Study to Evaluate and Explore Scales for Repetitive and Restricted Behaviors and Digital Biomarkers in Children, Adolescents, and Adults With Autism Spectrum Disorder (ASD)
Phase: PHASE1
Conditions: Autism Spectrum Disorder
Sponsor: Hoffmann-La Roche

 
Offi ci al Titl e:  St u d y to E v al u at e a n d E x pl or e S c al e s for  R e p etiti v e a n d R e stri ct e d 
B e h avi or s a n d  Di git al Bi o m ar k er s in C hil dr e n, A d ol e s c e nt s  an d A d ult s 
Wit h A uti s m S p e ctr u m Di s or d er  ( AS D ) 
N C T N u m b er:  N C T 0 3 6 1 1 0 7 5  
D o c u m e nt  D at e : Pr ot o c ol  V er si o n 2 : 2 4 -A pr il-2 0 1 9  
 
 
 

FI N A L P R O T O C O L A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e , i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s 
a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y y o u, y o ur st aff, a n d a n 
a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d. It i s u n d er st o o d t h at t hi s i nf or m ati o n 
will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e e xt e nt 
n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y  b e a d mi ni st er e d.
F. H off m a n n -L a R o c h e L t d
Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
P R O T O C O L
TI T L E:
S T U D Y T O E V A L U A T E A N D E X P L O R E S C A L E S F O R 
R E P E TI TI V E A N D R E S T RI C T E D B E H A VI O R S A N D 
DI GI T A L BI O M A R K E R S I N C HI L D R E N, A D O L E S C E N T S 
A N D A D U L T S WI T H A U TI S M S P E C T R U M DI S O R D E R 
( AS D)
P R O T O C O L N U M B E R:
B P 4 0 3 3 1
V E R SI O N N U M B E R :
2
T E S T P R O D U C T:
N A
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
D A T E FI N A L:
V er si o n 1: 0 5 M ar c h 2 0 1 8
D A T E A M E N D E D :
V er si o n 2: S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w
 
2 4- A pr- 2 0 1 9 2 0: 4 2: 3 6
Titl e
A p pr o v er' s N a m e
C o m p a n y Si g n at or y
D at e a n d Ti m e ( U T C)

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2/ Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
P R O T O C O L A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
S T U D Y T O E V A L U A T E A N D E X P L O R E S C A L E S F O R 
R E P E TI TI V E A N D R E S T RI C T E D B E H A VI O R S A N D 
DI GI T A L BI O M A R K E R S I N C HI L D R E N, A D O L E S C E N T S 
A N D A D U L T S WI T H A U TI S M S P E C T R U M DI S O R D E R 
( AS D)
P R O T O C O L N U M B E R:
B P 4 0 3 3 1
V E R SI O N N U M B E R:
2
T E S T P R O D U C T:
N A
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e k e e p t h e si g n e d ori gi n al f or m i n y o ur st u d y fil e s, a n d r et ur n a c o p y t o y o ur l o c al 
St u d y M o nit or.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
P R O T O C O L A M E N D M E N T, B P 4 0 3 3 1 V E R SI O N 2
R A TI O N A L E
R A TI O N A L E F O R T H E A M E N D M E N T
Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1 h a s b e e n a m e n d e d t o i n cl u d e t h e f oll o wi n g c h a n g e s:

S e cti o n 4. 2. 2; S e cti o n 5 : T h e a d diti o n of t w o t y pi c al d e v el o pi n g c o h ort s (h e alt h y 
p arti ci p a nt s ) f or t h e c oll e cti o n of di git al bi o m ar k er s.

S e cti o n 5. 1 : I n cl u si o n crit eri a # 1 e x p a n d e d t h e a g e r a n g e of p arti ci p a nt s , # 5 
a n d # 6 w er e r e p hr a s e d t o all o w m or e fl e xi bilit y f or i n v e sti g at or t o j u d g e t h e 
pr ofi ci e n c y i n E n gli s h l a n g u a g e c o m p ati bl e wit h t h e st u d y m e a s ur e m e nt s.

S e cti o n 4. 1. 1 ; S e cti o n 5. 4: T o pr e v e nt u n n e c e s s ar y s cr e e n f ail ur e s n ot j u stifi e d 
s ci e ntifi c all y, a p o s si bl e e xt e n si o n of t h e s cr e e ni n g p eri o d u p t o 6 w e e k s w a s 
a d d e d i n c a s e of u n e x p e ct e d l o gi sti c al i s s u e s t o s c h e d ul e B a s eli n e.

S e cti o n 8. 1. 1 ; E x pl a n ati o n a b o ut t h e p ur p o s e of r e vi e w of a u di o r e c or di n g s b y 
Br a c k et w a s a d d e d. T h e a u di o r e c or di n g s c oll e ct e d vi a r at er st ati o n will b e u s e d 
f or q u alit y r e vi e w o nl y a n d n o i nf or m ati o n a b o ut p arti ci p a nt a n d f a mili e s will b e 
e xtr a ct e d.

S e cti o n 8. 1. 1. 1 : G ui d a n c e o n c ar e gi v er r e q uir e m e nt s f or p arti ci p a nt s i n 
r e si d e nti al h o m e s w a s cl arifi e d. B e c a u s e s o m e p arti ci p a nt s wit h A S D a n d, i n 
p arti c ul ar, p arti ci p a nt s wit h l o w I Q m a y b e li vi n g i n r e si d e nti al h o m e s, s p e cifi c 
g ui d a n c e a b o ut c ar e gi v er r e q uir e m e nt s f or s u c h p arti ci p a nt s li vi n g i n r e si d e nti al 
h o m e s n e e d e d t o b e a d d e d

S e cti o n 8. 1. 1. 2: G ui d a n c e f or a d mi ni str ati o n of p arti ci p a nt -r e p ort e d s c al e s t o 
illit er at e p arti ci p a nt s w a s cl arifi e d.

S e cti o n 8. 1. 1. 3: Cl arifi c ati o n f or a d mi ni str ati o n of b ot h t h e c ar e gi v er a n d 
p arti ci p a nt -r e p ort e d s c al e v er si o n “if d e e m e d a p pr o pri at e b y In v e sti g at or” w a s 
cl arifi e d.

A p p e n di x 1, S e cti o n 2. 2 : Cl arifi c ati o n o n d e str o yi n g a n d r et e nti o n of a u di o 
r e c or di n g s aft er st u d y c o m pl eti o n. A u di o r e c or di n g s will b e st or e d f or at l e a st 1 5 
y e ar s aft er st u d y e n d. .

F urt h er c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol w er e m a d e t o ali g n wit h t h e s u b st a nti al c h a n g e s 
s p e cifi e d a b o v e a n d i m pr o v e c o n si st e n c y a n d cl arit y t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol. 
Al s o s e e Pr ot o c ol S u m m ar y of C h a n g e s f or d et ail s.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
S u b st a nti al n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n Book A nti q ua it ali c s. T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s 
c u m ul ati v e c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5/ Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
P R O T O C O L A M E N D M E N T, B P 4 0 3 3 1 V E R SI O N 2
S U M M A R Y O F C H A N G E S
1. 1 S y n o p si s
T h e s y n o p si s h a s b e e n u p d at e d t o r efl e ct t h e c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol w h er e a p pli c a bl e.
T a bl e 2 S c h e d ul e of A cti viti e s f or C oll e cti o n of Di git al Bi o m ar k er s. A ll p arti ci p a nt s 
(t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y  p arti ci p a nt s a n d p arti ci p a nt s wit h A S D)
[ …] Di git al bi o m ar k er s will b e c oll e ct e d fr o m all p arti ci p a nt s, t h os e wit h A S D a n d t h e 
t y picall y de velo pi n g ( T D) h e alt h y p arti ci p a nt s. [ …]
5.
Fi n al s ati sf a cti o n s ur v e y s o n t h e p arti ci p a nt’ s e x p eri e n c e a b o ut c oll e cti o n of di git al 
bi o m ar k er will b e c o m pl et e d b y p arti ci p a nt s a n d b y care gi vers . [ …]
4. 1
O V E R A L L D E SI G N
[ …] T y picall y de velo pi n g ( T D) h e alt h y p arti ci p a nt s (i. e., c hil dr e n of 5 1 2 y e ar s of a g e) will 
b e e nr oll e d f or v ali d ati o n of di gital bi o m ar k er s o nl y, s e e T a bl e 2.
4. 1. 1
L e n gt h of t h e St u d y
[ …]•S cr e e ni n g a n d r u n -i n p eri o d: u p t o 4 w e e k s. Ho we ver, i n case of u ne x pecte d dela ys d ue 
to lo gistical or tec h nical reaso ns (e. g., sick ness of care gi vers or raters), t he scree ni n g perio d ma y 
be e xte n de d to u p to 6 weeks. [ …]
4. 2. 2
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p
T hi s st u d y i n cl u d e s a gr o u p of T D h e alt h y m al e a n d f e m al e c hil dr e n partici pa nts ( 1 5 
c hil dre n a g e d 5 t o 1 2 y e ar s , 1 5 a dolesce nts a ge 1 3 to 1 7 years, a n d 1 5 a d ults a ge d 1 8 to 4 5 
years (i n cl u si v e). T h e T D h e alt h y p arti ci p a nt s will b e n e e d e d t o c o m p ar e a n d v ali d at e t h e 
di git al bi o m ar k er s v er s u s p arti ci p a nt s wit h A S D. T h e T D h e alt h y c o ntr ol gr o u p will 
p arti ci p at e i n c oll e cti o n of di git al bi o m ar k er d at a ( s e e Sc he d ule of Acti vities [ S o A ] f or 
di git al bi o m ar k er s, T a bl e 2) a n d e x c e pt of t h e Rea di n g t he Mi n d i n t he E yes Test ( R M E T )
n e e d e d a s a n c h or d at a f or t h e a n al y si s of di git a l bi o m ar k er s, n o cli ni c al s c al e s will b e 
p erf or m e d i n t h e T D h e alt h y c o ntr ol gr o u p si n c e t h e s e s c al e s ar e n ot s uit a bl e f or 
t y pi c all y d e v el o p e d i n di vi d u al s ( s e e m ai n S o A, T a bl e 1).

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
5.
S T U D Y P O P U L A TI O N
[ …] T h e p arti ci p a nt s ar e c hil dr e n fro m a ge 5 to 1 2 y e ar s , a d ol e s c e nt s fr o m a ge 1 3 to 1 7 
y e ar s , a n d a d ult s a g e fr o m 1 8 to 4 5 years of a g e i n cl u si v e w h o m e et all di a g n o sti c crit eri a 
of  A S D a c c or di n g t o t h e D S M 5 crit eri a ( s e e S e cti o n 5. 1). [ …]
•
A g e: c hil dr e n 5 to 1 2 y e ar s ol d ; a d ol e s c e nt s 1 3 to 1 7 y e ar s ol d a n d a d ult s 1 8 to 4 5 
y e ar s ol d
I n a d diti o n, 4 5 1 5 T D h e alt h y p arti ci p a nt s ( 1 5 c hil dr e n a ge 5 to 1 2 y e ar s of a g e , 1 5 
a dolesce nts a ge 1 3 to 1 7 years , of a g e a n d 1 5 a d ults a ge 1 8 to 4 5 years of a g e ) will b e e nr oll e d 
f or v ali d ati o n of di gital bi o m ar k er s o nl y. S e e S e cti o n 9. 1 ( s a m pl e si z e j u stifi c ati o n) f or 
f urt h er d et ail s. [ …]
5. 1
I N C L U SI O N C RI T E RI A
P arti ci p a nt s wit h A S D a n d T D h e alt h y p arti ci p a nt s ar e eli gi bl e t o b e i n cl u d e d i n t h e st u d y 
o nl y if all of t h e f oll o wi n g crit eri a a p pl y:
I n cl u si o n crit eri a s p e cifi c to t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y  p arti ci p a nt s:
1.
M a l e a n d f e m al e T D h e alt h y p arti ci p a nt s a g e 5 t o 1 2 4 5 y e ar s i n cl u si v e.
I n cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y  p arti ci p a nt s a n d 
p arti ci p a nt s wit h A S D:
5.
E n glis h proficie nc y co m pati ble wit h t he st u d y meas ure me nts as j u d ge d b y t he 
I n vesti gator.P arti ci p a nt s w h o ar e fl u e nt i n E n gli s h.
6.
L a n g u a g e, h H e ari n g, a n d vi si o n , a n d s peec h c o m p ati bl e wit h t h e st u d y 
m e a s ur e m e nt s a s j u d g e d b y t h e I n v e sti g at or.
5. 2
E X C L U SI O N C RI T E RI A
P arti ci p a nt s wit h A S D a n d T D h e alt h y p arti ci p a nt s ar e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y if a n y of 
t h e f oll o wi n g crit eri a a p pl y:
E x cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y  p arti ci p a nt s:
1.
H e alt h y T y picall y de velo pi n g h e alt h y c hil dr e n par tici pa nts wit h fir st d e gr e e r el ati v e 
wit h A S D.
E x cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o p arti ci p a nt s wit h A S D:
6.
Hi st or y of al c o h ol mi s u s e a n d/ or illi cit dr u g u s e d uri n g t h e l a st 1 2 m o nt h s prior to 
scree ni n g of t h e st u d y .

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
R B S -R
c ar e gi v er
m a n d at or y  
m a n d at or y  
m a n d at or y
~ 1 5
R B Q - 2 1
( at l e a st 
o n e o ut of 
b ot h)
R B Q - 2
f or C hil dr e n
c ar e gi v er
m a n d at or y  
m a n d at or y
if d e e m e d 
a p pr o pri at e 1
b y I n v e sti g at or
2 0 -3 0
R B Q - 2 A
f or ad ult s
p arti ci p a nt -
r e p ort e d
---
if d e e m e d 
a p pr o pri at e 1
b y In v e sti g at or 
b a s e d o n 
m e nt al a g e .
m a n d at or y
2 0 -3 0
R o uti n e 
I n v e nt or y1
( at l e a st 
eit h er C RI
R or A RI)
C RI - R
f or C hil dr e n
c ar e gi v er
m a n d at or y  
m a n d at or y
if d e e m e d 
a p pr o pri at e 1
b y I n v e sti g at or
~ 1 7
A RI
f or ad ult s
p arti ci p a nt -
r e p ort e d
---
if d e e m e d 
a p pr o pri at e 1
b y In v e sti g at or 
b a s e d o n 
m e nt al a g e
m a n d at or y
~ 1 7
B RI E F
B RI E F 
f or c hil dr e n
c ar e gi v er
m a n d at or y  
m a n d at or y
---
1 0 -1 5
B RI E F -A 
f or a d ult s
c ar e gi v er
---
---
m a n d at or y
1 0 -1 5
Vi n el a n d T M -II ( s ur v e y)
cli ni ci a n
m a n d at or y  
m a n d at or y  
m a n d at or y
4 5 - 6 0
P e d s Q L
F a mil y I m p a ct 
S c al e
c ar e gi v er
m a n d at or y  
m a n d at or y  
m a n d at or y
~ 5
G e n eri c C or e & 
C o g niti v e 
F u n cti o ni n g 
S c al e s
p arti ci p a nt -
r e p ort e d
m a n d at or y  
m a n d at or y  
m a n d at or y
~ 1 0

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2

A fa mil y me m ber ca n not be t he care gi ver w he n t he partici pa nt li ves f ull ti me i n t he 
resi de ntial ho me, u nless t he fa mil y me m ber s pe n ds a fe w ho urs eac h da y wit h t he 
partici pa nt i n t he resi de ntial ho me.
If i n do u bt a bo ut w het her a partici pa nt’s care arra n ge me nts are s uita ble for i ncl usio n, t he 
I n vesti gator s ho ul d disc uss t his wit h t he S po nsor ( Tra nslatio nal Me dici ne Lea der or desi g nee).
8. 1. 1. 2
A d mi nistr ati o n of P artici p a nt -re p orte d Sc ales t o Illiter ate P artici p a nts
For partici pa nts w ho are illiterate or ha ve rea di n g deficits t he follo wi n g proce d ure for t he 
ma n dator y partici pa nt -re porte d scales s ho ul d be use d:

T he scale a d mi nistrator will rea d o u t t he q uestio ns a n d a ns wers a n d s ho w t he a ns wers o n 
t he Rater statio n.

T he partici pa nt will c hoose o ne of t he possi ble a ns wers o n t he Rater statio n.

If t he partici pa nt is still u na ble to co m plete t he scale e ve n wit h t he descri be d assista nce, 
t he scale will be ski p pe d. For a d ult partici pa nts o nl y : w here a si milar care gi ver-re porte d 
scale e xists, t hat care gi ver-re porte d scale will be co m plete d i nstea d of t he ski p pe d scale if 
it is dee me d a p pro priate b y In vesti gator (i.e ., R B Q-2 if R B Q -2 A is ski p pe d, C RI -R if A RI 
is ski p pe d, C S H Q if P S QI is ski p pe d).
8. 1. 1. 3
A d mi nistr ati o n of b ot h t he C are gi ver a n d P artici p a nt -re p orte d S c ale V ersi o n 
“if dee me d a p pr o pri ate b y In vesti g at or ”
For a dolesce nts a n d a d ults bot h versio ns of t he Ro uti ne I n ve ntories a n d t he Re petiti ve Be ha vior 
Q uestio n naires scale s ho ul d be a d mi nistere d i n i n di vi d ual partici pa nts at t he sa me visit if t he 
In vesti gator dee ms t he no n -ma n dator y versio n of t he scale a p pro priate (see Ta ble 4  a n d Sectio ns 
8. 1. 1. 1 0 a n d 8. 1. 1. 1 1). T his i ncl u des t he partici pa nt -re porte d a d ult versio ns ( R B Q-2 A a n d A RI) 
a n d t he care gi ver -co m plete d pe diatric versio ns ( R B Q-2 a n d C RI -R).

For a dolesce nt partici pa nts t he care gi ver -co m plete d R B Q-2 a n d C RI -R are ma n dator y 
scales. T he partici pa nt-re porte d versio ns R B Q-2 A a n d A RI will be co m plete d as well , if 
dee me d a p pro priate , a n d if t he In vesti gator dee ms t he partici pa nt a ble to co m plete t hese 
scales base d o n me ntal a ge.

For a d ult partici pa nts t he self -re porte d versio ns R B Q-2 A a n d A RI are ma n dator y scales.
T he care gi ver -re porte d R B Q-2 a n d C RI -R will be co m plete d as well if dee me d a p pro priate 
b y In vesti gator.
Si milarl y, a n d “if dee me d a p pro priate b y In vesti gator, ” t he care gi ver will co m plete t he C S H Q for 
a d ult partici pa nts - A dolesce nt partici pa nts will co m plete t he partici pa nt -re porte d P S QI a n d B AI 
(see Ta ble 4 ).

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
If a n a d ult partici pa nt is u na ble to co m plete a self-re porte d a d ult scale (e. g., beca use of me ntal a ge 
or ot her reaso ns) t he corres po n di n g care gi ver -re porte d scale versio n will be use d if it is dee me d 
a p pro priate b y In vesti gator a n d if s uc h a scale versio n e xists (i.e ., R B Q-2 is to be co m plete d if 
R B Q -2 A is ski p pe d, C RI -R if A RI is ski p pe d, C S H Q if P S QI is ski p pe d).
8. 1. 2. 1
Dr u g A c c e pt a bilit y  S ur v ey
F or t h e pr e p ar ati o n of s u b s e q u e nt dr u g i nt er v e nti o n al st u di e s a n d t o o pti mi z e t h e 
f or m ul ati o n of  st u d y m e di c ati o n s f or t h e s e st u di e s , c ar e gi v er s of c hil dre n (a ge 5 to 1 2 years)
will b e a s k e d g e n er al q u e sti o n s a b o ut dr u g a c c e pt a bilit y. 
8. 3. 1
Ti m e P eri o d a n d Fr e q u e n c y f or C oll e cti n g A d v er s e E v e nt a n d S eri o u s 
A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
[ …]
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d, o nl y a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d ( e. g., h e a d a c h e 
r el at e d t o c o m pl eti o n of t h e s c al e s i n t hi s st u d y) u ntil t he partici pa nt has bee n disc har ge d 
fro m t he st u d y.
Post -st u d y a d verse e ve nts a n d serio us a d verse e ve nts: T he I n vesti gator is not re q uire d to acti vel y 
mo nitor partici pa nts for a d verse e ve nts after t he pa rtici pa nt has bee n disc har ge d fro m t he st u d y.
H o w e v er, if t h e I n v e sti g at or l e ar n s of a n y S A E (i n cl u di n g a d e at h) or ot h er a d v er s e 
e v e nt s of c o n c er n, at a n y ti m e aft er a p arti ci p a nt h a s b e e n di s c h ar g e d fr o m t h e st u d y, 
a n d t h e I n v e sti g at or c o n si d er s t h e e v e n t t o b e r e a s o n a bl y r el at e d t o a protocol -ma n date d 
i nter ve ntio n, t o st u d y p arti ci p ati o n, t h e I n v e sti g at or m u st pr o m ptl y n otif y t h e S p o n s or. F or 
t h e pr o c e d ur e of r e p orti n g, s e e A p p e n di x 2.
8. 4. 1
Di git al Bi o m ar k er s
[ …]
For stora ge a n d a nal ysis of a u dio recor di n gs t he S po nsor will follo w , i n detail, t hese g ui deli nes: 
T he ra w a u dio data are e ncr y pte d i n tra nsfer a n d at rest (i n d ustr y gol d sta n dar d 2 5 6 -bit 
as y m metric e ncr y ptio n). For data processi n g a n d a nal ysis p ur poses, t he ra w a u dio data nee d to be 
decr y pte d. Decr y ptio n o nl y occ urs o n a desi g nate d sec ure Roc he ser ver wit h ti g ht access co ntrol. 
Access is gra nte d to a na me d list of researc hers o nl y. Access will be li mite d to as fe w i n di vi d uals 
as possi ble. T he a mo u nt of ra w a u dio data t hat is a vaila ble i n a decr y pte d for mat o n t his ser ver is 
ke pt to a n a bsol ute mi ni m u m. To e ns ure t his, decr y pte d data are eit her a uto maticall y re -
e ncr y pte d or delete d i m me diatel y after bei n g processe d a n d a nal yze d. A nal ysis of t he a u dio data is
a uto mate d as far as is possi ble; ma n ual liste ni n g to t he ra w a u dio data is ke pt to a n a bsol ute 
mi ni m u m. Ma n ual liste ni n g will o nl y be do ne i n selecte d cases as a q ualit y co ntrol ste p for t he 
a uto mate d a nal ysis process.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
[ …]
At t h e e n d of t h e st u d y or at t h e ti m e w h e n t h e p arti ci p a nt h a s c o m pl et e d t h e st u d y, bot h 
t he p arti ci p a nt s a n d t he care gi vers will b e a s k e d t o c o m pl et e s ati sf a cti o n s ur v e y s o n t h eir 
e x p eri e n c e u si n g t h e s m art p h o n e d uri n g t h e st u d y.
8. 5. 1
S cr e e ni n g A s s e s s m e nt s
[ …]
S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d d uri n g t he at t h e ti m e wi n do w p oi nt s
i n di c at e d 
i n t h e S o A ( s e e S e cti o n 1.2 ), i.e., wit hi n 4 to 2 weeks before t he Baseli ne visit u nless ot her wise 
s pecifie d. Ho we ver, i n case of u ne x pecte d dela ys d ue to lo gistical or tec h nical reaso ns (e. g., 
sick ness of care gi vers or raters), t he scree ni n g perio d ma y be e xte n de d to u p to 6 weeks.
At scree ni n g , tT e st s , u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d f or illi cit dr u g s a n d al c o h ol mi s u s e ar e at 
t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. T he In vesti gator will deci de if a n y tests are re q uire d or not to 
co nfir m eli gi bilit y i n co nte xt of e xcl usio n criterio n # 6. I n a d ditio n, t he selectio n of t he 
a p pro priate tests a n d test para meters a n d t he a p pro priate co m m u ni catio n of possi ble fi n di n gs to 
partici pa nt a n d pare nts accor di n g to local re g ulatio ns will be at t he discretio n of t he In vesti gator. 
Roc he will s u p port sites i n t he i m ple me ntatio n process s ho ul d t he sites nee d (e. g., pro visio n of 
uri ne di psticks). 
Note: A n y positi ve tests for a m p heta mi nes will nee d to be re vie we d caref ull y b y t he In vesti gator 
o n a case b y case basis, beca use a si g nifica nt pro portio n of peo ple wit h A S D are taki n g sti m ula nts 
s uc h as met h yl p he ni date for t heir atte ntio n-deficit pro ble ms. I n s uc h a case of a mislea di n g dr u g 
alert, a possi ble st u d y partici pa nt will not be e xcl u de d fro m t he st u d y.
9. 1
S A M P L E SI Z E J U S TI FI C A TI O N
[ …]
•
A g e: c hil dr e n 5 t o 1 2 y e ar s ol d ; a d ol e s c e nt s 1 3 t o 1 7 y e ar s ol d a n d a d ult s 1 8 t o 4 5 
y e ar s ol d
I n a d diti o n, 1 5 4 5 T D h e alt h y p arti ci p a nt s ( 1 5 c hil dr e n a ge 5 t o 1 2 y e ar s of a g e , 1 5 
a dolesce nts a ge 1 3 to 1 7 years , ol d a n d 1 5 a d ults a ge 1 8 to 4 5 years ol d ) will b e e nr oll e d f or 
v ali d ati o n of di gital bi o m ar k er s o nl y.
9. 2. 1
D e m o gr a p hi c s a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s
S u m m ari e s a n d li sti n g s will b e pr e p ar e d f or all r el e v a nt B a s eli n e c h ar a ct eri sti c s s u c h a s 
I Q, a g e, s e x, A D O S-2, A DI R, Vi n el a n d T M -II, C Y-B O C S -A S D, m e di c al hi st or y i n cl u di n g 
m e di c ati o n s a n d tr e at m e nt s, c ar e gi v er st at u s, e d u c ati o n al st at u s of p arti ci p a nt a n d 
p ar e nt s, e t c.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
9. 2. 5
Di git al Bi o m ar k er A n al y s e s
Di git al bi o m ar k er d at a will b e a n al y z e d f or: a) p arti ci p a nt a d h er e n c e; b) a gr e e m e nt 
b et w e e n p arti ci p a nt/ c ar e gi v er r e p ort s a n d b e h a vi or al d at a; c) d e p e n d e n c e o n a g e a n d 
I Q a n d diff er e n c e fr o m T D h e alt h y p arti ci p a nt s ( 1 5 c hil dr e n) .
A p p e n di x 1
R e g ul at or y , Et hi c al, a n d St u d y O v er si g ht C o n si d er ati o n s
2. 2. R E T E N TI O N O F R E C O R D S
[ …]
If aA u di o r e c or di n g s h a v e b e e n u s e d, t h e y will b e m ai nt ai n e d o n a s e c ur e s er v er 
t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t h e st u d y a n d will b e d e str o y e d o n e retaine d for at least 1 5
y e ar s aft er st u d y c o m pl eti o n o n a p pr o v al b y t h e S p o n s or . No recor ds ma y be destro ye d 
d uri n g t he rete ntio n perio d wit ho ut t he writte n a p pro val of t he S po nsor .
A p p e n di x 2:  A d v er s e E v e nt s: D efi niti o n s a n d Pr o c e d ur e s f or E v al u ati n g, F oll o w
u p a n d R e p orti n g
5.
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M I N V E S TI G A T O R T O 
S P O N S O R
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al. T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e I n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt. T h e f oll o wi n g i s a li st 
of  e v e nt s t h at t h e I n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y m a n d at e d pr o c e d ur e s:
•
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ca use d b y a protocol-ma n date d i nter ve ntio n o nl y .
[ …]
5. 1  
R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S O F S E RI O U S A D V E R S E 
E V E N T S
[ …]
For re ports of serio us a d verse e ve nts ca use d b y a protocol-ma n date d i nter ve ntio n t hat occ ur after 
t he Baseli ne visit, i n vesti gators s ho ul d recor d all case details t hat ca n be gat here d i m me diatel y 
(i.e., wit hi n 2 4 ho urs after lear ni n g of t he e ve nt) o n t he a p pro priate Serio us A d verse E ve n t e C R F 
for m a n d s u b mit t he re port via t he electro nic data ca pt ure ( E D C) s yste m. A re port will be 
ge nerate d a n d se nt to t he S po nsor’s Safet y Risk Ma na ge me nt de part me nt.
I n t he e ve nt t hat t he E D C s yste m is u na vaila ble, t he Serio us A d verse E ve nt/ A d verse E ve nt of 
S pecial I nterest Re porti n g For m pro vi de d to i n vesti gators s ho ul d be co m plete d a n d s u b mitte d to 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
t he Serio us A d verse E ve nt Res po nsi ble i m me diatel y (i.e., no more t ha n 2 4 ho urs after lear ni n g of 
t he e ve nt).
O nce t he E D C s yste m is a vaila ble, all i nfor matio n will nee d to be e ntere d a n d s u b mitte d via t he 
E D C s yste m.
Re p orti n g of P ost -St u d y A d verse E ve nts a n d Seri o us A d verse E ve nts
If t he I n vesti gator beco mes a ware of a n y ot her serio us a d verse e ve nt occ urri n g after t he e n d of t he 
A E re porti n g perio d, if t he e ve nt is belie ve d to be relate d to protocol-ma n date d i nter ve ntio n t he 
e ve nt s ho ul d be re porte d directl y to t he S po nsor or its desi g nee, eit her b y fa xi n g or b y sca n ni n g 
a n d e maili n g t he S A E Re porti n g For m usi n g t he fa x n u m ber or e mail a d dress pro vi de d to 
i nvesti gators.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A C C E P T A N C E F O R M .................................................................... 2
1.
P R O T O C O L S U M M A R Y ............................................................................. 2 1
1. 1
S y n o p si s ................................................................................ 2 1
1. 2
S c h e d ul e of A cti viti e s ............................................................ 2 7
2.
I N T R O D U C TI O N ........................................................................................ 3 0
2. 1
St u d y R ati o n al e ..................................................................... 3 0
2. 2
B e n efit/ Ri s k A s s e s s m e nt ....................................................... 3 1
3.
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S ............................................................... 3 1
3. 1
S c h e m ati c of St u d y D e si g n .................................................... 3 2
4.
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 3 3
4. 1
O v er all D e si g n ....................................................................... 3 3
4. 1. 1
L e n gt h of t h e St u d y ............................................................... 3 3
4. 2
S ci e ntif i c R ati o n al e f or St u d y D e si g n..................................... 3 3
4. 2. 1
R a ti o n al e f or St u d y P o p ul ati o n .............................................. 3 4
4. 2. 2
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p ................................................... 3 4
4. 2. 3
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s ................................... 3 4
4. 3
E n d of St u d y D efi niti o n .......................................................... 3 5
5.
S T U D Y P O P U L A TI O N ................................................................................ 3 5
5. 1
I n cl u si o n Crit eri a.................................................................... 3 6
5. 2
E x cl u si o n Cr it eri a................................................................... 3 7
5. 3
Lif e st yl e C o n si d er ati o n s ......................................................... 3 7
5. 4
S cr e e n F ail ur e s ..................................................................... 3 7
5. 5
R e cr uit m e nt Pr o c e d ur e s ( T y picall y De velo pi n g
H e a lth y p arti ci p a nt s) .............................................................. 3 8
6.
T R E A T M E N T S ............................................................................................ 3 8
6. 1
M e a s ur e s t o Mi ni mi z e Bi a s: R a n d o mi z ati o n a n d 
Bli n di n g .................................................................................. 3 8
6. 2
C o n c o mit a nt T h er a p y ............................................................ 3 8
6. 2. 1
P er mitt e d T h er a p y f or P arti ci p a nt s wit h A S D ......................... 3 8

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
6. 2. 2
N o n -P h ar m a c ol o gi c al I nt er v e nti o n s f or 
P arti ci p a nt s wit h A S D ............................................................ 3 9
7.
P A R TI CI P A N T DI S C O N TI N U A TI O N/ WI T H D R A W A L ................................. 3 9
7. 1
P arti ci p a nt Di s c o nti n u ati o n/ Wi t h dr a w al fr o m t h e 
St u d y ..................................................................................... 3 9
7. 2
L o s t to  F ol l ow -U p ................................................................... 4 0
8.
S T U D Y A S S E S S M E N T S A N D P R O C E D U R E S ......................................... 4 0
8. 1
Effi c a c y A s s e s s m e nt s ............................................................ 4 0
8. 1. 1
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s ............................................. 4 0
8. 1. 1. 1
R e q uir e m e nt s f or C ar e gi v er s ................................................. 4 2
8. 1. 1. 2
A d mi nistratio n of Partici pa nt -re porte d Scales to 
Illiterate Partici pa nts................................................................ 4 3
8. 1. 1. 3
A d mi nistratio n of bot h t he Care gi ver a n d Partici pa nt -
re porte d Scale Versio n “if dee me d a p pro priate b y 
I n vesti gator ” ........................................................................... 4 4
8. 1. 1. 4
St a nf or d -Bi n et I nt elli g e n c e S c al e- Fift h E diti o n 
( S B 5) ..................................................................................... 4 4
8. 1. 1. 5
A uti s m Di a g n o sti c O b s er v ati o n S c h e d ul e 
( A D O S-2) ............................................................................... 4 4
8. 1. 1. 6
C hil dr e n’ s Y al e -Br o w n O b s e s si v e C o m p ul si v e 
S c al e m o difi e d f or A S D ( C Y -B O C S -A S D ) ............................. 4 5
8. 1. 1. 7
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n -S e v erit y ( C GI -S) a n d 
I m pr o v e m e nt ( C GI-I).............................................................. 4 5
8. 1. 1. 8
M o nt efi or e Ei n st ei n Ri gi dit y S c al e -R e vi s e d 
( M E R S-R) .............................................................................. 4 6
8. 1. 1. 9
R e p etiti v e B e h a vi or S c al e -R e vi s e d ( R B S -R) ......................... 4 6
8. 1. 1. 1 0
R e p etiti v e B e h a vi or Q u e sti o n n air e ( R B Q -2) .......................... 4 6
8. 1. 1. 1 1
C hil d h o o d R o uti n e s I n v e nt or y- R e vi s e d  (C R I-R) 
a n d A d ult R o uti n e s I n v e nt or y ( A RI) ....................................... 4 7
8. 1. 1. 1 2
B e h a vi or R ati n g I n v e nt or y of E x e c uti v e F u n cti o n 
( B RI E F).................................................................................. 4 7
8. 1. 1. 1 3
Vi n el a n d -II A d a pti v e B e h a vi or S c al e s, S e c o n d 
E diti o n ( Vi n el a n d T M -II)............................................................ 4 7
8. 1. 1. 1 4
P e d s Q L F a mil y I m p a ct S c al e ................................................ 4 8
8. 1. 1. 1 5
P e di atri c Q u alit y of Lif e I n v e nt or y ( P e d s Q L T M ) 
G e n eri c C or e & C o g niti v e F u n cti o ni n g S c al e s ....................... 4 8

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
8. 1. 1. 1 6
S h ort s e n s or y Pr ofil e ( S S P) ................................................... 4 9
8. 1. 1. 1 7
R e a di n g t h e Mi n d i n t h e E y e s T e st ( R M E T) .......................... 4 9
8. 1. 1. 1 8
C hil d’ s Sl e e p H a bit s Q u e sti o n n air e Sl e e p Di ar y 
( C S H Q).................................................................................. 5 0
8. 1. 1. 1 9
Pitt s b ur g Sl e e p Q u alit y I n d e x ( P S QI) .................................... 5 0
8. 1. 1. 2 0  
H a milt o n A n xi et y R ati n g S c al e ( H A M -A) ................................ 5 0
8. 1. 1. 2 1 
P ar e nt R at e d A n xi et y S c al e -A S D ( P R A S -A S D) ..................... 5 0
8. 1. 1. 2 2
B e c k A n xi et y I n d e x ( B AI) ....................................................... 5 1
8. 1. 2
Ot h er A s s e s s m e nt s ............................................................... 5 1
8. 1. 2. 1
Dr u g A c c e pt a bilit y S ur v e y ...................................................... 5 1
8. 2
S af et y A s s e s s m e nt s .............................................................. 5 1
8. 2. 1  
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a ................................ 5 1
8. 3
A d v er s e E v e nt a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt ........................... 5 2
8. 3. 1
Ti m e P eri o d a n d Fr e q u e n c y f or C oll e cti n g 
A d v er s e E v e nt a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt 
I nf or m ati o n............................................................................. 5 2
8. 3. 2
M et h o d of D et e cti n g A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s 
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 5 2
8. 3. 3 
F oll o w -U p of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s 
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 5 3
8. 3. 3. 1
I n v e sti g at or F oll o w-U p ........................................................... 5 3
8. 3. 3. 2
S p o n s or F oll o w -U p ................................................................ 5 3
8. 3. 4
R e g ul at or y R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s 
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 5 3
8. 3. 4. 1
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s ................................................ 5 3
8. 3. 5
N o n - S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st ................... 5 3
8. 3. 6
Di s e a s e - R el at e d E v e nt s a n d/ or Di s e a s e-R el a t e d 
O ut c o m e s N ot Q u alif yi n g a s A E s or S A E s ............................ 5 4
8. 3. 7
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s .............................. 5 4
8. 4
Bi o m ar k er s ............................................................................ 5 4
8. 4. 1
Di git al Bi o m ar k er s ................................................................. 5 4
8. 5
Ti mi n g of St u d y A s s e s s m e nt s ............................................... 5 6
8. 5. 1
S cr e e ni n g A s s e s s m e nt s ........................................................ 5 6
8. 5. 2
A s s e s s m e nt s d uri n g St u d y a n d F oll o w -U p 
A s s e s s m e nt s ......................................................................... 5 7

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
8. 5. 3
A s s e s s m e nt s at U n s c h e d ul e d Vi sit s ...................................... 5 7
9.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S ............................................................ 5 7
9. 1
S a m pl e Si z e J u stifi c ati o n ....................................................... 5 7
9. 2 
St at i sti c al A n al y s e s................................................................ 5 7
9. 2. 1
D e m o gr a p hi c s a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s ......................... 5 7
9. 2. 2
S af et y A n al y s e s ..................................................................... 5 7
9. 2. 3
St ati sti c al m et h o d s f or t h e Pri m ar y O bj e cti v e s ...................... 5 8
9. 2. 4
St ati sti c al m et h o d s f or t h e S e c o n d ar y O bj e cti v e s .................. 5 8
9. 2. 5
Di git al Bi o m ar k er A n al y s e s .................................................... 5 8
9. 3
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y ............................................ 5 9
1 0.
R E F E R E N C E S ........................................................................................... 6 0
1 1.
S U P P O R TI N G D O C U M E N T A TI O N A N D O P E R A TI O N A L
C O N SI D E R A TI O N S .................................................................................... 6 3
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1
S c h e d ul e of A cti viti e s – M ai n t a bl e ( A S D p arti ci p a nt s o nl y) ........ 2 8
T a bl e 2
S c h e d ul e of A cti viti e s f or C oll e cti o n of Di git al Bi o m ar k er s. Al l 
p arti ci p a nt s ( t y picall y de velo pi n g h e alt h y p arti ci p a nt s a n d 
p arti ci p a nt s wit h A S D) ................................................................. 2 9
T a bl e 3
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s ........................................................... 3 2
T a bl e 4
O v er vi e w Cli ni c al S c al e s/ Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s .......... 4 1
T a bl e 5
S af et y St ati sti c al A n al y si s M et h o d s ............................................ 5 8
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1
O v er vi e w of St u d y D e si g n ........................................................... 3 3
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1  
R e g ul at or y, Et hi c al, a n d St u d y O v er si g ht C o n si d er ati o n s .......... 6 4
A p p e n di x 2 
A d v er s e E v e nt s: D efi niti o n s a n d Pr o c e d ur e s f or E v al u ati n g, 
F oll o w -u p a n d R e p orti n g ............................................................. 7 1
A p p e n di x 3
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s ................................ 7 6

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
A B I Q
A b br e vi at e d B att er y I nt elli g e n c e Q u oti e nt
A D O S
A uti s m Di a g n o sti c O b s er v ati o n al S c h e d ul e
A B A
A p plie d be ha vioral a nal ysis
A E
A d v er s e e v e nt
A P P
A p pli c ati o n o n s m art p h o n e
A R I
A d ult R o uti n e s I n v e nt or y
A S D
A uti s m S p e ctr u m Di s or d er
B RI E F
B e h a vi o ur R ati n g I n v e nt or y of E x e c uti v e F u n cti o n
C GI -I
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n-i m pr o v e m e nt
C GI - S
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n-s e v erit y
C N S
C e ntr al n er v o u s s y st e m
C O A
Cli ni c al o ut c o m e a s s e s s m e nt s
C RI - R
C hil d h o o d R o uti n e s I n v e nt or y - R e vi s e d
C R O
C o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n
C S A P
Cli ni c al st ati sti c al a n al y si s pl a n
C S H Q
C hil d’ s Sl e e p H a bit s Q u e sti o n n air e Sl e e p Di ar y
C S R
Cli ni c al st u d y r e p ort
C T D
C o m m o n t e c h ni c al d o c u m e nt
C Y -B O C S -A S D
C hil dr e n’ s Y al e -Br o w n O b s e s si v e C o m p ul si v e S c al e 
m o difi e d f or A uti s m S p e ctr u m Di s or d er
D S M
Di a g n o sti c a n d St ati sti c al M a n u al of M e nt al Di s or d er s
E C
Et hi c s C o m mitt e e
E C G
El e ctr o c ar di o gr a m
e C R F
El e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m
E D C
E l e ctr o ni c d at a c a pt ur e
e C O A
E l e ctr o ni c cli ni c al o ut c o m e a s s e s s m e nt
E S F
Eli gi bilit y s cr e e ni n g f or m
F SI Q
F ull S c al e I nt elli g e n c e Q u oti e nt
I C C
I ntr a cl a s s c orr el ati o n s
I C H
I nt er n ati o n al Co u ncil for H ar m o ni s ati o n
I M P
In v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I Q
I nt elli g e n c e q u oti e nt
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d
I R F
I n d e p e n d e nt r e vi e w f a cilit y
I R C
I n d e p e n d e nt R e vi e w C o m mitt e e
I S
I n si st e n c e of s a m e n e s s

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
L P L V
L a st p a rti ci p a nt, l a st vi sit
L P L O
L a st p arti ci p a nt, l a st o b s er v ati o n
M E R S
M o nt efi or e Ei n st ei n Ri gi dit y S c al e
N O A E L
N o -o b s er v e d -a d v er s e -eff e ct l e v el
N S A E SI
N o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st
O b s R O
O b s er v er -r e p ort e d o ut c o m e
O T C
O v er -t h e-c o u nt er
P e d s Q L
P e di atri c Q u alit y of Lif e I n v e nt or y
P D
P h ar m a c o d y n a mi c
P S QI
Pitt s b ur g Sl e e p Q u alit y I n d e x
R B Q - 2
R e stri ct e d B e h a vi or Q u e sti o n n air e 
R B S - R
R e p etiti v e B e h a vi or S c al e -R e vi s e d
R M E T
Rea di n g t he Mi n d i n t he E yes Test
R R B
R e stri ct e d a n d r e p etiti v e b e h a vi or
R S M B
R e p etiti v e s e n s or y a n d m ot or b e h a vi or s
S A E
S eri o u s a d v er s e e v e nt
S D
Si n gl e d o s e
S o A
S c h e d ul e of a cti viti e s
S O P
St a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e
S B
St a nf or d -Bi n et i nt elli g e n c e s c al e s
T D
T y picall y de velo pi n g

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
1.
P R O T O C O L S U M M A R Y
1. 1
S Y N O P SI S
P R O T O C O L TI T L E:
S T U D Y T O E V A L U A T E A N D E X P L O R E S C A L E S F O R 
R E P E TI TI V E A N D R E S T RI C T E D B E H A VI O R S A N D DI GI T A L 
BI O M A R K E R S I N C HI L D R E N, A D O L E S C E N T S A N D 
A D U L T S WI T H A U TI S M S P E C T R U M DI S O R D E R ( A S D)
S H O R T TI T L E
E v al u ati o n of s c al e s f or r e p etiti v e a n d r e stri ct e d b e h a vi or s, 
di git al bi o m ar k er s i n c hil dr e n, a d ol e s c e nt s a n d a d ult s wit h A S D
P R O T O C O L N U M B E R:
B P 4 0 3 3 1
V E R SI O N:
2
T E S T P R O D U C T:
N A
P H A S E:
I
R A T I O N AL E
A uti s m S p e ctr u m Di s or d er ( A S D) i s a n e ur o d e v el o p m e nt al c o n diti o n c h ar a ct eri z e d b y p er si st e nt 
d efi cit s i n s o ci al c o m m u ni c ati o n a n d s o ci al i nt er a cti o n a n d pr e s e n c e of r e p etiti v e p att er n s of 
b e h a vi or s, i nt er e st s, or a cti viti e s. I n a d diti o n t o t h e s e c or e d efi c it s, i n di vi d u al s wit h A S D m a y 
s uff er fr o m a r a n g e of c o -m or bi d c o n diti o n s a n d a s s o ci at e d b e h a vi or al pr o bl e m s, i n cl u di n g 
irrit a bilit y, d e pr e s si o n or a n xi et y, att e nti o n d efi cit s, o b s e s si v e c o m p ul si v e sy m pt o m s, s ei z ur e s 
a n d sl e e p di sr u pti o n. R e stri ct e d a n d r e p etiti v e b e h a vi or s ( R R B s) ar e c or e di a g n o sti c f e at ur e s of 
A S D a c c or di n g t o t h e Di a g n o sti c a n d St ati sti c al M a n u al of M e nt al Di s or d er s ( D S M -5) . T h e 
pr e v al e n c e of A S D i s b et w e e n 1 i n 4 5 t o 1 i n 6 8 c hil dr e n. T h e eti ol o g y of A S D i s hi g hl y g e n eti c 
alt h o u g h e n vir o n m e nt al f a ct or s al s o c o ntri b ut e. H erit a bilit y e sti m at e s fr o m f a mil y a n d t wi n 
st u di e s s u g g e st t h at a b o ut 9 0 % of v ari a n c e c a n b e attri b ut e d t o g e n eti c f a ct or s, m a ki n g A S D 
t h e n e ur o p s y c hi atri c di s or d er m o st aff e ct e d b y g e n eti c f a ct or s. At pr e s e nt, n o p h ar m a col o gi c al 
tr e at m e nt h a s b e e n a p pr o v e d b y H e alt h A ut h oriti e s t o tr e at t h e c or e d efi cit s of A S D, a n d 
c urr e ntl y a v ail a bl e a p pr o v e d dr u g s i n t h e U S o nl y (ri s p eri d o n e a n d ari pi pr a z ol e) a d dr e s s o nl y 
a s s o ci at e d b e h a vi or al pr o bl e m s ( u s e d f or t h e tr e at m e nt of irrit a bilit y a s s o ci at e d wit h A S D). N o n -
p h ar m a c ol o gi c al tr e at m e nt s h a v e b e e n d e v el o p e d t o a d dr e s s t h e c or e s y m p t o m s; h o w e v er, 
cl e ar effi c a c y  h a s b e e n diffi c ult t o d e m o n str at e i n l ar g e c o ntr oll e d cli ni c al tri al s a n d t h e y ar e ti m e 
c o n s u mi n g a n d c o stl y. A c c or di n gl y, t h er e i s a hi g h u n m et m e di c al n e e d f or p h ar m a c ol o gi c al 
tr e at m e nt s of t h e s e c or e s y m pt o m s of t h e di s or d er.
R R B s c o n stit ut e a br o a d r a n g e of b e h a vi or s, i n cl u di n g si m pl e m ot or st er e ot y pi e s a s w ell a s 
m o r e c o m pl e x rit u ali z e d a n d ri gi d b e h a vi or s, c o m p ul si o n s, a n d r e stri ct e d i nt er e st s t h at v ar y i n 
fr e q u e n c y, i nt e n sit y, a n d d ur ati o n. Alt h o u g h t h er e i s a n e xt e n si v e lit er at ur e o n R R B s i n s u bj e ct s 
wit h A S D, t h e i n str u m e nt s a v ail a bl e a n d wi d el y u s e d t o a s s e s s t h e s e b e h a vi or s i n cli ni c al tri al s 
ar e n ot f ull y u n d er st o o d or h a v e li mit ati o n s t o a s s e s s c h a n g e i n t h e s e b e h a vi or s, i n p arti c ul ar i n 
cli ni c al tri al s . B P 4 0 3 3 1 i s a n o n-dr u g st u d y w hi c h s e e k s t o c h ar a ct eri z e diff er e nt s c al e s t o 
m e a s ur e r e p etiti v e a n d r e stri ct e d b e h a vi or s i n diff er e nt A S D s u b -p o p ul ati o n s o v er ti m e a n d al s o 
t o e x pl or e t h e u s e of di git al bi o m ar k er s. T h e r e s ult s fr o m t hi s st u d y will i nf or m t h e pl a n ni n g a n d 
s et u p of s u b s e q u e nt dr u g i nt er v e nti o n al st u di e s i n pr o gr a m s ai m e d t o tr e ati n g r e stri cti v e a n d 
r e p etiti v e b e h a vi or s i n A S D.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S
Pri m ar y O bj e cti v e s

T o c h ar a ct eri z e a n d c o m p ar e t h e p s y c h o m etri c pr o p erti e s of diff er e nt s c al e s f or R R B i n 
i n di vi d u al s wit h A S D.
S e c o n d ar y O bj e cti v e s

T o e v al u at e t h e eff e ct of A g e a n d i nt elli g e n c e q u oti e nt (I Q) o n R R B i n p arti ci p a nt s wit h 
A S D.

T o e v al u at e c orr el ati o n s b et w e e n s c al e s .

T o e x pl or e t h e f a ct or str u ct ur e wit hi n e a c h s c al e .
T erti ar y/ E x pl or at or y O bj e cti v e s
E n d p oi nt s

T o a s s e s s p arti ci p a nt a d h er e n c e t o 
r e m ot e m o nit ori n g wit h a s m art p h o n e 
a p p li c ati o n a n d w e ar a bl e.

D a y s o n w hi c h p arti ci p a nt s c oll e ct d at a 
u si n g t h e s m art p h o n e a n d w e ar a bl e.

T o c a pt ur e d ail y p arti ci p a nt a n d/ or 
c ar e gi v er r e p ort s of c or e A S D s y m p t o m s 
wit h s m art p h o n e a p p li c ati o n ( a p p).

D ail y p arti ci p a nt / c ar e gi v er-r e p ort e d 
o ut c o m e r ati n g s of R R B s a n d s o ci al 
i nt er a cti o n.

T o c o nti n u o u sl y a n d o bj e cti v el y m e a s ur e
A S D s y m p t o m s wit h w e ar a bl e t e c h n ol o g y .

Fr e q u e n c y of r e p etiti v e m o v e m e nt s .

Fr e q u e n c y of l o c ati o n s vi sit e d ar o u n d t h e 
h o m e a n d b e y o n d.

R el ati o n s hi p b et w e e n a n xi et y a n d h e art 
r at e.

T o fr e q u e ntl y m e a s ur e s o ci al a n d 
c o g niti v e p erf or m a n c e wit h s m art p h o n e 
a p p.

A c c ur a c y a n d s p e e d of e m oti o n 
r e c o g niti o n.

S p ati al w or ki n g m e m or y  c a p a cit y.

S p e e c h pr o p erti e s ( pit c h, v ol u m e, 
s hi m m er, jitt er) .

C o n v er s ati o n al p att er n s ( d ur ati o n of 
s p e e c h, t ur n -t a ki n g).
O V E R A L L D E SI G N
E a c h p arti ci p a nt wit h A S D will b e e v al u at e d u si n g s e v er al s c al e s a n d t e st s at e a c h vi sit at t h e 
cli ni c. T h er e will b e f o ur cli ni c vi sit s i n t ot al ( s cr e e ni n g p eri o d i n cl u d e d). T a bl e 1 pr o vi d e s a n 
o v er vi e w of s c al e s a n d t e st s t o b e u s e d i n t h e st u d y. I n a d diti o n, di git al bi o m ar k er d at a will b e 
c oll e ct e d fr o m all p arti ci p a nt s. T y picall y de velo pi n g ( T D) h e alt h y p arti ci p a nt s will b e e nr oll e d f or 
v ali d ati o n of di git al bi o m ar k er s o nl y .

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
T a bl e 4 O v er vi e w Cli ni c al S c al e s/ Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s ( c o nt.)
S S P
S h ort 
S e n s or y 
pr ofil e
c ar e gi v er
m a n d at or y
m a n d at or y
-
5- 1 5
Sl e e p 1
C S H Q
c ar e gi v er
m a n d at or y
m a n d at or y
if d e e m e d 
a p pr o pri at e
1 b y  
In v e sti g at or
5- 1 0
P S QI
p arti ci p a nt -
r e p ort e d
---
if d e e m e d 
a p pr o pri at e 1
b y  
In v e sti g at or 
m a n d at or y
~ 5
R M E T 2
R M E T - C
f or 
C hil dr e n
p arti ci p a nt -
r e p ort e d
if d e e m e d 
a p pr o pri at e
2 b y  
I n v e sti g at or
.
if d e e m e d 
a p pr o pri at e 2
b y  
I n v e sti g at or.
if d e e m e d 
a p pr o pri at e 
2 ) b y  
In v e sti g at or
~ 2 0
R M E T - R
f or a d ult s
p arti ci p a nt -
r e p ort e d
---
if d e e m e d 
a p pr o pri at e 2
b y  
I n v e sti g at or.
if d e e m e d 
a p pr o pri at e
2 b y  
In v e sti g at or
~ 2 0
A n xi et y 1
H A M - A
cli ni ci a n
---
---
m a n d at or y
1 0 -1 5
P R A S -
A S D
c ar e gi v er
m a n d at or y
m a n d at or y
---
~ 1 0
B AI
p arti ci p a nt -
r e p ort e d
---
if d e e m e d 
a p pr o pri at e 1
b y  
I n v e sti g at or 
m a n d at or y
5
1. For scales w here a pe diatric a n d a n a d ult scale or scale versio n e xists, bot h versio ns s ho ul d be 
a d mi nistere d i n a dolesce nts a n d a d ults, if dee me d a p pro priate b y In vesti gator. For f urt her details 
see protocol S ectio n 8. 1. 1. 3 . I n a n y case at least o ne scale / scale versio n will be ma n dator y.
2. For t he R M E T, eit her t he pe diatric or a d ult versio n s ho ul d be a d mi nistere d. If no ne of t he t wo
R M E T versio ns is dee me d a p pro priate for t he partici pa nt t he R M E T ca n be ski p pe d.
L e n gt h of S t u d y
T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y (fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h t o st u d y c o m pl eti o n) f or e a c h p arti ci p a nt
will b e a p pr o xi m at el y 1 5 w e e k s di vi d e d a s f oll o w s:

S cr e e ni n g a n d r u n-i n p eri o d: u p t o 4 w e e k s .

St u d y p eri o d: 1 2 w e e k s.
E n d of St u d y
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p arti ci p a nt l a st o b s er v ati o n ( LP L O) 
o c c ur s. L P L O i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 1 2 w e e k s aft er t h e l a st p arti ci p a nt h a d t h e 
B a s eli n e vi sit .
P A R TI CI P A N T P O P U L A T I O N
T h e p arti ci p a nt s ar e c hil dr e n age 5 t o 1 2 y e ar s, a d ol e s c e nt s a ge 1 3 t o 1 7 y e ar s , a n d a d ult s a ge 1 8
t o 4 5 years w h o m e et all di a g n o sti c crit eri a of A S D a c c or di n g t o t h e D S M -5 crit eri a.
I n a d diti o n, 4 5 T D h e alt h y p arti ci p a nt s (1 5 c hil dr e n a g e 5 t o 1 2 y e ar s, 1 5 a dolesce nts a ge 1 3 to 1 7 
years , a n d 1 5 a d ults a ge 1 8 to 4 5 years ) will b e e nr oll e d f or v ali d ati o n of di git al bi o m ar k er s o nl y.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
I N C L U SI O N/ E X C L U SI O N C RI T E RI A
I N C L U SI O N C RI T E RI A
P arti ci p a nt s wit h A S D a n d T D h e alt h y p arti ci p a nt s ar e eli gi bl e t o b e i n cl u d e d i n t h e st u d y o nl y if 
all of t h e f oll o wi n g crit eri a a p pl y:
I n cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y p arti ci p a nt s :
1.
M al e a n d f e m al e T D h e alt h y p arti ci p a nt s a g e 5 t o 4 5 y e ar s i n cl u si v e.
I n cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y p arti ci p a nt s a n d p arti ci p a nt s wit h 
A S D :
2.
A bl e a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt or a s s e nt, a s p er l o c al r e q uir e m e nt s 
a c c or di n g t o I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) a n d l o c al r e g ul ati o n s. 
Alt er n ati v el y, a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e m u st b e a bl e t o c o n s e nt f or t h e p arti ci p a nt 
a c c or di n g t o I C H a n d l o c al r e g ul ati o n s a n d a s s e nt m u st b e gi v e n w h e n e v er p o s si bl e.
3.
A v ail a bilit y of a p ar e nt or ot h er r eli a bl e c ar e g i v er w h o i s fl u e nt i n E n gli s h a n d h a s fr e q u e nt 
a n d s uffi ci e nt c o nt a ct wit h t h e p arti ci p a nt. T h e s a m e p er s o n m u st a gr e e t o a c c o m p a n y t h e 
p arti ci p a nt t o all cli ni c vi sit s a n d pr o vi d e i nf or m ati o n a b o ut t h e p arti ci p a nt’ s b e h a vi or a n d 
s y m p t o m s a n d m u st a gr e e t o o v er s e e t h e p arti ci p a nt’ s a d h er e n c e wit h pr ot o c ol-s p e cifi e d 
pr o c e d ur e s.
4.
I n t h e I n v e sti g at or’ s o pi ni o n, t h e p arti ci p a nt m u st b e a bl e t o p arti ci p at e a n d i s d e e m e d 
a p pr o pri at e f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y, c a p a bl e of f oll o wi n g t h e st u d y s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s .
5.
E n glis h proficie nc y co m pati ble wit h t he st u d y meas ure me nts as j u d ge d b y t he I n vesti gator.
6.
H e ari n g, vi si o n , a n d s peec h c o m p ati bl e wit h t h e st u d y m e a s ur e m e nt s a s j u d g e d b y t h e 
I n v e sti g at or.
I n cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o p arti ci p a nt s wit h AS D:
7.
M al e a n d f e m al e p arti ci p a nt s wit h A S D 5 t o 4 5 y e ar s i n cl u si v e.
8.
A b br e vi at e d B att er y I nt elli g e n c e Q u oti e nt ( A BI Q) 5 0 a s a s s e s s e d b y St a nf or d -Bi n et 
I nt elli g e n c e S c al e s fift h E diti o n ( S B 5) at s cr e e ni n g or wit hi n t h e l a st 1 2 m o nt h s pri or t o 
s cr e e ni n g.
9.
A S D di a g n o si s b y  D S M-5 crit eri a b y a q u alifi e d cli ni ci a n.
1 0.
T h e A S D di a g n o si s c o nfir m e d b y A uti s m Di a g n o sti c O b s er v ati o n S c h e d ul e ( A D O S -2) d o n e 
b y  a c ertifi e d r at er at s cr e e ni n g, or wit hi n t h e l a st 6 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g.
1 1.
C hil dr e n’ s Y al e -Br o w n O b s e s si v e C o m p ul si v e S c al e m o difi e d f or A S D ( C Y -B O C S -A S D) t ot al 
s c or e of at l e a st 1 2.
1 2.
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n – S e v erit y ( C GI -S) s c al e 4 ( m o d er at el y ill) at s cr e e ni n g a b o ut 
p arti ci p a nt’ s c urr e nt a uti s m s e v erit y.
1 3.
M e di c ati o n s s h o ul d b e st a bl e f or 4 w e e k s ( 6 w e e k s f or Fl u o x eti n e ) a n d b e h a vi or al 
i nt er v e nti o n s f or 6 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g. I n v e sti g at or e x p e ct s st a bilit y of t h e s e tr e at m e nt s 
f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
E X C L U SI O N C RI T E RI A
P arti ci p a nt s wit h A S D a n d T D h e alt h y p arti ci p a nt s ar e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y if a n y of t h e
f oll o wi n g crit eri a a p pl y:
E x cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y p arti ci p a nt s:
1.
T y picall y de velo pi n g h e alt h y partici pa nts wit h fir st d e gr e e r el ati v e wit h A S D.
E x cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y p arti ci p a nt s a n d p arti ci p a nt s wit h 
A S D :
2.
P arti ci p ati o n i n a n i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e st u d y wit hi n 4 w e e k s, or fi v e ti me s t h e 
h alf -lif e (if it i s a dr u g st u d y) of t h e i n v e sti g ati o n al m ol e c ul e ( w hi c h e v er i s l o n g er ), pri or t o 
s cr e e ni n g a n d t h e p arti ci p a nt i s e x p e ct e d n ot t o e nr oll i n a n y ot h er tri al d uri n g t h e st u d y.
3.
C o -o c c urri n g di s e a s e or c o n diti o n t h at c o ul d i nt erf er e wit h, or tr e at m e nt w hi c h mi g ht i nt erf er e 
wit h, t h e c o n d u ct of t h e st u d y, or t h at w o ul d, i n t h e o pi ni o n of t h e In v e sti g at or, p o s e a n 
u n a c c e pt a bl e ri s k t o t h e p arti ci p a nt i n t hi s st u d y.
4.
U n st a bl e or u n c o ntr oll e d cli ni c all y si g nifi c a nt p s y c hi atri c a n d/ or n e ur ol o gi c al di s or d er t h at 
m a y i nt erf er e wit h t h e o bj e cti v e s of t h e st u d y.
E x cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o p arti ci p a nt s wit h A S D:
5.
P arti ci p a nt s wit h k n o w n “ s y n dr o mi c” A S D ( e. g., Fr a gil e - X s y n dr o m e, A n g el m a n S y n dr o m e, 
Pr a d er -Wi lli, R ett’ s s y n dr o m e, t u b er o u s s cl er o si s, D u p 1 5 q s y n dr o m e).
6.
Hi st or y of al c o h ol mi s u s e a n d/ or illi cit dr u g u s e d uri n g t h e l a st 1 2 m o nt h s prior to scree ni n g .
N U M B E R O F P A R TI CI P A N T S
A p pr o xi m at el y 9 0 p arti ci p a nt s wit h A S D will b e e nr oll e d i nt o si x c o h ort s wit h a p pr o xi m at el y 1 5 
p arti ci p a nt s e a c h . T h e si x c o h ort s ar e d efi n e d b y all c o m bi n ati o n s of t h e b el o w c at e g ori e s f or t h e
t w o f a ct or s A BI Q a n d a g e:

A BI Q: p arti ci p a nt s wit h A BI Q 7 0 v s p arti ci p a nt s wit h A BI Q 5 0 a n d 7 0 .

A g e: c hil dr e n 5 t o 1 2 y e ar s; a d ol e s c e nt s 1 3 t o 1 7 y e ar s a n d a d ult s 1 8 t o 4 5 y e ar s .
I n a d diti o n, 4 5 T D h e alt h y p arti ci p a nt s ( 1 5 c hil dr e n a g e 5 t o 1 2 y e ar s , 1 5 a dolesce nts a ge 1 3 to 1 7 
years , a n d 1 5 a d ults a ge 1 8 to 4 5 years ) will b e e nr oll e d f or v ali d ati o n of di gital bi o m ar k er s o nl y.
C O N C O MI T A N T M E DI C A TI O N S
A n y st a bl e m e di c ati o n (i n cl u di n g o v er-t h e-c o u nt er [ O T C] or pr e s cri pti o n m e di ci n e s, a p pr o v e d 
di et ar y a n d h er b al s u p pl e m e nt s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) at s cr e e ni n g s h o ul d r e m ai n st a bl e 
t hr o u g h o ut t h e st u d y. H o w e v er, d o s e c h a n g e s d u e t o a dj u st m e nt s f or c h a n g e i n b o d y w ei g ht/ 
a g e a n d or tri g g er e d b y t h er a p e uti c m o nit ori n g will b e all o w e d. Ot h er c h a n g e s i n pr e s cri b e d 
m e di c at i o n n e e d t o b e a p pr o v e d b y t h e S p o n s or (M e di c al M o nit or or d e si g n e e).
N o n -P h ar m a c ol o gi c al I nt er v e nti o n s 
N o n -p h ar m a c ol o gi c al i nt er v e nti o n s ( e. g., s u bj e ct p s y c h ot h er a p y, c o g niti v e b e h a vi or al t h er a p y, 
a p pli e d b e h a vi or al a n al y si s ( A B A), s p e e c h t h er a p y, o c c u p ati o n al t h er a p y, r e h a bilit ati v e t h er a p y, 
a n d s o ci al s kill s tr ai ni n g ) m u st b e st a bl e f or 4 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g a n d m u st r e m ai n st a bl e 
t hr o u g h o ut t h e o n g oi n g st u d y i n t er m s of t y p e of i nt er v e nti o n a n d i nt e n sit y . Mi n or c h a n g e s i n 
o n g oi n g tr e at m e nt ( e. g., mi s s e d t h er a p y s e s si o n s d u e t o h oli d a y/ v a c ati o n; pl a n n e d br e a k i n 
t h er a p y d u e t o s c h o ol h oli d a y s; c h a n g e s i n c oll e g e/ s c h o ol pr o gr a m s) ar e n ot c o n si d er e d 
si g nifi c a nt a n d n e e d n ot t o b e di s c u s s e d wit h t h e S p o n s or (M e di c al M o nit or
or d e si g n e e).
A c o m pl et e hi st or y of n o n -p h ar m a c ol o gi c al i nt er v e nti o n s f or t h e tr e at m e nt of A S D i n cl u di n g all 
pr e vi o u sl y c o m pl et e d t h er a pi e s will b e r e p ort e d o n e C R F.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
1. 2
S C H E D U L E O F A C TI VI TI E S
T h e s c h e d ul e of t h e a cti viti e s i s pr o vi d e d i n T a bl e 1 a n d T a bl e 2 .

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
T a bl e 1
S c h e d ul e of A cti v iti e s – M ai n t a bl e ( A S D p arti ci p a nt s o nl y )
1. Cli ni c al vi sit s c a n b e p erf or m e d o v er 2 d a y s.
2. S e e T a bl e 2 f or c oll e cti o n of Di git al Bi o m ar k er d at a fr o m all p arti ci p a nt s.
3. F oll o w -u p b y t el e p h o n e will i n cl u d e q u e sti o n s a b o ut p arti ci p a nt’ s w elf ar e .
4. A St a nf or d -Bi n et I nt elli g e n c e s c al e s t e st u p t o 1 2 m o nt h ol d i s a c c e pt a bl e.
5. A n A D O S -2 t e st u p t o 6 m o nt h ol d i s a c c e pt a bl e.
6. A g e s p e cifi c s c al e s, a n d s c al e s d e e m e d a p pr o pri at e b y I n v e sti g at or, will b e c o m pl et e d f or 
d et ail s (s e e T a bl e 4 ).
7. O nl y a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n 
s h o ul d b e r e p ort e d ( s e e S e cti o n 8. 3 ).

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
T a bl e 2
S c h e d ul e of A cti v iti e s f or C oll e cti o n of Di git al Bi o m ar k er s.
Al l p arti ci p a nt s (t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y p arti ci p a nt s a n d 
p arti ci p a nt s wit h A S D)
Di git al bi o m ar k er s will b e c oll e ct e d fr o m all p arti ci p a nt s, t h o s e wit h A S D a n d t h e t y picall y 
de velo pi n g ( T D) h e alt h y p arti ci p a nt s.
1. Cli ni c al vi sit s c a n b e p erf or m e d o v er 2 d a y s.
2. A St a nf or d -Bi n et I nt elli g e n c e s c al e s t e st u p t o 1 2 m o nt h ol d i s a c c e pt a bl e.
3. F oll o w -u p b y t el e p h o n e will i n cl u d e q u e sti o n s a b o ut p arti ci p a nt’ s w elf ar e a n d pr o gr e s s i n 
c oll e cti o n of di git al bi o m ar k er d at a.
4. T h e R M E T will pr o vi d e a n c h or d at a f or a n al y si s of di git al bi o m ar k er s a n d will b e 
c o n d u ct e d al s o i n T D h e alt h y p arti ci p a nt s. A n a g e s p e cifi c v er si o n of t h e R M E T will b e 
c o m pl et e d a s d e e m e d a p pr o pri at e b y I n v e sti g at or f or d et ail s (s e e T a bl e 4 ).
5. F i n al s ati sf a cti o n s ur v e y s o n t h e p arti ci p a nt’ s e x p eri e n c e a b o ut c oll e cti o n of di git al 
bi o m ar k er will b e c o m pl et e d b y p arti ci p a nt s a n d b y care gi vers .
6. F or all p arti ci p a nt s wit h A S D at w e e k 2 a m a n d at or y cli ni c vi sit will b e c o m pl et e d. F or t h e 
T D h e alt h y p arti ci p a nt s at w e e k 2 a t el e p h o n e c o nt a ct will b e s uffi ci e nt.
7. O nl y a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d s e e S e cti o n 8. 3 .

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
2.
I N T R O D U C TI O N
A uti s m S p e ctr u m Di s or d er ( A S D) i s a n e ur o d e v el o p m e nt al c o n diti o n c h ar a ct eri z e d b y 
p er si st e nt d efi cit s i n s o ci al c o m m u ni c ati o n a n d s o ci al i nt er a cti o n a n d pr e s e n c e of 
r e p etiti v e p att er n s of b e h a vi or s , i nt er e st s, or a cti viti e s. T h e pr e v al e n c e of A S D i s 
b et w e e n 1 i n 4 5 t o 1 i n 6 8 c hil dr e n ( Z a bl ot s k y et al 2 0 1 5 , C hri st e n s e n et al 2 0 1 6 ,
Bl u m b er g et al 2 0 1 3 ). C or e s y m pt o m s of A S D ar e u s u all y o b s er v e d b y 3 y e ar s of a g e, 
alt h o u g h l a n g u a g e d e v el o p m e nt mi g ht d el a y i d e ntifi c ati o n of s y m pt o m s. M or e o v er , 
alt h o u g h i niti al s y m pt o m s m a y b e i d e ntifi e d b et w e e n 1 2 a n d 2 4 m o nt h s, t y pi c all y t hi s 
d o e s n ot m a nif e st a s a f or m al di a g n o si s a n d e v e n if a di a g n o si s i s m a d e, t hi s m a y n ot b e 
st a bl e ( Kl ei n m a n et al 2 0 0 8 ; C h a w ar s k a et al 2 0 0 9 ). D efi cit s i n s o ci al i nt er a cti o n 
m a nif e st t h e m s el v e s a s i m p air e d u s e of n o n v er b al c o m m u ni c ati o n, d el a y e d a n d r e d u c e d 
i nt er a cti o n s wit h p e er s, a b s e nt s h ari n g of e nj o y a bl e e x p eri e n c e s a n d i nt er e st wit h p e er s, 
a n d l a c k of s o ci al j u d g m e nt. A b n or m aliti e s i n c o m m u ni c ati o n m a y i n cl u d e a d el a y i n 
v er b al l a n g u a g e d e v el o p m e nt, i m p air e d e x pr e s si v e l a n g u a g e, d efi ci e nt l a n g u a g e 
pr a g m ati c s, a s w ell a s st er e ot y p e d, r e p etiti v e, or i di o s y n cr ati c u s e of l a n g u a g e. 
St er e ot y p e d a n d r e p etiti v e b e h a vi or m a nif e st s a s a pr e o c c u p ati o n wit h st er e ot y p e d or 
r e stri ct e d i nt er e st s, a d h er e n c e t o r o uti n e s, ri gi dit y, p ers e v er ati o n, m ot or m a n n eri s m s, 
a n d pr e o c c u p ati o n or f a s ci n ati o n wit h p art s of it e m s a n d u n u s u al vi s u al e x pl or ati o n. I n 
a d diti o n t o t h e s e c or e d efi cit s, i n di vi d u al s wit h A S D m a y s uff er fr o m a r a n g e of c o -
m or bi d c o n diti o n s a n d a s s o ci at e d b e h a vi or al pr o bl e m s, i n cl u di n g irrit a bilit y, d e pr e s si o n 
or a n xi et y, att e nti o n d efi cit s, o b s e s si v e c o m p ul si v e s y m pt o m s, s ei z ur e s a n d sl e e p 
di sr u pti o n ( H o u g ht o n et al 2 0 1 7 ). T h e eti ol o g y of A S D i s hi g hl y g e n eti c alt h o u g h 
e n vir o n m e nt al f a ct or s al s o c o ntri b ut e. H erit a bilit y e sti m at e s fr o m f a mil y a n d t wi n st u di e s 
s u g g e st t h at a b o ut 9 0 % of v ari a n c e c a n b e attri b ut e d t o g e n eti c f a ct or s, m a ki n g A S D t h e 
n e ur o p s y c hi atri c di s or d er m o st aff e ct e d b y g e n eti c f a ct or s ( L e v y et al 2 0 0 9 ).
At pr e s e nt, n o p h ar m a c ol o gi c al tr e at m e nt h a s b e e n a p pr o v e d b y H e alt h A ut h oriti e s t o 
tr e at t h e c or e d efi cit s of A S D, a n d c urr e ntl y a v ail a bl e a p pr o v e d dr u g s i n t h e U S o nl y 
(ri s p eri d o n e a n d ari pi pr a z ol e) a d dr e s s o nl y a s s o ci at e d b e h a vi or al pr o bl e m s (u s e d f or t h e 
tr e at m e nt of irrit a bilit y a s s o ci at e d wit h A S D) (Wi n k et al 2 0 1 0 ). N o n -p h ar m a c ol o gi c al 
tr e at m e nt s h a v e b e e n d e v el o p e d t o a d dr e s s t h e c or e s y m pt o m s; h o w e v er, cl e ar effi c a c y 
h a s b e e n diffi c ult t o d e m o n str at e i n l ar g e c o ntr oll e d cli ni c al tri al s a n d t h e y ar e ti m e 
c o n s u mi n g a n d c o stl y (W a rr e n et al 2 0 1 1). A c c or di n gl y, t h er e i s a hi g h u n m et m e di c al 
n e e d f or p h ar m a c ol o gi c al tr e at m e nt s of t h e s e c or e s y m pt o m s of t h e di s or d er.
2. 1
S T U D Y R A T I O N AL E
R e stri ct e d a n d r e p etiti v e b e h a vi or s ( R R B s) ar e c or e di a g n o sti c f e at ur e s of A S D 
a c c or di n g t o t h e Di a g n o sti c a n d St ati sti c al M a n u al of M e nt al Di s or d er s ( D S M - 5). R R B s 
c o n stit ut e a br o a d r a n g e of b e h a vi or s, i n cl u di n g si m pl e m ot or st er e ot y pi e s a s w ell a s 
m or e c o m pl e x rit u ali z e d a n d ri gi d b e h a vi or s, c o m p ul si o n s, a n d r e stri ct e d i nt er e st s t h at 
v ar y i n fr e q u e n c y, i nt e n sit y, a n d d ur ati o n.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
F a ct or a n al y si s of  R R B s h a v e i d e ntifi e d at l e a st t w o gr o u p s of R R B s; o n e c o m pri si n g 
r e p etiti v e s e n s or y a n d m ot or b e h a vi or s ( R S M B) al s o k n o w n a s l o w er-or d er R R B s s u c h 
a s h a n d fl a p pi n g a n d b o d y r o c ki n g, a n d t h e ot h er c o m pri si n g m or e a b str a ct b e h a vi or s 
al s o c all e d i n si st e n c e o n s a m e n e s s (I S) or “ hi g h er -or d er” R R B s, s u c h a s r o uti n e s a n d 
cir c u m s cri b e d i nt er e st s (Ri c hl er et al 2 0 1 0 ). Alt h o u g h t h er e i s a n e xt e n si v e lit er at ur e o n 
R R B s i n s u bj e ct s wit h A S D , t h e i n str u m e nt s a v ail a bl e a n d wi d el y u s e d t o a s s e s s t h e s e 
b e h a vi o r s i n cli ni c al tri al s ar e n ot f ull y u n d er st o o d or h a v e li mit atio n s t o a s s e s s c h a n g e i n 
t h e s e b e h a vi or s, i n p arti c ul ar i n cli ni c al tri al s (S c a hill et al 2 0 1 5 ).
B P 4 0 3 3 1 i s a n o n -dr u g st u d y w hi c h s e e k s t o c h ar a ct eri z e diff er e nt s c al e s t o m e a s ur e
r e p etiti v e a n d r e stri ct e d b e h a vi or s i n diff er e nt A S D s u b-p o p ul ati o n s o v er ti m e a n d al s o t o 
e x pl or e t h e u s e of di git al bi o m ar k er s. T h e r e s ult s fr o m t hi s st u d y will i nf or m t h e pl a n ni n g 
a n d s et u p of s u b s e q u e nt dr u g i nt er v e nti o n al st u di e s i n pr o gr a m s ai m e d t o tr e ati n g
r e stri cti v e a n d r e p etiti v e b e h a vi or s i n A S D .
2. 2
B E N E FI T/ RI S K A S S E S S M E N T
P arti ci p a nt s ar e n ot e x p e ct e d t o e x p eri e n c e p h y si c al, p s y c h ol o gi c al or s o ci al h ar m b y 
p arti ci p ati n g i n st u d y B P 4 0 3 3 1. A s n o st u d y tr e at m e nt will b e gi v e n a n d n o i n v a si v e 
pr o c e d ur e s will b e p erf or m e d i n t hi s st u d y t h er e ar e n o ri s k s a s s o ci at e d wit h p arti ci p ati o n 
i n t hi s st u d y. Di git al bi o m ar k er s a s s e s s m e nt s u si n g s m art p h o n e a n d ot h er s e n s or s ar e 
n ot e x p e ct e d t o c a u s e h ar m or m aj or i n c o n v e ni e n c e t o t h e p arti ci p a nt s.
T h er e i s n o i n di vi d u al b e n efit f or A S D p arti ci p a nt s i n t hi s st u d y. H o w e v er, t h e r e s ult s of 
t hi s st u d y m a y h el p t h e e v al u ati o n i n f ut ur e P h a s e II st u di e s i n s u bj e ct s wit h A S D, 
e n s uri n g t h at t h e m o st o pti m al s c al e s a n d t e st s will b e u s e d t o d e m o n str at e effi c a c y of 
n e w dr u g s t o tr e at r e stri cti v e a n d r e p etiti v e b e h a vi or s i n A S D. D at a ar e n ot c o n si d er e d t o 
b e d etri m e nt al f or c ar e gi v er s a n d p arti ci p a nt s a n d i n di vi d u al r e s ult s will b e s h ar e d at t h e 
e n d of t h e st u d y, if r e q u e st e d.
3.
O B J E C TI V E S A N D E N D P OI N T S
T h e o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 3 .

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
T a bl e 3
O bj e cti v e s a n d E n d p oi nt s
Pri m ar y O bj e cti v e s

T o c h ar a ct eri z e a n d c o m p ar e t h e p s y c h o m etri c pr o p erti e s of diff er e nt s c al e s f or R R B i n 
i n di vi d u al s wit h A S D.
S e c o n d ar y O bj e cti v e s

T o e v al u at e t h e eff e ct of a g e a n d i nt elli g e n c e q u oti e nt (I Q) o n R R B i n p arti ci p a nt s wit h 
A S D.

T o e v al u at e c orr el ati o n s b et w e e n s c al e s .

T o e x pl or e t h e f a ct or str u ct ur e wit hi n e a c h s c al e .
T erti ar y/ E x pl or at or y O bj e cti v e s
E n d p oi nt s

T o a s s e s s p arti ci p a nt a d h er e n c e t o 
r e m ot e m o nit ori n g wit h a s m art p h o n e 
a p p li c ati o n a n d w e ar a bl e.

D a y s o n w hi c h p arti ci p a nt s c oll e ct d at a 
u si n g t h e s m art p h o n e a n d w e ar a bl e.

T o c a pt ur e d ail y p arti ci p a nt a n d/ or 
c ar e gi v er r e p ort s of c or e A S D s y m p t o m s 
wit h s m a rt p h o n e a p pli c ati o n ( a p p).

D ail y p arti ci p a nt / c ar e gi v er-r e p ort e d 
o ut c o m e r ati n g s of R R B s a n d s o ci al 
i nt er a cti o n.

T o c o nti n u o u sl y a n d o bj e cti v el y m e a s ur e
A S D s y m p t o m s wit h w e ar a bl e t e c h n ol o g y .

Fr e q u e n c y of r e p etiti v e m o v e m e nt s .

Fr e q u e n c y of l o c ati o n s vi sit e d ar o u n d t h e 
h o m e a n d b e y o n d .

R el ati o n s hi p b et w e e n a n xi et y a n d h e art 
r at e.

T o fr e q u e ntl y m e a s ur e s o ci al a n d 
c o g niti v e p erf or m a n c e wit h s m art p h o n e 
a p p.

A c c ur a c y a n d s p e e d of e m oti o n 
r e c o g niti o n.

S p ati al w or ki n g m e m or y  c a p a cit y.

S p e e c h pr o p erti e s ( pit c h, v ol u m e, 
s hi m m er, jitt er) .

C o n v er s ati o n al p att er n s ( d ur ati o n of 
s p e e c h, t ur n -t a ki n g).
3. 1
S C H E M A TI C O F S T U D Y D E SI G N
A n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n i s pr o vi d e d i n Fi g ur e 1 .

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
Fi g ur e 1
O v er vi e w  of St u d y D e si g n
4.
S T U D Y D E SI G N
4. 1
O V E R A L L D E SI G N
A n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n i s pr o vi d e d i n S e cti o n 3. 1 .
E a c h p arti ci p a nt wit h A S D will b e e v al u at e d u si n g s e v er al s c al e s a n d t e st s at e a c h vi sit 
at t h e cli ni c. A t ot al of f o ur cli ni c vi sit s a n d t w o p h o n e c o nt a ct s ar e pl a n n e d ( s cr e e ni n g 
p eri o d i n c l u d e d; s e e T a bl e 1 ). I n a d diti o n, di git al bi o m ar k er d at a will b e c oll e ct e d fr o m all 
p arti ci p a nt s. T y picall y de velo pi n g ( T D) h e alt h y p arti ci p a nt s will b e e nr oll e d f or v ali d ati o n of 
di gital bi o m ar k er s o nl y , s e e T a bl e 2 .
4. 1. 1 
L e n gt h of t h e St u d y
T h e t ot al d ur ati o n of t h e st u d y (fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h t o st u d y c o m pl eti o n) f or e a c h 
p arti ci p a nt will b e a p pr o xi m at el y 1 5 w e e k s di vi d e d a s f oll o w s:

S cr e e ni n g a n d r u n-i n p eri o d: u p t o 4 w e e k s . Ho we ver, i n case of u ne x pecte d dela ys d ue 
to lo gistical or tec hnical reaso ns (e. g., sick ness of care gi vers or raters) , t he scree ni n g perio d 
ma y be e xte n de d to u p to 6 weeks.

St u d y p eri o d: 1 2 w e e k s.
4. 2
S CI E N TI FI C R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N
I n c o ntr a st t o a n e xt e n si v e lit er at ur e o n R R B s i n s u bj e ct s wit h A S D t h er e ar e 
c o n s i d er a bl e g a p s i n t h e k n o wl e d g e a b o ut t h e a v ail a bl e a n d wi d el y u s e d s c al e s ( e. g., 
R e p etiti v e B e h a vi or S c al e -R e vi s e d [R B S -R] ) t o a s s e s s t h e s e b e h a vi or s, p arti c ul arl y i n 
cli ni c al tri al s.
T h e o v er all st u d y d e si g n wit h f o ur pl a n n e d cli ni c vi sit s i n cl u di n g a s cr e e ni n g vi sit a n d a 
w e e k 1 2 vi sit ( s e e S e cti o n 1. 2 ) ai m s t o mi mi c t h e d e si g n of a dr u g i nt er v e nti o n al st u d y 
o v er 1 2 w e e k s a n d will h el p t o e v al u at e t h e p erf or m a n c e of t h e s e s c al e s u n d er 
c o n diti o n s c o m p ar a bl e wit h i nt er v e nti o n al st u di e s o v er 1 2 w e e k s. A s e c o n d 
a d mi ni str ati o n of all R R B s c al e s 2 w e e k s aft er t h e B a s eli n e vi sit w a s j u d g e d a s 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
a p pr o pri at e t o a s s e s s t e st-r e-t e st r eli a bilit y. T h e s e vi sit s ar e al s o a p pr o pri at e t o e sti m at e 
i nt er n al c o n si st e n c y, st a bilit y, v ari a bilit y, m i ni m al cli ni c all y i m p ort a nt diff er e n c e s of 
i n cl u d e d s c al e s.
T h e st u d y r ati o n al e i s pr o vi d e d i n S e cti o n 2. 1 .
4. 2. 1
R ati o n al e f or St u d y  P o p ul ati o n
C hil dr e n, a d ol e s c e nt s a n d a d ult s ( a g e d 5- 4 5 y e ar s) wit h cli ni c al di a g n o si s of A S D
a c c or di n g t o D S M - 5 crit eri a a n d c o nfir m e d b y A uti s m Di a g n o sti c O b s er v ati o n al S c h e d ul e 
(A D O S - 2) will b e e nr oll e d. T h e l o w er a g e li mit ( 5 y e ar s) will all o w b uil di n g a si g nifi c a nt 
d at a b a s e fr o m br o a d p e di atri c p o p ul ati o n. A lt h o u g h d at a s u g g e st t h at t h e di a g n o si s of 
A S D i s p o s si bl e b el o w t h e a g e of 5, t h e di a g n o si s i s l e s s r eli a bl e a n d m a y n ot b e st a bl e, 
a n d a s a c o n s e q u e n c e will b e e x cl u d e d fr o m t hi s tri al s, alt h o u g h y o u n g er p arti ci p a nt s
m a y b e i n cl u d e d i n f ut ur e tri al s.
P arti ci p a nt s wit h at l e a st m o d er at e A S D s y m pt o m s a n d c urr e nt pr e s e n c e of R R B s will b e 
r e cr uit e d t o all o w t h e m o nit ori n g of t h e s e b e h a vi or s d uri n g t h e st u d y . T o t hi s ai m, o nl y 
p arti ci p a nt s wit h a Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n-s e v erit y (C GI - S) 4 ( at l e a st m o d er at el y -ill)
a n d a C hil dr e n’ s Y al e -Br o w n O b s e s si v e C o m p ul si v e S c al e i n A uti s m S p e ctr u m Di s or d er 
(C Y -B O C S -A S D ) t ot al s c or e of at l e a st 1 2 at s cr e e ni n g will b e e nr oll e d . P arti ci p a nt s wit h 
a l o w i nt elli g e n c e q u oti e nt (I Q) b el o w 5 0 ( St a nf or d -Bi n et I nt elli g e n c e S c al e s 5 t h e diti o n 
A b br e vi at e d B att er y I nt elli g e n c e Q u oti e nt s c al e (A BI Q) will b e e x cl u d e d b e c a u s e of t h e 
hi g h er pr e v al e n c e of si g nifi c a nt c o -m or bi diti e s i n t hi s p o p ul ati o n.
Si n c e t h er e i s wi d e c o n s e n s u s t h at t h e n at u r e a n d i nt e n sit y of R R B s d e p e n d o n a g e a n d 
I Q, p arti ci p a nt s will b e r e cr uit e d i nt o si x c o h ort s of 1 5 p arti ci p a nt s t o e n s ur e e n o u g h 
v ari a n c e a cr o s s t h e s e t w o f a ct or s. C o h ort s will b e str atifi e d fir stl y o n A BI Q ( p arti ci p a nt s 
w h o h a v e a n A B I Q 7 0 v er s u s p arti ci p a nt s w h o h a v e a n A B I Q 5 0 a n d 7 0), a n d 
s e c o n dl y b a s e d o n a g e ( c hil dr e n, a d ol e s c e nt s a n d a d ult s ; s e e S e cti o n 5 ).
4. 2. 2
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p
T hi s st u d y i n cl u d e s a gr o u p of T D h e alt h y m al e a n d f e m al e partici pa nts ( 1 5 c hil dre n a g e 5 
t o 1 2 y e ar s , 1 5 a dolesce nts a ge 1 3 to 1 7 years, a n d 1 5 a d ults a ge 1 8 to 4 5 years ). T h e T D
h e alt h y p arti ci p a nt s will b e n e e d e d t o c o m p ar e a n d v ali d at e t h e di git al bi o m ar k er s v er s u s 
p arti ci p a nt s wit h A S D. T h e T D h e alt h y c o ntr ol gr o u p will p arti ci p at e i n c oll e cti o n of di git al 
bi o m ar k er d at a ( s e e Sc he d ule of Acti vities [ S o A ] f or di git al bi o m ar k er s, T a bl e 2 ) a n d 
e x c e pt of t h e Rea di n g t he Mi n d i n t he E yes Test ( R M E T ) n e e d e d a s a n c h or d at a f or t h e 
a n al y si s of di git al bi o m ar k er s, n o cli ni c al s c al e s will b e p erf or m e d i n t h e T D h e alt h y 
c o ntr ol gr o u p si n c e t h e s e s c al e s ar e n ot s uit a bl e f or t y pi c all y d e v el o p e d i n di vi d u al s ( s e e 
m ai n S o A, T a bl e 1 ).
4. 2. 3
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s
T h e r e ar e s e v er al li mit ati o n s of t h e c urr e nt cli ni c al a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g 
cli ni c al vi sit s i n cl u di n g: ( 1) s e v erit y of a p arti ci p a nt ’ s s y m pt o m s m a y
v ar y fr o m d a y-t o-d a y; 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
( 2) t h e e pi s o di c n at ur e of s y m pt o m s m e a n t h at t h e s y m pt o m m a y n ot o c c ur d uri n g t h e 
cli ni c al vi sit; ( 3) eff e ct s c a n b e m a s k e d at cli ni c vi sit s b y a v ari et y of f a ct or s, i n cl u di n g t h e 
“ Whit e -C o at Eff e ct” w h er e p arti ci p a nt s tr y h ar d er at p erf or m a n c e o ut c o m e m e a s ur e s 
w h e n a d o ct or i s pr e s e nt; ( 4) t h e s u bj e cti vit y of p arti ci p a nt or c ar e gi v er e v al u ati o n of 
s y m pt o m s e v erit y; a n d ( 5) t h e a s s e s s m e nt s ar e d o n e i n a n o n -n at ur ali sti c e n vir o n m e nt.
Di git al bi o m ar k er s h a v e t h e p ot e nti al t o a d dr e s s t h e s e i s s u e s b y pr o vi di n g fr e q u e nt a n d 
o bj e cti v e m e a s ur e m e nt s i n t h e p arti ci p a nt’ s n or m al e n vir o n m e nt. Di git al bi o m ar k er s ar e 
d ef i n e d h er e a s p h y si ol o gi c al a n d b e h a vi or al d at a c oll e ct e d wit h c o n s u m er el e ctr o ni c s 
f or t h e p ur p o s e of tr a c ki n g h e alt h-r el at e d out c o m e s. A di git al bi o m ar k er a p pr o a c h h a s 
b e e n d e v el o p e d f or t hi s st u d y w h er e p arti ci p a nt s will b e tr a c k e d wit h a c o m bi n ati o n of: ( 1) 
d ail y p arti ci p a nt a n d c ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e m e a s ur e s (‘ s ur v e y s’), ( 2) d ail y 
p erf or m a n c e o ut c o m e m e a s ur e s (‘ a cti v e t e s t s’) a n d ( 3) c o nti n u o u s p a s si v e m o nit ori n g of 
p arti ci p a nt b e h a vi or.
A d e di c at e d s m art p h o n e a n d w e ar a bl e d e vi c e will b e pr o vi d e d t o e a c h p arti ci p a nt a n d 
c ar e gi v er. T h e a cti v e t e st s a n d s ur v e y s c o nt ai n e d i n t h e s m art p h o n e a p p will pr o vi d e 
r e g ul ar d ail y r e c ordi n g of di s e a s e si g n s, e n a bli n g t h e c h ar a ct eri z ati o n of pr o gr e s si o n 
o v er ti m e. A n al y si s of t h e d at a will ai m t o i d e ntif y t h e o c c urr e n c e of r e p etiti v e 
m o v e m e nt s, u n d er st a n d p att er n s of m o v e m e nt ar o u n d t h e h o m e a n d b e y o n d, t h e 
s t er e ot y pe of s e n s or si g n al s a c r o s s d a y s a s a pr o x y f or rit u ali sti c b e h a vi or, c h a n g e s i n 
h e art r at e a s s o ci at e d wit h a n xi et y, a n d a s p e ct s of s o ci al f u n cti o ni n g. T hi s d at a will 
pr o vi d e c o nti n u o u s o bj e cti v e q u a ntifi c ati o n of t h e s e v ari a bl e s t hr o u g h o ut t h e st u d y.
4. 3
E N D O F S T U D Y D E FI NI TI O N
T h e e n d of t h e st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p arti ci p a nt l a st o b s er v ati o n 
( LP L O) o c c ur s. L P L O i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 1 2 w e e k s aft er t h e l a st 
p arti ci p a nt h a d hi s/ h er B a s eli n e vi sit .
5.
S T U D Y P O P U L A TI O N
T h e st u d y p o p ul ati o n r ati o n al e i s pr o vi d e d i n S e cti o n 4. 2. 1 .
T h e p arti ci p a nt s ar e c hil dr e n a ge 5 to 1 2 y e ar s, a d ol e s c e nt s a ge 1 3 to 1 7 y e ar s , a n d 
a d ult s a ge 1 8 to 4 5 years w h o m e e t all di a g n o sti c crit eri a of A S D a c c or di n g t o t h e D S M - 5
crit eri a ( s e e S e cti o n 5. 1 ).
A p pr o xi m at el y 9 0 p arti ci p a nt s wit h A S D will b e e nr oll e d i nt o si x c o h ort s wit h 
a p pr o xi m at el y 1 5 p arti ci p a nt s e a c h b y t w o f a ct or s A B I Q a n d a g e:
•
A B I Q: p arti ci p a nt s wit h A B I Q 7 0 v s p arti ci p a nt s wit h (A B I Q 5 0 a n d 7 0) 
•
A g e: c hil dr e n 5 to 1 2 y e ar s; a d ol e s c e nt s 1 3 to 1 7 y e ar s a n d a d ult s 1 8 to 4 5 
y e ar s

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
I n a d diti o n, 4 5 T D h e alt h y p arti ci p a nt s (1 5 c hil dr e n a ge 5 to 1 2 y e ar s, 1 5 a dolesce nts a ge 1 3
to 1 7 years, a n d 1 5 a d ults a ge 1 8 to 4 5 years ) will b e e nr oll e d f or v ali d ati o n of di gital
bi o m ar k er s o nl y. S e e S e cti o n 9. 1 ( s a m pl e si z e j u stifi c ati o n) f or f urt h er d et ail s.
Pr o s p e cti v e a p pr o v al of pr ot o c ol d e vi ati o n s fr o m r e cr uit m e nt a n d e nr oll m e nt crit eri a, al s o 
k n o w n a s pr ot o c ol w ai v er s or e x e m pti o n s, i s n ot p er mitt e d.
5. 1
I N C L U SI O N C RI T E RI A
P arti ci p a nt s wit h A S D a n d T D h e alt h y p arti ci p a nt s ar e eli gi bl e t o b e i n cl u d e d i n t h e st u d y 
o nl y if all of t h e f oll o wi n g crit eri a a p pl y:
I n cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y  p arti ci p a nt s :
1.
M a l e a n d f e m al e T D h e alt h y p arti ci p a nt s a g e 5 t o 4 5 y e ar s i n cl u si v e.
I n cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y  p arti ci p a nt s a n d 
p arti ci p a nt s wit h A S D :
2.
A bl e a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt or a s s e nt, a s p er l o c al 
r e q uir e m e nt s a c c or di n g t o I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) a n d l o c al 
r e g ul ati o n s. Alt er n ati v el y, a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e m u st b e a bl e t o 
c o n s e nt f or t h e p arti ci p a nt a c c or di n g t o I C H a n d l o c al r e g ul ati o n s a n d a s s e nt m u st 
b e gi v e n w h e n e v er p o s si bl e .
3.
A v ail a bilit y of a p ar e nt or ot h er r eli a bl e c ar e gi v er w h o i s fl u e nt i n E n gli s h a n d h a s 
fr e q u e nt a n d s uffi ci e nt c o nt a ct wit h t h e p arti ci p a nt ( s e e S e cti o n 8. 1. 1. 1 ). T h e s a m e 
p er s o n m u st a gr e e t o a c c o m p a n y t h e p arti ci p a nt t o all cli ni c vi sit s a n d pr o vi d e 
i nf or m ati o n a b o ut t h e p arti ci p a nt ’s b e h a vi or a n d s y m pt o m s a n d m u st a gr e e t o 
o v er s e e t h e p arti ci p a nt’ s a d h er e n c e wit h pr ot o c ol -s p e cifi e d pr o c e d ur e s .
4.
I n t h e I n v e sti g at or’ s o pi ni o n, t h e p arti ci p a nt m u st b e a bl e t o p arti ci p at e a n d i s 
d e e m e d a p pr o pri at e f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y, c a p a bl e of f oll o wi n g t h e st u d y 
s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s .
5.
E n glis h proficie nc y co m pati ble wit h t he st u d y meas ure me nts as j u d ge d b y t he I n vesti gator .
6.
H e ari n g, vi si o n , a n d s peec h c o m p ati bl e wit h t h e st u d y m e a s ur e m e nt s a s j u d g e d b y 
t h e I n v e sti g at or.
I n cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o p arti ci p a nt s wit h AS D :
7.
M a l e a n d f e m al e p arti ci p a nt s wit h A S D 5 t o 4 5 y e ar s i n cl u si v e.
8.
A b br e vi at e d I nt elli g e n c e B att er y Q u oti e nt ( A BI Q ) 5 0 a s a s s e s s e d b y St a nf or d -
Bi n et I nt elli g e n c e S c al e s fift h E diti o n ( S B 5) a t s cr e e ni n g or wit hi n t h e l a st 1 2 m o nt h s 
pri or t o s cr e e ni n g .
9.
A S D di a g n o si s b y D S M - 5 crit eri a b y a q u alifi e d cli ni ci a n.
1 0.
T h e A S D di a g n o si s c o nfir m e d b y A D O S -2 d o n e b y a c ertifi e d r at er at s cr e e ni n g or 
wit hi n t h e l a st 6 m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
1 1.
C hil dr e n’ s Y al e -Br o w n O b s e s si v e C o m p ul si v e S c al e m o difi e d f or A S D ( C Y -B O C S -
A S D) t ot al s c or e of at l e a st 1 2 .
1 2.
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n – S e v erit y ( C GI- S) s c al e 4 ( m o d er at el y ill) at s cr e e ni n g
a b o ut p arti ci p a nt’ s c urr e nt a uti s m s e v erit y ( s e e S e cti o n 8. 1. 1. 7 ).
1 3.
M e di c ati o n s s h o ul d b e st a bl e f or 4 w e e k s ( 6 w e e k s f or  Fl u o x eti n e) a n d b e h a vi or al 
i nt er v e nti o n s f or 6 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g . I n v e sti g at or e x p e ct s st a bilit y of t h e s e 
tr e at m e nt s f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y.
5. 2
E X C L U SI O N C RI T E RI A
P arti ci p a nt s wit h A S D a n d T D h e alt h y p arti ci p a nt s ar e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y if a n y of 
t h e f oll o wi n g crit eri a a p pl y:
E x cl u s i o n crit eri a s p e cifi c t o t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y  p arti ci p a nt s :
1.
T y picall y de velo pi n g h e alt h y partici pa nts wit h fir st d e gr e e r el ati v e wit h A S D.
E x cl u s i o n crit eri a s p e cifi c t o t y pic all y de vel o pi n g h e alt h y p arti ci p a nt s a n d 
p arti ci p a nt s wit h A S D :
2.
P arti ci p ati o n i n a n i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e st u d y wit hi n 4 w e e k s, or fiv e ti m e s 
t h e h alf -life (if it i s a dr u g st u d y) of t h e i n v e sti g ati o n al m ol e c ul e ( w hi c h e v er i s l o n g er),
pri or t o s cr e e ni n g a n d t h e p arti ci p a nt i s e x p e ct e d n ot t o e nr oll i n a n y ot h er tri al 
d uri n g t h e st u d y .
3.
C o -o c c urri n g di s e a s e or c o n diti o n t h at c o ul d i nt erf er e wit h, or tr e at m e nt w hi c h mi g ht 
i nt erf er e wit h, t h e c o n d u ct of t h e st u d y, or t h at w o ul d, i n t h e o pi ni o n of t h e 
In v e sti g at or, p o s e a n u n a c c e pt a bl e ri s k t o t h e p arti ci p a nt i n t hi s st u d y.
4.
U n st a bl e or u n c o ntr oll e d cli ni c all y si g nifi c a nt p s y c hi atri c a n d/ or n e ur ol o gi c al 
di s or d er t h at m a y i nt erf er e wit h t h e o bj e cti v e s of t h e st u d y .
E x cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o p arti ci p a nt s wit h A S D:
5.
P arti ci p a nt s wit h k n o w n “ s y n dr o mi c” A S D ( e. g. , Fr a gil e - X s y n dr o m e , A n g el m a n 
S y n dr o m e, Pr a d er -Wi lli, R ett’ s s y n dr o m e, t u b er o u s s cl er o si s, D u p 1 5 q s y n dr o m e ).
6.
Hi st or y of al c o h ol mi s u s e a n d/ or illi cit dr u g u s e d uri n g t h e l a st 1 2 m o nt h s prior to 
scree ni n g.
5. 3
LI F E S T Y L E C O N SI D E R A T I O N S
N o lif e st yl e r e stri cti o n s r e q uir e d.
5. 4
S C R E E N F A I L U R E S
S cr e e n f ail ur e s ar e d efi n e d a s p arti ci p a nt s w h o c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e cli ni c al st u d y 
b ut ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d i n t h e st u d y.
T h e I n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g t o r e c or d d et ai l s of all p arti ci p a nt s 
s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or s cr e e ni n g f ail ur e.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
S cr e e n -f ail e d p arti ci p a nt s c a n b e r e-s cr e e n e d wit h S p o n s or p er mi s si o n ( M e di c al M o nit or 
or d e si g n e e) if t h er e i s a s u b st a nti al c h a n g e i n t h e p arti ci p a nt’ s g e n er al c o n diti o n ( e. g., a 
n e w m e di c ati o n s h o ul d h a v e b e e n st a bl e f or at l e a st 4 w e e k s at r e -s cr e e ni n g ) a n d if 
r e cr uit m e nt f or t h e st u d y i s still o n g oi n g. R e-s cr e e ni n g of p arti ci p a nt s wit h A S D will n ot 
b e all o w e d if t h e p arti ci p a nt f ail e d e arli er t o m e et t h e di s e a s e -s p e cifi c i n cl u si o n crit eri a 
(C Y B O C S -A S D, A D O S -2, C GI -S, a n d A BI Q ).
Scree ni n g assess me nts will be perfor me d d uri n g t he ti me wi n do w i n dicate d i n t he So A (see 
Sectio n 1. 2 ), i.e., wit hi n 4 to 2 weeks before t he Baseli ne visit. Ho we ver, i n case of u ne x pecte d 
dela ys d ue to lo gistical or tec h nical reaso ns (e. g., sick ness of care gi vers or raters) , t he scree ni n g 
per io d ma y be e xte n de d to u p to 6 weeks. Be yo n d 6 weeks t he partici pa nt is co nsi dere d a scree n 
fail ure, b ut ca n be re-scree ne d.
5. 5
R E C R UI T M E N T P R O C E D U R E S (T Y PI C A L L Y D E V E L O PI N G
H E A L T H Y P A R TI CI P A N T S)
P arti ci p a nt s will b e i d e ntifi e d f or p ot e nti al r e cr uit m e nt u si n g pr e -s cr e e ni n g e nr oll m e nt 
l o g s, cli ni c al d at a b a s e a n d I E C/I R B a p pr o v e d a d v erti s e m e nt s pri or t o c o n s e nti n g t o t a k e 
pl a c e o n t hi s st u d y .
6.
T R E A T M E N T S
T hi s i s a n o n -dr u g st u d y a n d t h er ef or e n o st u d y tr e at m e nt (I M P or n o n -I MP) will b e 
a d mi ni st er e d.
6. 1
M E A S U R E S T O MI NI MI Z E BI A S: R A N D O MI Z A TI O N A N D 
B LI N DI N G
T h er e will b e n o r a n d o mi z ati o n a n d n o bli n di n g
6. 2
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y
F or p arti ci p a nt s wit h A S D a n y st a bl e pr e s cri b e d m e di c ati o n at s cr e e ni n g s h o ul d r e m ai n 
st a bl e t hr o u g h o ut t h e st u d y. H o w e v er , d o s e c h a n g e s d u e t o a dj u st m e nt s f or c h a n g e i n 
b o d y w ei g ht/ a g e a n d or tri g g er e d b y t h er a p e uti c m o nit ori n g will b e all o w e d. Ot h er 
c h a n g e s i n pr e s cri b e d m e di c ati o n n e e d t o b e a p pr o v e d b y t h e S p o n s or ( M e di c al M o nit or
or d e si g n e e).
F or T D h e alt h y p arti ci p a nt s a s a g e n er al r ul e, n o c o n c o mit a nt t h er a pi e s will b e p er mitt e d, 
wit h t h e e x c e pti o n of m e di c ati o n s t o tr e at a d v er s e e v e nt s. H o w e v er, a p pr o v al f or 
c o n c o mit a nt t h er a pi e s c a n b e o bt ai n e d o n c a s e b y c a s e b a si s aft er di s c u s si o n b et w e e n 
t h e I n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or (M e di c al M o nit or or d e si g n e e). T h e c a s e n e e d s t o b e 
cl e arl y d o c u m e nt e d.
6. 2. 1
P er mitt e d T h er a p y f or P arti ci p a nt s wit h AS D
A n y m e di c ati o n or v a c ci n e (i n cl u di n g o v er -t h e-c o u nt er [ O T C] or pr e s cri pti o n m e di ci n e s,
a p pr o v e d di et ar y a n d h er b al s u p pl e m e nt s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a p a rti ci p a nt 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
fr o m 1 2 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g u ntil t h e f oll o w -u p vi sit m u st b e r e c or d e d al o n g wit h 
r e a s o n f or u s e, d at e s of a d mi ni str ati o n (i n cl u di n g st art a n d e n d d at e s) a n d d o s a g e 
i nf or m ati o n (i n cl u di n g d o s e a n d fr e q u e n c y). D et ail s of p s y c h o s o ci al/ n o n -p h ar m a c ol o gi c al
i nt er v e nti o n s u s e d o v er t h e p a st y e ar ar e t o b e d o c u m e nt e d i n d et ail s e e s e cti o n 6. 2. 2 .
T h e S p o n s or ( M e di c al M o nit or or d e si g n e e) s h o ul d b e c o nt a ct e d if t h er e ar e a n y 
q u e sti o n s r e g ar di n g c o n c o mit a nt or pri or t h er a p y. All c o n c o mit a nt m e di c at i o n s s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e In v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s el e ctr o ni c 
C a s e R e p ort F or m ( e C R F). All t h er a p y a n d/ or m e d i c ati o n a d mi ni st er e d t o m a n a g e 
a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d o n e C R F .
6. 2. 2
N o n -P h ar m a c ol o gi c al I nt er v e nti o n s f or P arti ci p a nt s wit h AS D
N o n -p h ar m a c ol o gi c al i nt er v e nti o n s ( e. g., s u bj e ct p s y c h ot h er a p y, c o g niti v e b e h a vi or al 
t h er a p y, a p pli e d b e h a vi or al a n al y si s [ A B A], s p e e c h t h er a p y, o c c u p ati o n al t h er a p y, 
r e h a bilit ati v e t h er a p y, a n d s o ci al s kill s tr ai ni n g ) m u st b e st a bl e f or 6 w e e k s pri or t o 
s cr e e ni n g a n d m u st r e m ai n st a bl e t hr o u g h o ut t h e o n g oi n g st u d y i n t er m s of t y p e of 
i nt er v e nti o n a n d i nt e n sit y . Mi n or c h a n g e s i n o n g oi n g tr e at m e nt ( e. g., mi s s e d t h er a p y 
s e s si o n s d u e t o h oli d a y/ v a c ati o n; pl a n n e d br e a k i n t h er a p y d u e t o s c h o ol h oli d a y s; 
c h a n g e s i n c oll e g e/ s c h o ol pr o gr a m s) ar e n ot c o n si d er e d si g nifi c a nt a n d n e e d n ot t o b e 
di s c u s s e d wit h t h e S p o n s or (M e di c al M o nit or
or d e si g n e e).
A c o m pl et e hi st or y of n o n -p h ar m a c ol o gi c al i nt er v e nti o n s f or t h e tr e at m e nt of A S D 
i n cl u di n g all pr e vi o u sl y c o m pl et e d t h er a pi e s will b e r e p ort e d o n e C R F a n d will i n cl u d e 
st art a n d e n d d at e, n a m e of t h er a p y a n d n u m b er of h o ur s p er w e e k.
7.
P A R TI CI P A N T DI S C O N TI N U A TI O N/ WI T H D R A W A L
A n e x c e s si v e r at e of wit h dr a w al s c a n r e n d er t h e st u d y n o n -i nt er pr et a bl e. T h er ef or e, 
u n n e c e s s ar y wit h dr a w al of p arti ci p a nt s s h o ul d b e a v oi d e d a n d eff ort s s h o ul d b e t a k e n t o 
m oti v at e p arti ci p a nt s t o c o m pl y wit h all t h e st u d y s p e cifi c pr o c e d ur e s a s o utli n e d i n t hi s 
pr ot o c ol.
D et ail s o n st u d y a n d sit e cl o s ur e s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 .
7. 1
P A R TI CI P A N T DI S C O N TI N U A TI O N/ WI T H D R A W A L F R O M T H E 
S T U D Y
P arti ci p a nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y 
r e a s o n.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
I n a d diti o n, t h e In v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p arti ci p a nt fr o m t h e st u d y f or 
m e di c al c o n diti o n s t h at t h e I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s , m a y j e o p ar di z e t h e 
p arti ci p a nt’ s s af et y if h e/ s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y.
If p o s si bl e, i nf or m ati o n o n r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e o bt ai n e d. T h e 
pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e 
e C R F. P arti ci p a nt s will n ot b e f oll o w e d f or a n y r e a s o n aft er c o n s e nt h a s b e e n wit h dr a w n.
O nl y p arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y b ef or e c o m pl eti o n of t h e w e e k 2 vi sit will 
b e r e pl a c e d (i n t h e s a m e c o h ort).
S e e S o A ( S e cti o n 1. 2 ) f or d at a t o b e c oll e ct e d at t h e ti m e of e arl y wit h dr a w al vi sit .
7. 2
L O S T T O F O L L O W- U P
A p arti ci p a nt will b e c o n s i d er e d l o st t o f oll o w-u p if t h e p arti ci p a nt r e p e at e dl y f ail s t o
r et ur n f or s c h e d ul e d vi sit s a n d i s u n a bl e t o b e c o nt a ct e d b y t h e st u d y sit e.
T h e f oll o wi n g a cti o n s m u st b e t a k e n if a p arti ci p a nt f ail s t o r et ur n t o t h e cli ni c f or a 
r e q uir e d st u d y vi sit:

T h e sit e m u st att e m pt t o c o nt a ct t h e p arti ci p a nt a n d r e s c h e d ul e t h e mi s s e d vi sit a s 
s o o n a s p o s si bl e, c o u n s el t h e p arti ci p a nt o n t h e i m p ort a n c e of m ai nt ai ni n g t h e 
a s si g n e d vi sit s c h e d ul e a n d a s c ert ai n w h et h er or n ot t h e p arti ci p a nt wi s h e s t o 
a n d/ or s h o ul d c o nti n u e i n t h e st u d y.

B ef or e a p arti ci p a nt i s d e e m e d l o st t o f oll o w -u p, t h e I n v e sti g at or or d e si g n e e m u st 
m a k e e v er y eff ort t o r e g ai n c o nt a ct wit h t h e p arti ci p a nt. T h e s e c o nt a ct att e m pt s 
s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e p arti ci p a nt’ s m e di c al r e c or d.

S h o ul d t h e p arti ci p a nt c o nti n u e t o b e u nr e a c h a bl e, h e/ s h e will b e c o n si d er e d t o 
h a v e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y.
Di s c o nti n u ati o n of sit e s or of st u d y a s a w h ol e ar e h a n dl e d a s p art of A p p e n di x 1 .
8.
S T U D Y A S S E S S M E N T S A N D P R O C E D U R E S
St u d y pr o c e d ur e s a n d t h eir ti m e-p oi nt s ar e s u m m ari z e d i n t h e S c h e d ul e s of A cti viti e s 
( S o A; S e cti o n 1. 2 ). Pr ot o c ol w ai v er s or e x e m pti o n s ar e n ot all o w e d.
8. 1
E F FI C A C Y A S S E S S M E N T S
8. 1. 1
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s
C ar e gi v er s , cli ni ci a n s a n d p arti ci p a nt s will u s e a n el e ctr o ni c d e vi c e t o c a pt ur e cli ni c al 
o ut c o m e a s s e s s m e nt s ( C O A) s p e cifi e d b el o w ( s e e A p p e n di x 1 ; 2. 1. 2. 1. ). T h e s e q u e n c e 
of  a s s e s s m e nt s s pecific for eac h a ge co hort is pr e -d efi n e d o n t he el e ctr o ni c d e vi c e f or e a c h 
p arti ci p a nt a n d s ho ul d be follo we d t hro u g ho ut t he st u d y. D uri n g t he a d mi nistratio n i nter vie w of 
t he Vi nela n dT M -II, M E R S- R, a n d t he C Y B O C S -A S D a u dio recor di n gs will be ca pt ure d. T hese 
a u dio recor di n gs will be re vie we d b y ce ntral cli nicia ns to verif y if t hese scales were a d mi nistrate d 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
a s s e s s t h e p arti ci p a nt ’ s m e nt al st at u s, a cti viti e s a n d b e h a vi or, a n d r e p ort o n t h e 
p arti ci p a nt ’ s a d h er e n c e a n d h e alt h. T hi s w o ul d n or m all y b e p o s si bl e w h e n t h e c ar e gi v er 
s p e n d s a f e w h o ur s e a c h d a y wit h t h e p arti ci p a nt .
T he care gi ver arra n ge me nts for partici pa nts li vi n g i n a resi de ntial ho me nee d to be assesse d 
caref ull y o n a case b y case basis: 

A staff me m ber of t he resi de ntial ho me ca n be t he care gi ver if t his perso n s pe n ds 
s ufficie nt ti me wit h t he partici pa nt. I n t he o pi nio n of t he I n vesti gator, t he care gi ver m ust 
be a ble to relia bl y assess t he partici pa nt’s me ntal stat us, acti vities , a n d be ha vior, a n d 
re port o n t he partici pa nt’s a d here nce a n d healt h. T his wo ul d nor mall y be possi ble w he n 
t he care gi ver s pe n ds a fe w ho urs eac h da y wit h t he partici pa nt.

A fa mil y me m ber li vi n g at t he partici pa nt’s ho me ca n be t he care gi ver if t he partici pa nt 
ret ur ns ho me e ver y ni g ht.  W he n t he partici pa nt ret ur ns ho me o nl y o ver t he weeke n d, a 
fa mil y me m ber ca n o nl y be t he care gi ver if t he y ha ve i nte nsi ve i nteractio n wit h t he 
partici pa nt d uri n g t he week e. g., via p ho ne calls, calls via Sk y pe, S M S me ssa ges, etc. T he 
q ualit y of t hese i nteractio ns bet wee n care gi ver a n d partici pa nt nee ds to be assesse d for 
eac h partici pa nt to deter mi ne w het her t he y are s ufficie nt.

A fa mil y me m ber ca n not be t he care gi ver w he n t he partici pa nt li ves f ull ti me i n t he 
resi de ntial ho me, u nless t he fa mil y me m ber s pe n ds a fe w ho urs eac h da y wit h t he 
partici pa nt i n t he resi de ntial ho me.
If i n do u bt a bo ut w het her a partici pa nt’s care arra n ge me nts are s uita ble for i ncl usio n, t he 
I n vesti gator s ho ul d disc uss t his wit h t he S po nsor ( Translatio nal Me dici ne Lea der or desi g nee).
8. 1. 1. 2
A d mi nistr ati o n of P artici p a nt -re p orte d S c ales t o Illiter ate 
P artici p a nts
For partici pa nts w ho are illiterate or ha ve rea di n g deficits t he follo wi n g proce d ure for t he 
ma n dator y partici pa nt -re porte d scales s ho ul d be use d:

T he scale a d mi nistrator will rea d o ut t he q uestio ns a n d a ns wers a n d s ho w t he a ns wers o n 
t he Rater statio n.

T he partici pa nt will c hoose o ne of t he possi ble a ns wers o n t he Rater statio n.

If t he partici pa nt is still u na ble to co m plete t he scale e ve n wit h t he descri be d assista nce, 
t he scale will be ski p pe d. For a d ult partici pa nts o nl y : w here a si milar care gi ver-re porte d 
scale e xists, t hat care gi ver-re porte d scale will be co m plete d i nstea d of t he ski p pe d scale if 
it is dee me d a p pro priate b y In vesti gator (i. e., R B Q-2 if R B Q -2 A is ski p pe d, C RI -R if A RI 
is ski p pe d, C S H Q if P S QI is ski p pe d).

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
8. 1. 1. 3
A d mi nistr ati o n of b ot h t he C are gi ver a n d P artici p a nt -re p orte d 
S c ale V ersi o n “if dee me d a p pr o pri ate b y In vesti g at or ”
For a dolesce nts a n d a d ults bot h versio ns of t he Ro uti ne I n ve ntories a n d t he Re petiti ve Be ha vior 
Q uestio n naires scale s ho ul d be a d mi nistere d i n i n di vi d ual partici pa nts at t he sa me visit if t he 
In vesti gator dee ms t he no n -ma n dator y versio n of t he scale a p pro priate (see Ta ble 4  a n d Sectio ns  
8. 1. 1. 1 0 an d 8. 1. 1. 1 1 ). T his i ncl u des t he partici pa nt -re porte d a d ult versio ns ( R B Q-2 A a n d A RI) 
a n d t he care gi ver -co m plete d pe diatric versio ns ( R B Q-2 a n d C RI -R).

For a dolesce nt partici pa nts t he care gi ver -co m plete d R BQ -2 a n d C RI -R are ma n dator y 
scales. T he partici pa nt-re porte d versio ns R B Q-2 A a n d A RI will be co m plete d as well , if 
dee me d a p pro priate , a n d if t he In vesti gator dee ms t he partici pa nt a ble to co m plete t hese 
scales base d o n me ntal a ge.

For a d ult partici pa nts t he self-re porte d versio ns R B Q-2 A a n d A RI are ma n dator y scales.
T he care gi ver -re porte d R B Q-2 a n d C RI -R will be co m plete d as well , if dee me d 
a p pro priate b y In vesti gator.
Si milarl y, a n d “if dee me d a p pro priate b y In vesti gator, ” t he care gi ver will co m plete t he C S H Q for 
a d ult partici pa nts - A dolesce nt partici pa nts will co m plete t he partici pa nt -re porte d P S QI a n d B AI 
(see Ta ble 4 .
If a n a d ult partici pa nt is u na ble to co m plete a self-re porte d a d ult scale (e. g., beca use of me ntal a ge 
or ot her reaso ns) t he corres po n di n g care gi ver -re porte d scale versio n will be use d if it is dee me d 
a p pro priate b y In vesti gator a n d if s uc h a scale versio n e xists (i.e ., R B Q -2 is to be co m plete d if 
R B Q -2 A is ski p pe d, C RI -R if A RI is ski p pe d, C S H Q if P S QI is ski p pe d).
8. 1. 1. 4
St a nf or d- Bi n et I nt elli g e n c e S c al e -Fift h E diti o n ( S B 5)
T h e St a nf or d -Bi n et i nt elli g e n c e s c al e s fift h e diti o n ( S B 5) ( R oi d 2 0 0 3 ) i s a n i n di vi d u all y 
a d mi ni st er e d t e st of c o g niti v e a biliti e s a n d i nt elli g e n c e, d e si g n e d t o a s s e s s i n di vi d u al s 
b et w e e n 2 a n d 8 5 + y e ar s of a g e. T h e S B 5 w a s al s o t e st e d i n a s a m pl e of 6 3 c hil dr e n 
wit h A S D ( C o oli c a n et al 2 0 0 8 ). T h e c o m pl et e S B 5 i s m a d e u p of t w o s u b s c al e s wit h fi v e
s u bt e st s i n e a c h; o n e m e a s ur e s n o n v er b al a biliti e s ( N o n v er b al I Q; N VI Q) a n d t h e ot h er 
m e a s ur e s v er b al s kill s ( V er b al I Q; VI Q), w hi c h t o g et h er pr o vi d e a F SI Q.
F or t hi s st u d y o nl y t h e A b br e vi at e d B att er y I Q ( A BI Q) of t h e S B 5 will b e a s s e s s e d. T h e 
A BI Q pr o vi d e s a q ui c k e sti m at e of t w o m aj or c o g niti v e f a ct or s: fl ui d r e a s o ni n g a n d 
cr y st alli z e d a bilit y a n d t h e a b br e vi at e d S B 5 s c al e c o n si st s of t w o r o uti n g s u bt e st s: o n e 
n o n v er b al ( O bj e ct S eri e s/ M atri c e s) a n d o n e v er b al ( V o c a b ul ar y). T h e t w o r o uti n g 
s u bt e st s ar e a d mi ni st er e d fir st, f oll o w e d b y t h e n o n v er b al s u bt e st s a n d t h e n t h e v er b al 
s u bt e st s. 
T h e a b br e vi at e d St a nf or d -Bi n et will t a k e a p pr o xi m at el y 1 5 -2 0 mi n ut e s t o c o m pl et e.
8. 1. 1. 5
A u ti s m Di a g n osti c O b s er v ati o n S c h e d ul e ( A D O S - 2)
T h e A D O S s e c o n d e diti o n i s a di a g n o sti c t o ol u s e d t o d o c u m e nt t h e pr e s e n c e of A S D 
(G ot h a m et al 2 0 0 7 ; L or d et al 2 0 0 0 ). Duri n g a s e mi -str u ct ur e d e v al u ati o n, t h e i n di vi d u al 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
i s o b s er v e d i n a n at ur ali sti c s o ci al sit u ati o n a n d a s s e s s e d a cr o s s ar e a s of s o ci al 
c o m m u ni c ati o n, i m a gi n ati o n, a n d r e s tri ct e d a n d/ or r e p etiti v e b e h a vi or s. 
T h e A D O S i n cl u d e s f o ur m o d ul e s f or u s e wit h diff er e nt a g e gr o u p s a n d l a n g u a g e l e v el s; 
m o d ul e s 2, 3, a n d 4 will b e u s e d i n t hi s st u d y. T h e a p pr o pri at e m o d ul e of t h e A D O S will 
b e a d mi ni st er e d b y a c ertifi e d r at er at s cr e e ni n g.
T h e a s s e s s m e nt will t a k e a p pr o xi m at el y 3 5 -4 0
mi n ut e s t o c o m pl et e.
8. 1. 1. 6
C hil dr e n’ s Y al e -Br o w n O b s e s si v e C o m p ul si v e S c al e m o difi e d 
f or AS D ( C Y -B O C S -A S D)
T h e C Y -B O C S -A S D i s a m o difi e d v er si o n of t h e Y B O C S, f or c hil dr e n wit h A S D. T h e 
o b s e s si o n s d o m ai n i s e x cl u d e d fr o m t hi s v er si o n d u e t o t h e diffi c ult y of o bt ai ni n g r eli a bl e 
i nf or m ati o n a b o ut o b s e s si o n s i n c hil dr e n wit h c o g niti v e a n d l a n g u a g e d el a y s. T h e 
i nt er vi e w er a s k s t h e p ar e nt/ c ar e gi v er a b o ut p a st a n d pr e s e nt r e p etiti v e b e h a vi or s, 
g ui d e d b y t h e r e vi s e d r e p etiti v e b e h a vi or c h e c kli st ( S c a hill 2 0 1 4 ). It c o nt ai n s a li st of 2 5 
b e h a vi or s, cl a s sifi e d i nt o t h e f oll o wi n g c at e g ori e s: H o ar di n g/rit u ali sti c b e h a vi or, S e n s or y-
m ot or a n d arr a n gi n g, I n si st e n c e o n r o uti n e s / S elf -i nj uri o u s b e h a vi or s, St er e ot y p y a n d 
R e stri ct e d i nt er e st s . T hi s c h e c kli st w a s e x p a n d e d fr o m t h e ori gi n al v er si o n t o i n cl u d e 
r e p etiti v e b e h a vi or s c o m m o nl y s e e n i n c hil dr e n wit h A S D. A t arg et s y m pt o m li st 
c o m pri s i n g t h e f o ur m o st tr o u bl e s o m e b e h a vi or s
i s e st a bli s h e d b y t h e i nt er vi e w er. T h e 
s e v erit y ( 0 t o 4 ) of ea c h t ar g et b e h a vi o r i s r at e d f or t h e f oll o wi n g fi v e it e m s: ti m e s p e nt, 
i nt erf er e n c e, di str e s s, re si st a n c e a n d d e gr e e of c o ntr ol t o g e n er at e a t ot al s c o r e ( 0-2 0). 2 
a d diti o n al it e m s (r e p etiti v e b e h a vi or -fr e e i nt er v al a n d p e c uli arit y) ar e al s o r at e d b ut ar e 
n ot i n cl u d e d i n t h e t ot al s c or e.
T h e r ati n g s e v al u at e t h e s y m pt o m s e v erit y o v er t h e p a st w e e k a n d ar e b a s e d o n t h e 
i nf or m ati o n c oll e ct e d fr o m t h e c hil d a n d p ar e nt/ c ar e gi v er d uri n g t h e i nt er vi e w. T h e fi n al 
r ati n g i s b a s e d o n t h e cli ni c al j u d g e m e nt of t h e i nt er vi e w er.
F or a n y i n di vi d u al p arti ci p a nt all C Y -B O C S -A S D a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
s h o ul d b e d o n e b y t h e s a m e r at er.
T h e i nt er vi e w s h o ul d t a k e a p pr o xi m at el y 2 0 mi n ut e s.
8. 1. 1. 7
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n-S e v erit y (C GI- S ) a n d I m pr o v e m e nt 
( C GI-I)
T h e C GI r ati n g s c al e s ar e t o ol s u s e d t o e v al u at e b ot h t h e s e v erit y of ill n e s s a n d c h a n g e 
fr o m Ba s eli n e ( G u y et al 1 9 7 6 ). T h e C GI-S r efl e ct s t h e r at er’ s i m pr e s si o n of t h e 
p arti ci p a nt’ s c urr e nt a uti s m s e v erit y o n a 7 -p oi nt s c al e r a n gi n g fr o m n o s y m pt o m s ( 1) t o 
v er y s e v er e s y m pt o m s ( 7). T h e C GI -I i s u s e d t o a s s e s s t h e cli ni c al c h a n g e a s c o m p ar e d 
t o s y m pt o m s at B a s eli n e u si n g a 7 -p oi nt s c al e, r a n gi n g fr o m v er y m u c h i m pr o v e d ( 1) t o 
v er y m u c h w or s e ( 7). F or t hi s st u d y m o difi e d v er si o n s will b e u s e d ( B u s n er et al 2 0 0 7
a n d 1 9 9 1 ; B u s n er et al 1 9 9 7 ).

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
F or a n y i n di vi d u al p arti ci p a nt all C GI -S a n d C GI -I a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y
s h o ul d b e d o n e b y t h e s a m e cli ni ci a n .
It will t a k e t h e cli ni ci a n a p pr o xi m at el y 5 mi n ut e s t o c o m pl et e
t h e C GI -I an d t h e C GI - S.
8. 1. 1. 8
M o nt efi or e Ei n st ei n Ri gi dit y  S c al e-R e v i s e d ( M E R S- R)
T h e M E R S -R i s d e si g n e d t o a s s e s s t hr e e d o m ai n s of ri gi d b e h a vi or i n c hil dr e n a n d 
a d ult s: B e h a vi or al ri gi dit y, c o g niti v e ri gi dit y a n d Pr ot e st (i n r e s p o n s e t o d e vi ati o n s fr o m 
ri gi dit y) (p er p er s o n al c o m m u ni c ati o n, 
 Pr of e s s or of 
 
). T h e M E R S-R i s a cli ni ci a n -a d mi ni st er e d s c al e i n w hi c h t h e cli ni ci a n 
u s e s all a v ail a bl e i nf or m ati o n t o r at e it e m s ( e. g., cli ni c al o b s er v ati o n s, i nt er vi e w wit h t h e 
s u bj e ct a n d/ or c ar e gi v er, si bli n g, si g nifi c a nt ot h er, et c., cli ni c al j u d g m e nt, et c.). E a c h of 
t h e d o m ai n s i s a s s e s s e d s e p ar at el y, d uri n g w hi c h e x a m pl e s ar e di s c u s s e d a n d r elat e d 
b e h a vi or s ar e pr o b e d f or t o o bt ai n m or e i n di vi d u ali z e d e x e m pl ar s. At e a c h vi sit, n e w 
e x a m pl e s of ri gi d b e h a vi or s ar e eli cit e d b e c a u s e n e w e x a m pl e s m a y ari s e a n d/ or 
e x a m pl e s m a y n ot b e r e ali z e d u ntil t h e y l e s s e n wit h tr e at m e nt. A li st of r el e v a nt 
b e h a v i or s i s c o m pil e d f or e a c h d o m ai n, a n d r ati n g s f or t h e it e m s ar e b a s e d o n t h e 
a v er a g e o c c urr e n c e of t h e b e h a vi or s o v er t h e p a st o n e w e e k. 
F or a n y i n di vi d u al p arti ci p a nt all M E R S -R a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y s h o ul d b e 
d o n e b y t h e s a m e r at er.
T h e a s s e s s m e nt will t a k e a p pr o xi m at el y 1 5 -2 0 mi n ut e s t o c o m pl et e. T h e r at er will 
i nt er vi e w t h e s u bj e ct a n d/ or c ar e gi v er, si bli n g, si g nifi c a nt ot h er, et c. t o c o m pl et e t h e 
M E R S - R. 
8. 1. 1. 9
R e p etiti v e B e h a vi or S c al e -R e vi s e d (R B S - R)
T h e R B S - R i s a 4 3 -it e m i nfor m a nt -b a s e d q u e sti o n n air e a s s e s si n g t h e v ari et y of R R B s
o b s er v e d i n i n di vi d u al s wit h A S D ( B o df i s h et al 2 0 0 0). T h e s c al e i s gr o u p e d i nt o si x 
s u b s c al e s: St er e ot y p e d, S elf -i nj uri o u s, C o m p ul si v e, Rit u ali sti c, S a m e n e s s, a n d 
R e stri ct e d B e h a vi or s.
It wi ll t a k e t h e c ar e gi v er a p pr o xi m at el y 1 5 mi n ut e s
t o c o m pl et e t h e R B S - R.
8. 1. 1. 1 0
R e p etiti v e B e h a vi or Q u e sti o n n air e ( R B Q - 2)
T h e R B Q -2 i s a 2 0 it e m s q u e sti o n n air e t o a s s e s s t h e s p e ctr u m of R R B s o b s er v e d i n 
i n di vi d u al s wit h A S D s u c h a s r e p etiti v e m ot or m o v e m e nt s, r i gi dit y/a d h er e n c e t o ro uti n e , 
p r e o c c u p ati o n wit h re stri ct e d p att er n s of int er e st a n d u n u s u al s e n s or y I nt er e st (L e e k m a n 
et al 2 0 0 7 ; H o n e y et al 2 0 1 2 ). T h e R B Q-2 e xi st s i n t w o diff er e nt v er si o n s, a c ar e gi v er -
r e p ort e d v er si o n f or p e di atri c s u bj e ct s R B Q -2 a n d a p arti ci p a nt -r e p ort e d v er si o n f or 
a d ult s R B Q -2 A ( B arr ett et al 2 0 1 5 ).
It will t a k e t h e c ar e gi v er a p pr o xi m at el y 2 0 -3 0 mi n ut e s t o c o m pl et e
t h e p e di atri c v er si o n 
of  t h e R B Q-2. 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
F or t h e a d ult s elf -a d mi ni st er e d v er si o n of t h e R B Q -2 A t h e a d ult p arti ci p a nt will n e e d 
2 0 -3 0 mi n ut e s t o c o m pl et e.
8. 1. 1. 1 1
C hil d h o o d R o uti n e s I n v e nt or y - R e v i s e d (C RI - R) a n d A d ult 
R o uti n e s I n v e nt or y ( A RI)
T h e C RI - R (f or c hil dr e n a n d a d ol e s c e nt s) a n d A RI (f or a d ult s) w er e d e v el o p e d t o g et h er 
a n d ar e cl o s el y r el at e d s c al e s (E v a n s et al 2 0 1 7 ). T h e C RI - R a n d A RI q u e sti o n n air e s 
c a pt ur e a wi d e ra n g e of R R B s, i n cl u di n g st er e ot y pi e s, ti c s, c o m p ul si o n s, h a bit s, s e n s or y 
s e n siti viti e s, a n d f o c u s e d i nt er e st s, i n t h e c o nt e xt of t y pi c al a n d at y pi c al d e v el o p m e nt i n 
c hil dr e n, a d ol e s c e nt s a n d a d ult s a cr o s s t h e e ntir e lif e s p a n . All it e m s will b e a n s w er e d o n 
a fi v e-p oi nt Li k ert s c al e fr o m n ot at all/ n e v er, a littl e/ r ar el y, s o m e w h at / s o m eti m e s, q uit e 
a l ot/ oft e n, a n d v er y m u c h / al w a y s.
T h e c ar e gi v er -c o m pl et e d C RI -R s c al e f or p e di atri c s u bj e ct s i n cl u d e s 6 2 it e m s. It will t a k e 
t h e c ar e gi v er a b o ut 1 7 mi n ut e s to c o m pl et e t h e C RI - R.
T h e p arti ci p a nt -r e p ort e d A RI s c al e f or a d ult s u bj e ct s i n cl u d e s 5 5 it e m s a n d will b e 
c o m pl et e d b y t h e p arti ci p a nt. It will t a k e t h e p arti ci p a nt a b o ut 1 7 mi n ut e s t o c o m pl et e t h e 
A RI.
8. 1. 1. 1 2
B e h a vi or R ati n g I n v e nt or y of E x e c uti v e F u n cti o n (B RI E F )
T h e B e h a vi o ur R ati n g I n v e nt or y of E x e c uti v e F u n cti o n ( B RI E F) p ar e nt q u e sti o n n air e w a s 
d e si g n e d t o a s s e s s e x e c uti v e f u n cti o ni n g of c hil dr e n wit h a wi d e s p e ctr u m of 
d e v el o p m e nt al a n d a c q uir e d n e ur ol o gi c al c o n diti o n s, s u c h a s: L e ar ni n g di s a biliti e s, L o w 
birt h w ei g ht, Att e nti o n -d ef i cit/ h y p er a cti vit y di s or d er, T o ur ett e' s di s or d er, Tr a u m ati c br ai n 
i nj ur y, P er v a si v e d e v el o p m e nt al di s or d er s/ a uti s m (Gi oi a et al 2 0 0 0 ).
T h e B RI E F q u e sti o n n air e f or c hil dr e n c o nt ai n s 8 6 it e m s i n ei g ht n o n -o v erl a p pi n g cli ni c al 
s c al e s a n d t w o v ali dit y s c al e s. T h e B RI E F - A f or a d ult p arti ci p a nt s, b a s e d o n th e ori gi n al 
B e h a vi or R ati n g I n v e nt or y of E x e c uti v e F u n cti o n, i s c o m p o s e d of 7 5 it e m s wit hi n ni n e 
n o n -o v erl a p pi n g t h e or eti c all y a n d e m piri c all y d eri v e d cli ni c al s c al e s t h at m e a s ur e 
v ari o u s a s p e ct s of e x e c uti v e f u n cti o ni n g.
F or t hi s st u d y t h e p ar e nt / c ar e gi v er v er si o n s will b e u s e d. It will t a k e t h e c ar e gi v er 
a p pr o xi m at el y 1 0 - 1 5 mi n ut e s t o c o m pl et e
t h e B RI E F f or c hil dr e n a n d a d ol e s c e nt s or 
t h e B RI E F-A f or a d ult p arti ci p a nt s.
8. 1. 1. 1 3
Vi n el a n d -II Ad a pti v e B e h a vi or S c al e s, S e c o n d E diti o n 
(Vi n el a n d T M -II)
T h e Vi n el a n d T M -II i s a n i n str u m e nt t h at m e a s ur e s c o m m u ni c ati o n, d ail y li vi n g s kill s, 
s o ci ali z ati o n, m ot or s kill s ( o nl y i n c hil dr e n u p t o 6 y e ar s) a n d m al a d a pti v e ( n ot a s s e s s e d 
i n t hi s st u d y) b e h a vi or of i n di vi d u al s wit h d e v el o p m e nt al di s a biliti e s (S p arr o w et al 2 0 0 5 ). 
T h e S ur v e y I nt er vi e w F or m (i. e., s e mi -str u ct ur e d i nt er vi e w) will b e a d mi ni st er e d t o a 
p arti ci p a nt’ s r eli a bl e c ar e gi v er i n t hi s st u d y, d uri n g w hi c h t h e r at er or cli ni ci a n will a s k t o 
t h e c ar e gi v er o p e n-e n d e d q u e sti o n s r el ati n g t o t h e p arti ci p a nt ’ s a cti viti e s a n d b e h a vi or. 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
D o m ai n s c or e s will b e o bt ai n e d f or t h e i n di vi d u al d o m ai n s of S o ci ali z ati o n, 
C o m m u ni c ati o n, D ail y Li vi n g S kill s, a n d m ot or s kill s ( u p t o 6 y e ar s o nl y) a n d u s e d t o 
c al c ul at e t h e Vi n el a n d T M -II A d a pti v e B e h a vi or C o m p o sit e s c or e. St a n d ar diz e d s c or e s o n 
t h e a d a pti v e b e h a vi or c o m p o sit e r a n g e fr o m 2 0 -1 6 0 wit h hi g h er s c or e s i n di c ati n g b ett er 
a d a pti v e f u n cti o ni n g. 
F or i n di vi d u al p arti ci p a nt s t h e s a m e r at er s h o ul d p erf or m t h e Vi n el a n d T M -II s ur v e y at 
B a s eli n e a n d w e e k 1 2 .
T hi s i nt er vi e w will t a k e a p pr o xi m at el y 4 5 - 6 0 mi n ut e s.
T h e r at er will i nt er vi e w t h e
c ar e gi v er t o c o m pl et e t h e Vi n el a n d T M -II.
8. 1. 1. 1 4
P e d s Q L F a mil y  I m p a ct S c al e
T h e P e di atri c Q u alit y of Lif e I n v e nt or y ( P e d s Q L ™) F a mil y I m p a ct M o d ul e v er si o n 2 
(V ar ni et a l 2 0 0 4) is a 3 6 -it e m q u e sti o n n air e w hi c h i s c o m pl et e d b y t h e c ar e gi v er a n d 
w a s d e v el o p e d t o m e a s ur e p ar e nt a n d f a mil y f u n cti o ni n g. It e n c o m p a s s e s si x s c al e s 
c o v eri n g 1) P h y si c al F u n cti o ni n g ( 6 it e m s), 2) E m oti o n al F u n cti o ni n g ( 5 it e m s), 3) S o ci al 
F u n cti o ni n g ( 4 it e m s), 4) C o g niti v e F u n cti o ni n g ( 5 it e m s), 5) C o m m u ni c ati o n ( 3 it e m s), 6) 
W o rr y ( 5 it e m s), a n d t w o s c al e s m e a s uri n g p ar e nt r e p ort e d f a mil y f u n cti o ni n g; 7) D ail y 
A cti viti e s ( 3 it e m s) a n d 8) F a mil y R el ati o n s hi p s ( 5 it e m s). F or e a c h it e m a 5 -p oi nt 
re s p o n s e s c al e i s utili z e d ( 0 n e v er a pr o bl e m; 4 al w a y s a pr o bl e m). It e m s ar e 
t h e n r e v er s e-s c or e d a n d li n e arl y tr a n sf or m e d t o a 0 – 1 0 0 s c al e ( 0 1 0 0, 1 7 5, 2 5 0, 
3 2 5, 4 0), s o t h at hi g h er s c or e s i n di c at e b ett er f u n c ti o ni n g (l e s s n e g ati v e i m p a ct).
S c al e S c or e s ar e c o m p ut e d a s t h e s u m of t h e it e m s di vi d e d b y t h e n u m b er of it e m s 
a n s w er e d (t hi s a c c o u nt s f or mi s si n g d at a). If m or e t h a n 5 0 % of t h e it e m s i n t h e s c al e ar e 
mi s si n g, t h e S c al e S c or e i s n ot c o m p ut e d. A tot al s c or e, a P ar e nt H R Q O L S u m m ar y 
S c or e, a n d a F a mil y S u m m ar y S c or e c a n al s o b e c o m p ut e d b y a v er a gi n g a cr o s s t h e 
r el e v a nt d o m ai n s (tot al s c or e b y a v er a gi n g a cr o s s all it e m s, P ar e nt H R Q O L S u m m ar y 
S c or e b y a v er a gi n g t h e 2 0 it e m s i n P h y si c al, E m oti o n al, S o ci al, a n d C o g niti v e 
F u n cti o ni n g, a n d t h e F a mil y S u m m ar y S c or e b y a v er a gi n g ei g ht it e m s i n D ail y A cti viti e s 
a n d F a mil y R el ati o n s hi p s). T h e a c ut e f or m wit h a r e c all p eri o d of 7 d a y s will b e 
e m pl o y e d i n t hi s tri al.
It will t a k e t h e c ar e gi v er a p pr o xi m at el y 5 mi n ut e s t o c o m pl et e
t h e P e d s Q L f a mil y i m p a ct 
s c al e.
8. 1. 1. 1 5
P e di atri c Q u alit y  of Lif e I n v e nt ory ( P e d s Q LT M ) G e n eri c C or e & 
C o g niti v e F u n cti o ni n g S c al e s
T h e P e di atri c Q u alit y of Lif e I n v e nt or y P e d s Q L ™4. 0 G e n eri c C or e S c al e a s s e s s m e nt 
c o n si st s of a 2 3 it e m q u e sti o n n air e e n c o m p a s si n g f o ur c or e s c a l e d o m ai n s: P h y si c al 
F u n cti o ni n g ( 8 it e m s); E m oti o n al F u n cti o ni n g ( 5 it e m s); S o ci al F u n cti o ni n g ( 5 it e m s); a n d 
S c h o ol F u n cti o ni n g ( 5 it e m s). A d diti o n all y t h e P e d s Q L C o g niti v e F u n cti o ni n g S c al e 
w h i c h c o nt ai n s si x it e m s will al s o b e c o m pl et e d. T h e a c ut e p art i ci p a nt-c o m pl et e d f or m s 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
( 5 t o 7 y e ar s , 8 t o 1 2 y e ar s , 1 3 t o 1 8 y e ar s, y o u n g a d ult s, a n d a d ult s) wit h a r e c all p eri o d 
of  7 d a y s will b e e m pl o y e d i n t hi s tri al (V ar ni et al 2 0 0 4 ).
F or c hil dr e n a g e d 8 y e ar s a n d a b o v e, t h e P e d s Q L it e m s ar e s c or e d o n a fi v e-p oi nt 
Li k e rt-t y p e r e s p o n s e s c al e ( 0n e v er a pr o bl e m; 1 al m o st n e v er a pr o bl e m; 2 s o m eti m e s 
a pr o bl e m; 3 oft e n a pr o bl e m; a n d 4 al m o st al w a y s a pr o bl e m). F or c hil dr e n a g e 5 t o 
7 y e ar s, s c ori n g i s b a s e d o n a t hr e e p oi nt s c al e ( 0 N ot at all, 2 S o m eti m e s, 4 A l ot). 
O n c e s c or e d, it e m s will b e r e v er s e -s c or e d a n d li n e arl y tr a n sf or m e d t o a 0- 1 0 0 s c al e 
( 01 0 0, 1 7 5, 2 5 0, 3 2 5, 4 0), s o t h at hi g h er s c or e s i n di c at e b ett er h e alt h -r el at e d 
q u alit y of lif e. 
F or c hil dr e n a g e d 5- 7 y e ar s, a n a d mi ni str at or will r e a d o ut t h e q u e sti o n s a n d t h e c hil d 
will r e s p o n d b y p oi nti n g t o o n e of t hr e e s mil e y f a c e s. C hil dr e n a g e d 8 y e ar s a n d a b o v e 
c o m pl et e t h e q u e sti o n n air e t h e m s el v e s. S u bj e ct s s h o ul d c o m pl et e t h e s a m e v er si o n of 
t h e q u e sti o n n air e t hr o u g h o ut t h e st u d y e v e n if t h e y h a v e m o v e d u p a n ag e gr o u p.
It will t a k e t h e p arti ci p a nt a p pr o xi m at el y 1 0 mi n ut e s t o c o m pl et e t h e P e d s Q L g e n eri c 
c or e a n d c o g niti v e f u n cti o ni n g s c al e s.
8. 1. 1. 1 6
S h ort s e n s or y  Pr ofil e ( S S P)
T h e S h ort S e n s or y Pr ofil e ( S S P, T o m c h e k et al 2 0 0 7 ) i s a 3 7 -it e m p ar e nt or c ar e gi v er-
r e p ort e d q u e sti o nn air e t h at pr o b e s f or t h e eff e ct of s e n s or y pr o c e s si n g a n o m ali e s o n a 
p er s o n’ s a bilit y t o f u n cti o n i n d ail y lif e. It e m r e s p o n s e s o c c ur o n a fi v e -p oi nt Li k ert -r ati n g 
s c al e fr o m 1 ( al w a y s o c c ur s) t o 5 ( n e v er o c c ur s). T h e S h ort S e n s or y Pr ofil e w a s b a s e d 
o n t h e S e n s or y Pr ofil e ( D u n n et al 1 9 9 9 ) a n d pr o vi d e s t w o s et s of st a n d ar d s c or e s 
d e p e n di n g o n h o w t h e it e m s ar e cl u st er e d: ( 1) d o m ai n s c or e s (i. e., A u dit or y, Vi s u al, 
V e sti b ul ar, T o u c h, M ulti s e n s or y a n d Or al S e n s or y Pr o c e s si n g), a s w ell a s s c or e s of 
S e n s or y M o d ul ati o n, B e h a vi or a n d E m oti o n al R e s p o n s e, a n d ( 2 ) fa ct or s c or e s ( ni n e 
e m piri c all y d eri v e d f a ct or s).
T h e S S P will b e p erf or m e d f or c hil dr e n a n d a d ol e s c e nt s. It will t a k e t h e c ar e gi v er 
a p pr o xi m at el y 7 mi n ut e s t o c o m pl et e t h e S S P.
8. 1. 1. 1 7
R e a di n g t h e Mi n d i n t h e E y e s T e st ( R M E T)
I n t h e a d ult v er si o n of t h e R M E T, th e R M E T - R, t h e p arti ci p a nt s ar e pr e s e nt e d a s eri e s of 
3 6 pi ct ur e s of t h e e y e -r e gi o n of t h e f a c e of diff er e nt a ct or s a n d a ctr e s s e s, a n d ar e a s k e d 
t o c h o o s e w hi c h of f o ur w or d s b e st d e s cri b e s w h at t h e p er s o n i n t h e p h ot o gr a p h i s 
t hi n ki n g or f e eli n g. T hi s t e st w a s c o n c ei v e d of a s a t e st of h o w w ell t h e p arti ci p a nt c a n 
p ut t h e m s el v e s i nt o t h e mi n d of t h e ot h er p er s o n, a n d “t u n e i n” t o t h eir m e nt al st at e. 
“ T h e or y of mi n d” i s al s o u s e d a s s h ort h a n d f or t h e a bilit y t o attri b ut e m e nt al st at e s t o 
o n e s elf or a n ot h er p er s o n ( B ar o n -C o h e n S et al 2 0 0 1 , B ar o n -C o h e n S et al 2 0 1 0 ). T h e 
s h ort er v er si o n of t h e t e st f or c hil dr e n wit h 2 8 pi ct ur e s t h e s o -c all e d R M E T -C will al s o b e 
u s e d i n t hi s st u d y ( B ar o n -C o h e n et all, 2 0 0 1 b ). R M E T will b e u s e d a s a n c h or d at a f or 
a n al y si s of di git al bi o m ar k er s a n d t h er ef or e al s o h e alt h y p arti ci p a nt s s h o ul d c o m pl et e 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
t h e R M E T. H o w e v er at st u d y st art it will b e d e ci d e d f or e a c h i n di vi d u al p arti ci p a nt if t h e 
R M E T -R or R M E T -C s h o ul d b e u s e d or if n eit h er of t h e t w o R M E T v er si o n s i s d e e m e d 
a p pr o pri at e f or t h e p arti ci p a nt. T h e R M E T a s s e s s m e nt will t a k e t h e p arti ci p a nt 
a p pr o xi m at el y 2 0 mi n ut e s t o c o m pl et e.
8. 1. 1. 1 8
C hil d’ s Sl e e p H a bit s Q u e sti o n n air e Sl e e p Di ar y  ( C S H Q) 
T h e C hil d’ s Sl e e p H a bit s Q u e sti o n n air e i s a 5 4 -it e m p ar e nt or c are gi v er -r e p ort e d 
m e a s ur e t h at e n q uir e s a b o ut c hil dr e n’ s sl e e p h a bit s a n d p o s si bl e diffi c ulti e s wit h sl e e p 
(O w e n s et al 2 0 0 0 ). P ar e nt s ar e pr o m pt e d t o t hi n k of t h eir c hil d’ s lif e d uri n g t h e p a st 
w e e k w h e n a n s w eri n g t h e q u e sti o n s ( or a r e c e nt t y pi c al w e e k if t h e p a st w e e k w a s 
u n u s u al). U si n g a 3 -p oi nt Li k ert s c al e p ar e nt s i n di c at e w h et h er a b e h a vi o ur o c c ur s 
u s u all y ( 5 or m or e ti m e s a w e e k ), s o m eti m e s ( 2-4 ti m e s a w e e k) or r ar el y ( 0 -1 ti m e s a 
w e e k). 
T h e C S H Q will b e u s e d f or p e di atri c p arti ci p a nt s o nl y. It will t a k e t h e c ar e gi v er a b o ut 
1 0 -1 2 mi n ut e s t o c o m pl et e t h e C S H Q.
8. 1. 1. 1 9
Pitt s b ur g Sl e e p Q u alit y I n d e x ( P S QI)
T h e P S QI a s s e s s e s sl e e p q u alit y d uri n g t h e pr e vi o u s m o nt h ( B u y s s e et al 1 9 8 9 ). It 
c o n si st s of 1 9 s elf -r at e d q u e sti o n s. A wi d e v ari et y of f a ct or s r el ati n g t o sl e e p q u alit y ar e 
a s s e s s e d, i n cl u di n g e sti m at e s of sl e e p d ur ati o n a n d l at e n c y a n d t h e fr e q u e n c y a n d 
s e v erit y of s p e cifi c sl e e p -r el at e d pr o bl e m s. T h e s e 1 9 it e m s ar e gr o u p e d i nt o s e v e n 
c o m p o n e nt s c or e s, e a c h w ei g ht e d e q u all y o n a 0- 3 s c al e. T h e gl o b al P S QI s c or e h a s a 
r a n g e of 0- 2 1 a n d hi g h er s c or e s i n di c at e w or s e sl e e p q u alit y.
A d ult p arti ci p a nt s wit h a m e nt al a g e of at l e a st 1 0 y e ar s a n d a d ol e s c e nt s d e e m e d a bl e t o 
c o m pl et e t h e P S QI will c o m pl et e t hi s s c al e. T h e e ntir e i n d e x r e q uir e s 5 - 1 0 mi n ut e s f or 
t h e p arti ci p a nt t o c o m pl et e.
8. 1. 1. 2 0
H a milt o n A n xi et y R ati n g S c al e ( H A M- A)
T h e H A M - A i s a cli ni ci a n-r at e d s c al e t o a n al y z e t h e s e v erit y of s y m pt o m s of a n xi et y. T h e 
H A M - A c o n si st s of 1 4 it e m s, e a c h d efi n e d b y a s eri e s of s y m pt o m s, a n d m e a s ur e s b ot h
p s y c hi c a n xi et y ( m e nt al a git ati o n a n d p s y c h ol o gi c al di str e s s) a n d s o m ati c a n xi et y 
( p h y si c al c o m pl ai nt s r el at e d t o a n xi et y). T h e s c al e i s i nt e n d e d f or a d ult s, a d ol e s c e nt s, 
a n d c h il dr e n (H a milt o n et al 1 9 5 9 ).
T h e H A M - A will b e c o m pl et e d o nl y f or a d ult p arti ci p a nt s i n t hi s st u d y. It will t a k e t h e 
cli ni ci a n -r at er a b o ut 1 0 -1 5 mi n ut e s
t o a d mi ni st er t h e H A M - A.
8. 1. 1. 2 1
P ar e nt R at e d A n xi et y S c al e -A S D ( P R AS- A S D)
T h e P ar e nt R at e d A n xi et y S c al e f or A S D ( P R A S -A S D) i s a c ar e gi v er -r at e d s c al e wit h 2 5 
it e m s t o a s s e s s t h e s e v erit y of a n xi et y s y m pt o m s i n c hil dr e n a n d a d ol e s c e nt s wit h A S D. 
C ar e gi v er s ar e a s k e d t o d e s cri b e t h eir c hil d’ s w orri e s a n d a n xi et y -r el at e d b e h a vi or s o v er 
t h e p a st t w o w e e k s o n a 0 t o 3- p oi nt s c al e fr o m N O N E n ot pr e s e nt; MI L D Pr e s e nt 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
s o m eti m e s, n ot a r e al pr o bl e m; M O D E R A T E Oft e n pr e s e n t a n d a pr o bl e m; 
S E V E R E V er y fr e q u e nt a n d a m aj or pr o bl e m. A p u bli c ati o n a b o ut t h e P R A S -A S D i s i n 
pr e p ar ati o n ( a s p er p er s o n al c o m m u ni c ati o n, Pr of Dr. 
 
).
T h e P R A S -A S D will b e c o m pl et e d f or c hil dr e n a n d a d ol e s c e nt s. It t a k e s a b o ut 1 0 
mi n ut e s f or a c ar e gi v er t o c o m pl et e.
8. 1. 1. 2 2
B e c k A n xi et y I n d e x ( B A I)
T h e B e c k A n xi et y I n v e nt or y ( B AI) i s a w ell -v ali d at e d 2 1 -it e m p arti ci p a nt-a d mi ni st er e d 
i n v e nt or y pr o bi n g f or c o m m o n s y m pt o m s of a n xi et y (B e c k et al 1 9 8 8 ). E a c h it e m 
c o nt ai n s f o ur p o s si bl e r e s p o n s e s, w hi c h r a n g e i n s e v erit y fr o m 0 n ot at all ( e. g., u n a bl e 
t o r el a x) t o 3s e v er el y - it b ot h er e d m e a l ot. P arti ci p a nt s ar e a s k e d t o pr o vi d e a n s w er s 
b a s e d o n t h e w a y t h e y h a v e b e e n f e eli n g o v er t h e p a st m o nt h, i n cl u di n g t h e a s s e s s m e nt 
d a y. 
All a d ult p arti ci p a nt s will b e a s k e d t o c o m pl et e t h e B AI. A d ol e s c e nt p arti ci p a nt s s h o ul d 
c o m pl et e t h e B AI if d e e m e d a p pr o pri at e b y In v e sti g at or f or t h e i n di vi d u al p arti ci p a nt 
b a s e d o n m e nt al a g e . T h e B AI i s a s elf-a d mi ni st er e d s c al e a n d will t a k e t h e p arti ci p a nt 
a b o ut 5 mi n ut e s t o c o m pl et e.
8. 1. 2
Ot h er A s s e s s m e nt s
8. 1. 2. 1
Dr u g A c c e pt a bilit y  S ur v e y
F or t h e pr e p ar ati o n of s u b s e q u e nt dr u g i nt er v e nti o n al st u di e s a n d t o o pti mi z e t h e 
f or m ul ati o n of  st u d y m e di c ati o n s f or t h e s e st u di e s , c ar e gi v er s of c hil dre n (a ge 5 to 1 2 years)
will b e a s k e d g e n er al q u e sti o n s a b o ut dr u g a c c e pt a bilit y. F or e x a m pl e q u e sti o n s will b e 
a s k e d a b o ut pr ef err e d c ol or, fl a v or, si z e of t a bl et s, a n d w a y of a d mi ni str ati o n et c. 
F or di git al bi o m ar k er a s s e s s m e nt s s e e S e cti o n 8. 4. 1 .
8. 2
S A F E T Y A S S E S S M E N T S
8. 2. 1
M e di c al Hi st or y  a n d D e m o gr a p hi c D at a
M e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s e x p eri e n c e d u p t o s cr e e ni n g pl u s 
f or t h e pr e vi o u s 5 y e ar s: d e v el o p m e nt al hi st or y, d at e of A S D di a g n o si s, s m o ki n g hi st or y, 
u s e of al c o h ol a n d dr u g s of a b u s e, m e di c al i nt er v e nti o n s ( e. g., i m m u ni z ati o n s/ v a c ci n e s, 
p h ar m a c ol o gi c al t h er a pi e s, n o n -p h ar m a c ol o gi c al t h er a pi e s, a n d s ur g eri e s [s e e al s o 
pr ot o c ol s e cti o n s 6. 2 , 6 . 2. 1 a n d 6. 2. 2 ]).
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d p arti ci p a nt ‑ r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y a s w ell 
a s a p pli c a bl e i nf o r m ati o n a b o ut r e si d e nti al s etti n g, s c h o ol or e m pl o y m e nt st at u s, d a y 
c ar e f a ciliti e s, l e v el of e d u c ati o n, p arti ci p ati o n i n e d u c ati o n al or d a y pr o gr a m s, a n d a n y 
n o n -m e di c al h o s pit ali z ati o n s .

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
G e n er al i nf or m ati o n will al s o b e c oll e ct e d o n t h e c ar e gi v er w h o wil l o v er s e e t h e 
p arti ci p a nt’ s a d h er e n c e wit h pr ot o c ol -s p e cifi e d pr o c e d ur e s, a n d r e p ort o n t h e 
p arti ci p a nt’ s st at u s. T hi s will i n cl u d e, f or e x a m pl e, t h eir r el ati o n s hi p t o t h e p arti ci p a nt, 
ti m e s p e nt wit h t h e p arti ci p a nt, a n d w h et h er t h e y li v e i n t h e s a m e r e sid e n c e.
8. 3
A D V E R S E E V E N T A N D S E RI O U S A D V E R S E E V E N T
T h e d efi niti o n s of a n A E or s eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E) c a n b e f o u n d i n A p p e n di x 2 . 
O nl y a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d ( e. g., h e a d a c h e r el at e d t o c o m pl eti o n of t h e s c al e s i n 
t hi s st u d y).
T h e I n v e sti g a t or a n d a n y q u alifi e d d e si g n e e s ar e r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all 
a d v er s e e v e nt s (i n cl u di n g a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s, s e v erit y a n d c a u s alit y; s e e 
A p p e n di x 2 ) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o t h e S po n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n A p p e n di x 2 .
8. 3. 1 
Ti m e P eri o d a n d Fr e q u e n c y  f or C oll e cti n g Ad v er s e E v e nt a n d 
S eri o u s A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
T h e m et h o d of r e c or di n g, e v al u ati n g, a n d a s s e s si n g c a u s alit y of  A E s a n d S A E s a n d t h e 
pr o c e d ur e s f or c o m pl eti n g a n d tr a n s mitti n g S A E r e p ort s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 2 .
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p arti ci p a nt’ s c o nt a ct. All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p arti ci p a nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el, will b e 
r e c or d e d i n t h e p arti ci p a nt’ s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s f oll o w s:
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d, o nl y a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d ( e. g.,
h e a d a c h e 
r el at e d t o c o m pl eti o n of t h e s c al e s i n t hi s st u d y ) u ntil t he partici pa nt has bee n disc har ge d 
fro m t he st u d y.
Post -st u d y a d verse e ve nts a n d serio us a d verse e ve nts: T he I n vesti gator is not re q uire d to acti vel y 
mo nitor partici pa nts for a d verse e ve nts after t he partici pant has bee n disc har ge d fro m t he st u d y .
H o w e v er, if t h e I n v e sti g at or l e ar n s of a n y S A E (i n cl u di n g a d e at h) or ot h er a d v er s e 
e v e nt s of c o n c er n , at a n y ti m e aft er a p arti ci p a nt h a s b e e n di s c h ar g e d fr o m t h e st u d y, 
a n d t h e I n v e sti g at or c o n si d er s t h e e v e nt t o b e r e a s o n a bl y r el at e d to a protocol-ma n date d 
i nter ve ntio n, t h e I n v e sti g at or m u st pr o m ptl y n otif y t h e S p o n s or. F or t h e pr o c e d ur e of 
r e p orti n g, s e e A p p e n di x 2 .
8. 3. 2
M et h o d of D et e cti n g A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s
C ar e will b e t a k e n n ot t o i ntr o d u c e bi a s w h e n d et e cti n g A E s a n d/ or S A E s. O p e n -e n d e d 
a n d n o n -l e a di n g v er b al q u e sti o ni n g of t h e p arti ci p a nt i s t h e pr ef err e d m et h o d t o i n q uir e 
a b o ut A E o c c urr e n c e.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p arti ci p a nt e v al u ati o n ti m e - p oi nt s.
8. 3. 3
F oll o w -U p of A d v er s e E v e nt s a n d S eri o u s A d v er s e E v e nt s
8. 3. 3. 1
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e I n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o 
B a s eli n e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e I n v e sti g at or, t h e e v e nt i s 
ot h er wi s e e x pl ai n e d , t h e p arti ci p a nt i s l o st t o f oll o w-u p ( S e cti o n 7. 2 ), or t h e p arti ci p a nt 
wit h dr a w s c o n s e nt. E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p arti ci p a nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e 
d at a v erifi c ati o n. If, aft er f oll o w - u p, r et ur n t o Ba s eli n e st at u s or st a bil i z ati o n c a n n ot b e 
e st a bli s h e d, a n e x pl a n ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
8. 3. 3. 2
S p o n s or F oll o w -U p
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, t h e S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w -u p b y t el e p h o n e, f a x, 
el e ctr o ni c m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e 
i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) 
i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.
8. 3. 4
R e g ul at or y  R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s Ad v er s e 
E v e nt s
Pr o m pt n otifi c ati o n b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or of a S A E i s e s s e nti al s o t h at l e g al 
o bli g ati o n s a n d et hi c al r e s p o n si biliti e s t o w ar d s t h e s af et y of p arti ci p a nt s ar e m et.
T h e S p o n s or will c o m pl y wit h c o u ntr y -s p e cifi c r e g ul at or y r e q uir e m e nt s r el ati n g t o s af et y 
r e p orti n g t o t h e r e g ul at or y a ut h orit y, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s (I R B)/I n d e p e n d e nt 
Et hi c s C o m mitt e e s (I E C), a n d i n v e sti g at or s. 
A n In v e sti g at or w h o r e c ei v e s a n i n v e sti g at or s af et y r e p ort d e s cri bi n g a S A E or ot h er 
s p e cifi c s af et y i nf or m ati o n ( e . g., s u m m ar y or li sti n g of S A E s) fr o m t h e S p o n s or will 
r e vi e w a n d t h e n, fil e it al o n g wit h t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d will n otif y t h e I R B/I E C, 
if a p pr o pri at e a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.
F or i m m e di at e a n d e x p e dit e d r e p orti n g r e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o S p o n s or a n d 
fr o m S p o n s or t o H e alt h A ut h orit y, i n v e sti g at or s, I R B a n d E C, s e e A p p e n di x 2 .
8. 3. 4. 1
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
T hi s s e ct i o n d o e s n ot a p pl y t o t hi s st u d y.
8. 3. 5
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
T hi s s e cti o n d o e s n ot a p pl y t o t hi s st u d y.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
8. 3. 6
Di s e a s e -R el at e d E v e nt s a n d/ or Di s e a s e -R el at e d O ut c o m e s N ot 
Q u alif y i n g a s AE s or S A E s
T hi s s e cti o n d o e s n ot a p pl y t o t hi s st u d y.
8. 3. 7
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s
T hi s s e cti o n d o e s n ot a p pl y t o t hi s st u d y.
8. 4
BI O M A R K E R S
8. 4. 1
Di git al Bi o m ar k er s
At t h e s cr e e ni n g vi sit, t h e c ar e gi v er will b e pr o vi d e d wit h a st u d y s m art p h o n e a n d wri st -
w or n w e ar a bl e wit h a pr e -i n st all e d a p pli c ati o n ( al s o c all e d ‘ a p p’). T h e s m art p h o n e will b e 
pr e -c o nfi g ur e d t o e n s ur e t h at t h e pr e-i n st all e d a p p will b e a c c e s si bl e b y t h e p arti ci p a nt 
a n d c ar e gi v er, wit h ot h er a p p s a n d s etti n g s i n a c c e s si bl e. T h e a p p will i n cl u d e a 
c oll e cti o n of di git al bi o m ar k er a s s e s s m e nt s, i n cl u di n g s ur v e y s a n d a cti v e t e st s, f or t h e 
c ar e gi v er a n d p arti ci p a nt t o c o m pl et e. T h e di git al bi o m ar k er a s s e s s m e nt s c o n si st of t h e 
f oll o wi n g:
1) C ar e gi v er s a n d p arti ci p a nt s will b e a s k e d t o c o m pl et e d ail y r e p ort e d o ut c o m e 
m e a s ur e s (‘ s ur v e y s’) i n t h e s m art p h o n e a p p. C ar e gi v er s will b e a s k e d a s m all n u m b er of 
q u e sti o n s e a c h d a y r el ati n g t o R R B s , s o ci al i nt er a cti o n s a n d s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h 
a uti s m. D e p e n di n g o n t h e p arti ci p a nt’ s a bilit y, t h e p arti ci p a nt will al s o b e a s k e d t h e s a m e 
s et of q u e sti o n s. P arti ci p a nt a bilit y a n d s p e cifi c s y m pt o m s will b e a s s e s s e d b y t h e 
cli ni ci a n at t h e s cr e e ni n g vi sit a n d t h e a p p will b e c o nfi g ur e d a c c or di n gl y.
2) P arti ci p a nt s will b e a s s e s s e d wit h p erf or m a n c e o ut c o m e m e a s ur e s t h at will b e wit hi n 
t h e s m art p h o n e a p p (‘ a cti v e t e st s’). E a c h a cti v e t e st will b e a si m pl e t a s k i n t h e a p p t h at 
l a st s 1 t o 4 mi n ut e s. T h e t e st s will a s s e s s s p ati al w or ki n g m e m or y, e m oti o n r e c o g niti o n, 
s o ci al c o o p er ati o n a n d t h e p arti ci p a nt’ s s p e e c h. D uri n g t h e t e st s, t o u c h i nt er a cti o n s will
b e c a pt ur e d b y t h e s m art p h o n e. A u di o will b e r e c or d e d d uri n g t h e s p e e c h t e st. O n c e a 
w e e k c ar e gi v er s will al s o b e a s k e d t o r e c or d a c o n v er s ati o n wit h t h e p arti ci p a nt t h at i s at 
l e a st 5 mi n ut e s l o n g. A d diti o n al p e o pl e m a y j oi n t hi s r e c or di n g, pr o vi d e d t h e y ar e 
f or m all y i nf or m e d b y t h e c ar e gi v er. T h e a bilit y of t h e p arti ci p a nt t o c o m pl et e t h e a cti v e 
t e st s will b e a s s e s s e d b y t h e cli ni ci a n at t h e s cr e e ni n g vi sit. 
T h e p arti ci p a nt a n d c ar e gi v er will r e c ei v e d ail y r e mi n d er s t o c o m pl et e t h e s ur v e y s a n d 
fr e q u e nt r e mi n d er s t o p erf or m a cti v e t e st s.
3) F or p a s si v e m o nit ori n g, t h e p arti ci p a nt will b e a s k e d t o w e ar a wri st -w or n w e ar a bl e 
e a c h d a y d uri n g all w a ki n g h o ur s. At t h eir c o n v e ni e n c e, p arti ci p a nt s ar e al s o e n c o ur a g e d 
t o w e ar t h e w e ar a bl e at ni g ht. T hi s d e vi c e will tr a c k t h e p arti ci p a nt’ s b o d y m o v e m e nt s. It 
m a y tr a c k h e art
r at e. F or l o c ati o n tr a c ki n g, t h e p arti ci p a nt will al s o b e a s k e d t o c arr y t h e 
s m art p h o n e. C ar e gi v er s m a y b e gi v e n s m all tr a n s mitt er s t o b e pl a c e d ar o u n d t h e h o m e 
t o f a cilit at e i n h o m e l o c ati o n tra c ki n g. P arti ci p a nt s ar e a s k e d t o c h ar g e t h e d e vi c e s 
o v er ni g ht.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
F or pri v a c y r e a s o n s, n o p arti ci p a nt -i d e ntif yi n g i nf or m ati o n i s r e c or d e d. I n a d diti o n, 
p arti ci p a nt s ar e a bl e t o p a u s e t h e l o c ati o n r e c or di n g. F or t h e c o n v er s ati o n r e c or di n g, 
af t er c o m pl eti n g a c o n v er s ati o n r e c or di n g it i s p o s si bl e t o d el et e s o m e or all of t h at 
r e c or di n g. 
All d at a will b e tr a n sf err e d t o t h e S p o n s or. If p arti ci p a nt s h a v e a Wi -Fi n et w or k at h o m e, 
t h e y ar e e n c o ur a g e d t o c o n n e ct t h eir s m art p h o n e t o e n a bl e d at a tr a n sf er. If n o Wi -Fi
n et w or k i s a v ail a bl e, t h e s e n s or d at a will b e tr a n sf err e d d uri n g sit e vi sit s or aft er t h e 
d e vi c e s h a v e b e e n r et ur n e d. D at a ar e e n cr y pt e d a n d u pl o a d e d t o s e c ur e s er v er s 
w h e n e v er t h e p h o n e i s c o n n e ct e d t o Wi -Fi .
For stora ge a n d a nal ysis of a u dio recor di n gs t he S po nsor will follo w , i n detail, t hese g ui deli nes: 
T he ra w a u dio data are e ncr y pte d i n tra nsfer a n d at rest (i n d ustr y gol d sta n dar d 2 5 6 -bit 
as y m metric e ncr y ptio n). For data processi n g a n d a nal ysis p ur poses, t he ra w a u dio data nee d to be 
decr y pte d. Decr y ptio n o nl y occ urs o n a desi g nate d sec ure Roc he ser ver wit h ti g ht access co ntrol. 
Access is gra nte d to a na me d list of researc hers o nl y. Access will be li mite d to as fe w i n di vi d uals 
as possi ble. T he a mo u nt of ra w a u dio data t hat is a vaila ble i n a decr y pte d for mat o n t his ser ver is 
ke pt to a n a bsol ute mi ni m u m. To e ns ure t his, decr y pte d data are eit her a uto maticall y re -
e ncr y pte d or delete d i m me diatel y after bei n g processe d a n d a nal yze d. A nal ysis of t he a u dio data is
a uto mate d as far as is possi ble; ma n ual liste ni n g to t he ra w a u dio data is ke pt to a n a bsol ute 
mi ni m u m. Ma n ual liste ni n g will o nl y be do ne i n selecte d cases as a q ualit y co ntrol ste p for t he 
a uto mate d a nal ysis process.
T h e d e vi c e s i n cl u di n g d et ail e d i n str u cti o n s a n d tr ai ni n g will b e pr o vi d e d t o t h e c ar e gi v er 
at t h e s cr e e ni n g vi sit. P arti ci p a nt s will t h e n h a v e a “r u n -i n” p eri o d wit h t h e d e vi c e fr o m 
t h e s cr e e ni n g vi sit t o t h e B a s eli n e vi sit. P arti ci p a nt s will b e i n str u ct ed t o bri n g t h e 
s m art p h o n e a n d w ri st- wor n w e ar a bl e t o t h e B a s eli n e vi sit a n d e a c h s u b s e q u e nt cli ni c 
vi sit . T h e y will h a v e t h e o p p ort u nit y t o a s k a n y q u e sti o n s a n d a d h er e n c e a n d t e c h ni c al 
st at u s of t h e d e vi c e will b e c h e c k e d . Al s o at s c h e d ul e d p h o n e c o nt a ct s ( s e e T a bl e 2 ) sit e 
p er s o n al will f oll o w -u p o n pr o gr e s s i n c oll e cti o n of di git al bi o m ar k er d at a . At e a c h vi sit, 
p arti ci p a nt s will b e a s k e d t o c o n d u ct t h e a cti v e t e st s u n d er t h e s u p er vi si o n of a p er s o n 
tr ai n e d o n t h e di git al bi o m ar k er a p pr o a c h.
T h e s m art p h o n e a n d wri st -w or n w e ar a bl e m u st b e r et ur n e d t o t h e cli ni c i n c a s e s w h er e 
t h e p arti ci p a nt d o e s n ot m e et eli gi bilit y crit eri a, at t h e e n d of t h e st u d y a n d u p o n e arl y 
t er mi n ati o n.
If a n y p art of t h e di git al bi o m ar k er a s s e s s m e nt s i s n ot s uit a bl e f or t h e p arti ci p a nt, it will 
b e e x cl u d e d fr o m t h e p arti ci p a nt’ s s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s.
At t h e e n d of t h e st u d y or at t h e ti m e w h e n t h e p arti ci p a nt h a s c o m pl et e d t h e st u d y, bot h 
the p arti ci p a nt s a n d t he care gi vers will b e a s k e d t o c o m pl et e s ati sf a cti o n s ur v e y s o n t h eir 
e x p eri e n c e u si n g t h e s m art p h o n e d uri n g t h e st u d y.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
T h e pr e -c o nfi g ur e d st u d y s m art p h o n e a n d wri st -w or n w e ar a bl e d e vi c e will b e u s e d f or 
d at a c oll e cti o n a n d e x pl or at or y a s s e s s m e nt o nl y. T h e s m art p h o n e a n d w e ar a bl e d e vi c e 
will n ot b e u s e d i n t h e di a g n o si s, c ur e, miti g ati o n, tr e at m e nt, or pr e v e nti o n of A S D, a n d 
n o d at a ( e x c e pt a d h er e n c e d at a) i s pl a y e d b a c k t o st u d y p arti ci p a nt s, c ar e gi v er s or sit e 
st aff d uri n g t h e st u d y. A s s u c h, t h e s m art p h o n e a n d w e ar a bl e d e vi c e ar e n ot c o n si d er e d 
m e di c al d e vi c e s i n t hi s st u d y. 
8. 5
TI MI N G O F S T U D Y A S S E S S M E N T S
8. 5. 1
S cr e e ni n g A s s e s s m e nt s
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y st u d y ‑ s p e cifi c s cr e e ni n g t e st s or e v al u ati o n s. I nf or m e d C o n s e nt F or m s 
(I C F s) a n d a s s e nt f or m s f or e nr oll e d p arti ci p a nt a n d f or p arti ci p a nt s w h o ar e n ot 
s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.
All s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p arti ci p a nt s 
m e et all eli gi bilit y crit eri a. T h e I n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g t o r e c or d d et ail s 
of  all p arti ci p a nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or s cr e e ni n g 
f ail ur e.
A n Eli gi bilit y S cr e e n i n g F or m ( E S F) d o c u m e nti n g t h e I n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of e a c h 
s cr e e n e d p arti ci p a nt wit h r e g ar d t o t h e pr ot o c ol’ s i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a i s t o b e 
c o m pl et e d b y t h e I n v e sti g at or a n d k e pt at t h e i n v e sti g ati o n al sit e .
S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d d uri n g t he ti m e wi n do w i n di c at e d i n t h e S o A 
( s e e S e cti o n 1. 2 ), i.e., wit hi n 4 to 2 weeks before t he Baseli ne visit. Ho we ver, i n case of 
u ne x pecte d dela ys d ue to lo gistical or tec h nical reaso ns (e. g., sick ness of care gi vers or raters) , t he 
scree ni n g perio d ma y be e xte n de d to u p to 6 weeks.
At scree ni n g , te st s f or illi cit dr u g s a n d al c o h ol mi s u s e ar e at t h e I n v e sti g at or’ s di s cr eti o n. 
T he I n vesti gator will deci de if a n y tests are re q uire d or not to co nfir m eli gi bilit y i n co nte xt of 
e xcl usio n criterio n # 6. I n a d ditio n, t he selectio n of t he a p pro priate tests a n d test para meters a n d 
t he a p pro priate co m m u nicatio n of possi ble fi n di n gs to partici pa nt a n d pare nts accor di n g to local 
re g ulatio ns will be at t he discretio n of t he In vesti gator. Roc he will s u p port sites i n t he 
i m ple me ntatio n process s ho ul d t he sites nee d (e. g., pro visio n of uri ne di psticks). 
Note: A n y positi ve tests for a m p heta mi nes will nee d to be re vie we d caref ull y b y t he In vesti gator 
o n a case b y case basis, beca use a si g nifica nt pro portio n of peo ple wit h A S D are taki n g sti m ula nts 
s uc h as met h yl p he ni date for t heir atte ntio n-deficit pro ble ms . I n s uc h a case of a mislea di n g dr u g 
alert, a possi ble st u d y partici pa nt will not be e xcl u de d fro m t he st u d y.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
8. 5. 2
A s s e s s m e nt s d uri n g St u d y a n d F oll o w -U p A s s e s s m e nt s
All a s s e s s m e nt s m u st b e p er f or m e d a s p er S o A ( s e e S e cti o n 1. 2 ). Af t er t h e st u d y 
c o m pl eti o n/ e arl y t er mi n ati o n vi sit, a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e f oll o w e d a s o utli n e d i n 
S e cti o n s 8. 3. 1 a n d 8. 3. 3 .
8. 5. 3
A s s e s s m e nt s at U n s c h e d ul e d Vi sit s
If a C O A ( s e e s e cti o n 8. 1. 1 ) c a n n ot b e c o m pl et e d d uri n g t h e vi sit or f or a s c al e t h e t ot al 
s c or e ( e. g., t h e c o m p o sit e s c or e s f or Vi n el a n d T M -II) c a n n ot b e c al c ul at e d wit h t h e 
a v ail a bl e d at a, it s h o ul d b e tri e d t o r e p e at t h e s c al e d uri n g a n u n s c h e d ul e d vi sit wit hi n u p 
t o a p pr o xi m at el y 2 w e e k s.
Pl e a s e s e e S e cti o n 1. 2 f or acti viti e s t h at ar e r e q uir e d t o b e p erf or m e d i n c a s e of a n 
u n s c h e d ul e d vi sit.
9.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S
9. 1
S A M P L E SI Z E J U S TI FI C A T I O N
A p pr o xi m at el y 9 0 p arti ci p a nt s wit h A S D will b e e nr oll e d i nt o si x c o h ort s wit h 
a p pr o xi m at el y 1 5 p arti ci p a nt s e a c h b y t w o f a ct or s I Q a n d a g e:
•
I Q: p arti ci p a nt s wit h A BI Q 7 0 v s p arti ci p a nt s wit h ( A BI Q 5 0 a n d 7 0) 
•
A g e: c hil dr e n 5 t o 1 2 y e ar s; a d ol e s c e nt s 1 3 t o 1 7 y e ar s a n d a d ult s 1 8 t o 4 5 
y e ar s
I n a d diti o n, 4 5 T D h e alt h y p arti ci p a nt s (1 5 c hil dr e n a ge 5 t o 1 2 y e ar s, 1 5 a dolesce nts a ge 1 3 
to 1 7 years, a n d 1 5 a d ults a ge 1 8 to 4 5 years ) will b e e nr oll e d f or v ali d ati o n of di gital 
bi o m ar k er s o nl y.
T h e s a m pl e si z e w a s d et er mi n e d b y pr a cti c al c o n si d er ati o n s a n d n ot b a s e d o n st ati sti c al 
p o w er c al c ul ati o n s .
9. 2
S T A TI S TI C A L A N A L Y S E S
9. 2. 1
D e m o gr a p hi c s a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s
S u m m ari e s a n d li sti n g s will b e pr e p ar e d f or all r el e v a nt B a s eli n e c h ar a ct eri sti c s s u c h a s 
I Q, a g e, s e x, A D O S-2, Vi n el a n d T M -II, C Y-B O C S -A S D, m e di c al hi s t or y i n cl u di n g 
m e di c ati o n s a n d tr e at m e nt s, c ar e gi v er st at u s, e d u c ati o n al st at u s of p arti ci p a nt a n d 
p ar e nt s, et c.
9. 2. 2
S af et y  An al y s e s
All s af et y a n al y s e s will b e b a s e d o n t h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n d efi n e d a s all 
p arti ci p a nt s w h o si g n e d t h e I C F . 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
T a bl e 5
S af et y  St ati sti c al An al y si s M et h o d s
E n d p oi nt
St ati sti c al A n al y si s M et h o d s
A d v er s e e v e nt s
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e e C R F b y t h e I n v e sti g at or f or a d v er s e 
e v e nt s will b e c o d e d b y t h e S p o n s or .
A d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y  m a p p e d t er m a n d a p pr o pri at e 
t h e s a ur u s l e v el.
9. 2. 3
St ati sti c al m et h o d s f or t h e P ri m ar y Obj e cti v e s
All pri m ar y e n d p oi nt s ( R R B s c al e s) will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d d e s cri pti v e 
s u m m ar y st ati sti c s. A d diti o n all y, t h e f oll o wi n g pr o p erti e s will b e i n v e sti g at e d:

T e st /r e-t e st r eli a bilit y wit h met h o d s s u c h a s di s pl a yi n g Bl a n d -Alt m a n Pl ot s, a n d 
c al c ul ati n g i ntr a-cl a s s c orr el ati o n c o effi ci e nt s (I C C) u si n g t h e B a s eli n e a n d 2- w e e k s
d at a b y m e a n s of a n A N O V A m o d el wit h fi x e d vi sit eff e ct s.

I nt er n al c o n si st e n c y wit h m et h o d s s u c h a s d et er mi ni n g Cr o n b a c h’ s al p h a.

C orr el ati n g t h e B a s eli n e v al u e s wit h t h e c orr e s p o n di n g 1 2 -w e e k s v al u e s.
T h e str u ct ur e of mi s si n g d at a a n d dr o p o ut s will b e i n v e sti g at e d (t hi s will al s o a p pl y f or 
t h e s e c o n d ar y a n d e x pl or at or y e n d p oi nt s).
9. 2. 4
St ati sti c al m et h o d s f or t h e S e c o n d ar y  Obj e cti v e s
T h e eff e ct of a g e a n d I Q o n R R B s i n s u bj e ct s wit h A S D will b e e v al u at e d wit h gr a p hi c al 
di s pl a y s a n d b y a p pl yi n g r e gr e s si o n m o d el s wit h t h e R R B s c al e a s d e p e n d e nt a n d a g e 
a n d I Q a n d ot h er p o s si bl e c o v ari at e s 
T h e c orr el ati o n str u ct ur e b et w e e n s c al e s will b e e v al u at e d b y m e a n s of m ulti v ari at e 
m et h o d s s u c h a s pri n ci p al c o m p o n e nt a n al y s e s a n d f a ct or a n al y s e s
All li st e d p -v al u e s will b e i nt er pr et e d o nl y a s d e s cri pti v e w ei g ht s a n d n ot i n a 
c o nfir m at or y s e n s e .
F urt h er d et ail s of pl a n n e d a n al y s e s will b e pr o vi d e d i n t h e t e c h ni c al d o c u m e nt.
9. 2. 5
Di git al Bi o m ar k er A n al y s e s
Di git al bi o m ar k er d at a will b e a n al y z e d f or: a) p arti ci p a nt a d h er e n c e; b) a gr e e m e nt 
b et w e e n p arti ci p a nt/ c ar e gi v er r e p ort s a n d b e h a vi or al d at a; c) d e p e n d e n c e o n a g e a n d 
I Q a n d diff er e n c e fr o m T D h e alt h y p arti ci p a nt s.
a)
Si n c e di git al bi o m ar k er d at a i s c oll e ct e d at h o m e, p arti ci p a nt a n d c ar e gi v er 
c o m pli a n c e i s a n i m p ort a nt m e a s ur e of t h e s u c c e s s of t h e a p pr o a c h. P arti ci p a nt 
a d h er e n c e will b e d et er mi n e d b y b ot h c o m pl eti o n of d ail y t a s k s ( s ur v e y s a n d a cti v e 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
t e st s) a n d u s e of t h e w e ar a bl e, w hi c h c a n b e tr a c k e d wit h s e n s or s t h at ar e b uilt i nt o 
t h e d e vi c e.
b)
T h e p a s si v e m o nit ori n g a p pr o a c h e s will b e a n al y z e d f or a gr e e m e nt wit h 
p arti ci p a nt/ c ar e gi v er r e p ort s . T h e f o c u s of t h e a n al y s e s will b e o n r e p etiti v e 
m o v e m e nt s, p att er n s of m o v e m e nt ar o u n d t h e h o m e a n d b e y o n d, a n d h e art r at e 
si g n al s a s t h e s e r el at e t o a n xi et y.
D e p e n d e n c e of t h e di git al bi o m ar k er a s s e s s m e nt o n a g e a n d I Q a n d diff er e n c e t o t y pi c al 
d e v el o pi n g c o ntr ol s will b e e x pl or e d. 
F urt h er d et ail s of pl a n n e d a n al y s e s will b e pr o vi d e d i n t h e t e c h ni c al d o c u m e nt.
9. 3
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y
All pr ot o c ol d e vi ati o n s will b e li st e d. D at a f or c o n c o mit a nt m e di c ati o n will b e li st e d. T h e 
n u m b er of p arti ci p a nt s w h o w er e e nr oll e d, di s c o nti n u e d a n d c o m pl et e d t h e st u d y will b e 
s u m m ari z e d a n d li st e d.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
1 0.
R E F E R E N C E S
A uti s m a n d D e v el o p m e nt al Di s a biliti e s M o nit ori n g N et w or k S ur v eill a n c e Y e ar 2 0 0 8 
Pri n ci p al I n v e sti g at or s: Pr e v al e n c e of A uti s m S p e ctr u m Di s or d er s —
A uti s m a n d 
D e v el o p m e nt al Di s a biliti e s M o nit ori n g N et w or k, 1 4 Sit e s, U nit e d St at e s, 2 0 0 8: 
C e nt er s of Di s e a s e C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n. M M W R, S ur v eill a n c e S u m m ari e s, V ol. 
6 1: N o. 3.
B ar o n -C o h e n S, W h e el wri g ht S, Hill J et al. T h e “ R e a di n g t h e Mi n d i n t h e E y e s” T e st 
r e vi s e d v er si o n: a st u d y wit h n or m al a d ult s, a n d a d ult s wit h A s p er g er s y n dr o m e or 
hi g h -f u n cti o ni n g a uti s m. 2 0 0 1 ; 4 2( 2): 2 4 1-2 4 2 .
B ar o n -C o h e n S, W h e el wri g ht S, S c a hill V et al. Ar e i nt uiti v e p h y si c s a n d i nt uiti v e 
p s y c h ol o g y i n d e p e n d e nt ? A t e st wit h c hil dr e n wit h A s p er g er s y n dr o m e. J D e v 
L e ar n Di s or d 2 0 0 1; 5: 4 7 – 7 8.
B ar o n -C o h e n S, W h e el wri g ht S , Hill J, et al. T h e “r e a di n g i n t h e mi n d i n t h e e y e s” t e st, 
r e vi s e v er si o n: A st u d y wit h n or m al a d ult s, a n d a d ult s wit h A s p er g er s y n dr o m e or 
hi g h f u n cti o ni n g a uti s m. 2 0 1 0: J C hil d P s y c h ol P s y c hi atr y. 4 2: 2 4 1 -2 5 1.
B a rr ett S L, Ulj ar e vi c M, B a k er E K, Ri c h d al e A L, J o n e s C R G, L e e k a m S R. T h e A d ult 
R e p etiti v e B e h a vi o ur s Q u e sti o n n air e -2 ( R B Q -2 A): A S elf -R e p ort M e a s ur e of 
R e stri ct e d a n d R e p etiti v e B e h a vi o ur s . J A uti s m D e v Di s or d ( 2 0 1 5) 4 5: 3 6 8 0 – 3 6 9 2 .
B e c k A T, E p st ei n N, Br o w n G et al . A n i n v e nt or y f or m e a s uri n g cli ni cal a n xi et y: 
p s y c h o m etri c pr o p erti e s. J o ur n al of C o n s ulti n g a n d Cli ni c al P s y c h ol o g y . 1 9 8 8; 5 6, 
8 9 3 – 8 9 7.
Bl u m b er g S J, Br a ml ett M D, K o g a n M D, et al. T h e N ati o n al H e alt h I nt er vi e w S ur v e y, 
A uti s m a n d D e v el o p m e nt al Di s a biliti e s M o nit ori n g N et w or k, a n d N ati o n al S ur v e y of 
C hil dr e n’ s H e alt h, 2 0 1 3 .
B o dfi s h, J W,  S y m o n s, F J, P ar k er, D E, & L e wi s M H ( 2 0 0 0). V ari eti e s of r e p etiti v e 
b e h a vi or i n a uti s m: C o m p ari s o n s t o m e nt al r et ar d ati o n. J o ur n al of A uti s m a n d 
D e v el o p m e nt al Di s or d er s, 3 0, 2 3 7 – 2 4 3.
B u s n er J, T ar g u m S. ( 2 0 0 7), a s a d a pt e d fr o m K a y, St a nl e y R., P o siti v e a n d N e g ati v e 
S y m pt o m s i n S c hi z o p hr e ni a: A s s e s s m e nt a n d R e s e ar c h. Cli ni c al a n d E x p eri m e nt al 
P s y c hi atr y, M o n o gr a p h N o. 5. Br u n n er/ M a z el, 1 9 9 1.
B u s n er J, T ar g u m, S. ( 2 0 0 7), a s a d a pt e d fr o m S p e ari n g, et al. P s y c hi atr y R e s e ar c h, 
1 9 9 7. 7 3: 1 5 9 -1 7 1.
B u y s s e D, R e y n ol d s C, M o n k T, et al. T h e Pitt s b ur g Sl e e p Q u alit y I n d e x: A N e w 
I n str u m e nt f or P s y c hi atri c Pr a cti c e a n d R e s e ar c h. P s y c hi atr y R e s. 1 9 89 ; 2 8: 19 3 -
2 1 3.
C h a w ar s k a K, Kli n A, P a ul R, M a c ari S, V ol k m ar F. A pr o s p e cti v e st u d y of t o d dl er s wit h 
A S D: s h ort -t er m di a g n o sti c a n d c o g niti v e o ut c o m e s. J C hil d P s y c h ol P s y c hi atr y. 
2 0 0 9 O ct; 5 0( 1 0): 1 2 3 5 -4 5. d oi: 1 0. 1 1 1 1/j. 1 4 6 9 -7 6 1 0. 2 0 0 9. 0 2 1 0 1. x. E p u b 2 0 0 9 J ul 
6.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
C hri st e n s e n D L, B ai o J, V a n N a ar d e n Br a u n, K, et al. Pr e v al e n c e a n d C h ar a ct eri sti c s of 
A uti s m S p e ctr u m Di s or d er A m o n g C hil dr e n A g e d 8 Y e ar s —
A uti s m a n d 
D e v el o p m e nt al Di s a biliti e s M o nit ori n g N et w or k, 1 1 Sit e s, U nit e d St at e s, 2 0 1 2 . 
S ur v eill a n c e S u m m ari e s , 2 0 1 6 ; 6 5( 3): 1-2 3.
C o oli c a n J, Br y s o n S E, Z w ai g e n b a u m L. Bri ef R e p ort: D at a o n t h e St a nf or d – Bi n et 
I nt elli g e n c e S c al e s ( 5t h e d.) i n C hil dr e n wit h A uti s m S p e ctr u m Di s or d er. J A uti s m 
D e v Di s or d. 2 0 0 8; 3 8: 1 9 0 – 1 9 7.
D e v el o p m e nt al Di s a biliti e s M o nit ori n g N et w or k S ur v e ill a n c e Y e ar 2 0 1 0 Pri n ci p al 
I n v e sti g at or s, C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n ( C D C). Pr e v al e n c e of 
a uti s m s p e ctr u m di s or d er a m o n g c hil dr e n a g e d 8 y e ar s - a uti s m a n d 
d e v el o p m e nt al di s a biliti e s m o nit ori n g n et w or k, 1 1 sit e s, U nit e d St at e s, 2 0 1 0. 
M M W R S ur v eill S u m m 2 0 1 4; 6 3: 1 2 1.
D u n n, W . ( 1 9 9 9). S e n s or y pr ofil e. S a n A nt o ni o, T X: T h e P s y c h ol o gi c al C or p or ati o n.
E v a n s D W,  Ulj ar e vi c M, L u s k L G, L ot h E, Fr a zi er T. D e v el o p m e nt of T w o Di m e n si o n al 
M e a s ur e s of R e stri ct e d a n d R e p etiti v e B e h a vi or i n P ar e nt s a n d C h il dr e n. J. of 
A m eri c a n A c a d. C hil d & A d ol e s c e nt P s y c hi atr y, V ol 5 6( 1), J a n 2 0 1 7
Gi oi a G , I s q uit h P K, G u y S C , K e n w ort h y L. B e h a vi or R ati n g I n v e nt or y of E x e c uti v e 
F u n cti o n". C hil d N e ur o p s y c h ol o g y. ( 2 0 0 0) , 6 ( 3): 2 3 5 – 2 3 8. 
d oi: 1 0. 1 0 7 6/ c hi n. 6. 3. 2 3 5. 3 1 5 2. P MI D 1 1 4 1 9 4 5 2.
G o o d m a n W K, Pri c e L H, R a s m u s s e n S A et al. T h e Y al e -Br o w n O b s e s si v e C o m p ul si v e 
S c al e 2: v ali dit y. Ar c h G e n P s y c hi atr y . 1 9 8 9; 4 6( 1 1): 1 0 1 2– 1 0 1 6 .
G ot h a m K, Ri si S, Pi c kl e s A, L or d C. T h e A uti s m Di a g n o sti c O b s er v ati o n S c h e d ul e: 
R e vi s e d Al g orit h m s f or I m pr o v e d Di a g n o sti c V ali dit y. J A uti s m D e v Di s or d ( 2 0 0 7) 
3 7: 6 1 3 – 6 2 7 .
G u y W , e d. E C D E U A s s e s s m e nt M a n u al f or P s y c h o p h ar m a c ol o g y. R e v. e d. W a s hi n gt o n 
D C: U S D e p art m e nt o f H e alt h, E d u c ati o n a n d Welf ar e. 1 9 7 6.
H a milt o n M. T h e a s s e s s m e nt of a n xi et y st at e s b y r at i n g. Br J M e d P s y c h ol. 1 9 5 9; 3 2: 5 0–
5 5.
H o n e y E, M c C o n a c hi e H, T ur n er M et al. V ali d ati o n of t h e r e p etiti v e b e h a vi o ur 
q u e sti o n n air e f or u s e wit h c hil dr e n wit h a uti s m s p e ctr u m di s or d er. R e s e ar c h i n 
A uti s m S p e ctr u m Di s or d er s. 2 0 1 2; 6( 1): 3 5 5 – 3 6 4.
H o u g ht o n R, O n g R C, B ol o g n a ni F. P s y c hi atri c c o m or bi diti e s a n d u s e of p s y c h otr o pi c 
m e di c ati o n s i n p e o pl e
wit h a uti s m s p e ctr u m di s or d er i n t h e U nit e d St at e s. A uti s m 
R e s. 2 0 1 7; 1 0( 1 2): 2 0 3 7 -2 0 4 7 .
Kl ei n m a n J M, V e nt ol a P E, P a n d e y J, V er b ali s A D, B art o n M, H o d g s o n S, Gr e e n J, 
D u m o nt -M at hi e u
T, R o bi n s D L, F ei n D. Di a g n o sti c st a bilit y i n v er y y o u n g c hil dr e n 
wit h a uti s m s p e ctr u m di s or d er s. J A uti s m D e v Di s or d. 2 0 0 8 A pr; 3 8( 4): 6 0 6 -1 5. 
E p u b 2 0 0 7 O ct 9.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
L e e k m a n S, T a n d o s J, M c C o n a c hi e H et al . R e p etiti v e b e h a vi o ur s i n t y pi c all y d e v el o pi n g 
2- y e ar ol d. J o ur n al of C hil d P s y c h ol o g y a n d P s y c hi atr y. 2 0 0 7; 4 8( 1 1): 1 1 3 1 – 1 1 3 8.
L e v y S E, M a n d ell D S, S c h ult z R T: A uti s m. L a n c et. 2 0 0 9; 3 7 4: 1 6 2 7 – 1 6 3 8.
L or d C, Ri si S, L a m br e c ht L, C o o k E H Jr, L e v e nt h al B L, Di L a v or e P C, et al. ( 2 00 0). T h e 
a uti s m di a g n o sti c o b s er v ati o n s c h e d ul e -g e n eri c: A st a n d ar d m e a s ur e of s o ci al a n d 
c o m m u ni c ati o n d efi cit s a s s o ci at e d wit h t h e s p e ctr u m of a uti s m. J o ur n al of A uti s m 
a n d D e v el o p m e nt al Di s or d er s, 3 0( 3), 2 0 5 – 2 2 3.
L or d C, R utt er M, L e C o ut e ur A. ( 1 9 9 4) A uti s m Di a g n o sti c I nt er vi e w -R e vi s e d: A R e vi s e d 
V er si o n of a Di a g n o sti c I nt er vi e w f or C ar e gi v er s of I n di vi d u al s wit h P o s si bl e 
P er v a si v e D e v el o p m e nt al Di s or d er s. J A uti s m D e v Di s or d. 1 9 9 4, V ol 2 4, N o 5: 6 5 9 -
6 8 5.
O w e n s J A, S pirit o A, M c G ui n n M. T h e c hil dr e n’ s sl e e p h a bit s q u e sti o n n air e ( C S H Q): 
p s y c h o m etri c pr o p erti e s of a s ur v e y i n str u m e nt f or s c h o ol -a g e d c hil dr e n. Sl e e p 
2 0 0 0; 2 3( 8): 1 0 4 3 – 5 1.
Ri c hl er J, H u ert a M, Bi s h o p S L et al. D e v el o p m e nt al tr aj e ct ori e s of r e stri ct e d a n d 
r e p etiti v e b e h a vi or s a n d i nt er e st s i n c hil dr e n wit h a uti s m s p e ctr u m di s or d er s. D e v 
P s y c h o p at h ol o g y . 2 0 1 0; 2 2: 5 5 -6 9 .
R oi d G H . St a nf or d-Bi n et i nt elli g e n c e s c al e s ( 5t h e d.). 2 0 0 3, It a s c a, I L: Ri v er si d e 
P u bli s hi n g.
S c a hill L, A m a n M G, L e c a v ali er L et al. M e a s uri n g r e p etiti v e b e h a vi or s a s a tr e at m e nt 
e n d p oi nt i n y o ut h wit h a uti s m s p e ctr u m di s or d er. A uti s m. 2 0 1 5; 1 9( 1) 3 8 -5 2.
S c a hill L. C hil dr e n’ s Y al e Br o w n o b s e s si v e c o m p ul si v e s c al e i n a uti s m s p e ctr u m 
di s or d er: c o m p o n e nt str u ct ur e a n d c orr el at e s of s y m pt o m c h e c kli st. J A m er A c a d 
C hil d A d ol e s c P s y c hi atr y . 2 0 1 4; 5 3( 1): 9 7 – 1 0 7 .
S p arr o w, S S, Ci c c h etti, D, & B all a, D A. Vi n el a n d A d a pti v e B e h a vi or S c al e s -2 n d e diti o n 
m a n u al. Mi n n e a p oli s, M N: N C S P e ar s o n, I n c. 2 0 0 5.
T o m c h e c k S D,  D u n n W . S e n s or y Pr o c e s si n g i n C hil dr e n W it h a n d Wit h o ut A uti s m: A 
C o m p ar ati v e St u d y U si n g t h e S h ort S e n s or y Pr ofil e . A m eri c a n J . of O c c u p .
T h er a p y. 2 0 0 7; 6 1( 2): 1 9 0 -2 0 0 .
V ar ni J W , S h er m a n S A, B ur wi n kl e T M, Di c ki n s o n P E a n d Di x o n P ( 2 0 0 4). T h e 
P e d s Q L ™ F a mil y I m p a ct M o d ul e: Pr eli mi n ar y r eli a bilit y a n d v ali dit y. H e alt h a n d 
Q u alit y of Lif e O ut c o m e s. 2: 5 5.
W a rr e n Z, M c P h e et er s M L, S at h e N, et al. A s y st e m ati c r e vi e w of e arl y i nt e n si v e 
i nt er v e nti o n f or a uti s m s p e ctr u m di s or d er s. P e di atri c s 2 0 1 1; 1 2 7: e 1 3 0 3−1 1.
W a t ki n s MW a n d B e a uj e a n A A. Bif a ct or str u ct ur e of t h e W e c h sl er Pr e s c h o ol a n d 
Pri m ar y S c al e of I nt elli g e n c e - F o urt h E diti o n. S c h o ol P s y c h ol o g y Q u art erl y, V ol 
2 9( 1), M ar 2 0 1 4, 5 2 -6 3.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
W e c h sl er D. W e c h sl er A b br e vi at e d S c al e of I nt elli g e n c e -S e c o n d E diti o n ( W A SI -II). 
P e ar s o n: S a n A nt o ni o, T X. 2 0 1 1.
Wi n k L K, Eri c k s o n C A, M c D o u gl e C J. P h ar m a c ol o gi c tr e at m e nt of b e h a vi or al s y m pt o m s 
a s s o ci at e d wit h a uti s m a n d ot h er p er v a si v e d e v el o p m e nt al di s or d er s. C urr Tr e at 
O pti o n s N e ur ol . 2 0 1 0; 1 2( 6):5 2 9 -3 8 .
Z a bl ot s k y B , Bl a c k LI , Ma e n n er M J , et al. E sti m at e d Pr e v al e n c e of A uti s m a n d Ot h er 
D e v el o p m e nt al Di s a biliti e s F oll o wi n g Q u e sti o n n air e C h a n g e s i n t h e 2 0 1 4 N ati o n al 
H e alt h I nt er vi e w S ur v e y . N atl h e alt h St at R e p ort. 2 0 1 5; 1 3( 8 7): 1-2 0.
1 1.
S U P P O R TI N G D O C U M E N T A TI O N A N D O P E R A TI O N A L
C O N SI D E R A TI O N S
T h e f oll o wi n g s e cti o n i n cl u d e s st a n d ar d a p p e n di c e s : A p p e n di x 1 (for r e g ul at or y, et hi c al 
a n d st u d y o v er si g ht c o n si d er ati o n s), A p p e n di x 2 (f or A E d efi niti o n s, r e p orti n g). A d diti o n al 
st u d y -r el at e d a p p e n di c e s ar e i n or d er of a p p e ar a n c e i n t h e pr ot o c ol.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
A p p e n di x 1
R e g ul at or y, Et hi c al, a n d St u d y  O v er si g ht C o n si d er ati o n s
1.
R E G U L A T O R Y A N D E T HI C A L  C O N SI D E R ATI O N S
1. 1.
C O M P LI A N C E WI T H L A W S A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e l a w s a n d 
r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al. T h e st u d y will c o m pl y w it h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt: D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g). St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) a p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s. St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E U/ E E A will c o m pl y 
wit h t h e E U Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C).
1. 2.
I N S TIT U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I C F s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p arti ci p a nt ( e. g., 
a d v erti s e m e nt s, di ari e s et c), a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o 
t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C 
b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d. I n a d diti o n, a n y p arti ci p a nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e 
a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e r e q uir e m e nt s, 
p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C. I n v e sti g at or s ar e al s o r e s p o n si bl e 
f or pr o m ptl y i nfor mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( S e cti o n 2. 3. 1 of t hi s 
A p p e n di x ).
T h e I n v e sti g at or s h o ul d f oll o w t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s ( a s 
s p e cifi e d) t o t h e S p o n s or. I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s or ot h er 
s af et y ‑ r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or. I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or 
e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h H e alt h 
A ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e.
1. 3.
I N F O R M E D C O N S E N T/ AS S E N T F O R M S
T h e S p o n s or’ s M a st er
I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I C F s s u c h a s a 
C hil d’ s A s s e nt or C ar e gi v er' s I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p pli c a bl e) will b e pr o vi d e d t o
e a c h sit e. If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e. 
P arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d t h at t h eir p arti ci p ati o n i s v ol u nt ar y. P arti ci p a nt s or t h eir 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e ( g u ar di a n or c ar e gi v er) will b e r e q uir e d t o si g n a 
st at e m e nt of i nfor m e d c o n s e nt t h at m e et s t h e r e q uir e m e nt s of 2 1 C F R 5 0, l o c al 
r e g ul ati o n s, I C H g ui d eli n e s, H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
r e q uir e m e nt s, w h er e a p pli c a bl e, a n d t h e I R B/I E C or st u d y c e nt er. T h e S p o n s or or it s 
d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e 
I C F s or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e “ C o n s e nt 
F or m s”) b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n. T h e fi n al I R B/ E C ‑ a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e 
pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or H e alt h A ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al 
r e q uir e m e nt s. A c o p y of t h e I C F( s) si g n e d b y all p arti e s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
p arti ci p a nt or t h e p arti ci p a nt’ s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p arti ci p a nt or t h e p arti ci p a nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. T h e c a s e 
hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p arti ci p a nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt 
pr o c e s s a n d t h at writt e n i nfor m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e 
p arti ci p a nt t o t a k e p art . T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e 
pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or H e alt h A ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s if r e q uir e d a s p er l o c al 
r e g ul ati o n s.
P arti ci p a nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s ( or 
t o a si gnif i c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s 
a n d I R B/ E C p oli c y) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. F or a n y u p d at e d or r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p arti ci p a nt s h all d o c u m e nt 
t h e i nfor m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e 
u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p arti ci p a nt or t h e 
p arti ci p a nt’ s l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e. All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st 
r e m ai n i n e a c h p arti ci p a nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or 
v erifi c ati o n b y st u d y m o nit or s at a n y ti m e.
P arti ci p a nt s w h o ar e r e -s cr e e n e d ar e r e q uir e d t o si g n a n e w I C F.
1. 4.
C O N FI D E N TI A LI T Y
P arti ci p a nt s will b e a s si g n e d a u ni q u e i d e ntifi er b y t h e S p o n s or. A n y p arti ci p a nt r e c or d s 
or d at a s et s t h at ar e tr a n sf err e d t o t h e S p o n s or will c o nt ai n t h e i d e ntifi er o nl y; p arti ci p a nt 
n a m e s or a n y i nf or m ati o n w hi c h w o ul d m a k e t h e p arti ci p a nt i d e ntifi a bl e will n ot b e 
tr a n sf err e d. 
T h e p arti ci p a nt m u st b e i nf or m e d t h at hi s/ h er p er s o n al st u d y -r el at e d d at a will b e u s e d b y 
t h e S p o n s or i n a c c or d a n c e wit h l o c al d at a pr ot e cti o n l a w. T h e l e v el of di s cl o s ur e m u st 
al s o b e e x pl ai n e d t o t h e p ar ti ci p a nt. 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p arti ci p a nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er 
a p pr o pri at e m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p arti ci p a nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt 
p ur p o s e s.
T h e p arti ci p a nt m u st b e i nf or m e d t h at hi s/ h er m e di c al r e c or d s m a y b e e x a mi n e d b y 
Cli ni c al Q u alit y A s s ur a n c e a u dit or s or ot h er a ut h ori z e d p er s o n n el a p p oi nt e d b y t h e 
S p o n s or, b y a p pr o pri at e I R B/I E C m e m b er s, a n d b y i n s p e ct or s fr o m r e g ul at or y 
a ut h oriti e s.
1. 5.
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e H e alt h A ut h oriti e s. 
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr ovi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or o n e y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y (i. e., L P L O ).
2.
D A T A  H AN D LI N G A N D R E C O R D
2. 1.
D A T A  C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T R E S P O N SI BI LI TI E S
2. 1. 1.
D at a Q u alit y  As s ur a n c e
All p arti ci p a nt d at a r el ati n g t o t h e st u d y will b e r e c or d e d o n el e ctr o ni c C R F u nl e s s 
tr a n s mitt e d t o t h e S p o n s or or d e si g n e e el e ctr o ni c all y ( e. g., s c al e s d at a). T h e I n v e sti g at or 
i s r e s p o n si bl e f or v erif yi n g t h at d at a e ntri e s ar e a c c ur at e a n d c orr e ct b y p h y si c all y or 
e l e ctr o ni c all y si g ni n g t h e C R F.
T h e I n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a c c ur at e d o c u m e nt ati o n ( s o ur c e d at a) t h at s u p p ort s t h e 
i nf or m ati o n e nt er e d i n t h e C R F.
T h e I n v e sti g at or m u st p er mit st u d y -r el at e d m o nit ori n g, a u dit s, I R B/I E C r e vi e w, a n d 
r e g ul at or y a g e n c y i n s p e cti o n s a n d pr o vi d e dir e ct a c c e s s t o s o ur c e d at a d o c u m e nt s.
T h e S p o n s or or d e si g n e e i s r e s p o n si bl e f or t h e d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y i n cl u di n g 
q u alit y c h e c ki n g of t h e d at a.
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n t o c o nfir m t h at d at a e nt er e d 
i nt o t h e C R F b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m 
s o ur c e d o c u m e nt s; t h at t h e s af et y a n d ri g ht s of p arti ci p a nt s ar e b ei n g pr ot e ct e d; a n d t h at 
t h e st u d y i s b ei n g c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e ntl y a p pr o v e d pr ot o c ol a n d a n y 
ot h er st u d y a gr e e m e nt s, I C H G C P, a n d all a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
2. 1. 2.
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt D at a
2. 1. 2. 1
El e ctr o ni c Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt D at a
P arti ci p a nt s will u s e a n e C O A d e vi c e t o c a pt ur e C O A d at a. T h e d at a will b e tr a n s mitt e d 
el e ctr o ni c all y t o a c e ntr ali z e d d at a b a s e at t h e e C O A v e n d or. E ntri e s s h o ul d b e r e vi e w e d 
f or c o m pl et e n e s s d uri n g t h e cli ni c vi sit.
e C O A d at a will b e c oll e ct e d u si n g a n el e ctr o ni c d e vi c e pr o vi d e d b y a n e C O A v e n d or. 
T h e d e vi c e i s d e si g n e d f or e ntr y of d at a i n a w a y t h at i s attri b ut a bl e, s e c ur e, a n d 
a c c ur at e, i n c o m pli a n c e wit h U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A) r e g ul ati o n s f or 
el e ctr o ni c r e c or d s ( 2 1 C F R P art 1 1). S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or 
a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or’ s st a n d ar d 
pr o c e d ur e s.
2. 1. 3 . 
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e -e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y. 
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st o r y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F .
2. 1. 4.
S o ur c e D at a R e c or d s
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p arti ci p a nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e. T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, C O A s ( p a p er or e C O A), 
e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, 
p arti ci p a nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o ‑ t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d b el o w.
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n, t h e In v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st pr o vi d e t h e 
S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or tri al ‑ r el at e d 
m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w. T h e i n v e sti g ati o n al sit e m u st al s o all o w 
i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e H e alt h Aut h o riti e s.
2. 1. 5 .
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a n i n v e sti g ati o n al sit e’ s 
c o m p ut eri z e d m e di c al r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e 
el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e a s t h e s o ur c e d o c u m e n t if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d in 
a c c or d a n c e wit h H e alt h A ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d 
i n cli ni c al r e s e ar c h. A n a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s 

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y of d at a. If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d 
m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e 
c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e .
2. 2.
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s, i n cl u di n g si g n e d I C F/ A s s e nt s, p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s
st u d y m u st b e r et ai n e d b y t h e I n v e sti g at or f or at l e a st 1 5 y e ar s aft er st u d y c o m pl eti o n 
u nl e s s l o c al r e g ul ati o n s or i n stit uti o n al p oli ci e s r e q uir e a l o n g er r et e nti o n p eri o d. N o 
r e c or d s m a y b e d e str o y e d d uri n g t h e r et e nti o n p eri o d wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e 
S p o n s or . N o r e c or d s m a y b e tr a n sf err e d t o a n ot h er l o c ati o n or p art y wit h o ut writt e n 
n otifi c ati o n t o t h e S p o n s or .
A u di o r e c or di n g s will b e m ai nt ai n e d o n a s e c ur e s er v er t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t h e 
st u d y a n d will b e retai ne d for at least 1 5 y e ar s aft er st u d y c o m pl eti o n . No recor ds ma y be 
destro ye d d uri n g t he rete ntio n perio d wit ho ut t he writte n a p pro val of t he S po nsor.
F or c o u ntri e s w h er e Et hi c s C o m mitt e e s or t h e Mi ni str y of H e alt h w ill n ot a p pr o v e a u di o 
r e c or di n g of p arti ci p a nt i nt er vi e w s, r e vi e w of t h e s c al e w or k s h e et s, s u b mitt e d a s p art of 
t h e a s s e s s m e nt s o ur c e i nf or m ati o n, will b e p erf or m e d t o v erif y a c c ur a c y of s c ori n g a n d 
a d h er e n c e t o st u d y c o n v e nti o n s.
2. 3.
S T U D Y R E C O R D S
T h e I n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y r e c o n str u ct e d, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I C F s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d g o v er n m e nt al a p pr o v al. 
2. 3. 1.
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s
A n y s u b st a nti al pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or. S u b st a nti al 
pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s 
( w h er e a p pli c a bl e) i n a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p arti ci p a nt s or a n y n o n -s u b st a nti al c h a n g e s, a s 
d ef i n e d b y r e g ul ator y r e q uir e m e nt s.
2. 3. 2.
P u bli c ati o n P oli c y
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c m e eti n g s. If t hi s i s 
f or e s e e n, t h e I n v e sti g at or a gr e e s t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or 
f or a p pr o v al pri or t o s u b mi s si o n. T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct pr o pri et ar y 
i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er st u di e s t h at m a y 
n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e I n v e sti g at or.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 9 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
T h e S p o n s or will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s. I n 
a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a. I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g I n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.
A n y f or m al p u bli c ati o n of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d 
t h at of c o n v e nti o n al m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e 
I n v e sti g at or a n d t h e a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A ut h or s hi p will b e d et e r mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e mai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
2. 3. 3.
Di s s e mi n ati o n of Cli ni c al St u d y  D at a
A cli ni c al st u d y r e p ort c o nt ai ni n g t h e r e s ult s of t hi s tri al will b e m a d e a v ail a bl e t o a n y o n e 
w h o r e q u e st s a c o p y. A d e s cri pti o n of t hi s cli ni c al tri al a n d a s u m m ar y of it s r e s ult s will 
b e a v ail a bl e at htt p:// w w w. Cli ni c al Tri al s. g o v .
2. 3. 4.
Sit e I n s p e cti o n s
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p arti ci p a nt s’ me di c al r e c or d s, a n d e C R F s. T h e I n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al H e alt h A ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s, a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
3.
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E
T h e S p o n s or of t h e tri al i s F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d. T h e S p o n s or i s r e s p o n si bl e f or t h e 
st u d y m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, st ati sti c al a n al y si s a n d m e di c al writi n g f or t h e
cli ni c al st u d y r e p ort.
4.
S T U D Y A N D SI T E C L O S U R E
T h e S p o n s or ( or d e si g n e e) h a s t h e ri g ht t o cl o s e t h e st u d y sit e or t er mi n at e t hi s st u d y at 
a n y ti m e. R e a s o n s f or t er mi n ati n g t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e 
f oll o wi n g:

P arti ci p a nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y .
T h e S p o n s or will n otif y t h e I n v e sti g at or a n d H e alt h A ut h oriti e s (if a p pli c a bl e) if t h e st u d y 
i s pl a c e d o n h ol d, or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y or d e v el o p m e nt 
pr o gr a m.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 0 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
St u d y sit e s will b e cl o s e d u p o n st u d y c o m pl eti o n. A st u d y sit e i s c o n si d er e d cl o s e d w h e n 
all r e q uir e d d o c u m e nt s a n d st u d y s u p pli e s h a v e b e e n c oll e ct e d a n d a st u d y sit e cl o s ur e 
vi sit h a s b e e n p erf or m e d.
T h e In v e sti g at or m a y i niti at e st u d y sit e cl o s ur e at a n y ti m e, pr o vi d e d t h er e i s r e a s o n a bl e 
c a u s e a n d s uffi ci e nt n oti c e i s gi v e n i n a d v a n c e of t h e i nt e n d e d t er mi n ati o n.
R e a s o n s f or t h e e arl y cl o s ur e of a st u d y sit e b y t h e S p o n s or or I n v e sti g at or m a y i n cl u d e 
b ut ar e n ot li mit e d t o:

F ail ur e of t h e In v e sti g at or t o c o m pl y wit h t h e pr ot o c ol, t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I R B/I E C or l o c al H e alt h Aut h oriti e s, t h e S p o n s or' s pr o c e d ur e s, or G C P g ui d eli n e s .

I n a d e q u at e r e cr uit m e nt of p arti ci p a nt s b y t h e In v e sti g at or .

Di s c o nti n u ati o n of f urt h er st u d y tr e at m e nt d e v el o p m e nt .

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 1 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
A p p e n di x 2
A d v er s e E v e nt s: D efi niti o n s a n d Pr o c e d ur e s f or E v al u ati n g, 
F oll o w- u p a n d R e p orti n g
1.
D E FI NI TI O N O F A D V E R S E E V E N T S
A c c or di n g t o t h e E 2 A I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a p arti ci p a nt or cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct 
a d mi ni st er e d a p h ar m a c e uti c al pr o d u ct a n d w hi c h d o e s n ot n e c e s s aril y h a v e t o h a v e a 
c a u s al r el ati o n s hi p wit h t hi s tr e at m e nt.
A n a d v er s e e v e nt c a n t h er ef or e b e:

A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct.
E v e nt s M e eti n g
t h e AE D efi niti o n:

A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e n ti o n.
E v e nt s N O T M e eti n g
t h e AE D efi niti o n:

A b n or m al s af et y a s s e s s m e nt s w hi c h ar e a s s o ci at e d wit h t h e u n d erl yi n g di s or d er , 
u nl e s s j u d g e d b y t h e I n v e sti g at or t o b e m or e s e v er e t h a n e x p e ct e d f or t h e 
p arti ci p a nt’ s c o n diti o n.

T h e di s or d er b ei n g st u di e d or e x p e ct e d pr o gr e s si o n, si g n s, or s y m pt o m s of t h e 
di s or d er b ei n g st u di e d, u nl e s s m or e s e v er e t h a n e x p e ct e d f or t h e p arti ci p a nt’ s 
c o n diti o n.

M e di c al or s ur gi c al pr o c e d ur e ( e. g., e n d o s c o p y, a p p e n d e ct o m y): t h e c o n diti o n t h at 
l e a d s t o t h e pr o c e d ur e i s a n A E.

Sit u at i o n s w h er e a n u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e di d n ot o c c ur ( s o ci al a n d/ or 
c o n v e ni e n c e a d mi s si o n t o a h o s pit al).

A nti ci p at e d d a y -t o-d a y fl u ct u ati o n s of pr e -e xi sti n g di s or d er ( s) pr e s e nt or d et e ct e d at 
t h e st art of t h e st u d y t h at d o n ot w or s e n.
2.
D E FI NI TI O N O F S E RI O U S A D V E R S E E V E N T S
If a n e v e nt i s n ot a n A E p er d efi niti o n a b o v e, t h e n it c a n n ot b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt 
( S A E) e v e n if s eri o u s c o n diti o n s ar e m et ( e. g., h o s pit ali z ati o n f or si g n s/ s y m pt o m s of t h e 
di s e a s e u n d er st u d y, d e at h d u e t o pr o gr e s si o n of di s e a s e).
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s d efi n e d a s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e (i. e., 
pr o c e d ur al -r el at e d):

R e s ult s i n d e at h.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 2 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2

I s lif e-t hr e at e ni n g.
T h e t er m "lif e -t hr e at e ni n g" i n t h e d efi niti o n of " s eri o u s" r ef er s t o a n e v e nt i n w hi c h 
t h e p arti ci p a nt w a s at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt; it d o e s n ot r ef er t o a n 
e v e nt w hi c h h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e c a u s e d d e at h if it w a s m or e s e v er e.

R e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n
( s e e A p p e n di x 3 ).
I n g e n er al, h o s pit ali z ati o n si g nifi e s t h at t h e p arti ci p a nt h a s b e e n d et ai n e d ( u s u all y 
i n v ol vi n g at l e a st a n o v er ni g ht st a y) at t h e h o s pit al or e m er g e n c y w ar d f or 
o b s er v ati o n a n d/ or tr e at m e nt t h at w o ul d n ot h a v e b e e n a p pr o pri at e i n t h e 
p h y si ci a n’ s offi c e or o ut p ati e nt s etti n g. C o m pli c ati o n s t h at o c c ur d uri n g 
h o s pit ali z ati o n ar e A E s. If a c o m pli c ati o n pr ol o n g s h o s pit ali z ati o n or f ulfill s a n y ot h er 
s eri o u s crit er i a, t h e e v e nt i s s eri o u s. Wh e n i n d o u bt a s t o w h et h er “ h o s pit ali z ati o n” 
o c c urr e d or w a s n e c e s s ar y, t h e A E s h o ul d b e c o n si d er e d s eri o u s.
H o s pit ali z ati o n f or el e cti v e tr e at m e nt of a pr e -e xi sti n g c o n diti o n t h at di d n ot w or s e n 
fr o m Ba s eli n e i s n ot c o n si d er e d a n A E.

R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y /i n c a p a cit y
Di s a bilit y m e a n s s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p arti ci p a nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al 
lif e f u n cti o n s.
T hi s d efi niti o n i s n ot i nt e n d e d t o i n cl u d e e x p eri e n c e s of r el ati v el y mi n or m e di c al 
si g ni fi c a n c e s u c h a s u n c o m pli c at e d h e a d a c h e, n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, i nfl u e n z a, 
a n d a c ci d e nt al tr a u m a ( e. g., s pr ai n e d a n kl e) w hi c h m a y i nt erf er e wit h or pr e v e nt 
e v er y d a y lif e f u n cti o n s b ut d o n ot c o n stit ut e a s u b st a nti al di sr u pti o n.

I s a c o n g e nit al a n o m al y/birt h d ef e ct – n ot a p pli c a bl e f or t hi s st u d y.

Ot h er si g nifi c a nt e v e nt s :
M e di c al or s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er S A E 
r e p orti n g i s a p pr o pri at e i n ot h er sit u ati o n s s u c h a s i m p ort a nt m e di c al e v e nt s t h at 
m a y n ot
b e i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g or r e s ult i n d e at h or h o s pit ali z ati o n b ut m a y 
j e o p ar di z e t h e p artici p a nt or m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt 
o n e of t h e ot h er o ut c o m e s li st e d i n t h e a b o v e d efi niti o n. T h e s e e v e nt s s h o ul d
u s u all y b e c o n si d er e d s eri o u s.
3.
R E C O R DI N G O F A D V E R S E E V E N T A N D/ O R S E RI O U S 
A D V E R S E E V E N T
W h e n a n A E/ S A E o c c ur s, i t i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e In v e sti g at or t o r e vi e w all
d o c u m e nt ati o n ( e. g., h o s pit al pr o gr e s s n ot e s, l a b or at or y r e p ort s, a n d di a g n o sti c s r e p ort s) 
r el ate d t o t h e e v e nt.
T h e I n v e sti g at or will t h e n r e c or d all r el e v a nt A E/ S A E i nf or m ati o n i n t h e C R F.
It i s n ot a c c e pt a bl e f or t h e I n v e sti g at or t o s e n d p h ot o c o pi e s of t h e p arti ci p a nt’ s m e di c al 
r e c or d s t o M e di c al M o nit or
i n li e u of c o m pl eti o n of t h e e C R F .

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 3 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
T h er e m a y b e i n st a n c e s w h e n c o pi e s of m e di c al r e c or d s f or c ert ai n c a s e s ar e r e q u e st e d 
b y S p o n s or . I n t hi s c a s e, all p arti ci p a nt i d e ntifi er s, wit h t h e e x c e pti o n of t h e p arti ci p a nt 
n u m b er, will b e r e d a ct e d o n t h e c o pi e s of t h e m e di c al r e c or d s b ef or e s u b mi s si o n t o 
S p o n s or .
T h e In v e sti g at or will att e m pt t o e st a bli s h a di a g n o si s of t h e e v e nt b a s e d o n si g n s, 
s y m pt o m s, a n d/ or ot h er cli ni c al i nf or m ati o n. W h e n e v er p o s si bl e, t h e di a g n o si s ( n ot t h e 
i n di vi d u al si g n s/ s y m pt o m s) will b e d o c u m e nt e d a s t h e A E/ S A E.
3. 1.
A S S E S S M E N T O F S E V E RI T Y
T h e I n v e sti g at or will m a k e a n a s s e s s m e nt of s e v erit y f or e a c h A E a n d S A E r e p ort e d 
d uri n g t h e st u d y a n d a s si g n it t o o n e of t h e c at e g ori e s pr o vi d e d i n T a bl e 1 ( a s a 
g ui d a n c e f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y).
T h e t er m s “ s e v er e” a n d “ s eri o u s” ar e n ot s y n o n y m o u s. S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt (r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v e r e, or a c c or di n g t o a pr e-d ef i n e d 
gr a di n g crit eri a [ e. g., N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s [ N CI C T C A E] crit eri a); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al 
si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt.
T a bl e 1 A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e
S e v erit y
D e s cri pti o n
Mil d
Di s c o mf ort n oti c e d, b ut n o di sr u pti o n of n or m al d ail y a cti vit y
M o d er at e
Di s c o mf ort s uffi ci e nt t o r e d u c e or aff e ct n or m al d ail y a cti vit y
S e v er e
I n c a p a cit ati n g wit h i n a bilit y t o w or k or t o p erf or m n or m al d ail y a cti vit y
N ot e: R e g ar dl e s s of s e v erit y, s o m e e v e nt s m a y al s o m e et s eri o u s n e s s crit eri a. R ef er t o 
d efi niti o n of a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( s e e a b o v e ).
3. 2.
A S S E S S M E N T O F C A U S A LI T Y
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p arti ci p a nt, t h e cir c u m st a n c e s 
s urr o u n di n g t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o 
d et er mi n e w h et h er or n ot a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y 
m a n d at e d pr o c e d ur e s, i n di c ati n g " y e s" o r " n o" a c c or di n gl y. T h e f oll o wi n g g ui d a n c e 
s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n:

K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y.

Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p arti ci p a nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n 
t o i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t he e v e nt.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 4 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2

Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt.
4.
F O L L O W -U P O F A E S A N D S A E S
T h e I n v e sti g at or i s o bli g at e d t o p erf or m or arr a n g e f or t h e c o n d u ct of s u p pl e m e nt al 
m e a s ur e m e nt s a n d/ or e v al u ati o n s a s m e di c all y i n di c at e d or a s r e q u e st e d b y S p o n s or t o
el u ci d at e t h e n at ur e a n d/ or c a u s alit y of t h e A E or S A E a s f ull y a s p o s si bl e. T hi s m a y 
i n cl u de a d diti o n al l a b or at or y t e st s or i n v e sti g ati o n s, hi st o p at h ol o gi c al e x a mi n ati o n s, or 
c o n s ult ati o n wit h ot h er h e alt h c ar e pr of e s si o n al s.
N e w or u p d at e d i nf or m ati o n will b e r e c or d e d i n t h e ori gi n all y c o m pl et e d e C R F .
T h e I n v e sti g at or will s u b mit a n y u p d at e d S A E d at a t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of 
r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n.
5.
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G AT O R T O S P O N S O R
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s ks i n a cli ni c al tri al. T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e I n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt. T h e f oll o wi n g i s a li st 
of  e v e nt s t h at t h e In v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt:

S eri o u s a d v er s e e v e nt s ca use d b y a protocol-ma n date d i nter ve ntio n o nl y .
T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n). N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:

N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s .

Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s .

C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n .

C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y .

A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt .
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri ou s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al H e alt h A ut h orit y a n d I R B/ E C.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 5 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
5. 1  
R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S O F S E RI O U S A D V E R S E 
E V E N T S
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a 
pr ot o c ol -m a n d at e d
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d. T h e S eri o u s A d v er s e E v e nt/ A d v er s e 
E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m pr o vi d e d t o I n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d 
a n d s u b mitt e d t o t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt R e s p o n si bl e i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt).
For re ports of serio us a d verse e ve nts ca use d b y a protocol -ma n date d i nter ve ntio n t hat occ ur after 
t he Baseli ne visit, i n vesti gators s ho ul d recor d all case details t hat ca n be gat here d i m me diatel y 
(i.e., wit hi n 2 4 ho urs after lear nin g of t he e ve nt) o n t he a p pro priate Serio us A d verse E ve nt e C R F 
for m a n d s u b mit t he re port via t he electro nic data ca pt ure ( E D C) s yste m. A re port will be 
ge nerate d a n d se nt to t he S po nsor’s Safet y Risk Ma na ge me nt de part me nt.
I n t he e ve nt t hat t he E D C s yste m is u na vaila ble, t he Serio us A d verse E ve nt/ A d verse E ve nt of 
S pecial I nterest Re porti n g For m pro vi de d to i n vesti gators s ho ul d be co m plete d a n d s u b mitte d to 
t he Serio us A d verse E ve nt Res po nsi ble i m me diatel y (i.e., no more t ha n 2 4 ho urs after lear ni n g of 
t he e ve nt).
O nce t he E D C s yste m is a vaila ble, all i nfor matio n will nee d to be e ntere d a n d s u b mitte d via t he 
E D C s yste m.
Re p orti n g of P ost -St u d y A d verse E ve nts a n d Seri o us A d verse E ve nts
If t he I n vesti gator beco mes a ware of a n y ot her serio us a d verse e ve nt occ urri n g after t he e n d of t he 
A E re porti n g perio d, if t he e ve nt is belie ve d to be relate d to protocol -ma n date d i nter ve ntio n t he 
e ve nt s ho ul d be re porte d directl y to t he S po nsor or its desi g nee, eit her b y fa xi n g or b y sca n ni n g 
a n d e maili n g t he S A E Re porti n g For m usi n g t he fa x n u m ber or e mail a d dress pro vi de d to 
i n vesti gators.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 6 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
A p p e n di x 3
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.
1.
DI A G N O SI S V E R S U S SI G N S A N D S Y M P T O M S
1. 1.
O T H E R A D V E R S E E V E N T S
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s). H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct e ri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F. If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s .
2.
A D V E R S E E V E N T S O C C U R RI N G S E C O N D A R Y T O O T H E R 
E V E N T S
I n g e n er al, a dv er s e e v e nt s o c c urri n g s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s. H o w e v er, m e di c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt s 
o c c urri n g s e c o n d ar y t o a n i niti ati n g e v e nt t h at ar e s e p ar at e d i n ti m e s h o ul d b e r e c or d e d 
a s i n d e p e n d e nt e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F . F or e x a m pl e:

If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.

If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.

If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.

If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d s u b s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F .
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d .

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 7 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
3.
P E R SI S T E N T O R R E C U R R E N T A D V E R S E E V E N T S
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p arti ci p a nt e v al u ati o n ti m e -p oi nt s. S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e 
s e v erit y s h o ul d b e u p d at e d t o r efl e ct t h e m o st e xtr e m e s e v erit y a n y ti m e t h e e v e nt 
w or s e n s. If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, t h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d t o 
r efl e ct t hi s.
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p a rti ci p a nt e v al u ati o n 
ti m e-p oi nt s a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s. E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e 
r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
4.
D E A T H S
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e n t r e p orti n g p eri o d ( s e e 
S e cti o n 5 of A p p e n di x 2 ), m u st b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d 
i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or. T hi s i n cl u d e s d e at h attri b ut e d t o t h e di s or d er.
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt. T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d. 
If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of r e p orti n g, 
“ u n e x pl ai n e d d e at h” s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. If t h e c a u s e of 
d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), “ u n e x pl ai n e d d e at h” s h o ul d b e 
r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h. T h e t er m " s u d d e n d e at h" s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").
5.
P R E E XI S TI N G M E DI C A L C O N DI TI O N S
A pr e e xi sti n g m e di c a l c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y. 
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st o r y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F .
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y if t h e 
fr eq u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y a n d i s r el at e d 
t o st u d y pr o c e d ur e( s). Wh e n r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s 
i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u din g 
a p pli c a bl e d e s cri pt or s ( e. g., “ m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s”).
6.
H O S PI T A LI Z A TI O N O R P R O L O N G E D H O S PI T A LI Z A TI O N
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n A p p e n di x 2 ), e x c e pt a s o utli n e d b el o w.

F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 8 /Pr ot o c ol B P 4 0 3 3 1, V er si o n 2
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:

H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e.

Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol .

H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e .
T h e p arti ci p a nt h a s n ot s uff er e d a n a d v er s e e v e nt .
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d:

H o s pit ali z ati o n f or a n a d v er s e e v e nt t h at w o ul d or di n aril y h a v e b e e n tr e at e d i n a n 
o ut p ati e nt s etti n g h a d a n o ut p ati e nt cli ni c b e e n a v ail a bl e .
7.
C LI NI C A L O U T C O M E D A T A
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n o t b e d eri v e d fr o m C O A d at a b y t h e S p o n s or, a n d s af et y 
a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d u si n g P R O d at a. H o w e v er, if a n y C O A r e s p o n s e s 
s u g g e sti v e of a p o s si bl e a d v er s e e v e nt ar e i d e ntifi e d d uri n g sit e r e vi e w of t h e C O A d at a, 
t h e In v e sti g at or will d et er mi n e w h e t h er t h e crit eri a f or a n a d v er s e e v e nt h a v e b e e n m et 
a n d, if s o, will r e p ort t h e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.