A Phase I/II Study of Blinatumomab in Combination With Pembrolizumab (MK-3475) for Adults With Relapsed or Refractory B-lineage Acute Lymphoblastic Leukemia With High Bone Marrow Lymphoblast Percentage
Phase: PHASE1
Conditions: B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia, Adult
Sponsor: University of California, San Diego

P R O T O C O L TI T L E 
A P h a s e I/II st u d y of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli zu m a b ( M K- 3 4 7 5) f or a d ult s 
wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B-li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a  
wit h hi g h b o n e m arr o w l y m p h o bl a st p er c e nt a g e: 
U ni v er sit y of C alif or ni a H e m at ol o gi c M ali g n a n ci e s C o n s orti u m St u d y # 1 5 0 4 ( U C H M C 1 5 0 4)
Pr ot o c ol: A m e n d m e nt 9   
D at e: 3/ 1 7/ 2 0 2 1
N C T 0 3 1 6 0 0 7 9

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
P a g e 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
P R O T O C O L TI T L E  
A P h a s e I/II st u d y of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b ( M K -3 4 7 5) f or  a d ult s 
wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B -li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a  
wit h hi g h b o n e m arr o w l y m p h o bl a st p er c e nt a g e : 
U ni v er sit y of C alif or ni a H e m at ol o gi c M ali g n a n ci e s C o n s orti u m St u d y  # 1 5 0 4 ( U C H M C 1 5 0 4)  
St u d y C h air ( S p o n s or -I n v e sti g at or) 
M att h e w Wi e d u wilt, M D, P h D  
C ell: 4 1 5 -9 9 2 -1 9 7 2  
E -m ail:  m att h e w. wi e d u wilt @ g m ail. c o m
R e s e ar c h C o or di n ati n g C e nt er
U C S D M o or e s C a n c er C e nt er  
3 8 5 5 H e alt h S ci e n c e s Dri v e # 0 6 9 8  
L a J oll a, C A 9 2 0 9 3 -0 6 9 8  
Pr oj e ct M a n a g er: J e si k a R ei n er, M P H  
P h o n e: 8 5 8 -8 2 2 -5 3 6 4  
F a x: 8 5 8 -8 2 2 -1 4 7 3  
E m ail: jrei n er @ u c s d. e d u  
St u d y A g e nt : 
Bli n at u m o m a b , P e m br oli z u m a b  
I N D N u m b er: 
1 3 4 2 3 4  
I N D H ol d er: 
M att h e w Wi e d u wilt, U C S a n Di e g o  
Pr ot o c ol  
D at e  
A m e n d m e nt 9  
3/ 1 7/ 2 0 2 1  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
P a g e 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
LI S T O F I N V E S TI G A T O R S  
U C S D P RI N CI P A L I N V E S TI G A T O R  
J a m e s M a n g a n.  M D, P h D  
U ni v er sit y of C alif or ni a at S a n Di e g o  
M o or e s C a n c er C e nt er  
3 8 5 5 H e alt h S ci e n c e s Dri v e # 0 9 6 0  
L a J oll a, C A 9 2 0 9 3 -0 9 6 0  
P h o n e: 8 5 8 -8 2 2 -6 6 0 0  
F a x: 8 5 8 -8 2 2 -6 8 4 8  
E -m ail:  J M a n g a n @ h e alt h. u c s d. e d u
C O -I N V E S TI G A T O R S 
U ni v er sit y of C alif or ni a, Ir vi n e:  
D e e p a  J e y a k u m ar,  M D  
U C  Ir vi n e H e alt h  C h a o  F a mil y   
C o m pr e h e n si v e  C a n c er  C e n t er 
1 0 1  T h e  Cit y  Dri v e  S o ut h,  B uil di n g  2 3,  
Or a n g e,  C A  9 2 8 6 8  
P h o n e:  8 8 8 -5 4 4 -8 2 3 5  
E m ail:  D J e y a k u m @ u ci. e d u   
U ni v er sit y of C alif or ni a, L o s A n g el e s:  
G ar y  S c hill er,  M D  
H e m at ol o gi c al  M ali g n a n ci e s/ St e m  C ell  Tr a n s pl a nt ati o n  U nit  
D a vi d  G eff e n  S c h o ol  of  M e di ci n e  at  U C L A  
2 0 0  U C L A  M e di c al  Pl z  St e  1 2 0  
L o s  A n g el e s,  C A  9 0 0 9 5  
P h o n e:  3 1 0 -2 0 6 -6 9 0 9  
E m ail:  G S c hill er @ m e d n et. u cl a. e d u  
S U B -I N V E S TI G A T O R( S) 
L o c al:  U ni v er sit y  of  C alif or ni a,  S a n  Di e g o:  
E d w ar d  B all,  M. D.  
C hi ef,  Di vi si o n  of  Bl o o d  a n d  M arr o w  Tr a n s pl a nt ati o n  
E m ail:  t b all @ u c s d. e d u 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
C ar ol y n  M ulr o n e y,  M. D.  
Di vi si o n  of  Bl o o d  a n d  M arr o w  Tr a n s pl a nt ati o n  
E m ail:  c a m ulr o n e y @ u c s d. e d u  
 
C aitli n  C o st ell o,  M. D.  
Di vi si o n  of  Bl o o d  a n d  M arr o w  Tr a n s pl a nt ati o n  
E m ail:  c c o st ell o @ u c s d. e d u  
 
Di v y a  K o ur a,  M D  
Di vi si o n  of  Bl o o d  a n d  M arr o w  Tr a n s pl a nt ati o n  
E m ail:  d k o ur a @ u c s d. e d u  
 
Di mitri o s  T z a c h a ni s,  M D  
Di vi si o n  of  Bl o o d  a n d  M arr o w  Tr a n s pl a nt ati o n  
E m ail:  dt z a c h a ni s @ u c s d. e d u  
 
A y a d  H a m d a n,  M D  
Di vi si o n  of  Bl o o d  a n d  M arr o w  Tr a n s pl a nt ati o n  
E m ail:  A Y H a m d a n @ h e alt h. u c s d. e d u  
 
F oti s  A si m a k o p o ul o s,   
Di vi si o n  of  Bl o o d  a n d  M arr o w  Tr a n s pl a nt ati o n  
E m ail:  F otis @ healt h. u c s d. e d u  
 
 
 
C O R R E L A TI V E  S T U DI E S  
 
G er al d  M orri s,  M D,  P h D  
L ei c ht a g B uil di n g R o o m 2 1 7  
D e p art m e nt of P at h ol o g y  
9 5 0 0 Gil m a n Dri v e  
U ni v er sit y of C alif or ni a, S a n Di e g o  
L a J oll a, C A 9 2 0 9 3  
T el e p h o n e:  8 5 8 -8 2 2 -3 4 9 0  
G P M orri s @ u c s d. e d u  
 
BI O S T A TI S TI CI A N  
Dr.  C hi u n g -Y u  H u a n g  
Pr of e s s or,  E pi d e mi ol o g y  a n d  Bi o st ati sti c s  
U C S F  S c h o ol  of  M e di ci n e   
5 5 0  1 6t h  Str e et  
S a n  Fr a n ci s c o,  C a  9 4 1 5 8  
P h o n e:  3 0 1 -6 0 2 -4 4 1 9  
C hi u n g Y u. H u a n g @ u c sf. e d u  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
Si g n at ur e  P a g e  
 
 
T h e si g n at ur e b el o w c o n stit ut e s t h e a p pr o v al of t hi s pr ot o c ol a n d t h e att a c h m e nt s, a n d 
pr o vi d e s t h e n e c e s s ar y a s s ur a n c e s t h at t hi s tri al will b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o all 
sti p ul ati o n s of t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g all st at e m e nt s r e g ar di n g c o nfi d e nti a lit y, a n d a c c or di n g 
t o l o c al l e g al a n d r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d a p pli c a bl e U. S. f e d er al r e g ul ati o n s a n d I C H 
g ui d eli n e s.  
 
 
 
St u d y C h air  
 
M att h e w Wi e d u wilt, M D, P h D  
Pri n t e d N a m e 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
Si g n at ur e  
 
 
 
 
D at e  
 
 
 
P arti ci p ati n g Sit e Pri n ci p al I n v e sti g at or  
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
Pri nt e d N a m e   
 
 
 
I n stit uti o n 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
Si g n at ur e  
 
 
 
 
D at e  
 
 
 
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
T A B L E O F C O N T E N T S  
 
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S  ........................................................................................................................................................ 7  
S T U D Y S C H E M A  .......................................................................................................................................................................... 9  
S T U D Y S U M M A R Y  ...................................................................................................................................................................... 9  
1.  
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E  ............................................................................................................................. 1 9  
1. 1  
D I S E A S E B A C K G R O U N D  .............................................................................................................................................................. 1 9  
1. 2  
S T U D Y A G E N T (S ) ........................................................................................................................................................................ 2 1  
1. 3  
R A TI O N A L E F O R C O M BI NI N G B LI N A T U M O M A B A N D P E M B R O LI Z U M A B  ............................................................................ 2 3  
1. 4  
C O R R E L A TI V E S T U DI E S  .............................................................................................................................................................. 2 4  
2.  
S T U D Y O BJ E C TI V E S  ..................................................................................................................................................... 2 6  
2. 1  
P RI M A R Y O BJ E C TI V E ................................................................................................................................................................... 2 6  
2. 2  
S E C O N D A R Y O BJ E C TI V E S  ............................................................................................................................................................ 2 6  
2. 3  
E X P L O R A T O R Y O BJ E C TI V E S  ....................................................................................................................................................... 2 6  
3.  
S T U D Y E N D P OI N T S  ...................................................................................................................................................... 2 7  
3. 1  
P RI M A R Y E N D P OI N T  ................................................................................................................................................................... 2 7  
3. 2  
S E C O N D A R Y E N D P OI N T S  ............................................................................................................................................................ 2 7  
3. 3  
E X P L O R A T O R Y E N D P OI N T S  ....................................................................................................................................................... 2 7  
4.  
P A TI E N T E LI GI BI LI T Y  ................................................................................................................................................. 2 8  
4. 1  
IN C L U SI O N C RI T E RI A  .................................................................................................................................................................. 2 8  
4. 2  
E X C L U SI O N C RI T E RI A  ................................................................................................................................................................. 2 9  
5.  
T R E A T M E N T P L A N  ....................................................................................................................................................... 3 1  
5. 1  
T R E A T M E N T D O S A G E A N D A D MI NI S T R A TI O N  ......................................................................................................................... 3 1  
5. 2  
P R E -M E DI C A TI O N S  ..................................................................................................................................................................... 3 7  
5. 3  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  ........................................................................................................................................................... 3 7  
5. 4  
P R O HI BI T E D C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  .................................................................................................................................... 3 8  
5. 5  
D I E T/ A C TI VI T Y / O T H E R C O N SI D E R A TI O N S  ........................................................................................................................... 3 9  
5. 6  
S U P P O R TI V E C A R E G UI D E LI N E S ................................................................................................................................................ 4 0  
5. 7  
T O XI CI TI E S A N D D O SI N G D E L A Y S / D O S E M O DI FI C A TI O N S  .................................................................................................. 4 0  
5. 8  
D U R A TI O N O F T H E R A P Y  ............................................................................................................................................................. 5 5  
5. 9  
D U R A TI O N O F F O L L O W U P  ........................................................................................................................................................ 5 5  
6.  
S T U D Y P R O C E D U R E S  .................................................................................................................................................. 5 5  
6. 1  
S C R E E NI N G / B A S E LI N E P R O C E D U R E S  ...................................................................................................................................... 5 5  
6. 2  
P R O C E D U R E S D U RI N G T R E A T M E N T  ......................................................................................................................................... 5 8  
6. 3  
F O L L O W -U P P R O C E D U R E S  ......................................................................................................................................................... 6 5  
6. 4  
R E L A P S E  ....................................................................................................................................................................................... 6 6  
6. 5  
C O R R E L A TI V E S T U DI E S  .............................................................................................................................................................. 6 6  
6. 6  
R E M O V A L O F S U BJ E C T S F R O M S T U D Y T R E A T M E N T A N D S T U D Y  ......................................................................................... 7 0  
7.  
M E A S U R E M E N T O F E F F E C T  ...................................................................................................................................... 7 0  
7. 1  
A S S E S S M E N T O F DI S E A S E  R E S P O N S E  ........................................................................................................................................ 7 0  
7. 2  
S A F E T Y / T O L E R A BI LI T Y  .............................................................................................................................................................. 7 5  
8.  
A D V E R S E E V E N T S  ......................................................................................................................................................... 7 6  
8. 1  
A D V E R S E E V E N T M O NI T O RI N G  ................................................................................................................................................ 7 6  
8. 2  
S E V E RI T Y  ...................................................................................................................................................................................... 7 7  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
8. 3  
S E RI O U S N E S S  ............................................................................................................................................................................... 7 7  
8. 4  
R E L A TI O N S HI P  ............................................................................................................................................................................. 7 7  
8. 5  
P RI O R E X P E RI E N C E  ..................................................................................................................................................................... 7 8  
8. 6  
R E P O R TI N G O F O V E R D O S E T O T H E S P O N S O R , T O M E R C K A N D T O A M G E N  ....................................................................... 7 8  
8. 7  
R E P O R TI N G O F P R E G N A N C Y A N D L A C T A TI O N T O T H E S P O N S O R , T O M E R C K A N D T O A M G E N  ...................................... 7 8  
8. 8  
R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F O R A D V E R S E E V E N T S  ............................................................................................................ 7 9  
8. 9  
U C  S A N D I E G O I R B N O TI FI C A TI O N O F S A E S ........................................................................................................................ 8 2  
9.  
A G E N T I N F O R M A TI O N  ................................................................................................................................................ 8 3  
9. 1  
B LI N A T U M O M A B .......................................................................................................................................................................... 8 3  
9. 2  
P E M B R O LI Z U M A B  ........................................................................................................................................................................ 8 4  
9. 3  
M E T H O T R E X A T E (IN T R A T H E C A L ) ........................................................................................................................................... 8 5  
1 0.  S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ............................................................................................................................ 8 6  
1 0. 1  
S T U D Y D E SI G N / S T U D Y E N D P OI N T S  ........................................................................................................................................ 8 6  
1 0. 2  
S A M P L E S I Z E A N D A C C R U A L  ...................................................................................................................................................... 8 6  
1 0. 3  
E N R O L L M E N T T A R G E T S B Y  R A C E / E T H NI CI T Y A N D S E X  ........................................................................................................ 8 6  
1 0. 4  
E V A L U A B L E S U BJ E C T S A N D S U BJ E C T R E P L A C E M E N T  ........................................................................................................... 8 6  
1 0. 5  
D A T A A N A L Y S E S P L A N S  ............................................................................................................................................................. 8 7  
1 1.  S T U D Y M A N A G E M E N T  ................................................................................................................................................ 8 8  
1 1. 1  
C O N F LI C T O F IN T E R E S T .............................................................................................................................................................. 8 8  
1 1 . 2 
IN S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D (I R B) A P P R O V A L A N D C O N S E N T  ................................................................................... 8 8  
1 1. 3  
R E Q UI R E D D O C U M E N T A TI O N  .................................................................................................................................................... 8 9  
1 1. 4  
R E Q UI R E D D O C U M E N T A TI O N ( FO R M U L TI -SI T E S T U DI E S ) .................................................................................................. 8 9  
1 1. 5  
R E GI S T R A TI O N P R O C E D U R E S  .................................................................................................................................................... 8 9  
1 1. 6  
D A T A F O R M S A N D S U B MI S SI O N S C H E D U L E  ............................................................................................................................ 8 9  
1 1. 7  
S U BJ E C T D A T A P R O T E C TI O N  ..................................................................................................................................................... 9 0  
1 1. 8  
D A T A A N D S A F E T Y M O NI T O RI N G / A U DI TI N G  ........................................................................................................................ 9 0  
1 1. 9  
A D H E R E N C E T O T H E P R O T O C O L  ............................................................................................................................................... 9 0  
1 1. 1 0  
A M E N D M E N T S T O T H E P R O T O C O L  ........................................................................................................................................... 9 1  
1 1. 1 1  
R E C O R D R E T E N TI O N  .................................................................................................................................................................. 9 1  
1 1. 1 2  
O B LI G A TI O N S O F IN V E S TI G A T O R S  ............................................................................................................................................ 9 2  
1 2  
R E F E R E N C E S  .................................................................................................................................................................. 9 4  
1 3  
A P P E N DI C E S  ................................................................................................................................................................... 9 6  
A P P E N DI X A.  E C O G  P E R F O R M A N C E S T A T U S  .......................................................................................................................................... 9 6  
A P P E N DI X B.  F O U N D A TI O N O N E T M  H E M E S A M P L E R E Q UI SI TI O N F O R M ............................................................................................. 9 7  
A P P E N DI X C.  M R D  A N A L Y SI S R E Q UI SI TI O N F O R M - U NI V E R SI T Y O F W A S HI N G T O N  ........................................................................ 9 8  
A P P E N DI X D:  U C H M C 1 5 0 4  E LI GI BI LI T Y C RI T E RI A C H E C K LI S T  ..................................................................................................... 1 0 0  
A P P E N DI X E.  S T A T E M E N T O F P L A N N E D  A L L O G E N EI C H C T  .............................................................................................................. 1 0 2  
A P P E N DI X F.   C O R R E L A TI V E R E S E A R C H S A M P L E R E Q UI SI TI O N F O R M  ............................................................................................ 1 0 3  
A P P E N DI X G.  P E M B R O LI Z U M A B P R O G R A M : E V E N T S O F C LI NI C A L IN T E R E S T  ................................................................................. 1 0 6  
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S  
 
A E  
A d v er s e E v e nt  
A L L  
A c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a  
A L T  
Al a ni n e A mi n otr a n sf er a s e  
a P T T  
A cti v at e d P arti al T hr o m b o pl a sti n Ti m e  
A S T  
A s p art at e A mi n otr a n sf er a s e  
B U N  
Bl o o d Ur e a Nitr o g e n  
C B C  
C o m pl et e Bl o o d C o u nt  
CI V  
C o nti n u o u s I ntr a v e n o u s  
C M P  
C o m pr e h e n si v e M et a b oli c P a n el  
C N S  
C e ntr al N er v o u s S y st e m  
C R  
C o m pl et e R e s p o n s e  
C R h  
C o m pl et e R e s p o n s e wit h P arti al H e m at ol o gi c  R e c o v er y  
C Ri  
C o m pl et e R e s p o n s e wit h I n c o m pl et e C o u nt R e c o v er y  
C S F  
C er e br o s pi n al fl ui d  
C T  
C o m p ut e d T o m o gr a p h y  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
D L T  
D o s e Li miti n g T o xi cit y  
D S M B  
D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d  
E C O G  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p  
HI V  
H u m a n I m m u n o d efi ci e n c y V ir u s 
H R P P  
H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s Pr o gr a m  
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I V 
I ntr a v e n o u s 
L D H  
L a ct at e D e h y dr o g e n a s e  
M RI  
M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g  
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  
O R R  
O v er all R e s p o n s e R at e  
O S  
O v er all S ur vi v al  
P D  
Pr o gr e s si v e Di s e a s e  
P E T  
P o sitr o n E mi s si o n T o m o gr a p h y  
P h  
P hil a d el p hi a C hr o m o s o m e  
P M N  
P ol y m or p h o n u cl e ar  
P O  
p er o s/ b y m o ut h/ or all y  
P R  
P arti al R e s p o n s e  
P T  
Pr ot hr o m bi n Ti m e  
R F S  
R el a p s e -fr e e Sur vi v al  
S A E  
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
S D  
St a bl e Di s e a s e  
T S H  
T h yr oi d Sti m ul ati n g H or m o n e  
U L N  
U p p er Li mit of N or m al  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
U P R  
U n a nti ci p at e d Pr o bl e m s i n v ol vi n g Ri s k t o s u bj e ct s or ot h er s  
W B C  
W hit e Bl o o d C ell s  
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
S T U D Y S C H E M A   
 
 
S T U D Y S U M M A R Y  
 
Titl e  
A P h a s e I/II st u d y of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
p e m br oli z u m a b ( M K -3 4 7 5) f or a d ult s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B -
li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a ( A L L) wit h hi g h b o n e m arr o w 
l y m p h o bl a st p er c e nt a g e : U ni v er sit y of C alif or ni a H e m at ol o gi c 
M ali g n a n ci e s C o n s orti u m s t u d y # 1 5 0 4 ( U C H M C 1 5 0 4) 
S h ort Titl e  
P h a s e I/II st u d y of bli n at u m o m a b wit h p e m br oli z u m a b  f or a d ult s 
wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B -li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a 
P h a s e  
I/II 
M et h o d ol o g y  
P h a s e I/II of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b i n 
a d ult p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B -li n e a g e A L L 
Bli n at u m o m a b
P e m br oliz u m a b
9 mc g/ d CI V
2 8 mc g/ d CI V
Bli n at u m o m a b
P e m br oliz u m a b
2 8 mc g/ d CI V
C ycl e 1
1
8
1 5
C ycl e 2- 5
2 2
2 9
3 6
4 2
1
8
1 5
2 2
2 9
3 6
4 2
D a y
D ay
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
St u d y D ur ati o n  
4 8 m o nt h s  
St u d y C e nt er( s)  
M ulti -c e nt er: U C S D, U C D, U CI ,U C S F  
O bj e cti v e s  
Pri m ar y:  
 
T o d et er mi n e if t h e a d diti o n of p e m br oli z u m a b t o bli n at u m o m a b 
i m pr o v e s t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( C R + C R h) r el ati v e t o 
bli n at u m o m a b al o n e in a d ult s u bj e ct s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B -
c ell a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a  wit h hi g h b o n e m arr o w 
l y m p h o bl a st p er c e nt a g e 
 
S e c o n d ar y:  
T o e sti m at e C R r at e  
T o e sti m at e t h e mi ni mi m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) n e g ati vit y r at e 
i n s u bj e ct s a c hi e vi n g a C R or C R h 
T o e sti m at e 2 -y e ar r el a p s e -fr e e s ur vi v al ( R F S) 
T o e sti m at e 2 -y e ar o v er all s ur vi v al ( O S) 
T o e sti m at e O R R, C R, C R h, 2 -y e ar R F S, a n d 2 -y e ar O S i n t h e 
P h/ B C R -A B L 1 -n e g ati v e a n d P h/ B C R -A B L 1 – p o siti v e p o p ul ati o n s 
s e p ar at el y  
T o d et er mi n e t h e all o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n r at e 
i n tr a n s pl a nt-eli gi bl e s u bj e ct s  
T o d et er mi n e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of bli n at u m o m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b  
 
E x pl or at or y:  
 
T o d et er mi n e P D -1 e x pr e s si o n o n T -c ell s a n d P D -L 1  a n d P D -L 2  
pr ot ei n e x pr e s si o n o n l y m p h o bl a st s at di a g n o si s a n d i n r e s p o n s e 
t o t h er a p y 
 
T o d et er mi n e  c h a n g e s i n b o n e m arr o w a n d p eri p h er al bl o o d T -c ell 
p o p ul ati o n s i n r e s p o n s e t o t h er a p y wit h bli n at u m o m a b a n d t h e 
c o m bi n a ti o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b . 
 
T o d et er mi n e c h a n g e s i n P D -1, P D -L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n wit h 
bli n at u m o m a b e x p o s ur e a n d c orr el ati o n wit h di s e a s e r e s p o n s e  
 
T o d et er mi n e c h a n g e s i n c yt o ki n e r e s p o n s e wit h t h er a p y a n d 
c orr el at e wit h P D -1, P D -L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n c h a n g e s  
 
N u m b er of S u bj e ct s  
 
2 4  
 
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
Di a g n o si s a n d M ai n 
I n cl u si o n Crit eri a 
I n cl u si o n 
1.  R el a p s e d or r efr a ct or y C D 1 9 -p o siti v e B -li n e a g e a c ut e 
l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a h a vi n g r e c ei v e d at l e a st 1 pri or 
li n e of t h er a p y 
2.  P hil a d el p hi a c hr o m o s o m e/ B C R -A B L 1 -p o siti v e B -
li n e a g e A L L m u st h a v e f ail e d at l e a st 1 s e c o n d or t hir d 
g e n er ati o n t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or  ( T KI) or b e 
i nt ol er a nt t o T KI s 
3.  Gr e at er t h a n 5 0 % l y m p h o bl a st s o n s cr e e ni n g b o n e 
m arr o w a s pir at e or bi o p s y  
4.  E vi d e n c e of C D 1 9 e x pr e s si o n vi a fl o w c yt o m etr y 
( p eri p h er al bl o o d or b o n e m arr o w) or 
i m m u n o hi st o c h e mi str y ( b o n e m arr o w bi o p s y) fr o m a 
s a m pl e o bt ai n e d fr o m t h e c urr e nt r el a p s e  
5.  A d ult s 1 8 y e ar s of a g e or ol d er  
6.  E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0  or  1  
7.  A d e q u at e or g a n f u n cti o n d efi n e d a s:  
- 
Bilir u bi n < 1. 5 x u p p er li mit of n or m al ( U L N) 
u nl e s s b eli e v e d d u e t o l e u k e mi c i nfiltr ati o n  
- 
A S T or A L T ≤2. 5 x U L N u nl e s s b eli e v e d d u e t o 
l e u k e mi c i nfiltr ati o n 
- 
cr e ati ni n e cl e ar a n c e > 6 0 m L/ mi n/ 1. 7 3 m 2  
u nl e s s r e d u c e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e f elt b y 
i n v e sti g at or t o b e a c ut e a n d r e v er si bl e   
8.  A bilit y t o u n d er st a n d a n d t h e willi n g n e s s t o si g n a 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt.  
9.  W o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al a n d m e n wit h 
p art n er s of c hil d -b e ari n g p ot e nti al m u st a gr e e t o u s e 2 
m et h o d s of birt h c o ntr ol or  b e s ur gi c all y st eril e, or 
a b st ai n fr o m h et er o s e x u al a cti vit y f or t h e c o ur s e of t h e 
st u d y t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
m e di c ati o n.   S h o ul d a w o m a n b e c o m e pr e g n a nt or 
s u s p e ct s h e i s pr e g n a nt w hil e p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
s h e s h o ul d i nf or m h er tr e ati n g p h y si ci a n i m m e di at el y.  
a.  A w o m a n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al i s a n y f e m al e 
(r e g ar dl e s s of s e x u al ori e nt ati o n, h a vi n g 
u n d er g o n e a t u b al li g ati o n, or r e m ai ni n g c eli b at e 
b y c h oi c e) w h o m e et s t h e f oll o wi n g crit eri a:  
i. H a s n ot u n d er g o n e a h y st er e ct o m y or 
bil at er al o o p h or e ct o m y; or  
ii. H a s n ot b e e n n at ur all y p o st m e n o p a u s al 
f or at l e a st 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s (i. e., 
h a s h a d m e n s e s at a n y ti m e i n t h e 
pr e c e di n g 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s)  
1 0.  W o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al h a s n e g ati v e 
pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 2 h o ur s of  i niti ati n g st u d y dr u g 
d o si n g.  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
1 1.  M al e s u bj e ct s m u st a gr e e t o u s e a l at e x c o n d o m d uri n g 
s e x u al c o nt a ct wit h f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al 
e v e n if t h e y h a d a s u c c e s sf ul v a s e ct o m y st arti n g wit h 
t h e fir st d o s e of st u d y t h er a p y t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er 
t h e l a st d o s e of st u d y t h er a p y.  
1 2.  C orti c o st er oi d s a n d h y dr o x y ur e a ar e p er mitt e d aft er 
s cr e e ni n g b o n e m arr o w bi o p s y i s p erf or m e d a n d f or u p 
t o 7 d a y s pri or t o st arti n g st u d y t h er a p y 
E x cl u si o n  
1.  A ll o g e n ei c H S C T wit hi n 5 y e ar s of st u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n  
2.  I s c urr e ntl y p arti ci p ati n g a n d r e c ei vi n g st u d y t h er a p y or 
h a s p arti ci p at e d i n a st u d y of a n i n v e sti g ati o n al a g e nt 
a n d r e c ei v e d st u d y t h er a p y or u s e d a n i n v e sti g ati o n al 
d e vi c e wit hi n 4 w e e k s of t h e fir st d o s e of tr e at m e nt.  
3.  G M -C S F or G -C S F u s e wit hi n 2 w e e k s  of st u d y 
tr e at m e nt a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
4.  Pri or c h e c k p oi nt i n hi bit or t h er a p y i n cl u di n g a nti -P D 1, 
a nti -P D -L 1, a nti -C T L A 4, a nti - C D 1 3 7, or a nti -P D -L 2 
t h er a p y 
5.  Pri or tr e at m e nt wit h a n y  C D 1 9 -dir e ct e d t h er a p y ( e. g. 
bli n at u m o m a b, C D 1 9 -dir e ct e d c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or 
T -c ell t h er a p y, a nti -C D 1 9 a nti b o di e s).  
6.  Cli ni c al e vi d e n c e of a cti v e C N S i n v ol v e m e nt b y 
l e u k e mi a 
7.  Hi st or y of n e ur ol o gi c di s or d er i n cl u di n g b ut n ot li miti e d 
t o: pri or s ei z ur e, e pil e p s y, str u ct ur al br ai n a b n or m alit y, 
b e ni g n br ai n t u m or, str o k e, br ai n i nj uri e s, d e m e nti a, 
m o v e m e nt di s or d er or ot h er si g nifi c a nt C N S 
a b n or m aliti e s.  
8.  H a s a k n o w n a d diti o n al m ali g n a n c y t h at i s pr o gr e s si n g 
or r e q uir e s a cti v e tr e at m e nt.  E x c e pti o n s i n cl u d e b a s al 
c ell c ar ci n o m a of t h e s ki n, s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of 
t h e s ki n, or i n sit o c er vi c al c a n c er t h at h a s u n d er g o n e 
p ot e nti all y c ur ati v e t h er a p y.  
9.  B ur kitt l y m p h o m a/l e u k e mi a  
1 0.  H a s a di a g n o si s of c o n g e nit al i m m u n o d efi ci e n c y  
1 1.  H a s a k n o w n hi st or y of a cti v e T B ( B a cill u s 
T u b er c ul o si s)  
1 2.  K n o w n HI V i nf e cti o n  
1 3.  A cti v e h e p atiti s B or h e p atiti s C i nf e cti o n  
1 4.  A n y u n c o ntr oll e d i nf e cti o n  
1 5.  H a s r e c ei v e d a li v e v a c ci n e wit hi n 3 0 d a y s pri or t o fir st 
d o s e  
1 6.  I s pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or e x p e cti n g t o c o n c ei v e 
or f at h er c hil dr e n wit hi n t h e pr oj e ct e d d ur ati o n of t h e 
tri al, st arti n g wit h t h e pr e-s cr e e ni n g or s cr e e ni n g vi sit 
t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of tri al tr e at m e nt.  
1 7.  N o n -pr e g n a nt, n o n -br e a st -f e e di n g w o m e n m a y b e 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
e nr oll e d if t h e y ar e willi n g t o u s e 2 m et h o d s of birt h 
c o ntr ol  or ar e c o n si d er e d hi g hl y u nli k el y t o c o n c ei v e.  
Hi g hl y u nli k el y t o c o n c ei v e i s d efi n e d a s 1) s ur gi c all y 
st erili z e d, or 2) p o st m e n o p a u s al ( a w o m a n w h o i s ≥4 5 
y e ar s of a g e a n d h a s n ot h a d m e n s e s f or gr e at er t h a n 1 
y e ar will b e c o n si d er e d p o st m e n o p a u s al), or  3) n ot 
h et er o s e x u all y a cti v e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y.  T h e 
t w o birt h c o ntr ol m et h o d s c a n b e eit h er t w o b arri er 
m et h o d s or a b arri er m et h o d pl u s a h or m o n al m et h o d t o 
pr e v e nt pr e g n a n c y. S u bj e ct s s h o ul d st art u si n g birt h 
c o ntr ol fr o m st u d y D a y 1 t hr o u g h o ut t h e st u d y p eri o d u p 
t o 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y t h er a p y. 
1 8.  Hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e  
1 9.  K n o w n i nt er stiti al l u n g di s e a s e  
2 0.  A n y e vi d e n c e of a cti v e, n o n -i nf e cti o u s p n e u m o niti s  or 
h a s a hi st or y of ( n o n -i nf e cti o u s) p n e u m o niti s t h at 
r e q uir e d st er oi d s or c urr e nt p n e u m o niti s  
2 1.  P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d c h e m ot h er a p y or 
r a di ot h er a p y wit hi n 4 w e e k s pri or t o e nt eri n g t h e st u d y 
or h a s n ot r e c o v er e d fr o m a d v er s e e v e nt s d u e t o 
a g e nt s a d mi ni st er e d m or e t h a n 4 w e e k s e arli er.  
2 2.  P ati e nt s w h o ar e l e s s t h a n 4 w e e k s fr o m s ur g er y or 
h a v e i n s uffi ci e nt r e c o v er y fr o m s ur gi c al -r el at e d tr a u m a 
or w o u n d h e ali n g.  
2 3.  Hi st or y of all er gi c r e a cti o n s attri b ut e d t o c o m p o u n d s of 
si mil ar c h e mi c al or bi ol o gi c c o m p o siti o n t o 
bli n at u m o m a b or p e m br oli z u m a b or ot h er a g e nt s u s e d 
i n st u d y. 
2 4.  K n o w n i m p air e d c ar di a c f u n cti o n i n cl u di n g a n y of t h e 
f oll o wi n g: 
a)  Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt 
v e ntri c ul ar or atri al t a c h y arr h yt h mi a s;  
b)  Cli ni c all y si g nifi c a nt r e sti n g br a d y c ar di a ( < 5 0 b e at s 
p er mi n ut e);  
c)  M y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 1 y e ar o f st arti n g st u d y 
dr u g;  
d)  Ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt h e art di s e a s e ( e. g., 
u n st a bl e a n gi n a, u n c o ntr oll e d c o n g e sti v e h e art 
f ail ur e, or u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n). 
2 5.  A n y c o n diti o n t h at r e q uir e s t h e u s e of c orti c o st er oi d s 
aft er D a y 1 of t h er a p y  wit h t h e e x c e pti o n  of t o pi c al or 
i n h al e d st er oi d s . Pr e d ni s o n e  d o s e or e q ui v al e nt of 
5 m g/ d a y i s all o w e d.  
2 6.  S e v er e or u n c o ntr oll e d m e di c al di s or d er t h at w o ul d, i n 
t h e i n v e sti g at or’ s o pi ni o n, i m p air a bilit y t o r e c ei v e st u d y 
tr e at m e nt (i. e., u n c o ntr oll e d di a b et e s, c hr o ni c r e n al 
di s e a s e, c hr o ni c p ul m o n ar y di s e a s e or a cti v e, 
u n c o ntr oll e d i nf e cti o n, p s y c hi atri c ill n e s s/ s o ci al 
sit u ati o n s t h at w o ul d li mit c o m pli a n c e wit h st u d y 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
r e q uir e m e nt s) 
St u d y Pr o d u ct ( s), D o s e, 
R o ut e, R e gi m e n  
Bli n at u m o m a b  
P e m br oli z u m a b  
D ur ati o n of 
a d mi ni str ati o n  
2 8 w e e k s  
R ef er e n c e t h er a p y  
Bli n at u m o m a b al o n e, hi st ori c al ( T o p p et al.  2 0 1 5)   
St ati sti c al M et h o d ol o g y  
O n e -si d e d bi n o mi al, K a pl a n M ei er e sti m at e s, c hi -s q u ar e d  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
P eri o d/  
Pr oc e d ur e  
Scr e e ni n g  
 
Tr e at m e nt  ( 4 2 d a y c ycl es) 
 
 
 
 
 -2 1 t o -1  
C ycl e 1  
  
 
 
C ycl e 2  
 
 
C ycl e 3 -5  
E n d of 
Tr e at m e nt  
F oll o w 
u p  
R el a ps e  
D a y  
 
1  
8  
1 4  
1 5  
2 8  
2 9 + 8  
3 6  
1  
1 5  
 
 
 
2 9 
+ 8  
3 6  
1  
1 5  
2 9 
+ 8 m  
3 6  
D a y 3 8 + 8  
d a ys  of 
C ycl e 5   
E v er y 3 
M o s 
  
I nf or m e d C o ns e nt 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tr e at m e nt  
P e m br oliz u m a b  
  
  
  
  
X  
  
 
X   
  
X  
 
X  
  
 X  
 
X  
  
  
  
Bli n at u m o m a b  
  
X a 
X b  
  
  
X b  
 
  
  
X b  
 
  
  
  
  
M et h otr ex at e  
X c 
 
 
 
 
 
X c 
 
 
 
X c 
 
 
 
X c,m  
 
X  
 
 
Cli nic al Pr oc e d ur es  
R evi e w of Eli gi bilit y Crit eri a  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
D e m o gr a p hics  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
M e dic al Hist or y  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
P erf or m a nc e St at us ( E C O G)  
X  
X  
  
  
  
  
  
  
X  
  
 
  
 X  
 
  
  
X  
  
  
Vit al Si g ns, W ei g ht d  
X  
X  
  
  
  
  
  
  
X  
  
 
  
 X  
 
  
  
X  
X  
X  
H ei g ht  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
P h ysic al Ex a m e 
X  
X  
  
  
  
  
  
  
X  
  
 
  
 X  
 
  
  
X  
X  
X  
P E T/ C T  Sc a n  
(if p al p a bl e 
l y m p h a d e n o p at h y  a n d/ or 
evi d e nc e of extr a m e d ull ar y 
m ass es )f 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
X  
 
X  
C T  Sc a n  
(if p al p a bl e 
l y m p h a d e n o p at h y  a n d/ or 
evi d e nc e of extr a m e d ull ar y 
m ass es )f 
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
B o n e M arr o w As pir ati o n/ 
Bi o psy g 
X  
  
  
X  
  
  
X   
 
  
  
X  
  
 
  
     X m  
  
X  
  
X  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
Mi ni m al R esi d u al Dis e as e h  
  
  
  
  
  
  
X   
 
  
  
X  
  
 
  
X m  
  
X  
  
  
S a m pl e f or F o u n d ati o n O n e 
M ut ati o n al A n al ysis  n  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X  
St at e m e nt of pl a n n e d 
all o g e n eic H C T  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
L u m b ar P u nct ur e i 
X  
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
 
X l 
 
X  
  
X  
C S F St u di es j 
 
X  
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
 
X l 
 
X  
  
X  
D a y  
Scr e e ni n g  
1  
8  
1 4  
1 5  
2 8  
2 9  + 8  
3 6  
1  
1 5  
 
 
 
2 9 + 8  
3 6  
1  
1 5  
2 9 + 8
m  
3 6  
D a y 3 8 + 8 
d a ys  of 
C ycl e 5  
Q 3 M Os  
R el a ps e  
L a b or at or y Pr oc e d ur es  
C B C wit h Diff er e nti al  
X  
X  
  
X  
  
  
 X  
X  
X  
X  
X  
X  
 X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
C o m pr e h e nsi v e M et a b olic 
P a n el ( C M P) k 
X  
X  
  
X  
  
  
  
X   
X  
X  
 
 
X  
X   
X  
 
X  
X  
 
X  
Dir ect Bilir u bi n  
X  
X  
  
X  
  
  
  
X   
X  
X  
 
X  
 X  
X  
 
X  
X  
 
X  
M a g n esi u m  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
P h os p h at e  
X  
 
  
 
  
  
  
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
L act at e D e h y dr o g e n as e  
X  
 
  
  
  
  
  
  
 
  
 
  
  
 
  
  
 
 
 
Uric Aci d  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
A myl as e  
X  
 
 
X  
 
 
 
X  
X  
X  
 
X  
X  
X  
 
X  
X  
 
 
Li p as e 
X  
 
 
X  
 
 
 
X  
X  
X  
 
X  
X  
X  
 
X  
X  
 
 
C o a g ul ati o n (I N R, P T, P T T)  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
T S H, Fr e e T 4  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
 X l 
 
  
  
  
  
  
H e p atitis B, C a n d HI V 
S er ol o gi es  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
S er u m Pr e g n a nc y T est  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
  
  
  
  
  
St u d y Ass ess m e nts  
A d v ers e E v e nts  
X  
X  
  
X  
  
X  
X   
 X  
X  
X  
 
 X  
X  
X  
X  
X   
X   
  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
F L O W C H A R T - R e s e ar c h R el at e d S a m pl e s  
 
Sc h e d ul e of E v e nts f or R es e arc h R el at e d S a m pl es  
  
Scr e e ni n g  
 
C ycl e 1  
C ycl e 2  
D a y  
 
1  
2  
3  
8  
9  
1 0  
1 4  
1 5  
1 6  
1 7  
2 1  
 2 9 + 8  
D a y 2 9  + 8   
P D -L 1 a n d P D -L 2 l y m p h o bl ast W est er n bl otti n g
a 
X  
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
 
X  
 
B o n e M arr o w C orr el ati v e St u di es ( P D -1, P D -L 1 
T esti n g ), P eri p h er al bl o o d T -c ell s u bs ets b  
X  
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
 
X  
X  
S er u m C yt o ki n e Ass a y c 
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
X  
X  
X  
X  
 
 
a. t o b e s hi p p e d t o U C S D p er s ecti o n 6. 5. 1. 2  
C o nc o mit a nt M e dic ati o ns  
X  
X  
  
X  
  
X  
X   
X   
X  
X  
 
 X  
X  
X  
X  
X   
X   
X  
X  
 
a. Bli n at u m o m a b 9 mc g/ d a y CI V d a y 1 -7  
 
b. Bli n at u m o m a b 2 8 mc g/ d a y CI V  
 
c. M et h otr ex at e 1 5 m g i ntr at h ec al at scr e e ni n g, d a y 2 9 + 8 d a ys of c ycl es 1 -4, a n d d a y 3 8 + 8 d a ys of c ycl e 5   
d.   Vit al si g ns ( h e art r at e a n d ox y g e n s at ur ati o n) t o b e m o nit or e d c o nti n u o usl y a n d f ull vit al si g ns (t e m p er at ur e, h e art r at e, bl o o d pr ess ur e, r es pir at or y r at e, a n d ox y g e n 
s at ur ati o n) e v er y 4 h o urs d uri n g at l e ast t h e i nti al 7 2 h o urs of bli n at u m o m a b t h er a p y, f or 7 2 h o urs aft er all r est art or st e p-u p d os es, a n d f or at l e ast t h e i niti al 7 2 h o urs 
f oll o wi n g t h e first ( C ycl e 1, D a y 1 5) a n d t hir d ( C ycl e 2, D a y 1 5) p e m br oliz u m a b d os es. 
 
e . C o m pl et e p h ysic al ex a m wit h f ull n e ur ol o gic ex a m (s ecti o n 6. 1. 6) 
 
 
f. P E T/ C T wit h di a g n ostic C T c h est/ a b d o m e n/ p el vis ( at scr e e ni n g, e n d of tr e at m e nt a n d f oll o w u p ) or C T c h est/ a b d o m e n/ p el vis if p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y or m ass es at 
di a g n osis  
 
g . B o n e m arr o w as pir at e a n d bi o psy t o i ncl u d e st a n d ar d m or p h ol o g y, fl o w c yt o m etr y, k ar yot y p e, a n d i n sit u h y bri diz ati o n f or t( 9; 2 2)( q 3 4; q 1 1. 2)[ B C R -A BL 1]; t( v; 1 1 q 2 3)[ MLL 
r e arr a n g e d]; t( 1 2; 2 1)( p 1 3; q 2 2)[ E T V 6-R U N X 1]; t( 1; 1 9)( q 2 3; p 1 3. 3)[ T C F 3 -P B X 1] , i nstit uti o n al st a n d ar d s u p erc e d es 
 
h . Mi ni m al r esi d u al dis e as e b y m ulti p ar a m et er fl o w c yt o m etr y p er s ecti o n 7. 1. 3 .  
 
i. F or p ati e nts wit h scr e e ni n g W B C > 1 0, 0 0 0, L P m a y b e h el d u ntil W B C ≤1 0, 0 0 0.  P ati e nt eli gi bl e if p ati e nt h as n o si g ns or sy m pt o ms of acti v e C N S i n v ol v e m e nt at scr e e ni n g.  
j. C S F st u di es wit h e ac h l u m b ar p u nct ur e: C ell c o u nt wit h diff er e nti al, c yt ol o g y, fl o w c yt o m etr y  
 
k . C o m pr e h e nsi v e m et a b olic p a n el ( C M P) t o i ncl u d e: al b u mi n, al k ali n e p h os p h at as e, AL T/ S G P T, A S T/ S G O T, B U N, cr e ati ni n e, el ectr ol yt es (s o di u m, p ot assi u m, c alci u m, c hl ori d e, 
bic ar b o n at e), gl uc os e, a n d t ot al bilir u bi n.  
 
l. T S H a n d Fr e e T 4 t o o nl y b e c oll ect e d o n D a y 1 of C ycl e 3 a n d 5  
m . O nl y d uri n g c ycl es 3 a n d 4 
n . S e e s ecti o n 6. 5. 1. 1  f or d et ails  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
b. b o n e m arr o w as pir at e ( 5 mL) s e nt t o M orris  L a b, U C S D p er s ecti o n 6. 5. 1. 3  
c. t o b e dr a w n pri or t o, 2 4 ( +/ - 2 h o urs), 4 8 h o urs ( +/ - 2 h o urs), a n d 7 d a ys aft er bli n at u m o m a b, bli n at u m o m a b d os e i ncr e as e, a n d first p e m br oliz u m a b d os e , S e nt t o U C S D 
p er s ecti o n 6. 5. 1. 4  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
1.  
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E  
1. 1  
Di s e a s e B a c k gr o u n d  
1. 1. 1  R el a p s e d A L L  
D e s pit e i m pr o v e m e nt s i n i niti al t h er a p y f or n e wl y di a g n o s e d A L L, t h e m aj orit y of a d ult p ati e nt s 
wit h n e wl y -di a g n o s e d A L L will ulti m at el y r el a p s e a n d di e of t h eir di s e a s e. O ut c o m e s aft er 
r el a p s e ar e v er y p o or wit h f e w l o n g-t er m s ur vi v or s. Fi el di n g et al. r e p ort e d o ut c o m e s of 6 0 9 
a d ult p ati e nt s wit h a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a o n t h e M R C U K A L L 1 2/ E C O G 2 9 9 3 st u d y 
r el a p si n g aft er c o m pl et e r e mi s si o n. F or t h e e ntir e c o h ort, 5-y e ar o v er all s ur vi v al w a s 7 % wit h 
y o u n g er a g e, l at e r el a p s e, m al e s e x, a n d e xtr a m e d ull ar y r el a p s e e x cl u di n g C N S r el a p s e b ei n g 
f a v or a bl e f a ct or s f or s ur vi v al. E x cl u di n g pati e nt s w h o h a d r el a p s e d aft er pri or h e m at o p oi eti c c ell 
tr a n s pl a nt ati o n ( H C T), 5-y e ar s ur vi v al wit h c h e m ot h er a p y al o n e w a s o nl y 4 % b ut f or si bli n g 
all o g e n ei c H C T, m at c h e d -u nr el at e d d o n or H C T, a n d a ut ol o g o u s H C T it w a s 2 3 %, 1 6 % , a n d 
1 5 %, r e s p e cti v el y ( Fi g ur e 1 B) [ 1].  Att ai ni n g a c o m pl et e r e mi s si o n i s g e n er all y a pr e c o n diti o n f or 
hi g h -d o s e t h er a p y wit h H C T a n d m or e eff e cti v e s al v a g e t h er a p y m a y i m pr o v e C R r at e s a n d t h e 
pr o p orti o n of r el a p s e d p ati e nt s w h o pr o c e e d t o p ot e nti all y c ur ati v e all o g e n ei c H C T.  
 
 
Fi g ur e 1 A: O v er all s ur vi v al aft er r el a p s e b y ti m e f or m C R t o r el a p s e . 
 
 
 
Fi g ur e 1 B: O v er all s ur vi v al aft er r el a p s e b y p o st -r el a p s e t h er a p y i n 
p ati e nt s w h o h a d n ot pr e vi o u sl y u n d er g o n e m y el o a bl ati v e H C T . 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 2 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
1. 1. 2  Tr e at m e nt o pti o n s f or r el a p s e d or r efr a ct or y A L L  
Tr e at m e nt of r el a p s e d A L L g e n er all y d e p e n d s o n t h e ti mi n g of r el a p s e, di s e a s e li n e a g e, pri or 
all o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n, p ati e nt a g e, a n d p ati e nt fit n e s s f or a g gr e s si v e 
t h er a p y. U ntil r e c e ntl y, tr a diti o n al m ulti -a g e nt c h e m ot h er a p y f or r e l a p s e d A L L w a s t h e o nl y 
tr e at m e nt o pti o n. F or p ati e nt s wit h l at e fir st r el a p s e ( g e n er all y C R 1 d ur ati o n > 2 y e ar s), r e-
tr e at m e nt wit h t h e i niti al i n d u cti o n r e gi m e n c a n yi el d e x c ell e nt r e s ult s a n d i s c o n si d er e d 
st a n d ar d m a n a g e m e nt e v e n wit h t h e a d v e nt of t ar g et e d t h er a pi e s. I n p ati e nt s wit h e arl y r el a p s e, 
tr a diti o n al c o m bi n ati o n c h e m ot h er a p y r e gi m e n s e m pl o yi n g hi g h-d o s e c yt ar a bi n e, hi g h -d o s e 
m et h otr e x at e, or cl of ar a bi n e c a n a c hi e v e C R r at e s of a p pr o xi m at el y 2 0 -4 0 % alt h o u g h p ati e nt 
s el e cti o n f or t h e s e t h er a pi e s b a s e d o n pri or c h e m ot h er a p y e x p o s ur e a n d o v er all fit n e s s i s 
i m p ort a nt t o a c hi e v e t h e s e C R r at e s.    
N e w f or m ul ati o n s of e xi sti n g dr u g s k n o w n t o b e a cti v e i n A L L h ol d s o m e pr o mi s e t o i m pr o v e 
r e mi s si o n r at e s f or r el a p s e d or r efr a ct or y A L L. Li p o s o m al vi n cri sti n e ( M ar q ui b o ®) h a s b e e n 
st u di e d a s m o n ot h er a p y or i n c o m bi n ati o n wit h d e x a m et h a s o n e f or r el a p s e d A LL . A P h a s e II 
st u d y of li p o s o m al vi n cri sti n e 2. 2 5 m g/ m 2 I V w e e kl y i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y A L L 
d e m o n str at e d  a C R r at e of 1 1 % a n d o n o v er all c o m pl et e r e s p o n s e r at e ( C R + C Ri) of 2 0 %. 
M e di a n d ur ati o n of C R/ C Ri w a s o nl y 2 3 w e e k s. S ur vi v al w a s a l s o s h ort wit h a m e di a n o v er all 
s ur vi v al of 4. 6 m o nt h s f or all p ati e nt s a n d 7. 7 m o nt h s f or p ati e nt s a c hi e vi n g a C R/ C Ri. S ur vi v al 
at 2 4 m o nt h s w a s o nl y 4 %  [ 2]. N o r a n d o mi z e d st u di e s h a v e b e e n c o m pl et e d t o s h o w t h at t h e 
li p o s o m al f or m ul ati o n of vi n cri sti n e is s u p eri or t o n a k e d vi n cri sti n e f or eit h er effi c a c y or s af et y. 
T h e l o w  c o m pl et e r e s p o n s e r at e s wit h li p o s o m al vi n cri sti n e, s h ort s ur vi v al, u n cl e ar s u p eri orit y t o 
n a k e d vi n cri sti n e, a n d t h e u n k n o w n s af et y a n d effi c a c y of t h e dr u g i n c o m bi n ati o n t h er a p y h a s 
li mit e d t h e u s e of t hi s dr u g i n r el a p s e d or r efr a ct or y A L L.   
M or e r e c e ntl y, n u m er o u s t ar g et e d a g e nt s a n d a p pr o a c h e s h a v e b e e n d e v el o p e d f or B -li n e a g e 
A L L.  I n ot u z u m a b-o z a g a m y ci n i s a n a nti b o d y -dr u g c o nj u g at e d c o m p o s e d of a h u m a ni z e d 
m o n o cl o n al a nti b o d y t ar g eti n g C D 2 2 li n k e d t o a nti-t u m or a ntibi o ti c c ali c h e a mi ci n. Aft er bi n di n g 
t o t h e s urf a c e of C D 2 2-p o siti v e c ell s i n cl u di n g C D 2 2 -p o siti v e l y m p h o bl a st s, t h e i n ot u z u m a b -
o z a g a m y ci n i s i nt er n ali z e d i nt o l y s o s o m e s w h er e t h e li n k er i s cl e a v e d r el e a si n g c ali c h e a m i n 
w hi c h bi n d s t h e mi n or gr o o v e of D N A a n d c a u s e s str a n d br e a k a g e. K a nt arji a n et al. r e p ort e d 
ni n et y p ati e nt s wit h r el a p s e d o r r efr a ct or y C D 2 2 + B-li n e a g e A L L tr e at e d wit h o n e of t w o 
s c h e d ul e s o n i n ot u z u m a b -o z a g a m y ci n. T h e C R r at e w a s 1 9 % wit h o n o v er all r e s p o n s e r at e ( C R 
+ C R p + b o n e m arr o w C R) of 5 8 % wit h n o diff er e n c e i n r e s p o n s e s e e n b et w e e n  si n gl e -d o s e 
a n d w e e kl y -d o s e s c h e d ul e s b ut wit h i m pr o v e d t ol er a bilit y wit h w e e kl y d o si n g of dr u g. Wit h t h e 
w e e kl y s c h e d ul e of i n ot u z u m a b -o z a g a m y ci n, r at e s of V O D/ S O S aft er all o g e n ei c h e m at o p oi eti c 
c ell tr a n s pl a nt ati o n w er e l o w at 7 %. D e s pit e e x c ell e nt a cti vit y, m e di a n O S w a s o nl y 6. 2 m o nt h s 
wit h al l p ati e nt s n ot u n d er g oi n g all o g e n ei c H C T d yi n g wit hi n 2 0 m o nt h s of st arti n g t h er a p y [ 3].  A 
P h a s e III st u d y r a n d o mi z e d 3 2 6 a d ult s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B -c ell A L L t o w e e kl y 
i n ot u z u m a b o z a g a mi ci n or i n v e sti g at or’ s-c h oi c e r e gi m e n ( F L A G, hi g h -d o s e c yt ar a bi n e, or 
mit o x a ntr o n e/ c yt ar a bi n e).  A n e arl y r e p ort of 2 1 8 p ati e nt s e v al u a bl e f or r e s p o n s e s h o w e d a 
r e s p o n s e b e n efit wit h in ot u z u m a b o z a g a mi ci n. C R/ C Ri w a s 8 0. 7 % i n all p ati e nt s a n d 8 7. 7 % i n 
fir st s al v a g e p ati e nt s tr e at e d wit h i n ot u z u m a b o z a g a mi ci n v er s u s 3 3. 3 % a n d 3 1. 3 % i n t h o s e 
tr e at e d wit h S O C r e gi m e n s ( p < 0. 0 0 0 1). T h e  m e di a n d ur ati o n of r e mi s si o n w a s s h ort at 4. 6 
m o nt h s b ut  s u p eri or t o 3. 1 m o nt h s i n t h e c o m p ar at or ar m ( p = 0. 0 2). P ati e nt s ar e c urr e ntl y b ei n g 
f oll o w e d f or o v er all s ur vi v al [ 1 9]. 
 
E n gi n e eri n g of a ut ol o g o u s T -c ell s t o e x pr e s s c hi m eri c -a nti g e n r e c e pt or s ( C A R s) t ar g eti n g C D 1 9 
o n t h e s urf a c e of B -li n e a g e l y m p h o bl a st s i s a n o v el a n d p o w erf ul str at e g y c urr e ntl y i n cli ni c al 
tri al s. P ati e nt T-c ell s ar e m a ni p ul at e d i n vitr o t o e x pr e s s a c hi m eri c T-c ell r e c e pt or c o nt ai ni n g a n 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 2 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
e xtr a c ell ul ar si n gl e -c h ai n v ari a bl e fr a g m e nt ( s c F v) t ar g eti n g C D 1 9, a tr a n s m e m br a n e d o m ai n, 
a n i ntr a c ell ul ar c o sti m ul at or y d o m ai n( s), a n d a si g n ali n g d o m ai n ( e. g. C D 3). T h e e n gi n e er e d 
c ell s ar e t h e n r ei nf u s e d i nt o t h e p ati e nt w h er e t h e c ell s e x p a n d a n d kill c ell s e x pr e s si n g C D 1 9, 
i n cl u di n g n or m al B-l y m p h o c yt e s. C o m pl et e r e s p o n s e r at e s i n r el a p s e d/r efr a ct or y A L L ar e > 8 0 % 
wit h a p ot e nti all y f at al c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e a n d p er si st e nt B -c ell a pl a si a b ei n g c o n c er ni n g 
si d e eff e ct s [ 4, 5].  
 
1. 2  
St u d y A g e nt( s)  
1. 2. 1  Bli n at u m o m a b  
Bli n at u m o m a b i s a bif u n cti o n al T -c ell e n g a gi n g ( Bi T E) a nti b o d y li n ki n g t h e v ari a bl e d o m ai n of a n 
a nti -C D 3 m o n o cl o n al a nti b o d y wit h t h e v ari a bl e d o m ai n of a n a nti -C D 1 9 m o n o cl o n al a nti b o d y. 
T h e c o nfi g ur ati o n l e a d s t o a n u n st a bl e bif u n cti o n al a nti b o d y wit h a s h ort h alf -lif e a n d t h u s 
r e q uir e s c o nti n u o u s I V i nf u si o n t o b e effi c a ci o u s. T h e dr u g bi n d s b ot h t h e C D 3 c o m p o n e nt of 
t h e T-c ell r e c e pt or a n d C D 1 9 o n t h e s urf a c e of n or m al a n d m ali g n a nt B -c ell s bri n gi n g  c yt ot o xi c 
T -c ell s i nt o cl o s e pr o xi mit y wit h C D 1 9 -p o siti v e c ell s. T hi s e n g a g e m e nt l e a d s t o  T -c ell a cti v ati o n 
wit h t ar g et c ell l y si s a n d c o n c o m it a nt T-c ell pr olif er ati o n. T h e v a st m aj orit y of B -li n e a g e A L L 
e x pr e s s e s C D 1 9 o n t h e c ell s urf a c e.  
 
Bli n at u m o m a b h a s b e e n s h o w n t o b e effi c a ci o u s i n t h e M R D + B -li n e a g e A L L a n d i n 
r el a p s e d/r efr a ct or y B-li n e a g e A L L. A s m all p h a s e II st u d y e v al u at e d bli n at u mo m a b gi v e n b y 4 
w e e k c o nti n u o u s i ntr a v e n o u s i nf u si o n at a d o s e of 1 5 m c g/ m 2 / 2 4 h o ur s i n B-li n e a g e A L L 
p ati e nt s wit h p er si st e nt or r e c urr e nt mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) aft er fr o nt -li n e t h er a p y. Of 
2 0 e v al u a bl e p ati e nt s, 1 6 a c hi e v e d M R D n e g ati vit y f or a n  M R D r e s p o n s e r at e of 8 0 %. Wit h 
s h ort m e di a n f oll o w -u p of 2 7 3 d a y s, r e s p o n s e s a p p e ar e d d ur a bl e i n t h e m aj orit y of p ati e nt s [ 6]. 
I n a s u b s e q u e nt r e p ort of t h e s a m e st u d y p o p ul ati o n wit h f oll o w -u p of 3 3 m o nt h s, t h e 
h e m at ol o gi c r el a p s e -fr e e s ur vi v al of t h e 2 0 p ati e nt c o h ort w a s 6 1 % a n d o nl y sli g htl y b ett er at 
6 9 % i n 9 p ati e nt s w h o u n d er w e nt all o g e n ei c H C T aft er M R D r e s p o n s e t o bli n at u m o m a b. F or 6 
P h -n e g ati v e A L L p ati e nt s wit h M R D r e s p o n s e t o bli n at u m o m a b, 4 c o nti n u e d i n h e m at ol o gi c a n d 
m ol e c ul ar c o m pl et e r e mi s si o n. Fi n di n g s s u g g e st e d t h at bli n at u m o m a b c o ul d l e a d t o pr ol o n g e d 
r e mi s si o n s a n d p ot e nti all y c ur e s i n p ati e nt s wit h p er si st e nt or r el a p s e d M R D [ 7].     
A P h a s e 2, si n gl e -ar m, m u lti-c e nt er st u d y, bli n at u m o m a b w a s gi v e n at 9 μ g/ d a y f or t h e fir st 7 
d a y s a n d 2 8 μ g/ d a y t h er e aft er b y c o nti n u o u s i ntr a v e n o u s i nf u si o n o v er 4 w e e k s e v er y 6 w e e k s 
f or u p t o fi v e c y cl e s t o 1 8 9 s u bj e ct s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B -li n e a g e A L L. Bli n at u m o m a b 
m o n ot h er a p y  yi el d e d a n o v er all r e s p o n s e r at e ( C R + C R h) of 4 3 % wit h all r e s p o n s e s o c c urri n g 
wit hi n 2 c y cl e s of t h er a p y ( T o p p et al. 2 0 1 5). H o w e v er, bli n at u m o m a b a c hi e v e s C R/ C R h r at e s of 
o nl y 2 9 % i n B -A L L p ati e nt s wit h ≥5 0 % l y m p h obl a st s i n th e b o n e m arr o w v er s u s 7 3 % i n s u bj e ct s 
wit h < 5 0 % l y m p h o bl a st s i n t h e b o n e m arr o w . M e di a n o v er all s ur vi v al w a s 6. 7 m o nt h s f or all 
p ati e nt s a n d 3. 1 m o nt h s f or p ati e nt n ot a c hi e vi n g a C R/ C R h [ 8]. 
 
Bli n at u m o m a b i s g e n er all y w ell t ol er at e d. R e v er si bl e n e ur ot o xi cit y i n cl u di n g c o nf u si o n , a p h a si a, 
p ar e si s, a n d s ei z ur e s m a y o c c ur wit h bli n at u m o m a b. A p ot e nti a ll y s eri o u s b ut r ar e t o xi cit y of 
bli n at u m o m a b i s a c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e ( C R S) c h ar a ct eri z e d b y f e v er, h y p ot e n si o n, a n d 
o c c a si o n all y p ul m o n ar y t o xi cit y l e a di n g t o a c ut e r e s pir at or y di str e s s s y n dr o m e. T h e i n ci d e n c e of 
Gr a d e ≥3 C R S i n 2 1 1 p ati e nt s st u di e d w a s 1. 3 %. T h e p h y si ol o gi c c o n s e q u e n c e s of t h e c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e ar e a s s o ci at e d wit h el e v at e d l e v el s of pr oi nfl a m m at or y c yt o ki n e s i n cl u di n g 
I F N-g a m m a, T N F -al p h a, I L -1 0, I L -6, a n d I L -2 [ 9]. T h e s y n dr o m e i s a s s o ci at e d wit h hi g h di s e a s e 
b ur d e n a n d c a n b e a m eli or at e d wit h c orti c o st er oi d s or t h e a nti -I L 6 a nti b o d y t o cili z u m a b [ 1 0].  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 2 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
T h e r el ati v el y hi g h o v er all r e s p o n s e r at e wit h bli n at u m o m a b m o n ot h er a p y l e d t o F D A a p pr o v al 
of t h e dr u g i n 2 0 1 5 a n d it i s n o w a st a n d ar d tr e at m e nt o pti o n f or r el a p s e d or r efr a ct or y B -c ell 
A L L. D e s pit e it s i m pr e s si v e a cti vit y i n p ati e nt s wit h M R D + a n d l o w bo n e m arr o w bl a st c o u nt 
A L L, r e s p o n s e r at e s of a p pr o xi m at el y 3 0 % i n p ati e nt s wit h b o n e m arr o w bl a st s c o u nt s gr e at er 
t h a n 5 0 % p ar all el t h o s e s e e n wit h m ulti a g e nt c h e m ot h er a p y. T h e r e a s o n s f or t hi s di s p arit y i n 
r e s p o n s e ar e u n cl e ar a n d i n s uffi ci e nt T-c ell a ct i v ati o n b y bli n at u m o m a b or s u b o pti m al d o si n g of 
bli n at u m o m a b m a y b e p ot e nti al m e c h a ni s m s.    
 
1. 2. 2  P e m br oli z u m a b  
T h e i m p ort a n c e of i nt a ct i m m u n e s ur v eill a n c e i n c o ntr olli n g o ut gr o wt h of n e o pl a sti c 
tr a n sf or m ati o n h a s b e e n k n o w n f or d e c a d e s.  A c c u m ul ati n g e vi d e n c e s h o w s a c orr el ati o n 
b et w e e n t u m or -i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s ( TI L s) i n c a n c er ti s s u e a n d f a v or a bl e pr o g n o si s i n 
v ari o u s m ali g n a n ci e s.  I n p arti c ul ar, t h e pr e s e n c e of C D 8 + T -c ell s a n d t h e r ati o of C D 8 + eff e ct or 
T -c ell s / F o x P 3 + r e g ul at or y T -c ell s s e e m s t o c orr el at e wit h i m pr o v e d pr o g n o si s a n d l o n g -t er m 
s ur vi v al i n m a n y s oli d t u m or s.  
 
T h e P D -1 r e c e pt or -li g a n d i nt er a cti o n i s a m aj or p at h w a y hij a c k e d b y t u m or s t o s u p pr e s s 
i m m u n e c o ntr ol.  T h e n or m al f u n cti o n of P D-1, e x pr e s s e d o n t h e c ell s urf a c e of a cti v at e d T -c ell s 
u n d er h e alt h y c o n diti o n s, i s t o d o w n -m o d ul at e u n w a nt e d or e x c e s si v e i m m u n e r e s p o n s e s, 
i n cl u di n g a ut oi m m u n e r e a cti o n s.  P D-1 i s a n I g s u p erf a mil y m e m b er r el at e d t o C D 2 8 a n d C T L A -
4 w hi c h h a s b e e n s h o w n t o n e g ati v el y r e g ul at e a nti g e n r e c e pt or si g n ali n g u p o n e n g a g e m e nt of 
it s li g a n d s ( P D-L 1 a n d/ or P D -L 2).  T h e str u ct ur e of m uri n e P D -1 h a s b e e n r e s ol v e d.  P D -1 a n d 
f a mil y m e m b er s ar e t y p e I tr a n s m e m br a n e gl y c o pr ot ei n s c o nt ai ni n g a n I g V ari a bl e-t y p e ( V-t y p e) 
d o m ai n r e s p o n si bl e f or li g a n d bi n di n g a n d a c yt o pl a s mi c t ail w hi c h i s r e s p o n si bl e f or t h e bi n di n g 
of si g n ali n g m ol e c ul e s.  T h e c yt o pl a s mi c t ail of P D -1 c o nt ai n s 2 t yr o si n e -b a s e d si g n ali n g m otif s, 
a n i m m u n or e c e pt or t yr o si n e -b a s e d i n hi biti o n m otif (I TI M) a n d a n i m m u n or e c e pt or t yr o si n e -
b a s e d s wit c h m otif (I T S M).  F oll o wi n g T -c ell sti m ul ati o n, P D -1 r e cr uit s t h e t yr o si n e 
p h o s p h at a s e s S H P -1 a n d S H P -2 t o t h e I T S M m otif wit hi n it s c yt o pl a s mi c t ail, l e a di n g t o t h e 
d e p h o s p h or yl ati o n of eff e ct or m ol e c ul e s s u c h a s C D 3ζ, P K C θ a n d Z A P 7 0 w hi c h ar e i n v ol v e d i n 
t h e C D 3 T -c ell si g n ali n g c a s c a d e.  T h e m e c h a ni s m b y w hi c h P D -1 d o w n m o d ul at e s T -c ell 
r e s p o n s e s i s si mil ar t o, b ut di sti n ct fr o m t h at of C T L A-4 a s b ot h m ol e c ul e s r e g ul at e a n 
o v erl a p pi n g s et of si g n ali n g pr ot ei n s.  P D -1 w a s s h o w n t o b e e x pr e s s e d o n a cti v at e d 
l ym p h o c yt e s i n cl u di n g p eri p h er al C D 4 + a n d C D 8 + T -c ell s, B -c ell s, T r e g s a n d N at ur al Kill er 
c ell s.  E x pr e s si o n h a s al s o b e e n s h o w n d uri n g t h y mi c d e v el o p m e nt o n C D 4 -C D 8 - ( d o u bl e 
n e g ati v e) T -c ell s a s w ell a s s u b s et s of m a cr o p h a g e s a n d d e n driti c c ell s.  T h e li g a n d s f or P D -1 
( P D-L 1 a n d P D -L 2) ar e c o n stit uti v el y e x pr e s s e d or c a n b e i n d u c e d i n a v ari et y of c ell t y p e s, 
i n cl u di n g n o n-h e m at o p oi eti c ti s s u e s a s w ell a s i n v ari o u s t u m or s.  B ot h li g a n d s ar e t y p e I 
tr a n s m e m br a n e r e c e pt or s c o nt ai ni n g b ot h I g V- a n d I g C -li k e do m ai n s i n t h e e xtr a c ell ul ar r e gi o n 
a n d c o nt ai n s h ort c yt o pl a s mi c r e gi o n s wit h n o k n o w n si g n ali n g m otif s.  Bi n di n g of eit h er P D -1 
li g a n d t o P D-1 i n hi bit s T -c ell a cti v ati o n tri g g er e d t hr o u g h t h e T -c ell r e c e pt or.  P D -L 1 i s 
e x pr e s s e d at l o w l e v el s o n v ari o u s n o n -h e m at o p oi eti c ti s s u e s, m o st n ot a bl y o n v a s c ul ar 
e n d ot h eli u m, w h er e a s P D -L 2 pr ot ei n i s o nl y d et e ct a bl y e x pr e s s e d o n a nti g e n -pr e s e nti n g c ell s 
f o u n d i n l y m p h oi d ti s s u e or c hr o ni c i nfl a m m at or y e n vir o n m e nt s.  P D-L 2 i s t h o u g ht t o c o ntr ol 
i m m u n e T-c ell a cti v at i o n i n l y m p h oi d or g a n s, w h er e a s P D-L 1 s er v e s t o d a m p e n u n w arr a nt e d T -
c ell f u n cti o n i n p eri p h er al ti s s u e s.  Alt h o u g h h e alt h y or g a n s e x pr e s s littl e (if a n y) P D -L 1, a 
v ari et y of c a n c er s w er e d e m o n str at e d t o e x pr e s s a b u n d a nt l e v el s of t hi s T -c ell i n hi bit or.  P D -1 
h a s b e e n s u g g e st e d t o r e g ul at e t u m or -s p e cifi c T -c ell e x p a n si o n i n s u bj e ct s wit h m el a n o m a 
( M E L).  T hi s s u g g e st s t h at t h e P D-1/ P D -L 1 p at h w a y pl a y s a criti c al r ol e i n t u m or i m m u n e 
e v a si o n a n d s h o ul d b e c o n si d er e d a s a n attr a cti v e t ar g et f or t h er a p e uti c i n t er v e nti o n. 
P e m br oli z u m a b i s a p ot e nt a n d hi g hl y s el e cti v e h u m a ni z e d m o n o cl o n al a nti b o d y ( m A b) of t h e 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 2 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
I g G 4/ k a p p a i s ot y p e d e si g n e d t o dir e ctl y bl o c k t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D-1 a n d it s li g a n d s, P D -
L 1 a n d P D -L 2.  K e ytr u d a T M ( p e m br oli z u m a b) h a s r e c e ntl y b e e n  a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e s  
f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h n o n -s m all c ell l u n g c a n c er or t h o s e wit h u nr e s e ct a bl e or 
m et a st ati c m el a n o m a a n d di s e a s e pr o gr e s si o n f oll o wi n g i pil u m u m a b a n d, if B R A F V 6 0 0 
m ut ati o n p o siti v e, a B R A F i n hi bit or.  
 
P D -1 i n hi bit or s i n cl u di n g p e m br oli z u m a b h a v e pr o mi si n g a cti vit y i n s oli d t u m or s alt h o u g h t h eir 
a cti vit y i n a c ut e l e u k e mi a i s u n k n o w n. A P h a s e I b/II st u d y of p e m br oli z u m a b i n 
r el a p s e d/r efr a ct or y h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s i s o n g oi n g. P D-L 1, b ut n ot P D -L 2, i s e x pr e s s e d i n  
a s u b s et of A L L pri m ar y c ell s a n d i n m o st l y m p h oi d l e u k e mi a/l y m p h o m a c ell li n e s [ 1 1, 1 2]. P D -
L 1 al s o t e n d s t o b e u pr e g ul at e d i n t h e s etti n g of r el a p s e d m ali g n a n ci e s i n cl u di n g A L L [ 1 3, 1 4]. 
I F N-g a m m a a n d T N F -al p h a c a u s e u pr e g ul ati o n of P D -L 1 i n a c ut e l e u k e mi a [ 1 5] w hi c h m a y 
p ot e nti all y c o ntri b ut e t o r e si st a n c e t o t h e eff e ct s of bli n at u m o m a b gi v e n t h e hi g h e x pr e s si o n of 
I F N-g a m m a, T N F -al p h a a n d ot h er i nfl a m m at or y c yt o ki n e s wit h bli n at u m o m a b t r e at m e nt. T a k e n 
t o g et h er, p e m br oli z u m a b h ol d s pr o mi s e t o a u g m e nt t h e eff e ct of bli n at u m o m a b i n p ati e nt s wit h 
r el a p s e d or r efr a ct or y B-li n e a g e A L L.  
 
P e m br o li z u m a b i s g e n er all y w ell t ol er at e d a s m o n ot h er a p y wit h pri n ci p al a d v er s e e v e nts  b ei n g 
r ar e i m m u n e c he c k p oi nt bl o c k a d e -r el at e d t o xi citi e s. A d v er s e e v e nt s i n 4 1 1 m el a n o m a p ati e nt s 
i n cl u d e d p n e u m o niti s i n 2. 9 % ( 0. 2 % Gr a d e 3), i m m u n e-m e di at e d c oliti s i n 1 % ( 0. 5 % Gr a d e 3), 
h e p atiti s i n 0. 5 % ( 0. 2 % Gr a d e 4), h y p o p h y siti s i n 0. 5 % ( 0. 2 % Gr a d e 4), h y p ert h yr oi di s m i n 1. 2 % 
( 0. 2 % Gr a d e 3), h y p ot h yr oi di s m i n 8. 3 % ( 0. 2 % Gr a d e 3), t y p e I di a b et e s m ellit u s, a n d i m m u n e-
m e di at e d n e p hriti s i n 0. 7 % ( 0. 5 % Gr a d e 3 or 4). Tr e at m e nt wit h pr e d ni s o n e 4 0 m g or gr e at er 
p er d a y l e d t o r e s ol uti o n of s y m pt o m s i n t h e l ar g e m aj orit y of p ati e nt s. I nf u si o n r e a cti o n s ar e 
r ar e wit h p e m br oli z u m a b  b ut m a y o c c ur. T h e eff e ct of p e m br oli z u m a b o n t h e d e v el o pi n g f et u s i s 
u n k n o w n.    
 
Fi x e d d o s e p e m br oli z u m a b at 2 0 0 m g e v er y 3 w e e k s i s b ei n g u s e d i n t hi s st u d y b a s e d o n 
r e s ult s of K E Y N O T E-0 0 1, a r a n d o mi z e d st u d y c o m p ari n g p e m br oli z u m a b 2 m g/ k g t o 1 0 m g/ k g 
I V e v er y 3 w e e k s i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m el a n o m a. N o diff er e n c e s w er e s e e n i n effi c a c y or 
s af et y b et w e e n t h e t w o d o s e l e v el s. O v er all r e s p o n s e r at e s t o p e m br oli z u m a b w er e 2 6 % at t h e 
2 m g/ k g d o s e a n d 2 6 % at t h e 1 0 m g/ k g d o s e.  P h ar m a c o ki n eti c st u di e s a cr o s s t u m or t y p e s 
f ail e d t o d e m o n str at e diff er e n c e s i n e x p o s ur e b a s e d o n t u m or t y p e or t u m or b ur d e n. T h e 
e q ui v al e nt effi c a c y a n d t o xi cit y of p e m br oli z u m a b at 2 m g/ k g r el ati v e t o hi g h er d o s e s h a s l e d 
M er c k t o r e c o m m e n d fi x e d d o si n g of p e m br oli z u m a b at 2 0 0 m g I V e v er y 3 w e e k s  a d o s e t h at 
s h o ul d m ai nt ai n m a xi m al cli ni c al a cti vit y. P K st u di e s i n K E Y N O T E -0 0 1 o v erl a p pi n g e x p o s ur e 
b et w e e n t h e 2 m g/ k g a n d 2 0 0 m g d o s e s wit h t h e 2 0 0 m g d o s e l e a di n g t o sli g htl y hi g h er 
i n di vi d u al e x p o s ur e [ 2 0]. A s s u c h, t h er e i s n o e x p e ct ati o n of si g nifi c a nt diff er e n c e s i n e x p o s ur e 
r el ati v e t o pri or st u di e s u si n g t h e fi x e d 2 0 0 m g p e m br oli z u m a b d o s e i n t hi s st u d y. . 
 
1. 3  
R ati o n al e f or C o m bi ni n g Bli n at u m o m a b a n d P e m br oli z u m a b  
M e c h a ni s m s of r e si st a n c e t o bli n at u m o m a b ar e n ot w ell u n d er st o o d alt h o u g h i n hi biti o n of or 
s u b o pti m al T -c ell a cti v ati o n m a y pl a y  a n i m p ort a nt  r ol e. P D-L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n a n d 
u pr e g ul ati o n i n l y m p h o bl a st s a n d t h e b o n e m arr o w mi cr o e n vir o n m e nt at b a s eli n e  a n d i n 
r e s p o n s e t o c yt o ki n e s i n cl u di n g t h o s e r el e a s e d u p o n bli n at u m o m a b e x p o s ur e m a y i n hi bit T-c ell 
f u n cti o n t hr o u g h t h e P D-1  r e c e pt or a n d l e a d t o r e si st a n c e t o bli n at u m o m a b. A r e c e nt c a s e 
r e p ort s u p p ort s t hi s h y p ot h e si s. A 3 2 -y e ar ol d p ati e nt wit h r el a p s e d B -c ell A L L wit h 3 0 % bl a st s 
i n t h e b o n e m arr o w w a s tr e at e d wit h bli n at u m o m a b a n d d e v el o p e d 4 d a y s of f e v er at t h e st art of 
t h er a p y. B o n e m arr o w bi o p s y at c o m pl eti o n of o n e c y cl e bli n at u m o m a b s h o w e d 6 0 % 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
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Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
l y m p h o b al st s wit h h o m o g e n e o u s e x pr e s si o n of C D 1 9. I mm u n o hi st o c h e mi str y f or P D -1 a n d P D -
L 1 a n d pr e - a n d p o st -bli n at u m o m a b b o n e m arr o w s a m pl e s s h o w e d a m o d er at e i n cr e a s e i n P D -
1 e x pr e s si o n i n  l y m p h o c yt e s ( 5 % v s 1 5 %) b ut m ar k e d u pr e g ul ati o n of P D-L 1 o n m arr o w 
l y m p h o bl a st s ( 2 % v s. 4 0 %). I n vitr o, t h e p ati e nt’ s T -c ell s w er e al s o l e s s a bl e t o eff e ct 
bli n at u m o m a b -m e di at e d l y m p h o bl a st l y si s r el ati v e t o h e alt h y d o n or T -c ell s [ 2 1]. W e h y p ot h e si z e 
t h at p art of t h e r e si st a n c e t o t h er a p y wit h bli n at u m o m a b i s m e di at e d b y t h e e x u b er a nt c yt o ki n e 
r el e a s e s e e n wit h hi g h er di se a s e b ur d e n l e a di n g t o i n cr e a s e d e x pr e s si o n of P D -L 1 a n d P D -L 2. 
E n h a n ci n g T -c ell a cti vi t y t hr o u g h u s e of t h e P D-1  i n hi bit or p e m br oli z u m a b i s pr e di ct e d t o 
a u g m e nt t h e a cti vit y of bli n at u m o m a b a n d c o n v ert m or e p ati e nt s t o c o m pl et e r e mi s si o n a n d 
pr ol o n g r e mi s si o n d ur ati o n s. T hi s st u d y will al s o a ct t o e x p a n d k n o wl e d g e of P D -L 1 a n d P D -L 2 
d y n a mi c s i n r e s p o n s e t o bli n at u m o m a b. It will al s o b e a p ar a di g m f or t h e a d diti o n of c h e c k p oi nt 
i n hi bit or s t o t h er a p y wit h bif u n cti o n al T-c ell e n g a gi n g a nti b o di e s c urr e ntl y i n d e v el o p m e nt f or 
t ar g eti n g ot h er li q ui d a n d s oli d t u m or s.  
 
Bli n at u m o m a b i s hi g hl y a cti v e i n p ati e nt s wit h l o w b o n e m arr o w l y m p h o bl a st c o u nt at r el a p s e 
b ut h a s l o w o v er all r e s p o n s e r at e s s e e n i n r el a p s e d/r efr a ct or y B -li n e a g e A L L p ati e nt s wit h b o n e 
m arr o w bl a st c o u nt > 5 0 %. T h e l e v el of r e s p o n s e i n hi g h bl a st c o u nt A L L p ar all el s t h at o b s er v e d 
wit h tr a diti o n al m ulti a g e nt c h e m ot h er a p y a n d i m pr o vi n g r e s p o n s e i n t hi s gr o u p of p ati e nt s m a y 
i m pr o v e s ur vi v al a n d all o w a gr e at er pr o p orti o n of bli n at u m o m a b tr e at e d p atie nt s t o pr o c e e d t o 
all o g e n e i c H C T. H er e w e st u d y t hi s hi g h-ri s k p o p ul ati o n a n d t h e a bilit y of t h e P D-1 i n hi bit or 
p e m br oli z u m a b gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h bli n at u m o m a b t o i m pr o v e t h e bli n at u m o m a b  C R/ C R h 
r at e.  
1. 4  
C orr el ati v e St u di e s  
1. 4. 1  P D -1, P D -L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n  a n d T -c ell d y n a mi c s  
B ot h P D -L 1 a n d P D -L 2 ar e li g a n d s f or P D -1 a n d i n hi biti o n of P D -1 di sr u pt s i nt er a cti o n wit h b ot h 
li g a n d s l e a di n g t o e n ha n c e d T -c ell a cti v ati o n a n d c yt ol y si s . P D -L 1 i s c o n stit uti v el y e x pr e s s e d o n 
n u m er o u s t y p e s of n o n -i m m u n e a nd i m m u n e c ell s  i n cl u di n g d e n driti c c ell s, m a cr o p h a g e s, a n d T -
c ell s . I n a d diti o n, P D -L 1 i s u pr e g ul at e d i n r e s p o n s e t o i nfl a m m at or y c yt o ki n e s  li k el y a s a pr ot e cti v e 
m e c h a ni s m t o pr e v e nt T -c ell m e di at e d killi n g of h e alt h y c ell s. T hi s m e c h a ni s m, h o w e v er, m a y 
c o nf er r e si st a n c e t o i m m u n ot h er a pi e s s u c h a s bli n at u m o m a b. P D -L 1 i s e x pr e s s e d o n t h e s urf a c e 
of t h e m aj orit y of a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a c ell s a n d i n n e arl y all l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a 
m o d el c ell li n e s [ 1 2]. T h e e x pr e s si o n p att er n of P D -L 2 i s l e s s w ell d efi n e d p ot e nti all y a s t hi s 
i n hi bit or y m ol e c ul e i s pri n ci p all y e x pr e s s e d i n r e s p o n s e t o T h 2 c yt o ki n e s  i n cl u di n g I L-4, γ -c h ai n 
c yt o ki n e s, i nt erf er o n -γ, a n d T N F -α.  [ 1 6]. T h e g o al of t h e s e c orr el ati v e st u di e s i s t o  b ett er d efi n e 
P D -1 e x pr e s si o n o n b o n e m arr o w T -c ell s a n d P D -L 1 a n d P D -L 2 i n l y m p h o bl a st s a n d t h e b o n e 
m arr o w mi cr o e n vir o n m e nt a n d t o c orr el at e P D -L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n wit h r e s p o n s e t o 
bli n at u m o m a b a n d t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b wit h p e m br oli z u m a b.  I n a d diti o n, d y n a mi c 
c h a n g e s i n T -c ell p o p ul ati o n s i n t h e m arr o w will b e a s s e s s e d b y fl o w c yt o m etr y o n m arr o w 
a s pir at e s.  
1. 4. 2  C yt o ki n e st u di e s  
C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e i s t h e pri n ci p al lif e -t hr e at e ni n g e v e nt a s s o ci at e d wit h bli n at u m o m a b 
e x p o s ur e. I n t h e M R D + p o p ul ati o n, Kli n g er e t al. s h o w e d t h e c yt o ki n e el e v ati o n s i n cl u di n g I L-2, 
I L-6, I L -1 0, T N F -α, a n d i nt erf er o n -γ  p e a k a b o ut 8 -1 6 h o ur s  aft er st arti n g bli n at u m o m a b a n d 
s u b s e q u e ntl y d e cr e a s e  r e a c hi n g n e ar b as eli n e l e v el s b y 4 8 h o ur s aft er t h e st art  of i nf u si o n  [ 9]. 
M or e pr ol o n g e d a n d s e v er e c yt o ki n e el e v ati o n l a sti n g d a y s c a n o c c ur i n p ati e nt s wit h a hi g h 
di s e a s e b ur d e n l e a di n g t o p ot e nti all y f at al c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e [ 1 0].  N u m er o u s c yt o ki n e s 
i n cl u di n g I L-2, I L -7, I L -1 5, I L -2 1, T N F -α, a n d i nt e rf er o n-γ ar e k n o w n t o l e a d t o u pr e g ul ati o n of 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 2 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
P D -L 1 a n d P D -L 2 t o h el p n e g ati v e m o d ul at e i m m u n e r e s p o n s e s. T hi s pr o c e s s m a y h a v e 
u nt o w ar d eff e ct s i n t er m s of tr e at m e nt wit h i m m u n ot h er a pi e s s u c h a s bli n at u m o m a b w h er e 
m a xi m al T -c ell a cti v ati o n i n r e s p o n s e t o dr u g m a y b e n e e d e d t o er a di c at e di s e a s e. F or t hi s 
st u d y, w e pl a n t o st u d y t h e p att er n of i nfl a m m at or y c yt o ki n e r el e a s e aft er bli n at u m o m a b al o n e 
a n d t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b a n d t o c orr el at e c yt o ki n e r el e a s e wit h 
c h a n g e s i n l y m p h o bl a st a n d b o n e m arr o w P D -L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n.    
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 2 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
2.  
S T U D Y O B J E C TI V E S  
2. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  
2. 1. 1  T o d et er mi n e if t h e a d diti o n of p e m br oli z u m a b t o bli n at u m o m a b i m pr o v e s t h e o v er all 
r e s p o n s e r at e ( C R + C R h) r el ati v e t o bli n at u m o m a b al o n e i n a d ult s u bj e ct s wit h 
r el a p s e d or r efr a ct or y B-c ell a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a wit h hi g h b o n e m arr o w 
l y m p h o bl a st p er c e nt a g e 
2. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  
2. 2. 1  T o  e sti m at e C R r at e  
2. 2. 2  T o e sti m at e t h e mi ni mi m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) n e g ati vit y r at e i n s u bj e ct s 
a c hi e vi n g a C R or C R h  
2. 2. 3  T o e sti m at e  2 -y e ar r el a p s e -fr e e s ur vi v al  
2. 2. 4  T o e sti m at e 2 -y e ar o v er all s ur vi v al  
2. 2. 5  T o e sti m at e O R R, C R, C R h, 2 -y e ar R F S, a n d 2 -y e ar O S i n t h e P h/ B C R -A B L 1 -
n e g ati v e a n d P h/ B C R -A B L 1 – p o siti v e p o p ul ati o n s s e p ar at el y  
2. 2. 6  T o d et er mi n e t h e all o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n r at e i n tr a n s pl a nt -
eli gi bl e s u bj e ct s  
2. 2. 7  T o d et er mi n e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
p e m br oli z u m a b  
2. 3  
E x pl or at or y O bj e cti v e s  
 
2. 3. 1  T o d et er mi n e P D -1 e x pr e s si o n o n T -c ell s a n d P D -L 1 a n d P D -L 2 pr ot ei n e x pr e s si o n 
o n l y m p h o bl a st s at di a g n o si s a n d i n r e s p o n s e t o t h er a p y  
 
2. 3. 2  T o d et er mi n e c h a n g e s i n b o n e  m arr o w a n d p eri p h er al bl o o d T -c ell p o p ul ati o n s i n 
r e s p o n s e t o t h er a p y wit h bli n at u m o m a b a n d t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d 
p e m br oli z u m a b.  
 
2. 3. 3    T o d et er mi n e c h a n g e s i n P D -1, P D -L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n wit h bli n at u m o m a b 
e x p o s ur e a n d c orr el ati o n wit h di s e a s e r e s p o n s e . 
 
2. 3. 4  T o d et er mi n e c h a n g e s i n c yt o ki n e r e s p o n s e  wit h t h er a p y a n d c orr el at e wit h P D -1, 
P D -L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n c h a n g e s  
 
 
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 2 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
3.  
St u d y E n d p oi nt s  
3. 1  
Pri m ar y E n d p oi nt  
3. 1. 1  O v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) wit h t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d 
p e m br oli z u m a b i n a d ult s u bj e ct s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B -c ell a c ut e l y m p h o bl a sti c 
l e u k e mi a b e d efi n e d a s t h e C R r at e pl u s t h e C R h r at e aft er 1 or 2 c y cl e s of 
c o m bi n ati o n t h e r a p y. C R i s d efi n e d a s < 5 % l y m p h o bl a st i n t h e b o n e m arr o w wit h o ut 
e vi d e n c e of cir c ul ati n g l y m p h o bl a st s or e xtr a m e d ull ar y di s e a s e. C R h i s d efi n e d a s f or 
C R e x c e pt wit h pl at el et c o u nt > 5 0, 0 0 0/ mi cr olit er, h e m o gl o bi n > 7 g/ d L, a n d A N C 
> 5 0 0/ mi cr olit er . O R R will b e c o m p ar e d t o hi st ori c al c o ntr ol s tr e at e d wit h 
bli n at u m o m a b al o n e.  
3. 2  
S e c o n d ar y E n d p oi nt s  
3. 2. 1  C R r at e  a s d efi n e d a b o v e.  
3. 2. 2  Mi ni m al  r e si d u al di s e a s e ( M R D) n e g ati vit y i n s u bj e ct s a c hi e vi n g a C R or C R h will b e 
d efi n e d a s l e s s t h a n 0. 0 1 % r e si d u al l y m p h o bl a st s b y m ulti p ar a m et er fl o w c yt o m etr y.  
3. 2. 3  2 -y e ar r el a p s e -fr e e s ur vi v al ( R F S) will b e d efi n e d a s t h e ti m e fr o m a c hi e vi n g C R or 
C R h t o r el a p s e d efi n e d a s t h e r e a p p e ar a n c e of l y m p h o bl a st s i n b o n e m arr o w  or bl o o d  
at > 5 % of c ell s or r e a p p e ar a n c e of e xtr a m e d ull ar y di s e a s e.  
3. 2. 4  2 -y e ar o v er all s ur vi v al  ( O S) will b e d efi n e d a s t h e ti m e fr o m st arti n g st u d y t h er a p y t o 
d e at h fr o m a n y c a u s e.  
3. 2. 5  O R R, C R r at e, 2 -y e ar R F S, a n d 2 -y e ar O S i n t h e P h/ B C R -A B L 1 -n e g ati v e a n d 
P h/ B C R -A B L 1 – p o siti v e p o p ul ati o n s s e p ar at el y.  
3. 2. 6  All o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n ( H C T) r at e i n tr a n s pl a nt-eli gi bl e s u bj e ct s  
will b e d efi n e d a s t h e n u m b er of p ati e nt s eli gi bl e f or all o g e n ei c H C T a s d et er mi n e d b y 
t h e i n v e sti g at or w h o a ct u all y pr o c e e d t o tr a ns pl a nt.  
3. 2. 7  S af et y  a n d t ol er a bilit y of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b  will b e 
d efi n e d b y tr e at m e nt -e m er g e nt Gr a d e 2 -5 a d v er s e e v e nt s ( A E s) d efi n e d u si n g  N CI 
C T C A E v 4. 0 3 t o xi cit y crit eri a  attri b ut a bl e t o st u d y t h er a p y.  
 
3. 3  
E x pl or at or y E n d p oi nt s  
 
3 . 3.1  C h a n g e s i n P D -1 pr ot ei n e x pr e s si o n o n T -c ell s a n d P D -L 1 a n d P D -L 2 pr ot ei n 
e x pr e s si o n o n m arr o w l y m p h o bl a st s will b y a s s e s s e d b y fl o w c yt o m etr y a n d W e st er n 
bl otti n g .  
 
3. 3. 2  C h a n g e s i n b o n e m arr o w a n d p eri p h er al bl o o d T -c ell p o p ul ati o n s  b y fl o w c yt o m etr y i n 
r e s p o n s e t o t h er a p y wit h bli n at u m o m a b a n d t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d 
p e m br oli z u m a b.  
 
3 . 3. 3   L e v el s of T -c ell P D -1,  a n d l y m p h o bl a st P D -L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n b y fl o w c yt o m etr y 
a n d W e st er n bl otti n g  wit h st u d y t h er a p y  will b e c orr el at e d  wit h di s e a s e r e s p o n s e . 
 
3 . 3. 4 C h a n g e s i n s er u m  c yt o ki n e s wit h t h er a p y a n d c orr el at i o n wit h P D -1, P D -L 1 a n d P D -
L 2 pr ot ei n e x pr e s si o n c h a n g e s  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 2 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
4.  
P A TI E N T E LI GI BI LI T Y  
 
4. 1  
I n cl u si o n Crit eri a  
S u bj e ct s m u st m e et all of t h e i n cl u si o n crit eri a t o p arti ci p at e  i n t hi s st u d y. 
4. 1. 1  R el a p s e d or r efr a ct or y C D 1 9 -p o siti v e B -li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a h a vi n g 
r e c ei v e d at l e a st 1 pri or li n e of t h er a p y 
4. 1. 2  P hil a d el p hi a c hr o m o s o m e/ B C R -A B L 1 -p o siti v e B -li n e a g e A L L m u st h a v e f ail e d at l e a st 
1 s e c o n d or t hir d g e n er ati o n t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or  ( T KI) or b e i nt ol er a nt t o T KI s 
4. 1. 3  Gr e at er t h a n 5 0 % l y m p h o bl a st s o n s cr e e ni n g b o n e m arr o w a s pir at e or bi o p s y  
4. 1. 4  E vi d e n c e of C D 1 9 e x pr e s si o n vi a fl o w c yt o m etr y ( p eri p h er al bl o o d or b o n e m arr o w) or 
i m m u n o hi st o c h e mi str y ( b o n e m arr o w bi o p s y) fr om a s a m pl e o bt ai n e d fr o m t h e c urr e nt 
r el a p s e  
4. 1. 5  A d ult s 1 8 y e ar s of a g e or ol d er  
4. 1. 6  E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0  or 1  
4. 1. 7  A d e q u at e or g a n f u n cti o n d efi n e d a s:  
      -bilir u bi n < 1. 5 x  u p p er li mit of n or m al ( U L N ) u nl e s s b eli e v e d d u e t o l e u k e mi c 
i nfiltr ati o n 
      -A S T or A L T ≤2. 5 x U L N u nl e s s b eli e v e d d u e t o l e u k e mi c i nfiltr ati o n  
      -cr e ati ni n e cl e ar a n c e > 6 0 m L/ mi n/ 1. 7 3 m 2  u nl e s s r e d u c e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e f elt 
b y i n v e sti g at or t o b e a c ut e a n d r e v er si bl e   
      -a b s e n c e of u n st a bl e c ar di a c di s e a s e d efi n e d  a s m y o c ar di al i nf ar cti o n wit h 6 m o nt h s, 
u n c o ntr oll e d h e art f ail ur e, or u n c o ntr oll e d c ar di a c arr yt h mi a  
4. 1. 8  A bilit y t o u n d er st a n d a n d t h e willi n g n e s s t o si g n a writt e n i nf or m e d c o n s e nt.  
4. 1. 9  W o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al a n d m e n wit h p art n er s of c hil d -b e ari n g p ot e nti al 
m u st a gr e e t o u s e 2 m et h o d s of birt h c o ntr ol or b e s ur gi c all y st eril e, or a b st ai n fr o m 
h et er o s e x u al a cti vit y f or t h e c o ur s e of t h e st u d y t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e 
of st u d y m e di c ati o n.   S h o ul d a w o m a n b e c o m e pr e g n a nt or s u s p e ct s h e i s pr e g n a nt 
w hil e p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, s h e s h o ul d i nf or m h er tr e ati n g p h y si ci a n i m m e di at el y.  
 
A w o m a n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al i s a n y f e m al e (r e g ar dl e s s of s e x u al ori e nt ati o n, 
h a vi n g u n d er g o n e a t u b al li g ati o n, or r e m ai ni n g c eli b at e b y c h oi c e) w h o m e et s t h e 
f oll o wi n g crit eri a: 
o  H a s n ot u n d er g o n e a h y st er e ct o m y or bil at er al o o p h or e ct o m y; or  
o  H a s n ot b e e n n at ur all y p o st m e n o p a u s al f or at l e a st 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s (i. e., 
h a s h a d m e n s e s at a n y ti m e i n t h e pr e c e di n g 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s)  
4. 1. 1 0  W o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al h a s n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 2 h o ur s of  
i niti ati n g st u d y dr u g d o si n g. 
4. 1. 1 1  M al e s u bj e ct s m u st a gr e e t o u s e a l at e x c o n d o m d uri n g s e x u al c o nt a ct wit h f e m al e s 
of c hil d b e ari n g p ot e nti al e v e n if t h e y h a v e h a d a s u c c e s sf ul v a s e ct o m y st arti n g wit h 
t h e fir st d o s e of st u d y t h er a p y t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y t h er a p y.  
4. 1. 1 2  C orti c o st er oi d s a n d h y dr o x y ur e a ar e p er mitt e d aft er s cr e e ni n g b o n e m arr o w bi o p s y i s 
p erf or m e d  a n d f or u p t o 7  d a y s pri or t o st arti n g st u d y t h er a p y  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 2 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
4. 2  
E x cl u si o n Crit eri a   
S u bj e ct s m e eti n g a n y of t h e e x cl u si o n crit eri a at b a s eli n e will b e e x cl u d e d fr o m st u d y 
p arti ci p ati o n.  
 
4. 2. 1  A ll o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n  wit hi n 5 y e ar s of st u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n  
4. 2. 2  I s c urr e ntl y p arti ci p ati n g a n d r e c ei vi n g st u d y t h er a p y or h a s p arti ci p at e d i n a st u d y of 
a n i n v e sti g ati o n al a g e nt a n d r e c ei v e d st u d y t h er a p y or u s e d a n i n v e sti g ati o n al d e vi c e 
wit hi n 4 w e e k s of t h e fir st d o s e of tr e at m e nt. 
4. 2. 3  G M -C S F or G -C S F u s e wit hi n 2 w e e k s of st u d y tr e at m e nt a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y  
4. 2. 4  Pri or c h e c k p oi nt i n hi bit or t h er a p y i n cl u di n g a nti -P D 1, a nti -P D -L 1, a nti -C T L A 4, a nti - 
C D 1 3 7, or a nti -P D -L 2 t h er a p y  
4. 2. 5  Pri or tr e at m e nt wit h a n y  C D 1 9 -dir e ct e d t h er a p y ( e. g.  bli n at u m o m a b, C D 1 9 -dir e ct e d 
c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y, a nti -C D 1 9 a nti b o di e s).  
4. 2. 6  Cli ni c al e vi d e n c e of a cti v e C N S or t e sti c ul ar i n v ol v e m e nt b y l e u k e mi a a s d o c u m e nt e d 
b y si g n s a n d s y m pt o m s o n p h y si c al e x a m a n d/ o r p o siti v e L P.  
– A cti v e C N S di s e a s e  b y si g n s a n d s y mt p o m s or a cti v e C N S _ 2/ 3 di s e a s e b y c ell 
c o u nt s a n d c yt ol o g y.  Hi st or y of n e ur ol o gi c di s or d er i n cl u di n g b ut n ot li miti e d t o: 
pri or s ei z ur e, e pil e p s y, str u ct ur al br ai n a b n or m alit y, b e ni g n br ai n t u m or, str o k e, 
br ai n i nj uri e s, d e m e nti a,  m o v e m e nt di s or d er or ot h er si g nifi c a nt C N S 
a b n or m aliti e s.  
4. 2. 7  H a s a k n o w n a d diti o n al m ali g n a n c y t h at i s pr o gr e s si n g or r e q uir e s a cti v e tr e at m e nt.  
E x c e pti o n s i n cl u d e b a s al c ell c ar ci n o m a of t h e s ki n, s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e 
s ki n, or i n sit u c er vi c al c a n c er t h at h a s u n d er g o n e p ot e nti all y c ur ati v e t h er a p y.  
4. 2. 8  B ur kitt l y m p h o m a/l e u k e mi a  
4. 2. 9  H a s a di a g n o si s of c o n g e nit al i m m u n o d efi ci e n c y  
4. 2. 1 0  H a s a k n o w n hi st or y of a cti v e T B ( B a cill u s T u b er c ul o si s)  
4. 2. 1 1  K n o w n HI V i nf e cti o n  
4. 2. 1 2  A cti v e h e p atiti s B or h e p atiti s C i nf e cti o n  
4. 2. 1 3  A n y u n c o ntr oll e d i nf e cti o n   
4. 2. 1 4  H a s r e c ei v e d a li v e v a c ci n e wit hi n 3 0 d a y s pri or t o fir st d o s e  
4. 2. 1 5  I s pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or e x p e cti n g t o c o n c ei v e or f at h er c hil dr e n wit hi n t h e 
pr oj e ct e d d ur ati o n of t h e tri al, st arti n g wit h t h e pr e -s cr e e ni n g or s cr e e ni n g vi sit 
t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of tri al tr e at m e nt. 
4. 2. 1 6  N o n -pr e g n a nt, n o n -br e a st -f e e di n g w o m e n m a y b e e nr oll e d if t h e y ar e willi n g t o u s e 2 
m et h o d s of birt h c o ntr ol or ar e c o n si d er e d hi g hl y u nli k el y t o c o n c ei v e.  Hi g hl y u nli k el y 
t o c o n c ei v e i s d efi n e d a s 1) s ur gi c all y st erili z e d, or 2) p o st m e n o p a u s al ( a w o m a n wh o 
i s ≥4 5 y e ar s of a g e a n d h a s n ot h a d m e n s e s f or gr e at er t h a n 1 y e ar will b e 
c o n si d er e d p o st m e n o p a u s al), or 3) n ot h et er o s e x u all y a cti v e f or t h e d ur ati o n of t h e 
st u d y.  T h e t w o birt h c o ntr ol m et h o d s c a n b e eit h er t w o b arri er m et h o d s or a b arri er 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 3 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
m et h o d pl u s a h or m o n al m et h o d t o pr e v e nt pr e g n a n c y. S u bj e ct s s h o ul d st art u si n g 
birt h c o ntr ol fr o m st u d y D a y 1 t hr o u g h o ut t h e st u d y p eri o d u p t o 1 2 0 d a y s aft er t h e 
l a st d o s e of st u d y t h er a p y.  
4. 2. 1 7  Hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e  
4. 2. 1 8  K n o w n i nt er stiti al l u n g di s e a s e   
4. 2. 1 9  A n y e vi d e n c e of a cti v e, n o n -i nf e cti o u s p n e u m o niti s or h a s a hi st or y of ( n o n -i nf e cti o u s) 
p n e u m o niti s t h at r e q uir e d st er oi d s or c urr e nt p n e u m o niti s  
4. 2. 2 0  P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d c h e m o t h er a p y or r a di ot h er a p y wit hi n 2 w e e k s pri or t o 
e nt eri n g t h e st u d y or h a s n ot r e c o v er e d fr o m a d v er s e e v e nt s d u e t o a g e nt s 
a d mi ni st er e d m or e t h a n 2  w e e k s e arli er.  
4. 2. 2 1  P ati e nt s w h o ar e l e s s t h a n 4 w e e k s fr o m s ur g er y or h a v e i n s uffi ci e nt r e c o v er y fr o m 
s ur gi c al -r el at e d tr a u m a or w o u n d h e ali n g. 
4. 2. 2 2  Hi st or y of all er gi c r e a cti o n s attri b ut e d t o c o m p o u n d s o f si mil ar c h e mi c al or bi ol o gi c 
c o m p o siti o n t o Bli n at u m o m a b or P e m br oli z u m a b or ot h er a g e nt s u s e d i n st u d y.  
4. 2. 2 3  K n o w n i m p air e d c ar di a c f u n cti o n i n cl u di n g a n y of t h e f oll o wi n g:  
o  Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt v e ntri c ul ar or atri al t a c h y arr h yt h mi a s;  
o  Cli ni c all y si g nifi c a nt r e sti n g br a d y c ar di a ( < 5 0 b e at s p er mi n ut e);  
o  M y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 1 y e ar of st arti n g st u d y dr u g;  
o  Ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt h e art di s e a s e ( e. g., u n st a bl e a n gi n a, c o n g e sti v e h e art 
f ail ur e, or u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n). 
4. 2. 2 4  A n y  c o n diti o n t h at r e q uir e s t h e u s e of c orti c o st er oi d s o ut si d e of c orti c o st er oi d s 
d efi n e d i n t h e pr ot o c ol aft er D a y 1 of t h er a p y  wit h t h e e x c e pti o n of t o pi c al  or i n h al e d  
st er oi d s  
4. 2. 2 5  S e v er e or u n c o ntr oll e d m e di c al di s or d er t h at w o ul d, i n t h e i n v e sti g at or’ s o pi ni o n, 
i m p air a bilit y t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt (i. e., u n c o ntr oll e d di a b et e s, c hr o ni c r e n al 
di s e a s e, c hr o ni c p ul m o n ar y di s e a s e or a cti v e, u n c o ntr oll e d i nf e cti o n, p s y c hi atri c 
ill n e s s/ s o ci al sit u ati o n s t h at w o ul d li mit c o m pli a n c e wit h st u d y r e q uir e m e nt s. 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 3 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
5.  
T R E A T M E N T P L A N  
5. 1  
Tr e at m e nt d o s a g e a n d a d mi ni str ati o n  
 
5. 1. 1    Tr e at m e nt s u m m ar y  
 
T h e  st u d y will b e c o n d u ct e d i n  2 st a g e s:  
 
St a g e 1  i s t o e n s ur e s af et y of p e m br oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h bli n at u m o m a b.   
 
D o s e  Li miti n g T o xi cit y ( D L T)  i s d efi n e d a s a cli ni c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt t h at i s 
c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e  pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o p e m br oli z u m a b or t h e 
c o m bi n ati o n of p e m br oli z u m a b a n d bli n at u m o m a b o c c urri n g wit hi n 4 2 d a y s of t h e fir st d o s e of 
p e m br oli z u m a b o n D a y 1 5  of C y cl e 1 a s f oll o w s:  
 
 
A n y Gr a d e 3 -5 n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y E X C E P T:  
o  Gr a d e 3 c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e t h at r e s ol v e s i n 7 d a y s or l e s s  
o  Gr a d e 3 n e ur ot o xi cit y t h at r e s ol v e s i n 7 d a y s or l e s s  
o  Gr a d e 3 i nf e cti o n s  
o  Gr a d e 3 or 4 f e bril e n e utr o p e ni a u nl e s s d e e m e d b y i n v e sti g at or t o b e d efi nit el y 
r el at e d t o p e m br oli z u m a b  
o  Gr a d e 3 or 4 l a b or at or y a b n or m aliti e s u nl e s s t h e y w arr a nt t e m p or ar y 
di s c o nti n u ati o n   of p e m br oli z u m a b or p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of 
bli n at u m o m a b ( s e e t a bl e s, 5. 7. 1 a n d 5. 7. 2)   
o  Gr a d e 3 or 4 l y m p h o p e ni a  
 
A n y cli ni c all y si g nifi c a nt t o xi cit y t h at pr e cl u d e s a d mi ni str ati o n of t h e n e xt s c h e d ul e d 
d o s e f or m or e t h a n 1 4 d a y s  
 
If n o D L T s ar e e x p eri e n c e d i n t h e fir st 3 s u bj e ct s t h e n e nr oll m e nt will a d v a n c e St a g e 2. If 1 D L T 
i s n ot e d i n t h e fir st 3 s u bj e ct s t h e n 3 a d diti o n al s u bj e ct s will b e e nr oll e d. If n o f urt h er D L T s ar e 
n ot e d i n t h e a d diti o n al 3 s u bj e ct s t h e n e nr oll m e nt will pr o c e e d t o St a g e 2. If 2 or m or e D L T s ar e 
n ot e d at t h e pr o p o s e d p e m br oli z u m a b d o s e l e v el a n d s c h e d ul e t h e n e nr oll m e n t will b e pl a c e d 
o n h ol d a n d a d o s e r e d u cti o n or s c h e d ul e c h a n g e will b e c o n si d er e d aft er di s c u s si o n of 
i n v e sti g at or s.   
 
T h e D L T m o nit ori n g p eri o d  will b e 4 2  d a y s st arti n g o n D a y 1 5  of C y cl e 1. S u bj e ct s wit h dr a wi n g 
fr o m i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt d uri n g t h e D L T m o nit ori n g p eri o d f or a r e a s o n t h at i s d efi nit el y 
u nr el at e d t o t o xi cit y of t h e st u d y a g e nt ( e. g. di s e a s e pr o gr e s si o n, p ati e nt wit h dr a wl of c o n s e nt)  
will b e d e e m e d n ot e v al u a bl e f or D L T d et er mi n ati o n a n d will b e r e pl a c e d.   All s u bj e ct s i n St a g e 
1 will n e e d t o c o m pl et e t h e D L T m o nit ori n g p eri o d pri or t o pr o c e e di n g wit h St a g e 2.  
 
St a g e 2  of t h e st u d y will i n cl u d e a n e x p a n si o n c o h ort of u p t o 2 1  a d diti o n al s u bj e ct s  (f or a t ot al 
of 2 4 s u bj e ct s)  t o e v al u at e t h e effi c a c y of t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b.  
 
5. 1. 2  
Ot h er t h er a p e uti c a g e nt s  
T h e u s e of t h er a p e uti c a g e nt s or a p pr o a c h e s f or m ali g n a n c y o ut si d e of w h at i s e x pr e s sl y st at e d 
i n t hi s pr ot o c ol i s stri ctl y f or bi d d e n. T hi s i n cl u d e s a n y st u d y u n d efi n e d u s e of t h e st u d y s p e cifi c 
t h er a p e uti c a g e nt s, t h e s a m e cl a s s of a g e nt s, or a g e nt s n ot e x pr e s sl y d efi n e d i n t h e pr ot o c ol 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 3 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
wit h p ot e nti al or k n o w n a nti -l e u k e mi c a cti vit y. I n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e s u p p orti v e 
m e di c ati o n s ar e all o w e d a s  l o n g a s t h e y d o n ot h a v e k n o w n or pr e di ct e d a nti-l e u k e mi c a cti vit y 
or ar e i n c o nfli ct wit h st u d y di ct at e d s u p p orti v e c ar e.  
5. 1. 3  T h er a p y  
 
B ot h St a g e 1 ( s af et y l e a d -i n) a n d St a g e 2 ( d o s e e x p a n si o n) of t hi s st u d y will u s e t h e s a m e 
r e gi m e n a s d et ail e d b el o w. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 3 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
S c h e m a:  
 
 
R E GI M E N D E S C RI P TI O N  
C Y C L E 1   
 
A g e nt  
Pr e m e di c ati o n s;  
Pr e c a uti o n s  
 
D o s e  
 
R o ut e  
 
S c h e d ul e  
C y cl e 
L e n gt h  
Bli n at u m o m a b  
 
D e x a m et h a s o n e 
2 0 m g I V o n c e 1 
h o ur  ( +/- 3 0  mi n)  
b ef or e st art of 
i nf u si o n a n d 1 
h o ur  ( +/- 3 0  mi n)    
pri or t o st e p -u p 
d o s e o n D a y 8.  
 
D a y 1 -7:  
9 
m c g/ d a y  
 
D a y 8 -2 8:  
2 8 
m c g/ d a y  
 
C o nti n u o u s I V 
i nf u si o n f or 2 8 
d a y s. B a g 
c h a n g e s 
e v er y , 2 4 
h o ur s,  4 8  
h o ur s  or 7 
d a y s  ( a s 
a p pr o pri at e) .  
D a y 1 -7  
 
 
D a y 8 -2 8  
 
6 
w e e k s 
( 4 2 
d a y s)  
 
P e m br oli z u m a b  
 
N o n e r e q uir e d, 
p er i n stit uti o n al 
2 0 0  m g  
I V o v er 3 0 
mi n ut e s  
D a y s  1 5 
a n d 3 6  
Bli n at u m o m a b
P e m br oliz u m a b
9 mc g/ d CI V
2 8 mc g/ d CI V
Bli n at u m o m a b
P e m br oliz u m a b
2 8 mc g/ d CI V
C ycl e 1
1
8
1 5
C ycl e 2- 5
2 2
2 9
3 6
4 2
1
8
1 5
2 2
2 9
3 6
4 2
D a y
D ay

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 3 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
st a n d ar d of c ar e  
 
M et h otr e x at e  
N o n e r e q uir e d, 
p er i n stit uti o n al 
st a n d ar d of c ar e  
 
1 5 m g  
I ntr at h e c al or 
i ntr a v e ntir c ul ar 
D a y 2 9 + 
8 d a y s   
C Y C L E S  2 – 5  
Bli n at u m o m a b  
 
D e x a m et h a s o n e 
2 0 m g I V o n c e 1 
h o ur  ( +/- 3 0  mi n)  
b ef or e st art of 
i nf u si o n. 
2 8 
m c g/ d a y  
 
C o nti n u o u s I V 
i nf u si o n f or 2 8 
d a y s. B a g 
c h a n g e s e v er y  
2 4 h o ur s,  4 8  
h o ur s  or 7 
d a y s  ( a s 
a p pr o pri at e) . 
 
D a y s 1 -
2 8  
6 
w e e k s 
( 4 2 
d a y s)  
 
P e m br oli z u m a b  
 
N o n e r e q uir e d, 
p er i n stit uti o n al 
st a n d ar d of c ar e  
 
2 0 0  m g  
I V o v er 3 0 
mi n ut e s  
D a y s 1 5 
a n d 3 6  
M et h otr e x at e  
N o n e r e q uir e d, 
p er i n stit uti o n al 
st a n d ar d of c ar e  
 
1 5 m g  
I ntr at h e c al or 
i ntr a v e ntir c ul ar 
D a y 2 9 + 
8 d a y s  
  
S e e S e cti o n 9 . 1 f or d et ail s o n a d mi ni str ati o n of bli n at u m o m a b  
 
H o s pit ali z ati o n r e q uir e m e nt s:  
 
C y cl e 1:  
H o s pit al a d mi s si o n r e q uir e d fr o m d a y 1 t hr o u g h d a y 1 8 a n d f or at l e a st 7 2 h o ur s aft er 
p e m br oli z u m a b d o s e.  
 
C y cl e 2:  
H o s pit al a d mi s si o n r e q uir e d d a y 1 -3 f or bli n at u m o m a b a n d f or at l e a st 7 2 h o ur s aft er st art of 
bli n at u m o m a b i nf u si o n.  
 
 
C y cl e s 3 -5:  
 H o s pit al a d mi s si o n r e q uir e d d a y 1 -3 f or bli n at u m o m a b a n d f or at l e a st 7 2 h o ur s aft er st art of 
bli n at u m o m a b i nf u si o n.  
 
H o s pit al a d mi s si o n al s o r e q uir e d f or a n y  bli n at u m o m a b  r e st art or st e p-d o s e i n cr e a s e  a n d f or 7 2 
h o ur s aft er r e st art or st e p -u p d o s e.  
 
Vit al si g n s ( h e art r at e a n d o x y g e n s at ur ati o n) t o b e m o nitor e d c o nti n u o u sl y a n d f ull vit al si g n s 
(t e m p er at ur e, h e art r at e, bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e, a n d o x y g e n s at ur ati o n) e v er y 4 h o ur s 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 3 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
d uri n g at l e a st t h e i niti al 7 2 h o ur s of bli n at u m o m a b t h er a p y, f or 7 2 h o ur s aft er all r e st art or st e p -
u p d o s e s , a n d f or at l e a st t h e i niti al 7 2 h o ur s f oll o wi n g t h e fir st ( C y cl e 1, D a y 1 5) p e m br oli z u m a b 
d o s e s .  
 
 
C N S Pr o p h yl a xi s:  
 
M et h otr e x at e 1 5 m g i ntr at h e c al or i ntr a v e ntri c ul ar at s cr e e ni n g, d a y 2 9 + 8 d a y s of c y cl e 1-4, a n d 
d a y 3 8 + 8 d a y s of c y cl e 5 ( e n d of tr e at m e nt)  
 
P ati e nt s a c hi e vi n g a C R/ C R h aft er 2  c y cl e s will c o m pl et e a t ot al of 5 c y cl e s of bli n at u m o m a b 
a n d p e m br oli z u m a b i n t h e a b s e n c e of r el a p s e.  
 
P ati e nt s n ot a c hi e vi n g a C R/ C R h aft er 2  c y cl e s of t h er a p y or pr o gr e s si n g aft er D a y 1 5 of C y cl e 
1  will g o off st u d y.   
 
P ati e nt s m a y pr o c e e d t o all o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n a s c o n s oli d ati o n a n y ti m e 
aft er c o m pl et e r e mi s s i o n. S u c h p ati e nt s will b e c e n s or e d f or s ur vi v al at ti m e of i niti ati o n of 
c o n diti o ni n g r e gi m e n.  
 
5. 1. 4  St a g e I –  D o s e  li miti n g t o xi cit y d efi niti o n a n d st o p pi n g r ul e s 
T o d et er mi n e t h e s af et y of p e m br oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h bli n at u m o m a b i n p ati e nt s wit h 
a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a, t h e c o m bi n ati o n will b e a d mi ni st er e d t o 3 -6 p ati e nt s wit h r el a p s e d 
or r efr a ct or y B -li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a.  
 
T o xi cit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N CI) C o m m o n T o xi cit y 
Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) v er si o n 4. 0 3.  A d v er s e e v e nt s will b e a s s e s s e d 
c o nti n u o u sl y t hr o u g h o ut t h er a p y.  
 
D o s e Li miti n g T o xi cit y ( D L T)  i s d efi n e d a s a cli ni c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt  t h at i s 
c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e  pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o p e m br oli z u m a b or t h e 
c o m bi n ati o n of p e m br oli z u m a b a n d bli n at u m o m a b o c c urri n g wit hi n 4 2 d a y s of t h e fir st d o s e of 
p e m br oli z u m a b o n D a y 1 5  of C y cl e 1 a s f oll o w s:  
 
 
A n y Gr a d e 3 -5 n o n -h e m at ol o gi c t o xi cit y E X C E P T:  
o  Gr a d e 3 c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e  t h at r e s ol v e s i n 7 d a y s or l e s s 
o  Gr a d e 3 n e ur ot o xi cit y t h at r e s ol v e s i n 7 d a y s or l e s s  
o  Gr a d e 3 i nf e cti o n s  
o  Gr a d e 3 or 4 f e bril e n e utr o p e ni a u nl e s s d e e m e d b y i n v e sti g at or t o b e d efi nit el y 
r el at e d t o p e m br oli z u m a b  
o  Gr a d e 3 or 4 l a b or at or y a b n or m aliti e s u nl e s s  t h e y w arr a nt t e m p or ar y 
di s c o nti n u ati o n   of p e m br oli z u m a b  or p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of 
bli n at u m o m a b ( s e e t a bl e s, 5. 7. 1 a n d 5. 7. 2)   
o  Gr a d e 3 or 4 l y m p h o p e ni a  
 
A n y cli ni c all y si g nifi c a nt t o xi cit y t h at pr e cl u d e s a d mi ni str ati o n of  t h e n e xt s c h e d ul e d 
d o s e f or m or e t h a n 1 4 d a y s  
 
D e ci si o n t o pr o c e e d t o St a g e 2 of t h e st u d y will b e m a d e a s f oll o w s b el o w.  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 3 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
N u m b er of P ati e nt s wit h D L T  
D e ci si o n R ul e  
0 o ut of 3  
Pr o c e e d t o  St a g e 2  of st u d y.  
1 o ut of 3  
E nt er at l e a st 3 m or e p ati e nt s . 
 
If 0 of t h e s e 3 p ati e nt s e x p eri e n c e D L T, pr o c e e d t o  St a g e 
2 of st u d y  
 
If 1 or m or e of t hi s gr o u p s uff er D L T, t h e n st u d y will b e 
pl a c e d o n h ol d. D e ci si o n r e g ar di n g d o si n g of 
p e m br oli z u m a b a n d c o nti n u ati o n of st u d y will b e m a d e 
aft er di s c u s si o n b et w e e n s p o n s or s  a n d i n v e sti g at or s.   
> 2  
St u d y will b e pl a c e d o n h ol d  a n d t h e F D A n otifi e d . D e ci si o n 
r e g ar di n g d o si n g of p e m br oli z u m a b a n d c o nti n u ati o n of st u d y 
will b e m a d e aft er di s c u s si o n b et w e e n s p o n s or s ,i n v e sti g at or s 
a n d F D A .   
≤1 o ut of 6  
Pr o c e e d t o St a g e 2 of st u d y.  
 
S u bj e ct s wit h dr a wi n g fr o m i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt d uri n g t h e D L T m o nit ori n g p eri o d f or a 
r e a s o n t h at i s d efi nit el y u nr el at e d t o t o xi cit y of t h e st u d y a g e nt ( e. g. di s e a s e pr o gr e s si o n, p ati e nt 
wit h dr a w al of c o n s e nt) will b e r e pl a c e d.  
5. 1. 5  St a g e 2 - D o s e e x p a n si o n  
If St a ge 1 of t h e st u d y pr o v e s s af e, 1 8 -2 1  a d diti o n al s u bj e ct s f or a t ot al of 24  s u bj e ct s will b e 
e nr oll e d t o a s s e s s t h e pri m ar y e n d p oi nt. S u bj e ct s fr o m b ot h st a g e s will b e i n cl u d e d i n t h e 
effi c a c y a n al y si s.  
5. 1. 6  R e s p o n s e a s s e s s m e nt  
R e s p o n s e will b e a s s e s s e d b y b o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y o n:  
C y cl e 1, D a y 1 2 , 1 3, or 1 4  
C y cl e 1, D a y 2 9  + 8 d a y s  
C y cl e 2, D a y 2 9  + 8 d a y s  
C y cl e 3, D a y 2 9  + 8 d a y s  
C y cl e 4, D a y 2 9  + 8 d a y s  
C y cl e 5, D a y 3 8  + 8 d a y s   
B o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y s h o ul d o c c ur at t h e ti m e of a n y r el a p s e or s u s p e ct e d 
r el a p s e.  
B o n e m arr o w a s pir at e s a n d bi o p si e s s h o ul d b e s e nt f or st a n d ar d m or p h ol o g y, fl o w c yt o m etr y, 
k ar y ot y p e, a n d i n sit u h y bri di z ati o n f or a n y a b n or m aliti e s d o c u m e nt e d o n s cr e e ni n g b o n e 
m arr o w st u di e s.  
Mi ni m al r e si d u al di s e a s e t e sti n g o n a fir st p ull b o n e m arr o w a s pir at e s h o ul d b e s e nt o v er ni g ht t o 
U ni v er sit y of W a s hi n gt o n f or a n al y si s . 
R e q ui siti o n f or m i s a v ail a bl e i n A p p e n di x C . . 
F or p ati e nt s wit h e xtr a m e d ull ar y di s e a s e at di a g n o si s, r e p e at i m a gi n g u si n g t h e s a m e m o d alit y 
a s at di a g n o si s i s t o b e p erf or m e d t o a s s e s s r e s p o n s e o n:  
C y cl e 1, D a y 1 2 , 1 3, or 1 4  
C y cl e 1, D a y 2 9  + 8 d a y s  
C y cl e 2, D a y 2 9  + 8 d a y s  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 3 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
C y cl e 5, D a y 3 8  + 8 d a y s  
R e p e at i m a gi n g s h o ul d o c c ur at t h e ti m e of a n y r el a p s e or s u s p e ct e d r el a p s e.  
5. 2  
Pr e -M e di c ati o n s  
 
P e m br oli z u m a b pr e m e di c ati o n s : 
 
N o pr e m e di c ati o n s ar e r e q uir e d alt h o u g h all o w e d at i n v e sti g at or di s cr eti o n or i n stit uti o n al 
st a n d ar d of c ar e . C orti c o st er oi d s ar e n ot b e u s e d a s pr e m e di c ati o n s i n t h e a b s e n c e of pri or 
i nf u si o n-r el at e d t o xi cit y. F or pri or i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s, a d mi ni str ati o n of pr e m e di c ati o n s 
s h o ul d o c c ur p er i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e.   
 
Bli n at u m o m a b pr e m e di c ati o n s : 
 
D e x a m et h a s o n e 2 0 m g I V o n c e o n e h o ur   ( +/- 3 0  mi n)  pri or t o st art of bli n at u m o m a b i nf u si o n  
o n D a y 1 of e a c h c y cl e  a n d  o n e h o ur  ( +/- 3 0  mi n)   pri or t o a n y d o s e i n cr e a s e fr o m 9 m c g/ d a y t o 
2 8 m c g/ d a y.  
 
I n a d diti o n, if bli n at u m o m a b i nf u si o n i s i nt err u pt e d f or mor e t h a n 4 h o ur s, d e x a m et h a s o n e 2 0 
m g I V o n c e o n e h o ur  ( +/- 3 0  mi n)  pri or t o r e st arti n g bli n at u m o m a b s h o ul d b e gi v e n.  
 
Ot h er n o n -c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n s m a y b e a d mi ni st er e d p er i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e.  
 
5. 3  
C o n c o mit a nt t h er a p y  
 
5. 3. 1  
C N S r el a p s e pr o p h yl a xi s  
I ntr at h e c al c h e m ot h er a p y t o pr e v e nt C N S r el a p s e will b e a d mi ni st er e d a s f oll o w s:  
 
M et h otr e x at e  1 5 m g i ntr at h e c al or i ntr a v e ntri c ul ar  at s cr e e ni n g, D a y 2 9 + 8 d a y s of c y cl e s 
1 -4, a n d D a y s 3 8  + 8 d a y s  of c y cl e 5  ( e n d of tr e at m e nt).  
 
5. 3. 2  
I nf e cti o n pr o p h yl a xi s 
 
5. 3. 2. 1  
Vir al pr o p h yl a xi s  
Vir al pr o p h yl a xi s will c o n si st of a c y cl o vir t o pr e v e nt H S V a n d V Z V r e a cti vati o n. D o si n g a s 
f oll o w s:  
 
A c y cl o vir 4 0 0 or 8 0 0 m g or al t wi c e d ail y c o nti n u o u sl y u ntil c o m pl eti o n of st u d y t h er a p y or 
l o n g er at di s cr eti o n of i n v e sti g at or 
 
 
F or p ati e nt s u n d er g oi n g tr e at m e nt or pr o p h yl a xi s wit h alt er n at e a nti vir al a g e nt s t ar g eti n g 
H S V a n d V Z V, a c y cl o vir pr o p h yl a xi s m a y b e s u s p e n d e d u ntil c o m pl eti o n of alt er n at e 
t h er a p y.  
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 3 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
5. 3. 2. 2  
P n e u m o c y sti s jir o v e ci pr o p h yl a xi s  
 
All st u d y p ati e nt s r e c ei vi n g st u d y t h er a p y m u st r e c ei v e P n e u m o c y sti s jir o v e ci  p n e u m o ni a 
( P J P) pr o p h yl a xi s d uri n g a cti v e t h er a p y p er i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e. Tri m et h o pri m -
s ulf a m et h o x a z ol e ( T M P -S M X)  pr o p h yl a xi s i s r e c o m m e n d e d. Alt er n at e P J P pr o p h yl a xi s 
a g e nt s f or p ati e n ts  i nt ol er a nt of T M P-S M X i n cl u d e d a p s o n e, at o v a q u o n e, or p e nt a mi di n e .  
 
5. 3. 2. 3  
F u n g al pr o p h yl a xi s  
D uri n g p eri o d s of n e utr o p e ni a p ati e nt s s h o ul d r e c ei v e f u n g al pr o p h yl a xi s. R e c o m m e n d e d 
tr e at m e nt i s:  
 
Fl u c o n a z ol e  4 0 0 m g or al d ail y f or a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt < 5 0 0/ m cl  
 
Alt er n at e pr o p h yl a cti c r e gi m e n s i n cl u di n g n o pr o p h yl a xi s ar e all o w e d p er l o c al st a n d ar d of 
c ar e a n d i n v e sti g at or di s cr eti o n.  
 
5. 3. 2. 4  
N e utr o p e ni a pr o p h yl a xi s  
Pr o p h yl a xi s d uri n g n e utr o p e ni a i n cl u di n g a nti b a ct eri al a n d a ntif u n g al t h er a pi e s i s t o b e 
a d mi ni st er e d p er l o c al st a n d ar d of c ar e.  
 
5. 3. 3  
Ot h er a nti -l e u k e mi c t h er a pi e s  
 
N o ot h er a nti -l e u k e mi c t h er a pi e s o ut si d e of t h o s e d e s cri b e d i n t hi s pr ot o c ol ar e all o w e d. 
 
5. 3. 4  
V a c ci n e s  
Li v e v a c ci n e s wit hi n 3 0 d a y s of tr e at m e nt a d mi ni str ati o n ar e pr o hi bit e d.  
 
5. 3. 5  
Ot h er c o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
M e di c ati o n s r e q uir e d t o tr e at a d v er s e e v e nt s, m a n a g e l e u k e mi a -r el at e d or tr e at m e nt-r el at e d 
s y m pt o m s, m ai nt ai n c o n c urr e nt st a bl e di s e a s e ( e. g., c o ntr oll e d h y p ert e n si o n) a s w ell a s 
s u p p orti v e c ar e a g e nt s s u c h a s bl o o d c o m p o n e nt tr a n sf u si o n s, a n d p ai n m e di c ati o n s ar e 
all o w e d p er i n stit uti o n al st a n d ar d s of c ar e a n d i n v e sti g at or di s cr eti o n. T h e p ati e nt n e e d s t o 
n otif y t h e l o c al i n v e sti g ati o n al t e a m a b o ut a n y n e w m e di c ati o n s h e/ s h e t a k e s aft er t h e st art 
of t h e st u d y m e di c ati o n. All m e di c at i o n s ot h er t h a n st u d y dr u g a n d si g nifi c a nt n o n-dr u g 
t h er a pi e s a d mi ni st er e d aft er t h e p ati e nt st art s tr e at m e nt wit h st u d y dr u g m u st b e r e c or d e d i n 
t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d. P alli ati v e a n d s u p p orti v e c ar e f or di s e a s e-r el at e d s y m pt o m s, 
i n cl u di n g p ai n m e dic ati o n s, i s p er mitt e d p er l o c al st a n d ar d s of c ar e.  
 
5. 4  
Pr o hi bit e d c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
E x c e pt a s d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol, c orti c o st er oi d s  ar e pr o hi bit e d f or a n y i n di c ati o n gi v e n t h e 
a nti -l e u k e mi c a cti vit y of t h e s e a g e nt s i nt erf eri n g wit h i nt er pr et ati o n of t h e st u d y r e s ult s. 
C orti c o st er oi d s  ar e p er mitt e d t o pr e v e nt or tr e at i nf u si o n r e a cti o n s a n d c yt o ki n e r el e a s e 
s y n dr o m e  or E v e nt s of Cli ni c al I nt er e st ( E CI, S e e a p p e n di x G ). T o pi c al or i n h al e d st er oi d s ar e 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 3 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
p er mitt e d.  
 
U s e of G -C S F  or G M -C S F  i s pr o hi bit e d. 
 
A n y ot h er p ot e nti all y a nti -n e o pl a sti c t h er a p y i s pr o hi bit e d r e g ar dl e s s of i n di c ati o n f or 
a d mi ni str ati o n.  
 
A n y bi ol o gi c, a nti b o d y, or i m m u n o m o d ul at or y a g e nt , e x c e pt a s d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol , i s 
pr o hi bit e d.  
 
Ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a pi e s m u st n ot b e u s e d w hil e t h e p ati e nt i s o n t h e st u d y. A nti c a n c er 
t h er a p y ( c h e m ot h er a p y, bi ol o gi c or r a di ati o n t h er a p y, a n d s ur g er y) ot h er t h a n t h e st u d y 
tr e at m e nt s m u st n ot b e gi v e n t o p ati e nt s w hil e t h e p ati e nt i s o n t h e st u d y m e di c ati o n. If s u c h 
a g e nt s ar e r e q uir e d f o r a p ati e nt t h e n t h e p ati e nt m u st b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y.  
 
5. 5  
Di et/ A cti vit y/ Ot h er C o n si d er ati o n s  
5. 5. 1  Di et  
S u bj e ct s s h o ul d m ai nt ai n a n or m al di et u nl e s s m o difi c ati o n s ar e r e q uir e d t o m a n a g e a n A E s u c h 
a s di arr h e a, n a u s e a or v o miti n g.  T h e u s e of alt er n ati v e or c o m pl e m e nt ar y h er b al or ot h er di et ar y 
m o difi c ati o n s s h o ul d b e di s c o ur a g e d.  
 
5. 5. 2  C o ntr a c e pti o n  
P e m br oli z u m a b a n d bli n at u m o m a b m a y h a v e a d v er s e eff e ct s o n a f et u s i n ut er o.  F urt h er m or e, 
it i s n ot k n o w n if p e m br oli z u m a b or bli n at u m o m a b h a s  tr a n si e nt a d v er s e eff e ct s o n t h e 
c o m p o siti o n of s p er m.  N o n -pr e g n a nt, n o n -br e a st -f e e di n g w o m e n m a y b e e nr oll e d if t h e y ar e 
willi n g t o u s e 2 m et h o d s of birt h c o ntr ol or ar e c o n si d er e d hi g hl y u nli k el y t o c o n c ei v e.  Hi g hl y 
u nli k el y t o c o n c ei v e i s d efi n e d a s 1) s ur gi c all y st erili z e d, or 2) p o st m e n o p a u s al ( a w o m a n w h o i s 
≥4 5 y e ar s of a g e a n d h a s n ot h a d m e n s e s f or gr e at er t h a n 2  y e ar s  will b e c o n si d er e d 
p o st m e n o p a u s al), or 3) n ot h et er o s e x u all y a cti v e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y.  T h e t w o b irt h 
c o ntr ol m et h o d s m u st b e  t w o b arri er m et h o d s O R  a b arri er m et h o d pl u s a h or m o n al m et h o d t o 
pr e v e nt pr e g n a n c y. S u bj e ct s s h o ul d st art u si n g birt h c o ntr ol fr o m st u d y D a y 1 t hr o u g h o ut t h e 
st u d y p eri o d a n d f or  1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y t h er a p y.  
T h e f oll o wi n g ar e c o n si d er e d a d e q u at e b arri er m et h o d s of c o ntr a c e pti o n: di a p hr a g m, c o n d o m 
( b y t h e p art n er), c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e, s p o n g e, or s p er mi ci d e.  A p pr o pri at e h or m o n al 
c o ntr a c e pti v e s will i n cl u d e a n y r e gi st er e d a n d m ar k et e d c o ntr a c e pti v e a g e n t t h at c o nt ai n s a n 
e str o g e n a n d/ or a pr o g e st ati o n al a g e nt (i n cl u di n g or al, s u b c ut a n e o u s, i ntr a ut eri n e, or 
i ntr a m u s c ul ar a g e nt s). 
S u bj e ct s s h o ul d b e i nf or m e d t h at t a ki n g t h e st u d y m e di c ati o n m a y i n v ol v e u n k n o w n ri s k s t o t h e 
f et u s ( u n b or n b a b y) if pr e g n a n c y w er e t o o c c ur d uri n g t h e st u d y.  I n or d er t o p arti ci p at e i n t h e 
st u d y t h e y m u st a d h er e  t o t h e c o ntr a c e pti o n r e q uir e m e nt ( d e s cri b e d a b o v e) f or t h e d ur ati o n of 
t h e st u d y a n d d uri n g t h e f oll o w-u p p eri o d d efi n e d i n S e cti o n 8. 7 -R e p orti n g of Pr e g n a n c y a n d 
L a ct ati o n t o t h e S p o n s or a n d t o M er c k  a n d/ or A m g e n d e p e n di n g of e x p o s ur e t o p e m br oli z u m a b 
or bli n at u m o m a b or b ot h .  If t h er e i s a n y q u e sti o n t h at a s u bj e ct will n ot r eli a bl y c o m pl y wit h t h e 
r e q uir e m e nt s f or c o ntr a c e pti o n, t h at s u bj e ct s h o ul d n ot b e e nt er e d i nt o t h e st u d y. 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 4 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
5. 5. 3  U s e i n Pr e g n a n c y  
If a s u bj e ct i n a d v ert e ntl y b e c o m e s pr e g n a nt w hil e o n tr e at m e nt wit h p e m br oli z u m a b or 
bli n at u m o m a b , t h e s u bj e ct will i m m e di at el y b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y.  T h e sit e will c o nt a ct t h e 
s u bj e ct at l e a st m o nt hl y a n d d o c u m e nt t h e s u bj e ct’ s st at u s u ntil t h e pr e g n a n c y h a s b e e n 
c o m pl et e d or t er mi n at e d.  T h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y will b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or a n d t o 
M er c k a n d/ or A m g e n d e p e n di n g o n e x p o s ur e t o p e m br oli z u m a b or bli n at u m o m a b, r e s p e cti v el y, 
wit h o ut d el a y a n d wit hi n 2 4 h o ur s t o t h e S p o n s or a n d wit hi n 2 w or ki n g d a y s t o M er c k a n d/ or 
A m g e n if t h e o ut c o m e i s a s eri o u s a d v er s e e x p eri e n c e ( e. g., d e at h, a b orti o n, c o n g e nit al 
a n o m al y, or ot h er di s a bli n g or lif e -t hr e at e ni n g c o m pli c ati o n t o t h e m ot h er or n e w b or n).   
 
T h e st u d y i n v e sti g at or will m a k e e v er y eff ort t o o bt ai n p er mi s si o n t o f oll o w t h e o ut c o m e of t h e 
pr e g n a n c y a n d r e p ort t h e c o n diti o n of t h e f et u s or n e w b or n t o t h e S p o n s or.   If a m al e s u bj e ct 
i m pr e g n at e s hi s f e m al e p art n er t h e st u d y p er s o n n el at t h e sit e m u st b e i nf orm e d i m m e di at el y a n d 
t h e pr e g n a n c y r e p ort e d t o t h e S p o n s or a n d t o M er c k a n d/ or A m g e n a n d f oll o w e d a s d e s cri b e d 
a b o v e a n d i n S e cti o n 8. 7 . 
5. 5. 4  U s e i n N ur si n g W o m e n  
It i s u n k n o w n w h et h er p e m br oli z u m a b or bli n at u m o m a b i s e x cr et e d i n h u m a n mil k.  Si n c e m a n y 
dr u g s ar e e x cr et e d i n h u m a n mil k, a n d b e c a u s e of t h e p ot e nti al f or s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s i n 
t h e n ur si n g i nf a nt, s u bj e ct s w h o ar e br e a st-f e e di n g ar e n ot eli gi bl e f or e nr oll m e nt. 
5. 6  
S u p p orti v e C ar e G ui d eli n e s  
I n a d diti o n t o t h e s u p p orti v e c ar e m e a s ur e s o utli n e d ab o v e, s u bj e ct s s h o ul d r e c ei v e a p pr o pri at e 
s u p p orti v e c ar e m e a s ur e s a s d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e tr e ati n g i n v e sti g at or.  S u g g e st e d 
s u p p orti v e c ar e m e a s ur e s f or t h e m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s wit h p ot e nti al i m m u n ol o gi c 
eti ol o g y ar e o utli n e d b el o w a n d i n gr e a t er d et ail i n t h e E CI g ui d a n c e d o c u m e nt. W h er e 
a p pr o pri at e, t h e s e g ui d eli n e s i n cl u d e t h e u s e of or al or i ntr a v e n o u s tr e at m e nt wit h 
c orti c o st er oi d s a s w ell a s a d diti o n al a nti -i nfl a m m at or y a g e nt s if s y m pt o m s d o n ot i m pr o v e wit h 
a d mi ni str ati o n of c orti c o st er o i d s.   N ot e t h at s e v er al c o ur s e s of st er oi d t a p eri n g m a y b e 
n e c e s s ar y a s s y m pt o m s m a y w or s e n w h e n t h e st er oi d d o s e i s d e cr e a s e d. F or e a c h di s or d er, 
att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o r ul e o ut ot h er c a u s e s s u c h a s m et a st ati c di s e a s e or b a ct eri al or 
vir al i nf e cti o n,  w hi c h mi g ht r e q uir e a d diti o n al s u p p orti v e c ar e. T h e tr e at m e nt g ui d eli n e s ar e 
i nt e n d e d t o b e a p pli e d w h e n t h e i n v e sti g at or d et er mi n e s t h e e v e nt s t o b e r el at e d t o 
p e m br oli z u m a b.  
 
N ot e: if aft er t h e e v al u ati o n t h e e v e nt i s d et er mi n e d n ot t o b e r el at e d, t h e i n v e sti g at or i s 
i n str u ct e d t o f oll o w t h e E CI r e p orti n g g ui d a n c e b ut d o e s n ot n e e d t o f oll o w t h e tr e at m e nt 
g ui d a n c e ( a s o utli n e d i n t h e E CI g ui d a n c e d o c u m e nt). R ef er t o S e cti o n 5. 7  b el o w  f or d o s e 
m o difi c ati o n.  
 
It m a y b e n e c e s s ar y t o p erf or m c o n diti o n al pro c e d ur e s s u c h a s br o n c h o s c o p y, e n d o s c o p y, or 
s ki n p h ot o gr a p h y a s p art of e v al u ati o n of t h e e v e nt. S u g g e st e d c o n diti o n al pr o c e d ur e s, a s 
a p pr o pri at e, c a n b e f o u n d i n t h e E CI g ui d a n c e d o c u m e nt.  
 
5. 7  
T o xi citi e s a n d D o si n g D el a y s/ D o s e  M o difi c ati o n s  
 
A n y p ati e nt w h o r e c ei v e s tr e at m e nt o n t hi s pr ot o c ol will b e e v al u a bl e f or t o xi cit y. E a c h p ati e nt 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 4 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
will b e a s s e s s e d f or t h e d e v el o p m e nt of t o xi cit y e x c e pt c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e ( s e e b el o w, 
gr a di n g/ m a n a g e m e nt p er L e e et al. Bl o o d 2 0 1 4) a c c or di n g t o t h e N C I C o m m o n T o xi cit y Crit eri a 
f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E), v er si o n 4. 0 3. D o s e a dj u st m e nt s s h o ul d b e m a d e a c c or di n g t o t h e 
s y st e m s h o wi n g t h e gr e at e st d e gr e e of t o xi cit y. A s Bli n at u m o m a b i s a n a p pr o v e d tr e at m e nt f or 
t hi s i n di c ati o n, r e d u ci n g or wit h h ol di n g p e m br oli z u m a b s h o ul d b e c o n si d er e d a s t h e fir st o pti o n 
i n r e s p o n s e t o a t o xi cit y pri or t o a dj u sti n g t h e Bli n at u m o m a b d o si n g.  
 
A d v er s e e v e nt s ( b ot h n o n -s eri o u s a n d s eri o u s) a s s o ci at e d wit h p e m br oli z u m a b e x p o s ur e m a y 
r e pr e s e nt a n i m m u n ol o gi c eti ol o g y.  T h e s e a d v er s e e v e nt s m a y o c c ur s h ortl y aft er t h e fir st d o s e 
or s e v er al m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of tr e at m e nt. P e m br oli z u m a b a n d b li n at u m o m a b m u st b e 
wit h h el d f or dr u g -r el at e d t o xi citi e s a n d s e v er e or lif e-t hr e at e ni n g A E s a s p er T a bl e s b el o w. S e e 
S e cti o n 5. 6. 1 i n E v e nt s of Cli ni c al I nt er e st G ui d a n c e D o c u m e nt f or a d diti o n al s u p p orti v e c ar e 
g ui d eli n e s.  
 
All d o s e a dj u st m e nt s  pr e s u m e t h a t t h e t o xi cit y i s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e p o s si bl y, 
pr o b a bl y, or d efi nit el y r el at e d t o bli n at u m o m a b, p e m br oli z u m a b, or b ot h. Wit h h ol di n g t h e d o s e 
a n d d o s e a dj u st m e nt s s h o ul d n ot o c c ur if t o xi cit y i s f elt u nli k el y t o b e or d efi nit el y n ot r el at e d t o 
st u d y bli n at u m o m a b, p e m br oli z u m a b, or b ot h.  
 
5. 7. 1  M a n a g e m e nt of n o n -H e m at ol o gi c T o xi citi e s  
A s Bli n at u m o m a b i s a n a p pr o v e d tr e at m e nt f or t hi s i n di c ati o n, r e d u ci n g or wit h h ol di n g 
p e m br oli z u m a b s h o ul d b e c o n si d er e d a s t h e fir st o pti o n i n r e s p o n s e t o a t o xi cit y pri or t o 
a dj u sti n g t h e Bli n at u m o m a b d o si n g.  
 
A n y Gr a d e 3 or s e v er e A E t h at r e c ur s s h o ul d l e a d t o p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of 
p e m br oli z u m a b, a s s h o ul d a n y p er si st e nt gr a d e 2 or 3 A E ( e x cl u di n g e n d o cri n o p at hi e s) t h at d o 
n ot r e c o v er t o gr a d e 1 wit hi n 1 2 w e e k s of t h e l a st d o s e of p e m br oli z u m a b.  
 
C yt o ki n e R el e a s e 
S y n dr o m e  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
Gr a d e 1  
-F e v er  
-C o n stit uti o n al 
s y mt p o m s  
C o nti n u e i nf u si o n.  
Vi gil a nt s u p p orti v e c ar e.  
A s s e s s f or i nf e cti o n.  
N o c h a n g e i n d o s e . P ati e nt s h o ul d 
b e a d mitt e d f or s u b s e q u e nt  
p e m br oli z u m a b d o s e gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h bli n at u m o m a b 
a n d m o nit or e d f or at l e a st 7 2 h o ur s 
aft er p e m br oli z u m a b 
a d mi ni str ati o n.  
Gr a d e 2  
-H y p ot e n si o n 
r e s p o n si v e t o fl ui d s or 
o n e l o w d o s e pr e s s or **  
-H y p o xi a: r e p o n d s t o 
< 4 0 % O 2  
-Or g a n t o xi cit y:  Gr a d e 
2  
C o nti n u e i nf u si o n.  
Vi gil a nt s u p p orti v e c ar e.  
A s s e s s f or i nf e cti o n.  
 
N o c h a n g e i n d o s e . P ati e nt s h o ul d 
b e a d mitt e d f or s u b s e q u e nt  
p e m br oli z u m a b d o s e gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h bli n at u m o m a b  
a n d m o nit or e d f or at l e a st 7 2 h o ur s 
aft er p e m br oli z u m a b 
a d mi ni str ati o n . 
Gr a d e 3  
-H y p ot e n si o n r e q uiri n g 
m ulti pl e pr e s s or s or 
hi g h d o s e pr e s s or s* * 
-H y p o xi a r e q uiri n g 
≥4 0 % O 2  
Wit h h ol d * u ntil r e s ol v e d t h e n 
r e s u m e bli n at u m o m a b at 9 
m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y 
aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot 
r e c ur.  
St o p I nf u si o n.  
A d diti o n al a p pr o pri at e m e di c al 
t h er a p y m a y i n cl u d e b ut i s n ot 
li mit e d t o: 
I V fl ui d s 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 4 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
C yt o ki n e R el e a s e 
S y n dr o m e  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
-Or g a n t o xi cit y: Gr a d e 
3 or Gr a d e 4 
tr a n s a mi niti s  
 
 
Vi gil a nt s u p p orti v e c ar e.  
A s s e s s f or i nf e cti o n.  
C o n si d er a d mi ni str ati o n of 
c orti c o st er oi d s a n d / or t o cili z u m a b. 
A nti hi st a mi n e s  
N S AI D S  
A c et a mi n o p h e n  
N ar c oti c s  
O x y g e n  
V a s o p r e s s or s 
C orti c o st er oi d s  
T o cili z u m a b  
 
I n cr e a s e m o nit ori n g of vit al si g n s 
a s m e di c all y i n di c at e d u ntil t h e 
s u bj e ct i s d e e m e d m e di c all y st a bl e 
i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or. 
H o s pit ali z ati o n m a y b e i n di c at e d . 
S u bj e ct i s p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d fr o m f urt h er tri al 
tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.  
Gr a d e 4  
-M e c h a ni c al v e ntil ati o n  
-Or g a n t o xi cit y: Gr a d e 
4 e x cl u di n g 
tr a n s a mi niti s 
Off pr ot o c ol t h er a p y.  
Vi gil a nt s u p p orti v e c ar e.  
A s s e s s f or i nf e cti o n.  
C o n si d er a d mi ni str ati o n of 
c orti c o st er oi d s a n d / or t o cili z u m a b..  
Off pr ot o c ol t h er a p y.  
Vi gil a nt s u p p orti v e c ar e.  
A s s e s s f or i nf e cti o n.  
C o n si d er a d mi ni str ati o n of 
c orti c o st er oi d s a n d / or t o cili z u m a b..  
 
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s s h o ul d g o off pr ot o c ol t h er a p y.  
 
** Hi g h-d o s e pr e s s or s i n cl u d e t h e f oll o wi n g a d mi ni st er e d f or ≥3 h o ur s: n or e pi n e p hri n e ≥2 0 
m c g/ mi n, d o p a mi n e ≥1 0 m c g/ k g/ mi n, p h e n yl e p hri n e ≥2 0 0 m c g/ mi n, e pi n e p hri n e ≥1 0 m c g/ mi n, 
if o n v a s o pr e s si n: v a s o pr e s si n + n or e pi n e p hri n e e q ui v al e nt of ≥1 0 m c g/ mi n, if o n c o m bi n ati o n 
of v a s o pr e s s or s: n or e pi n e p hri n e e q ui v al e nt ≥2 0 m c g/ mi n. N O R E PI N E P H RI N E E Q UI V A L E N T 
D O S E = [ n or e pi n e p hri n e ( m c g/ mi n)] + [ d o p a mi n e ( m c g/ k g/ mi n)/ 2] + [ e pi n e p hri n e ( m c g/ mi n)] + 
[ p h e n yl e p hri n e ( m c g/ mi n)/ 1 0]/   
 
N e ur ol o gi c T o xi cit y  
M a n a g e m e nt f or  
Bl i n at u m o m a b 
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
Gr a d e 1 or 2  
C o nti n u e i nf u si o n.  
N o c h a n g e i n d o s e.  
Gr a d e 3  
Wit h h ol d * u ntil < Gr a d e 2 f or 3 
d a y s t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b 
at 9 m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 
m c g/ d a y aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y 
d o e s n ot r e c ur. If t h e t o xi cit y 
o c c urr e d at 9 m c g/ d a y or t a k e s 
m or e t h a n 7 d a y s t o i m pr o v e t o 
< Gr a d e 2 t h e n p ati e nt g o e s off 
pr ot o c ol t h e r a p y.   
Wit h h ol d * u ntil < Gr a d e 2 t h e n 
r e s u m e at s a m e d o s e. Mi s s e d 
d o s e s s h o ul d b e gi v e n a s cl o s e t o 
mi s s e d s c h e d ul e d d o s e a s 
p o s si bl e. S u b s e q u e nt d o s e s ar e 
gi v e n e v er y 3 w e e k s.     
Gr a d e 4  
Off pr ot o c ol t h er a p y  
Off pr ot o c ol t h er a p y  
S ei z ur e, Gr a d e 1 or 
2  
Wit h h ol d * u ntil r e s ol v e d a n d 
i n stit ut e a nti c o n v ul s a nt pr o p h yl a xi s 
( n e ur ol o g y c o n s ult ati o n 
Wit h h ol d u ntil r e s ol v e d t h e n 
r e s u m e at s a m e d os e. Mi s s e d 
d o s e s s h o ul d b e gi v e n a s cl o s e t o 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 4 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
N e ur ol o gi c T o xi cit y  
M a n a g e m e nt f or  
Bl i n at u m o m a b 
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
r e c o m m e n d e d) t h e n r e s u m e 
bli n at u m o m a b at 9 m c g/ d a y. 
E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y aft er 7 
d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot r e c ur.  
mi s s e d s c h e d ul e d d o s e a s 
p o s si bl e. S u b s e q u e nt d o s e s ar e 
gi v e n e v er y 3 w e e k s u ntil 
c o m pl eti o n of pl a n n e d c y cl e s of 
t h er a p y. 
S ei z ur e, Gr a d e 3 or 
4 or r e c urr e nt 
Gr a d e 1 or 2  
Off pr ot o c ol t h er a p y.  
Off pr ot o c ol t h er a p y.  
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s s h o ul d g o off pr ot o c ol t h er a p y.  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 4 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
I nf u si o n 
R e a cti o n s  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
≤ Gr a d e 1  
R ef er t o C R S s e cti o n a b o v e.  
I n cr e a s e m o nit ori n g of vit al si g n s a s 
n e e d e d u ntil cli ni c al st a bilit y c o nfir m e d. 
N o c h a n g e i n d o s e . 
Gr a d e 2  
R ef er t o C R S s e cti o n a b o v e.  
St o p I nf u si o n a n d m o nit or s y m pt o m s.  
 
A d diti o n al a p pr o pri at e m e di c al t h er a p y 
m a y i n cl u d e b ut i s n ot li mit e d t o:  
I V fl ui d s 
A nti hi st a mi n e s  
N S AI D S  
A c et a mi n o p h e n  
N ar c oti c s  
I n cr e a s e m o nit ori n g of vit al si g n s a s 
m e di c all y i n di c at e d u ntil t h e s u bj e ct i s 
d e e m e d m e di c all y st a bl e i n t h e o pi ni o n of 
t h e i n v e sti g at or. 
If s y m pt o m s r e s ol v e wit hi n o n e h o ur of 
st o p pi n g dr u g i nf u si o n, t h e i nf u si o n m a y 
b e r e st art e d at 5 0 % of t h e ori gi n al 
i nf u si o n r at e ( e. g., fr o m 1 0 0 m L/ hr t o 5 0 
m L/ hr).  Ot h er wi s e d o si n g will b e h el d 
u ntil s y m pt o m s r e s ol v e a n d t h e s u bj e ct 
s h o ul d b e pr e m e di c at e d f or t h e n e xt 
s c h e d ul e d d o s e.  
Wit h h ol d u ntil ≤ Gr a d e 1.   
Pr e m e di c at e s u b s e q u e nt a d mi ni str ati o n 
wit h h y dr o c orti s o n e 1 0 0 m g I V o n c e, 
di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g I V or p er or al ( or 
e q ui v al e nt alt er n at e a nti hi st a mi n e), 
T yl e n ol 6 5 0 m g p er or al.  
S u bj e ct s w h o d e v el o p Gr a d e 2 t o xi cit y 
d e s pit e a d e q u at e pr e m e di c ati o n 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p e m br oli z u m a b.   

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 4 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
Gr a d e 3  
R ef er t o C R S s e cti o n a b o v e.  
St o p I nf u si o n.  
A d diti o n al a p pr o pri at e m e di c al t h er a p y 
m a y i n cl u d e b ut i s n ot li mit e d t o:  
I V fl ui d s 
A nti hi st a mi n e s  
N S AI D S  
A c et a mi n o p h e n  
N ar c oti c s  
O x y g e n  
Pr e s s or s  
C orti c o st er oi d s  
E pi n e p hri n e  
 
I n cr e a s e m o nit ori n g of vit al si g n s a s 
m e di c all y i n di c at e d u ntil t h e s u bj e ct i s 
d e e m e d m e di c all y st a bl e i n t h e o pi ni o n of 
t h e i n v e sti g at or. 
H o s pit ali z ati o n m a y b e i n di c at e d . 
S u bj e ct i s p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d fr o m 
f urt h er tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n. 
Gr a d e 4  
R ef er t o C R S s e cti o n a b o v e.  
St o p I nf u si o n.  
A d diti o n al a p pr o pri at e m e di c al t h er a p y 
m a y i n cl u d e b ut i s n ot li mit e d t o:  
I V fl ui d s 
A nti hi st a mi n e s  
N S AI D S  
A c et a mi n o p h e n  
N ar c oti c s  
O x y g e n  
Pr e s s or s  
C orti c o st er oi d s  
E pi n e p hri n e  
 
I n cr e a s e m o nit ori n g of vit al si g n s a s 
m e di c all y i n di c at e d u ntil t h e s u bj e ct i s 
d e e m e d m e di c all y st a bl e i n t h e o pi ni o n of 
t h e i n v e sti g at or. 
H o s pit ali z ati o n m a y b e i n di c at e d.  
S u bj e ct i s p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d fr o m 
f urt h er tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n. 
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
A p pr o pri at e r e s u s cit ati o n e q ui p m e nt s h o ul d b e a v ail a bl e i n t h e r o o m a n d a p h y si ci a n r e a dil y 
a v ail a bl e d uri n g t h e p eri o d of dr u g a d mi ni str ati o n.  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 4 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
P n e u m o niti s  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
≤ Gr a d e 1  
N o c h a n g e i n d o s e  
N o c h a n g e i n d o s e.  
Gr a d e 2  
N o c h a n g e i n d o s e.  
Wit h h ol d p e m br oli z u m a b.  
St art pr e d ni s o n e 1 -2  m g/ k g or al 
d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4 
w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 
1. If p n e u m o niti s r e c ur s at Gr a d e 2 
or hi g h er d e s pit e c orti c o st er oi d s 
t h e n p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.   
R e st art w h e n  ≤ Gr a d e 1.  Mi s s e d 
d o s e s ar e n ot m a d e u p.  
Gr a d e  3  
Wit h h ol d * u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e 
1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9 
m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y 
aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot 
r e c ur. If p n e u m o niti s r e c ur s t h e n 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
St art pr e d ni s o n e 1 -2  m g/ k g or al 
d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4 
w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 
1.  
 
A d mi ni st er a d diti o n al a nti -
i nfl a m m at or y m e a s ur e s, a s 
n e e d e d. A d d pr o p h yl a cti c 
a nti bi oti c s f or o p p ort u ni sti c 
i nf e cti o n s i n t h e c a s e of pr ol o n g e d 
st er oi d a d mi ni str ati o n.  
Di s c o nti n u e p e m br oli z u m a b  
p er m a n e ntl y.  
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
St art pr e d ni s o n e 1 -2  m g/ k g or al 
d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4 
w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 
1. A d mi ni st er a d diti o n al a nti -
i nfl a m m at or y m e a s ur e s, a s 
n e e d e d. A d d pr o p h yl a cti c 
a nti bi oti c s f or o p p ort u ni sti c 
i nf e cti o n s i n t h e c a s e of pr ol o n g e d 
st er oi d a d mi ni str ati o n.  
Di s c o nti n u e p e m br oli z u m a b  
p er m a n e ntl y.  
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
 
 
 
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 4 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
Di arr h e a/ C oliti s  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
G e n er al M a n a g e m e nt: All s u bj e ct s w h o e x p eri e n c e di arr h e a/ c oliti s s h o ul d b e a d vi s e d t o dri n k 
li b er al q u a ntiti e s of cl e ar fl ui d s.  If s uffi ci e nt or al fl ui d i nt a k e i s n ot f e a si bl e, fl ui d a n d el e ctr ol yt e s 
s h o ul d b e s u b stit ut e d vi a I V i nf u si o n. A nti -m otilit y a g e nt s m a y b e a d mi ni st er e d p er i n stit uti o n al 
st a n d ar d of c ar e. F or Gr a d e 2 or hi g h er di arr h e a/ c oliti s t h o u g ht r el at e d t o st u d y dr u g( s), 
g a str o e nt er ol o g y c o n s ult ati o n f or c ol o n o s c o p i c e v al u ati o n wit h bi o p si e s r e c o m m e n d e d t o g ui d e 
tr e at m e nt.  
≤ Gr a d e 1  
N o c h a n g e i n d o s e  
N o c h a n g e i n d o s e  
Gr a d e 2  
N o c h a n g e i n d o s e  
Wit h h ol d p e m br oli z u m a b.  
 
S t art pr e d ni s o n e 1-2  m g/ k g or al d ail y 
wit h t a p er o v er at l e a st 4 w e e k s aft er 
r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 1.  
 
R e st art p e m br oli z u m a b w h e n ≤ Gr a d e 
1. Mi s s e d d o s e s ar e n ot m a d e u p.  
Gr a d e 3  
Wit h h ol d * u ntil r e s ol v e d t o ≤ 
Gr a d e 1 t h e n r e s u m e 
bli n at u m o m a b at 9 m c g/ d a y. 
E s c al at e t o 2 8 m c g / d a y aft er 7 
d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot 
r e c ur. If di arr h e a/ c oliti s  r e c ur s 
t h e n p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
St art pr e d ni s o n e 1 -2  m g/ k g or al d ail y 
wit h t a p er o v er at l e a st 4 w e e k s aft er 
r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 1.  
 
Wit h h ol d p e m br oli z u m a b u ntil ≤ Gr a d e 
1. Mi s s e d d o s e s ar e n ot m a d e u p.  
 
If c oliti s r e c ur s at Gr a d e 3 or hi g h er 
d e s pit e c orti c o st er oi d s p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e p e m br oli z u m a b.  
 
If Gr a d e 3 l a sti n g > 1 w e e k d e s pit e or al 
pr e d ni s o n e, a d mi ni st er I V 
c orti c o st er oi d s f ol l o w e d b y hi g h-d o s e 
or al c orti c o st er oi d s p er i n stit uti o n al 
st a n d ar d.  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
St art pr e d ni s o n e 1 -2  m g/ k g or al d ail y 
wit h t a p er o v er at l e a st 4 w e e k s aft er 
r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 1. If Gr a d e 3 
l a sti n g > 1 w e e k d e s pit e or al 
pr e d ni s o n e, a d mi ni st er I V 
c orti c o st er oi d s f oll o w e d b y hi g h -d o s e 
or al c orti c o st er oi d s p er i n stit uti o n al 
st a n d ar d.  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o  t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 4 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
N e p hriti s  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
≤ Gr a d e 1  
N o c h a n g e i n d o s e  
N o c h a n g e i n d o s e.  
Gr a d e 2  
N o c h a n g e i n d o s e  
Wit h h ol d u ntil ≤ Gr a d e 1. Mi s s e d 
d o s e s ar e n ot m a d e u p.  
 
St art pr e d ni s o n e 1 -2  m g/ k g or al 
d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4 
w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 
1.  
 
If n e p hriti s r e c ur s at Gr a d e 2 or 
hi g h er d e s pit e c orti c o st er oi d s t h e n 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.   
Gr a d e 3  
Wit h h ol d * u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e 
1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9 
m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y 
aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot 
r e c ur. If n e p hriti s r e c ur s t h e n 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
St art pr e d ni s o n e 1 -2  m g/ k g or al 
d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4 
w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 
1.  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
St art pr e d ni s o n e 1 -2  m g/ k g or al 
d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4 
w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 
1.  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
 
H y p o p h y siti s  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
≤ Gr a d e 1  
N o c h a n g e i n d o s e  
N o c h a n g e i n d o s e.  
Gr a d e 2  
N o c h a n g e i n d o s e  
Wit h h ol d u ntil ≤ Gr a d e 1. Mi s s e d 
d o s e s ar e n ot m a d e u p.  
 
St art pr e d ni s o n e 1 -2  m g/ k g or al 
d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4 
w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 
1. R e pl a c e m e nt of a p pr o pri at e 
h or m o n e s m a y b e r e q uir e d a s t h e 
st er oi d d o s e i s t a p er e d.  
 
If h y p o p h y siti s r e c ur s at Gr a d e 2 
or hi g h er d e s pit e c orti c o st er oi d s 
t h e n p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.   
Gr a d e 3  
Wit h h ol d * u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e 
Gi v e m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 4 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
H y p o p h y siti s  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9 
m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y 
aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot 
r e c ur. If h y p o p h y siti s  r e c ur s t h e n 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
I V o n c e t h e n pr e d ni s o n e 1-2  
m g/ k g or al d ail y wit h t a p er o v er at 
l e a st 4 w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ 
Gr a d e 1. R e pl a c e m e nt of 
a p pr o pr i at e h or m o n e s m a y b e 
r e q uir e d a s t h e st er oi d d o s e i s 
t a p er e d. 
 
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
Gi v e m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g 
I V o n c e t h e n pr e d ni s o n e 1-2  
m g/ k g or al d ail y wit h t a p er o v er at 
l e a st 4 w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ 
Gr a d e 1. R e pl a c e m e nt of 
a p pr o pri at e h or m o n e s m a y b e 
r e q uir e d a s t h e st er oi d d o s e i s 
t a p er e d. 
 
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
 
I m m u n e-m e di at e d 
h e p atiti s  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
≤ Gr a d e 1  
N o c h a n g e i n d o s e  
N o c h a n g e i n d o s e.  
Gr a d e 2  
N o c h a n g e i n d o s e  
Wit h h ol d u ntil ≤ Gr a d e 1. Mi s s e d 
d o s e s ar e n ot m a d e u p.  
 
St art pr e d ni s o n e 1 -2  m g/ k g or al 
d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4 
w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 
1.  
 
If i m m u n e-m e di at e d h e p atiti s 
r e c ur s at Gr a d e 2 or hi g h er d e s pit e 
c orti c o st er oi d s t h e n p er m a n e ntl y 
d i s c o nti n u e p e m br oli z u m a b.   
Gr a d e 3  
Wit h h ol d * u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e 
1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9 
m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y 
aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot 
r e c ur. If i m m u n e-m e di at e d 
h e p atiti s  r e c ur s t h e n p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e bli n at u m o m a b.   
Gi v e m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g 
I V o n c e t h e n pr e d ni s o n e 1-2  
m g/ k g or al d ail y wit h t a p er o v er at 
l e a st 4 w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ 
Gr a d e 1. R e pl a c e m e nt of 
a p pr o pri at e h or m o n e s m a y b e 
r e q uir e d a s t h e st eroi d d o s e i s 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 5 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
I m m u n e-m e di at e d 
h e p atiti s  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
t a p er e d. 
 
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
Gi v e m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g 
I V o n c e t h e n pr e d ni s o n e 1-2  
m g/ k g or al d ail y wit h t a p er o v er at 
l e a st 4 w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ 
Gr a d e 1. R e pl a c e m e nt of 
a p pr o pri at e h or m o n e s m a y b e 
r e q uir e d a s t h e st er oi d d o s e i s 
t a p er e d. 
 
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4  d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
 
 
 
T y p e I Di a b et e s 
M ellit u s D e v el o pi n g 
o n P e m br oli z u m a b  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
≤ Gr a d e 1  
N o c h a n g e i n d o s e  
N o c h a n g e i n d o s e.  
Gr a d e 2  
N o c h a n g e i n d o s e  
N o c h a n g e i n  d o s e .  
 
Gr a d e 3  
Wit h h ol d * u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e 
1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9 
m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y 
aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot 
r e c ur. If t y p e I di a b et e s m ellit u s 
r e c ur s t h e n p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e bli n at u m o m a b.  
I n s uli n r e pl a c em e nt t h er a p y i s 
r e c o m m e n d e d f or T y p e I di a b et e s 
m ellit u s 
a n d 
f or 
Gr a d e 
3 -4 
h y p er gl y c e mi a 
a s s o ci at e d 
wit h 
m et a b oli c a ci d o si s or k et o n uri a.  
 
E v al u at e 
p ati e nt s 
wit h 
s er u m 
gl u c o s e a n d a 
m et a b oli c p a n el, 
uri n e  
k et o n e s,  
gl y c o s yl at e d 
h e m o gl o bi n, a n d C -p e pti d e.  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
I n s uli n r e pl a c e m e nt t h er a p y i s 
r e c o m m e n d e d f or T y p e I di a b et e s 
m ellit u s 
a n d 
f or 
Gr a d e 
3 -4 
h y p er gl y c e mi a 
a s s o ci at e d 
wit h 
m et a b oli c a ci d o si s or k et o n uri a.  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 5 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
T y p e I Di a b et e s 
M ellit u s D e v el o pi n g 
o n P e m br oli z u m a b  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
E v al u at e p ati e nt s wit h s er u m 
gl u c o s e a n d a m et a b oli c p a n el, 
uri n e k et o n e s, gl y c o s yl at e d 
h e m o gl o bi n, a n d C -p e pti d e.  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
 
 
I m m u n e-m e di at e d 
h y p ert h yr oi di s m  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
≤ Gr a d e 1  
N o c h a n g e i n d o s e  
N o c h a n g e i n d o s e  
Gr a d e 2  
N o c h a n g e i n d o s e  
N o c h a n g e i n d o s e  
Tr e at wit h n o n -s el e cti v e b et a -bl o c k er s 
( e g. Pr o pr a n ol ol) a n d/ or t hi o n a mi d e s 
a s a p pr o pri at e  
 
M o nit or f or si n g s a n d s y m pt o m s of t h e 
di s or d er s   
Gr a d e 3  
Wit h h ol d * u ntil r e s ol v e d t o ≤ 
Gr a d e 1 t h e n r e s u m e 
bli n at u m o m a b at 9 m c g/ d a y. 
E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y aft er 7 
d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot 
r e c ur. If i m m u n e-m e di at e d 
h y p ert hr oi di s m  r e c ur s t h e n 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
Wit h ol d of p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b  
 
Tr e at wit h n o n -s el e cti v e b et a -bl o c k er s 
( e g. Pr o pr a n ol ol) a n d/ or t hi o n a mi d e s 
a s a p pr o pri at e  
 
M o nit or f or si n g s a n d s y m pt o m s of t h e 
di s or d er s   
 
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
Wit h ol d of p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b  
 
Tr e at wit h n o n -s el e cti v e b et a -bl o c k er s 
( e g. Pr o pr a n ol ol) a n d/ or t hi o n a mi d e s 
a s a p pr o pri at e  
 
M o nit or f or si n g s a n d s y m pt o m s of t h e 
di s or d er s   
 
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 5 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
I m m u n e-m e di at e d 
h y p ot h yr oi di s m  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
≤ Gr a d e 1  
N o c h a n g e i n d o s e  
N o c h a n g e i n d o s e  
Gr a d e 2  
N o c h a n g e i n d o s e  
N o C h a n g e i n d o s e  
I niti at e t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e s 
( e g, l e v ot h yr o xi n e or li ot h yr oi ni n e) p er 
st a n d ar d of c ar e  
 
M o nit or f or si g n s a n d s y m pt o m s of 
t h yr oi d di s or d er s.  
  
Gr a d e 3  
Wit h h ol d * u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e 
1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9 
m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y 
aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot 
r e c ur. If i m m u n e-m e di at e 
h y p ot h yr oi di s m  r e c ur s t h e n 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
N o c h a n g e i n d o s e  
 
I niti at e t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e s 
( e g, l e v ot h yr o xi n e or li ot h yr oi ni n e) p er 
st a n d ar d of c ar e  
 
M o nit or f or si g n s a n d s y m pt o m s of 
t h yr oi d di s or d er s.  
 
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
N o c h a n g e i n d o s e  
 
I niti at e t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e s 
( e g, l e v ot h yr o xi ne or li ot h yr oi ni n e) p er 
st a n d ar d of c ar e  
 
M o nit or f or si g n s a n d s y m pt o m s of 
t h yr oi d di s or d er s.  
  
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
 
 
Ot h er I m m u n e -
m e di at e d A d v er s e 
R e a cti o n s  
M a n a g e m e nt f or 
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
≤ Gr a d e 1  
N o c h a n g e i n d o s e  
N o c h a n g e i n d o s e  
Gr a d e 2  
N o c h a n g e i n d o s e  
Wit h h ol d u ntil ≤ Gr a d e 1. Mi s s e d 
d o s e s ar e n ot m a d e u p.  
 
St art pr e d ni s o n e 1 -2  m g/ k g or al 
d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4 
w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 
1.  
 
If i m m u n e-m e di at e d r e a cti o n 
r e c ur s at Gr a d e 2 or hi g h er d e s pit e 
c orti c o st er oi d s t h e n p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e p e m br oli z u m a b.   
Gr a d e 3  
Wit h h ol d * u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e 
1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9 
Gi v e m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g 
I V o n c e t h en pr e d ni s o n e 1 -2  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 5 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
Ot h er I m m u n e -
m e di at e d A d v er s e 
R e a cti o n s  
M a n a g e m e nt f or 
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y 
aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot 
r e c ur. If i m m u n e-m e di at e r e a cti o n  
r e c ur s t h e n p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e bli n at u m o m a b.  
m g/ k g or al d ail y wit h t a p er o v er at 
l e a st 4 w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ 
Gr a d e 1.  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
Gi v e m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g 
I V o n c e t h e n pr e d ni s o n e 1-2  
m g/ k g or al d ail y wit h t a p er o v er at 
l e a st 4 w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ 
Gr a d e 1.  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
 
 
Ot h er N o n -H e m at ol o gi c 
A d v er s e R e a cti o n s 
D e s pit e O pti m al 
S u p p orti v e C ar e  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or 
P e m br oli z u m a b  
Gr a d e 1 or 2  
C o nti n u e i nf u si o n.  
N o c h a n g e i n d o s e  
Gr a d e 3  
Wit h h ol d * u ntil < Gr a d e 2 t h e n 
r e s u m e bli n at u m o m a b at 9 
m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 
m c g/ d a y aft er 7 d a y s if t h e 
t o xi cit y d o e s n ot r e c ur. 
 
If Gr a d e 3 t o xi cit y r e c ur s d e s pit e 
o pti m al s u p p orti v e c ar e, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
Wit h h ol d * u ntil < Gr a d e 2 t h e n 
re s u m e at s a m e d o s e. Mi s s e d 
d o s e s ar e n ot m a d e u p .  
 
If Gr a d e 3 t o xi cit y r e c ur s d e s pit e 
o pti m al s u p p orti v e c ar e, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bli n at u m o m a b.  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b.  
*P ati e nt s r e q uir i n g a d el a y of n e xt c y cl e b y > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
 
F or a d diti o n al t o xi cit y m a n a g e m e nt g ui d a n c e pl e a s e r ef er e n c e Br a h m er et al, “ M a n a g e m e nt of 
i m m u n e-r el at e d a d v er s e e v e nt s i n p ati e nt s tr e at e d wit h i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or t h er a p y: 
A S C O cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e” i n J C O F e b 2 0 1 8; t h e N C C N g ui d eli n e s f or “ M a n a g e m e nt of 
I m m u n ot h er a p y-r el at e d t o xi citi e s”); a n d  t h e SI T C g ui d eli n e s b y P u a n o v et al, “ M a n a gi n g 
t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s: c o n s e n s u s r e c o m m e n d ati o n s fr o m t h e 
SI T C t o xi cit y m a n a g e m e nt w or ki n g gr o u p” i n JI T C N o v 2 0 1 7.  
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 5 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
5. 7. 2  M a n a g e m e nt of H e m at ol o gi c T o xi citi e s  
N e utr o p e ni a  
M a n a g e m e nt  f or 
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt  f or 
P e m br oli z u m a b  
G e n er al pri n ci pl e s: N e utr o p e ni a m a n a g e m e nt g ui d eli n e s o nl y a p pl y if t h e p ati e nt i s i n c o m pl et e 
b o n e m arr o w r e mi s si o n. If p ati e nt i s n ot i n c o m pl et e r e mi s si o n i n t h e b o n e m arr o w, t h e n 
bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b s h o ul d b e c o nti n u e d.  
≤ Gr a d e 1  
N o c h a n g e . 
N o c h a n g e i n d o s e  
Gr a d e 2  
N o c h a n g e . 
N o c h a n g e i n d o s e  
Gr a d e 3  
N o c h a n g e. P r o p h yl a cti c 
a nti mi cr o bi al s m a y b e gi v e n p er 
i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e.  
N o c h a n g e. P r o p h yl a cti c 
a nti mi cr o bi al s m a y b e  gi v e n p er 
i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e. 
Gr a d e 4  
If p ati e nt wit h d o c u m e nt e d b o n e 
m arr o w C R, t h e n Wit h h ol d 
bli n at u m o m a b. P r o p h yl a cti c 
a nti mi cr o bi al s m a y b e gi v e n p er 
i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e. 
 
R e st art bli n at u m o m a b at pr e vi o u s 
d o s e w h e n t o xi cit y i m pr o v e s t o 
< Gr a d e 2. Mi s s e d d o s e s/ d a y s ar e 
n ot m a d e u p.  
 
If p ati e nt i n b o n e m arr o w C R a n d 
Gr a d e 4 n e utr o p e ni a p er si st s f or 
> 2 8 d a y s w e e k s d e s pit e 
wit h h ol di n g bli n at u m o m a b t h e n 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
bl i n at u m o m a b.   
If p ati e nt wit h d o c u m e nt e d b o n e 
m arr o w C R, t h e n Wit h h ol d 
p e m br oli z u m a b. P r o p h yl a cti c 
a nti mi cr o bi al s m a y b e gi v e n p er 
i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e. 
 
R e st art p e m br oli z u m a b w h e n 
t o xi cit y i m pr o v e s t o < Gr a d e 2. 
Mi s s e d d o s e s ar e n ot m a d e u p.  
 
If p ati e nt i n b o n e m arr o w C R a n d 
Gr a d e 4 n e utr o p e ni a p er si st s f or 
> 2 8 d a y s w e e k s d e s pit e 
wit h h ol di n g p e m br oli z u m a b t h e n 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
p e m br oli z u m a b .   
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s  d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
 
T hr o m b o c yt o p e ni a  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
G e n er al pri n ci pl e s: T hr o m b o c yt o p e ni a m a n a g e m e nt g ui d eli n e s o nl y a p pl y if t h e p ati e nt i s i n 
c o m pl et e b o n e m arr o w r e mi s si o n. If p ati e nt i s n ot i n c o m pl et e r e mi s si o n i n t h e b o n e m arr o w, 
t h e n bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b s h o ul d b e c o nti n u e d. A nti -pl at el et a g e nt s a n d 
a nti c o a g ul a nt s s h o ul d b e u s e d wit h c a uti o n i n s etti n g of t hr o m b o c yt o p e ni a.  
≤ Gr a d e 1  
N o c h a n g e.  
N o c h a n g e.  
Gr a d e 2  
N o c h a n g e.  
N o c h a n g e.  
Gr a d e 3  
N o c h a n g e.  
N o c h a n g e.  
Gr a d e 4  
If p ati e nt wit h d o c u m e nt e d b o n e 
m arr o w C R, t h e n wit h h ol d 
bli n at u m o m a b. Tr a n sf u s e pl at el et s 
a s n e e d e d p er i n stit uti o n al 
st a n d ar d of c ar e.  
 
R e st art bli n at u m o m a b at pr e vi o u s 
d o s e w h e n t o xi cit y i m pr o v e s t o 
If p ati e nt wit h d o c u m e nt e d b o n e 
m arr o w C R, t h e n wit h h ol d 
p e m br oli z u m a b. Tr a n sf u s e 
pl at el et s a s n e e d e d p er 
i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e. 
 
R e st art p e m br oli z u m a b w h e n 
t o xi cit y i m pr o v e s t o < Gr a d e 2. 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 5 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
T hr o m b o c yt o p e ni a  
M a n a g e m e nt f or  
Bli n at u m o m a b  
M a n a g e m e nt f or  
P e m br oli z u m a b  
< Gr a d e 2. Mi s s e d d o s e s/ d a y s ar e 
n ot m a d e u p.  
 
If p ati e nt i n b o n e m arr o w C R a n d 
Gr a d e 4 t o xi cit y p er si st s f or > 2 8 
d a y s w e e k s d e s pit e wit h h ol di n g 
bli n at u m o m a b t h e n p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e bli n at u m o m a b.   
Mi s s e d d o s e s ar e n ot m a d e u p.  
 
If p ati e nt i n b o n e m arr o w C R a n d 
Gr a d e 4 t o xi cit y p er si st s f or > 2 8 
d a y s w e e k s d e s pit e wit h h ol di n g 
p e m br oli z u m a b t h e n p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e p e m br oli z u m a b.   
*P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol 
t h er a p y. 
 
F or t o xi citi e s n ot m e eti n g Gr a d e 3 or 4 t o xi cit y b ut r e q uiri n g c e s s ati o n of eit h er or b ot h dr u g s  
tr e at m e nt wit h off e n di n g dr u g( s) s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.   
5. 8  
D ur ati o n of T h er a p y  
I n t h e a b s e n c e of tr e at m e nt d el a y s d u e t o a d v er s e e v e nt s, tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil 
c o m pl eti o n or pr ot o c ol -d efi n e d t h er a p y  or u ntil:  
 
Di s e a s e pr o gr e s si o n  aft er D a y 1 5 of C y cl e 1  
 
I nt er-c urr e nt ill n e s s t h at pr e v e nt s f urt h er a d mi ni str ati o n of tr e at m e nt  
 
U n a c c e pt a bl e a d v er s e e v e nt( s)  
 
P ati e nt d e ci d e s t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y, O R  
 
G e n er al or s p e cifi c c h a n g e s i n t h e p ati e nt’ s c o n diti o n r e n d er t h e p ati e nt u n a c c e pt a bl e f or 
f urt h er tr e at m e nt i n t h e j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or. 
5. 9  
D ur ati o n of F oll o w U p  
 
P ati e nt s will b e f oll o w e d e v er y 3 m o nt h s f or a mi ni m u m of 2 y e ar s aft er r e m o v al fr o m or 
c o m pl eti o n of tr e at m e nt or u ntil d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st. P ati e nt s r e m o v e d fr o m tr e at m e nt 
f or u n a c c e pt a bl e a d v er s e e v e nt s will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n or st abili z ati o n of t h e a d v er s e 
e v e nt  t h e n f or r el a p s e a n d s ur vi v al aft er w ar d s.  
6.  
S T U D Y P R O C E D U R E S  
6. 1  
S cr e e ni n g/ B a s eli n e Pr o c e d ur e s   
A s s e s s m e nt s p erf or m e d e x cl u si v el y t o d et er mi n e eli gi bilit y f or t hi s st u d y will b e d o n e o nl y aft er 
o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt. A s s e s s m e nt s p erf or m e d f or cli ni c al i n di c ati o n s ( n ot e x cl u si v el y t o 
d et er mi n e st u d y eli gi bilit y) m a y b e u s e d f or b a s eli n e v al u e s e v e n if t h e st u di e s w er e d o n e b ef or e 
i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d. 
 
All s cr e e ni n g pr o c e d ur e s m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 1 d a y s pri or t o  r e gi str ati o n u nl e s s 
ot h er wi s e st at e d. T h e s cr e e ni n g pr o c e d ur e s i n cl u d e:  
6. 1. 1  I nf or m e d C o n s e nt 
T h e  i n v e sti g at or or t h eir d e si g n e e m u st o bt ai n d o c u m e nt e d c o n s e nt fr o m e a c h p ot e nti al 
s u bj e ct pri or t o p a rti ci p ati n g i n a cli ni c al tri al. 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 5 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
C o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b y t h e s u bj e ct’ s d at e d si g n at ur e or b y t h e s u bj e ct’ s l e g all y 
a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e’ s d at e d si g n at ur e o n a c o n s e nt f or m al o n g wit h t h e d at e d 
si g n at ur e of t h e p er s o n c o n d u cti n g t h e c o n s e nt di s c u s si o n.  
 
A c o p y of t h e si g n e d a n d  d at e d c o n s e nt f or m s h o ul d b e gi v e n t o t h e s u bj e ct b ef or e 
p arti ci p ati o n i n t h e tri al.  
 
T h e i niti al i nf or m e d c o n s e nt f or m, a n y s u b s e q u e nt r e vi s e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m 
a n d a n y writt e n i nf or m ati o n pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct m u st r e c ei v e t h e I R B/ E R C’ s 
a p pr o v al/f a v or a bl e o pi ni o n i n a d v a n c e of u s e.  T h e s u bj e ct or hi s/ h er l e g all y a c c e pt a bl e 
r e pr e s e nt ati v e s h o ul d b e i nf or m e d i n a ti m el y m a n n er if n e w i nf or m ati o n b e c o m e s 
a v ail a bl e t h at m a y b e r el e v a nt t o t h e s u bj e ct’ s willi n g n e s s t o c o nti n u e p arti ci p ati o n i n t h e 
tri al.  T h e c o m m u ni c ati o n of t hi s i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d a n d d o c u m e nt e d vi a a 
r e vi s e d c o n s e nt f or m or a d d e n d u m t o t h e ori gi n al c o n s e nt f or m t h at c a pt ur e s t h e 
s u bj e ct’ s d at e d si g n at ur e or b y t h e s u bj e ct’ s l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e’ s d at e d 
si g n at ur e.   T h e i nf or m e d c o n s e nt will a d h er e t o I R B/ E R C r e q uir e m e nt s, a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s a n d S p o n s or r e q uir e m e nt s.  
 
C o p y of si g n e d i nf or m e d c o n s e nt e d t o b e f a x e d ( 8 5 8 -8 2 2 -1 4 7 3) or e m ail e d vi a s e c ur e 
e m ail ( J R ei n er @ u c s d. e d u) t o U C S D.  
6. 1. 2  M e di c al h i st or y 
C o m pl et e m e di c al, s ur gi c al a n d o n c ol o g y hi st or y a s w ell a s hi st or y of i nf e cti o n s ar e 
o bt ai n e d at s cr e e ni n g. A n y c h a n g e s fr o m S cr e e ni n g ( e. g. w or s e ni n g s e v erit y or 
a b n or m al fi n di n g s) ar e c o n si d er e d t o b e a d v er s e e v e nt s ( A E s).  
6. 1. 3  D e m o gr a p hi c s  
 D e m o gr a p hi c pr ofil e will i n cl u d e d at e of birt h, g e n d er, r a c e, a n d et h ni cit y.  
6. 1. 4  R e vi e w s u bj e ct eli gi bilit y crit eri a  
R e vi e w of eli gi bilit y cr it eri a a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4  t o e n s ur e s u bj e ct q u alifi c ati o n f or 
st u d y e ntr y.  
 
Pri or t o a s si g n m e nt of p ati e nt st u d y I D t h e b el o w it e m s m u st b e e m ail e d vi a s e c ur e 
e m ail t o t h e i nti ati n g sit e f or r e vi e w a n d a p pr o v al.  
1.  Si g n e d i nf or m e d c o n s e nt  
2.  R e d a ct e d s o ur c e d o c u m e nt ati o n r e q uir e d t o c o nfir m eli gi bilit y (i n cl u di n g b ut n ot 
li mit e d t o):  
a.  B o n e m arr o w bi o p s y r e p ort  
b.  P h y si c al e x a m i n cl u di n g E C O G a n d m e di c al hi st or y  
c.  All s cr e e ni n g l a b s  
d.  C h e st X -R a y r e s ult s  
e.  C o nfir m ati o n of s a m pl e t o f o u n d ati o n o n e  
3.  Si g n e d eli gi bilit y crit eri a  ( A p p e n di x D )  
 
All it e m s t o b e e m ail e d vi a s e c ur e e m ail t o  (J R ei n er @ u c s d. e d u  a n d 
M Wi e d u wilt @ u c s d. e d u ) t o U C S D.  
 
U p o n r e c ei pt of all r e q uir e d d o c u m e nt s, U C S D will pr o vi d e s u b sit e wit h p ati e nt I D a n d 
a p pr o v al t o i nti at e tr e at m e nt  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 5 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
6. 1. 5  R e vi e w pr e vi o u s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s  
All pri or m e di c ati o n t a k e n b y t h e s u bj e ct wit hi n 4 w e e k s b ef or e st arti n g t h e st u d y i s t o b e 
r e c or d e d. C o n c o mit a nt m e di c ati o n s t a k e n b y t h e s u bj e ct d uri n g t h e st u d y ar e t o b e 
r e c or d e d u p u ntil 2 8 -d a y s aft er l a st st u d y d o s e. If a r e p ort a bl e a d v er s e e v e nt ( s e e 
S e cti o n 8 ) o c c ur s wit hi n 2 8 -d a y s aft er l a st st u d y d o s e, r e c or di n g of c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s s h o ul d c o nti n u e u ntil r e s ol uti o n of t h e a d v er s e e v e nt.  
6. 1. 6  P h y si c al e x a m i n cl u di n g vit al si g n s, h ei g ht a n d w ei g ht  
Vit al si g n s (t e m p er at ur e, p ul s e, r e s pir ati o n s, bl o o d p r e s s ur e), h ei g ht  ( o nl y r e q uir e d at 
s cr e e ni n g) , a n d w ei g ht . P h y si c al e x a m t o i n cl u d e  n e ur ol o gi c al p er i n stit ut ui o n al st a n d ar d 
of c ar e a n d  t e sti c ul ar e x a m.  
6. 1. 7  P erf or m a n c e st at u s  
E C O G p erf or m a n c e st at u s e v al u at e d at s cr e e ni n g a n d wit h e v er y p h y si c al e x a m.  
6. 1. 8  A d v er s e e v e nt a s s e s s m e nt  
B a s eli n e a s s e s s m e nt of s u bj e ct st at u s f or d et er mi ni n g a d v er s e e v e nt s . S e e S e cti o n 8  
f or A d v er s e E v e nt m o nit ori n g a n d r e p orti n g. 
6. 1. 9  H e m at ol o g y  
C o m pl et e Bl o o d C o u nt ( C B C) wit h diff er e nti al.  
6. 1. 1 0  S er u m c h e mi stri e s:   
C o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el ( C M P) t o i n cl u d e: al b u mi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, 
A L T/ S G P T, A S T/ S G O T, B U N, cr e ati ni n e, el e ctr ol yt e s ( s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m, 
c hl ori d e, bi c ar b o n at e), gl u c o s e, a n d t ot al bilir u bi n. A d diti o n al c h e mi stri e s: l a ct at e 
d e h y dr o g e n a s e ( L D H), uri c a ci d, m a g n e si u m, p h o s p h at e, T S H, T 4, dir e ct bilir u bi n , 
a m yl a s e a n d li p a s e .   
6. 1. 1 1  C o a g ul ati o n  
C o a g ul ati o n pr ofil e i n cl u d e s I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o (I N R), pr ot hr o m bi n ti m e ( P T) 
a n d a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e ( P T T) . 
6. 1. 1 2  H e p atiti s B , H e p atiti s C a n d HI V s er ol o gi e s  
H e p atiti s B s urf a c e a nti g e n, h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y, h e p atiti s B c or e a nti b o d y t ot al,  
h e p atiti s C a nti b o d y, a n d HI V -1/ 2 A nti b o di e s  
6. 1. 1 3  Pr e g n a n c y t e st (f or f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al)  
S e e S e cti o n  4. 1. 9  f or d efi niti o n.  
6. 1. 1 4  L u m b ar P u n ct ur e wit h C S F a s s e s s m e nt s  a n d i niti ati o n of i ntr at h e c al 
M et h otr e x at e  
If W B C > 1 0, 0 0 0/ m cl d el a y pr o c e d ur e u ntil W B C < 1 0, 0 0 0/ m cl.  C S F st u di e s: C ell c o u nt 
wit h diff er e nti al, t ot al pr ot ei n, gl u c o s e a n d c yt ol o g y.  
I ntr at h e c al m et h otr e x at e 1 5 m g o n c e 
6. 1. 1 5  Di s e a s e  a s s e s s m e nt  
B o n e  m arr o w  a s pir at e  a n d  bi o p s y  t o i n cl u d e st a n d ar d  m or p h ol o g y,  fl o w c yt o m etr y,  
k ar y ot y p e,  a n d  i n sit u  h y bri di z ati o n  f or t( 9; 2 2)( q 3 4; q 1 1. 2)[ B C R-A B L 1];  t( v; 1 1 q 2 3)[ M L L 
r e arr a n g e d]; t( 1 2; 2 1)( p 1 3; q 2 2)[ E T V 6-R U N X 1];  t( 1; 1 9)( q 2 3; p 1 3. 3)[ T C F 3-P B X 1].  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 5 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
I n stit uti o n al A L L  FI S H  p a n el  s u p er c e d e s.  Q u a ntit ati v e  P C R  f or B C R -A B L 1  p 1 9 0  a n d  
p 2 1 0  i s of or m s.  
 
C oll e cti o n  of  b o n e  m arr o w  c orr el ati v e  st u di e s  ( s e e S e cti o n  6. 5  f or d et ail s).   
6. 1. 1 6  M ol e c ul ar t e sti n g ( F o u n d ati o n O n e
T M  H e m e t e sti n g)  
S e e S e cti o n 6. 5. 1. 1  f or d et ail s of c oll e cti o n pr o c e d ur e s .  
6. 1. 1 7  St at e m e nt of Pl a n n e d All o g e n ei c H C T  
F or m l o c at e d i n A p p e n di x E  t o b e c o m pl et e d a n d f a x e d or e m ail e d vi a s e c ur e e m ail t o 
U C S D  pri or t o st arti n g tr e at m e nt  
6. 1. 1 8  I m a gi n g  
P E T -C T ( pr ef err e d) wit h di a g n o sti c C T c h e st, a b d o m e n,  a n d p el vi s wit h I V a n d or al 
c o ntr a st i n p ati e nt s wit h p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y  or t u m or m a s s e s . P ati e nt s u n a bl e t o 
g et a c o ntr a st -e n h a n c e d  st u d y s h o ul d g et n o n -c o ntr a st  e n h a n c e d  C T s c a n s. If P E T i s 
n ot p o s si bl e d u e t o p ati e nt i n st a bilit y, i n stit uti o n al r e stri cti o n s, or ri s k of d el a yi n g  t h er a p y 
t h e n s u bj e ct s h o ul d u n d er g o C T of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h o ut P E T . 
 
 
 
 
 
6. 2  
Pr o c e d ur e s D uri n g Tr e at m e nt  
 
L u m b ar  p u n ct ur e  wit h  i ntr at h e c al m et h otr e x at e  1 5  m g  d a y  2 9  +  8  d a y s  d uri n g  c y cl e s  1 -4  a n d  
d a y  3 8  +  8  of  c y cl e  5  f or t ot al of  6  d o s e s  i n cl u di n g d o s e  gi v e n  at  s cr e e ni n g . C S F  st u di e s  wit h  
e a c h  l u m b ar p u n ct ur e:  C ell  c o u nt  wit h  diff er e nti al,  c yt ol o g y , a n d  fl o w c yt o m etr y . 
 
A d v er s e  e v e nt s  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s  t o b e  c oll e ct e d  c o nti n u sl o u sl y  w hil e  o n  st u d y.  
 
C y cl e  1  
 
 
D a y 1  
 
C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y  s a m pl e s ( S e e S e cti o n 6. 5 ) pri or t o bli n at u m o m a b 
 
A d mi ni str ati o n of Bli n at u m o m a b 9  m c g/ d CI V  o n d a y s 1 -7  ( h o s pit al a d mi s si o n r e q uir e d p er 
s e cti o n 5. 1. 3 ) 
 
P h y si c al e x a m, p erf or m a n c e st at u s, vit al si g n s, w ei g ht  
 
Vit al si g n s ( h e art r at e a n d o x y g e n s at ur ati o n) t o b e m o nit or e d c o nti n u o u sl y a n d f ull vit al si g n s 
(t e m p er at ur e, h e art r at e, bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e, a n d o x y g e n s at ur ati o n) e v er y 4 h o ur s 
d uri n g at l e a st t h e i nti al 7 2 h o ur s of bli n at u m o m a b t h er a p y, f or 7 2 h o ur s aft er all r e st art or st e p -
u p d o s e s, a n d f or at l e a st t h e i niti al 7 2 h o ur s f oll o wi n g t h e fir st ( C y cl e 1, D a y 1 5) . 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 5 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e) , dir e ct bilir u bi n   
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
D a y 2  
 
 
C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y  S a m pl e s 2 4 h o ur s +/ - 2  h o ur aft er st art of bli n at u m o m a b 
(S e e S e cti o n 6. 5 ) 
 
 
D a y 3  
 
C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y  s a m pl e s 4 8 h o ur s +/ - 2 h o ur s aft er st art of bli n at u m o m a b  
(S e e S e cti o n 6. 5 ) 
 
D a y 8  
 
C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y  s a m pl e s ( S e e S e cti o n 6. 5 ) pri or t o i n cr e a s e i n 
bli n at u m o m a b d o s e  
 
St art a d mi ni str ati o n of Bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d CI V d a y s 8 -2 8  
 
D a y 9  
 
 
C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y S a m pl e s 2 4 h o ur s +/ - 2 h o ur aft er st art of bli n at u m o m a b 2 8 
m c g/ d a y ( S e e S e cti o n 6. 5 ) 
 
D a y 1 0  
 
 
C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y  s a m pl e s 4 8 h o ur s +/ - 2 h o ur s aft er st art of bli n at u m o m a b  
2 8 m c g/ d a y ( S e e S e ct i o n 6. 5) 
 
D a y 1 4  
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d 
li p a s e 
 
Pr o c e d ur e s:  B o n e  m arr o w  a s pir ati o n  a n d  bi o p s y.  S e n d  f or st a n d ar d  hi st ol o g y,  fl o w c yt o m etr y,  
c yt o g e n eti c s  ( k ar y ot y p e a n d  i n sit u  h y bri di z ati o n  f or pr e vi o u sl y  d o c u m e nt e d  a b n or m aliti e s  
r e q uir e d, ot h er  t e sti n g p er  i n stit uti o n al st a n d ar d  of  c ar e ) a n d  q u a ntit ati v e  P C R  f or B C R -A B L 1  p 1 9 0  
a n d/ or  p 2 1 0  if pr e vi o u sl y  p o siti v e.   
 
C orr el ati v e / e x pl or at or y r e s e ar c h s a m pl e s  t o b e  c oll e ct e d  wit h  b o n e  m arr o w  bi o p s y  a n d  a s pir at e  
( S e e S e cti o n  6. 5 ) 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 6 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
  
D a y 1 5  
 
C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y  s a m pl e s ( S e e S e cti o n 6. 5 ) pri or t o p e m br oli z u m a b 
a d mi ni str ati o n  
 
A d mi ni str ati o n of P e m br oli z u m a b  2 0 0 m g I V o n c e  
 
Vit al si g n s ( h e art r at e a n d o x y g e n s at ur ati o n) t o b e m o nit or e d c o nti n u o u sl y a n d f ull vit al si g n s 
(t e m p er at ur e, h e art r at e, bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e, a n d o x y g e n s at ur ati o n) e v er y 4 h o ur s 
d uri n g at l e a st t h e i nti al 7 2 h o ur s of bli n at u m o m a b t h er a p y, f or 7 2 h o ur s aft er all r e st art or st e p -
u p d o s e s, a n d f or at l e a st t h e i niti al 7 2 h o ur s f oll o wi n g t h e fir st ( C y cl e 1, D a y 1 5) a n d t hir d 
( C ycl e 2, D a y 1 5) p e m br oli z u m a b d o s e s.  
D a y 1 6  
 
 
C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y S a m pl e s 2 4 h o ur s +/ - 2 h o ur aft er st art of  p e m br oli z u m a b  
( S e e S e cti o n 6. 5 ) 
 
D a y 1 7  
 
 
C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y  s a m pl e s 4 8 h o ur s +/ - 2 h o ur s aft er st art of p e m br oli z u m a b  
(S e e S e cti o n 6. 5 ) 
 
D a y 2 1  
 
C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y  s a m pl e s ( S e e S e cti o n 6. 5 ) 
 
 
D a y 2 8  
 
A d mi ni str ati o n of Bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d CI V d a y s 8 -2 8  
 
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
D a y  2 9  +  8  D a y s   
 
L a b s:  C B C  wit h  Diff er e nti al   
 
Pr o c e d ur e s:  B o n e  m arr o w  a s pir ati o n  a n d  bi o p s y.  S e n d  f or st a n d ar d  hi st ol o g y,  fl o w c yt o m etr y,  
c yt o g e n eti c s  ( k ar y ot y p e a n d  i n sit u  h y bri di z ati o n  f or pr e vi o u sl y  d o c u m e nt e d  a b n or m aliti e s  o nl y)  
a n d  q u a ntit ati v e  P C R  f or B C R -A B L 1  p 1 9 0  a n d/ or  p 2 1 0  if pr e vi o u sl y  p o siti v e.   
 
M R D  a s s e s s m e nt:  6 -c ol or  fl o w c yt o m etr y  o n  b o n e  m arr o w  a s pir at e  o n  at  l e a st 0. 5  x  1 0 6 
m o n o n u cl e ar  c ell s  w h e n  t e c h ni c all y p o s si bl e.  M R D  a s s e s s m e nt  t o b e  d o n e  o n  fir st p ull  b o n e  
m arr o w  a s pir at e,  r e dir e ct e d b o n e  m arr o w  a s pir at e  s h o ul d  b e  p erf or m e d  a s  n e e d e d  f or fir st p ull  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 6 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
b o n e  m arr o w  a s pir at e.  M R D  s a m pl e s  t o b e  s e nt  t o U ni v er sit y  of  W a s hi n gt o n  f or a n al y si s  (S e cti o n  
7. 1. 3,  A p p e n di x  C ). 
 
C orr el ati v e / e x pl or at or y r e s e ar c h s a m pl e s  t o b e  c oll e ct e d  wit h  b o n e  m arr o w  bi o p s y  a n d  a s pir at e  
( S e e S e cti o n  6. 5 ) 
 
L u m b ar p u n ct ur e wit h M et h otr e x at e a d mi ni str ati o n  a n d C S F st u di e s: C ell c o u nt wit h 
diff er e nti al, c yt ol o g y , a n d fl o w c yt o m etr y. 
I m a gi n g: D i a g n o sti c C T c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h I V a n d or al c o ntr a st i n p ati e nt s wit h 
p al p a bl e  l y m p h a d e n o p at h y or m a s s e s at di a g n o si s. P ati e nt s u n a bl e t o g et c o ntr a st e d stu d y 
s h o ul d g et n o n -c o ntr a st e d C T s c a n s.  
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
D a y  3 6  
 
A d mi ni str ati o n of P e m br oli z u m a b  2 0 0 m g I V o n c e  
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d 
li p a s e 
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
C y cl e 2  
 
 
D a y 1  
 
A d mi ni str ati o n of Bli n at u m o m a b 2 8  m c g/ d CI V d a y s 1 -2 8  
 
P h y si c al e x a m, p erf or m a n c e st at u s, vit al si g n s, w ei g ht  
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d 
li p a s e 
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a n t M e di c ati o n s  
 
D a y 1 5  
 
A d mi ni str ati o n  of  P e m br oli z u m a b  2 0 0  m g  I V o n c e  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 6 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e),  dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d 
li p a s e 
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
D a y  2 9  +  8  D a y s   
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al  
 
Pr o c e d ur e s:  B o n e  m arr o w  a s pir ati o n  a n d  bi o p s y.  S e n d  f or st a n d ar d  hi st ol o g y,  fl o w c yt o m etr y,  
c yt o g e n eti c s  ( k ar y ot y p e a n d  i n sit u  h y bri di z ati o n  f or pr e vi o u sl y  d o c u m e nt e d  a b n or m aliti e s  
r e q uir e d, a d diti o n al  t e sti n g all o w e d  p er  i n stit uti o n al st a n d ar d  of  c ar e ) a n d  q u a ntit ati v e  P C R  f or 
B C R -A B L 1  p 1 9 0  a n d/ or  p 2 1 0  if pr e vi o u sl y  p o siti v e.  
 
C orr el ati v e  r e s e ar c h s a m pl e s  t o b e  c oll e ct e d  wit h  b o n e  m arr o w  a s pir at e  a n d  p eri p h er al  bl o o d  f or 
fl o w c yt o m etr y  a n d  b o n e  m arr o w  a s pir at e  f or w e st er n  bl ot  ( S e e S e cti o n  6. 5 ) 
 
M R D  a s s e s s m e nt:  6 -c ol or  fl o w c yt o m etr y  o n  b o n e  m arr o w  a s pir at e  o n  at  l e a st 0. 5  x  1 0 6 
m o n o n u cl e ar  c ell s  w h e n  t e c hni c all y  p o s si bl e.  M R D  a s s e s s m e nt  t o b e  d o n e  o n  fir st p ull  b o n e  
m arr o w  a s pir at e,  r e dir e ct e d b o n e  m arr o w  a s pir at e  s h o ul d  b e  p erf or m e d  a s  n e e d e d  f or fir st p ull  
b o n e  m arr o w  a s pir at e.  M R D  s a m pl e s  t o b e  s e nt  t o U ni v er sit y  of  W a s hi n gt o n  f or a n al y si s  (S e cti o n  
7. 1. 3,  A p p e n di x  C ). 
 
L u m b ar p u n ct ur e wit h M et h otr e x at e a d mi ni str ati o n  a n d C S F st u di e s : C ell c o u nt wit h 
diff er e nti al , c yt ol o g y a n d fl o w c yt o m etr y . 
I m a gi n g: D i a g n o sti c C T c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h I V a n d or al c o ntr a st i n p ati e nt s wit h 
p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y or m a s s e s at di a g n o si s. P ati e nt s u n a bl e t o g et c o ntr a st e d st u d y 
s h o ul d g et n o n -c o ntr a st e d C T s c a n s.  
 
D a y  3 6  
 
A d mi ni str ati o n  of  P e m br oli z u m a b  2 0 0  m g  I V o n c e  
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d 
li p a s e 
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
C y cl e s 3  a n d 4  
 
D a y 1  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 6 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
A d mi ni str ati o n of Bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d CI V d a y s 1 -2 8  
 
P h y si c al e x a m, p erf or m a n c e st at u s, vit al si g n s, w ei g ht  
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e, 
li p a s e, T S H a n d T 4 ( c y cl e s 3  o nl y).  
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
D a y 1 5  
 
 
A d mi ni str ati o n  of  P e m br oli z u m a b  2 0 0 m g  I V o n c e  
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m , p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e ), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d 
li p a s e 
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
D a y  2 9  +  8  D a y s   
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al  
 
Pr o c e d ur e s:  B o n e  m arr o w  a s pir ati o n  a n d  bi o p s y.  S e n d  f or st a n d ar d  hi st ol o g y,  fl o w c yt o m etr y,  
c yt o g e n eti c s  (k ar y ot y p e  a n d  i n sit u  h y bri di z ati o n  f or pr e vi o u sl y  d o c u m e nt e d  a b n or m aliti e s  
r e q uir e d, a d diti o n al  t e sti n g all o w e d  p er  i n stit uti o n al st a n d ar d  of  c ar e)  a n d  q u a ntit ati v e  P C R  f or 
B C R -A B L 1  p 1 9 0  a n d/ or  p 2 1 0  if pr e vi o u sl y  p o siti v e.  
 
M R D  a s s e s s m e nt:  6 -c ol or  fl o w c yt o m etr y  o n  b o n e  m arr o w  a s pir at e  o n  at  l e a st 0. 5  x  1 0 6 
m o n o n u cl e ar  c ell s  w h e n  t e c h ni c all y p o s si bl e.  M R D  a s s e s s m e nt  t o b e  d o n e  o n  fir st p ull  b o n e  
m arr o w  a s pir at e,  r e dir e ct e d b o n e  m arr o w  a s pir at e  s h o ul d  b e  p erf or m e d  a s  n e e d e d  f or fir st p ull  
b o n e  m arr o w  a s pir at e.  M R D  s a m pl e s  t o b e  s e nt  t o U ni v er sit y  of  W a s hi n gt o n  f or a n al y si s  (S e cti o n  
7. 1. 3,  A p p e n di x  C ). 
 
L u m b ar p u n ct ur e wit h M et h otr e x at e a d mi ni str ati o n  a n d C S F st u di e s: C ell c o u nt wit h 
diff er e nti al, t ot al pr ot ei n, r a n d o m gl u c o s e, c yt ol o g y.  
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
D a y  3 6  
 
A d mi ni str ati o n  of  P e m br oli z u m a b  2 0 0 m g  I V o n c e  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 6 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d 
li p a s e 
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
C y cl e 5  
 
D a y 1  
 
A d mi ni str ati o n of Bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d CI V  d a y s 1 -2 8  
 
P h y si c al e x a m, p erf or m a n c e st at u s, vit al si g n s, w ei g ht  
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n, a m yl a s e, 
li p a s e, T S H a n d T 4 . 
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
D a y 1 5  
 
 
A d mi ni str ati o n  of  P e m br oli z u m a b  2 0 0 m g  I V o n c e  
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n,  A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d 
li p a s e 
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
D a y  3 6  
 
A d mi ni str ati o n  of  P e m br oli z u m a b  2 0 0 m g  I V o n c e  
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d 
li p a s e 
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 6 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
6. 2. 1  E n d of  T r e at m e nt Vi sit  ( D a y 3 8 + 8 d a y s  of C y cl e 5)  
 
O n D a y 3 8  + 8 d a y s of  C y cl e  5:  
 
P h y si c al e x a m, p erf or m a n c e st at u s, vit al si g n s, w ei g ht  
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d 
li p a s e 
 
Pr o c e d ur e s: B o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y. S e n d f or st a n d ar d hi st ol o g y, fl o w c yt o m etr y, 
c yt o g e n eti c s ( k ar y ot y p e a n d i n sit u h y bri di z ati o n f or pr e vi o u sl y d o c u m e nt e d a b n or m aliti e s o nl y) 
a n d q u a ntit ati v e P C R f or B C R -A B L 1 p 1 9 0 a n d/ or p 2 1 0 if pr e vi o u sl y p o siti v e.  
 
M R D a s s e s s m e nt: 6 -c ol or fl o w c yt o m etr y o n b o n e m arr o w a s pir at e o n at l e a st 0. 5 x 1 0 6 
m o n o n u cl e ar c ell s w h e n t e c h ni c all y p o s si bl e. M R D a s s e s s m e nt t o b e d o n e o n fir st p ull b o n e 
m arr o w a s pir at e, r e dir e ct e d b o n e m arr o w a s pir at e s h o ul d b e p erf or m e d a s n e e d e d f or fir st p ull 
b o n e m arr o w a s pir at e. M R D s a m pl e s t o b e s e nt t o U ni v er sit y of W a s hi n gt o n f or a n al y si s 
(S e cti o n 7. 1. 3 , A p p e n di x C ). 
 
I m a gi n g: D i a g n o sti c C T c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h I V a n d or al c o ntr a st i n p ati e nt s wit h 
p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y or m a s s e s at di a g n o si s. P ati e nt s u n a bl e t o g et c o ntr a st e d st u d y 
s h o ul d g et n o n -c o ntr a st e d C T s c a n s.  
 
L u m b ar p u n ct ur e wit h M et h otr e x at e a d mi ni str ati o n  a n d C S F st u di e s : C ell c o u nt wit h 
diff er e nti al , c yt ol o g y, a n d fl o w c yt o m etr y. 
 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
6. 3  
F oll o w -u p Pr o c e d ur e s  
 
P ati e nt s will b e f oll o w e d f or a mi ni m u m of 2  y e ar s fr o m st u d y e ntr y or u ntil d e at h, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st.  P ati e nt s r e m o v e d fr o m st u d y f or u n a c c e pta bl e  a d v er s e e v e nt s will b e f oll o w e d u ntil 
r e s ol uti o n or st a bili z ati o n of t h e a d v er s e e v e nt.  P ati e nt s t a k e n off st u d y t o u n d er g o all o g e n ei c 
or a ut ol o g o u s st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n will b e c e n s or e d f or r el a p s e a n d s ur vi v al a s of t h e d at e 
t h e y b e gi n n o n-pr ot o c ol t h er a p y. P ati e nt s r ef u si n g pr ot o c ol -d efi n e d f oll o w -u p or l o st t o f oll o w -u p 
will b e c e n s or e d a s t o t h eir st at u s o n t h e d a y of l a st c o nt a ct.  
 
P ati e nt s will b e s e e n e v er y 3  m o nt h s  f or 2 y e ar s  af t er c o m pl eti o n of t h er a p y.  At t h e s e vi sit s t h e 
f oll o wi n g a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d:  
 
P h y si c al e x a m,  vit al si g n s, w ei g ht  
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 6 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
 
6. 4  
R el a p s e  
 
At s u s p e ct e d or d o c u m e nt e d r el a p s e t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d:  
 
P h y si c al  e x a m  wit h  vit al  si g n s , a n d  w ei g ht.   
 
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, 
gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n  
 
B o n e  m arr o w  a s pir ati o n  a n d  bi o p s y.  S e n d  f or st a n d ar d  hi st ol o g y,  fl o w c yt o m etr y,  c yt o g e n eti c s  
( k ar y ot y p e a n d  i n sit u  h y bri di z ati o n)  a n d  q u a ntit ati v e  P C R  f or B C R -A B L 1  p 1 9 0  a n d  p 2 1 0  if 
pr e vi o u sl y  p o siti v e.   
 
M ol e c ul ar t e sti n g ( F o u n d ati o n O n e
T M  H e m e t e sti n g)  
S e e S e cti o n 6. 5. 1. 1  f or d et ail s of c oll e cti o n.  
 
L u m b ar  p u n ct ur e  wit h  C S F  st u di e s:  C ell  c o u nt  wit h  diff er e nti al,  c yt ol o g y  a n d  fl o w c yt o m etr y . 
 
I m a gi n g: D i a g n o sti c C T c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h I V a n d or al c o ntr a st i n p ati e nt s wit h 
hi st or y of  p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y or m a s s e s at di a g n o si s  or p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y or 
m a s s e s at r el a p s e . P ati e nt s u n a bl e t o g et c o ntr a st e d st u d y s h o ul d g et n o n-c o ntr a st e d C T 
s c a n s.  
 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s  
6. 5  
C orr el ati v e St u di e s  
 
T h e g o al of t h e pl a n n e d l a b or at or y c orr el ati v e st u di e s i s t o d et er mi n e  P D -L 1 a n d P D -L 2 pr ot ei n 
e x pr e s si o n o n l y m p h o bl a st s a n d i n t h e b o n e m arr o w mi cr o e n vir o n m e nt at di a g n o si s, t o 
d et er mi n e c h a n g e s i n P D -L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n wit h b li n at u m o m a b e x p o s ur e, a n d c orr el at e 
c h a n g e s  i n P D-L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n wit h di s e a s e r e s p o n s e . W e al s o ai m t o  d et er mi n e  h o w  
c h a n g e s i n c yt o ki n e e x pr e s si o n wit h  t h er a p y c orr el at e wit h P D-L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n 
c h a n g e s.  
 
6. 5. 1  S a m pl e C oll e cti o n G ui d eli n e s  
All s a m pl e s c oll e ct e d m u st b e l a b el e d wit h st u d y  I D, P ati e nt I D n u m b er, d at e of c oll e cti o n, ti m e 
p oi nt of c oll e cti o n a n d ti m e of c oll e cti o n.  
 
6. 5. 1. 1  
M ol e c ul ar t e sti n g ( F o u n d ati o n O n e
T M  H e m e t e sti n g)  
B o n e m arr o w s a m pl e s will b e s e nt f or F o u n d ati o n O n e T M  H e m e m ut ati o n al a n al y si s at di a g n o si s 
a n d at ti m e of r el a p s e.  
 
If a p ati e nt’ s  h e alt h i n s ur a n c e will n ot c o v er t h e c o st of F o u n d ati o n O n e H e m e T e sti n g t h e n a 
s a m pl e s h o ul d n ot b e s e nt. T hi s will n ot b e c o n si d er e d a pr ot o c ol d e vi ati o n.  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 6 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
R e s e ar c h r e q ui siti o n f or m f or s a m pl e s a v ail a bl e i n A p p e n di x B . 
 
S a m pl e s c oll e cti o n g ui d eli n e s:  
 
B o n e m arr o w a s pir at e ( pr ef err e d):   
 
C oll e ct 0. 5 t o 2 m L b o n e m arr o w a s pir at e i n a n E D T A t u b e.  
 
P eri p h er al bl o o d:  
 
If u n a bl e t o o bt ai n b o n e m arr o w a s pir at e a n d p ati e nt h a s p eri p h er al bl o o d bl a st c o u nt > 2 0 %, 
t h e n s e n d p eri p h er al bl o o d f or m ut ati o n al a n al y si s a s f oll o w s:  
 
C oll e ct 1 0 m L w h ol e bl o o d i n E D T A, s o di u m citr at e, or s o di u m h e p ari n t u b e.  
 
B o n e m arr o w c or e bi o p s i e s:  
 
If u n a bl e t o pr o vi d e a d e q u at e b o n e m arr o w a s pir at e or p eri p h er al bl o o d s a m pl e, t h e n pr o vi d e 
f or m ali n-fi x e d p ar affi n e m b e d d e d b o n e m arr o w c or e bi o p s y s a m pl e. 
 
F or m ali n -fi x e d p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) bl o c k O R 1 4 u n st ai n e d sli d e s + 1 h a e m at o x yli n + 
e o s i n st ai n e d sli d e.  
 
N ot e: E D T A r e c o m m e n d e d f or d e c al cifi c ati o n f or t h e mi ni m u m a m o u nt of ti m e. H y dr o c hl ori c 
a ci d a n d f or mi c a ci d s h o ul d n ot b e u s e d f or d e c  
 
S hi p pi n g i n str u cti o n s:  
 
Pl a c e t h e F o u n d ati o n O n e H e m e R e q ui siti o n F or m ( A p p e n di x B ) a n d s a m pl e s i nt o t h e 
F o u n d ati o n O n e H e m e S p e ci m e n Kit.  
Pl a c e t h e F o u n d ati o n O n e H e m e S p e ci m e n Kit (i n cl u di n g t h e F o u n d ati o n O n e H e m e R e q ui siti o n 
F or m) i nt o t h e pr o vi d e d s hi p pi n g p a c k a n d s e al t h e s hi p pi n g p a c k.  
3. C o m pl et e t h e pr e -pri nt e d s hi p pi n g l a b el s (if n e c e s s ar y) a n d a p pl y t o s hi p pi n g p a c k.  
4. S hi p c o m pl et e d s p e ci m e n kit (r e q ui siti o n f or m, s a m pl e s) t o:  
A c c e s si o ni n g, Cli ni c al L a b or at or y F o u n d ati o n M e di ci n e, I n c.  
1 5 0 S e c o n d Str e et C a m bri d g e, M A 0 2 1 4 1  
P h o n e: 6 1 7 -4 1 8 -2 2 0 0  F a x: 6 1 7 -4 1 8 -2 2 9 0  
Pl a c e all m at eri al s i nt o t h e F e d E x p a c k pr o vi d e d wit h t h e S p e ci m e n Kit a n d dr o p p a c k at y o ur 
sit e’ s d e si g n at e d F e d E x pi c k u p l o c ati o n or c all F e d E x t o s c h e d ul e a pi c k u p.  
 
6. 5. 1. 2  
L y m p h o bl a st P D -L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n  b y W e st er n  Bl ot ( U C S D) 
 
B o n e m arr o w a s pir at e s a m pl e s  f or F A C S of l y m p h o bl a st s a n d P D-L 1  a n d P D -L 2  e x pr e s si o n b y 
W e st er n bl otti n g will b e c oll e ct e d at t h e f oll o wi n g ti m e p oi nt s  a n d s hi p p e d t o t h e l a b or at or y of 
G er al d M orri s, M D, P h D :  
 
At s cr e e ni n g  
C y cl e 1 D a y 1 4  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 6 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
C y cl e 1 D a y 2 9 + 8  d a y s  
 
I n t h e c a s e of a dr y t a p, a c ore bi o p s y i s t o b e c oll e ct e d.  
C o m pl et e S a m pl e C oll e cti o n C R F ( A p p e n di x F ) f or e a c h s hi p m e nt. E m ail t h e c o m pl et e d S a m pl e  
c oll e cti o n C R F pri or t o s hi p m e nt t o J R ei n er @ u c s d. e d u  
 
M a k e a c o p y of t h e f or m t o i n cl u d e wit h t h e s a m pl e( s) 
 
R et ai n t h e ori gi n al at t h e sit e f or y o ur r e c or d s  
E m ail a d e -i d e ntifi e d (r e d a ct e d) p at h ol o g y r e p ort( s) if a v ail a bl e. Writ e t h e st u d y  I D o n t h e t o p of 
e a c h p a g e of t h e p at h ol o g y r e p ort.   
S a m pl e s t o b e s hi p p e d  o v er ni g ht  t o t h e M orri s L a b or at or y f or pr o c e s si n g a n d a n al y si s:  
    G er al d  M orri s,  M D,  P h D  
D e p art m e nt  of  P at h ol o g y  
U ni v er sit y  of  C alif or ni a  S a n  Di e g o   
2 4 9 A  L ei c ht a g  F a mil y  F o u n d ati o n  Bi o m e di c al  R e s e ar c h  B uil di n g  
9 5 0 0  Gil m a n  Dri v e  
L a  J oll a,  C A  9 2 0 9 3  
P h:  8 5 8 -8 2 2 -3 4 9 0  
 
E m ail:  g p m orri s @ u c s d. e d u  
 
6. 5. 1. 3  
T -c ell s u b s et s, P D -1  a n d  P D -L 1 e x pr e s si o n st u di e s  b y Fl o w C yt o m etr y  
 
 
B o n e m arr o w a s pir at e a n d p eri p h er al bl o o d s a m pl e s f or fl o w c yt o m etr y f or T -c ell s u b s et s, P D -1 
o n T -c ell s a n d P D -L 1 o n l y m p h o bl a st s al o n g wit h a p pr o pri at e p ati e n t-s p e cifi c l y m p h o bl a st  
m ar k er s . 
 
Mi ni m u m fl o w c yt o m etr y p a n el s a s f oll o w s:  
 
P eri p h er al bl o o d T -c ell s:  
P a n el 1  (i d e ntifi c ati o n. a cti v ati o n p a n el) - li v e/ d e a d st ai n, C D 3, C D 4, C D 8, C D 1 6, C D 5 6, O X 4 0, 
C D 1 3 7, P D -1, L A G -3, TI M -3  
P a n el 2  (Tr e g p a n el) - li v e/ d e a d st ai n, C D 4, C D 2 5, F o x P 3 (i ntr a c ell ul ar) 
P a n el 3  (N K c ells ) - li v e/ d e a d st ai n, C D 3, C D 4, C D 8, C D 1 6, C D 5 6, I F N-g (i ntr a c ell ul ar), 
gr a nz y m e -B (i ntr a c ell ul ar)  
 
B o n e m arr o w l y m p h o bl a st s: P D -L 1, C D 1 9, C D 1 0 *, T d T *, 7-A A D  
(N ot e: * l y m p h o bl a st m ar k er s t o b e s el e ct e d b a s e d o n i niti al i m m u n o p h e n ot y p e a n d m a y al s o 
i n cl u d e C D 3 4, c C D 2 2, s C D 2 2, C D 2 4, P a x 5, C D 7 9 a)    
 
A s pir at e s a m pl e s will b e s e nt f or t e sti n g at t h e f oll o wi n g ti m e p oi nt s:  
 
At s cr e e ni n g  
C y cl e 1 D a y 1 4  
C y cl e 1 D a y 2 9 + 8 d a y s  
C y cl e 2 D a y 2 9 + 8 d a y s   

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 6 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
 
3 -5 m L of b o n e m arr o w a s pir at e  a n d 5 m L  p eri p h er al bl o o d  t o b e c oll e ct e d i n E D T A (l a v e n d er-
t o p) t u b e a n d b e s e nt s a m e d a y b y h a n d d eli v er y or o v er ni g ht s hi p pi n g t o t h e l a b or at or y of 
G er al d M orri s , M D, P h D:   
 
    G er al d  M orr i s, M D,  P h D  
D e p art m e nt  of  P at h ol o g y  
U ni v er sit y  of  C alif or ni a  S a n  Di e g o   
2 4 9 A  L ei c ht a g  F a mil y  F o u n d ati o n  Bi o m e di c al  R e s e ar c h  B uil di n g  
9 5 0 0  Gil m a n  Dri v e  
L a  J oll a,  C A  9 2 0 9 3  
P h:  8 5 8 -8 2 2 -3 4 9 0  
E m ail:  g p m orri s @ u c s d. e d u  
I n t h e c a s e of a dr y t a p, a c or e bi o p s y i s t o b e c oll e ct e d.  
 
6. 5. 1. 4  S er u m c yt o ki n e a s s a y s  
P eri p h er al bl o o d S er u m C yt o ki n e a s s a y s s a m pl e s will b e c oll e ct e d at t h e f oll o wi n g ti m e p oi nt s  i n 
C y cl e 1 :  
 
D a y 1  ( pri or t o bli n at u m o m a b) 
D a y 2 ( 2 4 +/ - 2  h o ur s aft er bli n at u m o m a b  st art)  
D a y 3 ( 4 8 h o ur s +/- 2 h o ur s aft er bli n at u m o m a b st art)  
D a y 8 ( pri or t o bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d a y d o s e)  
D a y 9 ( 2 4 +/ - 2 h o ur s aft er bli n at u m o m a b  d o s e i n cr e a s e  o n D a y 8 ) 
D a y 1 0 ( 4 8 h o ur s +/ - 2 h o ur s aft er bli n at u m o m a b d o s e i n cr e a s e o n D a y 8 ) 
D a y 1 5 ( pri or t o p e m br oli z u m a b)  
D a y 1 6 ( 2 4 +/ - 2 h o ur s aft er p e m br oli z u m a b D a y 1 5 d o s e)  
D a y 1 7 ( 4 8 +/ - 2 h o ur s aft er p e m br oli z u m a b D a y 1 5 d o s e)  
D a y 2 1  
 
T hi s st u d y will utili z e t h e C yt o ki n e H u m a n 1 0 -pl e x p a n el f or L u mi n e x ® Pl atf or m w hi c h m e a s ur e s 
l e v el s of G M -C S F,  T N F -α,  I L-2,  I L-1 β,  I L-4,  I L-6,  I L-8,  I F N-γ,  I L-1 0,  I L-5.   
 
P eri p h er al bl o o d t o b e c oll e ct e d i n 1 -1 0 m L E D T A t u b e.  S a m pl e t o b e pr o c e s s e d  at 1 2 0 0 g f or 
1 0 mi n  a n d t h e pl a s m a st or e d at -7 0 C.  S a m pl e s m a y b e b at c h s hi p p e d aft er c oll e cti o n of all 
s a m pl e s f or e a c h p ati e nt h a v e b e e n c oll e ct e d. Pl e a s e e n s ur e t h at a c o m pl et e d C R F f or m 
( a p p e n di x F) i s i n cl u d e d wit h e a c h s a m pl e.  
S a m pl e s t o b e s hi p p e d t o U C S D o v er ni g ht o n dr y i c e.  
 
St u d y  C o or di n at or,  B M T  Cli ni c al  Tri al s  
U C S D  M o or e s  C a n c er  C e nt er  
3 8 5 5  H e alt h  S ci e n c e s  Dri v e,  R o o m  2 0 2 4  
L a  J oll a,  C A  9 2 0 9 3  
T el:  8 5 8 -8 2 2 -5 3 6 4/ 6 3 9 6/ 6 3 9 7  
 
S a m pl e s  t o b e  st or e d  at  t h e U C S D  M o or e s  C a n c er  C e nt er  Cli ni c al  Tri al s  offi c e  u ntil  
a n al y z e d  i n Dr.  M orri s ’ s L a b  at  U C S D . 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 7 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
6. 6  
R e m o v al of S u bj e ct s fr o m St u d y Tr e at m e nt a n d St u d y  
P ati e nt s c a n b e t a k e n off t h e st u d y tr e at m e nt a n d/ or st u d y at a n y ti m e at t h eir o w n r e q u e st, or 
t h e y m a y b e wit h dr a w n at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or f or s af et y, b e h a vi or al or 
a d mi ni str ati v e r e a s o n s. T h e r e a s o n( s) f or di s c o nti n u ati o n will b e d o c u m e nt e d a n d m a y i n cl u d e:  
1.  P ati e nt c o m pl et e d st u d y tr e at m e nt;  
2.  P ati e nt v ol u nt aril y wit h dr a w s fr o m tr e at m e nt (f oll o w -u p p er mitt e d);   
3.  P ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt (t er mi n ati o n of tr e at m e nt a n d f oll o w-u p);  
4.  P ati e nt i s u n a bl e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s;  
5.  P ati e nt d e m o n str at e s di s e a s e pr o gr e s si o n ; 
6.  P ati e nt e x p eri e n c e s t o xi cit y t h at m a k e s c o nti n u ati o n i n t h e pr ot o c ol u n s af e;  
7.  Tr e ati n g p h y si ci a n j u d g e s c o nti n u ati o n o n t h e st u d y w o u l d n ot b e i n t h e p ati e nt’ s b e st 
i nt er e st; 
8.  P ati e nt b e c o m e s pr e g n a nt ( pr e g n a n c y t o b e r e p ort e d al o n g s a m e ti m eli n e s a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt);  
9.  D e v el o p m e nt of s e c o n d m ali g n a n c y ( e x c e pt f or b a s al c ell c ar ci n o m a or s q u a m o u s c ell 
c ar ci n o m a of t h e s ki n) t h at r e q uir e s tr e at m e nt , w hi c h w o ul d i nt erf er e wit h t hi s st u d y;  
1 0.  L o st t o f oll o w -u p.   
If a r e s e ar c h s u bj e ct c a n n ot b e l o c at e d t o d o c u m e nt s ur vi val aft er a p eri o d of 2 y e ar s , 
t h e s u bj e ct m a y b e c o n si d er e d “l o st t o f oll o w-u p.” All att e m pt s t o c o nt a ct t h e s u bj e ct 
d uri n g t h e t w o y e ar s m u st b e d o c u m e nt e d.  
 
 
7.  
M e a s ur e m e nt of Eff e ct  
7. 1  
A s s e s s m e nt of di s e a s e  r e s p o n s e 
7. 1. 1  D efi niti o n s  
E v al u a bl e  f or t o xi cit y. All  p ati e nt s  will  b e  e v al u a bl e  f or t o xi cit y fr o m t h e ti m e of  t h eir fir st 
tr e at m e nt o n  st u d y.  
 
E v al u a bl e  f or o bj e cti v e  r e s p o n s e. O nl y  t h o s e p ati e nt s  w h o  h a v e  m e a s ur a bl e  di s e a s e  
pr e s e nt  at  b a s eli n e  w h o  h a v e  r e c ei v e d at  l e a st o n e  c y cl e  of  t h er a p y a n d  h a v e  h a d  t h eir 
di s e a s e  r e-e v al u at e d  will  b e  c o n si d er e d  e v al u a bl e  f or r e s p o n s e. T h e s e  p ati e nt s  will  h a v e  
t h eir r e s p o n s e cl a s sifi e d  a c c or di n g  t o t h e d efi niti o n s  st at e d  b el o w.   
7. 1. 2  Di s e a s e P ar a m et er s  
M e a s ur a bl e  di s e a s e .  
 
B o n e  m arr o w:   
D et e ct a bl e  di s e a s e  b y  st a n d ar d  m or p h ol o g y,  i m m u n o hi st o c h e mi str y, a n d/ o r fl o w 
c yt o m etr y.  
 
 
M 1:  < 5 %  l y m p h o bl a st s 
 
 
M 2:  ≥5 %  b ut  ≤2 5 %  l y m p h o bl a st s  
 
 
M 3: > 2 5 %  l y m p h o bl a st s 
 
Mi ni m al r e si d u al di s e a s e: T o b e a s s e s s e d b y a mi ni m u m of 6 -c ol or fl o w c yt o m etr y 
wit h e a c h b o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y o n a mi ni m u m of 0. 5  x 1 0 6  
m o n o n u cl e ar c ell s w h e n t e c h ni c all y p o s si bl e.  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 7 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
P eri p h er al  bl o o d:   
D et e ct a bl e  di s e a s e  b y  st a n d ar d  m or p h ol o g y  ( p eri p h er al bl o o d  s m e ar)  a n d/ or  fl o w 
c yt o m etr y.   
 
E xtr a m e d ull ar y  di s e a s e:   
 
L y m p h  n o d e  e nl ar g e m e nt:  m e a s ur a bl e  ( p at h ol o gi c all y e nl ar g e d)  l e si o n s ar e  l y m p h 
n o d e s  wit h  s h ort  a xi s  di a m et er  > 1 0  m m  e x c e pt  f or s u b m e nt al  a n d  s u b m a n di b ul ar  
n o d e s  w hi c h  ar e  m e a s ur a bl e  ( p at h ol o gi c all y e nl ar g e d)  if > 1 5  m m  i n s h ort  a xi s  a n d  
r etr o p h ar y n g e al n o d e s  w hi c h  ar e  m e a s ur a bl e  if > 8  m m.    
 
E xtr a m e d ull ar y  m a s s e s  o ut si d e  of  l y m p h n o d e s:  m e a s ur a bl e  l e si o n s ar e  d efi n e d  a s  
t h o s e t h at c a n  b e  a c c ur at el y  m e a s ur e d  i n at  l e a st o n e  di m e n si o n  (l o n g e st di a m et er  
t o b e  r e c or d e d) a s  > 2 0  m m  wit h  c o n v e nti o n al  t e c h ni q u e s ( CT,  X -r a y) or  a s  > 1 0  m m  
wit h  s pir al  C T  s c a n.  All  t u m or a n d  l y m p h n o d e  m e a s ur e m e nt s  m u st  b e  r e c or d e d i n 
milli m et er s  ( or d e ci m al  fr a cti o n s of  c e nti m et er s).   
 
C N S  Di s e a s e:  Will  b e  a s s e s s e d  b y  c ell  c o u nt  a n d  c yt ol o g y  at  s cr e e ni n g,  wit h  e a c h  
i ntr at h e c al c h e m ot h e r a p y tr e at m e nt, a n d  at  s u s pi ci o n  f or n e w  or  w or s e ni n g  C N S  
di s e a s e.   
 
 
 
D efi niti o n s  of  C N S  di s e a s e  st at u s:  
 
 
C N S -1:  N o  l y m p h o bl a st s i n t h e C S F  
 
 
C N S -2:  W B C  < 5/ mi cr olit er  wit h  pr e s e n c e  of  l y m p h o bl a st s i n C S F  
C N S -3:  W B C  ≥5/ mi cr olit er  wit h  pr e s e n c e  of  l y m p h o bla st s  i n C S F  or  
cr a ni al  n er v e  d efi cit  
 
If l u m b ar p u n ct ur e  i s tr a u m ati c i n a  p ati e nt  wit h  cir c ul ati n g  bl a st s  a n d  C S F  
W B C  i s ≥5  c ell s/ m c L  i n C S F  wit h  bl a st s,  c al c ul at e  t h e C S F  a n d  bl o o d  
W B C/ R B C  r ati o s. If t h e C S F  W B C/ R B C  r ati o i s at  l e a st t w o-f ol d gr e at er  
t h an  t h e bl o o d  W B C/ R B C  r ati o, t h e n cl a s sif y  a s  C N S -3;  if l e s s t h a n t w o-
f ol d gr e at er,  t h e n it i s C N S -2.  
 
 
N o n -m e a s ur a bl e  di s e a s e . All  ot h er  l e si o n s ( or sit e s  of  di s e a s e),  i n cl u di n g s m all  e xtr a -
n o d al  l e si o n s (l o n g e st di a m et er  < 2 0  m m  wit h  c o n v e nti o n al  t e c h ni q u e s or  < 1 0  m m  u si n g  
s pir al  C T  s c a n),  ar e  c o n si d er e d  n o n -m e a s ur a bl e  di s e a s e.  B o n e  l e si o n s, l e pt o m e ni n g e al 
di s e a s e,  a s cit e s,  pl e ur al/ p eri c ar di al  eff u si o n s,  l e u k e mi a/l y m p h o m a c uti s,  a b d o mi n al  
m a s s e s  ( n ot f oll o w e d b y  C T),  h e p at o m e g al y,  s pl e n o m e g al y,  t e sti c ul ar m a s s e s,  g u m  
i nfiltr ati o n, a n d  c y sti c  l e si o n s ar e  all  c o n si d er e d  n o n -m e a s ur a bl e.   
 
7. 1. 3  M et h o d s f or E v al u ati o n of M e a s ur a bl e Di s e a s e  
 
B o n e  m arr o w:   
B o n e  m arr o w  a s pir ati o n  of  2 -3  ml  s h o ul d  b e  pr e p ar e d  f or st a n d ar d  m or p h ol o gi c  
e v al u ati o n  b y  a s pir at e  s m e ar s  o n  gl a s s  sli d e s.  A d diti o n al  a s pir at e  ( 5-1 0  m L)  s h o ul d  b e  
o bt ai n e d  f or fl o w c yt o m etr y,  c yt o g e n eti c s  ( k ar y ot y p e a n d  i n sit u  h y bri di z ati o n) , a n d  
m ol e c ul ar  a n al y s e s.    
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 7 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
B o n e  M arr o w  A s pir at e  or  Bi o p s y  s a m pl e s  t o b e  c oll e ct e d  at  st u d y  s p e cifi e d  ti m e p oi nt s  
a n d  s e nt  t o t he  U ni v er sit y  of  W a s hi n gt o n  f or M R D  a n al y si s  ( s e e A p p e n di x  C ).  M R D  
a s s e s s m e nt  t o b e  d o n e  o n  fir st p ull  b o n e  m arr o w  a s pir at e . If n e c e s s ar y,  a s pir at e  n e e dl e  
s h o ul d  b e  r e-dir e ct e d  t o o bt ai n  fir st p ull  a s pir at e  f or M R D  st u di e s.  
 
 
T hi s  a n al y si s  i s t o b e  p erf or m e d  o n  all  p ati e nt s,  a n d  bill e d  t o t h eir i n s ur a n c e.  
 
 
R e q ui siti o n  f or m f or s a m pl e s  a v ail a bl e  i n A p p e n di x  C . 
 
If b o n e  m arr o w  a s pir at e  c a n n ot  b e  o bt ai n e d  ( dr y t a p) or  n o  s pi c ul e s  pr e s e nt  i n a s pir at e,  
2  b o n e  m arr o w  c or e  bi o p si e s  s h o ul d  b e  o bt ai n e d  f or fl o w c yt o m etr y  a n d  c yt o g e n eti c s.  
I n stit uti o n al pr a cti c e  s u p er s e d e s.  
 
B o n e  m arr o w  c or e  n e e dl e  bi o p s y  s h o ul d  b e  1 -2  c m  i n l e n gt h f or a d e q u at e  e v al u ati o n.     
 
Bl o o d:  
E v al u ati o n  of  p eri p h er al  bl o o d  s h o ul d  o c c ur  b y  m or p h ol o gi c  e v al u ati o n  of  a  p eri p h er al  
bl o o d  s m e ar.  T hi s  s h o ul d  b e  p erf or m e d  at  t h e ti m e of  e a c h  b o n e  m arr o w  bi o p s y  a n d  
w h e n  cli ni c all y  i n di c at e d.  
 
 
 
E xtr a m e d ull ar y  Di s e a s e  
 
L y m p h  n o d e  e nl ar g e m e nt,  t u m or s:  
F or  p ati e nt s  wit h  a  k n o w n  m e di a sti n al  m a s s  or  l y m p h a d e n o p at h y or  p al p a bl e  m a s s e s  o n  
p h y si c al  e x a m,  F D G -P E T/ C T  s c a n  will  b e  p erf or m e d  wit h  di a g n o sti c  C T  s c a n s  of  t h e 
c h e st,  a b d o m e n,  a n d  p el vi s  wit h  I V c o ntr a st  e x c e pt  w h e n  c o ntr ai n di c at e d  or  f elt u n s af e  
b y  t h e i n v e sti g at or. W h e n  P E T -C T  n ot  f e a si bl e, C T  c h e st/ a b d o m e n/ p el vi s  wit h  c o ntr a st  
al o n e  s h o ul d  b e  p e rf or m e d.  
 
F or  p ati e nt s  wit h  p at h ol o gi c  l y m p h n o d e  e nl ar g e m e nt  or  t u m or s, all  m e a s ur e m e nt s  
s h o ul d  b e  t a k e n a n d  r e c or d e d i n m etri c  n ot ati o n  u si n g  a  r ul er or  c ali p er s.  All  b a s eli n e  
e v al u ati o n s  s h o ul d  b e  p erf or m e d  a s  cl o s el y  a s  p o s si bl e  t o t h e b e gi n ni n g  of  tre at m e nt  
a n d  n e v er  m or e  t h a n 1 4  d a y s  b ef or e  t h e b e gi n ni n g  of  t h e tr e at m e nt. 
 
T h e  s a m e  m et h o d  of  a s s e s s m e nt  a n d  t h e s a m e  t e c h ni q u e s h o ul d  b e  u s e d  t o 
c h ar a ct eri z e  e a c h  i d e ntifi e d a n d  r e p ort e d l e si o n at  b a s eli n e  a n d  d uri n g  f oll o w-u p.  
I m a gi n g-b a s e d  e v al u ati o n  is  pr ef err e d  t o e v al u ati o n  b y  cli ni c al  e x a mi n ati o n  w h e n  b ot h  
m et h o d s  h a v e  b e e n  u s e d  t o a s s e s s  t h e a ntit u m or  eff e ct  of  a  tr e at m e nt. 
 
C N S  di s e a s e:  
C S F  s a m pl e s  fr o m l u m b ar p u n ct ur e s  s h o ul d  b e  s e nt  f or c ell  c o u nt,  t ot al pr ot ei n,  gl u c o s e,  
a n d  st a n d ar d  c yt ol o g y  w it h e v er y  l u m b ar p u n ct ur e  p erf or m e d  w hil e  p ati e nt  r e m ai n s o n  
st u d y.  
 
Eff u si o n s:   
W h e n  s af e  t o d o  s o,  pl e ur al  eff u si o n s  a n d  a s cit e s  s h o ul d  b e  s a m pl e d  a n d  a n al y z e d  b y  
st a n d ar d  c yt ol o g y  f or e vi d e n c e  of  di s e a s e.   
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 7 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
C yt ol o gi c  e v al u ati o n  of  a n y  eff u si o n  t h at a p p e ar s  or  w or s e n s  d uri n g  tr e at m e nt w h e n  t h e 
m e a s ur a bl e  t u m or h a s  ot h er wi s e  m et  crit eri a  f or c o m pl et e  r e s p o n s e or  st a bl e  di s e a s e  i s 
m a n d at or y  t o diff er e nti at e  b et w e e n  c o m pl et e  r e s p o n s e a n d  pr o gr e s si v e  di s e a s e.   
 
7. 1. 4  R e s p o n s e Crit eri a  
R e s p o n s e crit eri a f or b o n e m ar r o w, bl o o d, C N S di s e a s e, a n d m e di a sti n al di s e a s e ar e 
fr o m N C C N G ui d eli n e s f or A c ut e L y m p h o bl a sti c L e u k e mi a, V er si o n 1. 2 0 1 5, 0 6/ 1 1/ 1 5.  
 
R e s p o n s e  crit eri a  f or l y m p h n o d e  a n d  ot h er  e xtr a m e d ull ar y  di s e a s e  ar e  d eri v e d  fr o m 
I nt er n ati o n al W or ki n g  Gr o u p  r e vi s e d re s p o n s e  crit eri a  f or m ali g n a nt  l y m p h o m a [1 7 ]. 
 
7. 1. 4. 1  
B o n e M arr o w a n d Bl o o d  
C o m pl et e  R e s p o n s e  ( C R):  
-N o  cir c ul ati n g  bl a st s  or  e xtr a m e d ull ar y  di s e a s e   
-B o n e  m arr o w  wit h  n or m al  trili n e a g e h e m at o p oi e si s  a n d  < 5 %  bl a st s  
-A b s ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt  ( A N C) > 1, 0 0 0/ mi cr olit er  
-Pl at el et  c o u nt  > 1 0 0, 0 0 0/ mi cr olit er  
-N o  di s e a s e  r e c urr e n c e f or 2 8  d a y s  
 
C o m pl et e  R e s p o n s e  wit h  P arti al  H e m at ol o gi c  R e c o v er y  ( C R h):  
-A s  f or C R  b ut  pl at el et  c o u nt  > 5 0 , 0 0 0/ mi cr olit er, h e m o gl o bi n  > 7  g/ d L,  
a n d  A N C  > 5 0 0 / mi cr olit er 
 
O v er all  R e s p o n s e  R at e  ( O R R):  
 
-D efi n e d  a s  t h e s u m  of  t h e C R  r at e a n d  C R h  r at e. 
 
R efr a ct or y  di s e a s e :  
 
-F ail ur e  t o a c hi e v e  C R  at  e n d  of  i n d u cti o n 
 
Pr o gr e s si v e  Di s e a s e  ( P D): 
-I n cr e a s e of  at  l e a st 2 5 %  i n t h e a b s ol ut e  n u m b er  of  cir c ul ati n g  or  b o n e  
m arr o w  l e u k e mi c bl a st s  or  a p p e ar a n c e  of  n e w  e xtr a m e d ull ar y  
di s e a s e   
 
R el a p s e d  Di s e a s e:   
-R e -a p p e ar a n c e  of  bl a st s  i n t h e b o n e  m arr o w  ( > 5 %) or  bl o o d  or  i n a n y  
e xtr a m e d ull ar y  sit e  aft er  a c hi e v i n g a  C R  or  C R h   
 
 
 
Fl o w  M R D  N e g ati vit y:  
-A b s e n c e  of  d et e ct a bl e  l e u k e mi c bl a st s  a b o v e  t h e 0. 0 1 %  ( 1 x 1 0-4)  l e v el b y  
mi ni m u m  6 -c ol or  fl o w c yt o m etr y  
 
7. 1. 4. 2  
C N S Di s e a s e  
 
C N S  R e mi s si o n:  
-A c hi e v e m e nt  of  C N S -1  di s e a s e  st at u s  i n a  p ati e nt  wit h  C N S -2  or  C N S -3  di s e a s e  
st at u s  at  di a g n o si s  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 7 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
C N S  R el a p s e:   
-N e w  d e v el o p m e nt  of  C N S -3  di s e a s e  st at u s  or  cli ni c al  si g n s  of  C N S  i n v ol v e m e nt s u c h  
a s  cr a ni al  n er v e  p al s y,  br ai n  i n v ol v e m e nt, e y e  i n v ol v e m e nt, or  h y p ot h al a mi c  
s y n dr o m e.  W h e n e v er  p o s si bl e,  cli ni c al  si g n s  of  C N S  i n v ol v e m e nt wit h o ut  
c o n c o mit a nt  C S F  i n v ol v e m e nt s h o ul d  b e  c o nfir m e d  b y  bi o p s y.  Ot h er wi s e,  
attri b uti o n  of  C N S  s y m pt o m s  t o l e u k e mi a/l y m p h o m a a n d  r e q uir e m e nt f or 
tr e at m e nt will  b e  b a s e d  o n  i n v e sti g at or j u d g m e nt. 
 
 
7. 1. 4. 3  
M e di a sti n al Di s e a s e  
C o m pl et e  R e s p o n s e :  
- C o m pl et e  r e s ol uti o n of  m e di a sti n al  e nl ar g e m e nt  b y  C T  or  if F D G -a vi d/ P E T  p o siti v e  
pri or  t o t h er a p y, m a s s  of  a n y  si z e  p er mitt e d  if P E T  n e g ati v e  
 
C o m pl et e  R e s p o n s e  U n c o nfir m e d  ( C R u): 
- R e si d u al  m e di a sti n al  e nl ar g e m e nt  t h at h a s  r e gr e s s e d b y  > 7 5 %  i n t h e s u m  of  t h e 
pr o d u ct  of  t h e gr e at e st  p er p e n di c ul ar  di a m et er s  ( S P D) 
 
P arti al  R e s p o n s e  ( P R):  
 
- > 5 0 %  d e cr e a s e  i n t h e S P D  of  t h e m e di a sti n al  e nl ar g e m e nt  
 
Pr o gr e s si v e  Di s e a s e  ( P D):  
 
- > 2 5 %  i n cr e a s e i n t h e S P D  of  t h e m e di a sti n al  e nl ar g e m e nt  
 
N o  r e s p o n s e ( N R):  
- F ail ur e  t o q u alif y  f or C R,  C R u,  P R,  or  P D  
 
R el a p s e:  
 
-R e c urr e n c e of m e di a sti n al e nl ar g e m e nt aft er a c hi e vi n g C R or C ru  
 
7. 1. 4. 4  
N o d al Di s e a s e  
C o m pl et e  R e s p o n s e :  
- C o m pl et e  r e s ol uti o n of  l y m p h n o d e  e nl ar g e m e nt  b y  C T  or,  if F D G -a vi d  or  P E T  
p o siti v e  pri or  t o t h er a p y, l y m p h n o d e  e nl ar g e m e nt  of  a n y  si z e  p er mitt e d  if P E T  
n e g ati v e  
 
P arti al  R e s p o n s e  ( P R):  
- ≥5 0 %  d e cr e a s e  i n t h e S P D  of  u p  t o 6  l ar g e st d o mi n a nt  m a s s e s  wit h  n o  i n cr e a s e i n 
si z e  of  ot h er  n o d e s  
 
Pr o gr e s si v e  Di s e a s e  ( P D) or  R el a p s e:   
- a n y  n e w  e nl ar g e d  l y m p h n o d e  m a s s  > 1. 5  c m  i n a n y  a xi s,  ≥5 0 %  i n cr e a s e i n t h e S P D  
of  m or e  t h a n o n e  n o d e,  or  ≥5 0 %  i n cr e a s e i n t h e l o n g e st di a m et er  of  a  pr e vi o u sl y  
i d e ntifi e d n o d e  > 1  c m  i n s h ort  a xi s  
- l e si o n s P E T  p o siti v e  if F D G -a vi d  or  P E T  p o siti v e  pri or  t o t h er a p y 
 
N o  r e s p o n s e ( N R):  
- F ail ur e  t o q u alif y  f or C R,  P R,  or  P D  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 7 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
7. 1. 4. 5  
Ot h er E xtr a m e d ull ar y Di s e a s e ( e. g. S pl e e n, Li v er)  
 
C o m pl et e  R e s p o n s e :  
- C o m pl et e  r e s ol uti o n of  di s e a s e  b y  C T  or,  if F D G -a vi d  or  P E T  p o siti v e  pri or  t o 
t h er a p y, l y m p h n o d e  e nl ar g e m e nt  of  a n y  si z e  p er mitt e d  if P E T  n e g ati v e  
 
P arti al  R e s p o n s e  ( P R):  
- ≥5 0 %  d e cr e a s e  i n t h e S P D  of  u p  t o 6  l ar g e st d o mi n a nt  m a s s e s  wit h  n o  i n cr e a s e i n 
si z e  of  ot h er  m a s s e s.  If si n gl e  m a s s  t h e n ≥5 0 %  d e cr e a s e  i n gr e at e st  tr a n s v er s e 
di a m et er.  N o  i n cr e a s e i n si z e  of  li v er or  s pl e e n.   
 
Pr o gr e s si v e  Di s e a s e  ( P D) or  R el a p s e:   
- > 5 0 %  i n cr e a s e fr o m n a dir  i n t h e S P D  of  a n y  pr e vi o u s  l e si o n s 
 
N o  r e s p o n s e ( N R):  
- F ail ur e  t o q u alif y  f or C R,  P R,  or  P D  
 
7. 1. 5  D ur ati o n of R e s p o n s e  
T h e  d ur ati o n  of  o v er all  r e s p o n s e i s m e a s ur e d  fr o m t h e d at e  t h at m e a s ur e m e nt  crit eri a  
ar e  m et  f or C R/ C R h  u ntil  t h e fir st d at e  t h at r el a p s e d di s e a s e  i s o bj e cti v el y  d o c u m e nt e d.  
 
7. 1. 6  R el a p s e -Fr e e S ur vi v al  
R el a p s e -fr e e s ur vi v al (R F S) i s d efi n e d a s t h e d ur ati o n of ti m e b et w e e n o bj e cti v e 
d o c u m e nt ati o n of C R/ C R h  a n d r el a p s e of di s e a s e or d e at h i n C R.  
 
7. 1. 7  O v er all S ur vi v al  
O v er all  s ur vi v al  i s d efi n e d  a s  t h e d ur ati o n  of  ti m e fr o m st art  of  tr e at m e nt t o d e at h  fr o m 
a n y  c a u s e.  
  
7. 2  
S af et y/t ol er a bilit y  
A n al y s e s will b e p erf or m e d f or all p ati e nt s h a vi n g r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of st u d y 
dr u g. T h e st u d y will u s e t h e C T C A E v er si o n 4. 0 3 
(htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/r e p orti n g/ ct c. ht ml ) f or r e p orti n g of ( n o n-h e m at ol o gi c) a d v er s e 
e v e nt s . 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 7 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
8.  
A D V E R S E E V E N T S  
A n a d v er s e e v e nt ( A E) i s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a p ati e nt r e c ei vi n g st u d y 
tr e at m e nt a n d w hi c h d o e s n ot n e c e s s aril y h a v e a c a u s al r el ati o n s hi p wit h t hi s tr e at m e nt. A n A E 
c a n t h er ef or e b e a n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a  cli ni c all y si g n ifi c a nt a b n or m al 
l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a n e x p eri m e nt al 
i nt er v e nti o n, w h et h er or n ot r el at e d t o t h e i nt er v e nti o n.  
8. 1  
A d v er s e E v e nt M o nit ori n g  
A d v er s e e v e nt d at a c oll e cti o n a n d r e p orti n g, w hi c h ar e r e q uir e d a s p art of e v er y cli ni c al tri al, ar e 
d o n e  t o e n s ur e t h e s af et y of su bj e ct s e nr oll e d i n t h e  st u di e s a s w ell a s t h o s e w h o will e nr oll i n 
f ut ur e st u di e s u si n g si mil ar a g e nt s. A d v er s e e v e nt s ar e r e p ort e d i n a r o uti n e m a n n er at 
s c h e d ul e d ti m e s d uri n g a tri al . A d diti o n all y, c ert ai n a d v er s e e v e nt s m u st b e r e p ort e d i n a n 
e x p e dit e d m a n n er t o all o w f or o pti m al m o nit ori n g of p ati e nt s af et y a n d c ar e .  
 
A s f ar a s p o s si bl e, e a c h a d v er s e e v e nt s h o ul d b e e v al u at e d t o d et er mi n e:  
 
d ur ati o n ( st art a n d e n d d at e s)  
 
s e v erit y ( gr a d e)  
 
s eri o u s n e s s  
 
r el ati o n s hi p t o st u d y a g e nt 
 
a cti o n t a k e n (i. e., n o n e, st u d y a g e nt m o difi c ati o n, m e di c al i nt er v e nti o n)  
 
o ut c o m e (i. e., r e s ol v e d wit h o ut s e q u el a e, r e s ol v e d wit h s e q u el a e, o n g oi n g)  
 
A d v er s e e v e nt s m o nit ori n g b e gi n s aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d e n d s 3 0  d a y s f oll o wi n g 
t h e l a st a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt or st u d y di s c o nti n u ati o n/t er mi n ati o n, w hi c h e v er i s 
e arli er . 
 
A d v er s e e v e nt s m a y al s o o c c ur i n s cr e e n e d s u bj e ct s d uri n g a n y pr e -all o c ati o n b a s eli n e p eri o d 
a s a r e s ult of a pr ot o c ol -s p e cifi e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g w a s h o ut or di s c o nti n u ati o n of u s u al 
t h er a p y, di et, pl a c e b o tr e at m e nt or a pr o c e d ur e. 
 
Pr o gr e s si o n of t h e c a n c er u n d er st u d y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt u nl e s s it i s 
c o n si d er e d t o b e dr u g r el at e d b y t h e i n v e sti g at or.  
 
All a d v er s e e v e nt s will b e r e c or d e d fr o m t h e ti m e t h e c o n s e nt f or m i s si g n e d t hr o u g h 3 0 d a y s 
f oll o wi n g c e s s ati o n of tr e at m e nt a n d at e a c h e x a mi n ati o n o n t h e A d v er s e E v e nt c a s e r e p ort 
f or m s/ w or k s h e et s. T h e r e p orti n g ti m efr a m e f or a d v er s e e v e nt s m e eti n g a n y s eri o u s crit eria i s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 3 . 
 
All p ati e nt s e x p eri e n ci n g a n a d v er s e e v e nt, r e g ar dl e s s of it s r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g  { or at 
l e a st p o s si bl y r el at e d t o t h e dr u g}, will b e m o nit or e d u ntil:  
 t h e a d v er s e e v e nt r e s ol v e s or t h e s y m pt o m s or si g n s t h at c o n stit ut e t h e a d v er s e 
e v e nt r et ur n t o b a s eli n e;  
 a n y cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al l a b or at or y v al u e s h a v e r et ur n e d t o b a s eli n e;  
 t h er e i s a s ati sf a ct or y e x pl a n ati o n ot h er t h a n t h e st u d y dr u g f or th e c h a n g e s 
o b s er v e d; or  
 d e at h  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 7 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
8. 2  
S e v erit y  
 
All n o n -h e m at ol o gi c a d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI C o m m o n T er mi n ol o g y 
Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) v er si o n 4. 0 3 . T h e C T C A E v 4. 0 3 i s a v ail a bl e at 
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/r e p orti n g/ ct c. ht ml  
 
If n o C T C A E gr a di n g i s a v ail a bl e, t h e s e v erit y of a n A E i s gr a d e d a s f oll o w s: 
Mil d ( gr a d e 1):  t h e e v e nt c a u s e s di s c o mf ort wit h o ut di sr u pti o n of n or m al d ail y a cti viti e s. 
M o d er at e ( gr a d e 2):  t h e e v e nt c a u s e s di s c o mf ort t h at aff e ct s n or m al d ail y a cti viti e s. 
S e v er e ( gr a d e 3):  t h e e v e nt m a k e s t h e p ati e nt u n a bl e t o p erf or m n or m al d ail y a cti viti e s 
or si g nifi c a ntl y aff e ct s hi s/ h er cli ni c al st at u s.  
Lif e -t hr e at e ni n g ( gr a d e 4): t h e p ati e nt w a s at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt. 
F at al ( gr a d e 5):  t h e e v e nt c a u s e d d e at h. 
8. 3  
S eri o u s n e s s  
A “ s eri o u s” a d v er s e e v e nt i s d efi n e d i n r e g ul at or y t er mi n ol o g y a s a n y u n t o w ar d m e di c al 
o c c urr e n c e t h at:  
1.  R e s ult s i n d e at h.  
If d e at h r e s ult s fr o m ( pr o gr e s si o n of) t h e di s e a s e, t h e di s e a s e s h o ul d b e r e p ort e d a s 
e v e nt ( S A E) it s elf.  
2.  I s lif e-t hr e at e ni n g. 
(t h e p ati e nt w a s at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt; it d o e s n ot r ef er to a n e v e nt t h at 
h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e c a u s e d d e at h if it w er e m or e s e v er e).  
3.  R e q uir e s i n -p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n  f or ≥ 2 4 
h o ur s . 
4.  R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y or i n c a p a cit y.  
5.  I s a c o n g e nit al an o m al y/ birt h d ef e ct  
6.  I s a n i m p ort a nt m e di c al e v e nt 
A n y e v e nt t h at d o e s n ot m e et t h e a b o v e crit eri a, b ut t h at i n t h e j u d g m e nt of t h e 
i n v e sti g at or j e o p ar di z e s t h e p ati e nt, m a y b e c o n si d er e d f or r e p orti n g a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt . T h e e v e nt m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of 
t h e o ut c o m e s li st e d i n t h e d efi niti o n of “ S eri o u s A d v er s e E v e nt“.  
F or e x a m pl e: all er gi c br o n c h o s p a s m r e q uiri n g i nt e n si v e tr e at m e nt i n a n e m er g e n c y r o o m 
or at h o m e; c o n v ul si o n s t h at m a y n ot r e s ult i n h o s pit ali z ati o n; d e v el o p m e nt of dr u g 
a b u s e or dr u g d e p e n d e n c y.  
8. 4  
R el ati o n s hi p  
Attri b uti o n c at e g ori e s f or a d v er s e e v e nt s i n r el ati o n s hi p t o pr ot o c ol t h er a p y ar e a s f oll o w s:  
D efi nit e –  T h e A E i s cl e arl y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt. 
Pr o b a bl e –  T h e A E i s li k el y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt. 
P o s si bl e –  T h e A E m a y b e r el at e d  t o t h e st u d y tr e at m e nt. 
U nli k el y –  T h e A E i s d o u btf ull y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt. 
U nr el at e d –  T h e A E i s cl e arl y N O T r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt. 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 7 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
8. 5  
Pri or e x p eri e n c e  
E x p e ct e d e v e nt s ar e t h o s e t h at h a v e b e e n pr e vi o u sl y i d e ntifi e d a s r e s ulti n g fr o m a d mi ni str ati o n 
of t h e a g e nt. A n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d u n e x p e ct e d, f or e x p e dit e d r e p orti n g p ur p o s e s 
o nl y, w h e n eit h er t h e t y p e of e v e nt or t h e s e v erit y of t h e e v e nt i s n ot  li st e d i n t h e c urr e nt k n o w n 
a d v er s e e v e nt s li st e d i n t h e a g e nt cli ni c al e x p eri e n c e s e cti o n of t hi s pr ot o c ol or t h e c urr e nt 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e or Pr o d u ct L a b el f or bli n at u m o m a b or p e m br oli z u m a b. 
8. 6  
R e p orti n g of O v er d o s e t o t h e S p o n s or , t o M er c k a n d t o A m g e n  
F or p ur p o s e s of t hi s tri al, a n o v er d o s e of p e m br oli z u m a b will b e d efi n e d a s a n y d o s e of 1, 0 0 0 
m g or gr e at er ( ≥5 ti m e s t h e i n di c at e d d o s e).  N o s p e cifi c i nf or m ati o n i s a v ail a bl e o n t h e 
tr e at m e nt of o v er d o s e of p e m br oli z u m a b. A p pr o pri at e s u p p orti v e tr e at m e nt s h o ul d b e pr o vi d e d 
if cli ni c all y i n di c at e d. I n t h e e v e nt of o v er d o s e, t h e s u bj e ct s h o ul d b e o b s er v e d cl o s el y f or si g n s 
of t o xi cit y.  A p pr o pri at e s u p p orti v e tr e at m e nt s h o ul d b e pr o vi d e d if cli ni c all y i n di c at e d.  
 
If a n a d v er s e e v e nt( s) i s a s s o ci at e d wit h (“r e s ult s fr o m”) t h e o v er d o s e of a M er c k pr o d u ct, t h e 
a d v er s e e v e nt( s) i s r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, e v e n if n o ot h er s eri o u s n e s s crit eri a 
ar e m et.  
 
If a d o s e of M er c k’ s pr o d u ct m e eti n g t h e pr ot o c ol d efi niti o n of o v er d o s e i s t a k e n wit h o ut a n y 
a s s o c i at e d cli ni c al s y m pt o m s or a b n or m al l a b or at or y r e s ult s, t h e o v er d o s e i s r e p ort e d a s a n o n-
s eri o u s E v e nt of Cli ni c al I nt er e st ( E CI), u si n g t h e t er mi n ol o g y “ a c ci d e nt al or i nt e nti o n al o v er d o s e 
wit h o ut a d v er s e eff e ct.”  
 
All r e p ort s of o v er d o s e wit h a n d wit h o ut  a n a d v er s e e v e nt m u st b e r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s t o 
t h e S p o n s or a n d t o:  
M er c k Gl o b al S af et y  
Att n: W orl d wi d e Pr o d u ct S af et y  
F A X 2 1 5 9 9 3 -1 2 2 0  
 
A n d  
 
A m g e n  S A E  
F a x: 8 8 8 -8 1 4 -8 6 5 3  
8. 7  
R e p orti n g of Pr e g n a n c y a n d L a ct ati o n t o t h e S p o n s or , t o M er c k a n d t o A m g e n  
Alt h o u g h pr e g n a n c y a n d l a ct ati o n ar e n ot c o n si d er e d a d v er s e e v e nt s, it i s t h e r e s p o n si bilit y of 
i n v e sti g at or s or t h eir d e si g n e e s t o r e p ort a n y pr e g n a n c y or l a ct ati o n i n a s u bj e ct ( s p o nt a n e o u sl y 
r e p ort e d t o t h e m), i n cl u di n g t h e pr e g n a n c y of a m al e s u bj e ct' s f e m al e p art n er t h at o c c ur s d uri n g 
t h e tri al or wit hi n 1 2 0 d a y s of c o m pl eti n g t h e tri al c o m pl eti n g t h e tri al, or 3 0 d a y s f oll o wi n g 
c e s s ati o n of tr e at m e nt if t h e s u bj e ct i niti at e s n e w a nti c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s e arli er.  All 
s u bj e ct s a n d f e m al e p art n e r s of m al e s u bj e ct s w h o b e c o m e pr e g n a nt m u st b e f oll o w e d t o t h e 
c o m pl eti o n/t er mi n ati o n of t h e pr e g n a n c y.  Pr e g n a n c y o ut c o m e s of s p o nt a n e o u s a b orti o n, 
mi s s e d a b orti o n, b e ni g n h y d ati dif or m m ol e, bli g ht e d o v u m, f et al d e at h, i ntr a ut eri n e d e at h, 
mi s c arri a g e a n d  still birt h m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s e v e nt s (I m p ort a nt M e di c al E v e nt s).  If t h e 
pr e g n a n c y c o nti n u e s t o t er m, t h e o ut c o m e ( h e alt h of i nf a nt) m u st al s o b e r e p ort e d.  
S u c h e v e nt s m u st b e r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s t o t h e S p o n s or a n d t o : 
 
M er c k G l o b al S af et y 
Att n: W orl d wi d e Pr o d u ct S af et y  
F A X 2 1 5 9 9 3 -1 2 2 0  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 7 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
A n d  
 
A m g e n S A E  
F a x: 8 8 8 -8 1 4 -8 6 5 3  
8. 8  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or A d v er s e E v e nt s  
F or s u bj e ct s r e c ei vi n g tr e at m e nt wit h p e m br oli z u m a b all A E s of u n k n o w n eti ol o g y a s s o ci at e d 
wit h p e m br oli z u m a b e x p o s ur e s h o ul d b e e v a l u at e d t o d et er mi n e if it i s p o s si bl y a n e v e nt of 
cli ni c al i nt er e st ( E CI) of a p ot e nti all y i m m u n ol o gi c eti ol o g y (t er m e d i m m u n e -r el at e d a d v er s e 
e v e nt s, or ir A E s); s e e t h e s e p ar at e E CI g ui d a n c e d o c u m e nt ( s e e A p p e n di x G  i n A p p e n di x 4 
r e g ar di n g t h e i d e ntifi c ati o n, e v al u ati o n a n d m a n a g e m e nt of p ot e nti al ir A E s.   
 
 
8. 8. 1  E x p e dit e d R e p orti n g  
A.  
T h e St u d y C h air  a n d Sit e  Pri n ci p al I n v e sti g at or  m u st b e n otifi e d wit hi n 2 4 
h o ur s of l e ar ni n g of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s , r e g ar dl e s s of attri b uti o n, o c c urri n g 
d uri n g t h e st u d y or wit hi n 3 0 d a y s of t h e l a st a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g .  
o  
T h e  Pri n ci p al  I n v e sti g at or m u st  b e  n otifi e d  wit hi n  2 4  h o ur s  of  l e ar ni n g of  a n y  s eri o u s  
a d v er s e  e v e nt s,  r e g ar dl e s s of  attri b uti o n,  o c c urri n g  d uri n g  t h e st u d y  or  wit hi n  3 0  d a y s  of  
t h e l a st a d mi ni s tr ati o n of  t h e st u d y  dr u g.  S eri o u s  A d v er s e  E v e nt  ( S A E) r e p orti n g will  b e  i n 
a c c or d a n c e  wit h  t h e U C S D  I R B R e g ul ati o n s  a n d  C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o n  Titl e  2 1  
V ol u m e  5  P art  3 1 2. 3 2.    M e d W at c h  f or m s will  b e  utili z e d  f or r e p orti n g p ur p o s e s.   F or  a  
c o p y  of  t h e f or m, g o  t o htt p:// w w w.f d a. g o v/ m e d w at c h/ g etf or m s. ht m . 
o  
All  S A E s  fr o m o ut si d e  i n stit uti o n s m u st  b e  r e p ort e d t o U C S D  B M T  Cli ni c al  Tri al s  
Offi c e  wit hi n  2 4  h o ur s  of  l e ar ni n g of  it s o c c urr e n c e,  e v e n  if it i s n ot  f elt t o b e  tr e at m e nt 
r el at e d.  F oll o w -u p  i nf or m ati o n a b o ut  a  pr e vi o u sl y  r e p ort e d S A E  m u st  b e  s e nt  t o t h e 
U C S D  B M T  Cli ni c al  Tri al s  Offi c e  a s  s o o n  a s  c o m pl et e  d et ail s  of  t h e S A E  ar e  k n o w n.  
 
U C S D  B M T   Cli ni c al  Tri al s  Offi c e  
3 8 5 5  H e alt h  S ci e n c e  Dri v e  M C 0 6 9 8  
L a  J oll a,  C A,  9 2 0 9 3,  
P h o n e:  8 5 8 -8 2 2 -5 3 6 4,  
F a x  8 5 8 -8 2 2 -1 4 7 3  
E m ail  : jr ei n er @ u c s d. e d u; m wi e d u wilt @ u c s d. e d u  
 
o  If t h e S A E  i s d e at h,  a n d  i s d et er mi n e d  t o b e  p o s si bl y,  pr o b a bl y  or  d efi nit el y  r el at e d t o 
t h e i n v e sti g ati o n al dr u g  or  a n y  r e s e ar c h r el at e d pr o c e d ur e,  t h e e v e nt  m u st  b e  
r e p ort e d t o t h e U C S D  D S M B  C h air  b y  t h e U C S D  Cli ni c al  Tri al s  Offi c e  wit hi n  2 4  
b u si n e s s  h o u r s.  T h e  r e p orti n g pr o c e d ur e  i s b y  p er s o n al  c o m m u ni c ati o n  vi a  p h o n e  or  
wit h  writt e n  d o c u m e nt ati o n  of  t h e o n e  t o o n e  c o m m u ni c ati o n  vi a  e -m ail,  wit h  a  c o p y  
of  t h e e -m ail  t o D S M B  A d mi ni str at or  a n d  D S M B  C o or di n at or.    
o  F oll o w -u p  d at a  s h o ul d  d e s cri b e  w h et h er  t h e e v e nt  h a s  r e s ol v e d or  c o nti n u e s,  if a n d  
h o w  it w a s  tr e at e d, a n d  w h et h er  t h e p ati e nt  c o nti n u e d  or  di s c o nti n u e d  st u d y  
p arti ci p ati o n.    
 
B.  M er c k a n d A m g e n m u st  b e n otifi e d wit hi n 2 4 h o ur s of l e ar ni n g of a n y s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s , r e g ar dl e s s of attri b uti o n, o c c urri n g d uri n g t h e st u d y or wit hi n 3 0 d a y s of t h e l a st 
a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g.  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 8 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
8. 8. 1. 1  I m m e di at e R e p orti n g of A d v er s e E v e nt s t o t h e S p o n s or , t o M er c k  a n d t o A m g e n  
 
A n y s eri o u s a d v er s e e v e nt, or f oll o w u p t o a s eri o u s a d v er s e e v e nt, i n cl u di n g d e at h 
d u e t o a n y c a u s e ot h er t h a n pr o gr e s si o n of t h e c a n c er u n d er st u d y t h at o c c ur s t o 
a n y s u bj e ct fr o m t h e ti m e t h e c o n s e nt i s si g n e d t hr o u g h 9 0 d a y s f oll o wi n g c e s s ati o n 
of tr e at m e nt, or t h e i niti ati o n of n e w a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s e arli er, 
w h et h er or n o t r el at e d t o M er c k or A m g e n pr o d u ct, m u st b e r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s 
t o t h e S p o n s or a n d wit hi n 2 w or ki n g d a y s t o M er c k Gl o b al S af et y a n d A m g e n .  
 
N o n -s eri o u s E v e nt s of Cli ni c al I nt er e st will b e f or w ar d e d t o M er c k Gl o b al S af et y a n d 
A m g e n a n d will b e h a n dl e d i n t h e s a m e m a n n er a s S A E s.  
  
A d diti o n all y, a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt, c o n si d er e d b y a n i n v e sti g at or w h o i s a 
q u alifi e d p h y si ci a n t o b e r el at e d t o M er c k or A m g e n pr o d u ct t h at i s br o u g ht t o t h e 
att e nti o n of t h e i n v e sti g at or at a n y ti m e o ut si d e of t h e ti m e p eri o d s p e cifi e d i n t h e 
pr e vi o u s p ar a gr a p h al s o m u st b e r e p ort e d i m m e di at el y t o t h e S p o n s or , A m g e na n d 
t o M er c k. 
 
S A E r e p ort s a n d a n y ot h er r el e v a nt s af et y i nf or m ati o n ar e t o b e f or w ar d e d t o t h e M er c k 
Gl o b al S af et y f a c si mil e n u m b er:  + 1 -2 1 5 -9 9 3 -1 2 2 0  
 
S A E r e p ort s a n d a n y ot h er r el e v a nt s af et y i nf or m ati o n ar e t o b e f or w ar d e d t o t h e A m e g e n   
S A E  f a c si mil e n u m b er:  + 1-8 8 8 -8 1 4 -8 6 5 3  
 
 
A c o p y of all 1 5 D a y R e p ort s a n d A n n u al Pr o gr e s s R e p ort s i s s u b mitt e d a s r e q uir e d 
b y F D A, E ur o p e a n U ni o n ( E U), P h ar m a c e uti c al  a n d M e di c al D e vi c e s a g e n c y 
( P M D A) or ot h er l o c al r e g ul at or s. I n v e sti g at or s will cr o s s r ef er e n c e t hi s s u b mi s si o n 
a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o n s t o t h e M er c k I n v e sti g ati o n al C o m p o u n d N u m b er (I N D, 
C S A, et c.) at t h e ti m e of s u b mi s si o n.  A d diti o n all y i n v e sti g a t or s will s u b mit a c o p y of 
t h e s e r e p ort s t o M er c k & C o., I n c. ( Att n: W orl d wi d e Pr o d u ct S af et y; F A X 2 1 5 9 9 3-
1 2 2 0) at t h e ti m e of s u b mi s si o n t o F D A.  
 
All s u bj e ct s wit h s eri o u s a d v er s e e v e nt s m u st b e f oll o w e d u p f or o ut c o m e.  
 
8. 8. 1. 2  E v e nt s of Cli ni c al I nt er e st  
S el e ct e d n o n -s eri o u s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e al s o k n o w n a s E v e nt s of Cli ni c al 
I nt er e st ( E CI) a n d m u st b e r e c or d e d a s s u c h o n t h e A d v er s e E v e nt c a s e r e p ort 
f or m s/ w or k s h e et s a n d r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s t o t h e S p o n sor a n d wit hi n 2 w or ki n g 
d a y s t o:  
M e r c k Gl o b al S af et y 
Att n: W orl d wi d e Pr o d u ct S af et y  
F A X 2 1 5 9 9 3 -1 2 2 0  
 
E v e nt s of cli ni c al i nt er e st f or t hi s tri al i n cl u d e:  
1.  A n o v er d o s e of M er c k pr o d u ct, a s d efi n e d i n S e cti o n 8 . 6 - D efi niti o n of a n O v er d o s e 
f or T hi s Pr ot o c ol a n d R e p orti n g of O v er d o s e t o t h e S p o n s or, t h at i s n ot a s s o ci at e d wit h 
cli ni c al s y m pt o m s or a b n or m al l a b or at or y r e s ult s.  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 8 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
2.  A n el e v at e d A S T or A L T l a b v al u e t h at i s gr e at er t h a n or e q u al t o 3 X t h e u p p er li mit  
of n or m al a n d a n el e v at e d t ot al bilir u bi n l a b v al u e t h at i s gr e at er t h a n or e q u al t o 2 X 
t h e u p p er li mit of n or m al a n d, at t h e s a m e ti m e, a n al k ali n e p h o s p h at a s e l a b v al u e t h at 
i s l e s s t h a n 2 X t h e u p p er li mit of n or m al, a s d et er mi n e d b y w a y of pr ot o c ol-s p e cifi e d 
l a b or at or y t e sti n g or u n s c h e d ul e d l a b or at or y t e sti n g.* 
* N ot e:  T h e s e crit eri a ar e b a s e d u p o n a v ail a bl e r e g ul at or y g ui d a n c e d o c u m e nt s. T h e 
p ur p o s e of t h e crit eri a i s t o s p e cif y a t hr e s h ol d of a b n or m al h e p ati c t e st s t h at m a y 
r e q uir e a n a d diti o n al e v alu ati o n f or a n u n d erl yi n g eti ol o g y.  T h e tri al sit e g ui d a n c e f or 
a s s e s s m e nt a n d f oll o w u p of t h e s e crit eri a c a n b e f o u n d i n t h e I n v e sti g at or Tri al Fil e 
Bi n d er ( or e q ui v al e nt).  
 
1.  
A d diti o n al a d v er s e e v e nt s:  
 
A s e p ar at e g ui d a n c e d o c u m e nt h a s b e e n pr o vi d e d e ntit l e d “ E v e nt of Cli ni c al 
I nt er e st G ui d a n c e D o c u m e nt” ( pr e vi o u sl y e ntitl e d, “ E v e nt of Cli ni c al I nt er e st a n d 
I m m u n e-R el at e d A d v er s e E v e nt G ui d a n c e D o c u m e nt”).  T hi s d o c u m e nt c a n b e f o u n d 
i n A p p e n di x G a n d pr o vi d e s g ui d a n c e r e g ar di n g i d e ntifi c ati o n, e v al u ati o n a n d 
m a n a g e m e nt of E CI s a n d ir A E s.   
 
E CI s ( b ot h n o n -s eri o u s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s) i d e ntifi e d i n t hi s g ui d a n c e 
d o c u m e nt fr o m t h e d at e of fir st d o s e t hr o u g h 9 0 d a y s f oll o wi n g c e s s ati o n of tr e at m e nt, 
or 3 0 d a y s aft er t h e i niti ati o n of a n e w a nti c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s e arli er, n e e d t o 
b e r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s t o t h e S p o n s or a n d wit hi n 2 w or ki n g d a y s t o  M er c k Gl o b al 
S af et y  r e g ar dl e s s of attri b uti o n t o st u d y tr e at m e nt, c o n si st e nt wit h st a n d ar d S A E 
r e p orti n g g ui d eli n e s. 
M er c k Gl o b al S af et y  
Att n: W orl d wi d e Pr o d u ct S af et y  
F A X 2 1 5 9 9 3 -1 2 2 0  
 
 
S u bj e ct s s h o ul d b e a s s e s s e d f or p o s si bl e E CI s pri or t o e a c h d o s e.  L a b r e s ult s 
s h o ul d b e e v al u at e d a n d s u bj e ct s s h o ul d b e a s k e d f or si g n s a n d s y m pt o m s s u g g e sti v e 
of a n i m m u n e -r el at e d e v e nt.  S u bj e ct s w h o d e v el o p a n E CI t h o u g ht t o b e i m m u n e -
r el at e d s h o ul d h a v e a d diti o n al t e sti n g t o r ul e o ut ot h er eti ol o gi c c a u s e s.  If l a b r e s ult s 
or s y m pt o m s i n di c at e a p o s si bl e i m m u n e -r el at e d E CI, t h e n a d diti o n al t e sti n g s h o ul d b e 
p erf or m e d t o r ul e o ut ot h er eti ol o gi c c a u s e s.  If n o ot h er c a u s e i s f o u n d, t h e n it i s 
a s s u m e d t o b e i m m u n e -r el at e d. 
 
C.  T h e U C S D H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s Pr o gr a m ( H R P P)  a n d M o or e s C a n c er 
C e nt er D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) m u st b e n otifi e d wit hi n 1 0 b u si n e s s 
d a y s  of “ a n y u n a nti ci p at e d pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k t o s u bj e ct s or ot h er s” ( U P R) . 
T h e f oll o wi n g e v e nt s m e et t h e d efi niti o n of U P R:  
1.  
A n y s eri o u s e v e nt (i nj uri e s, si d e eff e ct s, d e at h s or ot h er pr o bl e m s), w hi c h 
i n t h e o pi ni o n of t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or w a s u n a nti ci p at e d, i n v ol v e d ri s k t o 
s u bj e ct s or ot h er s, a n d w a s p o s si bl y r el at e d t o t h e r e s e ar c h pr o c e d ur e s.  
2.  
A n y s eri o u s a c ci d e nt al or u ni nt e nti o n al c h a n g e t o t h e I R B -a p pr o v e d 
pr ot o c ol t h at alt er s t h e l e v el of ri s k.  
3.  
A n y d e vi ati o n fr o m t h e pr ot o c ol t a k e n wit h o ut pri or I R B r e vi e w t o 
eli mi n at e a p p ar e nt i m m e di at e h a z ar d t o a r e s e ar c h s u bj e ct.  
4.  
A n y n e w i nf or m ati o n ( e. g., p u bli c ati o n, s af et y m o nit ori n g r e p ort, u p d at e d 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 8 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
s p o n s or s af et y r e p ort), i nt eri m r e s ult or ot h er fi n di n g t h at i n di c at e s a n u n e x p e ct e d 
c h a n g e t o t h e ri s k/ b e n efit r ati o f or t h e r e s e ar c h.  
5.  
A n y br e a c h i n c o nfi d e nti alit y t h at m a y i n v ol v e ri s k t o t h e s u bj e ct or ot h er s.  
6.  
A n y c o m pl ai nt of a s u bj e ct t h at i n di c at e s a n u n a nti ci p at e d ri s k or t h at 
c a n n ot b e r e s ol v e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or.  
8. 9  
U C S a n Di e g o I R B N otifi c at i o n of S A E s 
T h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) of r e c or d at U C S a n Di e g o will b e n otifi e d of all S A E s b y 
t h e st u d y c h air, or t h eir d e si g n e e, b a s e d o n t h e U C S D I R B st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s   
• 
T h e  U C S D  H u m a n  R e s e ar c h  Pr ot e cti o n s  Pr o gr a m  ( H R P P) m u st  b e  n otifi e d  wit hi n  1 0  
b u si n e s s  d a y s  of  “ a n y u n a nti ci p at e d  pr o bl e m s  i n v ol vi n g ri s k t o s u bj e ct s  or  ot h er s”  
( U P R). 
 
T h e  f oll o wi n g e v e nt s  m e et  t h e d efi niti o n  of  U P R:  
1.  A n y  s eri o u s  e v e nt  (i nj uri e s, si d e  eff e ct s,  d e at h s  or  ot h er  pr o bl e m s),  w hi c h  i n t h e 
o pi ni o n  of  t h e Pri n ci p al  I n v e sti g at or w a s  u n a nti ci p at e d,  i n v ol v e d ri s k t o s u bj e ct s  or  
ot h er s,  a n d  w a s  p o s si bl y  r el at e d t o t h e r e s e ar c h pr o c e d ur e s.  
2.  A n y  s eri o u s  a c ci d e nt al  or  u ni nt e nti o n al  c h a n g e  t o t h e I R B-a p pr o v e d  pr ot o c ol  t h at 
alt er s  t h e l e v el of  ri s k. 
3.  A n y  d e vi ati o n  fro m  t h e pr ot o c ol  t a k e n wit h o ut  pri or  I R B r e vi e w t o eli mi n at e  
a p p ar e nt  i m m e di at e h a z ar d  t o a  r e s e ar c h s u bj e ct.  
4.  A n y  n e w  i nf or m ati o n ( e. g., p u bli c ati o n,  s af et y  m o nit ori n g  r e p ort, u p d at e d  s p o n s or  
s af et y  r e p ort), i nt eri m r e s ult or  ot h er  fi n di n g t h at i n di c at e s a n  u n e x p e ct e d  c h a n g e  t o 
t h e ri s k/ b e n efit r ati o f or t h e r e s e ar c h. 
5.  A n y  br e a c h  i n c o nfi d e nti alit y  t h at m a y  i n v ol v e ri s k t o t h e s u bj e ct  or  ot h er s.  
6.  A n y  c o m pl ai nt  of  a  s u bj e ct  t h at i n di c at e s a n  u n a nti ci p at e d  ri s k or  t h at c a n n ot  b e  
r e s ol v e d b y  t h e Pri n ci p al  I n v e stig at or.  
 
D.  T h e F D A  m u st b e n otifi e d a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g ti m eli n e s:  
 
W it hi n 7 c al e n d ar  d a y s of a n y u n e x p e ct e d f at al or lif e -t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt 
wit h p o s si bl e r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, a n d  
 
Wit hi n  1 5 c al e n d ar  d a y s of a n y e v e nt t h at i s c o n si d er e d: 1) s eri o u s, 2) 
u n e x p e ct e d, a n d 3) at l e a st p o s si bl y r el at e d t o st u d y p arti ci p ati o n.  
8. 9. 1  R o uti n e R e p orti n g  R e q uir e m e nt s  
A.  T h e U C S D H R P P  m u st  b e n otifi e d of a n y a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot u n a nti ci p at e d 
pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k t o s u bj e ct s or ot h er s ( n o n -U P R s) at t h e ti m e of t h e a n n u al 
C o nti n ui n g R e vi e w.  
B.  T h e I R B of r e c or d at U C S a n Di e g o  will b e n otifi e d of all n o n -U P R s fr o m all sit e s b y 
t h e stu d y c h air at t h e ti m e of t h e c o nti n ui n g r e vi e w. . 
C.  T h e F D A  m u st  b e n otifi e d of all n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n n u all y at t h e ti m e of t h e 
a n n u al r e p ort.  
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 8 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
9.  
A G E N T  I N F O R M A TI O N 
9. 1  
Bli n at u m o m a b  
 
Pl e a s e r ef er t o t h e P h ar m a c y I nf or m ati o n G ui d e f or m or e c o m pr e h e n si v e i nf or m ati o n. 
 
Ot h er n a m e s f or t h e dr u g:  A M G -1 0 3  
 
M e c h a ni s m of a cti o n ( or Pr o d u ct d e s cri pti o n):  Bli n at u m o m a b i s a bi s p e cifi c C D 1 9 -dir e ct e d C D 3 
T -c ell e n g a g er t h at bi n d s t o C D 1 9 e x pr e s s e d o n t h e s urf a c e of c ell s of B -li n e a g e ori gi n a n d C D 3 
e x pr e s s e d o n t h e s urf a c e of T c ell s. It a cti v at e s e n d o g e n o u s T c ell s b y c o n n e cti n g C D 3 i n t h e T -
c ell r e c e pt or ( T C R) c o m pl e x wit h C D 1 9 o n b e ni g n a n d m ali g n a nt B c ell s. Bli n at u m o m a b 
m e di at e s t h e f or m ati o n of a s y n a p s e b et w e e n t h e T c ell a n d t h e t u m or  c ell, u pr e g ul ati o n of c ell 
a d h e si o n m ol e c ul e s, pr o d u cti o n of c yt ol yti c pr ot ei n s, r el e a s e of i nfl a m m at or y c yt o ki n e s, a n d 
pr olif er ati o n of T c ell s, w hi c h r e s ult i n r e dir e ct e d l y si s of C D 1 9 + c ell s.  
 
A v ail a bilit y:  pr o vi d e d b y s p o n s or fr e e of c h ar g e  
 
H o w s u p pl i e d:  
Bli n at u m o m m a b i s pr o vi d e d i n 4 m L si n gl e u s e gl a s s i nj e cti o n vi al s a s st eril e, pr e s er v ati v e fr e e, 
w hit e t o off -w hit e l y o p hili z e d p o w d er f or r e c o n stit uti o n a n d a d mi ni str ati o n b y i ntr a v e n o u s 
i nf u si o n. E a c h vi al c o nt ai n s a t ar g et of 3 8. 5 m c g bli n at u m o m a b.  F oll o wi n g r e c o n stit uti o n wit h 
3 m L st eril e w at er f or i nj e cti o n ( S W FI), t h e fi n al c o n c e ntr ati o n of bli n at u m o m a b will b e 
1 2. 5 m c g/ m L.  
 
I V s ol uti o n st a bili z er (I V S S) i s pr o vi d e d i n 1 0 m L si n gl e u s e gl a s s i nj e cti o n vi al s a s a st eril e, 
pr e s er v ati v e fr e e, cl e ar, c ol orl e s s-t o-sli g htl y y ell o w li q ui d c o n c e ntr at e.  
 
St or a g e a n d st a bilit y:   
B li n at u m o m a b a n d I V S S ar e t o b e st or ed  i n ori gi n al p a c k a g i n g, u n d er r efri g er ati o n at 2 d e gr e e s 
C el si u s t o 8 d e gr e e s C el si u s a n d pr ot e ct fr o m li g ht u ntil ti m e of u s e.  D o n ot fr e e z e.  
 
R ef er t o t h e P h ar m a c y I nf or m ati o n G ui d e f or i nf or m ati o n r e g ar di n g st or a g e of i nt a ct vi al s, 
r e c o n stit ut e d vi al s a n d fi ni s h e d d o s e s.  
 
Pr e p ar ati o n:  
R ef er t o t h e P h ar m a c y I nf or m ati o n G ui d e f or d o s e pr e p ar ati o n i nf or m ati o n.  
 
R o ut e of a d mi ni str ati o n f or t hi s st u d y:   
A d mi ni st er bli n at u m o m a b  a s a c o nti n u o u s i ntr a v e n o u s i nf u si o n at a c o n st a nt fl o w r at e u si n g a n 
i nf u si o n p u m p. T h e p u m p s h o ul d b e pr o gr a m m a bl e, l o c k a bl e, n o n-el a st o m eri c, a n d h a v e a n 
al ar m .  
 
Bli n at u m o m a b  m u st b e a d mi ni st er e d u si n g I V t u bi n g t h at c o nt ai n s a st eril e, n o n -p yr o g e ni c, l o w 
pr ot ei n -bi n di n g, 0. 2 mi cr o n i n -li n e filt er f or 2 4 a n d 4 8 h o ur i nf u si o n b a g s. A n i n-lli n e filt er i s n ot 
r e q uir e d f or a 7 d a y i nf u si o n b a g. T h e f oll o wi n g m at eri al s ar e c o n si d ere d c o m p ati bl e wit h 
bli n at u m o m a b: p ol y ol efi n/ p ol y et h yl e n e, et h yl e n e vi n yl a c et at e ( E V A), or P V C n o n -D E H P 
c o m p o n e nt s.  
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 8 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
 
Si d e eff e ct s:   
C yt o ki n e rel e a s e s y n dr o m e , h y p ot e n si o n, f e v er, r e s pir at or y di str e s s, e n c e p h al o p at h y, 
c o nf u si o n, s ei z ur e, i nf e cti o n, t u m or l y si s s y n dr o m e, n e utr o p e ni a, f e bril e n e utr o p e ni a, 
tr a n s a mi niti s.   
9. 2  
P e m br oli z u m a b  
Pl e a s e r ef er t o I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or m or e c o m pr e h e n si v e i nf or m ati o n.  
 
Ot h er n a m e s f or t h e dr u g:   M K -3 4 7 5  
 
M e c h a ni s m  of a cti o n  ( or Pr o d u ct d e s cri pti o n):  P e m br oli z u m a b i s a h u m a ni z e d m o n o cl o n al 
a nti b o d y t h at bl o c k s t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D -1 a n d it s li g a n d s, P D -L 1 a n d P D -L 2. 
P e m br oli z u m a b i s a n I g G 4 k a p p a i m m u n o gl o b uli n wit h a n a p pr o xi m at e m ol e c ul ar w ei g ht of 1 4 9 
k D a.  
 
A v ail a bilit y:  pr o vi d e d b y s p o n s or  fr e e of c h ar g e 
 
H o w s u p pli e d:  P e m br oli z u m a b  i s a st eril e -filt er e d li q ui d a n d i s a s e pti c all y fill e d i nt o si n gl e-u s e 
vi al s. E a c h vi al c o nt ai n s 4 m L of st eril e s ol uti o n f or I V i nf u si o n, 2 5 m g/ m L p e m br oli z u m a b, a n d a 
t ot al of 1 0 0 m g pr ot ei n/ vi al.  
 
 
St or a g e a n d st a bilit y:   
St or e vi al s u n d er r efri g er ati o n at 2° C t o 8° C ( 3 6° F t o 4 6° F).  D o n ot fr e e z e.  
 
 
St or a g e of R e c o n stit ut e d a n d Dil ut e d S ol uti o n s  
T h e pr o d u ct d o e s n ot c o nt ai n a pr e s er v ati v e.  
 
If t h e dil ut e d p e m br oli z u m a b s ol uti o n i s n ot u s e d i m m e di at el y, it m a y b e st or e d f or n o m or e t h a n 
2 4 h o ur s at 2° C t o 8° C. T hi s 2 4 -h o ur t ot al h ol d ti m e m a y i n cl u d e u p t o 6 h o ur s at r o o m 
t e m p er at ur e ( at or b el o w 2 5° C). If r efri g er at e d, t h e vi al s a n d/ or I V b a g s m u st b e all o w e d t o 
c o m e t o r o o m t e m p er at ur e b ef or e u s e.  
 
Pr e p ar ati o n:   
Dil ut e p e m br oli z u m a b wit h 0. 9 % s o di u m c hl ori d e of d e xtr o s e 5 % t o a c o n c e ntr ati o n of 1 t o 
1 0 m g/ m L pri or t o a d mi ni str ati o n.  
 
S e e P h ar m a c y M a n u al f or a d diti o n al i nf or m ati o n.  
 
R o ut e of a d mi ni str ati o n f or t hi s st u d y:   

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 8 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
A d mi ni st er i nf u si o n s ol uti o n i ntr a v e n o u sl y o v er 3 0 mi n ut e s t hr o u g h a n i ntr a v e n o u s li n e 
c o nt ai ni n g a st eril e, n o n -p yr o g e ni c, l o w -pr ot ei n bi n di n g 0. 2 mi cr o n t o 5 mi cr o n i n -li n e or a d d-o n 
filt er. D o n ot c o -a d mi ni st er ot h er dr u g s t hr o u g h t h e s a m e i nf u si o n li n e.  
 
Si d e eff e ct s:   
M o st c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s (r e p ort e d i n ≥2 0 % of p ati e nt s) i n cl u d e d f ati g u e, c o u g h, 
n a u s e a, pr urit u s, r a s h, d e cr e a s e d a p p etit e, c o n sti p ati o n, art hr al gi a, a n d di arr h e a.  
9. 3  
M et h otr e x at e (I ntr at h e c al) 
 
Ot h er  n a m e s : R h e u m atr e x ®,  Tr e x all ®  
 
T y p e  of  a g e nt : A nti -m et a b olit e,  a nti -f ol ate  
 
M o d e  of  a cti o n : I n hi biti o n of  f ol at e m et a b oli s m  t hr o u g h irr e v er si bl e i n hi biti o n of  di h y dr of ol at e  
r e d u ct a s e 
 
St or a g e  &  St a bilit y : O n c e  dil ut e d,  m et h otr e x at e  i s st a bl e  f or 2 4  h o ur s  at  2 1° -2 5° C.  
 
Pr ot o c ol  d o s e:   
I ntr at h e c al: 1 5  m g  i n pr e s er v ati v e -fr e e n or m al  s ali n e  
 
Pr e p ar ati o n : R e c o n stit ut e  i n D 5W  or  N S  
 
R o ut e  of  a d mi ni str ati o n : Or al,  i ntr a v e n o u s, a n d  i ntr at h e c al a d mi ni str ati o n.  T hi s  pr ot o c ol  will  u s e  
I V m et h otr e x at e  o v er  4  h o ur s.  I ntr at h e c al m et h otr e x at e  i s a d mi ni st er e d  b y  s yr i n g e b y  sl o w  p u s h.  
 
A v ail a bilit y : C o m m er ci all y  a v ail a bl e  a s  p o w d er  i n si n gl e  u s e  vi al s  of  2 0  a n d  1 0 0 0  m g  or  a s  li q ui d 
vi al s  of  5 0  a n d  2 5 0  m g.  Or al  t a bl et s a v ail a bl e  a s  2. 5,  5,  7. 5,  1 0,  a n d  1 5  m g  t a bl et s. 
 
T o xi cit y : B o n e m arr o w s u p pr e s si o n, st o m atiti s/ e nt eriti s, tr a n s a mi niti s, c ut a n e o u s r e a cti o n, r e n al 
f ail ur e, p n e u m o niti s, ar a c h n oi diti s, m ot or p ar al y si s, cr a ni al n er v e p al s y, s ei z ur e, c o m a, 
d e m y eli n ati n g e n c e p h al o p at h y, h y p er uri c e mi a, oli g o s p er mi a, st o m atiti s, n a u s e a, v o miti n g, 
di arr h e a, m u c o siti s, i nt e sti n al p erf or ati o n, i m m u n o s u p pr e s si o n.  
 
9. 3. 1  R et ur n a n d R et e nti o n of St u d y Dr u g  
R e m ai ni n g dr u g i s t o b e d e str o y e d, a c c or di n g t o M o or e s C a n c er C e nt er I n v e sti g ati o n al Dr u g 
S er vi c e s d e str u cti o n p oli c y  or t h e i n stit uti o n al p oli c y of t h e i n di vi d u al p arti c i p ati n g i n stit uti o n s.  
Dr u g a c c o u nt a bilit y a n d r e c or d of dr u g d e str u cti o n m u st b e pr o vi d e d t o U C S D B M T Cli ni c al 
Tri al s Offi c e.   
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 8 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
1 0.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
1 0. 1  
St u d y D e si g n/ St u d y E n d p oi nt s  
 
T hi s i s a P h a s e I/II si n gl e -ar m, o p e n -l a b el, m ulti c e nt er st u d y of p e m br oli z u m a b i n c o m bi n ati o n 
wit h bli n at u m o m a b . T hi s st u d y  i n cl u d e s a P h a s e I s af et y r u n-i n of 3-6 p ati e nt s f oll o w e d b y 
a c cr u al of 1 8 -2 1 a d diti o n al p ati e nt s f or a t ot al of 2 4 .  
 
1 0. 2  
S a m pl e Si z e a n d A c cr u al  
 
P ati e nt s pr e s e nti n g t o o ut p ati e nt cli ni c s a n d i n p ati e nt s etti n g s or e xi sti n g p ati e nt s at p arti ci p ati n g 
sit e s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B -li n e a g e A L L will b e a p pr o a c h e d b y tr e ati n g pr o vi d er s or t h eir 
r e pr e s e nt ati v e s r e g ar di n g i nt er e st i n tr ail p arti ci p ati o n.   
 
T h e a c cr u al  g o al  i s 2 4  p ati e nt s. R a ti o n al e f or a c cr u al g o al i s o utli n e d i n S e cti o n 1 0. 5. 1  
1 0. 3  
E nr oll m e nt t ar g et s b y r a c e/ et h ni cit y a n d s e x  
 
A c cr u al T ar g et s (f or m a xi m u m a c cr u al)  
Et h ni c C at e g or y  
 
S e x/ G e n d er  
F e m al e s  
M al e s  
T ot al  
Hi s p a ni c or L ati n o  
4  
5  
9  
N ot Hi s p a ni c or L ati n o  
6  
9  
1 5  
Et h ni c C at e g or y: T ot al of all s u bj e ct s  
1 0  
1 5  
 
2 4  
R a ci al C at e g or y  
 
A m eri c a n I n di a n or Al a s k a n N ati v e  
0  
0  
0  
A si a n  
1  
1  
2  
Bl a c k or Afri c a n A m eri c a n  
1  
1  
2  
N ati v e H a w aii a n or ot h er P a cifi c I sl a n d er  
0  
0  
0  
W hit e  
9  
1 1  
2 0  
R a ci al C at e g or y: T ot al of all s u bj e ct s  
1 1  
 
1 4  
 
2 4  
 
 
 
 
 
1 0. 4  
E v al u a bl e S u bj e ct s a n d S u bj e ct R e pl a c e m e nt  
 
St a g e 1  ( S af et y e v al u ati o n) 
 
E v al u a bl e s u bj e ct s ar e d efi n e d a s a n y p ati e nt r e c ei vi n g t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d 
p e m br oli z u m a b st art i n g d a y 1 5  of C y cl e 1 . T h e D L T m o nit ori n g p eri o d will b e 2 8 d a y s st arti n g 
D a y 1 5 of C y cl e 1. S u bj e ct s wit h dr a wi n g fr o m i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt d uri n g t h e 2 8  d a y D L T 
m o nit ori n g p eri o d f or a r e a s o n t h at i s d efi nit el y u nr el at e d t o t o xi cit y of t h e st u d y a g e nt ( e. g. 
di s e a s e pr o gr e s si o n, p ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt) will b e r e pl a c e d  f or t h e s af et y a n a yl si s. 3 -6 
p ati e nt s will b e e nr oll e d at i n St a g e 1 a s d et er mi n e d b y 3 + 3 r ul e s. T h e s e p ati e nt s will al s o b e 
e v al u at e d f or effi c a c y.  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 8 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
St a g e 2   
 
St a g e 2 of t h e st u d y will i n cl u d e a n e x p a n si o n c o h ort of u p t o 2 1  a d diti o n al s u bj e ct s f or a t ot al of 
2 4 s u bj e ct s t o e v al u at e t h e effi c a c y of t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b. All 
p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y st arti n g d a y 1 5  of c y cl e 1 will b e c o n si d er e d e v al u a bl e 
f or o v er all r e s p o n s e r at e of e ntir e p o p ul ati o n, R F S a n d O S.  
1 0. 5  
D a t a A n al y s e s Pl a n s 
1 0. 5. 1  Pri m ar y A n al y si s  
 
Si m o n’ s 2 -st a g e f or effi c a c y  
 
W e p l a n a Si m o n’ s 2-st a g e Mi ni M a x d e si g n e v al u ati o n of t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d 
p e m br oli z u m a b i n r el a p s e d or r efr a ct or y B -c ell A L L wit h > 5 0 % bl a st s i n t h e m arr o w.  
 
W e a s s e s s e d t h e s a m pl e si z e f or st u d yi n g u si n g  o v er all r e s p o n s e r at e ( C R + C R h) . Fr o m 
r e c e nt l ar g e P h a s e II st u d y i n cl u di n g 1 8 9 s u bj e ct s wit h r el a p s e d/r efr a ct or y B-li n e a g e A L L, O R R 
( C R + C R h) t o bli n at u m o m a b m o n ot h er a p y w a s a p pr o xi m at el y 2 9 % i n p ati e nt s wit h > 5 0 % 
l y m p h o b al st s i n t h e b o ne m arr o w ( T o p p et al. 2 0 1 5). R e s p o n s e r at e s f or P D -1 i n hi bit or s i n 
r el a p s e d or r efr a ct or y A L L ar e u n k n o w n b ut gi v e n m e c h a ni s m of a cti o n it li k el y a p pr o a c h e s 
z er o.  
 
A n a b s ol ut e i n cr e a s e i n t h e o v er all r e s p o n s e r at e of 2 5  p er c e nt a g e p oi nt s (i. e. t o  5 4 % O R R  i n 
p ati e nt s e v al u a bl e f or effi c a c y ) or gr e at er will d e m o n str at e s uffi ci e nt a cti vit y t o c o n si d er t h e 
r e gi m e n f or f urt h er st u d y.    
 
T o c al c ul at e s a m pl e si z e s f or St a g e 1 a n d St a g e 2 w e u s e d a pr o b a blilit y of t y p e I err or ( α) = 
0. 0 5 a n d a p o w er ( 1 -β) = 0. 8 0 wit h p 0 = 0. 2 9  a n d p 1 = 0. 5 4 .  
 
T h e n ull h y p ot h e si s  t h at t h e tr u e r e s p o n s e r at e i s 0.2 9  will b e t e st e d a g ai n st a o n e -si d e d 
al t er n ati v e. I n t h e fir st st a g e, 1 8 p ati e nt s e v al u a bl e f or effi c a c y will b e a c cr u e d. If t h er e ar e 7 or 
f e w er r e s p o n s e s i n t h e s e 1 8 p ati e nt s, t h e st u d y will b e st o p p e d. Ot h er wi s e, 6  a d d iti o n al p ati e nt s 
w ill b e a c cr u e d f or a t ot al of 2 4 p ati e nt s e v al u a bl e f or effi c a c y of t h e c o m bi n ati o n. T h e n ull 
h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d if 1 1  or m or e r e s p o n s e s ar e o b s er v e d i n 2 4  e v al u a bl e p ati e nt s. T hi s 
d e si g n yi e l d s a t y p e I err or r at e of 0. 0 5 a n d p o w er of 0. 8 0 w h e n t h e tr u e r e s p o n s e r at e i s 0. 5 4. 
T h e li k eli h o o d of e arl y t er mi n ati o n i s 0. 8 8 , if t h e n ull h y p ot h si s i s tr u e. 
 
S af et y r ul e s  
 
At t h e ti m e of t h e St a g e 1 effii c a c y a n al y si s, all p ati e nt s will b e r e vi e w e d a g ai n f or D L T s a s 
d efi n e d i n S e c ti o n 5. 1. 4 o c c urri n g at a n y ti m e d uri n g t h er a p y.  
 
A D L T r at e e x c e e di n g 0. 3 will b e c o n si d er e d u n a c c e pt a bl e. T h e fir st 3, 6, 1 2, a n d 2 4 p ati e nt s 
will b e m o nit or e d  f or D L T s. T h e fir st 6 p at ei nt s will b e m o nit or e d e v er y ot h er w e e k. T h e n e xt 6 
p at ei nt s will b e m o nit or e d m o nt hl y. S u b s e q u e nt p ati e nt s will b e m o nit or e d e v er y ot h er m o nt h .  
 
k  
1  
2  
3  
4  
n k 
3  
3  
6  
1 2  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 8 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
N k 
3  
6  
1 2  
2 4  
rk 
1  
1  
3  
5  
T a bl e:  M o nit ori n g d e si g n f or D L T s. T h e st a g e i s d e n ot e d b y k . T h e n u m b er of p ati e nt s 
a c cr u e d d uri n g a n d u p t o st a g e k  ar e d e n ot e d b y  n k a n d  N k r e s p e cti v el y. T h e criti c al 
v al u e at st a g e k  i s d e n ot e d b y rk. 
 
If t h e criti c al v al u e rk f or a n y st a g e i s e x c e e d e d, s t u d y e nr oll m e nt will b e s u s p e n d e d a n d a 
di s c u s si o n s b et w e e n t h e st u d y c h air, st u d y pri n ci p al i n v e sti g at or s, t h e D S M B f or t h e st u d y, a n d 
t h e F D A will o c c ur t o di s c u s s a m e n di n g or cl o si n g t h e st u d y.  
 
1 0. 5. 2  S e c o n d ar y A n al y s e s  
C o m pl et e r e s p o n s e r at e, o v er all r e s p o n s e r at e ( C R + C R h), M R D n e g ati vit y r at e i n p ati e nt s 
a c hi e vi n g a C R or C R h, all o g e n ei c H C T r at e, a n d r at e s of a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u si n g 
d e s cri pti v e st ati sti c s. R el a p s e -fr e e s ur vi v al a n d o v er all s ur vi v al will b e e sti m at e d u si n g t h e 
K a pl a n -M ei er m et h o d. C orr el ati o n b et w e e n P D -L 1 a n d P D -L 2 e x pr e s si o n a n d r e s p o n s e t o t h e 
c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b a n d c orr el ati o n of c h a n g e s i n P D -L 1 a n d P D -
L 2 e x pr e s si o n wit h c yt o ki n e r e s p o n s e will b e e v al u at e d wit h C hi -s q u ar e d a n al y si s.  
 
1 1.  
S T U D Y M A N A G E M E N T  
1 1. 1  
C o nfli ct of I nt er e st  
A n y i n v e sti g at or w h o h a s a c o nfli ct of i nt er e st wit h t hi s st u d y ( p at e nt o w n er s hi p, r o y alti e s, or 
fi n a n ci al g ai n gr e at er t h a n t h e mi ni m u m all o w a bl e b y t h eir i n stit uti o n, et c.) m u st h a v e t h e c o nfli ct 
r e vi e w e d a c c or di n g t o U C S D c o nfli ct of i nt er e st p oli c y . 
1 1. 2  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) A p pr o v al a n d C o n s e nt  
T h e I R B s h o ul d a p pr o v e t h e c o n s e nt f or m a n d pr ot o c ol pri or t o a n y st u d y -r el at e d a cti viti e s.  It i s 
e x p e ct e d t h at t h e I R B will h a v e t h e p r o p er r e pr e s e nt ati o n a n d f u n cti o n i n a c c or d a n c e wit h 
f e d er all y m a n d at e d r e g ul ati o n s.  
 
I n o bt ai ni n g a n d d o c u m e nti n g i nf or m e d c o n s e nt, t h e i n v e sti g at or s h o ul d c o m pl y wit h t h e 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt( s), a n d s h o ul d a d h er e t o G o o d Cli ni c al Pr a cti c e ( G C P) a n d t o 
et hi c al pri n ci pl e s t h at h a v e t h eir ori gi n i n t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki.  
 
 
B ef or e r e cr uit m e nt a n d e nr oll m e nt o nt o t hi s st u d y, t h e p ati e nt will b e gi v e n a f ull e x pl a n ati o n of 
t h e st u d y a n d will b e gi v e n t h e o p p ort u nit y t o r e vi e w t h e c o n s e nt f or m. E a c h c o n s e nt f or m m u st 
i n cl u d e all t h e r el e v a nt el e m e nt s c urr e ntl y r e q uir e d b y t h e F D A R e g ul ati o n s a n d l o c al or st at e 
r e g ul ati o n s. O n c e t hi s e s s e nti al i nf or m ati o n h a s b e e n pr o vi d e d t o t h e p ati e nt a n d t h e 
i n v e sti g at or i s a s s ur e d t h at t h e p ati e nt u n d er sta n d s t h e i m pli c ati o n s of p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, 
t h e p ati e nt will b e a s k e d t o gi v e c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e st u d y b y si g ni n g a n I R B-a p pr o v e d 
c o n s e nt f or m.  
 
Pri or t o a p ati e nt’ s p arti ci p ati o n i n t h e tri al, t h e writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m s h o ul d b e si g n e d 
a n d p er s o n all y d at e d b y t h e p ati e nt a n d b y t h e p er s o n w h o c o n d u ct e d t h e i nf or m e d c o n s e nt 
di s c u s si o n.  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 8 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
1 1. 3  
R e q uir e d D o c u m e nt ati o n  
B ef or e t h e st u d y c a n b e i niti at e d at a n y sit e, t h e f oll o wi n g d o c u m e nt ati o n m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e U C S a n Di e g o Cli ni c al T ri al s Offi c e.  
 
 
A c o p y of t h e offi ci al I R B a p pr o v al l ett er f or t h e pr ot o c ol a n d i nf or m e d c o n s e nt  
 
I R B m e m b er s hi p li st 
 
C V s a n d m e di c al li c e n s ur e f or t h e pri n ci p al i n v e sti g at or a n d a n y a s s o ci at e 
i n v e sti g at or s w h o will b e i n v ol v e d i n t h e st u d y 
 
F or m F D A 1 5 7 2 a p pr o pri at el y fill e d o ut a n d si g n e d wit h a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n 
( N O T E: t hi s i s r e q uir e d if {i n stit uti o n} h ol d s t h e I N D. Ot h er wi s e, t h e affili at e 
I n v e sti g at or’ s si g n at ur e o n t h e pr ot o c ol i s s uffi ci e nt t o e n s ur e c o m pli a n c e) 
 
A c o p y of t h e I R B -a p pr o v e d c o n s e n t f or m 
 
C A P a n d C LI A L a b or at or y c ertifi c ati o n n u m b er s a n d i n stit uti o n l a b n or m al v al u e s  
 
E x e c ut e d cli ni c al r e s e ar c h c o ntr a ct  
1 1. 4  
R e q uir e d D o c u m e nt ati o n ( F or m ulti -sit e st u di e s)  
B ef or e  t h e st u d y  c a n  b e  i niti at e d at  a n y  sit e,  t h e f oll o wi n g d o c u m e nt ati o n  m u st  b e  pr o vi d e d  t o 
t h e U C S D  R e s e ar c h  Offi c e.  
 
• 
A  c o p y  of  t h e offi ci al  I R B a p pr o v al  l ett er f or t h e pr ot o c ol  a n d  i nf or m e d c o n s e nt  
d o c u m e nt  O R  d o c u m e nt ati o n  of  a gr e e m e nt  t o a c c e pt  U C S D  I R B a p pr o v al  of  t h e 
pr ot o c ol  a n d  c o n s e nt  t hr o u g h t h e U C  I R B R eli a n c e  R e gi str y  b y  m e a n s  of  t h e U C  
M e m or a n d u m  of  U n d er st a n di n g  
• 
I R B m e m b er s hi p  li st or  F W A  l ett er 
• 
C V s  a n d  m e di c al  li c e n s ur e f or t h e pri n ci p al  i n v e sti g at or a n d  a n y  a s s o ci at e  
i n v e sti g at or s w h o  will  b e  i n v ol v e d i n t h e st u d y  
• 
A  c o p y  of  t h e I R B a p pr o v e d  c o n s e nt  f or m 
• 
C A P  a n d  C LI A  L a b or at or y  c ertifi c ati o n  n u m b er s  a n d  i n stit uti o n l a b n or m al  v al u e s  
• 
E x e c ut e d  cli ni c al  r e s e ar c h c o ntr a ct  
1 1. 5  
R e gi str ati o n Pr o c e d ur e s  
 
All  p ati e nt s  m u st  o bt ai n  a  st u d y  I D n u m b er  fr o m t h e U C S D  B M T  Cli ni c al  Tri al s  Offi c e  b ef or e  
e nr oll m e nt  t o st u d y  i n t h e V el o s  E D C  s y st e m.  A n  eli gi bilit y  c h e c k  li st si g n e d  b y  t h e PI  or  S u b -I 
m u st  b e  f a x e d or  e m ail e d  vi a  s e c ur e  e m ail  t o t h e B M T  Cli ni c al  Tri al s  Offi c e  at  8 5 8 -8 2 2 -1 4 7 3  or  
J R ei n er @ u c s d. e d u.  C o nfir m ati o n  of  eli gi bilit y  i s r e q uir e d pri or  t o st arti n g  tr e at m e nt.  
 
P ati e nt s  wil l b e  gi v e n  a  u ni q u e  s e q u e nti al  p ati e nt  I D n u m b er  b a s e d  o n  t h e st u d y  n u m b er,  sit e  
n u m b er  a n d  p ati e nt  e nr oll m e nt  n u m b er  ( 1 5 0 4-X X -X X).  
 
U C S D  B M T  Cli ni c al  Tri al s  Offi c e  st aff  will  n otif y  t h e o ut si d e  sit e  b y  f a x or  e m ail  vi a  s e c ur e  e m ail  
of  t h e p ati e nt’ s  st u d y  n u m b er,  a n d  t h e r a n d o mi z ati o n gr o u p  of  t h e p ati e nt.   
 
P ati e nt  Eli gi bilit y  C h e c k  li st i s l o c at e d i n A p p e n di x  D .  
 
 
1 1. 6  
D at a F or m s a n d S u b mi s si o n S c h e d ul e  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 9 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
D at a  F or m s  C o m pl eti o n  
 
 D at a  f or m s ar e  t o b e  c o m pl et e d  f oll o wi n g S cr e e ni n g,  a n d  t h e n aft er  e a c h  st u d y  vi sit.  
 
 
D at a  F or m s  S u b mi s si o n  
 
D at a  f or m s ar e  t o b e  c o m pl et e d  i n t h e V el o s  E D C  s y st e m  a n d  c orr e s p o n di n g  s o ur c e  
d o c u m e nt ati o n  u pl o a d e d  wit hi n  2  w e e k s  aft er  e a c h  st u d y  vi sit .  Ti m eli n e  f or D at a  F or m  
s u b mi s si o n  i s a s  f oll o w s: 
 
 
 
 S cr e e ni n g  F or m s:   t o b e  c o m pl et e d  wit hi n  2 4  h o ur s  f oll o wi n g c o nfir m ati o n  of  eli gi bilit y  a n d  
e nr oll m e nt  o n  t h e st u d y.  
 
 Tr e at m e nt  Vi sit  F or m s:   wit hi n  2  w e e k s  of  t h e e n d  of  e a c h  vi sit , t o i n cl u d e C o n  M e d  
f or m s. 
 
 Off -St u d y  F or m/ D e at h  F or m:   wit hi n  1  w e e k  of  k n o wl e d g e  of  off -st u d y  st at u s  or  d e at h  of  
p ati e nt.  
 
 A E  F or m s:   t o b e  u p d at e d  at  l e a st e v er y  2  w e e k s,  b ut  al w a y s  pri or  t o s c h e d ul e d  St u d y  
C o nf er e n c e  C all s  ( s c h e d ul e d m o nt hl y)  
 
 S A E  F or m s:   t o b e  s e nt  wit hi n  2 4  h o ur s  of  k n o wl e d g e  of  t h e e v e nt,  a n d  t h e n a s  s o o n  a s  a  
fi n al r e p ort c a n  b e  d o n e.  
1 1. 7  
S u bj e ct  D at a Pr ot e cti o n  
I n a c c or d a n c e wit h t h e H e alt h I nf or m ati o n P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A), s u bj e ct s 
w h o h a v e pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st al s o si g n a s u bj e ct a ut h ori z ati o n t o r el e a s e 
m e di c al i nf or m ati o n t o t h e st u d y S p o n s or a n d all o w a r e g ul at or y a ut h orit y, or I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d a c c e s s t o s u bj e ct’ s m e di c al i nf or m ati o n r el e v a nt t o t h e st u d y.  
1 1. 8  
D at a a n d S af et y M o nit ori n g / A u diti n g 
I n a d diti o n t o a d v er s e e v e nt m o nit ori n g a n d cli ni c al o v er si g ht b y t h e St u d y C h air, sit e pri n ci p al 
i n v e sti g at or a n d c o-i n v e sti g at or s, qu alit y a s s ur a n c e of t h e st u d y will b e p erf or m e d b y t h e U C S D 
M o or e s C a n c er C e nt er Cli ni c al Tri al s Offi c e  i nt er n al m o nit or. M o nit ori n g i nt er v al s will b e e v er y 6 
m o nt h s.   
 
T hi s st u d y will al s o u s e t h e U C S D M o or e s  C a n c er C e nt er D at a S af et y a n d M o nit ori n g B o ar d 
( D S M B) t o pr o vi d e o v er si g ht i n t h e e v e nt t h at t hi s tr e at m e nt a p pr o a c h l e a d s t o u nf or e s e e n 
t o xi citi e s. D at a fr o m t hi s st u d y will b e r e p ort e d  a n n u all y  a n d will i n cl u d e:  
 
1)  
t h e pr ot o c ol titl e, I R B pr ot o c ol n u m b er, a n d t h e a cti v ati o n d at e of t h e st u d y.  
2)  
t h e n u m b er of p ati e nt s e nr oll e d t o d at e  
3)  
t h e d at e of fir st a n d m o st r e c e nt p ati e nt e nr oll m e nt 
4)  
a s u m m ar y of all a d v er s e e v e nt s r e g ar dl e s s of gr a d e a n d attri b uti o n   
5)  
a r e s p o n s e e v al u ati o n f or e v al u a bl e p ati e nt s w h e n a v ail a bl e  
6)  
a s u m m ar y of a n y r e c e nt lit er at ur e t h at m a y aff e ct t h e et hi c s of t h e st u d y.  
1 1. 9  
A d h er e n c e t o t h e Pr ot o c ol  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 9 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
E x c e pt f or a n e m er g e n c y sit u ati o n i n w hi c h pr o p er c ar e f or t h e pr ot e cti o n, s af et y, a n d w el l-b ei n g 
of t h e st u d y p ati e nt r e q uir e s alt er n ati v e tr e at m e nt, i n v e sti g at or s ar e r e q uir e d t o c o n d u ct t h eir 
r e s e ar c h a c c or di n g t o t h e pl a n s r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B.  
 
1 1. 9. 1  E m er g e n c y M o difi c ati o n s   
I n v e sti g at or s m a y i m pl e m e nt a d e vi ati o n fr o m, or a c h a n g e of, t h e pr ot o c ol t o eli mi n at e 
a p p ar e nt i m m e di at e h a z ar d s /ri s k s t o tri al s u bj e ct s wit h o ut pri or I R B a p pr o v al. A n y s u c h 
e m er g e n c y m o difi c ati o n i m pl e m e nt e d  m u st b e n ot e d a n d r e p ort e d t o t h e I R B al o n g t h e 
li n e s of a pr ot o c ol d e vi ati o n or vi ol ati o n, d e p e n di n g o n t h e n at ur e of t h e m o difi c ati o n.  
 
1 1. 9. 2  Pr ot o c ol Vi ol ati o n s  
A n y u n pl a n n e d v ari a n c e fr o m a n I R B a p pr o v e d pr ot o c ol i s c o n si d er e d a vi ol ati o n a n d 
m u st b e r e p ort e d t o t h e I R B i n a ti m el y f a s hi o n.  
A.  
M aj or vi ol ati o n s m u st b e r e p ort e d t o t h e I R B wit hi n 1 0 w or ki n g d a y s of 
a w ar e n e s s of t h e vi ol ati o n.  
M aj or vi ol ati o n s i n cl u d e:  
 I n st a n c e s t h at h a v e h ar m e d or i n cr e a s e d t h e ri s k of h ar m t o o n e or m or e 
r e s e ar c h p arti ci p a nt s. 
 I n st a n c e s t h at h a v e d a m a g e d t h e s ci e ntifi c i nte grit y of t h e d at a c oll e ct e d f or t h e 
st u d y.  
 R e s ult s fr o m willf ul or k n o wi n g mi s c o n d u ct o n t h e p art of t h e i n v e sti g at or( s).  
 D e m o n str at e s s eri o u s or c o nti n ui n g n o n c o m pli a n c e wit h f e d er al r e g ul ati o n s, 
St at e l a w s, or U ni v er sit y p oli ci e s.  
B.  
Mi n or vi ol ati o n s  m a y b e r e p ort e d t o t h e I R B at t h e ti m e of t h e c o nti n ui n g r e vi e w.  
Mi n or vi ol ati o n s h a v e n o s u b st a nti v e eff e ct o n t h e ri s k s t o p arti ci p a nt s or o n t h e s ci e ntifi c 
i nt e grit y of t h e r e s e ar c h pl a n or t h e v al u e of t h e d at a c oll e ct e d. 
1 1. 1 0  A m e n d m e nt s t o t h e Pr ot o c ol  
S h o ul d a m e n d m e nt s t o t h e pr ot o c ol b e r e q uir e d, t h e a m e n d m e nt s will b e ori gi n at e d a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e St u d y C h air . It s h o ul d al s o b e n ot e d t h at w h e n a n a m e n d m e nt t o t h e 
pr ot o c ol s u b st a nti all y alt er s t h e st u d y d e si g n or t h e p ot e nti al ri s k t o t h e p ati e nt, a  r e vi s e d 
c o n s e nt f or m mi g ht b e r e q uir e d.  
 
T h e writt e n a m e n d m e nt, a n d if r e q uir e d t h e a m e n d e d c o n s e nt f or m, m u st b e s e nt t o t h e I R B  of 
r e c or d at U C S a n Di e g o f or a p pr o v al pri or t o i m pl e m e nt ati o n. 
 
1 1. 1 1  R e c or d R et e nti o n  
St u d y d o c u m e nt ati o n i n cl u d e s all C a s e R e p ort F or m s, d at a c orr e cti o n f or m s or q u eri e s, s o ur c e 
d o c u m e nt s, S p o n s or -I n v e sti g at or c orr e s p o n d e n c e, m o nit ori n g l o g s/l ett er s, a n d r e g ul at or y 
d o c u m e nt s ( e. g., pr ot o c ol a n d a m e n d m e nt s, I R B c orr e s p o n d e n c e a n d a p pr o v al, si g n e d p ati e nt 
c o n s e nt f or m s).  
 
S o ur c e  d o c u m e nt s i n cl u d e all r e c or di n g s of o b s er v ati o n s or n ot ati o n s of cli ni c al a cti viti e s a n d all 
r e p ort s a n d r e c or d s n e c e s s ar y f or t h e e v al u ati o n a n d r e c o n str u cti o n of t h e cli ni c al r e s e ar c h 
st u d y.  
 
G o v er n m e nt a g e n c y r e g ul ati o n s a n d dir e cti v e s r e q uir e t h at t h e st u d y i n v e sti g at or m u st r et ai n all 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 9 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
st u d y d o c u m e nt ati o n p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of a cli ni c al tri al . I n t h e c a s e of a st u d y wit h a 
dr u g s e e ki n g r e g ul at or y a p pr o v al a n d m ar k eti n g, t h e s e d o c u m e nt s s h all b e r et ai n e d f or at l e a st 
t w o y e ar s aft er t h e l a st a p pr o v al of m ar k eti n g a p pli c ati o n i n a n I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n 
H ar m o ni z ati o n (I C H) r e gi o n . I n all ot h er c a s e s, st u d y d o c u m e nt s s h o ul d b e k e pt o n fil e u ntil 
t hr e e y e ar s aft er t h e c o m pl eti o n a n d fi n al st u d y r e p ort of t hi s i n v e sti g ati o n al st u d y. 
 
1 1. 1 2  U C H M C D at a  a n d P u bli c ati o n P oli c y  
O v er vi e w  
 
T h e pr o c e s s of pr e p ar ati o n, cl e ar a n c e, a n d p u bli c ati o n of a n y m a n u s cri pt w hi c h r e s ult s fr o m a 
U C H M C st u d y i s c o m pl et e w h e n t h e st u d y r e s ult s ar e di s s e mi n at e d t o t h e s ci e ntifi c c o m m u nit y 
b y m e a n s of a f or m al r ef err e d p u bli c ati o n.  T h e U C H M C St e eri n g C o m mitt e e h a s o v er si g ht o v er 
t h e u s e a n d p u bli c ati o n of U C H M C d at a.  E a c h i n stit uti o n p arti ci p ati n g i n pr ot o c ol st u di e s m u st 
b e a c k n o wl e d g e d a n d e a c h c o ntri b uti n g i n stit uti o n s h o ul d h a v e t h e o p p ort u nit y t o r e vi e w t h e 
m a n u s cri pt.  
 
D at a ri g ht s a n d a c c e s s  
 
T h e st u d y c h air h a s s ol e ri g ht s t o t h e d at a a n d d at a i s n ot t o b e r e vi e w e d or a c c e s s e d wit h o ut 
t h e writt e n a p pr o v al of t h e st u d y c h air.  
 
P u bli c ati o n Pr e p ar ati o n a n d R e vi e w  
 
T h e r e s p o n si bilit y f or writi n g m a n u s cri pt s d e s cri bi n g a U C H M C st u d y b el o n g s t o t h e St u d y 
Pri n ci p al I n v e sti g at or.  T h e Bi o st ati sti c s C or e pr o vi d e s a n al yti c a s si st a n c e a n d r e vi e w f or 
m a n u s cri pt s b a s e d o n U C H M C cli ni c al pr ot o c ol s, a n d a s r e q u e st e d b y t h e St u d y C h air.  T h e 
Cli ni c al Tri al s St e eri n g C o m mitt e e r e vi e w s m a n u s cri pt s b a s e d o n U C H M C cli ni c al pr ot o c ol s.  
T h e ti m eli n e f or pr e p ari n g, r e vi e wi n g, a n d r e vi si n g t h e m a n u s cri pt will b e d e ci d e d b y t h e St u d y 
C h air a n d t h e U C H M C St e eri n g C o m mitt e e o n a c a s e -b y -c a s e b a si s.   
 
P u bli c ati o n A c k n o wl e d g e m e nt s  
 
All m a n u s cri pt s s h o ul d a c k n o wl e d g e i n t h e titl e of t h e p a p er t h at t h e m a n u s cri pt i s a gr o u p 
eff ort.  A s u g g e st e d m e c h a ni s m i s t o f oll o w t h e titl e of t h e p a p er wit h t h e p hr a s e " U ni v er sit y of 
C alif or ni a H e m at ol o gi c M ali g n a n ci e s C o n s orti u m ( U C H M C) St u d y."    T h e m a n u s cri pt s h o ul d 
i n di c at e U C H M C pr ot o c ol b y n u m b er.   
 
A ut h or s hi p  
Fir st a ut h or will b e a s si g n e d t o t h e st u d y c h air. S e ni or a ut h or s hi p will b e a s si g n e d b a s e d o n 
c o ntri b uti o n t o pr ot o c ol d e v el o p m e nt, n ot s p e cifi c all y t o st u d y e nr oll m e nt.  T h e or d er of 
a ut h or s hi p a s si g n m e nt s o ut si d e of fir st a n d l a st ( s e ni or) a ut h or will b e b a s e d o n st u d y 
e nr oll m e nt n u m b er s wit h hi g h e st e nr olli n g sit e s pl a c e d e arli er i n a ut h or s hi p or d er. B ot h t h e l o c al 
PI a n d st e eri n g c o m mitt e e m e m b er, if diff er e nt, fr o m e a c h sit e will b e i n cl u d e d a s a ut h or s o n t h e 
p u bli c ati o n.  R ef er e n c e s t o P ati e nt D at a i n P u bli c ati o n s  
I n or d er t o e n s ur e t h at t h e pri v a c y a n d c o nfi d e nti alit y of U C H M C p ati e nt s i s m ai nt ai n e d i n 
p u bli c ati o n s, m e a s ur e s m u st b e t a k e n t o e n s ur e t h at n o p er s o n al i d e ntifi a bl e d a t a ( PI D) i s 
r el e a s e d i n a n y p u bli c ati o n.  W h e n p u bli s hi n g i nf or m ati o n p ert ai ni n g t o t h e gi v e n p ati e nt d at a 
a n d/ or s a m pl e s, i n v e sti g at or s ar e t o utili z e t h e st u d y s p e cifi c I D n u m b er.   

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 9 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
1 1. 1 3  O bli g ati o n s of I n v e sti g at or s  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al tri al at t h e sit e i n 
a c c or d a n c e wit h Titl e 2 1 of t h e C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s a n d/ or t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki . 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or p er s o n all y o v er s e ei n g t h e tr e at m e nt of all st u d y 
p ati e nt s . T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or m u st a s s ur e t h at all st u d y sit e p er s o n n el, i n cl u di n g s u b -
i n v e sti g at or s a n d ot h er st u d y st aff m e m b er s, a d h er e t o t h e st u d y pr ot o c ol a n d all F D A/ G C P/ N CI 
r e g ul ati o n s a n d g ui d eli n e s r e g ar di n g cli ni c al tri al s b ot h d uri n g a n d aft er st ud y c o m pl eti o n.  
 
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or at e a c h i n stit uti o n or sit e will b e r e s p o n si bl e f or a s s uri n g t h at all t h e 
r e q uir e d d at a will b e c oll e ct e d a n d e nt er e d o nt o t h e C a s e R e p ort F or m s. P eri o di c all y, 
m o nit ori n g vi sit s will b e c o n d u ct e d a n d t h e Pri n ci p al  I n v e sti g at or will pr o vi d e a c c e s s t o hi s/ h er 
ori gi n al r e c or d s t o p er mit v erifi c ati o n of pr o p er e ntr y of d at a. At t h e c o m pl eti o n of t h e st u d y, all 
c a s e r e p ort f or m s will b e r e vi e w e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d will r e q uir e hi s/ h er fi n al 
si g n at ur e t o v erif y t h e a c c ur a c y of t h e d at a.  
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 9 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
1 2  R E F E R E N C E S  
 
1. Fi el di n g,  A K , Ri c h ar d s, S M,  C h o pr a, R et al.  O ut c o m e of 6 0 9 a d ult s aft er r el a p s e of a c ut e 
l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a ( A L L); a n M R C U K A L L 1 2/ E C O G 2 9 9 3 st u d y. Bl o o d . 2 0 0 7; 1 0 9: 9 4 4-9 5 0.  
2. O’ Bri e n, S, S c hill er, G, Li st er, J, et al .  Hi g h -d o s e vi n cri sti n e s ulf at e li p o s o m e i nj e cti o n f or 
a d v a n c e d, r el a p s e d, a n d r efr a ct or y a d ult P hil a d el p hi a -c hr o m o s o m e – n e g ati v e a c ut e 
l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a. J Cli n O n c ol. 2 0 1 2; 3 0.  
3. K a nt arji a n  H, T h o m a s D, J or g e n s e n J, et al . R e s ult s of i n ot u z u m a b o z o g a mi ci n, a C D 2 2 
m o n o cl o n al a nti b o d y, i n r efr a ct or y a n d r el a p s e d a c ut e l y m p h o c yti c l e u k e mi a.  C a n c er . 
2 0 1 3; 1 1 9: 2 7 2 8 -3 6.  
 
4. M a u d e S L , Fr e y N , S h a w P A , et al. C hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T c ell s f or s u st ai n e d 
r e mi s si o n s i n l e u k e mi a. N E n gl J M e d . 2 0 1 4; 3 7 1( 1 6): 1 5 0 7-1 7.  
 
5. L e e D W , K o c h e n d erf er J N , St etl er -St e v e n s o n M , et al.. T c ell s e x pr e s si n g C D 1 9 c hi m eri c 
a nti g e n r e c e pt or s f or a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k a e mi a i n c hil dr e n a n d y o u n g a d ult s: a p h a s e 1 
d o s e -e s c al ati o n tri al. L a n c et. 2 0 1 5; 3 8 5( 9 9 6 7): 5 1 7 -2 8.  
 
6. T o p p  M S, K uf er P, G ö k b u g et N, et al. T ar g et e d t h er a p y wit h t h e T -c ell -e n g a gi n g a nti b o d y 
bli n at u m o m a b  of c h e m ot h er a p y -r efr a ct or y mi ni m al r e si d u al di s e a s e i n B-li n e a g e a c ut e 
l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a p ati e nt s r e s ult s i n hi g h r e s p o n s e r at e a n d pr ol o n g e d l e u k e mi a-fr e e 
s ur vi v al.  J Cli n O n c ol.  2 0 1 1; 2 9: 2 4 9 3 -8.  
 
7. T o p p,  M S, G ö k b u g et, N, Z u g m ai er, G, et al . L o n g -t er m f oll o w-u p of h e m at ol o gi c r el a p s e -fr e e 
s ur vi v al i n a p h a s e 2 st u d y of bli n at u m o m a b  i n p ati e nt s wit h M R D i n B-li n e a g e A L L. Bl o o d . 
2 0 1 2; 1 2 0( 2 6): 5 1 8 5 -7.  
8. T o p p  M S, G ö k b u g et N, St ei n A S, et al.  S af et y a n d a cti vit y of bli n at u m o m a b  f or a d ult p ati e nt s 
wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B -pr e c ur s or a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k a e mi a: a m ulti c e ntr e, si n gl e -
ar m, p h a s e 2 st u d y. L a n c et O n c ol.  2 0 1 5; 1 6: 5 7 -6 6.  
 
9. Kli n g er, M, Br a n dl, C, Z u g m ai er, G, et al . I m m u n o p h arm a c ol o gi c r e s p o n s e of p ati e nt s wit h 
B -li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a t o c o nti n u o u s i nf u si o n of T c ell– e n g a gi n g C D 1 9/ C D 3 -
bi s p e cifi c Bi T E a nti b o d y bli n at u m o m a b. Bl o o d . 2 0 1 2; 1 1 9( 2 6): 6 2 2 6-6 2 3 3.  
 
1 0. T e a c h e y, D T, R h ei n g ol d, S R, M a u d e, S L, et al . C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er 
bli n at u m o m a b tr e at m e nt r el at e d t o a b n or m al m a cr o p h a g e a cti v ati o n a n d a m eli or at e d wit h 
c yt o ki n e -dir e ct e d t h er a p y. Bl o o d . 2 0 1 3; 1 2 1( 2 6): 5 1 5 4-5 1 5 7.  
 
1 1. I s hi d a, M , I w ai, Y , T a n a k a , Y , et al . Diff er e nti al e x pr e s si o n of P D -L 1 a n d P D -L 2, li g a n d s f or 
a n i n hi bit or y r e c e pt or P D -1, i n t h e c ell s of l y m p h o h e m at o p oi eti c ti s s u e s. I m m u n ol L ett. 2 0 0 2 O ct 
2 1; 8 4( 1): 5 7 -6 2.  
 
1 2. S ali h, H R, Wi ntt erl e, S, Kr u s c h, M, et al . T h e r ol e of l e u k e mi a-d eri v e d B 7 -H 1 ( P D -L 1) i n 
t u m or-T -c ell i nt er a cti o n s i n h u m a n s. E x p H e m at ol.  2 0 0 6; 3 4 : 8 8 8– 8 9 4.  
 
1 3. B ar b ari c,  D, S c h ult z , K, a n d R ei d , G. I d e ntifi c ati o n of i m m u n e e v a si o n str at e gi e s of p e di atri c 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 9 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
pr e -B a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a aft er b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n. J Cli n O n c ol.  2 0 0 4 
A S C O A n n u al M e eti n g Pr o c e e di n g s ( P o st -M e eti n g E diti o n); 2 2, N o 1 4 S: 8 5 5 5.  
 
1 4. N or d e, W J , M a a s, F , H o b o, W , et al. P D -1/ P D -L 1 i nt er a cti o n s c o ntri b ut e t o f u n cti o n al T -c ell 
i m p air m e nt i n p ati e nt s w h o r el a p s e wit h c a n c er aft er all o g e n ei c st e m c ell tr a n s pl a ntati o n.  
C a n c er R e s.  2 0 1 1; 7 1 : 5 1 1 1-5 1 2 2.  
 
1 5. B ert h o n, C, Dri s s, V, Li u, J, et al . I n a c ut e m y el oi d l e u k e mi a, B 7-H 1 ( P D -L 1) pr ot e cti o n of 
bl a st s fr o m c yt ot o xi c T c ell s i s i n d u c e d b y T L R li g a n d s a n d i nt erf er o n -g a m m a a n d c a n b e 
r e v er s e d u si n g M E K i n hi bit or s. C a n c er I m m u n ol I m m u n ot h er.  2 0 1 0; 5 9( 1 2): 1 8 3 9 – 1 8 4 9.  
 
1 6.  R o z ali , E N,  H at o , S V, R o bi n s o n , B W, et al. Pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 2 i n c a n c er-i n d u c e d 
i m m u n e s u p pr e s si o n. Cli ni c al a n d D e v el o p m e nt al I m m u n ol o g y.  2 0 1 2; Arti cl e I D  6 5 6 3 4 0.  
 
1 7. C h e s o n B D 1, Pfi st n er B , J u w ei d M E , et al. R e vi s e d r e s p o n s e crit eri a f or m ali g n a nt 
l y m p h o m a. J Cli n O n c ol.  2 0 0 7; 2 5( 5): 5 7 9 -8 6.  
1 8 . Si m o n , R . O pti m al T w o -St a g e D e si g n s f or P h a s e II Cli ni c al Tri al s. C o ntr oll e d Cli ni c al Tri al s.  
1 9 8 9; 1 0: 1 -1 0 . 
 
1 9. D e A n g el o D J, St ellj e s M, M arti n elli G, et al. Effi c a c y a n d s af et y of i n ot u z u m a b o z o g a mi ci n 
(I n O) v s st a n d ar d of c ar e ( S O C) i n s al v a g e 1 or 2 p ati e nt s wit h a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a 
( A L L): a n o n g oi n g gl o b al p h a s e 3 st u d y. 2 0t h C o n gr e s s of t h e E ur o p e a n H e m at ol o g y 
A s s o ci ati o n ( E H A ), 2 0 1 5; A b str a ct # L B 2 0 7 3. 
 
2 0.  G a n g a d h ar, T C, M e h n ert, J, P at n ai k, A, et al. P o p ul ati o n p h ar m a c o ki n eti c ( p o p P K) m o d el 
of p e m br oli z u m a b ( p e m br o; M K -3 4 7 5) i n p ati e nt s ( pt s) tr e at e d i n K E Y N O T E -0 0 1 a n d 
K E Y N O T E -0 0 2. A S C O A n n u al M e eti n g 2 0 1 5, A b str a ct 3 0 5 8  
 
2 1. K o h n k e, T, Kr u p k a, C, Ti s h c er, J, et al. ( 2 0 1 5). I n cr e a s e of P D -L 1 e x pr e s si n g B -pr e c ur s or 
A L L c ell s i n a p ati e nt r e si st a nt t o t h e C D 1 9/ C D 3 -bi s p e cifi c T c ell e n g a g er a nti b o d y 
bli n at u m o m a b. J H e m at ol O n c ol  8 ( 1): 1 1 1. 
 
2 2. L e e, D W, G ar d n er, R, P ort er, D L,  et al. C urr e nt c o n c e pt s i n t h e di a g n o si s a n d m a n a g e m e nt 
of c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e. Bl o o d , 2 0 1 4; 1 2 4: 1 8 8 -1 9 5.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 9 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
1 3  A P P E N DI C E S  
 
A p p e n di x A.  E C O G P erf or m a n c e St at u s  
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s S c al e  
Gr a d e  
D e s cri pti o n s  
0  
N or m al a cti vit y.  F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all 
pr e -di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut r e stri cti o n.  
1  
S y m pt o m s, b ut a m b ul at or y. R e stri ct e d i n 
p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y, b ut a m b ul at or y a n d 
a bl e t o c arr y o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y 
n at ur e ( e. g., li g ht h o u s e w or k, offi c e w or k).  
2  
I n b e d < 5 0 % of t h e ti m e. A m b ul at or y a n d c a p a bl e 
of all  
s elf -c ar e, b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k 
a cti viti e s.  U p a n d a b o ut m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g 
h o ur s.  
3  
I n b e d > 5 0 % of t h e ti m e.  C a p a bl e of o nl y li mit e d 
s elf -c ar e, c o nfi n e d  
t o b e d or c h air m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s  
4  
1 0 0 % b e dri d d e n.  C o m pl et el y di s a bl e d.  C a n n ot 
c arr y o n a n y  
s elf -c ar e.  T ot all y c o nfi n e d t o b e d or c h air  
5  
D e a d.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 9 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
A p p e n di x B . F o u n d ati o n O n e T M  H e m e S a m pl e R e q ui siti o n F or m  
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 9 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
A p p e n di x C. M R D A n al y si s R e q ui siti o n F or m - U ni v er sit y of W a s hi n gt o n  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 9 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 0 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
A p p e n di x D : U C H M C 1 5 0 4  Eli gi bilit y Crit eri a C h e c kli st  
St u d y Titl e: "A P h a s e I/II st u d y of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b ( M K -3 4 7 5) f or 
a d ult s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B -li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a  
wit h hi g h b o n e m arr o w l y m p h o bl a st p er c e nt a g e:  
U ni v er sit y of C alif or ni a H e m at ol o gi c M ali g n a n ci e s C o n s orti u m St u d y # 1 5 0 4 ( U C H M C 1 5 0 4)”  
 
P ati e nt I niti al s: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   SI D:   1 5 0 4 -          -                -                                                                
D O B: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
I n cl u si o n Crit eri a 
Y e s  
N o  
1  
A bilit y t o u n d er st a n d a n d t h e willi n g n e s s t o si g n a writt e n i nf or m e d c o n s e nt.  
 
 
2  
R el a p s e d or r efr a ct or y C D 1 9 -p o siti v e B -li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a h a vi n g 
r e c ei v e d at l e a st 1 pri or li n e of t h er a p y 
 
 
3  
P hil a d el p hi a c hr o m o s o m e/ B C R -A B L 1 -p o siti v e B -li n e a g e A L L m u st h a v e f ail e d at l e a st 1 
s e c o n d or t hir d g e n er ati o n T KI or b e i nt ol er a nt t o T KI s  
 
 
4  
             Gr e at er t h a n 5 0 % l y m p h o bl a st s o n s cr e e ni n g b o n e m arr o w a s pir at e or bi o p s y  
 
 
5  
E vi d e n c e of C D 1 9 e x pr e s si o n vi a fl o w c yt o m etr y ( p eri p h er al bl o o d or b o n e m arr o w) or 
i m m u n o hi st o c h e mi str y ( b o n e m arr o w bi o p s y) fr o m a s a m pl e o bt ai n e d fr o m t h e c urr e nt 
r el a p s e  
 
 
6  
A d ult s 1 8 y e ar s of a g e or ol d er  
 
 
7  
E C O G p erf or m a n c e st at u s 0  or 1  
 
 
8  
A d e q u at e or g a n f u n cti o n d efi n e d a s : 
 
B ilir u bi n < 1. 5 x u p p er li mit of n or m al ( U L N) u nl e s s b eli e v e d d u e t o l e u k e mi c 
i nfiltr ati o n 
 
A S T or A L T ≤2. 5 x U L N u nl e s s b eli e v e d d u e t o l e u k e mi c i nfiltr ati o n  
cr e ati ni n e cl e ar a n c e > 6 0 m L/ mi n/ 1. 7 3 m 2  u nl e s s r e d u c e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e f elt 
b y i n v e sti g at or t o b e a c ut e a n d r e v er si bl e   
 
 
9  
W o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al a n d m e n wit h p art n er s of c hil d -b e ari n g p ot e nti al m u st 
a gr e e t o u s e 2 m et h o d s of birt h c o ntr ol or b e s ur gi c all y st eril e, or a b st ai n f r o m 
h et er o s e x u al a cti vit y f or t h e c o ur s e of t h e st u d y t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y m e di c ati o n.  S h o ul d a w o m a n b e c o m e pr e g n a nt or s u s p e ct s h e i s pr e g n a nt w hil e 
p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, s h e s h o ul d i nf or m h er tr e ati n g p h y si ci a n i m m e di at el y.  
 
A w o m a n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al i s a n y f e m al e (r e g ar dl e s s of s e x u al 
ori e nt ati o n, h a vi n g u n d er g o n e a t u b al li g ati o n, or r e m ai ni n g c eli b at e b y c h oi c e) 
w h o m e et s t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 H a s n ot u n d er g o n e a h y st er e ct o m y or bil at er al o o p h or e ct o m y; or  
 H a s n ot b e e n n at ur all y p o st m e n o p a u s al f or at l e a st 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s 
(i. e., h a s h a d m e n s e s at a n y ti m e i n t h e pr e c e di n g 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s)  
 
 
1 0  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al h a s n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 2 h o ur s of i niti ati n g 
st u d y dr u g  d o si n g  
 
 
1 1  
M al e s u bj e ct s m u st a gr e e t o u s e a l at e x c o n d o m d uri n g s e x u al c o nt a ct wit h f e m al e s of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al e v e n if t h e y h a v e h a d a s u c c e s sf ul v a s e ct o m y st arti n g wit h t h e fir st 
d o s e of st u d y t h er a p y t hr o u g h 1 2 0 aft er t h e l a st d o s e of st u d y t h er a p y.  
 
 
1 2  
C orti c o st er oi d s a n d h y dr o x y ur e a ar e p er mitt e d aft er s cr e e ni n g b o n e m arr o w bi o p s y i s 
p erf or m e d a n d f or u p t o 7 d a y s pri or t o st arti n g st u d y t h er a p y  
 
 
 
 
 
 
E x cl u si o n Crit eri a  
Y e s  
N o  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 0 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
1  
All o g e n ei c H S C T wit hi n 5 y e ar s of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n  
 
 
2  
C urr e nt or a nti ci p at e d u s e of ot h er i n v e sti g ati o n al a g e nt s d uri n g t h e st u d y  
 
 
3  
G M -C S F or G C S F u s e wit hi n 2 w e e k s of st u d y tr e at m e nt a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y  
 
 
4  
Cli ni c al E vi d e n c e of a cti v e C N S or t e sti c ul ar i n v ol v e m e nt b y l e u k e mi a  
 
 
5  
A cti v e s e c o n d m ali g n a n c y e x cl u di n g n o n -m el a n o m a s ki n c a n c er  
 
 
6  
B ur kitt L y m p h o m a/ L e u k e mi a  
 
 
7  
Di a g n o si s of c o n g e nit al i m m u n o d efi ci e n c y  
 
 
8  
K n o w n hi st or y of a cti v e T B  
 
 
9  
K n o w n HI V i nf e cti o n   
 
 
1 0  
A cti v e H e p atiti s B or H e p atiti s C i nf e cti o n  
 
 
1 1  
A n y u n c o ntr oll e d i nf e cti o n  
 
 
1 2  
H a s r e c ei v e d a li v e v a c ci n e wit hi n 3 0 d a y s pri or t o fir st d o s e  
 
 
1 3  
Pri or c h e c k p oi nt i n hi bit or t h er a p y i n cl u di n g a nti -P D -1, a nti -P D -L 1, a nti -C T L A 4, a nti -C D 3 7 or 
a nti -P D -L 2 t h er a p y  
 
 
1 4  
Pri or tr e at m e nt wit h a n y  C D 1 9 -dir e ct e d t h er a p y ( e. g. bli n at u m o m a b, C D 1 9 -dir e ct e d c hi m eri c 
a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y, a nti -C D 1 9 a nti b o di e s).   
 
 
1 5  
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g  
 
 
1 6  
Hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e  
 
 
1 7  
K n o w n i nt er stiti al l u n g di s e a s e  
 
 
1 8  
A cti v e, n o n -i nf e cti o u s p n e u m o niti s or h a s a hi st or y of ( n o n-i nf e cti o u s) p n e u m o niti s t h at 
r e q uir e d st er oi d s or c urr e nt p n e u m o niti s 
 
 
1 9  
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d c h e m ot h er a p y or r a di ot h er a p y wit hi n 2 w e e k s pri or t o e nt eri n g t h e 
st u d y or h a s n ot r e c o v er e d fr o m a d v er s e e v e nt s d u e t o a g e nt s a d mi ni st er e d m or e t h a n 2 
w e e k s e arli er.  
 
 
2 0  
P ati e nt s w h o ar e l e s s t h a n 4 w e e k s fr o m s ur g er y or h a v e i n s uffi ci e nt r e c o v er y fr o m s ur gi c al -
r el at e d tr a u m a or w o u n d h e ali n g 
 
 
2 1  
Hi st or y of all er gi c r e a cti o n s attri b ut e d t o c o m p o u n d s of si mil ar c h e mi c al or bi ol o gi c 
c o m p o siti o n t o bli n at u m o m a b or p e m br oli z u m a b or ot h er a g e nt s u s e d i n st u d y  
 
 
2 2  
I m p air e d c ar di a c f u n cti o n a s s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol  
 
 
2 3  
A n y c o n diti o n t h at r e q uir e s t h e u s e of c orti c o st er oi d s o ut si d e of c orti c o st er oi d s d efi n e d i n t h e 
pr ot o c ol aft er D a y 1 of t h er a p y  wit h t h e e x c e pti o n of t o pi c al or i n h al e d st er oi d s .  
 
 
 
2 4  
S e v er e or u n c o ntr oll e d m e di c al di s or d er t h at w o ul d, i n t h e i n v e sti g at or’ s o pi ni o n, i m p air a bilit y 
t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt (i. e., u n c o ntr oll e d di a b et e s, c hr o ni c r e n al di s e a s e, c hr o ni c 
p ul m o n ar y di s e a s e or a cti v e, u n c o ntr oll e d i nf e cti o n, p s y c hi atri c ill n e s s/ s o ci al sit u ati o n s t h at 
w o ul d li mit c o m pli a n c e wit h st u d y r e q uir e m e nt s)  
 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _                                       _ _                               
I n v e sti g at or/ S u b-I n v e sti g at or Si g n at ur e                                                             D at e 
 
Wit h  eli gi bilit y  c h e c kli st  pl e a s e  pr o vi d e  t h e b el o w  it e m s i n or d er  t o c o nfir m  eli gi bilit y :  
1.  Si g n e d  I nf or m e d C o n s e nt  
2.  All  s o ur c e  (r e d a ct e d wit h  p ati e nt  i niti al s a n d  D O B)  r e q uir e d t o c o nfir m  eli gi bilit y,  i n cl u di n g b ut  n ot  
li mit e d t o 
a.  B o n e  M arr o w  bi o p s y  
b.  P h y si c al  e x a m  wit h  vit al s,  E C O G,  a n d  m e di c al  hi st or y   
c.  L a b  r e s ult s  
d.  C o nfir m ati o n  of  f o u n d ati o n o n e  s u b mi s si o n   
Pl e a s e  e m ail  vi a  s e c ur e  e m ail  t o J R ei n er @ u c s d. e d u  a n d  M Wi e d u wilt @ u c s d. e d u  
 
U p o n  c o nfir m ati o n  of  eli gi bilit y  b y  i niti ati n g sit e  wit hi n  2 4 -4 8  h o ur s  of  r e c ei vi n g, p ati e nt  st u d y  I D will  b e  
pr o vi d e d  a n d  p ati e nt  m a y  i niti at e tr e at m e nt 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 0 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 
A p p e n di x E . St at e m e nt of Pl a n n e d All o g e n ei c H C T 
 
Pr ot o c ol I D: U C H M C 1 5 0 4   
St u d y Titl e: "A P h a s e I/II st u d y of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b ( M K -3 4 7 5) f or 
a d ult s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B -li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a wit h hi g h b o n e m arr o w 
l y m p h o bl a st p er c e nt a g e: U ni v er sit y of C alif or ni a H e m at ol o gi c M ali g n a n ci e s C o n s orti u m St u d y # 1 5 0 4 
( U C H M C 1 5 0 4)” 
 
P ati e nt I niti al s: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   SI D:   1 5 0 4 -          -                .                                                                
 
D O B: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
☐ At t hi s ti m e, t h er e i s n o i nt e nt f or t h e p ati e nt t o ulti m at el y r e c ei v e all o g e n ei c tr a n s pl a nt.  
 
      ☐ At t hi s ti m e, t h e i nt e nt i s f or t h e p ati e nt t o ulti m at el y r e c ei v e a n all o g e n ei c tr a n s pl a nt.  
 
 
 
 
 
 
 
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I n v e sti g at or/ S u b-I n v e sti g at or Si g n at ur e                                                       D at e 
 
 
Pl e a s e  f a x t o J e si k a  R ei n er  at  8 5 8 -8 2 2 -1 4 7 3  or  e m ail  vi a  s e c ur e  e m ail  t o 
J R ei n er @ u c s d. e d u  u p o n  c o m pl eti o n  al o n g  wit h  eli gi bilit y  c h e c kli st  a n d  si g n e d  
i nf or m e d c o n s e nt.   
 
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 0 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
A p p e n di x F .  C orr el ati v e R e s e ar c h S a m pl e R e q ui siti o n F or m  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 0 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
 

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 0 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 0 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  
A p p e n di x G . P e m br oli z u m a b Pr o gr a m: E v e nt s of Cli ni c al I nt er e st  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 0 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 0 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 0 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 1 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 1 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 1 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 1 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 1 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 1 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 1 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 1 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 1 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 1 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 2 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 2 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 2 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 2 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 2 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 2 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 2 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 2 7  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 2 8  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 2 9  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 3 0  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 3 1  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 3 2  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 3 3  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 3 4  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 3 5  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1  
  

Pr ot o c ol A m e n d m e nt 9  
 
 
 
 
P a g e 1 3 6  of 1 3 6  
Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1