A Two Part Seamless, Multi-Center Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Efficacy of Risdiplam (RO7034067) in Type 2 and 3 Spinal Muscular Atrophy Patients
Phase: PHASE2
Conditions: Muscular Atrophy, Spinal
Sponsor: Hoffmann-La Roche

 
Official Title: A Two-Part Seamless, Multi-Center Randomized, Placebo-Controlled, 
Double-Blind Study to Investigate the Safety,Tolerability, 
Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Efficacy of RO7034067 in 
Type 2 and 3 Spinal Muscular Atrophy Patients (SUNFISH) 
 
 
NCT Number: NCT02908685 
 
 
Document Date:   Protocol Version 6: 22-June-2020 

FI N A L P R O T O C O L A M E N D M E N T A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s 
a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y y o u, y o ur st aff, a n d a n 
a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d. It i s u n d er st o o d t h at t hi s i nf or m ati o n 
will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e e xt e nt 
n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y  b e a d mi ni st er e d.
Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7) — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
P R O T O C O L
TI T L E:
A T W O -P A R T S E A M L E S S, M U L TI -C E N T E R 
R A N D O MI Z E D, P L A C E B O -C O N T R O L L E D, D O U B L E -
B LI N D S T U D Y T O I N V E S TI G A T E T H E S A F E T Y, 
T O L E R A BI LI T Y, P H A R M A C O KI N E TI C S, 
P H A R M A C O D Y N A MI C S A N D E F FI C A C Y O F RI S DI P L A M 
(R O 7 0 3 4 0 6 7 ) I N T Y P E 2 AN D 3 S PI N A L M U S C U L A R 
A T R O P H Y P A TI E N T S
P R O T O C O L N U M B E R:
B P 3 9 0 5 5
V E R SI O N:
6
E U D R A C T N U M B E R:
2 0 1 6 -0 0 0 7 5 0 -3 5
I N D N U M B E R:
1 2 8 9 7 2
N C T N U M B E R:
N C T 0 2 9 0 8 6 8 5
M E DI C A L M O NI T O R:
, M D, P h D
T E S T P R O D U C T:
Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 )
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
D A T E FI N A L:
0 3 M a y 2 0 1 6
D A T E S A M E N D E D:
V er si o n 2: 0 5 O ct 2 0 1 6
V er si o n 3: 0 7 M ar 2 0 1 7
V er si o n 3 (R O W ): 1 3 O ct o b er 2 0 1 7
V er si o n 3 (U S - 1): 2 4 O ct o b er 2 0 1 7
V er si o n 3 ( C a n a d a):  3 0 J a n u ar y 2 0 1 8
V er si o n 4: 0 1 M ar c h 2 0 1 9
V er si o n 5: 1 8 M a y 2 0 2 0
V er si o n 6: S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w.
 
2 2- J u n- 2 0 2 0 0 7: 5 9: 0 9
Titl e
A p pr o v er' s N a m e
C o m p a n y Si g n at or y
D at e a n d Ti m e ( U T C)

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2/ Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 6
R A TI O N A L E
Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5 V er si o n 5 w a s r el e a s e d b ut i s n ot eff e cti v e; t hi s V er si o n 6 r e pr e s e nt s 
c h a n g e s m a d e t o V er si o n 4 of t h e pr ot o c ol. 
Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5 V 5 h a s b e e n a m e n d e d t o c orr e ct err or s i n t h e A p p e n di x 1 a n d 3.  

I n A p p e n di x 1, f o ot n ot e z h a s b e e n c orr e ct e d t o f o ot n ot e y.

A p p e n di x 3 h a s b e e n r e pl a c e d wit h t h e c orr e ct S c h e d ul e of A cti viti e s f or P art 2. 
Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5 V 4 w a s pri m ari l y a m e n d e d t o r e d u c e t h e n u m b er of o p ht h al m ol o gi c al 
a s s e s s m e nt s r e q uir e d d uri n g t h e o p e n -l a b el e xt e n si o n p eri o d.  C h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, 
al o n g wit h a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w:

T h e st u d y dr u g n a m e h a s b e e n c h a n g e d fr o m R O 7 0 3 4 0 6 7 t o ri s di pl a m t hr o u g h o ut 
t h e pr ot o c ol.

B a c k gr o u n d i nf or m ati o n o n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s of ri s di pl a m h a s b e e n 
u p d at e d ( S e cti o n 1. 2. 2). 

C a uti o n ar y l a n g u a g e o n t h e c o n c o mit a nt u s e of C Y P 3 A 4 s u b str at e s h a s b e e n 
r e m o v e d, b a s e d o n t h e r e c e nt r e s ult s of t h e cli ni c al dr u g -dr u g i nt er a cti o n 
St u d y B P 4 1 3 6 1 a n d s u b s e q u e nt p h y si ol o gi c all y -b a s e d p h ar m a c o ki n eti c m o d eli n g 
f or e xtr a p ol ati o n t o c hil dr e n a n d i nf a nt s. T h e st u d y s h o w e d t h at c o a d mi ni str ati o n 
wit h ri s di pl a m l e d t o o nl y a s m all i n cr e a s e i n e x p o s ur e of t h e s e n siti v e C Y P 3 A 
s u b str at e mi d a z ol a m , w hi c h i s n ot c o n si d er e d t o b e cli ni c all y r el e v a nt
(S e cti o n s 1. 2. 1. 2, 1. 2. 2, a n d 4. 5).

Gi v e n t h e a b s e n c e of a n y ri s di pl a m -i n d u c e d o p ht h al m ol o gi c al fi n di n g s t o d at e i n 
4 7 1 p ati e nt s e x p o s e d t o ri s di pl a m f or u p t o 3 y e ar s, t h e fr e q u e n c y of o p ht h al m ol o g y 
a s s e s s m e nt s aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y vi sit W e e k 1 0 4 h a s b e e n r e d u c e d t o 
e v er y 6 m o nt h s a n d i ntr a o c ul ar pr e s s ur e a s s e s s m e nt a n d f u n d u s p h ot o gr a p h y h a v e 
b e e n r e m o v e d fr o m t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s aft er c o m pl eti o n of W e e k 1 0 4
( S e cti o ns 1. 3. 2, 4. 6. 1. 1 1 , a n d A p p e n di c e s 1, 3 , 5, a n d 6).

T h e f oll o w -u p vi sit s aft er st u d y c o m pl eti o n/ e arl y wit h dr a w al vi sit h a v e b e e n r e pl a c e d 
wit h a p h o n e c all 3 0 d a y s aft er t hi s vi sit (i. e. at l e a st 3 0 d a y s aft er l a st d o s e of st u d y 
m e di c ati o n)
t o c a pt ur e a d v er s e e v e nt s.  T h e h alf-lif e of ri s di pl a m i s s h ort a n d will b e 
c o m pl et el y eli mi n at e d fr o m t h e p ati e nt’ s b o d y wit hi n 3 0 d a y s, s o ri s di pl a m-r el at e d 
a d v er s e e v e nt s ar e n ot e x p e ct e d b e y o n d t hi s a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d.  
( S e cti o ns 3. 1. 1, 4. 6. 1, 4. 7. 1. 1, 5. 3. 1, a n d 5. 6)

T h e S af et y O ut c o m e M e a s ur e s t e xt h a s b e e n e dit e d f or cl arit y a n d t o r e m o v e 
e xtr a n e o u s d et ail ( S e cti o n 3. 3. 1).

It h a s b e e n cl arifi e d t h at ni a ci n i s p er mitt e d if u s e d a s a n utriti o n al s u p pl e m e nt
( S e cti o n 4. 5. 2).

T h e f r e q u e n c y of t h e T a n n er St a gi n g h a s b e e n cl arifi e d ( S e cti o n 4. 6. 1. 6, 
A p p e n di c e s 1 a n d 3 ).

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3/ Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

S o m e a s p e ct s of s af et y m o nit ori n g a n d st o p pi n g r ul e s h a v e b e e n r e m o v e d t o r efl e ct 
t h e r e vi s e d p ot e nti al ri s k s of ri s di pl a m b a s e d o n t h e c urr e nt d at a, a s d e s cri b e d i n t h e
Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7) I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e , Ver si o n 7 ( M ar c h 2 0 2 0) 
(S e cti o n s 5. 2 a n d 5. 3. 3) .  
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4/ Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5 , V er si o n 6
T A B L E O F C O N T E N T S
P R O T O C O L A C C E P T A N C E F O R M .................................................................. 1 1
P R O T O C O L S Y N O P SI S .................................................................................... 1 2
1.
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E ............................................................ 2 7
1. 1
B a c k gr o u n d o n Di s e a s e ......................................................... 2 7
1. 2
B a c k gr o u n d o n ri s di pl a m ....................................................... 2 8
1. 2. 1
Pr e vi o u s N o n -Cli ni c al St u di e s ............................................... 2 8
1. 2. 1. 1
P h ar m a c ol o g y ........................................................................ 2 8
1. 2. 1. 2
P h ar m a c o ki n eti c s .................................................................. 2 9
1. 2. 1. 3
T o xi c ol o g y a n d S af et y P h ar m a c ol o g y ................................... 2 9
1. 2. 2
Pr e vi o u s a n d O n g oi n g Cli ni c al St u di e s .................................. 3 1
1. 2. 2. 1
Cli ni c al S u m m ar y St u d y B P 2 9 8 4 0 ......................................... 3 2
1. 2. 2. 2
Cli ni c al S u m m ar y St u d y B P 3 9 0 5 5 ( P art 1) ............................ 3 3
1. 3
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit – Ri s k A s s e s s m e nt ..................... 3 4
1. 3. 1 
St u d y R ati o n al e ..................................................................... 3 4
1. 3. 2
B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt ....................................................... 3 5
2.
O B J E C TI V E S .............................................................................................. 3 9
2. 1
Pri m ar y O bj e cti v e s ................................................................ 3 9
2. 2
S e c o n d ar y O bj e cti v e s ............................................................ 3 9
2. 3
E x pl or at or y O bj e cti v e s ........................................................... 4 0
3.
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 4 1
3. 1
D e s cri pti o n of St u d y .............................................................. 4 1
3. 1. 1
O v er vi e w of St u d y D e si g n ..................................................... 4 1
3. 1. 2
C o m mitt e e s ........................................................................... 4 5
3. 1. 2. 1
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e (I M C)..................................... 4 5
3. 1. 2. 2
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e .............................. 4 6
3. 1. 3
E n d of St u d y .......................................................................... 4 7
3. 2
R ati o n al e f or St u d y D e si g n .................................................... 4 7
3. 2. 1
R ati o n al e f or D o s a g e S el e cti o n ............................................. 4 7
3. 2. 2
R ati o n al e f or St u d y P o p ul ati o n .............................................. 4 9
3. 2. 3
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p ................................................... 5 0

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5/ Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
3. 2. 4
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s ................................... 5 0
3. 3
O ut c o m e M e a s ur e s ............................................................... 5 1
3. 3. 1
S af et y O ut c o m e M e a s ur e s .................................................... 5 1
3. 3. 2
P h ar m a c o ki n eti c ( P K) a n d P h ar m a c o d y n a mi c 
( P D) O ut c o m e M e a s ur e s ....................................................... 5 2
3. 3. 2. 1
P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s .................................... 5 2
3. 3. 2. 2
P h ar m a c o d y n a mi c O ut c o m e M e a s ur e s ................................. 5 2
3. 3. 3
Effi c a c y O ut c o m e M e a s ur e s .................................................. 5 2
3. 3. 4
O ut c o m e M e a s ur e s f or E c o n o mi c A n al y s e s .......................... 5 3
3. 3. 5
Ot h er O ut c o m e M e a s ur e s ..................................................... 5 3
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S .................................................................... 5 3
4. 1
C e nt er .................................................................................... 5 3
4. 2
St u d y P o p ul ati o n ................................................................... 5 3
4. 2. 1
R e cr uit m e nt Pr o c e d ur e s ........................................................ 5 3
4. 2. 2
I n cl u si o n Crit eri a.................................................................... 5 4
4. 2. 3
E x cl u si o n Crit eri a ................................................................... 5 5
4. 3
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt
a n d Bli n di n g ..................... 5 7
4. 4
St u d y Tr e at m e nt .................................................................... 6 0
4. 4. 1
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g .................................. 6 0
4. 4. 1. 1
P art 1 F or m ul ati o n – Ri s di pl a m a n d Pl a c e b o 
( P o w der a n d s ol v e nt f or or al s ol uti o n, 2 0 m g a n d 
1 2 0 m g) ................................................................................. 6 0
4. 4. 1. 2
P art 2 F or m ul ati o n – Ri s di pl a m a n d Pl a c e b o 
( P o w d er f or or al s ol uti o n, 2 0 m g a n d 6 0
m g) ......................... 6 0
4. 4. 1. 3
P a c k a gi n g a n d H a n dli n g ........................................................ 6 1
4. 4. 2
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e .............................. 6 1
4. 4. 2. 1
Ri s di pl a m a n d Pl a c e b o .......................................................... 6 1
4. 4. 3
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct A c c o u nt a bilit y ................... 6 2
4. 4. 4
P o st -Tri al A c c e s s t o Ri s di pl a m .............................................. 6 3
4. 5
C o n c o mit a nt T h er a p y a n d F o o d ............................................ 6 4
4. 5. 1
P er mitt e d T h er a p y ................................................................. 6 4
4. 5. 2
Pr o hi bit e d T h er a p y ................................................................ 6 5
4. 6
St u d y A s s e s s m e nt s ............................................................... 6 6
4. 6. 1
D e s cri pti o n of St u d y A s s e s s m e nt s ........................................ 6 6

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6/ Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
4. 6. 1. 1
M e di c al Hi st or y a n d D e m o gr a p hi c D at a ................................ 6 7
4. 6. 1. 2
S pi n al M u s c ul ar Atr o p h y Hi st or y ............................................ 6 7
4. 6. 1. 3
W e ig ht, H ei g ht a n d H e a d Cir c u mf er e n c e .............................. 6 8
4. 6. 1. 4
P h y si c al E x a mi n ati o n s ........................................................... 6 9
4. 6. 1. 5
N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n ...................................................... 6 9
4. 6. 1. 6
T a n n er St a gi n g ...................................................................... 6 9
4. 6. 1. 7
M e n str u al St at u s .................................................................... 6 9
4. 6. 1. 8
Vit al Si g n s .............................................................................. 6 9
4. 6. 1. 9
El e ctr o c ar di o gr a m s ................................................................ 7 0
4. 6. 1. 1 0
L a b or at or y A s s e s s m e nt s ....................................................... 7 1
4. 6. 1. 1 1
O p ht h al m ol o gi c al A s s e s s m e nt s a n d E x a mi n ati o n ................. 7 2
4. 6. 1. 1 2
N utriti o n al C h e c k ................................................................... 7 5
4. 6. 1. 1 3
Pl a s m a Pr ot ei n Bi n di n g ......................................................... 7 5
4. 6. 1. 1 4
P h ar m a c o ki n eti c A s s e s s m e nt s .............................................. 7 5
4. 6. 1. 1 5 
Fl ui d P h ar m a c o d y n a mi c A s s e s s m e nt s .................................. 7 5
4. 6. 1. 1 6
Cli ni c al G e n ot y pi n g S a m pl e ................................................... 7 6
4. 6. 1. 1 7 
F u n cti o n al M ot or A s s e s s m e nt s .............................................. 7 7
4. 6. 1. 1 8
P ul m o n ar y F u n cti o n T e sti n g .................................................. 7 9
4. 6. 1. 1 9  
C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ( A d ult s, 
A d ol e s c e nt s, a n d C hil dr e n A g e d 6 −1 1 Y e ar s) ....................... 8 0
4. 6. 1. 2 0
T a st e A s s e s s m e nt ................................................................. 8 1
4. 6. 1. 2 1
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e .................................... 8 1
4. 6. 1. 2 2
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s .................................................. 8 2
4. 6. 1. 2 3
C ar e gi v er -R e p ort e d O ut c o m e s .............................................. 8 3
4. 6. 1. 2 4
S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ....................... 8 3
4. 6. 1. 2 5
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s ............................ 8 6
4. 6. 1. 2 6 
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt ............................................. 8 7
4. 6. 1. 2 7
A s s e s s m e nt s at St u d y C o m pl eti o n/ E arl y 
Wi th dr a w al Vi si t..................................................................... 8 9
4. 6. 1. 2 8
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s ........................................................ 8 9
4. 6. 1. 2 9 
A s s e s s m e nt s at U n s c h e d ul e d Vi sit s ...................................... 8 9
4. 6. 2
Pri oriti z ati o n Or d er f or Bl o o d S a m pl e s .................................. 8 9
4. 7
P ati e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n ................................ 8 9
4. 7. 1
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n .......................................................... 8 9

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7/ Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
4. 7. 1. 1
Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y Dr u g ........................................... 9 0
4. 7. 1. 2
Wi t h dr a w al fr o m St u d y........................................................... 9 0
4. 7. 2
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n .............................................. 9 1
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y ....................................................................... 9 1
5. 1
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s ........................................ 9 1
5. 1. 1
A d v er s e E v e nt s ..................................................................... 9 1
5. 1. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o t h e S p o n s or)...................................................................... 9 2
5. 1. 3
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st 
(I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or) .............................. 9 3
5. 2
S af et y Pl a n ............................................................................ 9 3
5. 2. 1
S af et y Pr e c a uti o n s ................................................................ 9 3
5. 2. 2
S af et y M o nit ori n g ................................................................... 9 5
5. 2. 3
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s .............................. 9 8
5. 2. 4
St o p pi n g R ul e s ...................................................................... 9 8
5. 2. 4. 1
P art 1 a n d P art 2: I n di vi d u al P ati e nt St o p pi n g 
R ul e s ..................................................................................... 9 8
5. 2. 4. 2
P art 1: C o h ort St o p pi n g R ul e s ............................................... 9 9
5. 2. 4. 3
P art 2 St o p pi n g R ul e s .......................................................... 1 0 0
5. 3
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d 
A s s e s si n g S af et y P ar a m et er s .............................................. 1 0 0
5. 3. 1
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d ......................................... 1 0 0
5. 3. 2
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n ..................................... 1 0 1
5. 3. 3
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s ......................... 1 0 1
5. 3. 4
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ....................... 1 0 1
5. 3. 5
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s .......................... 1 0 2
5. 3. 5. 1
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s ............................... 1 0 2
5. 3. 5. 2
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y t o Ot h er 
E v e nt s .................................................................................. 1 0 2
5. 3. 5. 3
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s .............................. 1 0 3
5. 3. 5. 4
A b n or m al L a b or at or y V al u e s ............................................... 1 0 3
5. 3. 5. 5
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s ................................................. 1 0 4
5. 3. 5. 6
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s ............................................ 1 0 4
5. 3. 5. 7
D e at h s ................................................................................. 1 0 5

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8/ Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
5. 3. 5. 8
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s ............................................ 1 0 5
5. 3. 5. 9
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of S pi n al M u s c ul ar 
Atr o p h y ................................................................................ 1 0 5
5. 3. 5. 1 0
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n ........................ 1 0 6
5. 3. 5. 1 1
O v er d o s e s ........................................................................... 1 0 6
5. 3. 5. 1 2
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a ......................................... 1 0 7
5. 4
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m 
I n v e sti g at or t o S p o n s or........................................................ 1 0 7
5. 4. 1
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s .............................................. 1 0 7
5. 4. 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e 
E v e nt s a n d N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of 
S p e ci al I nt er e st .................................................................... 1 0 8
5. 4. 3
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s ............................ 1 0 8
5. 4. 3. 1
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s .......................................... 1 0 8
5. 4. 3. 2 
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt ................. 1 0 8
5. 4. 3. 3
A b orti o n s ............................................................................. 1 0 9
5. 4. 3. 4
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s .................................... 1 0 9
5. 4. 4
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or M e di c al D e vi c e 
C o m pl ai nt s ........................................................................... 1 0 9
5. 5
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e E v e nt s ........................ 1 0 9
5. 5. 1
I n v e sti g at or F oll o w-U p ......................................................... 1 0 9
5. 5. 2
S p o n s or F oll o w -U p .............................................................. 1 1 0
5. 6
P o st -St u d y A d v er s e E v e nt s ................................................. 1 1 0
5. 7
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, 
I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d 
Et hi c s C o m mitt e e s ............................................................... 1 1 0
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y S I S P L A N..................... 1 1 1
6. 1
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e ............................................. 1 1 1
6. 2
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y .......................................... 1 1 2
6. 3
A n al y si s P o p ul ati o n s ........................................................... 1 1 2
6. 3. 1
S af et y A n al y si s P o p ul ati o n .................................................. 1 1 2
6. 3. 2
P h ar m a c o ki n eti c A n al y si s P o p ul ati o n .................................. 1 1 3
6. 3. 3
Effi c a c y A n al y si s P o p ul ati o n ................................................ 1 1 3
6. 4
S u m m ari e s of Tr e at m e nt Gr o u p C o m p ar a bilit y ................... 1 1 3
6. 5
S af et y A n al y s e s ................................................................... 1 1 3

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9/ Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
6. 5. 1 
A d v er s e E v e nt s ................................................................... 1 1 4
6. 5. 2
Cli ni c al L a b or at or y T e st R e s ult s .......................................... 1 1 4
6. 5. 2. 1
D efi niti o n of L a b or at or y A b n or m aliti e s ................................. 1 1 5
6. 5. 3
Vit al Si g n s ............................................................................ 1 1 5
6. 5. 4
El e ctr o c ar di o gr a m D at a A n al y si s ......................................... 1 1 5
6. 5. 5
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s .................................................... 1 1 5
6. 6
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s ................................................... 1 1 5
6. 7
P h ar m a c o d y n a mi c A n al y s e s ............................................... 1 1 6
6. 8
Effi c a c y A n al y s e s ................................................................ 1 1 6
6. 8. 1
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt .................................................... 1 1 6
6. 8. 2
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................. 1 1 7
6. 8. 3
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................ 1 1 9
6. 9
P ati e nt/ C ar e gi v er -R e p ort e d O ut c o m e A n al y s e s .................. 1 2 0
6. 1 0
Ot h er E x pl or at or y A n al y s e s ................................................. 1 2 0
6. 1 1
I nt eri m A n al y s e s.................................................................. 1 2 1
7.
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T ............................................. 1 2 2
7. 1
D at a Q u alit y A s s ur a n c e ....................................................... 1 2 2
7. 2
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ............................................. 1 2 2
7. 3
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n ................................................ 1 2 3
7. 4
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s ............................................ 1 2 3
7. 5
R et e nti o n of R e c or d s ........................................................... 1 2 3
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S .................................................................. 1 2 4
8. 1
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s .............................. 1 2 4
8. 2
I nf or m e d C o n s e nt................................................................ 1 2 4
8. 3
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e.................. 1 2 5
8. 4
C o nfi d e nti alit y ...................................................................... 1 2 6
8. 5
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e ............................................................ 1 2 6
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N ................................................................................... 1 2 6
9. 1
St u d y D o c u m e nt ati o n .......................................................... 1 2 6
9. 2
Pr ot o c ol D e vi ati o n s .............................................................. 1 2 7
9. 3
Sit e I n s p e cti o n s ................................................................... 1 2 7

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
9. 4
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e ....................................................... 1 2 7
9. 5
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e 
S e cr et s ................................................................................ 1 2 8
9. 6
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s ......................................................... 1 2 9
1 0.
R E F E R E N C E S ......................................................................................... 1 3 0
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1
O v er vi e w of t h e M ar gi n s v er s u s K e y T o xi citi e s of ri s di pl a m ....... 3 8
T a bl e 2  
Or d er a n d Bl o c k s of A s s e s s m e nt s at Vi sit s W h e n 
M e a s ur e m e nt s Ar e P erf or m e d .................................................... 8 8
T a bl e 3
Pri oriti z ati o n Or d er f or Bl o o d S a m pl e s ........................................ 8 9
T a bl e 4  
O p ht h al m ol o gi c al E x a mi n ati o n i n A d ult s a n d C o- o p er ati v e 
C hil dr e n u p t o a n d i n cl u di n g W e e k 1 0 4 ...................................... 9 6
T a bl e 5
O p ht h al m ol o gi c al E x a mi n ati o n i n Y o u n g a n d N o n C o -
o p er ati v e C hil dr e n u p t o a n d i n cl u di n g W e e k 1 0 4 ....................... 9 7
T a bl e 6  
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g S p e cifi c A d v er s e E v e nt s ...................... 9 8
T a bl e 7
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e ..................................... 1 0 1
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1
St u d y D e si g n of P art 1 E x pl or at or y D o s e- Fi n di n g ....................... 4 3
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 1 S cr e e ni n g t o We e k s 4 4 – 5 1 . 1 3 2
A p p e n di x 2 
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 1, D et ail e d T a bl e .................... 1 3 8
A p p e n di x 3
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 2 S cr e e ni n g t o W e e k s 4 4 5 1 . 1 3 9
A p p e n di x 4 
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 2, D et ail e d T a bl e .................... 1 4 5
A p p e n di x 5
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: O p ht h al m ol o g y A s s e s s m e nt s 
( P art 1)...................................................................................... 1 4 6
A p p e n di x 6
S c h e d ul e of A s s e s s m e n t s: O p ht h al m ol o g y A s s e s s m e nt s 
( P art 2)...................................................................................... 1 4 7

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5 , V er si o n 6
P R O T O C O L A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A T W O P A R T S E A M L E S S, M U L TI -C E N T E R 
R A N D O MI Z E D, P L A C E B O -C O N T R O L L E D, 
D O U B L E -B LI N D S T U D Y T O I N V E S TI G A T E T H E 
S A F E T Y, T O L E R A BI LI T Y, P H A R M A C O KI N E TI C S, 
P H A R M A C O D Y N A MI C S A N D E F FI C A C Y O F 
RI S DI P L A M ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) I N T Y P E 2 AN D 3 S PI N A L 
M U S C U L A R A T R O P H Y P A TI E N T S
P R O T O C O L N U M B E R:
B P 3 9 0 5 5
V E R SI O N:
6
E U D R A C T N U M B E R:
2 0 1 6 -0 0 0 7 5 0 -3 5
I N D N U M B E R:
1 2 8 9 7 2
N C T N U M B E R
N C T 0 2 9 0 8 6 8 5
T E S T P R O D U C T:
Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 )
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e k e e p t h e si g n e d ori gi n al f or m i n y o ur st u d y fil e s, a n d r et ur n a c o p y t o y o ur l o c al 
st u d y m o nit or.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5 , V er si o n 6
P R O T O C O L S Y N O P SI S
TI T L E:
A T W O P A R T S E A M L E S S M U L TI -C E N T E R R A N D O MI Z E D 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D, D O U B L E -B LI N D S T U D Y T O 
I N V E S TI G AT E  T H E S AF E T Y, T O L E R A BI LI T Y, 
P H A R M A C O KI N E TI C S, P H A R M A C O D Y N A M I C S AN D E F FI C A C Y 
O F RI S DI P L A M  (R O 7 0 3 4 0 6 7 ) I N T Y P E 2 AN D 3 S PI N A L 
M U S C U L A R A T R O P H Y P A TI E N T S
P R O T O C O L N U M B E R:
B P 3 9 0 5 5
V E R SI O N:
6
E U D R A C T  N U M B E R:
2 0 1 6 -0 0 0 7 5 0 -3 5
I N D N U M B E R:
1 2 8 9 7 2
T E S T P R O D U C T:
R i s di pl a m
P H A S E:
II
I N DI CA T I O N:
T y p e 2 a n d 3 s pi n al m u s c ul ar atr o p h y
S P O N S O R:
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
O B J E C TI V E S
Pri m ar y O bj e cti v e s:
T h e pri m ar y  o bj e cti v e s f or t h e st u d y ar e a s f oll o w s:
P art 1

T o e v al u at e t h e s af et y, t ol er a bilit y, P K a n d P D of ri s di pl a m i n p ati e nt s wit h Ty p e 2 a n d 
T y p e 3 ( a m b ul a nt or n o n -a m b ul a nt) s pi n al m u s c ul ar atr o p h y ( S M A), a n d t o s el e ct t h e d o s e 
f or P art 2 of t h e st u d y.
P art 2

T o e v al u a t e effi c a c y of ri s di pl a m c o m p ar e d t o pl a c e b o i n t er m s of m ot or f u n cti o n i n T y p e 2 
a n d n o n -a m b ul a nt T y p e 3 S M A p ati e nt s, a s a s s e s s e d b y t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e 
t ot al s c or e of t h e m ot or f u n cti o n m e a s ur e ( M F M) at 1 2 m o nt h s.
S e c o n d ar y O bj e cti v e s
T h er e ar e n o s e c o n d ar y o bj e cti v e s f or P art 1 of t hi s st u d y.
S e c o n d ar y o bj e cti v e s f or P art 2 ar e a s f oll o w s:

T o i n v e sti g at e t h e P K/ P D r el ati o n s hi p of ri s di pl a m b y  P K/ P D m o d eli n g ( P D t o i n cl u d e 
S M N 2 m R N A a n d s ur vi v al of m ot or
n e ur o n [ S M N] pr ot ei n).

T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of 1 2-m o nt h tr e at m e nt wit h ri s di pl a m i n t er m s of m ot or f u n cti o n 
a s a s s e s s e d b y t h e H a m m er s mit h f u n cti o n al m ot or s c al e e x p a n d e d ( H F M S E) a n d t h e 
r e vi s e d u p p er li m b m o d ul e ( R U L M) 

T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of 1 2 -m o nt h tr e at m e nt wit h ri s di pl a m i n t er m s of r e s p o n d er 
a n al y s e s of t h e M F M, H F M S E, a n d R U L M

T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of 1 2 -m o nt h tr e at m e nt wit h ri s di pl a m i n t er m s of r e s pir at or y 
f u n cti o n a s a s s e s s e d b y s niff n a s al i n s pir at or y pr e s s ur e ( S NI P) a n d, i n p ati e nt s a g e d 
6 y e ar s a n d ol d er, b y m a xi m al i n s pir at or y pr e s s ur e ( MI P), m a xi m al e x pir at or y pr e s s ur e 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
( M E P), f or c e d vit al c a p a cit y ( F V C), f or c e d e x pir at or y v ol u m e i n 1 s e c o n d ( F E V 1) a n d p e a k 
c o u g h fl o w ( P C F).

T o i n v e sti g at e t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a pr e -s p e cifi e d di s e a s e -r el at e d
a d v er s e e v e nt b y M o nt h 1 2.

T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of 1 2 -m o nt h tr e at m e nt wit h ri s di pl a m i n t er m s of gl o b al h e alt h 
st at u s a s a s s e s s e d b y t h e Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e ( C GI -C).

T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of 1 2 -m o nt h tr e at m e nt wit h ri s di pl a m i n t er m s of p ati e nt -r e p ort e d
a n d c ar e gi v er -r e p ort e d i n d e p e n d e n c e, a s m e a s ur e d b y t h e S M A I n d e p e n d e n c e S c al e 
( S M AI S).

T o i n v e sti g at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of ri s di pl a m tr e at me nt .
E x pl or at or y O bj e cti v e s
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e s f or t h i s st u d y ar e a s f oll o w s:
P art 1

T o i n v e sti g at e t h e P K/ P D r el ati o n s hi p of ri s di pl a m b y  P K/ P D m o d eli n g ( P D t o i n cl u d e 
S M N 2 m R N A a n d S M N pr ot ei n).

T o e x pl or e t h e eff e ct of ri s di pl a m o n m ot or f u n cti o n, r e s pir at or y f u n cti o n , a n d pr e -s p e cifi e d 
a d v er s e e v e nt s (i n t er m s of pr o p orti o n of p ati e nt s e x p eri e n ci n g t h e m) a n d p ati e nt -r e p ort e d 
Q O L m e a s ur e s, i n li n e wit h t h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s of P art 2.
P art 2

T o i n v e sti g at e effi c a c y of ri s di pl a m tr e at m e nt b e y o n d 1 2 m o nt h s i n t er m s of m ot or f u ncti o n 
a s a s s e s s e d b y t h e M F M, t h e H F M S E a n d t h e R U L M.

T o i n v e sti g at e effi c a c y of ri s di pl a m tr e at m e nt b e y o n d 1 2 m o nt h s i n t er m s of r e s pir at or y 
f u n cti o n a s a s s e s s e d b y S NI P, MI P, M E P, F V C, F E V 1 a n d P C F.

T o i n v e sti g at e t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e pr e- s p e cifi e d di s e a s e -r el at e d
a d v er s e e v e nt s b e y o n d M o nt h
1 2 of tr e at m e nt.

T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of ri s di pl a m b e y o n d 1 2 m o nt h s i n t er m s of p ati e nt -r e p ort e d a n d 
c ar e gi v er -r e p ort e d i n d e p e n d e n c e, a s m e a s ur e d b y t h e S M A I n d e p e n d e n c e S c al e ( S M AI S).
Ot h er e x pl or at or y o bj e cti v e s of t h e st u d y i n cl u d e:

T o a s s e s s t h e i m p a ct of ri s di pl a m tr e at m e nt a n d c o n d u ct e c o n o mi c m o d eli n g o n c ar e gi v er 
r e s o ur c e u s e a n d h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e u si n g t h e W o r k Pr o d u cti vit y a n d A cti vit y 
I m p air m e nt: C ar e gi v er ( WP AI: C G) a n d t h e E Q -5 D -5 L , r e s p e cti v el y.

T o e x pl or e t h e c orr el ati o n of m ot or f u n cti o n, a n d p ul m o n ar y f u n cti o n m e a s ur e s ( a s 
a p pr o pri at e) wit h i n vi v o S M N 2 m R N A a n d S M N pr ot ei n i n bl o o d.

T o a s s e s s t h e t a st e of t h e ri s di pl a m or al s ol uti o n.
S T U D Y D E SI G N
D e s cri pti o n of St u d y
T h e st u d y c o n si st s of t w o p art s:
P art 1 i s a d o u bl e -bli n d e d , pl a c e b o -c o ntr oll e d , d o s e -fi n di n g p art. P ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o 
ri s di pl a m a cti v e tr e at m e nt or pl a c e b o ( 2: 1 r ati o), a d mi ni st er e d o n c e d ail y.

E nr ol lm e nt will st art wit h t h e fir st c o h ort of Gr o u p A (i. e., a d ult a n d a d ol e s c e nt p ati e nt s [ a g e 
1 2 – 2 5 y e ar s ]).

O n c e ri s di pl a m at t h e fir st d o s e l e v el h a s b e e n s h o w n t o b e s af e a n d w ell -t ol er at e d f or at 
l e a st 4 w e e k s i n a mi ni mu m  of 3 a d ol e s c e nt p ati e nt s ( a g e 1 2 -1 7 y e ar s) o n a cti v e tr e at m e nt, 
e nr ol lm e nt will b e o p e n e d t o t h e fir st c o h ort of y o u n g er p ati e nt s ( Gr o u p B, a g e 2- 1 1 y e ar s ). 
T h e fir st d o s e a d mi ni st er e d t o b ot h a g e gr o u p s will t ar g et a n A U C 0- 2 4 h, s s of 7 0 0 n g h/ m L.

S af et y a n d t ol er a bilit y at t hi s fir st d o s e l e v el will b e c o nfir m e d f or t h e r e s p e cti v e a g e gr o u p s 
b a s e d o n at l e a st 4- w e e k tr e at m e nt d ur ati o n i n all p ati e nt s of t h e c o h ort (i. e., p ati e nt s 
e nr oll e d fir st will h a v e l o n g er tr e at m e nt d ur ati o n). O n c e s af et y a n d t ol er a bilit y of t h e fir st 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
d o s e l e v el i s c o nfir m e d, e nr ol lm e nt will b e o p e n e d t o a n ot h er c o h ort of 9 p ati e nt s e a c h i n 
t h e r e s p e cti v e a g e gr o u p s, at a hi g h er d o s e l e v el. T hi s hi g h er d o s e l e v el will b e d et er mi n e d 
s u c h a s t o a c hi e v e m a xi m u m S M N pr ot ei n i n cr e a s e, wit h t h e c orr e s p o n di n g t ar g et 
e x p o s ur e n ot e x c e e di n g t h e e x p o s ur e c a p ( C m a x 4 0 0 n g/ m L; A U C 0- 2 4 h, s s 2 0 0 0 n g h/ m L).

O n c e t h e l a st p ati e nt of t h e l a st c o h ort i n P art 1 ( hi g h er d o s e l e v el i n eit h er of t h e t w o a g e 
gr o u p s, d e p e n di n g o n r e cr uit m e nt) h a s c o m pl et e d 4 w e e k s of tr e at m e nt, all a v ail a bl e 
s af et y, t ol er a bilit y, P K a n d P D d at a will b e r e vi e w e d b y a n I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e 
(I M C) w hi c h will r e c o m m e n d t h e d o s e f or P art 2 of t h e st u d y.

O n c e P art 1 p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e 1 2 -w e e k d o u bl e -bli n d e d tr e at m e nt p eri o d a n d t h e 
P art 2 d o s e h a s b e e n s el e ct e d , all P art 1 p ati e nt s will t h e n b e s wit c h e d t o t h e P art 2 d o s e 
a n d f oll o w e d u p f or s af et y, t ol er a bilit y a n d effi c a c y  a s p art of t h e o p e n -l a b el e xt e n si o n 
( O L E) p h a s e of t h e st u d y.
P art 2 , t h e c o nfir m at or y p art, will st art o n c e t h e d o s e h a s b e e n s el e ct e d i n P art 1 b y  t h e I M C 
a n d h a s b e e n c o nfir m e d b y t h e i D M C.

P art 2 of St u d y B P 3 9 0 5 5 will i n v e sti g at e t h e effi c a c y  a n d s af et y of R 0 7 0 3 4 0 6 7 o v er a 
2 4 -m o nt h tr e at m e nt p eri o d, i n T y p e 2 / 3 (n o n -a m b ul a nt o nl y) S M A p ati e nt s of 2 t o 2 5 y e ar s 
of a g e.

A t ot al of 1 6 8 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d ( 2: 1) t o r e c ei v e eit h er ri s di pl a m at t h e d o s e of 5 
m g  o n c e d ail y ( o. d.) f or p ati e nt s wit h a b o d y w ei g ht ( B W ) 2 0 k g a n d 0. 2 5 m g/ k g f or p ati e nt s 
wit h a B W  2 0 k g, or pl a c e b o. R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y a g e gr o u p ( 2 t o 5, 6 t o 1 1 , 
1 2 t o 1 7, 1 8 t o 2 5 y e ar s at r a n d o mi z ati o n). N o m or e t h a n 3 0 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d 
i nt o t h e 1 8 t o 2 5 y e ar s of a g e gr o u p. A mi ni m u m of 4 5 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i nt o 
e a c h of t h e ot h er 3 a g e gr o u p s. P ati e nt s fr o m P art 1 will n ot b e i n cl u d e d i n P art 2.

T h e pri m ar y  a n al y si s will b e c o n d u ct e d a n d t h e S p o n s or u n bli n d e d o n c e t h e l a st p ati e nt 
c o m pl et e s 1 2 m o nt h s of tr e at m e nt (i. e., b ef or e all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d 2 4 m o nt h s of 
tr e at m e nt).

P ati e nt s r e c ei vi n g pl a c e b o will b e s w it c h e d t o ri s di pl a m i n a bli n d e d m a n n er aft er 
1 2 m o nt h s of tr e at m e nt a n d tr e at m e nt will t h e n c o nti n u e u ntil M o nt h 2 4, aft er w hi c h p ati e nt s 
will b e off er e d t h e o p p ort u nit y t o e nt er t h e O L E p h a s e w h er e t h e y will b e m o nit or e d 
r e g ul arl y f or s af et y, t ol er a bilit y a n d effi c a c y.
N U M B E R O F P A TI E N T S
I n P art 1, at l e a st 3 6 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i n a 2: 1 r ati o t o ri s di pl a m or pl a c e b o. If 
r e q uir e d, t o e n a bl e t h e d o s e s el e cti o n f or P art 2 , u p t o a n a d diti o n al 3 6 p ati e nt s m a y  b e 
e nr oll e d, f or a t ot al n u m b er of a m a xi m u m of 7 2 p ati e nt s .
I n P art 2 of t h e st u d y 1 6 8 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d 2: 1 t o ri s di pl a m or pl a c e b o (i. e., 
1 1 2 p ati e nt s o n ri s di pl a m a n d 5 6 p ati e nt s o n pl a c e b o).
T A R G E T P O P U L A T I O N
P art 1 will e nr oll p ati e nt s wit h T y p e 2 a n d 3 S M A ( a m b ul a nt a n d n o n -a m b ul a nt) a g e d 
2- 2 5 y e ar s. 
P art 2 of t h e st u d y will i n cl u d e T y p e 2 a n d n o n -a m b ul a nt T y p e 3 S M A p ati e nt s a g e d 
2 2 5 y e ar s .
I N C L U SI O N/ E X C L U SI O N C RI T E RI A
I n cl u si o n crit eri a:
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
1.
M al e s a n d f e m al e s 2 t o 2 5 y e ar s of a g e i n cl u si v e ( at s cr e e ni n g).
2.
F or P art 1 : T y p e 2 or 3 S M A a m b ul a nt or n o n -a m b ul a nt.
F or P art 2 : T y p e 2 or 3 S M A n o n -a m b ul a nt . N o n -a m b ul a nt i s d efi n e d a s n ot h a vi n g t h e 
a bilit y t o w al k u n a s si st e d (i. e., wit h o ut br a c e s, a s si st e d d e vi c e s s u c h a s c a n e s, cr ut c h e s or 
c ali p er s, or p er s o n/ h a n d -h el d a s si st a n c e) f or 1 0 m or m or e.
3.
C o nfir m e d di a g n o si s of 5 q -a ut o s o m al r e c e s si v e S M A, i n cl u di n g:

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
O
G e n eti c c o nfir m ati o n of h o m o z y g o u s d el eti o n or h et er o z y g o sit y pr e di cti v e of l o s s of 
f u n cti o n of t h e S M N 1 g e n e.
Cli ni c al s y m p t o m s attri b ut a bl e t o T y p e 2 or T y p e 3 S M A.
4.
F or n o n -a m b ul a nt p ati e nt s i n P art 2 (at s cr e e ni n g ):
O
R U L M e ntr y it e m A ( Br o o k e s c or e) 2 (i. e., “ C a n r ai s e 1 or 2 h a n d s t o t h e m o ut h, b ut 
c a n n ot r ai s e a 2 0 0 g w ei g ht i n it t o t h e m o ut h”).
O
A bilit y t o sit i n d e p e n d e ntl y (i. e., s c or e s a 1 o n it e m 9 of t h e M F M
3 2 “ wit h s u p p ort of 
o n e or b ot h u p p er li m b s m ai nt ai n s t h e s e at e d p o siti o n f or 5 s e c o n d s”).
5.
A bl e a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol 
a c c or di n g t o I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H) a n d l o c al r e g ul ati o n s. 
Alt er n ati v el y, a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e m u st b e a bl e t o c o n s e nt f or t h e p ati e nt 
a c c or di n g t o I C H a n d l o c al r e g ul ati o n s a n d a s s e nt m u st b e gi v e n w h e n e v er p o s si bl e.
6.
N e g ati v e bl o o d pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g ( all w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g 
t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n), a n d a gr e e m e nt t o c o m pl y wit h m e a s ur e s t o pr e v e nt 
pr e g n a n c y a n d r e stri cti o n s o n e g g a n d s p er m d o n ati o n, a s b el o w:
a)
F or w o m e n w h o ar e n ot pr e m at ur el y m e n o p a u s al ( 1 2 m o nt h s of n o n -t h er a p y-i n d u c e d 
a m e n orr h e a) or s ur gi c all y st eril e ( a b s e n c e of o v ari e s a n d/ or ut er u s): a gr e e m e nt t o 
r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or t o u s e t w o a d e q u at e 
m e t h o d s of c o ntr a c e pti o n, i n cl u di n g at l e a st o n e m et h o d wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er 
y e ar, d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
dr u g. W o m e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d. T h e r eli a bilit y of 
s e x u al a b sti n e n c e n e e d s t o b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al 
a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt. P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, 
o v ul ati o n, s y m p t ot h er m al, or p o st-o v ul ati o n m et h o d s) a n d wi t h dr a w al ar e n ot 
a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n. B arri er m et h o d s m u st al w a y s b e s u p pl e m e nt e d 
wit h t h e u s e of a s p er mi ci d e.
b)
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar i n cl u d e bil at er al 
t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, e st abli s h e d a n d pr o p er u s e of h or m o n al c o ntr a c e pti v e s 
t h at i n hi bit o v ul ati o n, h or m o n e-r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s . If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d a c c e pt a bl e 
m e t h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d inf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e 
d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.
c)
F or m e n : a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e 
c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d 
b el o w:
d)
Wi t h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a 
c o n d o m pl u s a n a d diti o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d t h at t o g et h er r e s ult i n a f ail ur e r at e 
of 1 % p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 4 m o nt h s aft er t h e l a st 
d o s e of st u d y dr u g. M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d. 
T hi s p eri o d i s r e q uir e d f or s m all m ol e c ul e s wit h p ot e nti al f or g e n ot o xi c eff e ct a n d 
i n cl u d e s s p er m at o g e ni c c y cl e d ur ati o n a n d dr u g eli mi n ati o n pr o c e s s.
e)
Wi t h pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e 
tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g. T h e r eli a bilit y 
of s e x u al a b sti n e n c e n e e d s t o b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e cli ni c a l tri al 
a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt. P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, 
o v ul ati o n, s y m p t ot h er m al, or p o st o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e 
m e t h o d s of c o ntr a c e pti o n.
E x cl u si o n crit eri a:
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
1.
I n a bilit y t o m e et st u d y r e q uir e m e nt s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
2.
C o n c o mit a nt or pr e vi o u s p arti ci p ati o n i n a n y i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e st u d y wit hi n 
9 0 d a y s pri or t o s cr e e ni n g, or 5 h alf -li v e s of t h e dr u g, w hi c h e v er i s l o n g er.
3.
C o n c o mit a nt or pr e vi o u s a d mi ni str ati o n of a S M N 2 -t ar g eti n g a nti s e n s e oli g o n u cl e oti d e, 
S M N 2 s pli ci n g m o difi er or g e n e t h er a p y eit h er i n a cli ni c al st u d y or a s p art of m e di c al c ar e.
4.
A n y hi st or y of c ell t h er a p y.
5.
H o s pit ali z ati o n f or a p ul m o n ar y e v e nt wit hi n t h e l a st 2 m o nt h s or pl a n n e d at ti m e of 
s cr e e ni n g.
6.
S ur g er y f or s c oli o si s or hi p fi x ati o n i n t h e o n e y e ar pr e c e di n g s cr e e ni n g or pl a n n e d wit hi n 
t h e n e xt 1 8 m o nt h s.
7.
U n st a bl e g a str oi nt e sti n al, r e n al, h e p ati c, e n d o cri n e, or c ar di o v a s c ul ar s y st e m di s e a s e s a s 
c o n si d er e d t o b e cli ni c all y si g nifi c a nt b y t h e I n v e sti g at or.
8.
Pr e g n a nt or la ct ati n g w o m e n.
9.
S u s pi ci o n of r e g ul ar c o n s u m pti o n of dr u g of a b u s e.
1 0. P o siti v e uri n e t e st f or dr u g s of a b u s e or al c o h ol at s cr e e ni n g or b a s eli n e vi sit ( a d ol e s c e nt s 
a n d a d ult s o nl y ).
1 1. C ar di o v a s c ul ar, bl o o d pr e s s ur e, a n d h e art r at e:
a.
A d ult s: S u st ai n e d r e sti n g s y st oli c bl o o d pr e s s ur e ( S B P) 1 4 0 m m H g or 8 0 m m H g, 
a n d / or di a st oli c bl o o d pr e s s ur e ( D B P) 9 0 m m H g or 4 0 m m H g; a r e sti n g h e art 
r at e 4 5 b p m  or 1 0 0 b p m .
b.
A d ol e s c e nt s ( 1 2 −1 7 y e ar s of a g e): S B P a n d/ or D B P o ut si d e t h e 9 5 t h p er c e ntil e f or a g e; 
r e sti n g h e art r at e 5 0 b p m  or 1 0 0 b p m .
c.
C hil dr e n ( 6 −1 1 y e ar s of a g e): S B P a n d/ or D B P o ut si d e t h e 9 5 t h p er c e ntil e f or a g e; 
r e sti n g h e art r at e 6 0 b p m  or 1 2 0 b p m .
d.
C hil dr e n ( 2 −5 y e ar s of a g e): S B P a n d/ or D B P o ut si d e t h e 9 5 t h p er c e ntil e f or a g e; 
r e sti n g h e art r at e 7 0 b p m  or 1 4 0 b p m .
1 2. Pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt E C G a b n or m aliti e s b ef or e st u d y dr u g a d mi ni str ati o n ( e. g., 
s e c o n d or t hir d d e gr e e A V bl o c k, c o nfir m e d Q T c F 4 6 0 m s f or p ati e nt s a g e 1 0 y e ar s or 
Q T c B 4 6 0 m s f or c hil dr e n u p t o a g e 1 0 y e ar s a s B a z ett’ s c orr e cti o n i s m or e a p pr o pri at e i n 
y o u n g c hil dr e n) fr o m a v er a g e of tri pli c at e m e a s ur e m e nt or c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( e. g., 
c ar di a c i n s uffi ci e n c y, c or o n ar y art er y di s e a s e, c ar di o m y o p at h y, c o n g e sti v e h e art f ail ur e, 
f ami l y hi st or y of c o n g e nit al l o n g Q T s y n dr o m e, f a mil y hi st or y of s u d d e n d e at h) i n di c ati n g a 
s af et y ri s k f or p ati e nt s a s d et er mi n e d b y t h e I n v e sti g at or.
1 3. Hi st or y of m ali g n a n c y if n ot c o n si d er e d c ur e d.
1 4. Si g nifi c a nt ri s k f or s ui ci d al b e h a vi or, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or a s a s s e s s e d b y t h e 
C- S S R S ( 6 y e ar s of a g e).
1 5. A n y m aj or ill n e s s wit hi n o n e m o nt h b ef or e t h e s cr e e ni n g e x a mi n ati o n or a n y f e bril e ill n e s s 
wit hi n o n e w e e k pri or t o s cr e e ni n g a n d u p t o fir st d o s e a d mi ni str ati o n.
1 6. A n y O C T -2 a n d M A T E s u b str at e s wit hi n 2 w e e k s b ef or e d o si n g (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o: 
a m a nt a di n e, ci m eti di n e, m e m a nti n e, a mil ori d e, f a m oti di n e, m etf or mi n, pi n d ol ol, r a niti di n e, 
pr o c ai n a mi d e, v ar e ni cli n e, a c y cl o vir, g a n ci cl o vir, o x ali pl ati n, c e p h al e xi n, c e p hr a di n e, 
f e x of e n a di n e).
1 7. U s e of t h e f oll o wi n g m e di c ati o n s wit hi n 9 0 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n: ril u z ol e, v al pr oi c 
a ci d, h y dr o x y ur e a, s o di u m p h e n yl b ut yr at e, b ut y r at e d eri v ati v e s, cr e ati n e, c ar niti n e, gr o wt h 
h or m o n e, a n a b oli c st er oi d s, pr o b e n e ci d, a g e nt s a n ti ci p at e d t o i n cr e a s e or d e cr e a s e m u s cl e 
str e n gt h, a g e nt s wit h k n o w n or pr e s u m e d hi st o n e d e a c et yl a s e ( H D A C) i n hi bit or y eff e ct, a n d 
m e di c ati o n s wit h k n o w n p h ot ot o xi cit y li a biliti e s ( e. g., or al r eti n oi d s i n cl u di n g o v er t h e 
c o u nt er f or m ul ati o n s, a mi o d ar o n e, p h e n ot hi a zi n e s a n d c hr o ni c u s e of mi n o c y cli n e). 
( P ati e nt s w h o ar e o n i n h al e d c orti c o st er oi d s, a d mi ni st er e d eit h er t hr o u g h a n e b uli z er or a n 
i n h al er, will b e all o w e d i n t h e st u d y)
1 8. R e c e ntl y i niti at e d tr e at m e nt ( wit hi n 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n) wit h or al s al b ut a m ol 
or a n ot h er 2- a dr e n er gi c a g o ni st t a k e n or all y i s n ot all o w e d. P ati e nt s w h o h a v e b e e n o n 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
or al s al b ut a m ol ( or a n ot h er 2 -a dr e n er gi c a g o ni st) f or 6 m o nt h s b ef or e r a n d o mi z ati o n a n d 
h a v e s h o w n g o o d t ol er a n c e ar e all o w e d. T h e d o s e of 2- a dr e n er gi c a g o ni st s h o ul d r e m ai n 
st a bl e a s m u c h a s p o s si bl e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y. U s e of i n h al e d 2- a dr e n er gi c 
a g o ni st s ( e. g., f or t h e tr e at m e nt of a st h m a) i s all o w e d.
1 9. A n y pri or u s e of c hl or o q ui n e, h y dr o x y c hl or o q ui n e, r eti g a bi n, vi g a b atri n or t hi ori d a zi n e, i s n ot 
all o w e d. U s e of ot h er m e di c ati o n s k n o w n t o or s u s p e ct e d of c a u si n g r eti n al t o xi cit y wit hi n 
o n e y e ar ( 1 2 m o nt h s) pri or t o r a n d o mi z ati o n i s n ot all o w e d.
2 0. Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y t e st r e s ult s, e. g., A L T v al u e s e x c e e di n g 
1. 5- f ol d t h e u p p er li mit of n or m al, u nl e s s t h e el e v at e d A L T l e v el i s c o n si d er e d of m u s c ul ar 
ori gi n (i. e., i n t h e a b s e n c e of ot h er e vi d e n c e of li v er di s e a s e) w hi c h i s s u p p ort e d b y 
el e v at e d cr e ati n e ki n a s e a n d L D H. O ut of r a n g e cr e ati n e ki n a s e l e v el s s h o ul d b e r e vi e w e d 
i n li g ht of t h e u n d erl yi n g S M A p at h ol o g y of t h e p ati e nt; el e v at e d l e v el s p er s e d o n ot 
di s q u alif y t h e p ati e nt fr o m t h e st u d y. I n t h e c a s e of u n c ert ai n or q u e sti o n a bl e r e s ult s, t e st s 
p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g m a y  b e r e p e at e d b ef or e r a n d o mi z ati o n t o c o nfir m eli gi bilit y.
2 1. D o n ati o n or l o s s of bl o o d 1 0 % of bl o o d v ol u m e wit hi n t hr e e m o nt h s pri or t o s cr e e ni n g.
2 2. A s c ert ai n e d or pr e s u m pti v e h y p er s e n siti vit y ( e. g., a n a p h yl a cti c r e a cti o n) t o ri s di pl a m or t o 
t h e c o n stit u e nt s of it s f or m ul ati o n ( s e e R i s di pl a m I n ve sti g at or’ s Br o c h ur e).
2 3. C o n c o mit a nt di s e a s e or c o n diti o n t h at c o ul d i nt erf er e wit h, or tr e at m e nt of w hi c h mi g ht 
i nt erf er e wit h, t h e c o n d u ct of t h e st u d y, or t h at w o ul d, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, 
p o s e a n u n a c c e pt a bl e ri s k t o t h e p ati e nt i n t hi s st u d y .
2 4. R e c e nt hi st or y (l e s s t h a n o n e y e ar) of o p ht h al m ol o gi c al di s e a s e s ( e. g., gl a u c o m a n ot 
c o ntr oll e d b y tr e at m e nt, c e ntr al s er o u s r eti n o p at h y, i nfl a m m at or y /i nf e cti o u s r eti niti s u nl e s s 
cl e arl y i n a cti v e, r eti n al d et a c h m e nt, r eti n al s ur g er y, i ntr a o c ul ar tr a u m a , r eti n al d y str o p h y or 
d e g e n er ati o n, o pti c n e ur o p at h y, or o pti c n e uriti s) t h at w o ul d i nt erf er e wit h t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y a s a s s e s s e d b y a n o p ht h al m ol o gi st. A n y ot h er a b n or m aliti e s d et e ct e d at 
s cr e e ni n g ( e. g., r eti n al l a y er a b n or m aliti e s, e d e m a, c y sti c or atr o p hi c c h a n g e s) m u st b e 
di s c u s s e d wit h t h e I n v e sti g at or, o p ht h al m ol o gi st, a n d wit h t h e S p o n s or, w h o will j oi ntl y 
m a k e t h e d e ci si o n if t h e p ati e nt m a y  b e e nr oll e d i n t h e st u d y. P ati e nt s i n w h o m O C T 
m e a s ur e m e nt of s uffi ci e nt q u alit y c a n n ot b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g will n ot b e e nr oll e d.
2 5. P ati e nt s r e q uiri n g i n v a si v e v e ntil ati o n or tr a c h e o st o m y.
2 6. A n y i n hi bit or or i n d u c er of F M O 1 or F M O 3 t a k e n wit hi n 2 w e e k s ( or wit hi n 5 ti m e s t h e 
eli m i n ati o n h alf-lif e, w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o d o si n g.
E N D O F S T U D Y
Tr e at m e nt wit h ri s di pl a m will i niti all y b e e v al u at e d o v er a 2 4 -m o nt h p eri o d. Aft er c o m pl eti o n of 
t h e 2 4-m o nt h tr e at m e nt p eri o d, t h e p ati e nt will b e gi v e n t h e o p p ort u nit y t o e nt er t h e O L E p h a s e 
of t h e st u d y, w hi c h will i n cl u d e r e g ul ar m o nit ori n g of s af et y, t ol er a bilit y a n d effi c a c y. U nl e s s t h e 
d e v el o p m e nt of t h e dr u g i s st o p p e d, t h e p ati e nt' s tr e at m e nt i n t h e O L E m a y c o nti n u e f or a n 
a d diti o n al 3 y e ar s ( p ati e nt s will b e tr e at e d f or a t ot al d ur ati o n of at l e a st 5 y e ar s). T h er e aft er, 
tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil t h e dr u g i s a v ail a bl e c o m m er ci all y i n t h e p ati e nt’ s c o u ntr y. T h e 
tr e at m e nt wit h st u d y m e di c ati o n i n t h e e xt e n si o n p h a s e will c o nti n u e a s p er t h e m ai n st u d y i n 
r e g ar d s t o d o si n g.
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s. L P L V 
i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m at el y 5 y e ar s aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
L E N G T H O F S T U D Y
F or e a c h s u bj e ct t h e st u d y will c o n si st of:

A s cr e e ni n g vi sit, u p t o 3 0 d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y dr u g.

A m i ni mu m  of 1 2-w e e k d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d f or p ati e nt s e nr oll e d i n P art 1.

1 2 -m o nt h d o u bl e -bli n d tr e at m e nt p eri o d f oll o w e d b y 1 2 -m o nt h a cti v e tr e at m e nt p eri o d f or 
p ati e nt s e nr oll e d i n P art 2.

T h er e aft er p ati e nt s will b e gi v e n t h e o p p ort u nit y t o e nt er t h e o p e n -l a bel e xt e n si o n ( O L E) 
p h a s e of t h e st u d y (f or b ot h P art s 1 a n d 2 ). U nless
t he de vel o p me nt of t he dr u g is st o p pe d, 
t he p atie nt's tre at me nt i n t he O L E m a y c o nti n ue f or a n a d diti o n al 3 ye ars ( p atie nts will 
be tre ate d f or a t ot al d ur ati o n of at le ast 5 ye ars). T here after, tre at me nt will c o nti n ue 
u ntil t he dr u g is a v ail a ble c o m mer ci all y i n t he p atie nt’s c o u ntr y .
If a p ati e nt i s wit h dr a w n fr o m st u d y tr e at m e nt , t h e p ati e nt will b e r e q u e st e d t o att e n d a st u d y 
c o m pleti o n/ e arl y wit h dr a w al vi sit, a s d e s cri b e d i n t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( S o A). 
O U T C O M E M E A S U R E S
S A F E T Y O U T C O M E M E A S U R E S
T h e s af et y  o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of s eri o u s a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e of a b n or m al l a b or at or y v al u e s.

I n ci d e n c e of a b n or m al E C G v al u e s.

I n ci d e n c e of a b n or m al vit al si g n s ( b o d y t e m p er at ur e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, 
h e art r at e, r e s pir at or y r at e).

P h y s i c al e x a mi n atio n

H ei g ht, w ei g ht a n d h e a d cir c u mf er e n c e.

I n ci d e n c e of e m er g e n c e or w or s e ni n g of it e m s of t h e C ol u m bi a-S ui ci d e S e v erit y R ati n g 
S c al e ( C -S S R S: a d ult v er si o n f or a d ult s a n d a d ol e s c e nt s, p e di atri c v er si o n f or p ati e nt s 
a g e d 6 1 1 y e ar s).

O p ht h al m ol o gi c al assess me nts as a p pr o pri ate f or a ge

T a n n er st a gi n g f or p u b ert al st at u s as a p pr o pri ate f or a ge .
P H A R M A C O KI N E TI C O U T C O M E M E A S U R E S
P ati e nt e x p o s ur e t o ri s di pl a m will b e a s s e s s e d a n d t h e f oll o wi n g p ar a m et er s c al c ul at e d (if 
p o s si bl e, b a s e d o n t h e a v ail a bl e d at a ):

C o n c e ntr ati o n p er ti m e p oi nt li st e d.

C m a x ( m a xim u m pl a s m a c o n c e ntr ati o n)

A U C ( ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti me c ur v e)

C o n c e ntr ati o n at t h e e n d of a d o si n g i nt er v al ( C tr o u g h) t o a s s e s s st e a d y-st at e.

Ot h er P K p ar a m et er s a s a p pr o pri at e.
P H A R M A C O D Y N A M I C O U T C O M E M E A S U R E S
T h e p h ar m a c o d y n a mi c s o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

S M N 2 m R N A i n bl o o d: Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d at t h e ti m e s s p e cifi e d i n t h e S o A 
a n d D et ail e d t a bl e s, t o i s ol at e m R N A a n d m e a s ur e t h e r el ati v e a m o u nt of S M N m R N A a n d
it s s pli c e f or m s. H o u s e k e e pi n g g e n e s f or t h e q u a ntit ati v e a n al y si s of R N A will al s o b e 
m e a s ur e d.

S M N pr ot ei n l e v el s i n bl o o d.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
E F FI C A C Y O U T C O M E M E A S U R E S
T h e effi c a c y  o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

M ot or F u n cti o n M e a s ur e ( 3 2 it e m v er si o n)

H F M S E

R U L M

S NI P

MI P, M E P
( P art 2 o nl y)

F V C, F E V 1, P C F

Di s e a s e -r el at e d A d v er s e E v e nt s

C GI - C ( P art 2 o nl y)

S M AI S ( P art 2, o nl y)

P e d s Q L 3. 0 N e ur o m u s c ul ar m o d ul e ( P art 1 o nl y )

P e d s Q L 4. 0 G e n eri c C or e s c al e ( P art 1 o nl y)
A D DI TI O N A L O U T C O M E M E A S U R E S
T h e o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y t h at will b e u s e d f or e c o n o mi c a n al y s e s ar e a s f oll o w s:

E Q -5 D -5 L

W P AI: C G -S M A
Ot h er o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o t h e f oll o wi n g:

T a st e a s s e s s m e nt (t a st e q u e sti o n n air e i n a d ult s a n d a d ol e s c e nt s, 5 -p oi nt f a ci al vi s u al 
h e d o ni c s c al e i n c hil dr e n a g e d 6 1 1 y e ar s; wit h t h e e x c e pti o n of p ati e nt s t o w h o m st u d y 
dr u g i s a d mi ni st er e d vi a n a s o -g a stri c or g a str o st o m y t u b e [ G -t u b e]).
I N V E S TI G ATI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T( S)
P art 1 F or m ul ati o n – P o w d er a n d s ol v e nt f or or al s ol uti o n, 2 0 m g a n d 1 2 0 m g
P art 1 ri s di pl a m cli ni c al f or m ul ati o n i s a p o w d er a n d s ol v e nt f or c o n stit uti o n t o a n or al s ol uti o n. 
P ati e nt s will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o o n e of t w o p o s si bl e bli n d e d st u d y dr u g tr e at m e nt s:

ri s di pl a m dru g pr o d u ct

Pl a c e b o ( c o nt ai ni n g n o a cti v e dr u g s u b st a n c e).
T h e e x ci pi e nt s bl e n d ( p o w d er f or s ol v e nt f or r e c o n stit uti o n) b ottl e i s c o n stit ut e d wit h w at er f or 
i nj e cti o n a n d e ntir el y tr a n sf err e d t o t h e dr u g s u b st a n c e b ottl e t o yi el d a n or al s ol uti o n c o nt ai ni n g
of 0. 2 5 m g / mL a n d 1. 5 m g / m L of ri s di pl a m, r e s p e cti v el y. M at c hi n g-pl a c e b o or al s ol uti o n s will b e 
pr e p ar e d.
T h e d o s e a d mi ni st er e d t o t h e fir st c o h ort of p ati e nt s a g e d 1 2 2 5 y e ar s ( Gr o u p A ) will b e 3 m g .
P art 2 F or m ul ati o n – P o w d er f or or al s ol uti o n, 2 0 m g a n d 6 0 m g
P art 2 ri s di pl a m cli ni c al f or m ul ati o n i s a p o w d er f or c o n stit uti o n t o a n or al s ol uti o n. P ati e nt s will 
b e r a n d o ml y a s si g n e d t o o n e of t w o p o s si bl e bli n d e d st u d y dr u g tr e at m e nt s:

ri s di pl a m dr u g pr o d u ct

Pl a c e b o ( c o nt ai ni n g n o a cti v e dr u g s u b st a n c e).
T h e p o w d er i s c o n stit ut e d wit h p urifi e d w at er t o yi el d a n or al s ol uti o n c o nt ai ni n g 0. 2 5 m g / m L or 
0. 7 5 m g / m L of ri s di pl a m, r e s p e cti v el y.
T hr o u g h o ut t h e st u d y, t h e st u d y m e di c ati o n ( ri s di pl a m or pl a c e b o) s h o ul d b e t a k e n o n c e d ail y i n 
t h e m or ni n g wit h t h e pati e nt’ s r e g ul ar m or ni n g m e al, e x c e pt w h e n sit e vi sit s ar e pl a n n e d a n d 
st u d y m e di c ati o n will b e a d mi ni st er e d at t h e cli ni c al sit e.
All I M P s will b e s u p pli e d a n d p a c k a g e d b y t h e S p o n s or.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
R O C H E R E S E A R C H BI O S A M P L E R E P O SI T O R Y ( R B R)
T h e R o c h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s 
f or t h e l o n g-t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c al s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, s oli d ti s s u e s 
a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s). T h e c oll e cti o n, st or a g e a n d 
a n al y si s of t h e s e s p e ci m e n s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d 
t h e d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or 
p ati e nt s i n t h e f ut ur e. 
S p e ci m e n s will b e c oll e ct e d fr o m a d ult a n d a d ol e s c e nt p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt, a n d 
a s s e nt if a p pli c a bl e, t o p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al R B R.
C oll e ct e d s p e ci m e n s will b e u s e d t o a c hi e v e t h e f oll o wi n g o bj e cti v e s:

T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y , a d v er s e e v e nt s, or di s e a s e 
pr o gr e s si o n.

T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y.

T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n a n d 
di s p o siti o n.

T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e c h ar a ct eri sti c s 
of t h e s e a s s a y s.
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or i d e ntifi c ati o n of d y n a mi c ( n o n -i n h erit e d) bi o m ar k er s:

Bl o o d f or pl a s m a i s ol ati o n.

Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or R N A a n al y si s.
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or i d e ntifi c ati o n of g e n eti c (i n h erit e d) bi o m ar k er s:

Bl o o d s a m pl e f or D N A e xtr a cti o n f or g e n eti c bi o m ar k er (i n h erit e d) di s c o v er y a n d v ali d ati o n.
T h e s a m pl e c oll e ct e d f or D N A e xtr a cti o n m a y b e u s e d f or w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g ( W G S) 
a n d ot h er g e n eti c a n al y si s.
P R O C E D U R E S
A S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( S o A) i s pr o vi d e d i n A p p e n di c e s .
S T A T I S TI C AL M E T H O D S
T h e a n al y s e s of t hi s st u d y will b e str u ct ur e d i nt o t w o p art s; e x pl or at or y ( P art 1 ) t o s el e ct t h e 
d o s e a n d c o nfir m at or y ( P art 2 ) t o e v al u at e t h e tr e at m e nt eff e ct of ri s di pl a m. T h e c o nfir m at or y 
a n al y s e s will o nl y i n cl u d e t h e p ati e nt s r a n d o mi z e d i nt o P art 2 of t h e st u d y; it will n ot i n cl u d e t h e 
P art 1 p ati e nt s w h o will b e a n al y z e d t o s el e ct t h e d o s e. 
F oll o wi n g t h e d o s e s el e cti o n f or P art 2, d at a fr o m t h e e x pl or at or y P art 1 of t hi s st u d y ( a n d t h e 
P art 1 e xt e n si o n p h a s e) m a y b e r e p ort e d. D at a m a y  c o nti n u e t o b e l o c k e d at i nt er v al s i n or d er 
t o a n al y z e a n d r e p ort t h e s af et y, P K/ P D a n d e x pl or at or y effi c a c y of t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i nt o 
P art 1 o nl y.
T h e pri m ar y  a n al y si s an d t h e a n al y si s of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n P art 2 will o nl y i n cl u d e 
d at a u p t o t h e 1 2 -m o nt h ti m e -p oi nt f or e a c h i n di vi d u al.
S A F E T Y A N A L Y S E S
All p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of st u d y m e di c ati o n ( ri s di pl a m or pl a c e b o) will b e 
i n cl u d e d i n t h e s af et y p o p ul ati o n. T hi s p o p ul ati o n will b e t h e pri m ar y s af et y a n al y si s p o p ul ati o n 
t o c o m p ar e ri s di pl a m t o pl a c e b o.
T h e s af et y  e n d p oi nt s i n cl u d e, b ut m a y n ot b e li mit e d t o, i n ci d e n c e of a d v er s e e v e nt s a n d
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s, i n cid e n c e of l a b or at or y a b n or m aliti e s, 
i n ci d e n c e of E C G a b n or m aliti e s, i n ci d e n c e of vit al si g n a b n or m aliti e s, i n ci d e n c e of s ui ci d al 
i d e ati o n or b e h a vi or ( C-S S R S), i n ci d e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt fi n di n g s o n o p ht h al m ol o gi c al 
e x a mi n ati o n, a n d i n ci d e n c e of cl i ni c all y si g nifi c a nt fi n di n g s o n n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n.
L o n g er t er m s af et y  of ri s di pl a m tr e at m e nt, i n cl u di n g s af et y d at a c oll e ct e d i n t h e O L E p eri o ds f or 
b ot h p art s of t h e st u d y, will b e s u m m ari z e d u si n g t h e ri s di pl a m All E x p o s ur e P o p ul ati o n (i. e., all 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of ri s di pl a m at a n y d o s e l e v el d uri n g eit h er t h e d o u bl e -
bli n d e d p eri o d or t h e O L E p eri o d).
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S
All p ati e nt s wit h at l e a st o n e ti m e p oi nt wit h a m e a s ur e a bl e c o n c e ntr ati o n will b e i n cl u d e d i n t h e 
P K a n al y si s d at a s et.
I n di vi d u al a n d m e a n pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of ri s di pl a m, a n d met a b olit e s, a s a p pr o pri at e, 
v er s u s ti m e d at a will b e t a b ul at e d a n d pl ott e d. A s s e s s m e nt of pr ot ei n bi n di n g will b e p erf or m e d 
o n pr e -d o s e s a m pl e s a n d r e s ult s li st e d. A d diti o n al P K a n al y s e s will b e c o n d u ct e d a s 
a p pr o pri at e.
P H A R M A C O D Y N A M I C AN A L Y S E S
All p h ar m a c o d y n a mi c p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d d e s cri pti v e s u m m ar y  
st ati sti c s, a s a p pr o pri at e.
E F FI C A C Y A N A L Y S E S
T h e i nt e nt -t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n will b e t h e pri m ar y a n al y si s p o p ul ati o n f or all effi c a c y 
a n al y s e s. T h e I T T p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all r a n d o mi z e d p ati e nt s.
T h e pri m ar y  e n d p oi nt i n P art 2 i s t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e t ot al M F M
3 2 s c or e at 
M o nt h
1 2.
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n t h e t ot al M F M s c or e s will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y at e a c h 
ti me- p oi nt b y  tr e at m e nt gr o u p f or t h e I T T p o p ul ati o n a n d a Mi x e d M o d el R e p e at e d M e a s ur e s 
( M M R M) a n al y si s will b e p erf or m e d t o utili z e all t h e d at a c oll e ct ed i n P art 2 u p t o 1 2 m o nt h s. 
T h e m o d el will i n cl u d e t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e t ot al M F M s c or e a s t h e d e p e n d e nt 
v ari a bl e a n d a s i n d e p e n d e nt v ari a bl e s t h e b a s eli n e t ot al M F M s c or e ( c o nti n u o u s), tr e at m e nt 
gr o u p, ti m e, tr e at m e nt -b y -ti m e i nt er a cti o n a n d t h e r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n v ari a bl e of a g e 
( c at e g ori c al: 2 t o 5, 6 t o 1 1, 1 2 t o 1 7, 1 8 t o 2 5 y e ar s at r a n d o mi z ati o n). A n u n str u ct ur e d 
v ari a n c e c o -v ari a n c e m atri x str u ct ur e will b e a p pli e d. T h e e sti m at e d tr e at m e nt diff er e n c e i n t h e 
m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e t ot al M F M s c or e at M o nt h
1 2 b et w e e n ri s di pl a m a n d pl a c e b o 
will b e pr e s e nt e d wit h 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s.
T h e s e c o n d ar y effi c a c y  e n d p oi nt s f or P art 2 of t hi s st u d y ar e:

M ot or F u n cti o n , w hi c h i n cl u d e s c h a n g e fr o m b a s eli n e i n T ot al s c or e of HF M S E, R U L M 
a n d i n t h e M F M d o m ai n s c or e s of D 1, D 2, D 3 a n d t h e t ot al c o m bi n e d s c or e of ( D 1 D 2) , 
a n d t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o a c hi e v e st a bili z ati o n or i m pr o v e m e nt o n t h e t ot al M F M 
s c or e , t ot al H F M S E s c or e, a n d t ot al R U L M s c or e at M o nt h
1 2 . 

R e s pir at or y wit h r e g ar d t o c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e b e st S NI P ( e x pr e s s e d a s a 
p er c e nt a g e of t h e pr e di ct e d v al u e) at M o nt h 1 2. A d diti o n all y, i n p ati e nt s a g e d 6 t o 2 5 y e ar s 
o nl y: t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n MI P, M E P, F E V 1 , F V C a n d i n P C F at M o nt h 1 2. 

Di s e a s e -R el at e d A d v er s e E v e nt s , t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e at l e a st o n e 
di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt b y M o nt h 1 2 a n d t h e n u m b er of di s e a s e -r el at e d a d v er s e 
e v e nt s p er -p ati e nt y e ar at M o nt h 1 2.

Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e S c al e ( C GI -C), wit h r e g ar d t o t h e pr o p orti o n of 
p ati e nt s r at e d b y cli ni ci a n s a s n o c h a n g e or i m pr o v e d, a n d t h e pr o p orti o n of p ati e nt s r at e d 
b y  cli ni ci a n s a s i m pr o v e d at M o nt h 1 2.

P ati e nt - a n d C ar e gi v er - Re p ort e d O ut c o m e s: wit h r e g ar d t o t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n 
t h e T ot al s c or e of t h e c ar e gi v er-r e p ort e d S M AI S a n d t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e T ot al 
s c or e of t h e p ati e nt -r e p ort e d S M AI S (i n p ati e nt s a g e d 1 2 t o 2 5 y e ar s o nl y) at M o nt h 1 2.
F or c o nti n u o u s e n d p oi nt s s u c h a s t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e t ot al s c or e of H F M S E, a n
M M R M a n al y si s will b e p erf or m e d si mil ar t o t h at s p e cifi e d f or t h e pri m ar y  effi c a c y a n al y si s, if 
a p pr o pri at e. T o c o ntr ol f or m u lti pli cit y a cr o s s t h e diff er e nt e n d p oi nt d o m ai n s, a hi er ar c hi c al 
t e sti n g a p pr o a c h will b e i m pl e m e nt e d.  T h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s t o b e i n cl u d e d i n t h e hi er ar c h y 
will b e s p e cifi e d wit hi n t h e S A P.
T h e or d er of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n t h e hi er ar c h y will b e s p e cifi e d wit hi n t h e S A P. T h e fir st 
s e c o n d ar y effi c a c y  e n d p oi nt will b e t e st e d if a n d o nl y if t h e pri m ar y e n d p oi nt h a s r e a c h e d t h e 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
5 % si g nifi c a n c e l e v el (i. e., p -v al u e 0. 0 5). T h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e t e st e d at a 5 % 
si g nifi c a n c e l e v el a c c or di n g t o t hi s hi er ar c h y a s l o n g a s t h e p -v al u e i s 0. 0 5 f or e n d p oi nt s 
hi g h er i n t h e hi er ar c h y. Ot h er s e c o n d ar y e n d p oi nt s n ot s p e cifi e d i n t h e hi er ar c h y will b e 
si m ult a n e o u sl y t e st e d at t h e 5 % si g nifi c a n c e l e v el wit h o ut a dj u st m e nt f or m ulti pli cit y a s t h e y ar e 
c o n si d er e d s u p p orti v e of t h eir e n d p oi nt d o m ai n or pri m ar y e n d p oi nt.
E x pl or at or y effi c a c y  e n d p oi nt s f or P art 2 of t hi s st u d y will b e s u m m ari s e d at M o nt h
1 8 a n d 2 4
a n d i n cl u d e, a m o n g ot h er s, c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e T ot al M F M s c or e a n d it s d o m ai n 
s c or e s of D 1, D 2, D 3 a n d t h e t ot al c o m bi n e d s c or e of ( D 1 + D 2), T ot al H F M S E a n d t h e T ot al 
s c or e of R U L M, at M o nt h
1 8 a n d 2 4 . 
O T H E R E X P L O R A T O R Y A N A L Y S E S
T h e c o n si st e n c y of t h e tr e at m e nt eff e ct f or t h e pri m ar y  e n d p oi nt will b e e x pl or e d f or t h e 
f oll o wi n g b a s eli n e s u b gr o u p s:

A g e gr o u p ( 2 t o 5, 6 t o 1 1, 1 2 t o 1 7, a n d 1 8 t o 2 5 y e ar s at r a n d o mi z ati o n)

A g e gr o u p 2 ( 2 t o 1 1 a n d 1 2 t o 2 5 y e ar s a t r a n d o mi z ati o n)

Hi st or y of s c oli o si s or hi p s ur g er y ( y e s, n o)

S M A t y p e ( 2, 3 n o n -a m b ul at or y)

R e gi o n ( U S, R e st of W o rl d)

I n p ati e nt s wit h n o m aj or s c oli o si s or c o ntr a ct ur e s at b a s eli n e: A g e gr o u p 2 ( 2 t o 1 1 a n d 1 2 
t o 2 5 y e ar s at r a n d o mi z ati o n)
P h ar m a c o e c o n o mi c d at a a n al y si s a n d r e p orti n g w ill b e h a n dl e d s e p ar at el y fr o m t h e cli ni c al 
st u d y r e p ort s of B P 3 9 0 5 5.
I N T E RI M AN A L Y S E S
T h e S p o n s or m a y c h o o s e t o c o n d u ct o n e i nt eri m a n al y si s f or effi c a c y  d uri n g t h e c o nfir m at or y 
P art 2 of t hi s st u d y (i. e., if t h e st u d y [ B P 3 9 0 5 6] i n T y p e 1 S M A a c hi e v e s it s pri m ar y effi c a c y  
o bj e cti v e e arli er t h a n pl a n n e d or i n r e s p o n s e t o t h e e m er gi n g 1 2 m o nt h r e s ult s fr o m P art 1 of 
t hi s st u d y).
If a n i nt eri m a n al ysi s d uri n g P art 2 i s c o n d u ct e d, t h e S p o ns or will r e m ai n bli n d e d. T h e i nt eri m 
a n al y si s will b e c o n d u ct e d b y a n e xt er n al st ati sti c al gr o u p a n d r e vi e w e d b y t h e e xt er n al i D M C.
S A M P L E SI Z E J U S TI FI C A TI O N
I n P art 1, t h e t ar g et s a m pl e si z e i s 3 6 p ati e nt s, wit h 6 p ati e nt s o n a cti v e tr e at m e nt i n e a c h 
d o s e / a g e gr o u p ( 1 2 p ati e nt s o n a cti v e dr u g p er d o s e / e x p o s ur e l e v el) a n d 3 p ati e nt s ( 6 i n t ot al 
a cr o s s t h e e ntir e a g e r a n g e) o n pl a c e b o.
I n P art 2, 1 6 8 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d, 1 1 2 p ati e nt s o n ri s di pl a m a n d 5 6 p ati e nt s o n 
pl a c e b o ( 2: 1 r a n d o mi z ati o n). F or t h e pri m ar y  e n d p oi nt of t h e m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e 
t ot al M F M s c or e at M o nt h 1 2, t hi s s a m pl e si z e ( all o wi n g f or a 1 0 % dr o p o ut r at e) pr o vi d e s at 
l e a st 8 0 % p o w er at a t w o -si d e d 5 % si g nifi c a n c e l e v el f or t e sti n g t h e n ull h y p ot h e si s t h at t h e 
tr u e tr e atm e nt diff er e n c e i s z er o v er s u s t h e alt er n ati v e h y p ot h e si s, gi v e n t h at t h e tr u e tr e at m e nt 
diff er e n c e i s 3 a n d a s s u mi n g t h at t h e c o m m o n st a n d ar d d e vi ati o n will b e 6.
C O N C O MI T A N T M E DI C A TI O N S
I n a d diti o n t o t h e st u d y dr u g tr e at m e nt, p ati e nt s m a y c o nti n u e t o re c ei v e c o n c o mit a nt t h er a p y. 
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n u s e d b y a p ati e nt fr o m 3 0 d a y s pri or t o s cr e e ni n g 
u ntil t h e f oll o w -u p vi sit. 
Pr o hi bit e d t h er a pi e s i n cl u d e ( pl e a s e s e e eli gi bilit y crit eri a f or a d diti o n al i nf or m ati o n):

A n y a d mi nistr at i o n of n usi nerse n ( S PI N R A Z A® ) eit her i n a cli ni c al st u d y or f or me di c al 
c are at a n y ti me pri or t o or d uri n g t he st u d y is stri ctl y pr o hi bite d

A n y O C T -2 a n d M A T E s u b str at e s.

A n y i n hi bit or or i n d u cer of F M O 1 or F M O 3 .

M e di c ati o n s i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of S M A i n cl u d e ril u z ol e, v al pr oi c a ci d, h y dr o x y ur e a, 
s o di u m p h e n yl b ut yr at e, b ut yr at e d eri v ati v e s, cr e ati n e, c ar niti n e, gr o wt h h or m o n e, a n a b oli c 
st er oi d s, pr o b e n e ci d , n u si n er s e n ( S PI N R A Z A ® . C hr o ni c or al or p ar e nt er al u s e of 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
c orti c o st er oi d s (i n h al e d c orti c o st er oi d u s e i s all o w e d). A g e nt s a nti ci p at e d t o i n cr e a s e or 
d e cr e a s e m u s cl e str e n gt h or a g e nt s wit h k n o w n or pr e s u m e d H D A C i n hi biti o n a cti vit y.

Me di c ati o ns wit h k n o w n reti n al t o xi cit y li a bilities: A mi o d ar o ne, p he n ot hi a zi nes, a n d 
c hr o ni c use of mi n o c y cli ne

P ati e nt s s h o ul d n ot h a v e r e c ei v e d t h e f oll o wi n g dr u g s pr e vi o u sl y, n or d uri n g t h e st u d y :
q ui n oli n e s ( c hl or o q ui n e a n d h y dr o x y c hl or o q ui n e), t hi ori d a zi n e, r eti g a bi n a n d vi g a b atri n.

D e sf er o x a mi n e, t o pir a m at e, l at a n o pr o st, ni a ci n ( n ot a p pli c a ble if use d as a n utriti o n al 
s u p ple me nt) , r o si glit a z o n e, t a m o xif e n, c a nt h a x a nt hi n e, sil d e n afil, i nt erf er o n or a n y ot h er 
dr u g s k n o w n t o c a u s e r eti n al t o xi cit y, i n cl u di n g c hr o ni c u s e of mi n o c y cli n e.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S
A b br e vi ati o n
D efi niti o n
A E
A d v er s e E v e nt s
A L T
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e
a P T T
A cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e
A S T
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e
A U C
Ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n – ti m e c ur v e
A U C 0 – 2 4
Ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n – ti m e c ur v e fr o m 0 t o 2 4 
h o ur s
B C V A
B e st c orr e ct e d vi s u al a c uit y
C GI - C
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e
C m a x
M a xi m u m c o n c e ntr ati o n
C N S
C e ntr al n er v o u s s y st e m
C R O
C o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n
C T C A E
C o m m o n t er mi n ol o g y crit eri a f or a d v er s e e v e nt s
C Y P
C y t o c hr o m e P 4 5 0
E C G
El e ctr o c ar di o gr a m
e C R F
El e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m
E D C
El e ctr o ni c d at a c a pt ur e
E D T R S
E arl y di a b eti c tr e at m e nt r eti n o p at h y st u d y
e P R O
El e ctr o ni c p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e
E R G
El e ctr or eti n o gr a m
F A F
F u n d u s a ut o -fl u or e s c e n c e
F D A
F o o d a n d Dr u g A d m i ni str ati o n
F E V
F or c e d e x pir at or y v ol u m e
F M O
Fl a vi n m o n o o x y g e n a s e
F o x M 1
F or k h e a d b o x pr ot ei n M 1 
F V C
F or c e d vit al c a p a cit y
H F M S E
H a m m er s mit h F u n cti o n al M ot or S c al e E x p a n d e d
I C H
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n
i D M C
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
I E C
I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e
I M C
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e 
I M P
I n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct
I N D
I n v e sti g ati o n al n e w dr u g ( a p pli c ati o n)
I O P
I ntr a o c ul ar pr e s s ur e
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d
I x R S
I nt er a cti v e ( v oi c e/ w e b) r e s p o n s e s y st e m

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
L D H
L a ct at e d e h y dr o g e n a s e
L H
L ut ei ni zi n g h or m o n e
L P L V
L a st p ati e nt, l a st vi sit
M A D D
M A P -ki n a s e a cti v ati n g d e at h d o m ai n
M A T E
M ulti dr u g a n d t o xi n e xtr u si o n
M E P
M a xi m al e x pir at or y pr e s s ur e
M F M
M ot or f u n cti o n m e a s ur e
MI P
M a xi m al i n s pir at or y pr e s s ur e
M M R M
Mi x e d m o d el r e p e at e d m e a s ur e s
N CI
N ati o n al C a n c er I n stit ut e
N O A E L
N o -o b s er v e d -a d v er s e -eff e ct l e v el
N O E L
N o -o b s er v e d -eff e ct l e v el
O A T
Or g a ni c a ni o n tr a n s p ort er
O C T
Or g a ni c c ati o n tr a n s p ort er or o pti c al c o h er e n c e 
to m o gr a p h y (i n O p ht h al m ol o g y s e cti o n s)
O L E
O pe n -L a bel E xte nsi o n
O T C
O v er -t h e-c o u nt er
P B P K
P h y s i ol o gi c all y b a s e d p h ar m a c o ki n eti c s
P C F
P e a k c o u g h fl o w
P D
P h ar m a c o d y n a mi c
P e d s Q L
P e di atri c Q u alit y of Lif e I n v e nt or y
P K
P h ar m a c o ki n eti c
P R O
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e
Q R S
Q R S c o m pl e x
Q T
Q T i nt er v al
Q T c
Q T c orr e ct e d f or h e art r at e
Q T c B
Q T c orr e ct e d f or h e art r at e u si n g t h e B a z ett’ s 
c orr e cti o n f a ct or
Q T c F
Q T c orr e ct e d f or h e art r at e u si n g t h e Fri d eri ci a’ s 
c orr e cti o n f a ct or
R B C
R e d bl o o d c ell
R B R
R e s e ar c h bi o s a m pl e r e p o sit or y
R R
R R i nt er v al
R U L M
R e vi s e d U p p er Li m b M o d ul e
S A D
Si n gl e -A s c e n di n g D o s e
S A E
S eri o u s A d v er s e E v e nt
S A P
St ati sti c al a n al y si s pl a n
S D -O C T
S p e ctr al d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y
S M A
S pi n al m u s c ul ar atr o p h y

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
S M AI S
S M A I n d e p e n d e n c e S c al e
S M N
S ur vi v al of m ot or n e ur o n
S NI P
S niff n a s al i n s pir at or y pr e s s ur e
S o A
S c h e d ul e of a s s e s s m e nt s
U L N
U p p er li mit of n or m al
U S
U nit e d St at e s
V A S
Vi s u al a n al o g u e s c al e
W B C
W h it e bl o o d c ell
W G S
W h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
1.
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E
1. 1
B A C K G R O U N D O N DI S E A S E
S pi n al m u s c ul ar atr o p h y ( S M A) i s a n a ut o s o m al r e c e s si v e n e ur o m u s c ul ar di s or d er 
c h ar a ct eri z e d b y t h e pr o gr e s si v e l o s s of pr o xi m al m ot or n e ur o n s l e a di n g t o m u s cl e 
w e a k n e s s a n d pr of o u n d n e ur o m ot or di s a bilit y b e gi n ni n g i n i nf a n c y ( Cr a wf or d et al 1 9 9 6 ; 
L u n n et al 2 0 0 8 ). It i s t h e l e a di n g g e n eti c c a u s e of m ort alit y i n i nf a nt s a n d y o u n g 
c hil dr e n, wit h a n i n ci d e n c e of 1 i n ~ 1 1, 0 0 0 li v e birt h s a n d a c arri er fr e q u e n c y e sti m at e d 
at 1 i n 5 0 -7 0 i n di vi d u al s ( S u g ar m a n et al 2 0 1 2 ).
Cli ni c all y, S M A r a n g e s i n di s e a s e s e v erit y. F or cl a s sifi c ati o n p ur p o s e s, p ati e nt s ar e 
u s u all y c at e g ori z e d i nt o f o ur m ai n s u bt y p e s b a s e d o n cli ni c al crit eri a, i n cl u di n g a c hi e vi n g 
( or f aili n g t o a c hi e v e) p h y si c al m ot or mil e st o n e s, a g e of o n s et a n d lif e s p a n ( M u n s at et al 
1 9 9 2 ): T y p e 1 S M A or W er d ni g -H off m a n n di s e a s e ( s e v er e i nf a ntil e t y p e, o n s et b ef or e 
6 m o nt h s of a g e wit h d e at h d u e t o r e s pir at or y di str e s s, u s u all y wit hi n 2 y e ar s ), T y p e 2 
S M A (i nt er m e di at e c hr o ni c i nf a ntil e t y p e wit h o n s et b ef or e t h e a g e of 1 8 m o nt h s, u n a bl e 
t o st a n d or w al k wit h o ut s u p p ort), T y p e 3 S M A or K u g el b er g -W e l a n d er di s e a s e ( c hr o ni c 
j u v e nil e t y p e wit h o n s et aft er t h e a g e of 1 8 m o nt h s, c hil dr e n ar e a bl e t o st a n d a n d w al k 
u ntil t h e di s e a s e pr o gr e s s e s) a n d T y p e 4 S M A ( a d ult o n s et). A fift h t y p e, d e n ot e d a s 
T y p e 0 , h a s b e e n pr o p o s e d f or e xtr e m el y s e v er e S M A t h at m a nif e st s d uri n g f et al lif e a n d 
r e s ult s i n d e at h wit hi n a f e w w e e k s aft er birt h (K ol b et al 2 0 1 1 ). T hi s clini c al tri al will 
e nr oll T y p e 2 a n d 3 S M A p ati e nt s o nl y.
S M A i s c a u s e d b y a h o m o z y g o u s d el eti o n ( 9 5 % of c a s e s) or m ut ati o n of t h e S ur vi v al of 
M ot or N e ur o n ( S M N ) 1 g e n e o n c hr o m o s o m e 5 q ( l o c u s 5 q 1 3 ), w hi c h e n c o d e s S M N, a n 
e s s e nti al pr ot ei n e x pr e s s e d i n b ot h n e ur o n al a n d n o n -n e ur o n al c ell s ( L ef e b vr e et al 
1 9 9 5 ). I n hu m a n s, t h er e ar e t w o S M N g e n e s, t h e S M N 1 g e n e a n d it s p ar al o g S M N 2 . 
S p e ci e s ot h er t h a n h u m a n h a v e o nl y o n e S M N g e n e, w hi c h i s e q ui v al e nt t o t h e h u m a n 
S M N 1 g e n e. D u e t o a tr a n sl ati o n all y s y n o n y m o u s C t o T m ut ati o n at n u cl e oti d e 6 i n 
e x o n 7, t h e S M N 2 pr e -m R N A u n d er g o e s alt er n ati v e s pli ci n g, w hi c h e x cl u d e s e x o n
7 
fr o m 8 5 −9 0 % of m at ur e S M N 2 tr a n s cri pt s pr o d u ci n g a n u n st a bl e S M N7 pr ot ei n t h at 
i s r a pi dl y d e gr a d e d (L or s o n et al 1 9 9 9 ; C h o et al 2 0 1 0 ). A c c or di n gl y, f ull-l e n gt h S M N 2 
m R N A i s g e n er at e d i n o nl y 1 0 −1 5 % of s pli ci n g e v e nt s. Si n c e S M A p ati e nt s o nl y h a v e 
t h e S M N 2 g e n e, t h eir S M N pr ot ei n l e v el s ar e si g nifi c a ntl y d e cr e a s e d ( K ol b et al 2 0 1 1 ).
I n all t y p e s of S M A, a s t h e di s e a s e pr o gr e s s e s, cli ni c al s y m pt o m s i n cl u d e h y p ot o ni a, 
s y m m etri c al m u s cl e w e a k n e s s a n d atr o p h y ( pr e d o mi n a ntl y of t h e pr o xi m al m u s cl e s of 
t h e s h o ul d er a n d p el vi c gir dl e), di mi ni s h e d or a b s e nt d e e p t e n d o n r efl e x e s ( D T R s), 
tr e m or of fi n g er s a n d h a n d s, f a s ci c ul ati o n of t h e t o n g u e m u s cl e s, a n d h y p or efl e xi a wit h 
ort h o p e di c d ef or miti e s ( c o ntr a ct ur e s, s c oli o si s). Pr o gr e s si v e r e s pir at or y f ail ur e a n d 
fr e q u e nt p ul m o n ar y i nf e cti o n s a n d s u p er-i nfe cti o n s ar e c o m m o n i n S M A T y p e s 1 a n d 2 . 
Ot h er c o m m o n c o m or bi diti e s i n cl u d e f ail ur e t o t hri v e, sl e e p diffi c ulti e s, p n e u m o ni a, 
o st e o p e ni a a n d o st e o p or o si s wit h p at h ol o gi c al fr a ct ur e s, p o or c o u g h a n d s e cr eti o n 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
cl e ar a n c e, r e d u c e d vit al c a p a cit y, g a str o e s o p h a g e al d y s m otilit y, uri n ar y i n c o nti n e n c e, 
hi p di sl o c ati o n, a n d j oi nt a n d m u s cl e p ai n.
T h e m e di c al n e e d i n S M A i s v er y hi g h, a n d s e v er al dr u g c a n di d at e s ar e c urr e ntl y u n d er 
i n v e sti g ati o n i n t h e n o n cli ni c al a n d cli ni c al s etti n g (L e w elt et al 2 0 1 2 ; d’ Y d e w all e et al 
2 0 1 5 ). T h e S M N 2 -t ar g eti n g a nti s e n s e oli g o n ucl e oti d e, n u si n er s e n ( S PI N R A Z A ® ), h a s 
b e e n a p pr o v e d b y h e alt h a ut h oriti e s i n t h e U S, E ur o p e a n U ni o n, C a n a d a, a n d ot h er 
j uri s di cti o n s, f or t h e tr e at m e nt of S M A i n p e di atri c a n d a d ult p ati e nt s, a n d m ar k eti n g 
a p pli c ati o n s h a v e b e e n s u b mitt e d t o ot h er r e g ul at or y a ut h oriti e s f or a p pr o v al. 
Alt er n ati v e m a n a g e m e nt str at e gi e s f o c u s o n pr e v e nti o n a n d tr e at m e nt of c o m orbi diti e s, 
s u c h a s f ail ur e t o t hri v e, s ur gi c al a n d n o n -s ur gi c al tr e at m e nt of s c oli o si s a n d 
c o ntr a ct ur e s, p ul m o n ar y h y gi e n e, n o n -i n v a si v e v e ntil ati o n, m o bilit y a n d s e ati n g s u p p ort, 
a n d p h y si c al a n d o c c u p ati o n al t h er a p y. 
1. 2
B A C K G R O U N D O N RI S DI P L A M
O n e of t h e p r o mi si n g str at e gi e s c urr e ntl y b ei n g p ur s u e d i s t o r e st or e S M N pr ot ei n l e v el s 
i n S M A p ati e nt s b y m o d ul ati n g S M N 2 s pli ci n g t o f a v or t h e i n cl u si o n of e x o n 7 i nt o t h e 
m R N A tr a n s cri pt, t h er e b y i n cr e a si n g e x pr e s si o n of st a bl e f ull -l e n gt h pr ot ei n fr o m t h e 
S M N 2 g e n e (K ol b et al 2 0 1 1 ; N ur p utr a et al 2 0 1 3 ). O n e s u c h c o m p o u n d c urr e ntl y b ei n g 
d e v el o p e d i s ri s di pl a m ( pre vi o usl y referre d t o as R 0 7 0 3 4 0 6 7), w hi c h dir e ctl y t ar g et s t h e 
u n d erl yi n g m ol e c ul ar d ef i ci e n c y of t h e di s e a s e a n d pr o m ot e s t h e i n cl u si o n of e x o n 7 t o 
g e n e rat e f ull-l e n gt h S M N 2 m R N A, w hi c h t h er ef or e i n cr e a s e s t h e pr o d u cti o n of f u n cti o n al 
S M N pr ot ei n. S M N pr ot ei n i n cr e a s e aft er tr e at m e nt wit h ri s di pl a m h a s b e e n s h o w n i n 
fi br o bl a st s a n d m ot or n e ur o n s d eri v e d fr o m p ati e nt s wit h S M A.
R i s di pl a m i s a f oll o w-u p c o m p o u n d t o R O 6 8 8 5 2 4 7, a n ot h er S M N 2 m R N A s pli ci n g 
m o difi er w hi c h i n S M A p ati e nt s i n cr e a s e d l e v el s of f ull l e n gt h S M N 2 m R N A a n d r e d u c e d 
l e v el s of S M N 7 m R N A. S M N pr ot ei n i n bl o o d i n cr e a s e d b y u p t o 2- f ol d c o m p ar e d wit h 
b a s eli n e i n t h e s e p at i e nt s. T h e st u d y ( B P 2 9 4 2 0) f urt h er s h o w e d t h at t h e c o m p o u n d 
R O 6 8 8 5 2 4 7 w a s w ell -t ol er at e d i n 9 a d ol e s c e nt a n d a d ult S M A p ati e nt s at t h e 1 0 m g 
d o s e f or 1 2 -w e e k tr e at m e nt, wit h n o d e at h s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s), or 
wit h dr a w al s d u e t o a d v er s e e v e nt s ( A E s). T h e m ai n A E s r e p ort e d w er e i nfl u e n z a (t hr e e 
p ati e nt s) a n d di arr h e a (t w o p ati e nt s).
S e e t h e R i s di pl a m (R 0 7 0 3 4 0 6 7) I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n -cli ni c al a n d 
cli ni c al st u di e s.
1. 2. 1
Pr e vi o u s N o n -Cli ni c al St u di e s
1. 2. 1. 1
P h ar m a c ol o g y
R i s di pl a m eff e cti v el y c orr e ct s t h e d y sf u n cti o n al s pli ci n g of h u m a n S M N 2 pr e -m R N A i n 
c ult ur e d c ell s b y s hifti n g t h e b al a n c e of t h e alt er n ati v e s pli ci n g r e a cti o n c o m pl et el y 
t o w ar d s t h e i n cl u si o n of S M N 2 e x o n 7 a n d t h e pr o d u cti o n of f ull -l e n gt h m R N A a n d 
f u n cti o n al S M N pr ot ei n. I n vi v o, ri s di pl a m eff e cti v el y c orr e ct s t h e d y sf u n cti o n al s pli ci n g of 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
t h e h u m a n S M N 2 pr e -m R N A
i n S M A m o u s e m o d el s (t h e s e v er e S M N7 m o d el a n d t h e 
mil d er C/ C- all el e m o d el) c arr yi n g h u m a n S M N 2 tr a n s g e n e s. T hi s c orr e cti o n r e s ult s i n a 
si g nifi c a nt i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n l e v el s a n d a pr of o u n d pr ol o n g ati o n of a ni m al 
s ur vi v al, pr ot e cti o n of t h e n e ur o m u s c ul ar cir c uit, a n d i m pr o v e m e nt of m ot or f u n cti o n i n 
t h e S M N7 m o u s e m o d el of s e v er e S M A.
1. 2. 1. 2
P h ar m a c o ki n eti c s
R i s di pl a m i s w ell-a b s or b e d i n r at s a n d m o n k e y s f oll o wi n g or al a d mi ni str ati o n. T h e 
c o m p o u n d h a s v er y l o w i ntri n si c cl e ar a n c e i n vitr o a n d i n vi v o, a n d h a s fr e e -fra cti o n 
v al u e s of 1 1, 1 5, 1 6, a n d 1 0 % i n h u m a n, m o n k e y, r at a n d m o u s e pl a s m a, r e s p e cti v el y. 
I n h u m a n pl a s m a, ri s di pl a m i s pr e d o mi n a ntl y b o u n d t o s er u m al b u mi n, wit h n o bi n di n g t o 
al p h a - 1 a ci d gl y c o pr ot ei n .  Ri s di pl a m i s hi g hl y b o u n d t o m el a ni n i n vitr o a n d a c c u m ul at e s 
i nt o m el a ni n-c o nt ai ni n g str u ct ur e s of t h e e y e i n pi g m e nt e d r at s a n d m o n k e y s.
R i s di pl a m i s cl e ar e d i n a ni m al s pri m aril y t hr o u g h m et a b oli s m wit h mi n or c o ntri b uti o n 
fr o m r e n al cl e ar a n c e. T h e e n z y m e s i n v ol v e d i n h u m a n m et a b oli s m of ri s di pl a m ar e fl a vi n 
m o n o o x y g e n a s e ( F M O) 1 a n d 3 a n d m ulti pl e m e m b er s of t h e c yt o c hr o m e P 4 5 0 
s u p erf a mil y ( C Y P), e s p e ci all y C Y P 3 A i s o e n z y m e s .  Ri s di pl a m i s n ot a s u b str at e f or 
h u m a n P- gl y c o pr ot ei n ( P-g p ). T h e p ot e nti al f or i nt er a cti o n wit h ot h er dr u g s t h at i n hi bit or 
i n d u c e m et a b oli zi n g e n z y m e s or a cti v e tr a n s p ort pr ot ei n s c a n n ot b e r ul e d o ut at t hi s 
st a g e of d e v el o p m e nt.
R i s di pl a m i s n ot a n i n hi bit or of h u m a n m ulti dr u g r e si st a n c e pr ot ei n 1 ( M D R 1), or g a ni c 
a ni o n -tr a n s p orti n g p ol y p e pti d e ( O A T P) 1 B 1, O A T P 1 B 3, or g a ni c a ni o n tr a n s p ort er ( O A T) 1 
or O A T 3. It i s t h er ef or e u nli k el y t h at c o -a d mi ni str ati o n wit h ri s di pl a m will alt er t h e 
p h ar m a c o ki n eti c s ( P K) of ot h er dr u g s w h o s e di s p o siti o n i s i nfl u e n c e d b y t h e s e 
tr a n s p ort er s. H o w e v er, ri s di pl a m i s a n i n hi bit or of or g a ni c c ati o n tr a n s p ort er 2 ( O C T 2), 
m ulti dr u g a n d t o xi n e xtr u si o n ( M A T E) 1 a n d M A T E 2 -K a n d t h e p ot e nti al f or i nt er a cti o n 
wit h ot h er dr u g s t h at ar e s u b str at e s of t h o s e tr a n s p ort pr ot ei n s c a n n ot b e r ul e d o ut at 
t hi s st a g e. S u c h dr u g s ar e t h er ef or e pr o hi bit e d f or p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y 
(S e cti o n 4. 5. 2 ).
1. 2. 1. 3
T o xi c ol o g y  a n d S af et y P h ar m a c ol o g y
A t o xi c ol o g y a n d s af et y p h ar m a c ol o g y pr o gr a m u si n g ri s di pl a m h a s b e e n c o n d u ct e d 
a c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e s, wit h all pi v ot al st u di e s c o n d u ct e d i n c o m pli a n c e wit h 
G L P r e g ul ati o n s. Pi v ot al t o xi cit y st u di e s wit h o n c e d ail y or al g a v a g e a d mi ni str ati o n of 
ri s di pl a m of u p t o 2 6 w e e k s i n d ur ati o n w er e c o n d u ct e d i n t h e j u v e nil e a n d a d ult r at a n d 
u p t o 3 9 w e e k s i n y o u n g c y n o m ol g u s m o n k e y. I n a d diti o n, v ari o u s g e n ot o xi cit y a n d 
s af et y p h ar m a c ol o g y st u di e s h a v e b e e n c o n d u ct e d a n d, b e c a u s e of t h e a b s or pti o n of 
ri s di pl a m i n t h e U V r a n g e, t h e p ot e nti al f or p h ot ot o xi cit y w a s als o st u di e d i n vitr o. 
M e c h a ni sti c i n v e sti g ati o n s i n vitr o a n d i n vi v o t o el u ci d at e m e c h a ni s m s of t o xi cit y b a s e d 
o n p h y si c o c h e mi c al pr o p erti e s a n d s e c o n d ar y s pli c e t ar g et i d e ntifi c ati o n w er e 
c o n d u ct e d. A s ri s di pl a m i s b ei n g d e v el o p e d t o c hr o ni c all y tr e at S M A, w hi c h i n it s m o st 
s e v er e f or m m a nif e st s it s elf s o o n aft er birt h, t h e t o xi cit y t e sti n g str at e g y i n cl u d e s a 3 9 -

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
w e e k t o xi cit y st u d y t h at w a s st art e d wit h y o u n g, 2 -y e ar ol d m o n k e y s ( wit h a ni m al s still 
b ei n g pr e or p eri p u b ert al at t h e e n d of 3 9 w e e k s of tr e at m e nt a n d aft er t h e 2 2 -w e e k 
r e c o v er y p h a s e), a n d t w o r e p e at-d o s e G L P j u v e nil e t o xi cit y st u di e s i n r at s: i) a 1 3 -w e e k 
r at j u v e nil e st u d y wit h tr e at m e nt i m m e di at el y p o st-w e a ni n g ( P N D 2 3 -2 4), a n d ii) a 4 -
w e e k r at j u v e nil e st u d y wit h a ni m al s d o s e d fr o m P N D 4 u n til P N D 3 2. T h e s e st u di e s 
i n cl u d e d d e di c at e d a s s e s s m e nt s of criti c al d e v el o pi n g or g a n s y st e m s a c c or di n g t o t h e 
a v ail a bl e g ui d eli n e s i s s u e d b y F D A a n d C H M P. I n a d diti o n, a 1 3/ 2 6 -w e e k t o xi cit y st u d y 
i n pi g m e nt e d r at s h a s b e e n c o n d u ct e d t o st u d y t h e o n s et, if a n y, a n d pr o gr e s si o n of 
c h a n g e s i n t h e r eti n a u si n g li g ht/ el e ctr o n mi cr o s c o p y, s d O C T a n d E R G a s s e s s m e nt s. I n 
t hi s st u d y, hi st o p at h ol o gi c al e v al u ati o n of ot h er or g a n s of i nt er e st ( br ai n, p a n cr e a s a n d 
a dr e n al s) w a s i n cl u d e d t o c o m p ar e r e s ult s of t h e 2 6 -w e e k c hr o ni c t o xi cit y st u d y i n al bi n o 
r at s a cr o s s r at str ai n s.
S af et y p h ar m a c ol o g y st u di e s i n vitr o a n d i n vi v o c o n d u ct e d wit h ri s di pl a m di d n ot 
d e m o n str at e a n y n ot e w ort h y eff e ct s. 
Fi n di n g s of t o xi c ol o gi c al si g nifi c a n c e f or ri s di pl a m w er e o b s er v e d i n or g a n s w it h r a pi d 
c ell t ur n o v er i n mi c e, r at s a n d m o n k e y s a n d i n cl u d e d: 

Mi cr o n u cl e u s i n d u cti o n i n vitr o i n m o u s e c ell li n e s a n d i n r at b o n e m arr o w 
er yt hr o bl a st s .

Fi n di n g s i n GI e pit h eli a (i n cr e a s e d a p o pt o si s/ si n gl e c ell n e cr o si s) a n d l a mi n a pr o pri a 
( v a c u ol ati o n) i n m o u s e, r at a n d/ or m o n k e y

P ar a k er at o si s/ h y p er pl a si a/ d e g e n er ati o n of t h e s ki n, t o n g u e a n d l ar y n x e pit h eli a wit h 
a s s o ci at e d i nfl a m m ati o n i n m o n k e y.

D e g e n er ati o n of g er m c ell s i n m o n k e y a n d r at t e st e s 

F urt h er t e st it e m -r el at e d fi n di n g s w er e o b s er v e d i n h e m at ol o g y (r e d a n d w hit e c ell s ),
wit h c orr el at e s i n s m all t h y m u s a n d t h y m u s atr o p h y i n m o n k e y s b ut wit h o ut 
hi st o p at h ol o gi c al c h a n g e s i n b o n e m arr o w .
R i s di pl a m-r el at e d fi n di n g s w er e a s s o ci at e d wit h a cl e ar n o-o b s er v e d -a d v er s e -eff e ct l e v el 
( N O A E L) a n d/ or a cl e ar st ati sti c al t hr e s h ol d u si n g a b e n c h m ar k d o s e a p pr o a c h (f or 
mi cr o n u cl e u s i n d u cti o n i n r at b o n e m arr o w).
E vi d e n c e s u g g e st s t h at t h e s e eff e ct s of ri s di pl a m o n pr olif er ati n g c ell s a n d ti s s u e i s 
r el at e d t o alt er n ati v e s pli ci n g eff e ct s o n s e c o n d ar y t ar g et s s u c h a s t h e F or k h e a d b o x 
pr ot ei n M 1 ( F o x M 1), a m aj or c ell c y cl e r e g ul ati n g f a ct or, a n d M A P ki n a s e a cti v ati n g d e at h 
d o m ai n ( M A D D), a g e n e wit h v ari o u s s pli c e v ari a nt s i n v ol v e d i n a p o pt o si s. F urt h er 
s e c o n d ar y s pli c e t ar g et s h a v e b e e n i d e ntifi e d b ut i n s uffi ci e nt d at a ar e p u bli s h e d o n t h e 
bi ol o gi c al i m p a ct of c h a n g e s i n s pli c e v ari a nt e x pr e s si o n. 
I n r at s, ri s di pl a m r e s ult e d i n e m br y of et al t o xi cit y wit h r et ar d e d f et al d e v el o p m e nt, 
e vi d e n c e d b y l o w er f et al w ei g ht s a n d mi n or diff er e n c e s i n s k el et al o s sifi c ati o n. T h er e 
w a s n o e vi d e n c e of e m br y o l et h alit y ( e m br y of et al d e at h) or f et al d y s m or p h ol o g y 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
(t er at o g e ni cit y) i n r at s. T h e N O A E L f or e m br y of et al t o xi cit y w a s 3 m g/ k g/ d a y, 
c orr e s p o n di n g t o m a xi m u m c o n c e ntr ati o n o b s er v e d
( Cm a x ) 3 1 9 n g/ m L a n d ar e a u n d er 
t h e c o n c e ntr ati o n – ti m e c ur v e fr om 0 t o 2 4 h o ur s ( A U C 0 – 2 4 ) 4 6 3 0 n g• h/ m L o n g e st ati o n al 
D a y 1 5. I n r a b bit s, ri s di pl a m a d mi ni st er e d fr o m D a y s 6 t o 1 9 of g e st ati o n r e s ult e d i n 
m at er n al t o xi cit y a n d e m br y o f et al l et h alit y a n d m alf or m ati o n s ( h y dr o c e p h al y). T h e 
N O A E L f or m at er n al t o xi cit y a n d e m br y of et al d e v el o p m e nt w a s 4 m g/ k g/ d a y f or 
ri s di pl a m ( Cm a x 1 5 0 0 n g/ m L, A U C 0 – 2 4 7 9 9 0 n g• h/ m L o n g e st ati o n al D a y 1 5).
A f urt h er fi n di n g of t o xi c ol o gi c al si g nifi c a n c e f or ri s di pl a m w a s n ot e d i n t h e r eti n a fr o m 
t h e c hr o ni c 3 9 -w e e k t o xi cit y st u d y i n m o n k e y s. M ultif o c al p eri p h er al r eti n a d e g e n er ati o n 
i n t h e p h ot or e c e pt or l a y er a n d mi cr o c y sti c s p a c e s i n t h e i n n er r eti n al l a y er s i n m o n k e y s 
a s d et e ct e d b y s p e ctr al d o m ai n -o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( s d O C T). T hi s w a s 
a s s o ci at e d wit h d e pr e s s e d s c ot o pi c (r o d) B- w a v e a n d s o m e w h at l e s s aff e ct e d p h ot o pi c 
( c o n e) B- w a v e i n t h e el e ctr or eti n o gr a m ( E R G). T h e s e fi n di n g s w er e c o nfir m e d b y 
hi st o p at h ol o g y. T h e eff e ct o n t h e r eti n a i s t h o u g ht t o b e c o n n e ct e d wit h e vi d e n c e o f hig h 
m el a ni n bi n di n g a n d ti s s u e r et e nti o n i n t h e r eti n a a n d i m p air m e nt of l y s o s o m al 
f u n cti o n/ a ut o p h a g o s o m al a c c u m ul ati o n i n r eti n al pi g m e nt e d e pit h eli al c ell s. 
F urt h er n ot e w ort h y o b s er v ati o n s w er e m aj or diff er e n c e s i n t ol er a bilit y wit h r e p e at e d or al 
d o s i n g i n y o u n g ( pr e- a n d p o st -w e a ni n g ) a n d a d ult r at s wit h m u c h hi g h er s u s c e pti bilit y of 
y o u n g er r at s t o t o xi c eff e ct s of ri s di pl a m t h a n ol d er r at s at c o m p ar a bl e d o s e s. H o w e v er, 
w h e n fr e e e x p o s ur e t o ri s di pl a m i s c o m p ar e d b et w e e n s p e ci e s a n d a g e s, n o m aj or 
d iff er e n c e s i n e x p o s ur e a s s o ci at e d wit h s u b a c ut e d o s e -li miti n g t o xi cit y ar e r e c or d e d.
I n t er m s of c hr o ni c tr e at m e nt of S M A p ati e nt s, it i s pr o p o s e d t o e v al u at e d o s e s n ot 
e x c e e di n g t h e e x p o s ur e at t h e N O A E L/ N O E L of t h e 3 9 -w e e k t o xi cit y st u d y i n m o n k e y s 
wit h a n A U C 0- 2 4 h of 1 8 7 0/ 2 0 6 0 n g . h/ m L i n m al e s a n d f e m al e s, r e s p e cti v el y. Y o u n g/ V v er y 
y o u n g r at s di s pl a y e d a hi g h er d o s e -b a s e d s u s c e pti bilit y t o t h e s u b a c ut e, lif e -t hr e at e ni n g 
t o xi cit y of ri s di pl a m t h a n ol d er r at s li k el y b a s e d o n a hi g h er fr e e fr a cti o n a n d l o ng er h alf -
lif e. T h u s, i n t h e u p c o mi n g cli ni c al st u di e s, c ar ef ul e v al u ati o n of fr e e fr a cti o n i n pl a s m a of 
i nf a nt s a n d c hil dr e n ( u p t o t h e a g e of 1 2 y e ar s ) i s w arr a nt e d wit h s p e cifi c a d a pt ati o n of 
t h e d o s e s t o b e t e st e d if diff er e n c e s i n pl a s m a pr ot ei n bi n di ng si mil ar t o t h o s e s e e n i n 
r at s of diff er e nt a g e s s h o ul d b e f o u n d.
S e e t h e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n-cli ni c al st u di e s.
1. 2. 2
Pr e vi o u s a n d O n g oi n g Cli ni c al St u di e s
As of M ar c h 2 0 2 0, ris di pl a m h as bee n i n vesti g ate d i n fi ve cli ni c al p h ar m a c ol o g y st u dies: 
St u d y B P 2 9 8 4 0 ( S A D, e ntr y -i nt o-h u m a n st u d y i n he alt h y m ale a d ults); St u d y 
N P 3 9 6 2 5 ( a P K st u d y i n he alt h y J a p a nese a d ults); St u d y B P 3 9 1 2 2 ( a m ass b al a n ce 
st u d y i n he alt h y m ale a d ults); St u d y B P 4 1 3 6 1 ( a dr u g -dr u g i nter a cti o n [ D DI] st u d y 
wit h t he C Y P 3 A s u bstr ate mi d a z ol a m ), a n d St u d y B P 4 0 9 9 5 ( he p ati c i m p air me nt st u d y). 
All f o ur st u dies ( B P 2 9 8 4 0, N P 3 9 6 2 5, B P 3 9 1 2 2 a n d B P 4 1 3 6 1) h a ve bee n c o m plete d; 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
St u d y B P 4 0 9 9 5 is cli ni c all y c o m plete b ut t he Cli ni c al S t u d y Re p ort is pe n di n g (see t he 
R ris di pl a m I n vesti g at or’s Br o c h ure f or a v ail a ble d at a).
I n St u d y B P 4 1 3 6 1, it w as o bser ve d t h at a d mi nistr ati o n of ris di pl a m o n ce d ail y f or 
2 wee ks i n he alt h y a d ult s u bje cts sli g htl y i n cre ase d t he e x p os ure of mi d a z ol a m, a 
se nsiti ve C Y P 3 A s u bstr ate, b y 1 1 % f or are a u n der c ur ve fr o m ti me 0 t o l ast me as ur a ble 
c o nce ntr ati o n ( A U C 0 -l ast) a n d 1 6 % f or pe a k pl as m a c o n ce ntr ati o n ( C m a x). H o we ver, 
t he o bser ve d m a g nit u de of t his effe ct is n ot c o nsi dere d cli ni c all y rele v a nt.  B ase d o n 
p h ys i ol o gi c all y b ase d p h ar m a c o ki neti c ( P B P K) m o deli n g, a si mil ar m a g nit u de of t he 
effect is e x pe cte d i n c hil dre n a n d i nf a nts as y o u n g as 2 m o nt hs ol d.
A d diti o n all y, t h er e ar e f o ur o n g oi n g st u di e s i n S M A p ati e nt s: B P 3 9 0 5 4, a n o p e n -l a b el 
s af et y a n d P K/ P D st u d y i n n o n -n ai v e S M A T y p e 2 or 3 p ati e nt s; B P 3 9 0 5 6, a s e a ml e s s 
o p e n -l a b el st u d y t o e v al u at e s af et y, P K/ P D a n d effi c a c y i n i nf a nt s wit h T y p e 1 S M A; 
B N 4 0 7 0 3, a n o pe n -l a bel st u d y i n i nf a nts wit h ge neti c all y di a g n ose d a n d 
pres y m pt o m ati c S M A a n d t h e pr e s e nt st u d y B P 3 9 0 5 5.
C urre nt d at a f or o n g oi n g st u dies is pr o vi de d i n t he R is di pl a m I n vesti g at or’s Br oc h ure.
1. 2. 2. 1
Cli ni c al S u m m ar y  St u d y B P 2 9 8 4 0
S t u d y B P 2 9 8 4 0 c o n si st e d of a si n gl e a s c e n di n g d o s e ( S A D) p art, i n cl u di n g a n 
e x pl or at or y i n v e sti g ati o n of  t h e eff e ct of f o o d, i n 2 5 h e alt h y m al e s u bj e ct s of w h o m 1 8 
r e c ei v e d ri s di pl a m at d o s e s r a n gi n g fr o m 0. 6 m g t o 1 8
m g, a n d a n itr a c o n a z ol e 
i nt er a cti o n p art i n 8 s u bj e ct s.
R i s di pl a m w a s r a pi dl y a b s or b e d wit h a m e di a n t m a x b et w e e n 2 a n d 3 h o ur s u n d er f a st e d 
c o n diti o n s. P e a k pl a s m a c o n c e ntr ati o n ( C m a x ) a n d t ot al pl a s m a e x p o s ur e ( A U C) 
i n cr e a s e d i n a d o s e-pr o p orti o n al m a n n er. T h e eli mi n ati o n h alf -lif e w a s a p pr o xi m at el y 
4 0 -5 0 h o ur s. O n a v er a g e, a s m all fr a cti o n ( < 1 0 %) of t h e a d mi ni st er e d d o s e w a s 
e x cr et e d u n c h a n g e d i nt o uri n e. F o o d h a d n o r el e v a nt eff e ct o n t h e p h ar m a c o ki n eti c s of 
ri s di pl a m; o nl y t h e m e di a n tm a x w a s d el a y e d t o 5 h o ur s .
T h e c o -a d mi ni str ati o n of ri s di pl a m wit h itr a c o n a z ol e r e s ult e d i n a sli g ht i n cr e a s e (1 1 %)
i n 
A U C 0- 1 2 0 h a n d a s m all d e cr e a s e ( 9 %) i n C m a x .
R i s di pl a m h a d a d o s e -d e p e n d e nt eff e ct o n S M N 2 s pli ci n g, a s s h o w n b y a c h a n g e i n t h e 
r ati o of f ull-l e n gt h S M N 2 m R N A t o S M N Δ 7 m R N A w hi c h i s i nt er pr et e d a s pr o of of 
m e c h a ni s m i n t er m s of t h e e x p e ct e d p h ar m a c o d y n a mi c ( P D) eff e ct.
R i s di pl a m w a s w e ll-t ol er at e d i n t hi s st u d y at all d o s e l e v el s. T h er e w er e n o d e at h s, 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) or wit h dr a w al s d u e t o a d v er s e e v e nt s ( A E s). N o cli ni c all y 
r el e v a nt c h a n g e s i n l a b or at or y s af et y p ar a m et er s, vit al si g n s, A E s, el e ctr o c ar di o gr a m 
( E C G) p ar a m et er s or o p ht h al m ol o gi c al a s s e s s m e nt s w er e o b s er v e d.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A t ot al of 2 7 A E s w er e r e p ort e d i n t h e S A D a n d itr a c o n a z ol e i nt er a cti o n p art s. All A E s 
w er e of mil d i nt e n sit y a n d r e s ol v e d wit hi n a s h ort p eri o d of ti m e wit h o ut s e q u el a e. All 
A E s w er e c o n si d er e d t o b e n ot r el at e d t o ri s di pl a m b y t h e I n v e sti g at or wit h t h e e x c e pti o n 
of  p oll a ki uri a ( pl a c e b o) a n d h e a d a c h e (ri s di pl a m 1 8 m g).
T h e m o st fr e q u e ntl y aff e ct e d S y st e m Or g a n Cl a s s w a s GI di s or d er s ( 9 A E s) f oll o w e d b y 
n er v o u s s y st e m di s or d er s ( 4 A E s). T h e m o st fr e q u e ntl y r e p ort e d A E s w er e h e a d a c h e 
( 4 s u bj e ct s) a n d di arr h e a, a b d o mi n al p ai n a n d n a s o p h ar y n giti s ( 3 s u bj e ct s e a c h).
T h er e w a s n o d o s e -r el at e d i n cr e a s e i n t h e i n ci d e n c e or s e v erit y of r e p ort e d A E s a n d n o 
cl u st er of A E s i n di c ati v e of a t o xi c eff e ct of t h e c o m p o u n d o n a gi v e n or g a n s y st e m.
M or e r e c e nt a n d d et ail e d i nf or m ati o n i s pr o vi d e d i n t h e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e .
1. 2. 2. 2
Cli ni c al S u m m ar y  St u d y B P 3 9 0 5 5 ( P art 1)
Fift y -o ne p ati e nt s were e nr oll e d i n P art 1 of st u d y B P 3 9 0 5 5, e v al u ati n g t h e s af et y, 
t ol er a bilit y, P K a n d P D of ris di pl a m i n p ati e nt s wit h T y p e 2 a n d T y p e 3 ( a m b ul a nt or 
n o n -a m b ul a nt) S M A, wit h t h e o bj e cti v e t o s el e ct t h e d o s e f or P art 2 of t h e st u d y. A s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 1. 2. 1 , d at a w er e r e vi e w e d o n a n o n g oi n g b a si s b y a n I nt er n al 
M o nit ori n g C o m mitt e e (I M C) a s p art of t h e d o s e s el e cti o n pr o c e s s f or P art 2. 
C o nti n u ati o n of t h e st u d y i nt o P art 2 at t h e d o s e s el e ct e d b y t h e I M C w a s e n d or s e d b y 
a n e xt er n al i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C), f oll o wi n g r e vi e w of t h e 
s a m e d at a p a c k a g e.
A t ot al of 5 1 p ati e nt s w er e e nr oll e d i n fi v e c o h ort s a n d r a n d o mi z e d i n a 2: 1 r ati o t o a cti v e 
tr e at m e nt or pl a c e b o. P ati e nt s w er e i niti all y a s si g n e d t o t h e f oll o wi n g d o s e l e v el s: 3 m g 
a n d 5 m g o. d. i n p ati e nt s a g e d 1 2 2 5 y e ar s -ol d ( Gr o u p A C o h ort 1 a n d C o h ort 2, 
r e s p e cti v el y), a n d 0. 0 2 m g/ k g, 0. 0 5 m g/ k g a n d 0. 2 5 m g/ k g i n p ati e nt s a g e d 21 1 y e ar s 
( Gr o u p B C o h ort 1, C o h ort 2 a n d C o h ort 3, r e s p e cti v el y). A s r e c o m m e n d e d b y t h e I M C, 
t h e d o s e gi v e n t o Gr o u p B C o h ort 1 a n d C o h ort 2 w a s t h e n i n cr e a s e d t o 0. 1 5 m g/ k g (i n 2 
st e p s f or Gr o u p B C o h ort 1, i n 1 st e p f or Gr o u p B C o h ort 2). 
A cr o s s t h e s e d o s e l e v el s, ri s di pl a m P K w a s li n e ar, i. e., t h e r e w a s a c orr e s p o n di n g 
i n cr e a s e i n ri s di pl a m pl a s m a c o n c e ntr ati o n s wit h i n cr e a s e i n d o s e. St e a d y st at e w a s 
att ai n e d aft er 7 t o 1 4 d a y s of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m o n c e d ail y.
A d o s e -r el at e d i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n w a s o b s er v e d a cr o s s all d o s e l e v el s a n d a ge 
gr o u p s u p o n tr e at m e nt wit h ri s di pl a m, wit h a m e di a n S M N pr ot ei n i n cr e a s e of 1 5 1 % 
(r a n g e 4 9 %2 5 1 %) v er s u s b a s eli n e at 5 m g i n t h e a g e gr o u p of 1 2 2 5 y e ar s, a n d a 9 6 % 
(r a n g e 1 7 %1 5 0 %) i n cr e a s e at 0. 2 5 m g/ k g i n t h e a g e gr o u p of 2 1 1 y e ar s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A r e vi e w of all a v ail a bl e s af et y l a b or at or y r e s ult s, vit al si g n s, E C G s a n d o p ht h al m ol o gi c al 
a s s e s s m e nt s di d n ot s h o w a n y cli ni c all y si g nifi c a nt a d v er s e fi n di n g s a s c o m p ar e d t o 
b a s eli n e or t h e pl a c e b o gr o u p.
R i s di pl a m w a s w ell t ol er at e d a cr o s s all d o s e l e v el s t e st e d i n b ot h a g e c at e g ori e s a n d n o 
st o p pi n g r ul e s w er e m et ( s e e t h e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e). T h er e h a v e b e e n 
n o d e at h s a n d n o di s c o nti n u ati o n s fr o m t h e st u d y f or a n y r e a s o n.
B a s e d o n t h e s e d at a, a d o si n g r e gi m e n of 5 m g f or p ati e nt s wit h a B W ≥2 0 k g a n d 
0. 2 5 m g/ k g f or p ati e nt s wit h a B W < 2 0 k g w a s s el e ct e d f or P art 2 of t hi s st u d y . A n 
o ver vie w of m ore rece nt
d at a i s pr o vi d e d i n t h e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
1. 3
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T – RI S K A S S E S S M E N T
1. 3. 1
St u d y R ati o n al e
S M A i s t h e l e a di n g g e n eti c c a u s e of d e at h i n i nf a nt s a n d y o u n g c hil dr e n. I n mil d er f or m s, 
it r e s ult s i n pr of o u n d m ot or a n d r e s pir at or y di s a biliti e s a n d m aj or ort h o p e di c d ef or miti e s.
O n e dr u g w a s r e c e ntl y a p pr o v e d i n t h e U S , E ur o p e a n U ni o n, C a n a d a a n d ot h er 
j uri s di cti o n s f or t h e tr e at m e nt of S M A i n p e di atri c a n d a d ult p ati e nt s (t h e a nti s e n s e 
oli g o n u cl e oti d e n u si n er s e n [S PI N R A Z A ® ]) b ut t h e m e di c al n e e d i n S M A i s still v er y hi g h. 
T h er e i s c urr e ntl y n o or al tr e at m e nt f or S M A t h at pr o vi d es st a bili z ati o n or i m pr o v e m e nt 
of  m ot or f u n cti o n, w hi c h w o ul d b e of i m m e n s e v al u e f or p ati e nt s a n d p ar e nt s/ c ar e gi v er s.
S m all m ol e c ul e S M N 2 s pli ci n g m o difi er s s u c h a s ri s di pl a m r e pr e s e nt a p ot e nti al 
tr e at m e nt o pti o n f or p ati e nts wit h S M A, a s t h e y i n cr e a s e t h e a m o u nt of S M N pr ot ei n 
wit hi n t h e C N S a n d t hr o u g h o ut t h e b o d y. D efi ci e n c y of S M N pr ot ei n i s t h e f u n d a m e nt al 
p at h o p h y si ol o gi c al m e c h a ni s m of S M A. T h er e i s i n cr e a si n g pr e cli ni c al e vi d e n c e t o 
s u g g e st t h at S M N r e st or ati o n i n t h e C N S o nl y r e s ult s i n si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt s i n 
s ur vi v al, m ot or f u n cti o n a n d di s e a s e p at h ol o g y b ut i s i n s uffi ci e nt t o f ull y a m eli or at e t h e 
S M A p h e n ot y p e ( P or e n s k y et al 2 0 1 2; P a s si ni et al 2 0 1 1). B y r e st ori n g S M N pr ot ei n 
l e v el s i n t h e C N S a n d i n p eri p h er al ti s s u e, or all y a d mi ni st er e d S M N 2 s pli ci n g m o difi er s 
ar e a c c or di n gl y e x p e ct e d t o pr o vi d e i m pr o v e d effi c a c y o v er c o m p o u n d s a d mi ni st er e d t o 
t h e C N S o nl y ( H u a et al 2 0 1 1).
R i s di pl a m h a s d e m o n str at e d eff e cti v e c orr e cti o n of s pli ci n g of t h e h u m a n S M N 2 g e n e. 
T h e c o m p o u n d s hift s t h e b al a n c e of alt er n ati v e s pli ci n g c o m pl et el y t o w ar d i n cl u si o n of 
S M N 2 e x o n 7 a n d pr o d u cti o n of f u n cti o n al S M N pr ot ei n i n h u m a n c ult ur e d c ell s a n d i n 
S M A m o u s e m o d el s (f or d et ail s, s e e t h e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e). 
Pr o o f-of -m e c h a ni s m
f or t h e c h a n g e i n S M N 2 s pli ci n g i n t er m s of S M N 2 m R N A w a s 
e st a bli s h e d wit h ri s di pl a m i n a si n gl e -a s c e n di n g d o s e st u d y i n h e alt h y s u bj e ct s. 
Pr o of -of -m e c h a ni s m
i n t er m s of a n i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n w a s pr e vi o u sl y 
d e m o n str at e d wit h a n ot h er c o m p o u n d h a vi n g a si mil ar m e c h a ni s m -of -a cti o n , 
R O 6 8 8 5 2 4 7, wit h a n u p t o 2- f ol d i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n o b s er v e d u p o n tr e at m e nt wit h 
R O 6 8 8 5 2 4 7.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
T hi s st u d y i s d e si g n e d t o a s s e s s t h e s af et y, t ol er a bilit y, P K a n d P D of ri s di pl a m i n 
p ati e nt s wit h T y p e 2 a n d T y p e 3 S M A a g e d 2 2 5 y e ar s, a cr o s s t h e e x p o s ur e r a n g e t h at 
i s e x p e ct e d t o pr o vi d e t h er a p e uti c b e n efit: P art 1, t e sti n g t w o d o s e -l e v el s of ri s di pl a m, 
a n d i n P art 2, t o a s s e s s t h e effi c a c y a n d s af et y of tr e at m e nt wit h ri s di pl a m at t h e d o s e 
l e v el s el e ct e d fr o m P art 1. T h e d o s e -s el e cti o n a p pr o a c h f or P art 2 ai m s at
m a xi mi zi n g 
effi c a c y a n d t h er a p e uti c b e n efit b y t ar g eti n g t h e m a xi m u m S M N pr ot ei n bl o o d l e v el t h at 
c a n b e a c hi e v e d wit hi n t h e s af et y m ar gi n s i n p ati e nt s wit h S M A, a s d et er mi n e d i n P art 1. 
P art 1 will i n cl u d e n o n -a m b ul a nt a n d a m b ul a nt S M A p ati e nt s w hil st P art 2 will o nl y 
i n cl u d e n o n -a m b ul a nt S M A p ati e nt s ( S e cti o n s 2 a n d 3. 2. 2 ).
A s t hi s i s t h e fir st st u d y of ri s di pl a m i n S M A p ati e nt s, t h e P K of ri s di pl a m will b e 
a s s e s s e d i n d et ail i n P art 1, t o e n a bl e t h e d o s e -s el e cti o n f or P art 2 f or all a g e gr o u p s 
( 2-2 5 y e ar s). P h ar m a c o d y n a mi c eff e ct s of ri s di pl a m will b e m e a s ur e d i n t er m s of S M N 
pr ot ei n a n d S M N m R N A s pli c e f or m s. Effi c a c y will b e a s s e s s e d i n t er m s of m ot or 
f u n cti o n, wit h t h e m ot or f u n cti o n m e a s ur e
( M F M), t he r e vi s e d u p p er li m b m o d ul e ( R U L M) 
a n d t h e H a m m er s mit h f u n cti o n al m ot or s c al e e x p a n d e d ( H F S M E). Effi c a c y o n 
r e s pir at or y f u n cti o n will b e m e a s ur e d wit h S NI P i n all p ati e nt s a n d MI P, M E P, F V C, 
F E V 1 a n d p e a k c o u g h fl o w ( P C F) i n p ati e nt s ol d er t h a n 6 y e ar s .
1. 3. 2
B e n efit -Ri s k A s s e s s m e nt
I n t h e S A D st u d y ( B P 2 9 8 4 0; S e cti o n 1. 2. 2 ), ri s di pl a m w a s s h o w n t o b e s af e a n d 
w e ll-t ol er at e d u p t o a si n gl e-d o s e of 1 8 m g. T hi s st u d y e st a bli s h e d pr o of -of -m e c h a ni s m 
i n h e alt h y s u bj e ct s t h at, at s af e a n d t ol er a bl e d o s e s, ri s di pl a m i s a bl e t o m o d ul at e t h e 
s pli ci n g of S M N 2 m R N A, l e a di n g t o a n e x p o s ur e -d e p e n d e nt i n cr e a s e i n t h e a m o u nt of 
f ull-l e n gt h S M N 2 (F L -S M N 2 ) m R NA a n d a c orr e s p o n di n g d e cr e a s e i n t h e a m o u nt of 
S M N 2 m R N A l a c ki n g e x o n 7 . I n P art 1 of st u d y B P 3 9 0 5 5 ( s e e i nt eri m d at a s u m m ari z e d 
i n S e cti o n 1. 2. 2 .), tr e at m e nt wit h ri s di pl a m w a s c o n si d er e d t o b e s af e a n d w ell t ol er at e d, 
a n d a n e x p o s ur e -d e p e n d e nt i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n l e v el s h a s b e e n o b s er v e d 
c o nfir mi n g pr o of -of -m e c h a ni s m i n p ati e nt s wit h S M A. A c c or di n gl y, a v ail a bl e d at a t o d at e 
s u g g e st t h at ri s di pl a m m a y pr o vi d e si g nifi c a nt b e n efit f or p ati e nt s wit h S M A.
I n vi e w of t h e a d v er s e fi n di n g s i n t h e a ni m al t o xi c ol o g y st u di e s, t h e m a xi m u m e x p o s ur e 
i n t h e fir st cli ni c al tri al i n h e alt h y v ol u nt e er s ( H V) w a s li mit e d t o a n i n di vi d u al pl a s m a 
e x p o s ur e ( A U C 0- 2 4 h ) of 1 5 0 0 h n g/ m L, t o e n s ur e t h e s af et y of t h e p arti ci p ati n g s u bj e ct s 
w h il e a s s e s si n g s af et y a n d t ol er a bilit y u p t o a t h er a p e uti c all y r el e v a nt e x p o s ur e l e v el, 
a n d t o d et er mi n e e s s e nti al P K a n d P D i nf or m ati o n t o s u p p ort m o d eli n g a cti viti e s a n d 
s el e cti o n of t h e st arti n g -d o s e f or t h er a p e uti c tri al s i n c hil dr e n a n d a d ult p ati e nt s wit h 
S M A.
I n t hi s st u d y, a sli g htl y hi g h er e x p o s ur e c a p of 2 0 0 0 h n g/ m L ( m e a n A U C 0- 2 4 h ,S S ) 
c orr e s p o n di n g t o t h e o v er all N O A E L of t h e 3 9 w e e k t o xi c ol o g y st u d y i n c y n o m ol g u s 
m o n k e y, al o n g wit h a t h or o u g h cli ni c al s af et y m o nit ori n g pl a n i s j u stifi e d, c o n si d eri n g t h e 
st u d y d e si g n a n d t h e p ot e nti al b e n efit f or p ati e nt s e nr oll e d. At t h e d o si n g r e gi m e n 
s el e ct e d f or P art 2 of t h e st u d y (i. e., 5 m g f or p ati e nt s wit h a B W 2 0 k g a n d 0. 2 5 m g/ k g 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
f or p ati e nt s wit h a BW 2 0 k g), t h e m e a n pr e di ct e d e x p o s ur e at t h e s el e ct e d P art 2 d o s e 
i s 1 6 9 0 [ 9 5 % CI: 1 6 0 01 7 8 0] n g• h/ m L a cr o s s t h e w h ol e a g e gr o u p of c hil dr e n a n d a d ult s 
b et w e e n 2 2 5 y e ar s of a g e ( s e e T a bl e 1 ). E a c h d o s e l e v el t o b e t e st e d i n t hi s st u d y h a s 
t h e p ot e nti al t o pr o vi d e b e n efit t o S M A p ati e nt s. A v ail a bl e d at a s u g g e st t h at a 1 0 0 % 
i n cr e a s e i n S M N pr ot ei n le v el s (t h e t ar g et f or t h e l o w er d o s e l e v el t e st e d i n P art 1) i s 
e x p e ct e d t o t ur n m or e s e v er e S M A p h e n ot y p e s i nt o mil d er f or m s, w hil e f urt h er i n cr e a s e 
i s li k el y t o pr o vi d e e v e n gr e at er b e n efit ( S e cti o n 3. 2. 1 ). I n P art 1 of t h e st u d y, a m e di a n 
S M N pr ot ei n i n cr e a s e of 1 5 1 % v er s u s b a s eli n e w a s o b s er v e d f or 5 m g i n t h e a g e gr o u p 
of  1 22 5 y e ar s a n d a 9 6 % i n cr e a s e w a s n ot e d f or t h e 0. 2 5 m g/ k g d o s e i n t h e a g e gr o u p 
of  21 1 y e ar s. S af et y pr e c a uti o n s ar e pr o vi d e d a n d a t h or o u g h s af et y -m o nit ori n g pl a n 
f o c u si n g o n li a biliti e s i d e ntifi e d i n t h e n o n-cli ni c al t o xi c ol o g y st u di e s will b e i m pl e m e nt e d 
t o a d dr e s s p ot e nti al s af et y c o n c er n s f or t h e p ati e nt s e nr oll e d i n t h e tri al ( S e cti o n 5. 2 ). 
T o xi c ol o gi c al fi n di n g s o b s er v e d i n t h e n o n -cli ni c al st u di e s i n cl u d e t o xi cit y i n v ol vi n g s ki n, 
p h ar y n x/l ar y n x, f ertilit y, p ot e nti al f or g e n ot o xi cit y b a s e d o n mi cr o n u cl e u s i n d u cti o n a n d 
p ot e nti al irr e v er si bl e r eti n al t o xi cit y w hi c h c o ul d tr a n sl at e i nt o s o m e vi s u al i m p air m e nt.
Wi t h t hi s r e g ar d, it i s e s s e nti al t o n ot e t h at t h e c h a n g e s f o u n d b y O C T s c a n ni ng ( a n d o n 
hi st o p at h ol o g y) i n t h e p eri p h er al r eti n a i n t h e 3 9 -w e e k m o n k e y st u d y m a y pr o d u c e 
p eri p h er al vi s u al fi el d d ef e ct s t h at ar e u s u all y a s y m pt o m ati c a n d w o ul d n or m all y n ot 
i m p a ct vi s u all y ori e nt e d b e h a vi or a n d q u alit y of lif e. T h e s e d ef e ct s w o ul d b e simil ar t o 
t h o s e f o u n d i n e arl y st a g e p eri p h er al r eti n al d e g e n er ati o n, a n d p a n-r eti n al 
p h ot o c o a g ul ati o n f or di a b eti c r eti n o p at h y; i niti all y c e ntr al vi s u al f u n cti o n i s s p ar e d i n 
t h e s e c o n diti o n s. 
Wi t h t h e e xt e n si v e o p ht h al m ol o gi c al m o nit ori n g t h at i s i n cl u d ed i n t hi s st u d y ( a n d a cr oss 
t he ris di pl a m cli ni c al tri al pr o gr a m), i n cl u di n g O C T, i niti all y e v er y 2 m o nt h s 
t hr o u g h o ut t h e tre at me nt p h ase a n d t here after e ver y 6 m o nt hs , p o s si bl e r eti n al t o xi cit y i n 
p ati e nt s s h o ul d b e d et e ct e d e arl y i n a s e n siti v e a n d ti m el y f a s hi o n, c o n c ei v a bl y b ef or e 
irr e v er si bl e f u n cti o n al r eti n al d a m a g e. I n c a s e of cli ni c all y r el e v a nt p eri p h er al r eti n al 
t o xi cit y, st o p pi n g r ul e s will a p pl y ( S e cti o n 5. 2. 4 ), si n c e pr o gr e s si o n of t o xi cit y a n d 
i n v ol v e m e nt of t h e m a c ul a c a n n ot b e r ul e d o ut. B a s e d o n t h e s e el e m e nt s, t h e 
o p ht h al m ol o gi c al m o nit ori n g str at e g y a n d st o p pi n g r ul e s i n cl u d e d i n t hi s st u d y a p p e ar 
a p pr o pri at e t o i) mi ni mi z e t h e ri s k of irr e v er si bl e s y m pt o m ati c r eti n al i nj ur y, a n d ii) d et e ct 
p eri p h er al r eti n al a b n or m aliti e s e arl y w h e n p eri p h er al vi s u al fi el d d ef e ct s w o ul d li k el y b e 
a s y m pt o m ati c. I m pl e m e nt e d o c ul ar m o nit ori n g i s al s o a d dr e s si n g f u n cti o n al a n d 
str u ct ur al i nt e grit y of c e ntr al r eti n a a n d g e n er al e y e e x a mi n ati o n.
T h e k e y el e m e nt s of ri s k m a n a g e m e nt i n t hi s st u d y c o n si d eri n g n o n -cli ni c al fi n di n g s a n d 
cli ni c al e x p eri e n c e fr o m t h e S A D st u d y i n h e alt h y v ol u nt e er s ar e s u m m ari z e d b el o w:

Fr e q u e nt P K a s s e s s m e nt s ( e s p e ci all y i n P art 1, S e cti o n 1. 2. 1. 3 ), a n d a pr e c a uti o n 
t o t a k e i nt o a c c o u nt p o s si bl e diff er e n c e s i n pl a s m a pr ot ei n bi n di n g i n c hil dr e n 
c o m p ar e d t o a d ult s, t o e n s ur e t h at e x p o s ur e r e m ai n s b el o w t h e e x p o s ur e c a p.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

S af et y m o nit ori n g t hr o u g h o ut t h e tr e at m e nt p eri o d , o pe n- l a bel e xte nsi o n, t he st u d y 
c o m pleti o n / wit h dr a w al visit a n d f oll o w u p ( S e cti o n 5. 2. 2 ), i n cl u di n g o p ht h al m ol o g y, 
d er m at ol o g y a n d cli ni c al l a b or at or y m e a s ur e s.

Cl e ar d efi niti o n of d o s e -e s c al ati o n crit eri a a n d c o h ort st o p pi n g r ul e s i n P art 1
( S e cti o n 5. 2. 4 ).

St o p pi n g r ul e s at t h e i n di vi d u al p ati e nt l e v el i n P art 1 a n d P art 2 ( S e cti o n 5. 2. 4 ).

I n cl u si o n of a g ui d eli n e f or m a n a gi n g s p e cifi c a d v er s e e v e nt s ( S e cti o n 5. 2. 3 ).

I m pl e m e nt ati o n of a n I M C (P art 1 ) a n d a n e xt er n al i D M C (P art 2 ), w h o will r e vi e w 
s af et y, P K a n d P D d at a o n a r e g ul ar a n d a d -h o c b a si s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( S e cti o n 3. 1. 2 ).

A p pr o pri at e i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a a n d g ui d a n c e r e g ar di n g pr o hi bit e d t h er a p y 
(i n cl u di n g O C T-2, M A T E s u b str at e s, a n d m e di c ati o n s wit h p ot e nti al r eti n al t o xi cit y; 
S e cti o n 4. 5 ).
T h e str at e g y a n d r ati o n al e f or d o s e -s el e cti o n i s d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 2. 1 . T a bl e 1 gi v e s 
a n o v er vi e w of t h e m ar gi n s v er s u s k e y t o xi citi e s of ri s di pl a m at t h e st arti n g e x p o s ur e of 
t hi s st u d y , at t h e pr e di ct e d e x p o s ur e at t h e s el e ct e d P art 2 d o s e, a n d at t h e e x p o s ur e 
c a p .

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
T a bl e 1
O v er vi e w  of t h e M ar gi n s v er s u s K e y T o xi citi e s of R i s di pl a m
T y p e of T o xi cit y
M a r gi n at N O AE L v s 
St arti n g E x p o s ur e of 
7 0 0 n g h/ m L
( AU C 0- 2 4 h )
M a r gi n at 
N O A E L v er s u s 
pr e di ct e d 
e x p o s ur e of 
1 6 9 0 n g h/ m L 
[ m e a n 
A U C 0- 2 4 h, s s 9 5 % 
CI: 
1 6 0 0 1 7 8 0 n g· h/
m L] at s el e ct e d 
P art 2 d o s e* 
M a r gi n at N O AE L 
v s C a p E x p o s ur e of 
2 0 0 0 n g h/ m L
( AU C 0- 2 4 h )
Mi cr o n u cl e u s i n d u cti o n 
i n r at b o n e m arr o w
~ 5
~ 2
~ 1. 5
T e sti s t o xi cit y i n r at s 
a n d m o n k e y s
~ 1
N o m ar gi n
N o
E pit h eli al fi n di n g s ( s ki n, 
e y eli d, l ar y n x) i n 
m o n k e y s ( wit h c hr o ni c 
d o si n g)
1 0
3
2. 5
H e m at ol o g y c h a n g e s 
( R B C a n d l ym p h o c y t e s) 
i n mo n k e y s, r at s a n d 
mi c e
1 0
3
4
R eti n a c h a n g e s i n 
m o n k e y s
~ 3
~ 1
~ 1
O v er all N O A E L 
( 1 3 w e e k s of tr e at m e nt: 
j u v e nil e r at)
~ 1 0
~ 4
3
O v er all N O A E L 
(3 9 w e e k s of tr e at m e nt: 
m o n k e y )
~ 3
~ 1
~ 1
O v er all N O A E L 
(2 6 w e e k s of tr e at m e nt: 
a d ult al bi n o r at)
~ 1, 5
N O A E L: n o -o bser ve d -a d verse -e ve nt le vel; R B C: re d bl o o d cell.
* T h e pr e di ct e d e x p o s ur e of 1 6 9 0 n gh/ m L ( 9 5 % CI: 1 6 0 0 -1 7 8 0 n g· h/ m L ) i s t h e m e a n pr e di ct e d 
e x p o s ur e a cr o s s all S M A p ati e nt s ( 2 -2 5 y e ar s of a g e) t o b e e nr oll e d i n P art 2 at t h e s el e ct e d 
d o s e of 5 m g f or p ati e nt s wit h a B W 2 0 k g a n d 0. 2 5 m g/ k g f or p ati e nt s wit h a B W 2 0 k g . 
M ar gi n s ar e b a s e d o n t h e m e a n e x p o s ur e s i n a ni m al st u di e s i n t h e m or e s e n siti v e s p e ci e s/ s e x.
A s m e nti o n e d a b o v e, f or p ati e nt s e nr oll e d i n t hi s st u d y, t h e ai m i s t o m a xi mi z e p o s si bl e 
t h er a p e uti c b e n efit w hil st m ai nt ai ni n g a p pr o pri at e s af e g u ar d s. A c c or di n gl y, all p ati e nt s 
e nr oll e d i n t hi s st u d y will ulti m at el y r e c ei v e a cti v e tr e at m e nt. P ati e nt s i nit i all y r e c ei vi n g 
pl a c e b o will b e s wit c h e d t o a cti v e tr e at m e nt a s e arl y a s p o s si bl e a c c or di n g t o t h e d e si g n 
a n d t h e r e s p e cti v e o bj e cti v e s of b ot h p art s of t h e st u d y, i. e., aft er 1 2 w e e k s of tr e at m e nt 
i n P art 1 a n d aft er 1 2 m o nt h s
i n P art 2 . Fr o m a n effi c a c y p er s p e cti v e, 1 2 m o nt h s of 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
pl a c e b o -c o ntr oll e d tr e at m e nt i s c o n si d er e d s uffi ci e nt t o s h o w cli ni c al b e n efit i n t er m s of 
m ot or f u n cti o n b a s e d o n
n at ur al hi st or y of di s e a s e pr o gr e s si o n ( M er c uri et al 2 0 1 6 ) a n d 
a p p e ar s a p pr o pri at e t o m a k e a r o b u st a s s e s s m e nt of t h e effi c a c y of ri s di pl a m.
O v er all, c o n si d eri n g t h e s e v erit y of S M A a n d t h e p ot e nti al f or p ati e nt s t o b e n efit fr o m 
tr e at m e nt wit h ri s di pl a m, R o c h e c o n si d er s t h e s af et y m ar gi n s i n t hi s st u d y a p pr o pri at e, 
a n d d at a fr o m P art 1 of t h e st u d y c o nti n u e t o j u stif y t h e b e n efit-ri s k of tr e at m e nt wit h 
ri s di pl a m f or 2-2 5 y e ar ol d p ati e nt s wit h T y p e 2 a n d 3 S M A.
2.
O B J E C TI V E S
2. 1
P RI M A R Y O B J E C TI V E S
T h e pri m ar y o bj e cti v e s f or t h e st u d y ar e a s f oll o w s:
P art 1

T o e v al u at e t h e s af et y, t ol er a bilit y, P K a n d P D of ri s di pl a m i n p ati e nt s wit h T y p e 2 
a n d T y p e 3 ( a m b ul a nt or n o n -a m b ul a nt) S M A, a n d t o s el e ct t h e d o s e f or P art 2 of 
t h e st u d y.
P art 2

T o e v al u at e effi c a c y of ri s di pl a m c o m p ar e d t o pl a c e b o i n t er m s of m ot or f u n cti o n i n 
T y p e 2 a n d n o n -a m b ul a nt T y p e 3 S M A p ati e nt s, a s a s s e s s e d b y t h e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e i n t h e t ot al s c or e of t h e M F M at 1 2 m o nt h s.
2. 2
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S
T h er e ar e n o s e c o n d ar y o bj e cti v e s f or P art 1 of t hi s st u d y.
S e c o n d ar y o bj e cti v e s f or P art 2 ar e a s f oll o w s ( s e e s e c o n d ar y e n d p oi nt s S e cti o n 3. 3 ):

T o i n v e sti g at e t h e P K/ P D r el ati o n s hi p of ri s di pl a m b y P K/ P D m o d eli n g ( P D t o 
i n cl u d e S M N 2 m R N A a n d S M N pr ot ei n).

T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of 1 2 -m o nt h tr e at m e nt wit h ri s di pl a m i n t er m s of m ot or 
f u n cti o n a s a s s e s s e d b y t h e H F M S E a n d t h e R U L M

T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of 1 2 -m o nt h tr e at m e nt wit h ri s di pl a m i n t er m s of 
r e s p o n d er a n al y s e s of t h e M F M, H F M S E, a n d R U L M

T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of 1 2 -m o nt h tr e at m e nt wit h ri s di pl a m i n t er m s of 
r e s pir at or y f u n cti o n a s a s s e s s e d b y S NI P a n d, i n p ati e nt s a g e d 6 y e ar s a n d ol d er, 
b y MI P, M E P, F V C, F E V 1 a n d P C F.

T o i n v e sti g at e t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a pr e -s p e cifi e d 
di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt b y M o nt h 1 2.

T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of 1 2 -m o nt h tr e at m e nt wit h ri s di pl a m i n t er m s of gl o b al 
h e alt h st at u s a s a s s e s s e d b y t h e Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n o f C h a n g e ( C GI-C).

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of 1 2 -m o nt h tr e at m e nt wit h ri s di pl a m i n t er m s of p ati e nt-
r e p ort e d a n d c ar e gi v er-r e p ort e d i n d e p e n d e n c e, a s m e a s ur e d b y t h e S M A 
I n d e p e n d e n c e S c al e ( S M AI S).

T o i n v e sti g at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of ri s di pl a m tr e at m e nt.
2. 3
E X P L O R A T O R Y O B J E C TI V E S
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
P art 1

T o i n v e sti g at e t h e P K/ P D r el ati o n s hi p of ri s di pl a m b y P K/ P D m o d eli n g ( P D t o 
i n cl u d e S M N 2 m R N A a n d S M N pr ot ei n ).

T o e x pl or e t h e eff e ct of ri s di pl a m o n m ot or f u n cti o n, r e s pir at or y f u n cti o n, a n d
pr e -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt s (i n t er m s of pr o p orti o n of p ati e nt s e x p eri e n ci n g t h e m) 
a n d p ati e nt -r e p ort e d Q O L m e a s ur e s, i n li n e wit h t h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s of P art 2.
P art 2

T o i n v e sti g at e effi c a c y of ri s di pla m tr e at m e nt b e y o n d 1 2 m o nt h s i n t er m s of m ot or 
f u n cti o n a s a s s e s s e d b y t h e M F M, t h e H F M S E a n d t h e R U L M.

T o i n v e sti g at e effi c a c y of ri s di pl a m tr e at m e nt b e y o n d 1 2
m o nt h s i n t er m s of 
r e s pir at or y f u n cti o n a s a s s e s s e d b y S NI P, MI P, M E P, F V C, F E V 1 a n d P C F.

T o i n v e sti g at e t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e pr e -s p e cifi e d 
di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt s b e y o n d M o nt h 1 2 of tr e at m e nt. 

T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of ri s di pl a m b e y o n d 1 2 m o nt h s i n t er m s of 
p ati e nt -r e p ort e d a n d c ar e gi v er -r e p ort e d i n d e p e n d e n c e, a s m e a s ur e d b y t h e S M A 
I n d e p e n d e n c e S c al e ( S M AI S).
Ot h er e x pl or at or y o bj e cti v e s of t h e st u d y i n cl u d e:

T o a s s e s s t h e i m p a ct of ri s di pl a m tr e at m e nt a n d c o n d u ct e c o n o mi c m o d eli n g o n 
c ar e gi v er r e s o ur c e u s e a n d h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e u si n g t h e Wor k Pr o d u cti vit y 
a n d A cti vit y I m p air m e nt: C ar e gi v er ( W P AI: C G) a n d t h e E Q -5 D -5 L , r e s p e cti v el y.

T o e x pl or e t h e c orr el ati o n of m ot or f u n cti o n, a n d p ul m o n ar y f u n cti o n m e a s ur e s ( a s 
a p pr o pri at e) wit h i n vi v o S M N 2 m R N A a n d S M N pr ot ei n i n bl o o d.

T o a s s e s s t h e t a st e of t h e ri s di pl a m or al s ol uti o n.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
3.
S T U D Y D E SI G N
3. 1
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y
3. 1. 1
O v er vi e w  of St u d y D e si g n
T hi s i s a s e a ml e s s, m ulti -c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, P h a s e II
st u d y t o i n v e sti g at e t h e effi c a c y, s af et y a n d t ol er a bilit y, p h ar m a c o ki n eti c s a n d 
p h ar m a c o d y n a mi c s of ri s di pl a m i n a d ult a n d p e di atri c T y p e 2 a n d T y p e 3 S M A p ati e nt s.
T h e st u d y c o n si st s of t w o p art s:

A n e x pl or at or y d o s e -fi n di n g p art ( P art 1 ).

A c o nfir m at or y p art ( P art 2), st arti n g o n c e t h e d o s e h a s b e e n s el e ct e d i n P art 1.
T h e t w o p art s of t h e st u d y ar e i n d e p e n d e nt, h a v e t h eir o w n o bj e cti v e s a n d eli gi bilit y 
crit eri a, a n d will b e a n al y z e d s e p ar at el y. P art 1 p ati e nt s will n ot r oll o v er i nt o P art 2.
All p ati e nt s e nr oll e d i n t hi s st u d y, w h o i niti all y r e c ei v e pl a c e b o, will b e s wit c h e d t o a cti v e 
tr e at m e nt, a s d e s cri b e d b el o w f or P art s 1 a n d 2 r e s p e cti v el y. 
P art 1 - E x pl or at or y  D o s e-Fi n di n g
P art 1 i s a d o u bl e-bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, r a n d o mi z e d ( 2: 1 ri s di pl a m: pl a c e b o), 
e x pl or at or y d o s e -fi n di n g st u d y i n T y p e 2 a n d T y p e 3 ( a m b ul a nt a n d n o n-a m b ul a nt) 
S M A p ati e nt s . T hi s will b e f oll o w e d b y a n o p e n-l a b el e xt e n si o n.
P art 1 of t h e st u d y will e nr oll at l e a st 3 6 p ati e nt s i n t w o a g e gr o u p s, a n d t w o c o h ort s p er
a g e gr o u p. T w o d o s e -l e v el s will b e i n v e sti g at e d i n a st a g g er e d, d o s e -e s c al ati o n m a n n er 
i n b ot h a g e gr o u p s (Fi g ur e 1 ):

Gr o u p A : a d ol e s c ent a n d a d ult p ati e nt s a g e d 1 2 -2 5 y e ar s ( n 1 8, i n t w o c o h ort s of 
n 9 pt s).

Gr o u p B : c hil dr e n a g e d 2- 1 1 y e ar s ( n 1 8, i n t w o c o h ort s of n 9 pt s).
T h e a p pr o a c h f or d o s e -s el e cti o n i s d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 2. 1 of t hi s pr ot o c ol. T h e i niti al 
d o s e a d mi ni st er e d t o S M A p ati e nt s i n Gr o u p A ( a g e 1 2 -2 5 y e ar s) will b e 3 m g
o n c e 
d ail y, w hi c h i s pr e di ct e d t o r e s ult i n a n A U C 0- 2 4 h, s s of  7 0 0 n g h/ m L a n d a 2 -f ol d i n cr e a s e 
(i. e., 1 0 0 % i n cr e a s e) fr o m b a s eli n e i n S M N pr ot ei n. T h e s a m e e x p o s ur e l e v el of a n 
A U C 0- 2 4 h, s s of 7 0 0 n g h/ m L will b e t ar g et e d i n t h e fir st c o h ort of Gr o u p B ( a g e 2- 1 1
y e ar s); t h e d o s e will b e s el e ct e d o n c e t h e P K d at a of t h e fir st 3 a d ol e s c e nt p ati e nt s fr o m 
Gr o u p A h a s b e e n a s s e s s e d.
I n b ot h gr o u p s, t h e d o s e t h at will b e a d mi ni st er e d t o t h e s e c o n d c o h ort of p ati e nt s will 
t ar g et a hi g h er e x p o s ur e l e v el, pr e di ct e d t o r e s ult i n m a xi m u m S M N pr ot ei n i n cr e a s e, 
wit h o ut e x c e e di n g t h e e x p o s ur e c a p s p e cifi e d f or t hi s st u d y.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
T hr o u g h o ut t hi s p art of t h e st u d y, all d e ci si o n s (i n cl u di n g e nr ol lm e nt, d o s e -e s c al ati o n
a n d s wit c h of pl a c e b o p ati e nt s t o a cti v e tr e at m e nt) will b e t a k e n b y a n I nt er n al 
M o nit ori n g C o m mitt e e (I M C), a s d e s cri b e d i n S e ct i o n 3. 1. 2. 1 .
P art 1 will pr o c e e d a s f oll o w s (Fi g ur e 1 ):

E nr ol lm e nt will st art wit h t h e fir st c o h ort of Gr o u p A , (i. e., a d ult a n d a d ol e s c e nt 
p ati e nt s [ a g e 1 2 -2 5 y e ar s, n 9]). I n or d er t o e n s ur e e n o u g h d at a i n a d ol e s c e nt 
(i. e., y o u n g er) p ati e nt s ar e a v ail a bl e f or s el e cti o n of t h e d o s e f or Gr o u p B ( a g e 
2- 1 1 y e ar s), 6 of t h e 9 p ati e nt s of t hi s c o h ort will b e 1 2 -1 7 y e ar s ol d.

O n c e ri s di pl a m at t h e fir st d o s e l e v el h a s b e e n s h o w n t o b e s af e a n d w ell -t ol er at e d 
f or at l e a st 4 w e e k s i n a mi ni m u m of 3 a d ol e s c e nt p ati e nt s ( a g e 1 2 -1 7 y e ar s) o n 
a cti v e tr e at m e nt, e nr ol lm e nt will b e o p e n e d t o t h e fir st c o h ort of y o u n g er p ati e nt s 
(Gr o u p B , a g e 2-1 1 y e ar s). T h e fir st d o s e a d mi ni st er e d t o t hi s a g e gr o u p will al s o 
t ar g et a n A U C0- 2 4 h, s s of 7 0 0
n g h/ m L. T hi s d o s e will b e b a s e d o n t h e m ulti pl e -d o s e 
P K d at a o bt ai n e d fr o m Gr o u p A a n d P B P K m o d eli n g a n d i s c urr e ntl y pr e di ct e d t o b e 
b a s e d o n b o d y -w ei g ht a n d/ or a g e.
I n c a s e t h e e x p o s ur e o b s er v e d i n t h e fir st a d ol e s c e nt p ati e nt s o n a cti v e tr e at m e nt 
si g nifi c a ntl y d e vi at e s fr o m t h e t ar g et e x p o s ur e of A U C 0- 2 4 h, s s 7 0 0 n g h/ m L, t h e d o s e 
a d mi ni st er e d t o Gr o u p A m a y al s o b e a dj u st e d.

E nr ol lm e nt a n d tr e at m e nt of p ati e nt s i n Gr o u p s A a n d B will b e c o n d u ct e d i n p ar all el 
a n d d o s e -e s c al ati o n s i nt o a s e c o n d c o h ort of p ati e nt s i n e a c h a g e gr o u p will b e 
t a k e n i n d e p e n d e ntl y (i. e., n ot w aiti n g f or e a c h ot h er t o pr o c e e d).
S af et y a n d t ol er a bilit y at t h e fir st d o s e -l e v el will b e c o nfir m e d f or t h e r e s p e cti v e a g e 
gr o u p b a s e d o n at l e a st 4 -w e e k tr e at m e nt d ur ati o n i n all p ati e nt s of t h e c o h ort ( b y 
i m pli c ati o n, p ati e nt s e nr oll e d fir st will h a v e l o n g er tr e at m e nt d ur ati o n s). O n c e s af et y 
a n d t ol er a bilit y of t h e fir st d o s e -l e v el i s c o nfir m e d, e nr ollm e nt will b e o p e n e d t o 
a n ot h er c o h ort of 9 p ati e nt s, e a c h i n t h e r e s p e cti v e a g e gr o u p s, at t h e h i gh er d o s e 
l e v el. 
T hi s hi g h er d o s e -l e v el will b e d et er mi n e d s u c h a s t o a c hi e v e m a xi m u m S M N pr ot ei n 
i n cr e a s e, wit h a c orr e s p o n di n g t ar g et e x p o s ur e n ot e x c e e di n g t h e e x p o s ur e c a p 
s p e cifi e d f or t hi s st u d y, i. e., a t ot al C m a x of 4 0 0 n g/ m L a n d a m e a n A U C 0- 2 4 h, s s of  
2 0 0 0 n g h/ m L ( N O A E L i n t h e 3 9 -w e e k st u d y i n c y n o m ol g u s m o n k e y; 
S e cti o n 1. 2. 1. 1 ).

O n c e t h e l a st p ati e nt of t h e l a st c o h ort i n P art 1 ( hi g h er d o s e l e v el i n eit h er of t h e 
t w o a g e gr o u p s, d e p e n di n g o n r e cr uit m e nt) h a s c o m pl et e d 4 w e e k s of tr e at m e nt, 
t h e I M C will r e vi e w all a v ail a bl e s af et y, t ol er a bilit y, P K a n d P D d at a a n d t h e d o s e will 
b e s el e ct e d f or P art 2. T h e e xt er n al i n d e p e n d e n t D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C; 
S e cti o n 3. 1. 2. 2 ) will b e a s k e d t o c o nfir m t h at t h e st u d y c a n c o nti n u e a s pl a n ne d i nt o 
P art 2 at t h e d o s e r e c o m m e n d e d b y t h e I M C. T h e fi n al d e ci si o n will b e t a k e n b y t h e 
S p o n s or . E nr ol lm e nt i n P art 2 will b e gi n aft er t h e d o s e -s el e cti o n d e ci si o n.

I n p ar all el, o n c e t h e l a st p ati e nt of e a c h c o h ort h a s c o m pl et e d 1 2 w e e k s of 
tr e at m e nt, t h e I M C will r e vi e w all a v ail a bl e d at a fr o m t h e c o h ort. A s s u mi n g d at a ar e 
i n f a v or of ri s di pl a m, t h e I M C will d e ci d e t o s wit c h pl a c e b o p ati e nt s t o a cti v e 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
ri s di pl a m tr e at m e nt, at t h e d o s e t e st e d i n t h eir r e s p e cti v e c o h ort ( or at a l o w er d o s e-
l e v el if d e ci d e d b y t h e I M C). If t h e pati e nt s s wit c h e d t o ri s di pl a m h a v e c o m pl et e d t h e 
s c h e d ul e d W e e k 1 7 vi sit, t h e y will r e p e at all a s s e s s m e nt s fr o m D a y 1 o n w ar d s a s 
pl a n n e d i n t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( S o A ). If t h e y h a v e n ot r e a c h e d We e k 1 7, 
t h e y will p erf or m t h e W e e k 1 7 s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s pri or t o st arti n g at D a y 1. 
T hi s i s t o e n s ur e t h at all p ati e nt s n e wl y pl a c e d o n a cti v e tr e at m e nt h a v e t h e s a m e 
s af et y m o nit ori n g a s t h e p ati e nt s i niti all y r a n d o mi z e d t o ri s di pl a m tr e at m e nt.

O n c e P art 1 p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e 1 2 -w e e k d o u bl e -bli n d e d tr e at m e nt p eri o d 
a n d t h e d o s e h a s b e e n s el e ct e d f or P art 2, all P art 1 p ati e nt s will b e s wit c h e d t o t h e 
P art 2 d o s e a n d f oll o w e d u p f or s af et y, t ol er a bilit y a n d effi c a c y a s p art of t h e 
o p e n -l a b el e xt e n si o n ( O L E) p h a s e of t hi s st u d y ( s e e b el o w). P ati e nt s fr o m t h e l a st 
c o h ort of P art 1 will n e e d t o c o m pl et e tr e at m e nt o ut t o t h e e n d of t h e 1 2 -w e e k 
tr e at m e nt p eri o d b ef or e e nt eri n g t h e O L E.
Gi v e n t h e e x pl or at or y n at ur e of t hi s p art of t h e st u d y, u p t o 3 6 a d diti o n al p ati e nt s m a y b e 
e nr oll e d i n P art 1, if r e q uir e d, t o s el e ct t h e m o st a p pr o pri at e d o s e f or P art 2 . Pr e- e xi sti n g
c o h ort s m a y b e e x p a n d e d wit h a d diti o n al p ati e nt s, or n e w c o h ort s a n d d o s e -l e v el s 
( al w a y s a d h eri n g t o t h e s p e cifi e d e x p o s ur e c a p of A U C 0- 2 4 h, s s of 2 0 0 0 n g h/ m L) m a y b e 
i ntr o d u c e d, u p t o t h e m a xi m u m of a t ot al of 3 6 a d diti o n al p ati e nt s f or a t ot al of m a xi m u m 
7 2 p ati e nt s i n P art 1.
Fi g ur e 1
St u d y D e si g n of P art 1 E x pl or at or y  D o s e-Fi n di n g
Mi ni m u m of 4 -w e e k d at a fr o m all p ati e nt s i n t h e c o h ort i s r e q uir e d b ef or e s el e cti n g t h e n e xt d o s e.
O L E o p e n -l a b el e xt e n si o n

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A s d e s cri b e d a b o v e, t h e d ur ati o n of t h e st u d y f or e a c h p ati e nt e nr oll e d i n P art 1 ( n ot 
i n cl u di n g t h e O L E p h a s e) will b e di vi d e d a s f oll o w s:

S cr e e ni n g : U p t o 3 0 d a y s pri or t o fir st d o s e

B a s eli n e : D a y - 1

Tr e at m e nt p eri o d : d o u bl e-bli n d tr e at m e nt f or a mi ni m u m of 1 2 w e e k s , f oll o w e d b y 
o p e n -l a b el a cti v e tr e at m e nt ( a s d e ci d e d b y t h e I M C).
T h e O L E p h a s e, w hi c h will i n cl u d e r e g ul ar m o nit ori n g of s af et y, t ol er a bilit y a n d effi c a c y,
i s pl a n n e d t o r u n a s d et ail e d i n S e cti o n 3. 1. 3 . If a p ati e nt c o m pletes or wit h dr a ws e arl y
fr o m st u d y tr e at m e nt, t h e p ati e nt will b e r e q u e st e d t o att e nd a st u d y c o m pleti o n/e arl y 
wit h dr a w al visit a n d f oll o we d wit h a p h o ne c all fr o m t he site 3 0 d a ys after t he st u d y 
c o m pleti o n/e arl y wit h dr a w al visit , a s d e s cri b e d i n t h e S o A T a bl e ( A p p e n di x 1 ).
P art 2 - C o nfir m at or y
P art 2 of St u d y B P 3 9 0 5 5 will i n v e sti g at e t h e effi c a c y a n d s af et y of R 0 7 0 3 4 0 6 7 o v er a 
2 4 -m o nt h tr e at m e nt p eri o d, i n T y p e 2 / 3 ( n o n-a m b ul a nt o nl y) S M A p ati e nt s of 2 t o
2 5 y e ar s of a g e.
A t ot al of 1 6 8 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d ( 2 : 1) t o r e c ei v e eit h er ri s di pl a m at t h e d o s e of 
5 m g o. d. f or p ati e nt s wit h a B W 2 0 k g or 0. 2 5 m g/ k g f or p ati e nt s wit h a B W  2 0 k g or 
pl a c e b o. R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y a g e gr o u p ( 2 t o 5, 6 t o 1 1 , 1 2 t o 1 7, 1 8 t o 2 5 
y e ar s at r a n d o mi z ati o n) . N o m or e t h a n 3 0 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i nt o t h e 1 8 t o 
2 5 y e ar s of a g e gr o u p. A mi ni m u m of 4 5 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i nt o e a c h of t h e 
ot h er 3 a g e gr o u p s. P ati e nt s fr o m P art 1 will n ot b e i n cl u d e d i n P art 2.
T h e pri m ar y a n al y si s will b e c o n d u ct e d a n d t h e S p o n s or u n bli n d e d o n c e t h e l a st p ati e nt 
c o m pl et e s 1 2 m o nt h s
of tr e at m e nt (i. e., b ef or e all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d 2 4 m o nt h s
of 
tr e at m e nt).
P ati e nt s r e c ei vi n g pl a c e b o will b e s wit c h e d t o ri s di pl a m i n a bli n d e d m a n n er aft er 
1 2
m o nt h s of tr e at m e nt (i. e., at t h eir w e e k 5 2 vi sit) a n d tr e at m e nt will t h e n c o nti n u e u ntil 
M o nt h
2 4, aft er w hi c h p ati e nt s will b e off er e d t h e o p p ort u nit y t o e nt er t h e O L E ph a s e 
w h er e t h e y will b e m o nit or e d r e g ul arl y f or s af et y, t ol er a bilit y a n d effi c a c y.
A s d e s cri b e d a b o v e, t h e d ur ati o n of t h e st u d y f or e a c h p ati e nt e nr oll e d i n P art 2 ( n ot 
i n cl u di n g t h e O L E p h a s e) will b e u p t o 2 5 m o nt h s a s f oll o w s:

S cr e e ni n g : U p t o 3 0 d a y s of fir st d o s e .

Tr e at m e nt p eri o d : d o u bl e-bli n d e d tr e at m e nt f or 1 2 m o nt h s, f oll o w e d b y 1 2 -m o nt h 
a cti v e tr e at m e nt p eri o d.
A s i n P art 1 , t h e O L E p h a s e i s pl a n n e d t o r u n a s d et ail e d i n S e cti o n 3. 1. 3 . If a p ati e nt 
c o m pletes or wit h dr a ws e arl y fr o m st u d y tre at me nt, t he p atie nt will be re q ueste d t o 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
atte n d a st u d y c o m pleti o n/e arl y wit h dr a w al visit a n d f oll o we d wit h a p h o ne c all fr o m 
t he site 3 0 d a ys after t he st u d y c o m pleti o n/e arl y wit h dr a w al visit, a s d e s cri b e d i n t h e 
S o A T a bl e ( A p p e n di x 1 ).
3. 1. 2
C o m mitt e e s
3. 1. 2. 1
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e (I M C)
T h e i nt er n al m o nit ori n g c o m mitt e e (I M C) will c o n si st of s el e ct e d R o c h e r e pr e s e nt ati v e s: 
Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st, Tr a n sl ati o n al M e di ci n e L e a d er, S af et y S ci e n c e L e a d er, 
St ati sti ci a n, a n d St ati sti c al Pr o gr a m m er. T h e I M C will b e r e s p o n si bl e f or m o nit ori n g t h e 
s af et y of p ati e nt s, f or s el e cti n g t h e d o s e f or P art 2 a n d f or m a ki n g t h e f oll o wi n g d e ci si o n s 
d uri n g P art 1:

D e ci si o n t o o p e n e nr ol lm e nt t o Gr o u p B ( p ati e nt s a g e d 2-1 1 y e ar s) a n d d e ci si o n o n 
t h e d o s e ( D o s e L e v el 1 ) a d mi ni st er e d i n t h e fir st c o h ort of Gr o u p B.
D at a p a c k a g e r e vi e w e d f or t hi s d e ci si o n: all a v ail a bl e P K, P D ( S M N m R N A, S M N 
pr ot ei n), s af et y a n d t ol er a bilit y d at a (i n cl u di n g A E s, E C G s, vit al si g n s, cli ni c al 
l a b or at or y t e st s, o p ht h al m ol o g y t e st s) i n a mi ni m u m of 3 a d ol e s c e nt p ati e nt s ( a g e 
1 2 -1 7 y e ar s ) h a vi n g r e c ei v e d at l e a st 4-w e e k tr e at m e nt wit h ri s di pl a m ( a cti v e 
tr e at m e nt) at D o s e L e v el 1 ( p ati e nt s fr o m fir st Gr o u p A c o h ort).

D o s e -e s c al ati o n d e ci si o n s (t o a hi g h er d o s e -l e v el) i n Gr o u p A a n d i n Gr o u p B , a n d 
a s s o ci at e d d o s e -s el e cti o n d e ci si o n s. 
D at a p a c k a g e r e vi e w e d f or t hi s d e ci si o n: all a v ail a bl e P K, P D ( S M N m R N A, S M N 
pr ot ei n), s af et y a n d t ol er a bilit y d at a (i n cl u di n g A E s, E C G s, vit al si g n s, cli ni c al 
l a b or at or y t e st r e s ult s, o p ht h al m ol o g y m o nit ori n g) i n a mi ni m u m of 9 p ati e nt s fr o m 
t h e pr e vi o u s c o h ort( s) tr e at e d f or at l e a st 4- w e e k s ( s o m e p ati e nt s will h a v e l o n g er 
tr e at m e nt d ur ati o n) at t h e pr e vi o u s d o s e-l e v el( s).

D e ci si o n t o s wit c h pl a c e b o p ati e nt s t o a cti v e ri s di pl a m f oll o wi n g c o m pl eti o n of at 
l e a st 1 2 w e e k s of pl a c e b o -c o ntr oll e d tr e at m e nt i n e a c h P art 1 c o h ort.
D at a p a c k a g e r e vi e w e d f or t hi s d e ci si o n: all a v ail a bl e P K, P D ( S M N m R N A, S M N 
pr ot ei n), s af et y a n d t ol er a bilit y d at a (i n cl u di n g A E s, E C G s, vit al si g n s, cli ni c al 
l a b or at or y t e st r e s ult s, o p ht h al m ol o g y m o nit ori n g) i n a mi ni m u m of 9 p ati e nt s fr o m 
t h e r e s p e cti v e c o h ort tr e at e d f or 1 2 w e e k s ( s o m e p ati e nt s will h a v e l o n g er tr e at m e nt 
d ur ati o n), a n d all a v ail a bl e d at a fr o m t h e pr e vi o u s c o h ort( s). At t hi s p oi nt, if s af et y 
a n d t ol er a bilit y ar e c o n si d er e d a c c e pt a bl e b y t h e I M C, p ati e nt s ori g i n all y 
r a n d o mi z e d t o pl a c e b o will b e s wit c h e d t o a cti v e tr e at m e nt wit h ri s di pl a m at t h e 
d o s e -l e v el of t h eir ori gi n al c o h ort ( or at a l o w er d o s e-l e v el a s d e ci d e d b y t h e I M C); 
s e e S e cti o n 4. 3 .
F or st o p pi n g crit eri a, s e e S e cti o n 5. 2. 4 .

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
B a s e d o n t h e r e vi e w of all a v ail a b l e P K, P D, s af et y a n d t ol er a bilit y d at a at t h e p oi nt 
w h er e t h e l a st p ati e nt of t h e l a st c o h ort i n P art 1 will r e a c h 4 w e e k s of tr e at m e nt ( a 
n u m b er of p ati e nt s will h a v e m u c h l o n g er tr e at m e nt d ur ati o n), t h e I M C will s el e ct t h e 
d o s e t o b e a d mi ni st er e d i n P ar t 2 of t h e st u d y.
U p o n r e vi e w of all a v ail a bl e P art 1 d at a b y t h e i D M C ( S e cti o n 3. 1. 2. 2 ) a n d c o nfir m ati o n 
of  t h e I M C d o s e-s el e cti o n d e ci si o n, P art 2 will st art a n d all p ati e nt s fr o m P art 1 will b e 
s wit c h e d t o t h e d o s e s el e ct e d f or P art 2 a s p art of t h e O L E p h a s e of t hi s st u d y. P ati e nt s 
fr o m t h e l a st c o h ort of P art 1 will n e e d t o c o m pl et e tr e at m e nt o ut t o t h e e n d of t h e 
1 2 -w e e k tr e at m e nt p eri o d of t h eir c o h ort b ef or e e nt eri n g t h e O L E.
I n a d diti o n t o r e vi e wi n g t h e d at a at t h e s e pr e-d ef i n e d ti m e-p oi nt s, t h e I M C m a y, if 
r e q uir e d, m e et a n d r e vi e w t h e d at a o n a n a d-h o c b a si s t hr o u g h o ut P art 1 of t h e st u d y, a s 
d et ail e d i n t h e C h art er. T h e I M C c a n r e c o m m e n d t er mi n ati o n of a c ert ai n c o h ort at a n y 
ti m e a n d c a n al s o d e ci d e t o e nr oll a d diti o n al p ati e nt s or a d diti o n al c o h ort s i n P art 1, if 
r e quir e d t o b e a bl e t o s el e ct t h e m o st a p pr o pri at e d o s e f or P art 2 . Pr e-e xi sti n g c o h ort s 
m a y a c c or di n gl y b e e x p a n d e d wit h a d diti o n al p ati e nt s, or n e w c o h ort s a n d d o s e -l e v el s 
m a y b e i ntr o d u c e d, u p t o a m a xi m u m of a t ot al of 3 6 a d diti o n al p ati e nt s i n P art 1 (i.e., a 
t ot al of 7 2 p ati e nt s i n P art 1 ), a s d e s cri b e d a b o v e.
T h e r ol e s, r e s p o n si biliti e s, m e m b er s hi p, s c o p e of a cti viti e s, ti m e of m e eti n g s a n d 
c o m m u ni c ati o n pl a n f or t h e I M C will b e d o c u m e nt e d i n t h e C h art er pri or t o t h e i niti ati o n 
of  t h e st u d y.
3. 1. 2. 2
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
A n e xt er n al i n d e p e n d e nt d at a m o nit ori n g c o m mitt e e (i D M C) will b e e st a bli s h e d t o 
m o nit or p ati e nt s af et y d uri n g t h e bli n d e d pl a c e b o -c o ntr oll e d P art 2 of t h e st u d y. T h e 
i D M C will m e et t o r e vi e w d at a fr o m P art 1 a n d c o nfir m t h e d o s e -s el e cti o n d e ci si o n of t h e 
I MC. T h e i D M C will pr o vi d e a r e c o m m e n d ati o n t o t h e S p o n s or w h et h er t h e st u d y c a n 
c o nti n u e a s pl a n n e d, i. e., t h at t h e st u d y c a n m o v e i nt o P art 2 wit h t h e s el e ct e d d o s e 
fr o m P art 1 a s r e c o m m e n d e d b y t h e I M C. T h e fi n al d e ci si o n b a s e d o n t h e i D M C 
r e c o m m e n d ati o n will b e m a d e b y t h e S p o n s or. T h e i D M C will m e et o n a r e g ul ar b a si s 
o v er t h e c o ur s e of P art 2 of t h e st u d y a n d m a y al s o m e et o n a n a d -h o c b a si s a s 
r e q uir e d, e. g., if a n y u n e x p e ct e d s af et y c o n c er n s ari s e. Aft er m e eti n g t h e i D M C will 
m a k e a r e c o m m e n d ati o n t o t h e S p o n s or f or st u d y c o n d u ct i n cl u di n g ( b ut n ot li mit e d t o) 
c o nti n u ati o n, h alti n g or a m e n di n g t h e pr ot o c ol.
T h e r ol e s, r e s p o n si biliti e s, m e m b er s hi p, s c o p e of a cti viti e s, ti m e of m e eti n g s a n d 
c o m m u ni c ati o n pl a n f or t h e i D M C will b e d o c u m e nt e d i n t h e C h art er pri or t o t h e i niti ati o n 
of  t h e st u d y. T h e i D M C will b e c h air e d b y a m e di c all y q u alifi e d i n di vi d u al wit h e x p eri e n c e 
wit h S M A a n d will i n cl u d e at l e a st o n e ot h er P h y si ci a n e x p e ri e n c e d i n N e ur ol o g y, a 
Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st, a n O p ht h al m ol o gi c E x p ert a n d a Bi o st ati sti ci a n. N o m e m b er of 
t h e i D M C will p arti ci p at e i n t h e st u d y a s a n i n v e sti g at or or s u b-i n v e sti g at or.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
3. 1. 3
E n d of St u d y
Tr e at m e nt wit h ri s di pl a m will i niti all y b e e v al u at e d o v er a 2 4 -m o nt h p eri o d. Aft er 
c o m pl eti o n of t h e 2 4 -m o nt h tr e at m e nt p eri o d, t h e p ati e nt will b e gi v e n t h e o p p ort u nit y t o 
e nt er t h e O L E p h a s e of t h e st u d y, w hi c h will i n cl u d e r e g ul ar m o nit ori n g of s af et y, 
t ol er a bilit y a n d effi c a c y. U nl e s s t h e d e v el o p m e nt of th e dr u g i s st o p p e d, t h e p ati e nt' s 
tr e at m e nt i n t h e O L E m a y
c o nti n u e f or a n a d diti o n al 3 y e ar s ( p ati e nt s will b e tr e at e d f or a 
t ot al d ur ati o n of at l e a st 5 y e ar s). T h er e aft er, tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil t h e dr u g i s 
a v ail a bl e c o m m er ci all y i n t h e p ati e nt’ s c o u ntr y. T h e tr e at m e nt wit h st u d y m e di c ati o n i n 
t h e e xt e n si o n p h a s e will c o nti n u e a s p er t h e m ai n st u d y i n r e g ar d s t o d o si n g.
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e l a st p ati e nt l a st vi sit ( L P L V) o c c ur s. 
L P L V i s e x p e ct e d t o o c c ur a p pr o xi m a t el y 5 y e ar s aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d.
S e e S e cti o n 4. 4. 4 f or c o n diti o n s r e g ar di n g p o st-tri al a c c e s s t o ri s di pl a m.
3. 2
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N
3. 2. 1
R ati o n al e f or D o s a g e S el e cti o n
Gi v e n t h e s e v erit y a n d t h e hi g h m ort alit y a n d m or bi dit y a s s o ci at e d wit h S M A,
all 
d o s e -l e v el s t e st e d i n t hi s st u d y ar e ai mi n g t o pr o vi d e t h er a p e uti c b e n efit t o p ati e nt s u p o n 
c hr o ni c d o si n g. A s d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 1. 1 , t w o d os e- l e v el s will b e t e st e d i n P art 1 of 
t h e st u d y a n d e v al u at e d t o s el e ct t h e m o st a p pr o pri at e d o s e f or P art 2 of t h e st u d y.
F or P art 1 , t h e a p pr o a c h f or d o s e -s el e cti o n f or t h e r e s p e cti v e c o h ort s i s t o t ar g et:

D o s e L e v el 1 , t ar g et A U C 0- 2 4 h, s s 7 0 0 n g h/ m L: a n e x p o s ur e pr e di ct e d t o r e s ult i n a 
d o u bli n g of S M N pr ot ei n l e v el s (i. e., a 1 0 0 % i n cr e a s e v er s u s t h e p ati e nt’ s b a s eli n e) 
w h i c h i s e x p e ct e d t o l e a d t o a s u b st a nti al cli ni c al b e n efit i n S M A p ati e nt s, t ur ni n g 
m or e s e v er e p h e n ot y p e s i nt o mil d er f or m s. T hi s i s
b a s e d o n S M N pr ot ei n l e v el s i n 
S M A p ati e nt s ( S u m n er et al 2 0 0 6 ; N g u y e n et al 2 0 0 8 ) a n d o n d at a o bt ai n e d i n 
a ni m al S M A m o d el s r e g ar di n g effi c a c y a n d t h e a s s o ci at e d S M N pr ot ei n i n cr e a s e 
( Ri s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e). A n A U C 0- 2 4 h e x p o s ur e of u p t o 1 4 7 0 n g h/ m L 
w a s w ell -t ol er at e d i n t h e S A D st u d y i n h e alt h y s u bj e ct s, wit h o ut a n y s af et y fi n di n g s. 
T hi s e x p o s ur e of A U C 0- 2 4 h, s s 7 0 0 n g h/ m L i s a f a ct or of a p pr o xi m at el y 3 ( 2. 8) b el o w 
t h e N O A E L l e v el i n t h e 3 9 -w e e k m o n k e y st u d y (i. e., 2. 8 -f ol d b el o w t h e e x p o s ur e 
l e v el at w hi c h n o a d v er s e fi n di n g s w er e o b s er v e d). O nl y eff e ct s o n t h e t e st e s w er e 
o b s er v e d at t h o s e e x p o s ur e l e v el s i n t h e c y n o m ol g u s m o n k e y. R e v er si bilit y of 
eff e ct s o n t e st e s c o ul d n ot b e a s s e s s e d i n c y n o m ol g u s m o n k e y d u e t o s e x u al 
im m at urit y of t h e a ni m al s ( s e e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e); m al e s u bj e ct s will 
b e i nf or m e d a c c or di n gl y.

D o s e L e v el 2 : a hi g h er e x p o s ur e, l e a di n g t o t h e m a xi m u m p o s si bl e S M N pr ot ei n 
i n cr e a s e ( pr o vi d e d all cli ni c al a n d n o n-cli ni c al s af et y d at a s u p p ort t hi s), w hi c h i s 
pr e di ct e d t o pr o vi d e gr e at er b e n efit b a s e d o n pr e cli ni c al d at a a s w ell a s p u bli s h e d 
cli ni c al d at a wit h t h e a nti s e n s e oli g o n u cl e oti d e n u si n er s e n ( C hiri b o g a et al 2 0 1 6 ). 
T h e hi g h e st p o s si bl e i n cr e a s e i s c urr e ntl y a s s u m e d t o b e at m a xi m u m a 2 0 0 % S M N 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
pr ot ei n i n cr e a s e, b a s e d o n a ni m al a n d i n vitr o c ell c ult ur e d at a wit h S M A p ati e nt 
fi br o bl a st s a n d m ot or n e ur o n s ( s e e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e). B a s e d o n 
c urr e nt pr e di cti o n s, t hi s t ar g et m a y b e r e a c h e d at a n e x p o s ur e n ot e x c e e di n g t h e 
e x p o s u r e c a p of 2 0 0 0 n g h/ m L A U C 0- 2 4 h, s s . U n d er n o cir c u m st a n c e s a d o s e will b e 
s el e ct e d t h at l e a d s t o a n e x p o s ur e a b o v e a m e a n A U C 0- 2 4 h, s s of 2 0 0 0 n g h/ m L or a 
m e a n C
m a x of  4 0 0 n g / m L.
B a s e d o n P B P K m o d elli n g u si n g a v ail a bl e d at a i n h e alt h y s u bj e ct s a n d t a ki n g i nt o 
a c c o u nt t h e ti s s u e di stri b uti o n a n d diff er e nt b o d y w ei g ht a n d b o d y c o m p o siti o n i n S M A 
p ati e nt s c o m p ar e d t o h e alt h y s u bj e ct s, a n or al d o s e of 3 m g
o n c e d ail y w a s s el e ct e d f or 
D o s e L e v el 1 a n d will b e a d mi ni st er e d t o Gr o u p A ( p ati e nt s a g e d 1 2 -2 5 y e ar s at a g e of 
r a n d o mi z ati o n) w h o will b e i niti all y e nr oll e d i nt o t hi s st u d y. T h e d o s e of 3
m g i s pr e di ct e d 
t o r e s ult i n a n A U C0- 2 4 h, s s of  7 0 0 n g h/ m L i n S M A p ati e nt s a g e d 1 2 -2 5 y e ar s, w hi c h i s
a p pr o xi m at el y 3- f ol d ( 2. 8) b el o w t h e s p e cifi e d e x p o s ur e c a p a n d i s a nti ci p at e d t o r e s ult 
i n t h e t ar g et e d 2-f ol d S M N pr ot ei n i n cr e a s e. T hi s d o s e a n d e x p o s ur e i s a nti ci p at e d t o b e 
s af e a n d w ell -t ol er at e d b a s e d o n t h e S A D d at a o bt ai n e d i n h e alt h y s u bj e ct s ( si n gl e-d o s e 
a d mi ni str ati o n of u p t o 1 8 m g ) a n d t h e a ni m al t o xi c ol o g y st u di e s.
A s d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 1. 1 , o n c e 3 a d ol e s c e nt p ati e nt s ( a g e d 1 2-1 7 y e ar s at a g e of 
r a n d o mi z ati o n) c o m pl et e 4 w e e k s of tr e at m e nt wit h 3 m g
ri s di pl a m, all s af et y, P K a n d 
P D d at a will b e a s s e s s e d. If s af et y a n d t ol er a bili t y, P K a n d P D, ar e j u d g e d t o b e 
a c c e pt a bl e, Gr o u p B ( c hil dr e n a g e d 2-1 1 y e ar s at a g e of r a n d o mi z ati o n) will b e e nr oll e d. 
T h e P K d at a o bt ai n e d fr o m Gr o u p A will b e u s e d t o u p d at e t h e P B P K m o d el t o s el e ct a 
d o s e f or t h e y o u n g er c hil dr e n i n Gr o u p B . T hi s d o s e f or t h e Gr o u p B will li k el y b e a b o d y 
w e i g ht-b a s e d d o si n g r e gi m e n, a n d t h e ai m i s t o a c hi e v e t h e s a m e e x p o s ur e a s o b s er v e d 
f or Gr o u p A wit h t h e 3 m g
d o s e.
I n li n e wit h t hi s d o s e -s el e cti o n a p pr o a c h pri m aril y b a s e d o n S M N pr ot ei n i n cr e a s e a n d 
p h ar m a c o ki n eti c st e a d y st at e a c hi e v e m e nt, a n d b a s e d o n pr e cli ni c al d at a n ot s h o wi n g 
n e w t o xi citi e s ( b e si d e r eti n al fi n di n g s) b e y o n d a f e w w e e k s of tr e at m e nt ( s e e 
S e cti o n 1. 2. 1. 3 ), 4- w e e k s of tr e at m e nt a p p e ar s s uffi ci e nt t o a s s e s s a c ut e s af et y a n d 
t ol er a bilit y of t h e r e s p e cti v e d o s e l e v el s a n d m a k e d o s e d e ci si o n s ( d o s e e s c al ati o n i n 
P art 1 a n d s el e cti o n of P art 2 d o s e b a s e d o n P art 1 d at a). C o n si d eri n g t h e st u d y d e si g n 
a n d p a c e of e nr ol lm e nt, at t h e s e d e ci si o n p oi nt s p ati e nt s e nr oll e d fir st will h a v e l o n g er 
tr e at m e nt d ur ati o n s. All i nf or m ati o n (i n cl u di n g o p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n a n d O C T 
r eti n al m o nit ori n g) a v ail a bl e at c ut-off ti m e, a n d n ot li mit e d t o 4 w e e k s aft er fir st d o s e, will 
b e i n cl u d e d f or t h e d o s e e s c al ati o n r e vi e w m e eti n g.
P ati e nt s i n t h e a g e -r a n g e i n cl u d e d i n t hi s st u d y ar e e x p e ct e d t o h a v e a si mil ar 
fr e e-fr a cti o n of t h e st u d y dr u g a s a d ult i n di vi d u al s. H o w e v er, t o e n s ur e p ati e nt s’ s af et y, 
f or all p ati e nt s i n P art 1 , a bl o o d s a m pl e will b e t a k e n at s cr e e ni n g t o a s s e s s i n vitr o t h e 
pl a s m a pr ot ei n bi n di n g a n d fr e e-fr a cti o n of t h e st u d y dr u g t o c o nfir m t hi s a s s u m pti o n. 
T h e o bt ai n e d m e a s ur e d fr e e -fr a cti o n will b e t a k e n i nt o a c c o u nt f or t h e d o s e-s el e cti o n i n 
t h e i n di vi d u al p ati e nt s, i. e., i n c a s e it d e vi at e s fr o m t h e v al u e s i n a d ult p ati e nt s, t h e d o s e 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
m a y b e a dj u st e d t o t ar g et t h e s el e ct e d e x p o s ur e i n t er m s of t h e fr e e -fr a cti o n e x p o s ur e of 
ol d er p ati e nt s.
A s d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 1. 1 , t h e s e c o n d d o s e-l e v el a n d c orr e s p o n di n g or al d ail y d o s e 
f or Gr o u p A ( 1 2 -2 5 y e ar s ol d at a g e of r a n d o mi z ati o n) a n d Gr o u p B ( 2- 1 1 y e ar s ol d at 
a g e of r a n d o mi z ati o n) will b e d et er mi n e d b y t h e I M C aft er r e vi e w of d at a fr o m p ati e nt s 
e nr oll e d i n t h e fir st d o s e -l e v el c o h ort, r e s p e cti v el y a n d i n d e p e n d e ntl y f or Gr o u p A a n d 
Gr o u p B p ati e nt s.
T h e d o s e f or P art 2 will b e s el e ct e d b y t h e I M C b a s e d o n t h e r e s ult s o bt ai n e d fr o m 
P art 1, a n d will b e a d o s e t h at:

I s j u d g e d t o b e s af e a n d w ell-t ol er at e d, b a s e d o n all a v ail a bl e s af et y d at a fr o m 
P art 1 a n d a s c o nfir m e d b y t h e i D M C.

R e s ult s i n a n e x p o s ur e at st e a d y -st at e b el o w t h e e x p o s ur e c a p ( m e a n v al u e) of 
A U C 0- 2 4 h, s s 2 0 0 0 n g h/ m L ( a dj u st e d f or fr e e -fr a cti o n, if r e q uir e d). T o a c c o u nt f or 
c h a n g e s i n P K i n diff er e nt a g e -gr o u p s, a diff er e nt d o s e i s li k el y t o b e s el e ct e d f or t h e 
v ari o u s a g e -gr o u p s. T h e d o s e will b e li k el y a b o d y w ei g ht -a dj u st e d d o s e, b ut ot h er 
crit eri a, e. g., B S A or a g e, m a y b e u s e d, d e p e n di n g o n t h e r e s ult s of t h e a n al y si s of 
t h e P K d at a o bt ai n e d i n P art 1.

R e s ult s i n a n S M N pr ot ei n i n cr e a s e t h at i s e x p e ct e d t o b e cli ni c all y r el e v a nt.
O v er all t h e a p pr o a c h i s t o t ar g et t h e hi g h e st S M N pr ot ei n i n cr e a s e t h at c a n b e 
a c hi e v e d wit h ri s di pl a m; h o w e v er, t h e s h a p e of t h e P K/ P D c ur v e will b e t a k e n i nt o 
a c c o u nt t o d et er mi n e t h e m o st a p pr o pri at e t ar g et e x p o s ur e ( a n d t h er ef or e , d o s e), 
c o n si d eri n g s af et y a n d t ol er a bilit y d at a a cr o s s e x p o s ur e l e v el s i n P art 1 a n d t h e 
a b o v e -m e nti o n e d e x p o s ur e c a p t hr e s h ol d. Cli ni c al j u d g m e nt will pr e v ail.
B a s e d o n t h e crit eri a li st e d a b o v e, a d o si n g r e gi m e n of 5 m g f or p ati e nt s wit h a 
B W 2 0 k g a n d 0. 2 5 m g/ k g f or p ati e nt s wit h a B W 2 0 k g w a s s el e ct e d f or P art 2 of t hi s 
st u d y. T hi s d o s e i s e x p e ct e d t o l e a d t o a m e a n e x p o s ur e ( A U C 0- 2 4 h, s s ) of 1 6 9 0 n g h/ m L 
[ 9 5 % CI 1 6 0 0 – 1 7 8 0 n g h/ m L] a cr o s s all p ati e nt s 2 2 5 y e ar s of a g e, a n d i s n ot e x p e ct e d 
t o e x c e e d t h e e x p o s ur e c a p f or a n y a g e or b o d y w ei g ht c at e g or y.
T h e d at a s u m m ar y fr o m P art 1 s u p p orti n g t h e d o s e s el e cti o n f or P art 2 c a n b e f o u n d i n 
S e cti o n 1. 2. 2 .
3. 2. 2
R ati o n al e f or St u d y  P o p ul ati o n
T hi s st u d y h a s b e e n d e si g n e d t o a s s e s s t h e s af et y, t ol er a bilit y, P K, P D a n d effi c a c y of 
ri s di pl a m i n p ati e nt s wit h S M A a n d will i n cl u d e p ati e nt s wit h T y p e 2 a n d T y p e 3 S M A, 
a g e d 2 -2 5 y e ar s. A s e p ar at e st u d y i n i nf a nt s wit h T y p e 1 S M A ( B P 3 9 0 5 6) i s b ei n g 
c o n d u ct e d i n p ar all el .

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
T h e p ati e nt p o p ul ati o n t o b e i n cl u d e d i n P art s 1 a n d 2 of t h e st u d y w a s d et er mi n e d i n 
li n e wit h t h e r e s p e cti v e o bj e cti v e s of t h e s e t w o p art s:

I n P art 1 (fir st i n p ati e nt e v al u ati o n of ri s di pl a m), t h e o bj e cti v e i s t o st u d y s af et y a n d 
t ol er a bilit y a cr o s s t h e T y p e 2 a n d T y p e 3 S M A p ati e nt p o p ul ati o n, w hi c h i s al s o 
e x p e ct e d t o b e a s s o ci at e d wit h v ari o u s c o- m or bi diti e s. B e si d e s af et y a n d t ol er a bilit y, 
p art of t h e pri m ar y o bj e ct i v e of t hi s d o s e-fi n di n g p art i s t o st u d y t h e m ulti pl e-d o s e P K 
a n d P D eff e ct s of ri s di pl a m i n t er m s of i n cr e a s e i n f ull-l e n gt h S M N 2 m R N A a n d 
S M N pr ot ei n i n or d er t o s el e ct a d o s e f or t h e c o nfir m at or y P art 2 of t hi s st u d y. 
A c c or di n gl y, P art 1 of t h e st u d y w ill i n cl u d e T y p e 2 a n d 3 ( a m b ul a nt a n d 
n o n -a m b ul a nt) S M A p ati e nt s a g e d 2 2 5 y e ar s.

I n P art 2 , t h e o bj e cti v e i s t o i n v e sti g at e cli ni c al effi c a c y of ri s di pl a m i n a m or e 
h o m o g e n e o u s p ati e nt p o p ul ati o n, w hi c h i s e x p e ct e d t o mi ni mi z e v ari a bilit y i n 
e x p e ct e d c h a n g e s i n m ot or f u n cti o n o v er ti m e a n d t h er e b y, i n cr e a s e t h e c h a n c e t o 
b e a bl e t o d et e ct a tr e at m e nt eff e ct, e n a bli n g a c o n cl u si o n t o b e m a d e of t h e 
p ut ati v e effi c a c y of ri s di pl a m. A c c or di n gl y, P art 2 of  t h e st u d y will o nl y i n cl u d e 
T y p e 2 a n d n o n -a m b ul a nt T y p e 3 S M A p ati e nt s a g e d 2 -2 5 y e ar s. 
3. 2. 3
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p
O n e dr u g w a s r e c e ntl y a p pr o v e d i n t h e U S , E ur o p e a n U ni o n, C a n a d a a n d ot h er 
j uri s di cti o n s f or t h e tr e at m e nt of S M A i n p e di atri c a n d a d ult p ati e nt s (t h e a nti s e n s e 
oli g o n u cl e oti d e n u si n er s e n [S PI N R A Z A ® ]) b ut t h e m e di c al n e e d i n S M A i s still v er y hi g h.
T h er e i s c urr e ntl y n o or al tr e at m e nt f or S M A t h at pr o vi d es st a bili z ati o n or i m pr o v e m e nt 
of  m ot or f u n cti o n.
U s e of a pl a c e b o c o ntr ol i s n e c e s s ar y f or a r o b u st a s s e s s m e nt of t h e s af et y, t ol er a bilit y , 
a n d effi c a c y of ri s di pl a m, e s p e ci all y gi v e n t h e v ari a bilit y of di s e a s e st at u s a n d di s e a s e 
pr o gr e s si o n a cr o s s p ati e nt s.
I n or d er t o li mit t h e l e n gt h of ti m e t h at p ati e nt s will p o s si bl y r e c ei v e pl a c e b o, all p ati e nt s 
e nr oll e d i n t hi s st u d y will b e s wit c h e d t o a cti v e tr e at m e nt a s s o o n a s p o s si bl e a c c or di n g 
t o t h e d e si g n of e a c h p art of t h e st u d y i. e., i) o n c e s af et y, t ol er a bilit y, P K a n d P D ar e 
a v ail a bl e f or e a c h d o s e -l e v el a n d a g e- gr o u p i n P art 1, a n d ii) aft er 1 2 m o nt h s of 
tr e at m e nt i n P art 2. 
M o st s y m pt o m ati c m e di c ati o n s ( e. g., s al b ut a m ol) t h at m a y b e p art of t h e st a n d ar d of 
c ar e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h S M A ar e all o w e d a s c o n c o mit a nt m e di c ati o n s i n t hi s 
st u d y ( S e cti o n 4. 2. 3 a n d 4. 5 ).
3. 2. 4
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s
S M A i s a h et er o g e n e o u s di s e a s e pr e s e nti n g a s p e ctr u m of m ot or d y sf u n cti o n (fr o m n ot 
b ei n g a bl e t o sit u p t o n ot b ei n g a bl e t o w al k) a n d v ari a bilit y i n di s e a s e o n s et (fr o m birt h 
t o t h e t hir d d e c a d e of lif e). D u e t o t h e v ari a bilit y i n S M A p h e n ot y p e s, c ar ef ul 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
c o n si d er ati o n i s r e q uir e d w h e n e nr olli n g p ati e nt s, w h e n f oll o wi n g t h e pr o gr e s si o n of t h e 
di s e a s e a n d m e a s uri n g t h e r e s p o n s e t o st u d y dr u g tr e at m e nt.
T h e p ut ati v e t ar g et ti s s u e s f or S M A tr e at m e nt ar e s pi n al c or d a n d m u s cl e, ti s s u e s t h at 
c a n n ot b e e a sil y s a m pl e d m ulti pl e ti m e s t o e v al u at e dr u g e ff e ct s. A s S M A i s d u e t o a 
l a c k of S M N pr ot ei n, c h a n g e s i n S M N m R N A a n d S M N pr ot ei n l e v el s (r el ati n g t o 
c h a n g e s i n t h e s pi n al c or d a n d m u s cl e) will b e m e a s ur e d i n bl o o d.
A s p ati e nt s c a n h a v e diff er e nt S M N 2 c o p y n u m b er s, w hi c h will aff e ct S M N pr ot ei n 
pr o d u c ti o n, cli ni c al g e n ot y pi n g f or S M N 2 i s i m p ort a nt.
T h e f oll o wi n g bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d a c c or di n g t o t h e S o A a n d D et ail e d t a bl e s 
( s e e A p p e n di x 2 a n d A p p e n di x 4 ) f or bi o m ar k er a n al y s e s:

Cli ni c al g e n ot y pi n g ( S e cti o n 4. 6. 1. 1 6 ).

Bl o o d s a m pl e s f or m a n d at or y e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s ( e. g., r el at e d t o S M A 
di s e a s e a n d/ or t o tr e at m e nt r e s p o n s e).

U p o n o pti o n al c o n s e nt, s a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) a s 
d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 6. 1. 2 4 .
I n a d diti o n, a n d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 6. 1. 1 5 , t h e f oll o wi n g bl o o d s a m pl e s will b e 
c oll e ct e d a c c or di n g t o t h e S o A, i n or d er t o a s s e s s t h e P D eff e ct s of ri s di pl a m a s a n 
S M N 2 s pli ci n g m o difi er:

I n vi v o s pli ci n g m o difi c ati o n of S M N 2 m R N A i n bl o o d.

S M N pr ot ei n l e v el s i n bl o o d.
3. 3
O U T C O M E M E A S U R E S
3. 3. 1
S af et y  O ut c o m e M e a s ur e s
T h e s af et y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e a n d s e v erit y of s eri o u s a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s.

I n ci d e n c e of a b n or m al l a b or at or y v al u e s.

I n ci d e n c e of a b n or m al E C G v al u e s.

I n ci d e n c e of a b n or m al vit al si g n s ( b o d y t e m p er at ur e, s y st oli c a n d di a st oli c blo o d 
pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e).

P h y si c al e x a mi n ati o n

N e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n

H ei g ht, w ei g ht a n d h e a d cir c u mf er e n c e.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

I n ci d e n c e of e m er g e n c e or w or s e ni n g of it e m s of t h e C ol u m bi a-S ui ci d e S e v erit y 
R ati n g S c al e ( C -S S R S: a d ult v er si o n f or a d ult s a n d a d ol e s c e nt s, p e di atri c v er si o n 
f or p ati e nt s a g e d 6- 1 1 y e ar s).

O p ht h al m ol o gi c al assess me nts as a p pr o pri ate f or a ge (A p pe n di x 5 a n d 
A p pe n di x 6 ). See secti o n 4. 6. 1. 1 1 f or det ails.

T a n n er st a gi n g f or p u b ert al st at u s as a p pr o pri ate f or a ge (s e e S e cti o n 4. 6. 1. 6 f or 
d et ail s ).  
A d verse e ve nts a n d c o n c o mit a nt me di c ati o ns will be m o nit ore d t hr o u g h o ut t he e ntire 
st u d y.
3. 3. 2
P h ar m a c o ki n eti c ( P K) a n d P h ar m a c o d y n a mi c ( P D) O ut c o m e 
M e a s ur e s
3. 3. 2. 1
P h ar m a c o ki n eti c O ut c o m e M e a s ur e s
P ati e nt e x p o s ur e t o ri s di pl a m will b e a s s e s s e d a n d t h e f oll o wi n g p ar a m et er s c al c ul at e d 
(if p o s si bl e, b a s e d o n t h e a v ail a bl e d at a):

C o n c e ntr ati o n p er ti m e -p oi nt li st e d.

C m a x

A U C

C o n c e ntr ati o n at t h e e n d of a d o si n g i nt er v al ( C tr o u g h) t o a s s e s s st e a d y-st at e .

Ot h er P K p ar a m et er s a s a p pr o pri at e .
3. 3. 2. 2
P h ar m a c o d y n a mi c O ut c o m e M e a s ur e s
T h e P D o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

S M N 2 m R N A i n bl o o d: Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d at t h e ti m e s s p e cifi e d i n t h e 
S o A a n d d et ail e d t a bl e s ( s e e A p p e n di x 2 a n d A p p e n di x 4 ), t o i s ol at e m R N A a n d 
m e a s ur e t h e r el ati v e a m o u nt of S M N m R N A a n d it s s pl i c e f or m s. H o u s e k e e pi n g 
g e n e s f or t h e q u a ntit ati v e a n al y si s of R N A will al s o b e m e a s ur e d.

S M N pr ot ei n l e v el s i n bl o o d.
3. 3. 3
Effi c a c y  O ut c o m e M e a s ur e s
T h e effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:

M ot or F u n cti o n M e a s ur e ( 3 2 it e m v er si o n)

H F M S E

R U L M

S NI P

MI P, M E P ( P art 2 o nl y)

F V C, F E V 1, P C F

Di s e a s e -r el at e d A d v er s e E v e nt s

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

C GI- C ( P art 2 o nl y)

S M AI S ( P art 2 o nl y)

P e d s Q L 4. 0 G e n eri c C or e s c al e ( P art 1 o nl y)

P e d s Q L 3. 0 N e ur o m u s c ul ar m o d ul e ( P art 1 o nl y)
3. 3. 4
O ut c o m e M e a s ur e s f or E c o n o mi c A n al y s e s
T h e o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y t h at will b e u s e d f or e c o n o mi c a n al y s e s ar e a s 
f oll o w s:

E Q -5 D -5 L

W P AI: C G -S M A
3. 3. 5
Ot h er O ut c o m e M e a s ur e s
Ot h er o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o t h e f oll o wi n g:

T a st e a s s e s s m e nt (t a st e q u e sti o n n air e i n a d ult s a n d a d ol e s c e nt s, 5-p oi nt f a ci al 
vi s u al h e d o ni c s c al e i n c hil dr e n a g e d 6 -1 1 y e ar s ; wit h t h e e x c e pti o n of p ati e nt s t o 
w h o m st u d y dr u g i s a d mi ni st er e d vi a n a s o -g a stri c or g a str o st o m y t u b e [ G -t u b e]; 
S e cti o n 4. 6. 1. 2 0 ).
4.
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S
4. 1
C E N T E R
T hi s i s a m ulti -c e nt er st u d y t o b e c o n d u ct e d gl o b all y i n m ulti pl e c o u ntri e s. A d diti o n al 
sit e( s) m a y b e i n cl u d e d f or b a c k -u p p ur p o s e s a n d m a y b e a cti v at e d if n e e d e d.
A d mi ni str ati v e a n d C o nt a ct I nf or m ati o n, a n d Li st of I n v e sti g at or s ar e pr o vi d e d s e p ar at el y.
4. 2
S T U D Y P O P U L A TI O N
T hi s st u d y will i n cl u d e b ot h m al e a n d f e m al e p ati e nt s wit h T y p e 2 a n d T y p e 3 S M A. 
P art 1 will i n cl u d e a m b ul a nt a n d n o n -a m b ul a nt p ati e nt s a g e d 2 t o 2 5 y e ar s. P art 2 will 
e nr oll n o n -a m b ul a nt p ati e nt s a g e d 2 t o 2 5 y e ar s.
P ati e nt s m u st m e et all of t h e i n cl u si o n crit eri a a n d n o n e of t h e e x cl u si o n crit eri a i n or d er 
t o q u alif y f or t h e st u d y. U nl e s s ot h er wi s e st at e d, i n cl u si o n a nd e x cl u si o n crit eri a r ef er t o 
s cr e e ni n g.
4. 2. 1
R e cr uit m e nt Pr o c e d ur e s 
P ati e nt s will b e r e cr uit e d pri m aril y fr o m sit e/ c o u ntr y cli ni c al d at a b a s e s; h o w e v er, i n s o m e 
c a s e s, p ot e nti al p ati e nt s m a y b e i d e ntifi e d pri or t o c o n s e nti n g t o t a k e p art i n t hi s st u d y
u si n g pr e -s cr e e ni n g e nr oll m e nt l o g s, I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e (I E C/I R B) a p pr o v e d 
n e w s p a p er/r a di o a d v erti s e m e nt s a n d m aili n g li st s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
4. 2. 2 
I n cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
1.
M a l e s a n d f e m al e s 2 t o 2 5 y e ar s of a g e i n cl u si v e ( at s cr e e ni n g).
2.
F or P art 1: T y p e 2 or 3 S M A a m b ul a nt or n o n -a m b ul a nt.
F or P art 2: T y p e 2 or 3 S M A n o n -a m b ul a nt. N o n -a m b ul a nt i s d efi n e d a s n ot h a vi n g 
t h e a bilit y t o w al k u n a s si st e d (i. e., wit h o ut br a c e s, a s si st e d d e vi c e s s u c h a s c a n e s, 
cr ut c h e s or c ali p er s, or p er s o n/ h a n d -h el d a s si st a n c e) f or 1 0 m or m or e.
3.
C o nfir m e d di a g n o si s of 5 q -a ut o s o m al r e c e s si v e S M A, i n cl u di n g:
a.
G e n eti c c o nfir m ati o n of h o m o z y g o u s d el eti o n or h et er o z y g o sit y pr e di cti v e of 
l o s s of f u n cti o n of t h e S M N 1 g e n e.
b.
Cli ni c al s y m pt o m s attri b ut a bl e t o T y p e 2 or T y p e 3 S M A.
4.
F or n o n -a m b ul a nt p ati e n t s i n P art 2 ( at s cr e e ni n g):
a.
R e vi s e d u p p er li m b m o d ul e ( R U L M) e ntr y it e m A ( Br o o k e s c or e) 2 (i. e., “ C a n 
r ai s e 1 or 2 h a n d s t o t h e m o ut h, b ut c a n n ot r ai s e a 2 0 0 g w ei g ht i n it t o t h e 
m o ut h”).
b.
A bilit y t o sit i n d e p e n d e ntl y (i. e., s c or e s 1 o n it e m 9 of t h e M F M 3 2 “ wit h 
s u p p ort of o n e or b ot h u p p er li m b s m ai nt ai n s t h e s e at e d p o siti o n f or 
5 s e c o n d s”).
5.
A bl e a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d t o c o m pl y wit h t h e st u d y 
pr ot o c ol a c c or di n g t o I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n (I C H) a n d l o c al 
r e g ul ati o n s. Alt er n ati v el y, a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e m u st b e a bl e t o 
c o n s e nt f or t h e p ati e nt a c c or di n g t o I C H a n d l o c al r e g ul ati o n s a n d a s s e nt m u st b e 
gi v e n w h e n e v er p o s si bl e.
6.
N e g ati v e bl o o d pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g ( all w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, 
i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n), a n d a gr e e m e nt t o c o m pl y wit h 
m e a s u r e s t o pr e v e nt pr e g n a n c y a n d r e stri cti o n s o n e g g a n d s p er m d o n ati o n, a s 
b el o w:
F or w o m e n w h o ar e n ot pr e m at ur el y m e n o p a u s al ( 1 2 m o nt h s of n o n -t h er a p y-
i n d u c e d a m e n orr h e a) or s ur gi c all y st eril e ( a b s e n c e of o v ari e s a n d/ or ut er u s): 
a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or t o u s e 
t w o a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n, i n cl u di n g at l e a st o n e m et h o d wit h a 
f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar, d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 2 8 d a y s 
af t er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g. W o m e n m u s t r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s 
d uri n g t hi s s a m e p eri o d. T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e n e e d s t o b e 
e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d 
u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt . P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, 
s y m pt ot h er m al, or p o st -o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e 
m et h o d s of c o ntr a c e pti o n. B arri er m et h o d s m u st al w a y s b e s u p pl e m e nt e d wit h 
t h e u s e of a s p er mi ci d e.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
–
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, e st a bli s h e d a n d pr o p er u s e of h or m o n al 
c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d 
c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s. If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y 
r e c o g ni z e d a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y 
of  a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.
F or m e n : a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti ne nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) 
or u s e c o ntr a c e p ti v e m e a s ur e s a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, 
a s d efi n e d b el o w:
Wi t h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or 
u s e a c o n d o m pl u s a n a d diti o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d t h at t o g et h er r e s ult i n a 
f ail ur e r at e of 1 % p e r y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 
4 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g. M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g 
s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d. T hi s p eri o d i s r e q uir e d f or s m all m ol e c ul e s wit h 
p ot e nti al f or g e n ot o xi c eff e ct a n d i n cl u d e s s p er m at o g e ni c c y cl e d ur ati o n a n d 
dr u g eli mi n ati o n pr o c e s s.
Wi t h pr e g n a nt f e m al e p art n er s, m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m 
d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
dr u g. T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e n e e d s t o b e e v al u at e d i n r el ati o n t o 
t h e d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e 
p ati e nt. P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or 
p o st -o v ul ati o n m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of
c o ntr a c e pti o n.
4. 2. 3
E x cl u si o n Crit eri a
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
1.
I n a bilit y t o m e et st u d y r e q uir e m e nt s.
2.
C o n c o mit a nt or pr e vi o u s p arti ci p ati o n i n a n y i n v e sti g ati o n al dr u g or d e vi c e st u d y 
wit hi n 9 0 d a y s pri or t o s cr e e ni n g, or 5 h alf -li v e s of t h e dr u g, w hi c h e v er i s l o n g er.
3.
C o n c o mit a nt or pr e vi o u s a d mi ni str ati o n of a S M N 2 -t ar g eti n g a nti s e n s e 
oli g o n u cl e oti d e, S M N 2 s pli ci n g m o difi er or g e n e t h er a p y eit h er i n a cli ni c al st u d y or 
a s p art of m e di c al c ar e.
4.
A n y hi st o r y of c ell t h er a p y.
5.
H o s pit ali z ati o n f or a p ul m o n ar y e v e nt wit hi n t h e l a st 2 m o nt h s
or pl a n n e d at ti m e of 
s cr e e ni n g.
6.
S ur g er y f or s c oli o si s or hi p fi x ati o n i n t h e o n e y e ar pr e c e di n g s cr e e ni n g or pl a n n e d 
wit hi n t h e n e xt 1 8 m o nt h s .
7.
U n st a bl e g a str oi nt e sti n al, r e n al, h e p ati c, e n d o cri n e, or c ar di o v a s c ul ar s y st e m 
di s e a s e s a s c o n si d er e d t o b e cli ni c all y si g nifi c a nt b y t h e I n v e sti g at or.
8.
Pr e g n a nt or l a ct ati n g w o m e n.
9.
S u s pi ci o n of r e g ul ar c o n s u m pti o n of dr u g of a b u s e.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
1 0.
P o siti v e uri n e t e st f or dr u g s of a b u s e or al c o h ol at s cr e e ni n g or b a s eli n e vi sit 
( a d ol e s c e nt s a n d a d ult s o nl y).
1 1.
C ar di o v a s c ul ar, bl o o d pr e s s ur e, a n d h e art r at e:
a.
A d ult s: S u st ai n e d r e sti n g s y st oli c bl o o d pr e s s ur e ( S B P) 1 4 0 m m H g 
or 8 0 m m H g, a n d/ or di a st oli c bl o o d pr e s s ur e ( D B P) 9 0 m m H g or 4 0 m m H g; 
a r e sti n g h e art r at e 4 5 b p m or 1 0 0 b p m.
b.
A d ol e s c e nt s ( 1 2 −1 7 y e ar s of a g e): S B P a n d/ or D B P o ut si d e t h e 9 5t h p er c e ntil e 
f or a g e; r e sti n g h e art r at e 5 0 b p m or 1 0 0 b p m.
c.
C hil dr e n ( 6 −1 1 y e ar s of a g e): S B P a n d/ or D B P o ut si d e t h e 9 5t h p er c e ntil e f or 
a g e; r e sti n g h e art r at e 6 0 b p m or 1 2 0 b p m.
d.
C hil dr e n ( 2 −5 y e ar s of a g e): S B P a n d/ or D B P o ut si d e t h e 9 5t h p er c e ntil e f or 
a g e; r e sti n g h e art r at e 7 0 b p m or 1 4 0 b p m.
1 2.
Pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt E C G a b n or m aliti e s b ef or e st u d y dr u g a d mi ni str ati o n 
( e. g., s e c o n d or t hir d d e gr e e A V bl o c k, c o nfir m e d Q T c F 4 6 0 m s f or p ati e nt s 
a g e 1 0 y e ar s or Q T c B 4 6 0 m s f or c hil dr e n u p t o a g e 1 0 y e ar s a s B a z ett’ s
c orr e cti o n i s m or e a p pr o pri at e i n y o u n g c hil dr e n) fr o m a v er a g e of tri pli c at e 
m e a s ur e m e nt or c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( e. g., c ar di a c i n s uffi ci e n c y, c or o n ar y art er y 
di s e a s e, c ar di o m y o p at h y, c o n g e sti v e h e art f ail ur e, f a mil y hi st or y of c o n g e nit al l o n g 
Q T s y n dr o m e, f a mil y hi st or y of s u d d e n d e at h) i n di c ati n g a s af et y ri s k f or p ati e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e I n v e sti g at or .
1 3.
Hi st or y of m ali g n a n c y if n ot c o n si d er e d c ur e d.
1 4.
Si g nifi c a nt ri s k f or s ui ci d al b e h a vi or, i n t h e o pi ni o n of t h e I n v e sti g at or a s a s s e s s e d 
b y t h e C -S S R S (6 y e ar s of a g e).
1 5.
A n y m aj or ill n e s s wit hi n o n e m o nt h b ef or e t h e s cr e e ni n g e x a mi n ati o n or a n y f e bril e 
ill n e s s wit hi n o n e w e e k pri or t o s cr e e ni n g a n d u p t o fir st d o s e a d mi ni str ati o n.
1 6.
A n y O C T- 2 a n d M A T E s u b str at e s wit hi n 2 w e e k s b ef or e d o si n g (i n cl u di n g b ut n ot 
li mit e d t o: a m a nt a di n e, ci m eti di n e, m e m a nti n e, a mil ori d e, f a m oti di n e, m etf or mi n, 
pi n d ol ol, r a niti di n e, pr o c ai n a mi d e, v ar e ni cli n e, a c y cl o vir, g a n ci cl o vir, o x ali pl ati n, 
c e p h al e xi n, c e p hr a di n e, f e x of e n a di n e).
1 7.
U s e of t h e f oll o wi n g m e di c ati o n s wit hi n 9 0 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n: ril u z ol e, 
v al pr oi c a ci d, h y dr o x y ur e a, s o di u m p h e n yl b ut yr at e, b ut yr at e d eri v ati v e s, cr e ati n e, 
c ar niti n e, gr o wt h h or m o n e, a n a b oli c st er oi d s, pr o b e n e ci d, a g e nt s a nti ci p at e d t o 
i n cr e a s e or d e cr e a s e m u s cl e str e n gt h, a g e nt s wit h k n o w n or pr e s u m e d hi st o n e 
d e a c et yl a s e ( H D A C) i n hi bit or y eff e ct, a n d m e di c ati o n s wit h k n o w n p h ot ot o xi cit y 
li a biliti e s ( e. g., or al r eti n oi d s i n cl u di n g o v er t h e c o u nt er f or m ul ati o n s, a mi o d ar o n e, 
p h e n ot hi a zi n e s a n d c hr o ni c u s e of mi n o c y cli n e). ( P ati e nt s w h o ar e o n i n h al e d 
c orti c o st er oi d s, a d mi ni st er e d eit h er t hr o u g h a n e b uli z er or a n i n h al er, will b e all o w e d 
i n t h e st u d y).
1 8.
R e c e ntl y i niti at e d tr e at m e nt ( wit hi n 6 m o nt h s pri or t o r a n d o mi z ati o n) wit h or al 
s al b ut a m ol or a n ot h er 2- a dr e n er gi c a g o ni st t a k e n or all y i s n ot all o w e d. P ati e nt s 
w h o h a v e b e e n o n or al s al b ut a m ol ( or a n ot h er 2- a dr e n er gi c a g o ni st) f or 6 m o nt h s 
b ef or e r a n d o mi z ati o n a n d h a v e s h o w n g o o d t ol er a n c e ar e all o w e d. T h e d o s e of 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
2- a dr e n er gi c a g o ni st s h o ul d r e m ai n st a bl e a s m u c h a s p o s si bl e f or t h e d ur ati o n of 
t h e st u d y. U s e of i n h al e d 2- a dr e n er gi c a g o ni st s ( e. g., f or t h e tr e at m e nt of a st h m a) 
i s all o w e d.
1 9.
A n y pri or u s e of c hl or o q ui n e, h y dr o x y c hl or o q ui n e, r eti g a bi n, vi g a b atri n or 
t hi ori d a zi n e, i s n ot all o w e d. U s e of ot h er m e di c ati o n s k n o w n t o or s u s p e cte d of 
c a u si n g r eti n al t o xi cit y wit hi n o n e y e ar (1 2 m o nt h s ) pri or t o r a n d o mi z ati o n i s n ot 
all o w e d.
2 0.
Cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s i n l a b or at or y t e st r e s ult s, e. g., A L T v al u e s 
e x c e e di n g 1. 5- f ol d t h e u p p er li mit of n or m al, u nl e s s t h e el e v at e d A L T l e v el i s 
c o n si d er e d of m u s c ul ar ori gi n (i. e., i n t h e a b s e n c e of ot h er e vi d e n c e of li v er di s e a s e) 
w h i c h i s s u p p ort e d b y el e v at e d cr e ati n e ki n a s e a n d L D H. O ut of r a n g e cr e ati n e 
ki n a s e l e v el s s h o ul d b e r e vi e w e d i n li g ht of t h e u n d erl yi n g S M A p at h ol o g y of t h e 
p ati e n t; el e v at e d l e v el s p er s e d o n ot di s q u alif y t h e p ati e nt fr o m t h e st u d y. I n t h e 
c a s e of u n c ert ai n or q u e sti o n a bl e r e s ult s, t e st s p erf or m e d d uri n g s cr e e ni n g m a y b e 
r e p e at e d b ef or e r a n d o mi z ati o n t o c o nfir m eli gi bilit y.
2 1.
D o n ati o n or l o s s of bl o o d
1 0 % of bl o o d v ol u m e wit hi n t hr e e m o nt h s pri or t o 
s cr e e ni n g .
2 2.
A s c ert ai n e d or pr e s u m pti v e h y p er s e n siti vit y ( e. g., a n a p h yl a cti c r e a cti o n) t o ri s di pl a m
or t o t h e c o n stit u e nt s of it s f or m ul ati o n ( R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e).
2 3.
C o n c o mit a nt di s e a s e or c o n diti o n t h at c o ul d i nt erf er e wit h, or tr e at m e nt of w hi c h 
mi g ht i nt erf er e wit h, t h e c o n d u ct of t h e st u d y, or t h at w o ul d, i n t h e o pi ni o n of t h e 
i n v e sti g at or, p o s e a n u n a c c e pt a bl e ri s k t o t h e p ati e nt i n t hi s st u d y.
2 4.
R e c e nt hi st or y (l e s s t h a n o n e y e ar) of o p ht h al m ol o gi c al di s e a s e s ( e. g., gl a u c o m a 
n ot c o ntr oll e d b y tr e at m e nt, c e ntr al s er o u s r eti n o p at h y, i nfl a m m at or y/i nf e cti o u s 
r eti niti s u nl e s s cl e arl y i n a cti v e, r eti n al d et a c h m e nt, r eti n al s ur g er y, i ntr a o c ul ar 
tr a u m a, r eti n al d y str o p h y or d e g e n er ati o n, o pti c n e ur o p at h y, or o pti c ne uriti s) t h at 
w o ul d i nt erf er e wit h t h e c o n d u ct of t h e st u d y a s a s s e s s e d b y a n o p ht h al m ol o gi st. 
A n y ot h er a b n or m aliti e s d et e ct e d at s cr e e ni n g ( e. g., r eti n al l a y er a b n or m aliti e s, 
e d e m a, c y sti c or atr o p hi c c h a n g e s) m u st b e di s c u s s e d wit h t h e I n v e sti g at or, 
o p h t h al m ol o gi st, a n d wit h t h e S p o n s or, w h o will j oi ntl y m a k e t h e d e ci si o n if t h e 
p ati e nt m a y b e e nr oll e d i n t h e st u d y. P ati e nt s i n w h o m O C T m e a s ur e m e nt of 
s uffi ci e nt q u alit y c a n n ot b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g will n ot b e e nr oll e d.
2 5.
P ati e nt s r e q uiri n g i n v a si v e v e ntil ati o n or tr a c h e o st o m y. 
2 6.
A n y i n hi bit or or i n d u c er of F M O 1 or F M O 3 t a k e n wit hi n 2 w e e k s ( or wit hi n 5 ti m e s 
t h e eli mi n ati o n h alf-life, w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o d o si n g.
4. 3
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N D I N G
R a n d o mi z ati o n will b e p erf or m e d u si n g a n I nt er a cti v e ( v oi c e/ w e b) R e s p o n s e S y st e m 
(I x R S). S e p ar at e r a n d o mi z ati o n li st s will b e g e n er at e d f or t h e e x pl or at or y d o s e-fi n di n g 
P art 1 a n d t h e c o nfir m at or y P art 2 of t h e st u d y. I n t h e e x pl or at or y P art 1 of t h e st u d y, 
p ati e nt s wil l b e r a n d o mi z e d t o ri s di pl a m or pl a c e b o i n a 2 : 1 r ati o f or e a c h c o h ort. I n t h e 
c o nfir m at or y P art 2 of t h e st u d y, p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o t h e s el e ct e d d o s e of 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
ri s di pl a m fr o m P art 1 or pl a c e b o i n a 2: 1 r ati o. T h e r a n d o mi z ati o n i n P art 2 will b e 
str ati fi e d b y a g e gr o u p ( 2 t o 5, 6 t o 1 1, 1 2 t o 1 7, 1 8 t o 2 5 y e ar s at r a n d o mi z ati o n) a s 
f urt h er d e s cri b e d b el o w.
T h e p ati e nt n u m b er will b e all o c at e d b y I x R S a n d will b e u s e d i n t h e cli ni c al d at a b a s e 
a n d t o r e c or d d at a i n t h e el e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m ( e C R F). Sit e s s h o ul d c all t h e I x R S 
t o e nt er t h e s u bj e ct i nt o s cr e e ni n g a n d t o r e gi st er a s cr e e n f ail ur e. T h e r a n d o mi z ati o n 
c all t o t h e I x R S s h o ul d o c c ur o n D a y -1 aft er t h e p ati e nt’ s eli gi bilit y 
(i. e., i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a) h a s b e e n c o nfir m e d.
P art 1 – E x pl or at or y D o s e -Fi n di n g
I n P art 1 of t h e st u d y t h e p ati e nt s a n d t h e i n v e sti g at or s will b e bli n d e d t o t h e tr e at m e nt 
a s si g n m e nt wit hi n e a c h c o h ort u ntil t h e I M C d e ci d e s t o cl o s e t h e pl a c e b o c o ntr oll e d 
p eri o d of t h at c o h ort a n d b e gi n t h e ri s di pl a m o p e n -l a b el tr e at m e nt. All i n di vi d u al s i n 
dir e ct c o nt a ct wit h t h e p ati e nt at t h e i n v e sti g ati v e sit e will b e bli n d e d u ntil t hi s p oi nt, 
e x c e pt f or t h e P h ar m a ci st h a n dli n g t h e st u d y dr u g.
F or t h e e x pl or at or y P art 1 of t hi s st u d y, t h e S p o n s or will b e u n bli n d e d (i n a r e st ri ct e d 
m a n n er a s d e s cri b e d b el o w) t o t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt of t h e p ati e nt s t o e n a bl e t h e 
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e t o r e vi e w t h e d at a i n or d er t o m a k e d o s e-e s c al ati o n 
d e ci si o n s a n d t o d et er mi n e t h e d o s e f or P art 2 of t h e st u d y. Wi t h t h e e x c e pti o n s 
d e s cri b e d b el o w a n d i n t h e I MC C h art er , t h e P art 1 r a n d o mi z ati o n li st f or e a c h c o h ort of 
p ati e nt s i n t h e e x pl or at or y P art 1 will n ot b e a v ail a bl e t o ot h er m e m b er s of t h e pr oj e ct 
t e a m or t h e st u d y m a n a g e m e nt t e a m at R o c h e u ntil t h e I M C d e ci d e s t o cl o s e t h e 
p l a c e b o c o ntr oll e d p eri o d of t h at c o h ort a n d b e gi n t h e ri s di pl a m o p e n -l a b el tr e at m e nt. 
A c c e s s t o p ot e nti all y u n bli n di n g d at a (i. e., P K a n d P D d at a) g e n er at e d d uri n g P art 1 will 
b e r e stri ct e d a s d e s cri b e d b el o w.
T h e P art 1 r a n d o mi z ati o n li st will b e m a d e a v ail a bl e t o t h e i n di vi d u al s r e s p o n si bl e f or P K 
s a m pl e bi o a n al y si s a n d t h e I M C a n al y si s. T h e I M C m e m b er s ( St ati sti ci a n, St ati sti c al 
Pr o gr a m m er, Tr a n sl ati o n al M e di ci n e L e a d er, Cli ni c al P h ar m a c ol o gi st, a n d S af et y 
S ci e n c e L e a d er) at R o c h e will r e vi e w u n bli n d e d a g gr e g at e d d at a di s pl a y s ( a n d al s o 
u n bli n d e d i n di vi d u al p ati e nt li sti n g s if n e e d e d). U n bli n d e d P art 1 d at a (i n di vi d u al a s w ell 
a s at gr o u p l e v el) will b e s h ar e d b et w e e n t h e I M C a n d t h e i D M C a n d wit h ot h er e x p ert s
or d e ci si o n -m a ki n g
b o di e s of t h e S p o n s or if d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e I M C c h air.
P K/ P D a n d s af et y d at a d uri n g P art 1 a n d it s O L E c a n b e r e c ei v e d a n d cl e a n e d o n a n 
o n g oi n g b a si s b y t h e D at a A c q ui siti o n S p e ci ali st. I n a d diti o n, t h e P h ar m a c o m etri ci a n / 
Cli ni c al P h ar m a c ol o g y S ci e nti st w h o a s s e s s e s t h e P K d at a a n d w or k s o n t h e P B P K 
m o d el will b e u n bli n d e d t o t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt of t h e P art 1 p ati e nt s i n or d er t o 
a n al y z e t h e P K d at a a n d r efi n e t h e P B P K m o d el ( o n a n o n g oi n g b a si s b y i nt e gr ati n g 
e m er gi n g d at a g e n er at e d d uri n g t h e e x pl or at or y P art 1 ) a n d th er e b y, m a k e 
r e c o m m e n d ati o n s o n t h e a p pr o pri at e d o s e( s) t o u s e t hr o u g h o ut t h e st u d y. If pr e s e nt ati o n 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
of  a n al y s e s g e n er at e d b y t h e P h ar m a c o m etri ci a n / Cli ni c al P h ar m a c ol o g y S ci e nti st t o 
t h e pr oj e ct t e a m i s w arr a nt e d f or d e ci si o n m a ki n g d uri n g t h e st u d y, d ata will o nl y b e 
pr e s e nt e d c u m ul ati v el y a n d wit h o ut a n y p ati e nt i d e ntifi er s, t o pr e v e nt u n bli n di n g of a n y 
gi v e n i n di vi d u al tr e at m e nt a s si g n m e nt.
P art 2 - C o nf ir m at or y
P art 1 p ati e nt s will n ot b e i n cl u d e d i n t h e c o nfir m at or y a n al y si s a n d n e w p ati e nt s will b e 
r a n d o mi z e d i nt o P art 2 of t hi s st u d y.
I n P art 2 of t h e st u d y t h e st u d y p ati e nt s a n d t h e i n v e sti g at or s will b e bli n d e d t o t h e i niti al 
tr e at m e nt a s si g n m e nt u ntil t h e la st p ati e nt i n P art 2 h a s c o m pl et e d t h e 2 4 -m o nt h 
a s s e s s m e nt s. All i n di vi d u al s i n dir e ct c o nt a ct wit h t h e p ati e nt at t h e i n v e sti g ati v e sit e will 
b e bli n d e d u ntil t hi s p oi nt, e x c e pt f or t h e u n bli n d e d - P h ar m a ci st h a n dli n g t h e st u d y dr u g.
I n P art 2 , t h e r a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y a g e gr o u p ( 2 t o 5, 6 t o 1 1, 1 2 t o 1 7, 1 8 t o 
2 5 y e ar s at r a n d o mi z ati o n). N o m or e t h a n 3 0 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i nt o t h e 1 8 t o 
2 5 y e ar s of a g e gr o u p. A mi ni m u m of 4 5 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d i nt o e a c h of t h e 
ot h er 3 a g e gr o u p s.
F or t hi s p art of t h e st u d y, t h e S p o n s or will r e m ai n bli n d e d t o t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt 
i nf or m ati o n of t h e p ati e nt s r a n d o mi z e d u ntil t h e l a st p ati e nt r a n d o mi z e d i nt o P art 2 h a s 
c o m pl et e d t h eir 1 2 -m o nt h a s s e s s m e nt ( or h a s b e e n wit h dr a w n e arl y) a n d t h e d at a b a s e 
h a s b e e n l o c k e d f or t h e p ur p o s e of t h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y effi c a c y a n al y s e s. D uri n g 
P art 2 , t h e r a n d o mi z ati o n li st will b e tr a n sf err e d dir e ctl y fr o m t h e I x R S v e n d or t o t h e 
i n d e p e n d e nt D at a C o-or di n ati n g C e ntr e (i D C C) i n or d er t o all o w t h e g e n er ati o n of 
u n bli n d e d o ut p ut s f or r e vi e w b y t h e i D M C. S p o n s or p er s o n n el r e s p o n si bl e f or p erf or mi n g 
P K a s s a y s will b e u n bli n d e d t o p ati e nt s’ tr e at m e nt a s si g n m e nt s i n P art 2 of t hi s st u d y t o 
i d e ntif y t h e a p pr o pri at e P K s a m pl e s t o b e a n al y z e d. Pri or t o u n blin di n g, t h e P K 
c o n c e ntr ati o n d at a will n ot b e m a d e a v ail a bl e t o t h e st u d y t e a m ( b ut will b e r e vi e w e d b y 
t h e i D M C), a n d S M N 2 m R N A a n d S M N pr ot ei n l e v el r e s ult s will b e bli n d e d.
If u n bli n di n g i s n e c e s s ar y f or p ati e nt m a n a g e m e nt ( e. g., i n t h e c a s e of a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt), t h e I n v e sti g at or will b e a bl e t o br e a k t h e tr e at m e nt c o d e b y c o nt a cti n g t h e 
I nt er a cti v e ( v oi c e/ w e b) R e s p o n s e S y st e m (I x R S). Tr e at m e nt c o d e s s h o ul d n ot b e br o k e n 
e x c e pt i n e m er g e n c y sit u ati o n s. If t h e I n v e sti g at or wi s h e s t o k n o w t h e i d e ntit y of  t h e 
st u d y dr u g f or a n y ot h er r e a s o n, h e or s h e s h o ul d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or dir e ctl y. 
T h e I n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d pr o vi d e a n e x pl a n ati o n f or a n y pr e m at ur e 
u n bli n di n g ( e. g., a c ci d e nt al u n bli n di n g, u n bli n di n g d u e t o a s eri o u s a d v er s e e v e n t), a n d 
t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y.
A s p er H e alt h A ut h orit y r e p orti n g r e q uir e m e nt s, t h e S p o n s or wil l br e a k t h e tr e at m e nt 
c o d e f or all u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E; s e e S e cti o n 5. 1 ) t h at ar e 
c o n si d er e d b y t h e I n v e sti g at or t o b e r el at e d t o st u d y dr u g.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
W h e n e v er di s cl o s ur e of t h e i d e ntit y of t h e t e st m e di c ati o n i s n e c e s s ar y, a d e q u at e 
pr o c e d ur e s will b e i n pl a c e t o e n s ur e i nt e grit y of t h e d at a. A n y u n bli n di n g at t h e 
i n v e sti g ati n g sit e will b e d o c u m e nt e d i n t h e st u d y r e p ort wit h d at e, r e a s o n f or i d e ntif yi n g 
t h e dr u g, a n d t h e n a m e of all t h e p er s o n( s) w h o h a d t o b e u n bli n d e d.
4. 4
S T U D Y T R E A T M E N T
4. 4. 1
F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g
4. 4. 1. 1
P art 1 F or m ul ati o n – R i s di pl a m a n d Pl a c e b o ( P o w d er a n d 
s ol v e nt f or or al s ol uti o n, 2 0 m g a n d 1 2 0
m g)
R i s di pl a m cli ni c al f or m ul ati o n f or P art 1 i s a p o w d er a n d s ol v e nt f or c o n stit uti o n t o a n 
or al s ol uti o n .  Ri s di pl a m dr u g pr o d u ct i s c o m p o s e d of t w o b ottl e s; o n e c o nt ai ni n g 2 0 m g 
or 1 2 0 m g of ri s di pl a m s u b st a n c e ( n o e x ci pi e nt s) a n d a n ot h er wit h e x ci pi e nt s bl e n d 
( p o w d er f or s ol v e nt f or r e c o n stit uti o n). T h e e x ci pi e nt bl e n d b ottl e i s c o n stit ut e d wit h 
w at er f or i nj e cti o n a n d e ntir el y tr a n sf err e d t o t h e dr u g s u b st a n c e b ottl e t o yi el d a n or al 
s ol uti o n c o nt ai ni n g of 0. 2 5 m g/ m L a n d 1. 5 m g / m L of ri s di pl a m. 
 
 
. All e x ci pi e nt s s el e ct e d f or t h e p o w d er f or or al 
s ol uti o n f or m ul ati o n c o m pl y wit h p h ar m a c o p ei a r e q uir e m e nt s ( U nit e d St at e s 
P h ar m a c o p ei a – N ati o n al F or m ul ar y [ U S P/ N F] a n d/ or t h e E ur o p e a n P h ar m a c o p o ei a [ P h. 
E ur] a n d E U F o o d r e g ul ati o n). M at c hi n g -pl a c e b o or al s ol uti o n s f or t h e 0. 2 5 m g a n d 
1. 5 m g/ m L ri s di pl a m dr u g pr o d u ct s will b e pr e p ar e d 
 (t o 
m at c h t h e c ol or of t h e dr u g s u b st a n c e), a n d t h e s a m e e x ci p i e nt s a s f or t h e st u d y dr u g 
 b ut c o nt ai ni n g n o a cti v e dr u g s u b st a n c e.
4. 4. 1. 2
P art 2 F or m ul ati o n – R i s di pl a m a n d Pl a c e b o ( P o w d er f or or al 
s ol uti o n, 2 0 m g a n d 6 0
m g)
R i s di pl a m cli ni c al f or m ul ati o n f or P art 2 i s a p o w d e r f or c o n stit uti o n t o a n or al s ol uti o n. 
E a c h b ottl e c o nt ai n s 2 0 m g or 6 0
m g of ri s di pl a m s u b st a n c e wit h e x ci pi e nt s. T h e p o w d er 
i s c o n stit ut e d wit h p urifi e d w at er t o yi el d a n or al s ol uti o n c o nt ai ni n g 0. 2 5 m g/ m L or 
0. 7 5 m g/ m L of ri s di pl a m, r e s p e cti v el y.
T h e e x ci pi e nt s u s e d i n t h e P art 2 cli ni c al f or m ul ati o n ar e t h e s a m e a s f or P art 1 
f or m ul ati o n ( p o w d er a n d s ol v e nt f or or al s ol uti o n), 
 a d d e d a s dil u e nt. 
M at c hi n g
pl a c e b o or al s ol uti o n s f or t h e 0. 2 5 m g a n d 0. 7 5
m g/ m L P art 2 ri s di pl a m dr u g
pr o d u ct s will b e pr e p ar e d u si n g 
 (t o m at c h t h e c ol or of t h e dr u g 
s u b st a n c e), a n d t h e s a m e e x ci pi e nt s a s f or t h e st u d y dr u g 
 
 b ut c o nt ai ni n g n o a cti v e dr u g s u b st a n c e.
P ati e nt s fr o m P art 1 tr a n sf err e d t o O L E s h all c o nti n u e t o u s e t h e P art 1 ri s di pl a m cli ni c al 
f or m ul ati o n u ntil s wit c h t o t h e P art 2 ri s di pl a m cli ni c al f or m ul ati o n u p o n a v ail a bilit y of t h e 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
n e w f or m ul ati o n. P ati e nt s i n P art 2 of t h e st u d y will r e c ei v e t h e P art 2 f or m ul ati o n 
t hr o ug h o ut t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
4. 4. 1. 3
P a c k a gi n g a n d H a n dli n g
T h e c o n stit uti o n of t h e st u d y m e di c ati o n will b e c arri e d o ut at t h e cli ni c al st u d y sit e 
a ut h ori z e d p h ar m a c y b y u n bli n d e d q u alifi e d p h ar m a c e uti c al p er s o n n el. F urt h er d et ail e d 
i n str u cti o n s f or t h e c o n stit uti o n pr o c e d ur e will b e pr o vi d e d i n a s e p ar at e p h ar m a c y 
m a n u a l. Aft er c o n stit uti o n, t h e p h ar m a c e uti c al p er s o n n el will i n s ert a pr e s s -i n-b ottl e -
a d a pt er i nt o t h e b ottl e n e c k a n d cl o s e wit h a c hil d -r e si st a nt cl o s ur e. T h e b ottl e a d a pt er 
all o w s i n s er ti o n of or al/ e nt er al di s p e n s er s i nt o t h e b ottl e f or wit h dr a w al of t h e c o n stit ut e d 
s ol uti o n. T h e b ottl e t h at c o nt ai n s t h e or al s ol uti o n will b e i n s ert e d i nt o a l a b el e d c art o n 
pr o vi d e d b y R o c h e Cli ni c al Tri al s S u p pli e s d e p art m e nt. T h e cli ni c al st u d y sit e wil l 
pr o vi d e or al/ e nt er al di s p e n s er s t o t h e p ati e nt/ c ar e gi v er t o a d mi ni st er t h e s ol uti o n. A 
m a n u al will b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt/ c ar e gi v er wit h i n str u cti o n s o n st u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n at h o m e.
F or e a c h p ati e nt a n d f or all o c c a si o n s of di s p e n s ati o n of st u d y dr u g, it s h all b e r e c or d e d 
b y t h e P h ar m a ci st or p er s o n n el u n d er t h eir s u p er vi si o n w hi c h f or m ul ati o n str e n gt h a 
p ati e nt r e c ei v e d. 
St u d y dr u g p a c k a gi n g will b e o v er s e e n b y t h e R o c h e Cli ni c al Tri al S u p pli e s d e p art m e nt 
a n d will b e ar a l a b el wit h t h e i d e ntif i c ati o n r e q uir e d b y l o c al l a w, t h e pr ot o c ol n u m b er, 
dr u g i d e ntifi c ati o n a n d d o s a g e. T h e p a c k a gi n g a n d l a b elli n g of t h e st u d y m e di c ati o n will 
b e i n a c c or d a n c e wit h R o c h e st a n d ar d a n d l o c al r e g ul ati o n s. T h e q u alifi e d i n di vi d u al 
r e s p o n si bl e f or di s p e n si n g t h e st u d y dr u g will pr e p ar e t h e c orr e ct dr u g pr o d u ct a c c or di n g 
t o t h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e a n d t o t h e i n di vi d u al s p e cifi c d o s e all o c at e d t o a n 
i n di vi d u al p ati e nt. 
U p o n arri v al of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct s at t h e sit e, sit e p er s o n n el s h o ul d c h e c k f or 
d a m a g e a n d v erif y pr o p er i d e ntit y, q u a ntit y, i nt e grit y of s e al s a n d t e m p er at ur e c o n diti o n s, 
a n d r e p ort a n y d e vi ati o n s or pr o d u ct c o m pl ai nt s t o t h e m o nit or u p o n di s c o v er y. All dr u g 
s u p pli e s s h o ul d b e st or e d i n a s e c ur e, t e m p er at ur e -c o ntr oll e d ar e a wit h li mit e d a c c e s s .  
Ri s di pl a m cli ni c al f or m ul ati o n m u st b e st or e d
a c c or di n g t o t h e d et ail s o n t h e pr o d u ct 
l a b el. 
F or f urt h er d et ail s, s e e t h e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d B P 3 9 0 5 5 P h ar m a c y
M a n u al.
4. 4. 2
D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e
4. 4. 2. 1
R i s di pl a m a n d Pl a c e b o
T h e q u alifi e d i n di vi d u al r e s p o n si bl e f or di s p e n si n g t h e st u d y dr u g will pr e p ar e t h e c orr e ct 
d o s e a c c or di n g t o t h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e. T hi s i n di vi d u al will writ e t h e d at e 
di s p e n s e d a n d p ati e nt n u m b er a n d i niti al s o n t h e st u d y dr u g vi al l a b el a n d o n t h e Dr u g 
A c c o u nt a bilit y R e c or d. T hi s i n di vi d u al will al s o r e c or d t h e M E D N O/ st u d y dr u g b at c h 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
n u m b er r e c ei v e d b y e a c h p ati e nt d uri n g t h e st u d y. T hr o u g h o ut t h e st u d y, t h e st u d y 
m e di c ati o n ( ri s di pl a m or pl a c e b o) s h o ul d b e t a k e n o n c e d ail y i n t h e m or ni n g wit h t h e 
p ati e nt’ s r e g ul ar m or ni n g m e al, e x c e pt w h e n sit e vi sit s ar e pl a n n e d a n d st u d y m e di c ati o n 
will b e a d mi ni st er e d at t h e cli ni c al sit e ( s e e A p p e n di x 1 ). O n t h e s e d a y s, p ati e nt s s h o ul d 
h a v e t h eir r e g ul ar m or ni n g m e al at h o m e b ef or e c o mi n g t o t h e sit e; s h o ul d t h er e b e a 
l o n g ti m e b et w e e n t hi s m e al a n d arri v al at t h e sit e, a s n a c k will b e gi v e n b y t h e sit e t o 
t h e p ati e nt pri or t o st u d y m e di c ati o n a d mi ni str atio n. T h e fir st d o s e of st u d y m e di c ati o n 
will b e a d mi ni st er e d at t h e cli ni c al sit e o n D a y 1 aft er all pr e -d o s e a s s e s s m e nt s h a v e 
b e e n c o n d u ct e d. St u d y p arti ci p a nt s r e c ei vi n g t h e st u d y m e di c ati o n or all y s h o ul d al w a y s 
f oll o w t hi s b y ri n si n g t h eir m o ut h wit h w ater a n d s w all o wi n g. St u d y p arti ci p a nt s u n a bl e t o 
s w all o w t h e st u d y m e di c ati o n a n d w h o h a v e a n a s o -g a stri c or g a str o st o m y t u b e i n sit u 
s h o ul d r e c ei v e t h e st u d y m e di c ati o n b y b ol u s vi a t h e t u b e. T hi s s h o ul d al w a y s b e 
f oll o w e d b y a b ol u s fl u s h of w at er t hr o u g h t h e t u b e. T h e st u d y m e di c ati o n s h o ul d b e 
a d mi ni st er e d o nl y wit h t h e s u p pli e d c ol or e d di s p e n s er s. A p ati e nt di ar y will b e r e q uir e d 
t h at will c a pt ur e i nf or m ati o n r el at e d t o dr u g a d mi ni str ati o n f or all d o s e s t hr o u g h o ut t h e 
st u d y.
If a p ati e nt, or p ar e nt/ c ar egi v er, d o e s n ot a d mi ni st er t h e d o s e at t h e r e g ul ar ti m e, b ut 
r e ali z e s pri or t o 1 2: 0 0 ( n o o n) l o c al ti m e, t h e y will b e i n str u ct e d t o a d mi ni st er t h e r e g ul ar 
d o s e at t h at ti m e. If a p ar e nt or c ar e gi v er r e ali z e s a mi s s e d a d mi ni str ati o n o nl y aft er 
1 2: 0 0 ( n o o n) l o c al ti m e, t hi s will b e c o n si d er e d a mi s s e d d o s e a n d t h e y will b e i n str u ct e d 
t o n ot a d mi ni st er st u d y dr u g f or t h at d a y. T h e y s h o ul d gi v e t h e r e g ul ar a m o u nt at t h e 
n e xt s c h e d ul e d ti m e o n t h e s u b s e q u e nt d a y, b ut n ot d o u bl e -u p t h e d o s e, a n d r e p ort t h e 
e v e nt i n t h e m e di c ati o n di ar y.
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n o r di s c o nti n u ati o n ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n 4. 7. 1. 1 .
4. 4. 3
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct Ac c o u nt a bilit y
All i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s (I M P s) r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y, i. e., 
ri s di pl a m or pl a c e b o, will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or. T h e i n v e sti g ati o n al sit e will 
a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s, t o c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt. A n y 
d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.
T h e I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e c o ntr ol of dr u g s u n d er i n v e sti g ati o n. A d e q u at e 
r e c or d s of t h e r e c ei pt ( e. g., Dr u g R e c ei pt R e c or d) a n d di s p o siti o n ( e. g., Dr u g Di s p e n si n g 
L o g) of t h e st u d y dr u g m u st b e m ai nt ai n e d. T h e Dr u g Di s p e n si n g L o g m u st b e k e pt 
c urr e nt a n d s h o ul d c o nt ai n t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n:

T h e i d e ntifi c ati o n of t h e p ati e nt t o w h o m t h e st u d y dr u g w a s di s p e n s e d (f or e x a m pl e 
p ati e nt i niti al s a n d d at e of birt h).

T h e d at e( s), q u a ntit y of t h e st u d y dr u g di s p e n s e d t o t h e p ati e nt.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

T h e d at e( s) a n d q u a ntit y of t h e st u d y dr u g r et ur n e d b y t h e p ati e nt.

All r e c or d s a n d dr u g s u p pli e s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n b y t h e M o nit or at 
e v er y m o nit ori n g vi sit.
I MP s wi ll eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e’ s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or r et ur n e d t o t h e S p o n s or ( or d e si g n at e) wit h t h e 
a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n. T h e sit e' s m et h o d of I M P d e str u cti o n m u st b e a gr e e d u p o n 
b y t h e S p o n s or. L o c al or i n stit uti o n al r e g ul ati o n s m a y r e q uir e i m m e di at e d e str u cti o n of 
u s e d i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct f or s af et y r e a s o n s. I n t h e s e c a s e s, it m a y b e 
a c c e pt a bl e f or i n v e sti g ati o n al st u d y sit e st aff t o d e str o y di s p e n s e d i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct b ef or e a m o nit ori n g i n s p e cti o n pr o vi d e d t h at s o ur c e d o c u m e nt v erifi c ati o n i s 
p erf or m e d o n t h e r e m ai ni n g i n v e nt or y a n d r e c o n cil e d a g ai n st t h e d o c u m e nt ati o n of 
q u a ntit y s hi p p e d, di s p e n s e d, r et ur n e d, d e str o y e d a n d pr o vi d e d t h at a d e q u at e st or a g e 
a n d i nt e g rit y of dr u g h a s b e e n c o nfir m e d.
T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e a n y I M P i s d e str o y e d, 
a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.
Wr itt e n d o c u m e nt ati o n of d e str u cti o n m u st c o nt ai n t h e f oll o wi n g:

I d e ntit y of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct[ s] d e str o y e d.

Q u a ntit y of i n v e sti g ati o n al pr o d u ct[ s] d e str o y e d.

D at e of d e str u cti o n.

M et h o d of d e str u cti o n.

N a m e a n d si g n at ur e of r e s p o n si bl e p er s o n [ or c o m p a n y] w h o d e str o y e d 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct[ s].
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of 
b y t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.
4. 4. 4
P o st -Tri al A c c e s s t o R i s di pl a m
T h e S p o n s or will off er p o st -tri al a c c e s s t o t h e st u d y dr u g ri s di pl a m fr e e of c h ar g e t o 
eli gi bl e p ati e nt s i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct, a s o utli n e d b el o w.
A p ati e nt will b e eli gi bl e t o r e c ei v e st u d y dr u g aft er c o m pl eti n g t h e st u d y if all of t h e 
f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:

T h e p ati e nt h a s a lif e -t hr e at e ni n g or s e v er e m e di c al c o n diti o n a n d r e q uir e s 
c o nti n u e d st u d y dr u g tr e at m e nt f or hi s or h er w ell -b ei n g.

T h er e ar e n o a p pr o pri at e alt er n ati v e tr e at m e nt s a v ail a bl e t o t h e p ati e nt.

T h e p ati e nt a n d hi s/ h er d o ct or c o m pl y wit h a n d s ati sf y a n y l e g al or r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s t h at a p pl y t o t h e m.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p ati e nt will n ot b e eli gi bl e t o r e c ei v e st u d y dr u g aft er c o m pl eti n g t h e st u d y if a n y of t h e 
f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:

T h e st u d y dr u g i s c o m m er ci all y m ar k et e d i n t h e p ati e nt' s c o u ntr y a n d i s r e a s o n a bl y 
a c c e s si bl e t o t h e p ati e nt ( e. g., i s c o v er e d b y t h e p ati e nt' s i n s ur a n c e or w o ul d n't 
ot h er wi s e cr e at e a fi n a n ci al h ar d s hi p f or t h e p ati e nt).

T h e S p o n s or h a s di s c o nti n u e d d e v el o p m e nt of t h e st u d y dr u g or d at a s u g g e st t h at 
t h e st u d y dr u g i s n ot eff ecti v e f or S M A.

T h e S p o n s or h a s r e a s o n a bl e s af et y c o n c er n s r e g ar di n g t h e st u d y dr u g a s tr e at m e nt 
f or S M A.

Pr o vi si o n of st u d y dr u g i s n ot p er mitt e d u n d er t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e 
p ati e nt' s c o u ntr y.
T h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e s ti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct i s 
a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g W e b sit e:
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df
4. 5
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y A N D F O O D
4. 5. 1
P er mitt e d T h er a p y
C o n c o mit a nt t h er a p y i n cl u d e s a n y m e di c ati o n, e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er 
dr u g s ( O T C s), a p pr o v e d di et ar y a n d h er b al s u p pl e m e nt s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s a n d 
a n y n o n -m e di c ati o n i nt er v e nti o n s ( e. g., i n di vi d u al p s y c h ot h er a p y, c o g niti v e b e h a vi or al 
t h er a p y, s m o ki n g c e s s ati o n t h er a p y, p h y si c al t h er a p y a n d r eh a bilit ati v e t h er a p y) u s e d b y 
a p ati e nt wit hi n 3 0 d a y s of  st u d y s cr e e ni n g u ntil st u d y c o m pleti o n or e arl y wit h dr a w al 
visit .
P h y si ot h er a p y, o c c u p ati o n al t h er a p y a n d ot h er f or m s of e x er ci s e t h er a p y ar e 
e n c o ur a g e d b ut t h e fr e q u e n c y s h o ul d r e m ai n t h e s a m e d uri n g t h e cli ni c al st u d y.
All c o n c o mit a nt t h er a p y s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e I n v e sti g at or a n d r e c or d e d i n t h e e C R F. 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e “ pr e vi o u s a n d c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt” f or m w hil e p h y si c al t h er a p y a n d e x er ci s e s h o ul d b e r e cor d e d o n t h e “ e x er ci s e 
or p h y si c al t h er a pi e s Pr o gr a m s” f or m; if t h er e ar e c h a n g e s m a d e t o t h e t y p e of e x er ci s e 
t h er a p y d uri n g t h e st u d y, t h e s e c h a n g e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t hi s f or m. Ot h er t y p e s of 
n o n -m e di c ati o n i nt er v e nti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e “ a d diti o n al o b s er v ati o n s” e C R F 
f or m.
All m e di c ati o n a d mi ni st er e d t o m a n a g e a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.
P ati e nt s w h o u s e or al c o ntr a c e pti v e s, h or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y, or ot h er 
m ai nt e n a n c e t h er a p y s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e,
w h i c h s h o ul d b e r e c or d e d.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
D o si n g s h o ul d al w a y s b e u s e d i n t h e d o s e -r a n g e a c c or di n g t o t h e a p pr o v e d l o c al 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.
U nl e s s s p e cifi e d diff er e ntl y b el o w, f or a n y c hr o ni c tr e at m e nt ( d efi n e d a s tr e at m e nt f or a 
mi ni m u m of 8 w e e k s) , p ati e nt s s h o ul d b e o n st a bl e r e gi m e n f or 6 w e e k s pri or t o 
s cr e e ni n g a n d s h o ul d r e m ai n o n st a bl e r e gi m e n t hr o u g h o ut t h e st u d y.
E x a m pl e s of all o w e d m e di c ati o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g u nl e s s pr o hi bit e d i n S e cti o n 4. 5. 2 :

Tr e at m e nt wit h or al s al b ut a m ol or a n ot h er 2- a dr e n er gi c a g o ni st t a k e n or all y i s 
all o w e d a s l o n g a s tr e at m e nt h a s b e e n i ntr o d u c e d f or at l e a st 6 m o nt h s
b ef or e 
r a n d o mi z ati o n a n d p ati e nt h a s s h o w n g o o d t ol er a n c e.

U s e of i n h al e d 2- a dr e n er gi c a g o ni st s ( e. g., f or t h e tr e at m e nt of a st h m a).

I n h al e d c orti c o st er oi d s.

Ot h er i n h al e d dr u g s f or o b str u cti v e air w a y s di s e a s e s ( e. g., a nti c h oli n er gi c s a n d 
a nti -all er gi c a g e nt s).

Ot h er s y st e mi c dr u g s f or o b str u cti v e air w a y s di s e a s e s ( e. g., l e u k otri e n e r e c e pt or 
a nt a g o ni st s).

L a x ati v e s a n d ot h er dr u g s f or f u n cti o n al g a str oi nt e sti n al di s or d er s.

A n al g e si c s , i n cl u di n g o pi oi d s ( e. g., h y dr o m or p h o n e or c o d ei n e).

A nti bi oti c s wit h t he e xce p ti o ns me nti o ne d i n Secti o n 4. 5. 2 ,.

A nti hi st a mi n e s.

Pr ot o n p u m p i n hi bit or s.
4. 5. 2
Pr o hi bit e d T h er a p y
All m e di c ati o n s ( pr e s cri pti o n a n d O T C s) t a k e n wit hi n 3 0 d a y s of st u d y s cr e e ni n g will b e 
r e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e e C R F.
A n y a d mi ni str ati o n of n u si n er s e n ( S PI N R A Z A ® ) eit h er i n a cli ni c al st u d y or f or m e di c al 
c ar e at a n y ti m e pri or t o or d uri n g t h e st u d y i s stri ctl y pr o hi bit e d .
T h e f oll o wi n g m e di c ati o n s ar e e x pli ci tl y pr o hi bit e d f or 2 w e e k s pri or t o d o si n g a n d 
t hr o u g h o ut t h e st u d y:

A n y O C T- 2 a n d M A T E s u b str at e s, e. g., a m a nt a di n e, ci m eti di n e, m e m a nti n e, 
a mil ori d e, f a m oti di n e, m etf or mi n, pi n d ol ol, r a niti di n e, pr o c ai n a mi d e, v ar e ni cli n e, 
a c y cl o vir, g a n ci cl o vir, o x ali pl ati n, c e p h al e xi n, c e p hr a di n e, f e x of e n a di n e.
A n y i n hi bit or or i n d u c er of F M O 1 or F M O 3.
U s e of t h e f oll o wi n g t h er a pi e s i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y a n d f or at l e a st 9 0 d a y s pri or 
t o r a n d o mi z ati o n:

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
M e di c ati o n s i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of S M A

Ril u z ol e

V al pr oi c a ci d

H y dr o x y ur e a

S o di u m p h e n yl b ut yr at e

B ut yr at e d eri v ati v e s

Cr e ati n e

C ar niti n e

Gr o wt h h or m o n e

A n a b oli c st er oi d s

Pr o b e n e ci d

C hr o ni c or al or p ar e nt er al u s e of c orti c o st er oi d s (i n h al e d c orti c o st er oi d u s e i s 
all o w e d).

A g e nt s a nti ci p at e d t o i n cr e a s e or d e cr e a s e m u s cl e str e n gt h or a g e nt s wit h k n o w n or 
pr e s u m e d H D A C i n hi biti o n a cti vit y.
M e di c ati o n s wit h k n o w n r eti n al t o xi cit y li a biliti e s

A mi o d ar o n e, p h e n ot hi a zi n e s, a n d c hr o ni c u s e of mi n o c y cli n e.
P ati e nt s s h o ul d n ot h a v e r e c ei v e d t h e f oll o wi n g dr u g s pr e vi o u sl y a n d ar e pr o hi bit e d 
d uri n g t h e st u d y :

Q ui n oli n e s ( c hl or o q ui n e a n d h y dr o x y c hl or o q ui n e), t hi ori d a zi n e, r eti g a bi n a n d 
vi g a b atri n.
U s e of t h e f oll o wi n g t h er a pi e s i s pr o hi bit e d d uri n g t h e st u d y a n d f or at l e a st 1 y e ar pri or 
t o r a n d o mi z ati o n:

D e sf er o x a mi n e, t o pir a m at e, l at a n o pr o st, ni a ci n ( n ot a p pli c a ble if use d as a 
n utriti o n al s u p ple me nt), r o si glit a z o n e, t a m o xif e n, c a nt h a x a nt hi n e, sil d e n afil, 
i nt erf er o n or a n y ot h er dr u g s k n o w n t o c a u s e r eti n al t o xi cit y, i n cl u di n g c hr o ni c u s e of 
mi n o c y cli n e.
4. 6
S T U D Y A S S E S S M E N T S
4. 6. 1
D e s cri pti o n of St u d y  As s e s s m e nt s
All e x a mi n ati o n s li st e d b el o w will b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e S c h e d ul e of 
A s s e s s m e nt s o utli n e d i n A p p e n di x 1 t o A p p e n di x 4 .
Pri oriti z ati o n of bl o o d s a m pl e s i s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 6. 2 .

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
F oll o w -u p p h o n e c all s ar e pl a n n e d i n t hi s st u d y. P ati e nt s ( or c ar e gi v er s of p ati e nt s, a s 
a p pr o pri at e) will b e c all e d b y t h e I n v e sti g at or or d e si g n e e t o m o nit or s af et y a n d 
t ol er a bilit y w h e n n ot att e n di n g t h e cli ni c. A s s e s s m e nt s will i n cl u d e a d v er s e e v e nt s, 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n r e vi e w, a n d si g nifi c a nt lif e e v e nt s (i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o 
c h a n g e s i n s c h o ol or e m pl o y m e nt st at u s, m arri a g e, d e at h of p ar e nt or s p o u s e, if m al e 
b e c o mi n g a p ar e nt, et c.).
A l ast f oll o w -u p p h o ne c all will be m a de 3 0 d a ys after t he 
st u d y c o m pleti o n or e arl y wit h dr a w al visit t o c olle ct a n y a d verse e ve nts .
M o nt hl y pr e g n a n c y t e st s ar e pl a n n e d i n t hi s st u d y f or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al. 
O n m o nt h s wit h o ut a sit e vi sit, t h e pr e g n a n c y t e st m a y b e c o n d u ct e d at h o m e eit h er b y 
t h e p ati e nt or b y a h e alt h c ar e pr o vi d er (s e e S o A, A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 3 ). Dr u g 
di s p e n s ati o n, r et ur n of use d a n d u n u s e d st u d y dr u g b ottles a n d s u p pli e s will o c c ur at 
s c h e d ul e d sit e vi sit s, a d h o c r e-s u p pl y sit e vi sit s, or d eli v er y t o t h e p ati e nt’ s h o m e if 
n e c e s s ar y. If c o n si d er e d n e c e s s ar y b y t h e I n v e sti g at or a n d dele g ate d b y hi m / her, a 
q u alifi e d h e alt h c ar e pr o vi d er m a y al s o vi sit t h e p ati e nt’ s h o m e t o o bt ai n a bl o o d s a m pl e, 
( e. g., if a s af et y l a b or at or y s a m pl e i s r e q uir e d), t o c olle ct vit al si g ns, a n y ne w 
c o nc o mit a nt me dic ati o n a n d a n y ne w A E or ot her i nf or m ati o n as a p pr o pri ate .
T h e e x a ct ti mi n g of all st u d y a s s e s s m e nt s ( e. g., P K or P D bl o o d s a m pli n g) m a y b e 
s hift e d d e p e n di n g o n e m er g e nt d at a, b ut t h e t ot al n u m b er of a s s e s s m e nt s will n ot 
c h a n g e.
4. 6. 1. 1
M e di c al Hi st or y  a n d D e m o gr a p hi c D at a
M e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g hi st or y, 
u s e of al c o h ol a n d dr u g s of a b u s e, all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) a n d 
p h y si c al/ o c c u p ati o n al / e x er ci s e t h er a p y u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 3 0 d a y s pri or t o t h e 
s cr e e ni n g vi sit.
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e, s e x, a n d s elf/ c ar e gi v er -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y 
(c oll e cti n g t hi s i nf or m ati o n i s e s s e nti al t o b e a bl e t o e v al u at e t h e r e s ult s of t hi s st u d y , 
e. g ., i n c a s e of P K o utli er s or i m p ort a nt b et w e e n-s u bj e ct s diff er e n c e s i n t er m s of 
tr e at m e nt eff e ct).
4. 6. 1. 2
S pi n al M u s c ul ar A tr o p h y Hi st or y
S M A hi st or y will b e c oll e ct e d at s cr e e ni n g a s a v ail a bl e i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d s. 
T h e c oll e ct e d p ar a m et er s will i n cl u d e (li st i s n ot e x h a u sti v e, pl e a s e r ef er t o t h e e C R F):

S M A t y p e

A g e of o n s et

S M N 2 c o p y n u m b er (if a v ail a bl e; it will b e m e a s ur e d i n a n y c a s e d uri n g t hi s st u d y b y 
cli ni c al g e n ot y pi n g).

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

Pr e vi o u s s c or e o n f u n cti o n al m ot or s c al e ( e. g., M F M, U L M/ R U L M, H F M S E), a n d/ or 
di s a bilit y s c al e ( e. g., Br o o k e, Vi g n o s).

C urr e nt l e v el of f u n cti o n a n d hi g h e st m ot or f u n cti o n a c hi e v e d (i. e., sitti n g wit h o ut 
s u p p ort, r olli n g, cr a wli n g, st a n di n g, w al ki n g).

Pr e vi o u s h o s pit ali z ati o n s r el at e d t o S M A.

Hi st or y of p ul m o n ar y i nf e cti o n s/ e v e nt s (if a p pli c a bl e).

Hi st or y of s c oli o si s or hi p s ur g er y (if a p pli c a bl e).
4. 6. 1. 3
W ei g ht, H ei g ht a n d H e a d Cir c u mf er e n c e
B o d y w ei g ht ( u si n g c ali br at e d s c al e s), h ei g ht a n d h e a d cir c u mf er e n c e (i n c hil dr e n b el o w 
5 y e ar s) will b e m e a s ur e d at t h e ti m e -p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A a s d e s cri b e d b el o w:
I n p ati e nt s a g e d 2- 1 1 y e ar s, b o d y w ei g ht will b e m e a s ur e d t o t h e n e ar e st 1 0 0 g . I n
p ati e nt s a g e d 1 2 -2 5 y e ar s, b o d y w ei g ht will b e m e a s ur e d t o t h e n e ar e st kil o gr a m.

F or w h e el c h air -b o u n d p ati e nt s, w ei g ht of t h e p ati e nt a n d t h e w h e el c h air will b e 
o bt ai n e d wit h a w h e el c h air b al a n c e s c al e wit h t h e p ati e nt i n t h e w h e el c h air. T h e n, 
t h e w h e el c h air will b e w ei g h ed b y it s elf a n d s u btr a ct e d fr o m t h e t ot al w ei g ht. F or 
li g ht er p ati e nt s, t h e c ar e gi v er m a y c arr y t h e p ati e nt a n d t h eir c o m bi n e d w ei g ht 
m e a s ur e d, f oll o w e d b y t h e c ar e gi v er b ei n g w ei g h e d a n d s u btr a ct e d fr o m t h e t ot al 
w e i g ht.

P ati e nt s a bl e t o st a n d will b e w ei g h e d dir e ctl y o n a st a n d ar d s c al e.
T h e p ati e nt’ s h ei g ht will b e m e a s ur e d or d eri v e d fr o m ul n a r l e n gt h t o t h e n e ar e st 
c e nti m et er a s f oll o w s:

F or all p ati e nt s w h o ar e a bl e t o st a n d, h ei g ht will b e m e a s ur e d w hil e st a n di n g u si n g 
a st a di o m et er, wit h at l e a st 3 i n d e p e n d e nt m e a s ur e m e nt s w hi c h will b e a v er a g e d.

F or p ati e nt s u n a bl e t o st a n d f or t h e d ur ati o n of t h e m e a s ur e m e nt or, e. g., h a v e t o o 
m a n y c o ntr a ct ur e s, h ei g ht will b e d eri v e d fr o m t h e m e a s ur e m e nt of ul n a r l e n gt h.

Ul n a r l e n gt h (fr o m t h e ti p of t h e ol e cr an o n pr o c e s s t o t h at of t h e st yl oi d pr o c e s s) will 
b e m e a s ur e d u si n g a n a nt hr o p o m et er wit h t h e p ati e nt i n sitti n g p o siti o n, t h e l eft 
f or e ar m r e sti n g c o mf ort a bl y o n a t a bl e, el b o w b e nt 9 0to 1 1 0 , p al m f a ci n g 
d o w n w ar d s a n d fi n g er s e xt e n d e d b ut t o g et h er.
F or v er y y o u n g c hil dr e n, h ei g ht will b e m e a s ur e d wit h t h e c hil d i n l yi n g p o siti o n u si n g a n 
i nfl e xi bl e l e n gt h b o ar d wit h fi x e d h e a d b o ar d a n d m o v e a bl e f o ot b o ar d.
B M I will b e d eri v e d. S e e t h e S o A t a bl e s f or ti m e-p oi nt s ( s e e A p p e n di x 1 a n d 
A p p e n di x 3 ).
H e a d cir c u mf er e n c e will b e m e a s ur e d i n c hil dr e n b el o w t h e a g e of 5 y e ar s t o t h e n e ar e st 
0. 1 c m u si n g a fl e xi bl e, n o n -str et c h a bl e t a p e. T h e h e a d cir c u mf er e n c e ( or 
o c ci pit al -fr o nt al cir c u mf ere n c e, O F C) i s m e a s ur e d ar o u n d t h e wi d e st p art of t h e h e a d 
fr o m t h e m o st pr o mi n e nt p oi nt o n t h e b a c k of t h e h e a d ( o c ci p ut) t o t h e m o st pr o mi n e nt 
p art of t h e f or e h e a d b et w e e n t h e e y e br o w s. T h e m e a s uri n g t a p e s h o ul d r e m ai n a b o v e 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
t h e e ar s a n d f ull y c o m pr e s s a ny h air ( h air or n a m e nt s s h o ul d b e r e m o v e d a n d l ar g e pl ait s 
or br ai d s l o o s e n e d). T h e m e a s ur e m e nt s h o ul d b e t a k e n t o t h e n e ar e st milli m et er a n d 
r e p e at e d t hr e e ti m e s wit h t h e l ar g e st m e a s ur e m e nt b ei n g r e c or d e d.
4. 6. 1. 4
P h y si c al E x a mi n ati o n s
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n a ti o n s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, 
n o s e, t hr o at, n e c k a n d l y m p h n o d e s, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c al, 
m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, a n d g e nit o uri n ar y , s y st e m s. T h e p h y si c al 
e x a m will N O T i n cl u d e p el vi c, r e ct al or br e a st e x a m s e x c e pt f or T a n n er st a gi n g, if 
n e e d e d .
A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e M e di c al Hi st or y
e C R F .
At s u b s e q u e nt vi sit s ( or a s cli ni c all y i n di c at e d), li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al 
e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d. C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s s h o ul d b e 
r e c or d e d i n p ati e nt’ s n ot e s. N e w or w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s s h o ul d 
b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F .
4. 6. 1. 5
N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n
A d et ail e d n e ur ol o gi c al e x a m i n ati o n f o c u si n g o n m e nt al st at u s, b e h a vi or al a n d c o g niti v e 
a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d i n all p ati e nt s at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A.
E x a mi n ati o n will b e p erf or m e d b y a s ki n g q u e sti o n s t o t h e p ati e nt a n d hi s/ h er c ar e gi v er 
a s w ell a s o b s er vi n g t h e b e h a vi or of t h e p ati e nt i n g e n er al a n d w hil e p erf or mi n g c ert ai n 
t a s k s. Q u e sti o n s a n d t a s k s will b e a d a pt e d t o t h e a g e a n d m ot or a bilit y of t h e p ati e nt a n d 
i n cl u d e t h e f oll o wi n g: e x a mi n ati o n of s o ci al i nt er a cti o n ( s c h o ol, fri e n d, a cti viti e s, j o b a s 
a p pr o pri at e), m e m or y ( e. g., wit h s h ort w or d r e c all), r e a s o ni n g a n d l a n g u a g e, dr a wi n g, 
et c.
4. 6. 1. 6
T a n n er St a gi n g
T a n n er st a gi n g will b e d et er mi n e d at t h e b a s eli n e , M o nt h
1 2 a n d s u bse q ue nt ye arl y
visit s i n all p ati e nt s w h o ar e 9 −1 7 y e ar s of a g e at ti m e of e nr oll m e nt or f oll o wi n g t h eir 9t h 
birt h d a y if t h e y e nr oll e d i n t h e st u d y b ef or e a g e 9 ( s e e A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 3 ).
O n c e a p ati e nt r e a c h e s st a g e 5, T a n n er st a gi n g n o l o n g er n e e d s t o b e p erf or m e d.
T a n n er st a gi n g crit eri a will b e pr o vi d e d t o t h e sit e s pri or t o st u d y st art.
4. 6. 1. 7
M e n str u al St at u s
F or f e m al e p ati e nt s, m e n str u al st at u s d uri n g t h e st u d y will b e c oll e ct e d a s a p pr o pri at e. 
O n c e m e n str u ati o n i s c o nfir m e d, t h e p ati e nt m u st u n d er g o pr e g n a n c y t e sti n g a s o utli n e d 
i n t h e S o A t a bl e s ( A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 3 ).
4. 6. 1. 8
Vit al Si g n s
Bl o o d pr e s s ur e ( B P), p ul s e r at e, r e s pir at or y r at e a n d b o d y t e m p er at ur e ( or al or t y m p a ni c) 
will b e r e c or d e d at t h e ti m e -p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A t a bl e s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
Vit al si g n s will b e o bt ai n e d w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e mi -s u pi n e/ s u pi n e p o siti o n aft er t h e 
p ati e nt h a s b e e n r e sti n g f or a p pr o xi m at el y 5 mi n ut e s. Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d 
pri or t o bl o o d dr a w or at l e a st 1 0 mi n ut e s aft er t h e l a st bl o o d dr a w.
Bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e a n d r e s pir at or y r at e s h o ul d b e o bt ai n e d i n a q ui et r o o m at a 
c o mf ort a bl e t e m p er at ur e, wit h t h e p ati e nt' s ar m u n c o n str ai n e d b y cl ot hi n g or ot h er
m at eri al. T h e p ati e nt s h o ul d b e a s k e d t o r e m o v e all cl ot hi n g t h at c o v er s t h e l o c ati o n of 
c uff pl a c e m e nt. All m e a s ur e m e nt s will b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e ar m a n d, wit h t h e 
a p pr o pri at e c uff si z e, u si n g a w ell -c ali br at e d a ut o m ati c i n str u m e nt wit h a d i git al r e a d o ut, 
t hr o u g h o ut t h e st u d y (t h e “i d e al” c uff s h o ul d h a v e a bl a d d er l e n gt h t h at i s 8 0 % a n d a 
wi dt h t h at i s at l e a st 4 0 % of ar m cir c u mf er e n c e [ a l e n gt h -t o-wi dt h r ati o of 2: 1]). T h e 
i n di vi d u al s h o ul d b e c o mf ort a bl y i n a s e mi-s u pi n e/ s u pi n e p o siti o n, wit h t h e l e g s 
u n cr o s s e d.
I n p e di atri c p ati e nt s ( a g e d 1 7 y e ar s a n d b el o w), at s cr e e ni n g a n d at e v er y bl o o d 
pr e s s ur e a s s e s s m e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y, S B P a n d D B P p er c e ntil e s f or a g e s h o ul d b e 
d et er mi n e d u si n g t h e C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n ( C D C) t a bl e s, w hi c h 
r e q uir e t o fir st d et er mi n e p ati e nt’ s p er c e ntil e f or st at ur e u si n g t h e C D C gr o wt h c h art s.
B ot h t h e C D C bl o o d pr e s s ur e p er c e ntil e s t a bl e s a n d gr o wt h c h art s will b e pr o vi d e d t o 
t h e sit e s pri or t o st u d y st art.
4. 6. 1. 9
El e ctr o c ar di o gr a m s
At e a c h s p e ci fi e d ti m e-p oi nt (s e e A p p e n di c e s ), 1 2-l e a d E C G r e c or di n g s m u st b e 
o bt ai n e d i n tri pli c at e (i. e., t hr e e u s ef ul E C G s wit h o ut artif a ct s 2- 3 mi n ut e s a p art). T h e 
a v er a g e of t h e t hr e e r e a di n g s will b e u s e d t o d et er mi n e E C G i nt er v al s ( e. g., P R, Q R S, 
Q T). W h e n e v er p o s si bl e, t h e s a m e br a n d/ m o d el of a st a n d ar d hi g h -q u alit y, hi g h -fi d elit y 
el e ctr o c ar di o gr a p h m a c hi n e e q ui p p e d wit h c o m p ut er -b a s e d i nt er v al m e a s ur e m e nt s 
s h o ul d b e u s e d f or e a c h p ati e nt. T h e c o n diti o n s s h o ul d b e a s cl o s e a s p o s si bl e t o 
pr e -d o s e ti m e-p oi nt s; t hi s i n cl u d e s b ut i s n ot li mit e d t o f o o d i nt a k e, a cti vit y l e v el, 
str e s s or s a n d r o o m t e m p er at ur e.
T o mi ni mi z e v ari a bilit y, it i s i m p ort a n t t h at p ati e nt s b e i n a r e sti n g p o siti o n f or 
1 0 mi n ut e s pri or t o e a c h E C G e v al u ati o n. B o d y p o siti o n s h o ul d b e c o n si st e ntl y 
m ai nt ai n e d f or e a c h E C G e v al u ati o n t o pr e v e nt c h a n g e s i n h e art r at e. E n vir o n m e nt al 
di str a cti o n s ( e. g., t el e vi si o n, r a di o, c o n v er s ati o n) s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g t h e pr e -E C G
r e sti n g p eri o d a n d d uri n g E C G r e c or di n g. E C G s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o a n y 
s c h e d ul e d vit al si g n m e a s ur e m e nt s a n d bl o o d dr a w s . If E C G s ar e p erf or m e d aft er vit al 
si g n m e a s ur e m e nt s a n d bl o o d dr a w s, t h e p ati e nt s h o u l d b e pr o vi d e d wit h e n o u g h ti m e t o 
r e st i n or d er t o mi ni mi z e v ari a bilit y. I n s o m e c a s e s, it m a y b e a p pr o pri at e t o r e p e at 
a b n or m al E C G s t o r ul e o ut i m pr o p er l e a d pl a c e m e nt a s c o ntri b uti n g t o t h e E C G 
a b n or m alit y.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g a t or or d e si g n e e m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e 
all E C G tr a ci n g s. P a p er or el e ctr o ni c c o pi e s will b e k e pt a s p art of t h e p ati e nt’ s 
p er m a n e nt st u d y fil e at t h e sit e. If c o n si d er e d a p pr o pri at e b y R o c h e, E C G s m a y b e 
a n al y z e d r etr o s p e cti v el y at a c e ntr al l a b or at or y.
E C G c h ar a ct eri sti c s, i n cl u di n g h e art r at e, Q R S d ur ati o n, a n d P R, a n d Q T i nt er v al s, will 
b e r e c or d e d o n t h e e C R F. Q T c B ( B a z ett’ s c orr e cti o n; P h a n et al 2 0 1 5 ), Q T c F 
( Fri d eri ci a’ s c orr e cti o n) a n d R R will b e c al c ul at e d b y t h e S p o n s or/r e c or d e d o n t h e e C R F.
B ot h c orr e cti o n s of Q T c will b e t a b ul at e d a n d a n al y z e d; alt h o u g h, i n c hil dr e n, 
B a z ett’ s f or m ul a a p p e ar s t o pr o vi d e a b ett er c orr e cti o n of t h e Q T i nt er v al. C h a n g e s i n 
T- w a v e a n d U -w a v e m or p h ol o g y a n d o v er all E C G i nt er pr et ati o n will b e d o c u m e nt e d o n 
t h e e C R F, a d diti o n all y a s a n A E a s a p pr o pri at e. T -w a v e i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d a s 
n or m al or a b n or m al, U -w a v e i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d i n t w o c at e g ori e s: 
a b s e nt/ n or m al or a b n or m al. A s u b s et of p ati e nt s at s el e ct e d sit e s m a y u n d er g o m or e 
e xt e n si v e E C G r e c or d i n g s a s p er t h e S o A. S el e ct e d sit e s will b e t h o s e t h at ar e c a p a bl e 
a n d willi n g t o p arti ci p at e.
4. 6. 1. 1 0
L a b or at or y  As s e s s m e nt s
N or m al r a n g e s f or t h e st u d y l a b or at or y p ar a m et er s m u st b e s u p pli e d t o t h e S p o n s or 
b ef or e t h e st u d y st art s. L a b or at or y s af et y t e st s s h all b e c oll e ct e d at ti m e -p oi nt s s p e cifi e d 
i n t h e S o A t a bl e s (A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 3 ).
At a n y ti m e a n d a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 6. 2 , s af et y l a b or at or y s a m pl e s will b e gi v e n 
pri orit y o v er a n y ot h er s a m pl e, s u c h t h at t h e v ol u m e of bl o o d t a k e n at a n y si n gl e 
ti m e-p oi nt will n ot e x c e e d 1 m L / k g, a n d t h e v ol u m e c oll e ct e d o v er a ny 8- w e e k p eri o d 
t hr o u g h o ut t h e st u d y will n ot e x c e e d 4 m L / k g.
A d diti o n al bl o o d or uri n e s a m pl e s m a y b e t a k e n at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or if t h e 
r e s ult s of a n y t e st f all o ut si d e t h e r ef er e n c e r a n g e s, or cli ni c al s y m pt o m s n e c e s sit at e 
a d diti o n al t e s ti n g t o m o nit or p ati e nt’ s s af et y. W h er e t h e cli ni c al si g nifi c a n c e of a b n or m al 
l a b or at or y r e s ult s i s c o n si d er e d u n c ert ai n, s cr e e ni n g l a b or at or y t e st s m a y b e r e p e at e d 
b ef or e r a n d o mi z ati o n t o c o nfir m eli gi bilit y. If t h er e i s a n alt er n ati v e e x pl a n ati o n f or a 
p o siti v e uri n e t e st f or dr u g s of a b u s e, e. g., pr e vi o u s o c c a si o n al i nt a k e of a m e di c ati o n or 
f o o d c o nt ai ni n g f or e x a m pl e c o d ei n e, b e n z o di a z e pi n e s or o pi at e s, t h e t e st c o ul d b e 
r e p e at e d t o c o nfir m w a s h o ut.
I n t h e e v e nt of u n e x pl ai n e d a b n or m al cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y t e st v al u e s, t h e 
t e st s s h o ul d b e r e p e at e d i m m e di at el y a n d f oll o w e d u p u ntil t h e y h a v e r et ur n e d t o t h e 
n or m al r a n g e a n d/ or a n a d e q u at e e x pl a n ati o n of t h e a b n or m alit y i s f o u n d. R e s ult s of 
cli ni c al l a b or at or y t e sti n g will b e r e c or d e d o n t h e e C R F or b e r e c ei v e d a s el e ctr o ni c all y 
pr o d u c e d l a b or at or y r e p ort s s u b mitt e d dir e ctl y fr o m t h e l a b or at or y.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g bl o o d a n d uri n e l a b or at or y t e st s will b e c oll e ct e d a s s p e cifi e d 
i n t h e S o A t a bl e s a n d s e nt t o t h e l a b or at or y f or a n al y si s. In str u cti o n m a n u al s a n d s u p pl y 
kit s will b e pr o vi d e d f or all c e ntr al l a b or at or y a s s e s s m e nt s.

H e m at ol o g y: H e m o gl o bi n, h e m at o crit, er yt hr o c yt e s ( R B C), pl at el et s, l e u k o c yt e s 
( WB C), diff er e nti al s ( c o u nt s): n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, l y m p h o c yt e s, m o n o c yt e s, 
b a s o p hil s, r eti c ul o c yt e c o u nt.

C o a g ul ati o n: pr ot hr o m bi n ti m e (I N R) a n d a cti v at e d t hr o m b o pl a sti n ti m e ( a P T T).

Bl o o d c h e mi str y: A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ( A S T), al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e 
( A L T), t ot al a n d c o nj u g at e d bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e ( A L P), g a m m a-gl u t a m yl-
tr a n sf er a s e (-G T), cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e ( C P K), al b u mi n, cr e ati ni n e, ur e a 
nitr o g e n, t ot al pr ot ei n, s o di u m, c hl ori d e, c al ci u m, bi c ar b o n at e, p h o s p h at e, p ot a s si u m, 
tri gl y c eri d e s, t ot al c h ol e st er ol, gl u c o s e, C-r e a cti v e pr ot ei n ( C R P).

T h yr oi d h or m o n e s ( fr e e T 4 a n d T S H; at t h e ti m e of bl o o d c h e mi str y s a m pli n g at 
s el e ct e d ti m e-p oi nt s , A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 3 ).

H or m o n e : e str a di ol, f olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e, l ut ei ni zi n g h or m o n e i n f e m al e 
p ati e nt s 1 2 −2 5 y e ar s or y o u n g er s u bj e ct s w h o h a v e m e n s e s.

Pr e g n a n c y t e st
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al (i n cl u di n g t h o s e w h o h a v e h a d a t u b al 
li g ati o n) will h a v e bl o o d or uri n e pr e g n a n c y t e st s at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n 
t h e S o A t a bl e s. If a uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a 
bl o o d pr e g n a n c y t e st.

Uri n al y si s, i n cl u di n g di p sti c k ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, bl o o d) 
a n d mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n, if cli ni c all y si g nifi c a nt p o siti v e r e s ult s fr o m t h e di p sti c k 
( s e di m e nt, R B C s, W B C s, c a st s, cr y st al s, e pit h eli al c ell s, b a ct eri a) .

Dr u g s of a b u s e will b e m e a s ur e d i n uri n e ( p ati e nt s a g e d 1 2 t o 2 5 y e ar s): 
c a n n a bi n oi d s, a m p h et a mi n e s, m et h a m p h et a mi n e s, o pi at e s, m et h a d o n e, c o c ai n e, 
b e n z o di a z e pi n e s, p h e n c y cli di n e, tri c y cli c a nti d e pr e s s a nt s, a n d b ar bit ur at e s.

Al c o h ol will b e m e a s ur e d i n uri n e (p ati e nt s a g e d 1 2 t o 2 5 y e ar s ).
B a s e d o n c o nti n u o u s bli n d e d a n al y si s of t h e d at a i n t hi s st u d y a n d ot h er st u di e s, a n y 
s a m pl e t y p e n ot c o n si d er e d t o b e criti c al f or s af et y m a y b e st o p p e d at a n y ti m e if t h e 
d at a fr o m t h e s a m pl e s c oll e ct e d d o e s n ot pr o d u c e u s ef ul i nf or m ati o n.
4. 6. 1. 1 1
O p ht h al m ol o gi c al A s s e s s m e nt s a n d E x a mi n ati o n
O p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d at ti m e -p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A
(A p p e n di x 5 a n d A p p e n di x 6 ). Th e d et ail s of t h e vi s u al t e st s will b e i n cl u d e d i n a 
s e p ar at e t e c h ni c al o p er ati n g m a n u al. A n o p ht h al m ol o gi st or ot h er si mil arl y tr ai n e d 
p er s o n will p erf or m t h e o p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n i n all p ati e nt s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
C e ntr al R e a di n g
T h e C e ntr al R e a di n g C e nt er will pr o vi d e sit e s wit h t h e C e ntr al R e a di n g C e nt er M a n u al 
a n d tr ai ni n g m at eri al s f or st u d y m a n d at e d o c ul ar i m a gi n g. B ef or e st u d y i m a g e s ar e 
o bt ai n e d, sit e p er s o n n el, t e st i m a g e s, a n d s y st e m s a n d s oft w ar e ( w h er e a p pli c a bl e) will 
b e c ertifi e d b y t h e r e a di n g c e nt er a s s p e cifi e d i n t h e C e ntr al R e a di n g C e nt er M a n u al. All 
o c ul ar i m a g e s will b e o bt ai n e d o nl y b y tr ai n e d a n d C e ntr al R e a di n g C e nt er −c ertifi e d 
p er s o n n el at t h e st u d y sit e s a n d f or w ar d e d t o t h e C e ntr al R e a di n g C e nt er f or st or a g e 
a n d f or i n d e p e n d e n t a n al y si s, i n cl u di n g c o nfir m ati o n of eli gi bilit y f or d efi n e d i m a gi n g 
crit eri a .
F or A d ult s a n d C hil dr e n A g e 1 0 Y e ar s of A g e at S cr e e ni n g
O p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n( s) i n cl u d e slit l a m p e x a mi n ati o n f or a s s e s s m e nt of t h e 
a nt eri or a n d p o st eri or s e g m e nt i n cl u di n g t h e c or n e a, a nt eri or c h a m b er, l e n s a n d t h e 
f u n d u s (i n dir e ct o p ht h al m o s c o p y wit h e. g., 6 0 a n d 9 0 di o pt er l e n s e s t o e x a mi n e t h e 
m a c ul a, o pti c n er v e, mi d - a n d p eri p h er al ar e a s). D uri n g s el e ct e d vi sit s ( A p p e n di x 5 a n d 
A p p e n di x 6 ), t h e i ntr a o c ul ar pr e s s ur e will b e m e a s ure d u si n g st a n d ar d t e c h ni q u e s s u c h 
a s G ol d m a n n t o n o m etr y or n o n -c o nt a ct t o n o m etr y. T h e m et h o d of a s s e s s m e nt m u st 
r e m ai n c o n st a nt f or e a c h p ati e nt t hr o u g h o ut t h e st u d y.
F u n d u s P h ot o gr a p h y
S e v e n -fi el d or wi d e-fi el d F P will b e p erf or m e d at t h e st u d y sit e s b y tr ai n e d a n d C e ntr al 
R e a di n g C e nt er -c ertifi e d p er s o n n el. W h er e b ot h 7- fi el d a n d wi d e -fi el d d e vi c e s ar e 
a v ail a bl e, wi d e -fi el d F P s h o ul d b e p erf or m e d. It i s m a n d at or y t h at t h e s a m e d e vi c e i s 
u s e d f or t h e e ntir e d ur ati o n of t h e st u d y . I n P art 2, aft er a fir st u n s u c c e s sf ul att e m pt, a n 
i m a g e of t h e f u n d u s m a y b e c a pt ur e d d uri n g f u n d u s c o p y.
Vi s u al A c uit y  T e st s

B e st c orr e ct e d vi s u al a c uit y ( B C V A)
B e st c orr e ct e d vi s u al a c uit y ( B C V A) will b e m e a s ur e d u si n g t h e E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c 
R eti n o p at h y St u d y ( E T D R S) or e q ui v al e nt c h art s at a di st a n c e of 4 m et er s . T h e e y e 
c h art h a s a s eri e s of l ett er s, wit h t h e l ar g e st at t h e t o p. A s t h e p er s o n b ei n g t e st e d r e a d s 
d o w n t h e c h art, t h e l ett er s gr a d u all y b e c o m e s m all er. T h e c h art will b e st a n di n g, at 
4 m et er s fr o m t h e p ati e nt’ s e y e s. T h e s e s h e et s will b e c o n si d er e d s o ur c e d at a a n d 
s c or e s fr o m t h e s e s h e et s will b e tr a n s cri b e d o n t h e e C R F.

L o w c o ntr a st vi s u al a c uit y ( Sl o a n ; P art 1 o nl y e x cl u di n g o p e n -l a b el e xt e n si o n).
L o w c o ntr a st vi s u al a c uit y a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d wit h t h e Sl o a n L ett er s L o w 
C o ntr a st C h art, w hi c h m e a s ur e s b ot h l o w c o ntr a st a n d vi s u al a c uit y.
Vi s u al Fi el d T e st - A u t o m at e d St ati c T hr e s h ol d P eri m etr y
Vi s u al fi el d s will b e m e a s ur e d u si n g a ut o m at e d p eri m etr y ( e. g., H u m p hr e y Fi el d T e st 
A n al y z er) wit h t h e 2 4 - 2 SI T A f a st pr o gr a m. E a c h vi s u al fi el d will b e a s s e s s e d c e ntr all y. 
I n c a s e of a n y cli ni c all y r el e v a nt a b n or m alit y, t h e p ati e nt s h o ul d b e f urt h er e x a mi n e d b y 
a n o p ht h al m ol o gi c al s p e ci ali st. Vi s u al fi el d d at a will b e pri nt e d o ut a n d st or e d.
I n P art 2, 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
af t er a fir st u n s u c c e s sf ul att e m pt, t hr e s h ol d p eri m etr y m a y b e r e pl a c e d b y si m pl e vi s u al 
fi el d t e sti n g s u c h a s e a si er p eri m etr y pr ot o c ol s or a s l a st r e s ort c o nfr o nt ati o n vi s u al fi el d 
t e sti n g if p eri m etr y i s n ot p o s si bl e.
I m a gi n g of t h e R etin a ( S D -O C T a n d F A F)
I m a gi n g of t h e r eti n a will i n cl u d e S p e ctr al D o m ai n-O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y 
(S D -O C T ) a n d F u n d u s A ut o-Fl u or e s c e n c e ( F A F ; P art 1 o nl y).
S D -O C T: S p e ctr al D o m ai n O pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y pr o vi d e s b ot h q u alit ati v e 
( m or p h ol o g y a n d r efl e cti vity) a n d q u a ntit ati v e (t hi c k n e s s, m a p pi n g a n d v ol u m e) a n al y s e s 
of  t h e e x a mi n e d ti s s u e s i n r e al ti m e. E a c h S D-O C T will b e gr a d e d a s n or m al, or 
a b n or m al. If a b n or m al, t h e c h ar a ct er of t h e a b n or m alit y will b e n ot e d ( e. g., c h a n g e s i n 
r eti n al t hi c k n e s s, ed e m a, c y st oi d or atr o p hi c c h a n g e s, d et e cti o n of fl ui d wit hi n t h e r eti n al 
l a y er s, m a c ul ar h ol e s, vitr e o-m a c ul ar tr a cti o n) a n d t h e d e gr e e of a b n or m alit y.
I n P art 2, 
e v er y att e m pt s h o ul d b e m a d e t o c a pt ur e a d diti o n al i m a g e s aft er u p, d o w n, l eft, a n d ri g ht 
g a z e.
F A F ( P art 1 o nl y e x cl u di n g o p e n-l a b el e xt e n si o n): F u n d u s A ut o fl u or e s c e n c e i s a 
t e c h ni q u e t h at h a s b e e n s h o w n t o b e r at h er s e n siti v e f or pi g m e nt ar y r eti n o p at hi e s a n d 
ot h er c o n diti o n s of t h e o ut er r eti n a pl u s s o m e f or m s of m a c ul ar d e g e n er ati o n.
A d diti o n al o p ht h al mi c a s s e s s m e nt s of t h e r eti n a mi g ht b e c arri e d o ut i n c a s e of 
a b n or m aliti e s or u p o n r e c o m m e n d ati o n fr o m t h e sit e or c e ntr al O p ht h al m ol o gi st, 
i n cl u di n g e. g., M ulti C ol or I m a gi n g ( M ulti C ol or pr o vi d e s t o p o gr a p hi c m a p s of t h e o ut er, 
mi d a n d i n n er r eti n al l a y er s pl u s a c o m p o sit e i m a g e), d ar k a d a pt ati o n, 
el e ctr o- r eti n o gr a p h y ( m e a s ur e s el e ctri c al a cti vit y g e n er at e d b y t h e p h ot or e c e pt or c ell s i n 
t h e r eti n a; E R G will u s e I S C E V st a n d ar d) or ot h er s p e cifi c a s s e s s m e nt s.
D ar k A d a pt ati o n ( e x pl or at or y ): ba s e d o n pr e cli ni c al t o xi c ol o g y fi n di n g s i n cl u di n g E R G 
r e s ult s a n d eff e ct s o n r o d s c ell s, d ar k a d a pt ati o n diffi c ulti e s mi g ht o c c ur e arl y i n c a s e of 
r eti n al a b n or m aliti e s a n d b e m or e s e n siti v e t h a n a gl o b al vi s u al a c uit y t e st. R e c e ntl y, 
d ar k a d a pt ati o n t e sti n g h a s i m pr o v e d u si n g a f a st pr ot o c ol a n d u s er -fri e n dl y d e vi c e ( e. g., 
A d a pt D X; M a c ul o gi x) pr o vi di n g st a n d ar di z e d m et h o d ol o g y . 
F or C hil dr e n A g e 1 0 Y e ar s of A g e 
E x a mi n ati o n s will b e c arri e d o ut b y a n e x p eri e n c e d p e di atri c o p ht h al m ol o g y s p e ci ali st, a 
p e di at ri c o p ht h al m ol o gi st or n e ur o -o p ht h al m ol o gi st. O p ht h al mi c e x a mi n ati o n s ar e: 
Br u c k n er T e st, r e d r efl e x, fi x a n d f oll o w t e st, c o v er -u n c o v er t e st, si m pl e vi s u al fi el d t e st, 
i ntr a o c ul ar pr e s s ur e (t o n o m etr y or di git al p al p ati o n of gl o b e s), vi s u al a c uit y ( a d a pt ed 
b a s e d o n a g e a n d n e ur ol o gi c al d e v el o p m e nt), r eti n al e x a mi n ati o n ( dil at e d or n ot) 
i n cl u di n g slit l a m p e x a mi n ati o n/ o p ht h al m o s c o p y (i n cl u di n g a nt eri or a n d p o st eri or 
s e g m e nt, f u n d u s, o pti c n er v e ), i m a gi n g ( S D-O C T ; i n cl u di n g u p, d o w n, l eft, a n d ri g ht 
g a z e i m a g e s w h e n e v er p o s si bl e i n P art 2 a n d i n o p e n -l a b el e xt e n si o n i n P art 1), f u n d u s 
p h ot o gr a p h y (i n P art 2 a n d P art 1 a c c or di n g t o t he S o A , aft er a fir st u n s u c c e s sf ul 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
att e m pt, a n i m a g e of t h e f u n d u s m a y b e c a pt ur e d d uri n g f u n d u s c o p y ) a n d w h e n e v er 
f e a si bl e, F A F ( P art 1 o nl y e x cl u di n g o p e n-l a b el e xt e n si o n). A d diti o n al o p ht h al mi c 
a s s e s s m e nt s s u c h a s d ar k a d a pt ati o n t hr e s h ol d t e sti n g, el e ctr o -r eti n o gr a p h y mi g ht b e 
c arri e d o ut a s n e e d e d i n c a s e of a b n or m aliti e s or u p o n r e c o m m e n d ati o n fr o m t h e sit e or 
c e ntr al O p ht h al m ol o gi st.
4. 6. 1. 1 2
N utriti o n al C h e c k
N utriti o n al a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d f or all p ati e nt s at t h e ti m e p oi nt s i n di c at e d i n 
t h e S o A (A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 3 ) a n d will i n cl u d e:

D et er mi n ati o n of B MI, fr o m b o d y w ei g ht a n d h ei g ht ( S e cti o n 4. 6. 1. 3 ).

N utriti o n al st at u s i nt er vi e w of t h e p ati e nt or c ar e gi v er ( a s a p pr o pri at e), i n cl u di n g 
q u e sti o n s a b o ut a bilit y t o s w all o w a n d l e v el of s oli d f o o d i nt a k e.
B a s e d o n t hi s a s s e s s m e nt, s p e cifi c n utriti o n al a d vi c e m a y b e gi v e n i n di vi d u all y t o t h e 
p ati e nt s b y t h e I n v e sti g at or or N utriti o ni st.
4. 6. 1. 1 3
Pl a s m a Pr ot ei n Bi n di n g
A bl o o d s a m pl e will b e c oll e ct e d at s cr e e ni n g fr o m all p ati e nt s i n P art 1 i n or d er t o
m e a s ur e pl a s m a pr ot ei n bi n di n g, a n d t o m e a s ur e t h e fr e e -fr a cti o n of t h e st u d y dr u g 
( S e cti o n 3. 2. 1 ). R e s ult s f or a p ati e nt m u st b e a v ail a bl e a n d c h e c k e d b y t h e S p o n s or 
b ef or e a n y st u d y dr u g i s a d mi ni st er e d t o t hi s s p e cifi c p ati e nt.
Pl a s m a pr ot ei n bi n di n g (i. e., fr e e fr a cti o n) m a y al s o b e m e a s ur e d fr o m t h e P K s a m pl e s 
c oll e ct e d d uri n g t h e st u d y.
4. 6. 1. 1 4
P h ar m a c o ki n eti c A s s e s s m e n t s
Bl o o d f or d et er mi n ati o n of pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of ri s di pl a m, a n d it s m et a b olit e( s) a s 
a p pli c a bl e, will b e c oll e ct e d a s d et ail e d i n t h e S o A a n d D et ail e d t a bl e s ( s e e A p p e n di x 2
a n d A p p e n di x 4 ).
Pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of ri s di pl a m will b e m e a s ur e d b y a s p e cifi c v ali d at e d L C -M S/ M S 
a s s a y. M et a b olit e s m a y b e m e a s ur e d b y a s p e cifi c v ali d at e d L C -M S/ M S a s s a y, or ot h er 
m et h o d s a s a p pr o pri at e, a n d P K s a m pl e s m a y al s o b e u s e d f or e x pl or at or y m et a b olit e 
i d e ntifi c ati o n.
P K s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e d at e o f t h e fi n al Cli ni c al 
St u d y R e p ort.
4. 6. 1. 1 5
Fl ui d P h ar m a c o d y n a mi c A s s e s s m e nt s
T h e f oll o wi n g fl ui d P D a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d a s d et ail e d i n t h e S o A a n d 
D et ail e d t a bl e s ( s e e A p p e n di x 2 a n d A p p e n di x 4 ).
H o w e v er, s h o ul d t h e t ot al bl o o d v ol u m e t o b e c oll e ct e d at a n y ti m e -p oi nt a c c or di n g t o 
t hi s S c h e d ul e of A s s es s m e nt s e x c e e d 1 m L / k g, or t h e v ol u m e c oll e ct e d o v er a n y 8-w e e k 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
p eri o d t hr o u g h o ut t h e st u d y e x c e e d s 4 m L / k g, t h e bl o o d s a m pl e pri oriti z ati o n d e s cri b e d 
i n S e cti o n 4. 6. 2 s h o ul d b e f oll o w e d.

I n vi v o s pli ci n g m o difi c ati o n of S M N 2 m R N A i n bl o o d
W h o l e bl o o d s a m pl e s will b e t a k e n fr o m e v er y p ati e nt at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e 
S o A (A p p e n di x 2 a n d A p p e n di x 4 ) t o m e a s ur e i n vi v o s pli ci n g m o difi c ati o n of S M N 1 , 
S M N 2 F L, a n d S M N Δ 7 m R N A d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y. I n a d diti o n, h o u s e k e e pi n g 
g e n e s f or t h e q u a ntit ati v e a n al y si s of R N A will b e m e a s ur e d. A d diti o n al m R N A m a y b e 
u s e d f or e x pl or at or y a n al y si s/ a s s a y d e v el o p m e nt r el at e d t o S M A, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, p at h w a y s r el at e d t o S M N f u n cti o n a n d tr e at m e nt r e s p o n s e.

S M N pr ot ei n l e v el s
Bl o o d f or S M N pr ot ei n a n al y si s will b e c oll e ct e d fr o m e v er y p ati e nt.

M a n d at or y e x pl or at or y bi o m ar k er s a s s e s si n g tr e at m e nt r e s p o n s e ( a d ult s a n d 
a d ol e s c e nt s o nl y)
S er u m f or t h e a n al y si s of e x pl or at or y bi o m ar k er s r el at e d t o S M A or t o t h e r e s p o n s e fr o m 
tr e at m e nt ( e. g., m u s cl e d a m a g e or I G F s y st e m) will b e c oll e ct e d fro m e v er y a d ult a n d 
a d ol e s c e nt p ati e nt.
B a s e d o n c o nti n u o u s a n al y si s of t h e d at a i n t hi s st u d y a n d ot h er st u di e s, a n y s a m pl e 
t y p e f or P D a s s e s s m e nt s m a y b e st o p p e d at a n y ti m e if t h e d at a fr o m t h e s a m pl e s 
c oll e ct e d d o e s n ot pr o d u c e u s ef ul i nf or m ati o n.
T h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e d at e of t h e fi n al cli ni c al 
st u d y r e p ort a n d m a y b e u s e d f or a d diti o n al e x pl or at or y a n al y si s/ a s s a y d e v el o p m e nt
r el at e d t o S M A i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, p at h w a y s r el at e d t o S M N f u n cti o n or 
tr e at m e nt r e s p o n s e. F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt 
i n str u cti o n s, s e e t h e S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al.
4. 6. 1. 1 6
Cli ni c al G e n ot y pi n g S a m pl e
A si n gl e m a n d at or y w h ol e bl o o d s a m pl e will b e t a k e n f or D N A e xt r a cti o n fr o m e v er y 
p ati e nt, at t h e ti m ep oi nt i n di c at e d i n t h e S o A (A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 3 ). T h e D N A will 
b e u s e d t o d et er mi n e t h e c o p y n u m b er of S M N 2 a n d t o c o nfir m t h e S M N 1 m ut ati o n or 
d el eti o n. T h e cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e s m a y b e u s e d f or a d diti o n al e x pl or at or y 
a n al y si s/ a s s a y d e v el o p m e nt r el at e d t o S M A i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, mit o c h o n dri al 
D N A a n d g e n e s r el at e d t o S M N f u n cti o n, s e v erit y of t h e di s e a s e or tr e at m e nt r e s p o n s e. 
T h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e d at e of t h e fi n al cli ni c al 
st u d y r e p ort. D at a ari si n g fr o m cl i ni c al g e n ot y pi n g will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y 
st a n d ar d s d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 4 . F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n ditio n s, a n d 
s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
4. 6. 1. 1 7
F u n cti o n al M ot or A s s e s s m e nt s
F u n cti o n al m ot or a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d a s d et ail e d i n t h e S o A ( A p p e n di x 1 a n d 
A p p e n di x 3 ). T h e M F M , R U L M, a n d H a m m er s mit h will b e vi d e o r e c or d e d f or q u alit y 
c o ntr ol p ur p o s e s a s i n di c at e d i n t h e Tr ai ni n g a n d Q u alit y a s s ur a n c e m et h o d ol o g y 
m a n u al. T h e vi d e o s m a y al s o b e u s e d f or tr a i ni n g p ur p o s e s, if c o n s e nt i s pr o vi d e d i n t h e 
I nf or m e d C o n s e nt F or m. T h e s e r e c or di n g s will n ot b e p art of t h e cli ni c al d at a b a s e. T hese 
vi de os m a y be a n o n y mi ze d a n d a c c e s si bl e b y t h e S p o n s or a n d he alt h a ut h orities .
M ot or F u n cti o n M e a s ur e
T h e M F M ( B ér ar d et al 2 0 0 5 ) i s a n or di n al s c al e c o n str u ct e d f or u s e i n p ati e nt s wit h 
n e ur o m u s c ul ar di s or d er s.
T h e s c al e c o m pri s e s 3 2 it e m s t h at e v al u at e p h y si c al f u n cti o n i n t hr e e di m e n si o n s:

D 1 ( 1 3 it e m s) e v al u at e s f u n cti o n s r el at e d t o st a n di n g a n d tr a n sf er.

D 2 ( 1 2 it e m s) e v al u at e s a xi al a n d pr o xi m al f u n cti o n i n s u pi n e a n d sitti n g p o siti o n o n 
m at a n d c h air ( 3/ 1 2 it e m s e v al u at e ar m f u n cti o n wit h t h e p ati e nt s e at e d o n a c h air).

D 3 ( 7 it e m s) e v al u at e s di st al m ot or f u n cti o n.
T h e s c ori n g of e a c h t a s k u s e s a 4- p oi nt Li k ert s c al e b a s e d o n t h e p ati e nt’ s m a xi m al 
a biliti e s wit h o ut a s si st a n c e: 

0: c a n n ot i niti at e t h e t a s k or m ai nt ai n t h e st arti n g p o siti o n

1: p erf or m s t h e t a s k p arti all y

2: p erf or m s t h e t a s k i n c o m pl et el y or i m p erf e ctl y ( wit h c o m p e n s at or y/ u n c o ntr oll e d 
m o v e m e nt s or sl o w n e s s)

3: p erf or m s t h e t a s k f ull y a n d “ n or m all y.”
T h e 3 2 s c or e s ar e s u m m e d a n d t h e n tr a n sf or m e d o nt o a 01 0 0 s c al e t o yi el d a t ot al 
s c or e e x pr e s s e d a s t h e p er c e nt a g e of t h e m a xi m u m p o s si bl e s c or e (t h e o n e o bt ai n e d 
wit h n o p h y si c al i m p air m e nt); t h e l o w er t h e t ot al s c or e, t h e m or e s e v er e t h e i m p air m e nt.
Str o n g e vi d e n c e of r eli a bilit y ( i ntr a-cl a s s c orr el ati o n c o effi ci e nt s r a n gi n g fr o m 0. 9 6 0. 9 9 
f or t h e t ot al a n d di m e n si o n s c or e s f or b ot h i ntr a-r at er a n d i nt er-r at er r eli a bilit y) a n d 
v ali dit y ( S p e ar m a n r a n k or d er c orr el ati o n c o effi ci e nt s r a n gi n g fr o m 0. 8 5 t o 0. 9 1 wit h 
ot h er f u n cti o n al m e a s ur e s i n cl u di n g Vi g n o s gr a d e a n d Br o o k e gr a d e) h a s pr e vi o u sl y 
b e e n d e m o n str at e d ( B é r ar d et al 2 0 0 5).
T h e M F M i s fr e e, a v ail a bl e i n s e v er al l a n g u a g e s i n cl u di n g E n gli s h, G er m a n, It ali a n, 
Fr e n c h, a n d D ut c h. U s er s’ m a n u al a n d s c ori n g s h e et will b e pr o vi d e d t o t h e sit e s pri or t o 
st u d y st art.
T h e f ull M F M- 3 2 will b e a d mi ni st er e d t o all p ati e nt s ( a cr o s s a g e gr o u p s). T h e s c al e will 
b e a d mi ni st er e d b y a tr ai n e d P h y si ot h er a pi st or ot h er s uit a bl y q u alifi e d pr of e s si o n al w h o 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
h a s r e c ei v e d tr ai ni n g o n t h e a d mi ni str ati o n of t h e M F M, f oll o wi n g t h e i n str u cti o n s i n t h e 
M F M u s er s’ m a n u al. If p o s si bl e, t h e s a m e a s s e s s or s h o ul d f oll o w t h e p ati e nt t hr o u g h o ut 
t h e st u d y. S c or e s will b e r e c or d e d o n t h e s cori n g s h e et a n d o n t h e e C R F a n d m a xi m al 
s c or e will b e d eri v e d.
R e vi s e d U p p er Li m b M o d ul e
T h e R e vi s e d U p p er Li m b M o d ul e ( R U L M ) i s a s c al e t h at a s s e s s e s s p e cifi c all y t h e m ot or 
p erf or m a n c e of t h e u p p er li m b s i n S M A p ati e nt s. It c o n si st s of t w e nt y it e m s t h at t e st 
pr o xi m al a n d di st al m ot or f u n cti o n s of t h e ar m i n p ati e nt s wit h S M A. It i s e a s y t o u s e, 
m e a s ur e s f u n cti o n s r el at e d t o e v e r y d a y lif e a n d i s a p pli c a bl e t o c hil dr e n st arti n g fr o m 
3 0 m o nt h s of a g e.
T h e fir st e ntr y it e m, u s e d t o d et er mi n e st u d y eli gi bilit y ( S e cti o n 4. 2. 2 ) i s s c or e d fr o m 
0 ( n o u s ef ul f u n cti o n of h a n d s) t o 6 ( c a n a d d u ct b ot h ar m s si m ult a n e o u sl y i n a f ull cir cl e 
u ntil t h e y t o u c h a b o v e t h e h e a d). T hi s it e m s er v e s a s a f u n cti o n al cl a s s i d e ntifi c ati o n b ut 
d o e s n ot c o ntri b ut e t o t h e t ot al s c or e. 
Ei g ht e e n of t h e t a s k s i n t h e R U L M ar e s c or e d, wit h:

0: c a n n ot c o m pl et e t a s k i n d e p e n d e ntl y

1: m o difi e d m et h o d b ut c a n c o m pl et e t a s k i n d e p e n d e ntl y

2: c o m pl et e s t a s k wit h o ut a n y a s si st a n c e
T h e r e m ai ni n g t a s k i s s c or e d a s a c a n/ c a n n ot s c or e wit h 1 a s t h e hi g h e st s c or e. T h e 
s c or e s f or all t a s k s, e x c e pt t h e fir st e ntr y it e m, ar e s u m m e d a n d c a n r a n g e fr o m 0 ( n o 
t a s k s c o m pl et e d) t o 3 7 ( all t a s k s i n d e p e n d e ntl y c o m pl et e d).
A u s er s’ m a n u al a n d s c ori n g s h e et will b e pr o vi d e d t o t h e sit e s pri or t o st u d y st art. T h e 
s c al e w ill b e a d mi ni st er e d b y a tr ai n e d P h y si ot h er a pi st or ot h er s uit a bl y q u alifi e d 
pr of e s si o n al w h o h a s r e c ei v e d tr ai ni n g o n t h e a d mi ni str ati o n of t h e R U L M a c c or di n g t o 
t h e u s er s’ m a n u al; s c or e s will b e r e c or d e d o n t h e s c ori n g s h e et a n d o n t h e e C R F a n d 
t h e t ot al s c or e will b e d eri v e d.
T h e H a m m er s mit h F u n cti o n al M ot or S c al e E x p a n d e d
T h e H a m m er s mit h F u n cti o n al M ot or S c al e E x p a n d e d ( H F M S E) w a s d e v el o p e d t o 
a s s e s s t h e m ot or f u n cti o n a bilit y of i n di vi d u al s a g e d t w o y e ar s or ol d er, wit h T y p e 2
a n d 3 S M A ( O’ H a g e n et al 2 0 0 7 ). T h e s c al e c o nt ai n s 3 3 it e m s, w hi c h ar e s c or e d o n a 
3- p oi nt Li k ert s c al e ( 0 2 ) a n d s u m m e d t o d eri v e t h e t ot al s c or e, wit h l o w er s c or e s 
i n di c ati n g gr e at er i m p air m e nt. Si mil ar t o t h e M F M, t h e H F M S E c o nt ai n s a s eri e s of 
a s s e s s m e nt s d e si g n e d t o a s s e s s i m p ort a nt f u n cti o n al a biliti e s, i n cl u di n g st a n di n g, 
tr a n sf er s, a m b ul ati o n, a n d pr o xi m al a n d a xi al f u n cti o n. T h e ori gi n al H a m m er s mit h 
F u n cti o n al M ot or S c al e ( H F M S) c o nt ai n e d 2 0 it e m s a n d w a s d e v el o p e d pri m aril y t o 
a s s e s s a S M A T y p e 2 p o p ul ati o n. T hirt e e n it e m s, a d a pt e d fr o m t h e Gr o s s M ot or 
F u n cti o n M e a s ur e ( G M F M), w er e a d d e d t o i m pr o v e t h e s e n siti vit y of t h e s c al e, 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
p arti c ul arl y f or m e a s uri n g m ot or f u n cti o n a bilit y i n T y p e 3 S M A p ati e nt s. T h e H F M S a n d 
H F M S E h a v e b e e n u s e d i n pr e vi o u s a n d o n g oi n g cli ni c al tri al s f or S M A, i n cl u di n g a s a 
pri m ar y e n d p oi nt ( Cli ni c al Tri al s. g o v I d e ntifi er s N C T 0 2 2 9 2 5 3 7, N C T 0 1 3 0 2 6 0 0; C hiri b o g a 
et al 2 0 1 6 ).
T h e i ntr a -r at er r eli a bilit y of t h e H F M S E w a s a s s e s s e d i n a s a m pl e of 3 8 T y p e 2 a n d 3
S M A p ati e nt s u si n g d at a at b a s eli n e a n d 2 m o nt h s, wit h str o n g e vi d e n c e d e m o n str at e d: 
i ntr a cl a s s c orr el ati o n c o effi ci e nt = 0. 9 9 (O’ H a g e n et al 2 0 0 7 ). T h e v ali dit y of t h e H F M S E 
w a s a s s e s s e d i n a s a m pl e of 7 0 i n di vi d u al s wit h T y p e 2 a n d 3 S M A ( Gl a n z m a n et al 
2 0 1 1 ). C o n v er g e nt v ali dit y w a s d e m o n str ate d b y str o n g c orr el ati o n s wit h t h e G M F M 
(r 0 . 9 8), f or c e d vit al c a p a cit y ( p er c e nt a g e of pr e di ct e d n or m al; r 0. 8 7), f u n cti o n al r ati n g 
(r 0. 9 2), m e a s ur e s of e xt e n si o n a n d fl e xi o n ( r 0. 7 4 -0. 7 7). T h e H F M S E al s o 
d e m o n str at e d a n a bilit y t o diff er e nti at e b et w e e n gr o u p s d efi n e d b y S M N 2 c o p y n u m b er, 
bi -l e v el p o siti v e air w a y pr e s s ur e u s e, a m b ul at or y st at u s, a n d S M A t y p e. I n t hi s s a m pl e, 
ti m e of a d mi ni str ati o n a v er a g e d 1 2 mi n ut e s.
A u s er s’ m a n u al a n d s c ori n g s h e et will b e pr o vi d e d t o t h e sit e s pri or t o st u d y st art. T h e 
s c al e will b e a d mi ni st er e d b y a tr ai n e d P h y si ot h er a pi st or ot h er s uit a bl y q u alifi e d 
pr of e s si o n al w h o h a s r e c ei v e d tr ai ni n g o n t h e a d mi ni str ati o n of t h e H F M S E a c c or di n g t o 
t h e u s er s’ ma n u al; s c or e s will b e r e c or d e d o n t h e s c ori n g s h e et a n d o n t h e e C R F a n d 
t h e t ot al s c or e will b e d eri v e d.
4. 6. 1. 1 8
P ul m o n ar y  F u n cti o n T e sti n g
P ul m o n ar y t e sti n g will b e p erf or m e d a s d et ail e d i n t h e S o A (A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 3 ).
S pir o m etr y
P ati e nt s a g e d 6- 2 5 y e ar s, h a n d -h el d s pir o m etr y will b e p erf or m e d u si n g t h e Tr a n s Air- M
(
) a c c or di n g t o t h e m a n u al of o p er ati o n s. T h e t e st will b e p erf or m e d a 
mi ni m u m of t hr e e ti m e s w hil e t h e p ati e nt i s i n a sitti n g p o siti o n.
T h e a g e at r a n d o mi z ati o n will d et er mi n e if s pir o m etr y i s t o b e c o m pl et e d b y t h e p ati e nt 
d uri n g t h e st u d y. If t h e p ati e nt will b e c o m e 6 y e ar s of a g e d uri n g t h e 3 0 d a y s cr e e ni n g 
p eri o d, i. e., wil l t ur n 6 y e ar s of a g e wit hi n 3 0 d a y s of s cr e e ni n g, t h e p ati e nt s h o ul d h a v e 
s pir o m etr y p erf or m e d d uri n g t h e s cr e e ni n g vi sit.
S pir o m etr y d at a will b e el e ctr o ni c all y tr a n sf err e d fr o m t h e i n v e sti g ati o n al sit e s t o 
 
 w h er e t h e d at a will b e v erifie d f or q u alit y. T h e s pir o m etr y d at a, i n cl u di n g t h e 
f oll o wi n g m e a s ur e s, will t h e n b e el e ctr o ni c all y l o a d e d i n t o t h e st u d y d at a b a s e:

F V C

F E V 1

P C F
P ati e nt s w h o ar e u n a bl e t o p erf or m or c o m pl et e t h e p ul m o n ar y f u n cti o n t e sti n g 
a s s e s s m e nt s m a y still p arti ci p at e i n t h e st u d y.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
S niff N a s al I n s pir at or y Pr e s s ur e, M a xi m al I n s pir at or y  Pr e s s ur e a n d M a xi m al 
E x pir at or y Pr e s s ur e
T h e S niff N a s al I n s pir at or y Pr e s s ur e ( S NI P) i s a v oliti o n al, n o n -i n v a si v e t e st of 
i n s pir at or y m u s cl e str e n gt h t h at h a s b e e n s u c c e s sf ull y a p pli e d to c hil dr e n 2 y e ar s of 
a g e. A d v a nt a g e s i n cl u d e t h e si m pli cit y of t h e m a n e u v er a n d t h e a b s e n c e of a 
m o ut h pi e c e, w hi c h i s p arti c ul arl y h el pf ul f or p ati e nt s wit h S M A, w h o m a y h a v e b ul b ar 
w e a k n e s s. S NI P al s o h a s t h e a d v a nt a g e of m e a s uri n g i n s pir at or y pr e s s ur e d uri n g a 
n at ur al m a n e u v er t h at i s e a sil y p erf or m e d e v e n b y y o u n g c hil dr e n wit h n e ur o m u s c ul ar 
di s or d er s. B a s e d o n t h e s h a p e of t h e n or m al pr e s s ur e -v ol u m e c ur v e, a l o s s of 
r e s pir at or y m u s cl e str e n gt h i s e x p e ct e d b ef or e a f all i n v ol u m e c a p a cit y a n d ot h er l u ng 
v ol u m e s. S NI P h a s b e e n s h o w n t o d e cli n e i n b ot h S M A T y p e 2 a n d 3 p ati e nt s, wit h a n 
a n n u al d e cli n e of 5. 4 6. 3 % a n d 6. 4 8. 0 %, r e s p e cti v el y ( K hir a ni et al 2 0 1 3 ). It i s 
t h er ef or e pl a u si bl e t h at S NI P m e a s ur e m e nt m a y d et e ct t h e r e s pir at or y m u s cl e str e n gt h 
d e cr e a s e e arli er i n t h e di s e a s e or i n y o u n g er c hil dr e n t h a n w o ul d ot h er r e s pir at or y 
f u n cti o n t e st s. S NI P will b e p erf or m e d i n all p ati e nt s i n t h e st u d y.
M a xi m al I n s pir at or y Pr e s s ur e ( MI P) a n d M a xi m al E x pir at or y Pr e s s ur e ( M E P) ar e ot h er 
n o n -i n v a si v e t e st s of m u s cl e str e n gt h w hi c h ar e m e a s uri n g t h e str e n gt h of t h e 
di a p hr a g m a n d ot h er i n s pir at or y m u s cl e s a n d t h e str e n gt h of t h e a b d o mi n al m u s cl e s a n d 
ot h er e x pir at or y m u s cl e s, r e s p e cti v el y. B ot h of t h e s e t e st s m e a s ur e t h e m a xi m u m 
str e n gt h of t h e s e m u s cl e s a n d h a v e b e e n f o u n d t o b e r e d u c e d i n p ati e nt s wit h 
n e ur o m u s c ul ar di s e a s e, i n cl u di n g S M A. MI P a n d M E P wi ll b e p erf or m e d i n P art 2
p ati e nt s 6 2 5 y e ar s of a g e. If t h e p ati e nt will b e c o m e 6 y e ar s of a g e d uri n g t h e 3 0 d a y 
s cr e e ni n g p eri o d i. e. will t ur n 6 y e ar s of a g e wit hi n 3 0 d a y s of s cr e e ni n g, t h e p ati e nt 
s h o ul d h a v e MI P a n d M E P p erf or m e d d uri n g t h e s cr e e ni n g vi sit.
T h e S NI P, MI P a n d M E P t e st s ar e p erf or m e d u si n g t h e Tr a n s Air -M (
) 
a c c or di n g t o t h e m a n u al of o p er ati o n s.
At l e a st t hr e e v ali d m e a s ur e m e nt s m u st b e o bt ai n e d fr o m e a c h p ati e nt. T h e d at a will b e 
el e ctr o ni c all y tr a n sf err e d fr o m t h e i n v e sti g ati o n al sit e s t o a t hir d p art y v e n d or w h er e t h e 
d at a will b e v erifi e d f or q u alit y. T h e S NI P, MI P, a n d M E P d at a will t h e n b e el e ctr o ni c all y 
l o a d e d i n t o t h e st u d y d at a b a s e.
4. 6. 1. 1 9
C ol u m bi a- S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ( A d ult s, A d ol e s c e nt s, 
a n d C hil dr e n A g e d 6 −1 1 Y e ar s )
T h e C ol u m bi a -S ui ci d e S e v erit y R ati n g S c al e ( C -S S R S) i s a cli ni c al -r at e d t o ol u s e d t o 
a s s e s s t h e lif eti m e s ui ci d alit y of a p ati e nt ( C -S S R S b a s eli n e) a s w ell a s a n y n e w 
i n st a n c e s of s ui ci d alit y ( C-S S R S si n c e l a st vi sit). T h e str u ct ur e d i nt er vi e w pr o m pt s 
r e c oll e cti o n of s ui ci d al i d e ati o n, i n cl u di n g t h e i nt e n sit y of t h e i d e ati o n, b e h a vi or, a n d 
att e m pt s wit h a ct u al/ p ot e nti al l et h alit y. A m o difi e d a n d r e d u c e d v er si o n e xi st s f or c hil dr e n 
t h at h a s b e e n s u c c e s sf ull y a p pli e d i n c hil dr e n wit h v ari o u s p s y c hi atri c di s or d er s t h at d o 
n ot i n v ol v e c o g niti v e i m p air m e nt ( F D A G ui d a n c e f or i n d u str y “ S ui ci d al I d e ati o n a n d 
B e h a vi or: Pr o s p e cti v e A s s e s s m e nt of O c c urr e n c e i n Cli ni c al Tri al s”, 2 0 1 2 ). T h e 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
s u g g e st e d a g e r a n g e f or t hi s p e di atri c v er si o n i s fr o m mi d dl e c hil d h o o d (t y pi c all y, ar o u n d 
A g e 7) t hr o u g h o n s et of a d ol e s c e n c e (t y pi c all y, t hr o u g h A g e 1 1).
I n t hi s st u d y, t h e C-S S R S will b e c oll e ct e d at b a s eli n e a n d at t h e ti m ep oi nt s i n di c at e d i n 
t h e S o A i n p ati e nt s a g e d 6 y e ar s a n d ol d er , u si n g t h e a p pr o pri at e v er si o n a c c or di n g t o 
t h e p ati e nt’ s a g e. It will b e c o m pl et e d b y a m e m b er of t h e sit e st aff w h o h a s r e c ei v e d 
a p pr o pri at e tr ai ni n g aft er a n i nt er vi e w wit h t h e p ati e nt a n d a d diti o n all y f or c hil dr e n, wit h 
t h e p ar e nt att e n di n g t h e vi sit.
4. 6. 1. 2 0
T a st e A s s e s s m e nt
T a st e of t h e st u d y dr u g s ol uti o n will b e a s s e s s e d i n p ati e nt s a g e d 6 y e ar s a n d ol d er
( e x c e pt p ati e nt s t o w h o m st u d y dr u g i s a d mi ni st er e d t hr o u g h G-t u b e) aft er a d mi ni str ati o n 
of  t h e st u d y dr u g o n D a y 7:

I n a d ult s a n d a d ol e s c e nt s, t a st e will b e a s s e s s e d b y a t a st e q u e sti o n n air e t h at e a c h 
p ati e nt s h o ul d c o m pl et e; e ntri e s will b e r e vi e w e d f or c o m pl et e n e s s b y t h e sit e st aff 
a n d t h e p ati e nt will b e a s k e d t o c o m pl et e a n y bl a n k it e m s. C h a n g e s t o t h e f or m 
s h o ul d n ot b e m a d e o n c e t h e p ati e nt h a s c o m pl et e d t h e a s s e s s m e nt.

I n c hil dr e n a g e d 6−1 1 y e ar s , t a st e will b e a s s e s s e d u si n g a fi v e−p oi nt f a ci al vi s u al 
h e d o ni c s c al e; c hil dr e n will b e e n c o ur a g e d t o s el e ct t h e vi s u al f a c e t h at b e st r efl e ct s 
h o w m u c h t h e y li k e d t h e t a st e of t h e i n g e st e d st u d y dr u g s ol uti o n.
St u d y st aff a n d p ati e nt’ s c ar e gi v er, p o s si bl y pr e s e nt d uri n g t h e a s s e s s m e nt, s h o ul d 
r e m ai n n e utr al a n d if n e c e s s ar y t o i nt err o g at e t h e p ati e nt a s t h e p ati e nt c o m pl et e s t h e 
a s s e s s m e nt. A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d, 
s u c h a s n ot t o i nfl u e n c e t h e p ati e nt. F or e x a m pl e, n o n -dir e cti v e q u e sti o n s s u c h a s “ H o w 
w a s t h e t a st e of t h e st u d y dr u g ?” s h o ul d b e pr ef err e d o v er q u e sti o n s s u c h a s “ w a s it 
g o o d ?” t h at m a y i nfl u e n c e t h e r e s p o n s e of t h e p ati e nt.
B ot h t h e t a st e q u e sti o n n air e f or a d ult s a n d a d ol e s c e nt s a n d t h e t a st e f a ci al vi s u al 
h e d o ni c s c al e f or c hil dr e n a g e d 6 -1 1 y e ar s will b e pr o vi d e d t o t h e sit e s pri or t o st u d y 
st art.
4. 6. 1. 2 1  
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e
T h e C GI -C i s a si n gl e it e m m e a s ur e of c h a n g e i n gl o b al h e alt h, u si n g s e v e n r e s p o n s e 
o pti o n s: “ V er y m u c h i m pr o v e d”, “ M u c h i m pr o v e d”, “ Mi ni m all y i m pr o v e d”, “ N o c h a n g e”, 
“ Mi ni m all y w or s e”, “ M u c h w or s e”, “ V er y m u c h w or s e”. It i s a wi d el y u s e d e n d p oi nt i n 
cli ni c al tri al s a cr o s s a v ari et y of di s e a s e ar e a s. Cli ni ci a n s will s c or e p ati e nt s u si n g t hi s 
s c al e at M o nt h 1 2 b a s e d o n t h eir i m pr e s si o n of c h a n g e i n t h e p ati e nt’ s gl o b al h e alt h 
si n c e b a s eli n e. T o e n h a n c e i nt er -r at er c o n si st e n c y, a n i n str ucti o n s d o c u m e nt ( d e v el o p e d 
wit h i n p ut fr o m cli ni c al e x p ert s) will b e pr o vi d e d, w hi c h i n cl u d e s e x a m pl e s f or e a c h of t h e 
r e s p o n s e o pti o n s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
4. 6. 1. 2 2
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e s
P art 1
T h e P e d s Q L 4. 0 G e n eri c C or e S c al e w a s d e v el o p e d t o a s s e s s h e alt h -r el at e d q u alit y of 
lif e ( H R Q o L) i n b ot h h e alt h y a n d di s e a s e p o p ul ati o n s (V ar ni et al 1 9 9 9 ). T h e P e d s Q L 4. 0 
G e n eri c C or e S c al e c o nt ai n s 2 3 it e m s a cr o s s f o ur d o m ai n s: P h y si c al ( 8 it e m s), S o ci al 
( 5 it e m s), E m oti o n al ( 5 it e m s) a n d S c h o ol ( 5 it e m s) f u n cti o ni n g. T h e P e d s Q L 3. 0 
N e ur o m u s c ul ar m o d ul e w a s d e v el o p e d s p e cifi c all y f or u s e i n n e ur o m u s c ul ar di s e a s e s 
i n cl u di n g S M A. T h e m e a s ur e c o nt ai n s 2 5 it e m s a cr o s s t hr e e d o m ai n s: A b o ut m y 
n e ur o m u s c ul ar di s e a s e ( 1 7 it e m s), C o m m u ni c ati o n ( 3 it e m s), a n d A b o ut m y f a mil y 
r e s o ur c e s ( 5 it e m s), a n d t h e m e a s ur e m e nt pr o p erti e s h a v e b e e n a s s e s s e d i n S M A 
p ati e nt s wit h s u p p orti v e e vi d e n c e i d e ntifi e d. B ot h s c al e s h a v e pr e vi o u sl y b e e n u s e d i n 
p e di atri c p ati e nt s wit h S M A ( I a n n a c c o n e et al 2 0 0 9), i n cl u di n g i n a cli ni c al tri al s etti n g 
(C hiri b o g a et al 2 0 1 6 ). F or b ot h s c al e s, t h e d o m ai n a n d t ot al r a w s c or e s ar e c o n v ert e d t o 
a 0- 1 0 0 s c al e w h er e hi g h er s c or e s i n di c at e b ett er h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e).
T h e P e d s Q L 4. 0 G e n eri c C or e S c al e will b e c o m pl et e d b y p ati e nt s a g e d 8 y e ar s or ol d er. 
T h e P e d s Q L 3. 0 N e ur o m u s c ul ar m o d ul e will b e c o m pl et e d b y p ati e nt s a g e d 8 -1 8 y e ar s. 
T h e P e d s Q L 4. 0 G e n eri c C or e S c al e a n d t h e P e d s Q L 3. 0 N e ur o m u s c ul ar m o d ul e will b e 
p erf or m e d b y t h e a p pr o pri at e p ati e nt s i n P art 1 u ntil t h e w e e k 5 2 vi sit.
P art 2
T h e S M AI S w a s d e v el o p e d s p e cifi c all y f or S M A i n or d er t o a s s e s s f u n cti o n -r el at e d 
i n d e p e n d e n c e. T h e S M AI S c o nt ai n s 2 9 it e m s, a s s e s si n g t h e a m o u nt of a s si st a n c e 
r e q uir e d fr o m a n ot h er i n di vi d u al t o p erf or m d ail y a cti viti e s s u c h a s e ati n g, or tr a n sf erri n g 
t o/fr o m t h eir w h e el c h air. E ac h it e m i s s c or e d o n a 0 4 s c al e ( wit h a n a d diti o n al o pti o n t o 
i n di c at e t h at a n it e m i s n o n-a p pli c a bl e). It e m s c or e s ar e s u m m e d t o cr e at e t h e t ot al 
s c or e. L o w er s c or e s i n di c at e gr e at er d e p e n d e n c e o n a n ot h er i n di vi d u al. T h e S M AI S will 
b e c o m pl et e d b y p ati e n t s a g e d ≥ 1 2 y e ar s.
T h e E Q -5 D -5 L i s a g e n eri c s elf -r e p ort h e alt h st at u s q u e sti o n n air e t h at i s u s e d t o 
c al c ul at e a h e alt h utilit y s c or e f or u s e i n h e alt h e c o n o mi c a n al y si s ( O p p e et al 2 0 1 4 ; 
v a n H o ut et al 2 0 1 2 ). T h er e ar e t w o c o m p o n e nt s t o t h e E ur o Q ol E Q-5 D : a fi v e-it e m 
h e alt h st at e pr ofil e t h at a s s e s s e s m o bilit y, s elf -c ar e, u s u al a cti viti e s, p ai n/ di s c o mf ort, a n d 
a n xi et y/ d e pr e s si o n, a n d a vi s u al a n al o g u e s c al e ( V A S) t h at m e a s ur e s o v er all h e alt h 
st at u s. P u bli s h e d w ei g hti n g s y st e m s all o w f or cr e ati o n of a si n g l e s u m m ar y s c or e ( al s o 
k n o w n a s a utilit y v al u e). O v er all s c or e s r a n g e fr o m 0 ( d e at h) t o 1 (f ull/ p erf e ct h e alt h), 
wit h l o w s c or e s r e pr e s e nti n g a hi g h er l e v el of d y sf u n cti o n; f or s o m e c o u ntri e s ( e. g., U K), 
s c or e s b el o w z er o ar e p o s si bl e. T h e E Q -5 D -5 L will b e c o m pl et e d b y p ati e nt s 
a g e d 1 2 y e ar s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
P art 1 a n d P art 2
T h e a g e at r a n d o mi z ati o n will d et er mi n e w hi c h P R O, if a n y, i s c o m pl et e d b y t h e p ati e nt 
t hr o u g h o ut t h e st u d y (i. e., a 1 2 y e ar ol d p ati e nt will n ot b e a d mi ni st er e d t h e S M AI S or 
E Q -5 D -5 L if t h e y w er e 1 1 y e ar s ol d at r a n d o mi z ati o n).
4. 6. 1. 2 3
C ar e gi v er -R e p ort e d O ut c o m e s
A p ar e nt, or c ar e gi v er, if n o p ar e nt i s a v ail a bl e, c a n c o m pl et e t h e f oll o wi n g:
A c ar e gi v er -r e p ort e d v er si o n of t h e S M AI S will b e c o m pl et e d a b o ut t h e p ati e nt’ s l e v el of 
i n d e p e n d e n c e, w h er e p o s si bl e, b y a c ar e gi v er of e a c h p ati e nt. T hi s q u e sti o n n air e 
a s s e s s e s t h e s a m e c o nt e nt a s t h e p ati e nt -r e p ort e d v er si o n d e s cri b e d a b o v e.
A pr o x y -r e p ort e d v er si o n of t h e E Q-5 D -5 L ( Pr o x y V er si o n 1) will b e c o m pl et e d a b o ut t h e 
p ati e nt’ s H R Q o L, w h er e p o s si bl e, b y a c ar e gi v er of e a c h p ati e nt.
T h e W P AI: C G -S M A a s s e s s e s o c c u p ati o n al w or k pr o d u cti vit y a n d a cti vit y i m p air m e nt of 
p ar e nt s of i n di vi d u al s wit h S M A, a mi n or a d a pt ati o n fr o m t h e ori gi n al, di s e a s e-g e n eri c 
W P AI ( R eill y et al 1 9 9 3 ). T h e W P AI: C G -S M A c o nt ai n s si x q u e s ti o n s a b o ut t h e eff e ct s of 
S M A o n t h e f oll o wi n g: e m pl o y m e nt st at u s; h o ur s mi s s e d d u e t o p ati e nt c ar e gi vi n g; h o ur s 
mi s s e d d u e t o ot h er r e a s o n s; h o ur s a ct u all y w or k e d; w or k pr o d u cti vit y d u e t o c ar e gi vi n g 
( pr e s e nt e ei s m) a n d r e g ul ar d ail y a cti viti e s. T h e W P AI: C G -S M A will b e c o m pl et e d, w h er e 
p o s si bl e, b y a c ar e gi v er of e a c h p ati e nt.
I n P art 1: A c ar e gi v er-r e p ort e d v er si o n of t h e P e d s Q L 4. 0 G e n eri c C or e s c al e a n d 
P e d s Q L 3. 0 N e ur o m u s c ul ar m o d ul e will b e c o m pl et e d a b o ut t h e p ati e nt, w h er e p o s si bl e, 
b y a c ar e gi v er of e a c h p ati e nt. T hi s q u e sti o n n air e a s s e s s e s t h e s a m e c o nt e nt a s t h e 
p ati e nt -r e p ort e d v ersi o n d e s cri b e d a b o v e u ntil t h e W e e k 5 2 vi sit.
F or all c ar e gi v er -c o m pl et e d a s s e s s m e nt s, t h e s a m e c ar e gi v er s h o ul d c o m pl et e t h e 
m e a s ur e t hr o u g h o ut t h e st u d y.
4. 6. 1. 2 4
S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
O v er vi e w  of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e R o c h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of 
f a ciliti e s f or t h e l o n g-t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, 
s oli d t i s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s). T h e c oll e cti o n, 
st or a g e a n d a n al y si s of t h e s e s p e ci m e n s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w 
p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or 
i n divi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p ati e nt s i n t h e f ut ur e.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
S p e ci m e n s will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s 1 2 y e ar s of a g e w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt, 
a n d a s s e nt if a p pli c a bl e, t o p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al R B R. C oll e ct e d s p e ci m e n s will b e 
u s e d t o a c hi e v e t h e f oll o wi n g o bj e cti v e s:

T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y, a d v er s e e v e nt s, or di s e a s e 
pr o gr e s si o n.

T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y.

T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n.

T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s.
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e
S a m pli n g f or t h e R B R i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y 
r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m b y e a c h sit e' s I n stit uti o n al 
R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e (I R B/ E C) a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e 
r e g ul at or y b o d y. If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g, t hi s s ecti o n 
of  t h e pr ot o c ol will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e.
S a m pl e C oll e cti o n
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e S o A t a bl e s f or 
i d e ntifi c ati o n of d y n a mi c ( n o n-i n h erit e d) bi o m ar k er s:

Bl o o d f or pl a s m a i s ol ati o n.

Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or R N A a n al y si s.
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or i d e ntifi c ati o n of g e n eti c (i n h erit e d) bi o m ar k er s:

Bl o o d s a m pl e f or D N A e xtr a cti o n f or g e n eti c bi o m ar k er (i n h erit e d) di s c o v er y a n d 
v ali d ati o n .
T h e s a m pl e c oll e ct e d f or D N A e xtr a cti o n m a y b e u s e d f or w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g 
( WG S) a n d ot h er g e n eti c a n al y si s a n d m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or 
a n al y si s.
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y. 
W G S pr o vi d e s a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d, al o n g wit h cli ni c al 
d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c 
a p pr o a c h e s. D at a will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut will al s o b e e x pl or e d i n 
a g gr e g at e w it h d at a fr o m ot h er st u di e s. T h e a v ail a bilit y of a l ar g er d at a s et will a s si st i n 
i d e ntifi c ati o n of i m p ort a nt p at h w a y s, g ui di n g t h e d e v el o p m e nt of n e w t ar g et e d a g e nt s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
F or all s a m pl e s, d at e s of c o n s e nt a n d s p e ci m e n c oll e cti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
a s s o c i at e d R B R p a g e of t h e e C R F. F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d 
s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e s e p ar at e l a b or at or y m a n u al.
R B R s p e ci m e n s will b e st or e d a n d u s e d u ntil n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e 
e x h a u st e d. T h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e I R B/ E C-a p pr o v e d 
I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., H e alt h A ut h orit y r e q uir e m e nt s).
T h e r e p o sit or y s p e ci m e n s will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y  st a n d ar d s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 8. 4 .
C o nfi d e nti alit y
D at a g e n er at e d fr o m R B R s p e ci m e n s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al H e alt h A ut h oriti e s, a n d R o c h e M o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R B R s p e ci m e n s i s c o nfi d e nti al a n d m a y o nl y 
b e di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p ati e nt, 
u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
D at a d eri v e d fr o m R B R s p e ci m e n a n al y si s o n i n di vi d u al p ati e nt s will g e n er all y n ot b e 
pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s u nl e s s a r e q u e st f or r e s e ar c h u s e i s gr a nt e d. T h e 
a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
eff e cti v e R o c h e p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.
G e n eti c r e s e ar c h d at a a n d a s s o ci at e d cli ni c al d at a m a y b e s h ar e d wit h r e s e ar c h er s w h o 
ar e n ot p arti ci p a ti n g i n t h e st u d y or s u b mitt e d t o g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h 
d at a b a s e s f or br o a d s h ari n g wit h ot h er r e s e ar c h er s. P ati e nt s will n ot b e i d e ntifi e d b y 
n a m e or a n y ot h er p er s o n all y i d e ntif yi n g i nf or m ati o n. Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d 
e x pl or at or y n at ur e o f t h e s e a n al y s e s, g e n eti c d at a a n d a n al y s e s will n ot b e s h ar e d wit h 
i n v e sti g at or s or p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R s p e ci m e n d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d 
u n b ur d e n e d pr o p ert y of R o c h e, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e I nf or m e d C o n s e nt a n d A s s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s 
p arti ci p ati o n i n t h e R B R. T h e I n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h 
p ati e nt, a n d t h eir p ar e nt/ c ar e gi v er if a p pli c a bl e, t h e o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e n ti al 
h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R. P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o 
p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir s p e ci m e n s at a n y ti m e a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e 
st or a g e p eri o d. A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt’ s 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s p e ci m e n s. P ati e nt s w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will 
n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.
T h e I n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt, or t h eir p ar e nt/ c ar e gi v er if 
a p pli c a bl e, h a s gi v e n c o n s e nt/ a s s e nt t o p arti ci p at e b y c o m pl eti n g t h e R B R S a m pl e 
I nf or m e d C o n s e nt e C R F.
I n t h e e v e nt of d e at h or l o s s of c o m p et e n c e of a p ati e nt w h o i s p arti ci p ati n g i n t h e 
R e s e ar c h, t h e p arti ci p a nt' s s p e ci m e n s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e 
R B R.
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
P ati e nt s or t h eir p ar e nt/ c ar e gi v er if a p pli c a bl e, w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e s p e ci m e n s 
f or t h e R B R h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n. Aft er 
wit h dr a w al of c o n s e nt, a n y r e m ai ni n g s a m pl e s will b e d e str o y e d or will n o l o n g er b e 
li n k e d t o t h e p ati e nt.  H o w e v er, if R B R s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al of 
c o n s e nt, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a. If a 
p ati e nt or t h eir p ar e nt/ c ar e gi v e r if a p pli c a bl e, wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g 
of  hi s or h er s p e ci m e n s d uri n g t h e st u d y , t h e I n ve sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al 
M o nit or i n writi n g of t h e p ati e nt’ s wi s h e s t hr o u g h t h e u s e of t h e a p pr o pri at e R B R S u bj e ct 
Wi t h dr a w al F or m a n d m u st
e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R B R R e s e ar c h S a m pl e 
Wi t h dr a w al of I nf or m e d C o n s e nt e C R F. If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e 
t e sti n g of hi s or h er R B R s a m pl e s aft er cl o s ur e of t h e sit e, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m 
t h e S p o n s or b y e m aili n g th e st u d y n u m b er a n d p ati e nt n u m b er t o t h e f oll o wi n g e m ail 
a d dr e s s:
gl o b al _r cr -wit h dr a w al @r o c h e. c o m
A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m St u d y B P 3 9 0 5 5 d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of 
s p e ci m e n s fr o m t h e R B R. Li k e wi s e, a p ati e nt’ s wit h dr a w al fr o m t h e R B R d o e s n ot 
c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m St u d y B P 3 9 0 5 5. Ti mi n g of St u d y A s s e s s m e nt s
4. 6. 1. 2 5
S cr e e ni n g a n d Pr etr e at m e nt A s s e s s m e nt s
F or P art 1 o nl y: Pri or t o o bt ai ni n g p ati e nt i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i nt o t h e 
st u d y, i n v e sti g ati o n al sit e s will b e r e q uir e d t o c o m pl et e a n d s u b mit t o t h e S p o n s or a 
S cr e e ni n g N otifi c ati o n F or m. B a s e d o n t h e a v ail a bilit y of s cr e e ni n g/ e nr oll m e nt 
all o c ati o n s, t h e S p o n s or will n otif y t h e sit e a s t o w h et h er t h e p ati e nt s cr e e ni n g c a n or 
c a n n ot pr o c e e d at t h at c urr e nt ti m e. T hi s will e n s u r e t h at t h e r e cr uit m e nt t ar g et s ar e 
a d h er e d t o a s p er t hi s pr ot o c ol.
Wr itt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y st u d y -s p e cifi c s cr e e ni n g t e st s or e v al u ati o n s. I nf or m e d C o n s e nt F or m s 
f or e nr oll e d p ati e nt a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y e nr oll e d will b e m ai nt ai n e d 
at t h e st u d y sit e.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
All s cr e e ni n g a n d pr e -tr e at m e nt a s s e s s m e nt s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o 
c o nfir m t h at p ati e nt s m e et all eli gi bilit y crit eri a. T h e I n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g 
l o g t o r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s 
f or s cr e e ni n g f ail ur e.
A n Eli gi bilit y S cr e e ni n g F or m ( E S F) d o c u m e nti n g t h e I n v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of e a c h 
s cr e e n e d p ati e nt wit h r e g ar d t o t h e pr ot o c ol’ s i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a i s t o b e 
c o m pl et e d b y t h e I n v e sti g at or a n d k e pt at t h e i n v e sti g ati o n al sit e.
S cr e e ni n g a n d pr e -tr e at m e nt a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d wit hi n 2 t o 3 0 d a y s pri or t o 
D a y 1. A n a b br e vi at e d r e s cr e e ni n g, m e di c al hi st or y, p h y si c al
e x a mi n ati o n, R U L M, 
H F M S E, b o d y w ei g ht, s af et y l a b or at or y t e st s, pr e g n a n c y t e st [f e m al e s of c hil d b e ari n g 
p ot e nti al o nl y], uri n e a n al y si s a n d i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a) m a y b e all o w e d u n d er 
cir c u m st a n c e s w h er e t h e p ati e nt h a s p a s s e d s cr e e ni n g b ut c o ul d n ot b e r a n d o mi z e d
wit hi n t h e 3 0 -d a y s cr e e ni n g wi n d o w d u e t o a st u d y h alt, l o gi sti c al, p er s o n al, or t e c h ni c al 
r e a s o n s. At n o ti m e s h o ul d t h e d ur ati o n b et w e e n t h e ori gi n al s cr e e ni n g vi sit a n d t h e 
a b br e vi at e d r e s cr e e ni n g vi sit e x c e e d 3 m o nt h s. A n a b br e vi at e d r e s cr e e ni n g will o nl y b e 
p er mitt e d i n c a s e s w h er e t hi s p o s e s n o s af et y ri s k t o t h e p ati e nt. A b br e vi at e d 
r e s cr e e ni n g will N O T r e q uir e a n e w s cr e e ni n g n u m b er i n I x R S – t h e s a m e s cr e e ni n g 
n u m b er c a n b e u s e d a n d I x R S will O N L Y pr o vi d e a s oft w ar ni n g t h at D a y 1 i s o ut of 
wi n d o w. Dr u g all o c ati o n f or e nr ol lm e nt c a n still b e o bt ai n e d.
P ati e nt s c a n n ot c o m m e n c e t h e e nr ol lm e nt pr o c e d ur e u ntil all t h e e ntr y crit eri a h a v e b e e n 
f ulfill e d. Wh er e t h e cli ni c al si g nifi c a n c e of a n a b n or m al s cr e e ni n g t e st r e s ult (l a b or at or y 
o r a n y ot h er t e st s) i s c o n si d er e d u n c ert ai n, t h e t e st s h o ul d b e r e p e at e d t o c o nfir m t h e 
r e s ult.
4. 6. 1. 2 6
A s s e s s m e nt s d uri n g Tr e at m e nt
U n d er n o cir c u m st a n c e s will p ati e nt s w h o e nr oll i n t hi s st u d y a n d h a v e c o m pl et e d 
tr e at m e nt a s s p e cifi e d, b e p er mitt e d t o b e r e-r a n d omi z e d a n d r e -e nr oll i n t h e st u d y.
T h e p ati e nt st u d y vi sit s w h e n effi c a c y a s s e s s m e nt s ar e p erf or m e d ( s e e S o A f or 
ti m e-p oi nt s; A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 3 ) will b e t h e m o st e xt e n si v e vi sit s, i n cl u di n g all 
effi c a c y a s s e s s m e nt s i n a d diti o n t o p h ar m a c o ki n eti c s, p h ar m a c o d y n a mi c s, f ull p h y si c al 
e x a mi n ati o n, a n d s af et y a s s e s s m e nt s. A c c or di n gl y, t h e s e vi sit s will b e c o n d u ct e d o v er 
t w o d a y s b ut c a n al s o b e c o n d u ct e d o v er t hr e e d a y s if pr ef err e d b y t h e p ati e nt , e. g., t h e 
o p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n m a y b e c o n d u ct e d o n t h e m or ni n g of t h e d a y pr e c e di n g 
Bl o c k 1 or t h e d a y aft er Bl o c k 4 . F or t h e s e vi sit s, f o ur bl o c k s of a s s e s s m e nt s h a v e b e e n 
i d e ntifi e d t h at m u st b e c o n d u ct e d i n t h e or d er d e s cri b e d i n T a bl e 2 , wit h Bl o c k s 1 a n d 2
t o b e p erf or m e d o n D a y 1 a n d Bl o c k s 3 a n d 4 o n D a y 2 . Fl e xi bilit y i s gi v e n t o t h e sit e f or 
t h e or d er of t e st s wit hi n e a c h of t h e s e bl o c k s. It i s criti c al t h at i n Bl o c k 1 , t h e M F M i s
al w a y s pr e c e d e d b y a br e a k of at l e a st 1 5 mi n. I n Bl o c k 4 t h e H F M S E a n d R U L M m u st 
b e pr e c e d e d b y a 1 5 mi n ut e br e a k. A d diti o n al br e a k s ar e r e c o m m e n d e d at a n y ot h er 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
ti m e a s a p pr o pri at e f or e a c h p ati e nt. It i s al s o r e c o m m e n d e d t h at f or a si n gl e p ati e nt, 
a s s e s s m e nt s ar e c o n d u ct e d i n t h e s a m e or d er t hr o u g h o ut t h e tri al.
T a bl e 2
Or d er a n d Bl o c k s of A s s e s s m e nt s a t Vi sit s W h e n M e a s ur e m e nt s 
Ar e P erf or m e d
D a y 1
Bl o c k 1

C oll e cti o n of A E s a n d c o n c o mit a nt t h er a pi e s

P ati e nt s a n d p ar e nt s/ c ar e gi v er s: E Q -5 D -5 L
B R E A K

M F M 3 2
B R E A K

P ul m o n ar y t e sti n g i n cl u di n g S NI P a n d, i n P art 2 o nl y, 
a d diti o n all y MI P a n d M E P
┴
B R E A K
Bl o c k 2

E C G s, vit al si g n s

P h y s i c al e x a mi n ati o n

N e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n

C- S S R S

O p ht h al m ol o gi c al e x a m
D a y 2
Bl o c k 3

Bl o o d s a m pl e s or i n s erti o n of c at h et er f or bl o o d s a m pli n g
B R E A K
P ati e nt s

S M AI S ( 1 2 + y e ar s o nl y )/ P e d s Q L ( N e ur o m u s c ul ar a n d 
C or e)
†
P ar e nt/ c ar e gi v er s *

S M AI S / P e d s Q L ( N e ur o m u s c ul ar a n d C or e)†

W P AI: C G
Cli ni ci a n

C GI - C ‡
Bl o c k 4
B R E A K

H F M S E
B R E A K

R U L M
If p o s si bl e, bl o o d s a m pl e s s h o ul d n ot b e s c h e d ul e d t o t a k e pl a c e d uri n g t h e H F M S E a n d R U L M 
a s s e s s m e nt s. H o w e v er, if t hi s i s n ot p o s si bl e, t h e bl o o d s a m pl e s h o ul d b e o bt ai n e d a n d t h e 
p ati e nt all o w e d a br e a k if r e q uir e d, b ef or e r e s u mi n g t h e a s s e s s m e nt.
┴
If r e q uir e d f or t h e r e s pir at or y a s s e s s m e nt s, t h e w ei g ht a n d h ei g ht c a n b e o bt ai n e d pri or t o t h e 
r e s pir at ory a s s e s s m e nt s i n st e a d of d uri n g t h e p h y si c al e x a mi n ati o n.
† S M AI S a d mi ni st er e d i n P art 2, o nl y. P e d s Q L a d mi ni st er e d i n P art 1, o nl y.
‡ C GI -C c o m pl et e d aft er p ati e nt a n d p ar e nt/ c ar e gi v er a s s e s s m e nt s i n Bl o c k 3 i n P art 2 o nl y.
* If p o s si bl e, t h e p ar e nt/ c ar e gi v er s r e p ort e d o ut c o m e s c a n b e a d mi ni st er e d w hil e t h e p ati e nt i s 
c o m pl eti n g t h eir a s s e s s m e nt s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
4. 6. 1. 2 7
A s s e s s m e nt s at St u d y C o m pl eti o n/ E arl y  Wit h dr a w al
Vi sit
P ati e nt s w h o c o m pl et e t h e st u d y or di s c o nti n u e st u d y dr u g e arl y will b e a s k e d t o r et ur n 
t o t h e cli ni c f or a st u d y c o m pleti o n/e arl y wit h dr a w al visit a s s h o w n i n t h e 
S o A
(A p p e n di x 1 a n d A p p e n di x 3 ).
4. 6. 1. 2 8
F oll o w -U p A s s e s s m e nt s
A f oll o w -u p p h o ne c all s h o ul d occ ur 3 0 d a ys after t he st u d y c o m pleti o n/ 
e arl y wit h dr a w al visit t o c olle ct i nf or m ati o n o n a d verse e ve nts as o utli ne d i n t he
S o A
(A p pe n di x 1 a n d A p p e n di x 3 ).
4. 6. 1. 2 9
A s s e s s m e nt s at U n s c h e d ul e d Vi sit s
A s s e s s m e nt s t h at ar e d e e m e d n e c e s s ar y, b y t h e I n v e sti g at or a n d/ or S p o n s or a n d/ or 
i D M C, i n p arti c ul ar f or s af et y, will b e p erf or m e d at u n s c h e d ul e d vi sit s. 
4. 6. 2
Pri oriti z ati o n Or d er f or Bl o o d S a m pl e s
T im e -p oi nt s f or b lo o d s a m pl e s ar e i n di c a te d i n t h e S o A a n d D et ail e d t a bl e s ( s e e 
A p p e n di c e s ). H o w e v er, s h o ul d t h e t ot al bl o o d v ol u m e t o b e c oll e ct e d at a n y ti m e p oi nt 
a c c or di n g t o t hi s S o A e x c e e d 1 m L/ k g or t h e v ol u m e c oll e ct e d o v er a n y 8- w e e k p eri o d 
t hr o u g h o ut t h e st u d y e x c e e d 4 m L/ k g, t h e pri orit i z ati o n or d er i n dic a te d i n T a bl e 3 s h o ul d 
b e f oll o w e d.
T a bl e 3
Pri oriti z ati o n Or d er f or Bl o o d S a m pl e s
Or d er
S a m pl e s
1
A n y s af et y l a b or at or y s a m pl e s ( s c h e d ul e d or u n s c h e d ul e d a n d p erf or m e d at 
t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or)
2
P K s a m pl e s
3
S a m pl e s f or S M N pr ot ei n l e v el s 
4
S a m pl e s f or i n vi v o s pli ci n g m o difi c ati o n of S M N 2 m R N A
5
Cli ni c al g e n ot y pi n g
6
S a m pl e s f or e x pl or at or y bi o m ar k er s ( a d ult s a n d a d ol e s c e nt s o nl y)
7
R B R s a m pl e s ( o pti o n al, u p o n s p e cifi c c o n s e nt, a d ult s a n d a d ol e s c e nt s o nl y)
4. 7
P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N
4. 7. 1
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n
T h e I n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o di s c o nti n u e a p ati e nt’ s tr e at m e nt or wit h dr a w a p ati e nt 
fr o m t h e st u d y at a n y ti m e. I n a d diti o n, p ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y di s c o nti n u e 
st u d y dr u g or wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n. R e a s o n s f or 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot 
li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt at a n y ti m e.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

A n y m e di c al c o n diti o n t h at t h e I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s m a y j e o p ar di z e 
t h e p ati e nt’ s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s i n t h e st u d y.

I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s if it i s i n t h e b e st i nt er e st of t h e p ati e nt.

I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n e s p ati e nt n o n -c o m pli a n c e (i n cl u di n g st u d y dr u g 
a d mi ni str ati o n a s r e c or d e d i n t h e p ati e nt’ s di ar y).
4. 7. 1. 1
Di s c o nti n u ati o n fr o m St u d y  Dr u g
P ati e nt m u st di s c o nti n u e st u d y dr u g if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e f oll o wi n g:

Pr e g n a n c y

O p ht h al m ol o gi c al or ot h er e v e nt s, a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 2. 4. 1

U n a bl e t o c o nti n u e t o c o m pl y wit h st u d y r e q uir e m e nt s .
P ati e nt s di s c o nti n ui n g st u d y dr u g pr e m at ur el y will b e a s k e d t o r et ur n t o t h e cli ni c f or a 
st u d y c o m pl eti o n/ e arl y wit h dr a w al vi sit ( S e cti o n 4. 6. 1. 2 7 ) a n d will be f oll o we d wit h a 
p h o ne c all fr o m t he site 3 0 d a ys after t his l ast visit ( S e cti o n 4. 6. 1. 2 8 ). T h e pri m ar y 
r e a s o n f or pr e m at ur e st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F. P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y dr u g pr e m at ur el y will n ot b e r e pl a c e d 
i n P art 2 b ut m a y b e r e pl a c e d i n P art 1 ( o nl y if t h e di s c o nti n u ati o n w a s f or r e a s o n s ot h er 
t h a n s af et y r e a s o n s).
D uri n g t h e st u d y a p ati e nt m a y n e e d t o st o p a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g, e. g., 
i m m e di at e n e e d f or s ur g er y, r e q uir e d tr e at m e nt wit h a dr u g k n o w n t o or s u s p e ct e d t o 
h a v e a n i nt er a cti o n wit h ri s di pl a m, et c. T h e I n v e sti g at or m u st di s c u s s t h e s e sit u ati o n s 
wit h t h e S p o n s or t o d et er mi n e if t h e p ati e nt s h o ul d wit h dr a w fr o m t h e st u d y or 
t e m p or aril y di s c o nti n u e st u d y dr u g. 
4. 7. 1. 2
Wit h dr a w al fr o m St u d y
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n i nf or m ati o n o n p ati e nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y. T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.
P ati e nt s will n ot b e f oll o w e d f or a n y r e a s o n aft er c o n s e nt h a s b e e n wit h dr a w n.
P ati e nt s wit h d r a wi n g fr o m t h e st u d y f or s af et y r e a s o n s will n ot b e r e pl a c e d. P ati e nt s 
wit h dr a wi n g fr o m t h e st u d y f or ot h er r e a s o n s will n ot b e r e pl a c e d i n P art 2 b ut m a y b e 
r e pl a c e d i n P art 1.
W h e n a p ati e nt v ol u nt aril y wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, or i s wit h dr a w n b y t h e I n v e sti g at or, 
s a m pl e s c oll e ct e d u ntil t h e d at e of wit h dr a w al will b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt 
s p e cifi c all y r e q u e st s f or t h e s e t o b e di s c ar d e d or l o c al l a w s r e q uir e t h eir i m m e di at e 
d e str u cti o n. A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m St u d y B P 3 9 0 5 5 d o e s n ot, b y it s e lf, c o n stit ut e 
wit h dr a w al of s p e ci m e n s d o n at e d t o t h e R B R.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
4. 7. 2
St u d y a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e. R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s.

P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y.
T h e S p o n s or will n otif y t h e I n v e sti g at or, I R B s/ E C s a n d H e alt h A ut h oriti e s if t h e st u d y i s 
pl a c e d o n cli ni c al h ol d, o r if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y or 
d e v el o p m e nt pr o gr a m.
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o r e pl a c e a sit e at a n y ti m e. R e a s o n s f or r e pl a ci n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt.

P o or pr ot o c ol a d h er e n c e.

I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g.

N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e.
5.
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y
5. 1
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u d i n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st; 
m e a s ur e m e nt of pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s; m e a s ur e m e nt of 
pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al si g n s, E C G s, a n d ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d 
criti c al t o t h e s af et y e v al u ati o n of t h e st u d y.
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 .
5. 1. 1
A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n. A n a d v er s e e v e nt c a n t h er ef or e 
b e a n y of t h e f oll o wi n g:

A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct .

A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n), e x c e pt a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n 5. 3. 5. 9 .

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e.

A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y dr u g.

A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s).
5. 1. 2
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

F at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h).

Lif e -t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e I n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h).
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m or 
w a s all o w e d t o c o nti n u e mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.

R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 0 ).

R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e ., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt’ s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s).

C o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y dr u g.

Si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e I n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e).
T h e t er m s “ s e v er e” a n d “ s eri o u s” ar e n ot s y n o n y m o u s. S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt (r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o a pr e -d ef i n e d 
gr a di n g crit eri a ( e. g., N CI C T C A E crit eri a; s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m ay b e of 
r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er 
fi n di n g s).
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F.
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s).

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
5. 1. 3
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y  
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)
N o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e 
I n v e sti g at or t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s). A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or 
t hi s st u d y i n cl u de t h e f oll o wi n g:

C a s e s of a n el e v at e d A L T or A S T i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or 
cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d i n S e cti o n 5. 3. 5. 6 .

S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w:
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt. A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n i nf e cti o n i n 
a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct. T hi s t er m a p pli e s o nl y w h e n a 
c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.
5. 2
S A F E T Y P L A N
T h e S af et y Pl a n c o n si d er s o b s er v ati o n s m a d e i n n o n -cli ni c al i n v e sti g ati o n s, i n cl u di n g 
G o o d L a b or at or y Pr a cti c e t o xi c ol o g y st u di e s i n r at a n d c y n o m ol g u s m o n k e y, a n d t h e 
o b s er v ati o n s m a d e i n cli ni c al tri al s. H y p ot h eti c al c o n si d er ati o n s ar e i n cl u d e d i n t h e 
i nt er pr et ati o n of n o n -cli ni c al a n d cli ni c al d at a.
T h e e x p o s ur e c a p of a m e a n A U C 0- 2 4 h, s s 2 0 0 0 n g h/ m L c orr e s p o n d s t o t h e N O A E L i n 
t h e 3 9-w e e k t o xi c ol o g y st u d y i n c y n o m ol g u s m o n k e y, i. e., t h e e x p o s ur e l e v el at w hi c h n o 
a d v er s e e v e nt s w er e o b s er v e d. O nl y eff e ct s o n t e st e s, i. e., o n m al e f ertilit y, w er e 
o b s er v e d at e x p o s ur e l e v el s b el o w t h o s e o b s er v e d i n a n ot h er st u d y i n c y n o m ol g u s 
m o n k e y. M al e p ati e nt s a n d/ or t h eir p ar e nt s/ c ar e gi v er s will b e i nf or m e d a c c or di n gl y a b o ut 
t hi s p ot e nti al a d v er s e c o n s e q u e n c e of tr e at m e nt wit h t h e st u d y dr u g. I n h u m a n s, t h e 
p a c h yt e n e st a g e of m ei o si s i s c o m pl et e d t o w ar d s t h e e n d of f et al d e v el o p m e nt. I n t hi s 
st u d y, eff e ct s o n t h e o o c yt e ar e n ot e x p e ct e d b e c a u s e pr e m at ur e i nf a nt s will n ot b e 
i n cl u d e d. I n j u v e nil e a n d a d ult r at t o xi cit y st u di e s a n d i n m o n k e y t o xi cit y st u di e s, t h er e 
w a s n o eff e ct o n f e m al e r e pr o d u cti v e or g a n s or f e m al e f ertilit y. A n y eff e ct s o n m ei o si s 
a n d o o c yt e m at ur ati o n will b e f urt h er i n v e sti g at e d i n a pr e -p o st n at al t o xi cit y st u d y i n r at s 
( s e e t h e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e).
5. 2. 1
S af et y  Pr e c a uti o n s
St a g g er e d e nr ol lm e nt, i. e., a d ol e s c e nt a n d a d ult p ati e nt s 1 2 -2 5 y e ar s c o h ort pri or t o t h e 
i niti ati o n of t h e c hil dr e n a g e d 2- 1 1 y e ar s i n P art 1, a s w ell a s s af et y pr e c a uti o n s a n d 
m o nit ori n g m e a s ur e s h a v e b e e n i m pl e m e nt e d t o m a xi mi z e t h e s af e g u ar d s f or
t h e 
p arti ci p a nt s e nr oll e d i n t hi s st u d y. T h e st o p pi n g r ul e s f or i n di vi d u al s a n d t h e 
d o s e -e s c al ati o n ar e d et ail e d i n S e cti o n 5. 2. 4 will b e a p pli e d i n c a s e of s p e cifi c a d v er s e
e v e nt s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
B a s e d o n o b s er v e d t o xi cit y i n n o n -cli ni c al st u di e s ( s e e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e
f or d et ail s), t h e f oll o wi n g s af et y pr e c a uti o n s s h o ul d b e f oll o w e d f or t hi s st u d y:

M a l e f ertilit y:
o
I nf or m m al e p ati e nt s a b o ut t h e ri s k t o f ertilit y a n d t h e u n c ert ai nt y a b o ut 
r e v er si bilit y ( s e e S e cti o n 6. 5. 1. 3 of t h e R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e).
o
I n cir c u m st a n c e s w h er e m al e p ati e nt s e x p o s e d t o st u d y dr u g d e sir e f ut ur e 
c o n c e pti o n, t h e y will b e i nf or m e d a b o ut t h e ti m e r e q uir e d t o r e c o v er fr o m 
p ot e nti al c h a n g e s i n s e m e n p ar a m et er s b a s e d o n t h e d ur ati o n of a 
s p er m at o g e ni c c y cl e.

P o s si bl e c hr o m o s o m e d a m a g e:
o
Stri ct c o ntr a c e pti o n f or f e m al e p ati e nt s a n d m al e p ati e nt s wit h f e m al e p art n er s of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al ( S e cti o n 4. 2. 2 ).
o
M a l e p ati e nt s w ill al s o b e r e mi n d e d of t h e n e c e s sit y t o r e s p e ct a mi ni m u m p eri o d 
of  4 m o nt h s b ef or e tr yi n g t o c o n c ei v e or b ef or e d o n ati n g s p er m ( s e e al s o 
c o ntr a c e pti o n r e q uir e m e nt s i n S e cti o n 4. 2. 2 ).

P o s si bl e r eti n al eff e ct s:
o
P ati e nt s s h o ul d b e i nf or m e d of t h e n e e d t o s e e k i m m e di at e m e di c al att e nti o n i n 
t h e f oll o wi n g sit u ati o n s, e. g., s u d d e n vi si o n l o s s, di st ort e d or bl urr e d vi si o n, 
diffi c ult i e s i n d ar k a d a pt ati o n aft er st e p pi n g i nt o a d ar k r o o m, k n o c ki n g i nt o t hi n g s 
at t h e p eri p h er y of vi si o n. P ar e nt s or c ar e gi v er will b e i nf or m e d t h at i n c a s e of 
vi s u al i m p air m e nt s, y o u n g c hil dr e n c o ul d pr e s e nt wit h e. g., str a bi s m u s, 
b e h a vi or al c h a n g e s ( e. g., fi x ati o n l o s s e s, n ot r e a c hi n g/ gr a b bi n g o bj e ct s, r u b bi n g 
of  t h e e y e s).
o
P ati e nt s will b e i n str u ct e d b y t h e i n v e sti g at or s t o c o m pl y wit h c o n c o m it a nt 
m e di c ati o n s r e stri cti o n, i. e., u s e of dr u g s wit h k n o w n r eti n al t o xi cit y wit hi n 
1 2 m o nt h s b ef or e r a n d o mi z ati o n
i s n ot p er mitt e d a n d pri or u s e of c hl or o q ui n e, 
h y dr o x y c hl or o q ui n e, t hi ori d a zi n e, r eti g a bi n or vi g a b atri n i s a n e x cl u si o n crit eri o n.
o
Si mil arl y dr u g s wit h k n o w n p h ot ot o xi cit y li a biliti e s ar e pr o hi bit e d a s t h e y m a y 
c a u s e r eti n al t o xi cit y, t h u s c o nf o u n di n g t h e i nt er pr et ati o n of tr e at m e nt -e m er g e nt 
r eti n al c h a n g e s d uri n g t h e cli ni c al tri al s ( S e cti o n 4. 5. 2 ).

Eff e ct s o n b o n e m arr o w/ h e m at ol o g y: a s s e s s m e nt of h e m at ol o gi c al p ar a m et er s i s 
p art of t h e r o uti n e m o nit ori n g a n d will b e p erf or m e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.

Eff e ct s o n t h e d e v el o pi n g e m br y o:

St u di e s i n a ni m al s h a v e s h o w n t h at ri s di pl a m i s t er at o g e ni c a n d f et ot o xi c ( s e e t h e 
R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s). H e n c e, stri ct c o ntr a c e pti o n i s 
r e q uir e d ( S e cti o n 4. 2. 2 ; s e e S e cti o n 5. 4. 3 f or pr e g n a n c y r e p orti n g r e q uir e m e nt s).

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
5. 2. 2
S af et y  M o nit ori n g
B a s e d o n o b s er v e d t o xi cit y i n n o n -cli ni c al st u di e s ( R i s di pl a m I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or 
d et ail s), t h e f oll o wi n g s af et y m o nit ori n g pl a n will b e c o n d u ct e d i n t hi s st u d y:

O p ht h al m ol o gi c al a s s e s s m e nt s ( T a bl e 4 , T a bl e 5 ), a n d secti o n 4. 6. 1. 1 1 f or det ails.

T h e st u d y will i n cl u d e fr e q u e nt tri pli c at e E C G s. I n P art 1 i n a d ult a n d a d ol e s c e nt 
p ati e nt s ( 1 2 y e ar s of a g e), tri pli c at e 1 2 -l e a d E C G s will b e ti m e-m at c h e d wit h P K 
s a m pl e s, o n s e l e ct e d P K d a y s t o all o w P K/ Q T c a n al y s e s a n d m o d elli n g.

F oll o w -u p p h o n e c all s ( a s p er t h e ti m ep oi nt s i n t h e S o A t a bl e s, A p p e n di x 1 a n d 
A p p e n di x 3 ):
-
P ati e nt s ( or c ar e gi v er s of p ati e nt s, a s a p pr o pri at e) will b e c all e d b y t h e 
I n v e sti g at or or d e si g n e e t o m o nit or s af et y a n d t ol er a bilit y w h e n n ot att e n di n g 
t h e cli ni c d uri n g t h e fir st 1 2 w e e k s aft er e nr oll m e nt . A d diti o n al c all s m a y b e 
m a d e at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or. A s s e s s m e nt s will i n cl u d e a d v er s e
e v e nt s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n r e vi e w a n d si g nifi c a nt lif e e v e nt s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
T a bl e 4
O p ht h al m ol o gi c al E x a mi n ati o n i n A d ult s a n d C o -o p er ati v e 
C hil dr e n u p t o a n d i n cl u di n g W e e k 1 0 4
O p ht h al m ol o gi c al T e st s *
M o d alit y
( As A p pr o pri at e A c c or di n g 
t o t h e Ag e of t h e P ati e nt)
A s s e s s m e nt Vi sit s
Bl o c k 1
B e st C orr e ct e d Vi s u al a c uit y
Sl o a n l o w c o ntr a st ( P art 1 o nl y 
e x cl u di n g o p e n -l a b el 
e xt e n si o n)
s cr e e ni n g
e v er y 2 m o nt h s ( 1 w e e k)
Slit l a m p e x a mi n ati o n a n d 
f u n d u s c o p y
S D -O C T 
Bl o c k 2
Vi s u al Fi el d P eri m etr y t e sti n g 
(i n c hil dr e n 1 0 y e ar s) †
s cr e e ni n g
e v er y 4 m o nt h s ( 1 w e e k)
I ntr a o c ul ar pr e s s ur e
F u n d u s A ut o -Fl u or e s c e n c e 
( P art 1 o nl y e x cl u di n g o p e n-
l a b el e xt e n si o n)
Bl o c k 3
F u n d u s c ol or p h ot o gr a p h y
( 7-fi el d s or wi d e-fi el d)
s cr e e ni n g
e v er y 6 m o nt h s ( 1 w e e k)
Bl o c k 4
(i n s el e ct e d sit e s; P art 1 o nl y 
e x cl u di n g o p e n -l a b el 
e xt e n si o n )
D ar k a d a pt ati o n
s cr e e ni n g
e v er y 4 m o nt h s ( 1 w e e k)
S D -O C T s p e ctr al d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y.
* Bl o c ks will be m ai nt ai ne d i n t he O pe n -l a bel e xte nsi o n; refer t o A p pe n di x 5 a n d A p pe n di x 6
f or assess me nt fre q ue n c y.
†
E v er y  6 m o nt h s f or P art 2 .
W h e n t w o or m or e o p ht h al m ol o gi c al t e st s c oi n ci d e o n a n a s s e s s m e nt vi sit, it i s i m p ort a nt 
t h at t h e f oll o wi n g t e st s b e p erf or m e d fir st b ef or e e y e dil ati o n, s h o ul d t hi s b e n e c e s s ar y:

B e st c orr e ct e d vi s u al a c uit y

Sl o a n l o w c o ntr a st

Vi s u al Fi el d P eri m etr y t e sti n g

D ar k a d a pt ati o n ( s el e ct e d sit e s o nl y)

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
T a bl e 5  
O p ht h al m ol o gi c al E x a mi n ati o n i n Y o u n g a n d N o n C o- o p er ati v e 
C hil dr e n u p t o a n d i n cl u di n g W e e k 1 0 4
O p ht h al m ol o gi c al 
E x a mi n ati o n *
M o d alit y
A s s e s s m e nt Vi sit s
Bl o c k 1
Vi s u al t e sti n g
( Br u c k n er, fi x a n d f oll o w, 
c o v er -u n c o v er, vi s u al fi el d s, 
vi s u al a c uit y t e st s)
s cr e e ni n g
e v er y 2 m o nt h s ( 1 w e e k)
Slit l a m p e x a mi n ati o n a n d 
f u n d u s c o p y
S D -O C T
F u n d u s A ut o -Fl u or e s c e n c e
( P art 1 o nl y e x cl u di n g o p e n-
l a b el e xt e n si o n)
Bl o c k 2
F u n d u s c ol or p h ot o gr a p h y
s cr e e ni n g
e v er y 6 m o nt h s ( 1 w e e k )
I ntr a-o c ul ar pr e s s ur e
Ye arl y
S D -O C T s p e ctr al d o m ai n o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y.
* Bl o c ks will be m ai nt ai ne d i n t he O pe n -l a bel e xte nsi o n; refer t o A p pe n di x 5 a n d A p pe n di x 6
f or assess me nt fre q ue n c y.
W h e n t w o or m or e o p ht h al m ol o gi c al t e st s c oi n ci d e o n a n a s s e s s m e nt vi sit, it i s i m p ort a nt 
t h at t h e f oll o wi n g t e st s b e p erf or m e d fir st b ef or e e y e dil ati o n, s h o ul d t hi s pr o c e d ur e b e 
r e q uir e d:

B e st c orr e ct e d v i s u al a c uit y 

Sl o a n l o w c o ntr a st 

Vi s u al fi el d p eri m etr y t e sti n g 

D ar k a d a pt ati o n ( s el e ct e d sit e s o nl y)
T hr e s h ol d p eri m etr y
I n P art 2 a n d o p e n-l a b el e xt e n si o n i n P art 1, vi s u al fi el d t e sti n g b y t hr e s h ol d p eri m etr y 
m a y b e r e pl a c e d b y si m pl er vi s u al fi el d t e st s s u c h a s e a si er p eri m etr y pr ot o c ol s or a s 
l a st r e s ort co nfr o nt ati o n vi s u al fi el d t e sti n g, i n p ati e nt s 1 0 y e ar s w h o h a v e 
u n s u c c e s sf ull y att e m pt e d t hr e s h ol d p eri m etr y. T h e a s s e s s m e nt s h o ul d b e att e m pt e d at 
e a c h o p ht h al m ol o gi c al vi sit w h er e it i s s c h e d ul e d.
I n P art 2 a n d o p e n-l a b el e xt e n si o n i n P art 1, f u n d u s p hot o gr a p h y m a y b e r e pl a c e d b y a n 
i m a g e c a pt ur e d d uri n g f u n d u s c o p y i n p ati e nt s w h o h a v e u n s u c c e s sf ull y att e m pt e d t h e 
a s s e s s m e nt. T h e a s s e s s m e nt s h o ul d b e att e m pt e d at e a c h o p ht h al m ol o gi c al vi sit w h er e 
it i s s c h e d ul e d.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
S p e ci alt y p h y si ci a n s ( d er m at ol o gi st a n d ot ol ar y n g ol o g y s p e ci ali st) will b e i d e ntifi e d a n d 
will b e tr ai n e d o n ri s di pl a m n o n -cli ni c al t o xi c ol o gi c al fi n di n g s pri or t o st u d y st art t o e n a bl e 
pr o m pt f oll o w -u p i n c a s e of a n y s u s pi ci o u s or a ct u al A E.
5. 2. 3
M a n a g e m e nt of S p e cifi c A d v er s e E v e nt s
S p e cifi c a d v er s e e v e nt s r el at e d t o o p ht h al m ol o gi c al a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e m a n a g e d 
a s d e s cri b e d i n T a bl e 6 .
T a bl e 6
G ui d eli n e s f or M a n a gi n g S p e cifi c A d v er s e E v e nt s
E v e nt
A cti o n t o T a k e
O p ht h al m ol o gi c al e v e nt
C o n s ult st u d y tr ai n e d o p ht h al m ol o gi st.
5. 2. 4
St o p pi n g R ul e s
5. 2. 4. 1
P art 1 a n d P art 2: I n di vi d u al P ati e nt St o p pi n g R ul e s
W h il e t h e i n v e sti g at or s, t h e R o c h e Cli nic al Scie nce Le a der, t h e R o c h e S af et y S ci e n c e 
L e a d er, a n d t h e I M C i n P art 1 a n d t h e i D M C i n P art 2 ( a n d a n y ot h er pr of e s si o n al 
c o n si d er e d n e c e s s ar y t o c o n s ult) will r e vi e w a v ail a bl e d at a f or t h e i n di vi d u al p ati e nt s o n 
a n o n g oi n g b a si s, t h e f oll o wi n g s p e cifi c st o p pi n g r ul e s f or a n i n di vi d u al p ati e nt ar e 
d ef i n e d a pri ori:

F u n cti o n al or str u ct ur al e y e a b n or m aliti e s:
–
Cli ni c all y r el e v a nt a b n or m aliti e s o n S D -O C T/ F A F/f u n d u s p h ot o gr a p h y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g a s a s s e s s e d b y a n o p ht h al m ol o gi st, 
i. e., c h a n g e s i n r eti n al t hi c k n e s s, pr e s e n c e of e d e m a, c y st oi d or atr o p hi c 
c h a n g e s, h y p er/ h y p o pi g m e nt ati o n – i n c a s e of e q ui v o c al o b s er v ati o n s or 
i m pr e ci s e m e a s ur e m e nt s ( e. g., a b n or m aliti e s d et e ct e d at t h e e d g e of t h e 
c a pt ur e d i m a g e r e q uiri n g e nl ar g e d vi s u ali z ati o n s, c h a n g e fr o m b a s eli n e i n 
r eti n al l a y er t hi c k n e s s at t h e li mit of t e st– r et e st v ari abilit y), r eti n al i m a gi n g 
( O C T/ F A F) c a n b e r e p e at e d t o c o nfir m or r ef ut e t h e i niti al r e s ult s. I n c a s e of 
r eti n al fi n di n g s, e a c h i n di vi d u al c a s e will b e di s c u s s e d b et w e e n t h e i n v e sti g at or, 
t h e o p ht h al m ol o gi st e x a mi ni n g t h e p ati e nt a n d t h e s p o n s or t o d e ci d e 
d i s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n.
–
Cli ni c all y r el e v a nt i m p air m e nt i n vi s u al a c uit y ( V A)/ vi s u al fi el d ( V F) r e stri cti o n s 
c o nfir m e d b y a r e p e at V A/ V F a s s e s s m e nt.

P ati e nt s wit h a n y el e v at e d al a ni n e tr a n s a mi n a s e ( A L T) or a s p art at e 
a mi n otr a n sf er a s e ( A S T) of 3 u p p er li mit of n or m al (U L N), al k ali n e p h o s p h at a s e 
( A L P) 2 U L N, a n d a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e i n bilir u bi n ( 2 U L N) (i. e., a 
s u s p e ct e d “ H y’ s l a w” w hi c h i n di c at e s ri s k of s e v er e/ s eri o u s li v er i m p air m e nt) i n t h e 
a b s e n c e of a diff er e nt e x pl a n ati o n.

Si g nifi c a nt a n d cli ni c all y r el e v a nt c h a n g e s i n l a b or at or y p ar a m et er s, E C G or vit al 
si g n s w hi c h p o s e a n u n a c c e pt a bl e ri s k f or t h e p ati e nt.
N B: Alt h o u g h n o c ar di o v a s c ul ar si g n al e m er g e d fr o m s af et y p h ar m a c ol o g y st u di e s 
i n a ni m al s, or t h e cli ni c al st u d y i n h e alt h y s u bj e ct s, a pr ol o n g ati o n of t h e Q T c F 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
e x c e e di n g 5 0 0 m s ( or Q T c B i n c hil dr e n wit h a g e l e s s t h a n 1 0
y e ar s) wit h a 
r e p e at-E C G wit hi n 2 h o ur s c o nfir mi n g t h e Q T c a b n or m alit y s h o ul d b e pr o m ptl y 
r e vi e w e d b y a c ar di ol o gi st o n t h e s a m e d a y a n d b ef or e s u b s e q u e nt d o si n g t o 
e v al u at e if tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i s w arr a nt e d.

Ot h er fi n di n g s s u c h a s a S A E or a n y ot h er s e v er e A E t h at i n di c at e t h at d o s i n g 
s h o ul d b e h alt e d.
5. 2. 4. 2
P art 1: C o h ort St o p pi n g R ul e s
St o p pi n g a C o h ort
T h e I M C will r e vi e w all s af et y d at a of all p ati e nt s of a c o h ort (i. e., s a m e t ar g et e x p o s ur e, 
s a m e a g e gr o u p) at pr e -d ef i n e d ti m e-p oi nt s ( a n d a d diti o n all y o n a n a d -h o c b a si s a s 
r e q uir e d; a s d et ail e d i n t h e C h art er) a n d c a n r e c o m m e n d t er mi n ati o n of a c ert ai n c o h ort 
at a n y ti m e. A s a g e n er al r ul e, t h e c o h ort s h o ul d b e t er mi n at e d if 5 0 % or m or e p ati e nt s 
(i. e.; 3 o ut of 6) tr e at e d wit h ri s di pl a m i n a c o h ort pr e s e nt wit h s e v er e A E of t h e s a m e
t y p e. If 5 0 % or m or e p ati e nt s (i. e.; 3 o ut of 6) tr e at e d wit h ri s di pl a m e x p eri e n c e at l e a st 
o n e s e v er e A E ( of a n y t y p e), t h e d e ci si o n a s t o w h et h er t o t er mi n at e t h e c o h ort or 
c o nti n u e d o si n g, a n d p o s si bl y t o e nr oll a d diti o n al p ati e nt s i n or d er t o g e n er at e m or e d at a 
at t h e t e st e d d o s e l e v el, will b e m a d e b y t h e i D M C b a s e d o n t h e r e c o m m e n d ati o n of t h e 
I MC. T h e d e ci si o n t o c o nti n u e s h o ul d b e b a s e d o n d o c u m e nt e d t a n gi bl e e vi d e n c e 
s u p p orti n g a n a c c e pt a bl e s af et y pr ofil e of t h e dr u g.
St o p pi n g D o s e- E s c al ati o n i nt o N e xt C o h ort
T h e d o s e will n ot b e e s c al at e d i n P art 1 if o n e of t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s o c c ur s i n a 
c o h ort of p ati e nt s tr e at e d wit h ri s di pl a m (i. e., 6 p ati e nt s i n t h e s a m e a g e gr o u p o n a cti v e 
tr e at m e nt at t h e s a m e t ar g et e x p o s ur e) u nl e s s cl e arl y n ot r el at e d t o t h e a d mi ni str ati o n of 
t h e st u d y dr u g:

Gr a d e 2 s ki n or s u b c ut a n e o u s r e a cti o n s of t h e s a m e t y p e i n 3 3 % of p ati e nt s (i. e.,
2 o ut of 6).

Gr a d e 2 p h ar y n g e al/l ar y n g e al or m u c o s al r e a cti o n s of t h e s a m e t y p e i n 3 3 % of 
p ati e nt s (i. e., 2 o ut of 6).

Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s of t h e s a m e t y p e ( ot h er t h a n t h o s e d e s cri b e d a b o v e) i n 
3 3 % of p ati e nt s (i. e., 2 o ut of 6). I n c a s e 3 3 % of  p ati e nt s (i. e., 2 o ut of 6) 
e x p eri e n c e at l e a st o n e Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt ( of a n y t y p e), t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h er t o pr o c e e d wit h d o s e e s c al ati o n will b e m a d e b y t h e i D M C b a s e d o n t h e 
I MC r e c o m m e n d ati o n. T h e d e ci si o n s h o ul d b e b a s e d o n d o c u m e nt e d t a n gi bl e 
e vi d e n c e s u p p orti n g a n a c c e pt a bl e s af et y pr ofil e of t h e dr u g f or d o s e e s c al ati o n.

Cli ni c all y si g nifi c a nt r eti n al a b n or m a liti e s o n S D-O C T/ F A F/f u n d u s p h ot o gr a p h y i n 
c o nj u n cti o n wit h f u n cti o n al c h a n g e s i n 3 3 % of p ati e nt s a s a s s e s s e d b y a n 
o p ht h al m ol o gi st (i. e., 2 o ut of 6) .

Cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m aliti e s of t h e s a m e t y p e i n 3 3 % of p ati e nt s 
(i. e., 2 o ut of 6) .

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

Cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s i n vit al si g n s of t h e s a m e t y p e i n 3 3 % of p ati e nt s 
(i. e., 2 o ut of 6) .

Cli ni c all y si g nifi c a nt c h a n g e s i n E C G s of t h e s a m e t y p e i n 3 3 % of p ati e nt s.

Ot h er fi n di n g s t h at i n di c at e d o s e -e s c al ati o n s h o ul d n ot pr o c e e d a s p er j u d g m e nt of 
t h e I M C ( e. g., o c c urr e n c e of s e v er e A E s of t h e s a m e t y p e w hi c h c u m ul ati v el y i n t w o 
diff er e nt c o h ort s w o ul d r ai s e c o n c er n).
5. 2. 4. 3
P art 2 St o p pi n g R ul e s
Cli ni c al s af et y d at a will b e r e vi e w e d o n a n o n g oi n g b a si s b y t h e S p o n s or ( bli n d e d) a n d 
b y t h e e xt er n al i D M C at pr e -d ef i n e d ti m e-p oi nt s ( a n d o n a n a d -h o c b a si s a s d et ail e d i n 
t h e C h art er) a n d t h e i D M C c a n m a k e a r e c o m m e n d ati o n t o t h e S p o n s or r e g ar di n g t h e 
t er mi n ati o n of t h e st u d y.
5. 3
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y P A R A M E T E R S
T h e I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 2. 1 f or 
d ef i niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C RF a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s 5. 4 -5. 6 .
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e I n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( S e cti o n 5. 1. 2 f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y 
( S e cti o n 5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( S e cti o n 5. 3. 4 ).
5. 3. 1
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct. All a d v er s e 
e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el, will b e r e c or d e d i n 
t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d. A d v er s e e v e nt s will t h e n b e r e p ort e d o n t h e A dv er s e E v e nt 
e C R F a s f oll o w s:
Af t er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y  dr u g, o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d 
( e. g., s eri o u s a d v er s e e v e nt s r el at e d t o i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s). A n y 
ot h er a d v er s e e v e nt s h o ul d n ot b e r e p ort e d.
Af t er i niti ati o n of st u d y dr u g, all a d v er s e e v e nt s, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y 
dr u g, will b e r e p ort e d f or 3 0 d a ys after t he st u d y c o m pleti o n or e arl y wit h dr a w al 
visit (i.e., at le ast 3 0 d a ys after l ast d ose of st u d y dr u g ).
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 .

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
5. 3. 2
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e -p oi nt s. E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
“ H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?”
“ H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?”
5. 3. 3
A s s e s s m e nt of S e v erit y  of Ad v er s e E v e nt s
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E ( v 4. 0 3) will b e u s e d t o 
a s s e s s a d v er s e e v e nt s e v erit y. T a bl e 7 will b e u s e d f o r a s s e s si n g s e v erit y f or a d v er s e 
e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E.
T a bl e 7
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e
Gr a d e
S e v erit y
1
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m p t o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; or 
i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d.
2
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g a
3
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or li miti n g 
s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g b, c
4
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n dic at e d d
5
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt d
N ot e:
N CI C T C A E N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s.
N ot e: B a s e d o n t h e N CI C T C A E ( v 4. 0 3), w hi c h c a n b e f o u n d at: 
htt p:// e v s. n ci. ni h. g o v/ft p 1/ C T C A E/ C T C A E _ 4. 0 3 _ 2 0 1 0 -0 6 -1 4 _ Q ui c k R ef er e n c e _ 8. 5 x 1 1. p df
a I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or cl ot h e s, 
u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.
b E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti vi ti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, f e e di n g 
o n e' s s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e n ot 
b e dri d d e n.
c If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e 
e v e nt i n S e cti o n 5. 1. 2 .
d Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S e cti o n 5. 4. 2 f or r e p orti n g 
i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 1. 2 .
5. 3. 4
A s s e s s m e nt of C a u s alit y  of A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er or 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
n ot a n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o t h e st u d y dr u g, i n di c ati n g " y e s" or 
" n o" a c c or di n gl y. T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n:

T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y dr u g.

C o ur s e of t h e e v e nt, c o n si d e ri n g e s p e ci all y t h e eff e ct s of d o s e-r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y dr u g, or r ei ntr o d u cti o n of st u d y dr u g.

K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e st u d y dr u g or wit h si mil ar tr e at m e nt s.

K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y.

Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt.

Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt.
5. 3. 5
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.
O nl y o n e a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.
5. 3. 5. 1
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s
F or A E s, a di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er 
t h a n i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s). H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F. If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s 
b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e a d v er s e e v e nt 
r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g 
d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.
5. 3. 5. 2
A d v er s e E v e nt s O c c urri n g S e c o n d ar y  t o Ot h er E v e nt s
I n g e n er al, a d v er s e e v e nt s o c c urri n g s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s. H o w e v er, m e di c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt s 
o c c urri n g s e c o n d ar y t o a n i niti ati n g e v e nt t h at ar e s e p ar at e d i n ti m e s h o ul d b e r e c or d e d 
a s i n d e p e n d e nt e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. F or e x a m pl e:

If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F.

If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h e m orr h a g e l e a d s to r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.

If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d s u b s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F.
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.
5. 3. 5. 3
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e -p oi nt s. S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e 
s e v erit y s h o ul d b e u p d at e d t o r efl e ct t h e m o st e xtr e m e s e v erit y a n y ti m e t h e e v e nt 
w or s e n s. If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, t h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d a t e d t o 
r efl e ct t hi s.
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e -p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s. E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
5. 3. 5. 4
A b n or m al L a b or at or y V al u e s
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt. A l a b or at or y t e st r e s ult 
s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

A c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s.

R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o dif i c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n).

R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y.

Cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e I n v e sti g at or’ s j u d g m e nt.
It i s t h e I n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s. M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k ali n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5 -ti m e s t h e U L N a s s o ci at e d wit h c h ol e c y stiti s), 
o nl y t h e di a g n o si s (i. e., c h ol e c y stiti s) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or ator y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g if t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al r a n g e ( e. g., " el e v at e d 
p ot a s si u m", a s o p p o s e d t o " a b n or m al p ot a s si u m"). If t h e l a b or at or y a b n or m alit y c a n b e 
c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e cli ni c al t er m s h o ul d 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e nt. F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m p ot a s si u m l e v el of 
7. 0 m E q/ L s h o ul d b e
r e c or d e d a s “ h y p er k al e mi a”.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y 
c h a n g e s. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.
5. 3. 5. 5
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt. A vit al si g n r e s ult s h o ul d 
b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:

A c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s

R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n)

R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y

Cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt
It i s t h e i n v e sti g at or’ s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s. M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e ( e. g., 
hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nif i c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d n ot b e r e p e at e dl y r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, u nl e s s t h e eti ol o g y 
c h a n g e s. T h e i niti al s e v erit y of t h e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d, a n d t h e s e v erit y or 
s eri o u s n e s s s h o ul d b e u p d at e d a n y ti m e t h e e v e nt w or s e n s.
5. 3. 5. 6
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T ( 3 U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n (2 U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er c a u s e s 
of  h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y. T h er ef or e, 
i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:

Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n 2 U L N.

Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e.
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( S e cti o n 5. 3. 5. 1 ) a n d 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt of s p e ci al 
i nt er e st ( S e ctio n 5. 4. 2 ).
5. 3. 5. 7
D e at h s
All d e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d 
( S e cti o n 5. 3. 1 ) r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, m u st b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or ( S e cti o n 5. 4. 2 ). T hi s 
i n cl u d e s d e at h attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of S M A di s e a s e a n d/ or a s s o ci at e d 
c o m pli c ati o n s or c o m or bi diti e s .
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt. T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d. 
If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of r e p orti n g, 
“ u n e x pl ai n e d d e at h” s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. If t h e c a u s e of 
d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), “ u n e x pl ai n e d d e at h” s h o ul d b e 
r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c au s e of d e at h.
T h e t er m " s u d d e n d e at h" s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").
If t h e d e at h i s attri b ut e d t o pr o gr e s si o n of S M A di s e a s e a n d/ or a s s o ci at e d c o m pli c ati o n s 
or c o m or bi diti e s , “ S M A pr o gre s si o n or c o m pli c ati o n/ c o m or bi dit y “ s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e D e at h Attri b ut e d t o Pr o gr e s si v e Di s e a s e e C R F.
5. 3. 5. 8
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y. 
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y. W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., “ m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s”).
5. 3. 5. 9
L a c k of Effi c a c y  or W or s e ni n g of S pi n al M u s c ul ar Atr o p hy
M e di c al o c c urr e n c e s or s y m pt o m s of d et eri or ati o n t h at ar e a nti ci p at e d a s p art of S M A 
s h o u l d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt if j u d g e d b y t h e I n v e sti g at or t o h a v e 
u n e x p e ct e dl y w or s e n e d i n s e v erit y or fr e q u e n c y or c h a n g e d i n n at ur e at a n y ti m e d uri n g 
t h e st u d y. W h e n r e c or di n g a n u n a nti ci p at e d w or s e ni n g of S M A o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt t h at t h e c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g 
a p pli c a bl e d e s cri pt or s ( e. g., “ a c c el er at e d S M A”).

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
5. 3. 5. 1 0
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e
d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 1. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d b el o w.
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt:

H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e.

Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y dr u g a d mi ni str ati o n).

H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d n or m al 
pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e. T h e p ati e nt h a s n ot s uff er e d a n a d v er s e e v e nt.
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d:

H o s pit ali z ati o n f or a n a d v er s e e v e nt t h at w o ul d or di n aril y h a v e b e e n tr e at e d i n a n 
o ut p ati e nt s etti n g h a d a n o ut p ati e nt cli ni c b e e n a v ail a bl e.

A d mi s si o n t o e m er g e n c y r o o m t h at d o e s n ot r e s ult i n h o s pit ali z ati o n will n ot 
c o n stit ut e p er s e a s eri o u s a d v er s e e v e nt.
5. 3. 5. 1 1
O v er d o s e s
R i s di pl a m m a y h a v e a n arr o w t h er a p e uti c wi n d o w. B a s e d o n e x p o s ur e i n a ni m al st u di e s 
at t h e li mit s of t ol er a bilit y, t h er e i s e vi d e n c e t h at a c ut e or s h ort -t er m t o xi cit y of ri s di pl a m
i s dri v e n b y e x p o s ur e t o fr e e, n o n-pr ot ei n b o u n d ri s di pl a m. C al c ul ati o n s of t h e 
fr e e-e x p o s ur e c o n c e ntr ati o n s c o m p ar e d wit h t h e e x p o s ur e a s s o ci at e d wit h t h e hi g h e st 
d o s e i n t hi s st u d y all o w e sti m ati n g t h at a p pr o xi m at el y 1 0 -f ol d hi g h er fr e e-c o n c e ntr ati o n s 
m a y b e a s s o ci at e d wit h lif e -t hr e at e ni n g si g n s.
T h er ef or e, t h e a d mi ni str ati o n of t h e pr e ci s e d o s a g e m u st al w a y s b e e n s ur e d.
St u d y dr u g o v er d o s e i s t h e a c ci d e nt al or i nt e nti o n al u s e of t h e dr u g i n a n a m o u nt hi g h er 
t h a n t h e d o s e b ei n g st u di e d. A n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g i s n ot 
a n a d v er s e e v e nt u nl e s s it r e s ult s i n u nt o w ar d m e di c al eff e ct s.
A n y st u d y dr u g o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g s h o ul d b e n ot e d o n 
t h e St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n e C R F.
All a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h a n o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n o f st u d y dr u g 
s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
s eri o u s crit eri a, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 3. 5. 1 2
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m p ati e nt -r e p ort e d ( or c ar e gi v er-r e p ort e d) 
o ut c o m e d at a b y t h e S p o n s or, a n d s af et y a n al y s e s will n ot b e p erf or m e d u si n g t hi s d at a. 
Alt h o u g h sit e s ar e n ot e x p e ct e d t o r e vi e w t hi s d at a, it i s p o s si bl e t h at a n I n v e sti g at or 
c o ul d b e c o m e a w ar e of P R O ( C ar e gi v er -r e p ort e d o ut c o m e) d at a t h at m a y b e i n di c ati v e 
of  a n A E. U n d er t h e s e cir c u m st a n c e s, t h e I n v e sti g at or will d et er mi ne w h et h er t h e crit eri a 
f or a n a d v er s e e v e nt h a v e b e e n m et a n d, if s o, will r e p ort t h e e v e nt o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.
5. 4
I M M E DI AT E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G AT O R T O S P O N S O R
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al. T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e I n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt. T h e f oll o wi n g i s a li st 
of  e v e nt s t h at t h e I n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of  t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g:

S eri o u s a d v er s e e v e nt s.

N o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st.

Pr e g n a n ci e s.
T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n f or t h e s e e v e nt s t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n). N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:

N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s.

Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s.

C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n.

C h a n g e i n t h e e v e nt’ s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y.

A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt.
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al H e alt h A ut h orit y a n d I R B/ E C.
5. 4. 1
E m er g e n c y  M e di c al C o nt a ct s
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a c c e s s t o t h e M e di c al M o nit or s i s a v ail a bl e 
2 4 h o ur s a d a y 7 d a y s a w e e k . C o u ntr y s pecific t oll -free n u m bers of t he e mer ge n c y 
me di c al c all ce nte r are file d i n t he i n vesti g at or site file.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
5. 4. 2
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
N o n -S eri o u s A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st
F or r e p ort s of s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st 
( S e cti o n s 5. 1. 2 a n d 5. 1. 3 ), i n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e 
g at h er e d o n t h e S eri o u s A d v er s e R e p orti n g F or m a n d f or w ar d t hi s f or m t o t h e 
S A E R e s p o n si bl e (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s 
pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.
5. 4. 3
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s
5. 4. 3. 1
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s
R i s di pl a m h a s n ot b e e n t e st e d i n a ni m al s f or p o s si bl e eff e ct s o n t h e d e v el o pi n g e m br y o. 
T h er e i s e vi d e n c e f or t o xi cit y of ri s di pl a m t o t h e c ell c y cl e i n vitr o a n d i n vi v o i n r at s a n d 
m o n k e y s b a s e d o n s e c o n d ar y s pli c e t ar g et i nt er a cti o n. T h u s, it i s c o n c ei v a bl e t h at 
ri s di pl a m c a n h a v e a d v er s e eff e ct o n t h e d e v el o pi n g e m br y o. F or t hi s r e a s o n, 
pr e c a uti o n s m u st b e u s e d t o n ot g et pr e g n a nt d uri n g tr e at m e nt wit h ri s di pl a m. F e m al e 
p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y i nf or m t h e I n v e sti g at or 
if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 2 8 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y 
dr u g. A Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m s h o ul d b e c o m pl et e d b y t h e I n v e sti g at or 
a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y. Pr e g n a n c y 
s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. T h e I n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e 
st u d y dr u g a n d c o u n s el t h e p ati e nt, di s c u s si n g t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e 
p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s. M o nit ori n g of t h e p ati e nt s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of 
t h e pr e g n a n c y.
5. 4. 3. 2
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt
R i s di pl a m i s k n o w n t o aff e ct m al e g er m c ell s i n t h eir d e v el o p m e nt. T hi s i s li k el y b a s e d 
o n a n i nt er a cti o n wit h c ell c y cl e g e n e s. I n a ni m al s, t hi s eff e ct wit h t h e S M N 2 s pli ci n g 
m o difi er, R O 6 8 8 5 2 4 7, h a s b e e n d e m o n str at e d t o b e r e v er si bl e. T h u s, m al e p ati e nt s ar e 
a d vi s e d t o n ot f at h er a c hil d w hil e o n tr e at m e nt a n d f or u p t o f o ur m o nt h s aft er c e s s ati o n 
of  tr e at m e nt. M al e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m t o 
i mm e di at el y i nf or m t h e I n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 
wit hi n 4 m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of st u d y dr u g. A Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g 
F or m s h o ul d b e c o m pl et e d b y t h e I n v e sti g at or a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or wit hi n
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y. Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort 
d et ail s of t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e p ati e nt 
e x p o s e d t o st u d y dr u g. W h e n p er mitt e d b y t h e sit e, t h e pr e g n a nt p art n er w o ul d n e e d t o 
si g n a n A ut h ori z ati o n f or U s e a n d Di s cl o s ur e of Pr e g n a n c y H e alt h I nf or m ati o n t o all o w 
f or f oll o w-u p o n h er pr e g n a n c y. If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e I n v e sti g at or 
s h o ul d u p d at e t h e Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m wit h a d diti o n al i nf or m ati o n o n 
t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y. A n I n v e sti g at or w h o i s c o nt a ct e d b y t h e m al e 
p ati e nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y pr o vi d e i nf or m ati o n o n t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, t o s u p p ort a n i nf or m e d d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h 
t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or o b st etri ci a n.
5. 4. 3. 3
A b orti o n s
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s t h e S p o n s or 
c o n si d er s s p o nt a n e o u s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt e v e nt s), r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 
h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m o r e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m. 
5. 4. 3. 4
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt or f e m al e p art n er 
of  a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y dr u g s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 4. 4
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or M e di c al D e vi c e C o m pl ai nt s
T h e I n v e sti g at or m u st r e p ort all m e di c al d e vi c e c o m pl ai nt s t o t h e S p o n s or. T h e 
I n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a s m u c h i nf or m ati o n a s p o s si bl e o n t h e M e di c al D e vi c e 
C o m pl ai nt i n cl u di n g t h e pr o d u ct b at c h n u m b er a n d e x pir ati o n d at e. If t h e m e di c al d e vi c e 
c o m pl a i nt r e s ult s i n a n a d v er s e e v e nt, t h e a d v er s e e v e nt m u st b e r e p ort e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F. If t h e e v e nt i s s eri o u s, t h e A d v er s e E v e nt e C R F m u st b e 
c o m pl et e d a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt 
( S e cti o n 5. 4. 2 ).
5. 5
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E E V E N T S
5. 5. 1
I n v e sti g at or F oll o w-U p
T h e I n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o 
b a s eli n e gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e I n v e sti g at or, t h e p ati e nt 
i s l o st t o f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt. E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o 
f oll o w all s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or tri al-r el at e d 
pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
v erifi c at i o n. If, aft er f oll o w-u p, r et ur n t o b a s eli n e st at u s or st a bili z ati o n c a n n ot b e 
e st a bli s h e d, a n e x pl a n ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e 
a n d r e p ort e d a c c or di n g t o t h e i n str u cti o n s pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 4. 3 .
5. 5. 2
S p o n s or F oll o w -U p
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, n o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d 
pr e g n a n ci e s, t h e S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w u p b y t el e p h o n e, f a x, el e ctr o ni c m ail, 
a n d/ or a m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n 
( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o ps y r e p ort s) i n or d er t o 
p erf or m a n i n d e p e n d e nt m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.
5. 6
P O S T -S T U D Y A D V E R S E E V E N T S
T h e I n v e sti g at or i s n ot r e q uir e d t o a cti v el y m o nit or p ati e nt s f or a d v er s e e v e nt s aft er t h e 
e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( d efi n e d a s 3 0 d a ys after t he l ast d ose of st u d y 
me di c ati o n ). If t h e I n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y ot h er s eri o u s a d v er s e e v e nt 
o c c urri n g aft er t h e e n d of t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d, if t h e e v e nt i s b eli e v e d t o 
b e r el at e d t o pri or st u d y dr u g tr e at m e nt, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d dir e ctl y t o t h e 
S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e S eri o u s 
A d v er s e E v e nt R e p orti n g F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o 
i n v e sti g at or s.
5. 7
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G AT O R S, I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, A N D 
E T HI C S C O M MI T T E E S
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d n o n -s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s of s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d 
e x p e diti o u sl y c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d 
a p pli c a bl e H e alt h A ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt:

R i s di pl a m I n v e sti g at or' s Br o c h ur e
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e I n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A n a g gr e g at e r e p ort of a n y cli ni c all y r el e v a nt i m b al a n c e s t h at d o n ot f a v or t h e t e s t 
pr o d u ct will b e s u b mitt e d t o H e alt h A ut h oriti e s.
6.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S A N D A N A L Y SI S P L A N
T h e a n al y s e s of t hi s st u d y will b e str u ct ur e d i nt o t w o p art s; e x pl or at or y ( P art 1) t o s el e ct 
t h e d o s e a n d c o nfir m at or y ( P art 2) t o e v al u at e t h e tr e at m e nt eff e ct of ri s di pl a m. T h e 
c o nfir m at or y a n al y s e s will o nl y i n cl u d e t h e p ati e nt s r a n d o mi z e d i nt o P art 2 of t h e st u d y; it 
will n ot i n cl u d e t h e P art 1 p ati e nt s w h o will b e a n al y z e d t o s el e ct t h e d o s e.
F oll o wi n g t h e d o s e s el e cti o n f or P art 2, d at a fr o m t h e e x pl or at or y P art 1 of t hi s st u d y 
( a n d t h e P art 1 e xt e n si o n p h a s e) m a y b e l o c k e d at i nt er v al s i n or d er t o a n al y z e a n d 
r e p ort t h e s af et y, P K/ P D a n d e x pl or at or y effi c a c y of t h o s e p ati e nt s e nr oll e d i nt o P art 1 
o nl y.
F ull d et ail s of t h e st ati sti c al m et h o d s f or t h e c o nfir m at or y p art will b e pr e -s p e cifi e d wit hi n 
a St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P) pri or t o d at a b a s e l o c k a n d t h e S p o n s or b ei n g u n bli n d e d 
t o t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt of p ati e nt s r a n d o mi z e d i nt o P art 2 of t h e st u d y. T hi s will 
o c c ur f or t h e p ur p o s e of t h e pri m ar y a n a l y si s a n d a n al y s e s of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s 
o n c e t h e l a st p ati e nt r a n d o mi z e d i nt o P art 2 h a s c o m pl et e d t h eir 1 2 -m o nt h a s s e s s m e nt 
or h a s b e e n wit h dr a w n.
W h il st t h e pri m ar y a n al y si s a n d t h e a n al y si s of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n P art 2 will 
o nl y i n cl u d e d a t a u p t o t h e 1 2-m o nt h ti m e -p oi nt f or e a c h i n di vi d u al, at t h e ti m e of t h e 
pri m ar y a n al y si s all a v ail a bl e effi c a c y d at a p o st M o nt h 1 2 i n P art 2 will al s o b e r e p ort e d 
f or t h e e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s. All a v ail a bl e s af et y d at a i n b ot h p art s of t h e st u d y
will al s o b e r e p ort e d.
F oll o wi n g t h e pri m ar y a n al y si s, s u b s e q u e nt l o c k s of t h e d at a b a s e m a y o c c ur i n or d er t o 
p erf or m e x pl or at or y a n d s af et y a n al y s e s of t h e d at a at f urt h er ti m e -p oi nt s d uri n g t h e 
st u d y, i n cl u di n g o n c e t h e l a st p ati e nt r a n d o mi z e d i nt o P art 2 h a s c o m pl et e d t h eir 
2 4 -m o nt h a s s e s s m e nt or h a s b e e n wit h dr a w n i n or d er t o a n al y z e t h e 2 4 -m o nt h 
tr e at m e nt d at a. Fi n al d at a b a s e l o c k will o c c ur at st u d y e n d.
6. 1
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E
E x pl or at or y  P art 1
T h e t ar g et s a m pl e si z e i s 3 6 p ati e nt s, wit h 6 p ati e nt s o n a cti v e tr e at m e nt i n e a c h 
d o s e/ a g e gr o u p ( 1 2 p ati e nt s o n a cti v e dr u g p er d o s e / e x p o s ur e l e v el) a n d 3 p ati e nt s
( 6 i n t ot al a cr o s s t h e e ntir e a g e r a n g e) o n pl a c e b o. Wi t h 6 p ati e nt s o n a cti v e tr e at m e nt i n 
e a c h d o s e/ a g e gr o u p, t h er e i s a 7 4 % c h a n c e t o d et e ct a n A E i n at l e a st o n e p ati e nt, 
gi v e n t h at t h e tr u e u n d erl yi n g a d v er s e e v e nt r at e i s 2 0 %. Wi t h 1 2 p ati e nt s r e c ei vi n g 
a cti v e dr u g p er d o s e / e x p o s ur e l e v el, t hi s c h a n c e i n cr e a s e s t o 9 3 %.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
I n St u d y B P 2 9 4 2 0 wit h t h e s pli ci n g m o difi er R O 6 8 8 5 2 4 7, a st a n d ar d d e vi ati o n of 
a p pr o xi m at el y 9 3 0 p g/ m L f or t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n S M N pr ot ei n a n d of 
3 3 % f or t h e r el ati v e c h a n g e fr o m b a s eli n e (i n p er c e nt) w a s o b s er v e d.
Wi t h 6 p ati e nt s o n a cti v e tr e at m e nt i n e a c h d o s e/ a g e gr o u p, t h e t w o-si d e d 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al f or t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n S M N pr ot ei n will e xt e n d n o 
m or e t h a n 1 1 9 7
p g/ m L fr o m it s o b s er v e d m e a n, wit h a c o v er a g e pr o b a bilit y of 8 0 %.
Si mil arl y f or t h e r el ati v e c h a n g e fr o m b a s eli n e, wit h 6 p ati e nt s o n a cti v e tr e at m e nt i n 
e a c h d o s e/ a g e gr o u p, t h e t w o -si d e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al f or t h e r el ati v e c h a n g e fr o m 
b a s eli n e i n S M N pr ot ei n (i n p er c e nt) will e xt e n d n o m or e t h a n 4 3 % fr o m it s o b s er v e d 
m e a n (i n p er c e nt), wit h a c o v er a g e pr o b a bilit y of 8 0 %.
C o nfi r m at or y P art 2
T h e p ur p o s e of t hi s p art of t h e st u d y i s t o e sti m at e a n d t e st t h e tr e at m e nt eff e ct of 
ri s di pl a m at t h e s el e ct e d d o s e fr o m P art 1 r el ati v e t o pl a c e b o.
A t ar g et s a m pl e si z e of 1 6 8 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d, 1 1 2 p ati e nt s o n ri s di pl a m a n d 
5 6 p ati e nt s o n pl a c e b o ( 2: 1 r a n d o mi z ati o n). F or t h e pri m ar y e n d p oi nt of t h e m e a n 
c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e t ot al M F M s c or e at M o nt h 1 2, t hi s s a m pl e si z e ( all o wi n g f or 
a 1 0 % dr o p -o ut r at e) pr o vi d e s at l e a st 8 0 % p o w er at a t w o -si d e d 5 % si g nifi c a n c e l e v el 
f or te sti n g t h e n ull h y p ot h e si s t h at t h e tr u e tr e at m e nt diff er e n c e i s z er o v er s u s t h e 
alt er n ati v e h y p ot h e si s, gi v e n t h at t h e tr u e tr e at m e nt diff er e n c e i s 3 a n d a s s u mi n g t h at 
t h e c o m m o n st a n d ar d d e vi ati o n will b e 6 (t wi c e t h e v al u e s e e n i n V uill er ot et al 2 0 1 2 ).
T hi s c orr e s p o n d s t o a h y p ot h e si z e d eff e ct si z e of 0. 5. T h e mi ni m al d et e ct a bl e tr e at m e nt 
diff er e n c e i s a p pr o xi m at el y 2 . 0 3.
6. 2
S U M M A RI E S O F C O N D U C T O F S T U D Y
T h e n u m b er of p ati e nt s w h o w er e r a n d o mi z e d, di s c o nti n u e d or o n g oi n g tr e at m e nt at t h e 
ti m e of t h e pri m ary a n al y si s or h a v e c o m pl et e d t h e st u d y will b e s u m m ari z e d. R e a s o n s 
f or pr e m at ur e st u d y wit h dr a w al will b e li st e d a n d s u m m ari z e d. E nr oll m e nt a n d m aj or 
pr ot o c ol d e vi ati o n s will b e li st e d a n d e v al u at e d f or t h eir p ot e nti al eff e ct s o n t h e 
i nt er pr et ati o n of st u dy r e s ult s. D at a will b e pr e s e nt e d b y tr e at m e nt gr o u p f or e a c h p art of 
t h e st u d y s e p ar at el y a n d s u m m ari e s f or P art 1 will al s o b e pr e s e nt e d b y c o h ort/ d o s e 
l e v el.
6. 3
A N A L Y SI S P O P U L A TI O N S
6. 3. 1
S af et y  An al y si s P o p ul ati o n
S af et y  P o p ul ati o n
All p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of st u d y m e di c ati o n (ri s di pl a m or pl a c e b o) will 
b e i n cl u d e d i n t h e s af et y p o p ul ati o n. P ati e nt s will b e gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt 
r e c ei v e d.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
T hi s p o p ul ati o n will b e t h e pri m ar y s af et y a n al y si s p o p ul ati o n t o c o m p ar e ri s di pl a m t o 
pl a c e b o.
Al l E x p o s ur e P o p ul ati o n
All p ati e nt s w h o r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of ri s di pl a m at a n y d o s e l e v el ( d uri n g eit h er 
t h e d o u bl e-bli n d e d p eri o d or t h e O L E p eri o d) will b e i n cl u d e d i n t h e ri s di pl a m All 
E x p o s ur e P o p ul ati o n.
F or p ati e nt s r a n d o mi z e d t o pl a c e b o p ri or t o s wit c hi n g t o ri s di pl a m, t h eir d at a will o nl y b e 
i n cl u d e d fr o m t h e d at e of t h e fir st a cti v e d o s e of ri s di pl a m r e c ei v e d.
T hi s p o p ul ati o n will b e u s e d t o pr o vi d e l o n g er t er m s af et y d at a of ri s di pl a m tr e at m e nt, 
m ai nl y i n P art 1.
6. 3. 2 
P h ar m a c o ki n eti c A n al y si s P o p ul ati o n
All p ati e nt s wit h at l e a st o n e ti m e p oi nt wit h a m e a s ur e a bl e c o n c e ntr ati o n will b e 
i n cl u d e d i n t h e P K a n al y si s d at a s et. P ati e nt s will o nl y b e e x cl u d e d fr o m t h e 
p h ar m a c o ki n eti c a n al y si s p o p ul ati o n if t h e y si g nifi c a ntl y vi ol at e t h e i n cl u si o n or e x cl u si o n 
crit eri a, d e vi at e si g nifi c a ntl y fr o m t h e pr ot o c ol or if d at a ar e u n a v ail a bl e or i n c o m pl et e 
w h i c h m a y i nfl u e n c e t h e p h ar m a c o ki n eti c a n al y si s. E x cl u d e d c a s e s will b e d o c u m e nt e d 
t o g et h er wit h t h e r e a s o n f or e x cl u si o n. All d e ci si o n s o n e x cl u si o n s fro m t h e a n al y si s will 
b e m a d e pri or t o d at a b a s e cl o s ur e.
6. 3. 3
Effi c a c y  An al y si s P o p ul ati o n
T h e i nt e nt -t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n will b e t h e pri m ar y a n al y si s p o p ul ati o n f or all effi c a c y 
a n al y s e s. T h e I T T p o p ul ati o n i s d efi n e d a s all r a n d o mi z e d p ati e nt s. P ati e nt s will b e 
gr o u p e d a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt a s si g n e d at r a n d o mi z ati o n.
6. 4
S U M M A RI E S O F T R E A T M E N T G R O U P C O M P A R A BI LI T Y
D e m o gr a p hi c a n d ot h er b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s will b e s u m m ari z e d f or t h e I T T 
p o p ul ati o n u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s, m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s, 
i nt er q u artil e r a n g e a n d r a n g e s f or c o nti n u o u s v ari a bl e s a n d n u m b er a n d p er c e nt a g e s f or 
c at e g ori c al v ari a bl e s, a s a p pr o pri at e. B a s eli n e will b e d efi n e d a s t h e l a st m e a s ur e m e nt 
pri or t o r a n d o mi z ati o n u nl e s s s p e cifi e d ot h er wi s e i n t h e S A P . D at a will b e pr e s e nt e d b y 
tr e at m e nt gr o u p a n d o v er all f or e a c h p art of t h e st u d y s e p ar at el y a n d s u m m ari e s f or 
P art 1 will al s o b e pr e s e nt e d b y c o h ort/ d o s e l e v el.
6. 5
S A F E T Y A N A L Y S E S
T h e s af et y e n d p oi nt s i n cl u d e, b ut m a y n ot b e li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

I n cid e n c e of a d v er s e e v e nt s ( o v er all, b y s e v erit y a n d b y r el ati o n s hi p t o st u d y 
m e di c ati o n).

I n ci d e n c e of s eri o u s a d v er s e e v e nt s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

I n ci d e n c e of tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s d u e t o a d v er s e e v e nt s.

In ci d e n c e of l a b or at or y a b n or m aliti e s.

In ci d e n c e of E C G a b n or m aliti e s.

I n ci d e n c e of vit al si g n ( S B P, D B P, h e art r at e, r e s pir at or y r at e, b o d y t e m p er at ur e) 
a b n or m aliti e s.

I n ci d e n c e of s ui ci d al i d e ati o n or b e h a vi or ( C-S S R S).

I n ci d e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt fi n di n g s o n o p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n.

I n ci d e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt fi n di n g s o n n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n.
T h e s af et y p o p ul ati o n will b e t h e pri m ar y s af et y a n al y si s p o p ul ati o n t o c o m p ar e t h e 
s af et y of ri s di pl a m t o pl a c e b o. S af et y d at a will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y b y tr e at m e nt 
gr o u p a n d b y c o h ort/ d o s e l e v el f or t h e pl a c e b o-c o ntr oll e d p eri o d of P art 1 . F or P art 2, 
t h e s af et y d at a will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y b y tr e at m e nt gr o u p f or t h e fir st 
1 2 -m o nt h p eri o d (i. e., 1 2 -m o nt h d at a f or e a c h i n di vi d u al p ati e nt) . F or P art 2 of t h e st u d y, 
s af et y d at a f or p ati e nt s ori gi n all y r a n d o mi z e d t o ri s di pl a m will b e s u m m ari z e d f or t h e 2 4 -
m o nt h tr e at m e nt p eri o d. 
L o n g er t er m s af et y of ri s di pl a m tr e at m e nt, i n cl u di n g s af et y d at a c oll e ct e d i n t h e O L E 
p eri o d f or b ot h p art s of t h e st u d y, will b e s u m m ari z e d u si n g t h e ri s di pl a m All E x p o s ur e 
P o p ul ati o n.
A n al y s e s r e q uir e d f or t h e I M C or i D M C’ s d at a r e vi e w will b e p erf or m e d a s d e s cri b e d i n 
t h e a s s o ci at e d I M C or i D M C C h art er.
6. 5. 1
A d v er s e E v e nt s
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e e C R F b y t h e I n v e sti g at or f or a d v er s e e v e nt s will b e 
st a n d ar di z e d b y t h e S p o n s or. A d v er s e e v e nt s ( A E s) will b e s u m m ari z e d b y m a p p e d t er m 
a n d a p pr o pri at e t h e s a ur u s l e v el. A E s will al s o b e s u m m ari z e d b y s e v erit y a n d 
r el ati o n s hi p t o t h e st u d y dr u g. S eri o u s A E s a n d A E s l e a di n g t o tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n 
will b e s u m m ari z e d s e p ar at el y.
6. 5. 2
Cli ni c al L a b or at or y  T e st R e s ult s
All cli ni c al l a b or at or y d at a will b e st or e d o n t h e d at a b a s e i n t h e u nit s i n w hi c h t h e y w er e 
r e p ort e d. D at a will b e pr e s e nt e d u si n g t h e I nt er n ati o n al S y st e m of U nit s ( SI u nit s; 
S y st è m e I nt er n ati o n al d’ U nit é s). L a b or at or y d at a n ot r e p ort e d i n SI u nit s will b e 
c o n v ert e d t o SI u nit s b ef or e pr o c e s si n g.
L a b or at or y d at a will b e li st e d f or p ati e nt s wit h l a b or at or y a b n or m aliti e s or v al u e s o ut si d e 
t h e n or m al r a n g e s. I n a d diti o n, t a b ul ar s u m m ari e s i n cl u di n g s hift t a bl e s t o c o m p ar e t h e 
st at u s at b a s eli n e t o e a c h ti m e -p oi nt p o st -b a s eli n e a n d o v er all will b e u s e d, a s 
a p pr o pri at e.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
6. 5. 2. 1
D efi niti o n of L a b or at or y  Ab n or m aliti e s
L a b or at or y v al u e s f alli n g o ut si d e t h e n or m al r a n g e will b e l a b el e d “ H” f or hi g h or “ L” f or 
l o w i n p ati e nt li sti n g s of l a b or at or y d at a.
6. 5. 3
Vit al Si g n s
Vit al si g n s d at a will b e li st e d f or p ati e nt s wit h v al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s. I n 
a d diti o n, t a b ul ar s u m m ari e s will b e u s e d, a s a p pr o pri at e.
6. 5. 4
El e ctr o c ar di o gr a m D at a A n al y si s
E C G d at a will b e li st e d f or p ati e nt s wit h v al u e s o ut si d e t h e n or m al r a n g e s. I n a d diti o n, 
t a b ul ar s u m m ari e s will b e u s e d, a s a p pr o pri at e.
6. 5. 5
C o n c o mi t a nt M e di c ati o n s
T h e ori gi n al t er m s r e c or d e d o n t h e p ati e nt’ s e C R F b y t h e I n v e sti g at or f or c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s will b e st a n d ar di z e d b y t h e S p o n s or b y a s si g ni n g pr ef err e d t er m s. 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e pr e s e nt e d i n s u m m ar y t a bl e s.
6. 6
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S
All p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d d e s cri pti v e s u m m ar y 
st ati sti c s, a s a p pr o pri at e.
I n di vi d u al a n d m e a n pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of ri s di pl a m, a n d m et a b olit e s, a s a p pr o pri at e,
v er s u s ti m e d at a will b e t a b ul at e d a n d pl ot t e d.
N o nli n e ar mi x e d eff e ct s m o d eli n g ( s oft w ar e N O N M E M) will b e u s e d t o a n al y z e t h e 
s p ar s e s a m pl e s of c o n c e ntr ati o n -ti m e d at a of ri s di pl a m ( a n d it s m et a b olit e s if d e e m e d 
n e c e s s ar y). P o p ul ati o n a n d i n di vi d u al p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s will b e e sti m at e d a n d
t h e i nfl u e n c e of v ari o u s c o v ari at e s ( s u c h a s a g e, g e n d er a n d b o d y w ei g ht) o n t h e s e 
p ar a m et er s will b e i n v e sti g at e d i n a n e x pl or at or y w a y. D at a m a y b e p o ol e d wit h d at a 
fr o m ot h er st u di e s wit h ri s di pl a m i n or d er t o i m pr o v e t h e p ar a m et er s e sti m at e s fr o m t h e 
m o d el. S e c o n d ar y P K p ar a m et er s ( s u c h a s C
m a x a n d A U C) m a y b e d eri v e d fr o m t h e 
m o d el f or e a c h i n di vi d u al i n cl u d e d i n t h e P K a n al y si s a n d will b e pr e s e nt e d d e s cri pti v el y. 
A d diti o n all y e x pl or at or y a n al y s e s o n e x p o s ur e a n d s af et y / effi c a c y r el ati o n s hi p m a y b e 
c o n d u ct e d if d e e m e d n e c e s s ar y. T h e d et ail s of t h e m o d elli n g a n d e x pl or at or y a n al y s e s 
m a y b e r e p ort e d i n a d o c u m e nt s e p ar at e fr o m t h e cli ni c al st u d y r e p ort. 
A ct u al P K s a m pli n g ti m e s m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F. A ct u al d at e a n d t h e ti m e of 
d o si n g f or t h e pr e c e di n g t w o d o s e s, a n d t h e d o si n g d at e a n d ti m e o n t h e d a y of P K 
s a m pli n g, m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.
A s s e s s m e nt of pr ot ei n bi n di n g will b e p erf or m e d o n pr e -d o s e s a m pl e s a n d r e s ult s li st e d. 
A d diti o n al P K a n al y s e s will b e c o n d u ct e d a s a p pr o pri at e.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
6. 7
P H A R M A C O D Y N A MI C A N A L Y S E S
All p h ar m a c o d y n a mi c p ar a m et er s will b e pr e s e nt e d b y li sti n g s a n d d e s cri pti v e s u m m ar y 
st ati sti c s, a s a p pr o pri at e.
6. 8
E F FI C A C Y A N A L Y S E S
T h e i nt e nt -t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n will b e t h e pri m ar y a n al y si s p o p ul ati o n f or all effi c a c y 
a n al y s e s. T h e effi c a c y a n al y s e s will o nl y i n cl u d e d at a fr o m t h e p ati e nt s r a n d o mi z e d i nt o 
P art 2 of t h e st u d y; it will n ot i n cl u d e d at a fr o m t h e P art 1 p ati e nt s w h o will b e a n al y z e d 
t o s el e ct t h e d o s e. Effi c a c y d at a of t h e p ati e nt s r a n d o mi z e d i nt o P art 1 will b e 
s u m m ari z e d d e s cri pti v el y a n d pr e s e nt e d s e p a r at el y fr o m t h e c o nfir m at or y effi c a c y 
a n al y si s of P art 2 d e s cri b e d b el o w.
6. 8. 1
Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt
T h e pri m ar y e n d p oi nt i n P art 2 i s t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e t ot al M F M 3 2 s c or e at 
M o nt h
1 2.
T h e h y p ot h e si s t o b e t e st e d i s t h at t h e diff er e n c e i n t h e m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e i n 
t h e t ot al M F M s c or e at M o nt h 1 2 b et w e e n ri s di pl a m a n d pl a c e b o ( δ) i s:
H o: 0 ( n ull) v er s u s H a: ≠
0 ( alt er n ati v e).
If t h e t w o-si d e d p -v al u e i s 5 % t h e n t h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d.
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n t h e t ot al M F M s c or e s will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y at e a c h 
ti m e-p oi nt b y tr e at m e nt gr o u p f or t h e I T T p o p ul ati o n a n d a Mi x e d M o d el R e p e at e d 
M e a s ur e s ( M M R M) a n al y si s will b e p erf or m e d t o utili z e all t h e d at a c oll e ct e d i n P art 2 u p 
t o 1 2 m o nt h s . T h e m o d el will i n cl u d e t h e a b s ol ut e c h a n g e fr o m b a s eli n e t ot al M F M s c or e 
a s t h e d e p e n d e nt v ari a bl e. T h e m o d el will i n cl u d e a s i n d e p e n d e nt v ari a bl e s, t h e b a s eli n e 
t ot al M F M s c or e ( c o nti n u o u s), tr e at m e nt gr o u p, ti m e, tr e at m e nt-b y -ti m e i nt er a cti o n a n d 
t h e r a n d o mi z ati o n stratif i c ati o n v ari a bl e of a g e ( c at e g ori c al: 2 t o 5, 6 t o 1 1, 1 2 t o 1 7, 1 8 
t o 2 5 y e ar s at r a n d o mi z ati o n). A n u n str u ct ur e d v ari a n c e c o -v ari a n c e m atri x str u ct ur e will 
b e a p pli e d. T h e e sti m at e d tr e at m e nt diff er e n c e i n t h e m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e 
t ot al MF M s c or e at M o nt h 1 2 b et w e e n ri s di pl a m a n d pl a c e b o will b e pr e s e nt e d wit h 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s. If a n o pti o n al i nt eri m a n al y si s i s p erf or m e d, t h e p -v al u e will b e 
c o m p ar e d t o t h e criti c al l e v el f or si g nifi c a n c e d et er mi n e d b y t h e L a n -D e M et s ( O’ Bri e n 
Fl e m i n g b o u n d ar y) al p h a s p e n di n g f u n cti o n t o c o ntr ol t h e o v er all t y p e I err or r at e at 5 % 
f or t h e pri m ar y e n d p oi nt (D e M et s a n d L a n 1 9 9 4 ).
T h e M F M t ot al s c or e will b e c al c ul at e d a c c or di n g t o t h e u s er m a n u al, e x pr e s s e d a s a 
p er c e nt a g e of t h e m a xi m u m s c or e p o s si bl e f or t h e s c al e (i. e., s u m of t h e 3 2 it e m s c or e s 
di vi d e d b y 9 6 a n d m ulti pli e d b y 1 0 0). If t h e M F M h a s b e e n a d mi ni st er e d at a vi sit b ut 
it e m s c or e s ar e mi s si n g, t h e s e it e m s will b e s et t o 0 (i. e., u n a bl e t o p erf or m t h e t a s k) 
pri or t o t h e c al c ul ati o n of t h e t ot al s c or e. Mi s si n g M F M t ot al s c or e s will n ot b e i m p ut e d.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A s t h e pri m ar y m o d el a s s u m e s M F M t ot al s c or e s at vi sit s ar e mi s si n g at r a n d o m, t h e 
n u m b er a n d p att er n of mi s si n g d at a will b e e x pl or e d a n d diff er e nt s e n siti vit y a n al y si s will 
b e pl a n n e d i n t h e st at i sti c al a n al y si s pl a n t o e x pl or e t h e r o b u st n e s s of t h e pri m ar y r e s ult s. 
If t h e e sti m ati o n of t h e pri m ar y m o d el d o e s n ot c o n v er g e d u e t o t h e u n str u ct ur e d 
c o- v ari a n c e m atri x str u ct ur e, ot h er str u ct ur e s will b e e x pl or e d.
6. 8. 2
S e c o n d ar y  Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s i n P art 2 of t h e st u d y ar e a s f oll o w s:
M ot or F u n cti o n

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n T ot al s c or e of H a m m er s mit h F u n cti o n al M ot or S c al e 
E x p a n d e d ( H F M S E) at M o nt h 1 2.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e T ot al s c or e of t h e r e vi s e d u p p er li m b m o d ul e ( R U L M) 
at M o nt h 1 2.

Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o a c hi e v e st a bili z ati o n or i m pr o v e m e nt (i. e., a c h a n g e fr o m 
b a s eli n e 0) o n t h e t ot al M F M s c or e at M o nt h 1 2.

Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o a c hi e v e st a bili z ati o n or i m pr o v e m e nt (i. e., a c h a n g e fr o m 
b a s eli n e 0) o n t h e t ot al H F M S E s c or e at M o nt h 1 2.

Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o a c hi e v e st a bili z ati o n or i m pr o v e m e nt (i. e., a c h a n g e fr o m 
b a s eli n e 0) o n t h e t ot al R U L M s c or e at M o nt h 1 2.

Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o a c hi e v e a n i m pr o v e m e nt of at l e a st o n e st a n d ar d err o r of 
m e a s ur e m e nt ( S E M c al c ul at e d at b a s eli n e) o n t h e t ot al M F M s c or e at M o nt h 1 2.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e M F M d o m ai n s c or e s of D 1, D 2, D 3 a n d t h e t ot al 
c o m bi n e d s c or e of ( D 1 + D 2) at M o nt h 1 2.
R e s pir at or y

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e b e st S NI P ( e x pr e s s e d a s a p er c e nt a g e of t h e pr e di ct e d 
v al u e) at M o nt h 1 2.
I n p ati e nt s a g e d 6 t o 2 5 y e ar s o nl y:

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e b e st MI P at M o nt h 1 2.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e b e st M E P at M o nt h 1 2.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n F E V 1 at M o nt h 1 2.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n F V C at M o nt h 1 2.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e p e a k c o u g h fl o w ( P C F) at M o nt h 1 2.
Di s e a s e -R el at e d A d v er s e E v e nt s

Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e at l e a st o n e di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt b y 
M o nt h 1 2.

N u m b er of di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt s p er p ati e nt-y e ar at M o nt h 1 2. 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
Di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt s will b e c oll e ct e d t hr o u g h t h e a d v er s e e v e nt 
r e p orti n g of t h e st u d y a n d e v e nt s will b e i d e ntifi e d b y a p pl yi n g a b a s k et of pr ef err e d 
t er m s t o t h e a d v er s e e v e nt d at a s et. T hi s b a s k et will b e pr e-d ef i n e d i n t h e S A P a n d 
fi n ali z e d pri or t o u n bli n di n g.
Cli ni c al Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e

Pr o p orti o n of p ati e nt s r at e d b y cli ni ci a n s a s n o c h a n g e or i m pr o v e d i n t h e Cli ni c al 
Gl o b al I m pr e s si o n of C h a n g e ( C GI -C) S c al e at M o nt h 1 2.

Pr o p orti o n of p ati e nt s r at e d b y cli ni ci a n s a s i m pr o v e d i n t h e Cli nic al Gl o b al 
I m pr e s si o n of C h a n g e ( C GI-C) S c al e at M o nt h 1 2.
P ati e nt/ C ar e gi v er -R e p ort e d O ut c o m e s

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e T ot al S c or e of t h e c ar e gi v er -r e p ort e d S M A 
i n d e p e n d e n c e S c al e ( S M AI S) at M o nt h 1 2.
I n p ati e nt s a g e d 1 2 t o 2 5 y e ar s o nl y:

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e T ot al s c or e of t h e p ati e nt -r e p ort e d S M A i n d e p e n d e n c e 
s c al e ( S M AI S) at M o nt h 1 2.
All a n al y si s of t h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s will b e p erf or m e d o n d at a i n P art 2 u p t o 
1 2 m o nt h s f or e a c h i n di vi d u al. T h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e s u m m a ri z e d 
d e s cri pti v el y at e a c h ti m e -p oi nt b y tr e at m e nt gr o u p u si n g t h e I T T p o p ul ati o n u nl e s s 
st at e d ot h er wi s e.
F or c o nti n u o u s e n d p oi nt s s u c h a s t h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e t ot al s c or e of H F M S E, 
a n M M R M a n al y si s will b e p erf or m e d si mil ar t o t h at s p e cifi e d f or t h e pri m ar y effi c a c y 
a n al y si s, if a p pr o pri at e, a n d t h e e sti m at e d tr e at m e nt diff er e n c e i n t h e m e a n c h a n g e fr o m 
b a s eli n e i n t h e s c or e at M o nt h 1 2 b et w e e n ri s di pl a m a n d pl a c e b o will b e pr e s e nt e d wit h 
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s. F or t h e H F M S E a n d R U L M, mi s si n g it e m s c or e s will b e s et t o 
0 ( u n a bl e t o p erf or m t h e t a s k) if t h e a s s e s s m e nt h a s b e e n a d mi ni st er e d at t h e vi sit pri or 
t o t h e c al c ul ati o n of t h e t ot al s c or e. Mi s si ng t ot al s c or e s will n ot b e i m p ut e d.
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e d at l e a st o n e di s e a s e -r el at e d a d v er s e 
e v e nt b y t h e e n d of t h e fir st 1 2 -m o nt h p eri o d will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y. A s t hi s 
e n d p oi nt will b e a c o m p o sit e e n d p oi nt of diff er e nt c o -m or bi diti e s, t h e pr o p orti o n of 
p ati e nt s w h o e x p eri e n c e at l e a st o n e c o m p o n e nt of t hi s e n d p oi nt (i. e., c o -m or bi dit y 
gr o u pi n g) will b e al s o b e s u m m ari z e d. P er c e nt a g e s will b e b a s e d o n t h e n u m b er i n t h e 
S af et y p o p ul ati o n. T h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h at l e a st o n e di s e a s e -r el at e d a d v er s e 
e v e nt will b e a n al y z e d u si n g a l o g bi n o mi al m o d el i n cl u di n g tr e at m e nt a n d a g e gr o u p. 
T h e a dj u st e d r el ati v e ri s k of e x p eri e n ci n g at l e a st o n e di s e a s e -r el at e d a d v er s e e v e nt f or 
p ati e nt s tr e at e d wit h ri s di pl a m c o m p ar e d t o pl a c e b o will b e pr e s e nt e d wit h t h e 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al.
A r e s p o n d er a n al y si s of t h e pri m ar y effi c a c y m e a s ur e (t ot al M F M s c or e) will b e 
p erf or m e d a s a s e c o n d ar y a n al y si s. R e s p o n d er a n al y s e s of t h e t ot al H F M S E s c or e a n d 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
t h e t ot al R U L M s c or e will al s o be p erf or m e d. C u m ul ati v e di stri b uti o n pl ot s will b e 
pr e s e nt e d t o s h o w t h e pr o p orti o n of r e s p o n d er s w h e n e a c h p o s si bl e c ut -off p oi nt of t h e 
t ot al s c or e i s u s e d a s t h e d efi niti o n of r e s p o n s e. I n a d diti o n, t h e pr o p orti o n of p ati e nt s 
w h o a c hi e v e st a bili z ati o n o r i m pr o v e m e nt (i. e., a c h a n g e fr o m b a s eli n e 0) o n t h e t ot al 
M F M s c or e at M o nt h 1 2 will b e a n al y z e d u si n g a l o gi sti c r e gr e s si o n m o d el, i n cl u di n g t h e 
b a s eli n e t ot al s c or e, tr e at m e nt a n d a g e gr o u p. T h e e sti m at e d o d d s r ati o f or st a bili z ati o n 
or i m pr o v e m e nt at M o nt h 1 2 f or p ati e nt s tr e at e d wit h ri s di pl a m will b e pr e s e nt e d wit h 9 5 % 
c o nfi d e n c e i nt er v al s. P ati e nt s w h o wit h dr a w or h a v e mi s si n g t ot al M F M s c or e s at 
M o nt h
1 2 will b e cl a s sifi e d a s a n o n -r e s p o n d er i n t hi s a n al y si s.
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s r at e d b y cl i ni ci a n s a s n o c h a n g e or i m pr o v e d (i. e., r at e d a s 
“ n o c h a n g e”, “ mi ni m all y i m pr o v e d”, “ m u c h i m pr o v e d” or “ v er y m u c h i m pr o v e d”) i n t h e 
C GI- C S c al e at M o nt h 1 2 will b e a n al y z e d u si n g a l o gi sti c r e gr e s si o n m o d el, i n cl u di n g 
t h e tr e at m e nt a n d a g e gr o u p. T h e e stim at e d o d d s r ati o f or n o c h a n g e or i m pr o v e d at 
M o nt h 1 2 f or p ati e nt s tr e at e d wit h ri s di pl a m will b e pr e s e nt e d wit h 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al s. Si mil ar a n al y si s will b e p erf or m e d f or t h e pr o p orti o n of p ati e nt s r at e d b y 
cli ni ci a n s a s i m pr o v e d (i. e ., r at e d a s “ mi ni m all y i m pr o v e d”, “ m u c h i m pr o v e d” or “ v er y 
m u c h i m pr o v e d”) i n t h e C GI -C S c al e at M o nt h 1 2. P ati e nt s w h o wit h dr a w or h a v e a 
mi s si n g C GI -C r e s p o n s e at M o nt h 1 2 will b e cl a s sifi e d a s a n o n -r e s p o n d er i n t h e 
a n al y si s .
T o c o ntr ol f or m ulti pli cit y a cr o s s t h e di ff er e nt e n d p oi nt d o m ai n s (i. e., m ot or f u n cti o n, 
r e s pir at or y a n d C GI-C), a hi er ar c hi c al t e sti n g a p pr o a c h will b e i m pl e m e nt e d. T h e 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s t o b e i n cl u d e d i n t h e hi er ar c h y will b e s p e cifi e d wit hi n t h e S A P.
T h e or d er of t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s i n t h e hi er ar c h y will b e s p e cifi e d wit hi n t h e S A P. 
T h e fir st s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt will b e t e st e d if a n d o nl y if t h e pri m ar y e n d p oi nt h a s 
r e a c h e d t h e 5 % si g nifi c a nt l e v el (i. e., p-v al u e 0. 0 5). T h e s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e 
t e st e d at a 5 % si g nifi c a n c e l e v el a c c or di n g t o t hi s hi er ar c h y a s l o n g a s t h e p-v al u e 
i s0. 0 5 f or e n d p oi nt s hi g h er i n t h e hi er ar c h y. Ot h er s e c o n d ar y e n d p oi nt s n ot s p e cifi e d i n 
t h e hi er ar c h y will b e si m ult a n e o u sl y t e st e d at t h e 5 % si g nifi c a n c e l e v el wit h o ut 
a dj u st m e nt f or m ulti pli cit y a s t h e y ar e c o n si d er e d s u p p orti v e of t h eir e n d p oi nt d o m ai n or 
pri m ar y e n d p oi nt.
F urt h er d et ail s of t h e st ati sti c al m et h o d s, d efi niti o n s a n d a n al y s e s f or all t h e s e c o n d ar y 
e n d p oi nt s will b e gi v e n wit hi n t h e S A P.
6. 8. 3
E x pl or at or y  Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s aft er M o nt h 1 2 i n P art 2 of t h e st u d y i n cl u d e, b ut m a y 
n ot b e li mit e d t o, t h e f oll o wi n g:

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e T ot al M F M s c or e a n d it s d o m ai n s c or e s of D 1, D 2, D 3 
a n d t h e t ot al c o m bi n e d s c or e of ( D 1 + D 2) at M o nt h 1 8 a n d 2 4.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

Pr o p orti o n of p ati e nt s w h o a c hi e v e a c h a n g e fr o m b a s eli n e 0 o n t h e T ot al M F M 
s c or e at M o nt h 1 8 a n d 2 4.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n T ot al s c or e of H F M S E at M o nt h 1 8 a n d 2 4.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e T ot al s c or e of t h e R U L M at M o nt h 1 8 a n d 2 4.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e b e st S NI P ( e x pr e s s e d a s % pr e di ct e d) at M o nt h 1 8 a n d 
2 4.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e b e st MI P at M o nt h 1 8 a n d 2 4.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e b e st M E P at M o nt h 1 8 a n d 2 4.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n F E V 1 at M o nt h 1 8 a n d 2 4.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n F V C at M o nt h 1 8 a n d 2 4.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n P C F at M o nt h 1 8 a n d 2 4.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e T ot al S c or e of t h e c ar e gi v er -r e p ort e d S M A 
i n d e p e n d e n c e S c al e ( S M AI S) at M o nt h 1 8 a n d 2 4.

C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e T ot al S c or e of t h e p ati e nt -re p ort e d S M A i n d e p e n d e n c e 
S c al e ( S M AI S) at M o nt h 1 8 a n d 2 4.
All a n al y s e s of t h e e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s will b e p erf or m e d o n all a v ail a bl e d at a 
i n P art 2. S u m m ari e s will b e pr e s e nt e d b y ti m e u p t o 2 4 m o nt h s of tr e at m e nt f or t h o s e 
p ati e nt s ori gi n all y r a n d o mi z e d t o ri s di pl a m.
St ati sti c al m et h o d s, d efi niti o n s a n d a n al y s e s f or all e x pl or at or y e n d p oi nt s, i n cl u di n g 
t h o s e f or t h e O L E p eri o d, will b e s p e cifi e d i n m or e d et ail wit hi n t h e S A P.
6. 9
P A TI E N T /C A R E GI V E R -R E P O R T E D O U T C O M E A N A L Y S E S
F or P art 2 of t h e st u d y, t h e p ati e nt -r e p ort e d a n d c ar e gi v er-r e p ort e d S M A i n d e p e n d e n ce 
S c al e ( S M AI S) will b e s c or e d , a n d mi s si n g it e m d at a h a n dl e d , a s r e c o m m e n d e d i n t h e 
s c ori n g m a n u al.
St ati sti c al m et h o d s a n d a n al y s e s f or all P R O e n d p oi nt s i n cl u di n g t h e P e d s Q L f or P art 1 
will b e s p e cifi e d i n t h e S A P.
6. 1 0
O T H E R E X P L O R A T O R Y A N A L Y S E S
S u b gr o u p A n al y si s
T h e c o n si st e n c y of t h e tr e at m e nt eff e ct f or t h e pri m ar y e n d p oi nt will b e e x pl or e d f or t h e 
f oll o wi n g b a s eli n e a g e, r e gi o n a n d m e a s ur e s of di s e a s e s e v erit y s u b gr o u p s:

A g e gr o u p ( 2 t o 5, 6 t o 1 1, 1 2 t o 1 7, a n d 1 8 t o 2 5 y e ar s at r a n d o mi z ati o n).

A g e gr o u p 2 ( 2 t o 1 1 a n d 1 2 t o 2 5 y e ar s at r a n d o mi z ati o n).

Hi st or y of s c oli o si s or hi p s ur g er y ( y e s, n o).

S M A t y p e ( 2, 3 n o n -a m b ul at or y ).

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6

R e gi o n ( U S, R e st of W o rl d).

I n p ati e nt s wit h n o m aj or s c oli o si s or c o ntr a ct ur e s at b a s eli n e: A g e gr o u p 2 ( 2 t o 1 1 
a n d 1 2 t o 2 5 y e ar s at r a n d o mi z ati o n).
F or t h e a g e s u b gr o u p a n al y si s, a n a d diti o n al i nt er a cti o n t er m of tr e at m e nt -b y -a g e gr o u p 
will b e a d d e d i nt o t h e pri m ar y m o d el. F or t h e ot h er s u b gr o u p s, t h e a d diti o n al s u b gr o u p 
a n d tr e at m e nt -b y -s u b gr o u p t er m s will b e a d d e d i nt o t h e pri m ar y m o d el. T h e e sti m at e d 
tr e at m e nt diff er e n c e i n t h e m e a n c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t h e t ot al M F M s c or e b et w e e n 
ri s di pl a m a n d pl a c e b o will b e pr e s e nt e d wit h 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s f or e a c h 
s u b gr o u p c at e g or y. P- v al u e s will b e i nt er pr et e d i n a n e x pl or at or y m a n n er.
F urt h er s u b gr o u p a n al y si s of k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e s p e cifi e d i n t h e S A P .
Ot h er a n al y s e s m a y b e p erf or m e d t o e x pl or e t h e c o n si st e n c y of t h e tr e at m e nt eff e ct i n 
ot h er s e c o n d ar y effi c a c y a n d/ or s af et y e n d p oi nt s, a n d f or ot h er p ati e nt s u b gr o u p s.
T h e s e e x pl or at or y s u b gr o u p a n al y s e s will b e s p e cifi e d m or e f ull y i n t h e S A P.
P h ar m a c o e c o n o mi c A n al y si s
A n al y si s of p h ar m a c o e c o n o mi c d at a ( E Q -5 D -5 L, W P AI: C G -S M A) a n d t h e pr o d u cti o n of 
a fi n al p h ar m a c o e c o n o mi c r e p ort will b e h a n dl e d s e p ar at el y fr o m t h e cli ni c al r e p ort s of 
t hi s st u d y. I nf or m ati o n o bt ai n e d i n t hi s st u d y m a y b e c o m bi n e d wit h ot h er d at a s u c h a s 
c o st d at a or ot h er cli ni c al p ar a m et er s i n t h e pr o d u cti o n of a fi n al p h ar m a c o e c o n o mi c ( P E) 
r e p ort.
6. 1 1
I N T E RI M AN A L Y S E S
T o a d a pt t o i nf or m ati o n t h at m a y e m er g e d uri n g t h e c o ur s e of t hi s st u d y, t h e S p o n s or 
m a y c h o o s e t o c o n d u ct o n e i nt eri m a n al y si s f or effi c a c y d uri n g t h e c o nfir m at or y P art
2 of 
t hi s st u d y (i. e., if t h e st u d y [ B P 3 9 0 5 6] i n T y p e 1 S M A a c hi e v e s it s pri m ar y effi c a c y 
o bj e cti v e e arli er t h a n pl a n n e d or i n r e s p o n s e t o t h e e m er gi n g 1 2 m o nt h r e s ult s fr o m P art 
1 of t hi s st u d y ).
If a n i nt eri m a n al y si s d uri n g P art 2 i s c o n d u ct e d, t h e S p o n s or will r e m ai n bli n d e d. T h e 
i nt eri m a n al y si s will b e c o n d u ct e d b y a n e xt er n al st ati sti c al gr o u p a n d r e vi e w e d b y t h e 
e xt er n al i D M C.
T h e d e ci si o n t o c o n d u ct t h e o pti o n al i nt eri m a n al y si s, al o n g wit h t h e r ati o n al e, ti mi n g, 
a n d st ati sti c al d et ail s f or t h e a n al y si s will b e d o c u m e nt e d i n t h e S A P, a n d t h e S A P will 
b e s u b mitt e d t o r el e v a nt H e alt h A ut h oriti e s at l e a st 2 m o nt h s pri or t o t h e c o n d u ct of t h e 
i nt eri m a n al y si s. T h e i D M C c h art er will b e u p d at e d t o d o c u m e nt p ot e nti al 
r e c o m m e n d ati o n s t h e i D M C c a n m a k e t o t h e S p o n s or a s a r e s ult of t h e a n al y si s 
( e. g., s u b mit t h e r e s ult s of t hi s p art of t h e st u d y e arl y f or p o siti v e effi c a c y), a n d t h e i D M C 
c h art er wil l al s o b e m a d e a v ail a bl e t o r el e v a nt H e alt h A ut h oriti e s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
If t h er e i s a p ot e nti al o p p ort u nit y t o s u b mit t h e r e s ult s of t hi s p art of t h e st u d y e arl y f or 
p o siti v e effi c a c y a s a r e s ult of t h e i nt eri m a n al y si s, t h e t y p e I err or r at e will b e c o ntr oll e d 
t o e n s ur e st ati sti c al v ali dit y i s m ai nt ai n e d. S p e cifi c all y, t h e L a n -D e M et s -s p e n di n g 
f u n cti o n t h at a p pr o xi m at e s t h e O’ Bri e n Fl e mi n g b o u n d ar y will b e a p pli e d t o d et er mi n e 
t h e criti c al v al u e f or t h e i nt eri m a n al y si s i n or d er t o c o ntr ol t h e o v er all t y p e I err or r at e at 
5 % f or t h e pri m ar y e n d p oi nt ( D e M et s a n d L a n 1 9 9 4 ). If t h e st u d y c o nti n u e s b e y o n d t h e 
i nt eri m a n al y si s, t h e criti c al v al u e at t h e pri m ar y a n al y si s w o ul d b e a dj u st e d a c c or di n gl y 
t o m ai nt ai n t h e pr ot o c ol-s p e cifi e d o v er all t y p e I err or r at e, p er st a n d ar d L a n- D e M et s 
m et h o d ol o g y.
7.
D A T A  C O L L E C TI O N AN D M A N A G E M E N T
7. 1
D A T A  Q U ALI T Y A S S U R A N C E
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a. Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.
A c o m pr e h e n si v e v ali d ati o n c h e c k pr o gr a m will v erif y t h e d at a. Di s cr e p a n ci e s will b e 
g e n er at e d a ut o m ati c all y i n t h e s y st e m at t h e p oi nt of e ntr y or a d d e d m a n u all y f or 
r e s ol uti o n b y t h e I n v e sti g at or.
T h e S p o n s or will pr o d u c e a D at a H a n dli n g M a n u al a n d a D at a M a n a g e m e n t Pl a n t h at 
d e s cri b e s t h e q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a. L a b or at or y d at a will b e s e nt 
dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s 
t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a.
S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a 
will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or’ s st a n d ar d pr o c e d ur e s.
7. 2
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S 
D at a f or t hi s st u d y will b e c a pt ur e d vi a a n o n li n e El e ctr o ni c D at a C a pt ur e ( E D C) s y st e m. 
T h e d at a c oll e ct e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s i s e nt er e d o nt o t h e st u d y e C R F. A n a u dit 
tr ail will m ai nt ai n a r e c or d of i niti al e ntri e s a n d c h a n g e s m a d e; r e a s o n s f or c h a ng e; ti m e 
a n d d at e of e ntr y; a n d u s er n a m e of p er s o n a ut h ori zi n g e ntr y or c h a n g e. F or e a c h 
p ati e nt e nr oll e d, a n e C R F m u st b e c o m pl et e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or or a ut h ori z e d d el e g at e fr o m t h e st u d y st aff. If a p ati e nt wit h dr a ws fr o m t h e 
st u d y, t h e r e a s o n m u st b e n ot e d o n t h e e C R F. If a p ati e nt i s wit h dr a w n fr o m t h e st u d y 
b e c a u s e of a tr e at m e nt -li miti n g a d v er s e e v e nt, t h or o u g h eff ort s s h o ul d b e m a d e t o 
cl e arl y d o c u m e nt t h e o ut c o m e.
T h e I n v e sti g at or s h o ul d e n s ur e t h e a c c ur a c y, c o m pl et e n e s s a n d ti m eli n e s s of t h e d at a 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or/ C R O i n t h e e C R F s a n d i n all r e q uir e d r e p ort s.
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or/ C R O a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or/ C R O.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e I n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at o n a c o m p a ct di s c t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s. 
A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt of t h e c o m p a ct di s c i s r e q uir e d.
7. 3
S O U R C E D A T A  D O C U M E N TA T I O N
St u d y M o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n t o c o nfir m t h at criti c al 
pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e p er s o n n el ar e 
a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e d o c u m e nt s.
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p e r or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e. T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u ati o n c h e c kli s t s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X ‑ r a y s, 
p ati e nt fil e s , a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o‑ t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.
B ef or e st u d y i niti ati o n, d at a t o b e e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or 
el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d c o n si d er e d s o ur c e d at a m u st b e d efi n e d i n t h e Tri al 
M o nit ori n g Pl a n.
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or ds d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 .
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n, t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st pr o vi d e t h e 
S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or tri al ‑ r el at e d 
m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w. T h e i n v e sti g ati o n al sit e m u st al s o all o w 
i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e H e alt h A ut h oriti e s.
7. 4
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a n i n v e sti g ati o n al sit e’ s 
c o m p ut eri z e d m e di c al r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e 
el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n 
a c c or d a n c e wit h h e alt h a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d 
i n cli ni c al r e s e ar c h. A n a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s 
pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y of d at a. If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d 
m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr a il t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e 
c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.
7. 5
R E T E N TI O N O F R E C O R D S
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I MP, i n cl u di n g e C R F s, el e ctr o ni c P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e ( e P R O) d at a (if a p pli c a bl e), 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
I nf or m e d C o n s e nt F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st 
b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n 
of  t h e st u d y, or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al H e alt h 
A ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er. Aft er t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e 
d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s. N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e 
writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or. W ritt e n n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or 
pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.
R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort h a s b e e n 
c o m p l et e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h 
a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.
8.
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S
8. 1
C O M P LI A N C E WI T H L A W S
A N D R E G U L A TI O N S
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al. T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt: D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g). St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) a p pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul atio n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s. St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E U/ E E A will c o m pl y 
wit h t h e E U Cli ni c al Tri al Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C) a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d 
n ati o n al l a w s .
8. 2
I N F O R M E D C O N S E N T
T h e S p o n s or’ s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m (i n cl u di n g a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d 
C o n s e nt F or m s s u c h a s a C hil d’ s A s s e nt or C ar e gi v er' s I nf or m e d C o n s e nt F or m, if 
a p pli c a bl e) will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e. If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d 
tr a n sl ati o n of t h e l o c al l a n g u a g e. T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e 
a n y pr o p o s e d d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y 
alt er n at e c o n s e nt f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e “ C o n s e nt F or m s”) b ef or e 
I R B/ E C s u b mi s si o n. T h e fi n al I R B/ E C‑ a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or H e alt h A ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.
I n t hi s st u d y, c ar e gi v er-s p e cifi c i nf or m ati o n will b e c oll e ct e d t o e v al u at e c ar e gi v er b ur d e n 
r e q uiri n g t h at a s e p ar at e writt e n i nf or m e d c on s e nt b e o bt ai n e d fr o m t h e c ar e gi v er.
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e. T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or H e alt h A ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s.
P ati e nt s m u st b e r e -c o n s e nt e d t o t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s ( or t o a 
si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d 
I R B/ E C p oli c y) d uri n g t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. F or a n y u p d at e d or r e vi s e d 
C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e 
i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e 
u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt’ s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e. All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt’ s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e U. S. 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct of 1 9 9 6 ( HI P A A). If t h e sit e utili z e s a 
s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al 
h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d ot h er 
pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s.
8. 3
I N S TI T U TI O N AL R E VI E W B O A R D O R E T HI C S C O M MI T T E E
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u dy i s i niti at e d. I n 
a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e r e q uir e m e nt s, 
p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C. I n v e sti g at or s ar e al s o r e s p o n si bl e 
f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s ( S e cti o n 9. 6 ).
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C. I n ve sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y ‑ r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or. I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e’ s st u d y fil e.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
8. 4
C O N FI D E N TI A LI T Y
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er. T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or l o c ati o n.
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y o nl y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p ati e nt, 
u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt’ s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n e l r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt’ s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of t h e U. S. F D A a n d ot h er n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or 
m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s 
a p pr o pri at e.
8. 5
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl e t e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e H e alt h A ut h oriti e s. 
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or o n e y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e s t u d y (i. e., l a st p ati e nt, l a st 
o b s er v ati o n).
9.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N
9. 1
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N
T h e I n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al. I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e I n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, w hi c h i n cl u d e s a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o mpl et e r e c or d of all c h a n g e s 
t o d at a.
I n E. U., R o c h e s h all al s o s u b mit a n D e v el o p m e nt S af et y U p d at e R e p ort ( D S U R) o n c e a 
y e ar t o t h e I E C a n d C A s a c c or di n g t o l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d ti m eli n e s of 
e a c h c o u ntr y p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.
I n U. S., it i s t h e u n d er st a n di n g of t h e S p o n s or t h at t hi s pr ot o c ol ( a n d a n y m o difi c ati o n s) 
a s w ell a s a p pr o pri at e c o n s e nt pr o c e d ur e s a n d a d v erti s e m e nt s, will b e r e vi e w e d a n d 
a p pr o v e d b y a n I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B). T hi s b o ar d m u st o p er at e i n a c c or d a n c e 

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
wit h t h e c urr e nt F e d er al R e g ul ati o n s. T h e S p o n s or will b e s e nt a l ett er or c ertifi c at e of 
a p pr o v al pri or t o i niti ati o n of t h e st u d y, a n d al s o w h e n e v er s u b s e q u e nt a m e n d m e nt s 
/ m o difi c ati o n s ar e m a d e t o t h e pr ot o c ol. R o c h e s h all al s o s u b mit a n I N D A n n u al R e p ort 
t o F D A a c c or di n g t o l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d ti m eli n e s.
9. 2
P R O T O C O L D E VI A TI O N S
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s. T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s. T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s. A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.
9. 3
SI T E I N S P E C TI O N S
Sit e vi sit s wil l b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s’ m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s. T h e I n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al H e alt h A ut h oriti e s, S p o n s or M o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s, a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.
9. 4
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E
T h e S p o n s or of t h e tri al i s F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d. T h e S p o n s or i s r e s p o n si bl e f or t h e 
m e di c al o v er si g ht, d at a m a n a g e m e nt, st ati sti c al a n al y si s, a n d m e di c al w riti n g f or t h e 
Cli ni c al St u d y R e p ort.
A n I M C will b e r e s p o n si bl e f or r e vi e wi n g s af et y, P K a n d P D d at a a n d f or d o s e -e s c al ati o n 
d e ci si o n s i n P art 1 a n d t h e d o s e -s el e cti o n f or P art 2. A n i D M C will r e vi e w all a v ail a bl e 
d at a fr o m P art 1 t o c o nfir m t h e d o s e -d e ci si o n t a k e n b y t h e I M C, a n d will r e vi e w s af et y, 
effi c a c y, P K a n d P D d at a f or P art 2. T h e s c o p e a n d r e s p o n si bilit y of t h e s e c o m mitt e e s 
will b e d et ail e d i n a s p e cifi c C h art er.
A n I x R S s y st e m will b e u s e d t o r e gi st er t h e s cr e e ni n g/ s cr e e ni n g f ail ur e s, e nr ol lm e n t, 
r a n d o mi z ati o n, dr u g all o c ati o n, wit h dr a w al, di s c o nti n u ati o n, a n d c o m pleti o n of  p ati e nt s.
A C R O will b e r e s p o n si bl e f or st u d y m a n a g e m e nt, m o nit ori n g, a n d i n s o m e c a s e s, 
v e n d or o v er si g ht.
A n o p ht h al m ol o gi c al m o nit ori n g v e n d or will b e r e s p o n si bl e f or c e ntr al r e vi e w of o pti c 
a s s e s s m e nt s, a n d h el p s u p p ort a cti viti e s a s s o ci at e d wit h tr ai ni n g l o c al r e a d er s a n d 
pr o c uri n g e q ui p m e nt.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
9. 5
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A  AN D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s. T h e S p o n s or wi ll 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s. St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 8. 4 f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e m a d e a v ail a bl e u p o n 
r e q u e st, pr o vi d e d t h e r e q uir e m e nt s of R o c h e' s gl o b al p oli c y o n d at a s h ari n g h a v e b e e n 
m et. F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al Tri al s 
D at a at t h e f oll o wi n g w e b sit e:
w w w.r o c h e. c o m/r o c h e _ gl o b al _ p oli c y _ o n _ s h ari n g _ of _ cli ni c al _ st u d y _i nf or m ati o n. p df
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s. F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bili t y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort. I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n. T hi s all o w s t h e S p o n s or to pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a. I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g I n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s . A n y f or m al p u bli c ati o n of 
t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e I n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or p er s o n n el.
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
9. 6
P R O T O C O L A M E N D M E N T S
A n y s u b st a nti al pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or. S u b st a nti al 
pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or a n y n o n -s u b st a nti al c h a n g e s, a s d efi n e d b y 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
1 0.
R E F E R E N C E S
B ér ar d C, P a y a n C, H o d g ki n s o n I, et al & M F M C oll a b or ati v e St u d y Gr o u p. A m ot or 
f u n cti o n m e a s ur e s c al e f or n e ur o m u s c ul ar di s e a s e s. C o n str u cti o n a n d v ali d ati o n 
st u d y. N e ur o m u s c ul Di s or d. 2 0 0 5; 1 5: 4 6 3 -4 7 0.
C hiri b o g a C A, S w o b o d a K J, D arr a s B T, et al. R e s ult s fr o m a p h a s e 1 st u d y of 
n u si n er s e n (I SI S -S M N R X ) i n c hil dr e n wit h s pi n al m u s c ul ar atr o p h y. N e ur ol o g y. 
2 0 1 6; 8 6: 8 9 0 -8 9 7.
C h o S, Dr e yf u s s G. A d e gr o n cr e at e d b y S M N 2 e x o n 7 s ki p pi n g i s a pri n ci p al c o ntri b ut or 
t o s pi n al m u s c ul ar atr o p h y s e v erit y. G e n e s D e v. 2 0 1 0; 2 4( 5): 4 3 8 -4 2.
Cr a wf or d T O, P ar d o C A. T h e n e ur o bi ol o g y of c hil d h o o d s pi n al m u s c ul ar atr o p h y. 
N e ur o bi ol Di s. 1 9 9 6; 3: 9 7 -1 1 0.
D e M et s D L, L a n K K G. I nt eri m a n al y si s: t h e al p h a s p e n di n g f u n cti o n a p pr o a c h. St ati sti c s 
M e d. 1 9 9 4; 1 3: 1 3 4 1 -1 3 5 2.
d’ Y d e w all e C, S u m n er C. S pi n al M u s c ul ar Atr o p h y T h er a p e uti c s: W h er e d o w e St a n d ? 
N e ur ot h er a p e uti c s. 2 0 1 5; 1 2( 2): 3 0 3 -3 1 6.
F D A G ui d a n c e f or i n d u str y “ S ui ci d al I d e ati o n a n d B e h a vi or: Pr o s p e cti v e A s s e s s m e nt of 
O c c urr e n c e i n Cli ni c al Tri al s”, A u g 2 0 1 2.
Gl a n z m a n A M, O’ H a g e n J M, M c D er m ott M P, et al. V ali d ati o n of t h e E x p a n d e d 
H a m m er s mit h F u n cti o n al M ot or S c al e i n s pi n al m u s c ul ar atr o p h y t y p e II a n d III. J 
C hil d N e ur ol. 2 0 1 1; 2 6: 1 4 9 9 -1 5 0 7.
H u a Y, S a h a s hi K, Ri g o F, et al. P eri p h er al S M N r e st or ati o n i s e s s e nti al f or l o n g -t er m 
r e s c u e of a se v er e s pi n al m u s c ul ar atr o p h y m o u s e m o d el. N at ur e. 2 0 1 1; 4 7 8: 1 2 3 -
1 2 6.
I a n n a c c o n e S T, H y n a n L S, M ort o n A, et al. T h e P e d s Q L i n p e di atri c p ati e nt s wit h S pi n al 
M u s c ul ar Atr o p h y: f e a si bilit y, r eli a bilit y, a n d v ali dit y of t h e P e di atri c Q u alit y of Lif e 
I n v e nt or y G e n eri c C or e S c al e s a n d N e ur o m u s c ul ar M o d ul e. N e ur o m u s c ul Di s or d. 
2 0 0 9; 1 9: 8 0 5 -8 1 2.
K hir a ni S, C ol ell a M, C al d ar elli V, et al. L o n git u di n al c o ur s e of l u n g f u n cti o n a n d 
r e s pir at or y m u s cl e str e n gt h i n s pi n al m u s c ul ar atr o p h y t y p e 2 a n d 3. E ur J P a e di atr 
N e ur ol. 2 0 1 3; 1 7( 6): 5 5 2 -5 6 0.
K ol b S J, Ki s s el J T. S pi n al m u s c ul ar atr o p h y: a ti m el y r e vi e w. Ar c h N e ur ol. 
2 0 1 1; 6 8( 8): 9 7 9 -9 8 4.
L ef e b vr e S, B ur gl e n L, R e b o ull et S, et al. I d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of a s pi n al 
m u s c ul ar atr o p h y -d et er mi ni n g g e n e. C ell. 1 9 9 5; 8 0: 1 5 5 -1 6 5.
L e w elt A, N e w c o m b T M, S w o b o d a K J. N e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s t o s pi n al m u s c ul ar 
atr o p h y. C urr N e ur ol N e ur o s ci R e p. 2 0 1 2; 1 2( 1): 4 2 – 5 3.
L or s o n C L, H a h n e n E, A n dr o p h y E J, et al. A si n gl e n u cl e oti d e i n t h e S M N g e n e 
r e g ul at e s s pli ci n g a n d i s r e sp o n si bl e f or s pi n al m u s c ul ar atr o p h y. Pr o c N atl A c a d 
S ci U S A. 1 9 9 9; 9 6: 6 3 0 7 -6 3 1 1.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
L u n n M R, W a n g C H. S pi n al m u s c ul ar atr o p h y. L a n c et. 2 0 0 8; 3 7 1: 2 1 2 0 -2 1 3 3.
M er c uri E, Fi n k el R, M o nt e s J, et al. P att er n s of di s e a s e pr o gr e si o n i n t y p e 2 a n d 3 S M A: 
I m pli c ati o n s f or cli ni c al tri al s. N e ur o m u s c ul Di s or d. 2 0 1 6;2 6: 1 2 6 -1 3 1.
M u n s at T L, D a vi e s K E. I nt er n ati o n al S M A C o n s orti u m M e eti n g ( 2 6 -2 8 J u n e 1 9 9 2, B o n n, 
G er m a n y). N e ur o m u s c ul Di s or d. 1 9 9 2; 2( 5 -6): 4 2 3 – 4 2 8.
N g u y e n T M, H u m p hr e y E, L a m L T, et al. A t w o -sit e E LI S A c a n q u a nt ify u pr e g ul ati o n of 
S M N pr ot ei n b y dr u g s f or s pi n al m u s c ul ar atr o p h y. N e ur ol o g y. 2 0 0 8; 7 1: 1 7 5 7 -1 7 6 3.
N ur p utr a D K, L ai P S, H ar a h a NI F, et al. S pi n al m u s c ul ar atr o p h y: fr o m g e n e di s c o v er y t o 
cli ni c al tri al s. A n n H u m G e n et. 2 0 1 3; 7 7: 4 3 5 -4 6 3.
O’ H a g e n J M, Gl a n z m a n A M, M c D er m ott M P, et al. A n e x p a n d e d v er si o n of t h e 
H a m m er s mit h F u n cti o n al M ot or S c al e f or S M A II a n d III p ati e nt s. N e ur o m u s c ul 
Di s or d. 2 0 0 7; 1 7: 6 9 3 -6 9 7.
O p p e M, D e vli n N J, v a n H o ut B, et al. A pr o gr a m of m et h o d ol o gi c al r e s e ar c h t o arri v e at 
t h e n e w i nt er n ati o n al E Q -5 D -5 L v al u ati o n pr ot o c ol. V al u e H e alt h. 2 0 1 4; 1 7: 4 4 5 -4 5 3.
P a s si ni M A, et al. A nti s e n s e Oli g o n u cl e oti d e s D eli v er e d t o t h e M o u s e C N S A m eli or at e 
S y m pt o m s of S e v er e S pi n al M u s c ul ar Atr o p h y. S ci Tr a n sl M e d. 2 0 1 1; 3( 7 2): 7 2r a 1 8.
P h a n D Q, Sil k a M J, L a n Y T, et al. C o m p ari s o n of f or m ul a s f or c al c ul ati o n of t h e 
c orr e ct e d Q T i nt er v al i n i nf a nt s a n d y o u n g c hil dr e n. J P e di atr. 2 0 1 5; 1 6 6: 9 6 0 -9 6 4.
P or e n s k y P N, et al. A si n gl e a d mi ni str ati o n of m or p h oli n o a nti s e n s e oli g o m er r e s c u e s 
s pi n al m u s c ul ar atr o p h y i n m o u s e. H M G. 2 0 1 2; 2 1( 7): 1 6 2 5 -1 6 3 8.
R eill y M C, Z br o z e k A S, D u k e s E. T h e v ali dit y a n d r e pr o d u ci bilit y of a w or k pr o d u cti vit y 
a n d a cti vit y i m p air m e nt m e a s ur e. P h ar m a c o E c o n o mi c s. 1 9 9 3; 4( 5): 3 5 3 -3 6 5.
S u g ar m a n E A, N a g a n N, Z h u H, et al. P a n -et h ni c c arri er s cr e e ni n g a n d pr e n at al 
di a g n o si s f or s pi n al m u s c ul ar atr o p h y: cli ni c al l a b or at or y a n al y si s of 
7 2, 4 0 0 s p e ci m e n s. E ur J H u m G e n et. 2 0 1 2; 2 0: 2 7 -3 2.
S u m n er C J, K ol b S J, H ar mi s o n G G, et al. S M N m R N A a n d pr o t ei n l e v el s i n p eri p h er al 
bl o o d: bi o m ar k er s f or S M A cli ni c al tri al s. N e ur ol o g y. 2 0 0 6; 6 6: 1 0 6 7 -1 0 7 3.
v a n H o ut B, J a n s s e n M F, F e n g Y S, et al. I nt eri m s c ori n g f or t h e E Q -5 D -5 L: m a p pi n g t h e 
E Q -5 D -5 L t o E Q -5 D -3 L v al u e s et s. V al u e H e alt h. 2 0 1 2; 1 5: 7 0 8 -7 1 5.
V ar ni J W,  S ei d M, R o d e C A. T h e P e d s Q L ™: m e a s ur e m e nt m o d el f or t h e p e di atri c 
q u alit y of lif e i n v e nt or y. M e di c al C ar e. 1 9 9 9; 3 7( 2): 1 2 6 -1 3 9.
V uill er ot C, P a y a n C, Gir ar d ot F, et al. R e s p o n si v e n e s s of t h e m ot or f u n cti o n m e a s ur e i n 
n e ur o m u s c ul ar di s e a s e s. Ar c h P h y s M e d R e h a bil. 2 0 1 2; 9 3: 2 2 5 1 – 2 2 5 6.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5 , V er si o n 6
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 1 S cr e e ni n g t o W e e k s 4 4 – 5 1 ( c o nt. o n n e xt p a g e)
W e e k
W e e k 2
W e e k 4
W e e k 6
W e e k 8
W e e k 1 0
W e e k 1 2 e
W e e k s 
1 3- 1 6
W e e k s 
1 8- 2 5
W e e k 
2 6
W e e k s 
2 7- 3 4
W e e k s 
3 6- 4 2
W e e k 
4 3
W e e k s 
4 4- 5 1
D a y 1
D a y 2
Vi s it Wi n d o w
+/- 1
+/- 3
+/ - 3
+/- 3
+/- 3
+/ - 3
+/ - 7
+/- 7
A s s e s s m e n t s
Sit e Vi si t
x 
x 
x 
x 
x
x
x
x
F o ll o w- u p c all
I nf or me d C o n s e n t
x
R a n d o m i sat i o n
x
El i gi bilit y
x
x
D e m o gr a p h y
x
M e d i c al Hi st or y
x
P h y s i c al Ex a m i n ati o nf
x
x
x 
x 
x
x
x
x
x
x
N e ur ol o gi c al E x a m i nat i on
x
x
x
S M A H i st ory
x
Vit al S i g n s
x
x
4 h t
x 
x
x t
x t
x
x
x
P K  Sa m pl e v
4 
x 
x 
5
5
x
x
E C G- 1 2 l e a d
t
x
x
4 h
x 
x
x u
x u
x
x
x
S u b st a n c e U s e g
x 
x
Si g nifi c a nt lif e  ev e nt s
x
x 
x 
x
x
x
x
x
x
H e m a t ol o g yt
x
x n
x
x
x
x
x
Bl o o d C h e mi str y t
x
x n
x
x
x
x
x
C o a g ul ati o n t
x
x n
x
x
x
Ur i n al y si st
x
x n
x
x
x
H o r m on e  P a n elh,t
x
x
Pr e g n a n c y t e st bl o o d i
x
x
x
x
x
Pr e g n a n c y t e st ur i ne ( sit e)i
x
x
x
Pr e g a n a n c y t e st ur i ne ( h o me) i,o
x
x
x
x
x
O p ht h al m ol o gi c al E x a m j
x
x
x
x
x
x
T a n n e r st a gi n g k
x k
+/- 7
+/ - 7
D a y
D- 3 0 t o D- 2
D a y - 1 b
S c r e e ni n ga
W e e k 1
W e e k 1 7 a
W e e k 3 5 a
D a y 
1 1 9
D a y 
1 2 0
x
x
x
x d
D a y 5 6
D a y 7 0
D a y 8 4
D a y 1
D a y 7
D a y 1 4
D a y 2 8
D a y 4 2
D a y 
1 8 2
D a y 
3 0 1
D a y 
2 4 6
D a y 
2 4 5

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 1 S cr e e ni n g t o W e e k s 4 4 – 5 1 ( c o nt. o n n e xt p a g e)
W e e k
W e e k 2
W e e k 4
W e e k 6
W e e k 8
W e e k 1 0
W e e k 1 2 e
W e e k s 
1 3- 1 6
W e e k s 
1 8- 2 5
W e e k 
2 6
W e e k s 
2 7- 3 4
W e e k s 
3 6- 4 2
W e e k 
4 3
W e e k s 
4 4- 5 1
D a y 1
D a y 2
Vi s it Wi n d o w
+/- 1
+/- 3
+/ - 3
+/- 3
+/- 3
+/ - 3
+/ - 7
+/- 7
A s s e s s m e n t s
Bl o o d S a m pl e f or pr ot ein bi n di n g
x
I n vi v o mR N A v
x 
x 
x
x g
x
x
x
S M N pr ot e i nv
x
x
x g
x
x
x
M F M w
x
x
x
x
P u l mo n ar y t e st i ng x
x
x
x
x
R U L M/ H M F S E w
x
x
x
C- S S R S l
x
x
x
x
N u triti o n al C h ec k
x 
x
x
x
x
x
x
x
S e r um Bi o m ar k e r s
x
R B R s a m p l es m
x
Cli n i c al Ge n ot y pi n g
x p
T a s t e A ss e s s m e nt l
x
E Q - 5D
x
x
x
W P A I-C ar e gi v e r-S M A
x
x
x
P e d s Q L n e ur o m u s c ul ar  mo d ul e
x
x
x
P e d s Q L C or e
x
x
x
St u d y m e di c at i on 
di s p e n s at i on/r et ur n c
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x 
x 
x
x 
x 
x
A d mi ni s trat i o n of St u d y 
M e d i c ati o n
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
Di ar y
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x 
x 
x
x 
x 
x
Ex e r c i se or P h y s i c al Th e r ap y 
Pr o gr a m s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
A d v e r s e Ev e n t s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
Pr e v i ou s  a nd C o n c o m it a nt 
Tr e at m e n t s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
Pr e v i ou s  a nd C o n c o m it a nt  SM A -
r elat e d S ur g e rie s a n d Pr o c e d ur e s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x
x
x
x
x s
x
x
+/- 7
+/ - 7
D a y
D- 3 0 t o D- 2
D a y - 1 b
S c r e e ni n ga
W e e k 1
W e e k 1 7 a
W e e k 3 5 a
D a y 
1 1 9
D a y 
1 2 0
D a y 5 6
D a y 7 0
D a y 8 4
D a y 1
D a y 7
D a y 1 4
D a y 2 8
D a y 4 2
D a y 
1 8 2
D a y 
3 0 1
D a y 
2 4 6
D a y 
2 4 5

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 1 W e e k
5 2 t o C o m pl eti o n ( c o nt. o n n e xt p a g e )
W e e k
W e e k s 
5 3- 6 0
W e e k 
6 1
W e e k s 
6 2- 6 9
W e e k 
7 0
W e e k s 
7 1- 7 7
W e e k s 
7 9- 8 6
W e e k 
8 7
W e e k s 
8 8- 9 5
W e e k 
9 6
W e e k s 
9 7- 1 0 3
P h o n e  
c all
D 1 
D 2
Vi si t Wi n d o w
+/- 7
+/- 7
+/- 7
+/- 7
 +/- 1 4 
d a y s
+/- 7
A s s e s s m e n t s
Sit e  Vi sit
x
x
x
x
x
F o ll o w- u p c all
I nf orm e d C o n s e n t
R a n d o m i sat i o n
El i gi bilit y
D e m o gr a p h y
M e d i c al Hi st ory
P h y s i c al Ex a m i n ati o nf
x
x
x
x
x
x
x
x r
x
x
N e ur ol o gi c al E x a m i n ati o n
x
x
x
x
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S M A H i st or y
Vi t al Si g n s
x t
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x
x
x
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x
5
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E C G- 1 2 l e a d
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x
x
x u
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x
S u b s t a n c e Us e g
Si g nifi c a nt lif e  ev e nt s
x
x
x
x
x
x
x
x
x
H e m a t ol o g yt
x
x
x
x
x
x
Bl o o d C h e mi st r yt
x
x
x
x
x
x
C o a g ul ati o n t
x
x
x
x
x
Ur i n al y si st
x
x
x
x
H o r m on e  P a nel h,t
x
Pr e g n a n c y t e st  bl o o di
x
x
x
x
x
x
Pr e g n a n c y t e st  uri n e (si t e)i
x
x
x
x
Pr e g a n a n c y t e st  uri n e (h o m e) i,o
x
x
x
x
x
x
x
O p ht h al m ol o gi c al E x a m j
x
x
x
x
x
x
x
x
x
T a n n e r st a gi n g k
x k
x k
x
x
x
x
x
+/- 7
+/- 7
+/- 7
 +/- 1 4 da y s
W e e k 
1 0 4 a
C o m pl eti o n  / 
E a rly 
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D a y
W e e k 5 2 a
W e e k 7 8 a
D a y 
4 2 7
D a y 
4 9 0
D a y 
3 6 5
D a y 
5 4 6
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 We e k 1 0 4 q
x
D a y 
3 6 4
D 1 
D 2
C o m p/ E W
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D a y 
6 0 9
D a y 
6 7 2
Ev e r y
1 3
w k s
R e s u
p pl y 
vi s it
D a y 
7 2 8
D a y 
7 2 9
Ev e r y  2 6
w e e k s a
D a y 
5 4 7

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 1 W e e k
5 2 t o C o m pl eti o n ( c o nt. o n n e xt p a g e)
W e e k
W e e k s 
5 3- 6 0
W e e k 
6 1
W e e k s 
6 2- 6 9
W e e k 
7 0
W e e k s 
7 1- 7 7
W e e k s 
7 9- 8 6
W e e k 
8 7
W e e k s 
8 8- 9 5
W e e k 
9 6
W e e k s 
9 7- 1 0 3
P h o n e 
c a ll
D 1 
D 2
Vi si t Wi n d o w
+/- 7
+/- 7
+/- 7
+/ - 7
 +/- 1 4 
d a y s
+/- 7
A s s e s s m e n t s
Bl o o d S a m pl e  for  prot e i n bi n di n g
I n vi v o mR N A v
x
x
x
S M N pr ot e i nv
x
x
x
x
M F M w
x
x
x
x
x
P u l mo n ar y t e sti n g x
x
x
x
x
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R U L M/ H M F S E w
x
x
x
x
x
C- S S R S l
x
x
x
x
x
N u triti o n al C h ec k
x
x
x
x
x
x
x
x
x
S e r u m  Bi o mar k e r s
x
x
x
R B R s a m p l es m
x
x
Cli ni c al G e n ot y pi n g
T a s t e A ss e s s m e nt l
E Q - 5D
x
x
x
x
x
W P AI- C ar e gi v e r- SM A
x
x
x
x
x
P e d s Q L  n eur o m u s c ul ar  mo d ul e
x
x
P e d s Q L  C ore
x
x
St u d y m e di c ati o n 
di s p e n s ati o n/r et ur n c
x 
x 
x 
x 
x
x 
x 
x 
x 
x
x 
x 
x 
x
A d m i ni strat i o n of St u d y 
M e d i c ati o n
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x y
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x 
x 
x 
x 
x
x 
x 
x 
x 
x
x 
x 
x
Ex e r c i se or P h y s i c al T h er ap y  
Pr o gr a m s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
A d v e r s e Ev e nt s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x 
x 
x
Pr e v i o u s a nd C o n c o m it a nt 
Tr e a t me nt s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x 
x
Pr e v i o u s a nd C o n c o m it a nt  S MA-
r elat e d  S ur g erie s a n d Pr o c e d ur e s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x 
x
x
x
x
x
x
x
+/- 7
+/- 7
+/- 7
 +/- 1 4 da y s
W e e k 
1 0 4 a
C o m p leti on  / 
E a rly 
Wi t hdr a w al a
D a y
W e e k 5 2 a
W e e k 7 8 a
D a y 
4 2 7
D a y 
4 9 0
D a y 
3 6 5
D a y 
5 4 6
A d dit i o n al vi sit s aft er
 We e k 1 0 4 q
D a y 
3 6 4
D 1 
D 2
C o m p/ E W
 + 3 0 da ys
D a y 
6 0 9
D a y 
6 7 2
Ev e r y
1 3
w k s
R e s u
p pl y 
vi s it
D a y 
7 2 8
D a y 
7 2 9
Ev e r y  2 6
w e e k s a
x
x
x
x
D a y 
5 4 7

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 1 F o ot n ot e s ( c o nt. o n n e xt p a g e)
a S e e pr ot o c ol S e cti o n 4. 6. 1. 2 6 - T a bl e 2 f or or d er of a s s e s s m e nt s, w hi c h c a n b e c o n d u ct e d o v er t w o d a ys.
b A s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d i n t h e f oll o wi n g or d er: a d v er s e e v e nt s, pr e vi o u s/ c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, c o nfir m ati o n of eli gi bilit y, M F M, 
p ul m o n ar y t e sti n g, r a n d o mi z ati o n, p h y si c al e x a mi n ati o n, T a n n er st a gi n g, E C G, vit al si g n s, p ati e nt/ c ar e gi v er r e p ort e d o ut c o m e s a n d bl o o d 
s a m pl e s.
c St arti n g at W e e k  6 a n d u ntil W e e k  1 7 at t h e e arli e st ( s e e b el o w), dr u g d eli v ery t o t h e p ati e nt’ s h o m e i s s c h e d ul e d e v er y 2 w e e k s, u nl e s s p ati e nt 
h a s a gr e e d or i s s c h e d ul e d t o vi sit t h e cli ni c at t h e s e ti m e s f or dr u g di s p e n s ati o n, a n d r et ur n of use d a n d u n u s e d st u d y dr u g b ottles a n d s u p pli e s.
St arti n g at W e e k  1 7 at t h e e arli e st, or at o n e of t h e f oll o wi n g ti m e p oi nt s: We e k  2 6, We e k  3 5, We e k  4 3, We e k 5 2 ( d et er mi n e d a c c or di n g t o 
a v ail a bilit y of t h e P art 2 f or m ul ati o n), p ati e nt s h o ul d st art r e c ei vi n g st u d y dr u g r e c o n stit ut e d i n 1 b ottl e ( s e e S e cti o n 4. 4. 1 ). Dr u g di s p e n s ati o n, 
r et ur n of use d a n d u n u s e d st u d y dr u g b ottles a n d s u p pli e s will t h e n o c c ur at s c h e d ul e d sit e vi sit s. A d h o c r e s u p pl y sit e vi sit s, or h o m e vi sit s will 
b e p erf or m e d t o e n s ur e t h e p ati e nt h a s a d e q u at e dr u g a n d s u p pli e s b et w e e n s c h e d ul e d sit e vi sit s a s n e c e s s ar y.
At c o m pleti o n/e arl y 
wit h dr a w al visit , n o st u d y dr u g dis pe ns ati o n a n d use d a n d u n use d st u d y dr u g b ott les t o be ret ur ne d t o sites.
d T h e I n v e sti g at or m u st a gr e e wit h t h e p ati e nt or p ar e nt/ c ar e gi v er w h e n t o p erf or m t h e m a n d at or y f oll o w -u p p h o n e c all s at t h e m o st a p pr o pri at e 
ti me ( d a y ) b et w e e n t h e sit e vi sit s. Aft er W e e k  1 2: f oll o w-u p p h o n e c all s ar e p er i n v e sti g at or d e ci si o n.
e T h e S p o n s or or it s r e pr e s e nt ati v e will i nf or m t h e cli ni c al sit e s aft er t hi s ti m e w hi c h p ati e nt s h a d r e c ei v e d pl a c e b o. If t h e s e p ati e nt s a gr e e t o 
r e c ei v e R O 7 0 3 4 0 6 7, t h e y will b e gi n at D a y 1 a n d p erf or m all s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s fr o m t hi s d a y f or w ar d i n t h e st u d y. If t h e y h a v e n ot 
c o m pl et e d t h e s c h e d ul e d vi sit at W e e k  1 7, t h e pl a c e b o p ati e nt s m u st c o m pl et e t h o s e a s s e s s m e nt s pri or t o b e gi n ni n g D a y 1.
f B o d y w ei g ht a n d h e a d cir c u mf er e n c e i n c hil dr e n b el o w 5 y e ar s will b e m e a s ur e d at e v e r y s c h e d ul e d p h y si c al e x a mi n ati o n. At W e e k s 4 3, 6 1, a n d 
9 6 w ei g ht o nl y s h o ul d b e o bt ai n e d, n ot t h e c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n. H ei g ht ( m e a s ur e d or d eri v e d fr o m ul n a r l e n gt h) at s cr e e ni n g, We e k s 
1 7, 3 5, 5 2, 7 8, 1 0 4 a n d at e a c h p h y si c al e x a mi n ati o n aft er W e e k  1 0 4 i n p ati e nt s 2-1 7 y e ar s of a g e. I n p ati e nt s 1 7 y e ar s of a g e, h ei g ht at 
s cr e e ni n g, W e e k s 5 2 a n d 1 0 4, a n d at e a c h p h y si c al e x a mi n ati o n aft er W e e k  1 0 4. B o d y M a s s I n d e x ( B MI) will b e d eri v e d fr o m t h e h ei g ht 
r e c or d e d at s cr e e ni n g i n p ati e nt s 1 7 y e ar s of a g e, a n d fr o m t h e l a st k n o w n h ei g ht i n p ati e nt s 2 -1 7 y e ar s of a g e.
g O nl y p ati e nt s of 1 2 y e ar s of a g e.
h Fr e e T 4 a n d T S H i n all p ati e nt s; e str a di ol, f olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e a n d l ut ei ni zi n g h or m o n e i n f e m al e p ati e nt s a g e d 1 2 t o 2 5 y e ar s or y o u n g e r 
p ati e nt s w h o h a v e m e n s e s.
i Pr e g n a n c y t e st s i n f e m al e s of c hil d -b e ari n g p ot e nti al o nl y. Pr e g n a n c y t e st s m a y  b e r e p e at e d at t h e di s cr eti o n of t h e I n v e sti g at or at a n y ti m e. 
P o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st s r e s ult s will b e c o nfir m e d wit h a bl o o d pr e g n a n c y t e s t.
j S e e pr ot o c ol ( T a bl e 4 , T a bl e 5 , A p p e n di x 5 , a n d A p p e n di x 6 ) f or d et ail s o n r e q uir e d o p ht h al m ol o g y a s s e s s m e nt s a c c or di n g t o t h e vi sit a n d t h e 
gr o u p.
k Ta n ner sta gi n g will be deter mi ne d at t he baseli ne, Mo nt h 1 2 a n d s u bse q ue nt yearl y visits i n all patie nts w ho are 9 1 7 years of a ge at ti me of e nroll me nt or 
follo wi n g t heir 9t h birt h da y, if t he y e nrolle d i n t he st u d y before a ge 9. O nce a patie nt reac hes sta ge 5, Ta n ner sta gi n g no lo n ger nee ds to be perfor me d.
l O nl y i n p ati e nt s 6 y e ar s of a g e or ol d er.
m O nl y i n p ati e nt s 1 2 y e ar s of a g e. R B R s a m pli n g i s o pti o n al, r e q uiri n g a d diti o n al c o n s e nt. R B R D N A s a m pl e will b e c oll e ct e d o n c e, ot h er R B R 
s a m pl e s at D a y 1 a n d W e e k  1 0 4.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p p e n di x 1
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 1 F o ot n ot e s 
n N ot r e q uir e d if s cr e e ni n g s a m pl e 3 0 d a y s.
o T h e h o m e pr e g n a n c y t e st m u st b e p erf or m e d 4 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st cli ni c vi sit u ntil W e e k  1 0 4.  S e e f o ot n ot e q f or vi sit s aft er W e e k  1 0 4. T h e 
uri n e pr e g n a n c y t e st kit will b e di s p e n s e d t o p ati e nt s t o p erf or m at h o m e a n d t h e I n v e sti g at or will arr a n g e t o p erf or m a p h o n e c all t o o bt ai n t h e 
r e s ult s of t h e pr e g n a n c y t e st. Alt er n ati v el y a h o m e vi sit at t h e r e q uir e d ti m e will b e p erf or m e d t o a d mi ni st er a n d o bt ai n t h e r e s ult s of t h e uri n e 
pr e g n a n c y t e st, u nl e s s t h e p ati e nt h a s a gr e e d t o r et ur n t o t h e cli ni c sit e at t h e r e q uir e d ti m e.
p Bl o o d s a m pl e f or cli ni c al g e n ot y pi n g m a y b e c oll e ct e d o n c e at a n y ti m e aft er d o si n g ( at t h e ti m e of c oll e cti o n of ot h er s a m pl e s).
q E v er y 1 3 or 2 6 w e e k s f oll o wi n g t h e W e e k  1 0 4 vi sit u ntil t h e c o n cl u si o n of t h e o p e n-l a b el e xt e n si o n ( O L E). Uri n e pr e g n a n cy t e st s will b e 
p erf or m e d at h o m e o n W e e k s 4 a n d 8 f oll o wi n g t h e l a st cli ni c vi sit ( s e e f o ot n ot e o).
r W e i g ht o nl y.
s O nl y S A E s.
t
Pr e- d o s e.
u M at c h e d E C G a n d P K s a m pl e s o nl y i n p ati e nt s 1 2 y e ar s of a g e ( s e e A p p e n di x 2 ).
v
Pr e- d o s e e x c e pt t h o s e o utli n e d i n A p p e n di x 2 .
w D u e t o f ati g u e, m ot or f u n cti o n a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d o v er 2 d a y s s o it i s v er y i m p ort a nt t h at t h e M F M i s p erf or m e d o n D a y 1 a n d t h e 
H F M S E i s p erf or m e d o n D a y 2 of t h e vi sit.
x S NI P i n all p ati e nt s; s p ir o m etr y ( F C V, F E V 1, P C F), MI P a n d M E P i n p ati e nt s 6 y e ar s of a g e a n d ol d er.
y Fi n al d ose of st u d y dr u g t o be a d mi nistere d o n d a y of st u d y c o m pleti o n visit.  At t he i n vesti g at or's dis creti o n a n d if a p pr o p ri ate, st u d y dr u g 
m a y be a d mi nistere d o n t he d a y of e arl y wit h dr a w al visit.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 8 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5 , V er si o n 6
A p p e n di x 2
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 1, D et ail e d T a bl e
a
o nl y i n p ati e nt s 1 2 y e ar s of a g e
b
M at c h e d E C G a n d P K s a m pl e s o nl y i n p ati e nt s 1 2 y e ar s of a g e. I n p ati e nt s 1 2 y e ar s of 
a g e, o nl y a pr e -d o s e E C G i s t o b e o bt ai n e d; n o p o st -d o s e E C G s ar e r e q uir e d u nl e s s t h e 
I n v e sti g at or d e e m s t h e m n e c e s s ar y f or s af et y.
W e e k
D a y
S c h e d ul e d 
Ti m e  (h)
E C G- 1 2 
L e a d
P K  
S a m pl e
I n vi vo 
m R N A
S M N  
pr ot e i n
S cr e e ni n g
D- 3 0 t o D- 2
***
x
D a y  -1
***
x
x
x
Pr e - d o se
x
1 h
x 
2 h
x
4 h
x 
x
6 h
x
D a y  7
Pr e - d o se
x 
x 
x 
x
W e e k  2
D a y  14
Pr e - d o se
x 
x
x a
x a
Pr e - d o se
x 
x
1 h
x 
x
2 h
x 
x
4 h
x 
x 
x 
x
6 h
x 
x
Pr e - d o se
x
x
1 h
x
x
2 h
x
x
4 h
x 
x
6 h
x 
x
D a y  11 9
Pr e - d o se
x
D a y  12 0
Pr e - d o se
x 
x 
x
W e e k  26
D a y  18 2
Pr e - d o se
x
D a y  24 5
Pr e - d o se
x
D a y  24 6
Pr e - d o se
x 
x 
x
D a y  36 4
Pr e - d o se
x
Pr e - d o se
x
1 h
x
2 h
x
4 h
x
x
x
6 h
x
W e e k  70
D a y  49 0
Pr e - d o se
x 
x
Pr e - d o se
x 
x
1 h
x 
x
2 h
x 
x
4 h
x 
x
6 h
x 
x
D a y  72 8
Pr e - d o se
x
D a y  72 9
Pr e - d o se
x 
x 
x
A d dit i o n al Vi sit s
Pr e - d o se
x 
x
x
C o m ple tio n  /
E a rly Wi t hdr a w al
***
x 
x 
x 
x
W e e k  10 4
D a y  36 5
W e e k  87 b
D a y  60 9
W e e k  17
W e e k  35
W e e k  52
W e e k  1
D a y  1
W e e k  4b
D a y  28
W e e k  8b
D a y  56

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 9 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p p e n di x 3
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 2 S cr e e ni n g t o W e e k s 4 4 5 1 ( c o nt. o n n e xt p a g e)
W e e k
W e e k 2
W e e k 4
W e e k 6
W e e k 8
W e e k s 
9- 1 6
W e e k s 
1 8- 2 5
W e e k 
2 6
W e e k s 
2 7- 3 4
W e e k s 
3 6- 4 2
W e e k 
4 3
W e e k s 
4 4- 5 1
D a y 1
D a y 2
Vi si t Wi n d o w
+/- 1
+/- 3
+/ - 3
+/- 3
+/- 7
+/- 7
A s s e s s m e n t s
Si t e Vi sit
x 
x 
x 
x 
x
x
x
x
F o ll o w- u p c all
I nf or me d  C o n se n t
x
R a n d o m i sati o n
x
El i gi bility
x
x
D e m o gr a p h y
x
M e d i c al Hi st or y
x
P h y s i c al Ex a m i nat i on f
x
x
x 
x 
x
x
x
x
x
x
N e ur ol o gi c al E x a m i n ati o n
x
x
x
S M A H i st ory
x
Vi t al Si g n s
x
x
4 h
x 
x
x t
x t
x
x
x
P K S a m pl e u
4 
x 
x 
5
x
x
x
E C G- 1 2 l e a d
t
x
x
4 h
x 
x 
x
x
x
x
x
S u b s t a n c e Us e g
x 
x
Si g ni fi c a nt lif e ev e nt s
x
x 
x 
x
x
x
x
x
x
                                     
H e m a t olo g y t
x
x n
x
x
x
x
x
Bl o o d C h e mi st r yt
x
x n
x
x
x
x
x
C o a g ul ati o n t
x
x n
x
x
x
Ur i nal y s i st
x
x n
x
x
x
H o r m o n e  P a n elh,t
x
x
Pr e g n a n c y t e st  bl o o di
x
x
x
x
x
Pr e g n a n c y t e st  urin e  (si t e)i
x
x
x
Pr e g a n a n c y t e st  urin e  (h o m e) i,o
x
x
x
x
x
O p ht h a l mol o gi c al Ex a m j
x
x
x
x
x
x
T a n n e r st a g i ng k
x
D a y 4 2
x
x
x d
+/- 7
+/ - 7
x
D a y
D- 3 0 t o D - 2
D a y - 1 b
D a y 1
D a y 7
D a y 1 4
D a y 2 8
S cr e e n i n ga
W e e k 1
W e e k 1 7 a
W e e k 3 5 a
D a y 
1 8 2
D a y 
2 4 5
D a y 
2 4 6
D a y 
3 0 1
D a y 5 6
D a y 
1 1 9
D a y 
1 2 0

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 0 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p p e n di x 3
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 2 S cr e e ni n g t o W e e k s 4 4 5 1 ( c o nt. o n n e xt p a g e)
W e e k
W e e k 2
W e e k 4
W e e k 6
W e e k 8
W e e k s 
9- 1 6
W e e k s 
1 8- 2 5
W e e k 
2 6
W e e k s 
2 7- 3 4
W e e k s 
3 6- 4 2
W e e k 
4 3
W e e k s 
4 4- 5 1
D a y 1
D a y 2
Vi si t Wi n d o w
+/- 1
+/- 3
+/ - 3
+/- 3
+/- 7
+/- 7
A s s e s s m e n t s
I n vi v o mR N A u
x 
x 
x
x
x
x
S M N pr ot e i nu
x
x
x
x
x
M F M v
x
x
x
x
P u l mo n a r y te sti n g l
x
x
x
x
R U L M/ H M F S E v
x
x
x
C- S S R S e
x
x
x
x
N u tritio n a l C h ec k
x 
x
x
x
x
x
x
x
S e r u m  Bi om a r k e r s
x
R B R s a m p l es m
x
Cli ni c al G e n ot y pi n g
x p
T a s t e A s s e s s m e n t e
x
E Q - 5D
x
x
x
W P AI- C ar e g i v er- SM A
x
x
x
C GI- C
S M AI S
x
x
x
St u d y m e d i c ati on 
di s p e n s at i on/ r et ur nc
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
x 
x 
x
x 
x 
x
A d m i ni strati o n of S t u d y Me d i c ati on
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
Di ar y
x 
x 
x 
x 
x 
x
x 
x 
x
x 
x 
x
Ex e r c i se or P h y s i c al T h er ap y  
Pr o gr a m s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
A d v e r s e Ev e n t s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
Pr e v i o u s a nd C o n c o m ita nt  
Tr e a t me n t s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
Pr e v i o u s a nd C o n c o m ita nt   S MA-
r elat e d S ur g e rie s a n d Pr o c e d ur e s
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D a y 4 2
x
x
x
x
+/- 7
+/ - 7
D a y
D- 3 0 t o D - 2
D a y - 1 b
D a y 1
D a y 7
D a y 1 4
D a y 2 8
S cr e e n i n ga
W e e k 1
W e e k 1 7 a
W e e k 3 5 a
D a y 
1 8 2
D a y 
2 4 5
D a y 
2 4 6
D a y 
3 0 1
D a y 5 6
D a y 
1 1 9
D a y 
1 2 0

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 1 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p p e n di x 3
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 2 W e e k 5 2 t o C o m pl eti o n ( c o nt. o n n e xt p a g e)
W e e k
W e e k s 
5 3- 6 0
W e e k 
6 1
W e e k s 
6 2- 6 9
W e e k 
7 0
W e e k s 
7 1- 7 7
W e e k s 
7 9- 8 6
W e e k 
8 7
W e e k s 
8 8- 9 5
W e e k 
9 6
W e e k s 
9 7- 1 0 3
P h o ne c all
D 1
D 2
Vi si t Wi n d o w
+/- 7
+/- 7
+/ - 7
+/- 7
 +/- 1 4 
d a y s
+/- 7
A s s e s s m e n t s
Sit e Vi si t
x
x
x
x
x
F o ll o w- u p c all
I nf orm e d  C o n se n t
R a n d o m i sati o n
El i gi bilit y
D e m o gr a p h y
M e d i c al Hi st or y
P h y s i c al Ex a m i n ati o nf
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Vi t al Si g n s
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S u b s t a n c e Us e g
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x
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H e m a t ol o g yt
x
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Bl o o d C h e mi st r yt
x
x
x
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C o a g ul ati o n t
x
x
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x
x
x
Ur i n al y si st
x
x
x
x
H o r m o n e  P a nel h,t
x
Pr e g n a n c y t e st  bl o o di
x
x
x
x
x
x
Pr e g n a n c y t e st  uri n e ( sit e)i
x
x
x
x
Pr e g a n a n c y t e st  uri n e ( h o me) i, o
                                                                                                                                               
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T a n n er st a g i n gk
x
x
x
A d diti o n al vi s its aft e r 
W e e k 1 0 4 q
Ev e r y  
2 6 w e e k s a
 +/- 1 4 d a y s
x
x
x
x
+/- 7
+/- 7
D 1
D 2
C o m p/ E W
 + 3 0 da ys
D a y 
6 7 2
D a y 
7 2 8
D a y 
7 2 9
Ev e r y  
1 3
w k s
R e s u
p pl y 
vi s it
D a y 
4 9 0
D a y 
5 4 6
D a y 
5 4 7
D a y 
6 0 9
D a y 
3 6 4
D a y 
3 6 5
D a y 
4 2 7
D a y 
3 6 6
W e e k 1 0 4 a
C o m pleti o n /
Ea rly Wit h dr a w al a
D a y
W e e k 7 8 a
W e e k 5 2 a, w
+/ - 7
x

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 2 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p p e n di x 3
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 2 W e e k 5 2 t o C o m pl eti o n ( c o nt. o n n e xt p a g e)
W e e k
W e e k s 
5 3- 6 0
W e e k 
6 1
W e e k s 
6 2- 6 9
W e e k 
7 0
W e e k s 
7 1- 7 7
W e e k s 
7 9- 8 6
W e e k 
8 7
W e e k s 
8 8- 9 5
W e e k 
9 6
W e e k s 
9 7- 1 0 3
P h o ne c all
D 1
D 2
Vi si t Wi n d o w
+/- 7
+/- 7
+/ - 7
+/- 7
 +/- 1 4 
d a y s
+/- 7
A s s e s s m e n t s
I n vi v o mR N A u
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R U L M/ H M F S E v
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C- S S R S e
x
x
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N u triti o n al C h ec k
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x
x
x
x
x
x
x
x
S e r u m  Bi o mar k e r s
x
x
x
R B R s a m p l es m
x
x
Cli ni c al G e n ot y pi n g
T a st e A s s e s s m e n t e
E Q - 5 D
x
x
x
x
x
W P AI- C ar e gi v e r- SM A
x
x
x
x
x
C G I-C
x
S M AI S
x
x
x
x
x
St u d y  me d i c ati o n 
di s p e n s a ti o n/ret ur n c
x 
x 
x 
x 
x
x 
x 
x 
x 
x
x
x
x
A d m i ni strati o n of St u d y M e d i c ati o n
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
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x 
x 
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x 
x
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Di ar y
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x 
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x 
x
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x 
x 
x 
x
x
Ex e r c i se or P h y s i c al T h er ap y  
Pr o gr a m s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
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x 
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x
A d v e r s e Ev e n t s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
Pr e v i o u s a nd C o n c o m it a nt 
Tr e a t m e nt s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
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x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x
Pr e v i o u s a nd C o n c o m it a nt  S MA-
r elat e d S u r ge ri e s a n d Pr o c e d u r e s
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
x 
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x 
x
x
x
A d diti o n al vi s its aft e r 
W e e k 1 0 4 q
Ev e r y  
2 6 w e e k s a
 +/- 1 4 d a y s
x
x
x
x
x
x
x
+/- 7
+/- 7
D 1
D 2
C o m p/ E W
 + 3 0 da ys
D a y 
6 7 2
D a y 
7 2 8
D a y 
7 2 9
Ev e r y  
1 3
w k s
R e s u
p pl y 
vi s it
D a y 
4 9 0
D a y 
5 4 6
D a y 
5 4 7
D a y 
6 0 9
D a y 
3 6 4
D a y 
3 6 5
D a y 
4 2 7
D a y 
3 6 6
W e e k 1 0 4 a
C o m pleti o n /
Ea rly Wit h dr a w al a
D a y
W e e k 7 8 a
x
W e e k 5 2 a, w
+/ - 7

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 3 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p p e n di x 3
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 2 F o ot n ot e s (c o nt. o n n e xt p a g e)
a S e e pr ot o c ol S e cti o n 4. 6. 1. 2 6 - T a bl e 2 f or or d er of a s s e s s m e nt s, w hi c h c a n b e c o n d u ct e d o v er t w o d a ys.
b A s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d i n t h e f oll o wi n g or d er: a d v er s e e v e nt s, pr e vi o u s/ c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, c o nfir m ati o n of eli gi bilit y, M F M, 
p ul m o n ar y t e sti n g, r a n d o mi z ati o n, p h y si c al e x a mi n ati o n, T a n n er st a gi n g, E C G, vit al si g n s, p ati e nt/ c ar e gi v er r e p ort e d o ut c o m e s a n d bl o o d 
s a m pl e s.
c Dr u g di s p e n s ati o n, r et ur n of use d a n d u n u s e d st u d y dr u g b ottles a n d s u p pli e s will o c c ur at s c h e d ul e d sit e vi sit s. A d h o c r e s u p pl y sit e vi sit s, or 
d eli v er y t o t h e p ati e nt’ s h o m e will b e p erf or m e d t o e n s ur e t h e p ati e nt h a s a d e q u at e dr u g a n d s u p pli e s b et w e e n s c h e d ul e d sit e vi sit s a s 
n e c e s s ar y.
At c o m pleti o n/e arl y wit h dr a w al visit , n o st u d y dr u g dis pe ns ati o n a n d use d a n d u n use d st u d y dr u g b ottles t o be ret ur ne d t o sites.
d T h e I n v e sti g at or m u st a gr e e wit h t h e p ar e nt/ c ar e gi v er w h e n t o p erf or m t h e m a n d at or y f oll o w -u p p h o n e c all s at t h e m o st a p pr o pri at e ti m e ( d a y) 
b et w e e n t h e sit e vi sit s. Aft er W e e k  1 2:  f oll o w-u p p h o n e c all s ar e p er i n v e sti g at or d e ci si o n.
e O nl y i n p ati e nt s 6 y e ar s of a g e a n d ol d er.
f B o d y w ei g ht a n d h e a d cir c u mf er e n c e i n c hil dr e n b el o w 5 y e ar s will b e m e a s ur e d at e v er y s c h e d ul e d p h y si c al e x a mi n ati o n. At W e e k s 4 3, 6 1, a n d 
9 6 w ei g ht o nl y s h o ul d b e o bt ai n e d, n ot t h e c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n. H ei g ht ( m e a s ur e d or d eri v e d fr o m ul n a r l e n gt h) at s cr e e ni n g, We e k s 
1 7, 3 5, 5 2, 7 8, 1 0 4, a n d at e a c h p h y si c al e x a mi n ati o n aft er W e e k  1 0 4 i n p ati e nt s 2-1 7 y e ar s of a g e. I n p ati e nt s 1 7 y e ar s of a g e, h ei g ht at 
s cr e e ni n g, W e e k s 5 2 a n d 1 0 4, a n d at e a c h p h y si c al e x a mi n ati o n a ft er W e e k  1 0 4. B o d y M a s s I n d e x ( B MI) will b e d eri v e d fr o m t h e l a st h ei g ht 
r e c or d e d i n p ati e nt s > 1 7 y e ar s of a g e, a n d fr o m t h e l a st k n o w n h ei g ht i n p ati e nt s 2-1 7 y e ar s of a g e.
g O nl y p ati e nt s of 1 2 y e ar s of a g e.
h Fr e e T 4 a n d T S H i n all p ati e nt s; e str a di ol, f olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e a n d l ut ei ni zi n g h or m o n e i n f e m al e p ati e nt s a g e d 1 2 t o 2 5 y e ar s or y o u n g er 
p ati e nt s w h o h a v e m e n s e s.
i Pr e g n a n c y t e st s i n f e m al e s of c hil d -b e ari n g p ot e nti al o nl y. Pr e g n a n c y t e st s m a y  b e r e p e at e d at t h e di s cr eti o n of t h e I n v esti g at or at a n y ti m e. 
P o siti v e uri n e pr e g n a n c y t e st s r e s ult s will b e c o nfir m e d wit h a bl o o d pr e g n a n c y t e st.
j S e e pr ot o c ol ( T a bl e 4 , T a bl e 5 , A p p e n di x 5 , a n d A p p e n di x 6 ) f or d et ail s o n r e q uir e d o p ht h al m ol o g y a s s e s s m e nt s a c c or di n g t o t h e vi sit a n d t h e 
gr o u p.
k Ta n ner sta gi n g will be deter mi ne d at t he bas eli ne, Mo nt h 1 2 a n d s u bse q ue nt yearl y visits i n all patie nts w ho are 9 1 7 years of a ge at ti me of e nroll me nt or 
follo wi n g t heir 9t h birt h da y, if t he y e nrolle d i n t he st u d y before a ge 9. O nce a patie nt reac hes sta ge 5, Ta n ner sta gi n g no lo n ger nee ds to be perfor me d.
l S NI P i n all p ati e nt s; MI P, M E P a n d s pir o m etr y ( F V C, F E V 1, a n d P C F), MI P a n d M E P i n p ati e nt s 6 y e ar s of a g e a n d ol d er.
m O nl y i n p ati e nt s 1 2 y e ar s of a g e. R B R s a m pli n g i s o pti o n al, r e q uiri n g a d diti o n al c o n s e nt. R B R D N A s a m pl e will b e c oll e ct e d o n c e, ot h er R B R 
s a m pl e s at D a y 1 a n d W e e k  1 0 4.
n N ot r e q uir e d if s cr e e ni n g s a m pl e 3 0 d a y s.
o T h e h o m e pr e g n a n c y t e st m u st b e p erf or m e d 4 w e e k s f oll o wi n g t h e l at e st cli ni c vi sit u ntil W e e k  1 0 4. S e e f o ot n ot e q f or vi sit s aft er We e k  1 0 4. 
T h e uri n e pr e g n a n c y t e st kit will b e di s p e n s e d t o p ati e nt s t o p erf or m at h o m e a n d t h e I n v e sti g at or will arr a n g e t o p erf or m a p h o n e c all t o o bt ai n 
t h e r e s ult s of t h e pr e g n a n c y t e st. Alt er n ati v el y a h o m e vi sit at t h e r e q uir e d ti m e will b e p erf or m e d t o a d mi ni st er a n d o bt ai n t h e r e s ult s of t h e uri n e 
pr e g n a n c y t e st, u nl e s s t h e p ati e nt h a s a gr e e d t o r et ur n t o t h e cli ni c sit e at t h e r e q uir e d ti m e.
p Bl o o d s a m pl e f or c li ni c al g e n ot y pi n g m a y b e c oll e ct e d o n c e at a n y ti m e aft er d o si n g ( at t h e ti m e of c oll e cti o n of ot h er s a m pl e s).

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 4 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p p e n di x 3
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 2 F o ot n ot e s 
q E v er y 1 3 or 2 6 w e e k s f oll o wi n g t h e W e e k  1 0 4 vi sit u ntil t h e c o n cl u si o n of t h e o p e n -l a b el e xt e n si o n ( O L E). Uri n e pr e g n a n cy t e st s will b e 
p erf or m e d o n W e e k s 4 a n d 8 f oll o wi n g t h e l a st cli ni c vi sit ( s e e f o ot n ot e o).
r W e i g ht o nl y.
s O nl y S A E s.
t
Pr e- d o s e.
u
Pr e- d o s e e x c e pt t h o s e o utli n e d i n A p p e n di x 4 .
v D u e t o f ati g u e, m ot or f u n cti o n a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d o v er 2 d a y s s o it i s v er y i m p ort a nt t h at t h e M F M i s p erf or m e d o n D a y 1 a n d t h e 
H F M S E i s p erf or m e d o n D a y 2 of t h e vi sit.
w At t hi s vi sit, p ati e nt s s h o ul d b e s wit c h e d t o n e wl y -a s si g n e d m e di c ati o n (i n a bli n d e d m a n n er, p ati e nt s i niti all y r a n d o mi z e d t o pl a c e b o ar e b ei n g 
s wit c h e d t o a cti v e tr e at m e nt at t hi s vi sit) i n t h e m or ni n g of D a y 3.
x Fi n al d ose of st u d y dr u g t o be a d mi nistere d o n d a y of st u d y c o m pleti o n visit.  At t he i n vesti g at or's dis creti o n a n d if a p pr o pri ate, st u d y dr u g 
m a y be a d mi nistere d o n t he d a y of e arl y wit h dr a w al visit.

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 5 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5 , V er si o n 6
A p p e n di x 4
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: P art 2, D et ail e d T a bl e
W e e k
D a y
S c h e d ul e d 
Ti m e  (h)
P K 
S a m p l e
I n vi vo  
m R N A
S M N  
pr ot ei n
D a y  -1
***
x 
x
Pr e- d o s e
1 h
x
2 h
x
4 h
x 
x
6 h
x
D a y  7
Pr e- d o s e 
x 
x 
x
W e e k  2
D a y  14
Pr e- d o s e 
x
Pr e- d o s e 
x
1 h
x
2 h
x
4 h
x 
x 
x
6 h
x
W e e k  8
D a y  56
Pr e- d o s e 
x
W e e k  17
D a y  12 0
Pr e- d o s e 
x 
x 
x
W e e k  35
D a y  24 6
Pr e- d o s e 
x 
x 
x
Pr e- d o s e 
x
1 h
x
2 h
x
4 h
x 
x 
x
6 h
x
W e e k  70
D a y  49 0
Pr e- d o s e 
x
Pr e- d o s e 
x
1 h
x
2 h
x
4 h
x
6 h
x
W e e k  10 4
D a y  72 9
Pr e- d o s e 
x 
x 
x
A d di ti on al 
Vi si t s
Pr e- d o s e 
x
x
C o m p letio n /
E a rl y 
Wi t hdr a w al
***
x 
x 
x
W e e k  87
D a y  60 9
W e e k  1
D a y  1
W e e k  4
D a y  28
W e e k  52
D a y  36 6

Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 6 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5 , V er si o n 6
A p p e n di x 5
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: O p ht h al m ol o g y  As s e s s m e nt s ( P art 1)
a
T o n o m etr y  or di git al p al p ati o n of t h e gl o b e s 
b
Br u c k n er t e st, fi x a n d f oll o w t e st, c o v er - un c o v er t e st, si m pl e vi s u al fi el d t e st, vi s u al a c uit y
c
E v er y 2 6 w e e k s aft er t h e w e e k 1 0 4 vi sit u ntil t h e c o m pl eti o n of t h e o p e n l a b el e xt e n si o n ( O L E)
W e e k
A d ults a n d c o o p e r ativ e c hi l dr e n
B e st c orr ect e d vis u al ac ui t y
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Sl o a n l o w c o ntr ast
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T h r es h ol d p e rim etr y or ot h e r 
vi s u al fi el d t est
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Sl it L a m p a n d f u n d us ex ami n ati o n
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I ntra oc u l ar pr ess ur e (a)
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C ol or f u n d us p h ot o gr a p h y
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S D- O C T
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F u n d us a ut of l uor e sce n c e
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W e e k
C hil dr e n
Vis u al t esti n g ( b) 
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I ntra oc u l ar pr ess ur e (a)
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Sl it L a m p a n d f u n d us ex ami n ati o n
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C ol or F u n d us p h ot o gr a p h y
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C o m ple ti on /
E arl y W it h dr a w al
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Scr e e n i n g
8
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C o m pl eti on / 
E arl y wit h dr a w al
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Scr e e n i n g
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Ri s di pl a m ( R O 7 0 3 4 0 6 7 ) —F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 7 /Pr ot o c ol B P 3 9 0 5 5, V er si o n 6
A p p e n di x 6
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s: O p ht h al m ol o g y  As s e s s m e nt s ( P art 2)
a
T o n o m etr y  or di git al p al p ati o n of t h e gl o b e s 
b
Br u c k n er t e st, fi x a n d f oll o w t e st, c o v er -u n c o v er t e st, si m pl e vi s u al fi el d t e st, vi s u al a c uit y
c
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T h r es h ol d p eri m e tr y or  ot h er 
vi s u al fi el d t est
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Sl it L a m p a n d fu n d us ex a mi n ati o n
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C ol or  fu n d us p h ot o gr a p h y
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C hil dr e n
Vis u al t estin g ( b) 
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I ntra oc ul ar p r ess ur e (a)
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Sl it L a m p a n d fu n d us ex a mi n ati o n
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