri k e t hr o u g h r e d f o nt f or  d el eti o ns  a n d r e d  u n d erli n e d f or i ns erti o ns.  
 
I R B/I E C/ H A 
A   c o p y   of  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol   will   b e  s e nt  t o  t h e  I nstit uti o n al   R e vi e w   B o ar d  
(I R Bs)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e (I E Cs)  a n d  H e alt h  A ut h oriti es. 
T h e   c h a n g es   d es cri b e d  i n  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol  r e q uir e  I R B/I E C   a p pr o v al   pri or  t o  
i m pl e m e nt ati o n. 
T h e  c h a n g es  h er ei n  aff e ct t h e I nf or m e d  C o ns e nt.  Sit es  ar e r e q uir e d t o  u p d at e  a n d  s u b mit f or 
a p pr o v al   a  r e vis e d  I nf or m e d  C o ns e nt  t h at  t a k es  i nt o   a c c o u nt  t h e   c h a n g es   d es cri b e d  i n t his  
pr ot o c ol  a m e n d m e nt.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
A m e n d m e nt  5 ( 0 1- J ul -2 0 1 6)  
A m e n d m e nt r ati o n al e  
T h e  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 st u d y st art e d  e nr oll m e nt  o n  2 0 J a n u ar y  2 0 1 5.  As  of  2 3  M a y  2 0 1 6,  a t ot al 
of  4 0  p ati e nts  h a v e  b e e n tr e at e d i n t h e st u d y  wit h  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  or  M E K 1 6 2. 
T h e  e nr oll m e nt f or  L D K 3 7 8  ar m  w as  c o m pl et e d  o n  1 5 -A pr -2 0 1 6  b e c a us e t h e  s a m pl e si z e  as 
d efi n e d i n t h e  pr ot o c ol  w as  r e a c h e d. 
T h e  m ai n  p ur p os e  of t his  a m e n d m e nt is t o  u p d at e t h e  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n i nf or m ati o n f or 
I N C 2 8 0 tr e at m e nt  ar m  a n d  L D K 3 7 8 tr e at m e nt  ar m,  a n d t o  cl arif y t h e  Q T i nt er v al  c orr e cti o n 
m et h o d f or  L D K 3 7 8 tr e at m e nt  ar m.  
A m e n d m e nt  R ati o n al es f o r I N C 2 8 0  a r m:  
•   B as e d  o n  n e w  P K  d at a it is s u g g est e d t h at t h e  c o n c o mit a nt  us e  of  Pr ot o n  P u m p I n hi bit ors 
( P PIs) is  u nli k el y t o i m p a ct t h e  effi c a c y  of I N C 2 8 0, t h er ef or e t h e  P PI r estri cti o n  c a n  b e 
r e m o v e d fr o m t his  pr ot o c ol f or  p ati e nts r e quiri n g  P PI  g astri c  pr ot e cti o n tr e at m e nt. 
M or e o v er, r e q uir e m e nts  o n  ot h er  a ci d r e d u ci n g  a g e nts ( g astri c  a ci d  m o d ul at ors  a n d  H 2 
r e c e pt or  a nt a g o nists)  c a n  als o  b e r e m o v e d. 
•   T h e list  of  pr o hi bit e d  a n d t o  b e  us e d  wit h  c a uti o n  m e di c ati o ns f or I N C 2 8 0  h as  als o  b e e n  
u p d at e d  b as e d  o n t h e l at est i nt er n al  D DI   g ui d a n c e. 
A m e n d m e nt  R ati o n al e f o r  L D K 3 7 8  a r m : 
•   F or  cl arifi c ati o n  p ur p os e, t o  e ns ur e t h e  Q T  c orr e cti o n  m et h o d is  c o nsist e nt  d uri n g t h e 
st u d y,  E C G  ass ess m e nt  a n d  d os e  m o difi c ati o n  g ui d a n c e  h as  b e e n  u p d at e d t o s p e cif y t h at 
Q T c F  w o ul d  b e  us e d t o  m o nit or  Q T   pr ol o n g ati o n. 
•   T h e list  of  p er mitt e d,  pr o hi bit e d  a n d t o  b e  us e d  wit h  c a uti o n  m e di c ati o ns f or  L D K 3 7 8  h as 
b e e n  u p d at e d  b as e d  o n t h e l at est i nt er n al  g ui d a n c e f or  L D K 3 7 8 tr e at m e nt.  N o n -e n z y m e 
i n d u ci n g  a nti-e pil e pti c  dr u gs  a n d  h er b al  m e di c ati o ns  h a v e  b e e n  a d d e d  as t h e  pr o hi bit e d 
c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns.  E n z y m e i n d u ci n g  a nti -e pil e pti c  dr u gs,  bis p h os p h o n at e  a n d 
d e n os u m a b  h a v e  b e e n  a d d e d  as  p er mitt e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns.  C orti c ost er oi d  h as 
b e e n  a d d e d  as t h e  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns t o  b e  us e d  wit h  c a uti o n.  P alli ati v e 
r a di ot h er a p y  a n d  p alli ati v e s ur g er y  h a v e  b e e n a d d e d  as  all o w e d  c o n c o mit a nt  tr e at m e nts. 
 
C h a n g e s t o t h e  pr ot o c ol  
S e cti o n  1. 2. 2. 2. 2:  Cli ni c al  p h ar m a c o ki n eti cs  h as  b e e n  u p d at e d  wit h  n e w  P K  d at a f or I N C 2 8 0.  
S e cti o n   6. 3. 1:   P PIs   a n d   ot h er   a ci d  r e d u ci n g   a g e nts   h a v e   b e e n   a d d e d   as  t h e   p er mitt e d  
c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns f or I N C 2 8 0.  E n z y m e i n d u ci n g  a nti -e pil e pti c  dr u gs , bis p h os p h o n at e 
a n d  d e n os u m a b  h a v e  b e e n  a d d e d  as  p er mitt e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns f or  L D K 3 7 8.  
S e cti o n  6. 3. 2:  C ort i c ost er oi d  h as  b e e n  a d d e d  as t h e  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns t o  b e  us e d  wit h 
c a uti o n  f or   L D K 3 7 8.   P alli ati v e  r a di ot h er a p y   a n d   p alli ati v e  s ur g er y   h a v e   b e e n   a d d e d   as  
all o w e d   c o n c o mit a nt  tr e at m e nts  f or   L D K 3 7 8.   R estri cti o ns   o n   a ci d  r e d u ci n g   a g e nts  ( g astri c 
a ci d  m o d ul at ors  a n d  H 2 r e c e pt or  a nt a g o nists)  h a v e  b e e n r e m o v e d f or  I N C 2 8 0. 
S e cti o n   6. 3. 3:   R estri cti o n   o n   P PIs   h as   b e e n  r e m o v e d  f or  I N C 2 8 0   b as e d   o n   n e w   P K   d at a.  
C Y P 2 C 8 s u bstr at e  wit h  n arr o w t h er a p e uti c i n d e x ( N TI)  h as  b e e n r e m o v e d f or  L D K 3 7 8  as  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 8
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
L D K 3 7 8  is   n ot   a   p ot e nt  i n hi bit or   of   C Y P 2 C 8.  I n v esti g ati o n al  t h er a pi es   a n d   a nti -c a n c er 
t h er a pi es  e x c e pt t h e st u d y tr e at m e nt  a n d t h os e list e d i n t h e  S e cti o n  6. 3. 2  h a v e  b e e n  cl arifi e d t o 
b e   pr o hi bit e d   c o n c o mit a nt  t h er a pi es. T a bl e   7 -4  I N C 2 8 0   a r m:   L o c al   cli ni c al  l a b o r at or y 
p ar a m et ers  c oll e cti o n  pl a n  h as  b e e n  u p d at e d t o i n cl u d e t h e r e q uir e d l a b or at or y  e v al u ati o ns f or 
p ot e nti al  dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y  c as es. 
S e cti o n   1 4. 3. 2:   F oll o w- u p   e v al u ati o ns  f or  s el e ct e d   h e p ati c  t o xi citi es   h a v e   b e e n   u p d at e d  t o 
m a k e it  c o nsist e nt  wit h  T a bl e  6 -3.  A n d  R  v al u e  d efi niti o n  h as  b e e n  u p d at e d i n t h e f oll o w  u p 
of  p ot e nti al  DI LI  c as e  s e cti o n. 
S e cti o n   7. 2. 2. 6. 1:   T e xt   h as   b e e n   a d d e d  t o   cl arif y  t h at   Q T c F   will   b e   us e d  t o   c orr e ct   Q T  
i nt er v al  d uri n g t h e tr e at m e nt. 
T a bl e   1 4 -8   L D K 3 7 8   a r m:   T e xt   h as   b e e n   a d d e d  t o   cl arif y  t h at   Q T c F   will   b e   us e d   as  t h e  
c orr e cti o n  m et h o d f or t h e  m o nit ori n g  of  Q T  pr ol o n g ati o n.  
S e cti o n  1 4. 4 :  G ui d a n c e  h as  b e e n  a d d e d f or  h a n dli n g t h e sit u ati o n if  a  m e di c ati o n is list e d  b ot h 
i n  T a bl e  1 4-1 2  a n d  T a bl e  1 4 - 1 3. 
T a bl e  1 4 - 1 2:  T h e  s e nsiti v e  C Y P 2 D 6 s u bstr at e  h as  b e e n r e m o v e d  as it is  n ot  a p pli c a bl e t o  a n y 
ar m.  A n d  P PIs  h a v e  b e e n  a d d e d t o  e ns ur e it  c o nsist e nt  wit h t h e  S e cti o n  6. 3. 2. T a bl e  1 4 - 1 3: 
C Y P 2 D 6 s u bstr at es  wit h  N TI  a n d  P -g p tr a ns p ort ers  wit h  N TI  h a v e  b e e n r e m o v e d  as t h e y  ar e 
n ot  a p pli c a bl e t o  a n y  ar m.  C Y P 2 C 8 s u bstr at e  wit h  N TI  a n d  C Y P 2 C 9 s u bstr at e  wit h  N TI  h a v e 
b e e n   a d d e d  t o   e ns ur e  t h e  i nf or m ati o n  i n   T a bl e   1 4 -1 3  is   c o nsist e nt   wit h  t h e   S e cti o n   6. 3. 3.  
A d diti o n all y,   e a c h   pr o hi bit   c o n c o mit a nt   m e di c ati o n   h as   b e e n  s p e cifi e d   wit h  its   a p pli c a bl e 
tr e at m e nt  ar m(s). 
T a bl e  1 4 - 1 4:  M e di c ati o ns  wit h  k n o w n ris k  of  Q T  pr ol o n g ati o n  h a v e  b e e n  u p d at e d. 
C h a n g es t o s p e cifi c s e cti o ns  of  t h e  pr ot o c ol   ar e s h o w n i n t h e tr a c k  c h a n g es  v ersi o n  of t h e 
pr ot o c ol  usi n g stri k e t hr o u g h r e d f o nt f or  d el eti o ns  a n d r e d  u n d erli n e d f or i ns erti o ns.  
 
I R B/I E C/ H A 
A   c o p y   of  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol   will   b e  s e nt  t o  t h e  I nstit uti o n al   R e vi e w   B o ar d  
(I R Bs)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e (I E Cs)  a n d  H e alt h  A ut h oriti es. 
T h e   c h a n g es   d es cri b e d  i n  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol  r e q uir e  I R B/I E C   a p pr o v al   pri or  t o  
i m pl e m e nt ati o n. 
T h e  c h a n g es  h er ei n  aff e ct t h e I nf or m e d  C o ns e nt.  Sit es  ar e r e q uir e d t o  u p d at e  a n d s u b mit f or 
a p pr o v al   a  r e vis e d  I nf or m e d  C o ns e nt  t h at  t a k es  i nt o   a c c o u nt  t h e   c h a n g es   d es cri b e d  i n t his  
pr ot o c ol  a m e n d m e nt.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 9
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
A m e n d m e nt  4 
A m e n d m e nt r ati o n al e  
T h e  m ai n  p ur p os e  of  t his  a m e n d m e nt is t o i n cl u d e s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m a  p ati e nts i nt o t h e 
B Y L 7 1 9   ar m   a n d  t o   u p d at e  t h e   d os e   m o difi c ati o n   g ui d eli n es,  s af et y   m o nit ori n g   pl a n   a n d  
c ert ai n i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a f or I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 tr e at m e nt  ar ms  b as e d 
o n   a v ail a b l e  a n d  c urr e nt  i nf or m ati o n.   F or  t h e  p ati e nt   p o p ul ati o n,  t h e li mit ati o n  of  n o  m or e 
t h a n t w o  pri or li n es  of  a nti n e o pl asti c  w as r e m o v e d  pr o vi di n g tr e at m e nt  o p p ort u niti es f or t h os e 
p ati e nts  wit h  a d v a n c e d l u n g  c a n c er  dis e as e i n t h e l at e s etti n g,  c o nsi d eri n g r e c e nt  c h a n g es  of 
tr e at m e nt  l a n ds c a p e  i n  l u n g   c a n c er.   T his   a m e n d m e nt   als o  i ntr o d u c es  t h e   p ossi bilit y   of  
utili zi n g   a   c e ntr al  l a b or at or y  f or   m ol e c ul ar   pr es cr e e ni n g   p ur p os es.   T h e  r ati o n al e  f or  
m o difi c ati o n  of  e a c h  ar m  of t h e st u d y is list e d  as  b el o w.  
M ai n  C h a n g es i n  B Y L 7 1 9  a r m:  
•   PI K 3 C A -m ut at e d  n o n -s m all  c ell l u n g  c a n c er ( N S C L C) r e pr es e nts  a  cli ni c all y  a n d 
g e n eti c all y  h et er o g e n e o us s u b gr o u p i n  a d e n o c ar ci n o m as  as  w ell  as i n s q u a m o us  c ell 
c ar ci n o m as ( S C C)  wit h  a  hi g h er  pr e v al e n c e  of t h es e  m ut ati o ns i n  S C C ( 8. 9 %  vs  2. 9 % 
c o m p ari n g  wit h  a d e n o c ar ci n o m a) ( S c h effl er  et  al.  2 0 1 5).  PI K 3 C A  c o p y -n u m b er  g ai ns  als o 
o c c ur i n l u n g  c a n c ers,  wit h  hi g h er fr e q u e n c y i n s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m as ( Y a m a m ot o  H 
et  al,  C a n c er  R es.  2 0 0 8;  K a w a n o  O  et  al,  L u n g  C a n c er.  2 0 0 7).  PI K 3 C A 
m ut ati o n/ a m pli fi c ati o n  m a y r e pr es e nt  a  g o o d  pr e di cti v e f e at ur e f or t h e  cli ni c al  a p pli c ati o n 
of s p e cifi c  PI 3 K i n hi bit ors i n  S C C l u n g  c a n c er  p ati e nts ( B o n elli  M A  et  al.  M ol  C a n c er 
T h er.  2 0 1 5  A u g). I nt er n al  P ati e nt  d eri v e d t u m or  x e n o gr aft ( P T X)  d at a s h o w e d t h at  3  o ut 
of  4  PI K 3 C A  m ut ati o n l u n g s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m a  c ell li n e r es p o n d e d ( 2 st a bl e  a n d  1 
p arti al r es p o ns e, t h e n  pr o gr ess) t o t h e  B Y L 7 1 9 si n gl e  a g e nt tr e at m e nt.  B as e d  o n  his, t h e 
i n cl usi o n  crit eri a  of  B Y L 7 1 9  ar m is  e x p a n d e d fr o m  a d e n o c ar ci n o m a  N S C L C  p ati e nts t o 
a d e n o c ar ci n o m a  or s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m a  N S C L C  p ati e nts.  
M ai n  c h a n g es i n I N C 2 8 0  a r m:  
•   T his  pr ot o c ol  a m e n d m e nt  pr o vi d es  a d diti o n al i nf or m ati o n  a n d  g ui d a n c e t o i n v esti g at ors 
f or t h e  m a n a g e m e nt  of li v er t o xi citi es.  Aft er t h e  c ut-off  d at e  of t h e  c urr e nt  I N C 2 8 0 
I n v esti g at or’s  Br o c h ur e ( 2 8-S e p -2 0 1 4),  a f e m al e  p ati e nt  e x p eri e n c e d  a s eri o us,  u n e x p e ct e d, 
p ossi bl y r el at e d  a d v ers e  e v e nt  of  a b n or m al li v er f u n cti o n t ests  d uri n g tr e at m e nt  wit h  a 
c o m bi n ati o n  of I N C 2 8 0  a n d  g efiti ni b  w hil e  e nr oll e d i n t h e  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 2 st u d y.  T his 
a d v ers e  e v e nt  m et t h e l a b  crit eri a  of  H y’s  L a w  a n d t h e  h e p at ot o xi cit y  c o ul d  n ot  b e 
attri b ut e d s ol el y t o  eit h er  dr u g  al o n e  or t o t h e  c o m bi n ati o n.  T h er ef or e,  cl arifi c ati o ns i n t h e 
d os e  m o difi c ati o n  g ui d eli n es i n  c as e  of li v er t o xi cit y  a n d  u p d at e d r ul es  wit h r e g ar ds t o 
st u d y tr e at m e nt  dis c o nti n u ati o n f or  e v e nts t h at  m e et t h e  H y’s  L a w  crit eri a  ar e  a d d e d.  
F urt h er m or e,  ot h er  u p d at es  ar e  b ei n g i m pl e m e nt e d i n t his  pr ot o c ol  a m e n d m e nt  as 
d es cri b e d  b el o w:  
•   B as e d  o n t h e  pr e cli ni c al  d at a  w hi c h s u g g est  p h ot os e nsiti z ati o n  p ot e nti al f or I N C 2 8 0, 
pr e c a uti o n ar y  m e as ur es  a g ai nst  ultr a vi ol et  e x p os ur e  ar e  b ei n g i n cl u d e d i n t his  a m e n d m e nt, 
i n  a d diti o n t o t h e i nf or m ati o n  pr o vi d e d i n t h e  c urr e nt I N C 2 8 0 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e. 
•   B as e d  o n t h e r e c e nt  pr eli mi n ar y  d at a fr o m t h e  o n g oi n g  cli ni c al st u di es  wit h I N C 2 8 0, t h e 
d efi niti o n  of  c -M E T  p ositi vit y is  u p d at e d.  Si n gl e  a g e nt I N C 2 8 0 s h o w e d  pr eli mi n ar y  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 0
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
a ntit u m or  a cti vit y i n  p ati e nts  wit h  N S C L C.  As  of  2 1 -M ar -2 0 1 4,  3  o ut  of  6  p ati e nts  h a d  a 
c o nfir m e d  p arti al r es p o ns e;  all  p a ti e nts  h a d  hi g h  c-M E T st at us  b y I H C  or fl u or es c e n c e i n 
sit u  h y bri di z ati o n ( FI S H) ( B a n g  et  al  2 0 1 4).  T w o  of  3  p ati e nts  h a d  c -M E T  m ut ati o ns.  
M or e o v er,  as  of  2 1 -M ar -2 0 1 4, i n t h e  c o m bi n ati o n st u d y  of I N C 2 8 0  pl us  g efiti ni b,  p arti al 
r es p o ns es  w er e s e e n i n  8  o ut of  4 6 ( 1 7 %)  e v al u a bl e  N S C L C  p ati e nts.  All r es p o n d ers  h a d 
hi g h  c -M E T st at us ( a n al y z e d  b y I H C  or  FI S H):  p ati e nts  wit h  M E T  g e n e  c o p y  n u m b er  ≥  5 
d e m o nstr at e d  a n  o v er all r es p o ns e r at e  of  4 0 % ( n = 8/ 2 0)  a n d  p ati e nts  wit h  c -M E T I H C 
i nt e nsit y s c or e  3 +  d e m o nstr at e d  an  o v er all r es p o ns e r at e  of  3 3 % ( n = 7/ 2 1).  N o r es p o ns es 
h a v e  b e e n  o bs er v e d i n  p ati e nts  wit h  c -M E T I H C i nt e nsit y s c or e  2 +  or l o w  M E T  g e n e  c o p y 
n u m b er ( <  5) ( W u  et  al  2 0 1 4).  B as e d  o n t h es e  pr eli mi n ar y  d at a  o n t h e  a ntit u m or  a cti vit y 
of I N C 2 8 0  as  a si n gl e  a g e nt  a n d i n  c o m bi n ati o n  wit h  g efiti ni b i n  N S C L C  p ati e nts, t h e 
d efi niti o n  of t h e  c -M E T  p ositi v e st at us i n t his st u d y  will  b e  u p d at e d f or  p ati e nts  wit h  c - 
M E T I H C i nt e nsit y s c or e  3 + i n  ≥  5 0 %  of t u m or  c ells  or  c -M E T I H C i nt e nsit y s c or e  2 +  i n 
≥  5 0 %  of t u m or  c ells  a n d  M E T  g e n e  c o p y  n u m b er  ≥  5  as  d et e ct e d  b y  FI S H.  
•   T o  cl arif y t h e i niti al  d os a g e  a n d  d os e  m o difi c ati o n s c h e d ul e f or I N C 2 8 0 t a bl et  f or m ul ati o n. 
M ai n  c h a n g es i n  L D K 3 7 8  a r m:  
U n d er  t his  a m e n d m e nt,   a  c o nsist e nt   a p pr o a c h is  b ei n g i m pl e m e nt e d  a cr oss  o n g oi n g st u di es  
wit h  L D K 3 7 8 t o  m o nit or  a n d  m a n a g e s af et y si g n als i d e ntifi e d  as t h e  cli ni c al  e x p eri e n c e  wit h 
L D K 3 7 8  h as  gr o w n.  S p e cifi c all y,  c h a n g es  ar e  m a d e t h at  a d dr ess  h e p ati c t o xi cit y,  p a n cr e atitis 
a n d  p n e u m o nitis.  
•   t o  e x cl u d e  p ati e nts  wit h  hist or y  of  p a n cr e atitis  or  hist or y  of i n cr e as e d  a m yl as e  or li p as e 
t h at  w as  d u e t o  p a n cr e ati c dis e as e  
•   t o i n cl u d e  a d diti o n al  d os e  m o difi c ati o n  a n d f oll o w-u p  m o nit ori n g l a n g u a g e f or  p ati e nts 
w h o  m a y  e x p eri e n c e  p a n cr e ati c  e n z y m e  el e v at i o ns i n t h e  a bs e n c e  of  cli ni c al s y m pt o ms 
•   t o  u p d at e  d os e  m o difi c ati o n l a n g u a g e  a n d t h e  g ui d eli n es f or t h e  m a n a g e m e nt  of  h e p ati c 
t o xi cit y 
•   t o s p e cif y t h at f or  p ati e nts  m e eti n g  bi o c h e mi c al  crit eri a f or  H y’s l a w ( A S T  or  A L T  > 3. 0 x 
U L N  a n d t ot al  bilir u bi n  > 2. 0  x  U L N i n t h e  a bs e n c e  of  c h ol est asis  or  h e m ol ysis), st u d y 
tr e at m e nt  m ust  b e  p er m a n e ntl y  dis c o nti n u e d 
•   t o  u p d at e  a d v ers e  e v e nts  of s p e ci al int er est i n cl u di n g  h e p at ot o xi cit y, i nt erstiti al l u n g 
dis e as e/ p n e u m o nitis,  Q T i nt er v al  pr ol o n g ati o n,  br a d y c ar di a,  h y p er gl y c e mi a, 
g astr oi nt esti n al t o xi cit y ( n a us e a,  v o miti n g  a n d  di arr h e a)  a n d  p a n cr e atitis (i n cl u di n g li p as e 
a n d  a m yl as e  el e v ati o ns).  
•   H y p er gl y c e m i a  h as  als o  b e e n  o bs er v e d i n  p ati e nts tr e at e d  wit h  L D K 3 7 8.  P ati e nts  wit h 
a b n or m all y  hi g h  f asti n g  gl u c os e l e v els ar e   n o w e x cl u d e d  fr o m p arti ci p ati n g  i n t his st u d y. 
F or  c o nsist e n c y  a cr oss t h e  L D K 3 7 8  pr o gr a m  cli ni c al tri als,  ot h er  c h a n g es  as  o utli n e d 
b el o w  h a v e  b e e n  m a d e t o  d os e  m o difi c ati o ns f or  p ati e nts  w h o  e x p eri e n c e  t o xi cit y. 
M ai n  c h a n g es i n  M E K 1 6 2  a r m:  
T o  cl arif y t h e  d os e  m o difi c ati o n  g ui d eli n es  a n d t o  ali g n  wit h  ot h er  M E K 1 6 2  o n g oi n g st u di es, 
s p e cifi c all y f or r eti n al  e v e nts, l eft  v e ntri c ul ar s yst oli c  d ysf u n cti o n  a n d  cr e ati n e  ki n as e ( C K) 
el e v ati o n.  T h e r e c o m m e n d e d  d os e  m o difi c ati o ns  w er e  als o  m o difi e d  a n d  cl arifi e d f or:  ot h er 
e y e  dis or d ers, li v er -r el at e d  A Es,  Q T  pr ol o n g ati o n  a n d r as h. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 1
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   T o  m o dif y t h e  gr a di n g  crit eri a  a n d  d os e  m o difi c ati o n f or r eti n al  e v e nts  
•   T o  cl arif y t h e  d os e  m o difi c ati o n t a bl e f or l eft  v e ntri c ul ar s yst oli c   d ysf u n cti o n 
•   T o  cl arif y t h e  g ui d a n c e f or  m o nit ori n g  a n d  d os e  m o difi c ati o n f or  C K  el e v ati o n  
C h a n g e s t o t h e  pr ot o c ol  
1.   S e cti o n  1. 2. 2. 2: I N C 2 8 0  cli ni c al s af et y: t h e  cli ni c al s af et y s e cti o n f or I N C 2 8 0  h as  b e e n 
u p d at e d  wit h t h e  m ost r e c e nt i nf or m ati o n  b as e d  o n t h e  c urr e nt I N C 2 8 0 I n v esti g at or’s 
Br o c h ur e ( e diti o n  5. 2) i n cl u di n g t h e  d es cri pti o n  of t h e  e v e nt  of  a b n or m al li v er f u n cti o n 
t ests  m e eti n g t h e  crit eri a  of  H y’s L a w.  
2.   S e cti o n  1. 2. 3:  u p d at e d t h e  F D A  a n d  E ur o p e a n  C o m missi o n  a p pr o v e d i n di c ati o n  a n d 
i nf or m ati o n  of  L D K 3 7 8 ( Z Y K A DI AT M ) 
3.  S e cti o n  1. 2. 3. 2:  u p d at e d t o  d eli n e at e  o v er all  A d v ers e  E v e nt  o c c urr e n c e  a n d t o  d e n ot e 
a d v ers e  e v e nts  of i nt er est f or  L D K 3 7 8  ar m.  
4.   S e cti o n  1. 2. 4. 2. 1:   u p d at e d t h e cli ni c al  i nf or m ati o n a c c or di n g  t o c urr e nt  N A M E  C O M P O U N D  I B 
e diti o n   1 1. 
5.   S e cti o n  2. 3  a n d  6. 1:  u p d at e d t h e i niti al  d os a g e f or I N C 2 8 0 t a bl et  f or m ul ati o n 
6.   S e cti o n  4. 1, s e cti o n  5. 1  a n d s e cti o n  7. 1. 1: i ntr o d u c e d t h e  p ossi bilit y  of  usi n g  c e ntr al 
l a b or at or y f or  m ol e c ul ar  pr es cr e e ni n g  p ur p os e. 
7.   S e cti o n  4. 3:  cl arifi e d t h e  d efi niti o n f or  e n d  of  st u d y. 
8.   S e cti o n  5. 2 - t o i n cl u d e s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m a  p ati e nts i nt o t h e  B Y L 7 1 9 ar m  
9.   S e cti o n  5. 2 - I N C 2 8 0  ar m:  u p d at e d i n cl usi o n  crit eri a  8 t o  u p d at e t h e  c-M E T  p ositi v e 
d efi niti o n. 
1 0.  S e cti o n  5. 3 - E x cl usi o n  crit eri o n  9  h as  b e e n  u p d at e d t o  m o dif y  bilir u bi n  e x cl u d e d  v al u es  at 
s cr e e ni n g/ b as eli n e.  
1 1.  S e cti o n  5. 3 - L D K 3 7 8  ar m:  u p d at e d  e x cl usi o n  crit eri a  2 7 -3 4,  a n d  3 9 -4 0  wit h f urt h er 
l a b or at or y  e x a m  a n d t o  e x cl u d e  p ati e nts  wit h si g nifi c a nt  p a n cr eati c  hist or y f or  s af et y. 
1 2.  S e cti o n  5. 3 -M E K 1 6 2  ar m: i n cl u d e d  hist or y  of  Gil b ert’s  s y n dr o m e 
1 3.  S e cti o n  6. 1. 1: I nstr u cti o ns f or  a d mi nistr ati o n  of I N C 2 8 0:  pr e c a uti o n ar y  m e as ur es  a g ai nst 
ultr a vi ol et  e x p os ur e  h a v e  b e e n   a d d e d. 
1 4.  S e cti o n  6. 1. 1:  P ati e nts  w h o  h a v e  dis e as e  pr o gr essi o n  a n d  h a v e  e vi d e n c e  of  cli ni c al  b e n efit, 
s u c h  as  dis e as e s hri n k a g e  at  ot h er si t es  or s y m pt o m ati c i m pr o v e m e nt,  m a y  c o nti n u e 
tr e at m e nt  wit h  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2. I n  a d diti o n,  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0, 
L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 tr e at m e nt  m a y  b e t e m p or aril y i nt err u pt e d t o  p er mit l o c al t h er a p y 
f or s y m pt o m ati c  m et ast as es  aft er  dis e as e  pr o gr essi o n  h as  b e e n  d o c u m e nt e d.  P ati e nts  w h o 
c o nti n u e  o n tr e at m e nt  aft er  dis e as e  pr o gr essi o n s h o ul d  dis c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  o n c e 
t h e y  ar e  n o l o n g er  d eri vi n g  b e n efit  as  ass ess e d  b y t h e i n v esti g at or. 
1 5.  S e cti o n  6. 2:  u p d at e d t h e  d os e  m o difi c ati o n s c h e d ul e f or I N C 2 8 0 t a bl et  f or m ul ati o n. 
1 6.  S e cti o n  6. 2:  u p d at e d t h e  d os e  m o difi c ati o n  g ui d eli n e  a n d  a d d e d t h e  g e n er al  g ui d eli n e f or 
u nlist e d t o xi cit y  of  L D K 3 7 8  
1 7.  S e cti o n  6. 3. 2:  u p d at e t h e  m e di c ati o ns t o  b e  us e d  wit h  c a uti o n f or  I N C 2 8 0 
1 8.  S e cti o n  6. 3. 2:  a d d e d  U G T 1 A 1 i n hi bit ors  a n d i n d u c ers  as  p er mitt e d  c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n  us e d  wit h  c a uti o n f or t h e  M E K 1 6 2  ar m  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 2
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1 9.  S e cti o n  6. 5. 2:  a d d e d  1 0 0 m g I N C 2 8 0 t a bl et f or m ul ati o n f or  cli ni c al  us e.  
2 0.  S e cti o n   7. 1. 4. 1:  pr o vi d e d f urt h er cl arit y  f or crit eri a  f or pr e m at ur e  p ati e nt  wit h dr a w al.  
2 1.  S e cti o n   7. 1. 7: a d d e d  t h e  d es cri pti o n t o cl arif y  t h e sit u ati o n f or wit h dr a w al  of   c o ns e nt. 
2 2.  S e cti o n  7. 1. 5:  a d d e d t h e  d es cri pti o n t o  cl arif y t h e sit u ati o n f or l ost t o f oll o w  u p.  
2 3.  S e cti o n  7. 2. 2. 5:  u p d at e d t h e l o c al  cli ni c al  c h e mistr y l a b or at or y  p ar a m et ers  a d di n g  s er u m 
a m yl as e, s er u m li p as e  a n d f asti n g  pl as m a   gl u c os e 
2 4.  S e cti o n  1 4. 2, t a bl e  1 4 -7,  D os e  m o difi c ati o n  g ui d eli n e f or I N C 2 8 0: t h e r e c o m m e n d e d  d os e 
m o difi c ati o ns f or I N C 2 8 0 i n  c as e  of  h e p ati c t o xi citi es  h a v e  b e e n   u p d at e d. 
2 5.  S e cti o n  1 4. 2, t a bl e  1 4 -8,  D os e  m o difi c ati o n  g ui d eli n e f or  L D K 3 7 8:  pr o vi d e d  a d diti o n al 
cl arit y  a n d  p ar a m et ers f or st u d y  dr u g  d os e  m o difi c ati o ns,  dis c o nti n u ati o n,  wit h s p e ci al 
f o c us  o n  p n e u m o nitis,  h e p ati c, r e n al  a nd  p a n cr e ati c  t o xi citi es 
2 6.  S e cti o n  1 4. 2, t a bl e  1 4 -9,  D os e  m o difi c ati o n  g ui d eli n e f or  M E K 1 6 2  a n d t a bl e  1 4 - 1 0, 
gr a di n g  of r eti n al  d et a c h m e nt:  pr o vi d e d  a d diti o n al  cl arit y  a n d  p ar a m et ers f or st u d y  dr u g 
d os e  m o difi c ati o ns,  dis c o nti n u ati o n,  wit h s p e ci al f o c us  o n r e ti n al  e v e nts,  h e p ati c,  c ar di a c 
a n d s ki n t o xi citi es.  T o  a d d t h e  m o difi e d  gr a di n g  d efi niti o n  of r eti n al  d et a c h m e nt t a bl e f or 
i m pr o v e d  a c c ur a c y  gr a di n g  of  a n y  ass o ci at e d r eti n al  e v e nts.  T his r e vis e d t a bl e is  a d a pt e d 
fr o m t h e  N CI  C T C A E,  V ersi o n  4. 0 3  Gr a di n g  of  R eti n o p at h y. 
2 7.  S e cti o n  1 4. 3. 2:  u p d at e d I N C 2 8 0  g ui d eli n e f or t h e f oll o w -u p  of l a b or at or y li v er 
a b n or m aliti es  
2 8.  S e cti o n  1 4. 3. 3:  u p d at e d  L D K 3 7 8  G ui d eli n es f or t h e f oll o w -u p  of l a b or at or y  h e m at ol o gi c 
a b n or m aliti es, l a b or at or y li v er  a b n or m aliti es, l a b or at or y r e n al  a b n or m aliti es, l a b or at or y 
p a n cr e ati c  a b n or m aliti es,  g ui d eli n e f or  m o nit ori n g  p n e u m o nitis  a n d  g ui d eli n e f or 
tr e at m e nt  of  h y p o p h os p h at e mi a. 
2 9.  S e cti o n  1 4. 4:  u p d at e d  wit h  c urr e nt i nf or m ati o n f or  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  pr o hi bit e d  or 
us e d  wit h  c a uti o n, i n cl u di n g  U G T 1 A 1 i n hi bit ors  a n d i n d u c ers f or t h e  M E K 1 6 2  ar m  
C h a n g es t o s p e cifi c s e cti o ns  of t h e  pr ot o c ol  ar e s h o w n i n t h e tr a c k  c h a n g es  v ersi o n  of t h e 
pr ot o c ol  usi n g stri k e t hr o u g h r e d f o nt f or  d el eti o ns  a n d r e d  u n d erli n e d f or i ns erti o ns.  
 
I R B/I E C/ H A 
A   c o p y   of  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol   will   b e  s e nt  t o  t h e  I nstit uti o n al   R e vi e w   B o ar d  
(I R Bs)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e (I E Cs)  a n d  H e alt h  A ut h oriti es. 
T h e   c h a n g es   d es cri b e d  i n  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol  r e q uir e  I R B/I E C   a p pr o v al   pri or  t o  
i m pl e m e nt ati o n. 
T h e  c h a n g es  h er ei n  aff e ct t h e I nf or m e d  C o ns e nt.  Sit es  ar e r e q uir e d t o  u p d at e  a n d s u b mit f or 
a p pr o v al   a  r e vis e d  I nf or m e d  C o ns e nt  t h at  t a k es  i nt o   a c c o u nt  t h e   c h a n g es   d es cri b e d  i n t his  
pr ot o c ol  a m e n d m e nt.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 3
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
A m e n d m e nt  3 
A m e n d m e nt r ati o n al e  
T h e  p ur p os e  of t his  a m e n d m e nt is t o r e m o v e t h e  A U Y 9 2 2 tr e at m e nt  ar m fr o m t h e st u d y  a n d 
t o i n cl u d e  g ui d eli n es f or t h e  m a n a g e m e nt  of  p n e u m o nitis i n t h e  B Y L 7 1 9 tr e at m e nt  ar m  of t h e 
st u d y. 
N o v artis  h as  a n n o u n c e d t h at  all  d e v el o p m e nt  w or k  o n t h e  A U Y 9 2 2  pr o gr a m  h as  b e e n  c e as e d 
b as e d   o n   a v ail a bl e s af et y   a n d   effi c a c y   cli ni c al   d at a.   T h er ef or e, t h e  A U Y 9 2 2 tr e at m e nt  ar m 
will  b e r e m o v e d fr o m t his st u d y  as  w ell.  
 
C h a n g e s t o t h e  pr ot o c ol  
D el eti o n   of  t h e   A U Y 9 2 2  r el e v a nt   p ar a gr a p hs  fr o m   S e cti o n   1. 2. 1,   S e cti o n   2. 1,   T a bl e   3 -1, 
Fi g ur e  4 -1,  S e cti o n  5. 2,  S e cti o n  6. 1,  S e cti o n  6. 3,  S e cti o n  7. 1,  T a bl e  7 -5,  T a bl e  7 -6,  T a bl e   7- 1 1, 
S e cti o n  1 0. 4. 2,  T a bl e  1 0 -1,  T a bl e  1 0 -3,  T a bl e  1 0 -4,  T a bl e  1 4 -6,  S e cti o n  1 4. 3. 1.  
A d diti o n   of   S e cti o n   6. 2. 3   M a n a g e m e nt   of   p n e u m o nitis   a n d   a d diti o n   of   g ui d eli n es  f or  t h e  
m a n a g e m e nt   of   p n e u m o nitis  t o   T a bl e   1 4 -7,   Crit eri a  f or  i nt err u pti o n   a n d  r e -i niti ati o n   of  
B Y L 7 1 9 tr e at m e nts.  
 
I R B/I E C 
A   c o p y   of  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol   will   b e  s e nt  t o  t h e  I nstit uti o n al   R e vi e w   B o ar d  
(I R Bs)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e (I E Cs)  a n d  H e alt h  A ut h oriti es.  T h e  c h a n g es  d es cri b e d 
i n  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol  r e q uir e  I R B/I E C   a p pr o v al   pri or  t o  i m pl e m e nt ati o n.  I n   a d diti o n,  
c h a n g es  h er ei n  aff e ct t h e I nf or m e d  C o ns e nt  a n d sit es  ar e r e q uir e d t o  u p d at e  a n d s u b mit f or 
a p pr o v al   a  r e vis e d  I nf or m e d  C o ns e nt  t h at  t a k es  i nt o   a c c o u nt  t h e   c h a n g es   d es cri b e d  i n t his  
a m e n d e d  pr ot o c ol.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 4
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
A m e n d m e nt  2 
A m e n d m e nt r ati o n al e  
T h e  m ai n  p ur p os e  of t his  a m e n d m e nt is t o  u p d at e t h e s af et y  m o nit ori n g  pl a n  as r e c o m m e n d e d 
b y t h e  h e alt h  a ut h orit y,  C F D A, f or  A U Y 9 2 2  a n d I N C 2 8 0  ar ms  of t h e  pr ot o c ol.  
 
C h a n g e s t o t h e  pr ot o c ol  
C h a n g es t o s p e cifi c s e cti o ns  of t h e  pr ot o c ol  ar e s h o w n i n t h e tr a c k  c h a n g es  v ersi o n  of t h e 
pr ot o c ol  usi n g stri k e t hr o u g h r e d f o nt f or  d el eti o ns  a n d r e d  u n d erli n e d f or i ns erti o ns.  
S e cti o n  5. 3  e x cl usi o n  crit eri a  3 0,  h as  b e e n  u p d at e d t o  e x cl u d e t h e  p ati e nts  wit h  hi g hl y 
s us pi ci o us  p ul m o n ar y fi br osis  or i nt erstiti al l u n g  dis e as e.  
S e ct i o n  6. 1. 1  h as  b e e n  u p d at e d t o  e x pl ai n t h e  crit eri a t o s wit c h I N C 2 8 0 f or m ul ati o n fr o m 
c a ps ul es t o t a bl ets.  
S e cti o n  6. 2. 1  h as  b e e n  u p d at e d t o  cl arif y t h e  p ati e nt  dis c o nti n u ati o n  crit eri a f or  A U Y 9 2 2  ar m.  
S e cti o n  7. 2. 2. 6. 2  a n d t a bl e  7 -5,  h as  b e e n  u p d at e d t o  a d d t h e  u ns c h e d ul e d  E C G  visit i nt o t h e 
c ar di a c s af et y  m o nit ori n g  pl a n f or  A U Y 9 2 2  ar m.  
S e cti o n  7. 2. 2. 7,  h as  b e e n  u p d at e d t o  a d d t h e  u ns c h e d ul e d  o p ht h al m ol o gi c  e x a ms i nt o t h e 
o p ht h al m ol o gi c s af et y  m o nit ori n g  pl a n f or  A U Y 9 2 2  ar m.  
S e cti o n  7. 2. 3. 1  h as  b e e n  u p d at e d t o  a d d t h e  u ns c h e d ul e d  P K s a m pl e  c oll e cti o n  c orr el at e d  wit h 
t h e  u ns c h e d ul e d  E C G  visit. 
 
I R B/I E C/ H A 
A   c o p y   of  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol   will   b e  s e nt  t o  t h e  I nstit uti o n al   R e vi e w   B o ar d  
(I R Bs)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e (I E Cs)  a n d  H e alt h  A ut h oriti es.  T h e  c h a n g es  d es cri b e d 
i n t his  a m e n d e d  pr ot o c ol r e q uir e I R B/I E C  a p pr o v al  pri or t o i m pl e m e nt atio n. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 5
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
A m e n d m e nt  1 
A m e n d m e nt r ati o n al e  
T h e  m ai n  p ur p os e  of t his  a m e n d m e nt is t o r efi n e t h e  p ati e nt  crit eri a f or  p ati e nts  e nr oll e d i nt o 
t h e  A U Y 9 2 2,  B Y L 7 1 9,  a n d I N C 2 8 0  ar ms,  b as e d  o n r e c e nt  n e w  d at a. 
F or  A U Y 9 2 2  ar m, t h e i n cl usi o n  crit eri a is r efi n e d fr o m  E G F R  m ut ati o n t o  o nl y  E G F R  e x o n  
2 0  i ns erti o n   m ut ati o n   b as e d   o n  t h e   c urr e nt   o n g oi n g  tri al   C A U Y 9 2 2 A 2 2 0 6   a n d  
C A U Y 9 2 2 A 2 2 0 7 i nt eri m  a n al ysis r es ults.   A c c or di n g t o  pr eli mi n ar y  cli ni c al  effi c a c y  d at a i n 
C A U Y 9 2 2 A 2 2 0 6,  t h e   a nti -t u m or   a cti vit y   of   A U Y 9 2 2  si n gl e   a g e nt   h as   b e e n   o bs er v e d   
pri m aril y i n t h e  e x o n  2 0 i ns erti o n  m ut ati o n  p o p ul ati o n.  Si n c e t h e  e x o n  2 0 i ns erti o n i n  E G F R  
is  a  k n o w n i ntri nsi c/  pri m ar y r esist a n c e  m e c h a nis m t o  E G F R t yr osi n e  ki n as e i n hi bit ors ( T KIs), 
t h e i n cl usi o n  crit eri a f or  pri or tr e at me nt  wit h  T KIs is  n o w r e m o v e d. I n  a d diti o n, t his  p ati e nt 
p o p ul ati o n r e pr es e nts  a  hi g h  u n m et  m e di c al  n e e d  a m o n g  N S C L C  p ati e nts.  
F or  B Y L 7 1 9  ar m, t h e i n cl usi o n  crit eri a is f urt h er  cl arifi e d f or  PI K 3 C A  g e n e  a m plifi c ati o n  as 
c o p y  n u m b er  ≥ 4  w hi c h  w as  n ot  d efi n e d  i n t h e  c urr e nt  pr ot o c ol. 
F or  I N C 2 8 0  ar m, t h e i n cl usi o n  crit eri a is r estri ct e d fr o m  c M E T   FI S H (fl u or es c e n c e i n sit u 
h y bri di z ati o n)  g e n e  c o p y  n u m b er  of  ≥ 5  or  I H C  (i m m u n o hist o c h e mistr y)  st ai ni n g  2 +  or  3 +  ≥ 
5 0 %  t u m or  c ells  t o  o nl y  I H C  st ai ni n g  3 +   ≥ 5 0 %  t u m or  c ells    wit h  e x pl or ati o n  of  c -M E T 
m ut ati o n   a n d   a m plifi c ati o n  r etr os p e cti v el y.   T h e   pr eli mi n ar y   d at a  fr o m  t h e  si n gl e   a g e nt  
I N C 2 8 0 st u d y,  CI N C 2 8 0 X 2 1 0 2, s u g g est e d t h at  effi c a c y is r estri ct e d t o t h e  p ati e nt  p o p ul ati o n 
wit h  E G F R wt  a n d  hi g h  M E T st at us.  As  of  2 1  M ar c h  2 0 1 4,  3  o ut  of  6  p ati e nts  h a d  c o nfir m e d 
P R;  all  p ati e nts    w er e   E G F R wt  a n d  h a d  hi g h    M E T  st at us  b y  I H C  or  FI S H  ( B a n g    Y -J  et   al  
2 0 1 4).   T w o   of  t hr e e   p ati e nts   h a d   c M E T   m ut ati o ns.   T h e   a m e n d e d   crit eri a  is  t o   k e e p  
c o nsist e n c y  wit h t h e  o n g oi n g  CI N C 2 8 0 X 2 1 0 2  st u d y. 
F or t h e  p h ar m a c o ki n eti cs ( P K) s e cti o n, t h e  a m e n d m e nt is  m ai nl y t o  h ar m o ni z e  a n d  cl arif y t h e 
pr o c e d ur es   b y  r e d u ci n g  t h e   P K  s a m pli n gs   a n d   o pti mi zi n g  t h e  ti mi n g   p oi nt   wit h o ut   m aj or  
c h a n g es,   w hi c h   will   b e  i n  f a v or   of   p ati e nts   a n d  si m plifi e d  t h e   pr o c e d ur e  i n   cli ni c al  sit e  
o p er ati o n. 
A d d iti o n al  m o difi c ati o ns/  u p d at es t o t h e  pr ot o c ol i n cl u d e: 
T o  e x cl u d e  E G F R  m ut ati o n  p ati e nt  wit h  c o n c urr e nt  M E T  a m plifi c ati o n/ o v er e x pr essi o n  a n d/ 
or  PI K 3 C A  m ut ati o n/  a m plifi c ati o n f or  A U Y 9 2 2  ar m  a c c or di n g t o  a v ail a bl e  d at a.  
T o   a d d   a   n ot e  f or  I N C 2 8 0  t a bl ets  r e c o m m e n d e d   d osi n g  r e gi m e n  i nf or m ati o n   a n d   d os e  
r e d u cti o n st e ps i n st u d y tr e at m e nt s e cti o n  w hi c h  w as  n ot  d efi n e d i n t h e  c urr e nt  pr ot o c ol. 
T o   e x cl u d e  t h e   p ati e nt   h as   hist or y   of  i nt erstiti al l u n g   dis e as e   or  i nt erstiti al   p n e u m o nitis  i n  
L D K 3 7 8  ar m  a c c or di n g t o  a v ail a bl e s af et y i nf or m ati o n  a n d t o  c o m pl y  wit h  h e alt h  a ut h orit y’s 
r e q u est. 
T o  u p d at e  a n d  cl arif y t h e f asti n g ti m e f or  B Y L 7 1 9/I N C 2 8 0/ L D K 3 7 8  ar ms  b as e d  o n  c urr e nt 
a v ail a bl e  cli ni c al  p h ar m a c ol o gi c al i nf or m ati o n.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 6
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
T o  r e m o v e  t h e  f asti n g  r e q uir e m e n t  f or   M E K 1 6 2   ar m   b as e d   o n  t h e  f o o d   eff e ct  st u di es,  
C M E K 1 6 2 A 2 1 0 3   a n d   A R R A Y  st u di e s,   w hi c h  s u g g est e d   n o   n e e d  f or  s p e cifi c ati o n   of  f o o d  
i nt a k e f or  M E K 1 6 2  a d mi nistr ati o n. 
T o   u p d at e   a n d  cl arif y t h e   p er mitt e d   a n d  pr o hi bit e d   m e di c ati o n  s e cti o n   a n d   als o   ali g n  wit h  
c urr e ntl y  a v ail a bl e i nf or m ati o n f or  c o m p o u n ds i n  all  ar ms.  
T o  r e m o v e  t h e   C 1 D 1   P K   c oll e cti o n  f or   A U Y 9 2 2/I N C 2 8 0/ L D K 3 7 8/ M E K 1 6 2   ar ms   a n d  
m o dif y  s e v er al   P K   c oll e cti o n  ti m e   p oi nts   wit h o ut   m aj or   c h a n g es   b e c a us e  f ull   h u m a n   P K  
pr ofil es  ar e  a v ail a bl e fr o m  pr e vi o us  st u di es  a n d l ess/s p ar s e s a m pli n g  will s er v e t h e  p ur p os e  of 
P K  c h ar a ct eri z ati o n 
 i n t his st u d y. 
T o i m pl e m e nt  t h e s af et y  d at a  a n d  effi c a c y  d at a r e vi e wi n g  pl a n f or  A U Y 9 2 2,   B Y L 7 1 9  a n d 
M E K 1 6 2  as  o n g oi n g  b asis i n s af et y  m o nit ori n g  a n d r e p orti n g s e cti o n.  
T o  u p d at e t h e  p ar a m et ers  of st atisti c al  m o d el  b as e d  o n  a v ail a bl e  A U Y 9 2 2  effi c a c y  d at a.  
T o   u p d at e t h e   crit eri a f or  i nt err u pti o n  a n d  r e -i niti ati o n   g ui d eli n e f or   p ul m o n ar y t o xi cit y  of  
L D K 3 7 8  ar m  a c c or di n g t o  a v ail a bl e s af et y i nf or m ati o n.  
A d diti o n al   e dit ori al   c h a n g es  h a v e  b e e n  m a d e t hr o u g h o ut  t h e  d o c u m e nt  i n  or d er t o i n cr e as e 
c o nsist e n c y  a n d  cl arit y.  
 
C h a n g e s t o t h e  pr ot o c ol  
C h a n g es t o s p e cifi c s e cti o ns  of  t h e  pr ot o c ol   ar e s h o w n i n t h e tr a c k  c h a n g es  v ersi o n  of t h e 
pr ot o c ol  usi n g stri k e t hr o u g h r e d f o nt f or  d el eti o ns  a n d r e d  u n d erli n e d f or i ns erti o ns.  
S e cti o n  1. 2  h as  b e e n  u p d at e d  wit h  c urr e nt  cli ni c al tri al  d at a i n  A U Y 9 2 2  ar m  a n d  wit h  n e w 
i nf or m ati o n  of f o o d  eff e ct st u d y i n  M E K 1 6 2  ar m. 
S e cti o n  2. 1  h as  b e e n  u p d at e d  wit h t h e r ati o n al e  a n d r el e v a nt r ef er e n c e f or s el e cti n g  p ati e nt 
p o p ul ati o n  of  E G F R  e x o n  2 0 i ns erti o n  m ut ati o n i n  A U Y 9 2 2  ar m.  
S e cti o n  2. 3  h as  b e e n  u p d at e d  wit h  c urr e nt i nf or m ati o n  of I N C 2 8 0  ar m f or t a bl et f or m ul ati o n.  
S e cti o n  3  T a bl e  3 -1  h as  b e e n  u p d at e d t o r e m o v e t h e  P K  p ar a m et er  R a c c  as  C 1 D 1  P K  will  n ot 
b e  o bt ai n e d.  
S e cti o n  4  Fi g ur e  4 -1  h as  b e e n  u p d at e d t o  ali g n  wit h t h e  n e w  m ol e c ul ar  alt er ati o n  crit eri a.  
S e cti o n  5. 2 i n cl usi o n  crit eri a  7 f or  A U Y 9 2 2  ar m  h as  b e e n  m o difi e d  a n d  c h a n g e d fr o m  E G F R 
g e n e  m ut ati o n  p o p ul ati o n t o  E G F R  g e n e  e x o n  2 0 i ns erti o n  m ut ati o n.  
S e cti o n  5. 2 i n cl usi o n  crit eri a  8  a n d  9 f or  A U Y 9 2 2  ar m  w er e r e m o v e d.  Si n c e t h e  E G F R  e x o n 
2 0  i ns erti o n  m ut ati o n is  o n e  of t h e  k n o w n i ntri nsi c r esist a n c e  m e c h a nis ms t o  E G F R t yr osi n e 
ki n as e  i n hi bit ors  ( T KIs),  t h e  r e q uir e d   T KI   as   pri or  tr e at m e nt  is  r e m o v e d  fr o m  i n cl usi o n  
crit eri a.  S e cti o n  5. 2 i n cl usi o n  crit eri a  1 0 f or  B Y L 7 1 9  ar m  h as  b e e n f urt h er  cl ar ifi e d f or t h e 
m ol e c ul ar  a m plifi c ati o n  wit h  PI K 3 C A  g e n e  c o p y  n u m b er  ≥  4.  
S e cti o n  5. 2  i n cl usi o n  crit eri a  1 1  f or  I N C 2 8 0  ar m  h as  b e e n  c h a n g e d  as  I H C  3 +  i n  ≥  5 0 %  of 
t u m or  c ells. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 7
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
S e cti o n  5 i n cl usi o n  crit eri a  n ot e  w as  m o difi e d  wit h r e m o vi n g  “t h e  p a ti e nts  w h o  h a v e  E G F R 
m ut ati o n   a n d   c o n c urr e nt   wit h   c M E T   a m plifi c ati o n/   o v er e x pr essi o n   or   PI K 3 C A   m ut ati o n/  
a m plifi c ati o n ”.  
S e cti o n  5  e x cl usi o n  crit eri a  1 9 f or  A U Y 9 2 2  ar m  w as r e m o v e d t o  ali g n  wit h i n cl usi o n  crit eri a 
7,  8,  a n d  9  c h a n g es i n t h e  pr ot o c ol  
S e cti o n   5  e x cl usi o n   crit eri a  3 6  f or   L D K 3 7 8   ar m   w as   a d d e d t o  e x cl u d e  t h e  p ati e nts   wit h  a 
hist or y  of i nt erstiti al l u n g  dis e as e  or i nt erstiti al  p n e u m o nitis.  
S e cti o n   6. 1. 1,   T a bl e   6 -1   h as   b e e n   u p d at e d   wit h  t h e   d osi n g  r e gi m e n  i nf or m ati o n  f or  t a bl et  
f or m ul ati o n  of  I N C 2 80   ar m,   a n d  t h e  f asti n g  ti m e  f or   B Y L 7 1 9/I N C 2 8 0/ L D K 3 7 8   ar ms   w a s  
u p d at e d i n s e cti o n  6. 1. 1 t o  ali g n  wit h  c urr e nt i nf or m ati o n f or t h es e  c o m p o u n ds.  F or  M E K 1 6 2 
ar m, t h e f asti n g r e q uir e m e nt is r e m o v e d  b as e d  o n  c urr e nt  d at a  of  M E K 1 6 2.  
S e cti o n  6. 2. 1,  T a bl e  6 -2  h as  b e e n  cl arifi e d f or t h e  d os e r e d u cti o n st e ps f or I N C 2 8 0  ar m.  
S e cti o n  6. 3. 2  a n d  6. 3. 3  h as  b e e n  m o difi e d  a n d  u p d at e d f or t h e  p er mitt e d  c o n c o mit a nt t h er a p y 
r e q uiri n g  c a uti o n  a n d  pr o hi bit e d  c o n c o mit a nt t h er a p y t o  ali g n  wit h  a v ail a bl e  d at a  of  all  ar m 
c o m p o u n ds. 
S e cti o n  6. 5. 2,  T a bl e  6 -3 t h e  a v ail a bl e t a bl et str e n gt h  of  5 0 m g I N C 2 8 0  w as  a d d e d.  
S e cti o n  7. 1. 1  w as r e m o v e d  of t h e r e q uir e m e nt  of  p ost -T KI tr e at m e nt t u m or s a m pl e  c oll e cti o n 
t o  ali g n  wit h t h e i n cl usi o n  crit eri a  7  c h a n g es. 
S e cti o n  7. 1. 4. 1  w as  cl arifi e d t h e  d e fi niti o n  of  crit eri a f or  pr e m at ur e  p ati e nt  wit h dr a w al  a n d t o 
ali g n  wit h t h e  cli ni c al  d at a b as e s et  u p.  
S e cti o n  7. 2. 2. 6,  T a bl e  7 -5  w as  cl arifi e d  wit h t h e  E C G  c oll e cti o n ti m e  p oi nts.  
S e cti o n  7. 2. 3. 1,  T a bl es  7 -6 t o  7 -1 5  w er e  m o difi e d t o r e m o v e  C 1 D 1  P K  c oll e cti o n i n  A U Y 9 2 2, 
I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8,  M E K 1 6 2  ar ms  a n d l ess/s p ars e  P K s a m pli n g i n  all t a bl es.  T h es e  u p d at es 
w er e f or  h ar m o ni z ati o n  of t h e  P K  c oll e cti o n s c h e d ul e i n  A U Y 9 2 2/I N C 2 8 0/ L D K 3 7 8/ M E K 1 6 2 
ar ms  wit h o ut  m aj or  c h a n g es s u bst a nti all y.  
S e cti o n  7. 2. 3. 2  w as  a d d e d  wit h  P K  a n al ysis  of t h e  m aj or  A U Y 9 2 2  m et a b olit e  BJ P 7 6 2. 
 
S e cti o n   8. 6  t o  i n di c at e  t h e  s af et y   a n d   effi c a c y   d at a  r e vi e w   pl a n  i n  t h e   pr ot o c ol.   T h e  
m o nit ori n g   of   p ati e nt   d at a   will   pr o vi d e  t h e   b asis  t o   N o v artis  f or   n e xt  st e ps   c o nsi d eri n g  
effi c a c y  a n d s af et y  d at a.  
S e cti o n  1 0. 4. 2 t o  u p d at e t h e  m ost  c urr e nt  effi c a c y  d at a f or  A U Y 9 2 2  ar m  a n d  T a bl e  1 0 -1  wit h 
p ar a m et er  of  pri or  distri b uti o ns  a n d t hr es h ol ds f or  p ost eri or  distri b uti o n  of  O R R.  
S e cti o n  1 0. 5. 3,  T a bl e  1 0 -2 s e v er al  P K  p ar a m et ers  w er e si m plifi e d.  
S e cti o n  1 0. 7 t o i n di c at e t h e s af et y  a n d  effi c a c y  d at a r e vi e w  pl a n i n t h e  pr ot o c ol  a n d  ali g n  wit h 
t h e  S e cti o n  8. 6. 
S e cti o n   1 0. 8,   T a bl e   1 0 -3   a n d   1 0 -4  t o   u p d at e   cli ni c all y  r el e v a nt   effi c a c y   c at e g or y ( Ri)   a n d 
pr o b a bilit y t o  ali g n  wit h t h e  u p d at e d  p ar a m et er i n  S e cti o n  1 0. 4. 2.  
S e cti o n  1 3 t o  a d d t hr e e  n e w  p u bli c ati o ns  as r ef er e n c es.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 8
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
S e cti o n   1 4,   T a bl e   1 4 -9  t o   u p d at e  t h e   d os e  i nt err u pti o n   a n d  r e -i niti ati o n   g ui d eli n e  f or  
p ul m o n ar y t o xi cit y  i n  L D K 3 7 8  ar m. 
S e cti o n   1 4,   A p p e n di x   3,   A p p e n di x   4   a n d   A p p e n di x   5   w er e   cl arifi e d   a n d   u p d at e d   wit h  
p er mitt e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n r e q uiri n g  c a uti o n,  pr o hi bit e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n,  a n d 
dr u gs  wit h ris k  of  T d P/ Q T  pr ol o n g ati o n, r es p e cti v el y.  
 
I R B/I E C 
A   c o p y   of  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol   will   b e  s e nt  t o  t h e  I nstit uti o n al   R e vi e w   B o ar d  
(I R Bs)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e (I E Cs)  a n d  H e alt h  A ut h oriti es.  T h e  c h a n g es  d es cri b e d 
i n  t his   a m e n d e d   pr ot o c ol  r e q uir e  I R B/I E C   a p pr o v al   pri or  t o  i m pl e m e nt ati o n.   T h e   ch a n g es 
h er ei n  aff e ct t h e I nf or m e d  C o ns e nt.   Sit es  ar e r e q uir e d t o  u p d at e  a n d s u b mit  f or  a p pr o v al  a 
r e vis e d  I nf or m e d   C o ns e nt  t h at  t a k es  i nt o   a c c o u nt  t h e   c h a n g es   d es cri b e d  i n  t his   pr ot o c ol  
a m e n d m e nt.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 9
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
Pr ot o c ol  s u m m ar y: 
Pr ot o c ol  n u m b er  
CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5  
Titl e  
A  P h a s e II,  o p e n l a b el,  m ulti pl e  ar m  st u d y  of  si n gl e  a g e nt  A U Y 9 2 2,  B Y L 7 1 9, 
I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 i n  C hi n e s e  p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  n o n-s m all  c ell 
l u n g  c a n c er ( N S C L C) 
Bri ef titl e  
n/ a  
S p o n s or  a n d  Cli ni c al 
P h a s e  
N o v arti s 
P h a s e II  
I n v e sti g ati o n t y p e  
Dr u g  
St u d y t y p e  
I nt er v e nti o n al 
P ur p o s e  a n d r ati o n al e  
T h e  p ur p o s e  of t hi s  st u d y i s t o  e v al u at e t h e  a nti -t u m or  a cti vit y  of  si n gl e  a g e nt 
B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 i n  a d v a n c e d  N S C L C  p ati e nt s  c arr yi n g 
s p e cifi c  m ol e c ul ar  alt er ati o n s.  
T h er e i s  a  gr e at  u n m et  m e di c al  n e e d i n  N S C L C  p ati e nt s  wit h  a d v a n c e d  or 
m et a st ati c  di s e a s e.  N o v el  a p pr o a c h e s  u si n g t ar g et e d t h er a p e uti c  a g e nt s f or t h e s e 
p ati e nt  p o p ul ati o n s  wit h  m ol e c ul ar  c h ar a ct eri z ati o n  c o ul d  p ot e nti all y i d e ntif y 
s u b s et s  of  a d v a n c e d  N S C L C  p ati e nt s  w h o  w o ul d  b e n efit fr o m t ar g et e d  ki n a s e 
i n hi biti o n.  St u d y tr e at m e nt s,  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2,  w hi c h t ar g et 
PI K 3 C A,  c -M E T,  A L K/ R O S 1  a n d  M E K r e s p e cti v el y,  h a v e  s h o w n  pr o mi si n g  d at a i n 
eit h er  pr e cli ni c al  or  cli ni c al l u n g  c a n c er  s etti n g s.  
Pri m ar y  O bj e cti v e  
T o i n v e sti g at e t h e  a nti -t u m or  a cti vit y  of  si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d 
M E K 1 6 2  
S e c o n d ar y  O bj e cti v e s   
O bj e cti v e  1 :  T o f urt h er  a s s e s s t h e  cli ni c al  a cti vit y  of  si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0, 
L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2  
O bj e cti v e  2 :  T o  c h ar a ct eri z e t h e  s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9, 
I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 
O bj e cti v e  3 :  T o  c h ar a ct eri z e t h e  p h ar m a c o ki n eti c  pr ofil e s of  si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9,  
I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 
St u d y  d e si g n  
T hi s i s  a  P h a s e II,  m ulti pl e  ar m,  o p e n -l a b el  st u d y  of  si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0, 
L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2.  T hi s  st u d y  will  e nr oll  2 0 -2 5  a d v a n c e d  N S C L C  p ati e nt s t o 
e a c h tr e at m e nt  ar m  a c c or di n g t o t h eir  m ol e c ul ar  alt er ati o n s.  E a c h tr e at m e nt  ar m i s  
i n d e p e n d e nt fr o m  o n e  a n ot h er  a n d  will  b e  a n al y z e d  s e p ar at el y. 
P o p ul ati o n  
T h e  st u d y  will  e nr oll  p ati e nt s  w h o  h a v e  hi st ol o gi c all y  or  c yt ol o gi c all y  c o nfir m e d 
a d v a n c e d ( st a g e III B  or  st a g e I V) l u n g  a d e n o c ar ci n o m a ( all tr e at m e nt  ar m s)  or l u n g 
s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a s ( B Y L 7 1 9  ar m  o nl y),  w h o  h a v e f ail e d  pri or tr e at m e nt  or  
p ati e nt s  w h o  ar e  d e e m e d  u n s uit a bl e f or  c h e m ot h er a p y i n t h e i n v e sti g at or’ s  o pi ni o n.  
K e y I n cl u si o n  crit eri a  
P ati e nt s  eli gi bl e f or i n cl u si o n i n t hi s  st u d y  h a v e t o  m e et  all  of t h e f oll o wi n g  crit eri a: 
Writt e n i nf or m e d  c o n s e nt  m u st  b e  o bt ai n e d  pri or t o  a n y  s cr e e ni n g  pr o c e d ur e s.  
1.   P ati e nt s  m u st  b e  1 8  y e ar s  or  ol d er  a n d  a bl e t o  si g n I nf or m e d  C o n s e nt.  
2.   Hi st ol o gi c all y  or  c yt ol o gi c all y  c o nfir m e d  a d v a n c e d ( st a g e III B  or  st a g e I V) l u n g 
a d e n o c ar ci n o m a.  F or  B Y L 7 1 9 tr e at m e nt  ar m, t h e  hi st ol o gi c all y  or  c yt ol o gi c all y 
c o nfir m e d  a d v a n c e d ( st a g e III B  or  st a g e I V) l u n g  a d e n o c ar ci n o m a  or l u n g 
s q u a m o u s  c ell  c ar ci n o m a.  
3.   P ati e nt s  w h o  h a v e f ail e d  at l e a st  o n e  pri or  a nti c a n c er tr e at m e nt r e gi m e n  or 
p ati e nt s  w h o  ar e  d e e m e d  u n s uit a bl e f or  c h e m ot h er a p y i n t h e i n v e sti g at or s  o pi ni o n 
(i n cl u di n g  p ati e nt s  w h o r ef u s e c h e m ot h er a p y)  
N ot e:  C h e m ot h er a p y  a d mi ni st er e d  a s  a dj u v a nt tr e at m e nt  m or e t h a n  si x  m o nt h s 
pri or t o  st u d y  e nr oll m e nt i s  n ot  c o n si d er e d  a  pri or li n e  of t h er a p y f or  p ur p o s e s  of 
t hi s  st u d y. 
4.   M e a s ur a bl e  di s e a s e  a c c or di n g t o  R E CI S T  v. 1. 1 (Irr a di at e d l e si o n s  ar e  n ot 
c o n si d er e d  m e a s ur a bl e  u nl e s s t h e y  h a v e  cl e arl y  pr o gr e s s e d  si n c e  r a di ot h er a p y) 
5.   E C O G  p erf or m a n c e  st at u s  ≤   2 
6.   P ati e nt s  m u st  b e  s uit a bl e  a n d  willi n g t o  u n d er g o  m a n d at or y  bi o p s y  a c c or di n g t o 
tr e ati n g i n stit uti o n’ s  g ui d eli n e s  a n d r e q uir e m e nt s f or  s u c h  pr o c e d ur e if t h er e i s  n o 
ar c hi v al  bi o p s y  a v ail a bl e.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 0
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
I n  a d diti o n,  p ati e nt s  eli gi bl e f or  e a c h tr e at m e nt  ar m  m u st  m e et t h e  crit eri a f or t h e 
r e s p e cti v e  ar m. 
K e y  E x cl u si o n  crit eri a   
P ati e nt s  eli gi bl e f or t hi s  st u d y  m u st  n ot  m e et  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a:  
1.   S y m pt o m ati c  C N S  m et a st a s e s  w hi c h  ar e  n e ur ol o gi c all y  u n st a bl e  or r e q uiri n g 
i n cr e a si n g  d o s e s  of  st er oi d s  wit hi n t h e  4  w e e k s  pri or t o  st u d y  e ntr y t o  c o ntr ol t h eir 
C N S  di s e a s e  
2.   R a di at i o n t h er a p y  wit hi n  ≤  4  w e e k s  pri or t o  st u d y  e ntr y,  wit h t h e  e x c e pti o n  of 
li mit e d fi el d  p alli ati v e r a di ot h er a p y f or  b o n e  p ai n r eli ef.  A n y  p er si st e nt  si d e  eff e ct  of 
pri or r a di ot h er a p y  m u st  b e r e s ol v e d t o  ≤  C T C A E  gr a d e  1  pri or t o t h e fir st  d o s e  of 
st u d y tr e at m e nt.  
3.   A n y  ot h er  m ali g n a n ci e s  wit hi n t h e l a st  5  y e ar s  b ef or e  st u d y  e ntr y,  e x c e pt f or 
a d e q u at el y tr e at e d  c ar ci n o m a i n  sit u  of  c er vi x,  b a s al  or  s q u a m o u s  c ell  s ki n  c a n c er  
4.   M aj or  s ur g er y  ≤  2  w e e k s  pri or t o  st u d y  e ntr y  or  w h o  h a v e  n ot r e c o v er e d fr o m 
si d e  eff e ct s  of  s u c h t h er a p y  
5.   P ati e nt s  m u st  n ot  h a v e r e c ei v e d  pr e vi o u s  a nti -c a n c er t h er a pi e s  ≤  4  w e e k s  pri or 
t o t h e fir st  d o s e  of  st u d y tr e at m e nt e x c e pt:  
●   
≤ 6  w e e k s f or  nitr o s o ur e a s  a n d   mit o m y ci n 
●   
≤ 5  h alf -lif e  of  c o nti n u o u s  or i nt er mitt e nt  s m all  m ol e c ul e t h er a p e uti c s  or 
i n v e sti g ati o n al  a g e nt s ( or  ≤  4  w e e k s  w h e n  h alf-lif e i s  u n k n o w n),  a n d  h a v e  n ot 
r e c o v er e d fr o m t h e  si d e  eff e ct s  of  s u c h tr e at m e nt ( C T C A E  gr a d e  ≤  1)  pri or t o 
t h e fir st  d o s e  of  st u d y tr eat m e nt,  e x c e pt f or  al o p e ci a.  
6.   A n y  of t h e f oll o wi n g l a b or at or y  v al u e s  at  b a s eli n e:  
●   
H e m o gl o bi n  <  9  g/ d L ( SI  U nit s:  9 0  g/ L)  
●   
Pl at el et  c o u nt  < 1 0 0  x  1 0 9/ L  
●   
A b s ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt ( A N C)  <  1. 5  x  1 0 9/ L  
●   
S er u m  al b u mi n  <  2. 5  g/ dl  
●   
T ot al  bilir u bi n  >  1. 5  x  u p p er li mit  of  n or m al  ( U L N) 
●   
A S T/ S G O T  or  A L T/ S G P T   >  3  x u p p er  li mit of  n or m al  ( U L N) or   > 5. 0   x U L N 
if li v er  m et a st a s e s  ar e pr e s e nt  
●   
S er u m  cr e ati ni n e  >  1. 5  x  U L N  or  c al c ul at e d  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e  b y 
C o c k cr oft- G a ult f or m ul a  <  5 0  m L/ mi n  
●   
S er u m  c al ci u m,  p ot a s si u m  a n d  m a g n e si u m < L L N  
P ati e nt s  eli gi bl e f or  e a c h tr e at m e nt  ar m  m u st  n ot  m e et  crit eri a f or r e s p e cti v e  ar m.  
I n v e sti g ati o n al  a n d 
r ef ere n c e t h er a p y  
B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8,  M E K 1 6 2  
Effi c a c y  a s s e s s m e nt s   
●   O R R  
●   O S  
●   P F S  
●   D C R  
●   D ur ati o n  of  o v er all r e s p o n s e  p er  R E CI S T  v 1. 1  
S af et y  a s s e s s m e nt s   
●   Fr e q u e n c y/ s e v erit y  of  A E s  a n d  S A E s  
●   L a b or at or y  a b n or m aliti e s  
●   D o s e i nt err u pti o n s  a n d  d o s e  r e d u cti o n s 
Ot h er  a s s e s s m e nt s  
●   P K  p ar a m et er s  
 
D at a  a n al y si s  
A  B a y e si a n  a p pr o a c h  will  b e  u s e d t o  e sti m at e  O R R  a n d t o  pr o vi d e i nf er e nti al 
st at e m e nt s f or  e a c h tr e at m e nt  ar m.  B a y e si a n  d e ci si o n r ul e s  will  b e  u s e d t o  d efi n e 
cli ni c all y  a n d  st ati c all y  si g nifi c a nt  a nti -t u m or  a cti vit y.  At t h e ti m e  of  a n al y si s  of  e a c h 
tr e at m ent  ar m t h e r e s p e cti v e  pri or  di stri b uti o n  will  b e  u p d at e d  wit h  all  a v ail a bl e 
d at a fr o m  p ati e nt s i n t h e r e s p e cti v e  F A S.  
All  d at a  will  b e li st e d  a n d  s u m m ari z e d  w h e n  a p pr o pri at e.  
K e y  w or d s  
n o n -s m all  c ell l u n g  c a n c er,  N S C L C,  st a g e III B  or  st a g e I V  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 1
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
1  
B a c k gr o u n d  
1. 1  
O v er vi e w  of  di s e a s e  p at h o g e n e si s,  e pi d e mi ol o g y  a n d  c urr e nt 
tr e at m e nt 
L u n g  c a n c er is  a  c o m m o n t y p e  of  c a n c er t h at  aff e cts  m e n  a n d  w o m e n  ar o u n d t h e  gl o b e. I n 
2 0 1 2, t h er e  w er e  a n  esti m at e d  1 6 0, 0 0 0  d e at hs i n t h e  U S ( Si e g el  et  al  2 0 1 2 )  a n d  2 6 2, 0 0 0 i n t h e 
E ur o p e a n  U ni o n ( M al v e z zi  et  al  2 0 1 2 ). I n  C hi n a i n  2 0 0 5, t h er e  w er e  4 9 7, 9 0 8  n e w  c as es  a n d 
4 2 8, 9 3 6  d e at hs, t h e  hi g h est f or  a n y  m ali g n a nt t u m or ( W u  2 0 0 7 ).  N o n-s m all  c ell l u n g  c a n c er 
( N S C L C) is t h e  m ost  c o m m o n t y p e  of l u n g  c a n c er t h at  a c c o u nts f or r o u g hl y  8 5 %  of  all  c as es 
wit h  a p pr o xi m at el y  7 0 %  of  t h es e  p ati e nts  pr es e nti n g    wit h  a d v a n c e d  dis e as e  ( St a g e  III B  or 
St a g e I V)  at t h e ti m e  of  di a g n osis ( Al v ar e z  2 0 0 7 , R ui z  2 0 0 8 ). 
Pl ati n u m -b as e d  c h e m ot h er a p y is t h e st a n d ar d first -li n e tr e at m e nt f or  p ati e nts  wit h  a d v a n c e d 
N S C L C  ( S a n dl er   et   al   2 0 0 6 ).   T h es e   pl ati n u m   b as e d  t w o   dr u g   c yt ot o xi c   c o m bi n ati o ns  
( d o u bl ets) 
 i n cl u d e 
  cis pl ati n/ p a clit a x el, 
  cis pl ati n/ vi n or el bi n e, 
 cis pl ati n/ g e m cit a bi n e, 
cis pl ati n/ d o c et a x el,  a n d  c ar b o pl ati n/ p a clit a x el.  P e m etr e x e d  pl us  pl ati n u m  c h e m ot h er a p y i n t h e 
first-li n e s etti n g l e a d t o  a si g nifi c a nt s ur vi v al  a d v a nt a g e f or  a d v a n c e d  n o n-s q u a m o us  N S C L C 
p ati e nts   c o m p ar e d   wit h   ot h er   pl ati n u m -b as e d  r e g i m e ns  (Ri c h e y   et   al   2 0 1 2 ).   A d di n g   a nti- 
v as c ul ar 
  e n d ot h eli al 
  gr o wt h 
 f a ct or 
 r e c e pt or 
 ( V E G F R)   m o n o cl o n al 
  a nti b o d y  
B e v a ci z u m a b( A v asti n ® ) t o  c ar b o pl ati n/ p a clit a x el  h as  b e e n s h o w n t o i m pr o v e  pr o gr essi o n fr e e 
s ur vi v al ( P F S)  a n d  o v er all s ur vi v al ( O S)  b y t w o  m o nt hs ( S a n dl er  et  al  2 0 0 6 ). I n  a  m ulti-c e nt er 
r a n d o mi z e d  p h as e III st u d y  S a n dl er  a n d  c oll e a g u es s h o w e d t h at t h e  P F S  a n d  O S f or  p ati e nts 
r e c ei vi n g  B e v a ci z u m a b  pl us  c ar b o pl ati n  a n d  p a clit a x el  w as  6. 2  m o nt hs  a n d  O S  1 2. 3  m o nt hs, 
r es p e cti v el y  c o m p ar e d t o  4. 5  m o nt hs  a n d  1 0. 3  m o nt hs f or  p ati e nts r e c ei vi n g  c ar b o pl ati n  a n d 
p a clit a x el  o nl y.  
D uri n g t h e l ast f e w  y e ars, i m pr o v e d  k n o wl e d g e  of  N S C L C  bi ol o g y l e d t o t h e i d e ntifi c ati o n  of 
m ol e c ul ar  e v e nts  cr u ci al f or  m ali g n a nt tr a nsf or m ati o n  a n d  c a n c er  c ell s ur vi v al.  T h es e  a b err a nt 
m ol e c ul ar  e v e nts  ar e  criti c al  o n c o g e ni c  dri v ers  a n d, t h er ef or e, r e pr es e nt  p ot e nti al t h er a p e uti c 
t ar g ets  (G etti n g er   et   al   2 0 1 1 ).   As   a  r es ult,   n e w  t ar g et e d  tr e atm e nt   o pti o ns   ar e   e v ol vi n g.  
Erl oti ni b  a n d  g efiti ni b,  e pi d er m al   gr o wt h f a ct or  r e c e pt or  ( E G F R)  t yr osi n e  ki n as e i n hi bit ors 
( T KIs),   h a v e   b e e n   a p pr o v e d  f or  t h e  tr e at m e nt   of   N S C L C   p ati e nts   wit h  t u m ors   h ar b ori n g  
a cti v ati n g  m ut ati o ns i n t h e  E G F R  g e n e ( G etti n g er  et  al  2 0 1 1 ).  R e c e ntl y  c o m pl et e d  p h as e III 
st u di es  h a v e  c o nfir m e d t h at  p ati e nts  wit h  E G F R  m ut ati o ns s h o ul d r e c ei v e  E G F R  T KI  g efiti ni b 
or   erl oti ni b  as first li n e tr e at m e nt ( M o k  2 0 0 9 , M a e m o n d o  2 0 1 0 ,  Z h o u  2 0 1 1 ,  R os ell   2 0 1 2 ). 
T h es e st u di es s h o w e d  a  P F S  of  9 t o  1 3  m o nt hs i n first -li n e  p ati e nts  wit h  a d v a n c e d  dis e as e  a n d 
E G F R   m ut ati o ns   w h e n  tr e at e d   wit h   E G F R   T KI.   T h e   P F S  f or   p ati e nts  i n  t h es e  st u di es  
r a n d o mi z e d  t o  r e c ei v e   c h e m ot h er a p y   w as   4-6   m o nt hs.   T h e   o v er all  r es p o ns e  r at e  ( O R R)  i n  
p ati e nts r e c ei vi n g  E G F R  T KI r a n g e d fr o m  7 1 % t o  8 2 %.  T h e fr e q u e n c y  of  E G F R  m ut ati o ns is 
m or e   c o m m o n  i n   p ati e nts   of   Asi a n   d es c e nt  ( ar o u n d   3 0 -4 0 %)  i n  c o m p aris o n  t o    C a u c asi a n 
p ati e nts  ( ar o u n d   1 0 -1 5 %)  ( S e q uist   a n d   L y n c h   2 0 0 8 ),   h o w e v er  t h er e  is   n o  i n di c ati o n  t h at  
p ati e nts r es p o n d  diff er e ntl y t o  E G F R  T KI  b as e d  o n  et h ni cit y.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 2
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
T h e  dis c o v er y  of  a n a pl asti c l y m p h o m a  ki n as e ( A L K) r e arr a n g e m e nt i n  N S C L C i n  2 0 0 7 ( S o d a  
et  al  2 0 0 7 ) r e pr es e nts  a n ot h er i m p ort a nt  mil est o n e i n t h e  er a  of  m ol e c ul ar t ar g et e d t h er a p y i n 
N S C L C.   M ost   r e c e ntl y  r e m ar k a bl e  r es p o ns es,  si mil ar  t o   E G F R   T KIs,   h a v e   b e e n   o bs er v e d  
wit h   cri z oti ni b,   a   d u al   A L K   a n d   c -M E T  i n hi bit or  i n   p ati e nts  t h at   h ar b or  t h e   e c hi n o d er m  
mi cr ot u b ul e  ass o ci at e d  pr ot ei n li k e  4 -a n a pl asti c l y m p h o m a  ki n as e ( E M L 4 -A L K) tr a nsf usi o n 
g e n e.  Cri z oti ni b  w as  ass o ci at e d  wit h  cli ni c all y  m e a ni n gf ul r es p o ns e r at es  of  5 0 %  a n d  6 1 % i n 
t w o  si n gl e-ar m  tri als  i n   2 5 5   p ati e nts   wit h  l o c all y   a d v a n c e d   or   m et ast ati c   A L K - p ositi v e 
N S C L C ( O u  et  al  2 0 1 1 ).  B as e d  o n t h es e  d at a,  cri z oti ni b r e c ei v e d  a p pr o v al f or t h e tr e at m e nt  of 
A L K -r e arr a n g e d   N S C L C.   As   of   M a y   2 0 1 2,   cri z oti ni b  is   a p pr o v e d  i n  s e v er al   c o u ntri es  
i n cl u di n g   b ut   n ot  li mit e d  t o   U S,  J a p a n   a n d   S wit z erl a n d.  I n  t h e   c o m pl et e d   p h as e  I  first  i n  
h u m a n st u d y,  a  p ot e nt  n e w i n hi bit or,  L D K 3 7 8 s h o w e d  7 5 %  O R R i n  a d v a n c e d  A L K  a cti v at e d 
N S C L C  p ati e nts,  a n d  e x hi bit e d  p ot e nt  a ntit u m or  a cti vit y i n  b ot h  Cri z oti ni b  n aï v e  a n d tr e at e d 
p o p ul ati o ns ( S h a w  et  al   2 0 1 3). 
H o w e v er,  d es pit e t h e  dr a m ati c r es p o ns es t o s u c h i n hi bit ors,  m ost  p ati e nts  ulti m at el y  h a v e  a 
r el a ps e.   M or e o v er,  i n   a d diti o n  t o   E G F R   a n d   A L K,   ot h er   m ol e c ul ar   alt er ati o ns  s u c h   as  
a m plifi c ati o ns  of  c -M E T,  m ut ati o ns  of  PI K 3 C A, t h e  g e n e  e n c o di n g f or  p h os p h ati d yli n osit ol - 
3- ki n as e ( PI 3 K)  al p h a,  a n d  m ut ati o ns  of  K R A S  h a v e  b e e n f o u n d i n  N S C L C.  T h e  m a n a g e m e nt 
of  a d v a n c e d  N S C L C  h as  e v ol v e d i nt o s u bt y pi n g  e a c h t u m or  b as e d  o n  dri v er  o n c o g e ni c  e v e nts 
i n v ol vi n g  t ar g et a bl e   ki n as e.   N o v el   a p pr o a c h es   usi n g  t ar g et e d  t h er a p e uti c   a g e nts  f or  t h es e  
p ati e nt  p o p ul ati o ns  wit h  m ol e c ul ar  c h ar a ct eri z ati o n  m a y i d e ntif y s u bs ets  of  a d v a n c e d  N S C L C 
p ati e nts  w h o  w o ul d  b e n efit fr o m t ar g et e d  ki n as e i n hi biti o n.  
 
1. 2  
I ntr o d u cti o n t o i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt( s)  a n d  ot h er  st u d y 
tr e at m e nt( s) 
1. 2. 1   
O v er vi e w  of  B Y L 7 1 9  
B Y L 7 1 9 is  a n  or al  α -s p e cifi c  cl ass I  PI 3 K i n hi bit or.  It  p ot e ntl y i n hi bits  p 1 1 0 α ( b ot h  wil d t y p e 
a n d    m ut ati o ns)  b ut  l ess  str o n gl y  t h e  β,  δ,  a n d  γ  is of or ms  of  PI 3 K.    B Y L 7 1 9  is  als o  hi g hl y 
s el e cti v e f or  PI 3 K  al p h a  a n d  d o es  n ot  a ct  a g ai nst  V ps 3 4  a n d  m a m m ali a n t ar g et  of r a p a m y ci n 
( m T O R).  F or f urt h er  d et ails, r ef er  t o t h e  c urr e nt  v ersi o n  of  t h e I B [ B Y L 7 1 9 I n v esti g at or’s 
Br o c h ur e]. 
 
1. 2. 1. 1   N o n -cli ni c al  e x p eri e n c e  
 
1. 2. 1. 1. 1  N o n -cli ni c al  p h ar m a c o d y n a mi c s  
T h e  p ot e n c y  a n d s el e cti vit y  of  B Y L 7 1 9 is  c o nfir m e d  at t h e  c ell ul ar l e v el i n  m e c h a nisti c  a n d 
r el e v a nt  t u m or   c ell  li n es.   B Y L 7 1 9   p ot e ntl y  i n hi bits   p 1 1 0α   c ell ul ar   a cti vit y  ( C o n c e ntr ati o n  
pr o d u ci n g  5 0 % i n hi biti o n  (I C 5 0) = 7 4  n M)  a n d  s h o ws  si g nifi c a nt  s el e cti vit y  a g ai nst t h e  p 1 1 0β  
a n d   p 1 1 0 δ   is of or ms  ( a b o v e   1 5-f ol d).  Its   bi ol o gi c al   a cti vit y   c orr el at es   wit h  i n hi biti o n   of  
v ari o us  PI 3 K/ A kt  d o w nstr e a m si g n ali n g  p at h w a y  c o m p o n e nts.  I n  vi v o,  B Y L 7 1 9 s h o ws  d os e 
a n d ti m e -d e p e n d e nt i n hi biti o n  of t h e  PI 3 K/ A kt  p at h w a y i n r el e v a nt t u m or  x e n o gr aft  m o d els 
( p 1 1 0α -m e c h a nisti c  m o d el  a n d  p 1 1 0 α -m ut a nt  x e n o gr aft  m o d els) i n  n u d e  mi c e  a n d  r ats. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 3
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1. 2. 1. 1. 2  N o n -cli ni c al  p h ar m a c o ki n eti c s  a n d  m et a b oli s m  
I n  all s p e ci es, t h e  c o m p o u n d  w as r a pi dl y  a bs or b e d  wit h  T m a x  o c c urri n g  b et w e e n  0. 5 -2. 0  h. 
Or al  bi o a v ail a bilit y  w as  m o d er at e i n r ats  aft er s us p e nsi o n  d osi n g  a n d  c o m pl et e i n  mi c e  a n d 
d o gs   aft er   a  si n gl e   d os e   of   B Y L 7 1 9   as   a  s ol uti o n.  I n  r at   A D M E  st u d y,  t h e   dr u g  r el at e d  
r a di o a cti vit y  w as r a pi dl y  distri b ut e d t o  al m ost  all tiss u es,  b ut  n ot t h e  br ai n.  T h e  hi g h est tiss u e 
e x p os ur e  aft er  d osi n g  w as f o u n d i n t h e li v er,  bil e,  h ar d eri a n  gl a n d,  h air f olli cl es, t a ctil e  h air, 
a n d i n t h e  pr e p uti al  gl a n d.  Dr u g r el at e d r a di o a cti vit y  w as  als o f o u n d i n  m el a ni n  c o nt ai ni n g 
tiss u es s u c h  a s t h e  c h or oi d  a n d  cili ar y  b o d y  of t h e  e y e  b ut  d e cli n e d  wit h ti m e. 
B Y L 7 1 9 s h o w e d l o w  cl e ar a n c e  c o m p ar e d t o t h e  h e p ati c  bl o o d fl o w i n  e a c h s p e ci es t est e d.  
T h e   m ai n   bi otr a nsf or m ati o n   p at h w a y  t h at   w as   o bs er v e d   c o nsist e ntl y   a cr oss  s p e ci es   w a s  
h y dr ol ysis   of  t h e   pr oli n e   a mi d e   m oi et y,   w hi c h  is  t h e   o nl y   m et a b olit e  t h at   w as   d et e ct e d  i n  
h u m a n  a n d  d o g  h e p at o c yt e  i n c u b ati o ns. 
Aft er  t h e   or al   a d mi nistr ati o n   of  [ 1 4C] B Y L 7 1 9  i n  r ats,  t h e   dr u g -d eri v e d  r a di o a cti vit y  
u n d er w e nt  m ai nl y  bili ar y  e x cr eti o n  wit h  al m ost  c o m pl et e r e c o v er y  at  7  d a ys  p ost -d os e.  R e n al 
e x cr eti o n  of r a di o a cti vit y  w as r el ati v el y l o w ( 1 1 - 1 5 %).  
B Y L 7 1 9 s h o w e d r e v ersi bl e  w e a k i n hi biti o n  of  C Y P 2 C 8,  C Y P 2 C 9.  T h e  c o m p o u n d is  als o  a 
str o n g  ti m e-d e p e n d e nt  i n hi bit or   of   C Y P 3 A 4   i n  vitr o.   B Y L 7 1 9  is   a  s u bstr at e   of   B C R P   a n d 
m ulti -dr u g r esist e n c e -1 ( M D R -1) (l o w  affi nit y)  a n d s h o w e d  v er y  w e a k i n hi biti o n  of  M D R - 1. 
N o  i n hi biti o n   c o ul d   b e   o bs er v e d   o n   B C R P -  or   M R P 2 -m e di at e d  tr a ns p ort.   B Y L 7 1 9  is   n ot  
c o nsi d er e d   a   h u m a n   pr e g n a n e   X  r e c e pt or  ( P X R)   or   ar o m ati c   h y dr o c ar b o n  r e c e pt or  ( A h R)  
a cti v at or.  
F or  m or e i nf or m ati o n,  pl e as e r ef er t o t h e  c urr e nt [ B Y L 7 1 9 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e].  
 
1. 2. 1. 1. 3  N o n -cli ni c al  s af et y  a n d  t o xi c ol o g y 
R o uti n e  s af et y   p h ar m a c ol o g y   a n d  t o xi c ol o g y  st u di es   w er e   c o n d u ct e d  i n  r ats   a n d   d o gs.  I n  
a d diti o n, f or  e x pl or at or y st u di es, s u c h  as i ns uli n/ gl u c os e t ol er a n c e t ests,  mi c e  w er e  als o  us e d. 
T h e   m aj orit y   of  t h e   o bs er v e d  t o xi c ol o gi c al   eff e cts   of   B Y L 7 1 9   w er e  r el at e d  t o  t h e  
p h ar m a c ol o gi c al  a cti vit y  of  B Y L 7 1 9  as  a  p 1 1 0 α  s p e cifi c i n hi bit or  of  PI 3 K  p at h w a y, s u c h  as 
a n i nfl u e n c e  o n i ns uli n ( a n d  p ot e nti all y  gl u c os e)  h o m e ost asis  a n d t h e ris k  of i n cr e as e d  bl o o d 
pr ess ur e.  T h e  p h ar m a c ol o gi c all y r el e v a nt t o xi cit y  w as  m ai nl y  o bs er v e d  at  d os a g es  cl os e t o  or 
at   M T D   aff e cti n g  t h e   b o n e   m arr o w   a n d  l y m p h oi d  tiss u e,   p a n cr e as,   a n d  s o m e  r e pr o d u cti v e 
or g a ns  of  b ot h  g e n d ers  b ei n g t h e  m ai n t ar g et  or g a ns  of t h e t o xi c  eff e cts.  I n  d o gs,  e pit h eli al 
eff e cts    w er e   s e e n  i n  t h e   c or n e a;   h o w e v er,  t h es e   eff e cts    w er e   n ot   d os e -d e p e n d e nt.   N o  
o p ht h al m ol o gi c  a b n or m aliti es ,  ass o ci at e d  wit h  B Y L 7 1 9 tr e at m e nt,  w er e  o bs er v e d i n r ats  or i n 
d o gs.   Cli ni c al   c h e mistr y  a n d  hist o p at h ol o gi c al   c h a n g es i n t h e  p a n cr e ati c isl ets i n di c at e d  a n 
alt er e d  gl u c os e  m et a b olis m,  c orr el ati n g  wit h si g ns  of i ns uli n i ns e nsiti vit y  as  w as  als o s e e n i n 
t h e  m o us e  i ns uli n/ gl u c os e   c h all e n g e  t est.   All  t o xi c   e v e nts   w er e  r e v ersi bl e   or  s h o w e d   a  
t e n d e n c y t o r e v ersi bilit y. 
B Y L 7 1 9  di d  n ot  s h o w  si g ns  of   Q T  pr ol o n g ati o n,  n e ur ol o gi c al  or  p ul m o n ar y  t o xi cit y;  it  di d  
n ot s h o w  a  p h ot ot o xi c  p ot e nti al  a n d  w as  n ot  g e n ot o xi c  i n vitr o . 
F or  m or e i nf or m ati o n,  pl e as e r ef er t o t h e  c urr e nt [ B Y L 7 1 9 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e].  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 4
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1. 2. 1. 2   Cli ni c al  e x p eri e n c e  
 
1. 2. 1. 2. 1  Cli ni c al  st u di e s  
As  of t h e  c ut -off  d at e  of  2 0 -M a y -2 0 1 4,  5 4 3  p ati e nts  h a v e r e c ei v e d  B Y L 7 1 9  as  a si n gl e  a g e nt 
or i n  c o m bi n ati o n  wit h  a n ot h er tr e at m e nt.  
 
C B Y L 7 1 9 X 2 1 0 1  
B Y L 7 1 9  is   b ei n g  t est e d  i n   a   First -i n-H u m a n  ( FI H)   P h as e  I   d os e   es c al ati o n  st u d y  
[ C B Y L 7 1 9 X 2 1 0 1] i n  p ati e nts  with  a d v a n c e d s oli d t u m ors  c arr yi n g  a  m ut ati o n  of t h e  PI K 3 C A 
g e n e.  E nr oll m e nt  of t h e  d os e  es c al ati o n  p h as e  of t his st u d y is  c o m pl et e d.  D os e l e v els fr o m  3 0 
m g  q d t o  4 5 0  m g  q d  h a v e  b e e n t est e d.  T h e si n gl e  a g e nt  M T D  w as  d e cl ar e d  at  4 0 0  m g  q d.  A 
s af et y  e x p a nsi o n  c o h ort is  c urr e ntl y  o n g oi n g  at  a  d os e  of  4 0 0  m g  q d. I n  p ar all el,  a t wi c e  d ail y 
( bi d) s c h e d ul e is  b ei n g i n v esti g at e d. 
As  of  1 5 -F e b -2 0 1 3,  a t ot al  of  1 0 2  p ati e nts  wit h  a d v a n c e d  c a n c er  h a v e r e c ei v e d  at l e a st  o n e 
d os e  of  B Y L 7 1 9  a n d  h a v e  b e e n  e v al u at e d f or s af et y i n st u d y  [ C B Y L 7 1 9 X 2 1 0 1].  A t ot al  1 3  
o ut  of  1 0 2  e v al u a bl e  p ati e nts  e x p eri e n c e d  d os e li miti n g t o xi cit y,  8  aft er t h e  q d  a n d  5  aft er t h e 
bi d r e gi m e n.  D os e li miti n g t o xi citi es ( D L Ts) i n cl u d e d  gr a d e  3  or  4  h y p er gl y c e mi a ( 9  p ati e nts), 
gr a d e  3  n a us e a  ( 3 p ati e nt s), gr a d e   3  v o miti n g  ( 1 p ati e nt),  gr a d e   3  di arr h e a  ( 1 p ati e nt)  a n d  
gr a d e  3  h y p er p h os p h at e mi a ( 1  p ati e nt).  
O v er all,  1 0 1 ( 9 9 %)  p ati e nts  e x p eri e n c e d  A Es  w hi c h  w er e  s us p e ct e d t o  b e r el at e d t o  B Y L 7 1 9. 
T h e   m ost  fr e q u e ntl y  r e p ort e d  tr e at m e nt -r el at e d   A Es,  r e g ar dl ess   of   C T C A E   gr a d e   a n d   d os e 
w er e   h y p er gl y c e mi a   ( 4 9 %),   n a us e a   ( 4 3 %),   d e cr e as e d   a p p etit e   ( 3 7 %),   di arr h e a   ( 3 5 %), 
r as h/ h y p ers e nsiti vit y  ( 3 4 %),  a n d  ast h e ni a/f ati g u e  ( 3 4 %).  T h e  m ost  c o m m o n tr e at m e nt-r el at e d 
gr a d e  3  or  4  A Es  w er e  h y p er gl y c e mi a ( 2 5 %),  a n d r as h ( 8 %) . 
P arti al t u m or r es p o ns es  wit h si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9  w er e  o bs er v e d i n  9  p ati e nts tr e at e d  at  d ail y 
d os es  ≥  2 7 0    m g  ( 4  c o nfir m e d,  5  u n c o nfir m e d).    M e di a n  pr o gr essi o n -fr e e  s ur vi v al   w as  1 5. 7 
w e e ks ( G o n z al e z -A n g ul o  et  al  2 0 1 3 ). 
 
1. 2. 1. 2. 2  Cli ni c al  P h ar m a c o ki n eti c s  
Aft er  or al  a d mi nistr ati o n,  B Y L 7 1 9 is  w ell  a bs or b e d.  M e di a n  T m a x  at t h e  M T D  d os e ( 4 0 0  m g 
o n c e  d ail y)   w as  2  h o urs.   Pl as m a  c o n c e ntr ati o ns  of   B Y L 7 1 9  g e n er all y  d e cli n e d i n  a  m o n o - 
e x p o n e nti al  m a n n er.  T 1/ 2  aft er  a  4 0 0  m g  or al  d os e  w as  7 t o  8  h o urs  a n d  g e n er all y  a p p e ar e d t o 
b e  i n d e p e n d e nt   of   d os e   a n d  ti m e.   Aft er   o n c e   d ail y   d osi n g,  t h e   dr u g   w as   mi ni m all y  
a c c u m ul at e d.   T h e  m e di a n   a c c u m ul ati o n r ati o ( R a c c)   of  B Y L 7 1 9   a cr oss  all   d os e l e v els  w as 
c al c ul at e d t o  b e  a b o ut  1. 3,  w hi c h is i n  a gr e e m e nt  wit h t h e s h ort  h alf -lif e  of  B Y L 7 1 9. St e a d y- 
st at e  B Y L 7 1 9  pl as m a l e v els  c a n  b e  e x p e ct e d t o  b e r e a c h e d  at  2 t o  3  d a ys f oll o wi n g  o ns et  of 
t h er a p y i n  m ost  p ati e nts. 
A   p h as e  I  st u d y  is   als o   o n g oi n g  i n  J a p a n es e  s oli d  t u m or   p ati e nts   [ B Y L 7 1 9 X 1 1 0 1]. 
Pr eli mi n ar y  P K  a n al ysis s h o w e d  B Y L 7 1 9  e x p os ur e i n J a p a n es e  p ati e nts  w as  c o m p ar a bl e t o 
W est er n  p ati e nts  [ B Y L 7 1 9 X 2 1 0 1]  at t h e t est e d  d os e l e v els  of  9 0  m g,  1 8 0  m g,  2 7 0  m g,  3 5 0 
m g  a n d  4 0 0  m g  q d.  
F or f urt h er  d et ails, r ef er t o t h e  c urr e nt [ B Y L 7 1 9 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e].  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 5
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1. 2. 2   
O v er vi e w  of  I N C 2 8 0 
I N C 2 8 0  is   a  s m all   A T P   c o m p etiti v e,  r e v ersi bl e  i n hi bit or   of  t h e   c-M E T  r e c e pt or  t yr osi n e  
ki n as e.  T h e  pr ot o -o n c o g e n e  c -M E T  e n c o d es t h e  hi g h -affi nit y r e c e pt or f or  h e p at o c yt e  gr o wt h 
f a ct or ( H G F),  w hi c h is t h e  o nl y  k n o w n li g a n d f or t his r e c e pt or. 
 
1. 2. 2. 1   N o n -cli ni c al   ex p eri e n c e  
 
1. 2. 2. 1. 1  N o n -cli ni c al  p h ar m a c o d y n a mi c s  
I N C 2 8 0  p oss ess e s  p ot e nt i n hi bit or y  a cti vit y  a g ai nst t h e  c-M E T  ki n as e  i n  vitr o.  P ot e nt  a cti vit y 
(I C 5 0  v al u es:   0. 2 -  2  n M)   h as  b e e n  d e m o nstr at e d i n  c ell -b as e d  bi o c h e mi c al   a n d f u n cti o n al 
ass a y s t h at   m e as ur e  c -M E T -m e di a t e d si g n al tr a ns d u cti o n,   as  w ell  as  c-M E T -d e p e n d e nt   c ell  
pr olif er ati o n, s ur vi v al,  a n d  mi gr ati o n. I n  c -M E T/ H G F -dri v e n  x e n o gr aft  m o us e t u m or  m o d els, 
or al   d osi n g   of  I N C 2 8 0   d e m o nstr at e d  si g nifi c a nt   i n   vi v o  a cti vit y  i n   bl o c ki n g   b ot h   c -M E T 
p h os p h or yl ati o n  a n d t u m or  gr o wt h.  
 
1. 2. 2. 1. 2  N o n -cli ni c al  p h ar m a c o ki n eti c s  a n d  m et a b oli s m  
Aft er  a si n gl e  or al  d os e, I N C 2 8 0  w as  a bs or b e d r a pi dl y i n r ats  a n d  d o gs ( T m a x <  1 h).  T m a x i n 
m o n k e ys  w as l o n g er  a n d  r a n g e d  fr o m  2. 7 t o  7  h.  T h e  a bs ol ut e  or al  bi o a v ail a bilit y  ( F %)  w as 
l o w  i n  d o gs  ( 2 8 %),   m o d er at e  i n  t h e  r at  ( 6 6 %)  a n d  l o w  t o   m o d er at e  i n  t h e   m o n k e y  ( 2 4 %  t o 
4 4 %).  
I N C 2 8 0  is   wi d el y   a n d  r a pi dl y   distri b ut e d  i nt o   all  tiss u es.  I N C 2 8 0   p e n etr at e d  t h e   n or m al  
bl o o d- br ai n  b arri er  wit h  a  br ai n tiss u e t o  pl as m a r ati o  of  0. 1.  
I N C 2 8 0 is  pr e d o mi n a ntl y  m et a b oli z e d  b y  c yt o c hr o m es  P 4 5 0 i n  h u m a n  h e p ati c  mi cr os o m es. 
C Y P 3 A 4 is t h e  m aj or   P 4 5 0  e n z y m e t o  m et a b oli z e I N C 2 8 0.   I n  vitr o C Y P 3 A 4 is t h e  m aj or  
li v er  C Y P e n z y m es i n v ol v e d i n  o xi d ati v e  m et a b olis m  of I N C 2 8 0 i n  h u m a n li v er  mi cr os o m e 
( H L M) ( ~fm 9 9. 6 %)  wit h  v er y l o w  c o ntri b uti o n fr o m  ot h er  e n z y m es  ( ~ 0. 4 %). 
F oll o wi n g  i. v. a d mi nistr ati o n  of I N C 2 8 0 i n  r ats  a n d  m o n k e ys, l ess t h a n  1 %  of t ot al  d os e  w as 
e x cr et e d  as  p a r e nt  dr u g i n  uri n e, s u g g esti n g t h at t h e r e n al  p at h w a y is  n ot  a si g nifi c a nt r o ut e  of 
eli mi n ati o n. I n t h e r ats  A D M E st u d y, t ot al r a di o a cti vit y  w as  pri m aril y  eli mi n at e d  vi a  bili ar y 
s e cr eti o n.  
I N C 2 8 0  s h o w e d  i n hi bit or y   p ot e n c y  f or   C Y P 1 A 2,   C Y P 2 C 8,   C Y P 2 C 9,   C Y P 2 C 1 9   a n d  
C Y P 3 A 4/ 5.  Ti m e -d e p e n d e nt (irr e v ersi bl e) i n hi biti o n  b y I N C 2 8 0  w as  o bs er v e d f or  C Y P 1 A 2 
a n d   C Y P 3 A 4/ 5 -m e di at e d   mi d a z ol a m   1’ - h y dr o x yl ati o n.   P ot e nti al   D DI   d u e  t o  i n hi biti o n   of  
C Y P 1 A 2,  2 C 8,  2 C 9,  2 C 1 9  a n d  3 A 4/ 5 is  p ossi bl e  at  cli ni c all y r el e v a nt  d os es .  
I N C 2 80 i n hi bits  P -g p,  M X R/ B C R P,  O A T P 1 B 1  a n d  O A T P 1 B 3. I N C 2 8 0  m a y i n cr e as e  u pt a k e 
of  c o -m e di c ati o ns tr a ns p ort e d  b y  A B C  a n d  S L C -tr a ns p ort ers i n t h e  g astr o-i nt esti n al tr a ct  or 
d e cr e as e  eli mi n ati o n  of s o m e  dr u gs i nt o t h e  bil e  a n d/ or  uri n e.  
F or  m or e i nf or m ati o n,  pl e a s e r ef er t o t h e  c urr e nt [I N C 2 8 0 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e].  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 6
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1. 2. 2. 1. 3  N o n -cli ni c al  s af et y  a n d  t o xi c ol o g y 
S af et y  p h ar m a c ol o g y st u di es  wit h I N C 2 8 0 i n di c at e d t h at I N C 2 8 0  h a d  n o si g nifi c a nt  eff e cts  o n 
c e ntr al   n er v o us  s yst e m  ( C N S)   a n d  r es pir at or y  f u n cti o ns  i n  r ats,   a n d   n o   eff e cts   o n  
c ar di o v as c ul ar f u n cti o n i n  m o n k e ys.  
T h e  t o xi c ol o g y  pr ofil es   of  I N C 2 8 0   w er e   c h ar a ct eri z e d  i n  si n gl e  a n d  r e p e at -d os e  st u di es  i n  
m o us e,  r at  a n d  C y n o m ol g us  m o n k e y.   T h e r e p e at -d os e st u di es r e v e al e d t h e f oll o wi n g t ar g et 
or g a ns  or s yst e ms:  ki d n e ys,  p a n cr e as,  C N S,  a n d  p ot e nti all y t h e li v er.  
D et ail e d  i nf or m ati o n is  a v ail a bl e i n t h e l at est  v ersi o n  of t h e [I N C 2 8 0 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e]. 
 
1. 2. 2. 2   Cli ni c al  e x p eri e n c e  
As  of  2 8 -S e p -2 0 1 4 ( c ut -off  d at e  of t h e I N C 2 8 0 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e,  e diti o n  5. 2),  a t ot al  of 
2 0 3  c a n c er  p ati e nts  h a v e  b e e n tr e at e d i n fi v e  cli ni c al tri als  wit h I N C 2 8 0  as  a si n gl e  a g e nt  a n d 
a  t ot al   of   1 0 3   c a n c er   p ati e nts   h a v e   b e e n  tr e at e d   wit h  I N C 2 8 0  i n   5   diff er e nt   c o m bi n ati o n  
t h er a pi es  wit h  a nti-c a n c er  a g e nts  at  v ari o us  d os es  a n d i n t w o f or m ul ati o ns,  c a ps ul e  a n d  t a bl et. 
Si n gl e  a g e nt I N C 2 8 0 is  g e n er all y t ol er a bl e (r e g ar dl ess  of t h e  d os e),  wit h t h e  m aj orit y  of t h e 
r e p ort e d  a d v ers e  e v e nts ( A Es)  b ei n g  of  mild  or  m o d er at e s e v erit y ( C T C A E  gr a d e  1  or  gr a d e 
2).  C T C A E  gr a d e  3  or  gr a d e  4  A Es s us p e ct e d t o  b e r el at e d t o I N C 2 8 0 i n si n gl e  a g e nt st u di es 
(r e g ar dl ess   of  t h e  d os e)  i n cl u d e d   h y p o p h os p h at e mi a,   p eri p h er al   e d e m a,  f ati g u e,  i n cr e as e  i n 
A S T,   A L T,   G G T,   a m yl as e,   bl o o d   bilir u bi n   a n d  li p as e,   v o miti n g,   c olitis   ul c er ati v e,  l u n g  
i nf e cti o n,   n a us e a,   a n e mi a,   n e utr o p e ni a,   h y p o p h a gi a,   d e cr e as e d   a p p etit e,   h y p o al b u mi n e mi a,  
m a c ul o -p a p ul ar r as h,  d e h y dr ati o n  a n d l y m p h o c yt e  d e cr e as e d.  
I n  t h e   c o m bi n ati o n  st u di es,  t h e   m ost  fr e q u e nt   A Es  s us p e ct e d  t o   b e  r el at e d  t o  I N C 2 8 0  
(r e g ar dl ess   of  t h e   d os e)   w er e   n a us e a   a n d   v o miti n g.   C T C A E   gr a d e   3   a n d   gr a d e   4   A Es  
s us p e ct e d  t o   b e  r el at e d  t o  I N C 2 8 0  (r e g ar dl ess   of  t h e   d os e)  i n cl u d e d   m ost  fr e q u e ntl y:  
as y m pt o m ati c i n cr e as e i n  a m yl as e, i n cr e as e i n li p as e,  A S T  a n d  A L T,  n a us e a  a n d  v o miti n g. 
O n e   S A E   wit h  f at al   o ut c o m e,   d et eri or at e d   c o u g h   a n d   d ys p n e a,   h as   b e e n  r e p ort e d   wit h   a  
s us p e ct e d  c a u s al r el ati o ns hi p t o  I N C 2 8 0. 
Aft er  t h e  c ut -off   d at e   of   2 8 -S e p -2 0 1 4,   a  f e m al e  p ati e nt   e x p eri e n c e d   a s eri o us,   u n e x p e ct e d,  
p ossi bl y  r el at e d   a d v ers e   e v e nt   of   a b n or m al  li v er  f u n cti o n  t ests   d uri n g  tr e at m e nt   wit h   a  
c o m bi n ati o n  of I N C 2 8 0  a n d  g efiti ni b  w hil e  e nr oll e d i n t h e  [ CI N C 2 8 0 X 2 2 0 2]  st u d y.  P ati e nt 
e x p eri e n c e d  c o n c urr e nt   el e v ati o ns  of  t ot al   bilir u bi n  > 2 × U L N  a n d  A L T/ A S T   > 3 × U L N  wit h  
a l k ali n e  p h os p h at as e ( A L P)  < 2 × U L N.  T h e  p ati e nt  p er m a n e ntl y  dis c o nti n u e d st u d y  dr u gs.  T h e 
li v er f u n cti o n  alt er ati o ns  w er e r e v ersi bl e  a n d i m pr o v e d  aft er t h e  dis c o nti n u ati o n  of  b ot h  dr u gs. 
At t h e ti m e  of t h e f oll o w -u p I n v esti g at or  N otifi c ati o n (I N), t h e  o ut c o m e  of t h e  a d v ers e  e v e nt 
of  a b n or m al li v er f u n cti o n t ests  w as r e p ort e d  as  c o m pl et el y r e c o v er e d.  T his  p ati e nt  m et t h e 
crit eri a  of  H y’s  L a w  a n d t h e  h e p at ot o xi cit y  c o ul d  n ot  b e  attri b ut e d s ol el y t o  eit h er  dr u g  al o n e 
or t o t h e  c o m bi n ati o n.  
T h e r e c o m m e n d e d  p h as e  II  d os e ( R P 2 D)  of I N C 2 8 0  m o n ot h er a p y  a n d i n  c o m bi n ati o n t h er a p y 
wit h  g efiti ni b is  4 0 0 m g  BI D i n t a bl et f or m ul ati o n.  T h e  m a xi m u m t ol er at e d  d os e ( M T D) f or 
si n gl e  a g e nt I N C 2 8 0  h as  n ot  b e e n  d efi n e d.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 7
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1. 2. 2. 2. 1  Cli ni c al  st u di e s  
 
CI N C 2 8 0 X 2 1 0 1  
As   of   2 8 -S e p - 2 0 12,  st u d y  I N C B 2 8 0 6 0 -1 0 1  ( N o v artis  st u d y   c o d e   [ CI N C 2 8 0 X 2 1 0 1]), 
c o n d u ct e d  b y I n c yt e  C or p or ati o n is  a si n gl e  a g e nt  P h as e I  FI H st u d y  d esi g n e d t o  c h ar a ct eri z e 
s af et y, t ol er a bilit y,  p h ar m a c o ki n eti cs,  p h ar m a c o d y n a mi cs,  a n d  a nti -t u m or  a cti vit y.  A t ot al  of 
4 5  p ati e nts  h a v e  b e e n tr e at e d  o n  el e v e n  d os e  c o h orts.  T h e  hi g h est  d os es t est e d  w er e  3 0 0  m g 
bi d  a n d  4 0 0  m g  q d. I N C 2 8 0  w as  w ell t ol er at e d  a n d t h e  M T D  h as  n ot  b e e n  est a blis h e d.  
 
CI N C 2 8 0 X 2 1 0 2  
[ CI N C 2 8 0 X 2 1 0 2]  st u d y  is   a   P h as e  I   d os e   es c al ati o n  st u d y  i n  s oli d  t u m or   wit h   c- M E T 
d ysr e g ul ati o n  c o n d u ct e d  b y  N o v artis.  
As  of J u n e  2 6,  2 0 1 3 I N C 2 8 0  6 0 0 m g  bi d is t h e  hi g h est s af e  d os e  b ei n g  e v al u at e d i n t his st u d y. 
2 5   p ati e nts   h a v e   b e e n   e nr oll e d  t o  si x   d os e  l e v els  ( 1 0 0 m g   bi d  ( 4   p ati e nts),   2 0 0 m g   bi d  ( 5  
p ati e nts),  2 5 0 m g  bi d ( 4  p ati e nts),  3 5 0 m g  bi d ( 3  p ati e nts),  4 5 0 m g  bi d ( 5  p ati e nts),  6 0 0  m g  bi d 
( 4  p ati e nts). I n t ot al t hr e e  D L Ts  h a v e  b e e n r e p ort e d i n t his st u d y,  o n e  C T C A E  gr a d e  3 t ot al 
bilir u bi n i n cr e as e  at  2 5 0 m g  bi d  d os e l e v el,  a n d t w o  C T C A E  gr a d e  3 f ati g u e,  o n e  at  2 0 0 m g  bi d 
a n d  o n e  at  4 5 0 m g  bi d  d os e l e v el.  
I n t h e  hi g h est  d os e l e v el ( 6 0 0  m g  bi d) t h er e  w er e  n o  D L Ts r e p ort e d. I n  a d diti o n,  as  of J u n e  2 6, 
2 0 1 3  n o  gr a d e  3  or  4 s us p e ct e d  A Es  h a v e  b e e n r e p ort e d f or t his  d os e l e v el.  Fi v e  S A Es i n  o n e 
p ati e nt  w er e r e p ort e d f or t his  c o h ort:  h y p er c al c a e mi a ( b ef or e  d osi n g), f e v er ( b ef or e  d os i n g), 
i nfl u e n z a  ( b ef or e   d osi n g),   cr e ati ni n e  i n cr e as e   a n d   h e p at or e n al  s y n dr o m e.   H o w e v er,   n o n e   of   
t h e  S A Es  w er e r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt. 
T h er ef or e,   wit h   c o nsi d er ati o n   of   cli ni c al  s af et y,   P K   d at a  ( S e cti o n   1. 2. 2. 2. 2 ),   as  w ell   as  
pr e cli ni c al  P K/ P D  d at a,  6 0 0 m g  bi d  will s el e ct e d f or t his  p h as e II st u d y.  
T h e  pr eli mi n ar y  d at a fr o m  t h e si n gl e  a g e nt  I N C 2 8 0 st u d y,   CI N C 2 8 0 X 2 1 0 2,  s u g g est e d t h at  
effi c a c y is r estri ct e d t o t h e  p ati e nt  p o p ul ati o n  wit h  E G F R wt  a n d  hi g h  M E T st at us.  As  of  2 1 
M ar c h  2 0 1 4,  3  o ut  of  6  p ati e nts  h a d  c o nfir m e d  P R;  all  p ati e nts   w er e   E G F R wt  a n d  h a d  hi g h 
M E T  st at us   b y  I H C   or   FI S H  ( B a n g   Y -J   et   al   2 0 1 4).   T w o   of  t hr e e   p ati e nts   h a d   c M E T  
m ut ati o ns.  T h er ef or e, t his st u d y  will s el e ct t h e  hi g h  M E T st at us  as i n cl usi o n  crit eri a.  
 
CI N C 2 8 0 X 2 2 0 2  
[ CI N C 2 8 0 X 2 2 0 2]  is  a  P h as e I b/II st u d y i n  c o m bi n ati o n  wit h  g efiti ni b i n  a d ult  p ati e nts  wit h 
E G F R   m ut at e d,   c -M E T -p ositi v e   N S C L C   w h o   h a v e   pr o gr ess e d   aft er   E G F R  i n hi bit or  
tr e at m e nt. As  of J u n e  2 6,  2 0 1 3, t w e nt y si x  p ati e nts  w er e tr e at e d i n fi v e  d os e  c o h orts ( 1 0 0 m g 
q d ,  2 0 0 m g  q d,  4 0 0 m g  q d,  8 0 0 m g  q d,  2 0 0 m g  bi d)  of I N C 2 8 0.  N o  D L T  h as  b e e n  o bs er v e d. 
T w o  p ati e nts  h a v e r e p ort e d  c o nfir m e d  P Rs,  o n e i n  2 0 0  m g  q d  c o h ort  a n d t h e  ot h er i n  4 0 0  m g 
q d  c o h ort. 
 
1. 2. 2. 2. 2  Cli ni c al  P h ar m a c o ki n eti c s  
B y t h e  c ut -off  d at e  of J u n e  2 6,  2 0 1 3 t w e nt y  o n e  p ati e nts fr o m  [ CI N C 2 8 0 X 2 1 0 2]  st u d y  h a v e 
e v al u a bl e  P K  d at a  o n  C 1 D 1  a n d  C 1 D 1 5 fr o m  1 0 0  m g  bi d t o  6 0 0  m g  bi d.  T hr e e  p ati e nts  at  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 8
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
6 0 0 m g  bi d  h a v e  e v al u a bl e  P K  d at a. I N C 2 8 0  e x p os ur e is i n cr e asi n g  b y  d os e  wit h  m o d er at e t o 
hi g h i nt er -s u bj e ct  v ari a bilit y.  Aft er  or al  a d mi nistr ati o n,  a bs or pti o n  of I N C 2 8 0 is f ast.  M e di a n 
T m a x r a n g es fr o m  1 t o  4  h o urs.  O bs er v e d t er mi n al  h alf -lif e is  a v er a g e d  of  2. 9 t o  7. 7 8  h o urs. 
T h e  m e a n  st e a d y  st at e  A U C 0 - 1 2h  at   3 5 0  m g  bi d,   4 5 0  m g  bi d  a n d  6 0 0  m g  bi d  ar e  2 0 1 1 6, 
1 7 0 7 7  a n d  3 7 1 4 2  n g * h/ m L, r es p e cti v el y.  St e a d y st at e  Ctr o u g h  c o n c e ntr ati o n  at  6 0 0  m g  bi d is 
a b o ut   3 5  f ol d   of  i n   vi v o  I C 9 0  f or   p - c-M E T  i n hi biti o n   m e as ur e d  fr o m   pr e cli ni c al   S 1 1 4  
x e n o gr aft  m o d el. 
I N C 2 8 0  e x hi bit e d  a  p H-d e p e n d e nt s ol u bilit y  pr ofil e  wit h  a l o w s ol u bilit y  at  hi g h  p H l e v el.  A 
st u d y t o  e v al u at e t h e  eff e ct  of l o n g  a cti n g  pr ot o n  p u m p i n hi bit or  o n t h e  P K  of  a si n gl e  d os e 
I N C 2 8 0  t a bl et  ( 6 0 0   m g)   w as   c o m pl et e d  i n   h e alt h y   v ol u nt e ers  [ CI N C 2 8 0 A 2 1 0 1].   D ail y 
tr e at m e nt   of   2 0  m g  r a b e pr a z ol e  f or   4  d a ys  r es ult e d  i n   a  m o d est  r e d u cti o n i n t h e   e xt e nt   of  
I N C 2 8 0   a bs or pti o n    wit h   a   2 5. 2 %   d e cr e as e  i n    A U Ci nf   a n d   a   3 7. 5 %   d e cr e as e  i n    C m a x. 
C o nsi d eri n g  t h e  4 2 %  a n d  6 5 %  v ari a bilit y  i n    A U C  o bs er v e d  i n  p ati e nt  si n gl e  a g e nt  st u di es 
[ CI N C 2 8 0 X 2 1 0 2] a n d  [ CI N C 2 8 0 X 1 1 0 1],  a  d e cr e as e  of  2 5 % i n  A U C  w h e n  a d mi nist er e d  wit h 
P PI  is   c o nsi d er e d   n ot  si g nifi c a nt.   T h e  i m p a ct   o n  t h e   1 2   h o ur   p ost -d os e   c o n c e ntr ati o n   of  
I N C 2 8 0 ( d efi n e d  as tr o u g h  c o n c e ntr ati o n f or  BI D  d osi n g)  w as  s m all  wit h  ~ 7 % r e d u ctio n  aft er 
r a b e pr a z ol e tr e at m e nt.  Pr eli mi n ar y  d at a i n  N S C L C  p ati e nts [ CI N C 2 8 0 X 2 2 0 2]  s u g g est e d t h at 
a nti -t u m or  a cti vit y is  c orr el at e d  m or e  wit h  Ctr o u g h t h a n  A U C  a n d C m a x.  
F or f urt h er  d et ails, r ef er t o t h e  c urr e nt [I N C 2 8 0 I n v esti g at or’s   Br o c h ur e]. 
 
1. 2. 3   
O v er vi e w  of  L D K 3 7 8  
L D K 3 7 8 ( c eriti ni b) is  a n  or all y  a v ail a bl e  A L K i n hi bit or.  L D K 3 7 8 is  a n  a p pr o xi m at el y  2 0 -f ol d 
m or e  p ot e nt  A L K i n hi bit or t h a n  cri z oti ni b, it is  m or e s el e cti v e f or  A L K  a n d  d o es  n ot i n hi bit 
M E T.  
I n  a d diti o n,  L D K 3 7 8 ( c eriti ni b) s h o ws  p ot e nt  a ntit u m or  a cti vit y i n  cri z oti ni b-r esist a nt  a ni m al 
m o d els  ( as   d es cri b e d   b el o w),   a n d  t h e  effi c a c y  s e e n  i n  t h e  o n g oi n g   P h as e  I   cli ni c al  tri al  i n  
p ati e nts  ( wit h   a n d   wit h o ut   pr e vi o us   cri z oti ni b  t h er a p y)  l e d  t o  t h e   a p pr o v al   of   L D K 3 7 8  
( c eriti ni b)  b y t h e  F D A  u n d er t h e tr a d e  n a m e  Z Y K A DI A ™  o n  2 9-A pr -2 0 1 4 f or t h e f oll o wi n g 
i n di c ati o n: 
•   Z Y K A DI A ™ is i n di c at e d f or t h e tr e at m e nt  of  p ati e nts  wit h  A L K -p ositi v e  m et ast ati c 
N S C L C  w h o  h a v e  pr o gr ess e d  o n  o r  ar e i nt ol er a nt t o cri z oti ni b.  
T his  i n di c ati o n  is   a p pr o v e d   u n d er   a c c el er at e d   a p pr o v al   b as e d   o n  t u m or  r es p o ns e  r at e   a n d  
d ur ati o n  of r es p o ns e.  A n i m pr o v e m e nt i n s ur vi v al  or  dis e as e -r el at e d s y m pt o ms  h a s  n ot  b e e n 
est a blis h e d.  C o nti n u e d  a p pr o v al f or t his i n di c ati o n  m a y  b e  c o nti n g e nt  u p o n  v erifi c ati o n  a n d 
d es cri pti o n  of  cli ni c al  b e n efit i n  c o nfir m at or y tri als.  
F urt h er m or e,  t h e   E ur o p e a n   C o m missi o n   a p pr o v e d   Z Y K A DI A   o n   0 6 -M a y -2 0 1 5  f or  t h e  
f oll o wi n g i n di c ati o ns: 
•   Z Y K A DI A is i n di c at e d f or t h e tr e at m e nt  of  a d ult  p ati e nts  wit h  a n a pl asti c l y m p h o m a 
ki n as e ( A L K)  p ositi v e  a d v a n c e d  n o n -s m all  c ell l u n g  c a n c er ( N S C L C)  pr e vi o usl y tr e at e d 
wit h  cri z oti ni b.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 9
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1. 2. 3. 1   N o n -cli ni c al  e x p eri e n c e  
 
1. 2. 3. 1. 1  N o n -cli ni c al  p h ar m a c o d y n a mi c s  
L D K 3 7 8  i n hi bits   a ut o p h os p h or yl ati o n   of   A L K,   A L K -m e di at e d   p h os p h or yl ati o n   of  
d o w nstr e a m si g n ali n g  pr ot ei ns,  a n d  pr olif er ati o n  of  A L K -d e p e n d e nt  c a n c er  c ells  b ot h  i n  vitr o 
a n d  i n   vi v o.   L D K 3 7 8  is   a p pr o xi m at el y   2 0-f ol d   m or e   p ot e nt  t h a n   cri z oti ni b  i n   e n z y m ati c  
in hi biti o n  ass a ys  of  t h e  A L K  ki n as e  a cti vit y (I C 5 0  of   0. 1 5  n M f or  L D K 3 7 8  a n d  3  n M f or 
cri z oti ni b).  
 
1. 2. 3. 1. 2  N o n -cli ni c al  p h ar m a c o ki n eti c s  a n d  m et a b oli s m  
L D K 3 7 8 s h o w e d  d el a y e d  a bs or pti o n  wit h  T m a x of  7 t o  1 3  h o urs  a cr oss  a ni m al s p e ci es.  G o o d 
or al  bi o a v ail a bilit y ( 4 8 -5 8 %)  w as  o bs er v e d i n t h e  m o us e,  r at  a n d  m o n k e y  w h e n  a d mi nist er e d 
as  a s ol uti o n  or s us p e nsi o n  u n d er f ast e d  c o n diti o n.  
I n r at  A D M E st u d y, t h e tiss u e  distri b uti o n  of t h e r a di o a cti vit y  w as  e xt e nsi v e  w h er e  m ost  of 
t h e tiss u e/ m atri c es  h a d  hi g h er  e x p os ur e t h a n t h at  of  bl o o d,  e x c e pt  e y e,  br ai n  a n d s pi n al  c or d. 
L D K 3 7 8  d eri v e d r a di o a cti vit y  h a d l o w  distri b uti o n i nt o t h e  br ai n  wit h  a n  A U C l ast br ai n/ bl o o d 
r ati o  of  0. 1 1. 
C Y P 3 A 4/ 5 is t h e  m aj or  h e p ati c  e n z y m e  m et a b oli zi n g  L D K 3 7 8 i n  a  h u m a n  i n  vitr o s yst e m. 
I n  r ats,  n e arl y  1 0 0 %  of  L D K 3 7 8-r el at e d r a di o a cti vit y  w as  eli mi n at e d vi a  t h e f e c es,  a n d r e n al 
e x cr eti o n  w as  mi n or,  a c c o u nti n g f or  < 1 %  of t h e  d os e.  
T h e  c o m p o u n d is  a ti m e -d e p e n d e nt  C Y P 3 A 4/ 5 i n hi bit or,  a n d  a  p ot e nt r e v ersi bl e i n hi bit or  of 
C Y P 2 A 6,   2 B 6,   2 C 8,   2 C 9   a n d   3 A 4/ 5.   T h es e   d at a  s u g g est   a   hi g h   p ot e nti al   of   dr u g - dr u g 
i nt er a cti o n   b et w e e n   L D K 3 7 8   a n d   c o m p o u n ds   m et a b oli z e d   b y  t h es e   C Y P  is of or ms  if  
s uffi ci e ntl y  hi g h  c o n c e ntr ati o ns  of  L D K 3 7 8  ar e  a c hi e v e d.  L D K 3 7 8 is li k el y  a  P -g p,  b ut  n ot 
B C R P  or  M R P 2 s u bstr at e. It  d o es  n ot i n hi bit  P -g p,  B C R P  or  M R P 2  u p t o  1. 5  μ M  i n  vitr o. 
F or  m or e i nf or m ati o n,  pl e as e r ef er t o t h e  c urr e nt [ L D K 3 7 8 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e].  
 
1. 2. 3. 1. 3  N o n -cli ni c al  s af et y  a n d  t o xi c ol o g y 
L D K 3 7 8  w as  e v al u at e d  f or s af et y i n  2- a n d  4 -w e e k st u di es i n r ats  a n d  m o n k e ys.  T h e t o xi citi es 
i n d u c e d   b y   L D K 3 7 8   w er e  s yst e mi c  i nfl a m m ati o n,   g astr oi nt esti n al,  li v er  ( bil e   d u ct)   a n d  
p a n cr e as.  
D et ail e d  i nf or m ati o n  is   a v ail a bl e  i n  t h e  l at est   v ersi o n   of  t h e  [ L D K 3 7 8  I n v esti g at or’s  
Br o c h ur e]. 
 
1. 2. 3. 2   Cli ni c al  e x p eri e n c e  
 
1. 2. 3. 2. 1  Cli ni c al  st u di e s  
 
C L D K 3 7 8 X 2 1 0 1  
A  FI H  d os e  es c al ati o n  p h as e I st u d y  of  L D K 3 7 8,  [ C L D K 3 7 8 X 2 1 0 1], is  o n g oi n g i n  p ati e nts 
wit h   m ali g n a n ci es   c h ar a ct eri z e d   b y   g e n eti c   alt er ati o ns   of   A L K.   As   of   3 1 -O ct -2 0 1 3,   3 0 4  
p ati e nts  h a v e  b e e n tr e at e d  wit h  L D K 3 7 8  o n t h e first -i n-h u m a n st u d y [ C L D K 3 7 8 X 2 1 0 1].  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 0
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
P ati e nts  h a v e  b e e n tr e at e d  o n  a  o n c e  d ail y s c h e d ul e  at t h e f oll o wi n g  d os e l e v els:  5 0  m g,  1 0 0 
m g,   2 0 0  m g,  3 0 0  m g,  4 0 0  m g,   5 0 0  m g,   6 0 0  m g,   7 0 0  m g  a n d  7 5 0  m g.   T h e  M T D i n  a d ult 
p ati e nts is  7 5 0  m g  q d,  d os e d  o n c e  d ail y.  
G astr oi nt esti n al  t o xi citi es i n cl u di n g  di arr h e a,   n a us e a,   a n d  v o miti n g  w er e t h e  m ost   c o m m o n  
a d v ers e  e v e nts,  o c c urri n g i n  7 2. 7 %,  7 2. 7 %  a n d  5 5. 5 %  of  p ati e nts, r es p e cti v el y.  Ot h er  a d v ers e 
e v e nts  o c c urri n g  i n    m or e  t h a n  2 0 %  of  p ati e nts  i n cl u d e d  f ati g u e  ( 3 0. 9 %),  a b d o mi n al  p ai n 
( 2 7. 3 %),  d e cr e as e d  a p p etit e  ( 2 5. 9 %),    A L T  i n cr e as e  ( 2 5. 0 %)  a n d  c o nsti p ati o n  ( 2 1. 4 %).   T h e 
i n ci d e n c e   of   gr a d e   3-4    A Es,  r e g ar dl ess  of  st u d y  dr u g  r el ati o ns hi p    w as  < 1 0 %  f or  all    A Es 
e x c e pt    A L T  i n cr e as e  ( 2 6. 7 %).    T h e  i n ci d e n c e  of  gr a d e  3 -4   A Es,  r e g ar dl ess   of  st u d y   dr u g  
r el ati o ns hi p    w as   < 5 %   f or   all    A Es   e x c e pt    A S T   i n cr e as e   ( 8. 2 %),   di arr h e a  ( 5. 9 %), 
h y p er gl y c e mi a ( 5. 5 %), li p as e i n cr e as e ( 5. 1 %),  a n d  bl o o d  al k ali n e  p h os p h at as e ( A L P) i n cr e as e 
( 5. 1 %).  Pr eli mi n ar y   E C G  d at a  fr o m  2 2 0  p ati e nts tr e at e d  at  d os es  of  5 0-7 5 0  m g s u g g est t h at 
L D K 3 7 8  m a y  h a v e  a n  eff e ct  o n t h e  Q T  i nt er v al. 
O n e  p ati e nt ( 7 0 0  m g  Q D  d os e;  < 1 %)  h a d  a  Q T c  >  5 0 0  ms e c  a n d  2  ( 1. 6 %)  p ati e nts  ( 1  at  7 0 0 
m g   Q D   d os e,   1   at   7 5 0   m g   Q D   d os e)   h a d   a n  i n cr e as e   of   >   6 0   ms e c  fr o m   b as eli n e   Q T c.  
P n e u m o nitis  or i nt erstiti al l u n g  dis e as e  h as  b e e n r e p ort e d  as  a n  S A E i n f o ur  p ati e nts.  
A d v ers e   e v e nts   of  s p e ci al  i nt er est  t o   b e   m o nit or e d  f or   L D K 3 7 8  ( c eriti ni b)   h a v e   als o   b e e n  
i d e ntifi e d   a n d  i n cl u d e:   h e p at ot o xi cit y,  i nt erstiti al  l u n g   dis e as e/ p n e u m o nitis,   Q T  i nt er v al  
pr ol o n g ati o n,   br a d y c ar di a,   h y p er gl y c e mi a,   g astr oi nt esti n al  t o xi cit y  ( n a us e a,   v o miti n g   a n d  
di arr h e a)   a n d   p a n cr e atitis  (i n cl u di n g  li p as e   a n d   a m yl as e   el e v ati o ns).   F or   a d diti o n al   d et ails,  
r ef er t o t h e  c urr e nt [ L D K 3 7 8 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e]. 
A m o n g  1 1 4 r es p o ns e -e v al u a bl e  p ati e nts  wit h  at l e ast  1 8  w e e ks  of f oll o w -u p  pri or t o  2 8  F e b, 
2 0 1 3,  or  w h o  dis c o nti n u e d st u d y  e arli er,  a n d  w er e tr e at e d  wit h  L D K 3 7 8  d os es  of  4 0 0  m g  q d 
or  hi g h er,  6 6 ( 5 8 %)  p ati e nts  h a v e r es p o n d e d ( S h a w  et  al  2 0 1 3 ). I n a d diti o n, t h e r es p o ns e r at e 
t o   L D K 3 7 8  is  si mil ar  r e g ar dl ess   of   pri or   A L K  i n hi bit or  t h er a p y.  I n   p ati e nts   wit h   N S C L C  
tr e at e d  at  ≥ 4 0 0    m g  q d,   w h o  h a d  pr e vi o usl y  r e c ei v e d  cri z oti ni b,  t h e  r es p o ns e  r at e   w as  5 7 %, 
a n d i n t h os e  w h o  h a d  n ot  pr e vi o usl y r e c ei v e d  cri z ot i ni b it  w as  6 0 %.  T h e  m e di a n  d ur ati o n  of 
r es p o ns e i n  p ati e nts  w h o r es p o n d e d  a n d  w er e tr e at e d  at  ≥ 4 0 0  m g  q d  w as  8. 2  m o nt hs ( 9 5 %  CI: 
6. 9,  n ot  esti m a bl e),  a n d  7 1 %  h a d  a  d ur ati o n  of r es p o ns e  of  6  m o nt hs  or  l o n g er. 
 
1. 2. 3. 2. 2  Cli ni c al  P h ar m a c o ki n eti c s  
B as e d   o n   pr eli mi n ar y   cli ni c al   p h ar m a c o ki n eti c  ( P K)   d at a,  t h e   a p p ar e nt   T 1/ 2 of   L D K 3 7 8  is  
a p pr o xi m at el y   3 1 -3 9   h o urs   a cr oss  t h e   d os e  r a n g e   of   4 0 0 -7 5 0   m g.   F oll o wi n g   or al  
a d mi nistr ati o n,  t h e   m e di a n  ti m e  t o   m a xi m al   c o n c e ntr ati o n  is   a p pr o xi m at el y   6   h o urs.   Wit h  
m ulti pl e   d ail y   d osi n g,   t h e   a c c u m ul ati o n  r ati o  ( R a c c)  r a n g e d  fr o m   4-7  f ol d.   E v al u ati o n   of  
tr o u g h  c o n c e ntr ati o ns f oll o wi n g r e p e at e d  d ail y  a d mi nistr ati o n s u g g est e d t h at t h e st e a d y-st at e 
of  L D K 3 7 8  w as  a c hi e v e d  b y  a p pr o xi m at el y  C y cl e  1  D a y  1 5  a n d r e m ai n e d r el ati v el y st a bl e 
aft er  c y c l e  1.  T h e  P K  pr ofil e  of  L D K 3 7 8 s u p p orts  o n c e  d ail y  d osi n g. 
Pr eli mi n ar y  P K  a n al ysis fr o m  [ C L D K 3 7 8 X 2 1 0 1]  a n d  [ C L D K 3 7 8 X 1 1 0 1]  r e v e als si mil ar  P K 
pr ofil e  a m o n g  C a u c asi a n  a n d J a p a n es e fr o m  3 0 0 t o  7 5 0  m g  d os e l e v el.  
F or f urt h er  d et ails, r ef er t o t h e  c urr e nt [ L D K 3 7 8 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e].  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 1
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1. 2. 4   
O v er vi e w  of  M E K 1 6 2  
M E K 1 6 2,   pr e vi o usl y   n a m e d   A R R Y   4 3 8 1 6 2,  is   a   p ot e nt   a n d  s el e c ti v e   all ost eri c,   A T P- 
u n c o m p etiti v e  i n hi bit or   of   M E K.   F or  f urt h er   d et ails,  r ef er  t o t h e  c urr e nt   v ersi o n   of  t h e I B 
[ M E K 1 6 2 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e]. 
 
1. 2. 4. 1   N o n -cli ni c al  e x p eri e n c e  
 
1. 2. 4. 1. 1  N o n -cli ni c al  p h ar m a c o d y n a mi c s  
T h e   bi ol o gi c al   a cti vit y   of   M E K 1 6 2   h as   b e e n   e v al u at e d   i n   vitr o  ( b ot h   e n z y m ati c   a n d   c ell  
c ult ur e  ass a ys)   a n d i n  vi v o i n  m o us e  x e n o gr aft st u di es.   M E K 1 6 2  p ot e ntl y i n hi bits  M E K i n 
b ot h   bi o c h e mi c al   ass a y s   usi n g   p urifi e d   pr ot ei n,   a n d  i n   c ells.   M E K 1 6 2   h as   d e m o nstr at e d  
r o b ust,   b ut  s el e cti v e,   gr o wt h i n hi bit or y   a cti vit y  i n   a   wi d e  v ari et y   of   c a n c er   c ell  li n es.  I n   a 
c oll e cti o n  of  ~ 5 0 0  g e n eti c all y  a n n ot at e d  c ell li n es,  M E K 1 6 2 s h o w e d  a nti -pr olif er ati v e  a cti vit y 
pr ef er e nti all y i n  c ells  h ar b ori n g  a cti v ati n g  m ut ati o ns  of t h e  M A P  ki n as e  p at h w a y ( e. g.  B R A F, 
N R A S   a n d   K R A S),   a n d   i n   p arti c ul ar,   a cti v ati n g   m ut ati o ns  i n   B R A F   a n d   N R A S.  I n   vi v o,  
M E K 1 6 2  h as  d e m o nstr at e d  d os e  d e p e n d e nt t u m or  gr o wt h i n hi biti o n i n  v ari o us s u b c ut a n e o us 
t u m or  tr a ns pl a nts   h ar b ori n g   B R A F V 6 0 0 E   m ut ati o ns  ( H T 2 9,   C O L O 2 0 5,   A-3 7 5)   as   w ell   a s  
a cti v ati n g  m ut ati o ns i n  b ot h  N R A S ( Hs.  9 4 4 T)  a n d  K R A S ( Mi a P a C a 2,  A 5 4 9,  L o V o,  C al u 6). 
T h es e   d at a  s u g g est  t h at   M E K 1 6 2   m a y   pr o vi d e   a   p ot e nti al  t h er a p e uti c   b e n efit  i n   c a n c er  
i n di c ati o ns  h ar b ori n g t h es e  m ut ati o ns. 
 
1. 2. 4. 1. 2  N o n -cli ni c al  p h ar m a c o ki n eti c s  a n d  m et a b oli s m  
I n t h e r at  a n d  m o n k e y  A D M E st u d y,  aft er  or al  d osi n g  of  M E K 1 6 2, t h e  a v er a g e  a bs or pti o n i n 
b ot h  s p e ci es   w a s   m o d er at e  ( 4 9 %).  T h e  r at e  of  a bs or pti o n   w as  f ast  ( T m a x r a n g e d fr o m  0. 3 3 - 
0. 6 7 h). 
I n r at  A D M E st u d y,  dr u g-d eri v e d r a di o a cti vit y  w as  a bs or b e d  a n d  wi d el y  distri b ut e d t o  m ost 
tissu es.  T h e  hi g h est  c o n c e ntr ati o ns  w er e l o c at e d i n t h e  e x cr et a ( o v er  a  2 4 -h o ur ti m e  p eri o d f or 
b ot h str ai ns)  a n d i n cl u d e d t h e  g astr oi nt esti n al  c o nt e nts,  bil e  a n d  uri n e.  T h er e  w as  n o  e vi d e n c e 
of  m e a ni n gf ul  C N S  p e n etr ati o n.  
M E K 1 6 2   h as   m o d er at e   m e m br a n e   p er m e a bilit y   a n d  is   a  s u bstr at e   of   P -g P   a n d   B C R P.  
M E K 1 6 2  e x hi bits  hi g h  pl as m a  pr ot ei n  bi n di n g  i n  vitr o ( >  9 6 %,  e x c e pt  d o g  8 4 %).  N o n cli ni c al 
i n  vitr o a n d  i n  vi v o d at a i n di c at e t h at  M E K 1 6 2 is  m et a b oli z e d  b y  m ulti pl e r o ut es  b ut  pri m aril y 
b y  gl u c ur o ni d ati o n  p at h w a ys ( m ai nl y  vi a  U G T 1 A 1,  1 A 3  a n d  1 A 9)  a n d t o  a l ess er  e xt e nt  b y 
o xi d ati o n  p at h w a ys ( m ai nl y  vi a  C Y P 1 A 2  a n d  2 C 1 9).  I n  vitr o, t h e r el ati v e  c o ntri b uti o ns  of t h e 
gl u c ur o ni d ati o n,   h y dr ol ysis,   or  t h e   o xi d ati v e   p at h w a y  ( A R 0 0 4 2 6 0 3 2),  t o   o v er all   M E K 1 6 2  
m et a b olis m  i n  h u m a n  h e p at o c yt es   w er e  4 5. 1 %,  5. 1 %  a n d  2. 4 %,  r es p e cti v el y.   U G T 1 A 1   w as 
s h o w n t o  b e t h e  m aj or  c o ntri b ut or ( 9 0 %) t o t h e f or m ati o n  of t h e  dir e ct  gl u c ur o ni d e i n  h u m a n 
li v er  mi cr os o m es ( H L M).  U G T 1 A 3  a n d  U G T 1 A 9  c o ntri b ut e d  3 %  a n d  7 % r es p e cti v el y t o t h e 
gl u c ur o ni d ati o n  a cti vit y.  
M E K 1 6 2  p ot e ntl y i n hi bits  C Y P 2 B 6  a n d  w e a kl y i n hi bits  C Y P 1 A 2  a n d  2 C 9. It is  n ot  a ti m e 
d e p e n d e nt  i n hi bit or   of   C Y P 1 A 2,   C Y P 2 C 9,   C Y P 2 D 6   a n d   C Y P 3 A.   I n   vitr o  e vi d e n c e   als o  
s u g g ests t h at  M E K 1 6 2 i n d u c es  C Y P 3 A.  
F or  m or e i nf or m ati o n,  pl e as e r ef er t o t h e  c urr e nt [ M E K 1 6 2 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e].  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 2
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1. 2. 4. 1. 3  N o n -cli ni c al  s af et y  a n d  t o xi c ol o g y 
T h e  t o xi c ol o gi c al   e v al u ati o ns   of   M E K 1 6 2  i n cl u d e  si n gl e   d os e,   a n d   2 8 -d a y   a n d   6 - m o nt h 
r e p e at-d os e st u di e s i n  S pr a g u e  D a wl e y r ats  a n d  2 8 -d a y  a n d  9 -m o nt h r e p e at -d os e st u di es i n  
c y n o m ol g us   m o n k e ys.  I n   all   of  t h e   g o o d  l a b or at or y   pri n ci pl e  ( G L P)  t o xi c ol o g y  st u di es  
c o n d u ct e d, t h er e  w as  n o si g nifi c a nt  eff e ct  of  M E K 1 6 2  o n  vit al  si g ns,  c o a g ul ati o n  p ar a m et ers, 
c o m pl e m e nt,  or g a n  w ei g hts  or  uri n al ysis  p ar a m et ers  wit h  d os es  u p t o  1 0 0  m g/ k g i n r ats  a n d 
1 0  m g/ k g i n   m o n k e ys. 
S af et y  p h ar m a c ol o g y st u di es  w er e  c o n d u ct e d t o  ass e ss t h e  eff e cts  of  M E K 1 6 2  o n  k e y  or g a n 
s yst e ms  ( c ar di o v as c ul ar,   r es pir at or y,   n e ur o b e h a vi or al,  r e n al   a n d   g astr oi nt esti n al  f u n cti o n).  
R ats r e c ei v e d si n gl e  or al  d os e s  of  1 0,  3 0  or  1 0 0  m g/ k g  a n d  m o n k e ys  w er e  gi v e n si n gl e  or al 
d os es  of  1,  3  a n d  1 0  m g/ k g.  T h er e  w er e  n o si g nifi c a nt i n  vi v o s af et y fi n di n gs  at  d os es  u p t o 
1 0 0  m g/ k g i n r ats  a n d  1 0  m g/ k g i n  m o n k e ys i n  a n y  of t h es e st u di es. I n t h e i n  vitr o  h E R G 
c h a n n el  ass a y,  M E K 1 6 2  w as  e v al u at e d  at  c o n c e ntr ati o ns  u p t o  3 0  µ M  a n d  d e m o nstr at e d  3 0 % 
i n hi biti o n  at  3 0  µ M ( a g ai n, i n  vi v o  c ar di o v as c ul ar t el e m etr y st u d y s h o w e d  n o  eff e cts). 
D et ail e d  i nf or m ati o n  is   a v ail a bl e  i n  t h e  l at est   v ersi o n   of  t h e  [ M E K 1 6 2  I n v esti g at or’s  
Br o c h ur e]. 
 
1. 2. 4. 2   Cli ni c al  e x p eri e n c e  
 
1. 2. 4. 2. 1  Cli ni c al  st u di e s  
As  of  0 7 -J a n u ar y -2 0 1 5,  a t ot al  of  2 4 3 0  h e alt h y s u bj e cts  a n d  p ati e nts  h a v e  b e e n  e nr oll e d i n 
M E K 1 6 2 st u di es  a n d  1 9 4 5  of  w h o m  h a v e r e c ei v e d  at l e ast  o n e  d os e  of  M E K 1 6 2,  eit h er  as  a 
si n gl e   a g e nt   or  i n   c o m bi n ati o n   a n d   h a v e   b e e n   e v al u at e d  f or  s af et y,  i n cl u di n g   2 0 4   h e alt h y  
s u bj e cts,  6 li v er  d ysf u n cti o n  p ati e nts,  1 6 4  p ati e nts  wit h r h e u m at oi d  art hritis  a n d  1 5 7 1  p ati e nts 
wit h   a d v a n c e d   c a n c er.   F or  f urt h er   d et ails,  r ef er  t o  t h e   c urr e nt   v ersi o n  of  t h e  I B  [ M E K 1 6 2 
I n v esti g at or’s  Br o c h ur e]. 
 
A R R A Y -1 6 2 -1 1 1  
T h e   o n g oi n g   cli ni c al  st u d y   A R R A Y - 1 6 2-1 1 1  is   a n   o p e n -l a b el   d os e-es c al ati o n  st u d y  i n  
p ati e nts  wit h  a d v a n c e d s oli d t u m ors  wit h  e x p a nsi o n  c o h orts i n  p ati e nts  wit h  bili ar y  c a n c er  or 
K R A S -  or  B R A F -m ut a nt  m et ast ati c  c ol or e ct al  c a n c er.  As  of  0 7 -J a n u ar y-2 0 1 3,  e nr ol l m e nt is 
cl os e d  a n d  a t ot al  of  9 3  p ati e nts  h a v e r e c ei v e d  at l e ast  1  d os e  of  M E K 1 6 2.  F o ur  d os e l e v els 
w er e  e v al u at e d:  3 0  m g  bi d,  4 5  m g  bi d,  6 0  m g  bi d  a n d  8 0  m g  bi d.  T w o  of  4  p ati e nts r e c ei vi n g 
8 0  m g  bi d  e x p eri e n c e d  D L Ts ( gr a d e  3  c h ori or eti n o p at h y  a n d  gr a d e  3  d er m atitis  a c n eif or m 
d es pit e  m a xi m al  tr e at m e nt   m e as ur es), t h us t h e  8 0   m g  bi d  d os e  w as  d e cl ar e d  n o n  t ol er a bl e. 
S e v e n  p ati e nts  w er e  e nr oll e d  at  6 0  m g  bi d  a n d  n o  D L Ts  w er e  o bs er v e d; t h er ef or e,  6 0  m g  bi d 
w as  d e cl ar e d t h e  M T D.   A d diti o n al   D L Ts  o bs er v e d i n t h e  e x p a nsi o n  c o h orts  h a v e i n cl u d e d 
gr a d e  3  p n e u m o ni a  a n d  gr a d e  3  bl o o d  cr e ati n e  ki n as e ( C K) i n cr e as e d ( o n e  p ati e nt  e a c h  at t h e 
4 5  m g  bi d  d os e l e v el)  a n d  gr a d e  3  m u c os al i nfl a m m ati o n  a n d  gr a d e  3  g e n er ali z e d  e d e m a ( o n e 
p ati e nt  e a c h  at t h e  6 0  m g  bi d  d os e l e v el).  T h e r e c o m m e n d e d  d os e f or t h e  pl a n n e d  P h as e III 
st u di es is  4 5  m g  bi d. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 3
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
Fift e e n  o ut  of  9 3  p ati e nts  ( 1 6 %)  e x p eri e n c e d  at  l e ast  o n e  gr a d e  3  or  4    A E  s us p e ct e d  t o  b e 
tr e at m e nt  r el at e d.   T h e   m ost   c o m m o n  tr e at m e nt-r el at e d   gr a d e   3   or   4   A Es   w er e   bl o o d  C K 
i n cr e as e d, r as h,  d er m atitis  a c n eif or m,  h y p o k al e mi a  a n d  g e n er ali z e d  e d e m a.  M ost  of t h e  C K 
el e v ati o ns  w er e  as y m pt o m ati c  a n d r e v ersi bl e.  
R eti n al/ vis u al  e v e nts ( c o m bi n e d t er m  of r eti n al  a n d  vis u al  e v e nts  of  c h ori or eti n o p at h y,  visi o n 
bl urr e d,   p h ot o psi a,  r eti n o p at h y,  r eti n al   d et a c h m e nt,   vis u al  i m p air m e nt,   m a c ul ar   e d e m a,  
c h ori or eti n al   dis or d er,   m a c ul o p at h y,   m et a m or p h o psi a,   p h ot o p h o bi a,  r eti n al  is c h e mi a, r eti n al 
t el a n gi e ct asi a,  v e n o us  st asis  r eti n o p at h y  a n d  x a nt h o psi a)    w er e  r e p ort e d  i n  2 7/ 9 3  ( 2 9 %)  of 
p ati e nts,  a ll  of  w hi c h  w er e  c o nsi d er e d tr e at m e nt-r el at e d  e v e nts. I n  all  b ut  o n e  p ati e nt ( gr a d e  3 
at  8 0   m g  bi d)  t h es e  e v e nts   w er e  gr a d e  1  ( 1 4 %)  or  gr a d e  2  ( 1 4 %)  i n  s e v erit y.  T o  d at e,  t h es e 
r eti n al  e v e nts  h a v e  b e e n r e v ersi bl e i n  all  p ati e nts  u p o n  dis c o nti n u ati o n  or  d os e r e d u cti o n  of 
M E K 1 6 2. 
C ar di a c  e v e nts ( c o m bi n e d t er m  of  c ar di a c  e v e nts  of s y n c o p e,  ej e cti o n fr a cti o n  d e cr e as e d  a n d 
c ar di o m y o p at h y)  w er e  r e p ort e d i n  6/ 9 3  ( 6 %)  of  p ati e nts,  of t h os e  1/ 9 3 ( 1 %)  w er e  c o nsi d er e d 
tr e at m e nt r el at e d. 
As  of  0 7 -J a n u ar y-2 0 1 3,  a m o n g  9 3  p ati e nts tr e at e d,  st a bl e  dis e as e  w as  o bs er v e d i n  3 3  ( 3 5 %), 
wit h  a  m e di a n  d ur ati o n  of  3. 9  m o nt hs.  
 
C M E K 1 6 2 X 2 2 0 1  
[ C M E K 1 6 2 X 2 2 0 1]  is   a   p h as e  II  st u d y   ass essi n g  t h e  s af et y   a n d   effi c a c y   of   M E K 1 6 2  i n  
p ati e nts   wit h  l o c all y   a d v a n c e d   u nr es e ct a bl e   a n d   m et ast ati c   B R A F   a n d   N R A S   m ut at e d  
m el a n o m a.  
As  of  0 7 -J a n u ar y -2 0 1 3,  a t ot al  of  1 0 6  p ati e nts  h a v e r e c ei v e d  at l e ast  1  d os e  of  M E K 1 6 2.  F ort y 
si x  o ut  of  t h e  t ot al  1 0 6  e nr oll e d  p ati e nts  ( 4 3 %)  e x p eri e n c e d  at  l e ast  o n e  gr a d e  3  or  4    A E 
s us p e ct e d t o  b e tr e at m e nt -r el at e d.  T h e  m ost c o m m o n tr e at m e nt -r el at e d  gr a d e  3  or  4  A Es  w er e 
C K i n cr e as e d ( 2 0/ 1 0 6),  d er m atitis  a c n eif or m ( 4/ 1 0 6)  a n d  di arr h e a ( 3/ 1 0 6).  T h e  m aj orit y  of t h e 
C K   el e v ati o ns   w er e   a s y m pt o m ati c,   1 3/ 3 8   p ati e nts   wit h   C K   el e v ati o ns   als o   e x p eri e n c e d  
m y al gi a,   m us c ul ar   w e a k n ess   or   m us c ul os k el et al   p ai n   w hi c h   w as  j u d g e d  t o   b e  r el at e d  t o  
M E K 1 6 2.    C e ntr al  s er o us  r eti n o p at h y  li k e  e v e nts    w er e  r e p ort e d  b y  4 0/ 1 0 6  ( 3 8 %)  p ati e nts 
r e g ar dl ess  of r el ati o ns hi p t o  M E K 1 6 2 i n cl u di n g  gr a d e  3  or  4  e v e nts i n  3/ 1 0 6 ( 3 %)  of  p ati e nts. 
T h es e   e v e nts  i n cl u d e d   r eti n o p at h y  ( 1 3/ 1 0 6),   bl urr e d   visi o n  ( 9/ 1 0 6),  r eti n al   e d e m a  ( 8/ 1 0 6),  
g e n er ali z e d  e y e  dis or d er ( 4/ 1 0 6),  vitr e o us fl o at ers ( 4/ 1 0 6), r eti n al  d et a c h m e nt ( 3/ 1 0 6), r eti n al 
e pit h eli o p at h y ( 3/ 1 0 6),  vis u al i m p air m e nt ( 3/ 1 0 6).  M ost  C e ntr al s er o us r eti n o p at h y li k e  e v e nts 
w er e   gr a d e   1,  tr a nsi e nt  i n   n at ur e   a n d  r es ol v e d   wit h o ut  tr e at m e nt   m o difi c ati o n,   aft er   d os e  
r e d u cti o n,   or   aft er  i nt err u pti o n   of  tr e at m e nt.   C ar di a c   e v e nts  r e g ar dl ess   of  r el ati o ns hi p  t o  
M E K 1 6 2  w er e r e p ort e d  b y  4/ 1 0 6 ( 4 %)  p ati e nts.  All  w er e  gr a d e  3.  
A m o n g  t h e  3 5  p ati e nts  e v al u a bl e f or  effi c a c y  wit h  m ut a nt  B R A F  m el a n o m a  at  4 5  m g  bi d,  2 
c o nfir m e d   a n d   6   u n c o nfir m e d   p arti al  r es p o ns es   a n d   1 4   p ati e nts   wit h  st a bl e   dis e as e   w er e  
r e c or d e d.   T h er e  w er e  2 3   p ati e nts  wit h  B R A F   m ut a nt   m el a n o m a tr e at e d   at  6 0   m g  bi d  w er e 
e v al u a bl e f or  effi c a c y,  3  p ati e nts  wit h  c o nfir m e d  p arti al r es p o ns es  a n d  1  wit h  u n c o nfir m e d 
p arti al r es p o ns e  a n d  6  p ati e nts  wit h st a bl e  dis e as e  w er e r e p ort e d.  T h er e  w er e  3 5  p ati e nts  wit h 
N R A S   m ut a nt   m el a n o m a  tr e at e d   at   4 5   m g   bi d   e v al u a bl e  f or   effi c a c y,   6   c o nf ir m e d   a n d   2  
u n c o nfir m e d  p arti al r es p o ns es  a n d  1 5  p ati e nts  wit h st a bl e  dis e as e  w er e r e c or d e d.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 4
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1. 2. 4. 2. 2  Cli ni c al  p h ar m a c o ki n eti c s  
I n  h e alt h y s u bj e cts  a n d  p ati e nts  wit h r h e u m at oi d  art hritis, t h e  a n al ysis  of  P K  d at a  w as  d o n e 
usi n g  m o d el i n d e p e n d e nt  m et h o ds  o nl y.  T h es e  a n al ys es s u g g e st e d t h at  a bs or pti o n  w as r a pi d, 
t h er e  w as  e xt e nsi v e  distri b uti o n  a n d t h at t h e  a p p ar e nt t er mi n al  h alf-lif e w as s h ort.  C o ntr ar y t o 
e x p e ct ati o n,  gi v e n t h e s h ort  h alf -lif e,  a c c u m ul ati o n  gr e at er t h a n t h at  pr e di ct e d  b y li n e ar  P K 
w as   o bs er v e d.   O v er all   w h e n   gi v e n   bi d,   a c c u m ul ati o n   w as   ar o u n d   1. 5  t o   1. 7  f ol d.   T his  
a p p ar e nt   n o n -li n e arit y i n t h e  P K  of  M E K 1 6 2  m a y  h a v e  b ee n r el at e d t o  a  c o m bi n ati o n  of  a 
r el ati v el y  hi g h  L O Q  of t h e  ass a y  us e d ( 5  n g/ m L)  a n d t h e s c h e d ul e  of  bl o o d  c oll e cti o n f or  P K 
us e d.  I n   or d er   o v er c o m e  t h es e  li mit ati o ns   a n d  t o f ull y   c h ar a ct eri z e  t h e   P K   of   M E K 1 6 2  i n 
c a n c er   p ati e nts   a   m o d el   b as e d   a n al ysis   w a s   c o n d u ct e d   usi n g   a   p o p ul ati o n   P K   m et h o d.  
M E K 1 6 2   P K   w as   b est   d es cri b e d   b y   a  t w o   c o m p art m e nt   dis p ositi o n   m o d el   wit h first - or d er 
eli mi n ati o n   a n d  first   or d er   a bs or pti o n   wit h   a  l a g  ti m e.   T h e   esti m at e d   b et w e e n  s u bj e ct  
v ari a bilit y  o n  a p p ar e nt  cl e ar a n c e ( C L/ F)  w as  m o d er at e  ( 4 4 %)  a n d  v er y  hi g h  ( ~ 1 5 0 %)  f or t h e 
a p p ar e nt  c e ntr al  v ol u m e  of  distri b uti o n ( V c/ F)  a n d  a p p ar e nt  p eri p h er al  v ol u m e  of  distri b uti o n 
( V p/ F).  T h e  c o v ari at e  eff e ct  of  d os e  o n r el ati v e  bi o a v ail a bilit y  w as i d e ntifi e d  as si g nifi c a nt ( at 
a n  α  =  0. 0 0 1  si g ni fi c a n c e l e v el).  R el ati v e t o t h e  4 5  m g  d os e, t h e  bi o a v ail a bilit y  of t h e  3 0  m g 
d os e l e v el is  1 2 0 %;  w hil e t h e r el ati v e  bi o a v ail a bilit y  of  6 0  m g  a n d  8 0  m g  d os es  w er e  8 8 %  a n d 
7 7 %   T his  d os e  d e p e n d e n c e   w a s  n ot  s e e n  u si n g   m o d el  i n d e p e n d e nt   m et h o ds  b ut   m ost  li k el y 
r e pr es e nts   eit h er  s ol u bilit y  li mit e d   a bs or pti o n   of   M E K 1 6 2   or  t h e  i m p a ct   of   P-g p   or   a  
c o m bi n ati o n   of  t h e  t w o.   B as e d   o n  t h e   P K   p ar a m et ers   esti m at e d  i n  t his   a n al ysis   w h e n  
a d mi nist er e d  bi d,   M E K 1 6 2 st e a d y st at e is r e a c h e d  ar o u n d  D a y  1 5  a n d t h e  a c c u m ul ati o n is 
a r o u n d  1. 7 f ol d  w hi c h is  c o nsist e nt  wit h  o bs er v ati o n. 
P K  pr o p erti es  of  M E K 1 6 2  w er e i n  g e n er al  c o nsist e nt  a cr oss  et h ni citi es.  
T h e   eff e ct   of  f o o d   o n  t h e   P K   of   M E K 1 6 2   w as   ass e ss e d  i n   a   d efi niti v e  f o o d   eff e ct  st u d y  
[ C M E K 1 6 2 A 2 1 0 3]  a n d  cli ni c al st u d y  [ A R R A Y- 1 6 2- 1 0 4].  T h e r es ults  of [ C M E K 1 6 2 A 2 1 0 3] 
st u d y s h o w e d t h at  alt h o u g h t h e  mil d  eff e ct  of f o o d  o n t h e  a bs or pti o n  ki n eti cs  of  M E K 1 6 2  w as 
o bs er v e d, it  h o w e v er is  c o n cl u d e d  n ot  cli ni c all y r el e v a nt.  T h er e is  n o  n e e d f or s p e cifi c ati o n  of 
f o o d  i nt a k e  f or   M E K 1 6 2   a d mi nistr ati o n.   D at a  fr o m  t h e  t w o  st u di es  s u g g est e d  t h at   c a n c er  
p ati e nts  d o  n ot  n e e d t o  b e f ast e d  w h e n t a ki n g  M E K 1 6 2.  
 
2  
R ati o n al e  
2. 1  
St u d y r ati o n al e  a n d  p ur p o s e 
O n c o g e ni c si g n ali n g  p at h w a ys  c o m m o nl y  d ysr e g ul at e d i n l u n g  c a n c er i n v ol v e  a cti v ati o n  of  a 
r e c e pt or t yr osi n e  ki n as e, i n cl u di n g  E G F R  a n d  M E T,  at t h e  c ell s urf a c e  b y li g a n d  bi n di n g  a n d 
r e c e pt or   h o m o di m eri z ati o n   or   h et er o di m eri z ati o n  l ea di n g  t o   a ut o p h os p h or yl ati o n   of  t h e  
i ntr a c ell ul ar  t yr osi n e   ki n as e   d o m ai n,   w hi c h  i n  t ur n  tri g g ers   m ulti pl e  si g n al  tr a ns d u cti o n  
c as c a d e s i n cl u di n g t h e  R A S/ R A F/ M E K ( mit o g e n -a cti v at e d  a n d  e xtr a c ell ul ar si g n al – r e g ul at e d 
ki n as e  ki n as e)  a n d  PI 3 K/ A K T/ m T O R  p at h w a ys  (L ars e n  et  al  2 0 1 1 ).  T h es e  a b err a nt  p at h w a ys 
pr o vi d e  a  w e alt h  of  n e w  p ossi biliti es f or t ar g et e d t h er a p e uti cs.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 5
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
Fi g ur e  2 - 1  
M ol e c ul ar  a b n or m aliti e s i n  h u m a n l u n g  a d e n o c ar ci n o m a  
Fi g ur e  2 -1  s h o w s  s o m e  of t h e  c o m m o n  m ol e c ul ar  a b n or m aliti e s i n  h u m a n l u n g  a d e n o c ar ci n o m a  a n d 
t h e  si g n ali n g  p at h w a y  at  w hi c h  st u d y tr e at m e nt  pr o p o s e d i n t hi s  st u d y  ar e t ar g eti n g.  T h e fr e q u e n ci e s 
of t h e s e  o n c o g e ni c  dri v er  g e n e s f o u n d i n  a d e n o c ar ci n o m a i n cl u di n g  E G F R,  PI K 3 C A,  c -M E T,  A L K/, 
R O S 1  a n d  K R A S/ N R A S/ B R A F  h a v e  b e e n r e p ort e d t o  b e  4 0. 3 %,  9. 2 %,  9. 5 %,  1 0. 3 %  a n d  1 0. 5 %, 
r e s p e cti v el y,  b a s e d  o n  d at a fr o m  G u a n g d o n g  L u n g  C a n c er I n stit ut e,  C hi n a (A n  et  al  2 0 1 2 )  a n d  ot h er 
p u bli c ati o n s ( W a n g  et  al  2 0 1 2 , S a s a ki  et  al  2 0 0 7 , B er g et h o n  et  al  2 0 1 2 ). 
T h e   p ur p os e   of  t his  st u d y  is  t o   e v al u at e  t h e   a nti -t u m or   a cti vit y   of  si n gl e   a g e nt   B Y L 7 1 9,  
I N C 2 8 0,   L D K 3 7 8   a n d   M E K 1 6 2  i n   a d v a n c e d   N S C L C   p ati e nts   c arr yi n g  s p e cifi c   m ol e c ul ar  
alt er ati o ns.  I n   a d diti o n,  t his  st u d y  is  t esti n g  t h e   m o d er n   p ar a di g m   of   all o c ati n g   p ati e nts  t o  
s p e cifi c tr e at m e nt  ar m  b as e d  o n t h eir i n di vi d u al  g e n eti c  pr ofil e.  M ost l u n g  a d e n o c ar ci n o m a 
p ati e nt   p o p ul ati o ns   wit h   m ol e c ul ar   c h ar a ct eri z ati o n   c o ul d  r e c ei v e  t ar g et e d  tr e at m e nt   a n d  
p ot e nti all y  b e n efit fr o m t ar g et e d  ki n as e i n hi biti o n.  
T h e  r ati o n al e f o r  e a c h  of t h e st u d y t r e at m e nts is  o utli n e d  b el o w:  
 
B Y L 7 1 9  
R e c e nt st u di es  h a v e s h o w n t h at t h e  PI 3 K si g n ali n g  c as c a d e is fr e q u e ntl y  o v er a cti v at e d  i n 
h u m a n  c a n c er ( Vi v a n c o  2 0 0 2 , Alt o m ar e  2 0 0 5 , C ar n er o  2 0 1 0 ),  a n d is  pl a yi n g a  criti c al r ol e   
b ot h i n t h e i niti ati o n  a n d  pr o gr essi o n  of  N S C L C ( M e m m ott  2 0 1 0 , X u  2 0 1 0 ).  PI K 3 C A  c o p y 
n u m b er  g ai n  h as  b e e n r e p ort e d i n  6. 2 %  a d e n o c ar ci n o m a l u n g  c a n c er ( Y a m a m ot o  2 0 0 8 )  T h e  pr e-
cli ni c al  d at a  d e m o nstr at e d t h at  B Y L 7 1 9  e x hi bits str o n g  a ntit u m or  eff e cts  at  w ell t ol er at e d  d os es 
i n t h e  PI K 3 C A  m ut at e d l u n g  c a n c er  m o d els s u c h  as  N CI-H 5 9 6,   H L U X 1 8 3 4,   H L U X 2 0 4 2  a n d 
H L U X 3 0 2 9 s u b c ut a n e o u s  x e n o gr aft  m o d el  i n  vi v o. Cli ni c al  e x p eri e n c e  wit h  B Y L 7 1 9 i n 
N S C L C is li mit e d s o f ar.  Tr e at m e nt  wit h  B Y L 7 1 9,  al p h a -s p e cifi c  PI 3 K i n hi bit or  m a y r e pr es e nt 
a n i m p ort a nt t h er a p e uti c  o pti o n f or  p ati e nts  wit h  m ol e c ul ar  alt er ati o n ( m ut ati o n  or 
a m plifi c ati o n)  of  PI K 3 C A.  PI K 3 C A -m ut at e d  N o n -s m all  c ell l u n g  c a n c er  ( N S C L C) r e pr es e nts  a 
cli ni c all y  a n d  g e n eti c all y  h et er o g e n e o us s u b gr o u p i n  a d e n o c ar ci n o m as  as  w ell  as   i n s q u a m o us 
c ell  c ar ci n o m as ( S C C)  wit h  a  hi g h er  pr e v al e n c e  of t h es e  m ut ati o ns i n  S C C  ( 8. 9 %  vs  2. 9 % 
c o m p ari n g  wit h  a d e n o c ar ci n o m a ) (S c h effl er  et   al.   2 0 1 5 ).   PI K 3 C A   c o p y-n u m b er  g ai ns  als o 
o c c ur i n l u n g  c a n c ers,  wit h  hi g h er fr e q u e n c y i n s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m as ( Y a m a m ot o  H  2 0 0 8 ; 
K a w a n o  O  2 0 0 7 ).  PI K 3 C A  m ut ati o n/ a m plifi c ati o n  m a y r e pr es e nt  a  g o o d  pr e di cti v e f e at ur e f or 
t h e  cli ni c al  a p pli c ati o n  of s p e cifi c  PI 3 K i n hi bit ors i n  S C C l u n g c a n c er  p ati e nts ( B o n elli  M A  et 
al.  2 0 1 5  A u g ). 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 6
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
I N C 2 8 0 
M E T  is  i n v ol v e d  i n   m a n y   m e c h a nis ms   of   c a n c er   pr olif er ati o n   a n d   m et ast asis.   M E T  
o v er e x pr essi o n   a n d   g e n eti c   alt er ati o ns   pl a y   a  r ol e  i n  t h e   p at h o g e n esis   of  s e v er al  t u m ors,  
i n cl u di n g l u n g  c a n c er (S attl er  et  al  2 0 1 1 ).  A stri ki n g  c orr el ati o n  b et w e e n  a m plifi c ati o n  of t h e 
c- M E T   g e n e  a n d r es p o ns e t o  c -M E T  i n hi bit ors  h as  b e e n   o bs er v e d  i n  r ar e  c a n c er   c ell  li n es 
ori gi n ati n g fr o m l u n g  a n d  ot h er tiss u es ( L utt er b a c h  2 0 0 7 , M c D er m ott  2 0 0 7 ).  A r an d o mi z e d 
p h as e II tri al  wit h  M et M A b s h o w e d  a  n e arl y  d o u bli n g (fr o m  6. 4 t o  1 2. 4  w e e ks) i n  pr o gr essi o n 
fr e e  s ur vi v al  ( h a z ar d  r ati o = 0. 5 6,  9 5 %    CI = 0. 3 1-2. 0 2,  p = 0. 0 5)    wit h    M et M A b  pl us  erl oti ni b 
v ers us  erl oti ni b  al o n e i n  p ati e nts  wit h  pr e vi o us tr e at m e nt  f or  a d v a n c e d  N S C L C  a n d  w h os e  
t u m ors   e x pr ess   hi g h  c-M E T  l e v els   ass ess e d   b y  I H C  ( S pi g el   et   al   2 0 1 1 ).  I N C 2 8 0,   a  hi g hl y 
s el e cti v e  a n d  p ot e nt  c-M E T i n hi bit or, is  e x p e ct e d t o  h a v e t h er a p e uti c  eff e ct i n  p ati e nts  w h os e 
t u m ors  b e ar  a b err ati o ns i n t his  p at h w a y. 
 
L D K 3 7 8  
A L K r e arr a n g e m e nts, si mil ar t o  ot h er  o n c o g e ni c  dri v ers s u c h  as  m ut a nt  E G F R  a n d  o n c o g e ni c 
R A S ,   ar e   g e n er all y   m ut u all y   e x cl usi v e.   C urr e ntl y,   cri z oti ni b  is  t h e   o nl y  t h er a p y   a p pr o v e d  
s p e cifi c all y  f or  t his s m all  s u bs et   of   p ati e nts   wit h  A L K   p ositi v e  N S C L C.   Cri z oti ni b is  als o  
eff e cti v e i n  R O S 1 tr a nsl o c ati o n  p ati e nts ( S h a w  et  al  2 0 1 2 ).  T h e i n v esti g ati o n  of  A L K-t ar g et e d 
t h er a pi es  t h at   m a y   h a v e   diff er e nti al   c h ar a ct eristi cs   v ers us   cri z oti ni b  i n  t er ms   of  r esist a n c e  
m e c h a nis m,   cli ni c al   a cti vit y   a n d/ or  s af et y   pr ofil e   a n d  t h at   m a y  r e pr es e nt   alt er n ati v e  a n d/ or  
c o m pli m e nt ar y t h er a p e u ti c  o pti o ns is  w arr a nt e d.  L D K 3 7 8 is  a  n o v el i n hi bit or  of  A L K t h at, i n 
pr e cli ni c al  st u di es,   w as  f o u n d  t o   b e   m or e   p ot e nt   a n d  s p e cifi c  (i. e.   d o es   n ot  i n hi bit   ot h er  
ki n as es, s u c h  as  M E T) t h a n  cri z oti ni b,  a n d is  a cti v e  a g ai nst  m ut at e d  v ersi o ns  of  A L K t h at  ar e 
k n o w n t o  c o nf er r esist a n c e t o  cri z oti ni b. I n t h e  o n g oi n g  p h as e I first i n  h u m a n st u d y,  L D K 3 7 8 
e x hi bit e d  p ot e nt  a ntit u m or  a cti vit y i n  b ot h  cri z oti ni b  n aï v e  a n d tr e at e d  p o p ul ati o ns.  L D K  w as 
d esi g n at e d  as  br e a kt hr o u g h t h er a p y  b y  F D A  o n  6 -M ar c h - 2 0 1 3. 
 
M E K 1 6 2  
K R A S is  o n e  of t h e  m ost fr e q u e ntl y  m ut at e d  o n c o g e n e i n  N S C L C,  wit h  m ut ati o ns  d et e ct e d i n 
a b o ut  3 0 %  of t u m ors i n  w hit e  p e o pl e ( D a vi es  et  al  2 0 0 2 , M al u m br es  2 0 0 3 ).  K R A S  m ut ati o ns 
als o   pr e di ct  f or   a bs e n c e   of   b e n efit  fr o m   E G F R  t yr osi n e   ki n as e  i n hi bit ors,   ar e   a   n e g ati v e  
pr o g n osti c f a ct or f or s ur vi v al ( Mits u d o mi  et  al  2 0 0 7 ; M as c a u x  et  al  2 0 0 5 ).  Alt h o u g h  K R A S 
m ut ati o ns  w er e i d e ntifi e d i n l u n g  c a n c er  n e arl y  2 0  y e ars  a g o,  n o  a p pr o v e d t h er a pi es  e xist f or 
K R A S  m ut a nt  N S C L C  a n d f e w tri als  h a v e s p e cifi c all y  a d dr ess e d t his  p o p ul ati o n  of  p ati e nts. 
U p t o  n o w,  dir e ct i n hi biti o n  of  K R A S  h as  pr o v e n  cli ni c all y  c h all e n gi n g ( S a nt os  et  al  1 9 8 4 ; 
Bl u m e ns c h ei n  et  al  2 0 0 5 ).  Eff orts t o i n hi bit  m ut a nt  K R A S i n  N S C L C  h a v e t h er ef or e t ar g et e d 
eff e ct or  pr ot ei ns  d o w nstr e a m i n t h e  R A S -R A F -M E K -E R K ( M A P K) si g n alli n g  p at h w a y.  T h e 
M A P K   p at h w a y   c o n v er g es   at  t h e   M E K 1/ M E K 2  ( als o   k n o w n   as   M A P 2 K 1   a n d   M A P 2 K 2)  
ki n as es, f or  w hi c h t h e  o nl y  k n o w n s u bstr at es  ar e t h e  E R K 1/ E R K 2 ( als o  k n o w n  as  M A P K 3 
a n d  M A P K 1)  ki n as es.  M E K i n hi biti o n is  e x p e ct e d t o  bl o c k  E R K si g n ali n g irr es p e cti v e  of t h e 
u pstr e a m si g n ali n g ( J a n n e  et  al  2 0 1 3 ).  T h er ef or e,  M E K r e pr es e nts  a  c o m p elli n g t ar g et f or t h e 
tr e at m e nt  of  c a n c er  a n d its i n hi bit or  M E K 1 6 2  m a y i n hi bit  gr o wt h-sti m ul at or y si g n als fr o m  a 
n u m b er  of  di v ers e s o ur c es.  T h e first st u d y t o  d e m o nstr at e t h e  cli ni c al  b e n efit f or  p ati e nts  wit h 
K R A S   m ut a nt N S C L C  is  a  p h as e II, r a n d o mi z e d tri al wit h  s el u m eti ni b,  a n  i n hi bit or  of M E K.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 7
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
S el u m eti ni b s h o w e d i m pr o v e m e nt i n  m e di a n  O S  b y  4. 2  m o nt hs  w h e n  a d d e d t o  d o c et a x ol ( 9. 4 
m o nt hs  vs  5. 2  m o nt hs),  a n d i m pr o v e m e nt i n  m e di a n  P F S  b y  3. 2  m o nt hs ( 5. 3  m o nt hs  vs.  2. 1 
m o nt hs),  1 6  ( 3 7 %)  p ati e nts  i n  t h e  s el u m eti ni b  gr o u p  a n d  n o n e  i n  t h e  pl a c e b o  gr o u p  h a d  a n 
o bj e cti v e r es p o ns e ( J a n n e  et  al  2 0 1 3). 
 
2. 2  
R ati o n al e f or t h e  st u d y  d e si g n 
T h e  st u d y  is   d esi g n e d   as   a   P h as e  II,   m ulti pl e   ar m,   o p e n -l a b el  st u d y  i n   a d v a n c e d   N S C L C  
p ati e nts  w h o  h a v e f ail e d  pri or tr e at m e nt,  a n d  m ust  n ot  h a v e r e c ei v e d  m or e t h a n t w o  pri or li n es 
of  a nti n e o pl asti c t h er a p y.  T h es e  p ati e nts,  w h o  c urr e ntl y  h a v e  n o  eff e cti v e t h er a p e uti c  o pti o ns, 
will   b e   all o c at e d  t o   a  s p e cifi c  tr e at m e nt   ar m   a c c or di n g  t o  t h eir   c h ar a ct eri z e d   m ol e c ul ar  
alt er ati o ns,  aft er t h e  m ol e c ul ar  pr e -s cr e e ni n g  w hi c h  c a n  o pti mi z e t h e  p ati e nt s el e cti o n.  
T h e  m ulti pl e  ar m  d esi g n  w as  c h os e n,  wit h  o bj e cti v e r es p o ns e r at e ( O R R)  as  pri m ar y  e n d p oi nt, 
t o  e v al u at e t h e  effi c a c y  of si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 i n  a d v a n c e d 
N S C L C  p ati e nts. I n  a d diti o n, s af et y, t ol er a bilit y,  P K  a n d  g e n e  alt er ati o ns t h at  m a y  b e r el at e d 
wit h r esist a n c e  will  als o  b e  e v al u at e d f or  e a c h  a g e nt.  
Pr ot o c ol   will   b e  a m e n d e d if   n e w  n o n -o v erl a p pi n g t ar g et(s)   a n d  c o m p o u n d(s)   ar e i d e ntifi e d 
a n d  c o nsi d er e d t o  b e  a d d e d  as i n d e p e n d e nt  ar m(s) i n t h e  f ut ur e. 
F or  e a c h tr e at m e nt  ar m t h e s a m pl e si z e  w as  c al c ul at e d  b as e d  o n  a  B a y esi a n  a p pr o a c h  usi n g 
eit h er  a  mi ni m all y i nf or m ati v e  pri or ( B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0  a n d  M E K 1 6 2)  or  a n i nf or m ati v e  pri or 
usi n g r el e v a nt  hist ori c al  d at a ( L D K 3 7 8).  T h e  pr o p os e d s a m pl e si z e  will  all o w  d et e cti n g  wit h 
hi g h li k eli h o o d st atisti c all y  a n d  cli ni c all y r el e v a nt  a nti -t u m or  a cti vit y. 
 
2. 3  
R ati o n al e f or  d o s e  a n d r e gi m e n  s el e cti o n  
T h e  s el e cti o n   of  t h e   d os es  ( 7 5 0 m g  q d  f or   L D K 3 7 8,   4 5 m g  bi d f or   M E K 1 6 2)   ar e   b as e d   o n 
M T D  or  R P 2 D i d e ntifi e d ( S e cti o n  1. 2 ).  T h e s a m e  M T D  or  R P 2 D f or  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 
ar e  est a blis h e d i n  p h as e I st u di es i n  J a p a n. 
F or   B Y L 7 1 9,   4 0 0   m g   q d  w as  t h e  M T D i d e ntifi e d  i n its   FI H  st u d y.   H o w e v er,  f urt h er   d at a 
s h o w e d t h at   3 5 0  m g  q d is  b ett er t ol er at e d,   a n d  3 5 0  m g  q d  h as  b e e n  d e cl ar e d  as  R P 2 D f or 
J a p a n es e  p o p ul ati o n.  T h er ef or e,  3 5 0  m g  q d  will  b e  us e d i n t his st u d y.  
F or I N C 2 8 0,  R P 2 D  of  6 0 0  m g  BI D  h as  b e e n  est a blis h e d  wit h  c a ps ul es.  T o i m pr o v e 
c o n v e ni e n c e  of st u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n f or t h e  p ati e nts, I N C 2 8 0 t a bl et f or m ul ati o n  w as 
d e v el o p e d  wit h  hi g h er  d os a g e str e n gt hs  a n d  e v al u at e d i n  [ CI N C 2 8 0 X 2 1 0 2], [ CI N C 2 8 0 X 1 1 0 1] 
a n d  [ CI N C 2 8 0 X 2 2 0 2] st u di es.  Pr eli mi n ar y  P K  d at a s h o w e d t h at  m e a n  A U C  a n d  C m a x  at 
st e a d y-st at e f oll o wi n g  a d mi nistr ati o n  of I N C 2 8 0 t a bl ets  at  4 0 0  m g  BI D  w as  hi g h er t h a n t h at 
f oll o wi n g  c a ps ul es  at  6 0 0  m g  BI D ( R P 2 D i n [ CI N C 2 8 0 X 2 1 0 2]),  b ut i n t h e r a n g e  c o nsi d eri ng 
t h e  C V %.  B as e d  o n t h e t a bl et  P K  a n d s af et y  d at a fr o m t h es e st u di es, t h e  d os a g e  of I N C 2 8 0  at 
4 0 0  m g  BI D i n t a bl et  h as  b e e n  d e cl ar e d  as  R P 2 D i n  CI N C 2 8 0 X 2 1 0 2 st u d y.  4 0 0  m g  bi d is 
t h er ef or e t h e  d os e  of t a bl et f or m ul ati o n i n t his st u d y. 

 
 
 
N o v arti s  
C o nfi d e nti al  
 
P a g e  4 8 
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7  ( Cl e a n) 
 
Pr ot o c ol  N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5  
 
 
3  
O bj e cti v e s  a n d  e n d p oi nt s  
O bj e cti v es  a n d r el at e d  e n d p oi nts  ar e  d es cri b e d i n  T a bl e  3 - 1 b el o w. 
 
T a bl e   3- 1  
O bj e cti v e s  a n d  r el at e d  e n d p oi nt s  
 
O bj e cti v e  
E n d p oi nt  
A n al y si s  
Pri m ar y  
T o i n v e sti g at e t h e  a nti -t u m or  a cti vit y  of  si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0, 
L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2  
O R R  p er  R E CI S T  v 1. 1  
R ef er t o  S e cti o n  1 0. 4  
S e c o n d ar y  
T o f urt h er  a s s e s s t h e  cli ni c al  a cti vit y  of  si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0, 
L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2  
O S,  P F S,  D C R,  d ur ati o n  of  o v er all r e s p o n s e  p er  R E CI S T  v 1. 1   
R ef er t o  S e cti o n  1 0. 5. 1  
T o  c h ar a ct eri z e t h e  s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9, 
I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 
Fr e q u e n c y/ s e v erit y  of  A E s  a n d  S A E s; l a b or at or y  a b n or m aliti e s 
D o s e i nt err u pti o n s  a n d  d o s e r e d u cti o n s  
R ef er t o  S e cti o n  1 0. 5. 2  
T o  c h ar a ct eri z e t h e  p h ar m a c o ki n eti c  pr ofil e s  of  si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9, 
I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 
P K  p ar a m et er s i n cl u di n g  b ut  n ot li mit e d t o  A U C 0 -t,  C m a x,  T m a x, 
T 1/ 2,  C L/ F  a n d  V z/ F  
R ef er t o  S e cti o n  1 0. 5. 3  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 9
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
4  
St u d y  d e si g n  
4. 1  
D e s cri pti o n  of  st u d y  d e si g n 
T his is  a  P h as e II,  m ulti pl e  ar m,  o p e n -l a b el st u d y  of si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8 
a n d  M E K 1 6 2.  T his st u d y  will  e nr oll  a p pr o xi m at el y  2 0 -2 5  a d v a n c e d  N S C L C  p ati e nts t o  e a c h 
tr e at m e nt   ar m   a c c or di n g  t o  t h eir   m ol e c ul ar   alt er ati o ns  (Fi g ur e   4 - 1).   E a c h  tr e at m e nt   ar m  is 
i n d e p e n d e nt fr o m  o n e  a n ot h er  a n d  will  b e  a n al y z e d s e p ar at el y. 
 
Fi g ur e  4 - 1  
St u d y  D e si g n  
 
 
 
M ol e c ul ar  pr e -s cr e e ni n g  
T o   e nt er  t h e  s cr e e ni n g   p h as e   of  t h e  st u d y,   p ati e nts   m ust   h a v e   writt e n   d o c u m e nt ati o n   of  
m ol e c ul ar  alt er ati o ns  as  d es cri b e d i n  Fi g ur e  4 - 1,  w hi c h s h o ul d  b e  o bt ai n e d l o c all y  or  c e ntr all y 
o n  eit h er  a  n e wl y  o bt ai n e d t u m or s a m pl e ( pr ef err e d)  or t h e  m ost r e c e nt  ar c hi v al t u m or s a m pl e 
a v ail a bl e.  
A  m ol e c ul ar  pr e -s cr e e ni n g I nf or m e d  C o ns e nt  all o wi n g f or t h e  c oll e cti o n  of  a  n e wl y  o bt ai n e d 
t u m or  s a m pl e   or   ar c hi v al  t u m or  s a m pl e  f or  l o c al   or   c e ntr al   ass ess m e nt   of  t h e   m ol e c ul ar  
alt er ati o n  st at us   will   b e  si g n e d   b ef or e   m ol e c ul ar   pr e -s cr e e ni n g.   F or   c e ntr al   ass ess m e nt,   a  
d esi g n at e d l a b or at or y  m a y  b e  us e d.  
 
S cr e e ni n g  
O n c e t h e  m ol e c ul ar  alt er ati o ns st at us is  k n o w n  or  d et er mi n e d, t h e  p ati e nt is  all o w e d t o si g n 
t h e  M ai n  St u d y I nf or m e d  C o ns e nt.  B as e d  o n t h e  m ol e c ul ar  alt er ati o ns  of t h e t u m or,  p ati e nts 
will  b e  all o c at e d t o  o n e  of t h e tr e at m e nt  ar ms.  P ati e nts  wit h  m ulti pl e  m ol e c ul ar  alt er ati o ns i n 
E G F R  a n d t h e r el e v a nt  p at h w a ys t h at  ar e i n di c at e d i n st u d y  d esi g n  Fi g ur e  4 - 1  will  g e n er all y 
b e  e x cl u d e d  e x c e pt  u n d er t h e  c o n diti o ns  d es cri b e d i n  S e cti o n  5. 2 .  P ati e nts  will  b e s cr e e n e d 
a g ai nst t h e i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a  d es cri b e d i n  S e cti o n  5 .  All s cr e e ni n g  e v al u ati o ns  ar e 
r e q uir e d t o  b e  p erf or m e d  b ef or e  a d mi nistr ati o n  of st u d y tr e at m e nt. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 0
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
Tr e at m e nt  p eri o d  
T h e tr e at m e nt  p eri o d  will  b e gi n  o n  C y cl e  1  D a y  1  a n d  will  c o nti n u e i n  2 8 -d a y  c y cl es  u ntil 
dis e as e   pr o gr essi o n,   u n a c c e pt a bl e  t o xi cit y,   wit h dr a w al   of  i nf or m e d   c o ns e nt,   d e at h,   or  t h e  
p ati e nt  h as  b e e n tr a nsf err e d t o  a n ot h er  N o v artis st u d y t h at  c a n  c o nti n u e t o  pr o vi d e st u d y  dr u g. 
(s e e  als o S e cti o n  7. 1. 4. 1  a n d  S e cti o n  7. 1. 5 ). 
 
3 0 -d a y  s af et y,  di s e a s e  pr o gr e s si o n,  s ur vi v al f oll o w -u p  a s s e s s m e nt s  
All  p ati e nts  will  b e f oll o w e d  u p f or s af et y  3 0  d a ys  aft er t h e l ast  d os e  of t h e st u d y tr e at m e nt. 
P ati e nts  w h o  dis c o nti n u e st u d y tr e at m e nt f or  a n y r e as o n  ot h er t h a n  dis e a s e  pr o gr essi o n  will  b e 
f oll o w e d  u p f or  pr o gr essi o n  of  dis e as e.  All  p ati e nts  will  b e f oll o w e d f or s ur vi v al (s e e  d et ails 
i n S e cti o n  7. 1. 6 ). 
F or  a n y  p ati e nt  h as  b e e n tr a nsf err e d t o  ot h er  N o v artis st u d y,  a n  e n d  of tr e at m e nt  visit  will  b e 
p erf or m e d  a n d t h e  p ati e nt  will  n ot  e nt er t h e f oll o w -u p  p eri o d.  
 
4. 2  
Ti mi n g  of i nt eri m  a n al y s e s  a n d  d e si g n  a d a pt ati o n s 
N ot  a p pli c a bl e.  
 
4. 3  
D efi niti o n  of  e n d  of t h e  st u d y 
T h e  e n d  of st u d y is  d efi n e d  as t h e  e arli est  o c c urr e n c e  of  o n e  of t h e f oll o wi n g:  
•   All  p ati e nts  h a v e  c o m pl et e d  3 0 -d a ys s af et y f oll o w  u p  a n d  a  mi ni m u m  of  1 2  m o nt hs  h as 
el a ps e d si n c e l ast  p ati e nt first tr e at m e nt,  or  p ati e nts  h a v e  b e e n tr a nsf err e d t o  a n ot h er 
N o v artis st u d y t h at t h e y  c a n  c o nti n u e t o r e c ei v e st u d y   dr u g 
•   St u d y is t er mi n at e d  e arl y  
T h e fi n al  a n al ysis  of st u d y  d at a  will  b e  c o n d u ct e d  at t h e  e n d  of t h e st u d y.  
 
4. 4  
E arl y  st u d y t er mi n ati o n 
T h e st u d y  c a n  b e t er mi n at e d  at  a n y ti m e f or  a n y r e as o n  b y  N o v artis.  S h o ul d t his  b e  n e c ess ar y, 
t h e  p ati e nt s h o ul d  b e s e e n  a s s o o n  as  p o ssi bl e f or  a n  E O T  visit,  a n d t h e  ass ess m e nts f or  E O T 
as  d es cri b e d i n  S e cti o n  7  s h o ul d  b e  p erf or m e d f or  a  pr e m at ur el y  dis c o nti n u e d  or  wit h dr a w n 
p ati e nt.  T h e i n v esti g at or  m a y  b e i nf or m e d  of  a d diti o n al  pr o c e d ur es t o  b e f oll o w e d i n  or d er t o 
e ns ur e  t h at   a d e q u at e  c o nsi d er ati o n  is  gi v e n  t o  t h e   pr ot e cti o n  of  t h e  p ati e nt’s i nt er ests.   T h e  
i n v esti g at or  will  b e r es p o nsi bl e f or i nf or mi n g I R Bs  a n d/ or  E Cs  of t h e  e arl y t er mi n ati o n  of t h e 
tri al. 
 
5  
P o p ul ati o n  
5. 1  
P ati e nt  p o p ul ati o n 
T h e st u d y  will  e nr oll  p ati e nts  w h o  h a v e  hist ol o gi c all y  or  c yt ol o gi c all y  c o nfir m e d  a d v a n c e d 
(st a g e  III B   or  st a g e  I V)  l u n g   a d e n o c ar ci n o m a  ( all  tr e at m e nt   ar ms)   or  l u n g  s q u a m o us   c ell  
c ar ci n o m a  ( B Y L 7 1 9   ar m   o nl y),   w h o   pr o gr ess e d   d uri n g   or  f oll o wi n g   at  l e ast   o n e   pri or  
a nti c a n c er tr e at m e nt r e gi m e n  or  p ati e nts  w h o  ar e  d e e m e d  u ns uit a bl e f or  c h e m ot h er a p y i n t h e  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 1
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
i n v esti g at ors’  o pi ni o n (i n cl u di n g  p ati e nts  w h o r ef us e  c h e m ot h er a p y).  E vi d e n c e  of  m ol e c ul ar 
alt er ati o ns  ( S e cti o n   4. 1 )   will   b e   d o c u m e nt e d  t hr o u g h  l o c al   or   c e ntr al  l a b or at or y  t esti n g.  
P ati e nts  wit h sil e nt  m ut ati o ns,  w hi c h  ar e  D N A  m ut ati o ns t h at  d o  n ot r es ult i n  a  c h a n g e t o t h e 
a mi n o  a ci d, s h o ul d  n ot  b e  e nr oll e d.  
P ati e nts   e nr oll e d  i n  t his  st u d y   ar e   n ot   p er mitt e d  t o   p arti ci p at e  i n   a d diti o n al   p ar all el  
i n v esti gati o n al  dr u g  or  d e vi c e st u di es.  
T h e  i n v esti g at or   or   d esi g n e e   m ust   e ns ur e  t h at   o nl y   p ati e nts   w h o   m e et   all  t h e  f oll o wi n g  
i n cl usi o n  a n d  n o n e  of t h e  e x cl usi o n  crit eri a  ar e  off er e d tr e at m e nt i n t h e st u d y.  D e p e n di n g  o n 
t h e st u d y tr e at m e nt s el e ct e d  b as e d  o n t h e  m ol e c ul ar  pr e-s cr e e ni n g r es ult,  b esi d es t h e  g e n er al 
i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a, t h e i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a s p e cifi c f or  e a c h  ar m  n e e d 
t o  b e  c o nsi d er e d  b ef or e t h e s u bj e ct  b ei n g  e nr oll e d. 
 
5. 2  
I n cl u si o n  crit eri a 
P ati e nts  eli gi bl e f o r i n cl usi o n i n t his st u d y  h a v e t o  m e et  all  of t h e f oll o wi n g  c rit e ri a:  
Writt e n i nf or m e d  c o ns e nt  m ust  b e  o bt ai n e d  pri or t o  a n y s cr e e ni n g  pr o c e d ur es.  
1.   P ati e nts  m ust  b e  1 8  y e ars  or  ol d er  a n d  a bl e t o si g n I nf or m e d   C o ns e nt. 
2.   Hist ol o gi c all y  or  c yt ol o gi c all y  c o nfir m e d,  a d v a n c e d (st a g e III B  or st a g e I V) l u n g 
a d e n o c ar ci n o m a.  F or  B Y L 7 1 9 tr e at m e nt  ar m, t h e  hist ol o gi c all y  or  c yt ol o gi c all y  c o nfir m e d 
a d v a n c e d (st a g e III B  or st a g e I V) l u n g  a d e n o c ar ci n o m a  or l u n g s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m a.  
3.   P ati e nts  w h o  h a v e f ail e d  at l e ast  o n e  pri or  a nti c a n c er tr e at m e nt r e gi m e n  or  p ati e nts  w h o 
ar e  d e e m e d   u ns uit a bl e f or c h e m ot h er a p y  i n t h e i n v esti g at ors  o pi ni o n (i n cl u di n g p ati e nts 
w h o r ef us e   c h e m ot h er a p y). 
N ot e:  C h e m ot h er a p y  a d mi nist er e d  as  a dj u v a nt tr e at m e nt  m or e t h a n si x  m o nt hs  pri or t o 
st u d y  e nr oll m e nt is  n ot  c o nsi d er e d  a  pri or li n e  of t h er a p y f or  p ur p os es  of t his st u d y.  
4.   M e as ur a bl e  dis e a s e  a c c or di n g t o  R E CI S T  v. 1. 1 (Irr a di at e d l esi o ns  ar e  n ot  c o nsi d er e d 
m e as ur a bl e  u nl ess t h e y  h a v e  cl e arl y  pr o gr ess e d si n c e  r a di ot h er a p y) 
5.   E C O G  p erf or m a n c e st at us  ≤   2 
6.   P ati e nts  m ust  b e s uit a bl e  a n d  willi n g t o  u n d er g o  m a n d at or y t u m or  bi o ps y  a c c or di n g t o 
tr e ati n g i nstit uti o n’s  g ui d eli n es  a n d r e q uir e m e nts f or s u c h  pr o c e d ur e if t h er e is  n o  ar c hi v al 
bi o ps y  a v ail a bl e.  
P ati e nts  eli gi bl e f o r  e a c h t r e at m e nt  a r m  m ust  m e et t h e f oll o wi n g  c rit e ri a f o r  r es p e cti v e 
a r m:  
B Y L 7 1 9  
7.   P ati e nt's t u m or  m ust  h a v e  m ol e c ul ar  alt er ati o n ( m ut ati o n  a n d/ or  a m plifi c ati o n  wit h 
PI K 3 C A  g e n e  c o p y  n u m b er  ≥  4)  of t h e  PI K 3 C A  g e n e ( p ati e nts  wit h  ot h er  PI 3 K  p at h w a y 
alt er ati o ns  m a y  b e  e nr oll e d  aft er  a gr e e m e nt  b et w e e n s p o ns or  a n d  sit e). 
I N C 2 8 0  
8.   P ati e nt's t u m or  m ust  h a v e I H C i nt e nsit y  3 + i n  ≥  5 0 %  of t u m or  c ells  or  c -M E T I H C 
i nt e nsit y s c or e  2 + i n  ≥  5 0 %  of t u m or  c ells  a n d  c o n c urr e nt  h a v e  M E T  g e n e  c o p y  n u m b er  ≥ 
5  b y  FI S H.  P ati e nts  wit h  M E T  g e n e  c o p y  n u m b er  ≥  5 ( b y  FI S H)  wit h  u n k n o w n  c-M E T  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 2
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
I H C r es ults  or  c-M E T  m ut ati o n  c a n  b e  e nr oll e d i n t h e st u d y f oll o wi n g  dis c ussi o n  a n d 
a gr e e m e nt  wit h  N o v artis.  
L D K 3 7 8 
9.   P ati e nt's t u m or  m ust  h a v e  A L K  or  R O S 1  g e n e  r e arr a n g e m e nt. 
1 0.  B ot h  cri z oti ni b  pr etr e at e d  a n d  cri z oti ni b  n ai v e  p ati e nts  w o ul d  b e  eli gi bl e.  
1 1.  P ati e nts’ t u m or s a m pl e  m ust  b e  o bt ai n e d  aft er  pr o gr essi o n  o n  cri z oti ni b if  p ati e nt is  pr e - 
tr e at e d  wit h  cri z oti ni b. If t u m or s a m pl e is  n ot  a v ail a bl e,  p ati e nts  m ust  b e s uit a bl e  a n d 
willi n g t o  u n d er g o  m a n d at or y  bi o ps y  a c c or di n g t o tr e ati n g i nstit uti o n’s  o w n  g ui d eli n es 
a n d r e q uir e m e nts f or s u c h  pr o c e d ur e.  
M E K 1 6 2 
1 2.  P ati e nt's t u m or  m ust  h a v e  K R A S,  N R A S  or  B R A F  m ut ati o n.  
N ot e:  P ati e nts  wit h  m ulti pl e  m ol e c ul ar  alt er ati o ns  w hi c h  ar e i n di c at e d i n  st u d y   d esi g n  
Fi g ur e  4 - 1 c a n  b e  e nr oll e d  aft er  dis c ussi o n  wit h   N o v artis. 
 
5. 3  
E x cl u si o n  crit eri a 
P ati e nts  eli gi bl e f o r t his st u d y  m ust  n ot  m e et  a n y  of t h e f oll o wi n g  c rit e ri a:  
1.   S y m pt o m ati c  C N S  m et ast as es  w hi c h  ar e  n e ur ol o gi c all y  u nst a bl e  or r e q uir e i n cr e asi n g 
d os es  of st er oi ds  wit hi n t h e  4  w e e ks  pri or t o st u d y  e ntr y t o  c o ntr ol t h eir  C N S  dis e as e 
N ot e :  P ati e nts  wit h  c o ntr oll e d  C N S  m et ast as es  m a y  p arti ci p at e i n t his tri al.  T h e  p ati ent 
m ust  h a v e  c o m pl et e d r a di ot h er a p y  or s ur g er y f or  C N S  m et ast as es  >  4  w e e ks  pri or t o  st u d y 
e ntr y.  P ati e nts  m ust  b e  n e ur ol o gi c all y st a bl e,  h a vi n g  n o  n e w  n e ur ol o gi c  d efi cits  o n  cli ni c al  
e x a mi n ati o n. 
2.   R a di ati o n t h er a p y  wit hi n  ≤  4  w e e ks  pri or t o st u d y  e ntr y,  wi t h t h e  e x c e pti o n  of li mit e d fi el d 
p alli ati v e r a di ot h er a p y f or  b o n e  p ai n r eli ef.  A n y  p ersist e nt si d e  eff e ct  of  pri or r a di ot h er a p y 
m ust  b e r es ol v e d t o  ≤  C T C A E  gr a d e  1  pri or t o t h e first  d os e  of st u d y  tr e at m e nt. 
3.   A n y  ot h er  m ali g n a n ci es  wit hi n t h e l ast  5  y e ars  b ef or e st u d y st art,  e x c e pt f or  a d e q u at el y 
tr e at e d  c ar ci n o m a i n sit u  of t h e  c er vi x,  b as al  or s q u a m o us  c ell s ki n c a n c er  
4.   P ati e nts  k n o w n t o  b e  HI V  p ositi v e.  HI V t esti n g is  n ot r e q uir e d i n t h e  a bs e n c e  of  cli ni c al 
si g ns  a n d s y m pt o ms s u g g esti n g  HI V  i nf e cti o n. 
5.   M aj or s ur g er y  ≤  2  w e e ks  pri or t o st u d y  e ntr y  or  w h o  h a v e  n ot r e c o v er e d fr o m si d e  eff e cts 
of s u c h  t h er a p y 
6.   A n y  dis e as e (i n cl u di n g  ps y c h oti c  dis or d ers,  dr u g  a b us e,  a cti v e i nf e cti o n,  u n c o ntr oll e d 
h y p ert e nsi o n,  cli ni c all y si g nifi c a nt  c ar di o v as c ul ar  dis e as e f or  e x a m pl e  c er e br o v as c ul ar 
a c ci d e nt ( C V A) ( ≤  6  m o nt hs  b ef or e st u d y  e ntr y),  m y o c ar di al i nf ar cti o n ( ≤  6  m o nt hs  b ef or e 
st u d y  e ntr y),  u nst a bl e  a n gi n a,  N e w  Y or k  h e art  ass o ci ati o n( N Y H A)  ≥  gr a d e  2  c hr o ni c  h e art 
f ail ur e ( C H F),  hist or y  or  pr es e n c e  of  cli ni c all y si g nifi c a nt  v e ntri c ul ar  arr h yt h mi as  or  atri al 
fi brill ati o n,  h e p ati c, r e n al  or  m et a b oli c  dis e as e,  m et a b oli c  d ysf u n cti o n),  p h ysi c al 
e x a mi n ati o n fi n di n g,  or  cli ni c al l a b or at or y fi n di n g  gi vi n g r e as o n a bl e s us pi ci o n  of  a 
dis e as e  or  c o n diti o n t h at  c o ntr a -i n di c at es t h e  us e of  a n i n v esti g ati o n al  dr u g  or  p uts t h e 
p ati e nt  at  hi g h ris k f or tr e at m e nt -r el at e d  c o m pli c ati o ns 
7.   P ati e nts  m ust  n ot  h a v e r e c ei v e d  pr e vi o us  a nti -c a n c er t h er a pi es  ≤  4  w e e ks  pri or t o t h e first 
d os e  of st u d y tr e at m e nt  e x c e pt:  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 3
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   ≤ 6  w e e ks f or  nitr os o ur e as  a n d  mit o m y ci n  
•   ≤ 5  h alf -lif e  of  c o nti n u o us  or i nt er mitt e nt s m all  m ol e c ul e t h er a p e uti cs ( or  ≤ 4  w e e ks 
w h e n  h alf -lif e is  u n k n o w n), 
a n d  h a v e  n ot r e c o v er e d fr o m t h e si d e  eff e cts  of s u c h tr e at m e nt ( C T C A E  gr a d e  ≤  1) 
pri or t o t h e first  d os e  of st u d y tr e at m e nt,  e x c e pt f or  al o p e ci a.  
8.   C urr e ntl y r e c ei vi n g  a n y  pr o hi bit e d  m e di c ati o ns i n cl u di n g  vit a mi ns s u p pl e m e nts,  a n d 
h er b al   pr e p ar ati o ns m e di c ati o ns/s u p pl e m e nts.  R ef er  t o S e cti o n   6. 3 a n d  S e cti o n   1 4. 4 f or 
e x cl u d e d  m e di c ati o ns.  
9.   A n y  of t h e f oll o wi n g l a b or at or y  v al u es  at  b as eli n e:  
•   H e m o gl o bi n  <  9  g/ d L ( SI  U nits:  9 0  g/ L)  
•   Pl at el et  c o u nt  < 1 0 0  x   1 09/ L 
•   A bs ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt ( A N C)  <  1. 5  x   1 09/ L 
•   S er u m  al b u mi n  <  2. 5  g/ dl  
•   T ot al  bilir u bi n  >  1. 5  x  u p p er li mit  of  n or m al  ( U L N) 
•   A S T/ S G O T  or  A L T/ S G P T  >  3. 0  x  u p p er li mit  of  n or m al ( U L N)  or  >  5. 0  x  U L N  if 
li v er  m et ast as es  ar e  pr es e nt 
•   S er u m  cr e ati ni n e  >  1. 5  x  U L N  or  c al c ul at e d  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e  b y   C o c k cr oft-G a ult 
f or m ul a  <  5 0 m L/ mi n  
•   S er u m  c al ci u m,  p ot assi u m  a n d  m a g n esi u m  <  L L N (l o w er li mit  of   n or m al) 
1 0.  P ositi v e  uri n e  β -H C G t est (f e m al e  p ati e nts  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  o nl y)  wit hi n  7 2  h o urs 
pri or t o first   d os e 
1 1.  Pr e g n a nt  or  n ursi n g (l a ct ati n g)  w o m e n,  w h er e  pr e g n a n c y is  d efi n e d  as t h e st at e  of  a  f e m al e 
aft er  c o n c e pti o n  a n d  u ntil t h e t er mi n ati o n  of  g est ati o n,  c o nfir m e d  b y  a  p ositi v e  h C G 
l a b or at or y t est. 
1 2.  W o m e n  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al,  d efi n e d  as  all  w o m e n  p h ysi ol o gi c all y  c a p a bl e  of 
b e c o mi n g  pr e g n a nt,  u nl ess t h e y  ar e  usi n g  hi g hl y  eff e cti v e  m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n 
d uri n g  d osi n g  a n d f or  3 0  d a ys  aft er st o p pi n g  of st u d y  m e di c ati o n.  Hi g hl y  eff e cti v e 
c o ntr a c e pti o n  m et h o ds i n cl u d e:  
•   T ot al   a bsti n e n c e  ( w h e n  t his  is  i n  li n e   wit h  t h e   pr ef err e d   a n d   us u al  lif est yl e   of  t h e  
s u bj e ct.  P eri o di c  a bsti n e n c e ( e. g.,  c al e n d ar,  o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al,  p ost - o v ul ati o n 
m et h o ds)  a n d  wit h dr a w al  ar e  n ot  a c c e pt a bl e  m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n  
•   F e m al e  st erili z ati o n  ( h a v e   h a d  s ur gi c al   bil at er al   o o p h or e ct o m y   wit h   or   wit h o ut  
h yst er e ct o m y)  or t ot al  h yst er e ct o m y  or t u b al li g ati o n  at l e ast si x  w e e ks  b ef or e t a ki n g 
st u d y tr e at m e nt. I n  c as e  of  o o p h or e ct o m y  al o n e,  o nl y  w h e n t h e r e pr o d u cti v e st at us  of 
t h e  w o m a n  h as  b e e n  c o nfir m e d  b y f oll o w  u p  h or m o n e l e v el ass ess m e nt  
•   M al e st erili z ati o n ( at l e ast  6  m o nt hs  pri or t o s cr e e ni n g).  F or f e m al e s u bj e cts  o n t h e 
st u d y t h e  v as e ct o mi z e d  m al e  p art n er s h o ul d  b e t h e s ol e  p art n er f or t h at  s u bj e ct. 
Us e  of  or al, i nj e ct e d  or i m pl a nt e d  h or m o n al  m et h o ds  of  c o ntr a c e pti o n  or  pl a c e m e nt  of  a n 
i ntr a ut eri n e  d e vi c e (I U D)  or i ntr a ut eri n e s yst e m (I U S),  or  ot h er f or ms  of  h or m o n al 
c o ntr a c e pti o n t h at  h a v e  c o m p ar a bl e  ef fi c a c y (f ail ur e r at e  < 1 %), f or  e x a m pl e  h or m o n e 
v a gi n al ri n g  or tr a ns d er m al  h or m o n e  c o ntr a c e pti o n.I n  c as e  of  us e  of  or al  c o ntr a c e pti o n  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 4
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
w o m e n s h o ul d  h a v e  b e e n st a bl e  o n t h e s a m e  pill f or  a  mi ni m u m  of  3  m o nt hs  b ef or e t a ki n g 
st u d y tr e at m e nt. 
W o m e n  ar e  c o nsi d er e d  p ost -m e n o p a us al  a n d  n ot  of  c hil d  b e ari n g  p ot e nti al if t h e y  h a v e 
h a d  1 2  m o nt hs  of  n at ur al (s p o nt a n e o us)  a m e n orr h e a  wit h  a n  a p pr o pri a t e  cli ni c al  pr ofil e 
( e. g.  a g e  a p pr o pri at e,  hist or y  of  v as o m ot or s y m pt o ms)  or  h a v e  h a d s ur gi c al  bil at er al 
o o p h or e ct o m y ( wit h  or  wit h o ut  h yst er e ct o m y)  or t u b al li g ati o n  at l e ast si x  w e e ks  a g o. I n 
t h e  c as e  of  o o p h or e ct o m y  al o n e,  o nl y  w h e n t h e r e pr o d u cti v e st at us  of t h e  w o m a n  h as  b e e n 
c o nfir m e d  b y f oll o w  u p  h or m o n e l e v el  ass ess m e nt is s h e  c o nsi d er e d  n ot  of  c hil d  b e ari n g 
p ot e nti al.  
1 3.  S e x u all y  a cti v e  m al es  u nl ess t h e y  us e  a  c o n d o m  d uri n g i nt er c o urs e  w hil e t a ki n g  dr u g  a n d 
f or  3  m o nt hs  aft er st o p pi n g st u d y  m e di c ati o n a n d s h o ul d  n ot f at h er  a  c hil d i n t his  p eri o d. 
A  c o n d o m  is r e q uir e d t o  b e us e d  als o   b y v as e ct o mi z e d  m e n  i n  or d er t o pr e v e nt  d eli v er y  of 
t h e  dr u g  vi a s e mi n al fl ui d. 
P ati e nts  eli gi bl e f o r  e a c h t r e at m e nt  a r m  m ust  n ot  m e et  a n y  of t h e f oll o wi n g  c rit e ri a f o r 
r es p e cti v e  a r m:  
B Y L 7 1 9  
1 4.  I m p air e d  c ar di a c f u n cti o n  or  cli ni c all y si g nifi c a nt  c ar di a c  dis e as e, i n cl u di n g  a n y  o n e  of t h e 
f oll o wi n g: 
•   Hist or y  of  h e art f ail ur e  or l eft  v e ntri c ul ar ( L V)  d ysf u n cti o n ( L V E F  ≤  5 0 %)  b y  M U G A 
or  E C H O  
•   S T  d e pr essi o n  or  el e v ati o n  of  ≥  1. 5  m m i n  2  or  m or e  l e a ds 
•   M e a n  Q T c F > 4 5 0  ms e c f or  m al es  a n d  Q T c F >  4 6 0  ms e c f or f e m al es  usi n g  Fri d eri ci a’s 
c orr e cti o n  o n s cr e e ni n g  E C G.  P ati e nts  wit h  u nr e a d a bl e  or  u ni nt er pr e t a bl e  E C Gs  ar e 
als o  e x cl u d e d.  
•   C o n g e nit al l o n g  Q T  s y n dr o m e 
•   Hist or y  or  pr es e n c e  of  cli ni c all y si g nifi c a nt  v e ntri c ul ar  arr h yt h mi as  or  atri al 
fi brill ati o n 
•   Cli ni c all y si g nifi c a nt r esti n g  br a d y c ar di a ( <  5 0  b e ats /  mi n)  
•   C o m pl et e l eft  b u n dl e  br a n c h  bl o c k  ( L B B B) 
•   Ri g ht  b u n dl e  br a n c h  bl o c k ( R B B B)  + l eft  a nt eri or  h e mi bl o c k ( L A H B  - bif as ci c ul ar 
bl o c k) 
•   U nst a bl e  a n gi n a  p e ct oris  ≤  3  m o nt hs  pri or t o st u d y  e ntr y  
•   A c ut e  M y o c ar di al I nf ar cti o n ( A MI)  ≤  3  m o nt hs  pri or t o st u d y  e ntr y  
1 5.  F asti n g  pl as m a  gl u c os e ( F P G)  >  1 4 0  m g/ d L /  7. 7  m m ol/ L  or  Gl y c os yl at e d  H e m o gl o bi n 
( H b A 1 c)  ≥ 6. 5 % ( b ot h  crit eri a  h a v e t o  b e c h e c k e d)  
*  F or  p ati e nts  wit h  F P G  ≥  1 0 0  m g/ d L  a n d/ or  H b A 1 c  ≥ 5. 7 % (i. e . t hr es h ol d f or  pr e-di a b et es) 
at s cr e e ni n g,  r e c o m m e n d lif est yl e  c h a n g es  a c c or di n g t o  A D A  g ui d eli n es, i. e.  di et ar y 
a d vi c e ( e. g. s m all fr e q u e nt  m e als, l o w  c ar b o h y dr at e  c o nt e nt,  hi g h fi b er,  b al a n ci n g 
c ar b o h y dr at e i nt a k e  o v er t h e  c o urs e  of t h e  d a y, t hr e e s m al l  m e als  a n d  2 s m all s n a c ks 
r at h er t h a n  o n e l ar g e  m e al)  a n d  e x er cis e.  A  c o ns ult ati o n  wit h  a  di a b et ol o gist is  als o  hi g hl y 
r e c o m m e n d e d. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 5
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1 6.  I m p air e d  g astr oi nt esti n al ( GI) f u n cti o n  or  GI  dis e as e t h at  m a y si g nifi c a ntl y  alt er t h e 
a bs or pti o n  of  or al  B Y L 7 1 9 ( e. g. t ot al  g astr e ct o m y,  ul c er ati v e  dis e as e,  u n c o ntr oll e d  n a us e a, 
v o miti n g,  di arr h e a,  m al a bs or pti o n s y n dr o m e,  or s m all  b o w el r es e cti o n)  or  p ati e nts  u n a bl e 
t o t a k e  or al m e di c ati o n.  
1 7.  P ati e nts  w h o  ar e  c urr e ntl y r e c ei vi n g tr e at m e nt  wit h  m e di c ati o n t h at  h as  t h e  p ot e nti al t o 
pr ol o n g t h e  Q T i nt er v al  or i n d u ci n g  T ors a d es  d e  P oi nt es,  a n d t h e tr e at m e nt  c a n n ot  eit h er 
b e  dis c o nti n u e d  or s wit c h e d t o  a  diff er e nt  m e di c ati o n  pri or t o st arti n g st u d y  tr e at m e nt. 
1 8.  Tr e at m e nt  wit h t h er a p e uti c  d os es  of  c o u m ari n -b as e d  a nti c o a g u l a nts ( e. g.,  w arf ari n s o di u m, 
C o u m a di n ® ).  L o w  d os es  of  c o ur m ari n-b as e d  a nti c o a g ul a nts ( e. g.  ≤  2 m g/ d a y f or li n e 
p at e n c y)  ar e  p er mitt e d.  
1 9.  P ati e nts r e c ei vi n g  c hr o ni c  or  hi g h  d os e  c orti c ost er oi ds t h er a p y (i n h al e d st er oi ds  a n d s h ort 
c o urs es  of  or al st er oi ds f or  a nti -e m esis  or  as  a n  a p p etit e sti m ul a nt,  or si n gl e i. v.  d os es, i. e., 
f or  pr o p h yl a xis  of  c o ntr ast  m e di a  all er g y  ar e all o w e d)  
2 0.  A  hist or y  o f  a c ut e  or  c hr o ni c  p a n cr e atitis, s ur g er y  of t h e  p a n cr e as,  or  a n y ris k f a ct ors t h at 
m a y i n cr e as e t h e ris k  of  p a n cr e atitis  
2 1.  Pri or tr e at m e nt  wit h  PI 3 K  i n hi bit or 
I N C 2 8 0  
2 2.  A n y  of t h e f oll o wi n g l a b or at or y  v al u es  at  b as eli n e:  
•   As y m pt o m ati c s er u m  a m yl as e  >  gr a d e   2 
•   P at i e nts  wit h  gr a d e  1  or  gr a d e  2 s er u m  a m yl as e  at t h e  b e gi n ni n g  of st u d y  m ust  b e 
c o nfir m e d t o  h a v e  n o si g ns  a n d/ or s y m pt o ms  p a n cr e atitis  or  p a n cr e ati c i nj ur y  ( e. g. 
el e v at e d  P -a m yl as e,  a b n or m al i m a gi n g fi n di n gs  of  p a n cr e as,  et c.)  
•   S er u m li p as e  >  U L N  
•   F asti n g s er u m tri gl y c eri d e l e v el  >  5 0 0  m g/ d L  
2 3.  A  hist or y  of  a c ut e  or  c hr o ni c  p a n cr e atitis, s ur g er y  of t h e  p a n cr e as,  or  a n y ris k f a ct ors  t h at 
m a y i n cr e as e t h e ris k  of  p a n cr e atitis  
2 4.  A  hist or y  of  c ysti c  fi br osis. 
2 5.  P ati e nts  wit h  hi g hl y s us pi ci o us  p ul m o n ar y fi br osi s  or i nt erstiti al l u n g dis e as e.  
2 6.  Pri or tr e at m e nt  wit h  a  c -M E T i n hi bit or  or  H G F -t ar g eti n g t h er a p y 
L D K 3 7 8 
2 7.  S er u m  p ot assi u m,  m a g n esi u m,  p h os p h or us  a n d t ot al  c al ci u m ( c orr e ct e d f or s er u m  al b u mi n) 
w hi c h is  o ut  of  n or m al li mits  or  c o ul d  n ot  b e  c orr e ct e d t o  wit hi n  n or m al li mits  wit h 
s u p pl e m e nts  b ef or e t h e first  d os e  of  L D K 3 7 8  
2 8.  Al k ali n e  p h os p h at as e ( A L P)  > 5. 0  x  U L N  
2 9.  S e r u m  a m yl as e  > 2  x U L N  
3 0.  S er u m li p as e  > U L N  
3 1.  F asti n g  pl as m a  gl u c os e  > 1 7 5  m g/ d L ( > 9. 8  m m ol/ L)  
3 2.  I m p air e d  c ar di a c f u n cti o n  or  cli ni c all y si g nifi c a nt  c ar di a c  dis e as e, i n cl u di n g  a n y  o n e  of t h e 
f oll o wi n g: 
•   S u pr a v e ntri c ul ar  a n d  n o d al  arr h yt h mi as  n ot  c o ntr oll e d  wit h  m e di c ati o n  
•   Ot h er  c ar di a c  arr h yt h mi a  n ot  c o ntr oll e d  wit h  m e di c ati o n  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 6
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   C orr e ct e d  Q T c F i nt er v al  ≥ 4 5 0  ms e c ( m al e  p ati e nts),  ≥  4 7 0  ms e c (f e m al e  p ati e nts) 
usi n g  Fri d eri ci a’s  c orr e cti o n  o n s cr e e ni n g  1 2 -l e a d  E C G ( as  m e a n  of tri pli c at e) 
•   R esti n g  h e art r at e  w hi c h is  o ut  of  5 0 -9 0  b p m  o n s cr e e ni n g  1 2 -l e a d  E C G ( as  m e a n of 
tri pli c at e) 
•   Hist or y  of  m y o c ar di al i nf ar cti o n,  a n gi n a  p e ct oris,  c or o n ar y  art er y  b y p ass  gr aft 
( C A B G)  wit hi n  6  m o nt hs  pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt 
•   Cli ni c all y si g nifi c a nt  c ar di a c  arr h yt h mi as ( e. g.,  v e ntri c ul ar t a c h y c ar di a),  c o m pl et e l eft 
b u n dl e  br a n c h  bl o c k,  hi g h - gr ad e  A V  bl o c k ( e. g.,  bif as ci c ul ar  bl o c k,  M o bit z t y p e II 
a n d t hir d  d e gr e e  A V   bl o c k) 
3 3.  C o n g e nit al l o n g  Q T s y n dr o m e  or f a mil y  hist or y  of i di o p at hi c s u d d e n  d e at h ,  or  a n y  of  t h e 
f oll o wi n g: 
•   Ris k  f a ct ors f or T ors a d es   d e  P oi nt e ( T d P) i n cl u di n g u n c orr e ct e d   h y p o k al e mi a or 
h y p o m a g n es e mi a,  hist or y  of  c ar di a c f ail ur e,  or  hist or y  of  cli ni c all y 
si g nifi c a nt/s y m pt o m ati c  br a d y c ar di a 
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o n(s)  wit h  a  k n o w n ris k t o  pr ol o n g t h e  Q T i nt er v al  a n d/ or 
k n o w n t o  c a us e  T ors a d es  d e  P oi nt e t h at  c a n n ot  b e  dis c o nti n u e d  or r e pl a c e d  b y s af e 
alt er n ati v e  m e di c ati o n ( e. g.  wit hi n  5  h alf -li v es  or  7  d a ys  pri or t o st arti n g st u d y dr u g) 
•   I n a bilit y t o  d et er mi n e t h e  Q T c F i nt er v al 
3 4.  Hist or y  or  c urr e nt  di a g n osis  of  c ar di a c  dis e as e i n di c ati n g si g nifi c a nt ris k  of s af et y  f or 
p ati e nts  p arti ci p ati n g  i n t h e st u d y s u c h  as  u n c o ntr oll e d  or si g nifi c a nt  c ar di a c  dis e as e, 
i n cl u di n g  a n y  of t h e f oll o wi n g: 
•   U nst a bl e  a n gi n a  wit hi n  6  m o nt hs  pri or t o  s cr e e ni n g. 
•   R e c e nt  m y o c ar di al i nf ar cti o n  wit hi n  6  m o nt hs  pri or t o  s cr e e ni n g.  
•   U n c o ntr oll e d  c o n g esti v e  h e art  f ail ur e 
•   Cli ni c all y si g nifi c a nt (s y m pt o m ati c)  c ar di a c  arr h yt h mi as ( e. g., s ust ai n e d  v e ntri c ul ar 
t a c h y c ar di a,  a n d  cli ni c all y si g nifi c a nt s e c o n d  or t hir d  d e gr e e  A V  bl o c k  wit h o ut  a 
p a c e m a k er  
3 5.  Pri or tr e at m e nt  wit h  a n y  ot h er  A L K i n hi bit or  e x c e pt  cri z oti ni b  
3 6.  P ati e nt is  c urr e ntl y r e c ei vi n g tr e at m e nt  wit h  w arf ari n s o di u m ( C o u m a di n ®)  or  a n y   ot h er 
c o u m ari n - d eri v ati v e  a nti c o a g ul a nts. 
3 7.  P ati e nt is r e c ei vi n g tr e at m e nt  wit h  a n y  e n z y m e -i n d u ci n g  a nti c o n v uls a nt t h at  c a n n ot  b e 
dis c o nti n u e d  at l e ast  1  w e e k  b ef or e first  d os e  of st u d y tr e at m e nt,  a n d f or t h e  d ur ati o n  of 
t h e st u d y.  P ati e nt  o n  n o n  e n z y m e-i n d u ci n g  a nti c o n v uls a nts is eli gi bl e.  
3 8.  P ati e nt  h as  hist or y  of i nt erstiti al l u n g  dis e as e  or i nt erstiti al  p n e u m o nitis, i n cl u di n g 
cli ni c all y si g nifi c a nt r a di ati o n  p n e u m o nitis (i. e.,  aff e cti n g  a cti viti es  of  d ail y li vi n g  or 
r e q uiri n g t h er a p e uti c i nt er v e nti o n). 
3 9.  P ati e nt  h as  ot h er s e v er e,  a c ut e,  or  c hr o ni c  m e d i c al  c o n diti o ns i n cl u di n g  u n c o ntr oll e d 
di a b et es  m ellit us  or  ps y c hi atri c  c o n diti o ns  or l a b or at or y  a b n or m aliti es t h at, i n t h e  o pi ni o n 
of t h e i n v esti g at or,  m a y i n cr e as e t h e ris k  ass o ci at e d  wit h st u d y  p arti ci p ati o n  or  m a y 
i nt erf er e  wit h t h e i nt er pr et ati o n  of st u d y r es ults. 
4 0.  P ati e nt  h as  a  hist or y  of  p a n cr e atitis  or  hist or y  of i n cr e as e d  a m yl as e  or li p as e t h at  w as   d u e 
t o  p a n cr e ati c dis e as e.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 7
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
M E K 1 6 2 
4 1.  I m p air e d  c ar di a c f u n cti o n  or  cli ni c all y si g nifi c a nt  c ar di a c  dis e as e, i n cl u di n g: 
•   Hist or y  of  h e art f ail ur e  or l eft  v e ntri c ul ar ( L V)  d ysf u n cti o n ( L V E F  ≤  5 0 %)  b y  M U G A 
or  E C H O  
•   U n c o ntr oll e d  art eri al  h y p ert e nsi o n,  d efi n e d  as  bl o o d  pr ess ur e  >  1 4 0/ 1 0 0  m m H g  
•   Hist or y  of  a c ut e  c or o n ar y s y n dr o m es (i n cl u di n g  m y o c ar di al i nf ar cti o n,  u nst a bl e 
a n gi n a,  C A B G,  c or o n ar y  a n gi o pl ast y,  or st e nti n g)  ≤ 6  m o nt hs  pri or t o st u d y  e ntr y  
•   S y m pt o m ati c  c hr o ni c  h e art f ail ur e,  hist or y  or  c urr e nt  e vi d e n c e  of  cli ni c all y si g nifi c a nt 
c ar di a c  arr h yt h mi a  a n d/ or  c o n d u cti o n  a b n or m alit y  ≤ 6  m o nt hs  pri or t o st u d y  e ntr y  
4 2.  Hist or y  or  c urr e nt  e vi d e n c e  of r eti n al  v ei n  o c cl usi o n ( R V O)  or  c urr e nt ris k f a ct ors f or  
R V O ( e. g.  u n c o ntr oll e d  gl a u c o m a  or  o c ul ar  h y p ert e nsi o n,  hist or y  of  h y p er vis c osit y  or 
h y p er c o a g ul a bilit y s y n dr o m es) 
4 3.  P ati e nts  w h o  h a v e  n e ur o m us c ul ar  dis or d ers t h at  ar e  ass o ci at e d  wit h  el e v at e d  C K ( e. g. 
I nfl a m m at or y  m y o p at hi es,  m us c ul ar  d ystr o p h y,  a m y otr o p hic l at er al s cl er osis, s pi n al 
m us c ul ar  atr o p h y);  
4 4.  Hist or y  of  Gil b ert’s  s y n dr o m e 
4 5.  Pri or t h er a p y  wit h  a  M E K  i n hi bit or 
 
6  
Tr e at m e nt  
6. 1  
St u d y tr e at m e nt 
I n v esti g ati o n al t r e at m e nt:  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2  ar e t h e i n v esti g ati o n al 
tr e at m e nt  or t h e  “st u d y tr e at m e nt ” f or t his st u d y. 
 
6. 1. 1   
D o si n g  r e gi m e n 
 
T a bl e   6- 1  
D o s e  a n d tr e at m e nt  s c h e d ul e  
 
 
St u d y tr e at m e nt  
P h ar m a c e uti c al f or m  a n d 
r o ut e  of  a d mi ni str ati o n 
 
D o s e  
 
Fr e q u e n c y  
B Y L 7 1 9  
T a bl et s f or  or al  u s e  
3 5 0  m g  
O n c e  d ail y  
I N C 2 8 0 
C a p s ul e s/t a bl et s f or  or al  u s e   
6 0 0  m g  c a p s ul e/ 4 0 0  m g t a bl et   
T wi c e  d ail y  
L D K 3 7 8  
C a p s ul e s f or  or al  u s e   
7 5 0  m g  
O n c e  d ail y  
M E K 1 6 2  
T a bl et s f or  or al  u s e  
4 5  m g  
T wi c e  d ail y  
 
I n str u cti o n s f or  a d mi ni str ati o n  of  B Y L 7 1 9/I N C 2 8 0/ L D K 3 7 8/ M E K 1 6 2 
•   P ati e nts   will   b e  i nstr u ct e d  t o  s elf -a d mi nist er  t h e  st u d y  tr e at m e nt   wit h   at  l e ast   a   gl ass  
( a p pr o xi m at el y  2 5 0  m L)  of  w at er  at  a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e  e a c h  d a y ( 2 4  ±  4  h o urs 
a p art f or  m or ni n g  d os e  of  Q D r e gi m e n  a n d  1 2  ±  2  h o urs  a p art f or  m or ni n g  a n d  e v e ni n g 
d os es  of  BI D r e gi m e n).  P ati e nts i n I N C 2 8 0 tr e at m e nt  ar m  ar e r e c o m m e n d e d t o  c o ns u m e 
a n ot h er  gl ass  of  w at er ( a b o ut  2 5 0  m L)  at  2  h o urs  aft er  e a c h I N C 2 8 0  a d mi nistr ati o n.  F or 
t h e  B Y L 7 1 9  ar m, if t h e  p ati e nt f or g ets t o t a k e  B Y L 7 1 9  d uri n g t h e  d a yti m e it s h o ul d b e 
t a k e n i n t h e  e v e ni n g  at t h e l at est  wit hi n  1  h o ur  aft er  a  m e al,  b ut  n ot l at er t h a n  6  p m. If  n ot 
t a k e n  b y t his ti m e, t h e  d os e s h o ul d  b e  wit h h el d t h at  d a y. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 8
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   F or I N C 2 8 0  ar m, t h e  n e wl y  e nr oll e d  p ati e nts  will i niti at e tr e at m e nt  wit h I N C 2 8 0 t a bl ets  at  
4 0 0   m g   BI D  i n   c o m pli a n c e   wit h  t h e  l o c al  r e g ul ati o n.   T h e   o n g oi n g   p ati e nts   m a y   b e  
s wit c h e d  t o  t h e  t a bl et   aft er   dis c ussi o n   wit h   N o v artis   a n d  i n   c o m pli a n c e   wit h  l o c al  
r eg ul ati o n. 
•   B Y L 7 1 9  m ust   b e t a k e n  wit hi n  1  h o ur  aft er   a  m e al   or s n a c k ( pr ef er a bl y i n t h e  m or ni n g 
aft er  br e a kf ast). If, f or  a n y r e as o n,  a  br e a kf ast ( or  ot h er  m e al)  w as  n ot  c o ns u m e d, t h e n t h e 
p ati e nt s h o ul d t a k e st u d y tr e at m e nt  wit h  a  gl ass  of  w at er  wit hi n  1  h o ur  aft er  a s n a c k  at  a n y 
l at er  p oi nt i n ti m e. If t his  h a p p e ns  o n  d a ys  of  P K s a m pli n g, it s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d i n t h e 
C R F.  
•   I N C 2 8 0/ L D K 3 7 8 s h o ul d  b e  a d mi nist er e d i n t h e f ast e d st at e,  at l e ast  1  h o ur  b ef or e  or  2 
h o urs  aft er  a  m e al.  
•   F or  all tr e at m e nt  ar ms,  p ati e nts  ar e fr e e t o  dri n k  w at er  d uri n g t h e f asti n g   p eri o d. 
•   P ati e nts s h o ul d  b e i nstr u ct e d t o s w all o w t h e  c a p s ul es/t a bl ets  w h ol e  a n d  n ot  t o  c h e w  or  
cr us h  t h e m. 
•   P ati e nts s h o ul d  b e i nstr u ct e d  n ot t o  m a k e  u p  miss e d  d os es  or  p arti al  d os es (i. e.  w h e n t h e 
e ntir e  d os e  is  n ot t a k e n  as i nstr u ct e d). If t h e  p ati e nt f or g ets t o t a k e  B Y L 7 1 9  d uri n g t h e 
d a yti m e it s h o ul d  b e t a k e n i n t h e  e v e ni n g  at t h e l at est  wit hi n  1  h o ur  aft er  a  m e al,  b ut  n ot 
l at er t h a n  6  p m. If  n ot t a k e n  b y t his ti m e, t h e  d os e s h o ul d  b e  wit h h el d t h at  d a y.  F or ot h er 
Q D r e gi m e n,  a  miss e d  or  p arti al  d os e  will  b e  d efi n e d  as  a  c as e  w h e n t h e f ull  d os e is  n ot 
t a k e n  wit hi n  8  h o urs  aft er t h e  a p pr o xi m at e ti m e  of t h e  us u all y  d ail y  d osi n g.  T h at  d a y’s 
d os e ( or  p art r e m ai ni n g  d os e) s h o ul d  b e  o mitt e d  a n d t h e  p ati e nt s h o ul d  c o nti n u e tr e at m e nt 
wit h t h e  n e xt s c h e d ul e d  d os e  o n t h e f oll o wi n g  d a y.  F or  a  BI D r e gi m e n,  a  miss e d  or  p arti al 
d os e is  d efi n e d  as t h e f ull  d os e is  n ot t a k e n  wit hi n  4  h o urs  aft er t h e  a p pr o xi m at e ti m e  of 
t h e  us u al  m or ni n g  or  e v e ni n g  d osi n g s c h e d ul e.  T h at  m or ni n g or  e v e ni n g  d os e s h o ul d  b e 
o mitt e d  a n d t h e  p ati e nt  will  c o nti n u e tr e at m e nt  wit h t h e  n e xt s c h e d ul e d   d os e. 
•   If  v o miti n g  o c c urs  d uri n g t h e  c o urs e  of tr e at m e nt,  n o r e-d osi n g  of t h e  p ati e nt is  all o w e d 
b ef or e  t h e   n e xt  s c h e d ul e d   d os e.   T h e   o c c urr e n c e   a n d  fr e q u e n c y   of   a n y   v o miti n g   a n d/ or  
di arr h e a ( or i n cr e as e d st o ol fr e q u e n c y)  m ust  b e  n ot e d i n t h e  A Es s e cti o n  of t h e  e C R F.  I n 
a d diti o n,  o n t h e  d a ys  of  P K s a m pli n g, t h e  o ns et ti m e  of  a n y  e pis o d es  of  v o miti n g  wit hi n 
t h e  first   4   h o urs   p ost-d osi n g   o n  t h at   d a y   m ust   b e   n ot e d  i n  t h e   c orr es p o n di n g   D os e  
A d mi nistr ati o n  R e c or d  P K  e C R F.  
•   P ati e nts  w h o  ar e  assi g n e d t o  L D K 3 7 8  or I N C 2 8 0 tr e at m e nt  ar ms  m ust  a v oi d  c o ns u m pti o n 
of  gr a p efr uit,  p o m e gr a n at es, st ar fr uits,  S e vill e  or a n g es  or  pr o d u cts  c o nt ai ni n g t h e j ui c e  of 
e a c h   d uri n g  t h e   e ntir e  st u d y   a n d   pr ef er a bl y   7   d a ys   b ef or e  t h e  first   d os e   of  st u d y  
m e di c ati o ns,   d u e t o  p ot e nti al   eff e ct   o n t h e  e x p os ur es  of  t h e st u d y  m e di c ati o ns.   N or m al 
or a n g e j ui c e is  all o w e d.  
•   O n  d a ys  w h e n  P K  bl o o d s a m pl es  ar e t o  b e  c oll e ct e d,  p ati e nts  will  b e i nstr u ct e d t o  h ol d 
t h eir  d os e  u ntil  arri v al  at t h e st u d y  c e nt er  a n d t a k e t h e  d os e  at  a n y l at er  p oi nt  of ti m e  aft er 
P K  bl o o d  c oll e cti o n.  T h e s a m e  di et ar y r estri cti o ns f or  d osi n g  will  b e i n  pl a c e  o n  d a ys  wit h 
P K  bl o o d s a m pli n g   d a ys. 
•   T h e i n v esti g at or  or r es p o nsi bl e sit e  p ers o n n el s h o ul d i nstr u ct t h e  p ati e nt t o t a k e t h e st u d y 
tr e at m e nts  as  p er  pr ot o c ol ( pr o m ot e  c o m pli a n c e).  All  d os a g es  pr es cri b e d  a n d  dis p e ns e d t o 
t h e  p ati e nt  a n d  all  d os e  c h a n g es  a n d  all  miss e d  d os es  d uri n g t h e st u d y  m ust  b e r e c or d e d  o n 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 9
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
t h e  D os a g e  A d mi nistr ati o n  R e c or d  e C R F.  Dr u g  a c c o u nt a bilit y  m ust  b e  p erf or m e d  o n  a 
r e g ul ar  b asis. 
 
I n str u cti o n s f or  a d mi ni str ati o n  of I N C 2 8 0 
•   D uri n g t h e  e ntir e  d ur ati o n  of tr e at m e nt  wit h I N C 2 8 0, t h e  p ati e nt is r e c o m m e n d e d t o  us e 
pr e c a uti o n ar y  m e as ur es  a g ai nst  ultr a vi ol et  e x p os ur e ( e. g.,  us e  of s u ns cr e e n,  pr ot e cti v e 
cl ot hi n g,  a v oi d s u n b at hi n g  or  usi n g  a s u nl a m p  or t a n ni n g   b e d). 
 
6. 1. 2   
Tr e at m e nt  d ur ati o n 
P ati e nts  m a y  c o nti n u e tr e at m e nt  wit h si n gl e  a g e nt  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 
u ntil t h e  p ati e nt  e x p eri e n c es  dis e as e  pr o gr essi o n,  d e at h,  u n a c c e pt a bl e t o xi cit y  a n d/ or tr e at m e nt 
is  dis c o nti n u e d  at  t h e  dis cr eti o n  of t h e i n v esti g at or   or t h e  p ati e nt   or  c o ns e nt   wit h dr a w al  as 
d es cri b e d  i n   S e cti o n   7. 1. 4. 1   a n d  S e cti o n   7. 1. 5 .   P ati e nts   w h o   h a v e   dis e a s e   pr o gr essi o n   a n d  
h a v e   e vi d e n c e   of   cli ni c al   b e n efit,  s u c h   as   dis e as e  s hri n k a g e   at   ot h er  sit es   or  s y m p t o m ati c 
i m pr o v e m e nt,   m a y   c o nti n u e  tr e at m e nt   wit h   B Y L 7 1 9,  I N C 2 8 0,   L D K 3 7 8   a n d   M E K 1 6 2.  I n 
a d diti o n,  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 tr e at m e nt  m a y  b e t e m p or aril y i nt err u pt e d 
t o   p er mit  l o c al  t h er a p y  f or  s y m pt o m ati c   m et ast as es   aft er   dis e as e   pr o gr essi o n   h as   b e en 
d o c u m e nt e d.  P ati e nts  w h o  c o nti n u e  o n tr e at m e nt  aft er  dis e as e  pr o gr essi o n s h o ul d  dis c o nti n u e 
st u d y tr e at m e nt  o n c e t h e y  ar e  n o l o n g er  d eri vi n g  b e n efit  as  ass ess e d  b y t h e  i n v esti g at or. 
 
6. 2  
D o s e  m o difi c ati o n s 
6. 2. 1   
D o s e  m o difi c ati o n  a n d  d o s e  d el a y  
F or  p ati e nts  w h o  d o  n ot t ol er at e t h e  pr ot o c ol -s p e cifi e d  d osi n g s c h e d ul e,  d os e  a dj ust m e nts  ar e 
p er mitt e d  i n   or d er  t o   all o w  t h e   p ati e nt  t o   c o nti n u e  t h e  st u d y  tr e at m e nt.   T h e  f oll o wi n g  
g ui d eli n es  n e e d t o  b e  a p pli e d.  
T h es e  c h a n g es  m ust  b e r e c or d e d  o n t h e  D os a g e  A d mi nistr ati o n  R e c or d  C R F.  
All   d os e   m o difi c ati o ns  s h o ul d   b e   b as e d   o n  t h e   w orst   pr e c e di n g  t o xi cit y.  I n   g e n er al,   e a c h  
p ati e nt is  o nl y  all o w e d  o n e  d os e r e d u cti o n. I n  a d diti o n,  a  p ati e nt s h o ul d  dis c o nti n u e tr e at m e nt 
wit h  st u d y  tr e at m e nt  if,   aft er  tr e at m e nt is  r es u m e d   at   a  l o w er   d os e,  t h e   Gr a d e   3/ 4 t o xi cit y 
r e c urs  wit h t h e s a m e  or  w ors e s e v erit y.   S e c o n d   d os e r e d u cti o ns  m a y  o nl y  b e  all o w e d  aft er 
dis c ussi o n  wit h  N o v artis.  
F or   e a c h   p ati e nt,   o n c e   a   d os e  l e v el  r e d u cti o n   h as   o c c urr e d,  t h e   d os e  l e v el   m a y   n ot   b e  r e - 
es c al at e d  d uri n g s u bs e q u e nt tr e at m e nt  c y cl es  wit h t h e st u d y tr e at m e nts.  
D os e r e d u cti o n l e v els f or st u d y tr e at m e nt  ar e list e d i n  T a bl e  6 - 2.  R e c o m m e n d ati o ns  of  crit eri a 
f or i nt err u pti o n  a n d r e-i niti ati o n  of st u d y tr e at m e nt  c a n  b e f o u n d i n S e cti o n  1 4. 2 . 
If   a   p ati e nt  r e q uir es   a   d os e  i nt err u pti o n   of   >   2 1   d a ys  fr o m  t h e  i nt e n d e d   d a y   of  t h e   n e xt  
s c h e d ul e d  d os e, t h e n t h e  p ati e nt  m ust  b e  dis c o nti n u e d fr o m t h e st u d y.  H o w e v er, if t h e  p ati e nt 
is  cl e arl y  b e n efiti n g fr o m t h e st u d y tr e at m e nt (i. e. st a bl e  dis e as e,  p arti al r es p o ns e,  c o m pl et e 
r es p o ns e),  a n d t h e  A Es  ar e r es ol v e d t o  gr a d e  ≤  1,  a n d,  aft er  dis c ussi o n  a n d  a gr e e m e nt  wit h t h e 
N o v artis  cli ni c al t e a m, t h e  p ati e nt  m a y r e m ai n  o n t h e st u d y tr e at m e nt  at  a  d os e l e v el  a dj ust e d 
b as e d  o n s af et y.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 0
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
T a bl e   6- 2  
D o s e r e d u cti o n  st e p s f or  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2  
 
St u d y tr e at m e nt   
St arti n g  d o s e l e v el  - 0   
D o s e l e v el  - 1  
D o s e l e v el  -2*  
B Y L 7 1 9  
3 5 0  m g  q d  
3 0 0  m g  q d  
2 5 0  m g  q d  
I N C 2 8 0( c a p s ul e/t a bl et)  
6 0 0  m g  c a p s ul e  bi d/ 
4 0 0 m g t a bl et  bi d  
4 5 0  m g  c a p s ul e  bi d/  3 0 0 m g 
t a bl et  bi d 
3 5 0 m g  c a p s ul e  bi d/ 
2 0 0 m g t a bl et  bi d  
L D K 3 7 8  
7 5 0  m g  q d  
6 0 0  m g  q d  
4 5 0  m g  q d  
M E K 1 6 2  
4 5  m g  bi d  
3 0  m g  bi d  
N ot  all o w e d  
*  m a y  o nl y  b e  all o w e d  aft er  di s c u s si o n  a n d  a gr e e m e nt  wit h  N o v arti s  
 
6. 2. 2   
F oll o w -u p f or  t o xi citi e s 
P ati e nts  w h os e tr e at m e nt is i nt err u pt e d  or  p er m a n e ntl y  dis c o nti n u e d  d u e t o  a n  a d v ers e  e v e nt 
or  cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y  v al u e,  m ust  b e f oll o w e d  u p  u ntil  r es ol uti o n  or st a bili z ati o n 
of  t h e   e v e nt,   w hi c h e v er   c o m es  first.   A p pr o pri at e   cli ni c al   e x p erts  s u c h   as   o p ht h al m ol o gist,  
e n d o cri n ol o gist,   d er m at ol o gist,   ps y c hi atrists   et c.  s h o ul d   b e   c o ns ult e d   as   d e e m e d   n e c ess ar y.  
R e c o m m e n d e d   g ui d eli n es  f or  f oll o w   u p   of  s el e c t e d  t o xi citi es   of   e a c h  st u d y  tr e at m e nt   ar e  
pr o vi d e d i n  S e cti o n   1 4. 3. 
 
6. 2. 3   
A nti ci p at e d ri s k s  a n d  s af et y  c o n c er n s  of t h e  st u d y  tr e at m e nt 
A p pr o pri at e  eli gi bilit y  crit eri a  a n d s p e cifi c  d os e  m o difi c ati o n  a n d st o p pi n g r ul es  ar e i n cl u d e d 
i n  t his   pr ot o c ol.   R e c o m m e n d e d   g ui d eli n es  f or   pr o p h yl a cti c   or  s u p p orti v e  tr e at m e nt  f or  
e x p e ct e d  t o xi citi es,  i n cl u di n g   m a n a g e m e nt   of  st u d y -dr u g  i n d u c e d   a d v ers e   e v e nts,  i. e.,  
h y p er gl y c e mi a, s ki n t o xi cit y  a n d  di arr h e a  ar e  pr o vi d e d i n  S e cti o n  1 4. 3 .  T h e ris ks t o  p ati e nts i n 
t his tri al  m a y  b e  mi ni mi z e d  b y  c o m pli a n c e  wit h  eli gi bilit y  crit eri a  a n d st u d y  pr o c e d ur es,  as 
w ell   as,   cl os e  cli ni c al   m o nit ori n g.   T h er e  m a y  b e  u nf or es e e n ris ks  wit h  L D K 3 7 8,   B Y L 7 1 9,  
M E K 1 6 2  a n d I N C 2 8 0  w hi c h  m a y  b e s eri o us.  R ef er t o  pr e cli ni c al t o xi cit y  a n d/ or  cli ni c al  d at a 
i n t h e [I n v esti g at or’s  Br o c h ur e]. 
 
6. 3  
C o n c o mit a nt  m e di c ati o n s 
6. 3. 1   
P er mitt e d  c o n c o mit a nt t h er a p y  
P ati e nts  ar e  p er mitt e d t o  us e t h e f oll o wi n g  m e di c ati o ns  w hil e t a ki n g t h e st u d y  dr u gs,  e x c e pt 
w h e n s p e cifi c all y  pr o hi bit e d (s e e  S e cti o n  6. 3. 3 ): 
•   Or al  or t o pi c al  a nti bi oti cs  
•   M e di c ati o ns t o  pr e v e nt  or tr e at  n a us e a  or  v o miti n g  
•   A nti -di arr h e al  m e di c ati o ns ( e. g., l o p er a mi d e) f or s u bj e cts  w h o  d e v el o p  di arr h e a.  
B Y L 7 1 9  
T h e  us e  of  bis p h os p h o n at es/ d e n os u m a b r e g ar dl ess  of i n di c ati o n is  all o w e d  pr o vi d e d  p ati e nts 
h a v e  b e e n  o n st a bl e  d os es f or  at l e ast  2  w e e ks  pri or t o r a n d o mi z ati o n.  St a bl e  d os e s h o ul d  b e 
m ai nt ai n e d 
  d uri n g 
 t h e 
 tr e at m e nt 
  p eri o d. 
  P ati e nts 
 r e q uiri n g 
 i niti ati o n 
  of 
 
bis p h os p h o n at es/ d e n os u m a b   d uri n g  t h e   c o urs e   of  t h e  st u d y  s h o ul d   b e   dis c o nti n u e d   d u e  t o  
pr o gr essi v e  dis e as e  u nl ess  dis e as e  pr o gr essi o n  c a n  b e  c o m pl et el y r ul e d  o ut  a n d t his is  cl e arl y 
d o c u m e nt e d i n t h e  p ati e nts’ s o ur c e  d o c u m e nt ati o n.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 1
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
P ati e nts  w h o  d e v el o p  di a b et es  m ellit us  d uri n g t h e st u d y s h o ul d  b e tr e at e d  a c c or di n g t o t h e 
A D A ( A m eri c a n  Di a b et es  Ass o ci ati o n)  g ui d a n c e. It is r e c o m m e n d e d t o st art tr e at m e nt  wit h 
m etf or mi n.   P ati e nts  r e c ei vi n g   or al   a nti di a b eti cs   w hi c h   ar e   pr e d o mi n a ntl y   m et a b oli z e d   b y  
C Y P 2 C 9  a n d  C Y P 2 C 8, i n cl u di n g  b ut  n ot li mit e d t o, r e p a gli ni d e, r osi glit a z o n e,  gli pi zi d e  a n d 
t ol b ut a mi d e,  s h o ul d   b e   m o nit or e d  f or   h y p o gl y c e mi a   as   B Y L 7 1 9   w as  f o u n d  t o   b e   w e a k  
r e v ersi bl e i n hi bit or  of t h es e  e n z y m es i n  vitr o. 
H e m at o p oi eti c   gr o wt h  f a ct ors   m a y   b e   us e d   a c c or di n g  t o   A m eri c a n   S o ci et y   of   Cli ni c al  
O n c ol o g y ( A S C O)  g ui d eli n es.  
B Y L 7 1 9  is   c h ar a ct eri z e d   b y   a   p H -d e p e n d e nt  s ol u bilit y.   T h er ef or e   a ci d  r e d u ci n g   a g e nts  
( A R As,  e. g.  pr ot o n-p u m p i n hi bit ors,  H 2 -a nt a g o nists  a n d  a nt a ci ds)  m a y  alt er t h e s ol u bi lit y  of 
B Y L 7 1 9   a n d   h e n c e  its   bi o a v ail a bilit y.   A   dr u g -dr u g  i nt er a cti o n  st u d y  i n   h u m a n   h e alt h y  
v ol u nt e ers   c o nfir m e d  t h at   c o -a d mi nistr ati o n   of   B Y L 7 1 9   wit h  t h e   H 2 -a nt a g o nist  r a niti di n e  
aft er  a    m e al  l e a d  t o  a  d e cr e as e  i n  e x p os ur e  b y  o nl y  ~ 2 0 %,  c o nsi d er e d  t o  b e  n ot  cli ni c all y 
r el e v a nt.  H e n c e  B Y L 7 1 9  c a n  b e  c o-a d mi nist er e d  wit h  a n y  A R As.  
C hr o ni c  d osi n g  of  hi g h l e v els  of  c orti c ost er oi ds s u c h  as  d e x a m et h as o n e  a n d  pr e d nis o n e  m a y 
pr ol o n g  or  a g gr a v at e  h y p er gl y c e mi a (st er oi d -i n d u c e d  di a b et es).  H y p er gl y c e mi a is  a  c o m m o n 
a d v ers e  e v e nt f or  PI 3 K i n hi bit ors li k e  B Y L 7 1 9  a n d s h o ul d t h er ef or e  b e  us e d  wit h  c a uti o n  a n d 
p ati e nts  cl os el y  m o nit or e d.  
 
I N C 2 8 0  ar m 
T h e   us e   of   P PIs   a n d   ot h er   a ci d  r e d u ci n g   a g e nts  ( g astri c   a ci d   m o d ul at ors   a n d   H 2  r e c e pt or  
a nt a g o nists) is  all o w e d.  
 
L D K 3 7 8  ar m  
T h e  us e  of  bis p h os p h o n at es i s  all o w e d r e g ar dl ess  of i n di c ati o n  pr o vi d e d  p ati e nts  h a v e  b e e n  o n 
st a bl e  d os es  o pti m all y f or  at l e ast  4  w e e ks  pri or t o t h e st art  of tr e at m e nt.  P ati e nts r e q uiri n g 
i niti ati o n  of  bis p h os p h o n at e tr e at m e nt  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y s h o ul d  b e  e v al u at e d f or 
pr o gr essi v e   dis e as e   a n d  t h e  r es ult   of  t h e   e v al u ati o n  s h o ul d   b e   cl e arl y   d o c u m e nt e d  i n  t h e  
p ati e nts’ s o ur c e  d o c u m e nt ati o n.  N o  dr u g -dr u g i nt er a cti o n is  e x p e ct e d  b et w e e n  L D K 3 7 8  a n d 
bis p h os p h o n at es   a s  t h e  t w o   dr u gs   ar e   eli mi n at e d  t hr o u g h   diff er e nt   eli mi n ati o n   p at h w a ys.  
Bis p h os p h o n at e s  ar e  n ot i n hi bit ors  of  h u m a n  C Y P 4 5 0  e n z y m es i n v ol v e d i n t h e  m et a b olis m  of 
L D K 3 7 8  a n d  d o  n ot   u n d er g o  m et a b olis m   i n  vi v o.   T h e s a m e  g ui d eli n es  a p pl y t o t h e  us e  of 
d e n os u m a b f or t h e tr e at m e nt  of  b o n e  m et ast at i c  dis e as e. 
N o n -e n z y m e i n d u ci n g  a nti -e pil e pti c  m e di c ati o n ( N o n -EI A E D) is  all o w e d.  
T h e  p ati e nt  m ust  b e t ol d t o  n otif y t h e i n v esti g ati o n al sit e  a b o ut  a n y  n e w  m e di c ati o n s  h e/s h e 
t a k es  aft er t h e st art  of t h e st u d y  dr u gs.  All  m e di c ati o ns ( ot h er t h a n st u d y  dr u g) a n d si g nifi c a nt 
n o n- dr u g  t h er a pi es  (i n cl u di n g   p h ysi c al  t h er a p y,   h er b al/ n at ur al   m e di c ati o ns,   a n d   bl o o d  
tr a nsf usi o ns)  a d mi nist er e d  d uri n g t h e st u d y  m ust  b e list e d  o n t h e  C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns 
e C R F  or t h e  Pr o c e d ur es  a n d  Si g nifi c a nt  N o n -Dr u g  T h er a pi es  e C R F,  r es p e cti v el y. 
 
6. 3. 2   
P er mitt e d  c o n c o mit a nt t h er a p y r e q uiri n g  c a uti o n  a n d/ or  a cti o n  
R ef er t o  S e cti o n  1 4. 4 , T a bl e  1 4 - 1 3 f or  a list  of t h e  m e di c ati o ns t h at r e q uir e  c a uti o n  w h e n 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 2
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
c o n c o mit a ntl y   us e d   wit h   B Y L 7 1 9,  I N C 2 8 0,   L D K 3 7 8   or   M E K 1 6 2.  If   a  p ati e nt  r e q uir es  t h e 
c o n c o mit a nt   us e  of   a n y  m e di c ati o n  wit h  a  p ossi bl e  or   c o n diti o n al  ris k f or  Q T   pr ol o n g ati o n 
a n d/ or t ors a d e  d e  p oi nts ( R ef er t o  S e cti o n  1 4. 4 , T a bl e  1 4 - 1 5)  as  p er  dis cr eti o n  of i n v esti g at ors, 
t h es e  m e di c ati o ns  m a y  b e  all o w e d  h o w e v er  m ust  b e  m o nit or e d. 
H er b al  pr e p ar ati o ns/ m e di c ati o ns  ar e  n ot  e n c o ur a g e d t hr o u g h o ut t h e st u d y,  as  a  p ot e nti al  dr u g - 
dr u g i nt er a cti o n is  al w a ys  p ossi bl e.  
 
B Y L 7 1 9  ar m  
B Y L 7 1 9  is   a   p ot e nt   a n d  ti m e   d e p e n d e nt   C Y P 3 A 4/ 5  i n hi bit or   a n d   m o d er at e  i n hi bit or   of  
C Y P 2 C 8  a n d  C Y P 2 C 9  i n  vitr o.  C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns t h at  ar e s e nsiti v e s u bstr at es  of t h es e 
e n z y m es ( e x c e pt t h os e  ar e  pr o hi bit e d  as st at e d i n  S e cti o n  6. 3. 3 ) s h all  b e  us e d  wit h  c a uti o n. I n 
vitr o  st u di es  s h o w e d  t h at    C Y P 3 A 4  is  t h e    m aj or  e n z y m e  i n v ol v e d  ( 9 2 %)  i n  t h e  pri m ar y 
o xi d ati v e   m et a b olis m   of   B Y L 7 1 9  i n   h u m a n  li v er   mi cr os o m es.   S e nsiti v e  s u bstr at es  f or  
C Y P 3 A 4,  C Y P 2 C 8  or  C Y P 2 C 9  a n d/ or  w hi c h  h a v e  a  n arr o w t h er a p e uti c i n d e x s h all t h e n  b e 
us e d  wit h  c a uti o n.  
 
B Y L 7 1 9  w as i d e ntifi e d  as  a s u bstr at e f or t h e  h u m a n  B C R P.   C o -a d mi nistr ati o n  of  B Y L 7 1 9 
wit h   B C R P  i n hi b it ors   m a y  i n cr e as e  s yst e mi c   e x p os ur e   a n d/ or   alt er  tiss u e   u pt a k e   of   or al  
B Y L 7 1 9  a n d s h o ul d t h er ef or e  b e  us e d  wit h  c a uti o n.  
T h er a p e uti c   d os es   of   w arf ari n  s o di u m  ( C o u m a di n ®)   or   a n y   ot h er   c o u m ari n -d eri v ati v e 
a nti c o a g ul a nts s h o ul d  b e  us e d  wit h  c a uti o n  a n d f ull y  a v oi d e d  w h e n e v er  p ossi bl e  b e c a us e  of its 
k n o w n i nt er a cti o n  wit h  m a n y  c o m m o nl y  us e d  m e di c ati o ns  a n d  c ert ai n f o o ds.  Alt er n ati v el y, 
t h er a p e uti c   a nti c o a g ul ati o n   m a y   b e   a c c o m plis h e d   usi n g  l o w-m ol e c ul ar   w ei g ht   h e p ari n   or  
Dir e ct  T hr o m bi n i n hi bit ors ( D TIs)  a n d  F a ct or  X a i n hi bit ors.  
L o c al r a di ot h er a p y f or  a n al g esi c  p ur p os es  or f or l yti c l esi o ns  at ris k  of fr a ct ur e  m a y  b e  c arri e d 
o ut  if  r e q uir e d.   W h e n e v er   p ossi bl e,  t h es e   p ati e nts  s h o ul d   h a v e   a  t u m or   ass ess m e nt   of  t h e  
l esi o n(s)   b ef or e  t h e y   a ct u all y  r e c ei v e  t h e  r a di oth er a p y  i n   or d er  t o  r ul e   o ut   pr o gr essi o n   of  
dis e as e.  I n   c as e   of   Pr o gr essi v e   Dis e a s e,   p ati e nts  s h o ul d   dis c o nti n u e  tr e at m e nt.   N o   d os e  
m o difi c ati o n  of st u d y tr e at m e nt is  n e e d e d  d uri n g r a di ot h er a p y.  
 
I N C 2 8 0  ar m 
M e di c ati o ns t h at  ar e  m o d er at e i n d u c ers  or i n hi bit ors  of  C Y P 3 A 4  ar e  n ot  pr o hi bit e d  b ut s h o ul d 
b e  a d mi nist er e d  wit h  c a uti o n.  S e nsiti v e s u bstr at es f or  C Y P 3 A 4,  C Y P 1 A 2,  C Y P 2 C 8,  C Y P 2 C 9 
a n d  C Y P 2 C 1 9,  e x c e pt t h os e  wit h  n arr o w t h er a p e uti c  wi n d o w  w hi c h  ar e  pr o hi bit e d, s h o ul d  b e 
a d mi nist er e d   wit h   c a uti o n.   S e nsiti v e  s u bstr at es  f or   P -g p,   B C R P,   M A T E   a n d   O A T P  
tr a ns p ort ers s h o ul d  als o  b e  a d mi nist er e d  wit h  c a uti o n. 
 
L D K 3 7 8  ar m  
L D K 3 7 8 is  a ti m e -d e p e n d e nt  C Y P 3 A 4/ 5 i n hi bit or  a n d is  als o  a  p ot e nt r e v ersi bl e i n hi bit or  of 
C Y P 2 A 6,  C Y P 2 E 1,   C Y P 2 C 9   a n d   C Y P 3 A 4/ 5.   C o n c o mit a nt   m e di c ati o ns  t h at   ar e  s e nsiti v e  
s u bstr at es    of   t h es e     e n z y m es    ( e x c e pt    t h os e     ar e     pr o hi bit e d     as    st at e d    i n   
S e cti o n  6. 3. 3 )  s h all  b e us e d  wit h  c a uti o n.  M et a b olis m   of L D K 3 7 8  is pri m aril y  m e di at e d  b y  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 3
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
C Y P 3 A 4/ 5  i n  vitr o.  C o n c o mit a nt tr e at m e nt  of  L D K 3 7 8  wit h  w e a k i n hi bit ors  or  w e a k i n d u c ers 
of   C Y P 3 A 4/ 5 is  p er mitt e d.  C a uti o n s h o ul d  b e  us e d  w h e n  L D K 3 7 8 is  c o -a d mi nist er e d  wit h 
m o d er at e i n hi bit ors  or i n d u c ers.  D ur ati o n  of t h es e  c o n c o mit a nt tr e at m e nts s h o ul d  b e  k e pt  as 
s h ort  as  p ossi bl e ( e. g., l ess t h a n  1  w e e k)  or  a v oi d e d  w h e n e v er  p ossi bl e.  
C hr o ni c  d osi n g  of  c orti c ost er oi ds s u c h  as  d e x a m et h as o n e  a n d  pr e d nis o n e is  k n o w n t o i n d u c e 
C Y P 3 A   e n z y m es,  t h er e b y  i n cr e asi n g  t h e  ris k   of  r e d u ci n g   L D K 3 7 8   dr u g   e x p os ur e  t o  s u b - 
t h er a p e uti c l e v els. If  p ossi bl e, s yst e mi c  c orti c ost er oi d tr e at m e nt s h o ul d  n ot  b e  gi v e n  d uri n g 
t h e st u d y,  e x c e pt f or: 
•   T o pi c al  a p pli c ati o ns ( e. g., r as h), i n h al e d s pr a ys ( e. g.,  o bstr u cti v e  air w a ys  dis e as es),  e y e 
dr o ps  or l o c al i nj e cti o ns ( e. g.,  i ntr a-arti c ul ar);  
•   St a bl e   d os es  of c orti c ost er oi d  t h er a p y s u c h as   d e x a m et h as o n e a n d   pr e d nis o n e ( e. g., f or 
t u m or  ass o ci at e d s y m pt o ms)  ar e  p er mitt e d  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y.  T h e 
c orti c ost er oi d  d os e  m ust  h a v e  b e e n st a bili z e d ( or  d e cr e asi n g) f or  at l e ast  5  d a ys  b ef or e 
i niti ati o n  of st u d y t h er a p y. 
L o c al r a di ot h er a p y f or  a n al g esi c  p ur p os es  or f or l yti c l esi o ns  at ris k  of fr a ct ur e  m a y  b e  c arri e d 
o ut if r e q uir e d. If  p alli ati v e r a di ot h er a p y is i niti at e d  aft er st art  of st u d y tr e at m e nt, t h e r e as o n 
f or its  us e  m ust  b e  cl e arl y  d o c u m e nt e d  a n d  pr o gr essi o n  as  p er  R E CI S T  1. 1  m ust  b e  ass ess e d 
a n d   d o c u m e nt e d.   P ati e nts   w h o   d e v el o p   pr o gr essi v e   dis e a s e   b ut   ar e  still   d eri vi n g   cli ni c al  
b e n efit fr o m  L D K 3 7 8 t h er a p y,  as  d et er mi n e d  b y t h e I n v esti g at or  m a y  u n d er g o r a di ot h er a p y 
a n d/ or  s ur gi c al r es e cti o n   as  p all i ati v e l o c ali z e d t h er a p y t o tr e at  m et ast ati c l esi o ns.   L D K 3 7 8 
s h o ul d  b e  h el d f or  at l e ast  4  d a ys  pri or t o r a di ot h er a p y  a n d  at l e ast  1  d a y  pri or t o  a n y s ur g er y. 
L D K 3 7 8    m a y  b e  r es u m e d  ≥ 3  d a ys  aft er  c o m pl eti n g  r a di ot h er a p y  or    mi n or  s ur g er y,  a n d  ≥ 2 
w e e ks  aft er  m aj or s ur g er y.  
T h e  us e  of  g astri c  pr ot e cti o n  a g e nts i n cl u di n g  a nt a ci ds,  H 2 -a nt a g o nists,  a n d  P PIs is  all o w e d. 
H o w e v er,  P PIs s h o ul d  b e  us e d  wit h  c a uti o n  d u e t o t h e t h e or eti c al  eff e cts  of l o n g -a cti n g  p H 
el e v ati n g  a g e nts (i. e.,  pr ol o n g e d  a ci d s u p pr essi o n)  o n r e d u ci n g  L D K 3 7 8  a bs or pti o n.  W h e n t h e 
c o n c urr e nt  us e  of  a  H 2 -a nt a g o nist  or  a n  a nt a ci d  wit h  L D K 3 7 8 is  n e c ess ar y, t h e  H 2  bl o c k er 
m ust  b e  a d mi nist er e d  1 0  h o urs  b ef or e  or  2  h o urs  aft er t h e  L D K 3 7 8  d os e,  a n d t h e  a nt a ci d  m ust 
b e  a d mi nist er e d  2  h o urs  b ef or e  or  2  h o urs  aft er t h e  L D K 3 7 8  d os e.  Ti m e r estri cti o ns f or t h e 
c o n c urr e nt  us e  of  P PIs  a n d  L D K 3 7 8  ar e  n ot  a p pli c a bl e  d u e t o t h e l o n g -a cti n g  eff e cts  of  P PIs 
o n  g astri c  p H (i. e., s e p ar ati o n  of  d os es  will  n ot li k el y i m p a ct t his i nt er a cti o n).  
 
M E K 1 6 2  ar m  
M E K 1 6 2 is  a  p ot e nt i n hi bit or  of  C Y P 2 B 6 ( Ki  of  1. 6 7  μ M)  i n  vitr o.  C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
t h at  ar e s e nsiti v e s u bstr at e s  of  C Y P 2 B 6 s h all  b e  us e d  wit h  c a uti o n.  M E K 1 6 2 is  a  p ot e nti al 
i n d u c er  of  C Y P 3 A 4  m R N A  a n d  a cti vit y i n  vitr o.  C a uti o n s h o ul d  b e  us e d i n  p ati e nts r e c ei vi n g 
c o n c o mit a nt   m e di c ati o ns  t h at   ar e  s e n siti v e  s u bstr at es   of   C Y P 3 A 4   as  t h e   effi c a c y   of  t h es e  
dr u gs  c o ul d  b e r e d u c e d  w h e n  a d mi nist er e d  wit h   M E K 1 6 2. 
M E K 1 6 2  h as  b e e n i d e ntifi e d t o  b e  pri m aril y  m et a b oli z e d  b y  U G T 1 A 1 i n  vitr o. It is  a d vis e d 
t h at i n hi bit ors  a n d i n d u c ers  of  U G T 1 A 1 s h o ul d  b e t a k e n  wit h  c a uti o n  w h e n  c o-a d mi nist er e d 
wit h  M E K 1 6 2.  P ati e nts s h o ul d  b e  cl os el y  m o nit or e d f or t h e  o c c urr e n c e  of  a d v ers e  e v e nts.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 4
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
T h e s ol u bilit y  of  M E K 1 6 2 is  p H  d e p e n d e nt  a n d  a  1 0 -f ol d  d e cr e as e i n s ol u bilit y is  o bs er v e d 
b et w e e n  p H  1  a n d  2.  S h ort  a cti n g  g astri c  a ci d  m o d ul at ors  c a n  b e t a k e n,  at l e ast  3  h o urs  b ef or e 
or  3  h o urs  aft er  M E K 1 6 2  a d mi nistr ati o n.  H 2 r e c e pt or  a nt a g o nists s h o ul d  b e  a v oi d e d.  
If  H 2 r e c e pt or  a nt a g o nists  ar e  us e d  d uri n g t h e  c o urs e  of t his st u d y,  M E K 1 6 2 s h all  b e t a k e n  at 
l e ast   2   h o urs   b ef or e   or   8   h o urs   aft er   H 2  r e c e pt or   a nt a g o nists.  I n   vitr o  d at a  s h o w e d  t h at  
M E K 1 6 2 is  a s u bstr at e  of  P -g p  a n d  B C R P  wit h  m o d er at e t o  hi g h  p er m e a bilit y  a n d t h us t h e 
us e  of  dr u gs t h at  ar e  p ot e nt i n hi bit ors  of t h es e  tr a ns p ort ers  m a y  b e  us e d  wit h  c a uti o n.  Pl e as e 
r ef er t o S e cti o n  1 4. 4 , T a bl e  1 4 - 1 3 f or  a list  of t h es e  dr u gs. 
 
6. 3. 3   
Pr o hi bit e d  c o n c o mit a nt  t h er a p y 
Dr u gs  wit h  k n o w n ris k  of  c a usi n g  T d P  ar e  pr o hi bit e d (r ef er t o  S e cti o n  1 4. 4 , T a bl e  1 4 - 1 5). 
St u d y  tr e at m e nt   m ust   b e  i nt err u pt e d   as  l o n g   as  t h e   p ati e nt  r e q uir es  t h er a p y   wit h   Q T  
pr ol o n gi n g  a g e nt.  
O t h er i n v esti g ati o n al t h er a pi es  m ust  n ot  b e  us e d  w hil e t h e  p ati e nt is  o n t h e st u d y. 
A nti c a n c er  t h er a p y  ( c h e m ot h er a p y,  t ar g et e d  t h er a p y,   bi ol o gi c  t h er a p y,  r a di ati o n  t h er a p y   or  
a nti -c a n c er  s ur g er y  [ e x c e pt   p alli ati v e  r a di ot h er a p y   a n d   p alli ati v e  s ur gi c al   as   d es cri b e d  i n  
S e cti o n  6. 3. 2 ]),  ot h er t h a n t h e st u d y tr e at m e nt,  m ust  n ot  b e  gi v e n t o  p ati e nts  w hil e t h e y  ar e 
e nr oll e d i n t h e tr e at m e nt  p orti o n  of t h e tri al. If s u c h  a g e nts  ar e r e q uir e d t h e n t h e  p ati e nt  m ust 
b e  p er m a n e ntl y  dis c o nti n u e d fr o m t h e tr e at m e nt  p orti o n  of t h e st u d y.  
H er b al  pr e p ar ati o ns/ m e di c ati o ns f or  dis e as e tr e at m e nt  ar e  n ot  all o w e d t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
P ati e nts  s h o ul d  st o p   usi n g   h er b al   m e di c ati o ns   at  l e ast   7   d a ys   pri or  t o  first   d os e   of  st u d y  
tr e at m e nt. 
Ot h er   pr o hi bit e d   c o n c o mit a nt  t h er a p y  is  list e d  i n   S e cti o n   1 4. 4 ,  T a bl e   1 4 - 1 4  a n d  s p e cifi e d  
b el o w f or  e a c h tr e at m e nt  ar m.  
 
B Y L 7 1 9  ar m  
B Y L 7 1 9  is   a   p ot e nt   a n d  ti m e   d e p e n d e nt   C Y P 3 A 4/ 5  i n hi bit or   a n d   m o d er at e  i n hi bit or   of  
C Y P 2 C 8  a n d  C Y P 2 C 9  i n  vitr o.  C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns t h at  ar e s e nsiti v e s u bstr at es  of t h es e 
e n z y m es   a n d   h a v e   n arr o w  t h er a p e uti c  i n d e x   ar e   pr o hi bit e d.   I n   vitr o  st u di es  s h o w e d  t h at  
C Y P 3 A 4  is  t h e    m aj or   e n z y m e  i n v ol v e d  ( 9 2 %)  i n  t h e   pri m ar y  o xi d ati v e   m et a b olis m   of  
B Y L 7 1 9  i n   h u m a n  li v er   mi cr os o m es.   Str o n g  i n hi bit ors   a n d  i n d u c ers   of   C Y P 3 A 4/ 5   ar e  
pr o hi bit e d. 
 
I N C 2 8 0  ar m 
I N C 2 8 0  is   m o d er at el y   m et a b oli z e d   b y   C Y P 3 A 4  i n   vitr o.  Str o n g  i n hi bit ors   or  i n d u c ers   of  
C Y P 3 A 4/ 5  ar e  pr o hi bit e d  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y. I N C 2 8 0 is  a n irr e v ersi bl e i n hi bit or  
of  C Y P 1 A 2 a n d  C Y P 3 A 4.  All  a g e nts t h at  ar e  m et a b oli z e d  m ai nl y  b y  C Y P 1 A 2  or  C Y P 3 A 4/ 5 
a n d  h a v e  a  n arr o w t h er a p e uti c i n d e x  ar e  pr o hi bit e d  d uri n g t his  st u d y. 
 
L D K 3 7 8  ar m  
I n  vitr o m et a b olis m st u di es s u g g e st t h at  o xi d ati v e  m et a b olis m  of  L D K 3 7 8 is  pr e d o mi n a ntl y 
m e di at e d  b y  C Y P 3 A 4/ 5.  Str o n g i n hi bit ors  or i n d u c ers  of  C Y P 3 A 4/ 5  ar e  pr o hi bit e d.  P ati e nts  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 5
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
r e c ei vi n g  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  k n o w n t o str o n gl y i n hi bit   a n d/ or i n d u c e  C Y P 3 A 4/ 5 t h at 
ar e  d e e m e d  m e di c all y  n e c ess ar y s h o ul d  b e  e x cl u d e d fr o m t h e  st u d y. 
L D K 3 7 8  is   a   p ot e nt  i n hi bit or   of   dr u gs   m et a b oli z e d   b y  t h e   c yt o c hr o m es   C Y P 2 C 9   a n d  
C Y P 3 A 4/ 5  i n   vitr o.   C o n c o mit a nt   m e di c ati o ns   k n o w n  t o   b e   m ai nl y   m et a b oli z e d   b y  t h es e  
e n z y m es  a n d  h a vi n g  a l o w t h er a p e uti c i n d e x  ar e  pr o hi bit e d i n t h e st u d y.  T h er a p e uti c  d os es  of 
w arf ari n s o di u m  or  a n y  ot h er  c o u m ari n -d eri v ati v e  a nti c o a g ul a nts  ar e  n ot  p er mitt e d.  L D K 3 7 8 
is  a n in hi bit or  of  C Y P 2 C 9, t h e  m aj or  m et a b oli zi n g  e n z y m e  of  w arf ari n.  A  cli ni c all y r el e v a nt 
i n cr e as e i n  w arf ari n  e x p os ur e is  p ossi bl e. 
Us e  of  EI A E Ds is  n ot  p er mitt e d. If  a  p ati e nt is  c urr e ntl y t a ki n g  a n  EI A E D,  h e/s h e  m ust  h a v e 
dis c o nti n u e d t h e  EI A E D t h er a p y f or  at l e ast  1  w e e k  pri or t o st arti n g st u d y  dr u g. If  a  p ati e nt 
w as  pr e vi o usl y  o n  a  n o n -EI A E D  a n d  n e e ds t o  p er m a n e ntl y  c h a n g e  a nti c o n v uls a nt  a g e nt  b ut 
c a n n ot  c h a n g e t o  a n ot h er  n o n -EI A E D, t h e  p ati e nt  will  b e t a k e n  off  L D K 3 7 8.  
 
M E K 1 6 2  ar m  
T h e  s ol u bilit y   of   M E K 1 6 2  is   p H   d e p e n d e nt.   L o n g -a cti n g   pr ot o n   p u m p  i n hi bit ors   ar e  
pr o hi bit e d  a n d  m ust  b e  dis c o nti n u e d  at l e ast  3  d a ys  pri or t o t h e first  d os e  of st u d y  tr e at m e nt. 
 
6. 4  
P ati e nt  n u m b eri n g, tr e at m e nt  a s si g n m e nt  or r a n d o mi z ati o n 
6. 4. 1   
P ati e nt  n u m b eri n g  
E a c h  p ati e nt is i d e ntifi e d i n t h e st u d y  b y  a  S u bj e ct   N u m b er  ( S u bj e ct  N o.), t h at is  assi g n e d 
w h e n t h e  p ati e nt is first  e nr oll e d f or  pr e -s cr e e ni n g  a n d is r et ai n e d  as t h e  pri m ar y i d e ntifi er f or 
t h e  p ati e nt t hr o u g h o ut  his/ h er  e ntir e  p arti ci p ati o n i n t h e tri al.  T h e  S u bj e ct  N o.  c o nsists  of t h e 
C e nt er   N u m b er  ( C e nt er   N o.)  ( as   assi g n e d   b y   N o v artis  t o  t h e  i n v esti g ati v e  sit e)   wit h   a  
s e q u e nti al  p ati e nt  n u m b er s uffi x e d t o it, s o t h at  e a c h s u bj e ct is  n u m b er e d  u ni q u el y  a cr oss t h e 
e ntir e  d at a b as e.  U p o n si g ni n g t h e  pr e -s cr e e nin g I nf or m e d  C o ns e nt, t h e  p ati e nt is  assi g n e d t o 
t h e  n e xt s e q u e nti al  S u bj e ct  N o.  a v ail a bl e t o t h e i n v esti g at or t hr o u g h t h e  Or a cl e  cli ni c al  R D C 
i nt erf a c e. 
 
6. 4. 2   
Tr e at m e nt  a s si g n m e nt  or  r a n d o mi z ati o n 
A p pr o xi m at el y   2 0 -2 5   p ati e nts   will   b e   assi g n e d  t o   e a c h  tr e at m e nt   ar m   a c c or di n g  t o  t h eir  
c h ar a ct eri z e d  m ol e c ul ar  alt er ati o n.  
 
6. 4. 3   
Tr e at m e nt  bli n di n g  
N ot  a p pli c a bl e.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 6
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
6. 5  
St u d y tr e at m e nt  pr e p ar ati o n  a n d  di s p e n s ati o n 
T h e i n v esti g at or  or r es p o nsi bl e sit e  p ers o n n el  m ust i nstr u ct t h e  p ati e nt  or  c ar e gi v er t o t a k e t h e 
st u d y  tr e at m e nts   as   p er   pr ot o c ol.   St u d y  tr e at m e nt(s)   will   b e   dis p e ns e d  t o  t h e   p ati e nt   b y  
a ut h ori z e d  sit e   p ers o n n el   o nl y.   All   d os a g es   pr es cri b e d  t o  t h e   p ati e nt   a n d   all   d os e   c h a n g es  
d uri n g t h e st u d y  m ust  b e r e c or d e d  o n t h e  D os a g e  A d mi nistr ati o n  R e c or d  C R F.  
 
B Y L 7 1 9/I N C 2 8 0/ L D K 3 7 8/ M E K 1 6 2  ar m  
St u d y tr e at m e nt i n cl u di n g i nstr u cti o ns f or  a d mi nistr ati o n  ar e  dis p e ns e d  b y st u d y  p ers o n n el  o n 
d a y  1  of  e a c h  c y cl e.  P ati e nts  wi ll  b e  pr o vi d e d  wit h  a d e q u at e s u p pl y  of st u d y tr e at m e nts. 
 
6. 5. 1   
St u d y tr e at m e nt  p a c k a gi n g  a n d  l a b eli n g 
T h e  st u d y   m e di c ati o n   p a c k a gi n g   h as   a   2 -p art  l a b el  f or   B Y L 7 1 9,  I N C 2 8 0,   L D K 3 7 8   a n d  
M E K 1 6 2.  Sit e  p ers o n n el  will  a d d t h e  p ati e nt  n u m b er  o n t h e l a b el.  
I m m e di at el y  bef or e  dis p e nsi n g t h e  p a c k a g e t o t h e  p ati e nt, sit e  p ers o n n el  will  d et a c h t h e  o ut er 
p art  of t h e l a b el fr o m t h e  p a c k a gi n g  a n d  affi x it t o t h e s o ur c e  d o c u m e nt ( Dr u g  L a b el  F or m)  
f or t h at  p ati e nt’s  u ni q u e  p ati e nt  n u m b er. 
M e di c ati o n l a b els  will  b e i n t h e l o c al l a n g u a g e  a n d  c o m pl y  wit h t h e l e g al  r e q uir e m e nts  of  
e a c h  c o u ntr y.  T h e y  will i n cl u d e st or a g e  c o n diti o ns f or t h e   dr u g. 
 
6. 5. 2   
Dr u g  s u p pl y  a n d  st or a g e  
St u d y  tr e at m e nts   m ust   b e  r e c ei v e d   b y   d esi g n at e d   p ers o n n el   at  t h e  st u d y  sit e,   h a n dl e d   a n d  
st or e d s af el y  a n d  pr o p erl y,  a n d  k e pt i n  a s e c ur e d l o c ati o n t o  w hi c h  o nl y t h e i n v esti g at or  a n d 
d esi g n at e d  sit e   p ers o n n el   h a v e   a c c e ss.   U p o n  r e c ei pt,  t h e  st u d y  tr e at m e nt  s h o ul d   b e  st or e d  
a c c or di n g t o t h e i nstr u cti o ns s p e cifi e d  o n t h e  dr u g l a b els  a n d i n t h e [I n v esti g at or’s  Br o c h ur e].  
 
T a bl e   6- 3  
S u p pl y  a n d  st or a g e  of  st u d y  tr e at m e nt s 
 
St u d y tr e at m e nt s   
D o s e s t o  b e  s u p pli e d  
St or a g e r e q uir e m e nt  
B Y L 7 1 9  
2 0 0 m g,  5 0 m g  T a bl et s  
R ef er t o t h e l a b el  of t h e  cli ni c al 
s u p pli e s f or  e x pir ati o n  d at e  a n d 
pr o p er  st or a g e  c o n diti o n s  
I N C 2 8 0 
5 0 m g  C a p s ul e s /  2 0 0  m g,  1 0 0  m g*,  1 5 0  m g*,  5 0  m g 
T a bl et s  
D o  n ot  st or e  a b o v e  2 5° C  
L D K 3 7 8  
1 5 0 m g  C a p s ul e s  
D o  n ot  st or e  a b o v e  2 5 ° C  
M E K 1 6 2  
1 5 m g  T a bl et s  
D o  n ot  st or e  a b o v e  2 5° C 
Pr ot e ct fr o m li g ht  
* T h e I N C 2 8 0  1 0 0 m g t a bl et  a n d  1 5 0  m g t a bl et  u s a g e  will  d e p e n d  o n t h e  a v ail a bilit y  of  dr u g  s u p pli e s  a n d f oll o w  b y 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 7
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
6. 5. 3   
St u d y tr e at m e nt  c o m pli a n c e  a n d  a c c o u nt a bilit y  
 
6. 5. 3. 1   St u d y tr e at m e nt  c o m pli a n c e  
C o m pli a n c e  will  b e  ass ess e d  b y t h e i n v esti g at or  a n d/ or st u d y  p ers o n n el  at  e a c h  p ati e nt  visit 
a n d  i nf or m ati o n   pr o vi d e d   b y  t h e   p ati e nt   a n d/ or   c ar e gi v er   will   b e   c a pt ur e d  i n  t h e   Dr u g  
A c c o u nt a bilit y   F or m.   T his  i nf or m ati o n   m ust   b e   c a pt ur e d  i n  t h e  s o ur c e   d o c u m e nt   at   e a c h  
p ati e nt  visit.  
 
6. 5. 3. 2   St u d y tr e at m e nt  a c c o u nt a bilit y  
T h e i n v esti g at or  or  d esi g n e e  m ust  m ai nt ai n  a n  a c c ur at e r e c or d  of t h e s hi p m e nt  a n d  dis p e nsi n g 
of st u d y tr e at m e nt i n  a  dr u g  a c c o u nt a bilit y l o g.  Dr u g  a c c o u nt a bilit y  will  b e  n ot e d  b y t h e fi el d 
m o nit or  d uri n g sit e  visits  a n d  at t h e  c o m pl eti o n  of t h e st u d y.  P ati e nts  will  b e  as k e d t o r et ur n 
all  u n us e d st u d y tr e at m e nt  a n d  p a c k a gi n g  o n  a r e g ul ar  b asis,  at t h e  e n d  of t h e st u d y  or  at t h e 
ti m e  of st u d y tr e at m e nt  dis c o nti n u ati o n. 
At st u d y  cl os e -o ut,  a n d,  as  a p pr o pri at e  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y, t h e i n v esti g at or  will 
r et ur n   all   us e d   a n d   u n us e d  st u d y  tr e at m e nt,   p a c k a gi n g,   dr u g  l a b els,   a n d   a   c o p y   of  t h e  
c o m pl et e d  dr u g  a c c o u nt a bilit y l o g t o t h e  N o v artis  m o nit or  or t o t h e  N o v artis  a d dr ess  pr o vi d e d 
i n t h e i n v esti g ator f ol d er  at  e a c h sit e.  
 
6. 5. 3. 3   H a n dli n g  of  ot h er  st u d y  tr e at m e nt 
N ot  a p pli c a bl e.  
6. 5. 4   
Di s p o s al  a n d  d e str u cti o n  
T h e st u d y tr e at m e nt s u p pl y  c a n  b e  d estr o y e d  at t h e l o c al  N o v artis f a cilit y,  dr u g s u p pl y  gr o u p 
or t hir d  p art y,  as  a p pr o pri at e.  
St u d y tr e at m e nt  d estr u cti o n  at t h e i n v esti g ati o n al sit e  will  o nl y  b e  p er mitt e d if  a ut h ori z e d  b y 
N o v artis i n  a  pri or  a gr e e m e nt  a n d if  p er mitt e d  b y l o c al r e g ul ati o ns.  
 
7  
Vi sit  s c h e d ul e  a n d  a s s e s s m e nt s  
7. 1  
St u d y fl o w  a n d  vi sit  s c h e d ul e 
T a bl e   7 - 1  lists   all   of  t h e   ass ess m e nt s   a n d  i n di c at es   wit h   a n   “ X ”,  t h e   visits   w h e n  t h e y   ar e  
p erf or m e d.  All  d at a  o bt ai n e d fr o m t h es e  ass e ss m e nts  m ust  b e s u p p ort e d i n t h e  p ati e nt’s s o ur c e 
d o c u m e nt ati o n.   T h e  t a bl es  i n di c at e   w hi c h   ass ess m e nts   pr o d u c e   d at a  t o   b e   e nt er e d  i nt o 
d at a b as e ( D)  or r e m ai n i n s o ur c e  d o c u m e nts  o nl y ( S) ( “ C at e g or y ”   c ol u m n). 
N o  C R F  will  b e  us e d  as  a s o ur c e  d o c u m e nt.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 8
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
Vi sit s  a n d  s c h e d ul e  wi n d o w s  
S cr e e ni n g/ b as eli n e   e v al u ati o ns  (i n cl u di n g   b as eli n e  r a di ol o gi c al   ass ess m e nt/s)   m ust   b e  
p erf or m e d   ≤   2 8   d a ys   of   c y cl e   1   d a y   1.    L a b or at or y   ass ess m e nt s  i n cl u di n g   h e m at ol o g y, 
c h e mistr y,   c o a g ul ati o n,   uri n al ysis,  i ns uli n/ gl u c os e   m o nit ori n g  ( B Y L 7 1 9   o nl y)   a n d   c ar di a c  
e n z y m es ( B Y L 7 1 9,   L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2)  p erf or m e d  as  p art  of  t h e s cr e e ni n g  e v al u ati o ns 
a n d  wit hi n  7 2  h o urs  of t h e first  d os e  of st u d y tr e at m e nt,  ar e  n ot r e q uir e d t o  b e r e p e at e d  o n t h e 
first  d osi n g  d a y. 
D uri n g  t h e   c o urs e   of  t h e  st u d y   visits,  t est   a n d/ or   pr o c e d ur es  s h o ul d   o c c ur   o n  s c h e d ul e  
w h e n e v er  p ossi bl e.  A  visit  wi n d o w  of  +/ - 3  d a ys is  all o w e d.  O n  d a ys t h at  P K is  c oll e ct e d t h e 
wi n d o w is  o nl y  +/ - 1  d a y.  P K s a m pl e  of  C 1 D 1  m ust  b e  c oll e ct e d  at t h e s a m e  d a y  of first  d os e.  
R a di ol o gi c al   ass e ss m e nt s   m ust   b e   p erf or m e d   +/ -7   d a ys   of  t h e  s c h e d ul e d   d at e   of  t h e  
ass e ss m e nt.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 9
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
T a bl e   7- 1  
Vi sit  e v al u ati o n  s c h e d ul e  
 
 
C at e g or y  
 
 
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
 
M ol e c ul ar  
Pr e -s cr e e ni n g  
S cr e e ni n g  
 
 
 
 
 
 
C y cl e  1  
 
 
 
 
 
 
C y cl e  2  
 
 
 
 
 
C y cl e  3  a n d 
S u b s e q u e nt  c y cl e s  
 
 
 
 
 
 
E O T  
 
 
 
 
3 0 -d a y 
s af et y  
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Di s e a s e 
pr o gr e s si o  
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Vi sit  N a m e  
  
 
 
 
 
 
1  
 
 
 
 
2  
 
 
 
 
3  
 
 
 
 
4  
 
 
 
 
5  
 
 
 
 
6  
 
 
 
 
7  
 
 
 
 
8  
 
 
 
 
9  
 
 
 
1 
0  
 
 
 
1 
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1 2  
 
 
 
1 
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Wit hi n  1 4 
d a y s  of 
t h e l a st 
d o s e  
 
3 0  d a y s 
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l a st 
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E v er y  8 
w e e k s 
aft er t h e 
l a st  d o s e 
 
E v er y  3 
m o nt h s 
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l a st  d o s e 
 
 
B Y L 7 1 
9  
 
 
B Y L 7 1 
9  
 
 
D a y  of  c y cl e  
  
 
 
-2 8  
t o 
-1  
 
 
1  
 
 
8  
 
1 
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2 
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1  
 
 
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1  
 
 
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2 2  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
O bt ai n I nf or m e d  C o n s e nt  
O bt ai n  m ol e c ul ar 
pr e -s cr e e ni n g  
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D  
7. 1. 1   
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
O bt ai n I nf or m e d 
C o n s e nt  
D  
7. 1. 2  
 
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P ati e nt  hi st or y  
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D  
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D e m o gr a p h y   
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X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
I n cl u si o n/ e x cl u si o 
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5  
 
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 0
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
C at e g or y  
 
 
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
 
M ol e c ul ar  
Pr e -s cr e e ni n g  
S cr e e ni n g  
 
 
 
 
 
 
C y cl e  1  
 
 
 
 
 
 
C y cl e  2  
 
 
 
 
 
C y cl e  3  a n d 
S u b s e q u e nt  c y cl e s  
 
 
 
 
 
 
E O T  
 
 
 
 
3 0 -d a y 
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F U  
 
 
 
 
Di s e a s e 
pr o gr e s si o 
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S ur vi v al 
F U  
 
 
 
 
Vi sit  N a m e  
  
 
 
 
 
 
1  
 
 
 
 
2  
 
 
 
 
3  
 
 
 
 
4  
 
 
 
 
5  
 
 
 
 
6  
 
 
 
 
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0  
 
 
 
1 
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1 
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Wit hi n  1 4 
d a y s  of 
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d o s e  
 
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E v er y  8 
w e e k s 
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E v er y  3 
m o nt h s 
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B Y L 7 1 
9  
 
B Y L 7 1 
9  
 
 
D a y  of  c y cl e  
  
 
 
-2 8  
t o 
-1  
 
 
1  
 
 
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2 2  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
R el e v a nt  m e di c al 
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D  
7. 1. 2. 2  
 
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Di a g n o si s  a n d 
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D  
7. 1. 2. 2  
 
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
 
Pri or 
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D  
7. 1. 2. 2  
 
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
 
Pri or/ c o n c o mit a nt 
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D  
7. 1. 2. 2  
 
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
 
P h y si c al  e x a mi n ati o n s  
P h y si c al 
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S  
7. 2. 2. 1  
 
X  
X 
  
  
 
X   
  
 
X 
 
  
 
X 
 
 
 
Vit al  si g n s   
D  
7. 2. 2. 2  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X 
 
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X 
 
  
 
X 
 
 
 
H ei g ht  
D  
7. 2. 2. 3  
 
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
 
W ei g ht  
D   
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X   
X    
  
 
X    
  
 
X  
 
  
 
X  
 
 
 
P erf or m a n c e 
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D  
7. 2. 2. 4  
 
X  
X 
  
  
 
X   
  
 
X 
 
  
 
X 
 
 
 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 1
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
C at e g or y  
 
 
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
 
M ol e c ul ar  
Pr e -s cr e e ni n g  
S cr e e ni n g  
 
 
 
 
 
 
C y cl e  1  
 
 
 
 
 
 
C y cl e  2  
 
 
 
 
 
C y cl e  3  a n d 
S u b s e q u e nt  c y cl e s  
 
 
 
 
 
 
E O T  
 
 
 
 
3 0 -d a y 
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F U  
 
 
 
 
Di s e a s e 
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S ur vi v al 
F U  
 
 
 
 
Vi sit  N a m e  
  
 
 
 
 
 
1  
 
 
 
 
2  
 
 
 
 
3  
 
 
 
 
4  
 
 
 
 
5  
 
 
 
 
6  
 
 
 
 
7  
 
 
 
 
8  
 
 
 
 
9  
 
 
 
1 
0  
 
 
 
1 
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1 
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Wit hi n  1 4 
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B Y L 7 1 
9  
 
B Y L 7 1 
9  
 
 
D a y  of  c y cl e  
  
 
 
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1  
 
 
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2 
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8  
 
1 
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2 
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1  
 
 
8  
 
1 
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2 2  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
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D  
7. 2. 2. 5. 1   
X 
X  
1 
  
  
 
X   
  
 
X 
 
  
 
X 
 
 
 
C h e mi str y   
D  
7. 2. 2. 5. 2   
X 
X 
1 
  
  
 
X   
  
 
X 
 
  
 
X 
 
 
 
C o a g ul ati o n   
D  
7. 2. 2. 5. 3   
X 2 
X 
1 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
X 2 
 
 
 
Uri n al y si s   
D  
7. 2. 2. 5. 4   
X 
X 
1 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
X 
 
 
 
Pr e g n a n c y t e st   
D   
7. 2. 2. 5. 5    
 
X    
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
X  
 
 
 
F a sti n g  pl a s m a 
gl u c o s e, i n s uli n, 
c- p e pti d e,  
( B Y L 7 1 9) 
D  
7. 2. 2. 5. 6   
X 
X 
1 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X 
 
 
 
H e m o gl o bi n  A 1 c 
( B Y L 7 1 9) 
D  
7. 2. 2. 5. 6   
X 
X 
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D a y 1  e v er y t hr e e  c y cl e s   
X 
 
 
 
C ar di a c  e n z y m e s 
( B Y L 7 1 9/ 
L D K 3 7 8)  
D  
7. 2. 2. 6. 3   
X 
X 
1 
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
X 
 
 
 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 2
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
C at e g or y  
 
 
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
 
M ol e c ul ar  
Pr e -s cr e e ni n g  
S cr e e ni n g  
 
 
 
 
 
 
C y cl e  1  
 
 
 
 
 
 
C y cl e  2  
 
 
 
 
 
C y cl e  3  a n d 
S u b s e q u e nt  c y cl e s  
 
 
 
 
 
 
E O T  
 
 
 
 
3 0 -d a y 
s af et y 
F U  
 
 
 
 
Di s e a s e 
pr o gr e s si o 
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S ur vi v al 
F U  
 
 
 
 
Vi sit  N a m e  
  
 
 
 
 
 
1  
 
 
 
 
2  
 
 
 
 
3  
 
 
 
 
4  
 
 
 
 
5  
 
 
 
 
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Wit hi n  1 4 
d a y s  of 
t h e l a st 
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3 0  d a y s 
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l a st 
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E v er y  8 
w e e k s 
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E v er y  3 
m o nt h s 
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B Y L 7 1 
9  
 
B Y L 7 1 
9  
 
 
D a y  of  c y cl e  
  
 
 
-2 8  
t o 
-1  
 
 
1  
 
 
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1 
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1  
 
 
8  
 
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1  
 
 
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N/ A  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
 
 
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C ar di a c  e n z y m e s 
( M E K 1 6 2) 
D  
7. 2. 2. 6. 3   
X 
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1 
 
X 
 
X  
X 
 
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X 
 
X 
 
 
 
I m a gi n g  a n d  ot h er  a s s e s s m e nt 
T u m or  e v al u ati o n   
D  
7. 2. 1  
 
X 
  
  
  
  
  
  
  
 
E v er y  8  w e e k s  b e gi n ni n g  at 
t h e  st art  of  c y cl e  3  a n d  a s 
n e e d e d t o  c o nfir m  pr e vi o u s 
r e s p o n s e 
X 
(if  n ot 
c o n d u ct e 
d  wit hi n 
3 0  d a y s 
pri or t o 
E O T)  
 
X 
 
E C G 
( B Y L 7 1 9/ L D K 3 7 8/ 
M E K 1 6 2)
3  
D  
7. 2. 2. 6. 1   
X  
X 
 
X 
 
X  
X 
 
X 
 
  
 
X 
 
 
 
E C G (I N C 2 8 0) 3  
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7. 2. 2. 6. 1   
X   
X    
  
 
X    
  
 
X  
 
  
 
X  
 
 
 
C ar di a c i m a gi n g 
( B Y L 7 1 9) 
D  
7. 2. 2. 6. 2   
X 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
X 
 
 
 
C ar di a c i m a gi n g 
( M E K 1 6 2) 
D   
7. 2. 2. 6. 2   
X  
  
  
 
X  
  
  
 
X   
E v er y  8  w e e k s f oll o wi n g 
st art fr o m  C 2 D 2 2  
X  
 
 
 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 3
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
C at e g or y  
 
 
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
 
M ol e c ul ar  
Pr e -s cr e e ni n g  
S cr e e ni n g  
 
 
 
 
 
 
C y cl e  1  
 
 
 
 
 
 
C y cl e  2  
 
 
 
 
 
C y cl e  3  a n d 
S u b s e q u e nt  c y cl e s  
 
 
 
 
 
 
E O T  
 
 
 
 
3 0 -d a y 
s af et y 
F U  
 
 
 
 
Di s e a s e 
pr o gr e s si o 
n  F U  
 
 
 
 
 
S ur vi v al 
F U  
 
 
 
 
Vi sit  N a m e  
  
 
 
 
 
 
1  
 
 
 
 
2  
 
 
 
 
3  
 
 
 
 
4  
 
 
 
 
5  
 
 
 
 
6  
 
 
 
 
7  
 
 
 
 
8  
 
 
 
 
9  
 
 
 
1 
0  
 
 
 
1 
1  
1 2  
 
 
 
1 
3  
1 4  
 
Wit hi n  1 4 
d a y s  of 
t h e l a st 
d o s e  
 
3 0  d a y s 
aft er t h e 
l a st 
d o s e  
 
E v er y  8 
w e e k s 
aft er t h e 
l a st  d o s e 
 
E v er y  3 
m o nt h s 
aft er t h e 
l a st  d o s e 
 
B Y L 7 1 
9  
 
B Y L 7 1 
9  
 
 
D a y  of  c y cl e  
  
 
 
-2 8  
t o 
-1  
 
 
1  
 
 
8  
 
1 
5  
 
2 
2  
 
 
1  
 
 
8  
 
1 
5  
 
2 
2  
 
 
1  
 
 
8  
 
1 
5  
 
 
2 2  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
O p ht h al m ol o g y 
e x a m s 
( M E K 1 6 2) 
D  
7. 2. 2. 7  
 
X 
  
 
X 
 
X   
  
 
X 
 
  
 
X 
 
 
 
S af et y  
A d v er s e  e v e nt s   
D  
8. 1  
X 
( pr o c 
e d ur e 
r el at e 
d 
S A E s  
o nl y)  
X  
C o nti n u o u s  m o nit ori n g  d uri n g tr e at m e nt  
X 
X 
 
 
C o n c o mit a nt 
m e di c ati o n  
D 
 
 
X  
C o nti n u o u s  m o nit ori n g  d uri n g tr e at m e nt  
X 
X 
 
 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 4
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
C at e g or y  
 
 
Pr ot o c ol 
S e cti o n  
 
M ol e c ul ar  
Pr e -s cr e e ni n g  
S cr e e ni n g  
 
 
 
 
 
 
C y cl e  1  
 
 
 
 
 
 
C y cl e  2  
 
 
 
 
 
C y cl e  3  a n d 
S u b s e q u e nt  c y cl e s  
 
 
 
 
 
 
E O T  
 
 
 
 
3 0 -d a y 
s af et y 
F U  
 
 
 
 
Di s e a s e 
pr o gr e s si o 
n  F U  
 
 
 
 
 
S ur vi v al 
F U  
 
 
 
 
Vi sit  N a m e  
  
 
 
 
 
 
1  
 
 
 
 
2  
 
 
 
 
3  
 
 
 
 
4  
 
 
 
 
5  
 
 
 
 
6  
 
 
 
 
7  
 
 
 
 
8  
 
 
 
 
9  
 
 
 
1 
0  
 
 
 
1 
1  
1 2  
 
 
 
1 
3  
1 4  
 
Wit hi n  1 4 
d a y s  of 
t h e l a st 
d o s e  
 
3 0  d a y s 
aft er t h e 
l a st 
d o s e  
 
E v er y  8 
w e e k s 
aft er t h e 
l a st  d o s e 
 
E v er y  3 
m o nt h s 
aft er t h e 
l a st  d o s e 
 
B Y L 7 1 
9  
 
B Y L 7 1 
9  
 
 
D a y  of  c y cl e  
  
 
 
-2 8  
t o 
-1  
 
 
1  
 
 
8  
 
1 
5  
 
2 
2  
 
 
1  
 
 
8  
 
1 
5  
 
2 
2  
 
 
1  
 
 
8  
 
1 
5  
 
 
2 2  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
 
 
N/ A  
P K  s a m pli n g   
D   
7. 2. 3  
  
 
R ef er t o  T a bl e  7 -5  t o T a bl e  7 -1 2  f or  P K  s a m pli n g  s c h e d ul e s 
 
 
 
 
A nti n e o pl a sti c 
t h er a pi e s  si n c e 
di s c o nti n u ati o n  of  
st u d y tr e at m e nt  
D  
7. 1. 6  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
X  
X 
X 
S ur vi v al  st at u s 
F oll o w -u p  
D  
7. 1. 6  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 
 
 
 
X 
1 L a b or at or y  a s s e s s m e nt s i n cl u di n g  h e m at ol o g y,  c h e mi str y,  c o a g ul ati o n,  uri n al y si s, i n s uli n/ gl u c o s e  m o nit ori n g ( B Y L 7 1 9  o nl y)  a n d  c ar di a c  e n z y m e s (  B Y L 7 1 9,  L D K 3 7 8  a n d 
M E K 1 6 2)  p erf or m e d  a s  p art  of t h e  s cr e e ni n g  e v al u ati o n s  a n d  wit hi n  7 2  h o ur s  of t h e fir st  d o s e  of  st u d y tr e at m e nt,  ar e  n ot r e q uir e d t o  b e r e p e at e d  at  C 1 D 1.  
2 C o a g ul ati o n  d uri n g  s cr e e ni n g  a n d  E O T  will  o nl y  b e  p erf or m e d if  a  n e wl y  o bt ai n e d t u m or  s a m pl e i s  c oll e ct e d.  
3 T hr e e  s e q u e nti al  1 2 -l e a d  E C G s,  s e p ar at e d  b y  ar o u n d  2  mi n ut e s,  m u st  b e  p erf or m e d  d uri n g  s cr e e ni n g 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 5
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
7. 1. 1   
M ol e c ul ar  pr e -s cr e e ni n g  
E vi d e n c e  of  m ol e c ul ar  alt er ati o ns is r e q uir e d i n  or d er t o  b e gi n  cli ni c al s cr e e ni n g  a cti viti es. 
Writt e n  d o c u m e nt ati o n  of  m ol e c ul ar  alt er ati o ns s h o ul d  b e  o bt ai n e d fr o m:  
•   L o c al  ass ess m e nt  o n  eit h er  a  n e wl y  o bt ai n e d t u m or s a m pl e ( pr ef err e d)  or t h e  m ost r e c e nt 
a r c hi v al t u m or s a m pl e  a v ail a bl e;  c e ntr al  ass ess m e nt  m a y  b e  a p pli e d i n t h e f ut ur e. 
•   F or t h e  L D K 3 7 8  ar m,  p ati e nts’ t u m or s a m pl e  m ust  b e  o bt ai n e d  aft er  pr o gr essi o n  o n 
cri z oti ni b if  p ati e nt is  pr e -tr e at e d  wit h  cri z oti ni b. If t u m or s a m pl e is  n ot  a v ail a bl e,  p ati e nts 
m ust  b e s uit a bl e  a n d  willi n g t o  u n d er g o  m a n d at or y  bi o ps y  a c c or di n g t o tr e ati n g 
i nstit uti o n’s  o w n  g ui d eli n es  a n d r e q uir e m e nts f or s u c h  pr o c e d ur e. 
P ati e nts   m ust  si g n  t h e   m ol e c ul ar   pr e -s cr e e ni n g   c o ns e nt  t o   all o w  f or  t h e   c oll e cti o n   a n d  
s hi p m e nt   of   ar c hi v al   a n d/ or   a   n e wl y   o bt ai n e d  t u m or  s a m pl es  t o  t h e  l o c al  l a b or at or y   or  
N o v artis   d esi g n e d   c e ntr al  l a b or at or y  f or   m ol e c ul ar   pr es cr e e ni n g   p ur p os es.   T h e   m ol e c ul ar 
pr es cr e e ni n g  p ur p os es  c o ul d  b e  us e d f or  a n al ysis  of  g e n e  a m plifi c ati o n  a n d  m ut ati o n.  
M ol e c ul ar  pr e -s cr e e ni n g  d at a  c o nfir mi n g  p ati e nt  eli gi bilit y  will  b e  d o c u m e nt e d i n t h e  e C R F if 
t h e  p ati e nt  b e c o m es  eli gi bl e  a n d tr e at e d  as  pl a n n e d. 
I n  a d diti o n  a n d  w h er e v er  p ossi bl e t h e  ar c hi v al  a n d/ or  n e wl y  o bt ai n e d t u m or s a m pl es  m a y  b e 
us e d  t o   pr ofil e   g e n e   alt er ati o ns   a n d   e x pr essi o n   of   c a n di d at e   g e n es  r el at e d  t o   dr u g/s u bj e ct  
r es p o ns es,   d e v el o p m e nt   of  r esist a n c e   m e c h a nis ms,   or   h y p ot h esis   g e n er ati n g   a p pr o a c h es  t o  
d eli n e at e r es p o n d er/ n o n r es p o n d er  p o p ul ati o ns.  
 
7. 1. 2   
S cr e e ni n g  
P ati e nts   wit h   N C S L C   w h o   h a v e   a v ail a bl e  i nstit uti o n al   d at a   d e m o nstr ati n g   m ol e c ul ar  
alt er ati o ns  m a y  b e gi n  cli ni c al s cr e e ni n g  aft er t h e  m ai n st u d y I nf or m e d  C o ns e nt  F or m  h as  b e e n 
si g n e d. 
T h e  cli ni c al s cr e e ni n g  p eri o d st arts  o n c e  a  p ati e nt  h as  pr o vi d e d  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt t o 
p arti ci p at e i n t h e st u d y.  S cr e e ni n g  ass ess m e nts  h a v e t o  b e  d o n e  wit hi n  2 8  d a ys  pri or t o t h e 
first  d os e  of st u d y  m e di c ati o n  wit h t h e  e x c e pti o n  of  pr e g n a n c y t est,  w hi c h  m ust  b e  p erf or m e d 
wit hi n   7 2  h o urs b ef or e  t h e first  d os e. Cli ni c al  a n d  r a di ol o gi c al t u m or ass ess m e nt   b y R E CI S T  
1. 1 ( S e cti o n  1 4. 1 ) s h o ul d  b e  c o n d u ct e d  pr ef er a bl y  wit hi n  1  w e e k ( 7  d a ys)  pri or t o t h e first 
d os e  of t h e  st u d y tr e at m e nt;  h o w e v er t u m or  ass ess m e nts  u p t o  4  w e e ks ( 2 8  d a ys)  pri or t o t h e 
first   d os e   will   b e   a c c e pt a bl e.   D uri n g  s cr e e ni n g  t h e   dis e as e   m ust   b e  st a g e d.   T h e  t u m or  
ass e ss m e nt  m a d e  d uri n g t h e s cr e e ni n g  p h as e  will  pr o vi d e t h e  b as eli n e t u m or  m e as ur e m e nts, 
w hi c h   will   b e   us e d  t o   d et er mi n e  f ut ur e  r es p o ns es   a n d/ or   pr o gr essi o n.   A   c o m pl et e  list   of  
s cr e e ni n g  e v al u ati o ns is  pr o vi d e d i n t h e  visit  of  ass e ss m e nt s t a bl e ( T a bl e  7 - 1).  Ass e ss m e nts 
w hi c h  ar e  p art  of t h e  p ati e nt’s  cli ni c al st a n d ar d  of  c ar e  m a y  b e  p erf or m e d  b ef or e  o bt ai ni n g t h e 
I C F, if  wit hi n t h e  a c c e pt a bl e s cr e e ni n g  wi n d o w. 
 
7. 1. 2. 1   I nf or m ati o n t o  b e  c oll e ct e d  o n  s cr e e ni n g f ail ur e s 
P ati e nts   w h o  si g n e d   a   m ol e c ul ar   pr e -s cr e e ni n g  I C F   b ut   ar e   c o nsi d er e d  i n eli gi bl e   aft er  
m ol e c ul ar  pr e -s cr e e ni n g,  as  w ell  as  p ati e nts  w h o  ar e f o u n d  n ot  eli gi bl e  aft er si g ni n g t h e  m ai n  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 6
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
st u d y  c o ns e nt  will  b e  c o nsi d er e d  a s s cr e e ni n g f ail ur es,  a n d  d at a  will  b e  h a n dl e d i n t h e s a m e 
m a n n er.  
T h e  r e as o n  f or   m ol e c ul ar   pr e -s cr e e ni n g  f ail ur e   or  s cr e e ni n g  f ail ur e   will   b e   e nt er e d   o n  t h e  
S cr e e ni n g   P h as e   Dis p ositi o n   P a g e.   T h e   d e m o gr a p hi c  i nf or m ati o n,  i nf or m e d   c o ns e nt,   a n d  
I n cl usi o n/ E x cl usi o n  p a g es  m ust  als o  b e  c o m pl et e d f or  S cr e e n  F ail ur e  p ati e nts.  N o ot h er  d at a 
will   b e   e nt er e d  i nt o  t h e   cli ni c al   d at a b as e  f or   p ati e nts   w h o   ar e  s cr e e n  f ail ur es,   u nl ess  t h e  
s u bj e ct  e x p eri e n c e d  a  S eri o us  A d v er s e  E v e nt  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  P h as e (s e e  S e cti o n  8  f or 
S A E r e p orti n g  d et ails).  F or  m ol e c ul ar  pr e -s cr e e ni n g f ail ur es,  o nl y  S A Es  p ossi bl y r el at e d t o  a 
st u d y  pr o c e d ur e  will  b e r e p ort e d. 
 
7. 1. 2. 2   P ati e nt  d e m o gr a p hi c s  a n d  ot h er  b a s eli n e  c h ar a ct eri sti c s  
D at a   will   b e   c oll e ct e d   o n   p ati e nt   c h ar a ct eristi cs  i n cl u di n g   d e m o gr a p hi c  i nf or m ati o n  ( a g e,  
g e n d er, r a c e )  a n d  ot h er  b a c k gr o u n d  or r el e v a nt  m e di c al  hist or y, i n cl u di n g  hist or y  of  dis e as e 
a n d   c urr e nt   dis e as e   st at us,  st a gi n g,  sit es   of   dis e as e,   pri or   a nti c a n c er  t h er a pi es,   pri or  
m e di c ati o n/  si g nifi c a nt   n o n -dr u g t h er a pi es   a n d  a n y   ot h er   ass ess m e nts  t h at   ar e   d o n e f or   t h e 
p ur p os es  of  d et er mi ni n g  eli gi bilit y f or i n cl usi o n i n t h e st u d y (i. e,  E C O G  p erf or m a n c e st at us, 
c o m pl et e   p h ysi c al   e x a mi n ati o n  i n cl u di n g   n e ur ol o gi c al   ass ess m e nt,  t u m or   ass ess m e nt   b y  
R E CI S T,  vit al si g ns,  h e m at ol o g y,  c h e mistr y,  1 2 -l e a d  E C G,  a n d  uri n e  pr e g na n c y  t est). 
 
7. 1. 3   
Tr e at m e nt  p eri o d  
A tr e at m e nt  c y cl e is  d efi n e d  as  2 8  d a ys ( 4  c al e n d ar   w e e ks)  f or  t h e  p ur p os es  of s c h e d uli n g 
pr o c e d ur es   a n d   e v al u ati o ns.   Pl e as e  r ef er  t o   T a bl e   7 - 1  f or   d et ails   of  t h e  ti mi n g   of  r e q uir e d 
ass e ss m e nt s  a n d  S e cti o n  7. 1  f or  visit  wi n d o ws. 
P ati e nts  will  b e tr e at e d  u ntil  o n e  of t h e  crit eri a  d es cri b e d i n  S e cti o n  7. 1. 4. 1  is  m et. 
 
7. 1. 4   
E n d  of tr e at m e nt  vi s it i n cl u di n g  st u d y  c o m pl eti o n  a n d  pr e m at ur e 
wit h dr a w al  
At  t h e  ti m e   p ati e nts   dis c o nti n u e  st u d y  tr e at m e nt,   a   visit  s h o ul d   b e  s c h e d ul e d   as  s o o n   as  
p ossi bl e   a n d   wit hi n   1 4   d a ys   of  t h e  l ast   d os e   of  st u d y  tr e at m e nt   or   wit hi n   1 4   d a ys   of  t h e  
d e cisi o n  t o   p er m a n e ntl y   dis c o nti n u e  st u d y  tr e at m e nt,   at   w hi c h  ti m e   all   of  t h e   ass ess m e nts  
list e d f or t h e  E n d  of  Tr e at m e nt ( E O T)  visit  will  b e  p erf or m e d. If t h e  d e cisi o n t o  wit h dr a w t h e 
p ati e nt  o c c urs  at  a r e g ul arl y s c h e d ul e d  visit, t h at  visit  m a y  b e c o m e t h e  E O T  visit r at h er t h a n  
h a vi n g t h e  p ati e nt r et ur n f or  a n  a d diti o n al  visit.  
A n  E n d  of  Tr e at m e nt  P h as e  Dis p ositi o n  P a g e s h o ul d  b e  c o m pl et e d,  gi vi n g t h e  d at e  a n d r e as o n 
f or st o p pi n g t h e st u d y tr e at m e nt. If  a  wit h dr a w al  o c c urs,  or if t h e  p ati e nt f ails t o r et ur n f or 
visits,  t h e  i n v es ti g at or   m ust   d et er mi n e  t h e   pri m ar y  r e as o n  f or   a   p ati e nt’s   pr e m at ur e   
wit h dr a w al fr o m t h e st u d y  a n d r e c or d t his i nf or m ati o n  o n t h e  E O T  e C R F  p a g e.  
E n d  of tr e at m e nt/ Pr e m at ur e  wit h dr a w al  visit is  n ot  c o nsi d er e d  as t h e  e n d  of t h e st u d y.  
 
7. 1. 4. 1   Crit eri a f or  pr e m at ur e  p ati e nt  wit h dr a w al  
P ati e nts  m a y  v ol u nt aril y  dis c o nti n u e fr o m t h e st u d y tr e at m e nt f or  a n y r e as o n  at  a n y ti m e. If  a 
p ati e nt  d e ci d es t o  dis c o nti n u e  fr o m t h e st u d y tr e at m e nt, t h e i n v esti g at or  m ust  m a k e  e v er y 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 7
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
eff ort  ( e. g.  t el e p h o n e,   e -m ail,  l ett er)  t o   d et er mi n e  t h e   pri m ar y  r e as o n  f or  t his   d e cisi o n   a n d  
r e c or d t his i nf or m ati o n i n t h e  p ati e nt’s  c h art  a n d  o n t h e  a p pr o pri at e  C R F  p a g es.  T h ey  m a y  b e 
c o nsi d er e d  wit h dr a w n if t h e y st at e  a n i nt e nti o n t o  wit h dr a w, f ail t o r et ur n f or  visits,  or  b e c o m e 
l ost t o f oll o w-u p f or  a n y  ot h er r e as o n.  
T h e i n v esti g at or s h o ul d  dis c o nti n u e st u d y tr e at m e nt f or  a  gi v e n  p ati e nt if,  o n  b al a n c e,  h e/s h e 
b eli e v es t h at  c o nti n u ati o n  w o ul d  b e  d etri m e nt al t o t h e  p ati e nt’s  w ell - b ei n g. 
St u d y tr e at m e nt  m a y  b e  dis c o nti n u e d  u n d er t h e f oll o wi n g  cir c u mst a n c es:  
•   A d v ers e  e v e nt  
•   D e at h  
•   Pr o gr essi v e  Dis e as e  
•   Pr e g n a n c y  
•   Pr ot o c ol  d e vi ati o n  
•   St u d y t er mi n at e d  b y  s p o ns or 
•   T e c h ni c al   pr o bl e ms 
•   L ost t o  f oll o w- u p 
•   P h ysi ci a n  d e cisi o n  
•   S u bj e ct/  g u ar di a n  d e cisi o n  
P ati e nts  w h o  dis c o nti n u e st u d y tr e at m e nt s h o ul d  u n d er g o  a n  e n d  of tr e at m e nt  visit  a n d t h e n  
e nt er t h e f oll o w- u p  p eri o d. 
 
7. 1. 4. 2   R e pl a c e m e nt  p oli c y  
N o r e pl a c e m e nt  will  b e  n e e d e d.  
 
7. 1. 5   
Wit h dr a w al  of  C o n s e nt  
P ati e nts  m a y  v ol u nt aril y  wit h dr a w  c o ns e nt t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y f or  a n y r e as o n  at  a n y 
ti m e.  Wit h dr a w al  of  c o ns e nt  o c c urs  o nl y  w h e n  a  p ati e nt  d o es  n ot  w a nt t o  p arti ci p at e i n t h e 
st u d y  a n y l o n g er,  a n d  d o es  n ot  w a nt  a n y f urt h er  visits  or  ass ess m e nts,  a n d  d o es  n ot  w a nt  a n y 
f urt h er st u d y r el at e d  c o nt a ct. 
N o v artis  will  c o nti n u e t o r et ai n  a n d  us e  all r es e ar c h r es ults t h at  h a v e  alr e a d y  b e e n  c oll e ct e d 
f or t h e st u d y  e v al u ati o n.  All  bi ol o gi c al s a m pl es t h at  h a v e  alr e a d y  b e e n  c oll e ct e d  m a y  b e 
r et ai n e d  a n d  a n al y z e d at  a l at er  d at e ( or  as r e q uir e d  b y l o c al r e g ul ati o ns).  
If  a  p ati e nt  wit h dr a ws  c o ns e nt, t h e i n v esti g at or  m ust  m a k e  e v er y  eff ort ( e. g. t el e p h o n e,  e-m ail, 
l ett er) t o  d et er mi n e t h e  pri m ar y r e as o n f or t his  d e cisi o n  a n d r e c or d t his i nf or m ati o n.  St u d y 
tr e at m e nt m ust  b e  dis c o nti n u e d  a n d  n o f urt h er  ass e ss m e nts  c o n d u ct e d.  
F urt h er  att e m pts t o  c o nt a ct t h e  p ati e nt  ar e  n ot  all o w e d  u nl ess s af et y fi n di n gs r e q uir e 
c o m m u ni c ati o n  or f oll o w  u p.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 8
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
7. 1. 6   
F oll o w  u p  p eri o d  
 
3 0 -d a y  s af et y f oll o w -u p  
All   p ati e nts   m ust   h a v e  s af et y   e v al u ati o ns  f or   3 0   d a ys.   A Es   will   b e   ass ess e d  ( c o nt a ct   b y  
t el e p h o n e is  p er mitt e d)  u ntil  3 0  d a ys f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of st u d y tr e at m e nt  or st art  of  n e w 
a nti c a n c er  t h er a p y.   All   c o n c o mit a nt   m e di c ati o ns   gi v e n  t o   a   p ati e nt   as   a  r es ult   of   a n   A E  
e x p eri e n c e  d uri n g t his  p eri o d  will  b e r e c or d e d  o n t h e  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  e C R F  p a g e.  All 
c a n c er  m e di c ati o ns/t h er a pi es  gi v e n t o  a  p ati e nt  ≤  3 0  d a ys  aft er t h e l ast  d os e  of  st u d y tr e at m e nt 
m ust   b e  r e c or d e d   o n  t h e   a nti n e o pl asti c  t h er a pi es  si n c e   dis c o nti n u ati o n   of  st u d y  tr e at m e nt  
e C R F.  
 
Di s e a s e  pr o gr e s si o n f oll o w -u p  
A n y  p ati e nt  w h o  dis c o nti n u es fr o m st u d y tr e at m e nt f or  a n y r e as o n ( e x c e pt f or  d e at h,  dis e as e 
pr o gr essi o n, l ost t o f oll o w -u p,  or st u d y t er mi n ati o n)  will  c o nti n u e t o  h a v e t u m or  ass ess m e nts 
p erf or m e d  e v er y  8  w e e ks i n t h e f oll o w -u p  p eri o d  u ntil   dis e as e  pr o gr essi o n  or  st art   of   n e w 
a nti c a n c er t h er a p y.  
 
S ur vi v al f oll o w -u p  
P ati e nts  will  b e  c o nt a ct e d (t el e p h o n e is  p er mitt e d) f or s ur vi v al st at us  e v er y  3  m o nt hs fr o m l ast 
d os e  u ntil  d e at h, l ost t o f oll o w -u p,  wit h dr a w al  of  c o ns e nt  or st u d y  e n d ( S e e  S e cti o n  4. 3  f or 
d et ails).  All  c a n c er  m e di c ati o ns/t h er a pi es  gi v e n t o  a  p ati e nt  d uri n g f oll o w -u p  p eri o d  will  b e 
c oll e ct e d.  
P ati e nts l ost t o f oll o w  u p s h o ul d  b e r e c or d e d  as s u c h  o n t h e  C R F.  F or  p ati e nts  w h o  ar e l ost t o 
f oll o w-u p,  t h e  i n v esti g at or  s h o ul d  s h o w   " d u e   dili g e n c e "   b y   d o c u m e nti n g  i n  t h e  s o ur c e  
d o c u m e nts st e ps t a k e n t o  c o nt a ct t h e  p ati e nt,  e. g.,  d at es  of t el e p h o n e  c alls, r e gist er e d l ett ers, 
et c.  
 
7. 1. 7   
L o st t o  f oll o w-u p  
F or  p ati e nts  w h os e st at us is  u n cl e ar  b e c a us e t h e y f ail t o  a p p e ar f or st u d y  visits  wit h o ut st ati n g 
a n i nt e nti o n t o  wit h dr a w  c o ns e nt, t h e i n v esti g at or s h o ul d s h o w  " d u e  dili g e n c e "  b y  c o nt a cti n g 
t h e  p ati e nt, f a mil y  or f a mil y  p h ysi ci a n  as  a gr e e d i n t h e i nf or m e d  c o ns e nt  a n d  b y  d o c u m e nti n g 
i n  t h e  s o ur c e   d o c u m e nts  st e ps  t a k e n  t o   c o nt a ct  t h e   p ati e nt,   e. g.   d at es   of  t el e p h o n e   c alls,  
r e gist er e d l ett ers,  et c.  A  p ati e nt s h o ul d  n ot  b e  c o nsi d er e d l ost t o f oll o w-u p  u ntil  d u e  dili g e n c e 
h as  b e e n  c o m pl et e d.  P ati e nts l ost t o f oll o w  u p s h o ul d  b e r e c or d e d  as s u c h  o n t h e  a p pr o pri at e 
Dis p ositi o n  C R F.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 9
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
7. 2  
A s s e s s m e nt t y p e s  
7. 2. 1   
Effi c a c y  a s s e s s m e nt s  
 
T a bl e   7- 2  
I m a gi n g  c oll e cti o n pl a n  
 
Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g/ B a s eli n e  
D uri n g  T r e at m e nt/ F oll o w -u p  
C T  or  M RI  wit h  c o ntr a st  e n h a n c e m e nt 
( C h e st,  A b d o m e n,  P el vi s) 
M a n d at e d  
M a n d at e d,  e v er y  8  w e e k s 
( ± 7  d a y s) 
W h ol e  b o n e  s ci nti gr a p h y  
If  cli ni c all y i n di c at e d 
N ot  a p pli c a bl e  
Br ai n  C T  or  M RI  
M a n d at e d  
If  cli ni c all y i n di c at e d 
B o n e  X -r a y  or  C T /  M RI ( b o n e l e si o n s 
o nl y)  
If  h ot  s p ot s  o n  b o n e 
s ci nti gr a p h y  
If  b o n e l e si o n s  at  s cr e e ni n g 
e v er y  8  w e e k s ( ± 7  d a y s)  
S ki n  c ol or  P h ot o gr a p h y ( s ki n l e si o n s  o nl y)   
M a n d at e d if  s ki n l e si o n s  at 
s cr e e ni n g  
If  s ki n l e si o n s  at  s cr e e ni n g 
T u m or r es p o ns e  will  b e  d et er mi n e d l o c all y  a c c or di n g t o  R es p o ns e  E v al u ati o n  Crit eri a i n  S oli d 
T u m ors ( R E CI S T)  v ersi o n  1. 1 ( S e cti o n  1 4. 1 ).  T h e l o c al i n v esti g at or’s  ass e ss m e nt  will  b e  us e d 
f or t h e  pri m ar y  e n d p oi nt  a n al ysis  a n d f or tr e at m e nt  d e cisi o n  m a ki n g. 
C T/ M RI s c a ns  will  b e  p erf or m e d  at  b as eli n e  wit hi n  2 8  d a ys ( pr ef er a bl y  7  d a ys)  b ef or e st art  of 
tr e at m e nt  a n d s u bs e q u e ntl y  e v er y  8  w e e ks fr o m st art  of  c y cl e  3  u ntil  pr o gr essi o n  of  dis e as e. 
S e e  T a bl e   7 - 1  a n d  T a bl e   7 - 2  f or   d et ails.   C T/ M RI  s c a n   will   b e   p erf or m e d   at   E O T  if   n ot  
c o n d u ct e d  wit hi n  3 0  d a ys  pri or t o  E O T.  Dis e as e  pr o gr essi o n f oll o w -u p s h o ul d  b e  p erf or m e d 
as  d es cri b e d i n  S e cti o n  7. 1. 6 . 
Aft er  b as eli n e,  all  ass ess m e nt s s h o ul d  b e  p erf or m e d  wit hi n  ± 7  d a ys  of t h e s c h e d ul e d  d a y  of 
ass e ss m e nt. I m a gi n g  e v al u ati o ns s u bs e q u e nt t o  a n  off -s c h e d ul e  c o nfir m at or y s c a n, s h o ul d  b e 
p erf or m e d  a c c or di n g t o t h e  ori gi n al  ass ess m e nt s c h e d ul e.  T h e s a m e  m et h o d  of  ass ess m e nt  a n d 
t h e  s a m e  t e c h ni q u e  s h o ul d   b e   us e d  t o   c h ar a ct eri z e   e a c h  i n di vi d u al   a n d  r e p ort e d  l esi o n   at  
b as eli n e  a n d  d uri n g f oll o w  u p.  
All  p ati e nts  will  u n d er g o  C T/ M RI s c a n  of t h e  c h est,  a b d o m e n  a n d  p el vis  at s cr e e ni n g/ b as eli n e 
a n d  e v er y  8  w e e ks t h er e aft er. If  at  b as eli n e  a  p ati e nt  h as  a  m e di c al  c o ntr ai n di c ati o n t o  C T i. v. 
c o ntr ast   or   d e v el o ps   a   c o ntr ai n di c ati o n   d uri n g  t h e  tri al,   a   n o n -c o ntr ast   C T   of   c h est   pl us  
c o ntr ast -e n h a n c e d  M RI  of  a b d o m e n  a n d  p el vis is  a c c e pt a bl e.  
P ati e nts   wit h   cli ni c al   e vi d e n c e   of   b o n e   m et ast as es   m ust   h a v e   a   w h ol e   b o d y   b o n e  s c a n   at  
b as eli n e  p er l o c al i nstit uti o n al  pr a cti c e.  H ot s p ots i d e ntifi e d  o n t h e  w h ol e  b o d y s ci nti gr a p h y  at 
b as eli n e,  w hi c h  ar e  n ot  visi bl e  o n t h e  c h est,  a b d o m e n  a n d  p el vis  C T ( or  M RI) s c a n s h o ul d  b e 
i m a g e d  at  b as eli n e  a n d f oll o w e d  at s u bs e q u e nt s c h e d ul e d  visits  usi n g l o c ali z e d  C T,  M RI  or  X- 
r a y.  Aft er  b as eli n e,  w h ol e  b o d y s ci nti gr a p h y  n e e d  n ot  b e r e p e at e d,  u nl ess  cli ni c all y i n di c at e d. 
S ki n l esi o ns  pr es e nt  at  b as eli n e s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d  usi n g  c ol or  p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g  a 
r ul er,  s o  t h at  t h e  si z e   of  t h e  l esi o n(s)   c a n   b e   d et er mi n e d  fr o m  t h e   p h ot o gr a p h.   S ki n  
p h ot o gr a p hs s h o ul d  b e  c o nti n u e d  at s u bs e q u e nt t u m or  ass ess m e nts f or  a n y l esi o ns t h at  w er e 
p h ot o gr a p h e d  at  s cr e e ni n g. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 0
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
B as eli n e   Br ai n   C T   or   M RI   will   b e   m a n d at e d  f or   all   p ati e nts   pri or  t o  st u d y  tr e at m e nt.  
S u bs e q u e nt   br ai n  s c a ns  s h o ul d   o nl y   b e   c o n d u ct e d  i n   p ati e nts  t h at   d e v el o p  s y m pt o ms  
i n di c ati v e  of  br ai n m et ast as es.  
All  C Rs  a n d  P R s  m ust  b e  c o nfir m e d  b y  a  s e c o n d  a ss e ss m e nt  n ot  e arli er t h a n  4  w e e ks l at er  a n d 
i d e all y  n o l at er t h a n  5  w e e ks  aft er t h e  crit eri a f or r es p o ns e  ar e first  m et. 
P E T/ C T   m a y   b e   us e d   o nl y  if  t h e   C T  is   of  si mil ar   di a g n osti c   q u alit y   as   a   C T   p erf or m e d  
wit h o ut  P E T, i n cl u di n g t h e  utili z ati o n  o f  or al  a n d i ntr a v e n o us  c o ntr ast m e di a.  
 
7. 2. 2   
S af et y  a n d t ol er a bilit y  a s s e s s m e nt s  
 
7. 2. 2. 1   P h y si c al  e x a mi n ati o n  
A  c o m pl et e  p h ysi c al   e x a mi n ati o n  will  i n cl u d e t h e  e x a mi n ati o n  of   g e n er al   a p p e ar a n c e,  s ki n, 
n e c k (i n cl u di n g t h yr oi d),  e y es,  e ars,  n os e, t hr o at, l u n gs,  h e art,  a b d o m e n,  b a c k, l y m p h  n o d es, 
e xtr e miti es,  v as c ul ar  a n d  n e ur ol o gi c al. If i n di c at e d  b as e d  o n  m e di c al  hi st or y  a n d/ or s y m pt o ms, 
r e ct al,  e xt er n al  g e nit ali a,  br e ast,  a n d  p el vi c  e x a ms  will  b e  p erf or m e d. 
A  s h ort   p h ysi c al   e x a m   will  i n cl u d e  t h e   e x a mi n ati o n   of   g e n er al   a p p e ar a n c e   a n d   vit al  si g ns  
( bl o o d  pr ess ur e [ B P]  a n d  p uls e).  A s h ort  p h ysi c al  e x a m  will  b e  at  all  visits st arti n g fr o m  Visit 
3  e x c e pt  w h e n it is  cli ni c all y i n di c at e d.  
 
7. 2. 2. 2   Vit al  si g n s  
Vit al si g ns i n cl u di n g  bl o o d  pr ess ur e  a n d  p uls e  m e as ur e m e nts  will  b e  c oll e ct e d  b ef or e  d osi n g 
at t h e  cli ni c.  Aft er t h e  p ati e nt  h as  b e e n sitti n g f or fi v e  mi n ut es,  wit h  b a c k s u p p ort e d  a n d  b ot h 
f e et  pl a c e d  o n t h e fl o or, s yst oli c  a n d  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e  will  b e  m e as ur e d. I n  c as e t h e 
c uff  si z es   a v ail a bl e   ar e   n ot  l ar g e   e n o u g h  f or  t h e   p ati e nt's   ar m   cir c u mf er e n c e,   a  
s p h y g m o m a n o m et er  wit h  a n  a p pr o pri at el y si z e d  c uff  m a y  b e   us e d. 
 
7. 2. 2. 3   H ei g ht  a n d  w ei g ht  
H ei g ht (s cr e e ni n g  o nl y) i n  c e nti m et ers ( c m)  a n d  b o d y  w ei g ht (t o t h e  n e ar est  0. 1  kil o gr a m [ k g] 
i n i n d o or  cl ot hi n g,  b ut  wit h o ut s h o es)  will  b e  m e as ur e d. 
 
7. 2. 2. 4   P erf or m a n c e  st at u s  
E C O G  p erf or m a n c e st at us  will  b e  ass ess e d.  
 
T a bl e   7- 3  
E C O G  p erf or m a n c e  st at u s  
Gr a d e  
E C O G  St at u s  
 
0 
F ull y  a cti v e,  a bl e t o  c arr y  o n  all  pr e -di s e a s e  p erf or m a n c e  wit h o ut  r e stri cti o n 
 
1 
R e stri ct e d i n  p h y si c all y  str e n u o u s  a cti vit y  b ut  a m b ul at or y  a n d  a bl e t o  c arr y  o ut  w or k  of  a li g ht 
or  s e d e nt ar y  n at ur e ( e. g., li g ht  h o u s e  w or k,  offi c e  w or k)  
 
2 
A m b ul at or y  a n d  c a p a bl e  of  all  s elf -c ar e  b ut  u n a bl e t o  c arr y  o ut  a n y  w or k  a cti viti e s.  U p  a n d 
a b o ut  m or e t h a n  5 0 %  of  w a ki n g  h o ur s  
 
3 
C a p a bl e  of  o nl y li mit e d  s elf -c ar e,  c o nfi n e d t o  b e d  or  c h air  m or e t h a n  5 0 %  of  w a ki n g  h o ur s  
 
4 
C o m pl et el y  di s a bl e d.  C a n n ot  c arr y  o n  a n y  s elf -c ar e.  T ot all y  c o nfi n e d t o  b e d  or  c h air  
 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 1
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
7. 2. 2. 5   L a b or at or y  e v al u ati o n s  
 
T a bl e   7- 4  
L o c al  Cli ni c al l a b or at or y  p ar a m et er s  c oll e cti o n  pl a n  
 
T e st  C at e g or y   
T e st  N a m e  
H e m at ol o g y   
H e m at o crit,  H e m o gl o bi n,  Pl at el et s,  R e d  bl o o d  c ell s,  W hit e  bl o o d  c ell s,  W B C  M or p h ol o g y 
wit h  Diff er e nti al ( B a s o p hil s,  E o si n o p hil s,  L y m p h o c yt e s,  M o n o c yt e s,  N e utr o p hil s)  
C h e mi str y  
Al b u mi n,  Al k ali n e  p h o s p h at a s e,  A L T ( S G P T),  A S T ( S G O T),  C al ci u m,  M a g n e si u m, 
p h o s p h or o u s,  P ot a s si u m,  C hl ori d e,  Cr e ati ni n e,  Cr e ati n e  ki n a s e,  Dir e ct  Bilir u bi n, I n dir e ct 
Bilir u bi n,  T ot al  Bilir u bi n,  T ot al  C h ol e st er ol,  T ot al  Pr ot ei n,  Tri gl y c eri d e s,  Bl o o d  Ur e a  
Nit r o g e n ( B U N)  or  Ur e a,  S er u m  a m yl a s e,  S er u m li p a s e , f a sti n g  pl a s m a  gl u c o s e,  G G T 
Uri n al y si s  
Di p sti c k  m e a s ur e m e nt s f or  s p e cifi c  gr a vit y,  p H,  pr ot ei n,  gl u c o s e,  bilir u bi n,  k et o n e s, 
l e u k o c yt e s,  a n d  bl o o d  will  b e  p erf or m e d.  A n y  cli ni c all y  si g nifi c a nt fi n di n g s  o n  di p sti c k  will 
b e f oll o w e d  u p  wit h  a  mi cr o s c o pi c  e v al u ati o n.  
C o a g ul ati o n   
Pr ot hr o m bi n ti m e  ( P T)  or I nt er n ati o n al  n or m ali z e d r ati o [I N R]),  A cti v at e d  p arti al 
t hr o m b o pl a sti n ti m e ( A P T T) 
Gl u c o s e  a n d i n s uli n 
m o nit ori n g  
( o nl y f or  B Y L 7 1 9) 
F a sti n g  pl a s m a  gl u c o s e, i n s uli n,  c -p e pti d e,  H e m o gl o bi n  A 1 c  
T e st s f or 
h e p at ot o xi cit y  f oll o w- 
u p (if  cli ni c all y 
i n di c at e d f or 
I N C 2 8 0) 
L F T s:  al b u mi n,  A L T,  A S T,  G G T, t ot al  bilir u bi n,  dir e ct  a n d i n dir e ct  bilir u bi n,  A L P  A L P 
fr a cti o n at e d ( q u a ntifi c ati o n  of i s of or m s) 
Cr e ati n e  ki n a s e,  pr ot hr o m bi n ti m e ( P T)/I N R  
T e sti n g f or  a c ut e  h e p atiti s  A,  B,  C  or  E i nf e cti o n,  ot h er  h e p at otr o pi c  vir al i nf e cti o n  a n d 
a ut oi m m u n e  h e p atiti s  a s  cli ni c all y i n di c at e d (r ef er t o  S e cti o n  1 4. 3. 2 ) 
A l o c al l a b or at or y  will  b e  us e d f or  a n al ysis  of  all s p e ci m e ns  c oll e ct e d.  
 
7. 2. 2. 5. 1  H e m at ol o g y  
H e m at ol o g y  p a n el  o utli n e d i n  T a bl e  7 - 4  will  b e  p erf or m e d  as  p er t h e  ass ess m e nt s c h e d ul e i n 
T a bl e  7 - 1. 
 
7. 2. 2. 5. 2  Cli ni c al   c h e mi str y 
C h e mistr y  p a n el  o utli n e d i n  T a bl e  7 - 4  will  b e  p erf or m e d  as  p er t h e  ass ess m e nt s c h e d ul e i n 
T a bl e  7 - 1. 
 
7. 2. 2. 5. 3  C o a g ul ati o n  
C o a g ul ati o n  p a n el  o utli n e d i n  T a bl e  7 - 4  will  b e  p erf or m e d  as  p er t h e  ass ess m e nt s c h e d ul e i n 
T a bl e  7 - 1.  A  c o a g ul ati o n  pr ofil e  m ust  b e  p erf or m e d  wit hi n  7 2  h o urs  pri or t o t u m or  bi o psi es. 
C o a g ul ati o n   d uri n g  s cr e e ni n g   a n d   E O T   will   o nl y   b e   p erf or m e d  if   a   n e wl y   o bt ai n e d  t u m or 
s a m pl e  will  b e  c oll e ct e d. 
 
7. 2. 2. 5. 4  Uri n al y si s  
Uri n al ysis  p a n el  o utli n e d i n  T a bl e  7 - 4  will  b e  p erf or m e d  as  p er t h e  ass ess m e nt s c h e d ul e i n  
T a bl e  7 - 1. 
 
7. 2. 2. 5. 5  Pr e g n a n c y  a n d  a s s e s s m e nt s  of  f ertilit y 
Pr e g n a n c y  t ests  will  b e  p erf or m e d  as  p er t h e  ass ess m e nt s c h e d ul e i n T a bl e  7 - 1. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 2
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
All  w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  m ust  c o m pl et e  a  uri n e  pr e g n a n c y t est  at t h e s cr e e ni n g 
visit,  wit hi n  7 2  h o urs  pri or t o first  a d mi nist r ati o n  of t h e st u d y tr e at m e nt ( C y cl e  1  D a y  1)  a n d 
at  E O T.  
W o m e n  w h o  ar e  n ot  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  d o  n ot r e q uir e  a  pr e g n a n c y t est,  b ut  m ust f ulfill 
t h e   c o n diti o ns  f or  t h e   n o n-c hil d b e ari n g  st at us   gi v e n  i n   S e cti o n   5. 3 ,   p oi nt   1 2.  I n   c as e   of  
pr e g n a n c y,  t h e  p ati e nt   m ust   p er m a n e ntl y st o p st u d y  tr e at m e nt  i m m e di at el y,   wit h dr a w fr o m   
t h e tri al,  a n d t h e  pr e g n a n c y  m ust  b e r e p ort e d  o n t h e  Cli ni c al  Tri al  Pr e g n a n c y  F or m. 
 
7. 2. 2. 5. 6   Gl u c o s e/i n s uli n  m o nit ori n g  ( B Y L 7 1 9) 
F asti n g s er u m i ns uli n, f asti n g s er u m  C -p e pti d e  a n d f asti n g  pl as m a  gl u c os e ( F P G) f or i ns uli n 
a n d  gl u c os e s af et y  m o nit ori n g  will  b e  ass ess e d  pr e -d os e  pri or t o t h e li g ht  br e a kf ast  at l e ast 
o n c e  w e e kl y.  P ati e nts  m ust  b e f asti n g  o v er ni g ht f or  at l e ast  8  h o urs.  A d diti o n al  m e as ur e m e nts 
m a y  b e  p erf or m e d  as  cli ni c all y i n di c at e d.  H e m o gl o bi n  A 1 c t esti n g f or  h y p er gl y c e mi a  will  b e 
ass e ss e d  at t h e s c h e d ul e i n  T a bl e  7 - 1. 
 
7. 2. 2. 6   C ar di a c  a s s e s s m e nt s  
 
7. 2. 2. 6. 1  El e ctr o c ar di o gr a m ( E C G)  
St a n d ar d  1 2 l e a d  E C G  will  b e  p erf or m e d  as  p er t h e  ass ess m e nt s c h e d ul e i n  T a bl e  7 - 1.  T h e 
u ns c h e d ul e d  E C G  will  b e  p erf or m e d i n  c as e  of  a n y si g ns  a n d/  or s y m pt o ms  as j u d g e d  b y t h e 
i n v esti g at or.   F or   all   p ati e nts,   3  s e q u e nti al   1 2-l e a d   E C Gs,  s e p ar at e d   b y   a p pr o xi m at el y   2  
mi n ut es,  m ust  b e  p erf or m e d  d uri n g s cr e e ni n g.  T his is  n e c ess ar y t o  g et  a n  a c c ur at e  b as eli n e 
Q T c F  c al c ul ati o n.  O n e si n gl e  E C G  will  b e  p erf or m e d f or t h e  ot h er ti m e -p oi nts  d uri n g t h e tri al 
a n d  Q T c F is  us e d t o  c orr e ct t h e  Q T i nt er v als.  
I nt er pr et ati o n  of t h e tr a ci n g  m ust  b e  m a d e  b y  a  q u alifi e d  p h ysi ci a n  a n d  d o c u m e nt e d  o n t h e 
E C G  C R F  p a g e.  E a c h  E C G tr a ci n g s h o ul d  b e l a b el e d  wit h t h e st u d y  n u m b er,  p ati e nt i niti als 
( w h er e  r e g ul ati o ns   p er mit),   p ati e nt   n u m b er,   d at e,   a n d   k e pt  i n  t h e  s o ur c e   d o c u m e nts   at  t h e  
st u d y  sit e.   E C Gs   m a y   b e s e nt  t o   a  N o v artis   d esi g n at e d  l a b or at or y  f or  r etr os p e cti v e   c e ntr al  
r e vi e w  i n   a d diti o n al  t o  t h e l o c al  r e vi e w  i n   c as e  it  is  n e e d e d  t o  f urt h er   c o nfir m  t h e  c ar di a c  
s af et y  of t h e st u d y tr e at m e nt(s).  All  eli gi b ilit y  a n d  p ati e nt  m a n a g e m e nt  d e cisi o ns s h o ul d  b e 
m a d e  b as e d  o n t h e l o c al r e a di n g  of t h e  E C G.  
 
7. 2. 2. 6. 2  C ar di a c i m a gi n g  - M U G A ( m ulti pl e  g at e d  a c q ui siti o n)  s c a n  or 
e c h o c ar di o gr a m ( B Y L 7 1 9/ M E K 1 6 2)  
 
F or  B Y L 1 7 9  ar m:  
A  M U G A  or  E C H O s c a n s h o ul d  b e  p erf or m e d  d uri n g s cr e e ni n g  a n d  at  E O T t o  ass ess t h e l eft 
v e ntri c ul ar   ej e cti o n  fr a cti o n  ( L V E F).   T h es e   c ar di a c  i m a gi n g   ass ess m e nts   m a y   b e  r e p e at e d  
d uri n g tr e at m e nt  o nl y if  cli ni c all y i n di c at e d.  
 
F or  M E K 1 6 2  ar m:  
A  M U G A  or  E C H O s c a n s h o ul d  b e  p erf or m e d  d uri n g s cr e e ni n g,  C 1 D 2 2,  C 2 D 2 2,   f oll o wi n g 
wit h  e v er y  8  w e e ks  at t h e  b e gi n ni n g  of  C 2 D 2 2  a n d  at  E O T t o  ass ess t h e l eft  v e ntri c ul ar  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 3
5  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
ej e cti o n  fr a cti o n  ( L V E F).   T h es e   c ar di a c  i m a gi n g   ass ess m e nts   m a y   b e  r e p e at e d   d uri n g  
tr e at m e nt  o nl y if  cli ni c all y i n di c at e d. 
 
7. 2. 2. 6. 3  C ar di a c  e n z y m e s  ( B Y L 7 1 9/ L D K 3 7 8/ M E K 1 6 2) 
 
B Y L 7 1 9  a n d  L D K 3 7 8  
C ar di a c  e n z y m es tr o p o ni n -I   or  tr o p o ni n-T   will  b e  c oll e ct e d   p er  t h e  ass ess m e nt  s c h e d ul e i n  
T a bl e  7 - 1.  T h es e  p ar a m et ers s h o ul d  b e  ass ess e d  d uri n g tr e at m e nt  o nl y if  cli ni c all y i n di c at e d. 
 
M E K 1 6 2  
C K  a n d tr o p o ni n (tr o p o ni n -I  or tr o p o ni n-T)  will  b e  ass e ss e d  p er t h e  ass ess m e nt s c h e d ul e i n 
T a bl e  7 - 1.  If  C K  ≥ 3 x  U L N,  a  w e e kl y  f oll o w  u p  of is o e n z y m es,  a n d  m y o gl o bi n i n  bl o o d  a n d 
uri n e  will  b e  d o n e,  a n d tr o p o ni n  as  a p pli c a bl e.  
7. 2. 2. 7   O p ht h al m ol o g y  e x a m s ( M E K 1 6 2) 
M E K 1 6 2  
F ull   o p ht h al mi c   e x a mi n ati o n  i n cl u di n g  slit  l a m p   e x a mi n ati o n,   vis u al   a c uit y  t esti n g,   vis u al  
fi el d  t esti n g,  i ntr a o c ul ar   pr ess ur e  (I O P)   a n d  i n dir e ct  f u n d os c o p y   wit h   att e nti o n  t o  r eti n al  
a b n or m aliti es,   es p e ci all y   c e ntr al  s er o us  r eti n o p at h y   a n d   R V O,   will   b e   p erf or m e d   p er  t h e  
ass e ss m e nt s c h e d ul e i n  T a bl e   7- 1. 
F or   p ati e nts   wit h   cli ni c al  s us pi ci o n   of   c e ntr al  s er o us  r eti n o p at h y   or   R V O,   a d diti o n al  
ass e ss m e nt s   of  fl u or es c ei n   a n gi o gr a p h y   a n d/ or   o pti c al   c o h er e n c e  t o m o gr a p h y   a n d  
El e ctr or eti n o gr a m ( E R G)  ar e r e c o m m e n d e d.  
 
7. 2. 3   
P h ar m a c o ki n eti c s  
P K  p ar a m et ers  will  b e  esti m at e d fr o m  e a c h i n di vi d u al  pl as m a  c o n c e ntr ati o n -ti m e  pr ofil e  usi n g 
n o n- c o m p art m e nt al  a n al ysis ( P h o e ni x s oft w ar e  v ersi o n  6. 2  a n d  a b o v e).  P K  p ar a m et ers t o  b e 
e v al u at e d   ar e  i n cl u d e d  i n  t h e  st atisti c al   a n d   d at a   a n al ysis  s e cti o n   of  t hi s   pr ot o c ol  ( S e cti o n  
1 0. 5. 3 ). 
 
 
 
7. 2. 3. 1   P h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n  a n d  h a n dli n g  
S eri al i nt e nsi v e  P K  bl o o d s a m pl es  will  b e  c oll e ct e d fr o m  at l e ast  1 2  p ati e nts fr o m  B Y L 7 1 9 
ar m,  at l e ast  6  p ati e nts tr e at e d  wit h I N C 2 8 0 t a bl et,  a n d  at l e ast  6  p ati e nts fr o m  ot h er tr e at m e nt 
ar ms f or t h e  a n al ysis  of t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  of  e a c h  dr u g.  S p ars e  P K  bl o o d s a m pl es  will 
b e  c oll e ct e d i n t h e r est  of  t h e  p ati e nts fr o m  e a c h tr e at m e nt  ar m.  3 ml  bl o o d s a m pl e  will  b e 
c oll e ct e d  o n  e a c h ti m e  p oi nt.  
If   p ati e nts   e x p eri e n c e   a  s eri o us   a d v ers e   e v e nt   or   a n   a d v ers e   e v ent  l e a di n g  t o  t h e  
dis c o nti n u ati o n  of t h e st u d y tr e at m e nt  as  p er  d efi niti o n i n  S e cti o n  7. 1. 4. 1 ,  a n  u ns c h e d ul e d  P K 
bl o o d s a m pl e s h o ul d  b e  o bt ai n e d  w h e n e v er  p ossi bl e  a n d t h e  d at e  a n d ti m e  of t h e l ast  d os e  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 4
4  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
s h o ul d  b e r e c or d e d. I n  a d diti o n, t h e  u ns c h e d ul e d  P K s a m pl e s h o ul d  als o  b e  c oll e ct e d i n  c as e 
t h e  p ati e nt  p erf or ms t h e  u ns c h e d ul e d  E C G  as  p er t h e S e cti o n  7. 2. 2. 6. 1 . 
O n  t h e   d a y   of   P K  s a m pli n g,  if   v o miti n g   o c c urs   wit hi n   4   h o urs  f oll o wi n g   or al   dr u g  
a d mi nistr ati o n  of  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2, t h e  o c c urr e n c e  of  v o miti n g  a n d 
ti m e  will  b e r e c or d e d  o n t h e  P K s a m pli n g  p a g e  of  e C R F. 
Pl e as e r ef er t o  T a bl e  7 - 5 t o T a bl e  7 - 8 for i nt e nsi v e  bl o o d  c oll e cti o n s c h e d ul e,  a n d  T a bl e  7 - 9 t o 
T a bl e  7 - 1 2 f or s p ars e  P K  bl o o d  c oll e cti o n s c h e d ul e f or  e a c h tr e at m e nt  ar m. 
C o m pl et e i nstr u cti o ns f or   bl o o d  c oll e cti o n,  h a n dli n g  a n d s hi p m e nt   of   P K  s a m pl es f or   e a c h  
c o m p o u n d  will  b e  pr o vi d e d i n t h e  [ L a b or at or y  M a n u al]. 
 
T a bl e   7- 5  
I nt e n si v e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g f or B Y L 7 1 9  
 
Tr e at m e nt 
C y cl e  
 
D a y  
 
S c h e d ul e d  Ti m e  P oi nt  
D o s e  R ef er e n c e 
I D  B Y L 7 1 9 
P K  S a m pl e 
N o  B Y L 7 1 9  
 
D e s cri pti o n  
1 
1  
Pr e -d o s e  
2 0 1  
2 0 1  
B ef or e  d o s e  o n  C y cl e  1, 
D a y  1  
1 
1  
0. 5  h o ur s  ±  1 0  mi n ut e s   
2 0 1  
2 0 2  
 
1 
1  
1  h o ur s  ±  1 0 mi n ut e s   
2 0 1  
2 0 3  
 
1  
1   
2  h o ur s  ±  1 0  mi n ut e s   
2 0 1  
2 0 4  
 
1  
1   
4  h o ur s  ±  3 0  mi n ut e s   
2 0 1  
2 0 5  
 
1  
1   
6  h o ur s  ±  1  h o ur   
2 0 1  
2 0 6  
 
1 
1  
8  h o ur s  ±  1  h o ur   
2 0 1  
2 0 7  
 
1 
2  
2 4  h o ur s  ±  2  h o ur s c  
2 0 1 a /  2 0 0 1 b  
2 0 8  
B ef or e  d o s e  o n  C y cl e  1, 
D a y  2  
1  
1 5   
Pr e -d o s e c  
2 0 2 b /  2 0 0 2 a  
2 0 9  
B ef or e  d o s e  o n  C y cl e  1, 
D a y  1 5  
1  
1 5   
0. 5  h o ur s  ±  1 0  mi n ut e s   
2 0 2  
2 1 0  
 
1  
1 5   
1  h o ur s  ±  1 0  mi n ut e s   
2 0 2  
2 1 1  
 
1 
1 5   
2  h o ur s  ±  3 0  mi n ut e s   
2 0 2  
2 1 2  
 
1 
1 5   
4  h o ur s  ±  3 0  mi n ut e s   
2 0 2  
2 1 3  
 
1  
1 5   
6  h o ur s  ±  1  h o ur   
2 0 2  
2 1 4  
 
1  
1 5   
8  h o ur s  ±  1  h o ur   
2 0 2  
2 1 5  
 
1  
1 6   
2 4  h o ur s  ±  2  h o ur s c  
2 0 2 a /  2 0 0 3 b  
2 1 6  
B ef or e  d o s e  o n  C y cl e  1, 
D a y  1 6  
2 
1  
Pr e -d o s e c  
2 0 3 a /  2 0 0 4 b  
2 1 7  
B ef or e  d o s e  o n  C y cl e  2, 
D a y  1  
3 
1  
Pr e -d o s e c  
2 0 4 a /  2 0 0 5 b  
2 1 8  
B ef or e  d o s e  o n  C y cl e  3, 
D a y  1  
 
 
U n s c h e d ul e d  
 
2 1 0 1 + d  
 
I nt e n si v e  P K  bl o o d  c oll e cti o n  will  b e  p erf or m e d i n  at l e a st  1 2  p ati e nt s fr o m  B Y L 7 1 9 tr e at m e nt  ar m 
a d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  b ef or e  P K  s a m pli n g;  
b d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  aft er  P K  s a m pli n g;  
c P K  s a m pl e  s h o ul d  b e  c oll e ct e d  b ef or e  n e xt  d o s e  s c h e d ul e  
d U n s c h e d ul e d  P K  s a m pl e  n u m b er  st art s fr o m  2 1 0 1  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 5
4  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
 
T a bl e   7- 6  
I nt e n si v e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g f or I N C 2 8 0 
 
Tr e at m e nt 
C y cl e  
 
D a y  
 
S c h e d ul e d  Ti m e  P oi nt  
D o s e  R ef er e n c e 
I D I N C 2 8 0 
P K  S a m pl e  N o 
I N C 2 8 0 
 
D e s cri pti o n  
1 
1 5   
Pr e -d o s e c  
3 0 1 b /  3 0 0 1a  
3 0 1  
B ef or e  m or ni n g  d o s e 
o n  C y cl e  1,  D a y  1 5  
1  
1 5   
0. 5  h o ur  ±  1 0  mi n ut e s   
3 0 1  
3 0 2  
 
1  
1 5   
1  h o ur  ±  1 0  mi n ut e s   
3 0 1  
3 0 3  
 
1  
1 5   
2  h o ur s  ±  1 0  mi n ut e s   
3 0 1  
3 0 4  
 
1  
1 5   
4  h o ur s  ±  3 0  mi n ut e s   
3 0 1  
3 0 5  
 
1  
1 5   
6  h o ur s  ±  1  h o ur   
3 0 1  
3 0 6  
 
1  
1 5   
8  h o ur s  ±  1  h o ur   
3 0 1  
3 0 7  
 
2 
1  
Pr e -d o s e c  
3 0 2 a /  3 0 0 2 b  
3 0 8  
B ef or e  m or ni n g  d o s e 
o n  C y cl e  2,  D a y  1  
3 
1  
Pr e -d o s e c  
3 0 3 a /  3 0 0 3 b  
3 0 9  
B ef or e  m or ni n g  d o s e 
o n  C y cl e  3,  D a y  1  
 
 
U n s c h e d ul e d  
 
3 1 0 1 + d  
 
I nt e n si v e  P K  bl o o d  c oll e cti o n  will  b e  p erf or m e d i n  at l e a st  6  p ati e nt s fr o m I N C 2 8 0 tr e at m e nt  ar m 
a d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  b ef or e  P K  s a m pli n g;  
b d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  aft er  P K  s a m pli n g;  
c P K  s a m pl e  s h o ul d  b e  c oll e ct e d  b ef or e  n e xt  d o s e  s c h e d ul e  
d U n s c h e d ul e d  P K  s a m pl e  n u m b er  st art s fr o m  3 1 0 1  
 
 
T a bl e   7- 7  
I nt e n si v e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g f or L D K 3 7 8  
 
Tr e at m e nt 
C y cl e  
 
D a y  
S c h e d ul e d  Ti m e 
P oi nt  
D o s e  R ef er e n c e 
I D  L D K 3 7 8 
P K  S a m pl e  N o 
L D K 3 7 8  
 
D e s cri pti o n  
1 
1 5   
Pr e -d o s e c  
4 0 1 b /  4 0 0 1a  
4 0 1  
B ef or e  d o s e  o n 
C y cl e  1,  D a y  1 5  
1  
1 5   
0. 5  h o ur  ±  1 0  mi n ut e s   
4 0 1  
4 0 2  
 
1  
1 5   
1  h o ur  ±  1 0  mi n ut e s   
4 0 1  
4 0 3  
 
1  
1 5   
2  h o ur  ±  1 0  mi n ut e s   
4 0 1  
4 0 4  
 
1  
1 5   
4  h o ur s  ±  3 0  mi n ut e s   
4 0 1  
4 0 5  
 
1 
1 5   
6  h o ur s  ±  1  h o ur   
4 0 1  
4 0 6  
 
1  
1 5   
8  h o ur s  ±  1  h o ur   
4 0 1  
4 0 7  
 
1 
1 6   
2 4  h o ur s  ±  2  h o ur s   
4 0 1 a /  4 0 0 2 b  
4 0 8  
B ef or e  d o s e  o n 
C y cl e  1,  D a y  1 6  
2 
1  
Pr e -d o s e c  
4 0 2 a /  4 0 0 3 b  
4 0 9  
B ef or e  d o s e  o n 
C y cl e  2,  D a y  1  
3 
1  
Pr e -d o s e c  
4 0 3 a /  4 0 0 4 b  
4 1 0  
B ef or e  d o s e  o n 
C y cl e  3,  D a y  1  
 
 
U n s c h e d ul e d  
 
4 1 0 1 + d  
 
I nt e n si v e  P K  bl o o d  c oll e cti o n  will  b e  p erf or m e d i n  at l e a st  6  p ati e nt s fr o m  L D K 3 7 8 tr e at m e nt  ar m 
a d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  b ef or e  P K  s a m pli n g;  
b d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  aft er  P K  s a m pli n g;  
c P K  s a m pl e  s h o ul d  b e  c oll e ct e d  b ef or e  n e xt  d o s e  s c h e d ul e  
d U n s c h e d ul e d  P K  s a m pl e  n u m b er  st art s fr o m  4 1 0 1  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 8 6 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
T a bl e   7- 8  
I nt e n si v e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g f or M E K 1 6 2  
Tr e at m e nt 
C y cl e   
D a y   
S c h e d ul e d  Ti m e  P oi nt  
D o s e  R ef er e n c e 
I D  M E K 1 6 2 
P K  S a m pl e  N o 
M E K 1 6 2   
D e s cri pti o n  
1 
1 5   
Pr e -d o s e c  
5 0 1 b /  5 0 0 1a  
5 0 1  
B ef or e  m or ni n g  d o s e 
o n  C y cl e  1,  D a y  1 5  
1  
1 5   
0. 5  h o ur  ±  1 0  mi n ut e s   
5 0 1  
5 0 2  
1  
1 5   
1  h o ur  ±  1 0  mi n ut e s   
5 0 1  
5 0 3  
1  
1 5   
2  h o ur s  ±  1 0  mi n ut e s   
5 0 1  
5 0 4  
1  
1 5   
4  h o ur s  ±  3 0  mi n ut e s   
5 0 1  
5 0 5  
1  
1 5   
6  h o ur s  ±  1  h o ur   
5 0 1  
5 0 6  
1  
1 5   
8  h o ur s  ±  1  h o ur   
5 0 1  
5 0 7  
2 
1  
Pr e -d o s e c  
5 0 2 a /  5 0 0 2 b  
5 0 8  
B ef or e  m or ni n g  d o s e 
o n  C y cl e  2,  D a y  1  
3 
1  
Pr e -d o s e c  
5 0 3 a /  5 0 0 3 b  
5 0 9  
B ef or e  m or ni n g  d o s e 
o n  C y cl e  3,  D a y  1  
U n s c h e d ul e d  
5 1 0 1 + d  
I nt e n si v e  P K  bl o o d  c oll e cti o n  will  b e  p erf or m e d i n  at l e a st  6  p ati e nt s fr o m  M E K 1 6 2 tr e at m e nt  ar m 
a d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  b ef or e  P K  s a m pli n g;  
b d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  aft er  P K  s a m pli n g;  
c P K  s a m pl e  s h o ul d  b e  c oll e ct e d  b ef or e  n e xt  d o s e  s c h e d ul e  
d U n s c h e d ul e d  P K  s a m pl e  n u m b er  st art s fr o m  5 1 0 1  
T a bl e   7- 9  
S p ar s e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g f or  B Y L 7 1 9  
Tr e at m e nt 
C y cl e   
D a y  
S c h e d ul e d  Ti m e 
P oi nt  
D o s e  R ef er e n c e 
N o  B Y L 7 1 9  
P K  S a m pl e  N o 
B Y L 7 1 9  
D e s cri pti o n  
1 
1 5   
Pr e -d o s e c  
2 5 1 b /  2 0 5 1a  
2 5 1  
B ef or e  d o s e  o n 
C y cl e  1,  D a y  1 5  
1 5   
2  h o ur s  ±  3 0  mi n ut e s   
2 5 1  
2 5 2  
1 5   
6  h o ur s  ±  1  h o ur   
2 5 1  
2 5 3  
1 6   
2 4  h o ur s  ±  2  h o ur s c  
2 5 1 a /  2 0 5 2 b  
2 5 4  
B ef or e  d o s e  of 
C y cl e  1,  D a y  1 6  
2 
1  
Pr e -d o s e c  
2 5 2 a /  2 0 5 3 b  
2 5 5  
B ef or e  d o s e  of 
C y cl e  2,  D a y  1  
3 
1  
Pr e -d o s e c  
2 5 3 a /  2 0 5 4 b  
2 5 6  
B ef or e  d o s e  of 
C y cl e  3,  D a y  1  
U n s c h e d ul e d  
2 5 0 1 + d  
a d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  b ef or e  P K  s a m pli n g;  
b d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  aft er  P K  s a m pli n g;  
c P K  s a m pl e  s h o ul d  b e  c oll e ct e d  b ef or e  n e xt  d o s e  s c h e d ul e  
d U n s c h e d ul e d  P K  s a m pl e  n u m b er  st art s fr o m  2 5 0 1  
T a bl e   7-1 0   
S p ar s e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g f or  I N C 2 8 0 
Tr e at m e nt 
C y cl e  
D a y   
S c h e d ul e d  Ti m e  P oi nt  
D o s e  R ef er e n c e 
N o I N C 2 8 0  
P K  S a m pl e  N o 
I N C 2 8 0 
D e s cri pti o n  
1 
1 5   
Pr e -d o s e c  
3 5 1 b /  3 0 5 1a  
3 5 1  
B ef or e  m or ni n g  d o s e 
o n  C y cl e  1,  D a y  1 5  
1  
1 5   
2  h o ur  ±  3 0  mi n ut e s   
3 5 1  
3 5 2  
1  
1 5   
6  h o ur s  ±  1  h o ur   
3 5 1  
3 5 3  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 8 7 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
Tr e at m e nt 
C y cl e   
D a y   
S c h e d ul e d  Ti m e  P oi nt  
D o s e  R ef er e n c e 
N o I N C 2 8 0  
P K  S a m pl e  N o 
I N C 2 8 0 
D e s cri pti o n  
2 
1  
Pr e -d o s e c  
3 5 2 a /  3 0 5 2 b  
3 5 4  
B ef or e  m or ni n g  d o s e 
o n  C y cl e  2,  D a y  1  
3 
1  
Pr e -d o s e c  
3 5 3 a /  3 0 5 3 b  
3 5 5  
B ef or e  m or ni n g  d o s e 
o n  C y cl e  3,  D a y  1  
U n s c h e d ul e d  
3 5 0 1 + d  
a d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  b ef or e  P K  s a m pli n g;  
b d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  aft er  P K  s a m pli n g;  
c P K  s a m pl e  s h o ul d  b e  c oll e ct e d  b ef or e  n e xt  d o s e  s c h e d ul e  
d U n s c h e d ul e d  P K  s a m pl e  n u m b er  st art s fr o m  3 5 0 1  
T a bl e   7-1 1   
S p ar s e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g f or  L D K 3 7 8  
Tr e at m e nt 
C y cl e   
D a y   
S c h e d ul e d  Ti m e  P oi nt  
D o s e  R ef er e n c e 
N o  L D K 3 7 8  
P K  S a m pl e  N o 
L D K 3 7 8  
D e s cri pti o n  
1 
1 5   
Pr e -d o s e c  
4 5 1 b /  4 0 5 1a  
4 5 1  
B ef or e  d o s e  o n  C y cl e 
1,  D a y  1 5  
1 
1 5   
2  h o ur s  ±  3 0  mi n ut e s   
4 5 1  
4 5 2  
1  
1 5   
6  h o ur s  ±  1  h o ur   
4 5 1  
4 5 3  
2 
1  
Pr e -d o s e c  
4 5 2 a /  4 0 5 2 b  
4 5 4  
B ef or e  d o s e  o n  C y cl e 
2,  D a y  1  
3 
1  
Pr e -d o s e c  
4 5 3 a /  4 0 5 3 b  
4 5 5  
B ef or e  d o s e  o n  C y cl e 
3,  D a y  1  
U n s c h e d ul e d  
4 5 0 1 + d  
a d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  b ef or e  P K  s a m pli n g;  
b d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  aft er  P K  s a m pli n g;  
c P K  s a m pl e  s h o ul d  b e  c oll e ct e d  b ef or e  n e xt  d o s e  s c h e d ul e  
d U n s c h e d ul e d  P K  s a m pl e  n u m b er  st art s fr o m  4 5 0 1  
T a bl e   7-1 2   
S p ar s e  p h ar m a c o ki n eti c  bl o o d  c oll e cti o n l o g f or  M E K 1 6 2  
Tr e at m e nt 
C y cl e  
D a y   
S c h e d ul e d  Ti m e  P oi nt  
D o s e  R ef er e n c e 
N o  M E K 1 6 2  
P K  S a m pl e  N o 
M E K 1 6 2  
D e s cri pti o n  
1  
1 5   
Pr e -d o s e c  
5 5 1 b / 5 0 5 1a  
5 5 1  
B ef or e  m or ni n g  d o s e 
o n  C y cl e  1,  D a y  1 5  
1  
1 5   
2  h o ur s  ±  3 0  mi n ut e s   
5 5 1  
5 5 2  
1 
1 5   
6  h o ur s  ±  1  h o ur   
5 5 1  
5 5 3  
2 
1  
Pr e -d o s e c  
5 5 2 a /  5 0 5 2 b  
5 5 4  
B ef or e  m or ni n g  d o s e 
o n  C y cl e  2,  D a y  1  
3 
1  
Pr e -d o s e c  
5 5 3 a /  5 0 5 3 b  
5 5 5  
B ef or e  m or ni n g  d o s e 
o n  C y cl e  3,  D a y  1  
U n s c h e d ul e d  
5 5 0 1 + d  
a d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  b ef or e  P K  s a m pli n g;  
b d o s e  a d mi ni str ati o n r e c or d  aft er  P K  s a m pli n g;  
c P K  s a m pl e  s h o ul d  b e  c oll e ct e d  b ef or e  n e xt  d o s e  s c h e d ul e  
d U n s c h e d ul e d  P K  s a m pl e  n u m b er  st art s fr o m  5 5 0 1  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 8 8 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
7. 2. 3. 2   A n al yti c al  m et h o d  
C o n c e ntr ati o ns  of  B Y L 7 1 9,  L D K 3 7 8, I N C 2 8 0  a n d  M E K 1 6 2  will  b e  m e as ur e d i n  pl as m a  wit h 
v ali d li q ui d  c hr o m at o gr a p h y -t a n d e m   m ass s p e ctr o m etr y  ( L C-M S/ M S)   ass a ys.   L L O Q s  ar e   1 
n g/ m L  f or   B Y L 7 1 9,   L D K 3 7 8,  I N C 2 8 0   a n d   M E K 1 6 2.   A n y  r es ults   b el o w  t h e   L L O Q   a n d  
missi n g s a m p l es  will  b e l a b el e d  a c c or di n gl y. 
8  
S af et y  m o nit ori n g  a n d  r e p orti n g  
8. 1  
A d v er s e  e v e nt s  
8. 1. 1   
D efi niti o n s  a n d  r e p orti n g 
A n   a d v ers e   e v e nt  is   d efi n e d   as  t h e   a p p e ar a n c e   of  ( or   w ors e ni n g   of   a n y   pr e - e xisti n g) 
u n d esir a bl e  si g n(s),  s y m pt o m(s),   or   m e di c al   c o n diti o n(s)  t h at   o c c ur   aft er   p ati e nt’s  si g n e d  
i nf or m e d  c o ns e nt  h as  b e e n  o bt ai n e d. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 8 9 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
A Es  w hi c h  o c c ur  aft er si g n at ur e  of  m ol e c ul ar  pr e -s cr e e ni n g I C F  will  o nl y  b e  c a pt ur e d if t h e y 
m e et t h e  d efi niti o n  of s eri o us  as  o utli n e d i n  S e cti o n  8. 2  a n d  ar e r e p ort e d t o  b e  c a us all y r el at e d 
wit h st u d y  pr o c e d ur es ( e. g.  a n i n v asi v e  pr o c e d ur e s u c h  as  bi o ps y).  O n c e t h e  m ai n st u d y I C F is 
si g n e d,  all  A Es  p er t h e  d es cri pti o ns  b el o w  will  b e  c a pt ur e d i n t h e  A d v ers e  E v e nt  C R F.  
A b n or m al l a b or at or y  v al u es  or t est r es ults  o c c urri n g  aft er i nf or m e d  c o ns e nt  c o nstit ut e  a d v ers e 
e v e nts  o nl y if t h e y i n d u c e  cli ni c al  si g ns  or s y m pt o ms,   ar e  c o nsi d er e d  cli ni c all y si g nifi c a nt, 
r e q uir e t h er a p y ( e. g.,  h e m at ol o gi c  a b n or m alit y t h at r e q uir es tr a nsf usi o n  or  h e m at ol o gi c al st e m 
c ell s u p p ort),  or r e q uir e  c h a n g es i n st u d y  m e di c ati o n(s).  
A d v ers e  e v e nts t h at  b e gi n  or  w ors e n  aft er i nf or m e d  c o ns e nt s h o ul d  b e r e c or d e d i n t h e  A d v ers e 
E v e nts  C R F.  C o n diti o ns t h at  w er e  alr e a d y  pr es e nt  at t h e ti m e  of i nf or m e d  c o ns e nt s h o ul d  b e 
r e c or d e d i n t h e  M e di c al  Hist or y  p a g e  of t h e  p ati e nt’s  C R F.  A d v ers e  e v e nt  m o nit ori n g s h o ul d 
b e  c o nti n u e d f or  at l e ast  3 0  d a ys f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of st u d y tr e at m e nt.  A d v ers e  e v e nts 
(i n cl u di n g  l a b   a b n or m aliti es  t h at   c o nstit ut e   A Es)  s h o ul d   b e   d es cri b e d   usi n g   a   di a g n osis  
w h e n e v er   p ossi bl e,  r at h er  t h a n  i n di vi d u al   u n d erl yi n g  si g ns   a n d  s y m pt o ms.   W h e n   a   cl e ar  
di a g n osis   c a n n ot   b e  i d e ntifi e d,   e a c h  si g n   or  s y m pt o m  s h o ul d   b e  r e p ort e d   as   a    s e p ar at e  
A d v ers e  E v e nt. 
A d v ers e  e v e nts  will  b e  ass ess e d  a c c or di n g t o t h e  C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or  A d v ers e 
E v e nts ( C T C A E)  v ersi o n  4. 0 3.  
If  C T C A E  gr a di n g  d o es  n ot  e xist f or  a n  a d v ers e  e v e nt, t he s e v erit y  of  mil d,  m o d er at e, s e v er e, 
a n d lif e -t hr e at e ni n g,  c orr es p o n di n g t o  gr a d es  1 - 4,  will  b e  us e d.  C T C A E  gr a d e  5 ( d e at h)  will 
n ot  b e  us e d i n t his  st u d y  b ut is  c oll e ct e d  a s  a  s eri o us n ess  crit eri a ;  r at h er, i nf or m ati o n  a b o ut 
d e at hs  will  b e  c oll e ct e d t h o u g h  a  D e at h f or m.  
T h e  o c c urr e n c e  of  a d v ers e  e v e nts s h o ul d  b e s o u g ht  b y  n o n -dir e cti v e  q u esti o ni n g  of t h e  p ati e nt 
(s u bj e ct)  d uri n g t h e s cr e e ni n g  pr o c ess  aft er si g ni n g i nf or m e d  c o ns e nt  a n d  at  e a c h  visit  d uri n g 
t h e  st u d y.   A d v ers e   e v e nts   als o   m a y   b e   d et e ct e d   w h e n  t h e y   ar e   v ol u nt e er e d   b y  t h e   p ati e nt  
(s u bj e ct)   d uri n g  t h e  s cr e e ni n g   pr o c ess   or   b et w e e n   visits,   or  t hr o u g h   p h ysi c al   e x a mi n ati o n,  
l a b or at or y  t est,   or   ot h er   ass ess m e nt s.   As  f ar   as   p ossi bl e,   e a c h   a d v ers e   e v e nt  s h o ul d   b e  
e v al u at e d t o  d et er mi n e:  
1. T h e s e v erit y  gr a d e ( C T C A E  Gr a d e   1- 4)
2. Its  d ur ati o n ( St art  a n d  e n d d at es)
3. Its r el ati o ns hi p t o t h e st u d y tr e at m e nt ( R e as o n a bl e  p ossi bilit y t h at  A E is r el at e d:  N o, Y es)
4. A cti o n t a k e n  wit h r es p e ct t o st u d y  or i n v esti g ati o n al tr e at m e nt ( n o n e,  d os e  a dj ust e d,
t e m p or aril y i nt erru pt e d,  p er m a n e ntl y  dis c o nti n u e d,  u n k n o w n,  n ot  a p pli c a bl e)
5. W h et h er  m e di c ati o n  or t h er a p y  w as  gi v e n ( n o  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n/ n o n - dr u g t h er a p y,
c o n c o mit a nt  m e di c ati o n/ n o n - dr u g t h er a p y)
6. O ut c o m e ( n ot r e c o v er e d/ n ot r es ol v e d, r e c o v er e d/r es ol v e d, r e c o v eri n g/r es ol vi n g,
r e c o v er e d/r es ol v e d  wit h s e q u al a e, f at al,  u n k n o w n)
7. W h et h er it is s eri o us,  w h er e  a s eri o us  a d v ers e  e v e nt ( S A E) is  d efi n e d  as i n  S e cti o n  8. 2. 1 ,
a n d  w hi c h s eri o us n ess  crit eri a  h a v e  b e e n  m et.
All  a d v ers e  e v e nts s h o ul d  b e tr e at e d  a p pr o pri at el y. If  a  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  or  n o n - dr u g 
t h er a p y is  gi v e n, t his  a cti o n s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e  A d v ers e  E v e nt  C R F. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 9 0 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
O n c e   a n   a d v ers e   e v e nt  is   d et e ct e d,  it  s h o ul d   b e  f oll o w e d   u ntil  its  r es ol uti o n   or   u ntil  it  is  
j u d g e d t o  b e  p er m a n e nt,  a n d  ass ess m e nt s h o ul d  b e  m a d e  at  e a c h  visit ( or  m or e fr e q u e ntl y, if 
n e c ess ar y)  of  a n y  c h a n g es i n s e v erit y, t h e s us p e ct e d r el ati o ns hi p t o t h e st u d y tr e at m e nt, t h e 
i nt erv e nti o ns r e q uir e d t o tr e at it,  a n d t h e   o ut c o m e. 
Pr o gr essi o n  of  m ali g n a n c y (i n cl u di n g f at al  o ut c o m es), if  d o c u m e nt e d  b y  us e  of  a p pr o pri at e 
m et h o d (f or  e x a m pl e,  as  p er  R E CI S T  crit eri a f or s oli d t u m ors  or  as  p er  C h es o n's  g ui d eli n es 
f or  h e m at ol o gi c al  m ali g n a n ci es), s h o ul d  n ot  b e r e p ort e d  as  a s eri o us  a d v ers e e v e nt.  
A d v ers e  e v e nts s e p ar at e fr o m t h e  pr o gr essi o n  of  m ali g n a n c y ( e x a m pl e,  d e e p  v ei n t hr o m b osis 
at t h e ti m e  of  pr o gr essi o n  or  h e m o pt ysis  c o n c urr e nt  wit h fi n di n g  of  dis e as e  pr o gr essi o n)  will 
b e  r e p ort e d   as   p er   us u al   g ui d eli n es   us e d  f or  s u c h   e v e nts   wit h   pr o p er   attri b uti o n  r e g ar di n g  
r el at e d n ess t o t h e  dr u g. 
8. 1. 2   
L a b or at or y t e st  a b n or m aliti e s  
8. 1. 2. 1   D efi niti o n s  a n d  re p orti n g  
L a b or at or y  a b n or m aliti es t h at  c o nstit ut e  a n  A d v ers e  e v e nt i n t h eir  o w n ri g ht ( ar e  c o nsi d er e d 
cli n i c all y  si g nifi c a nt,  i n d u c e   cli ni c al  si g ns   or  s y m pt o ms,  r e q uir e   c o n c o mit a nt  t h er a p y   or  
r e q uir e   c h a n g es  i n  st u d y  tr e at m e nt),  s h o ul d   b e  r e c or d e d   o n  t h e   A d v ers e   E v e nts   C R F.  
W h e n e v er   p ossi bl e,   a   di a g n osis,  r at h er  t h a n   a  s y m pt o m  s h o ul d   b e   pr o vi d e d  ( e. g.   a n e mi a  
inst e a d   of  l o w   h e m o gl o bi n).   L a b or at or y   a b n or m aliti es  t h at   m e et  t h e   crit eri a  f or   A d v ers e  
E v e nts s h o ul d  b e f oll o w e d  u ntil t h e y  h a v e r et ur n e d t o  n or m al  or  a n  a d e q u at e  e x pl a n ati o n  of 
t h e   a b n or m alit y  is  f o u n d.   W h e n   a n   a b n or m al  l a b or at or y   or  t est  r es ult   c orr es p o n ds  t o   a  
si g n/s y m pt o m  of  a n  alr e a d y r e p ort e d  a d v ers e  e v e nt, it is  n ot  n e c ess ar y t o s e p ar at el y r e c or d t h e 
l a b/t est r es ult  as  a n  a d diti o n al e v e nt.  
L a b or at or y  a b n or m aliti es, t h at  d o  n ot  m e et t h e  d efi niti o n  of  a n  a d v ers e  e v e nt, s h o ul d  n ot  b e 
r e p ort e d   as   a d v ers e   e v e nts.   A   Gr a d e   3   or   4   e v e nt  (s e v er e)   as   p er   C T C A E   d o es   n ot  
a ut o m ati c all y i n di c at e  a  S A E  u nl ess it  m e ets t h e  d efi niti o n  of s eri o us  as  d efi n e d  b el o w  a n d/ or 
as  p er  i n v esti g at or’s  dis cr eti o n.   A  d os e  h ol d  or  m e di c ati o n f or t h e l a b  a b n or m alit y  m a y  b e 
r e q uir e d  b y t h e  pr ot o c ol i n  w hi c h  c as e t h e l a b  a b n or m alit y  w o ul d still,  b y  d efi niti o n,  b e  a n 
a d v ers e  e v e nt  a n d  m ust  b e r e p ort e d  as s u c h.  
8. 2  
S eri o u s  a d v er s e  e v e nt s  
8. 2. 1   
D efi niti o n s  
S eri o us  a d v ers e  e v e nt ( S A E) is  d efi n e d  as  o n e  of t h e f oll o wi n g:  
• 
Is f at al  or lif e-t hr e at e ni n g
• 
R es ults i n  p ersist e nt  or si g nifi c a nt  dis a bilit y/i n c a p a cit y
• 
C o nstit ut es  a  c o n g e nit al  a n o m al y/ birt h  d ef e ct
• 
Is  m e di c all y si g nifi c a nt, i. e.,  d efi n e d  as  a n  e v e nt t h at j e o p ar di z es t h e  p ati e nt  or  m a y
r e q uir e  m e di c al  or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  o ut c o m es list e d a b o v e
• 
R e q uir es i n p ati e nt  h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xisti n g  h os pit ali z ati o n,

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 9 1 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
• 
N ot e t h at  h os pit ali z ati o ns f or t h e f oll o wi n g r e as o ns s h o ul d  n ot  b e r e p ort e d  as s eri o us
a d v ers e  e v e nts:
• 
R o uti n e tr e at m e nt  or  m o nit ori n g  of t h e st u di e d i n di c ati o n,  n ot  ass o ci at e d  wit h  a n y
d et eri or ati o n i n   c o n diti o n
• 
El e cti v e  or  pr e -pl a n n e d tr e at m e nt f or  a  pr e -e xisti n g  c o n diti o n t h at is  u nr el at e d t o t h e
i n di c ati o n  u n d er st u d y  a n d  h as  n ot  w ors e n e d si n c e si g ni n g t h e i nf or m e d  c o ns e nt
• 
S o ci al r e as o ns  a n d r es pit e  c ar e i n t h e  a bs e n c e  of  a n y  d et eri or ati o n i n t h e  p ati e nt’s
g e n er al  c o n diti o n
• 
N ot e t h at tr e at m e nt  o n  a n  e m er g e n c y  o ut p ati e nt  b asis t h at  d o es  n ot r es ult i n  h os pit al
a d missi o n  a n d i n v ol v es  a n  e v e nt  n ot f ulfilli n g  a n y  of t h e  d efi niti o ns  of  a  S A E  gi v e n  a b o v e
is  n ot  a s eri o us  a d v ers e e v e nt
• 
Pr o gr essi o n   of   m ali g n a n c y  (i n cl u di n g  f at al   o ut c o m es),  if   d o c u m e nt e d   b y   us e   of
a p pr o pri at e   m et h o d  (f or   e x a m pl e,   as   p er   R E CI S T   crit eri a  f or  s oli d  t u m ors   or   as   p er
C h es o n's  g ui d eli n e s  f or  h e m at ol o gi c al  m ali g n a n ci es), s h o ul d  n ot  b e r e p ort e d  as  a s eri o us
a d v ers e   e v e nt.   A d v ers e   e v e nts  s e p ar at e  fr o m  t h e   pr o gr essi o n   of   m ali g n a n c y  ( e x a m pl e,
d e e p  v ei n t hr o m b osis  at t h e ti m e  of  pr o gr essi o n  or  h e m o pt ysis  c o n c urr e nt  wit h fi n di n g  of
dis e as e  pr o gr essi o n)   will   b e r e p ort e d  as  p er   us u al   g ui d eli n es  us e d f or  s u c h  e v e nts  wit h
pr o p er  attri b uti o n r e g ar di n g r el at e d n ess t o t h e  dr u g.
8. 2. 2   
R e p orti n g  
S A E  c oll e cti o n  will st art  u p o n si g ni n g t h e  m ol e c ul ar  pr e -s cr e e ni n g I C F.  S A Es  will  o nl y  b e 
r e p ort e d if t h e  e v e nt is s us p e ct e d t o  b e  c a us all y r el at e d t o  a st u d y  pr o c e d ur e  as  ass ess e d  b y t h e 
i n v esti g at or  ( e. g.   a n  i n v asi v e   pr o c e d ur e  s u c h   as   bi o ps y).   S A Es   will   b e  f oll o w e d   u ntil  
r es ol uti o n   or   u ntil   cli ni c all y  r el e v a nt  i m pr o v e m e nt   or  st a bili z ati o n.  If  t h e   m ai n  I C F  is   n ot  
si g n ed  ( m ol e c ul ar  s cr e e n  f ail ur e),   S A E   c oll e cti o n   e n ds   3 0   d a ys   aft er  t h e  l ast  st u d y  r el at e d  
pr o c e d ur e. 
T o   e ns ur e   p ati e nt  s af et y,   e v er y   S A E,  r e g ar dl ess   of  s us p e ct e d   c a us alit y,   o c c urri n g   aft er  t h e 
p ati e nt   h as  pr o vi d e d  m ai n i nf or m e d  c o ns e nt   a n d  u ntil   at l e ast   3 0  d a ys  aft er t h e  p ati e nt   h as 
st o p p e d  st u d y  tr e at m e nt   m ust   b e  r e p ort e d  t o   N o v artis   wit hi n   2 4   h o urs   of  l e ar ni n g   of  its  
o c c urr e n c e.  
A n y  S A Es  e x p eri e n c e d  aft er t his  3 0  d a ys  p eri o d s h o ul d  o nl y  b e r e p ort e d t o  N o v artis if t h e 
i n v esti g at or  s us p e cts   a   c a u s al  r el ati o nshi p  t o  t h e  st u d y  tr e at m e nt.   R e c urr e nt   e pis o d es,  
c o m pli c ati o ns,  or  pr o gr essi o n  of t h e i niti al  S A E  m ust  b e r e p ort e d  as f oll o w -u p t o t h e  ori gi n al 
e pis o d e   wit hi n   2 4   h o urs   of  t h e  i n v esti g at or  r e c ei vi n g  t h e  f oll o w -u p  i nf or m ati o n.   A n   S A E  
o c c urri n g   at   a   diff er e nt  ti m e  i nt er v al   or   ot h er wis e   c o nsi d er e d   c o m pl et el y   u nr el at e d  t o   a  
pr e vi o usl y r e p ort e d  o n e s h o ul d  b e r e p ort e d s e p ar at el y  as  a  n e w  e v e nt.  
I nf or m ati o n  a b o ut  all  S A Es is  c oll e ct e d  a n d r e c or d e d  o n t h e  S eri o us  A d v ers e  E v e nt  R e p ort 
F or m;  all  a p pli c a bl e  s e cti o ns  of  t h e f or m  m ust  b e  c o m pl et e d i n  or d er t o  pr o vi d e  a  cli ni c all y 
t h or o u g h r e p ort.  T h e i n v esti g at or  m ust  ass ess  a n d r e c or d t h e r el ati o ns hi p  of  e a c h  S A E t o  e a c h 
s p e cifi c st u d y tr e at m e nt (if t h er e is  m or e t h a n  o n e st u d y tr e at m e nt),  c o m pl et e t h e  S A E  R e p ort 
F or m i n  E n glis h,  a n d s u b mit t h e  c o m pl et e d f or m  wit hi n  2 4  h o urs  N o v artis.  D et ail e d  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 9 2 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
i nstr u cti o ns r e g ar di n g t h e s u b missi o n  pr o c ess  a n d r e q uir e m e nts f or si g n at ur es  ar e t o  b e f o u n d 
i n t h e i n v esti g at or f ol d er  pr o vi d e d t o  e a c h sit e. 
F oll o w- u p i nf or m ati o n is s u b mitt e d i n t h e s a m e  w a y  as t h e  ori gi n al   S A E   R e p ort.   E a c h r e - 
o c c urr e n c e,  c o m pli c ati o n ,  or  pr o gr essi o n  of t h e  ori gi n al  e v e nt s h o ul d  b e r e p ort e d  as  a f oll o w- 
u p  t o  t h at   e v e nt  r e g ar dl ess   of   w h e n  it   o c c urs.   T h e  f oll o w -u p  i nf or m ati o n  s h o ul d   d es cri b e  
w h et h er t h e  e v e nt  h as r es ol v e d  or  c o nti n u es, if  a n d  h o w it  w as tr e at e d,  w h et h er t h e  bli n d  w as 
br o k e n  or  n ot,  a n d  w h et h er t h e  p ati e nt  c o nti n u e d  or  wit h dr e w fr o m st u d y  p arti ci p ati o n.  
If t h e  S A E is  n ot  pr e vi o usl y  d o c u m e nt e d i n t h e [I n v esti g at or’s  Br o c h ur e]  or  P a c k a g e I ns ert 
( n e w  o c c urr e n c e)  a n d is t h o u g ht t o  b e r el at e d t o t h e  N o v artis st u d y tr e at m e nt,  a n  o n c ol o g y 
N o v artis  Dr u g  S af et y  a n d  E pi d e mi ol o g y ( D S & E)  d e p art m e nt  ass o ci at e  m a y  ur g e ntl y r e q uir e 
f urt h er i nf or m ati o n fr o m t h e i n v esti g at or f or  H e alt h  A ut h orit y r e p orti n g.  N o v artis  m a y  n e e d t o 
iss u e  a n I n v esti g at or  N otifi c ati o n (I N), t o i nf or m  all i n v esti gat ors i n v ol v e d i n  a n y st u d y  wit h 
t h e  s a m e   dr u g  t h at  t his   S A E   h as   b e e n  r e p ort e d.   S us p e ct e d   U n e x p e ct e d   S eri o us   A d v ers e  
R e a cti o ns ( S U S A Rs)  will  b e  c oll e ct e d  a n d r e p ort e d t o t h e  c o m p et e nt  a ut h oriti es  a n d r el e v a nt 
et hi cs   c o m mitt e es  i n   a c c or d a n c e   wit h   Dir e cti v e   2 0 0 1/ 2 0/ E C   or   as   p er   n ati o n al  r e g ul at or y  
r e q uir e m e nts i n  p arti ci p ati n g  c o u ntri es. 
8. 3  
E m er g e n c y  u n bli n di n g  of tr e at m e nt  a s si g n m e nt 
N ot  a p pli c a bl e.  
8. 4  
Pr e g n a n ci e s 
T o   e ns ur e  p ati e nt  s af et y,   e a c h   pr e g n a n c y   o c c urri n g   w hil e t h e  p ati e nt  is   o n st u d y tr e at m e nt  
m ust   b e r e p ort e d t o  N o v artis  wit hi n  2 4  h o urs  of l e ar ni n g  of  its  o c c urr e n c e.  T h e  pr e g n a n c y 
s h o ul d  b e f oll o w e d  u p t o  d et er mi n e  o ut c o m e, i n cl u di n g s p o nt a n e o us  or  v ol u nt ar y t er mi n ati o n, 
d et ails  of t h e  birt h,  a n d t h e  pr es e n c e  or  a bs e n c e  of  a n y  birt h  d ef e cts,  c o n g e nit al  a b n or m aliti es, 
or  m at er n al  a n d/ or  n e w b or n  c o m pli c ati o ns.  
Pr e g n a n c y  s h o ul d   b e  r e c or d e d   o n   a   Cli ni c al   Tri al   Pr e g n a n c y   F or m   a n d  r e p ort e d   b y  t h e  
i n v esti g at or  t o t h e  o n c ol o g y  N o v artis  Dr u g  S af et y  a n d  E pi d e mi ol o g y  D e p art m e nt  ( D S & E). 
Pr e g n a n c y f oll o w -u p s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e s a m e f or m  a n d s h o ul d i n cl u d e  a n  ass ess m e nt 
of  t h e   p ossi bl e  r el ati o ns hi p  t o  t h e  st u d y  tr e at m e nt   a n y   pr e g n a n c y   o ut c o m e.   A n y   S A E  
e x p eri e n c e d  d uri n g  pr e g n a n c y  m ust  b e r e p ort e d  o n t h e  S A E  R e p ort  F or m.  
Pr e g n a n c y  o ut c o m es  m ust  b e  c oll e ct e d f or t h e f e m al e  p art n ers  of  a n y  m al es  w h o t o o k st u d y 
tr e at m e nt  in t his st u d y.   C o ns e nt  t o r e p ort  i nf or m ati o n  r e g ar di n g t h es e   pr e g n a n c y   o ut c o m es  
s h o ul d  b e  o bt ai n e d fr o m t h e  m ot h er.  
8. 5  
W ar ni n g s  a n d  pr e c a uti o n s 
N o  e vi d e n c e  a v ail a bl e  at t h e ti m e  of t h e  a p pr o v al  of t his st u d y  pr ot o c ol i n di c at e d t h at s p e ci al 
w ar ni n gs  or  pr e c a uti o ns  w er e  a p pr o pri at e,  ot h er t h a n t h os e  n ot e d i n t h e  pr o vi d e d [I n v esti g at or 
Br o c h ur e].  A d diti o n al s af et y i nf or m ati o n  c oll e ct e d  b et w e e n I B  u p d at es  will  b e  c o m m u ni c at e d 
i n  t h e  f or m   of  I n v esti g at or   N otifi c ati o ns.   T his  i nf or m ati o n   will   b e  i n cl u d e d  i n  t h e   p ati e nt  
i nf or m e d  c o ns e nt  a n d s h o ul d  b e  dis c uss e d  wit h t h e  p ati e nt  d uri n g t h e st u d y  as  n e e d e d. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 9 3 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
8. 6  
D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e 
D u e  t o   t h e   e x pl or at or y   n at ur e   of  t his   p h as e  II  st u d y,   a n  i n d e p e n d e nt   d at a   m o nit ori n g  
c o m mitt e e  will  n ot  b e  c o nstit ut e d. I n di vi d u al  p ati e nt s af et y  d at a  a n d  a g gr e g at e s af et y  d at a  will 
b e r e vi e w e d  o n  a n  o n g oi n g  b asis.  M e a n w hil e, t h e  effi c a c y  d at a ( O R R  a n d t h e  ot h er  effi c a c y 
e n d p oi nts)  will  b e  m o nit or e d  b y t h e st u d y t e a m  a cr oss t h e  d ur ati o n  of t h e tri al.  T h e s af et y  a n d 
effi c a c y  d at a r e vi e w  will  b e  b as e d  o n t h e  a v ail a bl e i n v esti g at or r e p ort e d  d at a i n t h e  cli ni c al 
d at a b as e   at  t h e  r es p e cti v e  ti m es.   T h e   d at a   will   b e   dis c u ss e d   wit h  i n v esti g at ors  i n  
t el e c o nf er e n c es.  I n  c as e  of   h a vi n g s uffi ci e nt   e vi d e n c e  of  l a c k  of   effi c a c y f or   a st u d y  dr u g, 
N o v artis  a n d t h e i n v esti g at or  p arti es  m ust r e a c h  a  c o ns e ns us  o n  w h et h er t o t er mi n at e f urt h er 
p ati e nt  e nr ol m e nt i n t h e tr e at m e nt   gr o u p. 
9  
D at a  c oll e cti o n  a n d  m a n a g e m e nt  
9. 1  
D at a  c o nfi d e nti alit y 
I nf or m ati o n  a b o ut st u d y s u bj e cts  will  b e  k e pt  c o nfi d e nti al  a n d  m a n a g e d  u n d er t h e  a p pli c a bl e 
l a ws  a n d r e g ul ati o ns.  T h os e r e g ul ati o ns r e q uir e  a si g n e d s u bj e ct  a ut h ori z ati o n i nf or mi n g t h e 
s u bj e ct  of t h e f oll o wi n g: 
• 
W h at  pr ot e ct e d  h e alt h i nf or m ati o n ( P HI)  will  b e  c oll e ct e d fr o m s u bj e cts i n t his  st u d y
• 
W h o  will  h a v e  a c c ess t o t h at i nf or m ati o n  a n d  w h y
• 
W h o  will  us e  or  dis cl os e t h at  i nf or m ati o n
• 
T h e ri g hts  of  a r es e ar c h s u bj e ct t o r e v o k e t h eir  a ut h ori z ati o n f or  us e  of t h eir  P HI.
I n t h e  e v e nt  t h at  a s u bj e ct  r e v o k es  a ut h ori z ati o n t o  c oll e ct   or   us e  P HI,  t h e i n v esti g at or,  b y 
r e g ul ati o n, r et ai ns t h e  a bilit y t o  us e  all i nf or m ati o n  c oll e ct e d  pri or t o t h e r e v o c ati o n  of s u bj e ct 
a ut h ori z ati o n.   F or  s u bj e cts  t h at   h a v e  r e v o k e d   a ut h ori z ati o n  t o   c oll e ct   or   us e   P HI,   att e m pts 
s h o ul d   b e   m a d e  t o   o bt ai n   p er missi o n  t o   c oll e ct  f oll o w -u p  s af et y  i nf or m ati o n  ( e. g.   h as  t h e  
s u bj e ct  e x p eri e n c e d  a n y  n e w  or  w ors e n e d  A Es)  at t h e  e n d  of t h eir s c h e d ul e d st u d y  p eri o d.  
T h e  d at a  c oll e cti o n s yst e m f or t his st u d y  us es  b uilt -i n s e c urit y f e at ur es t o  e n cr y pt  all  d at a f or 
tr a ns missi o n  i n   b ot h   dir e cti o ns,   pr e v e nti n g   u n a ut h ori z e d   a c c ess  t o   c o nfi d e nti al   p arti ci p a nt  
i nf or m ati o n.  A c c ess t o t h e s yst e m  will  b e  c o ntr oll e d  b y  a s e q u e n c e  of i n di vi d u all y  assi g n e d 
us er  i d e ntifi c ati o n   c o d es   a n d   p ass w or d s,   m a d e   a v ail a bl e   o nl y  t o   a ut h ori z e d   p ers o n n el   w h o  
h a v e  c o m pl et e d  pr er e q uisit e tr ai ni n g.  
Pri or t o  e nt eri n g  k e y s e nsiti v e  p ers o n all y i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n ( S u bj e ct I niti als  a n d  e x a ct 
D at e  of  Birt h), t h e s yst e m  will  pr o m pt sit e t o  v erif y t h at t his  d at a is  all o w e d t o  b e  c oll e ct e d. If 
t h e sit e i n di c at es t h at  c o u ntr y r ul es  or  et hi cs  c o m mitt e e st a n d ar ds  d o  n ot  p er mit  c oll e cti o n  of 
t h es e it e ms, t h e s yst e m  will  n ot s oli cit  S u bj e ct I niti als.  Y e ar  of  birt h  will  b e s oli cit e d (i n t h e 
pl a c e  of  e x a ct  d at e  of  birt h) t o  est a blis h t h at t h e s u bj e ct s atisfi es  pr ot o c ol  a g e r e q uir e m e nts 
a n d t o  e n a bl e  a p pr o pri at e  a g e -r el at e d  n or m al  r a n g es t o  b e  us e d i n  ass essi n g l a b or at or y t est 
r es ults. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 9 4 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
9. 2  
Sit e  m o nit ori n g 
B ef or e  st u d y  i niti ati o n,   at   a  sit e  i niti ati o n   visit   or   at   a n  i n v esti g at or’s   m e eti n g,   N o v artis  
p ers o n n el ( or  d esi g n at e d  C R O)  will r e vi e w t h e  pr ot o c ol  a n d  C R Fs  wit h t h e i n v esti g at ors  a n d 
t h eir  st aff.   D uri n g  t h e  st u d y,  t h e  fi el d   m o nit or   will   visit  t h e  sit e  r e g ul arl y  t o   c h e c k  t h e  
c o m pl et e n ess  of   p ati e nt  r e c or ds,  t h e  a c c ur a c y   of  e ntri es  o n  t h e  C R Fs,  t h e  a d h er e n c e t o  t h e 
pr ot o c ol  t o   G o o d   Cli ni c al   Pr a cti c e,  t h e   pr o gr ess   of   e nr oll m e nt,   a n d  t o   e ns ur e  t h at  st u d y  
tr e at m e nt is  b ei n g st or e d,  dis p e ns e d,  a n d  a c c o u nt e d f or  a c c or di n g t o s p e cifi c ati o ns.  K e y st u d y 
p ers o n n el  m ust  b e  a v ail a bl e t o  assist t h e fi el d  m o nit or  d uri n g t h es e  visits.  
T h e i n v esti g at or  m ust  m ai nt ai n s o ur c e  d o c u m e nts f or  e a c h  p ati e nt i n t h e st u d y,  c o nsisti n g  of 
c as e  a n d  visit  n ot es ( h os pit al  or  cli ni c  m e di c al r e c or ds)  c o nt ai ni n g  d e m o gr a p hi c  a n d  m e di c al 
i nf or m ati o n,  l a b or at or y   d at a,   el e ctr o c ar di o gr a ms,   a n d  t h e  r es ults   of   a n y   ot h er  t ests   or  
ass e ss m e nt s.  All i nf or m ati o n r e c or d e d  o n  C R Fs  m ust  b e tr a c e a bl e t o s o ur c e  d o c u m e nts i n t h e 
p ati e nt's fil e.  T h e i n v esti g at or  m ust  als o  k e e p t h e  ori gi n al si g n e d i nf or m e d  c o ns e nt f or m ( a 
si g n e d  c o p y is  gi v e n t o t h e  p ati e nt). 
T h e i n v esti g at or   m ust   gi v e t h e  m o nit or  a c c ess t o   all  r el e v a nt  s o ur c e  d o c u m e nts t o  c o nfir m 
t h eir  c o nsist e n c y  wit h t h e  C R F  e ntri es.  N o v artis  m o nit ori n g st a n d ar ds r e q uir e f ull  v erifi c ati o n 
f or  t h e   pr es e n c e   of  i nf or m e d   c o ns e nt,   a d h er e n c e  t o  t h e  i n cl usi o n/ e x cl usi o n   crit eri a   a n d  
d o c u m e nt ati o n   of   S A Es.   A d diti o n al   c h e c ks   of  t h e   c o nsist e n c y   of  t h e  s o ur c e   d at a   wit h  t h e  
C R F s  ar e  p erf or m e d  a c c or di n g t o t h e st u d y -s p e cifi c  m o nit ori n g  pl a n. 
9. 3  
D at a  c oll e cti o n 
T h e   d esi g n at e d  i n v esti g at or  st aff   will   e nt er  t h e   d at a  r e q uir e d   b y  t h e   pr ot o c ol  i nt o  t h e  
El e ctr o ni c   C as e   R e p ort   F or ms  ( e C R F).   T h e   e C R Fs   h a v e   b e e n   b uilt   usi n g  f ull y   v ali d at e d  
s e c ur e  w e b -e n a bl e d s oft w ar e t h at  c o nf or ms t o  2 1  C F R  P art  1 1 r e q uir e m e nts, I n v esti g a t or sit e 
st aff   will   n ot   b e   gi v e n   a c c ess  t o  t h e   E D C  s yst e m   u ntil  t h e y   h a v e   b e e n  tr ai n e d.   A ut o m ati c  
v ali d ati o n   pr o gr a ms   c h e c k  f or   d at a   dis cr e p a n ci es  i n  t h e   e C R Fs   a n d,   all o w   m o difi c ati o n  or  
v erifi c ati o n  of t h e  e nt er e d  d at a  b y t h e i n v esti g at or  st aff. 
T h e   Pri n ci p al  I n v esti g at or  is  r es p o nsi bl e  f or   ass uri n g  t h at  t h e   d at a   e nt er e d  i nt o   e C R F  is  
c o m pl et e,  a c c ur at e,  a n d t h at  e ntr y  a n d  u p d at es  ar e  p erf or m e d i n  a ti m el y  m a n n er.  
P K 
 s a m pl es  dr a w n  d uri n g t h e  c o urs e  of t h e st u d y  will   b e  c oll e c t e d 
fr o m t h e i n v esti g at or sit es  a n d  a n al y z e d  b y  d esi g n at e d  N o v artis  L a b or at ori es.  T h e sit e st aff 
d esi g n at e d  b y t h e i n v esti g at or  will  e nt er t h e i nf or m ati o n r e q uir e d  b y t h e  pr ot o c ol  o nt o t h e  P K 
  S a m pl e   C oll e cti o n   e C R Fs,  r es p e cti v el y,   as   w ell   as   t h e   d e si g n at e d   C R O’s  
r e q uisiti o n  f or ms.   T h e  fi el d   m o nit or   will  r e vi e w  t h e  r el e v a nt   e C R Fs  f or   a c c ur a c y   a n d  
c o m pl et e n ess  a n d  will  w or k  wit h t h e sit e st aff t o  a dj ust  a n y  dis cr e p a n ci e s  as r e q uir e d.  T h e 
fi el d  m o nit or  will  als o r e vi e w t h e r e q uisiti o n f or ms f or  co m pl et e n ess.  
9. 4  
D at a b a s e  m a n a g e m e nt  a n d  q u alit y  c o nt r ol 
N o v artis  p ers o n n el ( or  d esi g n at e d  C R O)  will r e vi e w t h e  d at a  e nt er e d  b y i n v esti g ati o n al st aff 
f or  c o m pl et e n ess  a n d  a c c ur a c y.  El e ctr o ni c  d at a  q u eri es st ati n g t h e  n at ur e  of t h e  pr o bl e m  a n d 
r e q u esti n g  cl arifi c ati o n  will  b e  cr e at e d f or  dis cr e p a n ci es  a n d  missi n g  v al u es  a n d s e nt t o t h e 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 9 5 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
i n v esti g ati o n al  sit e   vi a  t h e   E D C  s yst e m.   D esi g n at e d  i n v esti g at or  sit e  st aff   ar e  r e q uir e d  t o  
r es p o n d  pr o m ptl y t o  q u eri es  a n d t o  m a k e  a n y  n e c ess ar y  c h a n g es t o t he  d at a.  
C o n c o mit a nt tr e at m e nts  a n d  pri or  m e di c ati o ns  e nt er e d i nt o t h e  d at a b as e  will  b e  c o d e d  usi n g 
t h e   W H O   Dr u g   R ef er e n c e   List,   w hi c h   e m pl o ys  t h e   A n at o mi c al   T h er a p e uti c   C h e mi c al  
cl assifi c ati o n s yst e m.  M e di c al  hist or y/ c urr e nt  m e di c al  c o n diti o ns  a n d  a d v ers e  e v e nts  will  b e 
c o d e d  usi n g t h e  M e di c al  di cti o n ar y f or r e g ul at or y  a cti viti es ( M e d D R A) t er mi n ol o g y.  
S a m pl es   a n d/ or   d at a  f or   P K  s a m pli n g  
  will   b e   pr o c ess e d   c e ntr all y   a n d  t h e  
r es ults  will  b e s e nt  el e ctr o ni c all y t o  N o v artis ( or  a  d esi g n at e d  C R O). E C Gs  m a y  b e r e vi e w e d 
r etr os p e cti v el y   b y   a   N o v artis   d esi g n at e d   E C G  l a b or at or y   a n d  t h e  r es ults   will   b e  s e nt  t o  
N o v artis.   At  t h e  c o n cl usi o n  of  t h e st u d y,  t h e  o c c urr e n c e  of   a n y  pr ot o c ol  vi ol ati o ns  will   b e 
d et er mi n e d.   Aft er  t h es e   a cti o ns   h a v e   b e e n   c o m pl et e d   a n d   t h e   d at a   h as   b e e n   v erifi e d  t o   b e  
c o m pl et e   a n d   a c c ur at e,  t h e   d at a b as e   will   b e   d e cl ar e d  l o c k e d   a n d   m a d e   a v ail a bl e  f or   d at a  
a n al ysis.  A ut h ori z ati o n is r e q uir e d  pri or t o  m a ki n g  a n y  d at a b as e  c h a n g es t o l o c k e d  d at a,  b y 
j oi nt  writt e n  a gr e e m e nt  b et w e e n t h e  Gl o b al H e a d  of  Bi ost atisti cs  a n d  D at a  M a n a g e m e nt  a n d 
t h e  Gl o b al  H e a d  of  Cli ni c al  D e v el o p m e nt. 
F or  E D C st u di es,  aft er  d at a b as e l o c k, t h e i n v esti g at or  will r e c ei v e  a  C D -R O M  or  p a p er  c o pi es 
of t h e  p ati e nt  d at a f or  ar c hi vi n g  at t h e i n v esti g ati o n al sit e.  
1 0   
St ati sti c al  m et h o d s  a n d  d at a  a n al y si s  
D at a   will   b e   a n al y z e d   b y   N o v artis   a n d/ or   d esi g n at e d   C R O.   A n y   d at a   a n al ysi s   c arri e d   o ut  
i n d e p e n d e ntl y   b y  t h e  i n v esti g at or   m ust   b e  s u b mitt e d  t o   N o v artis   b ef or e   p u bli c ati o n   or  
pr es e nt ati o n. 
D at a  will  b e s u m m ari z e d  wit h r es p e ct t o  d e m o gr a p hi c  a n d  b as eli n e  c h ar a ct eristi cs,  effi c a c y  
a n d s af et y  o bs er v ati o ns  a n d  m e a s ur e m e nts  a n d  all r el e v a nt  P K  a n d  P D  m e as ur e m e nts  usi n g 
d es cri pti v e st atisti cs ( q u a ntit ati v e  d at a)  a n d  c o nti n g e n c y t a bl es ( q u alit ati v e  d at a).  
T h e  fi v e  tr e at m e nt   ar ms   will   b e   a n al y z e d  s e p ar at el y.   F or   e a c h  tr e at m e nt   ar m  t h e   pri m ar y  
a n al ysis  will  b e  c o n d u ct e d  o n  all  p ati e nt  d at a  at t h e ti m e  w h e n  all  p ati e nts  of t h e r es p e cti v e 
tr e at m e nt  ar m  h a v e  p ot e nti all y  c o m pl et e d  at l e ast si x  c y cl es  of tr e at m e nt  or  dis c o nti n u e d t h e 
st u d y.   T h e r es ults  of t h e  pri m ar y  a n al ys es  of  t h e f o ur tr e at m e nt  ar ms  will  b e r e p ort e d i n  a 
si n gl e  pri m ar y  C S R.   A n y  a d diti o n al   d at a f or   p ati e nts  c o nti n ui n g t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt 
p ast t h e  d at a  c ut -off  d at e f or t h e r es p e cti v e  pri m ar y  a n al ysis,  as  all o w e d  b y t h e  pr ot o c ol,  will 
b e r e p ort e d  o n  e n d  of st u d y ( 1 2  m o nt hs  aft er  L P L V) i n  a si n gl e fi n al  C S R.  
C at e g ori c al  d at a  will  b e  pr es e nt e d  as fr e q u e n ci es  a n d  p er c e nt a g es.  F or  c o nti n u o us  d at a,  m e a n, 
st a n d ar d   d e vi ati o n,   m e di a n,   2 5t h   a n d   7 5t h   p er c e ntil es,   mi ni m u m,   a n d   m a xi m u m   will   b e  
pr es e nt e d.  
S cr e e n f ail ur e  p ati e nts  ar e t h os e  w h o si g n e d t h e i nf or m e d  c o ns e nt,  b ut  n e v er st art e d t h e st u d y 
tr e at m e nt  f or   a n y  r e as o n.   F or  t h es e   p ati e nts,  t h e   e C R F   d at a     c oll e ct e d     as     d es cri b e d    i n  
S e cti o n  7. 1. 2. 2 , will   n ot  b e i n cl u d e d i n a n y  a n al ysis,   b ut will   b e r e p ort e d i n  a s e p ar at e listi n g. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 9 6 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
1 0. 1  
A n al y si s  s et s  
1 0. 1. 1   
F ull  A n al y si s  S et  
F or  e a c h tr e at m e nt  ar m t h e  F ull  A n al ysis  S et ( F A S)  c o m pris es  all  p ati e nts  w h o r e c ei v e d  at 
l e ast  o n e  d os e  of t h e r es p e cti v e st u d y tr e at m e nt.  T h e  F A S  will  b e  us e d f or  all listi n gs  of r a w 
d at a.  U nl ess  ot h er wis e s p e cifi e d t h e  F A S  will  b e t h e  d ef a ult  a n al ysis s et  us e d f or  all  a n al ys es.  
1 0. 1. 2   
S af et y  S e t 
F or  e a c h tr e at m e nt  ar m t h e  S af et y  S et i n cl u d es  all  p ati e nts  w h o r e c ei v e d  at l e ast  o n e  d os e  of 
t h e r es p e cti v e st u d y  m e di c ati o n  a n d  h a d  at  l e ast   o n e  v ali d  p ost-b as eli n e  s af et y   ass ess m e nt.  
Pl e as e  n ot e:  A  “ n o ”  t o i n di c at e t h at t h e  p ati e nt  h a d  n o  A Es ( o n t h e  A E  e C R F)  c o nstit ut es  a 
v ali d s af et y  ass ess m e nt.  
P ati e nts  will  b e  cl assifi e d  a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d,  w h er e tr e at m e nt r e c ei v e d is  d efi n e d 
as:  
• 
T h e tr e at m e nt  assi g n e d if it  w as r e c ei v e d  at l e ast  o n c e,   or
• 
If t h e  assi g n e d tr e at m e nt  w as  n e v er r e c ei v e d, t h e n t h e first tr e at m e nt r e c ei v e d  w h e n
st arti n g t h er a p y  wit h st u d y tr e at m e nt  will  b e  us e d f or  cl assifi c ati o n
T h e s af et y s et  will  b e  us e d f or t h e s af et y s u m m ar y  of t h e st u d y.  
1 0. 1. 3   
P er -P r ot o c ol S et  
F or  e a c h tr e at m e nt  ar m t h e  P er -Pr ot o c ol  S et ( P P S)  c o nsists  of  a s u bs et  of t h e  p ati e nts i n t h e 
r es p e cti v e  F A S  w h o  ar e  c o m pli a nt  wit h r e q uir e m e nts  of t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol ( C S P). 
Pr ot o c ol  d e vi ati o ns  p ot e nti all y  l e a di n g t o  e x cl usi o n fr o m t h e  P P S  ar e: 
• 
t y p e  of i n di c ati o n  diff er e nt fr o m t h os e r e q uir e d i n S e cti o n  5  ( e. g., i n c orr e ct
hist ol o g y/ c yt ol o g y, i n c orr e ct  m ol e c ul ar  alt er ati o n  et c.)
• 
pri or t h er a p y  d o es  n ot  m at c h  wit h r e q uir e m e nts i n  S e cti o n  5  i n t er ms  of  n u m b er  a n d t y p es
of  pr e vi o us t h er a p y  r e gi m e ns
• 
missi n g  or i n c o m pl et e  d o c u m e nt ati o n  of st a g e  of  dis e as e
• 
E C O G > 2
• 
a n ot h er  a nti -n e o pl asti c t h er a p y  a d mi nist er e d  aft er st art  of st u d y tr e at m e nt  a n d  pri or t o first
t u m or ass ess m e nt
• 
st u d y tr e at m e nt r e c ei v e d  diff er e nt fr o m tr e at m e nt  assi g n e d
• 
p ati e nt  wit h o ut  m e as ur a bl e  l esi o ns
A n y  ot h er  pr ot o c ol  d e vi ati o ns l e a di n g t o  e x cl usi o n  fr o m t h e  P P S  will  b e  d es cri b e d i n t h e  R A P 
pri or t o  cli ni c al  d at a b as e l o c k.  
1 0. 1. 4   
P h ar m a c o ki n eti c  a n al y si s  s et  
F or  e a c h tr e at m e nt  ar m t h e  p h ar m a c o ki n eti c  a n al ysis s et ( P A S)  c o nsists  of  all  p ati e nts  w h o 
h a v e  at l e ast  o n e s a m pl e  pr o vi di n g  e v al u a bl e  P K.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 9 7 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
T h e  P A S  will  b e  us e d f or s u m m ari es  of  P K  d at a (t a bl es  a n d fi g ur es)  as  w ell  as f or listi n gs  of 
d eri v e d  p ar a m et ers.  
N ot e:  P ati e nts  will  b e r e m o v e d fr o m t h e  esti m ati o n  of  c ert ai n  P K  p ar a m et ers  o n  a n i n di vi d u al 
b asis  d e p e n di n g  o n t h e  n u m b er  of  a v ail a bl e  bl o o d s a m pl es.  T h es e  p ati e nts  will  b e i d e ntifi e d  at 
t h e ti m e  of t h e  a n al ysis  al o n g  wit h t h e r e as o n f or t h eir r e m o v al. 
1 0. 2  
P ati e nt  d e m o gr a p hi c s/ ot h er  b a s eli n e  c h ar a ct eri sti c s 
D e m o gr a p hi c   a n d   ot h er   b as eli n e   d at a,  i n cl u di n g   a g e,   g e n d er,   h ei g ht,   w ei g ht,   m e di c al  
c o n diti o n,  dis e as e  c h ar a ct eristi cs  et c.,  will  b e s u m m ari z e d  d es cri pti v el y  b y tr e at m e nt  ar m.  
1 0. 3  
T r e at m e nt s ( st u d y tr e at m e nt,  c o n c o mit a nt t h er a pi e s,  c o m pli a n c e) 
1 0. 3. 1   
St u d y tr e at m e nt  
F or  e a c h tr e at m e nt  ar m t h e  a ct u al  d os e  a n d  d ur ati o n i n  d a ys  of st u d y tr e at m e nt  as  w ell  as t h e 
d os e  i nt e nsit y  ( c o m p ut e d   as  t h e  r ati o   of   a ct u al   d os e  r e c ei v e d   a n d   a ct u al   d ur ati o n)   a n d  t h e  
r el ati v e   d os e  i nt e nsit y  ( c o m p ut e d   as  t h e  r ati o   of   a ct u al   d os e  i nt e nsity   a n d   pl a n n e d   d os e  
i nt e nsit y)   will   b e  list e d   a n d  s u m m ari z e d   b y   m e a ns   of   d es cri pti v e  st atisti c s  i n  t h e   C S R.  
C at e g ori es f or r el ati v e  d os e i nt e nsit y  will  b e s p e cifi e d  as  <  0. 5,  ≥  0. 5  - <  0. 7 5,  ≥  0. 7 5  - <  0. 9,  
≥  0. 9  -  <  1. 1  a n d  ≥  1. 1.  T h e  n u m b er  a n d  pr o p orti o n  of  p ati e nts  wit hi n  e a c h  c at e g or y  will  b e 
pr es e nt e d.  
1 0. 3. 2   
C o n c o mit a nt  th er a pi e s  
F or  e a c h tr e at m e nt  ar m  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  a n d si g nifi c a nt  n o n -dr u g t h er a pi es  pri or t o 
a n d  aft er t h e st art  of t h e st u d y tr e at m e nt  will  b e list e d  b y  p ati e nt  a n d s u m m ari z e d  b y  A T C 
( a n at o mi c al t h er a p e uti c  c h e mi c al  cl assifi c ati o n s yst e m) t er m. 
1 0. 3. 3   
C o m pli a n c e  
C o m pli a n c e t o t h e  pr ot o c ol  will  b e  ass ess e d  b y t h e  n u m b er  a n d  pr o p orti o n  of  p ati e nts  wit h 
pr ot o c ol   d e vi ati o ns.   T h es e   will   b e  i d e ntifi e d   pri or  t o   d at a b as e  l o c k   a n d   will   b e  list e d   a n d 
s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt  ar m.  C o m pli a n c e t o  e a c h  of t h e st u d y tr e at m e nts  will  b e  ass ess e d  b y 
t h e  n u m b er  of  d os e r e d u cti o ns  a n d  d os e i nt err u pti o ns, s e e S e cti o n  1 0. 5 . 
1 0. 4  
Pri m ar y  o bj e cti v e 
T h e   pri m ar y   o bj e cti v e  is  t o  i n v esti g at e   t h e   a nti-t u m or   a cti vit y   of  si n gl e   a g e nt   B Y L 7 1 9,  
I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 i n  C hi n es e  p ati e nts  wit h  a d v a n c e d  N S C L C  c arr yi n g s p e cifi c 
m ol e c ul ar  alt er ati o ns.  
1 0. 4. 1   
V ari a bl e  
T h e  pri m ar y  e n d p oi nt is  O R R  p er  R E CI S T  v 1. 1 ( S e cti o n  1 4. 1 ). 
F or   e a c h  tr e at m e nt   ar m,  i n di vi d u al  l esi o n   m e as ur e m e nts   a n d   o v er all  r es p o ns e   at   e a c h  
ass e ss m e nt   will   b e  list e d   b y   p ati e nt,  fr o m   w hi c h  t h e   b est   o v er all  r es p o ns e  ( B O R)   will   b e  
d eri v e d f or  all  p ati e nts  a c c or di n g t o  R E CI S T  v 1. 1.  T h e  O R R is t h e  pr o p orti o n  of  p at i e nts  wit h 
B O R  of  eit h er  C R  or  P R  a m o n g  all  p ati e nts i n t h e r es p e cti v e  F A S.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 9 8 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
P ati e nts   wit h  s y m pt o ms  of  r a pi dl y  pr o gr essi n g   dis e as e   wit h o ut  r a di ol o gi c  e vi d e n c e   will   b e  
cl assifi e d   as   pr o gr essi o n   o nl y   w h e n   cl e ar   e vi d e n c e   of   cli ni c al   d et eri or ati o n  is   d o c u m e nt e d  
a n d/ or  p ati e nt  dis c o nti n u e d  d u e t o ‘ Dis e as e  pr o gr essi o n’  or  d e at h  d u e t o st u d y i n di c ati o n.  
1 0. 4. 2   
St ati sti c al  h y p ot h e si s,  m o d el,  a n d  m et h o d  of  a n al y si s  
A  B a y esi a n  a p pr o a c h  will  b e  us e d t o  esti m at e  O R R  a n d t o  pr o vi d e i nf er e nti al st at e m e nts i n 
e a c h  ar m.  
F or  I N C 2 8 0,   B Y L 7 1 9   a n d   M E K 1 6 2,   a   mi ni m all y  i nf or m ati v e   u ni m o d al   B et a   pri or  
distri b uti o n f or  e a c h  ar m i  wit h  p ar a m et ers  a i a n d  b i (N e u e ns c h w a n d er  et  al.  2 0 1 0 ) t h at r efl e cts 
t h e  d e gr e e  of  u n c ert ai nt y  ar o u n d  O R R  b ef or e st arti n g t h e  c urr e nt tri al  w as  eli cit e d.  B as e d  o n 
pri or  cli ni c al  ass u m pti o n, t h e  pri or  m e di a n  of  O R R  of  e a c h tr e at m e nt  ar m is  o bt ai n e d. If t h e 
pri or   m e di a n   O R R  is  s m all er  t h a n  5 0 %,  b i= 1  a n d  a i=l n( 0. 5)/l n( m e di a n i);  ot h er wis e  ai= 1  a n d 
b i=l n( 0. 5)/l n( 1 -m e di a n i).  T h e  v al u es  of  pri or  m e di a ni,  ai a n d  b i f or t h e t hr e e tr e at m e nt  ar ms  ar e 
list e d i n T a bl e   1 0- 1. 
F or   B Y L 7 1 9   ar m,   b as e d   o n  t h e   ass u m pti o n  t h at  si mil ar  r es p o ns e  is   e x p e ct e d  i n  
a d e n o c ar ci n o m a  a n d s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m a  p ati e nt s,  pri m ar y  a n al ys es  will  b e  d o n e  usi n g 
t h e  p o ol e d  d at a fr o m t h es e t w o s u b gr o u ps  of  p ati e nts. 
F or t h e  L D K 3 7 8 tr e at m e nt  ar ms,  a  mi xt ur e  of  pri or  distri b uti o ns  wit h t his  c o m p o n e nt ( als o 
list e d i n T a bl e  1 0 - 1)  will  b e  us e d: 
• 
[ C L D K 3 7 8 X 2 1 0 1], [ C L D K 3 7 8 X 1 1 0 1] a n d  [ C L D K 3 7 8 X 2 2 0 1] f or t h e  L D K 3 7 8 tr e at m e nt
a m); I n  or d er t o r efl e ct  p ot e nti al  v ari a bilit y  of t h e  h et er o g e n eit y  b et w e e n tri als, t h e
h et er o g e n eit y  p ar a m et er  τ  w as  gi v e n  a  h alf -n or m al  distri b uti o n  wit h s c al e  0. 5.  T his
distri b ut i o n is ri g ht s k e w e d  wit h  m e di a n  0.  3 4  a n d  9 5 %  pr o b a bilit y i nt er v al ( 0. 0 1 6- 1. 1 2).
It  all o ws t h e  h et er o g e n eit y t o  v ar y fr o m s m all t o l ar g e  b ut  at t h e s a m e ti m e  gi v es s m all
pr o b a bilit y t o  v er y l ar g e  v al u es  of t a u (t a u  >  1) . T his  c o m p o n e nt r e c ei v es  a  pri or  w ei g ht  of
8 0 %.
• 
T h e s e c o n d  mi ni m all y i nf or m ati v e  c o m p o n e nt is  d eri v e d  as  d es cri b e d  a b o v e f or I N C 2 8 0,
B Y L 7 1 9  a n d  M E K 1 6 2 tr e at m e nt  ar ms,  a n d r e c ei v es  a  pri or  w ei g ht  of  2 0 %.
At ti m e  of  a n al ysis f or  e a c h tr e at m e nt  ar m t h e r es p e cti v e  pri or  distri b uti o n  will  b e  u p d at e d 
wit h  all  a v ail a bl e  d at a fr o m  p ati e nts i n t h e r es p e cti v e  F A S.  O n c e  u p d at e d, t h e  p ost eri or ris ks 
t h at t h e tr u e  O R R li es i n t h e f oll o wi n g  effi c a c y i nt er v als  will  b e  pr o vi d e d: 
•
[ 0,  Li)  u n a c c e pt a bl e effi c a c y
•
[ Li,  Mi) li mit e d effi c a c y
•
[ Mi,  1 0 0 %]  cli ni c all y r el e v a nt effi c a c y
T h e  v al u es  of t hr es h ol ds  L i a n d  M i f or t h e fi v e tr e at m e nt  ar ms  ar e list e d i n T a bl e  1 0 - 1. If t h e 
esti m at e d  O R R i n  ar m i i s  e q u al t o  or  gr e at er t h a n  M i a n d t h e  p ost eri or ris k  of  b ei n g i n t h e 
u n a c c e pt a bl e  effi c a c y  c at e g or y  is  l o w er  t h a n  5 %,  t h e n  pr eli mi n ar y  a cti vit y  of  t h e  r es p e cti v e 
st u d y  tr e at m e nt   will   b e   d e cl ar e d.   Ot h er wis e,  t h e i nf er e nti al  s u m m ari es  f or  t h e  3   c at e g ori es  
a b o v e  will  b e  ass ess e d f or f urt h er  c h ar a ct eri z ati o n  of t h e  effi c a c y.  F or  e a c h tr e at m e nt  ar m, t h e 
esti m at e d  O R R  will  b e t a k e n fr o m t h e  m e di a n  v al u e  of t h e r es p e cti v e  p ost eri or  distri b uti o n.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e 9 9 
Pr ot o c ol N o.  CI N C 2 8 0 X 2 2 0 5 
T a bl e  1 0 - 1  
P ar a m et er s  of  pri or  di stri b uti o n s  a n d  t hr e s h ol d s f or  p o st eri or 
di stri b uti o n s  of  O R R  
Ar m  
Pri or  di stri b uti o n  
T hr e s h ol d  
i 
C o m p o n e nt   
a   
b   
M e di a n   
9 0 %  Cr e di bl e i nt er v al   
L i
M
i 
1.  L D K 3 7 8   
1 ** ( 8 0 %) 
6. 9 3 7 4   
5. 2 5 6 2   
5 7 %   
( 3 4 %,  7 9 %) 
4 0 %   
5 5 %  
2 ( 2 0 %)   
1   
0. 7 5 6 5   
6 0 %   
( 7 %,  9 8 %) 
Mi xt ur e  
5 8 %   
( 2 6 %,  8 7 %) 
2. I N C 2 8 0 
1  
0. 3 6 5 4   
1   
1 5 %   
( 0. 0 3 %,  8 7 %) 
7. 5 %   
1 7. 5 %  
3.   M E K 1 6 2   
1
0. 3 6 5 4   
1   
1 5 %   
( 0. 0 3 %,  8 7 %) 
7. 5 %   
1 7. 5 %  
4.   B Y L 7 1 9   
1
0. 3 6 5 4   
1   
1 5 %   
( 0. 0 3 %,  8 7 %) 
7. 5 %   
1 7. 5 %  
**  C o m p o n e nt  d eri v e d fr o m  M A P  a p pr o a c h.  B a s e d  o n  [ C L D K 3 7 8 X 1 1 0 1] d at a  wit h  2 r e s p o n d er s i n  5  p ati e nt s  at 
7 5 0  m g  Q D,  wit h  c ut -off  d at e  of  2 9 -A pr -2 0 1 3,  a n d  [ C L D K 3 7 8 X 2 1 0 1] d at a  wit h  4 7 r e s p o n d er s i n  7 8  p ati e nt s  at  7 5 0 
m g  Q D,  wit h  c ut -off  d at e  of  2 8 -F e b -2 0 1 3.  T hi s  c o m p o n e nt r e c ei v e d  8 0 %  w ei g ht  a n d  will  b e  u p d at e d  wit h 
a d diti o n al  d at a  pri or t o t h e fi n al  a n al y si s.  
I n  a d diti o n, f or  e a c h tr e at m e nt  ar m t h e  m e a n,  m e di a n,  a n d t w o-si d e d  9 0 %  cr e di bl e i nt er v al f or 
O R R fr o m t h e  p ost eri or  distri b uti o n  will  b e  pr es e nt e d.  
1 0. 4. 3   
H a n dli n g  of  mi s si n g  v al u e s/ c e n s ori n g/ di s c o nti n u ati o n s  
Missi n g   d at a   will  si m pl y   b e   n ot e d   as   missi n g   o n   a p pr o pri at e  t a bl es/listi n gs.   P ati e nts   wit h  
missi n g   b est   o v er all  r es p o ns e   will   b e   c o nsi d er e d   as   n o n -  r es p o n d ers  f or  t h e   pri m ar y   O R R  
a n al ysis.  
1 0. 4. 4   
S u p p orti v e  a n al y s e s  
• 
F or   e a c h  tr e at m e nt   ar m  t h e   B a y esi a n   p ost eri or   esti m at e   of   m e di a n   a n d  t w o -si d e d  9 0 %
cr e di bl e i nt er v al  of  O R R  will  b e  pr es e nt e d  usi n g  P P S, if  P P S is  diff er e nt fr o m  F A S.
• 
F or  e a c h tr e at m e nt  ar m, i n di vi d u al t u m or l esi o n  ass e ss m e nts  will  b e list e d  al o n g  wit h t h e
o v er all  r es p o ns e   b y   ass ess m e nt.   B O R   will   b e  list e d   b y   p ati e nt   a n d  s u m m ari z e d   wit h
fr e q u e n c y   a n d   p er c e nt a g e,  t o g et h er   wit h  t h e   o bs er v e d   O R R   a n d  fr e q u e ntist   e x a ct  t w o - 
si d e d  9 0 %  c o nfi d e n c e i nt er v al.
• 
F or  B Y L 7 1 9  ar m,  B O R s u m m ari es  m a y  als o  b e  pr o vi d e d  b y s u bt y p es  of  c a n c er ( e. g. l u n g
a d e n o c ar ci n o m a  a n d l u n g s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m a)
1 0. 5  
S e c o n d ar y  o bj e cti v e s 
1 0. 5. 1   
S e c o n d ar y  effi c a c y  o bj e cti v e s  
T h e s e c o n d ar y  effi c a c y  o bj e cti v e  of t his st u d y is t o f urt h er  esti m at e  cli ni c al  a cti vit y  of si n gl e 
a g e nt  B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8  a n d  M E K 1 6 2 i n  C hi n es e  p ati e nts  wit h  a d v a n c e d  N S C L C 
c arr yi n g s p e cifi c  m ol e c ul ar  alt er ati o ns.  T u m or r es p o ns e  will  b e  e v al u at e d  b as e d  o n  R E CI S T 
v 1. 1 ( S e cti o n  1 4. 1 ).  Dis e as e  c o ntr ol r at e ( D C R),  d ur ati o n  of r es p o ns e,  P F S  a n d  O S  will b e 
ass e ss e d  a n d  a n al y z e d  as f oll o ws:  
• 
D C R is  d efi n e d  as t h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts  wit h  a  B O R  of  C R,  P R  or  S D  at  a n y ti m e  o n
st u d y.  F or  e a c h tr e at m e nt  ar m t h e  o bs er v e d  D C R  wit h  e x a ct t w o -si d e d  9 0 %  c o nfi d e n c e
i nt er v al  will  b e pr es e nt e d.

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 0
0  Pr ot o c ol  N o. 
• 
D ur ati o n  of  o v er all r es p o ns e is  d efi n e d  as t h e ti m e fr o m t h e first  d o c u m e nt e d  C R  or  P R
( c o nfir m e d  b y t h e s u bs e q u e nt  ass ess m e nt) t o t h e  d at e  of t h e first  d o c u m e nt e d  pr o gr essi o n
or  d e at h  d u e t o  u n d erl yi n g  c a n c er.  W h e n t h er e is  n o  d o c u m e nt ati o n  of r a di ol o gi c  e vi d e n c e
of  pr o gr essi o n,  a n d t h e  p ati e nt  dis c o nti n u e d f or ‘ Dis e as e  pr o gr essi o n’  d u e t o  d o c u m e nt e d
cli ni c al  d et eri or ati o n  of  dis e as e, t h e  d at e  of  dis c o nti n u ati o n is  us e d  as  d at e  of  pr o gr essi o n.
If   a   p ati e nt   h as   n ot   e x p eri e n c e d   a   d o c u m e nt e d   pr o gr essi o n   or   d e at h   d u e  t o   u n d erl yi n g
c a n c er,   d ur ati o n   of   o v er all  r es p o ns e  is   c e ns or e d   at  t h e   d at e   of  t h e  l ast   a d e q u at e  t u m or
ass e ss m e nt.  If   a   p ati e nt   dis c o nti n u e d  tri al  tr e at m e nt   a n d  r e c ei v e d   a   n e w   a nti - n e o pl asti c
t h er a p y  pri or t o  dis e as e  pr o gr essi o n,  d ur ati o n  of  o v er all r es p o ns e is  c e ns or e d  at t h e st art
d at e  of t h e  n e w t h er a p y.  T h e  K a pl a n -M ei er  c ur v e,  m e di a n  a n d  q u artil e  will  b e  pr es e nt e d if
a s uffi ci e nt  n u m b er  of r es p o ns es is  o bs er v e d.  F or  e a c h tr e at m e nt  ar m t h e s u bs et  of  p ati e nts
wit h  d o c u m e nt e d  C R  or  P R i n  F A S  will  b e   us e d.
• 
P F S is  d efi n e d  as t h e ti m e fr o m st art  of st u d y tr e at m e nt t o t h e  d at e  of t h e first  d o c u m e nt e d
pr o gr essi o n   or   d e at h   d u e  t o   a n y   c a us e.   W h e n  t h er e  is   n o   d o c u m e nt ati o n   of  r a di ol o gi c
e vi d e n c e   of   pr o gr essi o n,   a n d  t h e   p ati e nt   dis c o nti n u e d  f or  ‘ Dis e as e   pr o gr essi o n’   d u e  t o
d o c u m e nt e d  cli ni c al  d et eri or ati o n  of  dis e as e, t h e  d at e  of  dis c o nti n u ati o n is  us e d  as  d at e  of
pr o gr essi o n. If  a  p ati e nt  h as  n ot  e x p eri e n c e d  a  d o c u m e nt e d  pr o gr essi o n  or  d e at h,  P F S is
c e ns or e d  at t h e  d at e  of t h e l ast  a d e q u at e t u m or  ass ess m e nt.  If  a  p ati e nt  dis c o nti n u e d tri al
tr e at m e nt  a n d r e c ei v e d  a  n e w  a nti-n e o pl asti c t h er a p y  pri or t o  dis e as e  pr o gr essi o n,  P F S is
c e ns or e d   at  t h e  st art   d at e   of  t h e   n e w  t h er a p y.   T h e   K a pl a n -M ei er   esti m at e   of   P F S
distri b uti o n f u n cti o n  will  b e  pr es e nt e d  gr a p hi c all y  usi n g  F A S.  T h e r es ulti n g  m e di a n  a n d
q u artil e  esti m at es  will  b e  pr o vi d e d  al o n g  wit h t w o -si d e d  9 0 %  c o nfi d e n c e i nt er v als.
• 
O S is  d efi n e d  as t h e ti m e fr o m st art  of st u d y tr e at m e nt t o  d at e  of  d e at h  d u e t o  a n y  c a us e. If
a  p ati e nt is  n ot  k n o w n t o  h a v e  di e d,  O S  will  b e  c e ns or e d  at t h e  d at e  of t h e l ast  c o nt a ct.  T h e
K a pl a n -M ei er  esti m at e  of  O S  distri b uti o n f u n cti o n  will  b e  pr es e nt e d  gr a p hi c all y  usi n g
F A S.  T h e r es ulti n g  m e di a n  a n d  q u artil e  esti m at es  will  b e  pr o vi d e d  al o n g  wit h t w o -si d e d
9 0 %  c o nfi d e n c e  i nt er v als.
F or   B Y L 7 1 9   ar m,   b as e d   o n  t h e   ass u m pti o n  t h at  si mil ar  r es p o ns e  is   e x p e ct e d  i n  
a d e n o c ar ci n o m a  a n d s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m a  p ati e nts,  a n al ys es f or t h e s e c o n d ar y  e n d p oi nts 
will  b e  d o n e  usi n g t h e  p o ol e d  d at a fr o m t h es e t w o s u b gr o u ps  of  p ati e nts.  H o w e v er, s e p ar at e 
a n al ys es  b y t h es e t w o s u b gr o u ps  m a y  als o  b e  p erf or m e d.  
1 0. 5. 2   
S af et y  o bj e cti v e s  
T h e s af et y  o bj e cti v e  of t his st u d y is t o  c h ar a ct eri z e t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y  of si n gl e  a g e nt 
B Y L 7 1 9,  I N C 2 8 0,   L D K 3 7 8   a n d   M E K 1 6 2  i n   C hi n es e   p ati e nts   wit h   a d v a n c e d   N S C L C  
c arr yi n g s p e cifi c  m ol e c ul ar  alt er ati o ns.  
1 0. 5. 2. 1   A n al y si s  s et  a n d  gr o u pi n g f or t h e  a n al y s e s  
Listi n gs  of  A Es  will  b e  pr o vi d e d  b as e d  o n t h e  F A S.  F or  all s af et y  a n al ys es, t h e s af et y s et  will 
b e  us e d  u nl ess  ot h er wis e s p e cifi e d.  All listi n gs  a n d t a bl es  will  b e  pr es e nt e d f or  e a c h tr e a t m e nt 
ar m s e p ar at el y.  
T h e  o v er all  o bs er v ati o n  p eri o d  will  b e  di vi d e d i nt o t hr e e  m ut u all y  e x cl usi v e s e g m e nts:  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 1
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1.   pr e- tr e at m e nt  p eri o d: fr o m  d a y  of  p ati e nt’s i nf or m e d  c o ns e nt t o t h e  d a y  b ef or e first  d os e 
of st u d y  m e di c ati o n  
2.   o n- tr e at m e nt  p eri o d: fr o m  d a y  of first  d os e  of st u d y  m e di c ati o n t o  3 0 d a ys  aft er l ast  d os e 
of st u d y  m e di c ati o n  or  u p o n  dis e as e  pr o gr essi o n  or i niti ati n g  a  n e w  a nti n e o pl asti c t h er a p y, 
w hi c h e v er  o c c urs  first. 
3.   p ost- tr e at m e nt  p eri o d: st arti n g  at  d a y  3 1  aft er l ast  d os e  of st u d y  m e di c ati o n,  or  at  d at e  of 
dis e as e  pr o gr essi o n  or i niti ati n g  a  n e w  a nti n e o pl asti c  t h er a p y. 
 
1 0. 5. 2. 2   A d v er s e  e v e nt s  ( A E s) 
S u m m ar y t a bl es f or  a d v ers e  e v e nts ( A Es)  h a v e t o i n cl u d e  o nl y  A Es t h at st art e d  or  w ors e n e d 
d uri n g t h e  o n -tr e at m e nt  p eri o d, t h e t r e at m e nt-e m e r g e nt  A Es,  usi n g s af et y s et.  
H o w e v er,   all  s af et y   d at a (i n cl u di n g t h os e  fr o m  t h e   pr e  a n d   p ost -tr e at m e nt   p eri o ds)   will  b e 
list e d  usi n g  F A S  a n d t h os e  c oll e ct e d  d uri n g t h e  pr e-tr e at m e nt  a n d  p ost-tr e at m e nt  p eri o d  ar e t o 
b e fl a g g e d.  
F or   e a c h  tr e at m e nt   ar m  t h e  i n ci d e n c e   of  tr e at m e nt -e m er g e nt   A Es  ( n e w   or   w ors e ni n g  fr o m  
b as eli n e)  will  b e s u m m ari z e d  b y s yst e m  or g a n  cl ass  a n d/ or  pr ef err e d t er m, s e v erit y ( b as e d  o n 
C T C A E  gr a d es), t y p e  of  A E, r el ati o n t o st u d y tr e at m e nt.  
D e at hs r e p ort a bl e  as  S A Es  a n d  n o n -f at al  S A Es  will  b e list e d  b y  p ati e nt  a n d t a b ul at e d  b y t y p e 
of  a d v ers e  e v e nt.  
S p e cifi c s af et y  e v e nt  c at e g ori es ( S E C)  mi g ht  b e  c o nsi d er e d.  S u c h  c at e g or i es  c o nsist  of  o n e  or 
m or e  w ell -d efi n e d s af et y  e v e nts  w hi c h  ar e si mil ar i n  n at ur e  a n d f or  w hi c h t h er e is  a s p e cifi c 
cli ni c al i nt er est i n  c o n n e cti o n  wit h t h e st u d y tr e at m e nt(s).  
F or  e a c h s p e cifi e d  S E C,  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of  p ati e nts  wit h  at l e ast  o n e  e v e nt  p art  of t h e 
S E C  mi g ht  b e r e p ort e d.  
 
1 0. 5. 2. 3   L a b or at or y  a b n or m aliti e s  
F or  l a b or at or y  t ests   c o v er e d   b y  t h e   C T C A E   v ersi o n   4. 0 3,  t h e  st u d y’s   bi ost atisti c al   a n d  
r e p orti n g  t e a m   will   gr a d e  l a b or at or y   d at a   a c c or di n gl y.   F or  l a b or at or y  t ests   c o v er e d  b y 
C T C A E,   a   Gr a d e   0  will   b e  assi g n e d  f or   all   n o n -missi n g   v al u es   n ot   gr a d e d   as  1  or   hi g h er. 
Gr a d e  5  will  n ot  b e   us e d. 
F or l a b or at or y t ests  w h er e  gr a d es  ar e  n ot  d efi n e d  b y  C T C A E, r es ults  will  b e  gr a d e d  b y t h e 
l o w/ n or m al/ hi g h  cl assifi c ati o ns  b as e d  o n l a b or at or y  n or m al r a n g es. 
F or  e a c h tr e at m e nt  ar m t h e f oll o wi n g s u m m ari es  will  b e  g e n er at e d s e p ar at el y f or  h e m at ol o g y, 
bi o c h e mistr y,  uri n ar y  a n d  c o a g ul ati o n l a b or at or y t ests:  
•   fr e q u e n c y t a bl e f or  n e wl y  o c c urri n g  o n-tr e at m e nt  gr a d es  3  or  4  usi n g t h e s af et y s et 
•   s hift t a bl es  usi n g  C T C A E  gr a d es t o  c o m p ar e  b as eli n e t o t h e  w orst  o n -tr e at m e nt  v al u e 
usi n g t h e s af et y  s et 
•   f or l a b or at or y t ests  w h er e  C T C A E  gr a d es  ar e  n ot  d efi n e d, s hift t a bl es  usi n g t h e 
l o w/ n or m al/ hi g h/(l o w  a n d  hi g h)  usi n g t h e s af et y s et 
•   listi n g  of  all l a b or at or y  d at a  wit h  v al u es fl a g g e d t o s h o w t h e  c orr es p o n di n g  C T C A E 
gr a d es  a n d t h e  cl assifi c ati o ns r el ati v e t o t h e l a b or at or y  n or m al r a n g es  usi n g t h e  F A S.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 2
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
I n  a d diti o n t o t h e  a b o v e  m e nti o n e d t a bl es  a n d listi n gs,  ot h er  e x pl or at or y  a n al ys es, f or  e x a m pl e 
fi g ur es  pl otti n g ti m e  c o urs e  of r a w  or  c h a n g e i n l a b or at or y t ests  o v er ti m e  or  b o x  pl ots  mi g ht 
b e s p e cifi e d i n t h e  R A P.  
1 0. 5. 2. 4   Ot h er  s af et y  d at a 
E C G  
If  a v ail a bl e,  c e ntr al  E C G  d at a  will  b e  us e d f or  all  E C G s u m m ar y t a bl es  a n d  a n al ys es. 
T h e f oll o wi n g r e p orts  will  b e  pr o d u c e d:  
•   s hift t a bl e  b as eli n e t o  w orst  o n -tr e at m e nt r es ult f or  o v er all ass ess m e nts  
•   listi n g  of  E C G  e v al u ati o ns f or  all  p ati e nts  wit h  at l e ast  o n e  a b n or m alit y. 
Vit al  si g n s  
D efi niti o ns  of  n ot a bl y  a b n or m al r es ults  will  b e  gi v e n i n t h e  R A P.  T h e f oll o wi n g r e p orts  will 
b e  pr o d u c e d: 
•   s hift t a bl e  b as eli n e t o  w orst  o n -tr e at m e nt r es ult 
•   t a bl e  wit h  d es cri pti v e st atisti cs  at  b as eli n e,  o n e  or s e v er al  p ost-b as eli n e ti m e  p oi nts  a n d 
c h a n g e fr o m  b as eli n e t o t his/t h es e  p ost -b as eli n e ti m e   p oi nts. 
•   B ot h l o c al  a n d  c e ntr al (if  c oll e ct e d)  E C G  d at a  will  b e  list e d. 
A d diti o n al  gl u c o s e/i n s uli n  m o nit ori n g f or  B Y L 7 1 9 tr e at m e nt  ar m  
A d diti o n al s af et y  ass ess m e nts i n cl u d e f asti n g s er u m i ns uli n, f asti n g s er u m  C -p e pti d e, f asti n g 
pl as m a  gl u c os e  a n d  h e m o gl o bi n  A 1 c ( S e cti o n  7. 2. 2. 5. 6 ).  T h e  d at a  will  b e list e d  wit h  n ot a bl e 
v al u es   b ei n g  fl a g g e d.   S u m m ar y  t a bl es   wi t h   d es cri pti v e  st atisti cs   will   b e   pr es e nt e d  f or  r a w  
ass e ss m e nt s  a n d f or  c h a n g es fr o m  b as eli n e  at  e a c h ti m e  p oi nts.  
 
A d diti o n al  s af et y  a s s e s s m e nt s f or  B Y L 7 1 9/ L D K 3 7 8/ M E K 1 6 2 tr e at m e nt  ar m s  
A d diti o n al  s af et y   ass ess m e nts i n cl u d e  c ar di a c i m a gi n g  ( S e cti o n  7. 2. 2. 6. 2 ),   c ar di a c  e n z y m es 
(S e cti o n  7. 2. 2. 6. 3 )  a n d  o p ht h al m ol o g y  e x a ms (S e cti o n  7. 2. 2. 7 ).  F or  e a c h tr e at m e nt  ar m, t h e 
d at a  will  b e list e d  wit h  n ot a bl e  v al u es  b ei n g fl a g g e d.  S u m m ar y t a bl es  will  b e  pr es e nt e d f or 
ass e ss m e nt s  a n d  c h a n g es fr o m  b as eli n e  at  e a c h ti m e  p oi nt.  
F urt h er  s af et y   d at a   will   b e   c oll e ct e d   as   a p pr o pri at e   a n d  list e d   wit h   n ot a bl e   v al u es   b ei n g  
fl a g g e d. 
 
1 0. 5. 2. 5   S u p p orti v e  a n al y s e s f or  s e c o n d ar y  o bj e cti v e s  
A n y s u p p orti v e  a n al ys es t h at  ar e  c o nsi d er e d  a p pr o pri at e f or s e c o n d ar y  v ari a bl es  will  b e 
d es cri b e d i n t h e  R A P  pri or t o  D B L.  
 
1 0. 5. 2. 6   T ol er a bilit y  
F or  e a c h tr e at m e nt  ar m t h e t ol er a bilit y  of st u d y tr e at m e nt  will  b e  ass ess e d  b y s u m m ari zi n g t h e 
n u m b er   of   d os e  i nt err u pti o ns   a n d   d os e  r e d u cti o ns.   R e as o n s  f or   d os e  i nt err u pti o n   a n d   d os e  
r e d u cti o ns  will  b e list e d  b y  p ati e nt. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 3
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1 0. 5. 3   
P h ar m a c o ki n eti c s  
P A S  will  b e  us e d i n  all  p h ar m a c o ki n eti c  d at a  a n al ysis  a n d  P K s u m m ar y st atisti cs.  
F or   e a c h  tr e at m e nt   ar m   all   c o n c e ntr ati o n   d at a   will   b e  list e d   a n d  s u m m ari z e d   b y  ti m e.  
D es cri pti v e st atisti cs  will i n cl u d e  arit h m eti c  a n d  g e o m etri c  m e a n,  m e di a n, st a n d ar d  d e vi at i o n, 
a n d   c o effi ci e nt   of   v ari ati o n  ( C V),   g e o m etri c   C V,   mi ni m u m   a n d   m a xi m u m.   Missi n g  
c o n c e ntr ati o n  v al u es  will  b e r e p ort e d  as is i n  d at a listi n gs.  C o n c e ntr ati o n  v al u es  b el o w  L o w er 
Li mit  of  Q u a ntit ati o n ( L L O Q)  will  b e  h a n dl e d  as  z er o i n s u m m ar y st atisti cs,  a n d r e p ort e d  as is 
i n   d at a  listi n gs.  I n di vi d u al   c o n c e ntr ati o n-ti m e   pr ofil e   as   w ell   as   m e a n   c o n c e ntr ati o n-ti m e 
pr ofil e  will  b e  pl ott e d.  
P h ar m a c o ki n eti c   p ar a m et ers   as  list e d  i n   T a bl e   1 0 - 2  will   b e   a n al y z e d   a n d  s u m m ari z e d.   
Missi n g  d at a  will  n ot  b e i m p ut e d.  D es cri pti v e st atisti cs  of  all  p h ar m a c o ki n eti c  p ar a m et ers  will 
i n cl u d e  arit h m eti c  a n d  g e o m etri c  m e a n,  m e di a n, st a n d ar d  d e vi ati o n,  a n d  C V,  g e o m etri c  C V, 
mi ni m u m   a n d   m a xi m u m.   O nl y   m e di a n   v al u es   a n d  r a n g es   will   b e   gi v e n  f or   T m a x.   Z er o 
c o n c e ntr ati o ns  will  n ot  b e i n cl u d e d i n t h e  g e o m etri c  m e a n  c al c ul ati o n.  
 
T a bl e  1 0 -2           N o n c o m p art m e nt al  p h ar m a c o ki n eti c  p ar a m et er s  
 
A U Cl a st  
T h e  A U C fr o m ti m e  z er o t o t h e l a st  m e a s ur a bl e  c o n c e ntr ati o n  s a m pli n g ti m e (tl a st) ( m a s s  x ti m e  x 
v ol u m e -1)  
A U Ci nf   
T h e  A U C fr o m ti m e  z er o t o i nfi nit y ( m a s s  x ti m e  x  v ol u m e -1)  
A U Ct a u   
T h e  A U C  c al c ul at e d t o t h e  e n d  of  a  d o si n g i nt er v al (t a u) ( a m o u nt  x ti m e  x  v ol u m e -1)  
A U C 0 -t  
T h e  A U C  c al c ul at e d fr o m ti m e  z er o ( 0) t o t  h o ur s ( a m o u nt  x ti m e  x  v ol u m e -1)  
C m a x   
T h e  m a xi m u m ( p e a k)  o b s er v e d  pl a s m a  c o n c e ntr ati o n ( m a s s  x  v ol u m e -1)  
T m a x   
T h e ti m e t o r e a c h  m a xi m u m ( p e a k)  pl a s m a  c o n c e ntr ati o n (ti m e)  
L a m b d a _ z   
S m all e st ( sl o w e st)  di s p o siti o n ( h y bri d) r at e  c o n st a nt (ti m e -1)  m a y  al s o  b e  u s e d f or t er mi n al 
eli mi n ati o n r at e  c o n st a nt (ti m e -1)  
T 1/ 2   
T h e  eli mi n ati o n  h alf -lif e  a s s o ci at e d  wit h t h e t er mi n al  sl o p e ( L a m b d a  z)  of  a  s e mi l o g arit h mi c 
c o n c e ntr ati o n -ti m e  c ur v e (ti m e).  U s e  q u alifi er f or  ot h er  h alf-li v e s 
C L/ F   
T h e  a p p ar e nt t ot al  b o d y  cl e ar a n c e  of  dr u g fr o m t h e  pl a s m a ( v ol u m e  x ti m e -1) f or  or al  a d mi ni str ati o n  
V z/ F   
T h e  a p p ar e nt  v ol u m e  of  di stri b uti o n  d uri n g t er mi n al  p h a s e ( a s s o ci at e d  wit h  L a m b d a  z) ( v ol u m e)  
C L   
T h e t ot al  b o d y  cl e ar a n c e  of  dr u g fr o m t h e  pl a s m a ( v ol u m e  x ti m e -1) f or i ntr a v e n o u s  a d mi ni str ati o n  
V z   
T h e  v ol u m e  of  di stri b uti o n  d uri n g t er mi n al  p h a s e ( a s s o ci at e d  wit h  L a m b d a  z) ( v ol u m e) f or 
i ntr a v e n o u s  a d mi ni str ati o n 
 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 4
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
 
1 0. 7  
I nt eri m a n al y si s  
N o i nt eri m  a n al ys es  will  b e  p erf or m e d.  H o w e v er, s af et y  a n d  effi c a c y  d at a  will  b e r e vi e w e d  o n 
a n  o n g oi n g  b asis  b y t h e st u d y t e a m  a cr oss t h e  d ur ati o n  of t h e tri al (r ef er t o  S e cti o n  8. 6 ).  T h e 
s af et y  m o nit ori n g  will  b e  d o n e  a c c or di n g t o  S e cti o n  7. 2. 2 . 
 
1 0. 8  
S a m pl e  si z e  c al c ul ati o n 
F or   e a c h  tr e at m e nt   ar m   a   B a y esi a n  si n gl e -st a g e  si n gl e-ar m   d esi g n  is   u s e d.   Gi v e n  t h e   pri or  
distri b uti o n   a n d   d e cisi o n  r ul es   d es cri b e d  i n  ( S e cti o n   1 0. 4. 2 ),  t h e  li k eli h o o d  t o  
wr o n gl y/ c orr e ctl y  d e cl ar e  pr eli mi n ar y  a cti vit y  u n d er  v ari o us s c e n ari os  of  effi c a c y  w as   d eri v e d. 
Gi v e n  t h e   pri or,  t h e   p ost eri or   distri b uti o n   a n d   p ost eri or   pr o b a biliti es   c a n   b e   d eri v e d   usi n g  
si m ul at e d  d at a (i. e.  ass u mi n g  n u m b er  of  p ati e nts  a n d  n u m b er  of r es p o n d ers).  T h er ef or e, f or  a 
p arti c ul ar  s a m pl e si z e i. e.  n u m b er  of  p ati e nts, t h e  mi ni m u m  n u m b er  of   p ati e nts r e q uir e d t o 
s atisf y t h e t w o  crit eri a  m e nti o n e d i n  S e cti o n  1 0. 4. 2  a n d  d e cl ar e  cli ni c all y r el e v a nt  effi c a c y  c a n 
t h e n   b e   d eri v e d.   T h us,   w h et h er  t h e   d o u bl e   crit eri a  t o   d e cl ar e   pr eli mi n ar y   a cti vit y   c a n   b e  
s atisfi e d  or  n ot is t h e n tr a nsl at e d i nt o t h e si n gl e  crit eri o n  wit h  o bs er v e d  n u m b er  of r es p o n d ers 
( Ri).   T h e   o p er ati n g   c h ara ct eristi cs  s h o w n  i n  t h e   T a bl e   1 0 - 3  a n d  T a bl e   1 0 - 4  b el o w   ar e  
c al c ul at e d  b as e d  o n t his  R i. 
T a bl e  1 0 - 3  b el o w lists f or  e a c h  ar m i t h e s a m pl e si z e,  m a xi m u m  O R R f or t h e  u n a c c e pt a bl e 
effi c a c y   c at e g or y  ( L i),   mi ni m u m   O R R  f or  t h e   cli ni c all y  r el e v a nt   effi c a c y   c at e g or y  ( Mi), 
mi ni m u m   n u m b er   of  r es p o ns es  f or  t h e   cli ni c all y  r el e v a nt   effi c a c y   c at e g or y  ( R
i),   a n d  
pr o b a bilit y  t o   wr o n gl y  d e cl ar e  pr eli mi n ar y  a cti vit y   w h e n   O R R = L i.  T h e  c h os e n s a m pl e si z es 
all  h a v e  < 7. 8 %  pr o b a bilit y  of  wr o n g  c o n cl usi o n  w h e n t h e tr u e  O R R is  wit hi n t h e  u n a c c e pt a bl e 
effi c a c y  i nt er v al. 
T a bl e   1 0 - 4  pr es e nts  t h e   pr o b a bilit y   of   c orr e ctl y   d e cl ari n g   pr eli mi n ar y   a cti vit y   u n d er   3  
s c e n ar i os  of  tr u e   O R R.   T h e  pr o p os e d  d esi g n  a c hi e v es  hi g h  p o w er  ( > = 8 8. 9 %)   w h e n  t h e  tr u e 
O R R is  > = 7 1. 0 %  a n d  2 9. 8 % i n  L D K 3 7 8  a n d t h e  ot h er  ar ms, r es p e cti v el y.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 5
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
T a bl e  1 0 - 3  
B a y e si a n  d e si g n  p ar a m et er s  a n d  s a m pl e  si z e  
 
 
M a xi m u m   
Mi ni m u m  O R R   
Mi ni m u m  #  of  
 
O R R f or   
f or  cli ni c all y  
r e s p o n s e s  
Pr o b a bilit y t o  
u n a c c e pt a bl e   r el e v a nt 
f or  cli ni c all y  
wr o n gl y  d e cl ar e  
effi c a c y   
effi c a c y  
r el e v a nt 
pr eli mi n ar y  
 
S a m pl e  
 
 
effi c a c y  
a cti vit y  w h e n  
Ar mi  
si z e  
L i 
M
i 
R i 
tr u e  O R R = Li 
1.  L D K 3 7 8   
2 5   
4 0 %  
5 5 %  
1 4  
7. 8 %  
2. I N C 2 8 0   
2 0   
7. 5 %   
1 7. 5 %  
4  
5. 8 %  
3.  M E K 1 6 2   
2 0   
7. 5 %   
1 7. 5 %  
4  
5. 8 %  
4.  B Y L 7 1 9   
2 0   
7. 5 %   
1 7. 5 %  
4  
5. 8 %  
 
T a bl e  1 0 - 4  
Pr o b a biliti e s  of  c orr e ctl y  d e cl ari n g  pr eli mi n ar y  a cti vit y ( A i)  u n d er  3 
s c e n ari o s  of tr u e  o v er all r e s p o n s e r at e s  ( Pi) 
 
Ar m  
S c e n ari o  1  
 
S c e n ari o  2  
S c e n ari o  3  
i 
P i ( = Mi)  
A i 
P i ( = Ui 1*) 
A i 
P i ( = Ui 2**) 
A i 
1.  L D K 3 7 8   
5 5. 0 %   
5 4. 3 %   
6 4. 7 %   
8 6. 8 %   
7 1. 0 %   
9 6. 6 %  
2. I N C 2 8 0   
1 7. 5 %   
4 7. 4 %   
2 4. 1 %   
7 4. 6 %   
2 9. 8 %   
8 8. 9 %  
3.  M E K 1 6 2   
1 7. 5 %   
4 7. 4 %   
2 4. 1 %   
7 4. 6 %   
2 9. 8 %   
8 8. 9 %  
4.  B Y L 7 1 9   
1 7. 5 %   
4 7. 4 %   
2 4. 1 %   
7 4. 6 %   
2 9. 8 %   
8 8. 9 %  
*  d efi n e d  s o t h at  o d d s( U i 1)/ o d d s( Mi) = 1. 5 
**  d efi n e d  s o t h at  o d d s( Ui 2)/ o d d s( Mi) = 2. 0 
 
 
1 1   
Et hi c al  c o n si d er ati o n s  a n d  a d mi ni str ati v e  pr o c e d ur e s  
1 1. 1  
R e g ul at or y  a n d  et hi c al  c o m pli a n c e 
T his  cli ni c al st u d y  w as  d esi g n e d, s h all  b e i m pl e m e nt e d  a n d r e p ort e d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e 
I C H   H ar m o ni z e d   Tri p artit e   G ui d eli n es  f or   G o o d   Cli ni c al   Pr a cti c e,   wit h   a p pli c a bl e  l o c al  
r e g ul ati o ns (i n cl u di n g  E ur o p e a n  Dir e cti v e  2 0 0 1/ 2 0/ E C  a n d  U S  C o d e  of  F e d er al  R eg ul ati o ns 
Titl e  2 1),  a n d  wit h t h e  et hi c al  pri n ci pl es l ai d  d o w n i n t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki.  
 
1 1. 2  
R e s p o n si biliti e s  of t h e i n v e sti g at or  a n d I R B/I E C/ R E B 
T h e  pr ot o c ol  a n d t h e  pr o p os e d i nf or m e d  c o ns e nt f or m  m ust  b e r e vi e w e d  a n d  a p pr o v e d  b y  a 
pr o p erl y   c o nstit ut e d   I nstit uti o n al   R e vi e w   B o ar d/I n d e p e n d e nt   Et hi cs   C o m mitt e e/ R es e ar c h  
Et hi cs   B o ar d  (I R B/I E C/ R E B)   b ef or e  st u d y  st art.   Pri or  t o  st u d y  st art,  t h e  i n v esti g at or  is  
r e q uir e d t o si g n  a  pr ot o c ol si g n at ur e  p a g e  c o nfir mi n g  his/ h er  a gr e e m e nt t o  c o n d u ct t h e st u d y 
i n  a c c ord a n c e  wit h t h es e  d o c u m e nts  a n d  all  of t h e i nstr u cti o ns  a n d  pr o c e d ur es f o u n d i n t his 
pr ot o c ol   a n d t o  gi v e  a c c ess t o  all  r el e v a nt   d at a  a n d r e c or ds t o  N o v artis  m o nit ors,   a u dit ors,  
N o v artis   Cli ni c al   Q u alit y   Ass ur a n c e  r e pr es e nt ati v es,   d esi g n at e d   a g e nts   of   N o v ar tis, 
I R Bs/I E Cs/ R E Bs  a n d r e g ul at or y  a ut h oriti es  as r e q uir e d. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 6
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
1 1. 3  
I nf or m e d  c o n s e nt  pr o c e d ur e s 
Eli gi bl e  p ati e nts  m a y  o nl y  b e i n cl u d e d i n t h e st u d y  aft er  pr o vi di n g  writt e n ( wit n ess e d,  w h er e 
r e q uir e d  b y l a w  or r e g ul ati o n), I R B/I E C/ R E B-a p pr o v e d i nf or m e d  c o ns e nt.  
I nf or m e d  c o ns e nt  m ust  b e  o bt ai n e d  b ef or e  c o n d u cti n g  a n y st u d y-s p e cifi c  pr o c e d ur es (i. e.  all 
of  t h e   pr o c e d ur es   d es cri b e d  i n  t h e   pr ot o c ol).   T h e   pr o c ess   of   o bt ai ni n g  i nf or m e d   c o ns e nt  
s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d i n t h e  p ati e nt s o ur c e  d o c u m e nts.  T h e  d at e  w h e n  a s u bj e ct’s I nf or m e d 
C o ns e nt  w as  a ct u all y  o bt ai n e d  will  b e  c a pt ur e d i n t h eir  C R Fs.  
N o v artis  will  pr o vi d e t o i n v esti g at ors, i n  a s e p ar at e  d o c u m e nt,  a  pr o p os e d i nf or m e d  c o ns e nt 
f or m  (I C F)  t h at  is   c o nsi d er e d   a p pr o pri at e  f or  t his  st u d y   a n d   c o m pli es   wit h  t h e  I C H   G C P  
g ui d eli n e  a n d r e g ul at or y r e q uir e m e nts.  A n y  c h a n g es t o t his I C F s u g g est e d  b y t h e i n v esti g at or 
m ust   b e   a gr e e d  t o  b y   N o v artis  b ef or e  s u b missi o n  t o  t h e I R B/I E C/ R E B,   a n d   a  c o p y   of  t h e 
a p pr o v e d  v ersi o n  m ust  b e  pr o vi d e d t o t h e  N o v artis  m o nit or  aft e r I R B/I E C/ R E B  a p pr o v al. 
W o m e n  of  c hil d  b e ari n g  p ot e nti al s h o ul d  b e i nf or m e d t h at t a ki n g t h e st u d y  m e di c ati o n  m a y 
i n v ol v e  u n k n o w n ris ks t o t h e f et us if  pr e g n a n c y  w er e t o  o c c ur  d uri n g t h e st u d y  a n d  a gr e e t h at 
i n  or d er t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y t h e y  m ust  a d h er e t o t h e  c o ntr a c e pti o n r e q uir e m e nt f or t h e 
d ur ati o n  of t h e st u d y. If t h er e is  a n y  q u esti o n t h at t h e  p ati e nt  will  n ot r eli a bl y  c o m pl y, t h e y 
s h o ul d  n ot  b e  e nt er e d i n t h e st u d y. 
 
1 1. 4  
Di s c o nti n u ati o n  of t h e  st u d y 
N o v artis  r es er v es  t h e  ri g ht  t o   dis c o nti n u e  t his  st u d y   u n d er  t h e   c o n diti o ns  s p e cifi e d  i n  t h e  
cli ni c al  st u d y   a gr e e m e nt.   S p e cifi c   c o n diti o ns  f or  t er mi n ati n g  t h e  st u d y   ar e   o utli n e d    i n   
S e cti o n   4. 4 
 
1 1. 5  
P u bli c ati o n  of  st u d y  pr ot o c ol  a n d  r e s ult s 
N o v artis is  c o m mitt e d t o f oll o wi n g  hi g h  et hi c al st a n d ar ds f or r e p orti n g st u d y r es ults f or its 
i n n o v ati v e   m e di ci n e,  i n cl u di n g  t h e  ti m el y   c o m m u ni c ati o n   a n d   p u bli c ati o n   of   cli ni c al  tri al  
r es ults,  w h at e v er t h eir  o ut c o m e.  N o v artis  ass ur es t h at t h e  ke y  d esi g n  el e m e nts  of t his  pr ot o c ol 
will  b e  p ost e d  o n t h e  p u bli cl y  a c c essi bl e  d at a b as e,  e. g. s u c h  as  w w w. cli ni c altri als. g o v,  b ef or e 
st u d y st art. I n  a d diti o n, r es ults  of i nt er v e nti o n al  cli ni c al tri als i n  a d u lt  p ati e nts  ar e  p ost e d  o n 
w w w. n o v artis cli ni c altri als. c o m,  a  p u bli cl y  a c c essi bl e  d at a b as e  of  cli ni c al st u d y r es ults  wit hi n 
1  y e ar  of  u p o n st u d y  c o m pl eti o n (i. e.,  L P L V),  a n d fi n ali z ati o n  of t h e st u d y r e p ort t h e r es ults  
of t his st u d y  will  b e  eit h er s u b mitt e d f or  p u bli c ati o n  a n d/ or  p ost e d i n t h os e f or i nt er v e nti o n al 
cli ni c al tri als i n v ol vi n g  p e di atri c  p ati e nts  wit hi n  6  m o nt hs  of st u d y  c o m pl eti o n  
N o v artis  f oll o ws  t h e  I C MJ E   a ut h ors hi p   g ui d eli n es  ( w w w.i c mj e. or g)   a n d   ot h er  s p e cifi c  
g ui d eli n es  of t h e j o ur n al  or  c o n gr ess t o  w hi c h t h e  p u bli c ati o n  will  b e s u b mitt e d  
A ut h ors  will  n ot r e c ei v e r e m u n er ati o n f or t h eir  writi n g  of  a  p u bli c ati o n,  eit h er  dir e ctl y fr o m 
N o v artis  or t hr o u g h t h e  pr of essi o n al  m e di c al  writi n g  a g e n c y.  A ut h or(s)  m a y  b e r e q u est e d t o 
pr es e nt   p ost er   or   or al   pr es e nt ati o n   at   s ci e ntifi c   c o n gr ess;   h o w e v er,   t h er e    will   b e   n o  
h o n or ari u m  pr o vi d e d f or s u c h  pr es e nt ati o ns.  
As   p art   of  its   c o m mit m e nt  t o  f ull  tr a ns p ar e n c y  i n   p u bli c ati o ns,   N o v artis  s u p p orts  t h e  f u ll 
dis cl os ur e  of  all f u n di n g s o ur c es f or t h e st u d y  a n d  p u bli c ati o ns,  as  w ell  as  a n y  a ct u al  a n d  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 7
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
p ot e nti al   c o nfli cts  of i nt er est  of fi n a n ci al  a n d  n o n -fi n a n ci al   n at ur e  b y  all  a ut h ors, i n cl u di n g 
m e di c al  writi n g/ e dit ori al s u p p ort, if  a p pli c a b l e. 
F or t h e  N o v artis  G ui d eli n es f or t h e  P u bli c ati o n  of  R es ults fr o m  N o v artis -s p o ns or e d  R es e ar c h, 
pl e as e r ef er t o  w w w. n o v artis. c o m.  
 
1 1. 6  
St u d y  d o c u m e nt ati o n, r e c or d  k e e pi n g  a n d r et e nti o n  of 
d o c u m e nt s 
E a c h  p arti ci p ati n g sit e  will  m ai nt ai n  a p pr o pri at e  m e di c al  a n d r es e ar c h r e c or ds f or t his tri al, i n 
c o m pli a n c e   wit h   S e cti o n   4. 9   of  t h e  I C H   E 6   G C P,   a n d  r e g ul at or y   a n d  i nstit uti o n al  
r e q uir e m e nts  f or  t h e   pr ot e cti o n   of   c o nfi d e nti alit y   of  s u bj e cts.   As   p art   of   p arti ci p ati n g  i n   a  
N o v artis- s p o n s or e d st u d y,  e a c h sit e  will  p er mit  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v es  of t h e s p o ns or(s)  
a n d r e g ul at or y  a g e n ci es t o  e x a mi n e ( a n d  w h e n r e q uir e d  b y  a p pli c a bl e l a w, t o  c o p y)  cli ni c al 
r e c or ds  f or  t h e   p ur p os es   of   q u alit y   ass ur a n c e  r e vi e ws,   a u dits   a n d   e v al u ati o n   of  t h e  st u d y   
s af et y  a n d  pr o gr ess. 
S o ur c e   d at a   ar e   all  i nf or m ati o n,   ori gi n al  r e c or ds  of   cli ni c al  fi n di n gs,   o bs er v ati o ns,   or   ot h er  
a cti viti es  i n   a   cli ni c al  tri al   n e c ess ar y  f or  t h e  r e c o nstr u cti o n   a n d   e v al u ati o n   of  t h e  tri al.  
E x a m pl es  of t h es e  ori gi n al  d o c u m e nts  a n d  d at a r e c or ds i n cl u d e,  b ut  a r e  n ot li mit e d t o,  h os pit al 
r e c or ds,   cli ni c al   a n d   offi c e   c h arts,  l a b or at or y   n ot es,   m e m or a n d a,  s u bj e cts’   di ari es   or   
e v al u ati o n   c h e c klists,   p h ar m a c y   dis p e nsi n g  r e c or ds,  r e c or d e d   d at a  fr o m   a ut o m at e d  
i nstr u m e nts,  c o pi es  or tr a ns cri pti o ns  c ertifi e d  aft er  v erifi c ati o n  as  b ei n g  a c c ur at e  a n d  c o m pl et e, 
mi cr ofi c h es,   p h ot o gr a p hi c  n e g ati v es,   mi cr ofil m  or   m a g n eti c  m e di a,   x -r a ys,   a n d  s u bj e ct  fil es 
a n d  r e c or ds   k e pt   at  t h e   p h ar m a c y,   at  t h e  l a b or at ori es,   a n d   m e di c o -t e c h ni c al   d e p art m e nts  
i n v ol v e d i n t h e  cli ni c al tri al. 
D at a  c oll e cti o n is t h e r es p o nsi bilit y  of t h e  cli ni c al tri al st aff  at t h e sit e  u n d er t h e s u p er visi o n  of 
t h e sit e  Pri n ci p al I n v esti g at or.  T h e st u d y  c as e r e p ort f or m ( C R F) is t h e  pri m ar y  d at a  c oll e cti o n 
i nstr u m e nt f or t h e st u d y.  T h e i n v esti g at or s h o ul d  e ns ur e t h e a c c ur a c y,  c o m pl et e n ess, l e gi bilit y, 
a n d ti m eli n ess  of t h e  d at a r e p ort e d i n t h e  C R Fs  a n d  all  ot h er r e q uir e d r e p orts.  D at a r e p ort e d  
o n  t h e   C R F,  t h at   ar e   d eri v e d  fr o m  s o ur c e  d o c u m e nts,  s h o ul d   b e  c o nsist e nt   wit h  t h e s o ur c e 
d o c u m e nts  or t h e  dis cr e p a n ci es s h o ul d  b e  e x pl ai n e d.  All  d at a r e q u est e d  o n t h e  C R F  m ust  b e 
r e c or d e d.   A n y   missi n g   d at a   m ust   b e   e x pl ai n e d.   A n y   c h a n g e   or   c orr e cti o n  t o   a   p a p er   C R F  
s h o ul d   b e   d at e d,  i niti al e d,   a n d   e x pl ai n e d (if   n e c ess ar y)   a n d  s h o ul d   n ot   o bs c ur e t h e   ori gi n al  
e ntr y.  F or  el e ctr o ni c  C R Fs  a n  a u dit tr ail  will  b e  m ai nt ai n e d  b y t h e s yst e m.  T h e i n v esti g at or 
s h o ul d r et ai n r e c or ds  of t h e  c h a n g es  a n d  c orr e cti o ns t o  p a p er  C R Fs.  
T h e  i n v esti g at or/i nstit uti o n  s h o ul d   m ai nt ai n  t h e  tri al   d o c u m e nts   as  s p e cifi e d  i n   Ess e nti al  
D o c u m e nts  f or  t h e   C o n d u ct   of   a   Cli ni c al   Tri al  (I C H   E 6   S e cti o n   8)   a n d   as  r e q uir e d   b y  
a p pli c a bl e r e g ul ati o ns  a n d/ or  g ui d eli n es.  T h e i n v esti g at or/i nstit uti o n s h o ul d t a k e  m e as ur es t o 
pr e v e nt  a c ci d e nt al  or  pr e m at ur e  d estr u cti o n  of t h es e  d o c u m e nts.  
Ess e nti al  d o c u m e nts ( writt e n  a n d  el e ctr o ni c) s h o ul d  b e r et ai n e d f or  a  p eri o d  of  n ot l ess t h a n 
fift e e n ( 1 5)  y e ars fr o m t h e  c o m pl eti o n  of t h e  Cli ni c al  Tri al  u nl ess  S p o ns or  pr o vi d es  writt e n 
p er missi o n  t o   dis p os e   of  t h e m   or,  r e q uir es  t h eir  r et e nti o n  f or   a n   a d diti o n al   p eri o d   of  ti m e  
b e c a us e  of  a p pli c a bl e l a ws, r e g ul ati o ns  a n d/ or  g ui d eli n es.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 8
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1 1. 7  
C o nfi d e nti alit y  of  st u d y  d o c u m e nt s  a n d  p ati e nt r e c or d s 
T h e  i n v esti g at or    m ust  e ns ur e  a n o n y mit y  of  t h e  p ati e nts;  p ati e nts    m ust  n ot  b e  i d e ntifi e d  b y 
n a m es i n  a n y  d o c u m e nts s u b mitt e d t o  N o v artis.  Si g n e d i nf or m e d  c o ns e nt f or ms  a n d  p ati e nt 
e nr oll m e nt l o g  m ust  b e  k e pt stri ctl y  c o nfi d e nti al t o  e n a bl e  p ati e nt i d e ntifi c ati o n  at t h e sit e.  
 
1 1. 8  
A u dit s  a n d i n s p e cti o n s 
S o ur c e  d at a/ d o c u m e nts  m ust   b e  a v ail a bl e t o i ns p e cti o ns  b y  N o v artis  or   d esi g n e e  or   H e alt h  
A ut h ori ti es. 
 
1 1. 9  
Fi n a n ci al  di s cl o s ur e s 
Fi n a n ci al  dis cl os ur es s h o ul d  b e  pr o vi d e d  b y st u d y  p ers o n n el  w h o  ar e  dir e ctl y i n v ol v e d i n t h e 
tr e at m e nt  or  e v al u ati o n  of  p ati e nts  at t h e sit e - pri or t o st u d y st art.  
 
1 2   
Pr ot o c ol  a d h er e n c e  
I n v esti g at ors  as c ert ai n t h e y  will  a p pl y  d u e  dili g e n c e t o  a v oi d  pr ot o c ol  d e vi ati o ns.  U n d er  n o 
cir c u mst a n c es s h o ul d t h e i n v e sti g at or   c o nt a ct   N o v artis  or  its  a g e nts,  if   a n y,  m o nit ori n g t h e 
st u d y t o r e q u est  a p pr o v al  of  a  pr ot o c ol  d e vi ati o n,  as  n o  a ut h ori z e d  d e vi ati o ns  ar e  p er mitt e d. If 
t h e i n v esti g at or f e els  a  pr ot o c ol  d e vi ati o n  w o ul d i m pr o v e t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y t his  m ust  
b e   c o nsi d er e d   a   pr ot o c ol   a m e n d m e nt,   a n d   u nl ess  s u c h   a n   a m e n d m e nt  is   a gr e e d   u p o n   b y 
N o v artis   a n d   a p pr o v e d   b y  t h e  I R B/I E C/ R E B  it   c a n n ot   b e  i m pl e m e nt e d.   All  si g nifi c a nt  
pr ot o c ol  d e vi ati o ns  will  b e r e c or d e d  a n d r e p ort e d i n t h e  C S R.  
 
1 2. 1  
A m e n d m e nt s t o t h e  pr ot o c ol 
A n y  c h a n g e  or  a d diti o n t o t h e  pr ot o c ol  c a n  o nl y  b e  m a d e i n  a  writt e n  pr ot o c ol  a m e n d m e nt t h at 
m ust   b e   a p pr o v e d   b y   N o v artis,   H e alt h   A ut h o riti es   w h er e  r e q uir e d,   a n d  t h e  I R B/I E C/ R E B.  
O nl y   a m e n d m e nts  t h at   ar e  r e q uir e d  f or   p ati e nt  s af et y   m a y   b e  i m pl e m e nt e d   pri or  t o  
I R B/I E C/ R E B   a p pr o v al.   N ot wit hst a n di n g  t h e   n e e d  f or   a p pr o v al   of  f or m al   pr ot o c ol  
a m e n d m e nts, t h e i n v esti g at or is  e x p e ct e d t o t a k e  a n y  i m m e di at e  a cti o n r e q uir e d f or t h e s af et y 
of   a n y   p ati e nt  i n cl u d e d  i n  t his  st u d y,   e v e n  if  t his   a cti o n  r e pr es e nts   a   d e vi ati o n  fr o m  t h e  
pr ot o c ol. I n s u c h  c as es,  N o v artis s h o ul d  b e  n otifi e d  of t his  a cti o n  a n d t h e I R B/I E C  at t h e st u d y 
sit e s h o ul d  b e i nf or m e d  a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o ns ( e. g.  U K r e q uir es t h e  n otifi c ati o n  of 
ur g e nt s af et y  m e as ur es  wit hi n  3  d a ys)  b ut  n ot l at er t h a n  1 0  w or ki n g  d a ys.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 9
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
1 3   
R ef er e n c e s ( a v ail a bl e  u p o n  r e q u e st)  
Al v ar e z  M,  R o m a n  E,  S a nt os  E S,  et  al ( 2 0 0 7)  N e w t ar g ets f or   n o n-s m all-c ell l u n g  c a n c er 
t h er a p y.  E x p ert  R e v  A nti c a n c er  T h er;  7( 1 0): 1 4 2 3- 3 7. 
Alt o m ar e  D A,  T est a J R ( 2 0 0 5)  P ert ur b ati o ns  of t h e  A K T si g n ali n g  p at h w a y i n  h u m a n  c a n c er. 
O n c o g e n e  2 4:  7 4 5 5 – 6 4. 
A n  SJ  et  al ( 2 0 1 2) I d e ntifi c ati o n  of  e nri c h e d  dri v er  g e n e  alt er ati o ns i n s u b gr o u ps  of  n o n -s m all 
c ell l u n g  c a n c er  p at eit ns  b as e d  o n  hist ol o g y  a n d s m o ki n g st at us.  P L o S  O n e,  V ol u m e  7, Iss u e  6.  
B a n g  YJ,  S u  W C,  N a m  D H,  et  al ( 2 0 1 4)  P h as e I st u d y  of t h e s af et y  a n d  effi c a c y  of I N C 2 8 0 i n 
p ati e nts  wit h  a d v a n c e d  M E T -d e p e n d e nt s oli d t u m ors. J  Cli n  O n c ol  3 2: 5s (s u p pl;  a bstr  2 5 2 0)  
B er g et h o n,  K.,  et  al.  R O S 1 r e arr a n g e m e nts  d efi n e  a  u ni q u e  m ol e c ul ar  cl ass  of l u n g  c a n c ers. 
J. Cli n. O n c ol.  3 0. 8 ( 2 0 1 2):  8 6 3 - 7 0. 
Bl u m e ns c h ei n,  G.  et  al.  A r a n d o mi z e d  p h as e III tri al  c o m p ari n g i o n af ar ni b/ c ar b o pl ati n/ 
p a clit a x el  v ers us  c ar b o pl ati n/ p a clit a x el ( C P) i n  c h e m ot h er a p y -n ai v e  p ati e nts  wit h  a d v a n c e d  or 
m et ast ati c  n o n -s m all  c ell l u n g  c a n c er ( N S C L C).  L u n g  C a n c er,  2 0 0 5;  4 9:  S 3 0  
B o n elli  M A.,  et  al. I n hi biti o n  of  PI 3 K  P at h w a y  R e d u c es I n v asi v e n ess  a n d  E pit h eli al -t o- 
M es e n c h y m al  Tr a nsiti o n i n  S q u a m o us  L u n g  C a n c er  C ell  Li n es  H ar b ori n g  PI K 3 C A  G e n e 
Alt er ati o ns.  M ol  C a n c er  T h er  2 0 1 5; 1 4: 1 9 1 6 - 1 9 2 7. 
C ar n er o  A ( 2 0 1 0)  T h e  P K B/ A K T  p at h w a y i n  c a n c er.  C urr  P h ar m  D es  1 6: 3 4 – 4 4. 
D a vi es  H,  Bi g n ell,  G R,  C o x  C,  et  al ( 2 0 0 2)  M ut ati o ns  of t h e  B R A F  g e n e i n  h u m a n  c a n c er. 
N at ur e.  4 1 7: 9 4 9 - 5 4. 
F eli p.  E ( 2 0 1 2),  P h as e II  a cti vit y  of t h e  H S P 9 0 i n hi bit or  A U Y 9 2 2 i n  p ati e nts  wit h  A L K - 
r e arr a n g e d ( A L K +)  or  E G F R-m ut at e d  a d v a n c e d  n o n -s m all  c ell l u n g  c a n c er ( N S C L C),  E S M O.  
G etti n g er  S,  L y n c h  T ( 2 0 1 1)  A  d e c a d e  of  a d v a n c es i n tr e at m e nt f or  a d v a n c e d  n o n -s m all  c ell 
l u n g  c a n c er.  Cli n  C h est  M e d;  3 2( 4): 8 3 9- 5 1. 
G o n z al e z -A n g ul o  et  al ( 2 0 1 3)  S af et y,  p h ar m a c o ki n eti cs  a n d  pr eli mi n ar y  a cti vit y  of t h e  al p h a - 
s p e cifi c i n hi bit or  B Y L 7 1 9:  R es ults fr o m t h e first -i n-h u m a n st u d y  A S C O.  
J a n n e,  P.  A.,  et  al.  S el u m eti ni b  pl us  d o c et a x el f or  K R A S -m ut a nt  a d v a n c e d  n o n -s m all-c ell 
l u n g  c a n c er:  a r a n d o mis e d,  m ulti c e ntr e,  pl a c e b o-c o ntr oll e d,  p h as e  2 st u d y.  L a n c et  O n c ol.   1 4. 1 
( 2 0 1 3):  3 8- 4 7. 
K a w a n o  O  et  al.  PI K 3 C A  g e n e  a m plifi c ati o n i n J a p a n es e  n o n -s m all  c ell l u n g  c a n c er.  L u n g 
C a n c er.  2 0 0 7;  5 8: 1 5 9 – 1 6 0. 
L ars e n  et  al.  T ar g et e d t h er a pi es f or l u n g  c a n c er:  cli ni c al  e x p eri e n c e  a n d  n o v el  a g e nts.  C a n c er 
J.  2 0 1 1  N o v-D e c;  1 7( 6):  5 1 2 – 5 2 7. 
L utt er b a c h  B,  et  al ( 2 0 0 7)  L u n g  c a n c er  c ell li n es  h ar b ori n g  M E T  g e n e  a m plifi c ati o n  ar e 
d e p e n d e nt  o n  M et f or  gr o wt h  a n d s ur vi v al.  C a n c er  R es e ar c h.  A pr  1 5; 6 7( 8): 3 9 8 7.  
M a e m o n d o  M, I n o u e  A,  K o b a y as hi  K,  S u g a w ar a  et  al ( 2 0 1 0)  G efiti ni b  or  c h e m ot h er a p y f or 
n o n- s m all -c ell l u n g  c a n c er  wit h  m ut at e d  E G F R.  N  E n gl J  M e d;  3 6 2( 2 5): 2 3 8 0 - 8. 
M al u m br es  M,  B ar b a ci d  M. ( 2 0 0 3)  R A S  o n c o g e n es: t h e first  3 0  y e ars.  N at  R e v 
C a n c er.; 3( 6): 4 5 9 -6 5.  Err at u m i n:  N at  R e v  C a n c er;  3( 9): 7 0 8.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 0
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
M al v e z zi  M,  B ert u c ci o  P,  L e vi  F,  et  al ( 2 0 1 2)  E ur o p e a n  c a n c er  m ort alit y  pr e di cti o ns f or t h e 
y e ar  2 0 1 2.  A n n  O n c ol;  2 3( 4): 1 0 4 4 - 5 2. 
M as c a u x,  C.,  et  al.  T h e r ol e  of  R A S  o n c o g e n e i n s ur vi v al  of  p ati e nts  wit h l u n g  c a n c er:  a 
s yst e m ati c r e vi e w  of t h e lit er at ur e  wit h  m et a -a n al ysis.  Br.J. C a n c er  9 2. 1 ( 2 0 0 5):  1 3 1 - 3 9. 
M c D er m ott  U,  et  al ( 2 0 0 7) I d e ntifi c ati o n  of  g e n ot y p e -c orr el at e d s e nsiti vit y t o s el e cti v e  ki n as e 
i n hi bit ors  b y usi n g  hi g h -t hr o u g h p ut t u m or  c ell li n e  pr ofili n g.  Pr o c  N atl  A c a d  S ci  U. S. A.: 
1 0 4( 5 0): 1 9 9 3 6- 4 1. 
M e m m ott  R M,  D e n nis  P A ( 2 0 1 0)  T h e r ol e  of t h e  A kt/ m T O R  p at h w a y i n t o b a c c o  c ar ci n o g e n - 
i n d u c e d l u n g t u m ori g e n esis.  Cli n  C a n c er  R es  1 6:  4– 1 0. 
Mits u d o mi,  T.  a n d  Y.  Y at a b e.  M ut ati o ns  of t h e  e pi d er m al  gr o wt h f a ct or r e c e pt or  g e n e  a n d 
r el at e d  g e n es  as  d et er mi n a nts  of  e pi d er m al  gr o wt h f a ct or r e c e pt or t yr osi n e  ki n as e i n hi bit ors 
s e nsiti vit y i n l u n g  c a n c er.  C a n c er  S ci.  9 8. 1 2 ( 2 0 0 7):  1 8 1 7 - 2 4. 
M o k  T,  W u  Y L,  T h o n g pr as ert  S,  et  al ( 2 0 0 9)  G efiti ni b  or  c ar b o pl ati n -p a clit a x el i n  p ul m o n ar y 
a d e n o c ar ci n o m a.  N  E n gl J  M e d;  3 6 1:  9 4 7 - 5 7. 
M o k,  T.,  Y.  L.  W u,  a n d  L.  Z h a n g.  A s m all st e p t o w ar ds  p ers o n ali z e d  m e di ci n e f or  n o n -s m all 
c ell l u n g  c a n c er.  Dis c o v. M e d.  8. 4 3 ( 2 0 0 9):  2 2 7 -3 1.  
N e u e ns c h w a n d er  B,  C a p k u n -Ni g gli  G,  Br a ns o n  M,  S pi e g el h alt er  DJ ( 2 0 1 0)  S u m m ari zi n g 
hist ori c al i nf or m ati o n  o n  c o ntr ol s i n  cli ni c al tri als.  Cli ni c al  Tri als,  7,  5 - 1 8. 
O u  S H ( 2 0 1 1)  Cri z oti ni b:  a  n o v el  a n d first -i n-cl ass  m ultit ar g et e d t yr osi n e  ki n as e i n hi bit or f or 
t h e tr e at m e nt  of  a n a pl asti c l y m p h o m a  ki n as e r e arr a n g e d  n o n-s m all  c ell l u n g  c a n c er  a n d 
b e y o n d.  Dr u g  D es  D e v el  T h e r;  5: 4 7 1- 4 8 5. 
O x n ar d,  G.  R.,  et  al.  N e w str at e gi es i n  o v er c o mi n g  a c q uir e d r esist a n c e t o  e pi d er m al  gr o wt h 
f a ct or r e c e pt or t yr osi n e  ki n as e i n hi bit ors i n l u n g  c a n c er.  Cli n. C a n c er  R es.  1 7. 1 7 ( 2 0 1 1):  5 5 3 0- 
3 7. 
Ri c h e y,  S.  L.,  et  al.  " P h as e II  Tri al  of  P e m etr e x e d  Pl us  G e m cit a bi n e i n  P ati e nts  Wit h  L o c all y 
A d v a n c e d  a n d  M et ast ati c  N o n cl e ar  C ell  R e n al  C ell  C ar ci n o m a. "  A m.J. Cli n. O n c ol. ( 2 0 1 2).  
R os ell  R,  C ar c er e n y  E,  G er v als  R,  et  al.  Erl oti ni b  v ers us st a n d ar d  c h e m ot h er a p y  as first -li n e 
tr e at m e nt f or  E ur o p e a n  p ati e nts  wit h  a d v a n c e d  E G F R  m ut ati o n-p ositi v e  n o n -s m all-c ell l u n g 
c a n c er ( E U R T A C):  a  m ulti c e ntr e,  o p e n -l a b el, r a n d o mis e d  p h as e  3 tri al.  L a nc et  O n c ol.  2 0 1 2; 
1 3:  2 3 9 – 4 6. 
R ui z  M G,  Fl o or  K,  R o e p m a n  P,  et  al ( 2 0 0 8) I nt e gr ati o n  of  g e n e  d os a g e  a n d  g e n e  e x pr essi o n 
i n  n o n-s m all  c ell l u n g  c a n c er, i d e ntifi c ati o n  of  H S P 9 0  as  p ot e nti al t ar g et.  P L o S  O n e;  3( 3): 
0 0 0 1 7 2 2. 
S as a ki  H,  et  al.  M ut ati o n  of  e pi d er m a l  gr o wt h f a ct or r e c e pt or  g e n e i n  a d e n os q u a m o us 
c ar ci n o m a  of t h e l u n g.  L u n g  C a n c er.  2 0 0 7;  5 5:  1 2 9 - 1 3 0. 
S c h effl er  M.,  et  al. ( 2 0 1 5)  PI K 3 C A  m ut ati o ns i n  n o n -s m all  c ell l u n g  c a n c er ( N S C L C):  g e n eti c 
h et er o g e n eit y,  pr o g n osti c i m p a ct  a n d i n ci d e n c e  of  pri or  m ali g n a n ci es.  O n c ot ar g et.  2 0; 
6( 2): 1 3 1 5- 2 6. 
S a n dl er  A,  Gr a y  R,  P err y  M C,  et  al ( 2 0 0 6)  P a clit a x el -c ar b o pl ati n  al o n e  or  wit h  b e v a zi c u m a b 
f or  n o n-s m all-c ell l u n g  c a n c er.  N  E n gl J  M e d;  3 5 5: 2 5 4 2 - 2 5 5 0. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 1
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
S a nt os,  E.,  et  al.  " M ali g n a nt  a cti v ati o n  of  a  K -r as  o n c o g e n e i n l u n g  c ar ci n o m a  b ut  n ot i n 
n or m al tiss u e  of t h e s a m e  p ati e nt. "  S ci e n c e  2 2 3. 4 6 3 7 ( 1 9 8 4):  6 6 1 - 6 4. 
S attl er,  M.,  et  al.  T h e r ol e  of t h e  c -M et  p at h w a y i n l u n g  c a n c er  a n d t h e  p ot e nti al f or t ar g et e d 
th er a p y.  T h er. A d v. M e d. O n c ol.  3. 4 ( 2 0 1 1):  1 7 1 - 8 4. 
S e q uist  L V,  L y n c h  TJ ( 2 0 0 8)  E G F R t yr osi n e  ki n as e i n hi bit ors i n l u n g  c a n c er:  a n  e v ol vi n g 
st or y.  A n n u  R e v  M e d;  5 9: 4 2 9 - 4 4 2. 
S h a w  et  al ( 2 0 1 2).  R es ults  of t h e first -i n-h u m a n  P h as e I st u d y  of t h e  A L K i n hi bit or  L D K 3 7 8 
i n  a d v a n c e d  m ali g n a n ci es,  A S C O. 
S h a w  et  al ( 2 0 1 3).  Cli ni c al  A cti vit y  of t h e  A L K I n hi bit or  L D K 3 7 8 i n  A d v a n c e d,  A L K - 
p ositi v e  N S C L C,  A S C O.  
Si e g el  R,  N ais h a d h a m  D, J e m al  A ( 2 0 1 2)  C a n c er  St atisti cs  2 0 1 2.  C A  C a n c er J  Cli n;  6 2( 1): 1 0 - 
2 9. 
S pi g el  et  al. ( 2 0 1 1)  Fi n al  effi c a c y r es ults fr o m  O A M 4 5 5 8 g,  a r a n d o mi z e d  p h as e II st u d y 
e v al u ati n g  M et M A b  or  pl a c e b o i n  c o m bi n ati o n  wit h  erl oti ni b i n  a d v a n c e d  N S C L C,  A S C O.  
S o d a,  M.,  et  al. I d e ntifi c ati o n  of t h e tr a nsf or mi n g  E M L 4 -A L K f usi o n  g e n e i n  n o n -s m all-c ell 
l u n g  c a n c er.  Nat ur e  4 4 8. 7 1 5 3 ( 2 0 0 7):  5 6 1 - 6 6. 
T a n n a pf el  A,  B e ni c k e  M,  K at ali ni c  A  et  al ( 2 0 0 0)  Fr e q u e n c y  of  p 1 6(I N K 4 A)  alt er ati o ns  a n d 
K- r as  m ut ati o ns i n i ntr a h e p ati c  c h ol a n gi o c ar ci n o m as  of t h e li v er.  G ut;  4 7: 7 2 1- 7. 
T a n n a pf el  A,  S o m m er er  F,  B e ni c k e  M  et  al.( 2 0 0 3)  M ut ati o ns  of t h e  B R A F  g e n e i n 
c h ol a n gi o c ar ci n o m a  b ut  n ot i n  h e p at o c ell ul ar  c ar ci n o m a.  G ut;  5 2: 7 0 6 - 1 2. 
Vi v a n c o I,  S a w y ers  C L.  T h e  p h os p h ati d yli n osit ol  3 -Ki n as e  A K T  p at h w a y i n  h u m a n  c a n c er. 
N at  R e v C a n c er.  2 0 0 2;  2: 4 8 9 – 5 0 1. 
W a n g  et  al ( 2 0 1 2)  P h os p h ati d yli n osit ol  3 -ki n as e  c o ul d  b e  a  pr o misi n g t ar g et i n l u n g  c a n c er 
t h er a p y. J  B U O N.  2 0 1 2  O ct-D e c; 1 7( 4): 7 2 9 - 3 4. 
W u  Y,  et  al ( 2 0 0 7)  L u n g  c a n c er  m a n a g e m e nt i n t h e  Asi a -P a cifi c r e gi o n:  W h at’s t h e  diff er e n c e 
c o m p ar e d  wit h t h e  U nit e d  St at es  a n d  E ur o p e ?  R es ults  of t h e  S e c o n d  Asi a  P a cifi c l u n g  c a n c er 
c o nf er e n c e. J o ur n al  of  T h or a ci c  O n c ol o g y J u n: 2( 6)  5 7 4 - 5 7 6. 
W u  Y L,  Y a n g J C H,  Ki m  D W,  et  al ( 2 0 1 4)  S af et y  a n d  effi c a c y  of I N C 2 8 0 i n  c o m bi n ati o n 
wit h  g efiti ni b i n  p ati e nts  wit h  E G F R -m ut at e d,  M E T - p ositi v e  N S C L C:  a si n gl e-ar m  P h as e 
I b/II st u d y. ( A S C O  a bstr a ct,  2 0 1 4) 
X u  C X, Ji n  H,  S hi n J Y ( 2 0 1 0)  R ol es  of  pr ot ei n  ki n as e  B/ A kt i n l u n g  c a n c er.  Fr o nt  Bi os ci  2: 
1 4 7 2 – 8 4. 
Y a m a m ot o  H,  S hi g e m ats u  H,  N o m ur a  M,  L o c k w o o d  W W,  S at o  M,  O k u m ur a  N,  S o h J, 
S u z u ki  M, Wist u b a II,  F o n g  K M,  et  al.  PI K 3 C A  m ut ati o ns  a n d  c o p y  n u m b er  g ai ns i n  h u m a n 
l u n g  c a n c ers. C a n c er  R es.  2 0 0 8;  6 8: 6 9 1 3– 6 9 2 1. 
Z h o u  C,  W u  Y L,  C h e n  G,  et  al ( 2 0 1 1)  Erl oti ni b  v ers us  c h e m ot h er a p y  as first -li n e tr e at m e nt 
f or  p ati e nts  wit h  a d v a n c e d  E G F R  m ut ati o n- p ositi v e  n o n-s m all-c ell l u n g  c a n c er ( O P TI M A L, 
C T O N G -0 8 0 2):  a  m ulti c e ntr e,  o p e n -l a b el, r a n d o mis e d,  p h as e  3 st u d y.  L a n c et  O n c ol; 
1 2( 8): 7 3 5- 4 2. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 2
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
1 4   
A p p e n di x  
1 4. 1  
G ui d eli n e s f or  R e s p o n s e  E v al u ati o n  Crit eri a i n  S oli d  T u m or s 
( R E CI S T) v. 1. 1  
H ar m o ni z ati o n  of  effi c a c y  a n al y si s  of  s oli d t u m or  st u di e s  
 
A ut h or s  ( V er si o n 3):  
 
A ut h or s  ( V er si o n 2):  
 
 
A ut h or s  ( V er si o n 1):  
 
D o c u m e nt  t y p e: 
T A  S p e cifi c  G ui d eli n e  
D o c u m e nt  st at u s:   
V er si o n  3:  Fi n al, O ct o b er  1 9,  2 0 0 9  
V er si o n  2:  J a n u ar y  1 8,  2 0 0 7  
V er si o n  1:  D e c e m b er  1 3,  2 0 0 2  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 3
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
Gl o s s ar y  
C R  
C o m pl et e  re s p o n s e  
C R F  
C a s e  R e p ort  F or m  
C S R  
Cli ni c al  St u d y  R e p ort  
C T  
C o m p ut e d t o m o gr a p h y  
D F S  
Di s e a s e -fr e e  s ur vi v al 
e C R F  
El e ctr o ni c  C a s e  R e p ort  F or m  
F P F V  
Fir st  p ati e nt fir st  vi sit  
G B M  
Gli o bl a st o m a  m ultif or m e  
L P L V  
L a st  p ati e nt l a st   vi sit 
M RI  
M a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
O S  
O v er all  s ur vi v al  
P D  
Pr o gr e s si v e  di s e a s e  
P F S  
Pr o gr e s si o n -fr e e  s ur vi v al 
P R  
P arti al r e s p o n s e  
R A P  
R e p ort  A n al y si s  Pr e p ar ati o n  
R E CI S T  
R e s p o n s e  E v al u ati o n  Crit eri a i n  S oli d  T u m or s  
S D  
St a bl e  di s e a s e  
S O D  
S u m  of  Di a m et er  
T T F  
Ti m e t o tr e at m e nt f ail ur e  
T T P  
Ti m e t o  pr o gr e s si o n  
U N K  
U n k n o w n  
 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 4
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
1 4. 1. 1   
I ntr o d u cti o n 
T h e  p ur p os e  of t his  d o c u m e nt is t o  pr o vi d e t h e  w or ki n g  d efi niti o ns  a n d r ul es  n e c ess ar y f or  a 
c o nsist e nt   a n d   effi ci e nt   a n al ysis   of   effi c a c y  f or   o n c ol o g y  st u di es  i n  s oli d  t u m ors.   T his  
d o c u m e nt is  b as e d  o n t h e  R E CI S T  crit eri a f or t u m or r es p o ns es ( T h er ass e  et  al  2 0 0 0 )  a n d t h e 
r e vis e d  R E CI S T  1. 1  g ui d eli n es (Eis e n h a u er  et  al  2 0 0 9 ). 
T his  d o c u m e nt  will  n ot  a d dr ess t h e  us e  of  R E CI S T  1. 1 f or  gli o bl ast o m a  m ultif or m e ( G B M).  
T h e  effi c a c y  ass ess m e nts  d es cri b e d   i n S e cti o n  1 4. 1. 2  a n d t h e  d efi niti o n  of  b est r es p o ns e i n 
S e cti o n  1 4. 1. 1 7  ar e  b as e d  o n t h e  R E CI S T  1. 1  crit eri a  b ut  als o  gi v e  m or e  d et ail e d i nstr u cti o ns 
a n d  r ul es  f or   d et er mi n ati o n   of   b est  r es p o n s e.  S e cti o n   1 4. 1. 1 8   is  s u m m ari zi n g  t h e   “ti m e  t o  
e v e nt ”  v ari a bl es  a n d r ul es  w hi c h  ar e  m ai nl y  d eri v e d fr o m i nt er n al  dis c ussi o ns  a n d r e g ul at or y 
c o ns ult ati o ns,  as t h e  R E CI S T  crit eri a  d o  n ot  d efi n e t h es e  v ari a bl es i n  d et ail.  S e cti o n  1 4. 1. 2 8   
of t his  g ui d eli n e  d es cri b es  d at a  h a n dli n g  a n d  pr o gr a m mi n g r ul es.  T his s e cti o n is t o  b e r ef err e d 
t o i n t h e  a n al ysis  pl a n(s) t o  pr o vi d e f urt h er  d et ails  n e e d e d f or  pr o gr a m mi n g. 
As f or  a  us u al  N o v artis t e m pl at e,  c o m m e nts  ar e  writt e n i n it ali c f o nt.  T h e  pr ot o c ol  a ut h ors 
m ust t a k e t h es e  c o m m e nts i nt o  c o n si d er ati o n  a n d  pr o vi d e  pr oj e ct  or st u d y s p e cifi c  d et ails i n 
t h e  pr ot o c ol.  S p e cifi c all y,  d efi niti o ns  hi g hli g ht e d i n r e d  m ust  b e  dis c uss e d,  d efi n e d  a n d t h e n 
d o c u m e nt e d i n t h e st u d y  pr ot o c ol.  A n y  d e vi ati o ns t o t h e  g ui d eli n e  m ust  b e  cl e arl y s p e cifi e d i n 
t h e  pr ot o c ol  wit h j ustifi c ati o n. 
 
1 4. 1. 2   
Effi c a c y  a s s e s s m e nt s  
T u m or  e v al u ati o ns  ar e  m a d e  b as e d  o n  R E CI S T  crit eri a ( T h er ass e  et  al  2 0 0 0 ),  N e w  G ui d eli n es 
t o  E v al u at e t h e  R es p o ns e t o  Tr e at m e nt i n  S oli d  T u m ors, J o ur n al  of  N ati o n al  C a n c er I nstit ut e, 
V ol.   9 2;   2 0 5 -1 6   a n d  r e vis e d   R E CI S T   g ui d eli n es  ( v ersi o n   1. 1)  ( Eis e n h a u er   et   al   2 0 0 9 ) 
E ur o p e a n J o ur n al  of  C a n c er;  4 5: 2 2 8 - 2 4 7. 
 
1 4. 1. 3   
D efi niti o n s  
 
1 4. 1. 4   
Di s e a s e  m e a s ur a bilit y  
I n  or d er  t o  e v al u at e t u m ors t hr o u g h o ut   a st u d y  d efi niti o ns  of   m e as ur a bilit y  ar e r e q uir e d i n 
or d er t o  cl assif y l esi o ns  a p pr o pri at el y  at  b as eli n e. I n  d efi ni n g  m e as ur a bilit y  a  disti n cti o n  als o 
n e e ds t o  b e  m a d e  b et w e e n  n o d al l esi o ns ( p at h ol o gi c al l y m p h  n o d es)  a n d  n o n -n o d al l esi o ns.  
•   M e as u r a bl e  dis e as e  -  t h e  pr es e n c e  of  at l e ast  o n e  m e as ur a bl e  n o d al  or  n o n-n o d al l esi o n. 
If t h e  m e as ur a bl e  dis e as e is r estri ct e d t o  a s olit ar y l esi o n, its  n e o pl asti c  n at ur e s h o ul d  b e 
c o nfir m e d  b y   c yt ol o g y/ hist ol o g y. 
F or  p ati e nts  wit h o ut  m e as ur a bl e  dis e as e s e e  S e cti o n  1 4. 1. 2 6  
M e as u r a bl e l esi o ns  ( b ot h  n o d al  a n d  n o n- n o d al) 
•   M e as ur a bl e  n o n - n o d al - As  a r ul e  of t h u m b, t h e  mi ni m u m si z e  of  a  m e as ur a bl e  n o n - n o d al 
t ar g et  l esi o n   at   b as eli n e  s h o ul d   b e   n o  l ess  t h a n   d o u bl e  t h e  sli c e  t hi c k n ess   or   1 0 m m  
w hi c h e v er  is  gr e at er - e. g. t h e  mi ni m u m  n o n -n o d al l esi o n si z e f or  C T/ M RI  wit h  5 m m  c uts 
will  b e  1 0  m m, f or  8  m m  c o nti g u o us  c uts t h e  mi ni m u m si z e  will  b e  1 6  m m.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 5
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   L yti c  b o n e l esi o ns  or  mi x e d l yti c -bl asti c l esi o ns  wit h i d e ntifi a bl e s oft tiss u e  c o m p o n e nts, 
t h at  c a n  b e  e v al u at e d  b y  C T/ M RI,  c a n  b e  c o nsi d er e d  as  m e as ur a bl e l esi o ns. 
•   M e as ur a bl e  n o d al l esi o ns (i. e. l y m p h  n o d es)  -  L y m p h  n o d es  ≥ 1 5  m m i n s h ort  a xis  c a n  b e 
c o nsi d er e d f or  s el e cti o n  as t ar g et  l esi o n s.   L y m p h  n o d es  m e as uri n g  ≥ 1 0 m m   a n d  < 1 5 m m   
ar e  c o ns i d er e d  n o n-m e a s ur a bl e.  L y m p h  n o d es  s m all er t h a n  1 0  m m i n s h ort  a xis  at  b as eli n e, 
r e g ar dl ess  of t h e sli c e t hi c k n ess,  ar e  n or m al  a n d  n ot  c o nsi d er e d i n di c ati v e  of dis e as e.  
•   N o n -m e as ur a bl e l esi o n s  - all  ot h er l esi o ns  ar e  c o nsi d er e d  n o n -m e as ur a bl e, i n cl u di n g s m a ll 
l esi o ns (l o n g est  di a m et er  < 1 0  m m  wit h  C T s c a n  or  p at h ol o gi c al l y m p h  n o d es  wit h ≥   1 0 t o 
<   1 5   m m  s h ort   a xis),   e. g.,   bl asti c   b o n e  l esi o ns,  l e pt o m e ni n g e al   dis e as e,   as cit es,  
pl e ur al/ p eri c ar di al   eff usi o n,  i nfl a m m at or y   br e ast   dis e as e,  l y m p h a n gitis   c utis/ p ul m o nis,  
a b d o mi n al  m ass es t h at  ar e  n ot  c o nfir m e d  a n d f oll o w e d  b y i m a gi n g t e c h ni q u es,  a n d  c ysti c  
l esi o ns. 
 
1 4. 1. 5   
Eli gi bilit y  b a s e d  o n  m e a s ur a bl e  di s e a s e  
If   n o  m e as ur a bl e l esi o ns  ar e i d e ntifi e d   at  b as eli n e,  t h e  p ati e nt   m a y  b e  all o w e d  t o   e nt er t h e 
st u d y  i n  s o m e  sit u ati o ns  ( e. g.  i n   P h as e  III  st u di es   w h er e   P F S  is  t h e   pri m ar y   e n d p oi nt).  
H o w e v er, it is r e c o m m e n d e d t h at  p ati e nts  b e  e x cl u d e d fr o m tri als  w h er e t h e  m ai n f o c us is  o n 
t h e   O v er all   R es p o ns e   R at e  ( O R R).   G ui d a n c e   o n   h o w   p ati e nts   wit h  j ust   n o n-m e as ur a bl e 
dis e as e  at  b as eli n e  will  b e  e v al u at e d f or r es p o ns e  a n d  als o  h a n dl e d i n t h e st atisti c al  a n al ys es is 
gi v e n i n  S e cti o n   1 4. 1. 2 6. 
 
1 4. 1. 6   
M et h o d s  of t u m or  m e a s ur e m e nt  - g e n er al  g ui d eli n e s  
T h e f oll o wi n g  c o nsi d er ati o ns  ar e t o  b e  m a d e  w h e n  e v al u ati n g t h e t u m or:  
•   All  m e as ur e m e nts s h o ul d  b e t a k e n  a n d r e c or d e d i n  m etri c  n ot ati o n ( m m),  usi n g  a r ul er  or 
c ali p ers.   All   b as eli n e   e v al u ati o ns  s h o ul d   b e   p erf or m e d   as   cl os el y   as   p ossi bl e  t o  t h e  
b e gi n ni n g  of tr e at m e nt  a n d  n e v er  m or e t h a n  4  w e e ks  b ef or e t h e  b e gi n ni n g  of t h e  tr e at m e nt. 
•   I m a gi n g-b as e d   e v al u ati o n  is   pr ef err e d  t o   e v al u ati o n   b y   cli ni c al   e x a mi n ati o n   w h e n   b ot h  
m et h o ds  h a v e  b e e n  us e d t o  ass ess t h e  a nti t u m or  eff e ct  of  a tr e at m e nt. 
•   F or  o pti m al  e v al u ati o n  of  p ati e nts t h e s a m e  m et h o ds  of  ass ess m e nt  a n d t e c h ni q u e s h o ul d 
b e  us e d t o  c h ar a ct eri z e  e a c h i d e ntifi e d  a n d r e p ort e d l esi o n  at  b as eli n e  a n d  d uri n g f oll o w - 
u p.  C o ntr ast -e n h a n c e d  C T  of  c h est,  a b d o m e n  a n d  p el vis s h o ul d  pr ef er a bl y  b e  p erf or m e d 
usi n g   a   5 m m  sli c e  t hi c k n ess   wit h   a   c o nti g u o us  r e c o nstr u cti o n   al g orit h m.   C T/ M RI  s c a n  
sli c e  t hi c k n ess  s h o ul d   n ot   e x c e e d   8   m m   c uts   usi n g   a   c o nti g u o us  r e c o nstr u cti o n  
al g orit h m.If  at  b as eli n e  a  p ati e nt is  k n o w n t o  b e  all er gi c  t o  C T  c o ntr ast  or  d e v el o ps  all er g y 
d uri n g t h e tri al, t h e f oll o wi n g  c h a n g e i n i m a gi n g  m o d alit y  will  b e  a c c e pt e d f or f oll o w  u p: 
a   n o n -c o ntr ast   C T   of   c h est  ( M RI   n ot  r e c o m m e n d e d   d u e  t o  r es pir at or y   artif a cts)   pl us  
c o ntr ast -e n h a n c e d  M RI  of  a b d o m e n  a n d   p el vis. 
•   A  c h a n g e i n  m et h o d ol o g y  c a n  b e  d efi n e d  as  eit h er  a  c h a n g e i n  c o ntr ast  us e ( e. g.  k e e pi n g 
t h e s a m e t e c h ni q u e, li k e  C T,  b ut s wit c hi n g fr o m  wit h t o  wit h o ut  c o ntr ast  us e  or  vi c e-v ers a, 
r e g ar dl ess  of t h e j ustifi c ati o n f or t h e  c h a n g e)  or  a  c h a n g e i n t e c h ni q u e ( e g.  fr o m  C T t o 
M RI,  or  vi c e -v ers a),  or  a  c h a n g e i n  a n y  ot h er i m a gi n g  m o d alit y.  A  c h a n g e i n  m et h o d ol o g y 
will  r es ult   b y   d ef a ult  i n   a   U N K   o v er all  l esi o n  r es p o ns e   ass ess m e nt.   H o w e v er   a n ot h er  
r es p o ns e  ass e ss m e nt  t h a n  t h e   N o v artis c al c ul at e d  U N K   r es p o ns e m a y   b e a c c e pt e d  fr o m 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 6
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
t h e i n v esti g at or  or t h e  c e ntr al  bli n d e d r e vi e w er if  a  d efi niti v e r es p o ns e  ass e ss m e nt  c a n  b e 
j ustifi e d,  b as e d  o n t h e  a v ail a bl e i nf or m ati o n. " 
If  h e a d  a n d  n e c k t u m ors  a n d t h os e  of  e xtr e miti es  ar e  e v al u at e d i n t h e st u d y,  pl e as e s p e cif y t h e 
m et h o ds i n  d et ail i n  t h e  pr ot o c ol. 
•   F D G -P E T :  c a n  c o m pl e m e nt  C T s c a ns i n  ass essi n g  pr o gr essi o n ( p arti c ul arl y  p ossi bl e f or 
‘ n e w’  dis e as e).  N e w l esi o ns  o n t h e  b a sis  of  F D G-P E T i m a gi n g  c a n  b e i d e ntifi e d  a c c or di n g 
t o t h e f oll o wi n g  al g orit h m: 
•   N e g ati v e  F D G -P T  at  b as eli n e,  wit h  a  p osi ti v e  F D G-P E T  at f oll o w -u p is  a si g n  of  P D 
b as e d  o n  a  n e w  l esi o n. 
•   N o  F D G -P E T  at  b as eli n e  wit h  a  p ositi v e  F D G -P E T  at  f oll o w- u p: 
•   If t h e  p ositi v e  F D G-P T  at f oll o w -u p  c orr es p o n ds t o  a  n e w sit e  of  dis e as e  c o nfir m e d  b y  C T, 
t his is  P D. 
•   If t h e  p ositi v e  F D G-P E T  at f oll o w- u p is  n ot  c o nfir m e d  as  a  n e w sit e  of  dis e as e  o n  C T, 
a d diti o n al f oll o w -u p  C T  ar e  n e e d e d t o  d et er mi n e if t h er e is tr ul y  pr o gr essi o n  o c c urri n g  at 
t h at  Sit e (if s o, t h e  d at e  of  P D  will  b e t h e  d at e  of t h e i niti al  a b n or m al  C T s c a n). 
•   If t h e  p ositi v e  F D G-P E T  at f oll o w -u p  c orr es p o n ds t o  a  pr e -e xisti n g sit e  of  dis e as e  o n  C T 
t h at is  n ot  pr o gr essi n g  o n t h e  b asis  of t h e  a n at o mi c i m a g es, t his is  n ot P D.  
•   C h est  x -r a y :  L esi o ns  o n  c h est  x-r a y  ar e  a c c e pt a bl e  as  m e as ur a bl e l esi o n s  w h e n t h e y  ar e 
cl e arl y  d efi n e d  a n d s urr o u n d e d  b y  a er at e d l u n g.  H o w e v er,  C T is  pr ef er a bl e.  
•   Ult r as o u n d :   W h e n  t h e   pri m ar y   e n d p oi nt   of  t h e  st u d y  is   o bj e cti v e  r es p o ns e   e v al u ati o n,  
ultr as o u n d ( U S) s h o ul d  n ot  b e  us e d t o  m e as ur e t u m or l esi o ns.  It  is,  h o w e v er,  a  p ossi bl e 
alt er n ati v e  t o   cli ni c al   m e as ur e m e nts   of  s u p erfi ci al   p al p a bl e  l y m p h   n o d es,  s u b c ut a n e o us  
l esi o ns   a n d  t h yr oi d   n o d ul es.   U S   mi g ht   als o   b e   us ef ul  t o   c o nfir m  t h e   c o m pl et e  
dis a p p e ar a n c e  of s u p erfi ci al l esi o ns  us u all y  ass ess e d  b y  cli ni c al  e x a mi n ati o n.  
•   E n d os c o p y  a n d l a p a r os c o p y :  T h e  utili z ati o n  of  e n d os c o p y  a n d l a p ar os c o p y f or  o bj e cti v e 
t u m or  e v al u ati o n  h as  n ot  y et  b e e n f ull y  a n d  wi d el y  v ali d at e d.  T h eir  us es i n t his s p e cifi c 
c o nt e xt  r e q uir e s o p histi c at e d  e q ui p m e nt   a n d  a  hi g h l e v el   of   e x p ertis e t h at   m a y  o nl y  b e 
a v ail a bl e i n s o m e  c e nt ers.  T h er ef or e, t h e  utili z ati o n  of s u c h t e c h ni q u es f or  o bj e cti v e t u m or 
r es p o ns e s h o ul d  b e r estri ct e d t o  v ali d ati o n  p ur p os es i n s p e ci ali z e d  c e nt ers.  H o w e v er, s u c h 
t e c h ni q u es c a n  b e  us ef ul i n  c o nfir mi n g  c o m pl et e  p at h ol o gi c al r es p o ns e  w h e n  bi o psi es  ar e 
o bt ai n e d.  
•   T u m o r   m a r k e rs :   T u m or   m ar k ers   al o n e   c a n n ot   b e   us e d  t o   ass ess  r es p o ns e.   H o w e v er,  
s o m e  dis e as e s p e cifi c  a n d  m or e  v ali d at e d t u m or  m ar k ers ( e. g.  C A -1 2 5 f or  o v ari a n  c a n c er, 
P S A  f or   pr ost at e   c a n c er,   alf a -F P,   L D H   a n d   B et a -h C G  f or  t esti c ul ar   c a n c er)   c a n   b e  
i nt e gr at e d  as  n o n-t ar g et  dis e as e. If  m ar k ers  ar e i niti all y  a b o v e t h e  u p p er  n or m al li mit t h e y 
m ust   n or m ali z e  f or   a   p ati e nt  t o   b e   c o nsi d er e d  i n   c o m pl et e   cli ni c al  r es p o ns e   w h e n   al l 
l esi o ns  h a v e  dis a p p e ar e d. 
•   C yt ol o g y  a n d  hist ol o g y :  C yt ol o g y  a n d  hist ol o g y  c a n  b e  us e d t o  diff er e nti at e  b et w e e n  P R 
a n d  C R i n r ar e  c as es (i. e.,  aft er tr e at m e nt t o  diff er e nti at e  b et w e e n r esi d u al  b e ni g n l esi o ns 
a n d  r esi d u al   m ali g n a nt  l esi o ns  i n  t u m or  t y p es  s u c h   as   g er m   c ell  t u m ors).   C yt ol o gi c  
c o nfir m ati o n  of  n e o pl asti c  n at ur e  of  a n y  eff usi o n t h at  a p p e ars  or  w ors e ns  d uri n g tr e at m e nt 
is r e q uir e d  w h e n t h e  m e as ur a bl e t u m or  h as  m et t h e  crit eri a f or r es p o ns e  or st a bl e  dis e as e. 
U n d er  s u c h  cir c u mst a n c es,   t h e  c yt ol o gi c  e x a mi n ati o n   of  t h e  fl ui d  c oll e ct e d  will   p er mit  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 7
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
diff er e nti ati o n  b et w e e n r es p o ns e  a n d st a bl e  dis e as e ( a n  eff usi o n  m a y  b e  a si d e  eff e ct  of t h e 
tr e at m e nt)  or  pr o gr essi v e  dis e as e (if t h e  n e o pl asti c  ori gi n  of t h e fl ui d is  c o nfir m e d). 
•   Cli ni c al  e x a mi n ati o n :  Cli ni c al l esi o ns  will  o nl y  b e  c o nsi d er e d  m e as ur a bl e  wh e n t h e y  ar e 
s u p erfi ci al  (i. e.,  s ki n   n o d ul es   a n d   p al p a bl e  l y m p h   n o d es).   F or  t h e   c as e   of  s ki n  l esi o ns,  
d o c u m e nt ati o n  b y  c ol or  p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g  a r ul er t o  esti m at e t h e si z e  of t h e l esi o n, is 
r e c o m m e n d e d. 
 
1 4. 1. 7   
B a s eli n e  d o c u m e nt ati o n  of t ar g et  a n d  n o n -t ar g et l e si o n s 
F or t h e  e v al u ati o n  of l esi o ns  at  b as eli n e  a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y, t h e l esi o ns  ar e  cl assifi e d  at 
b as eli n e  as  eit h er t ar g et  or  n o n -t ar g et l esi o ns: 
•   T a r g et  l esi o ns :  All  m e as ur a bl e l esi o ns ( n o d al  a n d  n o n-n o d al)  u p t o  a  m a xi m u m  of fi v e 
l esi o ns i n t ot al ( a n d  a  m a xi m u m  of t w o l esi o ns  p er  or g a n), r e pr es e nt ati v e  of  all i n v ol v e d 
or g a ns s h o ul d  b e i d e ntifi e d  as t ar g et l esi o ns  a n d r e c or d e d  a n d  m e as ur e d  at  b as eli n e.  T ar g et 
l esi o ns s h o ul d  b e s el e ct e d  o n t h e  b asis  of t h eir si z e (l esi o ns  wit h t h e l o n g est  di a m et er)  a n d 
t h eir  s uit a bilit y  f or   a c c ur at e  r e p e at e d   m e as ur e m e nts  ( eit h er   b y  i m a gi n g  t e c h ni q u es   or  
cli ni c all y).   E a c h t ar g et  l esi o n  m ust  b e  u ni q u el y  a n d s e q u e nti all y  n u m b er e d  o n t h e  C R F  
( e v e n if it r esi d es i n t h e s a m e  or g a n). 
 
Mi ni m u m t ar g et l e si o n  si z e  at  b a s eli n e  
•   N o n -n o d al t a r g et :  N o n-n o d al t ar g et l esi o ns i d e ntifi e d  b y  m et h o ds f or  w hi c h sli c e 
t hi c k n ess is  n ot  a p pli c a bl e ( e. g.  cli ni c al  e x a mi n ati o n) s h o ul d  b e  at l e ast  1 0 m m i n l o n g est 
di a m et er.  S e e  S e cti o n   1 4. 1. 4. 
•   N o d al t a r g et :  S e e S e cti o n   1 4. 1. 4. 
A s u m  of  di a m et ers (l o n g  a xis f or  n o n -n o d al l esi o ns, s h ort  a xis f or  n o d al) f or  all t ar g et l esi o ns 
will  b e  c al c ul at e d  a n d r e p ort e d  as t h e  b as eli n e s u m  of  di a m et ers ( S O D).  T h e  b as eli n e s u m  of 
di a m et ers  will   b e  us e d   as r ef er e n c e  b y  w hi c h  t o  c h ar a ct eri z e t h e  o bj e cti v e t u m or r es p o ns e. 
E a c h t ar g et l esi o n i d e ntifi e d  at  b as eli n e  m ust  b e f oll o w e d  at  e a c h s u bs e q u e nt  e v al u ati o n  a n d 
d o c u m e nt e d  o n  e C R F.  
•   N o n -t a r g et l esi o ns:  All  ot h er l esi o ns  ar e  c o nsi d er e d  n o n-t ar g et l esi o ns, i. e. l esi o ns  n ot 
f ulfilli n g t h e  crit eri a f or t ar g et l esi o ns  at  b as eli n e.  Pr es e n c e  or  a bs e n c e  or  w ors e ni n g  of 
n o n- t ar g et l esi o ns s h o ul d  b e  ass e ss e d t hr o u g h o ut t h e st u d y;  m e as ur e m e nts  of t h es e l esi o ns 
ar e  n ot r e q u ir e d.  M ulti pl e  n o n-t ar g et l esi o ns i n v ol v e d i n t h e s a m e  or g a n  c a n  b e  ass ess e d  as 
a  gr o u p  a n d r e c or d e d  as  a si n gl e it e m (i. e.  m ulti pl e li v er  m et ast asis).  E a c h  n o n -t ar g et 
l esi o n i d e ntifi e d  at  b as eli n e  m ust  b e f oll o w e d  at  e a c h s u bs e q u e nt  e v al u ati o n  a n d 
d o c u m e n t e d  o n e C R F.  
 
1 4. 1. 8   
F oll o w -u p  e v al u ati o n  of t ar g et  a n d  n o n -t ar g et l e si o n s 
T o   ass ess  t u m or  r es p o ns e,  t h e  s u m   of   di a m et er  f or   all  t ar g et  l esi o ns   will   b e   c al c ul at e d  ( at  
b as eli n e  a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y).  At  e a c h  ass ess m e nt r es p o ns e is  e v al u at e d first s e p ar at el y 
f or t h e t ar g et (T a bl e  1 4 - 1)  a n d  n o n-t arg et l esi o ns ( T a bl e  1 4 - 2) i d e ntifi e d  at  b as eli n e.  T h es e 
e v al u ati o ns  ar e t h e n  us e d t o  c al c ul at e t h e  o v er all l esi o n r es p o ns e  c o n si d eri n g  b ot h t h e t ar g et 
a n d  n o n -t ar g et l esi o ns t o g et h er (T a bl e  1 4 - 3)  as  w ell  as t h e  pr es e n c e  or  a bs e n c e  of  n e w l esi o ns. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 8
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1 4. 1. 9   
F oll o w -u p  & r e c or di n g  of  l e si o n s 
At  e a c h  visit  a n d f or  e a c h l esi o n t h e  a ct u al  d at e  of t h e s c a n  or  pr o c e d ur e  w hi c h  w as  us e d f or 
t h e  e v al u ati o n  of  e a c h s p e cifi c l esi o n s h o ul d  b e r e c or d e d.  T his  a p pli es t o t ar g et  a n d  n o n-t ar g et 
l esi o ns  as  w ell   as  n e w  l esi o ns t h at   ar e  d et e ct e d.   At  t h e  ass ess m e nt   visit   all   of  t h e s e p ar at e 
l esi o n   e v al u ati o n   d at a   ar e   e x a mi n e d   b y t h e  i n v esti g at or  i n   or d er  t o  d eri v e t h e   o v er all   visit  
r es p o ns e.  T h er ef or e all s u c h  d at a  a p pli c a bl e t o  a  p arti c ul ar  visit s h o ul d  b e  ass o ci at e d  wit h t h e 
s a m e  ass ess m e nt  n u m b er.  
 
1 4. 1. 1 0   N o n -n o d al  l e si o n s 
F oll o wi n g tr e at m e nt, l esi o ns  m a y  h a v e l o n g est  di a m et er  m e as ur e m e nts s m all er t h a n t h e i m a g e 
r e c o nstr u cti o n i nt er v al.  L esi o ns s m all er t h an t wi c e t h e r e c o nstr u cti o n i nt er v al  ar e s u bj e ct t o 
s u bst a nti al  “ p arti al  v ol u m e ”  eff e cts (i. e., si z e  m a y  b e  u n d er esti m at e d  b e c a us e  of t h e  dist a n c e 
of t h e  c ut fr o m t h e l o n g est  di a m et er; s u c h l esi o ns  m a y  a p p e ar t o  h a v e r es p o n d e d  or  pr o gr ess e d 
o n s u bs e q u e nt  e x a mi n ati o ns,  w h e n, i n f a ct, t h e y r e m ai n t h e s a m e  si z e). 
If t h e l esi o n  h as  c o m pl et el y  dis a p p e ar e d, t h e l esi o n si z e s h o ul d  b e r e p ort e d  as  0  m m. 
W h e n  a t u m or  d o es  n ot  dis a p p e ar   c o m pl et el y  a n d s hri n ks t o l ess t h a n t h e sli c e t hi c k n ess  a 
d ef a ult   v al u e s h o ul d   b e  assi g n e d   d e p e n di n g   o n t h e  sli c e  t hi c k n ess.   Wit h  5  m m   c o nti g u o us  
sli c e  t hi c k n ess,  t h e   d ef a ult   v al u e  will  b e  5  m m.   Si mil arl y,  f or   a  7   m m  sli c e t hi c k n ess,  t h e 
d ef a ult  v al u e  will  b e  7  m m.  A ct u al  m e as ur e m e nt s h o ul d  b e  gi v e n f or  all l esi o ns l ar g er t h a n t h e 
d ef a ul t v al u e.  
I n  ot h er  c as es  w h er e t h e l esi o n  c a n n ot  b e r eli a bl y  m e as ur e d f or r e as o ns  ot h er t h a n its si z e ( e. g., 
b or d ers  of t h e l esi o n  ar e  c o nf o u n d e d  b y  n ei g h b ori n g  a n at o mi c al str u ct ur es),  n o  m e as ur e m e nt 
s h o ul d  b e  e nt er e d  a n d t h e l esi o n  c a n n ot  b e  e v al u at e d.  
 
1 4. 1. 1 1   N o d al l e si o n s  
A  n o d al l esi o n l ess t h a n  1 0  m m i n si z e  b y s h ort  a xis is  c o nsi d er e d  n or m al.  L y m p h  n o d es  ar e 
n ot  e x p e ct e d t o  dis a p p e ar  c o m pl et el y, s o  a  “ n o n -z er o si z e ”  will  al w a ys  p ersist.  
If  a  n o d al l esi o n s hri n ks t o l ess t h a n t h e sli c e t hi c k n ess  a  d ef a ult  v al u e  s h o ul d  b e  assi g n e d 
d e p e n di n g  o n t h e sli c e t hi c k n ess.  Wit h  5  m m  c o nti g u o us sli c e t hi c k n ess, t h e  d ef a ult  v al u e  will 
b e   5   m m.   Si mil arl y,  f or   a   7   m m  sli c e  t hi c k n ess,  t h e   d ef a ult   v al u e   will   b e   7   m m.   A ct u al  
m e as ur e m e nt s h o ul d  b e  gi v e n f or  all l esi o ns l ar g er t h a n t h e  d ef a ult  v al u e.  
H o w e v er,  o n c e  a t ar g et  n o d al l esi o n s hri n ks t o l ess t h a n  1 0  m m i n its s h ort  a xis, it  will  b e 
c o nsi d er e d  n or m al f or r es p o ns e  p ur p os e  d et er mi n ati o n.  T h e l y m p h  n o d e  m e as ur e m e nts  will 
c o nti n u e t o  b e r e c or d e d t o  all o w t h e  v al u es t o  b e i n cl u d e d i n t h e s u m  of  di a m et ers f or t ar g et 
l esi o ns,  w hi c h  m a y  b e r e q uir e d s u bs e q u e ntl y f or r es p o ns e  d et er mi n ati o n. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 9
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
1 4. 1. 1 2   D et er mi n ati o n  of t ar g et l e si o n  r e s p o n s e 
 
T a bl e  1 4 - 1  
R e s p o n s e  crit eri a f or t ar g et  l e si o n s 
R e s p o n s e  Crit eri a   
E v al u ati o n  of t ar g et l e si o n s  
 
C o m pl et e  R e s p o n s e  ( C R):  
Di s a p p e ar a n c e  of  all  n o n -n o d al t ar g et l e si o n s. I n  a d diti o n,  a n y  p at h ol o gi c al l y m p h 
n o d e s  a s si g n e d  a s t ar g et l e si o n s  m u st  h a v e  a r e d u cti o n i n  s h ort  a xi s t o  <  1 0  m m  1  
 
P arti al  R e s p o n s e ( P R):   
At l e a st  a  3 0 %  d e cr e a s e i n t h e  s u m  of  di a m et er  of  all t ar g et l e si o n s, t a ki n g  a s 
r ef er e n c e t h e  b a s eli n e  s u m  of di a m et er s.  
 
Pr o gr e s si v e  Di s e a s e ( P D):   
At l e a st  a  2 0 % i n cr e a s e i n t h e  s u m  of  di a m et er  of  all  m e a s ur e d t ar g et l e si o n s, 
t a ki n g  a s r ef er e n c e t h e  s m all e st  s u m  of  di a m et er  of  all t ar g et l e si o n s r e c or d e d  at  or 
aft er  b a s eli n e. I n  a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e  of  2 0 %, t h e  s u m  m u st  al s o 
d e m o n str at e  a n  a b s ol ut e i n cr e a s e  of  at l e a st  5  m m
2 . 
 
St a bl e  Di s e a s e ( S D):   
N eit h er  s uffi ci e nt  s hri n k a g e t o  q u alif y f or  P R  or  C R  n or  a n i n cr e a s e i n l e si o n s  w hi c h 
w o ul d  q u alif y f or  P D.  
 
U n k n o w n  ( U N K) 
Pr o gr e s si o n  h a s  n ot  b e e n  d o c u m e nt e d  a n d  o n e  or  m or e t ar g et l e si o n s  h a v e  n ot 
b e e n   a s s e s s e d or  h a v e  b e e n   a s s e s s e d u si n g   a diff er e nt  m et h o d  t h a n b a s eli n e. 3  
 
1 S O D f or  C R  m a y  n ot  b e  z er o  w h e n  n o d al l e si o n s  ar e  p art  of t ar g et l e si o n s  
2 F oll o wi n g  a n i niti al  C R,  a  P D  c a n n ot  b e  a s si g n e d if  all  n o n -n o d al t ar g et l e si o n s  ar e  still  n ot  pr e s e nt  a n d  all  n o d al 
l e si o n s  ar e  < 1 0 m m i n  si z e. I n t hi s  c a s e, t h e t ar g et l e si o n r e s p o n s e i s  C R 
3 M et h o d ol o g y  c h a n g e  S e e  S e cti o n  1 4. 1. 6 . 
 
 
N ot e s  o n t ar g et l e si o n  r e s p o n s e  
R e a p p e a r a n c e  of l esi o ns : If t h e l esi o n  a p p e ars  at t h e s a m e  a n at o mi c al l o c ati o n  w h er e  a t ar g et 
l esi o n  h a d  pr e vi o usl y  dis a p p e ar e d,  it  is  a d vis e d t h at  t h e ti m e  p oi nt  of l esi o n  dis a p p e ar a n c e 
(i. e.,  t h e  “ 0   m m ” r e c or di n g)   b e  r e-e v al u at e d  t o   m a k e  s ur e  t h at  t h e  l esi o n   w as   n ot   a ct u all y  
pr es e n t   a n d/ or   n ot   vis u ali z e d  f or  t e c h ni c al  r e as o ns  i n  t his   pr e vi o us   ass e ss m e nt.  If  it  is   n ot  
p ossi bl e  t o   c h a n g e  t h e   0   v al u e,  t h e n  t h e  i n v esti g at or/r a di ol o gist   h as  t o   d e ci d e   b et w e e n  t h e 
f oll o wi n g t hr e e  p ossi biliti es: 
•   T h e l esi o n is  a  n e w l esi o n, i n  w hi c h  c as e t h e  o v er all t u m or  ass ess m e nt  will  b e  c o nsi d er e d 
as  pr o gr essi v e  dis e a s e  
•   T h e l esi o n is  cl e arl y  a r e a p p e ar a n c e  of  a  pr e vi o usl y  dis a p p e ar e d l esi o n, i n  w hi c h  c as e t h e 
si z e  of t h e l esi o n  h as t o  b e  e nt er e d i n t h e  C R F  a n d t h e t u m or  ass ess m e nt  will r e m ai n  b as e d 
o n t h e  s u m  of t u m or  m e as ur e m e nts  as  pr es e nt e d i n  T a bl e  1 4 - 1  a b o v e (i. e.,  a  P D  will  b e 
d et er mi n e d if t h er e is  at l e ast  2 0 % i n cr e as e i n t h e  s u m  of  di a m et ers  of  all  m e as ur e d t ar g et 
l esi o ns, t a ki n g  as r ef er e n c e t h e s m all est s u m  of  di a m et ers  of  all t ar g et l esi o ns r e c or d e d  at 
or  aft er  b as eli n e).  Pr o p er  d o c u m e nt ati o n s h o ul d  b e  a v ail a bl e t o s u p p ort t his  d e cisi o n. 
•   F or  t h os e  p ati e nts  w h o  h a v e  o nl y  o n e t ar g et l esi o n  at   b as eli n e,  t h e r e a p p e ar a n c e  of  t h e 
t ar g et l esi o n  w hi c h  dis a p p e ar e d  pr e vi o usly,  e v e n if still s m all, is  c o nsi d er e d  a  P D.  
•   Missi n g  m e as u r e m e nts:  I n  c as es  w h er e  m e as ur e m e nts  ar e  missi n g f or  o n e  or  m or e t ar g et 
l esi o ns  it  is  s o m eti m es  still   p ossi bl e  t o   assi g n   P D   b as e d   o n  t h e   m e as ur e m e nts   of  t h e  
r e m ai ni n g l esi o ns.  F or  e x a m pl e, if t h e s u m of  di a m et ers f or  5 t ar g et l esi o ns  at  b as eli n e is 
1 0 0 m m  at  b as eli n e  a n d t h e s u m  of  di a m et ers f or  3  of t h os e l esi o ns  at  a  p ost -b a s eli n e  visit 
is  1 4 0 m m ( wit h  d at a f or  2  ot h er l esi o ns  missi n g) t h e n  a  P D s h o ul d  b e  assi g n e d.  H o w e v er, 
i n  ot h er  c as es  w h er e  a  P D  ca n n ot  d efi nit el y  b e  attri b ut e d t h e t ar g et l esi o n r es p o ns e  w o ul d 
b e  U N K.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 0
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   N o d al  l esi o n   d e c r e as e  t o   n o r m al  si z e:   W h e n   n o d al   dis e as e  is  i n cl u d e d i n t h e s u m   of 
t ar g et  l esi o ns   a n d  t h e   n o d es   d e cr e as e  t o   “ n or m al ”  si z e  t h e y  s h o ul d  still   h a v e   a  
m e as ur e m e nt  r e c or d e d   o n  s c a ns.   T his   m e as ur e m e nt  s h o ul d   b e  r e p ort e d   e v e n   w h e n  t h e  
n o d es  ar e  n or m al i n  or d er  n ot t o  o v erst at e  pr o gr essi o n s h o ul d it  b e  b as e d  o n i n cr e as e i n t h e 
si z e  of  n o d es. 
•   L esi o ns  s plit:   I n  s o m e   cir c u mst a n c e s,   dis e as e  t h at  is   m e as ur a bl e   as   a  t ar g et  l esi o n   at  
b as eli n e  a n d  a p p e ars t o  b e  o n e  m ass  c a n s plit t o  b e c o m e t w o  or  m or e s m all er s u b -l esi o ns. 
W h e n t his  o c c urs, t h e  di a m et ers (l o n g  a xis  -  n o n-n o d al l esi o n, s h ort  a xis  -  n o d al l esi o ns) 
of  t h e t w o s plit l esi o ns s h o ul d  b e  a d d e d t o g et h er  a n d t h e s u m r e c or d e d i n t h e  di a m et er 
fi el d  o n t h e  c as e r e p ort f or m  u n d er t h e  ori gi n al l esi o n  n u m b er.  T his  v al u e  will  b e i n cl u d e d 
i n t h e s u m  of  di a m et ers  w h e n  d eri vi n g t ar g et l esi o n r es p o ns e.  T h e i n di vi d u al s plit lesi o ns 
will  n ot  b e  c o nsi d er e d  as  n e w l esi o ns,  a n d  will  n ot  a ut o m ati c all y tri g g er  a  P D   d esi g n ati o n. 
•   L esi o ns  c o al e s c e d:   C o n v ers el y, it is  als o  p ossi bl e t h at t w o  or  m or e l esi o ns  w hi c h  w er e 
disti n ctl y s e p ar at e  at  b as eli n e  b e c o m e  c o nfl u e nt  at s u bs e q u e nt  visits.  W h e n t his  o c c urs  a 
pl a n e  b et w e e n t h e  ori gi n al l esi o ns  m a y  b e  m ai nt ai n e d t h at  w o ul d  ai d i n  o bt ai ni n g  di a m et er 
m e as ur e m e nts  of  e a c h i n di vi d u al l esi o n. If t h e l esi o ns  h a v e tr ul y  c o al es c e d s u c h t h at t h e y 
ar e  n o l o n g er s e p ar a bl e, t h e  m a xi m al  di a m et ers (l o n g  a x is -  n o n-n o d al l esi o n, s h ort  a xis  - 
n o d al  l esi o ns)   of  t h e   “ m er g e d  l esi o n ”  s h o ul d   b e   us e d   w h e n   c al c ul ati n g  t h e   s u m   of  
di a m et ers f or t ar g et l esi o ns.  O n t h e  c as e r e p ort f or m, t h e  di a m et er  of t h e  “ m er g e d l esi o n ” 
s h o ul d  b r e c or d e d f or t h e si z e  of  o n e  of t h e  ori gi n al l esi o ns  w hil e  a si z e  of  “ 0 ” m m s h o ul d 
b e  e nt er e d f or t h e r e m ai ni n g l esi o n  n u m b ers  w hi c h  h a v e  c o al es c e d.  
•   T h e  m e as u r e m e nts f o r  n o d al l esi o ns ,  e v e n if l ess t h a n  1 0 m m i n si z e,  will  c o ntri b ut e t o 
t h e  c al c ul ati o n  of t ar g et l esi o n r es p o ns e i n t h e  us u al  w a y  wit h sli g ht m o difi c ati o ns.  
•   Si n c e l esi o ns l ess t h a n  1 0 m m  ar e  c o nsi d er e d  n or m al  a  C R f or t ar g et l esi o n r es p o ns e 
s h o ul d  b e  assi g n e d  w h e n  n o d al t ar g et l esi o ns s hri n k t o l ess t h a n  1 0 m m  a n d  all  n o n - 
n o d al t ar g et l esi o ns  h a v e  dis a p p e ar e d.  
•   O n c e   a   C R  t ar g et  l esi o n  r es p o ns e   h as   b e e n   assi g n e d   a   C R   will   c o nti n u e  t o   b e  
a p pr o pri at e (i n t h e  a bs e n c e  of  missi n g  d at a)  u ntil  pr o gr essi o n  of t ar g et l esi o ns.  
•   F oll o wi n g  a  C R,  a  P D  c a n s u bs e q u e ntl y  o nl y  b e  assi g n e d f or t ar g et l esi o n r es p o ns e if 
eit h er  a  n o n -n o d al t ar g et l esi o n  “r e a p p e ars ”  or if t h e  a bs ol ut e s u m  of t h e r e m ai ni n g 
n o d al  t ar g et  l esi o ns i n cr e as es  b y   at  l e ast   5 m m   a n d  at  l e ast   o n e  of  t h os e r e m ai ni n g 
l esi o ns   ar e   at l e ast   1 0 m m i n si z e.  i. e.  if  t h e s h ort   a xis  of   a r e m ai ni n g  n o d al t ar g et 
l esi o n i n cr e as es fr o m  5  m m t o  1 0  m m  or fr o m  7  m m t o  1 2. 5  m m t his is  c all e d  P D,  b ut 
if it i n cr e as es fr o m  7  m m t o  1 0  m m it  d o es  n ot  q u alif y f or P D.  
W h e n  b ot h  n o d al  a n d  n o n -n o d al l esi o ns  ar e still  pr es e nt t h er e  m a y  b e r ar e  o c c asi o ns  w h e n  a 
P D f or t ar g et l esi o n r es p o ns e is  pri m aril y  d u e t o i n cr e as es  i n  si z e  of  n o d al l esi o ns  b ut  w h er e 
t h e  t ar g et  l y m p h   n o d es   ar e  still   all  l ess  t h a n   1 0 m m  i n  si z e.   T his   ki n d   of  r ar e   a n o m al y  is  
a c c e pt a bl e si n c e  ot h er wis e t h e r ul es f or  d et er mi ni n g t ar g et l esi o n r es p o ns e  w o ul d  b e c o m e t o o 
c o m pl e x. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 1
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
1 4. 1. 1 3   D et er mi n ati o n  of  n o n -t ar g et l e si o n r e s p o n s e 
 
T a bl e  1 4 - 2  
R e s p o n s e  crit eri a f or  n o n -t ar g et l e si o n s 
R e s p o n s e  Crit eri a   
E v al u ati o n  of  n o n -t ar g et l e si o n s 
 
C o m pl et e  R e s p o n s e  ( C R):  
Di s a p p e ar a n c e  of  all  n o n -t ar g et l e si o n s. I n  a d diti o n,  all l y m p h  n o d e s  a s si g n e d  a 
n o n -t ar g et l e si o n s  m u st  b e  n o n-p at h ol o gi c al i n  si z e ( <  1 0  m m  s h ort  a xi s)  
 
Pr o gr e s si v e  Di s e a s e ( P D):   
U n e q ui v o c al  pr o gr e s si o n  of  e xi sti n g  n o n -t ar g et l e si o n s.1  
I n c o m pl et e  R e s p o n s e/ 
St a bl e  Di s e a s e ( S D):  
N eit h er  C R  n or  P D  
 
U n k n o w n  ( U N K) 
Pr o gr e s si o n  h a s  n ot  b e e n  d o c u m e nt e d  a n d  o n e  or  m or e  n o n -t ar g et l e si o n s  h a v e 
n ot  b e e n  a s s e s s e d  or  h a v e  b e e n  a s s e s s e d  u si n g  a  diff er e nt  m et h o d t h a n  b a s eli n e.  
 
1 Alt h o u g h  a  cl e ar  pr o gr e s si o n  of  “ n o n-t ar g et” l e si o n s  o nl y i s  e x c e pti o n al, i n  s u c h  cir c u m st a n c e s, t h e  o pi ni o n  of t h e 
tr e ati n g  p h y si ci a n  d o e s  pr e v ail  a n d t h e  pr o gr e s si o n  st at u s  s h o ul d  b e  c o nfir m e d l at er  o n  b y t h e r e vi e w  p a n el ( or 
st u d y  c h air).  
 
 
N ot e s  o n  n o n -t ar g et l e si o n r e s p o n s e 
•   T h e r es p o ns e f or  n o n -t ar g et l esi o ns is C R  o nl y if  all  n o n -t ar g et  n o n-n o d al l esi o ns  w hi c h 
w er e   e v al u at e d   at   b as eli n e   ar e   n o w   all   a bs e nt   a n d   wit h   all   n o n -t ar g et   n o d al  l esi o ns  
r et ur n e d t o  n or m al si z e (i. e.  <  1 0 m m). If  a n y  of t h e  n o n-t ar g et l esi o ns  ar e still  pr es e nt,  or 
t h er e  ar e  a n y  a b n or m al  n o d al l esi o ns (i. e.  ≥  1 0  m m) t h e r es p o ns e  c a n  o nl y  b e ‘ I n c o m pl et e 
r es p o ns e/ St a bl e   dis e as e ’   u nl ess   a n y   of  t h e  l esi o ns   w as   n ot   ass ess e d  (i n   w hi c h   c as e  
r es p o ns e is U N K )  or t h er e is  u n e q ui v o c al  pr o gr essi o n  of t h e  n o n-t ar g et l esi o ns (i n  w hi c h 
c as e r es p o ns e is  P D ). 
•   U n e q ui v o c al  pr o gr essi o n:  T o  a c hi e v e  “ u n e q ui v o c al  pr o gr essi o n ”  o n t h e  b asis  of  n o n -t ar g et 
dis e as e t h er e  m ust  b e  a n  o v er all l e v el  of s u bst a nti al  w ors e ni n g i n  n o n -t ar g et  dis e as e s u c h 
t h at,  e v e n i n  pr es e n c e  of  C R,  P R  or  S D i n t ar g et  dis e as e, t h e  o v er all t u m or  b ur d e n  h as 
i n cr e as e d s uffi ci e ntl y t o  m erit  dis c o nti n u ati o n  of t h er a p y.  A  m o d est  “i n cr e as e ” i n t h e si z e 
of   o n e   or   m or e   n o n -t ar g et  l esi o ns  is   us u all y   n ot  s uffi ci e nt  t o   q u alif y  f or   u n e q ui v o c al  
pr o gr essi o n st at us.  T h e  d esi g n ati o n  of  o v er all  pr o gr essi o n s ol el y  o n t h e  b asis  of  c h a n g e i n 
n o n- t ar g et  dis e as e i n t h e f a c e  of  C R,  P R  or  S D  of t ar g et  dis e as e is t h er ef or e  e x p e ct e d t o  b e 
r ar e.  E v e n i n  c as es  w h er e t h er e is  n o  m e as ur a bl e  dis e as e  at  b as eli n e, i n  or d er f or  a  P D t o 
b e  assi g n e d  o n t h e  b asis  of  n o n -t ar g et l esi o ns t h e i n cr e as e i n t h e  e xt e nt  of t h e  dis e as e  m ust 
b e s u bst a nti al.  I n st u di es  w h er e t h e  o v er all  n o n -t ar g et l esi o n r es p o ns e is  n ot r e c or d e d  b ut 
i nst e a d  t h e  i n di vi d u al  st at us   of  i n di vi d u al  l esi o ns  ( A bs e nt,   Pr es e nt   or   W ors e n e d)  is  
d et er mi n e d, if t h er e is  u n e q ui v o c al  pr o gr essi o n  of  n o n -t ar g et l esi o ns t h e n  at l e ast  o n e  of 
t h e  n o n-t ar g et l esi o ns  m ust  b e  assi g n e d  a st at u s  of  “ W ors e n e d ”.  Si mil arl y,  a n i n di vi d u al 
n o n- t ar g et  l esi o n  s h o ul d   o nl y   b e   assi g n e d   a   “ W ors e n e d ”  st at us  if  t h er e  is   u n e q ui v o c al  
pr o gr essi o n  of  n o n -t ar g et l esi o ns o v er all.  
•   W h er e   p ossi bl e,  si mil ar  r ul es  t o  t h os e   d es cri b e d  i n   S e cti o n   1 4. 1. 1 2   f or   assi g ni n g   P D  
f oll o wi n g  a  C R f or t h e  n o n-t ar g et  l esi o n r es p o ns e i n t h e  pr es e n c e  of   n o n-t ar g et l esi o ns  
n o d al l esi o ns s h o ul d  b e   a p pli e d. 
 
1 4. 1. 1 4   N e w l e si o n s  
T h e  a p p e ar a n c e  of  a  n e w l esi o n is  al w a ys  ass o ci at e d  wit h  Pr o gr essi v e  Dis e as e ( P D)  a n d  h as t o 
b e r e c or d e d  as  a  n e w l esi o n i n t h e  N e w  L esi o n  C R F  p a g e.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 2
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   If  a  n e w l esi o n is e q ui v o c al , f or  e x a m pl e  b e c a us e  of its s m all si z e,  c o ntin u e d t h er a p y  a n d 
f oll o w-u p  e v al u ati o n  will  cl arif y if it r e pr es e nts tr ul y  n e w  dis e as e. If r e p e at s c a ns  c o nfir m 
t h er e is  d efi nit el y  a  n e w l esi o n, t h e n  pr o gr essi o n s h o ul d  b e  d e cl ar e d  usi n g t h e  d at e  of t h e 
first  o bs er v ati o n  of t h e l esi o n 1 
•   If  n e w  dis e as e is  o bs er v e d i n  a r e gi o n  w hi c h  w as n ot s c a n n e d  at  b as eli n e  or  w h er e t h e 
p arti c ul ar  b as eli n e s c a n is  n ot  a v ail a bl e f or s o m e r e as o n t h e n t his s h o ul d  b e  c o nsi d er e d  as 
a  P D.  T h e  o n e  e x c e pti o n t o t his is  w h e n t h er e  ar e  n o  b as eli n e s c a ns  at  all  a v a il a bl e f or  a 
p ati e nt i n  w hi c h  c as e t h e r es p o ns e s h o ul d  b e  U N K,  as f or  a n y  of t his  p ati e nt's  ass ess m e nt 
(s e e S e cti o n   1 4. 1. 1 5). 
•   A  l y m p h  n o d e is  c o nsi d e r e d  as  a  “ n e w l esi o n ” a n d, t h er ef or e, i n di c ati v e  of  pr o gr essi v e 
dis e as e if t h e s h ort  a xis i n cr e as es i n si z e t o  ≥  1 0 m m f or t h e first ti m e i n t h e st u d y  pl us 
5 m m  a bs ol ut e  i n cr e as e. 
F D G -P E T :  c a n  c o m pl e m e nt  C T s c a ns i n  ass essi n g  pr o gr essi o n ( p arti c ul arl y  p ossi bl e f or 
‘ n e w’  dis e as e).  S e e S e cti o n  1 4. 1. 6 . 
 
1 4. 1. 1 5     Ev al u ati o n  of  o v er all l e si o n  r e s p o n s e 
T h e   e v al u ati o n   of   o v er all  l esi o n  r es p o ns e   at   e a c h   ass e ss m e nt  is   a   c o m p o sit e   of  t h e  t ar g et  
l esi o n r es p o ns e,  n o n-t ar g et l esi o n r es p o ns e  a n d  pr es e n c e  of  n e w l esi o ns  as s h o w n  b el o w i n 
T a bl e   1 4- 3. 
 
T a bl e  1 4 - 3  
O v er all l e si o n r e s p o n s e  at  e a c h  a s s e s s m e nt  
 
T ar g et l e si o n s   
N o n -t ar g et l e si o n s  
N e w  L e si o n s  
 
 
O v er all  
l e si o n r e s p o n s e 
 
 
C R  
C R  
N o  
C R 1  
C R  
I n c o m pl et e r e s p o n s e/ S D3 
N o  
P R  
C R,  P R,  S D  
U N K  
N o  
U N K  
P R  
N o n -P D  a n d  n ot  U N K   
N o  
P R 1  
S D  
N o n -P D  a n d  n ot  U N K   
N o  
S D 1,   2 
 
U N K  
N o n -P D  or  U N K  
N o  
U N K 1  
P D  
A n y  
Y e s  or  N o  
P D  
A n y  
P D  
Y e s  or  N o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
1 T hi s  o v er all l e si o n r e s p o n s e  al s o  a p pli e s  w h e n t h er e  ar e  n o  n o n -t ar g et l e si o n s i d e ntifi e d  at  b a s eli n e. 
2 O n c e  c o nfir m e d  P R  w a s  a c hi e v e d,  all t h e s e  a s s e s s m e nt s  ar e  c o n si d er e d  P R.  
3 A s  d efi n e d i n  S e cti o n  1 4. 1. 8 . 
 
If t h er e  ar e  n o  b as eli n e s c a ns t a k e n  at  all  at  b as eli n e t h e n t h e  o v er all l esi o n r es p o ns e  at  e a c h 
ass e ss m e nt s h o ul d  b e  c o nsi d er e d  U n k n o w n ( U N K).  
If t h e  e v al u ati o n  of  a n y  of t h e t ar g et  or  n o n-t ar g et l esi o ns i d e ntifi e d  at  b as eli n e  c o ul d  n ot  b e 
m a d e  d uri n g f oll o w -u p, t h e  o v er all st at us  m ust  b e ‘ u n k n o w n’  u nl ess  pr o gr essi o n  w as s e e n.  
I n s o m e  cir c u mst a n c es it  m a y  b e  diffi c ult t o  disti n g uis h r esi d u al  dis e as e fr o m  n or m al tiss u e. 
W h e n t h e  e v al u ati o n  of  c o m pl et e r es p o ns e  d e p e n ds  o n t his  d et er mi n ati o n, it is r e c o m m e n d e d 
t h at t h e r esi d u al l esi o n  b e i n v esti g at e d (fi n e  n e e dl e  as pir at e/ bi o ps y) t o  c o nfir m t h e  C R. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 3
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1 4. 1. 1 6   Effi c a c y  d efi niti o n s  
T h e f oll o wi n g  d efi niti o ns  pri m aril y r el at e t o  p ati e nts  w h o  h a v e  m e as ur a bl e  dis e as e  at  b as eli n e. 
S e cti o n  1 4. 1. 2 6  o utli n es t h e s p e ci al  c o nsi d er ati o ns t h at  n e e d t o  b e  gi v e n t o  p ati e nts  wit h  n o 
m e as ur a bl e  dis e as e  at  b as eli n e i n  or d er t o  a p pl y t h e s a m e  c o n c e pts.  
 
1 4. 1. 1 7   B e st  o v er all  r e s p o n s e 
T h e  b est  o v er all r es p o ns e is t h e  b est r es p o n s e r e c or d e d fr o m t h e st art  of t h e tr e at m e nt  u ntil 
dis e as e   pr o gr essi o n/r e c urr e n c e  (t a ki n g   as  r ef er e n c e  f or   P D  t h e  s m all est   m e as ur e m e nts  
r e c or d e d si n c e t h e tr e at m e nt st art e d). I n  g e n er al, t h e  p ati e nt's  b est r es p o ns e  assig n m e nt  will 
d e p e n d  o n t h e  a c hi e v e m e nt  of  b ot h  m e as ur e m e nt  a n d  c o nfir m ati o n  crit eri a.  
T h e  b est  o v er all r es p o ns e  will  us u all y  b e  d et er mi n e d fr o m r es p o ns e  ass e ss m e nts  u n d ert a k e n 
w hil e   o n  tr e at m e nt.   H o w e v er,  if   a n y   ass ess m e nts   o c c ur   aft er  tr e at m e nt   wit h dr a w al   t h e 
pr ot o c ol  s h o ul d  s p e cifi c all y   d es cri b e  if  t h es e   will   b e  i n cl u d e d  i n t h e   d et er mi n ati o n  of   b est  
o v er all r es p o ns e  a n d/ or  w h et h er t h es e  a d diti o n al  ass e ss m e nt s  will   b e r e q uir e d f or s e nsiti vit y 
or s u p p orti v e  a n al ys es.  As  a  d ef a ult,  a n y  ass ess m e nts t a k e n  m or e  t h a n  2 8  d a ys  aft er t h e l ast 
d os e   of  st u d y  t h er a p y   will   n ot   b e  i n cl u d e d  i n  t h e   b est   o v er all  r es p o ns e   d eri v ati o n.  If   a n y  
alt er n ati v e   c a n c er  t h er a p y  is  t a k e n   w hil e   o n  st u d y   a n y  s u bs e q u e nt   ass ess m e nt s   w o ul d  
or di n aril y  b e  e x cl u d e d fr o m t h e  b est  o v er all r es p o ns e  d et er mi n ati o n. If r es p o ns e  ass ess m e nts 
t a k e n  aft er  wit h dr a w al fr o m st u d y tr e at m e nt  a n d/ or  alt er n ati v e t h er a p y  ar e t o  b e i n cl u d e d i n 
t h e  m ai n  e n d p oi nt  d et er mi n ati o n t h e n t his s h o ul d  b e  d es cri b e d  a n d j ustifi e d i n t h e  pr ot o c ol. 
W h er e   a  st u d y  r e q uir es   a  r es p o ns e   P R   or   C R,   c h a n g es  i n  t u m or   m e as ur e m e nts   m ust   b e  
c o nfir m e d   b y r e p e at   ass ess m e nts  t h at  s h o ul d   b e  p erf or m e d  n ot  l ess  t h a n   4  w e e ks   aft er  t h e  
crit eri a f or r es p o ns e  ar e first  m et.  
T h e  b est  o v er all r es p o ns e f or  e a c h  p ati e nt is  d et er mi n e d fr o m t h e s e q u e n c e  of  o v er all (l esi o n) 
r es p o ns es  a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g r ul es: 
•   C R  =  at l e ast t w o  d et er mi n ati o ns  of  C R  at l e ast  4  w e e ks  a p art  b ef or e  pr o gr essi o n  w h er e 
c o nfir m ati o n r e q uir e d  or  o n e  d et er mi n ati o n  of  C R  pri or t o  pr o gr essi o n  w h er e  c o nfir m ati o n 
n ot  r e q uir e d 
•   P R  =  at l e ast t w o  d et er mi n ati o ns  of  P R  or  b ett er  at l e ast  4  w e e ks  a p art  b ef or e  pr o gr essi o n 
( a n d  n ot  q u alif yi n g f or  a  C R)  w h er e  c o nfir m ati o n r e q uir e d  or  o n e  d et er mi n ati o n  of  P R 
pri or t o  pr o gr essi o n  w h er e  c o nfir m ati o n  n ot  r e q uir e d 
•   S D  =  at l e ast  o n e  S D  ass ess m e nt ( or  b ett er)  >  6  w e e ks  aft er r a n d o mi z ati o n/st art  of 
tr e at m e nt ( a n d  n ot  q u alif yi n g f or  C R  or P R).  
•   P D  =  pr o gr essi o n  ≤  1 2  w e e ks  aft er r a n d o mi z ati o n/ st art  of tr e at m e nt ( a n d  n ot  q u alif yi n g 
f or  C R,  P R  or S D).  
If  P D i n  a  diff er e nt f oll o w-u p  p eri o d is  c o nsi d er e d  o v er all r es p o ns e =’ pr o gr essi v e  dis e a s e’, t his 
m ust  b e s p e cifi e d i n t h e  pr ot o c ol.  
T h e  pr ot o c ol s h o ul d st at e if  dis c o nti n u ati o n  d u e t o ‘ Dis e as e  pr o gr essi o n’  or  d e at h  d u e t o st u d y 
i n di c ati o n is  c o nsi d er e d  P D  e v e n if t his  w as  n ot  a c c o m p a ni e d  b y  d o c u m e nt ati o n  of  P D  b as e d 
o n t u m or  m e as ur e m e nts.  T his  d e p e n ds  o n  P h as e  of t h e st u d y  a n d t h e  pri m ar y  e n d p oi nt ( e. g. 
P h as e III st u di es i n  w hi c h  pr o gr essi o n -fr e e s ur vi v al is  pri m ar y  e n d p oi nt s h o ul d  c o nsi d er  o nl y 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 4
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
d o c u m e nt e d  P D ,  w h er e as  P h as e I  a n d II st u di es  m a y  c o nsi d er  all  cli ni c al  d et eri or ati o ns  P D). 
T h e f oll o wi n g s e nt e n c e t h er ef or e is  o nl y  a p pli c a bl e if t his is s p e cifi e d i n t h e  pr ot o c ol:  
•   P ati e nts  wit h s y m pt o ms  of r a pi dl y  pr o gr essi n g  dis e as e  wit h o ut r a di ol o gi c  e vi d e n c e  will  b e 
cl assifi e d  as  pr o gr essi o n  o nl y  w h e n  cl e ar  e vi d e n c e  of  cli ni c al  d et eri or ati o n is  d o c u m e nt e d 
a n d/ or  p ati e nt  dis c o nti n u e d  d u e t o ‘ Dis e as e  pr o gr essi o n’  or  d e at h  d u e t o st u d y  i n di c ati o n. 
•   U N K  =  all  ot h er  c as es (i. e.  n ot  q u alif yi n g f or  c o nfir m e d  C R  or  P R  a n d  wit h o ut  S D  aft er 
m or e t h a n  6  w e e ks  or  e arl y  pr o gr essi o n  wit hi n t h e first  1 2  w e e ks)  
O v er all  l esi o n  r es p o ns es   of   C R   m ust  st a y  t h e  s a m e   u ntil   pr o gr essi o n  s ets  i n,   wit h  t h e  
e x c e pti o n  of  a  U N K st at us.  A  p ati e nt  w h o  h a d  a  C R  c a n n ot s u bs e q u e ntl y  h a v e  a l o w er st at us 
ot h er  t h a n  a   P D,   e. g.   P R   or   S D,   as  t his   w o ul d i m pl y   a  pr o gr essi o n   b as e d   o n  o n e  or   m or e 
l esi o ns r e a p p e ari n g, i n  w hi c h  c as e t h e st at us  w o ul d  b e c o m e  a P D.  
O n c e  a n  o v er all l esi o n r es p o ns e  of  P R is  o bs er v e d ( w hi c h  m a y  h a v e t o  b e  a  c o nfir m e d  P R 
d e p e n di n g   o n  t h e  st u d y)  t his   assi g n m e nt   m ust  st a y  t h e  s a m e   or  i m pr o v e   o v er  ti m e   u ntil  
pr o gr essi o n  s ets  i n,   wit h  t h e   e x c e pti o n   of   a n   U N K  st at us.   H o w e v er,  i n  st u di es   w h er e  
c o nfir m ati o n  of r es p o ns e is r e q uir e d,  if  a  p ati e nt  h as  a  si n gl e  P R  ( ≥ 3 0 %  r e d u cti o n  of  t u m or 
b ur d e n  c o m p ar e d t o  b as eli n e)  at  o n e  ass ess m e nt, f oll o w e d  b y  a  < 3 0 % r e d u cti o n fr o m  b as eli n e 
at  t h e  n e xt  ass e ss m e nt  ( b ut  n ot  ≥ 2 0 %  i n cr e as e  fr o m  pr e vi o us  s m all est  s u m),  t h e  o bj e cti v e 
st at us  at t h at ass ess m e nt  s h o ul d   b e  S D.   O n c e  a  c o nfir m e d   P R  w as s e e n,  t h e  o v er all  l esi o n  
r es p o ns e s h o ul d  b e  c o n si d er e d  P R ( or  U N K)  u ntil  pr o gr essi o n is  d o c u m e nt e d  or t h e l esi o ns 
t ot all y  dis a p p e ar i n  w hi c h  c as e  a  C R  assi g n m e nt is  a p pli c a bl e. I n st u di es  w h er e  c o nfir m ati o n 
of  r es p o ns e  is   n ot  r e q uir e d   aft er   a  si n gl e   P R  t h e   o v er all  l esi o n  r es p o ns e  s h o ul d  still   b e  
c o nsi d er e d  P R ( or  U N K)  u ntil  pr o gr essi o n is  d o c u m e nt e d  or t h e l esi o n t ot all y  dis a p p e ars i n 
w hi c h  c as e  a  C R  assi g n m e nt is  a p pli c a bl e.  
If  t h e   p ati e nt   pr o gr ess e d   b ut   c o nti n u es  st u d y   m e di c ati o n,  f urt h er   ass ess m e nt s   ar e   n ot  
c o nsi d er e d f or t h e  d et er mi n ati o n  of  b est  o v er all r es p o ns e.  
T h e  b est  o v er all r es p o ns e f or  a  p ati e nt is  al w a ys  c al c ul at e d,  b as e d  o n t h e s e q u e n c e  of  o v er all 
l esi o n r es p o ns es.  H o w e v er, t h e  o v er all l esi o n r es p o ns e  at  a  gi v e n  ass ess m e nt  m a y  b e  pr o vi d e d 
fr o m  diff er e nt s o ur c es: 
•   I n v esti g at or  o v er all l esi o n r es p o ns e 
•   C e ntr al  Bli n d e d  R e vi e w  o v er all l esi o n  r es p o ns e 
•   N o v artis  c al c ul at e d  o v er all l esi o n r es p o ns e ( b as e d  o n  m e as ur e m e nts fr o m  eit h er 
I n v esti g at or  or  C e ntr al R e vi e w)  
T h e   pri m ar y   a n al ysis   of  t h e   b est   o v er all  r es p o ns e   will   b e   b as e d   o n  t h e  s e q u e n c e   of  
i n v esti g at or/ c e ntr al  bli n d e d r e vi e w/ c al c ul at e d (i n v esti g at or)/ c al c ul at e d ( c e ntr al)  o v er all l esi o n 
r es p o ns es. 
B as e d   o n  t h e   p ati e nts’   b est   o v er all  r es p o ns e   d uri n g  t h e  st u d y,  t h e f oll o wi n g r at es   ar e t h e n 
c al c ul at e d:  
O v e r all  r es p o ns e  r at e ( O R R)  is t h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts  wit h  a  b est  o v er all r es p o n s e  of  C R 
or  P R.  T his is  als o r ef err e d t o  as ‘ O bj e cti v e r es p o ns e r at e’ i n s o m e  pr ot o c ols  or  p u bli c ati o ns.  
Dis e as e  c o nt r ol  r at e ( D C R)  is t h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts  wit h  a  b est  o v er all r es p o ns e  of  C R 
or  P R  or  S D.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 5
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
A n ot h er  a p pr o a c h is t o s u m m ari z e t h e  pr o gr essi o n r at e  at  a  c ert ai n ti m e  p oi nt  aft er  b as eli n e. I n 
t his  c as e, t h e f oll o wi n g  d efi niti o n is  us e d: 
E a rl y  p r o g r essi o n  r at e ( E P R)  is t h e  pr o p orti o n  of  p ati e nts  wit h  pr o gr essi v e  dis e as e  wit hi n  8 
w e e ks  of t h e st art  of  tr e at m e nt. 
 
1 4. 1. 1 8   Ti m e t o  e v e nt  v ari a bl e s  
 
1 4. 1. 1 9   Pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al  
P r o g r essi o n -f r e e s u r vi v al ( P F S) is t h e ti m e fr o m  d at e  of r a n d o mi z ati o n/st art  of tr e at m e nt t o 
t h e  d at e  of  e v e nt  d efi n e d  as t h e first  d o c u m e nt e d  pr o gr essi o n  or  d e at h  d u e t o  a n y  c a us e. If  a 
p ati e nt  h as  n ot  h a d  a n  e v e nt,  pr o gr essi o n -fr e e s ur vi v al is  c e ns or e d  at t h e  d at e  of l ast  a d e q u at e 
t u m or  ass ess m e nt. 
 
1 4. 1. 2 0   O v er all  s ur vi v al  
O v e r all s u r vi v al ( O S)  is  d efi n e d  as t h e ti m e fr o m  d at e  of r a n d o mi z ati o n/st art  of tr e at m e nt t o 
d at e   of   d e at h   d u e  t o   a n y   c a us e.  If   a   p ati e nt  is   n ot   k n o w n  t o   h a v e   di e d,  s ur vi v al   will   b e  
c e ns or e d  at t h e  d at e  of l ast  c o nt a ct.  
 
1 4. 1. 2 1   Ti m e t o  pr o gr e s si o n  
Ti m e t o  p r o g r essi o n ( T T P)  is t h e ti m e fr o m  d at e  of r a n d o mi z ati o n/st art  of tr e at m e nt t o t h e 
d at e  of  e v e nt  d efi n e d  as t h e first  d o c u m e nt e d  pr o gr essi o n  or  d e at h  d u e t o  u n d erl yi n g  c a n c er. If 
a  p ati e nt  h as  n ot  h a d  a n  e v e nt, ti m e t o  pr o gr essi o n  is  c e ns or e d   at t h e  d at e  of l ast   a d e q u at e 
t u m or  ass ess m e nt. 
 
1 4. 1. 2 2   Ti m e t o tr e at m e nt  f ail ur e 
Ti m e t o t r e at m e nt f ail u r e ( T T F)  is t h e ti m e fr o m  d at e  of r a n d o mi z ati o n/st art  of tr e at m e nt t o 
t h e  e arli est  of  d at e  of  pr o gr essi o n,  d at e  of  d e at h  d u e t o  a n y  c a us e,  or  d at e  of  dis c o nti n u ati o n 
d u e  t o  r e as o ns   ot h er  t h a n  ‘ Pr ot o c ol   vi ol ati o n’   or  ‘ A d mi nistr ati v e   pr o bl e ms’.   T h e  ti m e  t o  
tr e at m e nt f ail ur e f or  p ati e nts  w h o  di d  n ot  e x p eri e n c e tr e at m e nt f ail ur e  will  b e  c e ns or e d  at l ast 
a d e q u at e t u m or  ass ess m e nt.  
 
1 4. 1. 2 3   D ur ati o n  of r e s p o n s e  
D u r ati o n  of  o v e r all  r es p o ns e ( C R  o r  P R) :  F or  p ati e nts  wit h  a  C R  or  P R ( w hi c h  m a y  h a v e t o 
b e  c o nfir m e d t h e st art  d at e is  t h e  d at e  of first  d o c u m e nt e d r es p o ns e ( C R  or  P R)  a n d t h e  e n d 
d at e  a n d  c e ns ori n g is  d efi n e d t h e s a m e  as t h at f or ti m e t o  pr o gr essi o n.  
T h e f oll o wi n g t w o  d ur ati o ns  mi g ht   b e  c al c ul at e d i n  a d diti o n f or   a l ar g e  P h as e III  st u d y i n 
w hi c h  a r e as o n a bl e  n u m b er  of r es p o n d ers is s e e n.  
D u r ati o n  of  o v e r all  c o m pl et e  r es p o ns e ( C R) :  F or  p ati e nts  wit h  a  C R ( w hi c h  m a y  h a v e t o  b e 
c o nfir m e d) t h e st art  d at e is t h e  d at e  of first  d o c u m e nt e d  C R  a n d t h e  e n d  d at e  a n d  c e ns ori n g is 
d efi n e d t h e s a m e  as t h at f or ti m e t o  pr o gr essi o n.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 6
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
D u r ati o n  of st a bl e  dis e as e ( C R/ P R/ S D) :  F or  p ati e nts  wit h  a  C R  or  P R ( w hi c h  m a y  h a v e t o 
b e  c o nfir m e d)  or  a n  S D t h e st art  a n d  e n d  d at e  as  w ell  as  c e ns ori n g is  d efi n e d t h e s a m e  as t h at 
f or ti m e t o  pr o gr essi o n. 
 
1 4. 1. 2 4   Ti m e t o r e s p o n s e  
Ti m e  t o   o v e r all   r es p o ns e  ( C R   o r   P R)   is t h e ti m e  b et w e e n  d at e  of  r a n d o mi z ati o n/st art  of 
tr e at m e nt   u ntil  first   d o c u m e nt e d  r es p o ns e  ( C R   or   P R).   T h e  r es p o ns e   m a y   n e e d  t o   b e  
c o nfir m e d  d e p e n di n g  o n t h e t y p e  of st u d y  a n d its i m p ort a n c e.  W h er e t h e r es p o ns e  n e e ds t o  b e 
c o nfir m e d t h e n ti m e t o r es p o ns e is t h e ti m e t o t h e first  C R  or  P R   o bs er v e d. 
Alt h o u g h   a n   a n al ysis   o n  t h e  f ull   p o p ul ati o n  is   pr ef err e d   a   d es cri pti v e   a n al ysis   m a y   b e  
p erf or m e d  o n t h e  “r es p o n d ers ” s u bs et   o nl y,  i n  w hi c h  c as e t h e r es ults s h o ul d  b e i nt er pr et e d 
wit h  c a ut i o n  a n d i n t h e  c o nt e xt  of t h e  o v er all r es p o ns e r at es, si n c e t h e s a m e  ki n d  of s el e cti o n 
bi as   m a y   b e  i ntr o d u c e d   as   d e s cri b e d  f or   d ur ati o n   of  r es p o ns e  i n   S e cti o n   1 4. 1. 2 3 .  It  is 
r e c o m m e n d e d  t h at   a n   a n al ysis   of   all   p ati e nts  ( b ot h  r es p o n d ers   a n d   n o n-r es p o n d ers)   b e  
p erf or m e d   w h et h er   or   n ot   a  r es p o n d ers   o nl y   d es cri pti v e   a n al ysis  is   pr es e nt e d.   W h er e   a n  
i nf er e nti al st atisti c al  c o m p aris o n is r e q uir e d t h e n  all  p ati e nts s h o ul d  d efi nit el y  b e i n cl u d e d i n 
t h e  a n al ysis t o  e ns ur e t h e st atisti c al t est is  v ali d.  F or  a n al ysis i n cl u di n g  all  p ati e nts,  p ati e nts 
w h o  di d  n ot  a c hi e v e  a r es p o ns e ( w hi c h  m a y  h a v e t o  b e  a  c o nfir m e d r es p o ns e)  will  b e  c e ns or e d 
usi n g  o n e  of t h e f oll o wi n g   o pti o ns. 
•   at  m a xi m u m f oll o w -u p (i. e.  F P F V t o  L P L V  us e d f or t h e  a n al ysis) f or  p ati e nts  w h o  h a d  a 
P F S   e v e nt  (i. e.   pr o gr ess e d  or   di e d  d u e t o  a n y  c a us e).  I n t his  c as e t h e  P F S is t h e  w orst 
p ossi bl e   o ut c o m e   a s  it   m e a ns  t h e   p ati e nt  t h at  t h e   p ati e nt   c a n n ot  s u bs e q u e ntl y  r es p o n d. 
Si n c e t h e st atisti c al  a n al ysis  us u all y  m a k es  us e  of t h e r a n ki n g  of ti m es t o r es p o ns e it is 
s uffi ci e nt t o  assi g n t h e  w orst  p ossi bl e  c e ns ori n g ti m e  w hi c h  c o ul d  b e  o bs er v e d i n t h e st u d y 
w hi c h is  e q u al t o t h e  m a xi m u m f oll o w -u p ti m e (i. e. ti m e fr o m  F P F V t o  L P L V)  
•   at  l ast   a d e q u at e  t u m or   ass ess m e nt   d at e   ot h er wis e.  I n  t his   c as e   p ati e nts   h a v e   n ot   y et 
pr o gr ess e d s o t h e y t h e or eti c all y still  h a v e  a  c h a n c e  of  r es p o n di n g 
Ti m e t o  o v e r all  c o m pl et e  r es p o ns e ( C R)  is t h e ti m e  b et w e e n  d at es  of r a n d o mi z ati o n/st art  of 
tr e at m e nt  u ntil first  d o c u m e nt e d  C R.  Si mil ar  a n al ysis  c o nsi d er ati o ns i n cl u di n g (if  a p pr o pri at e) 
c e ns ori n g r ul es  a p pl y f or t his  e n d p oi nt  d es cri b e d f or t h e ti m e t o  o v er all r es p o ns e  e n d p oi nt.  
I n di c at e i n t h e pr ot o c ol  w h et h er  a s u b gr o u p  a n al ysis  of r es p o n d ers  o nl y  will  b e  p erf or m e d i n 
a d diti o n t o t h e f ull  p o p ul ati o n  a n al ysis ( w hi c h s h o ul d  b e i n cl u d e d  as  d ef a ult).  
 
1 4. 1. 2 5   D efi niti o n  of  st art  a n d  e n d  d at e s f or ti m e t o  e v e nt  v ari a bl e s 
A s s e s s m e nt  d at e  
F or  e a c h  ass ess m e nt  (i. e.  e v al u ati o n  n u m b er), t h e ass ess m e nt  d at e  is  c al c ul at e d  as t h e l at est 
of   all   m e as ur e m e nt   d at es  ( e. g.   X -r a y,   C T-s c a n)  if  t h e   o v er all  l esi o n  r es p o ns e   at  t h at  
ass e ss m e nt is  C R/ P R/ S D/ U N K.  
Ot h er wis e  - if  o v er all l esi o n r es p o ns e is  pr o gr essi o n - t h e  ass ess me nt  d at e is  c al c ul at e d  as t h e 
e arli est  d at e  of  all  m e as ur e m e nt  d at es  at t h at  e v al u ati o n  n u m b er.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 7
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
St art  d at e s  
St at e i n t h e  pr ot o c ol if  d at e  of r a n d o mi z ati o n  or  d at e  of st art  of tr e at m e nt is t o  b e  us e d f or  all 
d efi niti o ns.  F or r a n d o mi z e d st u di es s p e cif y  e x a ctl y  w h er e t h e r a n d o mi z ati o n  d at e  c o m es fr o m,  
e. g. fr o m I V R S,  or if st art  of tr e at m e nt is  us e d  as r a n d o mi z ati o n  d at e.  F or  n o n -r a n d o mi z e d 
st u di es  pl e as e s p e cif y  w hi c h tr e at m e nt st art  d at e is t a k e n if  m or e t h a n  o n e tr e at m e nt is t o  b e 
gi v e n. 
F or  all  “ti m e t o  e v e nt ”  v ari a bl es,  ot h er t h a n t h e  d ur ati o n  of r es p o ns es, t h e r a n d o mi z ati o n/  d at e 
of tr e at m e nt st art  will  b e  us e d  as t h e st art  d at e.  
F or t h e  c al c ul ati o n  of  d ur ati o n  of r es p o ns es t h e f oll o wi n g st art  d at e s h o ul d  b e  us e d:  
•   D at e   of  first   d o c u m e nt e d  r es p o ns e  is  t h e   ass ess m e nt   d at e   of  t h e  first   o v er all  l esi o n  
r es p o ns e  of  C R (f or  d ur ati o n  of  o v er all  c o m pl et e r es p o ns e)  or  C R /  P R (f or  d ur ati o n  of 
o v er all r es p o ns e) r es p e cti v el y,  w h e n t his st at us is l at er   c o nfir m e d. 
 
E n d  d at e s  
T h e  e n d  d at es  w hi c h  ar e  us e d t o  c al c ul at e ‘ti m e t o  e v e nt’  v ari a bl es  ar e  d efi n e d  as f oll o ws:  
•   D at e  of  d e at h ( d uri n g tr e at m e nt  as r e c or d e d  o n t h e tr e at m e nt  c o m pl eti o n  p a g e  or  d uri n g 
f oll o w-u p  as r e c or d e d  o n t h e st u d y  e v al u ati o n  c o m pl eti o n  p a g e  or t h e s ur vi v al f oll o w -u p 
p a g e).  
•   D at e  of  pr o gr essi o n is t h e first  ass ess m e nt  d at e  at  w hi c h t h e  o v er all l esi o n r es p o ns e  w as 
r e c or d e d  as  pr o gr essi v e dis e as e.  
W h e n  t h er e  i s   n o   d o c u m e nt ati o n   of  r a di ol o gi c   e vi d e n c e   of   pr o gr essi o n,   a n d  t h e   p ati e nt  
dis c o nti n u e d f or ‘ Dis e as e  pr o gr essi o n’  d u e t o  d o c u m e nt e d  cli ni c al  d et eri or ati o n  of  dis e as e, t h e 
d at e  of  dis c o nti n u ati o n is  us e d  as  d at e  of  pr o gr essi o n.  
•   D at e  of l ast  a d e q u at e t u m or  ass ess m e nt is t h e  d at e t h e l ast t u m or  ass ess m e nt  wit h  o v er all 
l esi o n r es p o ns e  of  C R,  P R  or  S D  w hi c h  w as  m a d e  b ef or e  a n  e v e nt  or  a  c e ns ori n g r e as o n 
o c c urr e d. I n t his  c as e t h e l ast t u m or  e v al u ati o n  d at e  at t h at  ass ess m e nt is  us e d.  If  n o  p ost- 
b as eli n e  ass e ss m e nt s  ar e  a v ail a bl e ( b ef or e  a n   e v e nt   or  a  c e ns ori n g  r e as o n   o c c urr e d)  t h e 
d at e  of r a n d o mi z ati o n/st art  of tr e at m e nt is   us e d. 
•   D at e  of  n e xt s c h e d ul e d  ass ess m e nt is t h e  d at e  of t h e l ast  a d e q u at e t u m or  ass e ss m e nt  pl u s 
t h e  pr ot o c ol s p ecifi e d ti m e i nt er v al f or  ass ess m e nt s.  T his  d at e  m a y  b e  us e d if  b a c k - d ati n g 
is  c o nsi d er e d  w h e n t h e  e v e nt  o c c urr e d  b e y o n d t h e  a c c e pt a bl e ti m e  wi n d o w f or t h e  n e xt 
t u m or  ass ess m e nt  as  p er  pr ot o c ol (s e e S e cti o n  1 4. 1. 2 6 ). 
E x a m pl e  (if   pr ot o c ol   d efi n e d  s c h e d ul e   of   ass ess m e nts  is   3   m o nt hs):  t u m or   ass ess m e nts   at  
b as eli n e  -  3  m o nt hs  -  6  m o nt hs  -  missi n g  -  missi n g  -  P D.  D at e  of  n e xt s c h e d ul e d  ass ess m e nt 
w o ul d t h e n  c orr es p o n ds t o  9  m o nt hs.  
•   D at e  of  dis c o nti n u ati o n is t h e  d at e  of t h e  e n d  of  tr e at m e nt visit.  
•   D at e  of  l ast   c o nt a ct  is  d efi n e d   as t h e l ast   d at e t h e  p ati e nt   w as  k n o w n  t o   b e  ali v e.   T his 
c orr es p o n ds t o t h e l at est  d at e f or  eit h er t h e  visit  d at e, l a b s a m pl e  d at e  or t u m or  ass ess m e nt 
d at e.  If  a v ail a bl e,  t h e l ast  c o nt a ct  d at e fr o m t h at s ur vi v al f oll o w -u p  p a g e is  us e d. If  n o 
s ur vi v al f oll o w-u p is  a v ail a bl e, t h e  d at e  of  dis c o nti n u ati o n is  us e d  as l ast  c o nt a ct  d at e.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 8
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   D at e  of s e c o n d ar y  a nti -c a n c er t h er a p y is  d efi n e d  as t h e st art  d at e  of  a n y  a d diti o n al 
(s e c o n d ar y)  a nti n e o pl asti c t h er a p y  or s ur g er y. 
 
1 4. 1. 2 6   H a n dli n g  of  p ati e nt s  wit h  n o n -m e a s ur a bl e  di s e a s e  o nl y  at  b a s eli n e  
It is  p ossi bl e t h at  p ati e nts  wit h j ust  n o n-m e as ur a bl e  dis e as e  pr e s e nt  at  b as eli n e  ar e  e nt er e d i nt o 
t h e st u d y,  eit h er  b e c a us e  of  a  pr ot o c ol  vi ol ati o n  or  b y  d esi g n ( e. g. i n  P h as e III st u di es  wit h 
P F S  as t h e  pri m ar y  e n d p oi nt).  I n s u c h  c as es t h e  h a n dli n g  of t h e r es p o ns e  d at a r e q uir es s p e ci al 
c o nsi d er ati o n   wit h  r es p e ct  t o  i n cl usi o n  i n   a n y   a n al ysis   of   e n d p oi nts   b as e d   o n  t h e   o v er all  
r es p o ns e  e v al u ati o ns. 
T h e   pr ot o c ol  s h o ul d  st at e   cl e arl y   w h et h er   p ati e nts   wit h   n o n -m e as ur a bl e   dis e as e   o nl y   at  
b as eli n e   will   b e   all o w e d  i nt o  t h e  st u d y.  If   p ati e nts   wit h   n o n -m e as ur a bl e   dis e as e   o nl y   ar e  
all o w e d t o  b e  e nr oll e d t h e n t h e st atisti c al s e cti o n s h o ul d  d es cri b e  cl e arl y  h o w  d at a fr o m t h es e 
p ati e nts  will  b e i n c or p or at e d i nt o t h e  pri m ar y  a n al ysis  a n d  m ai n  a n al ys es  of t h e  k e y s e c o n d ar y 
e n d p oi nts. I n st u di es  w h er e  pr es e n c e  or  ot h er wis e  of  m e as ur a bl e  dis e as e is  e x p e ct e d t o  h a v e  a 
r el ati v el y  l ar g e  i m p a ct   o n  t h e   pri m ar y   e n d p oi nt,  this  f a ct or   c a n   e v e n   b e   c o nsi d er e d   as   a  
str atifi c ati o n f a ct or i n t h e r a n d o mi z ati o n  pr o c ess.  
It is r e c o m m e n d e d t h at  a n y  p ati e nts  wit h  o nl y  n o n-m e as ur a bl e  dis e a s e  at  b as eli n e s h o ul d  b e 
i n cl u d e d i n t h e  m ai n (I T T)  a n al ysis  of  e a c h  of t h es e  e n d p oi nts. 
F or st u di es  w hi c h s p e cifi c all y  e x cl u d e  p ati e nts  wit h  n o n -m e as ur a bl e  dis e as e  o nl y  at  b as eli n e 
t h e  pr e-s p e cifi e d  a n al y sis  pl a n s h o ul d  d e s cri b e  h o w t o  h a n dl e  d at a fr o m t h es e t y p es  of  p ati e nts 
if t h e y  ar e  e nr oll e d  b y  err or. It is r e c o m m e n d e d f or t h es e t y p es  of st u di es th at  p ati e nts  wit h 
n o n- m e as ur a bl e  dis e a s e i d e ntifi e d t hr o u g h t h e l o c al sit e  e v al u ati o n  b e i n cl u d e d i n t h e list  of 
pr ot o c ol   vi ol ati o ns.   H o w e v er,   d e cisi o ns   o n   e x cl usi o n  fr o m   a   p er   pr ot o c ol   a n al ysis  s h o ul d  
r el at e t o  w h et h er t h e  p ati e nt  h as  m e as ur a bl e  dis e as e  ac c or di n g t o t h e  pri m ar y  d at a s o ur c e.  F or 
e x a m pl e, if t h e  pri m ar y  d at a s o ur c e is fr o m  a  c e ntr al i n d e p e n d e nt r e vi e w t h e n  p ati e nts  wit h 
n o n- m e as ur a bl e   dis e a s e   o nl y   a c c or di n g t o t his   c e ntr al  r e vi e w s h o ul d   b e  e x cl u d e d  fr o m  t h e 
r el e v a nt  p er  pr ot o c ol a n al ys es.  
Al t h o u g h  t h e  t e xt   of  t h e   d efi niti o ns   d es cri b e d  i n  t h e   pr e vi o us  s e cti o ns   pri m aril y  r el at es  t o  
p ati e nts  wit h  m e as ur a bl e  dis e as e  at  b as eli n e,  p ati e nts  wit h o ut  m e as ur a bl e  dis e as e s h o ul d  als o 
b e i n c or p or at e d i n  a n  a p pr o pri at e  m a n n er.  T h e  o v er all r es p o ns e f or  p ati e nts  wit h  m e as ur a bl e 
dis e as e is  d eri v e d sli g htl y  diff er e ntl y  a c c or di n g t o  T a bl e  1 4 - 4. 
 
T a bl e  1 4 - 4  
O v er all l e si o n r e s p o n s e  at  e a c h  a s s e s s m e nt:  p ati e nt s  wit h  n o n -t ar g et 
di s e a s e  o nl y  
 
N o n -t ar g et l e si o n s 
N e w  L e si o n s  
O v er all l e si o n r e s p o n s e  
C R  
N o  
C R  
I n c o m pl et e r e s p o n s e/ S D1  
N o  
N o n -C R/ n o n -P D  
U N K  
N o  
U N K  
P D  
Y e s  or  N o  
P D  
A n y  
Y e s  
P D  
1 A s  d efi n e d i n  S e cti o n  1 4. 1. 8  
 
 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 9
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
I n  g e n er al, t h e n o n- C R/ n o n -P D  r es p o ns e  f or t h es e  p ati e nts is  c o nsi d er e d  e q ui v al e nt t o  a n  S D 
r es p o ns e i n  e n d p oi nt  d et er mi n ati o n. I n s u m m ar y t a bl es f or  b est  o v er all r es p o ns e  p ati e nts  wit h 
j ust  n o n-m e as ur a bl e  dis e as e  m a y  b e  hi g hli g ht e d i n  a n  a p pr o pri at e f as hi o n  e. g. i n  p arti c ul ar  b y 
dis pl a yi n g t h e  s p e cifi c  n u m b ers  wit h t h e  n o n -C R/ n o n -P D  c at e g or y.  
I n  c o nsi d eri n g  h o w t o i n c or p or at e  d at a fr o m t h es e  p ati e nts i nt o t h e  a n al ysis t h e i m p ort a n c e t o 
e a c h  e n d p oi nt  of  b ei n g  a bl e t o i d e ntif y  a  P R  a n d/ or t o  d et er mi n e t h e  o c c urr e n c e  a n d ti mi n g  of 
pr o gr essi o n  n e e ds t o  b e t a k e n i nt o  a c c o u nt.  
F o r  O R R  it is r e c o m m e n d e d t h at t h e  m ai n (I T T)  a n al ysis i n cl u d es  d at a fr o m  p ati e nts  wit h 
o nl y   n o n -m e as ur a bl e   dis e a s e   at   b as eli n e,   h a n dli n g   p ati e nts   wit h   a   b est  r es p o ns e   of   C R   as  
“r es p o n d ers ”   wit h  r es p e ct  t o   O R R   a n d   all   ot h er   p ati e nts   as   “ n o n -r es p o n d ers ”.   St u d y t e a ms  
m a y  als o  w a nt t o  p erf or m s e nsiti vit y  a n al ys es  e x cl u di n g  p ati e nts fr o m t h e  a n al ysis  of  O R R 
( e. g.  p ossi bl y  as  p art  of  a  p er-pr ot o c ol t y p e  a n al ysis).  Si mil ar  c o nsi d er ati o ns s h o ul d  b e  gi v e n 
t o   ot h er   e n d p oi nts   w hi c h r el y   o n  a  cl e ar   disti n cti o n   b ei n g   m a d e   b et w e e n   a   P R   a n d   a n   S D  
r es p o ns e. 
F o r  P F S , it is  a g ai n r e c o m m e n d e d t h at t h e  m ai n I T T a n al ys es  o n t h es e  e n d p oi nts i n cl u d e  all 
p ati e nts  wit h j ust  n o n -m e as ur a bl e  dis e as e  at  b a s eli n e,  wit h  p ossi bl e s e nsiti vit y  a n al ys es  w hi c h 
e x cl u d e  t h es e   p arti c ul ar   p ati e nts.   E n d p oi nts  s u c h   as   P F S   w hi c h   ar e  r eli a nt   o n  t h e  
d et er mi n ati o n  a n d/ or ti mi n g  of  pr o gr essi o n  c a n i n c or p or at e  d at a fr o m  p ati e nts  
 
1 4. 1. 2 7   S e n siti vit y  a n al y s e s  
T his  s e cti o n   o utli n es  t h e   p ossi bl e   e v e nt   a n d   c e ns ori n g   d at es  f or   pr o gr essi o n,   as   w ell  is  
a d dr essi n g t h e iss u es  of  missi n g t u m or  ass ess m e nts  d uri n g t h e st u d y.  F or i nst a n c e, if  o n e  or 
m or e   ass ess m e nt   visits   ar e   miss e d   pri or  t o  t h e   pr o gr essi o n   e v e nt,  t o   w h at   d at e  s h o ul d  t h e  
pr o gr essi o n  e v e nt  b e  assi g n e d ?  A n d s h o ul d  pr o gr essi o n  e v e nt  b e  i g n or e d if it  o c c urr e d  aft er  a 
l o n g  p eri o d  of  a  p ati e nt  b ei n g l ost t o f oll o w-u p ? It is i m p ort a nt t h at t h e  pr ot o c ol  a n d  a n al ysis 
pl a n s p e cif y t h e  pri m ar y  a n al ysis i n  d et ail  wit h r es p e ct t o t h e  d efi niti o n  of  e v e nt  a n d  c e ns ori n g 
d at es  a n d  als o i n cl u d e  a  d es c ri pti o n  of  o n e  or  m or e s e nsiti vit y  a n al ys es t o  b e  p erf or m e d. 
B as e d   o n   d efi niti o ns   o utli n e d  i n   S e cti o n   1 4. 1. 2 5 ,   a n d   usi n g  t h e   dr aft   F D A   g ui d eli n e   o n  
e n d p oi nts ( Cli ni c al   Tri al  E n d p oi nts f or t h e  A p pr o v al   of  C a n c er   Dr u gs  a n d  Bi ol o gi cs,  A pril 
2 0 0 5)  as  a r ef er e n c e, t h e f oll o wi n g  a n al ys es  c a n  b e  c o nsi d er e d:  
 
T a bl e  1 4 -5  O pti o n s f or  e v e nt  d at e s  u s e d i n  P F S,  T T P,  d ur ati o n  of r e s p o n s e  
 
 
 
 
Sit u ati o n  
O pti o n s f or  e n d -d at e ( pr o gr e s si o n  or 
c e n s ori n g ?) 1  
( 1)  =  d ef a ult  u nl e s s  s p e cifi e d  diff er e ntl y i n 
t h e  pr ot o c ol  or  a n al y si s  pl a n 
 
 
 
O ut c o m e  
A   
N o  b a s eli n e  a s s e s s m e nt  
( 1)  D at e  of r a n d o mi z ati o n/ st art  of tr e at m e nt3  
C e n s or e d  
B  
Pr o gr e s si o n  at  or  b ef or e  n e xt  s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt  
( 1) D at e  of  pr o gr e s si o n  
( 2) D at e  of  n e xt  s c h e d ul e d  a s s e s s m e nt 2  
Pr o gr e s s e d 
Pr o gr e s s e d  
C 1  
Pr o gr e s si o n  or  d e at h  aft er  e x a ctl y  o n e  
mi s si n g  a s s e s s m e nt  
( 1) D at e  of  pr o gr e s si o n ( or  d e at h)  
( 2) D at e  of  n e xt  s c h e d ul e d  a s s e s s m e nt 2  
Pr o gr e s s e d 
Pr o gr e s s e d  
C 2  
Pr o gr e s si o n  or  d e at h  aft er  t w o  or  m or e 
mi s si n g  a s s e s s m e nt s  
( 1) D at e  of l a st  a d e q u at e  a s s e s s m e nt 2  
( 2) D at e  of  n e xt  s c h e d ul e d  a s s e s s m e nt 2  
( 3) D at e  of  pr o gr e s si o n ( or  d e at h)  
C e n s or e d 
Pr o gr e s s e d 
Pr o gr e s s e d  
D   
N o  pr o gr e s si o n  
( 1)  D at e  of l a st  a d e q u at e  a s s e s s m e nt 
C e n s or e d  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 0
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
 
 
Sit u ati o n  
O pti o n s f or  e n d -d at e ( pr o gr e s si o n  or 
c e n s ori n g ?) 1  
( 1)  =  d ef a ult  u nl e s s  s p e cifi e d  diff er e ntl y i n 
t h e  pr ot o c ol  or  a n al y si s  pl a n 
 
 
 
O ut c o m e  
E  
Tr e at m e nt  di s c o nti n u ati o n  d u e t o 
‘ Di s e a s e  pr o gr e s si o n’  wit h o ut 
d o c u m e nt e d  pr o gr e s si o n, i. e.  cli ni c al  
pr o gr e s si o n  b a s e d  o n i n v e sti g at or  cl ai m  
( 1) N/ A  
( 2) D at e  of  di s c o nti n u ati o n ( vi sit  d at e  at  w hi c h 
cli ni c al  pr o gr e s si o n  w a s  d et er mi n e d)  
I g n or e d 
Pr o gr e s s e d  
F  
N e w  a nti c a n c er t h er a p y  gi v e n  
( 1) D at e  of l a st  a d e q u at e  a s s e s s m e nt  
( 2) D at e  of  s e c o n d ar y  a nti -c a n c er  t h er a p y 
( 3) D at e  of  s e c o n d ar y  a nti -c a n c er  t h er a p y 
( 4) N/ A  
C e n s or e d 
C e n s or e d 
E v e nt 
I g n or e d 
G   
D e at h s  d u e t o r e a s o n  ot h er t h a n 
d et eri or ati o n  of ‘ St u d y i n di c ati o n’  
( 1)  D at e  of l a st  a d e q u at e  a s s e s s m e nt 
C e n s or e d 
( o nl y  T T P  a n d 
d ur ati o n  of  
r e s p o n s e) 
1 = D efi niti o n s  c a n  b e f o u n d i n  S e cti o n  1 4. 1. 2 5  
2 = Aft er t h e l a st  a d e q u at e t u m or  a s s e s s m e nt. “ D at e  of  n e xt  s c h e d ul e d  a s s e s s m e nt” i s  d efi n e d i n  S e cti o n  1 4. 1. 2 5  
3 = T h e r ar e  e x c e pti o n t o t hi s i s if t h e  p ati e nt  di e s  n o l at er t h a n t h e ti m e  of t h e  s e c o n d  s c h e d ul e d  a s s e s s m e nt  a s 
d efi n e d i n t h e  pr ot o c ol i n  w hi c h  c a s e t hi s i s  a  P F S  e v e nt  at t h e  d at e  of  d e at h.  
T h e  pri m ar y  a n al ysis  a n d t h e s e nsiti vit y  a n al ys es  m ust  b e s p e cifi e d i n t h e  pr ot o c ol.  Cl e arl y 
d efi n e i f  a n d  w h y  o pti o ns ( 1)  ar e  n ot  us e d f or sit u ati o ns  C,  E  a n d (if  a p pli c a bl e)  F. 
Sit u ati o ns  C ( C 1  a n d  C 2):  Pr o gr essi o n  or  d e at h  aft er  o n e  or  m or e  missi n g  ass ess m e nts:  T h e 
pri m ar y  a n al ysis is  us u all y  usi n g  o pti o ns ( 1) f or sit u ati o ns  C 1  a n d  C 2, i. e.  
•   ( C 1) t a ki n g t h e  a ct u al  pr o gr essi o n  or  d e at h  d at e, i n t h e  c as e  of  o nl y  o n e  missi n g 
ass e ss m e nt.  
•   ( C 2)  c e ns ori n g  at t h e  d at e  of t h e l ast  a d e q u at e  ass ess m e nt, i n t h e  c as e  of t w o  or  m or e 
c o ns e c uti v e  missi n g  ass ess m e nts.  
I n t h e  c as e  of t w o  or  missi n g  ass ess m e nts (sit u ati o n  C 2),  o pti o n ( 3)  m a y  b e  c o nsi d er e d j oi ntl y 
wit h  o pti o n ( 1)  i n sit u ati o n  C 1  as s e nsiti vit y  a n al ysis.   A  v ari a nt  of  t his s e nsiti vit y  a n al ysis 
c o nsists  of  b a c k d ati n g t h e  d at e  of  e v e nt t o t h e  n e xt s c h e d ul e d  ass e ss m e nt  as  pr o p os e d  wit h 
o pti o n ( 2) i n sit u ati o ns  C 1  a n d  C 2.  
Sit u ati o n   E:   T r e at m e nt   dis c o nti n u ati o n   d u e  t o  ‘ Dis e as e   p r o g r essi o n’   w it h o ut 
d o c u m e nt e d  p r o g r essi o n :  B y  d ef a ult,  o pti o n ( 1) is  us e d f or sit u ati o n  E  as  p ati e nts  wit h o ut 
d o c u m e nt e d   P D  s h o ul d   b e  f oll o w e d  f or   pr o gr essi o n   aft er   dis c o nti n u ati o n   of  tr e at m e nt.  
H o w e v er,  o pti o n ( 2)  m a y  b e  us e d  as s e nsiti vit y  a n al ysis. If  pr o gr essi o n i s  cl ai m e d  b as e d  o n 
cli ni c al  d et eri or ati o n i nst e a d  of t u m or  ass ess m e nt  b y  e. g.  C T -s c a n,  o pti o n ( 2)  m a y  b e  us e d f or 
i n di c ati o ns  wit h  hi g h  e arl y  pr o gr essi o n r at e  or  diffi c ulti es t o  ass ess t h e t u m or  d u e t o  cli ni c al 
d et eri or ati o n. 
Sit u ati o n  F:  N e w  c a n c e r t h e r a p y  gi v e n : t h e  h a n dli n g  of t his sit u ati o n  m ust  b e s p e cifi e d i n 
d et ail i n t h e  pr ot o c ol.  H o w e v er,  o pti o n ( 1), i. e.  c e ns ori n g  at l ast  a d e q u at e  ass ess m e nt  m a y  b e 
us e d  as  a  d ef a ult i n t his  c as e.  
 
A d diti o n al  s u g g e sti o n s f or  s e n siti vit y  a n al y s e s  
Ot h er  s u g g esti o ns  f or   a d diti o n al  s e nsiti vit y   a n al ys es   m a y  i n cl u d e   a n al ys es  t o   c h e c k  f or  
p ot e nti al  bi as i n f oll o w -u p s c h e d ul es f or t u m or  ass ess m e nt s,  e. g.  b y  assi g ni n g t h e  d at es f or  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 1
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
c e ns ori n g  a n d  e v e nts  o nl y  at s c h e d ul e d  visit  d at es.  T h e l att er  c o ul d  b e  h a n dl e d  b y r e pl a ci n g i n 
T a bl e   1 4 - 5  t h e   “ D at e   of  l ast   a d e q u at e   a ss e ss m e nt ”   b y  t h e   “ D at e   of   pr e vi o us  s c h e d ul e d  
ass e ss m e nt (fr o m  b as eli n e) ”,  wit h t h e f oll o wi n g  d efi niti o n:  
•   D at e  of  p r e vi o us s c h e d ul e d  ass ess m e nt (f r o m  b as eli n e)  is t h e  d at e  w h e n  a t u m or 
ass e ss m e nt  w o ul d  h a v e t a k e n  pl a c e, if t h e  pr ot o c ol  ass ess m e nt s c h e m e  w as stri ctl y 
f oll o w e d fr o m  b as eli n e, i m m e di at el y  b ef or e  or  o n t h e  d at e  of t h e l ast  a d e q u at e t u m or 
ass e ss m e nt.  
I n  a d diti o n,  a n al ys es  c o ul d  b e r e p e at e d  usi n g t h e I n v esti g at ors’  ass ess m e nts  of r es p o ns e r at h er 
t h a n t h e  c al c ul at e d r es p o ns e.  T h e  n e e d f or t h es e t y p es  of s e nsiti vit y  a n al ys es  will  d e p e n d  o n 
t h e i n di vi d u al r e q uir e m e nts f or t h e s p e cifi c st u d y  a n d dis e as e  ar e a  a n d  h a v e t o  b e s p e cifi e d i n 
t h e  pr ot o c ol  or  R A P  d o c u m e nt ati o n. 
 
1 4. 1. 2 8   D at a  h a n dli n g  a n d  pr o gr a m mi n g  r ul e s 
T h e  f oll o wi n g  s e cti o n  s h o ul d   b e   us e d   as   g ui d a n c e  f or   d e v el o p m e nt   of  t h e   pr ot o c ol,   d at a  
h a n dli n g  pr o c e d ur es  or  pr o gr a m mi n g r e q uir e m e nts ( e. g.  o n i n c o m pl et e  d at es).  
 
1 4. 1. 2 9   St u d y/ pr oj e ct  s p e cifi c  d e ci si o n s  
F or  e a c h st u d y ( or  pr oj e ct)  v ari o us iss u es  n e e d t o  b e  a d dr ess e d  a n d  s p e cifi e d i n t h e  pr ot o c ol  or 
R A P  d o c u m e nt ati o n.  A n y  d e vi ati o ns fr o m  pr ot o c ol  m ust  b e  dis c uss e d  a n d  d efi n e d  at t h e l at est 
i n t h e  R A P  do c u m e nt ati o n. 
T h e   pr o p os e d   pri m ar y   a n al ysis   a n d   p ot e nti al  s e nsiti vit y   a n al ys es  s h o ul d   b e   dis c uss e d   a n d  
a gr e e d  wit h t h e  h e alt h  a ut h oriti es  a n d  d o c u m e nt e d i n t h e  pr ot o c ol ( or  at t h e l at est i n t h e  R A P 
d o c u m e nt ati o n  b ef or e  d at a b as e l o c k).  
 
1 4. 1. 3 0   Tr e at m e nt  a n d  st u d y  c o m pl eti o n  C R F s  
If st u d y tr e at m e nt is  dis c o nti n u e d, t h e E n d  of  T r e at m e nt  P a g e  is t o  b e  c o m pl et e d  wit h  a  visit 
d at e r efl e cti n g t h e  d at e t h e  dis c o nti n u ati o n  d e cisi o n  w as  m a d e,  a n d  wit h t h e ‘ L ast  k n o w n  d at e 
s u bj e ct t o o k st u d y tr e at m e nt’  a n d  o n e  of t h e f oll o wi n g r e as o ns:  
•   A d v ers e  e v e nt(s)  
•   A b n or m al l a b or at or y  v al u e(s)  
•   A b n or m al t est  pr o c e d ur e  r es ults(s) 
•   Pr ot o c ol  vi ol ati o n  
•   S u bj e ct  wit h dr e w   c o ns e nt 
•   L ost t o  f oll o w- u p 
•   A d mi nistr ati v e   pr o bl e ms 
•   D e at h  
•   Dis e as e   pr o gr essi o n 
•   Tr e at m e nt  d ur ati o n  c o m pl et e d  as  p er   pr ot o c ol 
F or  r e as o ns  ot h er  t h a n  pr o gr essi o n ( a n d  d e at h) it s h o ul d  b e  c h e c k e d if t his  w as  n ot i n f a ct 
pr o gr essi o n  ( es p e ci all y  r e as o ns   A d v ers e   E v e nts,   A b n or m al  l a b or at or y   v al u e  (s),   A b n or m al   
t est  pr o c e d ur e r es ult  a n d s u bj e ct  wit h dr e w  c o ns e nt).  Als o it s h o ul d  b e  c h e c k e d if  p ati e nt  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 2
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
wit h dr e w  c o ns e nt  b e c a us e  of s af et y iss u es, i n  w hi c h  c as e r e as o ns  A d v ers e  E v e nts,  A b n or m al 
l a b or at or y  v al u e (s),  A b n or m al t est  pr o c e d ur e r es ult s h o ul d  b e  us e d. I n s u c h  c as es  w h ere t h e 
r e as o n f or  dis c o nti n u ati o n is  A d v ers e  E v e nt, t h e  a d v ers e  e v e nt  C R F  p a g e  m ust  b e  c o nsist e nt 
wit h t h e  E O T r e as o n  pr o vi d e d  
All  p ati e nts  w h o  dis c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt  will  b e f oll o w e d f or  p ost  a tr e at m e nt  e v al u ati o n 
u ntil   pr o gr essi o n   or   u ntil   a   n e w   a n ti c a n c er  t h er a p y  is  i niti at e d.   P ati e nts   w h o   dis c o nti n u e d  
st u d y tr e at m e nt f or r e as o ns  ot h er t h a n  d o c u m e nt e d  pr o gr essi o n,  d e at h  or l ost t o f oll o w -u p  will 
b e f oll o w e d f or  pr o gr essi o n t h er e aft er ( p ati e nts  w h o  wit h dr e w  c o ns e nt  mi g ht  n ot  b e f oll o w e d 
wit h  r e g ul ar   t u m or   ass ess m e nt s   at  t h e  st u d y  sit e,   b ut  s h o ul d  i d e all y   b e  f oll o w e d   u ntil  
pr o gr essi o n  o utsi d e t h e st u d y sit e). I d e all y,  all  p ati e nts  w h o  dis c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt f or 
pr o gr essi o n   wit h o ut   d o c u m e nt e d   pr o gr essi o n   will  still   b e  f oll o w e d   wit h  r e g ul ar  t u m or  
ass e ss m e nt s ( e. g. i n  c as e  of  c e ntr al r a di ol o g y r e vi e w).If  p ati e nt  wit h dr a ws  c o ns e nt, it  m ust  b e 
cl e arl y st at e d if  p ati e nt is  als o  wit h dr a wi n g  c o ns e nt  fr o m   p ost tr e at m e nt  e v al u ati o ns  a n d/ or 
p ost  tr e at m e nt  f oll o w -u p   ass ess m e nt s.   D uri n g  t h at   e v al u ati o n   p eri o d,   us u all y   o nl y  t u m or  
m e as ur e m e nts ( a n d/ or r es p o ns e st at us)  a n d s ur vi v al  d at a  ar e  c oll e ct e d. I n s o m e  pr ot o c ols, t h e 
s u bs e q u e nt  a nti -c a n c er t h er a pi es  m a y  als o  b e  r e c or d e d. 
 
1 4. 1. 3 1   St u d y  e v al u ati o n  c o m pl eti o n  
At t h e  e n d  of t h e st u d y  e v al u ati o n  p eri o d, t h e  st u d y  e v al u ati o n  c o m pl eti o n  p a g e  is fill e d  o ut 
wit h t h e f oll o wi n g  o pti o ns:  
•   S u bj e ct  wit h dr e w   c o ns e nt 
•   L ost t o  f oll o w- u p 
•   A d mi nistr ati v e  pr o bl e ms  
•   D e at h  
•   N e w  c a n c er  t h er a p y 
•   Dis e as e   pr o gr essi o n 
T h er e aft er,   p ati e nts   w ill   b e  f oll o w e d  f or  s ur vi v al   usi n g  t h e  s ur vi v al  f oll o w-u p   p a g es.   If 
i nf or m ati o n  o n  d e at h  b e c o m es  a v ail a bl e f or  p ati e nts  w h o  w er e l ost t o f oll o w-u p  or  wit h dr e w 
c o ns e nt, t his  m a y  als o  b e  e nt er e d i n t h e  d at a b as e.  T h e r e as o n f or  d e at h  m ust  b e  d o c u m e nt e d 
( a n d   will  b e  c o d e d  usi n g    M e d D R A);  it    m ust  b e  als o  st at e d  if  d e at h    w as  d u e  t o  ‘ St u d y 
i n di c ati o n’  or ‘ Ot h er’ r e as o n. 
I n  c o m p ar ati v e st u di es  wit h l o n g f oll o w-u p  p eri o d  a n d t h er ef or e  e xt e n d e d  visit  s c h e d ul e, it 
m a y   b e   us ef ul  t o   c oll e ct  t h e  s ur vi v al  st at us   at   a   pr e -sp e cifi e d   c ut -off   wit hi n   a  li mit e d  
ti m efr a m e f or  all  p ati e nts  wit h  n o  d o c u m e nt e d  d e at h. I n t his  c as e, t his r e q uir es  a  c o nt a ct t o  b e 
m a d e  wit h t h e  p ati e nt  or  wit h  a n y r eli a bl e s o ur c e  of i nf or m ati o n  o n t h e  p ati e nt’s st at us,  b ut  
n ot r e q uiri n g  a s p e cifi c  visit  t o  b e s c h e d ul e d 
U ntil t h e s p e cifi e d  c ut -off  p oi nt  h as  b e e n r e a c h e d,  t h e  g o al is t o  c oll e ct t u m or   ass ess m e nts  
u ntil  dis e as e  pr o gr essi o n f or  all  p ati e nts r e g ar dl ess  of  w h et h er t h e  p ati e nts  ar e still r e c ei vi n g 
st u d y  tr e at m e nt.  If   p ati e nts   ar e   n ot  f oll o w e d  f or   pr o gr essi o n,   e. g.  i n   a   P h as e  I   or  II  st u d y  
m ai nl y  e v al u ati n g s af et y, t h e  e v al u ati o n is  c o m pl et e d  w h e n st u d y tr e at m e nt is  c o m pl et e d (i n 
t his  c as e  o nl y t h e first  c o m pl eti o n  p a g e is  us e d). 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 3
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1 4. 1. 3 2   M e di c al  v ali d ati o n  of  pr o gr a m m e d  o v er all l e si o n  r e s p o n s e 
As  R E CI S T is  v er y stri ct r e g ar di n g  m e as ur e m e nt  m et h o ds (i. e.  a n y  ass ess m e nt  wit h  m or e  or 
l ess s e n siti v e  m et h o d t h a n t h e  o n e  us e d t o  ass e ss t h e l esi o n  at  b as eli n e is  c o nsi d er e d  U N K) 
a n d   n ot   a v ail a bl e   e v al u at i o ns  (i. e.  if   a n y  t ar g et   or   n o n-t ar g et  l esi o n   w as   n ot   e v al u at e d  t h e  
w h ol e  o v er all l esi o n r es p o ns e is  U N K  u nl ess r e m ai ni n g l esi o ns  q u alifi e d f or  P D), t h es e  U N K 
ass e ss m e nt s   m a y   b e  r e -e v al u at e d   b y   cli ni ci a ns   at   N o v artis   or   e xt er n al   e x p erts.  I n   a d diti o n,  
d at a  r e vi e w  r e p orts   will   b e   a v ail a bl e  t o  i d e ntif y   ass ess m e nts  f or   w hi c h  t h e  i n v esti g at ors’  
o pi ni o n  d o es  n ot  m at c h t h e  pr o gr a m m e d  c al c ul at e d r es p o ns e  b as e d  o n  R E CI S T  crit eri a.  T his 
m a y  b e  q u eri e d f or  cl arifi c ati o n.  H o w e v er, t h e i n v esti g at or r es p o ns e  ass e ss m e nt  w ill  n e v er  b e 
o v err ul e d. 
If   N o v artis   el e ct  t o  i n v ali d at e   a n   e v al u ati o n   of   o v er all  l esi o n  r es p o ns e   u p o n  i nt er n al     or  
e xt er n al r e vi e w  of t h e  d at a, t h e  c al c ul at e d  o v er all l esi o n r es p o ns e  at t h at s p e cifi c  ass ess m e nt is 
t o   b e   k e pt  i n   a   d at as et.   T his   m ust   b e   cl e arl y   d o c u m e nt e d  i n  t h e   R A P   d o c u m e nt ati o n   a n d   
a gr e e d  b ef or e  d at a b as e l o c k.  T his  d at as et s h o ul d  b e  cr e at e d  a n d st or e d  as  p art  of t h e ‘r a w’  d at a.  
A n y  dis c o nti n u ati o n  d u e t o ‘ Dis e as e  pr o gr essi o n’   wit h o ut  d o c u m e nt ati o n  of  pr o gr essi o n  b y 
R E CI S T  crit eri a s h o ul d  b e  c ar ef ull y r e vi e w e d.  O nl y  p ati e nts  wit h  d o c u m e nt e d  d et eri or ati o n  of 
s y m pt o ms i n di c ati v e  of  pr o gr essi o n  of  dis e as e s h o ul d  h a v e t his r e as o n f or  dis c o nti n u ati o n  of 
tr e at m e nt  or st u d y  e v al u ati o n. 
 
1 4. 1. 3 3   Pr o gr a m mi n g r ul e s  
T h e f oll o wi n g s h o ul d  b e  us e d f or  pr o gr a m mi n g  of  effi c a c y r es ults:  
 
1 4. 1. 3 4   C al c ul ati o n  of ‘ti m e t o  e v e nt’  v ari a bl e s  
Ti m e t o  e v e nt  =  e n d  d at e  - st art  d at e  +  1 (i n  d a ys) 
W h e n   n o   p ost -b a s eli n e  t u m or   ass e ss m e nt s   ar e   a v ail a bl e,  t h e   d at e   of  r a n d o mi z ati o n/st art   of  
tr e at m e nt  will  b e  us e d  as  e n d  d at e ( d ur ati o n  =  1  da y)  w h e n ti m e is t o  b e  c e ns or e d  at l ast t u m or 
ass e ss m e nt, i. e. ti m e t o  e v e nt  v ari a bl es  c a n  n e v er  b e  n e g ati v e.  
 
1 4. 1. 3 5   I n c o m pl et e  a s s e s s m e nt d at e s  
All i n v esti g ati o n  d at es ( e. g.  X -r a y,  C T s c a n)  m ust  b e  c o m pl et e d  wit h  d a y,  m o nt h  a n d  y e ar. 
If  o n e  or  m or e i n v esti g ati o n  d at es  ar e i n c o m pl et e  b ut  ot h er i n v esti g ati o n  d at es  ar e  a v ail a bl e, 
t his/t h es e i n c o m pl et e  d at e(s)   ar e  n ot  c o nsi d er e d  f or   c al c ul ati o n  of t h e  ass ess m e nt   d at e ( a n d 
ass e ss m e nt  d at e is  c al c ul at e d  as  o utli n e d i n  S e cti o n  1 4. 1. 2 5 ). If  all  m e as ur e m e nt  d at es  h a v e  n o 
d a y r e c or d e d, t h e  1 st of t h e  m o nt h is  us e d.  
If t h e  m o nt h is  n ot  c o m pl et e d, f or  a n y  of t h e i n v esti g ati o ns, t h e r es p e cti v e  ass e ss m e nt  will  b e 
c o nsi d er e d t o  b e  at t h e  d at e  w hi c h is  e x a ctl y  b et w e e n  pr e vi o us  a n d f oll o wi n g  ass ess m e nt. If  a 
pr e vi o us  a n d f oll o wi n g  ass ess m e nt is  n ot  a v ail a bl e, t his  ass e ss m e nt  will  n ot  b e  us e d f or  a n y 
c al c ul ati o n.  
 
1 4. 1. 3 6   I n c o m pl et e  d at e s f or l a st  c o nt a ct  or d e at h  
All  d at es  m ust  b e  c o m pl et e d  wit h  d a y,  m o nt h  a n d  y e ar. If t h e  d a y is  missi n g, t h e  1 5 t h of t h e 
m o nt h  will  b e  us e d f or i n c o m pl et e  d e at h  d at es  or  d at es  of l ast  c o nt a ct.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 4
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1 4. 1. 3 7   N o n -t ar g et l e si o n r e s p o n s e 
If  n o  n o n-t ar g et l esi o ns  ar e i d e ntifi e d  at  b as eli n e ( a n d t h er ef or e  n ot f oll o w e d t hr o u g h o ut t h e 
st u d y), t h e  n o n-t arg et l esi o n r es p o ns e  at  e a c h  ass ess m e nt  will  b e  c o nsi d er e d ‘ n ot  a p pli c a bl e 
( N A)’. 
 
1 4. 1. 3 8   St u d y/ pr oj e ct  s p e cifi c  pr o gr a m mi n g  
T h e st a n d ar d  a n al ysis  pr o gr a ms  n e e d t o  b e  a d a pt e d f or  e a c h st u d y/ pr oj e ct.  
 
1 4. 1. 3 9   C e n s ori n g r e a s o n  
I n   or d er  t o  s u m m ari z e  t h e   v ari o us  r e as o ns  f or   c e ns ori n g,  t h e  f oll o wi n g   c at e g ori es   will   b e  
c al c ul at e d f or  e a c h ti m e t o  e v e nt  v ari a bl e  b as e d  o n t h e tr e at m e nt  c o m pl eti o n  p a g e, t h e st u d y 
e v al u ati o n  c o m pl eti o n  p a g e  a n d t h e s ur vi v al  p a g e.  
F or s ur vi v al t h e f oll o wi n g  c e ns ori n g r e as o ns  ar e  p ossi bl e:  
•   Ali v e  
•   L ost t o  f oll o w- u p 
F or  P F S  a n d  T T P ( a n d t h er ef or e  d ur ati o n  of r es p o ns es) t h e f oll o wi n g  c e ns ori n g r e as o ns  ar e 
p ossi bl e: 
•   O n g oi n g  wit h o ut  e v e nt  
•   L ost t o  f oll o w- u p 
•   Wit h dr e w   c o ns e nt 
•   A d e q u at e  ass e ss m e nt  n o l o n g er  a v ail a bl e *  
•   E v e nt  d o c u m e nt e d  aft er t w o  or  m or e  missi n g t u m or  ass ess m e nt s ( o pti o n al,  s e e 
T a bl e   1 4- 5) 
•   D e at h  d u e t o r e as o n  ot h er t h a n  u n d erl yi n g  c a n c er  
•   N e w  c a n c er t h er a p y  a d d e d  
*  A d e q u at e  ass ess m e nt is  d efi n e d i n  S e cti o n  1 4. 1. 2 5  T his r e as o n is  a p pli c a bl e  w h e n  a d e q u at e 
e v al u ati o ns   ar e   missi n g  f or   a  s p e cifi e d   p eri o d   pri or  t o   d at a   c ut -off  ( or   pri or  t o   a n y   ot h er  
c e ns ori n g  r e as o n)   c orr es p o n di n g  t o  t h e   u n a v ail a bilit y   of  t w o   or   m or e   pl a n n e d  t u m or  
ass e ss m e nt s   pri or  t o  t h e   c ut -off   d at e.   T h e  f oll o wi n g   cl arifi c ati o ns   c o n c er ni n g  t his  r e as o n  
s h o ul d  als o  b e  n ot e d: - 
•   T his  m a y  b e  w h e n t h er e  h as  b e e n  a  d efi nit e  d e cisi o n t o st o p  e v al u ati o n ( e. g. 
r e as o n =’ A d mi nistr ati v e  pr o bl e ms’  o n st u d y  e v al u ati o n  c o m pl eti o n  p a g e),  w h e n  p ati e nts 
ar e  n ot f oll o w e d f or  pr o gr essi o n  aft er tr e at m e nt  c o m pl eti o n  or  w h e n  o nl y  U N K 
ass e ss m e nt s  ar e  a v ail a bl e j ust  pri or t o  d at a  c ut -off).  
•   T h e r e as o n  " A d e q u at e  ass ess m e nt  n o l o n g er  a v ail a bl e "  als o  pr e v ails i n sit u ati o ns  w h e n 
a n ot h er  c e ns ori n g r e as o n ( e. g.  wit h dr a w al  of  c o ns e nt, l oss t o f oll o w -u p  or  alt er n ati v e  a nti - 
c a n c er t h er a p y)  h as  o c c urr e d  m or e t h a n  t h e s p e cifi e d  p eri o d f oll o wi n g t h e l ast  a d e q u at e 
ass e ss m e nt.  
•   T his r e as o n  will  als o  b e  us e d f or  c e ns or i n  c as e  of  n o  b as eli n e  ass ess m e nt.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 5
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1 4. 1. 4 0   R ef er e n c e ( a v ail a bl e  u p o n  r e q u e st) 
D e nt  S,  Z e e ( 2 0 0 1)  a p pli c ati o n  of  a  n e w  m ulti n o mi al  p h as e II st o p pi n g r ul e  usi n g r es p o ns e 
a n d  e arl y  pr o gr essi o n, J  Cli n  O n c ol;  1 9:  7 8 5 - 7 9 1 
Eis e n h a u er  E,  et  al ( 2 0 0 9)  N e w r es p o ns e  e v al u ati o n  crit eri a i n s oli d t u m ors: r e vis e d  R E CI S T 
g ui d eli n e ( v ersi o n  1. 1).  E ur o p e a n J o ur n al  of  C a n c er,  V ol. 4 5:  2 2 8 - 4 7 
Ellis  S,  et  al ( 2 0 0 8)  A n al ysis  of  d ur ati o n  of r es p o ns e i n  o n c ol o g y tri als.  C o nt e m p  Cli n  Tri als 
2 0 0 8;  2 9:  4 5 6 - 4 6 5 
F D A  G ui d eli n es ( 2 0 0 5)  Cli ni c al  Tri al  E n d p oi nts f or t h e  A p pr o v al  of  C a n c er  Dr u gs  a n d 
Bi ol o gi cs,  A pril  2 0 0 5  
F D A  G ui d eli n es ( 2 0 0 7)  Cli ni c al  Tri al  E n d p oi nts f or t h e  A p pr o v al  of  C a n c er  Dr u gs  a n d 
Bi ol o gi cs,  M a y  2 0 0 7  
M or g a n  T M ( 1 9 8 8)  A n al ysis  of  d ur ati o n  of r es p o ns e:  a  pr o bl e m  of  o n c ol o g y tri als.  C o nt  Cli n 
Tri als;  9:  1 1 - 1 8 
T h er ass e  P,  Ar b u c k  S,  Eis e n h a u er  E,  et  al ( 2 0 0 0)  N e w  G ui d eli n es t o  E v al u at e t h e  R es p o ns e t o 
Tr e at m e nt i n  S oli d  T u m ors, J o ur n al  of  N ati o n al  C a n c er I n stit ut e,  V ol.  9 2;  2 0 5- 1 6 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 6
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
1 4. 2  
R e vi e w  of  crit eri a f or i nt err u pti o n  a n d r e-i niti ati o n  of  st u d y 
tr e at m e nt 
T a bl e  1 4 - 6  
Crit eri a f or i nt err u pti o n  a n d r e -i niti ati o n  of B Y L 7 1 9  
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  B Y L 7 1 9  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  gr a d e ( v al u e)  
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
N o t o xi cit y  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
I n v e sti g ati o n s ( H e m at ol o gi c) 
N e utr o p e ni a ( A N C)  
Gr a d e  1 ( A N C  <  L L N  - 1 5 0 0/ m m 3)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  2 ( A N C  <  1 5 0 0  - 1 0 0 0/ m m 3 )  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  3 ( A N C  <  1 0 0 0  - 5 0 0/ m m 3 ) 
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  1, t h e n:  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
●   If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el 
Gr a d e  4 ( A N C  <  5 0 0/ m m 3) 
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  1, t h e n r e s u m e  at  ↓  1  d o s e l e v el  
F e bril e  n e utr o p e ni a  
( A N C  <  1. 0  x  1 09/ L,  wit h  a  si n gl e 
t e m p er at ur e  of  ≥  3 8. 3  ° C  or  a 
s u st ai n e d t e m p er at ur e  of  ≥  3 8  ° C f or  
m or e t h a n  o n e  h o ur )  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d, t h e n    1  d o s e l e v el  
T hr o m b o c yt o p e ni a  
Gr a d e  1 ( P L T  <  L L N  - 7 5, 0 0 0/ m m 3 )  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  2 ( P L T  <  7 5, 0 0 0  - 5 0, 0 0 0/ m m 3 )  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  3 ( P L T  <  5 0, 0 0 0  - 2 5, 0 0 0/ m m 3 ) 
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  1, t h e n:  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
●   If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el 
Gr a d e  4 ( P L T  <  2 5, 0 0 0/ m m 3 ) 
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  1, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  
Bl e e di n g  
A n y  bl e e di n g, r el at e d t o  B Y L 7 1 9  u s e, 
r e s ulti n g i n  pl at el et tr a n sf u si o n 
O mit  d o s e  u ntil  n o f urt h er  bl e e di n g  h a s  b e e n  o b s er v e d.  M o dif y  d o s e 
a c c or di n g t o t h e t hr o m b o c yt o p e ni a r e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s.  
R e s pir at or y  di s or d er s  
P n e u m o niti s  
A n y  Gr a d e  
O mit  B Y L 7 1 9 f or  a n y  c a s e  of  s u s p e ct e d  p n e u m o niti s.  
O bt ai n  a p pr o pri at e i m a gi n g ( hi g h r e s ol uti o n  C T  s c a n)  a n d  c o n si d er 
br o n c h o al v e ol ar l a v a g e  a n d  bi o p s y  o n  cli ni c al j u d g e m e nt.  S e e  S e cti o n  
1 4. 3. 1  f or  d et ail s  of  m a n a g e m e nt  of  p n e u m o niti s. Tr e at m e nt f or 
p n e u m o niti s  s h o ul d  b e i niti at e d  b a s e d  o n i n stit uti o n  g ui d eli n e s 
a n d  g e n er all y i n cl u d e s  hi g h  d o s e c orti c o st er oi d;  a nti bi oti c t h er a p y 
s h o ul d  b e  a d mi ni st er e d  c o n c urr e ntl y if i nf e cti o u s  c a u s e s  h a v e  n ot 
b e e n r ul e d  o ut.  
B Y L 7 1 9  s h o ul d  b e  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d i n  all  p ati e nt s  wit h 
c o nfir m e d  p n e u m o niti s.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 7
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  B Y L 7 1 9  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  gr a d e ( v al u e)  
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
I n v e sti g ati o n s ( R e n al) 
S er u m  cr e ati ni n e  
<  2  x  U L N  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
2  - 3  x  U L N  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  1, t h e n  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
●   If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el 
Gr a d e  ≥  3 ( >  3. 0  b a s eli n e;  >  3. 0  x  U L N)   O mit  d o s e  a n d  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y tr e at m e nt  
I n v e sti g ati o n s ( H e p ati c) 
I s ol at e d t ot al  Bilir u bi n  el e v ati o n 
 
(*f or  p ati e nt s  wit h  Gil b ert  S y n dr o m e t h e s e  d o s e  m o difi c ati o n s  a p pl y t o  c h a n g e s i n  dir e ct  bilir u bi n  o nl y)  
Gr a d e  1 ( >  U L N  - 1. 5  x  U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  wit h  L F T s*  m o nit or e d  a s  p er  pr ot o c ol  
Gr a d e  2 ( >  1. 5  - 3. 0  x  U L N)  
O mit  d o s e.  M o nit or  L F T s a w e e kl y  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y 
i n di c at e d  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  1, t h e n: 
●   If r e s ol v e d i n  ≤  1 4  d a y s, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
●   If r e s ol ve d i n  >  1 4  d a y s,  ↓  1  d o s e  l e v el. 
Gr a d e  3 ( >  3. 0  - 1 0. 0  x  U L N)*  
O mit  d o s e.  M o nit or  L F T s a w e e kl y  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y 
i n di c at e d,  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  1, t h e n: 
●   If r e s ol v e d i n  ≤  1 4  d a y s,  ↓  d o s e  1  d o s e l e v el. 
●   If r e s ol v e d i n >  1 4  d a y s  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y tr e at m e nt 
T h e  p ati e nt  s h o ul d  b e  m o nit or e d  w e e kl y (i n cl u di n g  L F T s a ), or  m or e 
fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil t ot al  bilir u bi n  h a v e r e s ol v e d t o 
b a s eli n e  or  st a bili z ati o n  o v er  4  w e e k s  
Gr a d e  4 ( >  1 0. 0  x  U L N)*  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  B Y L 7 1 9  
T h e  p ati e nt  s h o ul d  b e  m o nit or e d  w e e kl y (i n cl u di n g  L F T s a ),  or  m or e 
fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil t ot al  bilir u bi n  h a v e r e s ol v e d t o 
b a s eli n e  or  st a bili z ati o n  o v er  4  w e e k s.  
I s ol at e d  A S T  or  A L T  El e v ati o n 
C o nf o u n di n g f a ct or s  a n d/ or  alt er n ati v e  c a u s e s f or i n cr e a s e d tr a n s a mi n a s e s li k e  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s, 
i nf e cti o n,  h e p at o-bili ar y  di s or d er s,  o b str u cti o n, li v er  m et a st a si s,  et c.  s h o ul d  b e  e x cl u d e d  b ef or e  d o s e 
i nt err u pti o n/r e d u cti o n 
Gr a d e  1 ( >  U L N  - 3. 0  x  U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  wit h  L F T s
a m o nit or e d  p er  pr ot o c ol  
Gr a d e  2 ( >  3. 0  - 5. 0  x  U L N)  
•   
F or  p ati e nt s  wit h  b a s eli n e  v al u e  ≤  
3. 0  x  U L N  
 
 
 
•   
F or  p ati e nt s  wit h  b a s eli n e  v al u e   > 
3. 0  -5. 0  x  U L N  
•   
M ai nt ai n  d o s e l e v el.  R e p e at  L F T s
a a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  pr ef er a bl y 
wit hi n  4 8 -7 2  h o ur s fr o m  a w ar e n e s s  of t h e  a b n or m al r e s ult s; if 
a b n or m al l a b  v al u e s  ar e  c o nfir m e d  u p o n t h e r e p e at t e st, t h e n 
m o nit or  L F T s
a w e e kl y,  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil 
r e s ol v e d t o  ≤  3. 0  x U L N  
 
•   
M ai nt ai n  d o s e l e v el  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 8
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  B Y L 7 1 9  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  gr a d e ( v al u e)  
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
Gr a d e  3 ( >  5. 0  - 2 0. 0  x  U L N)  
>  5. 0  - 1 0. 0  x  U L N  
•   
F or  p ati e nt s  wit h  b a s eli n e  v al u e  ≤  
3. 0  x  U L N  
 
 
 
•   
F or  p ati e nt s  wit h  b a s eli n e  v al u e   > 
3. 0  -5. 0  x  U L N  
 
 
 
 
 
 
>  1 0. 0  x  U L N  
 
 
•   
O mit  d o s e.  R e p e at  L F T s a a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  pr ef er a bl y  wit hi n 
4 8 -7 2  h o ur s fr o m  a w ar e n e s s  of t h e  a b n or m al r e s ult s;  m o nit or 
L F T s a w e e kl y,  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil 
r e s ol v e d t o  ≤  3. 0  x  U L N T h e n  
If r e s ol v e d i n  ≤  1 4  d a y s,  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
If r e s ol v e d i n  >  1 4  d a y s,   1  d o s e l e v el  
•   
M ai nt ai n  d o s e l e v el.  R e p e at  L F T s
a a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  pr ef er a bl y 
wit hi n  4 8 -7 2  h o ur s fr o m  a w ar e n e s s  of t h e  a b n or m al r e s ult s; if 
a b n or m al l a b  v al u e s  ar e  c o nfir m e d  u p o n t h e r e p e at t e st, t h e n 
m o nit or  L F T s
a,  w e e kl y,  or  m or e fr e q u e ntl y if cli ni c all y i n di c at e d, 
u ntil r e s ol v e d t o  ≤  5. 0  x  U L N  
If r e s ol v e d i n  ≤  2 1  d a y s,  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
If r e s ol v e d i n  >  2 1  d a y s  a n d  c o nf o u n di n g f a ct or s  h a v e  b e e n 
e x cl u d e d,    1  d o s e l e v el  
 
O mit  d o s e.  R e p e at  L F T s a a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  pr ef er a bl y  wit hi n  4 8 -7 2 
h o ur s fr o m  a w ar e n e s s  of t h e  a b n or m al r e s ult s;  m o nit or  L F T s a w e e kl y, 
or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  b a s eli n e.  
T h e n    1  d o s e l e v el.  
Gr a d e  4 ( >  2 0. 0  x  U L N)  
•   
F or  p ati e nt s  d eri vi n g  cl i ni c al 
b e n efit  u p o n i n v e sti g at or’ s 
j u d g e m e nt 
 
 
 
 
•   
F or  all  ot h er  p ati e nt s  
 
•   
O mit  d o s e.  R e p e at  L F T s a  a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  pr ef er a bl y  wit hi n 
4 8 -7 2  h o ur s fr o m  a w ar e n e s s  of t h e  a b n or m al r e s ult s;  m o nit or 
L F T s a  w e e kl y,  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil 
r e s ol v e d t o  ≤  3  x  U L N ( or  ≤  5  x  U L N f or  p ati e nt s  wit h  b a s eli n e 
v al u e  >  3. 0  -5. 0  x  U L N), t h e n r e s u m e tr e at m e nt  at    1  d o s e l e v el. 
O nl y  1  d o s e r e d u cti o n i s  all o w e d; if r e o c c ur s  at  >  5  x  U L N, 
di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  B Y L 7 1 9.  
 
 
•   
Di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  B Y L 7 1 9. R e p e at  L F T s a  a s  s o o n  a s 
p o s si bl e,  pr ef er a bl y  wit hi n  4 8 -7 2  h o ur s fr o m  a w ar e n e s s  of t h e 
a b n or m al r e s ult s;  m o nit or  L F T s a w e e kl y,  or  m or e fr e q u e ntl y if 
cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  st a bili z ati o n  o v er  4 
w e e k s  
C o m bi n e d b el e v ati o n s  of  A S T  or  A L T  a n d t ot al  Bilir u bi n  
•   
F or  p ati e nt s  wit h  n or m al  b a s eli n e 
A L T  a n d  A S T  a n d t ot al  bilir u bi n 
v al u e:  
A S T  or  A L T  >  3. 0  x  U L N  a n d  c o m bi n e d 
wit h t ot al  bilir u bi n  >  2. 0  x  U L N  
 
•   
F or  p ati e nt s  wit h  el e v at e d  b a s eli n e 
A S T  or  A L T  or t ot al  bilir u bi n   val u e  
[ A S T  or  A L T > 2 x  b a s eli n e  A N D  >  3. 0 
x U L N]  O R [ A S T  or  A L T  >  8. 0  x U L N],  
c o m bi n e d  wit h [t ot al  bilir u bi n  > 2 x 
b a s eli n e  A N D  > 2. 0  x U L N  
•   
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  B Y L 7 1 9  
 
 
 
•   
R e p e at  a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  pr ef er a bl y  wit hi n  4 8  h o ur s fr o m 
a w ar e n e s s  of t h e  a b n or m al r e s ult s, t h e n  wit h  w e e kl y  m o nit ori n g  of 
L F T s a ,  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil  A S T,  A L T,  or 
bilir u bi n  h a v e r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  st a bili z ati o n  o v er  4  w e e k s. 
R ef er t o  S e cti o n 1 4. 3. 1  f or  a d diti o n al f oll o w-u p  e v al u ati o n s  a s 
a p pli c a bl e  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 9
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  B Y L 7 1 9  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  gr a d e ( v al u e)  
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
a C or e  L F T s i n cl u d e  al b u mi n,  A L T,  A S T, t ot al  bilir u bi n (fr a cti o n at e d [ dir e ct  a n d i n dir e ct], if t ot al  bilir u bi n  >  2. 0  x 
U L N),  al k ali n e  p h o s p h at a s e (fr a cti o n at e d [ q u a ntifi c ati o n  of i s of or m s], if  al k ali n e  p h o s p h at a s e i s  > gr a d e  2)  a n d 
G G T.  F or  p ati e nt s  wit h  Gil b ert  S y n dr o m e: t ot al  a n d  dir e ct  bilir u bi n  m u st  b e  m o nit or e d, i nt e n sifi e d  m o nit ori n g 
a p pli e s t o  c h a n g e s i n  dir e ct  bilir u bi n  o nl y; t h e  m o nit ori n g i n cl u d e s t h e f oll o wi n g  L F T s:  al b u mi n,  A L T,  A S T, t ot al 
bilir u bi n (fr a cti o n at e d [ dir e ct  a n d i n dir e ct] if t ot al  bilir u bi n  >  2. 0  x  U L N),  al k ali n e  p h o s p h at a s e (fr a cti o n at e d 
[ q u a ntifi c ati o n  of i s of or m s] if  al k ali n e  p h o s p h at a s e i s  >  gr a d e  2)  a n d  G G T). 
b “ C o m bi n e d”  d efi n e d  a s t ot al  bilir u bi n i n cr e a s e t o t h e  d efi n e d t hr e s h ol d  c o n c urr e ntl y  wit h  A L T/ A S T i n cr e a s e t o t h e 
d efi n e d  t hr e s h ol d 
If  c o m bi n e d  el e v ati o n s  of  A S T  or  A L T  a n d t ot al  bilir u bi n  d o  n ot  m e et t h e  d efi n e d t hr e s h ol d s,  pl e a s e f oll o w t h e 
i n str u cti o n s f or i s ol at e d  el e v ati o n  of t ot al  bilir u bi n  a n d i s ol at e d  el e v ati o n  of  A S T/ A L T,  a n d t a k e  a  c o n s er v ati v e 
a cti o n  b a s e d  o n t h e  d e gr e e  of t h e  el e v ati o n s ( e. g.  di s c o nti n u e tr e at m e nt  at t h e  sit u ati o n  w h e n  o mit  d o s e i s 
n e e d e d f or  o n e  p ar a m et er  a n d  di s c o nti n u e tr e at m e nt i s r e q uir e d f or  a n ot h er  p ar a m et er).  Aft er  all  el e v ati o n s 
r e s ol v e t o t h e  d efi n e d t hr e s h ol d s t h at  all o w tr e at m e nt r e-i niti ati o n, r e-st art t h e tr e at m e nt  eit h er  at t h e  s a m e  d o s e  or 
at  o n e  d o s e l o w er if  m e eti n g  a  crit eri o n f or  d o s e  r e d u cti o n 
*  N ot e: If t ot al  bilir u bi n  >  3. 0  x  U L N i s  d u e t o t h e i n dir e ct ( n o n-c o nj u g at e d)  c o m p o n e nt  o nl y,  a n d  h e m ol y si s  a s t h e 
eti ol o g y  h a s  b e e n r ul e d  o ut  a s  p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s ( e. g., r e vi e w  of  p eri p h er al  bl o o d  s m e ar  a n d  h a pt o gl o bi n  
d et er mi n ati o n), t h e n    1  d o s e l e v el  a n d  c o nti n u e tr e at m e nt  at t h e  di s cr eti o n  of t h e i n v e sti g at or.  
I n v e sti g ati o n s ( m et a b oli c) 
A s y m pt o m ati c  A m yl a s e  a n d/ or  Li p a s e  el e v ati o n(  s e e  al s o  S e cti o n  1 4. 3. 1 ) 
Gr a d e  1 ( >  U L N  - 1. 5  x  U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  2 ( >  1. 5  - 2. 0  x  U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  ≥ 3 ( >  2. 0)  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  b a s eli n e, t h e n:  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  1 4  d a y s,  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
●   If r e s ol v e d i n >  1 4  d a y s,  ↓  b y  1  d o s e l e v el 
N ot e:  
I n  c a s e s  of i s ol at e d  a m yl a s e  el e v ati o n s  o nl y,  d o si n g  m a y  b e  m ai nt ai n e d 
pr o vi d e d  a m yl a s e fr a cti o n ati o n  d e m o n str at e s t h at  p a n cr e ati c  a m yl a s e i s  
≤  Gr a d e  1.  M o nit or t ot al  a m yl a s e ( a n d  c o nti n u e t o  a s s e s s fr a cti o n at e d  
a m yl a s e)  a s  s p e cifi e d i n  S e cti o n  1 4. 3. 1 . 
N ot e:  Wit h h ol d  st u d y tr e at m e nt f or  a c ut e  o n s et  of  n e w  or  pr o gr e s si v e  u n e x pl ai n e d  a b d o mi n al  s y m pt o m s,  s u c h  a s 
s e v er e  p ai n  or  v o miti n g;  a n d  p erf or m  di a g n o sti c  pr o c e d ur e s ( e. g.,  a b d o mi n al  C T  s c a n  or  ultr a s o u n d) t o  e x cl u d e  
p a n cr e ati c  p at h ol o g y.  
H y p er gl y c e mi a  ( s e e  al s o S e cti o n  1 4. 3 ) 
Al w a y s  c o n si d er  c o n s ult ati o n  wit h  a  di a b et ol o gi st  a n d r e c o m m e n d/r ei nf or c e  o n lif e st yl e  c h a n g e s  a s  p er  A D A, i. e. 
e x er ci s e  a n d  di et ar y  a d vi c e ( e. g.  s m all fr e q u e nt  m e al s, l o w  c ar b,  hi g h fi b er,  b al a n ci n g  c ar b s  o v er t h e  c o ur s e  of t h e 
d a y.  T hr e e  s m all  m e al s  a n d  2  s m all  s n a c k s r at h er t h a n  o n e l ar g e  m e al).  
Gr a d e  1 ( >  U L N  - 1 6 0  m g/ d L) [ >  U L N  - 
8. 9  m m ol/ L]  
F or  p ati e nt s  wit h  b a s eli n e  v al u e s 
b et w e e n  > U L N  –  1 4 0  m g/ d L ( U L N  – 
7. 7  m m ol/ L) t hi s  a p pl y  o nl y f or  v al u e s  >  
1 4 0  m g/ d L ( 7. 7  m m ol/ L)  
 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 0
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  B Y L 7 1 9  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  gr a d e ( v al u e)  
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
Gr a d e  2 ( > 1 6 0  - 2 5 0  m g/ d L) [ >  8. 9  - 
1 3. 9  m m ol/ L]  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  a n d r e mi n d  p ati e nt  o n lif e st yl e  c h a n g e s*,  e x cl u d e 
c o nf o u n di n g  f a ct or s  li k e   e. g.   uri n ar y  tr a ct  i nf e cti o n,   c o n si d er  
c o n s ult ati o n   wit h   a  di a b et ol o gi st   a n d   st art   or al -a nti di a b eti c   tr e at m e nt, 
e. g.   m etf or mi n   5 0 0   m g   bi d   wit h   br e a kf a st   a n d   di n n er.  If   n o   GI  
i nt ol er a n c e, i n cr e a s e t o  5 0 0  m g  wit h  br e a kf a st,  1 0 0 0  m g  wit h  di n n er. If 
t ol er at e d,   1 0 0 0   m g   bi d   wit h   br e a kf a st   a n d   di n n er.  If   n ot  t ol er at e d,  
r e d u c e t o  pri or t ol er at e d  d o s e.  Titr at e t o t h e  m a xi m u m  t ol er at e d  d o s e 
o v er  a  p eri o d  of  3  w e e k s.  
 
If   F P G  i s   still  ri si n g   o n   m a xi m u m  t ol er at e d   d o s e   of   m etf or mi n   or  
p er si st e ntl y   > 1 6 0 m g/ dl  ( > 8. 9   m m ol/ L),   a d d   a n  i n s uli n -s e n siti z er,   e. g.  
pi o glit a z o n e  3 0  m g ( m a x.  d o s e).  
M o nit or   F P G   a s   cli ni c all y  i n di c at e d   a n d   at  l e a st   w e e kl y   u ntil   F P G  
r e s ol v e s t o  ≤  Gr a d e  1 
•    If  F P G  d o e s  n ot r e s ol v e t o  ≤  Gr a d e  1  wit hi n  2 1  d a y s  aft er i n stit uti o n 
of   a p pr o pri at e   a nti -di a b eti c  tr e at m e nt,  r e d u c e   B Y L 7 1 9   b y   1   d o s e  
l e v el 
•   
C o nti n u e   wit h   a nti -di a b eti c  tr e at m e nt   a n d   c h e c k   F P G   at  l e a st  
w e e kl y f or  8  w e e k s, t h e n  c o nti n u e  c h e c ki n g  at l e a st  e v er y  2  w e e k s,  
al ert tr e ati n g  p h y si ci a n if  F P G > 2 5 0 m g/ dl  
Gr a d e  3 ( >  2 5 0  - 5 0 0  m g/ d L) [ >  1 3. 9  - 
2 7. 8  m m ol/ L]  
O mit   B Y L 7 1 9   a n d   c o nfir m  f a sti n g   st at u s   of  t h e   a s s e s s m e nt.  If   n o n - 
f a sti n g, r e-c h e c k  wit hi n  2 4  h o ur s.  
E x cl u d e   c o nf o u n di n g  f a ct or s  li k e   e. g.   uri n ar y  tr a ct  i nf e cti o n   a n d  
c o n si d er  c o n s ult ati o n  wit h  a  di a b et ol o gi st.  
 
A d mi ni st er 
 i ntr a v e n o u s 
  h y dr ati o n 
  a n d 
 i nt er v e nti o n 
 f or 
 
el e ctr ol yt e/ k et o a ci d o si s/ h y p er o s m ol ar 
  di st ur b a n c e s 
  a s 
  cli ni c all y 
 
a p pr o pri at e.   St art   m etf or mi n   a n d  titr at e   a s   o utli n e d  f or   Gr a d e   2,   a d d  
pi o glit a z o n e  a s  o utli n e d f or  Gr a d e  2. I n s uli n  m a y  b e  u s e d f or  1 -2  d a y s 
u ntil  h y p er gl y c e mi a r e s ol v e s,  h o w e v er t hi s  m a y  n ot  b e  n e c e s s ar y i n t h e 
m aj orit y   of   B Y L 7 1 9 -i n d u c e d   h y p er gl y c e mi a   gi v e n  t h e   s h ort   h alf-lif e   of  
B Y L 7 1 9.  
 
M o nit or  F P G  a s  cli ni c all y i n di c at e d  a n d  at l e a st t wi c e  w e e kl y  u ntil  F P G 
r e s ol v e s t o  ≤  Gr a d e  1. 
 
•   
If  F P G r e s ol v e s t o  ≤  Gr a d e 1  wit hi n  3-5  d a y s,  w hil e  off  st u d y 
tr e at m e nt  a n d  o n  m etf or mi n, r e-st art  B Y L 7 1 9  a n d r e d u c e  1  d o s e 
l e v el,  c o nti n u e  wit h  a nti-di a b eti c tr e at m e nt  a n d  c h e c k  F P G  at l e a st 
w e e kl y f or  8  w e e k s, t h e n  c o nti n u e  c h e c ki n g  at l e a st  e v er y  2  w e e k s , 
al ert tr e ati n g  p h y si ci a n if  F P G > 2 5 0 m g/ dl  
•   
If  F P G  d o e s  n ot r e s ol v e t o  Gr a d e 1  wit hi n  3-5  d a y s  w hil e  off  st u d y 
tr e at m e nt  a n d  o n  m etf or mi n,  c o n s ult  a  di a b et ol o gi st f or 
m a n a g e m e nt  of  di a b et e s i s  str o n gl y r e c o m m e n d e d. If  F P G  d o e s 
n ot r e s ol v e t o  ≤  Gr a d e  1  wit hi n  2 1  d a y s  aft er i n stit uti o n  of 
a p pr o pri at e  a nti -di a b eti c tr e at m e nt i n  c o o p er ati o n  wit h  di a b et ol o gi st 
a n d  e x cl u si o n  of  c o nf o u n di n g f a ct or s  e. g.  uri n ar y tr a ct i nf e cti o n, 
p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  B Y L 7 1 9  tr e at m e nt 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 1
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  B Y L 7 1 9  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  gr a d e ( v al u e)  
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
Gr a d e  4 ( >  5 0 0  m g/ d L) [ ≥  2 7. 8  m m ol/ L]   
O mit  B Y L 7 1 9 ,  c o nfir m f a sti n g  st at u s  of t h e  a s s e s s m e nt. If  n o n-f a sti n g, 
r e-c h e c k  wit hi n  2 4  h o ur s.  
E x cl u d e  c o nf o u n di n g f a ct or s li k e  e. g.  uri n ar y tr a ct i nf e cti o n.  
C o n si d er  c o o p er ati o n  wit h  di a b et ol o gi st, i niti at e  or i nt e n sif y  m e di c ati o n 
wit h  a p pr o pri at e  a nti -di a b eti c tr e at m e nt ( s e e  Gr a d e  3), r e -c h e c k  wit hi n 
2 4  h o ur s.  
•   
If  gr a d e i m pr o v e s t h e n f oll o w  s p e cifi c  gr a d e r e c o m m e n d ati o n s 
•   
If  F P G i s  c o nfir m e d  at  Gr a d e  4  a n d  c o nf o u n di n g f a ct or s  c o ul d  b e 
e x cl u d e d,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  B Y L 7 1 9  
A  di a b et ol o gi st  c o n s ult ati o n  s h o ul d  al w a y s  b e  c o n si d er e d.  
F or  all  gr a d e s : i n str u ct  p ati e nt t o f oll o w  di et ar y  g ui d eli n e s  a c c or di n g t o l o c al  a n d/ or i n stit uti o n al  st a n d ar d s f or 
m a n a g e m e nt  of  di a b et e s  m ellit u s ( s u c h  a s t h o s e  pr o vi d e d  b y t h e  A m eri c a n  Di a b et e s  A s s o ci ati o n)  d uri n g t h e 
st u d y,  e. g. . s m all fr e q u e nt  m e al s, l o w  c ar b o h y dr at e  c o nt e nt,  hi g h fi b er,  b al a n ci n g  c ar b o h y dr at e s  o v er t h e  c o ur s e 
of t h e  d a y; t hr e e  s m all  m e al s  a n d  2  s m all  s n a c k s r at h er t h a n  o n e l ar g e  m e al  
*s p e cifi c r e c o m m e n d ati o n s  pl e a s e  s e e  S e cti o n  1 4. 3. 1 . 
C ar di a c  
C ar di a c  - pr ol o n g e d  Q T c F i nt er v al  
 
Q T c F  ≥  5 0 1  m s e c ( ≥  Gr a d e  3 )  or  >  6 0 
m s e c  c h a n g e fr o m  b a s eli n e  o n  at l e a st 
t w o  s e p ar at e  E C G s 
Fir st  O c c urr e n c e:  
1.   A s s e s s t h e  q u alit y  of t h e  E C G r e c or di n g  a n d t h e  Q T  v al u e  a n d 
r e p e at if  n e e d e d 
2.   I nt err u pt  st u d y tr e at m e nt 
3.   D et er mi n e t h e  s er u m  el e ctr ol yt e l e v el s (i n  p arti c ul ar  h y p o k al e mi a, 
h y p o m a g n e s e mi a). If  a b n or m al,  c orr e ct  a b n or m aliti e s  b ef or e 
r e s u mi n g  st u d y  dr u g tr e at m e nt. 
4.   R e vi e w  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  u s e f or  ot h er  c a u s e s f or  Q T 
pr ol o n g ati o n (r ef er t o  cr e di bl e m e d s. or g f or  k n o w n  Q T  pr ol o n gi n g 
dr u g s),  a n d  f or dr u g s  wit h  t h e p ot e nti al  t o i n cr e a s e t h e ri s k of  dr u g 
e x p o s ur e r el at e d  Q T  pr ol o n g ati o n  
5.   C h e c k  st u d y  dr u g  d o si n g  s c h e d ul e  a n d tr e at m e nt  c o m pli a n c e  
6.   C o n si d er  c oll e cti n g  a ti m e -m at c h e d  P K  s a m pl e  a n d r e c or d  ti m e 
a n d  d at e  of  l a st  st u d y  dr u g i nt a k e. 
Aft er  c o nfir mi n g  E C G r e a di n g  at  sit e, if  Q T c F  >  5 0 0  m s  or  >  6 0  m s 
c h a n g e fr o m  b a s eli n e  
•   
I nt err u pt  st u d y tr e at m e nt 
•   
R e p e at  E C G  a n d  c o nfir m  E C G  di a g n o si s  b y  a  c ar di ol o gi st  
 
If  Q T c F  c o nfir m e d  >  5 0 0  m s  or  >  6 0  m s  c h a n g e fr o m  b a s eli n e 
•   
C orr e ct  el e ctr ol yt e s,  eli mi n at e  c ul prit  c o n c o mit a nt tr e at m e nt s,  a n d 
i d e ntif y  cli ni c al  c o n diti o n s t h at  c o ul d  p ot e nti all y  pr ol o n g t h e Q T  
•   
C o n s ult  wit h  a  c ar di ol o gi st ( or  q u alifi e d  s p e ci ali st)  
•   
I n cr e a s e  c ar di a c  m o nit ori n g  a s i n di c at e d,  u ntil t h e  Q T c F r et ur n s t o 
≤  4 8 0  m s  or  <  6 0 m s  c h a n g e fr o m  b a s eli n e.  
•   
Aft er r e s ol uti o n t o  ≤  4 8 0  m s / 6 0  m s  c h a n g e fr o m  b a s eli n e,  c o n si d er 
r e-i ntr o d u ci n g tr e at m e nt  at r e d u c e d  d o s e,  a n d i n cr e a s e  E C G 
m o nit ori n g  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 2
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  B Y L 7 1 9  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  gr a d e ( v al u e)  
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
 
•   
If  Q T c F r e m ai n s  ≤  5 0 0  m s/ 6 0  m s  c h a n g e fr o m  b a s eli n e  aft er  d o s e 
r e d u cti o n,  c o nti n u e  pl a n n e d  E C G  m o nit ori n g  d uri n g  s u b s e q u e nt 
tr e at m e nt 
If  Q T c F r e c ur s  >  5 0 0  m s/ 6 0  m s  c h a n g e fr o m  b a s eli n e  aft er  d o s e 
r e d u cti o n,  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  B Y L 7 1 9. 
C ar di a c  - L eft  V e ntri c ul ar  S y st oli c  D y sf u n cti o n  
A s y m pt o m ati c,  
r e sti n g  ej e cti o n fr a cti o n  4 0-5 0 %; 
or  1 0 -2 0 %  dr o p fr o m  b a s eli n e  
•   
M ai nt ai n  d o s e l e v el,  a n d  c o nti n u e  B Y L 7 1 9  wit h  c a uti o n  
•   
R e p e at  L V E F  wit hi n  4  w e e k s  or  a s  cli ni c all y  a p pr o pri at e  
S y m pt o m ati c,  
r e s p o n si v e t o i nt er v e nti o n, 
ej e cti o n fr a cti o n  2 0 -3 9 %  
or  >  2 0 %  dr o p fr o m  b a s eli n e  
•   
O mit  B Y L 7 1 9  u ntil r e s ol v e d* ( a s  d efi n e d  b el o w), t h e n    1  d o s e 
l e v el 
•   
L V E F  m e a s ur e m e nt t o  b e r e p e at e d, if  n ot r e s ol v e d*  wit hi n  2 8  d a y s 
p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  B Y L 7 1 9  tr e at m e nt 
R efr a ct or y  or  p o orl y  c o ntr oll e d, 
ej e cti o n fr a cti o n  <  2 0 %  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  B Y L 7 1 9  
*t h e  e v e nt i s  c o n si d er e d r e s ol v e d  w h e n t h e  p ati e nt i s  a s y m pt o m ati c,  h a s  a r e sti n g  ej e cti o n fr a cti o n  ≥  4 0 %  a n d  
≤ 2 0 %  d e cr e a s e fr o m  b a s eli n e.  
C ar di a c  g e n er al  
Gr a d e  1  or  2  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  3  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  1, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  
Gr a d e  4  
O mit  d o s e  a n d  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y  
N er v o u s  s y st e m  di s or d er s  
≥  1  C T C A E  gr a d e l e v el i n cr e a s e  of 
n e ur ot o xi cit y  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  2, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  
≥  Gr a d e  3  n e ur ot o xi cit y  
O mit  d o s e  a n d  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y  
G a str oi nt e sti n al  
P a n cr e atiti s  
Gr a d e  2 ( e n z y m e  el e v ati o n  or 
r a di ol o gi c fi n di n g  o nl y) 
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  Gr a d e  ≤  1, t h e n r e s u m e tr e at m e nt  at  ↓  1 
d o s e l e v el. If t o xi cit y r e c ur s,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m 
B Y L 7 1 9  
Gr a d e  ≥  3  
•   F or  p ati e nt s  d eri vi n g  cli ni c al  b e n efit 
u p o n i n v e sti g at or’ s  j u d g e m e nt: 
 
•   F or  ot h er  p ati e nt s:  
•   
O mit  d o s e  u ntil  c o m pl et e r e s ol uti o n  of  s y m pt o m s  a n d li p a s e 
r e s ol v e d t o  Gr a d e  ≤  1, t h e n r e s u m e tr e at m e nt  at ↓  1  d o s e l e v el. 
O nl y  1  d o s e r e d u cti o n i s  all o w e d.  
•   
If r e c o v er y t o  ≤  Gr a d e  1 i s  gr e at er t h a n  2 8  d a y s, t h e  p ati e nt 
m u st  b e  di s c o nti n u e d fr o m t h e  st u d y.  
•   
If t o xi cit y r e o c c ur s,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m 
B Y L 7 1 9  
 
•   
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  B Y L 7 1 9  
Di arr h e a ( s e e  al s o S e cti o n  1 4. 3. 1 ) 
Gr a d e  1  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  2  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n r e -st art  at t h e  c urr e nt  d o s e.  
Gr a d e  ≥  3  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 3
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  B Y L 7 1 9  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  gr a d e ( v al u e)  
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
Vi s u al  s y m pt o m s  or  si g n s  
≥  Gr a d e  3  o c ul ar/ vi si o n  s y m pt o m s 
i nt erf eri n g  wit h  A D L ( A cti viti e s  of  d ail y 
li vi n g)  or r e q uiri n g  m e di c al i nt er v e nti o n 
O mit  d o s e  a n d  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y  
St o m atiti s/ Or al  m u c o siti s  ( s e e  al s o S e cti o n  1 4. 3. 1 ) 
Gr a d e  1/ T ol er a bl e  Gr a d e  2  
M ai nt ai n  d o s e l e v el.  
N o n -al c o h oli c  or  s alt  w at er  m o ut h  w a s h.  
I nt ol er a bl e  Gr a d e  2  or  Gr a d e  3  
Fir st  o c c urr e n c e:  h ol d  u ntil  ≤  Gr a d e  1  a n d    1  d o s e l e v el (if  st o m atiti s 
i s r e a dil y  m a n a g e a bl e  wit h  o pti m al  m a n a g e m e nt, r e-i ntr o d u cti o n  at t h e 
s a m e l e v el  mi g ht  b e  c o n si d er e d  at t h e  di s cr eti o n  of t h e i n v e sti g at or).  
S e c o n d  o c c urr e n c e:  h ol d  u ntil  ≤  Gr a d e  1  a n d    1  d o s e l e v el.  
Gr a d e  4  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  B Y L 7 1 9.  
S ki n  a n d  s u b c ut a n e o u s ti s s u e  di s or d er s  
C o n s ult ati o n  wit h  a  d er m at ol o gi st i s  hi g hl y r e c o m m e n d e d f or  b ett er  a s s e s s m e nt  a n d  m a n a g e m e nt  of  B Y L 7 1 9 - 
i n d u c e d  s ki n t o xi cit y. ( s e e  al s o S e cti o n 1 4. 3. 1 ) 
P h ot o s e n siti vit y  
Gr a d e  1 ( < 1 0 %  B S A  wit h  a cti v e  s ki n 
t o xi cit y*) 
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
•   
I niti at e t o pi c al  c orti c o st er oi d s  3-4  x  d ail y,  pr ef err e d  c o m p o u n d s t o 
u s e  ar e  Tri a m ci n ol o n e,  B et a m et h a s o n e  a s l o n g  a s  s ki n t o xi cit y i s 
a cti v e,  d uri n g  m a xi m u m  2 8  d a y s  
 
F or  p ati e nt s  wit h  s y m pt o m s li k e  b ur ni n g  a n d/ or  pr urit u s  a d d  n o n - 
s e d ati n g  a nti -hi st a mi n e,  c o n si d er  a d di n g  a  s e d ati n g  a nti -hi st a mi n e  at 
ni g ht  
If  a cti v e r a s h i s  n ot r e s ol v e d  wit hi n  2 8  d a y s  of  a p pr o pri at e tr e at m e nt, 
c o n si d er  a d di n g l o w  d o s e  s y st e mi c  c orti c o st er oi d ( 2 0 -4 0  m g/ d)  
Gr a d e  2 ( 1 0 -3 0 %  B S A  wit h  a cti v e  s ki n 
t o xi cit y*) 
M ai nt ai n  d o s e l e v el . 
•   
I niti at e t o pi c al  c orti c o st er oi d s  3-4 x  d ail y,  pr ef err e d  c o m p o u n d s t o 
u s e  ar e  Tri a m ci n ol o n e  or  B et a m et h a s o n e  a s l o n g  a s  s ki n t o xi cit y  i s 
a cti v e,  d uri n g  m a x.  2 8  d a y s  
•   
C o n si d er  a d di n g  s y st e mi c  c orti c o st er oi d s  2 0 -4 0 m g/ d  
If r a s h r e s ol v e s t o  ≤ G 1  wit hi n  1 0  d a y s  s y st e mi c  c orti c o st er oi d  m a y 
b e  di s c o nti n u e d  
 
F or  p ati e nt s  wit h  s y m pt o m s li k e  b ur ni n g,  sti n gi n g  a n d/ or  pr urit u s  a d d 
n o n -s e d ati n g  a nti -hi st a mi n e,  c o n si d er  a d di n g  a  s e d ati n g  a nti -hi st a mi n e 
at  ni g ht  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 4
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  B Y L 7 1 9  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  gr a d e ( v al u e)  
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
Gr a d e  ≥  3 (  >  3 0 %  B S A  wit h  a cti v e  s ki n 
t o xi cit y*) 
O mit  B Y L 7 1 9  d o s e  u ntil r a s h / s ki n t o xi cit y i s  n o l o n g er  a cti v e  b ut f a di n g 
( G 1), 
 
•   
I niti at e t o pi c al  c orti c o st er oi d s  3-4 x  d ail y,  pr ef err e d  c o m p o u n d s 
t o  u s e  ar e  Tri a m ci n ol o n e  or  B et a m et h a s o n e f or  at l e a st  2 8 
d a y s  
•   
A d d  s y st e mi c  c orti c o st er oi d s   2 0 -4 0 m g/ d  
If r a s h r e s ol v e s t o  ≤  G 1  wit hi n  1 0  d a y s  s y st e mi c  c orti c o st er oi d  m a y 
b e  di s c o nti n u e d  
F or  p ati e nt s  wit h  s y m pt o m s li k e  b ur ni n g,  sti n gi n g  a n d/ or  pr urit u s  a d d 
n o n -s e d ati n g  a nti -hi st a mi n e  d uri n g  d a y ti m e,  c o n si d er  a d di n g  a 
s e d ati n g  a nti -hi st a mi n e  at  ni g ht  
R e -st art  B Y L 7 1 9  d o s e  o n c e r a s h / s ki n t o xi cit y i s  n o l o n g er  a cti v e  b ut 
f a di n g ( G 1): 
•   
at  s a m e  d o s e i n  c a s e  of fir st  o c c urr e n c e,  at r e d u c e d  d o s e l e v el i n 
c a s e  of  s e c o n d  o c c urr e n c e  
•   
If r a s h/ s ki n t o xi cit y  still  a cti v e i n  u p t o  1 0 %  B S A  aft er  m or e t h a n 
1 4  d a y s,  c o nti n u e  or al  c orti c o st er oi d f or  at l e a st  4 8  h o ur s  u p o n r e - 
c h all e n g e  wit h  B Y L 7 1 9; if r a s h  a n d/ or  pr urit u s  d o  n ot r e o c c ur 
wit hi n  4 8  h o ur s  aft er r e -c h all e n g e  wit h  B Y L 7 1 9,  s y st e mi c 
c orti c o st er oi d  m a y  b e  di s c o nti n u e d  
F or  p ati e nt s  wit h  s y m pt o m s li k e  b ur ni n g,  sti n gi n g  a n d/ or  pr urit u s 
a nti hi st a mi n e r e gi m e n  s h o ul d  b e  c o nti n u e d f or  a  mi ni m u m  of  2 8  d a y s 
af t er r e-c h all e n g e  wit h  B Y L 7 1 9.  
Gr a d e  4  
( a n y  %  B S A  a s s o ci at e d  wit h  e xt e n si v e 
s u p eri nf e cti o n,  wit h I V  a nti bi oti c s 
i n di c at e d; lif e-t hr e at e ni n g 
c o n s e q u e n c e s)  
•   
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  B Y L 7 1 9  a n d  c o n si d er  a 
d er m at ol o g y  c o n s ult.  
•   
Tr e at m e nt  of r a s h  s h o ul d f oll o w  g ui d eli n e s f or  Gr a d e  3  a b o v e  wit h 
t h e  e x c e pti o n  of r e c h all e n g e  a n d  wit h  a n y  a d diti o n al  m e a s ur e s 
n e e d e d.  
 
*“ A cti v e”  s ki n t o xi citi e s: If t h er e  ar e  n o  n e w l e si o n s  or  n e w  ar e a s  of i n v ol v e m e nt  d e v el o pi n g,  a n d if l e si o n 
a p p e ar a n c e i s  c h a n gi n g  c ol or fr o m r e d t o  p al e  or li g ht  br o w n, it i s li k el y t h e  s ki n t o xi cit y  h a s  b e g u n t o f a d e  a n d i s 
n ot t o  b e  c o n si d er e d “ a cti v e”  a n y l o n g er.  Tr e at m e nt r e d u cti o n  c a n  b e  c o n si d er e d f or t h e s e  ar e a s.  T h e  a p p e ar a n c e 
of  s ki n t o xi cit y  m a y f a d e  sl o wl y,  o v er  1 0  d a y s  or  m or e  b ut  n ot r e q uiri n g  o n g oi n g t h er a p y.  
F ati g u e /  A st h e ni a (  G e n er al  di s or d er s  a n d  a d mi ni str ati o n  sit e  c o n diti o n s)  
Gr a d e  1  or  2  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  3  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  1, t h e n  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s,  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
●   If r e s ol v e d i n >  7  d a y s,  ↓  1  d o s e  l e v el 
Ot h er  a d v er s e  e v e nt s  
Gr a d e  1  or  2  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  3  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  1, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  
Gr a d e  4  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  B Y L 7 1 9  
O mit  d o s e f or  ≥  gr a d e  3  v o miti n g  or  gr a d e  3  n a u s e a  o nl y if t h e  v o miti n g 
or  n a u s e a  c a n n ot  b e  c o ntr oll e d  wit h  o pti m al  a nti e m eti c ( a s  p er l o c al  
pr a cti c e)  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 5
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
T a bl e  1 4 - 7  
Crit eri a f or i nt err u pti o n  a n d r e -i niti ati o n  of I N C 2 8 0 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or I N C 2 8 0  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  Gr a d e  ( v al u e) 
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
N o t o xi cit y  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
I n v e sti g ati o n s ( H e m at ol o gi c) 
N e utr o p e ni a ( A N C)  
Gr a d e  1 (  L L N  - 1 5 0 0/ m m 3 or  L L N  - 1. 5 
x 1 0 9 / L) 
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  2 ( <  1 5 0 0  - 1 0 0 0/ m m 3 or  < 1. 5  - 
1. 0  x 1 0 9/ L) 
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  3 ( <  1 0 0 0  - 5 0 0/ m m 3 or  <  1. 0  - 
0. 5  x 1 0 9/ L) 
Di s c o nti n u e I N C 2 8 0:  
●   If  el e v ati o n l a st s f or  ≤  7  d a y s:  R e s u m e tr e at m e nt  1  s a m e  d o s e l e v el 
●   If  el e v ati o n l a st s f or  > 7  d a y s:  R e s u m e tr e at m e nt  at   1  d o s e  l e v el 
Gr a d e  4 ( <  5 0 0/ m m 3 or  <  0. 5  x 1 0 9/ L)  
Di s c o nti n u e I N C 2 8 0  
F e bril e  n e utr o p e ni a ( A N C  <  1. 0  x  1 0 9/ L 
or  1 0 0 0/ m m 3 a n d  a  si n gl e t e m p er at ur e 
of  > 3 8. 3° C ( 1 0 1 ° F)  or  a  s u st ai n e d 
t e m p er at ur e  of  ≥ 3 8  ° C ( 1 0 0. 4  °  F) f or 
m or e t h a n  o n e  h o ur.)  
Di s c o nti n u e I N C 2 8 0:  
●   If  ≤  7  d a y s i n  d ur ati o n:  R e s u m e tr e at m e nt  at   1  d o s e  l e v el 
●   If  >  7  d a y s i n  d ur ati o n:  Di s c o nti n u e I N C 2 8 0 
T hr o m b o c yt o p e ni a  
Gr a d e  1  or  2 ( <  L L N  –  5 0  x 1 0 9/ L) 
Gr a d e  3 ( < 5 0  –  2 5  x 1 0 9 / L) 
 
 
Gr a d e  4 ( <  2 5  x 1 0 9 / L) 
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Di s c o nti n u e I N C 2 8 0  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1  or  b a s eli n e,  t h e n: 
●   If  ≤ 7  d a y s i n  d ur ati o n:  R e s u m e tr e at m e nt  at  s a m e  d o s e l e v el 
●   If  >  7  d a y s i n  d ur ati o n:  R e s u m e tr e at m e nt  at   1  d o s e l e v el 
Di s c o nti n u e  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1  or  b a s eli n e, t h e n    1 
d o s e l e v el  
I n v e sti g ati o n s ( R e n al) 
S er u m  cr e ati ni n e  
Gr a d e  1 ( >  U L N  - 1. 5  x  U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  2 ( >  1. 5  - 3  x  U L N)  
Di s c o nti n u e I N C 2 8 0  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1  or  b a s eli n e, t h e n 
r e s u m e tr e at m e nt  at t h e  s a m e  d o s e l e v el.  P ati e nt s  will  b e i n str u ct e d t o 
i n cr e a s e t h eir fl ui d i nt a k e  u ntil r e s ol uti o n t o  ≤  Gr a d e  1  or  b a s eli n e. 
Gr a d e  3  or  4 ( ≥  3  x  U L N)  
Di s c o nti n u e I N C 2 8 0  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1  or  b a s eli n e, t h e n 
r e s u m e tr e at m e nt  at   1  d o s e l e v el.  P ati e nt s  will  b e i n str u ct e d t o 
i n cr e a s e t h eir fl ui d i nt a k e  u ntil r e s ol uti o n t o  ≤  Gr a d e  1  or  b a s eli n e. 
If  Gr a d e  4  e v e nt r e c ur s  at  a n y  p oi nt  d uri n g  p arti ci p ati o n,  di s c o nti n u e 
I N C 2 8 0. 
I n v e sti g ati o n s ( H e p ati c) 
I s ol at e d  T ot al  Bilir u bi na  
Gr a d e  1 ( >  U L N  - 1. 5  x  U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  of I N C 2 8 0  wit h  L F T s*  m o nit or e d  
Gr a d e  2 ( >  1. 5  - 3  x  U L N)  
O mit/ d el a y  d o s e  of I N C 2 8 0  wit h  w e e kl y  m o nit ori n g  of  L F T s*,  or  m or e 
fr e q u e ntl y if  cli ni c al i n di c at e d,  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  1, t h e n: 
●   If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s,  m ai nt ai n  d o s e l e v el  of I N C 2 8 0 
●   If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s,  ↓  1  d o s e l e v el  of I N C 2 8 0 
Gr a d e  3 ( >  3  - 1 0  x  U L N)  
O mit/  d el a y  d o s e  of I N C 2 8 0  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n:  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s,  ↓  1  d o s e l e v el  of I N C 2 8 0 
●   If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s,  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y  dr u g 
tr e at m e nt.  T h e  p ati e nt  s h o ul d  b e  m o nit or e d  w e e kl y (i n cl u din g  L F T s*) , 
or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil t ot al  bilir u bi n  h a v e  
r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  st a bili z ati o n  o v er  4  w e e k s. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 6
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or I N C 2 8 0  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  Gr a d e  ( v al u e) 
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
Gr a d e  4 ( >  1 0  x  U L N)  
Di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y  dr u g tr e at m e nt.  T h e  p ati e nt  s h o ul d  b e 
m o nit or e d  w e e kl y (i n cl u di n g  L F T s*),  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y 
i n di c at e d,  u ntil t ot al  bilir u bi n  h a v e r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  st a bili z ati o n 
o v er  4  w e e k s.  
I s ol at e d  A S T  or  A L T 
Gr a d e  1  or  2 ( >  U L N  - 5  x  U L N)   
M ai nt ai n  d o s e l e v el  of I N C 2 8 0  wit h  L F T s*  m o nit or e d  
Gr a d e  3 ( >  5  - 2 0  x  U L N)  
O mit/ d el a y  d o s e  of I N C 2 8 0  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  gr a d e  1  or  ≤  gr a d e  2 if 
gr a d e  2  el e v ati o n  at  b a s eli n e, t h e n:  
●   If  el e v ati o n i n  ≤  7  d a y s:  R e s u m e tr e at m e nt  s a m e  d o s e l e v el 
●   If  el e v ati o n s i n  > 7  d a y s:  R e s u m e tr e at m e nt  at   1  d o s e  l e v el 
Gr a d e  4 ( > 2 0  x  U L N)  
Di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y  dr u g tr e at m e nt.  
C o m bi n e d c el e v ati o n s  of  A S T  or  A L T  a n d t ot al  bilir u bi n  
F or  p ati e nt s  wit h  n or m al  b a s eli n e  A L T 
a n d  A S T  a n d t ot al  bilir u bi n  v al u e:  
A S T  or  A L T  > 3. 0 x U L N  c o m bi n e d  wit h 
t ot al  bilir u bi n  > 2. 0  x  U L N  wit h o ut 
e vi d e n c e  of  c h ol e st a si s d  
O R  
F or  p ati e nt s  wit h  el e v at e d  b a s eli n e  A S T 
or  A L T  or t ot al  bilir u bi n  v al u e  
[ A S T  or  A L T > 2 x  b a s eli n e  A N D  >  3. 0 
x U L N]  O R [ A S T  or  A L T  >  8. 0  x U L N],  
c o m bi n e d  wit h [t ot al  bilir u bi n  > 2 x  
b a s eli n e  A N D  > 2. 0  x U L N  
Di s c o nti n u e  st u d y tr e at m e nt  p er m a n e ntl y  
R e p e at  L F T s  a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  pr ef er a bl y  wit hi n  4 8  h o ur s fr o m 
a w ar e n e s s  of t h e  a b n or m al  r e s ult s, t h e n  wit h  w e e kl y  m o nit ori n g  of 
L F T s*,  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil  A S T,  A L T,  or 
bilir u bi n  h a v e r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  st a bili z ati o n  o v er  4  w e e k s.  
* L F T s i n cl u d e  al b u mi n,  A L T,  A S T,  G G T, t ot al  bilir u bi n (fr a cti o n at e d [ dir e ct  a n d i n dir e ct] if t ot al  bilir u bi n  >  2. 0  x 
U L N)  a n d  A L P (fr a cti o n at e d [ q u a ntifi c ati o n  of i s of or m s], if  al k ali n e  p h o s p h at a s e  >  2. 0  x  U L N.  
I n v e sti g ati o n( m et a b oli c) 
A m yl a s e  or  Li p a s e I n cr e a s e d b  
A s y m pt o m ati c  Gr a d e  1  or  2 ( > U L N  -2. 0 
x  U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  of I N C 2 8 0  
A s y m pt o m ati c  Gr a d e  3 ( >  2. 0  - 5. 0  x 
U L N)  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  Gr a d e  ≤  2, t h e n:  
If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s, t h e n ↓  1  d o s e l e v el 
A s y m pt o m ati c  Gr a d e  4 ( > 5. 0  x  U L N)   
Di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y  dr u g tr e at m e nt  
S y m pt o m ati c  el e v ati o n s  of  a n y  gr a d e   
Di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y  dr u g tr e at m e nt  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 7
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or I N C 2 8 0  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  Gr a d e  ( v al u e) 
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
a If t ot al  bilir u bi n  >  3. 0  x  U L N i s  d u e t o t h e i n dir e ct ( n o n-c o nj u g at e d)  c o m p o n e nt  o nl y,  a n d  h e m ol y si s  a s t h e 
eti ol o g y  h a s  b e e n r ul e d  o ut  a s  p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s ( e. g. r e vi e w  of  p eri p h er al  bl o o d  s m e ar  a n d  h a pt o gl o bi n 
d et er mi n ati o n), t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  of I N C 2 8 0,  a n d  c o nti n u e tr e at m e nt  at t h e  di s cr eti o n  of t h e I n v e sti g at or  
b A  C T  s c a n  or  ot h er i m a gi n g  st u d y t o  a s s e s s t h e  p a n cr e a s, li v er,  a n d  g all bl a d d er  m u st  b e  p erf or m e d  wit hi n  1 
w e e k  of t h e fir st  o c c urr e n c e  of  a n y  ≥  Gr a d e  3  of  a m yl a s e  or li p a s e.  
c “ C o m bi n e d”  d efi n e d  a s: t ot al  bilir u bi n i n cr e a s e t o t h e  d efi n e d t hr e s h ol d  c o n c urr e ntl y  wit h  A L T/ A S T i n cr e a s e t o 
t h e  d efi n e d t hr e s h ol d 
If  c o m bi n e d  el e v ati o n s  of  A S T  or  A L T  a n d t ot al  bilir u bi n  d o  n ot  m e et t h e  d efi n e d t hr e s h ol d s,  pl e a s e f oll o w t h e 
i n str u cti o n s f or i s ol at e d  el e v ati o n  of t ot al  bilir u bi n  a n d i s ol at e d  el e v ati o n  of  A S T/ A L T,  a n d t a k e  a  c o n s er v ati v e 
a cti o n  b a s e d  o n t h e  d e gr e e  of t h e  el e v ati o n s ( e. g.  di s c o nti n u e tr e at m e nt  at t h e  sit u ati o n  w h e n  o mit  d o s e i s 
n e e d e d f or  o n e  p ar a m et er  a n d  di s c o nti n u e tr e at m e nt i s r e q uir e d f or  a n ot h er  p ar a m et er).  Aft er  all  el e v ati o n s 
r e s ol v e t o t h e  d efi n e d t hr e s h ol d s t h at  all o w tr e at m e nt r e-i niti ati o n, r e-st art t h e tr e at m e nt  eit h er  at t h e  s a m e  d o s e  or 
at  o n e  d o s e l o w er if  m e eti n g  a  crit eri o n f or  d o s e  r e d u cti o n 
d “ C h ol e st a si s”  d efi n e d  a s:  A L P  el e v ati o n ( > 2 x U L N  a n d  R  v al u e  < 2 ) i n  p ati e nt s  wit h o ut  b o n e  m et a st a si s,  or 
el e v ati o n  of  A L P li v er fr a cti o n i n  p ati e nt s  wit h  b o n e  m et a st a si s  
N ot e :  T h e  R  v al u e i s  c al c ul at e d  b y  di vi di n g t h e  A L T  b y t h e  A L P,  u si n g  m ulti pl e s  of t h e  U L N f or  b ot h  v al u e s. It 
d e n ot e s  w h et h er t h e r el ati v e  p att er n  of  A L T  a n d/ or  A L P  el e v ati o n  i s  d u e t o  c h ol e st ati c ( R ≤ 2),  h e p at o c ell ul ar ( R ≥ 5), 
or  mi x e d ( R > 2  a n d  < 5) li v er i nj ur y  
N e ur ol o gi c  
A n y  N e ur ol o gi c al  T o xi cit y  
Gr a d e  2 ( >  1. 5  - 3  x  U L N)  
Di s c o nti n u e I N C 2 8 0.  
N e ur ol o gi c al  a s s e s s m e nt s  m u st  b e r e p e at e d  at l e a st t wi c e  a  w e e k  u ntil 
r e s ol uti o n t o  <  gr a d e  1.  U n s c h e d ul e d  M RI  a n d  g a d oli ni u m  e n h a n c e d 
T 1 i m a gi n g  m a y  al s o  b e  c o n d u ct e d t o  e v al u at e  p ati e nt s f or 
i ntr a m y eli ni c  e d e m a li k e l e si o n s,  br ai n  m et a st a s e s  a n d  ot h er 
u n a nti ci p at e d  C N S  o c c urr e n c e s.  A n  E E G  m a y  b e  p erf or m e d t o  m o nit or  
f or  p h y si ol o gi c al  c h a n g e s i n  br ai n  a cti vit y. 
C ar di a c  
C ar di a c  g e n er al  
Gr a d e  1  or  2  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  3  
Di s c o nti n u e I N C 2 8 0  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n    1  d o s e l e v el  
Gr a d e  4  
Di s c o nti n u e I N C 2 8 0  
Ot h er  a d v er s e  e v e nt s  
Gr a d e  1  or  2  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  3  
Di s c o nti n u e I N C 2 8 0  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n    1  d o s e l e v el  
Gr a d e  4  
Di s c o nti n u e I N C 2 8 0  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 8
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
T a bl e  1 4 - 8  
Crit eri a f or i nt err u pti o n  a n d r e -i niti ati o n  of L D K 3 7 8  
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  L D K 3 7 8  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  Gr a d e  ( v al u e) 
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
N o t o xi cit y  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
I n v e sti g ati o n s ( H e m at ol o gi c) 
N e utr o p e ni a ( A N C)  
Gr a d e  1 ( A N C  <  L L N  - 1. 5  x  1 0 9/ L) 
Gr a d e  2 ( A N C  <  1. 5  a n d  ≥  1. 0  x  1 0 9 / L) 
Gr a d e  3 ( A N C  <  1. 0  a n d  ≥  0. 5  x  1 0 9 / L) 
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
 
Gr a d e  4 ( A N C  <  0. 5  x  1 0 9/ L) 
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  2, t h e n:  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
●   If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s, t h e n   1  d o s e  l e v el 
F e bril e  n e utr o p e ni a  
( A N C  <  1. 0  x  1 09/ L,  wit h  a  si n gl e 
t e m p er at ur e  of  ≥  3 8. 3  ° C  or  a  s u st ai n e d 
t e m p er at ur e  of  ≥  3 8  ° C f or  m or e t h a n  o n e 
h o ur )  
O mit  d o s e  u ntil  cli ni c all y r e s ol v e d  a n d  n e utr o p e ni a  ≤  Gr a d e  2, 
t h e n   1  d o s e l e v el  
T hr o m b o c yt o p e ni a  
Gr a d e  1 ( P L T  <  L L N  - 7 5  x  1 0 9/ L) 
Gr a d e  2 ( P L T  <  7 5  a n d  ≥  5 0  x  1 0 9/ L) 
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  3 ( P L T  <  5 0  a n d  ≥  2 5  x  1 0 9/ L) 
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  2, t h e n:  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
●   If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s, t h e n   1  d o s e  l e v el 
Gr a d e  4 ( P L T  <  2 5  x  1 0 9/ L) 
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  2, t h e n    1  d o s e l e v el  
I n v e sti g ati o n s ( H e p ati c) 
Al k ali n e  p h o s p h at a s e  a n d/ or  G G T  
I s ol at e d  el e v ati o n s  of  a n y  gr a d e 
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
T ot al  Bilir u bi n*  
(f or  p ati e nt s  wit h  Gil b ert  S y n dr o m e t h e s e  d o s e  m o difi c ati o n s  a p pl y t o  c h a n g e s i n  dir e ct [ c o nj u g at e d]  bilir u bi n  o nl y) 
Gr a d e  1 ( >  U L N  a n d  ≤  1. 5  x  U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  wit h  L F T s**  m o nit or e d  a s  p er  pr ot o c ol  
Gr a d e  2 ( >  1. 5  a n d  ≤  3. 0  x  U L N)  wit h  A L T  or 
A S T  ≤  3. 0  x  U L N  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n:  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
●   If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s, t h e n   1  d o s e  l e v el 
Gr a d e  3 ( >  3. 0  a n d  ≤  1 0. 0  x  U L N)  wit h  A L T 
or  A S T  ≤  3. 0  x  U L N  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n:  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s,   1  d o s e l e v el  
●   If r e s ol v e d i n >  7  d a y s, t h e n  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  L D K 3 7 8. 
T h e  p ati e nt  s h o ul d  b e  m o nit or e d  L F T s ** p er  pr ot o c ol  s e cti o n 
1 4. 3. 3,  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil t ot al  bilir u bi n 
h a v e r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  st a bili z ati o n  o v er  4  w e e k s.  
Gr a d e  4 ( >  1 0. 0  x  U L N)  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  L D K 3 7 8.  
T h e  p ati e nt  s h o ul d  b e  m o nit or e d  L F T s ** p er  pr ot o c ol  
S e cti o n  1 4. 3. 3 ,  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil t ot al 
bilir u bi n  h a v e r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  st a bili z ati o n  o v er  4  w e e k s.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 9
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  L D K 3 7 8  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  Gr a d e  ( v al u e) 
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
A S T  or  A L T  
Gr a d e  1 ( >  U L N  a n d  ≤  3. 0  x  U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  wit h  L F T s**  m o nit or e d  p er  pr ot o c ol  
Gr a d e  2 ( >  3. 0  a n d  ≤  5. 0  x  U L N)  wit h o ut 
t ot al  bilir u bi n  el e v ati o n t o  >  2. 0  x  U L N 
M ai nt ai n  d o s e l e v el  wit h  L F T s**  m o nit or e d  p er  pr ot o c ol 
S e cti o n  1 4. 3. 3  
 
or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  3. 0  x 
U L N  
Gr a d e  3 ( >  5. 0  a n d  ≤  2 0. 0  x  U L N)  wit h o ut 
t ot al  bilir u bi n  el e v ati o n t o  >  2. 0  x  U L N 
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n    1  d o s e l e v el  
Gr a d e  4 ( >  2 0. 0  x  U L N)  wit h o ut  bilir u bi n 
el e v ati o n t o  >  2. 0  x  U L N  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n    1  d o s e l e v el 
M o nit ori n g  L F T s
** p er  pr ot o c ol  S e cti o n  1 4. 3. 3 ,  or  m or e fr e q u e ntl y if 
cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  st a bili z ati o n  o v er  4  
w e e k s.  
A S T  or  A L T  a n d  c o n c urr e nt  Bilir u bi n  
A S T  or  A L T  >  3. 0  x  U L N  a n d t ot al  bilir u bi n  >  
2. 0  x  U L N  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  L D K 3 7 8  
P A N C R E A TI C  
A m yl a s e  a n d/ or li p a s e  el e v ati o n s (i n t h e  a b s e n c e  of  cli ni c al  s y m pt o m s)  
Gr a d e  1 ( >  U L N  a n d  ≤ 1. 5  x  U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  2 ( > 1. 5  - 2. 0  x  U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  3 ( >  2. 0  –  5. 0  x  U L N)  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  2, t h e n 
If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s,  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
If r e s ol v e d i n  ˃  7  d a y s,   1  d o s e l e v el  
Gr a d e  4 ( >  5. 0  x  U L N)  
O mit  d o s e  a n d t h e n  di s c o nti n u e fr o m  st u d y  dr u g tr e at m e nt  
I n v e sti g ati o n s ( R e n al) 
S er u m  cr e ati ni n e  
Gr a d e  1 ( > 1  a n d  ≤ 1. 5  x  b a s eli n e;  > U L N  a n d  
<  1. 5  x  U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  2 ( > 1. 5  a n d  ≤ 3. 0  x  b a s eli n e;  ≥  1. 5 
a n d  ≤  3  x  U L N)  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n:  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
●   If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s, t h e n   1  d o s e  l e v el 
Gr a d e  3 ( > 3. 0  x  b a s eli n e;  >  3. 0  a n d  ≤  6. 0  x 
U L N)  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n    1  d o s e l e v el  
Gr a d e  4 ( >  6. 0  x  U L N)  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  L D K 3 7 8  
G a str oi nt e sti n al  
Di arr h e a  
Gr a d e  1 ( d e s pit e  m a xi m al  a nti -di arr h e al 
m e di c ati o n)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  b ut  a dj u st  a nti -di arr h e a tr e at m e nt  
Gr a d e  2 ( d e s pit e  m a xi m al  a nti -di arr h e al 
m e di c ati o n)  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el.  
If  di arr h e a r et ur n s  a s  ≥  Gr a d e  2, t h e n  s u s p e n d  d o s e  u ntil r e s ol v e d 
t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el 
Gr a d e  3 ( d e s pit e  m a xi m al  a nti -di arr h e al 
m e di c ati o n)  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  
Gr a d e  4 ( d e s pit e  m a xi m al  a nti -di arr h e al 
m e di c ati o n)  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 0
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  L D K 3 7 8  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  Gr a d e  ( v al u e) 
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
N a u s e a  
Gr a d e  1  or  2 ( d e s pit e  st a n d ar d  a nti -e m eti c s)   
M ai nt ai n  d o s e l e v el  b ut  a dj u st  a nti -e m eti c tr e at m e nt  
Gr a d e  3 ( d e s pit e  st a n d ar d  a nti -e m eti c s)   
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  
V o miti n g  
Gr a d e  1 ( d e s pit e  st a n d ar d  a nti -e m eti c s)   
M ai nt ai n  d o s e l e v el  b ut  a dj u st  a nti -e m eti c tr e at m e nt  
Gr a d e  2 ( d e s pit e  st a n d ar d  a nti -e m eti c s)  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el.  
If  v o miti n g r et ur n s  a s  ≥  Gr a d e  2, t h e n  s u s p e n d  d o s e  u ntil r e s ol v e d 
t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el. 
Gr a d e  3 ( d e s pit e  st a n d ar d  a nti -e m eti c s)   
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  
Gr a d e  4 ( d e s pit e  st a n d ar d  a nti -e m eti c s)   
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  
M E T A B O LI C  
A n y  Gr a d e  h y p o p h o s p h at e mi a  
Tr e at m e nt  wit h  p h o s p h at e  s u p pl e m e nt s  a s  cli ni c all y 
i n di c at e d  a n d  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
P er si st e nt  h y p er gl y c e mi a ( gl u c o s e  > 2 5 0 
m g/ d L)  d e s pit e  o pti m al  a nti - h y p er gl y c e mi c 
t h er a p y 
O mit  d o s e  u ntil  h y p er gl y c e mi a i s  a d e q u at el y  c o ntr oll e d, t h e n 
r e s u m e  L D K 3 7 8  at  ↓  1  d o s e l e v el 
If  a d e q u at e  h y p er gl y c e mi c  c o ntr ol  c a n n ot  b e  a c hi e v e d  wit h 
o pti m al  m e di c al  m a n a g e m e nt,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt 
fr o m  L D K 3 7 8 
F ati g u e/ a st h e ni a  
Gr a d e  1  or  2  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  3  
●   If  gr a d e  3 f ati g u e r e s ol v e s i n  ≤  7  d a y s,  m ai nt ai n  d o s e l e v el 
●   If  gr a d e  3 f ati g u e l a st s  >  7  d a y s,  o mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o ≤  
Gr a d e  2  a n d t h e n    d o s e l e v el  
P U L M O N A R Y  
N ot e s:  
●   Wit h h ol d  L D K 3 7 8 f or  a c ut e  o n s et  of  n e w  or  pr o gr e s si v e  u n e x pl ai n e d  p ul m o n ar y  s y m pt o m s,  s u c h  a s  d y s p n e a, 
c o u g h  a n d f e v er  a n d  d uri n g  di a g n o sti c  w or k u p f or  p n e u m o niti s/I L D.  
●   D uri n g  e v al u ati o n  of  p ot e nti al  gr a d e  2,  3,  a n d   4 p n e u m o niti s,  if a n  i nf e cti o u s eti ol o g y  i s c o nfir m e d  (i. e., 
p n e u m o ni a)  a n d  p n e u m o niti s  i s e x cl u d e d,  t h e n c o n si d er  r e s u mi n g L D K 3 7 8  at  c urr e nt  d o s e  l e v el aft er  t h e 
p n e u m o ni a r e s ol v e s.  
P N E U M O NI TI S  
Gr a d e  1  
A s y m pt o m ati c;  cli ni c al  or  di a g n o sti c 
o b s er v ati o n s  o nl y; i nt er v e nti o n  n ot i n di c at e d  
E x cl u d e i nf e cti o u s  eti ol o g y.  O mit  L D K 3 7 8  d o s e  d uri n g  di a g n o sti c 
w or k u p f or  p n e u m o niti s/I L D.  
O mit  L D K 3 7 8  d o s e  u ntil r e s ol v e d, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el. 
Di s c o nti n u e  L D K 3 7 8 if  d o e s  n ot r e s ol v e  wit hi n  6  w e e k s.  
If  gr a d e  1  p n e u m o niti s r e c ur s  aft er  d o s e r e d u cti o n,  o mit  L D K 3 7 8 
d o s e  u ntil r e s ol v e d, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el (i. e.,  4 5 0  m g  Q D).  
Di s c o nti n u e  L D K 3 7 8 if  d o e s  n ot r e s ol v e  wit hi n  6  w e e k s.  
If  gr a d e  1  p n e u m o niti s r e c ur s  aft er  2 n d  d o s e r e d u cti o n (i. e.,  4 5 0 
m g  Q D), t h e  p ati e nt  m u st  b e  di s c o nti n u e d.  
Gr a d e  2  
S y m pt o m ati c;  m e di c al i nt er v e nti o n i n di c at e d; 
li miti n g i n str u m e nt al  A D L 
E x cl u d e i nf e cti o u s  eti ol o g y.  O mit  L D K 3 7 8  d o s e  d uri n g  di a g n o sti c 
w or k u p f or  p n e u m o niti s/I L D.  
A d mi ni st er  s y m pt o m ati c t h er a p y.  C o n si d er tr e at m e nt  wit h 
c orti c o st er oi d s  a n d/ or  a nti bi oti c s.  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  L D K 3 7 8.  
Gr a d e  3  
S e v er e  s y m pt o m s; l i miti n g  s elf-c ar e  A D L; 
o x y g e n i n di c at e d  
E x cl u d e i nf e cti o u s  eti ol o g y.  O mit  L D K 3 7 8  d o s e  d uri n g  di a g n o sti c 
w or k u p f or  p n e u m o niti s/I L D.  
A d mi ni st er  s y m pt o m ati c t h er a p y.  C o n si d er tr e at m e nt  wit h 
c orti c o st er oi d s  a n d/ or  a nti bi oti c s.  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  L D K 3 7 8.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 1
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  L D K 3 7 8  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  Gr a d e  ( v al u e) 
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
Gr a d e  4  
Lif e -t hr e at e ni n g r e s pir at or y  c o m pr o mi s e; 
ur g e nt i nt er v e nti o n  
i n di c at e d ( e. g., tr a c h e ot o m y  or i nt u b ati o n) 
E x cl u d e i nf e cti o u s  eti ol o g y.  O mit  L D K 3 7 8  d o s e  d uri n g  di a g n o sti c 
w or k u p f or  p n e u m o niti s/I L D.  
A d mi ni st er  s y m pt o m ati c t h er a p y.  C o n si d er tr e at m e nt  wit h 
c orti c o st er oi d s  a n d/ or  a nti bi oti c s.  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  L D K 3 7 8.  
C A R DI A C  
El e ctr o c ar di o gr a m  Q T  c orr e ct e d ( Q T c) i nt er v al  pr ol o n g e d  
Gr a d e  1 ( Q T c F  4 5 0 -4 8 0   m s) 
Gr a d e  2 ( Q T c F  4 8 1 -5 0 0  m s)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  3 ( Q T c F  ≥ 5 0 1  m s  o n  at l e a st t w o 
s e p ar at e  E C G s)  
O mit  d o s e  u ntil  Q T c F i s l e s s t h a n  <  4 8 1 m s, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  
●   A s s e s s t h e  q u alit y  of t h e  E C G r e c or di n g  a n d t h e  Q T  v al u e  a n d 
r e p e at if  n e e d e d 
R e p e at  E C G i n  2 4  h o ur s,  or l e s s,  a s  cli ni c all y i n di c at e d;  c o nti n u e 
m o nit ori n g  a s  cli ni c all y i n di c at e d  u ntil  Q T c F  <  4 8 1  m s  
I n  a d diti o n:-D et er mi n e t h e  s er u m  el e ctr ol yt e l e v el s (i n  p arti c ul ar 
h y p o k al e mi a,  h y p o m a g n e s e mi a). If  a b n or m al,  c orr e ct 
a b n or m aliti e s  b ef or e r e s u mi n g  st u d y  dr u g tr e at m e nt  
●   R e vi e w  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  u s e f or  dr u g s  wit h t h e 
p ot e nti al t o i n cr e a s e t h e ri s k  of  dr u g  e x p o s ur e r el at e d t o  Q T 
pr ol o n g ati o n  
●   C o n si d er  c oll e cti n g  a ti m e -m at c h e d  P K  s a m pl e  a n d r e c or d 
ti m e  a n d  d at e  of l a st  st u d y  dr u g i nt a k e 
Aft er r e s u m pti o n  of  d o si n g:  
●   R e p e at  E C G s  7  d a y s  aft er  d o s e r e s u m pti o n f or  all  p ati e nt s  
w h o  h a d t h er a p y i nt err u pt e d  d u e t o  Q T c F  ≥  5 0 1  m s.  
Gr a d e  4 ( Q T c F  ≥ 5 0 1  or  > 6 0  m s  c h a n g e fr o m 
b a s eli n e  a n d  T or s a d e s  d e  p oi nt e s  or 
p ol y m or p hi c  v e ntri c ul ar t a c h y c ar di a  or  
si g n s/ s y m pt o m s  of  s eri o u s  arr h yt h mi a)  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  L D K 3 7 8  
Br a d y c ar di a  
Gr a d e  1  or  2  
O mit  d o s e  u ntil r e c o v er y t o  a s y m pt o m ati c  br a d y c ar di a  or t o  a 
h e art r at e  ≥ 6 0  b p m  
E v al u at e  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s  k n o w n t o  c a u s e  br a d y c ar di a, 
a n d  a dj u st t h e  d o s e  of  L D K 3 7 8.  
Gr a d e  3  
Gr a d e  4 (i n  p ati e nt s t a ki n g  a  c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n  al s o  k n o w n t o  c a u s e  br a d y c ar di a 
or  a  m e di c ati o n  k n o w n t o  c a u s e  
h y p ot e n si o n)  
O mit  d o s e  u ntil r e c o v er y t o  a s y m pt o m ati c  br a d y c ar di a  or t o  a 
h e art r at e  ≥ 6 0  b p m  
If t h e  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  c a n  b e  a dj u st e d  or  di s c o nti n u e d, 
r e s u m e  c eriti ni b  at  ↓  1  d o s e l e v el  wit h fr e q u e nt  m o nit ori n g 
Gr a d e  4 (i n  p ati e nt s  w h o  ar e  n ot t a ki n g  a 
c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  al s o  k n o w n t o 
c a u s e  br a d y c ar di a  or  k n o w n t o  c a u s e  
h y p ot e n si o n)  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  L D K 3 7 8.  
* If  Gr a d e  3  or  4  h y p er bilir u bi n e mi a i s  d u e t o t h e i n dir e ct ( n o n -c o nj u g at e d)  c o m p o n e nt  o nl y,  a n d  h e m ol y si s  a s t h e 
eti ol o g y  h a s  b e e n r ul e d  o ut  a s  p er i n stit uti o n al  g ui d eli n e s ( e. g., r e vi e w  of  p eri p h er al  bl o o d  s m e ar  a n d  h a pt o gl o bi n 
d et er mi n ati o n), t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  a n d  c o nti n u e tr e at m e nt  at t h e  di s cr eti o n  of t h e i n v e sti g at or.  
** L F T s i n cl u d e  al b u mi n,  A L T,  A S T, t ot al  bilir u bi n (fr a cti o n at e d if t ot al  bilir u bi n  >  2. 0  x  U L N),  al k ali n e  p h o s p h at a s e 
a n d  G G T.  
Ot h er  a d v er s e  e v e nt s  
Gr a d e  1  or t ol er a bl e 
Gr a d e  2  
P ati e nt s  ar e  e n c o ur a g e d t o  c o nti n u e  at t h e  c urr e nt  d o s e  of  st u d y tr e at m e nt.  
I nt ol er a bl e  Gr a d e  2  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 2
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  L D K 3 7 8  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  Gr a d e  ( v al u e) 
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
Gr a d e  ≥  3  
 
•   F or  p ati e nt s 
d eri vi n g  cli ni c al 
b e n efit  a n d  A E i s 
n ot lif e t hr e at e ni n g 
u p o n i n v e sti g at or’ s 
j u d g e m e nt: 
If it i s  n ot  c o n si d er e d  b y t h e i n v e sti g at or t o  b e lif e-t hr e at e ni n g,  st u d y tr e at m e nt  s h o ul d 
b e i nt err u pt e d  u ntil r e s ol uti o n t o  ≤  Gr a d e  1, t h e n  st u d y tr e at m e nt  m a y  c o nti n u e 
f oll o wi n g  a  d o s e r e d u cti o n t o t h e  n e xt  d o s e l e v el. 
•   F or  ot h er  p ati e nt s:  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at m e nt  
 
T a bl e  1 4 - 9  
Crit eri a f or i nt err u pti o n  a n d r e -i niti ati o n  of M E K 1 6 2  
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  M E K 1 6 2  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  Gr a d e  ( v al u e) 
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
N o t o xi cit y  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
E y e  di s or d er  - R eti n al  e v e nt:  T h e  c urr e nt  g ui d a n c e i s  b a s e d  o n  gr a di n g  b y  T a bl e  1 4 -1 0 f or  R eti n al 
D et a c h m e nt.  A n y  di a g n o si s  of r eti n al  e v e nt s  m u st  b e  s u p p ort e d  b y  pr e s e n c e  or  a b s e n c e  of  s y m pt o m s,  or 
vi s u al  a c uit y i m p air m e nt  a n d fi n di n g s i n  O c ul ar  C o h er e n c e  T o m o gr a p h y ( O C T)  
N ot e:  R e s ult s  a n d i m a g e s  of  O c ul ar  C o h er e n c e  T o m o gr a p h y ( O C T)  m u st  b e  m a d e  a v ail a bl e  u p o n r e q u e st.  
Gr a d e  1**  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  of  M E K 1 6 2  a n d r e p e at  o p ht h al mi c  m o nit ori n g* i n cl u di n g  vi s u al 
a c uit y  a s s e s s m e nt  a n d  O C T  wit hi n  1 0  d a y s  
●   If  p ati e nt r e m ai n s  a s y m pt o m ati c ( Gr a d e  1)  m ai nt ai n  d o s e l e v el  of  M E K 1 6 2  a n d 
c o nti n u e t h e  s c h e d ul e  of  vi s u al  a s s e s s m e nt s  e st a bli s h e d  p er  pr ot o c ol i n cl u di n g  vi s u al 
a c uit y  a s s e s s m e nt  a n d  O C T  at  e a c h  vi sit. I n  c a s e  O C T fi n di n g s  d e n ot e  d efi niti v e 
w or s e ni n g, tr e at m e nt  s h o ul d  b e i nt err u pt e d  a n d t h e  c a s e  s h o ul d  b e  di s c u s s e d  wit h t h e 
i n v e sti g at or, i n cl u di n g  o p ht h al m ol o gi st  a n d t h e  S p o n s or  pri or to r e s u mi n g  tr e at m e nt. 
●   If  p ati e nt  b e c o m e s  s y m pt o m ati c ( bl urr e d  vi si o n,  p h ot o p si a,  et c)  or  vi s u al  a c uit y 
a s s e s s m e nt  s h o w s  gr a d e  2, f oll o w  Gr a d e  2  d o s e  g ui d eli n e s  b el o w  
Gr a d e  2**  
I nt err u pt  d o s e  of  M E K 1 6 2  a n d r e p e at  o p ht h al mi c  m o nit ori n g* i n cl u di n g  vi s u al  a c uit y 
a s s e s s m e nt  a n d  O C T  wit hi n  1 0  d a y s  
●   If r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  Gr a d e  ≤  1 , r e s u m e  d o s e  of  M E K 1 6 2  at t h e  s a m e  d o s e 
l e v el  a n d  c o nti n u e t h e  s c h e d ul e  of  vi s u al  a s s e s s m e nt s  e st a bli s h e d  p er  pr ot o c ol 
i n cl u di n g  vi s u al  a c uit y  a s s e s s m e nt  a n d  O C T i n  e a c h vi sit.  
●   If  n ot r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  Gr a d e  ≤  1, r e s u m e  d o si n g  of  M E K 1 6 2  at  a r e d u c e d 
d o s e l e v el  a n d  c o nti n u e t h e  s c h e d ul e  of  vi s u al  a s s e s s m e nt s  e st a bli s h e d  p er  pr ot o c ol 
i n cl u di n g  vi s u al  a c uit y  a s s e s s m e nt  a n d  O C T i n  e a c h  vi sit. I n  c a s e  O C T fi n di n g s  d e n ot e 
d efi niti v e  w or s e ni n g, tr e at m e nt  s h o ul d r e m ai n i nt err u pt e d  a n d t h e  c a s e  s h o ul d  b e 
di s c u s s e d  wit h t h e i n v e sti g at or , i n cl u di n g  o p ht h al m ol o gi st  a n d t h e  S p o n s or  pri or t o 
r e s u mi n g tr e at m e nt.  C o nti n u e t h e  s c h e d ul e  of  vi s u al  a s s e s s m e nt s  e st a bli s h e d  p er 
pr ot o c ol i n cl u di n g  vi s u al  a c uit y  a s s e s s m e nt  a n d  O C T i n  e a c h  vi sit.  
Gr a d e  3**  
I nt err u pt  M E K 1 6 2  a n d r e p e at  o p ht h al mi c  m o nit ori n g* i n cl u di n g  vi s u al  a c uit y 
a s s e s s m e nt  a n d  O C T  wit hi n  1 0  d a y s:  
●   If r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  Gr a d e  ≤  2, r e s u m e  M E K 1 6 2  at  a r e d u c e d  d o s e l e v el  a n d 
c o nti n u e t h e  s c h e d ul e  of  vi s u al  a s s e s s m e nt s  e st a bli s h e d  p er  pr ot o c ol i n cl u di n g  vi s u al 
a c uit y  a s s e s s m e nt  a n d  O C T  at  e a c h  vi sit. I n  c a s e  O C T fi n di n g s  d e n ot e  d efi niti v e 
w or s e ni n g, tr e at m e nt  s h o ul d  b e i nt err u pt e d  a n d t h e  c a s e  s h o ul d  b e  di s c u s s e d  wit h t h e 
i n v e sti g at or, i n cl u di n g  o p ht h al m ol o gi st  a n d t h e  S p on s or  pri or t o r e s u mi n g  tr e at m e nt. 
●   If  n ot r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  Gr a d e  ≤  2,  c o nti n u e t h e i nt err u pti o n  a n d r e p e at t h e 
o p ht h al mi c  a s s e s s m e nt  i n cl u di n g vi s u al  a c uit y  a s s e s s m e nt  a n d  O C T  i n 1 0  d a y s.  
 
●   If r e m ai n s  Gr a d e  3,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e M E K 1 6 2  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 3
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  M E K 1 6 2  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  Gr a d e  ( v al u e) 
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
Gr a d e  4  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  M E K 1 6 2  a n d i m m e di at el y f oll o w  u p  wit h  o p ht h al mi c 
m o nit ori n g*  
N O T E:  A n y  vi s u al  a c uit y i m p air m e nt  at  s cr e e ni n g  s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d  a n d  s h o ul d  b e  c o n si d er e d  a s 
b a s eli n e  
N O T E: I n  c a s e t h at t h e  p ati e nt i m pr o v e s  or r e m ai n s  st a bl e i n t er m s  of  s y m pt o m s  a n d  vi s u al  a c uit y 
a s s e s s m e nt  b ut t h e  O C T  d e n ot e s  d efi niti v e  si g n s  of  w or s e ni n g, t h e tr e at m e nt  m u st  b e i nt err u pt e d.  R e - 
i niti ati o n  of tr e at m e nt  will  b e  di s c u s s e d  b et w e e n t h e i n v e sti g at or (i n cl u di n g  o p ht h al m ol o gi st)  a n d t h e 
s p o n s or.  
Ot h er  e y e  di s or d er s  
Gr a d e  1  -  2 
M ai nt ai n  d o s e l e v el  of  M E K 1 6 2  a n d i n cr e a s e fr e q u e n c y  of  o p ht h al mi c  m o nit ori n g* t o  at 
l e a st  e v er y  1 4  d a y s. 
Gr a d e  3  
O mit  d o s e  of  M E K 1 6 2  a n d r ef er  p ati e nt t o  o p ht h al m ol o gi st  wit hi n  o n e  w e e k:  
●   If r e s ol v e d t o  Gr a d e  ≤  1 i n  ≤  2 1  d a y s, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el  of M E K 1 6 2  
●   If  n ot r e s ol v e d t o  Gr a d e  ≤  1 i n  ≤  2 1  d a y s, t h e n  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y 
tr e at m e nt  a n d r ef er t h e  p ati e nt t o o p ht h al m ol o gi st f or  o p ht h al mi c  m o nit ori n g*
a . 
Gr a d e  4  
O mit  d o s e  of  M E K 1 6 2  a n d  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y tr e at m e nt  a n d r ef er t h e 
p ati e nt t o  o p ht h al m ol o gi st f or  o p ht h al mi c  m o nit ori n g* a . 
E y e  di s or d er  –  R V O  
N ot e:  R e s ult s  of  o p ht h al mi c  e x a mi n ati o n s  m u st  b e  m a d e  a v ail a bl e  u p o n r e q u e st.  T hi s i n cl u d e s  
s c a n s/i m a g e s  of fl u or e s c ei n  a n gi o gr a p h y  s h o ul d  a  p ati e nt  b e  a s s e s s e d  u si n g t hi s t e c h ni q u e  
R V O  of  a n y  gr a d e   
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  M E K 1 6 2.  
I n v e sti g ati o n s ( H e p ati c) 
A S T  or  A L T  
Gr a d e  1 ( >  U L N  - 3  x 
U L N)  
M ai nt ai n  d o s e l e v el  
Gr a d e  2 
A S T  or  A L T  
( >  3 - 5. 0  x  U L N  or  3  X  
b a s eli n e  v al u e****) 
wit h o ut  bilir u bi n 
el e v ati o n  >  2. 0  x  U L N  
 
A S T  or  A L T  >  3. 0  - 5. 0  
x  U L N  a n d  bl o o d 
bilir u bi n a  >  2. 0  x  U L N  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  Gr a d e  ≤  1 ( or  Gr a d e  ≤  2 i n  c a s e  of li v er  m et a st a si s), t h e n:  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  1 4  d a y s, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el. 
●   If r e s ol v e d i n  >  1 4  d a y s, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el. 
 
 
 
I nt err u pt  d o s e  of  M E K 1 6 2  u ntil r e s ol v e d t o  Gr a d e  ≤  1, t h e n: 
●  If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s, r e d u c e  d o s e l e v el**  of M E K 1 6 2.  
●  If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s,  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y  dr u g tr e at m e nt. 
•   Gr a d e  3  
A S T  or  A L T  ( > 
5. 0  - 8. 0  x  U L N) 
wit h o ut   bilir u bi n  
el e v ati o n  >  2. 0  x 
U L N  
A S T  or  A L T  ( > 8. 0 
x   U L N)   wit h o ut  
bilir u bi n  el e v ati o n  
>  2. 0  x  U L N  
 
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  Gr a d e  ≤  1 ( or  Gr a d e  ≤  2 i n  c a s e  of li v er  m et a st a si s), t h e n:  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  1 4  d a y s, t h e n  m ai nt ai n  d o s e l e v el . 
●   If r e s ol v e d i n  >  1 4  d a y s, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el. 
 
 
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  M E K 1 6 2  
Gr a d e  4 ( >  2 0. 0  x 
U L N)  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  M E K 1 6 2.  
A S T  or  A L T  a n d  Bilir u bi n  
A S T  or  A L T  >  3. 0  - 5. 0  
x  U L N  a n d  bl o o d  
bilir u bi n  >  2. 0  x  U L N  
O mit  d o s e  u ntil r e s ol v e d t o  Gr a d e  ≤  1, t h e n:  
●   If r e s ol v e d i n  ≤  7  d a y s, t h e n  ↓  1  d o s e l e v el 
●   If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s, t h e n  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y tr e at m e nt. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 4
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  M E K 1 6 2  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  Gr a d e  ( v al u e) 
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
A S T  or  A L T  ≥  5. 0  x 
U L N  a n d  bl o o d  
bilir u bi n  ≥  2. 0  x  U L N  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  M E K 1 6 2.  
C ar di a c  di s or d er s  
L eft  v e ntri c ul ar  s y st oli c  d y sf u n cti o n  
A s y m pt o m ati c  a b s ol ut e 
d e cr e a s e  of  > 1 0 % i n 
L V E F  c o m p ar e d t o 
b a s eli n e  a n d t h e 
ej e cti o n fr a cti o n i s 
b el o w t h e i n stit uti o n’ s 
l o w er li mit  of  n or m al** 
(i. e.  a  d e cr e a s e  of  6 0 % 
t o  4 8 % i s  a n  a b s ol ut e 
d e cr e a s e  of  1 2 %)  
O mit  d o s e  a n d r e p e at  e v al u ati o n  of  L V E F  wit hi n  2  w e e k s  
If t h e  L V E F r e c o v er s ( d efi n e d  a s  L V E F  ≥ 5 0 %  or  ≥  L L N  a n d  a b s ol ut e  d e cr e a s e  ≤  1 0 % 
c o m p ar e d t o  b a s eli n e)  wit hi n  ≤  3  w e e k s, t h e n r e d u c e  1  d o s e l e v el .  M o nit or  L V E F  2 
w e e k s  aft er r e st arti n g  o n  M E K 1 6 2, t h e n  e v er y  3  w e e k s f or  1 2  w e e k s  a n d t h e n  p er 
pr ot o c ol . 
If t h e  L V E F r e c o v er s  ≥  3  w e e k s, t h e n  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y tr e at m e nt.  Cl o s e 
f oll o w-u p  of  L V E F f or  1 6  w e e k s  or  u ntil r e s ol uti o n.  
Gr a d e  3  -  4 
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y tr e at m e nt.  Cl o s e f oll o w -u p  of  L V E F f or  1 6 
w e e k s  or  u ntil r e s ol uti o n  
N ot e:  C o pi e s  of  E C H O  a n d/ or  M U G A  s c a n s  c o ul d  b e r e q u e st e d f or  p ati e nt s  wit h 
a b s ol ut e  d e cr e a s e  of  > 1 0 % i n  L V E F  c o m p ar e d t o  b a s eli n e  a n d  L V E F  <  L L N  
C K  el e v ati o n  
Gr a d e  1 - 2 
C o nti n u e tr e at m e nt  o n  s a m e  d o s e l e v el.  E n s ur e  p ati e nt i s  a d e q u at el y  h y dr at e d  a n d 
m o nit or  C K  a n d  cr e ati ni n e ( S e cti o n  7. 2. 2. 6. 3 ) 
(If t ot al  C K  ≥  3  X  U L N,  m e a s ur e i s o e n z y m e s,  s er u m  cr e ati ni n e  a n d  m y o gl o bi n i n  bl o o d 
or  uri n e  
Gr a d e  3  
( >  5. 0 - 1 0. 0  x  U L N)  
wit h o ut  r e n al 
i m p air m e nt (i. e.  s er u m 
cr e ati ni n e  <  1. 5  X  U L N 
or  <  1. 5  X  b a s eli n e)  
If  a s y m pt o m ati c,  m ai nt ai n  d o s e  of  M E K 1 6 2.  E n s ur e  p ati e nt i s  a d e q u at el y  h y dr at e d. 
M o nit or  cl o s el y  a n d  m e a s ur e i s o e n z y m e s,  s er u m  cr e ati ni n e  a n d  m y o gl o bi n i n  bl o o d  or 
uri n e ( S e cti o n  7. 2. 2. 6. 3 ) 
 
If  s y m pt o m ati c ( m u s cl e  p ai n/ s p a s m s), i nt err u pt  d o s e  of  M E K 1 6 2  u ntil r e s ol v e d t o 
C T C A E  Gr a d e  ≤  1  a n d  m o nit or  cl o s el y ( S e cti o n  7. 2. 2. 6. 3 ), t h e n: 
- If r e s ol v e d i n  ≤  2 1  d a y s, r e d u c e  1  d o s e l e v el  of M E K 1 6 2  
- If r e s ol v e d i n  >  2 1  d a y s,  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y  dr u g tr e at m e nt 
Gr a d e  4  wit h o ut  r e n al 
i m p air m e nt (i. e.  s er u m 
cr e ati ni n e  <  1. 5  X  U L N 
or  <  1. 5  X  b a s eli n e)  
 
Gr a d e  3  or  4  wit h 
r e n al i m p air m e nt (i. e. 
s er u m  cr e ati ni n e  ≥  1. 5 
X  U L N  or  ≥  1. 5  X  
b a s eli n e  
If  a s y m pt o m ati c, i nt err u pt  d o s e  of  M E K 1 6 2.  E n s ur e  p ati e nt i s  a d e q u at el y  h y dr at e d  a n d 
m o nit or  cl o s el y  a n d  m e a s ur e i s o e n z y m e s,  s er u m  cr e ati ni n e  a n d  m y o gl o bi n i n  bl o o d  or 
uri n e ( S e cti o n  7. 2. 2. 6. 3 ) 
- If r e s ol v e d i n  ≤  2 1  d ay s, r e d u c e  1  d o s e l e v el  of  M E K 1 6 2  
- If r e s ol v e d i n  >  2 1  d a y s,  di s c o nti n u e  p ati e nt fr o m  st u d y  dr u g tr e at m e nt 
If  s y m pt o m ati c,  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y  dr u g tr e at m e nt 
Q T c  Pr ol o n g ati o n  
Q T c F  >  5 0 0  m s e c 
( Gr a d e  3) 
( c o nfir m e d  b y tri pli c at e 
E C G s  5  mi n ut e s  a p art)  
1 st o c c urr e n c e:  Tr e at m e nt  wit h  M E K 1 6 2  s h o ul d  b e t e m p or aril y  s u s p e n d e d.  El e ctr ol yt e 
a b n or m aliti e s, if  a n y,  s h o ul d  b e  c orr e ct e d  a n d  a n y  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n t h at  m a y 
p ot e nti all y  pr ol o n g  Q T  s h o ul d  b e  di s c o nti n u e d.  P ati e nt  m o nit ori n g  u ntil r e s ol uti o n  of t h e 
a d v er s e  e v e nt  s h o ul d  b e i m pl e m e nt e d i n t h e  h o s pit al i n cl u di n g  a  c o n s ult ati o n  wit h  a 
c ar di ol o gi st.  O n c e t h e  Q T c F  pr ol o n g ati o n  h a s r e s ol v e d (r et ur n e d t o  b a s eli n e  v al u e  or 
C T C  Gr a d e  <  1),  M E K 1 6 2  m a y  b e r e st art e d  at  a r e d u c e d  d o s e ( 3 0  m g  BI D).  
2 n d o c c urr e n c e: If  a  s e c o n d  e pi s o d e  o c c ur s t h at i s  attri b ut e d t o  M E K 1 6 2,  st u d y  dr u g 
m u st  b e  p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 5
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
R e c o m m e n d e d  d o s e  m o difi c ati o n s f or  M E K 1 6 2  
W or st t o xi cit y 
C T C A E  Gr a d e  ( v al u e) 
D uri n g  a  c y cl e  of t h er a p y  
R a s h  
Gr a d e  1  
Tr e at m e nt  wit h  M E K 1 6 2  s h o ul d  b e  m ai nt ai n e d  at t h e  c urr e nt  d o s e  
I niti at e  pr o p h yl a cti c r e gi m e n if it  w a s  n ot  alr e a d y  st art e d  a n d  m o nit or  cl o s el y 
Gr a d e  2  
1 st o c c urr e n c e:  Tr e at m e nt  wit h  M E K 1 6 2  s h o ul d  b e  m ai nt ai n e d  at t h e  c urr e nt  d o s e  a n d 
r a s h  s h o ul d  b e  cl o s el y  m o nit or e d. I niti at e  pr o p h yl a cti c r e gi m e n if it  w a s  n ot  alr e a dy 
st art e d  
R e a s s e s s  wit hi n  a  m a xi m u m  of t w o  w e e k s. If r a s h  w or s e n s  or  d o e s  n ot i m pr o v e, 
i nt err u pt  d o si n g  u ntil i m pr o v e m e nt t o  Gr a d e  ≤  1.  R e s u m e tr e at m e nt  at t h e  s a m e  d o s e 
l e v el. 
2 n d o c c urr e n c e:  R e a s s e s s  wit hi n  a  m a xi m u m  of  2  w e e k s. If r a s h  w or s e n s  or  d o e s  n ot 
i m pr o v e, i nt err u pt  d o si n g  u ntil i m pr o v e m e nt t o  Gr a d e  ≤  1.  R e s u m e tr e at m e nt  at  a 
r e d u c e d  d o s e l e v el. 
O nl y  o n e  d o s e r e d u cti o n i s  p er mitt e d.  
Gr a d e  3  
1 st o c c urr e n c e:  Tr e at m e nt  wit h  M E K 1 6 2  s h o ul d  b e i nt err u pt e d.  R e a s s e s s t h e  p ati e nt 
w e e kl y.  C o n si d er r ef err al t o  d er m at ol o gi st  a n d  m a n a g e r a s h  p er  d er m at ol o gi st’ s 
r e c o m m e n d ati o n. 
-I nt err u pt tr e at m e nt  u ntil i m pr o v e m e nt t o  Gr a d e  ≤  1.  R e s u m e tr e at m e nt  wit h  M E K 1 6 2  at 
t h e  s a m e  d o s e l e v el. 
2 n d o c c urr e n c e: I nt err u pt tr e at m e nt  u ntil i m pr o v e m e nt t o  Gr a d e  ≤  1.  R e s u m e tr e at m e nt 
wit h  M E K 1 6 2  at  a r e d u c e d  d o s e l e v el.  
C o n si d er r ef err al t o  d er m at ol o gi st  a n d  m a n a g e r a s h  p er  d er m at ol o gi st’ s  
r e c o m m e n d ati o n 
Gr a d e  4  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  M E K 1 6 2  
Ot h er  a d v er s e  e v e nt s  
Gr a d e  1 - 2 
I n t h e  e v e nt  of  a  p er si st e nt  Gr a d e  2  ot h er  A E t h at i s  n ot r e s p o n si v e t o  s u p pl e m e nt al 
t h er a p y  or t h at  pr e v e nt s t h e  p ati e nt fr o m r e c ei vi n g tr e at m e nt  at f ull  d o s e, t h e n  st u d y 
tr e at m e nt  s h o ul d  b e r e d u c e d. 
Gr a d e  3  
F or  ot h er  A E s, i nt err u pt  st u d y tr e at m e nt  u ntil r e s ol uti o n t o  Gr a d e  ≤ 1  or t o  w or st  pr e - 
tr e at m e nt/  B a s eli n e l e v el,  w hi c h e v er i s  m or e  a b n or m al. If t h e  e v e nt r e s ol v e s  wit hi n  2 1 
d a y s t h e n  st u d y tr e at m e nt  m a y  b e r e st art e d  at  a l o w er  d o s e ( o n e l e v el  b el o w t h at  
p r e vi o u sl y r e c ei v e d)  b a s e d  u p o n t h e I n v e sti g at or’ s  di s cr eti o n. 
Gr a d e  4  
P er m a n e ntl y  di s c o nti n u e  st u d y tr e at m e nt***  
*  O p ht h al mi c  m o nit ori n g r e c o m m e n d e d: f urt h er  e v al u ati o n  wit h  s p e ci ali z e d r eti n al i m a gi n g ( e. g.  O c ul ar  c o h er e n c e 
t o m o gr a p h y,  a n gi o gr a p h y) 
*a O p ht h al mi c  m o nit ori n g  m a n d at e d f or r eti n al  e v e nt s,  p o st eri or  u v eiti s,  R V O: f urt h er  e v al u ati o n  wit h  s p e ci ali z e d 
r eti n al i m a gi n g ( e. g.  o c ul ar  c o h er e n c e t o m o gr a p h y,  a n gi o gr a p h y) 
** N ot  a c c or di n g t o  C T C A E,  F or r eti n al  d et a c h m e nt,  pl e a s e f oll o w t h e  T a bl e  1 4 -1 0,  gr a di n g f or r eti n al  d et a c h m e nt.  
*** A  p ati e nt  wit h  a  Gr a d e  4  A E  m a y r e s u m e tr e at m e nt  at t h e l o w er  d o s e l e v el if t h e  A E r e c o v er s t o  Gr a d e  ≤ 1 
wit hi n  2 1  d a y s  of  di s c o nti n ui n g  dr u g  a n d, if i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v e sti g at or  a n d  N o v arti s  M e di c al  M o nit or, t h e 
e v e nt i s  n ot lif e -t hr e at e ni n g,  a n d t h e  p ati e nt  c a n  b e  m a n a g e d  a n d  m o nit or e d f or r e c urr e n c e  of  A E. 
**** F or  p ati e nt s  e nr oll e d  wit h li v er  m et a st a s e s  a n d  b a s eli n e  L F T  el e v ati o n s.  
 
T a bl e  1 4 -1 0   
Gr a di n g f or r eti n al  d et a c h m e nt  
Gr a d e   D e s cri pti o n  
 
1  
A s y m pt o m ati c (  B ut  wit h fi n di n g s  of r eti n al  d et a c h m e nt i n  O C T, f u n d o s c o p y  or  bi o mi cr o s c o p y)  
2  
S y m pt o m ati c  wit h  m o d er at e  d e cr e a s e i n  vi s u al  a c uit y ( 2 0/ 4 0  or  b ett er); li miti n g i n str u m e nt al  a cti vit i e s  of 
d ail y li vi n g  
3  
S y m pt o m ati c  wit h  m ar k e d  d e cr e a s e i n  vi s u al  a c uit y ( w or s e t h a n  2 0/ 4 0); li miti n g  s elf -c ar e  a cti viti e s  of 
d ail y li vi n g  
4  
Bli n d n e s s ( 2 0/ 2 0 0  or  w or s e) i n t h e  aff e ct e d  e y e  
 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 6
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
1 4. 3  
A nti ci p at e d ri s k s  a n d  n otifi c ati o n t o i n v e sti g at or s 
It is i n t h e i n v esti g at ors’ j u d g m e nt  o n  h o w t o tr e at st u d y tr e at m e nt i n d u c e d  a d v ers e  e v e nts. 
B el o w  ar e r e c o m m e n d ati o ns  of tr e at m e nt  g ui d eli n e.  
 
1 4. 3. 1   
B Y L 7 1 9 
 
G ui d eli n e f or t h e tr e at m e nt  of  st u d y tr e at m e nt i n d u c e d  h y p er gl y c e mi a  
B Y L 7 1 9,  li k e  ot h er   PI 3 K i n hi bit ors,   m a y  aff e ct   gl u c os e  h o m e ost a sis  w hi c h  c o ul d r es ult  i n  
i n cr e as es   of   pl as m a   gl u c os e   a n d  i ns uli n  r esist a n c e  (B us ai d y   2 0 1 2 ).   B Y L 7 1 9  i n d u c e d  
h y p er gl y c e mi a  is   g e n er all y   m a n a g e a bl e   wit h   a d e q u at e   a nti di a b eti c  tr e at m e nt.   B Y L 7 1 9  
i n d u c e d  h y p er gl y c e mi a t y pi c all y  o c c urs  wit hi n t h e first  m o nt h  of tr e at m e nt.  P ati e nts  wit h  pr e- 
di a b et es  (  i. e.   F P G   1 0 0   –  1 2 5    m g/ dl;   5. 6  -  6. 9   m m ol/ L)   a n d  t h os e   wit h   a n   est a blis h e d  
di a g n osis  of t y p e  2  di a b et es  m ellit us  s h o ul d  b e  m o nit or e d  c ar ef ull y, t h us  all o wi n g  a n  e arl y 
d et e cti o n  a n d  pr o m pt  m a n a g e m e nt  of i n cr e as es i n  F P G  w hil e  o n  B Y L 7 1 9 tr e at m e nt.  H o w e v er 
all  p ati e nts,   e v e n t h os e  wit h  F P G  wit hi n  n or m al li mi ts  at s cr e e ni n g,   m a y  d e v el o p  B Y L 7 1 9 
i n d u c e d   h y p er gl y c e mi a.   P ati e nts  s h o ul d   al w a ys   b e  i nstr u ct e d  t o  f oll o w   di et ar y   g ui d eli n es  
pr o vi d e d  b y t h e  A m eri c a n  Di a b et es  Ass o ci ati o n,  e. g. s m all fr e q u e nt  m e als, l o w  c ar b o h y dr at e 
c o nt e nt,  hi g h fi b er,  b al a n ci n g  c ar b o h y dr at es  o v er t h e  c o urs e  of t h e  d a y; t hr e e  s m all  m e als  a n d 
2 s m all s n a c ks r at h er t h a n  o n e l ar g e  m e al  a n d  e x er cis e,  as   a p pr o pri at e. 
D et ail e d  g ui d eli n es f or  m a n a g e m e nt  of  B Y L 7 1 9 i n d u c e d  h y p er gl y c e mi a is  pr o vi d e d i n  T a bl e  
1 4- 6   f oll o wi n g   dis c ussi o n   wit h   a n   a d vis or y   b o ar d.   T his  i n cl u d es   e arl y   a d mi nistr ati o n   of  
m etf or mi n.  M etf or mi n  m a y  b e titr at e d t o  a  d ail y  d os e  of  1 0 0 0  m g  BI D.  L o c al  pr ot o c ols  p er 
st a n d ar d  cli ni c al  pr a cti c e  m a y  b e f oll o w e d.  F asti n g  pl as m a  gl u c os e  m a y  b e  p erf or m e d l o c all y 
f or r a pi d  a v ail a bilit y f or s af et y  e v al u ati o n  a n d  m a n a g e m e nt  g ui d a n c e.  S p e ci al  att e nti o n s h o ul d 
b e   p ai d  t o  t h e  ris k   of   h y p o gl y c e mi a  i n   p ati e nts  i nt err u pti n g   B Y L 7 1 9  tr e at m e nt   a n d  
c o n c o mit a ntl y r e c ei vi n g i ns uli n  a n d/ or s ulf o n yl ur e as.  
C o ns ult ati o n   wit h   a   di a b et ol o gist  is   hi g hl y  r e c o m m e n d e d  f or   b ett er   ass ess m e nt   a n d  
m a n a g e m e nt  of  B Y L 7 1 9 -i n d u c e d  h y p er gl y c e mi a. 
 
G ui d eli n e s f or t h e tr e at m e nt  of  st u d y  dr u g i n d u c e d  s ki n t o xi cit y  
S ki n t o xi cit y is  a  cl ass -eff e ct  a d v ers e  e v e nt  o bs er v e d  wit h  PI 3 K i/ m T O Ri  a g e nts.  
Cl os e  m o nit ori n g  of  p ot e nti al s ki n r e a cti o ns  will  b e  p erf or m e d  at  e a c h  pl a n n e d  visit  a n d  will 
b e  r e p ort e d   as   a d v ers e   e v e nt.   T h e   m ost  fr e q u e nt  s ki n   a d v ers e   e v e nts  r e p ort e d   ar e:  
m a c ul o p a p ul ar r as h ( o nl y  a  mi n orit y  pr es e nt  a c n eif or m r as h);  pr urit us  a n d  dr y  s ki n.  T h e  o ns et 
is  t y pi c all y   wit hi n  t h e  first   2   m o nt hs   of  tr e at m e nt  st art   a n d  is  r e v ersi bl e   wit h   a d e q u at e  
c o m e di c ati o n  a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n if  n e e d e d.  S ki n r e a cti o ns  m a y f a d e sl o wl y  o v er  1 0 
d a ys  or  m or e  a n d  m a y  n ot r e q uir e  o n g oi n g  c o n c o mit a nt t h er a p y. If t h er e  ar e  n o  n e w l esi o ns  or 
n e w  ar e as  of i n v ol v e m e nt  d e v el o pi n g,  a n d if t h e  a p p e ar a n c e is  c h a n gi n g  c ol or fr o m r e d t o  p al e 
or li g ht  br o w n, it is li k el y t h e  er u pti o n  h as  b e g u n t o f a d e, i. e.  n ot  c o nsi d er e d  a cti v e  a n y l o n g er. 
C o ns ult ati o n   wit h   a   d er m at ol o gist  is   hi g hl y  r e c o m m e n d e d  f or   b ett er   ass ess m e nt   a n d  
m a n a g e m e nt  of  B Y L 7 1 9 -i n d u c e d s ki n t o xi cit y.  P h ot o gr a p hs  of s ki n r as h es  e v e nts  a s  w ell  as 
s ki n  bi o ps y, if  p ossi bl e,  ar e r e c o m m e n d e d.  A c c or di n g t o t h e i n v esti g at or  dis cr eti o n,  a  p air e d 
s ki n  bi o ps y  c o ul d  b e  o bt ai n e d  (fr o m  b ot h  aff e ct e d   a n d   a n   u n aff e ct e d   s ki n  ar e a)   f or  l o c al 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 7
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
hist o p at h ol o g y  ass ess m e nt t o f urt h er  ass ess r as h if  cli ni c all y  a p pr o pri at e. I n  c as e  of  Gr a d e  3/ 4 
s ki n t o xi cit y,  N o v artis r e q u ests t h at  a s ki n  bi o ps y is  p erf or m e d  a n d s e nt t o  N o v artis  C e ntr al 
l a b or at or y f or  f urt h er  r es e ar c h  p ur p os e  o n t h e  p at h ol o g y  a n d  m e c h a nis m   of   PI 3 K i n hi bit or 
tr e at m e nt i n d u c e d s ki n t o xi cit y.  At t h e I n v esti g at or’s  dis cr eti o n,  n o n-s e d ati n g  a nti hist a mi n es 
( e. g.  c etiri zi n e ( Z yrt e c© )  o n c e  d ail y)  m a y  b e  us e d  as  pr o p h yl a cti c tr e at m e nt t o r e d u c e s e v erit y 
of  r as h,   es p e ci all y  f or   p ati e nts   wit h   a   h ist or y   of   h y p ers e nsiti vit y  r e a cti o ns  li k e  s e as o n al  
all er gi es,  h a y f e v er,  all er gi c  ast h m a  or  dr u g i n d u c e d  e x a nt h e m a.  
C o ns ult ati o n  wit h  a  d er m at ol o gist is  hi g hl y r e c o m m e n d e d f or  b ett er  ass ess m e nt  a n d 
m a n a g e m e nt  of  B Y L 7 1 9 -i n d u c e d s ki n t o xi cit y. 
R e c o m m e n d e d t h er a pi es f or s ki n t o xi cit y  e v e nts i n cl u d e:  
•   T o pi c al st er oi ds  Tri a m ci n ol o n e  or  B et a m et h as o n e  3 -4 x  d ail y f or  at l e ast  2 8  d a ys.  C o nsi d er 
s pr a y  pr e p ar ati o n f or  e as e  of  a p pli c ati o n  o n tr u n k.  F or s c al p i n v ol v e m e nt,  c o nsi d er  a f o a m 
pr e p ar ati o n  
•   I n   c as e   of   b ur ni n g,  sti n gi n g,   pr urit us:   or al   a nti hist a mi n es  (s e d ati n g,   e v e ni n g):  
di p h e n h y dr a mi n e  2 5 -5 0 m g t.i. d.;  h y dr o xi zi n e  2 5 m g t.i. d.  or  q.i. d  
•   Or al   a nti hist a mi n es  ( n o n -s e d ati n g,   d a y  ti m e):  f e x of e n a di n e   1 8 0 m g   q. d.   or   6 0 m g   TI D  
( m o nit or t h e  us e  of t his  cl ass  of  dr u gs si n c e s ki n t o xi cit y  h as  als o  b e e n r e p ort e d) 
•   L o w  d os e  or al  c orti c ost er oi ds,  e. g.  2 0 -4 0 m g  q. d.  pr e d nis o n e  or  e q ui v al e nt  u p t o  1 0  d a ys  of 
tr e at m e nt.  If  l esi o ns   ar e  still  n ot  c o ntr oll e d  wit h  all   of  t h e   a b o v e,   c o nsi d er ati o n   c a n  b e  
gi v e n t o t h e  us e  of:  
•   T o pi c al   a nti bi oti cs:   cli n d a m y ci n   1   -  2 %;   er yt hr o m y ci n   1 %  -2 %  ( g el   or   s ol uti o n 
f or m ul ati o n   c a n   b e   us e d,   oi nt m e nts   c a n n ot   b e   us e d);    m etr o ni d a z ol e   1 %;   sil v er 
s ul p h a di a zi n e 
•   Or al  a nti bi oti cs:  d o x y c y cli n e  1 0 0 m g  b.i. d.;  mi n o c y cli n e  1 0 0 m g  b.i. d.;  o x yt etr a c y cli n e 
5 0 0 m g  b.i. d  
•   T o pi c al  a nti pr uriti cs ( pr a m o xi n e  1 %,  d o x e pi n  5 %  cr e a m)  a p pli e d t wi c e  d ail y  
•   G A B A   A g o nists:   G a b a p e nti n   3 0 0 m g   e v er y   8   h o urs,   Pr e g a b ali n   5 0 -7 5   m g   e v er y   8  
h o urs  (t o   a dj ust   of  r e n al  i m p air m e nt).   D e p e n di n g   o n   p ati e nt’s   cli ni c al   c o n diti o n   b e  
a w ar e  of  p o t e nti al  a n d  c o m m o n si d e  eff e cts  o bs er v e d  wit h  G A B A  a g o nists s u c h  as:  
s o m n ol e n c e,  di z zi n ess ( b ot h  dr u gs)  a n d  p eri p h er al  e d e m a ( G a b a p e nti n)  a m o n g  ot h ers 
a d v ers e  e v e nts.  
Dr y  s ki n   h as   b e e n  r e p ort e d.   It  is  r e c o m m e n d e d  t h at   p ati e nts   wit h   dr y  s ki n   us e   mil d  a n d 
fra gr a n c e  fr e e s o a ps   a n d   d et er g e nts.   A c c or di n g t o  t h e s e v erit y  a n d   B S A  e xt e nsi o n   p ati e nts 
m a y  a p pl y  mil d  m oist uri z ers,  e. g.  a m m o ni u m l a ct at e  cr e a m  1 2 %.  
It is r e c o m m e n d e d t o  c a uti o n  p ati e nts t o  a v oi d s u n  e x p os ur e  d uri n g tr e at m e nt  wit h  B Y L 7 1 9, 
es p e ci all y  w h e n  t h e y  alr e a d y  h a v e  e x p eri e n c e d r a s h  or  ot h er s ki n t o xi citi es  as t h e i n cr e as e d 
bl o o d  fl o w   of  t h e  s ki n   m a y   w ors e n  s ki n  s y m pt o ms.   P ati e nts  s h o ul d   b e   a d vis e d  t o  t a k e  
m e as ur es  t o   pr ot e ct  t h e ms el v e s  fr o m   dir e ct   e x p os ur e  t o  s u nli g ht,  i n cl u di n g  t h e   w e ari n g   of  
s u n glass es   as   w ell   as  t h e  r e g ul ar   us e   of  s u ns cr e e n,   h ats,  l o n g -sl e e v e  s hirts   a n d  l o n g   p a nts  
w h e n   o ut d o ors. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 8
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
M a n a g e m e nt  of  p n e u m o niti s  
All  p ati e nts  will  b e r o uti n el y  as k e d  a b o ut  a n d  o bs er v e d f or t h e  o c c urr e n c e  of  a d v ers e  e v e nts 
i n cl u di n g  n e w  or  c h a n g e d  p ul m o n ar y s y m pt o ms ( c o nsist e nt  wit h l u n g  a b n or m aliti es).  P ati e nts 
w h o   ar e  s us p e ct e d  t o   h a v e   d e v el o p e d   p n e u m o nitis  s h o ul d  st o p  st u d y  tr e at m e nt   B Y L 7 1 9  
i m m e di at el y  a n d  u n d er g o  a p pr o pri at e i m a gi n g ( hi g h r es ol uti o n  C T s c a n)  a n d  br o n c h o al v e ol ar 
l a v a g e  f or   bi o ps y  s h o ul d   b e   c o nsi d er e d  if   cli ni c all y   a p pr o pri at e.  I nf e cti o us   c a us es   of  
i nt erstiti al l u n g  dis e as e s h o ul d  b e r ul e d  o ut. I n v esti g at ors s h o ul d f oll o w i nstit uti o n al  pr a cti c e 
f or   m a n a g e m e nt   of   p n e u m o nitis   w hi c h  s h o ul d  i n cl u d e  tr e at m e nt   wit h   hi g h   d os e  
c orti c ost er oi ds;  a nti bi oti c  t h er a p y  s h o ul d  b e  a d mi nist er e d  c o n c urr e ntl y  if  i nf e cti o us  c a us es 
h a v e  n ot  b e e n r ul e d  o ut.  C o ns ult ati o n  wit h  a  p ul m o n ol o gist is  hi g hl y r e c o m m e n d e d f or  a n y 
p n e u m o nitis   c as e   d uri n g  t h e  st u d y  tr e at m e nt.  If   p n e u m o nitis  is   c o nfir m e d,  t h e n   B Y L 7 1 9  
s h o ul d  b e  p er m a n e ntl y   dis c o nti n u e d. 
 
F oll o w -u p  o n  a m yl a s e  or li p a s e  el e v ati o n ( ≥  C T C A E  Gr a d e  3)  
P ati e nt   wit h  a m yl as e  or  li p as e  el e v ati o n  ≥   C T C A E   Gr a d e  3   m ust  b e  t est e d   w e e kl y  ( or   m or e 
fr e q u e ntl y  if  cli ni c all y  i n di c at e d)  u ntil  ≤   Gr a d e  1  ( or  b as eli n e).   Aft er  r es u m pti o n  of  d osi n g, 
c o nti n u e  t o  t est    w e e kl y  f or  o n e  a d diti o n al  c y cl e.  If  n o  r e o c c urr e n c e  of  ≥   Gr a d e   2   e v e nt,  
c o nti n u e  m o nit ori n g  e v er y  c y cl e.  
A n   e x c e pti o n  t o  t h es e  f oll o w -u p   g ui d eli n es   will   b e   m a d e  f or   c as es   of  is ol at e d   a m yl as e  
el e v ati o ns i n  w hi c h  a m yl as e  fr a cti o n ati o n  d e m o nstr at es t h at  p a n cr e ati c  a m yl as e is  ≤  Gr a d e  1. 
I n s u c h  c as es, t ot al  a m yl as e a n d fr a cti o n at e d  a m yl as e s h o ul d  b e  m o nit or e d  w e e kl y ( or  m or e 
fr e q u e ntl y  if  cli ni c all y  i n di c at e d)  f or  4    w e e ks.  If  p a n cr e ati c  a m yl as e  r e m ai ns   ≤    Gr a d e  1, 
s u bs e q u e nt   m o nit ori n g   m ust   b e   p erf or m e d   at  l e ast   e v er y   4   w e e ks  ( or   m or e  fr e q u e ntl y  if  
cli ni c all y i n di c at e d).  
P ati e nts  w h o  dis c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  d u e t o  p a n cr e ati c t o xi cit y  m ust  b e  m o nit or e d  w e e kl y 
( or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d)  u ntil t h e  e v e nt r es ol v es t o  ≤  gr a d e  1  or  st a bili z ati o n 
o c c urs ( n o  C T C A E  gr a d e  c h a n g e  o v er  4  w e e ks).  
If   a m yl as e   a nd/ or  li p as e   el e v ati o ns   ar e   a c c o m p a ni e d   b y   n e w   or   pr o gr essi v e   u n e x pl ai n e d  
a b d o mi n al s y m pt o ms s u c h  as s e v er e  p ai n  or  v o miti n g,  wit h h ol d st u d y tr e at m e nt, t h e n  p erf or m 
di a g n osti c   pr o c e d ur es  ( e. g.,   a b d o mi n al   C T  s c a n   or   ultr as o u n d)  t o   e x cl u d e   p a n cr e ati c  
p at h ol o g y. 
S e e  als o  d os e  m o difi c ati o n  g ui d eli n es  d es cri b e d i n  T a bl e  1 4 - 6. 
 
F oll o w  u p  o n  p ot e nti al  dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y ( DI LI)  c a s e s 
R ef er t o  S e cti o n  1 4. 3. 2  ( F oll o w  u p  o n  p ot e nti al  dr u g-i n d u c e d li v er i nj ur y ( DI LI)  c as es) 
 
G ui d eli n e s f or t h e tr e at m e nt  of  st u d y tr e at m e nt i n d u c e d  di arr h e a  
I n t h e  e v e nt  di arr h e a is  o bs er v e d i n  p ati e nts t h e  b el o w  m a n a g e m e nt  pl a n s h o ul d  b e f oll o w e d. 
T his  tr e at m e nt   al g orit h m  is   b as e d   o n   p u bli c ati o ns   o n   h o w  t o   m a n a g e   di arr h e a   c a us e d   b y  
c yt ot o xi c r e gi m e ns ( W a dl er  1 9 9 8 , K or n bl a u  2 0 0 0 ). 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 9
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   Fi rst  r e p o rt  of  di a r r h e a  
Pl e as e   o bt ai n   a   hist or y   of   o ns et   a n d   d ur ati o n   of  t h e   di arr h e a.   T his  s h o ul d  i n cl u d e  t h e  
d es cri pti o n  of  n u m b er  of st o ols fr o m  p ati e nt  a n d st o ol  c o m p ositi o n ( e. g.  w at er y,  pr es e n c e  of 
o c c ult  bl o o d  or  m u c us i n st o ol  et c.)  P ati e nts f e v er s h o ul d  b e  ass e ss e d  a n d  d et ails  s h o ul d  b e 
o bt ai n e d  w h et h er   p ati e nt  is  als o  e x p eri e n ci n g  a b d o mi n al   p ai n,   cr a m ps,   bl o ati n g,   dist e nsi o n, 
n a us e a,   v o miti n g,   di z zi n ess   a n d   w e a k n ess  i n   or d er  t o  r ul e   o ut  t h e  ris k   of  s e psis,   b o w el  
o bstr u cti o n   or   d e h y dr ati o n.   Pl e as e  r e vi e w   p ati e nt’s   m e di c ati o n   pr ofil e   a n d  i d e ntif y   a n y  
di arr h e a g e ni c  a g e nts.  Pl e as e  als o  as k  a b o ut  p ati e nt’s  di et ar y  pr ofil e t o i d e ntif y  a n y  di arr h e a 
c a usi n g f o o ds.  P ati e nts s h o ul d  b e  c h e c k e d  aft er st arti n g st u d y tr e at m e nt t o  pr o a cti v el y l o o k f or 
st art   of   di arr h e a  s o  t h at   a nti -di ar r h e al  tr e at m e nt   c a n   b e  st art e d   as  s o o n   as   p ossi bl e  t o  li mit 
s e v erit y  of t h e  di arr h e al t o xi cit y.  C all  p ati e nts  at  h o m e, if  n e c ess ar y,  e arl y  d uri n g t h e first  8 
w e e ks  of tr e at m e nt st art. I nstr u ct t h e  p ati e nt t o  c all  at t h e first si g n  of  di arr h e a.  
•   M a n a g e m e nt  of  di a r r h e a  
G e n er al r e c o m m e n d ati o ns:  
•   St o p  all l a ct os e -c o nt ai ni n g  pr o d u cts,   al c o h ol 
•   St o p l a x ati v es,  b ul k fi b er ( e. g.  M et a m u cil ® )  a n d st o ol s oft e n ers ( e. g.  d o c us at e s o di u m, 
C ol a c e ® ) 
•   St o p  hi g h -os m ol ar f o o d s u p pl e m e nts s u c h  as  E ns ur e  Pl us ®  a n d J e vit y  Pl us ®  ( wit h fi b er) 
•   Dri n k  8 t o  1 0 l ar g e  gl ass es  of  cl e ar li q ui ds  p er  d a y ( e. g.  w at er,  P e di al yt e ® ,  G at or a d e® , 
br ot h)  
•   E at fr e q u e nt s m all  m e als ( e. g.  b a n a n as, ri c e,  a p pl e s a u c e,  t o ast) 
It is r ec o m m e n d e d t h at  p ati e nts  ar e  pr o vi d e d  wit h l o p er a mi d e t a bl ets  at t h e st art  of  e a c h  c y cl e. 
P ati e nts s h o ul d  b e i nstr u ct e d  o n t h e  us e  of l o p er a mi d e  at  C y cl e  1 i n  or d er t o  m a n a g e si g ns  or 
s y m pt o ms  of  di arr h e a  at  h o m e.  P ati e nts s h o ul d  b e i nstr u ct e d t o st art  or al  l o p er a mi d e (i niti al 
a d mi nistr ati o n  of  4  m g, t h e n  2  m g  e v er y  4  hrs ( m a xi m u m  of  1 6  m g/ d a y)  at t h e first si g n  of 
l o os e st o ol   or  s y m pt o ms  of  a b d o mi n al   p ai n.   T h es e i nstr u cti o ns s h o ul d  b e  pr o vi d e d  at   e a c h 
c y cl e  a n d t h e sit e s h o ul d  e ns ur e t h at t h e  p ati e nt  u n d erst a n ds t h e i nstr u cti o n.  At t h e  b e gi n ni n g 
of   e a c h   c y cl e,   e a c h   p ati e nt  s h o ul d   b e  s p e cifi c all y   q u esti o n e d  r e g ar di n g   a n y   e x p eri e n c e   of  
di arr h e a  or  di arr h e a r el at e d s y m pt o ms. If s y m pt o ms  w er e  e x p eri e n c e d, t h e n t h e sit e s h o ul d 
q u esti o n t h e  p ati e nt r e g ar di n g t h e  a cti o ns t a k e n f or t h es e s y m pt o ms.  
I nt e nsi v e  m a n a g e m e nt  of  di arr h e a  m ust  b e i nstit ut e d  at t h e first si g n  of  a b d o mi n al  cr a m pi n g, 
l o os e  st o ols   or   o v ert   di arr h e a.   N ot e  t h at   all   c o n c o mit a nt  t h er a pi es   us e d  f or  tr e at m e nt   of  
di arr h e a  m ust  b e r e c or d e d  o n t h e  C o n c o mi t a nt  M e di c ati o ns/ N o n-dr u g  T h er a pi es  e C R F.  
•   L o p er a mi d e is t h e first -li n e tr e at m e nt  of  di arr h e a ( a n y  Gr a d e) i n t his r e c o m m e n d e d 
al g orit h m.  P ersist e nt s y m pt o ms  m a y r e q uir e t h e  a d mi nistr ati o n  of  hi g h  d os e l o p er a mi d e 
f oll o w e d  b y tr e at m e nt  wit h s e c o n d-li n e  a g e nts s u c h  as  o pi u m ti n ct ur e  a n d  o ctr e oti d e 
a c e t at e,  b as e d  o n s e v erit y  a n d  d ur ati o n  of  di arr h e a  a n d r el at e d si g ns/s y m pt o ms.  A n ot h er 
first-li n e tr e at m e nt f or  di arr h e a is  di p h e n o x yl at e  h y dr o c hl ori d e/ atr o pi n e s ulf at e.  T his 
m e di c ati o n  m a y  b e  us e d i n  pl a c e  of l o p er a mi d e  h o w e v er it is i m p ort a nt t o  n ot e t h at 
l o p er a mi d e  a n d  di p h e n o x yl at e  h y dr o c hl ori d e/ atr o pi n e s ulf at e  m ust  n ot  b e  us e d i n 
c o nj u n cti o n  wit h  o n e  a n ot h er  d u e t o t h e ris k  of  d e v el o pi n g  p ar al yti c il e us.  U p o n tr e at m e nt 
wit h  a n y  a nti di arr h e al  a g e nts, t h e  p ati e nt’s r es p o ns e t o tr e at m e nt s h o ul d  b e  o bs er v e d  a n d  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 0
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
a p pr o pri at el y  d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e  d o c u m e nt  a n d  e C R F T r e at m e nt  of  g r a d e  1  a n d 
g r a d e  2  di a r r h e a  
Gr a d e  1  or  gr a d e  2  di arr h e a  will  b e tr e at e d  wit h  st a n d ar d l o p er a mi d e r e gi m e n 
(i niti al  a d mi ni str ati o n  of  4  m g, t h e n  2  m g  e v er y  4  h o ur s ( m a xi m u m  of  1 6  m g/ d a y) 
or  aft er  e a c h  u nf or m e d  st o ol).  Di arr h e a r e s ol v e d  
•   C o nti n u e i nstr u cti o ns f or  di et ar y  m o difi c ati o n  
•   Gr a d u all y  a d d s oli d f o o ds t o  di et  
•   Dis c o nti n u e l o p er a mi d e  aft er  1 2  hrs  di arr h e a -fr e e i nt er v al 
Di arr h e a  u nr e s ol v e d  
P ersisti n g   di arr h e a  C T C A E   gr a d e  1  or   2  will   b e tr e at e d  wit h  a d diti o n  of   o pi u m  ti n ct ur e  or  
di h y dr o c o d ei n e  t artr at e  t a bl ets/i nj e cti o ns   wit h   m o nit ori n g   of   p ati e nts   c o n diti o n  t o  r ul e   o ut  
d e h y dr ati o n,  s e psis,  il e us)   m e di c al   c h e c k   a n d   s el e ct e d   w or k u p  if   p ati e nt   d o es   n ot   n e e d  
h os pit ali z ati o n (s e e s e cti o n  Di arr h e a  w or k u p  a n d  a d diti o n al t est i n t h e  p arti c ul ar tri al  pr ot o c ol). 
O bs er v e  p ati e nt f or r es p o ns e t o  a nti di arr h e al tr e at m e nt.  
P ersisti n g   di arr h e a   C T C A E   gr a d e   3   or   4   m a y   b e  tr e at e d   wit h   h os pit ali z ati o n,   hi g h   d os e  
l o p er a mi d e (i niti al  4  mg, t h e n  2  m g  e v er y  2  hrs)   a n d  a d diti o n  of  o pi u m ti n ct ur e ( D T O)   or 
di h y dr o c o d ei n e  t artr at e  t a bl ets/i nj e cti o ns,  st art   of  I V  fl ui ds   a n d   a nti bi oti cs   as   n e e d e d   wit h  
m o nit ori n g   of   p ati e nts   c o n diti o n  (t o  r ul e   o ut   d e h y dr ati o n,  s e psis,  il e us)   m e di c al   c h e c k   a n d 
w or k u p ( p erf or m  a p pr o pri at e  a d diti o n al t esti n g).  O bs er v e  p ati e nt f or r es p o ns e.  
 
Aft er  a g ai n  1 2 -2 4  hr s:  
 
Di arr h e a r e s ol v e d  
•   C o nti n u e i nstr u cti o ns f or  di et ar y  m o difi c ati o n  
•   Gr a d u all y  a d d s oli d f o o ds t o  di et  
•   Dis c o nti n u e l o p er a mi d e  a n d/ or  ot h er tr e at m e nt  aft er  1 2  hrs  di arr h e a -fr e e i nt er v al 
Di arr h e a  u nr e s ol v e d  
•   If  di arr h e a still  p ersisti n g ( C T C A E  gr a d es  1  a n d  2),  aft er  2 x  2 4  hrs  wit h  hi g h  d os e 
l o p er a mi d e  a n d  o pi at es t h e n  a d mit t o  h os pit al  a n d  e m pl o y  m e as ur es  as for  C T C A E  gr a d e 
3  a n d  4  u ntil  di arr h e a r es ol v e d.  
•   If  di arr h e a still  p ersisti n g  a n d  pr o gr ess e d t o  C T C A E  gr a d es  3  a n d  4,  e m pl o y  m e as ur es 
d es cri b e d   b el o w. 
•   T r e at m e nt  of  g r a d e  3  a n d  g r a d e  4  di a r r h e a  
P ati e nts  e x p eri e n ci n g  gr a d e  3  a n d  gr a d e  4  di arr h e a  m ust  b e  h os pit ali z e d.  U p o n  h os pit ali z ati o n 
p ati e nt s h o ul d  b e tr e at e d  wit h  hi g h  d os e l o p er a mi d e (i niti al  4  m g, t h e n  2  m g  e v er y  2  h o urs 
wit h  a d diti o n  of  o pi u m ti n ct ur at e  or  di h y dr o c o d ei n e t artr at e t a bl ets/i nj e cti o ns).  P ati e nt s h o ul d 
r e c ei v e  i. v.  fl ui ds   a n d   a nti b oiti cs  if  i n di c at e d   a n d  s h o ul d   b e   m o nit or e d  t o  r ul e   o ut  s e psis,  
d e h y dr ati o n   or  il e us.   P ati e nt  s h o ul d   b e  f oll o w e d   p er   di arr h e a   w or k u p   pl a n.   C o nti n u e  t o  
o bs er v e  p ati e nt f or r es p o ns e t o  a nti -di arr h e al  tr e at m e nt. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 1
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
Aft er  1 2 -2 4  hr s:  
•   If  di arr h e a  p ersisti n g  a d mi nist er s. c.  S a n d ost ati n/ o ctr e oti d e ( 1 0 0-5 0 0  µ g  ti d) 
•   C o nti n u e  I V fl ui ds  a n d  a nti bi oti cs  as n e e d e d  
•   If  di arr h e a  C T C A E  gr a d e  3  or  4 still  p ersists  p ati e nts s h o ul d r e c ei v e  o pi u m ti n ct ur e  or 
di h y dr o c o d ei n e t artr at e i nj e cti o ns s. c.  or  i. m. 
•   If  di arr h e a  C T C A E  gr a d e  3  or  4 is still  p ersisti n g s. c.  S a n d ost ati n/ o ctr e oti d e ( 5 0 0-1 0 0 0  µ g 
TI D) s h o ul d  b e  a d mi nist er e d.  
•   T o  c o ntr ol  a n d/ or r es ol v e  di arr h e a,  n e xt  c y cl e  of tr e at m e nt s h o ul d  b e  d el a y e d  b y  1  or  2 
w e e ks.  Tr e at m e nt s h o ul d  b e  c o nti n u e d  o nl y  w h e n  di arr h e a  r es ol v e d. 
•   Di a r r h e a  w o r k u p  
T h e f oll o wi n g  a p pr o pri at e t ests  ar e  b as e d  o n t h e f oll o wi n g  p u bli c ati o n ( A G A  T e c h ni c al 
R e vi e w  o n t h e  E v al u ati o n  a n d  M a n a g e m e nt  of  C hr o ni c  Di arr h e a  1 9 9 9).  
•   S p ot st o ol  a n al ysis  
C oll e ct st o ol  a n d s e p ar at e it fr o m  uri n e,  us e s p e ci al  c o nt ai n ers  a n d  a n al y z e i m m e di at el y. If 
a n al ysis  c a n n ot  b e  d o n e i m m e di at el y, fr e e z e s a m pl es f or l at er  a n al ysis.  E x a mi n e t h e  c oll e ct e d 
st o ol f or  o c c ult  bl o o d  a n d  u n d er t h e  mi cr os c o p e  e x a mi n e f or f e c al l e u c o c yt es  utili zi n g  Wri g ht 
st ai ni n g.   T h e  st o ol  s h o ul d   als o   b e   e x a mi n e d  f or   C. diffi cil e  t o xi n.   L astl y,   e x a mi n e  f e c al  
c ult ur es  f or   p at h o g e ns  s u c h   as   S hi g ell a   a n d   p at h o g e ni c   E.   c oli.  If  it  is  s us p e ct e d  t h at  t h e  
p ati e nt   mi g ht   h a v e   b e e n  i n   c o nt a ct   wit h   c o nt a mi n at e d   w at er,   e x a mi n e  f e c al   c ult ur es  f or  
A er o m o n as  a n d  Pl eisi o m a n as.  
•   E n d os c o pi c  e x a mi n ati o ns  
E n d os c o pi c  e x a mi n ati o ns s h o ul d  b e  o nl y  c o nsi d er e d if  a bs ol ut el y  n e c ess ar y.  P ati e nt’s  b o w el 
is li k el y t o  b e fr a gil e  wit h  e vi d e n c e  of  c olitis  a n d  gr e at  c ar e  a n d  c a uti o n m ust  b e  e x er cis e d i n 
u n d ert a ki n g s u c h  a n i n v asi v e  pr o c e d ur e. If  e n d os c o p y is  u n d ert a k e n  c o nsi d er  g astr os c o p y t o 
o bt ai n j ej u n al fl ui d f or  ass ess m e nt  of  b a ct eri al  o v er gr o wt h f or  c ult ur es  a n d  bi o ps y  of  pr o xi m al 
j ej u n u m  t o   ass ess   e xt e nt   of  i nfl a m m at or y  j ej u nitis.   Als o,   c o nsi d er  si g m oi d os c o p y  f or  
r e ass e ss m e nt  of  c olitis. 
 
1 4. 3. 2   
I N C 2 8 0 
 
G ui d eli n e s f or t h e f oll o w -u p  of l a b or at or y li v er  a b n or m aliti e s  
I n  p ati e nts  wit h  a n y  cli ni c all y r el e v a nt l a b or at or y li v er  a b n or m alit y,  as  d efi n e d  b el o w,  h e p ati c 
t o xi cit y  m o nit ori n g  m ust i n cl u d e  A L L  of t h e f oll o wi n g li v er f u n cti o n t ests ( L F Ts):  al b u mi n, 
A S T,  A L T, t ot al  bilir u bi n (fr a cti o n at e d if t ot al  bilir u bi n  > 2. 0  x  U L N),  al k ali n e  p h os p h at as e 
a n d  G G T.  
I n  c as e  of is ol at e d  el e v ati o ns i n t ot al  bilir u bi n,  A S T  or  A L T,  a d diti o n al f oll o w-u p  e v a l u ati o ns 
ar e r e c o m m e n d e d  as  o utli n e d i n  T a bl e  1 4 - 1 2. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 2
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
T a bl e  1 4 -1 1   
F oll o w -u p  e v al u ati o n s f or  s el e ct e d  t o xi citi e s* 
 
T O XI CI T Y  
F O L L O W -U P  E V A L U A TI O N  
H E P A TI C  
I s ol at e d t ot al  bilir u bi n  el e v ati o n 
C T C A E  Gr a d e  1  
M o nit or  L F T s  p er  pr ot o c ol  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d  
C T C A E  Gr a d e  2  
W e e kl y  m o nit ori n g  of  L F T s,  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil 
r e s ol v e d t o  ≤  1. 5  x  U L N 
C T C A E  Gr a d e  3  
W e e kl y  m o nit ori n g  of  L F T s,  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil 
r e s ol v e d t o  ≤  1. 5  x  U L N. If r e s ol v e d i n  >  7  d a y s,  aft er  di s c o nti n ui n g t h e 
p ati e nt fr o m I N C 2 8 0  p er m a n e ntl y, t h e  p ati e nt  s h o ul d  b e  m o nit or e d  w e e kl y 
(i n cl u di n g  L F T s),  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil t ot al  bilir u bi n 
h a v e r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  st a bili z ati o n  o v er  4  w e e k s  
C T C A E  Gr a d e  4  
Aft er  di s c o nti n ui n g t h e  p ati e nt fr o m I N C 2 8 0  p er m a n e ntl y, t h e  p ati e nt 
s h o ul d  b e  m o nit or e d  w e e kl y (i n cl u di n g  L F T s),  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y 
i n di c at e d,  u ntil t ot al  bilir u bi n  h a v e r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  st a bili z ati o n o v er  
4  w e e k  
I s ol at e d  A S T/ A L T  el e v ati o n 
C T C A E  Gr a d e  2  
F or  p ati e nt s  wit h  b a s eli n e  v al u e  ≤  
3. 0  x  U L N  
 
R e p e at  L F T s  a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  pr ef er a bl y  wit hi n  4 8 -7 2  h o ur s fr o m 
a w ar e n e s s  of t h e  a b n or m al r e s ult s; if  a b n or m al l a b  v al u e s  ar e  c o nfir m e d 
u p o n t h e r e p e at t e st, t h e n  m o nit or  L F T s  w e e kl y,  or  m or e fr e q u e ntl y if  
cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  3. 0  x  U L N  
F or  p ati e nt s  wit h  b a s eli n e  v al u e  >  
3. 0  - 5. 0  x  U L N  
M o nit or  L F T s  p er  pr ot o c ol  or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d  
C T C A E  Gr a d e  3  -F or  el e v ati o n  > 
5. 0  - 1 0. 0  x  U L N:  
F or  p ati e nt s  wit h  b a s eli n e  v al u e  ≤  
3. 0  x  U L N  
F or  p ati e nt s  wit h  b a s eli n e  v al u e  >  
3. 0  - 5. 0  x  U L N:  
 
R e p e at  L F T s  a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  pr ef er a bl y  wit hi n  4 8 -7 2  h o ur s fr o m 
a w ar e n e s s  of t h e  a b n or m al r e s ult s;  m o nit or  L F T s  w e e kl y,  or  m or e 
fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  3. 0  x  U L N 
R e p e at  L F T s  a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  pr ef er a bl y  wit hi n  4 8 -7 2  h o ur s fr o m 
a w ar e n e s s  of t h e  a b n or m al r e s ult s; if  a b n or m al l a b  v al u e s  ar e  c o nfir m e d 
u p o n t h e r e p e at t e st, t h e n  m o nit or  L F T s,  w e e kl y,  or  m or e fr e q u e ntl y if  
cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  5. 0  x  U L N  
C T C A E  Gr a d e  3  
F or  A S T/ A L T  el e v ati o n  >  1 0. 0  - 
2 0. 0  x  U L N:  
R e p e at  L F T s  a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  pr ef er a bl y  wit hi n  4 8 -7 2  h o ur s fr o m 
a w ar e n e s s  of t h e  a b n or m al r e s ult s;  m o nit or  L F T s  w e e kl y,  or  m or e 
fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil r e s ol v e d t o  ≤  b a seli n e  
C T C A E  Gr a d e  4  
R e p e at  L F T s  a s  s o o n  a s  p o s si bl e,  pr ef er a bl y  wit hi n  4 8 -7 2  h o ur s fr o m 
a w ar e n e s s  of t h e  a b n or m al r e s ult s;  m o nit or  L F T s  w e e kl y,  or  m or e 
fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d,  u ntil r e s ol v e d t o  b a s eli n e  or  st a bili z ati o n 
o v er  4  w e e k s.  
* N ot e: t hi s t a bl e r ef er s  o nl y t o t h e  e v al u ati o n  s c h e d ul e t o  m o nit or  s el e ct e d t o xi citi e s.  R ef er t o  T a bl e 1 4 -7  f or  d o s e 
m o difi c ati o n s r e q uir e d f or  a p pli c a bl e t o xi citi e s  
 
F oll o w  u p  o n  p ot e nti al  dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y ( DI LI)  c a s e s 
P ati e nts   wit h  tr a ns a mi n as e  i n cr e as e   c o m bi n e d   wit h  t ot al   bilir u bi n  ( T BI L)  i n cr e as e   m a y   b e  
i n di c ati v e   of   p ot e nti al   DI LI  ( Dr u g  I n d u c e d   Li v er  I nj ur y),   a n d  s h o ul d   b e   c o nsi d er e d   as  
cli ni c all y i m p ort a n t  e v e nts. 
T h e t hr es h ol d f or  p ot e nti al  DI LI  m a y  d e p e n d  o n t h e  p ati e nt ’ s  b as eli n e  A S T/ A L T  a n d  T BI L 
v al u e;  p ati e nts  m e eti n g  a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a  will r e q uir e f urt h er f oll o w -u p  as  o utli n e d 
b el o w: 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 3
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   F or  p ati e nts  wit h  n or m al  A L T  a n d  A S T  a n d  T BI L  v al u e  at  b as eli n e:  A S T  or  A L T  >  3. 0  x 
U L N  c o m bi n e d  wit h  T BI L  >  2. 0  x  U L N  
•   F or  p ati e nts  wit h  el e v at e d  A S T  or  A L T  or  T BI L  v al u e  at  b as eli n e: [ A S T  or  A L T  >  2  x 
b as eli n e  A N D  >  3. 0  x  U L N]  O R [ A S T  or  A L T  >  8. 0  x  U L N],  c o m bi n e d  wit h [ T BI L  >  2  x 
b as eli n e  A N D  >  2. 0  x  U L N]  
M e di c al r e vi e w  n e e ds t o  e ns ur e t h at li v er t est  el e v ati o ns  ar e  n ot  c a us e d  b y  c h ol est asis,  d efi n e d 
as:   A L P   el e v ati o n   >   2. 0   x   U L N   wit h   R   v al u e   <   2  i n   p ati e nts   wit h o ut   b o n e   m et ast asis,   or  
el e v ati o n  of  A L P li v er fr a cti o n i n  p ati e nts  wit h  b o n e  m et ast asis.  
N ot e: ( T h e  R  v al u e is  c al c ul at e d  b y  di vi di n g t h e  A L T  b y t h e  A L P,  usi n g  m ulti pl es  of t h e  U L N 
f or   b ot h   v al u es.  It   d e n ot es  t h e  r el ati v e   p att er n   of   A L T   a n d/ or   A L P   el e v ati o n  is   d u e  t o  
c h ol est ati c ( R  ≤  2),  h e p at o c ell ul ar ( R  ≥  5),  or  mi x e d ( R  >  2  a n d  <  5) li v er i nj ur y)  
I n t h e  a bs e n c e  of  c h ol est asis, t h es e  p ati e nts s h o ul d  b e i m m e di at el y  dis c o nti n u e d fr o m st u d y 
dr u g tr e at m e nt,  a n d r e p e at  L F T t esti n g  as s o o n  as  p ossi bl e,  pr ef er a bl y  wit hi n  4 8  h o urs fr o m 
t h e  a w ar e n ess  of t h e  a b n or m al r es ults.  T h e  e v al u ati o n s h o ul d i n cl u d e l a b or at or y t ests,  d et ail e d 
hist or y,   p h ysi c al   ass ess m e nt   a n d  t h e   p oss i bilit y   of  li v er   m et ast asis   or   n e w  li v er  l esi o ns,  
o bstr u cti o ns/ c o m pr essi o ns,  et c.  
•   L a b or at or y t ests s h o ul d i n cl u d e  A L T,  A S T,  al b u mi n,  cr e ati n e  ki n as e, t ot al  bilir u bi n,  dir e ct 
a n d i n dir e ct  bilir u bi n,  G G T,  pr ot hr o m bi n ti m e ( P T)/I N R  a n d  al k ali n e   p h os p h at as e. 
•   A  d et ail e d  hist or y, i n cl u di n g r el e v a nt i nf or m ati o n, s u c h  as r e vi e w  of  et h a n ol,  c o n c o mit a nt 
m e di c ati o ns,  h er b al r e m e di es, s u p pl e m e nt  c o ns u m pti o n,  hist or y  of  a n y  pr e -e xisti n g li v er 
c o n diti o ns  or ris k f a ct ors, s h o ul d  b e  c oll e ct e d.  
•   F urt h er t esti n g f or  a c ut e  h e p atitis  A,  B,  C  or  E i nf e cti o n  a n d li v er i m a gi n g ( e g,  bili ar y tr a ct) 
m a y  b e  w arr a nt e d.  
•   O bt ai n  P K s a m pl e,  as  cl os e  as  p ossi bl e t o l ast  d os e  of st u d y  dr u g, if  P K  a n al ysis is 
p erf or m e d i n t h e  st u d y. 
•   A d diti o n al t esti n g f or  ot h er  h e p at otr o pi c  vir al i nf e cti o n ( C M V,  E B V  or  H S V), 
a ut oi m m u n e  h e p atitis  or li v er  bi o ps y  m a y  b e  c o nsi d er e d  as  cli ni c all y i n di c at e d  or  aft er 
c o ns ult ati o n  wit h  s p e ci alist/ h e p at ol o gist.  
All  c as es  c o nfir m e d  o n r e p e at t esti n g  m e eti n g t h e l a b or at or y  crit eri a  d efi n e d  a b o v e,  wit h  n o 
ot h er  alt er n ati v e  c a us e f or  L F T  a b n or m aliti es i d e ntifi e d s h o ul d  b e  c o nsi d er e d  as  “ m e di c all y 
si g nifi c a nt ”, t h us,  m et t h e  d efi niti o n  of  S A E ( S e cti o n  8. 2. 1 )  a n d r e p ort e d  as  S A E  usi n g t h e 
t er m  “ p ot e nti al  dr u g-i n d u c e d li v er i nj ur y ”.  All  e v e nts s h o ul d  b e f oll o w e d  u p  wit h t h e  o ut c o m e 
cl e arl y  d o c u m e nt e d.  
 
1 4. 3. 3   
L D K 3 7 8  
 
G ui d eli n e s f or t h e f oll o w -u p  of l a b or at or y  h e m at ol o gi c  a b n or m aliti e s  
I n  c as e  of  a n y  o c c urr e n c e  of f e bril e  n e utr o p e ni a,  n e utr o p e ni a  ≥  gr a d e  3,  or t hr o m b o c yt o p e ni a 
≥  gr a d e  3, t ests  m ust  b e  p erf or m e d  w e e kl y ( or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d)  u ntil t h e 
e v e nt r es ol v es t o  ≤  gr a d e  2.  S u bs e q u e nt  m o nit ori n g  m ust  b e  p erf or m e d  e v er y  4  w e e ks.  Pl e as e 
als o r ef er t o  T a bl e  1 4 - 1 2. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 4
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
G ui d eli n e s f or t h e f oll o w -u p  of l a b or at or y li v er  a b n or m aliti e s  
I n  p ati e nts  wit h  a n y  cli ni c all y r el e v a nt l a b or at or y li v er  a b n or m alit y,  as  d efi n e d  b el o w,  h ep ati c 
t o xi cit y  m o nit ori n g  m ust i n cl u d e  A L L  of t h e f oll o wi n g li v er f u n cti o n t ests ( L F Ts):  al b u mi n, 
A S T,  A L T, t ot al  bilir u bi n (fr a cti o n at e d if t ot al  bilir u bi n  > 2. 0  x  U L N),  al k ali n e  p h os p h at as e 
a n d   G G T).   N ot e:  f or   p ati e nts   wit h   Gil b ert   S y n dr o m e,  t ot al   a n d   dir e ct   bilir u bi n   m ust   b e  
m o nit or e d,  b ut i nt e nsifi e d  m o nit ori n g  a p pli es t o  c h a n g es i n  dir e ct  bilir u bi n  o nl y.  
I n  c as e  of  a n y  o c c urr e n c e  of  A S T/ A L T/t ot al  bilir u bi n i n cr e as e t o  gr a d e  2, t h e  L F Ts  m ust  b e 
m o nit or e d   w e e kl y  ( or   m or e  fr e q u e ntl y  if   cli ni c all y  i n di c at e d )  u ntil  t h e  e v e nt  r es ol v es  t o  ≤ 
gr a d e   1.   T h er e aft er   m o nit ori n g   m ust   b e   c o nti n u e d   e v er y   ot h er   w e e k  ( or   m or e  fr e q u e ntl y  if  
cli ni c all y i n di c at e d) f or t w o  a d diti o n al  c y cl es ( e. g.  8  w e e ks). If t h er e is  n o r e c urr e n c e  of  gr a d e 
2   A S T/ A L T/t ot al   bilir u bi n   el e v ati o ns   d uri n g  t his   p eri o d,  s u bs e q u e nt   m o nit ori n g   m ust   b e  
p erf or m e d  e v er y  4  w e e ks.  F or  p ati e nts  wit h li v er  m et ast asis  a n d  gr a d e  2  A S T/ A L T  at  b as eli n e, 
i n cr e as e d   m o nit ori n g  is  r e q uir e d  f or  gr a d e  3/ 4   A S T/ A L T;  f oll o w  g ui d eli n es  f or  gr a d e  3  or  4 
A S T/ A L T.  
I n  c as e  of  an y  o c c urr e n c e  of  A S T/ A L T/t ot al  bilir u bi n i n cr e as e t o  gr a d e  3  or  4,  L F Ts  m ust  b e 
m o nit or e d    w e e kl y  ( or    m or e  fr e q u e ntl y  if  cli ni c all y  i n di c at e d)  u ntil  t h e  e v e nt  r es ol v es  t o  ≤ 
gr a d e  1 ( or t o  b as eli n e).  T h er e aft er  m o nit ori n g  m ust  b e  c o nti n u e d  e v er y  ot h er  w e e k ( or  m or e 
fr e q u e ntl y  if   cli ni c all y  i n di c at e d)  f or  f o ur   a d diti o n al   c y cl es  ( e. g.   1 6   w e e ks).  If  t h er e  is   n o  
r e c urr e n c e  of  ≥  gr a d e  2    A S T/ A L T/t ot al  bilir u bi n  el e v ati o ns  d uri n g  t his  p eri o d,  s u bs e q u e nt 
m o nit ori n g  m ust  b e  p erf or m e d  e v er y  4  w e e ks.  
P ati e nts  w h o  dis c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  d u e t o li v er t o xi cit y  m ust  b e  m o nit or e d  w e e kl y ( or 
m or e  fr e q u e ntl y  if  cli ni c all y  i n di c at e d)  u ntil  t h e  e v e nt  r es ol v es  t o  ≤  gr a d e  1  or  st a bili z ati o n 
o c c urs ( n o  C T C A E  gr a d e  c h a n g e  o v er  4  w e e ks).  R ef er t o  T a bl e  1 4 - 8. 
P ati e nts   wit h  tr a ns a mi n as e  i n cr e as e   c o m bi n e d   wit h  t ot al   bilir u bi n  ( T BI L)  i n cr e as e   m a y   b e  
i n di c ati v e  of  p ot e nti al  DI LI,  a n d s h o ul d  b e  c o nsi d er e d  as  cli ni c all y i m p ort a nt  e v e nts. 
R ef er t o  S e cti o n  1 4. 3. 2  ( F oll o w  u p  o n  p ot e nti al  dr u g-i n d u c e d li v er i nj ur y ( DI LI)  c as es) 
 
G ui d eli n e s f or t h e f oll o w -u p  of l a b or at or y r e n al  a b n or m aliti e s  
I n  c as e  of  a n y  o c c urr e n c e  of s er u m  cr e ati ni n e  gr a d e  2, t ests  m ust  b e  p erf or m e d  w e e kl y ( or 
m or e  fr e q u e ntl y  if   cli ni c all y  i n di c at e d)   u ntil  t h e   e v e nt  r es ol v es  t o   ≤  gr a d e  1.   S u bs e q u e nt 
m o nit ori n g  m ust  b e  p erf or m e d  e v er y  4  w e e ks.  
I n  c as e  of  a n y  o c c urr e n c e  of s er u m  cr e ati ni n e  ≥  gr a d e  3, t ests  m ust  b e  p erf or m e d t wi c e  w e e kl y 
( or  m or e  fr e q u e ntl y  if  cli ni c all y  i n di c at e d)  u ntil  t h e  e v e nt  r es ol v es  t o  ≤  gr a d e  1.  S u bs e qu e nt 
m o nit ori n g  m ust  b e  p erf or m e d  e v er y  4  w e e ks.  R ef er t o  T a bl e  1 4 - 8. 
 
G ui d eli n e s f or  m o nit ori n g  p n e u m o niti s  
M o nit or   p ati e nts f or   p ul m o n ar y s y m pt o ms i n di c ati v e  of   p n e u m o nitis.  I n  a d diti o n,   wit h h ol d 
c eriti ni b  f or   a c ut e   o ns et   o f   n e w   or   pr o gr essi v e   u n e x pl ai n e d   p ul m o n ar y  s y m pt o ms,  s u c h   as  
d ys p n e a,  c o u g h  a n d f e v er  a n d  d uri n g  di a g n osti c  w or k u p f or  p n e u m o nitis/I L D.  
S e e  als o  d os e  m o difi c ati o n  g ui d eli n es  d es cri b e d i n  T a bl e  1 4 - 8. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 5
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
G ui d eli n e s f or t h e tr e at m e nt  of  st u d y tr e at m e nt i n d u c e d  di arr h e a  
R ef er t o  S e cti o n  1 4. 3. 1  ( G ui d eli n e f or tr e at m e nt  of st u d y i n d u c e d  di arr h e a f or  B Y L 7 1 9) 
 
G ui d eli n e s f or t h e tr e at m e nt  of  st u d y tr e at m e nt i n d u c e d  n a u s e a  a n d  v o miti n g  
N a us e a  a n d  v o miti n g  ar e  a m o n g t h e  m ost fr e q u e ntl y r e p ort e d  A Es f oll o wi n g tr e at m e nt  wit h 
L D K 3 7 8  a n d  p ati e nts  m ust t h er ef or e  b e  cl os el y  m o nit or e d f or t h e  a p p e ar a n c e  of t h es e  A Es. 
T h e  i n v esti g at or  s h o ul d   c o nsi d er/i n v esti g at e   p ot e nti al   c o n c o mit a nt   m e di c ati o n,  f o o d   or  
c o m or bi dit y  dri v e n  c a us es  of  n a us e a  a n d/ or  v o miti n g  a n d r e m e d y t h es e  c a us e s if  p ossi bl e ( e. g. 
dis c o nti n u ati o n  of  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n,  di et ar y  m o difi c ati o n, tr e at m e nt  of  c o m or bi dit y). 
I n di vi d u ali z e d s u p p orti v e  a n d  a nti-e m eti c tr e at m e nt s h o ul d  b e i niti at e d,  as  a p pr o pri at e,  at t h e 
first  si g ns  a n d/ or  s y m pt o ms  of  t h es e  A Es.  I n  p ati e nts  wit h  v o miti n g,  t h e  p ati e nt  s h o ul d  b e 
m o nit or e d  f or  si g ns   of   d e h y dr ati o n   a n d  i nstr u ct e d  t o  t a k e   pr e v e nti v e   m e as ur es   a g ai nst  
d e h y dr ati o n. 
C o n c o mit a nt   m e di c ati o n  f or  t h e  tr e at m e nt   of   n a us e a   a n d/ or   v o miti n g  s h o ul d  f oll o w  l o c al  
pr a cti c e   a n d  t h e  i n v esti g at or’s   b est  j u d g m e nt.   F or   m o d er at e   e m et o g e ni c   dr u gs,  s u c h   as  
L D K 3 7 8, I nt er n ati o n al  G ui d eli n es f or  a nti -e m eti c tr e at m e nt r e c o m m e n d  e arl y tr e at m e n t  wit h 
5- H T 3 -r e c e pt or  a nt a g o nists ( 5-H T 3 R As).  
D os e  a d a pt ati o n  of  c eriti ni b i n  c as e  of tr e at m e nt r el at e d  n a us e a  a n d/ or  v o miti n g  m ust f oll o w 
t h e  g ui d eli n es  pr es e nt e d  a b o v e i n T a bl e  1 4 - 1 2. 
 
G ui d eli n e s f or tr e at m e nt  of  h y p o p h o s p h at e mi a  
I n  t h e  p h as e  I  st u d y  [ C L D K 3 7 8 X 2 1 0 1],   as   of   3 1-O ct -2 0 1 3,  t h er e   w er e   9   c as es   of   gr a d e   3  
h y p o p h os p h at e mi a i n  all  d os e  gr o u ps,  o n e  of  w hi c h  w as  a  D L T t h at  c o ntri b ut e d t o t h e  M T D 
d et er mi n ati o n  –  t his  p ati e nt  w as  a bl e t o  c o nti n u e  L D K 3 7 8  at t h e s a m e  d os e.  O n e  p ati e nt i n t h e 
7 5 0   m g   gr o u p   h a d   gr a d e   3   h y p o p h os p h at e mi a  t h at  r es ol v e d   aft er   d os e   a dj ust m e nt   or  
i nt err u pti o n;  i n  t h e  r e m ai ni n g  8  c as es,  p ati e nts    w er e  a bl e  t o  c o nti n u e  t h er a p y    wit h o ut  d os e 
m o difi c ati o n.    H y p o p h os p h at e mi a    w as   a   c o m m o nl y   r e p ort e d    A E   ( 6. 3 %) ,  r e g ar dl ess   of  
r el ati o ns hi p  t o  L D K 3 7 8  tr e at m e nt.   T h er ef or e,   p h os p h at e  l e v els   will   b e  c h e c k e d   at   b as eli n e  
a n d   d uri n g  tr e at m e nt.  I n   c as es   of   h y p o p h os p h at e mi a   at   b as eli n e,   p h os p h at e  s u p pl e m e nt s  
s h o ul d  b e st art e d  b ef or e tr e at m e nt  wit h  L D K 3 7 8.  F or  a n y  gr a d e  of  h y p o p h os p h at e mi a  d uri n g 
t h e st u d y, tr e at m e nt  wit h  p h os p h at e s u p pl e m e nts s h o ul d  b e  gi v e n  as  cli ni c all y i n di c at e d,  a n d 
t h e  L D K 3 7 8  d os e  c a n  b e  m ai nt ai n e d. 
 
G ui d eli n e s f or t h e f oll o w -u p  of l a b or at or y  p a n cr e ati c  a b n or m aliti e s  
I n   c as e   of   a n y   o c c urr e n c e   of  li p as e   or   a m yl as e  i n cr e as e  t o   gr a d e   3   or   4,   b ot h  li p as e   a n d  
a m yl as e  m ust  b e  m o nit or e d  w e e kl y ( or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d)  u ntil t h e  e v e nt 
r es ol v es t o  ≤  gr a d e  1 ( or t o  b as eli n e). 
Aft er  r es u m pti o n   of   d osi n g,   m o nit ori n g   m ust   b e   c o nti n u e d   w e e kl y  ( or   m or e  fr e q u e ntl y  if  
cli ni c all y i n di c at e d) f or  o n e  a d diti o n al  c y cl e (i. e.  4  w e e ks). If t h er e is  n o r e c urr e n c e  of  ≥  gr a d e 
2  a m yl as e  or li p as e  el e v ati o ns  d uri n g t his  p eri o d, s u bs e q u e nt  m o nit ori n g  m ust  b e  p erf or m e d 
e v er y  4  w e e ks.  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 6
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
P ati e nts  w h o  dis c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  d u e t o  p a n cr e ati c t o xi cit y  m ust  b e  m o nit or e d  w e e kl y 
( or  m or e fr e q u e ntl y if  cli ni c all y i n di c at e d)  u ntil t h e  e v e nt r es ol v es t o  ≤  gr a d e  1  or  st a bili z ati o n 
o c c urs ( n o  C T C A E  gr a d e  c h a n g e  o v er  4  w e e ks).  R ef er t o  T a bl e  1 4 - 8. 
If   a m yl as e   a n d/ or  li p as e   el e v ati o ns   ar e   a c c o m p a ni e d   b y   n e w   or   pr o gr essi v e   u n e x pl ai n e d  
a b d o mi n al  s y m pt o ms  s u c h   as  s e v er e   p ai n   or   v o miti n g,   wit h h ol d   L D K 3 7 8,  t h e n   p erf or m  
di a g n osti c   pr o c e d ur es  ( e. g.,   a b d o mi n al   C T  s c a n   or   ultr as o u n d)  t o   e x cl u d e   p a n cr e ati c  
p at h ol o g y. 
S e e  als o f oll o w -u p  e v al u ati o n  d es cri b e d i n  T a bl e  1 4 - 1 2. 
 
T a bl e  1 4 -1 2  F oll o w -u p  e v al u ati o n s f or  s el e ct e d t o xi citi e s  
T o xi cit y   
F oll o w -u p  e v al u ati o n*  
I n v e sti g ati o n s 
( h e m at ol o gi c) 
 
I n v e sti g ati o n s 
( h e p ati c) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I n v e sti g ati o n s 
(r e n al) 
 
 
 
 
I n v e sti g ati o n s 
( p a n cr e ati c) 
F e bril e  n e utr o p e ni a,  n e utr o p e ni a  or t hr o m b o c yt o p e ni a  ≥  C T C A E  Gr a d e  3  
T e st  w e e kl y ( or  m or e fr e q u e nt)  u ntil  ≤  Gr a d e  2  
S u b s e q u e nt  m o nit ori n g  m u st  b e  p erf or m e d  e v er y  c y cl e ( 4  w e e k s)  
T ot al  bilir u bi n/ A S T/ A L T  Gr a d e  2:  ( p ati e nt s  wit h li v er  m et a st a si s  a n d  gr a d e  2  AS T/ A L T  at 
b a s eli n e, i n cr e a s e d  m o nit ori n g r e q uir e d f or  gr a d e  3  A L T/ A S T.  F oll o w  g ui d eli n e s f or  gr a d e  3  or 
4  A S T/ A L T  
T e st  w e e kl y ( or  m or e fr e q u e ntl y)  u ntil  ≤  Gr a d e  1  
T h er e aft er,  c o nti n u e t o t e st  e v er y  2  w e e k s ( or  m or e fr e q u e ntl y) f or  2  c y cl e s ( 8  w e e k s) 
If  n o r e c urr e n c e  of  ≥  Gr a d e  2  e v e nt,  c o nti n u e  m o nit ori n g  e v er y  c y cl e ( 4  w e e k s) 
T ot al  bilir u bi n/ A L T/ A S T  ≥  Gr a d e  3:  
T e st  w e e kl y ( or  m or e fr e q u e nt)  u ntil  ≤  Gr a d e  1  
T h er e aft er,  c o nti n u e t o t e st  e v er y  2  w e e k s ( or  m or e fr e q u e ntl y) f or  4  c y cl e s ( 1 6  w e e k s) 
If  n o r e c urr en c e  of  ≥  gr a d e  2  e v e nt,  c o nti n u e  m o nit ori n g  e v er y  c y cl e ( 4  w e e k s) 
Di s c o nti n u ati o n  d u e t o li v er t o xi cit y:  
T e st  w e e kl y ( or  m or e fr e q u e nt)  u ntil  ≤  Gr a d e  1  or  st a bili z ati o n  
S er u m  cr e ati ni n e  Gr a d e  2:  
T e st  w e e kl y ( or  m or e fr e q u e nt)  u ntil  Gr a d e  1 
T h er e aft er, t e st  e v er y  c y cl e ( 4  w e e k s) 
S er u m  cr e ati ni n e  ≥  Gr a d e  3:  
T e st t wi c e  w e e kl y ( or  m or e fr e q u e nt)  u ntil  ≤  Gr a d e  1 
T h er e aft er, t e st  e v er y  c y cl e ( 4  w e e k s)  
A m yl a s e/li p a s e  ≥  Gr a d e  3:  
T e st  w e e kl y ( or  m or e fr e q u e ntl y)  u ntil  ≤  Gr a d e  1.  Aft er r e s u m pti o n  of  d o si n g,  c o nti n u e t o t e st 
w e e kl y f or  o n e  a d diti o n al  c y cl e ( 4  w e e k s). If  n o r e o c c urr e n c e  of  ≥  Gr a d e  2  e v e nt,  c o nti n u e 
m o nit ori n g  e v er y  c y cl e ( 4  w e e k s) . 
 
 
* N ot e: t hi s t a bl e r ef er s t o t h e  e v al u ati o n  s c h e d ul e  o nl y.  R ef er t o  T a bl e  1 4 -8  f or  d o s e  m o difi c ati o n s r e q uir e d f or 
a p pli c a bl e t o xi citi e s  
 
 
1 4. 3. 4   
M E K 1 6 2  
 
G ui d eli n e s f or t h e  m a n a g e m e nt  of  st u d y tr e at m e nt i n d u c e d  di arr h e a  
R ef er t o  S e cti o n  1 4. 3. 1  ( G ui d eli n e f or tr e at m e nt  of st u d y i n d u c e d  di arr h e a f or  B Y L 7 1 9) 
 
G ui d eli n e s f or t h e  m a n a g e m e nt  of  st u d y tr e at m e nt i n d u c e d  s ki n t o xi cit y  
Cli ni c al j u d g m e nt  a n d  e x p eri e n c e  of t h e tr e ati n g  p h ysi ci a n s h o ul d  g ui d e t h e  m a n a g e m e nt  pl a n 
of  e a c h  p ati e nt. I n  g e n er al, t h e f oll o wi n g i nt er v e nti o ns  ar e i n  a d diti o n t o t h e  d os e r e d u cti o n: 
•   Pr o p h yl a xis  of s ki n t o xi cit y t o  b e i niti at e d  2 4  h o urs  pri or t o t h e first tr e at m e nt  wit h 
M E K 1 6 2  or l at er  as  n e e d e d  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 7
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
•   A p pli c ati o n  of t o pi c al  a g e nts t o t h e  m ost  c o m m o nl y  aff e ct e d s ki n  ar e as s u c h  as f a c e, s c al p, 
n e c k,  u p p er  c h est  a n d  u p p er  b a c k  
T o pi c al  a g e nts i n cl u d e  n o n -oil y s u ns cr e e n ( P A B A fr e e,  S P F  ≥  3 0,  U V A/ U V B  pr ot e cti o n), 
t o pi c al st er oi ds ( pr ef er a bl y  m o m et as o n e  cr e a m i. e.  El o c o n®  a n d t o pi c al  er yt hr o m y ci n 
e v e ni n g i. e.  Er y a k n e n ®  or t o pi c al  pi m o cr oli m us  
N ot e:  T o pi c al  a g e nts s h o ul d  b e  a p pli e d  o n  a  d ail y  b asis st arti n g  o n  D a y  1  of st u d y 
tr e at m e nt  or  2 4  h o urs  pri or t o t h e first  d os e,  a n d  m or e  oft e n  as  n e e d e d. 
•   P ossi bl y  or al  d o x y c y cli n e ( 1 0 0  m g  d ail y) f or t h e first  2 -3  w e e ks  of st u d y tr e at m e nt 
a d mi nistr ati o n.  
Ot h er  eff e cti v e  m e di c ati o ns  ar e  a nti hist a mi n es,  ot h er t o pi c al  c orti c ost er oi ds,  ot h er t o pi c al 
a nti bi oti cs  a n d l o w -d os e s yst e mi c  c orti c ost er oi ds.  
T h e tr e at m e nt  al g orit h m  b as e d  o n  C T C A E  gr a d e is  as f oll o ws:  
 
Mil d r a s h ( gr a d e  1)  
•   C o nsi d er  pr o p h yl a cti c r as h tr e at m e nt if  n ot  alr e a d y  st art e d 
•   T o pi c al  or  ot h er t o pi c al  c orti c ost er oi d (i. e.  m o m et as o n e  cr e a m)  a n d/ or t o pi c al  a nti bi oti c 
(i. e.  er yt hr o m y ci n  2 %)  ar e r e c o m m e n d e d. 
•   T h e  p ati e nt s h o ul d  b e r e ass ess e d  wit hi n  a  m a xi m u m  of  2  w e e ks  or  as  p er i n v esti g at or 
o pi ni o n.  
 
M o d er at e r a s h ( gr a d e  2)  
•   Us e   of  t o pi c al   er yt hr o m y ci n   or   cli n d a m y ci n   ( 1 %)   pl us   t o pi c al    m o m et as o n e   or 
pi m e cr oli m us   cr e a m  ( 1 %)   pl us   or al   a nti bi oti cs   s u c h   as:,  l y m e c y cli n e  ( 4 0 8    m g   q d), 
d o x y c y cli n e ( 1 0 0  m g  bi d)  or  mi n o c y cli n e ( 5 0 t o  1 0 0  m g   q d). 
•   Alt h o u g h t h er e  h as  b e e n  n o  e vi d e n c e  of  p h ot ot o xi cit y  or  p h ot os e nsiti vit y  i n p ati e nts  b ei n g 
tr e at e d  wit h  M E K 1 6 2,  d o x y c y cli n e ( or  mi n o c y cli n e  as s e c o n d-li n e) s h o ul d  b e  us e d  wit h 
t h or o u g h  U V  pr ot e cti o n (i. e.,  a v oi d a n c e  of  dir e ct  e x p os ur e t o s u nli g ht,  us e  of s u ns cr e e n 
a n d s u n gl ass e s,  et c.).  
•   Us e  of  a citr eti n  is  n ot r e c o m m e n d e d 
S e v er e r a s h ( gr a d e  3 -4)  
Gr a d e  3  
•   I n   a d diti o n  t o  t h e  i nt er v e nti o ns  r e c o m m e n d e d  f or   m o d er at e  r as h,   c o nsi d er   or al  
pr e d nis ol o n e   at   a   d os e   of   0. 5   m g/ k g.   U p o n  i m pr o v e m e nt,  t a p er  t h e   d os e  i n   a  st e p wis e  
m a n n er ( 2 5  m g f or  7  d a ys, s u bs e q u e ntl y  d e cr e asi n g t h e  d os e  b y  5  m g/ d a y  e v er y   d a y). 
•   Alt er n ati v e l y, i n  a d diti o n t o t h e i nt er v e nti o ns r e c o m m e n d e d f or  m o d er at e r as h,  c o nsi d er 
or al is otr eti n oi n (l o w  d os es, i. e.  0. 3 t o  0. 5  m g/ k g) ( L a c o ut ur e  et  al   2 0 1 1) 
•   Us e  of  a citr eti n is  n ot  r e c o m m e n d e d 
Gr a d e  4  
•   I m m e di at el y  dis c o nti n u e t h e  p ati e nt fr o m st u d y tr e at m e nt  a n d tr e at t h e  p ati e nt  wit h  or al 
a n d t o pi c al  m e di c ati o ns (s e e r e c o m m e n d ati o n  gr a d e   3). 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 8
0  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
S y m pt o m ati c tr e at m e nt:  
It is str o n gl y r e c o m m e n d e d t h at  p ati e nts  w h o  d e v el o p r as h/s ki n t o xi cities r e c ei v e s y m pt o m ati c 
tr e at m e nt: 
•   F or  pr uriti c l esi o ns,  us e  c o ol  c o m pr ess es  a n d  or al  a nti hist a mi ni c  a g e nts  
•   F or fiss uri n g,  us e  M o ns el’s s ol uti o n, sil v er  nitr at e,  or  zi n c  o xi d e  cr e a m. If  n ot s uffi ci e nt 
us e  mil d st er oi d  oi nt m e nts  or  c o m bi n ati o ns  of st er oi ds  a n d  a nti bi oti cs s u c h  as  F u ci c ort ®  
•   F or  d es q u a m ati o n,  us e  e m olli e nts  wit h  mil d  p H  5/ n e utr al ( b est  c o nt ai ni n g  ur e a  1 0 %)  
•   F or  p ar o n y c hi a,  a ntis e pti c  b at h  a n d l o c al  p ot e nt  c orti c ost er oi ds,  us e  or al  a nti bi oti cs  a n d if 
n o i m pr o v e m e nt is s e e n, r ef er t o  a  d er m at ol o gist  or  s ur gi o n 
•   F or i nf e ct e d l esi o ns,  o bt ai n  b a ct eri al  a n d f u n g al  c ult ur es  a n d tr e at  wit h t o pi c al  or s yst e mi c 
a nti bi ot i cs  b as e d  o n s e nsiti vit y  of  c ult ur e 
1 4. 3. 5   
R ef er e n c e s ( a v ail a bl e  u p o n r e q u e st)  
B us ai d y  N L,  F ar o o ki  A,  D o wl ati  A,  et  al. ( 2 0 1 2).  M a n a g e m e nt  of  m et a b oli c  eff e cts  ass o ci at e d 
wit h  a nti c a n c er  a g e nts t ar g eti n g t h e  PI 3 K  -A kt -m T O R  p at h w a y. J  Cli n  O n c ol. 1 0; 3 0( 2 3): 2 9 1 9 - 
2 8. 
L a c o ut ur e  M E,  A n a d k at  MJ,  B e ns a d o u n  RJ,  Br y c e J,  et  al ( 2 0 1 1)  Cli ni c al  pr a cti c e  g ui d eli n es 
f or t h e  pr e v e nti o n  a n d tr e at m e nt  of  E G F R i n hi bit or-ass o ci at e d  d er m at ol o gi c t o xi citi es.  
S u p p ort  C ar e  C a n c er;  1 9:  1 0 7 9 – 9 5.  
K or n bl a u  S,  B e ns e n  A B,  C at al a n o  R,  et  al ( 2 0 0 0)  M a n a g e m e nt  of  c a n c er tr e at m e nt -r el at e d 
di arr h e a: Iss u es  a n d t h er a p e uti c str at e gi es. J o ur n al  of  P ai n  a n d  S y m pt o m  M a n a g e m e nt; 
1 9: 1 1 8- 1 2 9. 
W a dl er  S,  B e ns o n  A B,  E n g el ki n g  C,  et  al ( 1 9 9 8)  R e c o m m e n d e d  g ui d eli n es f or t h e tr e at m e nt 
of  c h e m ot h er a p y -i n d u c e d  diarr h e a. J  Cli n  O n c ol;  1 6: 3 1 6 9 - 7 8. 

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 9
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
 
1 4. 4  
C o n c o mit a nt  M e di c ati o n s  Pr o hi bit e d  or  P er mitt e d  wit h  C a uti o n 
If  a  m e di c ati o n is list e d i n  b ot h T a bl e  1 4 - 1 3 a n d  T a bl e  1 4 - 1 4 f or  a  c ert ai n tr e at m e nt  ar m,  m or e 
stri n g e nt  pr a cti c e s h all  b e  a p pli e d (t h at is, t h e  m e di c ati o n s h all  b e  pr o hi bit e d  as i n  T a bl e  1 4 - 
1 4 ). 
 
T a bl e  1 4 -1 3  P er mitt e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s r e q uiri n g  c a uti o n  
M e c h a ni s m  of I nt er a cti o n   
Dr u g  N a m e  
 
M o d er at e  C Y P 3 A 4 i n hi bit or   
a m pr e n a vir,  a pr e pit a nt,  at a z a n a vir,  c a s o pit a nt,  ci m eti di n e,  ci pr of l o x a ci n, 
cri z oti ni b,  c y cl o s p ori n,  d ar u n a vir/rit o n a vir,  dilti a z e m,  dr o n e d ar o n e, 
er yt hr o m y ci n, fl u c o n a z ol e, f o s a m pr e n a vir, i m ati ni b, l o mit a pi d e,  n et u pit a nt, 
nil oti ni b,  s c hi s a n dr a  s p h e n a nt h er a( W u  W ei  Zi), t ofi s o p a m,  v er a p a mil  
 
M o d er at e  C Y P 3 A 4 i n d u c er   
b o s e nt a n,  ef a vir e n z,  etr a viri n e,  g e ni st ei n, l er si viri n e, l o pi n a vir,  m o d afi nil,  
n af cilli n, rit o n a vir,  s e m a g a c e st at, t al vir ali n e, t hi ori d a zi n e,  
 
S e n siti v e  C Y P 1 A 2  s u b str at e   
al o s etr o n,  c aff ei n e,  d ul o x eti n e,  m el at o ni n, r a m elt e o n,  s el e gili n e,  t a cri n e, 
ti z a ni di n e 
 
S e n siti v e  C Y P 2 C 9  s u b str at e   
C el e c o xi b, ( S) -W arf ari n 
C Y P 2 C 9  s u b str at e  wit h  N TI  
( S)-W arf ari n,  P h e n yt oi n  
 
S e n siti v e  C Y P 2 C 1 9  s u b str at e   
cl o b a z a m,  d e xl a n s o pr a z ol e,  di a z e p a m,  gli cl a zi d e, l a n s o pr a z ol e,  ( R)- 
m e p h o b ar bit al,  o m e pr a z ol e,  p a nt o pr a z ol e, ( +)  p a nt o pr a z ol e, r a b e pr a z ol e, 
tili di n e 
 
S e n siti v e  C Y P 2 C 8  s u b str at e   
R e p a gli ni d e 
C Y P 2 C 8  s u b str at e  wit h  N TI   
p a clit a x el  
S e n siti v e  C Y P 3 A 4  s u b str at e   
dr o n e d ar o n e,  e b a sti n e,  br oti z ol a m,  mi d a z ol a m, tri a z ol a m,  f el o di pi n e, 
ni s ol di pi n e,  br e c a n a vir,  c a pr a viri n e,  d ar u n a vir,  at or v a st ati n, l o v a st ati n, 
si m v a st ati n,  e v er oli m u s, l ur a si d o n e,  p er o s pir o n e,  q u eti a pi n e, l e v o m et h a d yl, 
b u d e s o ni d e, fl uti c a s o n e,  sil d e n afil,  v ar d e n afil,  a pr e pit a nt,  c a s o pit a nt,  al p h a - 
di h y dr o er g o cr y pti n e,  a pl a vir o c,  b u s pir o n e,  d arif e n a ci n,  el etri pt a n,  e pl er e n o n e, 
l u m ef a ntri n e,  m ar a vir o c, ri d af or oli m u s, ti c a gr el or, t ol v a pt a n,  vi cri vir o c, 
alf e nt a nil,  al m or e x a nt,  at a z a n a vir,  a v a n afil,  b o s uti ni b,  c o ni v a pt a n,  d a n o pr e vir, 
d a s ati ni b,  el vit e gr a vir, i br uti ni b, i n di n a vir, i v a c aft or, l o mit a pi d e, l o pi n a vir, 
mi d o st a uri n,  n er ati ni b,  s a q ui n a vir,  si m e pr e vir, ti c a gr el or, t erf e n a di n e, tili di n e, 
ti pr a n a vir,  v o cl o s p ori n 
 
P- g p  i n hi bit or 
al o gli pti n,  a mi o d ar o n e,  a zit hr o m y ci n,  c a n a glif o zi n,  c a pt o pril,  c ar v e dil ol, 
cl ar it hr o m y ci n,  c o ni v a pt a n,  cr e m o p h or  R H 4 0,  c ur c u mi n,  dilti a z e m, 
dr o n e d ar o n e,  el a cri d ar,  er yt hr o m y ci n, f el o di pi n e, fl u v o x a mi n e,  gi n k o, i n di n a vir, 
i n di n a vir/rit o n a vir, itr a c o n a z ol e,  k et o c o n a z ol e, l a p ati ni b, l o pi n a vir/rit o n a vir, 
mi b efr a dil,  mil k t hi sl e,  mir a b e gr o n,  n elfi n a vir,  nif e di pi n e,  nitr e di pi n e, 
p ar o x eti n e,  pr o p af e n o n e,  q u er c eti n,  q ui ni di n e, r a n ol a zi n e, rif a m pi n, rit o n a vir, 
s e q ui n a vir/rit o n a vir,  s c hi s a n dr a  c hi n e si s  e xtr a ct,  si m e pr a vir,  St.  J o h n’ s  w ort 
e xtr a ct, t ali n ol ol, t el a pr e vir, t el mi s art a n, ti c a gr el or,  ti pr a n a vir/rit o n a vir, 
t ol v a pt a n,  v al s p o d ar,  v a n d et a ni b,  v er a p a mil, v o cl o s p ori n  
 
P- g p  i n d u c er 
a v a si mi b e,  c ar b a m a z e pi n e,  ef a vir e n z,  g e ni st ei n,  p h e n yt oi n,  q u er c eti n, 
rif a m pi n,  St.  J o h n’ s  W ort e xtr a ct  
 
P- g p  s u b str at e  wit h  N TI   
c y cl o s p ori n e,  di g o xi n, f e nt a n yl,  p a clit a x el,  p h e n yt oi n,  q ui ni di n e,  sir oli m u s,  
t a cr oli m u s 
 
H 2 r e c e pt or  a nt a g o ni st  
Ci m eti di n e, r a niti d i n e, f a m oti di n e,  ni z ati di n e. 
T a k e  m e di c ati o n  a s i n str u ct e d i n  S e cti o n  6. 3. 2 . 
 
U G T 1 A 1  i n hi bit or s 
at a z a n a vir,  erl oti ni b,  fl u nitr a z e p a m, g e mfi br o zil,  i n di n a vir, k et o c o n a z ol e,  
nil oti ni b,  p a z o p a ni b,  pr o p of ol, r e g or af e ni b,  s or af e ni b,  sil y b u m  m ari a n u m  
( h er b al  al s o  k n o w n  a s  mil k t hi stl e), v al eri a n a  offi c i n ali s ( h er b al), 
U G T 1 A 1 i n d u c er s  
c ar b a m a z e pi n e, rif a m pi ci n, t e st o st er o n e  pr o pi at e,  ci g ar ett e  s m o k e  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7 0
9  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
 
M e c h a ni s m  of I nt er a cti o n   
Dr u g  N a m e  
B C R P i n hi bit or s  
a b a c a vir,  a m pr e n a vir,  at a z a n a vir,  at or v a st ati n,  c eri v a st ati n,  c y cl o s p ori n e,  
d a u n o m y ci n,  d el a vir di n e,  ef a vir e n z,  el a cri d ar,  eltr o m b o p a g,  erl oti ni b, 
fl u v a st ati n, f u mitr e m or gi n,  g efiti ni b, l o pi n a vir,  n elfi n a vir,  nil oti ni b,  pit a v a st ati n, 
r o s u v a st ati n,  s a q ui n a vir,  si m v a st ati n,  s ulf a s al a zi n e,  S N-3 8 (iri n ot e c a n), 
p a nt o pr a z ol e 4  
 
B C R P  s u b str at e  
at or v a st ati n  d a u n or u bi ci n,  d o x or u bi ci n,  
h e m at o p or p h yri n, i m ati ni b,  m et h otr e x at e,  mit o x a ntr o n e,  pit a v a st ati n, 
r o s u v a st ati n,  S N-3 8 (iri n ot e c a n),  et hi n yl e str a di ol,  si m v a st ati n,  s ulf a s al a zi n e, 
s of o s b u vir, t o p ot e c a n,  s ulf a s al a zi n e  
 
M A T E  s u b str at e  
m etf or mi n, t e nf o vir  
 
O A T P  s u b str at e s  
ali s kir e n,  a m bri s e nt a n,  a n a c etr a pi b,  at e n ol ol, 
atr a s e nt a n,  at or v a st ati n,  b o s e nt a n,  br o m o ci pti n e, 
c a s p of u n gi n,  c eri v a st ati n,  c eli pr ol ol,  d a n o pr e vir,  
e m p a n glifl o zi n,  e z eti mi b e, fi m a s art a n, f e x of e n a di n e, fl u v a st ati n,  gl y b uri d e, 
m ar a vir o c,  S N -3 8, r o s u v a st ati n,  si m v a st ati n  a ci d,  pit a v a st ati n,  pr a v a st ati n, 
r e p a gli ni d e, rif a m pi n,  v al s art a n,  ol m e s art a n, t el mi s art a n, 
m o nt el u k a st, ti cl o pi di n e  
 
Pr ot o n  p u m p  i n hi bit or s 
O m e pr a z ol e,  p a nt o pr a z ol e, l a n s o pr a z ol e,  e s o m e pr a z ol e,  r a b e pr a z ol e, 
d e xl a n s o pr a z ol e  
 
S o ur c e:  A d a pt e d fr o m  O n c ol o g y  Cli ni c al  P h ar m a c ol o g y  Dr u g -Dr u g I nt er a cti o n  D at a b a s e (r el e a s e  d at e:  A pr  2 0 1 5) 
w hi c h  w a s  c o m pil e d fr o m t h e I n di a n a  U ni v er sit y  S c h o ol  of  M e di ci n e’ s “ Cli ni c all y  R el e v a nt”  T a bl e  a n d 
s u p pl e m e nt e d  wit h t h e  F D A  Dr aft  G ui d a n c e f or I n d u str y,  Dr u g I nt er a cti o n  St u di e s  –  St u d y  D e si g n,  D at a  A n al y si s, 
a n d I m pli c ati o n s f or  D o si n g  a n d  L a b eli n g ( F e br u ar y  2 0 1 2),  a n d t h e  U ni v er sit y  of  W a s hi n gt o n’ s  Dr u g I nt er a cti o n 
D at a b a s e  
T h e li st s  pr o vi d e d  m a y  n ot  b e  e x h a u sti v e 
S e n siti v e  s u b str at e s:  Dr u g s t h at  e x hi bit  a n  A U C r ati o ( A U Ci/ A U C)  of  5 -f ol d  or  m or e  w h e n  c o-a d mi ni st er e d  wit h  a 
k n o w n  p ot e nt i n hi bit or.  
 
 
T a bl e  1 4 -1 4   
Pr o hi bit e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s  
M e c h a ni s m  of I nt er a cti o n   
Dr u g  N a m e  
Str o n g  C Y P 3 A 4 i n hi bit or 
( B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0, L D K 3 7 8)  
 
 
 
Str o n g  C Y P 3 A 4 i n d u c er 
( B Y L 7 1 9, I N C 2 8 0, L D K 3 7 8)  
C Y P 1 A 2  s u b str at e  wit h  N TI 
(I N C 2 8 0) 
C Y P 3 A 4  s u b str at e  wit h  N TI 
(I N C 2 8 0,  L D K 3 7 8) 
 
C Y P 2 C 9  s u b str at e  wit h  N TI 
( L D K 3 7 8) 
Pr ot o n  p u m p i n hi bit or s 
( M E K 1 6 2) 
E n z y m e- i n d u ci n g  a nti-e pil e pti c 
dr u g s  
( L D K 3 7 8) 
b o c e pr e vir,  cl arit hr o m y ci n,  c o bi ci st at,  c o ni v a pt a n,  gr a p efr uit j ui c e, i n di n a vir, 
itr a c o n a z ol e, k et o c o n a z ol e,  mi b efr a dil,  n ef a z o d o n e,  n elfi n a vir,  p o s a c o n a z ol e, 
rit o n a vir,  s a q ui n a vir, t el a pr e vir, t elit hr o m y ci n,  v ori c o n a z ol e, tr ol e a n d o m y ci n, 
d a n o pr e vir/rit o n a vir,  elt e gr a vir/rit o n a vir, i n di n a vir/rit o n a vir, l o pi n a vir/rit o n a vir, 
s a q ui n a vir/rit o n a vir, ti pr a n o a vir/rit o n a vir,  J o pi n a vir  
a v a si mi b e,  c ar b a m a z e pi n e,  e n z al ut a mi d e,  mit ot a n e,  p h e n o b ar bit al,  p h e n yt oi n, 
rif a b uti n, rif a m pi n,  St.  J o h n’ s  w ort, 
t h e o p h ylli n e, ti z a ni di n e, 
 
alf e nt a nil,  a st e mi z ol e,  ci s a pri d e,  c y cl o s p ori n e,  di er g ot a mi n e, 
di h y dr o er g ot a mi n e,  er g ot a mi n e, f e nt a n yl,  pi m o zi d e,  q ui ni di n e,  sir oli m u s, 
t a cr oli m u s, t erf a n a di n e, t hi ori d a zi n e, 
w arf ari n,  p h e n yt oi n  
 
O m e pr a z ol e,  p a nt o pr a z ol e, l a n s o pr a z ol e,  e s o m e pr a z ol e, r a b e pr a z ol e, 
d e xl a n s o pr a z ol e  
C ar b a m a z e pi n e,  et h ot oi n, f el b a m at e, f o s p h e n yt oi n,  p h e n o b ar bit al,  p h e n yt oi n, 
pri mi d o n e, t o pir a m at e  
 
S o ur c e:  A d a pt e d fr o m  O n c ol o g y  Cli ni c al  P h ar m a c ol o g y  Dr u g -Dr u g I nt er a cti o n  D at a b a s e (r el e a s e  d at e:  A pr  2 0 1 5) 
w hi c h  w a s  c o m pil e d fr o m t h e I n di a n a  U ni v er sit y  S c h o ol  of  M e di ci n e’ s “ Cli ni c all y  R el e v a nt”  T a bl e  a n d 
s u p pl e m e nt e d  wit h t h e  F D A  Dr aft  G ui d a n c e f or I n d u str y,  Dr u g I nt er a cti o n  St u di e s  –  St u d y  D e si g n,  D at a  A n al y si s, 
a n d I m pli c ati o n s f or  D o si n g  a n d  L a b eli n g ( F e br u ar y  2 0 1 2),  a n d t h e  U ni v er sit y  of  W a s hi n gt o n’ s  Dr u g I nt er a cti o n  

N o v arti s  
A m e n d e d  Pr ot o c ol  V er si o n  0 7 ( Cl e a n)  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7 1
1  Pr ot o c ol  N o. 
 
 
 
 
M e c h a ni s m  of I nt er a cti o n   
Dr u g  N a m e 
D at a b a s e.  T hi s li st s  pr o vi d e d  m a y  n ot  b e  e x h a u sti v e. 
N TI:  n arr o w t h er a p e uti c i n d e x  
 
 
T a bl e  1 4 -1 5   
M e di c ati o n s  wit h ri s k  o f T d P/ Q T  
 
M e di c ati o n s 
wit h  a  k n o w n 
ri s k t o  pr ol o n g 
t h e  Q T i nt er v al 
a n d/ or  k n o w n  t o 
c a u s e  T or s a d e s 
d e  P oi nt e  
a mi o d ar o n e,  a n a gr eli d e,  ar s e ni c tri o xi d e,  a st e mi z ol e ( off  U S  m kt),  a zit hr o m y ci n,  b e pri dil ( off 
U S  m kt),  c hl or o q ui n e,  c hl or pr o m a zi n e,  ci s a pri d e ( off  U S  m kt),  cit al o pr a m,  cl arit hr o m y ci n, 
c o c ai n e,  di s o p yr a mi d e,  d of etili d e,  d o m p eri d o n e ( n ot  o n  U S  m kt),  dr o n e d ar o n e,  dr o p eri d ol, 
er yt hr o m y ci n,  e s cit al o pr a m, fl e c ai ni d e,  gr e p afl o x a ci n ( off  m ar k et  w orl d wi d e),  h al of a ntri n e, 
h al o p eri d ol, i b utili d e, l e v ofl o x a ci n, l e v o m et h a d yl ( off  U S  m kt),  m e s ori d a zi n e ( off  U S  m kt), 
m et h a d o n e,  m o xifl o x a ci n,  o n d a n s etr o n,  p e nt a mi di n e,  pi m o zi d e,  pr o b u c ol ( off  U S  m kt), 
pr o c ai n a mi d e ( or al  off  U S  m kt),  q ui ni di n e,  s e v ofl ur a n e,  s ot al ol,  s p arfl o x a ci n ( off  U S  m kt), 
s ul piri d e ( n ot  o n  U S  m kt), t erf e n a di n e ( off  U S  m kt), t hi ori d a zi n e,  v a n d et a ni b  
F or  a  c o m pr e h e n si v e li st  of  dr u g s , r ef er t o  w w w. qt dr u g s. or g 
P o s si bl e ri s k  of 
T d P/ Q T 
pr ol o n g ati o n  
g atifl o x a ci n,  g e mifl o x a ci n,  ofl o x a ci n, t elit hr o m y ci n,  cl o z a pi n e, il o p eri d o n e,  p ali p eri d o n e, 
q u eti a pi n e, ri s p eri d o n e,  s erti n d ol e,  zi pr a si d o n e,  d ol a s etr o n,  gr a ni s ertr o n,  v e n l af a xi n e, 
r a n ol a zi n e,  v ori c o n a z ol e,  a m a nt a di n e, f o s c ar n et, i sr a di pi n e,  m o e xi pril,  ni c ar di pi n e, fi n g oli m o d, 
t a cr oli m u s,  at a z a n a vir, f el b a m at e, f a m oti di n e, f o s p h e n yt oi n,  alf u z o si n,  c hl or al  h y dr at e, 
i n d a p a mi d e, lit hi u m,  o ct e ori d e,  p a sir e oti d e,  o x yt o ci n, r a n ola zi n e, ti z a ni di n e,  v ar d e n afil  
S o ur c e:  A d a pt e d fr o m  O n c ol o g y  Cli ni c al  P h ar m a c ol o g y  Dr u g -Dr u g I nt er a cti o n  D at a b a s e (r el e a s e  d at e:  A pril  2 0 1 5) 
w hi c h  w a s  c o m pil e d fr o m t h e I n di a n a  U ni v er sit y  S c h o ol  of  M e di ci n e’ s “ Cli ni c all y  R el e v a nt”  T a bl e  a n d 
s u p pl e m e nt e d  wit h t h e  F D A  Dr aft  G ui d a n c e f or I n d u str y,  Dr u g I nt er a cti o n  St u di e s  –  St u d y  D e si g n,  D at a  A n al y si s, 
a n d I m pli c ati o n s f or  D o si n g  a n d  L a b eli n g ( F e br u ar y  2 0 1 2),  a n d t h e  U ni v er sit y  of  W a s hi n gt o n’ s  Dr u g I nt er a cti o n  
D at a b a s e.  T h e li st s  pr o vi d e d  m a y  n ot  b e  e x h a u sti v e.