Efficacy and Tolerability of the Probiotic VSL#3 for the Treatment of Patients With Fibromyalgia and Associated Gastrointestinal Symptomatology: a Randomized, Double-blind Clinical Trial
Phase: NA
Conditions: Fibromyalgia, Gastrointestinal Disease
Sponsor: Elena Pita Calandre

 
 
1 
 
EFFICACY AND TOLERABILITY OF THE PROBIOTIC VSL#3 FOR THE 
TREATMENT OF PATIENTS WITH FIBROMYALGIA AND ASSOCIATED 
GASTROINTESTINAL SYMPTOMATOLOGY; A RANDOMIZED DOUBLE­BLIND 
CLINICAL TRIAL.  
 
ClinicalTrials.gov ID: NTC042566785, updated 02/04/2020 
 
Investigators: 
 
Elena P. Calandre (PI), Institute of Neurosciences, Universidad de Granada,  
Granada, Spain 
Fernando­Rico­Villademoros, Cociente, Madrid, Spain 
Javier Hidalgo Tallón, Clinica Menorca, Granada, Spain 
Rocío Molina Barea, Clínica Menorca. Granada, Spain 
Cristina Molina Hidalgo, Clínica Menorca, Granada, Spain 
Mª Dolores Carrillo Izquierdo, Universidad Católica de Murcia, Spain  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
2 
 
INTRODUCTION 
 
Fibromyalgia is a complex syndrome. Although its main characteristic is chronic 
generalized musculoskeletal pain, in most patients it is accompanied by other 
symptoms, the most common of which are non­restorative sleep, chronic fatigue, 
cognitive difficulties and anxious and/or depressive symptoms.1 It is included within 
the central sensitization syndromes with which it shows a high comorbidity.2  
 
The first diagnostic criteria for fibromyalgia were established by the American 
College of Rheumatology in 19903 and were based essentially on the palpation of 
tender points without paying attention to the associated symptomatology. These 
criteria were subsequently modified in 2010, eliminating the need for palpation to 
record the relationship of tender body areas and adding a scale of symptom 
severity;4 in 2011, these criteria were simplified to allow self­assessment by 
patients.5 Finally, a new review was conducted in 2016 that slightly modified 
specifications for the Widespread Pain Index (WPI) and Symptom Severity Score 
(SSS).6 
 
Among the symptoms frequently associated with fibromyalgia, gastrointestinal 
symptoms are very common. In fact, in the specific case of one of the comorbid 
pathologies of fibromyalgia, irritable bowel syndrome (IBS), the prevalence of 
fibromyalgia has been estimated to range from 20 to 65% with a mean value of 
41%.2 On the other hand, even among patients with fibromyalgia who do not meet 
criteria to diagnose IBS, the presence of gastrointestinal symptomatology is 
frequently observed.7 The cause of these symptoms is unknown although in two 
previous publications it was suggested that they could be due to intestinal bacterial 
overgrowth.8­9 An unpublished study by our team found that, in comparison with 
controls, patients with fibromyalgia presented a clear alteration of the intestinal 
fermentation processes, although it could not be affirmed that this was due to 
bacterial overgrowth or other type of intestinal dysbiosis. A very recent study in 
patients with chronic fatigue syndrome, a pathology that shows a broad overlap with 
fibromyalgia, has found the presence of intestinal dysbiosis in these patients.10  

 
 
3 
 
 
No specific treatment has been studied to alleviate the gastrointestinal symptoms 
associated with fibromyalgia despite their frequency and their being mentioned by 
most of the patients as extremely annoying. This may explain the frequency with 
which these patients resort to diets of one type or another even though their benefits 
have not been demonstrated previously.11 In this regard, the use of probiotics, alone 
or associated with prebiotics (synbiotics), could be an interesting therapeutic 
approach since the use of these products is advocated as an important alternative 
for the treatment of chronic pathologies of the gastrointestinal tract.11­12 
 
More concretely, the use of probiotics on the management of IBS has been recently 
revised in a metanalysis that found that the use of these products is effective to 
improve the symptoms of IBS, although more information is required to assess which 
individual species and strains are the most effective13. Among the different probiotics 
tested VSL#3 has shown some promising results in the treament of IBS both in 
adults and in children14­16. VSL#3 is a polymicrobial probiotic combination product 
that includes multiple strains of three lyophillized bacteria species: bifidobacterium, 
lactobacillus, and streptococcus. It is available in sachets contanining 450 billions of 
bacteria in powder form. 
 
Considering both the frequency of comorbidity between fibromyalgia and IBS, as well 
as the frequent presence of non­specific gastrointestinal symptoms in patients with 
fibromyalgia who might be susceptible to be treated with probiotics, the objective of 
this trial is to assess the efficacy and tolerability of VSL#3 in patients with 
fibromyalgia and gastrointestinal symptomatology. 
 
SUBJECTS AND METHODS 
 
Inclusion criteria:  
­ To have been diagnosed with fibromyalgia, diagnosis that will be confirmed at the 
time of beginning the screening of patients using the ACR 2016 criteria (Wolfe 2016) 
­ 18 years of age or older. 

 
 
4 
 
­ Agreement to voluntarily participate in the study by signing informed consent. 
­ Be willing to, and do not need under medical criteria, to modify the treatment 
previously received for fibromyalgia, both of pharmacological and non­
pharmacological type, and not change the habits of life, especially about the habitual 
diet, during the trial’s duration 
­ To regularly suffer (two or more times by week) from three or more of the following 
symptoms: abdominal pain, abdominal bloating, meteorism, flatulence, nausea, 
dyspepsia, eructation, constipation and/or diarrhea. 
 
Exclusion criteria: 
­ To suffer severe mental illness other than major depression. 
­ To suffer severe renal, hepatic or cardiovascular organic disease that, at the 
discretion of the investigator, could interfere the participation in the study. 
­ To suffer any chronic gastrointestinal disease other than irritable bowel syndrome 
such as inflammatory bowel disease, active gastroduodenal ulcer or colorectal 
carcinoma. 
­ Pregnancy or breastfeeding. 
 
Outcome variables: 
 
The severity of the following types of gastrointestinal symptoms: abdominal pain, 
abdominal bloating, meteorism, flatulence, constipation, diarrhea, nausea, 
eructation, and dyspepsia will be evaluated using a Visual Analogue Scale (VAS). 
 
The primary endpoint will be the mean severity of the three main gastrointestinal 
symptoms reported by patients with fibromyalgia, i.e. abdominal pain, abdominal 
bloating and meteorism. 
 
A seven points, Likert­type scale, the Patient Global Improvement Scale (PGI) will be 
used to assess the relief of patients’ general symptomatology.  
 

 
 
5 
 
Fibromyalgia Impact Questionnaire Revised (FIQR). This instrument was created to 
assess the overall symptoms related to fibromyalgia,17 a modified version having 
been created in 2009;18 the validated Spanish version will be used.19 The total score 
of the FIQR, assessed through various visual analogue scales, ranges from 0 to 100, 
and the higher the score, the greater the severity of fibromyalgia. It will allow 
checking whether an eventual improvement in the gastrointestinal symptoms is 
reflected in a smaller impact of the symptomatology associated with fibromyalgia. 
 
Insomnia Severity Inventory (ISI). It is a brief questionnaire, composed of seven 
items evaluated on Likert­type scales, which allows assessing the severity of 
insomnia. Its total score can range from 0 to 28 points; the higher the score obtained, 
the greater the severity of insomnia. Since poor sleep quality is also a symptom 
frequently associated with fibromyalgia it will be used to check whether an eventual 
improvement in gastrointestinal symptoms is reflected in a better quality of sleep. 
The validated Spanish version of the questionnaire will be used.20 
 
9­item Patient Health Questionnaire (PHQ­9). It is a brief questionnaire whose 
objective is to evaluate depressive symptoms. It consists of 9 items evaluated using 
Likert­type scales. Its total score ranges from 0 to 27 points: the higher the score 
reached, the greater the severity of the depression. Since depression is also a 
symptom frequently associated with fibromyalgia it will be used to check whether an 
eventual improvement in gastrointestinal symptoms is reflected in an improvement in 
depressive symptomatology. A validated Spanish version of the questionnaire will be 
used.20 
 
Short­Form Health Survey SF­36. It is multi­item generic health survey intended to 
evaluate general health concepts not specific to any age, disease or treatment 
group. It measures 8 health domains: physical functioning, role physical, bodily pain, 
general health, vitality, social functioning, role emotional and mental health that can 
also be condensed in two summary mesures: the Physical Component Summary 
(PCS) and the Mental Component Summary (MCS). The validated Spanich version 
will be applied24. 

 
 
6 
 
 
Study development: 
 
The period between the initial recruitment of patients and their entry into the trial will 
be two weeks; during this period, the subjects’ suitability to be included in the study 
will be assessed.  
 
The treatment will consist of the intake of 1 sachet of VSL#3 or matching placebo 
twice a day during 12 weeks. The assignment of the subjects to the group that will 
receive the active product or the placebo will be randomized.  
 
On the day of initiation of treatment, the following questionnaires will be 
administered: VAS of abdominal pain, abdominal bloating, meteorism, flatulence, 
constipation, diarrhea, nausea, eructation and dyspepsia, FIQR, ISI, PHQ­9, PGI 
and SF­36. 
 
VAS of gastrointestinal symptomatology will be filled weekly by the patients during 
the first 4 weeks of the trial and every 2 weeks between weeks 4 and 12 of the trial. 
At week 12, FIQR, ISI, PHQ­9 and quality of life questionnaire will also be completed 
again. PGI will be filled on weeks 4, 8, and 12. 
 
At the end of the treatment period, patients will be monitored at 4, 12 and 24 weeks 
thereafter; these visits will measure VASs of gastrointestinal symptoms, FIQR,  PGI 
and SF­36. 
 
Adverse effects potentially associated with treatment will be collected at each visit 
through an open question system. Also, during the 12 weeks of treatment the 
medication packages will be collected to control therapeutic compliance.  
 
Calculation of sample size and assessment of results 
 

 
 
7 
 
Given the absence of previous intervention studies in this area and, in general, 
limited information on this aspect of fibromyalgia, this should be considered a pilot 
study. To this consideration should be added the limitation as to the recruitment of 
patients by the participating sites. Thus, the calculation of the sample size is based 
on the feasibility of recruiting them. The recruitment of 120 patients has been 
estimated as a reasonable attainable goal. 
 
The results obtained will be analyzed by applying the Student t test for independent 
samples to compare the data between the subjects who received placebo and those 
who received active product and with a two­way analysis of variance to compare the 
data in the subgroups of patients treated with placebo and with VSL#3..  
 
References: 
 
1. Clauw DJ. Fibromyalgia and related conditions. Mayo Clin Proc 2015; 90:680­692. 
 
2. Yunus MB. The prevalence of fibromyalgia in other chronic pain conditions. Pain 
Res Treat 2012; 2012:584373. 
 
3. Wolfe F, Smythe HA, Yunus MD, et al. The American College of Rheumatology 
1990 criteria for the classification of fibromyalgia. Arthritis Rheum 1990; 33:160­172. 
 
4. Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, et al. The American College of Rheumatology 
preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and measurement of symptom 
severity. Arthritis Care Res 2010; 62:600­610. 
 
5. Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, et al. Fibromyalgia criteria and severity 
scales for clinical and epidemiological studies: a modification of the ACR 
Preliminary Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J Rheumatol 2011;38:1113­22 
6. Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, et al. 2016 revisions of the 2010/2011 
fibromyalgia diagnostic criteria. Semin Arthritis Rheum 2016; 46:319­329. 
 

 
 
8 
 
7. Slim M, Calandre EP, Rico­Villademoros F. An insight into the gastrointestinal 
component of fibromyalgia: clinical manifestations and potential underlying 
mechanisms. Rheumatol Int 2015; 35:561­567.  
 
8. Pimentel M, Chow EJ, Hallegua D, Wallace D, Lin HC. Small intestinal bacterial 
overgrowth: A possible association with fibromyalgia. J Musculoskelet Pain 2001; 
9:105­113. 
 
9. Pimentel M, Wallace D, Hallegua D et al. A link between irritable bowel 
syndrome and fibromyalgia may be related to findings on lactulose breath testing. 
Ann Rheum Dis 2004; 63: 450­452. 
 
10. Nagy­Szakal D, Williams BL, Mishra N, et al. Fecal metagenomic profiles in 
subgroups of patients with myalgi encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. 
Microbiome 2017; 5:44. 
 
11. Arranz LI, Canela MA, Rafecas M. Dietary aspects in fibromyalgia patients: 
results of a survey on food awareness, allergies, and nutritional supplementation. 
Rheumatol Int 2012;32:2615­21. 
 
12. 12. López­Rodriguez MM. Granero Molina J, Férnandez Medina IM, et al. 
Patrones de evitación y conductas alimentarias en pacientes con fibromialgia. 
Endocrinol Diabetes Nutr 2017 [epub ahead of print].  
 
13. Bull MJ, Plummer MT. Part 2. Treatments for chronic gastrointestinal disease 
and gut dysbiosis. Integr Med 2015; 14:25­33. 
 
13. Ford AC, Quigley EM, Lacy BE, et al. Efficacy of prebiotics, probiotics, and 
synbiotics in irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation: systematic 
review and metaanalysis. Am J Gastroenterol 2014; 109­1547­1561.  
 

 
 
9 
 
14. Kim HJ et al. A randomized controlled trial of a probiotic, VSL#3, on gut transit 
and symptoms in diarrhoea­predominant irritable bowel syndrome. 
Aliment Pharmacol Ther. 2003 Apr 1;17(7):895­904. 
 
15. Kim HJ, Vazquez­Roque MI, Camilleri M, et al. A randomized controlled trial of a 
probiotic combination VSL#3 and placebo in irritable bowel syndrome with bloating. 
Neurogastroenterol Motil 2005; 17:687­696. 
 
16. Guandalini S, Magazzù G, Chiaro A, et al. VSL#3 improves symptoms in children 
with irritable bowel syndrome: a multicenter, randomized, placebo­controlled, double­
blind, crossover study. J Pediatr Gasteoenterol Nutr 2010; 51:24­30.  
 
17. García­Leiva JM, Carrasco JL, Slim M, et al. Celiac symptoms in patients with 
fibromalgia:a cross­sectional study. Rheumatol Int 2015; 35:562­567. 
 
18. Calandre EP, Garcia­Leiva JM, Ordoñez­Carrasco J, et al. Gastrointestinal 
symptomatology and intestinal fermentation in patients with fibromyalgia. Clin 
Rheumatol (under review). 
 
19. Bennett R. The Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ): a review of its 
development, current version, operating characteristics and uses. Clin Exp 
Rheumatol 2005; 23 (5 suppl. 39):S­154­S162. 
 
20. Bennett RM, Friend R, Jones KD, et al. The Revised Fibromyalgia Impact 
Questionnaire: validation and psychometric properties. Arthritis Res Ther 2009; 
11:R120. 
 
21. Salgueiro M, García­Leiva JM, Ballesteros J, et al. Validation of a Spanish 
version of the Revised Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQR). Health Qual Life 
Outcomes 2013; 11:132. 
 

 
 
10 
 
22. Fernández­Mendoza J, Rodríguez­Muñoz A, Vela­Bueno A, et al. The Spanish 
version of the Insomnia Severity Index: a confirmatory factor analysis. Sleep Med 
2012; 13:207­210. 
 
23. Baader T, Molina JL, Venezian S, et al. Validación y utilidad de la encuesta 
PHQ­9 (Patient Health Questionnaire) en el diagnóstico de depresión en pacientes 
usuarios de atención primaria en Chile. RevChil Neuro­Psiquiatr 2012; 50:10­22. 
 
24. Alonso J, Prieto L, Antó JM. The Spanish version of the SF­36 Health Survey 
(the SF­36 health questionnaire): an instrument for measuring clinical results. Med 
Clin (Barc) 1995; 104:771­776,