My Pathway: An Open-Label Phase IIa Study Evaluating Trastuzumab/Pertuzumab, Erlotinib, Vemurafenib/Cobimetinib, Vismodegib, Alectinib, and Atezolizumab in Patients Who Have Advanced Solid Tumors With Mutations or Gene Expression Abnormalities Predictive of Response to One of These Agents
Phase: PHASE2
Conditions: Neoplasms, Solid Tumors, Biliary Cancer, Salivary Cancer, Bladder Cancer
Sponsor: Genentech, Inc.



Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P R O T O C O L  
TI T L E:  
M Y P A T H W A Y:  A N O P E N -L A B E L P H A S E II A S T U D Y 
E V A L U A TI N G T R A S T U Z U M A B/ P E R T U Z U M A B, 
E R L O TI NI B, V E M U R A F E NI B/ C O BI M E TI NI B, 
VI S M O D E GI B, A L E C TI NI B, A N D A T E Z O LI Z U M A B I N 
P A TI E N T S W H O H A V E A D V A N C E D S O LI D T U M O R S 
WI T H M U T A TI O N S O R G E N E E X P R E S SI O N 
A B N O R M A LI TI E S P R E DI C TI V E O F R E S P O N S E T O O N E 
O F T H E S E A G E N T S  
P R O T O C O L 
N U M B E R:  
M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2  
V E R SI O N 
N U M B E R:  
1 2  
E u dr a ct 
N u m b er:  
N ot a p pli c a bl e  
I N D N U M B E R: 
1 1 8 6 6 4  
T E S T 
P R O D U C T S:  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b; Erl oti ni b; V e m ur af e ni b pl u s 
C o bi m eti ni b; Vi s m o d e gi b; Al e cti ni b; At e z oli z u m a b  
S P O N S O R:  
G e n e nt e c h, I n c.  
A P P R O V A L : 
See electr o nic si g n at ure a n d d ate st a m p o n t he fi n al p a ge of 
t his d oc u me nt.

Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P R O T O C O L HI S T O R Y   
Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
1 2  
See elect r o ni c d ate st a m p o n t he fi n al 
p a ge of t his d o c u m e nt  
1 1  
1 9 J a n u ar y 2 0 2 2  
1 0  
2 2 F e br u ar y 2 0 2 1  
9  
2 7 A pril 2 0 2 0  
8  
0 7 N o v e m b er 2 0 1 9  
7  
2 6 J ul y 2 0 1 9  
6  
2 9 A u g u st 2 0 1 8  
5  
1 4 M a y 2 0 1 8  
4  
6 F e br u ar y 2 0 1 7  
3  
5 M a y 2 0 1 6  
2  
1 1 N o v e m b er 2 0 1 4  
1  
1 5 J a n u ar y 2 0 1 4  

Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 1 2 :  
R A TI O N A L E  
Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7  h a s b e e n a m e n d e d  pri m aril y t o u p d at e s af et y i nf or m ati o n f or 
at e z oli z u m a b  a n d t o r e m o ve s ur vi v al f oll o w -u p .  C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a 
r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w: 
G e n er al U p d at e s  
 
At e z oli z u m a b a p pr o v al i nf or m ati o n h a s b e e n u p d at e d ( S e cti o n s 1. 2. 6 a n d 3. 1).  
    C or o n a vir u s di s e a s e 1 9 ( CO V I D- 1 9) b e n efit-ri s k i nf or m ati o n a n d g ui d a n c e f or 
C O VI D- 1 9  v a c ci n ati o n h a s b e e n e x p a n d e d u p o n t o i n cl u d e a cti v e tr e at m e nt c o h ort s 
t h at ar e n o n-i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt s (i. e. tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b).  D u e t o 
t h e s e u p d at e s, s o m e l a n g u a g e fr o m t h e at e z oli z u m a b C O VI D b e n efit-ri s k s e cti o n 
w a s r e m o v e d d u e t o r e n d u n d a n c y ( S e cti o n s 1. 4. 1, 1. 4. 2 a n d 4. 4. 1).
     D u e t o t h e m at urit y of t h e st u d y a n d t o r e d u c e b ur d e n o n p ati e nt s a n d sit e s, t h e p o st-
tr e at m e nt f oll o w- u p p eri o d h a s b e e n r e m o v e d fr o m t h e st u d y ( s ur vi v al f oll o w- u p
a n d pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al f oll o w- u p).  L a n g u a g e h a s b e e n u p d at e d i n t h e m ai n 
b o d y a n d t h e a p p e n di c e s f or all c urr e ntl y a cti v e c o h ort s ( S e cti o n s 3. 2, 4. 5. 5, 4. 6, 
4. 6. 1, 5. 3. 5. 7, a n d A p p e n di x 6 –  S e cti o n A 6- 4. 5. 5 a n d A 6- T a bl e 3, A p p e n di x 8 – 
S e cti o n A 8- 4. 5. 6 a n d A 8- T a bl e 4, A p p e n di x 1 1 –  S e cti o n A 1 1- 4. 5. 5 a n d A 1 1-
T a bl e  3).
  
P er s o n al i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n (i. e., n a m e a n d t el e p h o n e n u m b er) f or t h e M e di c al 
M o nit or s h a s b e e n r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol (fr o nt m att er a n d S e cti o n 5. 4. 1).
M e di c al M o nit or c o nt a ct i nf or m ati o n i n S e cti o n 5. 4. 1 h a s b e e n r e pl a c e d wit h a 
s e nt e n c e i n di c ati n g t h at t hi s i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d s e p ar at el y t o sit e s.
  
A d e s cri pti o n of t h e t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s t a k e n t o pr ot e ct
p er s o n al d at a h a s b e e n a d d e d t o ali g n wit h Cli ni c al Tri al s R e g ul ati o n r e q uir e m e nt s 
( S e cti o n 8. 4).
  
T h e U R L f or t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al St u d y I nf or m ati o n h a s
b e e n u p d at e d ( S e cti o n 9. 5).
  
T e xt h a s b e e n m o difi e d t o cl arif y t h at s u m m ari e s of cli ni c al st u d y r e s ult s m a y b e
a v ail a bl e f or p u bli c a c c e s s i n h e alt h a ut h orit y d at a b a s e s ( S e cti o n 9. 5).
 
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b- s p e cifi c U p d at e s
  
T o r e d u c e b ur d e n o n p ati e nt s a n d sit e s, t u m or a s s e s s m e nt fr e q u e n c y h a s b e e n
r e d u c e d a n d i s n o w t o b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d si n c e t h e st u d y h a s m et 
t h e pri m ar y e n d p oi nt of o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) a n d p ati e nt s h a v e alr e a d y b e e n 
o n st u d y tr e at m e nt f or a c o n si d er a bl e d ur ati o n.  L a n g u a g e r e g ar di n g s u b mi s si o n of 
s c a n s t o a n I n d e p e n d e nt R e vi e w C o m mitt e e h a s b e e n r e m o v e d a s it i s n o l o n g er  
a p pli c a bl e ( A p p e n di x 6 –  S e cti o n s A 6- 4. 5. 3, A 6- 4. 5. 4, a n d A 6- T a bl e 3).  F or p ati e nt s 
w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D), t u m or a s s e s s m e nt s 
ar e r e q uir e d at t h e e n d- of-tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6 c y cl e s 
( A p p e n di x 6 –  S e cti o n A 6- 4. 5. 4 a n d A 6- T a bl e 3).

 T h e st u d y s c h e m a h a s b e e n u p d at e d t o r efl e ct c urr e nt e nr oll m e nt st at u s ( Fi g ur e 1).

Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
At e z o li z u m a b- s p e cifi c U p d at e s
  
T o r e d u c e b ur d e n o n p ati e nt s a n d sit e s, t u m or a s s e s s m e nt fr e q u e n c y h a s b e e n
r e d u c e d t o e v er y 6 c y cl e s or w h e n cli ni c all y i n di c at e d a n d s c a n s will n o l o n g er b e 
e v al u at e d b y t h e I n d e p e n d e nt R e vi e w C o m mitt e e si n c e t h e st u d y h a s m et t h e 
pri m ar y e n d p oi nt of O R R  a n d p ati e nt s h a v e alr e a d y b e e n o n st u d y tr e at m e nt f or a 
c o n si d er a bl e d ur ati o n ( S e cti o n s 4. 5. 1. 3, 4. 5. 4, 6. 1, 6. 2. 1, a n d A p p e n di x 1 1 – 
S e cti o n s A 1 1- 4. 3, A 1 1- 4. 5. 3, A 1 1- 4. 5. 4, a n d A 1 1- T a bl e 3).  F or p ati e nt s w h o c o m e 
off st u d y tr e at m e nt wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at
 t h e e n d- of-tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6 c y cl e s                  
( A p p e n di x 1 1 –  S e cti o n A 1 1- 4. 5. 4 a n d A 1 1- T a bl e 3).
  
T o r e d u c e b ur d e n, p ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e s will n o l o n g er b e r e q uir e d 
( A p p e n di x 1 1 –  S e cti o n s A 1 1- 4. 5. 1. 1, A 1 1- 4. 5. 3, A 1 1- 4. 5. 4, a n d A 1 1- T a bl e 3).
 
Pr e g n a n c y t e sti n g aft er t h e e n d- of-tr e at m e nt vi sit i s n o l o n g er r e q uir e d p er st a n d ar d   
at e z oli z u m a b g ui d a n c e  ( A p p e n di x 1 1 –  A 1 1- T a bl e 3).
  
T h e li st of i d e ntifi e d ri s k s f or at e z oli z u m a b h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e p eri c ar di al
di s or d er s, f a ci al p ar e si s, a n d m y eliti s ( A p p e n di x 1 1 –  S e cti o n A 1 1- 4. 3. 1).
 
H e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s h a s b e e n u p d at e d fr o m a p ot e nti al ri s k t o a n
i d e ntifi e d ri s k a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b, a n d l a n g u a g e h a s b e e n r e vi s e d 
a c c or di n gl y ( A p p e n di x 1 1 –  S e cti o n A 1 1- 4. 3. 1).
 
T h e li st of a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e m y eliti s
a n d f a ci al p ar e si s ( S e cti o n 5. 2. 3).
  
A p p e n di x 1 1 – T a bl e 1 h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e a ut oi m m u n e m y eliti s.
 
A p p e n di x 1 3 h a s b e e n r e vi s e d t o i n di c at e t h at c a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n 
c o n si d eri n g at e z oli z u m a b f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d a p eri c ar di al
di s or d er w hil e r e c ei vi n g a n ot h er i m m u n o sti m ul at or y a nti- c a n c er a g e nt.
  
T h e a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n u p d at e d t o ali g n wit h t h e
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, V er si o n 1 9 a n d A d d e n d u m 2 t o t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e , V er si o n 1 9 ( A p p e n di x 1 3).
 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.  
 
T o r e d u c e p ati e nt b ur d e n, a pl a s m a s a m pl e f or bi o m ar k er s at t h e e n d of tr e at m e nt 
vi sit i s n o l o n g er r e q uir e d ( A p p e n di x 6 –  S e cti o n A 6 -4. 5. 4 a n d A 6 -T a bl e 3 ). 

Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  .......................................... 1 1  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 2  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 2 5  
1. 1  
M ol e c ul ar Alt er ati o n s a n d T ar g et e d T h er a pi e s I n C a n c er  ........ 2 5  
1. 2  
B a c k gr o u n d o n t h e T h er a p e uti c A g e nt s  ................................... 2 6  
1. 2. 1  
Tr a st u z u m a b ( H er c e pti n )/ P ert u z u m a b ( P erj et a) 
( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) .................................... 2 6  
1. 2. 2  
Erl oti ni b ( T ar c e v a ) ( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) .... 2 6  
1. 2. 3  
V e m ur af e ni b ( Z el b or af )/ C o bi m eti ni b ( C ot elli c) 
( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) .................................... 2 7  
1. 2. 4  
Vi s m o d e gi b ( Eri v e d g e ) ( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o 
E nr oll m e nt)  .............................................................................. 2 8  
1. 2. 5  
Al e cti ni b ( Al e c e n s a ) ............................................................... 2 8  
1. 2. 6  
At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ) ....................................................... 2 9  
1. 2. 7  
At e z oli z u m a b i n P ati e nt s wit h El e v at e d T u m or M ut ati o n al 
B ur d e n  ..................................................................................... 3 0  
1. 3  
R ati o n al e f or C o n d u cti n g t hi s St u d y  ......................................... 3 1  
1. 4  
Ri s k/ B e n efit A s s e s s m e nt  ......................................................... 3 5  
1. 4. 1  
C O VI D -1 9 Be nefit Ris k Assess me nt  ....................................... 3 5  
1. 4. 2  
C O VI D -1 9 B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt f or P ati e nt s R e c ei vi n g 
At e z oli z u m a b  ........................................................................... 3 6  
2.  
O B J E C TI V E S  ................................................................................ 3 7  
2. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  .................................................................... 3 7  
2. 2  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  .............................................................. 3 7  
2. 3  
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e s  ............................................ 3 8  
2. 4  
E x pl or at or y P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y 
o bj e cti v e s  ................................................................................. 3 8  
2. 5  
E x pl or at or y P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e O bj e cti v e s  ................. 3 8  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 3 8  
3. 1  
D e s cri pt i o n of St u d y ................................................................. 3 8  
3. 2  
E n d of St u d y  ............................................................................ 4 2  
3. 3  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 4 3  

Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
3. 3. 1  
R ati o n al e F or P ati e nt P o p ul ati o n  ............................................. 4 3  
3. 3. 2  
R ati o n al e F or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  .................................... 4 3  
3. 3. 3  
R ati o n al e F or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e A s s e s s m e nt s 
( At e z oli z u m a b Ar m O nl y) ......................................................... 4 4  
3. 4  
O ut c o m e M e a s ur e s  ................................................................. 4 5  
3. 4. 1  
Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s  .................................................... 4 5  
3. 4. 2  
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s  ...................................................... 4 5  
3. 4. 3  
Bi o m ar k er -R el at e d O ut c o m e M e a s ur e s  ................................... 4 5  
3. 4. 4  
P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y O ut c o m e M e a s ur e s  ..... 4 5  
3. 4. 5  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  ..................................... 4 6  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 4 6  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................... 4 6  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a  ...................................................................... 4 6  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 4 8  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  ............................................ 4 9  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt  ...................................................................... 5 0  
4. 3. 1  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ..................... 5 0  
4. 3. 2  
P o st -Tri al A c c e s s t o St u d y Dr u g s  ............................................ 5 0  
4. 4  
C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  ..................................... 5 1  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  ................................................................... 5 1  
4. 4. 2  
Pr o hi bit e d T h er a p y  .................................................................. 5 1  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 5 2  
4. 5. 1  
D efi niti o n s of St u d y A s s e s s m e nt s  ............................................ 5 2  
4. 5. 1. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g .......................... 5 2  
4. 5. 1. 2  
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a  .................................. 5 2  
4. 5. 1. 3  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  ........................................... 5 2  
4. 5. 1. 4  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  ............ 5 3  
4. 5. 1. 5  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  .................................................... 5 4  
4. 5. 2  
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  .............................. 5 4  
4. 5. 3  
A s s e s s m e nt s D uri n g Tr e at m e nt  ............................................... 5 5  
4. 5. 4  
E n d of Tr e at m e nt  ..................................................................... 5 5  
4. 6  
P ati e nt, Tr e at m e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................ 5 5  

Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
4. 6. 1  
P ati e nt Wit h dr a w al fr o m t h e St u d y  ........................................... 5 5  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y Tr e at m e nt ......................... 5 6  
4. 6. 3  
P at h w a y, C o h ort, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................... 5 6  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 5 7  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 5 7  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .......................................... 5 7  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 5 8  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  .................................................................................. 5 8  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 5 9  
5. 3  
M e t h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................... 6 1  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  .............................................. 6 2  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ......................................... 6 2  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ............................. 6 2  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ............................ 6 3  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  .............................. 6 4  
5. 3. 5. 1  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................... 6 4  
5. 3. 5. 2  
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ........... 6 5  
5. 3. 5. 3  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  .................................. 6 6  
5. 3. 5. 4  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................... 6 6  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ..................................................... 6 7  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  ................................................ 6 7  
5. 3. 5. 7  
D e at h s  ..................................................................................... 6 7  
5. 3. 5. 8  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  ................................................ 6 8  
5. 3. 5. 9  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of C a n c er  ................................. 6 8  
5. 3. 5. 1 0  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  ............................ 6 8  
5. 3. 5. 1 1  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a ( At e z oli z u m a b Ar m O nl y)  ..... 6 9  
5. 3. 5. 1 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or C a s e s of  O v er d o s e, 
M e di c ati o n Err or, Dr u g A b u s e, or Dr u g Mi s u s e  ....................... 6 9  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................... 7 1  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  .................................................. 7 2  

Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  .......................................... 7 2  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  ................................ 7 2  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  .............................................. 7 2  
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  ................... 7 3  
5. 4. 3. 3  
A b orti o n s .................................................................................. 7 4  
5. 4. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ........................................ 7 4  
5. 5  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ............................. 7 4  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ............................................................. 7 4  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  .................................................................. 7 4  
5. 6  
P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s  ..................................................... 7 5  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s ............... 7 5  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ......... 7 5  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ................................................. 7 6  
6. 2  
Effi c a c y A n al y s e s  ..................................................................... 7 7  
6. 2. 1  
Fi n al Effi c a c y A n al y si s  ............................................................. 7 7  
6. 2. 2  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  ........................................................ 7 7  
6. 2. 3  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ................................................. 7 8  
6. 2. 4  
E x pl or at or y Bi o m ar k er E n d p oi nt s  ............................................ 7 8  
6. 3  
S af et y A n al y s e s  ....................................................................... 7 9  
6. 4  
Bi o m ar k er A n al y s e s  ................................................................. 7 9  
6. 5  
P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s  ...................... 8 0  
6. 6  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e A n al y s e s  ....................................... 8 0  
6. 7  
H a n dli n g of Mi s si n g D at a  ......................................................... 8 0  
6. 8  
I nt eri m A n al y s e s ...................................................................... 8 1  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ................................. 8 1  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ........................................................... 8 1  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ................................................. 8 2  
7. 3  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................... 8 2  
7. 4  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  ................................................ 8 3  
7. 5  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................... 8 3  

Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ...................................................... 8 4  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  .................................. 8 4  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................... 8 4  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  ...................... 8 5  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 8 6  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ................................................................. 8 6  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ....................................................................... 8 6  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  .............................................................. 8 6  
9. 2  
Pr ot o c ol Vi ol ati o n s  ................................................................... 8 7  
9. 3  
Sit e I n s p e cti o n s  ....................................................................... 8 7  
9. 4  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ........................................................... 8 7  
9. 5  
P u bli c ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e S e cr et s  ............... 8 7  
9. 6  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ............................................................. 8 8  
1 0.  
R E F E R E N C E S .............................................................................. 8 9  
 
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1  
E sti m at e d I n ci d e n c e of S p e cifi c M ut ati o n s i n V ari o u s C a n c er 
T y p e s (fr o m C O S MI C D at a b a s e)  ................................................ 3 2  
T a bl e  2  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  ....................................... 6 3  
T a bl e  3  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  ....................................................... 6 4  
T a bl e  4  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s aft er t h e L a st D o s e 
of St u d y Dr u g  .............................................................................. 7 3  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
M ai n St u d y S c h e m a  .................................................................... 4 1  
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1  
 E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s 
( E C O G P S) Crit eria  ..................................................................... 9 8  
A p p e n di x  2  
 N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s sifi c ati o n of 
C ar di a c  Di s e a s e  .......................................................................... 9 9  
A p p e n di x  3  
 G ui d eli n e s f or W o m e n of C hil d b e ari n g P ot e nti al a n d M al e 
P ati e nt s  ..................................................................................... 1 0 0  

Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  4  
 R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ............................... 1 0 1  
A p p e n di x  5  
 M et h o d s f or E v al u ati o n of G e n eti c a n d Ot h er Alt er ati o n s i n 
G e n e s of I nt er e st  ...................................................................... 1 1 2  
A p p e n di x  6  
 Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s 
C h ar a ct eri z e d b y H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  
H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ......................................................... 1 1 5  
A p p e n di x  7  
 Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ............... 1 3 7  
A p p e n di x  8  
 V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h 
B R A F -M ut at e d C a n c er s  ............................................................ 1 5 2  
A p p e n di x  9  
 Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d 
C a n c er s ( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or 
L o s s -of -F u n cti o n M ut ati o n of Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ...... 1 8 2  
A p p e n di x  1 0   Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ................................. 1 9 5  
A p p e n di x  1 1   At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
P D -L 1 C o p y N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air 
E n z y m e s, Hi g h L e v el s of Mi cr o s at e llit e I n st a bilit y, a n d 
El e v at e d T u m or M ut ati o n al B ur d e n a n d/ or Alt er ati o n s of 
D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  .............................................. 2 1 3  
A p p e n di x  1 2   A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s wit h At e z oli z u m a b  ............................ 2 4 1  
A p p e n di x  1 3   Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
At e z oli z u m a b  ............................................................................ 2 4 2  
A p p e n di x  1 4   E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er ( E O R T C) It e m B a n k  ..................................................... 2 7 4  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
TI T L E:  
M Y P A T H W A Y:  A N O P E N -L A B E L P H A S E II A S T U D Y 
E V A L U A TI N G T R A S T U Z U M A B/ P E R T U Z U M A B, 
E R L O TI NI B, V E M U R A F E NI B/ C O BI M E TI NI B, 
VI S M O D E GI B, A L E C TI NI B, A N D A T E Z O LI Z U M A B I N 
P A TI E N T S W H O H A V E A D V A N C E D S O LI D T U M O R S 
WI T H M U T A TI O N S O R G E N E E X P R E S SI O N 
A B N O R M A LI TI E S P R E DI C TI V E O F R E S P O N S E T O O N E 
O F T H E S E A G E N T S  
P R O T O C O L N U M B E R:  
M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
1 2  
E u dr a ct N u m b er:  
N ot a p pli c a bl e  
I N D N U M B E R: 
1 1 8 6 6 4  
T E S T P R O D U C T S:  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b; Erl oti ni b; V e m ur af e ni b pl u s 
C o bi m eti ni b; Vi s m o d e gi b; Al e cti ni b; At e z oli z u m a b  
S P O N S O R:  
G e n e nt e c h, I n c.  
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e  ( pri nt)  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ur n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m a s i n str u ct e d b y t h e c o ntr a ct r e s e ar c h 
or g a ni z ati o n ( C R O).  Pl e a s e r et a i n a c o p y f or y o ur st u d y fil e s.

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
TI T L E:  
M Y P A T H W A Y:  A N O P E N -L A B E L P H A S E II A S T U D Y 
E V A L U A TI N G T R A S T U Z U M A B/ P E R T U Z U M A B, E R L O TI NI B, 
V E M U R A F E NI B/ C O BI M E TI NI B, VI S M O D E GI B, A L E C TI NI B, 
A N D A T E Z O LI Z U M A B I N P A TI E N T S W H O H A V E 
A D V A N C E D S O LI D T U M O R S WI T H M U T A TI O N S O R G E N E 
E X P R E S SI O N A B N O R M A LI TI E S P R E DI C TI V E O F 
R E S P O N S E T O O N E O F T H E S E A G E N T S  
P R O T O C O L 
N U M B E R:  
M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2  
V E R SI O N N U M B E R:  
1 2  
E u dr a ct N u m b er:  
N ot a p pli c a bl e  
I N D N U M B E R: 
1 1 8 6 6 4  
T E S T P R O D U C T S:  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b; Erl oti ni b; V e m ur af e ni b pl u s 
C o bi m eti ni b; Vi s m o d e gi b; Al e cti ni b; At e z oli z u m a b  
P H A S E:  
II a 
I N DI C A TI O N: 
S oli d T u m or s  
S P O N S O R:  
G e n e nt e c h, I n c.  
O bj e cti v e s  
Pri m ar y O bj e cti v e  
T h e pri m ar y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b, 
erl oti ni b, v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d at e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d s oli d t u m or s a n d:  1) wit h m ol e c ul ar alt er ati o n s ( m u t ati o n s, g e n e e x pr e s si o n 
a b n or m aliti e s, el e v at e d t u m or m ut ati o n al b ur d e n) pr e di cti v e of r e s p o n s e t o o n e of t h e s e a g e nt s, 
2) wit h n o pri or a p pr o v e d i n di c ati o n f or u s e of t h e s e a g e nt s, a n d 3) f or w h o m t h er a pi e s t h at will 
c o n v e y cli ni c al b e n efit ar e n ot a v ail a bl e a n d/ or ar e n ot s uit a bl e o pti o n s p er t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n' s j u d g m e nt.   
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of t h e st u d y m e di c ati o n s f or t h e t u m or t y p e s st u di e d  
 
T o c oll e ct a n d st or e m ol e c ul ar pr ofili n g d at a of all p ati e nt s tr e at e d i n t hi s st u d y, f or t h e 
p ur p o s e of c orr el ati n g tr e at m e nt r e s p o n s e wit h p att er n s of t u m or g e n eti c a b n or m aliti e s  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
E x pl or at or y Bi o m ar k er O bj e cti v e s  
T h e e x pl or at or y bi o m ar k er o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
All di s e a s e c o h ort s:  t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of t h e l e v el s a n d n at ur e of s o m ati c t u m or -
s p e cifi c m ut ati o n s i d e ntifi e d b y bl o o d -b a s e d n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S) a n d 
r e s p o n s e t o t h e st u d y m e di c ati o n s (i. e., pr e di cti v e bi o m ar k e r s), pr o gr e s si o n t o a m or e 
s e v er e di s e a s e st at e (i. e.,  pr o g n o sti c bi o m ar k er s), a c q uir e d r e si st a n c e t o t h e st u d y 
m e di c ati o n s, e vi d e n c e of a cti vit y of t h e st u d y m e di c ati o n s, a n d st a n d ar d m e a s ur e s of 
cli ni c al effi c a c y.  
 
F or s el e ct e d tr e at m e nt ar m s r e q uiri n g a r c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e c oll e cti o n 
( all p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b or at e z oli z u m a b):  t o p erf or m r etr o s p e cti v e 
c e ntr al r et e sti n g f or s el e ct e d m ar k er s, t o g e n er at e s u p pl e m e nt ar y m ol e c ul ar pr ofili n g d at a, 
t o p ot e nti all y d e v elo p di a g n o sti c a s s a y s, a n d/ or t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of t u m or -
s p e cifi c bi o m ar k er s (i. e., m ar k er s of t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt) a n d r e s p o n s e t o t h er a p y, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g , w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g , R N A 
s e q u e n ci n g, fl uor e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n , i m m u n o hi st o c h e mi str y, a n d r e al-ti m e 
p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n . 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s:  t o d et er mi n e a n d m o nit or C-r e a cti v e pr ot ei n ( C R P) a n d 
t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of C R P wit h effi c a c y  
E x pl or at or y P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e s  
T h e e x pl or at or y p h ar m a c o ki n eti c/ i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s: t o a s s e s s t h e i m m u n o g e ni cit y of at e z oli z u m a b, p ot e nti al 
r el ati o n s hi p s of t h e f or m ati o n of s u ch a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s; a nti -at e z oli z u m a b) wit h 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y, a n d effi c a c y.  
E x pl or at or y P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e O bj e cti v e s  
T h e e x pl or at or y p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e ( P R O) o bj e cti v e s ar e a s f oll o w s: 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s: t o a ss e s s t h e i m p a ct of at e z oli z u m a b tr e at m e nt o n 
p ati e nt’ s f u n cti o ni n g a n d h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L) 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt: t o a s s e s s o v er all tr e at m e nt si d e eff e ct s b ur d e n 
St u d y D e si g n  
D e s cri pti o n of St u d y  
T hi s i s a m ulti c e nt er, n o n -r a n d o mi z e d, o p e n-l a b el P h a s e II a st u d y c o n d u ct e d i n t h e U. S.  Si x 
diff er e nt tr e at m e nt r e gi m e n s will b e e v al u at e d si m ult a n e o u sl y i n gr o u p s of p ati e nt s w h o h a v e 
a d v a n c e d s oli d t u m or s t h at h a s pr o gr e s s e d f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of st a n d ar d of c ar e 
tr e at me nt, or f or w h o m n o st a n d ar d t h er a p y e xi st s, or f or w h o m t h er a pi e s t h at will c o n v e y 
cli ni c al b e n efit ar e n ot a v ail a bl e a n d/ or ar e n ot s uit a bl e o pti o n s p er t h e tr e ati n g p h y si ci a n' s 
j u d g m e nt, a n d i n w h o m a tri al of t ar g et e d t h er a p y i s c o n si d er e d t h e b e st a v ail a bl e tr e at m e nt 
o pti o n.  
T h e st u d y h a s cl o s e d s cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt f or p ati e nt s wit h t h e f oll o wi n g m ol e c ul ar 
alt er ati o n s:  
 
E G F R -a cti v ati n g m ut ati o n   erl oti ni b  
 
B R A F -a cti v ati n g m ut ati o n   v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b  
 
H e d g e h o g p at h w a y p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt m ut ati o n ( a cti v ati n g m ut ati o n of S M O or 
l o s s-of -f u n cti o n m ut ati o n of P T C H-1)   vi s m o d e gi b  
 
H E R 2 -a cti v ati n g m ut ati o n   tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b  
 
H E R 2 -o v er e x pr e s si o n or a m plifi c ati o n - tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b 
 
P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n,  d M M R, M SI -H ( wit h o ut el e v at e d t T M B), a n d alt er ati o n s of D N A 
pr o ofr e a di n g/r e p air g e n e s ( e. g., P O L E, P O L D 1)   at e z oli z u m a b  
 
A L K g e n eti c alt er ati o n s ( g e n e r e arr a n g e m e nt s, p ut ati v e a cti v ati n g A L K m ut ati o n s, A L K c o p y 
n u m b er g ai n ) a n d s el e ct e d alt er ati o n s i n A L K e x pr e s si o n   al e cti ni b  
 
El e v at e d t T M B   at e z oli z u m a b  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
F or e a c h of t h e st u d y dr u g s, t h e d o s e a n d d o si n g s c h e d ul e u s e d i n St u d y M L 2 8 8 9 7 i s ali g n e d 
wit h t h e c urr e ntl y a p pr o v e d d o s e a n d s c h e d ul e i n t h e pr o d u ct U nit e d St at e s P a c k a g e I n s ert 
( U S PI) a n d I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e (I B).  Tr a st u z u m a b, v e m ur af e ni b, erl oti ni b, vi s m o d e gi b, 
al e cti ni b, a n d at e z oli z u m a b h a v e b e e n st u di e d a n d ar e a p pr o v e d f or u s e a s si n gl e a g e nt s.  
Erl oti ni b will b e a d mi ni st er e d at 1 5 0  m g/ d a y, t h e F D A -a p pr o v e d d o s e f or u s e a s a si n gl e a g e nt, 
r at h er t h a n 1 0 0 m g/ d a y a s u s e d i n c o m bi n ati o n wit h c h e mot h er a p y.  P ert u z u m a b i s a p pr o v e d 
f or u s e i n c o m bi n ati o n wit h tr a st u z u m a b a n d t h e c o m bi n ati o n of t h e t w o H E R 2-t ar g eti n g 
m o n o cl o n al a nti b o di e s will b e u s e d i n t hi s st u d y t o t ar g et H E R 2 -dri v e n t u m or s.  Alt h o u g h t h e 
a p pr o v e d i n di c ati o n f or tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b i s c urr e ntl y i n c o m bi n ati o n wit h d o c et a x el, 
u s e of t a x a n e s m a y n ot b e a p pr o pri at e i n t u m or t y p e s ot h er t h a n br e a st c a n c er a n d t h e 
o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o d et er mi n e t h e effi c a c y a n d s af et y of t h e t ar g et e d a g e nt( s).  
C o bi m eti ni b i s a p pr o v e d f or u s e i n c o m bi n ati o n wit h v e m ur af e ni b f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s 
wit h u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c m el a n o m a wit h a B R A F V 6 0 0 E or V 6 0 0 K m ut ati o n, a n d t h e 
c o m bi n ati o n r e gi m e n will b e u s e d i n t hi s st u d y t o t ar g et B R A F -dri v e n t u m or s.  Al e cti ni b i s 
a p pr o v e d f or u s e i n p ati e nt s wit h A L K -p o siti v e m et a st ati c N S C L C a s d et e ct e d b y a n F D A -
a p pr o v e d t e st.   
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a, N S C L C, s m all -c ell l u n g 
c a n c er,  he p at o c ell ul ar c arci n o m a, a n d mel a n o m a . 
At e z oli z u m a b will b e u s e d i n t hi s st u d y f or t u m or s wit h P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n, d M M R, M SI -H, 
el e v at e d T M B, a n d/ or alt er ati o n s of D N A pr o ofr e a di n g/r e p air  g e n e s ( e. g., P O L E, P O L D 1).  
R e c o m m e n d e d s af et y m o nit ori n g will al s o b e c o n si st e nt wit h t h e a p pr o v e d l a b el e d 
r e c o m m e n d ati o n s.  D o s e m o difi c ati o n s will b e m a n a g e d p er t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d 
U S PI f or e a c h  dr u g.  
F or tr a st u z u m a b, p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b, c o bi m eti ni b, al e cti ni b, a n d at e z oli z u m a b, 
t h er e ar e n o diff er e n c e s b et w e e n t h e dr u g f or m ul ati o n s u s e d i n t hi s st u d y a n d t h e c o m m er ci all y 
a p pr o v e d dr u g pr o d u ct.  F or vi s m o d e gi b, t h e 1 5 0 -m g c a p s ul e s ar e m a n uf a ct ur e d u si n g t h e 
c o m m er ci al f or m ul ati o n a n d b y a pr o c e s s r e pr e s e nt ati v e of c o m m er ci all y a v ail a bl e pr o d u ct.  
P ati e nt s will r e c ei v e t h er a p y f or t w o c y cl e s ( 8 w e e k s f or or al dr u g s, 6 w e e k s f or 
tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b a n d at e z oli z u m a b), a n d will t h e n b e e v al u at e d f or r e s p o n s e.  P ati e nt s 
wit h o bj e cti v e r e s p o n s e or st a bl e di s e a s e will c o nti n u e t h er a p y, wit h r e p e at e v al u ati o n s t o b e 
p erf or m e d a c c or di n g t o t h e st u d y fl o w c h art s p e cifi c f or e a c h st u d y dr u g, u ntil t u m or pr o gr e s si o n, 
o c c urr e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or ot h er di s c o nti n u ati o n crit eri a ar e m et.   
A s p ati e nt s ar e e nr oll e d a n d tr e at e d, t h e tri al will b e  cl o s el y m o nit or e d; if p ati e nt s wit h s p e cifi c 
c a n c er s u bt y p e s ar e n ot b e n efiti n g fr o m t h e t ar g et e d t h er a p y, a c cr u al of s u c h p ati e nt s will n ot 
b e c o nti n u e d.  E nr oll m e nt f or s p e cifi c s u b p o p ul ati o n s of p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m will b e 
c a p p e d.   
F or p a ti e nt s wit h m ut ati o n s i n m or e t h a n o n e p at h w a y w h o m a y b e eli gi bl e f or m or e t h a n o n e 
st u d y dr u g, t h e tr e ati n g p h y si ci a n will d et er mi n e t h e fir st p at h w a y t o t ar g et.  P ati e nt s w h o h a v e 
di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d h a v e a n ot h er a p pr o pri at e m ol e c ul ar 
alt er ati o n t h at i s eli gi bl e f or a n ot h er t ar g et e d -p at h w a y st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m a y r e -e nr oll i n 
t h e st u d y, pr o vi d e d t h e y m e et i n cl u si o n crit eri a f or t h at st u d y tr e at m e nt r e gi m e n.  A 2 1-d a y 
w a s h o ut p eri o d i s r e q uir e d b et w e e n t h e l a st d o s e  of t h e fir st tr e at m e nt a n d t h e fir st d o s e of t h e 
n e xt tr e at m e nt.  
N u m b er of P ati e nt s  
A p pr o xi m at el y 7 6 5  p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.   
T ar g et P o p ul ati o n  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s i n all tr e at m e nt ar m s e x c e pt at e z oli z u m a b m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y 
e ntr y ( n ot e t h at all i n cl u si o n crit eri a f or p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m h a v e b e e n m o v e d t o 
A p p e n di x 1 1 A 1 1 -4. 1. 1 a n d s o m e m a y diff er fr o m r el at e d crit eri a i n t h e li st b el o w):  
 
A bl e t o u n d er st a n d t h e n at ur e of t hi s tri al a n d  pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt  
 
A g e  1 8 y e ar s  
 
Willi n g a n d a bl e t o c o m p l y wit h st u d y a n d f oll o w-u p pr o c e d ur e s  
 
Lif e e x p e ct a n c y  1 2 w e e k s  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Hi st ol o gi c all y d o c u m e nt e d c a n c er wit h e vi d e n c e of m et a st a si s ( s oli d t u m or s, n ot i n cl u di n g 
h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s).  P ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d, u nr e s e ct a bl e t u m or s m a y b e 
eli gi bl e f oll o wi n g a p pr o v al of t h e m e di c al m o nit or.  
 
M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s fr o m C LI A -c ertifi e d l a b or at ori e s s h o wi n g t h e f oll o wi n g a b n or m alit y:  
A L K g e n eti c alt er ati o n s ( g e n e r e arr a n g e m e nt s, p ut a ti v e a cti v ati n g n o n-s y n o n y m o u s 
A L K m ut ati o n s, A L K c o p y n u m b er g ai n) a n d s el e ct e d alt er ati o n s i n A L K e x pr e s si o n  
 
M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s u s e d f or p ati e nt eli gi bilit y s h o ul d b e  o bt ai n e d fr o m t h e m o st r e c e nt 
t u m or bi o p s y.  If m ol e c ul ar t e sti n g i s n ot a v ail abl e fr o m t h e m o st r e c e nt t u m or bi o p s y, b ut all 
eli gi bilit y crit eri a ar e ot h er wi s e f ulfill e d, t h e p ati e nt c a n b e e nr oll e d b a s e d o n t h e a v ail a bl e 
m ol e c ul ar t e sti n g r e s ult.  I n t h e s e c a s e s, a ti s s u e s a m pl e fr o m t h e m o st r e c e nt t u m or bi o p s y 
m u st b e pr o vi d e d f o r c e ntr al r e-t e sti n g, if a v ail a bl e.  Alt er n ati v el y a n d f or s el e ct e d ar m s, 
m ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s u s e d t o d et er mi n e p ati e nt eli gi bilit y c o ul d h a v e b e e n o bt ai n e d fr o m 
a r e c e nt bl o o d s a m pl e ( u p t o 2 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt) d e s cri b e d i n t h e st u d y d e si g n .   
 
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d st a n d ar d fir st -li n e t h er a p y f or m et a st ati c c a n c er (e x c e pt w h er e 
n o fir st -li n e t h er a p y e xi st s or, f oll o wi n g a p pr o v al b y t h e m e di c al m o nit or, i n p ati e nt s e nr olli n g 
wit h l o c all y a d v a n c e d u nr e s e ct a bl e di s e a s e ) i n w h o m a tri al of t ar g et e d t h er a p y i s 
c o n si d er e d t h e b e st a v ail a bl e tr e at m e nt o pti o n.  Eli gi bl e p ati e nt s s h o ul d n ot h a v e a v ail a bl e 
a p pr o v e d t h er a pi e s t h at w o ul d c o n v e y cli ni c al b e n efit or s u c h a p pr o v e d t h er a pi e s ar e n ot 
c o n si d er e d s uit a bl e o pti o n s p er t h e tr e ati n g p h y si ci a n ' s j u d g e m e nt 
 
N o pr e vi o u s tr e at m e nt wit h t h e s p e cifi c a s si g n e d st u d y dr u g or a n y ot h er dr u g s h ari n g t h e 
s a m e t ar g et  
 
M e a s ur a bl e di s e a s e b y R E CI S T v 1. 1  
 
E C O G P S s c or e of 0 or 1  
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c f u n cti o n d efi n e d a s t h e f oll o wi n g:  
-  
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C)  1 0 0 0/ L  
-  
H e m o gl o bi n ( H g b)  8 g/ d L ( m a y b e a c hi e v e d wit h er yt hr o p oi eti n a g e nt s or 
tr a n sf u si o n s) 
-  
Pl at el et s  7 5, 0 0 0/ L  
 
A d e q u at e r e n al a n d li v er f u n cti o n d efi n e d a s t h e f oll o wi n g:  
-  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T) a n d a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ( A S T)   2. 5   t h e 
u p p er li mit of n or m al ( U L N) (  5   U L N if c o n si d er e d d u e t o pri m ar y or m et a st ati c li v er 
i n v ol v e m e nt) 
-  
T ot al bilir u bi n  1. 5   U L N  
-  
Al k ali n e p h o s p h at a s e  2   U L N (  5   U L N if c o n si d er e d d u e t o t u m or)  
-  
S er u m cr e ati ni n e  1. 5 m g/ d L or c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e  4 0  m L/ mi n b y 
C o c k cr oft -G a ult f or m ul a  
Gl o m er ul ar filtr ati o n r at e e sti m ati o n:  
{( 1 4 0  a g e)   ( w ei g ht [i n k g]) / 
( 7 2  s er u m  cr e ati ni n e  [i n m g/ d L])}   0. 8 5  (if f e m al e)  
 
M al e p ati e nt s wit h pr o st at e c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g a n dr o g e n bl o c k a d e will b e eli gi bl e f or 
t h e st u d y. 
 
M al e p ati e nt s m u st b e willi n g t o u s e a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  F or a d diti o n al 
i n cl u si o n crit eri a, pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di c e s 61 0).  
 
F e m al e p ati e n t s of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st a gr e e t o u s e a c c e pt a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pt i o n.  F or a d diti o n al i n cl u si o n crit eri a, pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h 
st u d y dr u g.   
A d diti o n al i n cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o t h e st u d y dr u g t o b e u s e d ar e c o nt ai n e d i n t h e 
a p pr o pri at e a p p e n di c e s.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s i n all tr e at m e nt ar m s e x c e pt at e z oli z u m a b w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e 
e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y ( all e x cl u si o n crit eri a f or p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m h a v e b e e n 
m o v e d t o A p p e n di x 1 1 A 1 1 -4. 1. 2):  
 
P ati e nt s wit h h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s  
 
C o n c urr e nt a d mi ni str ati o n of a n y ot h er a nti -c a n c er t h er a p y ( e x c e pt m al e p ati e nt s wit h 
pr o st at e c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g a n dr o g e n bl o c k a d e):  
-  
Bi s p h o s p h o n at e s a n d d e n o s u m a b ar e all o w e d.  
-  
M o st r e c e n t a nti-c a n c er t h er a p y  2 8 d a y s or w h o h a v e n ot r e c o v er e d fr o m t h e si d e 
eff e ct s, e x cl u di n g al o p e ci a or mil d r e si d u al n e ur o p at h y. P ati e nt s wit h al o p e ci a or mil d 
r e si d u al n e ur o p at h y m a y b e eli gi bl e aft er di s c u s si o n wit h t h e M e di c al M o nit or 
-  
R a di ati o n t h er a p y wit hi n   1 4 d a y s  
 
A cti v e or u ntr e at e d br ai n m et a st a s e s  
-  
P ati e nt s wit h tr e at e d br ai n m et a st a s e s ar e eli gi bl e if t h e y h a v e mi ni m al n e ur ol o gi c 
s y m pt o m s, e vi d e n c e of st a bl e di s e a s e (f or at l e a st 1 m o nt h) or r e s p o n s e o n f oll o w -u p 
s c a n, a n d r e q uir e n o c orti c o st er o i d t h er a p y. 
 
Hi st or y of c ar ci n o m at o u s m e ni n giti s  
 
U n c o ntr oll e d c o n c urr e nt m ali g n a n c y ( e arl y st a g e i s all o w e d if n ot r e q uiri n g a cti v e t h er a p y or 
i nt er v e nti o n) 
 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y  
-  
W o m e n of c hil d b e ari n g p o t e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult 
wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
A n y of t h e f oll o wi n g c ar di o v a s c ul ar e v e nt s wit hi n 6 m o nt h s pri or t o st u d y e ntr y:  m y o c ar di al 
i nf ar cti o n, m ali g n a nt h y p ert e n si o n, s e v er e/ u n st a bl e a n gi n a, s y m pt o m ati c c o n g e sti v e h e art 
f ail ur e, c er e br al v a s c ul ar a c ci d e nt, or tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k 
 
P ul m o n ar y e m b oli s m wit hi n 3 0 d a y s pri or t o st u d y e ntr y  
 
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt v e ntri c ul ar or atri al d y sr h yt h mi a  Gr a d e 2  
-  
P ati e nt s wit h c hr o ni c, r at e -c o ntr oll e d atri al arr h yt h mi a s w h o d o n ot h a v e ot h er c ar di a c 
a b n or m aliti e s ar e eli gi bl e.  
 
A n y ot h er s e v er e a c ut e or c hr o ni c m e di c al or p s y c hi atri c c o n diti o n or l a b or at or y a b n or m alit y 
t h at m a y i n cr e a s e t h e ri s k a s s o ci at e d wit h st u dy p arti ci p ati o n or m a y i nt erf er e wit h t h e 
i nt er pr et ati o n of st u d y r e s ult s 
 
P s y c h ol o gi c al, f a mili al, s o ci ol o gi c al, or g e o gr a p hi c al c o n diti o n s t h at d o n ot p er mit 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol  
All p ati e nt s m u st m e et t h e a d diti o n al e x cl u si o n crit eri a f or i n di vi d u al st u d y dr u g s, a s pr o vi d e d i n 
t h e a p p e n di c e s a s f oll o w s:   
 
Al e cti ni b ( A p p e n di x 1 0)  
E n d of St u d y  
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s or t h e 
d at e at w hi c h t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or st ati sti c al  a n al y si s or s af et y f oll o w -u p i s r e c ei v e d 
fr o m t h e l a st p ati e nt, w hi c h e v er o c c ur s l at er.  L P L V i s e x p e ct e d t o o c c ur aft er t h e l a st p ati e nt 
c o m plet es t re at m e nt . 
I n a d diti o n, t he S p o ns or m a y de ci de t o t er mi n at e t he st u d y at a n y ti me.  
Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e pri m ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e f or t hi s st u d y i s t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) f or 
t h o s e p ati e nt s wit h m e a s ur a bl e di s e a s e p er R E CI S T v 1. 1.  T h e O R R will b e d et er mi n e d 
s e p ar at el y f or e a c h s p e cifi c t u m or t y p e a n d m ol e c ul ar alt er ati o n.  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:  
 
Di s e a s e c o ntr ol r at e ( D C R)  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) 
 
O n e -y e ar s ur vi v al r at e ( 1 -y e ar o v er all s ur vi v al  [ O S]) 
 
D ur ati o n of r e s p o n s e ( D O R)  
T h e s e e n d p oi nt s will b e d et er mi n e d s e p ar at el y  f or e a c h s p e cifi c t u m or t y p e a n d m ol e c ul ar 
alt er ati o n.  
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e s af et y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, p er t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s v er si o n 4 . 0 ( N CI C T C A E v 4. 0) f or 
p ati e nt s e nr oll e d pri or t o V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol.  T h e N CI C T C A E ( v 5. 0) gr a di n g s c al e 
will b e u s e d f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of 
t h e pr ot o c ol a n d s u b s e q u e nt v er si o n s.  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s  
Bi o m ar k er -r el at e d O ut c o m e M e a s ur e s 
T h e bi o m ar k er -r el at e d o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y m a y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o: 
 
G e n o mi c a lt er ati o n s ( e. g. M SI, H E R 2) i n ti s s u e a n d bl o o d t o a s s e s s c orr el ati o n wit h cli ni c al 
o ut c o m e a n d c h a n g e o v er ti m e  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s o nl y:  T M B i n ti s s u e a n d bl o o d, C R P, a n d P D-L 1 
e x pr e s si o n t o a s s e s s c orr el ati o n wit h cli ni c al o ut c o m e a n d c h a n g e o v er ti m e  
P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e bi o m ar k er -r el at e d o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y m a y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o:  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er o nl y: 
mi ni m u m o b s er v e d s er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n ( C mi n ) pri or t o i nf u si o n will b e 
e v al u at e d wit hi n C y cl e 1, 2, 3, 4, 8, 1 2, a n d 1 6.  At e z oli z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n s ar e 
al s o e v al u at e d at t h e e n d of tr e at m e nt.  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V ersi o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er o nl y:  
A D A i n ci d e n c e of f or m ati o n i n r e s p o n s e t o i nf u si o n wit h at e z oli z u m a b will b e a n al y z e d a n d 
p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n A D A r e s p o n s e s a n d t h e p h ar m a c o ki n eti c s, effi c a c y, a n d 
s af et y of at e z oli z u m a b will b e a s s e s s e d w h e n a p pr o pri at e a s d at a all o w.  A D A i s e v al u at e d 
at t h e s a m e pr e -tr e at m e nt ti m e p oi nt s a s P K i s e v al u at e d. 
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s: 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n der V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er o nl y:  
P ati e nt p er s p e cti v e r e g ar di n g t h eir d a y t o d a y f u n cti o ni n g, H R Q o L, s el e ct e d s y m pt o m s 
s e v erit y a n d i m p a ct of a d v er s e e v e nt s o n t h eir li v e s, will b e m e a s ur e d b y s el e ct e d s c al e s 
fr o m t h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or t h e R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er ( E O R T C) it e m 
li br ar y i n cl u di n g P h y si c al f u n cti o n, R ol e f u n cti o n, E m oti o n al f u n cti o n, P ai n, F ati g u e, C o u g h, 
D y s p n e a, Gl o b al H e alt h St at u s or B ot h er wit h A d v er s e E v e nt s.  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s 
St u d y Tr e at m e nt  
Si n c e t h er e ar e sli g ht diff er e n c e s i n st u d y d e si g n b a s e d u p o n t h e s p e cifi c tr e at m e nt r e c ei v e d, 
pl e a s e r ef er t o t h e st u d y d e si g n f or e a c h i n di vi d u al st u d y tr e at m e nt i n t h e a p p e n di c e s a s 
f oll o w s:   
 
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b ( A p p e n di x 6)  
 
Erl oti ni b ( A p p e n di x  7)  
 
V e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b ( A p p e n di x 8)  
 
Vi s m o d e gi b ( A p p e n di x 9)  
 
Al e cti ni b ( A p p e n di x 1 0)  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
At e z oli z u m a b ( A p p e n di x 1 1)  
D et ail s of e a c h st u d y tr e at m e nt, r e c o m m e n d e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n, a n d pr o hi bit e d 
m e di c ati o n s ar e al s o c o nt ai n e d i n t h e a p p e n di c e s.   
St ati sti c al M et h o d s  
Fi n al Effi c a c y A n al y s e s  
I n t hi s st u d y, it i s e x p e ct e d t h at a p pr o xi m at el y 2 07 5 p ati e nt s will e nr oll i n a di s e a s e a n d 
tr e at m e nt c o h ort (i. e., s p e cifi c t u m or t y p e tr e at e d wit h o n e of t h e st u d y tr e at m e nt s), e x c e pt f or 
t h e at e z oli z u m a b tr eat m e nt ar m.  T he fi n al a n al y sis will o c c ur after all p atie nts i n a s p ecifi c 
t u m or a n d st u d y tre at me nt c o h ort h a ve c o m plet e d st u d y assess me nts.   T h e O R R a n d di s e a s e 
c o ntr ol r at e  ( D C R) will b e e sti m at e d a n d t h e 7 0 % a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e 
c o n str u ct e d u si n g e x a ct bi n o mi al di stri b uti o n.     
It i s a nti ci p at e d t h at s o m e (t u m or-p at h w a y) c o h ort s m a y r e a c h l e s s t h a n 2 0 3 0 p ati e nt s at t h e 
e n d of t h e st u d y d u e t o t h e r arit y of t h e s p e cifi c m ut ati o n i n t h at di s e a s e.  F or t h e s e s m all er 
(t u m or-p at h w a y) c o h ort s, O R R a n d D C R wit h c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e c al c ul at e d, alt h o u g h 
c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e wi d er.  R e s p o n s e r at e s ( O R R a n d D C R) b y st u d y tr e at m e nt s will 
al s o b e e sti m at e d a cr o s s t h e v ari o u s t u m or t y p e s ( w h er e a p pr o pri at e) al o n g wit h  9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
M e di a n P F S a n d m e di a n D O R a n d t h eir a s s o ci at e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s, a s w ell a s 1 -y e ar 
O S, will b e e sti m at e d u si n g t h e K a pl a n -M ei er m et h o d.  D e s cri pti v e a n al y s e s of s af et y a n d 
effi c a c y f or e a c h st u d y ar m ( p at h w a y s u m m ari e s) w ill al s o b e s u m m ari z e d a cr o s s t h e v ari o u s 
t u m or t y p e s w h er e a p pr o pri at e. 
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e   
T h e pri m ar y g o al of t hi s tri al i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of t h e s e t ar g et e d a g e nt s a cr o s s a br o a d 
r a n g e of t u m or t y p e s.  E x c e pt f or t h e at e z oli z u m a b arm, tr e at m e nt of u p t o a p pr o xi m at el y 
7 5  p ati e nt s i n a s p e cifi c t u m or t y p e wit h a n i n di vi d u al t ar g et e d t h er a p y (t u m or -p at h w a y) c o h ort 
will all o w e sti m ati o n of t h e r e s p o n s e r at e t o tr e at m e nt.  F or r ar er t u m or/ di s e a s e p at h w a y 
c o m bi n ati o n s ( e. g., H E R 2 + s ali v ar y , bili ar y, bl a d d er et c.), e nr oll m e nt m a y b e li mit e d t o u p t o 
a p pr o xi m at el y 2 5 p ati e nt s.  Wit h 2 5 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or ( d efi n e d a s o n e -h alf t h e wi dt h 
of t h e c o nfi d e n c e i nt er v al) d o e s n ot e x c e e d 1 9. 6 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.   
F or t h e at e z oli z u m a b ar m, u p t o a p pr o xi m at el y 7 0 p ati e nt s wit h t T M B   1 0 a n d 
 1 6  m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d b y t h e F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x t e st will b e 
e nr oll e d, wit h t h e e x p e ct ati o n t h at u p t o a p pr o xi m at el y 5 0 p ati e nt s will b e I R C -e v al u a bl e.  O n c e 
5 0 I R C -e v al u a bl e p ati e nt s wit h t T M B   1 0 a n d   1 6 m ut ati o n s/ M b h a v e b e e n e nr oll e d, gi v e n 
p ot e nti al v ari ati o n s i n m ut ati o n s/ M b c alli n g b et w e e n F o u n d ati o n O n e / F o u n d ati o n O n e C D x a n d 
ot h er a s s a y s, p ati e nt s wit h 1 0 a n d 1 6 m ut ati o n s/ M b fr o m a n o n -F o u n d ati o n O n e / n o n -
F o u n d ati o n O n e C D x a s s a y will b e all o w e d t o c o nti n u e t o e nr oll, pr o vi d e d t h er e i s s uffi ci e nt 
ti s s u e a v ail a bl e f or a r etr o s p e cti v e F o u n d ati o n O n e C D x t e st.  
F urt h er m or e, f or t h e at e z oli z u m a b ar m, u p t o a p pr o xi m at el y 2 0 0 p ati e nt s wit h 
t T M B   1 6  m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d b y t h e F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x t e st 
(l o c al or b y c e ntr al r e-t e sti n g) will b e e nr oll e d, wit h t h e e x p e ct ati o n t h at u p t o a p pr o xi m at el y 
1 5 0  will b e I R C -e v al u a bl e.   
Wit h 1 8 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 7. 5 % f or a 9 5 %  c o nfi d e n c e i nt er v al.  
Wit h 1 5 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 8. 0 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.  
Wit h 7 5 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 1 1. 3 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.  
Wit h 5 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 1 3. 9 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.   
A d diti o n all y, f or t h e at e z oli z u m a b ar m, e nr oll m e nt will b e r e stri ct e d f or s p e cifi c s u b p o p ul ati o n s 
of p ati e nt s wit h t T M B   1 6 m ut ati o n s/ M b w h o w o ul d b e e v al u a bl e b y I R C a s f oll o w s:  
 
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h N S C L C, m U C, or m el a n o m a, e nr oll m e nt will b e c a p p e d at u p t o 
a p pr o xi m at el y 3 0 p ati e nt s (f or all 3 t u m or t y p e s c o m bi n e d, u p t o a p pr o xi m at el y 1 0 p ati e nt s 
e a c h).  
 
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h c o -o c c uri n g t T M B  1 6 m ut ati o n s/ M b a n d M SI -H, e nr oll m e nt will 
b e c a p p e d at  u p t o a p pr o xi m at el y 2 0 p ati e nt s (r e g ar dl e s s of t u m or t y p e).  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T h e t ot al n u m b er of p ati e nt s e nr oll e d i n e a c h (t u m or -p at h w a y) c o h ort will v ar y d e p e n di n g o n t h e 
f ea si bilit y of e nr oll m e nt ( m ut ati o n r at e s wit hi n t u m or t y p e s) a n d i nt eri m a n al y si s d e ci si o n s.  T h e 
s p e cifi c t u m or -p at h w a y c o h ort s a n d t h eir s a m pl e si z e ar e t h er ef or e diffi c ult t o a nti ci p at e i n t hi s 
st u d y s etti n g.  It i s e x p e ct e d t h at a t ot al of a p pr o xi m at el y  7 6 5  p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s 
st u d y.  B a s e d o n t h e r e s ult s of i nt eri m a n al y s e s, a s w ell a s o n g oi n g e nr oll m e nt f e a si bilit y 
e v al u ati o n s, t h e t ot al t ar g et p ati e nt a c cr u al t o t hi s st u d y m a y b e a m e n d e d i n c oll a b or ati o n wit h 
t h e St e eri n g C o m mitt e e.   
I nt eri m A n al y s e s 
I n t hi s tri al, p ati e nt s wit h a v ari et y of t u m or t y p e s will b e e nr oll e d o n e a c h dr ug or dr u g 
c o m bi n ati o n, si n c e eli gi bilit y d e p e n d s pri m aril y o n t h e e xi st e n c e of k e y m ut ati o n s.  It i s 
a nti ci p at e d t h at t h e effi c a c y of t h e s e t ar g et e d a g e nt s will v ar y d e p e n di n g o n t h e t u m or t y p e a n d 
pri m ar y sit e.  T h er ef or e, f or all tr e at m e nt ar m s e x c e pt at e z oli z u m a b, a n i nt eri m a n al y si s will b e 
c o n d u ct e d w h e n a c o h ort of 1 2 p ati e nt s wit h a s p e cifi c t u m or t y p e h a s b e e n tr e at e d wit h o n e of 
t h e t ar g et e d t h er a pi e s h a s a b a s eli n e a n d p o st-b a s eli n e s c a n, or h a s c o m e off tri al f or a n 
a d v er s e e v e nt.   
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h N S C L C, m U C, a n d m el a n o m a, e nr oll m e nt will b e c a p p e d at 
a p pr o xi m at el y 1 0 p ati e nt s (f or all 3 t u m or t y p e s c o m bi n e d, u p t o a p pr o xi m at el y 3  p ati e nt s e a c h).   
T h e s e i nt eri m a n al y s e s will b e utili z e d t o i d e ntif y (t u m or -p at h w a y) c o h ort s i n w hi c h tr e at m e nt i s 
i n eff e cti v e (i. e. f utilit y a n al y si s), eit h er d u e t o l a c k of effi c a c y or s af et y c o n si d er ati o n s, s o t h at 
f urt h er a c cr u al t o s u c h a c o h ort c a n b e st o p p e d. 
F or t h e s e i nt eri m a n al y s e s, O R R a n d D C R will b e t h e effi c a c y e n d p oi nt s c o n si d er e d.  A n y P F S 
or  D O R d at a a v ail a bl e will al s o b e c o n si d er e d, alt h o u g h s h ort f oll o w -u p m a y li mit i nt er pr et ati o n.  
G ui d eli n e s t o a s si st i n d e ci si o n -m a ki n g will b e d e v el o p e d i n c oll a b or ati o n wit h t h e st u d y 
St e eri n g C o m mitt e e a n d will b e t ail or e d t o t h e s p e cifi c t u m or t y p e s a n d t h e e v ol vi n g tr e at m e nt 
l a n d s c a p e.  T h e s e g ui d eli n e s will b e pr o vi d e d i n t h e st u d y St e eri n g C o m mitt e e c h art er. 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F  T E R M S  
 
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
1 L  
fir st li n e 
2 L  
s e c o n d li n e  
A D A  
a nti -dr u g  a nti b o d y, al s o c all e d a nti -t h er a p e uti c a nti b o d y 
A E  
a d v er s e e v e nt  
A L K  
a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e  
A L K A TI  
A L K -alt er n ati v e tr a n s cri pti o n i niti ati o n  
A L P  
al k ali n e p h o s p h at a s e  
A L T ( S G P T)  
al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e  
A N C  
a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt  
A S T ( S G O T)  
a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e  
A U C  
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n – ti m e c ur v e 
BI D  
t wi c e d ail y 
B M L  
b el o w m e a s ur a bl e li mit  
b T M B  
bl o o d t u m or m ut ati o n al b ur d e n  
B U N  
bl o o d ur e a nitr o g e n  
B W FI  
b a ct eri o st ati c w at er f or i nj e cti o n  
C A D 4  
c ar b a m o yl -p h o s p h at e s y nt h et a s e  2, a s p art at e 
tr a n s c ar b a m yl a s e, a n d di h y dr o or ot a s e 
C B C  
c o m pl et e bl o o d c o u nt  
C B R  
cli ni c al b e n efit r at e  
C F R  
C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s  
C H F  
c o n g e sti v e h e art f ail ur e  
CI  
c o nfi d e n c e i nt er v al  
CI S H  
c hr o m o g e ni c i n sit u h y bri di z ati o n  
C K  
cr e ati n e ki n a s e  
C LI A  
Cli ni c al L a b or at or y I m pr o v e m e nt A m e n d m e nt s  
C m a x  
m a xi m u m c o n c e ntr ati o n o b s er v e d  
C mi n  
mi ni m u m c o n c e ntr ati o n o b s er v e d  
C M P  
c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e  
C O S MI C  
C at al o g u e of S o m ati c M ut ati o n s i n C a n c er  
C P K  
cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e  
C R  
c o m pl et e r e s p o n s e 
C R C  
c ol or e ct al c a n c er  
C R F  
C a s e R e p ort F or m  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
C R O  
c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n  
C R P  
C -r e a cti v e pr ot ei n 
C R S  
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e  
C T  
c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
C T L A 4  
c yt ot o xi c T -l y m p h o c yt e-a s s o ci at e d pr ot ei n 4  
ct D N A  
cir c ul ati n g t u m or D N A  
c u S C C  
c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a  
D C R  
di s e a s e c o ntr ol r at e  
DI LI  
dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y 
d M M R  
d efi ci e nt mi s m at c h r e p air  
D O R  
d ur ati o n of r e s p o n s e  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E C G  
El e ctr o c ar di o gr a m  
E C H O  
E c h o c ar di o gr a m  
E C O G P S  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e 
St at u s  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E G F R  
e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or  
E M L 4  
e c hi n o d er m mi cr ot u b ul e -a s s o ci at e d pr ot ei n -li k e 4  
E O R T C  
E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or t h e R e s e ar c h a n d 
Tr e at m e nt of C a n c er  
E R K  
e xtr a c ell ul ar si g n al -r e g ul at e d ki n a s e 
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F F P E  
f or m ali n-fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d  
FI S H  
fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n 
F S H  
f olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e  
G -C S F  
gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
G G T  
g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e  
G H S  
gl o b al h e alt h st at u s  
GI  
G a str oi nt e sti n al  
H B c A b  
h e p atiti s B c or e a nti b o d y  
H B s A b  
h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y  
H B s A g  
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n  
H B V  
h e p atiti s B vir u s  
h C G  
h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o p hi n  
H C V  
h e p atiti s C vir u s  
H E R 2  
h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or 2  
H F S A  
H e art F ail ur e S o ci et y of A m eri c a  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H R  
h a z ar d r ati o  
H R Q o L  
h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e 
I B 
I n v e sti g at or Br o c h ur e 
I C 
i m m u n e c ell s 
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n 
I H C 
I m m u n o hi st o c h e mi str y 
I L D 
i nt er stiti al l u n g di s e a s e 
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( a p pli c ati o n) 
I N R 
I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o 
I R C 
I n d e p e n d e nt R e vi e w C o m mitt e e 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R R 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
I W R S 
i nt er a cti v e w e b r e s p o n s e s y st e m 
K A  
K er at o a c a nt h o m a  
L P L V  
l a st p ati e nt, l a st vi sit 
L V E F  
l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n  
M A P K  
mit o g e n -a cti v at e d pr ot ei n ki n a s e  
M b  
M e g a b a s e  
M e d D R A  
M e di c al Di cti o n ar y f or R e g ul at or y A cti viti e s  
M E K  
M A P K/ E R K ki n a s e  
M M R  
mi s m at c h r e p air  
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
M SI  
mi cr o s at ellit e i n st a bilit y  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
M SI -H  
M SI -hi g h  
m U C  
m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a  
M U G A  
m ulti pl e -g at e d a c q ui siti o n ( s c a n)  
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  
N G S  
n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g  
N S C L C  
n o n -s m all c ell l u n g c a n c er  
N Y H A  
N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n  
O C T  
o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y  
O R R  
o v er all r e s p o n s e r at e 
O S  
o v er all s ur vi v al  
1 -y e ar O S  
o n e -y e ar s ur vi v al r at e  
P C R  
p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n  
P D  
pr o gr e s si v e di s e a s e  
P D -1  
pr o gr a m m e d d e at h -1  
P D -L 1  
pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1 
P E T  
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( s c a n)  
P F  
p h y si c al f u n cti o n  
P F S  
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
P O  
p er o s, or all y  
P O L D 1  
p ol y m er a s e d elt a 1  
P O L E  
p ol y m er a s e e p sil o n  
P R  
p arti al r e s p o n s e  
P R O  
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e 
P T C H -1  
pr ot ei n p at c h e d h o m ol o g -1 ( g e n e)  
R E CI S T  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s  
R F  
r ol e f u n cti o ni n g 
R T -P C R  
r e al-ti m e p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n 
R V O  
r eti n al v ei n o c cl u si o n 
S A E  
s eri o u s a d v er s e e v e nt  
S A P  
st ati sti c al a n al y si s pl a n  
S C DI  
S ar a h C a n n o n D e v el o p m e nt I n n o v ati o n s  
S C RI  
S ar a h C a n n o n R e s e ar c h I n stit ut e  
S D  
st a bl e di s e a s e  
S L S  
s o di u m l a ur yl s ulf at e  
S M O  
s m o ot h e n e d ( g e n e)  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
S T R N  
Stri ati n  
T KI  
t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or 
T m a x  
ti m e t o m a xi m u m c o n c e ntr ati o n 
T M B  
t u m or m ut ati o n al b ur d e n 
T S H  
t h yr oi d sti m ul ati n g h or m o n e 
t T M B 
ti s s u e t u m or m ut ati o n al b ur d e n 
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
U S PI  
U. S. P a c k a g e I n s ert  
V A F  
v ari a nt all el e fr e q u e n c y  
W C B P  
w o m a n of c hil d b e ari n g p ot e nti al  
W E S  
w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g  
W G S  
w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 1  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
M O L E C U L A R A L T E R A TI O N S A N D T A R G E T E D T H E R A PI E S I N 
C A N C E R  
D uri n g t h e l a st 2 5 y e ar s, m ar k e dl y i m pr o v e d u n d er st a n di n g of t h e m ol e c ul ar bi ol o g y of 
n e o pl a si a h a s hi g hli g ht e d t h e di v er sit y of m e c h a ni s m s c a p a bl e of dri vi n g t h e c a n c er c ell.  
C a n c er t y p e s o n c e vi e w e d a s b ei n g r el ati v el y h o m o g e n e o u s, s u c h a s c ol o n c a n c er or 
a d e n o c ar ci n o m a of t h e l u n g, ar e n o w k n o w n t o c o nt ai n m ulti pl e s u bt y p e s d efi n e d b y 
s p e cifi c m ol e c ul ar g e n eti c a b err ati o n s.  T hi s m ol e c ul ar s u b -t y pi n g of c a n c er h a s e n a bl e d 
r efi n e m e nt of pr o g n o si s e sti m at e s a n d h a s al s o s p urr e d t h e d e vel o p m e nt of t ar g et e d 
t h er a pi e s (i m ati ni b, rit u xi m a b, tr a st u z u m a b, cri z oti ni b, a n d v e m ur af e ni b) dir e ct e d at 
criti c al t ar g et s d efi n e d o n a m ol e c ul ar b a si s, r at h er t h a n b y c a n c er pri m ar y sit e or 
hi st ol o g y.  
C urr e ntl y, t ar g et e d a g e nt s ar e a p pr o v e d f or u s e i n s p e cifi c c a n c er t y p e s ( a s d ef i n e d b y 
pri m ar y sit e), or a s u b s et of t h at p o p ul ati o n h ar b ori n g t h e s p e cifi c m ol e c ul ar alt er ati o n.  
U s u all y, t ar g et e d a g e nt s h a v e b e e n a p pr o v e d i n t h e c a n c er t y p e s t h at m o st fr e q u e ntl y 
c arr y t h e s p e cifi c m ol e c ul ar t ar g et.  H o w e v er, it i s n o w cl e ar t h at m ol e c ul ar alt er ati o n s 
c a n b e f o u n d i n c a n c er s fr o m ot h er pri m ar y sit e s, alt h o u g h oft e n at l o w i n ci d e n c e l e v el s.  
T h e p ot e nti al t h er a p e uti c i m p ort a n c e of t h e s e a b n or m aliti e s i s n ot cl e ar, alt h o u g h 
a n e c d ot al r e p ort s h a v e d o c u m e nt e d a cti vit y wit h t h e i n v e sti g ati o n al u s e of a p pr o pri at e 
t ar g et e d t h er a p y ( C a p p u z z o et al. 2 0 0 6; M a s a g o et al. 2 0 0 9; L o R u s s o et al. 2 0 1 1; 
M a s a g o et al. 2 0 1 1;  K ell y et al. 2 0 1 2;  Mi n or et al. 2 0 1 2).  T h e r el ati v e r arit y of t h e s e 
alt er ati o n s ( u s u all y  5 %) i n a n y s p e cifi c c a n c er t y p e h a s m a d e it diffi c ult t o i d e ntif y 
s uffi ci e nt p ati e nt s f or cli ni c al tri al s.  
N o v el i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s t h at u s e t h e b o d y’ s a d a pti v e i m m u n e s y st e m t o 
s el e cti v el y t ar g et c a n c er c ell s h a v e b e e n s h o w n t o d e m o n str at e a nti -t u m or effi c ac y i n a 
wi d e v ari et y of t u m or s, i n cl u di n g m el a n o m a, bl a d d er, a n d l u n g c a n c er.  T h e s e a g e nt s a ct 
b y bl o c ki n g t h e t y p e 1 T h el p er i m m u n e -r e pr e s si v e pr o gr a m m e d c ell d e at h 1 ( P D-1) 
p at h w a y vi a a nti b o di e s t o P D -1 or it s li g a n d s ( e. g., pr o gr a m m e d d e at h -li g a n d 1 [ P D-L 1]).  
V ari o u s m ol e c ul a r a b n or m aliti e s, s u c h a s P D-L 1 e x pr e s si o n l e v el s ( G etti n g er et al. 
2 0 1 6), t u m or m ut ati o n al b ur d e n ( Ri z vi et al. 2 0 1 5; S n y d er et al. 2 0 1 4; J o h n s o n et al. 
2 0 1 6; B al ar et al. 2 0 1 7; G a n d ar a et al. 2 0 1 7; K o w a n et z et al. 2 0 1 7; R o s e n b er g et al. 
2 0 1 7) a n d d efi ci e n ci e s i n mi s m at c h r e p air e n z y m e s ( M e h n ert et al. 2 0 1 6; L e et al. 2 0 1 5), 
h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h a n e n h a n c e d a nti -t u m or r e s p o n s e t o i m m u n e c h e c k p oi nt 
i n hi bit or s. 
Wit h t h e r e c o g niti o n of t h e i m p ort a n c e of m ol e c ul ar t u m or a b n or m aliti e s i n i d e ntif yi n g 
p ot e nti all y eff e cti v e tr e at m e nt, n u m er o u s pl atf or m s h a v e b e e n d e v el o p e d t o s ur v e y t h e 
c a n c er c ell g e n o m e a n d d et e ct criti c al m ol e c ul ar alt er ati o n s.  Wit h i n cr e a s e d m ol e c ul ar 
pr ofili n g, g e n e alt er ati o n s f or w hi c h a t ar g et e d a g e nt e xi st s, or w hi c h ar e a s s o ci at e d wi t h  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
i m pr o v e d effi c a c y of c a n c er i m m u n ot h er a pi e s, ar e b ei n g i d e ntifi e d m or e fr e q u e ntl y i n 
t u m or t y p e s f or w hi c h t h e s e a g e nt s ar e c urr e ntl y n ot a p pr o v e d.  T h e s e fi n di n g s pr e s e nt a 
n e w o p p ort u nit y t o t e st t h e effi c a c y of c urr e ntl y a v ail a bl e t ar g et e d a g e nt s a n d 
i m m u n ot h er a pi e s, b a s e d o n t h e pr e s e n c e of t h e s p e cifi c t ar g et r at h er t h a n t u m or 
pri m ar y  sit e.  
1. 2  
B A C K G R O U N D O N T H E T H E R A P E U TI C A G E N T S  
1. 2. 1  
Tr a st u z u m a b ( H er c e pti n )/ P ert u z u m a b ( P erj et a) ( Tr e at m e nt 
Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt ) 
H u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or 2 ( H E R 2) -t ar g et e d t h er a p y h a s m ar k e dl y i m pr o v e d t h e 
t h er a p y of p ati e nt s wit h H E R 2-p o siti v e br e a st c a n c er.  T h e a d diti o n of tr a st u z u m a b, a 
H E R 2 -t ar g et e d m o n o cl o n al a nti b o d y, t o st a n d ar d c h e m ot h er a p y h a s s u b st a nti all y 
i m pr o v e d s ur vi v al i n th e a dj u v a nt a n d m et a st ati c s etti n g s ( Sl a m o n et al. 2 0 0 1; 
Sl a m o n  et  al. 2 0 1 1).  R e c e ntl y, t h e u s e of tr a st u z u m a b wit h p ert u z u m a b, a n a nti b o d y 
t ar g eti n g a diff er e nt p orti o n of t h e H E R 2 r e c e pt or, h a s pr o v e n m or e eff e cti v e t h a n 
tr e at m e nt wit h tr a st u z u m a b al o n e, s u g g e sti n g a m or e c o m pl ete bl o c k a d e of t h e H E R 2 
si g n ali n g p at h w a y ( B a s el g a et al. 2 0 1 0; B a s el g a et al. 2 0 1 2).  B e n efit s of H E R 2 -t ar g et e d 
t h er a p y h a v e al s o b e e n d e m o n str at e d i n H E R 2-o v er e x pr e s si n g g a stri c a n d 
g a str o e s o p h a g e al a d e n o c ar ci n o m a s ( V a n C ut s e m et  al. 2 0 0 9).  
At pr e s e nt, t h e di a g n o sti c t e st s t h at m o st a c c ur at el y pr e di ct r e s p o n si v e n e s s t o 
H E R 2 -t ar g et e d t h er a p y ar e t h e m e a s ur e m e nt of H E R 2 o v er e x pr e s si o n/ a m plifi c ati o n b y 
fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n ( FI S H) ( L e b e a u et al. 2 0 0 1) a n d str o n gl y p o siti v e 
st ai ni n g ( 3  ) b y i m mu n o hi st o c h e mi str y (I H C).  R e c e ntl y, H E R 2 m ut ati o n s h a v e al s o 
b e e n i d e ntifi e d a s m or e p ati e nt s h a v e c o m pr e h e n si v e m ol e c ul ar pr ofili n g of t h eir t u m or s.  
T h e si g nifi c a n c e of H E R 2 m ut ati o n s i s n ot cl e ar, alt h o u g h t h er e ar e a n e c d ot al r e p ort s of 
r e s p o n s e s t o tr ast u z u m a b i n p ati e nt s wit h H E R 2 -m ut at e d n o n -s m all c ell l u n g c a n c er 
( N S C L C) ( C a p p u z z o et al. 2 0 0 6). 
S e e t h e Tr a st u z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e a n d P ert u z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or a d diti o n al d et ail s. 
1. 2. 2  
Erl oti ni b ( T ar c e v a ) ( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) 
Erl oti ni b, a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( E G F R) t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or, i s 
c urr e ntl y a p pr o v e d f or tr e at m e nt of p ati e nt s wit h a d v a n c e d r el a p s e d N S C L C or 
p a n cr e ati c c a n c er ( al s o r ef er t h e T ar c e v a  U. S. P a c k a g e I n s ert).  Alt h o u g h erl oti ni b w a s  
ori gi n all y t e st e d a n d a p pr o v e d i n a n u n s el e ct e d N S C L C p o p ul ati o n, s u b s e q u e nt st u di e s 
d e m o n str at e d m ar k e d a cti vit y i n t h e s u b s et of p ati e nt s wit h a n E G F R -a cti v ati n g m ut ati o n 
(L y n c h et al. 2 0 0 4 ).  I n t h e s e p ati e nt s, fir st-li n e ( 1 L) tr e at m e nt wit h a n E G F R-t ar g et e d 
a g e nt i s m or e eff e cti v e t h a n st a n d ar d 1 L  c h e m ot h er a p y ( M a e m o n d o et al. 2 0 1 0 ).  
E G F R -a cti v ati n g m ut ati o n s h a v e b e e n o b s er v e d i n a n u m b er of ot h er c a n c er t y p e s; t h e 
si g nifi c a n c e of t h e s e m ut ati o n s i s u n cl e ar, alt h o u g h c a s e r e p ort s h a v e d e m o n str at e d 
r es p o n s e t o E G F R i n hi biti o n ( M a s a g o et al. 2 0 0 9 ; M a s a g o et al. 2 0 1 1 ).   

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
I n N S C L C, E G F R T KI s h a v e s h o w n hi g h r at e s of r e s p o n s e i n p ati e nt s wit h E G F R-
a cti v ati n g m ut ati o n s.  S o m e a s s o ci ati o n of erl oti ni b a cti vit y wit h g e n e c o p y n u m b er h a s 
b e e n d e m o n str at e d i n N S C L C, b ut t hi s a s s o ci ati o n a s w ell a s E G F R o v er e x pr e s si o n i s 
r el ati v el y w e a k c o m p ar e d t o t h e pr e di cti v e p o w er of E G F R-a cti v ati n g m ut ati o n s ( Hir s c h 
et al. 2 0 0 8; F or b e s et al. 2 0 1 0).  
S e e t h e Erl oti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s.  
1. 2. 3  
V e m ur af e n i b ( Z el b or af)/ C o bi m eti ni b ( C ot elli c) ( Tr e at m e nt 
Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt)  
I n m el a n o m a, t h e V 6 0 0 E m ut ati o n i s t h e m o st c o m m o n m ut ati o n of t h e B R A F g e n e, a n d 
t hi s m ut ati o n i s hi g hl y c orr el at e d wit h a cti vit y of v e m ur af e ni b.  Ot h er l e s s c o m m o n B R A F 
m ut ati o n s  ar e of u n c ert ai n si g nifi c a n c e, alt h o u g h t h e a cti vit y of v e m ur af e ni b a p p e ar s t o 
b e l o w er.  B R A F V 6 0 0 E m ut ati o n s h a v e al s o b e e n s e e n i n a v ari et y of ot h er c a n c er 
t y p e s ( F or b e s et al. 2 0 1 0; P a k n e s h a n et al. 2 0 1 3; P et er s et al. 2 0 1 3; Xi n g et al. 2 0 1 3); 
t h e cli ni c al si g nifi c a n c e of B R A F m ut ati o n s i n t h e s e ot h er t u m or t y p e s i s al s o u n cl e ar. 
V e m ur af e ni b, a B R A F ki n a s e i n hi bit or, h a s b e e n a p pr o v e d f or tr e at m e nt of u nr e s e ct a bl e 
or m et a st ati c m el a n o m a s h ar b ori n g B R A F V 6 0 0 E m ut ati o n s.  I n t hi s s u b s et of 
m el a n o m a p ati e nt s, v e m ur af e ni b pr o d u c e d a 4 8 % r e s p o n s e r at e a n d a m ar k e d s ur vi v al 
b e n efit w h e n c o m p ar e d t o st a n d ar d tr e at m e nt wit h d a c ar b a zi n e ( C h a p m a n et al. 2 0 1 1).  
I n c o ntr a st, v e m ur af e ni b h a s n o a cti vit y a g ai n st m el a n o m a s t h at d o n ot h a v e B R A F 
m ut ati o n s.  
C o bi m eti ni b i n c o m bi n ati o n wit h v e m ur af e ni b h a s b e e n a p pr o v e d i n t h e U. S. f or u s e i n 
u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c m el a n o m a wit h a B R A F V 6 0 0 E or V 6 0 0 K m ut ati o n.   
C o bi m eti ni b i s a r e v er si bl e i n hi bit or of mit o g e n -a cti v at e d pr ot ei n ki n a s e 
( M A P K)/ e xtr a c ell ul ar sig n al -r e g ul at e d ki n a s e M E K 1 a n d M E K 2.  M E K pr ot ei n s ar e 
u p str e a m r e g ul at or s of t h e e xtr a c ell ul ar si g n al -r e g ul at e d ki n a s e ( E R K) p at h w a y, w hi c h 
pr o m ot e s c ell ul ar pr olif er ati o n.  B R A F V 6 0 0 E a n d V 6 0 0 K m ut ati o n s r e s ult i n c o n stit uti v e 
a cti v ati o n of t h e B R A F p at h w a y, w hi c h i n cl u d e s M E K 1 a n d M E K 2.  C o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b t ar g et t w o diff er e nt ki n a s e s i n t h e R A S/ 3 1 0 R A F/ M E K/ E R K p at h w a y.  
C o m p ar e d t o eit h er dr u g al o n e, c o -a d mi ni str ati o n of c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b 
r e s ult e d i n i n cr e a s e d a p o pt o si s i n vitr o a n d re d u c e d t u m or gr o wt h i n m o u s e i m pl a nt ati o n 
m o d el s of t u m or c ell li n e s h ar b ori n g B R A F V 6 0 0 E m ut ati o n s.  C o bi m eti ni b al s o 
pr e v e nt e d v e m ur af e ni b -m e di at e d gr o wt h e n h a n c e m e nt of a wil d -t y p e B R A F t u m or c ell 
li n e i n a n i n vi v o m o u s e i m pl a nt ati o n m o d el.  T h e G O 2 8 1 4 1 ( c o B RI M)  st u d y e v al u at e d 
t h e a d diti o n of c o bi m eti ni b t o v e m ur af e ni b i n a d v a n c e d B R A F V 6 0 0-m ut at e d m el a n o m a 
p ati e nt s a n d d e m o n str at e d a n i m pr o v e m e nt i n t h e ti m e u ntil t h e di s e a s e w or s e n s 
( pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al [ P F S]) at 1 2. 3 m o nt h s v er s u s 7. 2 m o nt h s ( L ar ki n et al. 2 0 1 5 ) 
a n d i n o v er all s ur vi v al ( O S) at 2 2. 3  m o nt h s v er s u s 1 7. 4 m o nt h s i n t h e 
c o bi m eti ni b  pl u s  v e m ur af e ni b a n d v e m ur af e ni b  pl u s  pl a c e b o ar m s, r e s p e cti v el y (At ki n s o n 
et al. 2 0 1 5 ). 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
S e e t h e V e m ur af e ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d C o bi m eti ni b I n v e s ti g at or’ s Br o c h ur e 
f or a d diti o n al d et ail s. 
1. 2. 4  
Vi s m o d e gi b ( Eri v e d g e ) ( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) 
Vi s m o d e gi b, a s m all m ol e c ul e i n hi bit or of t h e h e d g e h o g p at h w a y, h a s b e e n a p pr o v e d f or 
tr e at m e nt of a d ult p ati e nt s wit h m et a st ati c b a s al c ell c ar ci n o m a or  wit h l o c all y a d v a n c e d 
b a s al c ell c ar ci n o m a t h at h a s r e c urr e d f oll o wi n g s ur g er y ( S e k uli c et al. 2 0 1 2).  I n t h e 
pi v ot al P h a s e II tri al, si n gl e a g e nt tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b pr o d u c e d r e s p o n s e r at e s of 
3 0 % a n d 4 3 % i n p ati e n t s wit h m et a st ati c a n d l o c all y a d va n c e d b a s al c ell c ar ci n o m a, 
r e s p e cti v el y.  D er e g ul ati o n of t h e h e d g e h o g si g n ali n g p at h w a y h a s b e e n i d e ntifi e d i n t h e 
v a st m aj orit y of b a s al c ell c ar ci n o m a s, e x pl ai ni n g t h e hi g h l e v el of a cti vit y of vi s m o d e gi b 
i n t hi s m ali g n a n c y.  M ut ati o n s i n s m o ot h e n e d ( SM O) or pr ot ei n p at c h e d h o m ol o g -1 
( P T C H-1) l e a d t o c o n stit uti v e a cti v ati o n of t h e h e d g e h o g p at h w a y.  T h e s e m ut ati o n s, 
alt h o u g h r ar e, h a v e b e e n i d e ntifi e d i n m ulti pl e ot h er t u m or t y p e s, i n w hi c h t h e y ar e of 
u n d et er mi n e d t h er a p e uti c si g nifi c a n c e ( F or b e s et  al . 2 0 1 0; W a n g et al. 2 0 1 3).  
S e e t h e Vi s m o d e gi b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s.  
1. 2. 5  
Al e cti ni b ( Al e c e n s a ) 
Al e cti ni b i s a ki n a s e i n hi bit or i n di c at e d f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h a n a pl a sti c 
l y m p h o m a ki n a s e ( AL K) -p o siti v e m et a st ati c n o n -s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C) a s 
d et e ct e d b y a  F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A )-a p pr o v e d t e st .  Al e cti ni b w a s  
i n v e sti g at e d i n t w o r a n d o mi z e d, m ulti c e nt er P h a s e III o p e n-l a b el st u di e s i n p ati e nt s wit h 
tr e at m e nt-n ai v e A L K -p o sit i v e a d v a n c e d N S C L C ( St u d y B O 2 8 9 8 4, Cli ni c al Tri al s. g o v 
n u m b er N C T 0 2 0 7 5 8 4 0; N o ki h ar a et al. 2 0 1 6).  P ati e nt s w e r e r a n d o mi z e d 1: 1 t o r e c ei v e 
eit h er al e cti ni b or cri z oti ni b.  I n t h e s e tri al s, al e cti ni b d e m o n str at e d s u p eri or effi c a c y a n d 
l o w er t o xi cit y i n pri m ar y tr e at m e nt of A L K -p o siti v e N S C L C c o m p ar e d t o cri z oti ni b ( Hi d a 
et al. 2 0 1 7; P et er s et al. 2 0 1 7).  T h e m o st c o m m o n A L K r e arr a n g e m e nt i n N S C L C, 
e c hi n o d er m mi cr ot u b ul e -a s s o ci at e d pr ot ei n -li k e 4 ( E M L 4-A L K), h a s al s o b e e n r e p ort e d 
i n v ari o u s ot h er t u m or t y p e s, i n cl u di n g 2. 4 % r e p ort e d i n br e a st a n d c ol or e ct al c a n c er s 
(Li n et al. 2 0 0 9 ; H all b er g a n d P al m er 2 0 1 3 ).  I n di vi d u al c a s e s f or s u c c e s sf ul tr e at m e nt of 
p ati e nt s wit h a n stri ati n ( S T R N) -A L K or c ar b a m o yl -p h o s p h at e s y nt h et a s e 2, a s p art at e 
tr a n s c ar b a m yl a s e, a n d di h y dr o or ot a s e ( C A D)-A L K g e n e r e arr a n g e m e nt u si n g T KI s 
t ar g eti n g A L K h a v e b e e n d e s cri b e d i n t h yr oi d c a n c er or c ol or e ct al c ar ci n o m a, 
r e s p e cti v el y (P ér ot et al. 2 0 1 4 ; A m at u et al. 2 0 1 5 ).  A d diti o n all y, al e cti ni b h a s s h o w n t o 
b e a cti v e o n A L K a cti v ati n g p oi nt m ut ati o n s li k e F 1 1 7 4 L, R 1 2 7 5 Q i n c ell li n e d eri v e d 
m o d el s ( S a k a m ot o et al. 2 0 1 1 ).  M o st p ut ati v e A L K-a cti v ati n g m ut ati o n s ar e s u g g e st e d 
t o r e si d e i n t h e ki n a s e d o m ai n (Y a u et al. 2 0 1 5 ).  N e xt t o A L K g e n e r e arr a n g e m e nt s a n d 
m ut ati o n s, al s o A L K c o p y n u m b er g ai n a n d a m plifi c ati o n h a v e b e e n d e s cri b e d t o o c c ur 
i n v ari o u s t u m or t y p e s, ar e a s s o ci at e d wit h p o or o ut c o m e i n C R C, a n d it w a s pr o p o s e d 
t h at A L K hi g h c o p y n u m b er s pr e di ct s e n siti vit y t o A L K T KI i n N S C L C ( S ali d o et al. 2 0 1 1; 
K h a dij a et al. 2 0 1 2; B a vi et al.  2 0 1 3; Zit o M ari n o et al. 2 0 1 6).  F urt h er m or e, a n A L K 
v ari a nt ( A L K A TI) h a s b e e n r e p ort e d t o r e s ult i n o v er e x pr e s si o n of A L K pr ot ei n i n 1 1 % of 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
m el a n o m a p ati e nt s a n d e vi d e n c e of t u m or s hri n k a g e i n r e s p o n s e t o A L K T KI s u g g e st s 
s e n siti vit y of t h e s e t u m or s t o A L K i n hi bit or s ( Wi e s n er et al. 2 0 1 5).  A  P h a s e II tri al 
( Cli ni c al Tri al s. g o v n u m b er N C T 0 2 1 8 6 8 2 1) e v al u ati n g c eriti ni b i n n o n-N S C L C p ati e nt s 
h ar b ori n g A L K or R O S 1 g e n eti c alt er ati o n s, or A L K o v er e x pr e s si o n, i s c urr e ntl y o n g oi n g.  
S e e t h e Al e cti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s. 
1. 2. 6  
At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ) 
At e z oli z u m a b i s a h u m a ni z e d i m m u n o gl o b uli n (I g) G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s 
P D -L 1 a n d i n hi bit s t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D -L 1 a n d it s r e c e pt or s, P D -1 a n d B 7 -1 ( al s o 
k n o w n a s C D 8 0), b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T  c ell s.  
T h er a p e uti c bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y at e z oli z u m a b h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e t h e 
m a g nit u d e a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d 
a nti -tu m or a cti v it y ( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6).  At e z oli z u m a b h a s 
mi ni m al  bi n di n g t o F c  r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g d et e ct a bl e F c-eff e ct or f u n cti o n a n d 
a s s o ci at e d a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a, n o n-s m all c ell l u n g 
c a n c er, s m all -c ell l u n g c a n c er, he p at o cell ul ar c arci n o m a, a n d mel a n o m a . 
Ur ot h eli al C ar ci n o m a  
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e s f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d  or  m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or 
f oll o wi n g pl ati n u m-c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y or h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n wit hi n 
1 2  m o nt h s of n e o a dj u v a nt or a dj u v a nt tr e at m e nt wit h pl ati n u m -c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y, 
or f or p ati e nt s w h o ar e n ot eli gi bl e f or ci s pl ati n -c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y a n d w h o s e 
t u m or s e x pr e s s P D-L 1 ( P D-L 1 st ai n e d t u m or -i nfiltr ati n g i m m u n e c ell s [I C] c o v eri n g   5 % 
of t h e t u m or ar e a)  or ar e n ot eli gi bl e f or a n y pl ati n u m -c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y 
r e g ar dl e s s of l e v el of t u m or P D-L 1 e x pr e s si o n.  T hi s i n di c ati o n i s a p pr o v e d u n d er 
a c c el er at e d a p pr o v al b a s e d o n t u m or r e s p o n s e r at e a n d d ur a bilit y of r e s p o n s e.  
C o nti n u e d a p pr o v al f or t hi s i n di c ati o n m a y b e c o nti n g e nt u p o n v erifi c ati o n a n d 
d e s cri pti o n of cli ni c al b e n efit i n c o nf ir m at or y tri al s. 
L u n g C a n c er  
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e s f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h 
m et a st ati c N S C L C w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g or f oll o wi n g 
pl ati n u m -c o nt ai ni n g c h e m ot h er a p y.   P ati e nt s wit h N S C L C w h o h a v e E G F R or A L K 
g e n o mi c t u m or a b err ati o n s s h o ul d h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n F D A -a p pr o v e d t h er a p y 
f or t h e s e a b err ati o n s pri or t o r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  At e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
b e v a ci z u m a b, p a clit a x el, a n d c ar b o pl ati n, i s al s o a p pr o v e d f or t h e 1 L tr e at m e nt of a d ult 
p ati e nt s wit h m et a st ati c n o n -s q u a m o u s N S C L C wit h n o E G F R or A L K g e n o mi c t u m or 
a b err ati o n s .  At e z oli z u m a b i s al s o a p pr o v e d  f or t h e 1 L  tr e at m e nt of a d ult p ati e nt s wit h 
e xt e n si v e -st a g e s m all c ell l u n g c a n c er i n c o m bi n ati o n wit h c ar b o pl ati n a n d et o p o si d e . 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
H e p at o c ell ul ar  c ar ci n o m a  
Ate z oli z u m a b, i n c o m bi n ati o n wit h be v a ci z u m a b, is i n di c ate d f or t he tre at me nt of 
p atie nts wit h u nrese ct a ble he p at o cell ul ar c ar ci n o m a  w h o h a ve n ot re cei ve d pri or 
s yste mi c t her a p y.  
M el a n o m a  
Ate z oli z u m a b, i n c o m bi n ati o n wit h c o bi meti ni b a n d ve m ur afe ni b, is i n di c ate d f or t he 
tre at me nt of p atie nts wit h B R A F V 6 0 0 m ut ati o n -p ositi ve u nrese ct a ble or met ast ati c 
mel a n o m a.  
1. 2. 7  
At e z oli z u m a b i n P ati e nt s wit h El e v at e d T u m or M ut ati o n al 
B ur d e n  
A gr o wi n g b o d y of e vi d e n c e p oi nt s t o hi g h er t u m or m ut ati o n a l b ur d e n b ei n g c orr el at e d 
wit h b ett er cli ni c al o ut c o m e s wit h c h e c k p oi nt i n hi bit or t h er a pi e s.  T h e hi g h er m ut ati o n al 
b ur d e n i n t h e s e t u m or s li k el y pr o d u c e s a n arr a y of i m m u n o g e ni c n e o a nti g e n s t h at 
r e n d er s gr e at er s e n siti vit y t o t h e eff e ct s of t h e i m m u n e s y st e m ( S c h u m a c h er a n d 
S c hr ei b er 2 0 1 5).  A st u d y i n N S C L C s h o w e d t h at hi g h er n o n s y n o n y m o u s m ut ati o n al 
b ur d e n w a s a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d effi c a c y t o P D -1 P D -L 1 i nt er a cti o n bl o c k a d e i n 
t w o i n d e p e n d e nt c o h ort s ( Ri z vi et al. 2 0 1 5).  F urt h er m or e, it h a s al s o b e en s h o w n t h at 
el e v at e d ti s s u e T M B (t T M B) i s a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d at e z ol i z u m a b effi c a c y i n 
p ati e nt s wit h N S C L C i n 1 L or s e c o n d li n e ( 2 L ) ( K o w a n et z et al. 2 0 1 7).  N ot a bl y, a 
r e c e nt r etr o s p e cti v e st u d y wit h 9 8 7 bi o m ar k er e v al u a bl e p ati e nt s s h o w e d el e v at e d t T M B 
(1 6  m ut ati o n s /m e g a b a s e  [M b ]) i s a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d O R R a n d D O R a m o n g 
p ati e nt s wit h N S C L C, m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a ( m U C ) a n d m el a n o m a ( L e gr a n d et 
al. 2 0 1 8).  T hi s eff e ct w a s s h o w n t o b e i n d e p e n d e nt of t h e n u m b er of li n e s of t h er a p y.  
At e z oli z u m a b h a s al s o s h o w n i m pr o v e d effi c a c y i n 1 L a n d 2 L  N S C L C p ati e nt s wit h 
el e v at e d bl o o d T M B ( b T M B) ( G a n d ar a et al. 2 0 1 7; V el c h eti et a l. 2 0 1 8).  I n 1 L N S C L C 
p ati e nt s, i nt eri m d at a s h o w e d t h at m e di a n P F S f or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s w a s 
9. 5 v s 2. 8 m o nt h s f or b T M B hi g h (   1 6 m ut ati o n s) v s l o w (   1 6 m ut ati o n s); h a z ar d r ati o 
(H R ), 0. 4 9 ( 9 0 % c o nfi d e n c e i nt er v al [ CI ], 0. 2 3, 1. 0 4; P  0. 1 1).  F urt h er m or e, P F S H R s 
i m pr o v e d a s b T M B s c or e s i n cr e a s e d, f urt h er d e m o n str ati n g t h e bi ol o gi c al cli ni c al 
r el e v a n c e of b T M B a s a pr e di cti v e bi o m ar k er ( V el c h eti et al. 2 0 1 8).   
A d diti o n all y, a hi g h er m ut ati o n al b ur d e n h a s b e e n s h o w n t o c orr el at e wit h a hi g h er r at e 
of r e s p o n s e i n m el a n o m a p ati e nt s tr e at e d wit h a nti -c yt ot o xi c T -l y m p h o c yt e-a s s o ci at e d 
pr ot ei n 4 ( C T L A -4) t h er a pi e s ( S n y d er et al. 2 0 1 4).  A n d el e v at e d m ut ati o n al b ur d e n h a s 
b e e n s h o w n t o b e a s s o ci at e d wit h i m pr o v e d at e z ol i z u m a b effi c a c y i n 1 L 
ci s pl ati n -i n eli gi bl e m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a p ati e nt s a n d i n m et a st ati c ur ot h eli al 
c ar ci n o m a p ati e nt s w h o h a d pr o gr e s s e d o n ci s pl ati n -b a s e d c h e m ot h er a pi e s ( B al ar et al. 
2 0 1 7; R o s e n b er g et al. 2 0 1 7).   
R e s e ar c h h a s al s o s h o w n t h at mi s m at c h r e p air st at u s ( a s d et er mi n e d b y mi cr o s at ellit e 
i n st a bilit y l e v el s) c o ul d b e a pr e di ct or of effi c a c y of i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e, a s 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
e vi d e n c e d b y gr e at er effi c a c y of a nti P D -1  bl o c k a d e i n c ol or e ct al c a n c er s wit h mi s m a t c h 
r e p air d efi ci e n c y c o m p ar e d t o t u m or s t h at ar e mi s m at c h r e p air pr ofi ci e nt ( L e et al. 2 0 1 5).  
F urt h er m or e, pr e s e n c e of m ut ati o n s i n g e n e s of t h e D N A pr o ofr e a di n g/r e p air s y st e m, 
s u c h a s D N A p ol y m er a s e e p sil o n ( P O L E) or p ol y m er a s e d elt a 1 ( P O L D 1) ar e a s s o ci at e d 
wit h a n el e v at e d t u m or m ut ati o n al b ur d e n a n d i n cr e a s e d e x pr e s si o n of P D -L 1, b ut 
m o stl y a s s o ci at e d wit h a mi cr o s at ellit e st a bl e p h e n ot y p e i n ut eri n e a n d c ol o n c a n c er 
( H o witt et al. 2 0 1 5; C a n c er G e n o m e Atl a s N et w or k 2 0 1 2).  B a s e d o n a c a s e r e p ort of a n 
e n d o m etri al c a n c er p ati e nt r e s p o n di n g t o a P D -1 i n hi bit or, it w a s s u g g e st e d t h at 
pr e s e n c e of P O L E m ut ati o n s m a y i d e ntif y a s u b s et of c a n c er t h at m a y b e r e s p o n si v e t o 
i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e ( M e h n ert et al. 2 0 1 6).  P D-L 1 a m plifi c ati o n h a s b e e n 
s h o w n t o c orr el at e wit h hi g h er P D -L 1 e x pr e s si o n b ot h b y m R N A a n d at pr ot ei n l e v el s 
( Str a u b et al. 2 0 1 6).  Dir e ct c orr el ati o n b et w e e n P D-L 1 a m plifi c ati o n a n d m ut ati o n al 
b ur d e n h a s al s o b e e n r e p ort e d ( B u d c zi e s et al. 2 0 1 6).  A c a s e r e p ort d e s cri b e d a p ati e nt 
wit h m et a st ati c c a n c er of u n k n o w n pri m ar y ori gi n h ar b ori n g m ulti pl e m ut ati o n s a n d P D -
L 1 a m plifi c ati o n s.  T hi s p ati e nt e x p eri e n c e d p arti al r e mi s si o n aft er b ei n g tr e at e d wit h a 
c h e c k p oi nt i n hi bit or ( Gr ö s c h el et al. 2 0 1 6).  T a k e n t o g et h er, t h e s e fi n di n g s i n di c at e t h at 
p ati e nt s wit h P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n m a y b e n efi t fr o m a nti-P D -L 1 tr e at m e nt (I n o u e et 
al. 2 0 1 6).  
S e e t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s.  
1. 3  
R A TI O N A L E F O R C O N D U C TI N G T HI S S T U D Y  
T hi s o p e n -l a b el P h a s e II a tri al will e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y of s e v er al a g e nt s i n 
t u m or t y p e s ot h er t h a n t h eir c urr e nt U nit e d St at e s ( U. S.) F D A -a p pr o v e d i n di c ati o n s.  T h e 
st u d y will f o c u s o n t h e f oll o wi n g m ol e c ul ar p at h w a y s a n d a b n or m aliti e s:  H E R 2; E G F R; 
B R A F; t h e h e d g e h o g p at h w a y; A L K; a n d P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n, d efi ci e nt mi s m at c h 
r e p air ( d M M R), mi cr o s at ellit e i n st a bilit y-hi g h ( M SI -H), el e v at e d t u m or m ut ati o n al b ur d e n 
( T M B), a n d/ or alt er ati o n s of D N A pr o ofr e a di n g/r e p air g e n e s ( e. g., P O L E, P O L D 1).  
M ol e c ul ar alt er ati o n s of e a c h of t h e s e t ar g et s h a v e b e e n r e c o g ni z e d i n m ulti pl e t u m or 
t y p e s i n a d diti o n t o t h e o n e s f or w hi c h t h e dr u g s ar e c urr e ntl y i n di c at e d.  Alt h o u g h 
m ut ati o n s i n s o m e t u m or t y p e s ar e b a s e d o n s m all s a m pl e si z e, T a bl e  1  pr o vi d e s 
e sti m at e s r e g ar di n g t h e fr e q u e n c y of t h e s e alt er ati o n s i n v ari o u s t u m or t y p e s.  T h e ei g ht 
dr u g s t o b e i n cl u d e d i n t hi s tri al t ar g et t h e m ol e c ul ar a b n or m aliti e s d e s cri b e d a b o v e, a n d 
ar e a s f oll o w s:  tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b/ c o bi m eti ni b, 
vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d at e z oli z u m a b.  Tr e at m e nt ar m s f or  tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b, 
erl oti ni b, v e m ur af e ni b/ c o bi m eti ni b a n d vi s m o d e gi b h a v e b e e n cl o s e d t o f urt h er 
e nr oll m e nt.  I n t h e f ut ur e, t hi s pr ot o c ol m a y b e a m e n d e d t o i n cl u d e a d diti o n al dr u g s aft er 
m ar k et a p pr o v al i n s p e cifi c c a n c er t y p e s.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
1. 4  
RI S K/ B E N E FI T A S S E S S M E N T  
T h e m aj orit y of c a n c er s ar e a s s o ci at e d wit h m ol e c ul ar alt er ati o n s t h at d y sr e g ul at e k e y 
o n c o g e ni c p at h w a y s i nfl u e n ci n g c ell gr o wt h a n d s ur vi v al.  K n o wl e d g e of s p e cifi c 
p at h w a y alt er ati o n s h a s i nf or m e d r ati o n al cli ni c al u s e of t ar g et e d a g e nt s.  W h e n a dri v er 
g e n eti c alt er ati o n (i. e., m ut ati o n t h at d y sr e g ul at e s a pr ot ei n o n w hi c h t h e c a n c er c ell 
d e p e n d s) i s i nt er c e pt e d b y a t ar g et e d s m all m ol e c ul e or m o n o cl o n al a nti b o d y, s i g nifi c a nt 
cli ni c al r e s p o n s e s m a y r e s ult.  T h e a cti vit y of t h er a pi e s i n cl u di n g tr a st u z u m a b, 
p ert u z u m a b, v e m ur af e ni b, c o bi m eti ni b, erl oti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d at e z oli z u m a b 
h a s r e s ult e d i n i m pr o v e d cli ni c al o ut c o m e s f or p ati e nt s wit h t u m or s t h at c o nt ai n i d e ntifi e d 
m ol e c ul ar p at h w a y alt er ati o n s.  U s e of t h e s e a g e nt s h a s b e e n st u di e d a n d  a p pr o v e d i n 
t u m or t y p e s h ar b ori n g t h e hi g h e st i n ci d e n c e of t h e s e m ol e c ul ar a b n or m aliti e s.  H o w e v er, 
t h e s e p ot e nti all y a cti o n a bl e m ol e c ul ar p at h w a y alt er ati o n s m a y e xist i n ot h er t u m or 
t y p e s, b ut t h e l o w i n ci d e n c e of t h e s e i d e ntifi e d i n ot h er t u m or t y p e s ha s m a d e st u d y 
diffi c ult d u e t o s m all p ati e nt p o p ul ati o n s a n d t h e n e e d t o s cr e e n l ar g e n u m b er s of 
p ati e nt s.  N e v ert h el e s s, t h er e i s s ci e ntifi c r ati o n al e t o s u p p ort u s e of t ar g et e d a g e nt s i n 
tr e ati n g c a n c er s f or w hi c h a n a cti o n a bl e t ar g et h a s b e e n i d e ntifi e d.  U s e of c a n c er 
m ol e c ul ar pr ofili n g m a y off er a m e a n s t o i m pr o v e t h e c ar e of p ati e nt s wit h c a n c er s ot h er 
t h a n t h e pr e vi o u sl y st u di e d a n d a p pr o v e d i n di c ati o n s.   
P ati e nt s c o n si d er e d f or e nr oll m e nt i n t hi s st u d y will b e t h o s e wit h a d v a n c e d s oli d t u m or s 
w h o s e c a n c er h a s pr o gr e s s e d f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of st a n d ar d of c ar e tr e at m e nt, or 
f or w h o m n o st a n d ar d t h er a p y e xi st s, or f or w h o m t h er a pi e s t h at will c o n v e y cli ni c al 
b e n efit ar e n ot a v ail a bl e a n d/ or ar e n ot s uit a bl e o pti o n s p er t h e tr e ati n g p h y si ci a n' s 
j u d g m e nt, a n d i n w h o m a tri al of t ar g et e d t h er a p y i s c o n si d er e d t h e b e st a v ail a bl e 
tr e at m e nt o pti o n.  P ati e nt s wit h r ar e t u m or t y p e s will b e i n cl u d e d. 
T h e s af et y pl a n f or t hi s st u d y i s d e si g n e d t o e n s ur e p ati e nt s af et y b y utili zi n g i n cl u si o n 
a n d e x cl u si o n crit eri a t h at i s c o n si st e nt wit h t h e k n o w n s af et y pr ofil e s of t h e 
i n v e sti g ati o n al a g e nt s.  A St e eri n g C o m mitt e e c o m p o s e d of m ulti di s ci pli n ar y m e m b er s of 
G e n e nt e c h, S ar a h C a n n o n, a n d e xt er n al e x p ert s will b e s et u p t o r e vi e w s af et y d at a at 
p eri o di c i nt er v al s i n or d er t o i d e ntif y t h e e m er g e n c e of n e w or i n cr e a s e d s af et y si g n al s.  
C o n si d eri n g t h at t h e t o xi cit y pr ofil e of t h e s e a p pr o v e d a g e nt s h a s b e e n w ell 
c h ar a ct eri z e d t o g et h er wit h ri g or o u s m o nit ori n g of t h e k n o w n t o xi citi e s of t h e i n di vi d u al 
a g e nt s, t h e pr o p o s e d st u d y p o s e s a n a c c e pt a bl e ri s k i n t h e s e p ati e nt p o p ul ati o n s.  
1. 4. 1  
C O VI D -1 9 B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  
I n t he setti n g of t he c or o n a vir us dise ase 2 0 1 9 ( C O VI D -1 9) p a n de mi c, p atie nts wit h 
c o m or bi dities, i ncl u di n g t h ose wit h c a ncer, are a m ore v ul ner a ble p o p ul ati o n.  I nfe cti o n 
wit h se vere a c ute res pir at or y s y n dr o me c or o n a vir us 2 ( S A R S -C o V -2) h as bee n 
ass oci ate d  wit h hi g her m or bi dit y a n d m ort alit y i n p atie nts wit h c a ncer i n s o me 
retr os pe cti ve a n al yses.  It is u ncle ar w het her or h o w c a ncer t her a pies s uc h as 
c he m ot her a p y or t ar gete d t her a p y i m p a ct t he i nci de nce or se verit y of C O VI D -1 9.  It is 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
n ot k n o w n w het her a n y of t he a ge nts bei n g i n vesti g ate d i n t his st u d y will i ncre ase t he 
ris k of i nfe cti o n wit h S A R S -C o V -2.   
Per re c o m me n d ati o ns of t he N ati o n al C o m pre he nsi ve C a ncer Net w or k ( N C C N) 
C O VI D -1 9 V a cci n ati o n A d vis or y C o m mittee, C O VI D -1 9  v a cci n ati o n is re c o m me n de d 
f or all p atie nts wit h c a ncer re cei vi n g a cti ve t her a p y (i ncl u di n g i m m u ne c he c k p oi nt 
i n hi bit ors), wit h t he u n derst a n di n g t h at t here are li mite d s afet y a n d effi c ac y d at a i n 
s uc h p atie nts ( N C C N 2 0 2 1; see a d diti o n al i nf or m ati o n f or p atie nts re cei vi n g 
ate z oli z u m a b i n  Se cti o n  1. 4. 2 ).   
N o i nter a cti o ns are e x pecte d wit h t he a v ail a ble C O VI D -1 9 v a cci n ati o ns a n d a n y of t he 
m ole c ules t h at are a cti vel y bei n g a d mi nistere d i n t his st u d y ( tr ast u z u m a b/pert u z u m a b  
a n d ate z oli z u m a b - see a d diti o n al i nf or m ati o n re g ar di n g p atie nts re cei vi n g 
ate z oli z u m a b i n Se cti o n  1. 4. 2 ). 
S ociet y f or I m m u n ot her a p y of C a ncer [ SI T C] a n d N C C N re c o m me n d ati o ns al o n g wit h 
i nstit uti o n al g ui deli nes s h o ul d be use d b y t he i n vesti g at or w he n de ci di n g o n 
a d mi nisteri n g C O VI D -1 9 v a cci nes.  W he n a d mi nistere d, C O VI D -1 9 v a cci nes m ust be 
gi ve n i n a cc or d a nce wit h t he a p pr o ve d or a ut h ori ze d v a cci ne l a bel.  
Re cei pt of t he C O VI D -1 9 v a cci ne is c o nsi dere d a c o nc o mit a nt me di c ati o n a n d s h o ul d be 
d oc u me nte d as s uc h  (see Se cti o n 4. 4 ). 
1. 4. 2  
C O VI D -1 9 B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt f or P ati e nt s R e c ei vi n g 
At e z oli z u m a b  
A p o s si bl e c o n s e q u e n c e of i n hi biti n g t h e P D -1/ P D -L 1 p at h w a y m a y b e t h e m o d ul ati o n of 
t h e h o st i m m u n e r e s p o n s e t o a c ut e i nf e cti o n, w hi c h m a y r e s ult i n i m m u n o p at h ol o g y or 
d y sr e g ul at e d i m m u n e s y st e m d ef e n s e s.  I n n o n cli ni c al m o d el s, P D -1/ P D -L 1 bl o c k a d e 
a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h s eri o u s e x a c er b ati o n of  i nfl a m m ati o n i n t h e s etti n g of 
a c ut e ( a s o p p o s e d t o c hr o ni c) vir al i nf e cti o n wit h l y m p h o c yti c c h ori o m e ni n giti s vir u s 
( Cl o n e 1 3) (Fr e b el  et al. 2 0 1 2).  H o w e v er, t h er e ar e i n s uffi ci e nt a n d i n c o n si st e nt cli ni c al 
d at a t o a s s e s s if o ut c o m e fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s alt er e d b y c a n c er 
i m m u n ot h er a p y. 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a c yt o ki n e - r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s i nt erl e u ki n (I L) -6, I L -1 0, I L -2, a n d 
i nt erf er o n (I F N)- ( M er a d a n d M arti n 2 0 2 0).  W hil e it i s n ot k n o w n, t h er e m a y b e a 
p ot e nti al f or a n i n cr e a s e d ri s k of a n e n h a n c e d i nfl a m m at or y r e s p o n s e if a p ati e nt 
d e v el o p s a c ut e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n w hil e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  At t hi s ti m e, t h er e 
i s i n s uffi ci e nt e vi d e n c e f or c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n at e z oli z u m a b a n d a n i n cr e a s e d 
ri s k of s e v er e o ut c o m e s fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n . 
T h er e m a y b e p ot e nti al s y n er g y or o v erl a p i n cli ni c al a n d r a di ol o gi c f e at ur e s f or 
i m m u n e-m e di at e d p ul m o n ar y t o xi cit y wit h at e z oli z u m a b a n d cli ni c al a n d r a di ol o gi c 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
f e at ur e s f or S A R S-C o V -2 r el at e d i nt er stiti al p n e u m o ni a.  T h u s, i n v e sti g at or s s h o ul d u s e 
t h eir cli ni c al j u d g m e nt w h e n e v al u ati n g a n d m a n a gi n g p ati e nt s wit h p ul m o n ar y 
s y m pt o m s.  
T h er e ar e li mit e d d at a c o n c er ni n g t h e p o s si bl e i nt er a cti o n s b et w e e n c a n c er 
i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt a n d C O VI D-1 9 v a c ci n ati o n, a n d it i s r e c o g ni z e d t h at h u m a n 
i m m u n e r e s p o n s e s ar e hi g hl y r e g ul at e d a n d t h at i m m u n e-m o dif yi n g t h er a pi e s m a y 
p o siti v el y or n e g ati v el y i m p a ct t h e effi c a c y a n d s af et y of C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n ( SI T C  
2 0 2 0) . 
Gi v e n t h e l a c k of cli ni c al d at a , c urr e ntl y n o r e c o m m e n d ati o n s c a n b e m a d e r e g ar di n g t h e 
o pti m al s e q u e n c e of C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i n p ati e nt s w h o ar e r e c ei vi n g c a n c er 
i m m u n ot h er a p y (SI T C 2 0 2 0 ).  F or p ati e nt s e nr olli n g i n t hi s st u d y a n d r e c ei vi n g 
at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a d e ci si o n t o a d mi ni st er t h e v a c ci n e t o a p ati e nt s h o ul d b e 
m a d e o n a n i n di vi d u al b a si s b y t h e i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h t h e p ati e nt.  
I n ali g n m e nt wit h cli ni c al pr a cti c e pr o c e d ur e s, f a ct or s t o c o n si d er w h e n m a ki n g t h e 
i n di vi d u ali z e d d e ci si o n f or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt t o r e c ei v e 
C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  t h e ri s k of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n a n d 
p ot e nti al b e n efit fr o m t h e v a c ci n e, t h e g e n er al c o n diti o n of t h e p ati e nt a n d p ot e nti a l 
c o m pli c ati o n s a s s o ci at e d wit h S A R S -C o V -2 i nf e cti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, a n d t h e 
s e v erit y of C O VI D -1 9 o ut br e a k i n a gi v e n ar e a or r e gi o n.   
2.  
O B J E C TI V E S  
2. 1  
P RI M A R Y O B J E C TI V E  
T h e pri m ar y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y  of tr a st u z u m a b pl u s 
p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d 
at e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d s oli d t u m or s a n d:  1) wit h m ol e c ul ar alt er ati o n s 
( m ut ati o n s, g e n e e x pr e s si o n a b n or m aliti e s, el e v at e d T M B) pr e di cti v e of r e s p o n s e t o o n e 
of  t h e s e a g e nt s, 2) wit h n o pri or a p pr o v e d i n di c ati o n f or u s e of t h e s e a g e nt s, a n d 3) f or 
w h o m t h er a pi e s t h at will c o n v e y cli ni c al b e n efit ar e n ot a v ail a bl e a n d/ or ar e n ot s uit a bl e 
o pti o n s p er t h e tr e ati n g p h y si ci a n' s j u d g m e nt.   
2. 2  
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S  
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of t h e st u d y m e di c ati o n s f or t h e t u m or t y p e s 
st u di e d  
 
T o c oll e ct a n d st or e m ol e c ul ar pr ofili n g d at a of all p ati e nt s tr e at e d i n t hi s st u d y, f or 
t h e p ur p o s e of c orr el ati n g tr e at m e nt r e s p o n s e wit h p att er n s of t u m or g e n eti c 
a b n or m aliti e s  
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
2. 3  
E X P L O R A T O R Y BI O M A R K E R O B J E C TI V E S  
T h e e x pl or at or y bi o m ar k er o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
All di s e a s e c o h ort s:  t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of t h e l e v el s a n d n at ur e of s o m ati c 
t u m or-s p e cifi c m ut ati o n s i d e ntifi e d b y bl o o d -b a s e d n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g 
( N G S) a n d r e s p o n s e t o t h e st u d y m e di c ati o n s (i. e., pr e di cti v e bi o m ar k er s), 
pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e st at e (i. e.,  pr o g n o sti c bi o m ar k er s), a c q uir e d 
r e si st a n c e to t h e st u d y m e di c ati o n s, e vi d e n c e of a cti vit y of t h e st u d y m e di c ati o n s, 
a n d st a n d ar d m e a s ur e s of cli ni c al effi c a c y.  
 
F or s el e ct e d tr e at m e nt ar m s r e q uiri n g ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e 
c oll e cti o n ( all p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b or at e z oli z u m a b):  t o 
p erf or m r etr o s p e cti v e c e ntr al r et e sti n g f or s el e ct e d m ar k er s, t o g e n er at e 
s u p pl e m e nt ar y m ol e c ul ar pr ofili n g d at a , t o p ot e nti all y d e v el o p di a g n o sti c a s s a y s, 
a n d/ or t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of t u m or -s p e cifi c bi o m ar k er s (i. e., m ar k er s  of t h e 
t u m or mi cr o e n vir o n m e nt) a n d r e s p o n s e t o t h er a p y, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
W G S, W E S, R N A s e q u e n ci n g, FI S H, I H C, a n d R T -P C R.  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s:  t o d et er mi n e a n d m o nit or C-r e a cti v e pr ot ei n 
( C R P) a n d t o e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of C R P wit h effi c a c y  
 
2. 4  
E X P L O R A T O R Y P H A R M A C O KI N E TI C A N D I M M U N O G E NI CI T Y 
O B J E C TI V E S   
T h e e x pl or at or y p h ar m a c o ki n eti c/ i m m u n o g e ni cit y  o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s 
f oll o w s: 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s: t o a s s e s s t h e i m m u n o g e ni cit y of at e z oli z u m a b, 
p ot e nti al r el ati o n s hi p s of t h e f or m ati o n of s u c h a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s; 
a nti -at e z oli z u m a b) wit h p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y, a n d effi c a c y.  
 
2. 5  
E X P L O R A T O R Y P A TI E N T -R E P O R T E D O U T C O M E O B J E C TI V E S  
T h e e x pl or at or y p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e ( P R O) o bj e cti v e s ar e a s f oll o w s:  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s: t o a s s e s s t h e i m p a ct of at e z oli z u m a b tr e at m e nt 
o n p ati e nt’ s f u n cti o ni n g a n d h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e ( H R Q o L) 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt: t o a s s e s s o v er all tr e at m e nt si d e eff e ct s b ur d e n 
 
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y  
T hi s i s a m ulti c e nt er, n o n -r a n d o mi z e d, o p e n-l a b el P h a s e II a st u d y c o n d u ct e d i n t h e U. S.  
Si x diff er e nt tr e at m e nt r e gi m e n s will b e e v al u at e d si m ult a n e o u sl y i n  gr o u p s of p ati e nt s 
w h o h a v e a d v a n c e d s oli d t u m or s t h at h a s pr o gr e s s e d f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of 
st a n d ar d of c ar e tr e at m e nt, or f or w h o m n o st a n d ar d t h er a p y e xi st s, or f or w h o m 
t h er a pi e s t h at will c o n v e y cli ni c al b e n efit ar e n ot a v ail a bl e a n d/ or ar e n ot s uit a bl e o pti o n s 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
3 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
p er t h e tr e ati n g p h y si ci a n' s j u d g m e nt, a n d i n w h o m a tri al of t ar g et e d t h er a p y i s 
c o n si d er e d t h e b e st a v ail a bl e tr e at m e nt o pti o n.  
T h e st u d y h a s cl o s e d s cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt f or p ati e nt s wit h t h e f oll o wi n g m ol e c ul ar 
alt er ati o n s:  
 
E G F R -a cti v ati n g m ut ati o n   erl oti ni b  
 
B R A F -a cti v ati n g m ut ati o n   v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b  
 
H e d g e h o g p at h w a y p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt m ut ati o n ( a cti v ati n g m ut ati o n of 
S M O or l o s s -of -f u n cti o n m ut ati o n of P T C H-1)   vi s m o d e gi b  
 
H E R 2 -a cti v ati n g m ut ati o n   tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b  
 
H E R 2 -o v er e x pr e s si o n or a m plifi c ati o n - tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b 
 
P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n, d M M R, M SI -H ( wit h o ut el e v at e d t T M B), a n d alt er ati o n s of 
D N A pr o ofr e a di n g/r e p air g e n e s ( e . g., P O L E, P O L D 1)  at e z oli z u m a b  
 
A L K g e n eti c alt er ati o n s ( g e n e r e arr a n g e m e nt s, p ut ati v e a cti v ati n g A L K m ut ati o n s, 
A L K c o p y n u m b er g ai n ) a n d s el e ct e d alt er ati o n s i n A L K e x pr e s si o n  al e cti ni b  
 
El e v at e d t T M B   at e z oli z u m a b  
 
F or e a c h of t h e st u d y dr u g s, t h e d o s e a n d d o si n g s c h e d ul e u s e d i n St u d y M L 2 8 8 9 7 i s 
ali g n e d wit h t h e c urr e ntl y a p pr o v e d d o s e a n d s c h e d ul e i n t h e pr o d u ct U nit e d St at e s 
P a c k a g e I n s ert ( U S PI) a n d I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e (I B)  ( s e e S e cti o n  4. 3 ).  Tr a st u z u m a b, 
v e m ur af e ni b, erl oti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d at e z oli z u m a b h a v e b e e n st u di e d  a n d 
ar e a p pr o v e d f or u s e a s si n gl e a g e nt s.  Erl oti ni b will b e a d mi ni st er e d at 1 5 0  m g/ d a y, t h e 
F D A -a p pr o v e d d o s e f or u s e a s a si n gl e a g e nt,  r at h er t h a n 1 0 0 m g/ d a y a s u s e d i n 
c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y.  P ert u z u m a b i s a p pr o v e d f or u s e i n c o m bi n ati o n wit h 
tr a st u z u m a b a n d t h e c o m bi n ati o n of t h e t w o H E R 2-t ar g eti n g m o n o cl o n al a nti b o di e s will 
b e u s e d i n t hi s st u d y t o t ar g et H E R 2 -dri v e n t u m or s.  Alt h o u g h t h e a p pr o v e d i n di c ati o n f or 
tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b i s c urr e ntl y i n c o m bi n ati o n wit h do c et a x el, u s e of t a x a n e s 
m a y n ot b e a p pr o pri at e i n t u m or t y p e s ot h er t h a n br e a st c a n c er a n d t h e o bj e cti v e of t hi s 
st u d y i s t o d et er mi n e t h e effi c a c y a n d s af et y of t h e t ar g et e d a g e nt( s).  C o bi m eti ni b i s 
a p pr o v e d f or u s e i n c o m bi n ati o n wit h v e m ur af e ni b f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h 
u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c m el a n o m a wit h a B R A F V 6 0 0 E or V 6 0 0 K m ut ati o n, a n d t h e 
c o m bi n ati o n r e gi m e n will b e u s e d i n t hi s s t u d y t o t ar g et B R A F-dri v e n t u m or s.  Al e cti ni b i s 
a p pr o v e d f or u s e i n  p ati e nt s wit h A L K -p o siti v e m et a st ati c N S C L C a s d et e ct e d b y a n 
F D A -a p pr o v e d t e st.    
At e z oli z u m a b i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a, N S C L C , s m all-c ell 
l u n g c a n c er, he p at o cell ul ar c ar ci n o m a, a n d mel a n o m a  ( s e e S e cti o n  1. 2. 6  f or c urr e nt 
a p pr o v al).  
At e z oli z u m a b  will b e u s e d i n t hi s st u d y f or t u m or s wit h P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n, d M M R, 
M SI -H, el e v at e d T M B, a n d/ or alt er ati o n s of D N A pr o ofr e a di n g/r e p ai r g e n e s ( e. g., P O L E, 
P O L D 1).  R e c o m m e n d e d s af et y m o nit ori n g will al s o b e c o n si st e nt wit h t h e a p pr o v e d 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
l a b el e d r e c o m m e n d ati o n s.  D o s e m o difi c ati o n s will b e m a n a g e d per t h e I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e a n d U S PI f or e a c h  dr u g.  
F or tr a st u z u m a b, p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b, c o bi m eti ni b, al e cti ni b, a n d 
at e z oli z u m a b, t h er e ar e n o diff er e n c e s b et w e e n t h e dr u g f or m ul ati o n s u s e d i n t hi s st u d y 
a n d t h e c o m m er ci all y a p pr o v e d dr u g pr o d u ct.  F or vi s m o d e gi b, t h e 1 5 0 -m g c a p s ul e s ar e 
m a n uf a ct ur e d u si n g t h e c o m m er ci al f or m ul ati o n a n d b y a pr o c e s s r e pr e s e nt ati v e of 
c o m m er ci all y a v ail a bl e pr o d u ct.  
P ati e nt s will r e c ei v e t h er a p y f or t w o c y cl e s ( 8 w e e k s f or or al dr u g s, 6 w e e k s f or 
tr a st u z um a b/ p ert u z u m a b a n d at e z oli z u m a b), a n d will t h e n b e e v al u at e d f or r e s p o n s e.  
P ati e nt s wit h o bj e cti v e r e s p o n s e or st a bl e di s e a s e will c o nti n u e t h er a p y, wit h r e p e at 
e v al u ati o n s t o b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e st u d y fl o w c h art s p e cifi c f or e a c h st u d y dr u g 
(A p p e n di x  6 1 1 ), u ntil t u m or pr o gr e s si o n, o c c urr e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or ot h er 
di s c o nti n u ati o n crit eri a  ar e  m et ( s e e S e cti o n  4. 6 ).   
A s p ati e nt s ar e e nr oll e d a n d tr e at e d, t h e tri al will b e cl o s el y m o nit or e d; if p ati e nt s wit h 
s p e cifi c c a n c er s u bt y p e s ar e n ot b e n efiti n g fr o m t h e t ar g et e d t h er a p y, a c cr u al of s u c h 
p ati e nt s will n ot b e c o nti n u e d ( s e e S e cti o n  6. 8 ).  E nr oll m e nt f or s p e cifi c s u b p o p ul ati o n s 
of p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m will b e c a p p e d .  F or d et ail s, s e e S e cti o n s  6. 1  a n d 
6. 8 . 
T h e st u d y s c h e m a i s s h o w n i n Fi g ur e  1  (r e gi m e n-s p e cifi c s c h e m a s ar e i n cl u d e d i n  
A p p e n di x  6 1 1 ). 
F or p ati e nt s wit h m ut ati o n s i n m or e t h a n o n e p at h w a y w h o m a y b e eli gi bl e f or m or e t h a n 
o n e st u d y dr u g, t h e tr e ati n g p h y si ci a n will d et er mi n e t h e fir st p at h w a y t o t ar g et.  P ati e nt s 
w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d h a v e a n ot h er 
a p pr o pri at e m ol e c ul ar alt er ati o n t h at i s eli gi bl e f or a n ot h er t ar g et e d -p at h w a y st u d y 
tr e at m e nt r e gi m e n m a y r e-e nr oll i n t h e st u d y, pr o vi d e d t h e y m e et i n cl u si o n crit eri a f or 
t h at st u d y tr e at m e nt r e gi m e n.  A 2 1-d a y w a s h o ut p eri o d i s r e q uir e d b et w e e n t h e l a st 
d o s e of t h e fir st tr e at m e nt a n d t h e fir st d o s e of t h e n e xt tr e at m e nt.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Fi g ur e  1  M ai n St u d y S c h e m a  
 
a  Tr e at m e nt ar m cl o s e d t o s cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt.  
 
T h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s f or e a c h tr e at m e nt ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  6 1 1 . 
St e eri n g C o m mitt e e  
A St e eri n g C o m mitt e e will b e f or m e d of m ulti di s ci pli n ar y m e m b er s fr o m G e n e nt e c h, 
S ar a h C a n n o n R e s e ar c h I n stit ut e ( S C RI ), a n d e xt er n al e x p ert s t o pr o vi d e cli ni c al a n d 
m et h o d ol o gi c al e x p erti s e t o t h e o v er si g ht of t h e st u d y.  Cli ni c all y, t h e St e eri n g 
C o m mitt e e e x p erti s e will b e u s e d t o r e vi e w d at a a n d pr o vi d e c o n s ult ati o n i n e v al u ati n g 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
effi c a c y a n d s af et y d at a f or e a c h (t u m or -p at h w a y) c o h ort, a s w ell a s f or e a c h st u d y ar m 
( p at h w a y s a cr os s t u m or t y p e s, w h er e a p pr o pri at e).  Fr o m a m et h o d s p er s p e cti v e, t h e 
St e eri n g C o m mitt e e will m a k e r e c o m m e n d ati o n s r e g ar di n g t h e eli gi bilit y of p ati e nt s wit h 
r ar e/ u n c h ar a ct eri z e d m ol e c ul ar alt er ati o n s, e m er gi n g m ol e c ul ar t e sti n g t e c h ni q u e s, 
st ati sti c al a n al y s e s, a n d cli ni c al tri al d e si g n.  T h e St e eri n g C o m mitt e e will o p er at e 
a c c or di n g t o a pr e -s p e cifi e d c h art er.  
T h e pri m ar y r e s p o n si bilit y of t h e St e eri n g C o m mitt e e i s t o r e vi e w t h e a v ail a bl e s af et y 
a n d effi c a c y d at a a n d t o m a k e r e c o m m e n d ati o n s o n c o nti n u e d tr e at m e nt of p ati e nt s i n 
t h e st u d y.  F or t h e at e z oli z u m a b ar m, t h e St e eri n g C o m mitt e e will r e vi e w t h e s af et y dat a 
o nl y.  S af et y will b e r e vi e w e d b y t h e St e eri n g C o m mitt e e t o i d e ntif y t h e e m er g e n c e of 
n e w or i n cr e a s e d s af et y si g n al s.  T h e St e eri n g C o m mitt e e will al s o r e vi e w effi c a c y d at a 
a n d a d vi s e o n a c o h ort’ s c o nti n u e d a c cr u al of p ati e nt s wit h s p e cifi c t u m or t y p e s t o 
t ar g et e d t h er a p y at i nt eri m an al y s e s ( s e e S e cti o n  6. 8 ).  T h e St e eri n g C o m mitt e e will 
pr o vi d e r e vi e w of e m er gi n g d at a r e g ar di n g di a g n o sti c t e sti n g m et h o d ol o gi e s a n d 
pl atf or m s, a s w ell a s m ol e c ul ar alt er ati o n s.  G e n e nt e c h will c o n si d er t h e St e eri n g 
C o m mitt e e’ s r e c o m m e n d ati o n s i n a n y d e ci si o n s r e g ar di n g st u d y c o n d u ct.    
M e m b er s i n t h e St e eri n g C o m mitt e e will i n cl u d e, b ut ar e n ot b e li mit e d t o:  a) G e n e nt e c h 
m e di c al t e a m r e pr e s e nt ati v e, b) G e n e nt e c h st u d y bi o st ati sti ci a n, c) st u d y i n v e sti g at or s 
fr o m S C RI, a n d d) m e di c al o n c ol o g y di s e a s e ar e a s p e ci ali st s e xt er n al t o S C RI a n d 
R o c h e/ G e n e nt e c h.  T h e e xt er n al m e di c al s p e ci ali st s will i n cl u d e e x p ert s i n o n c ol o gi c 
di s e a s e s e x p e ct e d t o b e s e e n i n t h e st u d y a s w ell a s e x p ert( s) i n m ol e c ul ar p at h ol o g y.  
T h e St e eri n g C o m mitt e e will m e et a p pr o xi m at el y t w o t o t hr e e ti m e s a y e ar t o r e vi e w 
s af et y a n d effi c a c y d at a f or all p ati e nt s e x c e pt t h o s e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  F or t h e 
at e z oli z u m a b ar m, t h e St e eri n g C o m mitt e e will r e vi e w t h e s af et y d at a o nl y.  F or all 
tr e at m e nt ar m s e x c e pt at e z oli z u m a b, a n i nt eri m a n al y si s f or e a c h (t u m or-p at h w a y) 
c o h ort will b e c o n d u ct e d w h e n 1 2 p ati e nt s h a v e e v al u a bl e r e s p o n s e d at a.  T h e St e eri n g 
C o m mitt e e will c o n v e n e t o r e vi e w t h e s e d at a a n d t o i d e ntif y (t u m or -p at h w a y) c o h ort s i n 
w hi c h tr e at m e nt i s i n eff e cti v e (i. e. f utilit y a n al y si s), eit h er d u e t o l a c k of effi c a c y or s af et y 
c o n si d er ati o n s, s o t h at f urt h er a c cr u al t o s u c h a c o h ort c a n b e st o p p e d.  T h e St e eri n g 
C o m mitt e e m a y c o n v e n e o n a n a d h o c b a si s i n t h e e v e nt t h at a s af et y si g n al i s 
i d e ntifi e d. 
3. 2  
E N D O F S T U D Y  
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt, l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s 
or t h e d at e at w hi c h t h e l a st d at a p oi nt r e q uir e d f or st ati sti c al a n al y si s or s af et y f oll o w -u p 
i s r e c ei v e d fr o m t h e l a st p ati e nt, w hi c h e v er o c c ur s l at er.  L P L V i s e x p e ct e d t o o c c ur aft er 
th e l a st p ati e nt c o m pletes tre at me nt . 
I n a d diti o n, t he S p o ns or m a y de ci de t o ter mi n ate t he st u d y at a n y ti me.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
3. 3  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
3. 3. 1  
R ati o n al e F or P ati e nt P o p ul ati o n  
M ol e c ul ar pr ofili n g of v ari o u s c a n c er s i s b ei n g c o n d u ct e d wit h i n cr e a si n g fr e q u e n c y.  
S o m e a c a d e mi c c e nt er s h a v e e st a bli s h e d g e n et i c cli ni c s a n d s o m e c a n c er c e nt er s 
r o uti n el y c oll e ct a n d ar c hi v e p ati e nt t u m or s a m pl e s f or f urt h er m ol e c ul ar i n v e sti g ati o n.  
S u c h t e st s m a y i d e ntif y a s p e ctr u m of a cti o n a bl e g e n o mi c alt er ati o n s wit hi n a n i n di vi d u a l 
t u m or (i n cl u di n g m ut ati o n s, c hr o m o s o m al re arr a n g e m e nt s, c o p y n u m b er c h a n g e s, or 
e pi g e n eti c alt er ati o n s), w hi c h m a y ulti m at el y f a cilit at e a n i n di vi d u ali z e d a p pr o a c h f or 
s o m e p ati e nt s wit h c a n c er.  Bi o m ar k er a s s a y s u s e d t o s el e ct p ati e nt s f or t hi s st u d y ar e 
r eli a bl e, v ali d at e d, a n d/ or h a v e b e e n a p pr o v e d wit hi n s p e cifi c t u m or t y p e s.  P ati e nt s 
h a vi n g t u m or s wit h i d e ntifi e d v ari a nt s of u n c ert ai n si g nifi c a n c e will n ot b e i n cl u d e d i n t hi s 
st u d y.  P ati e nt s wit h m ut ati o n s t h at ar e n ot w ell c h ar a ct eri z e d m a y b e c o n si d er e d f or 
i n cl u si o n aft er c o n s ult ati o n b y t h e M e di c al M o nit or wit h t h e S p o n s or a n d/ or t h e St e eri n g 
C o m mitt e e s ci e ntifi c e x p ert s.  A gr e e m e nt will b e a c o n s e n s u s b a s e d o n r e vi e w of 
e xi sti n g cli ni c al a n d n o n cli ni c al d at a.  T h er a p e uti c a g e nt s f or w hi c h t h e m e c h a ni s m of 
a cti o n i s g e n er all y k n o w n a n d f or w hi c h a p pr o pri at e pr e di cti v e bi o m ar k er s e xi st h a v e 
b e e n c h o s e n f or st u d y.  T hi s st u d y i s d e si g n e d t o d e ci p h er t h e eff e ct s of a t ar g et e d 
a g e nt a g ai n st a s p e cifi c m ol e c ul ar a b err ati o n w hil e a g n o sti c of t h e hi st ol o gi c t u m or.  
S o m eti m e s r ef err e d t o a s a b a s k et tri al, t hi s st u d y ai m s t o pr o vi d e i n si g ht i nt o t h e 
f u n cti o n alit y of t h e s a m e g e n o mi c a b err ati o n a cr o s s diff er e nt t u m or t y p e s. 
P ati e nt s wit h t u m or s t h at h a v e b e e n t e st e d b y a m ol e c ul ar p at h ol o gi st at a Cli ni c al  
L a b or at or y I m pr o v e m e nt A m e n d m e nt s ( C LI A) -c ertifi e d l a b or at or y a n d f o u n d t o c o nt ai n a 
p ot e nti all y t ar g et a bl e m ol e c ul ar alt er ati o n f or w hi c h t h er e e xi st s a n a p pr o v e d G e n e nt e c h 
t h er a p y m a y b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.  M ol e c ul ar c h ar a ct eri z ati o n s h o ul d h a v e b ee n 
p erf or m e d o n t h e m o st r e c e ntl y a v ail a bl e t u m or s a m pl e or o n a r e c e nt bl o o d s a m pl e 
pri or t o e nr oll m e nt i n t hi s st u d y f or s el e ct e d tr e at m e nt ar m s ( s e e A p p e n di x  5  f or d et ail s).  
A c o p y of t h e p at h ol o g y/ m ol e c ul ar t e sti n g r e p ort m u st b e a v ail a bl e f or r e vi e w b y t h e 
m e di c al m o nit or s a n d it i s r e c o m m e n d e d t h at t u m or s a m pl e s b e c oll e ct e d a n d st or e d f or 
f urt her c h ar a ct eri z ati o n.   
C oll e cti o n of t u m or s p e ci m e n s i n t h e c o nt e xt of t hi s cli ni c al st u d y i s a hi g h pri orit y a n d 
will e n a bl e t h e a s s e s s m e nt of st u d y o bj e cti v e s, d e v el o p m e nt of di a g n o sti c a s s a y s, a n d 
e n a bl e f ut ur e r e s e ar c h.  S u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s i s m a n d at or y f or p ati e nt s  wit h o ut 
v ali d T M B s c or e r e p ort e d b y F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x ( F o u n d ati o n 
M e di ci n e, I n c.) a n d r e c ei vi n g at e z oli z u m a b t o e n a bl e a s s e s s m e nt of st u d y e n d p oi nt s a n d 
a s s a y d e v el o p m e nt ( A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1 ). 
3. 3. 2  
R ati o n al e F or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  
A d v a n c e d s oli d t u m or s c o n stit ut e a h et er o g e n e o u s di s e a s e, a n d m ut ati o n s a n d g e n e 
a b n or m aliti e s h a v e b e e n s h o w n t o v ar y a m o n g p ati e nt s a n d e v ol v e o v er ti m e.  F o r 
p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b or at e z oli z u m a b, t u m or ti s s u e s a m pl e s ar e 
r e q uir e d t o e n a bl e a s s e s s m e nt of st u d y o bj e cti v e s a n d all o w a s s a y d e v el o p m e nt ( s e e 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  6  [tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b] a n d A p p e n di x  1 1  [ at e z oli z u m a b].  
F urt h er m or e, all p ati e nt s ar e e n c o ur a g e d t o s u b mit o pti o n al ti s s u e s a m pl e s c oll e ct e d 
pr e -tr e at m e nt, o n st u d y (f or at e z oli z u m a b ar m o nl y), a n d/ or at di s e a s e pr o gr e s si o n t o 
h el p a s s e s s t h e e v ol uti o n of g e n o mi c alt er ati o n s a n d c h a n g e s i n t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt.  T h e s ci e ntifi c u n d er st a n di n g of t u m or bi ol o g y i s c o n st a ntl y e v ol vi n g 
a n d t e c h n ol o gi c al st a n d ar d s/ a s s a y st a n d ar d s ar e c h a n gi n g r a pi dl y.  Ti s s u e s a m pl e s will 
b e u s e d t o g e n er at e s u p pl e m e nt ar y m ol e c ul ar pr ofili n g or bi o m ar k er d at a t h at h el p t o 
b ett er u n d er st a n d di s e a s e bi ol o g y a n d e v al u at e t h e a s s o ci ati o n of t u m or -s p e cifi c 
bi o m ar k er s, i n cl u di n g t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt a n d r e s p o n s e t o t h er a p y.  S a m pl e s 
m a y al s o b e u s e d t o s u p p ort f ut ur e a s s a y d e v el o p m e nt.  M et h o d ol o gi e s u s e d m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o W G S, W E S, FI S H, I H C, R N A s e q u e n ci n g, a n d/ or R T-P C R.  
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o e x a mi n e t h e l e v el a n d n at ur e of t u m or -s p e cifi c 
m ol e c ul ar alt er ati o n s a s s o ci at e d wit h t h e r el e v a nt st u d y m e di c ati o n.  It i s al s o of i nt er e st 
t o a s s e s s t h e pr e se n c e or a b s e n c e of r e si st a n c e m ut ati o n s i n bl o o d o v er ti m e 
t hr o u g h o ut tr e at m e nt.  T h e m ut ati o n s e v al u at e d will i n cl u d e t h o s e m ut ati o n s t h at ar e 
s p e cifi c all y r el e v a nt t o t h e st u d y dr u g, i n cl u di n g b T M B, a n d m a y al s o i n cl u d e t u m or -
s p e cifi c m ut ati o n s t h at ar e of c urr e ntl y u n k n o w n si g nifi c a n c e.  
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d pr e -d o s e at b a s eli n e ( C 1 D 1), at D a y 1 of C y cl e 3 
( C 3 D 1), a n d at t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n f or cir c ul ati n g t u m or D N A  (ct D N A ) 
e xtr a cti o n t o e n a bl e a n al y si s t o i d e ntif y s o m ati c m ut ati o n s, i n cl u di n g b T M B, t h at m a y b e 
pr e di cti v e of r e s p o n s e t o st u d y dr u g, m a y b e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e 
s e v er e di s e a s e st at e, m a y b e a s s o ci at e d wit h a c q uir e d r e si st a n c e t o t h e st u d y 
m e di c ati o n s, or t h at m a y i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y.  
S a m pl e s m a y al s o b e u s e d t o s u p p ort a s s a y d e v el o p m e nt a n d r e g ul at or y fili n g s.  
M et h o d ol o gi e s u s e d m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o N G S.  
F or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b, a d diti o n al bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o e x pl or e 
p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n bi o m ar k er s i n bl o o d a n d t u m or ti s s u e wit h effi c a c y, 
s af et y, p h ar m a c o ki n eti c s , i m m u n o g e ni cit y; ot h er bi o m ar k er e n d p oi nt s will b e e x pl or e d a s 
a p pr o pri at e o n t h e b a si s of a v ail a bl e d at a.  
3. 3. 3  
R ati o n al e F or P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e A s s e s s m e nt s 
( At e z oli z u m a b Ar m O nl y) 
P ati e nt s’  p er s p e cti v e r e g ar di n g t h eir c o n diti o n s a n d tr e at m e nt i m p a ct o n s y m pt o m s, 
f u n cti o ni n g, a n d q u alit y of lif e will b e d o c u m e nt e d t hr o u g h c o m pl eti o n of fit f or p ur p o s e 
s c al e s fr o m t h e E O R T C li br ar y.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
3. 4  
O U T C O M E M E A S U R E S  
3. 4. 1  
Eff i c a c y O ut c o m e M e a s ur e s 
T h e pri m ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e f or t hi s st u d y i s t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) 
f or t h o s e p ati e nt s wit h m e a s ur a bl e di s e a s e p er R E CI S T v 1. 1; s e e A p p e n di x  4 .  T h e 
O R R will b e d et er mi n e d s e p ar at el y f or e a c h s p e cifi c t u m or t y p e a n d m ol e c ul ar alt er ati o n.  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e t h e f oll o wi n g:  
 
D C R  
 
P F S  
 
O n e -y e ar s ur vi v al r at e ( 1 -y e ar O S)  
 
D O R  
 
T h e s e e n d p oi nt s will b e d et er mi n e d s e p ar at el y f or e a c h s p e cifi c t u m or t y p e a n d 
m ol e c ul ar alt er ati o n.  
3. 4. 2  
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e s af et y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:  
 
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, p er t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s v er si o n 4 . 0 ( N CI C T C A E v 4. 0) f or 
p ati e nt s e nr oll e d pri or t o V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol.  T h e N CI C T C A E ( v 5. 0) gr a di n g 
s c al e w ill b e u s e d f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er 
V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol  a n d s u b s e q u e nt v er si o n s . 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s  
 
3. 4. 3  
Bi o m ar k er -R el at e d O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e bi o m ar k er -r el at e d o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y m a y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d 
t o:  
 
G e n o mi c alt er ati o n s ( e. g. M SI, H E R 2) i n ti s s u e a n d bl o o d t o a s s e s s c orr el ati o n wit h 
cli ni c al o ut c o m e a n d c h a n g e o v er ti m e  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s o nl y: T M B i n ti s s u e a n d bl o o d, C R P , a n d P D -L 1 
e x pr e s si o n t o a s s e s s c orr el ati o n wit h cli ni c al o ut c o m e a n d c h a n g e o v er ti m e  
 
3. 4. 4  
P h ar m a c o ki n eti c a n d I m m u n o g e ni cit y O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e f oll o wi n g p h ar m a c o ki n eti c  ( P K) a n d i m m u n o g e ni cit y p ar a m et er s will b e e v al u at e d 
fr o m t h e s er u m c o n c e ntr ati o n-ti m e pr ofil e s of at e z oli z u m a b, w h e n a p pr o pri at e a s d at a 
all o w:  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er 
o nl y : mi ni m u m o b s er v e d s er u m at e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n ( Cmi n ) pri or t o i nf u si o n 
will b e e v al u at e d wit hi n C y cl e s  1, 2, 3, 4, 8, 1 2, a n d 1 6.  At e z oli z u m a b s er u m 
c o n c e ntr ati o n s ar e al s o e v al u at e d at t h e e n d of tr e at m e nt.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er 
o nl y:   A D A i n ci d e n c e of f or m ati o n i n r e s p o n s e t o i nf u si o n wit h at e z oli z u m a b will b e 
a n al y z e d a n d p ot e nti al r el ati o n s hi p s b et w e e n A D A r e s p o n s e s a n d t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s , effi c a c y, a n d s af et y of at e z oli z u m a b will b e a s s e s s e d w h e n 
a p pr o pri at e a s d at a all o w.  A D A i s e v al u at e d at t h e s a m e pr e -tr e at m e nt ti m e p oi nt s 
a s P K i s e v al u at e d.  
 
3. 4. 5  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e M e a s ur e s  
T h e p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s: 
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er 
o nl y:   P ati e nt p er s p e cti v e r e g ar di n g t h eir d a y t o d a y f u n cti o ni n g, H R Q o L, s el e ct e d 
s y m pt o m s s e v erit y a n d i m p a ct of a d v er s e e v e nt s o n t h eir li v e s, will b e m e a s ur e d b y 
s el e ct e d s c al e s fr o m t h e E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or t h e R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er ( E O R T C) it e m li br ar y i n cl u di n g P h y si c al f u n cti o n, R ol e f u n cti o n, E m oti o n al 
f u n cti o n, P ai n, F ati g u e, C o u g h, D y s p n e a, Gl o b al H e alt h St at u s or B ot h er wit h 
A d v er s e E v e nt s.  
 
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
4. 1  
P A TI E N T S  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s i n all tr e at m e nt ar m s e x c e pt a t e z oli z u m a b m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or 
st u d y e ntr y  ( n ot e t h at all i n cl u si o n crit eri a f or p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m h a v e b e e n 
m o v e d t o A 1 1 -4. 1. 1  a n d s o m e m a y diff er fr o m r el at e d crit eri a i n t h e li st b el o w) : 
 
A bl e t o u n d er st a n d t h e n at ur e of t hi s tri al a n d pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt  
 
A g e  1 8 y e ar s  
 
Willi n g a n d a bl e t o c o m pl y wit h st u d y a n d f oll o w -u p pr o c e d ur e s  
 
Lif e e x p e ct a n c y  1 2 w e e k s  
 
Hi st ol o gi c all y d o c u m e nt e d c a n c er wit h e vi d e n c e of m et a st a si s ( s oli d t u m or s, n ot 
i n cl u di n g h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s).  P ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d, u nr e s e ct a bl e 
t u m or s m a y b e eli gi bl e f oll o wi n g a p pr o v al of t h e m e di c al mo nit or.  
 
M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s fr o m C LI A -c ertifi e d l a b or at ori e s s h o wi n g t h e f oll o wi n g 
a b n or m alit y : 
–  
A L K g e n eti c alt er ati o n s ( g e n e r e arr a n g e m e nt s, p ut ati v e a cti v ati n g 
n o n -s y n o n y m o u s A L K m ut ati o n s, A L K c o p y n u m b er g ai n) a n d s el e ct e d 
alt er ati o n s i n A L K e x pr e s si o n ( s e e A p p e n di x  5  a n d A p p e n di x  1 0  f or s p e cifi c 
r e q uir e m e nt s)  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s u s e d f or p ati e nt eli gi bilit y s h o ul d b e  o bt ai n e d fr o m t h e m o st 
r e c e nt t u m or bi o p s y.  If m ol e c ul ar t e sti n g i s n ot a v ail a bl e fr o m t h e m o st r e c e nt t u m or 
bi o p s y, b ut all eli gi bilit y crit eri a a r e ot h er wi s e f ulfill e d, t h e p ati e nt c a n b e e nr oll e d 
b a s e d o n t h e a v ail a bl e m ol e c ul ar t e sti n g r e s ult.  I n t h e s e c a s e s, a ti s s u e s a m pl e 
fr o m t h e m o st r e c e nt t u m or bi op s y m u st b e pr o vi d e d f or c e ntr al r e -t e sti n g, if 
a v ail a bl e .  Alt er n ati v el y a n d f or s el e ct e d ar m s, m ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s u s e d t o 
d et er mi n e p ati e nt eli gi bilit y c o ul d h a v e b e e n o bt ai n e d fr o m a r e c e nt bl o o d s a m pl e 
( u p t o 2 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt) ( s e e A p p e n di x  5  f or s p e cifi c r e q uir e m e nt s) 
d e s cri b e d i n t h e st u d y d e si g n.   
 
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d st a n d ar d fir st -li n e t h er a p y f or m et a st ati c c a n c er (e x c e pt 
w h er e n o fir st -li n e t h er a p y e xi st s or, f oll o wi n g a p pr o v al b y t h e m e di c al m o nit or, i n 
p ati e nt s e nr olli n g wit h l o c all y a d v a n c e d u nr e s e ct a bl e di s e a s e ) i n w h o m a tri al of 
t ar g et e d t h er a p y i s c o n si d er e d t h e b e st a v ail a bl e tr e at m e nt o pti o n.  Eli gi bl e p ati e nt s 
s h o ul d n ot h a v e a v ail a bl e  a p pr o v e d  t h er a pi e s t h at w o ul d c o n v e y cli ni c al b e n efit or 
s u c h a p pr o v e d t h er a pi e s ar e  n ot  c o n si d er e d  s uit a bl e o pti o n s p er t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n' s j u d g e m e nt  
 
N o pr e vi o u s tr e at m e nt wit h t h e s p e cifi c a s si g n e d s t u d y dr u g or a n y ot h er dr u g 
s h ari n g t h e s a m e t ar g et  
 
M e a s ur a bl e di s e a s e b y R E CI S T v 1. 1 ( s e e A p p e n di x  4 ) 
 
E C O G P S s c or e of 0 or 1 ( s e e A p p e n di x  1 )  
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c f u n cti o n d efi n e d a s t h e f oll o wi n g:  
–  
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C)  1 0 0 0/ L  
–  
H e m o gl o bi n ( H g b)  8 g/ d L ( m a y b e a c hi e v e d wit h er yt hr o p oi eti n a g e nt s or 
tra n sf u si o n s)  
–  
Pl at el et s  7 5, 0 0 0/ L  
 
A d e q u at e r e n al a n d li v er f u n cti o n d efi n e d a s t h e f oll o wi n g:  
–  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T) a n d a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e 
( A S T)   2. 5   t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N) ( 5   U L N if c o n si d er e d d u e t o 
pri m ar y or m et a st ati c li v er i n v ol v e m e nt)  
–  
T ot al bilir u bi n  1. 5   U L N  
–  
Al k ali n e p h o s p h at a s e  2   U L N (  5   U L N if c o n si d er e d d u e t o t u m or)  
–  
S er u m cr e ati ni n e  1. 5 m g/ d L or c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e  4 0  m L/ mi n b y 
C o c k cr oft -G a ult  f or m ul a 
Gl o m er ul ar filtr ati o n r at e e sti m ati o n:  
{( 1 4 0  a g e)   ( w ei g ht [i n k g]) / 
( 7 2  s er u m  cr e ati ni n e  [i n m g/ d L])} 
  0. 8 5  (if f e m al e)  
 
M al e p ati e nt s wit h pr o st at e c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g a n dr o g e n bl o c k a d e will b e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
M al e p ati e nt s m u st b e willi n g t o u s e a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  F or 
a d diti o n al i n cl u si o n crit eri a, pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g 
(A p p e n di x  6 A p p e n di x  1 0 ). 
 
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st a gr e e t o u s e a c c e pt a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n.  F or a d diti o n al i n cl u si o n crit eri a, pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or 
e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di x  6 A p p e n di x  1 0 ).   
 
A d diti o n al i n cl u si o n crit eri a s p e cifi c t o t h e st u d y dr u g t o b e u s e d ar e c o nt ai n e d i n t h e 
a p pr o pri at e a p p e n di c e s a s f oll o w s:  
 
Al e cti ni b ( A p p e n di x  1 0 ) 
 
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s i n all tr e at m e nt ar m s e x c e pt a t e z oli z u m a b w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a 
will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y  (all  e x cl u si o n crit eri a f or p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b 
ar m h a v e b e e n m o v e d t o A p p e n di x 1 1 A 1 1 -4. 1. 2 ): 
 
P ati e nt s wit h h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s  
 
C o n c urr e nt a d mi ni str ati o n of a n y ot h er a nti -c a n c er t h er a p y ( e x c e pt m al e p ati e nt s 
wit h pr o st at e c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g a n dr o g e n bl o c k a d e):  
–  
Bi s p h o s p h o n at e s a n d d e n o s u m a b ar e all o w e d.  
–  
M o st r e c e nt a nti -c a n c er t h er a p y  2 8 d a y s or w h o  h a v e n ot r e c o v er e d fr o m t h e 
si d e eff e ct s, e x cl u di n g al o p e ci a  or mil d r e si d u al n e ur o p at h y .  P ati e nt s wit h 
al o p e ci a or mil d r e si d u al n e ur o p at h y m a y b e eli gi bl e  aft er di s c u s si o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or  
–  
R a di ati o n t h er a p y wit hi n   1 4 d a y s  
 
A cti v e or u ntr e at e d br ai n m et a st a s e s  
–  
P ati e nt s wit h tr e at e d br ai n m et a st a s e s ar e e li gi bl e if t h e y h a v e mi ni m al 
n e ur ol o gi c s y m pt o m s, e vi d e n c e of st a bl e di s e a s e (f or at l e a st 1 m o nt h) or 
r e s p o n s e o n f oll o w-u p s c a n, a n d r e q uir e n o c orti c o st er oi d t h er a p y.  
 
Hi st or y of c ar ci n o m at o u s m e ni n giti s  
 
U n c o ntr oll e d c o n c urr e nt m ali g n a n c y ( e arl y st a g e i s  all o w e d if n ot r e q uiri n g a cti v e 
t h er a p y or i nt er v e nti o n) 
 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y  
–  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
A n y of t h e f oll o wi n g c ar di o v a s c ul ar e v e nt s wit hi n 6 m o nt h s pri or t o st u d y e ntr y:  
m y o c ar di al i nf ar cti o n, m ali g n a nt h y p ert e n si o n, s e v er e/ u n st a bl e a n gi n a, s y m pt o m ati c 
c o n g e sti v e h e art f ail ur e, c er e br al v a s c ul ar a c ci d e nt, or tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k  
 
P ul m o n ar y e m b oli s m wit hi n 3 0 d a y s pri or t o st u d y e ntr y  
 
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt v e ntri c ul ar or atri al d y sr h yt h mi a  Gr a d e 2  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
4 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
P ati e nt s wit h c hr o ni c, r at e -c o ntr oll e d atri al arr h yt h mi a s w h o d o n ot h a v e o t h er 
c ar di a c a b n or m aliti e s  ar e eli gi bl e.  
 
A n y ot h er s e v er e a c ut e or c hr o ni c m e di c al or p s y c hi atri c c o n diti o n or l a b or at or y 
a b n or m alit y t h at m a y i n cr e a s e t h e ri s k a s s o ci at e d wit h st u d y p arti ci p ati o n or m a y 
i nt erf er e wit h t h e i nt er pr et ati o n of st u d y r e s ult s 
 
P s y c h ol o gi c al, f a mili al, s o ci ol o gi c al, or g e o gr a p hi c al c o n diti o n s t h at d o n ot p er mit 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol  
 
All p ati e nt s m u st m e et t h e a d diti o n al e x cl u si o n crit eri a f or i n di vi d u al st u d y dr u g s, a s 
pr o vi d e d i n t h e a p p e n di c e s a s f oll o w s:   
 
Al e cti ni b ( A p p e n di x  1 0 ) 
 
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
All p ati e nt s will b e a s si g n e d t o a s p e cifi c tr e at m e nt c o h ort ( s e e A p p e n di x  6 1 1 ) b a s e d o n 
a m ol e c ul ar a b n or m alit y pr e vi o u sl y e st a bli s h e d u p o n r e vi e w of t u m or ti s s u e.  F or 
p ati e nt s w h o h a v e m ut ati o n s i n m or e t h a n o n e p at h w a y w h o c o ul d b e eli gi bl e f or m or e 
t h a n o n e st u d y dr u g, t h e tr e ati n g p h y si ci a n will d et er mi n e t h e fir st p at h w a y t o t ar g et aft er 
c o n s ult ati o n wit h t h e m e di c al m o nit or s.  C o n si d er ati o n s h o ul d b e gi v e n t o e nr ol li n g t h e 
p ati e nt i n t h e p at h w a y wit h t h e hi g h e st v ari a nt all el e fr e q u e n c y ( V A F) m ut ati o n.  T h e fi n al 
c h oi c e of  st u d y p at h w a y will b e m a d e f oll o wi n g a di s c u s si o n b et w e e n t h e p h y si ci a n a n d 
p ati e nt r e g ar di n g p ot e nti al a d v er s e e v e nt s r el at e d t o st u d y tr e at m e nt s a s p art of t h e 
I nf or m e d C o n s e nt pr o c e s s.  P ati e nt s ar e n ot p er mitt e d t o r e c ei v e c o n c urr e nt tr e at m e nt of 
m ulti pl e p at h w a y s i n t hi s st u d y, b ut m a y r e -e nr oll f oll o wi n g pr o gr e s si o n o n o n e t h er a p y 
f or a n ot h er t ar g et e d p at h w a y t h er a p y, pr o vi d e d t h e y m e et i n cl usi o n crit eri a f or t h at 
p at h w a y.  A 2 1 -d a y w a s h o ut p eri o d b et w e e n t h e l a st d o s e of t h e fir st tr e at m e nt r e gi m e n 
a n d t h e fir st d o s e of t h e n e xt tr e at m e nt r e gi m e n i s r e q uir e d.  
Pri or t o tr e at m e nt d et er mi n ati o n, t h e p ati e nt m u st willi n gl y c o n s e nt aft er b ei n g i nf or m e d 
of t h e pr o c e d ur e s t o b e f oll o w e d, t h e e x p eri m e nt al n at ur e of t h e tr e at m e nt, p ot e nti al 
b e n efit s, alt er n ati v e s, si d e -eff e ct s, ri s k s, a n d di s c o mf ort s.  A n i nt er a cti v e w e b r e s p o n s e 
s y st e m (I W R S) v e n d or will b e u s e d t o m a n a g e p ati e nt e nr oll m e nt a n d tr a c ki n g.  P ati e nt s 
m u st b e r e gi st er e d vi a t h e I W R S pri or t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s w h o 
h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e f or a n ot h er 
st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e -c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w st u d y 
tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a I W R S, pri or t o i niti ati o n of t h e n e w 
st u d y t r e at m e nt.   
R e d a ct e d c o pi e s of m ol e c ul ar pr ofil e r e p ort s m u st b e s u b mitt e d t o S ar a h C a n n o n 
D e v el o p m e nt I n n o v ati o n s (S C D I) f or r e vi e w a n d a p pr o v al pri or t o r e gi str ati o n vi a I W R S.  
El e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) will b e u s e d f or t hi s st u d y ( S e cti o n  7. 2 ). 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  
Si n c e t h er e a r e sli g ht diff er e n c e s i n st u d y d e si g n b a s e d u p o n t h e s p e cifi c tr e at m e nt 
r e c ei v e d, pl e a s e r ef er t o t h e st u d y d e si g n f or e a c h i n di vi d u al st u d y tr e at m e nt i n t h e 
a p p e n di c e s a s f oll o w s:   
 
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b  (A p p e n di x  6 ) 
 
Erl oti ni b (A p p e n di x  7 ) 
 
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b  (A p p e n di x  8 ) 
 
Vi s m o d e gi b (A p p e n di x  9 ) 
 
Al e cti ni b (A p p e n di x  1 0 ) 
 
At e z oli z u m a b (A p p e n di x  1 1 ) 
 
D et ail s of e a c h st u d y tr e at m e nt, r e c o m m e n d e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n, a n d pr o hi bit e d 
m e di c ati o n s ar e al s o c o nt ai n e d i n t h e a p p e n di c e s.  
A s c h e m a of t h e g e n er al st u d y d e si g n i s pr e s e nt e d i n Fi g ur e  1 . 
4. 3. 1  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y 
All i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y 
(tr a st u z u m a b, p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b, c o bi m eti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, 
a n d at e z oli z u m a b) will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e i n v e sti g ati o n al sit e will 
a c k n o wl e d g e r e c ei pt  of I M P s, u si n g t h e I W R S t o c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d 
c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.  
I M P s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e' s m et h o d of I M P d e str u cti o n m u st b e a gr e e d t o b y t h e S p o n s or.  
T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y I M P i s d e str o y e d, 
a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.  
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of 
b y t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.  
4. 3. 2  
P o st -Tri al A c c e s s t o St u d y Dr u g s  
T h e S p o n s or will off er p ati e nt s c o nti n u e d a c c e s s t o st u d y dr u g t h at t h e y  r e c ei v e d aft er 
st u d y c o m pl eti o n i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct 
(htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df ). 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
4. 4  
C O N C O MI T A N T A N D E X C L U D E D T H E R A PI E S  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y pr e s cri pti o n m e di c ati o n s or o v er -t h e-c o u nt er 
pr e p ar ati o n s u s e d b y a p ati e nt fr o m  7  d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g  t o t h e 
e n d -of -tr e at m e nt vi sit .  All c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e 
i n v e sti g at or.  
P ati e nt s w h o u s e or al c o ntr a c e pti v e s or h or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y a n d d o n ot h a v e 
br e a st c a n c er m a y c o nti n u e t h e s e m e di c ati o n s u n d er t h e s u p er vi si o n of t h eir p h y si ci a n.  
A n dr o g e n bl o c k a g e m a y b e c o nti n u e d f or m al e p ati e nt s wit h pr o st at e c a n c er.  Ot h er 
m e di c ati o n s m a y b e c o nti n u e d u nl e s s ot h er wi s e i n di c at e d i n t h e s p e cifi c st u d y dr u g 
a p p e n di x.   
P alli ati v e r a di ot h er a p y ( e. g., tr e at m e nt of k n o w n b o n y m et a st a s e s or s y m pt o m ati c r eli ef 
of p ai n), i s p er mitt e d pr o vi d e d it d o e s n ot i nt erf er e wit h t h e a s s e s s m e nt of t u m or t ar g et 
l e si o n s ( e. g., t h e l e si o n b ei n g irr a di at e d i s n ot a t ar g et l e si o n f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s, 
b e c a u s e t h at w o ul d r e n d er t h e p ati e nt n ot e v al u a bl e f or r e s p o n s e b y t u m or a s s e s s m e nt s 
a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 b y I R C) . It i s n ot a r e q uir e m e nt t o wit h h ol d at e z oli z u m a b 
d uri n g p alli ati v e r a di ot h er a p y.  
S u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g a nti e m eti c m e di c ati o n s, m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n 
of t h e i n v e sti g at or.  
C O VI D -1 9 v a cci n ati o ns are per mitte d at t he dis creti o n of t he i n vesti g at or (see 
Se cti o n  A 1 1 -4. 4. 3  f or a d diti o n al v a cci n ati o n i nf or m ati o n re g ar di n g p atie nts t a ki n g 
ate z oli z u m a b) .  W he n a d mi nistere d, C O VI D-1 9 v a cc i nes m ust be gi ve n i n a cc or d a nce 
wit h t he a p pr o ve d or a ut h ori ze d v a cci ne l a bel.  
Re cei pt of t he C O VI D -1 9 v a cci ne is c o nsi dere d a c o nc o mit a nt me di c ati o n a n d s h o ul d be 
d oc u me nte d as s uc h.  
4. 4. 2  
Pr o hi bit e d T h er a p y  
N o ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y s h o ul d b e gi v e n t o p ati e nt s.  
N o c o n c o mit a nt c a n c er tr e at m e nt of a n y t y p e (i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, bi ol o gi c t h er a p y, 
h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, h er b al t h er a p y, r a di ati o n t h er a p y) s h o ul d b e 
a d mi ni st er e d at a n y ti m e w hil e t h e p ati e nt i s t a ki n g st u d y tr e at m e nt, wit h t h e e x c e pti o n of  
p alli ati v e r a di ot h er a p y ( s e e S e cti o n  4. 4. 1 ) a n d a n dr o g e n bl o c k a g e f or m al e p ati e nt s wit h 
pr o st at e c a n c er.  If s u c h tr e at m e nt i s r e q uir e d, t h e n t h e p ati e nt m u st fir st b e wit h dr a w n 
fr o m t h e tri al. 
A d diti o n al e x cl u d e d c o n c o mit a nt t h er a pi e s ar e pr o vi d e d i n t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h 
st u d y dr u g ( s e e A p p e n di x  6 1 1 ). 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
Pl e a s e s e e A p p e n di x  6 1 1  f or t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s p erf or m e d d uri n g t h e st u d y. 
4. 5. 1  
D efi niti o n s of St u d y A s s e s s m e nt s  
4. 5. 1. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g t e st s or e v al u ati o n s.  I nf or m e d C o n s e nt F or m s 
f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nts w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e 
m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.  
Sit e s will b e r e q uir e d t o s u b mit li mit e d pr e -s cr e e ni n g i nf or m ati o n f or all p ati e nt s b ei n g 
c o n si d er e d f or e nr oll m e nt i nt o t h e at e z oli z u m a b ar m.  T hi s i nf or m ati o n m u st b e 
s u b mitt e d t o S C D I f or a p pr o v al f or t h e p ati e nt t o e nt er s cr e e ni n g. 
R e d a ct e d c o pi e s of m ol e c ul ar pr ofil e r e p ort s m u st b e r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y S C D I 
a n d t h e S p o n s or t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et m ol e c ul ar eli gi bilit y crit eri a b ef or e 
r e gi str ati o n vi a I W R S.   
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a I W R S pri or t o i niti ati o n of 
t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  
4. 5. 1. 2  
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a  
M e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g hi st or y, 
a n d all m e di c ati o n s ( e. g.,  p r e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al or 
h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or 
t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g. 
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y. 
4. 5. 1. 3  
T u m or a n d  R e s p o n s e E v al u ati o n s  
All m e a s ur a bl e di s e a s e m u st b e d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g a n d r e -a s s e s s e d at  e a c h 
s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.  R e s p o n s e will b e a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or u si n g 
R E CI S T v 1. 1 ( s e e A p p e n di x  4 ).  
A s p art of t u m or a s s e s s m e nt, st a n d ar d pr a cti c e p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d al s o 
i n cl u d e t h e e v al u ati o n of t h e pr e s e n c e a n d d e gr e e of e nl ar g e d l y m p h n o d e s, 
h e p at o m e g al y, a n d s pl e n o m e g al y.  
C o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) s c a n s s h o ul d i n cl u d e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s s c a n s; 
a d diti o n al s c a n s m a y b e o bt ai n e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, b a s e d o n t h e 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
l o c ati o n of m e a s ur a bl e di s e a s e.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, C T s c a n s m a y b e 
r e p e at e d at a n y ti m e if pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D) i s s u s p e ct e d.  
4. 5. 1. 4  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  
S a m pl e s f or h e m at ol o g y, s er u m c h e mi stri e s, a n d pr e g n a n c y t e st s will b e a n al y z e d at  t h e 
st u d y sit e’ s l o c al l a b or at or y.   
I n a d diti o n, tr e at m e nt-s p e cif i c l a b or at or y a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d a s d e s cri b e d i n 
t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( s e e A p p e n di x  6 1 1 ). 
L a b or at or y a s s e s s m e nt s will i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
 
H e m at ol o g y ( h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, w hit e bl o o d c ell c o u nt, a n d 
3 -p art diff er e nti al)  
 
S er u m c h e mi stri e s ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, c ar b o n di o xi d e, gl u c o s e, bl o o d 
ur e a nitr o g e n [ B U N], cr e ati ni n e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, A L T, 
A S T, a n d al k ali n e p h o s p h at a s e)  
 
Pr e g n a n c y t e st:  all w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d 
t u b al li g ati o n, will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m a y n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  S e e A p p e n di x  6  a n d 
A p p e n di x  1 1  f or pr e g n a n c y t e sti n g d uri n g tr e at m e nt wit h p ert u z u m a b/tr a st u z u m a b, 
vi s m o d e gi b, a n d at e z oli z u m a b, r e s p e cti v el y.   
 
Pl a s m a s a m pl e s f or s o m ati c t u m or -s p e cifi c g e n eti c t e sti n g of ct D N A will b e c o ll e ct e d 
fr o m all p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t h e tri al.  T h e s e s a m pl e s will b e u s e d f or r e s e ar c h 
p ur p o s e s t o i d e ntif y bi o m ar k er s t h at c orr el at e wit h tr e at m e nt r e s p o n s e or r e si st a n c e 
a n d m a y b e u s e d f or di a g n o sti c a s s a y d e v el o p m e nt ( A p p e n di x  6 1 1 ). 
 
A d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g r e s ult s  
–  
If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t h e sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, 
t h e r e s ult s s h o ul d b e r e p ort e d i n t h e e C R F a n d c o pi e s of t h e r e p ort s pr o vi d e d 
t o t h e S p o n s or 
 
T u m or ti s s u e s a m pl e s will b e o bt ai n e d t o a s s e s s st u d y o b j ecti v e s, s u p p ort a s s a y 
d e v el o p m e nt a n d e n a bl e a d diti o n al bi o m ar k er r e s e ar c h.  M et h o d ol o gi e s u s e d m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o W G S, W E S, R N A s e q u e n ci n g, FI S H, I H C, or R T-P C R 
a n d will b e p erf or m e d at s el e ct e d C LI A -c ertifi e d l a b or at ori e s.  
–  
F or all p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b, s e e ti s s u e r e q uir e m e nt s i n 
A 6 -4. 5. 1. 2  
–  
F or all p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b, s e e ti s s u e r e q uir e m e nt s i n  
A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1 .   
–  
F or p ati e nt s i n tr e at m e nt ar m s ot h er t h a n tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b a n d 
at e z oli z u m a b , c oll e cti o n of a s a m pl e of t h eir ar c hi v e d t u m or bi o p s y s p e ci m e n (if 
a v ail a bl e) i s hi g hl y e n c o ur a g e d; pl e a s e s e e A p p e n di x  7  1 1  f or a d diti o n al 
d et ail s or r e q uir e m e nt s.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
O n a c a s e -b y -c a s e b a si s, r e si d u al m at eri al fr o m  l o c al bi o m ar k er t e sti n g 
a v ail a bl e at st u d y sit e s or t e sti n g l a b or at ori e s m a y b e r e q u e st e d, a s a p pli c a bl e  
 
F or a d diti o n al at e z oli z u m a b -s p e cifi c a s s e s s m e nt s, s e e  A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1  
 
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
Bi ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d w h e n t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m pl et e d, w it h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n: 
 
Bi o m ar k er s s p e ci m e n s, i n cl u di n g r e si d u al m at eri al ( e. g., sli d e s, e xtr a ct s) will b e 
d e str o y e d or r et ur n e d wit hi n 5 y e ar s aft er t h e d at e of fi n al cl o s ur e of t h e cli ni c al 
d at a b a s e.  Ar c hi v al t u m or bl o c k s, if pr o vi d e d, will b e r et u r n e d u p o n r e q u e st.  F or 
s a m pl e h a n dli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
 
B a s e d o n i n cr e a si n g k n o wl e d g e g ai n e d fr o m d at a i n t hi s st u d y a n d ot h er st u di e s, 
c oll e cti o n of a n y s a m pl e t y p e m a y b e st o p p e d at a n y ti m e if t h e d at a fr o m t h e s a m pl e s 
c oll e ct e d d o e s n ot pr o d u c e u s ef ul i nf or m ati o n.  
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s, i n cl u di n g d at a o n m ut ati o n s, will b e s u bj e ct t o t h e 
c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s d e s cri b e d i n S e cti o n  8. 4 . 
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
4. 5. 1. 5  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s will b e a s s e s s e d o nl y  f or at e z oliz u m a b -tr e at e d p ati e nt s 
e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er .  S e e A 1 1 -4. 5. 1. 2. 2 f or t h e r e q uir e d 
a s s e s s m e nt s.  
4. 5. 2  
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
Pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di x  6 1 1 ) f or t h e r e q uir e d 
s cr e e ni n g a n d pr etr e at m e nt a s s e s s m e nt s.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
4. 5. 3  
A s s e s s m e nt s D uri n g Tr e at m e nt  
Pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di x  6 1 1 ) f or t h e 
a s s e s s m e nt s r e q uir e d d uri n g t h e s el e ct e d tr e at m e nt c o h ort.  
4. 5. 4  
E n d of Tr e at m e nt  
Pl e a s e s e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di x  6 1 1 ) f or e v al u ati o n s 
r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt ( or s af et y) vi sit. 
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d 
at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6  c y cl e s.    
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or an ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e -c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p at i e nt vi a I W R S pri or t o i niti ati o n of 
t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt 
c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  
T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d if t h e ti m efr a m e i s a s r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
4. 6  
P A TI E N T, T R E A T M E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
P ati e nt s wit h o n g oi n g o bj e cti v e r e s p o n s e or st a bl e di s e a s e will c o nti n u e t h er a p y u ntil 
t u m or pr o gr e s si o n, o c c urr e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or ot h er di s c o nti n u ati o n crit eri a 
ar e m et ( s e e b el o w).  
P ati e nt s m a y b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y ( s e e S e cti o n  4. 6. 1 ) or di s c o nti n u e d fr o m st u d y 
tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 4. 6. 2 ).  P ati e nt s w h o ar e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y a n d wit h dr a w 
c o n s e nt will n ot b e f oll o w e d.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt or wit h dr a w fr o m 
t h e st u d y b ut d o n ot wit h dr a w c o n s e nt will b e f oll o w e d f or s af et y o ut c o m e s as o utli ne d i n 
Se cti o n  5. 3. 1 .  I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o di s c o nti n u e a s p e cifi c c o h ort, t h e 
e ntir e st u d y, or a s p e cifi c st u d y sit e ( s e e S e cti o n  4. 6. 3 ). 
4. 6. 1  
P ati e nt Wit h dr a w al fr o m t h e St u d y  
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d ditio n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:  
 
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt at a n y ti m e  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e i n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y 
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt 
 
N o n -c o m pli a n c e ( e. g.,  mi s s e d d o s e s, vi sit s)  
 
P ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p  
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w-u p o n a d verse e ve nts f or  p ati e nt s w h o wit h dr a w 
fr o m t h e st u d y b ut h a v e n ot wit h dr a w n c o n s e nt ( s e e S e cti o n  5. 3. 1  f or r e p orti n g 
i n str u cti o n s).  T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e a p pr o pri at e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F).  If a p ati e nt wit h dr a w s  fr o m t h e 
st u d y, t h e i n v e sti g at or m a y a s k t h e p at i e nt w h et h er h e/ s h e wi s h e s t o all o w c o nti n u e d 
c oll e cti o n of cli ni c al o ut c o m e d at a i n a c c or d a n c e wit h t h e i nf or m e d c o n s e nt si g n e d b y 
t h e p ati e nt.  H o w e v er, p ati e nt s will n ot b e f oll o w e d f or a n y r e a s o n aft er c o n s e nt h a s 
b e e n wit h dr a w n.  P ati e nt s w h o wit h dr a w  fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d. 
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y Tr e at m e nt  
P ati e nt s m u st di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e f oll o wi n g:  
 
Pr e g n a n c y  
 
Di s e a s e pr o gr e s si o n  
 
Irr e v er si bl e or i nt ol er a bl e t o xi cit y or a b n or m al l a b or at or y v al u e s t h o u g ht t o b e r el at e d 
t o st u d y dr u g 
 
P ati e nt r e q u e st s t o di s c o nti n u e tr e at m e nt, b ut d o e s n ot wit h dr a w c o n s e nt  
 
C o n diti o n s r e q uiri n g t h er a p e uti c i nt er v e nti o n n ot p er mitt e d b y t h e pr ot o c ol  
 
I nt er c urr e nt ill n e s s ( p er i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n) 
 
Aft er di s c o nti n u ati o n fr o m pr ot o c ol tr e at m e nt, p ati e nt s m u st b e f oll o w e d f or a d v er s e 
e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 3. 1  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).   
S e e t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di x  6 1 1 ) f or a s s e s s m e nt s t h at ar e 
t o b e p erf or m e d f or p ati e nt s w h o pr e m at ur el y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt. 
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y will n ot b e 
r e pl a c e d. 
4. 6. 3  
P at h w a y, C o h ort, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or m a y cl o s e a s p e cifi c st u d y p at h w a y or di s e a s e c o h ort at a n y ti m e.  
R e a s o n s f or cl o s ur e of s p e cifi c st u d y c o h ort s m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e 
f oll o wi n g: 
 
I n s uffi ci e nt or sl o wer t h a n e x p e ct e d  e nr oll m e nt t o t h at c o h ort  
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n  t h e c o h ort fr o m t hi s or ot h er st u di e s 
i n di c at e s a p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s. 
 
St e eri n g C o m mitt e e d e ci si o n  
 
If a c o h ort i s cl o s e d f or r e a s o n s ot h er t h a n s af et y, p ati e nt s w h o ar e alr e a d y e nr oll e d will 
r e m ai n o n tr e at m e nt p er pr ot o c ol; h o w e v er, n o n e w p ati e nt s will b e e nr oll e d t o t h at 
c o h ort.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s.  
 
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y.  
 
D at a r e c or di n g i s i n a c c ur at e or i n c o m pl et e, a s j u d g e d b y t h e S p o n s or.  
 
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.   
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e 
f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e ( G C P) 
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d a n d all o bli g ati o n s h a v e b e e n 
f ulfill e d) 
 
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
All st u d y dr u g s ar e a p pr o v e d a n d m ar k et e d f or u s e i n i n di c ati o n s ot h er t h a n t h o s e b ei n g 
i n v e sti g at e d i n t hi s st u d y; t h e s e k n o w n s af et y pr ofil e s, w hi c h h a v e b e e n w ell 
c h ar a ct eri z e d f or a p pr o v e d i n di c ati o n s, ar e i n cl u d e d i n t h e I B f or e a c h st u d y dr u g.  It i s 
n ot a nti ci p at e d t h a t t h e s af et y pr ofil e s of t h e st u d y dr u g s will diff er m ar k e dl y w h e n t h e 
st u d y dr u g i s u s e d i n diff er e nt t u m or t y p e s; h o w e v er, t h at c a n n ot b e c o m pl et el y 
a s c ert ai n e d.  F or t h at r e a s o n, t h e s af et y pl a n f or t hi s st u d y i s d e si g n e d t o e n s ur e p ati e nt 
s af et y a n d wi ll i n cl u d e s p e cifi c eli gi bilit y crit eri a a n d m o nit ori n g a s s e s s m e nt s a s d et ail e d 
i n t h e s p e cifi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g (A p p e n di x  6 1 1 ). 
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n t h e s p e cifi c 
a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g ( A p p e n di x  6 1 1 ). 
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s, m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s, a n d c o n d u cti n g ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n  5. 4 . 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G C P, a n a d v er s e e v e nt i s a n y u nt o w ar d m e di c al 
o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, 
r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n t h er ef or e b e a n y of t h e f oll o wi n g:  
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g),  
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al p r o d u ct 
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n), e x c e pt a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  5. 3. 5. 9   
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt a t 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., el e ctr o c ar di o gr a m 
[ E C G], X-r a y) t h at i s a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y 
tr e at m e nt or c o n c o mit a nt tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g 
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)  
 
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a ds t o d e at h)  
 
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)  
–  
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e mi g ht h av e c a u s e d d e at h.  
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 1 0 ) 
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s) 
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g  
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e) 
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
5 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T h e t er m s " s e v er e" a n d " s eri o u s" ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n  5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or me di c al 
si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t he e C R F.  
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s). 
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e d i at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v ers e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s st u d y 
i n cl u d e t h e e v e nt s li st e d b el o w. 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
   All St u d y Dr u g s  
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y ( DI LI) t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or 
A S T i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d 
b y H y’ s  l a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 6 ) a n d b a s e d o n t h e f oll o wi n g o b s er v ati o n s: 
–  
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n 2   U L N ( of w hi c h 3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)  
–  
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h 
cli ni c al j a u n di c e  
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s 
d efi n e d  b el o w:  
–  
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y 
w h e n a c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.  
 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st   S p e cifi c t o E a c h St u d y Dr u g    
P ert u z u m a b  
 
A s y m pt o m ati c d e cli n e i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) r e q uiri n g tr e at m e nt 
or l e a di n g t o di s c o nti n u ati o n of tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b  
Tr a st u z u m a b  
 
C o n g e sti v e h e art f ail ur e ( s y m pt o m ati c L V S D d y sf u n cti o n)  
 
Erl oti ni b  
 
I nt er stiti al l u n g di s e a s e  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b  
 
S eri o u s r eti n o p at h y i n cl u di n g e v e nt s of r eti n al d et a c h m e nt, r eti n al pi g m e nt 
e pit h eli u m d et a c h m e nt, n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt or c e ntr al s er o u s 
c h ori or eti n o p at h y  
 
A n y gr a d e r eti n al v ei n o c cl u si o n ( R V O)  
 
S y m pt o m ati c H e art F ail ur e  a n d /or Gr a d e
 2 l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n 
r e d u cti o n 
 
R h a b d o m y ol y si s  
–  
I n cl u d e s Gr a d e 3 el e v ati o n s of cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e ( C P K) i n c o nj u n cti o n 
wit h ot h er l a b or at or y e vi d e n c e ( al d ol a s e  a n d uri n e  m y o gl o bi n) a n d cli ni c al 
pr e s e nt ati o n c o n si st e nt wit h  r h a b d o m y ol y si s ( s u c h a s m u s cl e p ai n, si g n s of 
r e n al f ail ur e, d ar k r e d or br o w n uri n e) 
 
Gr a d e
 3 h e m orr h a g e e v e nt or a n y gr a d e c er e br al h e m orr h a g e  
 
Gr a d e
 3  r a s h 
 
E v e nt s s u g g e sti v e of DI LI or ot h er Gr a d e
  3 h e p at ot o xi cit y ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 6 )  
–  
Gr a d e
 3 el e v ati o n s of A S T, A L T, s er u m bilir u bi n, g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e 
( G G T), or c a s e s of el e v at e d A L T or A S T i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e  
 
A E s p ot e nti all y a s s o ci at e d wit h pr ol o n g ati o n of c ar di a c r e p ol ari z ati o n  ( Gr a d e 3 Q T 
i nt er v al pr ol o n g ati o n) 
 
N o n -c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a  
 
S ki n c a n c er s  
 
A n y n e w or w or s e n i n g m ali g n a n ci e s, i n cl u di n g pr o gr e s si o n of R A S m ut a nt 
m ali g n a n c y, c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a ( c u S C C), n e w pri m ar y m el a n o m a, 
or b a s al c ell c ar ci n o m a  
 
Gr a d e
  3 p h ot o s e n siti vit y  ( w h e n a d mi ni st er e d wit h v e m ur af e ni b) 
 
G a str oi nt e sti n al p ol y p s  
 
P n e u m o niti s  
 
Gr a d e 3 di arr h e a  
 
Vi s m o d e gi b  
 
Gr a d e 3 el e v ati o n s of A S T, A L T, s er u m bilir u bi n, G G T, or c a s e s of el e v at e d A L T or 
A S T i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e  
 
Pr e g n a n c y  
 
At e z oli z u m a b  
 
P n e u m o niti s  
 
C oliti s  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
E n d o cri n o p at hi e s:  di a b et e s  m ellit u s, p a n cr e atiti s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, 
h y p ert h yr oi di s m, a n d h y p o p h y siti s  
 
H e p atiti s, i n cl u di n g A S T or A L T  1 0   U L N  
 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
 
N e ur ol o gi c al di s or d er s, s u c h a s G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or 
m y a st h e ni a gr a vi s, a n d  m e ni n g o e n c e p h aliti s  
 
E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s, i nfl u e n z a li k e 
ill n e s s, c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e, H L H, a n d M A S   
 
N e p hriti s  
 
O c ul ar t o xi citi e s ( e. g., u v eiti s, r eti niti s, o pti c n e uriti s)  
 
M y o siti s  
 
M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o m y ol y si s 
 
Gr a d e  2 c ar di a c di s or d er s  
 
V a s c uliti s  
 
A ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a  
 
S e v er e c ut a n e o u s r e a cti o n s ( e. g., St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e, d er m atiti s b ull o u s, 
t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s) 
 
M yelitis  
 
F a ci al p aresis  
 
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at a d v er s e e v e nt s ( s e e tr e at m e nt -s p e cifi c 
g ui d eli n e s i n p ar a gr a p h b el o w) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d 
t o t h e S p o n s or i n ac c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n 
S e cti o n  5. 4 , S e cti o n 5. 5 , a n d S e cti o n 5. 6 . 
F or all p ati e nt s e x c e pt t h o s e i n at e z oli z u m a b ar m  t h at e nroll u n d er V er si o n 6 of t h e 
pr ot o c ol or l at er , o nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s s eri o u s A E s ( S A E s) ( s e e 
S e cti o n  5. 2. 2 ), A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or pr ot o c ol-d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e s t ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ) 
will b e r e c or d e d i n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
F or p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m  e nr olli n g u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol or l at er , all 
a d v er s e e v e nt s will b e r e c or d e d i n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n  5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y 
( s e e S e cti o n  5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( S e cti o n 5. 3. 4 ).   

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I nv e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  F or 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt  h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d 
( e. g., s eri o u s a d v er s e e v e nt s r el at e d t o i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s).  
Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g  (f or all p ati e nt s e x c e pt at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s 
e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol or l at er ), a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1 ), 
pr ot o c ol -d efi n e d e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ), a n d s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s ( e x c e pt t h o s e u n e q ui v o c all y r el at e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n), will b e c oll e ct e d u ntil 
3 0 d a y s ( 4 5 d a y s f or vi s m o d e gi b) f oll o wi n g t h e l a st a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt or 
st u d y di s c o nti n u at i o n/t er mi n ati o n, w hi c h e v er i s l at er.  F or at e z oli z u m a b p ati e nt s e nr oll e d 
i n V er si o n 6 a n d l at er, aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all a d v er s e e v e nt s will b e 
r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w 
s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d  
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, i n v e sti g at or s s h o ul d r e p ort o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
t h at ar e b eli e v e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g tr e at m e nt r e c ei v e d w hil e i n t h e st u d y ( s e e 
S e cti o n  5. 6 ). 
S e e S e cti o n  5. 5. 1  f or f oll o w-u p of a d v er s e e v e nt s t h at ar e o n g oi n g at t h e e n d of st u d y 
tr e at m e nt. 
P ati e nt s w h o r e -e nr oll a n d r e c ei v e tr e a t m e nt wit h a n ot h er t ar g et e d-p at h w a y t h er a p y i n 
t hi s st u d y f oll o wi n g pr o gr e s si o n o n o n e t h er a p y will u n d er g o a 2 1-d a y w a s h o ut p eri o d 
b et w e e n t h e l a st d o s e of t h e fir st tr e at m e nt r e gi m e n a n d t h e fir st d o s e of t h e n e xt 
tr e at m e nt r e gi m e n.  At t h e e n d of t h e 2 1-d a y w a s h o ut, a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n will b e 
c oll e ct e d f or t h e pr e vi o u s t h er a p y.  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?" 
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?"  
 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 4. 0) will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y f or p ati e nt s e nr oll e d pri or t o V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T h e N CI C T C A E ( v 5. 0) gr a di n g s c al e will b e u s e d f or a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y 
f or p atie nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol or l at er.  T a bl e  2  will b e u s e d f or 
a s s e s si n g s e v erit y f or a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.  
T a bl e  2  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n-i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g  a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b, c  
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e:  B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( a p pli c a bl e f or b ot h v 4. 0 a n d v 5. 0), 
w hi c h c a n b e f o u n d at:  
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e' s s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nts w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 . 
 
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st an c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er or 
n ot a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g " y e s" or 
" n o" a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n ( s e e al s o 
T a bl e  3 ): 
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, c o n si d eri n g  e s p e ci all y t h e eff e ct s of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g ( a s a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt 
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 
T a bl e  3  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y t h e st u d y dr u g o n t h e b a si s of f a ct s, e vi d e n c e, 
s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?  
Y E S  
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g, a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt’ s cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o t h e st u d y  dr u g; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y dr u g or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.  
N O  
A E s will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s t h e y f ulfill t h e crit eri a a s s p e cifi e d b el o w.  
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n t h e st u d y dr u g 
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or  c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni strati o n of t h e st u d y dr u g ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y dr u g).  
A E   a d v er s e e v e nt.  
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  
5. 3. 5. 1  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s (I V Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b Ar m)  
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y dr u g i nf u si o n s h o ul d b e 
c a pt ur e d a s i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s r at h er t h a n a di a g n o si s of all er gi c r e a cti o n or 
i nf u si o n r e a cti o n. 
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s a n d C yt o ki n e -R el e a s e S y n dr o m e  ( At e z oli z u m a b 
Ar m)  
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n 
a n d ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt i nf u si o n s h o ul d b e c a pt ur e d a s a s p e cifi c 
di a g n o si s ( e. g., "i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n", " a n a p h yl a cti c r e a cti o n") o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.  A v oi d a m bi g u o u s t er m s s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n."  A s s o ci at e d si g n s 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a n d s y m pt o m s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n e C R F.  If 
a p ati e nt e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o t h e s a m e d o s e of st u d y 
tr e at m e nt, e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
wit h si g n s a n d s y m pt o m s al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d 
R e a cti o n e C R F.  
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d c yt o ki n e -r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S).  I n r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n 
t h e s e t w o e v e nt s, c o n s oli d at e d g ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S 
ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 3 . 
Ot h er A d v er s e E v e nt s  
F or a d v er s e e v e nt s ot h er t h a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s, a di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d 
b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s 
( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d 
tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e 
m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h 
i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If a di a g n o si s i s 
s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s b a s e d o n si g n s a n d 
s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt r e p ort b a s e d o n t h e 
si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e fir st 
s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.  
5. 3. 5. 2  
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s o c c urri n g s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a sc a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  H o w e v er, m e di c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt s 
o c c urri n g s e c o n d ar y t o a n i niti ati n g e v e nt t h at ar e s e p ar at e d i n ti m e s h o ul d b e r e c or d e d 
a s i n d e p e n d e nt e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.  
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y a n i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
5. 3. 5. 3  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e 
s e v erit y s h o ul d b e u p d at e d t o r efl e ct t h e m o st e xtr e m e s e v erit y a n y ti m e t h e e v e nt 
w or s e n s.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, t h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d t o 
r efl e ct t hi s. 
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 4  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m ent di s c o nti n u ati o n)  
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt 
 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5 ti m e s t h e u p p er li mit of  n or m al [ U L N] 
a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  c h ol e st a si s) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g if t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e. g., " el e v at e d 
p ot a s si u m," a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m").   If t h e l a b or at or y a b n or m alit y c a n b e 
c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e cli ni c al t er m s h o ul d 
b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt.  F or e x a m pl e, a n  el e v at e d s er u m p ot a s si u m l e v el of 
7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s " h y p er k a l e mi a." 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 3  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt  
 
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cl i ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 3  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   b a s eli n e v al u e) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er 
a n el e v at e d t ot al bilir u bi n (  2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of  c h ol e st a si s or 
ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y 
( a s d efi n e d b y H y' s l a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T  or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n  2   U L N ( of w hi c h   3 5 % i s dir e ct bilir u bi n)  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n a ti o n wit h cli ni c al 
j a u n di c e 
 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 1 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st ( s e e 
S e cti o n  5. 4. 2 ). 
5. 3. 5. 7  
D e at h s  
F or t hi s pr ot o c ol, m ort alit y i s a n effi c a c y e n d p oi nt.  D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p or ti n g p eri o d ( s e e S e cti o n 5. 3. 1 ) t h at ar e attri b ut e d 
b y t h e i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of c a n c er s h o ul d b e r e c or d e d o nl y o n t h e  E n d of 
Tr e at m e nt/ E arl y Di s c o nti n u ati o n e C R F.  All ot h er o n -st u d y d e at h s, r e g ar dl e s s of 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d 
i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h" s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), " u n e x pl ai n e d d e at h" s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.  T h e t er m " s u d d e n d e at h" s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h "). 
5. 3. 5. 8  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit a n d pri or t o 
t h e fir st tr e at m e nt for t hi s st u d y.  S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al 
M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., " m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s"). 
5. 3. 5. 9  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of C a n c er  
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n of t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n R E CI S T v 1. 1.  I n r ar e c a s e s, t h e d et er mi n ati o n of cli ni c al 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d 
b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s si o n u si n g o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s 
t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e 
e v e nt.  
5. 3. 5. 1 0  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit al i z ati o n (i. e., i n-p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al) 
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.   
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt: 
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
6 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y tr e at m e nt 
a d mi ni str ati o n or p erf or m a n c e of a n effi c a c y m e a s ur e m e nt f or t h e st u d y)  
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:  
–  
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e  
–  
T h e p ati e nt h a s n ot s uff er e d a n a d v er s e e v e nt  
 
H o s pi t ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er 
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at  w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s  
 
5. 3. 5. 1 1  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a ( At e z oli z u m a b Ar m O nl y)  
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a a n d s af et y a n al y s e s will n o t b e 
p erf or m e d u si n g P R O d at a.  N o att e m pt will b e m a d e t o r e c o n cil e t h e fi n di n g s fr o m 
r e p ort s of tr e at m e nt-r el at e d s y m pt o m s b y t h e cli ni ci a n s ( N CI C T C A E) a n d fr o m t h e 
p ati e nt s ( E O R T C) gi v e n t h e diff er e nt w a y s i n w hi c h t h e s e t w o d at a s o ur c e s ar e 
c oll e ct e d.  
Alt h o u g h sit e s ar e e x p e ct e d t o r e vi e w t h e P R O d at a o nl y f or c o m pl et e n e s s, it i s p o s si bl e 
t h at a n i n v e sti g at or c o ul d b e c o m e a w ar e of P R O d at a t h at m a y b e i n di c ati v e of a n 
a d v er s e e v e nt.  U n d er t h e s e cir c u m st a n c e s, t h e i n v e sti g at or will d et er mi n e w h et h er t h e 
crit eri a f or a n a d v er s e e v e nt h a v e b e e n m et a n d, if s o, will r e p ort t h e e v e nt o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 1 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or C a s e s of  O v er d o s e, M e di c ati o n 
Err or, Dr u g A b u s e, or Dr u g Mi s u s e  
O v er d o s e ( a c ci d e nt al or i nt e nti o n al), m e di c ati o n err or, dr u g a b u s e, a n d dr u g mi s u s e 
( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s: 
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  i nt e nti o n al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g  
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e 
dr u g.  
 
Dr u g a b u s e:  i nt e nti o n al e x c e s si v e u s e of a dr u g t h at m a y l e a d t o a d di cti o n or 
d e p e n d e n c e, p h y si c al h ar m, a n d/ or p s y c h ol o gi c al h ar m  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Dr u g mi s u s e:  i nt e nti o n al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g t h at d o e s n ot 
q u alif y a s dr u g a b u s e  
I n c a s e s w h er e dr u g i s t o b e s elf a d mi ni st er e d b y t h e p ati e nt, dr u g mi s u s e c o ul d 
i n v ol v e t h e dr u g b ei n g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t h e p ati e nt. 
 
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al  sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  R e g ar dl e s s 
of w h et h er t h e y r e s ult i n a d v er s e e v e nt s or n ot, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h 
tr a st u z u m a b, p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b, c o bi m eti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d 
at e z oli z u m a b, s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w  i n t h e A d v er s e Ev e nt e C R F:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al ov er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a me a n d "i nt e nti o n al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e 
" Dr u g a b u s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.  E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
Dr u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " dr u g 
a b u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  
 
Dr u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" 
b o x e s.  
 
Dr u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " dr u g 
mi s u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
Dr u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" 
b o x e s.  
 
Dr u g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t h e p ati e nt:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
" p ati e nt s u p pli e d dr u g t o t hir d p art y" a s t h e e v e nt t er m.  Ch e c k t h e " Dr u g mi s u s e" 
b o x.  
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
I n a d diti o n, all a d v er s e e v e nt s r e s ulti n g fr o m s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h 
tr a st u z u m a b, p ert u z u m a b, erl oti ni b, v e m ur af e ni b, c o bi m eti ni b, vi s m o d e gi b, al e cti ni b, a n d 
at e z oli z u m a b , s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F  a s d e s cri b e d b el o w : 
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e 
" A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s. 
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e 
"I nt e nti o n al o v er d o s e" b ox.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  
If dr u g a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x. 
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er dr u g n a m e a n d t h e a d v er s e 
e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.   E nt er a 
d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
D r u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d a d v er s e 
e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  
 
D r u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" b o x e s. 
 
D r u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x.  
 
D r u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" b o x e s. 
 
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t h e 
c o m pl eti o n of t w o A d v er s e E v e nt e C R F p a g e s, o n e t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e 
a n d o n e t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" 
b o x e s w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d o n b ot h e C R F p a g e s.  
5. 4  
IM M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O NS O R  
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ) 
 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ) 
 
Pr e g n a n ci e s ( s e e S e cti o n  5. 4. 3 ) 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g: 
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n  
 
C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B)/ Et hi c s 
C o m mitt e e ( E C).  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
M e di c al M o nit or C o nt a ct I nf or m ati o n  
T o e ns ure t he s afet y of st u d y p arti ci p a nts, a ccess t o t he Me di c al M o nit ors is a v ai l a ble 
2 4  h o urs per d a y, 7 d a ys per wee k.  Det ails will be pr o vi de d se p ar atel y.  
 
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st o n t h e a p pli c a bl e S ar a h C a n n o n S af et y f or m vi a s e c ur e e-m ail c o n n e cti o n or vi a 
f a x i m m e di at el y ( wit hi n 2 4 h o ur s) t o t h e I n n o v ati o n s S af et y D e p art m e nt: 
S ar a h C a n n o n  D e v el o p m e nt I n n o v ati o n s S af et y D e p art m e nt  
F a x N o.:  8 6 6 -8 0 7 -4 3 2 5  
S e c ur e E m ail : 
C A N N. S A E @ S C RI -I n n o v ati o n s. c o m 
 
C o m pl eti n g a n d s u b mitti n g t h e S ar a h C a n n o n S af et y f or m d o e s n ot t a k e t h e pl a c e of t h e 
sit e e nt eri n g i nf or m ati o n i nt o t h e tri al E D C.  T h e sit e i s still r e q uir e d t o e nt er all e v e nt 
i nf or m ati o n o nt o t h e A d v er s e E v e nt e C R F p er stu d y a gr e e m e nt s a n d c o ntr a ct s.  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y i nf or m t h e 
i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n t h e ti m efr a m e s p e cifi e d i n 
T a bl e  4  b el o w aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.  A Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g 
F or m a n d f a x c o v er s h e et m u s t b e c o m pl et e d a n d f a x e d t o Sar a h C a n n o n  D e v el o p m e nt 
I n n o v ati o n s S af et y D e p art m e nt i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e pr e g n a n c y) u si n g t h e f a x n u m b er s pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 4. 2 .  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot 
b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
dr u g a n d c o u n s el t h e p ati e nt, di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s s i bl e 
eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e 
pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n 
t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er d uri n g or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n ge nit al 
a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  S e e 
A p p e n di x  6  a n d A p p e n di x  9  f or a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g f oll o w-u p of pr e g n a n ci e s 
i n f e m al e p ati e nt s e x p o s e d t o tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b a n d vi s m o d e gi b, r e s p e cti v el y. 
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  
M al e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m t o i m m e di at el y 
i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n t h e 
ti m efr a m e s p e cifi e d i n T a bl e  4  b el o w aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g.  A Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m a n d f a x c o v er s h e et m u st b e c o m pl et e d a n d f a x e d t o S C RI 
D e v el o p m e nt I n n o v ati o n s S af et y D e p art m e nt i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s 
aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y) u si n g t h e f a x n u m b er s pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 4. 2 .  
Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort d et ail s of t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y 
pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y dr u g.  T h e pr e g n a nt p art n er 
will n e e d t o si g n a n A ut h ori z ati o n f or U s e a n d Di s cl o s ur e of Pr e g n a n c y H e alt h 
I nf or m ati o n t o all o w f or f oll o w-u p o n h er pr e g n a n c y.  O n c e t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n 
si g n e d, t h e i n v e sti g at or will u p d at e t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m a n d f a x 
c o v er s h e et wit h a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y.  A n 
i n v e sti g at or w h o i s c o nt a ct e d b y t h e m al e p ati e nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y pr o vi d e 
i nf or m ati o n o n t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, t o 
s u p p ort a n i nf or m e d d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or 
o b st etri ci a n.  S e e A p p e n di x  6  a n d A p p e n di x  9  f or a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g f oll o w-
u p of pr e g n a n ci e s i n f e m al e p art n er s of m al e p ati e nt s e x p o s e d t o 
tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b a n d vi s m o d e gi b, r e s p e cti v el y.  
T a bl e  4  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s aft er t h e L a st D o s e of 
St u d y Dr u g  
 
St u d y Dr u g  
Ti m efr a m e aft er t h e L a st D o s e of St u d y Dr u g  
F e m al e s  
M al e s  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b  
7 m o nt h s  
7 m o nt h s  
Erl oti ni b  
1 m o nt h  
N ot a p pli c a bl e  
V e m ur af e ni b/ C o bi m eti ni b  
6 m o nt h s  
6 m o nt h s  
Vi s m o d e gi b  
2 4 m o nt h s  
3 m o nt h s  
Al e cti ni b  
1 w e e k  
3 m o nt h s  
At e z oli z u m a b  
5 m o nt h s  
N ot a p pli c a bl e  
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
5. 4. 3. 3  
A b orti o n s  
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s  t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g  of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et a l t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.  
All a b ort i o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p ort i n g F or m.  
5. 4. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
dr u g or t h e f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y dr u g s h o ul d b e cl a s sifi e d 
a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c o r d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e 
S e cti o n  5. 4. 2 ).   
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o 
b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, i niti ati o n of 
a n ot h er a nti -c a n c er t h er a p y, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s 
c o n s e nt.  T hi s i n cl u d e s a d v er s e e v e nt s t h at ar e o n g oi n g at t h e e n d of tr e at m e nt.   E v er y 
eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o 
st u d y dr u g or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.   
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.  If, aft er f oll o w -u p, r et ur n t o b a s eli n e st at u s or st a bili z ati o n c a n n ot b e 
e st a bli s h e d, a n e x pl a n ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e.  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, el e ctr o ni c m ail, a n d/ or a 
m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g.,  fr o m 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
h o s pit al di s c h ar g e s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n o r d er t o p erf or m 
a n i n d e p e n d e nt m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.  
5. 6  
P O S T -S T U D Y A D V E R S E E V E N T S  
T h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d if t h e e v e nt 
i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g tr e at m e nt r e c ei v e d w hil e i n t h e st u d y. 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o R o c h e/ G e n e nt e c h ( or it s 
d e si g n e e), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt / 
A d v er s e E v e nt of S p e ci al I nt er e st R e p orti n g F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail 
a d dr e s s pr o vi d e d b el o w.  
G e n e nt e c h Dr u g S af et y D e p art m e nt  
F a x N o.:   
 
6 5 0 -2 3 8 -6 0 6 7  
E m ail : 
 
 
u s d s _ a er e p orti n g -d @ g e n e. c o m  
 
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n d i n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.  
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt s:  
 
I B f or t h e s p e cifi c st u d y dr u g 
 
L o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or t h e s p e cifi c st u d y dr u g  
 
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n th e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
T hi s i s a br o a d s t u d y of p ati e nt s w h o s e t u m or s e x pr e s s m ol e c ul ar a b n or m aliti e s of 
i nt er e st a cr o s s all p ot e nti al s oli d t u m or t y p e s a n d li n e s of t h er a p y ( wit hi n t h e c o nt e xt of 
t h e i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a).  It i s t h er ef or e n ot k n o w n w hi c h s p e cifi c p ati e nt 
p o p ul ati o n s (t u m or t y p e s a n d li n e s of t h er a p y) will b e st u di e d wit hi n e a c h p at h w a y a n d 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
c o n s e q u e ntl y pr e -s p e cif yi n g s af et y a n d effi c a c y crit eri a i s n ot f e a si bl e.  T hi s st u d y will 
r el y o n t h e St u d y St e eri n g C o m mitt e e t o d e v el o p s af et y a n d effi c a c y crit eri a f or t h e 
t u m or-p at h w a y c o h ort s ( c o h ort s will b e i d e ntifi e d d uri n g e arl y a c cr u al a n d crit eri a will b e 
d e v el o p e d pri or t o r e vi e w of effi c a c y o ut c o m e s).  D et ail s of crit eri a a n d st ati sti c al 
a n al y s e s will b e pr o vi d e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n a n d t h e St u d y St e eri n g 
C o m mitt e e c h art er.  
T h e effi c a c y a n d s af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e tr e at e d st u d y p o p ul ati o n, 
w hi c h i n cl u d e s all e nr oll e d p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of st u d y m e di c ati o n.   
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T h e pri m ar y g o al of t hi s tri al i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of t h e s e t ar g et e d a g e nt s a cr o s s a 
br o a d r a n g e of t u m or t y p e s.  E x c e pt f or t h e at e z oli z u m a b  ar m , tr e at m e nt of u p t o 
a p pr o xi m at el y 7 5 p ati e nt s i n a s p e cifi c t u m or t y p e wit h a n i n di vi d u al t ar g et e d t h er a p y 
(t u m or-p at h w a y) c o h ort will all o w e sti m ati o n of t h e r e s p o n s e r at e t o tr e at m e nt.  F or r ar er 
t u m or/ di s e a s e p at h w a y c o m bi n ati o n s ( e. g., H E R 2 s ali v ar y, bili ar y, bl a d d er et c.), 
e nr oll m e nt m a y b e li mit e d t o u p t o a p pr o xi m at el y 2 5 p ati e nt s.  Wit h 2 5 p ati e nt s, t h e 
m ar gi n of err or ( d efi n e d a s o n e -h alf t h e wi dt h of t h e c o nfi d e n c e i nt er v al) d o e s n ot 
e x c e e d 1 9. 6 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.   
F or t h e at e z oli z u m a b ar m, u p t o a p pr o xi m at el y 7 0 p ati e nt s wit h t T M B  1 0 a n d 
 1 6  m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d b y t h e F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x t e st will 
b e e nr oll e d, wit h t h e e x p e ct ati o n t h at u p t o a p pr o xi m at el y 5 0 p ati e nt s will b e I R C -
e v al u a bl e.   O n c e 5 0 I R C -e v al u a bl e p ati e nt s wit h t T M B  1 0 a n d  1 6 m ut ati o n s/ M b h a v e 
b e e n e nr oll e d, gi v e n p ot e nti al v ari ati o n s i n m ut ati o n s/ M b c alli n g b et w e e n 
F o u n d ati o n O n e / F o u n d ati o n O n e C D x a n d ot h er a s s a y s, p ati e nt s wit h 1 0 a n d 
1 6  m ut ati o n s/ M b fr o m a n o n -F o u n d ati o n O n e / n o n -F o u n d ati o n O n e C D x a s s a y will b e 
all o w e d t o c o nti n u e t o e nr oll , pr o vi d e d t h er e i s s uffi ci e nt ti s s u e a v ail a bl e f or a 
r etr o s p e cti v e F o u n d ati o n O n e CD x t e st.  
F urt h er m or e , for t h e at e z oli z u m a b ar m, u p t o a p pr o xi m at el y 2 0 0 p ati e nt s wit h 
t T M B 1 6  m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d b y t h e F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x 
t e st (l o c al or b y c e ntr al r e -t e sti n g) will b e e nr oll e d, wit h t h e e x p e ct ati o n t h at u p t o 
a p pr o xi m at el y 1 5 0  will b e I R C -e v al u a bl e.   
Wit h 1 8 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 7. 5 % f or a 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al.  Wit h 1 5 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e xc e e d 8. 0 % f or a 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al.  Wit h 7 5 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 1 1. 3 % f or a 
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.  Wit h 5 0 p ati e nt s, t h e m ar gi n of err or d o e s n ot e x c e e d 1 3. 9 % 
f or a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al.   

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A d diti o n all y, f or t h e at e z oli z u m a b ar m, e nr oll m e nt will b e r e stri ct e d f or s p e cifi c 
s u b p o p ul ati o n s of  p ati e nt s wit h t T M B  1 6 m ut ati o n s/ M b w h o w o ul d b e e v al u a bl e b y I R C 
a s f oll o w s:  
 
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h N S C L C, m U C, or m el a n o m a, e nr oll m e nt will b e c a p p e d 
at u p t o a p pr o xi m at el y 3 0 p ati e nt s (f or all 3 t u m or t y p e s c o m bi n e d, u p t o 
a p pr o xi m at el y 1 0 p ati e nt s e a c h).  
 
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h c o -o c c uri n g t T M B 1 6 m ut ati o n s/ M b a n d M SI -H, 
e nr oll m e nt will b e c a p p e d at u p t o a p pr o xi m at el y 2 0 p ati e nt s (r e g ar dl e s s of t u m or 
t y p e). 
 
T h e t ot al n u m b er of p ati e nt s e nr oll e d i n e a c h (t u m or -p at h w a y) c o h ort will v ar y d e p e n di n g 
o n t h e f e a si bilit y of e nr oll m e nt ( m ut ati o n r at e s wit hi n t u m or t y p e s) a n d i nt eri m a n al y si s 
d e ci si o n s.  T h e s p e cif i c t u m or-p at h w a y c o h ort s a n d t h eir s a m pl e si z e ar e t h er ef or e 
diffi c ult t o a nti ci p at e i n t hi s st u d y s etti n g.  It i s e x p e ct e d t h at a t ot al of  a p pr o xi m at el y 
7 6 5  p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.  B a s e d o n t h e r e s ult s of i nt eri m a n al y s e s, a s 
w ell a s o n g oi n g e nr oll m e nt f e a si bilit y e v al u ati o n s, t h e t ot al t ar g et p ati e nt a c cr u al t o t hi s 
st u d y m a y b e a m e n d e d i n c oll a b or ati o n wit h t h e St e eri n g C o m mitt e e.   
6. 2  
E F FI C A C Y A N A L Y S E S  
6. 2. 1  
Fi n al Effi c a c y A n al y si s  
I n t hi s st u d y, it i s e x p e ct e d t h at a p pr o xi m at el y 2 07 5 p ati e nt s will e nr oll i n a di s e a s e a n d 
tr e at m e nt c o h ort (i. e., s p e cifi c t u m or t y p e tr e at e d wit h o n e of t h e st u d y tr e at m e nt s) 
e x c e pt f or t h e at e z oli z u m a b ar m .  T he fi n al a n al ysis will o cc ur after all p atie nts i n a 
s pe cifi c t u m or a n d st u d y tre at me nt c o h ort h a ve c o m plete d st u d y assess me nts.   T h e 
O R R a n d D C R will b e e sti m at e d a n d t h e 7 0 % a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e 
c o n str u ct e d u si n g e x a ct bi n o mi al di stri b uti o n.   
It i s a nti ci p at e d t h at s o m e (t u m or-p at h w a y) c o h ort s m a y r e a c h l e s s t h a n 2 0 3 0 p ati e nt s 
at t h e e n d of t h e st u d y d u e t o t h e r arit y of t h e s p e cifi c m ut ati o n i n t h at di s e a s e.  F or 
t h e s e s m all er (t u m or-p at h w a y) c o h ort s, O R R a n d D C R wit h c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e 
c al c ul at e d, alt h o u g h c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e wi d er.  R e s p o n s e r at e s ( O R R a n d D C R) 
b y st u d y tr e at m e nt s will al s o b e e sti m at e d a cr o s s t h e v ari o u s t u m or t y p e s ( w h er e 
a p pr o pri at e) al o n g wit h 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
M e di a n P F S a n d m e di a n D O R a n d t h eir a s s o ci at e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s, a s w ell a s 
1 -y e ar O S, will b e e s ti m at e d u si n g t h e K a pl a n-M ei er m et h o d.  D e s cri pti v e a n al y s e s of 
s af et y a n d effi c a c y f or e a c h st u d y ar m ( p at h w a y s u m m ari e s) will al s o b e s u m m ari z e d 
a cr o s s t h e v ari o u s t u m or t y p e s w h er e a p pr o pri at e.  
6. 2. 2  
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt  
T h e pri m ar y e n d p oi nt f or t hi s st u d y will b e O R R.  T h e O R R i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n 
of p ati e nt s w h o s e b e st r e s p o n s e i s a c o m pl et e r e s p o n s e ( C R) or p arti al r e s p o n s e ( P R).  
I n d et er mi ni n g t h e O R R i n t hi s tri al, o nl y p ati e nt s wit h m e a s ur a bl e di s e a s e will b e 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
i n cl u d e d.  O R R will b e d et er mi ne d b y R E CI S T v 1. 1 f or all p ati e nt s.  C o nfi d e n c e i nt er v al s 
at b ot h 7 0 % a n d 9 5 % n o mi n al l e v el s will b e r e p ort e d.  T h e s p e cifi c O R R e n d p oi nt s ar e 
li st e d b el o w: 
 
F or all t u m or -p at h w a y c o h ort s:  O R R, a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or  
 
F or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s wit h t T M B   1 6 m ut ati o n s/ M b ( a s a s s e s s e d b y 
F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x):  O R R, a s a s s e s s e d b y I R C  
 
6. 2. 3  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s f or e a c h di s e a s e c o h ort will c o n si st of D C R, P F S, 
1 -y e ar O S , a n d D O R, w hi c h ar e li st e d a n d d efi n e d b el o w.  F or t h e at e z oli z u m a b ar m 
o nl y, a d diti o n al s e c o n d ar y e n d p oi nt s will al s o b e e v al u at e d a n d ar e o utli n e d b el o w:   
 
D C R i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o s e b e st r e s p o n s e i s C R, P R, or 
st a bl e di s e a s e m ai nt ai n e d f or m or e t h a n 4 m o nt h s.  D C R will b e s u m m ari z e d i n t h e 
s a m e f a s hi o n a s t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt.  
 
P F S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m fir st st u d y tr e at m e nt t o  t h e fir st o c c urr e n c e of 
di s e a s e pr o gr e s si o n a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or, or d e at h fr o m a n y c a u s e 
( w hi c h e v er o c c ur s fir st).  T h e P F S will b e e sti m at e d u si n g t h e K a pl a n-M ei er m et h o d.   
 
1 -y e ar O S i s d efi n e d a s t h e 1 -y e ar s ur vi v al r at e fr o m t h e d at e of fir st tr e at m e nt, 
b a s e d o n t h e K a pl a n -M ei er e sti m at e.  
 
D O R i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e d at e of fir st d o c u m e nt e d r e s p o n s e ( C R or P R) 
t o t h e ti m e of di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st 
a m o n g p ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e d a c o m pl et e or p arti al  r e s p o n s e.   
 
O R R, a s a s s e s s e d b y a n I R C, f or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s wit h 
b T M B   1 6  m ut ati o n s  (a s d et er mi n e d b y F o u n d ati o n O n e Li q ui d C D x ).  O R R will b e 
d et er mi n e d u si n g R E CI S T  v 1. 1 crit eri a.  
 
O R R, a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or, f o r at e z oli z u m a b-tr e at e d p ati e nt s wit h 
tT M B   1 0 a n d   1 6 m ut ati o n s/ M b ( a s a s s e s s e d b y F o u n d ati o n O n e or 
F o u n d ati o n O n e C D x):  O R R will b e d et er mi n e d u si n g R E CI S T v 1. 1 crit eri a .  
 
6. 2. 4  
E x pl or at or y Bi o m ar k er E n d p oi nt s  
T h e e x pl or at or y bi o m ar k er e n d p oi nt s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:   
 
All di s e a s e c o h ort s:  r el ati o n s hi p b et w e e n s o m ati c t u m or -s p e cifi c m ut ati o n s, 
i d e ntifi e d t hr o u g h N G S p erf or m e d o n ct D N A e xtr a ct e d fr o m bl o o d , a n d effi c a c y a s 
w ell a s ot h er bi o m ar k e r e n d p oi nt s r el at e d t o t h e e v ol uti o n of di s e a s e 
 
F or s el e ct e d di s e a s e c o h ort s:  r el ati o n s hi p b et w e e n s u p pl e m e nt ar y m ol e c ul ar 
pr ofili n g d at a a n d s o m ati c t u m or -s p e cifi c bi o m ar k er s, or m ar k er s of t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt a s w ell a s t h e r el ati o n s hi p b et w e e n s u p pl e m e nt ar y m ol e c ul ar 
pr ofili n g d at a a n d effi c a c y o r ot h er bi o m ar k er e n d p oi nt s r el at e d t o t h e e v ol uti o n of 
di s e a s e  
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
7 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
6. 3  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
E v al u ati o n of s af et y will b e b a s e d o n s u m m ari e s of a d v er s e e v e nt s ( A E s) (i n cl u di n g 
d e at h s) f or t h e s af et y p o p ul ati o n.   
F or all p ati e nt s e x c e pt at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s enr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e 
pr ot o c ol or l at er,  o nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s s eri o u s A E s ( S A E s), A E s l e a di n g t o 
tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st (s e e S e c ti o n 5. 2. 3 ) o c c urri n g fr o m t h e fir st 
tr e at m e nt u ntil 3 0 d a y s ( 4 5 d a y s f or vi s m o d e gi b) aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt, 
will b e s u m m ari z e d b y pr ef err e d t er m a n d N CI C T C A E v 4. 0  ( p ati e nt s e nr oll e d pri or t o 
V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol) or N CI C T C A E v 5. 0 ( p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 a n d 
l at er v er si o n s ). 
F or t h e at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol or l at er, 
all A E s o c c urri n g fr o m t h e fir st tr e at m e nt u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt will b e s u m m ari z e d b y pr ef err e d t er m N CI C T C A E v 5. 0. 
D e at h s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y tr e at m e nt, a n d t h o s e r e p ort e d d uri n g t h e 3 0 -d a y 
f oll o w-u p ( 4 5 d a y s f or vi s m o d e gi b, 9 0 d a y s f or at e z oli z u m a b) aft er e n d of tr e at m e nt will 
b e s u m m ari z e d.  
6. 4  
BI O M A R K E R A N A L Y S E S   
Bi o m ar k er a n al y s e s f or all tr e at m e nt ar m s o n c oll e ct e d t u m or ti s s u e m a y i n cl u d e b ut ar e 
n ot li mit e d t o  t h e a s s e s s m e nt of g e n o mi c alt er ati o n s ( e. g. c e ntr al r e -t e sti n g, 
c o -m ut ati o n s, M SI st at u s) a n d c h ar a ct eri z ati o n of t h e t u m or mi cr o e n vir o n m e nt u si n g 
W G S, W E S, FI S H , I H C, R N A s e q u e n ci n g, a n d/ or R T -P C R .  
F or p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b ar m wit h o ut t T M B a s s e s s e d b y F o u n d ati o n O n e or 
F o u n d ati o n O n e C D x, m a n d at or y ti s s u e s a m pl e s will b e u s e d t o c e ntr all y r e -t e st t T M B b y 
F o u n d ati o n O n e C D x.  A s s a y a gr e e m e nt f or t T M B u si n g l o c al a s s a y s r e s ult s ( n ot 
d et er mi n e d b y F o u n d ati o n M e di ci n e I n c.) a n d F o u n d ati o n O n e C D x m a y b e d et er mi n e d.  
Bi o m ar k er a n al y s e s o n r e m ai ni n g m a n d at or y s a m pl e s, o pti o n al ti s s u e s a m pl e s or 
r e si d u al m at eri al m a y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o t h e c h ar a ct eri z ati o n of t h e t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt or a s s e s s m e nt of n e o a nti g e n l o a d u si n g W G S, W E S, FI S H , I H C, R N A 
s e q u e n ci n g, a n d/ or R T -P C R .  Pl a s m a s a m pl e s will b e u s e d t o d et er mi n e b T M B b y 
F o u n d ati o n O n e  Li q ui d  C D x  a n d i s n e e d e d t o a s s e s s t h e a s s o ci ati o n of b T M B wit h 
cli ni c al o ut c o m e a s w ell a s c o n c or d a n c e wit h t T M B at b a s eli n e.  
Pl a s m a s a m pl e s of all tr e at m e nt ar m s will b e u s e d t o d et er mi n e m ut ati o n c all s a n d 
v ari a nt all el e fr e q u e n ci e s will b e st u di e d o v er ti m e a n d c orr el at e d wit h cli ni c al o ut c o m e 
u si n g N G S.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
F or all tr e at m e nt ar m s, d e s cri pti v e st ati sti c s of bi o m ar k er d at a will i n cl u d e m e a n s, 
m e di a n s, r a n g e s, a n d S D s, a s a p pr o pri at e.  F or c at e g ori c al a n al y s e s, fr e q u e n c y 
di stri b uti o n s will b e t a b ul at e d a s a p pr o pri at e.  Bi o m ar k er d at a i n bl o o d a n d t u m or ti s s u e 
will b e u s e d f or a d diti o n al s u b gr o u p a n al y s e s, st u di e d  o v er ti m e (if a v ail a bl e) a n d t o 
e x pl or e p ot e nti al r el ati o n s hi p s wit h effi c a c y, s af et y, P K,  a n d  i m m u n o g e ni cit y. 
6. 5  
P H A R M A C O KI N E TI C A N D I M M U N O G E NI CI T Y A N A L YS E S  
At e z oli z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n d at a ( C mi n ) will b e t a b ul at e d a n d s u m m ari z e d f or e a c h 
r e s p e cti v e c ycl e at w hi c h p h ar m a c o ki n eti c s ar e t o b e m e a s ur e d.  D e s cri pti v e st ati sti c s of 
P K c o n c e ntr ati o n s will i n cl u d e m e a n s, m e di a n s, r a n g e s, a n d S D s, a s a p pr o pri at e.  
A d diti o n all y, s er u m s a m pl e s will b e u s e d t o e v al u at e t h e f or m ati o n of A D A s  a n d t h e 
p ot e nti al r el ati o n s hi p s of s u c h A D A  ( a nti-at e z oli z u m a b) f or m ati o n wit h ot h er o ut c o m e 
m e a s ur e s ( e. g., P K , effi c a c y, s af et y) m a y b e a s s e s s e d. 
D u e t o t h e n e e d f or b a s eli n e s a m pl e s, p h ar m a c o ki n eti c a n d i m m u n o g e ni cit y a n al y s e s 
will o nl y b e p erf or m e d f o r at e z oli z u m a b-tr e at e d p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e 
pr ot o c ol a n d l at er.  
6. 6  
P A TI E N T -R E P O R T E D O U T C O M E A N A L Y S E S  
P R O s of p ati e nt f u n cti o ni n g, H R Q o L, s y m pt o m s e v erit y a n d b ot h er wit h a d v er s e e v e nt s 
will b e a s s e s s e d u si n g t h e E O R T C it e m li br ar y.  D u e t o  t h e n e e d f or b a s eli n e 
a s s e s s m e nt s, P R O a n al y s e s will o nl y b e p erf or m e d f or at e z oli z u m a b -tr e at e d p ati e nt s 
e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er.  
R at e of c o m pl eti o n of t h e q u e sti o n s, s u m m ar y st ati sti c s ( m e a n, S D, m e di a n, a n d r a n g e, 
r at e of mi s si n g d at a) of li n e ar tr a n sf or m e d s c or e s will b e r e p ort e d at e a c h ti m e p oi nt f or 
all s c al e s a c c or di n g t o t h e E O R T C s c ori n g m a n u al g ui d eli n e s.   T h e m e a n c h a n g e of t h e 
li n e ar tr a n sf or m e d s c or e s fr o m b a s eli n e ( a n d 9 5 % CI wit h u s e of t h e n or m al 
a p pr o xi m ati o n) wil l al s o b e a s s e s s e d.  Li n e c h art s d e pi cti n g t h e m e a n c h a n g e s ( a n d 
st a n d ar d err or s) o v er ti m e fr o m t h e b a s eli n e a s s e s s m e nt of s c al e s will b e pr o vi d e d.  I n 
a d diti o n, ti m e t o d et eri or ati o n or i m pr o v e m e nt i n s el e ct e d s c al e s s u c h a s q u alit y of lif e 
(gl o b al h e alt h st at u s [ G H S] ) a n d f u n cti o ni n g (r ol e f u n cti o ni n g [R F ], p h y si c al f u n cti o n 
[P F ]) will b e d o c u m e nt e d a c c or di n g t o e v e nt d efi n e d i n t h e St ati sti c al A n al y si s Pl a n 
(S A P ). 
6. 7  
H A N D LI N G O F MI S SI N G D A T A  
O R R a n d D C R:  If a p ati e nt h a s st art e d tr e at m e nt b ut d o e s n ot h a ve a n y p o st -b a s eli n e 
t u m or a s s e s s m e nt ( e. g., d u e t o e arl y wit h dr a w al fr o m t h e st u d y), t h e p ati e nt will b e 
c o n si d er e d a s a n o n -r e s p o n d er i n t h e O R R a n d D C R a n al y s e s. 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P F S:  D at a f or p ati e nt s wit h o ut di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h will b e c e n s or e d at t h e d at e 
of  t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt ( or, if n o t u m or a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d, aft er t h e 
b a s eli n e vi sit, at t h e d at e of fir st tr e at m e nt).  
1 -y e ar O S:  If t h e 1-y e ar s ur vi v al st at u s of t h e p ati e nt, d efi n e d a s 3 6 5 d a y s aft er t h e d at e 
of fir st tr e at m e nt, c a n n ot b e a s c ert ai n e d, t h e d at e will b e c e n s or e d at t h e d at e of l a st 
c o nt a ct ( cli ni c vi sit or t el e p h o n e) wit h t h e p ati e nt.  
V ali d t T M B r e s ult s fr o m F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e  C D x :  If a p ati e nt wit h 
I R C e v al u a bl e-di s e a s e d o e s n ot h a v e a v ali d t T M B r e s ult d et er mi n e d  b y F o u n d ati o n O n e 
or F o u n d ati o n O n e C D x,  t h e p ati e nt will b e e x cl u d e d fr o m effi c a c y a n al y s e s b ei n g 
p erf or m e d i n t h e F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x t T M B s el e ct e d p ati e nt 
p o p ul ati o n.  
6. 8  
I N T E RI M A N A L Y S E S 
I n t hi s tri al, p ati e nt s wit h a v ari et y of t u m or t y p e s will b e e nr oll e d o n e a c h dr u g or dr u g 
c o m bi n ati o n, si n c e eli gi bilit y d e p e n d s pri m aril y o n t h e e xi st e n c e of k e y m ut ati o n s.  It i s 
a nti ci p at e d t h at t h e effi c a c y of t h e s e t ar g et e d a g e nt s will v ar y d e p e n di n g o n t h e t u m or 
t y p e a n d pri m ar y sit e.   
T h er ef or e, f or all tr e at m e nt ar m s e x c e pt at e z oli z u m a b, a n i nt eri m a n al y si s will b e 
c o n d u ct e d w h e n a c o h ort of 1 2 p ati e nt s wit h a s p e cifi c t u m or t y p e h a s b e e n tr e at e d wit h 
o n e of t h e t ar g et e d t h er a pi e s  h a s a b a s eli n e a n d p o st -b a s eli n e s c a n, or h a s c o m e off 
tri al f or a n a dv er s e e v e nt.   
F or t h e s u b p o p ul ati o n wit h N S C L C, m U C, a n d m el a n o m a, e nr oll m e nt will b e c a p p e d at 
a p pr o xi m at el y 1 0 p ati e nt s (f or all 3 t u m or t y p e s c o m bi n e d, u p t o a p pr o xi m at el y 
3  p ati e nt s e a c h).   
T h e s e i nt eri m a n al y s e s will b e utili z e d t o i d e ntif y (t u m or -p at h w a y) c o h ort s i n w hi c h 
tr e at m e nt i s i n eff e cti v e (i. e. f utilit y a n al y si s), eit h er d u e t o l a c k of effi c a c y or s af et y 
c o n si d er ati o n s, s o t h at f urt h er a c cr u al t o s u c h a c o h ort c a n b e st o p p e d.  
F or t h e s e i nt eri m a n al y s e s, O R R a n d D C R will b e t h e effi c a c y e n d p o i nt s c o n si d er e d.  
A n y P F S or D O R d at a a v ail a bl e will al s o b e c o n si d er e d, alt h o u g h s h ort f oll o w -u p m a y 
li mit i nt er pr et ati o n.  G ui d eli n e s t o a s si st i n d e ci si o n-m a ki n g will b e d e v el o p e d i n 
c oll a b or ati o n wit h t h e st u d y St e eri n g C o m mitt e e a n d will b e t ail or e d t o t h e s p e cifi c t u m or 
t y p e s a n d t h e e v ol vi n g tr e at m e nt l a n d s c a p e.  T h e s e g ui d eli n e s will b e pr o vi d e d i n t h e 
st u d y St e eri n g C o m mitt e e c h art er.  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will s u p pl y e C R F s p e cifi c ati o n s f or t hi s st u d y.  A c o ntr a ct r e s e ar c h 
or g a ni z ati o n ( C R O), S ar a h C a n n o n  D e v el o p m e nt I n n o v ati o n s, will b e r e s p o n si bl e f or 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d 
m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C u si n g e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y 
i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of di s cr e p a nt d at a, t h e C R O will r e q u e st d at a 
cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
T h e C R O will pr o d u c e a D at a Q u alit y Pl a n t h at d e s cri b e s t h e q u alit y c h e c ki n g t o b e 
p erf or m e d o n t h e d at a.  e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e 
E D C s y st e m’ s a u dit tr ail.  S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d at t h e C R O a n d r e c or d s 
r et e nti o n f or t h e st u d y d at a will b e c o n si st e nt wit h  t h e C R O’ s st a n dar d pr o c e d ur e s.  
T h e S p o n s or will p erf or m o v er si g ht of t h e d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g 
a p pr o v al of t h e C R O’ s d at a m a n a g e m e nt pl a n s a n d s p e cifi c ati o n s.  D at a will b e 
p eri o di c all y tr a n sf err e d el e ctr o ni c all y fr o m t h e C R O t o t h e S p o n s or, a n d t h e S p o n s or’ s 
st a n d ar d pr o c e d ur e s will b e u s e d t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e 
d at a.   
P R O d at a will b e c oll e ct e d o n p a p er q u e sti o n n air e s.  T h e d at a fr o m t h e q u e sti o n n air e s 
will b e e nt er e d i nt o t h e E D C s y st e m b y sit e st aff.  
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S   
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d u si n g a S p o n s or -d e si g n at e d E D C s y st e m.  Sit e s will r e c ei v e 
tr ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  e C R F s will b e 
s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n a c c or d a n c e wit h 
i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
T h e e C R F c o m pl eti o n g ui d eli n e s will h el p i d e ntif y a p pr o pri at e r e s p o n s e s t h at m a y b e 
s p e cifi c f or t hi s st u d y.  F or e x a m pl e, i n cl u si o n/ e x cl u si o n i d e ntifi er s ( s u c h a s 1, 1 a, 1 b) 
ar e li st e d i n t h e s e g ui d eli n e s t o ai d i n c o m pl eti n g t h e e C R F.  
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e li st e d o n 
t h e F D A F or m 1 5 7 2. 
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.  
7. 3  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e  d at a v erifi c ati o n t o c o nfir m t h at criti c al 
pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el ar e 
a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, 
p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or a t ori e s, a n d m e di c o-t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.  
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u s t b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st pr o vi d e t h e 
S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or tri al -r el at e d 
m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e i n v e sti g ati o n al sit e m u st al s o all o w 
i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s. 
7. 4  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a n i n v e sti g ati o n al sit e’ s 
c o m p ut eri z e d m e di c al r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e 
el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n 
a c c or d a n c e wit h h e alt h a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d 
i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s 
pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d 
m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e 
c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 5  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s, p a p er P R O d at a (if a p pli c a bl e), I nf or m e d C o n s e nt F or m s, 
l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s m u st b e r et ai n e d b y t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or f or at l e a st 1 5  y e ar s aft er c o m pl et i o n or di s c o nti n u ati o n of t h e 
st u d y, or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct 
t o l o c al r e g ul ati o n s.   
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  Writt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S  A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e l a w s a n d 
r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
g r e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U. S. or u n d er a U. S. I n v e sti g ati o n al  
N e w Dr u g (I N D) a p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d a p pli c a bl e l o c al, 
st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E U/ E E A will c o m pl y wit h t h e E U 
Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C).  
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or’ s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s f or e a c h of t h e (t u m or -p at h w a y) c o h ort s 
( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s s u c h a s a C hil d’ s I nf or m e d A s s e nt F or m 
or M o bil e N ur si n g I nf or m e d C o n s e nt F or m, if  a p pli c a bl e) will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If 
a p pli c a bl e, it will b e pr o v i d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e 
S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y 
t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o ns e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C s u b mi s si o n.  T h e fi n al 
I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y 
s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.  
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o ns f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e .  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
s p e ci m e n s at a n y ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, 
s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n 
o pti o n al pr o c e d ur e s.   P ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e 
si g n at ur e.  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or. 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P ati e nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of  t h e C o n s e nt F or m s ( or t o a 
si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d 
I R B/ E C p oli c y) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e 
i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e 
u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
I n a d diti o n, p ati e nt s w h o s e di s e a s e pr o gr e s s e s o n o n e st u d y tr e at m e nt a n d i s b ei n g 
c o n si d er e d f or a n ot h er tr e at m e nt i n t hi s st u d y m u st b e r e -c o n s e nt e d wit h t h e m o st 
c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m, f or t h at tr e at m e nt.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pre s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.  
F or sit e s i n t h e U. S., e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n t o all o w 
u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. H e alt h 
I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e utili z e s a 
s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d  ot h er 
pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s. 
I n t h e e v e nt t h at a p ati e nt wit h dr a w s hi s/ h er c on s e nt a n d/ or HI P A A a ut h ori z ati o n, t h e 
st u d y sit e a n d a ut h ori z e d r e ci pi e nt s of p ati e nt i nf or m ati o n m a y c o nti n u e t o u s e a n d 
di s cl o s e p ati e nt i nf or m ati o n c oll e ct e d pri or t o t h e wit h dr a w al of p ati e nt 
c o n s e nt/ a ut h ori z ati o n.   
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S  C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n  9. 4 ). 
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n te c h n ol o g y s yste ms use d t o c olle ct, pr o cess, a n d st ore st u d y -rel ate d d at a 
are se c ure d b y te c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al se c urit y me as ures desi g ne d t o pr ote ct s uc h 
d at a a g ai nst a cci de nt al or u nl a wf ul l oss, alter ati o n, or u n a ut h ori ze d dis cl os ure or 
access.  I n t he e ve nt of a d at a se c urit y bre a c h, a p pr o pri ate miti g ati o n me as ures will be 
i m ple me nte d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e n tifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y o nl y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of t h e U. S. F D A a n d ot h er n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or 
m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d  t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s 
a p pr o pri at e.  
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y (i. e., d at a b a s e l o c k).  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
t h e p ati e nt d at a, w hi c h i n cl u d e s a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s 
t o d at a. 
9. 2  
P R O T O C O L VI O L A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol vi ol ati o n s.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y vi ol ati o n s t h at mi g ht i m p a ct p ati e nt s af et y a n d d at a i nt e grit y 
t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C p oli ci e s a n d 
pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s w h et h er a n y 
r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e r e p orti n g t o 
h e alt h a ut h oriti e s.   A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, pr o s p e cti v e 
r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol eli gi bilit y 
crit eri a, ar e n ot all o w e d.  
9. 3  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s’ m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s, a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.  
9. 4  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s st u d y i s s p o n s or e d b y G e n e nt e c h, I n c., a m e m b er of t h e R o c h e Gr o u p.  T h e C R O 
( S C RI D e v el o p m e nt I n n o v ati o n s) will p erf or m st u d y a n d s af et y m o nit ori n g a s w ell a s 
d at a m a n a g e m e nt.  
9. 5  
P U B LI C A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, b ot h at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or  will c o m pl y wit h all 
r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y be s h are d wit h ot hers w h o 
are n ot p arti ci p ati n g i n t his st u d y (see Se cti o n  8. 4  f or det ails), a n d re d a cte d Cli ni c al 
St u d y Re p orts a n d/ or ot her s u m m aries of cli ni c al st u d y res ults m a y be a v ail a ble i n 
he alt h a ut h orit y d at a b ases f or p u bli c a ccess, as re q uire d b y l o c al re g ul ati o n, a n d will be 
m a de a v ail a ble u p o n  re q uest.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n 
S h ari n g of Cli ni c al Tri al s D at a at t h e f oll o wi n g W e b sit e:  
htt ps:// w w w.r o c he. c o m/i n n o v ati o n/ pr o cess/ cli ni c al -t ri als/ d at a-s h ari n g/  
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y,  t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e cli ni c al st u d y r e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or. 
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n e l e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
9. 6  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A pr ot o c ol a m e n d m e nt will b e pr o vi d e d if tr e at m e nt wit h a n ot h er m ar k et e d pr o d u ct i s 
a d d e d t o t hi s st u d y.  
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y ( e. g.,  c h a n g e i n M e di c al M o nit or or c o nt a ct i nf or m ati o n).

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
8 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 1  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
Ait h al G P, W at ki n s P B, A n dr a d e R J, et al. C a s e d efi niti o n a n d p h e n ot y p e 
st a n d ar di z ati o n i n dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y. Cli n P h ar m a c ol T h er 2 0 1 1; 8 9: 8 0 61 5.  
A m at u A, S o m a s c hi ni A, C er e a G, et al. N o v el C A D -A L K g e n e r e arr a n g e m e nt i s 
dr u g a bl e b y e ntr e cti ni b i n c ol or e ct al c a n c er. Br J C a n c er 2 0 1 5; 1 1 3: 1 7 3 0 4.  
Ar cil a M E, C h aft J E, N af a K, et al. Pr e v al e n c e, cli ni c o p at h ol o gi c a s s o ci ati o n s, a n d 
m ol e c ul ar s p e ctr u m of  E R B B 2 ( H E R 2) t yr o si n e ki n a s e m ut ati o n s i n l u n g 
a d e n o c ar ci n o m a s. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 4 9 1 0 8.  
At ki n s o n V, L ar ki n J, M c Art h ur G A, et al. I m pr o v e d o v er all s ur vi v al ( O S) wit h c o bi m eti ni b 
( C O BI)  v e m ur af e ni b ( V) i n a d v a n c e d B R A F -m ut at e d m el a n o m a a n d bi o m ar k er 
c orr el at e s of effi c a c y. A b str a ct pr e s e nt e d at: 2 0 1 5 S o ci et y f or M el a n o m a R e s e ar c h 
( S M R); N o v e m b er 1 82 1; S a n Fr a n ci s c o, C A.  
B al ar A V, G al a s k y, M D, R o s e n b er g J E, et al. At e z oli z u m a b a s fir st -li n e tr e at m e nt i n 
ci s pl ati n -i n eli gi bl e p ati e nt s wit h l o c all y ad v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al 
c ar ci n o m a: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, P h a s e 2 tri al. L a n c et 2 0 1 7 a; 3 8 9: 6 7 7 6  
B a s el g a J, C ort e s J, Ki m S -B, et al. P ert u z u m a b pl u s tr a st u z u m a b pl u s d o c et a x el f or 
m et a st ati c br e a st c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 2; 3 6 6: 1 0 9 1 9.  
B a s el g a J, G el m a n K A, V er m a S, et al. P h a s e II tri al of p ert u z u m a b a n d tr a st u z u m a b i n 
p ati e nt s wit h h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or 2 -p o siti v e m et a st ati c br e a st 
c a n c er t h at pr o gr e s s e d d uri n g pri or tr a st u z u m a b t h er a p y. J Cli n O n c ol 
2 0 1 0; 2 8: 1 1 3 8 4 0.  
B a vi P , J e h a n Z, B u R, et al. A L K g e n e a m plifi c ati o n i s a s s o ci at e d wit h p o or pr o g n o si s i n 
c ol or e ct al c ar ci n o m a. Br J C a n c er 2 0 1 3; 1 0 9: 2 7 3 5 4 3.  
B elli d o F, Pi n e d a M, Ai z a G. P O L E a n d P O L D 1 m ut ati o n s i n 5 2 9 ki n dr e d wit h f a mili al 
c ol or e ct al c a n c er a n d/ or p ol y p o si s: r e vi e w of r e p ort e d c a s e s a n d 
r e c o m m e n d ati o n s f or g e n eti c t e sti n g a n d s ur v eill a n c e. G e n et M e d 
2 0 1 6; 1 8: 3 2 5 3 2.  
B o s e R, K a v uri S M, S e arl e m a n A C, et al. A cti v ati n g H E R 2 m ut ati o n s i n H E R 2 g e n e 
a m plifi c ati o n n e g ati v e br e a st c a n c er. C a n c er Di s c o v 2 0 1 3; 3: 1 1 4.  
Br e s l er S C, W ei s er D A, H u w e P J, et al. A L K m ut ati o n s c o nf er diff er e nti al o n c o g e ni c 
a cti v ati o n a n d s e n siti vit y t o A L K i n hi biti o n t h er a p y i n n e ur o bl a st o m a. C a n c er C ell 
2 0 1 4; 2 6: 6 8 2 9 4.  
B u d c zi e s J, B o c k m a yr M, D e n k ert C, et al. P a n -c a n c er a n al y si s of c o p y n u m b er c h a n g e s 
i n pr o gr a m m e d d e at h-li g a n d 1 ( P D-L 1, C D 2 7 4) - a s s o ci ati o n s wit h g e n e 
e x pr e s si o n, m ut ati o n al l o a d, a n d s ur vi v al. G e n e s C hr o m o s o m e s C a n c er 
2 0 1 6; 5 5: 6 2 6 3 9.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
B uttitt a F, B ar a s si F, Fr e s u G, et al. M ut ati o n al a n al y si s of t h e H E R 2 g e n e i n l u n g t u m or s 
fr o m C a u c a si a n p ati e nt s: m ut ati o n s ar e m ai nl y pr e s e nt i n a d e n o c ar ci n o m a s wit h 
br o n c hi ol o al v e ol ar f e at ur e s. I nt J C a n c er 2 0 0 6; 1 1 9: 2 5 8 6 9 1.  
C a n c er G e n o m e Atl a s N et w or k. C o m pr e h e n si v e m ol e c ul ar c h ar a ct eri z ati o n of h u m a n 
c ol o n a n d r e ct al c a n c er. N at ur e 2 0 1 2; 4 8 7: 3 3 0 7.   
C a p p u z z o F, B e mi s L. H E R 2 m ut ati o n a n d r e s p o n s e t o tr a st u z u m a b t h er a p y i n N S C L C. 
N E n gl J M e d 2 0 0 6; 3 5 4: 2 6 1 9 2 1.  
C er a mi E, G a o J, D o gr u s o z U, et al. T h e c Bi o c a n c er g e n o mi c s p ort al: a n o p e n pl atf or m 
f or e x pl ori n g m ulti di m e n si o n al c a n c er g e n o mi c s d at a. C a n c er Di s c o v. 
2 0 1 2; 2: 4 0 1 4.  
C h al m er s Z R, C o n n ell y C F, F a bri zi o D, et al. A n al y si s of 1 0 0, 0 0 0 h u m a n c a n c er 
g e n o m e s r e v e al s t h e l a n d s c a p e of t u m or m ut ati o n al b ur d e n. G e n o m e m e di ci n e 
2 0 1 7 D e c; 9( 1): 3 4.  
C h a p m a n P B, H a u s c hil d A, R o b ert C, et al. I m pr o v e d s ur vi v al wit h v e m ur af e ni b i n 
m el a n o m a wit h B R A F V 6 0 0 E m ut ati o n. N E n gl J M e d 2 0 1 1; 3 6 4: 2 5 0 7 1 6.  
C urti n N J. D N A r e p air d y sr e g ul ati o n fr o m c a n c er dri v er t o t h er a p e uti c t ar g et. N at R e v 
C a n c er. 2 0 1 2; 1 2: 8 0 1 1 7  
D a vi e s H, Bi g n ell G R, C o x C, et al. M ut ati o n s of t h e B R A F g e n e i n h u m a n c a n c er. 
N at ur e 2 0 0 2; 4 1 7: 9 4 9 5 4.  
D o n g J, G ail a ni M R, P o m er o y S L, et al. I d e ntifi c ati o n of P A T C H E D m ut ati o n s i n 
m e d ull o bl a st o m a s b y dir e ct s e q u e n ci n g. H u m M ut at 2 0 0 0; 1 6: 8 9 9 0.  
D u dl e y J C, Li n M T, L e D T, et al. Mi cr o s at ellit e i n st a bilit y a s a b i o m ar k er f or P D-1 
bl o c k a d e. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 6; 2 2: 8 1 3 2 0.  
Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d 
t u m o ur s; r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 2 0 0 9; 4 5: 2 2 84 7.  
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  
Fl a h ert y K T, P u z a n o v I, Ki m K B, et al. I n hi biti o n of m ut at e d, a cti v at e d B R A F i n 
m et a st ati c m el a n o m a.  N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 3: 8 0 9 1 9.  
Fl a h ert y K T, R o b ert C, H er s e y P, et al; M E T RI C St u d y Gr o u p. I m pr o v e d s ur vi v al wit h 
M E K i n hi biti o n i n B R A F -m ut at e d m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 2; 3 6 7: 1 0 7 1 4.  
F or b e s S A, T a n g G, Bi n d al N, et al. C O S MI C (t h e C at al o g u e of S o m ati c M ut ati o n s i n 
C a n c er): a r e s o ur c e t o i n v e sti g at e a c q uir e d m ut ati o n s i n h u m a n c a n c er. N u cl ei c 
A ci d s R e s 2 0 1 0; 3 8: 6 5 2 7.  
F or b e s S A, B e ar e D, G u n a s e k ar a n P, et al. C O S MI C: e x pl ori n g t h e w orl d’ s k n o wl e d g e 
o f s o m ati c m ut ati o n s i n h u m a n c a n c er. N u cl ei c A ci d s R e s 2 0 1 5; 4 3: D 8 0 5 -D 8 1 1.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Fr a m pt o n G M, S c hr o c k A B, C h al m er s Z R, et al. C o m pr e h e n si v e g e n o mi c pr ofili n g 
( C G P) t o a s s e s s m ut ati o n al l o a d i n g a stri c a n d e s o p h a g e al a d e n o c ar ci n o m a s: 
I m pli c ati o n s f or i m m u n ot h er a pie s. J Cli n O n c ol 3 4, 2 0 1 6 ( s u p pl 4 S; a b str 6 6).  
G ail a ni M R, St a hl e -B a c k d a hl M, L eff ell D J, et al. T h e r ol e of t h e h u m a n h o m ol o g u e of 
Dr o s o p hil a p at c h e d i n s p or a di c b a s al c ell c ar ci n o m a s. N at G e n et 1 9 9 6; 1 4: 7 8 8 1.  
G ail a ni M R, B al e A E. D e v el o p m e nt al g e n e s a n d  c a n c er: r ol e of p a c h e d i n b a s al c ell 
c ar ci n o m a of t h e s ki n. J N atl C a n c er I n st 1 9 9 7; 8 9: 1 1 0 3 9.  
G a n d ar a D R, K o w a n et z M, a n d M o k T S K, et al. Bl o o d -b a s e d bi o m ar k er s f or c a n c er 
i m m u n ot h er a p y: t u m or m ut ati o n al b ur d e n i n bl o o d ( b T M B) i s a s s o ci at e d wit h 
i m pr o v e d at e z oli z u m a b ( at e z o) e ffi c a c y i n 2 L + N S C L C ( P O P L A R a n d O A K) 
[ a b str a ct]. A n n O n c ol 2 0 1 7; 2 8: v 4 6 0 −v 4 9 6: a b str a ct 1 2 9 5 O. 
1 0. 1 0 9 3/ a n n o n c/ m d x 3 8 0  
G a n d ar a D R, P a ul S M, K o w a n et z M et al. Bl o o d -b a s e d t u m or m ut ati o n al b ur d e n a s a 
pr e di ct or of cli ni c al b e n efit i n n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er p ati e nt s tr e at e d wit h 
at e z oli z u m a b. N at M e d. 2 0 1 8 A u g 6. d oi: 1 0. 1 0 3 8/ s 4 1 5 9 1 -0 1 8 -0 1 3 4 -3 [ E p u b 
a h e a d of pri nt].  
G a o J, A k s o y B A, D o gr u s o z U, et al. I nt e gr ati v e a n al y si s of c o m pl e x c a n c er g e n o mi c s 
a n d cli ni c al pr ofil e s u si n g t h e c Bi o P o rt al. S ci Si g n al 2 0 1 3; 6( 2 6 9): pl 1. 
G a ut s c hi O, P a uli C, Str o b el K, et al. A p ati e nt wit h B R A F V 6 0 0 E l u n g a d e n o c ar ci n o m a 
r e s p o n di n g t o v e m ur af e ni b. J T h or a c O n c ol 2 0 1 2; 1 0: 2 34.  
G e or g e T J, Fr a m pt o n G M, S u n J, et al. T u m or m ut ati o n al b ur d e n a s a p ot e nti al 
bi o m ar k er f or P D 1/ P D -L 1 t h er a p y i n c ol or e ct al c a n c er. J Cli n O n c ol 3 4, 2 0 1 6 
( s u p pl; a b str 3 5 8 7). 
G etti n g er S, Ri z vi N A, C h o w L Q, et al. Ni v ol u m a b m o n ot h er a p y f or fir st -li n e tr e at m e nt of 
a d v a n c e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er. J Cli n O n c ol 2 0 1 6; 3 4: 2 9 8 0 7.  
Gr a s s o, C, B utl er T, R h o d e s K, et al. A s s e s si n g c o p y n u m b er alt er ati o n s i n t ar g et e d, 
a m pli c o n -b a s e d n e xt -g e n er ati o n s e q u e n ci n g d at a. J M ol Di a g n. 2 0 1 5 
J a n; 1 7( 1): 5 3 6 3.  
Gr e uli c h H, K a pl a n B, M erti n s P, et al. F u n cti o n al a n al y si s of r e c e pt or t yr o si n e ki n a s e 
m ut ati o n s  i n l u n g c a n c er i d e ntifi e s o n c o g e ni c e xtr a c ell ul ar d o m ai n m ut ati o n s of 
E R B B 2. Pr o c N atl A c a d S ci U S A 2 0 1 2; 1 0 9: 1 4 4 7 6 8 1.  
Gr ö s c h el S, Br o m m er M, H utt er B, et al. I nt e gr ati o n of g e n o mi c s a n d hi st ol o g y r e vi s e s 
di a g n o si s a n d e n a bl e s eff e cti v e t h er a p y of r efr a ct or y c a n c er of u n k n o w n pri m ar y 
wit h P D L 1 a m plifi c ati o n. C ol d S pri n g H ar b M ol C a s e St u d 2 0 1 6; 
d oi: 1 0. 1 1 0 1/ m c s. a 0 0 1 1 8 0.   
H all b er g B, P al m er R H. M e c h a ni sti c i n si g ht i nt o A L K r e c e pt or t yr o si n e ki n a s e i n h u m a n 
c a n c er bi ol o g y. N at R e v C a n c er 2 0 1 3; 1 3: 6 8 5 7 0 0.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
H e art F ail ur e S o ci et y of A m eri c a. H F S A 2 0 1 0 C o m pr e h e n si v e H e art F ail ur e Pr a cti c e 
G ui d eli n e. J C ar d F ail 2 0 1 0; 1 6: e 1 e 1 9 4.  
H e rt er-S pri e G S, Gr e uli c h H, W o n g K. A cti v ati n g m ut ati o n s i n E R B B 2 a n d t h eir i m p a ct 
o n di a g n o sti c s a n d tr e at m e nt. Fr o nt O n c ol 2 0 1 3; 3: 1 1 0.  
Hir s c h F R, H er b st R S, Ol s e n C, et al. I n cr e a s e d E G F R g e n e c o p y n u m b er d et e ct e d b y 
fl u or e s c e nt i n sit u h y bri di z ati o n pr edi ct s o ut c o m e i n n o n -s m all c ell l u n g c a n c er 
p ati e nt s tr e at e d wit h c et u xi m a b a n d c h e m ot h er a p y. J Cli n O n c ol 2 0 0 8; 2 6: 3 3 5 1 7.  
Hi d a T, N o ki h ar a H, K o n d o M, et al. Al e cti ni b v er s u s cri z oti ni b i n p ati e nt s wit h A L K -
p o siti v e n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( J -A L E X): a n  o p e n -l a b el, r a n d o mi s e d p h a s e 3 
tri al. T h e L a n c et, V ol u m e 3 9 0, I s s u e 1 0 0 8 9, 2 93 9  
H o h e n e g g er M. Dr u g i n d u c e d r h a b d o m y ol y si s. C urr O pi n P h ar m a c ol 2 0 1 2; 1 2: 3 3 5 9.  
H o witt B E, S h oll L M, Ritt er h o u s e L, et al. A s s o ci ati o n of P O L E -m ut at e d a n d M SI 
e n d o m etri al c a n c er s wit h a n el e v at e d n u m b er of t u m or -i nfiltr ati n g a n d p erit u m or al 
l y m p h o c yt e s a n d hi g h er e x pr e s si o n of P D-L 1 [ a b str a ct]. J Cli n O n c ol 
2 0 1 5; 3 3: a b str a ct 5 5 1 1.   
I no u e Y, O s m a n M, S u d a T, et al. P D -L 1 c o p y n u m b er g ai n s: a pr e di cti v e bi o m ar k er f or 
P D -1/ P D -L 1 bl o c k a d e t h er a p y ? Tr a n sl C a n c er R e s 2 0 1 6;: S 1 9 9 S 2 0 2.  
J o h n s o n D B, Fr a m pt o n G M, Ri ot h M J, et al. T ar g et e d n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g 
i d e ntifi e s m ar k er s of r e s p o n s e t o P D-1 bl o c k a d e. C a n c er I m m u n ol R e s 
2 0 1 6; 4: 9 5 9 −6 7  
K ell y R J, C art er C A, Gi a c c o n e G. H E R 2 m ut ati o n s i n n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er c a n b e 
c o nti n u all y t ar g et e d. J Cli n O n c ol 2 0 1 2; 2 6: 3 3 1 8 9.  
K h a dij a K, A u g er N, L u e z a B, et al. A L K a m plifi c ati o n a n d cri z oti ni b s e n siti vit y i n n o n -
s m all c ell l u n g c a n c er c ell li n e s a n d p ati e nt s r e p ort. J Cli n O n c ol 2 0 1 2 ( s u p pl; a b str 
1 0 5 5 6).  
K o w a n et z M, Z o u W, S h a m e s D, et al. T u m or m ut ati o n b ur d e n ( T M B) i s a s s o ci at e d wit h 
i m pr o v e d effi c a c y of at e z oli z u m a b i n 1 L a n d 2 L + N S C L C p ati ent s [ or al 
pr e s e nt ati o n]. I A S L C W C L C 2 0 1 6; or al pr e s e nt ati o n O A 2 0. 0 1  
K u n k el T A. C o n si d eri n g t h e c a n c er c o n s e q u e n c e s of alt er e d D N A p ol y m er a s e f u n cti o n. 
C a n c er C ell 2 0 0 3; 3( 2): 1 0 5 1 0.  
L a c o ur J P. C ar ci n o g e n e si s of b a s al c ell c ar ci n o m a s: g e n eti c s a n d m ol e c ul ar 
m e c h a ni s m s. Br J D er m at ol 2 0 0 2; 1 4 6: 1 7 9.  
L a m C, Xi e J, N g H, et al. A fr e q u e nt a cti v at e d s m o ot h e n e d m ut ati o n i n s p or a di c b a s al 
c ell c ar ci n o m a s . O n c o g e n e 1 9 9 9; 1 8: 8 3 36.  
L a n ki s c h P G, G ott e sl e b e n D F. Dr u g i n d u c e d a c ut e p a n cr e atiti s: i n ci d e n c e a n d s e v erit y. 
M G ut 1 9 9 5; 3 7: 5 6 5 7.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
L ar ki n J, Y a n Y, M c Art h ur G, et al. U p d at e of pr o gr e s si v e -fr e e s ur vi v al ( P F S) a n d 
c orr el ati v e bi o m ar k er a n al y si s fr o m c o B RI M: P h a s e III st u d y of c o bi m eti ni b ( c o bi) 
pl u s v e m ur af e ni b ( v e m) i n a d v a n c e d B R A F -m ut at e d m el a n o m a. A b str a ct 
pr e s e nt e d at: 2 0 1 5 A n n u al M e eti n g of t h e A m eri c a n S o ci et y Cli ni c al O n c ol o g y 
( A S C O); M a y 2 9J u n e 2, 2 0 1 5; C hi c a g o, I L.  
L e D T, Ur a m J N, W a n g H, et al. P D -1 bl o c k a d e i n t u m or s wit h mi s m at c h -r e p air 
d efi ci e n c y. N E n gl J M e d 2 0 1 5; 3 7 2: 2 5 0 9 2 0.  
L e b e a u A, D ei mli n g D, K a lt z C, et al. H E R 2/ n e u a n al y si s i n ar c hi v al ti s s u e s a m pl e s of 
h u m a n br e a st c a n c er: C o m p ari s o n of i m m u n o hi st o c h e mi str y a n d fl u or e s c e n c e i n 
sit u h y bri di z ati o n. J Cli n O n c ol 2 0 0 1; 1 9: 3 5 4 6 3.  
L e gr a n d F A, G a n d ar a D R, M ari at h a s a n S, et al. A s s o ci ati o n of hi g h ti s s u e T M B a n d 
at e z oli z u m a b effi c a c y a cr o s s m ulti pl e t u m or t y p e s [ a b str a ct]. J Cli n O n c ol 3 6, 2 0 1 8 
( s u p pl; a b str 1 2 0 0 1). 
L e e J K, C h oi Y L, K w o n M. M e c h a ni s m s a n d c o n s e q u e n c e s of c a n c er g e n o m e i n st a bilit y: 
l e s s o n s fr o m g e n o m e s e q u e n ci n g st u di e s. A n n u R e v P at h ol 2 0 1 6; 1 1: 2 8 3 3 1 2.  
L e vi e n T L, a n d B a k er D E C yt o c hr o m e P 4 5 0 Dr u g I nt er a cti o n s. T h er a p e uti c R e s e ar c h 
C e nt er P h ar m a ci st’ s L ett er/ Pr e s cri b er’ s L ett er [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 0 3. 
A v ail a bl e fr o m: w w w. p h ar m a ci st sl ett er. c o m a n d w w w. pr e s cri b er sl ett er. c o m.  
Li D , A m br o gi o L, S hi m a m ur a T, et al. BI B W 2 9 9 2, a n irr e v er si bl e E G F R/ H E R 2 i n hi bit or 
hi g hl y eff e cti v e i n pr e cli ni c al l u n g c a n c er m o d el s. O n c o g e n e 2 0 0 8; 2 7: 4 7 0 2 1 1.  
Li n E, Li L, G u a n Y, et al. E x o n arr a y pr ofili n g d et e ct s E M L 4 -A L K f u si o n i n br e a st, 
c ol or e ct al, a n d n o n -s m all c ell l u n g c a n c er s. M ol C a n c er R e s. 2 0 0 9; 7: 1 4 6 6 7 6.  
Li n d str o m E, S hi m o k a w a T, T oft g ar d R, et al. P T C H m ut ati o n s: di stri b uti o n a n d 
a n al y s e s. H u m M ut at 2 0 0 6; 2 7: 2 1 5 9.  
L o R u s s o P M, R u di n C M, R e d d y J C, et al. P h a s e I tri al of h e d g e h o g p at h w a y i n hi bit or 
vi s m o d e gi b ( G D C -0 4 4 9) i n p ati e nt s wit h r efr a ct or y, l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
s oli d t u m or s. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 1; 1 7: 2 5 0 2 1 1.  
L y n c h T J, B ell D W, S or d ell a R, et al. A cti v ati n g m ut ati o n s i n t h e e pi d er m al gr o wt h f a ct or 
r e c e pt or u n d erl yi n g r e s p o n si v e n e s s of n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er t o g efiti ni b. N 
E n gl J M e d 2 0 0 4; 3 5 0: 2 1 2 9 3 9.  
M a e m o n d o M, I n o u e A, K o b a y a s hi K, et al. G efiti ni b or c h e m ot h er a p y f or n o n -s m all -c ell 
l u n g c a n c er wit h m ut at e d E G F R. N E n gl J M e d 2 0 1 0; 3 6 2: 2 3 8 08.  
M a s a g o K, A s at o R, F ujit a S, et al. E pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or g e n e m ut ati o n s i n 
p a pill ar y t h yr oi d c a n c er. I nt J C a n c er 2 0 0 9; 1 2 4: 2 7 4 4 9.  
M a s a g o K, F ujit a S, Iri s a K, et al. G o o d cli ni c al r e s p o n s e t o g efiti ni b i n a n o n -s m all c ell 
l u n g c a n c er p ati e nt h ar b ori n g a r ar e s o m ati c e pi d er m al gr o wt h f a ct or g e n e p oi nt 
m ut ati o n; c o d o n 7 6 8 A G C  A T C i n e x o n 2 0 ( S 7 6 8I). J p n J Cli n O n c ol 
2 0 1 0; 4 0: 1 1 0 5 9.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
M a s a g o K, Mi ur a M, T o y a m a Y, et al. G o o d cli ni c al r e s p o n s e t o erl oti ni b i n a p ati e nt wit h 
a n a pl a sti c t h yr oi d c ar ci n o m a h ar b ori n g a n e pi d er m al gr o w t h f a ct or s o m ati c 
m ut ati o n, L 8 5 8 R, i n e x o n 2 1. J Cli n O n c ol 2 0 1 1; 2 9: e 4 6 5 7.  
M e h n ert J M, P a n d a A, Z h o n g H, et al. I m m u n e a cti v ati o n a n d r e s p o n s e t o 
p e m br oli z u m a b i n P O L E -m ut a nt e n d o m etri al c a n c er. J Cli n I n v e st 
2 0 1 6; 1 2 6: 2 3 3 4 4 0.  
Mi n or  D R, K a s h a ni -S a b et M, G arri d o M, et al. S u niti ni b t h er a p y f or m el a n o m a p ati e nt s 
wit h KI T m ut ati o n s. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 2; 1 8: 1 4 5 7 6 3.  
Mit s u d o mi T, J orit a S, Y at a b e Y, et al. G efiti ni b v er s u s ci s pl ati n pl u s d o c et a x el i n 
p ati e nt s wit h n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er h ar b o uri n g m ut ati o n s of t h e e pi d er m al 
gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( W J T O G 3 4 0 5): a n o p e n l a b el, r a n d o mi z e d p h a s e 3 tri al. 
L a n c et O n c ol 2 0 1 0; 1 1: 1 2 1 8.  
M o k T S, W u Y, T h o n g pr a s er S, et al. G efiti ni b or c ar b o pl ati n -p a clit a x el i n p ul m o n ar y 
a d e n o c ar ci n o m a.  N E n gl J M e d  2 0 0 9; 3 6 1: 9 4 7 5 7.  
M o s s é Y P, L a u d e n sl a g er M, L o n g o L, et al. I d e ntifi c ati o n of A L K a s a m aj or f a mili al 
n e ur o bl a st o m a pr e di s p o siti o n g e n e. N at ur e 2 0 0 8; 4 5 5: 9 3 0 5.  
M ur u g a n A K a n d Xi n g M. A n a pl a sti c t h yr oi d c a n c er s h ar b or n o v el o n c o g e ni c m ut ati o n s 
of t h e A L K  g e n e. C a n c er R e s 2 0 1 1; 7 1: 4 4 0 3 1 1.  
N a o ki K, C h e n T H, Ri c h ar d s W G, et al. Mi s s e n s e m ut ati o n s of t h e B R A F g e n e i n h u m a n 
l u n g a d e n o c ar ci n o m a. C a n c er R e s  2 0 0 2; 6 2: 7 0 0 1 3.  
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ( N C C N). N C C N G ui d eli n e s  f or C ol or e ct al 
C a n c er. A c c e s s e d 4 N o v e m b er 2 0 1 6. A v ail a bl e at  : 
htt p s:// w w w. n c c n. or g/ pr of e s si o n al s/ p h y si ci a n _ gl s/f _ g ui d eli n e s. a s p.  
Ni s hi n o M, G ar g a n o M, S u d a M, et al. O pti mi zi n g i m m u n e -r el at e d t u m or r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt: d o e s r e d u ci n g t h e n u m b er of l e si o n s i m p a ct r e s p o n s e a s s e s s m e nt i n 
m el a n o m a p ati e nt s tr e at e d wit h i pili m u m a b ? J I m m u n ot h er C a n 2 0 1 4; 2: 1 7.  
N o ki h ar a H, Y a n Y, Hi d a J, K o n d o M, et al. Al e cti ni b ( A L C) v er s u s cri z oti ni b ( C R Z) i n 
A L K -i n hi bit or n aï v e A L K-p o siti v e n o n -s m all c ell l u n g c a n c er ( A L K + N S C L C): 
Pri m ar y r e s ult s fr o m t h e J-A L E X st u d y. A b str a ct pr e s e nt e d at: 2 0 1 6 A n n u al 
M e eti n g of t h e A m eri c a n S o ci et y Cli ni c al O n c ol o g y ( A S C O); J u n e 3 J u n e 7, 2 0 1 6; 
C hi c a g o, I L.  
P a e z J G, J a n n e P A, L e e J C, et al. E G F R m ut ati o n s i n l u n g c a n c er: c orr el ati o n wit h 
cli ni c al r e s p o n s e t o g efiti ni b t h er a p y. S ci e n c e 2 0 0 4; 3 0 4: 1 4 9 7 5 0 0.  
P ai k P K, Ar cil a M E, F ar a M, et al. Cli ni c al c h ar a ct eri sti c s of p ati e nt s wit h l u n g 
a d e n o c ar ci n o m a s h ar b ori n g B R A F m ut ati o n s. J Cli n O n c ol 2 0 1 1; 2 9: 2 0 4 6 5 1.  
P a k n e s h a n S, S al aj e g h e h A, S mit h R A, et al. Cli ni c o p at h ol o gi c al r el e v a n c e of B R A F 
m ut ati o n s i n h u m a n c a n c er. P at h ol o g y 2 0 1 3; 4 5: 3 4 6 5 6.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P al S K, Ali S M, E n ni s R, et al. C h ar a ct eri z ati o n of m ut ati o n al l o a d i n p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d ur ot h eli al c a n c er. J Cli n O n c ol 3 4, 2 0 1 6; 2 S: A b str a ct 4 6 0.  
P a o W, Mill er V, Z a k o w s ki M, et al. E G F r e c e pt or g e n e m ut ati o n s ar e c o m m o n i n l u n g 
c a n c er s fr o m “ n e v er s m o k er s” a n d ar e a s s o ci at e d wit h s e n siti vit y of t u m or s t o 
g efiti ni b a n d erl oti ni b. Pr o c N atl A c a d S ci U S A 2 0 0 4; 1 0 1: 1 3 3 0 6 1 1.  
P ér ot G, S o u b e yr a n I, Ri b eir o A, et al. I d e ntifi c ati o n of  a r e c urr e nt S T R N/ A L K f u si o n i n 
t h yr oi d c ar ci n o m a s. P L o S O n e. 2 0 1 4 J a n 2 7; 9: e 8 7 1 7 0. 
P et er s S, C a mi d g e R, S h a w A T, et al. Al e cti ni b v er s u s Cri z oti ni b i n U ntr e at e d A L K -
P o siti v e N o n – S m all -C ell L u n g C a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 7; 3 7 7: 8 2 9 -8 3 8.  
P et er s S, Mi c hi eli n O , Zi m m er m a n n S. Dr a m ati c r e s p o n s e i n d u c e d b y v e m ur af e ni b i n a 
B R A F - V 6 0 0 E -m ut at e d l u n g a d e n o c ar ci n o m a. J Cli n O n c ol 2 0 1 3; 3 1: e 3 4 1 4  
Pr atil a s C A, H a nr a h a n A J, H alil o vi c E, et al. G e n eti c pr e di ct or s of M E K d e p e n d e n c e i n 
n o n -s m all c ell l u n g c a n c er. C a n c er R e s 2 0 0 8; 6 8: 9 3 7 5 8 3.  
Ri z vi N A, H ell m a n n M D, S n y d er A, et al. C a n c er i m m u n ol o g y. M ut ati o n al l a n d s c a p e 
d et er mi n e s s e n siti vit y t o P D -1 bl o c k a d e i n n o n -s m all c ell l u n g c a n c er. S ci e n c e 
2 0 1 5; 3 4 8: 1 2 4 8.  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d  a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 9 2 0.  
R o s s J S, F a ki h M, Ali S M, El vi n J A, et al. T ar g eti n g H E R 2 i n c ol or e ct al c a n c er: T h e 
l a n d s c a p e of a m plifi c ati o n a n d s h ort v ari a nt m ut ati o n s i n E R B B 2 a n d E R B B 3. 
C a n c er. 2 0 1 8 A pr 1; 1 2 4( 7): 1 3 5 8 1 3 7 3.  
S a k a m ot o H, T s u k a g u c hi T, Hir o s hi m a S, et al. C H 5 4 2 4 8 0 2, a s el e cti v e A L K i n hi bit or 
c a p a bl e of bl o c ki n g t h e  r e si st a nt g at e k e e p er m ut a nt. C a n c er C ell 2 0 1 1; 1 9: 6 7 9 9 0.  
S ali d o M, Pij u a n L, M artí n e z -A vil é s L, et al. I n cr e a s e d A L K g e n e c o p y n u m b er a n d 
a m plifi c ati o n ar e fr e q u e nt i n n o n -s m all c ell l u n g c a n c er. J T h or a c O n c ol 
2 0 1 1; 6: 2 1 7.  
S c h u m a c h er T N, S c hr ei b er R D. N e o a nti g e n s i n c a n c er i m m u n ot h er a p y. S ci e n c e 
2 0 1 5; 3 4 8: 6 9 7 4.  
S ei d m a n  A D, F or ni er M N, E st e v a F J, et al. W e e kl y tr a st u z u m a b a n d p a clit a x el t h er a p y 
f or m et a st ati c br e a st c a n c er wit h a n al y si s of effi c a c y b y H E R 2 i m m u n o p h e n ot y p e 
a n d g e n e a m plifi c ati o n. J Cli n O n c ol 2 0 0 1; 1 9: 2 5 8 7 9 5.  
S e k uli c A, Mi g d e n M R, Or o A E, et al. Effi c a c y  a n d s af et y of vi s m o d e gi b i n a d v a n c e d 
b a s al -c ell c ar ci n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 2; 3 6 6: 2 1 7 1 9.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
S e q ui st I V, B e s s e B, L y n c h T J, et al. N er ati ni b, a n irr e v er si bl e p a n -Er b B r e c e pt or 
t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or: r e s ult s of a p h a s e II tri al I p ati e nt s wit h a d v a n c e d n on -
s m all l u n g c a n c er. J Cli n O n c ol 2 0 1 0; 2 8: 3 0 7 6 8 3.  
S h e p h er d F A, P er eir a J R, Ci ul e a n u T, et al. Erl oti ni b i n pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell 
l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 0 5; 3 5 3: 1 2 33 2.  
S hi g e m at s u H, T a k a h a s hi T, N o m ur a M, et al. S o m ati c m ut ati o n s of t h e H E R 2 ki n a s e 
d o m ai n i n l u n g a d e n o c ar ci n o m a s. C a n c er R e s 2 0 0 5; 6 5: 1 6 4 2 6.  
Sl a m o n D J, L e yl a n d -J o n e s B, S h a k S, et al. U s e of c h e m ot h er a p y pl u s a m o n o cl o n al 
a nti b o d y a g ai n st H E R 2 f or m et a st ati c br e a st c a n c er t h at o v er e x pr e s s e s H E R 2. N 
E n gl J M e d 2 0 0 1; 3 4 4: 7 8 3 9 2.  
Sl a m o n D, Ei er m a n n W, R o b ert N, et al. A dj u v a nt tr a st u z u m a b i n H E R 2 -p o siti v e br e a st 
c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 1; 3 6 5: 1 2 7 3 8 3.  
S n y d er A, M a k ar o v V, M er g h o u b T. G e n eti c b a si s f or cli ni c al r e s p o n s e t o C T L A -4 
bl o c k a d e i n m el a n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 4; 3 7 1: 2 1 8 9 9 9.  
S t e p h e n s P, H u nt er C, Bi g n ell G, et al. L u n g c a n c er: i ntr a g e ni c E R B B 2 ki n a s e m ut ati o n s 
i n t u m o ur s. N at ur e 2 0 0 4; 4 3 1: 5 2 56.  
St ar c z y n s ki J, At k e y N, C o n n ell y Y et al. H E R 2 g e n e a m plifi c ati o n i n br e a st c a n c er: a 
r o g u e s' g all er y of c h all e n gi n g di a g n o sti c c a s e s: U K N E Q A S i nt er pr et ati o n 
g ui d eli n e s a n d r e s e ar c h r e c o m m e n d ati o n s.  A m J Cli n P at h ol. 2 0 1 2 
A pr; 1 3 7( 4): 5 9 5 6 0 5.  
Str a u b M, Dr e c oll E, Pf arr N, et al. C D 2 7 4/ P D -L 1 g e n e a m plifi c ati o n a n d P D -L 1 pr ot ei n 
e x pr e s si o n ar e c o m m o n e v e nt s i n s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e  or al c a vit y. 
O n c ot ar g et 2 0 1 6; 7: 1 2 0 2 4 3 4.  
U. S. D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A). 
G ui d a n c e f or I n d u str y Dr u g I nt er a cti o n St u di e s —  St u d y D e si g n, D at a A n al y si s, 
I m pli c ati o n s f or D o si n g, a n d L a b eli n g R e c o m m e n d ati o n s. Dr aft G ui d a n c e, 
F e br u ar y 2 0 1 2. A v ail a bl e at: htt p:// w w w.f d a. g o v/ d o w nl o a d s/ dr u g s/  
g ui d a n c e c o m pli a n c er e g ul at or yi nf or m ati o n/ g ui d a n c e s/ u c m 2 9 2 3 6 2. p df.  
V a n C ut s e m E, K a n g Y, C h a n g H, et al. Effi c a c y r e s ult s fr o m t h e T o G A tri al: a p h a s e III 
st u d y of tr a st u z u m a b a d d e d t o st a n d ar d c h e m ot h er a p y i n fir st -li n e h u m a n 
e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or 2 ( H E R 2) -p o siti v e a d v a n c e d g a stri c c a n c er. J 
Cli n O n c ol 2 0 0 9; 2 7: 1 8 s ( a L B A 4 5 0 9).  
v a n G o ol I C, E g gi n k F A, Fr e e m a n -Mill s L. P O L E pr o ofr e a di n g m ut ati o n s eli cit a n 
a ntit u m or i m m u n e r e s p o n s e i n e n d o m etri al c a n c er. Cli n C a n c er R e s 
2 0 1 5; 2 1: 3 3 4 7 5 5.  
V el c h eti V, Ki m E S, M e k h ail T, et al. Pr o s p e cti v e cli ni c al e v al u ati o n of bl o o d -b a s e d 
t u m or m ut ati o n al b ur d e n ( b T M B) a s a pr e di cti v e bi o m ar k er f or at e z oli z u m a b 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
( at e z o) i n 1 L n o n-s m all c e ll l u n g c a n c er ( N S C L C): I nt eri m B-F 1 R S T r e s ult s. J Cli n 
O n c ol 3 6, 2 0 1 8 ( s u p pl; a b str 1 2 0 0 1). 
Vill a vi c e n ci o E H, W alt er h o u s e D O, I a n n a c c o n e P M. T h e s o ni c h e d g e h o g -p at c h e d -gli 
p at h w a y i n h u m a n d e v el o p m e nt a n d di s e a s e. A m J H u m G e n et 2 0 0 0; 6 7: 1 0 4 7 5 4.  
W a n g S E, N ar a s a n n a A, P ert orr e s M, et al. H E R 2 ki n a s e d o m ai n m ut ati o n r e s ult s i n 
c o n stit uti v e p h o s p h or yl ati o n a n d a cti v ati o n of H E R 2 a n d E G F R a n d r e si st a n c e t o 
E G F R t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or s. C a n c er C ell 2 0 0 6; 1 0: 2 5 3 8.  
W a n g X D, I n z u n z a H, C h a n g H, et al. M ut ati o n s  i n t h e h e d g e h o g p at h w a y g e n e s S M O 
a n d P T C H 1 i n h u m a n g a stri c t u m or s. P L o S O n e 2 0 1 3; 8: e 5 4 4 1 5.  
Wi e s n er T, L e e W, O b e n a uf A C, et al. Alt er n ati v e tr a n s cri pti o n i niti ati o n l e a d s t o 
e x pr e s si o n of a n o v el A L K i s of or m i n c a n c er. N at ur e. 2 0 1 5; 5 2 6: 4 5 3 7.   
W ol c h o k J D, H o o s A, O' D a y S, et al. G ui d eli n e s f or t h e e v al u ati o n of i m m u n e t h er a p y 
a cti vit y i n s oli d t u m or s: i m m u n e -r el at e d r e s p o n s e crit eri a. Cli n C a n R e s 
2 0 0 9; 1 5: 7 4 1 2 2 0.  
W olff A C, H a m m o n d E H, Hi c k s D G, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or h u m a n e pi d er m al 
gr o wt h f a ct or r e c e pt or 2 t e sti n g i n br e a st c a n c er: a m eri c a n s o ci et y of cli ni c al 
o n c ol o g y/ c oll e g e of a m eri c a n p at h ol o gi st s cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e u p d at e. J Cli n 
O n c ol 2 0 1 3; 3 1: 3 9 9 7 4 0 1 3.  
W u J, Y u C, C h a n g Y, et al. Eff e cti v e n e s s of t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or s o n " u n c o m m o n" 
e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or m ut ati o n s of u n k n o w n cli ni c al si g nifi c a n c e i n n o n -
s m all c ell l u n g c a n c er. Cli n C a n c er R e s 2 0 1 1; 1 7: 3 8 1 2 2 1.  
Xi e J, M ur o n e M, L u o h S, et al. A cti v ati n g s m o ot h e n e d m ut ati o n s i n s p or a di c b a s al -c ell 
c ar ci n o m a. N at ur e 1 9 9 8; 3 9 1: 9 0 2.  
Xi n g M, Al z a hr a ni A S, C ar s o n K A, et al. A s s o ci ati o n b et w e e n B R A F V 6 0 0 E m ut ati o n 
a n d m ort alit y i n p ati e nt s wit h p a pill ar y t h yr oi d c a n c er. J A M A 2 0 1 3; 3 0 9: 1 4 9 3 5 0 1.  
Y a u N K, F o n g A Y, L e u n g H F, et al. A p a n -c a n c er r e vi e w of A L K m ut ati o n s: i m pli c ati o n s 
for c ar ci n o g e n e si s a n d t h er a p y. C urr C a n c er Dr u g T ar g et s 2 0 1 5; 1 5: 3 2 7 3 6.  
Z h a n g L. Tr a n s p ort er M e di at e d Dr u g -Dr u g I nt er a cti o n s. F D A. Cli ni c al P h ar m a c ol o g y 
A d vi s or y C o m mitt e e M e eti n g T o pi c 4: Tr a n s p ort er -M e di at e d Dr u g -Dr u g 
I nt er a cti o n s Atl a nt a, G A, M ar c h 1 7, 2 0 1 0.  
Z h a o H, T hi e n p o nt B, Y e sil y urt B T, et al. Mi s m at c h r e p air d efi ci e n c y e n d o w s t u m or s wit h 
a u ni q u e m ut ati o n si g n at ur e a n d s e n siti vit y t o D N A d o u bl e -str a n d br e a k s. e Lif e 
2 0 1 4; 3: e 0 2 7 2 5.  
Zit o M ari n o F, R o c c o G, M or a bit o A, et al. A n e w l o o k at t h e A L K g e n e i n c a n c er: c o p y 
n u m b er g ai n a n d a m plifi c ati o n. E x p ert R e v A nti c a n c er T h er 2 0 1 6; 1 6: 4 9 3 5 0 2.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1   
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s 
( E C O G P S) Crit eri a 
 
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
0  
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e p erf or m a n c e 
wit h o ut r e stri cti o n  
1  
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y 
a n d  a bl e t o c arr y o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e, 
e. g.,  li g ht h o u s e w or k or offi c e w or k 
2  
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y 
o ut  a n y w or k a cti viti e s.  U p a n d a b o ut  5 0 % of w a ki n g h o ur s  
3  
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e, c o nfi n e d t o a b e d or c h air 
 5 0 % of w a ki n g h o ur s  
4  
C o m pl et el y di s a bl e d.  C a n n ot c arr y o n a n y s elf -c ar e.  
T ot all y  c o nfi n e d t o b e d or  c h air  
5  
D e a d  
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
9 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  2   
N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s sifi c ati o n of C ar di a c  Di s e a s e  
 
Cl a s s  
 
I 
N o li mit ati o n:  Or di n ar y p h y si c al a cti vit y d o e s n ot c a u s e u n d u e f ati g u e, 
d y s p n e a, or p al pit ati o n.  
II 
Sli g ht li mit ati o n of p h y si c al a cti vit y:  S u c h p ati e nt s ar e c o mf ort a bl e at r e st.  
Or di n ar y p h y si c al a cti vit y r e s ult s i n f ati g u e, p al pit ati o n s, d y s p n e a, or a n gi n a.  
III 
M ar k e d li mit ati o n of p h y si c al a cti vit y:  Alt h o u g h p ati e nt s ar e c o mf ort a bl e at 
r e st, l e s s t h a n or di n ar y p h y si c al a cti vit y will l e a d t o s y m pt o m s. 
I V 
I n a bilit y t o c arr y o n p h y si c al a cti vit y wit h o ut di s c o mf ort:  S y m pt o m s of 
c o n g e sti v e h e art f ail ur e ar e pr e s e nt e v e n at r e st.  Wit h a n y p h y si c al a cti vit y, 
i n cr e a s e d di s c o mf ort i s e x p eri e n c e d. 
Fr o m:  Crit eri a C o m mitt e e, N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n, I n c. Di s e a s e s of t h e h e art 
a n d  bl o o d v e s s el s.  N o m e n cl at ur e a n d crit eri a f or di a g n o si s.  6t h e d. B o st o n, Littl e, 
Br o w n a n d C o, 1 9 6 4: 1 1 4.  
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  3   
G ui d eli n e s f or W o m e n of C hil d b e ari n g P ot e nti al a n d M al e P ati e nt s  
F or g ui d eli n e s o n w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al a n d m al e p ati e nt s, pl e a s e r ef er t o t h e 
s p e ci fi c a p p e n di x f or e a c h st u d y dr u g:  
 
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b ( A p p e n di x  6 ) 
 
Erl oti ni b ( A p p e n di x  7 ) 
 
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b ( A p p e n di x  8 ) 
 
Vi s m o d e gi b ( A p p e n di x  9 ) 
 
Al e cti ni b ( A p p e n di x  1 0 ) 
 
At e z oli z u m a b ( A p p e n di x  1 1 ) 
 
F or r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or pr e g n a n ci e s, pl e a s e s e e S e cti o n  5. 4. 3  i n t h e m ai n b o d y of 
t h e pr ot o c ol. 
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  4   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  
S el e ct e d s e cti o n s fr o m t h e R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T), 
v er si o n 1. 1, 1  ar e pr e s e nt e d b el o w, wit h sli g ht m o difi c ati o n s a n d t h e a d diti o n of 
e x pl a n at or y t e xt a s n e e d e d f or cl arit y. 2  
M E A S U R A BI LI T Y O F T U M O R A T B A S E LI N E  
D E FI NI TI O N S  
At b a s eli n e, t u m or l e si o n s/l y m p h n o d e s will  b e c at e g ori z e d a s m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e a s d e s cri b e d b el o w.  
a.  M e a s ur a bl e T u m or L e si o n s  
T u m or L e si o n s.   T u m or l e si o n s m u st b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st o n e  di m e n si o n 
(l o n g e st di a m et er i n t h e pl a n e of m e a s ur e m e nt i s t o b e r e c or d e d) wit h a mi nim u m si z e 
a s f oll o w s:  
 
1 0 m m b y c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n 
( C T/ M RI s c a n sli c e t hi c k n e s s/i nt er v al n o gr e at er t h a n 5 m m) 
 
1 0 -m m c ali p er m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a mi n ati o n (l e si o n s t h at c a n n ot b e 
a c c ur at el y m e a s ur e d wit h c ali p er s s h o ul d b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e)  
 
2 0 m m b y c h e st X -r a y 
 
M ali g n a nt L y m p h N o d e s.   T o b e c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e a s ur a bl e, a 
l y m p h n o d e m u st b e 1 5 m m i n t h e s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y C T  s c a n ( C T s c a n 
sli c e t hi c k n e s s r e c o m m e n d e d t o b e n o gr e at er t h a n 5 m m).  I n  a d diti o n, l y m p h n o d e s i n 
t h e p el vi s m u st m e a s ur e 2  c m i n gr e at e st di a m et er t o b e c o n si d er e d t ar g et l e si o n s.  
At  b a s eli n e a n d f oll o w -u p, o nl y t h e s h ort a xi s will b e m e a s ur e d a n d f oll o w e d.  S e e  al s o 
n ot e s b el o w o n “ B a s eli n e D o c u m e nt ati o n of T ar g et a n d N o n -T ar g et L e si o n s” f or 
i nf or m ati o n o n l y m p h n o d e m e a s ur e m e nt. 
b.  N o n -M e a s ur a bl e T u m or L e si o n s  
N o n -m e a s ur a bl e t u m or l e si o n s e n c o m p a s s s m all l e si o n s (l o n g e st di a m et er  1 0  m m or 
p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s wit h s h ort a xi s 1 0  b ut  1 5  m m) a s w ell a s tr ul y 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s.  L e si o n s c o n si d er e d tr ul y n o n -m e a s ur a bl e i n cl u d e 
l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n, i nfl a m m at or y br e a st 
di s e a s e, l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of s ki n or l u n g, p erit o n e al s pr e a d, a n d a b d o mi n al 
                                            
1  Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d t u m or s: 
r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 2 0 0 9; 4 5 : 2 2 84 7.  
2  F or c o n si st e n c y wit hi n t hi s d o c u m e nt, t h e s e cti o n n u m b er s a n d cr o s s -r ef er e n c e s t o ot h er 
s e cti o n s wit hi n t h e arti cl e h a v e b e e n d el et e d a n d mi n or f or m atti n g c h a n g e s h a v e b e e n m a d e.  

A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
m a s s/ a b d o mi n al or g a n o m e g al y i d e ntifi e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n t h at i s n ot m e a s ur a bl e 
b y r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s.  
c.  S p e ci al C o n si d er ati o n s R e g ar di n g L e si o n M e a s ur a bilit y  
B o n e l e si o n s, c y sti c l e si o n s, a n d l e si o n s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h l o c al t h er a p y r e q uir e 
p arti c ul ar c o m m e nt, a s o utli n e d b el o w.  
B o n e L e si o n s:  
 
B o n e s c a n, p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n, or pl ai n fil m s ar e n ot 
c o n si d er e d a d e q u at e i m a gi n g t e c h ni q u e s f or m e a s uri n g b o n e l e si o n s.  
H o w e v er,  t h e s e t e c h ni q u e s c a n b e u s ed t o c o nfir m t h e pr e s e n c e or di s a p p e ar a n c e 
of b o n e l e si o n s.  
 
L yti c b o n e l e si o n s or mi x e d l yti c -bl a sti c l e si o n s, wit h i d e ntifi a bl e s oft -ti s s u e 
c o m p o n e nt s , t h at c a n b e e v al u at e d b y cr o s s-s e cti o n al i m a gi n g t e c h ni q u e s s u c h a s 
C T  or M RI c a n b e c o n si d er e d a s m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e s oft ti s s u e c o m p o n e nt 
m e et s  t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e. 
 
Bl a sti c b o n e l e si o n s ar e n o n -m e a s ur a bl e.  
 
C y sti c L e si o n s:  
 
L e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y d efi n e d si m pl e c y st s s h o ul d n ot b e 
c o n si d er e d m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e a s ur a bl e n or n o n -m e a s ur a bl e) si n c e t h e y 
ar e, b y d efi niti o n, si m pl e c y st s.  
 
C y sti c l e si o n s t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et a st a s e s c a n b e c o n si d er e d 
m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e y m e et t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e.  
H o w e v er, if n o n -c y sti c l e si o n s ar e pr e s e nt i n t h e s a m e p ati e nt, t h e s e ar e pr ef err e d 
f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s. 
 
L e si o n s wit h Pri or L o c al Tr e at m e nt:  
 
T u m or l e si o n s sit u at e d i n a pr e vi o u sl y irr a di at e d ar e a or i n a n ar e a s u bj e ct e d t o 
ot h er l o c o -r e gi o n al t h er a p y ar e u s u all y n ot c o n si d er e d m e a s ur a bl e u nl e s s t h er e h a s 
b e e n d e m o n str at e d pr o gr e s si o n i n t h e l e si o n.  St u d y pr ot o c ol s s h o ul d d et ail t h e 
c o n diti o n s u n d er w hi c h s u c h l e si o n s w o ul d b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e.  
 
T A R G E T L E SI O N S:  S P E CI FI C A TI O N S B Y M E T H O D S O F M E A S U R E M E N T S  
a.  M e a s ur e m e nt of L e si o n s  
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n, wit h u s e of c ali p er s if cli ni c all y 
a s s e s s e d.  All b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e 
tr e at m e nt st art a n d n e v er m or e t h a n 4 w e e k s b ef or e t h e b e gi n ni n g of tr e at m e nt.  
b.  M et h o d of A s s e s s m e nt  
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o 
c h ar a ct eri z e e a c h i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y.  
I m a gi n g-b a s e d e v al u ati o n s h o ul d al w a y s  b e t h e pr ef err e d o pti o n.  

A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Cli ni c al L e si o n s.   Cli ni c al l e si o n s will b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e o nl y w h e n t h e y ar e 
s u p erfi ci al a n d  1 0  m m i n di a m et er a s a s s e s s e d u si n g c ali p er s ( e. g.,  s ki n n o d ul e s).  F or 
t h e c a s e of s ki n l e si o n s, d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y t h at i n cl u d e s a r ul er t o 
e sti m at e t h e si z e of t h e l e si o n i s s u g g e st e d.  
C h e st X -R a y.   C h e st C T i s pr ef err e d o v er c h e st X -r a y, p arti c ul arl y w h e n pr o gr e s si o n i s 
a n i m p ort a nt e n d p oi nt, si n c e C T i s m or e s e n siti v e t h a n X -r a y, p arti c ul arl y i n i d e ntif yi n g 
n e w l e si o n s.  H o w e v er, l e si o n s o n c h e st X -r a y m a y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e if t h e y 
ar e cl e arl y d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g.  
C T, M RI.   C T i s t h e b e st c urr e ntl y a v ail a bl e a n d r e pr o d u ci bl e m et h o d t o m e a s ur e l e si o n s 
s el e ct e d f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt.  T hi s g ui d eli n e h a s d efi n e d m e a s ur a bilit y of l e si o n s 
o n C T s c a n o n t h e b a si s of t h e a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s 5  m m or l e s s.  
W h e n C T s c a n s h a v e sli c e t hi c k n e s s gr e at er t h a n 5 m m, t h e  mi ni m u m si z e f or a 
m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e t wi c e t h e sli c e  t hi c k n e s s.  M RI i s al s o a c c e pt a bl e.  
If pri or t o e nr oll m e nt it i s k n o w n t h at a p ati e nt i s u n a bl e t o u n d er g o C T s c a n s wit h 
i ntr a v e n o u s (I V) c o ntr a st b e c a u s e of all er g y or r e n al i n s uffi ci e n c y, t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h er a n o n -c o ntr a st C T or M RI ( wit h o ut I V c o ntr a st) will b e u s e d t o e v al u at e t h e 
p ati e nt at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e g ui d e d b y t h e t u m or t y p e u n d er 
i n v e sti g ati o n a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e.  F or p ati e nt s w h o d e v el o p 
c o ntr ai n di c ati o n s t o c o ntr a st aft er b a s eli n e c o ntr a st  C T i s d o n e, t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h er n o n -c o ntr a st C T or M RI ( e n h a n c e d or n o n -e n h a n c e d) will b e p erf or m e d s h o ul d 
al s o b e b a s e d o n t h e t u m or t y p e a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e a n d s h o ul d b e 
o pti mi z e d t o all o w f or c o m p ari s o n wit h t h e pri or st u di e s if p o s si bl e.  E a c h c a s e s h o ul d b e 
di s c u s s e d wit h t h e r a di ol o gi st t o d et er mi n e w h et h er s u b stit uti o n of t h e s e ot h er 
a p pr o a c h e s i s p o s si bl e a n d, if n ot, t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d n ot e v al u a bl e fr o m 
t h at p oi nt f or w ar d.  C ar e m u st b e t a k e n i n m e a s ur e me nt of t ar g et l e si o n s o n a diff er e nt 
m o d alit y a n d i nt er pr et ati o n of n o n -t ar g et di s e a s e or n e w l e si o n s, si n c e t h e s a m e l e si o n 
m a y a p p e ar t o h a v e a diff er e nt si z e u si n g a n e w m o d alit y.  
Ultr a s o u n d.   Ultr a s o u n d i s n ot u s ef ul i n a s s e s s m e nt of l e si o n si z e a n d s h o ul d n ot b e 
u s e d a s a m et h o d of m e a s ur e m e nt.  
E n d o s c o p y, L a p ar o s c o p y, T u m or M ar k er s, C yt ol o g y, Hi st ol o g y.   T h e utili z ati o n of 
t h e s e t e c h ni q u e s f or o bj e cti v e t u m or e v al u ati o n c a n n ot g e n er all y b e a d vi s e d. 
T U M O R R E S P O N S E E V A L U A TI O N  
A S S E S S M E N T O F O V E R A L L T U M O R B U R D E N A N D M E A S U R A B L E 
DI S E A S E  
T o a s s e s s o bj e cti v e r e s p o n s e or f ut ur e pr o gr e s si o n, it i s n e c e s s ar y t o e sti m at e t h e 
o v er all t u m or b ur d e n at b a s eli n e a n d u s e t hi s a s a c o m p ar at or f or s u b s e q u e nt 

A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
m e a s ur e m e nt s.  M e a s ur a bl e di s e a s e i s d efi n e d b y t h e pr e s e n c e of  at l e a st 
o n e  m e a s ur a bl e l e si o n, a s d et ail e d a b o v e.  
B A S E LI N E D O C U M E N T A TI O N O F T A R G E T A N D N O N -T A R G E T L E SI O N S  
W h e n m or e t h a n o n e m e a s ur a bl e l e si o n i s pr e s e nt at b a s eli n e, all l e si o n s u p t o a 
m a xi m u m of fi v e l e si o n s t ot al ( a n d a m a xi m u m of t w o l e si o n s p er or g a n) r e pr e s e nt ati v e 
of all i n v ol v e d or g a n s s h o ul d b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s a n d will b e r e c or d e d a n d 
m e a s ur e d at b a s eli n e.  T hi s m e a n s t h at, f or i n st a n c e s i n w hi c h p ati e nt s h a v e o nl y o n e or 
t w o or g a n sit e s i n v ol v e d, a m a xi m u m of t w o l e si o n s ( o n e sit e)  a n d f o ur l e si o n s (t w o 
sit e s), r e s p e cti v el y, will b e r e c or d e d.  Ot h er l e si o n s ( al b eit m e a s ur a bl e) i n t h o s e or g a n s 
will b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s ( e v e n if t h e si z e i s 1 0  m m b y C T  s c a n).   
T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h t h e l o n g e st 
di a m et er) a n d b e r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s b ut, i n a d diti o n, s h o ul d l e n d 
t h e m s el v e s t o r e pr o d u ci bl e r e p e at e d m e a s ur e m e nt s.  It m a y b e t h e c a s e t h at, 
o n  o c c a si o n, t h e l ar g e st l e si o n d o e s n ot l e n d it s elf t o r e pr o d u c i bl e m e a s ur e m e nt, 
i n w hi c h cir c u m st a n c e t h e n e xt l ar g e st l e si o n t h at c a n b e m e a s ur e d r e pr o d u ci bl y s h o ul d 
b e s el e ct e d.  
L y m p h n o d e s m erit s p e ci al m e nti o n si n c e t h e y ar e n or m al a n at o mi c al str u ct ur e s t h at 
m a y b e vi si bl e b y i m a gi n g e v e n if n ot i n v ol v e d b y t u m or .  A s n ot e d a b o v e, p at h ol o gi c al 
n o d e s t h at ar e d efi n e d a s m e a s ur a bl e a n d m a y b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s m u st m e et 
t h e crit eri o n of a s h ort a xi s of 1 5  m m b y C T s c a n.  O nl y t h e s h ort a xi s of t h e s e n o d e s 
will c o ntri b ut e t o t h e b a s eli n e s u m.  T h e s h ort a xi s of t h e n o d e i s t h e di a m et er n or m all y 
u s e d b y r a di ol o gi st s t o j u d g e w h et h er a n o d e i s i n v ol v e d b y s oli d t u m or.  N o d al si z e i s 
n or m all y r e p ort e d a s t w o di m e n si o n s i n t h e pl a n e i n w hi c h t h e i m a g e i s o bt ai n e d (f or C T, 
t hi s i s al m o st al w a y s t h e a xi al pl a n e; f or M RI, t h e pl a n e of a c q ui siti o n m a y b e a xi al, 
s a gitt al, or c or o n al).  T h e s m all er of t h e s e m e a s ur e s i s t h e s h ort a xi s.  F or e x a m pl e, a n 
a b d o mi n al n o d e t h at i s r e p ort e d a s b ei n g 2 0  m m   3 0 m m h a s a s h ort a xi s of 2 0 m m 
a n d q u alifi e s a s a m ali g n a nt, m e a s ur a bl e n o d e.  I n t hi s e x a m pl e, 2 0 m m s h o ul d b e 
r e c or d e d a s t h e n o d e m e a s ur e m e nt.  All ot h er p at h ol o gi c al n o d e s (t h o s e wit h s h ort a xi s 
 1 0  m m b ut  1 5  m m) s h o ul d b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.  N o d e s t h at h a v e a s h ort 
a xi s of  1 0  m m ar e c o n si d er e d n o n -p a t h ol o gi c al a n d s h o ul d n ot b e r e c or d e d or f oll o w e d. 
A s u m of t h e di a m et er s (l o n g e st f or n o n-n o d al l e si o n s, s h ort a xi s f or n o d al l e si o n s) f or all 
t ar g et l e si o n s will b e c al c ul at e d a n d r e p ort e d a s t h e b a s eli n e s u m of di a m et er s .  If l y m p h 
n o d e s ar e t o b e i n cl u d e d i n t h e s u m, t h e n, a s n ot e d a b o v e, o nl y t h e s h ort a xi s i s a d d e d 
i nt o t h e s u m.  T h e b a s eli n e s u m of di a m et er s will b e u s e d a s a r ef er e n c e t o f urt h er 
c h ar a ct eri z e a n y o bj e cti v e t u m or r e gr e s si o n i n t h e m e a s ur a bl e di m e n si o n of t h e di s e a s e.  
All ot h er l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e), i n cl u di n g p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s, s h o ul d b e 
i d e ntifi e d a s n o n-t ar g et l e si o n s a n d s h o ul d al s o b e r e c or d e d at b a s eli n e.  M e a s ur e m e nt s 

A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
ar e n ot r e q uir e d a n d t h e s e l e si o n s s h o ul d b e f oll o w e d a s “ pr e s e nt,” “ a b s e nt,” or i n r ar e 
c a s e s “ u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n.”  
I n a d diti o n, it i s p o s si bl e t o r e c or d m ulti pl e n o n-t ar g et l e si o n s i n v ol vi n g t h e s a m e or g a n 
a s a si n gl e it e m o n t h e C a s e R e p ort F or m ( C R F) ( e. g.,  “ m ulti pl e e nl ar g e d p el vi c l y m p h 
n o d e s” or “ m ulti pl e li v er m et a st a s e s”).  
R E S P O N S E C RI T E RI A  
a.  E v al u ati o n of T ar g et L e si o n s  
T hi s s e cti o n pr o vi d e s t h e d efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e o bj e cti v e t u m or 
r e s p o n s e f or t ar g et l e si o n s. 
 
C o m pl et e r e s p o n s e ( C R):  Di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s  
–  
A n y p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s ( w h et h er  t ar g et or n o n-t ar g et) m u st h a v e 
r e d u cti o n i n s h ort a xi s t o  1 0 m m.  
 
P arti al r e s p o n s e ( P R):  At l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m of di a m eter s  
 
Pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D):  At l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m o n st u d y ( n a dir), i n cl u di n g b a s eli n e  
–  
I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 2 0 %, t h e s u m m u st al s o d e m o n str at e a n 
a b s ol ut e i n cr e a s e of at l e a st 5 m m.  
–  
T h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s i s al s o c o n si d er e d pr o gr e s si o n.  
–  
St a bl e di s e a s e ( S D):  N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or P R n or s uffi ci e nt 
i n cr e a s e t o q u alif y f or P D, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m o n st u d y 
 
b.  S p e ci al N ot e s o n t h e A s s e s s m e nt of T ar g e t L e si o n s 
L y m p h N o d e s.   L y m p h n o d e s i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s s h o ul d al w a y s h a v e t h e a ct u al 
s h ort a xi s m e a s ur e m e nt r e c or d e d ( m e a s ur e d i n t h e s a m e a n at o mi c al pl a n e a s t h e 
b a s eli n e e x a mi n ati o n), e v e n if t h e n o d e s r e gr e s s t o  1 0  m m o n st u d y.  T hi s  m e a n s t h at 
w h e n l y m p h n o d e s ar e i n cl u d e d a s t ar g et l e si o n s, t h e s u m of l e si o n s m a y n ot b e z er o 
e v e n if C R crit eri a ar e m et, si n c e a n or m al l y m p h n o d e i s d efi n e d a s h a vi n g a s h ort a xi s 
of   1 0  m m.  
T ar g et L e si o n s T h at B e c o m e T o o S m all t o M e a s ur e.   D uri n g t h e st u d y , all l e si o n s 
( n o d al a n d n o n-n o d al) r e c or d e d at b a s eli n e s h o ul d h a v e t h eir a ct u al m e a s ur e m e nt s 
r e c or d e d at e a c h s u b s e q u e nt e v al u ati o n, e v e n w h e n v er y s m all ( e. g., 2 m m).  H o w e v er, 
s o m eti m e s l e si o n s or l y m p h n o d e s t h at ar e r e c or d e d a s t ar g et l e si o n s at b a s e li n e 
b e c o m e s o f ai nt o n C T s c a n t h at t h e r a di ol o gi st m a y n ot f e el c o mf ort a bl e a s si g ni n g a n 
e x a ct m e a s ur e a n d m a y r e p ort t h e m a s b ei n g t o o s m all t o m e a s ur e.  W h e n t hi s o c c ur s, it 
i s i m p ort a nt t h at a v al u e b e r e c or d e d o n t h e C R F, a s f oll o w s: 
 
If it i s t h e o pini o n of t h e r a di ol o gi st t h at t h e l e si o n h a s li k el y di s a p p e ar e d, 
t h e m e a s ur e m e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s 0 m m.  

A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
If t h e l e si o n i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a 
d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e a s si g n e d a n d b el o w  m e a s ur a bl e li mit ( B M L) s h o ul d 
b e ti c k e d.  ( N ot e:  It i s l e s s li k el y t h at t hi s r ul e will b e u s e d f or l y m p h n o d e s si n c e 
t h e y u s u all y h a v e a d efi n a bl e si z e w h e n n or m al a n d ar e fr e q u e ntl y s urr o u n d e d b y 
f at s u c h a s i n t h e r etr o p erit o n e u m; h o w e v er, if a l y m p h n o d e i s b eli e v e d t o b e 
pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut i s t o o s m all t o m e a s ur e, a d ef a ult v al u e of 5 m m 
s h o ul d b e a s si g n e d i n t hi s cir c u m st a n c e a s w ell, a n d B M L s h o ul d al s o b e ti c k e d).  
 
T o r eit er at e, h o w e v er, if t h e r a di ol o gi st i s a bl e t o pr o vi d e a n a ct u al m e a s ur e, t h at  s h o ul d 
b e r e c or d e d, e v e n if it i s b el o w 5 m m, a n d i n t h at c a s e B M L s h o ul d n ot b e ti c k e d.  
L e si o n s T h at S plit or C o al e s c e o n Tr e at m e nt.   W h e n n o n -n o d al l e si o n s fr a g m e nt, t h e 
l o n g e st di a m et er s of t h e fr a g m e nt e d p orti o n s s h o ul d b e a d d e d t o g et h er t o c al c ul at e t h e 
t ar g et l e si o n s u m.  Si mil arl y, a s l e si o n s c o al e s c e, a pl a n e b et w e e n t h e m m a y b e 
m ai nt ai n e d t h at w o ul d ai d i n o bt ai ni n g m a xi m al di a m et er m e a s ur e m e nt s of e a c h 
i n di vi d u al l e si o n.  If t h e l e si o n s h a v e tr ul y c o al e s c e d s u c h t h at t h e y ar e n o l o n g er 
s e p ar a b l e, t h e v e ct or of t h e l o n g e st di a m et er i n t hi s i n st a n c e s h o ul d b e t h e m a xi m u m 
l o n g e st di a m et er f or t h e c o al e s c e d l e si o n. 
c.  E v al u ati o n of N o n -T ar g et L e si o n s  
T hi s s e cti o n pr o vi d e s t h e d efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e t h e t u m or r e s p o n s e 
f or t h e gr o u p of n o n -t ar g et l e si o n s.  W h er e a s s o m e n o n-t ar g et l e si o n s m a y a ct u all y b e 
m e a s ur a bl e, t h e y n e e d n ot b e m e a s ur e d a n d i n st e a d s h o ul d b e a s s e s s e d o nl y 
q u alit ati v el y at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol.  
 
C R:  Di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s a n d (if a p pli c a bl e) n or m ali z ati o n of 
t u m or m ar k er l e v el 
–  
All l y m p h n o d e s m u st b e n o n -p at h ol o gi c al i n si z e (  1 0 m m s h ort a xi s).  
 
N o n -C R/ N o n -P D:  P er si st e n c e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n s a n d/ or 
(if a p pli c a bl e) m ai nt e n a n c e of t u m or m ar k er l e v el a b o v e t h e n or m al li mit s  
 
P D:  U n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n -t ar g et l e si o n s 
–  
T h e a p p e ar a n c e of o n e or m or e n e w l e si o n s i s al s o c o n si d er e d pr o gr e s si o n.  
 
d.  S p e ci al N ot e s o n A s s e s s m e nt of Pr o gr e s si o n of N o n -T ar g et Di s e a s e  
W h e n t h e P ati e nt Al s o H a s M e a s ur a bl e Di s e a s e.   I n t hi s s etti n g, t o a c hi e v e 
u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n o n t h e b a si s of t h e n o n -t ar g et di s e a s e, t h er e m u st b e a n o v er all 
l e v el of s u b st a nti al w or s e ni n g i n n o n-t ar g et di s e a s e i n a m a g nit u d e t h at, e v e n i n t h e 
pr e s e n c e of S D or P R i n t ar g et di s e a s e, t h e  o v er all t u m or b ur d e n h a s i n cr e a s e d 
s uffi ci e ntl y t o m erit di s c o nti n u ati o n of t h er a p y.  A m o d e st i n cr e a s e i n t h e si z e of o n e or 
m or e n o n -t ar g et l e si o n s i s u s u all y n ot s uffi ci e nt t o q u alif y f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n 
st at u s.  T h e d e si g n ati o n of o v er all pr o g r e s si o n s ol el y o n t h e b a si s of c h a n g e i n 
n o n -t ar g et di s e a s e i n t h e f a c e of S D or P R of t ar g et di s e a s e will t h er ef or e b e e xtr e m el y 
r ar e. 

A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
W h e n t h e P ati e nt H a s O nl y N o n -M e a s ur a bl e Di s e a s e.   T hi s cir c u m st a n c e ari s e s i n 
s o m e P h a s e  III tri al s w h e n it i s n ot a crit eri o n of st u d y e ntr y t o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e.  
T h e s a m e g e n er al c o n c e pt s a p pl y h er e a s n ot e d a b o v e; h o w e v er, i n t hi s i n st a n c e, 
t h er e i s n o m e a s ur a bl e di s e a s e a s s e s s m e nt t o f a ct or i nt o t h e i nt er pr et ati o n of a n 
i n cr e a s e i n n o n-m e a s ur a bl e di s e a s e b ur d e n.   B e c a u s e w or s e ni n g i n n o n -t ar g et di s e a s e 
c a n n ot b e e a sil y q u a ntifi e d ( b y d efi niti o n:  if all l e si o n s ar e tr ul y n o n -m e a s ur a bl e), 
a  u s ef ul t e st t h at c a n b e a p pli e d w h e n a s s e s si n g p ati e nt s f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n i s 
t o c o n si d er w h et h er t h e i n cr e a s e i n o ver all di s e a s e b ur d e n b a s e d o n t h e c h a n g e i n n o n -
m e a s ur a bl e di s e a s e i s c o m p ar a bl e i n m a g nit u d e t o t h e i n cr e a s e t h at w o ul d b e r e q uir e d 
t o d e cl ar e P D f or m e a s ur a bl e di s e a s e; t h at i s, a n i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n r e pr e s e nti n g 
a n a d diti o n al 7 3 %  i n cr e a s e i n v ol u me ( w hi c h i s e q ui v al e nt t o a 2 0 %  i n cr e a s e i n di a m et er 
i n a m e a s ur a bl e l e si o n).  E x a m pl e s i n cl u d e a n i n cr e a s e i n a pl e ur al eff u si o n fr o m “tr a c e” 
t o “l ar g e” or a n i n cr e a s e i n l y m p h a n giti c di s e a s e fr o m l o c ali z e d t o wi d e s pr e a d or m a y b e 
d e s cri b e d i n pr ot o c ol s a s “ s uffi ci e nt t o r e q uir e a c h a n g e i n t h er a p y.”  If u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n i s s e e n, t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d t o h a v e h a d o v er all P D at t h at 
p oi nt.  Alt h o u g h it w o ul d b e i d e al t o h a v e o bj e cti v e crit eri a t o a p pl y t o n o n -m e a s ur a bl e 
di s e a s e, t h e v er y n at ur e of t h at di s e a s e m a k e s it i m p o s si bl e t o d o s o; t h er ef or e, t h e 
i n cr e a s e m u st b e s u b st a nti al. 
B o n e O nl y Di s e a s e:   Si n c e b o n e l e si o n s ar e n ot c o n si d er e d m e a s ur a bl e, p ati e nt s  wit h 
b o n e o nl y di s e a s e will b e e v al u at e d f or pr o gr e s si o n o nl y.  Pr o gr e s si o n  i s defi n e d a s t h e 
a p p e ar a n c e of n e w l yti c l e si o n s or ot h er n e w b o n e d e str u cti o n t h o u g ht t o b e r el at e d t o 
c a n c er b y X -r a y, M RI, or C T s c a n or a b o n e e v e nt r e q uiri n g i nt er v e nti o n ( s ur g er y) if n ot 
a s s o ci at e d wit h tr a u m a or ot h er o b vi o u s c a u s e.  C h a n g e s i n b o n e s c a n or 1 8 F -s o di u m 
fl u ori d e ( N a F) P E T s c a n s h o ul d n ot b e u s e d t o d efi n e pr o gr e s si o n.  A n y c h a n g e s i n b o n e 
i m a gi n g s h o ul d b e e v al u at e d r a di o gr a p hi c all y b y C T s c a n, M RI, or X-r a y t o a s c ert ai n t h e 
pr e s e n c e of b o n e d e str u cti o n v er s u s a h e ali n g r e a cti o n.  T h e a p p e ar a n c e of n e w l e si o n s 
o n b o n e s c a n or 1 8 F -N a F P E T s c a n m a y c o n stit ut e pr o gr e s si v e di s e a s e if a s s o ci at e d 
wit h cli ni c al s y m pt o m s s u g g e sti v e of di s e a s e pr o gr e s si o n.  T h e o c c urr e n c e of a 
p at h ol o gi c fr a ct ur e at a sit e pr e vi o u sl y r e c o g ni z e d b o n e di s e a s e m a y c o n stit ut e 
pr o gr e s si v e di s e a s e if n ot a s s o ci at e d wit h tr a u m a or ot h er o b vi o u s c a u s e.  B o n e p ai n 
r e q uiri n g r a di ati o n will c o n stit ut e pr o gr e s si v e di s e a s e.  I n cr e a s e i n p ai n at a sit e of 
pr e vi o u sl y r e c o g ni z e d b o n e di s e a s e m a y c o n stit ut e pr o gr e s si v e di s e a s e if it  i s p er si st e nt 
a n d n ot a s s o ci at e d wit h ot h er o b vi o u s c a u s e.  
e.  N e w L e si o n s  
T h e a p p e ar a n c e of n e w m ali g n a nt l e si o n s d e n ot e s di s e a s e pr o gr e s si o n; t h er ef or e, s o m e  
c o m m e nt s o n d et e cti o n of n e w l e si o n s ar e i m p ort a nt.  T h er e ar e n o s p e cifi c crit eri a f or 
t h e i d e ntifi c ati o n of n e w r a di o gr a p hi c l e si o n s; h o w e v er, t h e fi n di n g of a n e w l e si o n 
s h o ul d b e  u n e q ui v o c al; t h at i s, n ot attri b ut a bl e t o diff er e n c e s i n s c a n ni n g t e c h ni q u e, 
c h a n g e i n i m a gi n g  m o d alit y, or fi n di n g s t h o u g ht t o r e pr e s e nt s o m et hi n g ot h er t h a n t u m or 
( e. g., s o m e  “ n e w” b o n e l e si o n s m a y b e si m pl y h e ali n g or fl ar e of pr e e xi sti n g l e si o n s).  
T hi s i s  p arti c ul arl y i m p ort a nt w h e n t h e p ati e nt’ s b a s eli n e l e si o n s s h o w P R or C R.  F or 

A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
e x a m pl e, n e cr o si s of a li v er l e si o n m a y b e r e p ort e d o n a C T s c a n r e p ort a s a  “n e w” 
c y sti c l e si o n, w hi c h it i s n ot.  
A l e si o n i d e ntifi e d d uri n g t h e st u d y i n a n a n at o mi c al l o c ati o n t h at w a s n ot s c a n n e d at 
b a s eli n e i s c o n si d er e d a n e w l e si o n a n d will i n di c at e di s e a s e pr o gr e s si o n.  
If a n e w l e si o n i s e q ui v o c al, f or e x a m pl e b e c a u s e of it s s m all si z e, c o nti n u e d t h er a p y a n d 
f oll o w-u p e v al u ati o n will cl arif y w h et h er it r e pr e s e nt s tr ul y n e w di s e a s e.  If r e p e at s c a n s 
c o nfir m t h er e i s d efi nit el y a n e w l e si o n, t h e n pr o gr e s si o n s h o ul d b e d e cl ar e d u si n g t h e 
d at e of t h e i niti al s c a n.  
E V A L U A TI O N O F R E S P O N S E  
a.  Ti m e p oi nt R e s p o n s e ( O v er all R e s p o n s e)  
It i s a s s u m e d t h at at e a c h pr ot o c ol-s p e cifi e d ti m e p oi nt, a r e s p o n s e a s s e s s m e nt o c c ur s.  
T a bl e  1  pr o vi d e s a s u m m ar y of t h e o v er all r e s p o n s e st at u s c al c ul ati o n at e a c h ti m e p oi nt 
f or p ati e nt s w h o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e. 
W h e n p ati e nt s h a v e n o n -m e a s ur a bl e (t h er ef or e n o n -t ar g et) di s ea s e o nl y, T a bl e  2  i s t o 
b e u s e d.  
T a bl e  1  
Ti m e p oi nt R e s p o n s e:  P ati e nt s wit h T ar g et L e si o n s  
( wit h or wit h o ut N o n-T ar g et L e si o n s)  
T ar g et L e si o n s  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
C R  
N o  
C R  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
P R  
C R  
N ot e v al u at e d  
N o  
P R  
P R  
N o n -P D or n ot all e v al u at e d  
N o  
P R  
S D  
N o n -P D or n ot all e v al u at e d  
N o  
S D  
N ot all e v al u at e d  
N o n -P D  
N o  
N E  
P D  
A n y  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
P D  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
C R   c o m pl et e r e s p o n s e; N E   n ot e v al u a bl e; P D   pr o gr e s si v e di s e a s e; P R   p arti al r e s p o n s e; 
S D   st a bl e di s e a s e.  
 

A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 0 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  2  
Ti m e p oi nt R e s p o n s e:  P ati e nt s wit h N o n -T ar g et L e si o n s O nl y  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
N o  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
N o n -C R/ n o n -P D  a  
N ot all e v al u at e d  
N o  
N E  
U n e q ui v o c al P D  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
Y e s  
P D  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; N E   n ot e v al u a bl e; P D   pr o gr e s si v e di s e a s e.  
a  “ N o n-C R/ n o n -P D” i s pr ef err e d o v er “ st a bl e di s e a s e” f or n o n -t ar g et di s e a s e, si n c e st a bl e 
di s e a s e i s i n cr e a si n gl y u s e d a s a n e n d p oi nt f or a s s e s s m e nt of effi c a c y i n s o m e tri al s; t h u s, 
a s si g ni n g “ st a bl e di s e a s e” w h e n n o l e si o n s c a n b e m e a s ur e d i s n ot a d vi s e d.  
 
b.  Mi s si n g A s s e s s m e nt s a n d N ot -E v al u a bl e D e si g n ati o n  
W h e n n o i m a gi n g/ m e a s ur e m e nt i s d o n e at a p arti c ul ar ti m e p oi nt, t h e p ati e nt i s n ot 
e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt.  If o nl y a s u b s et of l e si o n m e a s ur e m e nt s i s m a d e at a n 
a s s e s s m e nt, u s u all y t h e c a s e i s al s o c o n si d er e d n ot e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt, u nl e s s  a 
c o n vi n ci n g ar g u m e nt c a n b e m a d e t h at t h e c o ntri b uti o n of t h e i n di vi d u al mi s si n g 
l e si o n( s) w o ul d n ot c h a n g e t h e a s si g n e d ti m e p oi nt r e s p o n s e.  T hi s w o ul d b e m o st li k el y 
t o h a p p e n i n t h e c a s e of P D.  F or e x a m pl e, if a p ati e nt h a d a b a s eli n e s u m of 5 0 m m 
wit h t hr e e m e a s ur e d l e si o n s a n d d uri n g t h e st u d y o nl y t w o l e si o n s w er e a s s e s s e d b ut 
t h o s e g a v e a s u m of 8 0 m m, t h e p ati e nt will h a v e a c hi e v e d P D st at u s, r e g ar dl e s s of t h e 
c o ntri b uti o n of t h e mi s si n g l e si o n.  
If o n e or m or e t ar g et l e si o n s w er e n ot a s s e s s e d eit h er b e c a u s e t h e s c a n w a s n ot d o n e 
or t h e s c a n c o ul d n ot b e a s s e s s e d b e c a u s e of p o or i m a g e q u alit y or o b str u ct e d vi e w, t h e 
r e s p o n s e f or t ar g et l e si o n s s h o ul d b e “ u n a bl e t o a s s e s s” si n c e t h e p ati e nt i s n ot 
e v al u a bl e.  Si mil arl y, if o n e or m or e n o n -t ar g et l e si on s ar e n ot a s s e s s e d, t h e r e s p o n s e 
f or n o n-t ar g et l e si o n s s h o ul d b e “ u n a bl e t o a s s e s s” e x c e pt w h er e t h er e i s cl e ar 
pr o gr e s si o n.  O v er all r e s p o n s e w o ul d b e “ u n a bl e t o a s s e s s” if eit h er t h e t ar g et r e s p o n s e 
or t h e n o n -t ar g et r e s p o n s e i s “ u n a bl e t o a s s e s s” e x c ept w h er e t hi s i s cl e ar e vi d e n c e of 
pr o gr e s si o n, si n c e t hi s e q u at e s wit h t h e c a s e b ei n g n ot e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt.  

A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  3  
B e st O v er all R e s p o n s e W h e n C o nfir m ati o n I s R e q uir e d  
O v er all R e s p o n s e 
at Fir st Ti m e p oi nt  
O v er all R e s p o n s e at 
S u b s e q u e nt Ti m e p oi n t 
B e st O v er all R e s p o n s e  
C R  
C R  
C R  
C R  
P R  
S D, P D, or P R  a  
C R  
S D  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n f or S D w a s m et; 
ot h er wi s e, P D  
C R  
P D  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n f or S D w a s m et; 
ot h er wi s e, P D  
C R  
N E  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n f or S D w a s m et; 
ot h er wi s e, N E  
P R  
C R  
P R  
P R  
P R  
P R  
P R  
S D  
S D  
P R  
P D  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n f or S D w a s m et; 
ot h er wi s e, P D  
P R  
N E  
S D, pr o vi d e d mi ni m u m d ur ati o n f or S D w a s m et; 
ot h er wi s e, N E  
N E  
N E  
N E  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; N E   n ot e v al u a bl e; P D   pr o gr e s si v e di s e a s e; P R   p arti al  r e s p o n s e; 
S D   st a bl e  di s e a s e.  
a  If a C R i s tr ul y m et at t h e fir st ti m e p oi nt, a n y di s e a s e s e e n at a s u b s e q u e nt ti m e p oi nt, e v e n 
di s e a s e m e eti n g P R crit eri a r el ati v e t o b a s eli n e, q u alifi e s a s P D at t h at p oi nt ( si n c e di s e a s e 
m u st h a v e r e a p p e ar e d aft er  C R).  B e st r e s p o n s e w o ul d d e p e n d o n w h et h er t h e mi ni m u m 
d ur ati o n f or S D w a s m et.  H o w e v er, s o m eti m e s C R m a y b e cl ai m e d w h e n s u b s e q u e nt s c a n s 
s u g g e st s m all l e si o n s w er e li k el y still pr e s e nt a n d i n f a ct t h e p ati e nt h a d P R, n ot C R, at t h e fir st 
ti m e p oi nt.  Un d er t h e s e cir c u m st a n c e s, t h e  ori gi n al C R s h o ul d b e c h a n g e d t o P R, a n d t h e b e st 
r e s p o n s e i s P R. 
 
c.  S p e ci al N ot e s o n R e s p o n s e A s s e s s m e nt  
W h e n n o d al di s e a s e i s i n cl u d e d i n t h e s u m of t ar g et l e si o n s a n d t h e n o d e s d e cr e a s e t o 
“ n or m al” si z e ( 1 0 m m), t h e y m a y still h a v e a m e a s ur e m e nt r e p ort e d o n s c a n s.  T hi s 
m e a s ur e m e nt s h o ul d b e r e c or d e d e v e n t h o u g h t h e n o d e s ar e n or m al, i n or d er n ot t o 
o v er st at e pr o gr e s si o n s h o ul d it b e b a s e d o n i n cr e a s e i n si z e of t h e n o d e s.  A s  n ot e d 
e arli er, t hi s m e a n s t h at p ati e nt s wi t h C R m a y n ot h a v e a t ot al s u m of “ z er o” o n t h e C R F. 
P ati e nt s wit h a gl o b al d et eri or ati o n of h e alt h st at u s r e q uiri n g di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt 
wit h o ut o bj e cti v e e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n at t h at ti m e  s h o ul d b e r e p ort e d a s 
“ s y m pt o m ati c d et eri or ati on.”  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt o bj e cti v e 
pr o gr e s si o n e v e n aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  S y m pt o m ati c  d et eri or ati o n i s n ot a 
d e s cri pt or of a n o bj e cti v e r e s p o n s e; it i s a r e a s o n f or st o p pi n g st u d y t h er a p y.  T h e 

A p p e n di x 4  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s ( R E CI S T 1. 1):   
M o difi e d E x c er pt fr o m Ori gi n al P u bli c ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
o bj e cti v e r e s p o n s e st at u s o f s u c h p ati e nt s i s t o b e d et er mi n e d b y e v al u ati o n of t ar g et 
a n d n o n -t ar g et di s e a s e a s s h o w n i n T a bl e  1 , T a bl e  2 , a n d T a bl e  3 . 
F or e q ui v o c al fi n di n g s of pr o gr e s si o n ( e. g.,  v er y s m all a n d u n c ert ai n n e w l e si o n s; c y sti c 
c h a n g e s or n e cr o si s i n e xi sti n g l e si o n s), tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil t h e n e xt s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt.  If at t h e n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt, pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d, t h e d at e of 
pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e e arli er d at e w h e n pr o gr e s si o n w a s s u s p e ct e d.  
I n st u di e s f or w hi c h p ati e nt s wit h a d v a n c e d di s e a s e ar e eli gi bl e ( e. g., pri m ar y di s e a s e 
still or p arti all y pr e s e nt), t h e pri m ar y t u m or s h o ul d al s o b e c a pt ur e d a s a t ar g et or 
n o n -t ar g et l e si o n, a s a p pr o pri at e.  T hi s i s t o a v oid a n i n c orr e ct a s s e s s m e nt of C R if t h e 
pri m ar y t u m or i s still pr e s e nt b ut n ot e v al u at e d a s a t ar g et or n o n -t ar g et l e si o n. 
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  5   
M et h o d s f or E v al u ati o n of G e n eti c a n d Ot h er Alt er ati o n s i n G e n e s of I nt er e st  
G e n e  
Li n k e d  
St u d y Dr u g  
M et h o d
 a  
M at eri al  
M ol e c ul ar Alt er ati o n/  
M ut ati o n( s) of I nt er e st  
R ef er e n c e s  
H E R 2 
( E R B B 2) 
Tr a st u z u m a b 
P ert u z u m a b  
I n sit u 
h y bri di z ati o
n  
 Ti s s u e  
 H E R 2/ C E P 1 7 si g n al r ati o  2. 0 or H E R 2 g e n e 
c o p y n u m b er   6  
W olff et al. 2 0 1 3 . 
H E R 2 
( E R B B 2) 
Tr a st u z u m a b 
P ert u z u m a b  
I H C 
 Ti s s u e  
 3    s c or e  
W olff et al. 2 0 1 3 . 
H E R 2 
( E R B B 2) 
Tr a st u z u m a b 
P ert u z u m a b  
P C R + 
S a n g er 
s e q u e n ci n g  
N G S  b  
 Ti s s u e a n d/  
or bl o o d  d  
 I n cr e a s e d H E R 2 g e n e c o p y n u m b er 
Gr a s s o et al. 2 0 1 5  
St ar c z y n s ki J et al. 2 0 1 3; 
R o s s J S et al. 2 0 1 8.  
A L K  
Al e cti ni b  
FI S H ( V y si s 
A L K br e a k 
a p art FI S H 
a s s a y or 
c o m p ar a bl e
) 
 Ti s s u e  
 A L K g e n e r e arr a n g e m e nt s  
 
A L K  
Al e cti ni b  
N G S  
 Ti s s u e a n d/  
or bl o o d  d  
 A L K g e n e r e arr a n g e m e nt s  
 P ut ati v e a cti v ati n g n o n -s y n o n y m o u s m ut ati o n s, 
s h ort n u cl e oti d e v ari a nt s, or i n d el s i n a n d ar o u n d 
t h e A L K ki n a s e d o m ai n ( a mi n o a ci d 1 0 6 2-1 3 1 1)  
 A L K c o p y n u m b er g ai n  
F or b e s et al. 2 0 1 5 ; 
M o s s é et al. 2 0 0 8;  
H all b er g a n d P al m et 
2 0 1 3;  
Br e sl er et. al. 2 0 1 4; 
M ur u g a n a n d Xi n g 2 0 1 1;  
B a vi et al. 2 0 1 3.  
A L K  
Al e cti ni b  
I H C 
 Ti s s u e  
M el a n o m a o nl y ( n ot a p pli c a bl e t o ot h er t u m or t y p e s):  
 I n cr e a s e d e x pr e s si o n of t h e A L K pr ot ei n 
Wi e s n er et al. 2 0 1 5.  

A p p e n di x  5  
M et h o d s f or E v al u ati o n of G e n eti c a n d Ot h er Alt er ati o n s i n G e n e s of I nt er e st  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
G e n e  
Li n k e d  
St u d y Dr u g  
M et h o d
 a  
M at eri al  
M ol e c ul ar Alt er ati o n/  
M ut ati o n( s) of I nt er e st  
R ef er e n c e s  
A L K  
Al e cti ni b  
R T -P C R or 
R N A 
s e q u e n ci n g  
 Ti s s u e  
M el a n o m a o nl y ( n ot a p pli c a bl e t o ot h er t u m or t y p e s):  
 Pr e s e n c e of A L K A TI  tr a n s cri pt ( e x o n 1-1 9, i ntr o n 
1 9, e x o n  2 0 -2 9)  
Wi e s n er et al. 2 0 1 5.  
t T M B 
At e z oli z u m a b  
N G S  
 Ti s s u e  
 El e v at e d t T M B 1 0 m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d 
u si n g a n y  C LI A v ali d at e d a s s a y .  O n c e 5 0 I R C -
e v al u a bl e p ati e nt s wit h t T M B   1 0 
a n d   1 6  m ut ati o n s/ M b h a v e b e e n e nr oll e d, 
p ati e nt s will b e all o w e d t o e nr oll if t h e y h a v e a 
t T M B r e s ult   1 6 m ut ati o n s/ M b a s d et er mi n e d 
u si n g a n y C LI A v ali d at e d a s s a y.   H o w e v er, gi v e n 
p ot e nti al v ari ati o n s i n m ut ati o n s/ M b c alli n g 
b et w e e n F o u n d ati o n O n e / F o u n d ati o n O n e C D x 
a n d ot h er a s s a y s, p ati e nt s wit h 1 0 a n d 
1 6  m ut ati o n s/ M b fr o m a n o n -F o u n d ati o n O n e / 
n o n -F o u n d ati o n O n e C D x a s s a y will b e all o w e d t o 
c o nti n u e t o e nr oll, pr o vi d e d t h e r e i s s uffi ci e nt 
ti s s u e a v ail a bl e f or a r etr o s pe cti v e F o u n d ati o n O n e 
C D x t e st.  
Fr a m pt o n et al 2 0 1 6;  
G e or g e et al. 2 0 1 6.  

A p p e n di x  5  
M et h o d s f or E v al u ati o n of G e n eti c a n d Ot h er Alt er ati o n s i n G e n e s of I nt er e st  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
G e n e  
Li n k e d  
St u d y Dr u g  
M et h o d
 a  
M at eri al  
M ol e c ul ar Alt er ati o n/  
M ut ati o n( s) of I nt er e st  
R ef er e n c e s  
N ot e:  F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d bl o c k s or fr o z e n ti s s u e s of s ur gi c al s p e ci m e n s, fi n e n e e dl e bi o p si e s, or pl e ur al/ p erit o n e al eff u si o n s ar e 
c o n si d er e d a d e q u at e ti s s u e s p e ci m e n s f or e nr oll m e nt s cr e e ni n g.  
A L K   a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e; A L K A TI   A L K -alt er n ati v e tr a n s cri pti o n i niti ati o n; d M M R   d efi ci e nt mi s m at c h r e p air; E G F R   e pi d er m al gr o wt h 
f a ct or r e c e pt or; FI S H  fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n; H E R 1  h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or 1; H E R 2   h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or 2; 
I H C  i m m u n o hi st o c h e mi str y; M M R  mi s m at c h r e p air; M SI
  mi cr o s at ellit e i n st a bilit y; M SI -H
  M SI -hi g h; N G S   n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g; 
P C R   p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n; P T C H   pr ot ei n p at c h e d h o m ol o g ; R T-P C R   r e al-ti m e p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n; S M O  s m o ot h e n e d; 
t T M B  ti s s u e t u m or m ut ati o n al b ur d e n. 
a  D et er mi n e d b y a s s a y s p erf or m e d at a C LI A -c ertifi e d l a b or at or y.  
b  R e s ult s g e n er at e d fr o m N G S i n cl u d e v ari a nt all eli c fr e q u e n c y ( V A F); 5 % i s t h e l o w er li mit of V A F of t h e m ut ati o n t h at will all o w f or tr e at m e nt i n 
a s p e cifi c dr u g c o h ort.  
c  M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s o bt ai n e d fr o m bl o o d s a m pl e s ar e e n c o ur a g e d t o b e c o nfir m e d i n ti s s u e wit hi n t h e fir st m o nt h of  t h e p ati e nt b ei n g o n 
st u d y.  
d  M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s o bt ai n e d fr o m bl o o d s a m pl e s M U S T b e a c c o m p a ni e d b y r e s p e cti v e ti s s u e t e sti n g r e s ult c o nfir mi n g p ati e nt eli gi bilit y 
wit hi n t h e fir st m o nt h of t h e p ati e nt b ei n g o n st u d y.  N ot e t h at a n ar c hi v al/ n e w ti s s u e bi o p s y s h o ul d b e s u b mitt e d f or a n al y s e s a d dr e s si n g 
e x pl or at or y bi o m ar k er o bj e cti v e s i n a d diti o n.  
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  6   
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s 
C h ar a ct eri z e d b y H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  
H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  
( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) 
Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at ar e c h ar a ct eri z e d b y h u m a n e pi d er m al 
gr o wt h f a ct or 2 ( H E R 2) o v er e x pr e s si o n or a m plifi c ati o n, or H E R 2 -a cti v ati n g m ut ati o n i s 
p art of t h e cli ni c al tri al o utli n e d i n t h e m ai n pr ot o c ol.  T hi s a p p e n di x c o nt ai n s d et a il s a n d 
st u d y r e q uir e m e nt s t h at ar e s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h tr a st u z u m a b pl u s p ert u z u m a b , 
i n cl u di n g: 
A 6 -4  
M at eri al s a n d M et h o d s  
A 6 -4 .1  P ati e nt s  
A 6 -4 .2  M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
A 6 -4 .3  St u d y Tr e at m e nt  
A 6 -4 .4  C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  
A 6 -4 .5  St u d y A s s e s s m e nt s  
A 6 -4 .6  P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
A 6 -4 .7  Pr ot o c ol -D efi n e d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (Tr a st u z u m a b a n d 
P ert u z u m a b ) 
A 6 -T a bl e  3  St u d y Fl o w c h art  
 
A 6 -4  
 
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
A 6 -4. 1   
P A TI E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et all of t h e eli g i bilit y r e q uir e m e nt s c o nt ai n e d i n t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol.  Li st e d h er e ar e a d diti o n al  r e q uir e m e nt s s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h tr a st u z u m a b 
pl u s p ert u z u m a b.  
A 6 -4. 1. 1  
 
A d diti o n al I n cl u si o n Crit eri a  
 
P ati e nt s m u st h a v e t h e f oll o wi n g t u m or t y p e s:  
–  
Bili ar y c a n c e r  
–  
S ali v ar y c a n c er  
–  
Bl a d d er c a n c er  
 
P ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at h a v e H E R 2 o v er e x pr e s si o n or a m plifi c ati o n a s 
i d e ntifi e d b y a s s a y s p erf or m e d at a Cli ni c al L a b or at or y I m pr o v e m e nt A m e n d m e nt s 
( C LI A)-c ertifi e d l a b or at or y.  
–  
A s s a y s u si n g i n sit u h y bri di z ati o n (fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n [ FI S H] or 
c hr o m o g e ni c i n sit u h y bri di z ati o n [ CI S H]) m u st i n di c at e t h e pr e s e n c e of g e n e 

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a m plifi c ati o n wit h a H E R 2/ C E P 1 7 r ati o of  2. 0 or H E R 2 g e n e c o p y n u m b er 
 6. 0.  
–  
A s s a y s u si n g I H C m u st i n di c at e a s c or e of 3  . 
–  
A s s a y s u si n g n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S) or r e al -ti m e p ol y m er a s e c h ai n 
r e a cti o n ( R T-P C R) m u st i d e ntif y H E R 2 g e n e c o p y n u m b er g ai n.  
–  
F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
–  
I n c a s e s w h er e m ulti pl e a s s a y s ar e d o n e, H E R 2 p o siti vit y b y a n y of t h e t e sti n g 
m et h o d ol o gi e s w o ul d m a k e t h e p ati e nt eli gi bl e a s l o n g a s eli gi bilit y crit eri a ar e 
f ulfill e d. 
–  
F or f urt h er i nf or m ati o n r e g ar di n g s p e cifi c t e sti n g m et h o d ol o gi e s a n d all o w a bl e 
i d e ntifi e d m ut ati o n s, s e e A p p e n di x  5 . 
 
L eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F)  5 0 % or a b o v e t h e l o w er li mit of t h e 
i n stit uti o n al n or m al r a n g e, w hi c h e v er i s l o w er 
 
A v ail a bilit y of a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e i s r e q uir e d if m ol e c ul ar 
t e sti n g w a s n ot p erf or m e d b y F o u n dati o n M e di ci n e.  T h e ti s s u e s a m pl e m u st b e 
s u b mitt e d w it hi n 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt (r ef er t o A 6 -4. 5. 1. 2  f or ti s s u e 
r e q uir e m e nt s). 
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a n a c c e pt a bl e c o ntr a c e pti v e m et h o d d uri n g t h e 
tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 7 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d  a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
T h e f oll o wi n g ar e a c c e pt a bl e c o ntr a c e pti v e m et h o d s:  bil at er al t u b al li g ati o n; m al e 
st erili z ati o n; h or m o n al c o ntr a c e pti v e s; h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s; 
c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s; m al e or f e m al e c o n d o m wit h or wit h o ut s p er mi ci d e; a n d 
c a p, di a p hr a g m, or s p o n g e wit h s p er mi ci d e.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a b l e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n. 
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s 
d efi n e d b el o w:  
Wit h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a 
c o n d o m pl u s a n a d diti o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d t h at t o g et h er r e s ult i n a f ail ur e r at e 
of   1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 7  m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt.  M e n m u st r efr ai n fr o m d o n a ti n g s p er m d uri n g t hi s s a m e 
p eri o d.  

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Wit h pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g 
t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 7 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o. 
T h e r eli a bilit y of s e x u a l a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
A 6 -4. 1. 2  
 
A d diti o n al E x cl u si o n Crit eri a  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h a n y H E R 2 -t ar g et e d t h er a p y 
 
F or e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y si s a n d t u m or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s, s e e  A 6 -
4. 5. 1. 2 . 
A 6 -4. 2   
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e m et h o d s of tr e at m e nt e nr oll m e nt 
a n d st u d y dr u g pr o c ur e m e nt ( S e cti o n  4. 2 ). 
A 6 -4. 3   
S T U D Y T R E A T M E N T  
All p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt wit h p ert u z u m a b  pl u s tr a st u z u m a b, gi v e n i ntr a v e n o u sl y 
(I V) i n c y cl e s of 2 1 d a y s ( 3 w e e k s) d ur ati o n.  A s c h e m a of t h e st u d y d e si gn i s pr e s e nt e d 
i n A 6 -Fi g ur e 1 . 
All p ati e nt s will r e c ei v e:  
 
Tr a st u z u m a b 8 m g/ k g I V l o a di n g d o s e, f oll o w e d b y 6 m g/ k g, gi v e n b y I V  i nf u si o n 
e v er y 3  w e e k s.  
 
P ert u z u m a b 8 4 0 m g I V l o a di n g d o s e, f oll o w e d b y 4 2 0 m g, gi v e n b y I V  e v er y 
3  w e e k s.  
 
T h e or d er of a d mi ni str ati o n of tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b i s a c c or di n g t o 
i n v e sti g at or pr ef er e n c e. 
 
B ot h a nti b o di e s will b e i nf u s e d a c c or di n g t o t h e U. S. P a c k a g e I n s ert ( U S PI).  
 
N o r o uti n e pr e m e di c ati o n s ar e r e q uir e d; h o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n -
r el at e d s y m pt o m s m a y b e pr e m e di c at e d a s p er st a n d ar d i n stit uti o n al pr a cti c e f or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s.  
 
F or a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e d o s a g e a n d a d mi ni str ati o n of tr a st u z u m a b a n d 
p ert u z u m a b, pl e a s e s e e S e cti o n A 6 -4. 3. 1 b  a n d S e cti o n A 6 -4. 3. 2 b , r e s p e cti v el y, of t hi s 
a p p e n di x.   
 

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 6 -Fi g ur e 1:  
St u d y S c h e m a:  Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b  
 
C
  c y cl e.  
 
A 6 -4. 3. 1  
 
Tr a st u z u m a b ( H er c e pti n ) 
a.  F or m ul ati o n  
Tr a st u z u m a b i s a st eril e, w hit e t o p al e y ell o w,  pr e s er v ati v e -fr e e l y o p hili z e d p o w d er f or I V 
a d mi ni str ati o n.  E a c h vi al of tr a st u z u m a b c o nt ai n s 4 4 0 m g of tr a st u z u m a b, 9. 9 m g of 
L -hi sti di n e H Cl, 6. 4 m g of L -hi sti di n e, 4 4 0 m g of ,-tr e h al o s e di h y dr at e, a n d 1. 8 m g of 
p ol y s or b at e 2 0, U S P.  R e c o n stit uti o n w it h 2 0 m L of t h e s u p pli e d b a ct eri o st ati c w at er f or 
i nj e cti o n ( B W FI) U S P, c o nt ai ni n g 1. 1 % b e n z yl al c o h ol a s a pr e s er v ati v e, yi el d s 2 1 m L of 
a m ulti d o s e s ol uti o n c o nt ai ni n g 2 1 m g/ m L tr a st u z u m a b, at a p H of ~ 6.   Eff e cti v e 
3 1  M a y  2 0 1 9 , t h e f or m ul ati o n of tr a stu z u m a b will c h a n g e.  E a c h si n gl e -d o s e vi al of 
tr a st u z u m a b will d eli v er 1 5 0 m g tr a st u z u m a b, 1 3 6. 2 m g ,-tr e h al o s e di h y dr at e, 3. 4 m g 
L -hi sti di n e H Cl m o n o h y dr at e, 2. 2 m g L -hi sti di n e, a n d 0. 6 m g p ol y s or b at e 2 0. 
R e c o n stit uti o n wit h 7. 4  m L of st eril e w at er f or i nj e cti o n yi el d s a s ol uti o n c o nt ai ni n g 
2 1  m g/ m L tr a st u z u m a b t h at d eli v er s 7. 1 5 m L ( 1 5 0 m g tr a st u z u m a b), at a p H of 
a p pr o xi m at el y 6.    
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
T h e 8 m g/ k g l o a di n g d o s e of tr a st u z u m a b s h o ul d b e a d mi ni st er e d o v er 
9 0  ( 1 0)  mi n ut e s.  D O N O T A D MI NI S T E R A S A N I V P U S H O R B O L U S.  Tr a st u z u m a b 

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 1 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
d o si n g will b e b a s e d o n t h e p ati e nt’ s b a s eli n e w ei g ht m e a s ur e m e nt.  W ei g ht will b e 
m e a s ur e d o n D a y  1 of e v er y 3 -w e e k tr e at m e nt c y cl e.  I n c a s e of a  1 0 % c h a n g e i n 
w ei g ht, t h e tr a st u z u m a b d o s e s h o ul d b e r e -c al c ul at e d u si n g t h e n e w w ei g ht.  F or t h e fir st 
i nf u si o n ( C y cl e 1), p ati e nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or 6 0 mi n ut e s fr o m t h e e n d of t h e 
i nf u si o n f or f e v er a n d c hill s, or ot h er i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s.  If C y cl e 1 i s t ol er at e d, 
t h e n C y cl e 2 a n d su b s e q u e nt Q 2 1 d a y d o s e s of 6 m g/ k g of tr a st u z u m a b m a y b e 
a d mi ni st er e d o v er 3 0  ( 1 0) mi n ut e s, a n d p ati e nt s will b e o b s er v e d a s s h o w n i n A 6 -T a bl e 
1 .  All i nf u si o n r el at e d s y m pt o m s m u st h a v e r e s ol v e d b ef or e p ert u z u m a b (if tr a st u z u m a b 
w a s gi v e n fir st) i s gi v e n or t h e p ati e nt i s di s c h ar g e d.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n -
r el at e d s y m pt o m s m a y b e pr e m e di c at e d a s p er st a n d ar d i n stit uti o n al pr a cti c e f or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s.   
Wit h t h e e x c e pti o n of c h a n g e s i n tr a st u z u m a b d o s e d u e t o a  1 0 % c h a n g e i n w ei g ht 
fr o m t h e b a s eli n e w ei g ht m e a s ur e m e nt, n o c h a n g e s i n tr a st u z u m a b d o si n g ar e all o w e d 
at a n y ti m e.  Tr a st u z u m a b will b e h el d or di s c o nti n u e d i n c a s e of  u n a c c e pt a bl e t o xi cit y.  
I n str u cti o n s f or t h e a d mi ni str ati o n of tr a st u z um a b ar e li st e d b el o w.  
A 6 -T a bl e 1  I nf u si o n Ti m e a n d P o st-I nf u si o n O b s er v ati o n P eri o d f or 
Tr a st u z u m a b  
I nf u si o n 
Tr a st u z u m a b D o s e 
( m g/ k g) 
I nf u si o n Ti m e  
( mi n) a  
P o st -I nf u si o n O b s er v ati o n 
P e ri o d ( mi n) a  
1 st i nf u si o n 
8  
9 0  
6 0  
2 n d  i nf u si o n 
6  
3 0  
3 0  
3 r d a n d s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s 
6  
3 0  
N o n e  
a  Aft er C y cl e 1, O N L Y s h ort e n i nf u si o n a n d p o st -i nf u si o n o b s er v ati o n ti m e s if t h e pri or d o s e 
w a s w ell -t ol er at e d. 
 
St or a g e  
Vi al s of tr a st u z u m a b ar e st a bl e at 2 C 8 C ( 3 6 F 4 6 F) pri or t o r e c o n stit uti o n.  D o n ot 
u s e b e y o n d t h e e x pir ati o n d at e st a m p e d o n t h e vi al.  A vi al of tr a st u z u m a b r e c o n stit ut e d 
wit h B W FI, a s s u p pli e d, i s st a bl e f or 2 8 d a y s aft er r e c o n stit uti o n w h e n st or e d r efri g er at e d 
at 2 C 8 C ( 3 6 F 4 6 F), a n d t h e s ol uti o n i s pr e s er v e d f or m ulti pl e u s e s.  Di s c ar d a n y 
r e m ai ni n g m ulti-d o s e r e c o n stit ut e d s ol uti o n aft er 2 8 d a y s.  If u n pr e s er v e d st eril e w at er 
f or i nj e cti o n s ( n ot s u p pli e d) i s u s e d, t h e r e c o n stit ut e d tr a st u z u m a b s ol uti o n s h o ul d b e 
u s e d i m m e di at el y a n d a n y u n u s e d p orti o n m u st b e di s c ar d e d.  D O N O T F R E E Z E 
T R A S T U Z U M A B T H A T H A S B E E N R E C O N S TI T U T E D . 
T h e s ol uti o n of tr a st u z u m a b f or i nf u si o n dil ut e d i n p ol y vi n yl c hl ori d e or p ol y et h yl e n e b a g s 
c o nt ai ni n g 0. 9 % s o di u m c hl ori d e f or i nj e cti o n, U S P, m a y b e st or e d at 2 C 8 C 
( 3 6F 4 6 F) f or u p t o 2 4 h o ur s pri or t o u s e.  Dil ut e d tr a st u z u m a b h a s b e e n s h o w n t o b e 

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
st a bl e f or u p t o 2 4 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e 1 5 C 2 5 C; h o w e v er, si n c e dil ut e d 
tr a st u z u m a b c o nt ai n s n o eff e cti v e pr e s er v ati v e t h e r e c o n stit ut e d a n d dil ut ed s ol uti o n 
s h o ul d b e st or e d r efri g er at e d ( 2 C 8 C).  
c.  D o s a g e M o difi c ati o n  
Tr a st u z u m a b i s w ell t ol er at e d b y m o st p ati e nt s.  If Gr a d e 3 4  t o xi cit y attri b ut e d t o 
tr a st u z u m a b o c c ur s, f urt h er d o si n g s h o ul d b e h el d u ntil t h e t o xi cit y i m pr o v e s t o 
 Gr a d e  1.  Tr a st u z u m a b s h o ul d b e r e st art e d at f ull d o s e.  If Gr a d e 3 4 t o xi cit y r e c ur s, 
tr a st u z u m a b s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  P ati e nt s w h o ar e b e n efiti n g fr o m t h er a p y m a y 
c o nti n u e tr e at m e nt wit h p ert u z u m a b, at t h e di s cr eti o n of t h eir tr e ati n g p h y si ci a n.  F or 
i nf or m ati o n r e g ar di n g d o s a g e m o difi c ati o n f or p ert u z u m a b, s e e S e cti o n A 6 -4. 3. 2 c . 
d.  M a n a g e m e nt of T o xi citi e s  
M a n a g e m e nt of s p e cifi c tr a st u z u m a b -r el at e d t o xi citi e s i s di s c u s s e d b el o w.  
H e m at ol o gi c T o xi cit y a n d N e utr o p e ni c I nf e cti o n s  
I n cli ni c al tri al s, a n i n cr e a s e d i n ci d e n c e of a n e mi a w a s o b s er v e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g 
tr a st u z u m a b pl u s c h e m ot h er a p y c o m p ar e d wit h p ati e nt s r e c ei vi n g c h e m ot h er a p y al o n e.  
M o st of t h e s e e pi s o d e s of a n e mi a w er e mil d or m o d er at e i n i nt e n sit y a n d w er e 
r e v er sibl e.  N o n e of t h e s e e v e nt s r e s ult e d i n di s c o nti n u ati o n of tr a st u z u m a b t h er a p y.   
I n cli ni c al tri al s, t h e i n ci d e n c e s of m o d er at e t o s e v er e n e utr o p e ni a a n d f e bril e 
n e utr o p e ni a w er e hi g h er i n p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
m y el o s u p pr e s si v e  c h e m ot h er a p y a s c o m p ar e d wit h t h o s e w h o r e c ei v e d c h e m ot h er a p y 
al o n e.  I n t h e p o st -m ar k eti n g s etti n g, d e at h s d u e t o s e p si s i n p ati e nt s wit h s e v er e 
n e utr o p e ni a h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b a n d 
m y el o s u p pr e s si v e c h e m ot h er a p y.  H o w e v er,  i n c o ntr oll e d cli ni c al tri al s ( pr e- a n d p o st -
m ar k eti n g), t h e i n ci d e n c e of s e pti c d e at h s w a s n ot si g nifi c a ntl y i n cr e a s e d.  T h e 
p at h o p h y si ol o gi c b a si s f or e x a c er b ati o n of n e utr o p e ni a h a s n ot b e e n d et er mi n e d.  T h e 
eff e ct of tr a st u z u m a b o n t h e p h ar m a c o ki n eti c s of c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s h a s n ot b e e n 
f ull y e v al u at e d.  
M a n a g e m e nt of H e m at ol o gi c T o xi citi e s wit h Tr a st u z u m a b  
C ar e s h o ul d b e t a k e n t o c ar ef ull y m o nit or t h e p ati e nt’ s h e m at ol o gi c st at u s t hr o u g h o ut t h e 
c o ur s e of t h e tri al.  U s e of h e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s t o a m eli or at e h e m at ol o gi c 
t o xi cit y i s at t h e di s cr eti o n of t h e p h y si ci a n i n v e sti g at or a n d s h o ul d b e i n a c c or d a n c e wit h 
t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o gi st s g ui d eli n e s.  
Tr a st u z u m a b O v er d o s a g e  
T h er e h a s b e e n n o i n st a n c e of o v er d o s a g e of tr a st u z u m a b i n h u m a n cli ni c al tri al s.  
Si n gl e d o s e s of hi g h er t h a n 5 0 0 m g of tr a st u z u m a b h a v e n ot b e e n t e st e d.  

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
C ar di a c D y sf u n cti o n  
Si g n s a n d s y m pt o m s of c ar di a c d y sf u n cti o n w er e o b s er v e d i n a n u m b er of w o m e n w h o 
r e c ei v e d tr a st u z u m a b al o n e or i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, m o st oft e n 
a nt hr a c y cli n e -b a s e d tr e at m e nt.  C ar di a c d y sf u n cti o n w a s o b s er v e d m o st fr e q u e ntl y 
a m o n g p ati e nt s w h o r e c ei v e d tr a st u z u m a b pl u s a dri a m y ci n/ c y cl o p h o s p h a mi d e 
c h e m ot h er a p y ( 2 8 %), c o m p ar e d wit h t h o s e w h o r e c ei v e d a dri a m y ci n/ c y cl o p h o s p h a m i d e 
al o n e ( 7 %), tr a st u z u m a b pl u s p a clit a x el ( 1 1 %), p a clit a x el al o n e ( 1 %), or tr a st u z u m a b 
al o n e ( 7 %).  S e v er e di s a bilit y or f at al o ut c o m e d u e t o c ar di a c d y sf u n cti o n w a s o b s er v e d 
i n a p pr o xi m at el y 1 % of all p ati e nt s. 
I n c o ntr a st t o t h e irr e v er si bl e n at ur e of a nt hr a c y cli n e -i n d u c e d c ar di o m y o p at h y, t h e si g n s 
a n d s y m pt o m s of tr a st u z u m a b -i n d u c e d c ar di a c d y sf u n cti o n u s u all y r e s p o n d e d t o 
tr e at m e nt.  C o m pl et e a n d p arti al r e s p o n s e s w er e o b s er v e d a m o n g p ati e nt s wit h c ar di a c 
d y sf u n cti o n.  T h e ri s k a p p e ar s t o b e i n d e p e n d e nt of t u m or r e s p o n s e t o t h er a p y.  A n al y si s 
of t h e cli ni c al d at a b a s e f or pr e di ct or s of c ar di a c d y sf u n cti o n r e v e al e d o nl y a d v a n c e d a g e 
a n d e x p o s ur e t o a n a nt hr a c y cli n e a s p o s si bl e ri s k f a ct or s.  I n t h e cli ni c al tri al s, m o st 
p ati e nt s wit h c ar di a c d y sf u n cti o n r e s p o n d e d t o a p pr o pri at e m e di c al t h er a p y, oft e n 
i n cl u di n g di s c o nti n u ati o n of tr a st u z u m a b.  I n m a n y c a s e s, p ati e nt s w er e a bl e t o r e s u m e 
tr e at m e nt wit h tr a st u z u m a b.  I n a s u b s e q u e nt st u d y u si n g w e e kl y p a clit a x el a n d 
tr a st u z u m a b a s fir st-li n e tr e at m e nt f or m et a st ati c br e a st c a n c er, t h e o b s er v e d i n ci d e n c e 
of s eri o u s c ar di a c d y sf u n cti o n w a s 3 % ( N   9 5) ( S ei d m a n et  al. 2 0 0 1).  Si n c e t h e 
o c c urr e n c e of c ar di a c d y sf u n cti o n i n t h e tr a st u z u m a b pl u s c h e m ot h er a p y tri al w a s a n 
u n e x p e ct e d o b s er v ati o n, n o i nf or m ati o n i s a v ail a bl e r e g ar di n g t h e m o st a p pr o pri at e 
m et h o d f or m o nit ori n g c ar di a c f u n cti o n i n p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b.   
Si g nifi c a nt a d v a n c e s i n t h e u n d er st a n di n g a n d tr e at m e nt of c o n g e sti v e h e art f ail ur e 
( C H F) h a v e b e e n m a d e i n t h e p a st s e v er al y e ar s, wit h s e v er al n e w dr u g s d e m o n str ati n g 
t h e a bilit y t o i m pr o v e c ar di a c f u n cti o n.  P ati e nt s w h o d e v el o p s y m pt o m s of C H F w hil e o n 
tr a st u z u m a b s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e H e art F ail ur e S o ci et y of A m eri c a ( H F S A) 
g ui d eli n e s ( H F S A 2 0 1 0).  
Si n c e p ert u z u m a b i s al s o a s so ci at e d wit h a ri s k f or c ar di a c d y sf u n cti o n, t h e 
m a n a g e m e nt of c ar di a c s af et y f or p ati e nt s r e c ei vi n g b ot h dr u g s i n t h e tri al, a s o utli n e d i n 
t h e n e xt s e cti o n, a p pli e s t o b ot h dr u g s.  F or a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e ri s k of 
c ar di ot o xi cit y f or p ert u z u m a b, s e e S e cti o n A 6 -4. 3. 2 d . 
M a n a g e m e nt of C ar di a c S af et y.   All p ati e nt s m u st h a v e a b a s eli n e e v al u ati o n of 
c ar di a c f u n cti o n i n cl u di n g a m e a s ur e m e n t of L V E F b y eit h er a m ulti pl e-g at e d a c q ui siti o n 
( M U G A) s c a n or a n e c h o c ar di o gr a m ( E C H O) pri or to e ntr y i nt o t h e st u d y.  O nl y p ati e nt s 
wit h n or m al L V E F s h o ul d b e e nt er e d i nt o t hi s st u d y.  W hil e r e c ei vi n g tr e at m e nt, all 
p ati e nt s will h a v e r e g ul ar m o nit ori n g  of L V E F wit h M U G A or E C H O ( e v er y 1 2 w e e k s or 
a s cli ni c all y i n di c at e d).  

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
D uri n g t h e c o ur s e of t h er a p y wit h tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b p ati e nt s s h o ul d b e 
m o nit or e d f or si g n s a n d s y m pt o m s of h e art f ail ur e (i. e., d y s p n e a, t a c h y c ar di a, n e w 
u n e x pl ai n e d c o u g h, n e c k v ei n di st e nti o n, c ar di o m e g al y, h e p at o m e g al y, p ar o x y s m al 
n o ct ur n al d y s p n e a, ort h o p n e a, p eri p h er al e d e m a, a n d r a pi d u n e x pl ai n e d w ei g ht g ai n).  
T h e di a g n o si s m u st b e c o nfir m e d u si n g t h e s a m e m et h o d u s e d t o m e a s ur e L V E F at 
b a s eli n e ( eit h er E C H O or M U G A).  
M a n a g e m e nt of S y m pt o m ati c C ar di a c C h a n g e s.   P ati e nt s w h o d e v el o p si g n s a n d 
s y m pt o m s of h e art f ail ur e N CI C T C A E v 4. 0 Gr a d e 2, 3, or 4 s h o ul d h a v e tr a st u z u m a b 
a n d p ert u z u m a b h el d a n d s h o ul d r e c ei v e tr e at m e nt f or h e art f ail ur e a s pr e s cri b e d b y t h e 
H F S A ( e. g.,  A C E i n hi bit or s, a n gi ot e n si n -II r e c e pt or bl o c k er s, -bl o c k er s, di ur eti c s, a n d 
c ar di a c gl y c o si d e s, a s n e e d e d; H F S A 2 0 1 0).  C o n si d er ati o n s h o ul d b e gi v e n t o o bt ai ni n g 
a c ar di a c c o n s ult ati o n.  L V E F s h o ul d b e r e a s s e s s e d aft er 3  w e e k s ( u si n g t h e s a m e 
m et h o d of m e a s ur e m e nt).  
If t h e s y m pt o m s of h e art f ail ur e r e s ol v e wit h tr e at m e nt, a n d c ar di a c f u n cti o n ( a s 
m e a s ur e d b y E C H O or M U G A) i m pr o v e s, tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b m a y b e 
r e st art e d aft er di s c u s si o n wit h t h e p ati e nt c o n c er ni n g t h e ri s k s a n d b e n efit s of c o nti n u e d 
t h er a p y.  If t h e p ati e nt i s b e n efiti n g cli ni c all y fr o m H E R 2-t ar g et e d tr e at m e nt, t h e b e n efit 
of c o nti n u e d tr e at m e nt m a y o ut w ei g h t h e ri s k of c ar di a c d y sf u n cti o n.  If tr a st u z u m a b a n d 
p ert u z u m a b ar e r e st art e d, c o nti n u e d s ur v eill a n c e wit h n o ni n v a si v e m e a s ur e s of L V E F 
( M U G A or E C H O) will c o nti n u e p er pr ot o c ol.  
M a n a g e m e nt of A s y m pt o m ati c D e cr e a s e s i n L V E F.  If r o uti n e L V E F m e a s ur e m e nt s 
d o c u m e nt a s y m pt o m ati c L V E F d e cr e a s e s d uri n g tr e at m e nt, p ati e nt m a n a g e m e nt s h o ul d 
f oll o w g ui d eli n e s o utli n e d i n A 6 -Fi g ur e 2 .   

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 6 -Fi g ur e 2:  
L eft V e ntri c ul ar Ej e cti o n Fr a cti o n Al g orit h m  
 
L V E F   l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n. 
 
e.  Tr a st u z u m a b W ar ni n g s a n d Pr e c a uti o n s  
I nf u si o n R e a cti o n s t o Tr a st u z u m a b 
D uri n g t h e fir st i nf u si o n wit h tr a st u z u m a b, a s y m pt o m c o m pl e x c o n si sti n g of c hill s a n d/ or 
f e v er i s o b s er v e d i n a p pr o xi m at el y 4 0 % of p ati e nt s.  Ot h er si g n s a n d/ or s y m pt o m s m a y 
i n cl u d e n a u s e a, v o miti n g, p ai n, ri g or s, h e a d a c he, c o u g h, di z zi n e s s, r a s h, a n d a st h e ni a.  
T h e s e s y m pt o m s ar e u s u all y mil d t o m o d er at e i n s e v erit y, a n d o c c ur i nfr e q u e ntl y wit h 
s u b s e q u e nt tr a st u z u m a b i nf u si o n s.  T h e s e s y m pt o m s m a y b e tr e at e d a s p er st a n d ar d 
i n stit uti o n al pr a cti c e.  
S eri o u s I nf u si o n -A s s o ci at e d E v e nt s wit h Tr a st u z u m a b  
S eri o u s a d v er s e r e a cti o n s t o tr a st u z u m a b i nf u si o n, i n cl u di n g d y s p n e a, h y p ot e n si o n, 
w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, a n d r e s pir at or y 
di str e s s, c a n b e s eri o u s a n d/ or p ot e nti all y f at al.  M o st of t h e s e e v e nt s h a v e o c c urr e d 
eit h er d uri n g or s h ortl y aft er t h e st art of t h e fir st tr a st u z u m a b i nf u si o n.  S e v er e or 
m o d er at e i nf u si o n -r el at e d s y m pt o m s m a y b e m a n a g e d b y sl o wi n g or st o p pi n g t h e 
tr a st u z u m a b i nf u si o n, a n d i m pl e m e nti n g s u p p orti v e t h er a p y wit h o x y g e n, b et a a g o ni st s, 
a nti hi st a mi n e s, or c orti c o st er oi d s.  

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
If Gr a d e 3 or Gr a d e 4 t o xi cit y o c c ur s d uri n g t h e p o st-i nf u si o n o b s er v ati o n p eri o d, t h e 
p ati e nt m u st b e e v al u at e d f or a mi ni m u m of 1 h o ur fr o m t h e ti m e t h e t o xi cit y w a s fir st 
o b s er v e d u ntil t h e r e s ol uti o n  of a n y s e v er e s y m pt o m s.  
P ati e nt s w h o h a v e a n i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h tr a st u z u m a b s h o ul d 
r e c ei v e pr o p h yl a cti c tr e at m e nt wit h a nti hi st a mi n e s a n d/ or c orti c o st er oi d s b ef or e all 
s u b s e q u e nt tr a st u z u m a b i nf u si o n s.  Pl e a s e r ef er t o t h e H er c e pti n  U S PI f or s p e cifi c 
pr o p h yl a cti c pr e -m e di c ati o n s t h at ar e r e c o m m e n d e d.  
Ot h er Tr a st u z u m a b -R el at e d T o xi cit y  
I n a d diti o n t o i nf u si o n-r el at e d t o xi cit y, s o m e p ati e nt s h a v e r e p ort e d a b d o mi n al p ai n, 
i n di g e sti o n, di arr h e a, n a u s e a, v o miti n g, l o s s of a p p etit e a n d d e hy dr ati o n.  All er gi c 
r e a cti o n s h a v e al s o b e e n r e p ort e d.  O n e p ati e nt i n a l ar g e r e s e ar c h st u d y d e v el o p e d 
a nti b o di e s t o tr a st u z u m a b.   
A 6 -4. 3. 2  
 
P ert u z u m a b ( P erj et a ) 
a.  F or m ul ati o n  
P ert u z u m a b i s pr o vi d e d a s a si n gl e -u s e f or m ul ati o n c o nt ai ni n g 3 0 m g/ m L p ert u z u m a b 
f or m ul at e d i n 2 0 m M L-hi sti di n e ( p H 6. 0), 1 2 0 m M s u cr o s e, a n d 0. 0 2 % p o l y s or b at e 2 0.  
E a c h 2 0 -c c vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 4 2 0 m g of p ert u z u m a b ( 1 4. 0 m L/ vi al).   
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
Wit h dr a w t h e i n di c at e d v ol u m e of p ert u z u m a b fr o m  t h e vi al a n d a d d t o a 2 5 0-c c I V b a g 
of 0. 9 % s o di u m c hl ori d e i nj e cti o n.  G e ntl y i n v ert t h e b a g t o t h e mi x s ol uti o n.  D O N O T 
S H A K E VI G O R O U S L Y.  Vi s u all y i n s p e ct t h e s ol uti o n f or p arti c ul at e s a n d di s c ol or ati o n 
pri or t o a d mi ni str ati o n.  T h e e ntir e v ol u m e wit h i n t h e b a g s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s a 
c o nti n u o u s I V i nf u si o n.  T h e v ol u m e c o nt ai n e d i n t h e a d mi ni str ati o n t u bi n g s h o ul d b e 
c o m pl et el y fl u s h e d u si n g a 0. 9 % s o di u m c hl ori d e i nj e cti o n.  
T h e s ol uti o n of p ert u z u m a b f or i nf u si o n dil ut e d i n P V C  or n o n -P V C p ol y ol e fi n b a g s 
c o nt ai ni n g 0. 9 % s o di u m c hl ori d e i nj e cti o n m a y b e st or e d at 2° C 8° C ( 3 6° F 4 6° F) f or u p 
t o 2 4 h o ur s pri or t o u s e.  Dil ut e d p ert u z u m a b h a s b e e n s h o w n t o b e st a bl e f or u p t o 
2 4  h o ur s at r o o m t e m p er at ur e ( 2° C 2 5° C).  H o w e v er, si n c e p ert u z u m a b c o nt ai n s n o 
pr e s er v ati v e, t h e a s e pti c all y dil ut e d s ol uti o n s h o ul d b e st or e d r efri g er at e d ( 2° C  8° C) f or 
n o m or e t h a n 2 4 h o ur s.  
A r at e -r e g ul ati n g d e vi c e m a y b e u s e d f or all p ert u z u m a b i nf u si o n s.  W h e n t h e st u d y dr u g 
I V b a g i s e m pt y, 5 0 m L of 0. 9 % s o di u m c hl ori d e i nje cti o n m a y b e a d d e d t o t h e I V b a g or 
a n a d diti o n al b a g will b e h u n g, a n d t h e  i nf u si o n m a y b e c o nti n u e d f or a v ol u m e e q u al t o 
t h at of t h e t u bi n g t o e n s ur e c o m pl et e d eli v er y of p ert u z u m a b.   
A d mi ni str ati o n of p ert u z u m a b s h o ul d b e p erf or m e d i n a s etti n g wit h e m er g e n c y 
e q ui p m e nt a n d st aff w h o ar e tr ai n e d t o m o nit or m e di c al sit u ati o n s a n d r e s p o n d t o 
m e di c al e m er g e n ci e s.  T h e i niti al d o s e of p ert u z u m a b will b e a d mi ni st er e d o v er 

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
6 0  mi n ut e s a n d p ati e nt s will b e m o nit or e d f or a f urt h er 6 0 mi n ut e s f oll o wi n g t h e 
c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n f or a n y a d v er s e eff e ct s.  T h e i nf u si o n s h o ul d b e sl o w e d or 
i nt err u pt e d if t h e p ati e nt e x p eri e n c e s i nf u si o n-r el at e d s y m pt o m s.  If i nf u si o n-r el at e d 
s y m pt o m s o c c ur, p ati e nt s will b e m o nit or e d u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of si g n s a n d 
s y m pt o m s.  If t h e i nf u si o n i s w ell t ol er at e d, s u b s e q u e nt d o s e s m a y b e a d mi ni st er e d o v er 
3 0 mi n ut e s, a n d p ati e nt s will b e o b s er v e d f or a f urt h er 3 0 mi n ut e s ( a s s h o w n i n 
A 6 -T a bl e  2 ) f or i nf u si o n-r el at e d s y m pt o m s.  All i nf u si o n-r el at e d s y m pt o m s m u st h a v e 
r e s ol v e d b ef or e t h e p ati e nt i s di s c h ar g e d.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n-a s s o ci at e d 
s y m pt o m s m a y s u b s e q u e ntl y b e pr e m e di c at e d a s p er st a n d ar d i n stit uti o n al pr a cti c e.  
A 6 -T a bl e  2  I nf u si o n Ti m e a n d P o st-I nf u si o n O b s er v ati o n P eri o d f or 
P ert u z u m a b  
I nf u si o n 
P ert u z u m a b D o s e 
( m g) 
I nf u si o n Ti m e  
( mi n) a  
P o st -I nf u si o n O b s er v ati o n 
P eri o d ( mi n)  a  
1 st i nf u si o n 
8 4 0  
6 0  
6 0  
2 n d  i nf u si o n a n d 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s  
4 2 0  
3 0  
3 0  
a  Aft er C y cl e 1, O N L Y s h ort e n i nf u si o n a n d p o st i nf u si o n o b s er v ati o n ti m e s if t h e pri or d o s e 
w a s w ell t ol er at e d.  
 
I nf u si o n s h o ul d b e st o p p e d i n p ati e nt s w h o d e v el o p d y s p n e a or cli ni c all y si g nifi c a nt 
h y p ot e n si o n ( d efi n e d p er i n v e sti g at or di s cr eti o n).  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n 
N CI  C T C A E Gr a d e 3 or 4 all er gi c r e a cti o n or a c ut e r e s pir at or y di str e s s s y n dr o m e s h o ul d 
n ot r e c ei v e a d diti o n al p ert u z u m a b.  
S h o ul d e xtr a v a s ati o n of t h e st u d y dr u g d uri n g t h e i nf u s i o n, t h e f oll o wi n g st e p s s h o ul d b e 
t a k e n: 
 
Di s c o nti n u e t h e i nf u si o n.  
 
Tr e at t h e e xtr a v a s ati o n a c c or di n g t o i n stit uti o n al g ui d eli n e s f or e xtr a v a s ati o n of a 
n o n -c a u sti c a g e nt.  
 
If a si g nifi c a nt v ol u m e of t h e st u d y dr u g i nf u si o n r e m ai n s, r e st art t h e i nf u si o n at a 
m or e pr o xi m al sit e i n t h e s a m e li m b or o n t h e ot h er si d e.  
 
St or a g e  
Vi al s of p ert u z u m a b m u st b e pl a c e d i n a r efri g er at or 2° C 8° C ( 3 6° F 4 6 ° F) i m m e di at el y 
u p o n r e c ei pt t o e n s ur e o pti o n al r et e nti o n of p h y si c al a n d bi o c h e mi c al i nt e grit y a n d 
s h o ul d r e m ai n r efri g er at e d u ntil i m m e di at el y pri or t o u s e.  D O N O T F R E E Z E a n d D O 
N O T S H A K E t h e p ert u z u m a b vi al.  Pr ot e ct fr o m li g ht.  
c.  D o s a g e M o difi c ati o n  
P ert u z u m a b i s w ell t ol er at e d b y m o st p ati e nt s.  If Gr a d e 3 4 t o xi cit y attri b ut e d t o 
p ert u z u m a b o c c ur s, f urt h er d o si n g s h o ul d b e h el d u ntil t h e t o xi cit y i m pr o v e s t o 

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 Gr a d e  1.  P ert u z u m a b s h o ul d b e r e st art e d at f ull d o s e.  If Gr a d e 3 4  t o xi cit y r e c ur s, 
p er t u z u m a b s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  P ati e nt s w h o ar e b e n efiti n g fr o m t h er a p y m a y 
c o nti n u e tr e at m e nt wit h tr a st u z u m a b, at t h e di s cr eti o n of t h eir tr e ati n g p h y si ci a n.  F or 
i nf or m ati o n r e g ar di n g d o s a g e m o difi c ati o n f or tr a st u z u m a b, s e e S e cti o n A 6 -4. 3. 1 c .  
M a n a g e m e nt of s p e cifi c p ert u z u m a b -r el at e d t o xi citi e s i s di s c u s s e d b el o w. 
d.  P ert u z u m a b W ar ni n g s a n d Pr e c a uti o n s  
I nf u si o n-A s s o ci at e d R e a cti o n s  
A n i nf u si o n r e a cti o n w a s d efi n e d i n t h e r a n d o mi z e d tri al f or m et a st ati c br e a st c a n c er a s 
a n y e v e nt d e s cri b e d a s h y p er s e n siti vit y, a n a p h yl a cti c r e a cti o n, a c ut e i nf u si o n r e a cti o n, 
or c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e o c c urri n g d uri n g a n i nf u si o n or o n t h e s a m e d a y a s t h e 
i nf u si o n.  T h e i niti al d o s e of p ert u z u m a b w a s gi v e n t h e d a y b ef or e tr a st u z u m a b a n d 
d o c et a x el t o all o w f or t h e e x a mi n ati o n of p ert u z u m a b -a s s o ci at e d r e a cti o n s.  O n t h e fir st 
d a y, w h e n o nl y p ert u z u m a b w a s a d mi ni st er e d, t h e o v er all fr e q u e n c y of i nf u si o n 
r e acti o n s w a s 1 3. 0 % i n t h e p ert u z u m a b -tr e at e d gr o u p a n d 9. 8 % i n t h e pl a c e b o-tr e at e d 
gr o u p.  L e s s t h a n 1 % w er e Gr a d e 3 or 4.  T h e m o st c o m m o n i nf u si o n r e a cti o n s (  1. 0 %) 
w er e p yr e xi a, c hill s, f ati g u e, h e a d a c h e, a st h e ni a, h y p er s e n siti vit y, a n d v o miti n g.  
D uri n g t h e s e c o n d c y cl e w h e n all dr u g s w er e a d mi ni st er e d o n t h e s a m e d a y, t h e m o st 
c o m m o n i nf u si o n r e a cti o n s i n t h e p ert u z u m a b -tr e at e d gr o u p ( 1. 0 %) w er e f ati g u e, 
d y s g e u si a, h y p er s e n siti vit y, m y al gi a, a n d v o miti n g.  
I n t h e r a n d o mi z e d tri al, t h e o v er all fr e q u e n c y of h y p er s e n siti vit y/ a n a p h yl a xi s r e a cti o n s 
w a s 1 0. 8 % i n t h e p ert u z u m a b -tr e at e d gr o u p a n d 9. 1 % i n t h e pl a c e b o-tr e at e d gr o u p.  
T h e i n ci d e n c e of Gr a d e 3 4  h y p er s e n siti vit y/ a n a p h yl a xi s r e a cti o n s w a s 2 % i n t h e 
p ert u z u m a b -tr e at e d gr o u p a n d 2. 5 % i n t h e pl a c e b o-tr eat e d gr o u p a c c or di n g t o 
N CI  C T C A E v 3. 0.  O v er all, 4 p ati e nt s i n p ert u z u m a b -tr e at e d gr o u p a n d 2 p ati e nt s i n t h e 
pl a c e b o -tr e at e d gr o u p e x p eri e n c e d a n a p h yl a xi s. 
O b s er v e p ati e nt s cl o s el y f or 6 0 mi n ut e s aft er t h e fir st i nf u si o n a n d f or 3 0 mi n ut e s aft er 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s of p ert u z u m a b.  If a si g nifi c a nt i nf u si o n -a s s o ci at e d r e a cti o n o c c ur s, 
sl o w or i nt err u pt t h e i nf u si o n a n d a d mi ni st er a p pr o pri at e m e di c al t h er a pi e s a s p er 
st a n d ar d i n stit uti o n al pr a cti c e.  M o nit or p ati e nt s c ar ef ull y u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of 
si g n s a n d s y m pt o m s.  C o n si d er p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n i n p ati e nt s wit h s e v er e 
i nf u si o n r e a cti o n s. 
Ri s k of C ar di ot o xi cit y  
P ert u z u m a b i s dir e ct e d at t h e H E R 2 r e c e pt or a n d i s a s s o ci at e d wit h a ri s k of c ar di a c 
d y sf u n cti o n.  
I n p ert u z u m a b si n gl e-a g e nt P h a s e II  st u di e s, a f all i n L V E F of  1 0 % t o a L V E F v al u e of 
 5 0 % w a s o b s er v e d i n 7 % of p ati e nt s w h o h a d a p o st -b a s eli n e L V E F a s s e s s m e nt.  Ni n e 
of t h e s e p ati e nt s h a d r e c ei v e d pri or a nt hr a c y cli n e tr e at m e nt.  O v er all, t hr e e  s y m pt o m ati c 

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
c ar di a c f ail ur e e v e nt s h a v e b e e n r e p ort e d i n a p pr o xi m at el y 5 5 0  p ati e nt s tr e at e d wit h 
p ert u z u m a b a cr o s s all st u di e s.  T w o of t h e s e c a s e s o c c urr e d i n p ati e nt s wit h m et a st ati c 
br e a st c a n c er w h o h a d r e c ei v e d pri or a nt hr a c y cli n e s.  
P ati e nt s wit h si g nifi c a nt c ar di a c di s e a s e or b a s eli n e L V E F b el o w 5 0 % ar e n ot eli gi bl e f or 
t hi s st u d y.  Ri s k f a ct ors f or p ert u z u m a b -a s s o ci at e d c ar di a c d y sf u n cti o n ar e n ot k n o w n at 
t hi s ti m e.  T h e ri s k of c ar di a c d y sf u n cti o n s h o ul d b e c ar ef ull y w ei g h e d a g ai n st t h e 
p ot e nti al b e n efit i n p ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d pri o r a nt hr a c y cli n e s. 
Si n c e p ert u z u m a b a n d tr a st u z u m a b h a v e o v erl a p pi n g p ot e nti al c ar di a c t o xi cit y, t h e 
m a n a g e m e nt of c ar di ot o xi cit y i n t hi s st u d y ar m s h o ul d c o n si d er b ot h tr e at m e nt s.  F or 
a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g c ar di a c d y sf u n cti o n f or tr a st u z u m a b or  p ert u z u m a b, s e e 
S e cti o n A 6 -4. 3. 1 d .  
E m br y o -F et al T o xi cit y (f or Tr a st u z u m a b or P ert u z u m a b)  
T h er e ar e n o cli ni c al st u di e s of tr a st u z u m a b or p ert u z u m a b i n pr e g n a nt w o m e n.  
I m m u n o gl o b uli n G 1 (I g G 1) i s k n o w n t o cr o s s t h e pl a c e nt al b arri er.  St u di e s i n a ni m al s 
h a v e r e s ult e d i n oli g o h y dr a m ni o s, d el a y e d r e n al d e v el o p m e nt, a n d d e at h.  A d vi s e 
p ati e nt s of t h e s e ri s k s a n d t h e n e e d f or eff e cti v e c o ntr a c e pti o n ( s e e a d diti o n al i n cl u si o n 
crit eri a i n S e cti o n A 6 -4. 1. 1 ). 
It i s n ot k n o w n w h et h er tr a st u z u m a b or p ert u z u m a b i s e x cr et e d i n br e a st mil k.  A s 
m at er n al I g G 1 i s e x cr et e d i n mil k a n d eit h er m o n o cl o n al a nti b o d y c o ul d h ar m i nf a nt 
gr o wt h a n d d e v el o p m e nt, w o m e n s h o ul d b e a d vi s e d t o di s c o nti n u e n ur si n g d uri n g 
p ert u z u m a b or tr a st u z u m a b t h er a p y a n d n ot t o br e a stf e e d f or at l e a st 7 m o nt h s f oll o wi n g 
t h e l a st d o s e of eit h er m o n o cl o n al a nti b o d y. 
F oll o w -U p of Pr e g n a n ci e s  
I nf a nt s b or n t o f e m al e p ati e nt s or f e m al e p art n er s of m al e p ati e nt s e x p o s e d t o 
tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b m u st b e f oll o w e d f or 1 y e ar aft er birt h.  A d diti o n al i nf or m ati o n 
will b e r e q u e st e d b y t h e S p o n s or at s p e cifi c ti m e p oi nt s d uri n g a n d aft er t h e pr e g n a n c y 
(i. e., at t h e e n d of t h e s e c o n d tri m e st er, 2 w e e k s aft er e x p e ct e d d at e of d eli v er y, a n d 
3,  6,  a n d 1 2 m o nt h s of t h e i nf a nt’ s lif e).  
M o st C o m m o n A d v er s e R e a cti o n s  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s (  3 0 %) s e e n wit h p ert u z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
tr a st u z u m a b a n d d o c et a x el w er e di arr h e a, al o p e ci a, n e utr o p e ni a, na u s e a, f ati g u e, r a s h, 
a n d p eri p h er al n e ur o p at h y.  T h e m o st c o m m o n N CI C T C A E ( v 3. 0) Gr a d e 3 4 a d v er s e 
r e a cti o n s ( 2 %) w er e n e utr o p e ni a, f e bril e n e utr o p e ni a, l e u k o p e ni a, di arr h e a, p eri p h er al 
n e ur o p at h y, a n e mi a, a st h e ni a, a n d f ati g u e.   

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 6 -4. 4   
C O N C O MI T A N T A N D E X C L U D E D T H E R A PI E S  
A 6 -4. 4. 1  
 
C o n c o mit a nt T h er a p y  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 4. 1 ) f or c o n c o mit a nt t h er a pi e s 
all o w e d.  
A 6 -4. 4. 2  
 
E x cl u d e d T h er a p y  
N o a d diti o n al t h er a pi e s ar e e x cl u d e d f or p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b a n d 
p ert u z u m a b.  
 
A 6 -4. 5   
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
All p ati e nt s s h o ul d vi sit t h e st u d y c e nt er o n t h e d a y s s p e cifi e d i n A 6 -T a bl e  3  of t hi s 
a p p e n di x.  M ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort s m u st b e s e e n a n d r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or 
pri or t o pr o c e e di n g wit h ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  T h e c o m pl et e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b i s c o nt ai n e d i n  t h e 
st u d y fl o w c h art of t hi s a p p e n di x.  B a s eli n e m e di c al hi st or y, E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s ( E C O G P S), c o m pl et e bl o o d c o u nt s ( C B C), a n d 
c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e ( C M P) s h o ul d b e d o n e  2 1 d a y s pri or t o i niti ati o n of 
tr e at me nt.  If t h e C B C a n d C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e 1, D a y 1, t h e y d o 
n ot h a v e t o b e r e p e at e d o n D a y 1.  C o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c 
r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n s a n d t u m or m ar k er s (if a p pli c a bl e) t o d o c u m e nt 
m e a s ur e m e nt of di s e a s e m u st b e p erf or m e d  4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  
A 6 -4. 5. 1  
 
D efi niti o n s of St u d y A s s e s s m e nt s  
A 6 -4. 5. 1. 1 G e n er al St u d y A s s e s s m e nt s  
S e e S e cti o n  4. 5. 1  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or d e s cri pti o n s of t h e a s s e s s m e nt s.  
A 6 -4. 5. 1. 2 Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b -S p e cifi c L a b or at or y S a m pl e s  
T h e f oll o wi n g l a b or at or y s a m pl e s ar e r e q uir e d f or p ati e nt s r e c ei vi n g 
tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b: 
 
T u m or Ti s s u e S a m pl e s :  
–  
F or all p ati e nt s r e c ei vi n g tr a st u z u m a b/ p ert u z u m a b, c oll e cti o n of a n ar c hi v al or 
n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e i s r e q uir e d if m ol e c ul ar t e sti n g w a s n ot 
p erf or m e d u si n g F o u n d ati o n O n e ( F o u n d ati o n M e di ci n e I n c) .  Ti s s u e 
r e q uir e m e nt s ar e a s f oll o w s:   
 
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ti s s u e bl o c k s 
( pr ef err e d) 
 
S u b mi s si o n of 1 5, b ut at l e a st 1 0 s eri al, u n st ai n e d, p o siti v el y -
c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p ar e d fr o m F F P E t u m or bl o c k s at 4 u m 
t hi c k n e s s i s r e q uir e d.  
 
Pr e s e n c e of at l e a st 2 0 % vi a bl e t u m or c o nt e nt s h o ul d b e 
c o nfir m e d pri or t o s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s s h o ul d 

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 2 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
h a v e pr e s er v e d c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, r e g ar dl e s s 
of n e e dl e g a u g e ( 1 8 g a u g e or l ar g er) or r etri e v al m et h o d.  
–  
O pti o n al : at di s e a s e pr o gr e s si o n .  Ti s s u e  r e q uir e m e nt s ar e a s f oll o w s : 
A bi o p s y m a y b e c oll e ct e d  at  di s e a s e pr o gr e s si o n t o e n a bl e e x pl or at or y 
bi o m ar k er a n al y s e s. If m ulti pl e l e si o n s ar e a v ail a bl e, t h e s a m e t u m or l e si o n 
s h o ul d b e bi o p si e d at all ti m e p oi nt s, if f e a si bl e.  
Alt h o u g h a n y t u m or ti s s u e m at eri al c a n b e s u b mitt e d, it i s e n c o ur a g e d t o s u b mit 
ti s s u e a s f oll o w s: 
 
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ti s s u e bl o c k s 
( pr ef err e d) 
 
I d e all y, s u b mi s si o n of 1 5, b ut n ot l e s s t h a n 1 0, s eri al, u n st ai n e d, 
p o siti v el y c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p ar e d fr o m F F P E t u m or bl o c k s 
a n d 4 m t hi c k n e s s  
 
Pr e s e n c e of at l e a st 2 0 % vi a bl e t u m or c o nt e nt s h o ul d b e 
c o nfir m e d pri or t o s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s s h o ul d 
h a v e pr e s er v e d c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, r e g ar dl e s s 
o f n e e dl e g a u g e ( 1 8 g a u g e or l ar g er) or r etri e v al m et h o d.  
 
A 6 -4. 5. 2  
 
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o a n y ot h er tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
 
R e vi e w of m ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort a n d c o nfir m ati o n of H E R 2 o v er e x pr e s si o n, or 
a m plifi c ati o n ( s h o ul d o c c ur pri or t o o bt ai ni n g ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s).  F or 
p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
 
M e di c al hi st or y  
 
E C O G P S  
 
M e a s ur e m e nt of L V E F ( M U G A or E C H O)  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
S er u m pr e g n a n c y t e st ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s of C y cl e  1, D a y 1)  
 
C o nfir m a v ail a bilit y of a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e (r ef er t o A 6 -
4. 5. 1. 2 f or ti s s u e r e q uir e m e nt s) 
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T  s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s  
 
P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s or b o n e s c a n  ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d) 
 
C T or M RI of br ai n ( all p ati e nt s wit h hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s; ot h er wi s e, 
o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a t h e i nt er a cti v e w e b 
r e s p o n s e s y st e m (IW R S) pri or t o i niti ati o n of t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, 
r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d if t h e ti m efr a m e i s as r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
A 6 -4. 5. 3  
 
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt  
P ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er o n c e e v er y 3 w e e k s o n t h e d a y of e a c h s c h e d ul e d 
tr e at m e nt ( 7 2 h o ur s).  Pr ot o c ol tr e at m e nt s will c o nti n u e u ntil t u m or pr o gr e s si o n or 
i nt ol er a bl e t o xi cit y o c c ur s.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d: 
a.  D a y 1 of E v er y C y cl e  
 
A d v er s e e v e nt  ( A E) e v al u ati o n 
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s s eri o u s A E s ( S A E s), A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
m o difi c ati o n ( e. g.,  d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n 
t h e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F).  
 
b.  D a y 1 of C y cl e s 1 a n d 3  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
c.  D a y 1 of C y cl e s 1, 2, 3, a n d 7; a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
d.  D a y 1 of C y cl e s 3 a n d 5  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e)  
 
e.  D a y 1 of C y cl e 4 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st  a n y  p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m a y n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  
 
f. 
D a y 1 of C y cl e 5  
 
M e a s ur e m e nt of L V E F ( u s e t h e s a m e t e st t h at w a s u s e d f or b a s eli n e 
m e a s ur e m e nt).  M U G A or E C H O will b e r e p e at e d e v er y 1 2 w e e k s, or a s cli ni c all y 
i n di c at e d, d uri n g tr e at m e nt. 
 
g.  D a y 1 of C y cl e 7  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n d i c at e d) 

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e)  
 
P E T s c a n or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d o c u m e nt 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T s c a n or M RI of br ai n ( o nl y if  a b n or m al at b a s eli n e)  
 
h.  D a y 1 of C y cl e 9 a n d E v er y F o ur C y cl e s T h er e aft er  
 
M e a s ur e m e nt of L V E F ( u s e t h e s a m e t e st t h at w a s u s e d f or b a s eli n e 
m e a s ur e m e nt).  M U G A or E C H O will b e r e p e at e d e v er y 1 2 w e e k s, or a s cli ni c all y 
i n di c at e d, d uri n g tr e at m e nt. 
i. 
A s  Cli ni c all y I n di c at e d  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e)  
 
P E T s c a n or b o ne s c a n ( o nl y if a b n or m al at b aseli ne a n d ne cess ar y t o d o c u me nt 
res p o nse t o tre at me nt)  
 
C T s c a n or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b aseli ne)  
 
A 6 -4. 5. 4  
 
E n d of Tr e at m e nt  
At t h e e n d of tr e at m e nt, a s af et y f oll o w -u p vi sit will o c c ur wit hi n 3 0 d a y s fr o m 
di s c o nti n u ati o n of tr a st u z u m a b a n d p ert u z u m a b.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e 
c o n d u ct e d at t h e f oll o w -u p vi sit:  
 
A E e v al u ati o n s  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, or pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st  A n y  p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d  b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  A uri ne or ser u m pre g n a nc y test m ust be 
perf or me d at t he tre at me nt dis c o nti n u ati o n visit a n d t he n e ver y 3 m o nt hs 
t here after u ntil 7 m o nt hs p ost-dis c o nti n u ati o n of st u d y tre at me nt.   
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s  ( o nl y s c a n s t h at w er e a b n or m al at 
b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d o c u m e nt r e s p o n s e t o tr e at m e nt)  
–  
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D), 
t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot 
o bt ai n e d wit h i n t h e p a st 6 c y cl e s.  
 
At di s e a s e pr o gr e s si o n, a n o pti o n al F F P E ti s s u e s a m pl e m a y b e s u b mitt e d f or 
e x pl or at or y r e s e ar c h, if a v ail a bl e.  
 

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y 
H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b , Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t h e s af et y 
f oll o w-u p vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o 
i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e 
c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if 
p erf or m e d.  
A 6 -4. 6   
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  4. 6  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n 
d e s cri pti o n s.   
A 6 -4. 7  P R O T O C O L -D E FI N E D A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L I N T E R E S T 
( T R A S T U Z U M A B A N D P E RT U Z U M A B)  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  5. 2. 3  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or prot o c ol -d efi n e d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.  
 

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, 
or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a  T h e m e di c al hi st or y, E C O G P S, C B C, a n d C M P s h o ul d b e d o n e   2 1  d a y s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  H o w e v er, if t h e C B C a n d C M P ar e 
o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e  1, D a y 1 t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d o n D a y 1.  S c a n s t o d o c u m e nt m e a s ur a bl e or e v al u a bl e di s e a s e 
(i. e., t u m or m e a s ur e m e nt) s h o ul d b e p erf or m e d   4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  E C H O/ M U G A f or L V E F a s s e s s m e nt s h o ul d b e 
p erf or m e d  4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt  
b  Assess m e nt s s h o ul d be perf or me d w he n cli ni c all y i n di c ate d.  
c  Aft er tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d, p ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er wit hi n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt f or e n d -of -tr e at m e nt s af et y 
f oll o w-u p a s s e s s m e nt s.  All p ati e nt s will b e f oll o w e d u ntil tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s r e s ol v e or f or at l e a st 3 0  d a y s p o st -st u d y dr u g 
di s c o nti n u ati o n.  If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e s c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t hi s vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y 
t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d 
a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if p erf or m e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e 
r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot obt ai n e d wit hi n t h e p a st 6  c y cl e s.  
d  I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g a n y tri al-r el at e d s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s.  
e  C o nfir m ati o n of H E R 2 o v er e x pr e s si o n or a m plifi c ati o n ( s e e A p p e n di x  5 ) s h o ul d o c c ur pri or t o p erf or mi n g ot h er tri al-r el at e d a s s e s s m e nt s.  F or 
p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st  4  w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
f M e a s ur e m e nt of L V E F ( u s e t h e s a m e t e st t h at w a s u s e d f or b a s eli n e m e a s ur e m e nt).  M U G A or E C H O will b e r e p e at e d e v er y 1 2 w e e k s , or a s 
cli ni c all y i n di c at e d, d uri n g tr e at m e nt.  
g  O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s,  A E s l e a di n g  t o tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or  
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) o c c urri n g fr o m t h e fir st tr e at m e nt u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.   
h  C M P will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of gl u c o s e, B U N, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, c al ci u m, C O
2 , al k ali n e ph o s p h at a s e, A S T ( S G O T), 
A L T ( S G P T), t ot al bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n.   
i All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g, wit hi n 7 d a y s 
b ef or e t h e fir st d o s e of s t u d y dr u g.  Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s m a y b e p erf or m e d at s u b s e q u e nt vi sit s, a s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s.  A n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e pr e g n a n c y t e st m a y n ot r e c ei v e st ud y dr u g.  
j At t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit a n d t h e n e v er y 3 m o nt h s t h er e aft er u ntil 7 m o nt h s p o st -di s c o nti n u ati o n of st u d y t r e at m e nt. 
k  If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t h e sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, t h e r e s ult s m a y b e r e p ort e d i n t h e e C R F. 
l S u b mi s si o n of a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e i s r e q uir e d f or all p ati e nt s w h er e m ol e c ul ar t e sti n g w a s  n ot p erf or m e d b y 
F o u n d ati o n M e di ci n e.  F or ot h er p ati e nt s, s u b mi s si o n of a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e i s r e q u e st e d.  T h e ti s s u e s a m pl e m u st b e 
s u b mitt e d wit hi n 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt (r ef er t o A 6 -4. 5. 1. 2  f or ti s s u e r e q uir e m e nt s).  At di s e a s e pr o gr e s si o n, a n o pti o n al F F P E ti s s u e s a m pl e 
m a y b e s u b mitt e d f or e x pl or at or y r e s e ar c h, if a v ail a bl e.   
m  O nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  

A p p e n di x 6  
Tr a st u z u m a b pl u s P ert u z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y H E R 2 O v er e x pr e s si o n, A m plifi c ati o n, 
or  H E R 2 -A cti v ati n g M ut ati o n  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
n  P erf or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e n e xt c y cl e, wit h r e s ult s a v ail a bl e f or r e vi e w b ef or e D a y 1 of t h e n e xt c y cl e.  F or p ati e nt s wit h C R C a n d H E R 2 
a m plifi c ati o n or o v er e x pr e s si o n, wit h a P R or C R a s a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or, s c a n s s h o ul d b e s u b mitt e d f or c e ntr al r e vi e w.   
o  O nl y s c a n s ( c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s) t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt 
wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6  c y cl e s.  
p  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d if n e c e s s ar y t o d et er mi n e r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
q  R e q uir e d f or p ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s.  Ot h er wi s e, r e p e at o nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
r  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  7   
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  
( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt)  
Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at h ar b or e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or 
( E G F R)-a cti v ati n g m ut ati o n s i s p art of t h e cli ni c al tri al o utli n e d i n t h e m ai n pr ot o c ol.  T hi s 
a p p e n di x c o nt ai n s d et ail s a n d st u d y r e q uir e m e nt s t h at ar e s p e cif i c t o tr e at m e nt wit h 
erl oti ni b , i n cl u di n g:  
A 7 -4  
M at eri al s a n d M et h o d s  
A 7 -4 .1  
P ati e nt s  
A 7 -4 .2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
A 7 -4 .3  
St u d y Tr e at m e nt  
A 7 -4 .4  
C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  
A 7 -4 .5  
St u d y A s s e s s m e nt s  
A 7 -4 .6  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
A 7 -4 .7  
Pr ot o c ol -D efi n e d A d v er s e E v e nt s of  S p e ci al I nt er e st (Erl oti ni b ) 
A 7 -T a bl e 3  
St u d y Fl o w c h art   
 
A 7 -4  
 
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
A 7 -4. 1   
P A TI E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y r e q uir e m e nt s c o nt ai n e d i n t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol.  Li st e d h er e ar e a d diti o n al  r e q uir e m e nt s s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h erl oti ni b. 
A 7 -4. 1. 1  
 
A d diti o n al I n cl u si o n Crit eri a  
 
P ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at h ar b or E G F R -a cti v ati n g m ut ati o n s  
 
E G F R p o siti vit y a s d et er mi n e d b y n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S) or r e al ti m e 
p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n ( R T -P C R) p erf or m e d at a Cli ni c al L a b or at or y 
I m pr o v e m e nt A m e n d m e nt s ( C LI A)-c ertifi e d l a b or at or y will b e a c c e pt e d.  
–  
St a n d ar d a s s a y s u si n g p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n ( P C R) - or n e xt g e n er ati o n 
s e q u e n ci n g ( N G S) -b a s e d t e c h n ol o g y f or t h e i d e ntifi c ati o n of E G F R m ut ati o n s i n 
D N A d eri v e d fr o m f or m ali n -fi x e d p ar affi n-e m b e d d e d h u m a n t u m or ti s s u e or i n 
cir c ul ati n g t u m or D N A  d eri v e d fr o m pl a s m a s a m pl e s w hi c h i d e ntif y t h e 
pr e s e n c e of s o m ati c m ut ati o n s i n e x o n s 1 8, 1 9, a n d 2 1 of t h e E G F R g e n e will 
b e all o w e d.  
–  
A s s a y s u si n g N G S of g e n e s wit h k n o w n or p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt 
alt er ati o n s or a n al y si s b y R T -P C R m u st i d e ntif y cli ni c all y a cti v ati n g m ut ati o n s 
(t h o s e wit h m aj or c o di n g di sr u pti o n s r e s ultin g i n a n a mi n o a ci d c h a n g e t h at i s 
li k el y t o b e d etri m e nt al t o pr ot ei n f u n cti o n, i n cl u di n g pr e m at ur e st o p c o d o n s or 
fr a m e s hift m ut ati o n s e arl y i n t h e c o di n g r e gi o n). 

A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
F or i nf or m ati o n r e g ar di n g s p e cifi c t e sti n g m et h o d ol o gi e s a n d all o w a bl e 
i d e ntifi e d m ut ati o ns, s e e A p p e n di x  5 . 
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a n a c c e pt a bl e c o ntr a c e pti v e m et h o d d uri n g t h e 
tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 1 m o nt h aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
T h e f oll o wi n g ar e a c c e pt a bl e c o ntr a c e pti v e m et h o d s:  bil at er al t u b al li g ati o n; m al e 
st erili z ati o n; h or m o n al  c o ntr a c e pti v e s; h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s; 
c o p p er i n tr a ut eri n e d e vi c e s; m al e or f e m al e c o n d o m wit h or wit h o ut s p er mi ci d e; a n d 
c a p, di a p hr a g m, or s p o n g e wit h s p er mi ci d e.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
A 7 -4. 1. 2  
 
A d diti o n al E x cl u si o n Crit eri a  
 
N o n -s m all c ell l u n g c a n c er ( N S C L C) or p a n cr e ati c c a n c er  i d e ntifi e d b y e x o n 1 9 
d el eti o n s or e x o n 2 1 L 8 5 8 R s u b stit uti o n m ut ati o n s  
 
E G F R a m plifi c ati o n s i n t h e a b s e n c e of E G F R -a cti v ati n g  m ut ati o n s  
 
C a n c er s wit h e x o n 2 0 m ut ati o n s  
 
Pr e vi o u s t r e at m e nt wit h erl oti ni b or a n y ot h er E G F R i n hi bit or 
 
I n a bilit y t o s w all o w pill s 
 
R efr a ct or y n a u s e a a n d v o miti n g, m al a b s or pti o n, e xt er n al bili ar y s h u nt, or si g nifi c a nt 
b o w el r e s e cti o n t h at w o ul d pr e cl u d e a b s or pti o n of erl oti ni b  
 
A 7 -4. 2   
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e m et h o d s of tr e at m e nt e nr oll m e nt 
a n d st u d y dr u g pr o c ur e m e nt ( S e cti o n  4. 2 ). 
A 7 -4. 3   
S T U D Y  T R E A T M E N T  
All p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt wit h erl oti ni b, gi v e n at a d ail y d o s e of 1 5 0 m g or all y 
( P O) i n c y cl e s of 2 8 d a y s ( 4 w e e k s) d ur ati o n.  A s c h e m a of t h e st u d y d e si g n i s 
pr e s e nt e d i n A 7 -Fi g ur e 1 . 
All p ati e nt s will r e c ei v e:  
 
Erl oti ni b 1 5 0 m g P O d ail y  
 
N o r o uti n e pr e m e di c ati o n s ar e r e q uir e d.  
 

A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 3 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 7 -Fi g ur e 1:  
St u d y S c h e m a:  Erl oti ni b  
 
C   c y cl e ; P O  or all y . 
 
A 7 -4. 3. 1  
 
Erl oti ni b ( T ar c e v a ) 
Erl oti ni b i s a h u m a n E G F R T y p e 1/ E G F R t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or.  T h e m e c h a ni s m of 
cli ni c al a nti -t u m or a cti o n of erl oti ni b i s n ot f ull y c h ar a ct eri z e d.  Erl oti ni b i n hi bit s t h e 
i ntr a c ell ul ar p h o s p h or yl ati o n of t yr o si n e ki n a s e a s s o ci at e d wit h E G F R.  S p e cifi cit y of 
i n hi biti o n wit h r e g ar d t o ot h er t yr o si n e ki n a s e r e c e pt or s h a s n ot b e e n f ull y c h ar a ct eri z e d.  
E G F R i s e x pr e s s e d o n t h e c ell s urf a c e of n or m al c ell s a n d c a n c er c ell s.  
a.  F or m ul ati o n  
T h e p h ar m a c e uti c al pr e p ar ati o n s of erl oti ni b ar e f or m ul ati o n s c o nt ai n i n g t h e 
h y dr o c hl ori d e s alt.  Erl oti ni b will b e s u p pli e d a s t a bl et s c o nt ai ni n g erl oti ni b h y dr o c hl ori d e 
e q ui v al e nt t o 1 5 0 m g of erl oti ni b.  All t a bl et s ar e r o u n d, w hit e, fil m -c o at e d, bi -c o n v e x 
t a bl et s wit h o ut m ar ki n g s.   
Erl oti ni b t a bl et s will b e s u p pli e d i n  bl u e -w hit e, hi g h -d e n sit y p ol y et h yl e n e b ottl e s of 
3 0  t a bl et s e a c h. 
A d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g erl oti ni b c a n b e f o u n d i n t h e T ar c e v a  U. S. P a c k a g e 
I n s ert. 

A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
Erl oti ni b t a bl et s s h o ul d b e t a k e n at a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h m or ni n g.  E a c h 
erl oti ni b d o s e s h o ul d b e t a k e n wit h u p t o 2 0 0 m L ( a p pr o xi m at el y 1 c u p or 8  o z) of w at er, 
a n d s h o ul d b e t a k e n 1  h o ur b ef or e or 2 h o ur s aft er i n g e sti o n of f o o d.  Erl oti ni b s h o ul d n ot 
b e t a k e n wit h gr a p efr uit or gr a p efr uit j ui c e.  T h e e ntir e d o s e m u st b e t a k e n at o n e ti m e.  
Erl oti ni b t a bl et s m u st b e t a k e n w h ol e; t h e y m u st n ot b e cr u s h e d, br o k e n, or di s s ol v e d.  If 
a p ati e nt i n a d v ert e ntl y d o e s n ot t a k e t h e erl oti ni b d o s e i n t h e m or ni n g, h e/ s h e m a y t a k e 
t h at d a y’ s erl oti ni b d o s e a n y tim e u p t o n o o n t h at s a m e d a y.  H o w e v er, if a p ati e nt 
mi s s e s t a ki n g hi s/ h er s c h e d ul e d erl oti ni b d o s e a n d i s u n a bl e t o t a k e t h e mi s s e d erl oti ni b 
d o s e o n t h e s a m e d a y, t h e mi s s e d d o s e will n ot b e “ m a d e u p.”  If v o miti n g o c c ur s aft er 
t a ki n g erl oti ni b, t h e p ati ent s h o ul d b e i n str u ct e d n ot  t o r et a k e t h e d o s e.  P ati e nt s s h o ul d 
t a k e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e of m e di c ati o n o n t h e f oll o wi n g d a y.  If v o miti n g p er si st s, 
t h e p ati e nt s h o ul d c o nt a ct t h e st u d y d o ct or. 
St or a g e  
Erl oti ni b t a bl et s s h o ul d b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e, n ot a b o v e 2 5° C ( 7 7F).  
c.  D o s a g e M o difi c ati o n  
T h e a d mi ni str ati o n of erl oti ni b m a y b e d el a y e d t o a s s e s s or tr e at a d v er s e e v e nt s ( A E s).  
A si n gl e d o s e r e d u cti o n (t o 1 0 0 m g P O d ail y) i s all o w e d.  O n c e a d o s e l e v el r e d u cti o n 
h a s o c c urr e d, t h e d o s e  l e v el m a y n ot b e r e-e s c al at e d.   
D o s e M o difi c ati o n s D u e t o H e m at ol o gi c T o xi cit y  
D o s e m o difi c ati o n s o n D a y 1 of e a c h c y cl e will b e b a s e d o n bl o o d c o u nt s d et er mi n e d o n 
t h e d a y of s c h e d ul e d tr e at m e nt.  N a dir bl o o d c o u nt s will n ot b e u s e d t o d et er mi n e d o s e 
m o difi c ati o n s.  Tr e at m e nt o n D a y 1 of a n y c y cl e will pr o c e e d if bl o o d c o u nt s d e m o n str at e 
a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C)  1 0 0 0 /L a n d pl at el et s  7 5, 0 0 0/ L.  
A 7 -T a bl e 1:  
D o s e M o difi c ati o n s f or H e m at ol o gi c T o xi cit y  
D a y 1 Bl o o d C o u nt s  
Erl oti ni b  
A N C   1 0 0 0/ L;  
Pl at el et s   7 5, 0 0 0/ L  
N o d o s e m o difi c ati o n  
A N C   1 0 0 0 /L;  
Pl at el et s   7 5 , 0 0 0/L  
D el a y d o s e u ntil A N C   1 0 0 0 /L a n d pl at el et s   7 5 , 0 0 0/L  
R e s u m e erl oti ni b at a d o s e of 1 0 0 m g P O d ail y  
N e utr o p e ni c f e v er ( A N C   1 0 0 0 /L   T e m p er at ur e   1 0 1 F ( 3 8. 5 C)  
1 st i n ci d e n c e  
D el a y d o s e u ntil e pi s o d e r e s ol v e s wit h tr e at m e nt  
R e s u m e erl oti ni b at a d o s e of 1 0 0 m g P O d ail y  
2 n d  i n ci d e n c e 
Di s c o nti n u e tr e at m e nt  
A N C   a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt; P O   or all y.  
N ot e :  Erl oti ni b s h o ul d b e di s c o nti n u e d if h e m at ol o gi c t o xi cit y  d o e s n ot r e s ol v e ( A N C   1 0 0 0 /L 
a n d pl at el et s   7 5, 0 0 0/ L) wit hi n 1 4 d a y s.  
 

A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
D o s e M o difi c ati o n s D u e t o N o n -H e m at ol o gi c T o xi cit y  
If Gr a d e 3 or 4 n o n-h e m at ol o gi c t o xi cit y ( ot h er t h a n n a u s e a, v o miti n g) o c c ur s, tr e at m e nt 
wit h erl oti ni b s h o ul d b e h el d, a n d s h o ul d b e r e s u m e d a c c or di n g t o A 7 -T a bl e 2  a s s o o n 
a s t h e t o xi cit y r e s ol v e s.   
A 7 -T a bl e 2:  
D o s e M o difi c ati o n of Erl oti ni b f or Gr a d e 3 or Gr a d e 4 
N o n -H e m at ol o gi c T o xi cit y  
T o xi cit y ( Gr a d e)  
A cti o n  
Erl oti ni b D o s e R e d u cti o n  
Gr a d e 3  
1 st o c c urr e n c e a  
H ol d u ntil r e c o v er y t o  Gr a d e 1, 
t h e n r e s u m e tr e at m e nt wit h a d o s e 
r e d u cti o n t o 1 0 0 m g d ail y 
1 0 0 m g P O d ail y  
Gr a d e 4  
1 st o c c urr e n c e a  
H ol d u ntil r e c o v er y t o  Gr a d e  1, 
t h e n r e s u m e tr e at m e nt wit h a d o s e 
r e d u cti o n of o n e d o s e l e v el 
1 0 0 m g P O d ail y, u nl e s s Gr a d e 
4 s ki n t o xi cit y, i n w hi c h c a s e 
erl oti ni b m u st b e di s c o nti n u e d  
P O   or all y.  
a  If Gr a d e 3 or 4 r e c ur s aft er erl oti ni b h a s b e e n r e d u c e d t o 1 0 0 m g P O d ail y, erl oti ni b 
s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  
 
P ati e nt s e x p eri e n ci n g di arr h e a, n a u s e a/ v o miti n g, erl oti ni b s ki n t o xi cit y, or h y p ert e n si o n 
s h o ul d fir st h a v e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt/ pr o p h yl a xi s.  Erl oti ni b d o s e r e d u cti o n 
s h o ul d o c c ur o nl y if Gr a d e 3 /4 t o xi cit y p er si st s/r e c ur s.  Erl oti ni b m u st b e di s c o nti n u e d  if 
Gr a d e 4 s ki n t o xi cit y o c c u r s. 
Di arr h e a  
Di arr h e a s h o ul d b e tr e at e d wit h st a n d ar d m e di c ati o n s ( e. g., l o p er a mi d e) t o a v oi d d o s e 
m o difi c ati o n s or i nt err u pti o n, if p o s si bl e.  N o d o s e m o difi c ati o n s will b e m a d e wit h 
Gr a d e  1 or 2 di arr h e a.  
If Gr a d e 3 or 4 di arr h e a d e v el o p s, tr e at m e nt s h o ul d b e i nt err u pt e d, a n d m a xi m al 
a nti -di arr h e al m a n a g e m e nt s h o ul d b e i n stit ut e d.  W h e n di arr h e a i m pr o v e s t o  Gr a d e  1, 
erl oti ni b s h o ul d b e r e -i ntr o d u c e d wit h o ut a d o s e r e d u cti o n, wit h pr o p h yl a cti c l o p er a mi d e 
m a n a g e m e nt.    
N a u s e a/ V o miti n g  
N a u s e a/ v o miti n g s h o ul d b e m a n a g e d wit h st a n d ar d a nti e m eti c t h er a p y.    
S ki n T o xi cit y  
S ki n t o xi cit y m a y t a k e t h e f or m of dr y s ki n, r a s h, a c n eif or m er u pti o n, or h air or n ail 
c h a n g e s.  Pr o p h yl a cti c tr e at m e nt of t h e s ki n m a y pr e v e nt or r e d u c e s ki n t o xi cit y.  T h e 
p ati e n t s h o ul d be e n c o ur a g e d t o u s e a n al c o h ol -fr e e, e m olli e nt cr e a m a p pli e d t wi c e a 
d a y t o t h e e ntir e b o d y a s s o o n a s t h e p ati e nt st art s t h er a p y wit h erl oti ni b.   

A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P ati e nt s w h o d e v el o p s ki n t o xi cit y a n d ar e s y m pt o m ati c s h o ul d b e tr e at e d wit h t o pi c al 
t h er a p y s u c h a s h y dr o corti s o n e cr e a m or cli n d a m y ci n g el.  If n e e d e d, or al mi n o c y cli n e or 
or al d o x y c y cli n e m a y b e c o m bi n e d wit h t h e t o pi c al t h er a p y.  A t o pi c al i m m u n o m o d ul ati n g 
cr e a m s u c h a s Eli d el c o ul d al s o b e c o n si d er e d.  F or m or e s e v er e r a s h, or al 
c orti c o st er oi d s m a y b e b e n e fi ci al.  P ati e nt s w h o f ail t o r e s p o n d t o t h e s e m e a s ur e s m a y 
h a v e t h e d o s e of erl oti ni b i nt err u pt e d or r e d u c e d.  
Ot h er T o xi citi e s  
Erl oti ni b d o si n g s h o ul d b e di s c o nti n u e d f or a n y s e v er e t o xi cit y t h at d o e s n ot r e s p o n d t o 
tr e at m e nt.  
d.  Erl oti ni b W ar ni n g s a n d P r e c a uti o n s 
I nt er stiti al L u n g Di s e a s e 
T h er e h a v e b e e n i nfr e q u e nt r e p ort s of s eri o u s i nt er stiti al l u n g di s e a s e (I L D), i n cl u di n g 
f at al e v e nt s, i n p ati e nt s r e c ei vi n g erl oti ni b f or t h e tr e at m e nt of N S C L C a n d ot h er 
a d v a n c e d s oli d t u m or s.  I n t h e e v e nt of a c ut e o n s et of n e w or pr o gr e s si v e, u n e x pl ai n e d 
p ul m o n ar y s y m pt o m s s u c h a s d y s p n e a, c o u g h, a n d f e v er, st u d y dr u g s h o ul d b e 
i nt err u pt e d p e n di n g di a g n o sti c e v al u ati o n.  If I L D i s di a g n o s e d, st u d y dr u g s h o ul d b e 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d a n d a p pr o pri at e tr e at m e nt i n st it ut e d a s n e c e s s ar y. 
H e p ati c T o xi cit y  
Tr e at m e nt wit h erl oti ni b s h o ul d b e u s e d wit h e xtr a c a uti o n i n p ati e nt s wit h t ot al 
bilir u bi n   3   t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N).  P ati e nt s wit h h e p ati c i m p air m e nt (t ot al 
bilir u bi n  U L N  or C hil d -P u g h A, B, a n d C) s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d d uri n g t h er a p y 
wit h erl oti ni b.  Erl oti ni b d o si n g s h o ul d b e i nt err u pt e d or di s c o nti n u e d if c h a n g e s i n li v er 
f u n cti o n ar e s e v er e s u c h a s d o u bli n g of t ot al bilir u bi n a n d/ or tri pli n g of tr a n s a mi n a s e s i n 
th e s etti n g of pr etr e at m e nt v al u e s o ut si d e n or m al r a n g e.  
El e v at e d I N R a n d P ot e nti al Bl e e di n g  
I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o (I N R) el e v ati o n s a n d i nfr e q u e nt r e p ort s of bl e e di n g 
e v e nt s, i n cl u di n g g a str oi nt e sti n al ( GI) a n d n o n -GI bl e e di n g s, h a v e b e e n r e p ort e d i n 
cli ni c al st u di e s ( s o m e a s s o ci at e d wit h c o n c o mit a nt w arf ari n a d mi ni str ati o n).  P ati e nt s 
t a ki n g w arf ari n or ot h er c o u m ari n-d eri v ati v e a nti -c o a g ul a nt s s h o ul d b e m o nit or e d f or 
c h a n g e s i n pr ot hr o m bi n ti m e or I N R.  
R e n al F ail ur e  
C a s e s of a c ut e r e n al f ail ur e or  r e n al i n s uffi ci e n c y (i n cl u di n g f at aliti e s), wit h or wit h o ut 
h y p o k al e mi a, h a v e b e e n r e p ort e d.  S o m e of t h e s e c a s e s w er e s e c o n d ar y t o s e v er e 
d e h y dr ati o n d u e t o di arr h e a, v o miti n g, a n d/ or a n or e xi a, w hil e ot h er s w er e c o nf o u n d e d b y 
c o n c urr e nt c h e m ot h er a p y u s e.   I n t h e e v e nt of d e h y dr ati o n, p arti c ul arl y i n p ati e nt s wit h 
c o ntri b uti n g ri s k f a ct or s f or r e n al f ail ur e ( e. g., pr e -e xi sti n g r e n al di s e a s e, m e di c al 
c o n diti o n s or m e di c ati o n s t h at m a y l e a d t o r e n al di s e a s e, or ot h er pr e -di s p o si n g 
c o n diti o n s, i n cl u di n g a d v a n c e d a g e), erl oti ni b t h er a p y s h o ul d b e i nt err u pt e d, a n d 

A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a p pr o pri at e m e a s ur e s s h o ul d b e t a k e n t o i nt e n si v el y r e -h y dr at e t h e p ati e nt.  P eri o di c 
m o nit ori n g of r e n al f u n cti o n a n d s er u m el e ctr ol yt e s i s r e c o m m e n d e d i n p ati e nt s w h o ar e 
at ri s k of d e h y dr ati o n.  
B ull o u s a n d E xf oli ati v e S ki n Di s or d er s  
B ull o u s, bli st eri n g, a n d e xf oli ati v e s ki n c o n diti o n s h a v e b e e n r e p ort e d wit h t h e u s e of 
erl oti ni b, i n cl u di n g v er y r ar e c a s e s s u g g e sti v e of St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e/t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s, w hi c h i n s o m e c a s e s w er e f at a l.  Erl oti ni b tr e at m e nt s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d i n p ati e nt s w h o d e v el o p s e v er e b ull o u s, bli st eri n g, or e xf oli ati n g c o n diti o n s.  
G a str oi nt e sti n al P erf or ati o n  
P ati e nt s r e c ei vi n g erl oti ni b ar e at i n cr e a s e d ri s k of d e v el o pi n g g a str oi nt e sti n al 
p erf or ati o n, w hi c h h a s b e e n o b s er v e d u n c o m m o nl y.  S o m e c a s e s h a d a f at al o ut c o m e.  
P ati e nt s r e c ei vi n g c orti c o st er oi d s or n o n st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s, a n d p ati e nt s 
w h o h a v e pri or hi st or y of p e pti c ul c er ati o n or di v erti c ul ar di s e a s e ar e at i n cr e a s e d ri s k.  
Erl oti ni b s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d i n p ati e nt s w h o d e v el o p GI p erf or ati o n.  
O c ul ar Di s or d er s  
V er y r ar e c a s e s of c or n e al p erf or ati o n or ul c er ati o n h a v e b e e n r e p ort e d d uri n g t h e u s e of 
erl oti ni b.  Ot h er o c ul ar di s or d er s, i n cl u di n g a b n or m al e y el a s h gr o wt h, k er at o c o nj u n cti viti s 
si c c a, or k er atiti s h a v e b e e n o b s er v e d wit h erl oti ni b tr e at m e nt, a n d ar e k n o w n ri s k 
f a ct or s f or c or n e al p erf or ati o n/ ul c er ati o n.  Erl oti ni b t h er a p y s h o ul d b e i nt err u pt e d or 
di s c o nti n u e d if p ati e nt s pr e s e nt wit h a c ut e/ w or s e ni n g o c ul ar di s or d e r s s u c h a s e y e p ai n. 
M et a b oli s m a n d Dr u g I nt er a cti o n s  
Erl oti ni b i s b ot h pr ot ei n b o u n d ( 9 2 % t o 9 5 % i n h u m a n s) a n d m et a b oli z e d i n t h e li v er b y 
C Y P 3 A 4 a n d, t o a l e s s er e xt e nt, C Y P 1 A 2, a n d i n t h e l u n g s b y C Y P 1 A 1.  C Y P 3 A 4 
i n hi bit or s or a c o m bi n e d C Y P 3 A 4 a n d C Y P1 A 2 i n hi bit or i n cr e a s e erl oti ni b pl a s m a 
c o n c e ntr ati o n s.  A v oi d c o n c o mit a nt u s e.   If n ot p o s si bl e, r e d u c e erl oti ni b d o s e.  A 
p ot e nti al f or dr u g -dr u g i nt er a cti o n e xi st s w h e n erl oti ni b i s c o -a d mi ni st er e d wit h dr u g s t h at 
ar e hi g hl y pr ot ei n b o u n d or t h at ar e C Y P 3 A 4 a n d C Y P 1 A 2 i n hi bit or s/i n d u c er s.  F or 
p ati e nt s w h o ar e b ei n g c o n c o mit a ntl y tr e at e d wit h a p ot e nt C Y P 3 A 4 i n hi bit or, a d o s e 
r e d u cti o n s h o ul d b e c o n si d er e d i n t h e pr e s e n c e of s e v er e a d v er s e e v e nt s.  C Y P 3 A 4 
i n d u c er s d e cr e a s e erl oti ni b pl a s m a c o n c e ntr ati o n s.  A v oi d c o n c o mit a nt u s e.  If n ot 
p o s si bl e, i n cr e a s e erl oti ni b d o s e.  F or p ati e nt s w h o ar e b ei n g c o n c o mit a ntl y tr e at e d wit h 
a p ot e nt C Y P 3 A 4 i n d u c er, alt er n ati v e tr e at m e nt s t h at l a c k p ot e nt C Y P 3 A 4 -i n d u ci n g 
pr o p erti e s s h o ul d b e c o n si d er e d.  C a uti o n s h o ul d b e  u s e d w h e n a d mi ni st eri n g or t a ki n g 
erl oti ni b wit h k et o c o n a z ol e a n d ot h er str o n g C Y P 3 A 4 i n hi bit or s ( s u c h a s, b ut n ot li mit e d 
t o, at a z a n a vir, cl arit hr o m y ci n, i n di n a vir, itr a c o n a z ol e, n ef a z o d o n e, n elfi n a vir, rit o n a vir, 
s a q ui n a vir, t elit hr o m y ci n, tr ol e a n d o m y ci n, a n d v ori c o n a z ol e).  Alt er n at e tr e at m e nt s 
l a c ki n g C Y P 3 A 4 i n d u ci n g a cti vit y s h o ul d b e c o n si d er e d w h e n u si n g erl oti ni b.  Erl oti ni b 
cl e ar a n c e c a n b e i n d u c e d b y s m o ki n g vi a C Y P 1 A 2 i n d u cti o n.  Ci g ar ett e s m o ki n g a n d 

A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
C Y P 1 A 2 i n d u c er s d e cr e a s e erl oti ni b pl a s m a c o n c e ntr ati o n s.  A v oi d c o n c o mit a nt u s e.  If 
n ot p o s si bl e, i n cr e a s e erl oti ni b d o s e.  Gr a p efr uit j ui c e i s a C Y P 3 A 4 i n hi bit or t h at 
i nt erf er e s wit h t h e m et a b oli s m of erl oti ni b.  T h er ef or e, c o n s u m pti o n of gr a p efr uit or 
gr a p efr uit j ui c e s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g er l oti ni b tr e at m e nt. 
A q u e o u s s ol u bilit y of erl oti ni b i s d e p e n d e nt o n p H wit h i n cr e a s e d s ol u bilit y at a p H l e s s 
t h a n 5; m a xi m al s ol u bilit y o c c ur s at a p H of a p pr o xi m at el y 2.  C o-a d mi ni str ati o n of 
erl oti ni b wit h o m e pr a z ol e, a pr ot o n p u m p i n hi bit or, d e cr e a s e d t h e erl oti ni b e x p o s ur e 
( ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o nti m e c ur v e, A U C) a n d m a xi m u m c o n c e ntr ati o n o b s er v e d 
( Cm a x ) b y 4 6 % a n d 6 1 %, r e s p e cti v el y.  T h er e w a s n o c h a n g e i n ti m e t o m a xi m u m 
c o n c e ntr ati o n ( T m a x ) or h alf-lif e.  T h er ef or e, dr u g s t h at alt er t h e p H of th e u p p er GI tr a ct 
m a y alt er t h e s ol u bilit y of erl oti ni b a n d h e n c e it s bi o a v ail a bilit y.  I n cr e a si n g t h e d o s e of 
erl oti ni b w h e n c o -a d mi ni st er e d wit h s u c h a g e nt s i s n ot li k el y t o c o m p e n s at e f or t h e l o s s 
of e x p o s ur e.  
Dr u g s t h at i n cr e a s e g a stri c p H d e cr e a s e erl oti ni b pl a s m a c o n c e ntr ati o n s.  F or pr ot o n 
p u m p i n hi bit or s a v oi d c o n c o mit a nt u s e if p o s si bl e.  F or H -2 r e c e pt or a nt a g o ni st s, t a k e 
erl oti ni b 1 0 h o ur s aft er H -2 r e c e pt or a nt a g o ni st d o si n g.  F or u s e wit h a nt a ci d s, s e p ar at e 
d o si n g b y s e v er al h o ur s.  
I n a d diti o n, alt er e d c o a g ul ati o n p ar a m et er s a n d bl e e di n g h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s 
r e c ei vi n g erl oti ni b al o n e a n d i n c o m bi n ati o n wit h ot h er c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s a n d 
c o n c o mit a nt w arf ari n -d eri v ati v e a nti c o a g ul a nt s.  T h e m e c h a ni s m f or t h e s e alt er ati o n s i s 
still u n k n o w n.  W h e n w arf ari n i s c o -a d mi ni st er e d wit h erl oti ni b ( a n y ti m e aft er D a y 5), 
I N R, a n d pr ot hr o m bi n ti m e s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d, a n d t h e a nti c o a g ul a nt d o s e 
s h o ul d b e a dj u st e d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
A 7 -4. 4   
C O N C O MI T A N T A N D E X C L U D E D T H E R A PI E S  
A 7 -4. 4 . 1 
 
C o n c o mit a nt T h er a p y  
R ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 4. 1 ) f or c o n c o mit a nt t h er a pi e s all o w e d. 
A 7 -4. 4. 2  
 
E x cl u d e d T h er a p y  
T h e f oll o wi n g r e stri cti o n s a p pl y d uri n g t h e e ntir e d ur ati o n of st u d y tr e at m e nt:  
 
N o ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y s h o ul d b e gi v e n t o p ati e nt s.  
 
N o c o n c o mit a nt c a n c er tr e at m e nt of a n y t y p e (i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, bi ol o gi c 
t h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, h er b al t h er a p y, r a di ati o n t h er a p y) 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d at a n y ti m e w hil e t h e p ati e nt i s t a ki n g st u d y tr e at m e nt.  If 
s u c h tr e at m e nt i s r e q uir e d, t h e n t h e p ati e nt m u st fir st b e wit h dr a w n fr o m t h e tri al.  
 
C o n c o mit a nt tr e at m e nt wit h dr u g s t h at ar e str o n g i n d u c er s or i n hi bit or s of t h e 
C Y P 3 A 4 e n z y m e s s h o ul d b e a v oi d e d if p o s si bl e.  If p o s si bl e, p ati e nt s w h o ar e 
t a ki n g s u c h a g e nt s s h o ul d b e s wit c h e d t o ot h er a g e nt s t h at d o n ot s h ar e C Y P 3 A 4 
i n hi biti o n/i n d u cti o n.  

A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
  
A 7 -4. 5   
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
All p ati e nt s s h o ul d vi sit t h e st u d y c e nt er o n t h e d a y s s p e cifi e d i n A 7 -T a bl e 3  of t hi s 
a p p e n di x.  M ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort s m u st b e s e e n a n d r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or 
pri or t o pr o c e e di n g wit h ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  T h e c o m pl et e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g erl oti ni b i s c o nt ai n e d i n t h e st u d y fl o w c h art of t hi s 
a p p e n di x.  B a s eli n e m e di c al hi st or y, E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e 
St at u s ( E C O G P S), c o m pl et e bl o o d c o u nt s ( C B C s), c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e 
( C M P) a n d el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) s h o ul d b e d o n e  2 1 d a y s pri or t o i niti ati o n o f 
tr e at m e nt.  If t h e C B C a n d C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e 1, D a y 1, t h e y d o 
n ot h a v e t o b e r e p e at e d o n D a y 1.  C o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c 
r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n s a n d t u m or m ar k er s t o d o c u m e nt m e a s ur e m e nt of 
di s e a s e m u st b e p erf or m e d  4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.   
A 7 -4. 5. 1  
 
D e s cri pti o n s  of St u d y A s s e s s m e nt s  
R ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 5. 1 ) f or d et ail s. 
A 7 -4. 5. 2  
 
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o a n y ot h er tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
 
R e vi e w of m ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort a n d c o nfir m ati o n of E G F R -a cti v ati n g m ut ati o n 
( s h o ul d o c c ur pri or t o o bt ai ni n g ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s)  
 
M e di c al hi st or y  
 
E C O G P S  
 
E C G, Q T c i nt er v al m e a s ur e m e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
S er u m pr e g n a n c y t e st ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s of C y cl e 1, D a y 1)  
 
O pti o n al ar c hi v al t u m or s a m pl e  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s  
 
P E T s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T or M RI of br ai n ( all p ati e nt s wit h hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s; ot h er wi s e, 
o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a t h e i nt er a cti v e w e b 
r e s p o n s e s y st e m (I W R S) pri or t o i niti ati o n of t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, 
r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g 

A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d if t h e ti m efr a me i s a s r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
 
A 7 -4. 5. 3  
 
A s s e s s m e nt s D uri n g Tr e at m e nt  
P ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er o n c e e v er y 4 w e e k s (  7 2 h o ur s) d uri n g t h e fir st 
t hr e e c y cl e s of tr e at m e nt (i. e., o n D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3).  T h e i niti al r e e v al u ati o n 
will  o c c ur aft er 8 w e e k s of tr e at m e nt ( C y cl e 3, D a y 1).  F or p ati e nt s w h o r e m ai n o n 
tr e at m e nt (i. e., r e s p o n di n g or st a bl e) a n d w h o ar e d oi n g w ell o n C y cl e 7, 
D a y  1,  s u b s e q u e nt vi sit s will b e e v er y 1 2 w e e k s, wit h r e e v al u ati o n s at t h e s e i nt er v al s.  
A s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d at e a c h vi sit ar e a s f oll o w s:  
a.  D a y 1 of  C y cl e 1  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
b.  D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3  
 
A d v er s e e v e nt ( A E) e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s s eri o u s A E s ( S A E s), A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will be c a pt ur e d i n 
t h e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F). 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
c.  D a y 1 of C y cl e 3  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
d.  D a y 1 of C y cl e s 3 a n d 5  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c a ll y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e)  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
e.  D a y 1 of C y cl e 7 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt  m o difi c ati o n 
( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or ot h er pr ot o c ol -
d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F. 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  

A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y s c a n s t h at w e r e 
a b n or m al at b a s eli n e)  
 
P E T s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d et er mi n e 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e)  
 
A 7 -4. 5. 4  
 
E n d of Tr e at m e nt  
At  t h e e n d of tr e at m e nt, a s af et y f oll o w-u p vi sit will o c c ur wit hi n 3 0 d a y s fr o m 
di s c o nti n u ati o n of erl oti ni b.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d at t h e vi sit:  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, or pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y s c a n s t h at w er e 
a b n or m al at b a s eli n e)  
–  
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D), 
t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot 
o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  
 
If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t h e s af et y 
f oll o w-u p vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o 
i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e 
c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if 
p erf or m e d . 
 A 7 -4. 5. 5  
 
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e f oll o w -u p a s s e s s m e nt s.   
A 7 -4. 6   
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  4. 6  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n 
d e s cri pti o n s.   

A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 4 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 7 -4. 7  
P R O T O C O L -D E FI N E D A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L 
I N T E R E S T ( E R L O TI NI B) 
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  5. 2. 3  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or pr ot o c ol-d efi n e d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.  

A p p e n di x 7  
Erl oti ni b i n P ati e nt s wit h E G F R -A cti v ati n g M ut ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
d  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt r e g ar dl e s s of r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n will b e f oll o w e d f or s ur vi v al e v er y 3 m o nt h s u nt il d e at h, l o st t o 
f oll o w-u p, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er c o m e s fir st.  P ati e nt s m a y b e c o nt a ct e d d uri n g o ut p ati e nt vi sit s 
or b y t el e p h o n e if u n a bl e t o c o m e t o t h e st u d y c e nt er.  
e  I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g a n y tri al-r el at e d s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s.  
f C o nfir m ati o n of E G F R a cti v ati n g m ut ati o n ( s e e A p p e n di x  5 ) s h o ul d o c c ur pri or t o p erf or mi n g ot h er tri al-r el at e d a s s e s s m e nt s. 
g  E C G t o d et er mi n e Q T c i nt er v al m e a s ur e m e nt.  
h  O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt d i s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) o c c urri n g fr o m t h e fir st tr e at m e nt u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.   
i St u d y dr u g c o m pli a n c e will b e r e vi e w e d wit h t h e p ati e nt.  
j  C M P will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of gl u c o s e, B U N, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, c al ci u m, C O
2 , al k ali n e p h o s p h at a s e, A S T ( S G O T), 
A L T ( S G P T), t ot al bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n.   
k  F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n, a s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d
  7  d a y s pri or t o 
fir st d o s e of tri al tr e at m e nt. 
l If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t h e sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, t h e r e s ult s m a y b e r e p ort e d i n t h e e C R F.  
m  Ar c hi v al ti s s u e, if a v ail a bl e a n d wit h s p e cifi c c o n s e nt, will b e r e q u e st e d a n d c oll e ct e d f or f ut ur e c orr el ati v e r e s e ar c h st u d i e s.  T h e s a m pl e c a n b e 
pr o vi d e d d uri n g or aft er s cr e e ni n g w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y.  
n  O nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
o  P erf or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e n e xt c y cl e, wit h r e s ult s a v ail a bl e f or r e vi e w b ef or e D a y 1 of t h e n e xt c y cl e.  
p  O nl y s c a n s ( c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s)  t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt 
wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  
q  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d if n e c e s s ar y t o d et er mi n e r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
r R e q uir e d f or p ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s. Ot h er wi s e, r e p e at o nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
s  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e.  
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  8   
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  
( E nr oll m e nt t o Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) 
Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at h ar b or B R A F m ut ati o n s i s p art of t h e cli ni c al 
tri al o utli n e d i n t h e m ai n pr ot o c ol.  T hi s a p p e n di x c o nt ai n s d et ail s a n d st u d y 
r e q uir e m e nt s t h at ar e s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b,  i n cl u di n g:  
A 8 -4  
M at eri al s a n d M et h o d s  
A 8 -4 .1  
P ati e nt s  
A 8 -4 .2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
A 8 -4 .3  
St u d y Tr e at m e nt  
A 8 -4 .4  
C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  
A 8 -4 .5  
St u d y A s s e s s m e nt s  
A 8 -4 .6  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
A 8 -4 .7  Pr ot o c ol -D efi n e d A d v er s e E v e nt s of  S p e ci al I nt er e st (V e m ur af e ni b ) 
A 8 -T a bl e 4 :  St u d y Fl o w c h ar t 
 
A 8 -4  
 
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
A 8 -4. 1   
P A TI E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y r e q uir e m e nt s c o nt ai n e d i n t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol.  Li st e d h er e ar e a d diti o n al  r e q uir e m e nt s s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b 
pl u s c o bi m eti ni b.  
A 8 -4. 1. 1  
 
A d diti o n al I n cl u si o n Crit eri a  
 
B R A F m ut ati o n p o siti vit y a s d et er mi n e d b y n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S) or 
r e al ti m e-p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n ( R T -P C R) a s d et er mi n e d i n a Cli ni c al 
L a b or at or y I m pr o v e m e nt A m e n d m e nt s ( C LI A) -c ertifi e d l a b or at or y wil l b e a c c e pt e d. 
–  
St a n d ar d a s s a y s u si n g p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n ( P C R) - or n e xt g e n er ati o n 
s e q u e n ci n g ( N G S) -b a s e d t e c h n ol o gi e s f or D N A d eri v e d fr o m f or m ali n -fi x e d 
p ar affi n -e m b e d d e d h u m a n t u m or ti s s u e or i n cir c ul ati n g t u m or D N A  d eri v e d 
fr o m bl o o d s a m pl e s, w hi c h i d e ntif y t h e pr e s e n c e of B R A F V 6 0 0 m ut ati o n s will 
b e all o w e d.  
–  
F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
–  
F or i nf or m ati o n r e g ar di n g s p e cifi c t e sti n g m et h o d ol o gi e s a n d all o w a bl e 
i d e ntifi e d m ut ati o n s, s e e A p p e n di x  5 . 
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a c o ntr a c e pti v e m et h o d wit h a f ail ur e r at e of   1 % 

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st  6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y tr e at m e nt .  W o m e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 
  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e de vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e a c o n d o m, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w:  
Wit h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n 
m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 
6 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt  t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o.  M e n 
m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
A 8 -4. 1. 2  
 
A d diti o n al E x cl u si o n Crit eri a  
 
M ali g n a nt m el a n o m a, p a pill ar y t h yr oi d c a n c er, c ol or e ct al c a n c er, o r h e m at ol o gi c 
m ali g n a n c y i n cl u di n g m ulti pl e m y el o m a  
 
L eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) b el o w i n stit uti o n al l o w er l e v el of n or m al 
( L L N) or b el o w 5 0 %, w hi c h e v er i s l o w er 
 
Hi st or y of or e vi d e n c e of r eti n al p at h ol o g y o n o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n t h at i s  
c o n si d er e d a ri s k f a ct or f or n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt, c e ntr al s er o u s 
c h ori or eti n o p at h y, r eti n al v ei n o c cl u si o n ( R V O), or n e o v a s c ul ar m a c ul ar 
d e g e n er ati o n   
–  
P ati e nt s will b e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n if t h e y ar e k n o w n t o h a v e a n y 
of t h e f oll o wi n g ri s k s f a ct or s f or R V O:  
 
Hi st or y of s er o u s r eti n o p at h y  
 
Hi st or y of r eti n al v ei n o c cl u si o n  
 
E vi d e n c e of o n g oi n g s er o u s r eti n o p at h y or R V O at b a s eli n e  
 
Pr e s e n c e of a n y of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s, w hi c h ar e ri s k f a ct or s f or R V O:  
–  
U n c o ntr oll e d gl a u c o m a wit h i ntr a o c ul ar pr e s s ur e   2 1  m m  H g  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
S er u m c h ol e st er ol   Gr a d e 2  
–  
H y p ertri gl y c eri d e mi a   Gr a d e 2  
–  
H y p er gl y c e mi a (f a sti n g)   Gr a d e 2  
–  
Gr a d e  2 u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n ( p ati e nt s wit h a hi st or y of h y p ert e n si o n 
c o ntr oll e d wit h a nti -h y p ert e n si v e m e di c ati o n t o Gr a d e  1 ar e eli gi bl e)  
 
Pri or or c o n c urr e nt m ali g n a n c y wit h k n o w n R A S m ut ati o n  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b or a n y ot h er B R A F i n hi bit or ( pri or s or af e ni b i s 
all o w e d)  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h c o bi m eti ni b or a n y ot h er M E K i n hi bit or  
 
Pri or tr e at m e nt wit h a R A F i n hi bit or  
 
I n a bilit y t o s w all o w pill s 
 
R efr a ct or y n a u s e a a n d v o miti n g, m al a b s or pti o n, e xt er n al bili ar y s h u nt, or si g nifi c a nt 
b o w el r e s e cti o n t h at w o ul d pr e cl u d e a b s or pti o n of v e m ur af e ni b  
 
Hi st or y of c o n g e nit al l o n g Q T s y n dr o m e or m e a n ( a v er a g e of tri pli c at e 
m e a s ur e m e nt s) c orr e ct e d Q T ( Q T c) m e a s ur e d u si n g Fri d eri ci a’ s m et h o d  4 5 0 m s 
at b a s eli n e or u n c orr e ct a bl e a b n or m aliti e s i n s er u m el e ctr ol yt e s ( s o di u m, p ot a s si u m, 
c al ci u m, m a g n e si u m, p h o s p h or u s)  
 
A 8 -4. 2   
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e m et h o d s of tr e at m e nt e nr oll m e nt 
a n d st u d y dr u g pr o c ur e m e nt ( S e cti o n  4. 2 ). 
A 8 -4. 3   
S T U D Y T R E A T M E N T  
All p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b gi v e n b y a t wi c e -d ail y ( BI D) or al ( P O) 
pl u s c o bi m eti ni b P O d ail y f or 2 1 d a y s o n a n d 7 d a y s off of e a c h 2 8 -d a y c y cl e 
( 2 1/ 7; s c h e d ul e i n c y cl e s of 2 8 d a y s / 4 w e e k s’ d ur ati o n).  A s c h e m a of t h e st u d y d e si g n i s 
pr e s e nt e d i n A 8 -Fi g ur e 1 .  
All p ati e nt s will r e c ei v e:  
 
V e m ur af e ni b 9 6 0 m g P O BI D  
 
C o bi m eti ni b 6 0 m g P O d ail y f or 2 1 d a y s o n a n d 7 d a y s off of e a c h 2 8 -d a y c y cl e 
( 2 1/ 7) 
 
N o r o uti n e pr e m e di c ati o n s or c o n c o mit a nt m e di c ati o n s ar e r e q uir e d.  
–  
P ati e nt s wit h B R A F alt er ati o n s t h at ar e alr e a d y e nr oll e d a n d r e c ei vi n g 
v e m ur af e ni b will n ot h a v e c o bi m eti ni b a d d e d t o t h eir st u d y tr e at m e nt.   
–  
R ef er t o t h e v e m ur af e ni b d o s e m o difi c ati o n s c h e d ul e ( A 8 -T a bl e 1 ) a n d t h e 
v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b d o s e m o difi c ati o n s c h e d ul e ( A 8 -T a bl e 2 ) f or 
m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s.  
 

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 8 -Fi g ur e 1:  
St u d y S c h e m a:  V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b  
 
C   c y cl e.  
 
A 8 -4. 3. 1  
 
V e m ur af e ni b ( Z el b or af ) 
V e m ur af e ni b i s a l o w m ol e c ul ar w ei g ht, or all y a v ail a bl e i n hi bit or of t h e a cti v at e d f or m of 
t h e B R A F s eri n e-t hr e o ni n e ki n a s e e n z y m e, w hi c h i s c o m m o nl y f o u n d i n m el a n o m a.  
V e m ur af e ni b s el e cti v el y i n hi bit s o n c o g e ni c B R A F ki n a s e.  
a.  F or m ul ati o n  
T h e f or m ul at e d dr u g pr o d u ct v e m ur af e ni b i s pr o vi d e d i n 2 4 0 -m g fil m -c o at e d t a bl et s a n d 
p a c k e d i n b ottl e s f or a d mi ni str ati o n.  
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
T h e t w o d ail y d o s e s of v e m ur af e ni b s h o ul d b e t a k e n a p pr o xi m at el y 1 2 h o ur s a p art, wit h 
or wit h o ut a m e al.  T a bl et s s h o ul d b e s w all o w e d w h ol e wit h a gl a s s of w at er.  T a bl et s 
s h o ul d n ot b e c h e w e d or cr u s h e d.  If a d o s e i s mi s s e d, it c a n b e t a k e n u p t o 4 h o ur s  
pri or t o t h e n e xt d o s e t o m ai nt ai n t h e t wi c e d ail y r e gi m e n.  B ot h d o s e s s h o ul d n ot b e 
t a k e n at t h e s a m e ti m e.  V e m ur af e ni b s h o ul d n ot b e t a k e n wit h gr a p efr uit or gr a p efr uit 
j ui c e.  If v o miti n g o c c ur s aft er t a ki n g v e m ur af e ni b, t h e p ati e nt s h o ul d b e i n str u ct e d n ot  t o 
r et a k e t h e d o s e.  P ati e nt s s h o ul d t a k e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e of m e di c ati o n.  If 
v o miti n g p er si st s, t h e p ati e nt s h o ul d c o nt a ct t h e st u d y d o ct or.  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
St or a g e  
V e m ur af e ni b t a bl et s s h o ul d b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e, b et w e e n 1 5 C a n d 2 5 C a n d 
s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m e x c e s si v e e x p o s ur e t o s u nli g ht.  
c.  Ri s k s A s s o ci at e d wit h V e m ur af e ni b  
T h e t o xi cit y pr ofil e f or v e m ur af e ni b h a s b e e n d o c u m e nt e d fr o m s af et y d at a d eri v e d fr o m 
s e v e n  st u di e s of o v er 6, 0 0 0  tr e at e d p ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d u nr e s e ct a bl e or  
m et a st ati c m el a n o m a.  T h e m o st c o m m o n t o xi citi e s o b s er v e d w er e r a s h, f ati g u e, 
art hr al gi a, m y al gi a, h e a d a c h e, n a u s e a, p h ot o s e n siti vit y, al o p e ci a, a n d pr urit u s.  
T h e  m o st c o m m o n l a b or at or y a b n or m aliti e s r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s i n cl u d e d 
el e v ati o n s of li v e r f u n cti o n t e st s (i. e.,  gl ut a m yltr a n sf er a s e, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, 
A S T, a n d bilir u bi n).   
T h e m aj orit y of a d v er s e e v e nt s r e p ort e d i n c o nj u n cti o n wit h P h a s e I t hr o u g h III cli ni c al 
tri al s w er e of mil d or m o d er at e s e v erit y.  A p pr o xi m at el y o n e-h alf of a ll p ati e nt s tr e at e d 
wit h v e m ur af e n i b r e q uir e d i nt err u pti o n a n d/ or r e d u cti o n of d o s e o n at l e a st o n e o c c a si o n 
alt h o u g h tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n d u e t o a d v er s e e v e nt s h a s b e e n r ar e.  
A p pr o xi m at el y 2 0 % of v e m ur af e ni b r e ci pi e nt s d e v el o p e d o n e or m or e l o c ali z e d  
c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a s ( m ai nl y  k er at o a c a nt h o m a t y p e).  T h e m aj orit y of 
t h e s e w er e o b s er v e d wit hi n t h e fir st 1 6 w e e k s of v e m ur af e ni b e x p o s ur e a n d w er e n ot 
tr e at m e nt li miti n g.  C a s e s of c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a w er e t y pi c all y 
m a n a g e d wi t h si m pl e e x ci si o n, a n d p ati e nt s g e n er all y c o nti n u e d o n tr e at m e nt wit h o ut 
d o s e m o difi c ati o n.  
A n al y si s of E C G d at a fr o m t h e P h a s e II, N P 2 2 6 5 7 st u d y of v e m ur af e ni b i n m et a st ati c 
m el a n o m a p ati e nt s ( G e n e nt e c h, d at a o n fil e) r e v e al e d a ri s k of Q T i nt er v al pr ol on g ati o n 
wit h o ut a s s o ci at e d cli ni c al s y m pt o m at ol o g y.  
T w o c a s e s of s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e h e a d a n d n e c k h a v e b e e n r e p ort e d i n 
2  p ati e nt s tr e at e d wit h v e m ur af e ni b i n e x c e s s of 3 0 0  d a y s w hil e e nr oll e d o n a cli ni c al 
tri al.  I n a d diti o n, t w o c a s e s of a d en o m at o u s c ol o ni c p ol y p s h a v e b e e n r e p ort e d i n 
p ati e nt s w h o r e c ei v e d v e m ur af e ni b f or  2  y e ar s.  
O n t h e b a si s of it s m e c h a ni s m of a cti o n, v e m ur af e ni b m a y c a u s e pr o gr e s si o n of c a n c er s 
a s s o ci at e d wit h R A S m ut ati o n s.  I n a d diti o n, pr o gr e s si o n of pr e-e xi sti n g R A S -m ut a nt 
m ali g n a n ci e s ( c hr o ni c m y el o m o n o c yti c l e u k e mi a, p a n cr e ati c c a n c er) h a v e b e e n r e p ort e d 
i n p ati e nt s tr e at e d wit h v e m ur af e ni b.  V e m ur af e ni b s h o ul d b e u s e d wit h c a uti o n i n 
p ati e nt s wit h a pri or or c o n c urr e nt c a n c er a s s o ci at e d wit h R A S m ut ati o n.   Mil d t o s e v er e 
s ki n p h ot o s e n siti vit y h a s b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h  v e m ur af e ni b.  All p ati e nt s 
s h o ul d b e a d vi s e d t o mi ni mi z e s u n e x p o s ur e, w e ar pr ot e cti v e  cl ot hi n g, a n d u s e a 
br o a d -s p e ctr u m ultr a vi ol et A/ ultr a vi ol et B s u n s cr e e n a n d li p b al m  ( S P F  3 0), r e a p pli e d 

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
e v er y 2  t o 3 h o ur s, w h e n o ut d o or s d uri n g v e m ur af e ni b tr e at m e nt a n d f or at l e a st 
5 1 0  d a y s aft er di s c o nti n ui n g v e m ur af e ni b.   
P a n cr e atiti s h a s al s o b e e n i d e ntifi e d a s a ri s k wit h v e m ur af e ni b u s e.  T h e S p o n s or 
r e c o m m e n d s t h at s er u m a m yl a s e a n d li p a s e t e sti n g b e c o n d u ct e d a s p art of t h e w or k u p 
of a n y s u s p e ct e d c a s e of p a n cr e atiti s i n a d diti o n t o ot h er a p pr o pri at e t e sti n g 
( e. g., c o m p ut e d t o m o gr a p h y of t h e a b d o m e n).  
A n a s s e s s m e nt of li v er -r el at e d a d v er s e e v e nt s r e p ort e d wit h v e m ur af e ni b u s e s h o w e d 
th at 6 3 c a s e s of m e di c all y c o nfir m e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s w er e dr u g -i n d u c e d li v er 
i nj ur y ( DI LI) o n t h e b a si s of cli ni c al c h e mi str y crit eri a fr o m t h e DI LI E x p ert W or ki n g 
Gr o u p ( Ait h al et al. 2 0 1 1).  Of t h e 6 3 c a s e s, t w o w er e a s s e s s e d a s s e v er e; b ot h w er e 
re p ort e d a s h e p ati c f ail ur e.  T h e o ut c o m e of b ot h c a s e s of h e p ati c f ail ur e h a v e b e e n 
r e p ort e d t o b e c o m pl et el y r e s ol v e d f oll o wi n g v e m ur af e ni b di s c o nti n u ati o n.  T h er e w er e 
n o r e p ort e d d e at h s a m o n g t h e 6 3 c a s e s of li v er i nj ur y.  T h e m e di a n ti m e t o o n s et of t h e 
a d v er s e e v e nt s w a s 4 4 d a y s aft er i niti al d o s e.  T h e m e di a n A L T t o al k ali n e p h o s p h at a s e 
r ati o w a s 1. 5, s u g g e sti n g a tr e n d t o w ar d c h ol e st ati c p att er n of li v er i nj ur y.  T h er e w er e 
n o ri s k f a ct or s or p o p ul ati o n s at ri s k i d e ntifi e d.  
E x p o s ur e -d e p e n d e nt Q T pr ol o n g ati o n w a s o b s er v e d i n a n u n c o ntr oll e d, o p e n -l a b el 
P h a s e II Q T s u b st u d y i n p ati e nt s wit h m et a st ati c m el a n o m a.  Q T pr ol o n g ati o n m a y l e a d  
t o a n i n cr e a s e d ri s k of v e ntri c ul ar arr h yt h mi a s, i n cl u di n g t or s a d e s d e p oi nt e s.  P ati e nt s 
wit h a hi st or y of c o n g e nit al  l o n g Q T s y n dr o m e, Q T c i nt er v al c orr e ct e d u si n g Fri d eri ci a’ s 
m et h o d  4 5 0 m s, or u n c orr e ct a bl e a b n or m aliti e s i n s er u m el e ctr ol yt e s will  b e e x cl u d e d 
fr o m st u d y.  E C G a n d el e ctr ol yt e s, i n cl u di n g p ot a s si u m,  m a g n e si u m, a n d c al ci u m, will b e 
m o nit or e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  I n a d diti o n, in v e sti g at or s s h o ul d cl o s el y m o nit or 
p ati e nt s w h o ar e o n m e di c ati o n s or s u p pl e m e nt s  t h at m a y aff e ct t h e Q T i nt er v al.  
Alt er n ati v e tr e at m e nt o pti o n s f or m e di c ati o n s k n o w n t o  aff e c t Q T i nt er v al s h o ul d b e 
di s c u s s e d wit h e a c h p ati e nt pri or t o t h eir r a n d o mi z ati o n i n  t hi s st u d y. 
A n a d v er s e dr u g r e a cti o n of p ot e nti ati o n of r a di ati o n tr e at m e nt t o xi cit y h a s b e e n 
i d e ntifi e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h r a di ati o n eit h er pri or, d uri n g, or s u b s e q ue nt t o 
v e m ur af e ni b tr e at m e nt.  T hi s i s b a s e d o n t w e nt y c a s e s of r a di ati o n i nj uri e s, a dj u di c at e d 
a s r a di ati o n r e c all ( n   8 ) a n d r a di ati o n s e n siti z ati o n (n   1 2 ).  T h e n at ur e a n d s e v erit y of 
t h e e v e nt s i n all 2 0 c a s e s w er e e v al u at e d a s w or s e t h a n e x p e ct e d f or t h e n or m al ti s s u e 
t ol er a n c e t o t h er a p e uti c r a di ati o n wit h f at al o ut c o m e i n 3 c a s e s.  T h e r e a cti o n w a s s e e n 
i n t h e s ki n, e s o p h a g u s, l u n g, li v er, r e ct u m, a n d uri n ar y bl a d d er.  V e m ur af e ni b s h o ul d b e 
u s e d wit h c a uti o n w h e n gi v e n c o n c o mit a ntl y or s e q u e nti all y wit h r a di ati o n tr e at m e nt. F ull 
d et ail s ar e pr o vi d e d i n t h e V e m ur af e ni b I B.  
A n a d v er s e dr u g r e a cti o n of a c ut e ki d n e y i nj ur y, i n cl u di n g i nt er stiti al n e p hriti s f oll o wi n g 
v e m ur af e ni b a d mi ni str ati o n, h a s b e e n  i d e ntifi e d i n p ati e nt s b ei n g tr e at e d wit h 
v e m ur af e ni b.  T h e m aj orit y of  t h e s e c a s e s w er e c h ar a ct eri z e d b y mil d t o m o d er at e 

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
i n cr e a s e s i n s er u m cr e ati ni n e ( s o m e o b s er v e d i n t h e s etti n g of d e h y dr ati o n e v e nt s) with 
r e c o v er y aft er d o s e m o difi c ati o n.  A p pr o xi m at el y 2 % of a c ut e ki d n e y i nj ur y c a s e s w er e 
bi o p s y pr o v e n i nt er stiti al n e p hriti s, a n d a p pr o xi m at el y 3 % of a c ut e ki d n e y i nj ur y c a s e s 
w er e a c ut e t u b ul ar i nj ur y/ n e cr o si s.  N o f at al c a s e s w er e r el at e d t o a c ut e ki d n e y  i nj ur y.   
R e n al f u n cti o n s h o ul d b e m o nit or e d i n p ati e nt s u n d er g oi n g v e m ur af e ni b tr e at m e nt.  
V e m ur af e ni b d o s e m o difi c ati o n g ui d eli n e s s h o ul d b e utili z e d w h e n a p pli c a bl e, a n d it i s 
r e c o m m e n d e d t o r o uti n el y m o nit or s er u m cr e ati ni n e l e v el s i n all p ati e nt s u n der g oi n g 
v e m ur af e ni b t h er a p y.  
D u p u ytr e n’ s c o ntr a ct ur e a n d pl a nt ar f a s ci al fi br o m at o si s h a v e b e e n r e p ort e d wit h 
v e m ur af e ni b.  T h e m aj orit y of c a s e s w er e mil d t o m o d er at e, b ut s e v er e, di s a bli n g c a s e s 
of D u p u ytr e n’ s c o ntr a ct ur e h a v e al s o b e e n r e p ort e d.  
S eri o u s h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, i n cl u di n g a n a p h yl a xi s, h a v e b e e n r e p ort e d i n  
a s s o ci ati o n wit h v e m ur af e ni b a n d u p o n r e -i niti ati o n of tr e at m e nt.  S e v er e h y p er s e n siti vit y  
r e a cti o n s i n cl u d e d g e n er ali z e d r a s h a n d er yt h e m a or h y p ot e n si o n.  Dr u g r e a cti o n wit h  
e o si n o p hili a a n d s y st e mi c s y m pt o m s h a s b e e n r e p ort e d i n a s s o ci ati o n wit h v e m ur af e ni b  
i n t h e p o st m ar k eti n g s etti n g.  S e v er e d er m at ol o gi c r e a cti o n s h a v e b e e n r e p ort e d i n  
p ati e nt s r e c ei vi n g v e m ur af e ni b, i n cl u di n g c a s e s of St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e a n d t o xi c  
e pi d er m al n e cr ol y si s.  
S eri o u s o p ht h al m ol o gi c r e a cti o n s, i n cl u di n g u v eiti s, h a v e b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s  
tr e at e d wit h v e m ur af e ni b.  R eti n al v ei n o c cl u si o n  h a s b e e n o b s er v e d a n d i s a p ot e nti al 
ri s k.  
C a s e s of VIIt h n er v e p ar al y si s h a v e b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s t r e at e d wit h v e m ur af e ni b. 
I n cli ni c al tri al s, t h e s e e v e nt s r e s ol v e d wit h o ut s e q u el a e.  N e utr o p e ni a h a s b e e n 
i d e ntifi e d a s a n u n c o m m o n a d v er s e dr u g r e a cti o n a s s o ci at e d wit h t h e u s e of 
v e m ur af e ni b, t y pi c al l y o c c urri n g d uri n g t h e fir st 61 2 w e e k s of tr e at m e nt.   It a p p e ar s t o 
b e r e v er si bl e u s u all y wit hi n 2 w e e k s, wit h t e m p or ar y i nt err u pti o n, d o s e  r e d u cti o n, or 
di s c o nti n u ati o n of v e m ur af e ni b, a n d i n s o m e c a s e s h a s b e e n m a n a g e d wit h  gr a n ul o c yt e 
c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or.  
d.  D o s a g e M o difi c ati o n  
F or m a n a g e m e nt of s p e cifi c t o xi citi e s a n d d o s e m o difi c ati o n g ui d eli n e s, s e e A 8 -T a bl e 1  
( v e m ur af e ni b o nl y) a n d A 8 -T a bl e 2  ( v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b).  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 5 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 8 -T a bl e 1:  
D o s e M o difi c ati o n f or V e m ur af e ni b  
C T C A E Gr a d e  
A cti o n  
Gr a d e 1 2  (t ol er a bl e) 
M ai nt ai n d o s e at 9 6 0 m g BI D  
Gr a d e 2 (i nt ol er a bl e) or Gr a d e 3  
 
1 st A p p e ar a n c e  
I nt err u pt u ntil Gr a d e 01. R e s u m e d o si n g at 7 2 0 m g BI D.  
2 n d  A p p e ar a n c e  
I nt err u pt u ntil Gr a d e 01. R e s u m e d o si n g at 4 8 0 m g BI D.  
3 r d A p p e ar a n c e  
Di s c o nti n u e p er m a n e ntl y.  
Gr a d e 4  
 
1 st A p p e ar a n c e  
Di s c o nti n u e p er m a n e ntl y or i nt err u pt v e m ur af e ni b u ntil 
Gr a d e  0 1 . R e s u m e d o si n g at 4 8 0 m g BI D. 
2 n d  A p p e ar a n c e  
Di s c o nti n u e p er m a n e ntl y.  
BI D   t wi c e d ail y; C T C A E  C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s.  
 
A 8 -4. 3. 2  
 
C o bi m eti ni b ( C ot elli c ) 
C o bi m eti ni b i s a r e v er si bl e i n hi bit or of M E K 1 a n d M E K 2.  M E K pr ot ei n s ar e u p str e a m 
r e g ul at or s of t h e e xtr a c ell ul ar si g n al -r e g ul at e d ki n a s e ( E R K) p at h w a y, w hi c h pr o m ot e s 
c ell ul ar pr olif er ati o n.  B R A F V 6 0 0 E a n d V 6 0 0 K m ut ati o n s r e s ult i n c o n stit uti v e a cti v ati o n 
of t h e B R A F p at h w a y, w hi c h i n cl u d e s M E K 1 a n d M E K 2.  
a.  F or m ul ati o n  
T h e f or m ul at e d dr u g pr o d u ct c o bi m eti ni b i s pr o vi d e d i n 2 0 -m g, fil m -c o at e d, 
i m m e di at e-r el e a s e t a bl et s p a c k a g e d i n bli st er p a c k s. 
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
T h e d ail y d o s e of c o bi m eti ni b s h o ul d b e t a k e n f or 2 1 d a y s o n, t h e n 7 d a y s off , i n a 
2 8 -d a y tr e at m e nt c y cl e.  C o bi m eti ni b s h o ul d b e t a k e n o n c e d ail y, at a p pr o xi m at el y t h e 
s a m e ti m e e a c h d a y.  At l e a st 7 d a y s off c o bi m eti ni b i s r e q uir e d pri or t o st arti n g a n e w 
tr e at m e nt c y cl e.   
C o bi m eti ni b c a n b e t a k e n wit h or wit h o ut a m e al.  C o bi m eti ni b t a bl et s s h o ul d n e v er b e 
c h e w e d, c ut, or cr u s h e d.   
If v o miti n g o c c ur s aft er t a ki n g c o bi m eti ni b, t h e p ati e nt s h o ul d b e i n str u ct e d N O T t o 
r et a k e t h e d o s e.  P ati e nt s s h o ul d t a k e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e of m e di c ati o n.  If 
v o miti n g p er si st s, t h e p ati e nt s h o ul d c o nt a ct t h e st u d y d o ct or.  
St or a g e  
C o bi m eti ni b t a bl et s s h o ul d b e st or e d b el o w 3 0 C.  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
c.  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o bi m eti ni b  
I nf or m ati o n r el at e d t o ri s k s attri b ut e d t o c o bi meti ni b i s b a s e d o n s af et y d at a fr o m t h e 
P h a s e  III St u d y G O 2 8 1 4 1 ( c o bi m eti ni b pl u s  v e m ur af e ni b), P h a s e I b St u d y N O 2 5 3 9 5 
( c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b), a n d P h a s e I St u d y M E K 4 5 9 2 g ( c o bi m eti ni b 
m o n ot h er a p y).  F or f urt h er i nf or m ati o n r e g ar di n g cli ni c al s af et y, pl e a s e r ef er t o t h e 
c urr e nt C o bi m eti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
I m p ort a nt I d e ntifi e d Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o bi m eti ni b 
H e m orr h a g e  
H e m orr h a g e, i n cl u di n g m aj or h e m orr h a g e s d efi n e d a s s y m pt o m ati c bl e e di n g i n a criti c al 
ar e a or or g a n, c a n o c c ur wit h c o bi m eti ni b.  I n cli ni c al st u di e s wit h c o bi m eti ni b, e v e nt s of 
c er e br al h e m orr h a g e, g a str o i nt e sti n al tr a ct h e m orr h a g e, r e pr o d u cti v e tr a ct h e m orr h a g e, 
a n d h e m at uri a, h a v e b e e n r e p ort e d.  
I n t h e P h a s e III st u d y G O 2 8 1 4 1, Gr a d e 14 h e m orr h a gi c e v e nt s w er e r e p ort e d i n 1 3. 0 % 
of p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b, a n d i n 7. 3 % of p ati e nt s tr e at e d 
wit h pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b.   T h e m aj orit y of h e m orr h a gi c e v e nt s w er e Gr a d e 1 or 
2  a n d n o n -s eri o u s.  Gr a d e 3 4 h e m orr h a g e e v e nt s w er e r e p ort e d i n 1. 2 % of p ati e nt s 
w h o r e c ei v e d c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b a n d 0. 8 % of p ati e nt s w h o r e c ei v e d pl a c e b o 
pl u s v e m ur af e ni b.  
C a uti o n s h o ul d b e u s e d i n p ati e nt s wit h a d diti o n al ri s k f a ct or s f or bl e e di n g, s u c h a s br ai n 
m et a st a s e s, a n d/ or i n p ati e nt s w h o u s e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t h at i n cr e a s e t h e ri s k of 
bl e e di n g (i n cl u di n g a nti -pl at el et or a nti c o a g ul a nt t h er a p y). 
I n str u cti o n s a n d d o s e m o difi c ati o n f or h e m orr h a g e e v e nt s ar e i n cl u d e d i n A 8 -T a bl e 2  
b el o w.  
S er o u s R eti n o p at h y  
S er o u s r eti n o p at h y (fl ui d a c c u m ul ati o n wit hi n t h e l a y er s of t h e r eti n a) h a s b e e n o b s er v e d 
i n p ati e nt s tr e at e d wit h M E K-i n hi bit or s, i n cl u di n g c o bi m eti ni b ( Fl a h ert y et al. 2 0 1 2).  
M a nif e st ati o n s of s er o u s r eti n o p at h y i n cl u d e vi s u al di st ur b a n c e s, fi n di n g s of r eti n al 
d et a c h m e nt, a n d r eti n o p at h y.  S er o u s r eti n o p at h y e v e nt s m a y al s o b e a s y m pt o m ati c.  
S er o u s r eti n o p at h y h a s b e e n c h ar a ct eri z e d i n t h e P h a s e  III St u d y G O 2 8 1 4 1.  T h e st u d y 
i n c or p or at e d pr o s p e cti v e s eri al o p ht h al mi c e x a mi n ati o n s f or all e nr oll e d p ati e nt s.  S er o u s 
r eti n o p at h y w a s r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y i n p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s 
v e m ur af e ni b t h a n pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ( 2 5. 5 % v s. 2. 8 %, r e s p e cti v el y), a n d 
a p pr o xi m at el y h alf t h e e v e nt s w er e a s y m pt o m ati c Gr a d e 1 e v e nt s.  F e w p ati e nt s tr e at e d 
wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b e x p eri e n c e d Gr a d e   3 o c ul ar e v e nt s ( 2. 8 %); t h e 
m aj orit y of t h e s e w er e m a n a g e d wit h d o s e m o difi c ati o n of b ot h c o bi m eti ni b a n d 
v e m ur af e ni b.  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T o a d dr e s s s er o u s r eti n o p at h y wit h c o bi m eti ni b tr e at m e nt, all p ati e nt s ar e r e q uir e d t o 
u n d er g o a b a s eli n e o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n t o a s s e s s f or hi st or y or e vi d e n c e of 
r eti n al p at h ol o g y t h at i s c o n si d er e d t o b e a ri s k f a ct or f or or i n di c ati v e of n eur o s e n s or y 
r eti n al d et a c h m e nt, c e ntr al s er o u s c h ori or eti n o p at h y, n e o v a s c ul ar r eti n o p at h y, or 
r eti n o p at h y of pr e m at urit y.  P ati e nt s will al s o u n d er g o o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s at 
s p e cifi e d ti m e p oi nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y.  D et ail s r e g ar di n g b a s eli n e a n d s u b s e q u e nt 
o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n s A 8 -4. 5. 2  t hr o u g h A 8 -4. 5. 5 , a n d 
A 8 -T a bl e 3 . 
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o d e v el o p Gr a d e  2 vi s u al di s or d er s or 
r eti n o p at h y ar e pr o vi d e d i n A 8 -T a bl e 2  b el o w.  
L eft V e ntri c ul ar D y sf u n cti o n  
D e cr e a s e i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) fr o m b a s eli n e h a s b e e n r e p ort e d i n 
p ati e nt s r e c ei vi n g c o bi m eti ni b.  L eft v e ntri c ul ar d y sf u n cti o n m a y o c c u r wit h si g n s a n d 
s y m pt o m s of c ar di a c f ail ur e, or r e d u cti o n i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n e v e nt s m a y 
b e a s y m pt o m ati c.  
L eft v e ntri c ul ar d y sf u n cti o n h a s b e e n c h ar a ct eri z e d i n t h e P h a s e  III St u d y G O 2 8 1 4 1.  
T h e st u d y i n c or p or at e d pr o s p e cti v e s eri al l eft  v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n e v al u ati o n i n all 
p ati e nt s.  Wit h a cti v e s ur v eill a n c e, m e a s ur e d r e d u cti o n s i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n 
fr a cti o n w er e o b s er v e d m or e fr e q u e ntl y i n p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s 
v e m ur af e ni b t h a n pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ( 2 6 % v s. 1 9 %, r e s p e cti v el y, of Gr a d e  2 or 
3  d e cr e a s e).  Of t h e p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b, 2 p ati e nt s 
( 0. 8 %) h a d s y m pt o m ati c r e d u cti o n i n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n a n d t h e r e m ai ni n g 
p ati e nt s w er e a s y m pt o m ati c.  M o st l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n r e d u cti o n e v e nt s i n 
p ati e nt s o n c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b ( 6 2 %) i m pr o v e d or r e s ol v e d wit h m a n a g e m e nt 
a c c or di n g t o t h e d o s e -m o difi c ati o n g ui d eli n e s ( s e e A 8 -T a bl e 2  b el o w).  
R h a b d o m y ol y si s a n d C P K El e v ati o n s  
El e v ati o n s i n cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e ( C P K) h a v e b e e n o b s er v e d i n p ati e nt s w h o 
r e c ei v e d c o bi m eti ni b m o n ot h er a p y a s w ell a s w h e n a d mi ni st er e d wit h ot h er a g e nt s.  T h e 
m aj orit y of C P K el e v ati o n s r e p ort e d w a s a s y m pt o m ati c, n o n -s eri o u s, a n d r e s ol v e d wit h 
or wit h o ut st u d y dr u g i nt err u pti o n.  O n e e v e nt of r h a b d o m y ol y si s w a s r e p ort e d i n t h e 
P h a s e III st u d y G O 2 8 1 4 1 ( c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b), a n d r h a b d o m y ol y si s h a s b e e n 
r e p ort e d i n p o st-m ar k eti n g e x p eri e n c e.  
I n St u d y G O 2 8 1 4 1, el e v at e d C P K w a s r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt m or e fr e q u e ntl y i n 
p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b ( 3 2. 4 % all gr a d e s, 1 1. 3 % 
Gr a d e  3  e v e nt s) t h a n pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ( 8. 1 % all gr a d e s, 0 % 
Gr a d e   3  e v e nt s).   

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
C P K will b e m o nit or e d at b a s eli n e a n d m o nt hl y d uri n g tr e at m e nt or a s cli ni c all y 
i n di c at e d. I n str u cti o n s f or d o s e m o difi c ati o n s f or el e v at e d C P K a n d r h a b d o m y ol y si s ar e 
i n cl u d e d i n A 8 -T a bl e 2  b el o w.  
P h ot o s e n siti vit y ( w h e n A d mi ni st er e d wit h V e m ur af e ni b)  
N o e vi d e n c e of p h ot ot o xi cit y h a s b e e n o b s er v e d wit h c o bi m eti ni b a s a si n gl e a g e nt.  
H o w e v er, p h ot o s e n siti vit y w a s o b s er v e d o n St u d y G O 2 8 1 4 1 wit h a hi g h er fr e q u e n c y i n 
t h e c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b ar m v er s u s t h e pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ar m ( 4 6 % 
v s. 3 5 %, r e s p e cti v el y).  T h e m aj orit y of e v e nt s w er e Gr a d e s 1 or 2, wit h Gr a d e  3 
e v e nt s o c c urri n g i n 4 % of p ati e nt s i n t h e c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b ar m v er s u s 0 % i n 
t h e pl a c e bo pl u s v e m ur af e ni b ar m.  Gr a d e  3 p h ot o s e n siti vit y e v e nt s i n t h e c o bi m eti ni b 
pl u s v e m ur af e ni b ar m w er e tr e at e d wit h pri m ar y t o pi c al m e di c ati o n i n c o nj u n cti o n wit h 
i nt err u pti o n of st u d y a ge nt s.  R ef er t o A 8 -T a bl e 2  b el o w f or p h ot o s e n siti vit y m a n a g e m e nt 
g ui d eli n e s.  
P n e u m o niti s  
E v e nt s of p n e u m o niti s h a v e b e e n r e p ort e d i n c o bi m e ti ni b cli ni c al st u di e s.  M o st r e p ort e d 
e v e nt s w er e c o n si d er e d n o n -s eri o u s a n d of l o w -s e v erit y gr a d e.  I n t h e P h a s e III st u d y 
G O 2 8 1 4 1, p n e u m o niti s e v e nt s w er e r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y i n p ati e nt s tr e at e d wit h 
c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b t h a n pl a c e b o pl u s  v e m ur af e ni b ( 1. 6 % v s. 0. 4 %, all 
gr a d e s).  T h er e  w er e n o r e p ort e d Gr a d e   3 e v e nt s i n eit h er st u d y ar m.  S eri o u s e v e nt s 
w er e r e p ort e d i n 2 p ati e nt s ( 0. 8 %) tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b.  
P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o bi m eti ni b  
Li v er L a b or at or y  A b n or m aliti e s a n d S e v er e H e p at ot o xi cit y  
Li v er l a b or at or y t e st a b n or m aliti e s, i n cl u di n g i n cr e a s e s i n A L T, A S T, a n d al k ali n e 
p h o s p h at a s e, h a v e b e e n r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s i n 
p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b.  
I n t h e P h a s e III St u d y G O 2 8 1 4 1, li v er l a b or at or y t e st a b n or m aliti e s r e p ort e d a s 
Gr a d e   3 a d v er s e e v e nt s o c c urr e d m or e fr e q u e ntl y i n p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b 
pl u s v e m ur af e ni b t h a n pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ( 2 0. 5 % v s. 1 5. 1 %, r e s p e cti v el y):  
G e n er all y , el e vati o n s i n li v er l a b or at or y t e st s w er e m a n a g e d eff e cti v el y wit h d o s e 
m o difi c ati o n g ui d eli n e s.  I n b ot h st u d y ar m s, t h e m aj orit y of Gr a d e   3 li v er l a b or at or y 
t e st a b n or m aliti e s r e s ol v e d. 
I n str u cti o n s a n d d o s e m o difi c ati o n f or li v er f u n cti o n t e st el e v a ti o n s ar e i n cl u d e d i n A 8 -
T a bl e 2 . 
I m p air e d F e m al e F ertilit y  
T h er e i s a p ot e nti al f or eff e ct s o n f ertilit y a n d e m br y o -f et al t o xi cit y b a s e d o n r e s ult s fr o m 
n o n cli ni c al st u di e s.  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
W hil e n o d e di c at e d f ertilit y st u di e s h a v e b e e n c o n d u ct e d wit h c o bi m eti ni b i n a ni m al s, 
d e g e n er ati v e c h a n g e s o b s er v e d i n r e pr o d u cti v e ti s s u e s i n cl u d e d i n cr e a s e d 
a p o pt o si s/ n e cr o si s of c or p or a l ut e a a n d s e mi n al v e si cl e, e pi di d y m al a n d v a gi n al 
e pit h eli al c ell s i n r at s, a n d e pi di d y m al e pit h eli al c ell s i n d o g s.  T h e s e c h a n g e s w er e 
r e v er si bl e u p o n di s c o nti n u ati o n of c o bi m eti ni b a d mi ni str ati o n. 
T er at o g e ni cit y a n d D e v el o p m e nt T o xi cit y  
T h er e ar e n o d at a r e g ar di n g t h e u s e of c o bi m eti ni b i n pr e g n a nt w o m e n.   I n a d e di c at e d 
n o n cli ni c al e m br y o -f et al t o xi cit y st u d y, c o bi m eti ni b pr o d u c e d f et al t o xi cit y (r e s or pti o n s 
a n d r e d u cti o n s i n f et al w ei g ht), a n d t er at o g e ni cit y ( m alf or m ati o n s of t h e gr e at v e s s el s 
a n d s k ull) at si mil ar s y st e mi c e x p o s ur e s i n r at t o t h o s e o b s er v e d i n p ati e nt s a d mi ni st er e d 
t h e 6 0 m g d o s e.   T h er ef or e, t er at o g e ni cit y a n d d e v el o p m e nt al t o xi cit y i s a p ot e nti al ri s k 
f or c o bi m eti ni b, a n d c o bi m eti ni b u s e i s n ot r e c o m m e n d e d d uri n g pr e g n a n c y. 
Ot h er Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o bi m eti ni b  
R a s h  
I n t h e P h a s e III st u d y G O 2 8 1 4 1, c o m bi n e d r a s h e v e nt s of all t y p e s a n d gr a d e s w er e 
r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y i n p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b t h a n 
pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ( 7 1. 7 % v s. 6 6. 7 %, r e s p e cti v el y), alt h o u g h Gr a d e   3 e v e nt s 
( a p pr o xi m at el y 1 6 % of p ati e nt s) a n d t y p e s of r a s h r e p ort e d w er e si mil ar b et w e e n st u d y 
ar m s.  S p e cifi c e v e nt s i n p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b i n cl u d e d 
r a s h ( 3 9 % all gr a d e s, 5. 9 % Gr a d e  3, 1. 6 % s eri o u s a d v er s e e v e nt s) a n d r a s h 
m a c ul o -p a p ul ar ( 1 4. 6 % all gr a d e s , 6. 3 % Gr a d e  3, 1. 2 % s eri o u s a d v er s e e v e nt s).  
G e n er all y, Gr a d e   3 r a s h e v e nt s w er e eff e cti v el y m a n a g e d wit h d o s e m o difi c ati o n 
g ui d eli n e s.  I n G O 2 8 1 4 1, a p pr o xi m at el y 9 0 % of Gr a d e   3 r a s h e v e nt s r e s ol v e d i n b ot h 
ar m s.  
G a str oi nt e sti n al T o xi cit y  
A r a n g e of  g a str oi nt e sti n al a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g n a u s e a, v o miti n g, a n d di arr h e a, 
h a v e b e e n r e p ort e d i n all c o bi m eti ni b st u di e s i n a d ult c a n c er p ati e nt s.  
I n t h e P h a s e III st u d y G O 2 8 1 4 1, di arr h e a w a s t h e m o st c o m m o n a d v er s e e v e nt 
r e p ort e d.  Di arr h e a e v e nt s of all  s e v erit y gr a d e s w er e r e p ort e d i n 5 9. 9 % of p ati e nt s a n d 
Gr a d e 3 or 4 e v e nt s w er e r e p ort e d i n 6. 5 % of p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s 
v e m ur af e ni b  v er s u s 3 0. 9 % a n d 0. 8 %, r e s p e cti v el y, i n t h e p ati e nt s tr e at e d wit h pl a c e b o  
pl u s v e m ur af e ni b.   N o Gr a d e 5 e v e nt s of di arr h e a h a v e b e e n r e p ort e d.   S eri o u s a d v er s e 
e v e nt s of di arr h e a w er e r e p ort e d i n 1. 2 % of p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s 
v e m ur af e ni b.  
N a u s e a a n d v o miti n g h a v e b e e n r e p ort e d i n a s s o ci ati o n wit h c o bi m eti ni b.   M o st n a u s e a 
a n d v o miti n g e v e nt s  w er e c o n si d er e d n o n -s eri o u s a n d l o w -s e v erit y gr a d e.  I n t h e 
P h a s e  III st u d y G O 2 8 1 4 1, n a u s e a a n d v o miti n g e v e nt s w er e r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y i n 

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
t h e a cti v e c o bi m eti ni b ar m t h a n t h e c o ntr ol ar m ( n a u s e a 3 9. 0 % v s. 2 3. 8 %; v o miti n g 
2 1. 3 % v s. 1 2. 1 %). H o w e v er, o f p ati e nt s tr e at e d wit h c o bi m eti ni b pl u s v e m ur af e ni b, f e w 
e x p eri e n c e d Gr a d e 3 e v e nt s ( n a u s e a 0. 8 %, v o miti n g 1. 2 %).  
I n t h e P h a s e I si n gl e-a g e nt st u d y ( M E K 4 5 9 2 g), all gr a d e s of n a u s e a a n d v o miti n g w er e 
b ot h r e p ort e d a s 3 3. 9 % wit h 0. 9 % r e p ort e d f or Gr a d e  3 n a u s e a a n d n o n e r e p ort e d f or 
v o miti n g.  
T h e c o m bi n ati o n of di arr h e a, n a u s e a, a n d v o miti n g h a s t h e p ot e nti al t o c o ntri b ut e t o 
cli ni c all y si g nifi c a nt v ol u m e d e pl eti o n/ d e h y dr ati o n fr o m t h e c o m bi n ati o n of fl ui d l o s s e s 
wit h d e cr e a s e d or al i nt a k e.   I n t h e m aj ority of c a s e s, di arr h e a h a s b e e n eff e cti v e l y 
m a n a g e d wit h a nti di arr h e al a g e nt s a n d s u p p orti v e c ar e.  R o uti n e a nti e m eti c pr o p h yl a xi s 
i s n ot r e c o m m e n d e d.  
H y p er s e n siti vit y  
T h er e h a v e b e e n f e w r e p ort s of h y p er s e n siti vit y a n d/ or a n a p h yl a xi s i n cli ni c al tri al s wi t h 
p ati e nt s w h o h a v e b e e n e x p o s e d t o c o bi m eti ni b m o n ot h er a p y or c o bi m eti ni b w h e n u s e d 
wit h ot h er a g e nt s.  T h e s e h a v e a p p e ar e d t o b e i s ol at e d r e p ort s, a n d i n s o m e c a s e s, 
o c c urr e d i n p ati e nt s wit h hi st ori e s of dr u g all er gi e s.  T h u s, t h e r el ati o n s hi p of c o bi m eti ni b 
t o t h e s e e v e nt s i s u n cl e ar. 
I n t h e P h a s e III St u d y G O 2 8 1 4 1, Gr a d e 3 h y p er s e n siti vit y e v e nt s w er e r e p ort e d i n 
3  p ati e nt s i n t h e c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b ar m c o m p ar e d wit h n o s u c h e v e nt s i n t h e 
pl a c e b o pl u s v e m ur af e ni b ar m.  All e v e nt s r e q uir e d h o s pit ali z ati o n a n d tr e at m e nt wit h 
st er oi d s.  
I n v e sti g at or s s h o ul d pr o m ptl y e v al u at e a n d tr e at p ati e nt s w h o ar e s u s p e ct e d of 
e x p eri e n ci n g a h y p er s e n siti vit y r e a cti o n.  
Pl e a s e r ef er t o t h e C o bi m eti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al 
s af et y i nf or m ati o n.  
 
d.  D o s e M o difi c ati o n s  
F or m a n a g e m e nt of s p e cifi c t o xi citi e s a n d d o s e m o difi c ati o n g ui d eli n e s, s e e A 8 -T a bl e 2  
b el o w.  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 8 -T a bl e 2:  
M a n a g e m e nt of S p e cifi c T o xi cit i e s a n d D o s e M o difi c ati o n 
G ui d eli n e s  
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
A) R a s h Gr a d e  3  
T h e a p p e ar a n c e of r a s h m u st b e c h ar a ct eri z e d a s a c n eif or m or 
n o n -a c n eif or m.  
N o c h a n g e i n v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b d o si n g will b e 
i m pl e m e nt e d f or Gr a d e  2 r a s h; p ati e nt s s h o ul d  r e c ei v e m a xi m al 
s u p p orti v e c ar e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
A c n eif or m r a s h  
H ol d c o bi m eti ni b d o si n g u ntil Gr a d e 
  2.  
V e m ur af e ni b d o si n g m a y c o nti n u e w h e n c o bi m eti ni b i s 
i nt err u pt e d. 
R e d u c e c o bi m eti ni b b y 1 d o s e l e v el.  If aft er r e st arti n g at r e d u c e d 
d o s e, t h e p ati e nt e x p eri e n c e s s ki n t o xi cit y Gr a d e   3, f urt h er 
r e d u c e c o bi m eti ni b b y a n ot h er d o s e l e v el.  P er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e c o bi m eti ni b if r e st arti n g aft er s e c o n d d o s e r e d u cti o n, 
t h e p ati e nt e x p eri e n c e s s ki n t o xi cit y Gr a d e  3.  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  c o bi m eti ni b if r a s h  3 p er si st s 
f or  2 8  d a y s d e s pit e a d e q u at e s u p p orti v e c ar e.  
N o n -a c n eif or m or m a c ul o -p a p ul ar r a s h  
D el a y v e m ur af e ni b d o si n g u ntil Gr a d e  2.  
C o bi m eti ni b d o si n g m a y c o nti n u e w h e n v e m ur af e ni b i s 
i nt err u pt e d. 
F or Gr a d e 3 r a s h, r e d u c e v e m ur af e ni b b y 1 d o s e l e v el.  If aft er 
r e st arti n g at r e d u c e d d o s e, t h e p ati e nt e x p eri e n c e s s ki n t o xi cit y 
Gr a d e  3, f urt h er r e d u c e v e m ur af e ni b b y 1 d o s e l e v el.  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e v e m ur af e ni b if r e st arti n g aft er s e c o n d 
d o s e r e d u cti o n, t h e p ati e nt e x p eri e n c e s r e c urr e nt s ki n t o xi cit y 
Gr a d e  3.  
F or Gr a d e 4 r a s h, r e d u c e v e m ur af e ni b b y 2 d o s e l e v el s.  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e v e m ur af e ni b if aft er r e st arti n g at 
r e d u c e d d o s e, t h e p ati e nt e x p eri e n c e s s ki n t o xi cit y Gr a d e  3.  
 

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
B) P h ot o s e n siti vit y Gr a d e  3  
a) Gr a d e  2 p h ot o s e n siti vit y s h o ul d b e m a n a g e d wit h 
s u p p orti v e c ar e a n d tr e at m e nt of b ot h v e m ur af e ni b a n d 
c o bi m eti ni b m a y b e c o nti n u e d.  
If Gr a d e 2 p h ot o s e n siti vit y d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e  1 aft er 
7 d a y s or if p h ot o s e n siti vit y w or s e n s t o Gr a d e  3 d e s pit e b e st 
s u p p orti v e c ar e, t h e n b ot h v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b 
tr e at m e nt m u st b e i nt err u pt e d u ntil t h e p h ot o s e n siti vit y 
r e s ol v e s t o a Gr a d e  1.  
b) If r e s ol uti o n t o Gr a d e  1 o c c ur s wit hi n 2 8 d a y s, tr e at m e nt 
m a y b e r e -i niti at e d wit h v e m ur af e ni b d o s e r e d u c e d b y 1 l e v el 
a n d wit h o ut c h a n g e i n c o bi m eti ni b d o s e.  
If t h e p h ot o s e n siti vit y d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e  1 b y 
2 8  d a y s, t h e n t h e t h er a p y wit h v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b 
s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  
c) If t h e p h ot o s e n siti vit y r e c ur s t o Gr a d e  3 wit h v e m ur af e ni b 
a n d c o bi m eti ni b, r e -i niti ati o n d e s pit e pr o p h yl a cti c m e a s ur e s 
a n d d o s e r e d u cti o n of v e m ur af e ni b, t h e n b ot h a g e nt s s h o ul d 
b e h el d u ntil t h e p h ot o s e n siti vit y r e s ol v e s t o Gr a d e   1 or l e s s.  
T h e d o s e of v e m ur af e ni b s h o ul d b e r e d u c e d b y a n ot h er d o s e 
l e v el. 
d) If p h ot o s e n siti vit y r e c ur s a s e c o n d ti m e t o Gr a d e  3 d e s pit e 
pr o p h yl a cti c m e a s ur e s a n d t h e af or e m e nti o n e d 2 d o s e 
r e d u cti o n s of v e m ur af e ni b, v e m ur af e ni b s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d.  T h e p ati e nt m a y c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt 
wit h c o bi m eti ni b/ pl a c e b o al o n e.  
C) N e w s ki n l e si o n, s u g g e sti v e 
of a n y c ut a n e o u s pri m ar y 
m ali g n a n c y.  
A n y c ut a n e o u s pri m ar y 
m ali g n a n c y i s c o n si d er e d a 
Gr a d e 3 e v e nt i n t hi s st u d y.  
a) I nt err u pt v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b f or 4 8  h o ur s b ef or e 
a n d aft er e x ci si o n al bi o p s y.  T hi s p eri o d of i nt err u pti o n m a y b e 
alt er e d b a s e d u p o n e x p eri e n c e i n t hi s st u d y.  
b) If l e si o n i s di a g n o s e d a s c u S C C, tr e at m e nt m a y b e 
r e-i n stit ut e d wit h v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b at pr e-e v e nt 
d o s e l e v el s aft er t h e l e si o n i s e x ci s e d.  If t h e l e si o n i s n ot 
e x ci s e d, v e m ur af e ni b tr e at m e nt m u st b e di s c o nti n u e d.  
c) If t h e l e si o n i s n ot a n S C C, t h e n tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b 
a n d c o bi m eti ni b m a y b e r e st art e d at t h e m o st r e c e nt d o s e 
l e v el. 
C a s e s of c ut a n e o u s s q u a m o u s c e ll c ar ci n o m a w er e t y pi c all y 
m a n a g e d wit h si m pl e e x ci si o n, a n d p ati e nt s g e n er all y 
c o nti n u e d o n tr e at m e nt wit h o ut d o s e m o difi c ati o n.  
 

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
D) Vi s u al s y m pt o m s 
 Gr a d e 2  
N CI C T C A E v 4. 0 E y e Di s or d er s –  Ot h er, s p e cif y:  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
1  
A s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or 
di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; i nt er v e nti o n n ot 
i n di c at e d 
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al or n o ni n v a si v e 
i nt er v e nti o n i n di c at e d; li miti n g a g e a p pr o pri at e 
i n str u m e nt al A D L 
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt b ut n ot 
i m m e di at el y si g ht t hr e at e ni n g; h o s pit ali z ati o n 
or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n 
i n di c at e d; di s a bli n g; li miti n g s elf-c ar e A D L  
4  
Si g ht -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; ur g e nt 
i nt er v e nti o n i n di c at e d; bli n d n e s s ( 2 0/ 2 0 0 or 
w or s e) i n t h e aff e ct e d e y e  
I nt err u pt c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e ni b.   
C o n s ult o p ht h al m ol o g y a n d u n d er g o c o m pl et e o p ht h al m ol o gi c 
e x a mi n ati o n, w hi c h i n cl u d e s vi s u al a c uit y t e sti n g, i ntr a o c ul ar pr e s s ur e 
m e a s ur e m e nt s b y t o n o m etr y, slit -l a m p o p ht h al m o s c o p y, i n dir e ct 
o p ht h al m o s c o p y, a n d s p e ctr al d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y  
If r eti n al v ei n o c cl u si o n ( R V O) i s di a g n o s e d, v e m ur af e ni b a n d 
c o bi m eti ni b d o si n g s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d a n d R V O 
tr e at e d p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
If n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt i s di a g n o s e d, c o bi m eti ni b d o si n g 
s h o ul d b e i nt err u pt e d u ntil s y m pt o m s i m pr o v e t o Gr a d e 1.  T h e n 
c o bi m eti ni b s h o ul d b e d o s e r e d u c e d b y 1 d o s e l e v el w h e n r e st arti n g.  
If vi s u al s y m pt o m s of Gr a d e  2 r e c ur d e s pit e 2 d o s e l e v el r e d u cti o n s 
of c o bi m eti ni b, c o bi m eti ni b s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d. T h e 
p ati e nt m a y c o nti n u e o n st u d y tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b al o n e i n t h e 
e v e nt t h at c o bi m eti ni b/ pl a c e b o i s di s c o nti n u e d.  
If u v eiti s/iriti s i s di a g n o s e d, Gr a d e  2 u v eiti s/iriti s c a n b e m a n a g e d 
wit h o p ht h al m ol o gi c i n p ut u si n g l o c a l n o n-i n v a si v e t h er a pi e s a n d/ or 
s h ort c o ur s e s of s y st e mi c t h er a p y.  D o s e r e d u cti o n of st u d y dr u g s i s 
N O T r e q uir e d if u v eiti s/iriti s i s Gr a d e  2.  F or Gr a d e  3 u v eiti s/iriti s, 
v e m ur af e ni b s h o ul d b e r e d u c e d b y 1 d o s e l e v el.  
If R V O, n e ur o s e n s or y r eti n al d eta c h m e nt or u v eiti s/iriti s ar e N O T 
i d e ntifi e d:  
 a n d vi s u al s y m pt o m s h a v e n ot r e s ol v e d t o Gr a d e  1 or l e s s ( wit h t h e 
c o nti n u e d u s e of l o c al / n o n -i n v a si v e s u p p orti v e c ar e) wit hi n 2 8 
d a y s, p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of b ot h st u d y dr u g s s h o ul d b e 
c o n si d er e d.  
 a n d  vi s u al s y m pt o m s h a v e r e s ol v e d t o Gr a d e 1 or l e s s ( wit h t h e 
c o nti n u e d u s e of l o c al / n o n -i n v a si v e s u p p orti v e c ar e) wit hi n 2 8 
d a y s, r e s u m e u s e of v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b at c urr e nt d o s e s.   
 If vi s u al s y m pt o m s of Gr a d e  2 ( d e s pit e t h e o pti m al u s e of l o c al / 
n o n -i n v a si v e s u p p orti v e c ar e) r e c ur, v e m ur af e ni b a n d/ or 
c o bi m eti ni b s h o ul d b e d o s e r e d u c e d b y 1  l e v el, d e p e n di n g o n w hi c h 
a g e nt i s i m pli c at e d.  If vi s u al s y m pt o m s of Gr a d e   2 r e c ur s d e s pit e 
2 d o s e l e v el r e d u cti o n s of b ot h v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b,  a n d 
m a xi m al s u p p orti v e c ar e, v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b s h o ul d b e 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
E) Di arr h e a Gr a d e > 3  
a) N o c h a n g e i n v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b d o si n g will b e 
i m pl e m e nt e d f or Gr a d e  2 di arr h e a; p ati e nt s s h o ul d r e c ei v e m a xi m al 
s u p p orti v e c ar e.  
b) If Gr a d e  3 di arr h e a o c c ur s d e s pit e a d e q u at e s u p p orti v e c ar e, t h e n 
b ot h dr u g s s h o ul d b e h el d u ntil t h e di arr h e a h a s i m pr o v e d t o Gr a d e 
 1.  
 
If t hi s o c c ur s wit hi n 2 8 d a y s, v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b 
m a y b e r e st art e d wit h c o bi m eti ni b r e d u c e d b y 1 d o s e l e v el, 
wit h c o nti n u e d s u p p orti v e c ar e or pr o p h yl a xi s.  
 
If b o w el m o v e m e nt c h ar a ct eri sti c s h a v e N O T i m pr o v e d t o 
Gr a d e  1 or b a s eli n e wit h m a xi m al s u p p orti v e c ar e b y 2 8 
d a y s, t h e n b ot h dr u g s s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  
d) If Gr a d e  3 di arr h e a r e c ur s d e s pit e s u p p orti v e c ar e a n d 
c o bi m eti ni b d o s e r e d u cti o n, v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b s h o ul d b e 
h el d u ntil t h e di arr h e a r e s ol v e s t o Gr a d e  1.  If t hi s o c c ur s wit hi n 
2 8  d a y s, t h e n t h er a p y m a y b e r e -i niti at e d wit h v e m ur af e ni b r e d u c e d b y 
1  d o s e l e v el.  T h e c o bi m eti ni b  d o s e will b e m ai nt ai n e d at t h e 
pr e vi o u sl y r e d u c e d d o s e.  
e) If t h e di arr h e a r e c ur s at Gr a d e  3  d e s pit e s u p p orti v e c ar e a n d d o s e 
r e d u cti o n s of 2 d o s e l e v el s i n b ot h dr u g s (i. e., v e m ur af e ni b t o 4 8 0 m g 
BI D a n d c o bi m eti ni b  t o 2 0 m g Q D), t h e n b ot h dr u g s s h o ul d  b e 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.  
 
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
F) R h a b d o m y ol y si s or 
C P K el e v ati o n s  
R h a b d o m y ol y si s or s y m pt o m ati c C P K el e v ati o n s:  I nt err u pt 
c o bi m eti ni b tr e at m e nt.  If s e v erit y i s i m pr o v e d b y at l e a st o n gr a d e 
wit hi n 4 w e e k s, r e st art c o bi m eti ni b at a  d o s e r e d u c e d b y 2 0  m g, if 
cli ni c all y i n di c at e d.  V e m ur af e ni b d o si n g c a n b e c o nti n u e d w h e n 
c o bi m eti ni b tr e at m e nt i s m o difi e d, if cli ni c all y i n di c at e d.  
If r h a b d o m y ol y si s or s y m pt o m ati c C P K el e v ati o n d o n ot i m pr o v e wit hi n 
4  w e e k s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o b i m eti ni b tr e at m e nt. 
A s y m pt o m ati c C P K el e v ati o n s:   
Gr a d e   3:  c o bi m eti ni b d o si n g d o e s n ot n e e d t o m o difi e d or 
i nt err u pt e d t o m a n a g e a s y m pt o m ati c Gr a d e  3 C P K el e v ati o n s.   
Gr a d e 4:  I nt err u pt c o bi m eti ni b tr e at m e nt.  If i m pr o v e d t o Gr a d e   3 
wit hi n 4  w e e k s, r e st art c o bi m eti ni b at a d o s e r e d u c e d b y 2 0  m g, if 
cli ni c all y i n di c at e d.  V e m ur af e ni b d o si n g c a n b e c o nti n u e d w h e n 
c o bi m eti ni b tr e at m e nt i s m o difi e d, if cli ni c all y i n di c at e d.  If C P K 
el e v ati o n s d o n ot i m pr o v e t o Gr a d e   3 wit hi n 4  w e e k s f oll o wi n g d o s e 
int err u pti o n, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b tr e at m e nt.  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 6 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
G) L F T el e v ati o n s  
a) If Gr a d e  2, c o nti n u e c urr e nt d o s e of v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b.  
b) If Gr a d e 3, h ol d v e m ur af e ni b.  C o nti n u e c urr e nt d o s e of 
c o bi m eti ni b. U p o n r e s ol uti o n of L F T t o Gr a d e  1, r e s u m e v e m ur af e ni b 
at 1 l o w er d o s e l e v el ( e. g., 9 6 0 m g t o 7 2 0  m g, or 7 2 0 m g t o 4 8 0 m g).  
c) If Gr a d e 4, s e e S e cti o n J  b el o w. 
d) N o d o s e m o difi c ati o n i s r e q uir e d f or i s ol at e d G G T el e v ati o n i n t h e 
a b s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt el e v ati o n a b o v e b a s eli n e gr a d e i n 
A S T, A L T, A L P, bilir u bi n or h e p ati c.  
H) Q T c F i nt er v al 
pr ol o n g ati o n o n E C G 
Gr a d e  3  
 
a) R ul e o ut ot h er ri s k f a ct or s f or arr h yt h mi a ( e. g., m y o c ar di al 
i s c h e mi a); c h e c k f or el e ctr ol yt e di st ur b a n c e s ( p arti c ul arl y p ot a s si u m 
a n d m a g n e si u m l e v el s) i n a ll c a s e s. 
b) E v al u at e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t o d et er mi n e if t h er e i s 
c o -a d mi ni str ati o n of dr u g s t h at pr ol o n g s Q T c i nt er v al i n all c a s e s 
( e. g., 5 -H T 3  r e c e pt or a nt a g o ni st a nti-e m eti c s).  
c) I nt err u pt d o si n g of v e m ur af e ni b E C G m o nit ori n g s h o ul d b e 
p erf or m e d  u ntil Q T c i nt er v al d e cr e a s e s b el o w 5 0 0 m s . El e ctr ol yt e s 
a b n or m aliti e s s h o ul d b e c orr e ct e d i n all c a s e s.  C o nti n u e d o si n g wit h 
c o bi m eti ni b at t h e c urr e nt d o s e if ot h er wi s e t ol er at e d.  
d) Pl a n t o s e e k a c ar di ol o gi st c o n s ult ati o n or a d vi c e.  
e) If Q T c i nt er v al  d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 2 8 d a y s aft er i nt err u pti o n of 
v e m ur af e ni b d o si n g, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e v e m ur af e ni b; c o nti n u e 
d o si n g wit h c o bi m eti ni b at t h e c urr e nt d o s e.  
f) If Q T c i m pr o v e s wit hi n 2 8 d a y s, r e st art d o si n g of v e m ur af e ni b at 
1  r e d u c e d d o s e l e v el.  
g) R e p e at 1 2 -l e a d E C G m o nit ori n g at 2 w e e k s a n d 4 w e e k s of 
r e st arti n g v e m ur af e ni b at t h e l o w er d o s e.  A d diti o n al E C G m o nit ori n g 
will b e p erf or m e d at D a y 1 5 of e a c h s u b s e q u e nt C y cl e
 f or 3 c y cl e s, 
a n d e v er y 3 m o nt h s t h er e aft er.  
h) If s e c o n d i n cr e a s e i n Q T c  i nt er v al t o  5 0 0  m s  o c c ur s at t h e l o w er 
d o s e of v e m ur af e ni b, f oll o w g ui d eli n e s a b o v e, a n d r e d u c e d o s e of 
v e m ur af e ni b b y a n a d diti o n al d o s e l e v el.  
i) P er m a n e ntl y di s c o nti n u e v e m ur af e ni b if aft er c orr e cti o n of 
a s s o ci at e d ri s k f a ct or s a n d d o s e r e d u cti o n s, t h e Q T c i n cr e a s e m e et s 
v al u e s of b ot h  5 0 0 m s a n d  6 0 m s c h a n g e fr o m pr e -tr e at m e nt 
v al u e s.  
I) R e d u cti o n i n L V E F 
N CI C T C A E v 4. 0 E F d e cr e a s e d:  
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
1  
- 
2  
R e sti n g E F 5 0 % 4 0 %;  
1 0 % 1 9 % dr o p fr o m b a s eli n e  
3  
R e sti n g E F 3 9 % 2 0 %;  
  2 0 % dr o p fr o m b a s eli n e 
4  
R e sti n g E F  2 0 %  
a) A s y m pt o m ati c d e cr e a s e i n L V E F  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A d v er s e E v e nt  
A cti o n  
S e e A 8 -T a bl e  3  
All p ati e nt s w h o r e q uir e d o s e r e d u cti o n of c o bi m eti ni b  s h o ul d h a v e 
L V E F m e a s ur e m e nt s at 2 w e e k s, 4  w e e k s, t h e n e v er y 6  w e e k s f or 
1 2  w e e k s, a n d t h e n p er pr ot o c ol.  
b) S y m pt o m ati c d e cr e a s e i n L V E F or s y m pt o m ati c h e art f ail ur e  
C ar di ol o g y c o n s ult ati o n i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
H ol d c o bi m eti ni b .  V e m ur af e ni b m a y b e c o nti n u e d. 
Str o n g c o n si d er ati o n s h o ul d b e gi v e n t o p er m a n e ntl y di s c o nti n ui n g 
c o bi m eti ni b  if it i s attri b ut e d t o h a v e c a u s e d t h e c ar di a c s y m pt o m s. 
If c ar di a c s y m pt o m s r e s ol v e c o m pl et el y wit hi n 2 8 d a y s, a n d L V E F 
r et ur n s t o L L N, r e d u c e c o bi m eti ni b  b y 1  d o s e l e v el.  T h e p ati e nt 
s h o ul d h a v e L V E F m e a s ur e m e nt s at 2 w e e k s, 4  w e e k s, t h e n e v er y 6 
w e e k s f or 1 2 w e e k s, a n d t h e n p er pr ot o c ol.  
If c ar di a c s y mpt o m s r e s ol v e wit hi n 2 8 d a y s, b ut L V E F i s b el o w L L N, 
s e e  A 8 -T a bl e  3 . 
If c o bi m eti ni b  i s p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d, p ati e nt m a y c o nti n u e o n 
v e m ur af e ni b.  
J) Ot h er Gr a d e 4, 
n o n h e m at ol o gi c 
a d v er s e e v e nt s r el at e d 
t o st u d y dr u g ( e x c e pt f or 
G G T or C P K el e v ati o n)  
 
a) I nt err u pt d o si n g of v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b. 
b) If a d v er s e e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e  1 wit hi n 2 8 d a y s, t h e n r e st art 
d o si n g of v e m ur af e ni b a n d c o bi m eti ni b.  V e m ur af e ni b s h o ul d b e 
d e cr e a s e d b y 2  d o s e l e v el s a n d c o bi m eti ni b b y 1  d o s e l e v el.  
c) If t h e a d v er s e e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e  1 b y 2 8  d a y s, 
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt.  
d) If t h e Gr a d e 4 a d v er s e e v e nt r e c ur s ( a s e c o n d  ti m e), t h e n b ot h 
a g e nt s s h o ul d b e di s c o nti n u e d.  
K) H e m orr h a g e  
Gr a d e 3 e v e nt s:  I nt err u pt c o bi m eti ni b tr e at m e nt.   T h er e ar e n o d at a 
o n t h e eff e cti v e n e s s of c o bi m eti ni b d o s e m o difi c ati o n f or h e m orr h a g e 
e v e nt s.  Cli ni c al j u d g m e nt s h o ul d b e a p pli e d w h e n c o n si d eri n g 
r e st arti n g c o bi m eti ni b tr e at m e nt.  V e m ur af e ni b d o si n g c a n b e 
c o nti n u e d w h e n c o bi m eti ni b tr e at m e nt i s i nt e rr u pt e d, if cli ni c all y 
i n di c at e d. 
Gr a d e 4 e v e nt s or c er e br al h e m orr h a g e ( all gr a d e s):  I nt err u pt 
c o bi m eti ni b tr e at m e nt.  P er m a n e ntl y di s c o nti n u e c o bi m eti ni b f or 
h e m orr h a g e e v e nt s attri b ut e d t o c o bi m eti ni b.   
A D L   a cti viti e s of d ail y li vi n g; A L K   a n a pl a s ti c l y m p h o m a ki n a s e; A L P  al k ali n e p h o s p h at a s e; 
BI D   t wi c e d ail y; C P K  cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e; c u S C C   c ut a n e o u s s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a; 
E F   ej e cti o n fr a cti o n; G G T    gl ut a m yltr a n sf er a s e; L F T   li v er f u n cti o n t e st; L L N  l o w er li mit of 
n or m al; L V E F   l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n; N CI C T C A E  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n 
T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; Q D   o n c e d ail y; Q T c   c orr e ct e d Q T i nt er v al; 
R V O
  r eti n al v ei n o c cl u si o n; S C C  s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a.  
  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 8 -T a bl e  3  R e c o m m e n d e d D o s e M o difi c ati o n s f or C o bi m eti ni b i n P ati e nt s 
wit h L eft V e ntri c ul ar Ej e cti o n Fr a cti o n D e cr e a s e fr o m B a s eli n e   
L eft V e ntri c ul ar Ej e cti o n Fr a cti o n ( L V E F) D e cr e a s e fr o m B a s eli n e  
L V E F v al u e  
R e c o m m e n d e
d a cti o n  wit h 
c o bi m eti ni b  
L V E F v al u e 
f oll o wi n g tr e at m e nt 
br e a k  
R e c o m m e n d e d 
c o bi m eti ni b d ail y d o s e  a  
A s y m pt o m ati c P ati e nt  
 5 0 %  
( or 4 0 % −4 9 % 
a n d   1 0 % a b s ol ut e 
d e cr e a s e fr o m B L)  
C o nti n u e at 
c urr e nt d o s e  
N/ A  
6 0 m g  
 4 0 %  
( or 4 0 %−4 9 % 
a n d   1 0 % a b s ol ut e 
d e cr e a s e fr o m B L)  
I nt err u pt 
tr e at m e nt f or 
2  w e e k s  
 1 0 % a b s ol ut e 
d e cr e a s e fr o m B L  
Fir st o c c urr e n c e:   4 0 m g  
S e c o n d o c c urr e n c e:  2 0 m g  
T hir d o c c urr e n c e:  
p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n  
 4 0 % ( or  1 0 % 
a b s ol ut e d e cr e a s e 
fr o m B L) 
P er m a n e nt di s c o nti n u ati o n  
S y m pt o m ati c P ati e nt  
N/ A  
I nt err u pt 
c o bi m eti ni b 
tr e at m e nt.b  
A s y m pt o m ati c 
a n d   1 0 % a b s ol ut e 
d e cr e a s e fr o m B L  
Fir st o c c urr e n c e:   4 0 m g  
S e c o n d o c c urr e n c e:   2 0 m g  
T hir d o c c urr e n c e:  
P er m a n e nt di s c o nti n u ati o n  
A s y m pt o m ati c 
a n d   4 0 % ( or  1 0 % 
a b s ol ut e d e cr e a s e 
fr o m B L) 
P er m a n e nt di s c o nti n u ati o n  
S y m pt o m ati c 
r e g ar dl e s s of L V E F 
P er m a n e nt di s c o nti n u ati o n  
B L   b a s eli n e; L V E F   l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n; N/ A  n ot a p pli c a bl e.  
a  F or all p ati e nt s r e st arti n g tr e at m e nt, r e -e v al u at e L V E F at 2, 4, 1 0, a n d 1 6 w e e k s a n d t h e n 
e v er y 1 2 w e e k s ( X c y cl e s  a s p er pr ot o c ol) or a s cli ni c all y i n di c at e d u ntil tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n.  
b  C o n s ult M e di c al M o nit or f or a p pr o v al t o wit h h ol d c o bi m eti ni b f or 4 w e e k s.   C ar di ol o g y 
c o n s ult ati o n i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
A 8 -4. 4   
C O N C O MI T A N T A N D E X C L U D E D T H E R A PI E S  
A 8 -4. 4. 1  
 
C o n c o mit a nt T h er a p y  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 4. 1 ) f or c o n c o mit a nt t h er a pi e s 
all o w e d.  
P ati e nt s w h o u s e or al c o ntr a c e pti v e s, h or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y, or m ai nt e n a n c e 
t h er a p y s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e a s o utli n e d i n t h e eli gi bilit y crit eri a.  Pl e a s e n ot e t h at 
p ot e nti al i nt er a cti o n s b et w e e n v e m ur af e ni b a n d h or m o n al c o ntr a c e pti v e s m a y d e cr e a s e 
t h e eff e cti v e n e s s of h orm o n al c o ntr a c e pti v e s.  
P ai n m e di c ati o n s m a y b e a d mi ni st er e d a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d pr a cti c e g ui d eli n e s 
w hil e t h e p ati e nt i s i n t h e st u d y.  
H e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d pr o p h yl a cti c all y b ef or e i niti al 
tr e at m e nt wit h st u d y dr u g s.  H e m at o p oi eti c gr o wt h f a ct or s m a y b e a d mi ni st er e d 
a c c or di n g t o l o c al g ui d eli n e s if i n di c at e d d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y.  
A 8 -4. 4. 2  
 
E x cl u d e d T h er a p y  
T h e f oll o wi n g r e stri cti o n s a p pl y d uri n g t h e e ntir e d ur ati o n of st u d y tr e at m e nt:  
 
N o ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y s h o ul d b e gi v e n t o p ati e nt s. 
 
N o c o n c o mit a nt c a n c er tr e at m e nt of a n y t y p e (i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, bi ol o gi c 
t h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, h er b al t h er a p y, r a di ati o n t h er a p y) 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d at a n y ti m e w hil e t h e p at i e nt i s t a ki n g st u d y tr e at m e nt.  If 
s u c h tr e at m e nt i s r e q uir e d, t h e n t h e p ati e nt m u st fir st b e wit h dr a w n fr o m t h e tri al.  
 
C o n c o mit a nt tr e at m e nt wit h dr u g s t h at ar e str o n g i n d u c er s or i n hi bit or s of t h e 
C Y P 3 A 4 e n z y m e s s h o ul d b e a v oi d e d if p o s si bl e.  If p o s si b l e, p ati e nt s w h o ar e 
t a ki n g s u c h a g e nt s s h o ul d b e s wit c h e d t o ot h er a g e nt s t h at d o n ot s h ar e C Y P 3 A 4 
i n hi biti o n/i n d u cti o n.   
 
V e m ur af e ni b m a y i n cr e a s e pl a s m a e x p o s ur e of dr u g s pri m aril y m et a b oli z e d b y 
C Y P 1 A 2.  D o s e a dj u st m e nt f or m e di c ati o n s m et a b oli z e d b y C Y P 1 A 2 s h o ul d b e 
c o n si d er e d.  
 
P alli ati v e r a di ot h er a p y or m aj or s ur g er y wit hi n 1 4 d a y s pri or t o fir st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt i s pr o hi bit e d. 
 
A 8 -4. 4. 3  
 
Pr o hi bit e d F o o d s a n d S u p pl e m e nt s  
U s e of t h e f oll o wi n g f o o d s i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y a n d f or at l e a st  7 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d b el o w: 
 
St. J o h n’ s w ort or h y p erf ori n ( p ot e nt C Y P 3 A 4 e n z y m e i n d u c er)  
 
Gr a p efr uit j ui c e ( p ot e nt C Y P 3 A 4 e n z y m e i n hi bit or)  
 

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P ati e nt s w h o r e q uir e t h e u s e of a n y of t h e s e a g e nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y 
tr e at m e nt a n d f oll o w e d f or s af et y o ut c o m e s f or 4 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of a n ot h er s u b s e q u e nt a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er c o m e s 
fir st.  T h e s e p ati e nt s will al s o c o nti n u e t o b e f oll o w e d f or s ur vi v al. 
A 8 -4. 5   
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
All p ati e nt s s h o ul d vi sit t h e st u d y c e nt er o n t h e d a y s s p e cifi e d i n A 8 -T a bl e 2  of t hi s 
a p p e n di x.  M ol e c ul a r pr ofili n g r e p ort s m u st b e s e e n a n d r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or 
pri or t o pr o c e e di n g wit h ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  T h e c o m pl et e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b i s c o nt ai n e d i n t h e 
st u d y fl o w c h art of t h i s a p p e n di x.  B a s eli n e m e di c al hi st or y, E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s ( E C O G P S), c o m pl et e bl o o d c o u nt s ( C B C), 
c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e ( C M P), cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e ( C P K), a n d 
el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) s h o ul d b e d o n e  2 1  d a y s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  If t h e 
C B C a n d C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e 1,  D a y 1, t h e y d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d o n D a y 1.  C o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
( M RI) s c a n s, L V E F b y e c h o c ar di o gr a m ( E C H O) or m ulti pl e-g at e d a c q ui siti o n ( M U G A) 
s c a n, o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n, a n d t u m or m ar k er s t o d o c u m e nt m e a s ur e m e nt of 
di s e a s e m u st b e p erf or m e d  4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.   
A 8 -4. 5. 1  
 
D e s cri pti o n s  of St u d y A s s e s s m e nt s  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n 4. 5. 1 ) f or d et ail s. 
A 8 -4. 5. 2  
 
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o a n y tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
 
R e vi e w of m ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort a n d c o nfir m ati o n of B R A F m ut ati o n ( s h o ul d 
o c c ur pri or t o o bt ai ni n g ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s).  F or p ati e nt s s cr e e n e d 
u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y 
( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt). 
 
M e di c al hi st or y  
 
D er m at ol o gi c e x a mi n ati o n f or s q u a m o u s c ar ci n o m a/ ot h er s u s pi ci o u s s ki n l e si o n s 
( a n al/ p el vi c ar e a s t o b e i n cl u d e d if p er st a n d ar d pr a cti c e) 
 
O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n i n cl u di n g vi s u al a c uit y t e sti n g, i ntr a o c ul ar pr e s s ur e 
m e a s ur e m e nt s b y t o n o m etr y, slit l a m p o p ht h al m o s c o p y, i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y 
a n d s p e ctr al d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( s p e ctr al d o m ai n o pti c al 
c o h er e n c e t o m o gr a p h y [ O C T], if n ot a v ail a bl e, m a y b e s u b stit ut e d wit h ti me d o m ai n 
O C T) t o e v al u at e e vi d e n c e of r eti n al p at h ol o g y t h at i s c o n si d er e d a ri s k f a ct or f or 
n e ur o s e n s or y r eti n al d et a c h m e nt, R V O, or n e o v a s c ul ar m a c ul ar d e g e n er ati o n  
–  
Ri s k f a ct or s f or R V O i n cl u d e el e v at e d s er u m c h ol e st er ol, h y p ertri gl y c eri d e mi a, 
h y p er gl y c e mi a, h y p ert e n si o n, a n d gl a u c o m a.  O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n 
s h o ul d b e p erf or m e d b y a q u alifi e d o p ht h al m ol o gi st.  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
H e a d a n d n e c k e x a mi n ati o n f or s q u a m o u s c ar ci n o m a s  
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s  
 
E C G, Q T c i nt er v al m e a s ur e m e nt  
 
L V E F a s s e s s m e nt wit h E C H O or M U G A  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
C P K  
 
S er u m pr e g n a n c y t e st ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s of C y cl e 1, D a y 1)  
 
O pti o n al ar c hi v al t u m or s a m pl e  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s  
 
P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T or M RI of br ai n ( all p ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s; ot h er wi s e, 
o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a t h e i nt er a cti v e w e b 
r e s p o n s e s y st e m (I W R S) pri or t o i niti ati o n of t h e n e w stu d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, 
r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d if t h e ti m efr a m e i s a s r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
 
A 8 -4. 5. 3  
 
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt  
P ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er o n c e e v er y 4 w e e k s (  7 2 h o ur s) d uri n g t h e fir st 
t hr e e c y cl e s of tr e at m e nt (i. e., o n D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3).  T h e i niti al r e e v al u ati o n 
will o c c ur aft er 8 w e e k s of tr e at m e nt ( C y cl e 3, D a y 1).  F or p ati e nt s w h o r e m ai n o n 
tr e at m e nt (i. e., r e s p o n di n g or st a bl e) a n d w h o ar e d oi n g w ell o n C y cl e 3, 
D a y  1,  s u b s e q u e nt vi sit s will b e e v er y 1 2 w e e k s wit h r e e v al u ati o n s at t h e s e i nt er v al s.  
A s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d at e a c h vi sit ar e a s f oll o w s:   
a.  D a y 1 of C y cl e 1  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
b.  D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3  
 
D er m at ol o gi c e x a m f or s q u a m o u s c ar ci n o m a/ ot h er s u s pi ci o u s s ki n l e si o n s 
( a n al/ p el vi c ar e a s t o b e i n cl u d e d if p er st a n d ar d pr a cti c e) 
 
E C G, Q T c i nt er v al m e a s ur e m e nt  
 
A E e v al u ati o n s  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n 
( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or pr ot o c ol -
d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n t h e 
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F).  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
C P K  
 
c.  D a y 1 of C y cl e 2 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
L V E F a s s e s s m e nt wit h E C H O or M U G A  
 
O p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n  
 
d.  D a y 1 of C y cl e 3  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
e.  D a y 1 of C y cl e s 3 a n d 5  
 
H e a d a n d n e c k e x a mi n ati o n f or d e v el o pi n g s q u a m o u s c ar ci n o m a s  
 
T u m or m ar k er s ( o n l y if cli ni c all y i n di c at e d) 
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt
  C T s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e)  
 
f. 
D a y 1 of C y cl e 7 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
D er m at ol o gi c e x a mi n ati o n f or s q u a m o u s c ar ci n o m a/ ot h er s u s p i ci o u s s ki n l e si o n s 
( a n al/ p el vi c ar e a s t o b e i n cl u d e d if p er st a n d ar d pr a cti c e) 
 
H e a d a n d n e c k e x a mi n ati o n f or d e v el o pi n g s q u a m o u s c ar c i n o m a s 
 
E C G, Q T c i nt er v al m e a s ur e m e nt  
 
A E e v al u ati o n s  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n 
( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or pr ot o c ol -
d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F. 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s ( o nl y s c a n s t h at w er e a b n or m al at 
b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d)  
 
P E T s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d et er mi n e 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e)  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
A 8 -4. 5. 4  
 
E n d of Tr e at m e nt  
At t h e e n d of tr e at m e nt, a s af et y f oll o w -u p v i sit will o c c ur wit hi n 3 0 d a y s fr o m 
di s c o nti n u ati o n of c o m bi n ati o n v e m ur af e ni b pl u s c o bi m eti ni b.  T h e f oll o wi n g 
a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d at t h e f oll o w -u p vi sit:  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
D er m at ol o gi c e x a m f or s q u a m o u s c ar ci n o m a/ ot h er s u s pi ci o u s s ki n  l e si o n s 
( a n al/ p el vi c ar e a s t o b e i n cl u d e d if p er st a n d ar d pr a cti c e) 
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, or pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
C P K  
 
L V E F a s s e s s m e nt wit h E C H O or M U G A  
 
O p ht h al m ol o gi c e v al u ati o n  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s ( o nl y s c a n s t h at w er e a b n or m al at 
b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d)  
–  
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D ), 
t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot 
o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  
 
If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t h e s af et y 
f oll o w-u p vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o 
i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e 
c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if 
p erf or m e d.  
A 8 -4. 5. 5  
 
Di s c o nti n u ati o n of C o bi m eti ni b  
S af et y f oll o w-u p wit hi n 3 0 d a y s of c o bi m eti ni b di s c o nti n u ati o n s h o ul d i n cl u d e t h e 
f oll o wi n g: 
 
L V E F a s s e s s m e nt wit h E C H O or M U G A  
 
O p ht h al m ol o gi c e v al u ati o n  
 
C P K, L V E F, a n d t h e o p ht h al m ol o gi c e v al u ati o n d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d w h e n 
v e m ur af e ni b i s s u b s e q u e ntl y di s c o nti n u e d.  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d 
C a n c er s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 7 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
  
A 8 -4. 6   
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  4. 6  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n 
d e s cri pti o n s.   
A 8 -4. 7  
 P R O T O C O L -D E F I N E D A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L 
I N T E R E S T 
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  5. 2. 3  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or pr ot o c ol-d efi n e d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d C a n c er s  ( c o nt.) 
 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli zu m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
C B C
  c o m pl et e bl o o d c o u nt; C M P   c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e; C T   c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y; E C G   el e ctr o c ar di o gr a m; 
E C O G  P S   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s; L V E F
  l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n; M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; 
P E T   p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y.  
a  T h e m e di c al hi st or y, E C O G P S, C B C, C M P, C P K, a n d E C G s h o ul d b e d o n e
  2 1  d a y s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  H o w e v er, if t h e C B C a n d 
C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e  1, D a y 1 t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d o n D a y 1.  S c a n s t o d o c u m e nt m e a s ur a bl e or e v al u a bl e 
di s e a s e (i. e., t u m or m e a s ur e m e nt) s h o ul d b e p erf or m e d   4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  E C H O/ M U G A f or L V E F a s s e s s m e nt s h o ul d b e 
p erf or m e d  4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  
b  Aft er tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d, p ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er wit hi n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y t r e at m e nt f or e n d-of -tr e at m e nt s af et y 
f oll o w-u p a s s e s s m e nt s.  All p ati e nt s will b e f oll o w e d u ntil tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s r e s ol v e or f or at l e a st 3 0 d a y s p o st -st u d y dr u g 
di s c o nti n u ati o n.  If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e s c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t hi s vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y 
t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d 
a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if p erf or m e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e 
r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.   
c  I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g a n y tri al-r el at e d s cr e eni n g a s s e s s m e nt s.  
d  C o nfir m ati o n of B R A F g e n e alt er ati o n ( s e e A p p e n di x  5 ) s h o ul d o c c ur pri or t o p erf or mi n g ot h er tri al-r el at e d a s s e s s m e nt s.  F or p ati e nt s s cr e e n e d 
u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
e  F ull d er m at ol o gi c e x a mi n ati o n f or s q u a m o u s c ar ci n o m a/ ot h er s u s pi ci o u s l e si o n s, i n cl u di n g, i f p er st a n d ar d pr a cti c e, a n e x a mi n ati o n of t h e a n al 
a n d p el vi c ar e a s.  L e si o n s s u s pi ci o u s f or s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a s h o ul d b e tr e at e d a p pr o pri at el y.  
f T o b e p erf or m e d b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n t o m o nit or f or d e v el o pi n g s q u a m o u s c a n c er s.  
g  E C G a n d el e ctr ol yt e s, i n cl u di n g p ot a s si u m, m a g n e si u m, a n d c al ci u m, s h o ul d b e m o nit or e d b ef or e tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b a n d aft er d o s e 
m o difi c ati o n.  M o nit ori n g of E C G s s h o ul d o c c ur o n D a y 1 of C y cl e s 1, 2, 3, 7, a n d e v er y 3 c y cl e s t h er e aft er, or m or e oft e n a s cli ni c all y i n di c at e d.  
P ati e nt s wit h b a s eli n e Q T c  4 5 0  m s ar e n ot eli gi bl e f or t hi s st u d y.   If d uri n g tr e at m e nt t h e Q T c e x c e e d s 5 0 0 m s ( C T C A E Gr a d e 3), 
v e m ur af e ni b tr e at m e nt s h o ul d b e t e m p or aril y i nt err u pt e d, el e ctr ol yt e a b n or m aliti e s s h o ul d b e c orr e ct e d, a n d c ar di a c ri s k f a ct or s f or Q T 
pr ol o n g ati o n ( e. g.,  c o n g e sti v e h e art f ail ur e, br a d y arr h yt h mi a s) s h o ul d b e c o ntr oll e d.  R e -i niti ati o n of tr e at m e nt s h o ul d o c c ur at a l o w er d o s e o n c e 
t h e Q T c d e cr e a s e s b el o w 5 0 0 m s. 
h  T o b e c o n d u ct e d/ c oll e ct e d  wit hi n 3 0  d a y s of c o bi m eti ni b di s c o nti n u ati o n.  C P K, L V E F, a n d t h e o p ht h al m ol o gi c e x a mi n ati o n d o n ot n e e d t o b e 
r e p e at e d w h e n v e m ur af e ni b i s s u b s e q u e ntl y di s c o nti n u e d.  
i O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u ct i o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or  
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) o c c urri n g fr o m t h e fir st tr e at m e nt u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  
j St u d y dr u g c o m pli a n c e will b e r e vi e w e d wit h t h e p ati e nt.  

A p p e n di x 8  
V e m ur af e ni b pl u s C o bi m eti ni b i n P ati e nt s wit h B R A F -M ut at e d C a n c er s  ( c o nt.) 
 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli zu m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
k  C M P will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of gl u c o s e, B U N, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, c al ci u m, C O 2 , al k ali n e p h o s p h at a s e, 
A S T ( S G O T), A L T ( S G P T), t ot al bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n.   
l F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n, a s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d 
  7  d a y s pri or t o 
fir st d o s e of tri al tr e at m e nt. 
m  If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t h e sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, t h e r e s ult s m a y b e r e p ort e d i n t h e e C R F. 
n  Ar c hi v al ti s s u e, if a v ail a bl e a n d wit h s p e cifi c c o n s e nt, will b e r e q u e st e d a n d c oll e ct e d f or f u t ur e c orr el ati v e r e s e ar c h st u di e s.  T h e s a m pl e c a n b e 
pr o vi d e d d uri n g or aft er s cr e e ni n g w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y.  
o  O nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
p  P erf or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e n e xt c y cl e, wit h r e s ult s a v ail a bl e f or r e vi e w b ef or e D a y 1 of t h e  n e xt c y cl e.  
q  O nl y s c a n s ( c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s) t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt 
wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n th e p a st 3  c y cl e s.   
r  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d if n e c e s s ar y t o d et er mi n e r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
s  R e q uir e d f or p ati e nt wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s.  Ot h er wi s e, r e p e at o nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
t O nl y if a b n or m al at b a s eli n e.  
u  If c o bi m eti ni b i s di s c o nti n u e d, tr e at m e nt wit h v e m ur af e ni b c a n c o nti n u e.  
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  9   
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d 
C a n c er s ( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or 
L o s s -of -F u n cti o n M ut ati o n of Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  
( Tr e at m e nt Ar m Cl o s e d t o E nr oll m e nt) 
Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h c a n c er s t h at h ar b or p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt m ut ati o n s i n 
t h e h e d g e h o g p at h w a y ( a cti v ati n g m ut ati o n of s m o ot h e n e d [ S M O] or l o s s-of -f u n cti o n 
m ut ati o n of pr ot ei n p at c h e d h o m ol o g -1 [ P T C H -1]) i s p art of t h e cli ni c al tri al o utli n e d i n 
t h e m ai n pr ot o c ol.  T hi s a p p e n di x c o nt ai n s d et ail s a n d st u d y r e q uir e m e nt s t h at ar e 
s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b , i n cl u di n g:  
A 9 -4  
M at eri al s a n d M et h o d s  
A 9 -4 .1  
P ati e nt s  
A 9 -4 .2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
A 9 -4 .3  
St u d y Tr e at m e nt  
A 9 -4 .4  
C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  
A 9 -4 .5  
St u d y A s s e s s m e nt s  
A 9 -4 .6  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
A 9 -4 .7  
Pr ot o c ol -D efi n e d A d v er s e E v e nt s of  S p e ci al I nt er e st (Vi s m o d e gi b ) 
A 9 -T a bl e 1  St u d y Fl o w c h art  
 
A 9 -4  
 
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
A 9 -4. 1   
P A TI E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y r e q uir e m e nt s c o nt ai n e d i n t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol.  Li st e d h er e ar e a d diti o n al  r e q uir e m e nt s s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b. 
A 9 -4. 1. 1  
 
A d diti o n al I n cl u si o n Crit eri a  
 
H e d g e h o g -a cti v ati n g m ut ati o n p o siti vit y a s d et er mi n e d b y n e xt g e n er ati o n 
s e q u e n ci n g ( N G S) a s s a y s p erf or m e d at a Cli ni c al L a b or at or y I m pr o v e m e nt 
A m e n d m e nt s ( C LI A) -c ertifi e d l a b or at or y will b e a c c e pt e d.  
–  
A s s a y s u si n g N G S of g e n e s wit h k n o w n or p ot e nti all y cli ni c all y r el e v a nt 
alt er ati o n s or a n al y si s b y r e al ti m e -p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n ( R T -P C R) m u st 
i d e ntif y cli ni c all y a cti v ati n g m ut ati o n s (t h o s e wit h m aj or c o di n g di sr u pti o n s 
r e s ulti n g i n a n a mi n o a ci d c h a n g e t h at i s li k el y t o b e d etri m e nt al t o pr ot ei n 
f u n cti o n, i n cl u di n g pr e m at ur e st o p c o d o n s or fr a m e s hift m ut ati o n s e arl y i n t h e 
c o di n g r e gi o n).  
–  
F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
–  
F or i nf or m ati o n r e g ar di n g s p e cifi c t e sti n g m et h o d ol o gi e s a n d all o w a bl e 
i d e ntifi e d m ut ati o n s, s e e A p p e n di x  5 . 

A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
All n o n -h e m at ol o gi c al a d v er s e e v e nt s r el at e d t o a n y pri or c h e m ot h er a p y, s ur g er y, or 
r a di ot h er a p y m u st h a v e r e s ol v e d t o N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y 
Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( N CI C T C A E) Gr a d e  2 pri or t o st arti n g t h er a p y.  
 
A d e q u at e h e p ati c f u n cti o n a s s e s s e d b y:  
–  
T ot al s er u m bilir u bi n  2. 0, u nl e s s r e s ulti n g fr o m h e m ol y si s, Gil b ert’ s s y n dr o m e, 
or li v er i nfiltr ati o n wit h l e u k e mi a  
–  
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ( A S T)/ al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T)  2. 5   t h e 
u p p er li mit of n or m al ( U L N)  
–  
A d e q u at e r e n al f u n cti o n a s s e s s e d b y: 
–  
S er u m cr e ati ni n e  1. 5   U L N  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a c o ntr a c e pti v e m et h o d wit h a f ail ur e r at e of   1 % 
p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p e ri o d a n d f or at l e a st 2 4 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y dr u g  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e a l, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of   1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi b it 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d  i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o dic 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e a c o n d o m, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w: 
Wit h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n 
m u st r e m ai n a b st i n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 
3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o.  M e n m u st 
r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P erio di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
A 9 -4. 1. 2  
 
A d diti o n al E x cl u si o n Crit eri a  
 
B a s al c ell c ar ci n o m a of t h e s ki n, m e d ull o bl a st o m a, s m all -c ell l u n g c a n c er, or 
h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b or a n y ot h er h e d g e h o g p at h w a y i n hi bit or  

A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
I n a bilit y t o s w all o w pill s 
 
R efr a ct or y n a u s e a a n d v o miti n g, m al a b s or pti o n, e xt er n al bili ar y s h u nt, or si g nifi c a nt 
b o w el r e s e cti o n t h at w o ul d pr e cl u d e a b s or pti o n of vi s m o d e gi b  
 
A 9 -4. 2   
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e m et h o d s of tr e at m e nt e nr oll m e nt 
a n d st u d y dr u g pr o c ur e m e nt ( S e cti o n  4. 2 ).    
A 9 -4. 3   
S T U D Y T R E A T M E N T  
All p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b, gi v e n at a d ail y d o s e of 1 5 0  m g or all y  
( P O).  Tr e at m e nt c y cl e s ar e of 2 8 d a y s d ur ati o n.  A s c h e m ati c of t h e st u d y d e si g n i s 
pr e s e nt e d i n A 9 -Fi g ur e 1  b el o w.   
All p ati e nt s will r e c ei v e:  
 
Vi s m o d e gi b 1 5 0 m g P O d ail y  
 
N o r o uti n e pr e m e di c ati o n s or c o n c o mit a nt m e di c ati o n s ar e r e q uir e d.  
 
A 9 -Fi g ur e 1:  
St u d y S c h e m a: Vi s m o d e gi b  
 
C   c y cl e.  
 

A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 9 -4. 3. 1  
 
Vi s m o d e gi b ( Eri v e d g e)  
Vi s m o d e gi b i s a n i n hi bit or of t h e h e d g e h o g si g n ali n g p at h w a y.  
a.  F or m ul ati o n  
T h e f or m ul at e d dr u g pr o d u ct vi s m o d e gi b i s pr o vi d e d i n 1 5 0 -m g c a p s ul e s a n d h a s a pi n k 
o p a q u e b o d y a n d a gr e y o p a q u e c a p.  
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
Vi s m o d e gi b c a p s ul e s s h o ul d b e t a k e n at a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e e a c h m or ni n g.  
E a c h vi s m o d e gi b d o s e s h o ul d b e t a k e n wit h u p t o 2 0 0 m L ( a p pr o xi m at el y 1 c u p or 8 o z) 
of w at er, a n d m a y b e t a k e n wit h or wit h o ut f o o d.  T h e e ntir e d o s e m u st b e t a k e n at o n e 
ti m e.  Vi s m o d e gi b c a p s ul e s m u st b e t a k e n w h ol e; t h e y m u st n ot b e cr u s h e d, br o k e n, or 
di s s ol v e d.  If a p ati e nt i n a d v ert e ntl y d o e s n ot t a k e t h e vi s m o d e gi b d o s e i n t h e m or ni n g, 
h e/ s h e m a y t a k e t h at d a y’ s vi s m o d e gi b d o s e a n y ti m e u p t o n o o n t h at s a m e d a y.  
H o w e v er, if a p ati e nt mi s s e s t a ki n g hi s/ h er s c h e d ul e d vi s m o d e gi b d o s e a n d i s u n a bl e t o 
t a k e t h e mi s s e d vi s m o d e gi b d o s e o n t h e s a m e d a y, t h e mi s s e d d o s e will n ot b e “ m a d e 
u p.”  If v o miti n g o c c ur s aft er t a ki n g vi s m o d e gi b, t h e p ati e nt s h o ul d b e i n str u ct e d n ot  t o 
r et a k e t h e d o s e.  P ati e nt s s h o ul d t a k e t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e of m e di c ati o n o n t h e 
f oll o wi n g d a y.  If v o miti n g p er si st s, t h e p ati e nt s h o ul d c o nt a ct t h e st u d y d o ct or. 
c.  D o s a g e M o difi c ati o n  
Tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b m a y b e i nt err u pt e d f or u p t o 4 w e e k s  f or e v al u ati o n of a n 
i nt ol er a bl e t o xi cit y fi n di n g or u p t o 8 w e e k s f or a pl a n n e d s ur gi c al pr o c e d ur e.  I n a d diti o n, 
tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b m a y b e i nt err u pt e d if a p ati e nt b e c o m e s t e m p or aril y u n a bl e t o 
s w all o w c a p s ul e s.  A n y ot h er pr o p o s e d r e a s o n s f or i n t err u pti o n of tr e at m e nt s h o ul d b e 
di s c u s s e d i n a d v a n c e wit h t h e S ar a h C a n n o n R e s e ar c h I n stit ut e ( S C RI) D e v el o p m e nt 
I n n o v ati o n s M e di c al M o nit or.   
I nt ol er a bl e t o xi citi e s ar e d efi n e d a s n e w ( n ot pr e s e nt at b a s eli n e) Gr a d e 3 or 4  a d v er s e 
e v e nt s c o n si d er e d r el at e d t o vi s m o d e gi b t h at ar e li k el y t o b e lif e -t hr e at e ni n g or 
irr e v er si bl e, a n d w h e n i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, t h e ri s k o ut w ei g h s t h e b e n efit of 
c o nti n u e d tr e at m e nt wit h vi s m o d e gi b.  T h e f oll o wi n g ar e n ot c o n si d er e d i nt ol er a bl e:  
 
Gr a d e 3 or 4 e v e nt s, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, ar e m or e li k el y r el at e d t o 
o n g oi n g or r e c e nt pr o c e d ur e s or c o n c o mit a nt m e di c ati o n s ot h er t h a n vi s m o d e gi b.  
 
H e m at ol o gi c or m et a b oli c/ c h e mi str y l a b or at or y a b n or m aliti e s f o u n d o n r o uti n e 
t e sti n g a n d ar e n ot c o n si d er e d clini c all y si g nifi c a nt.  
 
M u s c ul o s k el et al a b n or m aliti e s, s ki n ul c er ati o n, fr a ct ur e, d e bri d e m e nt or w o u n d c ar e, 
a n d d e nt al or p eri o d o nt al di s e a s e r el at e d t o u n d erl yi n g m e di c al c o n diti o n s 
( e. g., b a s al c ell c ar ci n o m a)  
 
N a u s e a, v o miti n g, or di arr h e a a d e q u at el y c o ntr oll e d aft er o pti mi z ati o n of m e di c al 
m a n a g e m e nt  

A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Gr a d e 3 i nf e cti o n t h at i s tr a n si e nt a n d tr e at a bl e or m a n a g e a bl e  
 
Gr a d e 3 st erilit y  
 
P ati e nt s wit h a n a s y m pt o m ati c or t ol er a bl e s e v er e a d v er s e e v e nt m a y c o nti n u e t o 
r e c ei v e st u d y dr u g, pr o vi d e d t h at t h e a d v er s e e v e nt i s m a n a g e a bl e a n d t h e p ati e nt a n d 
t h e i n v e sti g at or a gr e e t h at c o nti n u e d st u d y p arti ci p ati o n i s a c c e pt a bl e. 
If a tr e at m e nt i nt err u pti o n o c c ur s, a n d it i s d et er mi n e d t h at vi s m o d e gi b will b e r e st art e d, 
t h e ori gi n al d o s e will b e m ai nt ai n e d.  T h er e ar e n o pl a n n e d d o s e r e d u cti o n s of 
vi s m o d e gi b.  
If a p ati e nt e x p eri e n c e s t w o tr e at m e nt i nt err u pti o n s, t h e M e di c al M o nit or s m u st b e 
c o n s ult e d b ef or e t h e p ati e nt c a n r e s u m e tr e at m e nt.  
Gi v e n t h e k e y r ol e of t h e h e d g e h o g p at h w a y i n e m br y o g e n e si s a n d n o n cli ni c al d at a, 
vi s m o d e gi b i s c o n si d er e d t er at o g e ni c; t h er ef or e, w o m e n w h o ar e pr e g n a nt or n ur si n g 
ar e e x cl u d e d fr o m t hi s st u d y.  W C B P m u st b e c o u n s el e d o n c o ntr a c e pti o n a n d m u st b e 
o n eff e cti v e c o ntr a c e pti o n d uri n g vi s m o d e gi b tr e at m e nt a n d f or at l e a st 2 4 m o nt h s aft er 
t he fi n al d o s e of vi s m o d e gi b.  M e n m u st u s e eff e cti v e c o ntr a c e pti o n d uri n g s e x u al 
i nt er c o ur s e wit h f e m al e p art n er s w hil e b ei n g tr e at e d wit h vi s m o d e gi b a n d f or at l e a st 
3  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of vi s m o d e gi b.  
F oll o w -U p of Pr e g n a n ci e s  
Pr e g n a n c y i s i d e nti fi e d a s a n y of t h e f oll o wi n g: 
 
Pr e g n a n c y of a p ati e nt a cti v el y t a ki n g vi s m o d e gi b or wit hi n 2 4 m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of vi s m o d e gi b  
 
Pr e g n a n c y of a f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt w h o i s c urr e ntl y t a ki n g vi s m o d e gi b 
or wit hi n 3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of vi s m o d e gi b  
 
Cli ni c al tri al i n v e sti g at or s m u st r e p ort pr e g n a n ci e s i m m e di at el y ( wit hi n 2 4 h o ur s) a n d will 
b e c o nt a ct e d t o o bt ai n pr e g n a n c y b a c k gr o u n d, pr e g n a n c y o ut c o m e, pr e g n a n c y f oll o w -
u p, a n d i nf a nt o ut c o m e i nf or m ati o n.  F e m al e p ati e nt s a n d m al e p ati e n t s wit h pr e g n a nt 
f e m al e p art n er s will b e c o nt a ct e d t o o bt ai n pr e g n a n c y i nf or m ati o n t o t h e e xt e nt p er mitt e d 
b y l o c al r e g ul ati o n s/l a w s.  A Pr e g n a n c y F oll o w -u p F or m will b e s e nt e v er y tri m e st er or 
u ntil t h e pr e g n a n c y o ut c o m e i s k n o w n.  
I nf a nt s b or n t o f e m al e pati e nt s or f e m al e p art n er s of m al e p ati e nt s e x p o s e d t o 
vi s m o d e gi b m u st b e f oll o w e d f or 1 y e ar aft er birt h.  A Pr e g n a n c y O ut c o m e F or m f or t h e 
p ati e nt/f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt will b e s e nt ( w h e n a p pr o pri at e) wit hi n 1 5 d a y s 
aft er e x p e ct e d birt h, e v er y  q u art er u ntil t h e i nf a nt i s 1 y e ar ol d.  

A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Di arr h e a  
Di arr h e a s h o ul d b e tr e at e d wit h st a n d ar d m e di c ati o n s ( e. g., l o p er a mi d e) t o a v oi d d o s e 
i nt err u pti o n, if p o s si bl e.    
If Gr a d e 3 or 4 di arr h e a d e v el o p s, tr e at m e nt s h o ul d b e i nt err u pt e d, a n d m a xi m al 
a nti -di arr h e al m a n a g e m e nt s h o ul d b e i n stit ut e d.  W h e n di arr h e a i m pr o v e s t o  Gr a d e 1, 
vi s m o d e gi b s h o ul d b e r e -i ntr o d u c e d at t h e f ull d o s e l e v el, wit h pr o p h yl a cti c l o p er a mi d e 
m a n a g e m e nt.    
N a u s e a/ V o miti n g  
N a u s e a/ v o miti n g s h o ul d b e m a n a g e d wit h st a n d ar d a nti e m eti c t h er a p y.    
d.  Vi s m o d e gi b W ar ni n g s a n d Pr e c a uti o n s  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s (i n ci d e n c e of  1 0 %) ar e m u s cl e s p a s m s, al o p e ci a, 
d y s g e u si a, w ei g ht l o s s, f ati g u e, n a u s e a, d y s p e p si a, di arr h e a, d e cr e a s e d a p p etit e, 
c o n sti p ati o n, art hr al gi a s, v o miti n g, a n d a g e u si a.   
E m br y o -f et al d e at h a n d s e v er e birt h d ef e ct s c a n b e c a u s e d b y vi s m o d e gi b.  
Pr e m at ur e f u si o n of t h e e pi p h y s e s  ( E P F) a n d pr e c o ci o u s p u b ert y h a v e b e e n r e p ort e d i n 
p ati e nt s e x p o s e d t o vi s m o d e gi b.  I n s o m e c a s e s of E P F, f u si o n pr o gr e s s e d aft er dr u g 
di s c o nti n u ati o n.  
A m e n orr h e a h a s b e e n o b s er v e d i n cli ni c al tri al s i n f e m al e s of r e pr o d u ct i v e p ot e nti al.  
R e v er si bilit y of a m e n orr h e a i s u n k n o w n.  
All p ati e nt s s h o ul d b e a d vi s e d n ot t o d o n at e bl o o d or bl o o d pr o d u ct s w hil e r e c ei vi n g 
vi s m o d e gi b a n d f or at l e a st 2 4 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e.  
F e m al e p ati e nt s s h o ul d n ot br e a stf e e d w hil e r e c ei vi n g vi s m o d e gi b a n d f or 2 4 m o nt h s 
aft er t h e l a st d o s e of vi s m o d e gi b.  
M al e p ati e nt s s h o ul d b e a d vi s e d n ot t o d o n at e s e m e n w hil e r e c ei vi n g vi s m o d e gi b a n d f or 
at l e a st 3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e.  
A 9 -4. 4   
C O N C O MI T A N T A N D E X C L U D E D T H E R A PI E S  
A 9 -4. 4. 1  
 
C o n c o mit a nt T h er a p y  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 4. 1 ) f or c o n c o mit a nt t h er a pi e s 
all o w e d.  
A 9 -4. 4. 2  
 
E x cl u d e d T h er a p y  
T h e f oll o wi n g r e stri cti o n s a p pl y d uri n g t h e e ntir e d ur ati o n of st u d y tr e at m e nt:  
 
N o ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y s h o ul d b e gi v e n  t o p ati e nt s. 

A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
N o c o n c o mit a nt c a n c er tr e at m e nt of a n y t y p e (i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, bi ol o gi c 
t h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, h er b al t h er a p y, r a di ati o n t h er a p y) 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d at a n y ti m e w hil e t h e p ati e nt i s t a ki n g st u d y tr e at m e nt.  If 
s u c h tr e at m e nt i s r e q uir e d, t h e n t h e p ati e nt m u st fir st b e wit h dr a w n fr o m t h e tri al.  
 
A 9 -4. 5   
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
All p ati e nt s s h o ul d vi sit t h e st u d y c e nt er o n t h e d a y s s p e cifi e d i n A 9 -T a bl e 1  of t hi s 
a p p e n di x.  M ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort s m u st b e s e e n a n d r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or 
pri or t o pr o c e e di n g wit h ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  T h e c o m pl et e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g vi s m o d e gi b i s c o nt ai n e d i n t h e st u d y fl o w c h art of t hi s 
a p p e n di x.  B a s eli n e m e di c al hi st or y, E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e 
St at u s ( E C O G P S), c o m pl et e bl o o d c o u nt s ( C B C s), c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e 
( C M P), a n d s er u m pr e g n a n c y t e st (f or W C B P) s h o ul d b e d o n e  2 1 d a y s pri or t o 
i niti ati o n of tr e at m e nt.  If t h e C B C a n d C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2  h o ur s of C y cl e 1, 
D a y  1, t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d o n D a y 1.  C o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) or 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n s a n d t u m or  m ar k er s t o d o c u m e nt 
m e a s ur e m e nt of di s e a s e m u st b e p erf or m e d  4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.   
A 9 -4. 5. 1  
 
D e s cri pti o n s  of St u d y A s s e s s m e nt s  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e d et ail s of t hi s s e cti o n.  
A 9 -4. 5. 2  
 
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o a n y ot h er tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
 
R e vi e w of m ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort a n d c o nfir m ati o n of cli ni c all y r el e v a nt h e d g e h o g 
p at h w a y m ut ati o n s ( a cti v ati n g m ut ati o n s of S M O or l o s s -of -f u n cti o n m ut ati o n s of 
P T C H -1) s h o ul d o c c ur pri or t o o bt ai ni n g ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  F or 
p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
 
M e di c al hi st or y  
 
E C O G p e rf or m a n c e st at u s 
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
S er u m pr e g n a n c y t e st ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s of C y cl e  1, D a y 1)  
 
O pti o n al ar c hi v al t u m or s a m pl e  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ o r p el vi s 
 
P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T or M RI of br ai n ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d or p ati e nt h a s a hi st or y of tr e at e d br ai n 
m et a st a s e s)  
 

A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 8 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a t h e i nt er a cti v e w e b 
r e s p on s e s y st e m (I W R S) pri or t o i niti ati o n of t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, 
r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d if t h e ti m efr a m e i s a s r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
A 9 -4. 5. 3  
 
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt  
P ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er o n c e e v er y 4 w e e k s (  7 2 h o ur s) d uri n g t h e fir st t hr e e 
c y cl e s of tr e at m e nt (i. e., o n D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3).  T h e i niti al r e e v al u ati o n will 
o c c ur aft er 8 w e e k s of tr e at m e nt ( C y cl e 3, D a y 1).  F or p ati e nt s w h o r e m ai n o n tr e at m e nt 
(i. e., r e s p o n di n g or st a bl e) a n d w h o ar e d oi n g w ell o n C y cl e 3, D a y 1, s u b s e q u e nt vi sit s 
will b e e v er y 1 2 w e e k s wit h r e e v al u ati o n s at t h e s e i nt er v al s.  A s s e s s m e nt s t o b e 
p erf or m e d at e a c h vi sit ar e a s f oll o w s:   
a.  D a y 1 of C y cl e 1  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
b.  D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3  
 
A d v er s e e v e nt ( A E) e v al u ati o n s  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s s eri o u s A E s ( S A E s), A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
m o difi c ati o n ( e . g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n 
t h e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F). 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st   a n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st .  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m u st n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  Pr e g n a n c y t e st s m u st b e d o n e 
o n D a y 1 pri or t o st arti n g e v er y c y cl e.  
 
c.  D a y 1 of C y cl e 3  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
d.  D a y 1 of C y cl e s 3 a n d 5  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st   a n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m u st n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  Pr e g n a n c y t e st s m u st b e d o n e 
o n D a y 1 pri or t o st arti n g e v er y c y cl e.  

A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt   C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s (r e p e at o nl y s c a n s 
t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e) 
 
e.  C y cl e 4  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st :  a n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m u st n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  Pr e g n a n c y t e st s m u st b e d o n e 
o n D a y  1 pri or t o st arti n g e v er y c y cl e.  
 
f. 
D a y 1 of C y cl e 7 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
A E e v al u ati o n s  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n 
( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or pr ot o c ol-
d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F. 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st   a n y  p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m u st n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  Pr e g n a n c y t e st s m u st b e d o n e 
o n D a y 1 pri or t o st arti n g e v er y c y cl e.  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s ( o nl y s c a n s t h at w er e a b n or m al at 
b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d)  
 
P E T s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d et er mi n e 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e)  
 
A 9 -4. 5. 4  
 
E n d of Tr e at m e nt  
At t h e e n d of tr e at m e nt, a s af et y f oll o w -u p vi sit will o c c ur wit hi n 4 5 d a y s fr o m 
di s c o nti n u ati o n of vi s m o d e gi b.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d at t h e 
f oll o w-u p vi sit:  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, or pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e c ti o n 5. 2. 3 ) 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  

A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s 
( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of F u n cti o n M ut ati o n of 
Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nt i al a n d pl at el et s 
 
C M P  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s ( o nl y s c a n s t h at w er e a b n or m al at 
b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d)  
–  
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D), 
t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot 
o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  
 
If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k es t h e s af et y 
f oll o w-u p vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o 
i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e 
c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T  d at a, if 
p erf or m e d.  
A 9 -4. 5. 5  
 
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e f oll o w -u p a s s e s s m e nt s.   
A 9 -4. 6   
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  4. 6  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n 
d e s cri pti o n s.   
A 9 -4. 7   
P R O T O C O L -D E F I N E D A D V E R S E E V E N T S O F  
 
 
 
 
S P E CI A L I N T E R E S T ( V I S M O D E GI B) 
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  5. 2. 3  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or pr ot o c ol-d efi n e d 
a d v er s e e v e nt s of  s p e ci al i nt er e st.

A p p e n di x 9  
Vi s m o d e gi b i n P ati e nt s wit h H e d g e h o g P at h w a y -M ut at e d C a n c er s ( A cti v ati n g M ut ati o n of S m o ot h e n e d or L o s s of 
F u n cti o n M ut ati o n of Pr ot ei n P at c h e d H o m ol o g -1)  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
d  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt r e g ar dl e s s of r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n will b e f oll o w e d f or s ur vi v al e v er y 3 m o nt h s u ntil d e at h, l o st t o 
foll o w -u p, wit h dr a w al of c o n s e nt , or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er c o m e s fir st.  P ati e nt s m a y b e c o nt a ct e d d uri n g o ut p ati e nt vi sit s 
or b y t el e p h o n e if u n a bl e t o c o m e t o t h e st u d y c e nt er. 
e  I nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d pri or t o p erf or mi n g a n y tri al-r el at e d s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s.  
f C o nfir m ati o n of h e d g e h o g p at h w a y m ut ati o n ( a cti v ati n g m ut ati o n of S M O or l o s s -of -f u n cti o n m ut ati o n of P T C H-1; s e e A p p e n di x  5 )  s h o ul d o c c ur 
pri or t o p erf or mi n g ot h er tri al -r el at e d a s s e s s m e nt s.  F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e-b a s e d t e sti n g r e s ult c o nfir mi n g 
st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
g  O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ) o c c urri n g fr o m t h e fir st tr e at m e nt u ntil 4 5 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  
h  St u d y dr u g c o m pli a n c e will b e r e vi e w e d wit h t h e p ati e nt.  
i C M P will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of gl u c o s e, B U N, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, c al ci u m, C O
2 , al k ali n e p h o s p h at a s e, A S T ( S G O T), 
A L T ( S G P T), t ot al bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n .   
j All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g, wit hi n 7 d a y s 
b ef or e t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.  Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s m a y b e p erf or m e d at s u b s e q u e nt vi sit s, a s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s.  N ot e:  Pr e g n a n c y t e st s m u st b e d o n e D a y 1 pri or t o st arti n g e v er y c y cl e.  A n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u s t b e c o nfir m e d b y 
a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s 
w h o h a v e a p o siti v e pr e g n a n c y t e st m u st n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  
k  If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t h e sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, t h e r e s ult s m a y b e r e p ort e d i n t h e e C R F. 
l Ar c hi v al ti s s u e, if a v ail a bl e a n d wit h s p e cifi c c o n s e nt, will b e r e q u e st e d a n d c oll e ct e d f or f ut ur e c orr el ati v e r e s e ar c h st u d i e s.  T h e s a m pl e c a n b e 
pr o vi d e d d uri n g or aft er s cr e e ni n g w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y.  
m  O nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
n  P er f or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e n e xt c y cl e, wit h r e s ult s a v ail a bl e f or r e vi e w b ef or e D a y 1 of t h e n e xt c y cl e. 
o  O nl y s c a n s ( c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s) t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt 
wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  
p  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d if n e c e s s ar y t o d et er mi n e r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
q  R e q uir e d f or p ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n  m et a st a s e s.  Ot h er wi s e, r e p e at o nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
r O nl y if a b n or m al at b a s eli n e.  

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1 0   
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  
Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at h ar b or a n a pl a sti c l y m p h o m a ki n a s e ( A L K) 
alt er ati o n s i s p art of t h e cli ni c al tri al o utli n e d i n t h e m ai n pr ot o c ol.  T hi s a p p e n di x 
c o nt ai n s d et ail s a n d st u d y r e q uir e m e nt s t h at ar e s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h al e cti n i b, 
i n cl u di n g: 
A 1 0 -4  
M at eri al s a n d M et h o d s  
A 1 0 -4 .1  
P ati e nt s  
A 1 0 -4 .2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
A 1 0 -4 .3  
St u d y Tr e at m e nt  
A 1 0 -4 .4  
C o n c o mit a nt a n d Pr o hi bit e d T h er a pi e s  
A 1 0 -4 .5  
St u d y A s s e s s m e nt s  
A 1 0 -4 .6  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
A 1 0 -4 .7  
Pr ot o c ol -D efi n e d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
A 1 0 -T a bl e 3  St u d y Fl o w c h art  
 
A 1 0 -4   
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
A 1 0 -4. 1  
P A TI E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y r e q uir e m e nt s c o nt ai n e d i n t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol.  Li st e d h er e ar e a d diti o n al r e q uir e m e nt s s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h al e cti ni b.  
A 1 0 -4. 1. 1  A d diti o n al I n cl u si o n Crit eri a  
 
P ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at h ar b or A L K g e n e r e arr a n g e m e nt s a s d et er mi n e d b y 
n e xt g e n er ati o n s e q u e n ci n g ( N G S) or fl u or e s c e n c e i n sit u h y bri di z ati o n ( FI S H) u si n g 
t h e V y si s A L K Br e a k A p art FI S H Pr o b e Kit will b e a c c e pt e d. 
 
P ut ati v e a cti v ati n g n o n -s y n o n y m o u s m ut ati o n s i n a n d ar o u n d t h e A L K ki n a s e 
d o m ai n ( a mi n o a ci d 1 0 6 2 -1 3 1 1 ) a s d et er mi n e d b y N G S 
 
P ati e nt s wit h A L K c o p y n u m b er g ai n a s d et er mi n e d b y N G S  
 
M el a n o m a p ati e nt s wit h hi g h A L K e x pr e s si o n b y I H C or pr e s e n c e of A L K -alt er n ati v e 
tr a n s cri pti o n i niti atio n ( A L K A TI ) tr a n s cri pt ( e x o n 1-1 9, i ntr o n 1 9, e x o n 2 0 -2 9).  
 
F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt)  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e a c o ntr a c e pti v e m et h o d wit h a f ail ur e r at e of   1 % 
p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st  9 0  d a y s  aft er t h e l a st d o s e of 
st u d y dr u g  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of   1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s. 
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
w it h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e a c o n d o m, a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w:  
Wit h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt  f e m al e p art n er s, m e n 
m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 
3 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o.  M e n m u st 
r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri od.  
T h e r eli a bilit y  of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
 
F or i nf or m ati o n r e g ar di n g s p e cifi c t e sti n g m et h o d ol o gi e s a n d all o w a bl e i d e ntifi e d 
m ut ati o n s, s e e A p p e n di x  5 . 
A 1 0 -4. 1. 2  A d diti o n al E x cl u si o n Crit eri a  
 
A L K -p o siti v e N S C L C, n e ur o bl a st o m a, a n d c hil d h o o d t u m or s  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h al e cti ni b or a n y ot h er A L K i n hi bit or  
 
P ati e nt s wit h s y m pt o m ati c br a d y c a r di a 
 
A d mi ni str ati o n of str o n g/ p ot e nt C Y P 3 A 4 i n hi bit or s or i n d u c er s wit hi n 1 4 d a y s pri or t o 
t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt a n d w hil e o n tr e at m e nt wit h al e cti ni b 
 
I n a bilit y t o s w all o w pill s 
 
R efr a ct or y n a u s e a a n d v o miti n g, m al a b s or pti o n, e xt er n al bili ar y s h u nt, or si g nifi c a nt 
b o w el r e s e cti o n t h at w o ul d pr e cl u d e a b s or pti o n of al e cti ni b  
 
A 1 0 -4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e m et h o d s of tr e at m e nt e nr oll m e nt 
a n d st u d y dr u g pr o c ur e m e nt ( S e cti o n 4. 2 ). 

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 1 0 -4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  
All p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt wit h al e cti ni b gi v e n t wi c e d ail y at a d o s e of 6 0 0 m g 
or all y ( P O) i n c y cl e s of 2 8  d a y s ( 4 w e e k s) d ur ati o n.  A s c h e m a of t h e st u d y  d e si g n i s 
pr e s e nt e d i n A 1 0 -Fi g ur e 1 . 
All p ati e nt s will r e c ei v e:  
 
Al e cti ni b 6 0 0 m g P O t wi c e d ail y ( BI D; wit h  f o o d) 
 
N o r o uti n e pr e m e di c ati o n s ar e r e q uir e d.  
 
A 1 0 -Fi g ur e 1:  St u d y S c h e m a:  Al e cti ni b  
 
C
  c y cl e.  
 
A 1 0 -4. 3. 1  Al e cti ni b ( Al e c e n s a ) 
Al e cti ni b i s a t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or t h at t ar g et s A L K a n d R E T.  I n n o n cli ni c al st u di e s, 
al e cti ni b i n hi bit e d 2 3 1 A L K p h o s p h or yl ati o n a n d A L K -m e di at e d a cti v ati o n of t h e 
d o w n str e a m si g n ali n g pr ot ei n s S T A T 3 a n d A K T, 2 3 2 a n d d e cr e a s e d t u m or c ell vi a bilit y 
i n m ulti pl e c ell li n e s h ar b ori n g A L K f u si o n s, a m plifi c ati o n s, or a cti v ati n g m ut ati o n s. 

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a.  F or m ul ati o n  
Al e cti ni b c o m e s i n a h ar d c a p s ul e d o s a g e f or m c o nt ai ni n g t h e f oll o wi n g a cti v e i n gr e di e nt:  
[ C h e mi c al n a m e] 9-Et h yl -6, 6 -di m et h yl -8 -[ 4-( m or p h oli n-4 -yl) pi p eri di n -1 -yl] -1 1 -o x o -
6, 1 1 -di h y dr o -5 H -b e n z o[ b] c ar b a z ol e -3 -c ar b o nitril e h y dr o c hl ori d e  
 
E a c h c a p s ul e c o nt ai n s 1 5 0 m g of al e cti n i b ( a s fr e e b a s e) al o n g wit h l a ct o s e 
m o n o h y dr at e, c ar m ell o s e c al ci u m, h y dr o x y pr o p yl c ell ul o s e, s o di u m l a ur yl s ulf at e ( S L S) 
a n d m a g n e si u m st e ar at e a s e x ci pi e nt s.  
T h e f or m ul ati o n c o nt ai n s S L S a s a n e x ci pi e nt.  T hi s e x ci pi e nt i s k n o w n t o b e a s s o ci at e d 
p ot e nti all y wit h g a str oi nt e sti n al a d v er s e e v e nt s s u c h a s n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, a n d 
a b d o mi n al p ai n.  
A d diti o n al i nf or m ati o n c a n b e f o u n d i n t h e Al e c e n s a  U. S. P a c k a g e I n s ert a n d t h e 
Al e cti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
Al e cti ni b 6 0 0 m g (f o ur 1 5 0 m g c a p s ul e s) s h o ul d b e a d mi ni st er e d P O  BI D wit h f o o d i n t h e 
m or ni n g a n d e v e ni n g.  If a d o s e i s mi s s e d, p ati e nt s s h o ul d t a k e t h e n e xt d o s e at t h e 
s c h e d ul e d ti m e.  P ati e nt s s h o ul d n ot t a k e t w o d o s e s at t h e s a m e ti m e t o m a k e u p f or a 
mi s s e d d o s e.  
St or a g e  
Al e cti ni b c a p s ul e s s h o ul d b e st or e d i n a c c or d a n c e wit h t h e st or a g e i n str u cti o n s o n t h e 
l a b el. 
c.  D o s a g e M o difi c ati o n  
M a n a g e m e nt of s y m pt o m ati c a d v er s e e v e nt s m a y r e q uir e t e m p or ar y i nt err u pti o n, d o s e 
r e d u cti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n of al e cti ni b.  O n c e a d o s e l e v el r e d u cti o n h a s 
o c c urr e d, t h e d o s e l e v el m a y n ot b e r e -e s c al at e d.  S e e A 1 0 -T a bl e 1  f or t h e al e cti ni b 
d o s e r e d u cti o n s c h e d ul e.  G e n er al d o s e m o difi c ati o n a d vi c e f or al e cti ni b i s pr o vi d e d i n 
A 1 0 -T a bl e 2 . 
A 1 0 -T a bl e 1:  
Al e cti ni b D o s e R e d u cti o n S c h e d ul e  
D o s e r e d u cti o n s c h e d ul e  
D o s e l e v el  
St arti n g D o s e  
6 0 0 m g BI D  
Fir st d o s e r e d u cti o n  
4 5 0 m g BI D  
S e c o n d d o s e r e d u cti o n  
3 0 0 m g BI D  
BI D   t wi c e d ail y. 
 
If f urt h er d o s e r e d u cti o n i s i n di c at e d aft er t w o d o s e -r e d u cti o n s, t h e p ati e nt m u st 
di s c o nti n u e al e cti ni b.  A d mi ni str ati o n of a d o s e b el o w 3 0 0 m g BI D i s n ot all o w e d.   

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
1 9 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
If al e cti ni b h a s b e e n wit h h el d f or  2 1 d a y s b e c a u s e of t o xi cit y, t h e p ati e nt s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d fr o m al e cti ni b.  Al e cti ni b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er 
t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  T h e 
i n v e sti g at or a n d t h e S p o n s or will d et er mi n e t h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt 
i nt err u pti o n. 
A 1 0 -T a bl e 2:  
Al e cti ni b D o s e M o difi c ati o n s f or S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  
Crit eri a  
 D o s e M o difi c ati o n  
A L T or A S T el e v ati o n of gr e at er t h a n 5 ti m e s 
u p p er li mit of n or m al ( U L N) wit h  t ot al bilir u bi n 
l e s s t h a n or e q u al t o 2 ti m e s U L N  
T e m p or aril y wit h h ol d u ntil r e c o v er y t o b a s eli n e 
or t o l e s s t h a n or e q u al t o 3 ti m e s U L N, t h e n 
r e s u m e at r e d u c e d d o s e a s p er A 1 0 -T a bl e 1 .  
A L T or A S T el e v ati o n gr e at er t h a n 3 ti m e s 
U L N wit h  t ot al bilir u bi n el e v ati o n gr e at er t h a n 
2 ti m e s U L N i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or 
h e m ol y si s  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b.  
T ot al bilir u bi n el e v ati o n of gr e at er t h a n 3 
ti m e s U L N  
T e m p or aril y wit h h o l d u ntil r e c o v er y t o b a s eli n e 
or t o l e s s t h a n or e q u al t o 1. 5 ti m e s U L N, t h e n 
r e s u m e at r e d u c e d d o s e a s p er A 1 0 -T a bl e 1 .  
A n y gr a d e tr e at m e nt -r el at e d i nt er stiti al l u n g 
di s e a s e (I L D)/ p n e u m o niti s  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b.  
Gr a d e 3 r e n al i m p air m e nt  
T e m p or aril y wit h h ol d u ntil s er u m cr e ati ni n e 
r e c o v er s t o l e s s t h a n or e q u al t o 1. 5 ti m e s 
U L N, t h e n r e s u m e at r e d u c e d d o s e a s p er 
A 1 0 -T a bl e 1 . 
Gr a d e 4 r e n al i m p air m e nt  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b.  
S y m pt o m ati c br a d y c ar di a  
Wit h h ol d al e cti ni b u ntil r e c o v er y t o 
a s y m pt o m ati c br a d y c ar di a or t o a h e art r at e of 
6 0 b p m or a b o v e.  
If c o ntri b uti n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s 
i d e ntifi e d a n d di s c o nti n u e d, or it s d o s e i s 
a dj u st e d, r e s u m e al e cti ni b at pr e vi o u s d o s e 
u p o n r e c o v er y t o a s y m pt o m ati c br a d y c ar di a or 
t o a h e art r at e of 6 0 b p m or a b o v e.  
If n o c o ntri b uti n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s 
i d e ntifi e d, or if c o ntri b uti n g c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s ar e n ot di s c o nti n u e d or d o s e 
m o difi e d, r e s u m e al e cti ni b at r e d u c e d d o s e 
( s e e A 1 0 -T a bl e 1 ) u p o n r e c o v er y t o 
a s y m pt o m ati c br a d y c ar di a or t o a h e art r at e of 
6 0 b p m or a b o v e.  

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Crit eri a  
 D o s e M o difi c ati o n  
Br a d y c ar di a a  (lif e-t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s, 
ur g e nt i nt er v e nti o n i n d i c at e d)  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b if n o 
c o ntri b uti n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s 
i d e ntifi e d.  
If c o ntri b uti n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s 
i d e ntifi e d a n d di s c o nti n u e d, or it s d o s e i s 
a dj u st e d, r e s u m e al e cti ni b at r e d u c e d d o s e 
( s e e A 1 0 -T a bl e 1 ) u p o n r e c o v er y t o 
a s y m pt o m ati c br a d y c ar di a or t o a h e art r at e of 
6 0 b p m or a b o v e, wit h fr e q u e nt m o nit ori n g a s 
cli ni c all y i n di c at e d. P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
al e cti ni b i n c a s e of r e c urr e n c e.  
C P K el e v ati o n gr e at er t h a n 5 ti m e s U L N  
T e m p or aril y wit h h ol d u nt il r e c o v er y t o b a s eli n e 
or t o l e s s t h a n or e q u al t o 2. 5 ti m e s U L N, t h e n 
r e s u m e at s a m e d o s e.  
C P K el e v ati o n gr e at er t h a n 1 0 ti m e s U L N or 
s e c o n d o c c urr e n c e of C P K el e v ati o n of 
gr e at er t h a n 5 ti m e s U L N  
T e m p or aril y wit h h ol d u ntil r e c o v er y t o b a s eli n e 
or t o l e s s t h a n or e q u al t o 2. 5 ti m e s U L N, t h e n 
r e s u m e at r e d u c e d d o s e a s p er d o s e r e d u cti o n 
s c h e d ul e  (A 1 0 -T a bl e 1 ) 
H e m ol yti c A n e mi a  
Wit h h ol d al e cti ni b if h e m ol yti c a n e mi a i s 
s u s p e ct e d.   U p o n r e s ol uti o n, r e s u m e at 
r e d u c e d d o s e or p er m a n e ntl y di s c o nti n u e. 
a  H e art r at e l e s s t h a n 6 0 b e at s p er mi n ut e ( b p m)  
 
d.  Al e cti ni b W ar ni n g s a n d Pr e c a uti o n s  
H e p at ot o xi cit y  
El e v ati o n s of A S T gr e at er t h a n 5 ti m e s t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N) o c c urr e d i n 4. 6 % 
of p ati e nt s, a n d el e v ati o n s of A L T gr e at er t h a n 5 ti m e s t h e U L N o c c urr e d i n 5. 3 % of 
4 0 5  p ati e nt s t h at r e c ei v e d a d o s e of 6 0 0 m g BI D.  El e v ati o n s of bilir u bi n gr e at er t h a n 
3  ti m e s t h e U L N o c c urr e d i n 3.7 % of p ati e nt s.  T h e m aj orit y ( 6 9 % of t h e p ati e nt s wit h 
h e p ati c tr a n s a mi n a s e el e v ati o n s a n d 6 8 % of t h e p ati e nt s wit h bilir u bi n el e v ati o n s) of 
t h e s e e v e nt s o c c urr e d d uri n g t h e fir st 3 m o nt h s of tr e at m e nt.  Si x p ati e nt s di s c o nti n u e d 
al e cti ni b f or Gr a d e 3 4 A S T a n d/ or A L T el e v ati o n s, a n d 4 p ati e nt s di s c o nti n u e d al e cti ni b 
f or Gr a d e 3 bilir u bi n el e v ati o n s.  T w o p ati e nt s wit h Gr a d e 34 A S T/ A L T el e v ati o n s h a d 
d o c u m e nt e d dr u g i n d u c e d li v er i nj ur y b y li v er bi o p s y.  C o n c urr e nt el e v ati o n s i n A L T or 
A S T gr e at er t h a n or  e q u al t o 3 ti m e s t h e U L N a n d t ot al bilir u bi n gr e at er t h a n or e q u al t o 
2 ti m e s t h e U L N, wit h n or m al al k ali n e p h o s p h at a s e, o c c urr e d i n l e s s t h a n 1 % of p ati e nt s 
tr e at e d wit h al e cti ni b a cr o s s cli ni c al tri al s.  T hr e e p ati e nt s wit h Gr a d e s 3– 4 A S T/ A L T 
el e v ati o n s  h a d dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y ( d o c u m e nt e d b y li v er bi o p s y i n t w o c a s e s). 

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
M o nit or li v er f u n cti o n t e st s i n cl u di n g A L T, A S T , a n d t ot al bilir u bi n a c c or di n g t o t h e 
s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s a n d t h e n o n c e a m o nt h a s cli ni c all y i n di c at e d, wit h m or e 
fr e q u e nt t e sti ng i n p ati e nt s w h o d e v el o p tr a n s a mi n a s e a n d bilir u bi n el e v ati o n s.  
B a s e d o n t h e s e v erit y of t h e a d v er s e dr u g r e a cti o n, wit h h ol d al e cti ni b a n d r e s u m e at a 
r e d u c e d d o s e, or p er m a n e ntl y di s c o nti n u e (r ef er t o A 1 0 -T a bl e 2 ). 
R e n al I m p air m e nt  
R e n al i m p air m e nt o c c urr e d i n 8 % of p ati e nt s e x p o s e d t o al e cti ni b i n cli ni c al tri al s.  T h e 
i n ci d e n c e of Gr a d e  3 r e n al i m p air m e nt w a s 1. 7 %, of w hi c h 0. 5 % w er e f at al e v e nt s.  
D o s e m o difi c ati o n s f or r e n al i m p air m e nt w er e r e q uir e d i n 3. 2 % of p ati e nt s.  M e di a n ti m e 
t o Gr a d e  3 r e n al i m p air m e nt w a s 3. 7 m o nt h s (r a n g e 0. 5 t o 1 4. 7 m o nt h s).  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti n i b f or Gr a d e 4 r e n al t o xi cit y.  Wit h h ol d al e cti ni b f or 
Gr a d e  3 r e n al t o xi cit y u ntil r e c o v er y t o l e s s t h a n or e q u al t o 1. 5 ti m e s U L N, t h e n r e s u m e 
at r e d u c e d d o s e (r ef er t o A 1 0 -T a bl e 2 ). 
I nt er stiti al l u n g Di s e a s e (I L D)/ P n e u m o niti s 
I L D/ p ne u m o niti s o c c urr e d i n t hr e e ( 0. 7 %) p ati e nt s e x p o s e d t o al e cti ni b i n cli ni c al tri al s 
a n d s e v er e I L D ( Gr a d e 3) o c c urr e d i n o n e ( 0. 2 %) of t h e s e p ati e nt s.  
P ati e nt s s h o ul d b e m o nit or e d f or p ul m o n ar y s y m pt o m s i n di c ati v e of p n e u m o niti s.  
Pr o m ptl y i n v e sti g at e f or  I L D/ p n e u m o niti s i n a n y p ati e nt w h o pr e s e nt s wit h w or s e ni n g of 
r e s pir at or y s y m pt o m s i n di c ati v e of I L D/ p n e u m o niti s ( e. g., d y s p n e a, c o u g h, a n d f e v er).  
I m m e di at el y wit h h ol d al e cti ni b tr e at m e nt i n p ati e nt s di a g n o s e d wit h I L D/ p n e u m o niti s a n d 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b if n o ot h er p ot e nti al c a u s e s of I L D/ p n e u m o niti s h a v e 
b e e n i d e ntifi e d.  
Br a d y c ar di a  
S y m pt o m ati c br a d y c ar di a c a n o c c ur wit h al e cti ni b.  C a s e s of br a d y c ar di a h a v e b e e n 
r e p ort e d i n 8. 6 % of p ati e nt s tr e at e d wit h al e cti ni b i n cli ni c al tri al s.  Ei g ht e e n p er c e nt of 
3 6 5 p ati e nt s tr e at e d wit h al e cti ni b f or w h o m s eri al E C G s w er e a v ail a bl e h a d h e art r at e s 
of l e s s t h a n 5 0 b p m.  
M o nit or h e art r at e a n d bl o o d pr e s s ur e  r e g ul arl y.  D o s e m o difi c ati o n i s n ot r e q uir e d i n 
c a s e s of a s y m pt o m ati c br a d y c ar di a.  I n c a s e s of s y m pt o m ati c br a d y c ar di a t h at i s n ot lif e-
t hr e at e ni n g, wit h h ol d al e cti ni b u ntil r e c o v er y t o a s y m pt o m ati c br a d y c ar di a or t o a h e art 
r at e of 6 0 b p m or a b o v e a n d e v al u at e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o c a u s e 
br a d y c ar di a, a s w ell a s a nti -h y p ert e n si v e m e di c ati o n s. If attri b ut a bl e t o a c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n, r e s u m e al e cti ni b at a r e d u c e d d o s e ( s e e T a bl e 2 ) u p o n r e c o v er y t o 
a s y m pt o m ati c  br a d y c ar di a or t o a h e art r at e of 6 0 b p m or a b o v e, wit h fr e q u e nt 
m o nit ori n g a s cli ni c all y i n di c at e d. P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b i n c a s e of 
r e c urr e n c e. P er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b i n c a s e s of lif e-t hr e at e ni n g br a d y c ar di a if 
n o c o ntri b uti n g c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s i d e ntifi e d . 

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
F or m a n a g e m e nt of s y m pt o m ati c br a d y c ar di a, r ef er t o A 1 0 -T a bl e 2 . 
S e v er e M y al gi a a n d Cr e ati n e P h o s p h o ki n a s e ( C P K) El e v ati o n  
P o st m ar k eti n g e x p eri e n c e wit h s o m e T KI s i n cl u d e s r e p ort s of m y o p at h y a n d 
r h a b d o m y ol y si s ( H o h e n e g g er 2 0 1 2). 
M y al gi a or m u s c ul o s k el et al p ai n o c c urr e d i n 2 6 % of p ati e nt s e x p o s e d t o al e cti ni b i n 
cli ni c al tri al s.  T h e i n ci d e n c e of Gr a d e 3 m y al gi a/ m u s c ul o s k el et al p ai n w a s 0. 7 %.  D o s e 
m o difi c ati o n s f or m y al gi a/ m u s c ul o s k el et al p ai n w er e r e q uir e d i n 0. 5 % of p ati e nt s.  
El e v ati o n s of C P K o c c urr e d i n 4 1 % of 3 4 7 p ati e nt s wit h C P K l a b or at or y d at a a v ail a bl e i n 
p ati e nt s e x p o s e d  t o al e cti ni b i n cli ni c al tri al s.  T h e i n ci d e n c e of Gr a d e 3 el e v ati o n s of 
C P K w a s 4. 0 %. M e di a n ti m e t o Gr a d e 3 C P K el e v ati o n w a s 1 4 d a y s (i nt er q u artil e r a n g e 
1 3 2 8 d a y s). D o s e m o difi c ati o n s f or el e v ati o n of C P K o c c urr e d i n 3. 2 % of p ati e nt s.  
Bl o o d C P K i n cr e a s e s, g e n er all y Gr a d e s 1 a n d 2, a n d m u s c ul ar a d v er s e e v e nt s ( A E s) 
h a v e b e e n r e p ort e d wit h al e cti ni b tr e at m e nt i n 2 9 % a n d 4 3 % of t h e p ati e nt s i n cli ni c al 
tri al s, r e s p e cti v el y.  Gr a d e 3 m y al gi a a n d C P K el e v ati o n s h a v e b e e n r e p ort e d wit h 
al e cti ni b tr e at m e nt i n 1. 2 % a n d 4. 6 %, r e s p e cti v el y, a n d w er e r e v er si bl e u p o n d o s e 
r e d u cti o n a n d i nt err u pti o n. 
A d vi s e p ati e nt s t o r e p ort a n y u n e x pl ai n e d m u s cl e p ai n, t e n d er n e s s, or w e a k n e s s.  
A s s e s s C P K l e v el s e v er y 2 w e e k s f or t h e fir st m o nt h of tr e at m e nt a n d a s cli ni c all y 
i n di c at e d i n p ati e nt s r e p orti n g s y m pt o m s.  B a s e d o n t h e s e v erit y of t h e C P K el e v ati o n, 
wit h h ol d al e cti ni b t h e n r e s u m e or r e d u c e d o s e (r ef er t o A 1 0 -T a bl e 2 ). 
P h ot o s e n siti vit y  
P h ot o s e n siti vit y t o s u nli g ht h a s b e e n r e p ort e d wit h al e cti ni b a d mi ni str ati o n.  P ati e nt s 
s h o ul d b e a d vi s e d t o a v oi d pr ol o n g e d s u n e x p o s ur e w hil e t a ki n g al e cti ni b a n d f or at l e a st 
7 d a y s aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  P ati e nt s s h o ul d al s o b e a d vi s e d t o u s e a 
br o a d -s p e ctr u m Ultr a vi ol et A ( U V A)/ Ultr a vi ol et B ( U V B)  s u n s cr e e n a n d li p b al m 
( S P F 5 0) t o h el p pr ot e ct a g ai n st p ot e nti al s u n b ur n.  
E m br y o -F et al T o xi cit y  
Al e cti ni b m a y c a u s e f et al h ar m w h e n a d mi ni st er e d t o a pr e g n a nt w o m a n.  W h e n 
a d mi ni str at e d t o pr e g n a nt r at s a n d r a b bit s, al e cti ni b c a u s e d e m br y o -f et al t o xi cit y.  
T h er ef or e, w o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al, a n d m al e p ati e nt s w h o ar e p art n er s of 
w o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al, m u st u s e hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti v e m et h o d s 
d uri n g tr e at m e nt a n d f or at l e a st 3 m o nt h s f oll o wi n g t h e l a st d o s e of al e cti ni b ( s e e 
a d diti o n al i n cl u si o n crit eri a i n S e cti o n  A 1 0 -4. 1. 1 ).   
H e m ol yti c A n e mi a  
If h e m o gl o bi n c on c e ntr ati o n i s 1 0 g/ d L ( Gr a d e  2) a n d h e m ol yti c a n e mi a i s s u s p e ct e d, 
wit h h ol d al e cti ni b a n d i niti at e a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, i n a c c or d a n c e wit h l o c al 

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s.  If h e m ol yti c a n e mi a i s c o nfir m e d, r e s u m e al e cti ni b at a 
r e d u c e d d o s e (r ef er t o d o s e m o difi c ati o n  A 1 0 -T a bl e 2 ) up o n r e s ol uti o n  wit h i m pr o v e m e nt 
of h e m o g l o bi n t o Gr a d e 1 or b a s eli n e  or p er m a n e ntl y di s c o nti n u e al e cti ni b.  
I n c a s e of a n e mi a of n o n-h e m ol yti c m e c h a ni s m, a s s e s s e d a s r el at e d t o al e cti ni b, f oll o w 
t h e gr a d e-d e p e n d e nt r ul e s f or d o s e i nt err u pti o n a n d m o difi c ati o n o utli n e d i n t h e T a bl e  2  
( A E m a n a g e m e nt t a bl e). 
A 1 0 -4. 4  
C O N C O MI T A N T A N D P R O H I BI T E D T H E R A PI E S  
A 1 0 -4. 4. 1  C o n c o mit a nt T h er a p y  
R ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 4. 1 ) f or c o n c o mit a nt t h er a pi e s all o w e d. 
P er mitt e d T h er a p y  
C a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d w h e n t h e f oll o wi n g tr e at m e nt s or pr o c e d ur e s ar e 
c o -a d mi ni st er e d or p erf or m e d d uri n g tr e at m e nt wit h al e cti ni b:  
 
F or m e di c ati o n s t h at ar e s u b str at e s of P -g p tr a n s p ort er or br e a st c a n c er r e si st a n c e 
pr ot ei n tr a n s p ort er, t h e i n v e sti g at or s h o ul d u s e c a uti o n a n d m o nit ori n g w h e n 
c o n si d eri n g c o n c o mit a nt u s e of al e cti ni b.  Al e cti ni b h a s b e e n s h o w n t o h a v e 
p ot e nti al f or i n hi biti o n of t h e s e tr a n s p ort er s.  S u b str at e s wit h a n arr o w t h er a p e uti c 
i n d e x ( e. g., m et h otr e x at e, di g o xi n) s h o ul d b e a v oi d e d.  If c o-a d mi ni str ati o n c a n n ot 
b e a v oi d e d, it i s r e c o m m e n d e d t h at si g n s f or t o xi cit y ar e c ar ef ull y m o nit or e d 
( s e e t a bl e b el o w). 
 
A c et a mi n o p h e n u p t o 2 g/ d a y  
 
A 1 0 -4. 4. 2  Pr o hi bit e d T h er a p y  
T h e f oll o wi n g r e stri cti o n s a p pl y d uri n g t h e e ntir e d ur ati o n of st u d y tr e at m e nt:  
 
N o ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a p y s h o ul d b e gi v e n t o p ati e nt s.  
 
N o c o n c o mit a nt c a n c er tr e at m e nt of a n y t y p e (i n cl u di n g c h e m ot h er a p y, bi ol o gi c 
t h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, h er b al t h er a p y, r a di ati o n t h er a p y) 
s h o ul d b e a d mi ni st er e d at a n y ti m e w hil e t h e p ati e nt i s t a ki n g st u d y tr e at m e nt.  If 
s u c h tr e at m e nt i s r e q uir e d, t h e n t h e p ati e nt m u st fir st b e wit h dr a w n fr o m t h e tri al.  
 
U s e of t h e f oll o w i n g t h er a pi e s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er-t h e-c o u nt er dr u g s, 
h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) i s pr o hi bit e d d uri n g t h e 
st u d y a n d f or at l e a st 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of al e cti ni b, u nl e s s ot h er wi s e 
s p e cifi e d b el o w.   
–  
S y st e mi c  i m m u n o s u p pr e s si v e dr u g s, c yt ot o xi c or c h e m ot h er a p e uti c a g e nt s 
( ot h er t h a n st u d y dr u g tr e at m e nt), er g ot d eri v ati v e s, pr o b e n e ci d, a n d bil e a ci d 
bi n di n g r e si n s w hil e o n st u d y tr e at m e nt  
 
Li st of S u b str at e s a n d I n d u c er s of P -g p Tr a n s p ort er  
T hi s r e pr e s e nt ati v e li st i s n ot i nt e n d e d t o b e a n e x h a u sti v e li st.  E a c h p ati e nt’ s 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d b e c ar ef ull y c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or wit h r e g ar d 

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
t o t h e ri s k-b e n efit f or t h e p arti c ul ar p ati e nt a n d a p pr o pri at e m o nit ori n g, i n cl u di n g a n y 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n, d o s e a dj u st m e nt, or t h er a p e uti c alt er n ati v e s, w hi c h s h o ul d b e 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or c ari n g f or t h e p ati e nt.  
P -g p  
S u b str at e s  
I n d u c er s 
ali s kir e n, a m bri s e nt a n, c ol c hi ci n e, 
d a bi g atr a n, di g o xi n, e v er oli m u s, 
f e x of e n a di n e, i m ati ni b, l a p ati ni b, m ar a vir o c, 
nil oti ni b, p o s a c o n a z ol e, pr a v a st ati n, 
r a n ol a zi n e, s a x a gli pti n, sir oli m u s, sit a gli pti n, 
t ali n ol ol, t ol v a pt a n, t o p ot e c a n 
a v a si mi b e, c ar b m a z e pi n e, p h e n yt oi n, rif a m pi n, 
St J o h n’ s w ort, ti pr a n a vir  
A d a pt e d fr o m L e vi e n a n d B a k er 2 0 0 3; Z h a n g 2 0 1 0; a n d F D A G ui d a n c e o n Dr u g I nt er a cti o n 
St u di e s ( 2 0 1 2).  
Al s o s e e:  htt p:// w w w.f d a. g o v/ Dr u g s/ D e v el o p m e nt A p pr o v al Pr o c e s s/ D e v el o p m e nt R e s o ur c e s/  
Dr u gI nt er a cti o n s L a b eli n g/ u c m 0 8 0 4 9 9. ht m; htt p:// m e di ci n e.i u p ui. e d u/ cli n p h ar m/ d di s/t a bl e. a s p x .  
 
A 1 0 -4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
All p ati e nt s s h o ul d vi sit t h e st u d y c e nt er o n t h e d a y s s p e cifi e d i n A 1 0 -T a bl e 3  of t hi s 
a p p e n di x.  M ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort s m u st b e s e e n a n d r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or 
pri or t o pr o c e e di n g wit h ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  T h e c o m pl et e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g  al e cti ni b i s c o nt ai n e d i n t h e st u d y fl o w c h art of t hi s 
a p p e n di x.  B a s eli n e m e di c al hi st or y, E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e 
St at u s ( E C O G P S), c o m pl et e bl o o d c o u nt s ( C B C s), c o m pr e h e n si v e m et a b oli c pr ofil e 
( C M P; w hi c h i n cl u d e s L F T s [ A S T, A L T, a n d bilir u bi n]), cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e ( C P K), 
a n d el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G) s h o ul d b e d o n e  2 1  d a y s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  If 
t h e C B C a n d C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e 1, D a y 1, t h e y d o n ot h a v e t o 
b e r e p e at e d o n D a y 1.  C o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
( M RI) s c a n s a n d t u m or m ar k er s t o d o c u m e nt m e a s ur e m e nt of di s e a s e m u st b e 
p erf or m e d  4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.   
A 1 0 -4. 5. 1  D e s cri pti o n s  of St u d y A s s e s s m e nt s  
R ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 5. 1 ) f or d et ail s. 
A 1 0 -4. 5. 1. 1  
 
Al e cti ni b -S p e cifi c St u d y A s s e s s m e nt s  
 
O pti o n al T u m or Ti s s u e S a m pl e s  ( Ar c hi v al a n d E n d of Tr e at m e nt/ Di s e a s e 
Pr o gr e s si o n) :  
C oll e cti o n of a s a m pl e of ar c hi v e d t u m or bi o p s y s p e ci m e n (if a v ail a bl e) i s hi g hl y 
e n c o ur a g e d .  A d diti o n all y, a n o pti o n al ti s s u e s a m pl e c oll e ct e d at e n d of 
tr e at m e nt/ di s e a s e pr o gr e s si o n m a y  b e s u b mitt e d , if a v ail a bl e. 
Alt h o u g h a n y t u m or ti s s u e m at eri al c a n b e s u b mitt e d, it i s e n c o ur a g e d t o s u b mit 
ti s s u e a s f oll o w s: 
–  
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d  ( F F P E) ti s s u e bl o c k s ( pr ef err e d) 

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
I d e all y, su b mi s si o n of 1 5, b ut  n ot l e s s t h a n 1 0, s eri al, u n st ai n e d, p o siti v el y 
c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p ar e d fr o m F F P E t u m or bl o c k s a n d 4 m t hi c k n e s s  
–  
Pr e s e n c e of at l e a st 2 0 % vi a bl e  t u m or c o nt e nt s h o ul d b e c o nfir m e d pri or t o 
s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s s h o ul d h a v e pr e s er v e d c ell ul ar c o nt e xt 
a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, r e g ar dl e s s of n e e dl e g a u g e ( 1 8 g a u g e or l ar g er) or 
r etri e v al m et h o d.  
 
A 1 0 -4. 5. 2  S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o a n y ot h er tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
 
R e vi e w of m ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort a n d c o nfir m ati o n of A L K alt er ati o n s a s o ut li n e d 
i n A p p e n di x  5  ( s h o ul d o c c ur pri or t o o bt ai ni n g ot h er st u d y-s p e cifi c a s s e s s m e nt s).   
F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult 
c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
 
M e di c al hi st or y  
 
E C O G P S  
 
Bl o o d Pr e s s ur e a n d H e art R at e  
 
E C G  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
C P K  
 
S er u m pr e g n a n c y t e st ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s of C y cl e 1, D a y 1)  
 
C oll e cti o n of ar c hi v al t u m or ti s s u e, o pti o n al  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s  
 
P E T s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T or M RI of br ai n ( all p ati e nt s wit h hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s; ot h er wi s e, 
o nl y if cli ni c all y i n di c at e d) 
 
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p ati e nt vi a t h e i nt er a cti v e w e b 
r e s p o n s e s y st e m (I W R S) pri or t o i niti ati o n of t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, 
r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d if t h e ti m efr a m e i s a s r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
A 1 0 -4. 5. 3  A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt  
P ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er o n c e e v er y 4 w e e k s ( 7 2 h o ur s) d uri n g t h e fir st t hr e e 
c y cl e s of tr e at m e nt (i. e., o n D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3).  T h e i niti al r e e v al u ati o n will 

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
o c c ur aft er 8 w e e k s of tr e at m e nt ( C y cl e 3, D a y 1).  F or p ati e nt s w h o r e m ai n o n tr e at m e nt 
(i. e., r e s p o n di n g or st a bl e) a n d w h o ar e d oi n g w ell o n C y cl e 7, D a y 1, s u b s e q u e nt vi sit s 
will b e e v er y 1 2 w e e k s, wit h r e e v al u ati o n s at t h e s e i nt er v al s.  A s s e s s m e nt s t o b e 
p erf or m e d at e a c h vi sit ar e a s f oll o w s:  
a.  D a y 1 of C y cl e 1  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
b.  D a y 1 of C y cl e s 1, 2, a n d 3  
 
A d v er s e e v e nt ( A E) e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s s eri o u s A E s ( S A E s), A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n 
t h e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F). 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P e v er y 2 w e e k s f or 3 m o nt h s ( C y cl e s 1 3) a n d a s cli ni c all y i n di c at e d  
 
C P K e v er y 2 w e e k s f or fir st m o nt h  ( C y cl e 1), t h e n D a y 1 of C y cl e s 2 a n d 3 
 
E C G ( C y cl e 1 a n d C y cl e 3)  
 
Bl o o d pr e s s ur e a n d h e art r at e  
 
c.  D a y 1 of C y cl e 3  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt   C T s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e)  
 
d.  D a y 1 of C y cl e s 5  
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n 
( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or ot h er pr ot o c ol-
d efi n e d A E s  of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F. 
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt
  C T s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s (r e p e at o nl y s c a n s 
t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e) 
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C M P  
 
C P K  
 
E C G  
 
Bl o o d pr e s s ur e a n d h e art r at e  

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
e.  D a y 1 of C y cl e 7 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n 
( e. g., d o s e r e d u cti o n, d os e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or ot h er pr ot o c ol -
d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ) will b e c a pt ur e d i n t h e e CR F.  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
C P K  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
E C G ( D a y 1 of C y cl e 7 o nl y)  
 
Bl o o d pr e s s ur e a n d h e art r at e  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y s c a n s t h at w er e 
a b n or m al at b a s eli n e)  
 
P E T s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d et er mi n e 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e)  
 
A 1 0 -4. 5. 4   
E n d of Tr e at m e nt  
At t h e e n d of tr e at m e nt, a s af et y f oll o w -u p vi sit will o c c ur wit hi n 3 0 d a y s fr o m 
di s c o nti n u ati o n of al e cti ni b.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d at t h e vi sit:  
 
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n  
 
A E e v al u ati o n  
–  
O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n, or pr ot o c ol -d efi n e d A E s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n 5. 2. 3 ) 
will b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.  
 
R e vi e w st u d y dr u g c o m pli a n c e wit h p ati e nt  
 
C B C, i n cl u di n g 3 -p art diff er e nti al a n d pl at el et s  
 
C M P  
 
C P K  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y s c a n s t h at w er e 
a b n or m al at b a s eli n e)  
–  
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D), 
t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot 
o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 0 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
At di s e a s e pr o gr e s si o n, a n o pti o n al F F P E ti s s u e s a m pl e m a y b e s u b mitt e d f or 
e x pl or at or y r e s e ar c h, if a v ail a bl e.  
 
If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t h e s af et y f oll o w 
u p vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o i n cl u d e a n 
a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e c o nt a ct e d t o 
c oll e ct A E d at a a n d a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if p erf or m e d.  
A 1 0 -4. 5. 5  F oll o w -U p A s s e s s m e nt s  
Pl e a s e r ef er t o th e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e f oll o w -u p a s s e s s m e nt s.  
A 1 0 -4. 6  
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n 4. 6  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n 
d e s cri pti o n s.   
A 1 0 -4. 7  
P R O T O C O L -D E FI N E D A D V E R S E E V E N T S  O F S P E CI A L   
 
 
I N T E R E S T  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n 5. 2. 3  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or pr ot o c ol-d efi n e d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.    

A p p e n di x 1 0  
Al e cti ni b i n P ati e nt s wit h A L K Alt er ati o n s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
f C o nfir m ati o n of A L K alt er ati o n s ( s e e A p p e n di x  5 ) s h o ul d o c c ur pri or t o p erf or mi n g ot h er tri al-r el at e d a s s e s s m e nt s.  F or p ati e nt s s cr e e n e d u si n g a 
bl o o d a s s a y:  o bt ai n ti s s u e -b a s e d t e sti n g r e s ult c o nfir mi n g st u d y eli gi bilit y ( wit hi n fir st 4  w e e k s aft er e nr oll m e nt).  
g  C y cl e 1 D a y 1, C y cl e 3 D a y 1, C y cl e 5 D a y 1 a n d C y cl e 7 D a y 1.  
h  O nl y si g nifi c a nt A E s, d efi n e d a s S A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt m o difi c ati o n ( e. g., d o s e r e d u cti o n, d o s e d el a y, tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n), or 
pr ot o c ol -d efi n e d A E s  of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ) o c c urri n g fr o m t h e fir st tr e at m e nt u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
will  b e c a pt ur e d i n t h e e C R F.   
i St u d y dr u g c o m pli a n c e will b e r e vi e w e d wit h t h e p ati e nt.  
j  C M P will i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of gl u c o s e, B U N, cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, c al ci u m, C O
2 , al k ali n e p h o s p h at a s e, A S T ( S G O T), 
A L T ( S G P T), t ot al bilir u bi n, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n.   
k  F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n, a s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d  7  d a y s pri or t o 
fir st d o s e of tri al tr e at m e nt. 
l   If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t he sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, t h e r e s ult s m a y b e r e p ort e d i n t h e e C R F.  
m  Ar c hi v al ti s s u e will b e r e q u e st e d a n d c oll e ct e d f or f ut ur e c orr el ati v e r e s e ar c h st u di e s, if a v ail a bl e a n d wit h s p e cifi c c o n s e nt.  T h e s a m pl e c a n b e 
pr o vi d e d d uri n g or aft er s cr e e ni n g w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y.  A n o pti o n al ti s s u e s a m pl e c oll e ct e d at e n d of tr e at m e nt / di s e a s e pr o gr e s si o n 
c a n b e s u b mitt e d, if a v ail a bl e.  
n  O nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
o  P erf or m e d wit hi n 7 d a y s pri or t o t h e n e xt c y cl e, wit h r e s ult s a v ail a bl e f or r e vi e w b ef or e D a y 1 of t h e n e xt c y cl e.  
p  O nl y s c a n s ( c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s) t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt 
wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 3 c y cl e s.  
q  O nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d if n e c e s s ar y t o d et er mi n e r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
r R e q uir e d f or p ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s. Ot h er wi s e, r e p e at o nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
s  O nl y  if a b n or m al at b a s eli n e. 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1 1   
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 
C o p y N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, 
Hi g h L e v el s of Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, a n d El e v at e d T u m or 
M ut ati o n al B ur d e n a n d/ or Alt er ati o n s of D N A 
Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  
Tr e at m e nt of p ati e nt s wit h s oli d t u m or s t h at ar e c h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 c o p y n u m b er 
g ai n, d efi ci e n c y i n m i s m at c h r e p air e n z y m e s ( d M M R), hi g h l e v el s of mi cr o s at ellit e 
i n st a bilit y ( M SI-H), el e v at e d t T M B, a n d/ or alt er ati o n s of D N A pr o ofr e a di n g/r e p air g e n e s 
( e. g., P O L E, P O L D 1).  T hi s a p p e n di x c o nt ai n s d et ail s a n d st u d y r e q uir e m e nt s t h at ar e 
s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b , i n cl u di n g: 
A 1 1 -4  
M at eri al s a n d M et h o d s  
A 1 1 -4 .1  
P ati e nt s  
A 1 1 -4 .2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
A 1 1 -4 .3  
St u d y Tr e at m e nt  
A 1 1 -4 .4  
C o n c o mit a nt a n d E x cl u d e d T h er a pi e s  
A 1 1 -4 .5  
St u d y A s s e s s m e nt s  
A 1 1 -4 .6  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  
A 1 1 -4 .7  
Pr ot o c ol -D efi n e d A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I n t er e st (At e z oli z u m a b ) 
A 1 1 -T a bl e 3  St u d y Fl o w c h art  
 
A 1 1 -4   
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
A 1 1 -4. 1  
P A TI E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st m e et all of t h e eli gi bilit y r e q uir e m e nt s c o nt ai n e d i n t h e m ai n st u d y 
pr ot o c ol.  Li st e d h er e ar e all  r e q uir e m e nt s s p e cifi c t o tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b. 
A 1 1 -4. 1. 1  F ull  I n cl u si o n Crit eri a 
 
A bl e t o u n d er st a n d t h e n at ur e of t hi s tri al a n d pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt  
 
A g e  1 8 y e ar s  
 
Willi n g a n d a bl e t o c o m pl y wit h st u d y a n d f oll o w -u p pr o c e d ur e s  
 
Lif e e x p e ct a n c y  1 2 w e e k s  
 
Hi st ol o gi c all y d o c u m e nt e d c a n c er wit h e vi d e n c e of m et a st a si s ( s oli d t u m or s, n ot 
i n cl u di n g h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s).  P ati e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d, u nr e s e ct a bl e 
t u m or s m a y b e eli gi bl e f oll o wi n g a p pr o v al of t h e m e di c al m o nit or. 

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
M ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s u s e d f or p ati e nt eli gi bilit y s h o ul d b e  o bt ai n e d fr o m t h e m o st 
r e c e nt t u m or bi o p s y.  If m ol e c ul ar t e sti n g i s n ot a v ail a bl e fr o m t h e m o st r e c e nt t u m or 
bi o p s y, b ut all eli gi bilit y crit eri a ar e ot h er wi s e f ulfill e d, t h e p ati e nt c a n b e e nr oll e d 
b a s e d o n t h e a v ail a bl e m ol e c ul ar t e sti n g r e s ult.  I n t h e s e c a s e s: 1) a ti s s u e s a m pl e 
fr o m t h e m o st r e c e nt t u m or bi o p s y m u st b e pr o vi d ed f or c e ntr al r e -t e sti n g, if 
a v ail a bl e  2) a d diti o n all y, a ti s s u e s a m pl e fr o m t h e or gi n al ar c hi v al bi o p s y t e st e d f or 
e nr oll m e nt m u st b e pr o vi d e d f or c e ntr al r e -t e sti n g, if a v ail a bl e.  Alt er n ati v el y a n d f or 
s el e ct e d ar m s, m ol e c ul ar t e sti n g r e s ult s u s e d t o d et er mi n e p ati e nt eli gi bilit y c o ul d 
h a v e b e e n o bt ai n e d fr o m a r e c e nt bl o o d s a m pl e ( u p t o 2 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt) 
( s e e A p p e n di x  5  f or s p e cifi c r e q uir e m e nt s) d e s cri b e d i n t h e st u d y d e si g n.   
 
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d st a n d ar d fir st -li n e t h er a p y f or m et a st ati c c a n c er (e x c e pt 
w h er e n o fir st -li n e t h er a p y e xi st s or, f oll o wi n g a p pr o v al b y t h e m e di c al m o nit or, i n 
p ati e nt s e nr olli n g wit h l o c all y a d v a n c e d u nr e s e ct a bl e di s e a s e ) i n w h o m a tri al of 
t ar g et e d t h er a p y i s c o n si d er e d t h e b e st a v ail a bl e tr e at m e nt o pti o n.  Eli gi bl e p ati e nt s 
s h o ul d n ot h a v e a v ail a bl e a p pr o v e d t h er a pi e s t h at w o ul d c o n v e y cli ni c al b e n efit or 
s u c h a p pr o v e d t h er a pi e s ar e n ot c o n si d er e d s uit a bl e o pti o n s p er t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n' s j u d g e m e nt  
 
N o pr e vi o u s tr e at m e nt wit h t h e s p e cifi c a s si g n e d st u d y dr u g or a n y ot h er dr u g 
s h ari n g t h e s a m e t ar g et  
 
M e a s ur a bl e d i s e a s e b y R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s 
(R E CI S T ) v 1. 1 ( s e e A p p e n di x  4 ) 
 
P ati e nt s wit h el e v at e d ti s s u e t u m or m ut ati o n al b urd e n  (t T M B) ( 1 0 m ut ati o n s/ M b  a s 
d et er mi n e d u si n g a n y C LI A v ali d at e d a s s a y; s e e A p p e n di x  5  f or d et ail s).  F or ti s s u e 
r e q uir e m e nt s; r ef er t o A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1  
 
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s  (E C O G P S ) s c or e of 0 or 
1 ( s e e A p p e n di x  1 ).   
E C O G P S s c or e m u st b e d o c u m e nt e d   2 1  d a y s pri or t o fir st tr e at m e nt a n d 
c o nfir m ati o n of E C O G P S m u st b e e nt er e d i nt o t h e i nt er a cti v e w e b r e s p o n s e s y st e m 
(I W R S) pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt. 
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c f u n cti o n d efi n e d a s t h e f oll o wi n g:  
–  
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C)  1 5 0 0/ L  
–  
H e m o gl o bi n ( H g b)  9 g/ d L ( m a y b e a c hi e v e d wit h er yt hr o p oi eti n a g e nt s or 
tr a n sf u si o n s) 
–  
Pl at el et s  1 0 0, 0 0 0/ L  
 
A d e q u at e  r e n al a n d li v er f u n cti o n d efi n e d a s t h e f oll o wi n g: 
–  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T) a n d a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e 
( A S T)   2. 5   t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N) ( 5   U L N if c o n si d er e d d u e t o 
pri m ar y or m et a st ati c li v er i n v ol v e m e nt)  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
T ot al bilir u bi n  1. 5   U L N  
–  
Al k ali n e p h o s p h at a s e  2. 5   U L N (  5   U L N if c o n si d er e d d u e t o t u m or)  
–  
S er u m cr e ati ni n e  1. 5 m g/ d L or c al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e  4 0  m L/ mi n b y 
C o c k cr oft -G a ult f or m ul a  
Gl o m er ul ar filtr ati o n r at e e sti m ati o n:  
{( 1 4 0  a g e)   ( w ei g ht [i n k g]) / 
( 7 2  s er u m  cr e ati ni n e  [i n m g/ d L])}   0. 8 5  (if f e m al e)  
 
S er u m al b u mi n   2 5 g/ L ( 2. 5 g/ d L)  
 
F or p at i e nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I nt er n ati o n al N or m ali z e d 
R ati o (I N R) or al d o st er o n e – pl a s m a r e ni n a cti vit y r ati o ( a P R R)   1. 5   U L N.  
 
M al e p ati e nt s wit h pr o st at e c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g a n dr o g e n bl o c k a d e will b e 
eli gi bl e f or t h e st u d y.  
 
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st a gr e e t o u s e a c c e pt a bl e m et h o d s of 
c o ntr a c e pti o n.  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s  a s d efi n e d b el o w:  
W o m e n  m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 
 1 %  p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of 
at e z oli z u m a b.   
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h e al, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d h a s n ot u n d er g o n e s ur gi c al 
st erili z ati o n (r e m o v al of o v ari e s a n d/ or ut er u s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g 
p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e q uir e m e nt s.  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of  1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr aut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s.  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of 
t h e cli ni c al tri al an d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  P eri o di c 
a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d 
wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n  
 
A 1 1 -4. 1. 2  F ull  E x cl u si o n Crit eri a  
 
P ati e nt s wit h h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s  
 
C o n c urr e nt a d mi ni str ati o n of a n y ot h er a nti -c a n c er t h er a p y ( e x c e pt m al e p ati e nt s 
wit h pr o st at e c a n c er w h o ar e r e c ei vi n g a n dr o g e n bl o c k a d e):  
–  
Bi s p h o s p h o n at e s a n d d e n o s u m a b ar e all o w e d.  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
M o st r e c e nt a nti -c a n c er t h er a p y  2 8 d a y s or h a v e n ot r e c o v er e d fr o m t h e si d e 
eff e ct s, e x cl u di n g al o p e ci a or mil d r e si d u al n e ur o p at h y .  P ati e nt s wit h al o p e ci a 
or mil d r e si d u al n e ur o p at h y m a y b e eli gi bl e aft er di s c u s si o n wit h t h e M e di c al 
M o nit or  
–  
R a di ati o n t h er a p y wit hi n   1 4 d a y s  
 
Hi st or y of c ar ci n o m at o u s m e ni n giti s  
 
U n c o ntr oll e d c o n c urr e nt m ali g n a n c y ( e arl y st a g e i s all o w e d if n ot r e q uiri n g a cti v e 
t her a p y or i nt er v e nti o n)  
 
Pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or i nt e n di n g t o b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y  
–  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt. 
 
A n y of t h e f oll o wi n g c ar di o v a s c ul ar e v e nt s wit hi n 6 m o nt h s pri or t o st u d y e ntr y:  
m y o c ar di al i nf ar cti o n, m ali g n a nt h y p ert e n si o n, s e v er e/ u n st a bl e a n gi n a, s y m pt o m ati c 
c o n g e sti v e h e art f ail ur e, c er e br al v a s c ul ar a c ci d e nt, or tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k  
 
P ul m o n ar y e m b oli s m wit hi n 3 0 d a y s pri or t o st u d y e ntr y  
 
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt v e ntri c ul ar or atri al d y sr h yt h mi a  Gr a d e 2  
–  
P ati e nt s wit h c hr o ni c, r at e -c o ntr oll e d atri al arr h yt h mi a s w h o d o n ot h a v e ot h er 
c ar di a c a b n or m aliti e s ar e eli gi bl e.  
 
S y m pt o m ati c, u ntr e at e d, or a cti v el y pr o gr e s si n g C N S m et a st a s e s  
P ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d C N S m et a st a s e s ar e eli gi bl e , pr o vi d e d all of 
t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
o  M e a s ur a bl e di s e a s e, p er R E CI S T v 1. 1, m u st b e pr e s e nt o ut si d e t h e C N S  
o  Mi ni m al n e ur ol o gi c s y m pt o m s  
o  N o hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e or s pi n al c or d h e m orr h a g e  
o  M et a st a s e s li mit e d t o t h e c er e b ell u m or t h e s u pr at e nt ori al r e gi o n (i. e., n o 
m et a st a s e s t o t h e mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, or s pi n al c or d)  
o  E vi d e n c e of st a bl e di s e a s e  (f or at l e a st 1 m o nt h) 
o  N o e vi d e n c e of  i nt eri m pr o gr e s si o n b et w e e n c o m pl eti o n of C N S-dir e ct e d 
t h er a p y a n d t h e s cr e e ni n g br ai n s c a n 
o  N o st er e ot a cti c r a di ot h er a p y or w h ol e -br ai n r a di ot h er a p y wit hi n 1 4 d a y s 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
o  N o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s t h er a p y f or C N S di s e a s e 
( a nti c o n v ul s a nt s at a st a bl e d o s e ar e all o w e d)  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A s y m pt o m ati c p ati e nt s wit h C N S m et a st a s e s n e wl y d et e ct e d at s cr e e ni n g ar e 
eli gi bl e f or t h e st u d y aft er r e c ei vi n g r a di ot h er a p y or s ur g er y, wit h n o n e e d t o 
r e p e at t h e s cr e e ni n g br ai n s c a n. 
 
Hi st or y of l e pt o m e ni n g e al di s e a s e  
 
U n c o ntr oll e d t u m or -r el at e d p ai n 
P ati e nt s r e q uiri n g p ai n m e di c ati o n m u st b e o n a st a bl e r e gi m e n at st u d y e ntr y.  
S y m pt o m ati c l e si o n s ( e. g., b o n e m et a st a s e s or m et a st a s e s c a u si n g n er v e 
i m pi n g e m e nt) a m e n a bl e t o p alli ati v e r a diot h er a p y s h o ul d b e tr e at e d pri or t o 
e nr oll m e nt.  P ati e nt s s h o ul d b e r e c o v er e d fr o m t h e eff e ct s of r a di ati o n.  T h er e i s 
n o r e q uir e d mi ni m u m r e c o v er y p eri o d.  
 
A s y m pt o m ati c m et a st ati c l e si o n s t h at w o ul d li k el y c a u s e f u n cti o n al d efi cit s or 
i ntr a ct a bl e p ai n wit h f urt h er gr o wt h ( e. g., e pi d ur al m et a st a si s t h at i s n ot c urr e ntl y 
a s s o ci at e d wit h s pi n al c or d c o m pr e s si o n) s h o ul d b e c o n si d er e d f or  l o c o-r e gi o n al 
t h er a p y if a p pr o pri at e pri or t o e nr oll m e nt. 
 
U n c o ntr oll e d pl e ur al eff u si o n, p eri c ar di al eff u si o n, or a s cit e s r e q uiri n g r e c urr e nt 
dr ai n a g e pr o c e d ur e s ( o n c e m o nt hl y or m or e fr e q u e ntl y)  
P ati e nt s wit h i n d w elli n g c at h et er s ( e. g., Pl e ur X ) ar e all o w e d. 
 
U n c o ntr oll e d or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a (i o ni z e d c al ci u m  1. 5 m m ol/ L, 
c al ci u m   1 2 m g/ d L or c orr e ct e d s er u m c al ci u m  U L N)  
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b or a n ot h er P D -1/ P D -L 1 i n hi bit or  
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c, or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o 
c hi m eri c or h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o bi o p h ar m a c e uti c al a g e nt s pr o d u c e d i n C hi n e s e h a m st er 
o v ar y c ell s  
 
K n o w n all er g y or h y p er s e n siti vit y t o a n y c o m p o n e nt of t h e at e z oli z u m a b f or m ul ati o n  
 
A cti v e or hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e or i m m u n e d efi ci e n c y, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m un e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s 
er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a nti p h o s p h oli pi d 
a nti b o d y s y n dr o m e, W e g e n er gr a n ul o m at o si s, Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e, G uill ai n -B arr é 
s y n dr o m e, or m ulti pl e s cl er o si s ( s e e A 1 1 -T a bl e 1  f or a m or e c o m pr e h e n si v e li st of 
a ut oi m m u n e di s e a s e s a n d i m m u n e d efi ci e n ci e s), wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
–  
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m w h o ar e o n 
t h yr oi d-r e pla c e m e nt h or m o n e ar e eli gi bl e f or t h e st u d y  
–  
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s uli n r e gi m e n 
ar e eli gi bl e f or t h e st u d y  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
–  
P ati e nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x c hr o ni c u s, or vitili g o wit h 
d er m at ol o gi c m a nif e st ati o n s o n l y ( e. g., p ati e nt s wit h p s ori ati c art hriti s ar e 
e x cl u d e d) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y pr o vi d e d all of f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
R a s h m u st c o v er  1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a  
Di s e a s e i s w ell c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d r e q uir e s o nl y l o w -p ot e n c y 
t o pi c al c ortic o st er oi d s  
N o o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s of t h e u n d erl yi n g c o n diti o n 
r e q uiri n g p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n, m et h otr e x at e, r eti n oi d s, 
bi ol o gi c a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, or hi g h -p ot e n c y or or al 
c orti c o st er oi d s wit hi n t h e pr e vi o u s 1 2  m o nt h s  
–  
Tr a n si e nt a ut oi m m u n e m a nif e st ati o n s of a n a c ut e i nf e cti o u s di s e a s e 
( e. g., a c ut e L y m e art hriti s) t h at r e s ol v e d u p o n tr e at m e nt of t h e i nf e cti o u s a g e nt  
 
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n  
 
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s 
o blit er a n s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of 
a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) s c a n     
–  
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi e l d (fi br o si s) i s p er mitt e d. 
 
P o siti v e HI V t e st  at s cr e e ni n g  
 
A cti v e h e p atiti s B vir u s ( H B V) i nf e cti o n ( c hr o ni c or a c ut e), d efi n e d a s h a vi n g a 
p o siti v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g  
–  
If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al h e p atiti s B c or e 
a nti b o d y ( H B c A b) t e st at s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d 
t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n 
 
A cti v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) i nf e cti o n, d efi n e d a s h a vi n g a p o siti v e H C V a nti b o d y 
t e st f oll o w e d b y a p o siti v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g 
–  
T h e H C V R N A t e st will b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e H C V 
a nti b o d y t e st.  
 
A cti v e t u b er c ul o si s  
 
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e 
p n e u m o ni a  
 
Tr e at m e nt wit h t h er a p e uti c or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt  
–  
P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct 
i nf ecti o n or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e e x a c er b ati o n) ar e eli gi bl e f or 
t h e st u d y 

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 1 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e, s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n c ar di a c 
di s e a s e ( Cl a s s II or gr e at er), m y o c ar di al i nf ar cti o n, or c er e br o v a s c ul ar a c ci d e nt 
wit hi n 3 m o nt h s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, u n st a bl e arr h yt h mi a, or 
u n st a bl e a n gi n a  
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e ot h er t h a n f or di a g n o si s wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g  t h e 
c o ur s e of t h e st u d y; t h e d et er mi n ati o n of ‘ m aj or’ i s at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n.  
 
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g t h e c our s e of t h e st u d y 
or wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b  
 
Hi st or y of ot h er m ali g n a n c y wit hi n 5 y e ar s pri or t o s cr e e ni n g, wit h t h e e x c e pti o n of 
t h o s e wit h a n e gli gi bl e ri s k of m et a st a si s or d e at h ( e. g., 5-y e ar o v er all s ur vi v al [ O S] 
of  9 0 %) , s u c h a s a d e q u at el y tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x, 
n o n -m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, l o c ali z e d pr o st at e c a n c er, d u ct al c ar ci n o m a i n sit u, 
or St a g e  I ut eri n e c a n c er  
 
A n y ot h er a c ut e or c hr o ni c m e di c al or p s y c hi atri c c o n diti o n , m et a b oli c d y sf u n cti o n, 
p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e 
u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct t h e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y 
r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt c o m pli c ati o n s 
 
Pri or tr e at m e nt wit h C D 1 3 7  a g o ni st s or i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e t h er a pi e s, 
i n cl u di n g a ntiC T L A -4, a nti P D -1, a n d a nti P D -L 1 t h er a p e uti c a nti b o di e s  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
i nt erf er o n s a n d i nt erl e u ki n-2 [I L -2]) wit hi n 4 w e e k s or fi v e h alf -li v e s of t h e dr u g 
( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o C y cl e 1 D a y 1.   
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c orti c o st er oi d s, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d 
a nti T N F - a g e nt s) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, or 
a nti ci p ati o n of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n d uri n g t h e c o ur s e 
of t h e st u d y, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:  
–  
P ati e nt s w h o r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n or a o n e -ti m e p ul s e d o s e of s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n ( e. g., 4 8 h o ur s of c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y) a r e eli gi bl e 
f or t h e st u d y aft er di s c u s si o n wit h a n d a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or. 
–  
P ati e nt s w h o r e c ei v e d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), c orti c o st er oi d s 
f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e ( C O P D) or a st h m a, or l o w-d o s e 
c orti c o st er oi d s f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n al i n s uffi ci e n c y ar e eli gi bl e 
f or t h e st u d y. 
 
P s y c h ol o gi c al, f a mili al, s o ci ol o gi c a l, or g e o gr a p hi c al c o n diti o n s t h at d o n ot p er mit 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
A 1 1 -T a bl e 1  
A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  
 A c ut e di s s e mi n at e d 
e n c e p h al o m y eliti s  
 A d di s o n di s e a s e  
 A n k yl o si n g s p o n d yliti s  
 A nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y 
s y n dr o m e  
 A pl a sti c a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e m ol yti c 
a n e mi a  
 A ut oi m m u n e h e p atiti s  
 A ut oi m m u n e 
h y p o p ar at h yr oi di s m  
 A ut oi m m u n e h y p o p h y siti s  
 A ut oi m m u ne m yelitis  
 A ut oi m m u n e m y o c ar diti s  
 A ut oi m m u n e o o p h oriti s  
 A ut oi m m u n e or c hiti s  
 A ut oi m m u n e  
t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a 
 B e h ç et di s e a s e  
 B ull o u s p e m p hi g oi d  
 C hr o ni c f ati g u e s y n dr o m e  
 C hr o ni c i nfl a m m at or y 
d e m y eli n ati n g 
p ol y n e ur o p at h y  
 C h ur g -Str a u s s s y n dr o m e  
 Cr o h n di s e a s e  
 D er m at o m y o siti s  
 Di a b et e s m ellit u s t y p e 1  
 D y s a ut o n o mi a  
 E pi d er m ol y si s b ull o s a 
a c q ui sit a  
 G e st ati o n al p e m p hi g oi d  
 Gi a nt c ell art eriti s  
 G o o d p a st ur e s y n dr o m e  
 Gr a v e s di s e a s e  
 G uill ai n -B arr é s y n dr o m e  
 H a s hi m ot o di s e a s e  
 I g A n e p hr o p at h y 
 I nfl a m m at or y b o w el di s e a s e 
 I nt er stiti al c y stiti s 
 K a w a s a ki di s e a s e  
 L a m b ert -E at o n m y a st h e ni a 
s y n dr o m e  
 L u p u s er yt h e m at o s u s  
 L y m e di s e a s e - c hr o ni c  
 M e ni er e s y n dr o m e  
 M o or e n ul c er  
 M or p h e a  
 M ulti pl e s cl er o si s  
 M y a st h e ni a gr a vi s  
 
 N e ur o m y ot o ni a  
 O p s o cl o n u s m y o cl o n u s 
s y n dr o m e  
 O pti c n e uriti s  
 Or d t h yr oi diti s  
 P e m p hi g u s  
 P er ni ci o u s a n e mi a  
 P ol y art eriti s n o d o s a  
 P ol y art hriti s  
 P ol y gl a n d ul ar a ut oi m m u n e 
s y n dr o m e  
 Pri m ar y bili ar y cirr h o si s  
 P s ori a si s  
 R eit er s y n dr o m e  
 R h e u m at oi d art hriti s  
 S ar c oi d o si s  
 S cl er o d er m a  
 Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e  
 Stiff -P er s o n s y n dr o m e  
 T a k a y a s u art eriti s  
 Ul c er ati v e c oliti s  
 Vitili g o  
 V o gt -K o y a n a gi -H ar a d a 
di s e a s e  
 W e g e n er gr a n ul o m at o si s  
 
A 1 1 -4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or t h e m et h o d s of tr e at m e nt e nr oll m e nt 
a n d st u d y dr u g pr o c ur e m e nt ( S e cti o n  4. 2 ). 
A 1 1 -4 . 3 
S T U D Y T R E A T M E N T  
All p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b, gi v e n i ntr a v e n o u sl y (I V) i n c y cl e s of 
2 1 d a y s ( 3 w e e k s) d ur ati o n.  A s c h e m a of t h e st u d y d e si g n i s pr e s e nt e d  i n A 1 1 -Fi g ur e 1 . 
All p ati e nt s will r e c ei v e:  
 
At e z oli z u m a b (fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g) i ntr a v e n o u sl y o n d a y 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cl e  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
N o r o uti n e pr e m e di c ati o n s ar e r e q uir e d; h o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
i nf u si o n-r el at e d s y m pt o m s ma y b e pr e m e di c at e d a s p er st a n d ar d i n stit uti o n al 
pr a cti c e f or s u b s e q u e nt i nf u si o n s.  
   
F or a d diti o n al i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e d o s a g e a n d a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b, 
pl e a s e s e e S e cti o n  A 1 1-4. 3. 1 b  of t hi s a p p e n di x.   
 
A 1 1 -Fi g ur e 1:  St u d y S c h e m a:  At e z oli z u m a b  
 
 
 
C   c y cl e. R E CI S T v 1. 1   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s v 1. 1.  
N ot e:   At t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d aft er di s c u s si o n wit h  t h e M e di c al M o nit or, 
tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b m a y b e c o nti n u e d b e y o n d pr o gr e s si o n if t h e a nti ci p at e d cli ni c al 
b e n efit o ut w ei g h s t h e ri s k.  
 
Eli gi bl e P ati e nt s  
At e z oli z u m a b 1 2 0 0  m g  I V i nf u si o n e v er y 3 w e e k s 
R e e v al u at e aft er 2 c y cl e s ( 6 w e e k s)  
O bj e cti v e r e s p o n s e or st a bl e di s e a s e  
Di s e a s e Pr o gr e s si o n  
B a s e d o n  R E CI S T v 1. 1  
C o nti n u e tr e at m e nt u ntil  
pr o gr e s si o n or i nt ol er a bl e t o xi cit y  
R e e v al u at e  e v er y  
2  c y cl e s  (f or C 5, C 7,  
a n d C 9), t h e n e v er y  
4 c y cl e s t h er e aft er  
V erif y if p ati e nt h a s  
a d diti o n al m ut ati o n s  
N o   Di s c o nti n u e  
tr e at m e nt 
Y e s   R ef er t o  
m ai n st u d y s c h e m a  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 1 1 -4. 3. 1  At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q ) 
a.  F or m ul ati o n  
T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s a st eril e  li q ui d i n a 
si n gl e -u s e, 2 0 -m L gl a s s vi al.  T h e vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 2 0  m L ( 1 2 0 0 m g) of 
at e z oli z u m a b s ol uti o n. T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct i s pr o vi d e d i n a si n gl e -u s e, 2 0 -m L 
gl a s s vi al a s a c ol orl e s s -t o-sli g htl y -y ell o w, st eril e, pr e s er v ati v e -fr e e cl e ar li q ui d s ol uti o n 
i nt e n d e d f or I V a d mi ni str ati o n.  T h e vi al i s d e si g n e d t o d eli v er 2 0 m L ( 1 2 0 0  m g) of 
at e z oli z u m a b s ol uti o n b ut m a y c o nt ai n m or e t h a n t h e st at e d v ol u m e t o e n a bl e d eli v er y of 
t h e e ntir e 2 0 m L v ol u m e.  T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct i s f or m ul at e d a s 6 0  m g/ m L 
at e z oli z u m a b i n a s ol uti o n c o nt ai ni n g hi sti di n e a c et at e, s u cr o s e, a n d p ol y s or b at e 2 0 at 
p H  5. 8.  
b.  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d St or a g e  
At e z oli z u m a b wi ll b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g o n D a y 1 of 
e a c h 2 1 -d a y c y cl e u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y 
t h e i n v e sti g at or. A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g 
w h er e t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d 
m e di ci n e  t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or e q ui p m e nt n e e d e d a n d pr o c e d ur e 
t o b e f oll o w e d i n c a s e of s u s p e ct e d a n a p h yl a xi s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b i nf u si o n, 
s e e A p p e n di x  1 2 .  At e z oli z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s 
o utli n e d i n t h e t a bl e b el o w.  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 1 1 -T a bl e  2  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b  
  
I nf u si o n s 
Fir st I nf u si o n  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d.  
 
Vit al si g n s ( h e art r at e, r e s pir at or y r at e, 
bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d 
b e r e c or d e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n. 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s.  
 
If cli ni c all y in di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
r e c or d e d d uri n g t h e i nf u si o n at 1 5, 3 0, 4 5, 
a n d 6 0  mi n ut e s (  5 mi n ut e s f or all 
ti m e p oi nt s) d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 
3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
 
P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st -inf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir 
st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s . 
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h a n y pr e vi o u s 
i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c s, a n d/ or 
a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e r e c or d e d wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n.  
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n, or 6 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e 
p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n. 
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n-
r el at e d r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
or if cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d 
b e r e c or d e d d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 
3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
 
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) a n d c yt o ki n e -
r el e a s e s y n dr o m e ar e pr o vi d e d i n t h e A p p e n di x  1 3 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b i s all o w e d.  G ui d eli n e s f or tr e at m e nt i nt err u pti o n 
or di s c o nti n u ati o n ar e pr o vi d e d i n S e cti o n A 1 1 -4. 3. 1 d  a n d i n A p p e n di x  1 3 . 
St or a g e  
T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct m u st b e r efri g er at e d at 2 C 8 C ( 3 6 F 4 6 F) u p o n 
r e c ei pt u ntil u s e.  T h e at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct s h o ul d n ot b e u s e d b e y o n d t h e 
e x pir ati o n d at e pr o vi d e d b y t h e m a n uf a ct ur er.  N o pr e s er v ati v e i s u s e d i n t h e 
at e z oli z u m a b dr u g pr o d u ct; t h er ef or e, t h e vi al i s i nt e n d e d f or si n gl e u s e o nl y.  Di s c ar d 
a n y u n u s e d p orti o n of dr u g r e m ai n i n g i n a vi al.  Vi al c o nt e nt s s h o ul d n ot b e fr o z e n or 
s h a k e n a n d s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m li g ht.  
c.  M a n a g e m e nt of T o xi citi e s  
T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
at e z oli z u m a b i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e  a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s 
ar e o utli n e d b el o w.   

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y .  A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a 
m o nit or e d s etti n g i n w hi c h t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e 
e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  Aft er i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, all a d v er se e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, 
a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e 
r e p ort e d until 9 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w 
s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  G ui d eli n e s f or m a n a gi n g 
a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g crit eri a f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt 
i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, ar e pr o vi d e d b el o w.  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n s (I R R s) a n d i m m u n e-m e di at e d  h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, 
di a b et e s m ellit u s, h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, 
G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, f a ci al p aresis, 
m yelitis, m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s, peri c ar di al dis or ders, n e p hriti s , m y o sit i s, 
a n d s e v er e c ut a n e o u s r e a cti o n s .  I n a d diti o n, im m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e 
a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s .  R ef er t o 
A p p e n di x  1 3  of t hi s pr ot o c ol a n d t o S e cti o n 6 t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or a d et ail e d d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b.   
d.  M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e S p e cifi c A d v er s e E v e nt s  
D o s e M o dif i c ati o n s 
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b i n t hi s st u d y.  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1  m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or 
 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et,  t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, at e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off 
c orti c o st er oi d s pri or t o r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g 
wit h h el d f or  1 2 w e e k s if t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt 
of b e n efit ri s k a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d .  At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n 
t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s).  T h e  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n m u st b e b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of 
b e n efit ri s k b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b, i n cl u di n g i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s a n d i m m u n e-m e di at e d 
e v e nt s ( e. g., p ul m o n ar y, h e p ati c, g a str oi nt e sti n al, e n d o cri n e, o c ul ar, p a n cr e ati c, 
d er m at ol o gi c, n e ur ol o gi c, a n d r e n al e v e nt s), ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 3 .  
A 1 1 -4. 4  
C O N C O MI T A N T  A N D E X C L U D E D T H E R A P I E S  
A 1 1 -4. 4. 1  C o n c o mit a nt T h er a p y  
Pl e a s e r ef er t o t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 4. 1 ) f or c o n c o mit a nt t h er a pi e s 
all o w e d.  
A 1 1 -4. 4. 2  C a uti o n ar y T h er a p y  
S y st e mi c c orti c o st er oi d s a n d T N F - i n hi bit or s m a y att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al 
i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b.  T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h 
s y st e mi c c orti c o st er oi d s or T N F - i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y a d mi ni st er e d, 
alt er n ati v e s, i n cl u di n g a nti hi st a mi n e s, s h o u l d b e c o n si d er e d fir st b y t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot f e a si bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s a n d T N F - 
i n hi bit or s m a y b e a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n e x c e pt i n t h e 
c a s e of p ati e nt s f or w h o m C T s c a n s wit h c o n tr a st ar e c o ntr ai n di c at e d (i. e., p ati e nt s wit h 
c o ntr a st all er g y or i m p air e d r e n al cl e ar a n c e) ( s e e al s o S e cti o n  A 1 1 -4. 1. 2 ). 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s ar e r e c o m m e n d e d,  wit h c a uti o n at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g 
p h y si ci a n, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n a s s o ci at e d wit h 
at e z oli z u m a b t h er a p y.  G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of i m m u n e -m e di at e d a d v er s e 
e v e nt s ar e d e s cri b e d i n t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
T h e c o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g -dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  T h eir u s e f or p ati e nt s o n t hi s st u d y i s all o w e d at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or, h o w e v er t h e h er b al t h er a p y m u st h a v e n o k n o w n i nt er a cti o n s wit h a n y st u d y 
tr e at m e nt n or c a n it b e u s e d s p e cifi c all y f or t h e tr e at m e nt of c a n c er ( s e e 
S e cti o n  A 1 1 -4. 4. 3 ). 

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 1 1 -4. 4. 3  E x cl u d e d T h er a p y  
T h e f oll o wi n g r e stri cti o n s a p pl y d uri n g t h e e ntir e d ur ati o n of st u d y tr e at m e nt:  
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n oth er a p y, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit ya p pr o v e d or e x p eri m e nt al,  i s pr o hi bit e d f or 
v ari o u s ti m e p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y dr u g, d e p e n di n g o n t h e a nti -c a n c er a g e nt 
( s e e S e cti o n A 1 1 -4. 1. 2 ) a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n i s 
d o c u m e nt e d a n d t h e p ati e nt h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt.  
 
I n v e sti g ati o n al t h er a p y ( ot h er t h a n pr ot o c ol-m a n d at e d st u d y tr e at m e nt) i s pr o hi bit e d 
wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
 
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ( e. g.,  Fl u Mi st ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, d uri n g tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b, a n d f or 5 m o nt h s 
aft er t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b.   N ot e t h at v a c ci n ati o n s ( s u c h a s i nfl u e n z a, 
C O VI D -1 9)  ar e p er mitt e d a s l o n g a s t h e y ar e n ot li v e, att e n u at e d.  
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, i nt erf er o n s a n d 
I L-2) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s or fi v e h alf -li v e s of t h e dr u g ( w hi c h e v er i s l o n g er) 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt b e c a u s e t h e s e 
a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b.  
 
S y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, a n d t h ali d o mi d e) ar e pr o hi bit e d 
d uri n g st u d y tr e at m e nt b e c a u s e t h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y alt er t h e effi c a c y a n d 
s af et y of at e z oli z u m a b.  
 
A 1 1 -4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
All p ati e nt s s h o ul d vi sit t h e st u d y c e nt er o n t h e d a y s s p e cifi e d i n A 1 1 -T a bl e 3  of t hi s 
a p p e n di x.  M ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort s m u st b e s e e n a n d r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or 
pri or t o pr o c e e di n g wit h ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s.  T h e c o m pl et e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s f or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b i s c o nt ai n e d i n t h e st u d y fl o w c h art of 
t hi s a p p e n di x.  B a s eli n e m e di c al hi st or y, E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p 
P erf or m a n c e St at u s ( E C O G P S), c o m pl et e bl o o d c o u nt s ( C B C), a n d c o m pr e h e n si v e 
m et a b oli c pr ofil e ( C M P) s h o ul d b e d o n e  2 1  d a y s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  If t h e 
C B C a n d C M P ar e o bt ai n e d wit hi n 7 2 h o ur s of C y cl e 1, D a y 1, t h e y d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d o n D a y 1.  C o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
( M RI) s c a n s a n d t u m or m ar k er s (if a p pli c a bl e) t o d o c u m e nt m e a s ur e m e nt of di s e a s e 
m u st b e p erf or m e d  4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.   
A 1 1 -4. 5. 1  D e s cri pti o n s of St u d y A s s e s s m e nt s  
A 1 1 -4. 5. 1. 1  G e n er al St u d y A s s e s s m e nt s  
S e e S e cti o n  4. 5. 1  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or d e s cri pti o n s of t h e a s s e s s m e nt s. 

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A 1 1 -4. 5. 1. 2  At e z oli z u m a b -S p e cifi c St u d y A s s e s s m e nt s  
A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1  
At e z oli z u m a b -S p e cifi c L a b or at or y a n d Ot h er Bi ol o gi c al  
 
 
 
S a m pl e s  
I n a d diti o n t o o v er all st u d y-r el at e d l a b or at or y a s s e s s m e nt s, th e f oll o wi n g l a b or at or y 
s a m pl e s ar e r e q uir e d f or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b:  
 
S er u m s a m pl e s  f or CR P  (t o b e p erf or m e d b y st u d y sit e s; o nl y f or p ati e nt s e nr oll e d 
u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er) 
 
S er u m s a m pl e s f or P K/ A D A a s s e s s m e nt s ( o nl y f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 
of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
 
P K a n d A D A s will b e a s s e s s e d u si n g v ali d at e d a s s a y s a n d will b e 
p erf or m e d b y a c e ntr al f a cilit y or b y t h e S p o n s or.  
 
W h ol e bl o o d  s a m pl e f or n or m al c o ntr ol D N A a n al y si s f or W E S ( p erf or m e d b y t h e 
S p o n s or ; o nl y f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er) 
 
T u m or ti s s u e s a m pl e f or bi o m ar k er a n al y s e s ( p erf or m e d b y t h e S p o n s or) .  
R e q uir e m e nt s ar e b a s e d o n w h et h er t h e  p ati e nt h a d m ol e c ul ar t e sti n g d o n e u si n g 
t h e F o u n d ati o n O n e/ F o u n d ati o n O n e C D x a s s a y or n ot.  R e q uir e m e nt s ar e a s 
f oll o w s: 
 
1) Ar c hi v al or N e w Pr e -tr e at m e nt T u m or Ti s s u e R e q uir e m e nt s 
A ) If m ol e c ul ar t e sti n g W A S N O T  p erf or m e d u si n g F o u n d ati o n O n e or 
F o u n d ati o n O n e C D x, s u b mi s si o n of a n ar c hi v al a n d/ or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e 
s a m pl e i s m a n d at or y :   
 
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ti s s u e bl o c k s ( pr ef err e d)  
 
I d e all y, s u b mi s si o n of 1 5, b ut at l e a st 1 0 s eri al, u n st ai n e d, 
p o siti v el y -c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p a r e d fr o m F F P E t u m or bl o c k s at 4m 
t hi c k n e s s i s r e q uir e d.  
 
T ot al ti s s u e v ol u m e s u b mit t e d s h o ul d m e a s ur e s i d e all y 0. 6 m m
3  b ut at l e a st 
0. 2  m m
3  a n d pr e s e n c e  of at l e a st 2 0 % vi a bl e t u m or c o nt e nt s h o ul d b e 
c o nfir m e d pri or t o s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s s h o ul d h a v e 
pr e s er v e d c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, r e g ar dl e s s of n e e dl e 
g a u g e ( 1 8  g a u g e or l ar g er) or r etri e v al m et h o d.  
 
O n a c a s e -b y -c a s e  b a si s a n d u p o n a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or, 
p ati e nt s wit h f e w er sli d e s/ti s s u e a v ail a bl e c o ul d b e e nr oll e d if t h e t ot al ti s s u e 
v ol u m e s u b mitt e d m e a s ur e s i d e all y 0. 6  m m
3  b ut at l e a st 0. 2  m m
3  wit h a 
mi ni m u m of 2 0 %  c o nfir m e d vi a bl e t u m or c o nt e nt . 
  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
B ) If m ol e c ul ar t e sti n g W A S  p erf or m e d u si n g  F o u n d ati o n O n e or 
F o u n d ati o n O n e  C D x, a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e m u st b e 
s u b mitt e d, if a v ail a bl e:  
 
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ti s s u e bl o c k s ( pr ef err e d)  
 
I d e all y, s u b mi s si o n of 1 5, b ut  n ot l e s s t h a n 5 s eri al, u n st ai n e d, p o siti v el y -
c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p ar e d fr o m F F P E t u m or bl o c k s at 4 u m t hi c k n e s s i s 
r e q u e st e d.  
 
Pr e s e n c e of at l e a st 2 0 % vi a bl e t u m or c o nt e nt s h o ul d b e c o nfir m e d pri or t o 
s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s s h o ul d h a v e pr e s er v e d c ell ul ar 
c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, r e g ar dl e s s of n e e dl e g a u g e ( 1 8 g a u g e or 
l ar g er) or r etri e v al m et h o d. 
C) If m ol e c ul ar t e sti n g W A S N O T p erf or m e d o n t h e m o st r e c e nt ti s s u e bi o p s y, 
irr e s p e cti v e of a s s a y u s e d, s u b mi s si o n of t h e m o st r e c e nt pr etr e at m e nt ti s s u e 
s a m pl e i s r e q uir e d, if a v ail a bl e.  A d diti o n all y, a ti s s u e s a m pl e fr o m t h e ori gi n al 
ar c hi v al bi o p s y t e st e d  f or e nr oll m e nt m u st b e pr o vi d e d f or c e ntr al r e-t e sti n g, if 
a v ail a bl e:  
 
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ti s s u e bl o c k s ( pr ef err e d)  
 
I d e all y, s u b mi s si o n of 1 5, b ut at l e a st 1 0 s eri al, u n st ai n e d, 
p o siti v el y -c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p ar e d fr o m F F P E t u m or  bl o c k s at 
4 m t hi c k n e s s i s r e q uir e d.  
 
T ot al ti s s u e v ol u m e s u b mitt e d s h o ul d m e a s ur e s i d e all y 0. 6  m m
3  b ut at 
l e a st 0. 2 m m
3  a n d pr e s e n c e of at l e a st 2 0 % vi a bl e t u m or c o nt e nt 
s h o ul d b e c o nfir m e d pri or t o s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s 
s h o ul d h a v e pr e s er v e d c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, 
r e g ar dl e s s of n e e dl e g a u g e ( 1 8 g a u g e or l ar g er) or r etri e v al m et h o d.  
 
O n a c a s e -b y -c a s e b a si s a n d u p o n a p pr o v al b y t h e M e di c al M o nit or, 
p ati e nt s wit h f e w er sli d e s/ti s s u e a v ail a bl e c o ul d b e e nr oll e d if t h e t ot a l 
ti s s u e v ol u m e s u b mitt e d m e a s ur e s id e all y 0. 6  m m
3  b ut at l e a st 
0. 2  m m
3  wit h a mi ni m u m of 2 0 % c o nfir m e d vi a bl e t u m or c o nt e nt.  
 
2)  O pti o n al ti s s u e s a m pl e s: n e w pr e -tr e at m e nt, o n-tr e at m e nt ( C y cl e 2, D a y 1), 
a n d e n d of st u d y ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s  
A n e w pr e -tr e at m e nt ti s s u e bi o p s y i s hi g hl y e n c o ur a g e d, b ut n ot r e q uir e d, f or all 
p ati e nt s wit h m ol e c ul ar pr ofil e d at a o bt ai n e d fr o m bi o p si e s t h at w er e c oll e ct e d m or e 
t h a n 6 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt.  
A n o n -tr e at m e nt bi o p s y m a y b e c oll e ct e d at C y cl e 2, Da y 1 a n d at e n d of st u d y or 
di s e a s e pr o gr e s si o n t o e n a bl e e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s.  If m ulti pl e l e si o n s 
ar e a v ail a bl e, t h e s a m e t u m or l e si o n s h o ul d b e bi o p si e d at all ti m e p oi nt s, if f e a si bl e.  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 2 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
Alt h o u g h a n y t u m or ti s s u e m at eri al c a n b e s u b mitt e d, it i s e n c o ur a g e d t o s u b mit 
ti s s u e a s f oll o w s: 
 
F or m ali n -fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d ( F F P E) ti s s u e bl o c k s ( pr ef err e d)  
 
I d e all y, su b mi s si o n of 1 5, b ut n ot l e s s t h a n 5 , s eri al, u n st ai n e d, 
p o siti v el y c h ar g e d gl a s s sli d e s pr e p ar e d fr o m F F P E t u m or bl o c k s a n d 
4 m t hi c k n e s s  
 
T ot al ti s s u e v ol u m e s u b mitt e d s h o ul d m e a s ur e i d e all y 0. 6  m m
3  b ut at 
l e a st 0. 2 m m
3  a n d pr e s e n c e of at l e a st 2 0 % vi a bl e t u m or c o nt e nt s h o ul d 
b e c o nfir m e d pri or t o s u b mi s si o n of ti s s u e s a m pl e s.  S a m pl e s s h o ul d 
h a v e pr e s er v e d c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e ar c hit e ct ur e, r e g ar dl e s s of 
n e e dl e g a u g e ( 1 8 g a u g e or l ar g er) or r etri e v al m et h o d.  
 
A d diti o n al r e si d u al m at eri al ( e. g. D N A, R N A) m a y b e r e q u e st e d fr o m 
sit e s t o e n a bl e e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h, a s a p pr o pri at e a n d if 
a v ail a bl e.  
 
F or i nf or m ati o n o n st or a g e a n d u s e of P K a n d A D A s a m pl e s, s e e b el o w.  F or i nf or m ati o n 
o n st or a g e a n d u s e of all ot h er l a b or at or y s a m pl e s, s e e S e cti o n  4. 5. 1. 4  of pr ot o c ol.  
A n y r e m ai ni n g s a m pl e s c oll e ct e d f or P K or A D A m a y b e u s e d f or e x pl or at or y bi o m ar k er 
pr ofili n g, i d e ntifi c ati o n, a n d p h ar m a c o d y n a mi c s a s s a y d e v el o p m e nt p ur p o s e s a n d 
a d diti o n al s af e t y a s s e s s m e nt s ( e. g., A D A a s s a y) a s a p pr o pri at e. 
U s e a n d st or a g e of r e m ai ni n g P K a n d/ or A D A s a m pl e s fr o m st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s: 
t h e r e m ai ni n g s a m pl e s o bt ai n e d f or st u d y-r el at e d pr o c e d ur e s m a y b e r et ai n e d f or u p t o 
5  y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e p ort fi n ali z ati o n.  
A 1 1 -4. 5. 1. 2. 2  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s  
F or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er, P R O d at a will b e 
c oll e ct e d wit h t h e E O R T C s c al e s  ( s e e A p p e n di x 1 4 ) u si n g p a p er q u e sti o n n air e s t o 
d o c u m e nt t h e tr e a t m e nt b e n efit of at e z oli z u m a b.  T h e q u e sti o n n air e, tr a n sl at e d i nt o t h e 
l o c al l a n g u a g e a s a p pr o pri at e, will b e c o m pl et e d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y.    
T hi s a s s e s s m e nt i s r e q uir e d pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g a n d pri or t o a n y ot h er 
st u d y a s s e s s m e nt( s) t h at c o ul d bi a s p ati e nt s’ r e s p o n s e s t o t h e q u e sti o n s i n or d er t o 
e n s ur e t h at d at a q u alit y m e et r e g ul at or y r e q ui r e m e nt s.  St u d y p er s o n n el s h o ul d r e vi e w 
all q u e sti o n s f or c o m pl et e n e s s b ef or e t h e p ati e nt l e a v e s t h e i n v e sti g ati o n al sit e, a n d t h e 
h ar d c o p y ori gi n al s of t h e q u e sti o n s m u st b e m ai nt ai n e d a s p art of t h e p ati e nt’ s m e di c al 
r e c or d at t h e sit e f or s o ur c e d at a v erifi c ati o n.  
T h e E O R T C it e m b a n k i s c o m pri s e d of it e m s fr o m t h e E O R T C Q L Q C 3 0 a n d di s e a s e -
s p e cifi c m o d ul e s t o c a pt ur e fi v e a s p e ct s of p ati e nt f u n cti o ni n g ( p h y si c al, e m oti o n al, r ol e, 
c o g niti v e, a n d s o ci al), q u alit y of lif e a n d a v ari et y of s y m pt o m s t h at c o ul d b e e x p eri e n c e d 

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
d u e t o t h e pri m ar y t u m or, m et a st a s e s or tr e at m e nt s.  T h e r e c all p eri o d i s of t h e pr e vi o u s 
w e e k a n d t h e r ati n g i s d o n e o n eit h er a 4 -p oi nt s c al e e x c e pt w h e n a s s e s si n g q u alit y of 
lif e, w hi c h u s e s a 7 -p oi nt s c al e.  S c al e s w er e s el e ct e d t o c a pt ur e v ari o u s a s p e ct s of t h e 
tr e at m e nt i m p a ct o n p ati e nt s w hil e r e d u ci n g q u e sti o n n air e c o m pl eti o n b ur d e n.  
A 1 1 -4. 5. 2  S cr e e ni n g  a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s  
 
Writt e n I nf or m e d c o n s e nt f or m pri or t o a n y ot h er tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
 
R e vi e w of m ol e c ul ar pr ofili n g r e p ort a n d c o nfir m ati o n of el e v at e d t T M B ( s h o ul d 
o c c ur pri or t o o bt ai ni n g ot h er st u d y -s p e cifi c a s s e s s m e nt s)  
 
M e di c al hi st or y  
 
Vit al si g n s  
 
E C O G P S ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 1  d a y s of C y cl e  1, D a y 1).  C o nfir m ati o n of 
E C O G P S m u st b e e nt er e d i nt o t h e I W R S at t h e ti m e of e nr oll m e nt.  
 
E C G  
 
H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, 
diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, 
ot h er c ell s)  
 
C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a):  s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, 
bi c ar b o n at e, gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, 
c al ci u m, t ot al bilir u b i n, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, A S T, L D H. 
 
C o a g ul ati o n:  I N R, a P T T  
 
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g:  t h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e, fr e e trii o d ot h yr o ni n e ( T 3) ( or 
t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), fr e e t h yr o xi n e ( al s o k n o w n a s T 4) 
 
HI V s er ol o g y  
 
H B V s er ol o g y: H B s A g, h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y ( H B s A b), a n d t ot al H B c A b  
–  
If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g r e s ult a n d a p o siti v e t ot al H B c A b r e s ult, a n 
H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V 
i nf e cti o n. 
 
H C V s er ol o g y:  H C V a n ti b o d y a n d (if H C V a nti b o d y t e st i s p o siti v e) H C V R N A 
–  
If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st 
m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n  
 
S er u m pr e g n a n c y t e st ( m u st b e p erf or m e d wit hi n 7 d a y s of C y cl e  1, D a y 1)  
 
Uri n al y si s  
 
C o nfir m a v ail a bilit y of a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e (r ef er t o 
A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1  f or ti s s u e r e q uir e m e nt s) 
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s  
 
P o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n s or b o n e s c a n ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
C T or M RI of br ai n ( all p ati e nt s wit h hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s; ot h er wi s e, 
o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
P ati e nt s w h o h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n o n o n e st u d y tr e at m e nt r e gi m e n a n d ar e eli gi bl e 
f or a n ot h er st u d y tr e at m e nt r e gi m e n m u st b e r e-c o n s e nt e d a n d r e -s cr e e n e d f or t h e n e w 
st u d y tr e at m e nt a n d m u st b e r e gi st er e d a s a n e w p at i e nt vi a t h e i nt er a cti v e w e b 
r e s p o n s e s y st e m (I W R S) pri or t o i niti ati o n of t h e n e w st u d y tr e at m e nt.  I n t h e s e c a s e s, 
r e s ult s of a s s e s s m e nt s d o n e at tr e at m e nt c o m pl eti o n m a y b e u s e d a s s cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s f or t h e s u b s e q u e nt st u d y tr e at m e nt.  T h e s e t e st s d o n ot h a v e t o b e 
r e p e at e d if t h e ti m efr a m e i s a s r e q uir e d f or s cr e e ni n g.   
A 1 1 -4. 5. 3  A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt  
P ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er o n c e e v er y 3 w e e k s o n t h e d a y of e a c h s c h e d ul e d 
tr e at m e nt ( 7 2 h o ur s).  Pr ot o c ol tr e at m e nt s will c o nti n u e u ntil t u m or pr o gr e s si o n or 
i nt ol er a bl e t o xi cit y o c c ur s.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d: 
a.  D a y 1 of E v er y C y cl e  
 
Vit al si g n s  
 
E C O G st at u s  
 
E C G, if cli ni c all y i n di c at e d  
 
H e m at ol o g y  
 
C h e mi str y  
 
Uri n al y si s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
A d v er s e e v e nt ( A E) e v al u ati o n  ( s e e St u d y Fl o w c h art A 1 1 -T a bl e 3  f or d et ail s) 
 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n e v al u ati o n  ( o nl y c oll e ct e d f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er 
V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)   
 
b.  D a y 1 of C y cl e 1  
 
Pl a s m a/ s er u m bi o m ar k er c oll e cti o n ( pr e -d o s e)  
 
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g  
 
W h ol e bl o o d s a m pl e c oll e cti o n ( n or m al g er mli n e D N A c o ntr ol ; o nl y c oll e ct e d f or 
p a ti e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er) ( pr e-d o s e)  
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e -d o s e ; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er ) 
 
S er u m s a m pl e f or C R P  a s s e s s m e nt ( pr e-d o s e; o nl y  c oll e ct e d f or p ati e nt s e nr oll e d 
u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
 

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
c.  D a y 1 of C y cl e 2  
 
O pti o n al ti s s u e s a m pl e c oll e cti o n ( F F P E) f or f ut ur e e x pl or at or y a n al y si s ( s e e 
A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1  f or ti s s u e r e q uir e m e nt s) 
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
 
d.  D a y 1 of C y cl e 3  
 
Pl a s m a/ s e r u m bi o m ar k er c oll e cti o n ( pr e-d o s e)  
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
 
S er u m s a m pl e f or  C R P  a s s e s s m e nt ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or p ati e nt s e nr oll e d 
u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
e.  D a y 1 of C y cl e s 3 a n d 5  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e).  F or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e 
pr ot o c ol or l at er, s c a n s f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt m u st b e s u b mitt e d f or I R C r e vi e w.  
 
f. 
D a y 1 of C y cl e 4  
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
 
g.  D a y 1 of C y cl e 4 a n d E v er y T hr e e C y cl e s T h er e aft er  
 
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g  
 
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st  a n y  p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e 
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m ust b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a 
p o siti v e pr e g n a n c y t e st m a y n ot r e c ei v e st u d y dr u g.  
 
h.  D a y 1 of C y cl e 7  
 
T u m or m ar k er s ( o nl y if cli ni c all y i n di c at e d)  
 
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T  s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el v i s (r e p e at o nl y 
s c a n s t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e) , or M RI a s cli ni c all y i n di c at e d.   
 
P E T s c a n or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d o c u m e nt 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T s c a n or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e)  
 
i. 
D a y 1 of C y cl e 8  
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
j. 
D a y 1 of C y cl e 1 2  
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er ) 
 
k . D a y 1 of C y cl e 1 3 a n d E v er y Si x C y cl e s T h er e aft er  (or s o o ner if cli nic all y 
i n dic ate d) 
 
T u m or m ar kers ( o nl y if cli ni c all y i n di c ate d)  
 
Res p o nse assess me nt  C T  s c a ns of c hest, a b d o me n, a n d/ or pel vis (re pe at o nl y 
s c a ns t h at were a b n or m al at b aseli ne).   
 
P E T s c a n or b o n e s c a n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d n e c e s s ar y t o d o c u m e nt 
r e s p o n s e t o tr e at m e nt) 
 
C T s c a n or M RI of br ai n ( o nl y if a b n or m al at b a s eli n e)  
 
l. 
D a y 1 of C y cl e 1 6  
 
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( pr e-d o s e; o nl y c oll e ct e d f or 
p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)  
 
A 1 1 - 4. 5. 4 
E n d of Tr e at m e nt
At t h e e n d of tr e at m e nt, a s af et y f oll o w- u p vi sit will o c c ur wit hi n 3 0 d a y s fr o m 
di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b.  T h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s will b e c o n d u ct e d at t h e 
f oll o w- u p vi sit:
  
Vit al si g n s
  
E C O G st at u s
  
H e m at ol o g y
  
C h e mi str y
  
C o a g ul ati o n
  
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g
  
Pl a s m a bi o m ar k er c oll e cti o n
  
S er u m s a m pl e c oll e cti o n f or P K a n d A D A a n al y s e s ( o nl y c oll e ct e d f or p ati e nt s
e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)
  
S er u m s a m pl e f or C R P a s s e s s m e nt ( o nl y c oll e ct e d f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er
V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)
  
A E e v al u ati o n s ( s e e St u d y Fl o w c h art A 1 1- T a bl e 3  f or d et ail s)
  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n e v al u ati o n ( o nl y c oll e ct e d f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er
V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er)
  
Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st  A n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e
c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y 
N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of 
Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s 
of D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
  
O pti on al ti s s u e s a m pl e c oll e cti o n ( F F P E) f or f ut ur e e x pl or at or y a n al y si s ( s e e
A 1 1- 4. 5. 1. 2. 1  f or ti s s u e r e q uir e m e nt s)
  
R e s p o n s e a s s e s s m e nt  C T s c a n s of c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s ( o nl y s c a n s
t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e).
–  
F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D),
t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d- of-tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot 
o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6 c y cl e s.
 
If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t h e s af et y 
f oll o w-u p vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y t a k e pl a c e b y t el e p h o n e t o 
i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s.  Alt er n ati vel y, t h e p ati e nt' s 
l o c al p h y si ci a n m a y b e c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d a n y 
st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if p erf or m e d.  
A 1 1 -4. 6  
P A TI E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  4. 6  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n 
d e s cri pti o n s.   
A 1 1 -4. 7  P R O T O C O L -D E F I N E D A D V E R S E E V E N T S O F S P E CI A L I N T E R E S T 
( A T E Z O LI Z U M A B) 
Pl e a s e r ef er t o S e cti o n  5. 2. 3  i n t h e m ai n b o d y of t h e pr ot o c ol f or pr ot o c ol-d efi n e d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h 
R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s of 
D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; C   c y cl e; C R P   C -r e a cti v e pr ot ei n; C T  c o m p ut eri z e d t o m o gr a p h y; D   d a y; E C O G  P S   E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p P erf or m a n c e St at u s; I R C  i n d e p e n d e nt r e vi e w c o m mitt e e; M RI   m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; H B c A b   h e p atiti s B c or e 
a nti b o d y; H B s A b   h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y; H B s A g   h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s  ; H C V  h e p atiti s C vir u s; 
P E T   p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ; P K  p h ar m a c o ki n eti c s . 
a  T h e m e di c al hi st or y, p h ysi c al e x a mi n ati o n, vit al si g n s, w ei g ht, E C O G P S, H e m at ol o g y a n d C h e mi str y p a n el s s h o ul d b e d o n e   2 1  d a ys pri or t o i niti ati o n of 
tr e at m e nt.  H o w e v er, if t h e H e m at ol o g y a n d C h e mi str y p a n el s ar e p erf or me d wit hi n 7 2 h o ur s of C ycl e  1, D a y 1 t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d o n D a y 1.  
S c a n s t o d o c u m e nt m e a s ur a bl e or e v al u a bl e di s e a s e (i. e.,  t u m or m e a s ur e m e nt) s h o ul d b e p erf or m e d   4  w e e k s pri or t o i niti ati o n of tr e at m e nt.  
b  Assess m e nt s  s h o ul d be d o ne e v er y 6 c y cles, or s o o ner if cli ni c all y i n di c at e d.  
c  Aft er tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d, p ati e nt s will vi sit t h e st u d y c e nt er wit hi n 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt f or e n d -of -tr e at m e nt s af et y 
f oll o w-u p a s s e s s m e nt s.  All p ati e nt s will b e f oll o w e d u ntil tr e at m e nt -r el at e d t o xi citi e s r e s ol v e or f or at l e a st 3 0 d a y s p o st -st u d y dr u g 
di s c o nti n u ati o n.  If t h e p ati e nt’ s w or s e ni n g di s e a s e s c o m bi n e d wit h tr a v el di st a n c e m a k e s t hi s vi sit t o o diffi c ult, f oll o w -u p wit h t h e p ati e nt m a y 
t a k e pla c e b y t el e p h o n e t o i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of A E s.  Alt er n ati v el y, t h e p ati e nt' s l o c al p h y si ci a n m a y b e c o nt a ct e d t o c oll e ct A E d at a a n d 
a n y st a n d ar d of c ar e l a b or at or y a n d C T d at a, if p erf or m e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e 
r e q uir e d at t h e e n d-of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6  c y cl e s.  
d  C o nfir m ati o n of eli gi bl e g e n eti c alt er ati o n s ( s e e A p p e n di x  5 ) s h o ul d o c c ur pri or t o p erf or mi n g ot h er tri al-r el at e d a s s e s s m e nt s. 
e  I n cl u d e s r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, a n d s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, an d t e m p er at ur e.  R e c or d 
a b n or m ali ti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d n e w or 
w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or t h e fir st i nf u si o n, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s u r e d withi n 6 0  mi n ut e s 
pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, e v er y 1 5 (  5) mi n ut e s d uri n g a n d 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, 
vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d or if s y m pt o m s o c c urr e d d uri n g t h e pr e vi o u s 
i nf u si o n, d uri n g a n d 3 0 ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
f E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s.  P ati e nt s s h o ul d b e r e sti n g  i n a s u pi n e p o siti o n 
f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.
 
g  F or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol or l at er, aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti at i o n of st u d y tr e at m e nt, 
o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d i n t h e e C R F.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, 
all  a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st. F or p ati e nt s e nr oll e d p ri or t o V er si o n 6 of 
t h e pr ot o c ol,  a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1 ), pr ot o c ol-d efi n e d e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( s e e S e cti o n  5. 2. 3 ), a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
( e x c e pt t h o s e u n e q ui v o c all y r el at e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n), will b e c oll e ct e d u ntil 3 0 d a y s f oll o wi n g t h e l a st a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt or 
st u d y di s c o nti n u ati o n/t er mi n ati o n, w hi c h e v er i s l at er. Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d .  , I n a d diti o n, t h e 
S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e o f a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o 
st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n  5. 6 ).  T h e i n v e sti g at or sh o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or b ett er, 
t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e 
t o f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt or tri al-r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d o nl y b e c oll e ct e d f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol a n d l at er, a n d  s h o ul d b e r e p ort e d fr o m 
 7  d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g t o t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit a n d r e p ort e d i n t h e e C R F. 

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h 
R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s of 
D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
2 3 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
h  H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, 
m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s).  
i S cr e e ni n g l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e o bt ai n e d wit hi n 2 1 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
j If H e m at ol o g y a n d C h e mi str y p a n el s ar e p erf or m e d wit hi n 7 2 h o ur s pri or t o D a y 1 of C y cl e 1, t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d.  
k  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s s o di u m, p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati n i n e, 
t ot al pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h or u s, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e, A L T, A S T, L D H.  
l T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d o n D a y 1 of C ycl e 1 a n d e v e r y t hir d c ycl e t h er e aft er. 
m  At s cr e e ni n g, p ati e nt s will b e t e st e d f or HI V, H B s A g, H B s A b, t ot al H B c A b,  a n d H C V a nti b o d y.  If a  p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a 
p o siti v e t ot al H B c A b t e st at s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n.  If a p ati e nt 
h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o  b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n a cti v e H C V i nf e cti o n .  
n  I n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d; di p sti c k p er mitt e d.  
o  Uri n al y si s s h o ul d b e p erf or m e d a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  
p  S er u m s a m p l e s s h o ul d o nl y b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of t h e pr ot o c ol or l at er.  O n d a y s t h e p ati e nt r e c ei v e s st u d y 
tr e at m e nt, s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pr e-d o s e.  
q  S a m pl e c oll e cti o n i s o nl y r e q uir e d f or p ati e nt s e nr oll e d u n d er V er si o n 6 of  t h e pr ot o c ol or l at er. 
r All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g, wit hi n 7 d a y s 
b ef or e t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.  Uri n e or s er u m pr e g n a n c y t e st s m a y b e p erf or m e d  at s u b s e q u e nt vi sit s, a s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s.  A n y p o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  D uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d, pr e g n a n c y t e st 
r e s ult s m u st b e a v ail a bl e pri or t o a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.  P ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e pr e g n a n c y t e st m a y n ot r e c ei v e st u d y dr u g. 
s
 
t 
If a d diti o n al m ol e c ul ar pr ofili n g i s d o n e at t he sit e w hil e t h e p ati e nt i s o n st u d y, t h e r e s ult s m a y b e r e p ort e d i n t h e e C R F.  
u
 
F or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b w h er e m ol e c ul ar t e sti n g w a s n ot p erf or m e d u si n g F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e  C D x, s u b mi s si o n of a n 
ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e i s m a n d at or y.   F or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b w h er e m ol e c ul ar t e sti n g w a s p erf or m e d u si n g 
F o u n d ati o n O n e or F o u n d ati o n O n e C D x, s u b mi s si o n of a n ar c hi v al or n e w pr etr e at m e nt ti s s u e s a m pl e i s r e q uir e d, if a v ail a bl e.  T h e ti s s u e s a m pl e 
m u st b e s u b m itt e d wit hi n 4 w e e k s aft er e nr oll m e nt (r ef er t o A 1 1 -4. 5. 1. 2. 1  f or ti s s u e r e q uir e m e nt s). 
v  
O nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
 
A n e w pr e -tr e at m e nt ti ss u e bi o p s y i s hi g hl y e n c o ur a g e d, b ut n ot r e q uir e d, f or all p ati e nt s wit h m ol e c ul ar pr ofil e d at a o bt ai n e d fr o m bi o p si e s t h at 
w er e c oll e ct e d m or e t h a n 6 m o nt h s pri or t o e nr oll m e nt.  

A p p e n di x 1 1  
At e z oli z u m a b f or P ati e nt s wit h C a n c er s C h ar a ct eri z e d b y P D -L 1 C o p y N u m b er G ai n, D efi ci e n c y i n Mi s m at c h 
R e p air E n z y m e s, Hi g h L e v el s of Mi cr o s at ellit e I n st a bilit y, Hi g h T u m or M ut ati o n al B ur d e n, a n d/ or Alt er ati o n s of 
D N A Pr o ofr e a di n g/ R e p air G e n e s  ( c o nt.) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d At e z oli z u m a b— G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
x  
All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g.   T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e 
pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d at s cr e e ni n g.  S cr e e ni n g 
a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h or al or I V c o ntr a st) or M RI s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, p el vi s, a n d h e a d.  A s pir al C T s c a n of t h e 
c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d (i. e., i n p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y or i m p air e d 
r e n al cl e ar a n c e), a n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d a n d M RI s c a n s of t h e a b d o m e n, p el vi s, a n d h e a d s h o ul d b e p erf or m e d.  
A n M RI s c a n of t h e h e a d i s r e q uir e d t o c o nfir m or r ef ut e t h e di a g n o si s of C N S m et a st a s e s at b a s eli n e i n t h e e v e nt of a n e q ui v o c al C T s c a n.  
B o n e s c a n s a n d C T s c a n s of  t h e n e c k s h o ul d al s o b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s 
of  a s s e s s m e nt of m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er R E CI S T v 1. 1 m a y b e u s e d.   
y
 O nl y s c a n s ( c h e st, a b d o m e n, a n d/ or p el vi s) t h at w er e a b n or m al at b a s eli n e n e e d t o b e r e p e at e d.  F or p ati e nt s w h o c o m e off st u d y tr e at m e nt 
wit h o ut P D, t u m or a s s e s s m e nt s ar e r e q uir e d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, o nl y if n ot o bt ai n e d wit hi n t h e p a st 6  c y cl e s.   
z 
O nl y if a b n or m al at b a s eli n e a n d if n e c e s s ar y t o d et er mi n e r e s p o n s e t o tr e at m e nt.  
a a
 R e q uir e d f or p ati e nt s wit h a hi st or y of tr e at e d br ai n m et a st a s e s.  Ot h er wi s e, r e p e at o nl y if cli ni c all y i n di c at e d.  
b b
 O nl y if a b n or m al at b a s eli n e.  
 T h e i niti al d o s e of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 (  1 0) mi n ut e s if t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 6 0 (  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -
a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
 
w

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1 2   
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s wit h At e z oli z u m a b  
 
E Q UI P M E N T N E E D E D  
 
M o nit ori n g d e vi c e s:   E C G m o nit or, bl o o d pr e s s ur e m o nit or, o x y g e n s at ur ati o n 
m o nit or, a n d t h er m o m et er  
 
O x y g e n  
 
E pi n e p hri n e f or s u b c ut a n e o u s, i ntr a v e n o u s, a n d/ or e n d otr a c h e al u s e i n a c c or d a n c e 
wit h st a n d ar d pr a cti c e  
 
A nti hi st a mi n e s  
 
C orti c o st er oi d s  
 
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
  
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n, t h e 
f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d: 
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt i nf u si o n.  
2.  
C all f or a d diti o n al m e di c al a s si st a n c e.  
3.  
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
4.  
E n s ur e t h at a p pr o pri at e m o nit ori n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s E C G a n d p ul s e 
o xi m etr y m o nit ori n g, if p o s si bl e.  
5.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a s r e q uir e d b y p ati e nt 
st at u s a n d dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e . 
6.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s  
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1 3   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
T o xi citi e s a s s o ci at e d or p o s si bl y a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e.  A d diti o n al t e st s, s u c h a s a ut oi m m u n e 
s er ol o g y or bi o p si e s, s h o ul d b e u s e d t o  e v al u at e f or a  p o s si bl e i m m u n o g e ni c eti ol o g y , 
w h e n cli ni c all y i n di c at e d . 
Alt h o u g h m o st i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt s o b s er v e d wit h at e z oli z u m a b  h a v e 
b e e n mil d a n d s elf -li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d tr e at e d pr o m ptl y 
t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m plic ati o n s.  Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b m a y n ot h a v e 
a n i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct, a n d i n s e v er e c a s e s, i m m u n e -m e di at e d t o xi c iti e s m a y 
r e q uir e a c ut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s, s y st e mi c c orti c o st er oi d s, or ot h er 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s.  
T he f oll o wi n g are ge ner al re c o m me n d ati o ns f or m a n a ge me nt of a n y ot her a d verse e ve nts 
t h at m a y o cc ur a n d are n ot s pe cifi c all y list e d i n t he f oll o wi n g s u bse cti o ns.  
 
P atie nts a n d f a mil y c are gi vers s h o ul d re cei ve ti mel y a n d u p -t o-d ate i nf or m ati o n 
a b o ut i m m u n ot her a pies, t heir me c h a nis m of a cti o n, a n d t he cli ni c al pr ofile of 
p ossi ble i m m u ne -rel ate d a d verse e ve nts pri or t o i niti ati n g t her a p y a n d t hr o u g h o ut 
tre at me nt.  T here s h o ul d be a hi g h le vel of s us pi ci o n t h at ne w s y m pt o ms are 
tre at me nt rel ate d. 
 
I n ge ner al, ate z oli z u m a b t her a p y s h o ul d be c o nti n ue d wit h cl ose m o nit ori n g f or 
Gr a de 1 t o xi cities, wit h t he e xce pti o n of s o me ne ur ol o gi c t o xi ci ties. 
 
C o nsi der h ol di n g ate z oli z u m a b f or m ost Gr a de 2 t o xi cities a n d res u me w he n 
s y m pt o ms a n d/ or l a b or at or y v al ues res ol ve t o Gr a de 1 or better.  C orti c oster oi ds 
(i niti al d ose of 0. 5-1 m g/ k g/ d a y of pre d nis o ne or e q ui v ale nt) m a y be a d mi nistere d.  
 
F or Gr a de 2 re c urre nt or persiste nt (l asti n g f or m ore t h a n 5 d a ys) e ve nts, tre at as a 
Gr a de 3 e ve nt.   
 
H ol d ate z oli z u m a b f or Gr a de 3 t o xi cities a n d i niti ate tre at me nt wit h hi g h -d ose 
c orti c oster oi ds ( 1 -2 m g/ k g/ d a y pre d nis o ne or e q ui v ale nt).  C orti c oster oi ds s h o ul d 
be t a pere d o ver 1 m o nt h t o 1 0 m g/ d a y or al pre d nis o ne or e q ui v ale nt, bef ore 
ate z oli z u m a b c a n be res u me d.  If s y m pt o ms d o n ot i m pr o ve wit hi n 4 8 t o 7 2 h o urs 
of hi g h -d ose c orti c oster oi d use, ot her i m m u n os u p press a nts m a y be offere d f or s o me 
t o xi cities. 
 
I n ge ner al, Gr a de 4 t o xi cities w arr a nt per m a ne nt dis c o nti n u ati o n of ate z oli z u m a b 
tre at me nt, wit h t he e xce pti o n of e n d o cri n o p at hies t h at are c o ntr olle d b y 
h or m o ne -re pl a ce me nt t her a p y.

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n si d er t h e b e n efit ri s k b al an c e f or a gi v e n p ati e nt pri or 
t o f urt h er a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e 
c o n si d er e d i n p atie nts w h o are d eri vi n g b e n efit a n d h a ve  f ull y r e c o v er e d fr o m t h e 
i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h  at e z oli z u m a b 
s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of t he be nefits a n d ris ks a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al  M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
 
D O S E M O DI FI C A TI O N S  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b i n  t hi s st u d y. 
T R E A T M E N T I N T E R R U P TI O N  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v e r 1  m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or 
 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et, t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, at e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off 
c orti c o st er oi d s pri or t o r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g 
wit h h el d f or  1 2 w e e k s if t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z o li z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s 
b e n efit ri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d .  At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s 
ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s).  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt 
i nt err u pti o n m u st b e b a s e d o n t he i n vesti g at or's b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n 
ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d . 
M A N A G E M E N T G UI D E LI N E S  
P U L M O N A R Y E V E N T S  
P ul m o n ar y e ve nts m a y prese nt as ne w or w orse ni n g  c o u g h, c hest p ai n, fe ver, d ys p ne a, 
f ati g u e, h y p o xi a, p n e u m o niti s, a n d p ul m o n ar y i nfiltr at e s.  P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or 
p ul m o n ar y si g n s a n d s y m pt o m s t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d will al s o h a v e c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y ( C T) s c a n s of t h e c h e st p erf or m e d at e v ery t u m or a s s e s s m e nt.   
All p ul m o n ar y e v e nt s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er c o m m o nl y r e p ort e d 
eti ol o gi e s s u c h a s p n e u m o ni a or ot h er i nf e cti o n, l y m p h a n giti c c ar ci n o m at o si s, p ul m o n ar y 
e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, or  p ul m o n ar y 
h y p ert e n si o n.  C O VI D -1 9 e v al u ati o n s h o ul d be perf or me d per i nstit uti o n al g ui deli nes 
w here rele v a nt.  M a n a g e m e nt  g ui d eli n e s f or p ul m o n ar y e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e 1 . 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y E v e nt s, I n cl u di n g 
P n e u m o niti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d  m o nit or cl o s el y.  
 R e -e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.  
 F or Gr a d e 1 p n e u m o niti s, c o n si d e r wit h h ol di n g at e z oli z u m a b. 
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d c o n si d er 
br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut tr a ns br o n c hi al bi o p s y . 
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z o li z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c , d 
 F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s wit h n o i m pr o v e m e nt aft er 4 8 – 7 2  h o ur s of 
c orti c o st er oi d s, tr e at a s a Gr a d e 3 or 4 e v e nt.  
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 3 
or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c 
 Or al or I V br o a d -s p ectr u m a nti bi oti cs s h o ul d be a d mi nist ere d i n p ar allel 
t o t he i m m u n os u p pressi v e tre at m e nt.  
 Br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut tr a ns br o n c hi al bi o p s y  i s 
r e c o m m e n d e d. 
 Br o n c h o s c o p y or B A L i s r e c o m m e n d e d.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1  m o nt h.  
B A L   br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or's b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt a n d d o c u m e nt e d b y 
t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
d  I n c ase of p ne u m o nitis, ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be res u m e d aft er p er m a ne nt dis c o nti n u ati o n.  
 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s)  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  
 E n d o s c o p y i s r e c o m m e n d e d if s y m pt o m s p er si st f or  7  d a y s.  
 M o nit or cl o s el y.  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt. 
 If str o n g cli ni c al s us pi ci o n f or i m m u ne-m e di ate d c olitis, st art e m piri c 
I V ster oi d s w hile w aiti n g f or defi niti ve di a g n osis.  
 P ati e nt r ef err al t o GI s p e ci ali st i s r e c o m m e n d e d.  
 F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s t h at p er si st   5 d a y s, i niti at e tr e at m e nt 
wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g / k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  If t he 
e ve nt d oes n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o urs after i niti ati n g c orti c oster oi d s, 
c o nsi der a d di n g a n i m m u n os u p p ressi ve a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  If e ve nt d oes n ot i m pr o ve wit hi n 4 8 
h o urs aft er i niti ati n g c orti c ost er oi d s, c o nsi der a d di n g a n 
i m m u n os u p pressi ve a ge nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.  c 
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or  i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 4 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s) ( c o nt.)   
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al  
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt. 
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e be e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d  
 
E N D O C RI N E E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or e n d o cri n e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  4 . 
P ati e nt s wit h u n e x pl ai n e d s y m pt o m s s u c h a s h e a d a c h e, f ati g u e, m y al gi a s, i m p ot e n c e, 
c o n sti p ati o n, or m e nt al st at u s c h a n g e s s h o ul d b e i n v e sti g at e d f or t h e pr e s e n c e of 
t h yr oi d, pit uit ar y, or a dr e n al e n d o cri n o p at hi e s.  P ati e nt s s h o ul d b e r ef err e d t o a n 
e n d o cri n ol o gi st if a n e n d o cri n o p at h y i s s u s p e ct e d.  T h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H) 
a n d fr e e trii o d ot h yr o ni n e a n d t h yr o xi n e l e v el s s h o ul d b e m e a s ur e d t o d et er mi n e w h et h er 
t h yr oi d a bn or m aliti e s ar e pr e s e nt.  Pit uit ar y h or m o n e l e v el s a n d f u n cti o n t e st s ( e. g., 
T S H, gr o wt h h or m o n e, l ut ei ni zi n g h or m o n e, f olli cl e -sti m ul ati n g h o r m o n e, t e st o st er o n e, 
pr ol a cti n, a dr e n o c orti c otr o pi c h or m o n e [ A C T H] l e v el s, a n d A C T H sti m ul ati o n t e st) a n d 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) of t h e br ai n ( wit h d et ail e d pit uit ar y s e cti o n s) m a y 
h el p t o diff er e nti at e pri m ar y pit uit ar y i n s uffi ci e n c y fr o m pri m ar y a dr e n al i n s uffi ci e n c y.  

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1  
h y p ot h yr oi di s m  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
 M o nit or T S H cl o s el y.  
Gr a d e 2 
h y p ot h yr oi dis m  
 C o nsi d er wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.  
 I niti at e tre at me nt wit h t h yr oi d re pl a ce m e nt h or m o ne.  
 M o nit or T S H cl osel y.  
 C o nsi d er p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.  
 Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n is i m p r o vi n g.  
Gr a d e 3 a n d 4  
h y p ot h yr oi di s m  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
 M o nit or T S H cl o s el y.  
 Refer  t o a n e n d o cri n ol o gi st.  
 A d mit p atie nt t o t he h os pit al f or de vel o pi n g m y xe de m a 
( br a d y c ar di a, h y p ot her mi a, a n d alt ere d me nt al s t at us). 
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g. 
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he Me di c al 
M o nit or f or life -t hre at e ni n g i m m u ne-me di ate d h y p ot h yr oi dis m. 
c 
Gr a d e 1  
h y p ert h yr oi di s m  
T S H  0. 1 m U/ L a n d  0. 5 m U/ L:  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or T S H e v er y 4 w e e k s.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
T S H  0. 1 m U/ L:  
 F oll o w g ui d eli n e s f or Gr a de 2 h y p ert h yr oi di s m.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c  R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)  
Gr a d e 2 
h y pert h yr oi dis m  
 C o nsi d er wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.  
 I niti at e tre at me nt wit h a nti-t h yr oi d dr u g s u c h as m et hi m a z ole 
or c ar bi m a z ole  as nee de d.  
 C o nsi d er p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.  
 Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n is i m p r o vi n g.  
Gr a d e 3 a n d 4  
h y p ert h yr oi di s m  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h a nti-t h yr oi d d r u g s  s u c h a s m et hi m a z ol e or 
c ar bi m a z ol e a s n e e d e d.  
 Refer  t o e n d o cri n ol o gi st. 
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d 
t h yr oi d f u n cti o n i s i m pr o vi n g. 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or f or lif e -t hr e at e ni n g i m m u n e-m e di at e d h y p ert h yr oi di s m.  c 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H
  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st 
b e b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h a t e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
 
 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
S y m pt o m ati c a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y, 
Gr a d e s  2 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m a p pr o pri at e i m a gi n g.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt . 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er a n d p ati e nt i s st a bl e o n 
r e pl a c e m e nt t h er a p y, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er or p ati e nt i s n ot 
st a bl e o n r e pl a c e m e nt t h er a p y w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
 c 
H y p er gl y c e mi a, 
Gr a d e  1 or 2  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I n v esti g at e f or di a b et e s.  If p ati e nt h a s T y p e 1 di a b et e s, tr e at a s 
a Gr a d e 3 e v e nt.  If p ati e nt d o e s n ot h a v e T y p e 1 di a b et e s, tr e at 
a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
H y p er gl y c e mi a, 
Gr a d e  3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr eat m e nt wit h i n s uli n.  
 E v al u at e f or di a b eti c k et o a ci d o si s a n d m a n a g e a s p er 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s r e s ol v e a n d gl u c o s e 
l e v el s ar e st a bl e. 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H
  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st 
b e b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s  
n e e d e d.  

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s ( c o nt.)   
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 2 or 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.  
 I niti at e h or m o n e r e pla c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt h y p o p h y siti s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt. 
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 I niti at e tr e atm e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.  
 I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d. 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; T S H
  t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt 
o n s et) t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st 
b e b a s e d o n t he i n v esti g at or’s b e n efit ri s k assess me nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e 
e q ui v al e nt of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d.  
 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
O C U L A R E V E N T S  
A n o p ht h al m ol o gi st s h o ul d e v al u at e vi s u al c o m pl ai nt s ( e. g., u v eiti s, r eti n al e v e nt s).  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or o c ul ar e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  5 . 
T a bl e  5  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or O c ul ar E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
 If s y m pt o m s p er si st, tr e at a s a Gr a d e 2 e v e nt. 
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et . a  
 P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b etter w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o o p ht h al m ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.   
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h  t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h a t e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
I M M U N E-M E DI A T E D C A R D I A C E V E N T S  
M a n a ge me nt g ui deli nes f or c ar di a c e ve nts are pr o vi de d i n T a ble  6 . 
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O C A R DI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m y o c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h si g n s 
or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m y o c ar diti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, l a b or at or y ( e. g., B -
t y p e n atri ur eti c p e pti d e) or c ar di a c i m a gi n g a b n or m aliti e s, d y s p n e a, c h e st p ai n, 
p al pit ati o n s, f ati g u e, d e cr e a s e d e x er ci s e t ol er a n c e, or s y n c o p e.  M y o c ar diti s m a y al s o b e 
a cli ni c al  m a nif e st ati o n of m y o siti s or ass o ci ate d wit h peri c ar ditis (see se cti o n o n 
peri c ar di al dis or ders bel o w) a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n gl y.   I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m m y o c ar diti s r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n 
( c o m m o nl y vir al, e. g., i n a p ati e nt w h o r e p ort s a r e c e nt hi st or y of g a str oi nt e sti n al ill n e s s), 
i s c h e mi c e v e nt s, u n d erl yi n g arr h yt h mi a s, e x a c er b ati o n of pr e e xi sti n g c ar di a c c o n diti o n s, 
or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y.    
All p ati e nt s wit h p o s si bl e m y o c ar diti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y p erf or mi n g c ar di a c 
e n z y m e a s s e s s m e nt, a n E C G, a c h e st X -r a y, a n e c h o c ar di o gr a m, a n d a c ar di a c M RI a s 
a p pr o pri at e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  A c ar di ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  A n 
e n d o m y o c ar di al bi o p s y m a y b e c o n si d er e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt, if cli ni c all y i n di c at e d.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o c ar diti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d 
alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  6 . 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
I M M U N E-M E DI A T E D P E RI C A R DI A L DI S O R D E R S  
I m m u ne-me di ate d peri c ar ditis s h o ul d be s us pe cte d i n a n y p atie nt prese nti n g wit h c hest 
p ai n a n d m a y be ass o ci ate d wit h i m m u ne -m e di ate d m y o c ar ditis (see se cti o n o n 
m y oc ar ditis a b o ve).  
I m m u ne-me di ate d peri c ar di al eff usi o n a n d c ar di ac t a m p o n a de s h o ul d be s us pe cte d i n 
a n y p atie nt prese nti n g wit h c hest p ai n ass o ci ate d wit h d ys p ne a or he m o d y n a mi c 
i nst a bilit y.  
P atie nts s h o ul d be e v al u at e d f or ot her c a uses of peri c ar di al dis or ders s uc h as i nfe cti o n 
( c o m m o nl y vir al), c a ncer rel ate d ( met ast ati c dise ase or c hest r a di ot her a p y), c ar di a c 
i nj ur y rel ate d ( p ost m y oc ar di al i nf ar cti o n or i atr o ge ni c), a n d a ut oi m m u ne dis or ders, 
a n d s h o ul d be m a n a ge d a cc or di n gl y.  
All p atie nts wit h s us pe cte d peri c ar di al dis or ders s h o ul d be ur ge ntl y e v al u ate d b y 
perf or mi n g a n E C G, c hest X -r a y, tr a nst h or a ci c e c h o c ar di o gr a m, a n d c ar di a c M RI as 
a p pr o pri ate per i nstit uti o n al g ui deli nes.  A c ar di ol o gist s h o ul d be c o ns ulte d.  
P eri c ar di oce ntesis s h o ul d be c o nsi dere d f or di a g n osti c or t her a pe uti c p ur p oses, if 
cli ni c all y i n di c ate d.  
P atie nts wit h si g ns a n d s y m pt o ms of peri c ar ditis, peri c ar di al eff usi o n, or c ar di a c 
t a m p o n a de, i n t he a bse nce of a n i de ntifie d alter n ate eti ol o g y, s h o ul d  be tre ate d 
acc or di n g t o t he g ui deli nes i n T a ble  6 .  Wit h h ol d tre at me nt wit h ate z oli z u m a b f or 
Gr a de  1 peri c ar ditis a n d c o n d uct a det aile d c ar di ac e v al u ati o n t o deter mi ne t he eti ol o g y 
a n d m a n a ge a cc or di n gl y.  
T a bl e  6  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o c ar diti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s, Gr a des  
2 4  
 
I m m u ne-me di at e d 
peri c ar di al 
dis or ders, Gr a d es 
2 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
  
 R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d c o n si d er 
a nti arr h yt h mi c  dr u g s, t e m p or ar y p a c e m a k er, E C M O, V A D or 
peri c ar di o ce ntesis a s a p pr o pri at e.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ 
d a y  I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er   1  m o nt h.  
E C M O   e xtr a c or p or e al m e m br a n e o x y g e n ati o n; V A D   v e ntri c ul ar a s si st d e vi c e . 
 
 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
I N F U SI O N-R E L A T E D R E A C TI O N S A N D C Y T O KI N E -R E L E A S E  S Y N D R O M E  
N o pr e m e di c ati o n i s i n di c at e d f or t h e a d mi ni str ati o n of C y cl e 1 of at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n (I R R) or c yt o ki n e-r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) wit h at e z oli z u m a b m a y r e c ei v e pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, 
a nti p yreti c me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s ( e. g., a c et a mi n o p h e n) f or s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s.  M et a mi z ol e ( di p yr o n e) i s pr o hi bit e d i n tr e ati n g at e z oli z u m a b-a s s o ci at e d I R R s 
b e c a u s e of it s p ot e nti al f or c a u si n g a gr a n ul o c yt o si s.  
I R R s ar e k n o w n t o o c c ur wit h t h e a d mi ni str ati o n of m o n o cl o n al a nti b o di e s a n d h a v e 
b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  T h e s e r e a cti o n s, w hi c h ar e t h o u g ht t o b e d u e t o 
r el e a s e of c yt o ki n e s a n d/ or ot h er c h e mi c al m e di at or s, o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s of 
at e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n a n d ar e g e n er all y mil d t o m o d er at e i n s e v erit y.  
C R S i s d efi n e d a s a s u pr a p h y si ol o gi c r e s p o n s e f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of a n y i m m u n e 
t h er a p y t h at r e s ult s i n a cti v ati o n or e n g a g e m e nt of e n d o g e n o u s or i nf u s e d T c ell s a n d/ or 
ot h er i m m u n e eff e ct or c ell s.   S y m pt o m s c a n b e pr o gr e s si v e, al w a y s i n cl u d e f e v er at t h e 
o n s et, a n d m a y i n cl u d e h y p ot e n si o n, c a pill ar y l e a k ( h y p o xi a), a n d e n d -or g a n d y sf u n cti o n 
( L e e et al. 2 0 1 9).  C R S h a s b e e n w ell d o c u m e nt e d wit h c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T-c ell 
t h er a pi e s a n d bi s p e cifi c T-c ell e n g a g er a nti b o d y t h er a pi e s b ut h a s al s o b e e n r e p ort e d 
wit h i m m u n ot h er a pi e s t h at t ar g et P D -1 or P D -L 1 ( R ot z et al. 2 0 1 7; A d a s h e k a n d 
F el d m a n 2 0 1 9), i n cl u di n g at e z oli z u m a b.  
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d C R S, a n d  i n 
r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n t h e t w o, c o n s oli d at e d 
g ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S ar e pr o vi d e d i n T a bl e  7 . 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e 
i nfl a m m at or y c yt o ki n e s I L-6, I L -1 0, I L -2, a n d I F N - (M er a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  If a p ati e nt 
d e v el o p s s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d i n cl u d e 
S A R S -C o V -2 i nf e cti o n , w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h a s s e s s m e nt of 
e x p o s ur e hi st or y, a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c e v al u ati o n s p er 
i n v e sti g at or’s j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s c o nfir m e d, t h e 
di s e a s e s h o ul d b e m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e -R el e a s e S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1  a  
F e v er  b  wit h or 
wit h o ut 
c o n stit uti o n al 
s y m pt o m s  
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n at 
h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  
 If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at t h e r e d u c e d r at e f or 3 0 mi n ut e s, t h e i nf u si o n 
r at e m a y b e i n cr e a s e d t o t h e ori gi n al r at e. 
 If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e. 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt,  c i n cl u di n g m ai nt e n a n c e of I V fl ui d s f or 
h y dr ati o n.  
 I n c a s e of r a pi d d e cli n e or pr ol o n g e d C R S ( 2 d a y s) or i n p ati e nt s wit h 
si g nifi c a nt s y m pt o m s a n d/ or c o m or bi diti e s, c o n si d er m a n a gi n g a s p er 
Gr a d e 2.  
 F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n 
wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p y reti c me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s, a n d 
m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  
Gr a d e 2  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n n ot 
r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
l o w-fl o w o x y g e n d  
b y n a s al c a n n ul a 
or bl o w -b y  
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n at 
h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  
 If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e. 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a s n e e d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y (i n t h e I C U, if 
a p pr o pri at e).  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d, a n d m a n a g e 
c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S ( e. g., s e p si s).  
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d a s s e s s f or si g n s 
a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s a p p e n di x.  
 C o n si d er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  
 C o n si d er h o s pit ali z ati o n u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 3, t h at i s, h o s pit ali z e 
p ati e nt ( m o nit ori n g i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d), p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b, a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or .  
 If s y m pt o m s r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, t h e n e xt 
d o s e of at e z oli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, 
c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, 
a nti p yreti c m e di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s a n d m o nit or cl o s el y f or I R R s 
a n d/ or C R S.  
 If s y m pt o m s d o n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.  

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 5 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e -R el e a s e S y n dr o m e ( c o nt.)  
 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 3  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a 
v a s o pr e s s or ( wit h 
or wit h o ut 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
hi g h -fl o w o x y g e n d  
b y n a s al c a n n ul a, 
f a c e m a s k, 
n o n -r e br e at h er 
m a s k, or V e nt uri 
m a s k  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al  
M o nit or.
 e  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a n d v a s o pr e s s or a s n e e d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y; m o nit ori n g 
i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d.  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d, 
a n d m a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er 
i n stit uti o n al pr a cti c e. 
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or  
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 4, t h at i s, a d mit 
p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m ec h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d; f or p ati e nt s 
w h o ar e r efr a ct or y t o a nti -c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s 
m a y b e c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n 
c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or . 
Gr a d e 4  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s 
( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
o x y g e n b y p o siti v e 
pr e s s ur e ( e. g., 
C P A P, Bi P A P, 
i nt u b ati o n a n d 
m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al  
M o nit or.
 e  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 A d mit p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d.  M o nit or 
ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y.  M a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d  
or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  F or p ati e nt s w h o ar e r efr a ct or y t o 
a nti -c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s  f m a y b e c o n si d er e d at 
t h e di s cr eti on of t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al 
M o nit or.  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e -R el e a s e S y n dr o m e ( c o nt.)  
 
A S T C T   A m eri c a n S o ci et y f or  Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y; Bi P A P   bi -l e v el p o siti v e 
air w a y pr e s s ur e; C A R   c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or; C P A P   c o nti n u o u s p o siti v e air w a y 
pr e s s ur e; C R S
  c yt o ki n e -r el e a s e s y n dr o m e; C T C A E  C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e E v e nt s; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; H L H  
 h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s; I C U  i nt e n si v e c ar e u nit; I R R 
 i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; 
M A S
 
 m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e; N C C N
  N ati o n al C a n c er C o m pr e h e n si v e N et w or k; 
N CI
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e.  
N ot e:  T h e s e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n a d a pt e d fr o m t he N C C N g ui d eli n e s f or t he 
m a n a g e m e nt of C A R T -c ell r el at e d t o xi citi e s ( V er si o n 2. 2 0 1 9). 
a  Gr a di n g s y st e m f or t h e s e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s i s b a s e d o n A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g 
f or C R S.  N CI C T C A E v5. 0 , s h o ul d b e u s e d w h e n r e p orti n g s e v erit y of I R R s, C R S, or or g a n 
t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  Or g a n t o xi citi e s a s s o ci at e d 
wit h C R S s h o ul d n ot i nfl u e n c e o v er all C R S gr a di n g.  
b  F e v er i s d efi n e d a s t e m p er at ur e  3 8 C n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  I n p ati e nt s w h o 
d e v el o p C R S a n d t h e n r e c ei v e a nti p yreti c m e di c ati o ns , a nti-c yt o ki n e, or c orti c o st er oi d 
t h er a p y, f e v er i s n o l o n g er r e q uir e d w h e n s u b s e q u e ntl y d et er mi ni n g e v e nt s e v erit y ( gr a d e).  
I n t hi s c a s e, t h e gr a d e i s dri v e n b y t h e pr e s e n c e of h y p ot e n si o n a n d/ or h y p o xi a.  
c S y m pt o m ati c tr e at m e nt m a y i n cl u d e or al or I V a nti hi st a mi n e s, a nti -p yr eti c s, a n al g e si c s, 
br o n c h o dil at or s, a n d/ or o x y g e n.  F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a, a d diti o n al  
tr e at m e nt m a y b e a d mi ni st er e d a s per i n stit uti o n al pr a cti c e.  
d  L o w fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at  6 L/ mi n, a n d hi g h fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n 
d eli v er e d at  6 L/ mi n.  
e  R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, a d mi ni st er or al pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c 
me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s, a n d m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  Pr e m e di c ati o n 
wit h c orti c o st er oi d s a n d e xt e n di n g t h e i nf u si o n ti m e m a y al s o b e c o n si d er e d aft er a s s e s si n g 
t h e be n efit ri s k r ati o. 
f R ef er t o Ri e gl er et al. ( 2 0 1 9).  
 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P A N C R E A TI C E V E N T S  
T h e diff er e nti al di a g n o si s of a c ut e a b d o mi n al p ai n s h o ul d i n cl u d e p a n cr e atiti s.  
A p pr o pri at e w or k u p s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n f or d u ct al o b str u cti o n, a s w ell a s s er u m 
a m yl a s e a n d li p a s e t e st s.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p a n cr e ati c e v e nt s, i n cl u di n g 
p a n c r e atiti s, ar e pr o vi d e d i n T a bl e  8 . 
T a bl e  8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 2  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e  1. 5 2. 0   U L N : 
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e w e e kl y.  
 F or pr ol o n g e d el e v ati o n ( e. g.,  3 w e e k s), c o n si d er tr e at m e nt 
wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
A s y m pt o m ati c wit h a m yl a s e a n d/ or li p a s e  2. 0 5. 0   U L N : 
 T r e at a s a Gr a d e 3 e v e nt. 
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e e v er y ot h er d a y.  
 If n o i m pr o v e m e nt, c o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s 
e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e 
at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n the 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f u ll y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s ( c o nt.)   
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
p a n cr e atiti s, Gr a d e 2 or 3  
 
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i m pr o v e m e nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e 
wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b 
a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c  
I m m u n e-m e di at e d 
p a n cr e atiti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s e q ui v al e nt t o 
1 2  m g/ k g/ d a y I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n 
i m pr o v e me nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er  1 m o nt h.  
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f u ll y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
D E R M A T O L O GI C E V E N T S  
T h e m aj orit y of c a s e s of r a s h  re p orte d wit h t he use of ate z oli z u m a b  w er e mil d i n s e v erit y 
a n d s elf -li miti n g, wit h or wit h o ut pr urit u s.Alt h o u g h u n c o m m o n, c a s e s of s e v er e 
c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s s u c h a s St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e a n d t o xi c e pi d er m al 
n e cr ol y si s h a v e b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  A d er m at ol o gi st s h o ul d e v al u at e 
p er si st e nt a n d/ or s e v er e r a s h or pr urit u s.  A bi o p s y s h o ul d b e c o n si d er e d u nl e s s 
c o ntr ai n di c at e d.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or d er m at ol o gi c  e v e nt s ar e pr o vi d e d i n 
T a bl e  9 . 
T a bl e  9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 C o n si d er tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s a n d/ or ot h er 
s y m pt o m ati c t h er a p y ( e. g., a nti hi st a mi n e s).  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 2  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if 
i n di c at e d, bi o p s y. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s.  
 C o n si d er tr e at m e nt wit h hi g h er -p ot e n c y t o pi c al c orti c o st er oi d s if 
e v e n t d o e s n ot i m pr o v e. 
 If u nr e s p o n si v e t o t o pi c al c orti c o st er oi d s, c o n si d er or al pr e d ni s o n e 
0. 5  m g/ k g/ d a y.  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, 
bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e, i n cr e a si n g d o s e t o 1 2 m g/ k g/ d a y if e v e nt d o e s n ot 
i m pr o v e wit hi n 4 87 2 h o ur s.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t he M e di c al M o nit or.
 c 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h a t e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s ( c o nt.)  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al 
M o nit or.  c 
St e v e n s -J o h n s o n 
s y n dr o m e or t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s 
( a n y gr a d e) 
A d diti o n al g ui d a n c e f or St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s:  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or s u s p e ct e d St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e 
or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s.  
 C o nfir m di a g n o si s b y r ef erri n g p ati e nt t o a s p e ci ali st ( d er m at ol o gi st, 
o p ht h al m ol o gi st, or ur ol o gi st a s r el e v a nt) f or e v al u ati o n a n d, if 
i n di c at e d, bi o p s y. 
 F oll o w t h e a p pli c a bl e tr e at m e nt a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s a b o v e.  
 If St e v e n s-J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s i s 
c o nfir m e d, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  b y t h e  i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at o r.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
N E U R O L O GI C DI S O R D E R S  
P ati e nt s m a y pr e s e nt wit h si g n s a n d s y m pt o m s of s e n s or y a n d/ or m ot or n e ur o p at h y.  
Di a g n o sti c w or k u p i s e s s e nti al f or a n a c c ur at e c h ar a ct eri z ati o n t o diff er e nti at e b et w e e n 
alt er n ati v e eti ol o gi e s.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or n e ur ol o gi c di s or d er s ar e pr o vi d e d i n 
T a bl e  1 0 , wit h s pe cifi c g ui deli nes f or m yelitis pr o vi de d i n T a ble  1 1 . 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1 0  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
n e ur o p at h y, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I n v e sti g at e eti ol o g y. 
I m m u n e-m e di at e d 
n e ur o p at h y, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et . a  
 I n v e sti g at e eti ol o g y a n d r ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st. 
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at ez oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t he M e di c al M o nit or.
 c 
I m m u n e-m e di at e d 
n e ur o p at h y, Gr a d e 3 
or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct the M e di c al 
M o nit or.
 c  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
M y a st h e ni a gr a vi s 
a n d G uill ai n -B arr é 
s y n dr o m e ( a n y 
gr a d e)  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
or I V pr e d ni s o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p at i e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1 1  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y eliti s  
E ve nt  
M a n a ge m e nt  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  1  
 
C o nti n ue at e z oli z u m a b u nless s y m pt o m s w orse n or d o n ot 
i m pr o ve. 
 
I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.   
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  2  
 
Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or.  
 
I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
 
R ule o ut i nfecti o n.  
 
I niti at e tre at me nt wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 
1 -2  m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne.  
I m m u ne-me di at e d m yelit is, 
Gr a d e  3 or 4  
 
Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or.  
 
Refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
 
I niti at e tre at me nt as per i nstit uti o n al g ui d eli nes.  
 
 
I M M U N E-M E DI A T E D M E NI N G O E N C E P H A LI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g 
wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m e ni n giti s or e n c e p h aliti s, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h e a d a c h e, n e c k p ai n, c o nf u si o n, s ei z ur e, m ot or or s e n s or y d y sf u n cti o n, a n d 
alt er e d or d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s.  E n c e p h al o p at h y fr o m m et a b oli c or 
el e ctr ol yt e i m b al a n c e s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m p ot e nti al m e ni n g o e n c e p h aliti s 
r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( b a ct eri al, vir al, or f u n g al) or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y, or 
s e c o n d ar y t o a p ar a n e o pl a sti c pr o c e s s.    
All p ati e nt s b ei n g c o n si d er e d f or m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d wit h 
a C T s c a n a n d/ or M RI s c a n of t h e br ai n t o e v al u at e f or m et a st a si s, i nfl a m m ati o n, or 
e d e m a.  If d e e m e d s af e b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n, a l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e 
p erf or m e d a n d a n e u r ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d. 
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m e ni n g o e n c e p h aliti s, i n t h e a b s e n c e of a n 
i d e ntifi e d alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a ble  1 2 . 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 7 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1 2  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d 
M e ni n g o e n c e p h aliti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, 
all gr a d e s  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al 
M o nit or.
  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o es n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
 
 
R E N A L E V E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e r e n al f u n cti o n.  R e n al f u n cti o n, i n cl u di n g s er u m 
cr e ati ni n e, s h o ul d b e m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h a b n or m al 
r e n al f u n cti o n s h o ul d b e e v al u at e d a n d tr e at e d f or ot h er m or e c o m m o n eti ol o gi e s 
(i n cl u di n g pr er e n al a n d p o str e n al c a u s e s, a n d c o n c o mit a nt me di c ati o n s s u c h a s 
n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s).  R ef er t h e p ati e nt t o a r e n al s p e ci ali st if cli ni c all y 
i n di c at e d.  A r e n al bi o p s y m a y b e r e q uir e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of n e p hriti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a ble  1 3 . 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 8 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1 3  M a n a g e m e nt  G ui d eli n e s f or R e n al E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or ki d n e y f u n cti o n, i n cl u di n g cr e ati ni n e a n d uri n e pr ot ei n, cl o s el y 
u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e v al u e s.  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or. 
c 
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st a n d c o n si d er r e n al bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s eq ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f u ll y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci s i o n t o r e-c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O S I TI S 
M y o siti s or i nfl a m m at or y m y o p at hi e s ar e a gr o u p of di s or d er s s h ari n g t h e c o m m o n 
f e at ur e of i nfl a m m at or y m u s cl e i nj ur y; d er m at o m y o siti s a n d p ol y m y o siti s ar e a m o n g t h e 
m o st c o m m o n di s or d er s.  I niti al di a g n o si s i s b a s e d o n cli ni c al ( m u s cl e w e a k n e s s, m u s cl e 
p a i n, s ki n r a s h i n d er m at o m y o siti s), bi o c h e mi c al ( s er u m cr e ati n e ki n a s e i n cr e a s e), a n d 
i m a gi n g ( el e ctr o m y o gr a p h y/ M RI) f e at ur e s, a n d i s c o nfir m e d wit h a m u s cl e bi o p s y.  
P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e r ef err e d t o a r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
P a ti e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s of m y o c ar diti s. 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 6 9 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o siti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a ble  1 4 . 
T a bl e  1 4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et
 a  a n d 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st. 
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e 
or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 
4 8  h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 0 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1 3  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s ( c o nt .) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et  a  a n d 
c o nt a ct  t he M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 R e s pir at or y s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er -d o s e b ol u s if p ati e nt i s s e v er el y 
c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir at or y s y m pt o m s, d y s p h a gi a, or 
w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s m o bilit y); c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s to Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.   P er m a ne ntl y 
dis c o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e Me di c al M o nit or. c 
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al  
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 R e s pir at or y s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er -d o s e b ol u s if p ati e nt i s s e v er el y 
c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir a t or y s y m pt o m s, d y s p h a gi a, or 
w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s m o bilit y); c o n v ert t o 1
2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt  b y t h e  i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e 
M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k assess m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 1 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
H E M O P H A G O C Y TI C L Y M P H O HI S TI O C Y T O SI S A N D M A C R O P H A G E 
A C TI V A TI O N S Y N D R O M E  
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H) a n d m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e 
( M A S).  
Cli ni c al a n d l a b or at or y f e at ur e s of s e v er e C R S o v erl a p wit h H L H, a n d H L H s h o ul d b e 
c o n si d er e d w h e n C R S pr e s e nt ati o n i s at y pi c al or pr ol o n g e d.   
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a b y 
M c Cl ai n a n d E c k st ei n ( 2 0 1 4).  A p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g H L H if fi v e of t h e 
f oll o wi n g ei g ht crit eri a ar e m et: 
 
F e v er   3 8. 5° C  
 
S pl e n o m e g al y  
 
P eri p h er al bl o o d c yt o p e ni a c o n si sti n g of at l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
H e m o gl o bi n  9 0  g/ L ( 9  g/ d L) (  1 0 0 g/ L [ 1 0 g/ d L] f or i nf a nt s  4 w e e k s ol d)  
–  
Pl at el et c o u nt  1 0 0   1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0/L)  
–  
A N C  1. 0   1 0 9 / L ( 1 0 0 0/L)  
 
F a sti n g tri gl y c eri d e s  2. 9 9 2 m m ol/ L ( 2 6 5  m g/ d L)  a n d/ or  fi bri n o g e n  1. 5  g/ L 
( 1 5 0 m g/ d L)  
 
H e m o p h a g o c yt o si s i n b o n e m arr o w, s pl e e n, l y m p h n o d e, or li v er  
 
L o w or a b s e nt n at ur al kill er c ell a cti vit y  
 
F erriti n  5 0 0  m g/ L ( 5 0 0  n g/ m L)  
 
S ol u bl e  I L-2 r e c e pt or ( s ol u bl e  C D 2 5) el e v at e d  2 st a n d ar d d e vi ati o n s a b o v e a g e -
a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c n or m s  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d M A S s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a f or 
s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s b y R a v elli et al. ( 2 0 1 6).  A f e bril e p ati e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s h a vi n g M A S if t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
 
F erriti n  6 8 4  m g/ L ( 6 8 4  n g/ m L)  
 
At l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
Pl at el et c o u nt  1 8 1   1 0 9/ L ( 1 8 1, 0 0 0/L)  
–  
A S T  4 8  U/ L  
–  
Tri gl y c eri d e s  1. 7 6 1 m m ol/ L ( 1 5 6  m g/ d L)  
–  
Fi bri n o g e n  3. 6  g/ L ( 3 6 0  m g/ d L)  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H or M A S s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n 
T a ble  1 5 .  

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 2 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
T a bl e  1 5  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S u s p e ct e d H e m o p h a g o c yti c 
L y m p h o hi sti o c yt o si s or M a cr o p h a g e A cti v ati o n S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
S u s p e ct e d H L H 
or M A S  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct M e di c al M o nit or.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o h e m at ol o gi st.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g i nt e n si v e c ar e m o nit ori n g if i n di c at e d 
p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 C o n si d er i niti ati o n of I V c orti c o st er oi d s, a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt, 
a n d/ or a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  
 If e v e nt d o e s n ot r e s p o n d t o tr e at m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or a n d i niti at e tr e at m e nt a s a p pr o pri at e a c c or di n g t o 
p u bli s h e d g ui d eli n e s ( L a R o s é e 2 0 1 5; S c hr a m a n d B erli n er 2 0 1 5; 
L a  R o s é e et  al. 2 0 1 9).  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
H L H
  h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; M A S   m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e.  
 
R E F E R E N C E S  
A d a s h e k M L, F el d m a n M. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e r e s ulti n g fr o m a nti -pr o gr a m m e d 
d e at h -1 a nti b o d y: r ai si n g a w ar e n e s s a m o n g c o m m u nit y o n c ol o gi st. J O n c ol 
Pr a cti c e 2 0 1 9; 1 5: 5 0 2 -4.  
L a R o s e e P. Tr e at m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. H e m at ol o g y 
A m S o c H e m at ol E d u c Pr o g r a m 2 0 1 5; 1: 1 9 06.  
L a R o s e e P, H or n e A, Hi n e s M, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 7 7.  
L e e D W, S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 -3 8.  
M c Cl ai n K L, E c k st ei n O. Cli ni c al f e at ur e s a n d di a g n o s i s of h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s. U p t o D at e [r e s o u c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 4 [ u p d at e d 2 9 
O ct o b er 2 0 1 8; cit e d: 1 7 M a y 2 0 1 9]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ cli ni c al -f e at ur e s-a n d -di a g n o si s -of -
h e m o p h a g o c yti c -l y m p h o hi sti o c yt o si s. 
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.  
R a v elli A, Mi n oi a F, D a vi S, et al. 2 0 1 6 cl a s sifi c ati o n crit eri a f or m a cr o p h a g e a cti v ati o n 
s y n dr o m e c o m pli c ati n g  s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s: a E ur o p e a n L e a g u e 
A g ai n st R h e u m ati s m/ A m eri c a n C oll e g e of R h e u m at ol o g y/ P a e di atri c R h e u m at ol o g y 

A p p e n di x  1 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt)  
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 3 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
I nt er n ati o n al Tri al s Or g a ni s ati o n C oll a b or ati v e I niti ati v e. A n n R h e u m Di s 
2 0 1 6; 7 5: 4 8 1 9.  
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W. C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a n a g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5.  
R ot z S J, L ei n o D, S z a b o S, et al. S e v er e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e i n a p ati e nt 
r e c ei vi n g P D-1 -dir e ct e d t h er a p y. P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 1 7; 6 4: e 2 6 6 4 2.  
S c hr a m A M, B erli n er N. H o w I tr e at h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e a d ult 
p ati e nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4.  
 

 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 4 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
A p p e n di x  1 4   
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er 
(E O R T C ) It e m B a n k 
 

A p p e n di x  1 4  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er ( E O R T C) 
It e m B a n k ( c o nt) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 5 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 

A p p e n di x  1 4  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er ( E O R T C) 
It e m B a n k ( c o nt) 
Tr a st u z u m a b/ P ert u z u m a b, Erl oti ni b, V e m ur af e ni b / C o bi m eti ni b, Vi s m o d e gi b, Al e cti ni b, a n d 
At e z oli z u m a b — G e n e nt e c h, I n c.  
2 7 6 /Pr ot o c ol M L 2 8 8 9 7/ P R O 0 2, V er si o n 1 2  
 
 
 

Si g nat ure Pa ge f or P u blis he d - Pr ot oc ol - M L 2 8 8 9 7 - B M E M 0 0 6 9 - v 1 2 - Gl o bal/ C or
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 4 6 1 7 3 9
A p pr o val Tas k
1 7- Dec- 2 0 2 2 0 0: 3 5: 0 3 G M T + 0 0 0 0