Phase 3 Prospective, Randomized, Blinded, and Controlled Investigation of HepaSphere/QuadraSphere Microspheres for Delivery of Doxorubicin for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma
Phase: PHASE3
Conditions: Hepatocellular Carcinoma
Sponsor: Merit Medical Systems, Inc.

C o nfi d e nti al 
 
  
 
 
Pr ot oc ol Titl e:  
P H A S E 3 P R O S P E C TI V E, R A N D O MI Z E D, BLI N D E D A N D 
C O N T R OLL E D I N V E S TI G A TI O N O F 
H E P A S P H E R E/ Q U A D R A S P H E R E MI C R O S P H E R E S F O R 
D ELI V E R Y O F D O X O R U BI CI N F O R T H E T R E A T M E N T OF 
H E P A T O C ELL UL A R C A N C E R  
 
 
 
 
St u d y Tr e at m e nt  
 U n d er I n v esti g ati o n:   
 
 
D o x or u bici n d eli v er y b y H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e  
 
 
 
 
I D E n u m b er: 
 
 
 
 
G 0 9 0 2 2 6  
 
St u d y n u m b er:                                                            H C C -P 3 -1 1 -0 1  
 
E U D R A C T n u m b er:  
2 0 1 1 -0 0 1 4 7 7 -1 4  
 
cli nic altri als. g o v                                                         N C T 0 1 3 8 7 9 3 2  
 
S p o ns or:  
 
 
 
 
Bi o S p h er e M e dic al, I nc  
A W h oll y O w n e d S u bsi di ar y of M erit M e dic al  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S p o ns or C o nt act:  
 
 
 
 
 
D at e of Pr ot oc ol:  
A pril 2 1, 2 0 1 4  
 
 
 
Pr ot oc ol V ersi o n:  
 
 
 
 V 4. 0   
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2  of 7 1  
 
T A BL E O F C O N T E N T S 
I ntr o d ucti o n  
  
  
  
  
  
  
4 
O bj ecti v es  
  
  
  
  
  
  
8 
I ncl usi o n Crit eri a  
  
  
  
  
  
9 
E xcl usi o n Crit eri a  
  
  
  
  
 
1 0  
St u d y D esi g n 
  
  
  
  
  
 
1 1  
R a n d o miz ati o n a n d Bli n di n g  
  
  
  
 
1 2  
Tr e at m e nt a n d Ass ess m e nt  
  
  
  
 
1 3  
Wit h dr a w al of P ati e nts   
  
  
  
 
1 7  
A d v ers e E v e nts   
  
  
  
  
 
1 7  
T u m or R es p o ns e Ass ess m e nt   
  
  
 
2 0   
  
 
St atistic al A n al ysis  
  
  
  
  
  
2 1 
D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d   
  
  
 
2 8  
R ec or ds a n d C o nfi d e nti alit y  
  
  
  
 
2 8  
Q u alit y C o ntr ol a n d Ass ur a nc e   
  
  
 
2 9  
G o o d Cli nic al Pr actic e   
  
  
  
 
2 9  
   
  
  
Et hic al C o nsi d er ati o ns   
  
  
  
 
2 9  
P ati e nt I nf or m ati o n a n d I nf or m e d C o ns e nt  
  
 
2 9  
P ati e nt C o nfi d e nti alit y   
  
  
  
 
2 9  
Pr ot oc ol C o m pli a nc e 
  
  
  
  
 
2 9  
M o nit ori n g, V erific ati o n of D at a, A u dit a n d I ns p ecti o n  
3 0  
D at a R ec or di n g a n d R et e nti o n of St u d y D at a 
  
 
3 0  
C o nfi d e nti alit y, P u blic ati o n a n d Discl os ur e P olic y   
  
3 0 
Bi bli o gr a p h y 
  
  
  
  
  
  
3 2 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3  of 7 1  
 
 
A p p e n dic es 
 
A     
St u d y Fl o wc h art: U nil o b ar Dis e as e  
  
  
  
  
  
  
3 5 
  
St u d y Fl o wc h art: Bil o b ar Dis e as e  
  
  
  
  
  
  
3 6 
  
Sc h e d ul e of Pr oc e d ur es  
  
  
  
  
  
  
  
3 7 
B  
Pr oc e d ur al G ui d eli n es f or L o a di n g H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e wit h D o x or u bici n 
3 9  
C  
Pr oc e d ur al G ui d eli n es f or E m b oliz ati o n wit h H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e ( h q T A C E) 
4 2  
D  
Pr oc e d ur al G ui d eli n es f or S ol u bilizi n g D o x or u bici n f or C o n v e nti o n al T A C E (c T A C E) 
4 5  
E  
Pr oc e d ur al G ui d eli n es f or C o n v e nti o n al T A C E (c T A C E)   
  
  
 
4 6  
F  
 I m a g e Ac q uisiti o n G ui d eli n es   
  
  
  
  
  
  
4 9 
G  
I m a g e I nt er pr et ati o n G ui d a nc e M a n u al   
  
  
  
  
  
5 4 
H  
R a di ol o g y C h art er  
  
  
  
  
  
  
  
 
6 2  
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4  of 7 1  
 
1.  I ntr o d ucti o n 
a.  B ac k gr o u n d: H e p at oc ell ul ar C arci n o m a 
H e p at oc ell ul ar c arci n o m a is t h e fift h m ost c o m m o n c a nc er, t h e t hir d m ost c o m m o n 
c a us e of c a nc er d e at h w orl d wi d e, a n d r es ults i n o v er 6 0 0, 0 0 0 m ort aliti es e ac h y e a r 
( B osc h 2 0 0 4). I n 2 0 1 0 it is esti m at e d t h er e will b e m or e t h a n 2 3 , 0 0 0 n e w c as es 
di a g n os e d i n t h e U nit e d St at es, wit h o v er 1 8, 0 0 0 d e at hs ( A C S 2 0 0 9). I nci d e nc e i n t h e U S 
is ex p ect e d t o i ncr e as e 5 9 % b et w e e n 2 0 1 0 a n d 2 0 3 0 ( S mit h 2 0 0 8), pri m aril y d u e t o a 
ris e i n h e p atitis B a n d h e p atitis C i nf ecti o ns. T hr e e y e ar s urvi v al f or p ati e nts wit h 
u nr es ect a bl e h e p at oc arci n o m a is o nl y 1 0- 4 0 % (Ll o v et 2 0 0 3), a n d t h e fi v e y e ar s urvi v al 
r at e f or all st a g es c o m bi n e d is l ess t h a n 1 0 % ( A C S 2 0 0 9). T h e pri m ary r e as o n f or s uc h 
p o or pr o g n osis is t h at liv er c a nc er p ati e nts h av e u n d erl yi n g h e p atic dis e as e w hic h c a n 
its elf b e f at al a n d c a n i m p act tr e at m e nt o pti o ns a n d r es p o ns e. 
 
b.  Tr e at m e nt of H e p at oc ell ul ar C arci n o m a 
T h e o nly p ot e nti ally c ur ati v e tr e at m e nt f or h e p at oc ell ul ar c arci n o m a is li v er 
tr a ns pl a nt ati o n or t u m or r es ecti o n. H o w ev er, o nl y a b o ut 2 5 % of li v er c a nc ers ar e 
di a g n os e d w h e n t h ey c a n b e tr e at e d s ur gic ally. F or p ati e nts wit h i nt er m e di at e st a g e 
h e p at oc ell ul ar c a nc er, c h e m o e m b oliz ati o n is oft e n t h e b est o pti o n. 
 
T u m or dir ect e d h e p atic art er y e m b oliz ati o n is p ossi bl e b ec a us e n or m al liv er tiss u e 
r ec eiv es m ost of its bl o o d s u p pl y fr o m t h e p ort al v ei n, w hil e h e p at oc ell ul ar t u m ors 
d eri v e m ost of t h eir fl o w fr o m t h e h e p atic art ery ( Br e e dis 1 9 5 4; K a n 1 9 9 3). Tr a ns art eri al 
c h e m o e m b oliz ati o n ( T A C E) c o m bi n es t h e l oc al d eli v ery of c h e m ot h er a py wit h i n d ucti o n 
of t u m or isc h e mi a t hr o u g h occl usi o n of f e e di n g v ess els. T A C E h as t h e d u al b e n efit of 
f oc usi n g tr e at m e nt o n t h e l esi o ns a n d r e d uci n g t h e a dv ers e eff ects of s yst e mic ex p os ur e 
t o c h e m ot h er a py.  
 
T w o c o ntr oll e d r a n d o miz e d tri als d e m o nstr at e d i ncr e as e d s urviv al f or p ati e nts tr e at e d 
wit h e m b oliz ati o n usi n g c h e m ot h er a py a n d i o diz e d oil c o m p ar e d t o c o ns erv ati v e 
tr e at m e nt. Ll o v et et al r a n d o miz e d p ati e nts t o r ec ei v e c h e m o e m b oliz ati o n or b est 
s u p p orti v e c ar e. T h e r es ults w er e st atistic ally si g nific a ntl y i n f av or of 
c h e m o e m b oliz ati o n, r es ulti n g i n o n e a n d t w o y e ar s urvi v al pr o b a biliti es of 8 2 % a n d 6 3 % 
f or T A C E vs. 6 3 % a n d 2 7 % f or s u p p orti v e c ar e, r es p ectiv el y (Ll ov et 2 0 0 2). I n a st u dy i n 
Asi a, L o a n d c oll e a g u es f o u n d o n e, t w o a n d t hr e e y e ar s ur vi v als of 5 7 %, 3 1 % a n d 2 6 % 
r es p ectiv ely f or p ati e nts u n d er g oi n g c h e m o e m b oliz ati o n c o m p ar e d wit h 3 2 %, 1 1 %, a n d 
3 % f or t h os e r ec ei vi n g b est s u p p orti v e c ar e (L o 2 0 0 2).  A l at er s yst e m atic m et a a n al ysis 
of r a n d o miz e d tri als f or H C C r e p ort e d a si g nific a nt i m pr o v e m e nt of t w o y e ar s urvi v al i n 
f a v or of c h e m o e m b oliz ati o n (Ll ov et 2 0 0 3). T his st u dy als o i d e ntifi e d d ox or u bici n a n d 
cis pl ati n as t h e o nl y c h e m ot h er a p e utic a g e nts wit h pr o v e n eff ectiv e n ess f or 
h e p at oc ell ul ar c a nc er. B as e d o n t h es e a n d ot h er i n v esti g ati o ns, c h e m o e m b oliz ati o n h as 
b ec o m e acc e pt e d w orl d wi d e as a st a n d ar d of c ar e f or u nr es ect a bl e l oc aliz e d 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5  of 7 1  
 
h e p at oc ell ul ar c arci n o m a, a n d is r ec o g niz e d as a n eff ecti v e tr e at m e nt o pti o n by t h e 
N ati o n al C o m pr e h e nsiv e C a nc er N et w or k, t h e A m eric a n Ass oci ati o n f or t h e St u dy of 
Li v er Dis e as es, t h e S oci ety f or I nt erv e nti o n al R a di ol o gy, a n d t h e A m eric a n C a nc er 
Ass oci ati o n. H o w ev er, n o e m b olic h as b e e n F D A a p pr ov e d s p ecific ally f or us e i n liv er 
c a nc er. 
 
c. Dr u g El uti n g C h e m o e m b oliz ati o n 
As n ot e d a b ov e, tr a ns art eri al c h e m o e m b oliz ati o n l oc aliz es t h e c h e m ot h er a py d eliv ery 
t o t h e t u m or a n d cr e at es isc h e mi a of t h e l esi o n b y occl usi o n of t h e f e e di n g art er y. Dr u g 
el uti n g c h e m o e m b oliz ati o n a d v a nc es t h at c o nc e pt. I n c o nv e nti o n al c h e m o e m b oliz ati o n 
t h e c h e m ot h er a py is mix e d wit h et hi o diz e d oil t o h el p r et ai n it i n t h e t u m or v asc ul at ur e 
l o n g er, a n d t h e n t h e e m b olic a g e nt acts as a pl u g. H o w e v er t h e occl usi o n is li mit e d i n 
ar e a a n d s o m e of t h e dr u g still esc a p es i nt o t h e p eri p h er al circ ul ati o n, w hic h l e a ds t o 
a dv ers e eff ects, as d o es t h e et hi o diz e d oil t o s o m e ext e nt. H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e 
Micr os p h er es a d d t w o b e n efits t o e m b oliz ati o n t h er a py. First, by i o nic ally bi n di n g t h e 
d ox or u bici n t hr o u g h o ut t h e m icr os p h er es ( w hic h h av e a sli g ht n e g ati v e c h ar g e t h at 
bi n ds t h e p ositi v el y c h ar g e d d ox or u bici n), a n d el uti n g it i n a c o ntr oll e d m a n n er, m or e 
dr u g c a n b e d eliv er e d i nt o t h e t u m or, wit h l ess esc a p e i nt o p eri p h er al circ ul ati o n. 
C o m pli m e nt ar y t o t h e s ust ai n e d el uti o n, H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e Micr os p h er es ar e 
als o hi g hl y c o m pr essi bl e a n d c o nf or m a bl e, s o t h e y m o ul d t o t h e v ess el l u m e n, cr e ati n g 
b ot h exc ell e nt c o nt act wit h t h e i nti m a f or d ox or u bici n d eli v ery a n d v ery effici e nt 
occl usi o n. 
 
A b e nc h st u dy d e m o nstr ati n g pr o of of c o nc e pt of c o nsist e nt a n d effici e nt l o a di n g a n d 
el uti o n of d ox or u bici n b y t h es e micr os p h er es w as pr es e nt e d b y Li u ( C ar di ov asc ul ar a n d 
I nt er v e nti o n al R a di ol o gy S oci et y of E ur o p e, Lis b o n, P ort u g al, S e pt 2 0 0 9. M a n uscri pt i n 
pr e p ar ati o n). Dr. Li u a n d c oll e a g u es ex p eri m e nt e d wit h m ulti pl e v ari ati o ns of l o a di n g 
m et h o ds, ex pl ori n g diff er e nt m et h o ds of s ol u bilizi n g t h e d ox or u bici n (st eril e w at er, 
n or m al s ali n e, etc) a n d ex p osi n g it t o micr os p h er es u n d er v ari o us c o n diti o ns ( dr y, 
pr e h y dr at e d wit h s ali n e, pr e h y dr at e d wit h n o n i o nic c o ntr ast, etc) t o d et er mi n e t h e 
o pti m al m et h o d f or u pt a k e a n d r el e as e, as w ell as c at h et er p at e nc y. 
 
F o ur a ni m al st u di es w er e c o n d uct e d wit h H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e: 2 t o ev al u at e 
pr o p erti es of t h e e m b olic its elf wit h o ut dr u g, a n d 2 t o i nv esti g at e b e h avi or wit h 
d ox or u bici n. K h a nk a n a n d c oll e a g u es ( K h a n k a n 2 0 0 4) ex a mi n e d t h e eff ects of t h e 
s u p er a bs or b e nt p oly m er r el ati v e t o a n o n dr u g el uti n g  s p h eric al e m b olic a n d p articl e 
P V A i n a r a b bit r e n al m o d el. T h e y d et er mi n e d t h at r e n al art ery occl usi o n a n d 
c o a g ul ativ e n ecr osis occ urr e d r e g ar dl ess of a g e nt, b ut H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e c o ul d 
ac hi e v e cr oss-s ecti o n al v ess el occl usi o n dist ally wit h a si n gl e s p h er e a n d c o nf or m e d t o 
t h e l u m e n b ett er t h a n t h e ot h er s p h eric al e m b olic. Si mil arl y d e L uis ( d e L uis 2 0 0 7) 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6  of 7 1  
 
o bs erv e d i n vi v o siz e, d ef or m ati o n, fi n al l oc ati o n a n d pr o p erti es of 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e i n pi g ki d n eys. T h e c o ncl usi o n w as t h at t h e e m b olic is 
st a bl e, occl u d es p erf ectl y, a n d m or p h ol o gic ally a d a pts t o t h e v ess el l u m e n. T h e r es ults 
of t h es e t w o st u di es d e m o nstr at e t h e exc ell e nt a bility of H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e t o 
bl oc k art eri al bl o o d s u p pl y a n d i n d uc e isc h e mi a. 
 
T h e ot h er t w o a ni m al i nv esti g ati o ns ( V X- 2 m o d el i n r a b bits) h a v e d e m o nstr at e d 
f e asi bilit y a n d eff ecti v e n ess of H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e as a dr u g el uti n g e m b olic i n 
vi v o . L e e ( 2 0 1 0) c o m p ar e d e m b oliz ati o n usi n g H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e al o n e t o 
e m b oliz ati o n usi n g t h e micr os p h er es l o a d e d wit h d ox or u bici n. T h ey f o u n d t h at at 7 
d a ys, t h e bl a n d e m b olic pr o d uc e d 6 0 % c ell d e at h, b ut w h e n l o a d e d wit h d ox or u bici n, it 
r es ult e d i n 9 0 % n ecr osis. T h e s ec o n d st u dy, b y G u pt a ( SI R M ar 2 0 0 8. M a n uscri pt i n 
pr e p ar ati o n) ev al u at e d c o nv e nti o n al T A C E t o dr u g el uti n g H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e, 
wit h t h e s a m e d os a g e of d ox or u bici n i n b ot h ar ms of t h e st u dy. P h ar m ac o ki n etic ass a ys 
s h o w e d m uc h l o w er C m ax  a n d A U C f or d ox or u bici n i n t h e dr u g el uti n g ar m c o m p ar e d t o 
t h e c o nv e nti o n al T A C E c o h ort. I n a d diti o n, hist o p at h ol o gic al ev al u ati o n d e m o nstr at e d 
t h at t h e d ox or u bici n l ev els i n t h e t u m ors of t h e a ni m als tr e at e d wit h c o nv e nti o n al 
e m b oliz ati o n w as s p ars e, w h er e as it ext e n d e d o ut as f ar as 1 6 0 0 micr o ns at 2 4 h o urs i n 
t h e l esi o ns of r a b bits t h at w er e e m b oliz e d wit h dr u g l o a d e d H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e, 
a n d w as still d et ect a bl e at 1 4 d ays.  
 
T h e first cli nic al d at a usi n g H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e w as r e p ort e d by Os u g a a n d 
c oll e a g u es ( Os u g a 2 0 0 2). I n t his st u dy 6 p ati e nts wit h l ar g e liv er t u m ors u n d er w e nt 
bl a n d e m b oliz ati o n ( n o d ox or u bici n), a n d 2 of t h e m h a d s ur g er y aft er w ar d. I n f oll o w u p, 
t u mors w er e f o u n d t o h av e v aryi n g d e gr e es of n ecr osis, fr o m p arti al t o c o m pl et e. 
Hist ol o gic ex a mi n ati o n s h o w e d t h at t h e e m b olic occl u d e d i ntr at u m or al v ess els ti g htl y 
wit h o ut isc h e mic d a m a g e t o n or m al tiss u e. P ost pr oc e d ur al p ai n w as mi ni m al, a n d n o 
d et eri or ati o n of li v er f u ncti o n occ urr e d. T h e s a m e a ut h or als o p u blis h e d a l ar g er st u dy 
of 5 9 p ati e nts tr e at e d f or h e p at oc ell ul ar c a nc er wit h bl a n d H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e 
( Os u g a 2 0 0 8). T h er e w er e n o m aj or c o m plic ati o ns a n d o bj ecti v e r es p o ns e r at e b y 
m R E C I S T crit eri a w as 6 6 %, b ut t h e a ut h ors f o u n d t h er e w as a hi g h i nci d e nc e of 
c o nv erti n g p ati e nts t o dr u g el uti n g c h e m o e m b oliz ati o n f or f ut ur e tr e at m e nts d u e t o 
pr o gr essi o n aft er bl a n d e m b oliz ati o n. 
 
T w o r ec e nt P h as e II cli nic al tri als h av e d e m o nstr at e d eff ectiv e n ess of 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e t o d eliv er d ox or u bici n i n p ati e nts wit h h e p at oc ell ul ar 
c a nc er. A m ultisit e, o p e n l a b el i n v esti g ati o n i n It aly ( Gr oss o 2 0 0 8) ev al u at e d 5 0 p ati e nts  
w h o h a d a m axi m u m of 4 h e p at oc ell ul ar l esi o ns e ac h, tr e at e d wit h u p t o 3 
c h e m o e m b oliz ati o ns, usi n g a d os e of 5 0 m g of d ox or u bici n or e pir u bici n. T h e o bj ecti v e 
r es p o ns e usi n g m R E CI S T crit eri a at 6 m o nt hs w as 7 7 %. T h er e w er e n o m aj or 
p eri pr oc e d ur al c o m plic ati o ns. M or e r ec e ntly v a n M al e nst ei n a n d c oll e a g u es pr es e nt e d 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 7  of 7 1  
 
t h e i niti al r es ults fr o m a si n gl e sit e cli nic al tri al i n B el gi u m (I nt er n ati o n al Liv er C a nc er 
Ass oci ati o n, Mil a n, It aly, S e pt 2 0 0 9. M a n uscri pt i n pr e p ar ati o n). T his pr os p ectiv e, 
r a n d o miz e d a n d c o ntr oll e d st u dy of 3 0 p ati e nts c o m p ar e d c o nv e nti o n al T A C E t o dr u g 
el uti n g H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e. P ati e nts r ec ei v e d u p t o 3 e m b oliz ati o ns, wit h a 
d os a g e of 5 0- 7 5 m g/ m 2 of d ox or u bici n. P h ar m ac o ki n etic st u di es d e m o nstr at e d a 
si g nific a nt diff er e nc e i n p e a k a n d ov er all circ ul ati n g d ox or u bici n b et w e e n t h e t w o 
c o h orts. T h e eff ect of t h e l ar g er a m o u nt of d ox or u bici n i n t h e p eri p h er al circ ul ati o n of 
t h e p ati e nts w h o r ec eiv e d c o nv e nti o n al T A C E w as e vi d e nt i n t h e a dv ers e e v e nts. T h er e 
w er e 2 0 gr a d e 3 ( n = 1 2) or gr a d e 4 ( n = 8) a d v ers e e v e nts a m o n g t h e p ati e nts w h o 
r ec eiv e d c T A C E c o m p ar e d wit h n o gr a d e 4 a n d o nl y 4 gr a d e 3 e v e nts i n t h e 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e gr o u p.  
 
T h e i ncl usi o n crit eri a f or t h e c urr e ntly pr o p os e d cli nic al tri al ar e i n p art d eri v e d fr o m 
r es ults of a P h as e II m ultisit e cli nic al tri al of a diff er e nt dr u g el uti n g e m b olic ( D C B e a d, 
Bi o C o m p ati bl es, E n gl a n d). T h at i n v esti g ati o n (L a m m er 2 0 0 9) i ncl u d e d 2 0 1 p ati e nts w h o 
r ec eiv e d u p t o 3 e m b oliz ati o ns, wit h a d os a g e of d ox or u bici n u p t o 1 5 0 m g e ac h ti m e. 
T h e p ati e nts w er e r a n d o miz e d t o r ec ei v e eit h er c o nv e nti o n al c h e m o e m b oliz ati o n or 
dr u g el uti n g e m b oliz ati o n usi n g t h e D C B e a d pr o d uct. T h e pri m ar y o bj ectiv e w as 
o bj ectiv e r es p o ns e at 6 m o nt hs usi n g m R E CI S T crit eri a, b ut t h e st u dy di d n ot m e et its 
e n d p oi nt ( p = 0. 1 1). H o w ev er, i n t h e s u bs et of p ati e nts wit h m or e a dv a nc e d dis e as e, t h at 
is, t h os e w h o h a d E C O G p erf or m a nc e l e v els of 1 (r at h er t h a n 0), r ec urr e nt or bil o b ar 
dis e as e, or w er e C hil d- P u g h B (r at h er t h a n A), t h e diff er e nc e i n r es p o ns e b et w e e n t h e 
c o nv e nti o n al a n d dr u g el uti n g ar ms w as st atistic ally si g nific a nt. It w as d et er mi n e d t h at 
t h e r e as o n f or t his diff er e nc e w as t h at i n di vi d u als wit h gr e at er u n d erlyi n g li v er dis e as e 
or g e n er ally p o or er h e p atic st at us w er e a bl e t o t ol er at e e m b oliz ati o n b ett er w h e n t h e 
dr u g r el e as e w as c o ntr oll e d b y t h e e m b olic (L e nci o ni, I nt er n ati o n al Li v er C a nc er 
Ass oci ati o n, Mil a n, It aly, S e pt 2 0 0 9). Wit h t h es e r es ults i n mi n d, w e h av e f oc us e d t h e 
i ncl usi o n crit eri a f or t his pr o p os e d st u dy o n t h os e p ati e nts m ost li k el y t o d eri v e t h e 
gr e at est b e n efit fr o m tr e at m e nt wit h H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e. 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 8  of 7 1  
 
2.  St u d y O bj ecti v es 
T h e o bj ectiv es of t his pr os p ecti v e, r a n d o miz e d, bli n d e d a n d c o ntr oll e d cli nic al tri al ar e as 
f oll o ws:  
a.  Pri m ar y O bj ecti v e 
i. E v al u at e ov er all s ur viv al i n p ati e nts tr e at e d wit h d ox or u bici n d eli v ery b y 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e c o m p ar e d t o c o nv e nti o n al tr a ns art eri al 
c h e m o e m b oliz ati o n wit h d ox or u bici n, li pi o d ol, a n d p articl e P V A  
 
b.  S ec o n d ar y O bj ecti v es 
i. E v al u at e ov er all o bj ectiv e r es p o ns e r at es ( O R R)  d et er mi n e d b y  m R E CI S T 
crit eri a (Ll o v et 2 0 0 8; L e nci o ni 2 0 1 0) of h e p at oc ell ul ar c arci n o m as tr e at e d wit h 
d ox or u bici n d eli v er y by H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e c o m p ar e d t o c o nv e nti o n al 
tr a ns art eri al c h e m o e m b oliz ati o n wit h d ox or u bici n, li pi o d ol, a n d p articl e P V A 
 
ii. E v al u at e d ox or u bici n r el at e d a d v ers e ev e nts i n p ati e nts tr e at e d wit h 
d ox or u bici n d eli v er y by H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e c o m p ar e d t o t h os e tr e at e d 
wit h c o nv e nti o n al c h e m o e m b oliz ati o n wit h d ox or u bici n, li pi o d ol, a n d p articl e 
P V A  
1.  D ecli n e i n l eft v e ntric ul ar ej ecti o n fr acti o n  
i. 1 0 % d ecli n e fr o m scr e e ni n g t o b el o w 5 0 %  
ii. A bs ol ut e v al u e of 4 5 % or l ess  
iii. 2 0 % d ecli n e fr o m a ny v al u e at scr e e ni n g  
2.  N e utr o p e ni a  
3.  Al o p eci a  
4.  Hy p er pi g m e nt ati o n  
5.  M uc ositis  
 
iii. E v al u at e R es o urc e Utiliz ati o n as ass ess e d b y:  
1.  L e n gt h of st ay i n h os pit al f oll o wi n g e ac h T A C E pr oc e d ur e 
2.  N u m b er of u nsc h e d ul e d h os pit aliz ati o ns  
3.  L e n gt h of st ay of u nsc h e d ul e d h os pit aliz ati o ns 
4.  N e w or i ncr e as e d us e of n o n- O T C p ai n m e dic ati o ns  
5.  N e w or i ncr e as e d us e of a nti bi otic m e dic ati o ns  
 
i v. E v al u at e ov er all a d v ers e e v e nt r at es b et w e e n t h e tr e at m e nt gr o u ps  
 
v.  E v al u at e o bj ectiv e r es p o ns e r at es as d et er mi n e d by m R E CI S T crit eri a i n t h e 
tr e at e d ar e a ( O R R-T)  
1.  I n t his ev al u ati o n pr o gr essi o n is d efi n e d as n e w/c o nti n u e d t u m or 
gr o wt h i n t h e tr e at e d ar e a(s) of t h e liv er or extr a h e p atic s pr e a d. N e w 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 9  of 7 1  
 
t u m or gr o wt h wit hi n a n ar e a of t h e liv er n ot pr evi o usl y tr e at e d will n ot 
b e c o nsi d er e d pr o gr essi o n.  
 
c. T erti ar y O bj ecti v es 
1.  E v al u at e Ti m e t o U ntr e at a bl e Pr o gr essi o n d efi n e d as h e p at oc ell ul ar 
c a nc er f or w hic h f urt h er l oc aliz e d tr e at m e nt by r es ecti o n, p erc ut a n e o us 
a bl ati o n, or e m b oliz ati o n is n ot a n o pti o n, or w h e n t h er e is extr a h e p atic 
s pr e a d of t h e c a nc er 
 
U ntr e at a bl e pr o gr essi o n will b e d et er mi n e d b y t h e C e ntr al R evi e w ers 
d uri n g t h e st u dy tr e at m e nt a n d pr ot oc ol-s p ecifi e d tr e at m e nt f oll o w u p 
visits. Aft er t h e fi n al st u dy T A C E a n d ass oci at e d ass ess m e nts, 
u ntr e at a bl e pr o gr essi o n will b e d et er mi n e d b y t h e tr e ati n g p hysici a n 
d uri n g s urvi v al s urv eill a nc e 
 
2.  Ex pl or e t h e r el ati o ns hi p b et w e e n p h ar m ac o ki n etic ( P K) d at a a n d p ati e nt 
o utc o m es i ncl u di n g s ur viv al, t u m or r es p o ns e, a n d a dv ers e e v e nts  
 
 
 
3.  I ncl usi o n Crit eri a 
P at i e nts m ust m e et all of t h e f oll o wi n g i ncl usi o n crit eri a i n or d er t o b e e nt er e d i nt o t h e st u dy: 
a.  A g e 1 8 or ol d er  
b.  P ati e nt h as si g n e d i nf or m e d c o ns e nt  
c. P ati e nt m ust h av e a di a g n osis of h e p at oc ell ul ar c a nc er c o nfir m e d by at l e ast o n e of t h e 
f oll o wi n g: 
i. Hist ol o gic al c o nfir m ati o n  
ii. M a g n etic r es o n a nc e i m a gi n g ( M RI) r es ult wit h e arl y e n h a nc e m e nt a n d d el ay e d 
e n h a nc e m e nt w as h o ut   of at l e ast o n e s oli d li v er l esi o n > 1 c m.   P ati e nt m ust 
als o h av e e vi d e nc e of cirr h osis or h av e c hr o nic h e p atitis B.  
iii. C o ntr ast e n h a nc e d c o m p ut e d t o m o gr a p hy ( C T)  wit h e arly e n h a nc e m e nt a n d 
d el a y e d e n h a nc e m e nt w as h o ut  of at l e ast o n e s oli d liv er l esi o n > 1c m. P ati e nt 
m ust als o h av e evi d e nc e of  cirr h osis or h a v e c hr o nic h e p atitis B.  
d.  P ati e nt m ust n ot b e s uit a bl e f or tr e at m e nt by r es ecti o n or p erc ut a n e o us a bl ati o n at 
ti m e of st u dy e ntry. 
P ati e nts n ot s uit a bl e f or a bl ati o n d u e t o l esi o n l oc ati o n m a y b e e nr oll e d  
e.  P ati e nt M U S T m e et at l e ast O N E of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
i. St a g e C hil d- P u g h B 7  
ii. R ec urr e nt H C C  
iii. P erf or m a nc e st at us E C O G 1  
f. P ati e nt h as a lif e ex p ect a ncy of at l e ast 6 m o nt hs  
g.  A bs e nc e of occl usiv e t hr o m b us t o t h e m ai n p ort al tr u n k  

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 0  of 7 1  
 
 
4.  E xcl usi o n Crit eri a 
If p ati e nts m e et a ny of t h e f oll o wi n g crit eri a t h ey m ay n ot b e e nt er e d i nt o t h e st u dy: 
 
a.  C urr e nt or pr evi o us tr e at m e nt wit h c h e m o- or r a di ati o n t h er a py or s or af e ni b  
b.  Pr evi o us tr e at m e nt wit h a ny f or m of tr a ns art eri al e m b oliz ati o n f or H C C  
c. P ati e nts wit h c urr e nt or hist or y of a n y ot h er c a nc er exc e pt n o n- m el a n o m at o us ski n 
c a nc er 
d.  F e m al e p ati e nts w h o ar e pr e g n a nt, br e astf e e di n g, or pr e m e n o p a us al a n d n ot usi n g a n 
eff ectiv e m et h o d of c o ntr ac e pti v e  
e.  P erf or m a nc e st at us E C O G > 2  
f. C hil d- P u g h sc or es > 7  
g.  Acti v e g astr oi nt esti n al bl e e di n g  
h.  E vi d e nc e of u nc orr ect a bl e bl e e di n g di at h esis  
i. 
Extr a h e p atic s pr e a d of t h e H C C  
j. 
T ot al Bilir u bi n > 3 m g/ dL  
k.  > 5 0 % t u m or i nv olv e m e nt of t h e liv er  
l. 
I nfiltr ati v e or diff us e H C C 
m.  E nc e p h al o p at hy n ot a d e q u at el y c o ntr oll e d m e dic ally  
n.  Pr es e nc e of ascit es n ot c o ntr oll e d m e dic ally  
o.  Pr es e nc e of  m e dic ally r el ev a nt l oc aliz e d or syst e mic i nf ecti o n, ot h er t h a n h e p atitis  B, C, 
D, E or G  
p.  A ny c o ntr ai n dic ati o n f or M RI ( e g m et allic i m pl a nts)  
q.  All er gy t o c o ntr ast m e di a t h at c a n n ot b e m a n a g e d wit h pr o p hyl axis  
r. All er gy t o i o diz e d oil  
s. A ny c o ntr ai n dic ati o n t o art eri o gr a p hy  
t. A ny c o ntr ai n dic ati o n f or d ox or u bici n a d mi nistr ati o n, i ncl u di n g t h e f oll o wi n g:  
i. W hit e Bl o o d C ell c o u nt ( W B C) < 3 0 0 0 c ells/ m m
₃ 
ii. A bs ol ut e N e utr o p hil < 1 5 0 0 c ells/ m m ₃ 
iii. C ar di ac ej ecti o n fr acti o n < 5 0 %  
i v. Ot h er c o n diti o n d e e m e d excl usi o n ary b y p hysici a n  
u.  A ny c o ntr ai n dic ati o n f or h e p atic e m b oliz ati o n, i ncl u di n g t h e f oll o wi n g:  
i. P ort o-syst e mic s h u nt, or a n art eri o v e n o us s h u nt t h at c a n n ot b e a d e q u at ely 
cl os e d pri or t o c h e m o e m b oliz ati o n 
 
ii. H e p at of u g al bl o o d fl o w  
iii. S er u m cr e ati ni n e > 2 m g/ dL  
i v. U nc orr ect a bl e i m p air e d cl otti n g  
1.  Pl at el et < 5 0 , 0 0 0/ m m₃ 
2.  I nt er n ati o n al N or m aliz e d R ati o (I N R) > 1. 4 
3.  Acti v at e d Pr ot hr o m bi n Ti m e ( a P T T) l ess t h a n 2 1 or gr e at er t h a n 4 0  

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 1  of 7 1  
 
v.  A S T > 5 X u p p er li mit of n or m al f or l a b  
vi.  AL T > 5 X u p p er li mit of n or m al f or l a b  
vii.  S e v er e p eri p h er al v asc ul ar dis e as e  
viii.  Ot h er c o n diti o n d e e m e d excl usi o n ary b y p hysici a n  
 
5.  St u d y D esi g n 
T his is a p h as e 3 , m ultic e nt er, r a n d o miz e d, c o ntr oll e d st u dy d esi g n e d t o ev al u at e t h e s af et y a n d 
eff ectiv e n ess of tr e ati n g p ati e nts wit h l oc aliz e d, n o n r es ect a bl e h e p at oc ell ul ar c arci n o m a wit h 
c o nv e nti o n al tr a ns art eri al c h e m o e m b oliz ati o n (c T A C E) or H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e 
tr a ns art eri al c h e m o e m b oliz ati o n ( h q T A C E).  
  
T h e st u dy will c o nsist of a scr e e ni n g p eri o d i n w hic h p ati e nt eli gi bilit y will b e d et er mi n e d. 
P ati e nts m e eti n g t h e st u dy e ntr y crit eri a will b e r a n d o miz e d o n a 1: 1 b asis t o r ec ei v e eit h er 
c T A C E or h q T A C E.  A T A C E c ycl e is d efi n e d as a si n gl e e m b oliz ati o n f or p ati e nts wit h u nil o b ar 
dis e as e a n d a n e m b oliz ati o n of e ac h l o b e f or p ati e nts wit h bil o b ar dis e as e.  P ati e nts will r ec eiv e 
u p t o 3 T A C E cycl es. T h e first e m b oliz ati o n will b e d o n e wit hi n 4 w e eks of b as eli n e i m a gi n g, a n d 
t h e s ec o n d a n d t hir d T A C E c ycl es will t a k e pl ac e 8 a n d 1 6 w e e ks aft er t h e first T A C E c ycl e, 
r es p ectiv ely. M RIs will b e d o n e 4 w e eks aft er e ac h T A C E c ycl e t o d et er mi n e t u m or r es p o ns e a n d 
will b e ass ess e d b y C e ntr al R e vi e w ers.  
 
T h e pri m ar y st u dy e n d p oi nt will b e ov er all s ur viv al. St u dy tr e at m e nt will e n d aft er a m axi m u m 
of 3 T A C E c ycl es. P ati e nt s ur vi v al will b e f oll o w e d fr o m d at e of first st u dy T A C E pr oc e d ur e u ntil a 
d at e of d e at h is o bt ai n e d or t h e p ati e nt is l ost t o f oll o w- u p.  Tr e at m e nts f or h e p at oc ell ul ar 
c arci n o m a aft er t h e st u dy T A C E tr e at m e nts ar e c o m pl et e will b e d oc u m e nt e d d uri n g t h e s urviv al 
p eri o d t o t h e ext e nt p ossi bl e. 
 
F or c T A C E, 7 5 m g / m2 of d ox or u bici n ( m axi m u m d os e of 1 5 0 m g of d ox or u bici n p er T A C E c ycl e) 
mix e d wit h et hi o diz e d oil will b e d eliv er e d i nt o t h e h e p atic art er y vi a micr oc at h et er, a n d t h e n 
t h e art er y will b e occl u d e d wit h p articl e P V A. F or t h e h q T A C E, t h e 7 5 m g/ m2 of d ox or u bici n 
( m axi m u m d os e of 1 5 0 m g of d ox or u bici n p er T A C E cycl e) will b e l o a d e d o nt o t h e 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e Micr os p h er es (t hr o u g h i o nic b o n di n g w h e n t h e s p h er es ar e ex p os e d 
t o d ox or u bici n s ol u biliz e d i n n or m al s ali n e) a n d d eli v er e d vi a micr oc at h et er. N o et hi o diz e d oil is 
us e d wit h t h e micr os p h er es. D os a g e will b e c alc ul at e d a n d r o u n d e d u p t o t h e n e ar est 2 5 m g of 
d ox or u bici n. T h e occl usi o n e n d p oi nt will b e st asis t o t h e s ec o n d or t hir d br a nc h es. If st asis h as 
n ot b e e n r e ac h e d w h e n t h e t ar g et d os a g e of d ox or u bici n h as b e e n d eli v er e d, a d diti o n al bl a n d 
e m b olic ( p articl e P V A f or t h e c T A C E ar m a n d H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e f or t h e h q T A C E ar m) 
will b e us e d t o ac hi ev e a c o nsist e nt e n d p oi nt. 
 
T h e st u dy will e v al u at e s af et y t hr o u g h o ut t h e pr ot oc ol s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e of t h e 
i nv esti g ati o n b y ass essi n g a dv ers e ev e nts, as w ell as cli nic all y si g nific a nt c h a n g es fr o m b as eli ne 
i n l a b or at or y v al u es, fi n di n gs o n p hysic al ex a mi n ati o n i ncl u di n g vit al si g ns, E C O G p erf or m a nc e 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 2  of 7 1  
 
st at us, a n d c ar di ac ej ecti o n fr acti o n t esti n g. C o nc o mit a nt m e dic ati o n us a g e  will als o b e 
ass ess e d.   Bl o o d s a m pl es will b e dr a w n f or p h ar m ac o ki n etic ev al u ati o n t h e m or ni n g aft er t h e 
first T A C E pr oc e d ur e a n d at t h e ti m e of t h e M RI a n d l a b or at or y e v al u ati o ns f oll o wi n g t h e first 
T A C E cycl e.  I n a d diti o n, p ati e nts w h o ar e still h os pit aliz e d at l e ast 6 h o urs f oll o wi n g t h e first P K 
bl o o d s a m pl e c oll ecti o n will h av e a n a d diti o n al P K bl o o d s a m pl e dr a w n. 
 
6.  R a n d o miz ati o n a n d Bli n di n g 
R a n d o miz ati o n a n d bli n di n g of tr e at m e nt i d e ntific ati o n will b e us e d t o r e d uc e p ot e nti al bi as 
d uri n g d at a c oll ecti o n a n d e v al u ati o n of cli nic al e n d p oi nts. T h e tr e at m e nt assi g n m e nts will b e 
u n bli n d e d o nc e all d at a fr o m t h e pr ot oc ol s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e h as b e e n e nt er e d i nt o t h e 
cli nic al d at a b as e, all of t h e n ec ess ary st a n d ar d d at a cl e a ni n g t ec h ni q u es h av e b e e n 
i m pl e m e nt e d, a n d t h e d at a b as e h as b e e n l oc k e d. 
 
O nc e t h e i nf or m e d c o ns e nt h as b e e n si g n e d a n d t h e p ati e nt h as m et all t h e st u dy e ntr y crit eri a, 
t h e p ati e nt will b e c o nsi d er e d eli gi bl e f or r a n d o miz ati o n. P ati e nts will b e r a n d o miz e d t o eit h er 
t h e c T A C E or h q T A C E tr e at m e nt gr o u ps i n a 1: 1 r ati o wit hi n 1 w e e k of t h eir first sc h e d ul e d T A C E. 
R a n d o miz ati o n sc h e d ul es will b e g e n er at e d usi n g a n a d a pti v e r a n d o miz ati o n m o d el ( b as e d o n 
t h e al g orit h m d e v el o p e d by Si m o n a n d P oc oc k).   T h e a d a pti v e m o d el w ill c o ntr ol t h e b al a nc e of 
tr e at m e nt gr o u ps wit hi n e ac h sit e a n d als o t a k e i nt o acc o u nt t h e f oll o wi n g b as eli n e f act ors 
w hic h will b e w ei g ht e d b as e d o n i m p ort a nc e: C hil d- P u g h St a g e ( A or B), E C O G p erf or m a nc e ( 0 or 
1) st at us, r ec urr e nt dis e as e ( y es or n o), A F P ( < 4 0 0 n g/ mL or ≥4 0 0 n g/ mL), pr es e nc e of 
m acr o v asc ul ar i nv asi o n ( y es or n o), a n d t u m or l oc ati o n ( u nil o b ar or bil o b ar). 
 
P ati e nts will b e bli n d e d t o t h e tr e at m e nt gr o u p t o w hic h t h e y ar e assi g n e d. I n or d er t o mi ni miz e 
a ny bi as i n i nt er pr et ati o n of t u m or r es p o ns e, t h e C e ntr al R evi e w ers w h o ass ess tr e at m e nt 
r es p o ns e will als o b e bli n d e d t o w hic h tr e at m e nt t h e p ati e nt is r ec eivi n g. It is n ot p ossi bl e f or 
tr e ati n g r a di ol o gists t o b e bli n d e d t o tr e at m e nt gr o u p b ec a us e t h e m et h o d of e m b oliz ati o n is 
diff er e nt f or t h e 2 m et h o ds of T A C E.   T h e pri m ary effic ac y o utc o m e of ov er all s urvi v al is 
u n aff ect e d by bli n di n g. 
 I n a n eff ort t o ass ess t h e l e v el of p ati e nt bli n di n g, p er F D A r ec o m m e n d ati o n, p ati e nts will b e 
as k e d t h e f oll o wi n g q u esti o n aft er t h ey h av e c o m pl et e d t h eir pr ot oc ol s p ecifi e d e m b oliz ati o ns : 
“ W h at tr e at m e nt d o y o u t hi nk y o u r ec eiv e d ?”  wit h r es p o ns e o pti o ns of c T A C E, h q T A C E, or 
U nk n o w n.   T his d at a is i nf or m ati v e i n n at ur e a n d will n ot h av e a n y i nfl u e nc e o n t h e a n alys es of 
t h e st u dy o utc o m es. 
T h e st u dy will b e u n bli n d e d o nc e all of t h e p ati e nts h a v e r ec eiv e d u p t o t hr e e st u dy T A C E c ycl es 
a n d f oll o w u p st u dy pr oc e d ur es ( pr ot oc ol s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e of t h e i nv esti g ati o n) a n d 
t h e d at a b as e h as b e e n cl e a n e d a n d l ock e d.  U n bli n d e d s ur vi v al d at a c oll ecti o n will c o nti n u e u ntil 
all p ati e nts h av e di e d or b e e n l ost t o f oll o w- u p.  
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 3  of 7 1  
 
Tr e at m e nt a n d Ass ess m e nt 
St u dy p ati e nts will b e r a n d o miz e d t o r ec ei v e h q T A C E or c T A C E, wit h a t ar g et d os e of 7 5 m g / m2 of 
d ox or u bici n f or e ac h T A C E c ycl e ( m axi m u m d os e of 1 5 0 m g of d ox or u bici n p er T A C E c ycl e). U p t o 
a t ot al of 3 T A C E c ycl es will b e a d mi nist er e d t o e ac h p ati e nt wit hi n a p pr oxi m at ely a 6 m o nt h 
p eri o d fr o m i niti al tr e at m e nt, b as e d o n r es p o ns e as d et er mi n e d by C e ntr al R evi e w ers, usi n g 
m R E C I S T. S e e St u dy Fl o w C h arts, A p p e n dix A. 
T a ki n g wi n d o ws f or s ec o n d a n d t hir d T A C E c ycl es i nt o acc o u nt ( 8 w e e ks ± 2 w e e ks fr o m pri or 
T A C E cycl e) a n d ass ess m e nts ( 4 w e e ks ± 1 w e ek fr o m l ast e m b oliz ati o n i n c urr e nt c ycl e), a n d a 4 
w e ek ( ±- 1 w e e k) ti m e b et w e e n tr e at m e nt of l o b es of p ati e nts wit h bil o b ar dis e as e, t h e 
ass ess m e nt of o bj ectiv e r es p o ns e r at e f or p ati e nts wit h u nil o b ar dis e as e will b e 1 5 - 2 5 w e e ks 
a n d 2 4 -4 0  w e e ks f or p ati e nts wit h bil o b ar H C C. 
P ati e nts w h os e r es p o ns e t o tr e at m e nt d uri n g t h e st u dy m ak es t h e m eli gi bl e f or p ot e nti ally 
c ur ati v e t h er a pi es s uc h as tr a ns pl a nt, r es ecti o n or p erc ut a n e o us a bl ati o n will b e off er e d t h os e 
tre at m e nts, as a p pr o pri at e i n t h e d ecisi o n of t h e tr e ati n g p hysici a n. T h ey will b e disc o nti n u e d 
fr o m t h e tr e at m e nt p orti o n of t h e st u dy a n d f oll o w e d f or s urvi v al p er pr ot oc ol. 
F or c T A C E, 7 5 m g / m2 of d ox or u bici n ( m axi m u m d os e of 1 5 0 m g of d ox or u bici n p er T A C E c ycl e) 
mix e d wit h et hi o diz e d oil will b e d eliv er e d i nt o t h e h e p atic art er y vi a micr oc at h et er, a n d t h e n 
t h e art er y will b e occl u d e d wit h p articl e P V A. F or h q T A C E, t h e 7 5 m g/ m2 of d ox or u bici n 
( m axi m u m d os e of 1 5 0 m g of d ox or u bici n p er T A C E cycl e) will b e l o a d e d i nt o t h e 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e Micr os p h er es (t hr o u g h i o nic b o n di n g w h e n t h e s p h er es ar e ex p os e d 
t o d ox or u bici n s ol u biliz e d i n n or m al s ali n e) a n d d eli v er e d vi a micr oc at h et er. N o et hi o diz e d oil is 
us e d wit h t h e micr os p h er es. T h e occl usi o n e n d p oi nt will b e st asis t o t h e s ec o n d a n d t hir d 
br a nc h es. If st asis h as n ot b e e n r e ac h e d w h e n t h e t ar g et d os a g e of d ox or u bici n h as b e e n 
d eli v er e d, a d diti o n al bl a n d e m b olic ( p articl e P V A f or t h e c T A C E ar m a n d 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e f or t h e h q T A C E ar m) will b e us e d t o ac hi e v e a c o nsist e nt e n d p oi nt. 
F or p ati e nts wit h bil o b ar dis e as e t h e s ec o n d l o b e will b e e m b oliz e d wit hi n 4 w e eks ( ± 1 w e e k) of 
t h e first l o b e. T h e t ot al c alc ul at e d d os a g e of d ox or u bici n ( 7 5 m g/ m 2, m axi m u m 1 5 0 m g p er T A C E 
c ycl e) will b e di vi d e d b et w e e n t h e l o b es. Divisi o n of t h e d os a g e will b e d et er mi n e d b y t h e 
tr e ati n g p hysici a n, b as e d o n t u m or b ur d e n i n e ac h l o b e. 
7. 1  Scr e e ni n g ( wit hi n 4 w e e ks ( +/- 1 w e e k) of first T A C E) 
Pri or t o r a n d o miz ati o n, e ac h p ati e nt will h a v e t h e f oll o wi n g p erf or m e d: 
 
O bt ai n i nf or m e d c o ns e nt 
 
M e dic al hist ory, i ncl u di n g d e m o gr a p hics a n d dis e as e hist or y 
 
P hysic al ex a m, i ncl u di n g vit al si g ns, h ei g ht ( b as eli n e o nl y) a n d w ei g ht 
 
R ec or di n g of c o nc o mit a nt m e dic ati o ns 
 
E C G 
 
Uri n al ysis ( S p ecific Gr avity, Pr ot ei n, Gl uc os e, Bl o o d) 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 4  of 7 1  
 
 
B as eli n e l a b or at or y t ests 
o  C B C  ( R B C, W B C, Pl at el et C o u nt, H e m o gl o bi n, H e m at ocrit, A N C) 
o  A S T  
o  AL T 
o  A F P  
o  T ot al Bilir u bi n 
o  Al b u mi n 
o  a P T T/ P T/I N R 
o  Alk ali n e p h os p h at as e 
o  S er u m cr e ati ni n e 
o  H C G f or pr e m e n o p a us al f e m al e p ati e nts ( b as eli n e o nly) 
 
E C O G P erf or m a nc e St at us e v al u ati o n 
 
C hil d- P u g h st a g e c alc ul ati o n 
 
C ar di ac ej ecti o n fr acti o n t esti n g. S u bs e q u e nt c ar di ac ej ecti o n fr acti o n t esti n g d uri n g t h e 
pr ot oc ol s p ecifi e d tr e at m e nt p eri o d m ust us e t h e s a m e m et h o d as at scr e e ni n g. 
 
B as eli n e M RI (first st u dy M RI) f or t u m or ass ess m e nt (i ncl u di n g c h est a n d p elvis), 
r e vi e w e d by C e ntr al R e vi e w ers 
o  M RI of t h e li v er m ust b e d o n e at b as eli n e t o ass ess h e p atic t u m ors. F or t h os e 
sit es at w hic h ass ess m e nt f or pr es e nc e of extr a h e p atic dis e as e h as b e e n d o n e 
by C T of t h e c h est a n d p el vis as t h e f acility st a n d ar d of c ar e, t h os e r es ults ar e 
acc e pt a bl e i n pl ac e of M RI of t h e c h est a n d p elvis s o t h at a d diti o n al i m a gi n g is 
n ot p erf or m e d u n n ec ess aril y.  
If p ati e nt m e ets all t h e i ncl usi o n crit eri a a n d n o n e of t h e excl usi o n crit eri a, t h e p ati e nt will b e 
r a nd o miz e d t o a tr e at m e nt gr o u p. 
7. 2  First T A C E C ycl e 
A T A C E cycl e is d efi n e d as a si n gl e e m b oliz ati o n f or p ati e nts wit h u nil o b ar dis e as e or a n 
e m b oliz ati o n of e ac h l o b e f or p ati e nts wit h bil o b ar dis e as e. 
First T A C E e m b oliz ati o n m ust b e wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 w e e k) of b as eli n e M RI a n d l a b or at or y 
e v al u ati o ns. 
If a p ati e nt h as bil o b ar dis e as e, t h e first l o b e m ust u n d er g o c h e m o e m b oliz ati o n wit hi n 4 w e eks 
( ± 1 w e e k) of b as eli n e M RI a n d l a b or at or y e v al u ati o ns, a n d t h e s ec o n d l o b e m ust u n d er g o 
c h e m o e m b oliz ati o n wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 w e e k) of t h e first l o b e.     
A bl o o d s a m pl e will b e dr a w n t h e m or ni n g aft er t h e first e m b oliz ati o n b et w e e n 6 a m a n d 8 a m 
f or P K a n alysis f or all p ati e nts.  F or p ati e nts wit h bil o b ar dis e as e, t his s a m pl e is dr a w n aft er t h e 
e m b oliz ati o n of t h e first l o b e. A n a d diti o n al P K bl o o d s a m pl e will b e dr a w n 6- 8 h o urs aft er t h e 
first s a m pl e f or t h os e p ati e nts w h o h a v e n ot b e e n disc h ar g e d. 
7. 3 M RI a n d L a b or at or y e v al u ati o ns f oll o wi n g First T A C E C ycl e  

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 5  of 7 1  
 
M RIs of t h e liv er, c h est a n d p el vis a n d l a b or at ory ev al u ati o ns m ust b e d o n e wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 
w e ek) of t h e first T A C E c ycl e. If t h e p ati e nt r ec ei v e d c h e m o e m b oliz ati o n f or bil o b ar dis e as e, t h e 
M RIs a n d l a b or at or y t ests m ust b e d o n e wit hi n 4 w e eks ( ± 1 w e e k) of t h e e m b oliz ati o n of t h e 
s ec o n d l o b e. 
L a b or at ory ev al u ati o ns will i ncl u d e t h os e list e d u n d er scr e e ni n g, at a mi ni m u m, a n d r es ults will 
b e r evi e w e d b y t h e i nv esti g at or a n d cli nic all y si g nific a nt c h a n g es fr o m b as eli n e will b e r e p ort e d 
as a d v ers e e v e nts . A d diti o n ally, bl o o d s a m pl es will b e dr a w n f or P K a n alysis. M RI r es ults of t h e 
liv er will b e r e vi e w e d b y C e ntr al R evi e w ers. If t h e p ati e nt h as ex p eri e nc e d a c ar di ac r el at e d 
a dv ers e ev e nt, c ar di ac ej ecti o n fr acti o n t esti n g will b e d o n e. 
7. 4 S ec o n d T A C E C ycl e  
A s ec o n d T A C E c ycl e is r e q uir e d f or all p ati e nts, u nl ess t h e i nv esti g at or d e e ms f urt h er tr e at m e nt 
u ns af e f or t h e p ati e nt . T h e s ec o n d T A C E c ycl e m ust b e wit hi n 8 w e e ks ( ± 2 w e e ks) of first T A C E 
c ycl e. 
 If t h e p ati e nt h as bil o b ar dis e as e, t h e first l o b e of t h e s ec o n d T A C E c ycl e m ust u n d er g o 
c h e m o e m b oliz ati o n wit hi n 8 w e e ks ( ± 2 w e e ks) of t h e s ec o n d l o b e i n t h e first T A C E c ycl e, a n d 
t h e s ec o n d l o b e of t h e s ec o n d T A C E c ycl e m ust u n d er g o c h e m o e m b oliz ati o n wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 
w e ek)  of first l o b e i n t h e s ec o n d T A C E cycl e. 
7. 5 M RI a n d L a b or at or y e v al u ati o ns f oll o wi n g S ec o n d T A C E C ycl e  
M RIs of t h e liv er, c h est a n d p el vis a n d l a b or at ory ev al u ati o ns m ust b e d o n e wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 
w e ek) of t h e s ec o n d T A C E c ycl e. If t h e p ati e nt r ec eiv e d tr e at m e nt f or bil o b ar dis e as e, t h e M RIs 
a n d l a b or at or y t ests m ust b e d o n e wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 w e e k) of t h e e m b oliz ati o n of t h e s ec o n d 
l o b e. 
L a b or at ory ev al u ati o ns will i ncl u d e t h os e list e d u n d er scr e e ni n g, at a mi ni m u m, a n d r es ults will 
b e r evi e w e d b y t h e i nv esti g at or a n d cli nic all y si g nific a nt c h a n g es fr o m b as eli n e will b e r e p ort e d 
as a d v ers e e v e nts. M RI r es ults of t h e liv er will b e r evi e w e d by C e ntr al R e vi e w ers.  C ar di ac 
ej ecti o n fr acti o n t esti n g will b e d o n e f or all p ati e nts a n d m ust us e t h e s a m e m et h o d as at 
scr e e ni n g. 
If t h e r es ults of t h e liv er M RI d o n e aft er t h e s ec o n d T A C E c ycl e, as i nt er pr et e d by t h e C e ntr al 
R e vi e w ers, d e m o nstr at e c o m pl et e n ecr osis acc or di n g t o m R E C I S T crit eri a, t h e n t h e p ati e nt will 
n ot h av e a t hir d T A C E c ycl e . T h e p ati e nt will pr oc e e d t o P ost Fi n al St u dy T A C E e v al u ati o ns 
d efi n e d i n s ecti o n 7. 8. 
7. 6 T hir d T A C E C ycl e  
A t hir d T A C E c ycl e will b e d o n e f or p ati e nts wit h M RI r es ults f or t h e liv er aft er t h e s ec o n d T A C E 
c ycl e t h at d e m o nstr at e l ess t h a n c o m pl et e n ecr osis, as i nt er pr et e d by t h e C e ntr al R e vi e w ers, 
acc or di n g t o m R E CI S T crit eri a. T h e t hir d T A C E cycl e m ust b e d o n e wit hi n 8 w e e ks ( ± 2 w e e ks) of 
t h e s ec o n d T A C E cycl e. If t h e p ati e nt h as bil o b ar dis e as e, t h e first l o b e of t h e t hir d T A C E cycl e 
m ust u n d er g o c h e m o e m b oliz ati o n wit hi n 8 w e e ks ( ± 2 w e e ks) of t h e s ec o n d l o b e of t h e s ec o n d 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 6  of 7 1  
 
T A C E cycl e, a n d t h e s ec o n d l o b e of t h e t hir d T A C E c ycl e m ust u n d er g o c h e m o e m b oliz ati o n 
wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 w e ek)  of t h e first l o b e i n t h e t hir d T A C E cycl e. 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 7  of 7 1  
 
7. 7 M RI a n d L a b or at or y e v al u ati o ns f oll o wi n g T hir d T A C E C ycl e  
M RIs of t h e liv er, c h est a n d p el vis a n d l a b or at ory ev al u ati o ns m ust b e d o n e wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 
w e ek of  t h e t hir d T A C E c ycl e. If t h e p ati e nt r ec ei v e d tr e at m e nt f or bil o b ar dis e as e, t h e M RIs a n d 
l a b or at or y t ests m ust b e d o n e wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 w e e k) of t h e e m b oliz ati o n of t h e s ec o n d l o b e. 
L a b or at ory ev al u ati o ns will i ncl u d e t h os e list e d u n d er scr e e ni n g, at a mi ni m u m, a n d r es ults will 
b e r evi e w e d b y t h e i nv esti g at or a n d cli nic all y si g nific a nt c h a n g es fr o m b as eli n e will b e r e p ort e d 
as a d v ers e e v e nts. M RI r es ults of t h e liv er will b e r evi e w e d by C e ntr al R e vi e w ers. If t h e p ati e nt 
h as ex p eri e nc e d a c ar di ac r el at e d a dv ers e ev e nt, c ar di ac ej ecti o n fr acti o n t esti n g will b e d o n e 
usi n g t h e s a m e m et h o d as at scr e e ni n g. 
7. 8 P ost Fi n al St u d y T A C E C ycl e visit ( wit hi n 4 w e e ks +/- 1 w e e k aft er fi n al st u d y M RI)  
Aft er t h e p ati e nt h as h a d his/ h er fi n al T A C E c ycl e, M RI a n d l a b or at or y e v al u ati o ns acc or di n g t o 
t h e sc h e d ul e a b ov e, p ati e nt will h av e a fi n al st u dy visit wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 w e e k) aft er t h e fi n al 
st u dy M RI. T h e tr e at m e nt sc h e d ul e f or t his st u dy e n ds aft er t h e f oll o wi n g ev al u ati o ns .  
 
P hysic al ex a m, i ncl u di n g vit al si g ns a n d w ei g ht 
 
R ec or di n g of c o nc o mit a nt m e dic ati o ns 
 
E C G 
 
Uri n al ysis ( S p ecific Gr avity, Pr ot ei n, Gl uc os e, Bl o o d) 
 
E C O G p erf or m a nc e st at us e v al u ati o n 
 
C ar di ac ej ecti o n fr acti o n t esti n g usi n g t h e s a m e m et h o d as at scr e e ni n g 
 
A dv ers e ev e nt ass ess m e nt 
 
L a b or at ory t ests 
o  C B C  ( R B C, W B C, Pl at el et C o u nt, H e m o gl o bi n, H e m at ocrit, A N C) 
o  A S T  
o  AL T 
o  A F P  
o  T ot al Bilir u bi n 
o  Al b u mi n 
o  a P T T/ P T/I N R 
o  Alk ali n e p h os p h at as e 
o  S er u m cr e ati ni n e 
7. 9 S ur vi v al f oll o w - u p  
P ati e nts will b e f oll o w e d fr o m d at e of first e m b oliz ati o n of t h e first cycl e u ntil a d at e of d e at h is 
o bt ai n e d or t h e p ati e nt is l ost t o f oll o w u p . S ur vi v al c o nt acts will b e att e m pt e d e v ery 3 m o nt hs 
aft er c o m pl eti o n of fi n al pr ot oc ol-s p ecifi e d st u dy visit. C o nt acts m ay b e by visit, t el e p h o n e, 
e m ail, or writt e n r es p o ns e, a n d m ay b e o bt ai n e d fr o m t h e p ati e nt, m e dic al r ec or ds, or c ar e 
gi v ers/f a mily m e m b ers. P ati e nts m a y u n d er g o f urt h er tr e at m e nt aft er t h e st u dy-s p ecifi e d T A C E 
tr e at m e nts at t h e discr eti o n of t h eir p hysici a ns, i ncl u di n g b ut n ot li mit e d t o tr a ns pl a nt, 
r es ecti o n, p erc ut a n e o us et h a n ol i nj ecti o n ( P EI), r a di ofr e q u e nc y a bl ati o n ( R F A), a d diti o n al 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 8  of 7 1  
 
e m b oliz ati o ns, s or af e ni b or ot h er tr e at m e nts, i ncl u di n g ot h er i n v esti g ati o n al m et h o ds . P ati e nts 
w h o h av e a d diti o n al e m b oliz ati o ns aft er t h e t hr e e pr ot oc ol- d efi n e d T A C E cycl es m ust h av e t h e 
s a m e t y p e of e m b oliz ati o n (c T A C E or h q T A C E) t h e y r ec ei v e d d uri n g t h e st u dy. It w o ul d b e 
u n et hic al t o d e n y t h es e p ati e nts f urt h er tr e at m e nt w hic h mi g ht pr o vi d e b e n efit, b ut a ny a n d all 
of t h e a b ov e c o ul d aff ect l o n g t er m s ur viv al a n d b e c o nf o u n ds i n t h e a n alysis a n d i nt er pr et ati o n 
of t his st u dy d at a. F or t his r e as o n tr e at m e nts a n d o utc o m es aft er t h e fi n al st u dy T A C E will b e 
d oc u m e nt e d, t o t h e ext e nt p ossi bl e, d uri n g t h e s urvi v al f oll o w- u p p eri o d, b ut will n ot b e 
c o nsi d er e d s af et y or effic ac y o utc o m es i n t his st u dy, exc e pt ti m e t o u ntr e at a bl e pr o gr essi o n 
( T T U P).  S urvi v al a n d T T U P will b e t h e o nl y o utc o m es e v al u at e d aft er c o m pl eti o n of t h e pr ot oc ol 
s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e of t h e i nv esti g ati o n. 
7.  Wit h dr a w al of P ati e nts  
P ati e nts will b e i nf or m e d t h at t h ey h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w fr o m t h e st u dy at a n y ti m e f or 
a ny r e as o n, wit h o ut pr ej u dic e t o t h eir m e dic al c ar e. T h e i nv esti g at or als o h as t h e ri g ht t o 
wit h dr a w p ati e nts fr o m t h e st u dy f or a n y of t h e f oll o wi n g r e as o ns: 
 
A dv ers e ev e nts, i ncl u di n g c ar di ac ej ecti o n fr acti o n < 5 0 %  
 
Pr o gr essi o n t o extr a h e p atic dis e as e  
 
R ef us al of tr e at m e nt  
 
P ati e nt r e q u est  
 
I n a bilit y t o c o m pl et e st u dy pr oc e d ur es 
 
L ost t o f oll o w u p 
 
N o n c o m pli a nc e wit h st u dy r e q uir e m e nts  
If a p ati e nt is wit h dr a w n or disc o nti n u e d fr o m t h e st u dy, t h e r e as o n f or wit h dr a w al fr o m t h e 
st u dy will b e r ec or d e d i n t h e s o urc e d oc u m e nts a n d o n t h e St u dy T er mi n ati o n C RF. All p ati e nts 
wit h dr a w n fr o m t h e st u dy s h o ul d b e e nc o ur a g e d t o c o m pl et e, if p ossi bl e, all cli nic al ev al u ati o ns 
sc h e d ul e d f or t h e fi n al visit. All a dv ers e ev e nts s h o ul d b e f oll o w e d as d escri b e d i n S ecti o n 9.   
T h e p ati e nt will b e as k e d t o giv e c o ns e nt f or s ur viv al f oll o w- u p c o nt acts t o b e p erf or m e d.   
P ati e nts w h o ar e wit h dr a w n fr o m t h e st u dy f or a n y r e as o n will n ot b e r e pl ac e d. 
T h e st u dy m a y b e disc o nti n u e d if, i n t h e o pi ni o n of t h e S p o ns or a n d/ or t h e D at a S af et y 
M o nit ori n g B o ar d ( D S M B), t h er e is a si g nific a nt ris k t o p ati e nts as evi d e nc e d by hi g h er t h a n 
a ntici p at e d a dv ers e ev e nt r at es, c o nc er n r e g ar di n g u n ex p ect e d s eri o us a dv ers e ev e nts, or 
d e vic e f ail ur es r es ulti n g i n a dv ers e ev e nts. 
8.  A d v ers e E v e nts 
9. 1  N o n-s eri o us A d v ers e E v e nts 
9. 1. 1 Ass ess m e nts 
T h e I nv esti g at ors ar e r es p o nsi bl e f or m o nit ori n g t h e s af et y of p ati e nts w h o h a v e b e e n 
r a n d o miz e d i n t his st u dy.   All A Es c o nsi d er e d t o b e r el at e d t o st u dy tr e at m e nt, i ncl u di n g 
d ox or u bici n tr e at m e nt, will b e f oll o w e d u ntil t h e ev e nt r es ol v es.  If p ati e nts r ec eiv e ot h er 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 1 9  of 7 1  
 
a ntic a nc er t h er a py t h e f oll o w- u p f or A Es will b e st o p p e d.    A Es will b e ev al u at e d f or s e v erit y 
usi n g N CI C T C A E ( C o m m o n T oxicit y Crit eri a f or A dv ers e E v e nts), w h er e a p plic a bl e.   
 
I nv esti g at ors ar e r e q uir e d t o d oc u m e nt all A Es occ urri n g d uri n g t h e st u dy c o m m e nci n g wit h t h e 
d at e of r a n d o miz ati o n a n d i ncl u di n g t h e pr ot oc ol d efi n e d p ost-tr e at m e nt f oll o w- u p p eri o d ( 2 1 
C F R § 3 1 2. 6 4[ b]), w hic h is d efi n e d as 3 0 d a ys p ost l ast M RI i n t his st u dy, o n t h e d esi g n at e d C R F  
p a g es.   It is als o i m p ort a nt t o r ec or d all A Es t h at r es ult i n p er m a n e nt disc o nti n u ati o n of t h e 
st u dy tr e at m e nt, w h et h er s eri o us or n o n-s eri o us.  A Es t h at occ ur f oll o wi n g t h e si g n at ur e of 
i nf or m e d c o ns e nt b ut pri or t o r a n d o miz ati o n will n ot b e c a pt ur e d.   A Es t h at occ ur aft er t h e 
p ati e nt r ec eiv es a ny a ntic a nc er t h er a py ot h er t h a n t h e st u dy tr e at m e nt t h e y w er e r a n d o miz e d 
t o r ec eiv e will n ot b e r ec or d e d as A Es. 
 
S eri o us a dv ers e ev e nts ( S A Es), as d efi n e d b el o w, m ust b e r e p ort e d t o Bi o S p h er e M e dic al or its 
r e pr es e nt ati v e wit hi n 2 4 h o urs of k n o wl e d g e of t h eir first occ urr e nc e.  S A Es t h at occ ur f oll o wi n g 
t h e si g n at ur e of t h e i nf or m e d c o ns e nt b ut pri or t o t h e first T A C E pr oc e d ur e will n ot b e r e p ort e d.  
S A Es t h at occ ur aft er p ati e nts r ec ei v e a ny a ntic a nc er t h er a py ot h er t h a n t h e st u dy tr e at m e nt 
t h e y w er e r a n d o miz e d t o will n ot b e r e p ort e d. 
 
9. 1. 2 
D efi niti o ns 
A n A E is a ny u nt o w ar d m e dic al occ urr e nc e i n a p ati e nt or cli nic al i nv esti g ati o n p ati e nt a n d d o es 
n ot n ec ess arily h av e t o h av e a c a us al r el ati o ns hi p wit h t h e tr e at m e nt.  A n A E t h er ef or e c a n b e 
a ny u nf a v or a bl e or u ni nt e n d e d si g n (i ncl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g, f or ex a m pl e), 
s y m pt o m or dis e as e t e m p or all y ass oci at e d wit h t h e us e of a m e dici n al pr o d uct or pr oc e d ur e, 
w h et h er or n ot c o nsi d er e d r el at e d t o t h e pr o d uct or pr oc e d ur e.  A n o n-s eri o us A E is a ny 
u nt o w ar d m e dic al occ urr e nc e t h at d o es n ot m e et a ny of t h e crit eri a f or a n S A E as d efi n e d 
b el o w. 
 
A ntici p at e d a d v ers e ev e nts ar e t h os e w hic h t y pic ally occ ur d u e t o e m b oliz ati o n ( p ai n, f e v er, 
f ati g u e, n a us e a, el ev at e d liv er e nzy m es, i nf ecti o n, a bsc ess, c h ol ec ystitis, h e m orr h a g e, 
t hr o m b o e m b olis m, etc), or ar e dr u g r el at e d ( al o p eci a, n a us e a, m uc ositis, r as h, s ki n 
disc ol or ati o n, my el os u p pr essi o n, c h a n g es i n c ar di ac f u ncti o n, etc), or ar e r el at e d t o liv er dis e as e 
pr o gr essi o n (j a u n dic e, n e w t u m ors, bili ary o bstr ucti o n, m et ast asis, liv er f ail ur e, d e at h), or r el at e 
t o pr e- existi n g c o n diti o ns. U n a ntici p at e d ev e nts ar e t h os e n ot t y pic ally s e e n as a r es ult of 
c h e m o e m b oliz ati o n. U n a ntici p at e d a d v ers e ev e nts m ust b e r e p ort e d t o t h e s p o ns or wit hi n 2 4 
h o urs of sit e n otific ati o n of t h e ev e nt. 
 
 L a b or at ory d at a ar e t o b e c oll ect e d as sti p ul at e d i n t his pr ot oc ol. Cli nic al sy n dr o m es ass oci at e d 
wit h l a b or at ory a b n or m aliti es ar e t o b e r ec or d e d as a p pr o pri at e ( e g, di a b et es m ellit us i nst e a d of 
hy p er glyc e mi a). 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 0  of 7 1  
 
Pr o gr essi o n of h e p at oc ell ul ar c arci n o m a is c o nsi d er e d a n effic acy o utc o m e p ar a m et er a n d 
s h o ul d n ot b e c a pt ur e d as a n A E.   
 
P ati e nts s h o ul d b e i nstr uct e d t o r e p ort a ny A E t h at t h e y ex p eri e nc e t o t h e I nv esti g at or or St u dy 
C o or di n at or.   P ati e nts will b e ass ess e d f or A Es at e ac h visit.   A Es occ urri n g d uri n g t h e cli nic al 
tri al a n d t h e pr ot oc ol- d efi n e d f oll o w- u p p eri o d s h o ul d b e r ec or d e d o n t h e a p pr o pri at e A E C R F.   
I n or d er t o c a pt ur e t h e m ost p ot e nti all y r el e v a nt s af ety i nf or m ati o n d uri n g t his st u dy, it is 
i m p ort a nt t h at t h e I nv esti g at ors r ec or d A E  t er ms acc ur at el y a n d c o nsist e ntly t hr o u g h o ut t h e 
st u dy.     W h er ev er p ossi bl e, a s p ecific dis e as e or s y n dr o m e s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e C R F  
r at h er t h a n t h e ass oci at e d i n di vi d u al si g ns a n d s y m pt o ms.   If o bs er v e d or r e p ort e d si g ns or 
s y m pt o ms ar e n ot c o nsi d er e d a c o m p o n e nt of a s p ecific dis e as e or s y n dr o m e by t h e 
I nv esti g at or, t h e y s h o ul d b e r ec or d e d as s e p ar at e A Es o n t h e C R F . 
 
9. 2  S eri o us A d v ers e E v e nts 
9. 2. 1  
D efi niti o ns 
A s eri o us a d v ers e e v e nt ( S A E) is a n y a d v ers e e v e nt, occ urri n g at a n y d os e a n d r e g ar dl ess of 
c a us alit y t h at:  
• R es ults i n d e at h .  
• Is lif e-t hr e at e ni n g. Lif e-t hr e at e ni n g m e a ns t h at t h e s u bj ect w as at i m m e di at e ris k of d e at h 
fr o m t h e r e acti o n as it occ urr e d, i. e., it d o es n ot i ncl u d e a r e acti o n w hic h hy p ot h etic all y mi g ht 
h a v e c a us e d d e at h h a d it occ urr e d i n a m or e s ev er e f or m.  
• R e q uir es i n - p ati e nt h os pit aliz ati o n or pr ol o n g ati o n of existi n g h os pit aliz ati o n. H os pit aliz ati o n 
a d missi o ns a n d/ or s ur gic al o p er ati o ns sc h e d ul e d t o occ ur d uri n g t h e st u dy p eri o d, b ut pl a n n e d 
pri or t o st u dy e ntry ar e n ot c o nsi d er e d A Es if t h e ill n ess or dis e as e exist e d b ef or e t h e s u bj ect 
w as e nr oll e d i n t h e tri al, pr o vi d e d t h at it di d n ot d et eri or at e i n a n u n ex p ect e d m a n n er d uri n g 
t h e tri al ( e. g., s ur g ery p erf or m e d e arli er t h a n pl a n n e d).  
• R es ults i n p ersist e nt or si g nific a nt dis a bilit y/i nc a p acit y. Dis a bilit y is d efi n e d as a s u bst a nti al 
disr u pti o n of a p ers o n’s a bilit y t o c o n d uct n or m al lif e f u ncti o ns.  
• Is a c o n g e nit al a n o m aly/ birt h d ef ect .  
• Is a n i m p ort a nt m e dic al ev e nt. A n i m p ort a nt m e dic al e v e nt is a n ev e nt t h at m ay n ot r es ult i n 
d e at h, b e lif e-t hr e at e ni n g, or r e q uir e h os pit aliz ati o n, b ut m ay b e c o nsi d er e d a n S A E w h e n, 
b as e d u p o n a p pr o pri at e m e dic al j u d g m e nt, it m ay j e o p ar diz e t h e p ati e nt or s u bj ect a n d m ay 
r e q uir e m e dic al or s ur gic al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o utc o m es list e d i n t h e d efi niti o ns 
f or S A Es.  
Ex a m pl es of s uc h m e dic al ev e nts i ncl u d e all er gic br o nc h os p as m r e q uiri n g i nt e nsiv e tr e at m e nt i n 
a n e m er g e ncy r o o m or at h o m e, bl o o d dyscr asi as or c o nv ulsi o ns t h at d o n ot r es ult i n i n p ati e nt 
h os pit aliz ati o n, or t h e d e v el o p m e nt of dr u g d e p e n d e nc y or dr u g a b us e.  
Cl arific ati o n s h o ul d b e m a d e b et w e e n t h e t er ms “s eri o us” a n d “s ev er e” si nc e t h ey ar e n ot  
s y n o ny m o us. T h e t er m “s ev er e” is oft e n us e d t o descri b e t h e i nt e nsit y (s ev erit y) of a s p ecific 
e v e nt ( as i n mil d, m o d er at e, or s ev er e m y oc ar di al i nf arcti o n); t h e ev e nt its elf, h o w e v er, m a y b e 
of r el ati v el y mi n or m e dic al si g nific a nc e (s uc h as a s e v er e h e a d ac h e). T his is n ot t h e s a m e as 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 1  of 7 1  
 
“s eri o us,” w hic h is b as e d o n s u bj ect/ e v e nt o utc o m e or acti o n crit eri a d escri b e d a b o v e a n d ar e 
us u ally ass oci at e d wit h ev e nts t h at p os e a t hr e at t o a s u bj ect’s lif e or f u ncti o ni n g. A s e v er e 
a dv ers e ev e nt d o es n ot n e e d t o b e c o nsi d er e d s eri o us. F or ex a m pl e, p ersist e nt n a us e a of 
s e v er al h o urs d ur ati o n m ay b e c o nsi d er e d s e v er e n a us e a b ut n ot c o nstit ut e a S A E, u nl ess t h e 
p ati e nt w o ul d b e a d mitt e d t o t h e h os pit al or t h e ev e nt w o ul d m e et a ny ot h er of t h e crit eri a f or 
s eri o us n ess. O n t h e ot h er h a n d, a str o k e r es ulti n g i n o nl y a mi n or d e gr e e of dis a bilit y m a y b e 
c o nsi d er e d mil d, b ut w o ul d b e d efi n e d as a n S A E b as e d o n t h e a b ov e n ot e d crit eri a. S eri o us n ess 
( n ot s e v erity) s er v es as a g ui d e f or d efi ni n g r e g ul at ory r e p orti n g o bli g ati o ns.  
U n d er t his pr ot oc ol, sc h e d ul e d h os pit aliz ati o ns or el ecti v e s ur gic al pr oc e d ur es will n ot b e 
c o nsi d er e d S A Es.  Pr ol o n g ati o n of a sc h e d ul e d h os pit aliz ati o n will b e c o nsi d er e d a n S A E as 
d efi n e d a b ov e.  C o m plic ati o ns ass oci at e d wit h s ur gic al pr oc e d ur es or st u dy tr e at m e nts r es ulti n g 
i n o n e of t h e o utc o m es a b o v e ar e c o nsi d er e d S A Es. 
 
9. 2. 2 
R e p orti n g U n a ntici p at e d A d v ers e E v e nts a n d S eri o us A d v ers e E v e nts 
A ny u n a ntici p at e d a dv ers e e v e nt or S A E, i ncl u di n g d e at h, d u e t o a ny c a us e t h at occ urs d uri n g 
t his i n v esti g ati o n, w h et h er or n ot r el at e d t o t h e st u dy tr e at m e nts, m ust b e r e p ort e d t o t h e 
S p o ns or i m m e di at el y ( n ot t o exc e e d 2 4 h o urs wit hi n sit e n otific ati o n of t h e ev e nt) i n writi n g vi a 
f ax or e m ail.  T h e S A E m ust b e c o m pl et ely d escri b e d o n t h e A E C R F as w ell as t h e pr o vi d e d 
s af et y r e p ort f or m. 
 
S af et y C o nt act I nf or m a ti o n: 
 Pri m ar y S af et y C o nt act:  
 
 
 
  
 
M e dic al M o nit or  
 
 
 
 
 
 
 
1 0  T u m or R es p o ns e Ass ess m e nt 
R es p o ns e will b e ass ess e d usi n g m R E C I S T crit eri a t o ev al u at e t u m or n ecr osis, a n d i ncl u d es 
ass ess m e nt of vi a bl e t u m or, w hic h is d efi n e d as u pt ak e of c o ntr ast a g e nt i n t h e art eri al p h as e of 
M RI. 
C e ntr al R e vi e w ers wil l e v al u at e all liv er M RIs f or t u m or r es p o ns e. T w o s p eci ally tr ai n e d 
i nt er v e nti o n al r a di ol o gists will r e a d e ac h bli n d e d liv er M RI. I n t h e ev e nt t h at t h e r e vi e w ers d o n ot 
a gr e e, a t hir d r e a d er will ev al u at e t h e i m a gi n g, a n d t his will b e t h e offici al r e a di n g f or t h at 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 2  of 7 1  
 
e v al u ati o n. D et er mi n ati o n of w h et h er a p ati e nt r ec ei v es a t hir d T A C E c ycl e will b e b as e d o n t h e 
r es ults of t h e c e ntr al r e a di n gs, a n d n ot t h e i n di vi d u al cli nic al sit es.    
1 0. 1  
R es p o ns e D efi niti o ns 
1 0. 1. 1  C o m pl et e 
r es p o ns e : t h e 
dis a p p e ar a nc e 
of 
a ny i ntr at u m or al 
art eri al 
e n h a nc e m e nt i n all t ar g et l esi o ns. 
1 0. 1. 2  P arti al r es p o ns e : at l e ast a 3 0 % d ecr e as e i n t h e s u m of di a m et ers of vi a bl e 
(c o ntr ast e n h a nc e m e nt i n t h e art eri al p h as e) t ar g et l esi o ns, t a ki n g as r ef er e nc e 
t h e b as eli n e s u m of t h e di a m et ers of t ar g et l esi o ns 
1 0. 1. 3  Pr o gr essi v e dis e as e : a n i ncr e as e of at l e ast 2 0 % i n t h e s u m of t h e di a m et ers of 
vi a bl e ( e n h a nci n g) t ar g et l esi o ns, t a ki n g as r ef er e nc e t h e s m all est s u m of t h e 
di a m et ers of vi a bl e ( e n h a nci n g) t ar g et l esi o ns r ec or d e d si nc e t h e tr e at m e nt 
st art e d or a n e w H C C l esi o n 
1 0. 1. 4  St a bl e dis e as e : a ny c as es t h at d o n ot q u alify f or eit h er p arti al r es p o ns e or 
pr o gr essiv e dis e as e 
S e e A p p e n dix G, I m a g e I nt er pr et ati o n G ui d a nc e M a n u al. 
 
1 1  St atistic al A n al ysis 
 
1 1 . 1  
G e n er al C o nsi d er ati o ns 
I n g e n er al, c o nti n u o us v ari a bl es will b e s u m m ariz e d as n, m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, m e di a n, 
mi ni m u m, a n d m axi m u m. C at e g oric al v ari a bl es will b e s u m m ariz e d as t h e n u m b er a n d 
p erc e nt a g e of p ati e nts i n e ac h c at e g or y.   
 
D at a fr o m all i nv esti g ati o n al sit es will b e p o ol e d i n t h e a n alys es. S u m m ary t a bl es will pr es e nt 
d at a f or b ot h tr e at m e nt gr o u ps a n d ov er all, w h er e a p pr o pri at e. D at a listi n gs will i ncl u d e all d at a 
c oll ect e d o n t h e c as e r e p ort f or ms ( C R F s), as w ell as a ny d eri v e d v ari a bl es (st u dy d a y, a g e, ti m e 
t o pr o gr essi o n, etc.). D at a c oll ect e d o n p ati e nts w h o ar e scr e e n f ail ur es will n ot b e i ncl u d e d i n 
a ny s u m m ary t a bl es, listi n gs, or a n alys es. 
 
F or e ac h p ar a m et er, b as eli n e is d efi n e d as t h e v al u e r e p ort e d pri or t o t h e first e m b oliz ati o n .  If 
m ulti pl e v al u es w er e c oll ect e d pri or t o t h e first e m b oliz ati o n, t h e v al u e cl os est t o t h e d at e/ti m e 
of t h e i niti ati o n of t h e first e m b oliz ati o n will b e us e d as b as eli n e. T his m a y i ncl u d e v al u es 
c oll ect e d e arli er i n t h e d ay o n t h e d at e of first pr oc e d ur e. 
U nsc h e d ul e d d at a, s uc h as i nf or m ati o n fr o m u nsc h e d ul e d visits, r e p e at l a b or at or y t ests, or 
I nv esti g at or c o m m e nts, will b e i ncl u d e d i n t h e d at a listi n gs. I n g e n er al, t h es e d at a will b e 
excl u d e d fr o m t h e s u m m ary t a bl es u nl ess ot h er wis e s p ecifi e d. 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 3  of 7 1  
 
A ny o utli ers d et ect e d d uri n g t h e r evi e w of t h e d at a will b e i nv esti g at e d.  If n e e d e d t h e d at a will 
b e q u eri e d a n d c orr ect e d i n t h e d at a b as e pri or t o d at a b as e l oc k a n d t h e g e n er ati o n of t h e fi n al 
t a bl es a n d listi n gs. 
All s ec o n d ar y a n alys es will b e p erf or m e d o n a l oc k e d d at a b as e aft er all p ati e nts h a v e c o m pl et e d 
t h e pr ot oc ol s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e of t h e i nv esti g ati o n. T h e s urviv al f oll o w u p d at a will 
c o nti n u e t o b e e nt er e d i nt o t h e cli nic al d at a b as e f or t h e pri m ary a n al ysis of o v er all s ur vi v al a n d 
t erti ary a n alysis of T T U P. 
 A n al ys es will b e p erf or m e d usi n g S A S ® ( St atistic al A n al ysis S yst e m), v ersi o n 9. 1 or hi g h er.   
 
A ny tr e at m e nt c o m p aris o n wit h a 2-si d e d p-v al u e l ess t h a n or e q u al t o 0. 0 5 will b e c o nsi d er e d 
st atistic ally si g nific a nt.   
 
1 1 . 2  
S a m pl e Siz e C alc ul ati o ns 
T h e s a m pl e siz e c alc ul ati o n f or t h e pri m ar y effic ac y a n al ysis of t h e c o m p aris o n of m e di a n o v er all 
s urvi v al b et w e e n t h e t w o gr o u ps is b as e d o n t h e ass u m pti o n of a 1 6 m o nt h m e di a n s ur vi v al i n 
t h e c T A C E gr o u p a n d a 2 4 m o nt h m e di a n s ur viv al i n t h e h q T A C E gr o u p.   A s a m pl e siz e of 1 9 6 
p ati e nts p er tr e at m e nt gr o u p will h av e 8 5 % p o w er t o d et ect t his diff er e nc e i n m e di a n s ur viv al 
( H az ar d r ati o = 1. 5 0 0) b as e d o n a 2-si d e d Ty p e I err or r at e of 5 %.  Ass u mi n g a 3 0 % n o n- ev al u a bl e 
r at e, a t ot al of 2 5 5 p ati e nts will b e e nr oll e d a n d r a n d o miz e d i nt o e ac h tr e at m e nt gr o u p.   
 
1 1. 3  
A n al ysis P o p ul ati o ns 
1 1 . 3. 1 S af et y P o p ul ati o n ( S A F) 
All r a n d o miz e d p ati e nts w h o h a v e at l e ast o n e T A C E pr oc e d ur e will b e i ncl u d e d i n t h e S af ety 
P o p ul ati o n. 
1 1 . 3. 2 I nt e nt-t o- Tr e at P o p ul ati o n (I T T) 
T h e I nt e nt- t o- Tr e at (I T T) P o p ul ati o n is d efi n e d as all p ati e nts r a n d o miz e d i n t h e st u dy, 
r e g ar dl ess of tr e at m e nt st at us. T his will b e t h e pri m ary p o p ul ati o n f or t h e effic acy a n alys es. 
1 1 . 3. 3 E v al u a bl e P o p ul ati o n ( E V AL) 
All r a n d o miz e d p ati e nts w h o h a v e at  l e ast o n e T A C E pr oc e d ur e a n d w h o h a v e at l e ast o n e p ost-
b as eli n e t u m or ev al u ati o n a n d w h o d o n ot h av e a ny m aj or pr ot oc ol vi ol ati o ns will b e i ncl u d e d i n 
t h e Ev al u a bl e P o p ul ati o n.  
1 1 . 4  
D e m o gr a p hics a n d B as eli n e C h ar act eristics 
P ati e nt c h ar act eristics will i ncl u d e t h e f oll o wi n g: 
 
▪  
P ati e nt d e m o gr a p hics ( a g e, g e n d er, r ac e, et h nicit y) 
▪  
B as eli n e dis e as e c h ar act eristics ( n u m b er a n d siz e of b as eli n e t ar g et t u m ors, b as eli n e 
C hil d P u g h st a g e, E C O G p erf or m a nc e st at us, u nil o b ar or bil o b ar dis e as e) 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 4  of 7 1  
 
▪  
Cli nic all y si g nific a nt m e dic al hist ory 
▪  
C o nc urr e nt m e dic al c o n diti o ns 
▪  
Pri or c a nc er t h er a pi es 
 
1 1 . 5  
Effic ac y A n al ysis 
 
1 1. 5. 1 M e di a n O v er all S ur vi v al 
T h e pri m ar y effic acy a n alysis of m e di a n ov er all s urviv al will b e p erf or m e d o n t h e I T T p o p ul ati o n 
w h e n t h e l ast p ati e nt h as c o m pl et e d t w o y e ars of f oll o w- u p aft er t h eir first st u dy T A C E 
pr oc e d ur e or 2 1 8 d e at hs h a v e b e e n o bs erv e d i n t h e t w o gr o u ps c o m bi n e d, w hic h e v er c o m es 
first.   P ati e nts will b e f oll o w e d f or s urvi v al u ntil d e at h or l oss t o f oll o w u p. O v er all s urvi v al ti m e 
will b e c alc ul at e d i n m o nt hs fr o m t h e d at e of t h e first st u dy T A C E e m b oliz ati o n t o t h e d at e of 
d e at h or d at e l ast k n o w n t o b e aliv e f or p ati e nts w h o ar e l ost t o f oll o w u p.  M e di a n o v er all 
s urvi v al ti m e will b e c alc ul at e d f or e ac h tr e at m e nt gr o u p usi n g t h e K a pl a n- M ei er ( pr o d uct-li mit) 
m et h o d a n d c orr es p o n di n g 9 5 % c o nfi d e nc e i nt erv als will b e g e n er at e d.   Tr e at m e nt gr o u ps will 
b e c o m p ar e d o n m e di a n s ur vi v al usi n g a l o g-r a nk t est.    
 
O n e a n d t w o y e ar s urviv al r at es a n d c orr es p o n di n g 9 5 % c o nfi d e nc e i nt erv als will als o b e 
c alc ul at e d f or b ot h tr e at m e nt gr o u ps.   S ur viv al a n alys es will als o b e p erf or m e d f or t h e 
E v al u a bl e p o p ul ati o n. 
 
I n or d er t o ass ess t h e c o nsist e nc y of o bs er v e d tr e at m e nt eff ect acr oss i n v esti g ati o n al sit es, a 
d at a p o ol a bilit y a n alysis will b e p erf or m e d o n t h e pri m ar y effic ac y o utc o m e of ov er all s urviv al 
usi n g t h e I T T p o p ul ati o n.   M e di a n o v er all s urvi v al d at a will b e s u m m ariz e d by sit e, i ncl u di n g 
K a pl a n- M ei er pl ots.  I n a d diti o n, a C ox pr o p orti o n al h az ar ds m o d el will b e r u n i ncl u di n g f act ors 
f or tr e at m e nt gr o u p, i nv esti g ati o n al sit e, a n d a n i nt er acti o n t er m f or tr e at m e nt gr o u p a n d 
i nv esti g ati o n al sit e.  F or p ur p os es of t his a n alysis, sit es e nr olli n g f e w er t h a n 1 0 p ati e nts m ay b e 
p o ol e d i nt o a si n gl e sit e.   
A m ultiv ari at e a n al ysis of t h e pri m ary effic ac y o utc o m e of ov er all s ur viv al will b e p erf or m e d 
usi n g a C ox pr o p orti o n al h az ar ds m o d el f or t h e I T T p o p ul ati o n.   T his a n alysis will b e c o nsi d er e d 
s u p p orti v e o nl y.  T h e m o d el will i ncl u d e f act ors f or sit e, as w ell as all v ari a bl es i ncl u d e d i n t h e 
fi n al a d a pti v e r a n d o miz ati o n m o d el.   I n a d diti o n, k ey b as eli n e f act ors f o u n d t o b e si g nific a ntl y 
diff er e nt b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt gr o u ps at b as eli n e will als o b e ev al u at e d i n t h e m o d el. 
1 1. 5. 2 O bj ecti v e R es p o ns e R at e 
A s ec o n d ar y effic acy o utc o m e is t h e O bj ecti v e R es p o ns e R at e ( O R R).  F or p ur p os es of t his 
a n al ysis t u m or r es p o ns e will b e b as e d o n t h e l ast p ost T A C E liv er M RI r es p o ns e r ec or d e d f or 
e ac h p ati e nt, as d et er mi n e d b y t h e C e ntr al R evi e w ers b as e d o n m R E CI S T crit eri a. T h e O R R will 
b e c alc ul at e d f or t h e I T T P o p ul ati o n as t h e n u m b er of p ati e nts wit h a c o nfir m e d c o m pl et e or 
p arti al r es p o ns e( b as e d o n m R E CI S T crit eri a) divi d e d by t h e n u m b er of I T T p ati e nts [ O R R =( # C R + 
# P R)/t ot al # p ati e nts]. P ati e nts w h o h av e disc o nti n u e d fr o m t h e st u dy pri or t o t h eir first p ost 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 5  of 7 1  
 
b as eli n e t u m or ev al u ati o n will b e c o nsi d er e d t o h a v e pr o gr ess e d f or p ur p os es of c alc ul ati n g t h e 
O R R f or t h e I T T p o p ul ati o n.   Ni n et y-fiv e p erc e nt c o nfi d e nc e i nt er v als will b e c alc ul at e d f or t h e 
O R R f or b ot h tr e at m e nt gr o u ps a n d f or t h e diff er e nc e b et w e e n tr e at m e nts.   T h e O R R a n d 
c orr es p o n di n g 9 5 % c o nfi d e nc e i nt erv als will als o b e c alc ul at e d f or t h e E v al u a bl e P o p ul ati o n.  
T h e O R R effic ac y a n alysis will b e p erf or m e d o n a l ock e d d at a b as e t h at will b e u n bli n d e d o nl y 
aft er all p ati e nts h a v e c o m pl et e d t h e pr ot oc ol s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e of t h e i nv esti g ati o n. 
Tr e at m e nt c o m p aris o ns of t h e O R Rs will b e p erf or m e d usi n g Fis h er’s Ex act T est.   
I n or d er t o ass ess t h e r o b ust n ess of t h e O R R a n alysis usi n g t h e l ast p ost T A C E M RI r es p o ns e, a 
s e nsiti vit y a n alysis of t h e O R R d at a usi n g t h e first p ost T A C E M RI r es p o ns e f or t h e I T T p o p ul ati o n 
will b e p erf or m e d.    I n a d diti o n, a d at a p o ol a bility a n al ysis will b e p erf or m e d usi n g a m ulti pl e 
l o gistic r e gr essi o n m o d el i ncl u di n g f act ors f or tr e at m e nt gr o u p, i n v esti g ati o n al sit e, a n d a n 
i nt er acti o n t er m f or tr e at m e nt gr o u p a n d i nv esti g ati o n al sit e f or t h e I T T p o p ul ati o n.    F or 
p ur p os es of t his a n alysis, sit es e nr olli n g f e w er t h a n 1 0 p ati e nts m ay b e p o ol e d i nt o a si n gl e sit e.    
1 1. 5. 3 B est T u m or R es p o ns e 
A n i nf or m ati v e a n al ysis of b est t u m or r es p o ns e i n t h e p eri o d fr o m tr e at m e nt i niti ati o n t hr o u g h 
t h e d at e of t h e l ast p ost T A C E liv er M RI, as d et er mi n e d by t h e C e ntr al R evi e w ers b as e d o n 
m R E CI S T crit eri a, will b e s u m m ariz e d as t h e n u m b er a n d p erc e nt a g e of p ati e nts i n e ac h 
r es p o ns e c at e g ory (c o m pl et e r es p o ns e, p arti al r es p o ns e, st a bl e dis e as e, pr o gr essi o n) f or t h e I T T 
a n d E v al u a bl e p o p ul ati o ns. 
 
1 1. 5. 4 R es o urc e Utiliz ati o n 
 
1 1. 5. 4. 1 L e n gt h of st a y (L O S) i n h os pit al f oll o wi n g e ac h T A C E pr oc e d ur e 
T his will b e r e p ort e d as t h e n u m b er of c o nti n u o us 2 4 h o ur p eri o ds s p e nt i n t h e h os pit al 
f oll o wi n g e ac h pr ot oc ol s p ecifi e d T A C E pr oc e d ur e. A n a n alysis of t h e av er a g e n u m b er of 2 4 h o ur 
p eri o ds t h e p ati e nt w as h os pit aliz e d f oll o wi n g T A C E pr oc e d ur es will b e p erf or m e d. If t h e d at a is 
n or m ally distri b ut e d, t h e tr e at m e nt gr o u ps will b e c o m p ar e d usi n g a t-t est. If t h e d at a is f o u n d 
t o diff er s u bst a nti ally fr o m a n or m al distri b uti o n, n o n- p ar a m etric m et h o ds will b e us e d t o 
c o m p ar e t h e tr e at m e nt gr o u ps. 
1 1. 5. 4. 2 N u m b er of u nsc h e d ul e d h os pit aliz ati o ns fr o m d at e of first T A C E pr oc e d ur e t o l ast 
pr ot oc ol s p ecifi e d p ost- T A C E visit 
T his will b e a n alyz e d as a c at e g oric al v ari a bl e wit h t h e f oll o wi n g c at e g ori es: 0, 1, 2 or m or e. 
Tr e at m e nt gr o u ps will b e c o m p ar e d usi n g Fis h er’s ex act t est.  
 
1 1. 5. 4. 3 L e n gt h of st a y of u nsc h e d ul e d h os pit aliz ati o ns 
T his will b e r e p ort e d as a n u m b er of 2 4 h o ur p eri o ds s p e nt i n h os pit al a n d s u m m ariz e d f or o nl y 
t h os e p ati e nts r e p orti n g o n e or m or e u nsc h e d ul e d h os pit aliz ati o ns d uri n g t h e st u dy s p ecifi e d 
tr e at m e nt p h as e of t h e i nv esti g ati o n. A n a n alysis of t h e a v er a g e n u m b er of 2 4 h o ur p eri o ds t h e 
p ati e nt w as h os pit aliz e d d uri n g u nsc h e d ul e d h os pit aliz ati o ns will b e p erf or m e d. If t h er e is 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 6  of 7 1  
 
s uffici e nt d at a, tr e at m e nt c o m p aris o ns will b e p erf or m e d.  If t h e d at a is n or m ally distri b ut e d, 
t h e tr e at m e nt gr o u ps will b e c o m p ar e d usi n g a t-t est. If t h e d at a is f o u n d t o diff er s u bst a nti all y 
fr o m a n or m al distri b uti o n, n o n- p ar a m etric m et h o ds will b e us e d t o c o m p ar e t h e tr e at m e nt 
gr o u ps. 
 
1 1. 5. 4. 4 N e w or i ncr e as e d us e of n o n- o v er-t h e-c o u nt er p ai n m e dic ati o ns fr o m d at e of first 
T A C E pr oc e d ur e t o l ast p ost- T A C E visit 
T his will b e a n alyz e d as t h e pr o p orti o n of p ati e nts r e p orti n g n e w or i ncr e as e d us a g e of n o n-
o v er-t h e-c o u nt er p ai n m e dic ati o ns d uri n g t h e pr ot oc ol s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e of t h e 
i nv esti g ati o n.  Tr e at m e nt gr o u ps will b e c o m p ar e d usi n g Fis h er’s ex act t est. 
 
1 1. 5. 4. 5 N e w or i ncr e as e d us e of a nti bi otic m e dic ati o ns fr o m d at e of first T A C E pr oc e d ur e t o 
l ast p ost- T A C E visit 
T his will b e a n alyz e d as t h e pr o p orti o n of p ati e nts r e p orti n g n e w or i ncr e as e d us a g e of a nti bi otic 
m e dic ati o ns d uri n g t h e st u dy s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e of t h e i n v esti g ati o n.  Tr e at m e nt gr o u ps 
will b e c o m p ar e d usi n g Fis h er’s ex act t est.  
 
1 1. 5. 5 O bj ecti v e R es p o ns e R at e f or Tr e at e d Ar e a of t h e Li v er 
A n a n al ysis of o bj ectiv e r es p o ns e r at e ( O R R) will b e p erf or m e d b as e d o n t h e C e ntr al R evi e w ers ’ 
ass ess m e nt of r es p o ns e i n t h e tr e at e d ar e as of t h e liv er o nly b as e d o n d at a fr o m t h e pr ot oc ol 
s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e of t h e i n v esti g ati o n. T h e a n alysis of t his o utc o m e will e m pl oy si mil ar 
m et h o ds as t h e ov er all a n al ysis of o bj ectiv e r es p o ns e. 
 
1 1. 5. 6  Ti m e t o U ntr e at a bl e Pr o gr essi o n  
T h e Ti m e t o U ntr e at a bl e Pr o gr essi o n ( T T U P) will b e c alc ul at e d fr o m t h e d at e of t h e first st u dy 
T A C E pr oc e d ur e t o t h e d at e of first d oc u m e nt e d u ntr e at a bl e pr o gr essi o n, d efi n e d as 
h e p at oc ell ul ar c arci n o m a f or w hic h f urt h er l oc aliz e d tr e at m e nt by r es ecti o n, p erc ut a n e o us 
a bl ati o n, or e m b oliz ati o n is n ot a n o pti o n, or w h e n t h er e is extr a h e p atic s pr e a d of t h e c a nc er.   
P ati e nts w h o d o n ot h a v e d oc u m e nt e d u ntr e at a bl e pr o gr essi o n will b e c e ns or e d i n t h e T T U P 
a n al ys es at t h e l ast d at e k n o w n t o b e pr o gr essi o n-fr e e.  T u m or r es p o ns e/ pr o gr essi o n will b e 
ass ess e d b y t h e C e ntr al R evi e w ers d uri n g t h e pr ot oc ol s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e of t h e st u dy 
a n d by t h e tr e ati n g p hysici a n d uri n g l o n g t er m f oll o w u p.  R e as o n a bl e eff ort will b e m a d e t o 
c a pt ur e i nf or m ati o n o n d oc u m e nt e d u ntr e at a bl e pr o gr essi o n d uri n g t h e l o n g t er m f oll o w- u p 
p eri o d. P ati e nts i n t h e I T T p o p ul ati o n w h o d o  n ot h av e at l e ast o n e p ost b as eli n e M RI will b e 
c e ns or e d at 4 w e e ks p ost first T A C E c ycl e ( w hic h is t h e ti mi n g of t h e first sc h e d ul e d p ost 
b as eli n e M RI ).  T h e T T U P a n al ysis will b e p erf or m e d o n t h e fi n al u n bli n d e d l ock e d d at a b as e at 
t h e e n d of t h e st u dy.  
 
M e di a n ti m e t o T T U P will b e c alc ul at e d f or b ot h tr e at m e nt gr o u ps i n t h e I T T a n d E v al u a bl e 
p o p ul ati o ns usi n g t h e K a pl a n- M ei er ( pr o d uct-li mit) m et h o d a n d c orr es p o n di n g 9 5 % c o nfi d e nc e 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 7  of 7 1  
 
i nt er v als will b e g e n er at e d. M e di a n ti m es will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e tr e at m e nt gr o u ps usi n g 
t h e l o g-r a nk t est. 
 
1 1. 5. 7  P h ar m ac o ki n etic A n al ys es 
Bi o a n al ytic al a n alysis of p ati e nt P K s a m pl es will b e c o n d uct e d at a c e ntr aliz e d l a b or at or y usi n g  
v ali d at e d ass a ys. Pl as m a c o nc e ntr ati o ns of d ox or u bici n a n d d ox or u bici n ol will b e s u m m ariz e d by 
d escri pti v e st atistics, i ncl u di n g m e a n, st a n d ar d d evi ati o n, c o effici e nt of v ari ati o n, mi ni m u m, 
m axi m u m, a n d m e di a n .  D at a c oll ect e d will b e a n al yz e d usi n g a p o p ul ati o n p h ar m ac o ki n etic 
a p pr o ac h. 
Pri or t o a n al ysis of t h e pl as m a s a m pl es, t h e pr es e nc e of a n y micr os p h er es i n t h e pl as m a will b e 
n ot e d a n d it will b e d et er mi n e d w h et h er t h es e s p h er es c o nt ai n d ox or u bici n as t his c o ul d i m p act 
t h e tr u e ass ess m e nt of t h e a m o u nt of d ox or u bici n circ ul ati n g at t h e ti m e t h e s a m pl e w as t a k e n. 
T h e r el ati o ns hi p b et w e e n P K r es ults a n d p ati e nt o utc o m es will b e ass ess e d f or all p ati e nts wit h 
P K d at a o n a n ex pl or at ory b asis.   T h e c orr el ati o n b et w e e n circ ul ati n g l ev els of d ox or u bici n a n d 
o v er all s urvi v al, t u m or r es p o ns e, a n d d ox or u bici n r el at e d a d v ers e e v e nts will b e ev al u at e d t o 
t h e ext e nt p ossi bl e wit h t h e a v ail a bl e P K d at a.   
 
1 1 . 6  
S af et y A n al ysis 
All s af ety a n alys es will b e p erf or m e d f or t h e S af et y P o p ul ati o n o n t h e l oc k e d d at a b as e t h at will 
b e u n bli n d e d o nl y aft er all p ati e nts h av e c o m pl et e d t h e pr ot oc ol s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e of 
t h e i n v esti g ati o n. 
 
1 1 . 6. 1 A d v ers e E v e nts 
S af et y s u m m ari es will i ncl u d e t h e i nci d e nc e of tr e at m e nt- e m er g e nt a d v ers e e v e nts ( T E A Es).  
Tr e at m e nt- e m er g e nt a d v ers e ev e nts ( T E A Es) ar e d efi n e d as a n y ev e nt t h at b e g a n o n or aft er t h e 
d at e of t h e first e m b oliz ati o n or w ors e n e d i n s ev erit y or fr e q u e nc y aft er e m b oliz ati o n w as 
i niti at e d.  Ev e nts w ors e ni n g i n s e v erity s h o ul d b e c o nsi d er e d n e w a dv ers e ev e nts.  A dv ers e 
e v e nts r ec or d e d o n t h e C RF  w hic h b e g a n pri or t o tr e at m e nt will n ot b e i ncl u d e d i n t h e s u m m ar y 
t a bl es b ut will b e i ncl u d e d i n t h e A E d at a listi n gs. 
All T E A Es will b e c o d e d usi n g t h e M e dic al Dicti o n ar y f or R e g ul at ory Acti viti es ( M e d D R A) a n d 
s u m m ari es will pr es e nt d at a f or b ot h tr e at m e nt gr o u ps b y S yst e m Or g a n Cl ass ( S O C) a n d 
Pr ef err e d T er m.   T E A Es will b e ev al u at e d f or s ev erity usi n g t h e C T C A E w h e n a v ail a bl e.       
 
Al l T E A E s u m m ari es will b e b as e d o n t h e n u m b er of p ati e nts ex p eri e nci n g a n ev e nt, n ot t h e 
n u m b er of A Es ex p eri e nc e d.  F or ex a m pl e, if a p ati e nt r e p orts t h e s a m e A E o n 3 s e p ar at e 
occ asi o ns t h at p ati e nt will b e c o u nt e d o nl y o nc e f or t h at pr ef err e d t er m. P ati e nts r e p orti n g 
m or e t h a n o n e A E i n a S O C will b e c o u nt e d o nl y o nc e i n t h e S O C t ot al.  T h e d e n o mi n at or us e d 
f or c alc ul ati o n of t h e p erc e nt a g es will b e t h e n u m b er of p ati e nts i n t h e S af et y p o p ul ati o n i n 
e ac h tr e at m e nt gr o u p. 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 8  of 7 1  
 
S e p ar at e s u m m ari es will b e g e n er at e d f or t h e f oll o wi n g t y p es of T E A Es: 
 
O v er all T E A Es 
 
S e v er e T E A Es ( gr a d e 3 or hi g h er) 
 
T E A Es r el at e d t o d ox or u bici n s p ecific all y a n d tr e at m e nt i n g e n er al 
 
S eri o us a dv ers e ev e nts ( S A Es) 
 
S eri o us a dv ers e ev e nts r el at e d t o tr e at m e nt 
 
T E A Es r es ulti n g i n d e at h 
 
Tr e at m e nt gr o u ps will b e c o m p ar e d o n t h e ov er all a dv ers e ev e nt r at es, a n d t h e r at es of 
d ox or u bici n r el at e d a d v ers e ev e nts d uri n g t h e pr ot oc ol s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e of t h e 
i nv esti g ati o n usi n g Fis h er’s Ex act T est.   
 
T h e c o m p aris o n of d ox or u bici n r el at e d a dv ers e e v e nts will i ncl u d e:  
 
Cli nic all y si g nific a nt d ecli n e i n l eft v e ntric ul ar ej ecti o n fr acti o n 
 
N e utr o p e ni a 
 
Al o p eci a 
 
Hy p er pi g m e nt ati o n 
 
M uc ositis 
  
 
1 1 . 6. 2 L a b or at or y E v al u ati o ns 
S u m m ary st atistics f or b as eli n e a n d c h a n g e fr o m b as eli n e d uri n g t h e pr ot oc ol s p ecifi e d 
tr e at m e nt p h as e of t h e i nv esti g ati o n will b e s u m m ariz e d f or b ot h tr e at m e nt gr o u ps f or all 
h e m at ol o gy a n d c h e mistr y p ar a m et ers, i ncl u di n g li v er f u ncti o n t ests a n d el ectr olyt es, as w ell as 
al p h a-f et o pr ot ei n . Uri n alysis d at a will b e pr es e nt e d i n t h e d at a listi n gs o nly. 
 
1 1 . 6. 3 Vit al Si g ns 
S u m m ary st atistics f or b as eli n e a n d c h a n g e fr o m b as eli n e d uri n g t h e pr ot oc ol s p ecifi e d 
tr e at m e nt p h as e of t h e i nv esti g ati o n will b e s u m m ariz e d f or b ot h tr e at m e nt gr o u ps f or t h e 
f oll o wi n g vit al si g n p ar a m et ers:  
 
 
  Bl o o d pr ess ur e ( m m H g) 
 
P uls e ( b e ats p er mi n ut e) 
 
R es pir ati o n r at e ( br e at hs p er mi n ut e) 
 
T e m p er at ur e ( oC)  
1 1 . 6. 4 P h ysic al E x a mi n ati o ns 
D at a fr o m p hysic al ex a ms (sc h e d ul e d a n d u nsc h e d ul e d) d uri n g t h e pr ot oc ol s p ecifi e d tr e at m e nt 
p h as e will b e pr es e nt e d i n t h e d at a listi n gs.  All pr e-tr e at m e nt cli nic all y si g nific a nt fi n di n gs, as 
d et er mi n e d b y t h e I nv esti g at or, will b e r e p ort e d as c o nc urr e nt m e dic al c o n diti o ns.  All cli nic all y 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 2 9  of 7 1  
 
si g nific a nt fi n di n gs o n ex a ms p erf or m e d aft er tr e at m e nt i niti ati o n will b e r e p ort e d as a dv ers e 
e v e nts. 
 
1 1 . 6. 5 E ast er n C o o p er ati v e O nc ol o g y Gr o u p ( E C O G) P erf or m a nc e St at us 
E C O G d at a will b e c oll ect e d at b as eli n e a n d t h e fi n al st u dy visit a n d will b e pr es e nt e d i n t h e d at a 
listi n gs. A s u m m ary t a bl e will b e cr e at e d s u m m arizi n g t h e E C O G r es ults as t h e n u m b er a n d 
p erc e nt of p ati e nts i n e ac h E C O G c at e g or y f or e ac h tr e at m e nt gr o u p f or b ot h ti m e p oi nts. 
 
1 1 . 6. 6 El ectr oc ar di o gr a m ( E CG)  
El ectr oc ar di o gr a ms will b e p erf or m e d at b as eli n e a n d t h e fi n al st u dy visit. I nv esti g at ors will 
i nt er pr et t h e r es ults a n d cl assif y e ac h E C G as f oll o ws: 
 
N or m al 
 
A b n or m al, n ot cli nic all y si g nific a nt 
 
A b n or m al, cli nic all y si g nific a nt 
F or all a b n or m al fi n di n gs, t h e i nv esti g at or will pr ovi d e a bri ef d escri pti o n of t h e a b n or m ality. All 
cli nic all y si g nific a nt a b n or m al fi n di n gs f o u n d at t h e fi n al st u dy visit w hic h w er e n ot pr es e nt at 
b as eli n e will b e r e p ort e d as a d v ers e e v e nts. A s u m m ar y t a bl e will b e g e n er at e d s u m m arizi n g t h e 
E C G r es ults f or b as eli n e a n d fi n al st u dy visit as cl assifi e d b y t h e PI as t h e n u m b er a n d p erc e nt of 
p ati e nts i n e ac h c at e g or y f or e ac h tr e at m e nt gr o u p. All E C G d at a will b e r e p ort e d i n t h e d at a 
listi n gs. 
1 1. 6. 7 C ar di ac Ej ecti o n Fr acti o n ( %) 
C ar di ac ej ecti o n fr acti o n d at a will b e c oll ect e d at scr e e ni n g, aft er t h e s ec o n d T A C E, a n d at t h e 
fi n al st u dy visit f or all p ati e nts. C ar di ac ej ecti o n fr acti o n t esti n g will als o b e c oll ect e d at 
a d diti o n al ti m e p oi nts d uri n g t h e pr ot oc ol s p ecifi e d tr e at m e nt p h as e of t h e i n v esti g ati o n if t h e 
p ati e nt h as ex p eri e nc e d a c ar di ac r el at e d a d v ers e ev e nt . A b n or m al fi n di n gs will b e r e p ort e d as 
a dv ers e ev e nts. A s u m m ary t a bl e will b e cr e at e d s u m m arizi n g t h e n u m b er a n d p erc e nt of 
p ati e nts h avi n g a cli nic ally si g nific a nt c ar di ac ej ecti o n fr acti o n fi n di n g at e ac h ti m e p oi nt f or e ac h 
tr e at m e nt gr o u p. T his d at a will b e pr es e nt e d i n t h e d at a listi n gs. 
1 2  D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d 
A D at a S af ety M o nit ori n g B o ar d will b e f or m e d c o nsisti n g of at l e ast 3 i n di vi d u als wit h ex p ertis e a n d 
ex p eri e nc e i n cli nic al tri als, liv er c a nc er a n d s af ety ev al u ati o ns, b ut wit h o ut dir ect i nv olv e m e nt i n t h e 
c o n d uct of t h e st u dy. T h e ex act r es p o nsi biliti es, pr oc e d ur es, a n d g ui d eli n es us e d t o m a n a g e t h e 
D S M B ar e d escri b e d i n a s e p ar at e c h art er. 
1 3  R ec or ds a n d C o nfi d e nti alit y 
E ac h p ati e nt will b e i d e ntifi e d b y st u dy n u m b er o nl y i n t h e tri al r ec or ds. St u dy d at a will b e r ec or d e d 
o n pr e- pri nt e d C R Fs. M o nit ori n g of st u dy d at a r ec or d e d o n t h e C R Fs t o s o urc e d oc u m e nts will b e 
c o n d uct e d f or all p ati e nts t o e ns ur e acc ur ac y a n d c o m pl et e n ess. 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 0  of 7 1  
 
1 4  Q u alit y C o ntr ol a n d Ass ur a nc e 
T his st u dy will b e i niti at e d a n d c o n d uct e d u n d er t h e s p o ns ors hi p of Bi o S p h er e M e dic al, I nc., a 
w h olly o w n e d s u bsi di ary of M erit M e dic al I nc. Bi o S p h er e M e dic al will s u p pl y pr e- pri nt e d C R F s t o all 
sit es. R e pr es e nt ativ es of Bi o S p h er e M e dic al will m o nit or t h e st u dy t o v erif y st u dy d at a, m e dic al 
r ec or ds, a n d C R F  d at a i n acc or d a nc e wit h c urr e nt I C H, G C Ps a n d ot h er a p plic a bl e r e g ul ati o ns a n d 
g ui d eli n es. 
 
1 5  G o o d Cli nic al Pr actic e 
T h e st u dy will b e c o n d uct e d i n acc or d a nc e wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e nc e o n H ar m o niz ati o n 
(I C H) E 6 f or G o o d Cli nic al Pr actic e ( G C P): C o ns oli d at e d G ui d a nc e a n d t h e a p pr o pri at e r e g ul at ory 
r e q uir e m e nt(s). T h e i nv esti g at ors will b e t h or o u g hl y f a mili ar wit h t h e a p pr o pri at e us e of t h e 
tr e at m e nt pr oc e d ur e as d escri b e d i n t h e pr ot oc ol. Ess e nti al cli nic al d oc u m e nts will b e m ai nt ai n e d 
t o d e m o nstr at e t h e v ali dit y of t h e st u dy a n d t h e i nt e grit y of t h e d at a c oll ect e d. M ast er fil es s h o ul d 
b e est a blis h e d at t h e b e gi n ni n g of t h e st u dy, m ai nt ai n e d f or t h e d ur ati o n of t h e tri al a n d r et ai n e d 
acc or di n g t o t h e a p pr o pri at e r e g ul ati o ns.  
 
1 6  Et hic al C o nsi d er ati o ns 
T h e st u dy will b e c o n d uct e d i n acc or d a nc e wit h et hic al pri nci pl es f o u n d e d i n t h e D ecl ar ati o n of 
H elsi n ki. T h e I R B/I E C will r evi e w all a p pr o pri at e st u dy d oc u m e nt ati o n i n or d er t o s af e g u ar d t h e 
ri g hts, s af ety a n d w ell- b ei n g of t h e p ati e nts. T h e st u dy will o nl y b e c o n d uct e d at sit es w h er e t h e 
I R B/I E C a p pr o v al h as b e e n o bt ai n e d. T h e pr ot oc ol, i nf or m e d c o ns e nt, a d v ertis e m e nts (if a p plic a bl e), 
writt e n i nf or m ati o n giv e n t o t h e p ati e nts, s af et y u p d at es, a n n u al pr o gr ess r e p orts, a n d a n y r e visi o ns 
t o t h es e d oc u m e nts will b e pr o vi d e d t o t h e I R B/I E C b y t h e i nv esti g at or.  
 
1 7  P ati e nt I nf or m ati o n a n d I nf or m e d C o ns e nt 
Aft er t h e st u dy h as b e e n f ully ex pl ai n e d, writt e n i nf or m e d c o ns e nt will b e o bt ai n e d fr o m eit h er t h e 
p ati e nt or his/ h er g u ar di a n or l e g al r e pr es e nt ativ e pri or t o a ny st u dy pr oc e d ur es. T h e m et h o d of 
o bt ai ni n g a n d d oc u m e nti n g t h e i nf or m e d c o ns e nt a n d t h e c o nt e nts of t h e c o ns e nt will c o m pl y wit h 
I C H- G C P a n d all a p plic a bl e r e g ul at ory r e q uir e m e nt(s).  
 
1 8  P ati e nt C o nfi d e nti alit y 
I n or d er t o m ai nt ai n p ati e nt pri v acy, all C R F s, st u dy r e p orts a n d c o m m u nic ati o ns will i d e ntif y t h e 
p ati e nt b y i niti als a n d t h e assi g n e d p ati e nt n u m b er. T h e I nv esti g at or will gr a nt m o nit or(s) a n d 
a u dit or(s) fr o m Bi o S p h er e M e dic al or its d esi g n e e a n d r e g ul at ory a ut h ority (i es) acc ess t o t h e 
p ati e nts ’ ori gi n al m e dic al r ec or ds f or v erific ati o n of d at a g at h er e d o n t h e C R Fs a n d t o a u dit t h e d at a 
c oll ecti o n pr oc ess. T he p ati e nt’s c o nfi d e nti ality will b e m ai nt ai n e d a n d will n ot b e m a d e p u blicl y 
a v ail a bl e t o t h e ext e nt p er mitt e d b y t h e a p plic a bl e l a ws a n d r e g ul ati o ns.  
 
1 9  Pr ot oc ol C o m pli a nc e 
T h e I nv esti g at ors will c o n d uct t h e tri al i n c o m pli a nc e wit h t h e pr ot oc ol pr o vi d e d by Bi o S p h er e 
M e dic al, a n d giv e n a p pr o v al/f a v or a bl e o pi ni o n b y t h e I R B/I E C a n d t h e a p pr o pri at e r e g ul at or y 
a ut h ority(i es), if r e q uir e d. M o dific ati o ns t o t h e pr ot oc ol s h o ul d n ot b e m a d e wit h o ut a gr e e m e nt of 
t h e i n v esti g at or a n d Bi o S p h er e M e dic al. C h a n g es t o t h e pr ot oc ol p ot e nti ally aff ecti n g s af ety or 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 1  of 7 1  
 
effic ac y will r e q uir e writt e n I R B/I E C a p pr ov al/f av or a bl e o pi ni o n pri or t o i m pl e m e nt ati o n, exc e pt 
w h e n t h e m o dific ati o n is n e e d e d t o eli mi n at e a n i m m e di at e h az ar d(s) t o p ati e nts. T h e I R B/I E C m ay 
pr o vi d e, if a p plic a bl e r e g ul at ory a ut h oriti es p er mit, ex p e dit e d r evi e w a n d a p pr ov al/f a v or a bl e 
o pi ni o n f or mi n or c h a n g e(s) i n o n g oi n g tri als t h at h av e t h e a p pr o v al/f a v or a bl e o pi ni o n of t h e 
I R B/I E C. Bi o S p h er e M e dic al will s u b mit all pr ot oc ol m o dific ati o ns t o t h e r e g ul at ory a ut h orit y (i es) i n 
acc or d a nc e wit h t h e g ov er ni n g r e g ul ati o ns.  
A r ec or d of p ati e nts scr e e n e d, b ut n ot e nt er e d i nt o t h e st u d y, is t o b e m ai nt ai n e d. 
W h e n i m m e di at e d e vi ati o n fr o m t h e pr ot oc ol is r e q uir e d t o eli mi n at e a n i m m e di at e h az ar d(s) t o t h e 
p ati e nt, t h e i nv esti g at or will c o nt act Bi o S p h er e M e dic al or d esi g n e e, if circ u mst a nc es p er mit, t o 
disc uss t h e pl a n n e d c o urs e of acti o n a n d t h e acti o n will b e f ull y d oc u m e nt e d i n t h e c as e r e p ort f or m 
a n d s o urc e d oc u m e nt ati o n.  
2 0  M o nit ori n g, V erific ati o n of D at a, A u dit a n d I ns p ecti o n 
A Bi o S p h er e M e dic al m o nit or, or d esi g n e e, will visit e ac h c e nt er p eri o dic all y t o m o nit or t h e pr o gr ess 
of t h e cli nic al tri al a n d r evi e w C R F s a n d ori gi n al s o urc e d oc u m e nts wit h t h e st u dy p ers o n n el, t o 
v erify acc ur ac y of d at a r ec or di n g. P eri o dic ally s o m e/ all of t h e f aciliti es us e d i n t h e tri al ( e. g., 
l a b or at or y) m ay b e r evi e w e d or i ns p ect e d b y t h e I R B a n d/ or r e g ul at ory a ut h oriti es. 
 
T h e I nv esti g at or will e ns ur e t h at t h e tri al p artici p a nts ar e a w ar e of a n d c o ns e nt t h at p ers o n al 
i nf or m ati o n m ay b e r evi e w e d d uri n g t h e d at a v erific ati o n pr oc ess as p art of t h e m o nit ori n g/ a u diti n g 
by  pr o p erly a ut h oriz e d a g e nts of Bi o S p h er e M e dic al or s u bj ect t o i ns p ecti o n b y r e g ul at ory 
a ut h oriti es. I n a d diti o n, p artici p ati o n a n d p ers o n al i nf or m ati o n is tr e at e d as strictly c o nfi d e nti al t o 
t h e ext e nt t h e a p plic a bl e l a w p er mits a n d n ot p u blicl y a v ail a bl e. T h e a u dit or i ns p ecti o n m ay 
i ncl u d e, f or ex a m pl e, a r evi e w of all s o urc e d oc u m e nts, dr u g r ec or ds, ori gi n al cli nic al m e dic al n ot es, 
s o m e or all of t h e f aciliti es us e d i n t h e tri al. 
 
2 1  D at a R ec or di n g a n d R et e nti o n of St u d y D at a 
I n c o m pli a nc e wit h G o o d Cli nic al Pr actic e ( G C P), t h e m e dic al r ec or ds/ m e dic al n ot es, etc. s h o ul d b e 
cl e arl y m ark e d a n d p er mit e as y i d e ntific ati o n of p artici p ati o n b y a n i n di vi d u al i n t h e s p ecifi e d cli nic al 
tri al. T h e I nv esti g at or m ust r ec or d all d at a wit h r es p ect t o pr ot oc ol pr oc e d ur es, dr u g a d mi nistr ati o n, 
l a b or at or y d at a, s af ety d at a a n d effic acy r ati n gs o n t h e Bi o S p h er e M e dic al C R F s. 
 
If t h e I n v esti g at or r el oc at es or r etir es, or ot h er wis e wit h dr a ws his/ h er r es p o nsi bilit y f or 
m ai nt e n a nc e a n d r et e nti o n, Bi o S p h er e M e dic al m ust b e n otifi e d (i n writi n g) s o t h at a d e q u at e 
pr o visi o n c a n b e m a d e wit h r e g ar d t o t h e tri al d oc u m e nts. 
 
Tri al d oc u m e nts s h o ul d b e r et ai n e d u ntil at l e ast t w o y e ars aft er t h e l ast a p pr o v al of a m ar k eti n g 
a p plic ati o n i n a n I C H r e gi o n a n d u ntil t h er e ar e n o p e n di n g or pl a n n e d m ar k eti n g a p plic ati o ns i n a n 
I C H r e gi o n by Bi o S p h er e M e dic al.  D oc u m e nts s h o ul d b e r et ai n e d f or a l o n g er p eri o d, h o w ev er, if 
r e q uir e d b y t h e a p plic a bl e r e g ul at ory r e q uir e m e nts or b y a n a gr e e m e nt wit h Bi o S p h er e M e dic al, 
w h o will i nf or m t h e i nv esti g at or, i n writi n g, as t o w h e n t h es e d oc u m e nts n o l o n g er n e e d t o b e 
r et ai n e d. 
 
2 2  C o nfi d e nti alit y, P u blic ati o n a n d Discl os ur e P olic y 
T h e I nv esti g at ors u n d erst a n d t h at Bi o S p h er e M e dic al will us e t h e i nf or m ati o n d ev el o p e d i n t h e 
cli nic al st u dy i n c o n n ecti o n wit h t h e d ev el o p m e nt of t h e st u dy tr e at m e nt. T his i nf or m ati o n m ay b e 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 2  of 7 1  
 
discl os e d t o ot h er cli nic al i nv esti g at ors, t h e F D A, a n d ot h er g ov er n m e nt a g e nci es.  All i nf or m ati o n 
discl os e d t o t h e I nv esti g at ors by Bi o S p h er e M e dic al f or t h e p ur p os e of h avi n g t h e I nv esti g at o rs 
c o n d uct t h e cli nic al tri al d escri b e d i n t his pr ot oc ol or g e n er at e d b y t h e I nv esti g at ors as r es ults i n t h e 
cli nic al tri al s h all b e tr e at e d b y t h e I nv esti g at ors as strictl y c o nfi d e nti al. T h e I nv esti g at ors s h all n ot 
us e s uc h i nf or m ati o n ot h er t h a n f or t h e p ur p os e of c o n d ucti n g t h e cli nic al tri al a n d m a y n ot discl os e 
s uc h i nf or m ati o n t o ot h ers, exc e pt w h e n s uc h discl os ur e is t o c oll e a g u es a n d/ or e m pl oy e es w h o 
r e as o n a bly r e q uir e t h e i nf or m ati o n t o assist i n c arr yi n g o ut t h e cli nic al tri al a n d w h o ar e b o u n d b y 
li k e o bli g ati o ns of c o nfi d e nti alit y. N ot wit hst a n di n g, t h e I nv esti g at ors m a y us e or discl os e t o ot h ers 
a ny i nf or m ati o n w hic h: (i) w as k n o w n t o t h e I nv esti g at ors pri or t o t h e d at e of its discl os ur e, (ii) is 
n o w, or b ec o m es i n t h e f ut ur e, p u blicl y av ail a bl e; or (iii) is l a wf ully discl os e d t o t h e I nv esti g at ors o n 
a n o nc o nfi d e nti al b asis by a t hir d p art y w h o is n ot o bli g at e d t o Bi o S p h er e M e dic al or a ny ot h er p art y 
t o r et ai n s uc h i nf or m ati o n i n c o nfi d e nc e. 
 
Bi os p h er e M e dic al ack n o wl e d g es t h at t h e i nv esti g at ors h a v e c ert ai n pr of essi o n al r es p o nsi biliti es t o 
r e p ort t o t h e sci e ntific c o m m u nit y o n fi n di n gs i n cli nic al i nv esti g ati o ns t h ey c o n d uct. T h e 
i nv esti g at ors s h all h a v e t h e ri g ht t o p u blis h t h e r es ults of r es e arc h p erf or m e d u n d er t his pr ot oc ol, 
pr o vi d e d s uc h p u b lic ati o n d o es n ot discl os e a ny c o nfi d e nti al i nf or m ati o n or tr a d e s ecr ets of 
Bi o S p h er e M e dic al ( ot h er t h a n t h e d at a). T h e st u dy is a m ulti-c e nt er pr ot oc ol, a n d as s uc h t h e 
i nv esti g at ors a gr e e n ot t o i n d e p e n d e ntl y p u blis h t h eir fi n di n gs exc e pt as p art of a n o v er all m ulti-
c e nt er p u blic ati o n, u n l ess s p ecific ally a p pr o v e d i n writi n g b y Bi o S p h er e M e dic al or u nl ess m or e t h a n 
1 2 m o nt hs h av e el a ps e d si nc e t h e l ast p ati e nt h as c o m pl et e d t h e f ull pr ot oc ol. 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 3  of 7 1  
 
2 3  Bi bli o gr a p h y 
 
A m eric a n C a nc er S oci et y, Gl o b al C a nc er F acts a n d Fi g ur es 2 0 0 9. 
 
Br uix J, S h er m a n M, Ll ov et J M, et al. Cli nic al m e as ur e m e nt of h e p at oc ell ul ar c arci n o m a. 
C o ncl usi o ns of t h e B arc el o n a- 2 0 0 0 E A SL C o nf er e nc e. J H e p at ol o gy 2 0 0 1; 3 5( 3): 4 2 1- 4 3 0. 
 
B osc h F X, Ri b es J, Di az M, et al. Pri m ary liv er c a nc er: w orl d wi d e i nci d e nc e a n d tr e n ds. 
G astr o e nt er ol o gy 2 0 0 4; 1 2 7: S 5- S 1 6. 
 
Br e e dis C, Y o u n g G. T h e bl o o d s u p pl y of n e o pl as ms i n t h e liv er. A m J P at h ol 1 9 5 4; 3 0: 9 6 9- 9 7 7. 
 
D e L uis E, Bil b a o JI, G arci o a J al o n d e Ci erc ol es J, et al. I n vi v o e v al u ati o n of a n e w e m b olic 
s p h eric al p articl e ( H e p a S p h er e) i n a ki d n ey a ni m al m o d el. C VI R 2 0 0 7. 
 
Gr oss o M, Vi g n ali C, Q u ar etti P, et al. Tr a ns art eri al c h e m o e m b oliz ati o n f or h e p at oc ell ul ar 
c arci n o m a wit h dr u g- el uti n g micr os p h er es: pr eli mi n ary r es ults fr o m a n It ali a n m ultic e nt er st u dy. 
C VI R 2 0 0 8. 
 
K a n Z, Iv a nc ev K, L u n d er q uist A, et al. I n vi v o micr osc o py of h e p atic t u m ors i n a ni m al m o d els: a 
dy n a mic i n v esti g ati o n of bl o o d s u p pl y t o h e p atic m et ast as es. R a di ol o gy 1 9 9 3; 1 8 7: 6 2 1- 6 2 6. 
 
K h a nk a n A A, Os u g a K, H ori s, et al. E m b olic eff ects of s u p er a bs or b e nt p ol y m er micr os p h er es i n 
r a b bit r e n al m o d el: c o m p aris o n wit h tris- acryl g el ati n micr os p h er es a n d p oly vi nyl alc o h ol. 
R a di ati o n M e dici n e 2 0 0 4; 2 2 ( 6): 3 8 4- 3 9 0. 
 
L a m m er J, M al a g ari K, V o gl T, et al. Pr os p ectiv e r a n d o miz e d st u dy of d ox or u bici n- el uti n g- b e a d 
e m b oliz ati o n i n t h e tr e at m e nt of h e p at oc ell ul ar c arci n o m a: r es ults of t h e P R E CI SI O N V st u dy. 
C VI R O n Li n e First, N ov 2 0 0 9 . 
 
Ll ov et J M, R e al MI, M o nt a n a X, et al. Art eri al e m b olis ati o n or c h e m o e m b olis ati o n v ers us 
s y m pt o m atic tr e at m e nt i n p ati e nts wit h u nr es ect a bl e h e p at oc ell ul ar c arci n o m a: a r a n d o miz e d 
c o ntr oll e d tri al. L a nc et 2 0 0 2; 3 5 9: 1 7 3 4- 1 7 3 9. 
 
Ll ov et J M, B urr o u g hs A, Br uix J. H e p at oc ell ul ar c arci n o m a. L a nc et 2 0 0 3; 3 6 2: 1 9 0 7- 1 9 1 7. 
 
Ll ov et J M, Di Bisc e gli e A M, Br uix J, et al. P a n el of Ex p erts i n H C C- D esi g n Cli nic al Tri als. D esi g n 
a n d e n d p oi nts of cli nic al tri als i n h e p at oc ell ul ar c a nc er. J N CI 2 0 0 8; 1 0 0: 6 9 8- 7 1 1. 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 4  of 7 1  
 
L o C M, N g a n H, Ts o W k, et al. R a n d o miz e d c o ntr oll e d tri al of tr a ns art eri al li pi o d ol 
c h e m o e m b oliz ati o n f or u nr es ect a bl e h e p at oc ell ul ar c arci n o m a. H e p at ol o gy 2 0 0 2; 3 5: 1 1 6 4-
1 1 7 1. 
 
Os u g a K, K h a nk a n A A, H ori S et al. Tr a ns art eri al e m b oliz ati o n f or l ar g e h e p at oc ell ul ar c arci n o m a 
wit h us e of s u p er a bs or b e nt p oly m er micr os p h er es: i niti al ex p eri e nc e. J VI R 2 0 0 2; 1 3: 9 2 9- 9 3 4. 
 
Os u g a K, H ori S, Hir ais hi K, et al. Bl a n d e m b oliz ati o n of h e p at oc ell ul ar c arci n o m a usi n g 
s u p er a bs or b e nt p oly m er micr os p h er es. C VI R 2 0 0 8. 
 
S mit h B D, S mit h GL, H urri a A, et al. F ut ur e of c a nc er i nci d e nc e i n t h e U nit e d St at es: b ur d e ns 
u p o n a n a gi n g, c h a n gi n g n ati o n. J Cli n O nc 2 0 0 8; 1- 1 0.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 5  of 7 1  
 
A P P E N DI X  A 
 
1.  St u d y Fl o wc h art: U nil o b ar Dis e as e 
 
2.  St u d y Fl o wc h art: Bil o b ar Dis e as e 
 
3.  Sc h e d ul e of St u d y E v e nts 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 6  of 7 1  
 
1. St u d y Fl o wc h art: P ati e nts wit h U nil o b ar Dis e as e 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S C R E E NI N G / 
B A S ELI N E 
B as eli n e 
l a bs & M RI 
R A N D O MI Z A TI O
N 
1 : 1 
h q T A C E 
Vs.  
 
 
1 st T A C E C ycl e:  
Wit hi n 4 w e eks ( ±  1 w e e k)  
of b as eli n e M RI & l a bs  
M RI  & L a bs  
4 w e e ks  
( ± 1 w e e k) 
aft er 1 st T A C E 
C ycl e  
M RI  & L a bs  
4 w e e ks 
( ± 1 w e ek) 
aft er 3 r dT A C E  
C ycl e  
 
If li v er M RI s h o ws a c o m pl et e 
r es p o ns e:  
n o f urt h er T A C E 
( C o nti n u e F oll o w-u p)  
If li v er M RI s h o ws l ess t h a n a  
c o m pl et e r es p o ns e: 
3 r d T A C E C ycl e  8 w e eks 
(±  2 w e eks) aft er 2 n d T A C E C ycl e  
 
P ost -fi n al st u d y T A C E 
pr oc e d ur es 
4 w e e ks ( ± 1 w e ek) 
aft er fi n al st u d y M RI  
 
R E Q UI R E D  2 n d  T A C E  C ycl e:  
8 w e e ks ( ± 2 w e eks) 
aft er 1 st T A C E C ycl e 
 
M RI & L a bs  
4 w e e ks 
(±  1 w e ek)  
aft er 2 n d 
T A C E C ycl e  

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 7  of 7 1  
 
2. St u d y Fl o wc h art: P ati e nts wit h Bil o b ar Dis e as e 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S C R E E NI N
G/ B A S ELI N
E:  
B as eli n e 
  
 
R A N D O MI Z A TI O N : 
1 : 1  
h q T A C E 
Vs. 
c T A C E 
1 st T A C E  C ycl e :  
FI R S T L O B E: wit hi n 4 w e eks ( ± 1 w e e k) 
of b as eli n e l a bs & M RI 
 
S E C O N D L O B E : 4  w e eks ( ± 1 w e ek)  
aft er  FI R S T L O B E  
M RI  & L a bs  
4 w e e ks  
( ± 1 w e e k) 
Aft er  s ec o n d l o b e 
of 1st  T A C E C ycl e  
 
M RI  & L a bs  
4 w e e ks 
( ± 1 w e ek) 
Aft er s ec o n d 
l o b e of 3 r dT A C E  
If li v er M RI s h o ws a c o m pl et e 
r es p o ns e:  
n o f urt h er T A C E 
( C o nti n u e F oll o w-u p)  
If li v er M RI s h o ws l ess t h a n a c o m pl et e r es p o ns e: 
3 r d e m b oliz ati o n of FI R S T L O B E : 
8 w e eks ( ± 2 w e eks) aft er 2 n d e m b oliz ati o n of S E C O N D L O B E  
 
3 r d e m b o of S E C O N D L O B E : 
4 w e eks ( ± 1 w e ek) aft er 3 r d e m b oliz ati o n of FI R S T L O B E 
 
P ost -fi n al st u d y T A C E pr oc e d ur es 
4 w e e ks ( ± 1 w e ek) 
aft er fi n al st u d y M RI  
 
R E Q UI R E D 2 n d  T A C E  C ycl e : 
2 n d  e m b oliz ati o n of FI R S T L O B E:  
8 w e eks ( ± 2 w e eks) aft er 1 st e m b oliz ati o n of S E C O N D L O B E 
 
2 n d  e m b oliz ati o n of S E C O N D L O B E:  
4 w e eks ( ± 1 w e ek) aft er  2n d  e m b oliz ati o n of FI R S T L O B E  
M RI & L a bs  
4 w e e ks 
( ± 1 w e ek) 
Aft er s ec o n d l o b e 
of  2 n d T A C E C ycl e  

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 8  of 7 1  
 
3. Sc he d ul e of Pr oce d ures  
 
 
Scree ni n g  
( wit hi n 4  
wee ks  +/ - 
1 wee k  of 
first 
T A C E)  
 
T A C E Treat me nt  
Peri o d  1 
P ost -fi nal 
T A C E  
St u d y 
Visit 2 
S ur vi val 
F oll o w -
u p 3 
 
Visit -1  
T x Visit 1  T x Visit 2  T x Visit 3  
Visit 4  
 
I nf or me d C o nse nt 
X  
 
 
 
 
 
Eli gi bilit y criteria assess me nt  
X  
 
 
 
 
 
De m o gra p hics  
X  
 
 
 
 
 
Baseli ne H C C Re vie w 4 
X  
 
 
 
 
 
Me dical Hist or y  
X  
 
 
 
 
 
C o nc urre nt Me dical 
C o n diti o ns  
X  
 
 
 
 
 
P h ysical E xa mi nati o n 5 
X  
 
 
 
X  
 
Vital si g ns  
X  
 
 
 
X  
 
Ser u m Pre g na nc y test  
X  
 
 
 
 
 
He mat ol o g y / Ser u m 
C he mistr y 6 
X  
X  
X  
X  
X  
 
Uri nal ysis  
X  
X  
X  
X  
X  
 
T u m or E val uati o ns ( M RI) 6 
X  
X  
X  
X  
 
 
Al p ha -fet o pr otei n ( A F P) 6 
X  
X  
X  
X  
X  
 
1 2 -lea d E C G  
X  
 
 
 
X  
 
Car diac Ejecti o n Fracti o n 7 
X  
 
X  
 
X  
 
Ra n d o mizati o n 8 
 
 
 
 
 
 
E m b olizati o n pr oce d ures 
( T A C E) 
 
X  
X  
X  
 
 
Res o urce Utilizati o n  
 
X  
X  
X  
 
 
A d verse E ve nts  
 
Fr o m ra n d o mizati o n t o pr ot oc ol defi ne d  f oll o w-
u p peri o d  
 
C o nc o mita nt Me dicati o ns  
X  
 
Pr ot oc ol de viati o ns/ vi olati o ns  
X  
 
S ur vi val stat us  
 
 
 
 
 
X  
A d diti o nal ca ncer treat me nts  
 
 
 
 
 
X  
P har mac o ki netic Sa m pli n g 9 
 
X  
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 3 9  of 7 1  
 
1 First T A C E Cycl e m ust b e b e gi n wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 w e e k) of b as eli n e M RI a n d l a bs.  If t h e p ati e nt h as 
bi ol o b ar dis e as e, t h e e m b oliz ati o n of t h e first l o b e m ust b e wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 w e e k) of b as eli n e M RI 
a n d l a bs a n d t h e s ec o n d l o b e m ust u n d er g o e m b oliz ati o n  wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 w e e k) of t h e first l o b e.  
A s ec o n d T A C E c ycl e is r e q uir e d f or all p ati e nts, u nl ess t h e i nv esti g at or d e e ms f urt h er tr e at m e nt u ns af e 
f or t h e p ati e nt. T h e s ec o n d T A C E cycl e m ust b e wit hi n 8 w e e ks ( ± 2 w e e ks) of first T A C E cycl e.  If t h e 
p ati e nt h as bil o b ar dis e as e, t h e first l o b e of t h e s ec o n d T A C E cycl e m ust u n d er g o c h e m o e m b oliz ati o n 
wit hi n 8 w e e ks ( ± 2 w e eks) of t h e s ec o n d l o b e i n t h e first T A C E c ycl e, a n d t h e s ec o n d l o b e of t h e s ec o n d 
T A C E cycl e m ust u n d er g o c h e m o e m b oliz ati o n wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 w e e k)  of first l o b e i n t h e s ec o n d T A C E 
c ycl e. 
A t hir d T A C E c ycl e will b e d o n e f or p ati e nts wit h M RI r es ults f or t h e liv er aft er t h e s ec o n d T A C E c ycl e 
t h at d e m o nstr at e l ess t h a n c o m pl et e n ecr osis, as i nt er pr et e d b y t h e C e ntr al R evi e w ers, acc or di n g t o 
m R E CI S T crit eri a. T h e t hir d T A C E cycl e m ust b e d o n e wit hi n 8 w e eks ( ± 2 w e e ks)  of t h e s ec o n d T A C E 
c ycl e. If t h e p ati e nt h as bil o b ar dis e as e, t h e first l o b e of t h e t hir d T A C E cycl e m ust u n d er g o 
c h e m o e m b oliz ati o n wit hi n 8 w e e ks ( ± 2 w e e ks) of t h e s ec o n d l o b e of t h e s ec o n d T A C E cycl e, a n d t h e 
s ec o n d l o b e of t h e t hir d T A C E c ycl e m ust u n d er g o c h e m o e m b oliz ati o n wit hi n 4 w e e ks ( ± 1 w e ek)  of t h e 
first l o b e i n t h e t hir d T A C E c ycl e. 
2  P ost fi n al T A C E st u dy visit m ust occ ur wit hi n 4 w e e ks ( +/- 1 w e e k) of t h e fi n al st u dy M RI. 
3 P ati e nts will b e f oll o w e d f or s urvi v al f or 2 y e ars aft er t h e first T A C E e m b oliz ati o n.  S ur vi v al c o nt acts will 
b e p erf or m e d ev ery 3 m o nt hs. 
4 I ncl u d es b as eli n e dis e as e st at us ( C hil d P u g h, U nil o b ar/ Bil o b ar st at us, E C O G), pri or h e p atic tr e at m e nts, 
ris k f act or ass ess m e nt, a n d ass ess m e nt f or r el e v a nt b as eli n e m e dic al c o n diti o ns. 
5 P hysic al ex a m f or t h e P ost fi n al T A C E visit m ust b e wit hi n 4 w e eks ( +/-  1 w e e k) of fi n al st u dy M RI. 
6 M RIs a n d l a bs (i ncl u di n g A F P) will b e p erf or m e d 4 w e e ks ( +/- 1 w e e k) aft er e ac h T A C E cycl e.   F or 
p ati e nts wit h bil o b ar dis e as e, M RI m ust b e wit hi n 4 w e e ks ( +/- 1 w e e k) of t h e s ec o n d l o b e e m b oliz ati o n. 
7 C ar di ac ej ecti o n fr acti o n m a y als o b e ass ess e d as cli nic all y i n dic at e d t o ev al u at e a c ar di ac a dv ers e 
e v e nt. 
8 R a n d o miz ati o n will occ ur as cl os e t o t h e d ay of t h e sc h e d ul e d First T A C E pr oc e d ur e as p ossi bl e, 
pr ef er a bly o n t h e s a m e d a y. 
9 A bl o o d s a m pl e will b e dr a w n f or P K a n al ysis b et w e e n 6 a a n d 8 a t h e d a y aft er t h e first e m b oliz ati o n of 
t h e first T A C E C ycl e, a g ai n 6- 8 h o urs l at er f or p ati e nts w h o h av e n ot b e e n disc h ar g e d at t h at ti m e, a n d 
o n t h e d a y of t h e first f oll o w- u p M RI. 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 0  of 7 1  
 
A P P E N DI X B 
Pr oc e d ur al G ui d eli n es f or L o a di n g H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e  
wit h D ox or u bici n  ( h q T A C E)  
 
C A U TI O N: I N V ES TI G A TI O N AL D E VI C E i n t h e U nit e d St at es. LI MI T E D B Y U NI T E D S T A T E S L A W T O 
I N V E S TI G A TI O N AL US E i n t h e U nit e d St at es. 
S u p pli es: 
 
3 x d ox or u bici n 5 0 m g p o w d er vi als 
 
2 x H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e vi als  
 
2 0 G n e e dl es 
 
2 x 2 0 mL syri n g es  
 
5 x 3 0 mL syri n g es 
 
4 x 1 0 mL vi als 0. 9 % n or m al s ali n e f or i nj ecti o n 
 
2 x s yri n g e c a ps 
 
Pr oc e d ur e:  
* * Pr e p ar e i n Bi o h az ar d H o o d * * 
1.  Att ac h a 2 0 g n e e dl e t o a 3 0 ml syri n g e c o nt ai ni n g 2 0 ml of 0. 9 % n or m al s ali n e f or i nj ecti o n.   
a.  D ox or u bici n 5 0 m g vi al  # 1:  R ec o nstit ut e 1 vi al of d ox or u bici n 5 0 m g wit h 2 0 mL 0. 9 % 
n or m al s ali n e f or i nj ecti o n vi a t h e 3 0 ml s yri n g e.  
2.  Usi n g 2 n e w 2 0 ml syri n g es, att ac h a 2 0 g n e e dl e t o e ac h (s yri n g e A & B): 
a.  Wit h S yri n g e A:   Wit h dr a w 1 0 mL of t h e r ec o nstit ut e d d ox or u bici n fr o m t h e d ox or u bici n 
5 0 m g vi al a n d s et asi d e. 
b.  Wit h S yri n g e B:   Wit h dr a w t h e r e m ai ni n g 1 0 mL of r ec o nstit ut e d d ox or u bici n fr o m t h e 
d ox or u bici n vi al a n d s et asi d e. 
 
* T his pr oc ess s h o ul d yi el d 2- 2 0 ml syri n g es ( A & B), e ac h c o nt ai ni n g d ox or u bici n 2 5 m g/ 1 0 ml. 
3.  Lift t h e c a p of e ac h ( 2 vi als) H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e vi al t o t h e v ertic al p ositi o n t a ki n g 
c ar e N O T t o r e m o v e t h e c a p or t h e m et al r et ai ni n g ri n g fr o m t h e vi al. 
4.  R oll e ac h vi al s ev er al ti m es t o dis p ers e t h e micr os p h er es wit hi n t h eir r es p ecti v e vi al. 
5.  Wit h s yri n g e A:    
a.  Att ac h a n e w 2 0 g n e e dl e t o a s yri n g e c o nt ai ni n g 1 0 ml of s ol u biliz e d d ox or u bici n. 
b.  Sl o wl y a d d t h e 1 0 mL of d ox or u bici n t o o n e of t h e H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e vi als b y 
p u nct uri n g t h e gr e y st o p p er wit h t h e 2 0 g n e e dl e a n d all o wi n g t h e c o nt e nts t o n at ur all y 
as pir at e fr o m t h e s yri n g e i nt o t h e vi al. 
6.  G e ntl y r ot at e a n d i n v ert t h e H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e vi al b ac k a n d f ort h s o t h at t h e 
li q ui d c o nt acts t h e gr e y st o p p er 5 t o 1 0 ti m es. 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 1  of 7 1  
 
7.  Wit h s yri n g e B:    
a.  Att ac h a n e w 2 0 g n e e dl e t o t h e ot h er s yri n g e c o nt ai ni n g 1 0 ml of s ol u biliz e d d ox or u bici n. 
b.  Sl o wl y a d d t h e 1 0 mL of d ox or u bici n t o t h e r e m ai ni n g  H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e vi al b y 
p u nct uri n g t h e gr e y st o p p er wit h t h e 2 0 g n e e dl e a n d all o wi n g t h e c o nt e nts t o n at ur all y 
as pir at e fr o m t h e s yri n g e i nt o t h e vi al. 
 
8.  G e ntl y r ot at e a n d i n v ert t h e H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e vi al b ac k a n d f ort h s o t h at t h e 
li q ui d c o nt acts t h e gr e y st o p p er 5 t o 1 0 ti m es. 
 
* T his pr oc ess s h o ul d yi el d 2- H e p aS p h er e/ Q u a dr aS p h er e vi als e ac h c o nt ai ni n g d ox or u bici n 
2 5 m g/ 1 0 ml. 
9.  S et t h e H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e vi als c o nt ai ni n g t h e 1 0 ml of d ox or u bici n asi d e a n d all o w 
t h e vi als t o st a n d f or a mi ni m u m of 1 0 mi n ut es.  
 
W hil e w aiti n g: 
1 0.  R ec o nstit ut e t h e r e m ai ni n g 2 d ox or u bici n 5 0 m g vi als wit h 2 0 ml of 0. 9 % n or m al s ali n e f or 
i nj ecti o n i n e ac h vi al: 
a.  d ox or u bici n 5 0 m g vi al # 2-   Utilizi n g a n e w 3 0 ml s yri n g e wit h a 2 0 g n e e dl e att ac h e d, 
i nj ect 2 0 ml of 0. 9 % n or m al s ali n e f or i nj ecti o n. 
b.  d ox or u bici n 5 0 m g vi al # 3-   Utilizi n g a n e w 3 0 ml s yri n g e wit h a 2 0 g n e e dl e att ac h e d, 
i nj ect 2 0 ml of 0. 9 % n or m al s ali n e f or i nj ecti o n. 
 
* T his pr oc ess s h o ul d yi el d t w o d ox or u bici n 5 0 m g vi als e ac h wit h 1 0 ml of 0. 9 % n or m al s ali n e. 
1 1.  Us i n g 2 n e w 3 0 ml syri n g es, e ac h wit h a 2 0 G n e e dl e att ac h e d (syri n g e C & D): 
a.  Wit h S yri n g e C:  Wit h dr a w t h e e ntir e 1 0 mL of r ec o nstit ut e d d ox or u bici n fr o m o n e of t h e 
d ox or u bici n vi als ( 5 0 m g) a n d s et asi d e. 
b.  Wit h S yri n g e D:  Wit h dr a w t h e e ntir e 1 0 mL of r ec o nstit ut e d d ox or u bici n fr o m t h e ot h er 
d ox or u bici n vi al ( 5 0 m g) a n d s et asi d e. 
 
* T his pr oc ess s h o ul d yi el d t w o 3 0 ml syri n g es e ac h c o nt ai ni n g d ox or u bici n 5 0 m g/ 1 0 ml. 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 2  of 7 1  
 
Aft er t h e 1 0 mi n ut es i n st e p 9: 
1 2.  Utilizi n g s yri n g es C & D fr o m st e p 1 1: 
 
a.  S yri n g e C:   Att ac h a 2 0 g n e e dl e t o t h e 3 0 ml syri n g e c o nt ai ni n g t h e d ox or u bici n 
5 0 m g/ 2 0 ml a n d as pir at e t h e c o nt e nts ( d ox or u bici n l o a d e d s p h er es) of o n e 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e vi al i nt o t h e 3 0 ml s yri n g e c o nt ai ni n g t h e d ox or u bici n 
5 0 m g/ 1 0 ml. 
b.  S yri n g e D:   Att ac h a 2 0 g n e e dl e t o t h e 3 0 ml syri n g e c o nt ai ni n g d ox or u bici n 5 0 m g/ 2 0 ml 
a n d as pir at e t h e e ntir e c o nt e nts of t h e r e m ai ni n g H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e vi al fr o m 
st e p 9 i nt o t h e s yri n g e.  ( D o n ot att e m pt t o extr act e v er y r e d c ol or e d s p h er e). 
1 3.  Pri or t o r e m o vi n g t h e n e e dl e fr o m t h e H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e vi al, w hil e h ol di n g t h e 
s yri n g e v ertic ally, g e ntl y p ull t h e pl u n g er of t h e s yri n g e d o w n, r e m o vi n g a ny s ol uti o n t h at 
m a y b e i n t h e h u b of t h e n e e dl e.   
1 4.  R e m ov e t h e n e e dl e a n d c a p t h e syri n g e. 
1 5.  E ac h s yri n g e s h o ul d c o nt ai n a t ot al v ol u m e of 3 0 ml. 
1 6.  I nv ert t h e syri n g es s e v er al ti m es t o dis p ers e a n d mix t h e c o nt e nts i n t h e syri n g e. 
1 7.  R ec or d t h e ti m e t h at St e p 1 6 w as c o m pl et e d. 
1 8.   All o w s yri n g e t o sit f or 6 0 mi n ut es t o c o m pl et e l o a di n g of d ox or u bici n. 
 
* T his pr oc ess s h o ul d yi el d t w o 3 0 ml syri n g es, e ac h c o nt ai ni n g 1 vi al of H e p aS p h er e/ Q u a dr aS p h er e 
l o a d e d wit h d ox or u bici n 7 5 m g/ 2 0 ml. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 3  of 7 1  
 
 
 
A P P E N DI X C 
Pr oc e d ur al G ui d eli n es f or E m b oliz ati o n wit h 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e l o a d e d wit h D o x or u bici n ( h q T A C E) 
 
C A U TI O N: I N V ES TI G A TI O N AL D E VI C E i n t h e U nit e d St at es. LI MI T E D B Y U NI T E D S T A T E S L A W T O 
I N V E S TI G A TI O N AL US E i n t h e U nit e d St at es. 
Art eri o gr a p h y: 
1.  P erf or m r o uti n e di a g n ostic visc er al a n gi o gr a p hy ( A ort a, S M A , C eli ac) wit h d el a y e d p ort al 
v e n o us p h as e. 
2.  C o n d uct s el ectiv e a n gi o gr a p hy ( P H A, L H A, R H A, etc).  P erf or m c o m pl et e h e p atic art eri o gr a p hy, 
s el ecti n g a n d m a p pi n g a n y acc ess or y or r e pl ac e d art ery as i d e ntifi e d.     
3.  Aft er d eli n e ati o n of t h e art eri al a n at o my, a dv a nc e a c o axi al 3 Fr micr oc at h et er wit h a 
mi ni m u m i n n er di a m et er of 0. 0 2 4” t hr o u g h t h e g ui di n g c at h et er.  
4.  S eri ally s u b-s el ect a n d m a p t h e s m all est art eri al br a nc h es s u p pl yi n g i d e ntifi e d t u m ors. 
5.  M ulti pl e s u p er s el ectiv e c at h et eriz ati o ns m ay b e n ec ess ar y. 
C at h et er pl ac e m e nt a n d a b err a nt a n at o m y: 
1.   Pri or t o h q T A C E, i n c as es w h er e s u bst a nti al or cli nic ally r el ev a nt art eri al p ort al v e n o us s h u nti n g 
is pr es e nt, e m b oliz e a n y i d e ntifi e d s h u nts i n a m a n n er t h at occl u d es t h e s h u nt b ut pr es erv es t h e 
hy p er v asc ul arit y of t h e t u m or. 
2.  P ati e nts wit h u nif oc al t u m ors s h o ul d u n d er g o s el ecti v e c h e m o e m b oliz ati o n, i n w hic h a 3 Fr 
micr oc at h et er is pl ac e d s el ecti v el y i nt o a s ec o n d or t hir d- or d er br a nc h off t h e ri g ht or l eft 
h e p atic art er y i n cl os er pr oxi mity t o t h e t u m or.  
3.  I n c as es w h er e s el ectiv e c at h et eriz ati o n of s ec o n d or t hir d- or d er br a nc h es off t h e ri g ht or l eft 
h e p atic art er y is pr o hi bit e d, s e g m e nt al c at h et er p ositi o n is acc e pt a bl e. 
4.    L o b ar e m b oliz ati o n s h o ul d b e p erf or m e d o nl y if s el ecti v e or s e g m e nt al e m b oliz ati o n is n ot a n 
o pti o n. 
 
E m b olic Pr e p ar ati o n pri or t o i nj ecti o n: 
1.  T h e d ox or u bici n l o a d e d H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e will b e c o nt ai n e d i n u p t o t w o 3 0 ml 
s yri n g es.  E ac h syri n g e will c o nt ai n t h e c o nt e nts fr o m 1 vi al of H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e ( 2 5 m g 
of e m b olic) l o a d e d wit h u p t o d ox or u bici n 7 5 m g.  T h e t ot al v ol u m e i n t h e syri n g e will b e 2 0 ml. 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 4  of 7 1  
 
2.  P ass t h e c o nt e nts of t h e 3 0 ml syri n g e c o nt ai ni n g t h e d ox or u bici n l o a d e d 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e i nt o a 3 0 ml syri n g e wit hi n t h e o p er ativ e fi el d vi a a 3- w a y st o pc ock. 
3.   Aft er p assi n g t h e c o nt e nts of t h e d ox or u bici n l o a d e d H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e s yri n g e i nt o 
t h e o p er ativ e fi el d, c o n n ect t h e s yri n g e t o a n o p e n p ort o n a 3 w ay-st o pc oc k. 
4.  C o n n ect a n e m pty 2 0 ml syri n g e t o o n e of t h e r e m ai ni n g o p e n p orts o n t h e st o pc oc k. 
5.  P ur g e u p t o 1 0 ml of s u p er n at a nt fr o m t h e 3 0 ml H e p a S p h er e/ Q u a dr as p h er e s yri n g e i nt o t h e 
2 0 ml syri n g e vi a t h e 3 w ay-st o pc oc k.  ( T h e s u p er n at a nt will b e pi nk i n c ol or a n d s h o ul d b e 
disc ar d e d.) 
6.  Disc ar d t h e 2 0 ml syri n g e c o nt ai ni n g t h e p ur g e d s u p er n at a nt. 
7.  Att ac h a 2 0 ml s yri n g e c o nt ai ni n g 1 0- 1 5 ml o n n o n-i o nic c o ntr ast m e di u m t o t h e 3 w a y-st o pc ock 
a n d i nj ect t h e c o nt e nts i nt o t h e 3 0 ml s yri n g e c o nt ai ni n g t h e d ox or u bici n  l o a d e d 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e.  T his will yi el d a 5 0/ 5 0 r ati o of c o ntr ast m e di u m t o e m b olic v ol u m e.  
(If gr e at er r a di o o p acit y is d esir e d, i ncr e as e t h e a m o u nt of n o n-i o nic c o ntr ast m e di u m a d d e d t o 
t h e s yri n g e.) 
8.  I nv ert t h e 3 0 ml syri n g e c o nt ai ni n g t h e n o n-i o nic c o ntr ast m e di a a n d d ox or u bici n l o a d e d 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e s ev er al ti m es t o dis p ers e t h e c o nt e nts. 
9.  C o n n ect t h e 3 0 ml s yri n g e t o a 3 w a y-st o pc oc k. 
1 0.   T w o o pti o ns f or e m b olic ali q u ot s e q u est eri n g f or i nj ecti o n m a y b e utiliz e d: 
a.  O pti o n 1:   C o n n ect t h e 3 w a y-st o pc oc k t o t h e 3 0 ml syri n g e c o nt ai ni n g t h e d ox or u bici n  
l o a d e d H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e t o t h e i nf usi o n micr o c at h et er a n d utiliz e a 3 ml 
s yri n g e f or i nj ecti o n vi a t h e o p e n p ort of t h e 3 w ay-st o pc oc k. 
b.  O pti o n 2:   S eri al ali q u ots of t h e d ox or u bici n l o a d e d H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e m a y b e 
s e q u est er e d fr o m t h e 3 0 ml s yri n g e i nt o a 3 ml i nj ecti o n s yri n g e vi a a 3 w a y-st o p c oc k 
t h at is n ot att ac h e d t o t h e i nf usi o n c at h et er.  T h e 3 ml s yri n g e c o nt ai ni n g t h e 
s e q u est er e d ali q u ot m a y b e i n d e p e n d e ntly att ac h e d t o t h e i nf usi o n micr oc at h et er a n d 
i nj ect e d. 
E m b oliz ati o n Pr oc ess: 
Pr oc e d ur al E n d p oi nt:  T ar g et e d dr u g d os e d eli v ery wit h ass oci at e d st asis t o all i d e ntifi e d p e dicl es 
s u p pl yi n g t h e t u m or (s). 
1.  Us e a Micr oc at h et er wit h a mi ni m u m i n n er di a m et er of . 0 2 4”.  
2.  C o n d uct d eliv ery of t h e d ox or u bici n l o a d e d H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e u n d er fl u or osc o pic 
g ui d a nc e. 
3.  V erify a nt e gr a d e p eri c at h et er fl o w pri or t o e m b oliz ati o n/ d eliv ery of 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e.  ( P eric at h et er fl o w is r e q uir e d t o d eli v er t h e 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e t o t h e t u m or v asc ul at ur e.  A ny pr es e nc e of v as os p as m or hi n dr a nc e 
of a nt e gr a d e fl o w i n t h e v ess el pr ef er e nti ally f e e di n g t h e t u m or s h o ul d b e r es ol v e d pri or t o 
d eli v ery of t h e s p h er es.) 
4.  Utiliz e a n i nj ecti o n s yri n g e n o l ar g er t h a n 3 ml f or d eliv er y of t h e d ox or u bici n l o a d e d 
H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e. 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 5  of 7 1  
 
5.   I nj ect t h e s e q u est er e d ali q u ot of d ox or u bici n l o a d e d H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e i n a n o n 
f orc ef ul, p uls atil e m a n n er t o av oi d a n d mi ni miz e t h e p ot e nti al f or r efl ux. D eliv ery of t h e 
d ox or u bici n l o a d e d H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e m ust b e d o n e sl o wl y, at a r at e of a p pr oxi m at el y 
1- 2cc p er mi n ut e. 
6.  T h e a n gi o gr a p hic e n d p oi nt d uri n g d eli v er y of t h e d ox or u bici n l o a d e d micr o s p h er es is st asis i n 
t h e s el ect e d f e e di n g p e dicl e ( 2n d a n d 3r d or d er br a nc h es).  * M ulti pl e s u p er s el ectiv e 
c at h et eriz ati o ns m ay b e n ec ess ary t o ac hi e v e c o m pl et e t u m or i nf usi o n. 
7.  If st asis i n t h e f e e di n g p e dicl e is e nc o u nt er e d w hil e d eliv eri n g t h e d ox or u bici n l o a d e d 
micr os p h er es, w ait  fiv e mi n ut es    t h e n p erf or m a s el ecti v e a n gi o gr a m p erf or m e d aft er t h e fiv e 
mi n ut e w ait t o v erif y t h e arr est of a nt e gr a d e fl o w.  ( S ec o n d ar y distri b uti o n of t h e micr os p h er es 
m a y occ ur l e n di n g t o c o nti n u e d a nt e gr a d e fl o w.) 
8.  If st asis h as n ot b e e n ac hi ev e d i n t h e s el ect e d f e e di n g p e dicl e a n d t h e t ar g et d os e of 
d ox or u bici n l o a d e d H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e h as b e e n a d mi nist er e d, us e s u p pl e m e nt al  bl a n d 
e m b oliz ati o n utilizi n g n o n- d ox or u bici n  l o a d e d H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e  t o arr est a nt e gr a d e 
fl o w. 
a.  P erf or m h y dr ati o n of t h e H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e f or s u p pl e m e nt al bl a n d 
e m b oliz ati o n i n acc or d a nc e wit h t h e pr o d uct i nstr ucti o ns f or us e (I F U).    
i. Hy dr at e  t h e H e p a S p h er e/ Q u a dr a S p h er e i n t h e pr e p ac k a g e d vi al wit h 1 0 ml of 
0. 9 % n or m al s ali n e  
ii. W ait 1 0 mi n ut es 
iii. Extr act s p h er es fr o m vi al utilizi n g a 2 0 ml syri n g e wit h a 2 0 g n e e dl e att ac h e d 
i v. A d d 1 0 ml of n o n-i o nic c o ntr ast m e di u m t o t h e h y dr at e d s p h er es 
9.  F or m ultif oc al dis e as e, tr e at t h e t ar g et l esi o n first, f oll o w e d b y tr e at m e nt of a n y s ec o n d ary 
l esi o ns.   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 6  of 7 1  
 
 
 
 
A P P E N DI X D 
Pr oc e d ur al G ui d eli n es f or S ol u bilizi n g D o x or u bici n  
f or C o n v e nti o n al T A C E (c T A C E) 
 
S u p pli es: 
 
3 x d ox or u bici n 5 0 m g p o w d er vi al (t ot al d os e d ox or u bici n 1 5 0 m g) 
 
2 0 G n e e dl es 
 
5 x 2 0 ml s yri n g es 
 
1 5 ml of 0. 9 % n or m al s ali n e  
 
2 x s yri n g e c a ps 
Pr oc e d ur e:  
* * Pr e p ar e i n Bi o h az ar d H o o d * * 
1.   R ec o nstit ut e e ac h d ox or u bici n 5 0 m g vi al wit h 5 ml of 0. 9 % n or m al s ali n e  
* T his pr oc ess will yi el d t hr e e vi als of d ox or u bici n 5 0 m g/ 5 ml e ac h 
 
2.  
Di vi d e t h e r ec o nstit ut e d d os e i nt o 2- 2 0 ml s yri n g es 
 
S yri n g e A:  As pir at e 7. 5 ml of r ec o nstit ut e d d ox or u bici n i nt o a 2 0 ml s yri n g e  
S yri n g e B:  As pir at e 7. 5 ml of r ec o nstit ut e d d ox or u bici n i nt o a 2 0 ml s yri n g e 
 
3.  
C a p e ac h 2 0 ml syri n g e c o nt ai ni n g 7 5 m g of d ox or u bici n i n 7. 5 ml of 0. 9 % s ali n e a n d dis p e ns e t o 
i nt er v e nti o n al r a di ol o gy. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 7  of 7 1  
 
A P P E N DI X E 
Pr oc e d ur al G ui d eli n es f or C o n v e nti o n al T A C E (c T A C E) 
Art eri o gr a p h y: 
1.   P erf or m r o uti n e di a g n ostic visc er al a n gi o gr a p hy ( A ort a, S M A , C eli ac) wit h d el a y e d p ort al 
v e n o us p h as e. 
2.   C o n d uct s el ectiv e a n gi o gr a p hy ( P H A, L H A, R H A, etc).  P erf or m c o m pl et e h e p atic art eri o gr a p hy, 
s el ecti n g a n d m a p pi n g a n y acc ess or y or r e pl ac e d art ery as i d e ntifi e d.     
3.   Aft er d eli n e ati o n of t h e art eri al a n at o m y, a d v a nc e a c o axi al 3 Fr micr o-c at h et er wit h a 
mi ni m u m i n n er di a m et er of 0. 0 2 4” t hr o u g h t h e g ui di n g c at h et er.  
4.   S eri ally s u b-s el ect a n d m a p t h e s m all est art eri al br a nc h es s u p pl yi n g i d e ntifi e d t u m ors. 
5.   M ulti pl e s u p er s el ecti v e c at h et eriz ati o ns m ay b e n ec ess ar y.  
C at h et er pl ac e m e nt a n d a b err a nt a n at o m y: 
1.   Pri or t o c T A C E, i n c as es w h er e s u bst a nti al or cli nic ally r el ev a nt art eri al p ort al v e n o us s h u nti n g is 
pr es e nt, e m b oliz e a ny i d e ntifi e d s h u nts i n a m a n n er t h at occl u d es t h e s h u nt b ut pr es er v es t h e 
hy p er v asc ul arit y of t h e t u m or. 
2.   P ati e nts wit h u nif oc al t u m ors s h o ul d u n d er g o s el ecti v e c h e m o e m b oliz ati o n, i n w hic h a 3 Fr 
micr oc at h et er is pl ac e d s el ecti v el y i nt o a s ec o n d or t hir d- or d er br a nc h off t h e ri g ht or l eft h e p atic 
art er y i n cl os er pr oxi mity t o t h e t u m or.  
3.   I n c as es w h er e s el ectiv e c at h et eriz ati o n of s ec o n d or t hir d- or d er br a nc h es off t h e ri g ht or l eft 
h e p atic art er y is pr o hi bit e d, s e g m e nt al c at h et er p ositi o n is acc e pt a bl e. 
4.   L o b ar e m b oliz ati o n s h o ul d b e p erf or m e d o nly if s el ecti v e or s e g m e nt al e m b oliz ati o n is n ot a n 
o pti o n. 
Dr u g a n d E m b olic Pr e p ar ati o n pri or t o i nj ecti o n: 
1.   T h e d ox or u bici n s ol u biliz e d i n 0. 9 % n or m al s ali n e will b e dis p e ns e d i n 2- 2 0 ml s yri n g es.  E ac h 
s yri n g e will c o nt ai n d ox or u bici n 7 5 m g/ 7. 5 ml.  
2.   Tr a nsf er t h e c o nt e nts of e ac h 2 0 ml syri n g e c o nt ai ni n g t h e s ol u biliz e d d ox or u bici n i nt o t h e 
o p er ativ e fi el d vi a a 3- w ay st o pc oc k a n d i nt o a 2 0 ml syri n g e. 
3.    Aft er p assi n g t h e c o nt e nts i nt o t h e o p er ati v e fi el d, c o n n ect e ac h of t h e 2 0 ml syri n g es t o a n o p e n 
p ort o n a 3 w a y-st o pc oc k. 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 8  of 7 1  
 
4.   Att ac h a 2 0 ml s yri n g e c o nt ai ni n g u p t o 1 0 ml of et hi o diz e d oil t o t h e o p e n p ort o n t h e 3 w ay- 
st o pc oc k att ac h e d t o t h e syri n g e c o nt ai ni n g t h e d ox or u bici n. 
5.   E m ulsif y t h e d ox or u bici n a n d oil mixt ur e wit h a b ac k a f ort h m oti o n b et w e e n t h e 2 s yri n g es vi a 
t h e 3 w ay- st o pc oc k. 
6.   Aft er e m ulsifyi n g t h e oil/ d ox or u bici n mixt ur e, s e q u est er t h e e ntir e v ol u m e of t h e e m ulsific ati o n 
i n o n e of t h e 2 0 ml syri n g es att ac h e d t o t h e st o pc oc k a n d disc ar d t h e e m pty syri n g e. 
7.   R e p e at st e ps 4- 6 f or t h e r e m ai ni n g 2 0 ml syri n g e c o nt ai ni n g t h e s ol u biliz e d d ox or u bici n.  A 
pr oc e d ur al m axi m u m of 2 0 ml of et hi o diz e d oil is p er mitt e d.   
8.   T w o o pti o ns f or e m b olic ali q u ot s e q u est eri n g f or i nj ecti o n m a y b e utiliz e d: 
c. O pti o n 1:   C o n n ect a 3 w ay-st o pc oc k t o t h e 2 0 ml s yri n g e c o nt ai ni n g t h e oil/ d ox or u bici n 
e m ulsi o n t o t h e i nf usi o n micr o c at h et er a n d utiliz e a 3 ml syri n g e f or i nj ecti o n vi a t h e 
o p e n p ort of t h e 3 w ay-st o pc oc k. 
d.  O pti o n 2:   S eri al ali q u ots of t h e oil/ d ox or u bici n e m ulsi o n m a y b e s e q u est er e d fr o m t h e 
2 0 ml syri n g e i nt o a 3 ml i nj ecti o n s yri n g e vi a a 3 w ay-st o pc oc k t h at is n ot att ac h e d t o t h e 
i nf usi o n c at h et er.  T h e 3 ml s yri n g e c o nt ai ni n g t h e s e q u est er e d ali q u ot m a y b e 
i n d e p e n d e ntl y att ac h e d t o t h e i nf usi o n micr oc at h et er a n d i nj ect e d. 
E m b oliz ati o n Pr oc ess: 
Pr oc e d ur al E n d p oi nt:   T ar g et dr u g d os e d eliv ery wit h ass oci at e d a n gi o gr a p hic st asis t o all i d e ntifi e d 
p e dicl es s u p pl yi n g t h e t u m or (s). 
1.   Us e a micr oc at h et er wit h a mi ni m u m i n n er di a m et er of . 0 2 4”.  
2.   C o n d uct d eliv ery of t h e oil/ d ox or u bici n e m ulsi o n u n d er fl u or osc o pic g ui d a nc e. 
3.   V erify a nt e gr a d e p eric at h et er fl o w pri or t o e m b oliz ati o n/ d eli v er y of t h e oil/ d ox or u bici n 
e m ulsi o n. ( P eric at h et er fl o w is r e q uir e d t o d eliv er t h e oil/ d ox or u bici n e m ulsi o n t o t h e t u m or 
v asc ul at ur e.  A ny pr es e nc e of v as os p as m or hi n dr a nc e of a nt e gr a d e fl o w i n t h e v ess el pr ef er e nti ally 
f e e di n g t h e t u m or s h o ul d b e r es ol v e d pri or t o d eliv ery of t h e e m ulsi o n.) 
4.   Utiliz e a n i nj ecti o n s yri n g e n o l ar g er t h a n 3 ml f or d eli v ery of t h e oil/ d ox or u bici n e m ulsi o n. 
5.    I nj ect t h e s e q u est er e d ali q u ot of oil/ d ox or u bici n e m ulsi o n i n a n o n f orc ef ul, p uls atil e m a n n er t o 
a v oi d a n d mi ni miz e t h e p ot e nti al f or r efl ux. 
6.   T h e a n gi o gr a p hic e n d p oi nt d uri n g d eli v ery of t h e oil/ d ox or u bici n e m ulsi o n is st asis i n t h e s el ect e d 
f e e di n g p e dicl e ( 2n d a n d 3r d or d er br a nc h es).  * M ulti pl e s u p er s el ecti v e c at h et eriz ati o ns m ay b e 
n ec ess ary t o ac hi e v e c o m pl et e t u m or i nf usi o n. 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 4 9  of 7 1  
 
7.   If st asis i n t h e f e e di n g p e dicl e is e nc o u nt er e d w hil e d eli v eri n g t h e oil/ d ox or u bici n e m ulsi o n, w ait 
fi v e mi n ut es t h e n p erf or m a s el ecti v e a n gi o gr a m aft er t h e fiv e mi n ut e w ait t o v erif y t h e arr est of 
a nt e gr a d e fl o w.  ( S ec o n d ary distri b uti o n of t h e oil/ d ox or u bici n e m ulsi o n m ay occ ur l e n di n g t o 
c o nti n u e d a nt e gr a d e fl o w.) 
8.   If st asis h as n ot b e e n ac hi e v e d i n t h e s el ect e d f e e di n g p e dicl e, a n d t h e t ar g et d os e of 
oil/ d ox or u bici n e m ulsi o n h as b e e n a d mi nist er e d, us e n o n s p h eric al p ol yvi nyl alc o h ol ( ns P V A) i n t h e 
siz e r a n g e of > 1 0 0 u m a n d < 5 0 0 u m t o arr est a nt e gr a d e fl o w (st asis) i n t h e f e e di n g p e dicl e.    
9.   F or m ultif oc al dis e as e, tr e at t h e t ar g et l esi o n first, f oll o w e d by tr e at m e nt of a ny s ec o n d ar y 
l esi o ns.   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 0  of 7 1  
 
A P P E N DI X F 
 
I M A G E A C Q UI SI TI O N G UI D E LI N E 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
D oc u m e nt fil e n a m e: 
I m a g e Ac q uisiti o n G ui d eli n e v 1. 0 
 
D oc u m e nt v ersi o n:  
  
1. 0 
  
 
V ersi o n d at e:   
 
1 7 - N o v e m b er- 2 0 0 9 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
 
 
 
 
 
A ut h or:   
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 1  of 7 1  
 
I N T R O D U C TI O N 
T h e f oll o wi n g ac q uisiti o n g ui d eli n es h a v e b e e n d e v el o p e d f or st a n d ar diz ati o n of t h e st u dy i m a gi n g 
c o m p o n e nts acr oss r a di ol o gy c e nt ers p artici p ati n g i n t h e p h as e 3 pr os p ecti v e, r a n d o miz e d, bli n d e d a n d 
c o ntr oll e d i n v esti g ati o n of H e p as p h er e/ Q u a dr as p h er e micr os p h er es f or d eli v er y of d o x or u bici n f or 
t h e tr e at m e nt of h e p at oc ell ul ar c a nc er.  
I m p ort a nt N ot es 
 
R e g ul arl y sc h e d ul e d i m a gi n g f or t his st u dy s h o ul d b e ac q uir e d i n strict a d h er e nc e t o t h es e g ui d eli n es 
 
O pti miz ati o n of i m a g e ac q uisiti o n pr ot oc ols a n d c o nsist e ncy i n t h e us e of t h e s a m e pr ot oc ol 
t hr o u g h o ut f oll o w- u p ex a mi n ati o ns ar e k ey f or pr o p er a p plic ati o n of m o difi e d R E CI S T crit eri a 
 
Pl e as e e ns ur e bli n di n g of all c o nfi d e nti al sit e/ p ati e nt i nf or m ati o n o n all i m a g es. S u bj ect n u m b er 
s h o ul d b e e nt er e d i n li e u of p ati e nt n a m e 
 
I m a g es s e nt f or i n d e p e n d e nt bli n d e d r e vi e w s h o ul d b e cl e ar of a ny t u m or m ar ki n gs or a n n ot ati o ns 
d et er mi n e d at t h e sit e 
 
I m a gi n g d at a, i ncl u di n g r a w/ ori gi n al d at a, s h all r e m ai n arc hi v e d at t h e sit e f or t h e d ur ati o n of t h e 
st u dy 
 
Utiliz ati o n of dy n a mic c o ntr ast- e n h a nc e d m a g n etic r es o n a nc e ( M R) i m a gi n g is m a n d at ory if n ot 
m e dic ally c o ntr ai n dic at e d  
 
I n dy n a mic M R st u di es, it is m a n d at or y t o o bt ai n a d u al- p h as e i m a gi n g of t h e liv er. E v er y eff ort 
s h o ul d b e m a d e t o ti m e t h e c o ntr ast a d mi nistr ati o n f or all st u di es s o t h at hi g h- q u alit y art eri al- p h as e 
i m a gi n g is o bt ai n e d t hr o u g h o ut t h e liv er p ar e nc hy m a o n t h e first r u n, a n d hi g h- q u alit y p ort al 
v e n o us- p h as e i m a gi n g is o bt ai n e d t hr o u g h o ut t h e li v er p ar e nc h y m a o n t h e s ec o n d r u n 
 
T h e t a bl es b el o w s h o w pr ef err e d p ar a m et ers. Pl e as e us e p ar a m et ers as cl os e t o t h es e as p ossi bl e. 
O nc e t h e v al u es s h o w n b el o w h a v e b e e n s el ect e d, t h e y s h o ul d r e m ai n c o nsist e nt t hr o u g h o ut t h e 
tri al f or a gi v e n s u bj ect 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 2  of 7 1  
 
LI V E R M R I M A GI N G 
 
Sc a n n er t y p e: 1. 5 - 3. 0 T esl a   
 
P h as e d arr ay c oil 
 
Br e at h- h ol d or ultr af ast s e q u e nc es r e q uir e d 
 
T 1 - w ei g ht e d i m a gi n g: s p oil e d gr a di e nt ec h o s e q u e nc es pr ef err e d ( S G E, FL A S H, S P G R) 
 
T 2 - w ei g ht e d i m a gi n g: t ur b o/f ast s pi n ec h o s e q u e nc es pr ef err e d ( T S E, F S E) 
 
I nt er v al (slic e t hic k n ess pl us g a p) s h oul d n ot exc e e d 7 m m  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
S C A N 1 ( P R E- C O N T R A S T) 
P ati e nt Ori e nt ati o n   
 
S u pi n e  
Sc a n L oc ati o ns/ C ov er a g e  
D o m e of t h e ri g ht di a p hr a g m ( or hi g h er t o e ns ur e c o m pl et e   
 
  
  
  
  
c o v er a g e of t h e liv er) t hr o u g h t h e e ntir e liv er 
Slic e T hic k n ess    
  
5 m m 
S ki p/ g a p (slic e s p aci n g)   
As cl os e t o 0 % as p ossi bl e w hil e av oi di n g cr oss t al k 
S e q u e nc es   
  
  
T 1 axi al, pr ef er a bl y wit h f at s u p pr essi o n 
  
  
  
  
T 2 axi al, pr ef er a bl y wit h f at s u p pr essi o n 
Sc a n F O V   
  
  
L ar g e (c o nsist e nt t hr o u g h o ut t h e st u dy) 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
C O N T R A S T M E DI A I NJ E C TI O N :  
G a d oli ni u m 0. 1 m m ol/ k g or 0. 2 ml/k g ( 2 0 ml m axi m u m) s h o ul d b e i nj ect e d by usi n g a p o w er i nj ect or 
f oll o w e d by 2 0 ml s ali n e fl us h. 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 3  of 7 1  
 
S C A N 2 ( P O S T- C O N T R A S T, A R T E RI AL P H A S E) 
P ati e nt Ori e nt ati o n   
 
S u pi n e  
Sc a n L oc ati o ns/ C ov er a g e  
D o m e of t h e ri g ht di a p hr a g m ( or hi g h er t o e ns ur e c o m pl et e   
 
  
  
  
  
c o v er a g e of t h e liv er) t hr o u g h t h e e ntir e liv er  
Slic e T hic k n ess    
  
5 m m 
S ki p/ g a p (slic e s p aci n g)   
As cl os e t o 0 % as p ossi bl e w hil e av oi di n g cr oss t al k 
S e q u e nc es  
T 1 axi al wit h f at s u p pr essi o n ( br e at h- h ol d n ot t o exc e e d 3 0 s ec sc a n 
ti m e) 
Sc a n d el a y  
  
  
E ns ur e art eri al p h as e i m a gi n g of t h e li v er 
Sc a n F O V   
  
  
L ar g e (c o nsist e nt t hr o u g h o ut t h e st u dy) 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
S C A N 3 ( P O S T- C O N T R A S T, P O R T AL V E N O U S P H A S E) 
P ati e nt Ori e nt ati o n   
 
S u pi n e  
Sc a n L oc ati o ns/ C ov er a g e  
D o m e of t h e ri g ht di a p hr a g m ( or hi g h er t o e ns ur e c o m pl et e   
 
  
  
  
  
c o v er a g e of t h e liv er) t hr o u g h t h e e ntir e liv er 
Slic e T hic k n ess    
  
5 m m 
S ki p/ g a p (slic e s p aci n g)   
As cl os e t o 0 % as p ossi bl e w hil e av oi di n g cr oss t al k 
S e q u e nc es  
T 1 axi al wit h f at s u p pr essi o n ( br e at h- h ol d n ot t o exc e e d 3 0 s ec sc a n 
ti m e) 
Sc a n d el a y  
  
 
E n s ur e p ort al v e n o us p h as e i m a gi n g of t h e liv er 
Sc a n F O V   
  
  
L ar g e (c o nsist e nt t hr o u g h o ut t h e st u dy) 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 4  of 7 1  
 
S C A N 4 ( P O S T- C O N T R A S T, E Q UILI B RI U M P H A S E) 
P ati e nt Ori e nt ati o n   
 
S u pi n e  
Sc a n L oc ati o ns/ C ov er a g e  
D o m e of t h e ri g ht di a p hr a g m ( or hi g h er t o e ns ur e c o m pl et e   
 
  
  
  
  
c o v er a g e of t h e liv er) t hr o u g h t h e e ntir e liv er 
Slic e T hic k n ess    
  
5 m m 
S ki p/ g a p (slic e s p aci n g)   
As cl os e t o 0 % as p ossi bl e w hil e av oi di n g cr oss t al k 
S e q u e nc es  
T 1 axi al wit h f at s u p pr essi o n ( br e at h- h ol d n ot t o exc e e d 3 0 s ec sc a n 
ti m e) 
Sc a n d el a y  
  
  
1 8 0 s ec o n ds 
Sc a n F O V   
  
  
L ar g e (c o nsist e nt t hr o u g h o ut t h e st u dy) 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 5  of 7 1  
 
A P P E N DI X G 
 
I M A G E I N T E R P R E T A TI O N  
G UI D A N C E M A N U A L 
 
 
 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
D oc u m e nt fil e n a m e: 
I m a g e I nt er pr et ati o n G ui d a nc e M a n u al v 1. 0 
 
D oc u m e nt v ersi o n:  
  
1. 0 
  
 
V ersi o n d at e:   
 
1 7 - N o v e m b er- 2 0 0 9 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
 
 
A ut h or:   
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 6  of 7 1  
 
I N T R O D U C TI O N 
T u m or r es p o ns e i n o nc ol o gy is us u ally m e as ur e d acc or di n g t o t h e W orl d H e alt h Or g a niz ati o n ( W H O) 
crit eri a ( 1) or t h e R es p o ns e E v al u ati o n Crit eri a I n S oli d T u m ors ( R E CI S T) g ui d eli n e ( 2). W H O a n d R E CI S T 
d efi n e st a n d ar d m e as ur e m e nt m et h o ds f or c o nv erti n g r a di ol o gy i m a g e o bs erv ati o ns i nt o a q u a ntit ati v e 
a n d st atistic ally tr act a bl e fr a m e w or k f or m e as uri n g t h e r es p o ns e of t u m or siz e t o t h er a py. B ot h 
m et h o ds off er si m pl e a p pr o ac h es t o d et er mi ni n g a n at o mic siz e a n d l esi o n c h a n g es d uri n g tr e at m e nt as 
a n i n dic at or of r es p o ns e. T ar g et l esi o ns ar e m e as ur e d usi n g eit h er t h e bili n e ar pr o d uct a p pr o ac h ( W H O) 
or si n gl e li n e ar s u m m ati o n ( R E CI S T).  
  
T h e W H O crit eri a a n d R E CI S T w er e d esi g n e d pri m arily f or ev al u ati o n of c yt ot oxic a g e nts. T h e y 
d o n ot a d dr ess m e as ur es of a ntit u m or acti vity ot h er t h a n t u m or s hri nk a g e. As ack n o wl e d g e d i n t h e 
ori gi n al R E CI S T p u blic ati o n, ass ess m e nts b as e d s ol ely o n c h a n g es i n t u m or siz e c a n b e misl e a di n g w h e n 
a p pli e d t o ot h er a ntic a nc er dr u gs, s uc h as 
m ol ec ul ar t ar g et e d t h er a pi es, or ot h er t h er a p e utic 
i nt er v e nti o ns ( 2). I n t h e c as e of h e p at oc ell ul ar c arci n o m a ( H C C), r ec e nt st u di es h a v e s h o w n a p o or 
c orr el ati o n b et w e e n t h e cli nic al b e n efit pr ovi d e d by n e w a g e nts s uc h as s or af e ni b or by l oc o-r e gi o n al 
i nt er v e nti o n al t h er a pi es s uc h as c h e m o e m b oliz ati o n a n d c o nv e nti o n al m et h o ds of r es p o ns e ass ess m e nt 
( 3, 4). 
I n 2 0 0 0, a p a n el of ex p erts o n H C C c o nv e n e d by E ur o p e a n Ass oci ati o n f or t h e St u dy of t h e Li v er 
( E A SL) r ec o m m e n d e d t h at t h e r es p o ns e crit eri a b e a m e n d e d t o t a k e i nt o acc o u nt t u m or n ecr osis 
i n d uc e d by tr e at m e nt ( 5). T h at p a n el c o nsi d er e d esti m ati o n of t h e r e d ucti o n i n vi a bl e t u m or ar e a usi n g 
c o ntr ast- e n h a nc e d r a di ol o gic al i m a gi n g t o b e t h e o pti m al m et h o d t o ass ess tr e at m e nt r es p o ns e. Vi a bl e 
t u m or w as d efi n e d as u pt ak e of c o ntr ast a g e nt i n t h e art eri al p h as e of dy n a mic c o m p ut e d t o m o gr a p hy 
( C T) or m a g n etic r es o n a nc e ( M R) i m a gi n g. T h e c o nc e pt of vi a bl e t u m or pr o p os e d by t h e E A SL p a n el h as 
b e e n s u bs e q u e ntly e n d ors e d by t h e A m eric a n Ass oci ati o n f or t h e St u dy of Liv er Dis e as es ( A A SL D). T h e 
A A SL D pr actic e g ui d eli n e o n t h e m a n a g e m e nt of H C C iss u e d i n 2 0 0 5 st at e d t h at t h e ev al u ati o n of t h e 
tr e at m e nt r es p o ns e s h o ul d t a k e i nt o acc o u nt t h e i n d ucti o n of i ntr a-t u m or al n ecr otic ar e as i n esti m ati n g 
t h e d ecr e as e i n t u m or l o a d, a n d n ot j ust a r e d ucti o n i n o v er all t u m or siz e ( 6).  
I n 2 0 0 6, a gr o u p of ex p erts c o nv e n e d by t h e A A SL D t o d ev el o p a s et of g ui d eli n es ai m e d at 
pr o vi di n g a c o m m o n fr a m e w or k f or t h e d esi g n of cli nic al tri als i n H C C h as a d a pt e d t h e c o nc e pt of vi a bl e 
t u m or e n d ors e d by t h e E ASL a n d t h e A A SL D a n d h as pr o p os e d f or m al a m e n d m e nts t o R E CI S T crit eri a f or 
t h e d et er mi n ati o n of t u m or r es p o ns e i n H C C ( 7). T h es e a m e n d m e nts ar e r ef err e d t o as m o difi e d R E CI S T 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 7  of 7 1  
 
( m R E CI S T) f or H C C. I n t his 
m a n u al, t h e c h a n g es i ntr o d uc e d by t his d oc u m e nt i n H C C r es p o ns e 
ass ess m e nt will b e ill ustr at e d a n d a g ui d eli n e f or pr o p er a p plic ati o n of m R E CI S T will b e pr o vi d e d.    
I M A G E I N T E R P R E T A TI O N  
T o pr o p erl y us e t h e pr o p os e d m R E CI S T f or H C C t o ass ess r es p o ns e r at es a n d ti m e- t o- pr o gr essi o n i n H C C 
cli nic al tri als a n d t o e ns ur e c o m p ar a bilit y acr oss st u di es, u nif or m i m a g e ac q uisiti o n p ar a m et ers, ri g or o us 
q u alit y c o ntr ol, a n d i n d e p e n d e nt bli n d e d m ultir e a d er ass ess m e nts ar e m a n d at ory. T h er ef or e, t h e ex p ert 
p a n el r ec o m m e n d e d a d o pti n g a c e ntr aliz e d r a di ol o gic al r evi e w f or i m a g e i nt er pr et ati o n r at h er t h a n 
b as e t h e ass ess m e nt o n t h e i m a g e e v al u ati o n p erf or m e d by l oc al i nv esti g at ors.  I n d e p e n d e nt r a di ol o gists 
will b e r es p o nsi bl e f or p erf or mi n g q u alit ativ e a n d q u a ntit ati v e ass ess m e nts of i m a gi n g d at a. T h ey will 
ass ess b as eli n e i m a gi n g i n or d er t o d et er mi n e t h e o v er all t u m or b ur d e n a n d us e t his as a c o m p ar at or f or 
s u bs e q u e nt m e as ur e m e nts. T u m or r es p o ns e will t h e n b e d et er mi n e d f or e ac h f oll o w -u p i m a gi n g ti m e -
p oi nt. Ov er all r es p o ns e ass ess m e nt i ncl u d es, acc or di n g t o R E CI S T, e v al u ati o n of t ar g et l esi o ns r es p o ns e, 
n o n -t ar g et l esi o ns r es p o ns e, a n d n e w l esi o ns.   
Ass ess m e nt of T u m or L esi o ns at B as eli n e 
Acc or di n g t o R E CI S T, t u m or l esi o ns ar e c at e g oriz e d at b as eli n e as f oll o ws: m e as ur a bl e (l esi o ns t h at c a n 
b e acc ur at ely m e as ur e d i n at l e ast o n e di m e nsi o n as ≥ 1 c m wit h s pir al C T sc a n) or n o n - m e as ur a bl e ( all 
ot h er l esi o ns, i ncl u di n g s m all l esi o ns [l o n g est di a m et er < 1 c m 
wit h s pir al C T sc a n] a n d tr uly 
n o n m e as ur a bl e l esi o ns). T h e ori gi n al R E CI S T p u blic ati o n st at es t h at all m e as ur a bl e l esi o ns u p t o a 
m axi m u m of fiv e l esi o ns p er or g a n a n d 1 0 l esi o ns i n t ot al, r e pr es e nt ativ e of all i nv olv e d or g a ns, s h o ul d 
b e i d e ntifi e d as t ar g et l esi o ns a n d r ec or d e d a n d m e as ur e d at b as eli n e. T h e r ec e nt 1. 1 r el e as e of R E CI S T 
h as r e d uc e d t h e n u m b er of l esi o ns t o s el ect as t ar g et l esi o ns t o a m axi m u m of t w o l esi o ns p er or g a n a n d 
fi v e l esi o ns i n t ot al ( 8). I n f act, a n alys es o n a l ar g e pr os p ecti v e d at a b as e h as s h o w n t h at ass ess m e nt of 
fiv e v ers us 1 0 l esi o ns p er p ati e nt di d n ot aff ect t h e ov er all r es p o ns e r at e, a n d t h at pr o gr essi o n-fr e e 
s urvi v al w as o nl y mi ni m ally aff ect e d ( 9). T ar g et l esi o ns s h o ul d b e s el ect e d o n t h e b asis of t h eir siz e 
(t h os e wit h t h e l o n g est di a m et er) a n d t h eir s uit a bilit y f or acc ur at e r e p e at e d m e as ur e m e nts. All ot h er 
l esi o ns ( or sit es of dis e as e) s h o ul d b e i d e ntifi e d as n o n-t ar g et l esi o ns a n d s h o ul d als o b e r ec or d e d at 
b as eli n e. M e as ur e m e nts of t h es e l esi o ns ar e n ot r e q uir e d, b ut t h e pr es e nc e or a bs e nc e of e ac h s h o ul d 
b e n ot e d t hr o u g h o ut f oll o w- u p.  
  
T h e m e as ur e m e nt of t h e l o n g est vi a bl e t u m or di a m et er f or t h e ass ess m e nt of t u m or r es p o ns e 
acc or di n g t o m R E CI S T f or H C C c a n b e a p pli e d o nl y w h e n ass essi n g ty pic al H C C l esi o ns; f or n o n e n h a nci n g 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 8  of 7 1  
 
at y pic al l esi o ns, as w ell as f or a ny extr a h e p atic m a nif est ati o ns of t h e dis e as e, t h e m e as ur e m e nt of t h e 
l o n g est ov er all t u m or di a m et er –  as p er c o nv e nti o n al R E CI S T - s h o ul d b e us e d.  
  
T o b e s el ect e d as a t ar g et l esi o n f or t h e us e m R E CI S T, a n H C C l esi o n s h o ul d m e et all t h e 
f oll o wi n g crit eri a: 
- 
t h e l esi o n c a n b e cl assifi e d as a R E CI S T m e as ur a bl e l esi o n (i e, t h e l esi o n c a n b e acc ur at ely 
m e as ur e d i n at l e ast o n e di m e nsi o n as 1 c m or m or e) 
- 
t h e l esi o n is s uit a bl e f or r e p e at m e as ur e m e nt 
- 
t h e l esi o n s h o ws i ntr at u m or al art eri al e n h a nc e m e nt o n c o ntr ast- e n h a nc e d M R i m a gi n g  
It is i m p ort a nt t o p oi nt o ut t h at o nly w ell d eli n e at e d, art eri ally- e n h a nci n g l esi o ns c a n b e s el ect e d 
as t ar g et l esi o ns f or m R E CI S T. T his m ay n ot b e t h e c as e of i nfiltr ati v e-ty p e H C C. I nfiltr ati v e-t y p e H C C 
s h o ul d b e c o nsi d er e d as a n o n-t ar g et l esi o n w h e n t h e m ass s h o ws ill- d efi n e d b or d ers a n d t h er ef or e 
d o es n ot a p p e ar t o b e s uit a bl e f or acc ur at e a n d r e p e at m e as ur e m e nts. H C C l esi o ns pr evi o usl y tr e at e d 
wit h l oc o-r e gi o n al or s yst e mic tr e at m e nts m a y or m ay n ot b e c o nsi d er e d as s uit a bl e t o b e s el ect e d as 
t ar g et l esi o ns f or m R E CI S T: if t h e l esi o n s h o ws a w ell d eli n e at e d ar e a of vi a bl e (c o ntr ast e n h a nc e m e nt i n 
t h e art eri al p h as e) t u m or t h at is at l e ast 1 c m i n l o n g est di a m et er, t h e n it c a n b e s el ect e d as a t ar g et 
l esi o n. I n c o ntr ast, if t h e l esi o n is p o orl y d e m arc at e d or ex hi bits at y pic al e n h a nc e m e nt as a r es ult of t h e 
pr e vi o us i nt erv e nti o n, t h e n it c a n n ot b e s el ect e d as a t ar g et l esi o n f or m R E CI S T.  
T ar g et L esi o ns R es p o ns e 
Acc or di n g t o R E CI S T, c o m pl et e r es p o ns e is t h e dis a p p e ar a nc e of all t ar g et l esi o ns; p arti al r es p o ns e is at 
l e ast a 3 0 % d ecr e as e i n t h e s u m of t h e l o n g est di a m et er of t ar g et l esi o ns, t a ki n g as r ef er e nc e t h e 
b as eli n e s u m l o n g est di a m et er; pr o gr essi v e dis e as e is at l e ast a 2 0 % i ncr e as e i n t h e s u m of t h e l o n g est 
di a m et er of t ar g et l esi o ns, t a ki n g as r ef er e nc e t h e s m all est s u m l o n g est di a m et er r ec or d e d si nc e t h e n 
tr e at m e nt st art e d or t h e a p p e ar a nc e of o n e or m or e n e w l esi o ns; st a bl e dis e as e is n eit h er s uffici e nt 
s hri nk a g e t o q u alif y f or p arti al r es p o ns e n or s uffici e nt i ncr e as e t o q u alif y f or pr o gr essi v e dis e as e, t aki n g 
as r ef er e nc e t h e s m all est s u m l o n g est di a m et er si nc e t h e tr e at m e nt st art e d.  
  
T h e m R E CI S T f or H C C h as i ntr o d uc e d t h e f oll o wi n g a m e n d m e nts t o R E CI S T i n t h e d et er mi n ati o n 
of t u m or r es p o ns e f or t ar g et l esi o ns:  
- 
C o m pl et e r es p o ns e: t h e dis a p p e ar a nc e of a ny i ntr at u m or al art eri al e n h a nc e m e nt i n all 
t ar g et l esi o ns 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 5 9  of 7 1  
 
- 
P arti al r es p o ns e: at l e ast a 3 0 %  d ecr e as e i n t h e s u m of di a m et ers of vi a bl e (c o ntr ast 
e n h a nc e m e nt i n t h e art eri al p h as e) t ar g et l esi o ns, t aki n g as r ef er e nc e t h e b as eli n e s u m of 
t h e di a m et ers of t ar g et l esi o ns 
- 
Pr o gr essi v e dis e as e: a n i ncr e as e of at l e ast 2 0 % i n t h e s u m of t h e di a m et ers of vi a bl e 
( e n h a nci n g) t ar g et l esi o ns, t a ki n g as r ef er e nc e t h e s m all est s u m of t h e di a m et ers of vi a bl e 
( e n h a nci n g) t ar g et l esi o ns r ec or d e d si nc e t h e tr e at m e nt st art e d 
- 
St a bl e dis e as e: a ny c as es t h at d o n ot q u alify f or eit h er p arti al r es p o ns e or pr o gr essiv e 
dis e as e 
  
T h e m e as ur e m e nt of t h e l o n g est di a m et er of t h e vi a bl e t u m or m ay b e c h all e n gi n g i n l esi o ns 
s h o wi n g p arti al i nt er n al n ecr osis. T h e f oll o wi n g p oi nts s h o ul d b e t a k e n i nt o acc o u nt i n s uc h c as es: 
- 
t h e m e as ur e m e nt of t h e vi a bl e t u m or s h o ul d b e p erf or m e d o n M R i m a g es o bt ai n e d i n t h e 
art eri al- p h as e, 
w h e n t h e c o ntr ast 
b et w e e n vi a bl e v asc ul ariz e d t u m or tiss u e a n d 
n o n e n h a nci n g n ecr otic tiss u e is t h e hi g h est 
- 
 t h e l o n g est di a m et er of t h e vi a bl e t u m or is n ot n ec ess aril y l oc at e d i n t h e s a m e sc a n pl a n e i n 
w hic h t h e b as eli n e di a m et er w as m e as ur e d: a t h or o u g h c ar ef ul ev al u ati o n of t h e M R sc a ns 
is r e q uir e d 
- 
t h e m e as ur e m e nt of t h e vi a bl e t u m or di a m et er s h o ul d n ot i ncl u d e a ny m aj or i nt erv e ni n g 
ar e as of n ecr osis 
  
It is i m p ort a nt t o p oi nt o ut t h at a r e d ucti o n of at l e ast 3 0 % i n t h e di a m et er of t h e vi a bl e t u m or 
(t h e t hr es h ol d r e q uir e d t o d ecl ar e p arti al r es p o ns e acc or di n g t o m R E CI S T) c orr es p o n ds t o a d ecr e as e of 
6 5 % i n vi a bl e t u m or v ol u m e. I n c o ntr ast, a n i ncr e as e of at l e ast 2 0 % i n t h e di a m et er of t h e vi a bl e t u m or 
(t h e t hr es h ol d r e q uir e d t o d ecl ar e pr o gr essiv e dis e as e acc or di n g t o m R E CI S T) c orr es p o n ds t o a n i ncr e as e 
of at l e ast 7 3 % i n vi a bl e t u m or v ol u m e.   
N o n- T ar g et L esi o ns R es p o ns e 
R E CI S T g ui d eli n e pr ovi d es t h e f oll o wi n g d efi niti o ns of t h e crit eri a us e d t o d et er mi n e t h e o bj ectiv e t u m or 
r es p o ns e f or n o n-t ar g et l esi o ns: c o m pl et e r es p o ns e is t h e dis a p p e ar a nc e of all n o n-t ar g et l esi o ns; 
i nc o m pl et e r es p o ns e/st a bl e dis e as e is t h e p ersist e nc e of o n e or 
m or e n o n-t ar g et l esi o ns; a n d 
pr o gr essiv e dis e as e is t h e a p p e ar a nc e of o n e or m or e n e w l esi o ns a n d/ or u n e q ui v oc al pr o gr essi o n of 
existi n g n o n-t ar g et l esi o ns. 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 0  of 7 1  
 
  
Acc or di n g t o m R E CI S T f or H C C, t u m or n ecr osis s h o ul d b e t a k e n i nt o acc o u nt w h e n ass essi n g 
r es p o ns e of n o n-t ar g et l esi o ns. Dis a p p e ar a nc e of i ntr at u m or al art eri al e n h a nc e m e nt i n n o n-t ar g et 
l esi o ns s h o ul d b e c o nsi d er e d e q ui v al e nt t o dis a p p e ar a nc e of n o n-t ar g et l esi o ns a n d, t h er ef or e, s h o ul d 
d ecl ar e c o m pl et e r es p o ns e of n o n-t ar g et l esi o ns. P ersist e nc e of i ntr at u m or al art eri al e n h a nc e m e nt i n 
o n e or m or e n o n-t ar g et l esi o ns s h o ul d b e c o nsi d er e d e q ui v al e nt t o p ersist e nc e of o n e or m or e n o n-
t ar g et l esi o ns a n d, t h er ef or e, s h o ul d d ecl ar e i nc o m pl et e r es p o ns e / st a bl e dis e as e. A p p e ar a nc e of o n e 
or m or e n e w l esi o ns a n d/ or u n e q ui v oc al pr o gr essi o n of existi n g n o n-t ar g et l esi o ns s h o ul d d ecl ar e 
pr o gr essiv e dis e as e. 
  
S p eci al r ec o m m e n d ati o ns f or t h e ass ess m e nt of t u m or r es p o ns e i n n o n-t ar g et l esi o ns i n p ati e nts 
wit h H C C a n d cirr h osis c a n b e m a d e r e g ar di n g t h e f oll o wi n g p oi nts: 
( 1) 
P ort al v ei n t hr o m b osis. 
M ali g n a nt p ort al v ei n t hr o m b osis s h o ul d b e c o nsi d er e d a n o n-
m e as ur a bl e l esi o n d u e t o t h e diffic ulty i n p erf or mi n g c o nsist e nt m e as ur e m e nts of t h e m ali g n a nt 
t hr o m b us d uri n g t h e c o urs e of t h e tr e at m e nt. M e as ur e m e nts of t h e ext e nt of t h e m ali g n a nt t hr o m b us 
m a y b e i m p air e d by t h e p ossi bl e pr es e nc e of a bl a n d c o m p o n e nt of t h e t hr o m b osis. 
( 2) 
P ort a h e p atis l y m p h n o d e. L y m p h n o d es d et ect e d at t h e p ort al h e p atis c a n b e c o nsi d er e d as 
m ali g n a nt if t h e ly m p h n o d e s h ort axis is at l e ast 2 0 m m. E vi d e nc e of r e acti v e ly m p h n o d es at t h e p ort a 
h e p atis, i n f act, is a c o m m o n fi n di n g i n p ati e nts wit h cirr h osis r e g ar dl ess of t h e pr es e nc e of a n H C C. T h e 
s h ort axis of t h e n o d e is t h e di a m et er n or m ally us e d by r a di ol o gists t o j u d g e if a n o d e is i nv ol v e d b y s oli d 
t u m o ur. 
( 3) 
Pl e ur al eff usi o n a n d ascit es. T h e ori gi n al R E CI S T p u blic ati o n s p ecifi es t h at c yt ol o gic c o nfir m ati o n 
of t h e n e o pl astic n at ur e of a ny eff usi o n t h at a p p e ars or w ors e ns d uri n g tr e at m e nt is r e q uir e d w h e n t h e 
m e as ur a bl e t u m or h as m et crit eri a f or r es p o ns e or st a bl e dis e as e. U n d er s uc h circ u mst a nc es, t h e 
c yt ol o gic ex a mi n ati o n of t h e fl ui d c oll ect e d will p er mit diff er e nti ati o n b et w e e n r es p o ns e or st a bl e 
dis e as e ( a n eff usi o n m ay b e a si d e eff ect of t h e tr e at m e nt) a n d pr o gr essiv e dis e as e (if t h e n e o pl astic 
ori gi n of t h e fl ui d is c o nfir m e d). T h e m R E CI S T f or H C C p a n el of ex p erts c o nsi d er e d t his iss u e t o b e of hi g h 
i m p ort a nc e i n t h e s etti n g of H C C i n cirr h osis. T h e e m er g e nc e or t h e i ncr e as e i n ascit es is a c o m m o n 
e v e nt d uri n g t h e c o urs e of tr e at m e nt i n a cirr h otic p ati e nt, w hic h m ay b e d u e t o w ors e ni n g of t h e 
u n d erl yi n g c hr o nic liv er dis e as e a n d b e u nr el at e d t o c a nc er pr o gr essi o n. Ot h er eff usi o ns, i e pl e ur al 
eff usi o n, m ay als o b e u nr el at e d t o c a nc er pr o gr essi o n a n d b e c a us e d by t h e liv er i ns uffici e nc y. T h us, t h e 
m R E CI St f or H C C d oc u m e nt e m p h asiz es t h at c yt o- p at h ol o gic al c o nfir m ati o n of t h e n e o pl astic n at ur e of 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 1  of 7 1  
 
a ny eff usi o n ( p artic ul arly ascit es) t h at a p p e ars or w ors e ns d uri n g tr e at m e nt is r e q uir e d w h e n t h e 
m e as ur a bl e t u m or h as m et crit eri a f or r es p o ns e or st a bl e dis e as e.  
N e w L esi o ns  
C h ar act eriz ati o n of a n e wly d et ect e d f oc al liv er l esi o n as tr u e H C C is a c h all e n gi n g iss u e i n t h e s etti n g of 
cirr h osis, si nc e p at h ol o gic a b n or m aliti es r el at e d t o cirr h osis c h a n g es –  s uc h as l ar g e r e g e n er ativ e 
n o d ul es a n d dys pl astic n o d ul es –  m ay b e i n disti n g uis h a bl e fr o m a s m all t u m or. M or e ov er, t h e cl e ar c ut 
s e p ar ati o n of t h e h e p atic p h as es of liv er e n h a nc e m e nt r o uti n el y ac hi e v e d by st at e- of -t h e- art 
M R 
i m a gi n g cr e at es a d diti o n al pr o bl e ms i n a cirr h otic liv er, m ostl y r el at e d t o t h e pr es e nc e of p erf usi o n 
a b n or m aliti es r es ulti n g i n ar e as of a b n or m al liv er e n h a nc e m e nt. I n 
m ost c as es, s uc h p erf usi o n 
a b n or m aliti es ar e d et ect e d as art eri all y- hy p er e n h a nci n g ar e as c a us e d by a s el ecti v e i m p air m e nt of t h e 
p ort al v e n o us f e e di n g. S uc h p erf usi o n a b n or m aliti es m a y ulti m at el y mi mic or c o nc e al f oc al liv er l esi o ns, 
a n d s o, t h e y r e pr es e nt a n a d diti o n al m aj or s o urc e f or i nt er pr et ati o n err ors.  
  
T h e A A SL D pr actic e g ui d eli n e f or t h e cli nic al m a n a g e m e nt of H C C h as r ec o m m e n d e d strict 
crit eri a f or t h e i m a gi n g di a g n osis of H C C i n cirr h osis ( 6). T h at p a n el s u g g est e d t h at t h e di a g n osis of H C C 
is m a d e wit h o ut bi o psy o nl y i n a l esi o ns t h at ar e at l e ast 1 c m i n di a m et er a n d s h o w c h ar act eristic 
v asc ul ar f e at ur es of H C C –  i e, art eri al hy p er v asc ul ariz ati o n wit h w as h o ut i n t h e p ort al v e n o us or t h e l at e 
p h as e –  at dy n a mic i m a gi n g st u di es. 
  
T h e 
m R E CI S T f or 
H C C p a n el h as e n d ors e d t h es e c o nc e pts a n d iss u e d t h e f oll o wi n g 
r ec o m m e n d ati o ns: 
- 
a n e wly d et ect e d h e p atic n o d ul e will b e cl assifi e d as H C C —  a n d t h er ef or e will b e d ecl ar e d 
as e vi d e nc e of pr o gr essi o n —  w h e n its l o n g est di a m et er is at l e ast 1 c m a n d t h e n o d ul e 
s h o ws t h e t y pic al v asc ul ar p att er n of H C C o n dy n a mic i m a gi n g, t h at is, hy p er v asc ul ariz ati o n 
i n t h e art eri al p h as e wit h w as h o ut i n t h e p ort al v e n o us or l at e v e n o us p h as e 
- 
liv er l esi o ns l ar g er t h a n 1 c m t h at d o n ot s h o w a t y pic al v asc ul ar p att er n c a n b e di a g n os e d as 
H C C b y evi d e nc e of at l e ast 1-c m i nt er v al gr o wt h i n s u bs e q u e nt sc a ns 
- 
a n i n di vi d u al r a di ol o gic al ev e nt will b e a dj u dic at e d i n r etr os p ect as pr o gr essi o n at t h e ti m e it 
w as first d et ect e d by i m a gi n g t ec h ni q u es, ev e n if strict crit eri a w er e f ulfill e d o nly o n 
s u bs e q u e nt r a di ol o gic al t esti n g 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 2  of 7 1  
 
O v er all R es p o ns e 
I n m R E CI S T f or H C C, i d e ntic al t o c o nv e nti o n al R E CI S T, ov er all p ati e nt r es p o ns e is a r es ult of t h e 
c o m bi n e d ass ess m e nt of t ar g et l esi o ns, n o n-t ar g et l esi o ns, a n d n e w l esi o ns ( T a bl e 2). It is i m p ort a nt t o 
p oi nt o ut t h at a p p e ar a nc e of o n e or m or e n e w l esi o ns d ecl ar es pr o gr essi o n w h at e v er t h e r es p o ns e of 
t ar g et a n d n o n-t ar g et l esi o ns. O v erc alli n g of e q ui v oc al l esi o ns as n e w H C C, t h er ef or e, h as a m aj or 
i m p act o n t h e o utc o m e of st u di es wit h a r a di ol o gic al e n d p oi nt, s uc h as t u m or r es p o ns e or ti m e-t o-
pr o gr essi o n. H e nc e, a ny n e wl y d et ect e d f oc al liv er l esi o n t h at d o es n ot m e et t h e crit eri a r e p ort e d a b ov e 
s h o ul d b e c o nsi d er e d e q ui v oc al a n d n ot c o ncl usiv e f or dis e as e pr o gr essi o n.   
R ef er e nc es  
1.  
Mill er A B, H o o gstr at e n B, St a q u et M, Wi n kl er A. R e p orti n g r es ults of c a nc er tr e at m e nt. C a nc er 
1 9 8 1; 4 7: 2 0 7- 2 1 4 
2.  
T h er ass e P, Ar b uc k S G, Eis e n h a u er E A, et al. N e w g ui d eli n es t o ev al u at e t h e r es p o ns e t o tr e at m e nt 
i n s oli d tu m ors. J N atl C a nc er I nst 2 0 0 0; 9 2: 2 0 5 -2 1 6  
3.  
Ll ov et J M, Ricci S, M azz af err o V, et al; S H A R P I nv esti g at ors St u dy Gr o u p. S or af e ni b i n a dv a nc e d 
h e p at oc ell ul ar c arci n o m a.  N E n gl J M e d 2 0 0 8; 3 5 9: 3 7 8- 3 9 0 
4.  
F or n er A, Ay us o C, V ar el a M, et al. E v al u ati o n of t u m or r es p o ns e aft er l oc or e gi o n al t h er a pi es i n 
h e p at oc ell ul ar c arci n o m a: ar e r es p o ns e ev al u ati o n crit eri a i n s oli d t u m ors r eli a bl e ? C a nc er 
2 0 0 9; 1 1 5: 6 1 6- 6 2 3 
5.  
Br uix J, S h er m a n M, Ll o v et J M, et al; E A SL P a n el of Ex p erts o n H C C. Cli nic al m a n a g e m e nt of 
h e p at oc ell ul ar c arci n o m a. C o ncl usi o ns of t h e B arc el o n a- 2 0 0 0 E A SL c o nf er e nc e. E ur o p e a n 
Ass oci ati o n f or t h e St u dy of t h e Li v er.  J H e p at ol 2 0 0 1; 3 5: 4 2 1- 4 3 0  
6.  
Br uix J, S h er m a n M. M a n a g e m e nt of h e p at oc ell ul ar c arci n o m a. H e p at ol o gy 2 0 0 5; 4 2: 1 2 0 8- 1 2 3 6 
7.  
Ll ov et J M, Di Bisc e gli e A M, Br uix J, et al; P a n el of Ex p erts i n H C C- D esi g n Cli nic al Tri als. D esi g n a n d 
e n d p oi nts of cli nic al tri als i n h e p at oc ell ul ar c arci n o m a . J N atl C a nc er I nst 2 0 0 8; 1 0 0: 6 9 8- 7 1 1 
8.  
Eis e n h a u er E A, T h er ass e P, B o g a erts J, N e w r es p o ns e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d t u m o urs: r e vis e d 
R E CI S T g ui d eli n e (v ersi o n 1. 1). E ur J C a nc er 2 0 0 9; 4 5: 2 2 8- 2 4 7 
9.  
B o g a erts J, F or d R, S ar g e nt D, et al; R E CI S T W orki n g P arty. I n di vi d u al p ati e nt d at a a n al ysis t o 
ass ess m o dific ati o ns t o t h e R E CI S T crit eri a. E ur J C a nc er 2 0 0 9; 4 5: 2 4 8 – 2 6 0 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 3  of 7 1  
 
 
A P P E N DI X H 
R A DI O L O G Y C H A R T E R 
 
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
D oc u m e nt fil e n a m e: 
R a di ol o g y C h art er v 1. 0 
 
D oc u m e nt v ersi o n:  
  
 1. 1 
  
 
V ersi o n d at e:   
 
2 2 - N o v e m b er- 2 0 0 9 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
 
 
 
A ut h or:   
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
  
  
 
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 4  of 7 1  
 
1. I N T R O D U C TI O N 
T h e p ur p os e of t his d oc u m e nt is t o pr ovi d e b ac k gr o u n d i nf or m ati o n f or t h e st u dy “ P h as e 3 Pr os p ectiv e, 
R a n d o miz e d, Bli n d e d a n d C o ntr oll e d I nv esti g ati o n of H e p as p h er e/ Q u a dr as p h er e Micr os p h er es f or 
D eliv er y of D ox or u bici n f or t h e Tr e at m e nt of H e p at oc ell ul ar C a nc er” a n d t o d efi n e t h e pr oc ess es, r ol es, 
a n d r es p o nsi biliti es of t h e i n d e p e n d e nt r evi e w ers. 
T o pr o p erly us e t h e crit eri a pr o p os e d i n t his C h art er, u nif or m i m a g e ac q uisiti o n p ar a m et ers a n d q u alit y 
c o ntr ol will b e e m pl o y e d. T h e pr oc e d ur es e nt ail e d i n i m a g e ac q uisiti o n ar e d et ail e d i n t h e s e p ar at e 
m a n u al “I m a g e Ac q uisiti o n G ui d eli n e”.  
T h e i n d e p e n d e nt r evi e w ers will c o nsist of a mi ni m u m of t hr e e q u alifi e d, b o ar d – c ertifi e d r a di ol o gists 
wit h s p ecific ex p ertis e a n d s kills i n liv er i m a gi n g a n d liv er i nt erv e nti o n al pr oc e d ur e. T w o i n d e p e n d e nt 
r a di ol o gists will r evi e w t h e b as eli n e i m a g es a n d t h e i m a g es o bt ai n e d at e ac h p ost- b as eli n e ti m e p oi nt. If 
t h er e is dis a gr e e m e nt b et w e e n t h e t w o r e vi e w ers i n t h e r es p o ns e ass ess m e nt, a t hir d a dj u dic ati n g 
r a di ol o gist will r evi e w t h e c as e a n d t h e r es ults fr o m t h e first t w o r e vi e w ers a n d d eci d e w hic h of t h e t w o 
pri m ar y r a di ol o gists h e or s h e a gr e es wit h. T h e d ecisi o n of t h e a dj u dic at or is t h e fi n al d ecisi o n.  
T h e i n d e p e n d e nt r evi e w ers will ass ess t u m or r es p o ns e by usi n g R es p o ns e E v al u ati o n Crit eri a I n S oli d 
T u m ors ( R E CI S T) g ui d eli n e as m o difi e d by t h e A m eric a n Ass oci ati o n f or t h e St u dy of Liv er Dis e as es p a n el 
of ex p erts o n H C C ( m R E CIS T) ( 1). T h e pr oc e d ur es e nt ail e d i n i m a g e i nt er pr et ati o n ar e d et ail e d i n t h e 
s e p ar at e m a n u al “I m a g e I nt er pr et ati o n G ui d a nc e M a n u al. 
F or f urt h er d et ails a b o ut t h e i n d e p e n d e nt r e vi e w pr oc ess, pl e as e r ef er t o s ecti o n 4 of t his R a di ol o gy 
C h art er. 
2. T RI AL B A C K G R O U N D 
T h e st u dy is 
a r a n d o miz e d tri al t o c o m p ar e 
effic acy 
a n d s af et y 
of 
d ox or u bici n- el uti n g 
H e p as p h er e/ Q u a dr as p h er e, as c o m p ar e d t o c o nv e nti o n al c h e m o e m b oliz ati o n wit h d ox or u bici n, li pi o d ol, 
a n d n o n-s p h eric al e m b olic a g e nts, i n t h e tr e at m e nt of h e p at oc ell ul ar c arci n o m a ( H C C). T h e pri m ary 
effic ac y o bj ectiv e will b e ov er all s ur viv al.  
F or f urt h er d et ails, pl e as e s e e St u dy Pr ot oc ol. 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 5  of 7 1  
 
3. I M A G E A C Q UI SI TI O N, A R C HI V E, A N D Q U ALI T Y C O N T R OL  
T h e pr oc e d ur es e nt ail e d i n i m a g e ac q uisiti o n a n d c oll ecti o n at t h e i n v esti g at or sit es ar e d et ail e d i n t h e 
s e p ar at e m a n u al “I m a g e Ac q uisiti o n G ui d eli n e”. T his d oc u m e nt d escri b es g ui d eli n es a n d pr o p er 
t ec h ni q u es t o b e f oll o w e d w h e n ac q uiri n g st u dy i m a g es. 
All st u dy i m a g es will b e s u bj ect t o q u ality c o ntr ol by t h e c e ntr al i m a gi n g r e vi e w sit e. T h e q u ality c o ntr ol 
will b e p erf or m e d by a b o ar d c ertifi e d r a di ol o gist a n d will i ncl u d e v erific ati o n of pr o p er sc a n ni n g 
s p ecific ati o ns i n a d h er e nc e t o t h e I m a g e Ac q uisiti o n G ui d eli n e, i m a g e q u alit y, bli n di n g of d e m o gr a p hics 
i d e ntifi ers, a n d i nf or m ati o n c o m pl et e n ess. 
T h e q u alit y c o ntr ol v erific ati o n will r es ult i n eit h er acc e pt a nc e of t h e c as e or i n a q u er y. Q u eri es will b e 
r ais e d if t h e i m a gi n g d at a r ec eiv e d ar e i nc o m pl et e a n d/ or d o n ot a d h er e t o t h e I m a g e Ac q uisiti o n 
G ui d eli n e a n d/ or t h e tri al pr ot oc ol. I n t h e c as e of a q u er y, t h e c e ntr al i m a gi n g r evi e w sit e wi ll 
c o m m u nic at e t o t h e i nv esti g at or sit e a ny r e m e di ati o n acti o ns, if n ec ess ary. Aft er q u er y r es ol uti o n, 
i m a g es will u n d er g o a s ec o n d q u alit y c o ntr ol. D et ails of q u ery m a n a g e m e nt a n d q u er y r es ol uti o n will b e 
d oc u m e nt e d. 
T h e d at a fl o w a n d t h e r evi e w pr oc ess ar e ill ustr at e d i n Fi g ur e 1. 
A v ail a bl e sc a ns will b e s u b mitt e d t o i n d e p e n d e nt r a di ol o gy r evi e w r e g ar dl ess of i m a g e q u ality, 
c o m pl et e n ess or a d h er e nc e t o t h e I m a g e Ac q uisiti o n G ui d eli n e. C as es will u n d er g o i n d e p e n d e nt 
r a di ol o gy r evi e w pr ovi d e d t h at at l e ast t h e b as eli n e i m a g es a n d o n e p ost- b as eli n e ti m e p oi nt ar e 
a v ail a bl e f or a giv e n s u bj ect. At t h e ti m e of t h e r e vi e w, t h e i n d e p e n d e nt r e a d ers will als o ass ess t h e 
i m a g es f or t ec h nic al a d e q u ac y a n d q u ality a n d will st at e if q u ality iss u es ar e pr ev e nti n g hi m fr o m m a ki n g 
a f ull ass ess m e nt.  
T o m ai nt ai n o bj ecti vit y i n t h e e v al u ati o n, t h e i n d e p e n d e nt r a di ol o gists will b e bli n d e d t o s u bj ect n a m e, 
i nv esti g at or sit e i d e ntifi ers, sit e ass ess m e nts, a n d ex a m d at es. It is ex p ect e d t h at all d at a s e nt t o t h e 
c e ntr al i m a gi n g r evi e w sit e will b e i n c o m pli a nc e wit h l oc al r e g ul at ory l a ws, i ncl u di n g b ut n ot li mit e d t o 
t h e H e alt h I ns ur a nc e P ort a bilit y a n d Acc o u nt a bilit y Act ( HI P A A) priv acy r ul e a n d t h e E ur o p e a n Priv acy 
Act, a n d t h at all c o nfi d e nti al s u bj ect i d e ntifi ers will b e r e m o v e d by t h e sit e b ef or e t h ey ar e s e nt t o t h e 
c e ntr al i m a gi n g r evi e w sit e.  

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 6  of 7 1  
 
4. I N D E P E N D E N T R E VI E W P R O C E S S 
T h e i n d e p e n d e nt r evi e w ers will c o nsist of a mi ni m u m of t hr e e q u alifi e d, b o ar d – c ertifi e d r a di ol o gists 
wit h s p ecific ex p ertis e a n d s kills i n liv er M RI a n d liv er i nt er v e nti o n al pr oc e d ur e. D et ail e d C Vs will b e 
pr o vi d e d by t h e i n d e p e n d e nt r e a d ers. 
All ass ess m e nts p erf or m e d b y t h e i n d e p e n d e nt r e vi e w ers will b e c a pt ur e d i n a n a u dit tr ail i n k e e pi n g 
wit h I nt er n ati o n al C o nf er e nc e o n H ar m o niz ati o n (I C H) g ui d eli n es f or G o o d Cli nic al Pr actic e ( G C P) a n d 
F o o d a n d Dr u g A d mi nistr ati o n ( F D A) 2 1 C o d e of F e d er al R e g ul ati o ns ( C R F) P art 1 1. 
4. 1 S e q u e nc e of M RI Sc a ns  
Acc or di n g t o t h e st u dy pr ot oc ol, e ac h p ati e nt will u n d er g o u p t o 3 c h e m o e m b oliz ati o n tr e at m e nts i n 
b ot h ar ms. M RI will b e p erf or m e d at b as eli n e a n d at 3 ti m e p oi nts p ost- b as eli n e, acc or di n g t o t h e 
f oll o wi n g sc h e d ul e: 
 
 
 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 8  of 7 1  
 
T h e pr ot oc ol r e q uir es t h e s ec o n d T A C E c ycl e t o b e p erf or m e d i n all p ati e nts 8 w e eks ( ± 2 w e eks) aft er 
t h e i niti al T A C E cycl e, u nl ess t h e i nv esti g at or d e e ms f urt h er tr e at m e nt u ns af e f or t h e p ati e nt, a n d 
r e g ar dl ess of t h e r es p o ns e ass ess m e nt p erf or m e d by t h e i n d e p e n d e nt r e a d ers. I n c o ntr ast, t h e t hir d 
T A C E c ycl e will o nl y b e d o n e f or p ati e nts wit h M RI r es ults aft er t h e s ec o n d T A C E c ycl e t h at d e m o nstr at e 
l ess t h a n c o m pl et e r es p o ns e ( C R), as i nt er pr et e d by t h e c e ntr al r e vi e w ers acc or di n g t o m o difi e d R E CI S T 
crit eri a.  
T h er ef or e, t h e st u dy r e q uir es t h at t h e c e ntr al i m a gi n g r e vi e w sit e pr ovi d es t h e i nv esti g at or sit e wit h t h e 
r es p o ns e ass ess m e nt r ec or d e d f or a gi v e n s u bj ect aft er t h e t hir d M RI ex a mi n ati o n (t h e s ec o n d p ost-
b as eli n e M RI ex a mi n ati o n). 
4. 2 S e q u e nc e of R a di ol o g y R e vi e w f or O v er all R es p o ns e Ass ess m e nt  
T his a n al ysis will f oc us o n t h e ass ess m e nt of t h e s ec o n d ar y e n d p oi nt of  ov er all o bj ecti v e t u m or r es p o ns e. 
B ec a us e of t h e n e e d t o pr o vi d e t h e i nv esti g at o n al  sit e wit h a ti m el y r es p o ns e ass ess m e nt f or a giv e n 
s u bj ect aft er t h e t hir d M RI ex a mi n ati o n (t h e s ec o n d p ost-b as eli n e M RI ex a mi n ati o n  w hic h f oll o ws  T A C E 
c ycl e 2), i m a g es will b e r e a d c o ns ec uti v el y as t h ey ar e tr a nsf err e d t o t h e c e ntr al r e vi e w sit e.  
E ac h s u bj ect’s b as eli n e a n d all ot h er i m a gi n g ti m e p oi nts will b e i n d e p e n d e ntly r e a d i n a bli n d e d f as hi o n 
by t w o b o ar d-c ertifi e d r a di ol o gists ( d o u bl e r e a d by t w o pri m ar y r a di ol o gists). T h e t w o pri m ar y 
i n d e p e n d e nt r a di ol o gy r evi e w ers will b e r es p o nsi bl e f or p erf or mi n g q u a ntit ati v e a n d q u alit ati v e 
ass ess m e nts of i m a gi n g d at a of a giv e n s u bj ect acc or di n g t o t h e m o difi e d R E CI S T g ui d eli n e f or H C C a n d 
t h e “I m a g e I nt er pr et ati o n G ui d a nc e M a n u al” pr ovi d e d.  
T h e pri m ar y r a di ol o gy r e vi e w ers will first ass ess b as eli n e i m a gi n g i n or d er t o d et er mi n e t h e o v er all 
t u m or b ur d e n a n d us e t his as a c o m p ar at or f or s u bs e q u e nt m e as ur e m e nts. T h es e ass ess m e nts will t h e n 
b e l ock e d. C h a n g es t o pr evi o us f or ms will n ot b e p er mitt e d.  
T h e s a m e pri m ary r a di ol o gy r evi e w ers w h o h a v e ass ess e d b as eli n e i m a g es will t h e n r evi e w p ost -
b as eli n e  ti m e p oi nts as s o o n as t h es e i m a g es ar e tr a nsf err e d t o t h e c e ntr al i m a gi n g sit e. R e q uir e d 
c alc ul ati o ns f or t h e s u m of t h e l o n g est di a m et ers a n d p erc e nt c h a n g es fr o m b as eli n e a n d/ or n a dir 
(s m all est r ec or d e d s u m of t h e l o n g est di a m et ers) will b e m a d e a ut o m atic all y by t h e a p plic ati o n. T h es e 
ass ess m e nts will t h e n b e l oc k e d. C h a n g es t o pr evi o us f or ms will n ot b e p er mitt e d.  
A gr e e m e nt b et w e e n t h e first a n d s ec o n d r a di ol o gists will b e d et er mi n e d by c o m p aris o n of t h e ov er all 
t u m or r es p o ns e d et er mi n ati o ns o n a ti m e p oi nt b asis, i ncl u di n g t h e f oll o wi n g c at e g ori es: ( 1) c o m pl et e 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 6 9  of 7 1  
 
r es p o ns e, 2) p arti al r es p o ns e, 3) st a bl e dis e as e, 4) pr o gr essiv e dis e as e, or 5) u n k n o w n. S h o ul d t h e 
ass ess m e nt f or a gi v e n c as e b e disc or d a nt, t h e c as e will b e c o nsi d er e d i n dis a gr e e m e nt.  
If dis a gr e e m e nt b et w e e n t h e t w o pri m ary r e a d ers is i d e ntifi e d at a ny ti m e p oi nt, a t hir d r evi e w er will b e 
pr es e nt e d wit h t h e r es ults of t h e first a n d s ec o n d r e a d ers a n d, as a dj u dic at or, will d et er mi n e t h e fi n al 
ass ess m e nt f or t h e c as e. T h e a dj u dic at or will n ot pr ovi d e a n i n d e p e n d e nt ass ess m e nt b ut m ust a gr e e 
wit h a n ass ess m e nt of o n e of t h e t w o pri m ary r evi e w ers. T h e r e vi e w pr oc ess a n d t h e a dj u dic ati o n 
str at e gy ar e ill ustr at e d i n Fi g ur e 1 b el o w . 
 
 

M erit M e dic al/ Bi o S p h er e M e dic al, I nc    
 
H C C- P 3 -1 1 - 0 1 Pr ot oc ol ( V 4. 0 ) 
 
 
C o nfi d e nti al  
 
P a g e 7 1  of 7 1  
 
I nf or m ati o n r e g ar di n g t h e r es p o ns e cl assific ati o n of a gi v e n s u bj ect aft er t h e s ec o n d T A C E cycl e ( eit h er 
aft er t h e a gr e e m e nt of b ot h pri m ary r e a d ers or f oll o wi n g a dj u dic ati o n) will b e f or w ar d e d t o a s p o ns or 
d at a m a n a g er, w h o will f or w ar d t h e i nf or m ati o n t o t h e i nv esti g at or at t h e sit e si nc e t h is i nf or m ati o n will 
d et er mi n e eli gi bilit y f or t h e t hir d T A C E c ycl e i n c as e of l ess t h a n o v er all C R.  
O v er all o bj ecti v e r es p o ns e will b e c alc ul at e d by t h e s u m of c o m pl et e r es p o ns es a n d p arti al r es p o ns es 
r ec or d e d at t h e l ast av ail a bl e ass ess m e nt.  
4. 3 R a di ol o g y R e vi e w f or R e gi o n al R es p o ns e Ass ess m e nt  
T his a n al ysis will f oc us o n t h e ass ess m e nt of t h e s ec o n d ar y effic acy e n d p oi nt of  o bj ectiv e r es p o ns e i n 
t h e tr e at e d ar e a ( O R R-T) . T his is d efi n e d as t h e t u m or r es p o ns e o bs erv e d i n t h e liv er t errit ory t h at h as 
act u all y b e e n tr e at e d wit h c h e m o e m b oliz ati o n. T his a n al ysis will b e p erf or m e d aft er t h e c o m pl eti o n of 
t h e r a di ol o gy r evi e w f or t h e ov er all t u m or r es p o ns e ass ess m e nt f or a giv e n s u bj ect.  
T h e s a m e pri m ar y r e a d ers w h o h av e ass ess e d a giv e n s u bj ect f or t h e e n d p oi nt of o v er all t u m or r es p o ns e 
will b e pr es e nt e d wit h t h e i m a g es o bt ai n e d at b as eli n e a n d at p ost- b as eli n e ti m e p oi nt 1 as w ell as wit h 
t h e l ock e d f or ms c o m pl et e d at t h e ti m e of t h at a n al ysis. C h a n g es t o t h e f or ms c o m pl et e d i n t h at r e vi e w 
will n ot b e p er mitt e d.  
T h e n, t h e pri m ary r e a d ers will b e pr es e nt e d wit h a bli n d e d f or m, c o m pl et e d by t h e i nt erv e nti o n al 
r a di ol o gist w h o h as p erf or m e d t h e T A C E pr oc e d ur e, d escri bi n g t h e art eri al v asc ul ar a n at o my of t h e 
s u bj ect wit h i d e ntific ati o n of t h e art eri al br a nc h es t h at w er e e m b oliz e d d uri n g t h e tr e at m e nt.  
T h e i n d e p e n d e nt r a di ol o gist will m ark e ac h l esi o n i d e ntifi e d d uri n g t h e pr evi o us a n alysis as l oc at e d 
wit hi n t h e tr e at e d t errit or y or i n a n ar e a of t h e li v er p ar e nc hy m a t h at w as n ot e m b oliz e d. T his 
ass ess m e nt will b e p erf or m e d f or t ar g et l esi o ns, n o n-t ar g et l esi o ns, a n d n e w l esi o ns a n d will l e a d t o t h e 
ass ess m e nt of t h e s ec o n d ar y e n d p oi nt of r e gi o n al o bj ecti v e r es p o ns e r at e as t h e s u m of c o m pl et e a n d 
p arti al r es p o ns es o bs erv e d i n t h e tr e at e d t errit ory.  
R ef er e nc es 
Ll ov et J M, Di Bisc e gli e A M, Br uix J, et al; P a n el of Ex p erts i n H C C- D esi g n Cli nic al Tri als. D esi g n a n d 
e n d p oi nts of cli nic al tri als i n h e p at oc ell ul ar c arci n o m a