Hydroxyurea to Prevent Central Nervous System (CNS) Complications of Sickle Cell Disease in Children
Phase: PHASE2
Conditions: Sickle Cell Disease, Stroke
Sponsor: Johns Hopkins University

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s of 
Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  
( H U Pr e v e nt) 
St u d y Pr ot o c ol  
F e br u ar y 1 0, 2 0 1 6  
N C T 0 1 3 8 9 0 2 4  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
2- 1 0 -1 6
p a g e 2 of 7 4  
1. 0   I N T R OD U C TI O N A N D H Y P O T H E S E S 
5  
1. 1  Pr eli mi n ar y St u di e s  
5 
1. 2  C urr e nt T r e at m e nt F or P ri m ar y P r e v e nti o n Of O v ert  Str o k e a n d Sil e nt C er e br al I nf ar ct   
5 
1. 3   S CI I s M or bi d a n d O c c ur s E arl y I n Lif e 
6 
1. 4  T h e R ati o n al B a si s f or th e U s e of H y dr o x y ur e a  t o T r e at N e ur ol o gi c al C o m pli c ati o n s i n  S C D  
6 
1. 5  D et e cti o n of S il e nt C er e br al I nf ar ct  a n d S e d ati o n 
7 
1. 6  Bi o m ar k er Di s c o v er y  
7 
1. 7  H y p ot h e s e s 
8 
1. 8  Ai m s of t h e Tri al  
8 
1. 9  H U Pr e v e nt Tri al Or g a ni z ati o n C h art 
9 
2. 0  S T U D Y D E SI G N, P H A SI N G, A N D E LI GI BI LI T Y  
9 
2. 1  St u d y O v er vi e w  
9 
2. 2 
St u d y P h a s e s  
1 0  
2. 3  Eli gi bilit y  
1 1  
2. 4  C o m pli a n c e R et e nti o n Str at e gi e s   
1 2  
3. 0  C E N T R A L N E U R O R A DI O L O G Y R E VI E W of M RI/ T C D  
1 5  
3. 1  
M RI R e vi e w  
1 5  
3. 2  
T C D R e vi e w  
1 5  
4. 0  P A R T I CI P A N T E V A L U A TI O N S  
1 7  
4. 1  
D N A a n d Pr ot e o mi c s S a m pl e  
1 7  
4. 2  
H y dr o x y ur e a 
1 7  
4. 3  
Pl a c e b o  
1 7  
4. 4  
M o nit ori n g  
1 8  
4. 5  
S af et y R e p orti n g a n d A d v er s e E v e nt s  
1 8  
4. 6  
E v al u ati o n of A d h er e n c e   
1 9  
4. 7  
Wit h dr a w al fr o m t h e St u d y  
1 9  
4. 8  
Di s c o nti n u ati o n of H y dr o x y ur e a or Pl a c e b o  
1 9  
5. 0  E V A L U A TI O N S a n d F O L L O W U P  
2 0  
5. 1  
O v er vi e w of t h e St u d y Vi sit s  
2 0  
5. 2  
S cr e e ni n g Vi sit s  
2 0  
5. 3  
R a n d o mi z ati o n E v al u ati o n 
2 1  
5. 4  
P o st -R a n d o mi z ati o n E v al u ati o n s 
2 1  
5. 5  
E n d o f St u d y Pr o c e d ur e s 
2 2  
5. 6  
E v al u ati o n s f or p ar e nt s/ c ar e gi v er s  
2 2  
5. 7  
St u d y E xit E v al u ati o n s f or all P arti ci p a nt s  
5. 8  
Pr o c e d ur e f or Mi s s e d A p p oi nt m e nt s  
2 2  
5. 9 
A d dr e s si n g N e w M RI T e c h n ol o g y  
2 2  
6. 0  S E D A TI O N O F C HI L D R E N WI T H S C D  
2 3  
7. 0  I M AGI N G C E N T E R A N D N E U R O R A DI O L O G Y G UI D E LI N E S  
2 4  
7. 1  
I m a gi n g C e nt er 
2 4  
7. 2  
D efi niti o n of a n I nf ar ct Li k e L e si o n  
  2 5  
7. 3  
I nt er pr et ati o n of M RI St u di e s 
2 5  
7. 4  
Q u alit y A s s ur a n c e f or M RI E x a mi n ati o n  
2 5  
7. 5  
I m a g e Ar c hi vi n g 
2 6  
7. 6  
S e c urit y of D at a  
2 6  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 3 of 7 4  
7. 7  
M a s ki n g Pr o c e d ur e s     
  
  
  
  
  
  
  
 
2 6  
7. 8  
R ei n s erti o n St u di e s     
  
  
  
  
  
  
  
 
2 6  
  
 
8. 0  
T R A N S C R A NI A L D O P P L E R    
  
  
  
  
  
  
  
 
2 6  
8. 1  
Q u alit y A s s ur a n c e a n d R e pr o d u ci bilit y   
  
  
  
  
  
 
2 7  
8. 2  
Ti mi n g of T C D   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
2 7  
 
9. 0  
P S Y C H O L O GI C A L E V A L U A TI O N     
  
  
  
  
  
  
 
2 7  
9. 1   
C o g niti v e A s s e s s m e nt T o ol s     
  
  
  
  
  
  
 
2 7  
9. 2  
B e h a vi or R ati n g s   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
2 7  
 
1 0. 0  
N E U R O L O GI C E V A L U A TI O N   
  
  
  
  
  
  
  
 
2 9  
1 0. 1    D efi niti o n of Tr a n si e nt I s c h e mi c Att a c k s a n d Str o k e    
  
  
  
 
3 0  
 
1 0. 2  
D et er mi n ati o n of Str o k e   
  
  
  
  
  
  
  
 
3 0  
1 0. 3  Cli ni c al E v e nt s or C o n diti o n s t h at S h o ul d Tri g g er a n   
  
  
  
 
3 1  
E v e nt -R el at e d U n s c h e d ul e d N e ur ol o gi c A s s e s s m e nt   
  
  
  
  
 
1 0. 4  
Tr a n si e nt I s c h e mi c Att a c k s     
  
  
  
  
  
  
 
3 2  
 
1 1. 0  
S A M P L E SI Z E A N D S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S   
  
  
  
  
  
 
3 3  
1 1. 1  
Pri m ar y O ut c o m e V ari a bl e     
  
  
  
  
  
  
 
3 3  
1 1. 2  
S e c o n d ar y O ut c o m e V ari a bl e s   
  
  
  
  
  
  
 
3 4  
1 1. 3  
R a n d o mi z ati o n   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
3 4  
1 1. 4  
St ati sti c al Pl a n   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
3 4  
1 1. 5  
S e c o n d ar y O ut c o m e s    
  
  
  
  
  
  
  
 
3 4  
1 1. 6  
I nt eri m D at a A n al y si s a n d E arl y St o p pi n g R ul e s  
  
  
  
  
 
3 5  
  
  
  
  
  
 
1 2. 0  R E GI S T R A TI O N, S T U D Y M O NI T O RI N G A N D S T U D Y O R G A NI Z A TI O N    
  
 
3 5  
1 2 . 1 
C o n s e nt F or m     
  
  
  
  
  
  
  
  
 
3 5  
1 2. 2  P arti ci p a nt  R e g i str ati o n  
  
  
  
  
  
  
  
 
3 5  
1 2. 3  
St u d y Or g a ni z ati o n     
  
  
  
  
  
  
  
 
3 6  
 
1 2. 4  D at a M o nit ori n g a n d R e vi e w C o m mitt e e   
  
  
  
  
  
 
3 6  
  
 
1 3. 0   H U M A N S U B J E C T S C O N SI D E R A TI O N S     
  
  
  
  
  
 
3 7  
1 3 . 1 
G e n er al I s s u e s of D e si g n    
  
  
  
  
  
  
  
 
3 7  
1 3. 2  P ot e nti al Ri s k s   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
3 7  
1 3 . 3 
A d e q u a c y of Pr ot e cti o n A g ai n st Ri s k s   
  
  
  
  
  
 
3 9  
 
1 3. 4   P ot e nti al B e n efit s of t h e Pr o p o s e d R e s e ar c h t o t h e S u bj e ct s a n d Ot h er s     
 
4 0  
 
1 3. 5   I m p ort a n c e of K n o wl e d g e t o b e Gai n e d   
  
  
  
  
  
 
4 0  
 
1 3. 6    D at a a n d S af et y M o nit ori n g P l a n  
  
  
  
  
  
  
 
4 1  
 
1 3. 7    P a y m e nt a n d R e m u n er ati o n     
  
  
  
  
  
  
 
4 2  
 
1 3. 8    I n cl u si o n of W o m e n a n d M in oriti e s     
  
  
  
  
  
 
4 2  
 
1 3. 9  
I n cl u si o n of C hil dr e n    
  
  
  
  
  
  
  
 
4 2  
 
1 4. 0  R ef er e n c e s   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
4 3  
 
1 5. 0 A P P E N DI C E S     
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
4 6  
  
  
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 4 of 7 4  
St u d y L e a d er s hi p a n d K e y C o m p o n e n t s of t h e Tri al  
J a m e s F. C a s ell a, M D  
St u d y C h air  
Pri n ci p al I n v e sti g at or ( C o nt a ct) 
Cli ni c al C o or di n ati n g C e nt er  
J o h n s H o p ki n s U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e  
P e di atri c H e m at ol o g y/ O n c ol o g y  
R o s s B uil di n g, R o o m 1 1 2 5  
7 2 0 R utl a n d A v e n u e  
B alti m or e, M D  2 1 2 0 5  
Offi c e:  4 1 0 9 5 5 -6 1 3 2  
F a x:  4 1 0 9 5 5 -8 2 0 8  
j c a s ell a @j h mi. e d u 
R o b ert J. A d a m s, M. D.  
St u d y Vi c e C h air  
Pri n ci p al I n v e sti g at or ( M ulti pl e) , T C D C or e 
V a n d er bilt U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e  
P e di atri c H e m at ol o g y/ O n c ol o g y  
2 2 0 0 C hil dr e n’ s W a y  
N a s h vill e, T N 3 7 2 3 2 -9 9 0 0  
Offi c e:  6 1 5 -9 3 6 -2 5 4 0  
F a x:  6 1 5 -9 3 6 -6 8 5 2  
m. d e b a u n @ v a n d er bilt. e d u  
S p e ci m e n s hi p pi n g a d dr e s s f or t h e Bi ol o gi c 
R e p o sit or y:  
E mil y B arr o n -C a s ell a, P h D  
J o h n s H o p ki n s U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e  
7 2 0 R utl a n d A v e n u e  
R o s s 1 1 2 8  
B alti m or e, M D 2 1 2 0 5  
e b arr o n 1 @j h mi. e d u  
 
 
S h ell y M e e s e           P a ul C o m m e a n  
Dir e ct or                    Pr oj e ct M a n a g er  
Cli ni c al R e s e ar c h L a b or at or y ( C R L)  
M alli n c kr o dt I n stit ut e of R a di ol o g y  
W a s hi n gt o n U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e  
5 1 0 S. Ki n g s hi g h w a y, C B 8 1 3 1  
St. L o ui s, M O  6 3 1 1 0  
P h o n e  : 3 1 4 -3 6 2 -1 8 8 2  
F a x  : 3 1 4-3 6 2 -6 9 7 1  
E m ail  : v e n dt b @ mir. w u stl. e d u 
 
Ot h er P arti ci p ati n g I n stit uti o n s a n d Pri n ci p al I n v e sti g at or s  
 
A c o m pl et e li st of t h e p arti ci p ati n g PI s a n d i n stit uti o n s i s a v ail a bl e at  
htt p s:// cli ni c altri al s. g o v/ ct 2/ s h o w/ st u d y/ N C T 0 1 3 8 9 0 2 4  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 5 of 7 4  
1. 0  I N T R O D U C TI O N A N D H Y P O T H E S E S  
  
  
  
  
  
 
 
1. 1  
Pr eli mi n ar y St u di e s     
  
  
  
  
  
 
Si c kl e c ell di s e a s e ( S C D) i s o n e of t h e m o st c o m m o n g e n eti c di s e a s e s i n c hil d h o o d, aff e cti n g a p pr o xi m at el y 1 
i n 2 5 0 0  birt h s i n t h e U nit e d St at e s. 1  T h e i n ci d e n c e a m o n g Afri c a n A m eri c a n s i s 1 i n 3 0 0 , a n d t h er e i s a 
tr e m e n d o u s gl o b al b ur d e n of 2 5 0, 0 0 0 n e w c a s e s e a c h y e ar.2 ,3   C e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) i nj ur y ar g u a bl y 
r e pr e s e nt s t h e m o st d e bilit ati n g fr e q u e nt c o m pli c ati o n of S C D, r e s ulti n g i n si g nifi c a nt c o g niti v e d y sf u n cti o n t h at 
li mit s l e ar ni n g a n d a c a d e mi c a c hi e v e m e nt, w or k p erf or m a n c e a n d t h e a bilit y of i n di vi d u al s wit h S C D t o l e a d 
n or m al li v e s.  Str o k e, sil e nt c er e br al i nf ar ct ( S CI), a n d c o g niti v e i m p air m e nt ar e all fr e q u e nt a n d hi g hl y m or bi d 
c o m pli c ati o n s of S C D i n c hil dr e n a n d a d ult s.  A m o n g c hil dr e n wit h H b S S, 1 1 % h a d a str o k e b y a g e 1 8 y e ar s 
b ef or e t h e i m pl e m e nt ati o n of tr a n s cr a ni al D o p pl er ( T C D) s cr e e ni n g. 4   S CI i s t h e m o st c o m m o nl y r e c o g ni z e d 
c a u s e of s eri o u s n e ur ol o gi c al di s e a s e i n H b S S, aff e cti n g a p pr o xi m at el y 2 7 % of c hil dr e n b y t h eir 5t h birt h d a y 5  
a n d 3 7 % b y a g e 1 4. 6  C hil dr e n w h o d e v el o p S CI h a v e gr e at er c o g niti v e i m p air m e nt c o m p ar e d wit h eit h er 
c hil dr e n wit h H b S S wit h o ut S CI or si bli n g s wit h o ut S C D. 7  A r e c e nt st u d y of a d ult s  d e m o n str at e d si g nifi c a nt 
c o g niti v e d y sf u n cti o n, e v e n i n p arti ci p a nt s wit h a p p ar e ntl y mil d S C D. 8  
 
H y dr o x y ur e a m a y h a v e  b e n efi ci al eff e ct s o n n e ur ol o gi c al c o m pli c ati o n s i n H b S S 9 ,1 0  a n d r e d u c e s t h e 
fr e q u e n c y of p ai nf ul cri si s, a c ut e c h e st s y n dr o m e a n d tr a n sf u si o n.  At t hi s p oi nt, h o w e v er, t h e i n di c ati o n s f or 
t he u s e of h y dr o x y ur e a  i n c hil dr e n r e m ai n u n cl e ar.  A r e c e nt NI H C o n s e n s u s C o nf er e n c e c o n cl u d e d t h at 
h y dr o x y ur e a  t h er a p y h a s n ot b e e n br o a dl y a d o pt e d i n y o u n g c hil dr e n or a d ult s.1 1   T h er e ar e c urr e ntl y n o 
F D A -a p pr o v e d i n di c ati o n s f or h y dr o x y ur e a  i n c hil dr e n.  Alt h o u g h t h e r e c e nt N H L BI B A B Y H U G st u d y ai m e d 
t o e st a bli s h t h at h y dr o x y ur e a  c o ul d pr e v e nt c hr o ni c or g a n s y st e m d a m a g e d u e t o H b S S a n d H b S β 0 , t hi s 
st u d y f ail e d t o a c hi e v e eit h er of it s pri m ar y e n d p oi nt s ( pr e v e nti o n of s pl e ni c or r e n al i nj ur y); h o w e v er,   
s e c o n d ar y a n al y s e s  s u g g e st e d t h at t h e i ntr a p ati e nt i n cr e a s e i n T C D v el o cit y fr o m e ntr y t o e xit w a s l e s s i n 
t h e h y dr o x y ur e a gr o u p t h a n i n t h e pl a c e b o gr o u p.  I n a d diti o n, t h er e w er e f e w er c hil dr e n wit h v er y l o w 
B a yl e y d e v el o p m e nt al s c or e s i n t h e h y dr o x y ur e a  gr o u p ( 0 v s. 5 i n t h e pl a c e b o gr o u p). 1 2    A s e x p e ct e d i n t h e 
v er y y o u n g gr o u p of p arti ci p a nt s i n t hi s st u d y ( 9 -4 8 m o nt h s of a g e), t h e i n ci d e n c e of str o k e w a s v er y l o w 
a n d n o diff er e n c e s w er e s e e n b et w e e n t h e h y dr o x y ur e a  a n d pl a c e b o gr o u p s.  T h e effi c a c y of h y dr o x y ur e a  
i n pr e v e nti n g S CI w a s n ot e v al u at e d.  I m p ort a ntl y, t h e e x p e ct e d st ati sti c all y si g nifi c a nt d e cr e a s e i n p ai nf ul 
e v e nt s, a c ut e c h e st s y n dr o m e a n d tr a n sf u si o n s w a s  s e e n i n t hi s st u d y.  
 
B A B Y H U G a n d ot h er st u di e s s u g g e st, b ut d o n ot pr o v e, t h at h y dr o x y ur e a  m a y pr e v e nt a b n or m al T C D a n d 
n e ur ol o gi c al i nj ur y i n c hil dr e n wit h H b S S. 1 0 ,1 3 -1 7   Pr eli mi n ar y e x p ert o pi ni o n fr o m t h e SI T Tri al i n v e sti g at or s 
pr o vi d e s s u p p ort t h at a 5 0 % r e d u cti o n i n C N S c o m pli c ati o n s w o ul d b e a c o m p elli n g r e a s o n f or m o st 
pr a ctiti o n er s t o u s e h y dr o x y ur e a  i n all c hil dr e n wit h H b S S.  T h u s, t h e p u bli c h e alt h i m pli c ati o n s of a cli ni c al 
tri al t h at e st a bli s h e s t h e a bilit y of h y dr o x y ur e a  t o pr o vi d e tr u e pri m ar y pr e v e nti o n of C N S c o m pli c ati o n s a n d 
br o a d e n s t h e u s e of h y dr o x y ur e a  i n t hi s p o p ul ati o n w o ul d b e i m m e n s e.  T h e p ur p o s e of t hi s pr o p o s al i s t o 
l a y t h e gr o u n d w or k f or s u c h a tri al b y d e m o n str ati n g t h e f e a si bilit y of r e cr uit m e nt a n d t h e s af et y of st u d y 
pr o c e d ur e s , w hil e c o m pl eti n g t h e pl a n ni n g a n d ot h er pr o c e d ur e s n e c e s s ar y f or a d efi niti v e p h a s e III tri al. 
 
1. 2  
C urr e nt Tr e at m e nt f or Pri m ar y Pr e v e nti o n of O v ert Str o k e a n d S CI  
B a s e d o n t h e hi g hl y s u c c e s sf ul S T O P Tri al, t h e c urr e nt a p pr o a c h f or pri m ar y pr e v e nti o n of o v ert str o k e i n 
H b S S i n cl u d e s m e a s ur e m e nt of T C D v el o cit y i n t h e mi d dl e c er e br al art er y or t er mi n al p orti o n of t h e i nt er n al 
c ar oti d.  If i n di vi d u al s wit h v el o citi e s gr e at er t h a n 2 0 0 c m/ s e c ar e tr a n sf u s e d wit h r e d bl o o d c ell s t o m ai nt ai n 
si c kl e h e m o gl o bi n ( H b S) < 3 0 %, t h er e i s a n 8 6 % r el ati v e ri s k r e d u cti o n f or o v ert str o k e i n t h e fir st 3 0 
m o nt h s.
1 8   Alt h o u g h hi g hl y eff e cti v e, tr a n sf u si o n t h er a p y i s a s s o ci at e d wit h si g nifi c a nt b ur d e n t o f a mili e s a n d 
m or bi dit y, i n cl u di n g e x c e s si v e ir o n st or e s r e q uiri n g c h el ati o n, ri s k of s e n siti z ati o n t o mi n or r e d c ell a nti g e n s, 
i nf e cti o n, a n d i s i n c o n v e ni e nt a n d e x p e n si v e.  I n a d diti o n, e v e n wit h o ut tr a n sf u si o n s, m a n y c hil dr e n wit h 
T C D m e a s ur e m e nt s a b o v e t h e t hr e s h ol d f or tr a n sf u si o n t h er a p y will n e v er h a v e a str o k e; h e n c e, m a n y 
u n n e c e s s ar y tr a n sf u si o n s ar e gi v e n.  C urr e nt e sti m at e s ar e t h at a p pr o xi m at el y 7. 5  c hil dr e n  n e e d t o b e 
tr a n sf u s e d f or o n e y e ar t o pr e v e nt o n e str o k e a n d t h at 6 0 % of t h o s e tr a n sf u s e d w o ul d n e v er h a v e h a d a n 
o v ert str o k e wit h o ut tr e at m e nt.  A b n or m al T C D v el o citi e s ar e n o w t h e m o st c o m m o n r e a s o n f or c hr o ni c 
tr a n sf u si o n s at m o st p e di atri c si c kl e c ell c e nt er s, pl a ci n g a gr e at b ur d e n o n p ati e nt s a n d t h e h e alt h c ar e 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 6 of 7 4  
s y st e m.  I n s e v er al l ar g e h e m at ol o g y c e nt er s, 5 0 or m or e c hil dr e n m a y b e r e c ei vi n g bl o o d tr a n sf u si o n f or 
pri m ar y pr e v e nti o n of str o k e s at a gi v e n ti m e.  If t h e n u m b er of a b n or m al T C D s c a n b e l e s s e n e d t hr o u g h 
pri m ar y pr e v e nti o n wit h h y dr o x y ur e a , t h e b ur d e n of tr a n sf u si o n will b e l e s s e n e d pr o p orti o n at el y.  A s 
h y dr o x y ur e a  i s a n or all y a d mi ni st er e d a g e nt t h at i s r el ati v el y i n e x p e n si v e c o m p ar e d t o tr a n sf u si o n, t h e 
r e d u cti o n i n c o st w o ul d al s o b e s u b st a nti al; i n a d diti o n, t h e c o m pli c ati o n s of tr a n sf u si o n w o ul d b e a v oi d e d 
f or m a n y c hil dr e n  c urr e ntl y r e c ei vi n g tr a n sf u si o n, t h e m aj orit y of w h o m d o n ot b e n efit i n t er m s of str o k e 
pr e v e nti o n.  T hi s c o ul d f a cilit at e t h e tr e at m e nt of a m u c h l ar g er pr o p orti o n of p ati e nt s at ri s k f or str o k e 
( p o s si bl y i n cl u di n g c hil dr e n i n r e s o ur c e-p o or c o u ntri e s).  A s a n i niti al e sti m at e of p o s si bl e c o st s a vi n g s, 
a p pr o xi m at el y 1 0 % of a n u n s cr e e n e d p o p ul ati o n of y o u n g c hil dr e n wit h S C D will h a v e a b n or m al T C D 
v el o citi e s.  T h er e ar e a b o ut 1 4, 0 0 0 c hil dr e n i n t h e U nit e d St at e s b et w e e n 2 a n d 1 6 y e ar s of a g e wit h H b S S 
or H B S β 0  a n d a b o ut 1 4 0 0 will h a v e a b n or m al C B F V.  A s s u mi n g t h at 1 1 2 0 ( 8 0 %) of t h e s e c hil dr e n a c c e pt 
tr a n sf u si o n s ( b a s e d o n t h e pr o p orti o n i n t h e S T O P Tri al),1 8  5 0 % of t h e s e a b n or m al T C D s c o ul d b e 
pr e v e nt e d b y h y dr o x y ur e a , a n d a c o st of $ 2 8, 5 0 0 p er y e ar f or tr a n sf u si o n s a n d c h el ati o n1 9  v er s u s $ 8 5 0 0 f or 
h y dr o x y ur e a , $ 1 1, 2 0 0, 0 0 0 c o ul d b e s a v e d p er y e ar.  A d di n g t h e r e d u cti o n i n ot h er c o st s of ir o n o v erl o a d t o 
t h e s e fi g ur e s w o ul d c o n si d er a bl y i n cr e a s e t h e c o st s a vi n g s, n ot t o m e nti o n t h e p ot e nti al r e d u cti o n i n b ur d e n 
t o t h e p ati e nt s a n d t h eir f a mili e s.  T hi s c al c ul ati o n a s s u m e s t h at a r e d u cti o n of T C D v el o citi e s will pr e v e nt 
str o k e; t hi s h a s n ot b e e n ri g or o u sl y pr o v e n, b ut i s f elt t o b e a r e a s o n a bl e a s s u m pti o n.  
  
Fi g ur e 1: Pr e v al e n c e of Sil e nt C er e br al I nf ar ct b y A g e  
1. 3  S CI i s m or bi d a n d o c c ur s e arl y i n 
lif e  
T h e hi g h e st i n ci d e n c e of S CI i s i n t h e fir st 
4 y e ar s of lif e, a s t h e c u m ul ati v e 
pr e v al e n c e i n cr e a s e s ( Fi g ur e 1) fr o m 1 2 % 
at 1 5 m o nt h s 2 0 ,2 1  t o 2 8 % at 3. 7 y e ar s5 , 
3 1 % at 9. 4 y e ar s ( D e B a u n p er s o n al 
c o m m u ni c ati o n), a n d 3 7. 4 % at 1 4 y e ar s .6  
S p e cifi c n e ur ol o gi c al m or bi diti e s 
a s s o ci at e d wit h S CI i n cl u d e d e cr e m e nt s i n 
c o g niti o n, p o or a c a d e mi c att ai n m e nt, 
pr o gr e s si o n t o o v ert str o k e, a n d n e w or 
pr o gr e s si v e S CI o n M RI. 2 2 -2 5   C hr o ni c 
tr a n sf u si o n i s b ei n g e v al u at e d f or 
s e c o n d ar y pr e v e nti o n of S CI i n t h e SI T 
Tri al, b ut pr e s e ntl y t h er e i s n o pri m ar y 
pr e v e nti o n str at e g y f or S CI.  T h e d e gr e e 
t o w hi c h H U pr e v e nt s S CI, a pr o bl e m t h at 
aff e ct s n e arl y a t hir d of c hil dr e n wit h H b S S, c o ul d b e a v er y i m p ort a nt d et er mi n a nt of h o w wi d el y t hi s a g e nt 
i s u s e d i n c hil dr e n.   
 
1. 4  
T h e R ati o n al B a si s f or t h e U s e of H y dr o x y ur e a  t o Tr e at N e ur ol o gi c al C o m pli c ati o n s i n S C D  
T h er e i s s uffi ci e nt e vi d e n c e t o s u s p e ct t h at a n i n cr e a s e i n f et al h e m o gl o bi n ( H b F) a n d t ot al H b c o ul d 
a m eli or at e t h e C N S c o m pli c ati o n s of H b S S.  Gi v e n t h at h y dr o x y ur e a  i s k n o w n t o i n cr e a s e H b F, t hi s t h er a p y 
h a s b e e n u s e d e xt e n si v el y i n a d ult p ati e nt s wit h S C D.  T h e s e mi n al st u di e s of C h ar a c h e et al., i n cl u di n g t h e 
M ulti -C e nt er St u d y  of H y dr o x y ur e a, d e m o n str at e d d efi niti v el y t h at h y dr o x y ur e a  r e d u c e d t h e fr e q u e n c y of 
cri si s, c h e st s y n dr o m e, tr a n sf u si o n s a n d h o s pit ali z ati o n i n a d ult s. 2 6   Si mil ar r e s ult s h a v e b e e n r e p ort e d i n 
c hil dr e n. 2 7   T h e u n d erl yi n g c a u s e s of el e v at e d T C D v el o citi e s a n d t h e hi g h r at e of S CI a n d str o k e a m o n g 
y o u n g c hil dr e n wit h H b S S  ar e n ot c o m pl et el y u n d er st o o d, b ut m a y b e r el at e d i n p art t o a n e mi a 2 8  a n d 
p at h ol o gi c al art eri al st e n o si s. 2 9   A ut or e g ul ati o n, a c o m p e n s at or y v a s o dil at ati o n of t h e c er e br al v a s c ul at ur e 
t o pr e s er v e o x y g e n d eli v er y t o t h e br ai n, m a nif e st s i niti all y a s i n cr e a s e d c er e br al bl o o d fl o w. 3 0 ,3 1    El e v at e d 
C B F V a s a s s e s s e d b y T C D m e a s ur e m e nt i s a ri s k  f a ct or f or o v ert str o k e a n d a n e mi a i s a ri s k f a ct or f or 
S CI. 2 9 ,3 2   Dir e ct b e n efit s of h y dr o x y ur e a  i n c hil dr e n wit h S C D i n cl u d e a n i n cr e a s e i n t h e b a s eli n e h e m o gl o bi n 
l e v el a n d a d e cr e a s e i n C B F V,1 0  r e s ulti n g i n a n i n cr e a s e i n o x y g e n d eli v er y; w e p o st ul at e t h at t h e s u m t ot al 
of t h e m ulti pl e b e n efit s of h y dr o x y ur e a  i n cl u di n g, b ut  n ot li mit e d t o, d e cr e a s e d C B F V,2 9  i n cr e as e d H b F  a n d 
W a n g 1 9 9 8/ 2 0 0 8
K wi at k o w s ki 2 0 0 9
B er n a u di n 2 0 1 1
B er n a u di n 2 0 1 1
SI T T D at a 2 0 1 0
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
Sil e nt C er e br al I nf ar ct s ( %)
0
5
1 0
1 5
A g e i n y e ar s

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 7 of 7 4  
N O pr o d u cti o n 3 3  a n d d e cr e a s e d r e d bl o o d c ell a d h e si v e n e s s  t o t h e e n d ot h eli u m3 4 -3 6  will d e cr e a s e t h e r at e 
of c o n v er si o n t o hi g h T C D m e a s ur e m e nt s a n d pr e v e nt S CI a n d str o k e.  
 
C o n si st e nt wit h t hi s h y p ot h e si s, o ur pr eli mi n ar y r e s ult s s u g g e st i n v er s e c orr el ati o n s of b ot h t ot al H b 
c o n c e ntr ati o n a n d p er c e nt a g e of H b F wit h t h e i n ci d e n c e of S CI.  I n cr e a s e s i n t ot al H b  c o n c e ntr ati o n  m a y 
al s o i m pr o v e c o g niti v e f u n cti o n, a s m or e s e v er e a n e mi a i s a s s o ci at e d wit h l o w er I Q i n b ot h c hil dr e n a n d 
a d ult s wit h S C D. 7 ,3 7   T h u s, w e f e el t h er e i s c o m p elli n g r e a s o n t o i n v e sti g at e f urt h er t h e effi c a c y of 
h y dr o x y ur e a  i n pr e v e nti n g n e ur ol o gi c c o m pli c ati o n s i n S C D.  
 
1. 5  
D et e cti o n of S CI a n d S e d ati o n  
M RI of t h e br ai n i s t h e o nl y pr e s e ntl y a v ail a bl e m et h o d t o d et e ct S CI.  F or c hil dr e n wit h t h e gr e at e st 
i n ci d e n c e of S CI (l e s s t h a n 5 y e ar s ol d), M RI u s u all y r e q uir e s s e d ati o n.  N o st a n d ar d a p pr o a c h f or s e d ati o n 
of t hi s p o p ul a ti o n e xi st s, li miti n g a c c e s si bilit y f or s cr e e ni n g f or S CI i n t h e gr o u p wit h t h e hi g h e st ri s k.  At 
s o m e m e di c al c e nt er s, h e m at ol o gi st s a n d a n e st h e si ol o gi st s el e ct t o tr a n sf u s e r e d bl o o d c ell s t o all p ati e nt s 
wit h S C D pri or t o a n y s e d ati o n, i n a n eff ort t o d e cr e a s e t h e r at e of c o m pli c ati o n s; h o w e v er, m a n y c e nt er s d o 
n ot a d mi ni st er tr a n sf u si o n s f or all s e d ati o n pr o c e d ur e s.  I n a r e c e nt s ur v e y of 2 1 of 2 5 SI T Tri al C e nt er 
I n v e sti g at or s, t h e m aj orit y i n di c at e d t h at tr a n sf u si o n w a s n ot gi v e n b ef or e all or s o m e M RI s r e q uiri n g 
s e d ati o n.  At J o h n s H o p ki n s a n d W a s hi n gt o n U ni v er siti e s, w e e v al u at e s u c h p ati e nt s o n a c a s e b y c a s e 
b a si s. B a s e d o n d at a fr o m o ur c o -i n v e sti g at or ( J. K wi at o w k si at C H O P) s u p p orti n g t h e s af et y of a str u ct ur e d 
pr ot o c ol f or p ati e nt s el e cti o n a n d  s e d ati o n wit h o ut a nt e c e d e nt tr a n sf u si o n i n o v er 6 0 c hil dr e n  wit h S C D , w e 
b eli e v e t h at it i s r e a s o n a bl e t o i m pl e m e nt a st a n d ar di z e d pr ot o c ol f or s e d ati o n at ot h er c e nt er s.  
D e m o n str ati n g t h at M RI s wit h s e d ati o n c a n b e s af el y o bt ai n e d wit h o ut tr a n sf u si o n will gr e atl y i n cr e a s e t h e 
f e a si bilit y of s cr e e ni n g f or S CI i n t h e a g e gr o u p wit h t h e hi g h e st r at e of S CI.  E arl y d et e cti o n of S CI i s 
criti c al, a s a d diti o n al e d u c ati o n al s er vi c e s, e v e n i n pr e -s c h o ol, c a n b e m a n d at e d b y f e d er al l a w.  A 
s u c c e s sf ul d e m o n str ati o n  t h at s e d ati o n wit h o ut tr a n sf u si o n u si n g o ur pr ot o c ol a n d pr o c e d ur e s i s s af e w o ul d 
pr o vi d e n e c e s s ar y i nf or m ati o n t o c o n d u ct a d efi niti v e p h a s e III tri al.  It w o ul d al s o pr o vi d e i nf or m ati o n t h at 
c o ul d b e a p pli e d t o ot h er pr o c e d ur e s a n d r e d u c e t h e u s e of tr a n sf u si o n s a n d t h eir a s s o ci at e d ri s k s.  
 
W e ar e a c ut el y a w ar e of t h e i n cr e a s e d ri s k of s e d ati o n i n p ati e nt s wit h S C D a n d t h at a d e at h o c c urr e d 
d uri n g s e d ati o n/ a n e st h e si a f or a r e s e ar c h M RI i n t h e NI H -N H L BI -f u n d e d B A B Y H U G st u d y.  E x p ert p e di atri c  
a n e st h e si ol o gi st s h a v e d e si g n e d o ur pr ot o c ol f or s e d ati o n t o mi ni mi z e t h e s e ri s k s; s p e cifi c all y, c hil dr e n wit h 
r e c e nt r e s pir at or y ill n e s s e s a n d ot h er ri s k f a ct or s will n ot u n d er g o s e d ati o n.  B a s e d o n t hi s pr ot o c ol, our 
st u d y w o ul d h a v e e x cl u d e d t h e i nf a nt w h o di e d i n  t h e B A B Y H U G st u d y fr o m o ur tri al.  S e v er al  a d diti o n al 
diff er e n c e s e xi st w h e n c o m p ari n g o ur st u d y t o  t h e B A B Y H U G st u d y: 1) O ur s e d ati o n t e a m of 
a n e st h e si ol o gi st s h a v e d efi n e d a ri g or o u s s et of crit eri a  a n d s p e cifi c s e d ati o n pr ot o c ol s  t o mi ni mi z e ri s k s 
a s s o ci at e d wit h s e d ati o n ; 2) E a c h sit e t e a m will b e r e q uir e d t o  h a v e t h eir s e d ati o n pr ot o c ol r e vi e w e d 
c e ntr all y a n d a p pr o v e d pri or t o st arti n g e nr oll m e nt; a n d 3) T h e S e d ati o n C o m mitt e e will c o nti n u e t o r e vi e w 
t h e s e d ati o n pr ot o c ol s a n d r e c or d s a n d b e a v ail a bl e t o a d dr e s s a n y A E or S A E a s s o ci at e d wit h s e d ati o n. 
 
1. 6  
Bi o m ar k er Di s c o v er y  
Pr ot e o mi c di s c o v er y a p pr o a c h e s p er mit t h e i d e ntifi c ati o n of p ot e nti al bi o m ar k er s b y a n u n bi a s e d e v al u ati o n 
of r ar e pl a s m a pr ot ei n s.  O ur gr o u p h a s i nt er e st a n d e x p erti s e i n t hi s ar e a of r e s e ar c h, a s w ell a s t h e u ni q u e 
r e s o ur c e s of t h e J o h n s H o p ki n s N H L BI Pr ot e o mi c s C e nt er.  T hi s w or k w a s  f u n d e d b y U 5 4 H L 0 9 0 5 1 5 a n d 
R 0 1 H L 0 9 1 7 5 9.  W e h a v e i d e ntifi e d el e v at e d l e v el s of G F A P i n p ati e nt s wit h S C D wit h e vi d e n c e of 
s u b cli ni c al br ai n i nj ur y. 3 8   W e h a v e al s o i d e ntifi e d t hr o m b o s p o n di n a n d L -s el e cti n a s pr ot ei n s t h at ar e 
el e v at e d i n p ati e nt s wit h S C D a n d S CI c o m p ar e d t o t h o s e wit h n or m al M RI.  T h e s a m pl e s fr o m t hi s st u d y 
will b e u s e d t o v ali d at e t h e s e bi o m a r k er s a n d f or f urt h er st u di e s.  
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 8 of 7 4  
1. 7  
H y p ot h e s e s:    
  
  
  
  
  
  
 
 
H y p ot h e si s 1:  H y dr o x y ur e a t h er a p y i n y o u n g c hil dr e n ( a g e 1 - 4 y e ar s ) will r e d u c e b y 5 0 % or gr e at er t h e 
C N S c o m pli c ati o n s of si c kl e c ell di s e a s e, i n cl u di n g c o n diti o n al or a b n or m al T C D, sil e nt 
c er e br al i nf ar cti o n , TI A a n d o v ert str o k e.  
 
H y p ot h e si s 2:   O f 8 0 s cr e e n e d p arti ci p a nt s, a p pr o xi m at el y 4 0 will a c c e pt r a n d o mi z ati o n t o h y dr o x y ur e a . 
 
H y p ot h e si s 3 :   Th e pr o p orti o n of s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s attri b ut e d  t o s e d ati o n f or t h e M RI will b e < 4 %.    
 
 
1. 8  
Ai m s of t h e Tri al  
 
 
A.  
Pri m ar y O bj e cti v e :  
T o c o n d u ct a n i nt er n al pil ot, a r a n d o mi z e d pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al of h y dr o x y ur e a  t o r e d u c e t h e C N S 
c o m pli c ati o n s of S C D, i n pr e p ar ati o n f or a  NI H-f u n d e d m ulti c e nt er, p h a s e III Tri al.  T h e pri m ar y e n d p oi nt f or 
t h e pil ot a n d d efi niti v e p h a s e III  tri al will b e pr e v e nti o n of c o n diti o n al or a b n or m al C B F V, S CI, TI A a n d str o k e.  
I n t h e pil ot tri al, fr o m a n eli gi bl e gr o u p of 2 7 0, w e will s cr e e n 8 0 c hil dr e n 9 – 4 8 m o nt h s of a g e wit h H b S S or 
H b S β 0  u si n g M RI/ M R A of t h e br ai n, T C D, a n d a s s e s s m e nt b y a p e di atri c n e ur ol o gi st.  Of t h e s e 8 0 p arti ci p a nt s, 
w e e sti m at e t h at 4 0 ( 5 0 % of t h o s e s cr e e n e d aft er e x cl u si o n s a n d r ef u s al s) will a c c e pt r a n d o mi z ati o n. T C D, 
M RI/ M R A of  t h e br ai n a n d m e a s ur e s of c o g niti o n will b e o bt ai n e d e v er y 1 2 m o nt h s f or 3 6 m o nt h s.  T h e 
s cr e e ni n g M RI a n d r a n d o mi z ati o n will n ot o c c ur u ntil t h e c hil d r e a c h e s t h e a g e of 1 2 m o nt h s  (i. e., h a s att ai n e d 
t h eir 1 st birt h d a y) . T h e r e s ult s fr o m t h e pil ot will b e i n c or p or at e d i nt o t h e d e si g n of t h e d efi niti v e P h a s e III tri al  
 
B.  
S e c o n d ar y  O bj e cti v e s  
 
O bj e cti v e 1:  
 T o  d et er mi n e t h e a c c e pt a bilit y of r a n d o mi z ati o n t o h y dr o x y ur e a  v s. pl a c e b o f or pri m ar y pr e v e nti o n of C N S 
c o m pli c ati o n s of S C D.  W e will c al c ul at e t h e pr o p orti o n of p ot e nti all y eli gi bl e p arti p a nt s u n d er g oi n g s cr e e ni n g 
a n d a c c e pti n g r a n d o mi z ati o n i nt o t h e pil ot st u d y a n d u s e t h e s e pr o p orti o n s i n t h e d e si g n of t h e d efi niti v e P h a s e 
III tri al. 
 
O bj e cti v e 2:  
T o d et er mi n e t h e s af et y of st u d y pr o c e d ur e s  u si n g st a n d ar di z e d pr ot o c ol s  i n t o d dl er s a n d pr e c h o ol c hil dr e n 
wit h S C D.    
 
O bj e cti v e 3:  
T o c oll e ct pl a s m a s p e ci m e n s t o e v al u at e p ut ati v e bi o m ar k er s of C N S i nj ur y a s a s urr o g at e o ut c o m e of 
h y dr o x y ur e a  effi c a c y i n a n o n g oi n g  pr ot e o mi c s di s c o v er y pr oj e ct .  W e will c oll e ct pl a s m a s p e ci m e n s o n all 
s cr e e n e d p arti ci p a nt s o n t h e d a y of t h eir M RI a n d e v er y 4 w e e k s o n c hil dr e n r a n d o mi z e d t o t h e st u d y.  W e will 
m e a s ur e G F A P, t hr o m b o s p o n di n, a n d L -s el e cti n b y el e ctr o c h e mil u mi n e s c e n c e d et e cti o n ( M e s o s c al e 
Di s c o v er y G ait h er s b ur g, M D) a n d a p oli p o pr ot ei n A 1 b y fl o w c yt o m etr y i m m u n o a s s a y ( Milli pl e x M A P, Milli p or e, 
St. C h arl e s, M O.  A d diti o n al p ot e nti al bi o m ar k er s will b e a s s a y e d a n d e v al u at e d, a s t h e y b e c o m e a v ail a bl e.  
 
O bj e cti v e 4 : 
C o m pl et e t h e n e c e s s ar y pr e p ar ati o n s f or a d efi niti v e p h a s e III tri al .  D uri n g t h e c o ur s e of t h e c urr e nt st u d y, 
w e will al s o pr e p ar e a m a n u al of o p er ati o n s a n d c a s e r e p ort f or m s f or t h e pr o p o s e d tri al,  d e v el o p s a m pl e 
I R B s u b mi s si o n t e m pl at e s a n d or g a ni z e all c o m mitt e e s, c oll a b or at or s a n d st u d y pr o c e d ur e s n e c e s s ar y f or 
i niti ati o n of a s u c c e s sf ul, d efi niti v e, m ulti c e nt er tri al.  
 
 
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 9 of 7 4  
1. 9  
H U P r e v e nt Tri al Or g a ni z ati o n C h art: Fi g ur e 2  
 
2. 0  
S T U D Y D E SI G N, P H A SI N G, A N D E LI GI BI LI T Y   
 
 
2. 1  St u d y O v er vi e w    
  
  
  
  
 
T h e st u d y i s a r a n d o mi z e d , c o ntr oll e d , d o u bl e -bli n d, i nt er n al pil ot of h y dr o x y ur e a v s. pl a c e b o f or t h e pr e v e nti o n 
of C N S i nj ur y i n c hil dr e n 1 2 t o 4 8 m o nt h s of a g e wit h si c kl e c ell a n e mi a .  T h e st u d y will b e a n al y z e d u si n g 
i nt e nti o n t o tr e at f or o ut c o m e s, w hi c h will b e gi n i m m e di at el y aft er r a n d o mi z ati o n a n d a ft er r e c ei pt of t h e fir st 
d o s e of h y dr o x y ur e a or pl a c e b o  f or s af et y.  All pr o c e d ur e s ar e r e s e ar c h pr o c e d ur e s , e x c e pt f or t h e a n n u al T C D 
( b e gi n ni n g at a g e 2), a hi st or y a n d p h y si c al e x a m i n ati o n e v ery 6 t o 1 2 m o nt h s a n d  C B C wit h diff er e nti al, 
r eti c ul o c yt e c o u nt e v er y 4 w e e k s a n d c o m pr e h e n si v e p a n el e v er y 3 m o nt h s, w hi c h ar e r o uti n e f or p arti ci p a nt s 
o n h y dr o x y ur e a.  W e pr o p o s e t o s cr e e n 8 0 c hil dr e n wit h a T C D, c o g niti v e t e sti n g, a n e ur ol o gi c al e x a m b y a 
p e di atri c n e ur ol o gi st, l a b s, a n d M RI/ M R A of t h e br ai n, t o r a n d o mi z e 4 0 of t h e a p pr o xi m at el y 1 8 0  c hil dr e n 
r e q uir e d f or t h e d efi niti v e P h a s e III tri al.  W e will al s o c oll e ct s p e ci m e n s f or a bi or e p o sit or y ( pl a s m a a n d 
l y m p h o c yt e s t o m a k e tr a n sf or m e d l y m p h o c yt e s a s a s o ur c e of D N A) a n d d e m o gr a p hi c a n d cli ni c al i nf or m ati o n 
a b o ut t h e s e p arti ci p a nt s fr o m t h e m e di c al r e c or d a n d i nt er vi e wi n g t h eir p ar e nt s/l e g al g u ar di a n s . T h e 
p ar e nt s/l e g al g u ar di a n s of t h e s e c hil dr e n will h a v e a n e d u c ati o n al s e s si o n o n t h e br ai n i nj ur y a n d tr e at m e nt o f 
si c kl e c ell di s e a s e.  T h e l a st s cr e e ni n g pr o c e d ur e will b e t h e s e d at e d M RI of t h e br ai n.  S cr e e ni n g 
pr o c e d ur e s m a y b e d o n e b e gi n ni n g at 9 m o nt h s of a g e; b ut t h e s cr e e ni n g M RI will n ot b e d o n e u ntil t h e c hil d 
r e a c h e s t h e a g e of 1 2 m o nt h s.  C hil dr e n wit h o ut e vi d e n c e of br ai n i nj ur y will b e eli gi bl e f or r a n d o mi z ati o n at 1 2 
m o nt h s of a g e t o 3 y e ar s of tr e at m e nt wit h h y dr o x y ur e a  or pl a c e b o .  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 1 0  of 7 4  
 
2. 2  St u d y P h a s e s  
  
  
 
P H A S E I – St a n d ar di z ati o n     
  
  
  
  
  
0 8/ 11 – 0 7 / 12   ( 1 2 m o nt h s) 
D uri n g t hi s p h a s e , e a c h Cli ni c al C e nt er will o bt ai n or will alr e a d y h a v e o bt ai n e d I R B a p pr o v al of t h e pr ot o c ol, 
a n d c o n s e nt f or m a n d o bt ai n c ertifi c ati o n f or t h e st u d y pr o c e d ur e.   T hi s p h a s e of t h e st u d y m a y b e gi n at 
diff er e nt ti m e p oi nt s f or diff er e nt sit e s, a n d t h e d at e s f or t h e p h a s e s of t h e st u d y c a n b e a dj u st e d f or e a c h sit e.  
 
T h e St u d y C h air, Vi c e C h air, D at a  C o or di n ati n g C e nt er St aff a n d t h e E x e c uti v e C o m mitt e e will w or k t o g et h er t o 
c o m pl et e m ut u all y u n d er st o o d st u d y d o c u m e nt s s u c h a s t h e Pr ot o c ol, M a n u al of O p er ati o n s a n d St u d y F or m s. 
B ef or e a cli ni c al sit e i s all o w e d t o b e gi n p arti ci p a nt  r e cr uit m e nt, a cli ni c al sit e i n v e sti g at or, n e ur ol o gi st, 
p s y c h ol o gi st, n e ur or a di ol o gi st a n d st u d y c o or di n at or m u st b e c ertifi e d i n e a c h of t h e pr o c e d ur e s of k e y 
i m p ort a n c e t o t h e I R B-a p pr o v e d st u d y.  Tr ai ni n g will i n cl u d e t h e m et h o d s f or r e cr uit m e nt, o bt ai ni n g i nf or m e d 
c o n s e nt, c oll e cti o n of pr ot o c ol s p e cifi c d at a, ( e. g., T C D, M RI, p s y c h ol o gi c al e v al u ati o n, a n d n e ur ol o gi c al 
e x a mi n ati o n s), c o m pl eti o n of t h e st u d y f or m s, a n d u s e of t h e d at a e ntr y ( w e b e ntr y/f a x e ntr y) s y st e m. All st u d y 
sit e n e ur ol o gi st s m u st c o m pl et e t h e NI H Str o k e St u d y S c al e c ertifi c ati o n p a c k a g e pri or t o st u d y c e nt er e nr olli n g 
p arti ci p a nt s.  
 
T h e c o m pl eti o n of st u d y f or m s a n d c ert ai n st u d y pr o c e d ur e s ( e. g., r e cr uit m e nt)  ar e t o b e p erf or m e d o nl y b y 
cli ni c al sit e st aff t h at h a v e b e e n tr ai n e d a n d c ertifi e d t o c o m pl et e t h e s e t a s k s.  C ertifi c ati o n will b e gi v e n t o st aff 
t h at p a s s a si m pl e t e st c o n c er ni n g t h e p r ot o c ol a n d d e m o n str at e pr ofi ci e n c y i n r e q uir e d t a s k s ( e. g., c o m pl eti o n 
of f or m s a n d u s e of t h e w e b e ntr y/f a x e ntr y s y st e m s).  R e -c ertifi c ati o n will o c c ur i n a s s o ci ati o n wit h sit e vi sit s 
a n d will b e b a s e d o n pr ofi ci e n c y d e m o n str at e d i n t h e o n -g oi n g p erf or m a n c e of st u d y a cti viti e s.  
 
F or t h e ori gi n al sit e s w h o h a v e b e e n i n v ol v e d i n st u d y d e v el o p m e nt, c ertifi c ati o n m a y b e gr a nt e d at t h e 
di s cr eti o n of t h e PI, b a s e d o n p arti ci p ati o n i n E x e c uti v e a n d O p er ati o n c all s a n d d e m o n str ati o n of a d e q u at e 
k n o wl e d g e of t h e pr ot o c ol a n d pr o c e d ur e s.  
 
P H A S E II – S cr e e ni n g a n d R a n d o mi z ati o n  
0 2 / 12 – u ntil r a n d o mi z ati o n 
c o m pl et e d  
D uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d u p t o 8 0 c hil dr e n fr o m f o ur  or m or e  c e nt er s will b e s cr e e n e d u si n g M RI t o i d e ntif y 
c hil dr e n wit h sil e nt c er e br al i nf ar ct s. W e a nti ci p at e a p pr o xi m at el y 4 0 will a gr e e t o p arti ci p ati o n i n t h e 
r a n d o mi z ati o n p orti o n of t h e st u d y.  Writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e p ar e nt s pri or t o t h e 
s cr e e ni n g pr o c e s s.  A s cr e e ni n g l o g t o i d e ntif y all i n di vi d u al s a p pr o a c h e d f or t h e tri al will b e k e pt u p t o d at e a n d 
r e vi e w e d b y t h e e xt er n al a u diti n g t e a m.  A s e c o n d l o g will b e k e pt t o i d e ntif y i n di vi d u al s w h o b e g a n, b ut di d n ot 
c o m pl et e s cr e e ni n g .  A o n e-s e nt e n c e r e a s o n will b e r e c or d e d a s t o w h y eli gi bl e p arti ci p a nt s di d n ot pr o c e e d t o 
t h e r a n d o mi z ati o n c o m p o n e nt of t h e tri al.  T h e g o al i s t o r a n d o mi z e p arti ci p a nt s wit hi n 3 m o nt h s of si g ni n g 
c o n s e nt , wit h a m a xi m u m p eri o d  of 6 m o nt h s fr o m c o n s e nt  t o r a n d o mi z ati o n ( u nl e s s ot h er wi s e a p pr o v e d b y t h e 
st u d y l e a d er s hi p).  
 
P H A S E III – A cti v e Cli ni c al Tri al   
  
  
  
  
 
5/ 1 2 – 7/ 1 7  
P arti ci p a nt s i d e ntifi e d o n s cr e e ni n g M RI wit h o ut sil e nt c er e br al i nf ar ct s will b e r a n d o ml y all o c at e d t o pl a c e b o or 
h y dr o x y ur e a t h er a p y, f oll o w e d a n d t h e n di s c h ar g e d fr o m t h e tri al or c o nti n u e d t o b e f oll o w e d i n t h e pr o p o s e d 
p h a s e III tri al, if a p pr o v e d a n d f u n d e d.  P arti ci p a nt s will r e c ei v e pl a c e b o or h y dr o x y ur e a f or 3 6  m o nt h s, or t h e 
d ur ati o n of t h e f e a si bilit y tri al.  T w el v e m o nt h s aft er st u d y e ntr y, c o g niti v e a s s e s s m e nt, M RI, T C D a n d a 
n e ur ol o g y e x a mi n ati o n m u st b e d o n e f or s af et y a n d i nt eri m a n al y si s.   
 
All p arti ci p a nt s will r e c ei v e y e arl y e v al u ati o n s t h at i n cl u d e a n M RI, T C D , c o g niti v e t e sti n g, H & P, a n d 
n e ur ol o gi c al e v al u ati o n  f or t hr e e y e ar s.  T h e e xit e v al u ati o n i n cl u d e s H & P, M RI, T C D, n e ur ol o gi c al 
e x a mi n ati o n, c o g niti v e a n d l a b or at or y t e sti n g.   
 
P H A S E I V -  St u d y Cl o s e O ut a n d D at a A n al y si s   
  
  
8/ 1 7-1 1/ 1 7  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 1 1  of 7 4  
D uri n g t hi s p h a s e, d at a a n al y si s a n d m a n u s cri pt pr e p ar ati o n f or t h e f e a si bilit y st u d y will o c c ur ; i n t h e e v e nt t h at 
t h e p h a s e III st u d y i s a p pr o v e d a n d f u n d e d, t h e r e s ult s of t h e f e a si bilit y st u d y m a y b e r e p ort e d at t h e e n d of t h e 
p h a s e III st u d y, at t h e di s cr eti o n of t h e PI . 
 
2. 3   Eli gi bilit y  
 
I n cl u si o n Crit eri a f or S cr e e ni n g  
 
1.  P arti ci p a nt  m u st h a v e si c kl e c ell a n e mi a ( h e m o gl o bi n S S) or si c kl e β° -t h al a s s e mi a ( h e m o gl o bi n 
S β° ) a s c o nfir m e d at t h e l o c al i n stit uti o n b y h e m o gl o bi n a n al y si s aft er si x m o nt h s of a g e  or b y 
g e n ot y pi n g at a n y ti m e .    
2.  P arti ci p a nt  m u st b e 9 t o 4 8 m o nt h s of a g e (i. e., m u st n ot h a v e att ai n e d t h eir 4 t h birt h d a y).   All 
s cr e e ni n g pr o c e d ur e s e x c e pt M RI m a y b e c o m pl et e d b et w e e n 9 a n d 1 2 m o nt h s of a g e, wit h t h e 
e x c e pti o n of t h e M RI, f or w hi c h  t h e c hil d m u st h a v e att ai n e d t h eir 1 st birt h d a y . 
3.  I nf or m e d c o n s e nt i n a c c or d a n c e wit h t h e i n stit uti o n al p oli ci e s (i n stit uti o n al I R B a p pr o v al) a n d 
F e d er al g ui d eli n e s ( a p pr o v e d b y t h e U nit e d St at e s D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s) 
m u st b e si g n e d b y t h e p arti ci p a nt ' s l e g all y a ut h ori z e d g u ar di a n a c k n o wl e d gi n g writt e n c o n s e nt t o 
j oi n t h e st u d y.   
 
M RI of t h e br ai n wit h s e d ati o n  
1.  T h e p ar e nt s or g u ar di a n s m u st pr o vi d e c o n s e nt f or s e d ati o n, a s w ell a s si g ni n g t h e st u d y c o n s e nt 
f or m. 
2.  A d e q u at e st u d y T C D wit h C B F V  < 1 7 0  c m/ s e c a n d c o m pl eti o n of b a s eli n e c o g niti v e t e sti n g a n d 
n e ur ol o gi st e v al u ati o n wit h o ut e vi d e n c e of TI A or o v ert str o k e.  
 
E x cl u si o n Crit eri a f or S cr e e ni n g    
1.  Hi st or y of a f o c al n e ur ol o gi c e v e nt l a sti n g m or e t h a n 2 4 h o ur s wit h m e di c al d o c u m e nt ati o n or a 
hi st or y of pri or o v ert str o k e  or sil e nt c er e br a l i nf ar ct.  
2.  Ot h er n e ur ol o gi c al pr o bl e m s, s u c h a s TI A, n e ur ofi br o m at o si s, l e a d p oi s o ni n g, n o n -f e bril e s ei z ur e 
di s or d er, or t u b er o u s s cl er o si s.  
3.  K n o w n HI V i nf e cti o n.  
4.  Tr e at m e nt wit h a nti -si c kli n g dr u g s or h y dr o x y ur e a wit hi n 3 m o nt h s or a nti ci p at e r e c ei vi n g a nti 
si c kli n g dr u g s or h y dr o x y ur e a d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y.  
5.  C hr o ni c bl o o d tr a n sf u si o n t h er a p y, o n g oi n g or pl a n n e d . 
6.  P o or a d h er e n c e f elt t o b e li k el y p er hi s/ h er h e m at ol o gi st a n d st u d y c o or di n at or, b a s e d o n pr e vi o u s 
c o m pli a n c e wit h  cli ni c a p p oi nt m e nt s a n d f oll o wi n g a d vi c e.  
7.  Pr e s e n c e or pl a n n e d p er m a n e nt ( or s e mi -p er m a n e nt) m et alli c str u ct ur e s att a c h e d t o t h eir b o d y. 
( e. g., br a c e s o n t e et h, b o d y pi er ci n g s), w hi c h t h eir p h y si ci a n s b eli e v e will i nt erf er e wit h t h e M RI of 
t h e h e a d t o a s s e s s t h e pr e s e n c e of sil e nt c er e br al i nf ar ct. 
8.  Hi st or y of t w o or m or e T C D st u di e s wit h a T A M M V  or T A M X  ≥1 7 0  c m/ s e c b y t h e i m a gi n g or n o n -
i m a gi n g t e c h ni q u e, or a T C D t h at i s i n d et er mi n at e (i n d et er mi n at e T C D s m e a s ur e m e nt s m a y b e 
r e p e at e d, a n d if e v al u a bl e o n r e p e at, t hi s e x cl u si o n i s lift e d). 
9.  Si g nifi c a nt c yt o p e ni a s [ a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) < 1 5 0 0/ ul, pl at el et s < 1 5 0, 0 0 0/ ul, 
r eti c ul o c yt e s < 8 0, 0 0 0/ ul, u nl e s s t h e H b i s > 9 g/ dl]. C yt o p e ni a s will b e c o n si d er e d tr a n si e nt 
e x cl u si o n s.  
1 0.  Ot h er si g nifi c a nt or g a n s y st e m d y sf u n cti o n  
1 1.  K n o w n all er g y or i nt ol er a n c e of h y dr o x y ur e a  
1 2.  Si g nifi c a nt pr e m at urit y ( g e st ati o n al a g e of < 3 2 w e e k s)  
 
M RI of t h e B r ai n wit h S e d ati o n  
1.  F ail ur e t o p a s s M RI s cr e e ni n g c h e c kli st 
2.  O b str u cti v e sl e e p a p n e a [ O S A] a n d r e c ei vi n g t h er a p y [ e. g. C P A P], or b ei n g e v al u at e d or f oll o w e d  
b y a s p e ci ali st f or m a n a g e m e nt of s e v er e O S A  
3.  L e s s t h a n 1 2 m o nt h s of a g e.  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 1 2  of 7 4  
4.  All er gi c r e a cti o n s s u c h a s urti c ari a or br o n c h o s p a s m or pr e vi o u s a d v er s e r e a cti o n s t o pr o p of ol, 
e g g s, or s o y pr o d u ct s.  
5.  K n o w n m aj or c hr o m o s o m al a b n or m aliti e s  
6.   Kn o w n air w a y a b n or m aliti e s  t h at w o ul d i n cr e a s e t h e ri s k of s e d ati o n/ a n e st h e si a. 
 
 
T e m p or ar y E x cl u si o n s  
7.  R o o m air o x y g e n s at ur ati o n gr e at er t h a n or e q u al t o 5 % b el o w t h e p arti ci p a nt' s b a s eli n e o n t h e d a y 
of t h e M RI wit h s e d ati o n . 
8.  R o o m air o x y g e n s at ur ati o n < 9 0 % o n t h e d a y of t h e M RI wit h s e d ati o n.  
9.  H e m o gl o bi n < 6. 5 g/ dl ( m u st b e m e a s ur e d wit hi n 3 0 d a y s of M RI).  
1 0.  T e m p er at ur e > 3 8˚ C o n t h e d a y of s e d ati o n  
1 1.  U p p er or l o w er r e s pir at or y i nf e cti o n, a cti v e br o n c h o s p a s m, a c ut e c h e st s y n dr o m e, s pl e ni c 
s e q u e str ati o n or ot h er a c ut e c o m pli c ati o n s of si c kl e c ell di s e a s e ot h er t h a n p ai n i n t h e l a st 4 w e e k s  
( d efi n e d b y t h e ti m e fr o m r e s ol uti o n of s y m pt o m s t o s e d ati o n).   
1 2.  P ai n cri si s wit hi n t w o w e e k s r e q uiri n g tr e at m e nt wit h o pi at e s  
 
I n cl u si o n Crit eri a f or R a n d o mi z ati o n  
  
  
  
  
  
 
1.  P arti ci p a nt  m u st h a v e si c kl e c ell a n e mi a ( h e m o gl o bi n S S) or si c kl e β -n ull t h al a s s e mi a ( h e m o gl o bi n 
S β° ) a s c o nfir m e d at t h e l o c al i n stit uti o n b y h e m o gl o bi n a n al y si s aft er si x m o nt h s of a g e.   
2.    P a rti ci p a nt m u st b e 1 2 t o 5 4  m o nt h s of a g e (i. e., m u st h a v e att ai n e d t h eir 1 st birt h d a y , b ut n ot b e > 
4. 5 y e ar s of a g e ).  
3.  P arti ci p a nt  m u st h a v e s u c c e s sf ull y c o m pl et e d s cr e e ni n g pr o c e d ur e s ( T C D, M RI of t h e br ai n, 
n e ur ol o g y e x a m, a n d c o g niti v e e v al u ati o n) . 
 
E x cl u si o n Crit eri a f or R a n d o mi z ati o n     
  
  
 
1.  P arti ci p a nt s w h o s e M RI s h o w a sil e nt or o v ert c er e br al i nf ar ct. 
2.  P arti ci p a nt s w h o h a v e a n o n -i m a gi n g T C D st u d y wit h a T A M M V ≥ 17 0  c m/ s e c v erifi e d b y t h e st u d y 
r a di ol o gi st or a T C D t h at i s i n d et er mi n at e (i n d et er mi n at e T C D s m e a s ur e m e nt s m a y b e r e p e at e d, 
a n d if e v al u a bl e o n r e p e at, t hi s e x cl u si o n i s lift e d ). 
3.  P arti ci p a nt s wit h a b n or m al ki d n e y f u n cti o n ( cr e ati ni n e > 0. 8 m g/ dl)  
4.  Si g nif i c a nt c yt o p e ni a s [ a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) < 1 5 0 0/ ul, pl at el et s < 1 5 0, 0 0 0/ ul, 
r eti c ul o c yt e s < 8 0, 0 0 0/ ul, u nl e s s t h e H b i s > 9 g/ dl]. C yt o p e ni a s will b e c o n si d er e d tr a n si e nt 
e x cl u si o n s.  
  
 
2. 4  
C o m pli a n c e R et e nti o n Str at e gi e s    
T o f urt h er i n cr e a s e t h e li k e li h o o d of a d h er e n c e a n d r et e nti o n, w e pl a n t o u s e s e v er al e vi d e n c e-b a s e d m et h o d s 
t h at h a v e b e e n eff e cti v e i n cli ni c al tri al s. T h e u s e of si m pl e, cl e ar, d et ail e d writt e n a n d v er b al i n str u cti o n s 
r e g ar di n g t h er a p y, p o s si bl e si d e eff e ct s of h y dr o x y ur e a a n d t e st s r e q uir e d f or t h e st u d y i n cr e a s e s 
c o m pr e h e n si o n of t h e p ur p o s e a n d i m p ort a n c e of t h e st u d y, a n d yi el d s b ett er a d h er e n c e t o t h e tri al. 3 9   
 
E d u c ati o n S e s si o n s  
Gi v e n t h e i nt e n sit y a n d d ur ati o n of t hi s st u d y, w e b eli e v e t h at a s oli d p arti ci p a nt -pr o vi d er r el ati o n s hi p n e e d s t o 
b e e st a bli s h e d pri or t o t h e i nf or m e d c o n s e nt a n d r a n d o mi z ati o n pr o c e s s. Pri or t o o bt ai ni n g c o n s e nt f or t h e 
tr e at m e nt c o m p o n e nt of t h e st u d y, e a c h p ar e nt/ g u ar di a n s h o ul d b e e d u c at e d a b o ut t h e p ot e nti al s e q u el a e of 
sil e nt c er e br al i nf ar ct s a n d o v ert s tr o k e a n d t h e b e n efit s/ri s k s of h y dr o x y ur e a f or 3 6 m o nt h s.  T h e o v er all g o al 
of t h e s e e d u c ati o n al vi sit s i s t o f ull y i nf or m p ar e nt s/ g u ar di a n s a n d p arti ci p a nt s a b o ut t h e i m p ort a n c e of t h e tri al 
a n d t h e r e q uir e m e nt s of p arti ci p ati o n.  Aft er p ar e nt s/ g u ar di a n s h a v e r e c ei v e d b a s eli n e i nf or m ati o n a b o ut t h e 
p ot e nti al s e q u el a e of s tr o k e a n d ri s k s/ b e n efit s of h y dr o x y ur e a t h er a p y, t h e y will b e b ett er inf or m e d of t h e ri s k s 
a n d b e n efit s of p arti ci p ati n g i n t hi s cli ni c al tri al f or u p t o 3 6 m o nt h s.   
 
T h e pri m ar y f o c u s of t h e p ar e nt a n d p arti ci p a nt  e d u c ati o n vi sit will b e t o pr o m ot e p arti ci p a nt  r e cr uit m e nt, a s 
w ell a s p arti ci p a nt s’ a d h er e n c e t o t h e pr ot o c ol a n d l o n g -t er m r et e nti o n i n t h e st u d y.  T hi s e d u c ati o n al m et h o d 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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p a g e 1 3  of 7 4  
h a s b e e n eff e cti v e i n a pr e vi o u s N ati o n al H e art, L u n g, a n d Bl o o d I n stit ut e ( N H L BI) m ulti -i n stit uti o n al tri al, t h e 
C hil d h o o d A st h m a M a n a g e m e nt Pr o gr a m ( C A M P). 4 0    Alt h o u g h att e n d a n c e i s n ot a n a s s ur a n c e of c o m pli a n c e 
i n cli ni c al tri al s, n o n-att e n d e e s ar e fr e q u e ntl y u nli k el y t o c o m pl y wit h t h e tri al. 4 1  
 
T h e fir st e d u c ati o n al vi sit s h o ul d o c c ur d uri n g i niti al s cr e e ni n g.  T o pi c s c o v er e d s h o ul d i n cl u d e a 
p ar e nt/ p arti ci p a nt  e d u c ati o n c urri c ul u m t h at c o v er s t h e f oll o wi n g s u bj e ct m att er s:  t h e n e e d f or a n d ri s k s of 
s e d ati o n t o o bt ai n a M RI of t h e br ai n  a n d T C D , i d e ntifi cati o n a n d m a n a g e m e nt of a b n or m al T C D, sil e nt 
c er e br al i nf ar ct a n d o v ert str o k e; s c h o ol -r el at e d pr o bl e m s i n c hil dr e n wit h si c kl e c ell a n e mi a, sil e nt c er e br al 
i nf ar ct s a n d o v ert str o k e ; a n d str at e gi e s t o a s si st p ar e nt s/ g u ar di a n s i n i m pr o vi n g t h e s c h o ol e n viro n m e nt  a n d 
o bt ai ni n g a d diti o n al e v al u ati o n a n d e arl y i nt er v e nti o n r e s o ur c e s f or t o d dl er s a n d pr e s c h o ol a g e c hil dr e n .  
T h e s e str at e gi e s will i n cl u d e o pti o n s f or d e cr e a si n g s c h o ol a b s e nt e ei s m, s u c h a s i nt er mitt e nt h o m e b o u n d 
i n str u cti o n, g ui d eli n e s f or i niti ati o n of a n I n di vi d u al E d u c ati o n Pl a n (I E P), a n d i nf or m ati o n r e g ar di n g h el p f or 
c hil dr e n wit h p ot e nti al d e v el o p m e nt al d el a y or c o g niti v e i m p air m e nt .  
 
D uri n g t h e s e c o n d e d u c ati o n al vi sit w hi c h s h o ul d f oll o w a q u alif yi n g s cr e e ni n g M RI, p ar e nt s/ g u ar di a n s will  b e 
i nf or m e d of t h e i m pli c ati o n s of h y dr o x y ur e a t h er a p y, i n cl u di n g r e v er si bl e b o n e m arr o w s u p pr e s si o n, 
m a cr o c yt o si s t h at m a y m a s k f oli c a ci d or B 1 2 d efi ci e n c y,  r a s h a n d  t h e pr e c a uti o n s t a k e n t o d e cr e a s e t h e s e 
a d v er s e e v e nt s.  
 
P ar e nt/ C ar e gi v er R el ati o n s hi p  
T h e st aff will c o nt a ct p ar e nt s/ g u ar di a n s i m m e di at el y a n d r e s c h e d ul e p a rtici p a nt s ’ a p p oi nt m e nt s w h e n mi s s e d.  
Cl o s el y m o nit ori n g t h e p a rti ci p a nt vi sit s a n d n e e d f or r et ur n a p p oi nt m e nt s, s e n di n g r e mi n d er c ar d s a n d m a ki n g 
f oll o w-u p t el e p h o n e c all s t o a s s ur e p arti ci p a nt  att e n d a n c e f or bl o o d t e st s a n d r e c ei vi n g h y dr o x y ur e a or pl a c e b o 
ar e k e y el e m e nt s i n k e e pi n g p arti ci p a nt s fr o m b e c o mi n g l o st t o f oll o w -u p.  Al s o, p arti ci p a nt  r a n d o mi z e d t o 
r e c ei v e h y dr o x y ur e a or pl a c e b o will r e c ei v e $2 0. 0 0  f or e v er y st u d y vi sit, a n d a n a d diti o n al $ 2 0 . 0 0 f or e v er y 
r e s e ar c h vi sit t h at i n cl u d e s a s e d at e d M RI, T C D or  c o g niti v e t e sti n g.  If t h e p arti ci p a nt c o m pl et e s all of t h e 
st u d y vi sit s ( 1 6 vi sit s i n t h e fir st y e ar, 1 5 vi sit s i n t h e s e c o n d y e ar, a n d 1 5 vi sit s i n t h e t hir d y e ar ) t his will t ot al 
u p t o $ 1 1 0 0  ( $ 9 2 0 f or t h e r e g ul ar vi sit s a n d $ 1 8 0 f or s e d at e d M RI, T C D, a n d c o g niti v e t e sti n g) o v er 3 y e ar s t o 
h el p d ef r a y a n y st u d y a s s o ci at e d c o st s.   
 
I d e ntif yi n g a st a bl e c o nt a ct p er s o n ( s u c h a s a gr a n d p ar e nt, n ei g h b or, t e a c h er, fri e n d) n ot li vi n g wit h t h e st u d y 
p arti ci p a nt s f a mil y , b ut w h o will al w a y s k n o w t h e f a mili e s w h er e a b o ut s , will a s si st i n tr a c ki n g p arti ci p a nt s a n d 
d e cr e a s e t h e n u m b er l o st t o f oll o w u p.  W e will al s o r e q uir e t h e p arti ci p a nt ’ s s o ci al s e c urit y n u m b er t o a s si st i n 
tr a c ki n g of t h e p arti ci p a nt  l o n g t er m.  T h e r e s e ar c h t e a m will u s e a n d s h ar e t h e p arti ci p a nt ’ s i nf or m ati o n u ntil 
t e n y e ar s aft er cl o s ur e of t h e st u d y.  At t h at p oi nt, t h e sit e i n v e sti g at or will r e m o v e t h e i d e ntifi er s fr o m t h e 
p arti ci p a nt ’ s i nf or m ati o n, ( k e pt o nl y at t h e l o c al sit e b y t h e l o c al pri n ci p al i n v e sti g at or) m a ki n g it i m p o s si bl e t o 
li n k t h e p arti ci p a nt  t o t h e st u d y.   
 
C o m m u nit y O utr e a c h  
T o pr o m ot e cl o s e r el ati o n s hi p s wit h all h e alt h pr o vi d er s i n v ol v e d wit h H U  Pr e v e nt at e a c h i n stit uti o n, w e will 
r e c o m m e n d t h at t h e st u d y st aff n otif y t h e p arti ci p a nt s’ pri v at e p h y si ci a n w h e n p arti ci p a nt s ar e e nt er e d o n t h e 
tri al. T h e Sit e I n v e sti g at or will k e e p t h e p e di atri c m e di c al c o m m u nit y a br e a st of t h e pr o gr e s s at gr a n d r o un d s 
a n d/ or r o uti n el y s c h e d ul e d e d u c ati o n al c o nf er e n c e s at e a c h i n stit uti o n, e m p h a si zi n g t h e i m p ort a n c e of 
f oll o wi n g t h e s e p arti ci p a nt s f or a mi ni m u m of 3 6 m o nt h s.   
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 1 4  of 7 4  
 
3. 0  
C E N T R A L N E U R O R A DI O L O G Y R E VI E W of M RI/ T C D  
 
3. 1  
M RI R e vi e w  
T h e N e ur or a di ol o g y C o m mitt e e i s m a d e u p of t hr e e m e m b er s. All t hr e e m e m b er s r e a d e v er y e ntr y s c a n ( M RI -
1) a n d v ot e i n d e p e n d e ntl y o n t w o i s s u e s:  1) D o e s t h e s c a n m e et q u alit y a s s ur a n c e g ui d eli n e s ? a n d 2) D o e s 
t h e s c a n r e v e al a c er e br al i nf ar ct-li k e l e si o n(s) ?  
 
Alt h o u g h a m aj orit y v ot e i s n ot c h a n g e d, t h e c o m mitt e e m a k e s e v er y att e m pt t o h ol d a m o nt hl y  c o n s e n s u s c all , 
t o di s c u s s c a s e s w h er e t h er e i s n o  c o n s e n s u s.  
 
I n a d diti o n t o a r e a di n g t o e x cl u d e p ot e nti al p arti ci p a nt s fr o m t h e H U Pr e v e nt st u d y, a n M RI i s al s o r e a d wit hi n 
2 4 h o ur s of u pl o a di n g i nt o t h e C R L  w e b sit e f or a n y e m er g e n c y m e di c al c o n diti o n t h at will r e q uir e f oll o w u p at 
t h e l o c al sit e. T h e e m er g e n c y r e a d i s p erf or m e d b y o n e a s si g n e d n e ur or a di ol o gi st. T hi s h a s b e e n b uilt i nt o t h e 
s y st e m t o a c c o m m o d at e s e v er al sit e s t h at ar e u si n g a r e s e ar c h M RI , w hi c h m e a n s t h at t h e s c a n i s n ot r e a d 
l o c all y. If a n e m er g e n c y or i n ci d e nt al fi n di n g i s f o u n d, t h e n e ur or a di ol o gi st E-m ail s a n d t el e p h o n e s eit h er Dr. 
J a m e s  C a s ell a, Dr. J o h n Str o u s e, or Dr. L ori J or d a n. 4 2  T h e criti c al m e di c al i nf or m ati o n i s r el a y e d, a n d eit h er 
t h e St u d y PI or N e ur ol o g y C o m mitt e e C h air will c all a n d E-m ail t h e l o c al sit e i n v e sti g at or. T hi s c h ai n of 
c o m m u ni c ati o n i s t o k e e p t h e n e ur or a di ol o gi st s ' bli n d' t o a n y ot h er cli ni c al c o n diti o n s t h at m a y b e di s c u s s e d 
d uri n g t h e tr a n sf er of p erti n e nt cli ni c al i nf or m ati o n.   T h e s e fi n di n g s will b e c o m m u ni c at e d t o t h e p arti ci p a nt’ s  
p h y si ci a n, p ar e nt , a n d/ or g u ar di a n  a s n e c e s s ar y b y t h e l o c al st u d y i n v e sti g at or s or p er s o n n el , r e c o g ni zi n g t h e 
c h oi c e s m a d e b y t h e p arti ci p a nt i n t h e c o n s e nt f or m.   
 
T h e c o m mitt e e p erf or m s t h e s a m e pr o c e s s f or all M RI s, st u d y cl o s e -o ut s c a n s, a n d u n s c h e d ul e d  s c a n s; 
h o w e v er, i n st e a d of s e e ki n g di s q u alif yi n g l e si o n s, n o w t h e q u e sti o n of i nt er e st i s, " D o e s t h e M RI m e et t h e 
st u d y d efi n e d e n d p oi nt ?"  
 
3. 2  
T C D R e vi e w  
T C D s m a y  b e i nt er pr et e d l o c all y b y r a di ol o g y, n e ur ol o g y, or h e m at ol o g y , i n a d diti o n t o a st u d y i nt er pr et ati o n b y 
t h e st aff of t h e c e ntr al r e a di n g f a cilit y.  T C D s will b e tr a n s mitt e d t o t h e M e di c al U ni v er sit y of S o ut h C ar oli n a 
( M U S C) f or q u alit y c o ntr ol a n d c e ntr al i nt er pr et ati o n b y t h e M U S C N e ur ol o g y C or e.  Dr. R o b ert A d a m s, 
Pr of e s s or of N e ur ol o g y at t h e M e di c al U ni v er sit y of S o ut h C ar oli n a, i s a l o n g -st a n di n g c o n s ult a nt t o o ur gr o u p 
a n d dir e ct s t h e N e ur ol o g y C or e.  Dr. A d a m s will pr o vi d e tr ai ni n g u si n g st a n d ar di z e d pr ot o c ol s t o a s s ur e t h e 
v ali dit y a n d r eli a bilit y of m e a s ur e m e nt s o bt ai n e d b y n o n -i m a gi n g T C D at p arti ci p ati n g sit e s.  P er s o n n el at e a c h 
sit e will p arti ci p at e i n a s cr e e ni n g tr ai ni n g a n d t e sti n g pr o gr a m d e v el o p e d b y t h e T C D I m a gi n g C e nt er f or n o n -
i m a gi n g T C D a s s e s s m e nt ( d e s cri b e d i n d et ail i n A p p e n di x 1 1 ).  T h e i m a g e a n al y si s q u alit y a s s ur a n c e pr o gr a m 
i n cl u d e s t w o c o m p o n e nt s: 1) i niti al tr ai ni n g o n -sit e or vi a vi d e o c o nf er e n c e/ W e b e x; a n d 2) i ntr a -o b s er v er 
v ari a bilit y t e sti n g.   E a c h r e s e ar c h st u d y r e a d er will i n d e p e n d e ntl y e v al u at e a s et of t hr e e r e a di n g s i n t h e s a m e 
i n di vi d u al wit hi n a 1 2 0 mi n ut e i nt er v al.   I ntr a-o b s er v er v ari a bilit y will b e a s s e s s e d a n d t h e d e gr e e of v ari a bilit y 
m u st n ot e x c e e d a pr e d efi n e d t hr e s h ol d.   T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or  a n d I m a gi n g C e nt er Dir e ct or ( Dr. A d a m s) 
will a gr e e u p o n t h e e x a ct p ar a m et er s t o b e a s s e s s e d a n d t h e t hr e s h ol d t o b e s et.   If t h e r e a d er s e x c e e d t h e 
t hr e s h ol d, t h e n r e-tr ai ni n g will b e r e q uir e d.  
 
Dr. A d a m s a n d hi s t e a m will e v al u at e i m a g e s fr o m b ot h eli gi bilit y s cr e e ni n g a n d fr o m e nr oll e d p arti ci p a nt s, 
i n cl u di n g p arti ci p a nts wit h a s u s p e ct e d or c o nfir m e d pri m ar y e n d p oi nt, t h at i s, a T C D m e a s ur e m e nt of C B F V 
a b o v e a pr e -d efi n e d t hr e s h ol d ( > 1 7 0 c m/ s e c)  i n t h e di st al i nt er n al c ar oti d or mi d dl e c er e br al art eri e s.  H e will 
u s e a r ef er e n c e s et s h o wi n g e x a m pl e s of t h e v ari o u s di a g n o sti c crit eri a d e v el o p e d pri or t o t h e st art of t h e 
st u d y.   T h e M U S C N e ur ol o g y C or e will b e r e s p o n si bl e f or b ot h a q u alit ati v e a n d q u a ntit ati v e a s s e s s m e nt of t h e 
i m a g e s.   T h e q u alit ati v e a s s e s s m e nt will b e b a s e d o n t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of T C D m e a s ur e m e nt 
r e a c hi n g t h e e n d p oi nt of t h e tri al ( 1 = d efi nit el y n ot, 2 =i n d et er mi n at e, 3 = d efi nit el y pr e s e nt).  Dr. A d a m s will 
i n d e p e n d e ntl y a s s e s s a n d r e c or d w h et h er a T C D e n d p oi nt h a s b e e n r e a c h e d.  
 
I n t h e e v e nt of a T C D i n di c ati n g a C B F V > 2 0 0 c m/ s e c a n d c o nfir m e d b y t h e i m a gi n g c e nt er , a r e p e at T C D will 
b e o bt ai n e d a n d c o nfir m e d a s q ui c kl y a s p o s si bl e, pr ef er a bl y wit hi n 4 8 hr s, b ut n o l o n g er t h at 1 w e e k .  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 1 5  of 7 4  
C o n diti o n al T C D s will b e r e p e at e d wit hi n 6 -1 2 w e e k s, or e arli er, at t h e di s cr eti o n of  t h e sit e PI.  T w o T C D s 
a b o v e 1 7 0 c m/ s e c will b e r e q uir e d t o d et er mi n e a n e n d p oi nt, u nl e s s t h e i niti al T C D i s gr e at er t h a n or e q u al t o 
2 2 0 c m/ s e c, i n w hi c h c a s e a si n gl e T C D will s uffi c e .  I n t h e e v e nt t h at a c hil d h a s b e e n st art e d o n c hr o ni c 
tr a n sf u si o n s b y t h e l o c al tr e at m e nt t e a m, b a s e d o n a l o c al r e a d of a T C D > 2 0 0 c m/ s e c, t hi s will b e c o n si d er e d 
a n e n d p oi nt f or t h e st u d y, e v e n if t h e T C D i s n ot > 1 7 0  c m/ s e c b y t h e c e ntr al r e a d.   A s t w o p ati e nt s i n t h e 
S T O PII tri al of t h e 1 6 r e a c hi n g e n d p oi nt s d e v el o p e d str o k e b ef or e a s e c o n d T C D c o ul d b e o bt ai n e d, w e will 
a s k t h e PI s a n d c o or di n at or s t o a d h er e v er y stri ctl y t o t h e a b o v e ti m e crit eri a f or r e p e at T C D.  I n pr a cti c e, t h e 
i n v e sti g at or s i n t h e H U Pr e v e nt tri al f e el t h at r e p e ati n g a b n or m al T C D s i s t h e st a n d ard of c ar e, m a ki n g t hi s 
a p pr o a c h d e sir a bl e a n d a c c e pt a bl e.  
 
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 1 6  of 7 4  
 
4 
P A R TI CI P A N T  E V A L U A TI O N S    
  
  
  
  
  
 
St a n d ar d C ar e v s E x p eri m e nt al pr o c e d ur e s  
 
 Y e arl y T C D s h a v e b e e n r e c o m m e n d e d b y t h e N H L BI , b e gi n ni n g at 2 y e ar s of a g e, a n d will b e c o n si d er e d 
st a n d ar d of c ar e a n d bill e d t o t h e p arti ci p a nt ’ s i n s ur a n c e or s elf-p a y.  At s o m e sit e s, M RI s ar e r o uti n el y 
p erf or m e d at y e arl y or e v er y ot h er y e ar i nt er v al s; i n t h e s e c a s e s, t h e y will b e  c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e a n d 
bill e d t o t h e  p arti ci p a nt ’ s i n s ur a n c e or s elf-p a y.  M o nt hl y C B C s  wit h diff er e nti al s a n d r eti c ul o c yt e c o u nt s a n d 
m et a b oli c p a n el s  e v er y t hr e e m o nt h s  ar e st a n d ar d c ar e f or c hil dr e n b ei n g tr e at e d wit h h y dr o x y ur e a.  All ot h er 
st u d y pr o c e d ur e s ar e c o n si d er e d e x p eri m e nt al.  P arti ci p a nt s will b e c o u n s el e d b y s o ci al w or k er s or m e m b er s 
of t h e t e a m r e g ar di n g t h e p ot e nti al e x p e n s e s i n c urr e d b y i n cl u si o n i n t h e st u d y a n d e n c o ur a g e d t o v erif y 
w h et h er p a y m e nt f or st a n d ar d of c ar e pr o c e d ur e s will b e a c c e pt a bl e t o t h eir i n s ur a n c e c o m p a ni e s.  
 
4. 1  
D N A a n d Pr ot e o mi c s S a m pl e  
W e h a v e a n e x c e pti o n al o p p ort u nit y t o e x p a n d t h e e xi sti n g bi ol o gi c al r e p o sit or y of s p e ci m e n s fr o m c hil dr e n 
wit h si c kl e c ell di s e a s e fr o m t h e SI T Tri al.  T hi s r e s o ur c e will b e i n v al u a bl e t o t h o s e st u d yi n g t h e g e n eti c s , 
pr ot e o mi c s  a n d bi ol o g y of si c kl e c ell di s e a s e.  T h e v al u e of t h e e xi sti n g r e p o sit or y i s i n it s l ar g e si z e ( o v er 1 2 0 0 
p arti ci p a nt s) a n d i n t h e hi g h q u alit y of t h e i nf or m ati o n a b o ut t h e p arti ci p a nt s.  All p arti ci p a nt s i n cl u d e d i n t h e 
r e p o sit or y will h a v e a n M RI of t h e br ai n a n d pr o vi d e ( wit h h el p fr o m t h eir p ar e nt s a n d h e alt h c ar e pr o vi d er s) 
d et ail e d i nf or m ati o n o n t h eir pr e vi o u s c o m pli c ati o n s fr o m si c kl e c ell di s e a s e.  L y m p h o c yt e s fr o m t h e s p e ci m e n s 
will u n d er g o E B V tr a n sf or m ati o n a n d b e st or e d i n t h e C ell C e nt er  of t h e G e n eti c R e s o ur c e s C or e F a cilit y 
( G C R F) at J o h n s H o p ki n s H o s pit al.  I n a d diti o n, pl a s m a a n d D N A i s ol at e d fr o m t h e l y m p h o c yt e s will b e st or e d 
i n t h e r e p o sit or y.  T h e vi a bilit y of l y m p h o c yt e s d e cr e a s e s o v er ti m e, s o it i s i m p ort a nt t h at w e r e c ei v e all 
s a m pl e s wit hi n 4 8 h o ur s of c oll e cti o n, pr ef er a bl y wit hi n 2 4 h o ur s. I n a d diti o n, t o t h e c oll e cti o n of g e n eti c 
s a m pl e s , w e will c oll e ct pl a s m a s a m pl e s u n d er o pti m al c o n diti o n s f or pr ot e o mi c e x p eri m e nt s. T h e H U Pr e v e nt 
St u d y will r e pr e s e nt a u ni q u e o p p ort u nit y t o st u d y a w ell -d efi n e d c o h ort of p arti ci p a nt s w h o will b e f oll o w e d 
l o n git u di n all y.  Pl e a s e r ef er t o A p p e n di c e s 14 a n d 1 5 f or s p e ci m e n pr e p ar ati o n a n d s hi p pi n g i n str u cti o n s  
 
4. 2  
H y dr o x y ur e a  
P arti ci p a nt s r a n d o mi z e d t o r e c ei v e h y dr o x y ur e a will b e gi n at 2 0 m g/ k g/ d a y r o u n d e d t o t h e n e ar e st 1 0 m g, wit h 
a st a bl e li q ui d f or m ul ati o n c o m p o u n d e d at 1 0 0 m g/ ml b y l o c al r e s e ar c h p h ar m a ci e s  u si n g a st a n d ar di z e d 
pr o c e d ur e a n d H y dr e a ™ 5 0 0 m g c a p s ul e s ( Bri st ol -M y er s S q ui b b) o bt ai n e d b y t h e l o c al sit e r e s e ar c h p h ar m a c y 
(A p p e n di x 1 7). 4 3   D o s e e s c al ati o n will o c c ur i n 5 m g/ k g/ d a y i n cr e m e nt s  e v er y ei g ht w e e k s , t o a m a xi m u m of 3 5 
m g/ k g/ d a y, if t h e A N C i s > 4. 0  x 1 0 9 / L a n d n o ot h er h e m at ol o gi c al t o xi cit y i s pr e s e nt ( H b < 7 . 0 g/ d L w h e n 
a b s ol ut e r eti c ul o c yt e c o u nt <  80 x 1 0 9 / L, or pl at el et c o u nt <  8 0 x 1 0 9 / L). Hy dr o x y ur e a  will b e h el d f or 
h e m at ol o gi c al t o xi cit y a n d a C B C wit h diff er e nti al a n d a r eti c ul o c yt e c o u nt will b e o bt ai n e d w e e kl y, u ntil 
r e s ol uti o n of t h e t o xi cit y.  H e m at ol o gi c al t o xi cit y i s d efi n e d a s a n A N C < 1 x 1 0 9 / L, H b < 7. 0 g/ d L, w h e n 
a b s ol ut e r eti c ul o c yt e c o u nt < 8 0 x 1 0 9 / L, or pl at el et c o u nt < 8 0 x 1 0 9 / L. R e c o v er y i s d efi n e d a s a n A N C >  1. 5 x 
1 0 9 / L, H b ≥ 6 . 0 g/ d L ( u nl e s s t h e p ati e nt s pr e-tr e at m e nt b a s eli n e i s < 6. 0 g/ d L, i n w hi c h c a s e t h e H b s h o ul d b e 
wit hi n 0. 5 g/ d L of b a s eli n e), a b s ol ut e r eti c ul o c yt e c o u nt > 8 0 x 1 0 9 / L a n d pl at el et c o u nt > 1 0 0 x 1 09 / L.  
H y dr o x y ur e a  will t h e n b e r e st art e d at t h e s a m e d o s e, u nl e s s h e m at ol o gi c t o xi cit y h a s pr e vi o u sl y o c c urr e d at 
t hi s d o s e; if s o, t h e d o s e will b e r e d u c e d b y 2. 5 m g/ k g/ d a y.  F urt h er d o s e e s c al ati o n will n ot o c c ur aft er d o s e 
r e d u cti o n. 
 
 
4. 3  
Pl a c e b o  
P arti ci p a nt s r a n d o mi z e d t o r e c ei v e s u cr o s e pl a c e b o ( a s i n t h e B A B Y H U G St u d y) will b e gi n 0. 2 m L / k g r o u n d e d 
t o t h e n e ar e st 0. 1 mL of pl a c e b o c o m p o u n d e d b y l o c al r e s e ar c h p h ar m a ci e s.  D o s e e s c al ati o n will o c c ur b a s e d 
o n l o c al c o u nt s a s wit h h y dr o x y ur e a i n 0. 0 5 mL / k g/ d a y i n cr e m e nt s t o a m a xi m u m of 0. 3 5 mL / k g/ d a y, e v er y 
ei g ht w e e k s , if t h e A N C i s > 4. 0 x 1 0 9 / L a n d n o ot h er h e m at ol o gi c a l t o xi cit y i s pr e s e nt ( H b < 7 . 0 g/ d L w h e n 
a b s ol ut e r eti c ul o c yt e c o u nt <  80 x 1 0 9 / L, or pl at el et c o u nt <  8 0 x 1 0 9 / L).   H y dr o x y ur e a  will b e h el d f or 
h e m at ol o gi c al t o xi cit y a n d a C B C wit h diff er e nti al a n d a r eti c ul o c yt e c o u nt will b e o bt ai n e d w e e kl y, u ntil 
re s ol uti o n of t h e t o xi cit y .  H e m at ol o gi c al t o xi cit y i s d efi n e d a s a n A N C < 1 x 1 09 / L, H b < 7. 0 g/ d L, w h e n 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 1 7  of 7 4  
a b s ol ut e r eti c ul o c yt e c o u nt < 8 0 x 1 0 9 / L or pl at el et c o u nt < 8 0 x 1 09 / L. R e c o v er y i s d efi n e d a s a n A N C >  1. 5 x 
1 0 9 / L, H b ≥ 6 . 0 g/ d L ( u nl e s s t h e p ati e nt s pr e-tr e at m e nt b a s eli n e i s < 6. 0 g/ d L, i n w hi c h c a s e t h e H b s h o ul d b e 
wit hi n 0. 5 g/ d L of b a s eli n e), a b s ol ut e r eti c ul o c yt e c o u nt >  8 0 x 1 0 9 / L a n d pl at el et c o u nt > 1 0 0 x 1 09 / L.  St u d y 
tr e at m e nt ( pl a c e b o) will t h e n b e r e st art e d at t h e s a m e d o s e, u nl e s s h e m at ol o gi c t o xi cit y h a s pr e vi o u sl y 
o c c urr e d at t hi s d o s e; if s o, t h e d o s e will b e r e d u c e d b y 0. 0 2 5 m L / k g/ d a y.  F urt h er d o s e e s c al ati o n will n ot 
o c c ur aft er d o s e r e d u cti o n.   
 
Si m ul at e d d o s e e s c al ati o n s will o c c ur at t h e s a m e fr e q u e n c y a s t y pi c all y r e q uir e d i n t h e h y dr o x y ur e a ar m ( 1 t o 
3 p er p arti ci p a nt, wit h a m e a n of 2).   
 
4. 4  
M o nit ori n g  
All p arti ci p a nt s will h a v e a C B C wit h diff er e nti al a n d r eti c ul o c yt e c o u nt 2 w e e k s aft er d o s e i niti ati o n or 
e s c al ati o n a n d e v er y 4 w e e k s ot h er wi s e.  A n u n bli n d e d, l o c al  st u d y m o nit or will r e vi e w  all l o c al c o u nt s a n d a n 
u n bl in d e d l o c al d at a m a n a g er will s u b mit t h e s e st u di e s el e ctr o ni c all y t o t h e D at a C o or di n ati n g C e nt er  ( D C C) 
a n d i s s u e l o c al h ol d s f or t o xi cit y a n d d o s e e s c al ati o n .  A c e ntr al st u d y m o nit or will b e r e s p o n si bl e f or r e vi e wi n g 
l a b or at or y r e s ult s t o a s s ur e t h at t o xi cit y a n d d o s e e s c al ati o n s ar e o c c urri n g a p pr o pri at el y.  T h e c e ntr al st u d y 
m o nit or will i nf or m sit e s of r a n d o m st o p s a n d h ol d s f or pl a c e b o p arti ci p a nt s a s w ell.  Ot h er m o nit ori n g f or 
t oxi cit y a n d t h e eff e ct of h y dr o x y ur e a will i n cl u d e a c o m pr e h e n si v e p a n el, l a ct at e d e h y dr o g e n a s e, h e m o gl o bi n 
F, F -c ell s, e v er y 3 m o nt h s  a n d  F-r eti c ul o c yt e s a n n u all y . 
 
4. 5  
S af et y R e p orti n g a n d A d v er s e E v e nt s  
S af et y a s s e s s m e nt s  
C o m pli c ati o n s of s e d ati o n f or M RI s will b e r e c or d e d b y t h e a n e st h e si ol o gi st  or ot h er pr o vi d er  p erf or mi n g t h e 
s e d ati o n  u n d er t h e s u p er vi si o n of t h e a n e st h e si ol o gi st , u si n g  a st a n d ar d f or m d e v el o p e d b y t h e S e d ati o n 
C o m mitt e e ( s e e a p p e n di x 1 8) a n d b y f oll o w -u p t el e p h o n e c all  b y t h e st u d y c o or di n at or  aft er 7 2  h o ur s a n d 
f oll o w-u p vi sit or t el e p h o n e c all at 1 4 d a y s , u si n g a st a n d ar di z e d q u e sti o n n air e ( A p p e n di x 1 9 ).  P arti ci p a nt s will 
b e e v al u at e d e v er y t w o w e e k s aft er a c h a n g e i n d o s e a n d ot h er wi s e e v er y f o ur w e e k s. A n i nt er v al hi st or y of 
m e di c al e v e nt s a n d p ot e nti al a d v er s e e v e nt s will b e o bt ai n e d at t h e s e vi sit s.  T hi s i nf or m ati o n will b e c oll e ct e d 
f or 4 w e e k s aft er t h e p arti ci p a nt h a s st o p p e d t h e st u d y m e di c ati o n.  C o n diti o n al a n d a b n or m al T C D s will b e 
r e p e at e d wit hi n d efi n e d i nt er v al s ( s e e S e cti o n 5. 1) t o d et e ct pr o gr e s si o n a n d t h e n e e d f or tr a n sf u si o n s. 
 
S af et y i nf or m ati o n will b e s e nt t o t h e c o or di n ati n g c e nt er l e d b y D a ni el H a nl e y, M D a n d s u p p ort e d b y t h e J o h n s 
H o p ki n s I C T R.  T hi s c e nt er will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt, d at a q u alit y a s s ur a n c e, r a n d o m st o p 
or d er s a n d d o s e e s c al ati o n or d er s f or h y dr o x y ur e a, a n d pr o vi di n g i nf or m ati o n o n r e s ult s a n d a n al y s e s t o t h e 
D S M B.  
 
A d v er s e e v e nt s: D at a will b e c oll e ct e d o n a d v er s e e v e nt s ( A E), a n y a b n or m al fi n di n g ( hi st or y, p h y si c al e x a m, 
l a b or at or y, or i m a gi n g) of a p arti ci p a nt i n t h e st u d y.  U n e x p e ct e d A E s ar e a d v er s e r e a cti o n s t h at ar e n ot 
c o n si st e nt ( n at ur e or s e v erit y) wit h t h e a v ail a bl e i nf or m ati o n o n h y dr o x y ur e a or S C D.   A f ull li st of e x p e ct e d 
A E s ar e b el o w.  A E s will b e s c or e d u si n g t h e C o m m o n T o xi cit y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) 3. 0 of t h e 
N ati o n al C a n c er I n stit ut e a n d t h e st a n d ar d n o m e n cl at ur e f or d efi ni n g t h e c a u s al r el ati o n b et w e e n t h e A E a n d 
st u d y dr u g ( u nr el at e d, pr o b a bl y n ot r el at e d/r e m ot e, p o s si bl y r el at e d, pr o b a bl y r el at e d, d efi nit el y r el at e d) .  A E s 
will b e f oll o w e d u ntil t h e y r e s ol v e or st a bili z e.  A E s will b e cl a s sifi e d a s o n g oi n g, r e s ol v e d wit h o ut s e q u el a e, 
r e s ol v e d wit h s e q u el a e, or d e at h.  T h e r e s p o n s e t o t h e A E will b e r e c or d e d. 
 
E x p e ct e d A d v er s e E v e nt s i n C hil dr e n wit h Si c kl e C ell Di s e a s e  
A c ut e c h e st s y n dr o m e  
A pl a sti c cri si s  
A n e mi a  
B a ct er mi a  
C h ol elit hi a si s, c h ol e c y stiti s, bili ar y tr a ct o b str u cti o n  
D e h y dr ati o n  
F ail ur e t o t hri v e  
F e v er  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 1 8  of 7 4  
G a str o e nt erititi s  
H e a d a c h e  
H e m at uri a  
H y p ot h e n uir a  
H y p er bilir u bi n e mi a  
L e u k o c yt o si s  
N o ct uri a  
O b str u cti v e sl e e p a p n e a  
O st e o m e yliti s  
Otiti s m e di a  
P ai n  
P h ar y n giti s  
P n e u m o ni a  
Pri a pi s m  
S pl e ni c s e q u e str ati o n  
U p p er r e s pir at or y tr a ct i nf e cti o n s  
Uri n ar y tr a ct i nf e cti o n 
T a c h y c ar di a  
T a c h y p n e a  
T hr o m b o c yt o si s  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E)  
R e s ult s i n d e at h  
Lif e -t hr e at e ni n g ( p arti ci p a nt at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt) 
R e q uir e s or pr ol o n g s h o s pit ali z ati o n  ( u nl e s s a n e x p e ct e d e v e nt). 
I ntr a c er e br al or s u b ar a c h n oi d h e m orr h a g e 
I s c h e mi c str o k e 
C a u s e s p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y . 
R e s ult s i n a c o n g e nit al a n o m al y.  
Ot h er m e di c al e v e nt s (i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or) t h at m a y p ut t h e p arti ci p a nt at ri s k or r e q uir e 
i nt er v e nti o n t o pr e v e nt a s eri o u s A E. 
 
R e p orti n g of e v e nt s  
S eri o u s s af et y i s s u e s will b e r e p ort e d t o t h e D S M B  a n d I R B, w hi c h will m a k e r e c o m m e n d ati o n s t o t h e s p o n s or 
(J o h n s H o p ki n s a n d t h e N H L BI) a b o ut t h e st u d y.  
 
U n e x p e ct e d S A E t h at ar e p o s si bl y r el at e d, pr o b a bl y r el at e d, or d efi nit el y r el at e d t o st u d y m e di c ati o n or 
pr o c e d ur e s will b e r e p ort e d t o t h e D S M B , F D A,  a n d I R B wit hi n 7 c al e n d ar d a y s, if f at al or lif e -t hr e at e ni n g, a n d 
wit hi n 1 5 c al e n d ar d a y s if n ot.   All S A E ( e x p e ct e d a n d u n e x p e ct e d) will b e pr o vi d e d t o t h e D S M B b y t h e D C C 
q u art erl y.   All A E ( s eri o u s a n d n o n -s eri o u s) will b e r e p ort e d t o t h e D S M B e v er y si x m o nt h s.  
 
4. 6  
E v al u ati o n of A d h er e n c e  
A d h er e n c e will b e a s c ert ai n e d b y a n i nt er vi e w wit h a bri ef q u e sti o n n air e a n d m e a s ur e m e nt of m e di c ati o n 
di s p e n s e d a n d r et ur n e d.  T h e p ar e nt will b e a s k e d t o e sti m at e t h e n u m b er of h y dr o x y ur e a  d o s e s mi s s e d, 
s pill e d, or ot h er wi s e l o st si n c e t h e l a st vi sit a n d t o c o m pl et e t h e m o difi e d M ori s k y M e di c ati o n a d h er e n c e 
s c al e. 4 4 ,4 5   I n a d diti o n, t h e st u d y c o or di n at or will o bt ai n i nf or m ati o n, i n cl u di n g t h e d o s e, di s p e n si n g d at e, a n d 
v ol u m e of li q ui d di s p e n s e d fr o m t h e sit e p h ar m a ci st a n d w ei g ht of t h e b ottl e b ef or e it i s gi v e n t o t h e f a mil y a n d 
u p o n it s r et ur n. T hi s i nf or m ati o n will b e u s e d t o c o m pl et e t h e h y dr o x y ur e a  l o g. W e will e v al u at e t h e pr o p orti o n 
of p arti ci p a nt s r e c ei vi n g at l e a st 8 0 % of t h eir pr e s cri b e d d o s e s of h y dr o x y ur e a  a n d c al c ul at e 9 5 % CI b y e x a ct 
m et h o d s.  
 
4. 7  
Wit h dr a w al fr o m t h e st u d y.   

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 1 9  of 7 4  
A s t h e st u d y i s b ei n g c o n d u ct e d a s i nt e n ti o n t o tr e at, p arti ci p a nt s will o nl y b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y if t h e y 
wit h dr a w c o n s e nt or b e c o m e u n a bl e t o c o m pl y wit h st u d y pr o c e d ur e s.  I n t h e s e i n st a n c e s, all r e a s o n a bl e 
eff ort s will b e m a d e t o c oll e ct a s m u c h e n d p oi nt i nf or m ati o n a s p o s si bl e pri or t o wit h dr a w al.  
 
4. 8  
Di s c o nti n u ati o n of h y dr o x y ur e a or pl a c e b o.  
If a p arti ci p a nt  i s b e g u n o n r e g ul arl y s c he d ul e d  tr a n sf u si o n s d uri n g t h e st u d y, h y dr o x y ur e a or pl a c e b o will 
di s c o nti n u e d  f or t h e p eri o d of c hr o ni c tr a n sf u si o n s .  If t h e p arti ci p a nt i s t a k e n off of tr a n sf u si o n s d uri n g t h e 3 
y e ar s of i nt e n d e d t h er a p y, t h e st u d y dr u g m a y b e r e s u m e d.  M o nit ori n g f or h y dr o x y ur e a  will b e di s c o nti n u e d 
d uri n g t h e p eri o d of t h e c hr o ni c tr a n sf u si o n s.  If a p arti ci p a nt  i s gi v e n  tr a n sf u si o n s d uri n g t h e st u d y, wit h o ut t h e 
int e nti o n of c o nti n ui n g c hr o ni c tr a n sf u si o n s, h y dr o x y ur e a or pl a c e b o will b e c o nti n u e d f or t h e p eri o d of t h e 
tr a n sf u si o n s; t h e st u d y dr u g c a n b e c o nti n u e d f or a p eri o d of u p t o 6 m o nt h s of a p pr o xi m at el y m o nt hl y  
tr a n sf u si o ns , aft er w hi c h it s h o ul d b e di s c o nti n u e d, if t h e p ati e nt r e m ai n s o n tr a n sf u si o n s f or a n y r e a s o n.  All 
p arti ci p a nt s will c o nti n u e t o b e f oll o w e d f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y p eri o d  ( 3 y e ar s).  All st u d y pr o c e d ur e s , 
e x c e pt f or m o nit ori n g f or t o xi cit y fr o m h y dr o x y ur e a , s h o ul d c o nti n u e.   
 
If a pr o vi d er  d e ci d e s t o b e gi n h y dr o x y ur e a o n a p arti ci p a nt  d uri n g t h e tri al, a di s c u s si o n will b e h el d wit h t h e PI 
a n d t h e pr o vi d er , t o r e vi e w t h e i n di c ati o n s f or d oi n g s o.  W e e x p e ct t h e s e e v e nt s t o b e r ar e, a s t h e st u d y 
i n v e sti g at or s f e el t h at t h er e ar e pr e s e ntl y n o a b s ol ut e i n di c ati o n s f or h y dr o x y ur e a u s e i n t hi s a g e gr o u p.  T h e s e 
d e ci si o n s will al w a y s b e m a d e wit h t h e b e st i nt er e s t s of t h e p arti ci p a nt  i n mi n d a n d t h e fi n al d et er mi n ati o n of 
t h er a p y will b e m a d e b y t h e p arti ci p a nt ’ s p h y si ci a n i n all c a s e s. 
 
If t h e p arti ci p a nt h a s tw o or m or e e pi s o d e s of h e m at ol o gi c al t o xi cit y d e s pit e r e d u cti o n of t h e st u d y m e di c ati o n 
t o < 0. 1 2 5 ml/ k g/ d a y ( 1 2. 5 m g/ k g/ d a y of h y dr o x y ur e a or e q ui v al e nt v ol u m e of pl a c e b o) or Gr a d e 4 t o xi cit y or 
r e c urr e nt gr a d e 3 t o xi cit y, pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o st u d y m e di c ati o n, t h e st u d y d r u g will b e 
di s c o nti n u e d.  
 
 
5. 0  
E V A L U A TI O N S a n d F O L L O W U P  
 
5. 1   O v er vi e w of st u d y pr o c e d ur e s   
Aft er s cr e e ni n g pr o c e d ur e s, w hi c h i n cl u d e a T C D, M RI, n e ur ol o gi c al e v al u ati o n a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al 
t e sti n g, c hil dr e n wit h o ut S CI, str o k e, TI A or el e v at e d C B F V ( > 1 7 0  c m/ s e c) a n d m e eti n g t h e ot h er crit eri a will 
b e eli gi bl e f or r a n d o mi z ati o n.  R a n d o mi z e d p arti ci p a nt s will h a v e st u d y vi sit s e v er y 4 w e e k s wit h a hi st or y a n d 
e x a m, st u d y m e di c ati o n r efill, a d h er e n c e m e a s ur e s, a n d a C B C wit h diff er e nti al a n d r eti c ul o c yt e c o u nt.   A 
C B C wit h diff er e nti al a n d r eti c ul o c yt e  c o u nt will al s o b e o bt ai n e d 2 w e e k s aft er e a c h d o s e i n cr e a s e a n d a s 
n e e d e d t o m o nit or t o xi cit y.  Wit h l o c al i n stit uti o n al r e vi e w b o ar d a p pr o v al, t h e s e vi sit s m a y o c c ur at s at ellit e 
sit e s.  A d diti o n al l a b s ( H b F a n d S q u a ntifi c ati o n, L D H, a n d c o m pr e h e n si v e  p a n el will b e o bt ai n e d 4 ti m e s a 
y e ar  a n d pr ot e o mi c s e v er y 4 w e e k s).  T h e T C D, s e d at e d M RI/ M R A of t h e br ai n, n e ur ol o g y a n d c o g niti v e 
e v al u ati o n s will b e r e p e at e d y e arl y.   P arti ci p a nt s wit h c o n diti o n al T C D s ( C B F V 1 7 0 -1 9 9  c m/ s e c ) or a b n or m al 
T C D ( C B F V > 2 0 0 c m/ s e c)  b y n o n -i m a gi n g T C D or c o m p ar a bl e C B F V b y i m a gi n g T C D) will h a v e t h e T C D  
c o nfir m e d b y a r e p e at st u d y f or t h e e n d p oi nt .   E xit st u di e s ar e d e s cri b e d , al o n g wit h a s u m m ar y of pr o c e d ur e s 
i n t h e t a bl e b el o w.  T a bl e s of e v al u ati o n s b y y e ar ar e i n cl u d e d a s a p p e n di c e s 4 -6.  
T a bl e 1: S c h e d ul e of St u d y Pr o c e d ur e s  
Pr o c e d ur e  
S cr e e ni n g  
Pr e r a n d o mi z ati o n  
Q 4 w e e k s  
Y e arl y  
E xit  
Hi st or y a n d E x a m  
X X  
 
X X  
 
X X  
Tr a n s cr a ni al D o p pl er  
X X +  
 
 
X X  
X X  
M RI of br ai n  
X X ^  
 
 
X X  
X X  
St u d y M e di c ati o n r efill  
 
 
X X  
 
 
A d h er e n c e m e a s ur e s  
 
E d u c ati o n S e s si o n  
X X  
 
 
N e ur ol o g y E v al u ati o n  
X X  
 
 
X X  
X X  
C o g niti v e e v al u ati o n  
X X  
 
 
X X  
X X  
C B C, diff., r eti c ul o c yt e s  
X X  
 
Q 2 -4 w e e k s  
 
 
C o m pr e h e n si v e p a n el, L D H  
X X  
 
4 p er y e ar  
X X  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 2 0  of 7 4  
Bi or e p o sit or y s a m pl e s  
X X*  
 
X X  
 
X X  
H b F a n d S, q u a ntifi c ati o n  
X X  
 
4 p er y e ar  
X X  
+ T h e T C D s h o ul d n ot b e d o n e wit hi n 2 m o nt h s of tr a n sf u si o n  
^ T o mi ni mi z e ri s k, t h e M RI m u st b e t h e l a st s c h e d ul e d s cr e e ni n g pr o c e d ur e, u nl e s s p erf or m e d a s a cli ni c al c ar e st u d y  
* at ti m e of M RI of t h e br ai n 
 
5. 2  S cr e e ni n g Vi sit s  
Vi sit 1  
S cr e e ni n g vi sit s f or p arti ci p a nt s m e eti n g e ntr y r e q uir e m e nt s of t hi s pr ot o c ol will b e s c h e d ul e d b y t h e st u d y 
c o or di n at or at e a c h sit e. T h e fir st s cr e e ni n g vi sit will c o n si st of a c o m pr e h e n si v e hi st or y ( m e di c al a n d 
e d u c ati o n al), a s cr e e ni n g T C D, a p h y si c al e x a mi n ati o n , i n cl u di n g n e ur ol o gi c e v al u ati o n b y t h e h e m at ol o gi st, 
a n d c oll e cti o n of bl o o d f or a C B C wit h diff er e nti al, r eti c ul o c yt e c o u nt, L D H, h e m o gl o bi n el e ctr o p h or e si s a n d 
q u a ntifi c ati o n of H b F , H b S , H b A , a n d  ot h er h e m o gl o bi n s , F-c ell s a n d F -r eti c ul o c yt e s. T h e T C D s h o ul d n ot b e 
d o n e wit hi n 2 m o nt h s of si m pl e or e x c h a n g e tr a n sf u si o n s .  T h e bl o o d dr a w s h o ul d pri oriti z e t h e C B C wit h 
diff er e nti al,  r eti c ul o c yt e c o u nt a n d q u a ntifi c ati o n of h e m o gl o bi n s, t h e n t h e L D H, F-c ell s, a n d F -r eti c ul o c yt e s.  
T hi s vi sit will al s o i n cl u d e e d u c ati o n a b o ut n e ur ol o gi c al c o m pli c ati o n s of si c kl e c ell di s e a s e a n d t h e r ati o n al e f or 
t h e st u d y. 
 
 
Vi sit 2  
If t h e p arti ci p a nt m e et s i n cl u si o n crit eri a, a s e c o n d vi sit will b e s c h e d ul e d, i n cl u di n g t h e e x a m b y a p e di atri c 
n e ur ol o gi st a n d n e ur o c o g niti v e a s s e s s m e nt, a s w ell a s t h e s e c o n d h o ur of e d u c ati o n a b o ut h y dr o x y ur e a a n d 
t h e st u d y.  Bl o o d f or D N A a n d t o m a k e tr a n sf or m e d l y m p h o c yt e s  f or t h e bi ol o gi c r e p o sit or y will b e dr a w n at t hi s 
ti m e ( s e e a p p e n di x 14 ).  Vi sit 1 a n d Vi sit 2  m a y b e c o m bi n e d or s plit i nt o a d diti o n al vi sit s.  
 
Vi sit 3  
T hi s vi sit will i n cl u d e t h e s e d at e d M RI of t h e br ai n, if t h e p arti ci p a nt still m e et s all eli gi bilit y r e q uir e m e nt s f or t h e 
st u d y, a n d a bl o o d dr a w f or a pr ot e o mi c s a m pl e ( s e e a p p e n di x 1 5 ).   Vi sit 3 ( a n d th e s e d at e d M RI f or r e s e ar c h) 
s h o ul d n ot o c c ur u ntil aft er all ot h er st u d y pr o c e d ur e s (fr o m Vi sit s 1 a n d 2) h a v e b e e n c o m pl et e d a n d t h e 
p arti ci p a nt  h a s b e e n c o nfir m e d t o  still b e eli gi bl e f or t h e st u d y . 
 
T h e sit e i n v e sti g at or c a n u s e a n M RI ( wit hi n 2 w e e k s of i nf or m e d c o n s e nt) or T C D ( wit hi n 6 w e e k s of c o n s e nt), 
if d o n e f or cli ni c al r e a s o n s a n d  if t h e M RI a n d T C D m e et s t h e q u alif yi n g crit eri a, a s j u d g e d b y t h e 
n e ur or a di ol o g y c o m mitt e e (f or M RI) a n d T C D r e a di n g c e nt er (f or t h e T C D).   N ot e t h at t h e cli ni c al T C D m u st b e 
b y t h e n o n -i m a gi n g t e c h ni q u e t o q u alif y. 
 
T h e p arti ci p a nt s h o ul d b e r a n d o mi z e d wit hi n 2 w e e k s of t h e M RI, if at all p o s si bl e, t o a v oi d t h e o c c urr e n c e of 
e n d p oi nt e v e nt s b ef or e tr e at m e nt i s i nit i at e d. 
 
5. 3  R a n d o mi z ati o n E v al u ati o n  
All p arti ci p a nt s will h a v e a C B C wit h diff er e nti al, r eti c ul o c yt e c o u nt, c o m pr e h e n si v e p a n el  (if n ot o bt ai n e d i n t h e 
l a st 2 w e e k s f or t h e C B C wit h diff er e nti al a n d r eti c ul o c yt e c o u nt or l a st 8 w e e k s f or c o m pr e h e n si v e p a n el ) at 
t h e ti m e of r a n d o mi z ati o n a n d st art t h e st u d y tr e at m e nt t h e s a m e d a y.  If bl o o d f or t h e D N A or pr ot e o mi c 
s p e ci m e n s c o ul d n ot b e o bt ai n e d o n pr e vi o u s vi sit s, it m a y b e o bt ai n e d at t hi s ti m e.  
 
5. 4 P o st -R a n d o mi z ati o n E v al u ati o n s  
T h e f oll o wi n g e v al u ati o n s will b e r e q uir e d at e a c h cli ni c al c e nt er f or all p arti ci p a nt s 2 w e e k s aft er a d o s e 
i n cr e a s e of t h e st u d y m e di c ati o n: 
C B C wit h diff er e nti al, r eti c ul o c yt e c o u nt  
 
T h e f oll o wi n g e v al u ati o n s will b e r e q uir e d e v er y  4 w e e k s at e a c h cli ni c al c e nt er f or all p arti ci p a nt s:  
Hi st or y a n d p h y si c al e x a m , i n cl u di n g w ei g ht, l e n gt h, bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e, h e art r at e, 
t e m p er at ur e, a n d p ul s e o xi m etr y 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 2 1  of 7 4  
M o difi e d M ori s k y, r e vi e w of mi s s e d, s pill e d, or ot h er wi s e l o st d o s e s, a n d w ei g hi n g of t h e r et ur n e d st u d y 
m e di c ati o n  
C B C wit h diff er e nti al, r eti c ul o c yt e c o u nt, pr ot e o mi c s s p e ci m e n.  
A 3 w or ki n g d a y wi n d o w o n eit h er si d e i s all o w a bl e f or t h e e v er y 4 w e e k vi sit s ( 2 5 -3 1 d a y s aft er t h e l a st 
vi sit )  
 
T h e f oll o wi n g e v al u ati o n s will b e r e q uir e d e v er y 3 m o nt h s at e a c h cli ni c al c e nt er f or all p arti ci p a nt s:  
C o m pr e h e n si v e p a n el, L D H,  h e m o gl o bi n el e ctr o p h or e si s a n d q u a ntifi c ati o n of H b F , H b S , H b A a n d 
ot h er h e m o gl o bi n s , a n d F- c ell s  
 
T h e f oll o wi n g st u di e s will  b e p erf or m e d a n n u all y o n all p arti ci p a nt s:  
N e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n b y p e di atri c n e ur ol o gi st  
C o g niti v e e v al u ati o n b y a n e ur o p s y c h ol o gi st  
M RI of t h e br ai n  
T C D  
F- r eti c ul o c yt e s  
A 4 w e e k  wi n d o w o n eit h er si d e i s all o w a bl e f or a n n u al e v al u ati o n s ( u si n g t h e r a n d o mi z ati o n d at e a s 
ti m e 0) 
 
 
If a p arti ci p a nt  r e c ei v e s a cli ni c al M RI of t h e br ai n  ( n ot st u d y m a n d at e d) d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y, it 
s h o ul d b e s u b mitt e d t o C R L  f or r e vi e w b y t h e N e ur or a di ol o g y C o m mitt e e. 
 
5. 5  E n d of st u d y pr o c e d ur e s:  
Aft er 3 y e ar s of t h er a p y, or i n t h e e v e nt of a n e n d p oi nt, t h e a n n u al vi sit pr o c e d ur e s will b e r e p e at e d , wit h a fi n al 
p hl e b ot o m y of 1 0 ml of v e n o u s bl o o d  f or t h e bi or e p o sit or y. 
 
5. 6   E v al u ati o n s f or p ar e nt s/ c ar e gi v er s  
E d u c ati o n  
P ar e nt s/ c ar e gi v er s will p arti ci p at e i n a si c kl e c ell di s e a s e e d u c ati o n pr o gr a m i n t h e pr e -r a n d o mi z ati o n p h a s e of 
t hi s st u d y.  T hi s pr o gr a m will i n cr e a s e t h eir k n o wl e d g e of si c kl e c ell di s e a s e ( S C D) a n d it s c o m pli c ati o n s, 
r e vi e w s c h o ol r el at e d pr o bl e m s i n c hil dr e n wit h S C D, t e a c h i d e ntifi c ati o n a n d m a n a g e m e nt of o v ert str o k e, 
a b n or m al T C D, di s c u s s sil e nt c er e br al i nf ar ct a n d t h e e x pl a n ati o n of it s i m p a ct o n t h e e d u c ati o n al a n d 
v o c ati o n al att ai n m e nt f or c hil dr e n wit h si c kl e c ell di s e a s e, a n d d e s cri b e t h e ri s k s a n d b e n efit s of tr e at m e nt wit h 
h y dr o x y ur e a i n c hil dr e n wit h S C D. T h e s e s e s si o n s will o c c ur d uri n g t w o r e g ul arl y s c h e d ul e d st u d y vi sit s.  
 
B e h a vi or al S c al e s  
P ar e nt s/ C ar e gi v er s will c o m pl et e b e h a vi or s c al e s a b o ut t h eir c hil dr e n , i n cl u di n g t h e A B A S-II ( all a g e s, B RI E F-
P ( 2 - 5. 9 9 y e ar s ol d), a n d B RI E F ( > 6 y e ar s ol d), d e p e n di n g o n t h e a g e of t h e c hil d.  
 
A d h er e n c e  
P ar e nt s/ C ar e gi v er s will c o m pl et e t h e M o difi e d M ori s k y S c al e t o e v al u at e m e di c ati o n a d h er e n c e , a s w ell a s 
pr o vi di n g i nf or m ati o n o n mi s s e d, l o st, or s pill e d d o s e s of t h e st u d y m e di c ati o n.  
 
5. 7 St u d y e xit e v al u ati o n s f or all p arti ci p a nt s  
 
M RI of br ai n  
 
T C D  
 
C o g niti v e a n d b e h a vi or al a s s e s s m e nt  
 
Hi st or y a n d p h y si c al  
 
N e ur ol o gi c al A s s e s s m e nt  
 
C B C wit h diff er e nti al, r eti c ul o c yt e s, c o m pr e h e n si v e p a n el, L D H, q u a ntifi c ati o n of H b F , H b S , H b A,  a n d 
ot h er h e m o gl o bi n s , F- c ell s, a n d F -r eti c ul o c yt e s 
 
D e m o gr a p hi c/ p h e n ot y pi c e xit f or m   
 
O bt ai n bl o o d f or t h e bi ol o gi c r e p o sit or y f or pr ot e o mi c st u di e s  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 2 2  of 7 4  
 
5. 8  Pr o c e d ur e f or mi s s e d a p p oi nt m e nt s  
I n t h e c a s e of a p arti ci p a nt mi s si n g a n a p p oi nt m e nt, t h e st u d y n ur s e s h o ul d i m m e di at el y att e m pt t o c o nt a ct t h e 
p arti ci p a nt ’ s c ar e gi v er b y t el e p h o n e, t o d et er mi n e w h y t h e a p p oi nt m e nt w a s mi s s e d a n d r e s c h e d ul e it.  All 
c o nt a ct att e m pt s, e v e n u n s u c c e s sf ul, s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e cli ni c r e c or d.  W h e n c o nt a ct i s e st a bli s h e d, t h e 
r e a s o n w h y t h e a p p oi nt m e nt w a s mi s s e d s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e cli ni c r e c or d.  A m a k e-u p a p p oi nt m e nt 
s h o ul d b e s c h e d ul e d a s pr o m ptl y a s p o s si bl e. I n c a s e s w h er e n o n -c o m pli a n c e i s b e c o mi n g a n i s s u e t h at will  
i m p a ct t h e p arti ci p a nt ’ s w ell-b ei n g a n d d at a, w e i n vit e t h e i n v e sti g at or or c o or di n at or t o c o nt a ct t h e St u d y C h air 
or Vi c e C h air , t o a s si st t h e sit e i n cr e ati v e w a y s t o i m pr o v e c o m pli a n c e.  W e d efi n e n o n -c o m pli a n c e a s mi s si n g 
t w o a p p oi nt m e nt s i n a r o w, or t w o a p p oi nt m e nt s i n a f o ur-m o nt h p eri o d.  
 
5. 9 
A d dr e s si n g N e w M RI T e c h n ol o g y:  
If d uri n g t h e c o ur s e of t h e tri al, u p gr a d e s t o a 3. 0 T e sl a M RI s c a n n er fr o m a 1. 5 T e sl a s c a n n er ar e pl a n n e d at a 
sit e a n d a  1. 5 T e sl a s c a n n er i s n o l o n g er a c c e s si bl e, a n a d diti o n al t w o M RI s c a n s will b e r e q uir e d: o n e M RI 
s c a n o n t h e 1. 5 T e sl a s c a n n er b ef or e it i s di s c o nti n u e d, f oll o w e d wit hi n 3 m o nt h s b y a n a d diti o n al M RI s c a n o n 
t h e 3. 0 T e sl a s c a n n er.  T h e s e e xtr a M RI s c a n s will o nl y b e o bt ai n e d if s e d ati o n i s n ot r e q uir e d s o a s t o 
mi ni mi z e ri s k t o t h e p arti ci p a nt.  T h e n e ur or a di ol o g y c o m mitt e e will u s e t h e s e i nt eri m 1. 5 & 3. 0 T e sl a s c a n s t o 
c o m p ar e t o t h e st u d y e xit M RI ( al s o c o m pl et e d o n a 3. 0 T e sl a s c a n n er) , t o d et er mi n e w het h er pr o gr e s si o n h a s 
o c c urr e d fr o m t h e b a s eli n e s c a n.  T hi s will n ot b e n e c e s s ar y f or sit e s t h at u s e a 3 T e sl a s c a n n er f or all 
i m a gi n g, t h e pr ef err e d fi el d str e n gt h f or n e ur oi m a gi n g of t hi s st u d y. 
 
6. 0  S E D A TI O N O F C HI L D R E N WI T H S C D  
M RI of t h e br ai n i s t h e o nl y pr e s e ntl y a v ail a bl e m et h o d t o d et e ct S CI.  F or c hil dr e n wit h t h e gr e at e st 
i n ci d e n c e of S CI (l e s s t h a n 5 y e ar s ol d), M RI u s u all y r e q uir e s s e d ati o n.  N o st a n d ar d a p pr o a c h f or s e d ati o n 
of t hi s p o p ul ati o n e xi st s, li miti n g a c c e s si bilit y f or s cr e e ni n g f or S CI i n t h e gr o u p wit h t h e hi g h e st ri s k.  At 
s o m e m e di c al c e nt er s, h e m at ol o gi st s a n d a n e st h e si ol o gi st s el e ct t o tr a n sf u s e r e d bl o o d c ell s t o all p ati e nt s 
wit h S C D pri or t o a n y s e d ati o n, i n a n eff ort t o d e cr e a s e t h e r at e of c o m pli c ati o n s; h o w e v er, m a n y c e nt er s d o 
n ot a d mi ni st er tr a n sf u si o n s f or all s e d ati o n pr o c e d ur e s.  I n a r e c e nt s ur v e y of 2 1 of 2 5 SI T Tri al C e nt er 
I n v e sti g at or s, t h e m aj orit y i n di c at e d t h at tr a n sf u si o n w a s n ot gi v e n b ef or e all or s o m e M RI s r e q uiri n g 
s e d ati o n.  At J o h n s H o p ki n s a n d W a s hi n gt o n U ni v er siti e s, w e e v al u at e s u c h p ati e nt s o n a c a s e b y c a s e 
b a si s. B a s e d o n d at a fr o m o ur c o -i n v e sti g at or ( J. K wi at o w k si at C H O P) s u p p orti n g t h e s af et y of a str u ct ur e d 
pr ot o c ol f or p ati e nt s el e cti o n a n d s e d ati o n wit h o ut a nt e c e d e nt tr a n sf u si o n i n o v er 6 0  c hil dr e n, w e b eli e v e 
t h at it i s r e a s o n a bl e t o i m pl e m e nt a st a n d ar di z e d pr ot o c ol f or s e d ati o n at ot h er c e nt er s.  D e m o n str ati n g t h at 
M RI s wit h s e d ati o n c a n b e s af el y o bt ai n e d wit h o ut tr a n sf u si o n will gr e atl y i n cr e a s e t h e f e a si bilit y of 
s cr e e ni n g f or S CI i n t h e a g e gr o u p wit h t h e hi g h e st r at e of S CI.  E arl y d et e cti o n of S CI i s criti c al, a s 
a d diti o n al e d u c ati o n al s er vi c e s, e v e n i n pr e -s c h o ol, c a n b e m a n d at e d b y f e d er al l a w.  A s u c c e s sf ul 
d e m o n str ati o n t h at s e d ati o n wit h o ut tr a n sf u si o n u si n g o ur pr ot o c ol a n d pr o c e d ur e s i s s af e w o ul d pr o vi d e 
n e c e s s ar y i nf or m ati o n t o c o n d u ct a d efi niti v e p h a s e III tri al.  It w o ul d al s o pr o vi d e i nf or m ati o n t h at c o ul d b e 
a p pli e d t o ot h er pr o c e d ur e s a n d r e d u c e t h e u s e of tr a n sf u si o n s a n d t h eir a s s o ci at e d ri s k s.  
 
W e ar e a c ut el y a w ar e of t h e i n cr e a s e d ri s k of s e d ati o n i n p ati e nt s wit h S C D a n d t h at a d e at h o c c urr e d 
d uri n g s e d ati o n/ a n e st h e si a f or a r e s e ar c h M RI i n t h e B A B Y H U G st u d y.  O ur pr ot o c ol f or s e d ati o n h a s b e e n 
d e si g n e d t o mi ni mi z e t h e s e ri s k s; s p e cifi c all y, c hil dr e n wit h r e c e nt r e s pir at or y ill n e s s e s a n d ot h er ri s k f a ct or s 
will n ot u n d er g o s e d ati o n.  T hi s w o ul d h a v e e x cl u d e d t h e i nf a nt w h o di e d i n t h e B A B Y H U G st u d y fr o m o ur 
tri al.  T h er e will b e s e v er al a d diti o n al diff er e n c e s fr o m t h e B A B Y H U G st u d y: 1) O ur s ed ati o n t e a m of 
a n e st h e si ol o gi st s h a v e d efi n e d a ri g or o u s s et of crit eri a a n d pr ot o c ol s t o mi ni mi z e ri s k s a s s o ci at e d wit h 
s e d ati o n;  2) T h e sit e s will b e e x p e ct e d t o a d h er e t o t h e g ui d eli n e s f or s e d ati o n t h at ar e i n cl u d e d i n 
A p p e n di c e s 1 2 a n d 1 3.  A n y  sit e t e a m wi s hi n g t o u s e a l o c al pr ot o c ol d eri v e d fr o m t h e s e g ui d eli n e s will b e 
r e q uir e d t o  h a v e t h eir s e d ati o n pr ot o c ol r e vi e w e d c e ntr all y a n d a p pr o v e d pri or t o st arti n g e nr oll m e nt; a n d 3) 
T h e S e d ati o n C o m mitt e e will c o nti n u e t o r e vi e w t h e s e d ati o n pr ot o c ol s a n d r e c or d s a n d b e a v ail a bl e t o 
a d dr e s s a n y A E or S A E a s s o ci at e d wit h s e d ati o n .  
 
T h e  a d mi ni str ati o n of a n e st h eti c s a n d s e d ati v e s t o p ati e nt s wit h S C D i s c o ntr o v er si al a n d t h er e i s n ot 
c o n si st e nt a gr e e m e nt a m o n g st a n e st h e si ol o gi st s or h e m at ol o gi st s a s t o t h e b e st a p pr o a c h. T h e f oll o wi n g 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 2 3  of 7 4  
a s pir e s t o b e st pr a cti c e pri n ci pl e s w hi c h c e nt er o n cl e ar a n d c o n si st e nt c o m m u ni c ati o n b et w e e n t h e v ari o u s 
pr o vi d er s fr o m h e m at ol o g y, a n e st h e si ol o g y a n d t h e s e d ati o n t e a m a n d, m o st i m p ort a ntl y, wit h t h e f a mil y. 
T h e s e g ui d eli n e s w er e r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e S e d ati o n C o m mitt e e f or t h e H U Pr e v e nt Tri al a n d ar e 
i nt e n d e d t o pr o vi d e a mi ni m al  st a n d ar d of  s af et y. T h e a ct u al m a n a g e m e nt of p arti ci p a nt s s h o ul d b e 
i n di vi d u ali z e d a s n e c e s s ar y, wit h t h e s af et y of t h e p arti ci p a nt  b ei n g t h e hi g h e st pri orit y at all ti m e s; h o w e v er, 
t h e u s e of pr o p of ol  a s t h e pri m ar y a g e nt s f or s e d ati o n/ a n e st h e si a, t h e e x cl u si o n crit eri a a n d mi ni m u m 
r e q uir e m e nt s, s u c h a s d ur ati o n of N P O a n d b a s eli n e o x y g e n s at ur ati o n s h o ul d b e a d h er e d t o stri ctl y.  T h e s e 
r e q uir e m e nt s m a y al s o b e e x c e e d e d ( e. g., l o n g er d ur ati o n s of N P O) b a s e d o n l o c al j u d g m e nt s. 
 
T h e c hil dr e n e nr oll e d f or i m a gi n g will b e pr e -s cr e e n e d b ef or e t h e y r e c ei v e s e d ati o n f or a n M RI, a s t h e g o al of 
t hi s pr ot o c ol i s t o pr o vi d e t h e s af e st e n vir o n m e nt f or t h e s e c hil dr e n, mi ni m al di sr u pti o n f or t h e p ar e nt s a n d 
c o n si st e nt c ar e wit h r ar e c a n c ell ati o n s. C hil dr e n wit h S C D m a y h a v e h a d r e c urr e nt h o s pit ali z ati o n s a n d b e 
w ar y of c ar e pr o vi d er s; t h e y m a y al s o h a v e h a d m a n y pr e vi o u s i ntr a v e n o u s ( I V) c at h et er s a n d p o or v a s c ul ar 
a c c e s s. T h e c hil dr e n will b e c ar e d f or i n a w ar m a n d s u p p orti v e m a n n er a n d t h e M RI, it s i n di c ati o n a n d t h e 
p er s o n r e q u e sti n g it s h o ul d b e c o nfir m e d wit h t h e p ar e nt or g u ar di a n.  
 
O bt ai ni n g a n M RI of t h e br ai n  i s c o n si d er e d a r e s e ar c h pr o c e d ur e at s o m e sit e s; h o w e v er, t h e s e d ati o n 
pr o c e d ur e s pl a n n e d f or t hi s st u d y ar e st a n d ar d of c ar e, b a s e d o n t h e e x p eri e n c e of m a n y c e nt er s a n d t h e 
o v er w h el mi n g m aj orit y of i n v e sti g at or s i n t h e SI T Tri al.  T h e d et ail e d c oll e cti o n of i nf or m ati o n o n  t h e MRI s a n d 
s e d ati o n i n t hi s pr ot o c ol i s f or s af et y, b ut s h o ul d h el p s et a st a n d ar d f or s e d ati o n of p ati e nt s wit h S C D i n r o uti n e 
pr a cti c e.   
 
F or t h e d et ail e d d e s cri pti o n  of t h e H U Pr e v e nt s e d ati o n pr o c e s s f or M RI s i n c hil dr e n, pl e a s e s e e A p p e n di x 1 2 .   
 
7. 0  
I M A GIN G C E N T E R A N D N E U R O R A DI O L O G Y G UI D E LI N E S   
  
  
  
 
P arti ci p a nt s wit h h e m o gl o bi n S S or h e m o gl o bi n S β°  1 2  t o 5 4 m o nt h s of a g e wit h o ut e vi d e n c e of o v ert str o k e 
will b e s cr e e n e d f or t h e pr e s e n c e of a q u alif yi n g i nf ar ct -li k e l e si o n u si n g M RI.   
 
T h e I m a gi n g C e nt er will pr o vi d e sit e s wit h a pr o c e d ur e m a n u al wit h st a n d ar di z e d a c q ui siti o n g ui d eli n e s a n d 
pr o c e d ur e s f or h a n dli n g of i m a gi n g d at a. T h e I m a gi n g C e nt er will c oll e ct i m a g e s i n dir e ct di git al f or m.  E a c h 
sit e will o bt ai n d e -i d e ntifi e d i m a g e s fr o m t h eir r a di ol o g y d e p art m e nt or u s e st u d y-pr o vi d e d s oft w ar e t o d e -
i d e ntif y t h e i m a g e s et s. P arti ci p a nt d e m o gr a p hi c i nf or m ati o n will b e r e m o v e d a n d r e pl a c e d wit h t h e st u d y 
a s si g n e d p arti ci p a nt i d e ntifi er a n d sit e -a s si g n e d 3 l ett er p arti ci p a nt c o d e. T h e s e d e -i d e ntifi e d i m a g e s will b e 
tr a n s mitt e d t o t h e I m a gi n g C e nt er u si n g a s e c ur e HI P P A c o m pli a nt I R B a c c e pt a bl e m et h o d, e n cr y pt e d V P N 
c o n n e cti o n (f or t h o s e c e nt er s alr e a d y wit h t hi s c a p a cit y fr o m t h e SI T Tri al, a s e c ur e d fil e s h ari n g s er vi c e, or b e 
s e nt b y e x pr e s s m ail o n di git al m e di a). Sit e s will c o m pl et e a n i m a g e tr a c ki n g w or k s h e et t h at m at c h e s e a c h 
DI C O M s eri e s pr o d u c e d b y t h e M R d e vi c e t o o n e of t h e p ul s e s e q u e n c e s i d e ntifi e d i n t h e i m a gi n g pr ot o c ol. 
T h e I m a gi n g C e nt er will r e vi e w a n d c o nfir m t h e q u alit y of all i m a g e s u p o n r e c ei pt ar e a c c e pt a bl e a n d will 
c o m m u ni c at e r e c ei pt of all i n c o mi n g d at a t o t h e cli ni c al c e nt er, t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or, Vi c e C h air, D at a 
C o or di n ati n g C e nt er, a n d t h e Sit e I n v e sti g at or.  P arti ci p a nt i d e ntifi er, p arti ci p a nt c o d e, st u d y d at e a n d st u d y 
ti m e o n t h e i m a g e s will b e c o m p ar e d wit h t h e a c c o m p a n yi n g f or m s a n d i m a gi n g w or k s h e et f or c o n si st e n c y.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d I m a gi n g C e nt er will e n s ur e t h at a n y c o nfi d e nti al i nf or m ati o n h a s b e e n m a s k e d.   
 
W h e n i m a g e s ar e r e c ei v e d at t h e C R L t h e y will u n d er g o s e c ur e pr o c e s si n g i m m e di at el y a n d  tr a n sf er i m a g e s 
o nt o i m a g e r e vi e w w or k st ati o n a n d c o nfir m i m a g e q u alit y a n d d at a c o m pl et e n e s s o n a di a g n o sti c w or k st ati o n. 
T h e I m a gi n g C e nt er will m a n a g e t h e c e ntr ali z e d di git al i m a g e ar c hi v e, st u d y d at a b a s e, a n d b a c k -u p st or a g e. 
T h e I m a gi n g C e nt er p er s o n n el will d et er mi n e w h et h er i m a g e s ar e e v al u a bl e f or p ur p o s e s of t h e st u d y.  I n t h e 
e v e nt t h at a pr o bl e m wit h a n i m a gi n g st u d y i s i d e ntifi e d, t h e sit e will b e n otifi e d i m m e di at el y a b o ut t h e n a t ur e of 
a n y pr o bl e m s a n d t h e st e p s r e q uir e d f or c orr e cti v e a cti o n.  
T h e I m a gi n g C e nt er will pr o vi d e di git al i m a g e s a n d el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ( e C R F) t o t h e t hr e e -st u d y 
n e ur or a di ol o gi st s ( n e ur or a di ol o g y p a n el m e m b er s). T h e n e ur or a di ol o g y p a n el will p erf or m t h e e v al u ati o n of t h e 
i m a g e s f or eli gi bilit y s cr e e ni n g a n d a n al y si s of e nr oll e d p arti ci p a nt s.  T h e pr e s e n c e or a b s e n c e of c er e br al 
i nf ar ct s will b e gr a d e d a c c or di n g t o a 3-p oi nt c o nfi d e n c e s c al e. T h e n e ur or a di ol o g y p a n el will b e bli n d e d t o 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 2 4  of 7 4  
tr e at m e nt, p arti ci p a nt d e m o gr a p hi c s a n d cli ni c al hi st or y ( ot h er t h a n hi st or y of si c kl e c ell a n e mi a).  T h e y will 
e nt er t h eir fi n al e v al u ati o n s i nt o e C R F s.  
 
T h e I m a gi n g C e nt er will f or w ar d t h e fi n al i m a gi n g e v al u ati o n d at a t o t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or, D e p ut y Dir e ct or, 
a n d t h e D at a C o or di n ati n g C e nt er w e e kl y.  D at a c o n c er ni n g p arti ci p a nt eli gi bilit y a n d n e e d f or r ef err al will b e 
tr a n s mitt e d t o t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i m m e di at el y. 
 
7. 1  
I m a gi n g C e nt er 
A k e y c o m p o n e nt of t h e I m a gi n g C e nt er i s t h e Cli ni c al R e s e ar c h L a b or at or y ( C R L) l o c at e d at M alli n c kr o dt 
I n stit ut e of R a di ol o g y, W a s hi n gt o n U ni v er sit y, i n St. L o ui s, M O.  T h e C R L will pr o vi d e s e c ur e offi c e s p a c e f or 
t h e st u d y a n d h a s a c c e s s t o all f a ciliti e s a n d r e s o ur c e s n e c e s s ar y t o s u c c e s sf ull y m a n a g e H U Pr e v e nt i m a gi n g 
a cti viti e s. T h e C R L i s c o nfi g ur e d wit h n e w q u a ntit ati v e i m a gi n g a n al y si s t e c h ni q u e s al o n g wit h i m a gi n g I T 
s y st e m s n e c e s s ar y t o s u p p ort q u a ntit ati v e i m a gi n g. . T h e C R L will u s e a c o m m er ci all y a v ail a bl e i m a g e-
pr o c e s si n g s uit e of s oft w ar e  pr o gr a m s f or s e c ur e i m a g e a cti viti e s.     
 
T h e I m a gi n g C e nt er will c u st o mi z e a pr o c e d ur e m a n u al f or it s c or e -i m a gi n g l a b or at or y t o s u p p ort t h e st u d y.  
T h e pr o c e d ur e m a n u al will pr o vi d e t h e i m a gi n g c e nt er st aff wit h g ui d eli n e s f or p erf or mi n g q u alit y a s s ur a n c e 
c h e c k s o n t h e r e c ei v e d c a s e s a n d o n h a n dli n g i m a g e d at a.  All sit e i n v e sti g at or s will r e c ei v e writt e n 
d o c u m e nt ati o n f or m a n a gi n g t h e i m a g e -pr o c e s si n g t e c h n ol o g y.   
 
F or d et ail e d di s c u s si o n of I m a gi n g C e nt er pr o c e s s f or M RI a n d T C D pr ot o c ol, pl e a s e s e e A p p e n di c e s 1 0  a n d 
1 1 .  W e will u s e m o difi c at i o n s of t h e i m a gi n g pr ot o c ol s f or M RI a s t h e M ulti c e nt er Sil e nt I nf ar ct Tr a n sf u si o n 
Tri al ( SI T T) f u n d e d b y NI N D S ; f or T C D , w e will u s e t h e s a m e pr ot o c ol a s t h e S T O P II st u d y f u n d e d b y N H L BI  
gr a nt 2 U O 1 H L 5 2 1 9 3 -0 6 1 A.   
 
7 . 2 
D efi niti o n of a n I nf ar ct-Li k e L e si o n  
A n i nf ar ct -li k e l e si o n i s a n M RI si g n al a b n or m alit y vi si bl e o n t w o vi e w s o n t h e T 2 w ei g ht e d i m a g e s. T h e si g n al 
a b n or m alit y m u st m e a s ur e at l e a st 3 m m i n o n e  di m e n si o n.  T h e l e si o n m u st b e i n d e p e n d e ntl y d et er mi n e d t o 
b e n e ur ol o gi c all y sil e nt b y t h e n e ur ol o g y c o m mitt e e.  T h e d efi niti o n of a sil e nt i nf ar ct i n cl u d e s t h e pr e s e n c e of a 
sil e nt i nf ar ct - li k e l e si o n b a s e d, o n t h e r e vi e w of t w o of t h e t hr e e st u d y n e ur or a di ol o gi st s a n d a n or m al 
n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n or a n a b n or m alit y o n n e ur ol o gi c e x a m t h at c a n n ot b e e x pl ai n e d b y t h e l o c ati o n of t h e 
M RI l e si o n.  T hi s d efi niti o n of sil e nt c er e br al i nf ar ct i s o p er ati o n all y t h e s a m e a s t h at u s e d i n t h e St. L o ui s 
C hil dr e n’ s H o s pit al/ W a s hi n gt o n U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e Str o k e St u d y Gr o u p, 4 6  t h e SI T Tri al, a s w ell a s 
t h e d efi niti o n u s e d i n m ulti pl e C o o p er ati v e St u d y of Si c kl e C ell Di s e a s e ( C S S C D ) st u di e s.  
 
7 . 3  
I nt er pr et ati o n of M RI St u di e s  
A p a n el c o n si sti n g of t hr e e n e ur or a di ol o gi st s ( R o b ert C. M c Ki n str y, III, M D, P h D, W a s hi n gt o n U ni v er sit y S c h o ol 
of M e di ci n e, Mi c h a el Kr a ut, M D, P h D, J o h n s H o p ki n s U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e, a n d D e n ni s S h a w , M D, 
S e attl e C hil dr e n’ s H o s pit al ) will p erf or m t h e e v al u ati o n of i m a g e s f or b ot h eli gi bilit y s cr e e ni n g a n d a n al y si s of 
i m a gi n g fr o m e nr oll e d p arti ci p a nt s, i n cl u di n g t h o s e wit h a s u s p e ct e d or c o nfir m e d e v e nt.  
T h e n e ur or a di ol o gi st i n c oll a b or ati o n wit h t h e I m a gi n g C e nt er will d e v el o p a r ef er e n c e s et s h o wi n g e x a m pl e s of 
t h e v ari o u s di a g n o sti c crit eri a u s e d i n i nt er pr et ati o n pri or t o t h e st art of t h e st u d y.  T h e n e ur or a di ol o gi st s will b e 
r e s p o n si bl e f or b ot h a q u alit ati v e a n d q u a ntit ati v e a s s e s s m e nt of t h e i m a g e s.   T h e q u alit ati v e a s s e s s m e nt will 
b e b a s e d o n t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of n e w c er e br al i nf ar ct s a n d will b e o n a 3 -p oi nt c o nfi d e n c e s c al e 
( 1 = d efi nit el y n ot pr e s e nt, 2 =i n d et er mi n at e, 3 = d efi nit el y pr e s e nt).  T hi s i s t h e s a m e d efi niti o n t h at w a s u s e d b y 
t h e C S S C D d e m o n str ati n g a 2 4 % i n cr e a s e i n t h e i n ci d e n c e of sil e nt c er e br al i nf ar ct s i n c hil dr e n wit h sil e nt 
c er e br al i nf ar ct s o v er 4. 8 y e ar s. 4 7   E a c h n e ur or a di ol o gi st will i n d e p e n d e ntl y a s s e s s a n d r e c or d t h e pr e s e n c e of 
a sil e nt c er e br al i nf ar ct li k e l e si o n( s).  W h e n t h er e i s c o m pl et e a gr e e m e nt, t h er e i s n o  n e e d f or a di s c u s si o n.  
W h e n t h er e i s di s c or d a n c e a  c o n s e n s u s c all will b e h el d a n d a m aj orit y v ot e will d e ci d e t h e st at u s of t h e 
p arti ci p a nt  a s t o t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of a sil e nt i nf ar ct li k e l e si o n.  T h e fi n al d e ci si o n will b e b a s e d o n a 
c o n s e n s u s.  Q u art erl y ( c al e n d ar y e ar) m o nit ori n g c o m p ari n g c o n s e n s u s d e ci si o n wit h t h e i n d e p e n d e nt r e vi e w 
will b e c o m pl et e d b y D at a  C o or di n ati n g C e nt er .   
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 2 5  of 7 4  
All M RI e x a mi n ati o n s will b e a s s e s s e d f or pr e s e n c e of a n a b n or m alit y , i n cl u di n g pr e s e n c e of i nf ar cti o n, i nf ar ct 
l o c ati o n s, n u m b er of i nf ar ct s, si z e i n milli m et er s a n d si g nifi c a nt c oi n ci d e nt al fi n di n g s. T h e q u a ntit ati v e 
a s s e s s m e nt of t h e s cr e e ni n g M RI b y t h e n e ur or a di ol o gi st s will c o n si st of i n d e p e n d e nt m e a s ur e m e nt of t h e 
gr e at e st li n e ar di m e n si o n of e a c h i nf ar ct -li k e l e si o n.  At t h e ti m e of t h e c o n s e n s u s c all, t h e n e ur or a di ol o gi st s 
will s el e ct b y c o n s e n s u s t h e b e st m e a s ur e m e nt of t h e t hr e e f or  p o sti n g fi n al d at a t o t h e d at a b a s e.  
 
B a s eli n e M RI i m a g e s will b e c o m p ar e d si d e -t o-si d e t o all s u b s e q u e nt M RI i m a g e s , t o e st a bli s h if t h er e h a s 
b e e n n e w c er e br al i nf ar cti o n.  All ti m e -p oi nt s f or e nr oll e d p arti ci p a nt s will b e r e a d b y all t hr e e r e vi e w er s.    
 
7 . 4 
Q u alit y A s s ur a n c e f or M RI E x a mi n ati o n  
Pri or t o c o m m e n c e m e nt of s cr e e ni n g M RI s, e a c h n e ur or a di ol o gi st will p arti ci p at e i n a s cr e e ni n g tr ai ni n g a n d 
t e sti n g pr o gr a m d e v el o p e d b y t h e I m a gi n g C e nt er.  T h e i m a g e a n al y si s q u alit y a s s ur a n c e pr o gr a m i n cl u d e s 
t w o c o m p o n e nt s: 1) i niti al tr ai ni n g; 2) i nt er-o b s er v er v ari a bilit y t e sti n g.  E a c h r e a d er will t h e n i n d e p e n d e ntl y 
e v al u at e a s e c o n d s et of 1 0 M RI s c a n s i n c o n s e n s u s f a s hi o n.   I nt er -o b s er v er v ari a bilit y will b e a s s e s s e d a n d 
t h e d e gr e e of v ari a bilit y m u st n ot e x c e e d a pr e d efi n e d t hr e s h ol d.  T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or  a n d C h air of t h e 
N e ur or a di ol o g y C o m mitt e e will a gr e e u p o n t h e e x a ct p ar a m et er s t o b e a s s e s s e d a n d t h e t hr e s h ol d t o b e s et.  If 
t h e r e a d er s e x c e e d t h e t hr e s h ol d, t h e n r e-tr ai ni n g will b e r e q uir e d.   
 
7 . 5  
I m a g e Ar c hi vi n g 
T h e I m a gi n g C e nt er will m ai nt ai n a c e ntr ali z e d i m a g e ar c hi v e t h at will c o nt ai n e v er y i m a g e r e c ei v e d fr o m t h e 
cli ni c al i n v e sti g at or s f or t h e cli ni c al tri al. T h e I m a gi n g C e nt er will pr o vi d e i m a g e s t h at m a y b e u s e d f or s ci e ntifi c 
pr e s e nt ati o n s or p u bli c ati o n s. M e a s ur e m e nt s ar e al s o st or e d s o t h at t hi s d at a m a y b e a u dit e d , if n e c e s s ar y.  All 
st u d y d at a, a s w ell a s s u p p orti n g d o c u m e nt ati o n a n d a d mi ni str ati v e r e c or d s, will b e r et ai n e d f or a p eri o d of 
ti m e m ut u all y a gr e e d u p o n. 
 
7 . 6 
S e c urit y of D at a  
All i m a gi n g d at a will b e m ai nt ai n e d i n a s e c ur e e n vir o n m e nt.  I n cr e m e nt al b a c k -u p s of t h e st u d y d at a b a s e will 
b e p erf or m e d o n a ni g htl y b a si s.  C o m pl et e b a c k -u p s ar e p erf or m e d o n a w e e kl y b a si s.  D u pli c at e s y st e m 
b a c k -u p t a p e s will b e st or e d i n a s e c ur e, o ff-sit e f a cilit y.  A c c e s s t o t h e s y st e m will b e c o ntr oll e d b y p a s s w or d 
pr ot e cti o n.   
 
7. 7 
M a s ki n g Pr o c e d ur e s  
Aft er e a c h fil m i s r e a d a c c or di n g t o t h e pr e s cri b e d pr ot o c ol o utli n e d a b o v e, e a c h r a di ol o gi st will r e c or d t h e 
fi n di n g s o n a C R F.   E a c h r a di ol o gi st  will b e u n a w ar e of t h e r e s ult s of cli ni c al hi st or y ( ot h er t h a n hi st or y of 
si c kl e c ell a n e mi a), n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n a n d ot h er i m a gi n g st u di e s ( s u c h a s C T or T C D).  A si d e -b y -si d e 
c o m p ari s o n of t h e pr e -r a n d o mi z ati o n M RI will b e m a d e t o t h e e xit M RI e x ami n ati o n.  
 
7. 8   
R ei n s erti o n St u di e s  
 
T o m o nit or a s s e s s m e nt of t h e M RI r e a di n g s, 1 0 % of pr e vi o u sl y r e a d st u di e s will b e r ei n s ert e d r a n d o ml y, t o 
a s s e s s t h e i ntr a-o b s er v er  a n d i nter -o b s er v er  r eli a bilit y a n d i n s ur e fi d elit y of t h e S CI e n d p oi nt.  
 
8. 0  
Tr a n s cr a ni al D o p pl er  
T C D s m a y  b e i nt er pr et e d l o c all y b y r a di ol o g y  or a n ot h er a p pr o pri at el y cr e d e nti al e d cli ni c al s er vi c e , i n a d diti o n 
t o a st u d y i nt er pr et ati o n b y t h e st aff of t h e c e ntr al r e a di n g f a cilit y.  T C D s will b e s e nt b y e x pr e s s m ail o n di git al 
m e di a t o  t h e M e di c al U ni v er sit y of S o ut h C ar oli n a ( M U S C) f or q u alit y c o ntr ol a n d c e ntr al i nt er pr et ati o n b y t h e 
M U S C N e ur ol o g y C or e.  Dr. R o b ert A d a m s, Pr of e s s or of N e ur ol o g y at t h e M e di c al U ni v er sit y of S o ut h 
C ar oli n a, i s a l o n g -st a n di n g c o n s ult a nt t o o ur gr o u p a n d dir e ct s t h e N e ur ol o g y C or e.  Dr. A d a m s will pr o vi d e 
tr ai ni n g u si n g st a n d ar di z e d pr ot o c ol s t o a s s ur e t h e v ali dit y a n d r eli a bilit y of m e a s ur e m e nt s o bt ai n e d b y b ot h 
i m a gi n g a n d n o n-i m a gi n g T C D at p arti ci p ati n g sit e s.  I m a gi n g p er s o n n el at e a c h sit e will p arti ci p at e i n a 
s cr e e ni n g tr ai ni n g a n d t e sti n g pr o gr a m d e v el o p e d b y t h e T C D I m a gi n g C e nt er f or n o n -i m a gi n g T C D 
a s s e s s m e nt ( d e s cri b e d i n d et ail i n A p p e n di x 1 1 ).  T h e i m a g e a n al y si s q u alit y a s s ur a n c e pr o gr a m i n cl u d e s t w o 
c o m p o n e nt s: 1) i niti al tr ai ni n g  o n – sit e or vi a vi d e o c o nf er e n c e/ W e b e x; a n d 2) i ntr a -o b s er v er v ari a bilit y 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 2 6  of 7 4  
t e sti n g.  E a c h r e s e ar c h st u d y r e a d er will i n d e p e n d e ntl y e v al u at e a s et of t hr e e r e a di n g s i n t h e s a m e i n di vi d u al 
wit hi n a 1 2 0 mi n ut e i nt er v al.    I ntr a-o b s er v er v ari a bilit y will b e a s s e s s e d a n d t h e d e gr e e of v ari a bilit y m u st n ot 
e x c e e d a pr e d efi n e d t hr e s h ol d.   T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or  a n d I m a gi n g C e nt er Dir e ct or ( Dr. A d a m s) will a gr e e 
u p o n t h e e x a ct p ar a m et er s t o b e a s s e s s e d a n d t h e t hr e s h ol d t o b e s et.   If t h e r e a d er s e x c e e d t h e t hr e sh ol d, 
t h e n r e-tr ai ni n g will b e r e q uir e d.  
 
Dr. A d a m s a n d hi s t e a m will e v al u at e i m a g e s fr o m b ot h eli gi bilit y s cr e e ni n g a n d fr o m e nr oll e d p arti ci p a nt s, 
i n cl u di n g t h o s e wit h a s u s p e ct e d or c o nfir m e d pri m ar y e n d p oi nt,  t h at i s, T C D m e a s ur e m e nt a b o v e a pr e -
d efi n e d t hr e s h ol d ( 1 7 0  c m/ s e c f or n o n -i m a gi n g T C D).  H e will u s e a r ef er e n c e s et s h o wi n g e x a m pl e s of t h e 
v ari o u s di a g n o sti c crit eri a d e v el o p e d pri or t o t h e st art of t h e st u d y.   T h e M U S C N e ur ol o g y C or e will b e 
r e s p o n si bl e f or b ot h a q u alit ati v e a n d q u a ntit ati v e a s s e s s m e nt of t h e i m a g e s.    T h e q u alit ati v e a s s e s s m e nt will 
b e b a s e d o n t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of T C D m e a s ur e m e nt r e a c hi n g t h e e n d p oi nt of t h e tri al ( 1 = d efi nit el y n ot, 
2 =i n d et er mi n at e, 3 = d efi nit el y pr e s e nt).   Dr. A d a m s will i n d e p e n d e ntl y a s s e s s a n d r e c or d w h et h er a T C D 
e n d p oi nt h a s b e e n r e a c h e d.  
 
8. 1  
Q u alit y A s s ur a n c e a n d R e pr o d u ci bilit y  
E a c h c e nt er will m e et q u alit y a s s ur a n c e i n o n e of t w o w a y s.  C e nt er s t h at p arti ci p at e d i n S T O P or h a v e 
c ertifi e d -S T O P , S T O PII, S Wi T C H or T Wi T C H T C D t e c h ni ci a n s will a ut o m ati c all y m e et q u alit y a s s ur a n c e, aft er 
o n e a d e q u at e e x a m  i s s u b mitt e d a n d r e vi e w e d.  All ot h er sit e s m u st s e n d i n at l e a st t hr e e T C D e v al u ati o n s f or 
q u alit y a s s e s s m e nt b y Dr. R o b ert A d a m s.  T h e pr a cti c e e v al u ati o n will b e a s s e s s e d f or q u alit y a n d t h e 
t e c h ni q u e of a c q uiri n g a ti m e-a v er a g e d m e a n m a xi m u m v el o cit y.  
 
8. 2  
Ti mi n g of T C D  
U s u all y t h e T C D will b e o bt ai n e d at t h e fir st st u d y vi sit.  P arti ci p a nt s wit h a c o n diti o n al or a b n or m al T C D 
( C B F V> 1 7 0  c m/ s e c b y n o n -i m a gi n g T C D) will n e e d t o h a v e a s e c o n d T C D wit h a n a v er a g e v el o cit y < 1 7 0  
c m/ s e c t o  b e eli gi bl e t o c o nti n u e i n t h e st u d y.  P erf or mi n g T C D a n d all ot h er s cr e e ni n g pr o c e d ur e s b ef or e t h e 
M RI a s s ur e s t h at p arti ci p a nt s w h o d o n ot q u alif y o n t h e b a si s of ot h er m e a s ur e s will n ot b e  e x p o s e d t o 
s e d ati o n u n n e c e s s aril y.  
 
 
9. 0  
P S Y C H O L O GI C A L E V A L U A TI O N    
 
9 . 1  
C o g niti v e A s s e s s m e nt T o ol s   
  
  
  
  
  
  
  
 
B a yl e y S c al e s of I nf a nt a n d T o d dl er D e v el o p m e nt ( B a yl e y -III) 
T h e B a yl e y -III pr o vi d e s a c o m pr e h e n si v e a s s e s s m e nt of e arl y c o g niti v e d e v el o p m e nt i n c hil dr e n t o o y o u n g f or 
t h e m e a s ur e m e nt of I Q u si n g t h e W e c h sl er Pr e s c h o ol a n d Pri m ar y S c al e of I nt elli g e n c e  (W P P SI -III).  It 
i n cl u d e s a m ot or, m e nt al, a n d b e h a vi or r ati n g s c al e.  W e will u s e t h e B a yl e y-III [ e x c e pt f or t h e A d a pti v e 
B e h a vi or S u bt e st , a s t hi s will b e r e pl a c e d b y t h e A d a pti v e B e h a vi or A s s e s s m e nt S y st e m ( A B A S -II)] f or c hil dr e n 
9 t hr o u g h 2 9 m o nt h s of a g e.  
 
T h e W e c h sl er Pr e s c h o ol a n d Pri m ar y S c al e of I nt elli g e n c e -III ( W P P SI-III)  
T h e W e c h sl er S c al e s ar e t h e m o st wi d el y r e c o g ni z e d a n d a d mi ni st er e d t o ol s f or t h e a s s e s s m e nt of I Q. F or 
c hil dr e n w h o ar e 2 y e ar s a n d 6  m o nt h s  u p t o 3 y e ar s  1 1 m o nt h s  of a g e, w e will a d mi ni st er t h e R e c e pti v e 
V o c a b ul ar y, Bl o c k D e si g n, I nf or m ati o n, a n d O bj e ct A s s e m bl y c or e s u bt e st s of t h e W P P SI -III.  If t h e p arti ci p a nt 
i s l e s s t h a n 3 y e ar s a n d 6 m o nt h s  ol d a n d r a w s c or e s of 0 ar e o bt ai n e d f or t h e fir st t w o s u bt e st s, t h e e x a mi n er 
s h o ul d st o p a d mi ni st eri n g t h e W P P SI -III a n d a d mi ni st er t h e B a yl e y-III.  F or c hil dr e n 4 t o 7  y e ar s  a n d 4 m o nt h s  
of a g e , w e will a d mi ni st er t h e Bl o c k D e si g n, I nf or m ati o n, M atri x R e a s o ni n g, V o c a b ul ar y, Pi ct ur e C o n c e pt s, 
W or d R e a s o ni n g, a n d C o di n g c or e s u bt e st s .  F or c hil dr e n t h at i niti all y r e c ei v e d t h e B a yl e y -III, w e will 
a d mi ni st er t h e W P P SI -III, if t h e c hil d i s 3 y e ar s a n d 6  m o nt h s  of a g e  or ol d er.  T h e s e c or e s u bt e st s t a k e 3 0 t o 
4 5 mi n ut e s i n c hil dr e n 2 y e ar s a n d 6  m o nt h s  u p t o 4 y e ar s of a g e a n d 4 5 t o 6 0 mi n ut e s i n c hil dr e n 4 t o 7  y e ar s 
a n d 3 m o nt h s  of a g e.   
 
9. 2   
B e h a vi or R ati n g s  
A d a pti v e B e h a vi or A s s e s s m e nt S y st e m ( A B A S -II) 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 2 7  of 7 4  
T h e A B A S -II will b e u s e d a s s e s s b e h a vi or i n all c hil dr e n at b a s eli n e a n d, f or t h o s e r a n d o mi z e d, at t h e a n n u al 
a n d e xit vi sit  r e g ar dle s s of a g e .  C hil dr e n u p t o a g e 5 y e ar s a n d 1 1 m o nt h s will b e a d mi ni st er e d t h e I nf a nt a n d 
Pr e s c h o ol A B A S -II i n cl u di n g t h e m ot or s c al e; c hil dr e n 6 y e ar s or ol d er will b e a d mi ni st er e d t h e S c h o ol A B A S. 
T hi s s y st e m eli cit s p ar e nt s’ r ati n g of b e h a vi or t hr o u g h a  q u e sti o n n air e . 
 
B e h a vi or R ati n g I n v e nt or y of E x e c uti v e F u n cti o n Pr e s c h o ol V er si o n  ( B RI E F-P)  
T h e B RI E F -P (f or c hil dr e n 2 t o 5. 9 9 y e ar s of a g e) a n d B RI E F (f or c hil dr e n 6 y e ar s of ol d er) ar e  s e n siti v e t o 
c o g niti v e c h a n g e s i n c hil dr e n wit h n e ur ol o gi c d e cli n e. 4 8  F or e x a m pl e, t h e B RI E F - P h a s r e c e ntl y b e e n 
d e m o n str at e d t o b e s e n siti v e a n d s p e cifi c f or r e d u c e d i n hi biti o n a n d w or ki n g m e m or y i n c hil dr e n.  T h e B RI E F 
a s s e s s e s i m p air m e nt of e x e c uti v e f u n cti o n i n c hil dr e n a g e 5 t hr o u g h 1 8  y e ar s .4 9  F or t h e s e r e a s o n s, t h e B RI E F -
P or B RI E F will b e a d mi ni st er e d at b a s eli n e  (i n c hil dr e n at l e a st 2 y e ar s ol d) a n d e v er y y e ar a n d at e xit f or 
r a n d o mi z e d p arti ci p a nt s i n t h e st u d y. 
 
  
  
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 2 8  of 7 4  
T a ble 2: C o g niti ve a n d Be h a vi or al Testi n g 
 
9 m o - 2 9 m o  
2 yr 6 m o - 3 yr 1 1 m o  
B a yl e y -III 
W P P SI -III ( y o u n g er) 
 
    R e c e pti v e V o c a b ul ar y  
 
    Bl o c k D e si g n  
 
    I nf or m ati o n 
A B A S -II  I nf a nt a n d Pr e s c h o ol     O bj e ct A s s e m bl y  
B RI E F -P (if ≥ 2 4 m o)  
A B A S -II  I nf a nt a n d Pr e s c h o ol 
  
B RI E F -P  
4 yr  - 5 yr 1 1 m o  
≥ 6 yr  
W P P SI -III ( ol d er) 
W P P SI -III ( ol d er) 
    Bl o c k D e si g n  
    Bl o c k D e si g n  
    I nf or m ati o n 
    I nf or m ati o n 
    M atri x R e a s o ni n g  
    M atri x R e a s o ni n g  
    V o c a b ul ar y  
    V o c a b ul ar y  
    Pi ct ur e C o n c e pt s  
    Pi ct ur e C o n c e pt s  
    W or d R e a s o ni n g   
    W or d R e a s o ni n g   
    C o di n g  
    C o di n g  
A B A S -II  I nf a nt a n d Pr e s c h o ol A B A S -II  S c h o ol 
B RI E F -P  
B RI E F  
 
 
1 0. 0  
N E U R O L O GI C E V A L U A TI O N  
A st a n d ar di z e d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n b a s e d o n t h e P e di atri c Str o k e O ut c o m e M e a s ur e ( P S O M) will b e 
p erf or m e d b y a p e di atri c n e ur ol o gi st d uri n g vi sit o n e o n a ll p arti ci p a nt s w h o h a v e a T C D b el o w t h e tr a n sf u si o n 
t hr e s h ol d, a s w ell a s o n a n a n n u al b a si s a n d u p o n e xiti n g t h e st u d y.  T h e sit e m a y c h o o s e t o c o m pl et e t h e 
n e ur ol o gi c al a s s e s s m e nt b ef or e a T C D.  T h e st a n d ar di z e d e x a mi n ati o n i s al s o c o m pl et e d at m o nt h s 1 2, 2 4, 
a n d at st u d y e xit. T h e st a n d ar di z e d e x a mi n ati o n a n d NI H Str o k e S c al e will al s o b e c arri e d o ut aft er a n y 
e pi s o d e i n w hi c h n e ur ol o gi c al s y m pt o m s o c c ur.  T h e n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n h a s b e e n st a n d ar di z e d , i n or d er 
t o mi ni mi z e v ari a bilit y t h at c o ul d b e cr e at e d b y h a vi n g m ulti pl e e x a mi n er s at v ari o u s sit e s. F or p arti ci p a nt s 
e x p eri e n ci n g a n e v e nt s u s pi ci o u s  f or o v ert str o k e or a n y e pi s o d e i n w hi c h n e ur ol o gi c al s y m pt o m s o c c ur,  
r e s ult s of t h eir n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n at t h e ti m e of t h e a c ut e e v e nt will b e s c or e d u si n g t h e NI H Str o k e S c al e.    
 
T h e n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n , i n cl u di n g l e v el of c o n s ci o u s n e s s, cr a ni al n er v e t e sti n g, t o n e, c o or di n ati o n, a n d 
s e n s ati o n (li g ht t o u c h, pi n pri c k, vi br ati o n, a n d pr o pri o c e pti o n) i s  sc or e d a s b ei n g n or m al or a b n or m al.  
Str e n gt h, pr o xi m al a n d di st al i n e a c h e xtr e mit y, i s a s s e s s e d o n t h e M e di c al R e s e ar c h C o u n cil s c al e , a n d 
t e n d o n r efl e x e s ar e e x pr e s s e d o n a 0-4 gr a di n g s y st e m. A g e a p pr o pri at e c o g niti v e s kill s ar e e v al u at e d u si n g 
n a mi n g, c o m pr e h e n si o n, r e p etiti o n, a n d ori e nt ati o n. C hil dr e n  a bl e t o r e a d a n d writ e will b e a s k e d t o r e a d a n d 
writ e st a n d ar di z e d w or d s a n d/ or s e nt e n c e s ; e a c h of t h e s e t w o s u bt e st s c o nt ai n s it e m s wit h a n i n cr e a si n g l e v el 
of diffi c ult y.  Fi n all y, s e v er al a g e -s p e cifi c t a s k s  a s s e s si n g o v er all f u n cti o n will b e u s e d,  i n cl u di n g c o p yi n g of 
g e o m etri c d e si g n s, w al ki n g o n ti pt o e s, a n d v ari o u s a s p e ct s of g ait.   
 
T h e e v al u ati o n of a n e v e nt wit h n e ur ol o gi c al s y m pt o m s will d et er mi n e t h e o n s et a n d d ur ati o n of t h e e v e nt, a s 
w ell a s p erti n e nt i nf or m ati o n a b o ut t h e s y m pt o m s.  S p e cifi c all y, t h e n e ur ol o gi c al e v e nt f or m c o nt ai n s q u e sti o n s 
t o d et er mi n e w h et h er t h er e w a s a n alt er e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s, he a d a c h e, h e mi p ar e si s/ w e a k n e s s, c h a n g e 
i n vi si o n, alt er ati o n i n s p e e c h, cl u m si n e s s, s e n s or y di st ur b a n c e, or p o s si bl e s ei z ur e.  If t h e a n s w er t o a n y of 
t h e s e q u e sti o n s i s affir m ati v e, d et ail s m u st b e pr o vi d e d.  At t h e c o n cl u si o n of t h e hi st or y a n d n e ur ol o gi cal  
e x a mi n ati o n i n p arti ci p a nt s wit h n e ur ol o gi c al s y m pt o m s, t h e e x a mi ni n g p e di atri c n e ur ol o gi st m u st m a k e a 
d et er mi n ati o n a s t o t h e pr o b a bilit y t h at t h e e v e nt w a s a str o k e.  T h e r e s p o n s e of t h e p e di atri c n e ur ol o gi st i s 
i n di c at e d b y a 5-p oi nt s c al e r a n gi n g fr o m ‘ d efi nit el y y e s’ t o ‘ d efi nit el y n o’.  T h e fi n al d e ci si o n t o c at e g ori z e a 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 2 9  of 7 4  
n e ur ol o gi c al e v e nt a s a str o k e will b e m a d e b y t hr e e m e m b er s of t h e a d v er s e a d v er s e  c o m mitt e e.  T h e 
n e ur ol o g y c o m mitt e e i s c o m pri s e d of L ori J or d a n, M D , P h D – V a n d er bilt U ni v er sit y , R e b e c c a N. I c h or d, M D - 
C hil dr e n’ s H o s pit al of P hil a d el p hi a  a n d Mi c h a el N o et z el , M D, W a s hi n gt o n U ni v er sit y  S c h o ol of M e di ci n e.  
 
F or p arti ci p a nt s wit h a n o v ert str o k e a s j u d g e d b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n s a n d t h e sit e n e ur ol o gi st, t h e  st u d y  
n e ur ol o gi st will p erf or m t h e s a m e n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n a s t h e a n n u al m o nit ori n g e x a mi n ati o n.  I n t h e c o ur s e 
of p erf or mi n g t hi s e x a mi n ati o n, t h e p arti ci p a nt ’ s d efi cit s will b e gr a d e d u si n g t h e P S O M a n d NI H Str o k e 
S c al e .5 0  Dail y n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n u si n g t h e st a n d ar di z e d pr ot o c ol will b e p erf or m e d t hr o u g h t h e fir st 3 
d a y s, or l o n g er a s n e e d e d , u ntil t h e s e v erit y of t h e d efi cit i s m a xi m al, at w hi c h ti m e t h e NI H Str o k e S c al e will b e 
r e p e at e d.  F oll o w-u p n e ur ol o gi c e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d u si n g t h e st a n d ar d pr ot o c ol a n d gr a di n g o n t h e 
NI H Str o k e S c al e 6 m o nt h s a n d 1 2 m o nt h s aft er t h e e v e nt, a n d u p o n e xit fr o m t h e tri al.    
 
1 0 . 1   D efi niti o n of Tr a n si e nt I s c h e mi c Att a c k s a n d Str o k e  
T a bl e 2 pr o vi d e s t h e st u d y d efi niti o n of TI A a n d str o k e f or p arti ci p a nt s pr e s e nti n g wit h n e w n e ur ol o gi c fi n di n g s.  
 
T a bl e 3 D efi niti o n  of tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k a n d str o k e  
< 2 4 h o ur s  
N e ur ol o gi c al D efi cit*  
< 2 4 h o ur s  
N e ur ol o gi c al D efi cit*  
> 2 4 h o ur s  
N e ur ol o gi c al D efi cit*  
> 2 4 h o ur s  
N e ur ol o gi c al D efi cit*  
N e g ati v e M RI  
P o siti v e M RI  
( n e w v a s c ul ar l e si o n w hi c h 
c o ul d e x pl ai n d efi cit)  
P o siti v e M RI  
( n e w v a s c ul ar l e si o n w hi c h 
c o ul d e x pl ai n d efi cit)  
N e g ati v e M RI or P o siti v e 
M RI a n d v a s c ul ar l e si o n 
d o e s n ot e x pl ai n a d efi cit  
 
Di a g n o si s = Tr a n si e nt 
i s c h e mi c att a c k ( TI A) 
 
Di a g n o si s = Cli ni c al Str o k e  
 
Di a g n o si s = Cli ni c al Str o k e  
 
Di a g n o si s = Cli ni c al Str o k e  
* T h e i nfl u e n c e of bl o o d tr a n sf u si o n o n a c ut e s y m pt o m s of str o k e h a s n ot b e e n w ell d efi n e d.  Tr a n sf u si o n 
t h er a p y m a y d e cr e a s e t h e p er si st e n c e of n e ur ol o gi c al fi n di n g s.  N e ur ol o gi c d efi cit i n t hi s s etti n g m e a n s a n 
a b n or m alit y c o n si st e nt wit h a str o k e.  
 
1 0 . 2 
D et er mi n ati o n of Str o k e  
T h e  H U Pr e v e nt pr ot o c ol h a s b e e n d e si g n e d t o i d e ntif y all i nt er c urr e nt n e ur ol o gi c al e v e nt s, eit h er a c ut e, or 
s u b a c ut e, t h at c o ul d b e c o n si st e nt wit h a n o v ert str o k e.  I nf or m ati o n a b o ut t h e si g n s a n d s y m pt o m s of str o k e 
will b e gi v e n t o all p ar e nt s/ p arti ci p a nt s w h o ar e s cr e e n e d a n d r ei nf or c e d wit h t h o s e w h o ar e r a n d o mi z e d.  I n 
a d diti o n, f a mil y a n d p arti ci p a nt s will b e i n str u ct e d t o r e p ort a n y si g nifi c a nt n e ur ol o gi c al s y m pt o m s.  T hi s s h o ul d 
mi ni mi z e a n y d el a y i n r e p orti n g.  W e a nti ci p at e t h at t h e m aj orit y of p arti ci p a nt s wit h n e ur ol o gi c e v e nt s will b e 
e v al u at e d i n cl o s e pr o xi mit y t o t h e e v e nt b y t h e l o c al n e ur ol o gi c al c o n s ult a nt at t h e i n di vi d u al st u d y sit e.  
P arti ci p a nt s wit h a c ut e n e ur ol o gi c e v e nt s s u s pi ci o u s f or a str o k e m u st r e c ei v e a n i m m e di at e M RI, pr ef er a bl y 
f oll o wi n g t h e H U Pr e v e nt i m a gi n g pr ot o c ol a n d i n cl u di n g diff u si o n w ei g ht e d s e q u e n c e s ( wit hi n 2 4 h o ur s of t h e 
n e ur ol o gi c e v e nt) a s p art of st a n d ar d c ar e, a s  p arti ci p a nt s m a y b e c a n di d at e s f or er yt hr o c yt a p h er e si s  or 
m a n u al e x c h a n g e tr a n sf u si o n.  I n a d diti o n , t h e p arti ci p a nt  s h o ul d b e e x a mi n e d b y t h e st u d y n e ur ol o gi st i n cl o s e 
pr o xi mit y t o t h e M RI, a n d pr ef er a bl y pri or t o t h e d e ci si o n t o pr o c e e d wit h er yt hr o c yt a p h er e si s  or m a n u al 
e x c h a n g e . If t h e st u d y n e ur ol o gi st i s u n a v ail a bl e, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e b y t h e sit e t o h a v e t h e 
n e ur ol o gi st pr o vi di n g cli ni c al c ar e d o c u m e nt t h e n e ur ol o gi c e x a m a n d NI H Str o k e S c al e b ef or e p erf or mi n g t h e 
tr a n sf u si o n. Hi st ori c al i nf or m ati o n a n d t h e n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n d o c u m e nt e d i n t h e n e ur ol o gi c al e v e nt f or m 
will t h e n b e r e vi e w e d b y t h e n e ur ol o g y c o m mitt e e c o n si sti n g of t hr e e p e di atri c n e ur ol o gi st s, e a c h of w h o m h a s 
e x p eri e n c e wit h str o k e s i n p arti ci p a nt s wit h si c kl e c ell a n e mi a.  I n a d diti o n t o t h e n e ur ol o gi c al e v e nt f or m, t h e 
n e ur ol o g y c o m mitt e e will r e vi e w all c urr e nt a n d pri or n e ur ol o gi c al c o n s ult ati o n f or m s, a c o p y of a n y i nt eri m 
pr o gr e s s f or m s, t h e i nt a k e hi st or y f or m, a n d all c urr e nt a n d pri or H U Pr e v e nt  c o n s e n s u s r a di ol o g y r e p ort s.  A n y 
i nf or m ati o n all u di n g t o t h e c o ntr ol or tr e at m e nt st at u s of t h e p arti ci p a nt  u n d er c o n si d er ati o n will b e d el et e d  fr o m 
d at a s e nt t o t h e n e ur ol o gi c al c o m mitt e e m e m b er s b y t h e D at a C o or di n ati n g C e nt er .   
 
T hr e e n e ur ol o gi st s  will i n d i vi d u all y r e vi e w all of t h e m at eri al s a n d m a k e a d et er mi n ati o n, b a s e d o n t h e d at a , a s 
t o w h et h er t h e n e ur ol o gi c al e v e nt i n q u e sti o n w a s a n o v ert str o k e. W h e n t h er e i s c o m pl et e a gr e e m e nt, t h er e i s 
n o n e e d f or a di s c u s si o n.  W h e n t h er e i s di s c or d a n c e , a c o n s e n s u s c all will b e h el d a n d a m aj orit y v ot e will 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 3 0  of 7 4  
d e ci d e t h e st at u s of t h e p arti ci p a nt  a s t o t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of a str o k e.  It i s a nti ci p at e d t h at a fi n al 
d et er mi n ati o n of w h et h er a n e ur ol o gi c al e v e nt w a s str o k e will b e c o m pl et e d wit hi n 4 w e e k s of t h e ti m e of t h e 
i niti al r e p ort of t h e n e ur ol o gi c al e v e nt.  I n a d diti o n, t h e n e ur or a di ol o g y c o m mitt e e will r e vi e w t h e e v e nt M RI t o 
a s c ert ai n w h et h er or n ot t h er e ar e n e w i nf ar ct -li k e l e si o n s f oll o wi n g t h e n e ur ol o gi c al e v e nt. T h e 
n e ur or a di ol o gi st s will c o m p ar e  all s u b s e q u e nt M RI i m a g e s t o t h e i niti al b a s eli n e i m a g e a n d will r e c or d t h eir 
fi n di n g s o n c a s e r e p ort f or m s.  A n e ur or a di ol o g y r e vi e w will b e f or w ar d e d t o all m e m b er s of t h e n e ur ol o g y 
c o m mitt e e a n d will b e i n cl u d e d a s p art of t h e m at eri al , t o d e v el o p a c o n s e n s u s o pi ni o n d et er mi ni n g w h et h er 
t h e n e ur ol o gi c al e v e nt w a s a str o k e.  
 
1 0 . 3  Cli ni c al E v e nt s or C o n diti o n s t h at S h o ul d Tri g g er a n E v e nt -R el at e d U n s c h e d ul e d N e ur ol o gi c 
A s s e s s m e nt  
F oll o wi n g r a n d o mi z ati o n, if t h e p arti ci p a nt  e x p eri e n c e s a n y of t h e f oll o wi n g sit u ati o n s, t h e sit e n e ur ol o gi st 
s h o ul d e x a mi n e t h e p arti ci p a nt  a s s o o n a s p o s si bl e, pr ef er a bl y wit hi n 2 4 h o ur s of t h e s u s p e ct e d e v e nt.  T h e 
sit e n e ur ol o gi st or t h eir d e si g n e e s h o ul d c o m pl et e t h e St a n d ar di z e d N e ur ol o g y E x a mi n ati o n C R F  1 0 f or 
p arti ci p a nt s < 2 y e ar s ol d or C R F 1 1 f or p arti ci p a nt s > 2 y e ar s ol d  f or a cli ni c al e v e nt or c o n diti o n t h at tri g g er s a n 
e v e nt -r el at e d, u n s c h e d ul e d n e ur ol o gi c a s s e s s m e nt.  T h e f or m s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s e nt t o st ati sti c al 
c e nt er wit hi n o n e w e e k.  
 
S u s p e ct e d e v e nt s s h o ul d i n cl u d e , b ut n ot b e li mit e d t o:   
 
•  
A c ut e n e ur ol o gi c d efi cit s u c h a s  c o nf u si o n, l o s s of c o n s ci o u s n e s s, h e mi p ar e si s, l o s s of or sl urri n g of 
s p e e c h, vi s u al l o s s, s e n s or y l o s s, at a xi c g ait t h at h a s n o o b vi o u s e x pl a n ati o n.   
•  
A n y c h a n g e i n n e ur ol o gi c al f u n cti o n l a sti n g m or e t h a n 2 4 h o ur s , e v e n wit h a n ot h er e x pl a n ati o n.  
•  
S ei z ur e  
•  
H e a d a c h e wit h dr o w si n e s s or alt er e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s, u nl e s s t h er e i s a hi st or y of mi gr ai n e s wit h 
si mil ar m a nif e st ati o n s.  
•  
N e w -o n s et h e a d a c h e s or i n cr e a si n g s e v erit y or fr e q u e n c y  ( d a y s t o w e e k s) of h e a d a c h e s 
•  
D e cli n e or r e gr e s si o n of a m aj or lif e f u n cti o n ( s c h o ol p erf or m a n c e, a cti viti e s of d ail y li vi n g, s o ci al 
r el ati o n s hi p s, c o m m u ni c ati o n) e v ol vi n g o v er a s h ort ti m e i nt er v al ( d a y s t o w e e k s), wit h o ut cl e ar 
e x pl a n ati o n.  
 
T h e a b o v e- d e s cri b e d g ui d eli n e s s h o ul d s er v e t o a u g m e n t t h e sit e n e ur ol o gi st’ s cli ni c al a c u m e n a n d n ot 
s u b stit ut e f or cli ni c al j u d g m e nt.  
 
I n a d diti o n, t h e sit e PI a n d st u d y l e a d er s hi p ( C h air or vi c e-C h air)  sh o ul d b e n otifi e d a s s o o n a s p o s si bl e, 
pr ef er a bl y wit hi n 2 4 h o ur s, if:  
•  
If t h e c hil d i s s u s p e ct e d b y t h e p ar e nt t o h a v e a n a c ut e n e ur ol o gi c e v e nt or c h a n g e i n n e ur ol o gi c al 
or f u n cti o n al st at u s, a n d i s br o u g ht t o t h e st u d y sit e f or cli ni c al c ar e.  
•  
T h e c hil d i s s u s p e ct e d b y t h e p ar e nt t o h a v e a n a c ut e n e ur ol o gi c e v e nt or c h a n g e i n n e ur ol o gi c al or 
f u n cti o n al st at u s, a n d i s br o u g ht t o a f a cilit y ot h er t h a n t h e st u d y sit e f or cli ni c al c ar e.  
o  
T h e f a mil y or tr e ati n g p h y si ci a n s at t hi s o ut si d e f a cilit y n otif y t h e sit e st aff t h at t hi s e v e nt h a s 
o c c urr e d c o n c urr e nt wit h a s s e s s m e nt a n d tr e at m e nt.  
o  
T h e f a mil y or tr e ati n g p h y si ci a n s at t hi s o ut si d e f a cilit y d o n ot n otif y t h e sit e st aff t h at t hi s 
e v e nt h a s o c c urr e d, or o nl y aft er si g nifi c a nt d el a y ( > 1 w e e k).  
•  
T h e st u d y c o or di n at or, sit e i n v e sti g at or or a n y ot h er st u d y p er s o n n el l e ar n s a b o ut a p o s si bl e a c ut e 
n e ur ol o gi c e v e nt or c h a n g e i n n e ur ol o gi c al or f u n cti o n al st at u s d uri n g t h e m o nt hl y s cr e e n; or t h e 
st u d y n e ur ol o gi st l e ar n s a b o ut a p o s si bl e n e ur ol o gi c e v e nt or c h a n g e i n n e ur ol o gi c al or f u n cti o n al 
st at u s d uri n g t h e a n n u al s cr e e n.  
•  
T h e c hil d d e v el o p s a n a c ut e n e ur ol o gi c e v e nt or c h a n g e i n n e ur ol o gi c al or f u n cti o n al st at u s, w hil e 
b ei n g tr e at e d f or a n o n -n e ur ol o gi c ill n e s s.  
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 3 1  of 7 4  
P ar e nt s/ g u ar di a n s will b e gi v e n a c ar d  t h at t h e y c arr y wit h t h e m at all ti m e s pr o vi di n g i n str u cti o n s dir e ct e d t o 
a n y h e alt h c ar e pr o vi d er w h o s e e s t h e p arti ci p a nt  f or a n a c ut e, u n s c h e d ul e d m e di c al c ar e vi sit, i n di c ati n g t h at 
t h e pr o vi d er s h o ul d c o nt a ct t h e o n-c all h e m at ol o gi st of t h e st u d y sit e.   
 
T h e p ar e nt s/ g u ar di a n s will b e i n str u ct e d t o c all t h e st u d y c o or di n at or i m m e di at el y , t o n otif y h er/ hi m of a n y 
i n st a n c e t h at t h e y s o u g ht m e di c al att e nti o n f or a n a c ut e ( u n s c h e d ul e d) m e di c al pr o bl e m. 
 
F or cli ni c al e v e nt s c o n si d er e d s u s pi ci o u s f or a n o v e rt str o k e or TI A,  a s d e s cri b e d i n t h e li st a b o v e, a  
n e ur ol o gi c al e v al u ati o n a n d a n M RI of t h e br ai n f oll o wi n g t h e  H U Pr e v e nt  i m a gi n g pr ot o c ol s h o ul d b e 
c o m pl et e d wit hi n 2 4 h o ur s aft er c o n s ult ati o n wit h t h e p e di atri c sit e n e ur ol o gi st a n d sit e pri n ci p al i n v e sti g at or.  
 
P arti ci p a nt s wit h a c ut e n e ur ol o gi c al e v e nt s s u s pi ci o u s f or a str o k e ( d efi nit el y Y e s, Pr o b a bl y Y e s or U n cl e ar, i n 
a n s w er t o q u e sti o n 3 2 o n H U Pr e v e nt  C R F 1 0) s h o ul d t h e n h a v e t h e NI H P e di atri c Str o k e S c al e S u m m ar y 
c o m pl et e d a n d t h e y m u st r e c ei v e a n i m m e di at e M RI, pr ef er a bl y f oll o wi n g t h e H U Pr e v e nt i m a gi n g pr ot o c ol a n d 
i n cl u di n g diff u si o n w ei g ht e d s e q u e n c e s a n d M R V ( wit hi n 2 4 h o ur s of t h e n e ur ol o gi c al ev e nt), a s p art of 
st a n d ar d c ar e, a s p arti ci p a nt s m a y b e c a n di d at e s f or er yt hr o c yt a p h er e si s or m a n u al e x c h a n g e tr a n sf u si o n.  A 
f oll o w u p M RI, 3 0-6 0 d a y s aft er t h e e v e nt i s str o n gl y r e c o m m e n d e d, i n cl u di n g M R A (if n ot d o n e a c ut el y t o 
a s s e s s t h e e v al u ati o n of v a s c ul o p at h y).  
 
If o v ert str o k e s or n e w or pr o gr e s si v e sil e nt c er e br al i nf ar ct s ar e i d e ntifi e d, t h e n t h e p arti ci p a nt  w o ul d b e 
cl a s sifi e d a s m e eti n g t h e pri m ar y o ut c o m e m e a s ur e of t h e st u d y  a n d a r e p e at M RI will b e d o n e a n n u all y a s 
p art of st a n d ar d c ar e . We will c o nti n u e t o tr a c k t h e c o ur s e of t h e p arti ci p a nt  t hr o u g h o ut t h e tri al, a n d a s k t h at 
t h e y c o nti n u e t o r e c ei v e t h e s c h e d ul e d c o g niti v e a n d b e h a vi or al a s s e s s m e nt.  I n t h e e v e nt of a n o v ert str o k e, 
t h e p arti ci p a nt will b e off er e d bl o o d tr a n sf u si o n t h er a p y.  
 
If n o o v ert str o k e di a g n o si s i s m a d e or n o sil e nt c er e br al i nf ar ct i s i d e ntifi e d, t h e p arti ci p a nt  will r e s u m e t h eir 
r a n d o ml y all o c at e d ar m a n d ti m e p oi nt i n t h e st u d y. 
 
1 0. 4  
Tr a n si e nt I s c h e mi c Att a c k s  
I n s o m e p arti ci p a nt s wit h a c ut e n e ur ol o gi c al e v e nt s, a di a g n o si s of a TI A m a y b e m a d e ( Q u e sti o n 3 2 A o n C R F 
1 0). At pr e s e nt t h er e i s li mit e d e vi d e n c e t o dir e ct s u b s e q u e nt tr e at m e nt d e ci si o n s f or t h e s e i n di vi d u al s. T h e 
m o st i nf or m ati v e d at a c a n b e f o u n d i n:  
 
1) O h e n e -F e m p o n g, et. al. ’s r e p ort o n C o o p er ati v e St u d y of Si c kl e C ell Di s e a s e d at a i n Bl o o d  1 9 9 8; 9 1: 2 8 8 -
9 4.  Pri or TI A w a s o n e of fi v e ri s k f a ct or s f or i nf ar cti v e str o k e, i n cl u di n g r e c e nt a c ut e c h e st s y n dr o m e a n d 
el e v at e d s y st oli c bl o o d pr e s s ur e; h o w e v er, sil e nt i nf ar cti o n w a s n ot m e a s ur e d, t h e st u d y i n cl u d e d m a n y 
a d ult p arti ci p a nt s a n d t h e r el ati v e ri s k of TI A w a s a s s e s s e d o nl y i n t h e e ntir e c o h ort; y o u n g p arti ci p a nt s 
w er e n ot e v al u at e d s e p ar at el y.  
2)  Mill er et. al. a n d t h e  C o o p er ati v e St u d y of Si c kl e C ell Di s e a s e i n J P e di atr  2 0 0 1; 1 3 9: 3 8 5- 9 0. A g ai n, u si n g 
o v erl a p pi n g d at a t o # 1, pri or TI A str o n gl y w a s a s s o ci at e d wit h s u b s e q u e nt str o k e; h o w e v er, all st o k e 
p arti ci p a nt s wit h TI A al s o h a d a sil e nt i nf ar ct.  I n a m ulti v ari at e a n al y si s, sil e nt str o k e a n d n ot TI A w a s 
a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e r at e of o v ert str o k e.  
3)  A H A/ A S A G ui d eli n e s ( Str o k e  2 0 0 6; 3 7: 5 7 7 -6 1 7) r e c o m m e n d ( o n p a g e 6 0 0) t h at “F or  a d ult s wit h S C D a n d 
i s c h e mi c str o k e or TI A ( e m p h a si s a d d e d) … A d diti o n al t h er a pi e s t h at m a y b e c o n si d er e d i n cl u d e r e g ul ar 
bl o o d tr a n sf u si o n t o r e d u c e h e m o gl o bi n S …”  ( Cl a s s II b, l e v el of e vi d e n c e C); h o w e v er, t h e s e g ui d eli n e s 
s h o ul d b e c o n si d er e d e x p ert o pi ni o n, b e c a u s e TI A i s m e nti o n e d o nl y i n t h e r e c o m m e n d ati o n a n d n ot i n t h e 
d at a a n al y si s.  
 
Gi v e n t h at t h e m aj orit y of i n di vi d u al s wit h S C D pr e s e nti n g wit h a f o c al n e ur ol o gi c al d efi cit h a v e a M RI of t h e 
br ai n, t h e d e ci si o n t o p erf or m a n e x c h a n g e tr a n sf u si o n i s oft e n b a s e d  o n t h e r e s ult s of a n a c ut e diff u si o n 
w ei g ht e d i m a g e ( D WI) M RI a n d t h e f o c al n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n ; ho w e v er, i n t h e s etti n g of f o c al n e ur ol o gi c al 
d efi cit, e x pli cit c ar e m u st b e t a k e n t o e n s ur e t h at t h er e i s n ot o v er r eli a n c e o n a n e g ati v e M RI  ( a b s e n c e of a n 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 3 2  of 7 4  
a b n or m alit y o n diff u s e w ei g ht e d i m a gi n g)  t o f or g o e x c h a n g e tr a n sf u si o n. S e v er al st u di e s h a v e d o c u m e nt e d 
t h at p ati e nt s wit h f o c al n e ur ol o gi c al d efi cit s m a y h a v e a n e g ati v e M RI-D WI s c a n, s p e cifi c all y n e g ati v e diff u si o n 
w ei g ht e d i m a g e s wit hi n 2 4 h o ur s of t h e o n s et of s y m pt o m s. 5 1 ,5 2   S u c h p ati e nt s m a y b e r ef err e d t o a s h a vi n g a 
TI A; h o w e v er, a pr o p orti o n of p ati e nt s t h at pr e s e nt wit h a f o c al n e ur ol o gi c al d efi cit a n d n e g ati v e M RI, m a y h a v e 
r e p e at M RI of t h e br ai n 3 0 d a y s l at er r e v e ali n g t h e l e si o n c orr e s p o n di n g t o t h e f o c al d efi cit. 5 2   Aft er e x cl u si o n of 
str o k e mi mi c s a s s o ci at e d wit h a n e g ati v e M RI of t h e br ai n, s u c h a s mi gr ai n e h e a d a c h e or a s ei z ur e t h at w a s 
n ot wit n e s s e d, t h e p o s si bilit y of a str o k e still e xi st s.  Ulti m at el y t h e di a g n o si s of a n a c ut e o v ert str o k e a n d t h e 
d e ci si o n t o p erf or m a ti m el y e x c h a n g e tr a n sf u si o n i s a m ulti -di s ci pli n ar y b e d si d e d e ci si o n , r e q uiri n g i n p ut fr o m 
t h e n e ur ol o gi st, n e ur or a di ol o gi st a n d h e m at ol o gi st.  Fi g ur e 3 d e s cri b e s a s c h e m ati c of t h e n e ur oi m a gi n g 
st u di e s a n d t h e diff er e nti al di a g n o si s of f o c al n e ur ol o gi c al d efi cit s . 
 
Fi g ur e 3: E v al u ati o n of a F o c al N e ur ol o gi c al D efi cit   
N ot e:  M RI  or C T m a y b e t h e fir st st u d y d o n e, d e p e n di n g t h e e a s e a n d s p e e d wit h w hi c h e a c h st u d y m a y b e 
d o n e at e a c h i n stit uti o n.  M RI i s r e q uir e d f or c o m pl et e e v al u ati o n w h e n a v ail a bl e.   A C T of t h e br ai n i s n ot 
r e q uir e d, d e p e n di n g o n t h e a v ail a bilit y a n d r e s ult s of t h e M RI. 
 
 D V S T i n di c at e s d ur al v e n o u s si n u s t hr o m b o si s; P R E S, p o st eri or r e v er si bl e e n c e p h al o p at h y s y n dr o m e  
 
T h e t hr e s h ol d t o m a n d at e a n i niti al e x c h a n g e tr a n sf u si o n i n t h e s etti n g of a n a c ut e f o c al n e ur ol o gi c al d efi cit 
s h o ul d b e l o w , t a ki n g i nt o a c c o u nt t h e d at a n ot e d a b o v e; ho w e v er, t h e t hr e s h ol d t o c o nti n u e e x c h a n g e 
tr a n sf u si o n b e y o n d t h e i niti al tr a n sf u si o n t h er a p y s h o ul d b e hi g h, if t h e f oll o w u p 3 0 d a y M RI i s n e g ati v e, d o e s 
n ot r e v e al a n y i nf ar ct a n d t h e p ati e nt r e m ai n s a s y m pt o m ati c. T h er e m a y b e cir c u m st a n c e s w h er e t h e sit e PI 
a n d n e ur ol o gi st ar e c o m p ell e d t o tr e at a p ati e nt  o n st u d y tr e at m e nt wit h c hr o ni c bl o o d tr a n sf u si o n t h er a p y.   
W e r e c o m m e n d t h at a st u d y p arti ci p a nt wit h m ulti pl e di s cr et e TI A s i n v ol vi n g t h e s a m e v a s c ul ar s h o ul d b e 
c o n si d er e d f or c hr o ni c bl o o d tr a n sf u si o n t h er a p y. S u c h p ati e nt s b y d efi niti o n will n ot h a v e a n y e vi d e n c e of a 
c er e br al i nf ar ct o n M RI, si n c e a n e w l e si o n i s a n e n d p oi nt t o t h e H U Pr e v e nt Tri al.  W e al s o w o ul d r e c o m m e n d 
t h at a r e p e at M RI b e o bt ai n e d aft er t h e st art of c hr o ni c bl o o d tr a n sf u si o n, a p pr o xi m at el y 3 0 t o 6 0 d a y s aft er t h e 
pr e ci pit ati n g e v e nt. T hi s M RI s h o ul d b e c o n si d er e d st a n d ar d c ar e t o a s s e s s t h e pr e s e n c e of t h e n e w l e si o n 
a s s o ci at e d wit h t h e TI A. Fi n all y, if t h e d e ci si o n i s m a d e t o pl a c e a c hil d o n c hr o ni c  tr a n sf u si o n, t h e n it i s 
i m p er ati v e t o di s c u s s t hi s d e ci si o n wit h t h e st u d y l e a d er s hi p.  T h e u s e of h y dr o x y ur e a h a s n ot b e e n s h o w n t o 
b e eff e cti v e i n pr e v e nti n g TI A s; t h e d e ci si o n t o b e gi n t hi s t h er a p y f or n e ur ol o gi c s y m pt o m s s h o ul d al w a y s b e 
di s c u s s e d b ef or e h a n d wit h st u d y l e a d er s hi p.  
 
If t h e p arti ci p a nt  r e c ei v e s a di a g n o si s of a n o v ert str o k e d uri n g t h e c o ur s e of t h e tri al, w e r e q u e st bl o o d 
s a m pl e s f or t h e bi ol o gi c r e p o sit or y b e o bt ai n e d.  Ti mi n g of t h e s e bl o o d dr a w s will v ar y, b a s e d o n p arti ci p a nt  
cir c u m st a n c e s.  I n s o m e c a s e s, it m a y b e f e a si bl e t o dr a w d ail y s a m pl e s f or t h e fir st s e v er al d a y s; f or 
h o s pit ali z e d p arti ci p a nt s, w e w o ul d t h e n dr a w s a m pl e s e v er y 2 -3 d a y s, a n d t h e n w e e kl y f or u p t o 6 w e e k s , if 
f e a si bl e.  A t y pi c al s c h e d ul e mi g ht b e s a m pl e s at ti m e 0, 3, 7, a n d 1 4 d a y s, b ut m or e fr e q u e nt s a m pli n g w o ul d 
b e d o n e, if p o s si bl e.   
 
If t h e p arti ci p a nt  r e c ei v e s a di a g n o si s of a n o v ert str o k e d uri n g t h e c o ur s e of t h e tri al, e v al u ati o n p er t h e 
i n stit uti o n’ s st a n d ar d of c ar e  i s r e c o m m e n d e d 
 
 
1 1. 0   
SA M P L E SI Z E A N D S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S  
 
1 1. 1  
Pri m ar y o ut c o m e v ari a bl e  
 
T h e pri m ar y e n d p oi nt f or t h e pil ot a n d d efi niti v e p h a s e III  tri al will b e pr e v e nti o n of a b n or m al 
C B F V, S CI , TI A a n d str o k e.   
 
1 1. 2  
S e c o n d ar y o ut c o m e v ari a bl e s  
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 3 3  of 7 4  
O bj e cti v e 1:  
T h e s e c o n d ar y o ut c o m e v ari a bl e s will b e t h e pr o p orti o n of s cr e e n e d p arti ci p a nt s a c c e pti n g 
r a n d o mi z ati o n a n d t h e pr o p orti o n of r a n d o mi z e d p arti ci p a nt s wit h > 8 0 % a d h er e n c e. 
 
O bj e cti v e 2:  
S e c o n d ar y o ut c o m e s will b e t h e pr o p orti o n of c hil dr e n wit h: 1) s eri o u s a d v er s e e v e nt s 2) s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s attri b ut e d t o t h e st u d y i nt er v e nti o n or st u d y pr o c e d ur e s.  
 
 
O bj e cti v e 3:  
T h e s e c o n d ar y o ut c o m e s will b e t h e l e v el s of G F A P, t hr o m b o s p o n di n, L -s el e cti n , a n d 
a p oli p o pr ot ei n A 1  i n c hil dr e n wit h a n d wit h o ut S CI.  W e will al s o c oll e ct pl a s m a s p e ci m e n s t o 
e v al u at e p ut ati v e bi o m ar k er s of C N S i nj ur y a s a s urr o g at e o ut c o m e of h y dr o x y ur e a  effi c a c y i n a n 
o n g oi n g, pr ot e o mi c s di s c o v er y pr oj e ct .   
 
 
O bj e cti v e 4 : 
C o m pl et e t h e n e c e s s ar y pr e p ar ati o n s f or a d efi niti v e p h a s e III tri al.  D uri n g t h e c o ur s e of t h e 
c urr e nt st u d y, w e will al s o pr e p ar e a m a n u al of o p er ati o n s a n d c a s e r e p ort f or m s f or t h e 
pr o p o s e d tri al,  d e v el o p s a m pl e I R B s u b mi s si o n t e m pl at e s a n d or g a ni z e all c o m mitt e e s, 
c oll a b or at or s a n d st u d y pr o c e d ur e s n e c e s s ar y  f or i niti ati o n of a s u c c e s sf ul, d efi niti v e, m ulti c e nt er 
tri al.  
 
1 1. 3  R a n d o mi z ati o n s c h e m e.  
R a n d o mi z ati o n will b e p erf or m e d u si n g a n a d a pti v e r a n d o mi z ati o n s c h e m e, wit h str atifi c ati o n f or a g e ( < 3 0 
m o nt h s v s. > 3 0 m o nt h s)  a n d  C B F V < 1 5 5  v s. 1 5 5 -1 6 9  c m/ s e c b y n o n -i m a gi n g T C D.  T h e r a n d o mi z ati o n will b e 
p erf or m e d b a s e d o n i nf or m ati o n e nt er e d b y t h e c o or di n at or u si n g a w e b -b a s e d a p pli c ati o n , wit h t h e 
r a n d o mi z ati o n c o d e pr o vi d e d t o t h e r e s e ar c h p h ar m a ci st. Si bli n g s ( a d o pti v e or bi ol o gi c al) will b e r a n d o mi z e d t o 
t h e s a m e tr e at m e nt t o a v oi d h a vi n g t h e p arti ci p a nt s a n d t h eir p ar e nt s c o m p ar e st u d y tr e at m e nt s or h a v e 
a n xi et y r el at e d t o p o s si bl e diff er e nti al tr e at m e nt.   Alt h o u g h t hi s will d e cr e a s e t h e i n d e p e n d e n c e of t h e 
o b s er v ati o n s, t h e st ati sti c al eff e ct o n  t h e st u d y i s a nti ci p at e d t o b e s m all a n d t hi s c o ul d e n h a n c e r e cr uit m e nt 
effi ci e n c y.  
 
1 1. 4   St ati sti c al P l a n 
Pri m ar y o ut c o m e v ari a bl e:  D at a a n al y si s  will i n cl u d e p oi nt e sti m at e s a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s u si n g e x a ct 
m et h o d s of t h e pr o p orti o n a c hi e vi n g t h e pri m ar y e n d p oi nt f or t h e pl a n n e d d efi niti v e p h a s e III tri al ( a c o m p o sit e 
of S CI, C B F V > 1 7 0  c m/ s e c, TI A or o v ert str o k e, b a s e d o n M RI, n o n -i m a gi n g T C D, a n d n e ur ol o g y e x a m) i n 
e a c h gr o u p.  
 
1 1. 5   S e c o n d ar y o ut c o m e s  
O bj e cti v e  1  
T h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s a c c e pti n g r a n d o mi z ati o n.  W e e x p e ct t h at ~ 3 0 % will a gr e e t o b e s cr e e n e d, 
a p pr o xi m at el y 8 0 % of s cr e e n e d p arti ci p a nt s will b e eli gi bl e a n d at l e a st 6 3 % will a gr e e t o b e r a n d o ml y 
all o c at e d. If < 4 0 of t h e a nti ci p at e d eli gi bl e 8 0 S CI n e g ati v e p arti ci p a nt s s cr e e n e d at all  c e nt er s ar e u n willi n g t o 
u n d er g o r a n d o m a s si g n m e nt, t h e n o ur pr e vi o u s e sti m at e s of p arti ci p ati o n i n cli ni c al tri al s m a y n e e d t o b e 
a dj u st e d f or t h e l ar g e m ulti c e nt er s etti n g. F or c o g niti v e m e a s ur e s, r e p e at e d m e a s ur e s a n al y si s of v a ri a n c e will 
b e u s e d t o a s s e s s c h a n g e fr o m b a s eli n e b et w e e n t h e t w o tr e at m e nt gr o u p s. I n a d diti o n t o u si n g st ati sti c al 
t e c h ni q u e s t o e v al u at e d e cli n e s i n c o g niti v e m e a s ur e s, cli ni c al si g nifi c a n c e will b e e v al u at e d u si n g s c or e s 
b a s e d o n n or m ati v e d at a. T h e s e  r e s ult s will b e u s e d t o r efi n e t h e s a m pl e si z e of t h e d efi niti v e P h a s e III tri al. 
 
O bj e cti v e  2  
T o d et er mi n e t h e s af et y of st u d y pr o c e d ur e s.  W e wi ll c al c ul at e pr o p orti o n s a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s of 
p arti ci p a nt s h a vi n g s e v er e a d v er s e e v e nt s u si n g e x a ct m et h o d s , a s w ell a s t h e r at e of a d v er s e e v e nt s.  W e 
e x p e ct t h e pr o p orti o n a n d r at e of s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o b e si mil ar i n t h e t w o gr o u p s.  
 
O bj e cti v e  3 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 3 4  of 7 4  
E v al u ati o n of Bi o m ar k er s of C N S i n jur y.  W e will c o m p ar e t h e l e v el s of G F A P, t hr o m b o s p o n di n, a n d L -s el e cti n 
i n c hil dr e n wit h a n d wit h o ut S CI b y st u d e nt’ s t-t e st or aft er tr a n sf or m ati o n or wit h t h e Wil c o x o n r a n k-s u m t e st , if 
n ot n or m all y di stri b ut e d.  T h e s e r e s ult s will pr o vi d e t h e n e c e s s ar y pr eli mi n ar y d at a o n t h e m e a n a n d v ari ati o n 
of t h e s e v al u e s  i n t o d dl er s a n d pr e s c h o ol c hil dr e n wit h S C A, t o e sti m at e t h e n e c e s s ar y s a m pl e si z e of 
bi o m ar k er s u b -st u di e s of t h e pl a n n e d P h a s e III st u d y.   
 
1 1. 6  
I nt eri m D at a A n al y si s a n d E arl y St o p pi n g R ul e s 
W e will al s o c o nti n u o u sl y m o nit or t h e s af et y of st u d y pr o c e d ur e s, wit h r e p orti n g t o t h e I R B aft er e v er y 1 0 
s e d at e d M RI s a n d pl a n n e d r e vi e w b y t h e D S M B aft er 1 0, 2 0, 4 0, 8 0, a n d 1 2 0 M RI s (t hi s i n cl u d e s s cr e e ni n g 
a n d f oll o w u p M RI s); If t h e n u m b er of S A E s wit hi n 7 2 h o ur s of s e d ati o n e x c e e d s t h e n u m b er i n T a bl e 3 , t h e n 
t h e tr u e pr o p orti o n of S A E s i s li k el y ≥4 %; at t hi s p oi nt, t h e M RI s wit h s e d ati o n w o ul d b e h alt e d t e m p or aril y, a n d 
w e w o ul d r e c o n si d er t h e s e d ati o n pr ot o c ol, wit h D S M B r e vi e w.  T h e t hr e s h ol d s w er e  d et er mi n e d b y fi n di n g t h e 
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al ( o n e -si d e d) f or t h e r at e of S A E s t h at di d n ot c o nt ai n 4 %, a dj u sti n g f or m ulti pl e 
c o m p ari s o n s t o gi v e a 5 % err or r at e.  W e will u s e u ni v ari a bl e a n d m ulti v ari a bl e l o gi sti c r e gr e s si o n t o i d e ntif y 
p ot e nti al ri s k f a ct or s f or S CI a s e x pl or at or y a n al y s e s, a s t h e n e xt p h a s e of st u d y will c o n si d er a d a pti v e 
r a n d o mi z ati o n t o b al a n c e t h e s e f a ct or s ( a g e, H b c o n c e ntr ati o n, a n d/ or H b F) b et w e e n tr e at m e nt ar m s. A D S M B 
will b e f or m e d pri or t o t h e tri al a n d will i n cl u d e a h e m at ol o gi st wit h e x p erti s e i n S C D, a p e di atri c 
a n e st h e si ol o gi st, a n d a bi o st ati sti ci a n.  
 
T a bl e 3 : N u m b er of S e v er e A d v er s e E v e nt s t o E x cl u d e a Pr o p orti o n < 4 % wit h 9 5 % C o nfi d e n c e   
S e v er e A d v er s e E v e nt s  
3  
4  
6  
9  
1 1  
M RI s  
1 0  
2 0  
4 0  
8 0  
1 2 0  
 
I n a d diti o n, d at a o n t h e i n ci d e n c e of S A E s i n t h e h y dr o x y ur e a a n d pl a c e b o ar m will b e r e p ort e d t o t h e D S M B at 
i nt eri m bli n d e d a n al y s e s e v er y 6 m o nt h s aft er t h e fir st 1 0 p arti ci p a nt-y e ar s of f oll o w -u p h a s b e e n c o m pl et e d , or 
at t h e di s cr eti o n of t h e D S M B .  If t h er e i s a si g nifi ca ntl y gr e at er pr o p orti o n  of S A E s i n o n e ar m ( u si n g p < 0 . 0 1 
t o a c c o u nt f or t h e m ulti pl e c o m p ari s o n s, t h e d e ci si o n t o h alt t h e tri al will b e at t h e di s cr eti o n of t h e D S M B.  
 
 
T h e D S M B will al s o r e vi e w t h e effi c a c y o ut c o m e s  e v er y 6 m o nt h s  or at t h eir di s cr eti o n , aft er t h e fir st 1 0, b ut w e 
d o n ot e x p e ct t hi s s m all st u d y t o i d e ntif y a si g nifi c a nt diff er e n c e b et w e e n gr o u p s .  Gi v e n t h e s m all si z e f or t h e 
i nt er n al pil ot, w e will n ot a s s e s s effi c a c y: t h er ef or e, w e will n ot b e a bl e t o d et er mi n e f utilit y f or t h e pri m ar y 
e n d p oi nt . W e  d o n ot pl a n s c h e d ul e d i nt eri m a n al y s e s f or t h e pri m ar y e n d p oi nt  ot h er t h a n t h e D S M B’ s r e vi e w .    
  
  
  
  
  
 
1 2. 0 R E GI S T R A TI O N, S T U D Y M O NI T O RI N G A N D S T U D Y O R G A NI Z A TI O N   
 
 
1 2 . 1 
C o n s e nt F or m   
  
T h e p ar e nt/l e g al g u ar di a n of e a c h p ot e nti al p arti ci p a nt  will b e gi v e n c o n s e nt f or m s t o r e a d a n d si g n pri or t o t h e 
p arti ci p a nt ’ s e ntr y i nt o t h e s cr e e ni n g a n d r a n d o mi z ati o n a n d tr e at m e nt p h a s e s, if eli gi bl e.  T h e s e f or m s will 
c o nt ai n a d e s cri pti o n of t h e o bj e cti v e s of t h e tri al, a d e s cri pti o n of t h e e x a mi n ati o n s a n d t e st s w hi c h will b e 
gi v e n t o t h e p arti ci p a nt  a s e a c h p art of t h e tri al, a s w ell a s e x p e ct ati o n s of t h e p arti ci p a nt  a s a tri al p arti ci p a nt.  
T hi s c o n s e nt f or m s will b e gi v e n t o t h e p arti ci p a nt ’ s p ar e nt or l e g al g u ar di a n b y a m e m b er of t h e cli ni c al c e nt er 
st aff , w h o will a ct a s a wit n e s s a n d si g n t h e f or m b el o w t h e si g n at ur e of t h e p ar e nt or l e g al g u ar di a n.  All l o c al 
c o n s e nt f or m s will n e e d t o b e a p pr o v e d b y t h e cli ni c al c o or di n ati n g c e nt er f or e s s e nti al c o nt e nt.  
 
1 2. 2   P arti ci p a nt  R e gi str ati o n  
P arti ci p a nt s will b e e nt er e d i nt o t hi s cli ni c al tri al d uri n g t h e  1 2 m o nt h s of a cti v e s cr e e ni n g  at e a c h sit e . Sit e s 
wit h l o w a c cr u al aft er 6 m o nt h s will h a v e a c o nf er e n c e c all or sit e vi sit b y a m e m b er of t h e E x e c uti v e 
C o m mitt e e t o ai d i n t h e i d e ntifi c ati o n of b arri er s t o r e cr uit m e nt a n d t o d e v el o p s ol uti o n s t o o v er c o m e t h e s e 
b arri er s.  If e nr oll m e nt r e m ai n s l o w, t h e sit e m a y b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y , b a s e d o n a d e ci si o n b y t h e st u d y 
l e a d er s hi p.  E nr oll m e nt m a y b e e xt e n d e d f or 6 m o nt h s or l o n g er f or i n stit uti o n s d e m o n str ati n g l o w, b ut 
i m pr o vi n g, a c cr u al. All p arti ci p a nt s will b e e nt er e d a n d d at a c a pt ur e d vi a a w e b -b a s e d d at a s y st e m o p er at e d 
a n d m ai nt ai n e d b y t h e D at a C o or di n ati n g C e nt er. T h e st u di e s ar e t o b e p erf or m e d at t h e p arti ci p ati n g 
i n stit uti o n s a n d c e ntr all y r e vi e w e d b y t h e r e s p e cti v e s u b c o m mitt e e s ( N e ur ol o g y, N e ur or a di ol o g y, a n d 
P s y c h ol o g y) or at t h e I m a gi n g C e nt er.   

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 3 5  of 7 4  
 
1 2 . 3  St u d y Or g a ni z ati o n  
T h e H U Pr e v e nt St u d y will h a v e ni n e or g a ni z ati o n al c o m p o n e nt s: ( 1) 2 i niti al p arti ci p ati n g Cli n i c al Sit e s, 
p e di atri c h e m at ol o g y f a ciliti e s i n t h e U nit e d St at e s ( wit h a d diti o n al sit e s t o b e a d d e d) ( 2) Cli ni c al C o or di n ati n g 
C e nt er, ( 3) D at a C o or di n ati n g C e nt er,  ( 4) O p er ati o n s C o m mitt e e, ( 5) E x e c uti v e C o m mitt e e ( 6) N e ur ol o g y 
C o m mitt e e, ( 7) P s y c h ol o g y C o m mitt e e, ( 8) N e ur or a di ol o g y C o m mitt e e, ( 9) D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d.   
 
T h e C h air s of t h e Cli ni c al C o or di n ati n g C e nt er, D at a C o or di n ati n g C e nt er, a n d t h e Bi ol o gi c R e p o sit or y will b e 
l o c at e d at J o h n s H o p ki n s U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e, B alti m ore, M D.  
 
T h e C h air s of t h e N e ur or a di ol o g y, S e d ati o n a n d P s y c h ol o g y C o m mitt e e s will b e l o c at e d at W a s hi n gt o n 
U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e i n St. L o ui s, M O.  
 
T h e C h air of t h e N e ur ol o g y C o m mitt e e will b e l o c at e d at V a n d er bilt U ni v er sit y, N a s h vill e, T N.  
 
Cli ni c al sit e s w er e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir cli ni c al e x p erti s e, t h eir p a st p erf or m a n c e i n cli ni c al st u di e s 
i n v ol vi n g si c kl e c ell di s e a s e, t h eir m a n a g e m e nt a n d tr e at m e nt of str o k e i n p ati e nt s wit h si c kl e c ell di s e a s e, t h e 
n u m b er s of p e di atri c p ati e nt s wit h si c kl e c ell di s e a s e tr e at e d at t h eir i n stit uti o n s a n n u all y, a n d t h e pr e s e n c e of 
pr e -e xi sti n g r el ati o n s hi p s of w or ki n g wit h Dr s . C a s ell a a n d ot h er m e m b er s of st u d y l e a d er s hi p   b a s e d o n 
c oll a b or ati v e pr oj e ct s a d dr e s si n g q u e sti o n s r e g ar di n g t h e e pi d e mi ol o g y a n d tr e at m e nt of str o k e s i n si c kl e c ell 
di s e a s e.   
 
 
1 2 . 4  D A T A  M O NI T O RI N G A N D R E VI E W C O M MI T T E E   
I n d e p e n d e nt l o c al st u d y m o nit or s will b e r e s p o n si bl e f or r e vi e wi n g l a b r e s ult s a n d i nf or mi n g t h e D at a 
C o or di n ati n g C e nt er a n d r e s e ar c h t e a m at t h eir c e nt er a b o ut h ol d s f or t o xi cit y or d o s e e s c al ati o n.  T o m ai nt ai n 
bli n di n g, si m ul at e d d o s e e s c al ati o n a n d h ol d s f or t o xi cit y b y t h e c e ntr al st u d y m o nit or will o c c ur f or t h e pl a c e b o 
ar m, a s i n pr e vi o u s h y dr o x y ur e a  tri al s.5 3   M or e d et ail e d di s c u s si o n of t h e st u d y m o nit or s r e s p o n si biliti e s a n d 
i nt er a cti o n s ar e d e s cri b e d i n A p p e n di x 2 0.  A d v er s e e v e nt s will b e r e c or d e d at st u d y vi sit s e v er y 4 w e e k s, 
u si n g  a str u ct ur e d f or m f or c o m m o n si d e eff e ct s of h y dr o x y ur e a  a n d c o m pli c ati o n s of S C D a n d cl a s sifi e d 
b a s e d o n s eri o u s n e s s, e x p e ct e d n e s s, a n d r el at e d n e s s b y p h y si ci a n s n ot ot h er wi s e i n v ol v e d i n t hi s st u d y. 5 4   
U n e x p e ct e d s e v er e a d v er s e e v e nt s t h at ar e r elat e d t o st u d y m e di c ati o n or pr o c e d ur e s will b e r e p ort e d t o t h e 
D S M B, F D A, a n d I R B wit hi n 7 c al e n d ar d a y s, if f at al or lif e -t hr e at e ni n g, a n d wit hi n 1 5 c al e n d ar d a y s, if n ot,  of 
t h e i n v e sti g at or s’ k n o wl e d g e of t h e m.  All S A E ( e x p e ct e d a n d u n e x p e ct e d) will b e pr o vi d e d t o t h e D S M B b y t h e 
D C C q u art erl y.   All A E ( s eri o u s a n d n o n -s eri o u s) wil l b e r e p ort e d t o t h e D S M B e v er y si x m o nt h s, or at t h e 
di s cr eti o n of t h e D S M B.  
 
M e m b er s of t h e i n d e p e n d e nt D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) will  b e s el e ct e d b y t h e PI s of t h e st u d y , 
s u bj e ct t o N H L BI a p pr o v al.  T h e D S M B will m o nit or a c cr ui n g d at a i n or d er t o c o nfir m t h at t h e p arti ci p a nt s i n t h e 
trial ar e b ei n g c ar e d f or s af el y. T h e D S M B will b e r e s p o n si bl e f or:  
 
 
1.  
R e vi e wi n g a n d a p pr o vi n g t h e st u d y pr ot o c ol  
 
2.  
R e vi e wi n g a n d a n al y zi n g t h e pr o gr e s s of t h e st u d y;  
  
3. 
A p pr o vi n g a m e n d m e nt s t o t h e tri al pr ot o c ol, if w arr a nt e d;  
  
4. 
M o nit ori n g t h e s af et y of t h e st u d y pr o c e d ur e s a n d tr e at m e nt s; 
 
5.  
R e vi e wi n g d at a q u alit y;  
  
6. 
R e vi e wi n g i nt eri m a n al y s e s a n d r e c o m m e n di n g e arl y st o p pi n g or c o nti n u ati o n of t h e tri al;  
  
7. 
R e vi e wi n g r e cr uit m e nt, cr o s s o v er r at e s, a n d e v e nt r at e s  
 
T h e Cli ni c al C o or di n ati n g C e nt er a n d St ati sti c al a n d D at a C o or di n ati n g C e nt er will pr o vi d e i nf or m ati o n t o t hi s 
c o m mitt e e a s r e q u e st e d  a n d e v er y 6 m o nt h s f or all A E s.  T h e D S M B will r e vi e w st u d y d at a r e p ort s, i n cl u di n g 
pri m ar y e n d p oi nt a n al y si s, e v er y si x m o nt h s , eit h er i n a m e eti n g or o n a c o nf er e n c e c all .  T h e y will r e vi e w b y 
c o nf er e n c e c all wit hi n 2 w e e k s of o bt ai ni n g t h e r e q uir e d n u m b er of st u di e s t h e s e v er e a d v er s e e v e nt s r el at e d 
t o s e d ati o n f or  M RI s , f oll o wi n g t h e s c h e d ul e i n S e cti o n 1 1.6 . 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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1 3. 0  H u m a n S u bj e ct s C o n si d er ati o n s  
 
1 3. 1  G e n er al i s s u e s of d e si g n  
 
Bli n di n g, a n d j u stifi c ati o n . 
T hi s st u d y will b e bli n d e d wit h a pl a c e b o c o ntr ol t o mi ni mi z e cr o s s -o v er s a n d bi a s i n t h e cl a s sifi c ati o n of 
o ut c o m e s a n d a d v er s e eff e ct s s e c o n d ar y t o h y dr o x y ur e a.  
 
J u stifi c ati o n f or i n cl u si o n of a pl a c e b o or n o n -tr e at m e nt gr o u p. 
A pl a c e b o or n o n -tr e at m e nt gr o u p i s e s s e nti al t o h a v e a n a p pr o pri at e c o m p ari s o n gr o u p, a s t h er e m a y b e 
u n k n o w n c o nf o u n d er s t h at c o ul d n ot b e a dj u st e d f or d uri n g a n al y si s.  R a n d o mi z ati o n all o c ati o n t o tr e at m e nt 
wit h h y dr o x y ur e a or pl a c e b o will mi ni mi z e t h e pr o b a bilit y of bi a s.  
 
Pr o c e d ur e s r e g ar di n g tr e at m e nt f or p arti ci p a nt s w h e n t h e st u d y e n d s or if a p arti ci p a nt’ s p arti ci p ati o n i n t h e 
st u d y e n d s pr e m at ur el y . 
P arti ci p a nt s will b e a bl e t o c o nti n u e or di s c o nti n u e h y dr o x y ur e a aft er t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y e n d s at t h e 
di s cr eti o n of t h eir pri m ar y h e m at ol o gi st a n d p ar e nt s or g u ar di a n s, a s t hi s m e di c ati o n i s i n cli ni c al u s e f or 
c hil dr e n wit h S C D.  T h e st u d y l e a d er s hi p will f a cilit at e t h eir a c c e s s t o h y dr o x y ur e a.  
 
S o ur c e s of M at eri al s:  
I nf or m ati o n c o n c er ni n g t h e c hil d' s m e di c al, f a mil y, a n d d e v el o p m e nt al hi st or y will b e o bt ai n e d b y i nt er vi e w of 
t h e p ar e nt or g u ar di a n a n d r e vi e w of t h e m e di c al r e c or d. B e h a vi or al q u e sti o n n air e s a n d c o g niti v e t e sti n g will b e 
c o m pl et e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s.  Vit al si g n s a n d ot h er el e m e nt s of t h e p h y si c al e x a m, l a b or at or y a n d i m a gi n g 
st u di e s ( M RI of t h e br ai n a n d T C D ultr a s o u n d) will b e c oll e ct e d a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s.  S o m e of 
t h e s e r e s ult s will b e r el e a s e d t o t h e p arti ci p a nt s or t h eir p ar e nt s a n d s h ar e d wit h t h eir d o ct or s or s c h o ol s ( b ut 
o nl y wit h t h e c o n s e nt of t h e p ar e nt or g u ar di a n).  S o m e of t hi s i nf or m ati o n ( hi st or y a n d p h y si c al e x a m s fr o m 
st u d y vi sit s, cli ni c al i nt er pr et ati o n s of T C D s a n d M RI s a n d r o uti n e l a b or at or y t e st s) will b e i n cl u d e d i n t h e 
m e di c al r e c or d of t h e p arti ci p a nt a n d t h er ef or e dir e ctl y li n k e d b y n a m e a n d m e di c al r e c or d n u m b er.  
I nf or m ati o n c oll e ct e d s p e cifi c all y f or t hi s r e s e ar c h pr oj e ct ( c o g niti v e t e sti n g, b e h a vi or al q u e sti o n n air e s, 
bi or e p o sit or y s p e ci m e n s) will b e dir e ctl y li n k e d t o t h e st u d y I D.  O nl y t h e n e c e s s ar y r e s e ar c h p er s o n n el will 
h a v e a c c e s s t o t h e li st li n ki n g t h e st u d y I D t o p er s o n al i d e ntifi er s of t h e p arti ci p a nt.  
 
1 3. 2   P ot e nti al Ri s k s  
T C D:  T h er e ar e n o k n o w n si g nifi c a nt ri s k s t o T C D t e sti n g i n c hil dr e n.  C hil dr e n m a y b e u n c o mf ort a bl e h a vi n g 
t o h ol d still or h a v e a n xi et y a b o ut t h e r e s ult s. 
 
P hl e b ot o m y:   At v ari o u s vi sit s fr o m 2 t o 1 0 ml of bl o o d will b e dr a w n t hr o u g h a p eri p h er al v ei n f or t e st s a n d 
st or a g e i n a bi ol o gi c al r e p o sit or y.  P hl e b ot o m y i s oft e n a s s o ci at e d wit h mil d p ai n a n d o c c a si o n all y wit h a s m all 
br ui s e at t h e sit e.  R ar el y, p arti ci p a nt s f e el li g ht h e a d e d or h a v e s y n c o p e.  T h er e i s al s o a v er y s m all ri s k of 
i nf e cti o n at t h e sit e of t h e n e e dl e p u n ct ur e. T h e m a xi m u m a m o u nt r e m o v e d i s 1. 5 % of t h e bl o o d v ol u m e f or a n 
8. 6 k g c hil d wit h S C D ( 5 t h p er c e ntil e of w ei g ht f or a 1 y e ar ol d), a n d h a s n o a d diti o n al ri s k s, e v e n i n a n a n e mi c 
c hil d.  
 
Hi st or y a n d p h y si c al e x a m:  S o m e c hil dr e n will b e c o m e u n c o mf ort a bl e or a n xi o u s d uri n g t h e q u e sti o n s or 
e x a mi n ati o n.  
 
N e ur o p s y c h ol o gi c al t e st s: C hil dr e n m a y o c c a si o n all y e x p eri e n c e s o m e mil d a n xi et y d uri n g t e sti n g.  T h e r e s ult s 
of t e st s m a y aff e ct s c h o ol pl a c e m e nt, b ut t h e r e s ult s ar e o nl y r el e a s e d b y p ar e nt al r e q u e st.  A r el a x e d 
e n vir o n m e nt wit h fr e q u e nt br e a k s will mi ni mi z e a n xi et y.  
 
M RI/ M R A of t h e br ai n:  P ot e nti al ri s k s d u e t o M R i m a gi n g i n cl u d e ( 1) cl a u str o p h o bi a, ( 2) m o v e m e nt of 
p ar a m a g n eti c m at eri al s, ( 3) i d e ntifi c ati o n of a n i n ci d e nt al fi n di n g.   Cl a u str o p h o bi a i n t h e M RI s c a n n er i s 
u n c o m m o n i n c hil dr e n.  M o v e m e nt of p ar a m a g n eti c m at eri al ( eit h er wit hi n t h e p arti ci p a nt  or i n t h e s c a n n er 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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r o o m) i s r ar e s e c o n d ar y t o t h e pr e c a uti o n s d e cri b e d b el o w.   All i ntr a cr a ni al  i n ci d e nt al fi n di n g s (i d e ntifi e d i n 
a p pr o xi m at el y 5 % of c hil dr e n wit h S C D) will b e di s c u s s e d wit h t h e p ar e nt of g u ar di a n a n d a d diti o n al t e sti n g 
m a y b e r e c o m m e n d e d.   S o m e c hil dr e n ar e s c ar e d b y t h e n oi s e or b ei n g al o n e i n t h e s c a n n er.  
 
S e d ati o n : P ot e nti al c o m pli c ati o n s of s e d ati o n i n cl u d e r e s pir at or y d e pr e s si o n l e a di n g t o h y p o x e mi a a n d 
r e q uiri n g a d diti o n al s u p p ort, i n cl u di n g or al air w a y, n a s o p h ar y g e al tr u m p et, l ar y n g e al m a s k or e n d otr a c h e al 
i nt u b ati o n t o m ai nt ai n t h e air w a y, p o siti v e pr e s s ur e v e ntil ati o n b y m a s k, or a v e ntil at or.  R ar el y t h e s e 
c o m pli c ati o n s c a n i n cl u d e r e s pir at or y or c ar di a c arr e st a n d e v e n d e at h.  S e d ati o n m a y al s o l e a d t o d el a y e d 
c o m pli c ati o n s of S C D i n t h e n e xt 4 8 h o ur s, i n cl u di n g a c ut e c h e st s y n dr o m e, p ai n, or v er y r ar el y str o k e.  
C o n c er n h a s b e e n r ai s e d o v er  a p o s si bl e i n cr e a s e d ri s k of d e v el o p m e nt al d el a y aft er a n e st h e si a , b a s e d o n 
a ni m al st u di e s wit h pr ol o n g e d hi g h d o s e e x p o s ur e a n d c a s e -c o ntr ol st u di e s of y o u n g c hil dr e n u n d er g oi n g 
a n e st h e si a.   T h e si g nifi c a n c e of t h e s e fi n di n g s i s c o ntr o v er si al a n d u n d er a cti v e i n v e sti g ati o n i n c o ntr oll e d 
tri al s.  Se d ati o n will r e q uir e pl a c e m e nt of a p eri p h er al i ntr a v e n o u s c at h et er ( PI V).  T hi s i s oft e n a s s o ci at e d wit h 
mil d p ai n a n d o c c a si o n all y wit h a s m all br ui s e at t h e sit e or p hl e biti s.  R ar el y, p arti ci p a nt s f e el li g ht h e a d e d or 
h a v e s y n c o p e.  T h er e i s al s o a v er y s m all ri s k of i nf e cti o n.  A d v er s e eff e ct s r el at e d t o t h e m e di c ati o n s u s e d f or 
s e d ati o n ar e li st e d b el o w.  
 
Mi d a z ol a m : T hi s a g e nt i s gi v e n pri or t o s e d ati o n t o r e d u c e a n xi et y a n d t o c a u s e a m n e si a. C o m m o n a d v er s e 
eff e ct s i n cl u d e h y p o v e ntil ati o n, s h ort p eri o d s of a p n e a, a n d s o m n ol e n c e.  U n c o m m o n a d v er s e eff e ct s ar e 
n a u s e a, v o miti n g, hi c c o u g h s, i n v ol u nt ar y m o v e m e nt s, a n d h e a d a c h e.   R ar e a d v er s e eff e ct s i n cl u d e 
r e s pir at or y arr e st a n d h y p ot e n si o n.  
 
Pr o p of ol : T hi s i s a fr e q u e ntl y u s e d a g e nt f or d e e p s e d ati o n f or pr o c e d ur e s C o m m o n a d v er s e eff e ct s i n cl u d e 
h y p ot e n si o n, s h ort p eri o d s of a p n e a, a n d p ai n at t h e i nf u si o n sit e.  U n c o m m o n a d v er s e eff e ct s ar e m y o cl o n u s 
a n d pri a pi s m, a n d r ar e a d v er s e eff e ct s i n cl u d e d y st o ni a.  
 
Li d o c ai n e : T hi s m e di c ati o n i s oft e n a d mi ni st er e d b ef or e t h e pr o p of ol t o r e d u c e p ai n. A d v er s e eff e ct s i n cl u d e 
n a u s e a ( c o m m o n), dr o w si n e s s, l a bil e m o o d, ti n nit u s, di z zi n e s s, vi si o n c h a n g e s, tr e m or s, n u m b n e s s, 
h e a d a c h e, b a c k a c h e ( u n c o m m o n), a n d f e v er, t a c h y c ar di a or br a d y c ar di a, r e s pir at or y di str e s s, s ei z ur e s, or 
c h e st p ai n (r ar e).  
 
S e v ofl ur a n e : T hi s m e di c ati o n will b e u s e d t o i n d u c e s e d ati o n i n c hil dr e n t h at c a n n ot h a v e a PI V pl a c e d e a sil y 
w hil e a w a k e.  C o m m o n a d v er s e eff e ct s ar e n a u s e a, cr yi n g, c o nf u si o n, hi c c u p s, a n d h y p er s ali v ati o n.  
U n c o m m o n a d v er s e eff e ct s ar e e m e si s, dr y m o ut h, pr urit u s, r a s h, f e v er, a n d t e m p or ar y di s c o nj u g at e g a z e.  
R ar e a d v er s e eff e ct s i n cl u d e arr h yt h mi a s , a git ati o n, diffi c ult y br e at hi n g, h y p ot e n si o n, f ati g u e, or s hi v eri n g. 
 
Nitr o u s o xi d e :  Thi s i n h al ati o n a g e nt i s c o m m o nl y u s e d f or s h ort p ai nf ul pr o c e d ur e s.  C o m m o n a d v er s e eff e ct s 
i n cl ud e h e a d a c h e, di z zi n e s s, c o nf u si o n, a n d h y p ot e n si o n a n d u n c o m m o n a d v er s e eff e ct s ar e n a u s e a, e m e si s, 
i n cr e a s e d mi d dl e e ar pr e s s ur e, a n d a p n e a.  R ar e a d v er s e e v e nt s i n cl u d e el e v at e d tr a n s a mi n a s e s a n d 
i n cr e a s e d i ntr a cr a ni al pr e s s ur e. 
 
H y dr o x y ur e a : H y dr o x y ur e a  h a s b e e n i n cli ni c al u s e f or o v er 3 0 y e ar s a n d h a s s e v er al w ell -r e c o g ni z e d p ot e nti al 
ri s k s, i n cl u di n g r e v er si bl e b o n e m arr o w s u p pr e s si o n a n d  m a cr o c yt o si s t h at m a y m a s k f oli c a ci d or B 1 2 
d efi ci e n c y. It i s k n o w n t o c a u s e birt h d ef e ct s i n a ni m al s.  S o m e p ati e nt s will h a v e mil d n a u s e a or v o miti n g a n d 
r ar el y d ar k e ni n g of t h e s ki n a n d n ail s, ul c er ati o n of t h e s ki n of t h e l e g s, or h e p ati c t o xi cit y ( el e v at e d 
tr a n s a mi n a s e s).  S ki n n e cr o si s h a s r e c e ntl y b e e n r e p ort e d a s a r ar e si d e eff e ct i n p ati e nt s r e c ei vi n g 
h y dr o x y ur e a f or m y el o pr olif er ati v e di s or d er s a n d m e n wit h S C D t a ki n g h y dr o x y ur e a m a y h a v e d e cr e a s e d 
s p er m c o u nt s a n d s p er m q u alit y.  
 
Di s cl o s ur e of c o nfi d e nti al i nf or m ati o n: T h er e i s a s m all ri s k of br e a c h e s i n c o nfi d e nti alit y. T hi s m a y aff e ct t h e 
p arti ci p a nt’ s f ut ur e a bilit y t o o bt ai n e m pl o y m e nt or m e di c al, di s a bilit y, or lif e i n s ur a n c e. 
 
Alt er n ati v e tr e at m e nt s:  T h e alt er n ati v e t o p arti ci p ati o n i n t hi s tri al i s t o h a v e u s u al c ar e , wit h a n M RI of t h e 
br ai n if r e c o m m e n d e d b y y o ur p h y si ci a n a n d T C D a n n u all y b e gi n ni n g at a g e 2.  If a c hil d d e v el o p s a n 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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a b n or m al T C D or str o k e, tr a n sf u si o n a p pr o xi m at el y e v er y 4 w e e k s i s u s u all y r e c o m m e n d e d t o d e cr e a s e t h e 
ri s k of fir st or r e c urr e nt str o k e.  M o nt hl y tr a n sf u si o n h a s w ell-d o c u m e nt e d ri s k s (tr a n sf u si o n r e a cti o n s, ir o n 
o v er l o a d, tr a n s mi s si o n of i nf e cti o u s a g e nt s, a n d v ol u m e o v erl o a d). 
 
R e cr uit m e nt a n d C o n s e nt: P arti ci p a nt s will b e r e cr uit e d t hr o u g h t h e s e v e n  cli ni c al c e nt er s. A d dit o n al c e nt er s 
m a y b e a d d e d, if r e cr uit m e nt r e q uir e s t hi s.  T h e p ar e nt or g u ar di a n of t h e pr o s p e cti v e p arti ci p a nt will r e c ei v e a 
m aili n g a b o ut t h e st u d y a n d al s o b e i nf or m e d a b o ut t h e st u d y d uri n g cli ni c a p p oi nt m e nt s a n d a d mi s si o n s.  T h e 
st u d y will b e e x pl ai n e d t o i nt er e st e d p ar e nt s. If t h e p ar e nt a gr e e s t o p arti ci p at e, i nf or m e d c o n s e nt fr o m t h e 
p ar e nt or l e g al g u ar di a n will b e o bt ai n e d a n d d o c u m e nt e d o n c o n s e nt f or m s a p pr o v e d b y t h e I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d.  C o n s e nt will b e o bt ai n e d b y t h e l o c al i n v e sti g at or s, u s u all y i n t h e o ut p a ti e nt cli ni c.  
 
1 3 . 3 
A d e q u a c y of pr ot e cti o n a g ai n st ri s k s  
 
P hl e b ot o m y :  V e n o u s bl o o d will b e c oll e ct e d b y tr ai n e d p er s o n n el wit h e x p eri e n c e i n p e di atri c p hl e b ot o m y.  
T h e y will f oll o w st a n d ar d h o s pit al pr o c e d ur e s t o mi ni mi z e ri s k.  
 
Hi st or y a n d p h y si c al e x a m:  T h e e x a m  will b e o bt ai n e d b y e x p eri e n c e d p e di atri c pr o vi d er s s kill e d at mi ni mi zi n g 
di s c o mf ort or e m b arr a s s m e nt f or t h e p arti ci p a nt s a n d t h eir p ar e nt s.  
 
N e ur o p s y c h ol o gi c al t e st s:  A n e x p eri e n c e d p e di atri c n e ur o p s y c h ol o gi st or p s y c h o m etri ci a n will pr o vi d e a 
r el a x e d e n vir o n m e nt wit h fr e q u e nt br e a k s t o mi ni mi z e a n xi et y.  
 
M RI/ M R A of t h e br ai n:  C hil dr e n will b e s cr e e n e d f or f err o m a g n eti c m at eri al s a n d i m pl a nt s t h at m a y b e u n s af e 
d uri n g M RI a n d r e q uiri n g e x cl u si o n.  
 
S e d ati o n : T hi s will b e p erf or m e d u si n g a st a n d ar di z e d pr ot o c ol d e v el o p e d b y a n e st h e si ol o gi st s a n d p e di atri c 
s e d ati o n e x p ert s.  S e d ati o n will b e p erf or m e d b y e x p eri e n c e d p e di atri c pr o vi d er s ( a n e st h e si ol o gi st s, 
i nt e n si vi st s, or h o s pit ali st s) cli ni c all y cr e d e nti al e d t o p erf or m s e d ati o n at t h eir r e s p e cti v e i n stit uti o n s, wit h dir e ct 
s u p er vi si o n b y a n att e n di n g a n e st h e si ol o gi st.  P arti ci p a nt s will b e s cr e e n e d b y a q u e sti o n n air e a n d s e d ati o n 
p o st p o n e d or c a n c ell e d if t h e p arti ci p a nt i s at i n cr e a s e d ri s k of c o m pli c ati o n s.  All p arti ci p a nt s will b e e x a mi n e d 
b ef or e t h e s e d ati o n pr o c e d ur e b y a p e di atri c h e m at ol o gi st a n d i m m e di at el y b ef or e t h e s e d ati o n b y t h e s e d ati o n 
pr o vi d er t o i d e ntif y f a ct or s t h at m a y i n cr e a s e ri s k a n d r e q uir e t h at t h e s e d ati o n f or t h e M RI b e p o st p o n e d or n ot 
u n d ert a k e n.  
W e will al s o mi ni mi z e t h e ri s k of  p erf or mi n g s e d at e d M RI s i n c hil dr e n t h at ar e n ot eli gi bl e f or r a n d o mi z ati o n b y 
t h e f oll o wi n g: 
C o nfir mi n g t h at p ot e nti al p arti ci p a nt s m e et  all ot h er eli gi bilit y r e q uir e m e nt s f or r a n d o mi z ati o n ( e. g., n o pri or 
str o k e or ot h er m aj or n e ur ol o gi c al di s or d er, n o si g nifi c a nt c yt o p e ni a s or or g a n d y sf u n cti o n, c er e br al bl o o d fl o w 
v el o cit y b y tr a n s cr a ni al D o p pl er ultr a s o u n d b el o w t h e t hr e s h ol d f or tr e at m e nt wit h tr a n sf u si o n s) b ef or e 
p erf or mi n g t h e s e d at e d M RI of t h e br ai n.   B y p erf or mi n g t h e M RI a s t h e l a st pr o c e d ur e, a s t hi s i s t h e o nl y st u d y 
pr o c e d ur e a s s o ci at e d wit h si g nifi c a nt ri s k,   p arti ci p a nt s w h o w o ul d ot h er wi s e n ot q u alif y o n  ot h er gr o u n d s will 
n ot u n d er g o t hi s pr o c e d ur e u n n e c e s s aril y.   
 I n a d diti o n, aft er t h e fir st t e n p arti ci p a nt s ar e s cr e e n e d, w e will e v al u at e all cli ni c al d at a, t o s e e if a n y 
si g nifi c a nt pr e di ct or s of Sil e nt C er e br al I nf ar cti o n ( S CI) c a n  b e i d e ntifi e d t h at w o ul d t ell u s t h e s e p arti ci p a nt s 
s h o ul d n ot b e s cr e e n e d.  W e will t h e n c o nti n u e t o d o t hi s p er t h e s a m e s c h e d ul e a s m o nit ori n g f or a d v er s e 
e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e s e d at e d M RI.  
H y dr o x y ur e a:    T h e ri s k of b o n e m arr o w s u p pr e s si o n will b e mi ni mi z e d b y fr e q u e nt m o nit ori n g of t h e 
p arti ci p a nt s wit h a C B C wit h diff er e nti al a n d r eti c ul o c yt e c o u nt e v er y t w o t o f o ur w e e k s.  T h e p arti ci p a nt s will 
b e c ar ef ull y f oll o w e d t o i d e ntif y ot h er a d v er s e eff e ct s ( c o m pr e h e n si v e p a n el e v er y t hr e e m o nt h s t o e v al u at e 
h e p ati c a n d r e n al f u n cti o n) fr o m t h e m e di c ati o n a n d t o i nt er v e n e e arl y t o mi ni mi z e t h e ri s k of s eri o u s a d v er s e 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 3 9  of 7 4  
e v e nt s.  W e will a s k t h e p ar e nt s of t h e p arti ci p a nt s t o u s e pr e c a uti o n s w hil e a d mi ni st eri n g t h e st u d y m e di c ati o n 
t o a v oi d dir e ct c o nt a ct wit h it. 
 
P arti ci p a nt  c o nfi d e nti alit y :  T o pr ot e ct of t h e c o nfi d e nti alit y of t h e p arti ci p a nt s, n a m e s will b e r e m o v e d fr o m 
e a c h p arti ci p a nt' s fil e a n d r e pl a c e d wit h a n i d e ntifi c ati o n c o d e.  All t e sti n g pr ot o c ol s will u s e t h e s e c o d e s t o 
i d e ntif y s u bj e ct s. A li st t h at c o nt ai n s t h e m at c h b et w e e n t h e c o d e a n d n a m e will b e k e pt i n a s e c ur e l o c ati o n 
o nl y a c c e s si bl e t o t h e i n v e sti g at or s a n d st u d y p er s o n n el.   All d at a will b e r etri e v e d u si n g t h e i d e ntifi c ati o n 
c o d e.  D at a  will b e m ai nt ai n e d o n c o m p ut er d at a b a s e o nl y a c c e s si bl e t o t h e i n v e sti g at or s a n d st u d y p er s o n n el.  
 
1 3. 4  
P ot e nti al b e n efit s of t h e pr o p o s e d r e s e ar c h t o t h e s u bj e ct s a n d ot h er s  
 
P r o b a bl e b e n efit s f or t h e p arti ci p a nt a n d f or s o ci et y. 
 
T hi s st u d y will h el p t o e v al u at e t h e effi c a c y of h y dr o x y ur e a f or t h e pri m ar y pr e v e nti o n of a b n or m al T C D, sil e nt 
c er e br al i nf ar ct, c o g niti v e i m p air m e nt a n d str o k e i n c hil dr e n wit h H b S S.  If h y dr o x y ur e a i s effi c a ci o u s i n 
pr e v e nti n g t h e C N S c o m pli c ati o n s of S C D, t h e p arti ci p a nt s t a ki n g t h e dr u g will b e n efit.  If h y dr o x y ur e a i s 
effi c a ci o u s, it c o ul d al s o pr e v e nt t h e n e e d t o i niti at e tr a n sf u si o n i n m a n y c hil dr e n wit h H b S S.  M a n y p ati e nt s 
w h o d o n ot m e et t h e c urr e nt crit eri a f or tr a n sf u si o n al s o s uff er t h e s e c o m pli c ati o n s, a n d h y dr o x y ur e a m a y 
d e cr e a s e t h e ri s k of str o k e i n t hi s gr o u p.  Ulti m at el y, m a n y m or e C N S c o m pli c ati o n s c o ul d b e pr e v e nt e d t h a n 
wit h c hr o ni c tr a n sf u si o n s, gi v e n t h e l o w er c o st a n d r el ati v e e a s e of a d mi ni str ati o n of h y dr o x y ur e a c o m p ar e d t o 
tr a n sfu si o n s.  Al s o, t h e si d e eff e ct s of h y dr o x y ur e a a n d b ur d e n t o p ati e nt s m a y b e p er c ei v e d t o b e l o w er a n d 
l e s s s e v er e b y m a n y p ati e nt s t h a n c hr o ni c tr a n sf u si o n s.  T h e p ati e nt s w h o r e c ei v e pl a c e b o will b e f oll o w e d 
m or e cl o s el y ( vi sit s e v er y 4 w e e k s) a n d t hi s will pr o vi d e a d diti o n al o p p ort u nit y f or e d u c ati o n a b o ut S C D, 
pr o m pt r e c o g niti o n of c o m pli c ati o n s of t h eir di s e a s e a n d di s e a s e pr e v e nti o n.  T h e p ot e nti al dir e ct b e n efit s t o 
t h e p arti ci p a nt s a n d f or ot h er p ati e nt s wit h S C D a p p e ar t o o ut w ei g h t h e ri s k s of t h e st u d y.  
 
1 3. 5   I m p ort a n c e of k n o wl e d g e t o b e g ai n e d 
 
T h e effi c a c y of h y dr o x y ur e a  i n tr e ati n g n e ur ol o gi c c o m pli c ati o n s of S C D i s n ot w ell e st a bli s h e d, n or ar e t h e 
i n di c ati o n s f or h y dr o x y ur e a  i n c hil d h o o d.  T hi s st u d y will e v al u at e t h er a p y t o pr e v e nt pr o gr es si o n t o a b n or m al 
T C D, sil e nt c er e br al i nf ar ct, c o g niti v e i m p air m e nt a n d str o k e.  T hi s st u d y will al s o pr o vi d e t h e n e c e s s ar y 
f e a si bilit y d at a t o p ot e nti all y e v al u at e h y dr o x y ur e a f or t h e pri m ar y pr e v e nti o n of C N S c o m pli c ati o n s of H b S S i n 
a d efi niti v e P h a s e III tri al.  F urt h er st u di e s will b e n e c e s s ar y t o d et er mi n e w h et h er p ati e nt s p er c ei v e t h e b ur d e n 
of h y dr o x y ur e a t o b e l e s s t h a n t h at of tr a n sf u si o n s, b ut t h e pr e s e nt st u d y m a y h el p s h e d s o m e li g ht o n t hi s a s 
w ell.  It i s e x p e ct e d t h at a l ar g er gr o u p of p ati e nt s at ri s k c o ul d b e tr e at e d wit h h y dr o x y ur e a t h a n tr a n sf u si o n s.  
T hi s w o ul d b e a tr e m e n d o u s b e n efit i n t h e tr e at m e nt of S C D a n d pr e v e nti o n of C N S c o m pli c ati o n s.  It m a y al s o 
cl arif y w h et h er all c hil dr e n wit h S C D s h o ul d b e tr e at e d wit h h y dr o x y ur e a , b arri n g c o ntr ai n di c ati o n s. 
 
C oll e cti o n of s p e ci m e n s f or a bi ol o gi c al r e p o sit or y wit h d et ail e d i nf or m ati o n o n M RI, c er e br al bl o o d fl o w v el o cit y 
a n d ot h er p h e n ot y p e i nf or m ati o n will i m pr o v e o ur u n d er st a n di n g of S C D a n d p ot e nti all y pr o vi d e c o m p elli n g 
e vi d e n c e t h at h y dr o x y ur e a c a n pr e v e nt c hr o ni c n e ur ol o gi c al c o m pli c ati o n s of S C D.  T h e st u di e s u si n g t hi s 
r e p o sit or y m a y i d e ntif y n e w pr o g n o sti c f a ct or s, bi o m ar k er s a n d t ar g et s f or t h er a p y. 
 
Ri s k/ B e n efit:  T hi s st u d y will h o p ef ull y pr o vi d e t h e n e c e s s ar y f e a si bilit y d at a t o pr o c e e d wit h a P h a s e III tri al of 
h y dr o x y ur e a t o pr e v e nt C N S c o m pli c ati o n s i n c hil dr e n wit h H b S S a n d H B S β 0 .  Tr e at m e nt wit h h y dr o x y ur e a 
a n d s e d ati o n i s a s s o ci at e d wit h m o d er at e ri s k, b ut t hi s ri s k c a n b e mi ni mi z e d wit h st a n d ar di z e d pr ot o c ol s a n d 
m o nit or i n g.  T h e d e gr e e of ri s k i s r e a s o n a bl e, gi v e n t h e m or bi dit y of n e ur ol o gi c al i nj ur y i n c hil dr e n wit h S C D, 
t h e m or bi dit y of c urr e nt tr e at m e nt s f or str o k e a n d i m p e n di n g str o k e (tr a n sf u si o n s a n d c h el ati o n), t h e p ot e nti al 
f or dir e ct b e n efit f or t h e c hil dr e n a n d t h e p o s si bl e i m p ort a n c e of t h e r e s ult s. 
 
1 3. 6  
D at a a n d s af et y m o nit ori n g pl a n  
 
S af et y a s s e s s m e nt s  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 4 0  of 7 4  
 
P arti ci p a nt s will b e e v al u at e d e v er y t w o w e e k s aft er a c h a n g e i n d o s e a n d ot h er wi s e e v er y f o ur w e e k s. A n 
i nt er v al hi st or y of m e di c al e v e nt s a n d p ot e nti al a d v er s e e v e nt s will b e o bt ai n e d at t h e s e vi sit s.  T hi s i nf or m ati o n 
will b e c oll e ct e d f or 4 w e e k s aft er t h e p arti ci p a nt h a s st o p p e d t h e st u d y m e di c ati o n.  C o n diti o n al a n d a b n or m al 
T C D s will b e r e p e at e d wit hi n d efi n e d i nt er v al s t o d et e ct pr o gr e s si o n a n d t h e n e e d f or tr a n sf u si o n s.  
 
S af et y i nf or m ati o n will b e s e nt t o t h e c o or di n ati n g c e nt er l e d b y D a ni el H a nl e y, M D a n d s u p p ort e d b y t h e J o h n s 
H o p ki n s I C T R.  T hi s c e nt er will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt, d at a q u alit y a s s ur a n c e, r a n d o m st o p 
or d er s a n d d o s e e s c al ati o n or d er s f or h y dr o x y ur e a, a n d pr o vi di n g i nf or m ati o n o n r e s ult s a n d a n al y s e s t o t h e 
D S M B.  
 
A d v er s e e v e nt s: D at a will b e c oll e ct e d o n a d v er s e e v e nt s ( A E), a n y a b n or m al fi n di n g ( hi st or y, p h y si c al e x a m, 
l a b or at or y, or i m a gi n g) of a p arti ci p a nt i n t h e st u d y. 
 
U n e x p e ct e d A E s ar e a d v er s e r e a cti o n s t h at ar e n ot c o n si st e nt ( n at ur e or s e v erit y) wit h t h e a v ail a bl e 
i nf or m ati o n o n h y dr o x y ur e a or S C D. 
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E)  
R e s ult s i n d e at h  
Lif e -t hr e at e ni n g ( p arti ci p a nt at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e ev e nt)  
R e q uir e s or pr ol o n g s h o s pit ali z ati o n.  
C a u s e s p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y.  
R e s ult s i n a c o n g e nit al a n o m al y.  
Ot h er m e di c al e v e nt s (i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or) t h at m a y p ut t h e p arti ci p a nt at ri s k or r e q uir e 
i nt er v e nti o n t o pr e v e nt a s eri o u s A E. 
 
A E s will b e s c or e d u si n g t h e C o m m o n T o xi cit y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) 3. 0 of t h e N ati o n al C a n c er 
I n stit ut e a n d t h e st a n d ar d n o m e n cl at ur e f or d efi ni n g t h e c a u s al r el ati o n b et w e e n t h e A E a n d st u d y dr u g 
( u nr el at e d, pr o b a bl y n ot r el at e d/r e m ot e, p o s si bl y r el at e d, pr o b a bl y r el at e d, d efi nit el y r el at e d) 
 
A E s will b e f oll o w e d u ntil t h e y r e s ol v e or st a bili z e.  A E s will b e cl a s sifi e d a s o n g oi n g, r e s ol v e d wit h o ut 
s e q u el a e, r e s ol v e d wit h s e q u el a e, or d e at h.  T h e r e s p o n s e t o t h e A E will b e r e c or d e d.  
 
R e p orti n g of e v e nt s  
S eri o u s s af et y i s s u e s will b e r e p ort e d t o t h e D S M B, w hi c h will m a k e r e c o m m e n d ati o n s t o t h e s p o n s or ( N H L BI) 
a b o ut t h e st u d y.  
 
U n e x p e ct e d S A E will b e r e p ort e d t o t h e D S M B  a n d F D A  wit hi n 7 c al e n d ar d a y s, if f at al or lif e -t hr e at e ni n g, a n d 
wit hi n 1 5 c al e n d ar d a y s if n ot.  
 
All S A E ( e x p e ct e d a n d u n e x p e ct e d) will b e pr o vi d e d t o t h e D S M B b y t h e D C C q u art erl y.  
 
All A E ( s eri o u s a n d n o n -s eri o u s) will b e r e p ort e d t o t h e D S M B e v er y si x m o nt h s  or at t h eir di s cr eti o n . 
 
S af et y m o nit ori n g  
T h e D S M B will i n cl u d e a p e di atri c h e m at ol o gi st, p e di atri c a n e st h e si ol o gi st, a n d a bi o st ati sti ci a n wit h e x p erti s e 
i n cli ni c al tri al s.  T h e D S M B will r e vi e w t h e s af et y d at a, a s w ell a s i nf or m ati o n o n e nr oll m e nt at t h eir m e eti n g 
a p pr o xi m at el y e v er y si x m o nt h s  aft er t h e fir st p arti ci p a nt i s e nr oll e d  or at t h e di s cr eti o n of t h e D S M B, b a s e d o n 
p ati e nt a c c ru al .  U p o n t h e r e vi e w of t h e s af et y d at a a s w ell a s i nt eri m d at a a n al y si s of e nr oll e d s u bj e ct s, t h e y 
will m a k e a r e c o m m e n d ati o n t o c o nti n u e or st o p t h e tri al.  
 
1 3. 7  
P a y m e nt a n d R e m u n er ati o n  
 
T h e p arti ci p ati n g f a mili e s will r e c ei v e $ 2 0 at e a c h vi sit a n d a n a d diti o n al $ 2 0 f or e a c h vi sit t h at r e q uir e s e xtr a 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 4 1  of 7 4  
ti m e ( s e d at e d M RI, T C D, a n d c o g niti v e t e sti n g) t o a s si st wit h t h e e x p e n s e of m e al s, p ar ki n g, a n d b a b y sitti n g.   
W e e sti m at e t h at t h e a v er a g e r a n d o mi z e d p arti ci p a nt  will h a v e 1 6 vi sit s i n t h e fir st y e ar a n d 1 5 vi sit s i n t h e 
s e c o n d a n d t hir d y e ar s.   If t h e p arti ci p a nt c o m pl et e s all of t h e st u d y vi sit s, t h e y will r e c ei v e $ 1 1 0 0 ( $ 9 2 0 f or t h e 
r e g ul ar vi sit s a n d $ 1 8 0 f or s e d at e d M RI, T C D, a n d c o g niti v e t e sti n g) o v er 3 y e ar s  t o h el p d efr a y a n y st u d y 
a s s o ci at e d c o st s.   
 
 C o st s  
T h e f oll o wi n g will b e p ai d f or b y t h e st u d y: Hi st or y a n d P h y si c al, N e ur ol o g y e v al u ati o n, N e ur o p s y c h ol o gi c al 
e v al u ati o n, S e d ati o n  ( e x c e pt w h e n cli ni c all y i n di c at e d), St u d y m e di ci n e ( h y dr o x y ur e a or pl a c e b o),  L D H, 
q u a ntifi c ati o n of H b S a n d F, bi or e p o sit or y s p e ci m e n c oll e cti o n, pr o c e s si n g, a n d st or a g e, T C D ( e x c e pt w h e n 
cli ni c all y i n di c at e d), a n d M RI/ M R A of t h e br ai n  ( e x c e pt w h e n cli ni c all y i n di c at e d). 
 
1 3. 8  
I n cl u si o n of W o m e n a n d Mi n oriti e s 
 
T h e st u d y s h o ul d i n cl u d e a si mil ar n u m b er of m al e s a n d f e m al e s, b a s e d o n t h e s e x of p arti ci p a nt s wit h H b S S 
s e e n at t h e P e di atri c H e m at ol o g y cli ni c s. W e will i n vit e a n y eli gi bl e p arti ci p a nt s ( m al e or f e m al e) t o p arti ci p at e.  
W e e x p e ct t h at m o st of o ur p arti ci p a nt s will b e of Afri c a n d e s c e nt, gi v e n t h e et h ni c di stri b uti o n of S C D i n t h e 
U nit e d St at e s.  W e will i n vit e p arti ci p a nt s of ot h er et h ni c b a c k gr o u n d s t o p arti ci p at e, if t h e y m e et t h e eli gi bilit y 
r e q uir e m e nt s f or t h e st u d y. 
 
1 3. 9  
I n cl u si o n of C hil dr e n 
 
W e pl a n t o e nr oll o nl y c hil dr e n wit h S C D a g e s ≥ 1 2 a n d < 4 8 m o nt h s of a g e, gi v e n t h e hi g h i n ci d e n c e of 
pr o gr e s si o n t o a b n or m al T C D, fir st sil e nt c er e br al i nf ar ct, a n d str o k e i n t hi s a g e gr o u p.  Ol d er c hil dr e n h a v e a 
l o w er i n ci d e n c e of t h e s e c o m pli c ati o n s.  W e d o n ot i n cl u d e a d ult s, b e c a u s e t h e o v er all i n ci d e n c e of t h e s e 
e v e nt s i s m u c h l o w er or u n k n o w n a n d m a n y a d ult s h a v e e st a bli s h e d v a s c ul o p at h y t h at m a y n ot r e s p o n d t o 
tr e at m e nt wit h h y dr o x y ur e a or tr a n sf u si o n s.  
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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1 4. 0  R E F E R E N C E S     
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
  
1.  
T herrell B L, Ha n n o n W H: Nati o nal e val uati o n of U S ne w b or n scree ni n g s yste m c o m p o ne nts 
Me ntal Retar dati o n a n d De vel o p me ntal Disa bilities Researc h Re vie ws 1 2: 2 3 6, 2 0 0 6 
  
2.  
Br o ussea u D C, Pa ne pi nt o J A, Ni m mer M, et al: T he n u m ber of p e o ple wit h sic kle-cell diseas e i n 
t he U nite d States: nati o nal a n d state esti mates. A m J He mat ol 8 5: 7 7- 8, 2 0 1 0 
  
3. 
Weat herall DJ: T he i n herite d diseases of he m o gl o bi n are a n e mer gi n g gl o b al healt h b ur de n. 
Bl o o d 1 1 5: 4 3 3 1- 6, 2 0 1 0 
  
4.  
O he ne-Fr e m p o n g K, Wei ner SJ, Slee per L A, et al: Cere br o vas c ular acci d e nts i n sic kle cell 
disease: rates a n d ris k fact ors. Bl o o d 9 1: 2 8 8- 9 4, 1 9 9 8 
  
5. 
K wiat k o ws ki J L, Zi m mer ma n R A, P oll oc k A N, et al: Sile nt i nfarcts i n y o u n g  c hil dre n wit h 
sic kle cell disease. Br J Hae mat ol 1 4 6: 3 0 0- 5, 2 0 0 9 
  
6.  
Ber n a u di n F, V erl hac S, Ar na u d C, et al: I m pact of earl y tra nscra nial D o p pler scree ni n g a n d 
i nte nsi ve t hera p y o n cere bral vasc ul o pat h y o utc o me i n a ne w b or n sic kl e cell a ne mia c o h ort. Bl oo d 1 1 7: 1 1 3 0 -
1 1 4 0, 2 0 1 1 
  
7.  
Ber n a u di n F, V erl hac S, Frear d F, et al: M ultice nt er pr os pecti ve st u d y of c hil dre n wit h sic kle cell 
disease: ra di o gr a p hic a n d ps yc h o m etric c orrelati o n. J C hil d Ne ur ol 1 5: 3 3 3- 4 3, 2 0 0 0 
  
8.  
Vic hi ns k y C E, O h e ne- Fr e m p o n g K, T hei n R C, et al: Tra nsf usi o n a n d C hel ati o n Practices i n 
Sic kle Cell Disease:  A Re gi o n al Pers pecti ve. Pe di atr He mat ol O nc ol, 2 0 1 0  
  
9.  
Ware R E, Zi m mer m a n S A, S yl vestre P B, et al: Pre ve nti o n of sec o n d ar y str o ke a n d res ol uti o n of 
tra nsf usi o nal ir o n o verl o a d i n c hil dre n wit h sic kle cell a ne mia usi n g h y dr o x y urea a n d p hl e b ot o m y. J Pe diatr 
1 4 5: 3 4 6- 5 2, 2 0 0 4 
  
1 0. 
Zi m mer ma n S A, Sc h ultz W H, B ur gett S, et al: H y dr o x y urea t h era p y l o w ers tra nscra ni al D o p pler 
fl o w vel ocities i n c hil dre n wit h sic kle cell a ne mia. Bl o o d 1 1 0: 1 0 4 3- 7, 2 0 0 7 
  
1 1. 
State me nts N C S S: NI H C o nse ns us De vel o p me nt State me nt o n H y dr o x y urea treat me nt f or Sic kle 
Cell Disease:  Draft. 2 5: 1, 2 0 0 8 
  
1 2.  
Wa n g ZJ, Wil kie DJ, M ol o kie R: Ne ur o bi ol o gical mec ha nis ms of pai n i n sic kle cell diseas e. 
He mat ol o g y A m S oc He mat ol E d u c Pr o gr a m 2 0 1 0: 4 0 3- 8, 2 0 1 0 
  
1 3.  
Ber n a u di n F, V erl hac S, C oic L, et al: L o n g-ter m f oll o w-u p of pe diatri c sic kle cell disease 
patie nts wit h a b n or mal hi g h vel o cities o n tra nscra nial D o p pler. Pe diatr Ra di ol 3 5: 2 4 2- 8, 2 0 0 5 
  
1 4.  
G ul bis B, Ha ber ma n D, D uf o ur D, et al: H y dr o x y urea f or sic kle cell diseas e i n c hil dre n a n d f or 
pre ve nti o n of cere br o vas c ular e v e nts: t he Bel gia n e x perie nce. Bl o o d 1 0 5: 2 6 8 5- 9 0, 2 0 0 5 
  
1 5. 
Krat o vil T, B ulas D, Dris c oll M C, et al: H y dr o x y urea t hera p y l o wers T C D vel ocities i n c hil dre n 
wit h sic kle cell disease. Pe diatr Bl o o d Ca ncer 4 7: 8 9 4- 9 0 0, 2 0 0 6 
  
1 6.  
Lefe vr e N, D uf o ur D, G ul bis B, et al: Use of h y dr o x y urea i n pre ve nti o n of str o ke i n c hil dre n 
wit h sic kle cell disease. Bl o o d 1 1 1: 9 6 3- 4; a ut h or re pl y 9 6 4, 2 0 0 8 
  
1 7.  
Ha n ki ns J S, Ware R E, R o gers Z R, et al: L o n g-ter m h y dr o x y urea t hera p y f or i nfa nts wit h sic kle 
cell a ne mia: t he H U S O F T e xte nsi o n st u d y. Bl o o d 1 0 6: 2 2 6 9- 7 5, 2 0 0 5 
  
1 8.  
A da ms RJ, Mc Kie V C, Hs u L, et al: Pre ve nti o n of a first str o ke b y tra nsf usi o ns i n c hil dre n wit h 
sic kle cell a ne mia a n d a b n ormal res ults o n tra nscra nial D o p pler ultras o n o gra p h y. N E n gl J Me d 3 3 9: 5- 1 1, 1 9 9 8 
  
1 9. 
Delea T E, Ha gi wara M, T h o mas S K, et al: O utc o mes, utilizati o n, a n d c osts a m o n g t halass e mia 
a n d sic kle cell disease patie nts recei vi n g def er o x a mi ne t hera p y i n t he U nite d S tates. A m J He mat ol 8 3: 2 6 3- 7 0, 
2 0 0 8 
  
2 0.  
Wa n g W C, Pa vla kis S G, Helt o n KJ, et al: M RI a b n or malities of t he brai n i n o ne-year - ol d 
c hil dre n wit h sic kle cell a ne mia. Pe diatr Bl o o d Ca ncer 5 1: 6 4 3- 6, 2 0 0 8 
  
2 1.  
Wa n g W C, La n gst o n J W, Stee n R G, et al: A b n or malities of t he ce ntral n er v o us s yste m i n ver y 
y o u n g c hil dr e n wit h sic kle cell a n e mia. J Pe diatr 1 3 2: 9 9 4- 8, 1 9 9 8 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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2 2. 
Miller S T, Mac kli n E A, Pe gel o w C H, et al: Sile nt i nfarcti o n as a ris k fact or f or o vert str o ke i n 
c hil dre n wit h sic kle cell a ne mia: a r e p ort fr o m t h e C o o perati ve St u d y of Si c kle Cell Disease. J Pe diatr 1 3 9: 3 8 5-
9 0, 2 0 0 1 
  
2 3. 
Sc hatz J: Brief re p ort: Aca de mic attai n me nt i n c hil dre n wit h sic kle cell disease. J Pe diatr Ps yc h ol 
2 9: 6 2 7- 3 3, 2 0 0 4 
  
2 4.  
Wa n g W, E n os L, Galla g her D, et al: N e ur o ps yc h ol o gic perf or ma n ce i n sc h o ol-a ge d c hil dre n 
wit h sic kle cell disease: a re p ort fr o m t he C o o perati ve St u d y of Sic kle Cell Disease. J Pe diatr 1 3 9: 3 9 1- 7, 2 0 0 1 
  
2 5.  
Pe gel o w C H, M ac kli n E A, M oser F G, et al: L o n git u di nal c ha n ges i n brai n ma g n etic res o n a nce 
i ma gi n g fi n di n gs i n c hil dre n wit h sic kle cell disease. Bl o o d 9 9: 3 0 1 4- 8, 2 0 0 2 
  
2 6.  
C harac h e S, Terri n M L, M o ore R D, et al: Effect of h y dr o x y urea o n t he fre q ue nc y of pai nf ul 
crises i n sic kle cell a ne mia. I n v esti gat ors of t he M ultice nter St u d y of H y dr o x y urea i n Sic kle Cell A ne m ia. N 
E n gl J Me d 3 3 2: 1 3 1 7- 2 2, 1 9 9 5 
  
2 7. 
Ware R E: H o w I use h y dr o x y urea t o treat y o u n g p atie nts wit h sic kle cell a n e mia. Bl o o d 
1 1 5: 5 3 0 0- 1 1, 2 0 1 0 
  
2 8.  
Brass L M, Pa vla kis S G, De Vi v o D, et al: Tra nscra nial D o p pler meas ure m e nts of t he mi d dle 
cere bral arter y. Ef fect of he mat ocrit. Str o ke 1 9: 1 4 6 6- 9, 1 9 8 8 
  
2 9.  
A da ms RJ, Mc Kie V, Nic h ols F, et al: T he us e of tra nscra ni al ultras o n o gra p h y t o pre dict str o ke 
i n sic kle cell disease. N e w E n gla n d J o ur nal of Me dici ne 3 2 6: 6 0 5- 6 1 0, 1 9 9 2 
  
3 0. 
Brass L M, Pr o h o v ni k I, Pa vla kis S G, et al: Mi d dle cere bral arter y bl o o d vel ocit y a n d cere bral 
bl o o d fl o w i n sic kle cell disease. Str o ke 2 2: 2 7- 3 0, 1 9 9 1 
  
3 1.  
Pr o h o v ni k I, H urlet-J e nse n A, A da ms R, et al: He m o d y na mic eti ol o g y of ele vate d fl o w vel o cit y 
a n d str o ke i n sic kle- cell disease. J Cere b Bl o o d Fl o w Meta b 2 9: 8 0 3- 1 0, 2 0 0 9 
  
3 2. 
Ki n ne y T R, Slee p er L A, Wa n g W C, et al: Sile nt cere bral i nfarcts i n sic kle cell a ne mia: a ris k 
fact or a nal ysis. T he C o o perati ve St u d y of Sic kle Cell Disease. Pe diatrics 1 0 3: 6 4 0- 5, 1 9 9 9 
  
3 3.  
L o u T F, Si n g h M, Mac ki e A, et al: H y dr o x y urea ge nerat es nitric o xi de i n h u ma n er yt hr oi d cells: 
mec ha nis ms f or ga m ma - gl o bi n ge ne acti vati o n. E x p Bi ol Me d ( Ma y w o o d) 2 3 4: 1 3 7 4- 8 2, 2 0 0 9 
  
3 4.  
Bart ol ucci P, C haar V, Pi c ot J, et al: Decreas e d sic kle re d bl o o d cell a d h esi o n t o la mi ni n b y 
h y dr o x y urea is ass ociate d wit h i n hi biti o n of L u/ B C A M pr otei n p h os p h or yl ati o n. Bl o o d 1 1 6: 2 1 5 2- 9, 2 0 1 0 
  
3 5. 
Ca nalli A A, Fr a nc o - Pe nt ea d o C F, Saa d S T, et al: I n crease d a d h esi ve pr o p erties of ne utr o p hils i n 
sic kle cell disease m a y b e re verse d b y p har mac ol o gical nitric o xi de d o nati o n. Hae mat ol o gica 9 3: 6 0 5- 9, 2 0 0 8 
  
3 6.  
Ha y nes J, Jr., O bia k o B, Hester R B, et al: H y dr o x y urea atte n u ates acti vate d ne utr o p hil-me diate d 
sic kle er yt hr oc yt e me m br a ne p h os p hati d yls eri ne e x p os ure a n d a d hesi o n t o p ul m o nar y v asc ular e n d ot heli u m. 
A m J P h ysi ol Heart Circ P h ysi ol 2 9 4: H 3 7 9 - 8 5, 2 0 0 8 
  
3 7.  
Vic hi ns k y E P, Ne u m a yr L D, G ol d JI, et al: Ne ur o ps yc h ol o gical d ysf u ncti o n a n d ne ur oi ma gi n g 
a b n or malities i n ne ur ol o gicall y i ntact a d ults wit h sic kle cell a ne mia. J A M A 3 0 3: 1 8 2 3 - 3 1, 2 0 1 0 
  
3 8. 
Sa va ge WJ, F u Z, Barr o n- Casella E, et al: Glial Fi brillar y Aci dic Pr otei n as a Plas ma Bi o mar k er 
of Brai n I nj ur y i n C hil dre n wit h Sic kle Cell Disease, A S H A n n ual Meeti n g A bstracts, 2 0 0 9, p p 1 5 1 2 
  
3 9.  
At w o o d J R, Gi or da n o L, Var gas P, et al: A d h ere n ce e n h a ncers i n pill -relat e d cli nical trials:  a 
healt h be ha vi or i n ca ncer pre ve nti o n m o del- bas e d a p pr oac h. Patie nt E d u c C o u nsel 2 8: 1 5- 2 3, 1 9 9 6 
  
4 0.  
Szefler S, Oli ver S, Be n d er B, et al: Desi g n a n d i m ple me ntati o n of a patie nt e d ucati o n ce nter f or 
t he c hil d h o o d ast h ma ma na ge me nt pr o gr a m. A n n of Aller g y Ast h ma I m m u n ol 8 1: 5 7 1- 5 8 1, 1 9 9 8 
  
4 1. 
B o u des P: Dr u g c o m plia nce i n t hera p e utic trials:  a re vie w. C o ntr olle d Cli nical Trials 1 9: 2 5 7 -
2 6 8, 1 9 9 8 
  
4 2.  
J or da n L C, Mc Ki nstr y R C, Kra ut M A, et al: I nci d e ntal Fi n di n gs o n Brai n Ma g n etic Res o na nce 
I ma gi n g of C hil dre n Wit h Sic kle Cell Disease. Pe diatrics, 2 0 1 0 
  
4 3.  
Hee ne y M M, W h ort o n M R, H o war d T A, et al: C he mical a n d f u ncti o nal a nal ysis of h y dr o x y urea 
oral s ol uti o ns. J Pe diatr He mat ol O nc ol 2 6: 1 7 9- 8 4, 2 0 0 4 
  
4 4.  
T h or n b ur g C D, Calatr o ni A, Tele n M, et al: A d h ere nce t o h y dr o x y urea t h era p y i n c hil dre n wit h 
sic kle cell a ne mia. J Pe diatr 1 5 6: 4 1 5- 9, 2 0 1 0 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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4 5. 
M oris k y D E, A n g A, Kr o usel -W o o d M, et al: Pre dicti ve vali dit y of a m e dicati o n a d here n ce 
meas ure i n a n o ut p atie nt setti n g. J Cli n H y perte ns ( Gree n wic h) 1 0: 3 4 8-5 4, 2 0 0 8  
  
4 6. 
De Ba u n M R, Sc hatz J, Sie gel MJ, et al: C o g niti ve scree ni n g e x a mi nati o ns f or sile nt cere bral 
i nfarcts i n sic kle cell disease. Ne ur ol o g y 5 0: 1 6 7 8- 8 2, 1 9 9 8 
  
4 7. 
Miller S T, Mac kli n E, Slee per L, et al: Ris k Fact ors f or Str o ke i n  C hil dre n wit h Sic kle Cell 
Disease: A Re p ort fr o m t he C o o perati ve St u d y ( C S S C D). J o ur nal of Pe diatrics 1 3 9: 3 8 5- 9 0, 2 0 0 1 
  
4 8.  
Gi oia G A, Is q uit h P K, G u y S C, et al: Be ha vi or rati n g i n ve nt or y of e x ec uti ve f u ncti o n. C hil d 
Ne ur o ps yc h ol 6: 2 3 5- 8, 2 0 0 0 
  
4 9.  
Is q uit h P K, Gi oia G: Pre dicti o ns of A D H D: Cli nical Utilit y of t he Be h a vi oral Rati n g I n v e nt or y 
of E x ec uti ve F u ncti o n f or Detecti n g A D H D S u bt y pes i n C hil dre n., Nati o nal Aca de m y of Ne ur o ps yc h ol o g y. 
Orla n d o, F L, 2 0 0 0 
  
5 0.  
de Ve ber G A, Mac Gr e g or D, C urtis R, et al: Ne ur ol o gic o utc o me i n s ur vi v ors of c hil d h o o d 
arterial isc h e mic str o ke a n d si n o ve n o us t hr o m b osis. J o ur nal of c hil d ne ur ol o g y 1 5: 3 1 6- 2 4, 2 0 0 0 
  
5 1.  
O p pe n hei m C, Sta nesc u R, D or m o nt D, et al: Fals e- ne gati ve diff usi o n- wei g hte d M R fi n di n gs i n 
ac ute isc he mic str o k e.  AJ N R. A merica n j o ur n al of ne ur ora di ol o g y 2 1: 1 4 3 4- 4 0, 2 0 0 0 
  
5 2.  
S yl aja P N, C o utts S B, Kr ol A, et al: W he n t o e x pect ne gati ve diff usi o n- wei g hte d i ma ges i n 
str o ke a n d tra nsie nt isc h e mic attac k. Str o ke; a j o ur nal of cere bral circ ulati o n 3 9: 1 8 9 8- 9 0 0, 2 0 0 8 
  
5 3.  
C harac h e S, Terri n M L, M o ore R D, et al: Effect of h y dr o x y urea o n t he fre q ue nc y of pai nf ul 
crises i n sic kle cell a ne mia. T he Ne w E n gla n d J o ur nal of Me dici ne 3 3 2: 1 3 1 7- 1 3 2 2, 1 9 9 5 
  
5 4. 
Sil ver ma n DI, Cir ull o L, De Marti nis N A, et al: S yste matic i de ntificati o n a n d classificati o n of 
a d verse e ve nts i n h u ma n researc h. C o nte m p orar y Cli nical Trials 2 7: 2 9 5- 3 0 3, 2 0 0 6 
 
 
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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A p p e n di x  1   
Par e nt a n d P arti ci p a nt  Si c kl e C ell Di s e a s e E d u c ati o n Pr o gr a m  
 
P ar e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s pr o gr a m will i n cr e a s e t h eir k n o wl e d g e of si c kl e c ell di s e a s e ( S C D) a n d it' s 
c o m pli c ati o n s, l e ar n t h e s c h o ol -r el at e d pr o bl e m s i n c hil dr e n wit h S C D, o bt ai n h el p f or a c hil d wit h e d u c ati o n 
pr o bl e m s i n s c h o ol, l e ar n a b o ut t h e i d e ntifi c ati o n a n d m a n a g e m e nt of o v ert str o k e, di s c u s s sil e nt c er e br al 
i nf ar ct a n d t h e e x pl a n ati o n of it s i m p a ct o n t h e e d u c ati o n al a n d v o c ati o n al att ai n m e nt f or c hil dr e n wit h si c kl e 
c ell di s e a s e a n d b e c o m e f a mili ar wit h t h e ri s k s a n d b e n efit s of bl o o d tr a n sf u si o n a n d h y dr o x y ur e a t h er a p y i n 
c hil dr e n wit h S C D.  
 
Vi sit I -1 h o ur  
Si c k l e C ell Di s e a s e O v er vi e w - St u d y C o or di n at or , S o ci al W or k er, & Pri n ci p al I n v e sti g at or 
O bj e cti v e s:  
 
Pr o vi d e d efi niti o n of sil e nt a n d o v ert str o k e s  
 
E x pl ai n t h e i m p ort a n c e of T C D s cr e e ni n g i n str o k e pr e v e nti o n  a n d t h e r ol e of bl o o d tr a n sf u si o n f or 
tr e at m e nt i n str o k e pr e v e nti o n  
 
E x pl ai n sil e nt c er e br al i nf ar ct a n d r a mifi c ati o n s f or e d u c ati o n  
 
Di s c u s s b arri er s t o t h e e d u c ati o n al pr o c e s s f or c hil dr e n wit h si c kl e c ell di s e a s e , p arti c ul arl y t h o s e wit h 
sil e nt c er e br a l i nf ar ct s 
 
Pr o vi d e r e c o m m e n d ati o n s t o i m pr o v e e d u c ati o n al a c hi e v e m e nt s u c h a s d e v el o p m e nt al a s s e s s m e nt a n d 
e arl y i nt er v e nti o n pr o gr a m s f or at ri s k t o d dl er s a n d pr e s c h o ol c hil dr e n, i nt er mitt e nt h o m e b o u n d e d u c ati o n, 
a n d a n e v al u ati o n f or a n i n di vi d u al e d u c ati o n al pl a n (I E P)  
 
Vi sit II  - 1 h o ur  
Di s c u s si o n of h y dr o x y ur e a a n d s e d ati o n r i s k s & b e n efit s  - St u d y C o or di n at or  & Pri n ci p al I n v e sti g at or  
O bj e cti v e s:  
 
Di s c u s s i m pli c ati o n s of h y dr o x y ur e a t h er a p y  
 
Di s c u s s t h e p ot e nti al b e n efit of h y dr o x y ur e a t h e r a p y, i n cl u di n g t h e d e cr e a s e i n t h e fr e q u e n c y of p ai nf ul 
e pi s o d e s, a c ut e c h e st s y n dr o m e s, a n d p o s si bl y d e cr e a si n g t h e pr o gr e s si o n of n e ur ol o gi c i nj ur y  
 
Di s c u s s ri s k s a s s o ci at e d wit h s e d at e d M RI a n d pr e c a uti o n s t a k e n t o d e cr e a s e t h e s e a d v er s e e v e nt s  
 
Di s c u s s p o s si bl e fi n a n ci al i m pli c ati o n s of st u d y p arti ci p ati o n t o t h e f a mil y a n d e n c o ur a g e di s c u s si o n wit h 
t h eir i n s ur a n c e pr o vi d er s 
 
R e vi e w t h e H U Pr e v e nt Tri al a n d r e s p o n d t o q u e sti o n s fr o m p ar e nt s a n d p ot e nti al p arti ci p a nt s 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 4 6  of 7 4  
A p p e n di x  2    
 Im a gi n g C e nt er   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
Ste p 1  P atie nt  Visit  
Sites will o btai n M RI a n d T C Ds acc or di n g t o 
g ui deli nes.  
Ste p 2  
Sites fa x i ma ge trac ki n g w or ks heet t o I ma gi n g Ce nter.  
De -i de ntifie d di gital i ma ges ar e se nt t o I ma gi n g Ce nter 
fr o m via a sec ure I nter net c o n necti o n or maile d o n 
di gital me dia .   
Ste p 3  
I ma ges are c hec ke d f or pr o per la beli n g, l o g ge d i nt o a 
trac ki n g data base, a n d re vie we d f or i ma ge q ualit y.  If 
t here are a n y pr o ble ms wit h i ma ge q ualit y or 
c o m plete ness, t he i n vesti gat or site is n otifie d a n d 
re me dial acti o ns are rec o m me n de d 
Ste p 4   
Di gital i ma ges are tra nslate d i nt o a sta n dar dize d f or mat 
a n d ass ociate d patie nt a n d st u d y i de ntifiers are e ntere d 
b y t he i ma gi n g s pecialist.  I ma ges are c hec ke d a gai n f or 
q ualit y, c o m plete ness, a n d acc urac y  of  i de ntif yi n g 
i nf or mati o n. 
Ste p 5  
F oll o w -U p I ma ges   
I ma ges are pre pare d f or fi nal r e vie w a n d tra nsferre d t o 
t he t hree ne ur ora di ol o g y rea ders.   
Ste p 6  
F or M RIs, t hree ne ur ora di ol o gists will perf or m e val uati o ns 
a n d e nter t he res ults i nt o e C F R.  T he t hree e C R F’s are 
verifie d b y a n i ma gi n g researc h ass ociate at t he I ma gi n g 
Ce nter.  F or T C Ds, Dr. R o bert A da ms will pr o vi de t he 
fi nal rea di n g.  A n y necessar y q ueries are ge nerate d a n d  
f oll o we d u p t hr o u g h res ol uti o n.  T he I ma gi n g Ce nter 
f or war ds t he res ults t o t he Pri nci pal I n vesti gat or, De p ut y 
Direct or a n d Statistical C o or di nati n g Ce nter.  
T he I ma gi n g Ce nter will pr o vi d e sites wit h  sta n d ar dize d 
ac q uisiti o n g ui deli nes a n d pr o ce d ures f or h a n dli n g of 
i ma gi n g data.  T he I ma gi n g Ce nter will c ollect i ma ges i n 
direct di gital f or m. Eac h site will d ei d e ntif y i ma ges a n d 
t he n se n d i ma ges usi n g a sec ure V P N, a sec ure d file 
s hari n g ser vice or o n di gital me dia t o t h e I ma gi n g Ce nter.  
A c o or di nat or at eac h site will use s oft ware pr o vi d e d b y 
t he I ma gi n g Ce nter or i nstit uti o n al s oft ware t o d e -i d e ntif y 
t he i ma ge sets or ot her wise d e -i d e ntif y t h e i ma ges.  
P a rtici pa nt’s de m o gra p hic i nf or mati o n will b e re m o ve d 
a n d re place d wit h t he st u d y- assi g n e d p artici p a nt i d e ntifier 
a n d site-assi g ne d 3 letter p artici pa nt c o d e.  T h e la pt o p 
s yste m will tra ns mit t he d e-i d e ntifie d i ma g es t o t h e 
I ma gi n g Ce nter usi n g a sec ure, e n cr y pte d V P N c o n n ecti o n 
or it will be se nt b y e x press mail o n di gital me dia.  Sites 
will c o m plete a n i ma ge trac ki n g w or ks h eet t h at matc h es 
eac h DI C O M ser ies pr o d u ce d b y t h e M R d e vice t o o n e o f 
t he p ulse se q ue nces i de ntifie d i n t h e i ma gi n g pr ot o c ol.  
T he I ma gi n g Ce nter will c h ec k t h e q u alit y of all i ma ges 
u p o n recei pt a n d will c o m m u nicate recei pt of all i n c o mi n g 
data t o t he cli nical ce nter, t h e Pri n ci p al I n vesti gat or , Vice  
C hair, Data C o or di nati n g  Ce nter, a n d t h e site i n vesti gat or.  
P artici pa nt i de ntifier, partici p a nt c o d e, st u d y d ate a n d 
st u d y ti me o n t he i ma ges will b e is c o m p are d wit h t h e 
acc o m pa n yi n g f or ms a n d i ma gi n g w or ks h eet f or 
c o nsiste nc y.  T he Pri nci p al I n vesti gat or a n d I ma gi n g 
Ce nter will e ns ure t hat a n y c o nfi d e ntial i nf or mati o n h as 
bee n mas ke d.   
 
T he I ma gi n g Ce nter will t h e n tra nsfer i ma ges o nt o 
i ma ge re vie w w or kstati o n a n d c o nfir ms i ma ge q u alit y 
a n d data c o m plete ness o n dia g n ostic w or kstati o n. T h e 
I ma gi n g Ce nter will ma na ge ce ntralize d di gital i ma ge 
arc hi ve, st u d y data base, a n d off -site b ac k-u p st ora ge.   
 
T he I ma gi n g Center ne ur ora di ol o g y re vie wers will 
deter mi ne w het her i ma ges ar e e v al u a ble f or p ur p oses of 
t he st u d y.  I n t he e ve nt t h at a pr o ble m wit h a n i ma gi n g 
st u d y is i de ntifie d, t he site is i m me diatel y n otifie d 
c o ncer ni n g t he nat ure of a n y pr o ble ms a n d t h e ste ps 
re q uire d f or c orrecti ve acti o n.  
 
T he I ma gi n g Ce nter will pr o vi d e di gital M RI i ma ges 
a n d  electr o nic Case Re p ort F or ms (e C R F) t o t h e  t hree- 
st u d y ne ur ora di ol o gist ( n e ur ora di ol o g y p a n el 
me m bers) a n d t he cli nical c o or di n ati n g ce nter 
Pri nci pal I n vesti gat or . T h e n e ur ora di ol o g y p a n el will 
perf or m t he e val uati o n of t h e i ma ges f or eli gi bilit y 
scree ni n g a n d a nal ysis of e nr olle d p atie nts.  T h e 
prese nce or a bse nce of cere bral i nfar cts will b e gra d e d 
acc or di n g t o a 3 -p oi nt c o nfi d e n ce scale. T h e 
ne ur ora di ol o g y pa nel will b e bli n d e d t o treat me nt, 
patie nt de m o gra p hics a n d cli nical hist or y ( ot h er t h a n 
hist or y of sic kle c ell a ne mi a).  T h e y will e nter t h eir 
fi nal e val uati o ns i nt o electr o nic Case Re p ort F or ms 
(e C R F). 
 
T C Ds i ma ges will be se nt t o t h e Ne ur ol o g y C ore at t h e 
U ni versit y of S o ut h Car oli n a f or re vie w.  
T he i ma gi n g c e nter will f or war d t h e fi n al i ma gi n g 
e val uati o n data t o t he Pri n ci p al I n vesti gat o r, De p ut y 
Direct or, a n d t he Statistical C o or di n ati n g Ce nter wee kl y.  
Data c o ncer ni n g patie nt eli gi bilit y a n d n ee d f or referral 
will be tra ns mitte d t o t he Pri n ci p al I n vesti gat or 
i m me diatel y.  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 4 7  of 7 4  
  
  
  
 
A p p e n di x 3.  E v al u ati o n s f or s cr e e ni n g / pr e -r a n d o mi z ati o n 
  
 
 
 
All p arti ci p a nt s 
 
S cr e e ni n g  Vi sit 1 + 
 
 
S cr e e ni n g Vi sit 
2 +  
 
 
S cr e e ni n g Vi sit 
3 
M RI  
 
I nf or m e d c o n s e nt  
 
X  
 
 
 
D e m o gr a p hi c/ p h e n ot y pi c f or m  
 
X  
 
 
 
R e p o sit or y St u di e s ( D N A S p e ci m e n s)  
 
X ^  
 
 
 
C B C, Diff, R eti c, L D H, C o m pr e h e n si v e P a n el, H e m o gl o bi n 
a n al y si s  
 
X  
 
 
 
M e di c al hi st or y a n d p h y si c al e x a m  b y h e m at ol o gi st  
 
X  
 
 
 
T C D  
 
X  
 
 
 
† N e ur ol o g y E x a m wit h n e ur ol o gi c al e v e nt f or m aft er T C D 
(if T C D <1 7 0 c m/ s e c)  
 
 
 
X  
 
 
C o g niti v e T e sti n g  
 
 
 
 
X  
 
 
S e d ati o n e v al u ati o n  
 
X  
X  
 
 
S e d ati o n c h e c kli st  
 
 
X  
 
 
M RI  
 
 
 
X  
 
* P ar e nt & P arti ci p a nt  E d u c ati o n  
 
X  
 
X  
 
X  
 
R e p o sit or y St u di e s ( Pl a s m a S p e ci m e n s f or Pr ot e o mi c s)  
 
 
X  
† Sit e n e ur ol o gi st bli n d e d t o l o c ati o n of l e si o n  
 
* P ar e nt s a n d p arti ci p a nt s will b e e n c o ur a g e d t o p arti ci p at e i n t h e s e f or m al s e s si o n s pri or t o e nr oll m e nt o n t hi s st u d y ; 
h o w e v er , si c kl e c ell di s e a s e e d u c ati o n, m a n a g e m e nt a n d e m p h a si s o n k e e pi n g t h e p arti ci p a nt  o n tr a c k f or pr e s c h o ol 
d e v el o p m e nt a n d i n s c h o ol  a s a n ol d er c hil d  s h o ul d c o nti n u e t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n of t h e st u d y a s st a n d ar d of c ar e f or  
p ati e nt s wit h si c kl e di s e a s e.  
+ T h e pr o c e d ur e s i n t h e fir st a n d s e c o n d vi sit s c a n b e c o m bi n e d or s plit i nt o a d diti o n al vi sit s.  L a b or at or y v al u e s n ot 
o bt ai n e d s u c c e s sf ull y at t h e fir st vi sit m a y b e d o n e o n t h e s e c o n d or a n a d diti o n al vi sit or vi sit, a s l o n g a s n o m or e t h a n 
1 0 c c of bl o o d i s dr a w n o n a gi v e n d a y.  
^ T hi s s p e ci m e n c a n b e o bt ai n e d at a n y of t h e s cr e e ni n g vi sit s, i n cl u di n g t h e M RI

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 4 8  of 7 4  
A p p e n di x 4    
S c h e d ul e of St u d y Pr o c e d ur e s  Aft er Tr e at m e nt I niti ati o n- Y e ar 1  
 
 
Vi sit  0 
R a n d o mi z ati o n  
Vi sit  1 
Vi sit  2 
Vi sit  3 
Vi sit  4 
Vi sit  5 
Vi sit  6 
Vi sit  7 
Vi sit  8 
Vi sit  9 
Vi sit  
1 0  
Vi sit  
1 1  
Vi sit  
1 2  
Vi sit 
1 3  
H & P b y H e m at ol o gi st  
 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
St u d y M e di c ati o n R efill  
 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
A d h er e n c e M e a s ur e s  
 
 
x 
x 
x 
x 
X 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
* C B C, diff, r eti c 
 
x 
R e p e at i n 2 
w e e k s  
x 
x 
x 
x 
X 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
E d u c ati o n  
 
x 
x 
x 
x 
x 
X 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
C o m pr e h e n si v e p a n el, L D H  
 
 
 
x 
 
 
x 
 
 
x 
 
 
 
x 
H b F a n d S, a n d Ot h er 
H e m o gl o bi n Q u a ntifi c ati o n  
 
 
 
x 
 
 
x 
 
 
x 
 
 
 
x 
S a m pl e s f or Pr ot e o mi c s   
   x + 
x 
x 
x 
x 
X 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
Tr a n s cr a ni al D o p pl er  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x 
S e d ati o n E v al u ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x 
M RI of Br ai n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x 
C o g niti v e E v al u ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x 
N e ur ol o g y E v al u ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x 
R a n d o mi z ati o n  
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
*C B C Diff, R eti c m a y n e e d t o b e d o n e e v er y 2 w e e k s  
+ Pr ot e o mi c s a m pl e n ot n e c e s s ar y, if d o n e wit h t h e M RI a n d r a n d o mi z ati o n i s ≤ 2 w e e k s aft er M RI  
 
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 4 9  of 7 4  
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 5 0  of 7 4  
A p p e n di x 5   
S c h e d ul e of St u d y Pr o c e d ur e s Y e ar - 2 
  
 
 
Vi sit 
1 4  
Vi sit 
1 5  
Vi sit 
1 6  
Vi sit 
1 7  
Vi sit 
1 8  
Vi sit 
1 9  
Vi sit 
2 0  
Vi sit  
2 1  
Vi sit 
2 2  
Vi sit 
2 3  
Vi sit 
2 4  
Vi sit 
2 5  
Vi sit 
2 6  
H & P b y H e m at ol o gi st  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
St u d y M e di c ati o n R efill  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
A d h er e n c e M e a s ur e s  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
* C B C, diff, r eti c  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
E d u c ati o n  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
C o m pr e h e n si v e p a n el, L D H  
 
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
 
x  
H b F a n d S, a n d Ot h er H e m o gl o bi n 
Q u a ntifi c ati o n  
 
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
 
x  
S a m pl e s f or Pr ot e o mi c s   
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
Tr a n s cr a ni al D o p pl er  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
S e d ati o n E v al u ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
M RI of Br ai n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
C o g niti v e E v al u ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
N e ur ol o g y E v al u ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
x  
* C B C Diff, R eti c m a y n e e d t o b e d o n e e v er y 2 w e e k s 
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 5 1  of 7 4  
A p p e n di x 6    
S c h e d ul e of St u d y Pr o c e d ur e s Y e ar – 3 
 
 
Vi sit 
2 7  
Vi sit 
2 8  
Vi sit 
2 9  
Vi sit 
3 0  
Vi sit 
3 1  
Vi sit 
3 2  
Vi sit 
3 3  
Vi sit  
3 4  
Vi sit 
3 5  
Vi sit 
3 6  
Vi sit 
3 7  
Vi sit 
3 8  
Vi sit 
3 9  
H & P b y H e m at ol o gi st  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
St u d y M e di c ati o n R efill  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
A d h er e n c e M e a s ur e s  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
* C B C, diff, r eti c 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
E d u c ati o n  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
C o m pr e h e n si v e P a n el, L D H  
 
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
 
x  
H b F a n d S Q u a ntifi c ati o n  
 
 
 
x  
 
 
x  
 
 
x  
 
 
 
x  
S a m pl e s f or Pr ot e o mi c s  
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
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Tr a n s cr a ni al D o p pl er  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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S e d ati o n E v al u ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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M RI of Br ai n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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C o g niti v e E v al u ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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N e ur ol o g y E v al u ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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* C B C Diff, R eti c m a y n e e d t o b e d o n e e v er y 2 w e e k s 
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
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A p p e n di x 7 S c h e d ul e of T o xi cit y E v al u ati o n s Aft er Tr e at m e nt I niti ati o n  - Y e ar 1  
 
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0 
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1 
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2 
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3 
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4 
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1 0  
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1 1  
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1 2  
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1 3  
H & P b y 
H e m at ol o gi st , 
P A or N P  
 
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* C B C, diff, 
r eti c 
 
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C o m pr e h e n si v e 
p a n el,  
 
 
 
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S e d ati o n 
E v al u ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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S e d ati o n 
F oll o w -u p c all s  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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* C B C Diff, R eti c m a y n e e d t o b e d o n e e v er y 2 w e e k s 
 
A p p e n di x 8  S c h e d ul e of T o xi cit y  E v al u ati o n s - Y e ar 2  
 
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1 4  
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1 5  
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1 6  
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1 7  
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1 8  
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1 9  
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2 0  
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2 1  
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2 2  
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2 3  
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2 4  
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2 5  
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2 6  
H & P b y 
H e m at ol o gi st , 
P A or N P  
 
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* C B C, diff, 
r eti c 
 
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C o m pr e h e n si v e 
p a n el,  
 
 
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S e d ati o n 
E v al u ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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S e d ati o n 
F oll o w -u p c all s  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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* C B C Diff, R eti c m a y n e e d t o b e d o n e e v er y 2 w e e k s 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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A p p e n di x 9  S c h e d ul e of T o xi cit y E v al u ati o n s - Y e ar 3  
 
 
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2 9  
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3 0  
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3 1  
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H & P b y 
H e m at ol o gi st  
 
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* C B C, diff, 
r eti c 
 
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C o m pr e h e n si v e 
p a n el,  
 
 
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S e d ati o n 
E v al u ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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S e d ati o n 
F oll o w -u p c all s  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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* C B C Diff, R eti c m a y n e e d t o b e d o n e e v er y 2 w e e k s 
 
 
  
  
  
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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A p p e n di x 1 0  
Cr a ni al M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g Pr ot o c ol  
 
M a g netic Res o n a nce I m a gi n g of t he br ai n perf or me d at 1. 5 o r 3 Tesl a 
 
I. 
Re q uire d Se q ue nces  
a. Sc o ut l ocat or- 3 pla nes 
b.  A xial T 2 W F L AI R  
i.  3 m m c o nti g u o us slices f or w h ole brai n c o vera ge 
ii. C o ncate nate d ac q uisiti o ns f or e ve n/ o d d slices 
c. C or o nal T 2 W F L AI R 
i.  3 m m c o nti g u o us slices f or w h ole brai n c o vera ge 
ii. C o ncate nate d ac q uisiti o ns f or e ve n/ o d d slices  
d.  T 2 W a xial- F S E or l ocal e q ui vale nt 
i.  3 m m c o nti g u o us slices f or w h ole brai n c o vera ge 
ii. 2 1 c m F O V 
e. A xial a n d c or o nal T 1 W [ca n be re place d b y T 1 W 3 D se q ue nce (II b u n der s u p ple me ntal)] 
f. Diff usi o n wei g hte d  i ma gi n g wit h A D C Ma ps [(ca n be re place d b y D TI  (IIc u n der s u p ple me ntal)] 
 
II. 
S u p ple me nt al se q ue nces (i n or der of pri ori t y) 
a. 3 D Ti me - of-Fli g ht ( T O F) M R A - T his se q ue nce will pr o vi de i nf or mati o n a b o ut cere bral 
vasc ul o pat h y, a c o m m o n fi n di n g a n d t he m aj or mec ha nis m of isc he mic str o ke i n c hil dre n wit h 
S C D  
i. 4 o verla p pi n g sla bs f or c o vera ge fr o m C 2  t hr o u g h t he le vel of t he ce ntr u m se mi o vale 
ii. 3 2 0 x 1 0 0 matri x wit h s u b milli meter res ol uti o n  (i deall y v o x el of 0. 3 x 0. 3 x 0. 6 m m) 
iii. Slice t hic k ness 0. 6 m m  
i v. 2 0 c m F O V 
v.  S o mersa ult (t u m bli n g) a n d E x orcist (s pi n ni n g) MI P rec o ns tr ucti o n 
b.  Sa gittal T 1 W M P R A G E T 1 W 3 D is otr o pic ( or l ocal e q ui vale nt-I R- F S P G R o n G E sca n ners. T his 
se q ue nce will pr o vi de i ma ges f or v ol u metri c a nal ysis of brai n str uct ures t hat ma y c orrel ate wit h 
c o g niti ve d eficits.  
i. 1 x 1 x 1 m m res ol uti o n (ca n  re place a xial a n d c or o nal T 1 W se q ue nces)  
c. Diff usi o n te ns or i ma gi n g ( D TI) (ca n re place diff usi o n wei g hte d i ma gi n g wit h A D C Ma ps) .  T he 
D TI se q ue n ces will per mit a nal ysis of fi b er trac ki n g a n d w hite matter i nte grit y, t w o p ote ntial 
c o ntri b ut ors t o t he c o m m o n deficits i n atte nti o n a n d ot her as pects of e x ec uti ve f u ncti o n i n 
c hil dre n wit h S C D. 
i. 2 x 2 x 2 m m res ol uti o n at 3 T, 2. 5 x 2. 5 x 2. 5 m m res ol uti o n at 1. 5 T  
ii. 1 2 or m ore diff usi o n e n c o di n g directi o ns  
iii. A ut o matic c o m p utati o n of A D C a n d F A  
d.  S usce pti bilit y Wei g hte d I ma gi n g ( S WI) .  T hese se q ue nces are v er y se nsiti ve f or t he d etecti o n of 
ac ute or c hr o nic h e m orr h a ge.  
i. S o urce i ma ges  
ii. P hase ma ps  
iii. S o urce i ma ges mas ke d b y p has e ma ps  
i v. Mi ni m u m I nt e nsit y pr oj ecti o n rec o nstr ucti o n  
e. Arterial S pi n La beli n g  ( A S L).  T h e vari o us A S L tec h ni q ues ( p ulse d, c o nti n u o us, 
pse u d oc o nti n u o us) ar e us e d t o meas ure cere bral bl o o d fl o w, a p ote ntial pre dict or of t he ris k of 
sile nt a n d o vert str o ke t h at ma y c orrelate wit h perf or ma nce o n c o g niti ve testi n g. 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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f. F u ncti o nal C o n necti vit y Ma p pi n g wit h M RI ( fc M RI, a 4 t o 8 mi n ute B O L D r u n wit h o ut sti m uli) .  
T his se q ue nce is use d t o st u d y t he resti n g state c orrelati o ns of t he B O L D si g nal a m o n g v ari o us 
brai n re gi o ns. 
g.  M R  ve n o gr a p h y ( M R V)- T his se q ue nce is use d t o e val uate f or cere bral si n us t hr o m b osis a n d 
s h o ul d be o btai ne d i n c hil dre n wit h a cli nical pres e ntati o n c o ncer ni n g f or str o ke, cere bral si n us 
t hr o m b osis or i ntracer e br al he m orr ha ge. 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
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A p p e n di x 1 1  
Tr a n s cr a ni al D o p pl er ( T C D) Pr ot o c ol    
D uri n g t h e T C D  r e c or di n g I D E N TI F Y t h e v e s s el a n d O P TI MI Z E t h e w a v ef or m s.  T h e f oll o wi n g d e s cri b e s t h e 
Tr a n st e m p or al I d e ntifi c ati o n L a b el s & Fl o w Dir e cti o n:   
 
 
L a b el  
V e s s el  
Fl o w Dir e cti o n  
1.  M -1  
S h all o w e st d e pt h of t h e M C A  
T o w ar d t h e pr o b e  
2.  M C A  
Mi d dl e C er e br al Art er y      
T o w ar d t h e pr o b e  
3.  BI F  
I C A bif ur c ati o n 
Bi -dir e cti o n al si g n al  
4.  
A C A  
A nt eri or C er e br al Art er y  
A w a y fr o m t h e pr o b e  
5.  
dI C A  
Di st al I nt eri or C ar oti d Art er y  
T o w ar d t h e pr o b e  
6.  
P C A  
P o st eri or C er e br al Art er y  
T o w ar d t h e pr o b e  
7.  T O B  
T o p of t h e B a sil ar  
Bi -dir e cti o n al si g n al  
 
R e c or di n g t h e T C D E x a m St e p -b y -St e p  
 
T h e M - 1 a n d t h e Mi d dl e C er e br al Art er y ( M C A):  
B e gi n t h e T C D e x a m b y d et e cti n g a si g n al t hr o u g h t h e t e m p or al wi n d o w wit h a d e pt h s etti n g of ~ 5 0 m m.  O n c e 
t hi s si g n al i s d et e ct e d, i n cr e a s e or d e cr e a s e t h e d e pt h u ntil a bi dir e cti o n al “ bif ur c ati o n” ( BI F) si g n al i s i d e ntifi e d.  
O n c e t h e BI F h a s b e e n i d e ntifi e d v erif y t h at t h e art er y b ei n g i n s o n at e d i s t h e M C A b y tr a c ki n g t h e v e s s el t o it s 
s h all o w e st d e pt h.   T h e s h all o w e st p orti o n of t h e M C A i s l a b el e d M -1.   R e c or d O N E s c a n of t h e M -1.  
 
Aft er r e c or di n g t h e M -1, i n cr e a s e t h e d e pt h of i n s o n ati o n i n 2 m m st e p s a n d r e c or d o n e s c a n of e a c h w a v ef or m 
u si n g t h e M C A l a b el u ntil t h e Bif ur c ati o n i s r e a c h e d. If HI G H V E L O CI T Y i s f o u n d t h e n t a k e a s m a n y s c a n s a s 
n e c e s s ar y t o r e c or d t h e HI G H V E L O CI T Y.  
 
T h e Bif ur c ati o n ( BI F)  
T h e i ntr a cr a ni al i nt er n al c ar oti d art er y (I C A) t er mi n at e s b y di vi di n g i nt o t h e M C A a n d t h e A C A.  T hi s bif ur c ati o n, 
k n o w n a s t h e “ BI F”, i s i d e ntifi e d a s a bi -dir e cti o n al si g n al.   T h e fl o w a b o v e t h e z er o li n e a n d fl o wi n g t o w ar d s t h e 
pr o b e r e pr e s e nt s t h e M C A w hil e t h e fl o w b el o w t h e z er o li n e a n d a w a y fr o m t h e pr o b e r e pr e s e nt s t h e 
A C A.   O n c e t h e BI F i s i d e ntifi e d, att e m pt t o o bt ai n a si g n al wit h e q u al "i nt e n sit y" a b o v e a n d b el o w t h e li n e.   
R e c or d T W O s c a n s of t h e BI F at t h e s a m e d e pt h.  
 
T h e A nt eri or C er e br al Art er y ( A C A)  
Aft er i d e ntif yi n g t h e A C A v e s s el a s t h e fl o w a w a y fr o m t h e pr o b e b el o w t h e Z er o li n e at t h e Bif ur c ati o n, 
i n cr e a s e t h e d e pt h b y 4 m m a n d r e c or d t h e A C A. T o b ett er i s ol at e t h e A C A, a n gl e t h e pr o b e 
a nt eri orl y/ s u p eri orl y.  R e c or d T W O A C A w a v ef or m s: o n e s c a n s h o ul d b e r e c or d e d at 4 m m p a st t h e 
bif u r c ati o n, t h e n a s e c o n d s c a n at 6 m m p a st t h e bif ur c ati o n U N L E S S t h e A C A at 6 m m p a st t h e bif ur c ati o n i s 
n ot a g o o d si g n al.  I n t hi s c a s e, r e c or d t w o s c a n s of t h e A C A at 4 m m p a st t h e bif ur c ati o n.  
 
T h e Di st al I nt er n al C er e br al Art er y ( dI C A)  
R et ur n t o t h e BI F l a n d m ar k a n d a n gl e sli g htl y i nf eri orl y t o l o c at e t h e dI C A. I n cr e a s e t h e d e pt h 4 m m t o i s ol at e 
a n d o pti mi z e t h e si g n al. R e c or d T W O dI C A w a v ef or m s : o n e s c a n s h o ul d b e r e c or d e d at 4 m m p a st t h e 
bif ur c ati o n, t h e n a s e c o n d s c a n at 6 m m p a st t h e  bif ur c ati o n U N L E S S t h e dI C A at 6 m m p a st t h e bif ur c ati o n i s 
n ot a g o o d si g n al.  I n t hi s c a s e, r e c or d t w o s c a n s of t h e dI C A at 4 m m p a st t h e bif ur c ati o n.  D u e t o t h e 
u nf a v or a bl e a n gl e of i n s o n ati o n, t h e dI C A si g n al i s oft e n “ d a m p e d” or di mi ni s h e d a s c o m p ar e d t o t h e M C A 
si g n al a n d m a y h a v e a “ gr uff” a u di o q u alit y.  
 
 
T h e P o st eri or C er e br al Art er y ( P C A)  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 5 7  of 7 4  
R et ur n t o t h e BI F l a n d m ar k.   I n cr e a s e t h e d e pt h 4 m m a n d a n gl e t h e tr a n s d u c er p o st eri orl y/ i nf eri orl y t o r e c or d 
t h e P C A. Tr a c k a n d r e c or d t h e P C A i n 2 m m st e p s u ntil r e a c hi n g t h e T o p of t h e B a sil ar.  T h e m e a n v el o cit y of 
t h e P C A i s n or m all y a b o ut 1/ 2 t o 2/ 3 of t h e m e a n v el o cit y of t h e M C A. 
 
T h e T o p of t h e B a sil ar ( T O B)  
T h e t o p of t h e b a sil ar i s i d e ntifi e d b y tr a c ki n g t h e P C A i n 2 m m i n cr e m e nt s u ntil bi dir e cti o n al fl o w i s i d e ntifi e d at 
t h e mi dli n e.  R e c or d T W O s c a n s of t h e T O B at eit h er o n e or t w o d e pt h s. 
 
T h e f oll o wi n g d e s cri b e s t h e Tr a n sf or a mi n al  E x a mi n ati o n:  
L a b el  
V e s s el  
Fl o w Dir e cti o n  
P R -B A S  
Pr o xi m al B a sil ar        
A w a y fr o m pr o b e  
DI S -B A S  
Di st al B a sil ar  
A w a y fr o m  pr o b e  
 
R e c or d o n e s c a n of t h e Pr o xi m al B a sil ar ( P R -B A S) a n d o n e s c a n of t h e Di st al B a sil ar ( DI S -B A S)  
 
F oll o w t h e s a m e i n str u cti o n s f or e a c h t e m p or al si d e of t h e h e a d.  E X A M P L E of T C D S c a n ni n g & L a b eli n g 
w h e n t h e H e a d Di a m et er i s 1 2 0 m m ( Mi dli n e = 6 0 m m; Bif ur c ati o n will b e s e e n ar o u n d 5 0 m m)  
 
Ri g ht T e m p or al Si d e  : 
 
L eft T e m p or al Si d e  : 
R -M 1  
4 0  
L -M 1  
4 0  
R -M C A  
4 2  
L -M C A  
4 2  
R -M C A  
4 4  
L -M C A  
4 4  
R -M C A  
4 6  
L -M C A  
4 6  
R -M C A  
4 8  
L -M C A  
4 8  
R -BI F  
5 0  
L -BI F  
5 0  
R -BI F  
5 0  
L -BI F  
5 0  
R -A C A  
5 4  
L -A C A  
5 4  
R -A C A  
5 6  
L -A C A  
5 6  
R -dI C A  
5 4  
L -dI C A  
5 4  
R -dI C A  
5 6  
L -dI C A  
5 6  
R -P C A  
5 4  
L -P C A  
5 4  
R -P C A  
5 6  
L -P C A  
5 6  
R -P C A  
5 8  
L -P C A  
5 8  
R -T O B  
6 0  
L -T O B  
6 0  
R -T O B  
6 0 or 6 2  
L -T O B  
6 0 or 6 2  
 
P R O X -B A S  
 
7 2  
 
 
 
DI S T -B A S  
7 4  
 
 
 
 
A p p e n di x 1 2  
S e d ati o n Pr ot o c ol  U si n g Pr o p of ol or P e nt o b ar bit al a s t h e  Pri m ar y A g e nt  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 5 8  of 7 4  
T h e  a d mi ni str ati o n of a n e st h eti c s a n d s e d ati v e s t o p ati e nt s wit h S C D i s c o ntr o v er si al a n d t h er e i s n ot 
c o n si st e nt a gr e e m e nt a m o n g st a n e st h e si ol o gi st s or h e m at ol o gi st s a s t o t h e b e st a p pr o a c h. T h e f oll o wi n g 
a s pir e s t o b e st  pr a cti c e pri n ci pl e s w hi c h c e nt er o n cl e ar a n d c o n si st e nt c o m m u ni c ati o n b et w e e n t h e v ari o u s 
pr o vi d er s fr o m h e m at ol o g y, a n e st h e si ol o g y a n d t h e s e d ati o n t e a m a n d, m o st i m p ort a ntl y, wit h t h e f a mil y. 
T h e s e g ui d eli n e s w er e r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e S e d ati o n C o m mitt e e f or t h e H U Pr e v e nt Tri al a n d ar e 
i nt e n d e d t o pr o vi d e a mi ni m al  st a n d ar d of  s af et y. T h e a ct u al m a n a g e m e nt of p arti ci p a nt s s h o ul d b e 
i n di vi d u ali z e d a s n e c e s s ar y, wit h t h e s af et y of t h e p arti ci p a nt  b ei n g t h e hi g h e st pri orit y at all ti m e s; h o w e v er, 
th e u s e of pr o p of ol or a s t h e pri m ar y a g e nt s f or s e d ati o n/ a n e st h e si a, t h e e x cl u si o n crit eri a a n d mi ni m u m 
r e q uir e m e nt s, s u c h a s d ur ati o n of N P O a n d b a s eli n e o x y g e n s at ur ati o n s h o ul d b e a d h er e d t o stri ctl y.  I n 
a d diti o n, t h e a d mi ni str ati o n of pr o p of ol s h o ul d b e p erf or m e d b y or o c c ur u n d er t h e dir e ct s u p er vi si o n of a n 
a n e st h e si ol o gi st.   T h e s e r e q uir e m e nt s m a y al s o b e e x c e e d e d ( e. g., l o n g er d ur ati o n s of N P O) b a s e d o n l o c al 
j u d g m e nt s. 
 
T h e c hil dr e n e nr oll e d f or i m a gi n g will b e pr e -s cr e e n e d b ef or e t h e y r e c ei v e s e d ati o n f or a n M RI, a s t h e g o al of 
t hi s pr ot o c ol i s t o pr o vi d e t h e s af e st e n vir o n m e nt f or t h e s e c hil dr e n, mi ni m al di sr u pti o n f or t h e p ar e nt s a n d 
c o n si st e nt c ar e wit h r ar e c a n c ell ati o n s. C hil dr e n wit h S C D m a y h a v e h a d r e c urr e nt h o s pit ali z ati o n s a n d b e 
w ar y of  c ar e pr o vi d er s; t h e y m a y al s o h a v e h a d m a n y pr e vi o u s i ntr a v e n o u s ( I V) c at h et er s a n d p o or v a s c ul ar 
a c c e s s. T h e c hil dr e n will b e c ar e d f or i n a w ar m a n d s u p p orti v e m a n n er a n d t h e M RI, it s i n di c ati o n a n d t h e 
p er s o n r e q u e sti n g it s h o ul d b e c o nfir m e d wit h t h e p ar e nt or g u ar di a n.  
 
1)  S e d ati o n E x cl u si o n Crit eri a:  
A b o v e a n d b e y o n d a d h eri n g t o all pr e v aili n g l o c al st a n d ar d s a n d pr o c e d ur e s f or M RI s cr e e ni n g a n d s af et y, t h e 
f oll o wi n g e x cl u si o n crit eri a will b e f oll o w e d: 
a.  C hil dr e n w h o d o  n ot  p a s s t h e M RI s cr e e ni n g c h e c kl i st. 
b.  C hil dr e n wit h o b str u cti v e sl e e p a p n e a [ O S A] w h o ar e r e c ei vi n g t h er a p y [ e. g.  c o nti n u o u s p o siti v e air w a y 
pr e s s ur e  (C P A P )], or w h o ar e b ei n g e v al u at e d or f oll o w e d b y a s p e ci ali st f or m a n a g e m e nt of s e v er e 
O S A .  
c. C hil dr e n w h o pr e s e nt wit h r o o m air o x y g e n s at ur ati o n s 5 % b el o w t h eir b a s eli n e will n ot b e a n e st h eti z e d 
o n t h at d a y a n d will b e r ef err e d t o t h eir h e m at ol o gi st.  
d.  C hil dr e n w h o pr e s e nt wit h r o o m air o x y g e n s at ur ati o n l e s s t h a n 9 0 % will n ot a n e st h eti z e d o n t h at d a y 
a n d will b e r ef err e d t o t h eir h e m at ol o gi st. 
e.  C hil dr e n wit h a n all er gi c r e a cti o n s u c h a s urti c ari a or br o n c h o s p a s m, or pr e vi o u s a d v er s e r e a cti o n t o 
pr o p of ol, e g g s or s o y pr o d u ct s.  
f.  Chil dr e n wit h k n o w n m aj or c hr o m o s o m al a b n or m aliti e s . 
g.  C hil dr e n wit h k n o w n air w a y a b n or m aliti e s  t h at w o ul d i n cr e a s e t h e ri s k of s e d ati o n/ a n e st h e si a. 
h.  T h e c a s e will b e c a n c ell e d i n t h e e v e nt t h at t h e p arti ci p a nt h a s a t e m p er at ur e of > 3 8˚ C, s y m pt o m s of 
a n u p p er or l o w er r e s pir at or y i nf e cti o n i n t h e pr e vi o u s 4 w e e k s, a cti v e br o n c h o s p a s m, a c ut e c h e st 
s y n dr o m e, s e q u e str ati o n or ot h er a c ut e c o m pli c ati o n s of S C D i n t h e l a st 4 w e e k s, or p ai n cri si s wit hi n 
t w o w e e k s r e q uiri n g tr e at m e nt wit h o pi at e s. 
i. 
C hil dr e n w h o s e p ar e nt s r ef u s e t o p arti ci p at e . 
 
2)  N P O Ti m e s a n d Pr e -S e d ati o n H y dr ati o n:  
a.  T h e N P O ti m e will b e k e p t t o a mi ni m al d ur ati o n a n d t h e c hil d s h o ul d b e e n c o ur a g e d t o t a k e or al 
h y dr ati o n s o a s t o r e m ai n h y dr at e d pri or t o pr o p of ol a d mi ni str ati o n.  
b.  N P O  f or 2 h o ur s f or cl e ar li q ui d s  a n d at l e a st 6 h o ur s f or s oli d s . 
c. It i s i m p er ati v e t h at t h e c hil d r e m ai n s w ell h y dr at e d pri or t o t h e N P O p eri o d. T o a c hi e v e t hi s g o al, t h e 
f a mil y will b e r e q u e st e d t o a d mi ni st er cl e ar li q ui d s u p u ntil t h e ti m e of a b s ol ut e N P O.  
 
d.  If t h e c hil d i s d e e m e d i n a d e q u at el y h y dr at e d u p o n arri v al, o n e of t h e f oll o wi n g will o c c ur: 
1)  
A n I V will b e p l a c e d a n d t h e c hil d will b e h y dr at e d wit h a n i s ot o ni c i ntr a v e n o u s fl ui d. 
2)  
T h e c hil d will b e or all y h y dr at e d a n d t h e s e d ati o n ti m e will b e d el a y e d . 
3)  
If t h e a b o v e c a n n ot b e p erf or m e d, t h e c a s e will b e c a n c ell e d a n d r e s c h e d ul e d. 
 
3) Pr e - Se d ati o n:  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 5 9  of 7 4  
a.  T h e c hil d m u st  h a v e a  hi st or y a n d  p h y si c al d o c u m e nt e d wit h t h e l a st 3 0 d a y s . 
b.  D u e t o t h e i n cr e a s e d ri s k of p eri o p er ati v e c o m pli c ati o n s i n c hil dr e n wit h S C D, t h e c hil d m u st b e 
ot h er wi s e w ell at t h e ti m e of t hi s el e cti v e M RI . 
c. Pri or t o t h e d a y of t h e M RI, t h e c hil d will b e s cr e e n e d b y a c h e c kli st f or a c ut e ill n e s s e s, c o e xi sti n g 
di s e a s e s, or O S A . T hi s will u s u all y b e d o n e b y t el e p h o n e. 
d.  T h e c a s e will b e c a n c ell e d i n t h e e v e nt of a n u p p er or l o w er r e s pir at or y i nf e cti o n i n t h e pr e vi o u s 4 
w e e k s, a cti v e br o n c h o s p a s m, or a c ut e c h e st s y n dr o m e i n t h e l a st 4 w e e k s, or p ai n cri si s  r e q uiri n g 
tr e at m e nt wit h o pi at e s wit hi n t w o w e e k s, s e q u e str ati o n or ot h er a c ut e c o m pli c ati o n s of si c kl e c ell 
di s e a s e.  
e.  A t h or o u g h pr e o p er ati v e hi st or y a n d p h y si c al, i n cl u di n g b a s eli n e vit al si g n s [ w ei g ht, h e art  r at e, 
r e s pir at or y r at e, t e m p er at ur e, bl o o d pr e s s ur e, r o o m air p ul s e o xi m etr y a n d p ai n s c or e], s h all b e 
p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d i n t h e c hil d’ s m e di c al r e c or d.  
f. A h e m o gl o bi n will b e o bt ai n e d wit hi n t h e pr e vi o u s 3 0 d a y s; if t h e h e m o gl o bi n i s < 6. 5  g/ d L t h e c hil d will 
n ot b e s e d at e d a n d i n st e a d will b e r ef err e d t o t h eir h e m at ol o gi st.  
g.  It will b e c o nfir m e d t h at a h o s pit al b e d i s a v ail a bl e, i n t h e e v e nt of c o m pli c ati o n s. 
h.  I nf or m e d c o n s e nt f or a d mi ni str ati o n of s e d ati o n will b e o bt ai n e d fr o m t h e c hil d’ s p ar e nt or g u ar di a n 
a c c or di n g t o l o c al pr a cti c e. T hi s will i n cl u d e t h e p ot e nti al f or t h e d e v el o p m e nt of a b n or m al vit al si g n s, 
t h e p o s si bilit y of h o s pit ali z ati o n a n d a ri s k of si c kl e c ell cri si s. T h er e i s al s o a l o w p ot e nti al ri s k f or 
c ar di o p ul m o n ar y arr e st, str o k e or d e at h. T h e c a s e will b e c a n c ell e d if t h e f a mil y d o e s n ot c o n s e nt t o t h e 
M RI or t o t h e a d mi ni str ati o n of t h e s e d ati v e s t o b e u s e d a s p art of t hi s pr ot o c ol . 
i. 
If t h e p ar e nt i n di c at e s t h at t h e c hil d t y pi c all y t ol er at e s pl a c e m e nt of a n I V c at h et er, a t o pi cal l o c al 
a n e st h eti c p at c h [ e. g. S y n er a , E L A-M a x ] or l o c al a n e st h eti c i nfiltr ati o n will b e pl a c e d at t h e p ot e nti al sit e 
f or v e n o u s a c c e s s. Aft er  t h e s ki n i s a n e st h eti z e d, t h e I V will b e pl a c e d.  
j. 
Mi d a z ol a m  m a y b e u s e d a s a n or al pr e m e di c ati o n f or I V pl a c e m e nt at a d o s e of 0. 5 m g/ k g [t o a 
m a xi m al d o s e of 1 0 m g] . 
 
4)  S e d ati o n R e gi m e n u si n g Pr o p of ol  
a.  Pr e a d mi s si o n vit al si g n s will b e r e vi e w e d a n d r e c or d e d a s p art of t h e pr e -s e d ati o n e v al u ati o n.  
b.  T h e p arti ci p a nt  will h a v e c o nti n u o u s m o nit ori n g of vit al si g n s d uri n g t h e i n d u cti o n, m ai nt e n a n c e, a n d 
r e c o v er y p eri o d i n t h e r e c o v er y ar e a. 
c. St a n d ar d A m eri c a n S o ci et y of A n e st h e si ol o g y [ A S A] m o nit ori n g will b e utili z e d i n cl u di n g E K G, p ul s e 
o xi m etr y, r e s pir at or y r at e, bl o o d pr e s s ur e, t e m p er at ur e a n d e n d ti d al c ar b o n di o xi d e. Vit al si g n s will b e 
d o c u m e nt e d at l e a st e v er y 5 mi n ut e s u si n g t h e i n stit uti o n' s f or m.  
d.  Vit al si g n s will b e m ai nt ai n e d wit hi n a n a g e a p pr o pri at e r a n g e a s d et er mi n e d b y t h e att e n di n g 
a n e st h e si ol o gi st or pr o p of ol -tr ai n e d h o s pit ali st, or ot h er a p pr o pri at e p er s o n n el u n d er t h e dir e ct 
s u p er vi si o n of a n a n e st h e si ol o gi st  
e.  O x y g e n will b e a d mi ni st er e d b y n a s al c a n n ul a or m a s k t o m ai nt ai n o x y g e n s at ur ati o n a b o v e 9 5 %.  
f. F oll o wi n g i ntr a v e n o u s pl a c e m e nt, i ntr a v e n o u s li d o c ai n e, 1 m g/ k g u p t o 2 0 m g, will b e gi v e n 
i ntr a v e n o u sl y f oll o w e d b y a b ol u s of pr o p of ol, 2 m g/ k g. A d diti o n al pr o p of ol at 1 m g/ k g i n cr e m e nt s m a y  
b e a d mi ni st er e d at t h e a n e st h e si ol o gi st’ s/ pr o p of ol -tr ai n e d h o s pit ali st’ s di s cr eti o n u ntil a n a d e q u at e l e v el 
of a n e st h e si a i s o bt ai n e d.  
g.  If t h e p ar e nt i n di c at e s t h at t h e c hil d d o e s n ot t ol er at e I V c at h et er  pl a c e m e nt, a m a s k i n h al ati o n 
i n d u cti o n will b e p erf or m e d b y a n a n e st h e si ol o gi st  a n d a n I V c at h et er pl a c e d w h e n t h e c hil d i s 
s uffi ci e ntl y a n e st h eti z e d.  
h.  F or c hil dr e n w h o r e q uir e a m a s k i n d u cti o n f or I V c at h et er  pl a c e m e nt, all m o nit or s will b e pl a c e d, 
f oll o wi n g b y a n i n h al ati o n i n d u cti o n u ntil a n a d e q u at e d e pt h of a n e st h e si a i s a c hi e v e d. Aft er t h e I V i s 
i n s ert e d, t h e c hil d will b e gi v e n 1 0 0 % o x y g e n a n d t h e b ol u s of pr o p of ol a d mi ni st er e d.  
i. 
Pr o p of ol will b e titr at e d b et w e e n 0 a n d 2 5 0 mi cr o gr a m s/ k g/ mi n ut e a s n e e d e d t o m ai nt ai n n or m al vit al 
si g n s  a n d a d e q u at e s e d ati o n . 
j. 
A d diti o n al pr o p of ol at 0. 5 m g/ k g i n cr e m e nt s will b e a d mi ni st er e d at t h e a n e st h e si ol o gi st’ s or pr o p of ol -
tr ai n ed h o s pit ali st’ s  or ot h er a p pr o pri at el y tr ai n e d p er s o n n el’ s  di s cr eti o n , u n d er t h e dir e ct s u p er vi si o n of 
a n a n e st h e si ol o gi st u ntil a n a d e q u at e l e v el of a n e st h e si a i s o bt ai n e d.  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 6 0  of 7 4  
k. F oll o wi n g c o m pl eti o n of t h e n o n -c o ntr a st  M RI of t h e br ai n, pr o p of ol will b e di s c o nti n u e d a n d t h e c hil d 
will pr o m ptl y b e br o u g ht t o t h e r e c o v er y ar e a.  
l. 
F oll o wi n g st a n d ar d r e c o v er y, wit h t h e c hil d a c hi e vi n g pr e -pr o c e d ur e vit al si g n s, h a vi n g n o n a u s e a or 
v o miti n g, a n d t ol er ati n g cl e ar li q ui d s, t h e c hil d will b e di s c h ar g e d t o h o m e.  
m.  T h e f a mil y will b e gi v e n t h e p h o n e n u m b er of t h e a n e st h e si ol o gi st or pr o p of ol -tr ai n e d h o s pit ali st a n d t h e 
h e m at ol o gi st t o c all f or a n y q u e sti o n s or c o n c er n s.  
n.  T h e f a mil y will b e c o nt a ct e d t h e f oll o wi n g d a y b y t h e a n e st h e si ol o gi st or pr o p of ol -tr ai n e d h o s pit ali st or 
t h eir r e pr e s e nt ati v e t o a s c ert ai n a n y pr o bl e m s or c o n c er n s of t h e c hil d’ s p ar e nt. 
 
A p p e n di x 1 3   C h e c kli st f or M RI wit h S e d ati o n  
 
 ** E x cl u d e s p arti ci p ati o n u ntil r e s ol v e d** 
 
T o b e c o m pl et e d b y p h o n e s cr e e n er o n t h e  d a y pri or t o t h e s e d ati o n.  
 
 P ar e nt r ef u s al t o p arti ci p at e  
 O b str u cti v e sl e e p a p n e a  ( O S A) a n d r e c ei vi n g t h er a p y ( e. g. C P A P), or b ei n g e v al u at e d or f oll o w e d 
b y a s p e ci ali st f or m a n a g e m e nt of s e v er e O S A.  
 A st h m a e x a c er b ati o n i n pr e vi o u s 4 w e e k s  
 U p p er r e s pir at or y i nf e cti o n i n pr e vi o u s 4 w e e k s  
  Ac ut e c h e st s y n dr o m e, s e q u e str ati o n or ot h er a c ut e c o m pli c ati o n s of si c kl e c ell di s e a s e i n t h e 
pr e vi o u s 4 w e e k s  or p ai n cri si s wit hi n t h e l a st 2 w e e k s  r e q uiri n g o pi at e tr e at m e nt 
 H o s pit ali z ati o n i n t h e pr e vi o u s 4 w e e k s  
 U nr e p air e d c o m pl e x c o n g e nit al h e art di s e a s e  
 Si n gl e v e ntri cl e p h y si ol o g y   
 P ul m o n ar y h y p ert e n si o n  
 C hr o m o s o m al a b n or m aliti e s  
 
 K n o w n air w a y a b n or m aliti e s  t h at w o ul d i n cr e a s e t h e ri s k of s e d ati o n/ a n e st h e si a 
 C urr e nt f e v er or ot h er si g n s of a c ut e ill n e s s 
 M or bi d o b e sit y  
 A S A P S ≥ 3   
 H e m o gl o bi n ≥ 6. 5  g/ dl  n ot d o c u m e nt e d wit hi n 3 0 d a y s of pr o c e d ur e  
 
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 6 1  of 7 4  
A p p e n di x 1 4   D N A S a m pl e Pr ot o c ol                  
 
G e n eti c r e p o sit or y s p e ci m e n – 
 
T e n t o fift e e n millilit er s ( ml) of bl o o d i s t o b e dr a w n a n d a d d e d t o A C D ( 6  ml y ell o w t o p, fill c o m pl et el y) a n d 
K 3 E D T A v a c ut ai n er t u b e s ( 5 ml p ur pl e ( l a v e n d er) t o p, fill t o 4 ml).  I m m e di at el y f oll o wi n g bl o o d c oll e cti o n, A C D 
a n d E D T A t u b e s s h o ul d b e g e ntl y i n v ert e d 8 -1 0 ti m e s, t o mi x bl o o d wit h pr e s er v ati v e or a nti -c o a g ul a nt. If l e s s 
t h a n 1 0 ml of bl o o d i s o bt ai n e d, pr ef er e nti all y fill t h e A C D t u b e. If 1 3-1 5 ml of bl o o d i s o bt ai n e d, fill a s e c o n d 
A C D t u b e wit h 3 -5 ml s , aft er p utti n g 4 ml i n t h e K 3 E D T A t u b e. S e e t a bl e b el o w.  
 
Bl o o d dr a w  
6 ml A C D v a c ut ai n er 
( y ell o w t o p) 
5 ml K 3 E D T A v a c ut ai n er 
( p ur pl e t o p) 
E xtr a 6 ml A C D 
v a c ut ai n er ( y ell o w t o p)  
1 0 ml  
6 ml  
4 ml  
 
< 1 0 ml  
6 ml  
R e st of bl o o d a v ail a bl e  
 
1 3 -1 5 ml  
6 ml  
4 ml  
3 -5 ml  
 
 
T h e A C D a n d E D T A t u b e s s h o ul d b e p a c k e d a n d s hi p p e d t h e s a m e d a y a s c oll e cti o n u si n g t h e pr o vi d e d 
m at eri al s  a n d f oll o wi n g D e p art m e nt of Tr a n s p ort ati o n  ( d o m e sti c) or I A T A (i nt er n ati o n al) g ui d eli n e s f or t h e 
s hi p m e nt of h u m a n bl o o d. Bl o o d s h o ul d b e s hi p p e d at r o o m t e m p er at ur e ( 2 2 -2 4 o C).  A n a m bi e nt s hi p pi n g b o x 
will b e u s e d. It c a n c o nt ai n u p t o 8 t u b e s. Si n c e e a c h st u d y p arti ci p a nt t h at i s s cr e e n e d will pr o vi d e 2 t o 3 
t u b e s, e a c h s hi p pi n g b o x c a n c o nt ai n t u b e s f or u p t o 4 st u d y p arti ci p a nt s. 
 
S hi p pi n g  / tr a c ki n g C R Fs ( C R F 0 3 a n d 0 4) n e e d t o b e c o m pl et e d f or e a c h st u d y p arti ci p a nt ( e. g., if t h er e i s 
o nl y o n e st u d y p arti ci p a nt h a vi n g t u b e s s hi p p e d , t h e n o nl y o n e s et of C R F s i s r e q uir e d; if t w o st u d y p arti ci p a nt s 
ar e h a vi n g t u b e s s hi p p e d , t h er e n e e d s t o b e t w o s et s of C R F s e n cl o s e d i n t h e b o x).    
 
O n e a c h s hi p pi n g / tr a c ki n g C R F, a d u pli c at e t u b e l a b el n e e d s t o b e aff i x e d f or e a c h s et of t u b es b ei n g 
s hi p p e d).  
 
T h e cli ni c al sit e will al s o f a x or s c a n a n d e -m ail t h e s hi p pi n g / tr a c ki n g C R F t o Dr. B arr o n-C a s ell a’ s l a b  at 4 1 0 -
9 6 6 -8 2 0 8. Pl e a s e al s o e m ail E mil y B arr o n -C a s ell a at e b arr o n 1 @j h mi. e d u  a n d Ki m J o n e s at 
kj o n e s 6 2 @j h mi. e d u , t h at a s hi p m e nt i s t o b e e x p e ct e d. T hi s a p pr o a c h pr o vi d e s a d v a n c e d n oti c e t o Dr. B arr o n -
C a s ell a’ s l a b t h at a p arti c ul ar st u d y p arti ci p a nt will b e h a vi n g a c ert ai n n u m b er of t u b e s s hi p p e d t o t h e l a b 
s o o n.  
 
Pl a c e e a c h p arti ci p a nt’ s t u b e i n a bi o h a z ar d s b a g wit h p a p er t o w el s i n si d e t h e b a g a n d arr a n g e d s o t h at t h e y 
will fit i n sl ot s i n t h e m ultit u b e St yr of o a m c o nt ai n er  of t h e s hi p p er .  Cl o s e a n d s e al t h e  St yr of o a m c o nt ai n er wit h 
s e v er al wr a p s of t a p e. T h e St yr of o a m b o x, t o g et h er wit h t h e fill e d C R F s, s h o ul d b e sli p p e d i nt o t h e o ut er 
c ar d b o ar d b o x of t h e s hi p p er.  T h e c ar d b o ar d b o x s h o ul d b e cl o s e d a n d t h e e n d s s e al e d wit h t a p e.   
 
Affi x t h e Bi ol o gi c al  S u b st a n c e C at e g or y B U N 3 3 7 3 l a b el o n t h e o ut er c ar d b o ar d b o x a n d p ut t h e s hi p p er i n t h e 
U N 3 3 7 3 b a g, s e al, att a c h t h e fill e d air bill a n d s c h e d ul e t h e F e d E x pi c k -u p.  
 
Pl e a s e s hi p all s p e ci m e n s M o n d a y t hr o u g h T h ur s d a y t o:  
 
Att n: Ki m J o n e s / E mil y B arr o n-C a s ell a,  P h D  
 
D e p art m e nt of P e di atri c H e m at ol o g y  
J o h n s H o p ki n s U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e  
R o s s 1 1 2 5  
7 2 0 R utl a n d A v e n u e  
B alti m or e, M D 2 1 2 0 5  
P h o n e 4 1 0 -9 5 5 -6 1 3 2  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 6 2  of 7 4  
 
If a Fri d a y s hi p m e nt i s n e e d e d, pl e a s e c o nt a ct Ki m J o n e s or E mil y B arr o n-C a s ell a b ef or e s hi p pi n g, if at 
all p o s si bl e ( 4 1 0 -6 1 4 -0 7 0 8 or 4 1 0 -9 5 5 -6 1 3 2).  
 
All s p e ci m e n s m u st arri v e b y 2 P M o n Fri d a y, u nl e s s alt er n ati v e arr a n g e m e nt s ar e m a d e .  I nt er n ati o n al 
s p e ci m e n s s h o ul d o nl y b e c oll e ct e d o n M o n d a y, T u e s d a y, or W e d n e s d a y, s o t h at t h e y will arri v e b ef or e t hi s  
d e a dli n e.  
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 6 3  of 7 4  
A p p e n di x 1 5  
Pl a s m a S a m pl e s F or Pr ot e o mi c A n al y si s  
 
T h e p ur p o s e of t hi s pr ot o c ol i s t o g et t h e fr e s h e st a n d b e st pr e s er v e d pl a s m a s a m pl e s a s p o s si bl e fr o m t hi s 
i m p ort a nt gr o u p of p arti ci p a nt s.   Pl e a s e d o n ot r u s h t h e pr o c e d ur e; h o w e v er, t h e f a st er t h e bl o o d s a m pl e s ar e 
pr o c e s s e d a n d t h e pl a s m a i s fr o z e n, t h e l e s s pr ot e ol y si s will o c c ur.  T h e s e v er y hi g h q u alit y s a m pl e s will b e 
u s e d b y l a b or at ori e s t o di s c o v er p ot e nti al pr ot ei n m ar k er s f or sil e nt c er e br al i nf ar ct s.  
 
R e q uir e d m at eri al s o n sit e:   
•  
L o w s p e e d c e ntrif u g e ( m u st b e a bl e t o s pi n 5 ml V a c ut ai n er t u b e s 1 8 0 0 -2 0 0 0 x g)  
•   -8 0 o C Fr e e z er   
•  
Dr y i c e  
 
R e q uir e d m at eri al s fr o m J H U:  T o b e o bt ai n e d fr o m E mil y B arr o n -C a s ell a.  Pl e a s e s u b mit r e q u e st v i a e m ail 
e b arr o n 1 @j h mi. e d u or f a x 4 1 0 9 5 5 8 2 0 8.  
 
•  
P ur pl e ( L a v e n d er ) t o p, 5 ml gl a s s V a c ut ai n er t u b e s ( 2 t u b e s; o n e i s s p ar e) . 
•  
2. 0 ml s cr e w c a p fr e e z er t u b e s ( 1 2 t u b e s; t w o ar e s p ar e)  
•  
1 5 ml p ol y pr o p yl e n e t u b e ( 1 2 X 7 5 m m) ( 2 t u b e s; o n e i s s p ar e)  
•  
Di s p o s a bl e gr a d u at e d tr a n sf er pi p et s ( 2 pi p et s)  
•  
Pr e -pri nt e d w hit e  l a b el s f or fr e e z er t u b e s  
•  
Fr e e z er b o x l a b el e d H U Pr e v e nt Pr ot e o mi c s S a m pl e s   
•  
C o nt ai n m e nt bi o h a z ar d b a g wit h a d s or b e nt p a d  
•  
St yr of o a m c arri er o ut er c ar d b o ar d b o x  
•  
Dr y i c e l a b el  
•  
Bi ol o gi c al S u b st a n c e C at e g or y B U N 3 3 7 3 l a b el 
•  
F e d E x air bill wit h H o p ki n s s hi p -t o i nf or m ati o n fill e d o ut 
 
1.  B ef or e st arti n g  
a.  P arti ci p a nt ’ s i d e ntit y s h o ul d b e c o nfir m e d v er b all y.   
b.  Pl e a s e m ar k p arti ci p a nt ’ s I D n u m b er o n 1 x 1 5 ml p ol y pr o p yl e n e t u b e 
c. Pl e a s e c o m pl et e l a b el s f or 1 0 s cr e w t o p 2. 0 ml fr e e z er t u b e s.  T h e y s h o ul d c o nt ai n : 
 
P arti ci p a nt ’ s I D a n d b ar c o d e ( gi v e n) 
 
Pl e a s e fill i n d at e  
 
Pl e a s e e nt er w hi c h vi sit (i e. 0, 3, 6, 9, 1 2, 1 8, 2 4, 3 0 or 3 6 m o nt h s) or f or a c ut e str o k e p arti ci p a nt s 
t h e d a y s p o st-e v e nt (i e. 0, 3, 7, 1 4, … d a y s) 
d.  L a b el s s h o ul d b e affi x e d t o 1 0 s cr e w t o p 2. 0 ml fr e e z er t u b e s  ( N ot e t h at t h e b ar c o d e o n t h e l a b el 
s h o ul d g o d o w n, n ot ar o u n d, t h e t u b e).  M a k e s ur e y o u c a n cl e arl y s e e t h e gr a d u ati o n m ar k s o n t h e 
s m all fr e e z er t u b e s.  
e.  W e ar e s u p pl yi n g a n d pr ef er t h at all bl o o d b e c oll e ct e d i n gl a s s  V a c ut ai n er s, b ut if pl a sti c t u b e s ar e 
u s e d, pl e a s e m a k e a n ot ati o n o n t h e c a s e r e p ort f or m.  
  
U ntil t h e s a m pl e s ar e ali q u o tt e d, all s a m pl e s s h o ul d b e k e pt at r o o m t e m p er at ur e ( 2 1 oC).  
 D o N O T p ut s a m pl e o n i c e at a n y ti m e d uri n g pr ot o c ol.  Fr e e z e at -8 0 o C aft er ali q u oti n g.     
Pl a s m a s a m pl e s s h o ul d b e c o m pl et el y pr o c e s s e d  wit hi n 4 h o ur s.  
 
  2.  P hl e b ot o m y  
a.  I d e ntif y v ei n, a n d cl e a n s e s urr o u n di n g ar e a t h or o u g hl y wit h et h a n ol 
b.  V e ni p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d u si n g a 2 3 g a u g e ( or l ar g er) n e e dl e, a n d s uffi ci e nt bl o o d s h o ul d b e 
o bt ai n e d t o fill o n e p ur pl e  t o p V a c ut ai n er t u b e (5 ml s) . 
c. G e ntl y i n v ert t u b e s e v er al ti m e s t o mi x.    
 
3.  C e ntrif u g ati o n  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 6 4  of 7 4  
a.  C e ntrif u g e  t h e  V a c ut ai n er  t u b e f or  8  mi n ut e s  at  3 0 0 0  R P M  ( 1 9 0 0  x  g)  at  r o o m  t e m p er at ur e  ( 2 1o C).  
( R e m e m b er t o b al a n c e t u b e s i n t h e c e ntrif u g e. 
b.  Tr a n sf er a s m u c h pl a s m a (i. e. t o p cl e ar l a y er) a s p o s si bl e ( a b o ut 3  ml s) i nt o t h e l a b el e d 1 5 ml 
p ol y pr o p yl e n e t u b e ( 1 2 X 7 5 m m).  
c. If a cl e a n tr a n sf er of pl a s m a i s o bt ai n e d, pr o c e e d t o ali q u otti n g t h e pl a s m a.  If c o nt a mi n at e d wit h s o m e 
c ell s, t hi s t u b e c a n b e s p u n at s a m e s p e e d f or 8 mi n a n d pl a s m a c ar ef ull y tr a n sf err e d t o r e m o v e c ell s.   
 
4.  Pl a s m a ali q u otti n g  
a.  G e ntl y mi x t h e pl a s m a i n t h e p ol y pr o p yl e n e t u b e  s o t h at it i s h o m o g e n e o u s i n c ol or. Ali q u ot pl a s m a wit h 
di s p o s a bl e tr a n sf er pi p et i nt o 2. 0 ml s cr e w t o p fr e e z er t u b e s a s f oll o w s:  
 
Fi v e t u b e s wit h 2 5 0 ul e a c h  
 
R e m ai n d er of pl a s m a s h o ul d b e di stri b ut e d i n 5 0 0 ul ali q u ot s  
 
If t h er e i s a d diti o n al pl a s m a, pl e a s e a d d t hi s r e m ai n d er t o t h e fi n al 5 0 0 ul t u b e a n d p ut a pl u s ( +) 
si g n o n t h e c a p t o i n di c at e m or e t h a n 5 0 0 ul  
b.  Fr e e z er t u b e s s h o ul d b e pl a c e d H U Pr e v e nt Pr ot e o mi c s S a m pl e s fr e e z er b o x a n d i m m e di at el y fr o z e n 
b y pl a ci n g i n a -8 0 o C fr e e z er.  Pl e a s e n ot e t h e l o c ati o n of t h e b o x ( pr ef er a bl y i n a r a c k).  B o x e s ar e 
e a sil y l o st i n bi g, m ulti -u s er fr e e z er s. S a m pl e s m u st b e fr o z e n s oli d pri or t o s hi p pi n g.    
 
5.  A d diti o n al n ot e s  
a.  Fr o m t h e ti m e t h e pl a s m a i s wit h dr a w n fr o m V a c ut ai n er s , pl a s m a s a m pl e s s h o ul d b e c o m pl et el y 
pr o c e s s e d (i. e. ali q u ot e d a n d pl a c e d i n -8 0 o C f or st or a g e) wit hi n 4 h o ur s.    
b.  S a m pl e s t h at r e m ai n at r o o m t e m p er at ur e f or a l o n g er t h a n 4 h o ur s c a n b e pr o c e s s e d, b ut t h e a ct u al 
ti m e r e q uir e d t o pr o c e s s t h e s a m pl e s c o m pl et el y s h o ul d b e r e c or d e d o n C R F.  
c. S a m pl e s s h o ul d b e st or e d at -8 0 o C u ntil it i s a g o o d d a y t o s hi p.  G o o d d a y s ar e M o n d a y s, T u e s d a y s, 
a n d W e d n e s d a y s ( d o m e sti c) or M o n d a y s a n d T u e s d a y s (i nt er n ati o n al).  S a m pl e s m u st b e t a k e n fr o m 
-8 0 o C fr e e z er a n d dir e ctl y  p ut o n dr y i c e f or s hi p pi n g.  D o n ot l et t h a w or p ut o n w et i c e . 
d.  S a m pl e s s h o ul d b e s hi p p e d t o J o h n s H o p ki n s U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e i n b at c h e s e v er y t hr e e 
m o nt h s.  
e.  V a c ut ai n er s s h o ul d b e fill e d c o m pl et el y t o e n s ur e a d e q u at e pl a s m a s a m pl e.  
f. W h e n filli n g V a c ut ai n er , u s e t h e v a c u u m t o all o w t h e t u b e t o fill wit h bl o o d.  D o n ot f or c e bl o o d i nt o t h e 
t u b e wit h a s yri n g e, w hi c h m a y c a u s e h e m ol y si s.  
g.    If a cl ot f or m s i n t h e n e e dl e a n d  pr e v e nt s pl a s m a tr a n sf er, c h a n g e n e e dl e s a n d pr o c e e d.  
 
 
6.  S hi p pi n g  
 
D o m e sti c s hi p m e nt s  
1.  Pl e a s e c o nt a ct u s a h e a d of ti m e a b o ut s hi p pi n g.  Pl e a s e e m ail E mil y B arr o n -C a s ell a at 
e b arr o n 1 @j h mi. e d u , Ki m J o n e s at kj o n e s 6 2 @j h mi. e d u , a n d Di a n e W ei s s at d w ei s s 1 4 @j h mi. e d u  t h at a 
s hi p m e nt i s t o b e e x p e ct e d.  
2.  Pl e a s e st or e s a m pl e s at -8 0 o C u ntil it i s a g o o d d a y t o s hi p.  G o o d d a y s ar e M o n d a y s, T u e s d a y s, a n d 
W e d n e s d a y s ( d o m e sti c).   
3.  S hi p pi n g m u st f oll o w t h e g ui d eli n e s of D O T/I A T A f or “ Bi ol o gi c al S u b st a n c e C at e g or y B U N 3 3 7 3 .”  
T h er e m u st b e 3 l e v el s of c o nt ai n m e nt.  
4.  Pl a c e H U Pr e v e nt S a m pl e s fr e e z er b o x c o nt ai ni n g s a m pl e s i n s m all c o nt ai n m e nt b a g wit h p a d.  T h e 
p a d i s t o a b s or b a n y bi o h a z ar d o u s m at eri al if c o m pr o mi s e d.  P ut b a g g e d b o x i n t h e b ott o m of t h e 
St yr of o a m c arri er/ c ar d b o ar d b o x.   
5.  A d d a p pr o xi m at el y 5 l b s ( = 2. 5 k g)  of dr y i c e o n t o p of b a g g e d b o x.  P ut St yr of o a m t o p o n c arri er, b ut 
d o N O T t a p e ( C O 2  fr o m dr y i c e m u st b e a bl e t o e s c a p e).   
6.  B et w e e n St yr of o a m a n d c ar d b o ar d  b o x, t u c k i n t h e c o m pl et e d C a s e R e p ort F or m.  Cl o s e c ar d b o ar d t o p 
a n d t a p e.   
7.  C o m pl et e a n d a p pl y dr y i c e l a b el a n d “ Bi ol o gi c al S u b st a n c e C at e g or y B U N 3 3 7 3” l a b el s t o o ut si d e of 
c ar d b o ar d b o x.   
8.  C o m pl et e a n d a p pl y U S A F e d E x Air bill a n d s c h e d ul e a pi c k -u p.  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 6 5  of 7 4  
 
 
I nt er n ati o n al s hi p m e nt s 
1.  Pl e a s e c o nt a ct u s a h e a d of ti m e a b o ut s hi p pi n g. Pl e a s e e m ail E mil y B arr o n -C a s ell a at 
e b arr o n 1 @j h mi. e d u , Ki m J o n e s at kj o n e s 6 2 @j h mi. e d u , a n d P a ul K a m at e at p k a m at e 1 @j h mi. e d u t h at a 
s hi p m e nt i s t o b e e x p e ct e d.  
2.  Pl e a s e st or e s a m pl e s at -8 0 o C u ntil it i s a g o o d d a y t o s hi p.  G o o d d a y s ar e M o n d a y s a n d T u e s d a y s.   
3.  S hi p pi n g m u st f oll o w t h e g ui d eli n e s of D O T/I A T A f or “ Bi ol o gi c al S u b st a n c e C at e g or y B U N 3 3 7 3 ” 
s hi p m e nt s.  T h er e m u st b e 3 l e v el s of c o nt ai n m e nt.  
4.  Pl a c e H U Pr e v e nt S a m pl e s fr e e z er b o x c o nt ai ni n g s a m pl e s i n s m all c o nt ai n m e nt b a g wit h p a d.  T h e 
p a d i s t o a b s or b a n y bi o h a z ar d o u s m at eri al if c o m pr o mi s e d.  P ut b a g g e d b o x i n t h e b ott o m of t h e 
St yr of o a m c arri er/ c ar d b o ar d b o x.   
5.  A d d a p pr o xi m at el y 1 5 l b s ( = 7. 5 k g) of dr y i c e  o n t o p of b a g g e d b o x f or s hi p pi n g.  P ut St yr of o a m t o p 
o n c arri er, b ut d o N O T t a p e ( C O 2  fr o m dr y i c e m u st b e a bl e t o e s c a p e).   
6.  B et w e e n St yr of o a m a n d c ar d b o ar d b o x, t u c k i n t h e c o m pl et e d C R F.  Cl o s e c ar d b o ar d t o p a n d t a p e.   
7.  C o m pl et e a n d a p pl y dr y i c e l a b el a n d “ Bi ol o gi c al S u b st a n c e C at e g or y B U N 3 3 7 3” l a b el s t o o ut si d e of 
c ar d b o ar d b o x.   
8.  C o m pl et e a n d a p pl y I nt er n ati o n al F e d E x Air bill , t h e c o m m er ci al i n v oi c e a n d a n y c o u ntr y -s p e cifi c 
r e q uir e d f or m s a n d s c h e d ul e a pi c k -u p.  
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 6 6  of 7 4  
 
  
  
  
  
  
  
 
A p p e n di x 1 6 :  C o m mitt e e s  
 
E x e c uti v e C o m mitt e e:   T hi s i s t h e d a y -t o-d a y d e ci si o n -m a ki n g b o d y a n d i s r e s p o n si bl e f or t h e s u c c e s sf ul 
c o m pl eti o n of t h e st u d y , i n cl u di n g s u st ai ni n g t ar g et e nr oll m e nt a n d pr ot o c ol a d h er e n c e. M e m b er s i n cl u d e t h e 
St u d y C h air, w h o will h e a d t h e c o m mitt e e, t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or ( PI) fr o m t h e D C C, t h e st u d y Vi c e -C h air, 
J o h n Str o u s e, C o -I n v e sti g at or, t h e C h air s of t h e N e ur ol o g y , N e ur or a di ol o g y , N e ur o p s y c h ol o g y, I m a gi n g a n d 
S e d ati o n  C o m mitt e e s , a s w ell a s a r e pr e s e nt ati v e fr o m t h e T C D R e a di n g C e nt er, 3 r ot ati n g st u d y c e nt er 
Pri n ci p al I n v e sti g at or s a n d t h e N H L BI Pr oj e ct Offi c er.  O n i s s u e s r e q uiri n g a v ot e, o n e v ot e p er m e m b er will b e 
all o w e d. D uri n g e arl y p h a s e s of t h e Tri al, t hi s C o m mitt e e will m e et b y c o nf er e n c e c all n o l e s s t h a n e v er y ot h er 
w e e k d uri n g t h e st u d y, t o r e vi e w tri al e nr oll m e nt, c o n d u ct of t h e pr ot o c ol, f e a si bilit y ( p arti ci p a nt  b ur d e n, sit e 
b ur d e n a n d c o st), s ci e ntifi c  m erit, a n d i s s u e s r ai s e d b y t h e Cli ni c al Sit e s, a n d n o l e s s t h a n m o nt hl y t h er e aft er .  
 
T h e E x e c uti v e C o m mitt e e will m e et  i n p er s o n at l e a st e v er y t w el v e m o nt h s, i n B alti m or e.  Fr e q u e nt c o nf er e n c e 
c all s will e n s ur e s m o ot h d a y -t o-d a y o p er ati o n s of t h e tri al  a n d h el p t o i d e ntif y i s s u e s t h at n e e d t o b e br o u g ht 
b ef or e t h e O p er ati o n s  C o m mitt e e , w hi c h will m e et bi w e e kl y.  T h e E x e c uti v e C o m mitt e e will al s o m a k e 
r e c o m m e n d ati o n s o n tri al-r el at e d i s s u e s a n d p u bli c ati o n s.  
 
P u bli c ati o n C o m mitt e e:  A P u bli c ati o n s C o m mitt e e c o n si sti n g of t h e E x e c uti v e C o m mitt e e a n d t h e Sit e 
I n v e sti g at or s will r e vi e w a n d r e p ort r e s ult s f or d at a a n al y s e s fr o m t h e D C C a n d will r e vi e w all pr o p o s al s f or a n d 
fi n al v er si o n s of r e s e ar c h a b str a ct s, pr e s e nt ati o n s, a n d m a n u s cri pt s t o b e s u b mitt e d t o j o ur n al s a n d n ati o n al 
m e eti n g s.  A Sit e I n v e sti g at or C o m mitt e e will di s c u s s a n d fi n d s ol uti o n s t o pr o bl e m s t h at m a y ari s e at e a c h 
Cli ni c al Sit e.  
 
C o m mitt e e M e eti n g S c h e d ul e F or H U Pr e v e nt Tri a l 
C o m mitt e e  
P arti ci p a nt s  
S c h e d ul e  
E x e c uti v e  
Pri n ci p al I n v e sti g at or, Vi c e-C h air, 
St ati sti c al C o or di n at i n g C e nt er PI, C o -
I n v e sti g at or, Di s ci pli n e C h air s, I m a gi n g 
C or e  a n d T C D R e a di n g C e nt er  
R e pr e s e nt ati v e s , C o n s ult a nt s, 
A d mi ni str ati v e Offi c e St aff (if n e e d e d)  
P h o n e c o nf er e n c e e v er y m o nt h , m e eti n g 
i n B alti m or e ev er y 1 2  m o nt h s f or o n e d a y 
m e eti n g  
O p er ati o n s  
Pri n ci p al  I n v e sti g at or, Vi c e C h air, J o h n 
Str o u s e, C o -i n v e sti g at or, 
R e pr e s e nt ati v e fr o m St ati sti c al 
C o or di n ati n g C e nt er, L e a d St u d y 
C o or di n at or.  
 
Sit e 
H e m at ol o gi st s / 
N e ur ol o gi st s  
Sit e I n v e sti g at or s M e eti n g  
A n n u al I n v e sti g at or s M e eti n g i n 
B alti m or e or vi a W e bi n ar  
N e ur ol o g y  
Sit e N e ur ol o gi st s & N e ur ol o g y 
C o m mitt e e  
A n n u al I n v e sti g at or s M e eti n g i n 
B alti m or e  
N e ur o p s y c h ol o g y  N e ur o p s y c h ol o g y C o m mitt e e  
A n n u al I n v e sti g at or s M e eti n g i n 
B alti m or e  
N e ur or a di ol o g y  
N e ur or a di ol o g y C o m mitt e e M e m b er s, 
a n d I m a gi n g C or e I n v e sti g at or s  
A n n u al I n v e sti g at or s M e eti n g i n 
B alti m or e  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 6 7  of 7 4  
S e d ati o n  
S e d ati o n c o m mitt e e  
A n n u al I n v e sti g at or s M e eti n g i n 
B alti m or e  
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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p a g e 6 8  of 7 4  
A p p e n di x 1 7 : H y dr o x y ur e a a n d Pl a c e b o F or m ul ati o n  
 
H Y D R O X Y U R E A O R A L S O L U TI O N ( 1 0 0 M G/ M L)     
 
I n gr e di e nt s 
H y dr o x y ur e a c a p s ul e s 5 0 0 m g # 1 0  
Di still e d w at er q s a d 2 5 m L  
Si m pl e S yr u p 5 0 m L  
 
Dir e cti o n s  
1. E m pt y c a p s ul e s i nt o 2 5 m L w at er t o f or m a sl urr y i n a 3 0 m L W h e at o n vi al.  
 
2. S h a k e w ell f or 1 -2 mi n ut e s c o nti n u o u sl y e v er y 1 0 -1 5 mi n ut e s f or 1 h o ur u ntil all gr a n ul e s ar e i n s ol uti o n.  
 
3. Filt er s ol uti o n u si n g a 5 mi cr o n filt er (t h e a cti v e i n gr e di e nt i s s ol u bl e a n d will b e i n t h e filtr at e). 
 
4. A d d 2 5 m L si m pl e s yr u p ( m e a s ur e d wit h s yri n g e) a n d s h a k e w ell . 
 
L a b eli n g  
K e e p r efri g er at e d.  S p e ci al h a n dli n g r e q uir e d.  
 
E x pir ati o n  
3 m o nt h s  
 
R ef er e n c e  
H e e n e y , M att h e w, " C h e mi c al a n d F u n cti o n al A n al y si s of H y dr o x y ur e a Or al S ol uti o n s," J P e di atr H e m at ol O n c ol 
2 0 0 4, V ol 2 6 ( 3): 1 7 9 -1 8 4.  
 
 
P L A C E B O O R A L S O L U TI O N  
 
i n gr e di e nt s 
Di still e d w at er 5 0 ml  
Si m p l e S yr u p 5 0 ml 
 
Mi x all i n gr e di e nt t o m a k e 1 0 0 ml of pl a c e b o s ol uti o n  
 
L a b eli n g  
K e e p r efri g er at e d. S p e ci al h a n dli n g r e q uir e d.  
 
E x pir ati o n  
3 m o nt h s  
 
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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p a g e 6 9  of 7 4  
A p p e n di x 1 8: A n e st h e si a/ S e d ati o n D at a C oll e cti o n I n str u m e nt   
 
A ge  
   years      m o nt hs  
Wei g ht    .  k g  
Ge n der  
○ male  
○ fe male   
 
Dia g n osis  
○ H b S S  
○ H b S β 0 
C oe xisti n g Ill nesses  ○ Ast h ma  
○ Ot her _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
A S A Stat us  
  ( 1-5)     
 
H o me me dicati o ns  ○ Pe nicilli n  ○ F olic aci d  
○ I b u pr ofe n  
○ Al b uter ol  
 
○ Ot her  _ _ _ _ _ _ _ _ _    ○ Ot her  _ _ _ _ _ _ _ _ _  
○ Ot her  _ _ _ _ _ _ _ _  ○ 
Ot her  _ _ _ _ _ _ _ _ _   
 
○ Ot her  _ _ _ _ _ _ _ _ _  
○ Ot her  _ _ _ _ _ _ _ _  
N P O d urati o n   
   h o urs  f or clear li q ui ds      h o urs  f or s oli ds 
Case Ca ncellati o n  
○n o  
○ yes   
 
Ca ncellati o n Reas o n  
○ N P O vi olati o n  
○ Ac ute Ill ness  
○ Ot her   
  
  
 
Pre me dicati o n   
○ N o ne    
○ L oraze pa m  
○ Ot her  _ _ _ _ _ _ _ _ _  
I V place d   
○Bef ore a nest hesia  ○After i n halati o nal a ge nt  ○U n k n o w n  
Start of pr oce d ure  
  :   ( 2 4 h o ur ti me) 
Intra ve n o us  a ge nt 
D ose f or i n d ucti o n  
T otal D ose f or t he Pr oce d ure  
○ Li d ocai ne  
    m g     
 
    m g  
○ Pr o p of ol    
    m g     
 
    m g  
○ Pe nt o bar bital  
    m g     
 
    m g   
 
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
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p a g e 7 0  of 7 4  
I n halati o nal a ge nt 
 
○ Se v ofl ura ne  
C o nce ntrati o n     %   D urati o n       mi n utes  
○ Nitr o us O xi de  
C o nce ntrati o n     % 
D urati o n     mi n utes  
A d diti o nal a ge nts use d  
○ Ot her _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
Details  
    
  
  
 
○ Ot her _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
Details  
    
  
  
 
Air wa y de vice  
○ N o ne  
○ L M A  ○E n d otrac heal T u be  
○ Trac he ost o m y T u be  
C ha n ge i n air wa y de vice  
○n o  
○ yes  
T y pe of air wa y c ha n ge  ○ N o ne t o L M A  ○ N o ne t o E T T  ○L M A t o E T T  ○ Trac h t o E T T  
Reas o n f or c ha n ge    
○ C o u g hi n g  
○ Secreti o ns  
○ Lar y n g os pas m   
  
  
 
○ U p per air wa y o bstr ucti o n  
○ ot her     
      
 
D urati o n of M RI  
   mi n utes   
 
D urati o n of a nest hetic/se dati o n     mi n utes   
 
D urati o n of rec o ver y  
   mi n utes    
C o m plicati o ns  
 
Desat urati o n < 9 0 %  f or > 6 0s  
○ n o  
○ yes    
○ u n k n o w n/ missi n g  
Desat urati o n > 1 0 % fr o m baseli ne  > 6 0s  
○ n o  ○ yes    
○ u n k n o w n/ missi n g  
L o west desat urati o n   
   %    
 
D urati o n of l o west desat urati o n  
  sec o n ds 
  mi n utes     
  
 
Res pirat or y  
○ A p nea  
○ As pirati o n  
○ Br o nc h os pas m  
  
 
○ Stri d or  
○ Lar y n g os pas m  
  
 
○ Ot her      
  
  
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 7 1  of 7 4  
Car di o vasc ular   ○ Bra d ycar dia 
○ Tac h ycar dia  
○ H y p ote nsi o n  ○ H y perte nsi o n  
  
 
○ Ot her   
 
 
   
 
C ore Te m perat ure  
○ < 3 6. 0°  
○ 3 6. 0° -3 8. 1°  
○ > 3 8. 1°  
○u n k n o w n/ missi n g  
 
E mer ge nce Deliri u m  
○n o  
○ yes   
  
 
○ u n k n o w n/ missi n g  
 
E mesis    
○ n o  
○ o nce  
○ > 2 ti mes  ○ u n k n o w n/ missi n g  
Ot her  
○n o  
○ yes  
If yes please descri be  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
Ac ute Seri o us A d verse E ve nts  
H os pitalizati o n   
○ n o  
○ yes  
○ u n k n o w n/ missi n g  
 
Pai n  
○ n o  
○ yes  
○ u n k n o w n/ missi n g  
 
Ac ute c hest  
○ n o  
○ yes  
○ u n k n o w n/ missi n g  
 
Str o ke  
○ n o  
○ yes  
○ u n k n o w n/ missi n g  
 
Fe ver  
○ n o  
○ yes  
○ u n k n o w n/ missi n g  
 
As pirati o n  
○ n o  
○ yes  
○ u n k n o w n/ missi n g  
 
H y p o xe mia  
○ n o  
○ yes  
○ u n k n o w n/ missi n g  
 
Ot her  
○ n o  
○ yes  
○ u n k n o w n/ missi n g  
   
If yes, descri be   
  
 
  
 
C P R  
○ n o  
○ yes  
○ u n k n o w n/ missi n g  
Deat h  
○ n o  
○ yes  
○ u n k n o w n/ missi n g  
Per ma ne nt ne ur ol o gic i nj ur y   
○ n o  ○ yes  ○ u n k n o w n/ missi n g  
Per ma ne nt e n d -or ga n i nj ur y   
○ n o  ○ yes  ○ u n k n o w n/ missi n g  
U na ntici pate d e n d otrac heal i nt u bati o n   ○ n o  ○ yes  ○ u n k n o w n/ missi n g  
Ot her  
○ n o  ○ yes  ○ u n k n o w n/ missi n g  
If yes, descri be   
  
  
  
  
  
  
  
  
 
 
Electi ve H os pit aliz ati o n f or O bser v ati o n is n ot c o nsi dere d i n itself a n a d verse e ve nt 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 7 2  of 7 4  
A p p e n di x 1 9 : S e d ati o n F oll o w-u p Q u e sti o n n air e  
 
T h e f oll o wi n g s cri pt i s t o b e u s e d f or t el e p h o n e f oll o w -u p 2 4 h o ur s aft er s e d ati o n i s a d mi ni st er e d f or a st u d y 
M RI.  T h e s a m e q u e sti o n s s h o ul d b e a d mi ni st er e d at 1 4 d a y s eit h er at a f oll o w -u p vi sit or b y t el e p h o n e.  
 
H ell o, t hi s i s n a m e of c all er  fr o m n a m e of PI, n a m e of i n stit uti o n .  M a y I pl e a s e s p e a k t o n a m e of 
p arti ci p a nt  m ot h er or f at h er ( or ot h er c ar e gi v er).   I a m c alli n g t o s e e h o w n a m e of p arti ci p a nt  i s d oi n g aft er 
t h eir M RI o n d at e of M RI.   I s n o w a n O K ti m e t o a s k y o u a f e w q u e sti o n s ? 
 
1)  H a s n a m e of p arti ci p a nt  h a d a n y p ai n ? -Y e s, N o, U n k n o w n, Mi s si n g  
a.  If y e s, w h er e w a s t h e p ai n ?  ( c h o o s e m ulti pl e fr o m li st-h e a d, ar m s,  h a n d s, l e g s, c h e st, b a c k, 
a b d o m e n/ b ell y, f e et, ot h er)  
b.  If y e s, w h e n di d it st art ? D a y/ m o nt h/ y e ar milit ar y ti m e 
c. If y e s, w h e n di d it st o p ? D a y/ m o nt h/ y e ar milit ar y ti m e 
d.  If y e s, h o w s e v er e ( 0 n o p ai n, 1 0 w or st p ai n e v er) ( dr o p d o w n m e n u 0-1 0, 9 9 f or mi s si n g  
e.  If y e s, w er e t h e y gi v e n a n y p ai n m e di ci n e ? Y e s/ N o/ U n k n o w n/ Mi s si n g 
f. If y e s, w h at t y p e of m e di ci n e-c h o o s e all fr o m li st  
i. T yl e n ol/ a c et a mi n o p h e n  
ii. M otri n/ A d vil/I b u pr of e n  
iii. Al e v e/ N a pr o x e n  
i v. A c et a mi n o p h e n wit h c o d ei n e/ T yl e n ol wit h c o d ei n e, T yl e n ol # 3  
v.  O x y c o d o n e  
vi.  M or p hi n e  
vii.  Dil a u di d/ h y dr o m or p h o n e  
viii.  Ot h er     
  
  
 
2)  H a s n a m e of p arti ci p a nt  h a d a n y br e at hi n g pr o bl e m s -Y e s, N o, U n k n o w n, Mi s si n g  
a.  If y e s, w h e n di d it st art ? D a y/ m o nt h/ y e ar milit ar y ti m e 
b.  If y e s, w h e n di d it st o p ? D a y/ m o nt h/ y e ar milit ar y ti m e 
c. If y e s, t y p e-m ar k a s m a n y  
i. C o u g h  
ii. S h ort n e s s of br e at h  
iii. W h e e zi n g  
i v. Br e at hi n g h ar d  
v.  Ot h er     
  
  
 
d.  If y e s, di d y o ur c hil d r e c ei v e a n y tr e at m e nt f or it 
i. N o n e  
ii. Al b ut er ol/ Pr o v e ntil  
iii. A nti bi oti c s  
i v. O v er t h e c o u nt er c o u g h m e di ci n e  
v.  Pr e s cri pti o n c o u g h m e di ci n e  
vi.  C orti c o st er oi d s b y m o ut h ( pr e d ni s o n e, pr e d ni s ol o n e, Pr el o n e, P e di a pr e d)  
vii.  Ot h er     
  
  
 
3)  H a s n a m e of p arti ci p a nt  h a d a n y ot h er h e alt h pr o bl e m s si n c e t h e M RI ? Y e s/ N o/ U n k n o w n/ Mi s si n g  
a.  If y e s, pl e a s e d e s cri b e  
  
  
  
 
4)  H a s n a m e of p arti ci p a nt  h a d a n y h e alt h c ar e vi sit s si n c e t h e M RI ? 
a.  N o n e  
b.  R e g ul ar vi sit -If Y e s 
i. D at e ( d a y/ m o nt h/ y e ar)  

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 7 3  of 7 4  
ii. R e a s o n -f oll o w-u p of pr o bl e m, h e alt h c ar e m ai nt e n a n c e, ot h er   
  
 
iii. D e s cri pti o n -h e m at at o g y, pri m ar y c ar e, ot h er    
  
 
c. Si c k vi sit t o d o ct or’ s offi c e, if y e s  
i. D at e ( d a y/ m o nt h/ y e ar)  
ii. R e a s o n -f oll o w-u p of pr o bl e m, h e alt h c ar e m ai nt e n a n c e, ot h er   
  
 
iii. D e s cri pti o n -h e m at at o g y, pri m ar y c ar e, ot h er    
  
 
d.  Si c k vi sit t o ur g e nt c ar e, if y e s – d at e, r e a s o n, d e s cri pti o n    
  
  
 
i. D at e ( d a y/ m o nt h/ y e ar)  
ii. R e a s o n -f oll o w-u p of pr o bl e m, h e alt h c ar e m ai nt e n a n c e, ot h er   
  
 
iii. D e s cri pti o n -h e m at at o g y, pri m ar y c ar e, ot h er    
  
 
e.  Si c k vi sit t o e m er g e n c y d e p art m e nt, if y e s – d at e, r e a s o n, d e s cri pti o n   
  
  
 
i. D at e ( d a y/ m o nt h/ y e ar)  
ii. R e a s o n -f oll o w-u p of pr o bl e m, h e alt h c ar e m ai nt e n a n c e, ot h er   
  
 
iii. D e s cri pti o n -h e m at at o g y, pri m ar y c ar e, ot h er    
  
 
f. H o s pit ali z ati o n, if y e s – st art  a n d e n d d at e, r e a s o n, d e s cri pti o n   
  
  
  
 
i. D at e ( d a y/ m o nt h/ y e ar)  
ii. R e a s o n -f oll o w-u p of pr o bl e m, h e alt h c ar e m ai nt e n a n c e, ot h er   
  
 
iii. D e s cri pti o n -h e m at at o g y, pri m ar y c ar e, ot h er    
  
 
 
 

H y dr o x y ur e a t o Pr e v e nt C N S C o m pli c ati o n s  of Si c kl e C ell Di s e a s e i n C hil dr e n  ( H U Pr e v e nt) 
 
2- 1 0 -1 6  
 
 
p a g e 7 4  of 7 4  
A p p e n di x 2 0: M e di c al M o nit or R e s p o n si biliti e s  
1. L a b or at or y M o nit ori n g  
•  
P ati e nt s will h a v e l a b t e sti n g d o n e l o c all y.  
•  
E a c h sit e will h a v e a l o c al m e di c al m o nit or ( L M M) w h o will r e vi e w all bli n d e d l a b or at or y t e sti n g. T h e 
L M M will still b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt.  
•  
T h e L M M will i s s u e st o p or d er s f or p ati e nt s ( o n H U or o n pl a c e b o) w h o m e et t o xi cit y crit eri a.  
•  
T h e L M M will n otif y D o n n a W h yt e -St e w art, M D, t h e c e ntr al m e di c al m o nit or ( C M M) a b o ut all t o xi citi e s 
t h at r e s ult i n st o p or d er s. D o n n a W h yt e-St e w art’ s c ell p h o n e n u m b er i s 3 1 5 -3 7 8 -2 4 5 5.   
•  
T hi s will all o w:  
a.  C e ntr al r e vi e w of crit eri a f or st o p pi n g st u d y dr u g.  
b.  P airi n g of pl a c e b o p ati e nt s f or r a n d o m st o p s.  
•  
T h e L M M will al s o n otif y t h e C M M w h e n r e st art o c c ur s.  
•  
T h e C M M will r e vi e w all l a b s i n R E D C a p w e e kl y, t o b e s ur e t h at n o t o xi citi e s ar e mi s s e d.  
 
2. R a n d o m St o p Or d er s  
•  
W h e n a pl a c e b o p ati e nt i s e nr oll e d, t h e C M M will a s si g n a H U p ati e nt at a n ot h er sit e t o b e a “ mirr or” 
s u bj e ct.  
•  
If t h e H U p ati e nt i n t h e p air i s i s s u e d a st o p or d er, t h e C M M ( w h o will b e n otifi e d of t h e st o p a s a b o v e) 
will c all t h e l o c al m o nit or f or t h e p air e d pl a c e b o p ati e nt a n d h a v e t h e L M M i s s u e a  st o p or d er f or t h at 
p ati e nt aft er t h e n e xt s et of l a b s, r e g ar dl e s s of t h e l a b r e s ult s.   
•  
R e st art will b e si mil arl y p air e d.  
•  
If a pl a c e b o p ati e nt h a s a t o xi cit y ( vir al s u p pr e s si o n f or e x a m pl e) a n d r e c ei v e s a st o p or d er, t h e p air e d 
H U p ati e nt will N O T b e i s s u e d a st o p or d er.  
 
3. D o s e E s c al ati o n  
•  
W h e n a n H U p ati e nt h a s a d o s e e s c al ati o n, t h e L M M will n otif y t h e C M M.  T h e C M M will k e e p tr a c k of 
t h e ti mi n g of t hi s e s c al ati o n ( w e e k s fr o m st u d y i niti ati o n) a n d will n otif y t h e L M M a b o ut ti mi n g of d o s e 
e s c al ati o n s o n  t h e pl a c e b o p ati e nt p air e d t o t h at H U p ati e nt. 
 
4. S u m m ar y P oi nt s/ Fl o w of C o m m u ni c ati o n  
•  
L M M s will c all C M M ( 3 1 5 -3 7 8 -2 4 5 5) a b o ut:  
a.  T o xi citi e s r e q uiri n g st o p or d er s  
b.  R e st art s  
c. D o s e e s c al ati o n s  
•  
T h e C M M will c all L M M s r e g ar di n g:  
a.  R a n d o m st o p s o n pl a c e b o p ati e nt s  
b.  R e -st art s o n pl a c e b o p ati e nt s  
c. D o s e e s c al ati o n s o n pl a c e b o p ati e nt s  
d.  Mi s s e d t o xi citi e s aft er w e e kl y r e vi e w  
•  
T h e C M M will b e n otifi e d of all n e wl y r a n d o mi z e d p ati e nt s t o all o w mirr or s u bj e ct p airi n g s.