A Multicenter, 2-Cohort Trial to First Assess the Pharmacokinetic and Safety Profile of a Single Dose of ZX008 (Fenfluramine Hydrochloride) Oral Solution When Added to Standard of Care (Cohort 1), Followed by a Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Parallel Group Evaluation of the Efficacy, Safety, and Tolerability of ZX008 as Adjunctive Antiepileptic Therapy to Stiripentol Treatment in Children and Young Adults With Dravet Syndrome (Cohort 2)
Phase: PHASE3
Conditions: Dravet Syndrome
Sponsor: Zogenix International Limited, Inc., a subsidiary of Zogenix, Inc.

T his  pr ot o c ol i n cl u d es i nf or m ati o n  a n d  d at a t h at  c o nt ai n tr a d e s e cr ets  a n d  pri vil e g e d  or  c o nfi d e nti al i nf or m ati o n,  w hi c h is t h e  pr o p ert y  of t h e s p o ns or. 
T his i nf or m ati o n  m ust  n ot  b e  m a d e  p u bli c  wit h o ut  writt e n  p er missi o n fr o m t h e s p o ns or.  T h es e r estri cti o n s  o n  dis cl os ur e  will  a p pl y  e q u all y t o  all f ut ur e 
i nf or m ati o n s u p pli e d t o  y o u.  T his  m at eri al  m a y  b e  dis cl os e d t o  a n d  us e d  b y  y o ur p ers o n n el  a n d  ass o ci at es  as  m a y  b e  n e c ess ar y t o  c o n d u ct t h e  cli ni c al 
st u d y. 
C o nfi d e nti al  
 
C li ni c al  St u d y P r ot o c ol  
 
St u d y  Titl e:  
 
A  M ulti c e nt er,  2 -C o h ort  Tri al t o  First  Ass ess  t h e  P h ar m a c o ki n eti c  a n d 
S af et y  Pr ofil e  of  a  Si n gl e  D os e  of  Z X 0 0 8 ( F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e) 
Or al  S ol uti o n  W h e n  A d d e d t o  St a n d ar d  of  C ar e  ( C o h ort  1),  F oll o w e d  b y  a 
R a n d o mi z e d,  D o u bl e -bli n d,  Pl a c e b o -c o ntr oll e d  P ar all el  Gr o u p  E v al u at i o n 
of  t h e  Effi c a c y,  S af et y,  a n d  T ol er a bilit y of  Z X 0 0 8  as  A dj u n cti v e 
A nti e pil e pti c  T h er a p y  t o  Stiri p e nt ol  Tr e at m e nt i n  C hil dr e n  a n d  Y o u n g 
A d ults  wit h  Dr a v et  S y n dr o m e  ( C o h ort  2)  
St u d y  N u m b e r:   
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  
St u d y  P r o d u ct:   
F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  O r al S ol uti o n;  Z X 0 0 8  
I N D  N u m b e r:   
1 2 5 7 9 7  
E u d r a C T  N u m b e r:   
2 0 1 6 -0 0 0 4 7 4 -3 8  
S p o ns o r:  
Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d   
A  w h oll y  o w n e d  s u bsi di ar y  of  Z o g e ni x, I n c.  
Si e n a  C o urt,  Br o a d w a y  
M ai d e n h e a d,  S L 6  1 NJ,  U K  
S p o ns o r's  M e di c al 
R e p r es e nt ati v e  
Ar u n  Mistr y , M B C h B  M R C P  ( U K) 
M e di c al  Dir e ct or  
 
D at e  ( v e rsi o n) of 
St u d y  P r ot o c ol:  
 
2  F e br u ar y  2 0 1 8 ( Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 [ U S A/ C N])  
2 1  J u n e  2 0 1 7 ( Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  2. 3 . 8 [U S A/ C N ]) 
2 7  M ar c h  2 0 1 7 ( Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  2. 3 . 1. 1 [ U S A/ C N])a 
2 0  F e br u ar y  2 0 1 7  (Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  2. 3. 1 [ U S A/ C N]) a 
2 9  D e c e m b er  2 0 1 6 ( Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  2. 3 [ U S/ U K/ C N ]) 
3 0  S e pt e m b er  2 0 1 6 ( Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  1 .1 ,  V ersi on  3 . 0) 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2  of  1 9 4   
 
2 5  M a y  2 0 1 6 ( A m e n d m e nt  1,  V ersi o n  2. 0)  
0 8  F e br u ar y  2 0 1 6 ( V ersi o n  1. 0)  
a A m e n d m e nts  2. 3 . 1 a n d  2. 3. 1. 1  w er e  i nt er n al a m e n d m e nts  at t h e  S p o ns or  a n d  n ot 
r el e as e d t o t h e I n v e sti g ati v e  Sit es 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3  of  1 9 4   
 
LI S T  O F  P E R S O N N E L  A N D  O R G A NI Z A TI O N S  R E S P O N SI B L E  F O R 
C O N D U C T  O F  S T U D Y  
A list  of  p ers o n n el  a n d  or g a ni z ati o ns r es p o nsi bl e f or t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y  will  b e s u p pli e d t o 
st u d y sit es  as  p art  of t h e I n v esti g at or  St u d y  Fil e.  T his list  will  b e  u p d at e d  b y t h e  S p o ns or  or t h e 
S p o ns or 's  a g e nt  a n d  pr o vi d e d t o st u d y sit es  as  n e e d e d. 
 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4  of  1 9 4   
 
T A B L E  O F  C O N T E N T S  
LI S T  O F  T A B L E S  ................................................................................................. 1 2  
LI S T  O F  FI G U R E S  ............................................................................................... 1 4  
SI G N A T U R E  O F  S P O N S O R  ............................................................................... 1 5  
SI G N A T U R E  O F  C O O R DI N A TI N G I N V E S TI G A T O R  ................................. 1 5  
SI G N A T U R E( S)  O F  P RI N CI P A L I N V E S TI G A T O R( S ) .................................. 1 7  
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S  ............................................................................... 1 8  
S T U D Y  S Y N O P SI S  ............................................................................................... 2 1  
1.  
I N T R O D U C TI O N ............................................................................ 3 8  
1. 1  
B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N  O N I N DI C A TI O N  S T U DI E D  ............... 3 8  
1. 1. 1  
E xisti n g  T r e at m e nt f o r  D r a v et  S y n d r o m e  ........................................................ 3 8  
1. 1. 2  
Ot h e r  A nti e pil e pti c  M e di c ati o ns  ....................................................................... 3 9  
1. 2  
B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N  O N  S T U D Y  P R O D U C T  ........................ 4 0  
1. 3  
P R E C LI NI C A L  D A T A  ...................................................................................... 4 0  
1. 4  
B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N  O N  R E F E R E N C E  P R O D U C T  ............. 4 1  
1. 5  
R A TI O N A L E  F O R  C U R R E N T  S T U D Y .......................................................... 4 1  
1. 6  
RI S K -B E N E FI T  A S S E S S M E N T  ...................................................................... 4 2  
2.  
S T U D Y  O B J E C TI V E S  A N D  E N D P OI N T S  .................................. 4 5  
2. 1  
P RI M A R Y  E F FI C A C Y  O B J E C TI V E  ............................................................. 4 5  
2. 2  
K E Y  S E C O N D A R Y  E F FI C A C Y  O B J E C TI V E S ............................................ 4 5  
2. 3  
A D DI TI O N A L  S E C O N D A R Y  E F FI C A C Y  O B J E C TI V E S  .......................... 4 5  
2. 4  
E X P L O R A T O R Y  O B J E C TI V E  ....................................................................... 4 6  
2. 5  
S T U D Y  E N D P OI N T S  ......................................................................................... 4 7  
2. 5. 1  
Effi c a c y  E n d p oi nts ( C o h o rt  2  o nl y)  ................................................................... 4 7  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5  of  1 9 4   
 
2. 5. 2  
S af et y  E n d p oi nts  ................................................................................................. 4 7  
2. 5. 3  
P h a r m a c o ki n eti c  E n d p oi nts  ............................................................................... 4 8  
2. 5. 4  
E x pl o r at o r y  E n d p oi nts  ....................................................................................... 4 8  
3.  
I N V E S TI G A TI O N A L  P L A N  .......................................................... 4 9  
3. 1  
O V E R A L L  S T U D Y  D E SI G N  A N D  P L A N  ...................................................... 4 9  
3. 2  
N U M B E R  O F  S U B J E C T S  ................................................................................. 5 1  
3. 3  
S T U D Y  D U R A TI O N  .......................................................................................... 5 1  
3. 4  
N U M B E R  O F  S T U D Y  C E N T E R S  .................................................................... 5 2  
3. 5  
R A TI O N A L E  F O R  S T U D Y  D E SI G N  A N D  C H OI C E  O F  
T R E A T M E N T  ..................................................................................................... 5 2  
3. 6  
P R E M A T U R E  T E R MI N A TI O N  O F  S T U D Y  ................................................. 5 6  
3. 7  
S T U D Y  M O NI T O RI N G  P R O C E D U R E S  ........................................................ 5 7  
3. 7. 1  
I n d e p e n d e nt  D at a  a n d  S af et y  M o nit o ri n g  C o m mitt e e  .................................... 5 7  
3. 7. 2  
I nt e r n ati o n al  P e di at ri c  C a r di a c  A d vis o r y  B o a r d (I P C A B)  ............................ 5 7  
4.  
S E L E C TI O N  O F  S T U D Y  P O P U L A TI O N  .................................... 5 8  
4. 1  
I N C L U SI O N  C RI T E RI A  ................................................................................... 5 8  
4. 2  
E X C L U SI O N  C RI T E RI A  .................................................................................. 6 0  
4. 3  
R A N D O MI Z A TI O N I N C L U S I O N  C RI T E RI A –  C O H O R T  2  ..................... 6 1  
4. 4  
S U B J E C T S  O F  R E P R O D U C TI V E  P O T E N TI A L  .......................................... 6 1  
4. 4. 1  
S p e r m  a n d  E g g  D o n ati o n  ................................................................................... 6 2  
4. 4. 2  
P r e g n a n c y  ............................................................................................................ 6 2  
4. 5  
R E M O V A L  O F  S U B J E C T S  F R O M  T H E R A P Y  O R  A S S E S S M E N T  .......... 6 3  
4. 6  
T E R MI N A TI O N  O F  T H E  C LI NI C A L  S T U D Y  ............................................. 6 5  
4. 7  
R E P L A C E M E N T  O F  S U B J E C T S  .................................................................... 6 6  
4. 8  
E LI GI BI LI T Y  F O R  E X T E N SI O N  T RI A L  ..................................................... 6 6  
5.  
I N V E S TI G A TI O N A L  M E DI CI N A L  P R O D U C T 
I N F O R M A TI O N ............................................................................... 6 6  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6  of  1 9 4   
 
5. 1  
I D E N TI T Y  O F I N V E S TI GA TI O N A L  M E DI CI N A L  P R O D U C T  ............... 6 7  
5. 1. 1  
P a c k a gi n g  a n d  L a b eli n g  ..................................................................................... 6 7  
5. 2  
D E S C RI P TI O N  O F  R E F E R E N C E  T R E A T M E N T,  C O M P A R A T O R, 
A N D/ O R  P L A C E B O  .......................................................................................... 6 8  
5. 2. 1  
P a c k a gi n g  a n d  L a b eli n g  ..................................................................................... 6 8  
5. 3  
S HI P M E N T  A N D  S T O R A G E  ........................................................................... 6 8  
5. 4  
I M P  A C C O U N T A BI LI T Y  ................................................................................. 6 8  
5. 5  
T R E A T M E N T  A D MI NI S T R A TI O N  ............................................................... 6 9  
5. 5. 1  
C o h o rt  1:   R a n d o mi z ati o n  .................................................................................. 6 9  
5. 5. 2  
C o h o rt  2:   R a n d o mi z ati o n  .................................................................................. 6 9  
5. 5. 3  
C o h o rt  2:   Tit r ati o n  P e ri o d  ................................................................................ 7 0  
5. 5. 4  
C o h o rt  2:   M ai nt e n a n c e  P e ri o d  ......................................................................... 7 1  
5. 5. 5  
C o h o rt  2:   T a p e r  P e ri o d  ..................................................................................... 7 1  
5. 5. 6  
C o h o rt  1:   T r a nsiti o n  P e ri o d  .............................................................................. 7 1  
5. 5. 7  
C o h o rt  2:   T r a nsiti o n  P e ri o d  .............................................................................. 7 2  
5. 6  
B LI N DI N G ( C O H O R T  2)  .................................................................................. 7 2  
5. 7  
P RI O R  A N D  C O N C O MI T A N T  M E DI C A TI O N S .......................................... 7 3  
5. 7. 1  
V a g al  N e r v e  Sti m ul ati o n  .................................................................................... 7 3  
5. 7. 2  
K et o g e ni c  Di et  ..................................................................................................... 7 4  
5. 7. 3  
R e s c u e  M e di c ati o n f o r  S ei z u r es  ......................................................................... 7 4  
5. 7. 4  
P r o hi bit e d  C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  a n d  F o o d ............................................... 7 4  
5. 8  
T R E A T M E N T  C O M P LI A N C E  ........................................................................ 7 5  
6.  
V I SI T  S C H E D U L E .......................................................................... 7 6  
6. 1  
C O H O R T  1:   S T U D Y  P R O C E D U R E S  ............................................................ 7 7  
6. 1. 1  
S c r e e ni n g ( U p t o  1 4  d a ys  p ri o r t o  d osi n g)  ........................................................ 7 7  
6. 1. 2  
S T U D Y  D A Y  -1  ................................................................................................... 7 8  
6. 1. 3  
S T U D Y  D A Y  1  .................................................................................................... 7 9  
6. 1. 4  
S T U D Y  D A Y  2  .................................................................................................... 7 9  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7  of  1 9 4   
 
6. 1. 5  
S T U D Y  D A Y  1 5  .................................................................................................. 7 9  
6. 1. 6  
T r a n siti o n  P e ri o d  ................................................................................................ 8 0  
6. 1. 6. 1  
P h o n e  Visits  6,  8,  1 0,  1 2,  1 4,  a n d  1 6 ( St u d y  D a ys  2 9,  5 7,  8 5,  1 1 3,  1 4 1,  a n d 
1 6 9)  ....................................................................................................................... 8 0  
6. 1. 6. 2  
Cli ni c  Visits  7,  9,  1 1,  1 3,  a n d  1 5 ( St u d y  D a ys  4 3,  7 1,  9 9,  1 2 7,  a n d  1 5 5)  .......... 8 1  
6. 1. 6. 3  
Cli ni c  Visit  1 7 ( D a y  1 8 3):   E n d  of  St u d y/ E a rl y  T e r mi n ati o n  .......................... 8 2  
6. 2  
C O H O R T  2:   S T U D Y  P R O C E D U R E S  ............................................................ 8 3  
6. 2. 1  
B A S E LI N E  P E RI O D ( S T U D Y  D A Y  -4 2  T O  S T U D Y  D A Y  -1)  ..................... 8 3  
6. 2. 2  
S C R E E NI N G,  C LI NI C  VI SI T  1 ( S T U D Y  D A Y  -4 2  A N D  S T U D Y  D A Y  -
4 1)  ......................................................................................................................... 8 4  
6. 2. 3  
P H O N E  VI SI T  2 ( S T U D Y  D A Y  -2 1)  ................................................................ 8 5  
6. 2. 4  
C LI NI C  VI SI T  3 ( S T U D Y  D A Y  -1):  R A N D O MI Z A TI O N  ............................ 8 6  
6. 2. 5  
TI T R A TI O N  A N D  M AI N T E N A N C E  P E RI O D S  ........................................... 8 7  
6. 2. 5. 1  
Tit r ati o n  P e ri o d:  D a y  1  ...................................................................................... 8 7  
6. 2. 5. 2  
P h o n e  o r  Cli ni c  Visit  4 ( Tit r ati o n  P e ri o d:  D a y  8)  ............................................ 8 7  
6. 2. 5. 3  
Cli ni c  Visit  5 ( Tit r ati o n  P e ri o d:  D a y  1 5) ........................................................... 8 7  
6. 2. 5. 4  
Cli ni c  Visit  6 ( M ai nt e n a n c e  P e ri o d:  D a y  2 2)  .................................................... 8 8  
6. 2. 5. 5  
P h o n e  Visit  7 ( M ai nt e n a n c e  P e ri o d:  D a y  3 6)  ................................................... 8 9  
6. 2. 5. 6  
Cli ni c  Visit  8 ( M ai nt e n a n c e  P e ri o d:  D a y  5 0)  .................................................... 8 9  
6. 2. 5. 7  
P h o n e  Visit  9 ( M ai nt e n a n c e  P e ri o d:  D a y  6 4)  ................................................... 9 0  
6. 2. 5. 8  
Cli ni c  Visit  1 0 ( M ai nt e n a n c e  P e ri o d  D a y:  7 8)  .................................................. 9 0  
6. 2. 5. 9  
P h o n e  Visit  1 1 ( M ai nt e n a n c e  P e ri o d:  D a y  9 2)  ................................................. 9 1  
6. 2. 5. 1 0  
Cli ni c  Visit  1 2 ( E n d  of  St u d y/ E a rl y  T e r mi n ati o n:  D a y  1 0 6)  ........................... 9 1  
6. 2. 5. 1 1  
F oll o w -u p  Visit ( Cli ni c  Visit  1 3;  D a y  1 2 0)  ........................................................ 9 3  
6. 2. 6  
C A R DI A C  F O L L O W -U P  VI SI T ( C O H O R T  1:  C LI NI C  VI SI T S  1 8, 
1 9/ C O H O R T  2:  C L I NI C  VI SI T  1 4;  3 -6  M O N T H S  A F T E R  L A S T  D O S E 
O F  S T U D Y  M E DI C A T I O N)  ............................................................................. 9 4  
6. 3  
E S TI M A T E D  B L O O D  V O L U M E  C O L L E C TI O N  ........................................ 9 5  
7.  
E F FI C A C Y,  S A F E T Y,  A N D  P H A R M A C O KI N E TI C 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8  of  1 9 4   
 
A S S E S S M E N T S  ................................................................................ 9 7  
7. 1  
E F FI C A C Y  A S S E S S M E N T S :  C O H O R T  2 ..................................................... 9 7  
7. 1. 1  
S ei z u r e  Ass ess m e nts  ............................................................................................ 9 7  
7. 1. 2  
Cli ni c al  Gl o b al I m p r essi o n  - I m p r o v e m e nt ( E x pl o r at o r y  E n d p oi nt)  ............ 9 8  
7. 1. 3  
Sl e e p  Q u alit y  a n d  M e alti m e  B e h a vi o r  Q u esti o ns ( E x pl o r at o r y  E n d p oi nt)  ... 9 9  
7. 1. 4  
K a r oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e ( E x pl o r at o r y  E n d p oi nt)  ...................................... 9 9  
7. 1. 5  
Q u alit y  of  Lif e i n  C hil d h o o d  E pil e ps y  S c al e ................................................... 1 0 0  
7. 1. 6  
P e ds Q L  S c al e  ..................................................................................................... 1 0 0  
7. 1. 7  
P a r e nt/ C a r e gi v e r  Q u alit y  of  Lif e  ..................................................................... 1 0 0  
7. 1. 8  
H e alt h c a r e  Utili z ati o n  Q u esti o ns ( E x pl o r at o r y  E n d p oi nt)  ........................... 1 0 1  
7. 1. 9  
D r a v et  S y n d r o m e  O ut c o m e  M e as u r es ( E x pl o r at o r y  E n d p oi nt)  ................... 1 0 1  
7. 2  
S A F E T Y  A S S E S S M E N T S  ............................................................................... 1 0 2  
7. 2. 1  
D e m o g r a p hi cs,  M e di c al/ N e u r ol o gi c al/ E pil e ps y  Hist o r y,  a n d  P r e -St u d y 
M e di c ati o n  ......................................................................................................... 1 0 2  
7. 2. 2  
P h ysi c al  E x a mi n ati o ns  ...................................................................................... 1 0 2  
7. 2. 3  
N e u r ol o gi c al  E x a mi n ati o ns  .............................................................................. 1 0 2  
7. 2. 4  
Vit al  Si g ns  .......................................................................................................... 1 0 2  
7. 2. 5  
L a b o r at o r y  M e as u r e m e nts  ............................................................................... 1 0 3  
7. 2. 6  
Pl as m a  S a m pl e f o r  C o n c o mit a nt  A nti e pil e pti c  D r u g(s)  ................................ 1 0 4  
7. 3  
A D V E R S E  E V E N T S  ........................................................................................ 1 0 4  
7. 3. 1  
El e ct r o c a r di o g r a ms ........................................................................................... 1 0 4  
7. 3. 2  
D o p pl e r  E c h o c a r di o g r a p h y  .............................................................................. 1 0 5  
7. 3. 3  
T a n n e r  St a gi n g  .................................................................................................. 1 0 5  
7. 3. 4  
C ol u m bi a -S ui ci d e  S e v e rit y  R ati n g  S c al e  ........................................................ 1 0 5  
7. 3. 5  
B e h a vi o r  R ati n g I n v e nt o r y  of  E x e c uti v e  F u n cti o n ( B RI E F)  ........................ 1 0 5  
7. 4  
P H A R M A C O KI N E TI C  A S S E S S M E N T S ...................................................... 1 0 6  
7. 5  
A P P R O P RI A T E N E S S  O F  M E A S U R E M E N T S  ............................................ 1 0 6  
8.  
A D V E R S E  E V E N T S  ...................................................................... 1 0 7  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  9  of  1 9 4   
 
8. 1  
D E FI NI TI O N S  .................................................................................................. 1 0 7  
8. 1. 1  
A d v e rs e  E v e nts  .................................................................................................. 1 0 7  
8. 1. 2  
S e ri o us  A d v e rs e  E v e nts  .................................................................................... 1 0 8  
8. 1. 3  
A d v e rs e  E v e nts  of  S p e ci al I nt e r est  .................................................................. 1 0 9  
8. 1. 4  
A d v e rs e  E v e nts  R e q ui ri n g  H os pit ali z ati o n  ..................................................... 1 1 0  
8. 2  
S E V E RI T Y  O F  A D V E R S E  E V E N T S  ............................................................ 1 1 0  
8. 3  
C A U S A LI T Y  O F  A D V E R S E  E V E N T S  ......................................................... 1 1 1  
8. 4  
O B S E R V A TI O N  P E RI O D  F O R  A D V E R S E  E V E N T  R E P O R TI N G  ......... 1 1 2  
8. 5  
A D V E R S E  E V E N T  R E P O R T I N G ................................................................. 1 1 2  
8. 5. 1  
A d v e rs e  E v e nts  .................................................................................................. 1 1 2  
8. 6  
S E RI O U S  A D V E R S E  E V E N T S  R E P O R TI N G  ............................................. 1 1 2  
8. 6. 1  
R e q ui r e m e nts f o r I m m e di at e  R e p o rti n g  of  S e ri o us  A d v e rs e  E v e nts  ........... 1 1 3  
8. 7  
R E P O R TI N G  O F  S E RI O U S  A D V E R S E  E V E N T S  B Y 
I N V E S TI G A T O R  T O I E C/ I R B ...................................................................... 1 1 4  
8. 8  
R E P O R TI N G  O F  E V E N T S  O T H E R  T H A N  S E RI O U S  A D V E R S E 
E V E N T S  B Y I N V E S TI G A T O R  T O  S P O N S O R  ........................................... 1 1 4  
8. 9  
F O L L O W -U P  O F  A D V E R S E  E V E N T S  ........................................................ 1 1 4  
8. 9. 1  
F oll o w -u p  of  E c h o c a r di o g r a m  Fi n di n gs  ......................................................... 1 1 5  
8. 1 0  
P R E G N A N C Y  ................................................................................................... 1 1 7  
9.  
D A T A  H A N D LI N G  P R O C E D U R E S  ........................................... 1 1 8  
9. 1  
R E C O R DI N G  O F  D A T A  ................................................................................. 1 1 8  
9. 2  
D A T A  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E  .................................................................... 1 1 8  
9. 3  
R E C O R D  R E T E N TI O N  .................................................................................. 1 1 9  
1 0.  
S T A TI S TI C S  ................................................................................... 1 1 9  
1 0. 1  
D E T E R MI N A TI O N  O F  S A M P L E  SI Z E  ....................................................... 1 1 9  
1 0. 2  
A N A L Y SI S  P O P U L A TI O N S  ( C O H O R T  2) .................................................. 1 2 0  
1 0. 2. 1  
S af et y ( S A F)  P o p ul ati o n  ................................................................................... 1 2 0  
1 0. 2. 2  
M o difi e d I nt e nt -t o-T r e at ( mI T T)  P o p ul ati o n  ................................................ 1 2 0  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0  of  1 9 4   
 
1 0. 2. 3  
P e r  P r ot o c ol ( P P)  P o p ul ati o n  ........................................................................... 1 2 0  
1 0. 3  
T R E A T M E N T  G R O U P S  ................................................................................. 1 2 0  
1 0. 4  
T R E A T M E N T  P E RI O D S  ................................................................................ 1 2 1  
1 0. 4 . 1 
C o h o rt  1  T r e at m e nt  P e ri o ds  ............................................................................ 1 2 1  
1 0. 4. 2  
C o h o rt  2  T r e at m e nt  P e ri o ds  ............................................................................ 1 2 1  
1 0. 5  
S T A TI S TI C A L  A N A L Y S E S  A N D  M E T H O D S  ............................................ 1 2 2  
1 0. 5. 1  
Effi c a c y  A n al ys es  .............................................................................................. 1 2 2  
1 0. 5. 2  
S af et y  A n al ys es  .................................................................................................. 1 2 3  
1 0. 5. 3  
P h a r m a c o ki n eti c  A n al ys es  ............................................................................... 1 2 4  
1 0. 5. 4  
A n al ysis  of  E x pl o r at o r y  E n d p oi nts  ................................................................. 1 2 5  
1 0. 6  
A N A L Y S E S  P R O VI D E D  T O  A N I N D E P E N D E N T  D A T A  A N D 
S A F E T Y  M O NI T O RI N G  C O M MI T T E E  ..................................................... 1 2 5  
1 1.  
E T HI C A L  &  R E G U L A T O R Y  C O N SI D E R A TI O N S  ................ 1 2 5  
1 1. 1  
E T HI C A L  C O N SI D E R A TI O N S  ..................................................................... 1 2 5  
1 1. 2  
I N F O R M E D  C O N S E N T  .................................................................................. 1 2 6  
1 1. 3  
R E G U L A T O R Y  C O N S I D E R A TI O N S  A N D I N D E P E N D E N T  E T HI C S 
C O M MI T T E E/I N S TI T U TI O N A L  R E VI E W  B O A R D  ................................ 1 2 7  
1 1. 4  
P R O T O C O L  C O M P LI A N C E  ......................................................................... 1 2 8  
1 2.  
A D MI NI S T R A TI V E  A S P E C T S  ................................................... 1 2 9  
1 2. 1  
C LI NI C A L  T RI A L  A G R E E M E N T  ................................................................ 1 2 9  
1 2. 2  
FI N A N CI A L  DI S C L O S U R E  B Y I N V E S TI G A T O R  .................................... 1 2 9  
1 2. 3  
C LI NI C A L  S T U D Y  R E GI S T R A TI O N  A N D  R E S U L T S  DI S C L O S U R E  .. 1 2 9  
1 2. 4  
S T U D Y  FI L E S  A N D  M A T E RI A L S ................................................................ 1 3 0  
1 2. 5  
I NI TI A TI O N  O F  T H E  S T U D Y  ....................................................................... 1 3 0  
1 2. 6  
S U B J E C T  R EI M B U R S E M E N T  ..................................................................... 1 3 0  
1 2. 7  
LI A BI LI T Y  A N D I N S U R A N C E  ..................................................................... 1 3 0  
1 2. 8  
S U B J E C T I D E N TI FI C A TI O N  A N D  C O N FI D E N TI A LI T Y  ...................... 1 3 1  
1 2. 9  
M O NI T O RI N G  O F  T H E  S T U D Y  .................................................................. 1 3 1  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1  of  1 9 4   
 
1 2. 1 0  
P R O T O C O L  A M E N D M E N T S  ....................................................................... 1 3 3  
1 2. 1 1  
A U DI T S  A N D I N S P E C TI O N S  ........................................................................ 1 3 3  
1 2. 1 2  
C LI NI C A L  S T U D Y  R E P O R T  ........................................................................ 1 3 3  
1 2. 1 3  
U S E  O F  D A T A  A N D  P U B L I C A TI O N S ......................................................... 1 3 4  
1 3.  
R E F E R E N C E  LI S T  ........................................................................ 1 3 5  
1 4.  
A P P E N DI C E S  ................................................................................. 1 3 7  
A P P E N DI X  1  –  LI S T  O F  P R O HI BI T E D  C O N C O MI T A N T 
M E DI C A TI O N S  A N D  F O O D S  ..................................................... 1 3 8  
A P P E N DI X  2  –  C O L U M BI A  –  S UI CI D E  S E V E R T Y  R A TI N G  S C A L E  ..... 1 4 0  
A P P E N DI X  3  –  B E H A VI O R  R A TI N G I N V E N T O R Y  O F  E X E C U TI V E 
F U N C TI O N  ..................................................................................... 1 4 6  
A P P E N DI X  4  –  Q U A LI T Y  O F  LI F E I N  C HI L D H O O D  E PI L E P S Y 
S C A L E  ............................................................................................. 1 5 6  
A P P E N DI X  5  –  T A N N E R  S T A GI N G  ............................................................... 1 6 9  
A P P E N DI X  6  –  P E D S Q L  .................................................................................... 1 7 1  
A P P E N DI X  7  –  E Q -5 D -5 L  Q U E S TI O N N AI R E  ............................................... 1 8 2  
A P P E N DI X  8  –  K A R O LI N S K A  S L E E PI N E S S  S C A L E  ................................. 1 8 4  
A P P E N DI X  9  –  M A XI M U M  A L L O W A B L E  B L O O D  D R A W  V O L U M E S  1 8 5  
A P P E N DI X  1 0  –  S U M M A R Y  O F  P R O T O C O L  A M E N D M E N T  2. 3. 8 3. 3  ... 1 8 6  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2  of  1 9 4   
 
 LI S T  O F  T A B L E S  
T A B L E  1.  
S C H E D U L E  O F  A S S E S S M E N T S  .............................................................................. 3 2  
T A B L E  2.  
C O H O R T  2:  S C H E D U L E  O F  A S S E S S M E N T S  ........................................................ 3 5  
T A B L E  3.  
C O H O R T  1  D O SI N G  R E GI M E N S ............................................................................. 5 0  
T A B L E  4.  
I N V E S TI G A TI O N A L  M E DICI N A L  P R O D U C T  –  Z X 0 0 8  ....................................... 6 6  
T A B L E  5.  
TI T R A TI O N  A L G O RI T H M  ....................................................................................... 7 0  
T A B L E  6.  
T A P E R  A L G O RI T H M  ................................................................................................ 7 1  
T A B L E  7.  
T R A N SI TI O N  A L G O RI T H M ..................................................................................... 7 2  
T A B L E  8.  
C O H O R T  1:  TI M E  WI N D O W S  F O R  A S S E S S M E N T S  D U RI N G  T H E 
T R A N SI TI O N  P E RI O D  ............................................................................................................... 7 6  
T A B L E  9.  
C O H O R T  2:  TI M E  WI N D O W S  F O R  A S S E S S M E N T S  ............................................ 7 7  
T A B L E  1 0.  
S C H E D U L E  O F  P O S T -T R E A T M E N T  C A R DI A C  F O L L O W -U P  ........................... 9 4  
T A B L E  1 1.  
E S TI M A T E D  B L O O D  V O L U M E  C O L L E C TI O N  F O R  C O H O R T  1  ....................... 9 5  
T A B L E  1 2.  
E S TI M A T E D  B L O O D  V O L U M E  C O L L E C TI O N  F O R  C O H O R T  2  ....................... 9 6  
T A B L E  1 3:  
P RI O RI TI E S  F O R  B L O O D  S A M P L E  C O L L E C TI O N S  ........................................... 9 7  
T A B L E  1 4.  
A D V E R S E  E V E N T S  O F  S P E CI A L I N T E R E S T ...................................................... 1 1 0  
T A B L E  1 5.  
S E V E RI T Y  D E FI NI TI O N  O F  A D V E R S E  E V E N T S  ............................................... 1 1 1  
T A B L E  1 6.  
C LI NI C A L  M E A S U R E S  E N A C T E D  U P O N I N C R E A SI N G  S E V E RI T Y  O F  E C H O 
FI N DI N G S  ................................................................................................................................. 1 1 6  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3  of  1 9 4   
 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4  of  1 9 4  
LI S T  O F  FI G U R E S  
FI G U R E  1 A:  F E N F L U R A M I N E  0. 8  M G/ K G/ D A Y,  MA XI M U M  3 0  M G/ D A Y,  N O  S T P  O R 
C L B;  A N D  FI G U R E  1 B:  F E N F L U R A MI N E  0. 5  M G/ K G/ D A Y,  M A XI M U M  2 0 
M G/ D A Y,  S T P  1 0 0 0  M G/ D A Y,  C L B  1 0  M G/ D A Y  ......................................................... 5 5  
 
 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7  of  1 9 4  
SI G N A T U R E( S)  O F  P RI N CI P A L I N V E S TI G A T O R ( S) 
St u d y  N u m b e r:   Z X 0 0 8 -1 5 0 4  
St u d y  Titl e:   
A  M ulti c e nt er,  2 -C o h ort  Tri al t o  First  Ass ess t h e  P h ar m a c o ki n eti c  a n d  S af et y 
Pr ofil e  of  a  Si n gl e  D os e  of  Z X 0 0 8 ( F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e)  Or al 
S ol uti o n  W h e n  A d d e d t o  St a n d ar d  of  C ar e ( C o h ort  1),  F oll o w e d  b y  a  
R a n d o mi z e d,  D o u bl e -bli n d,  Pl a c e b o -c o ntr oll e d  P ar all el  Gr o u p  E v al u ati o n  of 
t h e  Effi c a c y,  S af et y,  a n d  T ol er a bilit y of  Z X 0 0 8  as  A dj u n cti v e  A nti e pil e pti c  
T h er a p y  t o  Stiri p e nt ol  Tr e at m e nt i n  C hil dr e n  a n d  Y o u n g  A d ults  wit h  Dr a v et 
S y n dr o m e  ( C o h ort  2) 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
I  h a v e r e a d t his st u d y  pr ot o c ol, i n cl u di n g all  a p p e n di c es . B y si g ni n g t his  st u d y pr ot o c ol, I  a gr e e 
t o  c o n d u ct t h e  cli ni c al st u d y, f oll o wi n g  a p pr o v al  b y  a n In d e p e n d e nt  E t hi cs C o m mitt e e  
(I E C)/Instit uti o n al  R e vi e w  B o ar d  (I R B), i n  a c c or d a n c e  wit h t h e st u d y pr ot o c ol,  t h e c urr e nt 
I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o ni z ati o n (I C H)  G ui d eli n e f or G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e ( G C P ), 
a n d  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts. I  will  e ns ur e t h at  all  p ers o n n el i n v ol v e d i n t h e st u d y 
u n d er  m y  dir e cti o n  will  b e  i nf or m e d  a b o ut t h e  c o nt e nts  of t his st u d y pr ot o c ol  a n d  will r e c ei v e 
all  n e c ess ar y i nstr u cti o ns f or  p erf or mi n g t h e st u d y  a c c or di n g t o t h e  st u d y  pr ot o c ol. 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
N a m e  a n d  affili ati o n t o  b e  fill e d  o ut  b y t h e i n v esti g at or 
 
 
P ri n ci p al  I n v esti g at o r   
N a m e  a n d  affili ati o n:  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _   
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
 ( Si g n at ur e)  
( D at e [D a y/ M o nt h/ Y e ar ])  
 
 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 8  of  1 9 4  
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S  
A B B R E V A TI O N   
D E FI NI TI O N  
A E  
a d v ers e  e v e nt  
A E D  
a nti e pil e pti c  dr u g  
A E SI  
a d v ers e  e v e nt  of  sp e ci al  int er est  
A L T  
al a ni n e  a mi n otr a nsf er as e  
A N C O V A  
a n al ysis  of  c o v ari a n c e  
A S T  
as p art at e  a mi n otr a nsf er as e  
A U C  
ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti m e  c ur v e 
A U C 0 -t 
ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti m e  c ur v e fr o m ti m e  z er o t o ti m e =t 
BI D  
bis i n  di e; t w o ti m es  p er  d a y  
B MI  
b o d y  m ass  in d e x  
B M S  
Bi o M e di c al  S yst e ms, I n c.  
B RI E F  
B e h a vi or  R ati n g I n v e nt or y f or  E x e c uti v e  F u n cti o n  
B RI E F -P  
B e h a vi or  R ati n g I n v e nt or y f or  E x e c uti v e  F u n cti o n,  Pr es c h o ol  V ersi o n  
C -S S R S  
C ol u m bi a -S ui ci d e  S e v erit y  R ati n g  S c al e  
C B D  
c a n n a bi di ol  
C F R  
C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o ns  
C GI -I 
Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n  - I m pr o v e m e nt 
C L B  
cl o b a z a m  
C R U  
Cli ni c al  R es e ar c h  U nit  
C T  
c o m p ut e d t o m o gr a p h y  
C Y P  
c yt o c hr o m e  P 4 5 0  
E C G  
e l e ctr o c ar di o gr a m 
E C H O  
e c h o c ar di o gr a m  
e C R F  
el e ctr o ni c  C as e  R e p ort  F or m  
E D C  
el e ctr o ni c  d at a  c a pt ur e  
E O S  
e n d  of st u d y  
E P A R  
E ur o p e a n  P u bli c  Ass ess m e nt  R e p ort  
E Q -5 D -5 L  
st a n d ar di z e d m e as ur e  of  h e alt h st at us  
E T  
e arl y  ter mi n ati o n  
F D A  
F o o d  a n d  Dr u g  A d mi nistr ati o n  
F S H  
folli cl e  sti m ul ati n g h or m o n e  
G C P  
G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  
G G T  
g a m m a -gl ut a m yl tr a nsf er as e  or  g a m m a -gl ut a m yl tr a ns p e pti d as e  
G H  
g r o wt h h or m o n e  
G M P  
G o o d  M a n uf a ct uri n g  Pr a cti c es  
G P  
g e n er al  pr a ctiti o n er  
H R Q O L  
h e alt h -r el at e d  q u alit y of  lif e 
I C F 
I nf or m e d  C o ns e nt  F or m 
I C H 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e  o n  H ar m o ni z ati o n  
I D S M C 
I n d e p e n d e nt  D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  C o m mitt e e 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 9  of  1 9 4  
A B B R E V A TI O N   
D E FI NI TI O N  
I E C 
I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e 
I G F-1  
ins uli n -li k e g r o wt h fa ct or -1  
I M P 
in v esti g ati o n al  m e di ci n al  p r o d u ct 
I P C A B 
I nt er n ati o n al  P e di atri c  C ar di ol o g y  A d vis or y  B o ar d 
I Q R 
i nt er  q u artil e r a n g e 
I R B 
I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d 
I U 
int er n ati o n al  u nit  
I V R 
I nt er a cti v e  V oi c e  R a n d o mi z ati o n 
I W R 
I nt er a cti v e  W e b  R es p o ns e ( S yst e m) 
K D  
k et o g e ni c  di et  
k g  
k il o gr a m 
L H  
lut ei ni zi n g  h or m o n e  
L L N  
l o w er li mit  of  n or m al 
M C S F  
m e a n  c o n v ulsi v e  sei z ur e  fr e q u e n c y 
M e d D R A  
M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es  
m g  
m illi gr a m 
m g/ k g/ d a y  
milli gr a m  p er  kil o gr a m  p er  d a y  
mI T T  
m o difi e d I nt e nt -t o-Tr e at  
m L  
m illilit er 
N -C L B  
n -d es m et h yl cl o b a z a m  
M RI  
m a g n eti c r es o n a n c e i m a gi n g  
P B P K  
P h ysi ol o gi c all y -b as e d  p h ar m a c o ki n eti cs  
P e ds Q L  
P e di atri c  Q u alit y  of  Lif e I n v e nt or y  
P B P K  
p h ysi ol o gi c all y -b as e d  p h ar m a c o ki n eti cs  
P K  
p h ar m a c o ki n eti cs  
P P  
p er  p r ot o c ol 
Q o L  
q u alit y  of  lif e 
Q O L C E  
Q u alit y  of  Lif e i n  C hil d h o o d  E pil e ps y  
Q T c F  
c orr e ct e d  Q T  i nt er v al  usi n g  Fr e d eri ci a  m et h o d 
S A E  
seri o us  a d v ers e  e v e nt  
S A F  
s af et y  p o p ul ati o n 
S A P  
st atisti c al a n al ysis  pl a n  
S D  
st a n d ar d d e vi ati o n  
S E   
st at us e pil e pti c us  
S M EI  
se v er e  m y o cl o ni c  e pil e ps y  o f inf a n c y  
S T P  
stiri p e nt ol 
S U D E P  
su d d e n  u n e x p e ct e d  d e at h  i n e pil e ps y  
T  +  M  
Titr ati o n  pl us  M ai nt e n a n c e  P eri o ds  
T H C  
t etr a h y dr o c a n n a bi n ol 
T S H  
th yr oi d  sti m ul ati n g h or m o n e  
U L N  
u p p er  li mit of  n or m al  
U S A  
U nit e d  St at es  of  A m eri c a  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 0  of  1 9 4  
A B B R E V A TI O N   
D E FI NI TI O N  
V N S  
v a g al  n er v e  sti m ul at or/sti m ul ati o n 
V P A  
v al pr o at e ; s o di u m  v al pr o at e;  v al pr oi c  a ci d 
Z X 0 0 8  
fe nfl ur a mi n e  h y dr o c hl ori d e  o r al sol uti o n  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 1  of  1 9 4  
S T U D Y  S Y N O P SI S  
St u d y  Titl e:   A  M ulti c e nt er,  2 -C o h ort  Tri al t o  First  Ass ess t h e  P h ar m a c o ki n eti c  a n d  S af et y  Pr ofil e  of 
a  Si n gl e  D os e  of  Z X 0 0 8 ( F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e)  Or al  S ol uti o n  W h e n  A d d e d t o  St a n d ar d  of 
C ar e ( C o h ort  1),  F oll o w e d  b y  a  R a n d o mi z e d,  D o u bl e -bli n d,  Pl a c e b o -c o ntr oll e d  P ar all el  Gr o u p 
E v al u ati o n  of t h e  Effi c a c y,  S af et y,  a n d  T ol er a bilit y  of  Z X 0 0 8  as  A dj u n cti v e  A nti e pil e pti c  T h er a p y t o 
Stiri p e nt ol  Tr e at m e nt i n  C hil dr e n  a n d  Y o u n g  A d ults  wit h  Dr a v e t  S y n dr o m e ( C o h ort  2) 
St u d y  N u m b e r:  Z X 0 0 8 -1 5 0 4  
St u d y  P r o d u ct:  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  Or al  S ol uti o n,  Z X 0 0 8  
T y p e  of  St u d y:  
Effi c a c y, s af et y,  a n d  p h ar m a c o ki n eti cs st u d y  
I n di c ati o n  St u di e d:  
A dj u n cti v e t h er a p y i n  Dr a v et s y n dr o m e  
P h as e  of  D e v el o p m e nt:  P h as e III   
C o u nt r i es: C a n a d a,  Fr a n c e,  G er m a n y,  th e 
N et h erl a n ds ,  U nit e d  Ki n g d o m, U nit e d  St at es , 
S p ai n  
S p o ns o r:  Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d   
C o o r di n ati n g I n v esti g at o r:    
Ri m a  N a b b o ut ,  M D 
 
S er vi c e  d e  N e ur o m èt a b olis m e  
 
C H U  P aris  - H ȏ pit al  N e c k er -E nf a nts  M al a d es  
 
1 4 9  R u e  d e  S è vr es  
 
7 5 7 4 3  P A RI S  
 
F R A N C E  
Esti m at e d  D u r ati o n  of I n di vi d u al  S u bj e ct  P a rti ci p ati o n : 
T h e  d ur ati o n  of t h e  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y f or  a n i n di vi d u al s u bj e ct  i n  C o h ort  1 is  e x p e ct e d t o  b e 
u p t o  1 7  d a ys ( + 1 5 -d a y s af et y f oll o w -u p) f or t h e  p h ar m a c o ki n eti c ( P K)  e v al u ati o n.  T h e  d ur ati o n  of 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y f or  a n i n di vi d u al s u bj e ct  i n  C o h ort  2 is  e x p e ct e d t o  b e 6  w e e ks f or t h e 
b as eli n e  p eri o d,  a n d  u p t o  1 7  w e e ks  of  d o u bl e -bli n d tr e at m e nt  wit h  Z X 0 0 8  or  pl a c e b o  i n t h e titr ati o n, 
m ai nt e n a n c e ,  a n d t a p er/tr a nsiti o n p eri o ds .  Eli gi bl e  p arti ci p a nts fr o m  b ot h  C o h ort  1  a n d  C o h ort  2  will 
b e  off er e d  e nr oll m e nt i n  a s e p ar at e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al .  S u bj e cts i n  C o h ort  1  w h o  c h oo s e t o 
e nr oll i n t h e s e p ar at e l o n g -t er m e xt e nsi o n tri al  will  p arti ci p at e i n  a tr a nsiti o n  p eri o d t h at  will l ast  u p 
t o  a  m a xi m u m  of  2 4  w e e ks. S u bj e cts i n  C o h ort  2  w h o  will  c o nti n u e i nt o  t h e o p e n -l a b el  e xt e nsi o n tri al 
will  p arti ci p at e i n  a tr a nsiti o n  p eri o d  of  1 4  d a ys . S u bj e cts i n  C o h ort  2  w h o  d o  n ot  p arti ci p at e i n t h e 
o p e n -l a b el  e xt e nsi o n tri al  will  u n d er g o  a t a p er  p eri o d  of  1 4  d a ys,  aft er  w hi c h t h e y  will  b e  off st u d y 
m e di c ati o n.  F or s u bj e cts  w h o  d o  n ot  e nr oll i n t h e s e p ar at e l o n g -t er m  e xt e nsi o n, t h er e  will  b e a 
f oll o w-u p  visit f or  c ar di o v a s c ul ar s af et y  m o nit ori n g  3-6  m o nt hs  aft er t h e l ast  d os e  of st u d y 
m e di c ati o n.  
O bj e cti v es:  
T h e  pri m ar y  effi c a c y  o bj e cti v e  of t his  t w o-c o h ort  st u d y is: 
o   T o  d e m o nstr at e t h at  Z X 0 0 8 is s u p eri or t o  pl a c e b o  as  a dj u n cti v e  t h er a p y i n t h e tr e at m e nt  of 
s y m pt o ms  of  Dr a v et s y n dr o m e  in  c hil dr e n  a n d  y o u n g  a d ults  b as e d  o n  c h a n g e i n t h e 
fr e q u e n c y  of  c o n v ulsi v e s ei z ur es  b et w e e n  b as eli n e  a n d t h e  c o m bi n e d  Titr ati o n  a n d 
M ai nt e n a n c e  P eri o ds ( T  +  M)  i n  C o h ort  2. 
T h e  k e y s e c o n d ar y  effi c a c y  o bj e cti v es  of t h e st u d y  ar e  r el at e d t o  C o h ort  2  a n d i n cl u d e: 
o   T o  d e m o nstr at e t h at  Z X 0 0 8 is s u p eri or t o  pl a c e b o  o n  t h e f oll o wi n g  e n d p oi nts: 
–   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥  5 0 % r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e 
s ei z ur e fr e q u e n c y.  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 2  of  1 9 4  
–   T h e l o n g est  c o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e i nt er v al. 
S e e  St atisti c al  M et h o ds ( S e cti o n  1 0. 5. 1. 3 ) f or  hi er ar c hi c al t esti n g  pr o c e d ur e. 
 
A d diti o n al s e c o n d ar y  effi c a c y  o bj e cti v es  of t h e st u d y  ( C o h ort  2) ar e:  
o   T o  d e m o nstr at e t h at  Z X 0 0 8  is s u p eri or t o  pl a c e b o  o n t h e f oll o wi n g  e n d p oi nts:  
–   T h e  n u m b er  of  c o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e  d a ys. 
–   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  ≥  2 5 %  or  ≥  7 5 % r e d u cti o ns fr o m  b as eli n e i n 
c o n v ulsi v e  s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  n o n -c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e  +  n o n -c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–   T h e i n ci d e n c e  of  r es c u e  m e di c ati o n  us a g e. 
–   T h e i n ci d e n c e  of  h os pit ali z ati o n  t o tr e at s ei z ur es. 
–   T h e  i n ci d e n c e  of  st at us  e pil e pti c us ( S E). 
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  h e alt h -r el at e d q u alit y  of lif e ( H R Q O L)  m e as ur e d  usi n g  t h e 
P e di atri c  Q u alit y  of  Lif e I n v e nt or y ™  (P e ds Q L ) G e n eri c  C or e  S c al e.  
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  m o d ul e s c or e . 
–   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n s u bj e cts’  q u alit y  of lif e  m e as ur e d  usi n g t h e  Q u alit y  of  Lif e i n 
C hil d h o o d  E pil e ps y  ( Q O L C E) 
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n t h e  H R Q O L  of t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er  usi n g t h e  st a n d ar di z e d 
m e as ur e  of  h e alt h st at us ( E Q -5 D -5 L ) s c al e. 
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e  o n t h e i m p a cts  of t h e  c o n diti o n  o n  p ar e nts  a n d t h e f a mil y  usi n g 
t h e  P e ds Q L f a mil y i m p a ct  m o d ul e.  
–   Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n  –  I m pr o v e m e nt ( C GI-I) r ati n g,  as  ass ess e d  b y t h e  pri n ci p al 
i n v esti g at or. 
–   C GI -I r ati n g,  as  ass ess e d  b y t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er. 
 
T h e  P K  o bj e cti v es  of t his st u d y i n cl u d e:  
o   T o  ass ess t h e  P K  pr ofil e  of  Z X 0 0 8  a d mi nist er e d  as  a si n gl e  or al  d os e  wit h  cl o b a z a m ( C L B)  + 
v al pr o at e ( V P A)  a n d  wit h  C L B  +  V P A  +  stiri p e nt ol (S T P ) 
o   M o d el  P K  of  Z X 0 0 8 i n si n gl e  a n d  m ulti pl e  d os e r e gi m e ns  usi n g f e nfl ur a mi n e/ n or -
f e nfl ur a mi n e  c o n c e ntr ati o n-ti m e  d at a fr o m s u bj e cts i n  C o h orts  1  a n d  2 
 
E x pl or at or y  o bj e cti v es  of  t his st u d y ( C o h ort  2) i n cl u d e: 
o   T o  ass ess t h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  h e alt h  a n d s o ci al  c ar e r es o ur c e  us e .  T h es e  m e as ur es 
i n cl u de  pl a n n e d  a n d  u n pl a n n e d  h os pit al  visits,  us e  of  a m b ul a n c es,  g e n er al  p r a ctiti o n er ( G P) 
visits, s p e e c h  a n d l a n g u a g e t h er a p y  utili z ati o n ,  o c c u p ati o n al  a n d  p h ysi c al t h er a p y utili z ati o n . 
o   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n sl e e p  q u alit y .  
o   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  m e alti m e  b e h a vi o r. 
o   Eff e ct  of st u d y  m e di c ati o n  o n sl e e pi n ess ( K ar oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e) . 
o   Ass ess m e nt  of  a  Dr a v et  sy n dr o m e  c o m p osit e  e n d p oi nt , w hi c h  will  i n cl u de  c or e  o bj e cti v e ( e g , 
s ei z ur e fr e q u e n c y)  a n d s u bj e cti v e ( e g ,  b e h a vi or, sl e e pi n ess, et c ) p ati e nt -r el e v a nt  o ut c o m e 
m e as ur es .   
 
T h e s af e t y  o bj e cti v es  of t h e st u d y  ar e : 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 3  of  1 9 4  
o   C o h ort  1 :  T o  e v al u at e t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  Z X 0 0 8  as  a si n gl e  d os e  w h e n  a d d e d t o 
st a n d ar d  of  c ar e tr e at m e nt f or  D r a v et s y n dr o m e (C L B  +  V P A;  C L B  +  V P A  +  S T P).  
o   C o h ort  2:  T o  c o m p ar e t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  Z X 0 0 8 t o  pl a c e b o  wit h r e g ar d t o  a d v ers e 
e v e nts ( A Es), l a b or at or y  p ar a m et ers,  p h ysi c al  e x a mi n ati o n,  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n,  vit al 
si g ns ( bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e),  el e ctr o c ar di o gr a ms 
( E C G),  e c h o c ar di o gr a ms ( E C H O),  b o d y  w ei g ht.  C o g niti v e f u n cti o n  will  b e  ass ess e d  usi n g 
t h e  c o g niti o n  d o m ai n s c or e  o n t h e  Q O L C E  a n d  a g e-a p pr o pri at e  v ersi o ns  of t h e  Bri ef  R ati n g 
I n v e nt or y  E x e c uti v e  F u n cti o n ( B RI E F). 
M et h o d ol o g y:  
T his is  a  m ulti c e nt er,  2 -c o h ort  tri al t o first a ss ess t h e P K  a n d  saf et y  p r ofil e  of a si n gl e  d os e  of  Z X 0 0 8 
(f e nfl ur a mi n e  h y dr o c hl ori d e) o r al sol uti o n  w h e n  a d d e d t o  a st a n d ar d tr e at m e nt r e gi m e n f or  Dr a v et 
s y n dr o m e (Z X 0 0 8  0 .2 m g/ k g  +  C L B  +  V P A;  Z X 0 0 8  0. 4  m g/ k g  +  C L B  +  V P A;  or  Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g 
+  C L B  +  V P A  +  S T P  [C o h ort  1 ]), foll o w e d  b y  a  ra n d o mi z e d,  d o u bl e -bli n d,  p l a c e b o-c o ntr oll e d 
p ar all el  g r o u p e v al u ati o n  of t h e  e ffi c a c y, saf et y,  a n d  tol er a bilit y  of  Z X 0 0 8  as  a dj u n cti v e  th er a p y  i n 
p e di atri c  a n d  y o u n g  a d ult s u bj e cts  wit h  D r a v et s y n dr o m e (C o h ort  2) . A p pr o xi m at el y  2 -3  sit es i n 
Fr a n c e  a n d t h e  N et h erl a n ds  will  e nr oll  i nt o C o h ort  1;  u p  t o  a p pr o xi m at el y  3 0 st u d y  sit es i n  Fr a n c e , 
t h e  N et h erl a n ds,  U nit e d  Ki n g d o m, C a n a d a , U nit e d  St at es,  S p ai n,  a n d  G er m a n y  will  e nr oll s u bj e cts 
f or  C o h ort  2.  
 
T his is  a  t w o-c o h ort  st u d y. S u bj e cts  will  o nl y  b e  all o w e d t o  p arti ci p at e i n  o n e  of t h e t w o  c o h orts. 
C o h ort  1  will  b e  e nr oll e d i n t h e  o p e n -l a b el si n gl e-d os e  P K  p h as e  of t h e st u d y  t o  e v al u at e p ot e nti al 
dr u g -dr u g  i nt er a cti o ns  b et w e e n Z X 0 0 8  a n d  C L B  +  V P A  a n d  b et w e e n  Z X 0 0 8  a n d  C L B  +  V P A  + 
S T P . T w e nt y s u bj e cts  will  b e  all o c at e d t o r e c ei v e  o n e  of t hr e e  d osi n g r e gi m e ns  1)  a si n gl e  d os e  of 
Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g  +  C L B + V P A [ N = 5],  2)  a si n gl e  d os e  of  Z X 0 0 8  0. 4  m g/ k g  +  C L B  + V P A  [ N = 5],  or 
3)  a si n gl e  d os e  of  Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g  +  C L B  +  V P A +  S T P [ N = 1 0].  All o c ati o n t o  e a c h tr e at m e nt 
gr o u p  will  b e str atifi e d  b y  a g e ( <  6  y e ar  of  a g e ; >  6  y e ars  of  a g e).  S u bj e cts  will  b e  c o nfi n e d t o t h e 
cli ni c al r es e ar c h  u nit ( C R U ) st arti n g  o n t h e m or ni n g  o f  d osi n g ( D a y  1)  a n d  will r e m ai n i n t h e  u nit 
t hr o u g h t h e  1 2-h o ur  p ost -d os e  bl o o d  dr a w.  Bl o o d s a m pl e  c oll e cti o ns f or  P K  ( 4  m L  p er s a m pl e) will 
b e  o bt ai n e d i n t h e  C R U  pri or t o  d osi n g ( pr e -d os e),  a n d  at  2,  4,  8,  a n d  1 2  h o urs  p ost -d os e . A fi n al 
bl o o d s a m pl e  f or  P K  a n al ysis  will  b e  p erf or m e d  o n  D a y  2 ( 2 4-3 6  h o urs  p ost -d os e) ,  a n d  a s ei z ur e 
di ar y  will  b e  pr o vi d e d . P ar e nts/ c ar e gi v ers  of s u bj e cts i n  C o h ort  1  will  us e  a  di ar y  d ail y t o r e c o r d t h e 
n u m b er/t y p e  of s ei z ur es  a n d  us e  of r es c u e  m e di c ati o n  u ntil  D a y  1 5 . S u b j e cts  will r et ur n t o t h e  cli ni c 
o n  D a y  1 5  a n d f oll o wi n g  c o m pl eti o n  of t his  P K  p orti o n  of t h e st u d y,  eli gi bl e s u bj e cts  will  b e  off er e d 
e nr oll m e nt i n  a s e p ar at e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  a n d  e nt er e d i nt o  a tr a nsiti o n  p eri o d  w h er e t h e y  will 
r e c ei v e  a fi x e d  dos e  of  Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g/ d a y f or  u p t o  2 4  w e e ks . T h e  P K  a n d s af et y  d at a fr o m 
C o h ort  1  a n d  St u d y  Z X 0 0 8 -1 5 0 5  h a v e  b e e n  us e d t o  i nf or m t h e  d os e  of  Z X 0 0 8 t o  b e  us e d i n  C o h ort  2. 
F oll o w -u p  c ar di o v as c ul ar s af et y  ass ess m e nts, i n cl u di n g  E C G  a n d  E C H O ,  will  b e  p erf or m e d  
3 -6  m o nt hs f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of st u d y  m e di c ati o n.  A s c h e d ul e  of  ass ess m e nts is  pr o vi d e d i n   
T a bl e  1 . 
P arti ci p a nts i n  C o h ort  2  will  b e  e nr oll e d i n  t h e m ulti c e nt er,  d o u bl e -bli n d,  p ar all el -gr o u p,  pl a c e b o -
c o ntr oll e d  p orti o n  of t h e st u d y  t o  ass ess t h e  effi c a c y  a n d s af et y  of  Z X 0 0 8 as  a dj u n cti v e t h er a p y  of 
s ei z ur es i n c hil dr e n  a n d  y o u n g  a d ults  wit h  D r a v et s y n dr o m e. T h e  6 -w e e k  B as eli n e  P eri o d  will  c o nsist 
of t h e  est a blis h m e nt  of i niti al  eli gi bilit y  d uri n g  a s cr e e ni n g  visit f oll o w e d  b y  a n  o bs er v ati o n  p eri o d 
w h er e s u bj e cts  will  b e  ass ess e d f or  b as eli n e s ei z ur e  a cti vit y  b as e d  o n r e c or di n gs  of  d ail y s ei z ur e 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 4  of  1 9 4  
a cti vit y  e nt er e d i nt o  a  di ar y.  U p o n  c o m pl eti o n  of t h e  B as eli n e  P eri o d, s u bj e cts  w h o  q u alif y f or t h e 
st u d y  will  b e r a n d o mi z e d ( 1: 1) i n  a  d o u bl e -bli n d  m a n n er t o r e c ei v e  Z X 0 0 8 ( at  a  d os e  of   
0. 5  m g/ k g / d a y; m a xi m u m  d os e  2 0  m g/ d a y)  or  pl a c e b o.  R a n d o mi z ati o n  will  b e str atifi e d  b y  a g e  gr o u p 
( <  6  y e ars,  ≥ 6  y e ars) t o  e ns ur e  b al a n c e  a cr oss tr e at m e nt  ar ms,  a n d  at l e ast  4 0 %  of s u bj e cts  will  b e i n 
e a c h  a g e  gr o u p.  Titr ati o n  will  o c c ur i n  3 st e ps st arti n g  wit h  a  0. 2  m g/ k g/ d a y  d os e  of  Z X 0 0 8 ( or 
pl a c e b o  e q ui v al e nt)  o n  St u d y  D a ys  1 -7, i n cr e as e d  t o  a  d os e  of  0. 4  m g/ k g/ d a y  o n  St u d y  D a ys  8-1 4, 
a n d t h e n i n cr e as e d  t o  a  d os e  of  0. 5  m g/ k g/ d a y  o n  St u d y  D a ys  1 5-2 1.  T h e  d ur ati o n  of t h e  Titr ati o n 
P eri o d  is 2 1  d a ys ,  a n d t h e  m a xi m u m  d ail y  d os e  at  a n y p oi nt is  2 0  m g/ d a y . F oll o wi n g titr ati o n, 
s u bj e cts  will  c o nti n u e tr e at m e nt  wit h t h e  assi g n e d  d os e  of  Z X 0 0 8  0 . 5 m g/ k g/ d a y  or  pl a c e b o  o v er  a 
1 2 -w e e k  M ai nt e n a n c e  P eri o d . T ot al tr e at m e nt ti m e fr o m t h e  b e gi n ni n g  of t h e  Titr ati o n  P eri o d 
t hr o u g h t h e  e n d  of t h e  M ai nt e n a n c e  P eri o d is  a  m a xi m u m  of 1 5  w e e ks .  At t h e  e n d  of t h e  M ai nt e n a n c e 
P eri o d ( or  e arl y  dis c o nti n u ati o n),  all s u bj e cts  will  e nt er  eit h er  a t a p er  or tr a nsiti o n  p eri o d  b as e d  o n 
w h et h er t h e y  e xit t h e st u d y  or  ar e  e nr oll e d i n t h e s e p ar at e l o n g -t er m  o p e n-l a b el e xt e nsi o n tri al , 
r es p e cti v el y. P K s a m pl es  will  b e  c oll e c t e d  d uri n g t h e  F oll o w-U p  visit  f or s u bj e cts  w h o  will  b e 
e nt eri n g t h e  o p e n -l a b el  e xt e nsi o n. A f oll o w -u p  E C G  a n d  E C H O  will  b e  p erf or m e d  3 -6  m o nt hs  aft er 
st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n f or  e arl y t er mi n ati o n,  or f or t h os e s u bj e cts  w h o  c o m pl et e t h e st u d y  b ut  d o 
n ot  e nt er t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  C o h ort  2  o nl y).  
 
P ar e nts/ c ar e gi v ers  of s u bj e cts i n  C o h ort  2  will  us e  a  di ar y  d ail y t o r e c or d t h e  n u m b er/t y p e  of s ei z ur es, 
d osi n g,  a n d  us e  of r es c u e  m e di c ati o n.  A s c h e d ul e  of  ass ess m e nts is  pr o vi d e d i n  T a bl e  2 . 
E xt e r n al I n di vi d u als  a n d  C o m mitt e es:   T h e  Z X 0 0 8  cli ni c al  pr o gr a m  will  e m pl o y  a n I n d e p e n d e nt 
D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  C o m mitt e e (I D S M C) t h at  will  b e r es p o nsi bl e f or s af et y  o v ersi g ht . A 
s e p ar at e I nt er n ati o n al  P e di atri c  C ar di ol o g y  A d vis or y  B o ar d (I P C A B)  will  m o nit or t h e  c ar di a c s af et y 
of t h e  Z X 0 0 8  cli ni c al tri als.  E C Gs  a n d  D o p pl er  E C H Os  will  b e  c e ntr all y r e a d ( Bi o m e di c al  S yst e ms, 
I n c.)  a n d i nt er pr et e d  u n d er  bli n d e d  c o n diti o ns  usi n g  pr e-sp e cifi e d  crit eri a,  a n d if  n e c ess ar y,  wit h 
r e vi e w  b y t h e I P C A B. T h e I D S M C  will  b e i nf or m e d  of  t h e  d os e s el e ct e d f or  C o h ort  2. 
N u m b e r  of  S u bj e cts:   
C o h o rt  1:   A p pr o xi m at el y  2 5  s u bj e cts  will  b e s cr e e n e d  t o e ns ur e  1 8 -2 0 s u bj e cts  e nt er t h e st u d y  a n d 
c o m pl et e  all  P K  ass ess m e nts.  S u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e  pri or t o  c o m pl eti o n  of  all st u d y -r el at e d 
pr o c e d ur es  m a y  b e r e pl a c e d.  
C o h o rt  2:   A p pr o xi m at el y  1 1 5  s u bj e cts  will  b e s cr e e n e d t o  r a n d o mi z e a p pr o xi m at el y  9 0  s u bj e cts. 
E a c h  cli ni c al sit e  will  n ot r a n d o mi z e  m or e t h a n  a  m a xi m u m  of  8 -1 0  s u bj e cts wit h o ut  pri or  c o ns e nt 
fr o m t h e S p o ns or.  S u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e fr o m t h e  cli ni c al i n v esti g ati o n f or  a n y r e as o n  will  n ot  b e 
r e pl a c e d. 
I n cl usi o n  a n d  E x cl usi o n  C rit e ri a  
I n cl usi o n  C rit e ri a:  S u bj e cts  m ust  m e et  all  of t h e f oll o wi n g i n cl usi o n  crit eri a t o  b e  e nr oll e d i nt o t h e 
st u d y: 
1.   S u bj e ct is  m al e  or  n o n -pr e g n a nt,  n o n -l a ct ati n g f e m al e,  a g e  2 t o  1 8  y e ars, i n cl usi v e  as  of t h e 
d a y  of t h e  S cr e e ni n g  Visit.  F e m al e s u bj e cts  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  m ust  n ot  b e  pr e g n a nt 
or  br e ast -f e e di n g.  F e m al e s u bj e cts  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  m ust  h a v e a  n e g ati v e  uri n e 
pr e g n a n c y t est.  S u bj e cts  of  c hil d b e ari n g  or  c hil d -f at h eri n g  p ot e nti al  m ust  b e  willi n g t o  us e 
m e di c all y  a c c e pt a bl e f or ms  of  birt h  c o ntr ol ( s e e S e cti o n  4. 4 ), w hi c h i n cl u d es  a bsti n e n c e, 
w hil e  b ei n g tr e at e d  o n t his st u d y  a n d f or  9 0  d a ys  aft er t h e  d os e  of st u d y  dr u g.  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 5  of  1 9 4  
2.   S u bj e ct  m ust  h a v e  d o c u m e nt e d  m e di c al  hist or y t o s u p p ort  a  cli ni c al  di a g n osis  of  D r a v et 
s y n dr o m e,  w h er e  c o n v ulsi v e s ei z ur es  ar e  n ot c o m pl et el y  c o ntr oll e d  b y  c urr e nt  a nti e pil e pti c 
dr u gs  ( A E Ds). 
3.    S u bj e cts  m ust  m e et  all  of t h e f oll o wi n g  5  crit eri a:  
a.   O ns et  of s ei z ur es i n t h e first  y e ar  of lif e i n  a n  ot h er wis e  h e alt h y i nf a nt.   
b.   A  hist or y  of s ei z ur es t h at  ar e  eit h er  g e n er ali z e d t o ni c -cl o ni c  or  u nil at er al  cl o ni c  or 
bil at er al  cl o ni c,  a n d  ar e  pr ol o n g e d.  
c.   I niti al  d e v el o p m e nt is  n or m al. 
d.   Hist or y  of  n or m al  br ai n  m a g n eti c r es o n a n c e i m a gi n g ( M RI ) wit h o ut  c orti c al  br ai n 
m alf or m ati o n.  
e.   L a c k  of  alt er n ati v e  di a g n osis.  
4.   S u bj e cts  m ust  m e et  at l e ast  o n e  of t h e f o ll o wi n g  3  crit eri a: 
a.   E m er g e n c e  of  a n ot h er s ei z ur e t y p e, i n cl u di n g  m y o cl o ni c,  g e n er ali z e d t o ni c -cl o ni c, 
t o ni c,  at o ni c,  a bs e n c e  a n d/ or f o c al  h as  d e v el o p e d  aft er t h e first s ei z ur e t y p e. 
b.   Pr ol o n g e d  e x p os ur e t o  w ar m t e m p er at ur es i n d u c es s ei z ur es  a n d/ or s ei z ur es  a r e 
ass o ci at e d  wit h f e v ers  d u e t o ill n ess  or  v a c ci n es,  h ot  b at hs,  hi g h l e v els  of  a cti vit y 
a n d s u d d e n t e m p er at ur e  c h a n g es  a n d/ or s ei z ur es  ar e i n d u c e d  b y str o n g  n at ur al 
a n d/ or fl u or es c e nt li g hti n g,  as  w ell  as  c ert ai n  vis u al  p att er ns.   
c.   G e n eti c t est r es ults  c o n sist e nt  wit h  a  di a g n osis  of  D r a v et s y n dr o m e ( p at h o g e ni c, 
li k el y  p at h o g e ni c,  v ari a nt  of  u n k n o w n si g nifi c a n c e,  or i n c o n cl usi v e  b ut  u nli k el y t o 
s u p p ort  a n  alt er n ati v e  di a g n osis.)  
5.   S u bj e ct  m ust  h a v e  h a d  ≥  4  c o n v ulsi v e s ei z ur es (t o ni c -cl o ni c, t o ni c,  cl o ni c)  p er  4 -w e e k  p eri o d 
f or  1 2  w e e ks  pri or t o s cr e e ni n g,  b y  p ar e nt/ g u ar di a n r e p ort t o i n v esti g at or  or i n v esti g at or 
m e di c al  n ot es  [ C o h o rt  2  o nl y]. 
6.   All  m e di c ati o ns  or i nt er v e nti o ns f or  e pil e ps y (i n cl u di n g  k et o g e ni c  di et [ K D]  a n d  v a g al  n er v e 
sti m ul ati o n [ V N S]) m ust  b e  st a bl e f or  at l e ast  4  w e e ks  pri or t o  s cr e e ni n g  a n d  ar e  e x p e ct e d t o 
r e m ai n st a bl e t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
7.   S u bj e ct  m ust  b e r e c ei vi n g  a t h er a p e uti c all y r el e v a nt  a n d st a bl e  d os e  of  C L B,  V P A ,  a n d  S T P 
f or  at l e ast  4  w e e ks  pri or t o s cr e e ni n g  a n d  ar e  e x p e ct e d t o r em ai n st a bl e t hr o u g h o ut t h e 
st u d y [ C o h o rt  2 o nl y ].  (I n s o m e  c as es, s u bj e cts  w h o  ar e  c o ntr ai n di c at e d f or  V P A  or  C L B 
m a y  b e  e nr oll e d i n  C o h ort  2.   S u bj e cts i n t h es e  c as es  m ust  b e r e c ei vi n g  a t h er a p e uti c all y 
r el e v a nt  a n d st a bl e  d os e  of  S T P  a n d  V P A [if c o ntr ai n di c at e d f or  C L B]  or  S T P  a n d  C L B [if 
c o ntr ai n di c at e d f or  V P A].   E a c h  s u bj e ct  m ust  b e r e vi e w e d  wit h t h e  M e di c al  M o nit or  a n d 
s p o ns or  b ef or e i niti ati n g s cr e e ni n g.   T h e  d e cisi o n t o  all o w  e nr oll m e nt  of t h es e s u bj e cts is  at 
t h e s ol e  dis cr eti o n  of t h e s p o ns or.) 
8.   S u bj e ct  m ust  b e r e c ei vi n g  a st a bl e  d os e  of  C L B  a n d  V P A ,  a d mi nist er e d t wi c e  d ail y (BI D ), t o 
b e  eli gi bl e f or  D os e  R e gi m e n  1  a n d  2  or  su bj e ct  m ust  b e r e c ei vi n g  a st a bl e  d os e  of  C L B , 
V P A,  a n d  S T P , a d mi nist er e d  BI D , t o  b e  eli gi bl e f or D os e  R e gi m e n  3  [ C o h ort  1  o nl y] . 
9.   S u bj e ct  a gr e es t o  pr o vi d e  a  b u c c al  s w a b f or  C Y P 2 D 6 ( c yt o c hr o m e  P 4 5 0  2 D 6) g e n ot y pi n g.  
1 0.  S u bj e ct  h as  b e e n i nf or m e d  of t h e  n at ur e  of t h e st u d y  a n d i nf or m e d  c o ns e nt  h as  b e e n 
o bt ai n e d fr o m t h e l e g all y r es p o nsi bl e  p ar e nt/ g u ar di a n.  
1 1.  S u bj e ct  h as  pr o vi d e d  ass e nt i n  a c c or d a n c e  wit h I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d 
(I R B)/I n d e p e n d e nt Et hi cs  C o m mitt e e  (I E C) r e q uir e m e nts, if  c a p a bl e. 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 6  of  1 9 4  
1 2.  S u bj e ct’s  p ar e nt/ c ar e gi v er is  willi n g  a n d  a bl e t o  b e  c o m pli a nt  wit h  all st u d y r e q uir e m e nts  a n d 
visit s c h e d ul e.  S u bj e ct’s  p ar e nt/ c ar e gi v e r  m ust  als o  b e  willi n g  a n d  a bl e t o  b e  c o m pli a nt  wit h 
di ar y  c o m pl eti o n  a n d st u d y  dr u g  a c c o u nt a bilit y . 
 
E x cl usi o n  C rit e ri a:  S u bj e cts  m e eti n g  a n y  of t h e f oll o wi n g  e x cl usi o n  crit eri a  m ust  n ot  b e  e nr oll e d 
i nt o t h e st u d y: 
1.   S u bj e ct  h as  a  k n o w n  h y p ers e nsiti vit y t o  f e nfl ur a mi n e  or  a n y  of t h e  e x ci pi e nts i n t h e st u d y 
m e di c ati o n.  
2.   S u bj e ct  h as  p ul m o n ar y  art eri al  h y p ert e nsi o n.  
3.   S u bj e ct  h as  c urr e nt  or  p ast  hist or y  of  c ar di o v as c ul ar  or  c er e br o v as c ul ar  dis e as e, s u c h  as 
c ar di a c  v al v ul o p at h y,  m y o c ar di al i nf ar cti o n  or str o k e.  
4.   S u b j e ct  h as  c urr e nt  or r e c e nt  hist or y  of a n or e xi a  n er v os a,  b uli mi a,  or  d e pr essi o n  wit hi n t h e 
pri or  y e ar t h at r e q uir e d  m e di c al tr e at m e nt  or  ps y c h ol o gi c al tr e at m e nt f or  a  d ur ati o n  gr e at er 
t h a n  1  m o nt h. 
5.   S u bj e ct  h as  a  c urr e nt  or  p ast  hist or y  of  gl a u c o m a . 
6.   S u bj e ct  h as  m o d er at e  or s e v er e  h e p ati c i m p air m e nt.  
a.   As y m pt o m ati c s u bj e cts  wit h  mil d  h e p ati c i m p air m e nt ( as p ar tat e  a mi n otr a nsf er as e 
[ A S T]  a n d  al a ni n e  a mi n otr a nsf er as e [ A L T] <  2 x  t h e  u p p er li mit  of  n or m al (U L N ) 
a n d  n o  el e v ati o ns  of  g a m m a -gl ut a m yltr a nsf er as e [ G G T],  al k ali n e  p h os p h at as e,  or 
t ot al  bilir u bi n i n di c ati v e  of  m or e t h a n  mil d  h e p ati c i m p air m e nt), m a y  b e  e nt er e d i nt o 
t h e st u d y  aft er r e vi e w  a n d  a p pr o v al  b y t h e  M e di c al  M o nit or i n  c o nj u n cti o n  wit h t h e 
S p o ns or , i n  c o nsi d er ati o n  of  c o m or bi diti es  a n d  c o n c o mit a nt m e di c ati o ns  [C o h o rt  1 
o nl y ]. 
b.   As y m pt o m ati c s u bj e cts  wit h  mil d  h e p ati c i m p air m e nt ( el e v at e d li v er  e n z y m es  <  3 x 
U L N  a n d/ or  el e v at e d  bilir u bi n  <  2 x  U L N)  m a y  b e  e nt er e d i nt o t h e st u d y  aft er r e vi e w 
a n d  a p pr o v al  b y t h e  M e di c al  M o nit or i n  c o nj u n cti o n  wit h t h e  S p o n s or, i n 
c o nsi d er ati o n  of  c o m or bi diti es  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  [ C o h o rt  2  o nl y]. 
7.   S u bj e ct is r e c ei vi n g  c o n c o mit a nt t h er a p y  wit h:  c e ntr all y -a cti n g  a n or e cti c  a g e nts;  m o n o a mi n e -
o xi d as e i n hi bit ors;  a n y  c e ntr all y -a cti n g  c o m p o u n d  wit h  cli ni c all y  a p pr e ci a bl e  a m o u nt  of 
s er ot o ni n  a g o nist  or  a nt a g o nist  pr o p erti es, i n cl u di n g s er ot o ni n r e u pt a k e i n hi biti o n;  tri pt a ns, 
at o m o x eti n e,  or  ot h er  c e ntr all y -a cti n g  n or a dr e n er gi c  a g o nist;  or  c y pr o h e pt a di n e  (s e e 
A p p e n di x  1 ). ( N ot e:  S h ort-t er m  m e di c ati o n r e q uir e m e nts  will  b e  h a n dl e d  o n  a  p er  c as e  b asis 
b y t h e  M e di c al  M o nit or.)  
8.   S u bj e ct is  c urr e ntl y r e c ei vi n g  or  h as r e c ei v e d  S T P  i n t h e  p ast  2 1  d a ys  pri or t o  S cr e e ni n g 
(o nl y  f o r  C o h o rt  1 s u bj e cts  all o c at e d t o  D os e  R e gi m e n  1  o r  2 ). 
9.   S u bj e ct is  c urr e ntl y  t a ki n g  car b a m a z e pi n e,  o x c ar b a z e pi n e ,  esli c ar b a z e pi n e,  p h e n o b ar bit al,  or 
p h e n yt oi n,  or  h as t a k e n  a n y  of t h es e  wit hi n t h e  p ast  3 0  d a ys  as  m ai nt e n a n c e t h er a p y.  
1 0.  S u bj e ct is  u n willi n g t o r efr ai n fr o m l ar g e  or  d ail y s er vi n gs  of  gr a p efr uits  a n d/ or  S e vill e 
or a n g es,  a n d t h e ir j ui c es  b e gi n ni n g  wit h t h e  B as eli n e  P eri o d  a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y. 
1 1.  S u bj e ct  h as  p ositi v e r es ult  o n  uri n e t etr a h y dr o c a n n a bi n ol ( T H C)  P a n el  or  w h ol e  bl o o d 
c a n n a bi di ol ( C B D)  at t h e  S cr e e ni n g  Visit.  
1 2.  S u bj e ct  h as  p arti ci p at e d i n  a n ot h er  cli ni c al tri al  wit hi n  t h e  p ast  3 0  d a ys. 
1 3.  S u bj e ct is  c urr e ntl y r e c ei vi n g  a n i n v esti g ati o n al  pr o d u ct.  
1 4.  S u bj e ct is  u n willi n g  or  u n a bl e t o  c o m pl y  wit h s c h e d ul e d  visits,  dr u g  a d mi nistr ati o n  pl a n, 
l a b or at or y t ests,  ot h er st u d y  pr o c e d ur es,  a n d st u d y r estri cti o ns.  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 7  of  1 9 4  
1 5.  S u bj e ct  h as  a  cli ni c al l y si g nifi c a nt  c o n diti o n,  or  h as  h a d  cli ni c all y r el e v a nt s y m pt o ms  or  a 
cli ni c all y si g nifi c a nt ill n ess i n t h e  4  w e e ks  pri or t o t h e  S cr e e ni n g  Visit,  ot h er t h a n  e pil e ps y, 
t h at  w o ul d  n e g ati v el y i m p a ct st u d y  p arti ci p ati o n,  c oll e cti o n  of st u d y  d at a,  or  p os e  a ris k t o 
t h e s u bj e ct. 
 
R a n d o mi z ati o n  I n cl usi o n  C rit e ri a  [ C o h o rt  2]: S u bj e cts  m ust  m e et  all  of t h e i n cl usi o n  crit eri a 
a b o v e  pl us t h e f oll o wi n g  crit eri a, t o  b e r a n d o mi z e d  or  all o c at e d t o st u d y  m e di c ati o n : 
1.   S u bj e ct  h as  b e e n  a p pr o v e d f or st u d y i n cl usi o n  b y t h e  E pil e ps y  St u d y  C o ns orti u m.  
2.   S u bj e ct  d o es  n ot  h a v e  a  c ar di o v as c ul ar  or  c ar di o p ul m o n ar y  a b n or m alit y  b as e d  o n  E C H O, 
E C G  or  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  b ut  n ot li mit e d t o tr a c e  mitr al  or  a orti c  v al v e 
r e g ur git ati o n,  or si g ns  of  p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n,  a n d is a p pr o v e d f or  e ntr y  b y t h e  c e ntr al 
c ar di a c s af et y  r e a d er. 
3.   S u bj e ct  d e m o nstr at es  a st a bl e  b as eli n e  wit h  ≥  6  c o n v ulsi v e s ei z ur es  d uri n g t h e  6 -w e e k 
B as eli n e  P eri o d,  wit h  a  mi ni m u m  of  2 i n t h e first  3  w e e ks  a n d  2 i n t h e s e c o n d  3  w e e ks .  
4.   S u bj e ct’s  p ar e nt/ c ar e gi v er  h as  b e e n  c o m pli a nt  wit h  di ar y  c o m pl eti o n  d uri n g t h e  B as eli n e 
P eri o d, i n t h e  o pi ni o n  of t h e I n v esti g at or ( e g ,  at l e ast  9 0 %  c o m pli a n c e). 
St u d y  P r o d u ct,  D os e,  a n d  M o d e  of  A d mi nist r ati o n:  
Z X 0 0 8 is s u p pli e d  as  a n  or al s ol uti o n i n  c o n c e ntr ati o n s  of  1. 2 5,  2. 5,  a n d  5  m g/ m L.   
 
C o h o rt  1:  S u bj e cts  ar e t o  b e  d os e d  or all y  wit h  1  of  3  r e gi m e ns: 
•   R e gi m e n  1:   a si n gl e  d os e  of  Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g  +  C L B  + V P A  
•   R e gi m e n  2:  a si n gl e  d os e  of  Z X 0 0 8  0. 4  m g/ k g  +  C L B  +  V P A,  or   
•   R e gi m e n  3:  a si n gl e  d os e  of  Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g  +  C L B  +  V P A  +  S T P  
S u bj e cts  assi g n e d t o  R e gi m e n  1  or  2  will  b e  all o c at e d  t o tr e at m e nt ( usi n g  a str atifi e d r a n d o mi z ati o n 
b as e d  o n  a g e ) wit h  eit h er  Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g  or  Z X 0 0 8  0. 4  m g/ k g t o g et h er  wit h t h eir  us u al  d os e  of 
C L B  +  V P A.  Str atifi e d r a n d o mi z ati o n  will  e ns ur e t h at  b ot h  R e gi m e ns  1  a n d  2  h a v e  at l e ast  2  s u bj e cts 
<  6  y e ars  ol d  a n d  at l e ast  2 s u bj e ct s ≥  6  y e ars  ol d . S u bj e cts  assi g n e d t o  R e gi m e n  3  will r e c ei v e 
Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g  +  C L B  +  V P A  +  S T P.  At l e ast  5  s u bj e cts will  b e  all o c at e d t o  e a c h  pr e -d efi n e d  a g e 
gr o u p ( <  6  y e ars  ol d  a n d  ≥  6  y e ars  ol d) . 
B a c k gr o u n d  m e di c ati o ns :   O n t h e  d a y  pri or t o  d osi n g, t h e p ar e nt/ c ar e gi v er  will  b e r e mi n d e d  t o  bri n g 
t h e s u bj e ct’s us u al  e pil e ps y  m e di c ati o ns  (C L B  +  V P A  or  C L B  +  V P A  +  S T P)  t o t he  C R U  (i n 
a d diti o n t o  a n y  ot h er  p er mitt e d  e pil e ps y  m e di c ati o ns),  f or m or ni n g  a n d  e v e ni n g  a d mi nistr ati o n  o n t h e 
d a y  of  d osi n g.  
S u bj e cts  w h o  wis h t o  p arti ci p at e i n t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al ,  will e nt er t h e  tr a nsiti o n  p eri o d a n d  
will r e c ei v e  Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g/ d a y  t o g et h er  wit h t h eir  us u al  d os e  of  C L B  +  V P A  or  C L B  +  V P A  + 
S T P . St u d y  m e di c ati o n  will  b e  a d mi nist er e d t wi c e  a  d a y ( BI D) i n  e q u all y  di vi d e d  d os es  wit h f o o d.   
C o h o rt  2 :  S u bj e cts  will  b e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e  Z X 0 0 8  (0. 5  m g/ k g/ d a y  wit h  a  m a xi m u m  d os e  
of  2 0  m g/ d a y ) or  pl a c e b o.  St u d y  m e di c ati o n  will  b e  a d mi nist er e d  BI D i n  e q u all y  di vi d e d  d os es 
wit h f o o d.   

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 8  of  1 9 4  
R ef e r e n c e  P r o d u ct,  D os e,  a n d  M o d e  of  A d mi nist r ati o n:  
C o h o rt  1:   n ot  a p pli c a bl e  
C o h o rt  2:   m at c hi n g  Z X 0 0 8  pl a c e b o is s u p pli e d  as  a n  or al s ol uti o n.   
D u r ati o n  of  T r e at m e nt:  
C o h o rt  1 :   All s u bj e cts  will r e c ei v e  a si n gl e  d os e  of st u d y  m e di c ati o n ( Z X 0 0 8  0.2  m g/ k g  +  C L B  
+ V P A  or  Z X 0 0 8  0. 4  m g/ k g  +  C L B  +  V P A  or  Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g  +  C L B  +  V P A  +  S T P)  i n t h e  P K 
e v al u ati o n  p orti o n  of t h e st u d y .  Aft er  c o m pl eti o n,  eli gi bl e s u bj e cts w h o  i nt e n d t o e nr oll i n t h e 
s e p ar at e o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al ,  will  e nt er  a tr a nsiti o n  p eri o d at  a fi x e d  d os e  of  Z X 0 0 8 
0. 2  m g/ k g/ d a y  f or  u p t o 2 4  a d diti o n al  w e e ks . F oll o w -u p  c ar di o v as c ul ar s af et y  ass ess m e nts, i n cl u di n g 
E C G  a n d  E C H O ,  will  b e  p erf or m e d  3-6  m o nt hs f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of st u d y  m e di c ati o n.  
  
C o h o rt  2 :   All s u bj e cts  will r e c ei v e  Z X 0 0 8  or  m at c hi n g  pl a c e b o i n  a d diti o n t o t h eir st a bl e  A E Ds f or 
1 5  w e e ks  i n cl u di n g t h e titr ati o n  p eri o d t hr o u g h t o t h e  e n d  of t h e  M ai nt e n a n c e  P eri o d. Aft er 
c o m pl eti o n  of t h e  M ai nt e n a n c e  P eri o d,  eli gi bl e s u bj e cts  m a y  e nr oll i n t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al . 
S u bj e cts  w h o  d o  n ot  e nr oll i n t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  will  u n d er g o  a  1 4 -d a y  t a p er  off  of st u d y 
m e di c ati o n ( d os es  will  b e  a d mi nist er e d i n  a  bli n d e d f as hi o n , a n d  will  b e  d e cr e as e d i n  4 -d a y  d os e 
st e ps). F or  s u bj e cts w h o  e nt er t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al , tr a nsiti o n will  o c c ur i n  7 -d a y  d os e st e ps  
o v er  1 4  d a ys .  F oll o w -u p  c ar di o v as c ul ar s af et y  ass ess m e nts, i n cl u di n g  E C G  a n d  E C H O,  will  b e 
p erf or m e d  3 t o  6  m o nt hs f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of st u d y  m e di c ati o n.  
C rit e ri a f o r  E v al u ati o n:  
C o h o rt  1  
P h ar m a c o ki n eti cs : Bl o o d s a m pl es f or  P K  ass ess m e nt  of f e nfl ur a mi n e  a n d its  m et a b olit e 
( n orf e nfl ur a mi n e), S T P , C L B  a n d its  m et a b olit e ( n -d es m et h yl cl o b a z a m [ N -C L B]) ,  a n d v al pr oi c  a ci d  
( V P A) will  b e  o bt ai n e d fr o m s u bj e cts  a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e i n T a bl e  1  ( a t ot al  of 6  s a m pl es  p er 
s u bj e ct).  
S af et y : P K  p orti o n  of t h e st u d y:   A Es,  p h ysi c al  e x a mi n ati o n,  vit al si g ns,  E C G,  cli ni c al l a b or at or y 
p ar a m et ers (st a n d ar d  h e m at ol o g y,  cli ni c al  c h e mistr y,  ur i n al ysis). Tr a nsiti o n  p eri o d:   A Es, l a b or at or y 
s af et y  p ar a m et ers ( h e m at ol o g y,  c h e mistr y,  uri n al ysis),  vit al si g ns ( bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, 
t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e),  p h ysi c al  e x a mi n ati o n,  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n,  1 2-l e a d  E C Gs, 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  2 9  of  1 9 4  
D o p pl er  E C H Os,  a n d  b o d y  w ei g ht.  C o g niti v e  F u n cti o n  will  b e  ass ess e d  usi n g t h e  c o g niti o n  d o m ai n 
s c or e  o n t h e  Q O L C E  a n d  a g e -a p pr o pri at e  v ersi o ns  of t h e  B RI E F.  
 
C o h o rt  2  
Effi c a c y:  
•   N u m b er  of s ei z ur es  b y t y p e  
•   C o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e i nt er v al 
•   Q O L C E t o  m e as ur e s u bj e ct’s  q u alit y  of lif e  
•   P e ds Q L  G e n eri c  C or e  S c al e  t o  m e as ur e  c h a n g es i n  H R Q O L  of t h e s u bj e ct 
•   H R Q O L  of  p ar e nt/ c ar e gi v er  usi n g t h e  E Q -5 D -5 L s c al e  
•   I m p a ct  of  c o n diti o n  o n  p ar e nt/ c ar e gi v er  usi n g  P e ds Q L F a mil y I m p a ct  M o d ul e  
•   D ur ati o n  of  pr ol o n g e d s ei z ur es (s ei z ur e t y p e t h at,  d u ri n g  b as eli n e,  h a d  d ur ati o n  > 2  mi n ut es)  
•   N u m b er  of  e pis o d es  of  S E  
•   N u m b er  of i nst a n c es  of r es c u e  m e di c ati o n  us e  a n d  n u m b er  of  d os es  
•   N u m b er  of i n p ati e nt  h os pit al  a d missi o ns  d u e t o  s ei z ur es 
•   C GI -I s c or e  ass ess e d  b y t h e  pri n ci p al i n v esti g at or   
•   C GI -I s c or e  ass ess e d  b y t h e  p ati e nt/ c ar e gi v er  
 
S af et y :  A Es, l a b or at or y s af et y  p ar a m et ers ( h e m at ol o g y,  c h e mistr y,  uri n al ysis),  vit al si g ns ( bl o o d 
pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e),  p h ysi c al  e x a mi n ati o n,  n e ur ol o gi c al 
e x a mi n ati o n,  1 2 -l e a d  E C Gs,  D o p pl er  E C H Os,  a n d  b o d y  w ei g ht. C o g niti v e  F u n cti o n  will  b e  ass ess e d 
usi n g t h e  c o g niti o n  d o m ai n s c or e  o n t h e  Q O L C E  a n d  a g e -a p pr o pri at e  v ersi o ns  of t h e  B RI E F . 
 
P h ar m a c o ki n eti cs :  F o ur  s e q u e nti al bl o o d s a m pl e s will  b e  c oll e ct e d  d uri n g  Visit  1 3  f or st e a d y-st at e 
P K .  F e nfl ur a mi n e / n or-f e nfl ur a mi n e  c o n c e ntr ati o n-ti m e  d at a fr o m s u bj e cts  e nr oll e d i n  C o h orts  1  a n d 
2  will  b e  us e d t o  m o d el  P K  of  Z X 0 0 8 i n si n gl e  a n d  m ulti pl e  d os e r e gi m e ns.  
 
E x pl or at or y:   
•   H e alt h  a n d s o ci al  c ar e r es o ur c e  us e i n cl u di n g  G P  visits, s p e e c h  a n d l a n g u a g e,  o c c u p ati o n al 
a n d  p h ysi c al t h er a p y, i n  a d diti o n t o  a c ut e  h os pit al  a n d i nstit uti o n al l e n gt h  of st a y, l oss  of 
w or k,  et c.  
•   C h a n g e i n sl e e p  q u alit y  ass ess e d  b y t h e  p ati e nt/ c ar e gi v er  
•   C h a n g e i n  m e al ti m e  b e h a vi or  ass ess e d  b y t h e  p ati e nt/ c ar e gi v er 
•   Sl e e pi n ess  ass ess e d  b y t h e  p ati e nt/ c ar e gi v er  usi n g t h e  K ar oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e  
•   C o m p osit es  e n d p oi nts t h at  c o m bi n e  o bj e cti v e  a n d s u bj e cti v e  m e as ur es . 
S a m pl e  Si z e  D et e r mi n ati o n:  
N o f or m al  h y p ot h esis t ests  ar e  pl a n n e d f or t h e  P K  e n d p oi nts st u di e d i n  C o h ort  1.  T h us, t h e s a m pl e 
si z e f or  C o h ort  1 is  b as e d  o n  pr a cti c al  c o nsi d er ati o ns i n cl u di n g t h e  e x p e ct e d  a v ail a bilit y  of 
a p pr o pri at e s u bj e cts.  T h e  P K  d at a fr o m  C o h ort  1  will  b e  us e d i n  c o m bi n ati o n  wit h  p h ysi ol o gi c all y -
b as e d  P K ( P B P K)  m o d els t h at  ar e  b ei n g  d e v el o p e d  usi n g r o b ust  d at a fr o m  a d ults  a n d fr o m  e xisti n g 
P B P K  m o d els f or t h e  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns. I n t his  w a y, t h e  d at a fr o m  Z X 0 0 8 -1 5 0 4  wi ll  b e 
l e v er a g e d  wit h  e xisti n g  P K i nf or m ati o n  o n f e nfl ur a mi n e, S T P , C L B , a n d  V P A  t o  c o nfir m t h e 
e x p e ct ati o ns  d eri v e d fr o m t h e  m e c h a nis m -b as e d  P B P K  m o d els.  A n al ysis  of t h e  d at a i n t his  w a y 
all o ws f or t h e  c o nfir m ati o n  of t h e  a p pr o pri at e n ess  of t h e  e xt e nsi o n  o f t h e  P B P K  m o d el fr o m  a d ults t o 

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 0  of  1 9 4  
c hil dr e n  a n d  a r o b ust  ass ess m e nt  of t h e  p ot e nti al f or  a  dr u g -dr u g i nt er a cti o n  b et w e e n  Z X 0 0 8  a n d  S T P  
w hil e li miti n g  e x p os ur e t o  a s m all er  n u m b er  of  p ati e nts.  T h e  2 0 s u bj e cts t ar g et e d f or t h e  P K  p h as e  of 
t h e st u d y is  e x p e ct e d t o  b e s uffi ci e nt t o  all o w f or t h e  e xt e nsi o n  of t h e  P K i nf or m ati o n  g ai n e d i n t h e 
o n g oi n g  P K st u d y i n  a d ults  a n d  e xisti n g  P B P K  m o d els t o  p e di atri c  p ati e nts  wit h  Dr a v et s y n dr o m e.  
T h e s a m pl e si z e f or  C o h ort  2 is  b as e d  o n r es ults fr o m  St u d y  1,  t h e r a n d o mi ze d,  pl a c e b o -c o ntr oll e d 
st u dy  i n s u bj e cts  wit h  Dr a v et s y n dr o m e s p o ns or e d  b y  Z o g e ni x . T h e st a n d ar d  d e vi ati o n ( S D)  of t h e 
p er c e nt a g e  c h a n g e i n s ei z ur e fr e q u e n c y fr o m  b as eli n e t o  t h e e n d  of st u d y ( D a y  9 9)  w as  5 0 % f or t h e 
0. 8  m g/ k g/ d a y  gr o u p  a n d  6 9 % f or t h e  0. 2  m g/ k g/ d a y  gr o u p . F or  t h e s a m pl e si z e  c al c ul ati o n f or 
C o h ort  2 , t h e  S D is  ass u m e d t o  b e i nt er m e di at e  b et w e e n t h e  S Ds  o bs er v e d i n t h e  hi g h  a n d l o w  d os e 
gr o u ps i n  St u d y  1.  Ass u mi n g  a n  S D  of  5 8,  a n d  u si n g  a t w o -si d e d t est  at t h e  α = 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el, 
a s a m pl e si z e  of  4 5  s u bj e cts  p er tr e at m e nt  gr o u p  aff or ds  9 0 %  p o w er t o  d et e ct  a  diff er e n c e i n  m e a n 
c h a n g e  i n s ei z ur e fr e q u e n c y fr o m  b as eli n e  of  4 0  p er c e nt a g e  p oi nts.  T h us, t h e t ot al s a m pl e si z e f or 
C o h ort  2 is  pl a n n e d t o  b e  a p pr o xi m at el y  9 0  s u bj e cts (4 5  p er  ar m).  
St atis ti c al  M et h o ds: 
Effi c a c y  
Effi c a c y  a n al ys es  will  b e  p erf or m e d  o nl y  o n s u bj e cts  e nr oll e d i n  C o h ort  2.  T h e  pri m ar y  effi c a c y 
e n d p oi nt is t h e  c h a n g e i n t h e  m e a n  c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y ( M C S F)  p er  2 8  d a ys  d uri n g t h e   
T  +  M  p eri o ds  c o m p ar e d  wit h  B as eli n e.  T h e  M C S F  will  b e  c al c ul at e d fr o m  all  a v ail a bl e  d at a 
c oll e ct e d  d uri n g t h e  B as eli n e  a n d tr e at m e nt  p eri o ds.  T h e  pri m ar y  e n d p oi nt  will  b e  a n al y z e d  usi n g  a n 
a n al ysis  of  c o v ari a n c e ( A N C O V A)  m o d el  wit h tr e at m e nt  gr o u p ( Z X 0 0 8  or  pl a c e b o)  a n d  a g e  gr o u p   
( <  6  y e ars,  ≥ 6  y e ars)  as f a ct ors,  a n d  wit h  b as eli n e fr e q u e n c y  as  a  c o v ari at e.  T h e  pri m ar y  a n al ysis  will 
c o m p ar e t h e  Z X 0 0 8  gr o u p t o t h e  pl a c e b o  gr o u p  usi n g  a t w o -si d e d t est  at t h e  al p h a = 0. 0 5 l e v el  of 
si g nifi c a n c e.  T h e  pri m ar y  e n d p oi nt  will  als o  b e  a n al y z e d  usi n g  a  n o n p a r a m etri c  m et h o d  a n d if 
n or m alit y  ass u m pti o ns  ar e  n ot  m et, t h e r es ults  of t h e  n o n p ar a m etri c  a n al ysis  will  b e  us e d f or 
e v al u ati o n  of t h e  pri m ar y  e n d p oi nt.  A n  a d diti o n al  a n al ysis  will  b e  p erf or m e d t o  ass ess t h e s e nsiti vit y 
of t h e  pri m ar y  a n al ysis t o  c h a n g es i n  c o n c o mit a nt  A E D  m e di c ati o ns t h at  m a y  o c c ur  d uri n g t h e  c o urs e 
of t h e tri al.  S p e cifi c all y, t h e  pri m ar y  a n al ysis  will  b e r e p e at e d  wit h  a f a ct or  a d d e d t o i n di c at e  w h et h er 
a s u bj e ct  h a d  a  c h a n g e i n  c o n c o mit a nt  A E D  m e di c ati o n  d uri n g t h e  T  +  M  p eri o d.  

Z o g e ni x I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N ) 2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 1  of  1 9 4  
S af et y   
All s af et y  d at a f or  C o h ort  2  will  b e  a p pr o pri at el y  a n al y z e d  b y tr e at m e nt  gr o u p.  T h e  n u m b er  a n d 
p er c e nt a g e  of s u bj e cts  wit h  A Es  will  b e  dis pl a y e d  b y  b o d y s yst e m  a n d  pr ef err e d t er m  usi n g t h e 
M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es ( M e d D R A).  S u m m ari es i n  t er ms  of s e v erit y  a n d 
r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g  will  als o  b e  pr o vi d e d.  A d v ers e e v e nts  of  sp e ci al  int er est  ( A E SI)  a n d 
seri o us  A Es ( S A Es)  will  b e s u m m ari z e d s e p ar at el y i n  a si mil ar  m a n n er.  L a b or at or y t ests,  vit al si g ns, 
p h ysi c al  e x a mi n ati o ns,  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o ns,  E C G,  D o p pl er  E C H O , C ol u m bi a -S ui ci d e  S e v erit y 
R ati n g  S c al e  (C -S S R S ),  T a n n er  St a gi n g r es ults,  et c,  will  b e s u m m ari z e d  a p pr o pri at el y,  b y tr e at m e nt. 
A n  a d diti o n al  A E s u m m ar y  will  b e  pr o d u c e d f or  all s u bj e cts i n  C o h ort  1.  
 
P h ar m a c o ki n eti cs  
All  d at a fr o m  C o h ort  1  will  b e  e v al u at e d  usi n g  p o p ul ati o n  P K  a n al ysis  m et h o ds , w hi c h  will  b e 
d es cri b e d i n  d et ail i n  a s e p ar at e  P K  a n al ysis  pl a n.  W hil e t h e  a p pr o a c h es  will  b e si mil ar f or  all 
a n al yt es  of i nt er est (f e nfl ur a mi n e/ n orf e nfl ur a mi n e,  C L B / n-d es m et h yl cl o b a z a m,  V P A ,  a n d S T P ), t h e y 
will  b e t ail or e d t o t h e  a v ail a bilit y  of  pr e vi o us  P K i nf or m ati o n  a n d/ or  e xisti n g  P K  m o d els.  S u m m ar y 
st atisti cs  will  b e  pr es e nt e d  b y tr e at m e nt  gr o u p  a n d s a m pli n g ti m e.  Tr e at m e nt  gr o u ps  will  b e 
c o m p ar e d  usi n g  g e o m etri c  m e a n r ati os  w h er e  a p pr o pri at e.   

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
 P a g e  3 2  of  1 9 4  
T a bl e  1 .  
S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts   
 
  
  
( H o u rs  r el ati v e t o  a d mi nist r ati o n  of st u d y  m e di c ati o n)   
 
 
  
 
St u d y  Ass ess m e nts  
S c r e e ni n g  
 
 
D a y  1  
D a y  2   
  
T r a nsi ti o n  P e ri o d 
E O S/
E T  
C a r di a c  
F oll o w -
u p  
Visit  n u m b e r  
1   
2  
3  
4  
5  
P h o n e  
6,  8,  1 0,  1 2 , 
1 4,  1 6  
7,  9,  1 1, 
1 3,  1 5  
1 7   
1 8,  1 9  
St u d y  D a y  
-1 4  t o -2   
– 1  
P r e d os e 
0  
2   
4   
8   
1 2   
2 4 -3 6   
1 5 a 
2 9,  5 7,  8 5, 
1 1 3 , 1 4 1, 
1 6 9  
4 3,  7 1,  9 9, 
1 2 7 ,  1 5 5 
1 8 3   
3 -6  m os  p ost 
l ast  d os e 
I nf or m e d  C o ns e nt 
X   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
I n cl usi o n/  E x cl usi o n 
X   
X   
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
M e di c al  Hist or y  
X   
X   
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
D e m o gr a p hi cs  
X   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
C o m pl et e  n e ur ol o gi c al  hist or y  a n d  e x a mi n ati o n   
X   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
X   
 
N e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n ,  a b br e vi at e d 
  
  
  
  
  
  
 
 
X   
  
X   
  
 
E pil e ps y  hist or y  
X   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
E pil e ps y  st at us ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n s ei z ur es  p er 
m o nt h)  
X   
  
  
  
  
  
 
 
X  
  
X   
X   
 
P h ysi c al  E x a mi n ati o n ,  c o m pl et e 
X   
X b  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
X   
 
P h ysi c al  E x a mi n ati o n ,  a b br e vi at e d 
  
  
  
  
  
  
 
 
X   
  
X   
  
 
Pri or  m e di c ati o ns  
X   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
B o d y  W ei g ht,  H ei g ht,  B MI  
X   
X c  
  
  
  
  
 
 
  
  
X   
X   
 
1 2 -l e a d  E C G 
X   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
X d  
X   
 
E c h o c ar di o gr a m  
X   
  
  
  
  
  
 
 
 
  
X d 
X   
 
Uri n e  Pr e g n a n c y  T est  
X   
X   
  
  
  
  
 
 
X   
  
X   
X   
 
Cli ni c al  L a b or at or y  T est s  
X   
X e  
  
  
  
  
 
 
  
  
X   
X   
 
W h ol e  bl o o d  C B D  
X   
X e  
  
  
  
  
 
 
  
  
X   
X   
 
Uri n e  T H C  p a n el  
X   
X e  
  
  
  
  
 
 
  
  
X   
X   
 
B u c c al s w a b  f or  C Y P 2 D 6  g e n ot y pi n g 
X   
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
E pil e ps y  G e n ot y p e  P a n el  
X k  
  
  
  
  
  
 
 
  
  
  
  
 
Vit al  Si g ns f 
X   
X   
X   
X   
  
X   
 
X  
  
  
X   
X   
 
St u d y  Dr u g  A d mi nistr ati o n  
  
  
X   
  
  
  
 
 
X  
  
 
P K  S a m pli n g g 
  
  
X   
X   
X   
X   
X   
X  
  
  
  
  
 
Dis p e ns e  S ei z ur e  Di ar y  
  
  
  
  
  
  
 
X  
X   
  
X   
  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
 P a g e  3 3  of  1 9 4  
T a bl e  1.   C o h o rt  1:  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  ( c o nti n u e d) 
 
  
 
( H o u rs  r el ati v e t o  a d mi nist r ati o n  of st u d y 
m e di c ati o n)  
 
 
  
 
St u d y  Ass ess m e nts  
S c r e e ni n g  
 
 
D a y  1  
D a y  2   
  
T r a nsi ti o n  P e ri o d 
E O S/
E T  
C a r di a c  
F oll o w -
u p  
Visit  n u m b e r  
1   
2  
3  
4  
5  
P h o n e  
6,  8,  1 0,  1 2 , 
1 4,  1 6  
7,  9,  1 1, 
1 3,  1 5  
1 7   
1 8,  1 9  
St u d y  D a y  
-1 4  t o -2  
–
1  
P r e -
D os e,  0  
2   
4   
8   
1 2   
2 4 -3 6   
1 5 a 
2 9,  5 7,  8 5, 
1 1 3 ,  1 4 1, 
1 6 9  
4 3,  7 1,  9 9, 
1 2 7 ,  1 5 5 
1 8 3   
3 -6  m os  p ost 
l ast  d os e 
R e vi e w  S ei z ur e  Di ar y  
  
  
  
  
  
  
 
 
X   
X   
X   
X   
 
St u d y  M e di c ati o n  
  
  
  
  
  
  
 
 
D   
R   
C/ R/ D   
C/ R   
 
C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns  
X   
---------------------------------------------------------------------------------X h----------------------------------------------------------- 
A d v er s e  E v e nts  
  
------------------------------------------------------------------- X ----------------------------------------------------------   
X
i 
A d v er s e  E v e nts  of  S p e ci al I nt er est  
  
  
  
  
  
  
  
----------------------X ------------------------  
X  
P E Ds Q L  G e n eri c  C or e  S c al e  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
X   
X   
 
P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  M o d ul e   
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
X   
X   
 
Sl e e p  q u alit y  a n d  m e alti m e  b e h a vi or  q u esti o ns  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
X   
X   
 
K ar oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
X   
X   
 
B RI E F  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
X   
X   
 
Q O L C E  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
X   
X   
 
H e alt h c ar e  utili z ati o n  q u esti o ns  
  
  
  
  
  
  
  
X   
X   
X   
X   
 
C GI -I ( ass ess e d  b y  p ar e nt/ c ar e gi v er) 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X   
X   
 
C GI -I ( ass ess e d  b y  pri n ci p al i n v esti g at or) 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X   
X   
 
E Q -5 D -5 L ( Q o L  of  p ar e nt/ c ar e gi v er)  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
X   
X   
 
T a n n er  St a gi n g (f or s u bj e cts  >  7  y e ars  ol d)  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
X l  
X   
 
C -S S R S  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
X j  
X   
 
Pl as m a s a m pl e f or  b a c k gr o u n d  A E D  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
X j  
X   
 
A E D = a nti e pil e pti c  dr u g;  B MI = b o d y  m ass i n d e x;  B RI E F = B e h a vi or  R ati n g I n v e nt or y  of  E x e c uti v e  F u n cti o n;  C = C oll e ct;  C B D = c a n n a bi di ol;  ; C GI -I = Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o ns –  I m pr o v e m e nt; C -S S R S + C ol u m bi a  S ui ci d e  S e v erit y  R ati n g  S c al e; 
C Y P 2 D 6 = c yt o c hr o m e  P  4 5 0  2 D 6;  D = Dis p e ns e;  E C G = el e ctr o c ar di o gr a m;  E C H O = e c h o c ar di o gr a m;  E O S = e n d  of st u d y;  E T = e arl y t er mi n ati o n;  E Q -5 D -5 L =st a n d ar di z e d  m e as ur e  of  h e alt h st at us;  m os = m o nt hs;  P e ds Q L = P e di atri c  Q u alit y  of  Lif e 
I n v e nt or y; P K = p h ar m a c o ki n eti cs;  Q o L = q u alit y  of lif e;  Q O L C E = Q u alit y  of  Lif e i n  C hil d h o o d  E pil e ps y;  R = R e vi e w ;  T H C =t etr a h y dr o c a n n a bi n ol 
1.   
D a y  1 5  +  1.  F or  all s u bj e cts i n cl u di n g t h os e  w h o  dis c o nti n u e d  e arl y fr o m t h e st u d y,  
2.   
S y m pt o m -dir e ct e d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  p erf or m e d  at t h e i n v esti g at or’s  dis cr eti o n  
3.   
W ei g ht  a n d  B MI  o nl y  
4.   
T h e  W e e k  6  E C H O  m ust  b e  p erf or m e d  a n y ti m e  b et w e e n  St u d y  D a y  4 5  a n d  St u d y  D a y  6 9.  T h e  W e e k  1 2  E C H O  m ust  b e  p erf or m e d  a n y ti m e  b et w e e n  St u d y  D a y  8 7  a n d  St u d y  D a y  1 1 1; if  a s u bj e ct  dis c o nti n u es  e arl y fr o m t h e st u d y, t h e  E C H O 
s h o ul d  b e s c h e d ul e d  as s o o n  as  pr a cti c al.  If t h e  W e e k  6  or  W e e k  1 2  E C H O  w as  c o m pl et e d  ≤ 3 0  d a ys  pri or t o  e arl y t er mi n ati o n, t h e  Visit  1 7  E C H O  will  n ot  b e  p erf or m e d  pr o vi d e d t h e  p ar e nt/ g u ar di a n  a gr e es t o  bri n g t h e  s u bj e ct t o t h e 
cli ni c f or t h e  c ar di a c f oll o w -u p  visit.  
5.   
T h es e  ar e  b as eli n e  as s ess m e nts  a n d r es ults  will  n ot  b e  a v ail a bl e  pri or t o  d osi n g.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
 P a g e  3 4  of  1 9 4  
6.   
Or al t e m p er at ur e,  bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e  a n d r es pir at or y r at e . 
7.   
P K  dr a ws t a k e  pr e c e d e n c e  o v er  ot h er st u d y  pr o c e d ur es.  
8.   
R e c or d  all  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns.  
9.   
C oll e ct  a d v ers e  e v e nts  of s p e ci al i nt e r est  o nl y 
1 0.   Visits  7,  9,  a n d  1 1 ( D a ys  4 3,  7 1,  a n d  9 9, r es p e cti v el y)  o nl y  
1 1.   M a n d at or y  o n e ti m e  c oll e cti o n  a n y ti m e  d uri n g  or  aft er s cr e e ni n g  
1 2.   Visit  1 1 ( D a y  9 9)  o nl y . 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
 P a g e  3 5  of  1 9 4  
T a bl e  2 . C o h o rt  2:  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts  
 
B as eli n e  P e ri o d a 
Tit r ati o n  +  M ai nt e n a n c e  P e ri o d  
 
E O S/  
E T b  
 
F oll o w -
u p  
C a r di a c  
F oll o w -
u p c 
 
St u d y  Ass ess m e nts  
 
S c r e e ni n g  
 
R a n d o m -
i z ati o n 
 
 
Tit r ati o n  P e ri o d  
 
M ai nt e n a n c e  P e ri o d  
Visit  N u m b e r  
1   
2  
( P h o n e) 
3   
  
4   
( P h o n e 
o r 
Cli ni c ) 
5  
 
6   
7   
( P h o n e) 
8   
9   
( P h o n e) 
1 0   
1 1  
( P h o n e) 
1 2   
1 3   
 
1 4  
St u d y  D a y  
--4 3 t o  -4 2 
o r  
4 2 t o  -4 1  
-2 1    
-1   
1   
8    
1 5   
2 2   
3 6   
5 0   
6 4   
7 8   
9 2   
1 0 6   
1 2 0  
3 -6  m os  p ost 
l ast st u d y 
d r u g  d os e  
I nf or m e d  C o ns e nt (s u bj e ct  a n d  p ar e nt) 
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
I nf or m e d  C o ns e nt ( E Q-5 D -5 L  Q o L  of 
p ar e nt/ c ar e gi v er)  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
I n cl usi o n/ E x cl usi o n Crit eri a  
X   
  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
D e m o gr a p hi cs  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
M e di c al/ N e ur ol o gi c al  Hist or y  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
E pil e ps y  hist or y  & st at us  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
C oll e ct r etr os p e cti v e s ei z ur e  di ar y  d at a  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
Pri or  M e di c ati o n  
X   
  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
P h ysi c al  E x a mi n ati o n,  c o m pl et e  
X   
  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
X c 
P h ysi c al  E x a mi n ati o n,  a b br e vi at e d   
  
  
  
  
  
X   
X   
  
X   
  
X   
  
  
  
X c 
N e ur ol o gi c al  E x a mi n ati o n,  c o m pl et e  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
 
N e ur ol o gi c al  E x a mi n ati o n,  a b br e vi at e d  
  
  
X   
  
  
X   
X   
  
  
  
  
  
  
  
 
Vit al si g ns  
X   
  
X   
  
  
X   
X   
  
X   
  
X   
  
X   
  
 
W ei g ht,  H ei g ht,  B MI  
X   
  
X   
  
  
X   
X   
  
X   
  
X   
  
X   
  
 
1 2 -l e a d  E C G 
X   
  
X   
  
  
  
  
  
X   
  
  
  
X   
  
X c 
D o p pl er  E C H O  
X  
  
  
  
  
  
  
X d  
  
  
  
X d  
  
X c 
Uri n e  pr e g n a n c y t est e 
X   
  
X   
  
  
  
X   
  
X   
  
X   
  
X   
  
 
Cli ni c al l a b or at or y  e v al u ati o n 
( h e m at ol o g y/ cli ni c al  c h e mistr y/ uri n al ysis,  et c) 
X   
  
X   
  
  
  
X   
  
X   
  
X   
  
X   
  
 
Pl as m a s a m pl e f or  Z X 0 0 8  P K  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X f  
 
Pl as m a s a m pl e f or  b a c k gr o u n d  A E Ds  
  
  
X g  
  
  
  
X g  
  
X g  
  
  
  
X g  
  
 
B u c c al s w a b  f or  C Y P 2 D 6 g e n ot y pi n g  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
Uri n e  T H C  P a n el/ W h ol e  bl o o d  C B D  
X   
  
X   
  
  
  
X   
  
X   
  
X   
  
X   
  
 
T a n n er  St a gi n g (f or s u bj e cts  >  7  y e ars  ol d)   
  
  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
 
S u bj e ct  Di ar y  
D  
R  
C/ R/ D  
 
R  
C/ R/ D   
C/ R/ D  
R  
C/ R/ D  
R  
C/ R/ D  
R  
C/ R/ D h 
C/ R  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
 P a g e  3 6  of  1 9 4  
T a bl e  2 .   C o h o rt  2:  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts ( c o nti n u e d)  
 
B as eli n e  P e ri o d a 
Tit r ati o n  +  M ai nt e n a n c e  P e ri o d  
 
E O S/  
E T b  
 
F oll o w -
u p  
C a r di a c  
F oll o w -
u p c 
 
St u d y  Ass ess m e nts  
 
S c r e e ni n g  
 
R a n d o m -
i z ati o n 
 
Tit r ati o n  P e ri o d  
 
M ai nt e n a n c e  P e ri o d  
Visit  N u m b e r  
1   
2  
( P h o n e) 
3   
  
4   
( P h o n e 
o r 
Cli ni c ) 
5  
 
6  
 
7  
( P h o n e) 
8   
9   
( P h o n e) 
1 0   
1 1  
( P h o n e) 
1 2   
1 3   
 
1 4  
St u d y  D a y  
-4 3 t o  -4 2 
o r  
-4 2 t o  -4 1  
-2 1    
-1   
1   
8   
1 5   
2 2   
3 6   
5 0   
6 4   
7 8   
9 2   
1 0 6   
1 2 0  
3 -6  m os 
p ost l ast 
st u d y  d r u g 
d os e  
E pil e ps y  g e n ot y p e  p a n el  
X l  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
St u d y  M e di c ati o n  
  
 
D  
 
R i 
C/ R/ D   
C/ R/ D  
R  
C/ R/ D  
R  
C/ R/ D  
R  
C/ R/ D h 
C/ R  
 
C -S S R S  
X   
  
X   
  
  
  
X   
  
X   
  
X   
  
X   
  
 
C GI -I ( ass ess e d  b y  p ar e nt/ c ar e gi v er) 
  
  
  
  
  
X   
X   
  
X   
  
X   
  
X   
  
 
C GI -I ( ass ess e d  b y  pri n ci p al i n v esti g at or)  
  
  
  
  
  
X   
X   
  
X   
  
X   
  
X   
  
 
Sl e e p  q u alit y  &  m e alti m e  b e h a vi or  
q u esti o ns  
  
  
  
  
  
  
X   
  
X   
  
X   
  
X   
  
 
K ar oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e  
  
  
X   
  
  
  
X   
  
X   
  
X   
  
X   
  
 
B RI E F  
  
  
X   
  
  
  
  
  
X   
  
  
  
X   
  
 
Q O L C E  
  
  
X   
  
  
  
  
  
X   
  
  
  
X   
  
 
H e alt h c ar e  utili z ati o n  q u esti o ns  
X   
  
X   
  
  
X   
  
X   
  
X   
  
X   
X   
  
 
P E Ds Q L  G e n eri c  C or e  S c al e  
  
  
X   
  
  
  
  
  
X   
  
  
  
X   
  
 
P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  M o d ul e   
  
  
X   
  
  
  
  
  
X   
  
  
  
X   
  
 
E Q -5 D -5 L ( Q o L  of  p ar e nt/ c ar e gi v er)  
  
  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
X   
  
 
R a n d o mi z e s u bj e ct  
  
  
X   
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
 
First  D a y  of  St u d y  Dr u g  A d mi nistr ati o n   
  
  
  
X j  
 
 
  
 
O p e n -l a b el  c o ns e nt f or m 
 
X  
 
D ail y  Di ar y  C o m pl eti o n   
 
X  
 
C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns  
  
  
 
X  
 
A d v er s e  e v e nts  
X  
X  
 
A d v er s e  e v e nts  of s p e ci al i nt er est  
X  
X  
X k 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
 P a g e  3 7  of  1 9 4  
T a bl e  2 .   C o h o rt  2:  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts ( c o nti n u e d)  
 
B as eli n e  P e ri o d a 
Tit r ati o n  +  M ai nt e n a n c e  P e ri o d  
 
E O S/  
E T b  
 
F oll o w
-u p  
C a r di a c  
F oll o w -
u p c 
 
St u d y  Ass ess m e nts  
 
S c r e e ni n g  
 
R a n d o m -
i z ati o n 
 
 
Tit r ati o n  P e ri o d *  
 
M ai nt e n a n c e  P e ri o d  
Visit  N u m b e r  
1   
2  
( P h o n e) 
3   
  
4   
( P h o n e 
o r 
Cli ni c ) 
5  
 
6  
 
7  
( P h o n e) 
8   
9   
( P h o n e) 
1 0   
1 1  
( P h o n e) 
1 2   
1 3   
 
1 4  
St u d y  D a y  
-4 3 t o  -4 2 
o r   
-4 2 t o  -4 1  
-2 1    
-1   
1   
8   
1 5   
2 2   
3 6   
5 0   
6 4   
7 8   
9 2   
1 0 6   
T B D  
3 -6  m os  
p ost l ast 
st u d y 
d r u g  d os e  
A E D = a nti e pil e pti c  dr u g;  B MI = b o d y  m ass i n d e x;  B RI E F = B e h a vi or  R ati n g I n v e nt or y  of  E x e c uti v e  F u n cti o n;  C = C oll e ct;  C B D = c a n n a bi di o l;  C Y P 2 D 6 = c yt o c hr o m e  P  4 5 0  2 D 6;  D = Dis p e ns e;  E C G = el e ctr o c ar di o gr a m; E C H O = e c h o c ar di o gr a m; 
E O S = e n d  of st u d y;  E T = e arl y t er mi n ati o n;  E Q -5 D -5 L =st a n d ar di z e d  m e as ur e  of  h e alt h st at us;  m os = m o nt hs;  P K = p h ar m a c o ki n eti c s;  Q o L = q u alit y  of lif e;  Q O L C E = Q u alit y  of  Lif e i n  C hil d h o o d  E pil e ps y;  R = R e vi e w ; T H C =t etr a h y dr o c a n n a bi n ol  
a:   
T h e  B as eli n e  P eri o d is  c o m pris e d  of t h e i niti al s cr e e ni n g f or t h e st u d y  a n d t h e  ass ess m e nt  of  b as eli n e s ei z ur e  a cti vit y r e c or d e d  d ail y i n t h e  di ar y.  T h e  pr o c e d ur es t o  b e  c o m pl et e d  at t h e  S cr e e ni n g  visit  m a y  b e  c o m pl et e d i n  a si n gl e  d a y  or 
s plit s o t h at t h e y  ar e  c o m pl et e d  o v er t h e  2 -d a y  p eri o d (i. e.,  D a ys  -4 3 t o  - 4 2  or  D a ys  -4 2 t o  -4 1).  
b:   
S u bj e cts  w h o  ar e  dis c o nti n u e d  e arl y  a n d t h os e  w h o  c o m pl et e t h e st u d y  a n d  c h o os e  n ot t o  e nr oll i n t h e s e p ar at e  o p e n -l a b el  e xt e nsi o n  will  b e t a p er e d  off st u d y  m e di c ati o n  o v er a  2 -w e e k  p eri o d . S u bj e cts  w h o  c h o os e t o  c o nti n u e i n t h e s e p ar at e 
o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  will  u n d er g o  a  2 -w e e k tr a nsiti o n  p eri o d  pri or t o  e nr oll m e nt.  
c:   
F oll o w -u p  E C G,  E C H O,  a n d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  will  b e  p erf or m e d  3 -6  m o nt hs  aft er  e arl y t er mi n ati o n,  or f or t h os e s u bj e cts  w h o  c o m pl et e t h e st u d y  b ut  d o  n ot  e nt er t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  (s e e S e cti o n  6. 2. 6 ). 
d:   
T h e  Visit  8  E C H O  m ust  b e  p erf or m e d  a n y ti m e  b et w e e n  St u d y  D a y  4 0  a n d  St u d y  D a y  5 4.  T h e  Visit  1 2  E C H O  m ust  b e  p erf or m e d  a n y ti m e  b et w e e n  St u d y  D a y  9 0  a n d  St u d y  D a y  1 1 3; if  a s u bj e ct  dis c o nti n u es  e arl y fr o m t h e st u d y, t h e 
E C H O s h o ul d  b e s c h e d ul e d  as s o o n  as  pr a cti c al . If t h e  St u d y  D a y  4 3  E C H O  w as  c o m pl et e d  ≤ 3 0  d a ys  pri or t o  e arl y t er mi n ati o n, t h e  Visit  1 2  E C H O  will  n ot b e  p erf or m e d  pr o vi d e d t h e  p ar e nt/ g u ar di a n  a gr e es t o  bri n g t h e s u bj e ct t o t h e  cli ni c 
f or t h e  c ar di a c f oll o w-u p  visit.  
e:   
F e m al es  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  
f:  
Pl as m a s a m pl e f or  P K  ass ess m e nt  will  b e  c o n d u ct e d  pri or t o t h e  d os e  at t h e  F oll o w -u p  visit  a n d  1,  2,  a n d  4 -6  h o urs  aft er  d os e  a d mi nistr ati o n  f or  S u bj e cts  c o nti n ui n g i nt o t h e  o p e n-l a b el  e xt e nsi o n tri al. 
g:   
Pl as m a s a m pl e f or  ass ess m e nt  of  b a c k gr o u n d  A E D(s)  will  b e  c o n d u ct e d  pri or t o t h e  d os e  of  A E D(s)  at  Visits  3,  6,  8  a n d  1 2.  
h:   
St u d y  dr u g/ di ar y  dis p e ns e d f or t h e tr a nsiti o n f or s u bj e cts  e nt eri n g t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  a n d f or t a p eri n g f or s u bj e cts  e xiti n g t h e st u d y.  
i:  
Sit e  p ers o n n el  will r e vi e w st u d y  m e di c ati o n  d osi n g  pr o c e d ur e (titr ati o n)  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er.  
j:  
St u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  b e gi ns i n t h e  m or ni n g  of  St u d y  D a y  1.  
k:   
O nl y  a d v ers e  e v e nts r el at e d t o  c ar di a c s af et y  will  b e  c oll e ct e d  at t his  visit.  
l:  
M a n d at or y  o n e ti m e  c oll e cti o n  a n y ti m e  d uri n g  or  aft er s cr e e ni n g  a n d  b ef or e  Visit  1 0 .   

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 8  of  1 9 4  
1.   
I N T R O D U C TI O N 
1. 1   
B A C K G R O U N D  I N F O R M A TI O N  O N I N DI C A TI O N  S T U DI E D  
Z X 0 0 8  (f e nfl ur a mi n e  h y dr o c hl ori d e) is  u n d er  cli ni c al  d e v el o p m e nt f or t h e a dj u n cti v e  tr e at m e nt 
of  p ati e nts  wit h  Dr a v et s y n dr o m e . 
Dr a v et s y n dr o m e ,  als o  k n o w n  as s e v er e  m y o cl o ni c  e pil e ps y  of i nf a n c y ( S M EI), is  a r ar e  a n d 
s e v er e f or m  of  e pil e ps y first  d es cri b e d  b y  C h arl ott e  Dr a v et i n  1 9 7 8 (Dr a v et  1 9 7 8 ).   T h e 
c o n diti o n  m ost  c o m m o nl y  a p p e ars  d uri n g t h e first  y e ar  of lif e  as fr e q u e nt f e bril e s ei z ur es.   As 
t h e  c o n diti o n  pr o gr ess es,  ot h er t y p es  of s ei z ur es t y pi c all y  o c c ur, i n cl u di n g  m y o cl o ni c s ei z ur es 
a n d st at us  e pil e pti c us  ( S E) (Dr a v et  1 9 7 8 ).   F oll o wi n g t h e  a p p e ar a n c e  of t h es e s ei z ur es,  aff e ct e d 
c hil dr e n  d e v el o p s e v er al  c o -m or bi d  c o n diti o ns i n cl u di n g  ps y c h o m ot or r e gr essi o n,  at a xi a, sl e e p 
dist ur b a n c e,  a n d  c o g niti v e i m p air m e nt.  I nt ell e ct u al i m p air m e nt  b e gi ns t o  b e c o m e  a p p ar e nt 
ar o u n d  a g e  2  y e ars  d u e t o l a c k  of i nt ell e ct u al/ b e h a vi or al  pr o gr essi o n.   C hil dr e n  wit h  Dr a v et 
s y n dr o m e oft e n  h a v e  a l a c k  of  c o or di n ati o n,  p o or  d e v el o p m e nt  of l a n g u a g e,  h y p er a cti vit y,  a n d 
diffi c ult y r el ati n g t o  ot h ers ( Dr a v et  1 9 7 8 ; H urst  1 9 9 0 ).   T h e  d e gr e e  of  c o g niti v e i m p air m e nt 
a p p e ars t o  c orr el at e,  at l e ast i n  p art,  wit h t h e fr e q u e n c y  of s ei z ur es,  a n d  mi g ht  b e  a r es ult  of 
r e p e at e d  c er e br al  h y p o xi a.   C hil dr e n  wit h D r a v et s y n dr o m e als o  e n c o u nt er  a  hi g h er i n ci d e n c e 
of  su d d e n  u n e x p e ct e d  d e at h  in  e pil e ps y  ( S U D E P; N as h ef  2 0 1 2 ) t h a n  ot h er  p o p ul ati o ns  wit h 
e pil e ps y.  I n dir e ct  e vi d e n c e  h as li n k e d  S U D E P t o s e v er al  p ossi bl e  eti ol o gi es, i n cl u di n g s ei z ur e -
i n d u c e d  a p n e a,  p ul m o n ar y  e d e m a,  d ysr e g ul ati o n  of  c er e br al  cir c ul ati o n, a n d  c ar di a c 
arr h yt h mi as ( S h or v o n  2 0 1 1 ),  alt h o u g h t h e  a ct u al  eti ol o g y r e m ai ns  u n k n o w n  a n d ot h er 
m e c h a nis ms  h a v e  n ot  b e e n r ul e d  o ut.   T h e  v ast  m aj orit y  of  p ati e nts  w h o s ur vi v e t o  a d ult h o o d 
ar e  w h oll y  d e p e n d e nt  o n  ar o u n d -t h e-cl o c k  c ar e gi v ers  a n d  e v e nt u all y li v e i n i nstit uti o n al  c ar e 
h o m es.   
1. 1. 1   
E xisti n g  T r e at m e nt f o r  D r a v et  S y n d r o m e  
Dr a v et s y n dr o m e  is  a  hi g hl y tr e at m e nt-r esist a nt  a n d r efr a ct or y  e pil e ps y s y n dr o m e.  
Est a blis h m e nt  of  a s ei z ur e -fr e e  c o n diti o n i n  aff e ct e d  c hil dr e n,  e v e n wit h  a nti c o n v uls a nt  dr u g  
p ol y p h ar m a c y , is e xtr e m el y r ar e, si n c e  all s ei z ur e t y p es i n  Dr a v et s y n dr o m e  a p p e ar t o  b e  dr u g 
r esist a nt,  wit h  mi ni m al i m pr o v e m e nt  o n  c urr e ntl y  a v ail a bl e a nti c o n v uls a nt  dr u g t h er a pi es 
(Dr a v et  2 0 0 0 ; Dr a v et  2 0 0 5 ).   M or e o v er,  cl assi c  a nti c o n v uls a nt  m e di c ati o ns  w h os e  m e c h a nis m 
is  vi a s o di u m  c h a n n el  bl o c k a d e, s u c h  as  p h e n yt oi n  a n d  c ar b a m a z e pi n e, i n cr e as e t h es e 
c hil dr e n’s s ei z ur e fr e q u e n c y  a n d s e v erit y.  
T o  d at e,  o nl y  o n e tr e at m e nt,  Di a c o mit ® (stiri p e nt ol) is  a p pr o v e d i n  E ur o p e , C a n a d a , J a p a n,  a n d 
A ustr ali a  as  a dj u n cti v e t h er a p y i n  p ati e nts  wit h  S M EI  (Dr a v et s y n dr o m e ), a n d  m ust  b e  c o -
a d mi nist er e d  wit h  cl o b a z a m ( C L B ) a n d  v al pr o at e ( V P A ).  Stiri p e nt ol ( S T P ) h as  n ot  b e e n 
a p pr o v e d f or  us e i n t h e  U nit e d  St at es  of  A m eri c a ,  b ut is  a v ail a bl e  u n d er  c o m p assi o n at e  us e 
pr ot o c ols  at  c ert ai n  cli ni c al sit es .   

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  3 9  of  1 9 4  
T h e r es ults  of  a n  o nli n e  p ar e nt -r e p ort e d s ur v e y t o  c oll e ct i nf or m ati o n  o n t h e  d e m o gr a p hi cs, 
cli ni c al  c h ar a ct eristi cs  a n d  us e  of  a nti e pil e p ti c  m e di c ati o ns  b y  E ur o p e a n  p ati e nts  wit h D r a v et 
s y n dr o m e w as r e c e ntl y r e p ort e d ( Ar as  2 0 1 5 ).   T h e s ur v e y t o o k  pl a c e fr o m  M a y t o J u n e  2 0 1 4 
a n d i n cl u d e d t w o  h u n dr e d s e v e nt y -f o ur  p ati e nts fr o m  1 5  E ur o p e a n  c o u ntri es.  M ost  p ati e nts 
w er e  4 -8  y e ars  ol d,  a n d  9 0 %  h a d  c o nfir m e d  m ut ati o ns i n  S C N 1 A .  T h eir  e pil e ps y  w as 
c h ar a ct eri z e d  b y  m ulti pl e s ei z ur e t y p es,  a n d  4 5 %  of t h e  p o p ul ati o n r e p ort e d  m or e t h a n  4 t o ni c -
cl o ni c s ei z ur es  p er  m o nt h.   I n s pit e  of t h e  a v ail a bilit y  of  a n  arra y  of  a nti e pil e pti c  m e di c ati o ns, 
t h e  m ost  c o m m o n dr u g  c o m bi n ati o n  w as  C L B , V P A ,  a n d S T P ,  wit h  4 2 %  of t h e  p ati e nts 
c urr e ntl y t a ki n g  S T P .   
D es pit e tr e at m e nt  wit h  m ulti pl e  a nti e pil e pti c  m e di c ati o ns,  e m er g e n c y r o o m  a d missi o ns f or  S E 
w er e  c o m m o n  d uri n g t h e  pr e vi o us  1 2  m o nt hs.  I n  b ot h t h e t ot al  p o p ul ati o n  a n d t h e 
s u b p o p ul ati o n  wit h  > 4 t o ni c -cl o ni c s ei z ur es  p er  m o nt h,  a p pr o xi m at el y  o n e -t hir d  of t h e  p ati e nts 
h a d  o n e  or  m or e  c o nti n u o us,  u nr e mitti n g s ei z ur e s r e q uiri n g  e m er g e n c y r o o m  a d missi o n.  
T w e nt y -ei g ht  p ati e n ts ( 1 0 %) r e p ort e d  4  or  m or e  e m er g e n c y r o o m  a d missi o ns  wit h s o m e 
r e p orti n g  as  m a n y  as  3 0  a d missi o ns f or S E .  I n  a d diti o n t o s e v er e  e pil e ps y wit h  m ulti pl e s ei z ur e 
t y p es, r es p o n d e nts r e p ort e d s e v er al  c o-m or bi diti es t h at  e xt e n d e d  b e y o n d  s ei z ur es, i n cl u di n g 
sl e e p  dist ur b a n c es,  m ot or i m p air m e nt,  a n d  a b n or m al s o ci ali z ati o n.   T h er ef or e, t h er e r e m ai ns  a 
n e e d  f or  n e w  m e di c ati o ns t h at  pr o vi d e  b ett er s ei z ur e  c o ntr ol, as  w ell  as  pr es er v e  or i m pr o v e t h e 
b e h a vi or al  a n d  c o g niti v e  c o m p o n e nts  of  D r a v et s y n dr o me . 
F or  o v er  2 7  y e ars, f e nfl ur a mi n e  h as  b e e n  us e d  as  a n  u nli c e ns e d  m e di ci n e i n  B el gi u m  at 
2  a c a d e mi c  m e di c al  c e nt ers,  c urr e ntl y  usi n g  a n  a p pr o v e d  pr ot o c ol  u n d er  a  B el gi u m  R o y al 
D e cr e e ( g o v er n m e nt  a p pr o v e d  pr os p e cti v e  o bs er v ati o n tri al ) f or t h e a dj u n cti v e  tr e at m e nt  of 
D r a v et s y n dr o m e i n  1 9  p ati e nts; t h e  effi c a c y  a n d s af et y  of t his t h er a p e uti c  a p pr o a c h  h a v e  b e e n 
p u blis h e d i n  a  p e er r e vi e w e d j o ur n al  (C e ul e m a ns  2 0 1 2 ; C e ul e m a ns  2 0 1 6 )  a n d r e p ort e d t o  b e 
f a v or a bl e. A c c or di n gl y, t h er e r e m ai ns  a n  u n m et  n e e d f or  a n  a p pr o v e d tr e at m e nt f or  c hil dr e n 
wit h  D r a v et s y n dr o m e. 
1. 1. 2   
Ot h e r  A nti e pil e pti c  M e di c ati o ns  
E ur o p e a n  U ni o n , U nit e d  St at es  of  A m eri c a ( U S A ),  C a n a d a,  a n d  A ustr ali a a p pr o v e d  a nti -
e pil e pti c  dr u g  (A E Ds ) pr o d u cts i n cl u d e  V P A , t o pir a m at e,  c ar b a m a z e pi n e,  o x c ar b a z e pi n e, 
l a m otri gi n e,  b e n z o di a z e pi n es,  p h e n o b ar bit al,  p ot assi u m  br o mi d e,  et h os u xi mi d e,  p h e n yt oi n,  a n d 
vi g a b atri n.   T h e tr e at m e nt  of  Dr a v et s y n dr o m e  fr e q u e ntl y r e q uir es  a  c o m bi n ati o n  of t w o  or 
t hr e e  of t h es e  c o m p o u n ds,  b ut  wit h  c o nti n u e d s u b o pti m al s ei z ur e  c o ntr ol.  It  c a n n ot  b e  ass u m e d 
t h at  b e c a us e  a tr e at m e nt  h as  b e e n s h o w n t o  b e  eff e cti v e i n  c o m m o n s ei z ur e t y p es, t h at it  will  b e 
eff e cti v e i n  D r a v et s y n dr o m e.   I n f a ct, s o m e c o m m o nl y  us e d  A E Ds  wit h  a  s o di u m  c h a n n el 
m e c h a nis m  of  a cti o n, s u c h  as  c ar b a m a z e pi n e,  o x c ar b a z e pi n e,  p h e n yt oi n,  a n d l a m otri gi n e,  c a n 
w ors e n s ei z ur es i n  D r a v et s y n dr o m e. 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 0  of  1 9 4  
A r e vi e w  of t h e tr e at m e nt  m o d aliti es  us e d f or  D r a v et s y n dr o m e h as  b e e n  p u blis h e d  b y  C hir o n 
a n d  D ul a c ( C hir o n  a n d  D ul a c  2 0 1 1 ).   T his r e vi e w i n di c at es t h at V P A  is  c o m m o nl y  us e d  as  a 
first-li n e  a g e nt t o  pr e v e nt t h e r e c urr e n c e  of f e bril e s ei z ur es  a n d  or al/ n as al/r e ct al  b e n z o di a z e pi n e 
is  us e d f or  a n y l o n g-l asti n g s ei z ur es.   H o w e v er, t h e  a ut h ors  c o m m e nt t h at t h es e  a g e nts  ar e  m ost 
oft e n i ns uffi ci e nt.   T h es e  a ut h or  e x p erts st at e t h at l a m otri gi n e,  c ar b a m a z e pi n e,  a n d  hi g h  d os es 
of i ntr a v e n o us  p h e n o b ar bit al s h o ul d  b e  a v oi d e d  b e c a us e t h e y  m a y  w ors e n s ei z ur es  a n d t h at  
t o pir a m at e, l e v etir a c et a m  a n d  br o mi d e  m a y  pr o vi d e s u bst a nti al  effi c a c y  as  a dj u n cti v e t h er a p y 
f or s o m e  p ati e nts.   T h e  a ut h ors  c o m m e nt t h at t h er e  ar e  n o tri als t o  v ali d at e t h e i m pr essi o n  of 
a n y  eff e ct.  
1. 2   
B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N  O N  S T U D Y  P R O D U C T  
Z o g e ni x  h as  d e v el o p e d  a n  or al s ol uti o n  f or m ul ati o n  of f e nfl ur a mi n e  h y dr o c hl ori d e,  Z X 0 0 8, f or 
t h e  a dj u n cti v e tr e at m e nt  of s ei z ur es i n D r a v et s y n dr o m e. I n  a d diti o n, t h e  eff e cts  of  Z X 0 0 8  o n  a 
c o m p osit e  of s y m pt o ms t h at  n e g ati v el y i m p a ct  q u alit y  of lif e  a n d i nt ell e ct u al  d e v el o p m e nt  will 
b e  e x pl or e d.   F e nfl ur a mi n e is  a n  a m p h et a mi n e  a n al o g u e t h at  w as  a p pr o v e d i n  a l ar g e  n u m b er  of 
c o u ntri es  a n d  wi d el y  pr es cri b e d  as  a n  a p p etit e s u p pr ess a nt f or t h e tr e at m e nt  of  a d ult  o b esit y.    
Pr o d u cts  c o nt ai ni n g f e nfl ur a mi n e  a n d  t h e D -e n a nti o m er  w er e  wit h dr a w n fr o m t h e  m ar k et  
gl o b all y  aft er r e p orts  of  h e art  v al v e  dis e as e  a n d  p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n  i n t h e l at e  1 9 9 0’s 
(C o n n oll y  1 9 9 7 ; C D C  1 9 9 7 ; W o n g  1 9 9 8 ).  W hil e t h e ris k/ b e n efit r el ati o ns hi p f or f e nfl ur a mi n e 
is t h us  c o nsi d er e d  u nf a v or a bl e f or t h e tr e at m e nt  of  o b esit y i n  a d ults,  est a blis hi n g s ei z ur e 
c o ntr ol i n  D r a v et s y n dr o m e or  a n y  of t h e  c at astr o p hi c  c hil d h o o d  e pil e psi es  mi g ht l e a d t o  a 
m or e  a c c e pt a bl e ris k/ b e n efit  pr ofil e f or f e nfl ur a mi n e,  es p e ci all y if l o w er  d os es  c a n  b e  us e d 
s u c c essf ull y.  
As  a r es ult  of t his  pr e vi o us  e xt e nsi v e  us e  of f e nfl ur a mi n e, t h er e is  a  l ar g e b o d y  of i nf or m ati o n 
i n t h e  p u bli c  d o m ai n  c o n c er ni n g its  p h ar m a c ol o g y, t o xi c ol o g y  a n d  us e i n t h e tr e at m e nt  of 
o b esit y ( Z X 0 0 8 I B  2 0 1 6 ).   T h er e is  als o  a l ar g e  b o d y  of i nf or m ati o n  c o n c er ni n g its  cli ni c al 
s af et y  pr ofil e.  
1. 3   
P R E C LI NI C A L  D A T A  
T h e  p h ar m a c o ki n eti cs  ( P K) of f e nfl ur a mi n e,  n orf e nfl ur a mi n e  a n d t h eir r es p e cti v e is o m ers  h as 
b e e n st u di e d i n  mi c e, r ats,  d o gs  a n d  h u m a ns.  T h e  P K  i n  h u m a ns  diff ers fr o m t h at  of  ot h er 
s p e ci es,  wit h  a l o n g er  d ur ati o n  of  e x p os ur e t o  b ot h t h e  p ar e nt  a n d t h e  m et a b olit e.  I n  vitr o 
m et a b olis m st u di es  h a v e s h o w n t h at t h er e  ar e l ar g e s p e ci es  diff er e n c es i n  P K  a n d  m et a b olis m 
of f e nfl ur a mi n e  aft er  or al  a d mi nistr ati o n. I n  h u m a ns, f e nfl ur a mi n e is  m et a b oli z e d t o  pri m aril y 
n orf e nfl ur a mi n e.  C Y P 1 A 2,  C Y P 2 B 6,  a n d  C Y P 2 D 6  a p p e ar t o  b e t h e  pr e d o mi n a nt  C Y P 
(c yt o c hr o m e  P 4 5 0)  e n z y m es t h at  m et a b oli z e f e nfl ur a mi n e t o  n orf e nfl ur a mi n e.  C Y P 2 C 9 , 
C Y P 2 C 1 9  a n d  C Y P 3 A 4  als o  a p p e ar t o  b e i n v ol v e d,  b ut t o  a l ess er  d e gr e e . T h er e is  als o s o m e 
c o ntri b uti o n  of r e n al  cl e ar a n c e t o t h e  eli mi n ati o n  of  d e xf e nfl ur a mi n e ( 8 %  - 1 6 %)  a n d  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 1  of  1 9 4  
n or d e xf e nfl ur mi n e  ( 7 % - 8 %) fr o m t h e  b o d y.  B e c a us e f e nfl ur a mi n e  a n d its  a cti v e  m et a b olit e 
n orf e nfl ur a mi n e  h a v e  m ulti pl e  p at h w a ys  of  eli mi n ati o n, i nt erf er e n c e  wit h  a si n gl e  p at h w a y is 
u nli k el y t o  c a us e  a si g nifi c a nt  c h a n g e i n f e nfl ur a mi n e’s  cl e ar a n c e t h o u g h t h e  pr o b a bilit y  of  a n 
i nt er a cti o n i n cr e as es if  m ulti pl e  eli mi n ati o n  m e c h a nis ms  ar e  aff e ct e d si m ult a n e o usl y. 
W hil e i n  vitr o st u di es s h o w e d t h at  b ot h f e nfl ur a mi n e  a n d  n orf e nfl ur a mi n e  c a us e  w e a k 
i n hi biti o n  of  C Y P 2 D 6  a n d f e nfl ur a mi n e  c a us es  w e a k i n d u cti o n  of  C Y P 3 A 4  a n d  C Y P 2 B 6, 
f urt h er  a n al ysis  b as e d  o n t h e F o o d  a n d  Dr u g  A d mi nistr ati o n’s ( F D A’s ) m e c h a nisti c st ati c 
m o d el s h o ws t h at f e nfl ur a mi n e  a n d its  m aj or  m et a b olit e  n orf e nfl ur a mi n e  ar e  u nli k el y t o  alt er 
t h e P K  of s u bstr at es  of t h es e  C Y P 4 5 0  e n z y m es i n t h e r a n g e  of  Z X 0 0 8  d os es t h at  will  b e 
a d mi nist er e d i n t his st u d y.  
A  G o o d  L a b or at or y  Pr a cti c e  d os e -r a n g e-fi n di n g j u v e nil e t o xi c ol o g y  a n d t o xi co ki n eti c  st u d y, 
w hi c h i n cl u d e d  a  3 -w e e k r e p e at  d os e  m ai n st u d y,  a n d  hist o p at h ol o g y  of  h e art  v al v es  a n d  ot h er 
k e y  or g a ns, f o u n d  n o  eff e ct  o n  h e art  v al v es  or  ot h er  or g a ns.   
B as e d  o n  cli ni c al si g ns  a n d  d e cr e as e d  b o d y  w ei g ht  g ai n, t h e  n o -o bs er v e d -a d v ers e -eff e ct -l e v el 
f or t his st u d y  w as  1 2 m g/ k g/ d a y.  T his is  esti m at e d t o  b e  e q ui v al e nt t o  a  h u m a n  d os e  of  1. 9 4 
m g/ k g/ d a y  b as e d  o n  b o d y s urf a c e  ar e a,  a n d  pr o vi d es  a s af et y f a ct or  of  a p pr o xi m at el y  2. 4 f or 
t h e s er u m l e v els  of  Z X 0 0 8 t h at  ar e  a nti c i p at e d i n t his st u d y. 
F urt h er  d et ails  o n t h e  pr e cli ni c al  d at a  of  Z X 0 0 8  ar e  a v ail a bl e i n t h e  I n v esti g at or’s  Br o c h ur e 
(Z X 0 0 8 I B  2 0 1 6 ). T h e  c urr e nt  v ersi o n is  a v ail a bl e i n  t h e I n v esti g at or  St u d y  Fil e.  
1. 4   
B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N  O N  R E F E R E N C E  P R O D U C T  
N ot  a p pli c a bl e.  
1. 5   
R A TI O N A L E  F O R  C U R R E N T  S T U D Y  
T h er e is  o nl y  o n e tr e at m e nt  a p pr o v e d f or  a dj u n cti v e tr e at m e nt  of s ei z ur es i n  c hil dr e n  wit h 
Dr a v et s y n dr o m e  i n  E ur o p e (i e, S T P ),  a n d it is  a d mi nist er e d i n  c o nj u n cti o n  wit h t w o  ot h er 
a nti e pil e pti c  dr u gs,  V P A  a n d  C L B.   F urt h er, t h e r e c e nt s ur v e y  c o n d u ct e d  b y  Ar as  a n d 
c oll e a g u es ( Ar as  2 0 1 5 ) r e v e al e d t h at i n s pit e  of t h e  a v ail a bilit y  of  a n  arr a y  of  a nti e pil e pti c 
m e di c ati o ns, t h e  m ost  c o m m o n  dr u g  c o m bi n ati o n  w as  C L B,  V P A,  a n d  S T P,  wit h  4 2 %  of t h e 
p ati e nts  c urr e ntl y t a ki n g  S T P.   S T P i n hi bits s e v er al  C Y P 4 5 0  e n z y m es,  a n d  dr u g -dr u g 
i nt er a cti o ns  wit h  S T P  will  n e e d t o  b e  e v al u at e d f or  a n y  n e w  dr u gs li k el y t o  b e  c o-a d mi nist er e d 
wit h it.   T h e  p ot e nti al f or  a  dr u g -dr u g i nt er a c ti o n  of  S T P  wit h f e nfl ur a mi n e  n e e ds t o  b e 
c ar ef ull y t a k e n i nt o  a c c o u nt  b y  a dj usti n g t h e  d os e(s)  of  eit h er f e nfl ur a mi n e,  a n ot h er 
a nti e pil e pti c  m e di c ati o n,  or t h e  c o m bi n e d  a nti e pil e pti c  dr u gs  as t h e  P K i nt er a cti o ns  mi g ht 
aff e ct  effi c a c y  a n d t ol er a bilit y.  T hi s  p ot e nti al i nt er a cti o n  will  b e  e x pl or e d i n  C o h ort  1  of t his 
st u d y.  Gi v e n t h at  S T P  a cts  as  a n i n hi bit or  of  C Y P 3 A 4,  C Y P 1 A 2  a n d i n  p arti c ul ar  C Y P 2 C 1 9, 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 2  of  1 9 4  
i n vi v o  i n  e pil e pti c  p ati e nts, it is li k el y t h at t h e  d os e  of f e nfl ur a mi n e  will  n e e d t o  b e  at t h e l o w er 
e n d  of t h e  d os e r a n g e  of t h e  d os es  us e d i n t h e  B el gi a n st u d y  cit e d  a b o v e ( d os es r a n g e d fr o m 
0. 1 2  –  0. 9  m g/ k g/ d a y i n t his s eri es).   S u bj e cts i n  C o h ort  1 ( R e gi m e n  3)  will  b e  d os e d  wit h 
0. 2  m g/ k g  of  Z X 0 0 8 t o  e v al u at e t h e  P K  a n d s af et y  pr ofil e  of  a si n gl e  d os e  w h e n  a d d e d t o t h e 
s u bj e cts’  us u al r e gi m e n  of  S T P/ V P A/ C L B.   T h e  d at a f or t his  C o h ort  h as  i nf or me d  t h e  d osi n g 
f or  C o h ort  2.  M or e o v er,  bl o o d s a m pl es f or  p o p ul ati o n  P K  will  b e  c oll e ct e d fr o m  C o h ort  2,  a n d 
t h e f e nfl ur a mi n e/n or -f e nfl ur a mi n e c o n c e ntr ati o n -ti m e  d at a fr o m s u bj e cts  e nr oll e d i n C o h orts  1 
a n d  2  will  b e  us e d t o  m o d el  P K  of  Z X 0 0 8 i n si n gl e  a n d  m ulti pl e  d os e r e gi m e ns.  
T h e  effi c a c y  a n d s af et y  of  Z X 0 0 8  as  a dj u n cti v e t h er a p y  a d d e d t o t h e  S T P r e gi m e n f or  s ei z ur es 
i n  c hil dr e n  a n d  y o u n g  a d ults  wit h Dr a v et s y n dr o m e  will  b e  e v al u at e d i n  C o h ort  2.   A r e c e nt 
st u d y  p u blis h e d  b y  Ar as  a n d  c oll e a g u es  (Ar as  2 0 1 5 ) o n  2 7 4  c hil dr e n  wit h  Dr a v et s y n dr o m e 
fr o m  1 5 E ur o p e a n  c o u ntri es, f o u n d t h at t h eir  e pil e ps y  w as  c h ar a ct eri z e d  b y s e v er al  diff er e nt 
t y p es of s ei z ur es,  a n d  4 5 %  h a d si g nifi c a nt r esi d u al t o ni c -cl o ni c s ei z ur es  d es pit e t a ki n g  a n  arr a y 
of  a nti e pil e pti c  m e di c ati o ns .   T h e m ost  c o m m o n  dr u g  c o m bi n ati o n  i n t h es e  p ati e nts w as  C L B , 
V P A ,  a n d S T P ,  wit h  4 2 %  of t h e  p ati e nts  c urr e ntl y t a ki n g S T P .  A c c or di n gl y, t h er e r e m ai ns  a 
si g nifi c a nt  u n m et  n e e d f or  ot h er  a dj u n cti v e tr e at m e nts f or  c hil dr e n  a n d  a d ults  wit h  Dr a v et 
s y n dr o m e.  
1. 6   
RI S K -B E N E FI T  A S S E S S M E N T  
It is t h e  S p o ns or’s  p ositi o n t h at f e nfl ur a mi n e  m a y  b e  a n i m p ort a nt  n e w t h er a p e uti c f or  c hil dr e n 
wit h  Dr a v et s y n d r o m e  a n d t h at it  c a n  b e s af el y st u di e d i n  p ati e nts  wit h  Dr a v et s y n dr o me  gi v e n 
pr o p er st u d y  d esi g ns ( e g,  i n cl u di n g r e g ul ar  e c h o c ar di o gr a p hi c  e v al u ati o ns)  a n d t h e  us e  of 
i n d e p e n d e nt s af et y  m o nit ori n g  c o m mitt e es, r es ulti n g i n  a f a v or a bl e  b e n efit t o ris k r ati o f or t h e 
pr o p os e d i n di c ati o n  at t h e  pr o p os e d  d os es.   A d diti o n all y, f e nfl ur a mi n e  w as  a d mi nist er e d t o 
o v er  5 0 0  c hil dr e n  wit h  n e ur o b e h a vi or al  c o n diti o ns, i n cl u di n g  a utis m  a n d  att e nti o n  d efi cit 
h y p er a cti vit y  dis or d er ,  wit h  g o o d s af et y  a n d t ol er a bilit y,  m ost  oft e n  at  a  1  m g/ k g  d os e.   
Dr a v et  S y n dr o m e is  a r ar e,  d e v ast ati n g  e pil e pti c  e n c e p h al o p at h y.   T h e  c o n diti o n is  m ar k e d  b y 
fr e q u e nt  a n d  m ulti pl e s ei z ur e t y p es, i n cl u di n g S E ,  w hi c h  b e gi n i n t h e first  y e ar  of lif e  a n d 
r e m ai n  p h ar m a c or esist a nt t o  c urr e ntl y  a v ail a bl e  a nti e pil e pti c  dr u gs (C hir o n  2 0 1 1 ).   T h e 
fr e q u e nt  pr ol o n g e d s ei z ur e  a cti vit y  a n d  e pis o d es  of S E  i n  Dr a v et s y n dr o m e  p ati e nts,  u n a b at e d 
b y t h e l ar g el y i n eff e cti v e  a v ail a bl e tr e at m e nts, is  b eli e v e d t o r es ult i n  br ai n i nj ur y,  a n d 
i m p air m e nt  of  ps y c h o m ot or,  b e h a vi or al,  a n d  n e ur ol o gi c al  d e v el o p m e nt (Dr a v et  2 0 1 1 ).   
T h e  m ort al it y ris k is  hi g h  a n d  c hil d h o o d  d e at h is fr e q u e ntl y  c a us e d  b y  S U D E P.  T h e  esti m at e d 
m e a n  a n n u al r at e  of  S U D E P i n  Dr a v et  S y n dr o m e is  0. 6 % , w hi c h is si g nifi c a ntl y  hi g h er t h a n 
t h at r e p ort e d i n t h e  g e n er al  p o p ul ati o n  of  p ati e nts  wit h  e pil e ps y ( <  0. 1 %;  a n d  a  m ortalit y r at e  of 
1 0 %  t o  1 5 %  d uri n g  c hil d h o o d  a n d  a d ol es c e n c e (S kl u z a c h e k  2 0 1 1 ).    

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 3  of  1 9 4  
A  gr o u p i n  B el gi u m  b e g a n tr e ati n g  Dr a v et s y n dr o m e  p ati e nts  wit h f e nfl ur a mi n e  u n d er  a 
g o v er n m e nt  c o m p assi o n at e  us e  pr o gr a m ( B el gi a n  R o y al  D e cr e e ) i n  2 0 0 2.  I n  2 0 1 2 t h es e 
i n v esti g at ors r e p ort e d  o n t h e  us e  of f e nfl ur a mi n e i n  1 2  p ati e nts tr e at e d  u ntil  2 0 1 0.   E x p os ur e 
d ur ati o n t o f e nfl ur a mi n e r a n g e d fr o m  1 – 1 9  y e ars.  S e v e n  of t h e  Dr a v et s y n dr o m e  p ati e nts  w h o 
w er e still r e c ei vi n g f e nfl ur a mi n e tr e at m e nt  at t h e ti m e  of t h e l ast  visit  h a d  b e e n s ei z ur e -fr e e f or 
at l e ast  1  y e ar. I n t ot al,  p ati e nts  h a d  b e e n s ei z ur e -fr e e f or  a  m e a n  of  6  y e ars,  7  m o nt hs  
( 1-1 9  y e ars).   F e nfl ur a mi n e  w as  g e n er all y  w ell t ol er at e d.   N o  p ati e nt  e x hi bit e d  a n y 
c ar di o v as c ul ar s y m pt o m at o l o g y.   R e g ul ar  c ar di o v as c ul ar f oll o w-u p,  w hi c h i n cl u d e d 
el e ctr o c ar di o gr a ms ( E C Gs ) a n d  e c h o c ar di o gr a ms  ( E C H Os), s h o w e d  n o  c as es  of  p ul m o n ar y 
h y p ert e nsi o n.   A sli g ht t hi c k e ni n g  of  1  or  2  h e art  v al v es  w as  d e m o nstr at e d i n  2  p ati e nts 
( P ati e nts  2  a n d  1 0)  b ut t h es e  c h a n g es  w er e st a bl e  a n d  c o nsi d er e d  n ot  cli ni c all y si g nifi c a nt.  
P ati e nt  2  h a d  b e e n  o n  5  m g  t wi c e  d ail y (BI D ) f or  2  y e ars  a n d  P ati e nt  1 0  o n  2 0  m g o n c e  d ail y  
f or  1 1  y e ars.   
A s e c o n d  m or e r e c e nt  eff e cti v e n ess  a n d t ol er a bilit y  ass ess m e nt  of t his  c o h ort i n c l u d e d  visit 
d at a fr o m  2 0 1 0 t hr o u g h t h e  e n d  of  2 0 1 4, i e,  5  y e ars  of  d at a.    M or e t h a n  8 0 %  of  p ati e nts  h a d  a 
≥ 7 5 % r e d u cti o n i n s ei z ur e fr e q u e n c y i n r es p o ns e t o  f e nfl ur a mi n e  e a c h  y e ar  of t h e  5-y e ar 
e v al u ati o n.   D uri n g t his  5 -y e ar  o bs er v ati o n  p eri o d,  3  p ati e nt s  w er e s ei z ur e-fr e e f or  all  5  y e ars 
a n d  5  p ati e nts  w er e s ei z ur e -fr e e f or  2-4  y e ars; i n  all,  2 9  of  5 8 ( 5 0 %)  p ati e nt -tr e at m e nt  y e ars 
w er e s ei z ur e -fr e e.  I n t his  2 0 1 0 t o  2 0 1 4  p eri o d,  5  p ati e nts  h a d tr a nsi e nt,  mil d  c ar di a c  v al v e 
t hi c k e ni n g r e p ort e d  o n  e c h o c ar di o gr a p h y  at  o nl y  o n e  e x a mi n ati o n  w hi c h  w er e  n o l o n g er 
o bs er v e d i n  all s u bs e q u e nt st u di es.   O n e  p ati e nt  h a d  v al v e t hi c k e ni n g s e e n i n t h e first  4  y e ars 
b ut  w as  n ot f o u n d  at t h e  m ost r e c e nt f oll o w -u p  e c h o c ar di o gr a m.   T w o  p ati e nts  h a d  mil d  v al v e 
t hi c k e ni n g  n ote d  o n t h eir l ast  e c h o c ar di o gr a p h y,  b ut  wit h o ut  a n y  cli ni c al s y m pt o ms; ( a c c or di n g 
t o t h e i n v esti g at ors, t h es e r e m ai n st a bl e).  At  n o  p oi nt  w as  cli ni c all y si g nifi c a nt  v al v e t hi c k e ni n g 
o bs er v e d  wit h f e nfl ur a mi n e  n or  w er e t h er e  a n y si g ns  of  p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n.   N o  p ati e nts 
h a v e  dis c o nti n u e d tr e at m e nt  as  a r es ult  of  a n y  c ar di o v as c ul ar  A Es.  
A t hir d r e c e nt  a n al ysis  w as  c o n d u ct e d t h at i n cl u d e d  7  a d diti o n al  p ati e nts ( 5  m al es  a n d 
2  f e m al es)  w h o  w er e  e nr oll e d  aft er  2 0 1 0,  wit h  d at a t hr o u g h  M ar c h  2 0 1 5 (C e ul e m a ns  2 0 1 5 ).  
T h e  m e di a n st arti n g f e nfl ur a mi n e  d os e  w as  1 0  m g  p er  d a y.   M e a n tr e at m e nt  d ur ati o n  w as  2 2 
m o nt hs.  T h e  m e a n s ei z ur e fr e q u e n c y i n t h es e  7  p ati e nts  pri or t o i niti ati o n  of f e nfl ur a mi n e  w as 
1 1. 4  p er  m o nt h (r a n g e  0. 4 t o  3 9. 7)  a n d  at  6  m o nt hs  aft er st arti n g f e nfl ur a mi n e t h er e  w as  a 
dr a m ati c  d e cr e as e  wit h  a  m e a n  of  2. 6 s ei z ur es  p er  m o nt h (r a n g e  0 -6) s ei z ur es  p er  m o nt h.   E v er y 
p ati e nt’s  e c h o c ar di o gr a p hi c  e x a mi n ati o ns  w hi c h  w er e  n or m al  at  b as eli n e,  c o nti n u e d t o  b e 
n or m al  at  e v er y  p ost -tr e at m e nt  ass ess m e nt  wit h o ut  a n y si g ns  of  v al v ul o p at h y,  p ul m o n ar y 
h y p ert e nsi o n  or  a n y  ot h er  c ar di o v as c ul ar  a b n or m alit y.   
T h e  dr a m ati c l o n g -t er m  pr os p e cti v e  eff e cti v e n ess  d at a  d es cri b e d  a b o v e  of t h e  B el gi a n  c o h ort  of 
Dr a v et s y n dr o m e  p ati e nts  w h o  h a v e  n o w  b e e n s u c c essf ull y tr e at e d  wit h f e nfl ur a mi n e, i n s o m e 
c as es, f or  o v er  2 5  y e ars,  wit h o ut  a n y si g ns  of  cli ni c all y si g nifi c a nt  v al v ul o p at h y  or r e p orts  of 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 4  of  1 9 4  
p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n, str o n gl y s u p p orts t h e  p ot e nti al  b e n efit  o ut w ei g hs t h e ris k i n t his 
p arti c ul ar  p a ti e nt  p o p ul ati o n.   
T h e  a p pr o xi m at e  v ol u m e  of  bl o o d ( 6 3. 4  m L)  pl a n n e d f or  c oll e cti o n fr o m  C o h ort  1  u p t o  D a y 
1 5  pr es e nts  n o  u n d u e ris k t o t h e s u bj e cts,  a n d  will  pr o vi d e  us ef ul i nf or m ati o n  o n t h e  P K  pr ofil e 
of t h es e  a nti e pil e pti c  m e di c ati o ns  w h e n  Z X 0 0 8 is  a d d e d t o tr e at m e nt  wit h  C L B  +  V P A  or  wit h 
C L B  +  V P A  +  S T P.   As  n ot e d  a b o v e, t h e  d os e  of  Z X 0 0 8 t o  b e  us e d i n  C o h ort  1  will  b e  at t h e 
l o w  e n d  of t h e  d os e r a n g e f or s u bj e cts  w h o  ar e r e c ei vi n g  S T P/ V P A/ C L B t o  mi ni mi z e  p ot e nti al 
si d e  eff e cts  ass o ci at e d  wit h t h e  c o m bi n ati o n .   
T h e  0. 5  m g/ k g / d a y, wit h  a  m a xi m u m  2 0  m g/ d a y  d os e  of  Z X 0 0 8 t o  b e  a d mi nist er e d  f or  C o h ort 
2  h as  b e e n  i nf or m e d b y  ass ess m e nt  of  P K  a n d s af et y  d at a  d eri v e d fr o m  C o h ort  1.   T h e 
I n d e p e n d e nt  D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  C o m mitt e e (I D SM C ) h as  b e e n  pr o vi d e d  wit h  t h e 
s af et y  a n d  P K  d at a fr o m  C o h ort  1  a n d  h a v e  v ali d at e d  t h e m et h o d ol o g y f or t h e  0. 5  m g/ k g / d a y 
d os e s el e ct e d f or  C o h ort  2.   B as e d  o n  pr e vi o us  w or k  wit h  Z X 0 0 8 i n t his  p o p ul ati o n, 
f e nfl ur a mi n e s h o ul d  pr o vi d e s uffi ci e nt  a nti-e pil e pti c s u p p or t f or  a s ust ai n e d  p eri o d  of ti m e 
d uri n g t h e st u d y.   
T h e s af et y  m o nit ori n g  pr a cti c es  e m pl o y e d  b y t his  pr ot o c ol, i n cl u di n g  e xt e nsi v e  c ar di o v as c ul ar 
m o nit ori n g,  ar e  a d e q u at e t o  pr ot e ct t h e s u bj e cts’ s af et y  a n d s h o ul d  d et e ct  e x p e ct e d  a n d 
u n e x p e ct e d tr e at m e nt -e m er g e nt  a d v ers e  e v e nts.  
T h e  a v ail a bl e i nf or m ati o n s u g g ests t h at t h e  pr es e nt  cli ni c al st u d y  h as  a n  a c c e pt a bl e ris k -b e n efit 
r ati o. 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 5  of  1 9 4  
2.   
S T U D Y  O B J E C TI V E S  A N D  E N D P OI N T S  
2. 1   
P RI M A R Y  E F FI C A C Y  O B J E C TI V E  
T h e  pri m ar y  effi c a c y  o bj e cti v e  of t his  m ulti c e nt er  t w o-c o h ort  st u d y is: 
•   T o  d e m o nstr at e t h at  Z X 0 0 8 is s u p eri or t o  pl a c e b o  as  a dj u n cti v e t h er a p y  i n t h e 
tr e at m e nt  of s y m pt o ms of  Dr a v et s y n dr o m e i n  c hil dr e n  a n d  y o u n g  a d ult s b as e d 
o n  c h a n g e i n t h e fr e q u e n c y  of  c o n v ulsi v e s ei z ur es  b et w e e n  b as eli n e  a n d t h e 
c o m bi n e d  Titr ati o n  a n d  M ai nt e n a n c e  P eri o ds ( T  +  M)  i n  C o h ort  2. 
2. 2   
K E Y  S E C O N D A R Y  E F FI C A C Y  O B J E C TI V E S  
T h e  k e y s e c o n d ar y  effi c a c y  o bj e cti v es  of t h e st u d y  ar e  r el at e d t o t h e  d o u bl e-bli n d,  pl a c e b o -
c o ntr oll e d  p art  of t h e st u d y ( C o h ort  2)  a n d i n cl u d e : 
•   T o  d e m o nstr at e t h at  Z X 0 0 8  is s u p eri or t o  pl a c e b o  o n t h e f oll o wi n g  e n d p oi nts:  
o   
T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥  5 0 % r e d u cti o n fr o m  b as eli n e 
i n  c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y. 
o   
T h e l o n g est  c o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e i nt er v al. 
S e e  St atisti c al  M et h o ds ( S e cti o n  1 0. 5. 1. 3 ) f or  hi er ar c hi c al t esti n g  pr o c e d ur e. 
2. 3   
A D DI TI O N A L  S E C O N D A R Y  E F FI C A C Y  O B J E C TI V E S  
A d diti o n al  s e c o n d ar y  effi c a c y  o bj e cti v es  of t h e st u d y  ( Co h ort  2 ) ar e:  
•   T o  d e m o nstr at e t h at  Z X 0 0 8  is s u p eri or t o  pl a c e b o  o n t h e f oll o wi n g  e n d p oi nts:  
o   
T h e  n u m b er  of  c o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e  d a ys. 
o   
T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  ≥  2 5 %  or  ≥  7 5 %  r e d u cti o ns fr o m 
b as eli n e i n  c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y.  
o   
T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  n o n -c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y.  
o   
T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e  +  n o n -c o n v ulsi v e s ei z ur e 
fr e q u e n c y 
o   
T h e i n ci d e n c e  of r es c u e  m e di c ati o n  us a g e  
o   
T h e i n ci d e n c e  of  h os p it ali z ati o n t o tr e at s ei z ur es 
o   
T h e i n ci d e n c e  of  S E  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 6  of  1 9 4  
o   
T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  h e alt h -r el at e d q u alit y  of lif e ( H R Q O L) 
m e as ur e d  usi n g t h e  P e di atri c  Q u alit y  of  Lif e I n v e nt or y ™  ( P e ds Q L) 
G e n eri c  C or e  S c al e  
o   
T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  m o d ul e  s c or e 
o   
C h a n g e fr o m  b as eli n e  i n s u bj e cts’  q u alit y  of lif e  m e as ur e d  usi n g t h e 
Q u alit y  of  Lif e i n  C hil d h o o d  E pil e ps y  (Q O L C E ) 
o   
T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n t h e  H R Q O L  of t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er  usi n g t h e 
st a n d ar di z e d  m e as ur e  of  h e alt h st at us ( E Q -5 D -5 L ) s c al e 
o   
T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e  o n t h e i m p a ct s of  t h e  c o n diti o n  o n  p ar e nts  a n d 
t h e f a mil y  usi n g t h e  P e ds Q L f a mil y i m p a ct  m o d ul e.  
o   
Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n  –  I m pr o v e m e nt ( C GI-I) r ati n g,  as  ass ess e d  b y 
t h e  pri n ci p al i n v esti g at or 
o   
C GI -I r ati n g,  as  ass ess e d  b y t h e  par e nt/ c ar e gi v er  
T h e s af et y  o bj e cti v e s  of t h e st u d y  ar e: 
•   T o  e v al u at e t h e s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  Z X 0 0 8  a d mi nist er e d  as  a si n gl e  or al  d os e  
w h e n  a d d e d t o st a n d ar d  of  c ar e tr e at m e nt f or  Dr a v et s y n dr o m e ( C L B  +  V P A;  C L B  + 
V P A  +  S T P)  ( C o h ort  1) 
•   T o  c o m p ar e t h e  s af et y  a n d t ol er a bilit y  of  Z X 0 0 8 t o  pl a c e b o  wit h r e g ar d t o  A Es , 
l a b or at or y  p ar a m et ers,  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n,  vit al si g ns 
( bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e),  E C Gs, E C H Os , a n d  b o d y 
w ei g ht ,  a n d  ass ess m e nt of  c o g niti v e f u n cti o n  ( C o h ort  2). 
T h e  P K  o bj e cti v e s of t h e st u d y  ar e : 
•   T o  ass ess  t h e P K  pr ofil e  of  Z X 0 0 8  a d mi nist er e d  as  a si n gl e  or al  d os e  wit h  C L B  +  V P A 
or  wit h  C L B  +  V P A  +  S T P  i n s u bj e cts  a g es  2-1 8  y e ars  of  a g e  wit h  D r a v et s y n dr o m e 
(C o h ort  1 ). 
•   M o d el  P K  of  Z X 0 0 8 i n si n gl e  a n d  m ulti pl e  d os e r e gi m e ns  usi n g f e nfl ur a mi n e/ n or -
f e nfl ur a mi n e  c o n c e ntr ati o n-ti m e  d at a fr o m s u bj e cts i n  C o h orts  1  a n d  2. 
2. 4   
E X P L O R A T O R Y  O B J E C TI V E  
E x pl or at or y  o bj e cti v es  of t his st u d y  [ C o h ort 1  a n d  2  will  b e  e v al u at e d s e p ar at el y ] i n cl u d e: 
•   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  h e alt h  a n d s o ci al  c ar e r es o ur c e  us e i n cl u di n g  pl a n n e d  a n d 
u n pl a n n e d  h os pit al  visits,  us e  of  a m b ul a n c es,  g e n er al  pr a ctiti o n er ( G P ) visits, s p e e c h 
a n d l a n g u a g e t h er a p y  utili z ati o n ,  o c c u p ati o n al  a n d  p h ysi c al t h er a p y utili z ati o n.  
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n sl e e p  q u alit y.   

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 7  of  1 9 4  
•   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  m e alti m e  b e h a vi or.  
•   Eff e ct  of st u d y  m e di c ati o n  o n sl e e pi n ess ( K ar oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e).  
•   Ass ess m e nt  of  a  Dr a v et s y n dr o m e  c o m p osit e  e n d p oi nt i n cl u di n g s ei z ur e fr e q u e n c y  a n d 
s e v erit y  a n d s u bj e cti v e  p ati e nt -r el e v a nt  o ut c o m e  m e as ur es ( e g,  b e h a vi or, sl e e pi n ess, 
et c)  usi n g  d at a fr o m t h e  c oll e ct e d r ati n g s c al es  will  b e  p erf or m e d.  
2. 5   
S T U D Y  E N D P OI N T S  
2. 5. 1   
Effi c a c y  E n d p oi nts  (C o h o rt  2  o nl y ) 
T h e  effi c a c y  e n d p oi nts  of t h e st u d y  ar e:  
•   N u m b er  of s ei z ur es  b y t y p e  
•   C o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e i nt er v al 
•   N u m b er  of i nst a n c es  of r es c u e  m e di c ati o n  us e  a n d  n u m b er  of  d os es  
•   N u m b er  of  i n p ati e nt  h os pit al  a d missi o ns d u e t o s ei z ur es  
•   D ur ati o n  of  pr ol o n g e d s ei z ur es (s ei z ur e t y p e t h at,  d uri n g  b as eli n e,  h a d  d ur ati o n   
>  2  mi n ut es)  
•   N u m b er  of  e pis o d es  of  S E  
•   Q O L C E t o  m e as ur e  c h a n g es i n  q u alit y  of lif e  of t h e s u bj e ct  
•   H R Q O L  b as e d  o n t h e  P e d Q L  G e n eri c  C or e  S c al e  
•   H R Q O L  of t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er  usi n g t h e  E Q -5 D -5 L s c al e  
•   I m p a ct  of t h e  c o n diti o n  o n  p ar e nts  an d t h e f a mil y  usi n g t h e  P e ds Q L  F a mil y  I m p a ct 
M o d ul e.  
2. 5. 2   
S af et y  E n d p oi nts  
T h e s af et y  e n d p oi nts  of t h e st u d y  ar e:  
•   A Es  
•   L a b or at or y s af et y ( h e m at ol o g y,  c h e mistr y,  uri n al ysis)  
•   Vit al si g ns ( bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e)  
•   P h ysi c al  e x a mi n ati o n  
•   N e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n  
•   1 2 -l e a d  E C Gs 
•   D o p pl er  E C H O s 
•   B o d y  w ei g ht  
•   C o g niti v e  F u n cti o n  will  b e  ass ess e d  usi n g t h e  c o g niti o n  d o m ai n s c or e  o n t h e  Q O L C E 
a n d  a g e -a p pr o pri at e  v ersi o ns  of t h e  B RI E F   

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 8  of  1 9 4  
2. 5. 3   
P h a r m a c o ki n eti c  E n d p oi nts  
T h e  P K  e n d p oi nts  of t h e st u d y  ar e:  
•   P K  d at a  f or  all  a n al yt es (f e nfl ur a mi n e,  n orf e nfl ur a mi n e, C L B , 
n -d es m et h yl cl o b a z a m  (N -C L B ), V P A ,  a n d S T P ) f or  C o h ort  1 will  b e  us e d f or 
P K  m o d eli n g  
•   P K s a m pli n g f or  Z X 0 0 8  will  b e  p erf or m e d  o n s u bj e cts i n  C o h ort  2. 
F e nfl ur a mi n e/ n or -f e nfl ur a mi n e  c o n c e ntr ati o n-ti m e  d at a fr o m s u bj e ct  e nr oll e d i n 
C o h orts  1  a n d  2  will  b e  us e d  t o  m o d el  P K  of  Z X 0 0 8 i n si n gl e  a n d  m ulti pl e  d os e 
r e gi m e ns 
2. 5. 4   
E x pl o r at o r y  E n d p oi nts  
T h e  e x pl or at or y  e n d p oi nts  of t h e st u d y  ar e:  
•   H e alt h  a n d s o ci al  c ar e r es o ur c e  us e i n cl u di n g  G P  visits, s p e e c h  a n d l a n g u a g e, 
o c c u p ati o n al  a n d  p h ysi c al t h er a p y, i n  a d diti o n t o  a c ut e  h os pit al  a n d i nstit uti o n al l e n gt h 
of st a y, l oss  of  w or k,  et c.  
•   C h a n g e i n sl e e p  q u alit y  ass ess e d  b y t h e  p ati e nt/ c ar e gi v er  
•   C h a n g e i n  m e alti m e  b e h a vi or  ass ess e d  b y t h e  p ati e nt/ c ar e gi v er  
•   Sl e e pi n ess  ass ess e d  b y t h e  p ati e nt/ c ar e gi v er  usi n g t h e K ar oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e  
•   C o m p osit es  e n d p oi nts t h at  c o m bi n e  o bj e cti v e  a n d s u bj e cti v e  m e as ur es  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  4 9  of  1 9 4  
3.   
I N V E S TI G A TI O N A L  P L A N  
3. 1   
O V E R A L L  S T U D Y  D E SI G N  A N D  P L A N  
T his is  a  m ulti c e nt er,  t w o-c o h ort tri al t o  ass ess t h e  P K  a n d s af et y  p r ofil e  of a si n gl e  d os e  of 
Z X 0 0 8 (f e nfl ur a mi n e  h y dr o c hl ori d e)  or al s ol uti o n  w h e n  a d d e d t o  D r a v et s y n dr o m e tr e at m e nt 
r e gi m e n  c o nt ai ni n g  V P A  a n d  C L B,  wit h  or  wit h o ut  S T P (C o h ort  1), f oll o w e d  b y  a r a n d o mi z e d, 
d o u bl e -bl i n d,  pl a c e b o-c o ntr oll e d  p ar all el  gr o u p  e v al u ati o n  of t h e  effi c a c y, s af et y,  a n d 
t ol er a bilit y  of Z X 0 0 8  as  a dj u n cti v e t h er a p y  f or s ei z ur es i n  c hil dr e n  a n d  y o u n g  a d ults  wit h 
D r a v et s y n dr o m e ( C o h ort  2).   P K  a n d s af et y  d at a fr o m  C o h ort  1 fr o m  13  s u bj e cts h a v e  b e e n 
c oll e ct e d  a n d  e v al u at e d  t o g et h er  wit h  d at a fr o m  St u d y  Z X 0 0 8-1 5 0 5 ( h e alt h y  v ol u nt e er  dr u g -
dr u g i nt er a cti o n st u d y)  a n d  h as  i nf or me d  t h e  d os e  of  Z X 0 0 8 0. 5  m g/ k g / d a y,  m a xi m u m  2 0 
m g/ d a y , t o  b e  us e d i n  C o h ort  2.  T h e  c urr e nt  A m e n d m e nt  of t his  pr ot o c ol  d efi n es t h e  d os e f or 
C o h ort  2.  A p pr o xi m at el y  2 -3 sit es i n  Fr a n c e  a n d t h e  N et h erl a n ds  will  b e i n v ol v e d i n t h e  P K 
p orti o n  of t h e tri al ( C o h ort  1).   U p t o  a p pr o xi m at el y  3 0  st u d y sit es i n C a n a d a,  Fr a n c e , 
G er m a n y,  N et h erl a n ds ,  U nit e d  Ki n g d o m, S p ai n,  a n d t h e  U nit e d  St at es  will  e nr oll  p arti ci p a nts 
f or C o h ort  2 . 
C o h o rt  1:   S u bj e cts  will  att e n d t h e  cli ni c al r es e ar c h  u nit ( C R U ) f or  a s cr e e ni n g  visit  u p t o 1 4  
d a ys  b ef or e  d osi n g.  Eli gi bl e s u bj e cts  will  r et ur n t o C R U  o n  St u d y  D a y  – 1  f or  a n  o ut p ati e nt 
visit.   I n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a  will  b e  c o nfir m e d,  a n d p h ysi c al  e x a m,  m e di c al  hist or y, 
b o d y  w ei g ht/ b o d y  m ass i n d e x ( B MI ),  vit al si g ns,  uri n e  pr e g n a n c y t est, uri n e 
t etr a h y dr o c a n n a bi n ol (T H C ), a n d  w h ol e  bl o o d  c a n n a bi n ol ( C B D ) will  b e  o bt ai n e d.   T h e  s u bj e ct 
will  b e  dis c h ar g e d fr o m t h e  u nit  or  all o w e d t o st a y  o v er ni g ht,  as r e q uir e d.  Aft er  di n n er  a n d  a 
li g ht s n a c k  pri or t o  b e dti m e, s u bj e cts  will  b e f ast e d  u ntil t h e  n e xt  m or ni n g.  O n t h e f oll o wi n g 
d a y ( St u d y  D a y  1),  a  p ar e nt/ c ar e gi v er  will  bri n g t h e  f ast ed  s u bj e ct t o t h e  C R U  b et w e e n  6  A M 
a n d  7  A M.  
F oll o wi n g  b l o o d  c oll e cti o n f or  cli ni c al l a bs,  a n d  vit al si g n  m e as ur e m e nts a n d  w ei g ht , s u bj e cts 
will  b e  gi v e n  a li g ht, l o w f at  br e a kf ast, f oll o w e d  b y  a d mi nistr ati o n  of t h eir  us u al  e pil e ps y 
m e di c ati o ns.   B as e d  o n t h e  assi g n e d tr e at m e nt  all o c ati o n ,  e a c h s u bj e ct  will t h e n r e c ei v e t h e 
a p pr o pri at e  d os e  of  st u d y  m e di c ati o n ( Z X 0 0 8). S u bj e cts r e c ei vi n g  C L B  a n d  V A  at s cr e e ni n g 
will  b e str atifi e d  b y  a g e  gr o u p ( <  6  y e ars  of  a g e;  ≥  6  of  a g e)  a n d r a n d o ml y  all o c at e d t o  D osi n g 
R e gi m e n  1 ( Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g  +  C L B  +  V P A)  or  R e gi m e n  2 ( Z X 0 0 8  0. 4 m g/ k g  +  C L B  +  V P A). 
At l e ast t w o s u bj e cts fr o m  e a c h  pr e -s p e cifi e d  a g e  gr o u p  ar e t o  b e  assi g n e d t o  R e gi m e n  1 ; a n d  at 
l e ast  2 s u bj e cts fr o m  e a c h  gr o u p  ar e t o  b e  assi g n e d t o  R e gi m e n 2.   S u bj e cts  r e c ei vi n g  C L B  a n d 
V A  a n d  S T P  at s cr e e ni n g,  will  b e  assi g n e d t o  R e gi m e n  3 ( Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g  +  C L B  +  V P A  + 
S T P).   A p pr o xi m at el y  5 s u bj e cts fr o m  e a c h  a g e  gr o u p ( <  6  y e ars;  ≥  6  y e ars) s h o ul d  b e  e nr oll e d  
i n  d osi n g  R e gi m e n  3. D et ails f or  e a c h r e gi m e n  ar e s h o w n  i n T a bl e  3 . 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 0  of  1 9 4  
T a bl e  3 . C o h o rt  1  D osi n g  R e gi m e ns  
D osi n g  R e gi m e n   
D osi n g  o n  D a y  1   
D os e  of  Z X 0 0 8  
A g e  St r atifi c ati o n  
# 1  
C L B  +  V P A  +  Z X 0 0 8   
0. 2  m g/ k g   
[ n = 5];  at l e ast  2 s u bj e cts  p er  a g e  gr o u p  
( < 6  a n d  >  6  y e ars)  
# 2  
C L B  +  V P A  +  Z X 0 0 8   
0. 4  m g/ k g   
[ n = 5];  at l e ast  2 s u bj e cts  p er  a g e  gr o u p  
( < 6  a n d  >  6  y e ars)  
# 3   
C L B  +  V P A  +  S T P  +  Z X 0 0 8   
0. 2  m g/ k g   
[ n = 1 0]; t ot al  of  5 s u bj e cts  p er  a g e  gr o u p  
 ( < 6  a n d  >  6  y e ars)  
 
Bl o o d s a m pl es f or  P K  ass ess m e nt  will  b e  o bt ai n e d fr o m  all s u bj e cts  t hr o u g h  1 2-h o urs  p ost -
d os e.   Aft er t h e l ast  St u d y  D a y  1  bl o o d  dr a w ( 1 2  h o urs  p ost -d os e), s u bj e cts  will  b e  dis c h ar g e d. 
T w e nt y -f o ur t o t hirt y-si x h o urs f oll o wi n g  d osi n g t h e  s u bj e cts will r et ur n t o t h e r es e ar c h  u nit f or 
ass ess m e nt  of  vit al si g ns ,  a fi n al  P K s a m pl e a n d t o r e c or d  a n y  a d v ers e  e v e nts t h at  m a y  h a v e 
o c c urr e d  si n c e l e a vi n g t h e  C R U.  A s ei z ur e  di ar y  will  b e  pr o vi d e d t o r e c or d s ei z ur e  a cti vit y 
b et w e e n  St u d y  D a y  2  a n d t h e f oll o w -u p s af et y  visit ( St u d y  D a y  1 5).   O n  St u d y  D a y  1 5, 
s u bj e cts a n d/ or  c ar e gi v ers  will  r et ur n t o t h e  C R U f or f oll o w-u p , i n cl u di n g r e vi e w  of  di ar y  d at a. 
At t h e  c o n cl usi o n  of t his  p orti o n  of t h e st u d y,  eli gi bl e s u bj e cts fr o m  C o h ort  1  will  b e  off er e d 
e nr oll m e nt i n  a s e p ar at e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  a n d  if t h e y  c h oo s e t o  d o s o, t h e y will  b e gi n 
tr a nsiti o ni n g t o st u d y  m e di c ati o n ( Z X 0 0 8,  0. 2  m g/ k g/ d a y), s af et y  a n d di ar y  d at a  will  c o nti n u e 
t o  b e  c a pt ur e d  a n d t h e  e x pl or at or y  c o m p osit e  e n d p oi nt  c o m p o n e nts  will  b e  a d mi nist er e d  pri or 
t o  c o m m e n c e m e nt  of tr a nsiti o n al tr e at m e nt. T h e  d ur ati o n  of t h e tr a nsiti o n  p eri o d  will  n ot 
e x c e e d  2 4  w e e ks.   S u bj e cts  m a y  e nr oll i n t h e  s e p ar at e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  w h e n t h e  d os e 
f or  C o h ort  2  h as  b e en s el e ct e d.  A s c h e d ul e  of  ass ess m e nts is  pr o vi d e d i n  T a bl e  1 . 
F or  C o h ort  1 s u bj e cts,  a  f oll o w-u p  E C H O ,  E C G,  a n d s y m pt o m-dir e ct e d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  
will  b e  p erf or m e d  3 -6  m o nt hs  aft er st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n  wit h  e arl y t er mi n ati o n . 
C o h o rt  2:   A  6 -w e e k  B as eli n e  P eri o d  will  c o nsist  of t h e  est a blis h m e nt  of i niti al  eli gi bilit y 
d uri n g  a s cr e e ni n g  visit f oll o w e d  b y  a n  o bs er v ati o n  p eri o d  w h er e s u bj e cts  will  b e  ass ess e d f or 
b as eli n e s ei z ur e  a cti vit y  b as e d  o n r e c or di n gs  of  d ail y s ei z ur e  a cti vit y  e nt er e d i nt o  a  di ar y.  
U p o n  c o m pl eti o n  of t h e  B as eli n e  P eri o d, s u bj e cts  w h o  q u alif y f or t h e st u d y  will  b e r a n d o mi z e d 
( 1: 1) i n  a  d o u bl e-bli n d  m a n n er t o r e c ei v e  Z X 0 0 8  (at  a  d os e  of  0. 5  m g/ k g/ d a y , m a xi m u m  2 0  
m g/ d a y ) or  pl a c e b o.   R a n d o mi z ati o n  wil l  b e str atifi e d  b y  a g e gr o u p ( <  6  y e ars,  ≥  6  y e ars) t o 
e ns ur e  b al a n c e  a cr oss tr e at m e nt  ar ms,  a n d  at l e ast  4 0 %  of s u bj e cts  will  b e i n  e a c h  a g e  gr o u p. 
All s u bj e cts  will  b e titr at e d t o t h eir r a n d o mi z e d  d os e  d uri n g t h e  Titr ati o n  P eri o d . T itr ati o n will 
o c c ur i n  3 st e ps  st arti n g  wit h a  0. 2  m g/ k g/ d a y  d os e  of  Z X 0 0 8  ( or  pl a c e b o  e q ui v al e nt)  o n  St u d y 
D a ys  1 -7, i n cr e as e d  t o  a  d os e  of  0. 4  m g/ k g/ d a y  o n  St u d y D a y  8 -1 4,  a n d t h e n i n cr e as e d  t o  a 
d os e  of  0. 5  m g/ k g/ d a y  o n  St u d y  D a ys  1 5 -2 1; t h e  m a xi m u m  d ail y  d os e  at  a n y  p oi nt is  2 0 
m g/ d a y.  T h e  d ur ati o n  of t h e titr ati o n  p eri o d  will  b e  2 1  d a ys . 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 1  of  1 9 4  
F oll o wi n g titr ati o n s u bj e cts  will  c o nti n u e tr e at m e nt  at t h eir r a n d o ml y  assi g n e d  d os e  of  Z X 0 0 8 
0. 5  m g/ k g/ d a y  ( m a xi m u m  2 0  m g/ d a y) or  pl a c e b o  o v er  a  1 2 -w e e k  M ai nt e n a n c e  P eri o d.  T ot al 
tr e at m e nt ti m e fr o m t he  b e gi n ni n g  of t h e  Titr ati o n  P eri o d t hr o u g h t h e  e n d  of t h e  M ai nt e n a n c e 
P eri o d  is a  m a xi m u m  of  1 5  w e e ks . P ar e nts/ c ar e gi v ers  will  us e  a  di ar y  d ail y t o r e c or d t h e 
n u m b er/t y p e  of s ei z ur es,  d osi n g,  a n d  us e  of r es c u e  m e di c ati o n.   A s c h e d ul e  of  ass ess m e nts is 
pr o vi d e d i n  T a bl e  2 . 
At t h e  e n d  of t h e  M ai nt e n a n c e  P eri o d ( or  e arl y  dis c o nti n u ati o n), s u bj e cts  w h o  will  n ot  b e 
e nt eri n g t h e  o p e n -l a b el  e xt e nsi o n will  u n d er g o  a t a p er  of  1 4  d a ys ,  aft er  w hi c h t h e y  will  b e  off 
st u d y  m e di c ati o n.  S u bj e cts  w h o  will  b e  e nr oll e d i n t h e s e p ar at e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  will 
e nt er  a  1 4 -d a y  tr a nsiti o n  p eri o d.    
F or  C o h ort  2 s u bj e cts,  a  f oll o w-u p  E C H O ,  E C G,  a n d  p ossi bl y  p h ysi c al  e x a mi n ati o n will  b e 
p erf or m e d  3 -6  m o nt hs  aft er  st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n  wit h  e arl y t er mi n ati o n,  or f or t h os e 
s u bj e cts  w h o  c o m pl et e t h e st u d y  b ut  d o  n ot  e nt er t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al . 
3. 2   
N U M B E R  O F  S U B J E C T S  
C o h o rt  1:   A p pr o xi m at el y  2 5 s u bj e cts  will  b e s cr e e n e d t o  o bt ai n  1 8 -2 0  s u bj e cts  w h o c o m pl et e 
all  P K  ass ess m e nts.  Dr o p o uts  will  b e r e pl a c e d.  
C o h o rt  2:   A p pr o xi m at el y  1 1 5  s u bj e cts  will  b e s cr e e n e d t o   r a n d o mi z e  a p pr o xi m at el y9 0  
s u bj e cts . E a c h  cli ni c al sit e  will  n ot r a n d o mi z e  m or e t h a n  a  m a xi m u m  of  8 -1 0  s u bj e cts wit h o ut 
pri or  c o ns e nt fr o m t h e  S p o ns or . 
3. 3   
S T U D Y  D U R A TI O N  
C o h o rt  1:   F or t h e  P K  p orti o n  of t h e st u d y, t h e  d ur ati o n  of  p arti ci p ati o n f or  a n i n di vi d u al 
s u bj e ct is  e x p e ct e d t o  b e  u p  t o 3 2  d a ys:  
•   S cr e e ni n g  –  1 4  d a ys  (T h e  s cr e e ni n g  p eri o d  m a y  b e  e xt e n d e d t o  e ns ur e  all s cr e e ni n g 
r es ults  ar e r e vi e w e d f or  eli gi bilit y  pri or t o  d osi n g.) 
•   D a y  -1  C R U  o ut p ati e nt  visit  –  1  d a y  
•   D osi n g/ P K s a m pli n g  –  2  d a y s 
•   A E f oll o w -u p  –  1 5  d a ys  
•   I n  a d diti o n, t h e s u bj e ct  m a y  e nt er  a tr a nsiti o n  p eri o d  u ntil  e nr ol m e nt i nt o t h e  o p e n-l a b el 
e xt e nsi o n tri al ,  n ot t o  e x c e e d 1 6 8  d a ys  ( 2 4  w e e ks) 
•   C ar di a c  F oll o w -u p ( E C G  a n d  E C H O)  –  3 -6  m o nt hs  aft er st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n f or 
e arl y t er mi n ati o n.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 2  of  1 9 4  
C o h o rt  2:   T h e  d ur ati o n  of  p arti ci p ati o n i n  t h e st u d y f or  a n i n di vi d u al s u bj e ct is 1 5  w e e ks  of 
d o u bl e  bli n d t h er a p y ( T  +  M;  n ot i n cl u di n g tr a nsiti o n  or t a p er) ,  pl us f oll o w-u p s af et y  visit  3 t o 
6  m o nt hs  aft er t h e l ast  d os e : 
•   B as eli n e  P eri o d  –  6  w e e ks  
•   T  +  M  P eri o d  –  2 1  d a ys  +  1 2  w e e ks  
•   Tr a nsiti o n f or s u bj e cts  c o nti n ui n g i nt o  o p e n -l a b el  e xt e nsi o n tri al –  1 4  d a ys  
•   T a p er f or s u bj e cts  n ot  c o nti n ui n g i nt o  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  –  1 4  d a ys,  aft er  w hi c h 
t h e y  will  b e  off st u d y  m e di c ati o n 
•   P ost -D osi n g  F oll o w -u p  Visit  –  1 4  d a ys  aft er st u d y  c o m pl eti o n  or  e arl y t er mi n ati o n  
•   C ar di a c  F oll o w -u p ( E C G  a n d  E C H O)  –  3 -6  m o nt hs  aft er st u d y  dr u g  dis c o nti n u ati o n f or 
e arl y t er mi n ati o n  or f or s u bj e cts  w h o  c o m pl et e t h e st u d y  b ut  d o  n ot  e nr oll i n t h e  o p e n -
l a b el e xt e nsi o n tri al  
3. 4   
N U M B E R  O F  S T U D Y  C E N T E R S  
T w o t o t hr e e r es e ar c h  c e nt ers i n  Fr a n c e  a n d t h e  N et h erl a n ds  will  e nr oll  p arti ci p a nts f or 
C o h ort  1 .  U p t o  a p pr o xi m at el y  3 0  r es e ar c h  c e nt ers i n C a n a d a,  Fr a n c e , G er m a n y,  t h e 
N et h erl a n ds ,  U nit e d  Ki n g d o m, S p ai n,  a n d  t h e  U nit e d  St at es will  e nr oll s u bj e cts f or  C o h ort  2.   
A d diti o n al st u d y  c e nt ers  or  c o u ntri es  m a y  b e  a d d e d if  e nr oll m e nt  c a n n ot  b e  c o m pl et e d i n  a 
ti m el y  m a n n er. 
3. 5   
R A TI O N A L E  F O R  S T U D Y  D E SI G N  A N D  C H OI C E  O F  T R E A T M E N T   
It is r e c o g ni z e d t h at  p erf or mi n g  cli ni c al st u di es in  y o u n g  c hil dr e n  or i n s u bj e cts  wit h r e d u c e d 
c o g niti v e  c a p a cit y  pr es e nts  p arti c ul ar  pr a cti c al  a n d  et hi c al iss u es.   M e eti n g t h e  o bj e cti v es  of t h e 
st u d y r e q uir e  e v al u ati o n i n t h e  p ati e nt  p o p ul ati o n, i e ,  e v al u ati o n  of  P K  a n d  effi c a c y  a n d s af et y 
e n d p oi nts i n  c hil d re n  wit h  Dr a v et s y n dr o m e.  G i v e n t h e s eri o us n ess  of  Dr a v et s y n dr o m e, wit h 
o ns et  of s ei z ur es  b ef or e t w o  y e ars  of  a g e,  a n d t h e  p ossi bl e  c o ns e q u e n c es  of  c urr e nt tr e at m e nt 
li mit ati o ns, th e  us e  of  c hil dr e n  wit h  D r a v et s y n dr o m e i n t his st u d y is  c o nsi d er e d 
j ustifi e d.  R es ults fr o m  a  p ar e nt -r e p ort e d s ur v e y  o n  a nti e pil e pti c  m e di c ati o n  us e i n t h e 
E ur o p e a n  p o p ul ati o n  wit h  D r a v et s y n dr o m e d e m o nstr at e  t h at m a n y  c hil dr e n  wit h  Dr a v et 
s y n dr o m e ar e st ill  h a vi n g s ei z ur es  d es pit e  c o m bi n ati o n tr e at m e nt  wit h st a n d ar d  of  c ar e  a g e nts 
(C L B  +  V P A  or  S T P  +  C L B  +  V P A ); m or e o v er,  m ost  c o nti n u e t o  h a v e  ot h er  si g nifi c a nt 
n e ur ol o gi c al  a n d  b e h a vi or al  c o m or bi diti es.  A d di n g  a  m e di c ati o n  wit h  a  diff er e nt  m e c h a nis m  of 
a c ti o n t o  e xisti n g tr e at m e nt i n cr e as es t h e li k eli h o o d  of a  m e a ni n gf ul  cli ni c al r es p o ns e.   Z X 0 0 8 
(f e nfl ur a mi n e  h y dr o c hl ori d e),  a n  a n al o g u e  of  a m p h et a mi n e t h at i n cre as es  e xtr as y n a pti c 
s er ot o ni n, h as  b e e n s h o w n t o  h a v e  a  p ositi v e  cli ni c al  o ut c o m e  as  a n  a d d -o n t r e at m e nt f or 
D r a v et s y n dr o m e i n  a  c as e s eri es  of  p ati e nts f oll o w e d f or  m or e t h a n t w o  d e c a d es. 
C urr e nt st a n d ar d  of  c ar e f or  p ati e nts  wit h  D r a v et s y n dr o m e i n t h e E ur o p e a n  U ni o n  i n cl u d es 
tr e at m e nt  wit h  a  c o m bi n ati o n  of  a nti e pil e pti c  m e di c ati o ns,  m ost  c o m m o nl y V P A , C L B , 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 3  of  1 9 4  
t o pir a m at e, l e v etir a c et a m,  a n d S T P .  S T P  (t o g et h er  wit h C L B  a n d  V P A ), t h e  o nl y  dr u g 
s p e cifi c all y  a p pr o v e d f or t his i n di c ati o n, is  wi d el y  pr es cri b e d  b y  p e di atri c  e pil e ps y  p h ysi ci a ns 
f or t h eir p ati e nts  wit h  Dr a v et s y n dr o m e.  S T P  is  a  p ot e nt i n hi bit or  of s e v er al  C Y P 4 5 0 
is o e n z y m es, i n cl u di n g  C Y P 2 D 6,  a n d  w h e n  us e d i n  c o m bi n ati o n  wit h  ot h er  a nti e pil e pti c 
m e di c ati o ns  m a y i n cr e as e  t h eir  pl as m a l e v els  a n d  h e n c e i n cr e as e si d e  eff e cts.  A c k n o wl e d gi n g 
t h at a n  a dj u n cti v e  a nti e pil e ps y  m e di c at i o n  m ar k et e d i n  E ur o p e is li k el y t o  b e t a k e n  b y  p ati e nts 
als o t a ki n g  S T P ,  a n d t h at i n hi biti o n  of  C Y P 2 D 6 is li k el y t o i n cr e as e l e v els  of  Z X 0 0 8, t his st u d y 
f o c us es first  o n  e v al u ati n g t h e  P K  a n d s af et y  pr ofil e  of l o w d os es  of  Z X 0 0 8  w h e n  a d mi nist er e d 
wit h   a  st a n d ar d tr e at m e nt r e gi m e n ( C L B  +  V P A  or  C B A  +  V P A  +  S T P) i n  o n e  c o h ort, t h us 
est a blis hi n g t h e  d os e  of  Z X 0 0 8  t h at  pr o d u c es s er u m l e v els  w h e n  gi v e n  wit h  S T P t h at  ar e 
si mil ar t o  eff e cti v e  d os es fr o m t h e  B el gi a n  e x p eri m e nt  (C e ul e m a ns  2 0 1 2 ). B as e d  o n  d at a fr o m 
1 3  p ati e nts i n  C o h ort  1,  a n d  d at a fr o m  St u d y  Z X 0 0 8 -1 5 0 5 t h e  0. 5  m g/ k g/ d a y ( m a xi m u m   
2 0  m g/ d a y)  Z X 0 0 8  d os e  w as  d et er mi n e d  as t h e t ar g et  d os e f or t h e s e c o n d  c o h ort  b as e d  o n 
m at c hi n g t h e  e x p os ur e  (A U C)  of f e nfl ur a mi n e  at  0. 8  m g/ k g/ d a y ( m a xi m u m  3 0  m g/ d a y)  wit h o ut 
S T P/ C L B/ V L P.  T h e  a n al ysis l e v er a g e d  p h ysi ol o gi c all y -b as e d  p h ar m a c o ki n eti cs ( P B P K) 
m o d els f or  Z X 0 0 8,  C L B,  V L P,  a n d  S T P.   P K  a n d s af et y  d at a fr o m  C o h ort  1,  a n d  d at a fr o m 
St u d y  Z X 0 0 8 -1 5 0 5  w er e  e v al u at e d  usi n g t h e  m o d el t o  q u a ntif y t h e  e xt e nt  of t h e  P K i nt er a cti o n 
b et w e e n f e nfl ur a mi n e  a n d t h e  c o m bi n ati o n  of  C B A  +  V P A  +  S T P.  T h e  0. 5  m g/ k g/ d a y  Z X 0 0 8 
d os e ( m a xi m u m  2 0  m g/ d a y) f or  C o h ort  2  w as s el e ct e d  wit h t h e  g o al  of  m ai nt ai ni n g  m e a n 
p ati e nt  P K  e x p os ur es  wit hi n  1 0 %  of t h at  w hi c h is  e x p e ct e d i n  p ati e nts r e c ei vi n g  0. 8  m g/ k g 
( m a xi m u m  3 0  m g/ d a y) i n t h e  a bs e n c e  of i nt er a cti n g  A E Ds.  D at a fr o m  St u d y  Z X 0 0 8-1 5 0 5 
s h o w e d t h at f e nfl ur a mi n e  d o es  n ot  h a v e  a si g nifi c a nt  eff e ct  o n t h e  P K  of t h e  c o n c o mit a nt 
m e di c ati o ns ( S T P/ C L B/ V L P).  
T h e  g o al  o f  d os e s el e cti o n  w as t o  pr e di ct t h e  dr u g i nt er a cti o n  o n f e nfl ur a mi n e f or s u bj e cts 
t a ki n g  S T P/ C L B/ V L P t o g et h er.   T h e  mi ni m u m  n u m b er  of s u bj e cts r e q uir e d t o  pr o vi d e  a n 
a d e q u at e  ass ess m e nt  of t h e  m e a n r es ult f or t h e  p ur p os es  of s el e cti n g t h e  C o h ort  2  d os e  w as  
d efi n e d  as  1 0  s u bj e cts fr o m  all  d os e r e gi m e ns  c o m bi n e d;  d at a fr o m  1 3 s u bj e cts  w er e  a v ail a bl e 
at t h e ti m e  of  m a ki n g  a  d os e  d e cisi o n.   T e n  of t h e  1 3 s u bj e cts i n t h e  C o h ort  1  d at a s et  w er e i n 
R e gi m e n  3 , i e, t h e y  w er e t a ki n g  all t hr e e  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns r e q uir e d  b y t h e  pr ot o c ol i n 
C o h ort  2.     
A  P B P K  m o d el s yst e m  h as  b e e n  d e v el o p e d i n  or d er t o  q u a ntif y t h e  p ot e nti al i m p a ct  of  S T P, 
C L B,  a n d  V P A  o n t h e  P K  of f e nfl ur a mi n e.  T h e  m o d el s yst e m  h as  b e e n  q u alifi e d  usi n g  d at a 
fr o m  St u d y  Z X 0 0 8-1 5 0 5  a n d  w as s h o w n t o  r e pli c at e t h e  a d ult  d at a  w ell (i. e., t h e si m ul at e d r ati o 
of f e nfl ur a mi n e  ar e a  u n d er t h e  c o n c e ntr ati o n -ti m e  c ur v e [A U C ] w h e n  a d mi nist er e d  al o n e t o t h e 
f e nfl ur a mi n e  A U C  wit h  c o m bi n ati o n t h er a p y  w er e  v er y si mil ar t o t h e  o bs er v e d f e nfl ur a mi n e 
A U C r ati os fr o m  S t u d y  Z X 0 0 8-1 5 0 5).  
T h e  m o d el s yst e m  w as t h e n  m o difi e d f or  a p pli c ati o n t o  c hil dr e n.  T h e  d at a fr o m  C o h ort  1  of 
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  w as  us e d t o  q u alif y t h e  m o d el s yst e m i n  c hil dr e n  a g e d  2 -1 8  y e ars  wit h  Dr a v et 
s y n dr o m e.  T his  w as  a c c o m plis h e d  b y si m ul ati n g  c o n c e ntr ati o n -ti m e  pr ofil es  usi n g t h e 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 4  of  1 9 4  
d e m o gr a p hi c  c h ar a ct eristi cs  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  d os a g es fr o m t h e  1 3 s u bj e cts i n cl u d e d 
i n t h e i nt eri m  a n al ysis. I n  e a c h  c as e,  p ati e nt-s p e cifi c  d at a  w er e  us e d, i n  c o m bi n ati o n  wit h 
e m piri c al  esti m at es  of  v ari a bilit y i n  m o d el  p ar a m et ers, t o  g e n er at e  a  m e di a n  a n d  9 0 % 
pr e di cti o n i nt er v al f or  dr u g  c o n c e ntr ati o ns  o v er ti m e  aft er t h e  a d mi nistr ati o n  of t h e si n gl e  d os e 
of  Z X 0 0 8.  T h e  p ati e nt -s p e cifi c  d at a  w er e:  1)  d osi n g  hist ori es f or  Z X 0 0 8,  S T P,  a n d  C L B, 
i n cl u di n g  d os e, i nt er v al,  a n d ti mi n g  of  d os es r el ati v e t o t h e  P K s a m pli n g ti m es,  a n d  2)  p ati e nt 
d e m o gr a p hi c f a ct ors s u c h  as  a g e, s e x,  h ei g ht,  a n d  w ei g ht.  T h e  o bs er v e d f e nfl ur a mi n e  a n d 
n orf e nfl ur a mi n e  c o n c e ntr ati o ns  w er e t h e n  c o m p ar e d t o t h e  pr e di cti o ns  a cr oss  all  p ati e nts, 
str atifi e d  b y t r e at m e nt  wit h  or  wit h o ut stiri p e nt ol.  
Usi n g t h e  m o difi e d  P B P K  m o d el s yst e m, si m ul ati o ns  w er e  c o n d u ct e d t o  esti m at e  dr u g 
e x p os ur e ( A U C)  aft er  a d mi nistr ati o n  of  Z X 0 0 8 i n  a  h y p ot h eti c al  p o p ul ati o n  of  c hil dr e n 
( n = 1 0 0 0)  a g e d  2-1 8  y e ars  wit h  h ei g ht  a n d  w ei g ht  a p pr o pri at e f or t h eir  a g e  a n d s e x ( 5 0 % 
f e m al e).  E x p os ur e  esti m at es  w er e  g e n er at e d  ass u mi n g  all s u bj e cts  w er e r e c ei vi n g  S T P  a n d 
C L B  at  d os es  of  5 0 0  a n d  5  m g  BI D, r es p e cti v el y.   T h es e r e pr es e nt  a n  esti m at e  of t h e  d os es i n 
C o h ort  1 f or  S T P  a n d  C L B.   T his  w as  c o m p ar e d  a g ai nst  a r ef er e n c e  Z X 0 0 8  d os e  of   
0. 8  m g/ k g/ d a y  wit h  a  m a xi m u m  d os e  of  3 0  m g/ d a y t o i d e ntif y  a n  a p pr o pri at e  m at c hi n g  d os e.  
B as e d  u p o n t h e  pr e di ct e d  eff e cts  of  c o n c o mit a nt  stiri p e nt ol a n d  cl o b a z a m , t h e  d os e t h at  b est 
m at c h e d t h e  e x p os ur e f or t h e r e f er e n c e  d os e (i e, 0. 8  m g/ k g/ d a y  wit h  a  m a xi m u m  of  3 0  m g/ d a y, 
i n t h e  a bs e n c e  of stiri p e nt ol or  cl o b a z a m )  w as  0. 5  m g/ k g/ d a y  wit h  a  m a xi m u m  d os e  of  
2 0  m g/ d a y.   B ot h t h e  m g/ k g  a n d  m a xi m u m  d os e  w er e  m o difi e d t o  e ns ur e t h e  b est  m at c h  of 
e x p os ur e i n  y o u n g  c hil dr e n ( 0. 5  m g/ k g/ d a y)  as  w ell  as t o  e ns ur e t h at i n di vi d u al  ol d er  p ati e nts 
di d  n ot  h a v e  e x c ursi o ns i n  e x p os ur e ( 2 0  m g/ d a y).   Fi g ur es  1 A  a n d  B  s h o ws b o x  a n d  w his k er 
pl ot s of t h e  pr e di ct e d st e a d y -st at e  e x p os ur e  as  a f u n cti o n  of  a g e.  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 5  of  1 9 4  
Fi g u r e  1 A:  F e nfl u r a mi n e  0. 8  m g/ k g/ d a y,  m a xi m u m  3 0  m g/ d a y,  n o  S T P  o r  C L B;  a n d 
Fi g u r e  1 B:  F e nfl u r a mi n e  0. 5  m g/ k g/ d a y,  m a xi m u m  2 0  m g/ d a y,  S T P  1 0 0 0  m g/ d a y,  C L B  1 0 
m g/ d a y  
 
B o x  a n d  w his k er  pl ots:  b o x r e pr es e nts  2 5t h  –  7 5t h i nt er q u artil e r a n g e  (I Q R), li n e i n  mi d dl e  of 
t h e  b o x r e pr es e nts t h e  m e di a n,  v erti c al li n es ( w his k ers)  a b o v e  a n d  b el o w  b o x  ar e  +  a n d - 1. 5 
ti m es t h e I Q R,  d ots  b e y o n d t h e  w his k ers  ar e  o utsi d e t h at r a n g e.  R e vi e w  of s af et y  d at a fr o m t h e 
1 3 s u bj e cts i n st u d y  Z X 0 0 8 -1 5 0 4 t h at  c o ntri b ut e d t o t h e  d os e  d e cisi o n s h o ws  Z X 0 0 8  h as  b e e n 
w ell t ol er at e d.  B as e d  o n t h e  pr e di ct e d  e x p os ur es, t h e s af et y  pr ofil e f or  0. 5  m g/ k g/ d a y  Z X 0 0 8 
( m a xi m u m  2 0  m g/ d a y) i n  c o m bi n ati o n  wit h  S T P/ C L B/ V P A is  e x p e ct e d t o  b e si mil ar t o  0. 8 
m g/ k g/ d a y  Z X 0 0 8.  
D os e s el e cti o n  i nf or m ati o n f or  C o h ort  2 w as  s h ar e d  wit h a n d  v ali d at e d  b y  t h e I D S M C ( w hi c h 
i n cl u d es  a  n e ur ol o gist, p e di atri c  e pil e pt ol o gist,  g e n er al  p e di atri ci a n,  a n d  p e di atri c  c ar di ol o gist) 
a n d i n d e p e n d e nt st atisti ci a n . T h e  d e cisi o n  o n  d os e s el e cti o n f or  C o h ort  2  w as  c o m m u ni c at e d  b y 
n otifi c ati o n  wit h t h e  u p d at e d  pr ot o c ol, i nf or m e d  c o ns e nt  d o c u m e nt,  a n d s c h e d ul e  of 
ass ess m e nts t o t h e  Et hi cs  C o m mitt e es,  C o m p et e nt  A ut h orit y,  a n d I n v esti g at ors.   Tr ai ni n g  o n 
t h e  u p d at e d pr ot o c ol  will  b e  pr o vi d e d t o t h e i n v esti g ati v e sit es.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 6  of  1 9 4  
F or  b ot h  c o h orts, str atif yi n g t h e r a n d o mi z ati o n  or  all o c ati o n  b y  a g e  gr o u p is  c o nsi d er e d 
a p pr o pri at e  b e c a us e t h e fr e q u e n c y  a n d s e v erit y  of  m aj or s ei z ur es  c a n  b e  hi g h er i n  y o u n g er 
s u bj e cts.  T h e t w o str at a i n t h e st u d y  will  b e s u bj e cts  a g e d  b el o w  6  y e ars  a n d s u bj e cts  ≥  6  y e ars. 
T h e st u d y  d esi g n  f or  C o h ort  2 h as i n c or p or at e d  a titr ati o n  p eri o d t o  e ns ur e  s u bj e cts h a v e 
a d e q u at e ti m e t o  a c cli m at e t o t h eir  d os e  of  Z X 0 0 8.   F oll o wi n g t h e  Titr ati o n  P eri o d, s u bj e cts 
will  e nt er  a  1 2 -w e e k  M ai nt e n a n c e  P eri o d  w h er e t h e y  will  c o nti n u e  o n t h eir r a n d o mi z e d  d os e 
f or t h e r e m ai n d er  of t h e st u d y.  T h e  1 2-w e e k  d ur ati o n  of t h e  M ai nt e n a n c e  P eri o d is i n  k e e pi n g 
wit h t h e  c urr e nt st a n d ar d st u d y  d ur ati o n f or  e v al u ati n g t h e  effi c a c y  of  c hr o ni c  m e di c ati o ns. 
Gi v e n t h e i n di vi d u al  v ari a bilit y i n s ei z ur e fr e q u e n c y  a n d s ei z ur e t y p e i n t his  p ati e nt  p o p ul ati o n, 
t h e  pri m ar y  e n d p oi nt,  w hi c h s e e ks t o  c o m p ar e  a n  a p pr o pri at e  b as eli n e  of  c o n v ulsi v e s ei z ur e 
fr e q u e n c y t o t h e  c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y f oll o wi n g tr e at m e nt, is  a n  a p pr o pri at e  pri m ar y 
e n d p oi nt f or  effi c a c y i n t his  p o p ul ati o n.   T h e  pri m ar y  e n d p oi nt  c o nsi d ers  o nl y  c o n v ulsi v e 
s ei z ur es t o i m pr o v e  a c c ur a c y  of t h e  m e as ur e.   S e c o n d ar y  e n d p oi nts  will  e v al u at e  all s ei z ur e 
t y p es. 
S u bj e cts  will r e c ei v e i n v esti g ati o n al  m e di ci n al  pr o d u ct ( Z X 0 0 8  or  pl a c e b o) i n  a d diti o n t o t h eir 
e xisti n g  a nti e pil e pti c  m e di c ati o ns  at t h eir st a bl e  d os es t hr o u g h o ut t h e  e ntir e st u d y.   T h us, 
s u bj e cts r e c ei vi n g  pl a c e b o  will  n ot  b e  d e ni e d  a cti v e t h er a p y; t h e y  will  c o nti n u e t o r e c ei v e t h eir 
e xisti n g  m e di c ati o ns  at t h e  e x a ct s a m e  d os a g es  t hr o u g h o ut t h e  e ntir e st u d y.  As t h e  pri n ci p al 
st u d y  m e as ur e m e nt ( c o n v ulsi v e s ei z ur es)  mi g ht  b e  c o nsi d er e d s u bj e cti v e,  a  d o u bl e -bli n d st u d y 
d esi g n  will  pr e v e nt s u bj e cti v e  bi as.  U p o n st u d y  c o m pl eti o n,  eli gi bl e s u bj e cts fr o m  b ot h 
C o h orts  1  a n d  2  w h o  mi g ht  d eri v e  a d diti o n al  b e n efit fr o m  o n g oi n g tr e at m e nt  wit h f e nfl ur a mi n e 
will  b e  a bl e t o r e c ei v e  Z X 0 0 8 i n  a n  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  f or  1  a d diti o n al  y e ar  of tr e at m e nt, 
wit h  a d diti o n al  e xt e nsi o ns if s af et y  a n d  effi c a c y  ar e  d et er mi n e d  a n d t h e  m e di c ati o n is  n ot 
a v ail a bl e f or  pr es cri pti o n i n t h eir  c o u ntr y . 
3. 6   
P R E M A T U R E  T E R MI N A TI O N  O F  S T U D Y  
T h e  S p o ns or  c a n t er mi n at e t h e st u d y  pr e m at ur el y  at  a n y ti m e f or  m e di c al  or  et hi c al r e as o ns  at 
i n di vi d u al  or at  all st u d y sit es.  T h e i n v esti g at or  will  b e  n otifi e d i n  writi n g,  o utli ni n g t h e r e as o ns 
f or t h e t er mi n ati o n. I nstr u cti o ns  will  b e  pr o vi d e d if  ass ess m e nts  b e y o n d t h os e  d es cri b e d i n t h e 
st u d y  pr ot o c ol  n e e d t o  b e  c o n d u ct e d.   
If t h e st u d y is t er mi n at e d  pr e m at ur el y f or  a n y r e as o n, t h e i n v esti g at or s h o ul d  pr o m ptl y i nf or m 
t h e s ubj e cts  p arti ci p ati n g  at  his  or  h er st u d y sit e  a n d s h o ul d  e ns ur e t h at  a p pr o pri at e  alt er n ati v e 
t h er a p y is  a v ail a bl e  a n d t h at E n d -of -St u d y  pr o c e d ur es  ar e  c o n d u ct e d,  as  d es cri b e d i n 
S e cti o n  6. 1. 5 , S e cti o n  6. 2. 5. 1 0 ,  a n d S e cti o n  6. 2. 5. 1 1 . 
All st u d y  m at eri als  i n cl u di n g i n v esti g ati o n al  m e di ci n al  pr o d u ct (I M P) a n d  c o m pl et e d,  p arti all y 
c o m pl et e d,  a n d  bl a n k  d o c u m e nt ati o n , e x c e pt  d o c u m e nts  n e e d e d f or  ar c hi vi n g r e q uir e m e nts, 
will  b e r et ur n e d t o t h e  S p o ns or .  T h e st u d y  m o nit or  will  e ns ur e t h at  a n y  o utst a n di n g  d at a 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 7  of  1 9 4  
cl arifi c ati o n iss u es  a n d  q u eri es  ar e r es ol v e d,  a n d t h at  all st u d y r e c or ds  at t h e st u d y sit e  ar e 
c o m pl et e.  
I n  a c c or d a n c e  wit h  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts, t h e S p o ns or  will  pr o m ptl y i nf or m t h e 
c o m p et e nt r e g ul at or y  a ut h oriti es  of t h e t er mi n ati o n  a n d its r e as o n(s),  a n d t h e i n v esti g at or  or 
S p o ns or  will  pr o m ptl y i nf or m t h e  I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e (I E C)/I nstit uti o n al  R e vi e w 
B o ar d ( I R B). 
3. 7   
S T U D Y  M O NI T O RI N G  P R O C E D U R E S  
3. 7. 1   
I n d e p e n d e nt  D at a  a n d  S af et y  M o nit o ri n g  C o m mitt e e  
T h e I D S M C is  a n i n d e p e n d e nt  a d vis or y  b o d y t h at  m o nit ors  p arti ci p a nt s af et y,  d at a  q u alit y  a n d 
pr o gr ess  of  t h e  cli ni c al tri al. T h e I D S M C  c h art er  will  o utli n e t h e r ol es  a n d r es p o nsi biliti es  of 
t h e  c o m mitt e e  a n d  g ui d e its  op er ati o ns  a n d fr e q u e n c y  of  m e eti n gs.   T h e I D S M C  will  c o nsist  of 
i n di vi d u als  e xt er n al t o t h e S p o ns or  w h o  h a v e r el e v a nt  cli ni c al tri al  e x p ertis e  a n d  e x p eri e n c e i n  
s af et y  ass ess m e nt; i nt er n ati o n al  m e m b ers  of t h e I D S M C i n cl u d e  a  p e di atri c  n e ur ol o gist, 
p e di atri c  c ar di ol o gist,  g e n er al  p e di atri ci a n,  p e di atri c  e pil e pt ol o gist,  a n d  a st atisti ci a n.  
At r e g ul arl y  d efi n e d i nt er v als, t h e I D S M C  will  c o n v e n e t o r e vi e w  a n d  m o nit or  st u d y  pr o gr ess, 
A Es  a n d  s eri o us  a d v ers e  e v e nts ( S A Es ), ot h er  m e as ur es  of s af et y s u c h  as  E C Gs  or  E C H Os,  a n d 
effi c a c y  d at a  as  di ct at e d  b y t h e  c h art er .   
T h e  I DS M C  will:  
•   B e r es p o nsi bl e f or  pr o vi di n g r e c o m m e n d ati o ns t o  t h e S p o ns or  s urr o u n di n g st u d y 
c o n d u ct  m att ers t h at  aff e ct s af et y.  
•   R e vi e w s af et y  d at a  at  a d  h o c ti m e  p oi nts  a n d i d e ntif y if si g nifi c a nt  s af et y  c o n c er ns  aris e 
d uri n g t h e st u d y.  
•   R e vi e w  P K  d at a  a n d  a n y  ot h er  d at a t h at  m a y  aff e ct s u bj e ct  c o nti n u ati o n.  
•   M a k e r e c o m m e n d ati o ns r e g ar di n g  t h e  c o nti n u ati o n, s us p e nsi o n,  or t er mi n ati o n  of t h e 
st u d y. 
•   B e i nf or m e d  of t h e  d os e s el e cti o n f or  C o h ort  2.   
3. 7. 2   
I nt e r n ati o n al  P e di at ri c  C a r di a c  A d vis o r y  B o a r d (I P C A B)  
T h e  I nt er n ati o n al  P e di atri c  C ar di a c  A d vis or y  B o ar d (I P C A B) is  a n  a d vis or y  b o d y t o t h e 
S p o ns or  t h at  m o nit ors  c ar di a c s af et y  of t h e  Z X 0 0 8  cli ni c al tri als  a n d  pr o vi d es  a d vi c e t o t h e 
I DS M C .  T h e I P C A B  c h arter  o utli n es t h e r ol es  a n d r es p o nsi biliti es  of t h e  c o m mitt e e  a n d  g ui d e 
its  o p er ati o ns,  a n d r e vi e ws i n di vi d u al s u bj e ct  c as es.   T h e I P C A B  c o nsists  of i n di vi d u als 
e xt er n al t o t h e  S p o ns or  w h o  h a v e r el e v a nt  e x p eri e n c e i n  c ar di ol o g y,  p e di atri c  c ar di ol o g y,  a n d 
e c h o c ar di o gr a p h y.   T h e I P C A B  will  a d vis e  t h e S p o ns or  a n d t h e I D S M C  o n t h e  c ar di a c s af et y 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 8  of  1 9 4  
m o nit ori n g  pl a n, i n cl u di n g  al ert  crit eri a  a n d  d e cisi o n  p at h w a y  f or s u bj e ct  m a n a g e m e nt r el ati v e 
t o  c ar di a c s af et y i n t h e  cli ni c al st u di es  of  Z X 0 0 8.   
All  E C H O  e x a mi n ati o ns  p erf or m e d t hr o u g h o ut t h e tri al  will  b e s e nt t o  a n  e x p eri e n c e d  p e di atri c 
c ar di ol o gist  c e ntr al r e a d er ( Bi o m e di c al  S yst e ms, I n c.) ;  d uri n g t h e  d o u bl e-bli n d  p h as e  of t h e 
st u d y, t h e  c e ntr al r e a d er  will  b e  bli n d e d  as t o  e a c h s u bj e ct’s tr e at m e nt .  If t h e  c e ntr al r e a d er 
cl assifi es  a s u bj e ct  as  h a vi n g  m et  a  pr e -d efi n e d t hr es h ol d  v al u e i n di c ati v e  of  p ot e nti al  c ar di a c 
v al v ul o p at h y  or  p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n,  or  a n y  ot h er  u n e x p e ct e d  c ar di a c  A E , t h e  c as e  will 
t h e n  b e s e nt f or s e c o n d ar y  a dj u di c ati o n  b y  o n e  or  m or e  m e m b ers of t h e I P C A B  a c c or di n g t o t h e 
pr o c e d ur es  o utli n e d i n t h e I P C A B  m a n u al.  I n  a d diti o n,  m e m b er s of t h e I P C A B  will  p erf or m 
a u dits  of  E C H Os  d e e m e d  n or m al  b y t h e  c e ntr al  c ar di a c  r e a d er. 
4.   
S E L E C TI O N  O F  S T U D Y  P O P U L A TI O N  
T h e st u d y  p o p ul ati o n  will  b e s el e ct e d  o n t h e  b asis  of  t h e i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a 
d es cri b e d i n t h e s e cti o ns  b el o w.  B ef or e  e v al u ati n g t h es e  crit eri a  a n d  d e ci di n g  o n t h e  eli gi bilit y 
of s u bj e cts t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y, it is i m p ort a nt t h at t h e i n v esti g at or  is f a mili ar wit h t h e 
s af et y  pr ofil e  of Z X 0 0 8  b y r ef erri n g t o t h e  I n v esti g at or’s  Br o c h ur e ( 2 0 16 ),  as s u p pli e d  b y t h e 
S p o ns or . 
4. 1   
I N C L U SI O N  C RI T E RI A   
S u bj e cts  m ust  m e et  all  of t h e f oll o wi n g i n cl usi o n  crit eri a  t o b e  e nr oll e d i nt o t h e st u d y:  
1.   S u bj e ct is  m al e  or  n o n -pr e g n a nt,  n o n -l a ct ati n g f e m al e,  a g e  2 t o  1 8  y e ars, i n cl usi v e  as  of 
t h e  d a y  of t h e  S cr e e ni n g  Visit.   F e m al e s u bj e cts  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  m ust  n ot  b e 
pr e g n a nt  or  br e ast -f e e di n g.  F e m al e s u bj e cts  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al  m ust  h a v e a 
n e g ati v e  uri n e  pr e g n a n c y t est.  S u bj e cts  of  c hil d b e ari n g  or  c hil d -f at h eri n g  p ot e nti al  m ust 
b e  willi n g t o  us e  m e di c all y  a c c e pt a bl e f or ms  of  birt h  c o ntr ol (s e e  S e cti o n  4. 4 ),  w hi c h 
i n cl u d es  a bsti n e n c e,  w hil e  b ei n g tr e at e d  o n t his st u d y  a n d f or  9 0  d a ys  aft er t h e  d os e  of 
st u d y  dr u g.  
2.   S u bj e ct  m ust  h a v e  d o c u m e nt e d  m e di c al  hist or y t o s u p p ort  a  cli ni c al  di a g n osis  of  D r a v et 
s y n dr o m e,  w h er e  c o n v ulsi v e s ei z ur es  ar e  n ot  c o m pl etel y  c o ntr oll e d  b y  c urr e nt 
a nti e pil e pti c  dr u gs.  
3.    S u bj e cts  m ust  m e et  all  of t h e f oll o wi n g  5  crit eri a:  
a.   O ns et  of s ei z ur es i n t h e first  y e ar  of lif e i n  a n  ot h er wis e  h e alt h y i nf a nt.   
b.   A  hist or y  of s ei z ur es t h at  ar e  eit h er  g e n er ali z e d t o ni c -cl o ni c  or  u nil at er al  cl o ni c 
or  bil at er al  cl o ni c,  a n d  ar e  pr ol o n g e d.  
c.   I niti al  d e v el o p m e nt is  n or m al. 
d.   Hist or y  of  n or m al  br ai n  m a g n eti c r es o n a n c e i m a gi n g ( M RI ) wit h o ut  c orti c al 
br ai n  m alf or m ati o n.  
e.   L a c k  of  alt er n ati v e  di a g n osis.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  5 9  of  1 9 4  
4.   S u bj e cts  m ust  m e et  at l e ast  o n e  of t h e f oll o wi n g  3  crit eri a:  
a.   E m er g e n c e  of  a n ot h er s ei z ur e t y p e, i n cl u di n g  m y o cl o ni c,  g e n er ali z e d t o ni c -
cl o ni c, t o ni c,  at o ni c,  a bs e n c e  a n d/ or f o c al  h as  d e v el o p e d  aft er t h e first s ei z ur e 
t y p e. 
b.   Pr ol o n g e d  e x p os ur e t o  w ar m t e m p er at ur es i n d u c es s ei z ur es  a n d/ or s ei z ur es  ar e 
ass o ci a t e d  wit h f e v ers  d u e t o ill n ess  or  v a c ci n es,  h ot  b at hs,  hi g h l e v els  of 
a cti vit y  a n d s u d d e n t e m p er at ur e  c h a n g es  a n d/ or s ei z ur es  ar e i n d u c e d  b y str o n g 
n at ur al  a n d/ or fl u or es c e nt li g hti n g,  as  w ell  as  c ert ai n  vis u al  p att er ns.   
c.   G e n eti c t est r es ults  c o nsist e nt  wi t h  a  di a g n osis  of Dr a v et s y n dr o m e  ( p at h o g e ni c, 
li k el y  p at h o g e ni c,  v ari a nt  of  u n k n o w n si g nifi c a n c e,  or i n c o n cl usi v e  b ut  u nli k el y 
t o s u p p ort  a n  alt er n ati v e  di a g n osis.) 
5.   S u bj e ct  m ust  h a v e  h a d  ≥  4  c o n v ulsi v e s ei z ur es (t o ni c -cl o ni c, t o ni c,  cl o ni c)  p er  4 -w e e k 
p er i o d f or  1 2  w e e ks  pri or t o s cr e e ni n g,  b y  p ar e nt/ g u ar di a n r e p ort t o i n v esti g at or  or 
i n v esti g at or  m e di c al  n ot es (C o h o rt  2  o nl y ). 
6.   All  m e di c ati o ns  or i nt er v e nti o ns f or  e pil e ps y (i n cl u di n g  k et o g e ni c  di et [ K D]  a n d  v a g al 
n er v e sti m ul ati o n [ V N S])  m ust  b e st a bl e f or  at l e ast  4  w e e ks  pri or t o s cr e e ni n g  a n d  ar e 
e x p e ct e d t o r e m ai n st a bl e t hr o u g h o ut t h e st u d y.    
7.   S u bj e ct  m ust  b e r e c ei vi n g  a t h er a p e uti c all y r el e v a nt  a n d st a bl e  d os e  of  C L B,  V P,  a n d 
S T P f or  at l e ast  4  w e e ks  pri or t o s cr e e ni n g  a n d  ar e  e x p e ct e d t o r e m ai n st a bl e t hr o u g h o ut 
t h e st u d y (C o h o rt  2  o nl y ).  (I n s o m e  c as es, s u bj e cts  w h o  ar e  c o ntr ai n di c at e d f or  V P A 
or  C L B  m a y  b e  e nr oll e d i n  C o h ort  2.   S u bj e cts i n t h es e  c as es  m ust  b e r e c ei vi n g  a 
t h er a p e uti c all y r el e v a nt  a n d st a bl e  d os e  of  S T P  a n d  V P A [if  c o ntr ai n di c at e d for  C L B] 
or  S T P  a n d  C L B [if  c o ntr ai n di c at e d f or  V P A].   E a c h s u bj e ct  m ust  b e r e vi e w e d  wit h t h e 
M e di c al  M o nit or  a n d s p o ns or  b ef or e i niti ati n g s cr e e ni n g.   T h e  d e cisi o n t o  all o w 
e nr oll m e nt  of t h es e s u bj e cts is  at t h e s ol e  dis cr eti o n  of t h e s p o ns or.)  
8.   S u bj e ct  m us t  b e r e c ei vi n g  a st a bl e  d os e  of  C L B  a n d  V P A,  a d mi nist er e d BI D , t o  b e 
eli gi bl e f or  D os e  R e gi m e n  1  a n d  2  or s u bj e ct  m ust  b e r e c ei vi n g  a st a bl e  d os e  of  C L B, 
V P A,  a n d  S T P,  a d mi nist er e d  BI D , t o  b e  eli gi bl e f or  D os e  R e gi m e n  3 (C o h o rt  1  o nl y ). 
9.   S u bj e ct  a gr e es t o  pr o vi d e  a  b u c c al  s w a b f or  C Y P 2 D 6 ( c yt o c hr o m e  P 4 5 0  2 D 6) 
g e n ot y p e/ p h e n ot y p e.  
1 0.  S u bj e ct  h as  b e e n i nf or m e d  of t h e  n at ur e  of t h e st u d y  a n d i nf or m e d  c o ns e nt  h as  b e e n 
o bt ai n e d fr o m t h e l e g all y r es p o nsi bl e  p ar e nt/ g u ar di a n.  
1 1.  S u bj e ct  h as  pr o vi d e d  ass e nt i n  a c c or d a n c e  wit h I R B/ I E C r e q uir e m e nts, if  c a p a bl e. 
1 2.  S u bj e ct’s  p ar e nt/ c ar e gi v er is  willi n g  a n d  a bl e t o  b e  c o m pli a nt  wit h  all st u d y 
r e q uir e m e nts  a n d  visit s c h e d ul e. S u bj e ct’s  p ar e nt/ c ar e gi v er  m ust  als o  b e  willi n g  a n d 
a bl e t o  b e  c o m pli a nt  wit h  di ar y  c o m pl eti o n  a n d st u d y  dr u g  a c c o u nt a bilit y.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 0  of  1 9 4  
4. 2   
E X C L U SI O N  C RI T E RI A  
S u bj e cts  m e eti n g  a n y  of t h e f oll o wi n g  e x cl usi o n  crit eri a  m ust  n ot  b e  e nr oll e d i nt o t h e st u d y:  
1.   S u bj e ct  h as  a  k n o w n  h y p ers e nsiti vit y t o f e nfl ur a mi n e  or  a n y  of t h e  e x ci pi e nts i n t h e 
st u d y  m e di c ati o n.  
2.   S u b j e ct  h as  p ul m o n ar y  art eri al  h y p ert e nsi o n. 
3.   S u bj e ct  h as  c urr e nt  or  p ast  hist or y  of  c ar di o v as c ul ar  or  c er e br o v as c ul ar  dis e as e, s u c h  as 
c ar di a c  v al v ul o p at h y,  m y o c ar di al i nf ar cti o n  or str o k e.  
4.   S u bj e ct  h as  c urr e nt  or r e c e nt  hist or y  of  a n or e xi a  n er v os a ,  b uli mi a, o r  d e pr essi o n  wit hi n 
t h e  pri or  y e ar t h at r e q uir e d  m e di c al tr e at m e nt  or  ps y c h ol o gi c al tr e at m e nt f or  a  d ur ati o n 
gr e at er t h a n  1  m o nt h.  
5.   S u bj e ct  h as  a  c urr e nt  or  p ast  hist or y  of  gl a u c o m a.  
6.  S u bj e ct  h as  m o d er at e  or s e v er e  h e p ati c i m p air m e nt.  
a.   As y m pt o m ati c s u bj e cts  wit h  mil d  h e p ati c i m p air m e nt ( as p ar tat e  a mi n otr a nsf er as e 
[ A S T]  a n d  al a ni n e  a mi n otr a nsf er as e [ A L T]  < 2 x t h e  u p p er li mit  of  n or m al ( U L N) 
a n d  n o  el e v ati o ns  of  g a m m a -gl ut a m yltr a nsf er as e  [G G T ],  al k ali n e  p h os p h at as e,  or 
t ot al  bilir u bi n i n di c ati v e  of  m or e t h a n  mil d  h e p ati c i m p air m e nt)  m a y  b e  e nt er e d i nt o 
t h e st u d y  aft er r e vi e w  a n d  a p pr o v al  b y t h e  M e di c al  M o nit or i n  c o nj u n cti o n  wit h t h e 
S p o ns or , i n  c o nsi d er ati o n  of  c o m or bi diti es  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns (C o h o rt  1 
o nl y ). 
b.  As y m pt o m ati c s u bj e cts  wit h  mil d  h e p ati c i m p air m e nt ( el e v at e d li v er  e n z y m es  <  3 x 
t h e  U L N  a n d/ or  el e v at e d  bilir u bi n <  2 x  U L N)  m a y  b e  e nt er e d i nt o  t h e st u d y  aft er 
r e vi e w  a n d  a p pr o v al  b y t h e  M e di c al  M o nit or i n  c o nj u n cti o n  wit h t h e S p o ns or , i n 
c o nsi d er ati o n  of  c o m or bi diti es  a n d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  (C o h o rt  2  o nl y ). 
7.   S u bj e ct is r e c ei vi n g  c o n c o mit a nt  t h er a p y  wit h:  c e ntr all y-a cti n g  a n or e cti c  a g e nts; 
m o n o a mi n e -o xi d as e i n hi bit ors;  a n y  c e ntr all y -a cti n g  c o m p o u n d  wit h  cli ni c all y 
a p pr e ci a bl e  a m o u nt  of s er ot o ni n  a g o nist  or  a nt a g o nist  pr o p erti es, i n cl u di n g s er ot o ni n 
r e u pt a k e i n hi biti o n; tri pt a ns, at o m o x eti n e,  or  ot h er  c e ntr all y -a cti n g  n or a dr e n er gi c 
a g o nist;  or  c y pr o h e pt a di n e (s e e  A p p e n di x  1 ). ( N ot e:  S h ort-t er m  m e di c ati o n 
r e q uir e m e nts  will  b e  h a n dl e d  o n  a  p er  c as e  b asis  b y t h e  M e di c al  M o nit or.) 
8.   S u bj e ct is  c urr e ntl y r e c ei vi n g  or  h as r e c ei v e d  S T P  i n t h e  p ast  2 1  d a ys  pri or t o  S cr e e ni n g 
(o nl y f o r  C o h o rt  1 s u bj e cts  a ll o c at e d t o  D os e  R e gi m e n  1  o r  2). 
9.   S u bj e ct is  c urr e ntl y t a ki n g  c ar b a m a z e pi n e,  o x c ar b a z e pi n e , esli c ar b a z e pi n e, 
p h e n o b ar bit al,  or  p h e n yt oi n,  or  h as t a k e n  a n y  of t h es e  wit hi n t h e  p ast  3 0  d a ys,  as 
m ai nt e n a n c e t h er a p y.  
1 0.  S u bj e ct is  u n willi n g t o r efr ai n fr o m  l ar g e  or  d ail y s er vi n gs  of  gr a p efr uits a n d/ or  S e vill e 
or a n g es,  a n d t h eir j ui c es  b e gi n ni n g  wit h t h e  B as eli n e  P eri o d  a n d t hr o u g h o ut t h e  st u d y.  
1 1.  S u bj e ct  h as  p ositi v e r es ult  o n  uri n e  T H C  P a n el  or  w h ol e  bl o o d  C B D  at t h e  S cr e e ni n g 
Visit.  
1 2.  S u bj e ct  h as  p arti ci p at e d i n  a n ot h er  cli ni c al tri al  wit hi n t h e  p ast  3 0  d a ys.  
1 3.  S u bj e ct is  c urr e ntl y r e c ei vi n g  a n i n v esti g ati o n al  pr o d u ct.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 1  of  1 9 4  
1 4.  S u bj e ct is  u n willi n g  or  u n a bl e t o  c o m pl y  wit h s c h e d ul e d  visits,  dr u g  a d mi nistr ati o n 
pl a n, l a b or at or y t ests,  ot h er st u d y  pr o c e d ur es,  a n d st u d y r estri cti o ns.  
1 5.   S u bj e ct  h as  a  cli ni c all y si g nifi c a nt  c o n diti o n,  or  h as  h a d  cli ni c all y r el e v a nt s y m pt o ms 
or  a  cli ni c all y si g nifi c a nt ill n es s i n t h e  4  w e e ks  pri or t o t h e  S cr e e ni n g  Visit,  ot h er t h a n 
e pil e ps y, t h at  w o ul d  n e g ati v el y i m p a ct st u d y  p arti ci p ati o n,  c oll e cti o n  of st u d y  d at a,  or 
p os e  a ris k t o t h e s u bj e ct.  
4. 3   
R A N D O MI Z A TI O N  I N C L U SI O N  C RI T E RI A  –  C O H O R T  2   
S u bj e cts  m ust  m e et  all  of t h e i n cl us i o n  crit eri a  a b o v e  pl us t h e f oll o wi n g  crit eri a, t o  b e 
r a n d o mi z e d ( C o h ort  2): 
1.   S u bj e ct  h as  b e e n  a p pr o v e d f or st u d y i n cl usi o n  b y t h e  E pil e ps y  St u d y  C o ns orti u m.  
2.   S u bj e ct  d o es  n ot  h a v e  a  c ar di o v as c ul ar  or  c ar di o p ul m o n ar y  a b n or m alit y  b as e d  o n 
E C H O,  E C G  or  p h ysi c a l  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  b ut  n ot li mit e d t o tr a c e mitr al  or  a orti c 
v al v e r e g ur git ati o n  or si g ns  of  p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n,  a n d is  a p pr o v e d f or  e ntr y  b y t h e 
c e ntr al  c ar di a c  r e a d er. 
3.   S u bj e ct  d e m o nstr at es  a st a bl e  b as eli n e  wit h  ≥  6  c o n v ulsi v e s ei z ur es  d uri n g t h e  6 -w e e k 
B as eli n e  P eri o d ,  wit h  a  mi ni m u m  of  2 i n t h e first  3  w e e ks  a n d  2 i n t h e s e c o n d t hr e e  w e e ks. 
4.   S u bj e ct’s  p ar e nt/ c ar e gi v er  h as  b e e n  c o m pli a nt  wit h  di ar y  c o m pl eti o n  d uri n g t h e 
B as eli n e  P eri o d, i n t h e  o pi ni o n  of t h e  i n v esti g at or ( e g,  at l e ast  9 0 %  c o m pli a nt). 
4. 4   
S U B J E C T S  O F  R E P R O D U C TI V E  P O T E N TI A L  
M al e s u bj e cts  w h o  ar e s e x u all y  a cti v e  wit h  a  p art n er  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  m ust  us e,  wit h 
t h eir  p art n er, a  c o n d o m  pl us  a n  a p pr o v e d  m et h o d  of  hi g hl y  a c c e pt a bl e  c o ntr a c e pti o n  fr o m t h e 
ti m e  of i nf or m ed  c o ns e nt  u ntil  9 0  d a ys  aft er  l ast  d os e  of st u d y  dr u g. 
T h e f oll o wi n g  m et h o ds  ar e  a c c e pt a bl e : 
•   C o m bi n e d ( estr o g e n  a n d  pr o g es t o g e n  c o nt ai ni n g)  h or m o n al  c o ntr a c e pti o n  ass o ci at e d  wit h 
i n hi biti o n  of  o v ul ati o n:  
−   or al   
−   i ntr a v a gi n al  
−   tr a ns d er m al  
•   Pr o g est o g e n -o nl y  h or m o n al  c o ntr a c e pti o n  ass o ci at e d  wit h i n hi biti o n  of  o v ul ati o n:  
−   or al   
−   i nj e ct a bl e  
−   i m pl a nt a bl e i ntr a ut eri n e  d e vi c e 
−   i ntr a ut eri n e  h or m o n e-r el e asi n g s yst e m 
•   S ur gi c al st erili z ati o n ( v as e ct o m y  or  bil at er al t u b al  o c cl usi o n)  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 2  of  1 9 4  
F e m al e s u bj e cts  w h o  ar e  n ot  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  d o  n ot  n e e d t o  us e  a n y  m et h o ds  of 
c o ntr a c e pti o n.  A  w o m a n is  c o nsi d er e d  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al,  u nl ess t h e y  ar e  at l e ast  2  y e ars 
p ost -m e n o p a us al  or  p er m a n e ntl y st eril e.  P er m a n e nt st erili z ati o n  m et h o ds i n cl u d e  h yst er e ct o m y, 
bil at er al s al pi n g e ct o m y  a n d  bil at er al  o o p h or e ct o m y.  
F e m al e s u bj e cts  w h o  ar e s e x u all y  a cti v e  a n d  ar e  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  m ust  us e,  wit h t h eir 
p art n er,  a n  a p pr o v e d  m et h o d  of  hi g hl y  eff e cti v e  c o ntr a c e pti o n fr o m t h e ti m e  of i nf or m e d 
c o ns e nt  u nti l 9 0  d a ys  aft er t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g . 
T h e f oll o wi n g  m et h o ds  ar e  a c c e pt a bl e:  
•   C o m bi n e d ( estr o g e n  a n d  pr o g est o g e n  c o nt ai ni n g)  h or m o n al  c o ntr a c e pti o n  ass o ci at e d  wit h 
i n hi biti o n  of  o v ul ati o n a n d  a  b arri er  m et h o d (i e,  c o n d o m f or  m al e  p art n er) :  
−   or al   
−   i ntr a v a gi n al  
−   tr a ns d er m al  
•   Pr o g est o g e n -o nl y   h or m o n al   c o ntr a c e pti o n   ass o ci at e d   wit h  i n hi biti o n   of   o v ul ati o n   a n d   a  
b arri er  m et h o d (i e,  c o n d o m f or  m al e  p art n er)  
−   or al   
−   i nj e ct a bl e  
−   i m pl a nt a bl e i ntr a ut eri n e  d e vi c e 
−   i ntr a ut eri n e  h or m o n e-r el e asi n g s yst e m 
•   S ur gi c al  st erili zati o n ( v as e ct o m y  or  bil at er al t u b al  o c cl usi o n)  
Alt er n ati v el y, tr u e  a bsti n e n c e is  a c c e pt a bl e  w h e n it is i n li n e  wit h t h e s u bj e ct’s  pr ef err e d  a n d 
us u al lif est yl e. If  a s u bj e ct is  us u all y  n ot s e x u all y  a cti v e  b ut  b e c o m es  a cti v e, t h e y,  wit h t h eir 
p art n er , t h e y  m ust  c o m pl y  wit h t h e  c o ntr a c e pti v e r e q uir e m e nts  d et ail e d  a b o v e. 
4. 4. 1   S p e r m  a n d  E g g  D o n ati o n  
M al e s u bj e cts s h o ul d  n ot  d o n at e s p er m  a n d f e m al e s u bj e cts s h o ul d r efr ai n fr o m  e g g  d o n ati o n 
f or t h e  d ur ati o n  of t h e st u d y  a n d f or  at l e ast  9 0 d a ys  aft er t h e l ast  d a y  of st u d y  m e di c ati o n 
a d mi nistr ati o n.  
4. 4. 2   P r e g n a n c y  
S u bj e cts  will  b e i nstr u ct e d t h at if t h e y/t h eir  p art n er  b e c o m e  pr e g n a nt  d uri n g t h e st u d y t his 
s h o ul d  b e r e p ort e d t o t h e i n v esti g at or.  T h e i n v esti g at or s h o ul d  als o  b e  n otifi e d  of  pr e g n a n c y 
o c c urri n g  d uri n g t h e  st u d y  b ut  c o nfir m e d  aft er  c o m pl eti o n  of t h e st u d y. I n t h e  e v e nt t h at  a 
s u bj e ct/s u bj e ct’s  p art n er is s u bs e q u e ntl y f o u n d t o  b e  pr e g n a nt  aft er t h e  s u bj e ct is i n cl u d e d i n 
t h e st u d y, t h e n  c o ns e nt  will  b e s o u g ht fr o m t h e  p art n er  a n d, if  gr a nt e d,  a n y  pr e g n a n c y  will  b e 
f oll o w e d  a n d t h e st at us  of  m ot h er  a n d/ or  c hil d  will  b e r e p ort e d t o t h e S p o ns or  aft er  d eli v er y. 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 3  of  1 9 4  
A n y s u bj e ct r e p orti n g  a  pr e g n a n c y  d uri n g t h e st u d y  will  b e  wit h dr a w n fr o m t h e st u d y  a n d 
s h o ul d  c o m pl et e t h e t a p er s c h e d ul e . 
4. 5   
R E M O V A L  O F  S U B J E C T S  F R O M  T H E R A P Y  O R  A S S E S S M E N T  
W hil e s u bj e cts  ar e  e n c o ur a g e d t o  c o m pl et e  all st u d y  e v al u ati o ns, s u bj e cts  m a y  v ol u nt aril y 
wit h dr a w fr o m t h e st u d y f or  a n y r e as o n  at  a n y ti m e.  T h e y  m a y  b e  c o nsi d er e d  wit h dr a w n if t h e y 
f ail t o r et ur n f or  visits,  or  b e c o m e l ost t o f oll o w-u p f or  a n y  ot h er r e as o n.   
If  pr e m at ur e  wit h dr a w al  o c c urs f or  a n y r e as o n, t h e i n v esti g at or  m ust  m a k e  a  g e n ui n e  eff ort t o 
d et er mi n e t h e  pri m ar y r e as o n f or  a s u bj e ct’s  pr e m at ur e  wit h dr a w al fr o m t h e st u d y  a n d r e c or d 
t his i nf or m ati o n  o n t h e el e ctr o ni c  c as e r e p ort f or m ( e C R F ).  All s u bj e cts w h o  wit h dr a w fr o m t h e 
st u d y  wit h  a n  o n g oi n g  A E  m ust  b e f oll o w e d  u ntil t h e  e v e nt is r es ol v e d  or  d e e m e d st a bl e.  If  a 
s u bj e ct wit h dr a ws  pr e m at ur el y  aft er  d osi n g,  all  d at a t o  b e  c oll e ct e d  pri or t o  dis c h ar g e fr o m t h e 
cli ni c al sit e s h o ul d  b e  c oll e ct e d  at t h e ti m e  of  pr e m at ur e  dis c o nti n u ati o n  or  at t h e s c h e d ul e d 
dis c h ar g e.    
F or s u bj e cts  w h o  ar e l ost t o f oll o w -u p (i e, t h os e s u bj e cts  w h os e st at us is  u n cl e ar  b e c a us e t h e y 
f ail e d t o  a p p e ar f or st u d y  visits  wit h o ut st ati n g  a n i nt e nti o n t o  wit h dr a w), t h e i n v esti g at or 
s h o ul d s h o w  " d u e  dili g e n c e "  b y  d o c u m e nti n g i n t h e s o ur c e  d o c u m e nts t h e st e ps t a k e n t o 
c o nt a ct t h e  s u bj e ct ( e g,  d at es  of t el e ph o n e  c alls, r e gist er e d l ett ers).   
S u bj e cts  m ust  b e  dis c o nti n u e d fr o m t h e st u d y f or t h e f oll o wi n g r e as o ns, if  d e e m e d  a p pr o pri at e 
b y t h e  S p o ns or  or i n v esti g at or:   
1.  D e v el o p m e nt  of  si g ns  or s y m pt o ms i n di c ati v e  of  c ar di a c  v al v ul o p at h y  or r e g ur git ati o n 
( mitr al,  a orti c, tri c us pi d,  p ul m o n ar y  v al v es), or  p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n f or  w hi c h 
I D S M C, i n  c o ns ult ati o n  wit h t h e I P C A B, t h e  c e ntr al  c ar di a c r e a d er, a n d  t h e i n v esti g at or 
b eli e v e t h e  b e n efit  of  c o nti n u e d  p arti ci p ati o n  d o es  n ot  o ut w ei g h t h e ris k . 
2.  S u bj e ct is f o u n d t o  h a v e  e nt er e d t h e  cli ni c al i n v esti g ati o n i n  vi ol ati o n  of t h e  pr ot o c ol . 
3.  S u bj e ct r e q uir es  or st arts  usi n g  t h e  us e  of  a n  u n a c c e pt a bl e  or  c o ntr ai n di c at e d 
c o n c o mit a nt  m e di c ati o n . 
4.  S u b j e ct’s  c o n diti o n  c h a n g es  aft er  e nt eri n g t h e  cli ni c al i n v esti g ati o n s o t h at t h e s u bj e ct  n o 
l o n g er  m e ets t h e i n cl usi o n  crit eri a  or  d e v el o ps  a n y  of t h e  e x cl usi o n  crit eri a. 
5.  S u bj e ct is  n o n c o m pli a nt  wit h  pr o c e d ur es s et f ort h i n t h e  pr ot o c ol i n  a n  o n g oi n g  or 
r e p eat e d  m a n n er . 
6.  S u bj e ct  e x p eri e n c es  a n  A E t h at  w arr a nts  wit h dr a w al fr o m t h e  cli ni c al i n v esti g ati o n . 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 4  of  1 9 4  
7.  Cli ni c all y si g nifi c a nt  w ors e ni n g  of s ei z ur es , j u d g e d  b y i n v esti g at or or s u bj e ct / c ar e gi v er 
s u c h t h at tr e at m e nt  o utsi d e  of t h e  pr ot o c ol  a n d  ot h er t h a n  Z X 0 0 8  is ass u m e d t o  b e i n t h e 
s u bj e ct’s  b est i nt er est.  Fr e q u e nt  or i n cr e as e d  us e  of r es c u e  m e di c ati o n  m a y  b e  c o nsi d er e d 
i n di c ati v e  of  w ors e ni n g. 
8.  A n  “ a ct u al s ui ci d e  att e m pt ”  as  cl assifi e d  b y t h e  C ol u m bi a -S ui ci d e  S e v erit y  R ati n g  S c al e 
( C-S S R S) . 
9.  It is t h e i n v esti g at or’s  o pi ni o n t h at it is  n ot i n t h e s u bj e ct’s  b est i nt er est t o  c o nti n u e i n t h e 
st u d y.  
1 0.  S u bj e ct is f o u n d t o  b e  pr e g n a nt  w hil e  o n st u d y.   
Dis c o nti n u ati o n  d e cisi o ns  will  b e  m a d e  at  e a c h  p arti ci p ati n g sit e  b y t h e  sit e i n v esti g at or,  e x c e pt 
t h at  dis c o nti n u ati o ns  d u e t o  d e v el o p m e nt  of  c ar di o v as c ul ar  or  c ar di o p ul m o n ar y  c o m pli c ati o ns 
ar e t o  b e  m a d e  b y t h e I D S M C  wit h i n p ut fr o m t h e I P C A B  a n d t h e i n v esti g at or .   
If f e asi bl e, t h e  pr o c ess  of  dis c o nti n u ati o n s h o ul d  b e  dis c uss e d  wit h t h e  M e di c al  M o nit or.  T h e 
d e cisi o ns r e g ar di n g t h e  dis c o nti n u ati o n  of t h e i n v esti g ati o n al t h er a p y,  w h et h er t h e st u d y 
m e di c ati o n s h o ul d  b e st o p p e d i m m e di at el y  or t a p er e d s h o ul d  b e  dis c uss e d  wit h t h e  M e di c al 
M o nit or,  b ut fi n al  d e cisi o ns  a b o ut t h e  pr o c ess  will r e m ai n  at t h e  dis cr eti o n  of t h e sit e  pri n c i p al 
in v esti g at or.   
S u bj e cts  w h o  ar e  dis c o nti n u e d fr o m t h e  cli ni c al i n v esti g ati o n  ( C o h ort  2) f or  a n y r e as o n  will  n ot 
b e r e pl a c e d.  
S u bj e cts  m a y  wit h dr a w t h eir  c o ns e nt t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y  at  a n y ti m e  wit h o ut  h a vi n g t o 
j ustif y t h e r e as o n f or  d oi n g s o. T h e  d e cisi o n t o  wit h dr a w  c o ns e nt  a n d  dis c o nti n u e  p arti ci p ati o n 
i n t h e st u d y  will  n ot  pr ej u di c e t h e s u bj e ct’s f ut ur e  m e di c al tr e at m e nt i n  a n y  w a y. S u bj e cts  m ust 
b e  dis c o nti n u e d fr o m r e c ei vi n g  Z X 0 0 8  a n d/ or  p arti ci p ati n g i n  a n y f urt h er st u d y  pr o c e d ur es 
u n d er  t h e f oll o wi n g  cir c u mst a n c es: 
•   T h e s u bj e ct  or  t h e s u bj e ct’s l e g all y  a ut h ori z e d r e pr es e nt ati v e  wis h es t o  dis c o nti n u e 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
•   T h e i n v esti g at or  a d vis es t h at t h e s u bj e ct’s s af et y  or  w ell -b ei n g  c o ul d  b e 
c o m pr o mis e d  b y f urt h er  p arti ci p ati o n i n  t h e st u d y. 
•   T h e  S p o ns or  r e q u ests t h at  a s u bj e ct  dis c o nti n u es  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y ( e g,  d u e 
t o s us pi ci o n  of fr a u d,  m ulti pl e e nr oll m e nts  i n  cli ni c al st u di es, l a c k  of  c o m pli a n c e, 
et c).  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 5  of  1 9 4  
T h e I D S M C  m a y r e q u est t h at t h e st u d y  b e t er mi n at e d  aft er r e vi e w  of  t h e s af et y i nf or m ati o n at 
a n y ti m e  d uri n g t h e st u d y .  T h e  I DS M C  will r e vi e w t h e  d at a f or t h e  d e v el o p m e nt  of  h e art  v al v e 
dis e as e  a n d  p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n  as t h e y  o c c ur  o n  a  c as e -b y -c as e  b asis  a n d  at r e g ul ar 
m e eti n gs.    
I n t h e  e v e nt t h at t h e st u d y is t er min at e d  pr e m at ur el y t h e n t h e  pr o c e d ur e f or t er mi n ati o n s h o ul d 
b e f oll o w e d  as  d es cri b e d i n  S e cti o n  3. 6 . C o n c er n f or t h e i nt er ests  of t h e s u bj e ct  will  al w a ys 
pr e v ail  o v er t h e i nt er ests  of t h e st u d y.  
T h e r e as o n f or,  a n d  d at e  of  dis c o nti n u ati o n fr o m  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  m ust  b e r e c or d e d i n 
d et ail i n t h e  e C R F  a n d i n t h e s u bj e ct’s  m e di c al r e c or ds ( e g,  A E s, l a c k  of  c o m pli a n c e, l ost t o 
f oll o w-u p,  et c).  If  p ossi bl e, t h e s u bj e ct/s u bj e ct’s l e g al r e pr es e nt ati v e s h o ul d  c o nfir m  his 
d e cisi o n i n  writi n g.  
T h e i n v esti g at or  will  att e m pt t o  c o m pl et e  all  pr o c e d ur es  us u all y r e q ui r e d  at t h e  en d  of t h e st u d y 
at t h e ti m e  w h e n t h e s u bj e ct’s  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y is  d is c o nti n u e d  or  as  cl os e  as  p ossi bl e 
t o t h at ti m e. S p e cifi c  pr o c e d ur es r e q uir e d  ar e  d es cri b e d i n  S e cti o n  6. 1. 5 , S e cti o n  6. 2. 5. 1 0 , a n d  
S e cti o n  6. 2. 5. 1 1 . As f ar  as  p ossi bl e,  a  c o m pl et e fi n al  e x a mi n ati o n  m ust  b e  p erf or m e d  o n  all 
s ubj e cts  w h o  d o  n ot  c o m pl et e t h e st u d y  a c c or di n g t o t h e st u d y  pr ot o c ol.   
D at a  c oll e ct e d  u ntil t h e ti m e  a s u bj e ct  dis c o nti n u es  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  will  b e  h a n dl e d i n 
t h e s a m e  m a n n er  as  d at a f or s u bj e cts  c o m pl eti n g t h e st u d y.  W h er e  p ossi bl e, f urt h er i nf or m ati o n 
will  b e  c oll e ct e d if  a n y  A Es  ar e  e x p eri e n c e d  b y  a s u bj e ct  aft er  dis c o nti n ui n g  p arti ci p ati o n i n t h e 
st u d y.  
4. 6   
T E R MI N A TI O N  O F  T H E  C LI NI C A L  S T U D Y  
If t h e i n v esti g at or, t h e S p o ns or , t h e  M e di c al  M o nit or,  or t h e I DS M C  b e c o m es  a w ar e  of 
c o n diti o ns  or  e v e nts t h at s u g g est  a  p ossi bl e  h a z ar d t o  s u bj e cts if t h e  cli ni c al st u d y  c o nti n u es, 
t h e n t h e  cli ni c al st u d y  m a y  b e t er mi n at e d.  T h e  cli ni c al st u d y  m a y  b e t er mi n at e d  at t h e 
S p o ns or ’s  dis cr eti o n at  a n y ti m e  als o i n t h e  a bs e n c e  o f s u c h  a fi n di n g. 
C o n diti o ns t h at  m a y  w arr a nt t er mi n ati o n  of t h e  cli ni c al st u d y i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li mit e d t o:  
•   T h e  dis c o v er y  of  a n  u n e x p e ct e d, r el e v a nt,  or  u n a c c e pt a bl e ris k t o t h e  s u bj e cts e nr oll e d i n 
t h e  cli ni c al st u d y. 
•   F ail ur e t o  e nr oll  s u bj e cts at t h e r e q uir e d r at e . 
•   A  d e cisi o n  of t h e  S p o ns or  t o s us p e n d  or  dis c o nti n u e  d e v el o p m e nt  of Z X 0 0 8 .   

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 6  of  1 9 4  
4. 7   
R E P L A C E M E N T  O F  S U B J E C T S  
A p pr o xi m at el y  2 5  s u bj e cts will  b e  s cr e e n e d f or C o h ort  1 t o  e ns ur e t h at  s u bj e cts  e nt er t h e st u d y 
a n d  c o m pl et e  all  P K  ass ess m e nts ;  parti ci p a n ts  w h o  dis c o nti n u e  pri or t o  c o m pl eti o n  of  all st u d y-
r el at e d  pr o c e d ur es  m a y b e r e pl a c e d.   A p pr o xi m at el y  1 1 5  s u bj e cts  will  b e s cr e e n e d f or  C o h ort  2 
t o r a n d o mi z e a p pr o xi m at el y  9 0  s u bj e cts i nt o t h e  T +  M  P eri o d ; ra n d o mi z e d s u bj e cts  will  n ot  b e 
r e pl a c e d. 
4. 8   
E LI GI BI LI T Y  F O R  E X T E N SI O N  T RI A L  
S u bj e cts fr o m  C o h ort  1  w h o  c o m pl et e t h e  P K  p orti o n  of t h is st u d y or  su bj e cts fr o m  C o h ort  2 
w h o  c o m pl et e t h e  1 2 -w e e k  M ai nt e n a n c e  P eri o d  of t his  st u d y  will  b e  eli gi bl e t o  e nr ol i n  a 
pl a n n e d, s e p ar at e,  o p e n -l a b el  e xt e nsi o n tri al  of  Z X 0 0 8 if t h e y  m e et I n cl usi o n/ E x cl usi o n  crit eri a 
f or t h at st u d y ar e  d e e m e d  eli gi bl e  f or  c o nti n u e d  p arti ci p ati o n i n  a tri al  of f e nfl ur a mi n e.  C o h ort 
1 s u bj e cts  m ust  h a v e t ol e r at e d t h e I M P  a n d t h e I n v esti g at or  als o  m ust f e el t h at t h e s u bj e ct 
w o ul d  b e n efit fr o m l o n g t er m t h er a p y  wit h  Z X 0 0 8 f or  ot h er  m ulti pl e s ei z ur e t y p es,  e g ,  p att er n 
s e nsiti vit y,  p h ot os e nsiti vit y, s e v er e  a bs e n c es,  n o ct ur n al s ei z ur es, s e v er e  m y o cl o n us  w hi c h  ar e 
n ot  m a n a g e d  wit h  c urr e nt t h er a p y.   S u bj e cts fr o m  C o h ort  1  m a y  n ot  e nt er t h e  s e p ar at e,  o p e n -
l a b el e xt e nsi o n tri al  u ntil t h e  d os e f or  C o h ort  2  h as  b e e n s el e ct e d.  
T h os e s u bj e cts  w h o  d o  n ot  c o m pl et e t h e  P K  p h as e  or t h e  1 2 -w e e k  M ai nt e n a n c e  P eri o d  of t h e 
st u d y  ma y,  o n  a  c as e -b y -c as e  b asis,  b e  eli gi bl e f or  e ntr a n c e i nt o t h e s e p ar at e  o p e n -l a b el 
e xt e nsi o n tri al  aft er  c o nsi d er ati o n  of t h e  cir c u mst a n c es  of t h e  e arl y t er mi n ati o n  a n d t h e 
p ot e nti al  b e n efit -ris k  of  c o nti n u e d  p arti ci p ati o n i n  a  Z X 0 0 8 tri al.  T h e  d e cisi o n  w h et h er t o 
p er mit  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  p arti ci p ati o n r esi d es s ol el y  wit h t h e  S p o ns or ,  w h o  m a y  c o ns ult 
wit h t h e sit e i n v esti g at or, t h e I P C A B  a n d/ or t h e I D S M C.    
5.   
I N V E S TI G A TI O N A L  M E DI CI N A L  P R O D U C T I N F O R M A TI O N  
Z X 0 0 8 / m at c hi n g  pl a c e b o will  b e  a d mi nist er e d i n t h e  c urr e nt st u d y . A  bri ef  d es cri pti o n  of t h e 
Z X 0 0 8  pr o d u ct  is pr o vi d e d  b el o w  (T a bl e  4 ). 
T a bl e  4 . I n v esti g ati o n al  M e di ci n al  P r o d u ct  –  Z X 0 0 8  
 
St u d y  P r o d u ct  
S u bst a n c e  C o d e  
Z X 0 0 8   
A cti v e  S u bst a n c e (I N N)  
F e nfl ur a mi n e  h y dr o c hl ori d e  
Tr a d e  N a m e  
N ot  a p pli c a bl e  
F or m ul ati o n (i n cl u di n g  d os a g e f or m  a n d str e n gt h)   
S ol uti o n  1. 2 5,  2. 5 ,  a n d  5 m g/ m L  
R o ut e/ M o d e  of  A d mi nistr ati o n   
Or al  
M a n uf a ct ur er  
P CI  P h ar m a  S er vi c es  o n  b e h alf  of  Z o g e ni x 
I nt er n ati o n al Li mit e d  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 7  of  1 9 4  
T h e I M P(s)  will  b e  a d mi nist er e d  b y t h e  or al r o ut e.  
B a c k gr o u n d  m e di c ati o ns  ( C o h ort  1):   O n t h e  d a y  pri or t o  d osi n g ( D a y -1) t h e  p ar e nts/ c ar e gi v ers 
will  b e r e mi n d e d t o  bri n g t h e s u bj e ct’s  us u al  e pil e ps y  m e di c ati o ns ( C L B  +  V P A  or  C L B  +  V P A 
+  S T P)  a n d  a n y  ot h er  e pil e ps y  m e di c ati o ns t h e  p ati e nt  m a y  b e t a ki n g , t o t h e  C R U  o n t h e  d a y  of 
d osi n g ( D a y  1) f or  A M  a n d  P M  a d mi nistr ati o n ,  as  a p pli c a bl e. 
5. 1   
I D E N TI T Y  O F I N V E S TI GA TI O N A L  M E DI CI N A L  P R O D U C T  
Z X 0 0 8  dr u g  pr o d u ct is  a n  or al  a q u e o us  s ol uti o n  of f e nfl ur a mi n e  h y dr o c hl ori d e  b uff er e d t o  p H  5 
a n d  pr o vi d e d  i n c o n c e ntr ati o ns  of  1. 2 5  m g/ m L,  2. 5  m g/ m L ,  a n d 5  m g/ m L . T h e  e x ci pi e nts 
s el e ct e d  h a v e  b e e n a p pr o v e d f or  us e i n t h e f or m u l ati o ns  of  c urr e ntl y  m ar k et e d dr u g  pr o d u cts 
a n d  ar e  c o nsi d er e d t o  b e s af e.  T h e s ol uti o n f or m ul ati o ns  will  b e s uit a bl y fl a v or e d  a n d  c ol or e d, 
a n d  will  c o nt ai n  pr es er v ati v es  a n d  a t hi c k e ni n g  a g e nt.   T h e  pr o d u ct is s u g ar fr e e  a n d i s i nt e n d e d 
t o  b e  c o m p ati bl e  wit h  a K D . 
T h e f or m ul ati o n  will  b e  pr o vi d e d i n  b ottl es  wit h t a m p er -e vi d e nt,  c hil d -r esist a nt  c a ps.  T h e 
cli ni c al tri als  m at eri al  will  b e s u p pli e d i n  1  b ottl e si z e  wit h  n o mi n al fill  v ol u m e  of  1 2 0  m L.  
M at c hi n g  pl a c e b o  f or  C o h ort  2 als o  will  b e  pr o vi d e d.   D os es t o  b e st u di e d i n cl u d e  0. 2  m g/ k g  
a n d  0. 4  m g/ k g  f or  C o h ort  1 d uri n g t h e  P K  p orti o n  of t h e st u d y ; s u bj e cts  will r e c ei v e  Z X 0 0 8  at  a 
fi x e d  d os e  of  0. 2  m g/ k g/ d a y i n t h e  C o h ort  1 tr a nsiti o n  p eri o d.   Dosi n g f or  C o h ort  2  w as 
i nf or m e d b as e d  o n  e v al u ati o n  of  C o h ort  1  a n d  St u d y  Z X 0 0 8 -1 5 0 5  d at a,  a n d  assi g n e d  t o  b e  0.5  
m g/ k g/ d a y  a n d  n o  m or e t h a n  2 0  m g/ d a y.   
If t h e p ar e nt/ c ar e gi v er  f or  C o h ort  2 is  u n a bl e t o  a d mi nist er t h e f ull  d os e  d u e t o s pill a g e ( e g, 
d os e  w as s pill e d  d uri n g  m e as uri n g, s u bj e ct s pit  d os e  o ut  d uri n g  a d mi nistr ati o n) ,  h e/s h e s h o ul d 
att e m pt t o  gi v e t h e f ull  d os e  n oti n g t h e  e xtr a  a m o u nt  us e d t o f ulfill t h e  d os e.   C a r e  m ust  b e 
t a k e n  n ot t o  o v e r d os e.  If t h e  a m o u nt s pill e d is  n ot  k n o w n, t h e p ar e nt/ c ar e gi v er s h o ul d  n ot 
gi v e  a d diti o n a l  m e di c ati o n t o  a v oi d  p ot e nti al  o v er d os e. 
5. 1. 1   
P a c k a gi n g  a n d  L a b eli n g  
T h e  Z X 0 0 8  pr o d u ct  will  b e  p a c k a g e d  a n d l a b el e d  a c c or di n g t o  c urr e nt I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e 
o n  H ar m o ni z ati o n (I C H),  G o o d  M a n uf a ct uri n g  Pr a cti c es ( G M P ), a n d  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c es 
(G C P ) g ui d eli n es,  a n d  n ati o n al l e g al r e q uir e m e nts.  
D osi n g  dir e cti o ns f or t h e  pr o d u ct  c a n  b e f o u n d i n t h e I M P  h a n dli n g i nstr u cti o ns f or t h e st u d y 
s u bj e cts  a n d f or t h e i n v esti g at or.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 8  of  1 9 4  
5. 2   
D E S C RI P TI O N  O F  R E F E R E N C E  T R E A T M E N T,  C O M P A R A T O R, 
A N D/ O R  P L A C E B O  
Pl a c e b o  s ol uti o n is i d e nti c al i n  as p e ct  a n d  c o m p ositi o n t o Z X 0 0 8  a n d  is c o m p os e d  of i d e nti c al 
i n gr e di e nts us e d i n t h e  Z X 0 0 8  f or m ul ati o n,  e x c e pt t h at it  d o es n ot  c o nt ai n t h e  a cti v e  i n gr e di e nt, 
f e nfl ur a mi n e  h y dr o c hl ori d e.  
N o  c o m p ar at ors  or r ef er e n c e tr e at m e nts  will  b e  us e d.  
5. 2. 1   
P a c k a gi n g  a n d  L a b eli n g  
Pl a c e b o s ol uti o n  will  b e  p a c k a g e d i n  a n i d e nti c al  m a n n er t o  Z X 0 0 8.   T h e  m at c hi n g  pl a c e b o  
pr o d u ct  will  b e  p a c k a g e d  a n d l a b el e d  a c c or di n g t o  c urr e nt  I C H, G M P , a n d  G C P  g ui d eli n es,  a n d 
n ati o n al l e g al r e q uir e m e nts.  
D osi n g  dir e cti o ns f or  t h e  pr o d u ct  c a n  b e f o u n d i n t h e I M P  h a n dli n g i nstr u cti o ns f or t h e st u d y 
s u bj e cts  a n d f or t h e i n v esti g at or.  
5. 3   
S HI P M E N T  A N D  S T O R A G E  
I M P will  b e s u p pli e d t o t h e st u d y sit es  b y t h e  S p o ns or  or  its d el e g at e.  
All I M P  will  b e tr a ns p ort e d, r e c ei v e d, st or e d,  a n d  h a n dl e d stri ctl y i n  a c c or d a n c e  wit h t h e 
c o nt ai n er  or  pr o d u ct l a b el, t h e i nstr u cti o ns s u p pli e d t o t h e r es e ar c h sit e  a n d its  d esi g n at e d 
p h ar m a c y, t h e sit e’s st a n d ar d  o p er ati n g  pr o c e d ur es,  a n d  a p pli c a bl e r e g u l ati o ns.  I M P m ust  b e 
st or e d s e p ar at el y fr o m  n or m al  h os pit al  or  pr a cti c e i n v e nt ori es, i n  a l o c k e d f a cilit y  wit h  a c c ess 
li mit e d t o t h e i n v esti g at or  a n d  a ut h ori z e d  p ers o n n el.  T h e i n v esti g at or  m ust  e ns ur e t h at t h e I M P 
is  dis p e ns e d  o nl y t o s u bj e cts  e nr oll e d i n t his st u d y  a c c or di n g t o t his st u d y  pr ot o c ol. 
A p pr o pri at e st or a g e t e m p er at ur e  a n d tr a ns p ort ati o n  c o n diti o ns  will  b e  m ai nt ai n e d f or t h e st u d y 
dr u g fr o m t h e  p oi nt  of  m a n uf a ct ur e  u p t o  d eli v er y  of t h e st u d y  dr u g.  St u d y  m e di c ati o n  m ust  b e 
st or e d  at 1 5 -2 5° C  wit h  e x c ursi o ns  of  5 -3 0° C  p er mitt e d ;  d o  n ot fr e e z e. 
St or a g e  a n d  h a n dli n g i nstr u cti o ns  of t h e  I M P m ai nt ai n e d  at t h e s u bj e ct’s  h o m e  ar e  d es cri b e d i n 
t h e s u bj e ct’s I M P  h a n dli n g i nstr u cti o ns. 
All  u n us e d  I M P will  b e s a v e d  b y t h e sit e f or fi n al  dis p ositi o n  a c c or di n g t o t h e  S p o ns or ’s 
dir e cti v e.   
5. 4   
I M P A C C O U N T A BI LI T Y  
T h e i n v esti g at or  or  d el e g at e  will  c o nfir m r e c ei pt  of  all s hi p m e nts  of  t h e I M P i n  writi n g  usi n g 
t h e r e c ei pt f or m(s)  pr o vi d e d  b y t h e S p o ns or  or  v e n d or . 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  6 9  of  1 9 4  
F or  b ot h  c o h orts ,  assi g n m e nt  of  I M P t o t h e s u bj e ct  will  b e  h a n dl e d t hr o u g h  a n i nt er a cti v e  v oi c e 
r a n d o mi z ati o n (I V R) or  I nt er a cti v e  W e b  Res p o ns e ( I W R) pl atf or m .   T h e i n v esti g at or  or 
d el e g at e  will  b e r e q uir e d t o r e gist er t h e s u bj e ct t hr o u g h I V R /I W R a n d  all st u d y  m e di c ati o n  will 
b e  assi g n e d t o  t h e s u bj e ct t hr o u g h t h e I V R/I W R.   T h e I V R/I W R will  als o  m ai nt ai n  a l o g  of  all 
r e c ei v e d  a n d  dis p e ns e d  m e di c ati o n. 
All s u p pli es  m ust  b e  a c c o u nt e d f or t hr o u g h o ut t h e st u d y  usi n g t h e  st u d y d r u g a c c o u nt a bilit y 
f or m.  At t h e  e n d  of t h e st u d y, t h e  d at e d  a n d si g n ed ( b y  t h e i n v esti g at or  or  d el e g at e, e g , 
p h ar m a cist)  ori gi n al  dr u g  a c c o u nt a bilit y f or m  m ust  b e r et ai n e d  at t h e st u d y sit e  as  v erifi c ati o n 
of fi n al  dr u g  a c c o u nt a bilit y.  
R e c or ds f or t h e  d eli v er y  of  t h e I M P t o t h e st u d y sit e, t h e i n v e nt or y  at t h e st u d y sit e, t h e  us e  b y 
e a c h s u bj e ct  ( us e  b y s u bj e ct  will  b e  d o c u m e nt e d i n t h e s u bj e ct di ar y ),  a n d t h e  d estr u cti o n  or 
ret ur n  of  t h e I M P t o t h e S p o ns or  m ust  b e  m ai nt ai n e d  b y t h e  in v esti g at or ( or  d el e g at e).  T h e 
r e c or ds  will i n cl u d e  d at es,  q u a ntiti es,  b at c h  n u m b ers,  a n d  uni q u e  c o d e  n u m b ers  assi g n e d t o  t h e 
I M P a n d  t o t h e s u bj e cts.  T h e in v esti g at or  m ust  m ai nt ai n r e c or ds  d o c u m e nti n g t h at s u bj e cts 
w er e  pr o vi d e d  wit h  t h e d os es  of  t h e I M P s p e cifi e d i n t his st u d y  pr ot o c ol.  F urt h er m or e, t h e 
i n v esti g at or  m ust r e c o n cil e  all I M Ps r e cei v e d fr o m t h e  S p o ns or .  T h e i n v esti g at or  m ust  pr o vi d e 
r e as o ns f or  a n y  dis cr e p a n ci es i n dr u g  a c c o u nt a bilit y.  F or ms  will  b e  pr o vi d e d  b y t h e  S p o ns or  t o 
e ns ur e st a n d ar di z e d  a n d  c o m pl et e  dr u g  a c c o u nt a bilit y.  
5. 5   
T R E A T M E N T  A D MI NI S T R A TI O N  
5. 5. 1   
  C o h o rt  1:   R a n d o mi z ati o n  
F or  C o h ort  1,  p arti ci p a nts i n  R e gi m e n  1  a n d  R e gi m e n  2  will  b e r a n d o mi z e d t o  o p e n -l a b el 
tr e at m e nt, str atifi e d  b y  a g e.   A r a n d o miz ati o n s c h e d ul e  will  b e  pr o d u c e d f or  t h es e t w o r e gi m e ns 
a n d  pr o vi d e d t o t h e sit es.   S u bj e cts  w h o  e nt er t h e st u d y  o n  C L B  +  V P A  wil l  b e r a n d o mi z e d t o 
tr e at m e nt  wit h  a si n gl e  d os e  of  Z X 0 0 8  0.2  m g/ k g  a d d e d t o t h eir  us u al  d os e  of  C L B  +  V P A  
(R e gi m e n  1)  or  a si n gl e  d os e  of  Z X 0 0 8  0. 4  m g/ k g  a d d e d t o t h eir  us u al  d os e  of  C L B  +  V P A  
(R e gi m e n  2).   R a n d o mi z ati o n  will  b e str atifi e d  b y  a g e  e ns ur e  t h at  b ot h  R e gi m e ns  1  an d  2  h a v e 
at l e ast  2 s u bj e cts  <  6  y e ar s  ol d  a n d  at l e ast  2 s u bj e cts  ≥  6  y e ars  ol d.  S u bj e cts  w h o  e nt er  t h e 
st u d y  o n  S T P  + C L B  +  V P A  will  b e  assi g n e d t o  R e gi m e n  3 ( Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g  +  C L B  +  V P A 
+  S T P ). 
5. 5. 2   
C o h o rt  2:   R a n d o mi z ati o n  
F or s u bj e ct s  w h o  e nt er  C o h ort  2,  u p o n  c o m pl eti o n  of t h e  B as eli n e  P eri o d, s u bj e cts  w h o  q u alif y 
f or t h e st u d y  will  b e r a n d o mi z e d ( 1: 1) i n  a  d o u bl e-bli n d  m a n n er t o r e c ei v e  eit h er tr e at m e nt  wit h  
Z X 0 0 8  (0. 5  m g/ k g/ d a y , 2 0  m g / d a y  m a xi m u m) or  pl a c e b o.  T h e  r a n d o mi z ati o n  will  b e str atifi e d 
b y  a g e ( <  6  y e ars,  ≥  6  y e ars)  t o  e ns ur e  b al a n c e  a cr oss tr e at m e nt  ar ms,  a n d  at l e ast  4 0 %  of 
s u bj e cts  will  b e i n  e a c h  a g e  gr o u p .  S u bj e cts  will  b e  assi g n e d  a r a n d o mi z ati o n  n u m b er  b y t h e 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 0  of  1 9 4  
I V R/I W R s yst e m  u p o n  c o nfir m ati o n t h at t h e s u bj e ct  q u alifi es f or  e nr oll m e nt i n t h e  Titr ati o n 
P eri o d.  O n c e  a r a n d o mi z ati o n  n u m b er is  assi g n e d t o  a s u bj e ct, t h e sit e  will r e c or d t h e s u bj e ct’s  
i niti als  a n d i d e ntifi c ati o n n u m b er  o n t h e  c orr es p o n di n g st u d y  d r u g  b ottl es.  E a c h  b ottl e  will 
c o nt ai n t h e  assi g n e d tr e at m e nt ( Z X 0 0 8  or  pl a c e b o).  Z X 0 0 8  a n d  pl a c e b o  will  b e i d e nti c al, t h us 
r e n d eri n g t h e st u d y  dr u g  a n d  pl a c e b o i n disti n g uis h a bl e.  F or  e a c h I M P b ottl e  a n d r a n d o mi z ati o n 
n u m b er  assi g n e d, t h e f oll o wi n g i nf or m at i o n  will  b e r e c or d e d  o n t h e  dr u g  a c c o u nt a bilit y f or m: 
s u bj e ct i niti als,  u ni q u e  b ottl e  n u m b er,  d at e  e a c h  b ottl e is  assi g n e d,  a n d  dr u g  us e d  a n d  u n us e d 
d uri n g t h e st u d y.  
5. 5. 3   
C o h o rt  2:   Tit r ati o n  P e ri o d  
T h e i n v esti g at or ( or  d el e g at e)  will  dis p e ns e  I M P o nl y t o s u bj e cts i n cl u d e d i n t his st u d y 
f oll o wi n g t h e  pr o c e d ur es s et  o ut i n t his st u d y  pr ot o c ol. 
St u d y  m e di c ati o n  will  b e  a d mi nist er e d  as  e q u al  d os es  BI D  i n t h e  m or ni n g  a n d i n t h e  e v e ni n g 
a p pr o xi m at el y  1 2  h o urs  a p art ,  wit h f o o d.  E a c h  d os e s h o ul d  b e s e p ar at e d  b y  a  mi n i m u m  of  8 
h o urs  a n d  a  m a xi m u m  of  1 2  h o urs.   A  miss e d  d os e  of st u d y  m e di c ati o n  m a y  b e t a k e n l at er  u p t o 
8  h o urs  b ef or e t h e  n e xt s c h e d ul e d  d os e;  ot h er wis e, t h e  miss e d  d os e s h o ul d  n ot  b e  gi v e n. 
A d mi nistr ati o n  of t h e I M P  will  b e  b as e d  o n t h e  r a n d o mi z e d  d os e  a nd  s u bj e ct’s  w ei g ht at  Visit  3 
(St u d y  D a y  -1).   At  Visit  8 ( D a y  5 0 ), if t h e s u bj e ct’s  w ei g ht  h as  c h a n g e d ± 2 5 %  of t h e  w ei g ht  at 
D a y -1, t h e I M P  d os e  will  b e r e c al c ul at e d . S u bj e cts  will  b e  d os e d  usi n g t h e  or al  d osi n g s yri n g e 
pr o vi d e d.  
T h e  assi g n e d  0. 5  m g/ k g/ d a y  ( m a xi m u m  2 0  m g/ d a y) d os e f or  C o h ort  2  w as  i nf or m e d b as e d  o n 
P K  a n d s af et y  d at a fr o m  C o h ort  1,  w h er e si n gl e  d os es  of  0. 2  a n d  0. 4  m g/ k g  t o g et h er  wit h  d at a 
fr o m  St u d y  Z X 0 0 8-1 5 0 5  w er e  e v al u at e d.  I n  or d er t o  m a xi mi z e t ol er a bilit y, t h e  d os e f or  e a c h 
su bj e ct  will  b e titr at e d  t o 0. 5  m g/ k g/ d a y .  All s u bj e cts  will st art  wit h  a  d os e  of  Z X 0 0 8  
0. 2  m g/ k g/ d a y ( or  pl a c e b o  e q ui v al e nt),  a d mi nist er e d i n  di vi d e d  d os es  BI D ( m a xi m u m   
2 0  m g/ d a y)  o n  St u d y  D a ys  1 -7.  T h e  d os e  will  b e i n cr e as e d t o  Z X 0 0 8  0. 4  m g/ k g/ d a y ( or  p l a c e b o 
e q ui v al e nt)  a d mi nist er e d i n  di vi d e d  d os es  BI D ( m a xi m u m  2 0  m g/ d a y)  o n  S t u d y  D a ys  8-1 4.  T h e 
d os e  of  Z X 0 0 8  will  b e i n cr e as e d t o  0. 5  m g/ k g/ d a y ( or  pl a c e b o  e q ui v al e nt)  a d mi nist er e d i n 
di vi d e d  d os es  BI D ( m a xi m u m : 2 0  m g/ d a y)  o n  St u d y  D a ys  1 5 -2 1 .  T h e titr a ti o n  al g orit h m is 
s h o w n i n T a bl e  5 .  S e e  S e cti o n  5. 6  for  m or e i nf or m ati o n  a b o ut t h e  v ol u m e  of  Z X 0 0 8  or  pl a c e b o 
t o  b e  ad mi nist er e d.  
T a bl e  5 . Tit r ati o n  Al g o rit h m  
 
R a n d o mi z e d  D os e  
Tit r ati o n  St e p  1   
St u d y  D a y s 1 -7  
Tit r ati o n  St e p  2  
St u d y  D a ys  8 -1 4  
Tit r ati o n  St e p  3  
St u d y  D a ys  1 5 -2 1  
Z X 0 0 8  0. 5  m g/ k g/ d a y   
Z X 0 0 8   
0. 2  m g/ k g/ d a y  
Z X 0 0 8  
0. 4  m g/ k g/ d a y  
Z X 0 0 8  
0. 5  m g/ k g/ d a y  
Pl a c e b o  
Pl a c e b o  
Pl a c e b o  
Pl a c e b o  
N ot e:  m a xi m u m  d ail y  d os e  of  Z X 0 0 8 is  2 0  m g; t h e  d osi n g r e gi m e n f or  all  d os es is  BI D  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 1  of  1 9 4  
5. 5. 4   
C o h o rt  2:   M ai nt e n a n c e  P e ri o d  
Aft er  c o m pl eti o n  of t h e  Titr ati o n  P eri o d,  s u bj e cts will  e nt er t h e  M ai nt e n a n c e  P eri o d  a n d 
c o nti n u e t o  r e c ei v e t h e r a n d o mi z e d 0. 5  m g/ k g/ d a y  ( m a xi m u m  2 0  m g/ d a y) d os e  of  Z X 0 0 8  or 
pl a c e b o  a n d  b e tr e at e d f or  a n  a d diti o n al  1 2  w e e ks  o n st a bl e  d os a g e .  St u d y  m e di c ati o n  will 
c o nti n u e t o  b e  a d mi nist er e d  BI D i n t h e  m o r ni n g  a n d i n t h e  e v e ni n g, a p pr o xi m at el y  1 2  h o urs 
a p art ,  wit h f o o d. E a c h  d os e s h o ul d  b e s e p ar at e d  b y  a  mi ni m u m  of  8  h o urs  a n d  a  m a xi m u m  of 
1 2  h o urs.   A  miss e d  d os e  of st u d y  m e di c ati o n  m a y  b e t a k e n l at er  u p t o  8  h o urs  b ef or e t h e  n e xt 
s c h e d ul e d  d os e;  ot h er wis e, t h e  miss e d  d os e s h o ul d  n ot  b e  gi v e n.   
5. 5. 5   
C o h o rt  2:   T a p e r  P e ri o d  
S u bj e cts  w h o  c o m pl et e  all  of t h e  M ai nt e n a n c e  P eri o d  a n d  will  n ot  b e  c o nti n ui n g i nt o t h e  o p e n -
l a b el  e xt e nsi o n tri al, a n d s u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e fr o m t h e st u d y  e arl y,  will  b e t a p er e d  off  of 
st u d y  m e di c ati o n o v er  8  d a ys  a n d  will r e c ei v e  n o st u d y  dr u g  d uri n g t h e fi n al  6  d a ys  of t h e t a p er 
p eri o d.  St u d y  dr u g  a d mi nistr ati o n  will  n ot  b e r es u m e d  aft er  c o m pl eti o n  of t h e t a p er  p eri o d .  T h e 
t a p er  al g orit h m is s h o w n i n T a bl e  6 .  
T a bl e  6 .   T a p e r  Al g o rit h m  
 
 
 
R a n d o mi z e d  D os e  
T a p e r  St e p  1   
D a y s 1 -4  aft e r st u d y 
c o m pl eti o n  o r  e a rl y 
t e r mi n ati o n 
T a p e r  St e p  2  
D a y s 5 -8  aft e r st u d y 
c o m pl eti o n  o r  e a rl y 
t e r mi n ati o n 
T a p e r  St e p  3  
D a ys  9 -1 4  aft e r st u d y 
c o m pl eti o n  o r  e a rl y 
t e r mi n ati o n 
Z X 0 0 8  0. 5  m g/ k g/ d a y   
Z X 0 0 8  0. 4  m g/ k g/ d a y   
Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g/ d a y   
N o st u d y  dr u g 
a d mi nistr ati o n  
Pl a c e b o  
Pl a c e b o  
Pl a c e b o  
N o st u d y  dr u g 
a d mi nistr ati o n  
N ot e:   m a xi m u m  d ail y  d os e  of  Z X 0 0 8 is  2 0  m g  
St u d y  m e di c ati o n  will  c o nti n u e t o  b e  a d mi nist er e d  as  e q u al  d os es  BI D i n t h e  m or ni n g  a n d i n 
t h e  e v e ni n g  a p pr o xi m at el y  1 2  h o urs  a p art,  wit h f o o d.   E a c h  d os e s h o ul d  b e s e p ar at e d  b y  a 
mi ni m u m  of  8  h o urs  a n d  a  m a xi m u m  of  1 2  h o urs.   A  miss e d  d os e  of st u d y  m e di c ati o n  m a y  b e 
t a k e n l at er  u p t o  8  h o urs  b ef or e t h e  n e xt s c h e d ul e d  d os e;  ot h er wis e, t h e  miss e d  d os e s h o ul d  n ot 
b e  gi v e n. I M P  will  b e  a d mi nist er e d  usi n g t h e  or al  d osi n g s yri n g e  pr o vi d e d.  
5. 5. 6   
C o h o rt  1:   T r a nsiti o n  P e ri o d  
F or  C o h ort  1,  p arti ci p a nts  w h o  c h o os e  t o e nt er t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  will  b e gi n  a 
tr a nsiti o n  p eri o d  o n  St u d y  D a y  1 5.   All s u bj e cts  will r e c ei v e  a d os e  of  Z X 0 0 8  0 .2  m g/ k g / d a y 
a d d e d t o t h eir  us u al  A E D r e gi m e n .  St u d y  m e di c ati o n  will  b e  a d mi nist er e d  as  e q u al  d os es  BI D 
i n t h e  m or ni n g  a n d i n t h e  e v e ni n g  a p pr o xi m at el y 1 2  h o urs  a p art,  wit h f o o d.   E a c h  d os e s h o ul d 
b e s e p ar at e d  b y  a  mi ni m u m  of  8  h o urs  a n d  a  m a xi m u m  of  1 2  h o urs.   A  miss e d  d os e  of st u d y 
m e di c ati o n  m a y  b e t a k e n l at er  u p t o  8  h o urs  b ef or e t h e  n e xt s c h e d ul e d  d os e;  ot h er wis e, t h e 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 2  of  1 9 4  
miss e d  d os e s h o ul d  n ot  b e  gi v e n .  St u d y  m e di c ati o n  will  b e  a d mi nist er e d  usi n g t h e  or al  d osi n g 
s yri n g e  pr o vi d e d.   T his  d os e  of  Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g/ d a y  will  c o nti n u e  u ntil  t h e  d os e f or  C o h ort  2 
h as  b e e n  c h os e n  a n d t h e s u bj e ct is  e nt er e d  i nt o t h e s e p ar at e o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al . 
5. 5. 7   
C o h o rt  2:   T r a nsiti o n  P e ri o d  
S u bj e cts  w h o  c o m pl et e t h e  M ai nt e n a n c e  P eri o d  a n d  will  b e  c o nti n ui n g i nt o t h e  o p e n -l a b el 
e xt e nsi o n tri al  will  b e tr a nsiti o n e d fr o m  d o u bl e -bli n d st u d y  m e di c ati o n t o  o p e n -l a b el  Z X 0 0 8 
(d e pi ct e d i n  T a bl e  7 ).  St u d y  m e di c ati o n  will  b e  a d mi nist er e d  as  e q u al  d os es  BI D i n t h e 
m or ni n g  a n d i n t h e  e v e ni n g  a p pr o xi m at el y  1 2  h o urs  a p art,  wit h f o o d.   E a c h  d os e s h o ul d  b e 
s e p ar at e d  b y  a  mi ni m u m  of  8  h o urs  a n d  a  m a xi m u m  of  1 2  h o urs.   A  miss e d  d os e  of st u d y 
m e di c ati o n  m a y  b e t a k e n l at er  u p t o  8  h o urs  b ef or e t h e  n e xt s c h e d ul e d  d os e;  ot h er wis e, t h e 
miss e d  d os e s h o ul d  n ot  b e  gi v e n.  St u d y  m e di c ati o n  will  b e  a d mi nist er e d  usi n g t h e  or al  d osi n g 
s yri n g e  pr o vi d e d.  
T h is tr a nsiti o n is r e q uir e d i n  or d er t o  m ai nt ai n t h e  bli n d.  All  s u bj e cts  e nt eri n g t h e  o p e n -l a b el 
e xt e nsi o n tri al  will  b e tr a nsiti o n e d fr o m t h eir  bli n d e d  d ail y  d os e ( pl a c e b o,  or  0. 5  m g/ k g/ d a y 
[ m a xi m u m  2 0  m g/ d a y] d os e  of  Z X 0 0 8 ) t o t h e  0. 2  m g/ k g/ d a y Z X 0 0 8  d os e  d uri n g t h e i nt er v al 
b et w e e n  Visits  1 2  a n d  1 3 ,  wit h o ut  br e a ki n g t h e  bli n d. S u bj e cts i n t h e  Z X 0 0 8  ar m  will tr a nsiti o n 
t o  0. 4  m g/ k g/ d a y  d os e  o n  D a ys  1-7,  a n d t h e n tr a nsiti o n t o  a  d os e  of  0. 2  m g/ k g/ d a y  o n  D a ys  8 -
1 4  d uri n g t h e tr a nsiti o n  p eri o d.  S u bj e cts i n t h e  pl a c e b o  ar m  will  h a v e  a titr ati o n st e p fr o m 
pl a c e b o t o  0. 2  m g/ k g/ d a y  a n d t h e n  will  c o m m e n c e t a ki n g st u d y  m e di c ati o n  as  p er t h e  o p e n -
l a b el  e xt e nsi o n tri al ( 0. 2  m g/ k g/ d a y).  All s u bj e cts  will r e c ei v e  Z X 0 0 8  
0. 2  m g/ k g/ d a y f or t h e l ast tr a nsiti o n st e p i n t h ei r r es p e cti v e  d os e  gr o u p. A  n e w  b ottl e  of I M P 
will  b e st art e d  b y t h e s u bj e ct  at  e a c h l e v el  of t h e tr a nsiti o n st e p.   S e e  S e cti o n  5. 6  f or  m or e 
i nf or m ati o n  a b o ut t h e  v ol u m e  of  Z X 0 0 8  or  pl a c e b o t o  b e  a d mi nist er e d.  
T a bl e  7 .   T r a nsiti o n  Al g o rit h m  
R a n d o mi z e d  D os e  
S el e ct e d f o r  C o h o rt  2  
 St e p  1   
D a y s 1 -7  aft e r st u d y  c o m pl eti o n   
 St e p  2  
D a ys  8 -1 4  aft e r st u d y  c o m pl eti o n   
Z X 0 0 8  0. 5  m g/ k g/ d a y  
Z X 0 0 8  0. 4  m g/ k g/ d a y  
Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g/ d a y  
Pl a c e b o  
Pl a c e b o  
Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g/ d a y  
N ot e:   m a xi m u m  d ail y  d os e  of  Z X 0 0 8 is  2 0  m g  
 
5. 6   
B LI N DI N G  ( C O H O R T  2) 
At t h e  e n d  of t h e  B as eli n e  P eri o d, s u bj e cts  w h o  q u alif y t o  e nt er t h e  d o u bl e -bli n d  p orti o n  of t h e 
st u d y will  b e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e  Z X 0 0 8 ( 0. 5  m g/ k g/ d a y , m a xi m u m  d os e  2 0  m g/ d a y),  or 
pl a c e b o  a n d  assi g n e d  a r a n d o mi z ati o n  n u m b er  b y t h e I V R/I W R s yst e m . O n c e  a r a n d o mi z ati o n 
n u m b er is  assi g n e d t o  a s u bj e ct, t h e sit e  will r e c or d t h e s u bj e ct’s i niti als  o n t h e  c or r es p o n di n g 
st u d y  dr u g l a b els.  E a c h  b ottl e  will  c o nt ai n t h e  assi g n e d tr e at m e nt ( Z X 0 0 8  or  pl a c e b o)  a n d t h e 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 3  of  1 9 4  
Z X 0 0 8  a n d  pl a c e b o s ol uti o ns  will  b e i d e nti c al.   
T h e I V R/I W R  s yst e m  will i nstr u ct sit e  p ers o n n el t o t h e  v ol u m e  of  or al s ol uti o n t o  b e 
a d mi nist er e d  b as e d  o n t h at s u bj e ct’s  w ei g ht. ( D os e  will  b e r e c al c ul at e d  b y t h e s yst e m  o n c e  at 
t h e  mi d p oi nt  of t h e st u d y.)  D uri n g t h e  Titr ati o n,  M ai nt e n a n c e, T a p er/ Tr a nsiti o n  P eri o ds, t h e 
s u bj e cts  a n d st u d y  p ers o n n el (i n v esti g at ors,  cli ni c al  st aff,  p ers o n n el i n v ol v e d i n  d at a  c oll e cti o n 
a n d  a n al ysis, t h e  M e di c al  M o nit or,  a n d t h e  S p o ns or )  will  b e  bli n d e d t o t h e tr e at m e nt  all o c ati o n. 
If a n  i n v esti g at or f e els t h e  bli n d s h o ul d  b e  br o k e n,  h e/s h e s h o ul d  e n d e a v or t o  dis c uss  wit h t h e 
M e di c al  M o nit or  or  S p o ns or ’s  M e di c al  R e pr es e nt ati v e i n  c o nsi d er ati o n  of t h e  n at ur e  of t h e 
e m er g e n c y  a n d t h e  a v ail a bilit y  of t h e  M e di c al  M o nit or  or  S p o ns or ’s  M e di c al  R e pr es e nt ati v e 
t h at t h e  bli n d s h o ul d  o nl y  b e  br o k e n i n t h e  e v e nt t h e  k n o wl e d g e  of  w h et h er t h e s u bj e ct is  o n 
a cti v e st u d y  m e di c ati o n  v ers us  pl a c e b o is  n e e d e d t o  d et er mi n e  c o urs e  of  m e di c al tr e at m e nt f or 
a n  A E  or  S A E ; t h at t h e s u bj e ct  will  b e  dis c o nti n u e d fr o m t h e  cli ni c al tri al  u p o n  br e a ki n g  of t h e 
bli n d;  a n d t h at t h e  d e cisi o n  w h et h er t h e s u bj e ct  c a n  e nt er t h e  s e p ar at e o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  
will r est  wit h t h e  S p o ns or if t h e s u bj e ct  e xit e d  St u d y  Z X 0 0 8 -1 5 0 4  pri or t o  c o m pl eti o n.  
5. 7   
P RI O R  A N D  C O N C O MI T A N T  M E DI C A TI O N S  
All  m e di c ati o ns  ta k e n  b y  a s u bj e ct  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  a n d  B as eli n e  S ei z ur e  Ass ess m e nt 
P eri o d s ar e r e g ar d e d  as  pri or t h er a p y  a n d  m ust  b e  d o c u m e nt e d i n t h e  e C R F.  Si g nifi c a nt  
m e di c ati o ns ( e g,  a nti bi oti cs) t a k e n  wit hi n  3 0  d a ys  pri or t o t h e  S cr e e ni n g  visit s h o ul d  als o  b e 
c a pt ur e d.  All  pri or  a n d  c o n c o mit a nt  A E Ds  will  b e  c oll e ct e d i n t h e  C R F.  
All  m e di c at i o ns t a k e n  b y  a s u bj e ct aft er  t h e first  a d mi nistr ati o n  of I M P ar e r e g ar d e d  as 
c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s a n d  m ust  b e  d o c u m e nt e d i n t h e  e C R F , i n cl u di n g  o v er-t h e-c o u nt er 
m e di c ati o n,  h er b al , a n d  vit a mi n /s u p pl e m e nt pr e p ar ati o ns . S u bj e cts  ar e r e q uir e d t o t a k e  at l e ast 
o n e  c o n c o mit a nt  A E D  d uri n g t h e st u d y.   All s u bj e cts  will  c o nti n u e t o r e c ei v e t h eir  e xisti n g 
A E D (s) wit h t h e s a m e  d os es  t hr o u g h o ut t h e st u d y.   E v er y  eff ort s h o ul d  b e  m a d e t o  e ns ur e t h at 
t h e r e gi m e n  of e xisti n g  m e di c ati o ns r e m ai ns st a bl e  d uri n g t h e st u d y ;  a n y  c h a n g es  m ust  b e 
dis c uss e d  wit h t h e  S p o ns or  pri or t o i m pl e m e nt ati o n.  If  a  c h a n g e is  n e c ess ar y t o  m a n a g e  a n  A E, 
t his  m ust  b e  dis c uss e d  wit h t h e S p o ns or  as s o o n  as  p ossi bl e  aft er  i m pl e m e nt ati o n if  n ot  b ef or e 
i m pl e m e nt ati o n.  N o n-st u d y  m e di c ati o ns  a n d  t h er a pi es t h at  ar e  c o nsi d er e d  n e c ess ar y f or t h e 
s u bj e ct’s  w elf ar e  a n d  will  n ot i nt erf er e  wit h t h e r es p o ns e t o t h e st u d y  m e di c ati o n  m a y  b e  gi v e n 
at t h e  dis cr eti o n  of t h e i n v esti g at or , i nf or mi n g t h e  M e di c al  M o nit or  as s o o n  as  p ossi bl e. 
It s h o ul d  b e  n ot e d f or a n y s u bj e ct r e c ei vi n g  h y p o gl y c e mi c  a g e nts, t h e i n v esti g at or s h o ul d 
c o nsi d er  di a b eti c  m e di c ati o n  c h a n g es i n t h e s etti n g  of  w ei g ht l oss  a n d  h y p o gl y c e mi a.    
5. 7. 1   
V a g al  N e r v e  Sti m ul a ti o n 
S u bj e cts r e c ei vi n g tr e at m e nt  wit h  a  V N S  m a y  b e i n cl u d e d  i n t h e st u d y as l o n g  as t h e  V N S  h as 
b e e n i n  pl a c e f or  at l e ast  6  m o nt hs  pri or t o  e ntr y i nt o t h e st u d y, t h e  V N S  b att er y is  n ot  d u e f or 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 4  of  1 9 4  
r e pl a c e m e nt  d uri n g t h e st u d y,  a n d sti m ul ati o n  p ar a m et ers  h a v e  b e e n  k e pt  c o nst a nt f or 4  w e e ks  
pri or t o s cr e e ni n g  a n d  m ust r e m ai n s o t hr o u g h o ut t h e st u d y .  T h e s u bj e ct’s  us e  of  V N S  will  b e 
r e c or d e d i n t h e e C R F.    
5. 7. 2   
K et o g e ni c  Di et  
A d h er e n c e t o t h e  K D ,  or  a  m o difi e d  v ersi o n  of  K D, is  p er mitt e d  d uri n g t h e st u d y if t h e  di et ar y 
h a bits  w er e i niti at e d  m or e t h a n  4  w e e ks  pri or t o  S cr e e ni n g  a n d r e m ai n st a bl e t hr o u g h o ut t h e 
st u d y.  T h e s u bj e ct’s  us e  of  K D  will  b e r e c or d e d i n t h e  e C R F.  
5. 7. 3   
R es c u e  M e di c ati o n f o r  S ei z u r es  
T h e s u bj e ct's  us u al  or  pr es cri b e d r e gi m e n  a n d fr e q u e n c y  of r es c u e t h er a p y f or s ei z ur es s h o ul d 
b e  e nt er e d i nt o t h e  pri or  a n d  or  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s s e cti o ns  of t h e  e C R F.    
Us e  of r es c u e  m e di c ati o n is  p er mitt e d  d uri n g t h e st u d y  a n d s h o ul d  b e r e c or d e d  o n t h e  e C R F  
( d a y,  m e di c ati o n[s],  d os e[s])  a n d i n t h e  di ar y ( d a y, ti m efr a m e  ass o ci at e d  wit h s ei z ur e  e pis o d es).  
R e p e at e d  a d mi nistr ati o ns  wit hi n t h e s a m e  e pis o d e  s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y.  
5. 7. 4   
P r o hi bit e d  C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  a n d  F o o d  
Al c o h ol i n  all f or ms ( wi n e,  b e er, li q u ors)  a n d  a m o u nts  is  pr o hi bit e d  d uri n g t h e st u d y. T h e 
f oll o wi n g  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns/f o o ds ar e  pr o hi b it e d  d uri n g t h e  cli ni c al tri al: 
•   A E Ds:   P h e n yt oi n,  c ar b a m a z e pi n e,  o x c ar b a z e pi n e,  esli c ar b a z e pi n e, 
r eti g a bi n e/e z o g a bi n e ,  or  p h e n o b ar bit al 
•   F el b a m at e is  pr o hi bit e d  as  a  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  u nl ess  t h e s u bj e ct  h as  b e e n  o n 
f el b a m at e f or  at l e ast  1 8  m o nt hs pri or t o s cr e e ni n g , h as st a bl e  li v er f u n cti o n a n d 
h e m at ol o g y l a b or at or y t ests , a n d t h e  d os e is  e x p e ct e d t o r e m ai n  c o nst a nt t hr o u g h o ut t h e 
st u d y.  
•   A n y  c e ntr all y -a cti n g  m e di c ati o n  wit h  cli ni c all y  a p pr e ci a bl e  a m o u nt  of s er ot o ni n  a g o nist 
or  a nt a g o nist  a cti vit y, i n cl u di n g  i mi pr a mi n e,  m o n o a mi ne  o xi d as e i n hi bit ors,  s er ot o ni n-
r e u pt a k e i n hi bit ors or  mi x e d  n or e pi n e p hri n e/s er ot o ni n r e u pt a k e i n hi bit ors , v orti o x eti n e , 
c y pr o h e pt a di n e,  or  a n y  of t h e tri pt a ns (f or  mi gr ai n e) . 
•   Dr u gs t h at i n cr e as e  c ar di o v as c ul ar ris k:   at o m o x eti n e  a n d t h os e  wit h  n or a dr e n er g i c 
r e u pt a k e  pr o p erti es 
•   Dr u gs i nt e n d e d t o f a cilit at e  w ei g ht l oss  
•   Ot h er:   a n y f or m  of  m arij u a n a,  T H C  a n d  d eri v ati v es (i n cl u di n g  E pi di ol e x ®)  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 5  of  1 9 4  
•   A list  of  m e di c ati o ns/f o o ds  t h at ar e  t o  b e  a v oi d e d  as  o n g oi n g  m e di c ati o ns  or f or  c hr o ni c 
us e if i niti at e d  d uri n g t h e st u d y  fr o m t h e ti m e  of si g ni n g t h e i nf or m e d  c o ns e nt f or m 
(I C F) u ntil t h e  e n d -of -st u d y  visit ( or  e arl y t er mi n ati o n)  is  pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 .  If 
m e di c al  n e c essit y r e q uir es s h ort -t er m  us e  of  o n e  or  m or e  of t h es e  m e di c ati o ns  d uri n g 
t h e  c o urs e  of t h e st u d y,  pl e as e  c o nt a ct t h e  M e di c al  M o nit or f or  a p pr o v al.  T h e  us e  of 
di a z e p a m  or  mi d a z ol a m  as r es c u e  m e di c ati o n  d o es  n ot r e q uir e  M e di c al  M o nit or 
a p pr o v al  pri or t o  us e.  
5. 8   
T R E A T M E N T  C O M P LI A N C E  
E a c h s u bj e ct  or  p ar e nt /c ar e gi v er  will r e c or d t h e  d os e ,  d osi n g fr e q u e n c y  a n d I M P c o ns u m pti o n 
i n t h e s u bj e ct’s di ar y . S u bj e cts  will  bri n g t h eir  us e d ,  p arti all y  us e d,  a n d  u n us e d I M P t o  e v er y 
st u d y  visit.   Tr e at m e nt  c o m pli a n c e  will  b e  m o nit or e d  b y  m e as uri n g t h e  v ol u m e  of I M P i n t h es e 
b ottl es  a n d  c o m p ari n g t o t h e  dis p e ns ati o n l o g  a n d  di ar y  r e c or ds.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 6  of  1 9 4  
6.   
VI SI T  S C H E D U L E  
F or  b ot h  C o h orts, s t u d y  pr o c e d ur es  will  b e  c o n d u ct e d  a c c or di n g t o t h e  S c h e d ul e  of 
Ass ess m e nts i n  T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 .  Ti m e  wi n d o ws f or  tr a nsiti o n p eri o d  ass ess m e nts  i n 
C o h ort  1  a n d  all  ass ess m e nts i n  C o h ort  2  ar e  d et ail e d i n  T a bl e  8  a n d  T a bl e  9 , r es p e cti v el y. N ot e 
t h at f or  C o h ort  1 t h e s cr e e ni n g  p eri o d  m a y  b e  e xt e n d e d t o  e ns ur e  all s cr e e ni n g r es ults  ar e 
r e vi e w e d f or  eli gi bilit y  pri or t o  d osi n g. 
T a bl e  8 . C o h o rt  1 : Ti m e  Wi n d o ws f o r  Ass ess m e nts  D u ri n g t h e  T r a nsiti o n  P e ri o d  
T r a nsiti o n  P e ri o d  Visit /  P r o c e d u r e  
Ti m e  wi n d o w ( r el ati v e t o s c h e d ul e d  visit /  p r o c e d u r e)  
Visit  6  ( P h o n e;  D a y 2 9 ) 
±  3  d a ys  
Visit  7  ( Cli ni c;  D a y 4 3 ) 
±  4  d a ys  
Visit  8 ( P h o n e:  D a y  5 7 ) 
±  3  d a ys  
Visit  9  ( Cli ni c;  D a y 7 1 ) 
±  4  d a ys  
Visit  1 0  ( P h o n e:  D a y 8 5 ) 
±  3  d a ys  
Visit  1 1  ( Cli ni c;  D a y 9 9 )  
±  4  d a ys  
Visit  1 2  ( P h o n e:  D a y 1 1 3 ) 
±  3  d a ys  
Visit  1 3  ( Cli ni c;  D a y 1 2 7 ) 
±  4  d a ys  
Visit  1 4  ( P h o n e:  D a y 1 4 1)  
±  3  d a ys  
Visit  1 5  ( Cli ni c:  D a y 1 5 5 ) 
±  4  d a ys  
Visit  1 6  ( P h o n e:  D a y 1 6 9)  
±  3  d a ys  
Visit  1 7  ( Cli ni c:  D a y 1 8 3 ) 
±  4  d a ys  
Visit s 1 8  a n d  1 9  ( E C H O  cli ni c;  3-6  m o nt hs  aft er 
l ast  d os e) 
±  3 0  d a ys  
Bl o o d  c oll e cti o n f or  A E D  c o n c e ntr ati o n   
Pri or t o  m or ni n g  d os e  of  A E D  m e di c ati o n  
A E D = a nti e pil e pti c  dr u g (s);  E C H O = e c h o c ar di o gr a m  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 7  of  1 9 4  
T a bl e  9 . C o h o rt  2:  Ti m e  Wi n d o ws f o r  Ass ess m e nts  
Visit /  P r o c e d u r e  
Ti m e  wi n d o w ( r el ati v e t o s c h e d ul e d  visit /  p r o c e d u r e)  
Visit  1 ( Cli ni c;  D a y  -4 3 t o  -4 2,  or  -4 2 t o  -4 1 : 
S cr e e ni n g)   
N ot  a p pli c a bl e  
Visit  2 ( P h o n e;  D a y  -2 1 ) 
±  3  d a ys  
Visit  3 ( Cli ni c;  D a y  -1;  R a n d o mi z ati o n)   
+  4  d a ys  
Visit  4  (Cli ni c :  D a y 8)  
+  4  d a ys  
Visit  5 ( Cli ni c;  D a y  1 5 ) 
+  4  d a ys  
Visit  6 ( Cli ni c;  D a y  2 2 ) 
+  4  d a ys  
Visit  7 ( P h o n e:  D a y  3 6 ) 
±  4  d a ys  
Visit  8 ( Cli ni c;  D a y  5 0 )  
±  4  d a ys  
Visit  9 ( P h o n e:  D a y  6 4 ) 
±  4  d a ys  
Visit  1 0 ( Cli ni c;  D a y  7 8 ) 
±  4  d a ys  
Visit  1 1 ( P h o n e:  D a y  9 2)  
±  4  d a ys  
Visit  1 2 ( Cli ni c:  D a y  1 0 6 ) 
±  4  d a ys  
Visit  1 3 ( Cli ni c ;  D a y 1 2 0 ; p ost -d osi n g ) 
±  4  d a ys  
Visit  1 4  ( E C H O  cli ni c;  3-6  m o nt hs  aft er l ast 
d os e)  
±  3 0  d a ys  
Bl o o d  c oll e cti o n f or  Z X 0 0 8  P K  
±  1 5  mi n ut e s  
Bl o o d  c oll e cti o n f or  A E D  c o n c e ntr ati o n   
P ri or t o  m or ni n g  d os e  of A E D  m e di c ati o n  
A E D = a nti e pil e pti c  dr u g (s);  E C H O = e c h o c ar di o gr a m;  P K  =  p h ar m a c o ki n eti cs  
6. 1   
C O H O R T  1:   S T U D Y  P R O C E D U R E S  
6. 1. 1   
S c r e e ni n g ( U p  t o 1 4  d a ys  p ri o r t o  d osi n g)  
S cr e e ni n g is t h e  pr e d et er mi n e d s eri es  of  pr o c e d ur es  wit h  w hi c h  e a c h i n v esti g at or s el e cts  a n 
a p pr o pri at e  a n d r e pr es e nt ati v e s a m pl e  of s u bj e cts f or  e nr oll m e nt i nt o t h e st u d y .   S u bj e cts  will 
att e n d t h e  cli ni c al  u nit f or  a s cr e e ni n g  visit  u p t o  1 4  d a ys  pri or t o  d osi n g.  T h e  s cr e e ni n g  p eri o d 
m a y  b e  e xt e n d e d t o  e ns ur e  all s cr e e ni n g r es ults  ar e r e vi e w e d f or  eli gi bilit y  pri or t o  d osi n g.  
S el e ct s cr e e ni n g  d at a  will  b e  e nt er e d i nt o t h e  e C R F.  
Writt e n i nf or m e d  p ar e nt al  or  g u ar di a n  c o ns e nt  a n d  ass e nt  of  mi n ors (if t h e s u bj e ct is  c a p a bl e  of 
pr o vi di n g  ass e nt)  m ust  b e  o bt ai n e d  b ef or e  a s u bj e ct  c a n st art  a n y  of t h e s cr e e ni n g  pr o c e d ur es. 
T h e  pr o c e d ur e(s) f or  o bt ai ni n g  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt  a n d  ass e nt  of  mi n or (if t h e s u bj e ct is 
c a p a bl e  of  pr o vi di n g  ass e nt)  ar e  d es cri b e d i n  S e cti o n  1 1. 2 . 
T h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d  d uri n g t h e  S cr e e ni n g  visit,  w hi c h  m a y  b e s plit i nt o 
t w o  visits: 
•   O bt ai n  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt f or t h e st u d y  
•   R e vi e w i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a  
•   R e c or d  d e m o gr a p hi c i nf or m ati o n  
•   R e c or d  m e di c al,  n e ur ol o gi c al,  a n d  e pil e ps y  hist or y  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 8  of  1 9 4  
•   R e c or d  c urr e nt  e pil e ps y st at us ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n s ei z ur es  p er  m o nt h)   
•   R e c or d  pri or  m e di c ati o ns  
•   C o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  h ei g ht,  w ei g ht,  a n d  c al c u l ati o n  of  B MI 
•   C o m pl et e  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n  
•   1 2 -l e a d  el e ctr o c ar di o gr a m 
•   D o p pl er  E C H O   
•   Vit al si g ns  (bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e ) 
•   Uri n e  pr e g n a n c y t est f or f e m al es  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  
•   L a b or at or y  e v al u ati o n (s er u m  c h e mistr y,  h e m at ol o g y,  uri n al ysis , t ests  of  gr o wt h  a n d 
pr e c o ci o us  p u b ert y,  c o a g ul ati o n ) 
•   Uri n e  T H C  p a n el  
•   W h ol e  bl o o d  C B D  
•   O bt ai n  bl o o d s a m pl e f or  e pil e ps y  g e n ot y p e  p a n el  
•   O bt ai n  b u c c al  s w a b f or  C Y P 2 D 6  g e n ot y p e/p h e n ot y p e  c h ar a ct eri z ati o n.  
 
O nl y  eli gi bl e s u bj e cts  as s p e cifi e d  b y t h e i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a  wit h  a n i n d e p e n d e ntl y 
c o nfir m e d  di a g n osis  of  D r a v et s y n dr o m e b y t h e  E pil e ps y  St u d y  C o ns orti u m  will  b e  e nr oll e d 
i nt o t h e st u d y.  
Aft er  e nr oll m e nt i nt o t h e st u d y,  e a c h s u bj e ct  will  b e iss u e d  a  “ S u bj e ct  C ar d ”  c o nt ai ni n g 
i nf or m ati o n  a b o ut t h e s u bj e ct’s  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.   T h e s u bj e ct  or  p ar e nt/ c ar e gi v er  will 
b e  a d vis e d t o r et ai n t his  c ar d  o n  his  p ers o n f or t h e  e ntir e  d ur ati o n  of t h e st u d y s o t h at t h e 
i n v esti g at or  or t h e S p o ns or  c a n  b e  c o nt a ct e d i n  c a s e  of  e m er g e n c y.  
If  a s u bj e ct  d o es  n ot  m e et  all i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a  at t h e ti m e  of t h e  S cr e e ni n g  Visit, t h e 
s u bj e ct  m a y  b e r es cr e e ne d l at er t o  d et er mi n e  eli gi bilit y,  u p o n  a p pr o v al fr o m t h e  M e di c al 
M o nit or.    
6. 1. 2   
S T U D Y  D A Y  -1   
O n  t h e d a y  pri or t o  d osi n g, s u bj e cts  will r et ur n t o t h e  C R U f or  a n  o ut p ati e nt  visit . T h e i d e ntit y 
of t h e s u bj e cts  will  b e  c o nfir m e d  at  a d missi o n  a n d  at  pr e -d os e. I n  a d diti o n, t h e  o n g oi n g 
eli gi bilit y  of s u bj e cts  will  b e r e -ass ess e d i n cl u di n g: r e vi e w  of i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit e ri a, 
a n y  u p d at es t o s cr e e ni n g  m e di c al  hist or y, s y m pt o m -d eri v e d  p h ysi c al  e x a m ( at t h e i n v esti g at or’s 
dis cr eti o n),  w ei g ht  a n d  B MI,  uri n e  pr e g n a n c y t est f or s u bj e cts  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al , vit al 
si g ns a n d  cli ni c al l a bs ,  w h ol e  bl o o d  C B D  a n d  uri n e  T H C  will b e  c oll e ct e d . T h es e  ar e  b as eli n e 
l a b  ass ess m e nts  a n d r es ults  will  n ot  b e  a v ail a bl e  pri or t o  d osi n g.  A d v ers e  e v e nts  a n d 
c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  will  b e r e c or d e d.  S u bj e cts  will  b e  dis c h ar g e d fr o m t h e  C R U  or 
p er mitt e d t o st a y  o v er ni g ht,  as  n e e d e d .   F oll o wi n g di n n er  a n d  a li g ht  e v e ni n g s n a c k, s u bj e cts 
will  b e r e q uir e d t o f ast  o v er ni g ht (f or  at l e ast  1 0  h o urs).  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  7 9  of  1 9 4  
6. 1. 3   
S T U D Y  D A Y  1   
O n t h e  m or ni n g  of  t h e  n e xt  d a y, St u d y  D a y  1, s u bj e cts  will r et ur n t o t h e  C R U  b et w e e n  6: 0 0 
A M  a n d  7: 0 0  A M.  Pri or t o  d osi n g, t h e i d e ntit y  of  t h e s u bj e ct  will  b e r e c o nfir m e d,  vit al si g ns 
will  b e  ass ess e d .  S u bj e cts  will t h e n  b e  pr o vi d e d  wit h  a li g ht, l o w f at  br e a kf ast.  F oll o wi n g 
br e a kf ast, s u bj e cts  will  c o nti n u e t o f ast f or  a p pr o xi m at el y  4  h o urs  p ost -d os e  at  w hi c h ti m e 
l u n c h  will  b e  pr o vi d e d.   Wat er  will  n ot  b e r estri ct e d.   O n e  h o ur  or l ess  pri or t o  d osi n g , a  bl o o d 
s a m pl e f or  P K  ass ess m e nt  will  b e  o bt ai n e d fr o m  all s u bj e cts  (bl o o d  s a m pl es will  b e  o bt ai n e d 
vi a i n d w elli n g  c at h et er).   S u bj e cts  will t h e n t a k e t h eir  us u al  e pil e ps y  m e di c ati o ns.  B as e d  o n t h e 
tr e at m e nt  all o c ati o n,  e a c h s u bj e ct  will t h e n r e c ei v e t h eir  assi g n e d d os e  of  st u d y  m e di c ati o n 
( Z X 0 0 8). 
W it h  a d mi nistr ati o n  of t a bl ets/ c a ps ul es, s u bj e cts  will  b e  gi v e n  w at er i m m e di at el y f oll o wi n g 
or al  a d mi nistr ati o n.  W h e n s u bj e cts  ar e  a d mi nist er e d  a n  o r al s ol uti o n, t h e  d osi n g  v ess el  will  b e 
ri ns e d t wi c e  wit h  w at er  a n d t h e su bj e cts  will  c o ns u m e t h e ri ns e s ol uti o ns i m m e di at el y  aft er 
d osi n g.   T h e  e x a ct ti m e  of  d osi n g  will  b e  d e ci d e d  b as e d  o n l o gisti cs  a n d  will  b e  d o c u m e nt e d i n 
t h e s o ur c e  w or k b o o k.   D uri n g d osi n g, s u bj e cts  will  b e  o bs er v e d  b y st u d y st aff t o  e ns ur e t h e 
t a bl et/ c a ps ul e/s ol uti o n  h as  b e e n s w all o w e d.   M o ut h  a n d  h a n d  c h e c ks  will  b e  c o n d u ct e d  aft er 
d osi n g t o  e ns ur e t h at  all  m e di c ati o ns  h a v e  b e e n i n g est e d.  
F o ur  m L  bl o o d s a m pl es f or  P K  ass ess m e nt  will  b e  c oll e ct e d  at  2  h o urs,  4  h o urs,  8  h o urs,  a n d 
1 2  h o urs  p ost -d os e,  aft er  vit al si g ns  ar e  p erf or m e d.   Vit al si g ns  will  b e  p erf or m e d  at  2  a n d 
8  h o urs  p ost -d os e.   A n  e v e ni n g  m e al  will  b e  pr o vi d e d  at  a p pr o xi m at el y  9  h o urs  p ost -d os e  a n d 
a n  e v e ni n g s n a c k  at  a p pr o xi m at el y  1 2  h o urs  p ost -d os e . A p pr o xi m at el y  1 2  h o urs  p ost -d os e,  aft er 
t h e  1 2-h o ur  P K s a m pl e  h as  b e e n  c oll e ct e d,  s u bj e cts  will t a k e t h e  P M  d os e  of t h eir  us u al 
e pil e ps y  m e di c ati o ns.  R e p ort e d  or  o bs er v e d  a d v ers e  e v e nts  a n d  a n y  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
will  b e r e c or d e d,  a n d t h e s u bj e ct  will  b e  dis c h ar g e d fr o m t h e  C R U  or  p er mitt e d t o st a y 
o v er ni g ht, if r e q uir e d.  
6. 1. 4   
S T U D Y  D A Y  2   
T w e nt y -f o ur t o 3 6  h o urs  p ost -d os e, s u bj e cts  will r et ur n t o t h e  C R U f or  a fi n al  P K s a m pl e.   A  4 -
m L  bl o o d s a m pl e f or  P K  ass ess m e nt  will  b e  c oll e ct e d ,  a n d t h e ti m e r e c or d e d, aft er  vit al si g ns 
ar e  p erf or m e d.   R e p ort e d  or  o bs er v e d  a d v ers e  e v e nts  a n d  a n y  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  will  b e 
r e c or d e d.  A s ei z ur e  di ar y  will  b e  pr o vi d e d  s o t h at  p ar e nts  c a n r e c or d  a n y sei z ur e  a cti vit y  t h at 
o c c ur s b et w e e n  t h e St u d y  D a y  2  a n d t h e  St u d y  D a y  1 5  visit.   
6. 1. 5   
S T U D Y  D A Y  1 5  
All  s u bj e cts will r et ur n t o t h e  C R U  o n  D a y  1 5.   T h e f oll o wi n g  will  b e r e c or d e d/ p erf or m e d:  
•   R e vi e w  c urr e nt s ei z ur e  a cti vit y ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n) fr o m  di ar y si n c e  pr e vi o us  visit  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 0  of  1 9 4  
•   A b br e vi at e d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  h ei g ht  a n d  w ei g ht,  a n d  c al c ul ati o n  of  B MI  
•   A b br e vi at e d  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n  
•   Uri n e  pr e g n a n c y t est f or f e m al es  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  
•   R e c or d  c urr e nt  e pil e ps y st at us ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n s ei z u r es  p er  m o nt h) 
•   T a n n er  St a gi n g f or s u bj e cts  >  7  y e ars  of  a g e ( A p p e n di x  5 ) 
•   C oll e ct  pl as m a s a m pl e f or  b a c k gr o u n d  A E D  P K  e v al u ati o n  pri or t o t h e    m or ni n g  d os e 
of st u d y  m e di c ati o n(s)  
•   C oll e ct  a n d r e vi e w  di ar y  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e  di ar y  
•   A Es  
•   A d v ers e  e v e nts  of s p e ci al i nt er est ( A E SI ) 
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   A d mi nist er  h e alt h c ar e  utili z ati o n  q u esti o ns  
•   C -S S R S  C hil dr e n’s  B as eli n e/ S cr e e ni n g  Ass ess m e nt ( A p p e n di x  2 ) 
•   P e ds Q L  G e n eri c  C or e  S c al e  
•   B RI E F ( A p p e n di x  3 ) 
•   Q O L C E f or s u bj e cts  ≥ 5  y e ars  of  a g e ( A p p e n di x  4 ) 
•   P ar e nt/ C ar e gi v er  q u alit y  of lif e  (Q o L ) usi n g t h e  E Q -5 D -5 L s c al e ( A p p e n di x  7 ) 
•   P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  M o d ul e ( A p p e n di x  6 ) 
•   Sl e e p  q u alit y  a n d  m e alti m e  b e h a vi or  q u esti o ns  
•   K ar oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e   
•   Dis p e ns e st u d y  m e di c ati o n  
S u bj e cts  w h o  will  e nt er t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  will  b e tr a nsiti o n e d t o  Z X 0 0 8  
( 0. 2 m g/ k g/ d a y) ,  a n d  will b e  dis p e n s e d st u d y  m e di c ati o n t o  b e gi n  t a ki n g t h e  n e xt  m or ni n g i n 
a c c or d a n c e  wit h t h e st u d y  pr ot o c ol ; s e e  S e cti o n 6. 1. 6 .  
6. 1. 6   
T r a nsiti o n  P e ri o d  
S u bj e cts  w h o  c o m pl et e  D a y  1 5  a cti viti es  will  e nt er  a tr a nsiti o n  p eri o d  w h er e t h e y  will r e c ei v e 
o p e n -l a b el Z X 0 0 8 ( 0. 2  m g/ k g/ d a y) .   S u bj e cts  will h a v e  e v er y -2 -w e e k  p h o n e  visits  a n d  will 
att e n d  e v er y -4 -w e e k  cli ni c  visits  u ntil t h e  d os e f or  C o h ort  2  h as  b e e n s el e ct e d  a n d t h e  o p e n -
l a b el e xt e nsi o n tri al  is o p e n f or  e nr oll m e nt .   T h e  n u m b er  of  p h o n e  a n d  cli ni c  visits  will  b e 
d et er mi n e d  b as e d  o n t h e  s el e cti o n  of t h e  d os e f or  C o h ort  2  a n d t h e  a v ail a bilit y  of t h e  o p e n -l a b el 
e xt e nsi o n tri al  n ot t o  e x c e e d  2 4  w e e ks.   
6. 1. 6. 1   
P h o n e  Visit s 6,  8 ,  1 0,  1 2,  1 4,  a n d  1 6 (St u d y  D a ys  2 9,  5 7,  8 5,  1 1 3 ,  1 4 1,  a n d  1 6 9) 
Sit e  p ers o n n el  will  c o nt a ct t h e s u bj e ct  vi a t el e p h o n e  o n  St u d y  D a ys  2 9,  5 7,  8 5,  1 1 3 ,  1 4 1,  a n d 
1 6 9  a n d r e c or d t h e f oll o wi n g:  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 1  of  1 9 4  
•   A Es  
•   A E SI  
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   H e alt h c ar e  utili z ati o n  q u esti o ns  
I n  a d diti o n, sit e  p ers o n n el  will r e vi e w st u d y  m e di c ati o n  d osi n g  pr o c e d ur e  a n d t h e  di ar y  e ntri es 
wit h t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er.  
6. 1. 6. 2   
Cli ni c  Visit s 7,  9,  1 1,  1 3 ,  a n d  1 5 (St u d y  D a ys  4 3,  7 1,  9 9,  1 2 7 ,  a n d  1 5 5) 
S u bj e cts  will r e p ort t o t h e  cli ni c i n t h e  m or ni n g  of  St u d y  D a ys  4 3,  7 1,  9 9,  1 2 7 ,  a n d  1 5 5.  
S u bj e cts s h o ul d  n ot t a k e t h eir  m or ni n g  d os e(s)  of st u d y  m e di c ati o n  a n d  A E D  m e di c ati o n  pri or 
t o r e p orti n g t o t h e  cli ni c.   T h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d: 
•   R e vi e w  c urr e nt s ei z ur e  a cti vit y ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n) fr o m  di ar y si n c e  pr e vi o us  visit   
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   A b br e vi at e d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  h ei g ht  a n d  w ei g ht,  a n d  c al c ul ati o n  of  B MI  
•   A b br e vi at e d  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n  
•   V it al si g ns (b l o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e) 
•   1 2 -l e a d  el e ctr o c ar di o gr a m ( a c c or di n g t o t h e  E C H O s c h e d ul e  b el o w) 
•   D o p pl er  E C H O ( this  m ust  b e  o bt ai n e d  aft er  6  a n d  1 2  w e e ks  o n st u d y  m e di c ati o n; f or 
t h e  6-w e e k  ass ess m e nt,  a n y ti m e  b et w e e n  St u d y  D a y  4 5  a n d  St u d y  D a y  6 9 ,  a n d f or t h e 
1 2 -w e e k  ass ess m e nt,  a n y ti m e  b et w e e n  St u d y  D a y  8 7  a n d  St u d y  D a y  1 1 1 ) 
•   Uri n e  pr e g n a n c y t est f or f e m al es  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  
•   L a b or at or y  e v al u ati o n (s er u m  c h e mistr y  a n d  h e m at ol o g y,  a n d  uri n al ysis ; n ot e 
l ut ei ni zi n g  h or m o n e (L H ), f olli cl e sti m ul ati n g  h or m o n e (F S H ),  estr a di ol, t est ost er o n e, 
i ns uli n-li k e  gr o wt h f a ct or-1 ( I G F-1 ), gr o wt h  h or m o n e ( G H ),  a n d  c o a g ul ati o n will  o nl y 
b e  c oll e ct e d  o n  D a ys  7 1,  1 2 7,  a n d  1 9 3 ) 
•   Uri n e  T H C  p a n el  
•   W h ol e  bl o o d  C B D  
•   C oll e ct  pl as m a s a m pl e f or  b a c k gr o u n d  A E D  P K  e v al u ati o n  pri or t o t h e    m or ni n g  d os e 
of st u d y  m e di c ati o n(s)  ( Visits  7,  9,  a n d  1 1 [ D a ys  4 3,  7 1,  9 9, r es p e cti v el y]  o nl y) 
•   T a n n er  St a gi n g f or s u bj e cts  >  7  y e ars  of  a g e  ( Visit  1 1 [ D a y  9 9]  o nl y) (A p p e n di x  5 ) 
•   C oll e ct  a n d r e vi e w  di ar y  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e  di ar y  
•   A d mi nist er  h e alt h c ar e  utili z ati o n  q u esti o ns  
•   P ar e nt/ C ar e gi v er  Q o L  usi n g t h e  E Q -5 D -5 L s c al e ( A p p e n di x  7 ) 
•   C -S S R S  C hil dr e n’s  Si n c e  L ast  Visit  Ass ess m e nt ( A p p e n di x  2 ) 
•   P e ds Q L  G e n eri c  C or e  S c al e ( A p p e n di x  6 ) 
•   B RI E F ( A p p e n di x  3 ) 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 2  of  1 9 4  
•   Q O L C E  (A p p e n di x  4 ) 
•   P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  M o d ul e  (A p p e n di x  6 ) 
•   C GI -I ( ass ess e d  b y  p ar e nt/ c ar e gi v er) 
•   C GI -I ( ass ess e d  b y i n v esti g at or) 
•   A d mi nist er sl e e p  q u alit y  a n d  m e al ti m e  b e h a vi or  q u esti o ns 
•   K ar oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e ( A p p e n di x  8 ) 
•   R e c or d  A Es  
•   R e c or d  A E SI  
•   C oll e ct  us e d,  p arti all y  us e d  a n d  u n us e d st u d y  m e di c ati o n;  p erf or m  dr u g  a c c o u nt a bilit y 
a n d r e vi e w  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e st u d y  m e di c ati o n  
6. 1. 6. 3   
Cli ni c  Visit  1 7  ( D a y 1 8 3 ):   E n d  of  St u d y/ E a rl y  T e r mi n ati o n 
F or  C o h ort  1, t h e  E n d -of -St u d y  p arti ci p ati o n f or  a n i n di vi d u al s u bj e ct  o c c urs  aft er  t h e  d os e  of 
I M P  h as  b e e n s el e ct e d f or  C o h ort  2  a n d t h e s e p ar at e, l o n g-t er m e xt e nsi o n tri al  is  o p e n f or 
e nr oll m e nt . 
T h e  E n d -of -St u d y  visit  m a y  als o  o c c ur if t h e s u bj e ct  wit h dr a ws  p arti ci p ati o n fr o m t h e st u d y  or 
t h e S p o ns or  t er mi n at es t h e st u d y.  If t h e s u bje ct  wit h dr a ws  p arti ci p ati o n fr o m t h e st u d y, t h e y 
m a y  o n  a  c as e -b y -c as e  b asis,  b e  eli gi bl e f or  e ntr a n c e i nt o t h e s e p ar at e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  
aft er  c o nsi d er ati o n  of t h e  cir c u mst a n c es  of t h e  e arl y t er mi n ati o n  a n d t h e  p ot e nti al  b e n efit -ris k 
of  c o nti n u e d  p arti ci p ati o n i n  a  Z X 0 0 8 tri al.   T h e  d e cisi o n  w h et h er t o  p er mit  o p e n -l a b el 
e xt e nsi o n tri al  p arti ci p ati o n r esi d es s ol el y  wit h t h e  S p o ns or ,  w h o  m a y  c o ns ult  wit h t h e sit e 
i n v esti g at or.  If t h e S p o ns or  t er mi n at es t h e st u d y  e arl y, t h e s u bj e ct  m a y  or  m a y  n ot  be  off er e d 
e nr oll m e nt i nt o t h e  o p e n -l a b el  e xt e nsi o n,  d e p e n di n g  o n t h e r e as o n f or t er mi n ati o n. 
S u bj e cts  will  visit t h e  cli ni c f or t h e  E n d -of -St u d y  visit if  o n e t h e f oll o wi n g  e v e nts  o c c ur:  
1.   T h e s u bj e ct  wit h dr a ws  or is  wit h dr a w n fr o m  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
2.   T h e  S p o ns or  t er mi n at es t h e st u d y. 
3.   T h e s u bj e ct  c o m pl et es  all st u d y r el at e d  visits  a n d  pr o c e d ur es.  
T h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d:  
•   R e vi e w  c urr e nt s ei z ur e  a cti vit y ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n) fr o m  di ar y si n c e  pr e vi o us  visit   
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   C o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  h ei g ht  a n d  w ei g ht,  a n d  c al c ul ati o n  of  B MI  
•   C o m pl et e  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n  
•   V it al si g ns (bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e ) 
•   1 2 -l e a d  el e ctr o c ar di o gr a m 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 3  of  1 9 4  
•   D o p pl er  E C H O ( m ust  b e  p er f or m e d  a n y ti m e  b et w e e n  D a y 1 7 0  a n d  Visit  1 7 ; if s u bj e ct 
t er mi n at es  e arl y fr o m t h e st u d y, t h e  E C H O s h o ul d  b e s c h e d ul e d  as s o o n  as  pr a cti c al. If 
t h e  D a y 5 7  or  D a y  9 9  E C H O  w as  c o m pl et e d  ≤ 3 0  d a ys  pri or t o  e arl y t er mi n ati o n, t h e 
Visit  1 7  E C H O  will  n ot  b e  p erf o r m e d  pr o vi d e d t h e  p ar e nt/ g u ar di a n  a gr e es t o  bri n g t h e 
s u bj e ct t o t h e  cli ni c f or t h e  c ar di a c f oll o w -u p  visit (s e e  T a bl e  1 0 ). 
•   Uri n e  pr e g n a n c y t est f or f e m al es  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  
•   L a b or at or y  e v al u ati o n (s er u m  c h e mistr y  a n d  h e m at ol o g y,  a n d  uri n al ysis)  
•   Uri n e  T H C  p a n el  
•   W h ol e  bl o o d  C B D  
•   C oll e ct  pl as m a s a m pl e f or  b a c k gr o u n d  A E D  P K  e v al u ati o n  pri or t o t h e  m or ni n g  d os e  of 
st u d y  m e di c ati o n(s)  
•   T a n n er  St a gi n g f or s u bj e cts  >  7  y e ars  of  a g e ( A p p e n di x  5 ) 
•   C oll e ct  a n d r e vi e w  di ar y  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   C -S S R S  C hil dr e n’s  Si n c e  L ast  Visit  Ass ess m e nt ( A p p e n di x  2 ) 
•   C GI -I ( ass ess e d  b y  p ar e nt/ c ar e gi v er) 
•   C GI -I ( ass ess e d  b y i n v esti g at or)  
•   H e alt h c ar e  utili z ati o n  q u esti o ns  
•   D r a v et s y n dr o m e o ut c o m e s m e as ur es  
•   Sl e e p  q u alit y  a n d  m e al ti m e  b e h a vi or  q u esti o ns  
•   K ar oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e ( A p p e n di x  8 ) 
•   P e ds Q L  G e n eri c  C or e  S c al e ( A p p e n di x  6 ) 
•   B RI E F ( A p p e n di x  3 ) 
•   Q O L C E ( A p p e n di x  4 ) 
•   P ar e nt/ C ar e gi v er  Q o L  usi n g t h e  E Q -5 D -5 L s c al e ( A p p e n di x  7 ) 
•   P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  M o d ul e  (A p p e n di x  6 ) 
•   R e c or d  A Es  
•   R e c or d  A E SI  
•   C oll e ct  us e d,  p arti all y  us e d  a n d  u n us e d st u d y  m e di c ati o n;  p erf or m  dr u g  a c c o u nt a bilit y 
a n d r e vi e w  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
I nf or m e d  c o ns e nt f or t h e  o p e n-l a b el e xt e nsi o n tri al  m ust  b e si g n e d  at  Visit  1 7 . 
6. 2   
C O H O R T  2 :  S T U D Y  P R O C E D U R E S  
6. 2. 1   
B A S E LI N E  P E RI O D ( S T U D Y  D A Y  -4 2  T O  S T U D Y  D A Y  -1)  
T h e  B as eli n e  P eri o d  of t h e st u d y  e n c o m p ass es  t h e s cr e e ni n g  a cti viti es t h at  will  o c c ur  o n St u d y 
D a y  -4 2  as  w ell  as t h e  o bs er v ati o n  p eri o d  w h er e s u bj e cts  will  b e  ass ess e d f or  b as eli n e s ei z ur e 
a cti vit y  b as e d  o n r e c or di n gs  of  d ail y s ei z ur e  a cti vit y  e nt er e d i nt o  a  di ar y.    

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 4  of  1 9 4  
6. 2. 2   
S C R E E NI N G,  C LI NI C  VI SI T  1 ( S T U D Y  D A Y  -4 2  A N D  S T U D Y  D A Y  -4 1)  
S cr e e ni n g is t h e  pr e d et er mi n e d s eri es  of  pr o c e d ur es  wit h  w hi c h  e a c h i n v esti g at or s el e cts  a n 
a p pr o pri at e  a n d r e pr es e nt ati v e s a m pl e  of s u bj e cts f or  e nr oll m e nt i nt o  t h e st u d y. S el e ct 
scr e e n i n g d at a  will  b e  d o c u m e nt e d  i n t h e I V R/I W R a n d  e C R F.   
Writt e n i nf or m e d  p ar e nt al  or  g u ar di a n  c o ns e nt  a n d  ass e nt  of  mi n ors  (if t h e s u bj e ct is c a p a bl e  of 
pr o vi di n g  ass e nt)  m ust  b e  o bt ai n e d  b ef or e  a s u bj e ct  c a n st art  a n y  of t h e s cr e e ni n g  pr o c e d ur es. 
T h e  pr o c e d ur e(s) f or  o bt ai ni n g  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt  a n d  ass e nt  of  mi n or (if t h e s u bj e ct is 
c a p a bl e  of  pr o vi di n g  ass e nt)  ar e  d es cri b e d i n  S e cti o n  1 1. 2 . 
T h e  S cr e e ni n g  visit  will  o c c ur  o n  St u d y  D a y  -4 2;  h o w e v er, t h e  pr o c e d ur es  m a y  b e s plit  o v er 
2  c o ns e c uti v e  d a ys ( e g , St u d y  D a y  -4 3  a n d  St u d y  D a y  -4 2 , or  St u d y  D a y -4 2  a n d  St u d y  D a y  -4 1). 
S plitti n g t h e  visit  pr o c e d ur es  a cr oss  2  n o ns e q u e nti al  d a ys r e q uir es t h e  a p pr o v al  of t h e  M e di c al 
M o nit or.  T h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d f or  all s u bj e cts  b ef or e t h e st art  of s ei z ur e 
a cti vit y  o bs er v ati o n:  
•   O bt ai n  writt e n  i nf or m e d  c o ns e nt f or t h e st u d y 
•   O bt ai n  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt fr o m  p ar e nt/ c ar e gi v er t o  c oll e ct  E Q -5 D -5 L  r ati n gs  of 
p ar e nt/ c ar e gi v er s y m pt o ms  a n d  q u alit y  of lif e  
•   R e vi e w i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a  
•   R e c or d  d e m o gr a p hi c  i nf or m ati o n 
•   R e c or d  m e di c al,  n e ur ol o gi c al,  a n d  e pil e ps y  hist or y  
•   R e c or d  c urr e nt  e pil e ps y st at us ( n u m b er/t y p e / d ur ati o n s ei z ur es  p er  m o nt h )  
•   C oll e ct  p ast  6  m o nt hs  ( or  a v ail a bl e  d ur ati o n) of  p ar e nt/ c ar e gi v er  s ei z ur e  di ar y  d at a if 
a v ail a bl e (s cr e e n s h ots  of  c ell  p h o n es  ar e  a c c e pt a bl e,  as  ar e  p h ot o c o pi es  of  p a p er  di ari es 
or  pri nt  o uts)  a n d  pl a c e i n s o ur c e fil e  
•   A d mi nist er  h e alt h c ar e  utili z ati o n  q u esti o ns  
•   A d mi nist er  D r a v et s y n dr o m e o ut c o m e s  m e as ur es  
•   R e c or d  pri or  m e di c ati o ns   
•   C o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  h ei g ht , w ei g ht ,  a n d  c al c ul ati o n  of  B MI 
•   C o m pl et e  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n  
•   1 2 -l e a d E C G  
•   D o p pl er  E C H O  (t his  m a y  b e  o bt ai n e d  a n y ti m e  b et w e e n D a y  -4 2  a n d  D a y  -2 1 ) 
•   V it al si g ns (bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e ) 
•   Uri n e  pr e g n a n c y t est f or f e m al es  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  
•   L a b or at or y  e v al u ati o n (s er u m  c h e mistr y , h e m at ol o g y,  uri n al ysis ,  et c) 
•   U ri n e  T H C  p a n el 
•   W h ol e  bl o o d  C B D  
•   O bt ai n  bl o o d s a m pl e f or  e pil e ps y  g e n ot y p e  p a n el  ( o n e  bl o o d s a m pl e  dr a w n  b et w e e n 
s cr e e ni n g  a n d  Visit 1 0)  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 5  of  1 9 4  
•   O bt ai n  b u c c al  s w a b f or  C Y P 2 D 6  g e n ot y p e/ p h e n ot y p e 
•   C -S S R S  C hil dr e n’s  B as eli n e/ S cr e e ni n g  Ass ess m e nt ( A p p e n di x  2 ) 
•   I nstr u ct p ar e nt/ c ar e gi v er  o n  us e  of  di ar y  
•   Dis p e ns e  di ar y  ( aft er  a b o v e  pr o c e d ur es  h a v e  b e e n  c o n cl u d e d) 
•   R e c or d  A Es  
•   R e c or d  A E SI s 
O nl y  eli gi bl e s u bj e cts  as s p e cifi e d  b y t h e i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a  wit h  a n i n d e p e n d e ntl y 
c o nfir m e d  di a g n osis  of  D r a v et s y n dr o m e b y t h e  E pil e ps y  St u d y  C o ns orti u m  will  b e  e nr oll e d i nt o 
t h e st u d y.  
Aft er   e nr oll m e nt  i nt o  t h e  st u d y,   e a c h  s u bj e ct   will   b e  iss u e d   a   “ S u bj e ct   C ar d ”   c o nt ai ni n g  
i nf or m ati o n  a b o ut t h e s u bj e ct’s  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.   T h e s u bj e ct  or p ar e nt/ c ar e gi v er  will 
b e   a d vis e d  t o  r et ai n  t his   c ar d   o n   his   p ers o n  f or  t h e   e ntir e   d ur ati o n   of  t h e  st u d y s o  t h at  t h e  
in v esti g at or  or t h e  S p o ns or  c a n  b e  c o nt a ct e d i n  c as e  of  e m er g e n c y.  
I n  c ert ai n  cir c u mst a n c es t h e S p o ns or  m a y  all o w s u bj e cts  w h o  di d  n ot  m e et  all i n cl usi o n/ e x cl usi o n 
crit eri a   at  t h e  ti m e   of  t h e   S cr e e ni n g   Visit  t o   h a v e  t h e  s cr e e ni n g   p eri o d   e xt e n d e d,   or  t o   b e  
r es cr e e ne d  f or  eli gi bilit y. I n  all  c as es t h e i n v esti g at or s h o ul d  c o ns ult  wit h t h e  M e di c al  M o nit or. 
D e cisi o ns  w h et h er t o  p er mit r es cr e e ni n g r esi d es s ol el y  wit h t h e  S p o ns or .  
T h e  d e cisi o n  w h et h er t o  p er mit  e xt e n d e d s cr e e ni n g  or r es cr e e ni n g  c a n  b e i nfl u e n c e d  b y  m a n y 
f act ors i n di vi d u al t o t h at s u bj e ct  c as e.  S o m e  g e n er al  pri n ci pl es  a p pl y:  
1.   If   b as eli n e  s ei z ur e  s cr e e ni n g  is   e xt e n d e d   or  t h e  s u bj e ct  is   dis c o nti n u e d   a n d  t h e n  
r es cr e e n e d, t h e s cr e e ni n g  p eri o d f or  est a blis hi n g t h e  b as eli n e s ei z ur e fr e q u e n c y  will  b e 
t h e i m m e di at e  6 w e e ks  b ef or e t h e r a n d o mi z ati o n  visit.  
2.   S u bj e cts  w h o  ar e f o u n d t o  b e  o n  a  pr o hi bit e d  m e di c ati o n  at t h e s cr e e ni n g  visit  m a y  b e 
w e a n e d  off  of t h at  m e di c ati o n  pr o vi d e d:  
a.   D e cisi o ns t o  wit h dr a w  a  dis all o w e d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  m ust  b e  m a d e  wit h 
t h e  a gr e e m e nt  of t h e  pr es cri bi n g  p h ysi ci a n. 
b.   If t h e  m e di c ati o n  h as  a nti e pil e pti c  pr o p erti es,  a  w as h-o ut  of  at l e ast  5  h alf -li v es 
m ust  b e  c o m pl et e d  b ef or e  c oll e cti o n  of  b as eli n e s ei z ur e  d at a.   
c.   If  a  d e cisi o n  h as  b e e n  m a d e t o  w e a n  off  of  a  m e di c ati o n  wit h o ut  a nti e pil e pti c 
pr o p erti es  a n d t h e  w as h -o ut  p eri o d ( at l e ast  5  h alf -li v es) is  e x p e ct e d t o  b e s h ort er 
t h a n  5  w e e ks, t h e n t h e s u bj e ct  m a y r e m ai n i n s cr e e ni n g  a n d  c h art s ei z ur es  usi n g 
t h e s ei z ur e  di ar y. 
6. 2. 3   
P H O N E  VI SI T  2 ( S T U D Y  D A Y  -2 1)  
Sit e  p ers o n n el  will  c o nt a ct t h e s u bj e ct  vi a  t el e p h o n e  o n St u d y  D a y  -2 1  a n d r e c or d t h e 
f oll o wi n g: 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 6  of  1 9 4  
•   A Es  
•   A E SI  
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
I n  a d diti o n, sit e  p ers o n n el  will r e vi e w t h e  di ar y  e ntri es  wit h t h e p ar e nt/ c ar e gi v er.  
6. 2. 4   
C LI NI C  VI SI T  3 ( S T U D Y  D A Y  -1):  R A N D O MI Z A TI O N  
T his  p eri o d is i nt e n d e d t o  e ns ur e t h at s u bj e cts  m e et t h e st u d y  e ntr y  crit eri a  a n d  c o nfir m t h e y 
h a v e  e x p eri e n c e d  ≥  6  c o n v ulsi v e  s ei z ur es d uri n g t h e  6 -w e e k  B as eli n e  P eri o d ,  wit h  at l e ast  2 
s ei z ur es i n  e a c h 3 -w e e k  h alf  of t h e  B as eli n e  P eri o d .  S u bj e cts  m ust  h a v e  at l e ast  4 2  d a ys  of 
pr os p e cti v e  di ar y  d at a  at  Visit  3.  S u bj e cts  will r e p ort t o t h e  cli ni c i n t h e  m or ni n g  o n  St u d y   
D a y  -1 t o  all o w f or  pl as m a s a m pl e  c oll e cti o n f or  A E D  P K  e v al u ati o n  pri or t o t h e  m or ni n g  d os e 
of t h es e  m e di c ati o ns.  S u bj e cts s h o ul d  n ot t a k e t h eir  m or ni n g  d os e(s)  of  A E D  m e di c ati o n  pri or 
t o r e p orti n g t o t h e  cli ni c. 
T h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d  o n  St u d y  D a y  -1 : 
•   R e vi e w i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a  
•   R e vi e w  c urr e nt s ei z ur e  a cti vit y ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n) fr o m  di ar y si n c e  pr e vi o us  visit  
a n d  c al c ul at e  t h e  n u m b er  of  c o n v ulsi v e s ei z ur es  d uri n g t h e first  3  w e e ks, t h e s e c o n d  3 
w e e ks,  a n d  o v er t h e f ull  6 -w e e k s  of t h e o bs er v ati o n  p eri o d.  
•   R e c or d  pri or  m e di c ati o ns si n c e  pr e vi o us  visit  
•   C o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  h ei g ht  a n d  w ei g ht ,  a n d  c al c ul ati o n  of  B MI 
•   A b br e vi at e d  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n  
•   Vit al si g ns  (bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e ) 
•   1 2 -l e a d  EC G  
•   Uri n e  pr e g n a n c y t est f or f e m al es  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  
•   L a b or at or y  e v al u ati o n (s er u m  c h e mistr y,  a n d  h e m at ol o g y,  a n d  uri n al ysis)  
•   C oll e ct  pl as m a s a m pl e f or  b a c k gr o u n d  A E D  P K  e v al u ati o n  pri or t o t h e  m or ni n g  d os e  of 
st u d y  m e di c ati o n(s)  
•   Uri n e  T H C  p a n el  
•   W h ol e  bl o o d  C B D  
•   T a n n er  St a gi n g  f or s u bj e cts >  7  y e ars  of  a g e  (A p p e n di x  5 ) 
•   C oll e ct  a n d r e vi e w  di ar y  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e  di ar y  
•   C -S S R S  C hil dr e n’s  Si n c e  L ast  Visit  Ass ess m e nt ( A p p e n di x  2 ) 
•   H e alt h c ar e  utili z ati o n  q u esti o ns  
•   P e ds Q L  G e n eri c  C or e  S c al e  (A p p e n di x  6 ) 
•   B RI E F  (A p p e n di x  3 ) 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 7  of  1 9 4  
•   Q O L C E  (A p p e n di x  4 ) 
•   P ar e nt/ C ar e gi v er  Q o L  usi n g t h e  E Q -5 D -5 L s c al e ( A p p e n di x  7 ) 
•   P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  M o d ul e  (A p p e n di x  6 ) 
•   K ar oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e   
•   R e c or d  A Es  
•   R e c or d  A E SI  
•   W h e n  eli gi bilit y f or t h e  Titr ati o n  P eri o d is  c o nfir m e d, r a n d o mi z e ( bli n d e d) s u bj e ct t o 
tr e at m e nt  assi g n m e nt ( Z X 0 0 8  or  pl a c e b o) 
•   Dis p e ns e st u d y  m e di c ati o n  (If  a d mi nistr ati o n  of t h e first  d os e  of st u d y m e di c ati o n 
o c c urs i n t h e  cli ni c, t h e  n e xt  d os e s h o ul d  b e  at l e ast  8  h o urs l at er  or t h e f oll o wi n g 
m or ni n g.  T h e  d os e  o n t h e f oll o wi n g  m or ni n g  will  c o u nt  as  St u d y  D a y  1 .) 
6. 2. 5   
TI T R A TI O N  A N D  M AI N T E N A N C E  P E RI O D S  
6. 2. 5. 1   
Tit r ati o n  P e ri o d:  D a y  1  
S u bj e cts  will  t a k e t h eir first d os e  of st u d y  m e di c ati o n  i n t h e  m or ni n g  of St u d y  D a y  1.   St u d y 
D a y  1 is  c o nsi d er e d t h e first  d a y  of  d osi n g,  e v e n  f or t h e s u bj e cts t h at r e c ei v e d  a n i n-cli ni c  d os e 
o n  S t u d y  D a y -1.  
6. 2. 5. 2   
P h o n e  o r  Cli ni c  Visit  4 ( Tit r ati o n  P e ri o d : D a y  8 )  
Sit e  p ers o n n el  will  c o nt a ct t h e s u bj e ct  vi a t el e p h o n e  or t h e s u bj e ct  c a n  b e r e vi e w e d i n t h e  cli ni c  
o n  Titr ati o n  P eri o d  D a y  8  a n d r e c or d t h e f oll o wi n g:  
•   A Es  
•   A E SI  
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
I n  a d diti o n, sit e  p ers o n n el will  r e vi e w st u d y  m e di c ati o n  d osi n g  pr o c e d ur e  a n d  t h e di ar y  e ntri es 
wit h t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er.  
6. 2. 5. 3   
Cli ni c  Visit  5  ( Tit r ati o n  P e ri o d: D a y  1 5 ) 
S u bj e cts  will r e p ort t o t h e  cli ni c i n t h e  m or ni n g  o n  Titr ati o n  P eri o d  D a y  1 5.   T h e f oll o wi n g 
pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d:  
•   R e vi e w  c urr e nt s ei z ur e  a cti vit y ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n)  fr o m  di ar y si n c e  pr e vi o us  visit  
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   A b br e vi at e d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  h ei g ht  a n d  w ei g ht,  a n d  c al c ul ati o n  of  B MI  
•   A b br e vi at e d  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n  
•   Vit al si g ns ( bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y  r at e ) 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 8  of  1 9 4  
•   C oll e ct  a n d r e vi e w  di ar y  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e  di ar y  
•   C GI -I ( ass ess e d  b y  p ar e nt/ c ar e gi v er) 
•   C GI -I ( ass ess e d  b y i n v esti g at or) 
•   H e alt h c ar e r es o ur c e  utili z ati o n  q u esti o ns  
•   R e c or d  A Es  
•   R e c or d  A E SI  
•   C oll e ct  us e d,  p arti all y  us e d  a n d  u n us e d st u d y  m e di c ati o n;  p erf or m  dr u g  a c c o u nt a bilit y 
a n d r e vi e w  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e st u d y  m e di c ati o n  
6. 2. 5. 4   
Cli ni c  Visit  6  (M ai nt e n a n c e  P e ri o d : D a y  2 2)   
S u bj e cts  will r e p ort t o t h e  c li ni c i n t h e  m or ni n g o n  M ai nt e n a n c e  P eri o d  D a y  2 2 .  S u bj e cts 
s h o ul d  n ot t a k e t h eir  m or ni n g  d os e(s)  of  A E D  m e di c ati o n  pri or t o r e p orti n g t o t h e  cli ni c.   T h e 
f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d: 
•   R e vi e w  c urr e nt s ei z ur e  a cti vit y ( n u m b er/t y p e / d ur ati o n) fr o m di ar y  si n c e  pr e vi o us  visit   
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   A b br e vi at e d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  h ei g ht  a n d  w ei g ht ,  a n d  c al c ul ati o n  of  B MI 
•   A b br e vi at e d  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n  
•   V it al si g ns (bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e ) 
•   Uri n e  pr e g n a n c y t est f or f e m al es  of  c hil d -b e a ri n g  p ot e nti al 
•   L a b or at or y  e v al u ati o n (s er u m  c h e mistr y  a n d  h e m at ol o g y,  a n d  uri n al ysis)  
•   Uri n e  T H C  p a n el  
•   W h ol e  bl o o d  C B D  
•   C oll e ct  pl as m a s a m pl e f or  b a c k gr o u n d  A E D  P K  e v al u ati o n  pri or t o t h e  m or ni n g  d os e  of 
st u d y  m e di c ati o n(s)  
•   C oll e ct  a n d r e vi e w  di ar y  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   A d mi nist er sl e e p  q u alit y  a n d  m e alti m e  b e h a vi or  q u esti o ns  
•   A d mi nist er  K ar oli ns k a  Sl e e p i n ess S c al e ( A p p e n di x  8 ) 
•   Dis p e ns e  di ar y  
•   C -S S R S  C hil dr e n’s  Si n c e  L ast  Visit  Ass ess m e nt ( A p p e n di x  2 ) 
•   C GI -I ( ass ess e d  b y  p ar e nt/ c ar e gi v er) 
•   C GI -I ( ass ess e d  b y i n v esti g at or) 
•   R e c or d  A Es  
•   R e c or d  A E SI  
•   C oll e ct  us e d,  p arti all y  us e d  a n d  u n us e d st u d y  m e di c ati o n;  p erf or m  dr u g  a c c o u nt a bilit y  
a n d r e vi e w  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e st u d y  m e di c ati o n  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  8 9  of  1 9 4  
6. 2. 5. 5   
P h o n e  Visit  7  (M ai nt e n a n c e  P e ri o d : D a y  3 6 ) 
Sit e  p ers o n n el  will  c o nt a ct t h e s u bj e ct  vi a t el e p h o n e  o n  M ai nt e n a n c e  P eri o d  D a y  3 6  a n d r e c or d 
t h e f oll o wi n g: 
•   A Es  
•   A E SI  
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   H e alt h c ar e  utili z ati o n  q u esti o ns  
I n  a d diti o n, sit e  p ers o n n el  will r e vi e w st u d y m e di c ati o n  d osi n g  pr o c e d ur e  a n d t h e  di ar y  e ntri es 
wit h t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er.  
6. 2. 5. 6   
Cli ni c  Visit  8  ( M ai nt e n a n c e  P e ri o d: D a y  5 0 ) 
S u bj e cts  will r e p ort t o t h e  cli ni c  i n t h e  m or ni n g o n  M ai nt e n a n c e  P eri o d  D a y  5 0 .   S u bj e cts 
s h o ul d  n ot t a k e t h eir  m or ni n g  d os e (s) of st u d y  m e di c ati o n  a n d  A E D  m e di c ati o n  pri or t o 
r e p orti n g t o t h e  cli ni c.   T h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d: 
•   R e vi e w  c urr e nt s ei z ur e  a cti vit y ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n) fr o m  di ar y si n c e  pr e vi o us  visit   
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   A b br e vi at e d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  h ei g ht  a n d  w ei g ht ,  a n d  c al c ul ati o n  of  B MI 
( N ot e: if t h e s u bj e ct’s  w ei g ht is ± 2 5 %  of t h e  w ei g ht  at  D a y  -1, t h e I M P  d os e  will  b e 
r e c al c ul at e d)   
•   V it al si g ns (bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e ) 
•   1 2 -l e a d E C G  
•   D o p pl er  E C H O (t his  m ust  b e  o bt ai n e d  a n y ti m e  b et w e e n  D a y  4 0  a n d  D a y  5 4 ) 
•   Uri n e  pr e g n a n c y t est f or f e m al es  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  
•   L a b or at or y  e v al u ati o n (s er u m  c h e mistr y  a n d  h e m at ol o g y,  a n d  uri n al ysis)  
•   Uri n e  T H C  p a n el  
•   W h ol e  bl o o d  C B D  
•    C oll e ct  pl as m a s a m pl e f or  b a c k gr o u n d  A E D  P K  e v al u ati o n  pri or t o t h e  m or ni n g  d os e  of 
st u d y  m e di c ati o n(s)  
•   C oll e ct  a n d r e vi e w  di ar y  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e  di ar y  
•   C -S S R S  C hil dr e n’s  Si n c e  L ast  Visit  Ass ess m e nt ( A p p e n di x  2 ) 
•   P e ds Q L  G e n eri c  C or e  S c al e  (A p p e n di x  6 ) 
•   B RI E F  (A p p e n di x  3 ) 
•   Q O L C E  (A p p e n di x  4 ) 
•   P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  M o d ul e ( A p p e n di x  6 ) 
•   C GI -I ( ass ess e d  b y  p ar e nt/ c ar e gi v er) 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  9 0  of  1 9 4  
•   C GI -I ( ass ess e d  b y i n v esti g at or) 
•   A d mi nist er s l e e p q u alit y  a n d  m e al ti m e  b e h a vi or q u esti o ns  
•   K ar oli ns k a  Sl e e p i n ess S c al e  (A p p e n di x  8 ) 
•   R e c or d  A Es  
•   R e c or d  A E SI  
•   C oll e ct  us e d,  p arti all y  us e d  a n d  u n us e d st u d y  m e di c ati o n;  p erf or m  dr u g  a c c o u nt a bil it y 
a n d r e vi e w  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e st u d y  m e di c ati o n  
6. 2. 5. 7   
P h o n e  Visit  9  (M ai nt e n a n c e  P e ri o d : D a y  6 4 ) 
Sit e  p ers o n n el  will  c o nt a ct t h e s u bj e ct  vi a t el e p h o n e  o n  M ai nt e n a n c e  P eri o d  D a y  6 4  a n d r e c or d 
t h e f oll o wi n g: 
•   A Es  
•   A E SI  
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   H e alt h c ar e  utili z ati o n  q u esti o ns  
I n  a d diti o n, sit e  p ers o n n el  will r e vi e w st u d y  m e di c ati o n  d osi n g  pr o c e d ur e  a n d t h e  di ar y  e ntri es 
wit h t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er.  
6. 2. 5. 8   
Cli ni c  Visit  1 0 ( M ai nt e n a n c e  P e ri o d  D a y : 7 8 ) 
S u bj e cts  will r e p ort t o t h e  cli ni c  o n  M ai nt e n a n c e  P eri o d  D a y  7 8 .  T h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will 
b e  p erf or m e d:  
•   R e vi e w  c urr e nt s ei z ur e  a cti vit y ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n) fr o m  di ar y si n c e  pr e vi o us  visit   
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   A b br e vi at e d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  h ei g ht  a n d  w ei g ht ,  a n d  c al c ul ati o n  of  B MI 
•   V it al si g ns (bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e ) 
•   Uri n e  pr e g n a n c y t est f or f e m al es  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  
•   L a b or at or y  e v al u ati o n (s er u m  c h e mistr y  a n d  h e m at ol o g y,  a n d  uri n al ysis)  
•   Uri n e  T H C  p a n el  
•   W h ol e  bl o o d  C B D  
•   C oll e ct  a n d r e v i e w  di ar y  wit h p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e  di ar y  
•   C -S S R S  C hil dr e n’s  Si n c e  L ast  Visit  Ass ess m e nt ( A p p e n di x  2 ) 
•   C GI -I ( ass ess e d  b y  p ar e nt/ c ar e gi v er) 
•   C GI -I ( ass ess e d  b y i n v esti g at or) 
•   A d mi nist er sl e e p  q u alit y  a n d  m e alti m e  b e h a vi o r q u esti o ns  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  9 1  of  1 9 4  
•   K ar oli ns k a  Sl e e p i n ess S c al e ( A p p e n di x  8 ) 
•   R e c or d  A Es  
•   R e c or d  A E SI  
•   C oll e ct  us e d,  p arti all y  us e d  a n d  u n us e d st u d y  m e di c ati o n;  p erf or m  dr u g  a c c o u nt a bilit y 
a n d r e vi e w  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e st u d y  m e di c ati o n  
At  Cli ni c  Visit  1 0,  c o m pli a nt s u bj e cts  w h o  h a v e t ol er at e d I M P s h o ul d  b e  pr es e nt e d  wit h t h e 
I C F f or t h e  o p e n-l a b el e xt e nsi o n tri al .  I nf or m e d  c o ns e nt f or t h e  o p e n-l a b el e xt e nsi o n tri al  m ust 
b e si g n e d  at  Visit  1 2  or  e arli er i n  or d er t o  e nt er t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al . 
6. 2. 5. 9   
P h o n e  Visit  1 1 ( M ai nt e n a n c e  P e ri o d : D a y  9 2 ) 
Sit e  p ers o n n el  will  c o nt a ct t h e s u bj e ct  vi a t el e p h o n e  o n  M ai nt e n a n c e  P eri o d  D a y  9 2  a n d r e c or d 
t h e f oll o wi n g: 
•   A Es  
•   A E SI  
•   C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns  
•   H e alt h c ar e  utili z ati o n  q u esti o ns  
I n  a d diti o n, sit e  p ers o n n el will  r e vi e w st u d y  m e di c ati o n  d osi n g  pr o c e d ur e  a n d  t h e  di ar y\e ntri es 
wit h t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er.   
6. 2. 5. 1 0   
Cli ni c  Visit  1 2 ( E n d  of  St u d y/ E a rl y  T e r mi n ati o n : D a y  1 0 6 ) 
T h e  E n d -of -S t u d y  p arti ci p ati o n f or  a n i n di vi d u al s u bj e ct  o c c urs  aft er h e /s h e h as r e c ei v e d  I M P 
f or 1 2  w e e ks i n t h e  M ai nt e n a n c e  P eri o d . At  t h e  E n d-of -St u d y  visit , t h e s u bj e ct m a y  e nr oll i nt o 
t h e s e p ar at e e xt e nsi o n tri al  if t h e y  h a v e  c o m pl et e d  1 2  w e e ks of tr e at m e nt  i n t h e  M ai nt e n a n c e 
P eri o d .  Ot h er  cir c u mst a n c es f or  p arti ci p ati o n i n t h e  e xt e nsi o n tri al  ar e  d es cri b e d i n  S e cti o n  4. 8 . 
T h e  E n d -of -S t u d y visit  m a y  als o  o c c ur if t h e s u bj e ct  wit h dr a ws  p arti ci p ati o n fr o m t h e st u d y  or 
t h e S p o ns or  t er mi n at es t h e st u d y.  If t h e s u bj e ct  wit h dr a ws  p arti ci p ati o n fr o m t h e st u d y, t h e y 
m a y  o n  a  c as e -b y -c as e  b asis,  b e  eli gi bl e f or  e ntr a n c e i nt o t h e s e p ar at e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  
aft er  c o nsi d er ati o n  of t h e  cir c u mst a n c es  of t h e  e arl y t er mi n ati o n  a n d t h e  p ot e nti al  b e n efit -ris k 
of  c o nti n u e d  p arti ci p ati o n i n  a  Z X 0 0 8 tri al.   T h e  d e cisi o n  w h et h er t o  p er mit  o p e n -l a b el 
e xt e nsi o n tri al  p arti ci p ati o n r esi d es s ol el y  wit h t h e  S p o ns or ,  w h o  m a y  c o ns ult  wit h t h e sit e 
i n v esti g at or.  If t h e S p o ns or  t er mi n at es t h e st u d y  e arl y, t h e s u bj e ct  m a y  or  m a y  n ot b e  off er e d 
e nr oll m e nt  i nt o t h e  o p e n-l a b el  e xt e nsi on,  d e p e n di n g  o n t h e r e as o n f or t er mi n ati o n.  
S u bj e cts  will  visit  t h e  cli ni c f or t h e  E n d-of -St u d y  v isit if o n e t h e f oll o wi n g  e v e nts  o c c ur : 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  9 2  of  1 9 4  
•   T h e s u bj e ct  wit h dr a ws  or is  wit h dr a w n  fr o m  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. 
•   T h e  S p o ns or  t er mi n at es t h e st u d y. 
•   T h e s u bj e ct  c o m pl et es  all st u d y r el at e d  visits  a n d  pr o c e d ur es.  
T h e f oll o wi n g  pr o c e d ur es  will  b e  p erf or m e d:  
•   R e vi e w  c urr e nt s ei z ur e  a cti vit y ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n) fr o m  di ar y si n c e  pr e vi o us  visit   
•   R e c or d  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   C o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n, i n cl u di n g  h ei g ht  a n d  w ei g ht ,  a n d  c al c ul ati o n  of  B MI 
•   C o m pl et e  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n  
•   V it al si g ns (bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e ) 
•   1 2 -l e a d E C G  
•   D o p pl er  E C H O ( m ust  b e  p erf or m e d  a n y ti m e  b et w e e n  D a y  9 0  a n d  Visit  1 3 ; if s u bj e ct 
t er mi n at es  e arl y fr o m t h e st u d y, t h e E C H O s h o ul d  b e s c h e d ul e d  as s o o n  as  pr a cti c al . If 
t h e  D a y  4 3  E C H O  w as  c o m pl et e d ≤ 3 0  d a ys  pri or t o  e arl y t er mi n ati o n, t h e  Visit  1 2 
E C H O  will  n ot  b e  p erf or m e d  pr o vi d e d t h e  p ar e nt/ g u ar di a n  a gr e es t o  bri n g t h e  s u bj e ct t o 
t h e  cli ni c f or t h e  c ar di a c f oll o w-u p  visit ( s e e T a bl e  1 0 ). 
•   Uri n e  pr e g n a n c y t est f or f e m al es  of  c hil d -b e ari n g  p ot e nti al  
•   L a b or at or y  e v al u ati o n ( s er u m  c h e mistr y  a n d  h e m at ol o g y,  a n d  uri n al ysis)  
•   Uri n e  T H C  p a n el  
•   W h ol e  bl o o d  C B D  
•   C oll e ct  pl as m a s a m pl e f or  b a c k gr o u n d  A E D  P K  e v al u ati o n  pri or t o t h e  m or ni n g  d os e  of 
st u d y  m e di c ati o n(s)  
•   T a n n er  St a gi n g  f or s u bj e cts  > 7  y e ars  of  a g e  (A p p e n di x  5 ) 
•   C oll e ct  a n d r e vi e w  di ar y  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e  di ar y  
•   C -S S R S  C hil dr e n’s  Si n c e  L ast  Visit  Ass ess m e nt ( A p p e n di x  2 ) 
•   C GI -I ( ass ess e d  b y  p ar e nt/ c ar e gi v er) 
•   C GI -I ( ass ess e d  b y i n v esti g at or)  
•   H e alt h c ar e  utili z ati o n  q u es ti o ns 
•   S l e e p q u alit y  a n d  m e alti m e  b e h a vi or  q u esti o ns   
•   K ar oli ns k a  Sl e e p i n ess S c al e ( A p p e n di x  8 ) 
•   P e ds Q L  G e n eri c  C or e  S c al e ( A p p e n di x  6 ) 
•   B RI E F  (A p p e n di x  3 ) 
•   Q O L C E  (A p p e n di x  4 ) 
•   P ar e nt/ C ar e gi v er  Q o L  usi n g t h e  E Q -5 D -5 L s c al e ( A p p e n di x  7 ) 
•   P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  M o d ul e ( A p p e n di x  6 ) 
•   R e c or d  A Es  
•   R e c or d  A E SI  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  9 3  of  1 9 4  
•   C oll e ct  us e d,  p arti all y  us e d  a n d  u n us e d st u d y  m e di c ati o n;  p erf or m  dr u g  a c c o u nt a bilit y 
a n d r e vi e w  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   Dis p e ns e st u d y  m e di c ati o n f or t a p er f or s u bj e cts  n ot  e nr olli n g i n t h e  o p e n -l a b el 
e xt e nsi o n tri al  
•   Dis p e ns e st u d y  m e di c ati o n f or tr a nsiti o n  f or s u bj e cts  e nr olli n g i n t h e  o p e n-l a b el 
e xt e nsi o n tri al  
I nf or m e d  c o ns e nt f or t h e  o p e n-l a b el e xt e nsi o n tri al  m ust  b e si g n e d  at  Visit  1 2 (if  n ot si g n e d 
e arli er) i n  or d er t o  e nt er t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al . 
6. 2. 5. 1 1   
F oll o w -u p  Visit ( Cli ni c  Visit  1 3;  D a y  1 2 0 ) 
S u bj e cts  will r e p ort t o t h e  cli ni c i n t h e  m or ni n g  of  Visit  1 3.   S u bj e cts s h o ul d  n ot t a k e t h eir l ast 
d os e  of st u d y  m e di c ati o n  or  m or ni n g  d os e  of  a nti e pil e pti c  m e di c ati o n  pri or t o r e p orti n g t o t h e 
cli ni c s o t h at  4  bl o o d s a m pl es  c a n  b e  o bt ai n e d f or  st e a d y-st at e P K.  
F o r s u bj e cts  e nt e ri n g t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n t ri al , t h e s u bj e ct  will  visit t h e  cli ni c  o n 
Visit  1 3 ( D a y  1 2 0 ).   T h e f oll o wi n g  will  b e r e c or d e d/ p erf or m e d  a n d t h e s u bj e ct  will 
i m m e di at el y  b e  e nr oll e d i n t h at s e p ar at e st u d y: 
•   R e vi e w  c urr e nt s ei z ur e  a cti vit y ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n) fr o m  di ar y si n c e  pr e vi o us  visit   
•   A Es  
•   A E SI  
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   C oll e ct  us e d,  p arti all y  us e d  a n d  u n us e d st u d y  m e di c ati o n;  p erf or m  dr u g  a c c o u nt a bilit y 
a n d r e vi e w  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  
•   C oll e ct  pl as m a s a m pl e f or  Z X 0 0 8  P K  e v al u ati o n  pri or t o t h e  m or ni n g  d os e  of st u d y (l ast 
d os e  of  Pr ot o c ol  1 5 0 4 st u d y  m e di c ati o n)  a n d t h eir  us u al  A E D  m e di c ati o n(s)  
•   C oll e ct  a d diti o n al  pl as m a s a m pl es f or  Z X 0 0 8  P K  e v al u ati o n  at  1,  2,  a n d  4 -6  h o urs  p ost -
d os e  
If t h e s u bj e ct  d o es  n ot  e nt e r t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n t ri al  ( or  dis c o nti n u es fr o m t h e st u d y 
e arl y) , t h e s u bj e ct  will  visit t h e  cli ni c  o n Visit  1 3 ( D a y  1 2 0 ) ( or  1 4  d a ys  aft er t h e  d a y  of 
dis c o nti n u ati o n) .  T h e f oll o wi n g  will  b e r e c or d e d/ p erf or m e d: 
•   R e vi e w  c urr e nt s ei z ur e  a cti vit y ( n u m b er/t y p e/ d ur ati o n ) fr o m  di ar y si n c e  pr e vi o us  visit 
•   A Es  
•   A E SI  
•   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns  
•   C oll e ct  us e d,  p arti all y  us e d  a n d  u n us e d st u d y  m e di c ati o n;  p erf or m  dr u g  a c c o u nt a bilit y 
a n d r e vi e w  wit h  p ar e nt/ c ar e gi v er  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  9 4  of  1 9 4  
6. 2. 6   
C A R DI A C  F O L L O W -U P  VI SI T ( C O H O R T  1:  C LI NI C  VI SI T S  1 8 , 
1 9 / C O H O R T  2: C LI NI C  VI SI T  1 4 ; 3 -6  M O N T H S  A F T E R  L A S T  D O S E  O F 
S T U D Y  M E DI C A TI O N ) 
If t h e s u bj e ct c o m pl et es t h e st u d y  b ut  d o es  n ot  e nt er t h e  o p e n -l a b el e xt e nsi o n tri al  or 
di s c o nti n u es fr o m t h e st u d y  e arl y, t h e s u bj e ct  will r et ur n t o t h e  cli ni c f or f oll o w-u p  c ar di a c 
t esti n g ( E C H O,  E C G,  a n d i n s o m e  c as es  p h ysi c al  e x a mi n ati o n).   T h e ti mi n g  a n d fr e q u e n c y  of 
e x a ms  ar e  pr es e nt e d  i n T a bl e  1 0 .  S u bj e cts  o n  bli n d e d  m e di c ati o n  w h o  ar e f o u n d t o  h a v e  b e e n 
o n  pl a c e b o  ar e  n ot r e q uir e d t o  p arti ci p at e i n f oll o w -u p t esti n g  o n c e t h e  bli n d is  br o k e n  at t h e 
e n d  of t h e st u d y . As t h e  E C H O  a n d  E C G  will  b e  a d mi nist er e d i n  a s e p ar at e  cli ni c  fr o m t h e 
p e di atri c  n e ur ol o g y  cli ni c,  a n  as y m pt o m ati c s u bj e ct r e c ei vi n g  a s e c o n d f oll o w -u p  E C H O  a n d 
E C G  d o es  n ot r e q uir e  a  p h ysi c al  e x a m i n ati o n.  
S u bj e cts  wit h  p ositi v e fi n di n gs  o n  E C H O,  E C G  a n d/ or  p h ysi c al  e x a m in ati o n  s h o ul d  c o nti n u e t o 
b e f oll o w e d  u ntil t h e fi n di n g is r es ol v e d  or st a bl e  a n d  u nli k el y t o  c h a n g e ,  wit h r e p orts 
s u b mitt e d  as  A E SI t o t h e  Z X 0 0 8 s af et y  d at a b as e.   
T a bl e  1 0 . S c h e d ul e  of  P ost -T r e at m e nt  C a r di a c  F oll o w -u p  
 
D u r ati o n  of  Bli n d e d a o r  F e nfl u r a mi n e  T r e at m e nt  
 
 
 
P a r a m et e r  
 
L ess t h a n   
2  w e e ks 
C u m ul ati v e  
 
 
 
2 t o  4  w e e ks  
 
 
>  4  a n d   
<  1 3  w e e ks  
 
 
 
>  1 3  w e e ks  
H a v e  h a d  a n y  c a r di a c 
si g n  o r s y m pt o m 
r e g a r dl ess  of t h e ti m e 
o n  st u d y d r u g b  
E C H O  
N o  
Y es,   
3  m o nt hs 
p ost - 
tr e at m e nt 
Y es,   
3  m o nt hs  p ost - 
tr e at m e nt 
Y es,   
3 -6  m o nt hs  p ost -tr e at m e nt 
Y es,   
3  a n d  6  m o nt hs  p ost -
tr e at m e nt,  a n d  u ntil 
r es ol v e d,  or st a bl e  a n d 
u nli k el y t o  c h a n g e  
E C G  
N o  
Y es,   
3  m o nt hs 
p ost - 
tr e at m e nt 
Y es,   
3  m o nt hs  p ost - 
tr e at m e nt 
Y es,   
3 -6  m o nt hs  p ost -tr e at m e nt 
Y es,  
3  a n d  6  m o nt hs  p ost -
tr e at m e nt  a n d  u ntil 
r es ol v e d,  or st a bl e  a n d 
u nli k el y t o  c h a n g e  
P h ysi c al 
e x a mi n ati o n  
N o  
Y es,   
3  m o nt hs 
p ost - 
tr e at m e nt 
Y es,   
3  m o nt hs  p ost - 
tr e at m e nt 
Y es,   
3  m o nt hs  p ost tr e at m e nt 
o nl y  
Y es,  
3  a n d  6  m o nt hs  p ost -
tr e at m e nt,  a n d  u ntil 
r es ol v e d,  or st a bl e  a n d 
u nli k el y t o  c h a n g e  
E C G  =  el e ctr o c ar di o gr a m;  E C H O  =  e c h o c ar di o gr a m; I P C A B  = I nt er n ati o n al  P e di atri c  C ar di ol o g y  A d vis or y  B o ar d  
a  If  bli n d is  br o k e n at t h e  e n d  of t h e st u d y  a n d  a s u bj e ct r e v e al e d t o  h a v e t a k e n  o nl y  pl a c e b o,  n o f urt h er  t esti n g is r e q uir e d. 
b  P ositi v e si g n  or s y m pt o m i n cl u d es  a n y  d e v el o p m e nt  of  v al v e t hi c k e ni n g  or r e g ur git ati o n  “tr a c e ”  or  gr e at er i n  mitr al,  a orti c ; 
mil d  or  gr e at er i n  p ul m o n ar y, tri c us pi d),  or si g n  or s y m pt o m i n di c ati v e  of  p ot e nti al  p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n  as  a dj u di c at e d 
b y t h e I P C A B.  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  9 5  of  1 9 4  
6. 3   
E S TI M A T E D  B L O O D  V O L U M E  C O L L E C TI O N  
T h e  m a xi m u m t ot al  bl o o d  v ol u m e  c oll e ct e d  d uri n g t h e  first  1 5  d a ys  of t h e st u d y f or  C o h ort  1 
will  b e  a p pr o xi m at el y  6 3 . 4 m L  f or t h e  P K  p orti o n  of t h e st u d y,  as  o utli n e d i n T a bl e  1 1 .  T h e 
m a xi m u m t ot al  bl o o d  v ol u m e  c oll e ct e d  d uri n g t h e tr a nsiti o n  p eri o d  of t h e st u d y f or  C o h ort  1 
will  b e  a p pr o xi m at el y  1 2 2. 1  m L  o v er  2 4  w e e ks.  
T a bl e  1 1 . Esti m at e d  Bl o o d  V ol u m e  C oll e cti o n  f o r  C o h o rt  1 
Ass ess m e nt  
S c r e e ni n g  
( D a y -1 4  t o -1 ) 
D a y  1 -2   
D a y  1 5  
T ot al   
S c r e e ni n g - 
D a y  1 5  
T r a nsiti o n  P e ri o d   
D a ys  4 3,  7 1,  9 9,  1 2 7, 
1 5 5,  1 8 3  
Cli ni c al  c h e mistr y  &  pr ol a cti n   
2  x  5  m L   
--  
--  
1 0  m L   
6  x  1 0  m L  
L H,  F S H,  estr a di ol, t est ost er o n e  
1  x  4  m L   
  
  
4  m L  
3  x  4  m L  ( e v er y  8 
w e e ks)  
H e m at ol o g y   
2  x  2 m L   
  
  
4  m L   
6  x  2 m L  
E pil e ps y  G e n ot y pi n g  
5  m L   
  
  
5  m L  
-- 
I G F-1 ,  G H 
1  x  2  m L   
  
  
2  m L  
3  x  2  m L  ( e v er y  8 
w e e ks)  
C o a g ul ati o n  
2  x  2. 7 m L   
  
  
5. 4  m L  
3  x  2. 7  m L  ( e v er y  8 
w e e ks)  
C a n n a bi di ol  
2  x  2  m L   
 
  
4  m L   
6  x  2  m L  
P K s a m pl e  ( Z X 0 0 8  a n d  b a c k gr o u n d 
A E D)  
--  
6  x  4 m L   
  
2 4  m L  
 
A E D  pl as m a s a m pl e  
-- 
  
2 m L   
2  m L   
6  x  2  m L  
V ol u m e f or fl us hi n g i n d w elli n g 
c at h et er  
-- 
6  x 
0. 5 m L  
  
3  m L  
 
A p pr o xi m at e t ot al  bl o o d  v ol u m e  p er 
s u bj e ct  
3 4 . 4  m L  
2 7 m L   
2  m L   
6 3 . 4 m L  
1 2 2. 1  m L  
A E D = a nti e pil e pti c  dr u g;  F S H =f olli cl e sti m ul ati n g  h or m o n e;  G H = gr o wt h  h or m o n e; I G F -1 =i ns uli n -li k e  gr o wt h f a ct or  1; 
L H -l ut ei ni zi n g  h or m o n e;  P K = p h ar m a c o ki n eti c 
T h e  m a xi m u m t ot al  bl o o d  v ol u m e  c oll e ct e d  d uri n g t h e st u d y  f or  C o h ort  2 (cli ni c al l a b or at or y 
t esti n g,  g e n ot y pi n g,  a n d  P K) will  b e  a p pr o xi m at el y  1 1 7. 2  m L ,  as  o utli n e d i n T a bl e  1 2 . 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  9 6  of  1 9 4  
T a bl e  1 2 . Esti m at e d  Bl o o d  V ol u m e  C oll e cti o n  f o r  C o h o rt  2 
 
B as eli n e  P e ri o d  
Tit r ati o n  +  M ai nt e n a n c e  P e ri o d  
  
 
Ass ess m e nt  
S c r e e ni n g  
( D a y -4 2 
t o -4 1)  
R a n d o m - 
i z ati o n 
D a y  -1  
D a y  2 2   
D a y  5 0   
D a y  7 8   
D a y  1 0 6  
Visit  1 3  
D a y  1 2 0   
T ot al  
Cli ni c al  c h e mistr y , 
pr ol a cti n  
5  m L   
5  m L   
5  m L   
5  m L   
5  m L   
5  m L  
 
4 2  m L  
L H,  F S H,  estr a di ol, 
t est ost er o n e 
2  m L   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
2  m L  
 
-- 
H e m at ol o g y   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
--  
1 2  m L  
E pil e ps y  G e n ot y pi n g   
5  m L   
--  
--  
--  
--  
--  
--  
5  m L  
I G F-1  a n d  G H   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
--  
1 2  m L  
C o a g ul ati o n  
2. 7  m L   
2. 7  m L   
2. 7  m L   
2. 7  m L   
2. 7  m L   
2. 7  m L   
--  
1 6, 2  m L  
C a n n a bi di ol  
2  m L   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
2  m L   
--  
1 2  m L  
Z X 0 0 8  P K s a m pl e   
--  
--  
  
  
--  
--  
4  ×  2  m L   
8  m L  
A E D  pl as m a s a m pl e   
  
1  x  2  m L   
1  x  2  m L   
1  x  2  m L   
--  
1  x  2  m L   
 
8  m L  
V ol u m e f or fl us hi n g 
i n d w elli n g  c at h et er 
--  
--  
--  
--  
--  
-- 
4  x  0. 5 
m L  
2  m L  
A p pr o xi m at e t ot al 
bl o o d  v ol u m e  p er 
s u bj e ct  
2 0. 7  m L   
1 7. 7  m L   
1 7. 7  m L   
1 7. 7  m L   
1 5. 7  m L  
 
1 7. 7  m L  
 
1 0  m L   
1 1 7. 2  m L  
A E D = a nti e pil e pti c  dr u g;  F S H =f olli cl e sti m ul ati n g  h or m o n e;  G H = gr o wt h  h or m o n e; I G F -1 =i ns uli n -li k e  gr o wt h f a ct or  1;  L H-
l ut ei ni zi n g  h or m o n e;  P K = p h ar m a c o ki n eti cs 
 
I n  c o n c or d a n c e  wit h  T h e  S e attl e  C hil dr e n’s  R es e ar c h  F o u n d ati o n  G ui d a n c e ( A p p e n di x  9), 
bl o o d  c oll e cti o n  v ol u m es f or  c hil dr e n  w ei g hi n g  u p t o  1 5  k g  will  b e:  
•   t h e  m a xi m u m  all o w a bl e  v ol u m e  of  bl o o d i n  o n e  dr a w is  2 2-3 0  m L ( 2. 5 %  of t ot al 
bl o o d  v ol u m e)  
•   t h e  m a xi m u m i n  a  3 0-d a y  p eri o d is  4 4 -6 0  m L  
O n  D a y  1 2 0 / Visit 1 3  t h e P K  bl o o d  dr a w  will  b e  c o m pl et e d  as t h e  pri orit y  a n d t h e  bl o o d  dr a w 
f or  c h e mistr y  a n d  h e m at ol o g y  will  b e s ki p p e d f or t h os e s u bj e cts  w h o  w ei g h l ess t h a n  1 3. 5  k g, 
u nl ess  m e di c al  c o n c er ns (f or  e x a m pl e, fr o m  pr e vi o us t ests  or r e p ort e d si d e  eff e cts)  pri oriti z e 
c h e mistr y  a n d/ or  h e m at ol o g y.  
If  bl o o d  c oll e cti o n is r estri ct e d  d u e t o  v ol u m e  or  d u e t o i n a bilit y t o  dr a w  a d e q u at e  v ol u m e, 
c oll e cti o n s h o ul d  b e  pri oriti z e d  as s h o w n i n  T a bl e  1 3 . 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  9 7  of  1 9 4  
T a bl e  1 3 : P ri o riti es f o r  Bl o o d  S a m pl e  C oll e cti o ns  
Ass ess m e nt  
P ri o rit y  
Z X 0 0 8  P K s a m pl e  
Pri orit y  1  
Cli ni c al  c h e mistr y  
Pri orit y  2  
C a n n a bi di ol  
Pri orit y  2  
A E D  pl as m a s a m pl e  
Pri orit y  2  
L H,  F S H,  estr a di ol,  t est ost er o n e,  G H,  pr ol a cti n 
Pri orit y  3  
H e m at ol o g y  
Pri orit y  3  
I G F-1  
Pri orit y  4  
G e n ot y pi n g  
O n e ti m e  c oll e cti o n  a n y ti m e  d uri n g  or 
aft er s cr e e ni n g  
C o a g ul ati o n  
O n e ti m e  c oll e cti o n  a n y ti m e  b ef or e  P K 
d a y  
A E D  =  a nti e pil e pti c  dr u g;  F S H =f olli cl e sti m ul ati n g  h or m o n e;  G H = gr o wt h  h or m o n e; I G F -1 =i ns uli n -li k e  gr o wt h f a ct or  1;  
L H  =  l ut ei ni zi n g  h or m o n e;  P K = p h ar m a c o ki n eti cs 
7.   
E F FI C A C Y,  S A F E T Y,  A N D  P H A R M A C O KI N E TI C  
A S S E S S M E N T S  
F or  a n  o v er vi e w  of t h e st u d y  v ari a bl es  a n d  m e as ur e m e nt ti m es, s e e  S c h e d ul e  of  Ass ess m e nts 
(T a bl e  1  f or  C o h ort  1 a n d  T a bl e  2  f or  C o h ort  2). 
V ari a bl es  us e d t o  m e as ur e tr e at m e nt  c o m pli a n c e  wit h r es p e ct t o  a d mi nistr ati o n  of t h e  I M P ar e 
d es cri b e d i n  S e cti o n  5. 8 . 
7. 1   
E F FI C A C Y  A S S E S S M E N T S :  C O H O R T  2 
B as eli n e is  d efi n e d  as t h e s ei z ur e fr e q u e n c y  d uri n g t h e  6 -w e e k  B as eli n e  P eri o d.     
R etr os p e cti v e  di ar y  d at a ( u p t o  6  m o nt hs)  will  b e  c oll e ct e d , if  a v ail a bl e, for  a n  e x pl or at or y 
e v al u ati o n  of t h e  d ur ati o n  of  b as eli n e  d at a  c a pt ur e  o n i nt er pr et ati o n  of  p ost -tr e at m e nt  eff e ct. 
F or  all  q u esti o n n air es  a n d r ati n g s c al es, t h e s a m e  e v al u at or  ( at t h e  cli ni c al sit e  a n d 
p ar e nt/ c ar e gi v er)  will  c o m pl et e t h e  ass ess m e nts f or t h e  d ur ati o n  of t h e st u d y .  S u bstit uti o ns  at 
t h e  cli ni c  wit h  a n ot h er r at er t h at  h as  est a blis h e d i nt er-r at er r eli a bilit y is  a c c e pt a bl e  o n  a n 
i nfr e q u e nt  b asis. F or t h e i n -cli ni c  q u esti o n n air es  a n d r ati n g s c al es  c o m pl et e d  b y t h e 
p ar e nt/ c ar e gi v er, if t h e s a m e  p ar e nt/ c ar e gi v er  c a n n ot  c o m pl et e t h e  q u esti o n n air e/r ati n g s c al e  at 
a  visit, t h e  q u esti o n n air e/r ati n g s c al e  will  n ot  b e  c o m pl et e d.   F or t h e  di ar y, t h e s a m e 
p ar e nt/ c ar e gi v er  will  c o m pl et e  all  e ntri es t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
7. 1. 1   
S ei z u r e  Ass ess m e nt s 
S ei z ur e fr e q u e n c y  b y t y p e  a n d  d ur ati o n  (<  2  mi n ut es,  2 -1 0  mi n ut es,  >  1 0  mi n ut es)  will  b e 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  9 8  of  1 9 4  
r e c ord e d  d ail y  b y t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er i n  a  di ar y .  S ei z ur e t y p es i n cl u d e:  
A:    
H e mi cl o ni c ( n ot e l at er ali z ati o n  –  ri g ht  b o d y, l eft  b o d y,  or i n d e p e n d e nt ri g ht  a n d 
l eft) 
B 1 :   F o c al  Wit h  o r  Wit h o ut Cl e ar,  O bs er v a bl e  M ot or  Si g ns  
B 2:   F o c al  Wit h o ut  Cl e ar,  O bs er v a bl e  M ot or  Si g ns  
C:    
S e c o n d aril y  G e n er ali z e d  T o ni c  Cl o ni c ( e v ol vi n g t o  bil at er al  c o n v ulsi v e s ei z ur e 
fr o m f o c al s ei z ur e) 
D:    
G e n er ali z e d  T o ni c  Cl o ni c  C o n v ulsi o n  
E:   
A bs e n c e  o r  At y pi c al  A bs e n c e 
F:    
M y o cl o ni c  
G:    
T o ni c  
H:    
At o ni c  
I:   
Cl o ni c  
J:   
T o ni c/ At o ni c ( c a n n ot  diff er e nti at e ;  als o  k n o w n  as ‘ dr o p  att a c k’) 
K:    
I nf a ntil e  S p as ms (if  u n d er  3  y e ars  of  a g e) 
L:    
E pil e pti c  S p as ms (if  3  y e ars  of  a g e  a n d  ol d er)  
 
O:    
Ot h er  
Effi c a c y  e n d p oi nts t h at  will  b e  d eri v e d fr o m t h e  di ar y  d at a i n cl u d e  fr e q u e n c y  of  c o n v ulsi v e 
s ei z ur es  a n d of  all s ei z ur es,  a n d  t h e n u m b er/ d ur ati o n  of s ei z ur e fr e e i nt er v als.  
S ei z ur es t h at  e v ol v e i nt o  S E  will  b e  c a pt ur e d  b y t y p e  a n d  d ur ati o n   
( > 1 0  mi n ut es ) as  ar e  all s ei z ur es .  Th e  di a g n osis  of  S E  m a d e  b y  a  m e di c al  pr of essi o n al  s h o ul d 
b e  e nt er e d  as  a n  A E  or  S A E  if  a  pr ol o n g e d s ei z ur e  or s eri es  of s ei z ur es  p ersists f or  3 0  mi n ut es 
or l o n g er,  r e g ar dl ess of  a d mi nistr ati o n  of r es c u e  m e di c ati o n.   S E l asti n g f or l es s t h a n  3 0 
mi n ut es s h o ul d  b e  e nt er e d  as  a n  A E,  u nl ess  o n e  of t h e  ot h er  S A E  crit eri a ( e g,  h os pit ali z ati o n) 
ar e  m et.  If t his i n ci d e nt i n v ol v es m ulti pl e s ei z ur es  cl os e i n ti m e , t h e  S E  d efi niti o n  a p pli es if t h e 
s ei z ur es  ar e  cl os e t o g et h er s u c h t h at  c o ns ci o us n es s is  n ot r e g ai n e d  b et w e e n i ct al  e v e nts. 
7. 1. 2   
Cli ni c al  Gl o b al I m p r essi o n  - I m p r o v e m e nt ( E x pl o r at o r y E n d p oi nt)  
B ot h t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er  a n d t h e i n v esti g at or  will r at e t h eir  gl o b al i m pr essi o n  of t h e s u bj e ct ’s 
c o n diti o n t hr o u g h o ut t h e st u d y  a c c or di n g t o t h e  s c h e d ul e i n T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 .  
T h e  Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n ( C GI ) s c al e  m e as ur es t h e  c h a n g e i n t h e  s u bj e ct’s cli ni c al st at us 
fr o m  a s p e cifi c  p oi nt i n ti m e, i e, t h e  B as eli n e  P eri o d.  T h e  C GI r ati n g s c al e  p er mits  a  gl o b al 
e v al u ati o n  of t h e  s u bj e ct’s i m pr o v e m e nt  o v er ti m e.  T h e s e v erit y  of  a  p ati e nt’s  c o n diti o n is r at e d 
o n  a  7 -p oi nt s c al e r a n gi n g fr o m  1 ( v er y  m u c h i m pr o v e d ) t o  7 (v er y  m u c h  w ors e )  as f oll o ws:  
1 = v er y  m u c h i m pr o v e d  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  9 9  of  1 9 4  
2 = m u c h i m pr o v e d  
3 = mi ni m all y i m pr o v e d  
4 =  n o  c h a n g e  
5 = mi ni m all y  w ors e  
6 = m u c h  w ors e  
7 = v er y  m u c h  w ors e  
T h e  p ar e nt/ c ar e gi v er  will  b e  as k e d t o  i n di c at e t h e  a p pr o pri at e r es p o ns e t h at  a d e q u at el y 
d es cri b es  h o w  t h eir c hil d’s s y m pt o ms  h a v e i m pr o v e d  or  w ors e n e d r el ati v e t o  b as eli n e  b ef or e 
t h e  b e gi n ni n g  of t h e st u d y ( b ef or e  a n y st u d y  dr u g  w as t a k e n).   
T h e i n v esti g at or  will  b e  as k e d t o  i n di c at e t h e  a p pr o pri at e r es p o ns e t h at  a d e q u at el y  d es cri b es 
h o w t h e s u bj e ct’s s y m pt o ms  h a v e i m pr o v e d  or  w ors e n e d r el ati v e t o  b as eli n e  b ef or e t h e 
b e gi n ni n g  of t h e st u d y ( b ef or e  a n y  st u d y  dr u g  w as t a k e n).  A  p ar a gr a p h  d es cri bi n g s y m pt o ms 
a n d f u n cti o n  at  b as eli n e  will  b e  d o c u m e nt e d  i n t h e s o ur c e fil e pri or t o r ati n g.  
7. 1. 3   
Sl e e p  Q u alit y  a n d  M e al ti m e  B e h a vi or  Q u esti o ns  ( E x pl o rat o r y  E n d p oi nt)  
T h e  p ar e nt/ c ar e gi v er  will  b e  as k e d t o i n di c at e t h e  a p pr o pri at e r es p o ns e t h at  a d e q u at el y 
d es cri b es  t h eir  c hil d’s sl e e p  q u alit y  a n d  e ati n g  b e h a vi or si n c e st arti n g I M P b as e d  o n t h e 
f oll o wi n g  q u esti o ns: 
 
1.   Si n c e  y o ur  c hil d  h as st art e d t a ki n g t h e st u d y  m e di c a ti o n i n t his st u d y,  h a v e  y o u n oti c e d 
t h at s/ h e h as  b e e n  w a ki n g i n t h e  mi d dl e  of t h e  ni g ht  or  v er y  e arl y i n t h e  m or ni n g  m or e t h a n 
us u al ?  
o   M y  c hil d’s sl e e p is  m or e  dist ur b e d t h a n it  w as  b ef or e s/ h e st art e d t h e st u d y  m e di c ati o n  
o   M y  c hil d’s sl e e p  p att er ns  ar e t h e s a m e  as t h e y  w er e  b ef or e st arti n g t h e st u d y  m e di c ati o n  
o   M y  c hil d sl e e ps  b ett er t h a n  s/ h e  di d  b ef or e st arti n g t h e st u d y  m e di c ati o n  
 
2.   Si n c e  y o ur  c hil d  h as st art e d t a ki n g t h e st u d y  m e di c ati o n i n t his st u d y,  h a v e  y o u  n oti c e d 
t h at s/ h e  h as h a d  a  c h a n g e i n  t h eir  m e alti m e  b e h a vi or?  
o   M y  c hil d  h as  w ors e  m e alti m e  b e h a vi or  si n c e st arti n g t h e st u d y  m e di c ati o n  
o   M y  c hil d’s  m e alti m e  b e h a vi or  h as  n ot  c h a n g e d si n c e st arti n g t h e st u d y  m e di c ati o n  
o   M y  c hil d  h as  i m pr o v e d  his/ h er  m e alti m e b e h a vi or  si n c e st arti n g t h e st u d y  m e di c ati o n  
7. 1. 4   
K a r oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e  ( E x pl o r at o r y  En d p oi nt)  
T h e  K ar oli ns k a  Sl e e pi n ess  S c al e ( A p p e n di x  8 )  will  b e  a d mi nist er e d a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e 
i n T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 .  T h e  K ar oli ns k a  Sl e e pi n ess s c al e is  a s elf -r e p ort s c al e t h at  m e as ur es t h e 
s u bj e ct’s  dr o wsi n ess.  It is  a  9 -p oi nt  v er b all y  a n c h or e d s c al e , w hi c h r a n g es fr o m ‘ e xtr e m el y 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 0  of  1 9 4  
al ert’  at  o n e  e n d  of t h e s c al e t o ‘ e xtr e m el y sl e e p y  –  fi g hti n g sl e e p’  at t h e  ot h er  e n d  of t h e s c al e. 
Wit hi n t his st u d y , t h e s c al e  will  b e  c o m pl et e d  b y t h e  o bs er v er i n  a n  e x pl or at or y  m a n n er. 
7. 1. 5   
Q u alit y  of  Lif e i n  C hil d h o o d  E pil e ps y  S c al e  
T h e  Q O L C E  (A p p e n di x  4 ),  a l o w-b ur d e n  p ar e nt/ c ar e gi v er  c o m pl et e d  ass ess m e nt t h at l o o ks  at 
h o w  e pil e ps y  aff e cts  d a y -t o-d a y f u n cti o ni n g  of t h eir  c hil d i n  v ari o us lif e  ar e as, i n cl u di n g 
p h ysi c al  a cti viti es,  w ell -b ei n g,  c o g niti o n, s o ci al  a cti viti es,  b e h a vi or  a n d  g e n er al  h e alt h,  will  b e 
c o n d u ct e d  a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e i n  T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 . T h e  Q O L C E  h as  b e e n  v ali d at e d i n 
c hil dr e n  a g e d  4  a n d  ol d er,  a n d t h er e  ar e  p u blis h e d  d at a  o n t h e  us e  of t h e  Q O L C E i n  c hil dr e n 
wit h  e pil e ps y  as  y o u n g  as  2  y e ars  of  a g e ( S a b a z  2 0 0 0 ; T al ars k a  2 0 0 7 ).  
7. 1. 6   
P e ds Q L  S c al e   
T h e  P e ds Q L  (A p p e n di x  6 ) is  a  m o d ul ar  a p pr o a c h t o  m e as uri n g  H R Q O L i n  h e alt h y  c hil dr e n  a n d 
a d ol es c e nts  a n d t h os e  wit h  a c ut e  a n d  c hr o ni c  h e alt h  c o n diti o ns.  T h e  P e ds Q L  M e as ur e m e nt 
M o d el  i n cl u d es b ot h  g e n e ri c  c or e s c al es  an d  dis e as e -s p e cifi c  m o d ul es i n  o n e  m e as ur e m e nt 
s yst e m. T h e  2 3 -it e m  P e ds Q L  G e n eri c  C or e  S c al es,  w hi c h  will  b e  us e d i n t his st u d y, w er e 
d esi g n e d t o  m e as ur e t h e  c or e  di m e nsi o ns  of  h e alt h  as  d eli n e at e d  b y t h e  W orl d  H e alt h 
Or g a ni z ati o n,  as  w ell  as r ol e (s c h o ol) f u n cti o ni n g.  T h e  4  M ulti di m e nsi o n al  S c al es  a n d  3 
S u m m ar y  S c or es  ar e:   
S c al es  
P h ysi c al  F u n cti o ni n g  ( 8 it e ms) 
E m oti o n al  F u n cti o ni n g  ( 5 it e ms) 
S o ci al  F u n cti o ni n g ( 5 it e ms) 
S c h o ol  F u n cti o ni n g  ( 5 it e ms) 
S u m m a r y  S c o r es  
T ot al  S c al e  S c o r e  ( 2 3 it e ms) 
P h ysi c al  H e alt h  S u m m a r y  S c o r e  ( 8 it e ms) 
Ps y c h os o ci al  H e alt h  S u m m a r y  S c o r e  ( 1 5 it e ms) 
T his s c al e  is  c o m pl et e d  b y t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er  o n  b e h alf  of t h e s u bj e ct.  It will  b e  us e d  
a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e i n  T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 . 
7. 1. 7   
P a r e nt/ C a r e gi v e r  Q u alit y  of  Lif e  
T h e i m p a ct  o n t h e  q u alit y  of lif e  of t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er r es p o nsi bl e f or  a  p ati e nt  wit h  D r a v et 
s y n dr o m e will  b e  ass ess e d  a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e i n  T a bl e  1  a n d  T a bl e  2  usi n g  2  s c al es: t h e 
E Q -5 D -5 L  a n d t h e  P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  M o d ul e .  P ar e nts/ c ar e gi v ers  w h o  d o  n ot  gi v e  c o ns e nt 
t o  c oll e ct t h es e r ati n gs s c al es  will  n ot  c o m pl et e t h e m.   T h e s a m e  p ar e nt/ c ar e gi v er s h o ul d 
c o m pl et e t h es e r ati n gs t hr o u g h o ut t h e st u d y. If t h at  p ers o n is  n ot  a v ail a bl e  at t h e  visit, t h e s c al es 
s h o ul d  n ot  b e  c o m pl et e d.    

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 1  of  1 9 4  
T h e  E Q -5 D -5 L ( A p p e n di x  7 ) is  a st a n d ar di z e d  m e as ur e  of  h e alt h st at us  us e d t o  pr o vi d e  a 
si m pl e, g e n eri c  ass ess m e nt f or  cli ni c al  a n d  e c o n o mi c  a p pr ais al.  It  c o nsists  of  6  q u esti o ns  a n d 
c a n  b e  c o m pl et e d i n l ess t h a n  1 0  mi n ut es.  
T h e  P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  m o d ul e ( A p p e n di x  6 ) is  d esi g n e d t o  m e as ur e t h e i m p a ct  of 
p e di atri c  c hr o ni c  h e alt h  c o n diti o ns  o n  p ar e nts  a n d t h e f a mil y  b y  m e as uri n g  p ar e nt s elf -r e p ort e d 
p h ysi c al,  e m oti o n al, s o ci al,  a n d  c o g niti v e f u n cti o ni n g,  c o m m u ni c ati o n,  w orr y,  a n d f a mil y  d ai l y 
a cti viti es r el ati o ns hi ps.  T h e  p ar e nt/ c ar e gi v er  will  b e  as k e d t o i n di c at e t h e  a p pr o p ri at e r es p o ns e 
t h at  a d e q u at el y  d es cri b es  h o w t h e  c ar e  of t h eir  c hil d  wit h  Dr a v et s y n dr o m e h as i m p a ct e d t h eir 
q u alit y  of lif e  usi n g t h e s c al es  d es cri b e d  a b o v e.   T h e  P e ds Q L  F a mil y I m p a ct  m o d ul e  will  n ot  b e 
ass ess e d i n  t h e  N et h erl a n ds. 
7. 1. 8   
H e alt h c a r e  Utili z ati o n  Q u esti o ns  ( E x pl o r at o r y  En d p oi nt)  
I n  or d er t o  b ett er  u n d erst a n d t h e  h e alt h c ar e r es o ur c e  b ur d e n  ass o ci at e d  wit h t h e  m a n a g e m e nt  of 
D r a v et s y n dr o m e,  c ar e gi v ers  will  b e  as k e d  w hi c h  of t h e f oll o wi n g  h os pit al  a n d  c o m m u nit y-
b as e d  h e alt h c ar e s er vi c es t h e y  h a d i nt er a cti o ns  wit h  o v er t h e  pr e c e di n g  m o nt h:   e m er g e n c y 
r o o m s er vi c es,  a m b ul a n c e,  pl a n n e d  a n d  u n pl a n n e d  h os pit ali z ati o n, f a mil y  p h ysi ci a n s er vi c es, 
s p e e c h  a n d l a n g u a g e t h er a p y,  o c c u p ati o n al t h er a p y,  a n d  p h ysi c al t h er a p y.   T his i nf or m ati o n 
will  b e  c a pt ur e d i n t h e  C R F  as  o utli n e d i n  T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 . 
7. 1. 9   
D r a v et  S y n d r o m e  O ut c o m e  M e as u r es ( E x pl o r at o r y  E n d p oi nt)  
T h e  E ur o p e a n  M e di ci n es  A g e n c y r e c o m m e n ds t h at t h e  ass ess m e nt  of  effi c a c y i n  cli ni c al 
i n v esti g ati o ns  of  m e di ci n al  pr o d u cts i n t h e tr e atm e nt  of  e pil e pti c  dis or d ers s h o ul d  b e  b as e d 
pri m aril y  u p o n s ei z ur e fr e q u e n c y/ o c c urr e n c e ( E M A  2 0 1 0 ). W hilst  of  u p m ost  i m p ort a n c e, it is 
als o r e c o g ni z e d t h at t h e i m p a ct  of  D r a v et s y n dr o m e as  e x p eri e n c e d  b y  p ati e nts  a n d  c ar ers 
e xt e n ds  b e y o n d t h e  dir e ct i m p a ct  of s ei z ur es ( N o l a n 2 0 0 8 ; D es n o us  2 0 1 1 ).   
D ra v et s y n dr o m e is  ass o ci at e d  wit h  cli ni c al  m a nif est ati o ns  ot h er t h a n t o ni c -cl o ni c s ei z ur es, 
m a n y  of  w hi c h  h a v e  a str o n g  i m p a ct  o n i n di vi d u al  a n d f a mil y  w ell-b ei n g,  a n d  p ersist i nt o 
a d ult h o o d:  m ulti pl e s ei z ur e t y p es,  d efi cits i n  c o g niti o n  a n d  e x e c uti v e f u n cti o n, sl e e p 
dist ur b a n c es,  a n d  b e h a vi or al  dist ur b a n c es .  A  Dr a v et  sy n dr o m e  c o m p osit e  e n d p oi nt  will  b e 
cr e at e d  usi n g  a s er i es  of  o ut c o m e  m e as ur es fr o m t h e  pr ot o c ol t o  cr e at e  a  c o m p osit e  e n d p oi nt t o 
ass ess tr e at m e nt  of  Dr a v et s y n dr o m e  wit h o ut  e m p h asis  o n  a si n gl e  e n d p oi nt.  T h e  o ut c o m es 
u n d er  e v al u ati o n i n t his st u d y  will i n cl u d e  m e as ur es f or  e x a m pl e s u c h  as s ei z ur e fr e q u e n c y, 
b e h a vi o ur,  q u alit y  of sl e e p , a n d  ot h ers.  T h e  m e as ur es t o s el e ct t h e  c o m p osit e  ar e i d e ntifi e d  as 
p art  of  a  pr oj e ct  wit h  p h ysi ci a n i nt er vi e ws  a n d i nt er vi e ws  wit h  p ati e nt’s f a mili es  a n d  ar e  p art  of 
a  pr oj e ct  o n  m ulti -di m e nsi o n al  o ut c o m e  m e as ur es.   

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 2  of  1 9 4  
7. 2   
S A F E T Y  A S S E S S M E N T S  
7. 2. 1   
D e m o g r a p hi cs,  M e di c al/ N e u r ol o gi c al/ E pil e ps y  Hist o r y,  a n d  P r e -St u d y 
M e di c ati o n  
S u bj e ct  d e m o gr a p hi cs (s e x,  a g e,  h ei g ht,  w ei g ht,  a n d  B MI) ,  all  o n g oi n g  c o n diti o ns  a n d r el e v a nt 
m e di c al  hist or y fr o m t h e  p ast  5  y e ars (i n cl u di n g  all  m aj or  h os pit ali z ati o ns  a n d s ur g eri es)  as 
w ell  as t h e s u bj e ct’s  c urr e nt  m e di c al st at us  will  b e r e c or d e d  at t h e  S cr e e ni n g  visit.   Si g nifi c a nt 
m e di c ati o ns t a k e n  d uri n g t h e  3 0  d a ys  pri or t o t h e  S cr e e ni n g  visit  will  b e  d o c u m e nt e d. 
M e di c ati o n  hist or y  will  b e  u p d at e d  as  o utli n e d i n  T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 .  
7. 2. 2   
P h ysi c al  E x a mi n ati o ns  
C o m pl et e  a n d  a b br e vi at e d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n s, i n cl u di n g  h ei g ht  a n d  w ei g ht,  will  b e 
c o n d u ct e d  b y t h e i n v esti g at or  or  d esi g n e e  d uri n g t h e  st u d y  as  o utli n ed  i n T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 .  
A  c o m pl et e  st a n d ar d  of  c ar e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n f or  e a c h s u bj e ct  will  b e  p erf or m e d  a n d  will 
c o v er t h e f oll o wi n g  b o d y s yst e ms:  g e n er al  a p p e ar a n c e, s ki n,  e y es,  e ars,  n os e, t hr o at,  h e art, 
l u ngs,  a b d o m e n,  n e ur ol o gi c al s yst e m, l y m p h  n o d es, s pi n e,  a n d  e xtr e miti es.   A n  a b br e vi at e d 
p h ysi c al  e x a mi n ati o n  f or  e a c h s u bj e ct  will  c o v er t h e f oll o wi n g  b o d y s yst e ms:  h e art, l u n gs,  a n d 
f oll o w  u p  of  ot h er s yst e ms  as  a p pr o pri at e  b as e d  o n l ast  e x a m  a n d r e p ort e d A Es .  
A n y  u nf a v or a bl e fi n di n gs  n ot  pr es e nt  at s cr e e ni n g  c o nsi d er e d  b y t h e i n v esti g at or  as  cli ni c all y 
si g nifi c a nt,  o c c urri n g  at  a n y  p oi nt i n t h e st u d y  will  b e  d o c u m e nt e d i n t h e  e C R F  as  a n  A E.   
7. 2. 3   
N e u r ol o gi c al  E x a mi n ati o ns  
C o m pl et e  a n d  a b br e vi at e d  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n  will  b e  c o n d u ct e d  b y t h e i n v esti g at or  or 
d esi g n e e  d uri n g t h e st u d y  as  o utli n e d i n  T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 .   A  c o m pl et e st a n d ar d  of  c ar e 
n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o n f or  e a c h s u bj e ct  will  b e  p erf or m e d  a n d  will  c o v er t h e f oll o wi n g: 
cr a ni al  n er v es,  m us cl e str e n gt h  a n d t o n e,  r efl e x es,  c o or di n ati o n, s e ns or y f u n cti o n, a n d  g ait .   A n 
a b br e vi at e d  n e ur ol o gi c al  f oll o w-u p  e x a mi n ati o n  f or  e a c h s u bj e ct  will e v al u at e  a n y s y m pt o ms 
or s yst e ms f o u n d t o  b e  a b n or m al  a n d  u nst a bl e  or  p ot e nti all y  u nst a bl e  t h at  mi g ht  e v ol v e  d uri n g 
st u d y tr e at m e nt,  or t o i n v esti g at e  a n y r e p ort e d  or  o bs er v e d  A Es.    
A n y  u nf a v or a bl e fi n di n gs  n ot  pr es e nt  at s cr e e ni n g  c o nsi d er e d  b y t h e i n v esti g at or  as  cli ni c all y 
si g nifi c a nt,  o c c urri n g  at  a n y  p oi nt i n t h e st u d y  will  b e  d o c u m e nt e d  i n t h e  e C R F  as  a n  A E.  
7. 2. 4   
Vit al  Si g ns  
Vit al si g ns i n cl u di n g  bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e, t e m p er at ur e,  a n d r es pir at or y r at e  will  b e 
d o c u m e nt e d f or s u bj e cts  d uri n g  st u d y  as  o utli n ed  i n T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 .  S u bj e cts  will  b e 
sitti n g f or  5  mi n ut es  pri or t o t h e  vit al si g ns  b ei n g  o bt ai n e d.   Bl o o d  pr ess ur e s h o ul d  b e  ass ess e d 
o n t h e s a m e  ar m f or  e a c h ti m e  of  d et er mi n ati o n.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 3  of  1 9 4  
7. 2. 5   
L a b o r at o r y  M e as u r e m e nts  
L a b or at or y s af et y  p ar a m et ers  will  b e  a n al y z e d  usi n g st a n d ar d  v ali d at e d  m et h o ds.   
T h e f oll o wi n g  p ar a m et ers  will  b e  ass ess e d  b y t h e l a b or at or y  as  d es cri b e d i n  T a bl e  1  a n d  
T a bl e  2 : 
•   H e m at ol o g y : h e m o gl o bi n,  h e m at o crit,  er yt hr o c yt es,  er yt hr o c yt e  m e a n 
c or p us c ul ar  v ol u m e, l e u k o c yt es,  m e a n  c or p us c ul ar  h e m o gl o bi n,  m e a n 
c or p us c ul ar  h e m o gl o bi n  c o n c e ntr ati o n,  n e utr o p hils,  l y m p h o c yt es, m o n o c yt es, 
e osi n o p hils,  b as o p hils  a n d  pl at el ets  
•   Bl o o d  Bi o c h e mistr y:  al b u mi n ( A L B),  al k ali n e  p h os p h at as e ( A P),  al a ni n e 
a mi n otr a nsf er as e ( A L T;  S G P T),  as p art at e  a mi n otr a nsf er as e ( A S T;  S G O T), 
bi c ar b o n at e,  bl o o d  ur e a  nitr o g e n ( B U N),  c al ci u m ( C a),  c hl ori d e ( Cl),  cr e ati ni n e, 
cr e ati n e  ki n as e,  g a m m a -gl ut a m yl tr a nsf er as e ( G G T),  gl o b uli n,  gl u c os e, l a ct at e 
d e h y dr o g e n as e ( L D H),  p h os p h or us,  p ot assi u m ( K), s o di u m ( N a),  t h yr oi d 
f u n cti o n ( T 3,  T 4,  a n d t h yr oi d sti m ul ati n g  h or m o n e ), t ot al  bilir u bi n,  dir e ct 
bilir u bi n, t ot al  c h ol est er ol, t ot al  pr ot ei n, tri gl y c eri d es,  uri c  a c i d.  
•   T ests  of  gr o wt h  a n d  pr e c o ci o us  p u b ert y:  Gr o wt h  h or m o n e ( G H), i ns uli n -li k e 
gr o wt h f a ct or -1 (I G F -1, l o w s e nsiti vit y),  pr ol a cti n,  L ut ei ni zi n g  H or m o n e  ( L H), 
F olli cl e  Sti m ul ati n g  H or m o n e  ( F S H), t est ost er o n e,  estr a di ol 
•   E pil e ps y  g e n ot y p e  p a n el  
•   B u c c al  s w a b f or C Y P 2 D 6  g e n ot y pi n g  
•   C o a g ul ati o n:  p r ot hr o m bi n ti m e ( P T)/int er n ati o n al  n or m ali z e d r ati o (I N R), 
a cti v at e d  p arti al t hr o m b o pl asti n ti m e ( P T T)  
•   W h ol e  bl o o d  c a n n a bi di ol  ( C B D) 
•   Uri n al ysis:  a n al ysis f or  p H,  gl u c os e,  k et o n es,  nitrit e,  pr ot ei n,  bilir u bi n, 
ur o bili n o g e n,  l e u k o c yt e  est er as e,  a n d  o c c ult  bl o o d.  Mi cr os c o pi c  a n al ysis  will  b e 
p erf or m e d f or  bl o o d,  all  c ell t y p es,  a n d  c asts.  
•   Uri n e  pr e g n a n c y t est:  Uri n e  pr e g n a n c y t esti n g  will  b e  p erf or m e d i n f e m al e 
s u bj e cts of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al.  
•   Uri n e  T H C  p a n el  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 4  of  1 9 4  
T h e  i n v esti g at or  will r e c ei v e t h e l a b or at or y r e p ort fr o m t h e  c e ntr al l a b or at ory .   Aft er r e vi e wi n g 
t h e r e p ort  a n d  e v al u ati n g  a n y r es ults t h at  ar e  o utsi d e t h e  n or m al r a n g e, t h e i n v esti g at or  m ust 
si g n  a n d  d at e t h e l a b or at or y r e p ort.    
T ests r es ulti n g i n  a b n or m al  l a b or at or y  v al u es t h at  h a v e  b e e n  cl assifi e d  b y t h e i n v esti g at or  as 
a b n or m al,  cli ni c all y si g nifi c a nt s h o ul d  b e r e p e at e d  as s o o n  as  p ossi bl e  aft er r e c ei vi n g t h e 
l a b or at or y r e p ort t o r ul e  o ut l a b or at or y  err ors. 
At  S cr e e ni n g  a n y l a b or at or y  v al u es t h at  d e vi at e  fr o m t h e r ef er e n c e r a n g es  a n d  ar e  c o nsi d er e d 
b y t h e i n v esti g at or  as  cli ni c all y r el e v a nt  m ust  b e  d o c u m e nt e d  o n t h e  m e di c al  hist or y f or m  of 
t h e  e C R F.   A n y  d e vi ati o n  o utsi d e  of t h e r ef er e n c e r a n g e  c o nsi d er e d  b y t h e i n v esti g at or  as 
cli ni c all y si g nifi c a nt (i e,  cl assifi e d  as  a n  a b n or m al,  cli ni c all y si g nifi c a nt  v al u e)  at  a n y  visit  aft er 
s cr e e ni n g will  b e  d o c u m e nt e d i n t h e  e C R F  as  a n  A E (s e e  S e cti o n  8 ). 
7. 2. 6   
Pl as m a  S a m pl e f o r  C o n c o mit a nt  A nti e pil e pti c  D r u g(s)  
Pl as m a s a m pl es t o  e ns ur e t h at  c o n c o mit a nt  a nti e pil e pti c  dr u g(s) ( A E Ds)  d osi n g is  wit hi n  a n 
a c c e pt a bl e r a n g e  will  b e  c o n d u ct e d  d uri n g t h e  st u d y  as  o utli n e d i n  T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 . 
S a m pl es  c oll e ct e d  at  Visit  6  will  b e  a n al y z e d  aft er  c oll e cti o n  as  a s af et y  m e as ur e.   S a m pl es 
c oll e ct e d  at  ot h er ti m e  p oi nts  will  b e  a n al y z e d  at st u d y  e n d  a n d  d o  n ot  c o nstit ut e s af et y 
ass ess m e nts.  
7. 3   
A D V E R S E  E V E N T S  
A d v ers e  e v e nts  will  b e  c oll e ct e d fr o m t h e ti m e  of si g ni n g t h e i nf or m e d  c o ns e nt f or m/ ass e nt 
f or m  u ntil t h e  e n d  of t h e st u d y, i n cl u di n g t h e f oll o w-u p  cli ni c  visit.   D et ails  of t h e  d efi niti o ns 
a n d  c at e g ori z ati o n  of  A Es,  a n d  pr o c e d ur es f or  t h e r e p orti n g  of  A Es,  ar e  a v ail a bl e i n S e cti o n  8 . 
S e v erit y  a n d  c a us alit y  of  A Es  will  b e  e v al u at e d  a c c or di n g t o t h e  crit eri a s p e cifi e d i n  S e cti o n  8. 2  
a n d  S e cti o n  8. 3 , r es p e cti v el y. T h e  o bs er v ati o n  p eri o d f or  A E r e p ort i n g is s p e cifi e d i n 
S e cti o n  8. 4 . At t h e  b e gi n ni n g  of  e a c h  visit  at t h e st u d y sit e, t h e st u d y  p ers o n n el  will s p e cifi c all y 
i n q uir e  a b o ut  a n y  A Es t h at  mi g ht  h a v e  o c c urr e d si n c e t h e l ast st u d y sit e  visit.  All  A Es  will  b e 
r e c or d e d  o n t h e  a p pr o pri at e  e C R F  p a g e.  
7. 3. 1   
El e ct r o c a r di o g r a ms  
T w el v e -l e a d  E C Gs  will  b e c o n d u ct e d  d uri n g st u d y  as  o utli n e d i n  T a bl e  1  a n d  T a bl e  2  aft er t h e 
s u bj e ct  h as  b e e n i n t h e s u pi n e  p ositi o n r esti n g  f or ≥ 5  mi n ut es . H e art r at e,  P R  d ur ati o n,  Q R S 
d ur ati o n,  Q T  d ur ati o n,  Q T c F ( Fri d eri ci a's  c orr e cti o n f or m ul a ),  a n d  will  b e r e a d  c e ntr all y. 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 5  of  1 9 4  
7. 3. 2   
D o p pl e r  E c h o c a r di o g r a p h y  
D o p pl er  e c h o c ar di o gr a p h y  will  b e  c o n d u ct e d  at  a f a cilit y  wit h  e x p eri e n c e f or t h e s u bj e ct’s  a g e 
d uri n g st u d y  as  o utli n e d  i n T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 . D o p pl er  e c h o c ar di o gr a p h y  us es  ultr as o u n d  
t e c h n ol o g y t o  e x a mi n e t h e h e art  or  bl o o d  v ess els .  A n  E C H O  us es  hi g h fr e q u e n c y s o u n d  w a v es 
t o  cr e at e  a n i m a g e  of t h e  h e art  w hil e t h e  us e  of  D o p pl er t e c h n ol o g y  all o ws  d et er mi n ati o n  of t h e 
s p e e d  a n d  dir e cti o n  of  bl o o d fl o w  b y  utili zi n g t h e  D o p pl er  eff e ct . Pr e d et er mi n e d st a n d ar d 
g ui d eli n es  o n t h e  pr o p er  e v al u ati o n  of  c ert ai n  m e as ur e m e nts,  as  w ell  as  a b n or m alit y t hr es h ol ds,  
w er e  c o nstr u ct e d  b y  t h e S p o ns or ’s I P C A B pri or t o st u d y i niti ati o n .  T h es e t hr es h ol ds  ar e 
pr o vi d e d i n  T a bl e  1 6 .  A  m a n u al  of  pr o p er  E C H O t e c h ni q u e f or sit es is pr o vi d e d i n  a s e p ar at e 
d o c u m e nt . 
7. 3. 3   
T a n n e r  St a gi n g  
T a n n er  St a gi n g  (A p p e n di x  5 ) will  b e  ass ess e d  f or s u bj e cts  > 7  y e a rs  ol d d uri n g  t h e st u d y  as 
o utli n e d i n  T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 . C o n c e pt u all y,  p u b ert al  m at ur ati o n  c a n  b e  d es cri b e d i n t er ms  of 
s e q u e n c e, ti mi n g,  a n d t e m p o.   P u b ert y  c o nsists  of  a s eri es  of  pr e di ct a bl e  e v e nts,  a n d t h e 
s e q u e n c e  of  c h a n g es i n s e c o n d ar y s e x u al  c h ar a ct eristi cs  h as  b e e n  c at e g ori z e d  b y s e v er al 
gr o u ps.  T h e st a gi n g s yst e m  us e d  m ost fr e q u e ntl y  w as  p u blis h e d  b y  M ars h all  a n d  T a n n er ( 1 9 6 9 , 
1 9 7 0 ) a n d t h e s e q u e n c e  of  c h a n g es  ar e  c o m m o nl y r ef err e d t o  as ‘ T a n n er st a g es’ .  
7. 3. 4   
C ol u m bi a -S ui ci d e  S e v e rit y  R ati n g  S c al e  
C -S S R S  (A p p e n di x  2 ) will  b e  ass ess e d  d uri n g  st u d y  as  o utli n e d i n T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 . T h e 
C -S S R S is  a  v ali d at e d  r ati n g s c al e t h at ass ess es  s ui ci d al b e h a vi or  a n d i d e ati o n.  T h e s c al e is 
us e d t o  ass ess  a n d tr a c k s ui ci d e  e v e nts  a n d  pr o vi d es  a s u m m ar y  m e as ur e  of s ui ci d al t e n d e n c y.   
T h e  C -S S R S  v ersi o n  6/ 2 3/ 1 0 ( C hil dr e n's  B as eli n e/ S cr e e ni n g  a n d  C hil dr e n’s  Si n c e  L ast  Visit) 
will  b e  us e d i n t his st u d y  as  a p pr o pri at e f or t h e  a g e  a n d l e v e l  of i nt ell e ct u al  d e v el o p m e nt. 
S u bj e cts  w h o  ar e  y o u n g er t h a n  7  y e ars  c hr o n ol o gi c all y,  or  w h o  ar e  j u d g e d  b y t h e i n v esti g at or 
n ot t o  h a v e t h e  m e nt al  c a p a cit y t o  u n d erst a n d t h e  q u esti o ns  as s p e cifi e d  o n t h e  C -S S R S,  will 
n ot  c o m pl et e t h e r ati n g.   T h e i n v es ti g at or s h o ul d  us e  his/ h er j u d gm e nt t o s u bstit ut e 
i nt ell e ct u all y-a p pr o pri at e  q u esti o ns t o  pr o b e  t h e t e n d e n c y f or s elf-h ar m.  
If  a s u bj e ct  wit h t h e i nt ell e ct u al  c a p a cit y t o  c o m pl et e t h e  C-S S R S  h as t h eir  7t h  birt h d a y  d uri n g 
t h e st u d y,  us e  of t h e  C-S S R S s h o ul d  b e i niti at e d  at s u bs e q u e nt  visits.  
7. 3. 5   
B e h a vi o r  R ati n g I n v e nt o r y  of  E x e c uti v e  F u n cti o n ( B RI E F)  
T h e  B RI E F  is  a st a n d ar di z e d,  v ali d at e d r ati n g s c al e t o  m e as ur e  e x e c uti v e f u n cti o n i n  c hil dr e n 
a g es  2 -1 8  y e ars  wit hi n t h e  h o m e  a n d s c h o ol  e n vir o n m e nts ; it will  b e  ass ess e d  a c c or di n g t o t h e 
s c h e d ul e i n T a bl e  1  a n d  T a bl e  2 .   T h e  B RI E F  m e as ur es  m ulti pl e  as p e cts  of  e x e c uti v e 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 6  of  1 9 4  
f u n cti o ni n g; s c al es i n cl u d e I n hi bit ( c o ntr ol i m p uls es; st o p  b e h a vi or),  S hift ( m o v e fr e el y fr o m 
o n e  a cti vit y/sit u ati o n t o  a n ot h er; tr a nsiti o n ;  pr o bl e m-s ol vi n g fl e xi bilit y),  E m oti o n al  C o ntr ol 
( m o d ul at e  e m oti o n al r es p o ns es  a p pr o pri at el y), I niti at e ( b e gi n  a cti vit y;  g e n er at e i d e as),  W or ki n g 
M e m or y  ( h ol d i nf or m ati o n i n  mi n d f or  p ur p os e  of  c o m pl eti n g t as k), 
Pl a n/ Or g a ni z e / Or g a ni z ati o n  of  M at eri als ( a nti ci p at e f ut ur e  e v e nts; s et  g o als;  d e v el o p st e ps; 
gr as p  m ai n i d e as),  a n d  M o nit or ( c h e c k  w or k;  ass ess  o w n  p erf or m a n c e).   T h e  B RI E F  will  b e 
us e d t o  ass ess  c o g niti v e f u n cti o n i n s u bj e cts  w h o  ar e  ≥  5  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e .   T h e  pr e-
s c h o ol  v ersi o n  of t h e  B RIE F ( B RI E F -P)  will  b e  us e d t o  ass ess  c o g niti v e f u n cti o n i n  c hil dr e n   
<  5  y e ars  of  a g e  at  b as eli n e .   
7. 4   
P H A R M A C O KI N E TI C  A S S E S S M E N T S   
C o h o rt  1:   Bl o o d s a m pl es f or  P K  ass ess m e nts  of  f e nfl ur a mi n e a n d its  m et a b olit e 
( n orf e nfl ur a mi n e), C L B  a n d its  m et a b olit e  N -C L B,  S T P ,  a n d V P A  will  b e  o bt ai n e d fr o m  all 
s u bj e cts  vi a  a n i n d w elli n g  c at h et er.  Pri or t o  o bt ai ni n g t h e  P K s a m pl e,  a b o ut  0. 5  m L s h o ul d  b e 
dr a w n  off  a n d  dis c ar d e d .   S a m pl es  will  b e  c oll e ct e d  wit hi n  o n e  h o ur  pri or t o  d osi n g  ( pr e-d os e), 
a n d  at  2,  4,  8,  1 2 ,  a n d  24 -3 6  h o urs  p ost -d os e.   Si x  s a m pl es ( o n e  pr e-d os e  a n d  fi v e p ost -d os e)  
will  b e  c oll e ct e d fr o m  e a c h s u bj e ct f or  a t ot al  of  a p pr o xi m at el y  2 7  m L.    
C o h o rt  2:   Bl o o d s a m pl es f or  P K  ass ess m e nt ( 2  m L)  of f e nfl ur a mi n e  a n d its  m et a b olit e 
( n orf e nfl ur a mi n e) will  b e  o b t ai n e d  at t h e f oll o wi n g ti m e  p oi nts: 
•   Visit  1 3 : wit hi n  1  h o ur  pri or t o t h e  m or ni n g  d os e,  a n d  1,  2,  a n d  4 -6  h o urs  aft er t h e 
m or ni n g  d os e.    
A  t ot al  of 4  P K s a m pl es  will  b e  dr a w n f or  e a c h s u bj e ct f or  a t ot al  of  a p pr o xi m at el y  8  m L  of 
bl o o d . 
W h e n  bl o o d  dr a ws f o r  P K  c oi n ci d e  wit h  ot h er  ass ess m e nts, t h e  P K  dr a ws t a k e  pr e c e d e n c e. 
T h e  pr o c e d ur e f or t h e  c oll e cti o n  a n d  h a n dli n g  of  P K s a m pl es is  o utli n e d i n  a s e p ar at e st u d y 
m a n u al . 
7. 5   
A P P R O P RI A T E N E S S  O F  M E A S U R E M E N T S  
All  of t h e  v ari a bl es  ass ess e d  ar e st a n d ar d t ests  or  pr o c e d ur es t h at  ar e  c o m m o nl y  us e d i n st u di es 
of t his t y p e.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 7  of  1 9 4  
8.   
A D V E R S E  E V E N T S  
8. 1   
D E FI NI TI O N S  
8. 1. 1   
A d v e rs e  E v e nt s 
A c c or di n g t o  I C H  g ui d eli n es,  a n  A E is  a n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e i n  a  p ati e nt  or  cli ni c al 
i n v esti g ati o n s u bj e ct  a d mi nist er e d  a  p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct  a n d  w hi c h  d o es  n ot  n e c ess aril y 
h a v e  a  c a us al r el ati o ns hi p  wit h t his tr e at m e nt.   A n  A E  c a n, t h er ef or e,  b e  a n y  u nf a v or a bl e  a n d 
u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g  a n  a b n or m al,  cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m,  or 
dis e as e t e m p or all y  ass o ci at e d  wit h t h e  us e  of  a  m e di ci n al (i n v esti g ati o n al)  pr o d u ct,  w h et h er  or 
n ot  c o nsi d er e d r el at e d t o t h e  m e di ci n al (i n v esti g ati o n al)  pr o d u ct.  T h e  p eri o d  of  o bs er v ati o n f or 
a d v ers e  e v e nts  e xt e n ds fr o m t h e ti m e t h e s u bj e ct  gi v es i nf or m e d  c o ns e nt  u ntil t h e  e n d  of st u d y .  
A d v ers e  e v e nts  m a y i n cl u d e:  
•   
E x a c er b ati o n (i e,  a n i n cr e as e i n t h e fr e q u e n c y  or s e v erit y)  of  a  pr e -e xisti n g  c o n diti o n.  
Ill n ess  pr es e nt  b ef or e st u d y  e ntr y s h o ul d  b e r e c or d e d i n t h e  m e di c al  hist or y s e cti o n  of 
t h e  e C R F  a n d  o nl y  b e r e p ort e d  as  a n  A E if t h er e is  a n i n cr e as e i n t h e fr e q u e n c y  or 
s e v erit y  of t h e  c o n diti o n  d uri n g t h e st u d y.  E x a c er b ati o n  of s ei z ur es  is c o nsi d er e d  a n 
A E if t h er e  w as  a n i n cr e as e i n fr e q u e n c y  b e y o n d t h e s u bj e ct's t y pi c al  pr e -st u d y 
fl u ct u ati o ns,  or i n t h e  e v e nt t h at s ei z ur es l e n gt h e n i n  d ur ati o n i n  a  cli ni c all y 
m e a ni n gf ul  w a y  c o m p ar e d  wit h  b as eli n e,  or if  a  n e w s ei z ur e t y p e  e m er g es.  
•   
A  cli ni c al  e v e nt  o c c urri n g  aft er  c o ns e nt  b ut  b ef or e  I M P a d mi nistr ati o n.  
•   
I nter c urr e nt  ill n ess es  wit h  a n  o ns et  aft er  a d mi nistr ati o n  of I M P. 
A d v ers e  e v e nts  d o  n ot i n cl u d e:  
•   
M e di c al  or s ur gi c al  pr o c e d ur es (t h e  c o n diti o n t h at l e a ds t o t h e  pr o c e d ur e is t h e  A E , 
e g , t o nsillitis is t h e  A E if  a t o nsill e ct o m y is  p erf or m e d) 
•   
Sit u ati o ns  w h er e  a n  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e  h as  n ot t a k e n  pl a c e.   F or  e x a m pl e:  
o   Pl a n n e d  h os pit ali z ati o ns  d u e t o  pr e -e xisti n g  c o n diti o ns,  w hi c h  h a v e  n ot 
w ors e n e d.  
o   H os pit ali z ati o ns t h at  o c c ur f or  pr o c e d ur es  n ot  d u e t o  a n  A E ( e g,  c os m eti c 
s ur g er y).  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 8  of  1 9 4  
o   H os pit ali z ati o ns f or  a  di a g n osti c  pr o c e d ur e  w h er e t h e  h os pit al st a y is l ess t h a n 
2 4  h o urs i n  d ur ati o n  or f or  n or m al  m a n a g e m e nt  pr o c e d ur es ( e g,  c h e m ot h er a p y).  
F or l a b or at or y s af et y  p ar a m et ers,  a n y i nst a n c es  of  a bs ol ut e  v al u es  b ei n g  o utsi d e t h e r ef er e n c e 
r a n g e  or  c h a n g es  at  a n y  visit  aft er st u d y st art t h at  ar e  c o nsi d er e d  b y t h e i n v esti g at or  as 
cli ni c all y si g nifi c a nt  m ust  b e  r e c or d e d i n t h e  e C R F  as  A Es.  I n  a d diti o n,  at t h e i n v esti g at or’s 
dis cr eti o n,  a n y  c h a n g es  or tr e n ds  o v er ti m e i n l a b or at or y  p ar a m et ers  c a n  b e r e c or d e d i n t h e 
e C R F  as  A Es if s u c h  c h a n g es  or tr e n ds  ar e  c o nsi d er e d t o  b e  cli ni c all y r el e v a nt,  e v e n if t h e 
a bs ol ut e  v al u es  ar e  wit hi n t h e r ef er e n c e r a n g e.  
L a b or at or y fi n di n gs  d o  n ot  n e e d t o  b e r e p ort e d  as  A Es i n t h e f oll o wi n g  c as es:  
1.   L a b or at or y  p ar a m et ers  ar e  alr e a d y  b e y o n d t h e r ef er e n c e r a n g e ,  u nl ess  a f urt h er 
i n cr e as e/ d e cr e as e  c a n  b e  c o nsi d er e d  a n  e x a c er b ati o n  of  a  pr e-e xisti n g  c o n diti o n.  
2.   A b n or m al l a b or at or y  p ar a m et ers  c a us e d  b y  m e c h a ni c al  or  p h ysi c al i nfl u e n c es  o n  t h e 
bl o o d s a m pl e ( e g,  h e m ol ysis)  a n d fl a g g e d  as s u c h  b y t h e l a b or at or y i n t h e 
l a b or at or y r e p ort. 
3.   A b n or m al  p ar a m et ers t h at  ar e  o b vi o usl y  bi ol o gi c all y i m pl a usi bl e ( e g,  v al u es t h at 
ar e i n c o m p ati bl e  wit h lif e).  
4.   A n  a b n or m al l a b or at or y  v al u e t h at  c a n n ot  b e  c o nf ir m e d  aft er a  r e p e ate d  a n al ysis, 
pr ef er a bl y i n t h e s a m e l a b or at or y ( e g , t h e  pr e vi o us r es ult  c o ul d  b e  m ar k e d  as  n ot 
v ali d  a n d s h o ul d  n ot  n e c ess aril y  b e r e p ort e d  as  a n  A E).   
8. 1. 2   
S e ri o us  A d v e rs e  E v e nt s 
A n  S A E is  d efi n e d  as  a n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e t h at  at  a n y  d os e:  
1.   
R es ults i n  d e at h  –  T h e  e v e nt  m ust  b e t h e  c a us e  of  d e at h f or t h e  S A E t o  m e et t his s eri o us 
crit eri o n.  
2.   
Is lif e-t h r e at e ni n g –  T h e t er m  “lif e -t hr e at e ni n g ” r ef ers t o  a n  e v e nt i n  w hi c h t h e s u bj e ct 
w as  at ris k  of  d e at h  at t h e ti m e  of t h e  e v e nt; it  d o es  n ot r ef er t o  a n  e v e nt t h at 
h y p ot h eti c all y  mi g ht  h a v e  c a us e d  d e at h if it  h a d  b e e n  m or e s e v er e.  
3.   
R e q ui r es i n -p ati e nt  h os pit ali z ati o n  o r  p r ol o n g ati o n  of  e xisti n g  h os pit ali z ati o n  –  T h e 
S p o ns or  c o nsi d ers  “ h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xisti n g  h os pit ali z ati o n ” f or  at 
l e ast  2 4 h o urs  as t h e  d efi ni n g  crit eri o n f or  a n  S A E.   H os pit al  a d missi o ns f or  pl a n n e d 
s ur g er y  or f or  n or m al  dis e as e  m a n a g e m e nt  pr o c e d ur es ( e g,  c h e m ot h er a p y)  ar e  n ot 
c o nsi d er e d  as  d efi ni n g  crit eri a f or  S A Es.   

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 0 9  of  1 9 4  
4.   
R es ults i n  p e rsist e nt  o r si g nifi c a nt  dis a bilit y  o r i n c a p a cit y.  
5.   
Is  a  c o n g e nit al  a n o m al y  o r  bi rt h  d ef e ct.  
6.   
Is  m e di c all y si g nifi c a nt  –  A  m e di c all y si g nifi c a nt  e v e nt is  d efi n e d  as  a n  e v e nt t h at  d o es 
n ot  m e et  a n y  of t h e  ot h er  5  S A E  crit eri a,  b ut  w hi c h is j u d g e d  b y  a  p h ysi ci a n t o 
p ot e nti all y  j e o p ar di z e t h e s u bj e ct  or r e q uir e  m e di c al  or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt 
o n e  of t h e  a b o v e  o ut c o m es list e d  as  a n  S A E  crit eri o n.  A n a p h yl a xis t h at is s u c c essf ull y 
tr e at e d  b y  a d mi nistr ati o n  of  e pi n e p hri n e  pri or t o  ot h er s e q u el a e is  a n  e x a m pl e  of  a 
p ot e nti all y  m e di c all y i m p ort a nt  e v e nt.  
F or t h e  p ur p os e  of  d at a  c oll e cti o n i n t his st u d y,  a  pr ol o n g e d s ei z ur e  or s eri es  of s ei z ur es fr o m 
w hi c h t h e s u bj e ct  d o es  n ot r e g ai n  c o ns ci o us n ess  b et w e e n i ct al  e v e nts, t h at is  at l e ast 
3 0  mi n ut es  i n  d ur ati o n, is t er m e d S E .  A si n gl e  e pis o d e  of  S E i n  a  2 4 -h o u r  p eri o d, r e g ar dl ess 
of  w h et h er r es c u e  m e di c ati o n  w as  a d mi nist er e d, s h o ul d  b e  e nt er e d i n t h e  A E  l o g  as  w ell  as i n 
t h e s ei z ur e  di ar y.  If t w o  or  m or e  e pis o d es  o c c ur  wit hi n  2 4  h o urs,  e a c h l asti n g  3 0  mi nut es  or 
m or e,  a n  S A E  of  S E  s h o ul d  b e r e c or d e d.   H os pit ali z ati o n t o  m a n a g e  S E, r e g ar dl ess  of t h e 
n u m b er  of  e pis o d es, s h o ul d  b e r e p ort e d  as  a n  S A E.  
A d v ers e  e v e nts t h at  d o  n ot f all i nt o t h e  a b o v e  c at e g ori es  ar e  d efi n e d  as  n o ns eri o us  A Es.  
8. 1. 3   
A d v e rs e  E v e nts  of  S p e ci al  I nt e r est  
As  p er I C H  g ui d a n c e ( E 2 F  D e v el o p m e nt  S af et y  U p d at e  R e p ort  2 0 1 1 ), t h e S p o ns or  h as 
i d e ntifi e d t h e f oll o wi n g A E SI  f or t h e  Z X 0 0 8  pr o gr a m (T a bl e  1 4 ). 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 0  of  1 9 4  
T a bl e  1 4 . A d v e rs e  E v e nts  of  S p e ci al I nt e r est   
M et a b oli c/ E n d o c ri n e  
1.   El e v at e d  pr ol a cti n l e v el  ≥ 2 x  a b o v e t h e  u p p er li mit  of  n or m al ( U L N)  
2.   H y p o gl y c e mi a  –  s er u m  bl o o d  gl u c o s e  m or e t h a n  2 0 %  b el o w t h e  gl u c os e l e v el  o n  D a y  -1  v al u e  or  m or e 
t h a n  1 0 %  b el o w  L L N (r ef er e n c e r a n g e  6 0 –  1 4 0  m g/ d L)  
N e u r o ps y c hi at ri c  
1 3.   S ui ci d al t h o u g hts, i d e ati o n  or  g est ur es  
L L N  = l o w er li mit  of  n or m al;  U L N  =  u p p er li mit  of  n or m al   
 
8. 1. 4   
A d v e rs e  E v e nts  R e q ui ri n g  H os pit ali z ati o n  
If  a s u bj e ct is tr e at e d i n  a  m e di c al f a cilit y ( h os pit al,  e m er g e n c y r o o m, fr e e-st a n di n g  cli ni c) 
r el at e d t o t h e  o c c urr e n c e  of  a n y  A E, t h e f oll o wi n g  d at a  will  b e  c oll e ct e d t o  m o d el  h e alt h  c ar e 
utili z ati o n i n  p ati e nts  wit h  D r a v et s y n dr o m e:  A E/r e as o n f or  h os pitali z ati o n/ cli ni c  visit;  d ur ati o n 
of t h e  visit i n  h o urs/ d a ys;  a d missi o n t o i nt e nsi v e  c ar e  u nit;  a n d  n a m e/ n u m b er  of  pr o c e d ur es 
p erf or m e d, i n cl u di n g  b ut  n ot li mit e d t o,  el e ctr o e n c e p h al o gr a m,  E C G,  E C H O,  p ositi v e  e missi o n 
t o m o gr a p h y ( P E T) s c a n,  M RI,  x-r a y,  c o m put e d t o m o gr a p h y  (C T) s c a n, s ur g er y,  a n d l u m b ar 
p u n ct ur e/s pi n al t a p.  
8. 2   
S E V E RI T Y  O F  A D V E R S E  E V E N T S  
T h e s e v erit y  of  A Es  (w h et h er  n o ns eri o us  or  s eri o us  A Es) is t o  b e  ass ess e d  b y t h e i n v esti g at or 
as f oll o ws ( T a bl e  1 5 ). 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 1  of  1 9 4  
T a bl e  1 5 . S e v e rit y  D efi niti o n  of  A d v e rs e  E v e nts   
S e v e rit y   
D efi niti o n  
Mil d   
A t y p e  of  A E  t h at is  us u all y tr a nsi e nt  a n d  m a y r e q uir e  o nl y  mi ni m al tr e at m e nt  or t h er a p e uti c 
i nt er v e nti o n.  T h e  e v e nt  d o es  n ot  g e n er all y i nt erf er e  wit h  us u al  a cti viti e s  of  d ail y li vi n g. 
M o d er at e   
A t y p e  of  A E  t h at is  us u all y  all e vi at e d  wit h  a d diti o n al s p e cifi c t h er a p e uti c i nt er v e nti o n.  T h e 
e v e nt i nt erf er es  wit h  us u al  a cti viti e s  of  d ail y li vi n g,  c a u si n g  dis c o mf ort  b ut  p os es  n o 
si g nifi c a nt  or  p er m a n e nt ris k  of  h ar m t o t h e r es e ar c h  p arti ci p a nt.  
S e v er e   
A t y p e  of  A E  t h at i nt err u pts  us u al  a cti viti es  of  d ail y li vi n g,  or si g nifi c a ntl y  aff e cts  cli ni c al 
st at us,  or  m a y r e q uir e i nt e nsi v e t h er a p e uti c i nt er v e nti o n.  
Cli ni c al  D at a I nt er c h a n g e  St a n d ar ds  C o ns orti u m  St u d y  D at a  T a b ul ati o n  M o d el  S e v erit y I nt e nsit y  S c al e f or 
A d v ers e  E v e nt  T er mi n ol o g y  
8. 3   
C A U S A LI T Y  O F  A D V E R S E  E V E N T S  
T h e  c a us al r el ati o ns hi p  of  a n  A E t o  I M P m ust  al w a ys  b e  ass ess e d  b y t h e i n v esti g at or.   All  A Es 
will  b e  cl assifi e d  as  eit h er  r el at e d  or  n ot  r el at e d  t o I M P. If a  c a us alit y  ass ess m e nt is  n ot 
pr o vi d e d  f or  a n A E (i n cl u di n g  a n  S A E),  t h e n t h at  A E  will  b e  c o nsi d er e d as  r el at e d t o I M P.  
T h e  d e gr e e  of  c ert ai nt y  wit h  w hi c h  a n  A E is  attri b ut e d t o  I M P or  a n  alt er n ati v e  c a us e ( e g, 
n at ur al  hist or y  of t h e  u n d erl yi n g  dis e as e,  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n s)  will  b e  d et er mi n e d  b y  h o w 
w ell t h e  e v e nt  c a n  b e  u n d erst o o d i n t er ms  of:  
•   K n o w n  p h ar m a c ol o g y  of  Z X 0 0 8  
•   Cli ni c all y  a n d/ or  p at h o p h ysi ol o gi c all y  pl a usi bl e  c o nt e xt  
•   R e a cti o n  of  a si mil ar  n at ur e  pr e vi o usl y  o bs er v e d  wit h si mil ar  pr o d u cts,  or r e p ort e d 
i n t h e lit er at ur e f or si mil ar  pr o d u cts  as  b ei n g  pr o d u ct r el at e d ( e g,  h e ad a c h e, f a ci al 
fl us hi n g,  p all or) 
•   Pl a usi bilit y s u p p ort e d  b y  t h e t e m p or al r el ati o ns hi p ( e g, t h e  e v e nt  b ei n g r el at e d  b y 
ti m e t o  a d mi nistr ati o n  or t er mi n ati o n  of tr e at m e nt  wit h I M P dr u g  wit h dr a w a l  or 
r e pr o d u c e d  o n r e c h all e n g e) 
T h e f oll o wi n g  cl assifi c ati o ns s h o ul d  b e  us e d  i n  c at e g ori z ati o n  of r el at e d n ess: 
 
1.  N ot  R el at e d:   
C o n c o mit a nt ill n ess,  a c ci d e nt  or  e v e nt  wit h  n o r e as o n a bl e  ass o ci ati o n 
wit h st u d y  dr u g.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 2  of  1 9 4  
2.  R el at e d:  
T h e  e v e nt f oll o ws  a r e as o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e fr o m  a d mi nistr ati o n 
of st u d y  dr u g  a n d is  d efi niti v e  p h ar m a c ol o gi c all y;  c a n n ot t o  b e 
attri b ut e d  t o c o n c urr e nt  dis e as e  or  ot h er f a ct ors  or  m e di c ati o ns.  A 
cli ni c all y r e as o n a bl e r es p o ns e s h o ul d  b e  o bs er v e d if t h e st u d y  dr u g is 
wit h dr a w n  or  d os e r e d u c e d.  
8. 4   
O B S E R V A TI O N  P E RI O D  F O R  A D V E R S E  E V E N T  R E P O R TI N G  
T h e  o bs er v ati o n  p eri o d f or  A E  a n d  S A E  r e p orti n g i n  a n i n di vi d u al s u bj e ct  will st art  at t h e ti m e 
of  gi vi n g  writt e n i nf or m e d  c o ns e nt f or  p arti ci p ati o n i n t h e  c urr e nt st u d y  a n d fi nis h  1 5  d a ys  aft er 
t h e l ast  d os e  of st u d y  dr u g  or t h e l ast  visit,  w hi c h e v er is l at er.  F or s u bj e cts  w h o  e nr oll i n t h e 
o p e n -l a b el e xt e n si o n tri al,  o n g oi n g  A Es  will  b e f oll o w e d i n t h at st u d y. 
If t h e in v esti g at or  b e c o m es  a w ar e  of  a n  S A E t h at  h as st art e d  aft er t h e  o bs er v ati o n  p eri o d  h as 
fi nis h e d,  a n d t h e  e v e nt  c o ul d in s o m e  w a y  b e  ass o ci at e d  wit h  I M P (irr es p e cti v e  of  w h et h er  or 
n ot it is  c o n si d er e d  b y t h e in v esti g at or t o  b e  c a us all y r el at e d t o  I M P), t h e n t his  m ust  als o  b e 
r e p ort e d t o t h e S p o ns or  (s e e S e cti o n  8. 6 ). 
8. 5   
A D V E R S E  E V E N T  R E P O R T I N G 
8. 5. 1   
A d v e rs e  E v e nts  
At  e a c h  cli ni c al  e v al u ati o n, t h e i n v esti g at or ( or  d el e g at e)  will  d et er mi n e  w h et h er  a n y  A Es  h a v e 
o c c urr e d.   A d v ers e  e v e nts  will  b e r e c or d e d i n t h e  A E  p a g e  of t h e  e C R F.   If  k n o w n, t h e  m e di c al 
di a g n osis  of  a n  A E s h o ul d  b e r e c or d e d i n  pr ef er e n c e t o t h e  listi n g  of i n di vi d u al si g ns  a n d 
s y m pt o ms.   T h e i n v esti g at or  m ust f oll o w  u p  o n t h e  c o urs e  of  a n  A E  u ntil r es ol uti o n  or 
st a bili z ati o n.  If  a n  A E is  o n g oi n g  aft er t h e  e n d  of st u d y  visit, t h e  A E  will  c o nti n u e t o  b e 
f oll o w e d  u p u ntil r es ol uti o n  or  st a bili z ati o n. 
If,  d uri n g t h e st u d y  p eri o d, a s u bj e ct  pr es e nts  wit h  a  pr e -e xisti n g  c o n diti o n t h at  w as  n ot  n ot e d  at 
t h e ti m e  of st u d y  e ntr y, t h e  c o n diti o n s h o ul d  b e r etr os p e cti v el y r e c or d e d i n t h e  M e di c al  Hist or y 
s e cti o n  of t h e  e C R F.  
8. 6   
S E RI O U S  A D V E R S E  E V E N T S  R E P O R TI N G  
T hi s st u d y  will  c o m pl y  wit h  all  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts  a n d  a d h er e t o t h e f ull 
r e q uir e m e nts  of I C H  T o pi c  E 2 A (Cli ni c al  S af et y  D at a  M a n a g e m e nt:  D efi niti o ns  a n d  St a n d ar ds 
f or  E x p e dit e d  R e p orti n g 1 9 9 4 ). 
I n t h e  e v e nt  of a n  S A E t h e i n v esti g at or  or  d el e g at e  m ust:   
1.   E nt er  all r el e v a nt i nf or m ati o n i n t h e  A E  p a g e  of t h e  e C R F.  
2.   I nf or m t h e  M e di c al  M o nit or  or t h e  S p o ns or  of t h e  S A E  vi a  e m ail  or t el e p h o n e  wit hi n 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 3  of  1 9 4  
2 4  h o urs  of  b e c o mi n g  a w ar e  of t h e  S A E.  
3.   F oll o w t h e i niti al  n otifi c ati o n  wi t h  a  c o m pl et e d  S A E r e p ort f or m.  T h e  S A E f or m 
m ust  b e  e m ail e d  or f a x e d t o  I n v e nti v e  H e alt h  C ar e wit hi n  2 4  h o urs  of  b e c o mi n g 
a w ar e  of t h e  S A E.   
All  S A Es t h at  o c c u r  d u ri n g t h e  c o u rs e  of t h e st u d y,  b e gi n ni n g t h e  d a y I nf o r m e d  C o ns e nt 
is si g n e d, w h et h e r  o r  n ot  c a us all y  r el at e d t o  I M P m ust  b e  r e p o rt e d i m m e di at el y  vi a 
t el e p h o n e o r  e m ail  ( wit hi n  2 4 h o u rs  of t h e i n v esti g at o r  b e c o mi n g  a w a r e  of t h e  e v e nt) t o 
th e  S p o ns o r  o r  t h e  M e di c al  M o nit o r. 
C o nt a ct  d et ails  a n d  g ui d a n c e f or r e p orti n g  S A Es  will  b e  pr o vi d e d t o st u d y  sit e  b ef or e t h e st u d y 
st arts. 
8. 6. 1   
R e q ui r e m e nts f o r I m m e di at e  R e p o rti n g  of  S e ri o us  A d v e rs e  E v e nts  
T h e  mi ni m u m r e p orti n g r e q uir e m e nts f or i m m e di at e r e p orti n g  of  S A Es i n cl u d e:  
1.   I d e ntifi a bl e s u bj e ct 
2.   S us p e ct e d  dr u g  pr o d u ct  
3.   E v e nt  d es cri pti o n  
4.   I d e ntifi a bl e r e p orti n g s o ur c e 
I n  a d diti o n, t h e i n v esti g at or  m ust: 
1.   R e p o rt  all  S A Es t o t h e r el e v a nt I R B/I E C  wit hi n t h e ti m efr a m e s p e cifi e d  b y t h e 
I R B/I E C. 
2.   S u b mit f oll o w -u p r e p orts t o  th e  S p o ns or  Gl o b al  Cli ni c al  S af et y  a n d 
P h ar m a c o vi gil a n c e  a n d  t h e  M e di c al  M o nit or u ntil t h e  S A E  h as  r es ol v e d,  or, i n t h e 
c as e  of  p er m a n e nt i m p air m e nt,  u ntil st a bili z e d.  
3.   E ns ur e t h at t h e  A E t er m(s)  a n d  c a us alit y  ass ess m e nt f or  all  S A Es is  e nt er e d i n t h e 
e C R F.  
If t h e  mi ni m u m r e q uir e m e nts f or r e p orti n g  ar e f ulfill e d, t h e i n v esti g at or s h o ul d  n ot  w ait t o 
r e c ei v e  a d diti o n al i nf or m ati o n t o f ull y  d o c u m e nt t h e  e v e nt  b ef or e  n otif yi n g th e  S p o ns or .  
W h e n s u b mitti n g  S A E r e p orts t o t h e  S p o ns or , s u bj e cts s h o ul d  b e i d e ntifi e d  o nl y  b y t h eir 
s u bj e ct n u m b er  a n d  st u d y  n u m b er.  T h e i n v esti g at or s h o ul d  n ot i n cl u d e t h e s u bj e ct’s  n a m e  a n d 
a d dr ess.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 4  of  1 9 4  
S A E  U p d at e r e p orts  c a n  b e s u b mitt e d t o t h e  S p o ns or  a n y ti m e t h at  a d diti o n al r el e v a nt 
i nf or m ati o n  b e c o m es  a v ail a bl e.  I n  c as es  of  d e at h, t h e in v esti g at or s h o ul d s u p pl y t h e  S p o ns or  
a n d t h e I E C/I R B ( as  a p pli c a bl e, s e e  S e cti o n  8. 7 )  wit h  a n y  a d diti o n al r e q u est e d i nf or m ati o n  as it 
b e c o m es  a v ail a bl e ( e g,  a ut o ps y r e p orts  a n d  d et ail e d  m e di c al r e p orts).  O n c e  a n  S A E is r e p ort e d 
t o t h e S p o ns or ’s S af et y  Gr o u p,  a  S af et y  S p e ci alist  m a y  c o nt a ct  t h e i n v esti g at or  wit h f oll o w-u p 
q u esti o ns.  
T h e  pr o c e d ur e t o  b e f oll o w e d if  a n  o n g oi n g  A E  b e c o m es  a n  S A E  aft er t h e  e n d  of t h e 
o bs er v ati o n  p eri o d f or  A Es is  d es cri b e d i n  S e cti o n  8. 9 . 
8. 7   
R E P O R TI N G  O F  S E RI O U S  A D V E R S E  E V E N T S  B Y I N V E S TI G A T O R  T O 
I E C/I R B 
T h e ti m efr a m e  wit hi n  a n I E C/I R B  m ust  b e  n otifi e d  of  a  d e at h  or  a n  u n e x p e ct e d  S A E 
c o nsi d er e d  at l e ast  p ossi bl y r el at e d t o  t h e I M P is sti p ul at e d  by  e a c h i n di vi d u al I E C/I R B.  T h e 
in v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  c o m pl yi n g  wit h t h e r e q uir e m e nts  f or I E C/I R B  n otifi c ati o n.  T h e 
in v esti g at or  will  n otif y t h e r el e v a nt I E C/I R B  wit hi n t h e  a p pli c a bl e ti m efr a m e  b y f or w ar di n g t h e 
s af et y r e p ort ( e g, M e d W at c h/ CI O M S f or m)  c o m pl et e d  b y t h e  S p o ns or  f or t h e  n otifi a bl e  e v e nt.  
8. 8   
R E P O R TI N G  O F  E V E N T S  O T H E R  T H A N  S E RI O U S  A D V E R S E  E V E N T S 
B Y I N V E S TI G A T O R  T O  S P O N S O R  
E v e n if  n o n e  of t h e  crit eri a f or  a n  S A E  ar e f ulfill e d,  a n y  of t h e f oll o wi n g  e v e nts  m ust  b e 
r e p ort e d  b y t h e in v esti g at or t o t h e  M e di c al  M o nit or  wit hi n  7 2  h o urs  fr o m t h e ti m e t h e 
i n v esti g at or is  n otifi e d. 
1.   H y p ers e nsiti vit y r e a cti o ns  
2.   P ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n  
3.   C ar di a c  s y m pt o ms r e q uiri n g i nt er v e nti o n,  or  v al v ul o p at h y , if i d e ntifi e d 
o utsi d e  of st u d y -r el at e d m o nit ori n g  
8. 9   
F O L L O W -U P  O F  A D V E R S E  E V E N T S   
E v er y  eff ort s h o ul d  b e  m a d e t o f oll o w -u p s u bj e cts  w h o  c o nti n u e t o  e x p eri e n c e  a n  A E  or  a n 
S A E  o n  c o m pl eti o n  of t h e st u d y  or  u ntil t h e  A E r es ol v es . All f oll o w -u p i nf or m ati o n ( a n d 
att e m pt e d f oll o w -u p  c o nt a cts) s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d i n t h e s u bj e ct’s  m e di c al r e c or ds.   D et ails 
of t h e s u bj e ct’s  pr o gr ess s h o ul d  als o  b e s u b mitt e d t o  t h e S p o ns or ’s Gl o b al  Cli ni c al  S af et y  a n d 
P h ar m a c o vi gil a n c e  a n d  t h e  M e di c al  M o nit or. 
S u bj e cts  w h o  ar e  dis c o nti n u e d fr o m t h e st u d y  or  c o m pl et e t h e st u d y  a n d  h a v e  b e e n f o u n d t o 
h a v e  a n y si g ns  of  v al v ul o p at h y  or  p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n  o n  E C H O  will  b e f oll o w e d  u ntil t h e 
c o n diti o n  h as r es ol v e d  or st a bili z e d  w h er e  n o f urt h er  c h a n g es  ar e li k el y , f or  a  mi ni m u m  of 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 5  of  1 9 4  
6  m o nt hs fr o m t h e l ast  d os e  of st u d y  m e di c ati o n,  u nl ess it is  d et er mi n e d  aft er  u n bli n di n g t h at 
t h e s u bj e ct  di d  n ot r e c ei v e Z X 0 0 8 . I n t h e  e v e nt  of  an  S A E  a  bl o o d s a m pl e f or  Z X 0 0 8  a n d  A E D 
P K s h o ul d  b e  c oll e ct e d  as s o o n  as f e asi bl e  (t his is  n ot r e q uir e d f or  S A Es t h at  o c c ur  b ef or e 
d osi n g  wit h st u d y  m e di c ati o n) . 
8. 9. 1   
F oll o w -u p  of  E c h o c a r di o g r a m  Fi n di n gs   
All  E C H Os  will  b e  e v al u at e d  b y  a  c e ntr al r e a d er fr o m  Bi o M e di c al  S yst e ms, I n c. ( B M S), i n 
c o ns ult ati o n  wit h  t h e I P C A B, if  w arr a nt e d.   Fi n din gs r el at e d t o  p ul m o n ar y  h y p ert e nsi o n  or 
v al v ul o p at h y  o n  a n y  of t h e f o ur  v al v es ( a orti c,  mitr al,  p ul m o n ar y,  tri c us pi d)  will  b e r e p ort e d t o 
t h e i n v esti g at or wit h  gr a d es  of  n or m al, tr a c e,  mil d,  m o d er at e  or s e v er e. If t h e  E C H O r es ult  h as 
pr o gr ess e d i n s e v erit y si n c e t h e l ast r e a di n g t h e n  n e w  o v ersi g ht  m e as ur es  will  b e  e n a ct e d  as 
d es cri b e d  b el o w i n  L e v els  1 -3.   T a bl e  1 6  d es cri b es  t h e s e v erit y  of  E C H O fi n di ngs  wit h t h e 
l e v el  of i n cr e asi n g  o v ersi g ht if t h e s u bj e ct is t o r e m ai n i n t h e st u d y. 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 6  of  1 9 4  
T a bl e  1 6 . Cli ni c al  M e as u r es  E n a ct e d  U p o n I n c r e asi n g  S e v e rit y  of  E C H O  Fi n di n gs   
 
V al v e  
S e v erit y  
A orti c  
Mitr al  
P ul m o n ar y  
Tri c us pi d  
N or m al  
L e v el  1  
L e v el  1  
L e v el  1  
L e v el  1  
Tr a c e  
L e v el  2  
L e v el  2  
L e v el  1  
L e v el  1  
Mil d  
L e v el  2  
L e v el  2  
L e v el  1  
L e v el  1  
M o d er at e   
L e v el  3  
L e v el  3  
L e v el  3  
L e v el  3  
S e v er e  
L e v el  3  
L e v el  3  
L e v el  3  
L e v el  3  
L e v el  1:   C o nti n u e  p er  pr ot o c ol  
L e v el  2:  
1.  If t h er e is a  d esir e t o  c o nti n u e st u d y  m e di c ati o n:  
a.   T h e i n v esti g at or  will  e v al u at e t h e  effi c a c y t o  d at e  b as e d  o n st u d y  di ari es  a n d 
c o ns ult  wit h t h e  p ar e nt/ g u ar di a n,  a n d  d et er mi n e  w h et h er st u d y tr e at m e nt  w as 
ass o ci at e d  wit h si g nifi c a nt,  m e a ni n gf ul  b e n efit i n  n u m b er, s e v erit y  a n d / or 
d ur ati o n  of s ei z ur es  a n d/ or  o n t h e i m p a ct  o n  d ail y f u n cti o ni n g.  
b.   T h e i n v esti g at or  will  c o nsi d er  w h et h er t h e s u bj e ct  h as  h a d r e as o n a bl e tri als ( d os e 
a n d  d ur ati o n)  of  ot h er  a v ail a bl e  a nti c o n v uls a nts ( e g,  V P A , C L B ,  or t o pir a m at e), 
al o n e  or i n  c o m bi n ati o n,  a n d  n ot  m ai nt ai n e d t h e l e v el  of s ei z ur e  c o ntr ol  a c hi e v e d 
wit h st u d y  m e di c ati o n.  
2.   If t h e i n v esti g at or f e els  c o nsi d er ati o n  of  c o nti n u e d tr e at m e nt is  w arr a nt e d c o nsi d eri n g 
b e n efit  a n d  p ot e nti al ris ks,  a n d t h e  p ar e nt/ g u ar di a n f e els str o n gl y t h at  t h e  c hil d  b e 
m ai nt ai n e d  o n t h e st u d y  m e di c ati o n  w h e n  u n d erst a n di n g t h e ris k s, t h e  p ar e nt/ g u ar di a n 
m ust si g n  a  n e w  c o ns e nt  w hi c h  d es cri b es  t h e  a d diti o n al ris ks a n d t h e  c hil d s h o ul d  pr o vi d e 
ass e nt if  a p pr o pri at e.  
a.   If  b ot h  of t h es e  c o n diti o ns  ar e  n ot  m et, t h e s u bj e ct is  dis c o nti n u e d fr o m 
tr e at m e nt. 
3.   T h e i n v esti g at or  pr e p ar es  a  c as e  hist or y  a n d r ati o n al e f or  c o nti n u ati o n t o  b e s u b mitt e d t o 
t h e I D S M C f or r e vi e w, i n cl u di n g  c o nsi d er ati o n  of  eff e cts  o n s ei z ur es  a n d  c o m or bi diti es. 
4.   T h e  C o -C h airs  of t h e I P C A B  ar e  al ert e d t o t h e r e q u est  a n d  pr e p ar e,  aft er  c o ns ult ati o n 
wit h  B M S,  a n  e v al u ati o n  of t h e  c ar di o p ul m o n ar y  ris ks a n d  pr o p os e d  m o nit ori n g  pl a n if 
a p pli c a bl e , f or s u b missi o n t o t h e I D S MC.  
5.   I DS M C  will r e vi e w t h e  s u b missi o ns fr o m t h e I n v esti g at or  a n d t h e I P C AB  a n d  u n bli n d t h e 
s u bj e ct tr e at m e nt if  w arr a nt e d.  
6.   I D S M C  m a k es  a  d et er mi n ati o n  of  a p pr o pri at e  p at h, i n cl u di n g t h e  p ossi bl e  o ut c o m es: 
a.   Dis c o nti n u e st u d y  m e di c ati o n  
b.   I n cr e as e fr e q u e n c y  of  E C H O  a n d  E C G  m o nit ori n g 
c.   A d d  a d diti o n al  E C G  a n d/ or  E C H O  m e as ur es t o  b e  m o nit or e d  
d.   R e d u c e t h e  d os e  of st u d y  m e di c ati o n  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 7  of  1 9 4  
L e v el  3:  
1.  T h e i n v esti g at or  will  e v al u at e  effi c a c y t o  d at e  b as e d  o n st u d y  di ari es  a n d  c o ns ult  wit h 
t h e  p ar e nt/ g u ar di a n,  a n d  d et er mi n e  w h et h er t h e  a c hi e v e d  b e n efit j ustifi es t h e 
c o nsi d er ati o n  of  c o nti n ui n g st u d y tr e at m e nt  b y t h e I D S M C.  MI NI M A L  effi c a c y 
crit eri a f or I D S M C  c o nsi d er ati o n:  
a.   S ei z ur es  m ust  b e  m or e t h a n  7 5 % i m pr o v e d ( n u m b er  of  c o n v ulsi v e s ei z ur es  p er 
2 8  d a ys)  o n tr e at m e nt  o v er  b as eli n e,  a n d i m pr o v e m e nt  m ust  b e  c o nsist e nt.   
b.   T h e  n u m b er,  t y p e,  d ur ati o n,  a n d  distri b uti o n  of s ei z ur es  at  b as eli n e s h o ul d  b e  of  a 
s e v erit y,  w hi c h j ustifi es t h e ris k s of  c ar di o p ul m o n ar y  c o m pli c ati o ns,  c o nsi d eri n g 
t h e s u bj e ct’s  a g e  a n d  o v er all  h e alt h. 
c.   S u bj e ct  h as  h a d r e as o n a bl e tri als ( d os e  a n d  d ur ati o n)  of  ot h er  a v ail a bl e 
a nti c o n v uls a nts ( e g,  V P A,  C L B , t o pir a m at e),  al o n e  or i n  c o m bi n ati o n,  a n d  n ot 
m ai nt ai n e d t h e l e v el  of s ei z ur e  c o ntr ol  a c hi e v e d  wit h st u d y  m e di c ati o n.  
2.   If t h e i n v esti g at or f e els  c o nsi d er ati o n  of  c o nti n u e d tr e at m e nt is  w arr a nt e d c o nsi d eri n g 
b e n efit  a n d  p ot e nti al ris ks,  a n d t h e  p ar e nt/ g u ar di a n f e els str o n gl y t h at t h e  c hil d  b e 
m ai nt ai n e d  o n t h e st u d y  m e di c ati o n  w h e n  u n d erst a n di n g t h e ris ks, t h e  p ar e nt/ g u ar di a n 
m ust si g n  a  n e w  c o ns e nt  w hi c h  d es cri b es  t h e  a d diti o n al ris ks a n d t h e  c hil d s h o ul d 
pr o vi d e  ass e nt if  p ossi bl e.  
a.   If  b ot h  of t h es e  c o n diti o ns  ar e  n ot  m et, t h e s u bj e ct is  dis c o nti n u e d fr o m 
tr e at m e nt. 
3.   T h e i n v esti g at or  pr e p ar es  a  c as e  hist or y  a n d r ati o n al e f or  c o nti n u ati o n t o  b e s u b mitt e d 
t o t h e I D S M C f or r e vi e w,  w hi c h i n cl u d es  eff e cts  of st u dy  m e di c ati o n  o n s ei z ur es  a n d 
c o m or bi diti es r el at e d t o  D r a v et s y n dr o m e. 
4.   T h e  C o -C h airs  of t h e I P C A B  ar e  al ert e d t o t h e r e q u est,  a n d i n  c o ns ult ati o n  wit h  B M S 
pr e p ar e  a n  e v al u ati o n  of t h e ris k s a n d  pr o p os e d  m o nit ori n g  pl a n if  a p pl i c a bl e f or 
s u b missi o n t o t h e I DS M C.  
5.   I D S M C  will r e vi e w t h e s u b missi o n fr o m t h e I n v esti g at or  a n d t h e I P C A B  a n d  u n bli n d 
t h e s u bj e ct tr e at m e nt if  w arr a nt e d. 
6.   I D S M C  m a k es  a  d et er mi n ati o n  of  a p pr o pri at e  p at h, i n cl u di n g t h es e  p ossi bl e  o ut c o m es: 
a.   Dis c o nti n u e st u d y  m e di c ati o n  
b.   I n cr e as e fr e q u e n c y  of  E C H O  a n d  E C G  m o nit ori n g 
c.   A d d  a d diti o n al  E C G  a n d/ or  E C H O  m e as ur es t o  b e  m o nit or e d  
d.   R e d u c e t h e  d os e  of st u d y  m e di c ati o n  
 
8. 1 0   
P R E G N A N C Y  
T his st u d y is  o p e n t o f e m al e  a n d  m al e  s u bj e cts. W h e n e v er  p ossi bl e,  a  pr e g n a n c y i n  a f e m al e 
s u bj e ct  or t he f e m al e  p art n er  of  a  m al e s u bj e ct  e x p os e d t o  I M P s h o ul d  b e f oll o w e d t o t er m s o  as 
t o  ass ess  a n y  p ot e nti al  o c c urr e n c e  of  c o n g e nit al  a n o m ali es  or  birt h  d ef e cts.   A n y f oll o w-u p 
i nf or m ati o n, i n cl u di n g  pr e m at ur e t er mi n ati o n  a n d t h e st at us  of t h e  m ot h er  a n d  c hil d  aft er 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 8  of  1 9 4  
d eli v er y, s h o ul d  b e r e p ort e d  b y t h e i n v esti g at or t o  t h e S p o ns or  usi n g  a  p r e g n a n c y 
re p orti n g/ o ut c o m e  for m.   
9.   
D A T A  H A N D LI N G  P R O C E D U R E S  
9. 1   
R E C O R DI N G  O F  D A T A  
T h e i n v esti g at or ( or  d el e g at e)  will  m ai nt ai n i n di vi d u al r e c or ds f or  e a c h s u bj e ct.  T h es e r e c or ds 
s h o ul d i n cl u d e  d at es  w h e n  a s u bj e ct  visit e d t h e st u d y sit e,  st u d y-r e q uir e d i nf or m ati o n  a n d  d at a, 
a n d  ot h er  n ot es  as  a p pr o pri at e.  T h es e r e c or ds  c o nstit ut e s o ur c e  d at a .  
A n  e C R F  a n d  a  s u bj e ct di ar y  will  b e  pr o vi d e d  b y t h e  S p o ns or  ( or  d el e g at e) f or  e a c h s u bj e ct 
e nr oll e d i nt o t h e st u d y.  St u d y sit e st aff  will  e nt er  d at a  dir e ctl y i nt o t h e  v ali d at e d  el e ctr o ni c  d at a 
c a pt ur e ( E D C) s yst e m  b y  c o m pl eti n g t h e  e C R F  vi a  a s e c ur e i nt er n et  c o n n e cti o n.   T h e 
in v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  e ns uri n g  a c c ur at e  a n d  pr o p er  c o m pl eti o n  of t h e  e C R F  a n d s u bj e ct 
di ar y  f or r e c or di n g  d at a  a c c or di n g t o t h e i nstr u cti o ns  gi v e n i n t h e  e C R F a n d  s u bj e ct di ar y .  
All  e ntri es i n t h e  e C R F  m ust  b e  b a c k e d  u p  b y t h e r el e v a nt s o ur c e  d at a  at t h e st u d y sit e.  All 
s o ur c e  d at a  will  b e  k e pt  a c c or di n g t o  all  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts (s e e  S e cti o n  1 2. 8 ). 
S o ur c e  d at a  m ust  b e  c o m pl et e d l e gi bl y f or  e a c h s u bj e ct  e nr oll e d i nt o  t h e st u d y  a n d si g n e d  b y 
t h e in v esti g at or ( or  d el e g at e).   
D at a  e ntr y i n t h e  e C R F  a n d s u bj e ct  di ar y  m ust  b e  c o m pl et e d i n  a ti m el y  m a n n er s o t h at  t h e y 
al w a ys r efl e ct t h e l at est  o bs er v ati o ns  o n t h e s u bj e cts  e nr oll e d i n t h e st u d y.   
T h e  s u bj e ct’s di ar y  will  b e  c o m pl et e d  b y t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er  at  h o m e.  D at a  e ntri es  will  b e 
r e vi e w e d b y t h e i n v esti g at or  f or  c o m pl eti o n  a n d  c o nsist e n c y.  
9. 2   
D A T A  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E  
A n i niti ati o n  m e eti n g  will  b e  h el d  b ef or e st arti n g t h e st u d y,  d uri n g  w hi c h t h e st u d y  d esi g n, 
pr o c e d ur es t o  b e f oll o w e d,  a n d  m e as ur es f or  e ns uri n g st a n d ar di z e d  p erf or m a n c e  will  b e 
e x pl ai n e d  b y  a  d el e g at e fr o m t h e  S p o ns or ,  a n d  a  c o m m o n  u n d erst a n di n g  of t h e re q uir e m e nts  of 
t h e st u d y  will  b e r e a c h e d  wit h t h e i n v esti g at or  a n d  ot h er r el e v a nt  p ers o n n el  at t h e st u d y sit e.  
D at a  g e n er at e d t hr o u g h o ut t h e st u d y  will  b e  m o nit or e d  a n d t h e  d at a  e nt er e d i n t h e  e C R Fs  will 
b e  c h e c k e d  a g ai nst t h e s u bj e ct r e c or ds f or  c o m pl et e n ess  a n d  a c c ur a c y.  T h e  S p o ns or ’s st u d y 
m o nit or  will  p erf or m t his f u n cti o n.  
T h e  c o m p ut er s yst e m  us e d f or st u d y  d at a  h a n dli n g  will  b e f ull y  2 1  C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o ns 
(C F R ) P art  1 1  c o m pli a nt.   All  cr e ati o n,  m o difi c ati o n  or  d el eti o n  of  el e ctr o ni c st u d y r e c or ds  will 
b e  d o c u m e nt e d t hr o u g h  a n  a ut o m at e d  A u dit  Tr ail.  F oll o wi n g  c o m pl eti o n  of  e C R F  p a g es  a n d 
e ntr y  of t h e  d at a i nt o  a  d at a b as e, t h e  d at a  will  b e  c h e c k e d  el e ctr o ni c all y f or  c o nsist e n c y  a n d 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 1 9  of  1 9 4  
pl a usi bilit y.  D at a  q u eri es  will  b e  g e n er at e d f or  q u esti o n a bl e  d a t a  a n d r es p o ns e cl arifi c ati o n  will 
b e  s o u g ht fr o m t h e i n v esti g at or.  T h es e  d at a  q u eri es  m ust  b e r es ol v e d i n  a ti m el y  m a n n er  b y t h e 
in v esti g at or ( or  d el e g at e).  
9. 3   
R E C O R D  R E T E N TI O N  
A st u d y  d o c u m e nt  bi n d er  will  b e  p r o vi d e d  b y t h e S p o ns or  f or t h e in v esti g at or  at  e a c h sit e f or 
all r e q uisit e st u d y  d o c u m e nts ( c o nstit uti n g t h e  “I n v esti g at or  St u d y  Fil e ”).   
F oll o wi n g  c o m pl eti o n  of t h e st u d y, t h e i n v esti g at or  will r et ai n  c o pi es  of  t h e  a p pr o v e d st u d y 
pr ot o c ol,  I C F, r el e v a nt s o ur c e  d o c u m e nts,  a n d  all  ot h er s u p p orti n g  d o c u m ent ati o n r el at e d t o t h e 
st u d y  a c c or di n g t o  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts.   
T h e i n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  ar c hi vi n g t h e I n v esti g at or  St u d y  Fil e, t h e s u bj e ct’s r e c or ds, 
a n d t h e s o ur c e  d at a  a c c or di n g t o  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts.  T h es e  d o c u m e nts  h a v e t o 
b e  ar c hi v e d f or  at l e ast  1 5  y e ars  or  at l e ast  2  y e ars  aft er t h e l ast  a p pr o v al  of  a  m ar k eti n g 
a p pli c ati o n i n  a n I C H r e gi o n ,  b ut s h o ul d  b e r et ai n e d f or l o n g er if r e q uir e d  b y r e g ul at or y 
r e q uir e m e nts  or  b y  a gr e e m e nt  wit h t h e S p o ns or .  
If t h e in v esti g at or  c a n  n o l o n g er  m ai nt ai n t h e  ar c hi v e  of st u d y r e c or ds ( e g,  d u e t o r etir e m e nt  or 
r el o c ati o n), t h e S p o ns or  m ust  b e i nf or m e d i n  writi n g  a b o ut  a n y  c h a n g e i n r es p o nsi bilit y f or 
r e c or d r et e nti o n, i n cl u di n g t h e  n a m e  of t h e  n e w r es p o nsi bl e  p art y,  c o nt a ct i nf or m ati o n,  a n d 
l o c ati o n  of t h e st u d y r e c or ds.  R e c or ds  m a y  n ot  b e  d estr o y e d  wit h o ut  pri or  writt e n  c o ns e nt fr o m 
t h e S p o ns or . 
1 0.   
S T A TI S TI C S   
1 0. 1   
D E T E R MI N A TI O N  O F  S A M P L E  SI Z E  
N o f or m al  h y p ot h esis t ests  ar e  pl a n n e d f or t h e  P K  e n d p oi nts st u di e d i n  C o h ort  1.   T h us, t h e 
s a m pl e si z e f or  C o h ort  1 is  b as e d  o n  pr a cti c al  c o nsi d er ati o ns i n cl u di n g t h e  e x p e ct e d  a v ail a bilit y 
of  a p pr o pri at e s u bj e cts.   T h e  P K  d at a fr o m  C o h ort  1  will  b e  us e d i n  c o m bi n ati o n  wit h  P B P K  
m o d els t h at  ar e  b ei n g  d e v el o p e d  usi n g r o b ust  d at a fr o m  a d ults  a n d  fr o m  e xisti n g  P B P K  m o d els 
f or t h e  c o n c o mit a nt  m e di c ati o ns. I n t his  w a y, t h e  d at a fr o m  Z X 0 0 8-1 5 0 4  will  b e l e v er a g e d  wit h 
e xisti n g  P K i nf or m ati o n  o n f e nfl ur a mi n e, stiri p e nt ol,  cl o b a z a m  a n d  v al pr o at e  a ci d t o  c o nfir m 
t h e  e x p e ct ati o ns  d eri v e d fr o m t h e  m e c h a nism -b as e d  P B P K  m o d els.   A n al ysis  of t h e  d at a i n t his 
w a y  all o ws f or t h e  c o nfir m ati o n  of t h e  a p pr o pri at e n ess  of t h e  e xt e nsi o n  of t h e  P B P K  m o d el 
fr o m  a d ults t o  c hil dr e n  a n d  a r o b ust  ass ess m e nt  of t h e  p ot e nti al f or  a  dr u g-dr u g i nt er a cti o n 
b et w e e n  Z X 0 0 8  a n d stir i p e nt ol w hil e li miti n g  e x p os ur e t o  a s m all er  n u m b er  of  p ati e nts.  T h e 
1 8 -2 0 s u bj e cts t ar g et e d f or t h e  P K  p h as e  of t h e st u d y is  e x p e ct e d t o  b e s uffi ci e nt t o  all o w f or 
t h e  e xt e nsi o n  of t h e  P K i nf or m ati o n  g ai n e d i n t h e  o n g oi n g  P K st u d y i n  a d ults  a n d  e xisti n g 
P B P K  m o d els t o  p e di atri c  p ati e nts  wit h  Dr a v et s y n dr o m e . 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 0  of  1 9 4  
T h e s a m pl e si z e f or  C o h ort  2 is  b as e d  o n r es ults fr o m  St u d y  1,  t h e r a n d o mi z e d,  pl a c e b o-
c o ntr oll e d  st u d y i n s u bj e cts  wit h Dr a v et s y n dr o m e  s p o ns or e d  b y  Z o g e ni x ( L a g a e  2 0 1 7) .  T h e 
st a n d ard  d e vi ati o n ( S D ) of t h e  p er c e nt a g e  c h a n g e i n s ei z ur e fr e q u e n c y fr o m  b as eli n e  t o t h e  e n d 
of st u d y ( D a y  9 9)  w as  5 0 %  f or t h e  0. 8  m g/ k g/ d a y  gr o u p  a n d  6 9 % f or t h e  0. 2  m g/ k g/ d a y. F or 
t h e s a m pl e si z e  c al c ul ati o n f or  C o h ort  2, t h e  S D is  ass u m e d t o  b e i nt er m e di at e  b et w e e n t h e  S Ds 
o bs er v e d i n t h e  hi g h  a n d l o w  d os e  gr o u ps i n  St u d y  1 .  Ass u mi n g  a n  S D  of  5 8,  a n d  usi n g  a t w o-
si d e d t est  at t h e  α = 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el,  a s a m pl e si z e  of  4 5  s u bj e cts  p er tr e at m e nt  gr o u p 
aff or ds  9 0 %  p o w er t o  d et e ct  a  diff er e n c e i n  m e a n  c h a n g e  i n s ei z ur e fr e q u e n c y fr o m  b as eli n e  of 
4 0  p er c e nt a g e  p oi nts.   T h us, t h e t ot al s a m pl e si z e  f or  C o h ort  2 is  pl a n n e d t o  b e a p pr o xi m at el y 
9 0  s u bj e cts (4 5  p er  ar m).  
1 0. 2   
A N A L Y SI S  P O P U L A TI O N S  ( C O H O R T  2) 
1 0. 2. 1   
S af et y ( S A F)  P o p ul ati o n   
All s af et y  a n al ys es  will  b e  p erf or m e d  o n t h e  S af et y ( S A F ) P o p ul ati o n  d efi n e d  as  all r a n d o mi z e d 
s u bj e cts  w h o r e c ei v e  at l e ast  o n e  d os e  of  Z X 0 0 8  or  pl a c e b o .  S u bj e cts  will  b e  a n al y z e d 
a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt  a ct u all y r e c ei v e d.  
1 0. 2. 2   
M o difi e d  I nt e nt-t o-T r e at ( m I TT)  P o p ul ati o n   
T h e  m o difi e d I nt e nt -t o-Tr e at ( m I T T) P o p ul ati o n is  d efi n e d  as  all r a n d o mi z e d s u bj e cts  w h o 
r e c ei v e  at l e ast  o n e  d os e  of  Z X 0 0 8  or  pl a c e b o  a n d f or  w h o m  at l e ast  o n e  w e e k  of  di ar y  d at a  ar e 
a v ail a bl e.  S u bj e cts  will  b e  a n al y z e d  a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt  gr o u p t o  w hi c h t h e y  w er e 
r a n d o mi z e d.  T h e  pri m ar y  c o m p aris o n of  Z X 0 0 8  0. 5  m g/ k g/ d a y  t o  pl a c e b o,  as  w ell  as  k e y 
s e c o n d ar y  a n al ys es,  will  b e  p erf or m e d  o n t h e  m I T T  P o p ul ati o n. 
1 0. 2. 3   
P e r  P r ot o c ol ( P P)  P o p ul ati o n   
T h e  P er  Pr ot o c ol ( P P ) P o p ul ati o n is  d efi n e d  as  all r a n d o mi z e d s u bj e cts  w h o r e c ei v e  at l e ast  o n e 
d os e  of  Z X 0 0 8  or  pl a c e b o,  c o m pl et e t h e  e ntir e  1 2  w e e k  M ai nt e n a n c e  P eri o d,  a n d  h a v e  n o 
m aj or  pr ot o c ol  d e vi ati o ns t h at  w o ul d  h a v e  a si g nifi c a nt i m p a ct  o n  cli ni c al  o ut c o m e.  S u bj e cts 
wi ll  b e  a n al y z e d  a c c or di n g t o t h e tr e at m e nt t h e y r e c ei v e d.  T h e  pri m ar y  a n d  k e y s e c o n d ar y 
effi c a c y  a n al ys es  will  b e r e p e at e d  o n t h e  P P  P o p ul ati o n if t h er e  ar e s u bst a nti al  diff er e n c es i n 
t h e  m a k e u p  of t h e m I T T  a n d  P P  P o p ul ati o ns. 
1 0. 3   
T R E A T M E N T  G R O U P S  
S u bj e cts  i n  Co h ort  2  will  b e r a n d o ml y  assi g n e d t o tr e at m e nt  wit h  eit h er  Z X 0 0 8  (0. 5  m g/ k g/ d a y , 
m a xi m u m  d os e  2 0  m g/ d a y)  or  pl a c e b o.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 1  of  1 9 4  
1 0. 4   
T R E A T M E N T  P E RI O D S  
1 0. 4. 1   
C o h o rt  1  T r e at m e nt  P e ri o ds  
P K  E v al u ati o n  P eri o d  
T h e  P K  E v al u ati o n  b e gi ns  w h e n  a s u bj e ct r e c ei v es  his  or  h er si n gl e  d os e  of  Z X 0 0 8  a n d 
c o nti n u es f or  1 5  d a ys  aft er w ar d.  
Tr a nsiti o n  P eri o d  
F or  p arti ci p ati n g s u bj e cts, t h e tr a nsiti o n  p eri o d  b e gi ns i m m e di at el y  aft er t h e  P K  E v al u ati o n 
p eri o d  a n d  c o nti n u es f or  a  m a xi m u m  of  2 4  w e e ks.  
1 0. 4. 2   
C o h o rt  2  T r e at m e nt  P e ri o ds  
B as eli n e  P eri o d  
T h e  B as e li n e  P eri o d  c o v ers t h e  a p pr o xi m at el y 4 2 -d a y s p a n j ust  pri or t o r a n d o mi z ati o n  a n d t h e 
st art  of tr e at m e nt.   T h e  b as eli n e fr e q u e n c y  of  c o n v ulsi v e s ei z ur es  will  b e  c al c ul at e d fr o m  d at a 
c oll e ct e d  d uri n g t his  p eri o d.  
Titr ati o n  P eri o d  
T h e  Titr ati o n  P eri o d  c o v ers t h e  ti m e  p eri o d  d uri n g  w hi c h s u bj e cts ar e titr at e d t o  t h e  assi g n e d 
ra n d o mi z e d  d os e . It  b e gi ns  o n t h e first  d a y  of tr e at m e nt (St u d y  D a y  1)  a n d  c o n cl u d es  o n  St u d y 
D a y  2 1 . T h e  Titr ati o n  P eri o d  a p pli es t o  all s u bj e cts i n cl u di n g  pl a c e b o r e ci pi e nts.    
M ai nt e n a n c e  P eri o d  
T h e  M ai nt e n a n c e  P eri o d  c o v ers t h e  1 2  w e e ks  f oll o wi n g t h e  e n d  of t h e titr ati o n  p eri o d. 
Titr ati o n  +  M ai nt e n a n c e ( T  +  M)  P eri o d  
T h e  T  +  M  p eri o d  c o m bi n es t h e  Titr ati o n  a n d  M ai nt e n a n c e  p eri o ds.  T h e  T  +  M  p eri o d is 
c o nsi d er e d t h e tr e at m e nt  p eri o d.  
F oll o w -u p  P eri o d  
T h e  F oll o w -u p  P eri o d  b e gi ns i m m e di at el y  at t h e  e n d  of  T  +  M  p eri o d  a n d  e xt e n ds  t hr o u g h Visit 
1 3  ( D a y 1 2 0 ).  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 2  of  1 9 4  
1 0. 5   
S T A TI S TI C A L  A N A L Y S E S  A N D  M E T H O D S  
All  effi c a c y , s af et y,  a n d  P K d at a  will  b e s u m m ari z e d.   C o nti n u o us  d at a  will  b e s u m m ari z e d 
usi n g  d es cri pti v e st atisti cs i n cl u di n g  m e a ns,  S Ds ,  m e di a ns, l o w er  a n d  u p p er  q u artil es, a n d 
r a n g es.  C at e g ori c al  v ari a bl es  will  b e s u m m ari z e d  wit h fr e q u e n ci es  a n d  p er c e nt a g es.  
C o nfi d e n c e i nt er v als  will  b e  c al c ul at e d f or  k e y  p ar a m et e rs  or  esti m at es  as  w arr a nt e d. 
A  c o m pl et e  d es cri pti o n  of t h e st atisti c al  a n al ys es  a n d  m et h o ds  will  b e  a v ail a bl e i n  a  st atisti c al 
a n al ysis  pl a n ( S A P ),  w hi c h  will  b e fi n ali z e d  b ef or e t h e  d at a b as e is l o c k e d. 
1 0. 5. 1   
Effi c a c y  A n al ys es  
T h e  pri m ar y  a n d  k e y s e c o n d ar y  effi c a c y  a n al ys es  t h at c o m p ar e  Z X 0 0 8 t o  pl a c e b o  will  b e 
p erf or m e d  usi n g s u bj e cts fr o m  C o h ort  2  o nl y.  Effi c a c y  e n d p oi nts, s u c h  as  c o n v ulsi v e s ei z ur e 
fr e q u e n c y,  ass ess e d i n  C o h ort  1  d uri n g t h e  Tr a nsiti o n  P eri o d  will  b e s u m m ari z ed  wit h 
d es cri pti v e st atisti cs  o nl y.   
1 0. 5. 1. 1   
Pri m ar y  Effi c a c y  A n al ysis  –  C o h ort  2  
T h e  pri m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt is t h e  c h a n g e i n t h e  m e a n  c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y ( M C S F) 
p er  2 8  d a ys  b et w e e n t h e  B as eli n e  a n d  T  +  M  p eri o ds.  T h e  M C S F  will  b e  c al c ul at e d fr o m  all 
a v ail a bl e  d at a  c oll e ct e d  d uri n g t h e  B as eli n e  or  T  +  M  P eri o ds.   
T h e  pri m ar y  e n d p oi nt  will  b e  a n al y z e d  usi n g  a n  a n al ysis  of  c o v ari a n c e ( A N C O V A)  m o d el  wit h 
tr e at m e nt  gr o u p (Z X 0 0 8  or  pl a c e b o )  a n d  a g e  gr o u p ( <  6  y e ars,  ≥ 6  y e ars)  as f a ct ors,  a n d  wit h 
b as eli n e f r e q u e n c y  as  a  c o v ari at e.   T h e  pri m ar y  a n al ysis  will  c o m p ar e t h e  Z X 0 0 8  gr o u p t o t h e 
pl a c e b o  gr o u p  usi n g  a t w o -si d e d t est  at t h e  α = 0. 0 5 l e v el  of si g nifi c a n c e.  
Si n c e t h e  A N C O V A  us e d i n t h e  pri m ar y  a n al ysis r eli es  o n  ass u m pti o ns  of  n or m alit y, t h e 
pri m ar y  e n d p o i nt  will  als o  b e  a n al y z e d  usi n g  a  n o n p ar a m etri c  m et h o d t h at  d o es  n ot r e q uir e  as 
stri n g e nt  ass u m pti o ns.   A  n o n p ar a m etri c t est  will  b e  us e d t o  c o m p ar e t h e  Z X 0 0 8  gr o u p t o t h e 
pl a c e b o  gr o u p  w hil e str atif yi n g f or  a g e  gr o u p. If  n or m alit y  ass u m pti o ns  ar e  n ot  m et, t h e r es ults 
of t h e  n o n p ar a m etri c  t est  will  b e  us e d t o  ass ess t h e  pri m ar y  o bj e cti v e. 
A d diti o n al  a n al ys es  will  c o m p ar e t h e  p er c e nt a g e  c h a n g es  b et w e e n t h e  b as eli n e  M C S F  a n d t h e 
M C S F  m e as ur e d i n d e p e n d e ntl y  d uri n g t h e  Titr ati o n  P eri o d  al o n e  a n d t h e  M ai nt e n a n c e  P eri o d 
al o n e.  
1 0. 5. 1. 2   
K e y  S e c o n d a r y  A n al ys es  –  C o h ort  2  
T h e first  k e y s e c o n d ar y  e n d p oi nt  –  t h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥ 5 0 % r e d u cti o n 
fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y –  is  d eri v e d  dir e ctl y fr o m t h e  pri m ar y  e n d p oi nt. 
T h at is, t h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts i n t h e  Z X 0 0 8  gr o u p  w h o  h a v e  a  c h a n g e i n  c o n v ulsi v e 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 3  of  1 9 4  
fr e q u e n c y  of  at l e ast 5 0  p er c e nt a g e  p oi nts  will  b e  c o m p ar e d t o t h e  a n al o g o us  pr o p orti o n i n t h e 
pl a c e b o  gr o u p.  T h e  c o m p aris o n  will  b e  m a d e  usi n g  a l o gisti c r e gr essi o n  m o d el t h at 
i n c or p or at es t h e s a m e f a ct ors  a nd  c o v ari at es  as t h e  A N C O V A  us e d i n t h e  pri m ar y  a n al ysis.  T h e 
a n al ys es  will  b e  p erf or m e d  usi n g  d at a  c oll e ct e d  o v er t h e  T  +  M  p eri o d . 
T h e l o n g est i nt er v al  b et w e e n  c o n v ulsi v e s ei z ur es  will  b e  c al c ul at e d f or  e a c h s u bj e ct  o v er t h e 
e ntir e  T  +  M  p eri o d.   T h e  Z X 0 0 8  a n d  pl a c e b o  gr o u ps  will  b e  c o m p ar e d  usi n g  a  Wil c o x o n  t est. 
W h e n e v er f e asi bl e, s e c o n d ar y  a n al ys es  will  b e r e p e at e d  usi n g  p ost -tr e at m e nt  d at a  c oll e ct e d 
d uri n g t h e  Titr ati o n  P eri o d  al o n e  a n d  d uri n g t h e  M ai nt e n a n c e  P eri o d  al o n e.  
1 0. 5. 1. 3   
M ulti pli cit y  Str at e g y  a n d  T esti n g  Hi er ar c h y  –  C o h ort  2  
T h e  effi c a c y  a n al ys es  will  e m pl o y  a s eri al  g at e k e e p er str at e g y t o  m ai nt ai n t h e  T y p e  1  err or r at e 
at  α = 0. 0 5  a cr oss t h e f a mil y  of  a n al ys es t h at s u p p ort t h e  pri m ar y  a n d  k e y s e c o n d ar y  o bj e cti v es. 
T h e str at e g y s p e cifi es  a  hi er ar c h y  of si g nifi c a n c e t ests  w h er e  e a c h t est  a cts  as  a  g at e k e e p er t o 
t h e t ests  b el o w it.  
T h e  pri m ar y  a n d  k e y s e c o n d ar y  e n d p oi nts  will  b e  ass ess e d i n t h e f oll o wi n g  or d er  e nt aili n g 
c o m p aris o ns  b et w e e n t h e  Z X 0 0 8  a n d  pl a c e b o  gr o u ps  o n  
•   T h e  c h a n g e i n  M C S F fr o m  b as eli n e.  
•   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥  5 0 % r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e 
s ei z ur e fr e q u e n c y.  
•   T h e l o n g est  c o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e i nt er v al. 
1 0. 5. 2   
S af et y  A n al ys es  
S u m m ari es  of  s af et y  d at a f or s u bj e cts i n  C o h ort  2 will  b e  pr es e nt e d  b y tr e at m e nt  –  Z X 0 0 8  at 
assi g n e d  d os e  or  pl a c e b o  –  s e p ar at el y f or t h e  Titr ati o n,  M ai nt e n a n c e  a n d  T  +  M  p eri o ds.  T h e 
n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of s u bj e cts i n  e a c h tr e at m e nt  gr o u p  wit h  A Es  will  b e  dis pl a y e d  b y  b o d y 
s yst e m  a n d  pr ef err e d t er m  usi n g t h e  M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es ( M e d D R A). 
S u m m ari es  of  A Es  b y s e v erit y  a n d r el ati o ns hi p t o st u d y  dr u g  will  als o  b e  pr es e nt e d.  A s e p ar at e 
s u m m ar y  will  b e  pr o vi d e d f or  all  S A Es.  S el e ct e d s u m m ari es  wil l  b e r e p e at e d  br o k e n  o ut  b y  a g e 
gr o u p, i e, f or  a g es  <  6  y e ars  a n d  ≥  6  y e ars.  
H e m at ol o g y  a n d  c h e mistr y l a b or at or y r es ults  f or s u bj e cts i n  C o h ort  2 will  b e s u m m ari z e d  b y 
d es cri pti v e st atisti cs  at  e a c h ti m e  p oi nt  a v ail a bl e.  M e a n  c h a n g e fr o m  b as eli n e  will  als o  b e 
c al c ul at e d f or  c o nti n u o us  h e m at ol o g y  a n d  c h e mistr y r es ults  at  all ti m e  p oi nts  a v ail a bl e.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 4  of  1 9 4  
L a b or at or y t ests,  vit al si g ns,  p h ysi c al  e x a mi n ati o ns,  n e ur ol o gi c al  e x a mi n ati o ns,  E C G,  D o p pl er 
E C H O ,  C-S S R S,  T a n n er  St a gi n g r es u lts,  et c,  will  b e s u m m ari z e d  a p pr o pri at el y,  b y tr e at m e nt. 
All s af et y s u m m ari es  f or s u bj e cts i n  C o h ort  2 will  b e  b as e d  o n t h e  S A F  P o p ul ati o n.  
F or s u bj e cts i n  C o h ort  1, s af et y  will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt r e gi m e n  a n d  b y tr e at m e nt 
p eri o d,  eit h er t h e  P K  E v a l u ati o n  or  Tr a nsiti o n  P eri o d.  S u m m ari es  will  als o  b e  pr o d u c e d f or  all 
s u bj e cts i n  C o h ort  1  c o m bi n e d r e g ar dl ess  of r e gi m e n.  A Es, l a b or at or y r es ults,  vit al  si g ns  a n d 
ot h er  e n d p oi nts  will  b e  d es cri b e d  usi n g si mil ar st atisti cs  as t h os e  us e d f or  C o h ort  2.  
1 0. 5. 3   
P h a r m a c o ki n eti c  A n al ys es  
All  d at a fr o m  C o h ort  1  will  b e  e v al u at e d  usi n g  P K  a n al ysis  m et h o ds  a n d t h e  m et h o ds  will  b e 
d es cri b e d i n  d et ail i n  a s e p ar at e  P K  a n al ysis  pl a n.  W hil e t h e  a p pr o a c h es  will  b e si mil ar f or  all 
a n al yt es  of i nt er est (f e nfl ur a mi n e/ n orf e nfl ur a m i n e, C L B / n-d es m et h yl cl o b a z a m,  V P A ,  a n d 
S T P ), t h e y  will  b e t ail or e d t o t h e  a v ail a bilit y  of  pr e vi o us  P K i nf or m ati o n  a n d/ or  e xisti n g  P K 
m o d els.  T h e f ull  m et h o ds  a n d r es ults  of t h e  p o p ul ati o n  P K  a n al ysis  of  d at a fr o m t his st u d y  will 
b e  pr o vi d e d i n  a s e p ar at e r e p ort.   
T h e  cli ni c al st u d y r e p ort  will  c o nt ai n  a  bri ef s u m m ar y  of t h e  a n al ysis i n cl u di n g:  o v er vi e ws  of 
t h e  m o d els  a p pli e d t o t h e  c o n c e ntr ati o n-ti m e  d at a f or  e a c h  a n al yt e, t h e  p o p ul ati o n  m e a n  a n d 
i nt eri n di vi d u al  v ari a bilit y  esti m at es ( as  a p pr o pri at e) fr o m th e fits  of t h e  p o p ul ati o n  P K  m o d els; 
s u m m ar y st atisti cs  of t h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o ns  b y  P K s a m pli n g ti m e  b y  r e gi m e n.  
E a c h  of t h e t hr e e  r e gi m e ns fr o m  C o h ort  1  will  b e  c o m p ar e d t o t h e  ot h ers  b as e d  o n t h e  P K 
m e as ur e m e nts  o bt ai n e d f or  e a c h  a n al yt e.  F or  e x a m pl e,  a li n e ar  m o d el i n c or p or ati n g l o g -
tr a nsf or m e d  d at a  will  b e  us e d t o  esti m at e t h e  g e o m etri c  m e a n r ati o  a n d t h e  9 0 %  c o nfi d e n c e 
i nt er v al ( CI)  of f e nfl ur a mi n e A U C fr o m ti m e  z er o t o ti m e =t ( A U C 0 -t) m e as ur e d fr o m t h e 
Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g/ d a y  +  C L B  +  V P A  +  S T P  gr o u p  ( R e gi m e n  3) t o t h e  a n al o g o us  q u a ntit y 
m e as ur e d fr o m t h e  Z X 0 0 8  0. 2  m g/ k g/ d a y  +  C L B  +  V P A  gr o u p ( R e gi m e n  1).  A n al o g o us 
t e c h ni q u es  will  b e  a p pli e d t o  c o m p aris o ns  b as e d  o n t h e  ot h er  a n al yt es:  n orf e nfl ur a mi n e,  S T P, 
C L B ,  N-C L B,  a n d  V P A.  T h e s et  of  a n al ys es  will  b e r e p e at e d f or  e a c h  p air  of  r e gi m e ns. 
T h e  pl as m a  c o n c e ntr ati o n  d at a fr o m  C o h ort  2  will  als o  b e  a n al y z e d  usi n g  p o p ul ati o n  P K 
m et h o ds.  F e nfl ur a mi n e/ n orf e nfl ur a mi n e  c o n c e ntr ati o n -ti m e  d at a fr o m s u bj e cts e nr oll e d i n 
C o h ort  2  will  b e  p o ol e d  wit h t h at fr o m  s u bje cts  i n  C o h ort  1 i n  or d er t o  ass ess t h e a p pli c a bilit y  
of t h e  p o p ul ati o n  P K  m o d el  t o  pr e di ct  pl as m a  c o n c e ntr ati o ns fr o m  m ulti pl e  d osi n g. 
M o difi c ati o ns t o t h e  m o d el  will  b e  m a d e  as  n e c ess ar y t o  a c hi e v e  a n  a d e q u at e fit t o t h e st e a d y -
st at e  P K  d at a. P l as m a  P K  ex p os ur e ( A U C 0 -t)  will  b e  d eri v e d f or  e a c h  p ati e nt fr o m  C o h ort  2 
w h o  u n d er g o es  P K s a m pli n g.  T h e r es ults  of t h e  a n al ysis  of  P K  d at a  c oll e ct e d i n  s u bj e cts fr o m 
C o h ort  2  will  b e r e p ort e d s e p ar at el y.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 5  of  1 9 4  
1 0. 5. 4   
A n al ysis  of  E x pl o r at o r y  E n d p oi nts  
As st at e d  a b o v e , o n e  of t h e  ai ms  of t his r es e ar c h  pr o gr a m  is t o  d et er mi n e  a  c or e s et  of  p ati e nt 
r el e v a nt  o ut c o m es t o  u n d erst a n d t h e i m p a ct of  Dr a v et s y n dr o m e  b e y o n d s ei z ur e fr e q u e n c y.   T o 
m e et t his  o bj e cti v e  a s et  of  c or e  o ut c o m e  m e as ur es  h a v e  b e e n i d e ntifi e d t o i n cl u d e i n t his tri a l.  
T h e s el e cti o n  of i nstr u m e nts  w as  dri v e n  b y  d at a fr o m i n  d e pt h i nt er vi e ws  wit h f or m al  a n d 
i nf or m al  c ar ers  of  y o u n g  p e o pl e  wit h  Dr a v et s y n dr o m e.   S o m e  of t h es e  m e as ur es  h a v e  n ot  b e e n 
us e d  pr e vi o usl y i n  Dr a v et  s y n dr o m e.   T h er ef or e, i n  a d diti o n t o t esti n g t h e  m ai n st u d y 
h y p ot h es es  a n  a d diti o n al  S A P  will  b e  d e v el o p e d t o  d es cri b e  t h e  e x pl or at or y a n al ys es t h at t est 
t h e  ps y c h o m etri c  p erf or m a n c e ( or  m e as ur e m e nt  a c c ur a c y)  of t h e  c or e  o ut c o m e  m e as ur es.   T h e 
p erf or m a n c e  of t h e s c al es  will  b e  b e n c h m ar k e d  a g ai nst s ei z ur e  b ur d e n  as  a n  o bj e cti v e  e n d p oi nt.  
T his is  b as e d  o n  a  w or ki n g  h y p ot h esis t h at  Dr a v et  s y n dr o m e p ati e nts’ s u bj e cti v e  o ut c o m es 
(s u c h  as  H R Q L)  ar e  h e a vil y i nfl u e n c e d  b y t h eir s ei z ur e  b ur d e n (i n cl u di n g  n at ur e  of s ei z ur es 
a n d fr e q u e n c y).   T h er ef or e , c h a n g es i n s ei z ur e  b ur d e n s h o ul d  pr e di ct  c h a n g es i n t h e  c or e 
o ut c o m e  m e as ur es.   T his  h y p ot h esis  will  b e t est e d  usi n g  ps y c h o m etri c  m et h o ds.    
1 0. 6   
A N A L Y S E S  P R O VI D E D  T O  A N I N D E P E N D E N T  D A T A  A N D  S A F E T Y 
M O NI T O RI N G  C O M MI T T E E  
A s af et y  o v ersi g ht  m o nit ori n g  pl a n  will  b e i n  pl a c e  wit h  a n I D S M C  e v al u ati n g  d at a fr o m t h e 
s u bj e cts.  D et ails  will  b e  pr o vi d e d i n t h e I D S M C  c h art er.  T h e I D S M C’s  pri m ar y r es p o nsi bilit y 
is t o  e ns ur e t h at st u d y s u bj e cts ar e  n ot  e x p os e d t o  u n a nti ci p at e d  h ar m t h at  c o ul d  h a v e  b e e n 
pr e v e nt e d  b y ti m el y  r evi e w  a n d  i nt er v e nti o n.   T h e I DS M C is  est a b lis h e d t o r e vi e w s af et y  d at a 
at  pr e d efi n e d ti m e  p oi nts,  a n d t o r e c o m m e n d t o  th e  S p o ns or  w h et h er t o  c o nti n u e,  m o dif y , or 
t er mi n at e t h e st u d y  as  n e c ess ar y.   T h e I DS M C is  c o m p os e d  of  e x p ert  p er m a n e nt  m e m b ers  w h o 
c o v er  r el e v a nt s p e ci alti es (n e ur ol o g y,  c ar di ol o g y,  p e di atri cs ,  a n d st atisti cs).   T h e I DS M C 
m e m b ers  m a y r e q u est  assist a n c e fr o m  a  n u m b er  of  a d diti o n al  a n d  h o c  m e m b ers if  n e e d e d.   
1 1.   
E T HI C A L  &  R E G U L A T O R Y  C O N SI D E R A TI O N S  
1 1. 1   
E T HI C A L  C O N SI D E R A TI O N S  
T h e  pr o c e d ur es s et  o ut i n t his st u d y  pr ot o c ol  ar e  d esi g n e d t o  e ns ur e t h at t h e  S p o ns or  a n d t h e 
in v esti g at or  a bi d e  b y t h e  p ri n ci pl es  of t h e  c urr e nt I C H  G C P g ui d eli n e  o n t h e  c o n d u ct, 
e v al u ati o n  a n d  d o c u m e nt ati o n  of t his st u d y,  as  d es cri b e d i n I C H  T o pi c  E 6  G ui d eli n e . I C H  G C P 
is  a n i nt er n ati o n al  et hi c al  a n d s ci e ntifi c  q u alit y st a n d ar d f or  d esi g ni n g,  c o n d u cti n g, r e c or di n g, 
a n d r e p orti n g st u di es t h at i n v ol v e t h e  p arti ci p ati o n  of  h u m a n s u bj e cts.  C o m pli a n c e  wit h t his 
st a n d ar d  pr o vi d es  p u bli c  ass ur a n c e t h at t h e ri g hts, s af et y,  a n d  w ell -b e i n g  of st u d y s u bj e cts  ar e 
pr ot e ct e d,  a n d t h at t h e  cli ni c al st u d y  d at a  ar e  cr e di bl e.  
T h e st u d y  will  als o  b e  c arri e d  o ut  a c c or di n g t o  all  a p pli c a bl e i nt er n ati o n al  a n d  n ati o n al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nts. 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 6  of  1 9 4  
T h e  S p o ns or  a n d t h e i n v esti g at or  m ust i nf or m  e a c h  ot h er ( e g,  d uri n g  a st u d y i niti ati o n  visit,  vi a 
e -m ail,  et c) t h at  all  et hi c al  a n d l e g al r e q uir e m e nts  h a v e  b e e n  m et  b ef or e t h e first s u bj e ct is 
e nr oll e d i nt o t h e st u d y.  
1 1. 2   
I N F O R M E D  C O N S E N T  
T h e i n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  o bt ai ni n g  a s u bj e ct’s  writt e n i nf or m e d  c o n s e nt t o  p arti ci p at e 
i n t h e st u d y. 
A  S u bj e ct I nf or m ati o n  S h e et  a n d  a  m ast er I C F  will  b e  pr e p ar e d  b y  t h e S p o ns or  a c c or di n g t o t h e 
pr o visi o ns  of I C H  G C P  a n d l o c al l e g al r e q uir e m e nts.  
All s u bj e cts  will  b e i nf or m e d t h at t h e st u d y  will  b e r e gist er e d i n t h e  p u bli c  d at a b as e  at 
Cli ni c al Tri als. g o v i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  F D A  A m e n d m e nts  A ct  of  2 0 0 7 ( S e cti o n  1 2. 3 ). 
B ef or e  u n d er g oi n g s cr e e ni n g  pr o c e d ur es f or  p ossi bl e  e nr oll m e nt i nt o t h e st u d y, s u bj e cts  m ust 
b e i nf or m e d, i n  a n  u n d erst a n d a bl e f or m,  a b o ut t h e  n at ur e, s c o p e,  a n d  p ossi bl e  c o ns e q u e n c es  of 
t h e st u d y.  T his i nf or m ati o n  m ust  b e  gi v e n  or all y t o s u bj e cts  b y  a  p h ysi ci a n  or  m e di c all y 
q u alifi e d  p ers o n ( a c c or di n g t o  a p pli c a b l e r e g ul at or y r e q uir e m e nts)  w h o is  w ell i nf or m e d  a b o ut 
t h e  n at ur e, s c o p e,  a n d  p ossi bl e  c o ns e q u e n c es  of t h e st u d y.  Writt e n i nf or m ati o n  a b o ut t h e st u d y 
will  als o  b e  pr o vi d e d i n  a  S u bj e ct I nf or m ati o n  S h e et.  T h e  d at e  o n  w hi c h t his  or al  a n d  writt e n 
i nf or m ati o n o n t h e st u d y  w as  pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct,  a n d  b y  w h o m it  w as  pr o vi d e d,  m ust  b e 
d o c u m e nt e d i n t h e I C F.  
As s p e cifi e d i n I C H  G C P  S e cti o n  4. 8  a n d t h e  U S  2 1 C F R  S e cti o n  5 0. 2 5, t h e i nf or m e d  c o ns e nt 
dis c ussi o n  m ust  e m p h asi z e t h at  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y is  v ol u nt ar y  a n d t h at s u bj e cts  h a v e t h e 
ri g ht t o  wit h dr a w t h eir  c o ns e nt  at  a n y ti m e  wit h o ut  gi vi n g  a r e as o n  a n d  wit h o ut  a n y 
dis a d v a nt a g e f or t h eir s u bs e q u e nt  c ar e.  
S u bj e cts  m ust  b e  gi v e n  a m pl e ti m e  a n d  o p p ort u nit y t o i n q uir e  a b o ut  d et ails  of t h e st u d y  a n d t o 
c o ns i d er t h eir  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. If,  aft er r e a di n g t h e  S u bj e ct I nf or m ati o n  S h e et  a n d t h e 
I C F,  c o ns e nt is  gi v e n t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y, t h e n t h e I C F  m ust  b e si g n e d  a n d  p ers o n all y 
d at e d  b y t h e s u bj e ct  a n d t h e  p ers o n  c o n d u cti n g t h e i nf or m e d  c o ns e nt  dis c ussi o n ( a n d  a n 
i m p arti al  wit n ess, if r e q uir e d).  T h e s u bj e ct  will  b e  pr o vi d e d  wit h  a  c o p y  of t h e si g n e d I C F.  
V erifi c ati o n  of t h e si g n e d I C F  will  b e r e c or d e d i n t h e s u bj e ct’s  e C R F.  T h e  ori gi n al si g n e d I C F 
will  b e fil e d  wit h t h e s u bj e ct’s r e c or ds  a n d  a  c o p y  will  b e  pl a c e d  i n t h e I n v esti g at or  St u d y  Fil e. 
T h e  S u bj e ct I nf or m ati o n  S h e et  a n d I C F  h a v e t o  b e  a p pr o v e d  b y t h e I E C/I R B  b ef or e t h e y  c a n  b e 
us e d i n t h e st u d y.  
T h e  S u bj e ct I nf or m ati o n  S h e et  a n d I C F  m ust  b e r e vis e d  w h e n e v er i m p ort a nt  n e w i nf or m ati o n 
b e c o m es  a v ail a bl e t h at  m a y  b e r el e v a nt t o t h e s u bj e ct’s  c o ns e nt.  A n y r e visi o n  of t h es e 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 7  of  1 9 4  
d o c u m e nts  m ust  b e  a p pr o v e d  b y t h e I E C/I R B  b ef or e t h e y  c a n  b e  us e d i n t h e st u d y.  S u bj e cts 
m ust  b e i nf or m e d i n  a ti m el y  m a n n er if  n e w i nf or m ati o n  b e c o m es  a v ail a bl e t h at  m a y  b e  
r el e v a nt t o t h eir  willi n g n ess t o  c o nti n u e  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e  c o m m u ni c ati o n  of t his 
i nf or m ati o n s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d  b y  h a vi n g  all  p arti es  c o n c er n e d si g n  a n d  p ers o n all y  d at e t h e 
r e vis e d I C F. 
S u bj e ct  o r  S u bj e ct’s  L e g all y  A c c e pt a bl e  R e p r es e nt ati v e  U n a bl e t o  R e a d  
If  a s u bj e ct is  u n a bl e t o r e a d,  or if  a l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e is  u n a bl e t o r e a d,  a n 
i m p arti al  wit n ess s h o ul d  b e  pr es e nt  d uri n g t h e  e ntir e i nf or m e d  c o ns e nt  dis c ussi o n.  Aft er t h e 
I C F  a n d  a n y  ot h er  writt e n i nf or m ati o n pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct,  p ar e nt  or  g u ar di a n  h as  b e e n r e a d 
a n d  e x pl ai n e d t o t h e s u bj e ct  or t h e s u bj e ct’s l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e,  a n d  aft er t h e 
s u bj e ct  or t h e s u bj e ct’s l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e  h as  or all y  c o ns e nt e d t o t h e s u bj e ct’s 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  a n d, if  c a p a bl e  of  d oi n g s o,  h as si g n e d  a n d  p ers o n all y  d at e d t h e I C F, 
t h e  wit n ess s h o ul d  als o si g n  a n d  p ers o n all y  d at e t h e I C F.  B y si g ni n g t h e I C F, t h e  wit n ess  att ests 
t h at t h e i nf or m ati o n i n t h e I C F  a n d  a n y  ot h er  writt e n i nf or m ati o n w as  a c c ur at el y  e x pl ai n e d t o, 
a n d  a p p ar e ntl y  u n d erst o o d  b y, t h e s u bj e ct  or t h e s u bj e ct’s l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e,  a n d 
t h at i nf or m e d  c o ns e nt  w as fr e el y  gi v e n  b y t h e s u bj e ct  or t h e s u bj e ct’s l e g all y  a c c e pt a bl e 
r e pr es e nt ati v e. 
Ass e nt f o r  S u bj e cts  U n d e r t h e  A g e  of  C o ns e nt ( P e di at ri c  S u bj e cts)  
All  s u bj e cts  ar e u n d er t h e  a g e  of  c o ns e nt (i e , p e di atri c s u bj e cts  u n d er  1 8  y e ars  of  a g e) ; t h e 
writt e n i nf or m e d  c o ns e nt  of  a l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e is r e q uir e d.  P e di atri c s u bj e cts 
w h o  c a n  u n d erst a n d t h e  n at ur e, s c o p e,  a n d  p ossi bl e  c o ns e q u e n c es  of t h e st u d y  m ust  als o  gi v e 
t h eir ass e nt ,  or all y  a n d/ or i n  writi n g  vi a t h e  ass e nt  d o c u m e nt,  as  a p pr o pri at e.  Aft er t h e I C F  a n d 
a n y  ot h er  writt e n i nf or m ati o n t o  b e  pr o vi d e d t o s u bj e cts  h as  b e e n r e a d  a n d  e x pl ai n e d t o t h e 
s u bj e ct  a n d t h e s u bj e ct’s l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e,  a n d  aft er t h e s u bj e ct  a n d t h e l e g all y 
a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e  h a v e  or all y  c o ns e nt e d t o t h e s u bj e ct’s  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y  a n d, if 
c a p a bl e  of  d oi n g s o, t h e s u bj e ct  h as si g n e d  a n d  p ers o n all y  d at e d t h e  ass e nt  d o c u m e nt , t h e 
l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e s h o ul d si g n  a n d  p ers o n all y  d at e t h e I C F.  B y si g ni n g t h e I C F, 
t h e l e g all y  a c c e pt a bl e r e pr es e nt ati v e  att ests t h at t h e i nf or m ati o n i n t h e I C F  a n d  a n y  ot h er 
writt e n i nf or m ati o n  w as  a c c ur at el y  e x pl ai n e d t o,  a n d  a p p ar e ntl y  u n d erst o o d  b y, t h e s u bj e ct,  a n d 
t h at ass e nt  w as fr e el y  gi v e n  b y t h e s u bj e ct.  
1 1. 3   
R E G U L A T O R Y  C O N S I D E R A TI O N S  A N D  I N D E P E N D E N T  E T HI C S 
C O M MI T T E E/ I N S TI T U TI O N A L  R E VI E W  B O A R D  
T h e  S p o ns or  ( or  d el e g at e)  will s u b mit t h e  a p pr o pri at e  d o c u m e nts t o  all  a p pli c a bl e  c o m p et e nt 
r e g ul at or y  a ut h oriti es  a n d I E C/I R Bs,  a n d  will  a w ait  all r el e v a nt  a p pr o v al  b ef or e  e nr olli n g  a n y 
s u bj e cts i nt o t h e st u d y.  Writt e n  a p pr o v al s h o ul d  m e nti o n t h e st u d y  pr ot o c ol  b y st u d y titl e, st u d y 
n u m b er,  a n d  v ersi o n  d at e.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 8  of  1 9 4  
T h e  S p o ns or  ( d el e g at e) will  e ns ur e t h at t h e i n v esti g at ors  c o n d u ct t h e st u d y  as sti p ul at e d i n t his 
st u d y  pr ot o c ol  a n d i n  a c c or d a n c e  wit h  all  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts.  T h e  S p o ns or  
( d el e g at e) is  o bli g e d t o  o bt ai n  evi d e n c e  of t h e i n v esti g at or’s  q u alifi c ati o n t o  p erf or m t h e 
cl i ni c al st u d y.  T h er ef or e, t h e in v esti g at or  h as t o  pr o vi d e  a si g n e d  a n d  d at e d  c o p y  of  his  or  h er 
pr of essi o n al  c urri c ul u m  vit a e ( pr e p ar e d  n o  m or e t h a n  2  y e ars  b ef or e h a n d  a n d  pr ef er a bl y  writt e n 
i n  E n glis h)  b ef or e t h e st art  of t h e st u d y, i n cl u di n g i nf or m ati o n  o n  his  or  h er  e x p eri e n c e i n 
c o n d u cti n g  cli ni c al st u di es  a c c or di n g t o I C H  G C P  a n d  ot h er  a p pli c a bl e r e g ul at or y 
r e q uir e m e nts. 
Writt e n  n otifi c ati o n  of t h e i d e ntit y  a n d  o c c u p ati o n  of t h e  m e m b ers  of t h e I E C/I R B is  als o 
r e q uir e d  b y th e  S p o ns or  ( d el e g at e).  S h o ul d t h e I E C/I R B  b e  u n willi n g t o  pr o vi d e t his 
i nf or m ati o n,  a l ett er st ati n g t h at t h e  c o m mitt e e  w as  c o nstit ut e d i n  a c c or d a n c e  wit h  a p pli c a bl e 
r e g ul at or y r e q uir e m e nts s h o ul d  b e  pr o vi d e d. 
1 1. 4   
P R O T O C O L  C O M P LI A N C E   
T h e i n v esti g at or  m ust  c o n d u ct t h e st u d y i n  c o m pli a n c e  wit h t his st u d y  pr ot o c ol  as  a gr e e d t o  b y 
t h e S p o ns or  a n d, if r e q uir e d,  b y  a n y  c o m p et e nt r e g ul at or y  a ut h orit y,  a n d  w hi c h  h as  b e e n 
a p pr o v e d  b y,  or  gi v e n  a f a v or a bl e  o pi ni o n  b y, t h e I E C/I R B.  
T h e i n v esti g at or s h o ul d  n ot i m pl e m e nt  a n y  d e vi ati o n fr o m,  or  c h a n g es t o, t h e st u d y  pr ot o c ol 
wit h o ut  a gr e e m e nt  b y t h e  S p o ns or  ( d el e g at e) a n d  pri or r e vi e w  a n d  d o c u m e nt e d  a p pr o v al  or 
f a v or a bl e  o pi ni o n fr o m t h e I E C/I R B  of  a n  a m e n d m e nt t o t h e st u d y  pr ot o c ol.  E x c e pti o ns i n cl u d e 
o nl y  c as es  of  m e di c al  e m er g e n c y t o  a d dr ess i m m e di at e  h a z ar ds t o st u d y s u bj e cts,  or  w h e n t h e 
c h a n g es i n v ol v e  o nl y l o gisti c  or  a d mi nistr ati v e  as p e cts  of t h e st u d y.  
I n t h e  e v e nt  of  a  m e di c al  e m er g e n c y, t h e i n v esti g at or  at  e a c h sit e  m a y i nstit ut e  a n y  m e di c al 
pr o c e d ur es  d e e m e d  a p pr o pri at e t o  a d dr ess  a n i m m e di at e  h a z ar d t o  a s u bj e ct  wit h o ut  pri or 
I E C/I R B  a p pr o v al  or f a v or a bl e  o pi ni o n.  As s o o n  as  p ossi bl e, t h e i m pl e m e nt e d  d e vi ati o n  or 
c h a n g e, t h e r e as o n(s) f or it,  a n d, if  a p pr o pri at e, t h e  pr o p os e d st u d y  pr ot o c ol  a m e n d m e nt(s) 
s h o ul d  b e s u b mitt e d t o: 
•   T h e  S p o ns or  ( d el e g at e) f or  a gr e e m e nt. 
•   T h e I E C/I R B f or r e vi e w  a n d  a p pr o v al  or f a v or a bl e  o pi ni o n (if r e q uir e d).  
•   T h e  a p pli c a bl e  c o m p et e nt r e g ul at or y  a ut h orit y (if r e q uir e d).  
D et ails  of t h e  pr o c e d ur e f or i m pl e m e nti n g st u d y  pr ot o c ol  a m e n d m e nts  ar e  a v ail a bl e i n 
S e cti o n  1 2. 1 0 . 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 2 9  of  1 9 4  
At t h e  e arli est  o p p ort u nit y, t h e i n v esti g at or ( or  d el e g at e)  m ust i nf or m t h e  S p o ns or  ( d el e g at e) 
a b o ut  a n y  n ot a bl e  pr ot o c ol  d e vi ati o ns  a n d  e x pl ai n  a n y  d e vi ati o n fr o m t h e  a p pr o v e d st u d y 
pr ot o c ol i n t h e  e C R F  a n d/ or i n t h e  Pr ot o c ol  D e vi ati o n  L o g, if  a p pli c a bl e.  
1 2.   
A D MI NI S T R A TI V E  A S P E C T S  
1 2. 1   
C LI NI C A L  T RI A L  A G R E E M E N T  
T his st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  u n d er  a  Cli ni c al  Tri al  A gr e e m e nt  b et w e e n t h e  S p o ns or  ( or 
d el e g at e)  a n d t h e r es p e cti v e i nstit uti o ns r e pr es e nti n g t h e st u d y sit es.  A n y fi n a n ci al s u p p ort 
gi v e n t o t h e st u d y sit es  will  b e  d et ail e d i n t h e  Cli ni c al  Tri al  A gr e e m e nt.  T h e  Cli ni c al  Tri al 
A gr e e m e nt,  w hi c h  m ust  b e si g n e d  b ef or e t h e st art  of  a n y st u d y r el at e d  pr o c e d ur es,  will  cl e arl y 
d eli n e at e t h e r es p o nsi biliti es  a n d  o bli g ati o ns  of t h e i n v esti g at or  a n d t h e  S p o ns or  ( d el e g at e),  a n d 
will f or m t h e  c o ntr a ct u al  b as is  u p o n  w hi c h t h e st u d y  will  b e  c o n d u ct e d.  
1 2. 2   
FI N A N CI A L  DI S C L O S U R E  B Y I N V E S TI G A T O R  
Pri or t o st u d y i niti ati o n, t h e i n v esti g at or  a n d  a n y s u bi n v esti g at or(s) t o  b e  dir e ctl y i n v ol v e d i n 
t h e tr e at m e nt  or  e v al u ati o n  of st u d y s u bj e cts  at  e a c h st u d y sit e  will  dis cl ose t o t h e  S p o ns or  
( d el e g at e) a n y r el e v a nt fi n a n ci al  or  pr o pri et ar y i nt er ests i n  eit h er t h e st u d y  pr o d u ct  or t h e 
S p o ns or  c o m p a n y.  T h e  a p pr o pri at e  dis cl os ur e f or m(s)  will  b e  pr o vi d e d  b y t h e  S p o ns or  
( d el e g at e) f or t his  p ur p os e.  A n y r el e v a nt  u p d at es t o t h e fi n an ci al  dis cl os ur e i nf or m ati o n t h at 
o c c ur  d uri n g t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y,  or  d uri n g  o n e  y e ar  aft er  c o m pl eti o n  of t h e st u d y,  will  b e 
pr o vi d e d  b y t h e i n v esti g at or  a n d s u bi n v esti g at or(s) t o t h e  S p o ns or  ( d el e g at e).  All fi n a n ci al 
dis cl os u r e i nf or m ati o n  pr o vi d e d b y t h e i n v esti g at or  a n d s u bi n v esti g at or(s)  will  b e s u b mitt e d t o 
a p pr o pri at e  c o m p et e nt  a ut h oriti es  a c c or di n g t o t h e  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts.  
1 2. 3   
C LI NI C A L  S T U D Y  R E GI S T R A TI O N  A N D  R E S U L T S  DI S C L O S U R E  
T h e  S p o ns or  will  pr o vi d e t h e r el e v a nt st u d y  pr ot o c ol i nf or m ati o n i n  a  p u bli c  d at a b as e  
( Cli ni c al Tri als. g o v)  b ef or e  or  at  c o m m e n c e m e nt  of t h e st u d y,  as r e q uir e d  b y t h e  2 0 0 7  F D A 
A m e n d m e nts  A ct.  T h e  S p o ns or  ( d el e g at e) m a y  als o  pr o vi d e st u d y i nf or m ati o n f or i n cl usi o n i n 
n ati o n al r e gistri es  a c c or di n g t o l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nts.  
If  a  p ot e nti al s u bj e ct  c o nt a cts t h e S p o ns or  r e g ar di n g  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y, th e i n v esti g at or 
a gr e es t h at t h e  S p o ns or  ( d el e g at e) m a y f or w ar d t h e r el e v a nt st u d y sit e  a n d  c o nt a ct  d et ails t o t h e 
s u bj e ct.  B as e d  o n t h e i n cl usi o n  a n d  e x cl usi o n  crit eri a f or t h e st u d y , t h e in v esti g at or  will  ass ess 
t h e s uit a bilit y  of t h e s u bj e ct f or  e nr oll m e nt i nt o t h e st u d y. R es ults  of t his st u d y  will  b e 
d is cl os e d  a c c or di n g t o t h e r el e v a nt r e g ul at or y r e q uir e m e nts.  All  p u bli c ati o ns i n  p e er-r e vi e w e d 
m e di c al j o ur n als r es ulti n g fr o m t his st u d y  will  b e list e d i n t h e  ori gi n al st u d y  pr ot o c ol 
r e gistr ati o n r e c or d  o n  Cli ni c al Tri als. g o v.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 0  of  1 9 4  
1 2. 4   
S T U D Y  FI L E S  A N D  M A T E RI A L S  
B ef or e t h e st art  of  a n y st u d y r el at e d  pr o c e d ur es,  all  ess e nti al  d o c u m e nts s p e cifi e d  b y I C H  G C P 
a n d  ot h er  a p pli c a bl e r e g ul ati o ns  m ust  b e  a v ail a bl e i n t h e r el e v a nt fil es  m ai nt ai n e d  b y t h e  
S p o ns or  ( or  d el e g at e)  a n d t h e in v esti g at or.  A n I n v esti g at or  St u d y  Fil e  pr e p ar e d  b y t h e  S p o ns or  
( or  d el e g at e),  c o nt ai ni n g  all  a p pli c a bl e  d o c u m e nts f or  us e  at t h e st u d y sit e, will  b e  m a d e 
a v ail a bl e t o t h e i n v esti g at or  b ef or e t h e st art  of t h e st u d y.  A list  of  p ers o n n el  a n d  or g a ni z ati o ns 
r es p o nsi bl e f or  c o n d u ct  of t h e st u d y as  w ell  as t h e list  of i n v esti g at ors  will  b e i n cl u d e d i n t h e 
I n v esti g at or  St u d y  Fil e.  T h e r es p e cti v e fil es  will  b e  k e pt  a n d  u p d at e d  b y t h e S p o ns or  ( or 
d el e g at e)  a n d t h e i n v esti g at or,  as  a p pli c a bl e.  
All st u d y  d o c u m e nt ati o n  a n d  m at eri als  m ai nt ai n e d i n t h e I n v esti g a t or  St u d y  Fil e  at t h e st u d y 
sit e  m ust  b e  a v ail a bl e f or i ns p e cti o n  b y t h e  S p o ns or ’s st u d y  m o nit or ( or  d el e g at e) t o  d et er mi n e 
t h at  all r e q uir e d  d o c u m e nt ati o n is  pr es e nt  a n d  c orr e ct (s e e S e cti o n  1 2. 9 ).  
T h e st u d y  m a y  b e  a u dit e d  or i ns p e ct e d  b y  q u alifi e d  d el e g at es fr o m t h e  S p o ns or  or  a  c o m p et e nt 
r e g ul at or y  a ut h orit y (s e e S e cti o n  1 2. 1 1 ). 
1 2. 5   
I NI TI A TI O N  O F  T H E  S T U D Y  
B ef or e t h e st art  of t h e st u d y  at  e a c h st u d y sit e, t h e  S p o ns or ’s st u d y  m o nit or ( or  d el e g at e)  will 
visit t h e st u d y sit e t o  e ns ur e  a d e q u a c y  of t h e f a ciliti es  a n d t o  dis c uss r es p o nsi biliti es r e g ar di n g 
st u d y  pr ot o c ol  a d h er e n c e  wit h t h e i n v esti g at or  a n d  ot h er  p ers o n n el i n v ol v e d i n t h e st u d y.  
T h e i n v esti g at or  m a y  n ot  e nr oll  a n y s u bj e cts i nt o t h e st u d y  b ef or e t h e  S p o ns or  h as r e c ei v e d 
writt e n  a p pr o v al  or  a f a v or a bl e  o pi ni o n fr o m t h e I E C/I R B f or  c o n d u cti n g t h e st u d y  a n d  a 
f or m al  m e eti n g  h as  b e e n  c o n d u ct e d  b y t h e S p o ns or ’s st u d y  m o nit or ( or  d el e g at e) t o i niti at e t h e 
st u d y (st u d y i niti ati o n  visit).  T his  m e eti n g  will i n cl u d e  a n i n v e nt or y  of st u d y s u p pli es  a n d  a 
d et ail e d r e vi e w  of t h e st u d y  pr ot o c ol  a n d  pr o c e d ur es , t h e  e C R F, I M P  a c c o u nt a bilit y, a n d t h e 
s u bj e ct di ar y . 
1 2. 6   
S U B J E C T  R EI M B U R S E M E N T  
W h er e r el e v a nt, s u bj e cts  will  b e r ei m b urs e d f or r e as o n a bl e tr a v el  c osts  ass o ci at e d  wit h 
p arti ci p ati o n i n t his  st u d y,  aft er  pr es e nt ati o n  of r e c ei pts  f or t h e tr a v el i n  q u esti o n,  at  a r at e t o  b e 
a p pr o v e d  b y t h e I E C/I R B.  S u bj e cts  will  n ot  b e  p ai d f or  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y .  
1 2. 7   
LI A BI LI T Y  A N D I N S U R A N C E  
T h e  ci vil li a bilit y  of t h e i n v ol v e d  p arti es  wit h r es p e ct t o fi n a n ci al l oss  d u e t o  p ers o n al i nj ur y 
a n d  ot h er  d a m a g e t h at  m a y  aris e  as  a r es ult  of t his st u d y  b ei n g  c o n d u ct e d  ar e  g o v er n e d  b y t h e 
a p pli c a bl e l e g al r e q uir e m e nt(s).  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 1  of  1 9 4  
T h e  S p o ns or  will  pr o vi d e i ns ur a n c e t o t h e i n v esti g at or if r e q uir e d  b y t h e  a p pli c a bl e r e g ul at or y 
a n d l e g al r e q uir e m e nt(s).  
If r e q uir e d b y l o c al l a w, s u bj e cts t a ki n g  p art i n t his st u d y  will  b e i ns ur e d  a g ai nst  a n y i nj ur y 
c a us e d  b y t h e st u d y i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  a p pli c a bl e r e g ul at or y  a n d l e g al r e q uir e m e nt(s).   
1 2. 8   
S U B J E C T I D E N TI FI C A TI O N  A N D  C O N FI D E N TI A LI T Y  
All st u d y  d o c u m e nts, i n cl u di n g t h e s t u d y  pr ot o c ol  a n d  e C R Fs,  ar e t h e  c o nfi d e nti al  pr o p ert y  of 
t h e S p o ns or  a n d s h o ul d  b e tr e at e d  as s u c h.  
All s u bj e cts s cr e e n e d f or t h e st u d y  will  b e  d o c u m e nt e d i n  a s cr e e ni n g l o g i n  c o m pli a n c e  wit h 
t h e r e q uir e m e nts  of i n di vi d u al st u d y sit es.  S u bj e cts  n ot  e nr oll e d i nt o t h e st u d y  will  b e 
d o c u m e nt e d  as s u c h i n t h e s cr e e ni n g l o g t o g et h er  wit h t h e r e as o n f or  n ot  h a vi n g  b e e n  e nr oll e d.   
T h e i n v esti g at or  will  m ai nt ai n  a  p ers o n al list  of s u bj e ct  n a m es  a n d s u bj e ct  n u m b ers ( S u bj e ct 
I d e ntifi c ati o n  List) f or  p arti ci p a nts i n t h e st u d y t o  e n a bl e r e c or ds t o  b e i d e ntifi e d  at  a l at er  d at e. 
T h es e r e c or ds s h o ul d  b e r et ai n e d i n  a  c o nfi d e nti al  m a n n er f or t h e  d ur ati o n sti p ul at e d  b y 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts.  All s u bj e ct  n a m es  will  b e  k e pt i n  c o nfi d e n c e  a n d  will  n ot 
b e r e v e al e d t o t h e  S p o ns or .  S u bj e ct  n a m es  m ust  b e  m a d e  u nr e a d a bl e  o n  a n y  d o c u m e nts  m a d e 
a v ail a bl e t o t h e  S p o ns or . 
S u bj e cts  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y  will  b e i d e ntifi e d i n t h e  e C R F  b y t h e s u bj e ct  n u m b er  all ott e d 
t o t h e m  d uri n g t h e st u d y.  
T h e I C F  will i n cl u d e  a st at e m e nt t h at  all st u d y fi n di n gs, irr es p e cti v e  of t h e  m e di u m  o n  w hi c h 
t h e y  ar e st or e d,  will  b e  h a n dl e d i n stri ct est  c o nfi d e n c e i n  a c c or d a n c e  wit h  a p pli c a bl e  d at a 
pr ot e cti o n l a ws ( e g, t h e  E ur o p e a n  D at a  Pr ot e cti o n  Dir e cti v e [ 9 5/ 4 6/ E C]  a n d t h e  U S A  H e alt h 
I ns ur a nc e  P ort a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct,  a n d  will  b e  e v al u at e d  b y t h e  S p o ns or  a n d/ or  a 
c o m p et e nt r e g ul at or y  a ut h orit y i n  a n  a n o n y mi z e d f or m.  T h e s u bj e cts  ar e  als o t o  b e i nf or m e d 
t h at t h eir  m e di c al r e c or ds  m a y  b e  a u dit e d  or i ns p e ct e d  b y  q u alifi e d  d el e g at es fro m t h e  S p o ns or  
or  a  c o m p et e nt r e g ul at or y  a ut h orit y.  T h e s u bj e ct’s  writt e n  c o ns e nt  a ut h ori zi n g  dir e ct  a c c ess t o 
his  m e di c al r e c or ds,  a n d  c o m p ut er  pr o c essi n g  a n d  p u blis hi n g  of  his  a n o n y m o us  p ers o n al  d at a, 
m ust  b e  o bt ai n e d  pri or t o  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
A s u bj e ct’s i d e n tit y  will  b e  dis cl os e d  b y t h e in v esti g at or  o nl y i n  c as e  of  e m er g e n c y (i e, t o 
a d dr ess  a n y i m m e di at e  h e alt h  h a z ar d).  
1 2. 9   
M O NI T O RI N G  O F  T H E  S T U D Y  
T h e i n v esti g at or  at  e a c h sit e  will  all o w t h e  S p o ns or ’s st u d y  m o nit or ( or  d el e g at e) r e as o n a bl e 
a c c ess  t o t h e  e C R Fs  a n d  dir e ct  a c c ess t o r el at e d s o ur c e  d o c u m e nts f or  m o nit ori n g  p ur p os es  as 
fr e q u e ntl y  as t h e S p o ns or  d e e ms  n e c ess ar y.  T h es e  d o c u m e nts i n cl u d e r e c or ds  of t ests 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 2  of  1 9 4  
p erf or m e d  as  a r e q uir e m e nt f or  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y  as  w ell  as  ot h er  m e di c al r e c or ds 
r e q uir e d t o  c o nfir m i nf or m ati o n  c o nt ai n e d i n t h e  e C R F, s u c h  as  p ast  hist or y  a n d s e c o n d ar y 
di a g n os es.  
B ef or e  e a c h  m o nit ori n g  visit, t h e i n v esti g at or ( or  d el e g at e) s h o ul d r e c or d  all  d at a  g e n er at e d 
si n c e t h e l ast  m o nit ori n g  visit i n t h e  e C R F.  T h e i n v esti g at or  a n d  ot h er r el e v a nt  p ers o n n el  at 
e a c h st u d y sit e  will  b e  e x p e ct e d t o  c o o p er at e  wit h t h e  S p o ns or ’s st u d y  m onit or t o  assist i n 
pr o vi di n g  a n y  missi n g i nf or m ati o n.  
T h e st u d y  m o nit or  will r e q uir e  a c c ess t o t h e I n v esti g at or  St u d y  Fil e t o  e ns ur e  c o m pl et e n ess  of 
all  d o c u m e nt ati o n r e q uir e d f or t h e st u d y.  T h e st u d y  m o nit or  will  e ns ur e t h at t h e  in v esti g at or  at 
e a c h sit e  h as  b e e n  pr o vi d e d  wit h  a d e q u at e  m e a ns f or  or g a ni z ati o n  a n d fili n g  of st u d y 
d o c u m e nt ati o n (s e e  S e cti o n  1 2. 4 ). 
T h e  d at e  o n  w hi c h t h e st u d y  m o nit or ( or  d el e g at e)  visit s t h e st u d y sit e  will  b e r e c or d e d i n t h e 
Sit e  Visit  L o g.  D uri n g  m o nit ori n g  visits, t h e st u d y sit e’s  c o or d i n at or (if  a p pli c a bl e)  a n d t h e 
in v esti g at or s h o ul d  b e  a v ail a bl e, t h e s o ur c e  d o c u m e nt ati o n s h o ul d  b e  a c c essi bl e,  a n d  a s uit a bl e 
e n vir o n m e nt s h o ul d  b e  pr o vi d e d f or t h e st u d y  m o nit or t o r e vi e w st u d y r el at e d  d o c u m e nt ati o n.  
T h e  m ai n  o bj e cti v es  of  m o nit ori n g  visits  c o n d u ct e d  b y t h e st u d y  m o nit or i n cl u d e:  
•   R es ol uti o n  of  a n y  pr o bl e ms.  
•   E x a mi n ati o n  of  all st u d y  d o c u m e nt ati o n f or  c o m pl eti o n,  a d h er e n c e t o t h e st u d y 
p r ot o c ol,  a n d  p ossi bl e  A Es. 
•   Cl arifi c ati o n  of i n c o nsist e n ci es  or  missi n g  d at a.  
•   V erifi c ati o n  of st u d y  d at a  a g ai nst s o ur c e  d o c u m e nts.  
•   C h e c ks t h at  in v esti g at or  o bli g ati o ns  h a v e  b e e n f ulfill e d.  
•   R e vi e w  of I C Fs  a n d  d at es  of  c o ns e nt.  
•   I ns p e cti o n  of I M P wit h r es p e ct t o st or a g e, l a b eli n g,  a n d  d o c u m e nt ati o n.  
•   Dr u g  a c c o u nt a bilit y  
Aft er  e a c h s u bj e ct’ s  visit t o t h e st u d y sit e, t h e i n v esti g at or ( or  d el e g at e)  will  e ns ur e t h at  all  d at a 
h a v e  b e e n  e nt er e d i nt o t h e  e C R F  c orr e ctl y  a n d i n  a ti m el y  m a n n er,  aft er  w hi c h  t h e in v esti g at or 
will si g n t h e  e C R F.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 3  of  1 9 4  
1 2. 1 0   
P R O T O C O L  A M E N D M E N T S  
A  “s u bst a nti al ”  a m e n d m e nt  of  a st u d y  pr ot o c ol is  a n y  writt e n  d es cri pti o n  of  c h a n g e(s) t o,  or 
f or m al  cl arifi c ati o n  of,  a st u d y  pr ot o c ol t h at  m a y  h a v e  a si g nifi c a nt i m p a ct  o n t h e s af et y  or 
p h ysi c al  or  m e nt al i nt e grit y  of s u bj e cts, t h e s ci e ntifi c  v al u e  of t h e  st u d y, t h e  c o n d u ct  or 
m a n a g e m e nt  of t h e st u d y,  or  t h e  q u alit y  or s af et y  of  a n y I M P us e d i n t h e st u d y.  T h e I E C/I R B 
m ust  a p pr o v e  all s u bst a nti al  pr ot o c ol  a m e n d m e nts  pri or t o t h eir i m pl e m e nt ati o n. If r e q uir e d  b y 
a p pli c a bl e l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nts, t h e  l o c al r e g ul at or y  a ut h orit y  m ust  als o  a p pr o v e  all 
s u bst a nti al  pr ot o c ol  a m e n d m e nts  pri or t o t h eir i m pl e m e nt ati o n.  
A  “ n o n -s u bst a nti al ”  a m e n d m e nt  of  a st u d y  pr ot o c ol i n cl u d es  mi n or  c orr e cti o ns  or  cl arifi c ati o ns 
t h at  h a v e  n o si g nifi c a nt i m p a ct  o n t h e  w a y t h e stu d y is t o  b e  c o n d u ct e d  a n d  h as  n o  eff e ct  o n t h e 
s af et y  of  p arti ci p ati n g s u bj e cts ( e g,  c h a n g e i n st u d y  m o nit or,  c o nt a ct  d et ails,  et c). If r e q uir e d  b y 
a p pli c a bl e l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nts, t h e I E C/I R B,  a n d/ or t h e l o c al r e g ul at or y  a ut h orit y 
s h o ul d  b e  n otifi e d  of  all  n o n-s u bst a nti al  pr ot o c ol  a m e n d m e nts.  T h e s u bst a nti al  a n d  n o n -
s u bst a nti al  pr ot o c ol  a m e n d m e nts  will  b e i nt e gr at e d i nt o  a n  u p d at e d st u d y  pr ot o c ol  at t h e 
dis cr eti o n  of t h e  S p o ns or  if t h e  c h a n g es t o t h e  ori gi n al st u d y  pr ot o c ol  ar e  n u m er o us,  or if 
r eq uir e d  b y  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts.  
1 2. 1 1   
A U DI T S  A N D I N S P E C TI O N S  
T h e st u d y  m a y  b e  a u dit e d  or i ns p e ct e d  b y  q u alifi e d  d el e g at es fr o m t h e  S p o ns or  or  a  c o m p et e nt 
r e g ul at or y  a ut h orit y.  
I n t h e  e v e nt  of  a n  a u dit  b y t h e S p o ns or , t h e in v esti g at or  m ust  m a k e  all  st u d y r el at e d 
d o c u m e nt ati o n  a v ail a bl e t o t h e  a u dit or(s).  R e g ul at or y  a ut h oriti es  m a y r e q u est  a c c ess t o  all 
st u d y r el at e d  d o c u m e nt ati o n, i n cl u di n g s o ur c e  d o c u m e nts, f or i ns p e cti o n  a n d  c o p yi n g i n 
k e e pi n g  wit h  a p pli c a bl e r e g ul ati o ns.  T h e  S p o ns or  will i m m e di at el y  n otif y t h e i n v esti g at or ( or 
vi c e  v ers a)  of  a n  u p c o mi n g  a u dit  or i ns p e cti o n.  
If  a n  au dit  or i ns p e cti o n  o c c urs, t h e i n v esti g at or  a n d r el e v a nt  p ers o n n el  at t h e st u d y sit e  m ust 
all o c at e s uffi ci e nt ti m e t o  dis c uss t h e fi n di n gs  a n d  a n y r el e v a nt iss u es.  
1 2. 1 2   
C LI NI C A L  S T U D Y  R E P O R T  
Aft er  c o m pl eti o n  of t h e st u d y,  a  cli ni c al st u d y r e p ort  c o v eri n g  cli ni c al  a n d st atisti c al  as p e cts  of 
t h e st u d y  will  b e  pr e p ar e d  b y t h e S p o ns or  ( or  d el e g at e) i n  c o nsult ati o n  wit h t h e  c o or di n ati n g 
in v esti g at or.  As r e q uir e d  b y t h e  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts, t h e  cli ni c al st u d y r e p ort 
will  b e si g n e d  b y t h e  S p o ns or ’s r es p o nsi bl e  m e di c al  offi c er  as  w ell  as t he  c o or di n ati n g 
in v esti g at or (if  a p pli c a bl e).  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 4  of  1 9 4  
Pr o gr ess r e p orts  a n d/ or  a s u m m ar y  of t h e  cli ni c al st u d y r e p ort  will  b e  pr o vi d e d t o t h e I E C/I R B 
a n d  c o m p et e nt r e g ul at or y  a ut h oriti es i n  a c c or d a n c e  wit h  a p pli c a bl e r e q uir e m e nts.  
1 2. 1 3   
U S E  O F  D A T A  A N D  P U B L I C A TI O N S 
T h e ri g hts  a n d  o bli g ati o ns  of i n v esti g at ors  a n d t h e  S p o ns or  c o n c er ni n g  a n y f or m al  pr es e nt ati o n 
or  p u bli c ati o n  of  d at a  c oll e ct e d  as  a  dir e ct  or i n dir e ct r es ult  of t his st u d y  will  b e  a d dr ess e d 
s p e cifi c all y i n t h e  Cli ni c al  Tri al  A gr e e m e nt f or t h e st u d y (s e e  S e cti o n  1 2. 1 ). 
F or  m ulti c e nt er st u di es, t h e first  p u bli c ati o n  m ust  b e  b as e d  u p o n  all  d at a  o bt ai n e d fr o m  all 
a n al ys es,  as sti p ul at e d i n t h e st u d y  pr ot o c ol  b y t h e  bi ost atisti ci a n  a n d  n ot  b y t h e i n v esti g at or s. 
In v esti g at ors  p arti ci p ati n g i n  m ulti c e nt er st u di es  m ust  a gr e e  n ot t o  pr es e nt  d at a  g at h er e d 
i n di vi d u all y  or  b y  a s u b gr o u p  of st u d y sit es  b ef or e t h e f ull, i niti al  p u bli c ati o n is  a v ail a bl e or  5  
y e ars  aft er t h e l ast  cli ni c al st u d y  visit,  w hi c h e v er is l at er , u nl ess t his  h as  b e e n  a gr e e d t o  b y  all 
ot h er i n v esti g at ors  a n d  b y t h e  S p o ns or . 
T h e  S p o ns or  m ust r e c ei v e  a  c o p y  of  a n y i nt e n d e d  c o m m u ni c ati o ns i n  a d v a n c e  of t h e  pr o p os e d 
s u b missi o n  d at e.  T his is t o  all o w t h e  S p o ns or  ti m e t o r e vi e w t h e  c o m m u ni c ati o n f or  a c c ur a c y 
(t h us  a v oi di n g  p ot e nti al  dis cr e p a n ci es  wit h s u b missi o ns t o r e g ul at or y  a ut h oriti es), t o  v erif y t h at 
c o nfi d e nti al  a n d/ or  pr o pri et ar y i nf or m ati o n is  n ot i n a d v ert e ntl y  di v ul g e d, t o  pr o vi d e  a n y 
r el e v a nt s u p pl e m e nt ar y i nf or m ati o n,  a n d t o  all o w  est a blis h m e nt of  c o -a ut h ors hi p ( as 
a p pr o pri at e).  T h e  a ut h ors hi p  of  c o m m u ni c ati o ns  arisi n g fr o m  p o ol e d  d at a  will i n cl u d e 
in v esti g at ors fr o m st u d y sit es t h at  c o ntri b ut e d  d at a  as  w ell  as r el e v a nt  p ers o n n el fr o m t h e 
S p o ns or .  O w n ers hi p  of  all  d at a  will r e m ai n  wit h t h e S p o ns or . 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 5  of  1 9 4  
1 3.   
R E F E R E N C E  LI S T  
Ar as  L M, Isl a, J,  Mi n g or a n c e -L e M e ur,  A.   T h e  E ur o p e a n  p ati e nt  wit h  Dr a v et s y n dr o m e:   R es ults 
fr o m  a  p ar e nt-r e p ort e d s ur v e y  o n  a nti e pil e pti c  dr u g  us e i n t h e  E ur o p e a n  p o p ul ati o n  wit h  Dr a v et 
s y n dr o m e.   E pil e ps y  &  B e h a vi or  2 0 1 5;  4 4: 1 0 4 -1 0 9.  
C e nt er f or  Dis e as e  C o ntr ol.  C ar di a c  v al v ul o p at h y  ass o ci at e d  wit h  e x p os ur e t o f e nfl ur a mi n e  or 
d e xf e nfl ur a mi n e:  U. S.  D e p art m e nt  of  H e alt h  a n d  H u m a n  S er vi c es I nt eri m  P u bli c  H e alt h 
R e c o m m e n d ati o ns,  N o v e m b er  1 9 9 7.  M or bi dit y  a n d  M ort ali t y  W e e kl y  R e p ort.  1 9 9 7; 
4 6( 4 5): 1 0 6 1 -1 0 8 4.  
C e ul e m a ns,  B,  B o el,  M,  L e yss e ns,  K,  et  al.   S u c c essf ul  us e  of f e nfl ur a mi n e  as  a n  a d d -o n 
tr e at m e nt f or  Dr a v et s y n dr o m e.   E pil e psi a  2 0 1 2;  5 3( 7):  1 1 3 1-1 1 3 9.  
C e ul e m a ns  B,  S c h o o nj a ns  A ,  G u n ni n g B ,  G a m m ait o ni A ,  L a g a e L.  L o w -d os e f e nfl ur a mi n e  
si g nifi c a ntl y r e d u c es s ei z ur e fr e q u e n c y i n  Dr a v et s y n dr o m e:  a  pr os p e cti v e st u d y  of  a  n e w  c o h ort 
of  B el gi a n  p ati e nts.   A m eri c a n  E pil e ps y  S o ci et y  A n n u al  M e eti n g,  D e c e m b er  4 -8,  2 0 1 5, 
P hil a d el p hi a,  P A  ( A bst. 2. 2 6 2),  2 0 1 5 . 
C e ul e m a ns  B,  S c h o o nj a ns  A,  M ar c h a u  F ,  P a eli n c k  B,  a n d  L a g a e  L. Fi v e -y e ar  e xt e n d e d f oll o w -
u p st at us  of  1 0  p ati e nts  wit h  Dr a v et s y n dr o m e tr e at e d  wit h f e nfl ur a mi n e.  E pil e psi a,  5 7( 7): e 1 2 9 –
e 1 3 4,  2 0 1 6  d oi:  1 0. 1 1 1 1/ e pi. 1 3 4 0 7  
C hir o n  C  a n d  D ul a c  O.   T h e  p h ar m a c ol o gi c tr e at m e nt  of  Dr a v et s y n dr o m e.   E pil e psi a  2 0 1 1; 
5 2( S u p pl.  2): 7 2 – 7 5.  
C o n n oll y  H M,  Cr ar y J L,  M c G o o n  M D,  H e nsr u d  D D  et  al.   V al v ul ar  h e art  dis e as e  ass o ci at e d 
wit h f e nfl ur a mi n e -p h e nt er mi n e.   N e w  E n gl J  M e d  1 9 9 7; 3 3 7( 9): 5 8 1 -8.  Err at u m i n:  N  E n gl J  M e d 
1 9 9 7  D e c  1 1; 3 3 7( 2 4): 1 7 8 3.  
D es n o us  B,  G o uj o n  E,  B ell a v oi n e  V,  et  al.  P er c e pti o ns  of f e v er  a n d f e v er  m a n a g e m e nt  pr a cti c es 
i n  p ar e nts  of  c hil dr e n  wit h  Dr a v et s y n dr o m e.  E pil e ps y  a n d  B e h a vi or.  2 0 1 1;  2 1: 4 4 6-8.  
Dr a v et  C,  B ur e a u  M,  O g u ni  H,  F u k u y a m a  Y,  C o k ar  O.   S e v er e  m y o cl o ni c  e pil e ps y i n i nf a n c y: 
Dr a v et s y n dr o m e.   A d v  N e ur ol  2 0 0 5;  9 5:  7 1 -1 0 2.  
Dr a v et  C.  L es  e pil e psi es  gr a v es  d e l’ e nf a nt.   Vi e  M e d.  1 9 7 8; 8: 5 4 3 – 5 4 8.  
Dr a v et  C.   S e v er e  m y o cl o ni c  e pil e ps y i n i nf a nts  a n d its r el at e d  s y n dr o m es.   E pil e psi a  2 0 0 0;  4 1: 7 . 
Dr a v et,  C.  T h e  c or e  Dr a v et s y n dr o m e  p h e n ot y p e.  E pil e psi a,  5 2:  3 – 9.  d oi: 1 0. 1 1 1 1/j. 1 5 2 8 -
1 1 6 7. 2 0 1 1. 0 2 9 9 4. x  
E M A  2 0 0 7.   S T P  S m P C  a n d  E P A R  S ci e ntifi c  Dis c ussi o n.   A v ail a bl e  at 
htt p:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ e m a/i n d e x.js p ? c url = p a g es/ m e di ci n es/ h u m a n/ m e di ci n es/ 0 0 0 6 6 4/ h u m a
n _ m e d _ 0 0 0 7 4 2.js p & mi d = W C 0 b 0 1 a c 0 5 8 0 0 1 d 1 2 4.   A c c ess e d  3 1 J ul y  2 0 1 5.  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 6  of  1 9 4  
E M A  2 0 1 0.  G ui d eli n e  o n  cli ni c al i n v esti g ati o n  of  m e di ci n al  pr o d u cts i n t h e tr e at m e nt  of 
e pil e pti c  dis or d ers.  E M A J ul y  2 0 1 0.   A v ail a bl e  at: 
htt p:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ d o cs/ e n _ G B/ d o c u m e nt _li br ar y/ S ci e ntifi c _ g ui d eli n e/ 2 0 1 0/ 0 1/ W C 5 0 0
0 7 0 0 4 3. p df .   A c c ess e d  1 7 J a n u ar y  2 0 1 6. 
H urst,  D L.   E pi d e mi ol o g y  of s e v er e  m y o cl o ni c  e pil e ps y  of i nf a n c y.   E pil e psi a  1 9 9 0; 3 1: 3 9 7 -4 0 0.  
I C H T o pi c  E 2 F : D e v el o p m e nt  S af et y  U p d at e  R e p ort,  2 0 1 1 . 
I C H  T o pi c  E 2 A: Cli ni c al  S af et y  D at a  M a n a g e m e nt:  D efi niti o ns  a n d  St a n d ar ds f or  E x p e dit e d 
R e p orti n g , 1 9 9 4 . 
M ars h all  W A,  T a n n er J M.   V ari ati o ns i n  t h e  p att er n  of  p u b et al  c h a n g es i n  b o ys.  Ar c h  Dis  C hil d 
1 9 7 0;  4 5: 1 3.  
M ars h all  W A,  T a n n er J M.  V ari ati o ns i n  p att er n  of  p u b ert al  c h a n g es i n  girls.  Ar c hi v es  of  Dis e as e 
i n  C hil d h o o d.  1 9 6 9; 4 4( 2 3 5): 2 9 1-3 0 3.  
N as h ef  L,  S o  E L,  R y vli n  P,  T o ms o n  T.  U nif yi n g t h e  d efi niti o ns  of s u d d e n  u n e x p e ct e d  d e at h i n 
e pil e ps y.  E pil e psi a  2 0 1 2; 5 3,  2 2 7 – 2 3 3.  
N ol a n  K,  C a mfi el d  C S  a n d  C a mfi el d  P R.  C o pi n g  wit h  a  c hil d  wit h  D r a v et s y n dr o m e: I nsi g hts 
fr o m f a mili es. J o ur n al  of  C hil d  N e ur ol o g y.  2 0 0 8;  2 3: 6 9 0-4.  
S a b a z  M,  C ari ns  D,  L a ws o n  J,  N h e u  N  et  al.  V ali d ati o n  of  a  N e w  Q u alit y  of  Lif e  M e as ur e f or 
C hil dr e n  wit h  E pil e ps y.  E pil e psi a  2 0 0 0;  4 1( 6): 7 6 5 -7 7 4.  
S h or v o n  S,  T o ms o n  T.   S u d d e n  u n e x p e ct e d  d e at h i n  e pil e ps y.  L a n c et  2 0 1 1; 3 7 8:  2 0 2 8 – 3 8.  
S kl u z a c e k J,  W atts  K,  P ars y  O,  Wi c al  B,  C a mfi el d  P,  Dr a v et s y n dr o m e  a n d  p ar e nt  ass o ci ati o ns: 
T h e I D E A  L e a g u e  e x p eri e n c e  wit h  c o m or bi d  c o n diti o ns,  m ort alit y,  m a n a g e m e nt,  a d a pt ati o n,  a n d 
gri ef.  E pil e psi a,  5 2( S u p pl.  2): 9 5 – 1 0 1,  2 0 1 1  d oi:  1 0. 1 1 1 1/j. 1 5 2 8 -1 1 6 7. 2 0 1 1. 0 3 0 1 2. x  
T al ars k a  D.  T h e  us ef ul n ess  of  Q u alit y  of  Lif e  C hil d h o o d  E pil e ps y ( Q O L C E)  q u esti o n n air e i n 
e v al u ati n g t h e  q u alit y  of lif e  of  c hil dr e n  wit h  e pil e ps y.  A d v a n c es  M e d.  S ci  2 0 0 7;  5 2 s u p pl  1: 1 9 1 -
1 9 3.  
W o n g J,  R e d d y  S S,  Kl ei n  A L.   A n or e cti c  dr u gs  a n d  v al v ul ar  h e art  dis e as e:  a  bi ol o gi c al  a n d 
cli ni c al  p ers p e cti v e.   Cl e v el a n d  Cli ni c al J o ur n al  of  M e di ci n e  1 9 9 8;  6 5: 3 5 -4 1.  
Z X 0 0 8 I n v esti g at or’s  Br o c h ur e  V ersi o n  3 , J a n u ar y  5,  2 0 1 6. 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 7  of  1 9 4  
1 4.   
A P P E N DI C E S  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 8  of  1 9 4  
A P P E N DI X  1  –  LI S T  O F  P R O HI BI T E D  C O N C O MI T A N T 
M E DI C A TI O N S  A N D  F O O D S  
 
G e n e ri c  N a m e  
G e n e ri c  N a m e  
alf e nt a nil  
n ar atri pt a n  
al m otri pt a n  
n ef a z o d o n e  
al pr e n ol ol  
n ortri pt yli n e  
a mitri pt yli n e  
o n d a ns etr o n  
a m p h et a mi n e  
o x c ar b a z e pi n e  
ast e mi z ol e  
o x y c o d o n e  
at o m o x eti n e  
p ar o x eti n e  
b uf ur al ol  
p er p h e n a zi n e  
b u pr o pi o n  
p h e n a c eti n  
b us pir o n e  
p h e n o b ar bit al  
c af er g ot  
p h e n yt oi n  
c a n n a bi di ol  
pr o m et h a zi n e  
c ar b a m a z e pi n e  
pr o p af e n o n e  
c eri v ast ati n  
r eti g a bi n e/ e z o g a bi n e 
cit al o pr a m  
ris p eri d o n e 
cl o mi pr a mi n e  
rit o n a vir 
c o d ei n e  
ri z atri pt a n 
c y pr o h e pt a di n e  
s el e gili n e 
d esi pr a mi n e  
s ertr ali n e  
d e xtr o m et h or p h a n  
S tiri p e nt ol ( C o h ort  1,  R e gi m e ns  1  a n d  2) 
d ul o x eti n e  
s u m atri pt a n 
el etri pt a n  
t el a pr e vir 
e n c ai ni d e  
T H C  a n d  d eri v ati v es  
er g ot a mi n e t artr at e  
tr a m a d ol 
esli c ar b a z e pi n e  
tr a z o d o n e 
f el b a m at e 
v orti o x eti n e  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 3 9  of  1 9 4  
 
  
 
 
f e nt a n yl 
z ol mitri pt a n  
fl u o x eti n e 
z u cl o p e nt hi x ol  
fl u v o x a mi n e 
 
fr o v atri pt a n 
 
i mi pr a mi n e 
 
l e v a c et yl m et h a d ol ( L A A M) 
 
li n e z oli d 
 
m e p eri di n e  
 
m et h a d o n e  
 
m et o cl o pr a mi d e  
 
m e xil eti n e  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 0  of  1 9 4  
A P P E N DI X  2  –  C O L U M BI A  –  S UI CI D E  S E V E R T Y  R A TI N G  S C A L E  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 1  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 2  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 3  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 4  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 5  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 6  of  1 9 4  
A P P E N DI X  3  –  B E H A VI O R  R A TI N G I N V E N T O R Y  O F  E X E C U TI V E 
F U N C TI O N   
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 7  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 8  of  1 9 4  
 
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 4 9  of  1 9 4  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 0  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 1  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 2  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 3  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 4  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 5  of  1 9 4  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 6  of  1 9 4  
A P P E N DI X  4  –  Q U A LI T Y  O F  LI F E I N  C HI L D H O O D  E PI L E P S Y  S C A L E  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 7  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 8  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 5 9  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 0  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 1  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 2  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 3  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 4  of  1 9 4  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 5  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 6  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 7  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 8  of  1 9 4  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 6 9  of  1 9 4  
A P P E N DI X  5  –  T A N N E R  S T A GI N G  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7 0  of  1 9 4  
 
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7 1  of  1 9 4  
A P P E N DI X  6  –  P E D S Q L  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7 2  of  1 9 4  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7 3  of  1 9 4  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7 4  of  1 9 4  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7 5  of  1 9 4  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7 6  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7 7  of  1 9 4  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7 8  of  1 9 4  
 
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 7 9  of  1 9 4  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 8 0  of  1 9 4  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 8 1  of  1 9 4  
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 8 2  of  1 9 4  
A P P E N DI X  7  –  E Q -5 D -5 L  Q U E S TI O N N AI R E  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 8 3  of  1 9 4  
 
 
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 8 4  of  1 9 4  
A P P E N DI X  8  –  K A R O LI N S K A  S L E E PI N E S S  S C A L E  
H er e  ar e s o m e  d es cri pt ors  a b o ut  h o w  al ert  or sl e e p y  y o u  mi g ht  b e f e eli n g ri g ht  n o w.  Pl e as e 
r e a d t h e  c ar ef ull y  a n d  CI R C L E t h e  n u m b er t h at  b est  c orr es p o n ds t o t h e st at e m e nt  d e cri bi n g 
h o w  y o u f e el  at t h e  m o m e nt.  
1.    E xtr e m el y  al ert  
2.   V er y  Al ert  
3.   Al ert  
4.   R at h er  Al ert  
5.   N eit h er  al ert  n or sl e e p y  
6.   S o m e si g ns  of sl e e pi n ess  
7.   Sl e e p y,  b ut  n o  diffi c ult y r e m ai ni n g  a w a k e  
8.   Sl e e p y, wit h s o m e  eff ort t o  k e e p  al ert  
9.   E xtr e m el y sl e e p y, fi g hti n g sl e e p  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 8 5  of  1 9 4  
A P P E N DI X  9  –  M A XI M U M  A L L O W A B L E  B L O O D  D R A W  V O L U M E S  
 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 8 6  of  1 9 4  
A P P E N DI X  1 0  –  S U M M A R Y  O F  P R O T O C O L  A M E N D M E N T  2. 3. 8 3 .3  
S u m m a r y  of  C h a n g es  f r o m  A m e n d m e nt  2.3 . 8 t o  A m e n d m e nt  3. 3  of t h e  p r ot o c ol. 
T h e  pr ot o c ol  a m e n d m e nt  n u m b er  w as  u p d at e d t o  A m e n d m e nt  3. 3,  2  F e br u ar y  2 0 1 8.  
R ati o n al e: I n c r e as e  n  of  C o h o rt  2  b as e d  o n  r es ults f r o m  St u d y  1  w hi c h s h o w t h at t h e  S D  c a n  r a n g e 
b et w e e n  5 0 %  a n d  6 9 % . 
O ri gi n al  T e xt  
A m e n d m e nt  T e xt  
S y n o psi s  a n d  S e cti o n  3. 2,  4. 7  
A p pr o xi m at el y  8 5 s u bj e cts  will  b e s cr e e n e d t o 
o bt ai n  8 0 s u bj e cts  w h o  e nt er t h e  B as eli n e  P eri o d.  Of 
t h es e  8 0 s u bj e cts, it is  esti m at e d t h at  at l e ast  7 0 
s u bj e cts  will  b e r a n d o mi z e d i nt o t h e  Titr ati o n 
P eri o d.   
S y n o psi s  a n d  S e cti o n  3. 2,  4. 7  
A p pr o xi m at el y  1 1 5  s u bj e cts  will  b e s cr e e n e d t o 
o bt ai n  8 0 s u bj e cts  w h o  e nt er t h e  B as eli n e  P eri o d.  Of 
t h es e  8 0 s u bj e cts, it is  esti m at e d t h at  at l e ast  7 0 
r a n d o mi z e  a p p r o xi m at el y  9 0  s u bj e cts will  b e 
r a n d o mi z e d i nt o t h e  Titr ati o n  P eri o d. 
S y n o psi s  a n d  S e cti o n  3. 2  
A p pr o xi m at el y  2 5 s u bj e cts  will  b e s cr e e n e d t o 
e ns ur e  2 0 s u bj e cts  e nt er t h e st u d y  a n d  c o m pl et e  all 
P K  ass ess m e nts.  S u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e  pri or t o 
c o m pl eti o n  of  all st u d y -r el at e d  pr o c e d ur es  m a y  b e 
r e pl a c e d. 
S y n o psi s  a n d  S e cti o n  3. 2  
A p pr o xi m at el y  2 5 s u bj e cts  will  b e s cr e e n e d t o 
e ns ur e  1 8 -2 0  s u bj e cts  e nt er t h e st u d y  a n d  c o m pl et e 
all  P K  ass ess m e nts.  S u bj e cts  w h o  dis c o nti n u e  pri or 
t o  c o m pl eti o n  of  all st u d y-r el at e d  pr o c e d ur es  m a y 
b e r e pl a c e d.  
R ati o n al e: I n c r e as e  n  of  C o h o rt  2  b as e d  o n  r es ults f r o m  St u d y  1  w hi c h s h o w t h at t h e  S D  c a n  r a n g e 
b et w e e n  5 0 %  a n d  6 9 % . 
O ri gi n al  T e xt  
A m e n d m e nt  T e xt  
S y n o psi s  a n d  S e cti o n  1 0. 1:  
T h e s a m pl e si z e f or  C o h ort  2 is  b as e d  o n r es ults fr o m 
t h e  o nl y r a n d o mi z e d,  pl a c e b o-c o ntr oll e d st u di es i n 
s u bj e cts  wit h  Dr a v et s y n dr o m e  c a n  b e f o u n d i n t h e 
E ur o p e a n  P u bli c  Ass ess m e nt R e p ort ( E P A R) f or  S T P 
(E M A  2 0 0 7 ).   T h e  E P A R s u m m ari z es t h e r es ults 
fr o m t w o st u di es:  S TI C L O  Fr a n c e  a n d  S TI C L O It al y.  
I n t h e  S T P  gr o u ps, t h e st a n d ar d  d e vi ati o n ( S D)  of t h e 
p er c e nt a g e  c h a n g e i n  s ei z ur e fr e q u e n c y fr o m  b as eli n e 
t o  Mo nt h  2  w a s  4 2 % i n t h e  Fr e n c h tri al  a n d  2 6 % i n 
t h e It ali a n tri al.  T h e  a n al o g o us  S Ds f or  pl a c e b o 
gr o u ps  w er e  3 8 %  a n d  6 2 %.  A n  S D  of  5 0 %  w as 
ass u m e d f or t h e  pri m ar y  a n al ysis i n t his tri al 
c o m p ari n g  Z X 0 0 8 t o  pl a c e b o  o n t h e  c h a n g e fr o m 
b as eli n e i n s ei z ur e fr e q u e n c y.  Usi n g  a t w o -si d e d t est 
at t h e  α = 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el,  a s a m pl e si z e  of  3 5 
s u bj e cts  p er tr e at m e nt  gr o u p  aff or ds  9 0 %  p o w er t o 
d et e ct  a  diff er e n c e i n  m e a n  c h a n g e fr o m  b as eli n e  of 
4 0  p er c e nt a g e  p oi nts.   T h us, t h e t ot al s a m pl e si z e f or 
C o h ort  2 is  pl a n n e d t o  b e  7 0 s u bj e cts ( 3 5  p er  ar m).  
S y n o psi s  a n d  S e cti o n  1 0, 1:  
T h e s a m pl e si z e f or  C o h ort  2 is  b as e d  o n r es ults fr o m 
St u d y  1,  t h e o nl y  r a n d o mi z e d,  pl a c e b o-c o ntr oll e d 
st u di e sst u d y i n s u bj e cts  wit h  Dr a v et s y n dr o m e 
s p o ns o r e d  b y  Z o g e ni x ( L a g a e  2 0 1 7).  c a n  b e  f o u n d 
i n t h e  E ur o p e a n  P u bli c  Ass e ss m e nt  R e p ort ( E P A R) 
f or  S T P (E M A  2 0 0 7 ).   T h e  E P A R s u m m ari z e s t h e 
r es ults fr o m t w o st u di e s:  S TI C L O  Fr a n c e  a n d 
S TI C L O It al y.  I n t h e  S T P  gr o u ps, t T h e st a n d ar d 
d e vi ati o n ( S D)  of t h e  p er c e nt a g e  c h a n g e i n s ei z ur e 
fr e q u e n c y fr o m  b as eli n e t o M o nt h  2  w as  4 2 % i n t h e 
Fr e n c h tri al  a n d  2 6 % i n t h e It ali a n tri al.  T h e 
a n al o g o us  S D s f or  pl a c e b o  gr o u ps  w er e  3 8 %  a n d 
6 2 %.  A n  S D  of  5 0 %  w as  ass u m e d f or t h e  pri m ar y 
a n al ysis i n t his tri al  c o m p ari n g  Z X 0 0 8 t o  pl a c e b o  o n 
th e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n s ei z ur e fr e q u e n c y.  U  t h e 
e n d  of st u d y ( D a y  9 9)  w as  5 0 % f o r t h e  0. 8 
m g/ k g/ d a y  g r o u p  a n d  6 9 % f o r t h e  0. 2  m g/ k g/ d a y 
g r o u p.  F o r  t h e s a m pl e si z e  c al c ul ati o n f o r  C o h o rt 
2, t h e  S D is  ass u m e d t o  b e i nt e r m e di at e  b et w e e n 
t h e  S Ds  o bs e r v e d in t h e  hi g h  a n d l o w  d os e  g r o u ps 
i n  St u d y  1.  Ass u mi n g  a n  S D  of  5 8  a n d  usi n g  a t w o -
si d e d t est  at t h e  α = 0. 0 5 si g nifi c a n c e l e v el,  a s a m pl e 
si z e  of 3 5 4 5  s u bj e cts  p er tr e at m e nt  gr o u p  aff or ds 
9 0 %  p o w er t o  d et e ct  a  diff er e n c e i n  m e a n  c h a n g e  i n 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 8 7  of  1 9 4  
s ei z u r e f r e q u e n c y fr om  b as eli n e  of  4 0  p er c e nt a g e 
p oi nts.   T h us, t h e t ot al s a m pl e si z e f or  C o h ort  2 is 
pl a n n e d t o  b e  7 0 a p p r o xi m at el y  9 0  s u bj e cts (3 5 4 5  
p er  ar m).  
S y n o psi s  a n d  S e cti o n  1 0. 1:  
T h e  2 0 s u bj e ct s t ar g et e d f or t h e  P K  p h as e  of t h e 
st u d y i s  e x p e ct e d t o  b e s uffi ci e nt t o  all o w f or t h e 
e xt e nsi o n  of t h e  P K i nf or m ati o n  g ai n e d i n t h e 
o n g oi n g  P K st u d y i n  a d ult s  a n d  e xi sti n g  P B P K 
m o d el s t o  p e di atri c  p ati e nt s  wit h  Dr a v et  s y n dr o m e.  
S y n o psi s  a n d  S e cti o n  1 0. 1:  
T h e 1 8 -2 0  s u bj e ct s t ar g et e d f or t h e  P K  p h as e  of 
t h e  st u d y i s  e x p e ct e d t o b e s uffi ci e nt t o  all o w f or 
t h e  e xt e nsi o n  of t h e  P K i nf or m ati o n  g ai n e d i n t h e 
o n g oi n g  P K st u d y i n  a d ult s  a n d  e xi sti n g  P B P K 
m o d el s t o  p e di atri c  p ati e nt s  wit h  Dr a v et 
s y n dr o m e.  
R ati o n al e:  U p d ati n g  St atisti c al  A n al ysis  a n d  effi c a c y  o bj e cti v es t o  ali g n  wit h  St a ti sti c al  A n al ysis  Pl a n: 
M o vi n g  C GI f r o m  e x pl o r at o r y t o  s e c o n d a r y  o bj e cti v es,  r e m o vi n g  4 0 %  d e c r e as e i n  s ei z u r e f r e q u e n c y  a n d 
a d di n g  5 0 %  d e c r e as e i n  s ei z u r e f r e q u e n c y t o  s e c o n d a r y  o bj e cti v es  
O ri gi n al  T e xt  
A m e n d m e nt  T e xt  
S y n o psi s  a n d  S e cti o n  2. 2  
T h e  k e y  s e c o n d ar y  effi c a c y  o bj e cti v es  of t h e  st u d y  ar e 
r el at e d t o  C o h ort  2  a n d i n cl u d e: 
o   T o  d e m o nstr at e t h at  Z X 0 0 8 is  s u p eri or t o  pl a c e b o 
o n t h e f oll o wi n g  e n d p oi nts:  
–   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥ 
4 0 % r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e 
s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥ 
5 0 % r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e 
s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–  
T h e l o n g est  c o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e i nt er v al. 
S y n o psi s  a n d  S e cti o n  2. 2  
T h e  k e y s e c o n d ar y  effi c a c y  o bj e cti v es  of t h e  st u d y  ar e 
r el at e d t o  C o h ort  2 a n d i n cl u d e:  
o   T o  d e m o nstr at e t h at  Z X 0 0 8 is  s u p eri or t o  pl a c e b o 
o n t h e f oll o wi n g  e n d p oi nts:  
–   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥ 
4 0 % r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e 
s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥ 
5 0 % r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e 
s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–  
T h e l o n g est  c o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e i nt er v al. 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 8 8  of  1 9 4  
S y n o psis  a n d  S e cti o n  2. 3  
 
A d diti o n al  s e c o n d ar y  effi c a c y  o bj e cti v es  of t h e st u d y 
( C o h ort  2)  ar e: 
o   T o  d e m o nstr at e t h at  Z X 0 0 8 is  s u p eri or t o  pl a c e b o 
o n t h e f oll o wi n g  e n d p oi nts:  
–   T h e  n u m b er  of  c o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e  d a ys. 
–   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  ≥ 
7 5 % r e d u cti o ns fr o m  b a s eli n e i n  c o n v ulsi v e 
s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  n o n -c o n v ulsi v e 
s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e  + 
n o n -c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–   T h e i n ci d e n c e  of r es c u e  m e di c ati o n  us a g e.  
–   T h e i n ci d e n c e  of  h o s pit ali z ati o n t o tr e at 
s ei z ur es.  
–   T h e i n ci d e n c e  of st at us  e pil e pti c us ( S E).  
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  h e alt h -r el at e d 
q u alit y  of lif e ( H R Q O L)  m e as ur e d  usi n g  t h e 
P e di atri c  Q u alit y  of  Lif e I n v e nt or y ™  
( P e ds Q L)  G e n eri c  C or e  S c al e. 
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  P e ds Q L  F a mil y 
I m p a ct  m o d ul e s c or e. 
–   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n s u bj e cts’  q u alit y  of 
lif e  m e as ur e d  usi n g t h e Q u alit y  of  Lif e i n 
C hil d h o o d  E pil e ps y  ( Q O L C E) 
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n t h e  H R Q O L  of 
t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er  usi n g t h e  st a n d ar di z e d 
m e as ur e  of  h e alt h  st at us ( E Q -5 D -5 L) s c al e.  
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e  o n t h e i m p a cts  of 
t h e  c o n diti o n  o n  p ar e nts  a n d t h e f a mil y  usi n g 
t h e  P e ds Q L f a mil y i m p a ct  m o d ul e.  
 
 
 
S y n o psis  a n d  S e cti o n  2. 3  
 
A d diti o n al  s e c o n d ar y  effi c a c y  o bj e cti v es  of t h e st u d y 
( C o h ort  2)  ar e: 
o   T o  d e m o nstr at e t h at  Z X 0 0 8 is  s u p eri or t o  pl a c e b o 
o n t h e f oll o wi n g  e n d p oi nts:  
–   T h e  n u m b er  of  c o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e  d a ys. 
–   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  ≥ 
2 5 %  o r  ≥  7 5 % r e d u cti o ns fr o m  b as eli n e i n 
c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  n o n -c o n v ulsi v e 
s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e  + 
n o n -c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y.  
–   T h e i n ci d e n c e  of r es c u e  m e di c ati o n  us a g e.  
–   T h e  i n ci d e n c e  of  h o s pit ali z ati o n t o tr e at 
s ei z ur es.  
–   T h e i n ci d e n c e  of st at us  e pil e pti c us ( S E).  
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  h e alt h -r el at e d 
q u alit y  of lif e ( H R Q O L)  m e as ur e d  usi n g t h e 
P e di atri c  Q u alit y  of  Lif e I n v e nt or y ™  
( P e ds Q L)  G e n eri c  C or e  S c al e. 
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  P e ds Q L  F a mil y 
I m p a ct  m o d ul e s c or e. 
–   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n s u bj e cts’  q u alit y  of 
lif e  m e as ur e d  usi n g t h e Q u alit y  of  Lif e i n 
C hil d h o o d  E pil e ps y  ( Q O L C E) 
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n t h e  H R Q O L  of 
t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er  usi n g t h e  st a n d ar di z e d 
m e as ur e  of  h e alt h st at us ( E Q -5 D -5 L) s c al e.  
–   T h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e  o n t h e i m p a cts  of 
t h e  c o n diti o n  o n  p ar e nts  a n d t h e f a mil y  usi n g 
t h e  P e ds Q L f a mil y i m p a ct  m o d ul e.  
–   Cli ni c al  Gl o b al I m p r essi o n  –  
I m p r o v e m e nt ( C GI-I)  r ati n g,  as  ass ess e d 
b y t h e  p ri n ci p al i n v esti g at o r . 
–   C GI -I  r ati n g,  as  ass ess e d  b y t h e 
p a r e nt/ c a r e gi v e r.  
S y n o psis  a n d  S e cti o n  2. 4  
 
E x pl or at or y  o bj e cti v es  of t his  st u d y ( C o h ort  2) i n cl u d e:  
–   T o  ass ess t h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  h e alt h  a n d 
s o ci al  c ar e r es o ur c e  us e.   T h es e  m e as ur es i n cl u d e 
pl a n n e d  a n d  u n pl a n n e d  h o s pit al  visits,  us e  of 
a m b ul a n c es,  g e n er al  pr a ctiti o n er ( G P)  visits, 
s p e e c h  a n d l a n g u a g e t h er a p y  utili z ati o n, 
o c c u p ati o n al  a n d  p h ysi c al t h er a p y  utili z ati o n.  
–   Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n  –  I m pr o v e m e nt ( C GI-
I) r ati n g,  as  ass ess e d  b y t h e  pri n ci p al i nv e sti g at or . 
S y n o psis  a n d  S e cti o n  2. 4  
 
E x pl or at or y  o bj e cti v es  of t his  st u d y ( C o h ort  2) i n cl u d e:  
–   T o  ass ess t h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  h e alt h  a n d 
s o ci al  c ar e r es o ur c e  us e.   T h es e  m e as ur es i n cl u d e 
pl a n n e d  a n d  u n pl a n n e d  h o s pit al  visits,  us e  of 
a m b ul a n c es,  g e n er al  pr a ctiti o n er ( G P)  visits, 
s p e e c h  a n d l a n g u a g e t h er a p y  utili z ati o n, 
o c c u p ati o n al  a n d  p h ysi c al t h er a p y  utili z ati o n.  
–   Cli n i c al  Gl o b al I m pr essi o n –  I m pr o v e m e nt ( C GI-
I) r ati n g,  as  ass ess e d  b y t h e  pri n ci p al i n v e sti g at or. 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 8 9  of  1 9 4  
–   C GI -I r ati n g,  as  a ss ess e d  b y t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er. 
–   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n sl e e p  q u alit y.   
–   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  m e alti m e  b e h a vi or.  
–   C GI -I r ati n g,  as  a ss ess e d  b y t h e  p ar e nt/ c ar e gi v er. 
–   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n sl e e p  q u alit y.   
–   C h a n g e fr o m  b as eli n e i n  m e alti m e  b e h a vi or.  
S e cti o n  1 0. 5 . 1. 1  P ri m a r y  Effi c a c y  A n al ysis –  C o h o rt 
2  
T h e first  k e y s e c o n d ar y  e n d p oi nt  –  t h e  pr o p orti o n  of 
s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥  4 0 % r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n 
c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y  –  is  d eri v e d  dir e ctl y fr o m 
t h e  pri m ar y  e n d p oi nt.  T h at is, t h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts i n 
t h e  Z X 0 0 8  gr o u p  w h o  h a v e  a  c h a n g e i n  c o n v ulsi v e 
fr e q u e n c y  of  at l e a st  4 0  p er c e nt a g e  p oi nts  will  b e 
c o m p ar e d t o t h e  a n al o g o us  pr o p orti o n i n t h e  pl a c e b o 
gr o u p.  T h e  c o m p aris o n  will  b e  m a d e  usi n g  a l o gisti c 
r e gr essi o n  m o d el t h at i n c or p or at es t h e s am e f a ct ors  a n d 
c o v ari at es  as t h e  A N C O V A  us e d i n t h e  pri m ar y  a n al ysis. 
T h e s e c o n d s e c o n d ar y  e n d p oi nt, t h e  pr o p orti o n  a c hi e vi n g 
a  >  5 0 % r e d u cti o n i n  c o n v ulsi v e s ei z ur es,  will  b e 
a n al y z e d si mil arl y.  T h e  a n al ys es  will  b e  p erf or m e d  usi n g 
d at a  c oll e ct e d  o v er t h e  T  +  M  p eri o d.  
T h e l o n g est i nt er v al  b et w e e n  c o n v ulsi v e s ei z ur es  will  b e 
c al c ul at e d f or  e a c h  s u bj e ct  o v er t h e  e ntir e  T  +  M  p eri o d.  
T h e  Z X 0 0 8  a n d  pl a c e b o  gr o u ps  will  b e  c o m p ar e d  usi n g  a 
l o g r a n k t e st. 
S e cti o n  1 0. 5 . 1. 1  P ri m a r y  Effi c a c y  A n al ysis –  C o h o rt 
2  
T h e first  k e y s e c o n d ar y  e n d p oi nt  –  t h e  pr o p orti o n  of 
s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥  5 0 %  r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n 
c o n v ulsi v e s ei z ur e fr e q u e n c y  –  is  d eri v e d  dir e ctl y fr o m 
t h e  pri m ar y  e n d p oi nt.  T h at is, t h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts i n 
t h e  Z X 0 0 8  gr o u p  w h o  h a v e  a  c h an g e i n  c o n v ulsi v e 
fr e q u e n c y  of  at l e a st 5 0  p er c e nt a g e  p oi nts  will  b e 
c o m p ar e d t o t h e  a n al o g o us  pr o p orti o n i n t h e  pl a c e b o 
gr o u p.  T h e  c o m p aris o n  will  b e  m a d e  usi n g  a l o gisti c 
r e gr essi o n  m o d el t h at i n c or p or at es t h e s a m e f a ct ors  a n d 
c o v ari at es  as t h e  A N C O V A  us e d i n t h e  pri m ar y  a n al ysis. 
T h e s e c o n d s e c o n d ar y  e n d p oi nt, t h e  pr o p orti o n  a c hi e vi n g 
a  >  5 0 % r e d u cti o n i n  c o n v ulsi v e s ei z ur es,  will  b e 
a n al y z e d si mil arl y.  T h e  a n al ys es  will  b e  p erf or m e d  usi n g 
d at a  c oll e ct e d  o v er t h e  T  +  M  p eri o d.  
T h e l o n g est i nt er v al  b et w e e n  c o n v ulsi v e s ei z ur es  will  b e 
c al c ul at e d f or  e a c h  s u bj e ct  o v er t h e  e ntir e  T  +  M  p eri o d.  
T h e  Z X 0 0 8  a n d  pl a c e b o  gr o u ps  will  b e  c o m p ar e d  usi n g  a 
Wil c o x o n t est.  
S e cti o n  1 0. 4. 1. 3  M ulti pli cit y  St r at e g y  a n d  T esti n g 
Hi e r a r c h y  –  C o h o rt  2  
T h e  effi c a c y  a n al ys e s  wil l  e m pl o y  a s eri al  g at e k e e p er 
str at e g y t o  m ai nt ai n t h e  T y p e  1  err or r at e  at  α = 0. 0 5  a cr oss 
t h e f a mil y  of  a n al ys e s t h at s u p p ort t h e  pri m ar y  a n d  k e y 
s e c o n d ar y  o bj e cti v es.  T h e str at e g y  s p e cifi e s  a  hi er ar c h y  of 
si g nifi c a n c e t ests  w h er e  e a c h t est  a cts  as  a  g at e k e e p er t o 
t h e t ests  b el o w it.  
T h e  pri m ar y  a n d  k e y  s e c o n d ar y  e n d p oi nts  will  b e  ass e ss e d 
i n t h e f oll o wi n g  or d er  e nt aili n g  c o m p aris o ns  b et w e e n t h e 
Z X 0 0 8  a n d  pl a c e b o  gr o u ps  o n  
•   T h e  c h a n g e i n  M C S F fr o m  b a s eli n e.  
•   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥  4 0 % 
r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e s ei z ur e 
fr e q u e n c y. 
S e cti o n  1 0. 4. 1. 3  M ulti pli cit y  St r at e g y  a n d  T esti n g 
Hi e r a r c h y  –  C o h o rt  2  
T h e  effi c a c y  a n al ys e s  will  e m pl o y  a s eri al  g at e k e e p er 
str at e g y t o  m ai nt ai n t h e  T y p e  1  err or r at e  at  α = 0. 0 5  a cr oss 
t h e f a mil y  of  a n al ys e s t h at s u p p ort t h e  pri m ar y  a n d  k e y 
s e c o n d ar y  o bj e cti v es.  T h e str at e g y  s p e cifi e s  a  hi er ar c h y  of 
sig nifi c a n c e t ests  w h er e  e a c h t est  a cts  as  a  g at e k e e p er t o 
t h e t ests  b el o w it.  
T h e  pri m ar y  a n d  k e y  s e c o n d ar y  e n d p oi nts  will  b e  ass e ss e d 
i n t h e f oll o wi n g  or d er  e nt aili n g  c o m p aris o ns  b et w e e n t h e 
Z X 0 0 8  a n d  pl a c e b o  gr o u ps  o n  
•   T h e  c h a n g e i n  M C S F fr o m  b a s eli n e.  
•   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥  4 0 % 
r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e s ei z ur e 
fr e q u e n c y. 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 9 0  of  1 9 4  
•   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥  5 0 % 
r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e s ei z ur e 
fr e q u e n c y. 
•   T h e l o n g est  c o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e i nt er v al. 
 
•   T h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  a c hi e v e  a  ≥  5 0 % 
r e d u cti o n fr o m  b as eli n e i n  c o n v ulsi v e s ei z ur e 
fr e q u e n c y. 
•   T h e l o n g est  c o n v ulsi v e s ei z ur e -fr e e i nt er v al. 
 
S e cti o n  1 0. 5 . 2  S af et y  A n al y s es 
H e m at ol o g y  a n d  c h e mistr y l a b or at or y r es ults f or s u bj e cts 
i n  C o h ort  2  will  b e s u m m ari z e d  usi n g s hift t a bl es t h at 
t a b ul at e t h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  h a v e l a b r es ults 
t h at  c h a n g e fr o m  b a s eli n e.  S hift t a bl es  will  b e  pr es e nt ed 
f or  e a c h ti m e  p oi nt  w h er e l a b r es ults  ar e  c oll e ct e d b y 
d es cri pti v e st atisti c s  at  e a c h ti m e  p oi nt  a v ail a bl e.  M e a n 
c h a n g e fr o m  b as eli n e  will  als o  b e  c al c ul at e d f or 
c o nti n u o us  h e m at ol o g y  a n d  c h e mistr y r es ults  at  all ti m e 
p oi nts  a v ail a bl e.  
S e cti o n  1 0. 5 . 2  S afet y  A n al y s es  
H e m at ol o g y  a n d  c h e mistr y l a b or at or y r es ults f or s u bj e cts 
i n  C o h ort  2  will  b e s u m m ari z e d usi n g s hift t a bl es t h at 
t a b ul at e t h e  pr o p orti o n  of s u bj e cts  w h o  h a v e l a b r es ults 
t h at  c h a n g e fr o m  b a s eli n e.  S hift t a bl es  will  b e  pr es e nt e d 
f or  e a c h ti m e p oi nt  w h er e l a b r es ults  ar e  c oll e ct e d  b y 
d es c ri pti v e st atisti cs  at  e a c h ti m e  p oi nt  a v ail a bl e .  M e a n 
c h a n g e fr o m  b as eli n e  will  als o  b e  c al c ul at e d f or 
c o nti n u o us  h e m at ol o g y  a n d  c h e mistr y r es ults  at  all ti m e 
p oi nts  a v ail a bl e.  
R ati o n al e:  U p d at es t o  T a bl e  1 5,  A d v e rs e  E v e nts  of  S p e ci al I nt e r est   
O ri gi n al  T e xt  
A m e n d m e nt  T e xt  
T a bl e  1 4  A d v e rs e  E v e nts  of  S p e ci al I nt e r est  
C V/ R es pi r at o r y  
1.  
C h est  p ai n  –  a n y  p ai n i n st er n al  ar e a t h at is 
d es cri b e d f or  e x a m pl e  as  cr u s hi n g,  b ur ni n g,  s h ar p,  
st a b bi n g or  d ull.  
2.  
D ys p n e a/s h ort n ess  of  br e at h  –  a n y si g n s  of 
diffi c ult  or l a b or e d  br e at hi n g  u nr el at e d t o  a  pr e vi o u s  
m e di c al  c o n diti o n t h at  h a s  n ot  w ors e n e d.  
3.  
P ersi st e nt  c o u g h  –  l o n g er t h a n  4  w e e ks 
wit h o ut  a  c o nfir m e d i d e ntifi e d  p at h o g e n ( or  a n y  
ot h er  p ersi st e nt  c o u g h t h at t h e i n v esti g at or f e els is  
s us pi ci o us). 
T a bl e  1 4  A d v e rs e  E v e nts  of  S p e ci al I nt e r est  
C V/ R es pi r at o r y  
1.  
C h est  p ai n  –  a n y  p ai n i n st er n al  ar e a t h at is 
d es cri b e d f or  e x a m pl e  as  cr u s hi n g,  b ur ni n g, s h ar p,  
st a b bi n g or  d ull.  
2.  
D ys p n e a/s h ort n ess  of  br e at h  –  a n y si g n s  of 
diffi c ult  or l a b or e d  br e at hi n g  u nr el at e d t o  a  pr e vi o u s  
m e di c al  c o n diti o n t h at  h a s  n ot  w ors e n e d.  
3.  
P ersi st e nt  c o u g h  –  l o n g er t h a n  4  w e e ks 
wit h o ut  a  c o nfir m e d i d e ntifi e d  p at h o g e n ( or  a n y  
ot h er  p ersi st e nt  c o u g h t h at t h e  i n v esti g at or f e els is 
s us pi ci o us). 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 9 1  of  1 9 4  
4.  
I n cr e as e i n  bl o o d  pr e ss ur e  > 3 0 % fr o m 
S cr e e ni n g  bl o o d  pr e ss ur e  or s yst oli c  pr ess ur e  ≥ 1 4 0  
m m H g  or  di a st oli c  pr e ss ur e  ≥ 9 0 m m H g  aft er  
r e p e at e d  m e as ur es  d uri n g  o n e  visit ( O nl y if t h e 
r e p e at  m e a s ur es i n tri pli c at e  c o nfir m t h e fi n di n g,  a n d 
i n t h e I n v esti g at or’s  o pi ni o n t h e fi n di n g i s  n ot  d u e t o 
t h e s u bj e ct’s  a git ati o n  of  n o n-c o o p er ati o n, s h o ul d 
t his  b e r e p ort e d  as  a n  A E SI).  Bl o o d  pr es s ur e s h o ul d 
b e r e p e at e d  at  a p pr o pri at e ti m es  wit hi n t h e  vi sit.  
5.  
N e w  o ns et  h e art  m ur m ur  
6.  
T a c h y c ar di a  –  a  p ersist e nt  H R  > 3 0 % 
a b o v e t h e s cr e e ni n g  v al u e  a n d  u nr el at e d t o 
e x er cis e,  e x erti o n  or  a n xi et y.  ( O nl y if t h e r e p e at 
m e as ur es i n tri pli c at e  c o nfir m t h e fi n di n g,  a n d i n 
t h e I n v esti g at or’s  o pi ni o n t h e fi n di n g is  n ot  d u e t o 
t h e s u bj e ct’s  a git ati o n  of  n o n-c o o p er ati o n, s h o ul d 
t his  b e r e p ort e d  as  a n  A E SI).  H e art r at e s h o ul d  b e 
r e p e at e d  at  a p pr o pri at e ti m es  wit hi n t h e visit.  
7.  
Br a d y c ar di a  –  a  p ersi st e nt  H R  < 5 0 
b p m.  ( O nl y if t h e r e p e at  m e as ur es i n  tri pli c at e 
c o nfir m t h e fi n di n g,  a n d i n t h e I n v esti g at or’s 
o pi ni o n t h e fi n di n g is  n ot  d u e t o t h e s u bj e ct’s 
a git ati o n  of  n o n -c o o p er ati o n, s h o ul d t his  b e 
r e p ort e d  as  a n  A E SI) H e art r at e s h o ul d  b e 
r e p e at e d  at  a p pr o pri at e ti m es  wit hi n t h e visit.  
8.  
Si g n s t h at  c o ul d i n di c at e ri g ht  v e ntri c ul ar  f ail ur e: 
  
P eri p h er al  e d e m a  
  
As cit e s  
  
S y n c o p e  
  
D e c o m p e ns at e d ri g ht 
v e ntri c ul ar f ail ur e  –  
s y m pt o m s i n cl u d e s h ort n ess 
of  br e at h, fr e q u e nt  c o u g hi n g 
es p e ci all y  w h e n l yi n g fl at, 
a b d o mi n al s w elli n g  a n d 
p ai n,  di z zi n ess, f ai nti n g,  a n d 
f ati g u e 
4.  
I n cr e as e i n  bl o o d  pr e ss ur e  > 3 0 % fr o m 
S cr e e ni n g  bl o o d  pr e ss ur e  or s yst oli c  pr ess ur e  ≥ 1 4 0  
m m H g  or  di a st oli c  pr e ss ur e  ≥ 9 0 m m H g  aft er  r e p e at e d 
m e as ur es  d uri n g  o n e  vi sit ( O nl y if t h e r e p e at 
m e as ur es i n tri pli c at e  c o nfir m t h e fi n di n g,  a n d i n t h e 
I n v esti g at or’s  o pi ni o n t h e fi n di n g is  n ot  d u e t o t h e 
s u bj e ct’s  a git ati o n  of  n o n -c o o p er ati o n, s h o ul d t his  b e 
r e p ort e d  as  a n  A E SI).  Bl o o d  pr ess ur e s h o ul d  b e 
r e p e at e d  at  a p pr o pri at e ti m es  wit hi n t h e  visit. 
5.  
N e w  o ns et  h e art  m ur m ur  
6.  
T a c h y c ar di a  –  a  p ersist e nt  H R  > 3 0 % 
a b o v e t h e s cr e e ni n g  v al u e  a n d  u nr el at e d t o 
e x er cis e,  e x erti o n  or  a n xi et y.  ( O nl y if t h e r e p e at 
m e as ur es i n tri pli c at e  c o nfir m t h e fi n di n g,  a n d i n 
t h e I n v esti g at or’s  o pi ni o n t h e fi n di n g is  n ot  d u e t o 
t h e s u bj e ct’s  a git ati on  of  n o n -c o o p er ati o n, s h o ul d 
t his  b e r e p ort e d  as  a n  A E SI).  H e art r at e s h o ul d  b e 
r e p e at e d  at  a p pr o pri at e ti m es  wit hi n t h e visit.  
7.  
Br a d y c ar di a  –  a  p ersi st e nt  H R  < 5 0 
b p m.  ( O nl y if t h e r e p e at  m e as ur es i n tri pli c at e 
c o nfir m t h e fi n di n g,  a n d i n t h e I n v esti g a t or’s 
o pi ni o n t h e fi n di n g is  n ot  d u e t o t h e s u bj e ct’s 
a git ati o n  of  n o n -c o o p er ati o n, s h o ul d t his  b e 
r e p ort e d  as  a n  A E SI) H e art r at e s h o ul d  b e r e p e at e d 
at  a p pr o pri at e ti m es  wit hi n t h e  visit.  
8.  
Si g n s t h at  c o ul d i n di c at e ri g ht  v e ntri c ul ar  f ail ur e: 
  
P eri p h er al  e d e m a  
  
As cit e s  
  
S y n c o p e  
  
D e c o m p e ns at e d ri g ht 
v e ntri c ul ar f ail ur e  –  
s y m pt o m s i n cl u d e s h ort n ess 
of  br e at h, fr e q u e nt  c o u g hi n g 
es p e ci all y  w h e n l yi n g fl at, 
a b d o mi n al s w elli n g  a n d 
p ai n,  di z zi n ess, f ai nti n g,  a n d 
f ati g u e 

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 9 2  of  1 9 4  
9.   Si g n s  o n  E C H O i n di c ati v e  of  p ot e nti al  v al v ul o p at h y 
(≤1 8  y e ars  of  a g e)  
  
V al v e r e g ur git ati o n ( a orti c  or  mitr al)  
  
M o d er at e  or s e v er e v al v e r e g ur git ati o n 
(tri c us pi d  or p ul m o n ar y)  
  
M e a n  Mitr al  v al v e  gr a di e nt  ≥  4  m m H g  
  
M e a n  A orti c  v al v e  gr a di e nt  ≥  1 5  m m H g  
  
M e a n  Tri c us pi d  v al v e  gr a di e nt  ≥  4  m m H g  
  P e a k  P ul m o n ar y  v al v e  gr a di e nt  ≥  2 1  m m H g  
1 0.   Si g ns  o n  E C H O i n di c ati v e  of  p ot e nti al  
v al v ul o p at h y ( > 1 8  y e ars  of  a g e)  
  
Mil d  or  gr e at er s e v erit y  v al v e r e g ur git ati o n 
( a orti c  or mitr al ) 
  
M o d er at e  or s e v er e v al v e  r e g ur git ati o n 
(tri c us pi d  or p ul m o n ar y)  
  
M e a n  Di at oli c  Mitr al  v al v e  gr a di e nt  ≥  4  
m m H g  
  
M e a n  S yst oli c  A orti c  v al v e  gr a di e nt  ≥  1 5  
m m H g  
  
M e a n  Di ast oli c  Tri c us pi d  v al v e  gr a di e nt  ≥  4  
m m H g  
  
P e a k  S y st oli c  P ul m o n ar y  v al v e  gr a di e nt  ≥  2 1 
m m H g  
1 1.   Si g ns  o n  E C H O  i n di c ati v e  of  p ul m o n ar y 
h y p ert e nsi o n ( ≤1 8  y e ars  of  a g e)  
a.  Tri c us pi d  R e g ur git ati o n J et  v el o cit y  >  2. 8  m/ s 
wit h  or  wit h o ut t h e f oll o wi n g fi n di n gs,  O R  
b.  O n e  of t h e f oll o wi n g fi n di n gs i n t h e 
a bs e n c e  of  b ei n g  a bl e t o  m e as ur e 
Tri c us pi d  R e g ur git ati o n J et  v el o cit y:  
i.C h a n g e i n ri g ht  v e ntri cl e/l eft  v e ntri cl e  b as al 
di a m et er r ati o  >  1. 0  
ii. Ri g ht  v e ntri c ul ar  a c c el er ati o n ti m e  <  1 0 0  
ms e c  
9.   Si g n s  o n  E C H O i n di c ati v e  of  p ot e nti al  v al v ul o p at h y 
(≤1 8  y e ars  of  a g e)  
  
V al v e r e g ur git ati o n ( a orti c  or  mitr al)  
  
M o d er at e  or s e v er e v al v e r e g ur git ati o n 
(tri c us pi d  or p ul m o n ar y)  
  
M e a n  Mitr al  v al v e  gr a di e nt  ≥  4  m m H g  
  
M e a n  A orti c  v al v e  gr a di e nt  ≥  1 5  m m H g  
  
M e a n  Tri c us pi d  v al v e  gr a di e nt  ≥  4  m m H g  
  P e a k  P ul m o n ar y  v al v e  gr a di e nt  ≥  2 1  m m H g  
1 0 .   Si g ns  o n  E C H O i n di c ati v e  of  p ot e nti al v al v ul o p at h y 
( > 1 8  y e ars  of  a g e) 
  
Mil d  or  gr e at er s e v erit y  v al v e r e g ur git ati o n 
( a orti c  or mitr al ) 
  
M o d er at e  or s e v er e v al v e r e g ur git ati o n 
(tri c us pi d  or p ul m o n ar y)  
  
M e a n  Di at oli c  Mitr al  v al v e  gr a di e nt  ≥  4  
m m H g  
  
M e a n  S yst oli c  A orti c  v al v e  gr a di e nt  ≥  1 5  
m m H g  
  
M e a n  Di ast oli c  Tri c us pi d  v al v e  gr a di e nt  ≥  4  
m m H g  
  
P e a k  S y st oli c  P ul m o n ar y  v al v e  gr a di e nt  ≥  2 1 
m m H g  
1 1 .   Si g ns  o n  E C H O i n di c ati v e  of  p ul m o n ar y 
h y p ert e nsi o n ( ≤1 8  y e ars  of  a g e)  
a.  Tri c us pi d  R e g ur git ati o n J et  v el o cit y  >  2. 8  m/ s 
wit h  or  wit h o ut t h e f oll o wi n g fi n di n gs,  O R  
b.  O n e  of t h e f oll o wi n g fi n di n gs i n t h e 
a bs e n c e  of  b ei n g  a bl e t o  m e as ur e 
Tri c us pi d  R e g ur git ati o n J et  v el o cit y:  
i. C h a n g e i n ri g ht  v e ntri cl e/l eft  v e ntri cl e 
b as al  di a m et er r a ti o  > 1. 0  
ii. Ri g ht  v e ntri c ul ar  a c c el er ati o n ti m e  <  1 0 0  
ms e c  

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 9 3  of  1 9 4  
iii. Dil at ati o n  of t h e i nf eri or  v e n a  c a v a 
( di a m et er > 2 1  m m  a n d  < 5 0 % i ns pir at or y 
d e cr e as e)  a n d/ or ri g ht  atri u m  
i v. 
C h a n g e i n t h e  g e o m etr y  of t h e 
i nt er v e ntri c ul ar s e pt u m i n s y st ol e 
(fl att e ni n g)  wit h l eft  v e ntri c ul ar 
e c c e ntri cit y i n d e x  > 1. 1 i n s yst ol e  a n d/ or 
i n di ast ol e  
v.  E arl y  di a st oli c  p ul m o n ar y r e g ur git ati o n 
v el o cit y  >  2. 2  m/s  
vi.  Tri c us pi d  A n n ul ar  Pl a n e  S yst oli c 
E x c ursi o n  b el o w  1 8  m m  or  b el o w  Z -s c or e 
–  2  
1 2.   Si g ns  o n  E C H O i n di c ati v e  of  p ul m o n ar y  
h y p ert e nsi o n ( > 1 8  y e ars  of  a g e)  
a.  Tri c us pi d  R e g ur git ati o n J et  v el o cit y  >  2. 8 
m/s  wit h  or  wit h o ut t h e f oll o wi n g 
fi n di n gs, O R  
b.  O n e  of t h e f oll o wi n g fi n di n gs i n t h e 
a bs e n c e  of  b ei n g  a bl e t o  m e as ur e 
Tri c us pi d  R e g ur git ati o n J et  v el o cit y:  
vii.  C h a n g e i n ri g ht  v e ntri cl e/l eft  v e ntri cl e 
b as al  di a m et er r ati o  >  1. 0  
viii.  Ri g ht  v e ntri c ul ar  o utfl o w tr a ct fl o w  
a c c el er ati o n ti m e  <  1 0 0  m s e c  
i x. Dil at ati o n  of t h e i nf eri or  v e n a  c a v a 
( di a m et er > 2 1  m m  a n d  < 5 0 % 
i ns pir at or y  c oll a ps e)  a n d/ or ri g ht  atri al 
dil at ati o n  
x.  C h a n g e i n t h e  g e o m etr y  of t h e 
i nt er v e ntri c ul ar s e pt u m i n s y st ol e 
(fl att e ni n g)  wit h l eft  v e ntri c ul ar 
e c c e ntri cit y i n d e x  > 1. 1 i n s yst ol e 
a n d/ or i n  di ast ol e  
xi.  E arl y  di a st oli c  p ul m o n ar y r e g ur git ati o n 
fl o w  v el o cit y  >  2. 2 m/s  
xii.  Tri c us pi d  A n n u l ar  Pl a n e  S yst oli c 
E x c ursi o n  b el o w  1 8  m m  
 
iii. Dil at ati o n  of t h e i nf eri or  v e n a  c a v a 
( di a m et er > 2 1  m m  a n d  < 5 0 % 
i ns pir at or y  d e cr e as e)  a n d/ or ri g ht 
atri u m  
i v. C h a n g e i n t h e  g e o m etr y  of t h e 
i nt er v e ntri c ul ar s e pt u m i n s y st ol e 
(fl att e ni n g)  wit h l eft v e ntri c ul ar 
e c c e ntri cit y i n d e x  > 1. 1 i n s yst ol e 
a n d/ or i n  di ast ol e  
v.  E arl y  di a st oli c  p ul m o n ar y r e g ur git ati o n 
v el o cit y  >  2. 2  m/s  
vi.  Tri c us pi d  A n n ul ar  Pl a n e  S yst oli c 
E x c ursi o n  b el o w  1 8  m m  or  b el o w  Z -s c or e 
–  2  
1 2 .   Si g ns  o n  E C H O i n di c ati v e  of  p ul m o n ar y 
h y p ert e nsi o n ( > 1 8  y e ars  of  a g e)  
c.  Tri c us pi d  R e g ur git ati o n J et  v el o cit y  >  2. 8 
m/s  wit h  or  wit h o ut t h e f oll o wi n g fi n di n gs,  
O R  
d.  O n e  of t h e f oll o wi n g fi n di n gs i n t h e 
a bs e n c e  of  b ei n g  a bl e t o  m e as ur e 
Tri c us pi d  R e g ur git ati o n J et  v el o cit y:  
vii.  C h a n g e i n ri g ht  v e ntri cl e/ l eft  v e ntri cl e 
b as al  di a m et er r ati o  >  1. 0  
viii.  Ri g ht  v e ntri c ul ar  o utfl o w tr a ct fl o w  
a c c el er ati o n ti m e  <  1 0 0  m s e c  
i x. Dil at ati o n  of t h e i nf eri or  v e n a  c a v a 
( di a m et er > 2 1  m m  a n d  < 5 0 % 
i ns pir at or y  c oll a ps e)  a n d/ or ri g ht  atri al 
dil at ati o n  
x.  C h a n g e i n t h e  g e o m etr y  of t h e 
i nt er v e ntri c ul ar s e pt u m i n s y st ol e 
(fl att e ni n g)  wit h l eft  v e ntri c ul ar 
e c c e ntri cit y i n d e x  > 1. 1 i n s yst ol e 
a n d/ or i n  di ast ol e  
xi.  E arl y  di a st oli c  p ul m o n ar y r e g ur git ati o n 
fl o w  v el o cit y  >  2. 2 m/s  
xii.  Tri c us pi d  A n n ul ar  Pl a n e  S yst oli c 
E x c ursi o n  b el o w  1 8  m m   

Z o g e ni x  I nt er n ati o n al  Li mit e d  
Z X 0 0 8,  F e nfl ur a mi n e  H y dr o c hl ori d e  
Z X 0 0 8 -1 5 0 4  Cli ni c al  St u d y  Pr ot o c ol  A m e n d m e nt  3. 3 ( U S/ C A N)  2  F e br u a r y  2 0 1 8  
C o nfi d e nti al  
P a g e  1 9 4  of  1 9 4  
M et a b oli c/ E n d o c ri n e  
1.  
El e v at e d  pr ol a cti n l e v el  ≥ 2 x  a b o v e t h e  u p p er 
li mit  of  n or m al ( U L N) 
2.  
G al a ct orr h e a  
3.  
G y n e c o m asti a  
4.  
I n cr e as e i n f asti n g s er u m  bl o o d  gl u c os e  ≥ 2 x 
U L N  
5.  
H y p o gl y c e mi a  –  < 3. 0  m m ol/l  or  5 4  m g/ dl, 
w h et h er t h at l e v el is  ass o ci at e d  wit h s y m pt o ms  or  n ot   
N e u r o ps y c hi at ri c  
1.  S er ot o ni n  s y n dr o m e ( At l e ast  3  of f oll o wi n g 
s y m pt o m s  m ust  b e  pr es e nt:  A git ati o n,  
r estl es s n es s, c o nf u si o n,  b ot h i n cr e as e d  H R 
a n d  bl o o d  pr es s ur e,  dil at e d  p u pils,  m us cl e 
t wit c hi n g,  m us cl e ri gi dit y,  h y p er hi dr osi s, 
di arr h e a,  h e a d a c h e, s hi v eri n g, tr e m ors,  b ot h 
n a us e a  a n d  v o miti n g)  
2.  H all u ci n ati o n s  
3.  Ps y c h o sis  
4.  E u p h ori a  
5.  M o o d  dis or d ers:  d e pr essi o n  a n d  a n xi et y if 
t h e y ris e t o  a l e v el  of  a  di s or d er 
6.  
S ui ci d al t h o u g hts, i d e ati o n  or  g est ur es  
G e nit o u ri n a r y  
1.  Pri a pis m  
 
 
M et a b oli c/ E n d o c ri n e  
1.  
El e v at e d  pr ol a cti n l e v el  ≥ 2 x  a b o v e t h e  u p p er 
li mit  of  n or m al ( U L N) 
2.  
G al a ct orr h e a  
3.  
G y n e c o m asti a  
4.  
I n cr e as e i n f asti n g s er u m  bl o o d  gl u c os e  ≥ 2 x 
U L N  
5  2 . 
H y p o gl y c e mi a  –  < 3. 0  m m ol/l  or  5 4  m g/ dl, 
w h et h er t h at l e v el is  ass o ci at e d  wit h s y m pt o ms  or  n ot   
N e u r o ps y c hi at ri c  
1.  S er ot o ni n  s y n dr o m e ( At l e ast  3  of f oll o wi n g 
s y m pt o m s  m ust  b e  pr es e nt:  A git ati o n,  
r estl es s n es s, c o nf u si o n,  b ot h i n cr e as e d  H R  a n d 
bl o o d  pr e ss ur e,  dil at e d  p u pil s,  m u s cl e t wit c hi n g, 
m u s cl e ri gi dit y,  h y p er hi dr o sis,  di arr h e a, 
h e a d a c h e, s hi v eri n g, tr e m ors,  b ot h  n a us e a  a n d  
v o miti n g)  
2.  H all u ci n ati o n s  
3.  Ps y c h o sis  
4.  E u p h ori a  
5.  
M o o d  dis or d ers:  d e pr essi o n  a n d  a n xi et y if 
t h e y ris e t o  a l e v el  of  a  di s or d er 
6.  
S ui ci d al t h o u g hts, i d e ati o n  or  g est ur es  
G e nit o u ri n a r y  
1.  Pri a pis m