An Umbrella, Randomized, Controlled, Pre Operative Trial Testing Integrative Subtype Targeted Therapeutics in Estrogen Receptor Positive, HER2-Negative Breast Cancer
Phase: PHASE2
Conditions: Breast Cancer, HER2-negative Breast Cancer, ER Positive Breast Cancer
Sponsor: Jennifer Lee Caswell-Jin

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 1 of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
A n U m br ell a, R a n d o mi z e d, C o ntr oll e d, Pr e- O p er ati v e Tri al T e sti n g I nt e gr ati v e 
S u bt y p e- T ar g et e d T h er a p e uti c s i n E str o g e n R e c e pt or- P o siti v e, H E R 2- N e g ati v e 
Br e a st C a n c er 
Cli ni c al C o or di n ati n g C e nt er  
St a nf or d C e nt er f or Cli ni c al R e s e ar c h  
1 0 7 0 Ar a str a d er o  R o a d  
St a nf or d, C A 9 4 3 0 5  
Pri n ci p al I n v e sti g at or, Pr ot o c ol Dir e ct or , a n d I N D-h ol d er  
J e n nif er  L C a s w ell -Ji n,  M D  
A s si st a nt Pr of e s s or of M e di ci n e ( O n c ol o g y)  
St a nf or d U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e  
2 6 9 C a m p u s Dri v e W e st; C C S R 1 1 4 5  
St a nf or d, C A 9 4 3 0 5  
T el e p h o n e :  3 0 1 -3 3 2 -6 5 4 1  
E m ail:  c a s w ell @ st a nf or d. e d u   
D at a C o or di n ati n g C e nt er  
Q u a ntit ati v e S ci e n c e s U nit  
3 1 8 0 P ort er Dri v e  
P al o Alt o, C A 9 4 3 0 4  
  
K e y S u b -I n v e sti g at or 
C hri sti n a C urti s, P h D, M S c  
 
 
  
  
 
  
K e y S u b -I n v e sti g at or 
Ir e n e W a p nir, M D 
 
 
   
St a nf or d I R B-5 2 8 6 9  
B R S 0 1 2 4  
I N D-1 6 1 4 6 2  
N C T 0 5 1 0 1 5 6 4         W C G Tr a c ki n g I D 2 0 2 3 4 4 8 6  
V er si o n 7 . 0 / V er si o n D at e: 2 0  N o v  2 0 2 3   
I niti al S R C A p pr o v al D at e: 4 J u n 2 0 2 1  (f or v er 1. 9 d at e d 3  J u n  2 0 2 1 )  
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 2  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
A M E N D M E N T S/ S U M M A R Y O F C H A N G E S  
V er si o n  
D e s cri pti o n of C h a n g e s  
1. 1 ( 2 0 -O ct -2 0 2 0)  
•  
U p d at e d p a g e n u m b er s a n d s e cti o n h e a d er s i n t h e T a bl e of C o nt e nt s.  
•  
M a d e cl eri c al a n d st yl e c h a n g e s t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol p er St a nf or d S R C 
pr e -r e vi e w c o m m e nt s. 
1. 2 ( 1 2 -N o v -2 0 2 0)  
•  
C o m bi n e d t h e m ai n  u m br ell a pr ot o c ol wit h tr e at m e nt -s p e cifi c a p p e n di c e s i nt o 
o n e d o c u m e nt.  
•  
I n cl u d e d L etr o z ol e t o S e cti o n  2. 3 R ati o n al e of t h e m a st er s e cti o n of t h e pr ot o c ol.  
1. 3 ( 1 7 -N o v -2 0 2 0)  
•  
I n cl u d e d a n a p p e n di x wit h t h e I D S p h ar m a c y a d dr e s s li st e d f or e a c h sit e. 
•  
M a d e cl eri c al a n d gr a m m ati c al c h a n g e s t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol.  
1. 4 ( 1 8 -N o v -2 0 2 0)  
•  
M a d e e dit s t o t h e o ut c o m e m e a s ur e m e nt d e s cri pti o n s i n S e cti o n  1 0, s a m pl e 
si z e d e s cri pti o n i n S e cti o n  1 2. 6 of t h e m a st er pr ot o c ol.  
•  
M a d e cl eri c al a n d gr a m m ati c al c h a n g e s t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol.  
1. 5 ( 0 8 -D e c -2 0 2 0)  
•  
A d d e d st o p pi n g r ul e s f or t o xi cit y a n d a f utilit y r ul e f or effi c a c y i n S e cti o n  1 2. 2 of 
t h e m a st er pr ot o c ol. 
•  
A d d e d S e cti o n  3 . 2 ( D o si n g r e gi m e n) f or tr e at m e nt-s p e cifi c a p p e n di c e s, a n d 
f urt h er cl arifi e d t h e d o si n g s c h e d ul e f or i nfi gr ati ni b i n t h e f o ot n ot e of t h e st u d y 
c al e n d ar s.  
1. 6 ( 2 6 -J a n -2 0 2 1)  
•  
A m e n d e d S e cti o n  7. 3 t o r e q uir e A E s of all gr a d e s t o b e r e q uir e d i n A E  r e p orti n g 
( n ot j u st Gr a d e s 3 or 4). 
•  
C O S T -F A CI T s ur v e y h a s b e e n r e m o v e d a n d a p pr o pri at e cl eri c al c h a n g e s m a d e.  
1. 7 ( 0 2 -M ar -2 0 2 1)  
•  
R e m o v e d p art 2 of t h e tr e at m e nt p h a s e a n d it s a s s o ci at e d o bj e cti v e s .  
A p pr o pri at e cl eri c al c h a n g e s.  
•  
C o m bi n e d i nt e gr ati v e s u bt y p e 2 a n d 6 i nt o o n e c o h ort.  
•  
A d d e d a p p e n di x  f or i nt e gr ati v e s u bt y p e 9 a n d t y pi c al-ri s k i nt e gr ati v e s u bt y p e. 
•  
T y pi c al -ri s k c o h ort will h a v e t hr e e tr e at m e nt ar m s.  A p pr o pri at e cl eri c al c h a n g e s 
m a d e.  
•  
Eli gi bilit y crit eri a c h a n g e d t o b e E R -p o siti v e o nl y ( n ot P R -p o siti v e wit h o ut E R 
p o siti vit y)  a n d t u m or si z e 1  c m  or hi g h er (r at h er t h a n 1. 5  c m  or hi g h er).  
•  
R e vi s e d st ati sti c al a n al yti c al a p pr o a c h fr o m g e n er ali z e d e sti m ati n g e q u ati o n s 
( G E E) t o A N C O V A, b a s e d o n F D A g ui d a n c e d o c u m e nt. 
•  
A d d e d s e c o n d ar y o bj e cti v e t o a s s e s s q u a ntit ati v e Ki 6 7 r e d u cti o n u si n g di git al 
p at h ol o g y.  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 3  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
V er si o n  
D e s cri pti o n of C h a n g e s  
1. 8 ( 2 9 -A pr -2 0 2 1)  
•  
R e m o v e d t h e r e q uir e m e nt of f a sti n g l a b s f or C o h ort  2 s cr e e ni n g . 
•  
R e m o v e d Ki 6 7 <  2. 7 % a s s e c o n d ar y e n d p oi nt . 
•  
R e m o v e t h e s e c o n d ar y e n d p oi nt a b o ut di git al p at h c o n c or d a n c e .  
•  
C h a n g e d pri m ar y e n d p oi nt t o b e di git al p at h ( Q u P at h) . 
•  
Cl arifi e d t h at p at h ol o gi st a s s e s si n g s a m pl e s will b e bli n d e d t o r a n d o mi z ati o n . 
•  
C h a n g e d i n cl u si o n crit eri a f or t h e pr e -s cr e e ni n g p h a s e t o i n cl u d e Ki 6 7 ≥ 5 %, if 
d o n e l o c all y.  
•  
U p d at e d s af et y r e p orti n g g ui d eli n e s i n Se cti o n s  7. 4 a n d 7. 5 of t h e m ai n 
“ u m br ell a” pr ot o c ol. 
•  
R e m o v e d f utilit y st o p pi n g r ul e .  
•  
I n cl u d e d r ati o n al e a n d s af et y d at a f or d o s e l e v el c h o s en  f or i nfi gr ati ni b i n 
A p p e n di x  F . 
•  
U p d at e d tr e at m e nt d ur ati o n f or I C 2 a n d 6 ( A p p e n di x  F) t o b e 1 8  d a y s ( -2,  + 3), 
a n d u p d at e d o v er all tr e at m e nt d ur ati o n t hr o u g h o ut t h e m ai n “ u m br ell a” pr ot o c ol .  
A d d e d a D 1 2 l a b c h e c k a c c or di n gl y  t o t hi s c o h ort. 
•  
Si m plifi e d d o s e m o difi c ati o n dir e cti o n s i n all C o h ort -s p e cifi c a p p e n di c e s t o 
r efl e ct t h at t h er e will o nl y b e 1 4 t o 2 1  d a y s of tr e at m e nt ( a n d t h u s h ol di n g dr u g 
m or e t h a n 7  d a y s t y pi c all y s h o ul d m e a n si m pl y di s c o nti n ui n g dr u g).  
•  
C h a n g e d “ p h ar m a c e uti c al s p o n s or” t o “ p h ar m a c e uti c al s u p pli er” t o r efl e ct t h at 
t h e p h ar m a c e uti c al c o m p a ni e s ar e n ot t h e s p o n s or of t hi s pr ot o c ol. 
•  
U p d at e d A p p e n di x  B ( S e q u e n ci n g V e n d or’ s Or d er R e q ui siti o n F or m).  
1. 9 ( 0 3 -J u n -2 0 2 1)  
–  (i niti al S R C 
a p pr o v al ) 
•  
U p d at e d s c h e m a of A p p e n di x  F i n or d er t o r efl e ct t h e pr o p er c o h ort l a b eli n g  
•  
P er S CI D S M C, cl arifi e d i n S e cti o n  1 1. 2 D at a a n d S af et y M o nit ori n g Pl a n a b o ut 
t h e pr o c e s s of d at a r e vi e w a n d c o m m u ni c ati o n.   
1. 1 0 ( 2 2 -M a r-2 0 2 2 ) •  
I N D a n d N C T n u m b er s pr o vi d e d o n c o v er p a g e a n d t hr o u g h o ut pr ot o c ol. 
•  
C h a n g e d I C 2/ 6 a p p e n di x t o f ul v e str a nt wit h or wit h o ut z ot atifi n ( m a n uf a ct ur er :  
e F F E C T O R  T h er a p e uti c s ) t hr o u g h o ut. 
•  
C h a n g e d fr o m T e m p u s t o C ari s f or s e q u e n ci n g t o d et er mi n e i nt e gr ati v e s u bt y p e 
t hr o u g h o ut. 
•  
R e pl a c e d V a n d a n a S u n d ar a m wit h K at e Mill er a s bi o st ati sti ci a n .  A d d e d Li s a 
K o d y a s cli ni c al r e s e ar c h c o or di n at or.  
•  
A dj u st m e nt s t o al p eli si b d o s e m o difi c ati o n pl a n s o t h at t h er a p y i s di s c o nti n u e d 
r at h er t h a n d o s e-r e d u c e d f or c ert ai n Gr a d e  3 a d v er s e e v e nt s, gi v e n altr ui sti c 
cli ni c al tri al . 
•  
I nt e gr at e d d o c u m e nt n a vi g ati o n, a s w ell a s f or m atti n g a n d s p elli n g c orr e cti o n s 
•  
R el a b el e d  t h e o v er all St u d y S c h e m a wit h t h er a p e uti c a g e nt s f or e a c h ar m.  
•  
U p d at e d tr e at m e nt d ur ati o n f or C o h ort  2 t o b e 1 4  d a y s ( -2,  + 7).  
•  
M o difi e d st u d y p er s o n n el r ol e s f or Pr ot o c ol Dir e ct or a n d K e y S u b -i n v e sti g at or. 
•  
R e m o v e d r e d u n d a nt li sti n g of eli gi bilit y crit eri a, a d d e d  h y p erli n k s  t o c h e c kli st s i n 
c orr e s p o n di n g a p p e n di c e s , a n d i n cl u d e d i nf or m ati o n f or pr ot o c ol, p arti ci p a nt a n d 
st at e m e nt of eli gi bilit y f or c o h ort -s p e cifi c c h e c kli st s.  
1. 1 1 ( 1 9 -A pr -2 0 2 2)  
•  
U p d at e d t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt d e s cri pti o n a n d st or a g e c o n diti o n s f or 
C o h ort  2.  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 4  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
V er si o n  
D e s cri pti o n of C h a n g e s  
1. 1 2 ( 2 8 -A pr -2 0 2 2)  
•  
U p d at e d t h e d et ail s i n r e g ar d t o t h e c oll e cti o n of c orr el ati v e s st u di e s i n s e cti o n s 
2. 5, 2. 6. 3, 8. 1 a n d 8. 2  
•  
I n s e cti o n 1 1. 3, cl arifi e d  t h at t h e St a nf or d S R C a n d i n d e p e n d e nt  D S M B  will 
j u d g e th e  a g gr e g at e a c cr u al a n d  st o p pi n g r ul e s r e s p e cti v el y . 
•  
R e m o v e d t h e o pti o n al r e s e ar c h pl a s m a c oll e cti o n at t h e s cr e e ni n g ti m e p oi nt i n 
e a c h a p p e n di c e’ s st u d y c al e n d ar .  T hi s c oll e cti o n i s m a n d at or y at pr e -s cr e e ni n g.
 
 
2. 0 ( 2 0 -M a y -2 0 2 2)  
( S R C a p pr o v e d) 
•  
A d d e d f o ot n ot e t o s c h e m a fi g ur e.  
•  
I n t h e S y n o p si s a n d S c h e m a, s p e cifi e d t h e n u m b er of p arti ci p a nt s t o b e e nr oll e d 
i n e a c h c o h ort 
•  
R e -a d d e d fi g ur e D -1 t h at w a s r e m o v e d i n err or i n v er si o n 1. 1 2.  
•  
Cl arifi e d t h at o nl y o n e r e vi e w er si g n at ur e i s n e e d e d f or pr e -s cr e e ni n g eli gi bilit y 
r e vi e w, a n d t h at it m u st b e a sit e pri n ci pal  i n v e sti g at or or tr e ati n g p h y si ci a n. 
•  
Cl arifi e d t h at t h e m e a s ur e m e nt f or z ot atifi n s h o ul d b e b a s e d o n t h e p ati e nt’ s 
w ei g ht i n kil o gr a m s o n tr e at m e nt d a y s .  
•  
A d mi ni str ati v e, gr a m m ati c al, a n d f or m atti n g c h a n g e s  
3. 0 (9 -A u g -2 0 2 2)  
•  
Pr o vi d e d a st o p pi n g r ul e f or s u rg er y d el a y s f or all c o h ort s  
•  
E x pl or at or y a n al y si s a d d e d f or C o h ort 1 p er F D A r e c o m m e n d ati o n  
•  
A d d e d a d diti o n al l a b dr a w s f or gl u c o s e m o nit ori n g f or C o h ort 1 b a s e d o n 
m a n uf a ct uri n g p a c k et a n d F D A r e c o m m e n d ati o n  
•  
A d d e d a d diti o n al l a b dr a w s f or cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e m o nit ori n g f or C o h ort 2  
•  
A d d e d l a b t e st s at 3 0 D a y F oll o w U p f or C o h ort s 1 a n d 2  
•  
A d d e d d o s e m o difi c ati o n m a n a g e m e nt f or C P K el e v ati o n f or C o h ort 2  
•  
R e m o v e d Dr Sl e d g e a s k e y s u b -i n v e sti g at or  
•  
A d mi ni str ati v e, gr a m m ati c al, a n d f or m atti n g c h a n g e s  
4. 0 ( 2 4 -A u g -2 0 2 2)  
•  
O n t h e b a si s of m a n uf a ct ur er S a n ofi’ s d e ci si o n t o di s c o nti n u e d e v el o p m e nt of 
a m c e n e str a nt ( 1 7  A u g u st  2 0 2 2 ), i nf or m ati o n a n d s e cti o n s r el at e d t o 
a m c e n e str a nt, i e,  C o h ort s  3 a n d 4, t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol ar e r e m o v e d . 
5. 0 ( 1 6 -F e b -2 0 2 3)  
( S R C a p pr o v e d) 
•  
C orr e ct e d t h e titl e of k e y i n v e sti g at or, C hri sti n a C urti s, P h D  
•  
U p d at e d t h e d o s e, a d mi ni str ati o n s c h e d ul e a n d dr u g s af et y i nf or m ati o n of 
Z ot atifi n ( C o h ort 2 & 3)  
•  
U p d at e d t h e m ai n st u d y s c h e m a a n d s y n o p si s t o i n cl u d e C o h ort 3 T y pi c al Ri s k.  
•  
I n cl u d e d a n e x pl or at or y e n d p oi nt ( P E PI s c or e) i n S e cti o n s 1. 3, 1 0. 3, 1 2. 5 a n d 
li st of a b br e vi ati o n s 
•  
U p d at e d t h at t h e St a nf or d D at a S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e ( D S M C), i n 
a d diti o n t o T RI O -Gl o b al, will m o nit or St a nf or d sit e s  
•  
R ef er e n c e d t h e T y pi c al Ri s k ar m i n s e cti o n 3. 2 Tr e at m e nt Eli gi bilit y, i n cl u di n g 
u p d at e s t o eli gi bilit y i n cl u si o n # 1 i n A p p e n di x D -A  
•  
U p d at e d A p p e n di x D t o a d d T y pi c al Ri s k ar m t hr o u g h o ut  
•  
R e m o v e d m e nti o n s of U C L A a n d T RI O -U S n et w or k  
•  
F or z ot atifi n: a d d e d effi c a c y d at a, u p d at e d s af et y d at a, a n d r e c o m m e n d ati o n f or 
c o n si d er ati o n of pr e m e di c ati o n wit h a nti e m eti c  
•  
F or m atti n g c h a n g e s a n d t y p o s fi x e d  
 
A d di n g t h e r e a s o n of c h a n g e i n v er si o n 5. 0 p er St a nf or d S R C’ s r e c o m m e n d ati o n:  
•  
R e -i ntr o d u cti o n of t h e T y pi c al Ri s k ar m f or c o m p ari s o n  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 5  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
V er si o n  
D e s cri pti o n of C h a n g e s  
6. 0 ( 2 4 -M a y -2 0 2 3)  
•  
I n s ert e d eli gi bilit y crit eri a fr o m t h e pr e-s cr e e ni n g p h a s e i nt o e a c h tr e at m e nt 
c o h ort’ s eli gi bilit y c h e c kli st, i n or d er f or all crit eri a t o b e tri pl e -si g n e d u p o n e ntr y 
of t h e tr e at m e nt p h a s e  
•  
Pr e s cr e e ni n g:  
o  
Cl arifi e d i n E x cl u si o n Crit eri o n 2 t h at o v ari a n s u p pr e s si o n f or 
pr e m e n o p a u s a l w o m e n i s all o w e d. 
•  
C o h ort 1:  
o  
Pr o vi d e d a wi n d o w of a d mi n i str ati o n t h at al p eli si b c a n b e t a k e n fr o m o n e 
d a y t o a n ot h er i n s e cti o n C 4. 1. 2. 
o  
A d d e d t h e wi n d o w f or tri pli c at e el e ctr o c ar di o gr a m c oll e cti o n.  
o  
I n t h e St u d y C al e n d ar, cl arifi e d t h at:  
§  
O n c ot y p e D X will b e r e c or d e d (if a v ail a bl e). 
§  
L a b a s s e s s m e nt s  d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d if l a st p erf or m e d 
wit hi n 7 2 h o ur s.  
§  
T h e i nf or m ati o n t o b e c oll e ct e d f or p o st -tr e at m e nt t u m or 
s p e ci m e n.  
•  
C o h ort s 2 & 3:  
o  
I n s e cti o n D 1. 3. 4 a n d t h e St u d y C al e n d ar, de n ot e d t h at f or s u bj e ct s 
r e c ei vi n g z ot atifi n, it i s pr ef err e d t h at f ul v e str a nt b e a d mi ni st er e d  pri or t o 
z ot atifi n w h e n e v er p o s si bl e.  
o  
U p d at e d p h ar m a c o ki n eti c s d at a i n s e cti o n D 1. 2. 1. 4 , p er t h e  
m a n uf a ct ur er.  
o  
I n s e cti o n D 3. 1. 1, a d d e d a r e c o m m e n d ati o n t o c o n si d er h ol di n g st ati n 
a n d f e n ofi br at e f or t h o s e r e c ei vi n g z ot atifi n.  
o  
I n t h e St u d y C al e n d ar, cl arifi e d t h at: 
§  
O n c ot y p e D X will b e r e c or d e d (if a v ail a bl e). 
§  
El e ctr o c ar di o gr a m i s t o b e d o n e a s tri pli c at e  a n d t h e wi n d o w f or 
c oll e cti o n . 
§  
T h e i nf or m ati o n t o b e c oll e ct e d f or p o st -tr e at m e nt t u m or 
s p e ci m e n.  
o  
A d d e d nir m atr el vir t o t h e li st of str o n g C Y P 3 A 4 i n hi bit or s  i n A p p e n di x D-
B , p er t h e m a n uf a ct ur er. 
•  
A d mi ni str ati v e, gr a m m ati c al, a n d f or m atti n g c h a n g e s  
7. 0 ( 2 0 -N o v -2 0 2 3)  
•  
Pr o vi d e d a d diti o n al i nf or m ati o n i n s e cti o n s 8. 1 & 8. 2 t h at s p e ci m e n i n str u cti o n s 
c a n b e f o u n d i n s p e ci m e n kit s a n d l a b m a n u al.  
•  
Pr o vi d e d t h e d efi niti o n of pr ot o c ol d e vi ati o n i n s e cti o n 1 1. 4 . 
•  
F or C o h ort 1, c h a n g e d t h e d o s a g e of Al p eli si b fr o m 3 0 0 m g t o 2 5 0 m g.  
•  
R e m o v e d m e nti o n s of T RI O t hr o u g h o ut t h e pr ot o c ol.  
•  
A m e n d e d t h e t ot al n u m b er of p arti ci p ati n g  sit e s fr o m “ 1 0 t o 1 5” t o “ 6 t o 8”.  
•  
A d mi ni str ati v e, gr a m m ati c al, a n d f or m atti n g c h a n g e s  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 6  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
A N U M B R E L L A , R A N D O MI Z E D , C O N T R O L L E D , P R E -O P E R A TI V E T RI A L T E S TI N G IN T E G R A TI V E 
S U B T Y P E -T A R G E T E D T H E R A P E U TI C S I N E S T R O G E N R E C E P T O R -P O SI TI V E , H E R 2 -N E G A TI V E 
B R E A S T C A N C E R  ............................................................................................................... 1  
A M E N D M E N T S/ S U M M A R Y  O F  C H A N G E S  ............................................................................. 2  
T A B L E  O F  C O N T E N T S  ............................................................................................................ 6  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .............................................................................................................. 9  
S C H E M A  .................................................................................................................................... 1 1  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N O F T E R M S  ...................................................... 1 2  
1.  
O B J E C TI V E S  .................................................................................................................... 1 4  
1. 1  P RI M A R Y O B J E C TI V E  ........................................................................................................ 1 4  
1. 2 . S E C O N D A R Y O B J E C TI V E  .................................................................................................. 1 4  
1. 3  E X P L O R A T O R Y O B J E C TI V E S  ............................................................................................. 1 4  
2.  
B A C K G R O U N D  ................................................................................................................. 1 4  
2. 1 . S T U D Y D I S E A S E ............................................................................................................... 1 4  
2. 2.  S T U D Y A G E N T S  ............................................................................................................... 1 6  
2. 3 . R A TI O N A L E  ...................................................................................................................... 1 7  
2. 4.  IN T E G R A TI V E S U B T Y PI N G  ................................................................................................. 1 9  
2. 5.  S T U D Y D E SI G N  ................................................................................................................ 1 9  
2. 6.  C O R R E L A TI V E S T U DI E S  .................................................................................................... 2 1  
D.  
P A R TI CI P A N T S E L E C TI O N A N D E N R O L L M E N T P R O C E D U R E S  ................................ 2 2  
3. 1 . P R E -S C R E E NI N G P H A S E E LI GI BI LI T Y  ................................................................................. 2 2  
3. 2.  T R E A T M E N T P H A S E E LI GI BI LI T Y  ........................................................................................ 2 2  
3. 3.  IN F O R M E D C O N S E N T P R O C E S S  ........................................................................................ 2 2  
3. 4.  T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D R A N D O MI Z A TI O N P R O C E D U R E S  ......................................... 2 2  
3. 5 . S T U D Y T I M E LI N E .............................................................................................................. 2 3  
4.  
T R E A T M E N T P L A N  .......................................................................................................... 2 3  
4. 1.  C O N C O MI T A N T M E DI C A TI O N G UI D E LI N E S A N D S U P P O R TI V E C A R E G UI D E LI N E S  .................. 2 4  
4. 2.  C RI T E RI A F O R R E M O V A L F R O M S T U D Y  .............................................................................. 2 4  
4. 3 . A L T E R N A TI V E S  ................................................................................................................. 2 5  
5.  
I N V E S TI G A TI O N A L A G E N T I N F O R M A TI O N .................................................................. 2 5  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 7  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
5. 1.   IN V E S TI G A TI O N A L A G E N T  ................................................................................................ 2 6  
5. 2.  A V AI L A BI LI T Y  O F IN V E S TI G A TI O N A L A G E N T  ........................................................................ 2 6  
5. 3.  A G E N T O R D E RI N G  O F IN V E S TI G A TI O N A L A G E N T  ................................................................ 2 6  
5. 4.  IN V E S TI G A TI O N A L A G E N T C O M P LI A N C E A N D A C C O U N T A BI LI T Y  ........................................... 2 6  
6.  
D O S E M O DI FI C A TI O N S  ................................................................................................... 2 7  
7.  
A D V E R S E E V E N T S A N D R E P O R TI N G P R O C E D U R E S  ................................................. 2 7  
7. 1   P O T E N TI A L A D V E R S E E V E N T S  .......................................................................................... 2 7  
7. 2 . A D V E R S E E V E N T D E FI NI TI O N S  .......................................................................................... 2 7  
7. 3   C L A S SI FI C A TI O N O F A D V E R S E E V E N T S  ............................................................................. 2 8  
7. 4 . A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G  ........................................................................................... 3 0  
7. 5 . R E P O R TI N G S E RI O U S A D V E R S E E V E N T S  .......................................................................... 3 0  
7. 6   P R E G N A N C Y  .................................................................................................................... 3 2  
7 . 7. A D V E R S E E V E N T R E C O R D S  .............................................................................................. 3 2  
8.  
L A B O R A T O R Y C O R R E L A TI V E/ S P E CI A L S T U DI E S  ...................................................... 3 3  
8. 1.  T U M O R T I S S U E C O L L E C TI O N  A N D S HI P M E N T  ..................................................................... 3 3  
8. 2.  P L A S M A C O L L E C TI O N , P R O C E S SI N G , A N D S HI P M E N T  ........................................................ 3 3  
8. 3.  C O DI N G O F S P E CI M E N S F O R P RI V A C Y P R O T E C TI O N  .......................................................... 3 3  
9.  
S T U D Y C A L E N D A R  .......................................................................................................... 3 4  
1 0.  M E A S U R E M E N T S  ............................................................................................................. 3 5  
1 0. 1.  P RI M A R Y O U T C O M E  ......................................................................................................... 3 5  
1 0. 2.  S E C O N D A R Y O U T C O M E  .................................................................................................... 3 5  
1 0. 3 .    E X P L O R A T O R Y O U T C O M E  .............................................................................................. 3 5  
1 1.  R E G U L A T O R Y C O N SI D E R A TI O N S  ................................................................................ 3 6  
1 1. 1.  IN S TI T U TI O N A L R E VI E W O F P R O T O C O L  ............................................................................. 3 6  
1 1. 2.  D A T A A N D S A F E T Y M O NI T O RI N G P L A N  .............................................................................. 3 6  
1 1. 3.  D A T A M A N A G E M E N T P L A N  ............................................................................................... 3 7  
1 1. 4  P R O T O C O L D E VI A TI O N  ..................................................................................................... 3 8  
1 2.  S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  .................................................................................. 3 9  
1 2. 1.  S T A TI S TI C A L D E SI G N  ........................................................................................................ 3 9  
1 2. 2.  IN T E RI M A N A L Y SI S A N D S T O P PI N G R U L E S  ......................................................................... 4 0  
1 2. 3 . D E S C RI P TI V E S T A TI S TI C S A N D E X P L O R A T O R Y D A T A A N A L Y SI S  .......................................... 4 0  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 8  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
1 2. 4 . P RI M A R Y  A N A L Y SI S  .......................................................................................................... 4 0  
1 2. 5.  S E C O N D A R Y A N A L Y S E S  ................................................................................................... 4 1  
1 2. 6 . S A M P L E S I Z E ................................................................................................................... 4 2  
1 2. 7 . C RI T E RI A F O R F U T U R E S T U DI E S  ....................................................................................... 4 2  
1 3.  A P P E N DI C E S  .................................................................................................................... 4 3  
A P P E N DI X  A :  P R E -S C R E E NI N G G E N E R A L P A R TI CI P A N T E LI GI BI LI T Y C H E C K LI S T  ...................... 4 3  
A P P E N DI X  B:   I D S P H A R M A C Y (O R E Q UI V A L E N T ) A D D R E S S O F E A C H P A R TI CI P A TI N G S I T E ....... 4 6  
A P P E N DI X  C:   S T U D Y D E T AI L S S P E CI FI C T O IN T E G R A TI V E S U B T Y P E 1  T U M O R S ( CO H O R T  1)  -- 
R E M O V E D  .................................................................................................................... 4 7  
A P P E N DI X  D:   S T U D Y D E T AI L S S P E CI FI C T O IN T E G R A TI V E S U B T Y P E 2  &  6  T U M O R S ( CO H O R T  2  
Z O T A TI FI N ) A N D T Y PI C A L RI S K ( CO H O R T 3  Z O T A TI FI N ) ...................................................... 4 8  
1 4. R E F E R E N C E S CI T E D  .......................................................................................................... 7 9  
 
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 9  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
TI T L E  
A n U m br ell a, R a n d o mi z e d, C o ntr oll e d, Pr e -O p er ati v e  Tri al T e sti n g 
I nt e gr ati v e S u bt y p e-T ar g et e d T h er a p e uti c s i n E str o g e n  
R e c e pt or -P o siti v e, H E R 2 -N e g ati v e Br e a st C a n c er  
S T U D Y P H A S E  
2  
I N DI C A TI O N 
E str o g e n r e c e pt or -p o siti v e (E R + ), H E R 2 -n e g ati v e ( H E R 2 -) br e a st c a n c er  
S T U D Y 
P O P U L A TI O N  
P ati e nt s wit h n e wl y -di a g n o s e d ( st a g e  I t o I V) E R+ , H E R 2- br e a st 
c a n c er  ( B C), or i n-br e a st r e c urr e n c e of E R + , H E R 2- B C ( at l e a st 
6  m o nt h s si n c e l a st e n d o cri n e t h er a p y), w h o s e t u m or si z e i s ≥ 1  c m a n d 
h a s t u m or m ar k er of pr olif er ati o n Ki 6 7 ≥ 1 0 %, a n d i s of i nt e gr ati v e 
s u bt y p e 1;   2;  6  or T y pi c al Ri s k ( 3, 4, 7, 8) . 
Ki 6 7 i s a i ntr a c ell ul ar m ar k er of t u m or pr olif er ati o n t h at i s a s s e s s e d b y 
i m m u n o hi st o c h e mi str y. 
I N V E S TI G A TI O N A L 
P R O D U C T S a n d 
D O S A G E S  
I nt e gr ati v e s u bt y p e 1 ( C o h ort 1) :  Al p eli si b  t a bl et s 2 5 0  m g / d a y b y m o ut h   
I nt e gr ati v e s u bt y p e s 2 a n d 6 ( C o h ort 2)  a n d T y pi c al Ri s k ( C o h ort 3) :  
Z ot atifi n  0. 1 0  m g / k g x 1 a d mi ni st er e d b y I V  
A C TI V E C O N T R O L 
A G E N T S A N D 
D O S A G E S  
C o h ort  1:  T a m o xif e n 2 0  m g/ d a y b y m o ut h ( c o m m er ci al s u p pl y) 
C o h ort  2  & 3 :  F ul v e str a nt, t w o 2 5 0 m g i ntr a m u s c ul ar  (I M) i nj e cti o n s o n 
D a y  1 .  F ul v e str a nt i s c o n si d er e d a st a n d ar d m e di ati o n i n t hi s 
st u d y, a n d i s s u p pli e d a s a n I N D -e x e m pt a g e nt.  
P RI M A R Y 
O B J E C TI V E  
T o e v al u at e t h e effi c a c y of i n v e sti g ati o n al a g e nt c o m p ar e d wit h st a n d ar d 
e n d o cri n e t h er a p y i n r e d u ci n g di git al p at h ol o g y s oft w ar e -a s s e s s e d Ki 6 7 
v al u e s ( u si n g Q u P at h) fr o m b a s eli n e t o o n -tr e at m e nt bi o p s y aft er a n 
a p p e n di x -s p e cifi c tr e at m e nt d ur ati o n ( i e, 1 4  d a y s) . 
S E C O N D A R Y 
O B J E C TI V E  
T o e v al u at e t h e effi c a c y of i n v e sti g ati o n al a g e nt c o m p ar e d wit h st a n d ar d 
e n d o cri n e t h er a p y o n  t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s wit h Ki 6 7 <  1 0 % aft er a n 
a p p e n di x -s p e cifi c tr e at m e nt d ur ati o n ( i e, 1 4  d a y s ). 
T R E A T M E N T 
S U M M A R Y  
S u bj e ct s will b e pr e -s cr e e n e d t o a s s e s s eli gi bilit y f or p arti ci p ati o n i n t h e 
tr e at m e nt p h a s e of t h e tri al.  I n t h e tr e at m e nt p h a s e, enr oll e d s u bj e ct s 
will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o eit h er t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt ar m or t h e 
st a n d ar d e n d o cri n e t h er a p y  ar m .  A ll s u bj e ct s  will b e i n str u ct e d t o t a k e 
t h eir a s si g n e d t h er a p y b a s e d o n a d ur ati o n s p e cifi e d i n t h eir r e s p e cti v e 
a p p e n di x a s si g n m e nt , wit h t h e l a st d a y of tr e at m e nt b ei n g t h e d a y pri or 
t o t h eir s ur g er y or s c h e d ul e d bi o p s y.  T h e y will t h e n u n d er g o a n 
o n -tr e at m e nt bi o p s y or d efi niti v e s ur g er y .   

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 1 0  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
S A M P L E SI Z E  
F or e a c h c o h ort, at l e a st 5 0  s u bj e ct s  will b e e nr oll e d .  S u bj e ct s will b e 
r a n d o mi z e d 1: 1 t o st a n d ar d e n d o cri n e t h er a p y  al o n e or  i n c o m bi n ati o n 
wit h a n  I C-s u bt y p e s p e cifi c i n v e sti g ati o n al t h er a p y.  C o v ari at e -a d a pti v e 
r a n d o mi z ati o n u si n g a bi a s e d -c oi n mi ni mi z ati o n a p pr o a c h will b e u s e d .  
T h e c o -v ari at e s of i nt er e st ar e  pri or e n d o cri n e t h er a p y ( y e s/ n o) a n d 
pl a n n e d tr e at m e nt ( c or e bi o p s y or d efi niti v e s ur g er y) .  F or t h e i nt e gr ati v e 
s u bt y p e 2/ 6 c o h ort, a n a d diti o n al c o v ari at e of i nt er e st i s i nt e gr ati v e 
s u bt y p e.  
 
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 1 1  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
S C H E M A  
I C 1 C o h ort 1.  S e e al s o A p p e n di x C  ( R E M O V E D). 
I C 2 or 6 C o h ort 2.  S e e al s o A p p e n di x D . 
T y pi c al Ri s k C o h ort 3. S e e al s o A p p e n di x D.  
* R a n d o mi z ati o n s will b e r o u g hl y 1: 1, b ut m a y str atif y 
f or c ert ai n p ati e nt c h ar a ct eri sti c s.  
Z ot atifi n + F ul v e str a nt  
F ul v e str a nt  
Al p eli si b + T a m o xif e n   
T a m o x ife n  
Z ot atifi n + F ul v e str a nt  
 
F ul v e str a nt  
 
1: 1  * 
1: 1  * 
R a n d o mi z e  
R a n d o mi z e  
R a n d o mi z e  
 
Pr e -s cr e e ni n g p o p ul ati o n  
• N e wl y -di a g n o s e d, u ntr e at e d 
i n v a si v e br e a st c a n c er 
O R  
I n-br e a st r e c urr e n c e of 
i n v a si v e br e a st c a n c er wit h 
at l e a st 6 -m o nt h i nt er v al 
si n c e l a st e n d o cri n e t h er a p y  
• E R +  
• H E R 2 - 
• t u m or si z e ³  1 c m  
• M 0 or M 1 all o w e d  
• Ki 6 7 ³  5 % ( if d o n e l o c all y),  
or u n k n o w n  (if n ot) 
• Pr o vi d e c o n s e nt f or 
pr e -s cr e e ni n g  
P R E -S C R E E NI N G  
I nt e gr ati v e cl u st er 
t e sti n g a n d Ki 6 7 
a s s e s s m e nt  
I C 2 or I C 6 
C o h ort 2  ( N = 5 0) 
I C 1 
C o h ort 1  ( N = 5 0) 
T y pi c al Ri s k  
C o h ort 3 ( N = 5 0)  
 
1: 1  * 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 1 2  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N O F T E R M S  
 
A E  
A d v er s e e v e nt  
A D A  
A m eri c a n Di a b et e s A s s o ci ati o n  
A L P  
Al k ali n e P h o s p h at a s e  
A L T  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e  
A N C O V A  
A n al y si s of c o v ari a n c e m o d el  
A S C O  
A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y  
A S T  
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e  
B C R P  
Br e a st C a n c er R e si st a n c e Pr ot ei n  
C B C  
C o m pl et e bl o o d c o u nt  
C R F  
C a s e r e p ort/ R e c or d f or m  
C O P D  
C hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e  
C P K  
Cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
D L T  
D o s e -li miti n g t o xi cit y 
D N A  
D e o x yri b o n u cl ei c a ci d  
D S M B  
D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d  (i n d e p e n d e nt) 
D S M C  
D at a S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e ( St a nf or d)  
D S P  
N a n o stri n g G E O M x Di git al S p ati al Pr ofili n g  
D TI  
Dir e ct t hr o m bi n i n hi bit or s  
E C G  
El e ctr o c ar di o gr a m  
E C O G  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p  
E R  
E str o g e n r e c e pt or  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F F P E  
F or m ali n -fi x e d p ar affi n-e m b e d d e d  
F P G  
F a sti n g pl a s m a gl u c o s e  
G C P  
G o o d cli ni c al pr a cti c e  
GI  
G a str oi nt e sti n al  
H b A 1 c  
H e m o gl o bi n A 1 c  
H E R 2  
H u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or 2  
HI V  
H u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s  
I C 
I nt e gr ati v e cl u st er 
I D S 
I n v e sti g ati o n al Dr u g S er vi c e 
IN D  
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g 
I H C 
I m m u n o hi st o c h e mi c al 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 1 3  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
L L N  
L o w er Li mit of N or m al  
L S  
L e a st -s q u ar e d ( e g, L S -m e a n s)  
M E T A B RI C  
M ol e c ul ar T a x o n o m y of Br e a st C a n c er 
I nt er n ati o n al C o n s orti u m 
m IT T  
M o difi e d i nt e nt -t o-tr e at pri n ci pl e 
N C I 
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  
N TI  
N arr o w t h er a p e uti c i n d e x  
P D  
Pr ot o c ol dir e ct or  
P E PI s c or e  
Pr e o p er ati v e e n d o cri n e pr o g n o sti c i n d e x  
P F S  
Pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al  
PI  
Pri n ci p al i n v e sti g at or  
P K  
P h ar m a c o ki n eti c s  
P L T  
Pl at el et s  
R B G  
R a n d o m bl o o d gl u c o s e  
S A E  
S eri o u s a d v er s e e v e nt  
S CI  
St a nf or d C a n c er I n stit ut e  
S CI -C T O  
St a nf or d C a n c er I n stit ut e Cli ni c al Tri al Offi c e  
S E R D  
S el e cti v e e str o g e n r e c e pt or d e gr a d er  
S J S  
St e v e n s -J o h n s o n S y n dr o m e  
S O P  
St a n d ar d O p er ati n g Pr o c e d ur e  
S R C  
St a nf or d R e vi e w C o m mitt e e  
S U S A R  
S eri o u s, u n e x p e ct e d, s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n  
T E A E  
Tr e at m e nt -e m er g e nt a d v er s e e v e nt  
T E N  
T o xi c E pi d er m al N e cr ol y si s  
U L N  
U p p er Li mit of N or m al  
U P  
U n a nti ci p at e d pr o bl e m  
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 1 4  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
1.  
O B J E C TI V E S  
T hi s pr ot o c ol o utli n e s t h e str u ct ur e a n d d e si g n of t hi s  p h a s e  2 pr e -o p er ati v e  u m br ell a , 
r a n d o mi z e d, c o ntr oll e d , m ulti -c e nt er tri al of bi o m ar k er-t ar g et e d t h er a p y i n s u bj e ct s  wit h e str o g e n 
r e c e pt or (E R )-p o siti v e , H E R 2 -n e g ati v e  br e a st c a n c er.  
1. 1  
Pri m ar y O bj e cti v e  
T o e v al u at e t h e effi c a c y of a n i n v e sti g ati o n al a g e nt c o m p ar e d wit h st a n d ar d e n d o cri n e t h er a p y, 
i n r e d u ci n g Ki 6 7 v al u e s b a s e d o n di git al p at h ol o g y ( Q u P at h) fr o m b a s eli n e t o o n-tr e at m e nt 
bi o p s y aft er 1 4  d a y s  i n E R-p o siti v e, H E R 2 -n e g ati v e t u m or s (t u m or si z e ≥ 1  c m ) wit h 
Ki 6 7  ≥ 1 0 %, f or diff er e nt i nt e gr ati v e s u bt y p e c at e g ori e s i d e ntifi e d at i nt e gr ati v e s u bt y p e 
s cr e e ni n g.  
1. 2 . 
S e c o n d ar y O bj e cti v e  
 
T o e v al u at e t h e effi c a c y of  a n i n v e sti g ati o n al a g e nt c o m p ar e d wit h st a n d ar d e n d o cri n e t h er a p y , 
o n  t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s wit h Ki 6 7 <  1 0 % aft er 1 4  d a y s .  
1. 3  
E x pl or at or y O bj e cti v e s  
T o c o m p ar e t h e pr o p orti o n of t u m or s wit h p o st-tr e at m e nt m o difi e d P E PI s c or e of 0 i n t h e 
i n v e sti g ati o n al v er s u s st a n d ar d e n d o cri n e t h er a p y ar m s i n t h o s e p ati e nt s t h at u n d er g o s ur g er y 
aft er c o m pl eti o n of pr ot o c ol t h er a p y.  
C o h ort s  m a y h a v e a d diti o n al e x pl or at or y o bj e cti v e s t h at ar e d efi n e d i n t h e c o h ort -s p e cifi c 
a p p e n di x.  
2.  
B A C K G R O U N D  
2. 1 . 
St u d y Di s e a s e  
Br e a st c a n c er s ur vi v al r at e s i n e arl y -st a g e, e str o g e n  r e c e pt or-p o siti v e  (E R + ), H E R 2 -n e g ati v e 
br e a st c a n c er h a v e i m pr o v e d wit h m o d er n o n c ol o g y m a n a g e m e nt , 1, 2  b ut a si z a bl e mi n orit y of 
p ati e nt s e v e nt u all y d e v el o p di st a nt r el a p s e a n d di e fr o m m et a st ati c di s e a s e, a n d p e o pl e wit h 
e arl y -st a g e E R +  di s e a s e f a c e a p er si st e nt ri s k of di st a nt r e c urr e n c e a n d br e a st c a n c er d e at h u p 
t o 2 0 y e ar s p o st -di a g n o si s . 3 -8   T h e s e p e o pl e  ar e b ei n g f ail e d b y t h e c urr e nt p ar a di g m of 
e n d o cri n e t h er a p y wit h or wit h o ut c h e m ot h er a p y a s d et er mi n e d b y ri s k a s c ert ai n e d at 
di a g n o si s . 9, 1 0   N e w str at e gi e s ar e ur g e ntl y n e e d e d t o i d e ntif y w o m e n w h o ar e at hi g h ri s k of 
r el a p s e fr o m E R +  br e a st c a n c er, a n d t o r e d u c e t h eir ri s k.  
A n a n al y si s w a s r e c e ntl y p erf or m e d of 3, 2 4 0  p ati e nt s wit h 2 0  y e ar s of cli ni c al f oll o w -u p, 
i n cl u di n g 1, 9 8 0 p ati e nt s wit h a c c o m p a n yi n g m ol e c ul ar d at a fr o m t h e M E T A B RI C c o h ort. 1 1   T h e 
s p ati o -t e m p or al p att er n s of r el a p s e w er e d eli n e at e d at u n pr e c e d e nt e d r e s ol uti o n a cr o s s t h e 
i m m u n o hi st o c h e mi c al (I H C) s u bt y p e s, i ntri n si c s u bt y p e s ( d efi n e d b y P A M 5 0) 1 2, 1 3 , a n d o ur 
pr e vi o u sl y v ali d at e d 1 1 i nt e gr ati v e cl u st er s  (I C), d efi n e d b a s e d o n t h e i nt e gr ati o n of g e n o mi c 
c o p y n u m b er alt er ati o n s a n d tr a n s cri pti o n al pr ofil e s . 1 1, 1 4   W e o b s er v e d i m p ort a nt diff er e n c e s i n 
r e c urr e n c e r at e s a m o n g st t h e i nt e gr ati v e s u bt y p e s t h at w er e o b s c ur e d i n t h e I H C a n d P A M 5 0 
s u bt y p e s .  M o st n ot a bl y, t h er e w a s s u b st a nti al v ari a bilit y i n t h e ri s k of r el a p s e a m o n g st p ati e nt s 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 1 5  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
wit h E R + /H E R 2 - br e a st c a n c er, w h er e I C s 1, 2, 6, a n d 9 e x hi bit e d a n e x c e e di n gl y hi g h ( m e di a n 
4 2  t o 5 5 %) ri s k of di st a nt r e c urr e n c e u p t o 2 0  y e ar s p o st -di a g n o si s ( Fi g ur e 1 ). 
T h e M ol e c ul ar T a x o n o m y of Br e a st C a n c er I nt er n ati o n al C o n s orti u m ( M E T A B RI C) i n cl u d e s 
m ol e c ul ar t u m or d at a fr o m 1, 9 8 0 e arl y -st a g e br e a st c a n c er p ati e nt s wit h 2 0  y e ar s of cli ni c al 
f oll o w-u p . 1 5   E a c h of t h e s e t u m or s h a d g e n o m e -wi d e c o p y n u m b er a s w ell a s e x pr e s si o n 
i nf or m ati o n, fr o m w hi c h 1 1 br e a st c a n c er s u bt y p e s i nt e gr ati n g t h e s e t w o c at e g ori e s of m ol e c ul ar 
i nf or m ati o n w er e d eri v e d. 1 1   T h e s e i nt e gr ati v e cl u st er (I C) s u bt y p e s h a v e b e e n v ali d at e d a cr o s s 
m ulti pl e c o h ort s of e arl y -st a g e br e a st t u m or s, a n d c a n b e i nf err e d u si n g g e n o m e -wi d e c o p y 
n u m b er i nf or m ati o n, e x pr e s si o n i nf or m ati o n, or b ot h . 1 4   8  s u bt y p e s c orr e s p o n d t o 
pr e d o mi n a ntl y e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e ( E R + ), H E R 2-n e g ati v e t u m or s, of w hi c h 4  e x hi bit a 
hi g hl y c h ar a ct eri sti c p att er n of g e n o mi c alt er ati o n, w h er e a f o c al ar e a of t h e g e n o m e i s b ot h 
g ai n e d a n d o v er e x pr e s s e d .  T h e 4 f o c al ar e a s of a m plifi c ati o n, a n d e x e m pl ar p ut ati v e 
o n c o g e n e s l o c at e d t h er e, ar e:  1 7 q 2 3 (I C  s u bt y p e  1);  1 1 q 1 3/ 1 4  (I C s u bt y p e  s u bt y p e  2);  
8 p 1 2  (I C s u bt y p e  s u bt y p e  6);  a n d 8 q 2 4 (I C  s u bt y p e  s u bt y p e  9) .  I ntri g ui n gl y, t hi s “fir e st or m” 
p att er n mirr or s t h at o b s er v e d i n  a n ot h er i nt e gr ati v e s u bt y p e (I C  s u bt y p e  5), w hi c h i s c o m pri s e d 
of cl a s si c all y H E R 2 -p o siti v e br e a st c a n c er s .  F urt h er m or e, it h a s b e e n r e c e ntl y r e p ort e d t h at 
t h e s e 4 “fir e st or m” E R+  i nt e gr ati v e s u bt y p e s e x hi bit a n e x c e e di n gl y hi g h ( m e di a n 4 2 t o 5 5 %) 
ri s k of di st a nt r e c urr e n c e u p t o 2 0 y e ar s p o st -di a g n o si s,  1 5  a ri s k c o m p ar a bl e t o I C  s u bt y p e  5, 
t h e H E R 2-p o siti v e t u m or s, i n t h e er a pri or t o H E R 2 -t ar g et e d t h er a p y.  Wit hi n M E T A B RI C, t h e s e 
4  hi g h -ri s k s u bt y p e s c oll e cti v el y a c c o u nt f or a p pr o xi m at el y 2 5 % of all e arl y-st a g e E R +  t u m or s 
a n d t h e m aj orit y of di st a nt r e c urr e n c e s .  I nt e gr ati v e s u bt y pi n g f urt h er i d e ntifi e s 4 c at e g ori e s of 
“t y pi c al-ri s k” E R+  t u m or s:  I C 3, I C 4, I C 7, a n d I C 8.  T h e s e t u m or s u bt y p e s a c c o u nt f or 
a p pr o xi m at el y 7 5 % of all E R/ H E R 2 - br e a st c a n c er, a n d w hil e t h eir ri s k i s l o w er t h a n t h e 
hi g h -ri s k s u bt y pe s ( a n d l o w er t h a n t h at of tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er, m or e c o n si st e nt wit h t h e 
“t y pi c al” ri s k s a s s o ci at e d wit h E R+ / H E R 2- br e a st c a n c er), di st a nt r e c urr e n c e s l e a di n g t o d e at h 
still o c c ur .  B ett er t h er a pi e s ar e n e e d e d f or all t y p e s of E R + / H E R 2- br e a st c a n c er .  
T hi s st u d y will e v al u at e s p e cifi c i nt e gr ati v e cl u st er  (I C) s u bt y p e s vi a s u b-pr ot o c ol s u si n g 
diff er e nt a g e nt s a n d r e gi m e n s i d e ntifi e d a s p o s si bl e eff e cti v e a g ai n st t h o s e s u bt y p e s .  I n t h e 
m ai n “ u m br ell a” pr ot o c ol , t h e a p pr o a c h f or i d e ntif yi n g p ati e nt s wit h s p e cifi c i nt e gr ati v e s u bt y p e s 
i s pr e s e nt e d, wit h t h e st u d y d e si g n f or i n v e sti g ati n g s p e cifi c a g e nt s t ar g et e d t o s p e cifi c  
i nt e gr ati v e s u bt y p e c at e g ori e s .  T u m or s will b e cl a s sifi e d i nt o 1  of  5  p o s si bl e i nt e gr ati v e s u bt y p e 
c at e g ori e s :  “t y pi c al-ri s k”, r e pr e s e nti n g i nt e gr ati v e s u bt y p e s 3, 4, 7, a n d 8;  I C 1 ( hi g h-ri s k);  
I C 2 ( hi g h-ri sk),  I C 6 ( hi g h-ri s k);  or I C 9  ( hi g h-ri s k).  S u bj e ct s w h o s e t u m or s cl a s sif y a s a n 
i nt e gr ati v e s u bt y p e c orr e s p o n di n g t o a c urr e ntl y-o p e n tr e at m e nt c o h ort will b e eli gi bl e f or 
r a n d o mi z ati o n wit h i n t h at c o h ort.  B a s e d o n I C s u bt y p e s cr e e ni n g d at a, tr e at m e nt a s si g n m e nt t o 
a tr e at m e nt r e gi m e n m a y or m a y n ot b e a v ail a bl e at a n y p arti c ul ar ti m e.  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 1 6  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
Fi g ur e 1 .  Pr o b a bi lit y of di st a nt r el a p s e o v er 2 0 y e ar s aft er di a g n o si s i n t h e M E T A B RI C c o h ort b y i nt e gr ati v e s u bt y p e .  Bl a c k 
s h o w s pr o b a bilit y aft er d efi niti v e s ur g er y, r e d aft er 5  y e ar s f or p ati e nt s w h o h a d n ot d e v el o p e d r el a p s e at 5  y e ar s, a n d gr e e n 
aft er 1 0  y e ar s f or p ati e nt s w h o h a d n ot d e v el o p e d r el a p s e at 1 0  y e ar s .  4  i nt e gr ati v e s u bt y p e s pr e d o mi n a ntl y c o m pri s e d of 
e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e, H E R 2 -n e g ati v e t u m or s e x hi bit m ar k e dl y hi g h er ri s k of r el a p s e .  A d a pt e d fr o m R u e d a, et  al  ( 2 0 1 9) 
N at ur e.  
 
2. 2 . 
St u d y A g e nt s  
T h e i n v e sti g ati o n al a g e nt s t o b e st u di e d i n t hi s m ai n “ u m br ell a” pr ot o c ol  ar e d e s cri b e d i n 
A p p e n di c e s  C   a n d  D .  A d diti o n al a p p e n di c e s will b e a d d e d t o t hi s pr ot o c ol if a d diti o n al 
i n v e sti g ati o n al a g e nt s ar e a d d e d t o t hi s tri al. 
2. 2. 1 . A g e nt S el e cti o n  
A g e nt s i n t h e i n v e sti g ati o n al ar m f or e a c h i nt e gr ati v e s u bt y p e co h ort w er e  c h o s e n b a s e d o n t h e 
c h ar a ct eri sti c g e n o mi c/tr a n s cri pt o mi c ar c hit e ct ur e f or t h e i nt e gr ati v e s u bt y p e t e st e d i n t h at 
c o h ort .  F or e x a m pl e, I C 1 i s c h ar a ct eri z e d b y a 1 7 q 2 3 c o p y n u m b er g ai n wit h c o n c o mit a nt 
o v er e x pr e s si o n, a n d t h u s a dr u g t ar g eti n g p ut ati v e dri v er g e n e s e n c o m p a s s e d i n t h at a m pli c o n 
will b e t e st e d f or it s effi c a c y i n t h e I C 1 s u bt y p e.  
S p e cifi c d et ail s r e g ar di n g r e g ul at or y st at u s, m e c h a ni s m of a cti o n, p h ar m a c o ki n eti c s  ( P K), 
m et a b oli s m, p ot e nti al f or dr u g i nt er a cti o n s, n o n -cli ni c al e x p eri e n c e, s af et y a n d effi c a c y ar e 
pr o vi d e d i n e a c h i n v e sti g ati o n al a g e nt -s p e cifi c a p p e n di x.  
2. 2. 2 . A d diti o n al i nf or m ati o n   
F urt h er d et ail s ar e a v ail a bl e i n t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e s , w hi c h ar e  i n cl u d e d wit h t h e I R B 
s u b mi s si o n .  T h e st u d y r e q uir e s a n I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g a p pli c ati o n (I N D).  T hi s st u d y will 
b e c o n d u ct e d u n d er I N D  1 6 1 4 6 2 . 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 1 7  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
2. 3 . 
R ati o n al e  
2. 3. 1 . R ati o n al e f or u s e of i n v e sti g ati o n al a g e nt s  t ar g et e d f or s p e cifi c i nt e gr ati v e 
s u b cl u st er s   
D et ail s ar e p r o vi d e d i n e a c h a g e nt-s p e cifi c a p p e n di x.  
2. 3. 2 . R ati o n al e f or d o s e s  of t h e St u d y A g e nt s   
T a m o xif e n  
T h e d o s e s  a n d s c h e d ul e s  s el e ct e d f or t a m o xif e n (2 0  m g / d a y b y m o ut h) i s F D A -a p pr o v e d f or t h e 
tr e at m e nt of E R+  e arl y -st a g e  br e a st c a n c er .  
F ul v e str a nt  
T h e d o s e a n d s c h e d ul e s el e ct e d f or f ul v e str a nt  ( 5 0 0 m g I M o n D a y  1) i s c o n si st e nt wit h it s 
F D A -a p pr o v e d u s a g e f or t h e tr e at m e nt of E R +  a d v a n c e d br e a st c a n c er .  
2. 3. 3 . R ati o n al e f or st u d y d e si g n   
I nt e gr ati v e s u bt y pi n g not o nl y i d e ntifi e s w hi c h p ati e nt s ar e at hi g h ri s k of r el a p s e, b ut al s o 
pr o vi d e s i nf or m ati o n a b o ut w h at g e n eti c alt er ati o n s wit hi n t h e pri m ar y t u m or m a y c o nf er t hi s 
ri s k.  E a c h of t h e i nt e gr ati v e s u b gr o u p s i s c h ar a ct eri z e d b y di sti n ct c o p y n u m b er a m plifi c ati o n 
e v e nt s a n d c o n c o mit a nt o v er e x pr e s si o n of c a n di d at e dri v er s; n a m el y I C 1  [R P S 6 K B 1, 
P R R 1 1  ( 1 7 q 2 3)];  I C 2 [F G F 3/ F G F 4/ F G F 1 9 , C C N D 1  ( 1 1 q 1 3)];  I C 6 [F G F R 1  ( 8 p 1 2)];  
I C 9 [M Y C  ( 8 q 2 4)] wit h a n e nri c h m e nt f or N C O A 3  g ai n/ o v er e x pr e s si o n . 1 1   F urt h er m or e, o ur 
r o b u st st ati sti c al a p pr o a c h t o c o m bi n e c o p y n u m b er a n d e x pr e s si o n i nf or m ati o n wit hi n t u m or s 
s u g g e st s t h at t h e p att er n of o v er e x pr e s si o n a n d a m plifi c ati o n s e e n i n t h e s e f o ur s u bt y p e s 
e c h o e s t h e p att er n of E R B B 2  ( H E R 2) o v er e x pr e s si o n a n d a m plifi c ati o n (Fi g ur e  2 ).  B a s e d o n 
t h e s e r e s ult s, w e b eli e v e t h at t ar g et e d t h er a p e uti c str at e gi e s c o ul d pr e v e nt r e c urr e n c e s wit hi n 
t h e s e hi g h-ri s k p ati e nt p o p ul ati o n s.  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 1 8  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
Fi g ur e 2 .  E a c h of t h e i niti all y i d e ntifi e d 1 0 i nt e gr ati v e s u bt y p e s i s s h o w n, wit h a dj a c e nt st a c k e d b ar pl ot hi g hli g hti n g 
P A M 5 0 i ntri n si c s u bt y p e h et er o g e n eit y wit hi n e a c h gr o u p .  T h e u p p er pl ot s s h o w t h e fr e q u e n ci e s of c o p y n u m b er 
c h a n g e s (r e d i s g ai n e d a n d bl u e i s l o st) i n e a c h s u bt y p e, a n d t h e l o w er pl ot s s h o w t h e s u bt y p e -s p e cifi c a s s o ci ati o n 
(-l o g1 0  P -v al u e) of t h e s e c h a n g e s .  A d a pt e d fr o m C urti s,  et  al  ( 2 0 1 2) N at ur e.  
Pr e o p er ati v e tri al s, w h er e t h e pr o p orti o n of t u m or c ell s e x pr e s si n g Ki 6 7 i s m e a s ur e d b ef or e a n d 
o n t h er a p y, ar e i n cr e a si n gl y r e c o g ni z e d a s p o w erf ul a p pr o a c h e s t o a s s e s s t h e effi c a c y of n o v el 
a g e nt s i n e arl y -st a g e E R -p o siti v e br e a st c a n c er, a n d t o u nr a v el t h e i m pli c at e d bi ol o g y a n d 
bi o m ar k er s .  Of n ot e, di git al p at h ol o g y s oft w ar e -a s s e s s e d Ki 6 7 (f or e x a m pl e, u si n g t h e o p e n 
s o ur c e s oft w ar e Q u P at h) i s i n cr e a si n gl y r e c o g ni z e d a s a r e pr o d u ci bl e e n d p oi nt . 1 6, 1 7   R e d u cti o n 
i n Ki 6 7 o n e n d o cri n e t h er a p y, i n cl u di n g aft er 1 4 t o 1 8  d a y s, c o n si st e ntl y pr e di ct s o ut c o m e o n a n 
i n di vi d u al p ati e nt l e v el. 1 8 -2 0   I n p arti c ul ar, r e d u cti o n of Ki 6 7 o n e n d o cri n e t h er a p y t o l e s s t h a n 
1 0 % i n di c at e s g o o d pr o g n o si s i n E R + / H E R 2- t u m or s 1 8, 1 9  a n d h a s b e e n u s e d i n a l ar g e 
r a n d o mi z e d p h a s e 3 st u d y t o d et er mi n e w h et h er s u bj e ct s s h o ul d c o nti n u e o n t h eir a s si g n e d 
e n d o cri n e t h er a p y or c h a n g e t h er a p e uti c a p pr o a c h (i e,  t o c h e m ot h er a p y). 2 1   A r e d u cti o n i n 
Ki 6 7 wit h o n e a g e nt c o m p ar e d t o a n ot h er al s o oft e n i n di c at e s gr e at er a nti -t u m or effi c a c y i n 
cli ni c all y m e a ni n gf ul w a y s .  F or e x a m pl e, ar o m at a s e i n hi bit or s ar e a s s o ci at e d wit h a gr e at er 
Ki 6 7 r e d u cti o n  2 2, 2 3  a n d i m pr o v e d e v e nt -fr e e s ur vi v al 2 4, 2 5  c o m p ar e d wit h t a m o xif e n, w hil e t h e 
diff er e nt ar o m at a s e i n hi bit or s s h o w e q ui v al e nt Ki 6 7 r e d u cti o n  2 6  a n d e v e nt -fr e e s ur vi v al. 2 7   
N ot a bl y, n o diff er e n c e i n Ki 6 7 r e d u cti o n w a s s e e n b et w e e n f ul v e str a nt a n d ar o m at a s e 
i n hi bit or s; 2 1  w hil e f ul v e str a nt d o e s l e a d t o m o d e stl y l o n g er P F S i n t h e m et a st ati c s etti n g t h a n 
ar o m at a s e i n hi bit or s, 2 8  t h e l a c k of a diff er e n c e i n Ki 6 7 r e d u cti o n s u g g e st s t h at a n a dj u v a nt tri al 
mi g ht n ot b e s u c c e s sf ul .  I n t er m s of t ar g et e d t h er a pi e s, all t hr e e C D K 4/ 6 i n hi bit or s l e d t o 
gr e at er Ki 6 7 r e d u cti o n  2 9 -3 1  a n d P F S i n t h e m et a st ati c s etti n g  3 2 -3 4  t h a n di d e n d o cri n e t h er a p y 
al o n e , a s di d e v er oli m u s. 3 5, 3 6   
I n t hi s u m br ell a tri al, p ot e nti al s u bj e ct s’ t u m or i nt e gr ati v e s u bt y p e will b e a s c ert ai n e d fr o m t u m or 
s e q u e n ci n g d at a, al o n g wit h c e ntr all y s c or e d Ki 6 7 i m m u n o hi st o c h e mi str y .  T h e r e s ult s of t h e s e 
a s s a y s will d et er mi n e f or w hi c h i nt e gr ati v e s u bt y p e c o h ort i n t h e u m br ell a st u d y, if a n y, t h e 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
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 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
s u bj e ct i s eli gi bl e .  E a c h of t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt pr ot o c ol s u n d er t h e u m br ell a st u d y will 
r a n d o mi z e s u bj e ct s t o eit h er a st a n d ar d e n d o cri n e t h er a p y or a t h er a p y t ar g et e d t o t h e 
u n d erl yi n g i nt e gr ati v e s u bt y p e  f or 1 4 d a y s, a n d will c o m p ar e Ki 6 7 r e d u cti o n b et w e e n t h e ar m s 
t o a s s e s s if t h e i nt e gr ati v e s u bt y p e-t ar g et e d t h er a p e uti c a p pr o a c h l e a d s t o gr e at er Ki 6 7 
r e d u cti o n.  T h e pri m ar y e n d p oi nt will b e c e ntr al , di git al p at h ol o g y  s oft w ar e -a s s e s s e d q u a ntit ati v e 
Ki 6 7 r e d u cti o n  u si n g Q u P at h .  T h e r ati o n al e s b e h i n d e a c h of t h e i nt e gr ati v e s u bt y p e-t ar g et e d 
t h er a p e uti c a p pr o a c h e s ar e d e s cri b e d i n t h eir r e s p e cti v e a p p e n di c e s. 
2. 4 . 
I nt e gr ati v e S u bt y pi n g 
T h er e ar e 1 1 v ali d at e d i nt e gr ati v e s u bt y p e s of br e a st c a n c er, d efi n e d i niti all y fr o m t h e 
M E T A B RI C c o h ort b a s e d o n t h e i nt e gr ati o n of g e n o mi c c o p y n u m b er alt er ati o n s a n d 
tr a n s cri pti o n al pr ofil e s. 1 1   It h a s s u b s e q u e ntl y b e e n s h o w n t h at t h e s e c a n b e a c c ur at el y i nf err e d 
fr o m e x pr e s si o n pr ofili n g al o n e. 1 4   W e c a n al s o a c c ur at el y i nf er i nt e gr ati v e s u bt y p e (I C 1, I C 2, 
I C 6, I C 9, or t y pi c al-ri s k) fr o m w h ol e -e x o m e D N A s e q u e n ci n g .  W h ol e -e x o m e a n d 
w h ol e -tr a n s cri pt o m e s e q u e n ci n g will b e p erf or m e d b y C ari s Lif e S ci e n c e s (“ C ari s”), a 
C LI A -c ertifi e d a n d C A P -a c cr e dit e d l a b or at or y t h at g e n er at e s a cli ni c al r e p ort t h at c a n b e s h ar e d 
wit h p ati e nt s a n d t h eir tr e at i n g cli ni ci a n s.  
2. 5 . 
St u d y D e si g n  
Pr e -S cr e e ni n g P h a s e  
P ot e nti al s u bj e ct s w h o pr eli mi n aril y m e et i n cl u si o n crit eri a a n d e x cl u si o n crit eri a a s d et er mi n e d 
b y st u d y st aff (f or e x a m pl e, a n i n v e sti g at or or cli ni c al r e s e ar c h c o or di n at or) will m e et wit h st u d y 
st aff t o r e vi e w t h e st u d y a n d t h e i nf or m e d c o n s e nt f or pr e -s cr e e ni n g .  At t hi s ti m e, i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a will b e c o nfir m e d wit h t h e s u bj e ct s a n d tr e ati n g cli ni ci a n s a s n e c e s s ar y .   
Aft er t h e s u bj e ct si g n s t h e i nf or m e d c o n s e nt f or t h e pr e -s cr e e ni n g, t h e y will pr o vi d e a bl o o d 
s a m pl e .  I n m o st c a s e s, t h e br e a st t u m or s a m pl e will b e o bt ai n e d fr o m a n e xi sti n g p at h ol o gi c 
s p e ci m e n (f or e x a m pl e, t h e di a g n o sti c c or e bi o p s y) .  S o m e s u bj e ct s m a y u n d er g o a br e a st 
bi o p s y, eit h er b y p al p ati o n b y a br e a st s ur g e o n or u n d er i m a g e -g ui d a n c e b y a br e a st r a di ol o gi st, 
t o o bt ai n t u m or ti s s u e f or t e sti n g.  T h e st u d y t e a m will c o or di n at e t h e s hi p pi n g of t h e t u m or a n d 
bl o o d s a m pl e t o C ari s .  C ari s  will c o m pl et e t u m or D N A a n d/ or R N A s e q u e n ci n g  a n d bl o o d D N A 
a n d/ or R N A s e q u e n ci n g p er t h eir st a n d ar d pr ot o c ol  a n d w ill r el e a s e t h e d at a t o St a nf or d 
U ni v er sit y .  St u d y st aff i n Dr . C hri sti n a  C urti s’ s l a b or at or y will a n al y z e t h e s e d at a t o i nt er pr et 
i nt e gr ati v e s u bt y p e.  C ari s will p erf or m Ki 6 7 i m m u n o hi st o c h e mi str y a n d a s s e s s t h e p er c e nt a g e 
of t u m or c ell s st ai ni n g p o siti v e f or Ki 6 7 .  St a nf or d U ni v er sit y will k e e p  u p  t o 1 0  a d diti o n al 
s e cti o n s of ti s s u e f or f ut ur e st u di e s, a n d will r et ur n t h e r e m ai n d er of t h e ti s s u e t o it s ori gi n ati n g 
sit e .  
If i n a d e q u at e ti s s u e i s a v ail a bl e f or C ari s a n al y s e s w hil e pr e s er vi n g e n o u g h ti s s u e f or cli ni c al 
a s s a y s, C ari s st aff will c o m m u ni c at e wit h St a nf or d st u d y st aff t h at a n a d diti o n al bi o p s y w o ul d b e 
n e e d e d t o pr o c e e d wit h pr e -s cr e e ni n g, a n d St a nf or d st u d y st af f will c o or di n at e wit h t h e sit e t o 
d et er mi n e if s u bj e ct wi s h e s t o u n d er g o t hi s a d diti o n al bi o p s y or wit h dr a w fr o m st u d y .  

 
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 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
S u bj e ct s wit h t u m or s w h o s e i nt e gr ati v e s u bt y p e s cr e e ni n g r e s ult s or Ki 6 7 s cr e e ni n g r e s ult s d o 
n ot c o nf er eli gi bili t y f or a n y c urr e ntl y e nr olli n g co h ort will b e i nf or m e d ( eit h er i n -p er s o n or b y 
t el e p h o n e or vi d e o) a n d will c o nti n u e wit h t h eir pl a n n e d cli ni c al c ar e. 
S u bj e ct s w h o ar e eli gi bl e b a s e d o n i nt e gr ati v e s u bt y p e s cr e e ni n g r e s ult a n d Ki 6 7 s cr e e ni n g 
r es ult f or a c urr e ntl y e nr olli n g c o h ort will r et ur n f or a s e c o n d i nf or m e d c o n s e nt di s c u s si o n 
(f or st u d y p arti ci p ati o n r at h er t h a n f or pr e -s cr e e ni n g).  
S u bj e ct s w h o o pt t o r e c ei v e t h eir t u m or s e q u e n ci n g r e s ult s will r e c ei v e t h e C ari s cli ni c al r e p ort.  
A s p art of t h e i nf or m e d c o n s e nt, p ot e nti al s u bj e ct s will b e gi v e n t h e o pti o n of c o n s e nti n g t o t h e 
st u d y t e a m r e vi e wi n g t h eir m e di c al r e c or d s or c o nt a cti n g t h e m or t h eir l o c al st u d y t e a m aft er 
t h eir p arti ci p ati o n i n t h e st u d y ( pr e-s cr e e ni n g a n d/ or tr e at m e nt p h a s e) h a s e n d e d .  If t h e y a gr e e, 
i n v e sti g at or s or st u d y st aff m a y a c c e s s t h eir m e di c al r e c or d s or c o nt a ct t h e m or t h e l o c al st u d y 
t e a m t o a s c ert ai n vit al st at u s, di s e a s e r e c urr e n c e st at u s, a n d ot h er c a n c er-r el at e d hi st or y, t o 
i n cl u d e p at h ol o g y, i m a gi n g re p ort s, l a b or at or y r e p ort s, tr e at m e nt s, a n d ot h er it e m s pr e s e nt i n 
t h e o n c ol o g y n ot e s.  P ot e nti al s u bj e ct s will al s o b e gi v e n t h e o pti o n of c o n s e nti n g t o t h e st u d y 
t e a m c o nt a cti n g t h e m i n t h e f ut ur e f or a d diti o n al r e s e ar c h st u di e s. 
Tr e at m e nt P h a s e  
T h e pr ot o c ol i s d e si g n e d t o i d e ntif y s p e cifi c i nt e gr ati v e s u bt y p e s a n d e v al u at e i nt e gr ati v e 
s u bt y p e -s p e cifi c t h er a p y  f or tr e ati n g a di s e a s e, s y n dr o m e, or c o n diti o n.  Ot h er k e y a s p e ct s:  
•  
T h e i nt er v e nti o n al m o d el i s P ar all el .  
•  
T h e n u m b er of i nt er v e nti o n ar m s f or e a c h i nt e gr ati v e s u bt y p e i s 2 .   
•  
T h e st u d y will n ot b e m a s k e d ( n ot bli n d e d) . 
•  
T h e st u d y will h a v e r a n d o mi z ati o n wit h e q u al all o c ati o n f or t h e t w o tr e at m e nt ar m s 
( c o ntr ol a n d e x p eri m e nt al) f or e a c h i nt e gr ati v e s u bt y p e. 
T hi s  p h a s e  2 st u d y will b e c o n d u ct e d t o e v al u at e  t h e a nti pr olif er ati v e a cti vit y  of i n v e sti g ati o n al 
t h er a p y a s c o m p ar e d t o st a n d ar d e n d o cri n e  t h er a p y i n a bi o m ar k er-s el e ct e d p o p ul ati o n 
(i nt e gr ati v e s u bt y p e -cl a s sif yi n g t u m or s) .  S u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d 1: 1 t o a n 
I C-s u bt y p e -s p e cifi c st a n d ar d e n d o cri n e  t h er a p y al o n e or i n c o m bi n ati o n  wit h a n i n v e sti g ati o n al 
t h er a p y.  C o v ari at e -a d a pti v e r a n d o mi z ati o n will b e d o n e u si n g a bi a s e d -c oi n mi ni mi z ati o n 
a p pr o a c h  t o e n s ur e b al a n c e a cr o s s tr e at m e nt ar m s.  T h e c o -v ari at e s of i nt er e st ar e pri or 
e n d o cri n e t h er a p y f or br e a st c a n c er tr e at m e nt or pr e v e nti o n ( n ot h or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y) 
v s n o  pri or e n d o cri n e t h er a p y ; a n d pl a n n e d o n -tr e at m e nt c or e bi o p s y v s d efi niti v e s ur g er y.  
I n t h e c a s e of t h e I C 2/I C 6 c o h ort, a n a d diti o n al c o-v ari at e of i nt er e st i s i nt e gr ati v e s u bt y p e.  
I n t h e tr e at m e nt p h a s e of t hi s st u d y, s u bj e ct s i n e a c h c o h ort will t a k e t h eir a s si g n e d t h er a pi e s 
f or 1 4 d a y s  (-2  d a y s t o + 7  d a y s ) , aft er w hi c h a n o n-tr e at m e nt br e a st bi o p s y or s ur g er y will b e 
p erf or m e d .  T h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y o bj e cti v e s of t h e st u d y will b e a s s e s s e d b a s e d o n 
e v al u ati o n of t h e Ki 6 7 s c or e of t h e pr e -tr e at m e nt a n d o n-tr e at m e nt t u m or s a m pl e s.  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 2 1  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
2. 6 . 
C orr el ati v e St u di e s  
2. 6 .1 . Pr ot e o mi c pr ofili n g   
I n e x pl or at or y w or k, w e m a y e x a mi n e pr ot e o mi c a n d/ or tr a n s cri pt o mi c c h a n g e s i n t u m or c ell s 
a n d t h e s urr o u n di n g mi cr o e n vir o n m e nt i n sit u t o d eli n e at e c o m p e n s at or y si g n ali n g p at h w a y s 
a n d m e c h a ni s m s of r e s p o n s e/r e si st a n c e t o t h e e v al u at e d t ar g et e d a g e nt s.  P air e d pr e - a n d 
p o st -tr e at m e nt ti s s u e s a m pl e s fr o m t h e tri al m a y b e pr ofil e d o n t h e N a n o stri n g G E O M x Di git al 
S p ati al Pr ofili n g ( D S P) pl atf or m ( R e s e ar c h U s e O nl y)  3 7, 3 8 , wit h m u lti pl e x e d i o n b e a m 
i m a gi n g 3 9 -4 1 , or wit h ot h er t e c h n ol o gi e s.  Th er e i s gr o wi n g e vi d e n c e t h at f u n cti o n al 
h et er o g e n eit y i n t h e t u m or a n d mi cr o e n vir o n m e nt c o ntri b ut e t o tr e at m e nt r e s p o n s e, hi g hli g hti n g 
t h e i m p ort a n c e of s p ati all y r e s ol v e d a p pr o a c h e s.  D S P e n a bl e s g e o gr a p hi c a n d p h e n ot y pi c 
s el e cti o n of ti s s u e r e gi o n s –  f or e x a m pl e, t h o s e t h at ar e e nri c h e d f or p a n c yt o k er ati n-p o siti v e 
t u m or c ell s.  M ol e c ul ar c h a n g e s o b s er v e d wit h tr e at m e nt m a y i nf or m i nt elli g e nt c o m bi n ati o n s of 
t h er a p y i n t h e f ut ur e t o o v er c o m e pri m ar y r e si st a n c e or e n h a n c e tre at m e nt r e s p o n s e.  
2. 6 .2 . Or g a n oi d c ult ur e s   
T hr e e -di m e n si o n al or g a n oi d c ult ur e s e st a bli s h e d fr o m vi a bl e t u m or c ell s h a v e t h e p ot e nti al t o 
r e-c a pit ul at e i n vitr o  s u bj e ct - a n d t u m or -s p e cifi c p h e n ot y p e s, e n a bli n g t h e st u d y of dr u g 
r e s p o n s e a n d t u m or e v ol uti o n i n t h e l a b. 4 2 -4 4   T u m or or g a n oi d c ult ur e s c a n b e e st a bli s h e d a s a 
r e n e w a bl e s o ur c e of ti s s u e f or i n vitr o  a n d i n vi v o  e x p eri m e nt ati o n; t h e y ar e a m e n a bl e t o 
hi g h -t hr o u g h p ut dr u g s cr e e n s a n d c o m pl e m e nti n g x e n o gr aft-b a s e d a p pr o a c h e s .  Or g a n oi d 
c ult ur e c a n b e u s e d t o e v al u at e t h e effi c a c y of n o v el t h er a p e uti c a g e nt s i n s p e cifi c g e n eti c 
c o nt e xt s .  W e m a y e st a bli s h or g a n oi d s fr o m a s u b s et of t u m or s i n t hi s st u d y, all o wi n g t e sti n g of 
n o v el dr u g c o m bi n ati o n s t o i m pr o v e r e s p o n s e a n d o v er c o m e r e si st a n c e i n t hi s hi g h -ri s k 
s u b gr o u p .  F urt h er m or e, a s t h e s e or g a n oi d s c a n b e tr e at e d i n vitr o  wit h t h e s a m e a g e nt s t h at 
t h e st u d y s u bj e ct s fr o m w h o s e t u m or s t h e y w er e d eri v e d will b e, w e m a y b e a bl e t o c o m p ar e 
r e s p o n s e b et w e e n t h e i n vitr o  a n d s u bj e ct s .  T h e s e e x p eri m e nt s m a y i nf or m o ur u n d er st a n di n g 
of g e n o mi c d et er mi n a nt s of s e n siti vit y a n d r e si st a n c e t o t ar g et e d t h er a p y, a s w ell a s t h e o pti m al 
c o m bi n ati o n s of t h er a pi e s t o pr o d u c e r e s p o n s e i n  bi o m ar k er -d efi n e d  gr o u p s  of  br e a st t u m or s.  
2. 6 . 3. C ell -fr e e D N A/ R N A a n d t u m or s e q u e n ci n g   
C ell -fr e e D N A a n d R N A i s b eli e v e d t o b e r e pr e s e nt ati v e of t h e h et er o g e n eit y pr e s e nt e ve n i n 
mi cr o -m et a st ati c l e si o n s . 4 5   T h u s, it m a y b ett er c a pt ur e t h e s p e ctr u m of s u b cl o n al p o p ul ati o n s 
wit h t h e p ot e nti al t o gr o w i n r e s p o n s e t o t h er a p y t h a n s eri al t u m or bi o p si e s .  F urt h er m or e, it h a s 
b e e n s h o w n t h at c ell -fr e e D N A s e q u e n ci n g c a n d et e ct a n d c h ar a ct eri z e cl o n al d y n a mic s i n 
m et a st ati c br e a st c a n c er . 4 6 -4 8  Bl o o d f or c ell -fr e e D N A a n d/ or R N A will b e c oll e ct e d fr o m 
s u bj e ct s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g a n d if f e a si bl e, aft er a p pr o xi m at el y  2  w e e k s of t h er a p y .  
S e q u e n ci n g ( e g , w h ol e -e x o m e or w h ol e -tr a n s cri pt o mi c) of t h e c ell-fr e e D N A e xtr a ct e d fr o m 
t h e s e b a n k e d pl a s m a s a m pl e s m a y all o w u s t o c o m p ar e b a s eli n e c h a n g e s b et w e e n r e s p o n d er s 
a n d n o n -r e s p o n d er s.  T h e b a n k e d b uff y c o at s a m pl e s will all o w u s t o i d e ntif y s o m ati c v ari a nt s 
t h at a ct a s dri v er m ut ati o n s a n d c o m p ar e t h e m t o a m at c h e d n or m al s a m pl e t hr o u g h 
t u m or-n or m al s e q u e n ci n g , b ot h pri or t o tre at m e nt  a n d aft er a p pr o xi m at el y  2  w e e k s  of t h er a p y .  
T h e s e a n al y s e s m a y all o w u s t o i d e ntif y g e n eti c m e c h a ni s m s of r e si st a n c e t o t h e st u d y dr u g s.  

 
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D.  P A R TI CI P A N T S E L E C TI O N A N D E N R O L L M E N T P R O C E D U R E S  
P arti ci p a nt s will b e s el e ct e d fr o m m ulti pl e sit e s i n t h e U nit e d St at e s  t h at ar e p art of n et w or ks  of 
a c a d e mi c a n d c o m m u nit y sit e s i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d t o , St a nf or d U ni v er sit y M e di c al C e nt er . 
N o st u d y -s p e cifi c pr o c e d ur e s will b e c o n d u ct e d pri or t o i niti al c o n s e nt  (pr e -s cr e e ni n g c o n s e nt), 
i n cl u di n g f or pr e -s cr e e ni n g .  All s u bj e ct s f or all sit e s will b e r e p ort e d at t h e ti m e of pr e -s cr e e ni n g 
c o n s e nt t o t h e c o or di n ati n g sit e  (St a nf or d) will  b e r e gi st er e d i n t h e O n C or e d at a b a s e.  
3. 1 . 
Pr e -S cr e e ni n g P h a s e Eli gi bilit y  
T h e P arti ci p a nt Eli gi bilit y C h e c kli st f or t h e pr e-s cr e e ni n g p h a s e i s s h o w n i n A p p e n di x  A .  
3. 2 . 
Tr e at m e nt P h a s e Eli gi bilit y  
T h e P arti ci p a nt Eli gi bilit y C h e c kli st f or e a c h i n v e sti g ati o n al a g e nt f or t h e tr e at m e nt p h a s e i s 
i n cl u d e d a s p art of t h e a g e nt-s p e cifi c a p p e n di x , a s f oll o w s. 
•  
C o h ort  1  f or I C 1 Eli gi bilit y C h e c kli st ( S e e A p p e n di x  C -A ) - R E M O V E D  
•  
C o h ort  2  f or I C 2 or I C 6 (z ot atifi n  a n d f ul v e str a nt  Eli gi bilit y C h e c kli st ( S e e A p p e n di x  D -A ) 
•  
C o h ort  3 f or T y pi c al Ri s k ( z ot atifi n a n d f ul v e str a nt Eli gi bilit y C h e c kli st ( S e e 
A p p e n di x  D -A ) 
 
3. 3 . 
I nf or m e d C o n s e nt Pr o c e s s 
L e g all y -a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s  ( L A R s) m a y n ot b e u s e d f or c o n s e nt, d u e t o t h e 
r e q uir e m e nt s of t h e U S D e pt of  D ef e n s e f u n di n g gr a nt.   T h e i nf or m e d c o n s e nt di s c u s si o n m a y 
t a k e pl a c e i n-p er s o n or r e m ot el y ( o v er vi d e o or t h e p h o n e), a n d el e ctr o ni c si g ni n g b y t h e s u bj e ct 
m a y b e u s e d.  
All s u bj e ct s  will b e pr o vi d e d a c o n s e nt f o rm d e s cri bi n g t h e pr e -s cr e e ni n g p h a s e wit h s uffi ci e nt 
i nf or m ati o n f or s u bj e ct s t o m a k e a n i nf or m e d d e ci si o n r e g ar di n g t h eir p arti ci p ati o n .  T h o s e 
s u bj e ct s t h at ar e pr eli mi n aril y eli gi bl e f or t h e tr e at m e nt p h a s e will t h e n b e pr o vi d e d a c o n s e nt 
f or m s p e cifi c t o t h eir co h ort t h at d e s cri b e s t h e tr e at m e nt p h a s e of t h e st u d y wit h s uffi ci e nt 
i nf or m ati o n f or s u bj e ct s t o m a k e a n i nf or m e d d e ci si o n r e g ar di n g t h eir p arti ci p ati o n.  S u bj e ct s 
m u st si g n t h e I R B -a p pr o v e d i nf or m e d c o n s e nt f or m s pri or t o p arti ci p ati o n i n a n y st u d y s p e cifi c 
pr o c e d ur e .  T h e s u bj e ct  m u st r e c ei v e a c o p y of t h e si g n e d a n d d at e d c o n s e nt d o c u m e nt .  T h e 
ori gi n al si g n e d c o p y of t h e c o n s e n t d o c u m e nt m u st b e r et ai n e d i n t h e m e di c al r e c or d or 
r e s e ar c h fil e. 
3 .4 . 
Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d R a n d o mi z ati o n Pr o c e d ur e s  
Pr e -S cr e e ni n g P h a s e  
T h er e will b e n o r a n d o mi z ati o n f or t h e pr e -s cr e e ni n g p h a s e of t hi s st u d y   
Tr e at m e nt P h a s e  
S u b s e q u e nt t o all o c ati o n t o t h e tr e at m e nt c o h ort b a s e d o n i nt e gr ati v e s u bt y p e (i e, I C 1;  I C 2  or 
I C 6; t y pi c al-ri s k), s u bj e ct s will b e r a n d o mi z e d t o st a n d ar d tr e at m e nt a s a si n gl e a g e nt, or 

 
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st a n d ar d tr e at m e nt i n c o m bi n ati o n wit h t h e i n v e sti g ati o n al t h er a p y , wit h c o n si d er ati o n f or c ert ai n 
c o -v ari at e s  ( s e e S e cti o n 1 2. 1) .  T h e c o -v ari at e s of i nt er e st ar e pri or e n d o cri n e t h er a p y f or br e a st 
c a n c er tr e at m e nt or pr e v e nti o n ( n ot h or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y) v s n o pri or e n d o cri n e 
t h er a p y; a n d pl a n n e d o n-tr e at m e nt c or e bi o p s y v s d efi niti v e s ur g er y.  F or t h e I C 2/I C 6 c o h ort, a n 
a d diti o n al c o -v ari at e of i nt er e st i s  i nt e gr ati v e s u bt y p e cl a s sifi c ati o n (I C 2 or I C 6). 
3. 5 . 
St u d y Ti m eli n e  
Pri m ar y C o m pl eti o n   
Pri m ar y C o m pl eti o n  f or a n i n di vi d u al s u bj e ct i s d efi n e d a s t h e p oi nt i n ti m e w h e n t h e s a m pl e i s 
c oll e ct e d f or t h e Ki 6 7 d et er mi n ati o n , i e, 1 4  d a y s aft er t h e st art of tr e at m e nt .  Ki 6 7 i s a 
i ntr a c ell ul ar m ar k er of t u m or pr olif er ati o n t h at i s a s s e s s e d b y i m m u n o hi st o c h e mi str y.  
It i s a nti ci p at e d t h at pr e-s cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt of s u bj e ct s will t a k e 4 8 m o nt h s .  
St u d y C o m pl eti o n   
It i s a nti ci p at e d t h at t h e st u d y will c o m pl et e f oll o w -u p of all s u bj e ct s at 5 0  m o nt h s .  T h e st u d y will 
e n d f or e a c h c o h ort w h e n t h e l a st e nr oll e d c o h ort s u bj e ct h a s c o m pl et e d f oll o w -u p, s p e cifi c all y 
w h e n t h e e v al u ati o n of t h e pri m ar y e n d p oi nt fr o m t h e o n -tr e at m e nt ti s s u e s p e ci m e n h a s 
o c c urr e d a n d a n y r e q uir e d f oll o w -u p f or dr u g -r el at e d t o xi citi e s h a s c o m pl et e d (i n cl u di n g a 
3 0 -d a y s af et y f oll o w -u p) . 
4.  
T R E A T M E N T P L A N  
Tr e at m e nt P h a s e  
S u bj e ct s w h o u n d er g o pr e -s cr e e ni n g a n d ar e  f o u n d t o b e eli gi bl e  f or t h e tr e at m e nt p h a s e b a s e d 
o n i nt e gr ati v e s u bt y p e cl a s sifi c ati o n a n d br e a st t u m or Ki 6 7 s c or e  will r et ur n f or a n i nf or m e d 
c o n s e nt di s c u s si o n at w hi c h p oi nt t h e st u d y st aff will r e vi e w t h e i nf or m e d c o n s e nt f or st u d y 
p arti ci p ati o n i n d et ail .  N o st u d y -s p e cifi c pr o c e d ur e s, i n cl u di n g f or s cr e e ni n g, will b e c o n d u ct e d 
pri or t o i niti al c o n s e nt .  In cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a will b e c o nfir m e d wit h t h e s u bj e ct  a n d 
tr e ati n g cli ni ci a n a s n e c e s s ar y at t hi s ti m e.  
S u bj e ct s w h o pr eli mi n aril y m e et eli gi bilit y crit eri a a n d si g n a C o h ort -s p e cifi c i nf or m e d c o n s e nt 
f or t h e tr e at m e nt p h a s e will t h e n u n d er g o s cr e e ni n g pr o c e d ur e s , w hi c h m a y o c c ur u p t o 1 4  d a y s 
pri or t o D a y  1 of tr e at m e nt .  S cr e e ni n g pr o c e d ur e s will i n cl u d e  c o h ort -s p e cifi c pr o c e d ur e s a s 
d e s cri b e d i n t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt -s p e cifi c a p p e n di c e s .  If n ot d o n e d uri n g pr e-s cr e e ni n g, 
s u bj e ct s m a y pr o vi d e a bl o o d s a m pl e f or c ell -fr e e D N A/ R N A a n al y si s, wit h t hi s bl o o d s a m pl e t o 
b e s e nt t o C ari s .  If t h e s u bj e ct  r e m ai n s eli gi bl e b a s e d o n t h e i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a 
a s s e s s e d b y t h e s e m e a s ur e s, r a n d o mi z ati o n will o c c ur .  
T h e tr e at m e nt p h a s e will t h e n c o m m e n c e .  S t a n d ar d e n d o cri n e t h er a p y (i e, t a m o xif e n or  
f ul v e str a nt) s h o ul d b e pr e s cri b e d a n d o bt ai n e d  a c c or di n g t o tr e ati n g i n stit uti o n’ s pr a cti c e s , a n d 
i n v e sti g ati o n al a g e nt s di s p e n s e d b y t h e i n v e sti g ati o n al p h ar m a c y .  T h e bi o p s y or s ur g er y will 
o c c ur 1 5 d a y s ( b et w e e n 1 3 a n d 2 2 d a y s) aft er t h e fir st d o s e of st u d y dr u g( s). F or or al dr u g s, t h e 
fi n al d a y of tr e at m e nt will b e 1 d a y pri or t o bi o p s y or s ur g er y. 
 

 
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S u bj e ct s  w h o ar e in t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt  st u d y  ar m  will u n d er g o bl o o d l a b or at or y t e st s  
d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d o n t h e d a y of s ur g er y or c or e bi o p s y ( or u p t o 2 d a y s pri or), a n d 
m a y pr o vi d e a bl o o d s a m pl e f or c ell -fr e e D N A/ R N A a n al y si s o n t h at d a y a s w ell .  F or all 
p arti ci p a nt s, t u m or ti s s u e will b e c oll e ct e d o n d a y of s ur g er y or c or e bi o p s y a n d s e nt t o C ari s f or 
c e ntr al Ki 6 7 a n al y si s a n d t o St a nf or d t o k e e p f or ot h er c orr el ati v e a n al y s e s  ( s e e s e cti o n 2. 6). 
T h er e m a y b e a d diti o n al s af et y pr o c e d ur e s t h at ar e c o h ort -s p e cifi c a n d d efi n e d i n t h e 
i n v e sti g ati o n al a g e nt-s p e cifi c a p p e n di c e s.   
 
4. 1 . 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n G ui d eli n e s a n d S u p p orti v e C ar e G ui d eli n e s  
Pl e a s e r ef er t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt -s p e cifi c a p p e n di x f or d et ail s r e g ar di n g c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n a n d s u p p orti v e c ar e g ui d eli n e s . 
4. 2 . 
Crit eri a f or R e m o v al fr o m St u d y  
S u bj e ct s m a y wit h dr a w fr o m tr e at m e nt at a n y ti m e at t h eir o w n r e q u e st, or t h e y m a y b e 
wit h dr a w n at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or f or s af et y, b e h a vi or al, or a d mi ni str ati v e r e a s o n s.  
R e a s o n s f or s u bj e ct di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt m a y i n cl u d e :   
•  
C o m pl eti o n of pr ot o c ol pr o c e d ur e s f or t h e tr e at m e nt p h a s e; 
•  
U n a c c e pt a bl e t o xi cit y d e e m e d p er i n v e sti g at or t o b e r el at e d t o st u d y dr u g, w hi c h m a y 
al s o b e a n a d v er s e e v e nt;  
•  
Si g nifi c a nt pr ot o c ol vi ol ati o n;  
•  
L o st t o f oll o w -u p;  
•  
S u bj e ct wit h dr a w s c o n s e nt f or  f urt h er tr e at m e nt;  
•  
St u d y t er mi n at e d b y t h e i n v e sti g at or or s p o n s or;  
•  
Pr e g n a n c y;  
•  
D e at h .  
R e a s o n s f or s u bj e ct wit h dr a w al fr o m st u d y f oll o w -u p m a y i n cl u d e :   
•  
C o m pl et e d st u d y f oll o w -u p;  
•  
St u d y t er mi n at e d b y t h e i n v e sti g at or ; s p o n s or ; a n d/or p h ar m a c e uti c al di stri b ut or( s) ;  
•  
L o st t o f oll o w -u p;  
•  
Wi t h dr a wn  c o n s e nt f or f urt h er f oll o w-u p;  
•  
D e at h . 
If a s u bj e ct d o e s n ot r et ur n f or a s c h e d ul e d vi sit, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o c o nt a ct t h e 
s u bj e ct .  I n a n y cir c u m st a n c e, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt s u bj e ct o ut c o m e, if 
p o s si bl e .  T h e i n v e sti g at or s h o ul d i n q uir e a b o ut t h e r e a s o n f or wit h dr a w al  a n d  f oll o w-u p wit h t h e 
s u bj e ct r e g ar di n g a n y u nr e s ol v e d a d v er s e e v e nt s .  If t h e s u bj e ct wit h dr a w s c o n s e nt f or 

 
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P a g e 2 5  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
di s cl o s ur e of f ut ur e i nf or m ati o n, n o f urt h er st u d y s p e cifi c e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d, a n d 
n o  a d diti o n al  d at a s h o ul d b e c oll e ct e d .  T h e i n v e sti g at or s m a y r et ai n a n d c o nti n u e t o u s e a n y 
d at a c oll e ct e d b ef or e s u c h r ef u s al f or f urt h er f oll o w -u p .  
4. 3 . 
Alt er n ati v e s  
Eli gi bl e p ati e nt s w h o c h o o s e n ot t o p arti ci p at e i n t hi s st u d y will r e c ei v e st a n d ar d -of -c ar e 
tr e at m e nt f or E R + /H E R 2 - br e a st c a n c er, t o i n cl u d e s ur g er y, r a di ati o n t h er a p y a s a p pr o pri at e, 
c h e m ot h er a p y a s a p pr o pri at e, a n d e n d o cri n e t h er a p y .  P arti ci p ati o n i n t hi s st u d y will n ot c h a n g e 
t hi s st a n d ar d-of -c ar e tr e at m e nt aft er st u d y e n d.  
5.  
I N V E S TI G A TI O N A L A G E N T I N F O R M A TI O N 
T hi s u m br ell a tri al h a s b e e n d e si g n e d t o e n a bl e t h e a d diti o n or gr a d u ati o n  of i n v e sti g ati o n al 
a g e nt s d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y .  W h e n a n i n v e sti g ati o n al a g e nt i s a d d e d or gr a d u at e d  
fr o m u s e d uri n g t hi s tri al, t h e tr e at m e nt-s p e cifi c  a p p e n di c e s will b e u p d at e d .  At t hi s ti m e, t hi s 
c o n si st s of A p p e n di x  C  (R E M O V E D ) a n d  A p p e n di x  D .  W h e n a n e w i n v e sti g ati o n al a g e nt i s 
a d d e d t o t h e tri al, a n a p p e n di x f or t hi s a g e nt will b e a d d e d .  
A d di n g a n I n v e sti g ati o n al A g e nt D uri n g  Tri al  
T o a d d a n e w i n v e sti g ati o n al a g e nt or c o m bi n ati o n of a g e nt s  w hil e t h e tri al i s a cti v e, a  pr ot o c ol 
a m e n d m e nt will b e pr e p ar e d t o i n cl u de  t h e n e w i n v e sti g ati o n al a g e nt’ s a p p e n di x a n d t h e 
c orr e s p o n di n g i nf or m e d c o n s e nt .  
T w o st e p s m u st o c c ur f or e a c h sit e t o u s e a n e w i n v e sti g ati o n al a g e nt w h e n t h e tri al i s a cti v e:  
1.  A pr ot o c ol a m e n d m e nt t o a d d t h e n e w i n v e sti g ati o n al a g e nt t h at m u st s u b mitt e d f or 
a p pr o v al b y t h e f ull I R B c o m mitt e e f or e a c h sit e .  D uri n g t hi s a m e n d m e nt pr o c e s s, 
a c cr u al t o t h e tri al will c o nti n u e f or i n v e sti g ati o n al a g e nt s t h at h a v e alr e a d y b e e n 
a p pr o v e d a n d ar e u n d er a cti v e r a n d o mi z ati o n .  N e w i n v e sti g ati o n al a g e nt s will r e m ai n a s 
p e n di n g r a n d o mi z ati o n u ntil all tri al sit e s h a v e r e c ei v e d I R B a p pr o v al.  
2.  A s e c o n d pr ot o c ol a m e n d m e nt t o a cti v at e t h e n e w i n v e sti g ati o n al a g e nt f or 
r a n d o mi z ati o n m u st b e a p pr o v e d b y I R B r e vi e w f or e a c h sit e  ( e x p e dit e d r e vi e w, if 
p o s si bl e) .  A c cr u al t o t h e tri al will c o nti n u e f or i n v e sti g ati o n al a g e nt s t h at h a v e alr e a d y 
b e e n a p pr o v e d a n d ar e u n d er a cti v e r a n d o mi z ati o n .  P arti ci p a nt s will n ot b e r a n d o mi z e d 
t o t h e n e w i n v e sti g ati o n al a g e nt u ntil all sit e s h a v e I R B a p pr o v al f or t h e n e w  a g e nt . 
Gr a d u ati n g a n In v e sti g ati o n al A g e nt  
W h e n a n i n v e sti g ati o n al a g e nt i s gr a d u at e d fr o m t h e tri al, a pr ot o c ol a m e n d m e nt will b e 
g e n er at e d t o u p d at e t h e st at u s of  t h e a g e nt.  T h e a m e n d m e nt will b e s u b mitt e d c o n c urr e ntl y t o 
all t h e st u d y sit e s ’ I R B(s ).  T h e tri al will n ot st o p a c cr ui n g t o t h e ot h er a cti v e tr e at m e nt ar m s 
d uri n g t hi s p eri o d.   

 
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5. 1 . 
 I n v e sti g ati o n al A g e nt   
Pl e a s e r ef er t o i n v e sti g ati o n al a g e nt -s p e cifi c  a p p e n di c e s ( A p p e n di c e s  C  t o D ) f or d et ail s 
r e g ar di n g t h e i n v e sti g ati o nal  a g e nt .  F or c o m pl et e d et ail s, s e e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, w hi c h i s 
pr o vi d e d a s a s e p ar at e d o c u m e nt.  
5. 2 . 
A v ail a bilit y  of I n v e sti g ati o n al A g e nt 
T h e p h ar m a c e uti c al s u p pli er f or e a c h i n v e sti g ati o n al a g e nt will s u p pl y t h e dr u g pr o d u ct .  
5. 3 . 
A g e nt Or d eri n g  of I n v e sti g ati o n al A g e nt 
T h e i n v e sti g ati o n al  a g e nt will b e s hi p p e d b y t h e p h ar m a c e uti c al s u p pli er t o t h e I n v e sti g ati o n al 
Dr u g S er vi c e  (I D S), or a p h ar m a c y of e q u al f u n cti o n if diff er e nt n a m e  at e a c h p arti ci p ati n g sit e .  
T h e s hi p pi n g a d dr e s s  of t h e l e a d c o or di n ati n g c e nt er i s:  
St a nf or d H e alt h C ar e  
St a nf or d M e di ci n e at St a nf or d U ni v er sit y  
I n v e sti g ati o n al Dr u g S er vi c e 
3 0 0 P a st e ur Dri v e, R o o m H 0 3 0 2  
St a nf or d, C A 9 4 3 0 5  
Pl e a s e r ef er t o A p p e n di x  B  f or t h e I D S p h ar m a c y ( or a e q ui v al e nt  p h ar m a c y e ntit y) a d dr e s s of  
e a c h p arti ci p ati n g sit e.  
5. 4 . 
I n v e sti g ati o n al A g e nt C o m pli a n c e a n d A c c o u nt a bilit y  
T h e i n v e sti g ati o n al a g e nt s [i e, al p eli si b t a bl et s;  z ot atifi n vi al s] will b e r e c ei v e d b y d e si g n at e d 
p er s o n n el at t h e st u d y sit e, h a n dl e d a n d st or e d s af el y a n d pr o p erl y, a n d k e pt i n a s e c ur e d 
l o c ati o n t o w hi c h o nl y t h e i n v e sti g at or a n d d e si g n at e d sit e p er s o n n el h a v e a c c e s s.  U p o n 
r e c ei pt, t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt s h o ul d b e st or e d a c c or di n g t o t h e i n str u cti o n s s p e cifi e d o n t h e 
dr u g l a b el a n d i n t h e dr u g -s p e cifi c I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e .  R ef er t o t h e P h ar m a c y M a n u al f or 
f urt h er d et ail s.  
T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st m ai nt ai n a n a c c ur at e r e c or d of t h e s hi p m e nt a n d di s p e n si n g 
of t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt i n a dr u g a c c o u nt a bilit y l o g .  R e c or d s m u st i n cl u d e d at e s a n d 
a m o u nt of dr u g r e c ei v e d, l ot n u m b er, t o w h o m di s p e n s e d ( p ati e nt b y p ati e nt a c c o u nti n g) a n d 
a c c o u nt s of a n y st u d y dr u g a c ci d e nt all y or d eli b er at e l y d e str o y e d.  Dr u g di s p e n si n g will b e 
d o c u m e nt e d b y i n v e sti g ati o n al dr u g p h ar m a c y st aff or ot h er q u alifi e d st aff m e m b er, a n d 
a d mi n istr ati o n a c c o u nt a bilit y will b e d o c u m e nt e d vi a m e di c al r e c or d s b y i nf u si o n or tr e at m e nt 
st aff, t h e n l at er a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a n d/ or st u d y p er s o n n el .  T hi s i nf or m ati o n, i n cl u di n g 
b ut n ot li mit e d t o t h e d at e; d o s e; str e n gt h; t h e n u m b er s of c a p s ul e s, t a bl et s or vi al s; a n d e x pir y 
m u st b e c a pt ur e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt ati o n .  F or i nf u s e d a g e nt s, t h e st art a n d e n d ti m e of 
e a c h i nf u si o n of st u d y dr u g, m u st b e c a pt ur e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt at e a c h s u bj e ct vi sit .  
At st u d y cl o s e o ut a n d aft er a c c o u nt a bilit y h a s b e e n v erifi e d, t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt s c a n b e 
r et ur n e d or d e str o y e d at t h e sit e if p er mitt e d b y l o c al r e g ul ati o n s a n d a s i n str u ct e d b y t h e 
s p e cifi c dr u g m a n uf a ct ur er .  Alt er n ati v el y, t h e st u d y dr u g c a n b e d e str o y e d at a t hir d -p art y d e p ot 
if pri or a p pr o v al b y s p e cifi c dr u g m a n uf a ct ur er.  Aft er s u c h d e str u cti o n, t h e sit e m u st n otif y t h e 

 
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s p e cifi c dr u g m a n uf a ct ur er, i n writi n g, of t h e m et h o d of d e str u cti o n, t h e d at e of d e str u cti o n, a n d 
t h e l o c ati o n of d e str u cti o n.  
6.  
D O S E M O DI FI C A TI O N S  
Pl e a s e al s o r ef er t o t h e a p p e n di c e s  t h at ar e s p e cifi c t o t h e st u d y c o h ort s a n d tr e at m e nt s 
(A p p e n di x  C  [ R E M O V E D] a n d  A p p e n di x  D ). 
7 . 
A D V E R S E E V E N T S A N D R E P O R TI N G P R O C E D U R E S  
7. 1  
P ot e nti al A d v er s e E v e nt s  
T h e a cti v e c o ntr ol a g e nt s ar e w ell -d efi n e d, F D A -a p pr o v e d a g e nt s wit h w ell -e st a bli s h e d ri s k 
pr ofil e s .  T h er e i s n o ot h er s p e cifi c ri s k, i e, of t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt s, t h at i s n ot d efi n e d i n t h e 
r e s p e cti v e I n v e sti g at or Br o c h ur e s.  
7. 2 . 
A d v er s e E v e nt D efi niti o n s  
A n a d v er s e e v e nt i s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n h u m a n s d uri n g a cli ni c al st u d y, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d dr u g -r el at e d.  A n a d v er s e e v e nt c a n b e a n y u nf a v or a bl e a n d 
u ni nt e n d e d si g n or s y m pt o m, i n cl u di n g a b n or m al l a b or at or y fi n di n g s, or di s e a s e, t h at i s 
t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a dr u g, a n d d o e s n ot i m pl y a n y j u d g m e nt a b o ut c a u s alit y.  
A n a d v er s e r e a cti o n i s a n y e v e nt t h at i s c a u s e d b y a dr u g or d e vi c e, i e, p o s si bl y -, pr o b a bl y-, or 
d efi nit el y -r el at e d t o t h e u s e of t h e st u d y c o ntr ol or i n v esti g ati o n al a g e nt s s p e cifi e d b y t hi s 
pr ot o c ol .  
A ll e v e nt s of cli ni c al d et eri or ati o n wit hi n t h e s etti n g of t h e di s e a s e ar e c o n si d er e d 
a d v er s e e v e nt s .  H o w e v er, a nti ci p at e d d a y -t o-d a y fl u ct u ati o n s of pr e -e xi sti n g di s e a s e( s) or 
c o n diti o n( s) pr e s e nt or d et e ct e d ( d o c u m e nt e d) at t h e st art of t h e st u d y t h at d o n ot w or s e n o v er 
ti m e will n ot b e c o n si d er e d a d v er s e e v e nt s.  Di s e a s e pr o gr e s si o n; t u m or  r el a p s e or r e c urr e n c e; 
u p st a gi n g; n e w  c a n c er s; or si mil ar, will b e pr ef er e nti all y r e p ort e d a s t h e pr ef err e d t er m f or t h e 
a ct u al cli ni c al e v e nt .  

 
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S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) ar e d efi n e d p er t h e F D A d efi niti o n at  2 1 C F R § 3 1 2. 3 2( a)  a n d 
I C H G C P  E 6 .  A n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d “s eri o u s ” if, i n t h e o pi ni o n of t h e l o c al Pri n ci p al 
I n v e sti g at or or I N D-h ol d er, it r e s ult s i n A N Y of t h e f oll o wi n g.  
•  
D e at h  
•  
Lif e -t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt, i e, wit h a n a ct u al a n d i m m e di at e ri s k of  d e at h 
[ 2 1 C F R § 3 1 2. 3 2( a)]  
•  
R e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n, u nl e s s 
h o s pit ali z ati o n i s f or:  
o  R o uti n e tr e at m e nt or m o nit ori n g of t h e st u di e d i n di c ati o n, n ot a s s o ci at e d wit h a n y 
d et eri or ati o n i n c o n diti o n  
o  El e cti v e or pr e -pl a n n e d tr e at m e nt f or a pr e -e xi sti n g c o n diti o n t h at i s u nr el at e d t o t h e 
i n di c ati o n u n d er st u d y a n d h a s n ot w or s e n e d si n c e si g ni n g t h e i nf or m e d c o n s e nt 
o  Tr e at m e nt o n a n e m er g e n c y o ut p ati e nt b a si s f or a n e v e nt n ot f ulfilli n g a n y of t h e 
d efi niti o n s of a S A E gi v e n a b o v e a n d n ot r e s ulti n g i n h o s pit al a d mi s si o n  
o  S o ci al r e a s o n s a n d r e s pit e c ar e i n t h e a b s e n c e of a n y d et eri or ati o n i n t h e s u bj e ct’ s 
g e n er al c o n diti o n  
•  
A p er si st e nt or si g nifi c a nt i n c a p a cit y or s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e a bilit y t o c o n d u ct 
n or m al lif e f u n cti o n s  
•  
A c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct  
•  
E v e nt j e o p ar di z e s t h e s u bj e ct a n d m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o 
pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s li st e d h er e  
A b n or m al l a b or at or y v al u e s or t e st r e s ult s c o n stit ut e A E s o nl y if t h e y i n d u c e cli ni c al si g n s or 
s y m pt o m s, ar e c o n si d er e d cli ni c all y si g nifi c a nt, r e q uir e t h er a p y ( e g,  h e m at ol o gi c a b n or m alit y 
t h at r e q uir e s tr a n sf u si o n or h e m at ol o gi c al st e m c ell s u p p ort), or r e q uir e c h a n g e s i n st u d y 
dr u g( s).  
7. 3   
Cl a s sifi c ati o n of A d v er s e E v e nt s   
7. 3. 1  S e v erit y of E v e nt  
N CI C T C A E v er si o n 5. 0 i s u s e d t o a s s e s s t h e s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s st u d y.  
7. 3. 2  A d v er s e E v e nt Attri b uti o n t o I nt er v e nti o n or St u d y  
F or t hi s st u d y, all r e c or d e d a d v er s e e v e nt s will b e a s s e s s e d o n t h e b a si s of w h et h er or n ot t h e 
a d v er s e e v e nt w a s c a u s e d b y / d u e t o (i e, r el at e d) t o t h e st u d y i nt er v e nti o n( s) .  A E s , s eri o u s or 
ot h er wi s e, will b e attri b ut e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or or q u alifi e d d e si g n at e t o 
st u d y  tr e at m e nt i n a c c or d a n c e wit h t h e d efi niti o n s b el o w.   

 
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•  D efi nit el y R el at e d .  T h er e i s cl e ar e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p, a n d 
ot h er p o s si bl e c o ntri b uti n g f a ct or s c a n b e r ul e d o ut .  T h e cli ni c al e v e nt, i n cl u di n g a n 
a b n or m al l a b or at or y t e st r e s ult, o c c ur s i n a pl a u si bl e ti m e r el ati o n s hi p t o st u d y 
i nt er v e nti o n a d mi ni str ati o n a n d c a n n ot b e e x pl ai n e d b y c o n c urr e nt di s e a s e or ot h er 
dr u g s or c h e mi c al s .  T h e r e s p o n s e t o wit h dr a w al of t h e st u d y i nt er v e nti o n 
( d e c h all e n g e) s h o ul d b e cli ni c all y pl a u si bl e.  T h e e v e nt m u st b e p h ar m a c ol o gi c all y 
or p h e n o m e n ol o gi c al l y d efi niti v e, wit h u s e of a s ati sf a ct or y r e c h all e n g e pr o c e d ur e if 
n e c e s s ar y.  
•  Pr o b a bl y R el at e d .  T h er e i s e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p, a n d t h e 
i nfl u e n c e of ot h er f a ct or s i s u nli k el y.  T h e cli ni c al e v e nt, i n cl u di n g a n a b n or m al 
l a b or at or y t e st r e s ult, o c c ur s wit hi n a r e a s o n a bl e ti m e aft er a d mi ni str ati o n of t h e 
st u d y i nt er v e nti o n, i s u nli k el y t o b e attri b ut e d t o c o n c urr e nt di s e a s e or ot h er dr u g s 
or c h e mi c al s, a n d f oll o w s a cli ni c all y r e a s o n a bl e r e s p o n s e o n wit h dr a w al 
( d e c h all e n g e).  R e c h all e n g e i nf or m ati o n i s n ot r e q uir e d t o f ulfill t hi s d efi niti o n.  
•  P ot e nti all y / P o s si bl y R el at e d .  T h er e i s s o m e e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al 
r el ati o n s hi p ( e g, t h e e v e nt o c c urr e d wit hi n a r e a s o n a bl e ti m e aft er a d mi ni str ati o n of 
t h e tri al m e di c ati o n).  H o w e v er, ot h er f a ct or s m a y h a v e c o ntri b ut e d t o t h e e v e nt 
( e g, t h e p arti ci p a nt’ s cli ni c al c o n diti o n, ot h er c o n c o mit a nt e v e nt s).  Alt h o u g h a n 
a d v er s e  e v e nt m a y r at e o nl y a s “ p o s si bl y r el at e d” s o o n aft er di s c o v er y, it c a n b e 
fl a g g e d a s r e q uiri n g m or e i nf or m ati o n a n d l at er b e u p gr a d e d t o “ pr o b a bl y r el at e d” or 
“ d efi nit el y r el at e d,” a s a p pr o pri at e. 
T h e s e ar e 
tr e at e d a s 
“ R el at e d ”  
•  
U nli k el y t o b e r el at e d .  A cli ni c al e v e nt, i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y t e st 
r e s ult, w h o s e t e m p or al r el ati o n s hi p t o st u d y i nt er v e nti o n a d mi ni str ati o n m a k e s a 
c a u s al r el ati o n s hi p i m pr o b a bl e ( e g,  t h e e v e nt di d n ot o c c ur wit hi n a r e a s o n a bl e ti m e 
aft er a d mi ni str ati o n of t h e st u d y i nt er v e nti o n) a n d i n w hi c h ot h er dr u g s or c h e mi c al s 
or u n d erl yi n g di s e a s e pr o vi d e s pl a u si bl e e x pl a n ati o n s ( e g,  t h e p arti ci p a nt’ s cli ni c al 
c o n diti o n, ot h er c o n c o mit a nt tr e at m e nt s).  
•  
N ot  R el at e d .  T h e a d v er s e  e v e nt i s c o m pl et el y i n d e p e n d e nt of st u d y i nt er v e nti o n 
a d mi ni str ati o n, a n d/ or e vi d e n c e e xi st s t h at t h e e v e nt i s d efi nit el y r el at e d t o a n ot h er 
eti ol o g y .  T h er e m u st b e a n alt er n ati v e, d efi niti v e eti ol o g y d o c u m e nt e d b y t h e 
cli ni ci a n.  
T h e s e ar e 
tr e at e d a s 
“ N ot  R el at e d ”  
I n a d diti o n, f or a d v er s e e v e nt s d et er mi n e d “ N ot R el at e d” t o t h e st u d y i nt er v e nti o n( s), t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or or q u alifi e d d e si g n at e will attri b ut e t h e e v e nt t o t h e st u d y or pr o c e d ur e s 
a c c or di n g t o t h e d efi niti o n s a b o v e .  N ot e t h at a d v er s e e v e nt s c a n b e d et er mi n e d r el at e d t o b ot h 
t h e i nt er v e nti o n( s) a n d/ or t h e st u d y / pr o c e d ur e s.  
7. 3. 3  E x p e ct e d n e s s of E v e nt  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or or q u alifi e d d e si g n at e will al s o a s s e s s a ll r e c or d e d a d v er s e e v e nt s o n 
b a si s of e v e nt s e v erit y, fr e q u e n c y (if  a p pli c a bl e/ a s s e s s a bl e), a n d t h e e st a bli s h e d pr o d u ct ri s k 
i nf or m ati o n d e s cri b e d wit hi n t h e pr o d u ct I n v e sti g at or Br o c h ur e; t h e F D A -a p pr o v e d pr o d u ct 
l a b eli n g (if a n a p pr o v e d a g e nt); a n d/ or t hi s pr ot o c ol d o c u m e nt, a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e 
“ e x p e ct e d” or “ n ot e x p e ct e d” r el ati v e t o t h e st u d y i nt er v e nti o n s a n d/ or t h e st u d y / pr o c e d ur e s.  
N ot e t h at u n e x p e ct e d a d v er s e e v e nt s m a y h a v e r e p orti n g r e q uir e m e nt s a s d e s cri b e d el s e w h er e 
i n t hi s s e cti o n.  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 3 0  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
7. 4 . 
A d v er s e E v e nt R e p orti n g  
F or e a c h p h a s e of t hi s tri al, a d v er s e e v e nt s  (A E s ) will b e d o c u m e nt e d a n d r e c or d e d at e a c h 
s c h e d ul e d or u n s c h e d ul e d vi sit, i n cl u di n g e n d -of -tr e at m e nt a n d d urin g f oll o w -u p, u si n g N CI 
C T C A E v 5. 0 .  A E s will b e m o nit or e d u ntil  all dr u g -r el at e d t o xi citi e s h a v e r e s ol v e d or t h e 
I n v e sti g at or d et er mi n e s i n hi s/ h er cli ni c al j u d g m e nt t h at n o f urt h er i m pr o v e m e nt i s e x p e ct e d.  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s  (S A E s), t h e a cti v e r e p orti n g p eri o d will b e fr o m t h e ti m e t h at t h e 
s u bj e ct  pr o vi d e s i niti al i nf or m e d c o n s e nt, w hi c h i s o bt ai n e d pri or t o t h e s u bj e ct ’ s p arti ci p ati o n i n 
t h e st u d y, i e, pri or t o u n d er g oi n g a n y st u d y -r el at e d pr o c e d ur e a n d/ or r e c ei vi n g i n v e sti g ati o n al 
p r o d u ct, t hr o u g h a n d i n cl u di n g 3 0 c al e n d ar d a y s aft er t h e l a st a d mi ni str ati o n of t h e 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.  S A E s e x p eri e n c e d b y a s u bj e ct  aft er t h e a cti v e r e p orti n g p eri o d h a s 
e n d e d will  b e r e p ort e d if t h e I n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of t h e m.  
C o n diti o n s alr e a d y pr e s e nt at t h e ti m e of i nf or m e d c o n s e nt will  b e r e c or d e d i n t h e M e di c al 
Hi st or y C R F  at t h e ti m e of b a s eli n e s cr e e ni n g/ vi sit .  
A E s  (i n cl u di n g l a b a b n or m aliti e s t h at c o n stit ut e A E s ) will  b e d e s cri b e d u si n g a di a g n o si s 
w h e n e v er p o s si bl e, r at h er t h a n i n di vi d u al u n d erl yi n g si g n s a n d s y m pt o m s .  W h e n a cl e ar 
di a g n o si s c a n n ot b e i d e ntifi e d, e a c h si g n or s y m pt o m will  b e r e p ort e d a s a s e p ar at e A E.  
T h e f oll o wi n g i nf or m ati o n will  b e c a pt ur e d i n t h e C R F f or e a c h A E :  s e v erit y gr a d e ( C T C A E v 5 . 0, 
Gr a d e  1  t o 5);  d ur ati o n ( st art a n d e n d d at e s);   r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g (r e a s o n a bl e p o s si bilit y 
t h at A E i s r el at e d:  N o, Y e s);  a cti o n t a k e n wit h r e s p e ct t o st u d y dr u g ( n o n e, d o s e r e d u cti o n, 
t e m p or aril y i nt err u pt e d, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d, u n k n o w n, n ot a p pli c a bl e);  w h et h er 
m e di c ati o n or t h er a p y w a s gi v e n ( n o c o n c o mit a nt m e di c ati o n/ n o n -dr u g t h er a p y gi v e n, 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n/ n o n -dr u g t h er a p y gi v e n);  o ut c o m e ( n ot r e c o v er e d/ n ot r e s ol v e d, 
r e c o v er e d/r e s ol v e d, r e c o v eri n g/r e s ol vi n g, r e c o v er e d/r e s ol v e d wit h s e q u el a e, f at al, u n k n o w n);  
a n d w h et h er t h e e v e nt i s s eri o u s a n d s eri o u s n e s s crit eri a.  
S u bj e ct s w h o e x p eri e n c e Gr a d e  3 or 4 e v e nt s will b e m o nit or e d at l e a st e v er y 2  w e e k s  
( b y p h o n e or vi d e o, l a b or at or y e v al u ati o n, or i n -p er s o n e v al u ati o n a s a p pr o pri at e) u ntil t h e s e 
dr u g -r el at e d t o xi citi e s h a v e r e s ol v e d or t h e I n v e sti g at or d et er mi n e s i n hi s/ h er cli ni c al j u d g m e nt 
t h at n o f urt h er i m pr o v e m e nt i s e x p e ct e d. 
7. 5 . 
R e p orti n g S eri o u s A d v er s e E v e nt s  
R e p ort a bl e a d v er s e e v e nt s , b a s e d o n r el at e d n e s s ( attri b uti o n) t o t h e st u d y  a g e nt; 
e x p e ct e d n e s s , s e v erit y (Gr a d e  1 t o 5), s eri o u s n e s s ( Y e s/ N o), or a n y ot h er a s p e ct of t h e 
i n v e sti g ati o n, will b e r e p ort e d a s d e s cri b e d b el o w. 
•  
W h e n e v er p o s si bl e, di a g n o s e s s h o ul d b e gi v e n w h e n si g n s a n d s y m pt o m s ar e d u e t o a 
c o m m o n eti ol o g y ( e g,  c o u g h, r u n n y  n o s e, s n e e zi n g, s or e  t hr o at; a n d h e a d c o n g e sti o n 
s h o ul d b e r e p ort e d a s “u p p er r e s pir at or y i nf e cti o n ”).  
•  
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) p er t h e d efi niti o n at 2 1 C F R § 3 1 2. 3 2  will b e r e p ort e d t o 
t h e I N D-h ol d er, wit hi n 2 4  h o ur s of t h e k n o wl e d g e of t h e e v e nt .  
•  
E v er y S A E, r e g ar dl e s s of s u s p e ct e d c a u s alit y, o c c urri n g aft er t h e s u bj e ct h a s si g n e d 
i nf or m e d c o n s e nt t hr o u g h 3 0 d a y s aft er t h e s u bj e ct h a s t a k e n hi s/ h er l a st d o s e of st u d y 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 3 1  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
dr u g, will b e r e p ort e d t o t h e St a nf or d C a n c er I n stit ut e ( S CI) D at a a n d S af et y M o nit ori n g 
C o m mitt e e ( D S M C) vi a t h e Cli ni c al Tri al s Offi c e ( S CI -C T O) u si n g t h e st u d y -s p e cifi c C R F 
wit hi n 2 4  h o ur s of l e ar ni n g of it s o c c urr e n c e .  P arti ci p ati n g sit e s will r e p ort S A E a n d 
pr ot o c ol d e vi ati o n s wit hi n 2 4  h o ur s of o b s er vi n g or l e ar ni n g of e v e nt t o t h e c o or di n ati n g 
c e nt er t o b e r e p ort e d t o D S M C vi a S CI -C T O, a s w ell a s a n y g o v er ni n g c o m mitt e e p er 
sit e’ s l o c al i n stit uti o n al g ui d eli n e s .  R e p ort s t o S CI -C T O a n d t h e s u b s e q u e nt i nt er n al 
r e p orti n g a cti o n s f ulfill s p o n s or r e q uir e m e nt s t o r e p ort t o t h e D at a a n d S af et y M o nit ori n g 
C o m mitt e e  ( D S M C).  E v e nt s will b e r e p ort e d u si n g t h e st u d y -s p e cifi c C R F s a n d will 
i d e ntif y s u bj e ct s b y t h eir u ni q u e c o d e n u m b er s. 
•  
S A E s m e et i n g t h e crit eri a f or a n I N D s af et y  r e p ort p er 2 1 C F R § 3 1 2. 3 2 , i e, t h e e v e nt w a s 
s eri o u s, u n e x p e ct e d, a n d at l e a st p o s si bl y -r el at e d t o t h e st u d y dr u g [ a s eri o u s, 
u n e x p e ct e d, s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n  ( S U S A R)], will b e r e p ort e d b y t h e I N D-h ol d er t o 
t h e I N D u n d er w hi c h t hi s st u d y i s b ei n g c o n d u ct e d wit hi n 7 d a y s (f or  a lif e -t hr e at e ni n g or 
f at al e v e nt) or 1 5 d a y s (f or ot h er  S A E s) of t h e I N D -h ol d er’ s d et er mi n ati o n t h at t h e e v e nt 
i s r e p ort a bl e.  N ot e t h at e v e nt s t h at  ar e c o m m o n i n t h e cli n ic al s etti n g will n ot b e 
c o n si d er e d u n e x p e ct e d  / n ot  e x p e ct e d .  Si g nifi c a nt c h a n g e s or u p d at e s r e g ar di n g t h e 
S U S A R e v e nt will b e s u b mitt e d t o t h e I N D a c c or di n g t o t h e ori gi n al ti m efr a m e .  I N D 
S af et y R e p ort s will b e s u b mitt e d t o t h e I N D u si n g t h e M e d W at c h F or m  F D A  3 5 0 0 A f or 
m a n d at or y  r e p orti n g.  I N D S af et y R e p ort s a n d F oll o w-u p  ( F U) r e p ort s will al s o b e 
pr o m ptl y di stri b ut e d t o all p arti ci p ati n g Pri n ci p al  I n v e sti g at or s.  
D o n ot s e n d I N D S af et y R e p ort s t o t h e M e d W at c h f a x n u m b er, i e, t h e n u m b er f or 
v ol u nt ar y p o st -m ar k eti n g s af et y r e p orti n g.  
•  
All U n a nti ci p at e d Pr o bl e m  (U P s)  a s s o ci at e d wit h t h e st u d y, i n cl u di n g t h o s e r el at e d t o 
t h e st u d y i nt er v e nti o n will b e r e p ort e d a s f oll o w s.  
o  N ot e t h at f or t h e p ur p o s e s of St a nf or d I R B U n a nti ci p at e d Pr o bl e m r e p orti n g, s u bj e ct s 
ar e c o n si d er e d t o b e st u d y p arti ci p a nt s w h e n c o n s e nt e d, i e, e v e nt s d uri n g s cr e e ni n g 
a n d/ or pr e -tr e at m e nt t hr o u g h t h at s u bj e ct’ s offi ci al e n d of st u d y p arti ci p ati o n m a y 
q u a lif y a s r e p ort a bl e.  
o  T o t h e S CI D at a a n d S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e ( D S M C), b y s u b mi s si o n t o S CI -
C T O -S af et y / O n C or e a s a n S A E ( s e e S A E r e p orti n g t o D S M C a b o v e .  S e e al s o t h e 
S CI D S M P) .  
o  T o t h e I R B  of  r e c or d, if a n a d v er s e e v e nt m e et s t h at e ntit y’ s c urr e nt d efi niti o n of a n 
U n a nti ci p at e d Pr o bl e m .  N ot e t h at f or t h e p ur p o s e s of U n a nti ci p at e d Pr o bl e m 
r e p orti n g, s u bj e ct s ar e c o n si d er e d t o b e st u d y p arti ci p a nt s w h e n c o n s e nt e d.  
S u b s e q u e nt f oll o w -u p r e p ort s, w h et h er t o S A E s or U P s, will b e r e p ort e d a s r e q uir e d b y t h e 
r e c ei vi n g e ntiti e s.   
7. 5 . 1. S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g f or M ulti -sit e St u di e s  
All s eri o u s a d v er s e e v e nt s o c c urri n g at t h e a d diti o n al cli ni c al sit e s will b e r e p ort e d i n writi n g vi a 
e m ail or f a x t o t h e St a nf or d Pri n ci p al  I n v e sti g at or / I N D-h ol d er, or ot h er d e si g n at e wit hi n 
2 4  h o ur s of t h e d et er mi n ati o n t h at a n e v e nt w a s s eri o u s, a c c or di n g t o t h e pr o c e d ur e s d e s cri b e d 
f or s eri o u s a d v er s e e v e nt s  ( S A E s).  T h e St a nf or d Pri n ci p al  I n v e sti g at or or d e si g n at e will r e p ort 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 3 2  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
t h e e v e nt t o t h e I R B of  r e c or d a n d s u b mit t h e r e p ort t o S C I-C T O -S af et y f or e ntr y i nt o O n C or e 
a n d s u b s e q u e nt r e p orti n g t o t h e St a nf or d D S M C i n a c c or d a n c e w it h t h eir r e q uir e m e nt s.  
R e p ort  all  S A E s t o:  
J e n nif er  L  C a s w ell -Ji n,  M D  ( St a nf or d Pri n ci p al I n v e sti g at or & I N D-h ol d er)  
A s si st a nt Pr of e s s or of M e di ci n e ( O n c ol o g y)  
St a nf or d U ni v er sit y S c h o ol of M e di ci n e  
2 6 9 C a m p u s Dri v e W e st; C C S R 1 1 4 5  
St a nf or d, C A 9 4 3 0 5  
T el e p h o n e:  3 0 1 -3 3 2 -6 5 4 1  
E m ail:  c a s w ell @ st a nf or d. e d u   
T h e l o c al Pri n ci p al  I n v e sti g at or will r e p ort S A E s t o t h e l o c al I R B of  r e c or d (if a p pli c a bl e) a n d 
d at a s af et y m o nit ori n g c o m mitt e e/ b o ar d i n a c c or d a n c e wit h l o c al st a n d ar d s.  
Dr  C a s w ell -Ji n will, t hr o u g h t h e St a nf or d st u d y t e a m, will r e p ort S A E s a s d efi n e d t o t h e 
i n v e sti g ati o n al a g e nt m a n uf a ct ur er s.  S e e a d diti o n al i nf or m ati o n wit hi n e a c h c o h ort -s p e cifi c 
a p p e n di x .  
7. 6   
Pr e g n a n c y  
F e m al e s u bj e ct s m u st b e di s c o nti n u e d fr o m st u d y dr u g i n t h e e v e nt of pr e g n a n c y .  
T o e n s ur e s u bj e ct s af et y, e a c h pr e g n a n c y of a s u bj e ct or a pr e g n a n c y a s a r e s ult fr o m a m al e 
s u bj e ct o c c urri n g w hil e t h e s u bj e ct i s o n st u d y dr u g m u st b e r e p ort e d t o t h e St a nf or d D S M C vi a 
S CI -C T O wit hi n 2 4  h o ur s of l e ar ni n g of it s o c c urr e n c e .  N o n -St a nf or d sit e s s h o ul d r e p ort t o t h e 
c o or di n ati n g c e nt er a n d f oll o w a n y l o c al i n stit uti o n al r e q uir e m e nt s .  T h e pr e g n a n c y s h o ul d b e 
f oll o w e d u p t o d et er mi n e o ut c o m e, i n cl u di n g s p o nt a n e o u s or v ol u nt ar y t er mi n ati o n, d et ail s of t h e 
birt h, a n d t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of a n y birt h d ef e ct s, c o n g e nit al a b n or m aliti e s, or m at er n al 
a n d/ or n e w b or n c o m pli c ati o n s .  C o n s e nt t o r e p ort i nf or m ati o n r e g ar di n g pr e g n a n c y a n d 
pr e g n a n c y o ut c o m e s s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e p art n er of t h e m al e s u bj e ct .  
Pr e g n a n c y of a s u bj e ct or p art n er of a m al e s u bj e ct s h o ul d b e r e c or d e d o n a Pr e g n a n c y 
N otifi c ati o n F or m a n d e nt er e d o n t h e Pr e g n a n c y e C R F .  Pr e g n a n c y f oll o w -u p s h o ul d b e 
r e c or d e d a n d i n cl u d e a n a s s e s s m e nt of t h e p o s si bl e r el ati o n s hi p t o t h e st u d y dr u g of a n y 
pr e g n a n c y o ut c o m e .  Pr e g n a n c y a n d pr e g n a n c y f oll o w -u p s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e St a nf or d 
D S M C  vi a S CI -C T O;  or f or n o n -St a nf or d sit e s, t o t h e c o or di n ati n g c e nt er a n d f oll o w a n y l o c al 
i n stit uti o n al r e q uir e m e nt s.  
7 .7 . 
A d v er s e E v e nt R e c or d s  
F or t h e m ai n “ u m br ell a” pr ot o c ol a n d e a c h of t h e s u b -pr ot o c ol s, t h e i n v e sti g at or will r et ai n 
a d v er s e e v e nt s o ur c e d at a  s u p p orti n g d o c u m e nt ati o n of attri b uti o n a n d s eri o u s n e s s, a n d c o pi e s 
of offi ci al a d v er s e e v e nt r e p ort s or S A E C R F s, a s w ell a s d o c u m e nt ati o n of i nf or m al 
c o m m u ni c ati o n s ( s u c h a s t el e p h o n e c all s or e m ail s) i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt v er si o n of 
St a nf or d S c h o ol of M e di ci n e st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e S O P -0 0 5 “I d e ntif yi n g a n d R e p orti n g 
A d v er s e E v e nt s .”  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 3 3  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
8.  
L A B O R A T O R Y C O R R E L A TI V E/ S P E CI A L S T U DI E S  
8. 1 . 
T u m or Ti s s u e C oll e cti o n  a n d S hi p m e nt  
I n t h e pr e-s cr e e ni n g p h a s e, a s u b s et of s u bj e ct s will u n d er g o a pr e -tr e at m e nt bi o p s y (f or 
e x a m pl e if ti s s u e i s i n a d e q u at e fr o m t h eir e xi sti n g di a g n o sti c bi o p s y).  
I n t h e tr e at m e nt p h a s e, a s u b s et of s u bj e ct s will u n d er g o a n o n-tr e at m e nt bi o p s y, a n d a n ot h er 
s u b s et of s u bj e ct s will h a v e t h eir o n -tr e at m e nt s p e ci m e n c oll e ct e d at ti m e of d efi niti v e s ur g er y.  
I n a pr e -tr e at m e nt or o n -tr e at m e nt bi o p s y, t h e n u m b er of c or e s  i s l eft u p t o t h e di s cr eti o n of t h e 
p er s o n p erf or mi n g t h e pr o c e d ur e.   I n g ui d a n c e, wit h a l ar g er si z e d n e e dl e ( e. g. 1 4-1 8 g a u g e 
n e e dl e), 4  t o 6 c or e s w o ul d b e t y pi c al.  Wit h a s m all er si z e d n e e dl e ( e. g. 2 0 -2 2 g a u g e n e e dl e), 6  
t o 1 0 c or e s w o ul d b e t y pi c al.   
At d efi niti v e s ur g er y, it i s pr ef err e d t h at wit hi n 3 0  mi n ut e s of t h e r e m o v al of t h e s ur gi c al 
s p e ci m e n, a n a p pr o xi m at el y 0. 5  c m 3  pi e c e of ti s s u e b e e xtr a ct e d fr o m t h e t u m or s p e ci m e n .  
T hi s e xtr a cti o n m a y b e p erf or m e d eit h er i n t h e o p er ati n g r o o m or i n p at h ol o g y .  T h e p er s o n 
p erf or mi n g t h e e xtr a cti o n h a s t h e di s cr eti o n t o c h a n g e t h e si z e of t h e pi e c e of ti s s u e e xtr a ct e d t o 
e n s ur e t h at a d e q u at e t u m or ti s s u e r e m ai n s f or cli ni c al p at h ol o gi c a n al y si s, a n d if gr e at er t h a n 
0. 5  c m 3  i s f e a si bl e, a l ar g er s p e ci m e n i s d e sir a bl e .  It i s al s o a c c e pt a bl e t o s u b mit a s p e ci m e n 
fr o m t h e s p e ci m e n pr o c e s s e d p er r o uti n e cli ni c al pr ot o c ol; h o w e v er, t hi s m et h o d i s n ot pr ef err e d 
b e c a u s e of v ar yi n g ti m e b et w e e n e xtr a cti o n of t h e s p e ci m e n a n d it s pl a c e m e nt i n f or m ali n.   
W h et h er t h e s p e ci m e n w a s c oll e ct e d vi a t h e pr ef err e d m et h o d ( e xtr a cti o n fr o m t u m or s p e ci m e n 
wit hi n 3 0 mi n ut e s of it s r e m o v al) or n o n -pr ef err e d m et h o d ( s u b mitt e d fr o m s p e ci m e n pr o c e s s e d 
p er r o uti n e cli ni c al pr ot o c ol) s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e el e ctr o ni c C R F.  
I n s o m e sit u ati o n s (i. e. aft er di s c u s si o n wit h t h e Cli ni c al C o or di n ati n g C e nt er), vi a bl e c ell 
pr o c e s si n g m a y  b e p erf or m e d a s f oll o w e d : A p pr o xi m at el y o n e -h alf of t h e r e s e ar c h s p e ci m e n 
fr o m s ur g er y or 2 c or e s fr o m c or e bi o p s y will b e pl a c e d i n f or m ali n f or p ar affi n e m b e d di n g, a n d 
t h e r e m ai ni n g ti s s u e c or e s will g o t hr o u g h cr y o pr e s er v ati o n a n d s hi p pi n g f or vi a bl e c ell s. 
F or m ali n -fi x e d p ar affi n-e m b e d d e d  ( F F P E) t u m or ti s s u e al o n g wit h it s c orr e s p o n di n g u nr e d a ct e d 
p at h ol o g y r e p ort  will b e s hi p p e d t o C ari s  u si n g t h e t u m or ti s s u e c oll e cti o n kit s pr o vi d e d b y C ari s 
t o e a c h sit e.  F or d et ail e d s hi p pi n g i n str u cti o n s, sit e st aff will r ef er e n c e t h e st u d y-pr o vi d e d C ari s 
l a b or at or y m a n u al.  Vi a bl e c ell s s h o ul d b e  tr a n sf err e d o n dr y i c e t o St a nf or d U ni v er sit y C urti s 
L a b or at or y wit hi n 2 4  h o ur s  of c oll e cti o n , u si n g s hi p pi n g l a b el s pr o vi d e d b y t h e st u d y or b y l o c al 
sit e if a p pr o pri at e . 
8. 2 . 
Pl a s m a C oll e cti o n, Pr o c e s si n g, a n d S hi p m e nt  
Bl o o d  m a y b e c oll e ct e d at s p e cifi e d ti m e s p er t h e pr ot o c ol  u si n g t h e st u d y -pr o vi d e d l a b kit s fr o m 
C ari s .  T h e s e t u b e s s h o ul d b e s hi p p e d (r o o m air) t o C ari s p er t h e ti m eli n e a n d p a c ki n g 
i n str u cti o n s i n t h e pr o vi d e d s p e ci m e n kit s a n d st u d y l a b m a n u al .  
8. 3 . 
C o di n g of S p e ci m e n s f or P ri v a c y P r ot e cti o n 
St u d y st aff will cr e at e a u ni q u e a n o n y m o u s i d e ntifi er f or e a c h s p e ci m e n at ti m e of p ati e nt d at a 
c oll e cti o n a n d e ntr y i nt o t h e s e c ur e R E D C a p d at a b a s e .  T h e u ni q u e a n o n y mi z e d i d e ntifi er will 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 3 4  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
b e a s si g n e d s e q u e nti all y wit hi n e a c h c o h ort a n d will t h u s n ot b e li n k e d i n a n y w a y t o t h e 
p ati e nt’ s i d e ntif yi n g i nf or m ati o n .  All ti s s u e  a n d pl a s m a  s p e ci m e n s will b e l a b el e d wit h t hi s 
a n o n y m o u s i d e ntifi er a n d n o p ati e nt -i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n.  T h e li n k b et w e e n a n o n y m o u s 
i d e ntifi er a n d p ati e nt i nf or m ati o n will b e st or e d i n t h e s e c ur e R E D C a p d at a b a s e.  
9 . 
S T U D Y C A L E N D A R  
Pr e -S cr e e ni n g P h a s e  
Pr e -s cr e e ni n g pr ot o c ol a cti viti e s, a s d e s cri b e d b el o w, will t a k e pl a c e o v er u p t o 2 8 d a y s, i n a n y 
or d er wit h t h e e x c e pti o n t h at i nf or m e d c o n s e nt i s t h e fir st a cti vit y .  T h e c oll e cti o n of bl o o d a n d 
t u m or ti s s u e s a m pl e s m a y o c c ur pri or t o eli gi bilit y si g n-off gi v e n t h e ti m eli n e of t hi s p h a s e.  
Pr ot o c ol a cti viti e s t h at i n v ol v e t h e s u bj e ct m a y o c c ur i n -p er s o n or r e m ot el y ( vi d e o or p h o n e), 
w h e n f e a si bl e.  
•  
Pr e -s cr e e ni n g i nf or m e d c o n s e nt .  T hi s m u st b e o bt ai n e d pri or t o u n d er g oi n g a n y 
st u d y -s p e cifi c pr o c e d ur e .  
•  
A s s e s s m e nt of E C O G p erf or m a n c e st at u s, t o e n s ur e m e eti n g i n cl u si o n crit eri a .  
E C O G s c or e  d efi niti o n : 
0  F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e a cti viti e s wit h o ut r e stri cti o n  
1  R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y 
o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e, e g,  li g ht h o u s e w or k or offi c e w or k 
2  A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k 
a cti viti e s .  U p a n d a b o ut m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g  h o ur s  
3  C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf c ar e, c o nfi n e d t o b e d or c h air m or e t h a n 5 0 % of 
w a ki n g  h o ur s  
4  C o m pl et el y di s a bl e d .  C a n n ot c arr y o n a n y s elf c ar e .  T ot all y c o nfi n e d t o b e d 
or c h air  
5  D e a d  
•  
R e vi e w of o n c ol o gi c hi st or y  a n d m e di c al hi st or y  t o e n s ur e t h e pr o s p e cti v e s u bj e ct m e et s  
i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a.  
•  
C oll e cti o n of bl o o d s a m pl e f or m at c h e d n or m al  ( str o n gl y r e c o m m e n d e d; if n ot f e a si bl e, 
s u bt y p e m a y b e c all e d wit h o ut. H o w e v er, s u bt y pi n g wit h o ut bl o o d s a m pl e i s n ot 
pr ef err e d) .  
•  
C oll e cti o n of t u m or ti s s u e s a m pl e, t o b e s e nt t o C ari s  f or s e q u e n ci n g a n d t o St a nf or d f or 
Ki 6 7 i m m u n o hi st o c h e mi str y .  I n m o st c a s e s, t u m or ti s s u e will b e c oll e ct e d fr o m e xi sti n g 
ar c hi v al s a m pl e s .  I n s o m e c a s e s, s u bj e ct will u n d er g o a br e a st bi o p s y wit h u p t o 4 c or e s 
o bt ai n e d .  
•  
D et er mi n ati o n of eli gi bilit y f or o n e of t h e a cti v e pr ot o c ol s i n t h e u m br ell a st u d y t o w hi c h 
t h e s e pr e-s cr e e ni n g pr o c e d ur e s a p pl y, b a s e d o n cl a s sifi e d i nt e gr ati v e s u bt y p e a n d 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 3 5  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
c e ntr all y a s s e s s e d Ki 6 7 i m m u n o hi st o c h e mi str y ( m u st b e at l e a st 1 0 %) .  I nf or mi n g 
s u bj e ct of t hi s eli gi bilit y .  R el e a s e of t u m or s e q u e n ci n g r e s ult s t o s u bj e ct s w h o h a v e 
o pt e d t o r e c ei v e t h e m.  
•  
A d v er s e e v e nt a s s e s s m e nt f or a d v er s e e v e nt s d e e m e d t o b e c a u s e d b y pr e -s cr e e ni n g 
pr o c e d ur e s will o c c ur at e a c h s c h e d ul e d a n d u n s c h e d ul e d st u d y vi sit.  
Tr e at m e nt P h a s e  
Pl e a s e r ef er t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt -s p e cifi c a p p e n di c e s ( A p p e n di x  C  [ R E M O V E D] a n d  
A p p e n di x  D ). 
1 0.  
M E A S U R E M E N T S  
Tr e at m e nt P h a s e  
1 0. 1 . Pri m ar y O ut c o m e   
Pri m ar y o ut c o m e titl e:  C h a n g e i n Ki 6 7  
Pri m ar y o ut c o m e m e a s ur e d e s cri pti o n :  T u m or pr olif er ati o n will b e a s s e s s e d a s t h e p er c e nt a g e 
of t u m or c ell s st ai ni n g f or  Ki 6 7  a s a s s e s s e d b y i m m u n o hi st o c h e mi str y  u si n g t h e MI B 1 a nti b o d y .  
T h e t u m or s a m pl e s ar e c oll e ct e d at pr e -tr e at m e nt b a s eli n e a n d aft er 1 4 d a y s of tr e at m e nt.  T h e 
o ut c o m e i s r e p ort e d a s t h e diff er e n c e of t h e m e a n Ki 6 7 l e v el b et w e e n t h e b a s eli n e a n d D a y 1 4 
s p e ci m e n s, b y tr e at m e nt c o h ort, wit h st a n d ar d d e vi ati o n .  
Ti m e fr a m e :  1 4  d a y s  
1 0. 2 . S e c o n d ar y O ut c o m e  
S e c o n d ar y o ut c o m e titl e:  N u m b er of p arti ci p a nt s wit h Ki 6 7 <  1 0 %  i n t h e p o st-tr e at m e nt s a m pl e. 
O ut c o m e m e a s ur e d e s cri pti o n :  T u m or pr olif er ati o n will b e a s s e s s e d a s t h e p er c e nt a g e of t u m or 
c ell s st ai ni n g f or Ki 6 7 a s a s s e s s e d b y i m m u n o hi st o c h e mi str y u si n g t h e MI B 1 a nti b o d y .  T h e 
t u m or s a m pl e s ar e c oll e ct e d at pr e-tr e at m e nt b a s eli n e a n d aft er 1 4 d a y s of tr e at m e nt.  T h e 
o ut c o m e i s r e p ort e d a s t h e n u m b er of p arti ci p a nt s b y tr e at m e nt c o h ort  f or w h o m Ki 6 7 p o st -
tr e at m e nt i s m e a s ur e d a s < 1 0 %, a n u m b er wit h o ut di s p er si o n.  
Ti m e fr a m e :  1 4  d a y s  
1 0. 3 .    E x pl or at or y O ut c o m e  
E x pl or at or y o ut c o m e titl e:  M o difi e d P E PI s c or e  
O ut c o m e m e a s ur e d e s cri pti o n:  Pr e o p er ati v e e n d o cri n e pr o g n o sti c i n d e x ( P E PI) s c or e i s a 
pr e di cti v e m e a s ur e m e nt f or s ur vi v al aft er e n d o cri n e t h er a p y. M o difi e d P E PI s c or e will b e 
d eri v e d b y a s si g ni n g a c ert ai n n u m b er of p oi nt s t o e a c h of t hr e e f a ct or s ( e x cl u di n g E R st at u s, 
w hi c h i s p art  of t h e r e g ul ar P E PI s c or e):  
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 3 6  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
T h e o ut c o m e will b e e x pr e s s e d a s t h e pr o p orti o n of s u bj e ct s w h o u n d er w e nt s ur g er y o n st u d y 
( n ot c or e bi o p s y) wit h a m o difi e d P E PI s c or e of 0, aft er 1 4 d a y s of tr e at m e nt (-2/ + 7 d a y s).  
Ti m e fr a m e:  Aft er 1 4 d a y s of tr e at m e nt  
 
1 1.  
R E G U L A T O R Y C O N SI D E R A TI O N S  
1 1. 1 . I n stit uti o n al R e vi e w of Pr ot o c ol 
B ef or e i m pl e m e nti n g t hi s st u d y, t h e pr ot o c ol, t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m a n d ot h er i nf or m ati o n t o 
b e pr o vi d e d t o p arti ci p a nt s, m u st b e r e vi e w e d b y t h e c e ntr al I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d ( W C G 
I R B) wit h i n di vi d u al M e m or a n d a of U n d er st a n di n g ( M O U) f or a p pr o v al a n d h o u si n g of 
d o c u m e nt s n e g oti at e d b et w e e n t h e c e ntr al I R B a n d e a c h i n di vi d u al p arti ci p ati n g sit e’ s l o c al I R B.   
A n y c h a n g e s m a d e t o t h e pr ot o c ol will b e s u b mitt e d b y t h e C C C a s a m o difi c ati o n a n d will b e 
a p pr o v e d b y W C G  I R B pri or t o i m pl e m e nt ati o n.  T h e C C C  will di s s e mi n at e t h e W C G a p pr o v e d 
pr ot o c ol a m e n d m e nt t o all p arti ci p ati n g i n v e sti g at or s .  Sit e st aff will f oll o w l o c al i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s f or a n y a p pli c a bl e i nt er n al r e vi e w b o ar d a p pr o v al s.  
1 1. 2 . D at a a n d S af et y M o nit ori n g Pl a n  
F or t hi s st u d y, t h e L e a d Pri n ci p al I n v e sti g at or ( PI) a n d I N D -h ol d er  will b e r e s p o n si bl e f or t h e 
a cti v e o v er si g ht of t h e p ati e nt s af et y , i n cl u di n g at t h e p arti ci p ati n g sit e s, i n cl u di n g r e g ul ar d at a 
r e vi e w t o d et er mi n e a n y n e c e s s ar y c h a n g e s t o t h e st u d y d e si g n or s af et y m o nit ori n g.  T h e s e 
r e g ul ar r e vi e w s will o c c ur i nt er n all y at St a nf or d o n a m o nt hl y b a si s b et w e e n st u d y i n v e sti g at or 
a n d d el e g at e d cli ni c al r e s e ar c h st aff .  A  m o nt hl y c all wit h p arti ci p ati n g sit e s will b e h el d t o 
di s c u s s e nr oll m e nt, s af et y d at a , a n d ot h er st u d y m att er s .  T h e St a nf or d PI / P D m a y d el e g at e 
s o m e of t h e s e af or e m e nti o n e d r e s p o n si biliti e s t o a n ot h er e ntit y, s u c h a s t h e C C C.  A d diti o n al l y, 
t h e St a nf or d C a n c er I n stit ut e D at a a n d S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e ( D S M C) will pr o vi d e 
s u p p ort t o t h e  St a nf or d PI/ P D  o n m att er s r el at e d t o q u alit y a s s ur a n c e m o nit ori n g, r e vi e w of 
a g gr e g at e d pr ot o c ol d e vi ati o n s , a n d pr o m pt r e p ort s s u b mitt e d t o t h e n e c e s s ar y r e g ul at or y 
a ut h oriti e s .  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 3 7  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
S CI D S M C, wit h t h e s u p p ort  fr o m t h e C C C (if n e c e s s ar y) will c o n d u ct d at a m o nit ori n g f or t hi s 
st u d y  u si n g ri s k -b a s e d m o nit ori n g.  T h e St a nf or d C a n c er I n stit ut e D S M C will al s o m o nit or 
St a nf or d sit e s p er t h eir r o uti n e pr ot o c ol f or St a nf or d i n v e sti g at or -s p o n s or e d tri al s.  
A n i n d e p e n d e nt d at a s af et y a n d m o nit ori n g b o ar d ( D S M B) h a s  b e e n  e st a bli s h e d t o e n s ur e 
p ati e nt s af et y, a s s e s s pr ot o c ol c o m pli a n c e, a n d m o nit or t h e pr o gr e s s of t h e st u d y .  T h e D S M B 
i s m a d e u p of p h y si ci a n( s) wit h e x p erti s e i n br e a st c a n c er a n d cli ni c al tri al s a s w ell a s a 
st ati sti ci a n wit h e x p eri e n c e i n cli ni c al tri al s .  T h e D S M B will b e s u p p ort e d b y a n i n d e p e n d e nt 
st ati sti ci a n w h o will b e a n o n -v oti n g m e m b er of t h e b o ar d .  D et ail s of t h e c o m p o siti o n, r ol e s, 
r e s p o n si biliti e s, a n d pr o c e s s e s of t h e D S MB  will b e  d o c u m e nt e d i n t h e D S M B  C h art er .  T h e 
D S M B  will r e vi e w s af et y d at a o n a n o n g oi n g b a si s a n d m a y r e c o m m e n d st o p pi n g or a m e n di n g 
t h e st u d y b a s e d o n s af et y fi n di n g s.  T h e D S M B  will n ot b e ot h er wi s e i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y. 
St a nf or d C a n c er I n stit ut e ( S CI) D at a S af et y M o nit ori n g C o m mitt e e ( D S M C) will r e c ei v e all 
r e p ort s of s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) a n d m o nit ori n g r e p ort s, a n d will r e vi e w t h o s e r e p ort s 
i n c o nj un cti o n wit h t h e d e vi ati o n s r e p ort e d i n O n C or e a n d t o t h e I R B t o pr o vi d e t h eir o v er si g ht .  
R ef er t o t h e D S M C S O P f or a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e ir o v er si g ht pr o c e s s e s.  W h e n t h e 
D S M C i d e ntifi e s s eri o u s a n d/ or p er si st e nt n o n c o m pli a n c e o n t h e p art of a n 
i n v e sti g at or/i n stit uti o n, t h e I n v e sti g at or a n d/ or D S M C m a y r e c o m m e nd c orr e cti v e a cti o n or 
t er mi n ati o n of t h e i n stit uti o n’ s p arti ci p ati o n i n t h e tri al a n d will s u b mit a c orr e cti v e a cti o n pl a n t o 
W C G I R B if d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e s p o n s or . 
1 1. 3 . D at a M a n a g e m e nt Pl a n  
Pr e -S cr e e ni n g P h a s e  
T h e l o c al Pri n ci p al I n v e sti g at or, or d e si g n e e, will pr e p ar e a n d m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e 
s u bj e ct c a s e hi st ori e s wit h o b s er v ati o n s a n d d at a p erti n e nt t o t h e st u d y .  St u d y -s p e cifi c C a s e 
R e p ort F or m s ( C R F s) will d o c u m e nt i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a a s s e s s m e nt, r e s ult s of 
pr e -s cr e e ni n g pr o c e d ur e s (i nt e gr ati v e s u bt y p e cl a s sifi c ati o n, Ki 6 7 i m m u n o hi st o c h e mi str y, 
eli gi bilit y f or a cti v e u m br ell a s u b -pr ot o c ol, a n d if s u bj e ct e nr oll e d o n a cti v e u m br ell a 
s u b -pr ot o c ol), a n d a d v er s e e v e nt s d e e m e d t o b e c a u s e d b y pr e -s cr e e ni n g pr o c e d ur e s, s h o ul d 
t h e y o c c ur.  C a s e r e p ort f or m s will b e e nt er e d i n a s e c ur e R E D C a p d at a b a s e a n d will b e 
m ai nt ai n e d b y t h e l o c al Pri n ci p al  I n v e sti g at or a n d st u d y st aff .  All s u bj e ct s will b e r e gi st er e d i n 
t h e O n C or e d at a b a s e, all o wi n g t h e St a nf or d S R C a n d i n d e p e n d e nt D S M B  t o j u d g e t h e 
a g gr e g at e a c cr u al a n d st o p pi n g r ul e s f or t h e st u d y  r e s p e cti v el y. 
Ti s s u e s e cti o n s t h at r e m ai n at St a nf or d aft er c o m pl eti o n of pr e -s cr e e ni n g pr o c e d ur e s will b e 
l a b el e d wit h a u ni q u e a n o n y m o u s i d e ntifi er g e n er at e d b y st u d y st aff a n d li n k e d t o pr ot e ct e d 
h e alt h i nf or m ati o n i n t h e s e c ur e R E D C a p d at a b a s e .  T h e u ni q u e a n o n y mi z e d i d e ntifi er will b e 
a s si g n e d s e q u e nti all y a n d will n ot b e li n k e d i n a n y w a y t o t h e s u bj e ct’ s i d e ntif yi n g i nf or m ati o n.  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 3 8  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
Tr e at m e nt P h a s e  
1 1. 3. 1 . 
C a s e R e p ort F or m  
All  d at a f or t hi s st u d y will b e c oll e ct e d o n t h e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) d e v el o p e d  
f or t h at p ur p o s e.  F or t hi s st u d y, R E D C a p  will b e t h e e C R F .  S it es  will b e s uit a bl y tr ai n e d o n t h e 
u s e of t h e e C R F a n d a p pr o pri at e sit e p er s o n n el will b e pr o vi d e d el e ctr o ni c si g n at ur e s , a s 
r e q uir e d. 
All sit e e ntri e s will b e m a d e i n a s e c ur e d w e b sit e a n d m o nit ori n g d el e g at e s  will r e vi e w t h e 
r e c or d f or c o m pl et e n e s s u si n g ri s k -b a s e d m o nit ori n g .  T h e sit e i n v e sti g at or or d e si g n e e will 
m a k e n e c e s s ar y e C R F c orr e cti o n s .  T h e sit e i n v e sti g at or m u st a ut h ori z e t h e c orr e cti o n s t o t h e 
e nt er e d d at a o n e C R F .  S p e cifi c i n str u cti o n s o n u s e of t h e E D C s y st e m a n d g ui d eli n e s f or d at a 
e ntr y a n d c orr e cti o n will b e pr o vi d e d t o t h e sit e s.  
1 1. 3. 2 . 
St u d y fil e s a n d s u bj e ct s o ur c e d o c u m e nt s  
S u bj e ct c o nfi d e nti alit y i s stri ctl y h el d i n tr u st b y t h e p arti ci p ati n g i n v e sti g at or s, r e s e ar c h st aff, t h e 
S p o n s or a n d t h eir d e si g n e e s .  T hi s c o nfi d e nti alit y i s e xt e n d e d t o c o v er t e sti n g of bi ol o gi c al 
s a m pl e s i n a d diti o n t o t h e cli ni c al i nf or m ati o n r el ati n g t o s u bj e ct s .  A ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s of 
t h e S p o n s or m a y i n s p e ct all d o c u m e nt s a n d r e c or d s r e q uir e d t o b e m ai nt ai n e d b y t h e sit e 
in v e sti g at or, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o, m e di c al r e c or d s ( offi c e, cli ni c or h o s pit al) a n d p h ar m a c y 
r e c or d s f or t h e s u bj ect s i n t hi s st u d y .  A n y d at a, s p e ci m e n s, f or m s, r e p ort s, a n d ot h er r e c or d s 
t h at l e a v e t h e sit e will b e i d e ntifi e d o nl y b y a s u bj e ct i d e ntifi c ati o n n u m b er t o m ai nt ai n 
c o nfi d e nti alit y.  
T h e sit e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of t h e 
st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d a n d t h e st u d y d at a t o b e s u b s e q u e ntl y v erifi e d .  T h e s e d o c u m e nt s 
i n cl u d e I n v e sti g at or s’ St u d y Fil e s a n d ori gi n al s u bj e ct cli ni c al s o ur c e d o c u m e nt s g e n er at e d at 
t h e st u d y sit e.  T h e t er m “ ori gi n al” m e a n s t h e fir st r e c or di n g of t h e d at a .  T h e sit e i n v e sti g at or 
will e n s ur e t h e sit e m a st er fil e s ar e m ai nt ai n e d, i n cl u di n g t h e st u d y pr ot o c ol a n d it s 
a m e n d m e nt s, I R B a n d r e g ul at or y a p pr o v al s wit h a s s o ci at e d c orr e s p o n d e n c e, i nf or m e d 
c o n s e nt s, st u d y dr u g r e c or d s, st aff c urri c ul u m vit a e, all c orr e s p o n d e n c e, a n d ot h er a p pr o pri at e 
d o c u m e nt s.  
S u bj e ct cli ni c al s o ur c e d o c u m e nt s m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, s u bj e ct h o s pit al/ cli ni c 
r e c or d s, p h y si ci a n s’ a n d n ur s e s’ n ot e s, a p p oi nt m e nt b o o k s, l a b or at or y r e p ort s, E C G s, 
r a di o gr a p h s, a n d c o n s ult a nt l ett er s.  T h e sit e i n v e sti g at or m u st a s s ur e t h at all ori gi n al s o ur c e 
d o c u m e nt s ar e a v ail a bl e t o s u p p ort m o nit ori n g a cti viti e s.  
All s u bj e ct s will b e r e p ort e d at t h e ti m e of c o n s e nt t o t h e c o or di n ati n g sit e ( St a nf or d) t o b e 
r e gi st er e d i n t h e O n C or e d at a b a s e, all o wi n g t h e St a nf or d S R C  a n d i n d e p e n d e nt D S M B  t o j u d g e 
t h e a g gr e g at e a c cr u al a n d st o p pi n g r ul e s f or t h e st u d y r e s p e cti v el y.  
1 1. 4  Pr ot o c ol D e vi ati o n  
Pr ot o c ol d e vi ati o n i s a g e n er al t er m a n d i n cl u d e s pr ot o c ol e x c e pti o n s, c h a n g e s m a d e t o a v oi d 
i m m e di at e h ar m t o s u bj e ct s, a n d pr ot o c ol vi ol ati o n s.  Pr ot o c ol d e vi ati o n s c a n b e eit h er m aj or or 
mi n or.  Pr ot o c ol d e vi ati o n m a y i n cl u d e u n pl a n n e d i n st a n c e s or pr ot o c ol n o n c o m pli a n c e. F or 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 3 9  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
e x a m pl e, sit u ati o n s i n w hi c h t h e cli ni c al i n v e sti g at or f ail e d t o p erf or m t e st s or a s s e s s m e nt s a s 
r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol or f ail ur e s o n t h e p art of p arti ci p a nt s t o c o m pl et e s c h e d ul e d vi sit s a s 
r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol, w o ul d b e c o n si d er e d d e vi ati o n s. 
1 1. 4 . 1. 
D efi niti o n s  
Pr ot o c ol d e vi ati o n ( P D)  i s a n y c h a n g e, di v er g e n c e, or d e p art ur e fr o m t h e st u d y d e si g n or 
pr o c e d ur e s d efi n e d i n t h e st u d y pr ot o c ol, c o n s e nt d o c u m e nt, r e cr uit m e nt pr o c e s s, or st u d y 
m at eri al s ( e g. q u e sti o n n air e s) ori gi n all y a p pr o v e d b y t h e I R B. T w o cl a s sifi c ati o n s ar e u s e d; 
M aj or D e vi ati o n a n d Mi n or D e vi ati o n.  
M aj or d e vi ati o n  i s a n y d e vi ati o n t h at si g nifi c a ntl y aff e ct s t h e q u alit y or c o m pl et e n e s s of d at a or 
i m p a ct s a p arti ci p a nt’ s s af et y, ri g ht s, or w elf ar e.  M aj or d e vi ati o n s ar e st u d y -s p e cifi c a n d ar e 
d et er mi n e d b y t h e pr ot o c ol.  
Mi n or d e vi ati o n  i s a d e vi ati o n t h at d o e s n ot m e et t h e crit eri a f or m aj or, b ut still r e pr e s e nt s a 
c h a n g e, di v er g e n c e or d e p art ur e fr o m t h e st u d y d e si g n or pr o c e d ur e s a n d d o e s n ot h a v e i m p a ct 
o n d at a i nt e grit y or t h e fi n al o ut c o m e d efi n e d i n t h e pr ot o c ol.  
1 1. 4 .2 . 
D e vi ati o n M a n a g e m e nt  
All d e vi ati o n s fr o m all p arti ci p ati n g sit e s m u st b e e nt er e d i nt o O n C or e wit hi n 3 c al e n d ar d a y s 
fr o m t h e d e vi ati o n a w ar e n e s s d at e. Cl a s sifi c ati o n of d e vi ati o n ( m aj or v s. mi n or) c a n b e 
p erf or m e d b y sit e wit h t h e h el p of sit e i n v e sti g at or, pr ot o c ol dir e ct or, a n d/ or t h e Cli ni c al 
C o or di n ati n g C e nt er ( C C C). A n y d e vi ati o n, p arti c ul arl y if cl a s sifi e d a s m aj or, m a y b e r e vi e w e d 
a d diti o n all y at t h e C C C t o e n s ur e t h at d e vi ati o n i s a d dr e s s e d a n d cl o s e d wit h a n a p pr o pri at e 
C orr e cti v e a n d Pr e v e nti v e A cti o n ( C A P A) pl a n or s y st e m. W hil e t hi s st u d y d o e s n ot gr a nt 
pr ot o c ol w ai v er s, d e vi ati o n s i nt e n d e d t o eli mi n at e a h a z ar d t o p arti ci p a nt s or t o pr ot e ct t h e lif e or 
w ell -b ei n g of p arti ci p a nt s s h o ul d b e u s e d w h e n n e c e s s ar y ( e g. i n a n e m er g e n c y) a n d di s c u s s e d 
wit h t h e C C C a s e arl y  a s p o s si bl e if k n o w n a h e a d of ti m e.  R e s e ar c h t e a m m e m b er s m a y n ot 
i m pl e m e nt a n y d e vi ati o n s or c h a n g e s fr o m t h e pr ot o c ol wit h o ut a gr e e m e nt b y Pr ot o c ol Dir e ct or.  
 
1 2.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
Tr e at m e nt P h a s e  
1 2. 1 . St ati sti c al D e si g n  
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y of t h e i n v e sti g ati o n al t h er a p y 
c o m p ar e d wit h st a n d ar d e n d o cri n e t h er a p y i n r e d u ci n g Ki 6 7 v al u e s fr o m b a s eli n e t o 
o n -tr e at m e nt bi o p s y aft er 1 4 d a y s  i n e str o g e n r e c e pt or-p o siti v e, H E R 2 -n e g ati v e t u m or s (t u m or 
si z e ≥ 1  c m ) wit h Ki 6 7 ≥ 1 0 % t h at cl a s sif y a s s p e cifi c i nt e gr ati v e s u bt y p e s b y i nt e gr ati v e s u bt y p e 
s cr e e ni n g.  
R a n d o mi z ati o n  
T o a d dr e s s t hi s o bj e cti v e, a r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el, m ulti-c e nt er st u d y will b e c o n d u ct e d i n 
s u bj e ct s wit h e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e, H E R 2 -n e g ati v e t u m or s (t u m or si z e ≥ 1  c m , 
Ki 6 7  ≥ 1 0 %) f or e a c h i nt e gr ati v e s u bt y p e .  S u bj e ct s will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o r e c ei v e eit h er 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 4 0  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
a n I C -s u bt y p e -s p e cifi c st a n d ar d e n d o cri n e t h er a p y  al o n e or i n c o m bi n ati o n a n i n v e sti g ati o n al 
t h er a p y i n a 1: 1 r ati o.  C o v ari at e -a d a pti v e r a n d o mi z ati o n will b e d o n e u si n g a bi a s e d -c oi n 
mi ni mi z ati o n a p pr o a c h t o e n s ur e b al a n c e b et w e e n t h e  tr e at m e nt ar m s of e a c h c o h ort .  T h e 
c o -v ari at e s of i nt er e st ar e ( 1)  pri or e n d o cri n e t h er a p y f or br e a st c a n c er tr e at m e nt or pr e v e nti o n 
( n ot h or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y) v s n o pri or e n d o cri n e t h er a p y; a n d ( 2) pl a n n e d o n -tr e at m e nt 
c or e bi o p s y v s d efi niti v e s ur g er y .  F or t h e I C 2/ I C 6 c o h ort, a n a d diti o n al c o-v ari at e of i nt er e st i s 
( 3) i nt e gr ati v e s u bt y p e cl a s sifi c ati o n (I C 2 or I C 6).  T h e st u d y will b e di vi d e d i nt o a pr e -s cr e e ni n g 
p h a s e a n d tr e at m e nt p h a s e .  I n t h e pr e-s cr e e ni n g p h a s e, s u bj e ct s’ w h o m e et ot h er eli gi bilit y 
crit eri a will b e i d e ntifi e d will u n d er g o a s s e s s m e nt t o d et er mi n e t h eir i nt e gr ati v e s u bt y p e .  I n t h e 
tr e at m e nt p h a s e, s u bj e ct s will r e c ei v e st u d y dr u g f or 1 4 d a y s  a n d r e c ei v e a Ki 6 7 p o st -tr e at m e nt 
t u m or a s s e s s m e nt.  
1 2. 2 . I nt eri m A n al y si s  a n d St o p pi n g R ul e s  
T h er e will b e o n g oi n g s af et y m o nit ori n g wit h p eri o di c s af et y a s s e s s m e nt s b y t h e D S M B .  T h er e 
w ill al s o b e t w o f or m al a s s e s s m e nt s b y t h e D S M B u p o n c ert ai n e v e nt s wit hi n e a c h c o h ort.   
1.  F or t h e p ur p o s e s of t h e i nt eri m t o xi cit y a s s e s s m e nt, t o xi cit y i s d efi n e d a s  
tr e at m e nt-r el at e d S A E s Gr a d e 3 or hi g h er.  T o xi cit y will b e f or m all y a n al y z e d i n e a c h  
i n v e sti g ati o n al t h er a p y ar m aft er 1 2 p ati e nt s ar e r a n d o mi z e d t o i n v e sti g ati o n al t h er a p y .  
If at l e a st 4 of t h e fir st 1 2 p ati e nt s  r a n d o mi z e d t o i n v e sti g ati o n al t h er a p y e x p eri e n c e 
t o xi cit y, t h e st u d y will b e st o p p e d ; i n ot h er w or d s, t h e t hr e s h ol d f or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y 
i s 3 0 %.  If t h e tr u e t o xi cit y r at e i s 3 0 %, t h e pr o b a bilit y of st o p pi n g i s 2 8 % .  If t h e tr u e 
t o xi cit y r at e i s 4 0 %, t h e pr o b a bilit y of st o p pi n g i s 5 6 % a n d if t h e tr u e t o xi cit y r at e i s 2 0 %, 
t h e n pr o b a bilit y of st o p pi n g i s 7 % .  
2.  If 2 or m or e s u bj e ct s i n a n y c o h ort h a v e t h eir s ur g er y d el a y e d p a st t h e s c h e d ul e d d a y 
d u e t o  p o s si bl y -, pr o b a bl y- or d efi nit el y -r el at e d a d v er s e eff e ct s, a s a s s e s s e d b y t h e 
tr e ati n g p h y si ci a n or l o c al Pri n ci p al I n v e sti g at or, e nr oll m e nt t o t h at c o h ort of t h e st u d y 
will b e h alt e d, a n d t h e tri al d at a will b e r e vi e w e d b y t h e D S M B t o d et er mi n e w h et h er 
p er m a n e nt cl o s ur e of t h at ar m i s a p pr o pri at e.  T h e o c c urr e n c e of s ur g er y d el a y m u st b e 
d o c u m e nt e d i n t h e st u d y R E D C a p d at a b a s e wit hi n 2 4  h o ur s, w hi c h will i m m e di at e l y 
n otif y t h e I N D -h ol d er a n d D at a C o or di n ati n g C e nt er.  
1 2. 3 . D e s cri pti v e St ati sti c s a n d E x pl or at or y D at a A n al y si s   
D e m o gr a p hi c a n d ot h er b a s eli n e d at a i n cl u di n g di s e a s e c h ar a ct eri sti c s will b e li st e d a n d 
s u m m ari z e d b y st u d y ar m .  C at e g ori c al d at a will b e pr e s e nt e d a s fr e q u e n ci e s a n d p er c e nt a g e s .  
F or c o nti n u o u s d at a, m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, m e di a n, 2 5 t h a n d 7 5 t h p er c e ntil e s will b e 
pr e s e nt e d, a s a p pr o pri at e.  
1 2. 4 . Pri m ar y  A n al y si s   
1 2. 4. 1 . 
A n al y si s p o p ul ati o n s  
T h e  pri m ar y a n al y si s will b e c o n d u ct e d  o n a m o difi e d i nt e nt-t o-tr e at (m I T T) pri n ci pl e.  T h e m I T T 
p o p ul ati o n will c o n si st of s u bj e ct s t h at w er e r a n d o mi z e d a n d h a d b ot h b a s eli n e a n d 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 4 1  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
o n -tr e at m e nt K i 6 7; s u bj e ct s will b e a n al y z e d b y t h e tr e at m e nt ar m t o w hi c h t h e y w er e 
r a n d o mi z e d. 
P er -pr ot o c ol a n al y si s will al s o b e c o n d u ct e d f or s u bj e ct s w h o d o n ot h a v e a n y pr ot o c ol 
vi ol ati o n s a n d w h o c o m pl et e t h eir tr e at m e nt c o ur s e .  F or or al dr u g s, c o m pl eti n g t h e tr e at m e nt 
c o ur s e i s d efi n e d a s, p er s elf -r e p ort, t a ki n g at l e a st 8 0 % of t h e d o s e s of t h e st u d y dr u g s 
i n cl u di n g t h e d a y pri or t o s ur g er y or bi o p s y.  M e di c ati o n c o m pli a n c e f or or al dr u g s will b e 
a s s e s s e d u si n g a d ail y dr u g di ar y k e pt b y t h e s u bj e ct .  F or i nj e ct a bl e/i nf u si o n dr u g s, c o m pl eti n g 
t h e tr e at m e nt c o ur s e i s d efi n e d a s r e c ei vi n g all pr ot o c ol-m a n d at e d i nj e cti o n s or i nf u si o n s.  
1 2. 4. 2.  
A n al y si s p l a n 
F or o ur pri m ar y a n al y si s, w e will c o m p ar e t h e l o g pr o p orti o n al c h a n g e of K i 6 7 b et w e e n 
tr e at m e nt ar m s u si n g a n a n al y si s of c o v ari a n c e ( A N C O V A) m o d el a dj u sti n g f or t h e l o g Ki 6 7 at 
b a s eli n e .  G e o m etri c L S -m e a n s r ati o of pr o p orti o n al c h a n g e ( a n d a s s o ci at e d 9 5 %  CI ) b et w e e n 
tr e at m e nt ar m s will b e c al c ul at e d fr o m t h e e sti m at e ( a n d a s s o ci at e d 9 5 %  CI ) of t h e diff er e n c e of 
l e a st s q u ar e d ( L S)-m e a n s of t h e l o g -pr o p orti o n al c h a n g e ( a n d a s s o ci at e d 9 5 %  CI ) fr o m t h e 
A N C O V A m o d el a n d c o n v ert e d b y a ntil o g tr a n sf or m ati o n s .  F or e a c h tr e at m e nt ar m, g e o m etri c 
L S -m e a n s of t h e pr o p orti o n al c h a n g e fr o m b a s eli n e ( a n d a s s o ci at e d 9 5 %  CI ) will b e o bt ai n e d 
fr o m t h e A N C O V A m o d el aft er c o n v er si o n b y a ntil o g tr a n sf or m ati o n s.  G e o m etri c L S -m e a n s of 
p er c e nt a g e r e d u cti o n i n Ki 6 7 ( a n d a s s o ci at e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s) will b e c al c ul at e d wit h 
1  mi n u s g e o m etri c L S -m e a n s of pr o p orti o n al c h a n g e ( a n d a s s o ci at e d 9 5 % c o nfi d e n c e 
i nt er v al s).  W e will a dj u st f or str atifi c ati o n v ari a bl e s a n d a n y diff er e n c e s b et w e e n tr e at m e nt ar m s 
i n b a s eli n e c o v ari at e s, a s n e c e s s ar y.   
Si g nifi c a n c e will b e d et er mi n e d at a o n e -si d e d al p h a of  0. 1  wit hi n e a c h c o h ort. B e c a u s e t h e 
c o h ort s ar e e a c h dr a w n a s s e p ar at e s a m pl e s, w e c o n si d er e a c h t o b e a n i n d e p e n d e nt tri al, a n d 
n o a dj u st m e nt s f or m ulti pli cit y will b e r e q uir e d.  
1 2. 5 . S e c o n d ar y A n al y s e s  
1 2. 5. 1 . 
A n al y si s p o p ul ati o n s  
F or s e c o n d ar y effi c a c y o ut c o m e s, t h e a n al y si s p o p ul ati o n s will b e t h e s a m e a s t h e a n al y si s 
p o p ul ati o n s f or t h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s.  
F or t h e e x pl or at or y o ut c o m e of m o difi e d P E PI, t h e a n al y si s p o p ul ati o n will b e t h e p o p ul ati o n of 
s u bj e ct s w h o u n d er g o s ur g er y o n st u d y t o a s s e s s p o st -tr e at m e nt Ki 6 7 ( e x cl u di n g t h o s e w h o 
u n d er g o c or e bi o p s y  p o st -tr e at m e nt i n st e a d). 
 
1 2. 5. 2 . 
A n al y si s p l a n 
T h e pr o p orti o n of s u bj e ct s a c hi e vi n g Ki 6 7 <  1 0 % o n -tr e at m e nt will b e r e p ort e d b y  e a c h 
tr e at m e nt ar m wit h Cl o p p er -P e ar s o n 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s . Si mil arl y, t h e pr o p orti o n of 
s u bj e ct s w h o u n d er g o s ur g er y w h o a c hi e v e m o difi e d P E PI of 0 o n tr e at m e nt will b y r e p ort e d b y 
e a c h tr e at m e nt ar m wit h Cl o p p er -P e ar s o n 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s.  F or e a c h of t h e s e 
o ut c o m e s, w e will c o n d u ct a l o gi sti c r e gr e s si o n m o d el t o a s s e s s t h e effi c a c y of t h e 
i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt.  W e will al s o c o m p ar e t h e l o g pr o p orti o n al c h a n g e of Ki 6 7 a s s e s s e d 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 4 2  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
t hr o u g h di git al p at h ol o g y b et w e e n tr e at m e nt ar m s u si n g a n A N C O V A m o d el a dj u sti n g f or t h e l o g 
Ki 6 7 at b a s eli n e, a s i n t h e pri m ar y a n al y si s b ut wit h di git al p at h ol o g y  s oft w ar e -a s s e s s e d Ki 6 7 
r at h er t h a n p at h ol o gi st-a s s e s s e d Ki 6 7.  
1 2. 6 . S a m pl e S i z e  
1 2. 6. 1 . 
S a m pl e si z e c o n si d er ati o n s  
W e a s s u m e d t h at r e d u cti o n i n l o g Ki 6 7 i n t h e e n d o cri n e t h er a p y o nl y  ar m  (t a m o xif e n or 
f ul v e str a nt, d e p e n di n g o n gr o u p) will b e 5 0 %, b a s e d o n hi st ori c al d at a , 4 9  w e ar e u si n g t h e 
l o w er e n d of t hi s hi st ori c al r a n g e b e c a u s e of d at a s u g g e sti n g t h at t u m or s t h at cl a s sif y a s 
hi g h -ri s k i nt e gr ati v e s u bt y p e s ar e r e si st a nt t o e n d o cri n e t h er a p y . 5 0   W e a s s u m e d t h at l o g Ki 6 7 
r e d u cti o n i n cr e a s e s t o 7 5 % i n t h e i nt e gr ati v e s u bt y p e-t ar g et e d t h er a p y ar m b a s e d o n hi st ori c al 
d at a i n di c ati n g t h at a n i n cr e a s e d r e d u cti o n b y ~ 2 5 % i s a s s o ci at e d wit h cli ni c al b e n efit (f or 
e x a m pl e, i n t h e I M P A C T st u d y, a n a str o z ol e i n d u c e d a r e d u cti o n of 7 5 % c h a n g e i n pr olif er ati o n 
a n d t a m o xif e n a r e d u cti o n of 6 0 % c h a n g e , 4 9  a n d i n n e o M O N A R C H, a n a str o z ol e i n d u c e d a 
r e d u cti o n i n c h a n g e of 6 3 % a n d a n a str o z ol e pl u s a b e m a ci cli b a r e d u cti o n i n c h a n g e of 9 3 % 
c h a n g e  3 0 ).  
A s s u mi n g a g e o m etri c m e a n r ati o of t h e pr o p orti o n al c h a n g e of Ki 6 7  of 0. 5  (l o g tr a n sf or m e d 
m e a n diff er e n c e of 0. 6 9) , st a n d ar d d e vi ati o n (l o g s c al e) of 1. 0 , wit h a o n e -si d e d T y p e  I err or of 
0. 1 0 a n d a p o w er of  at l e a st  0. 8 , w e w o ul d n e e d 2 0 s u bj e ct s i n e a c h tr e at m e nt ar m ( 4 0  s u bj e ct s  
t ot al p er c o h ort).  B a s e d o n t h e dr o p -o ut r at e s s e e n i n n e o M O N A R C H, w e h a v e a s s u m e d t h at 
8 0 % of s u bj e ct s i n e a c h ar m will b e eli gi bl e f or a n al y si s f or t h e pri m ar y o bj e cti v e .  Wit h t h e s e 
a s s u m pti o n s, w e w o ul d n e e d t o r a n d o mi z e 5 0  s u bj e ct s  p er c o h ort  i n or d er t o r e a c h o ur pl a n n e d 
a c cr u al of 4 0  e v al u a bl e s u bj e ct s ( 2 0  s u bj e ct s  p er tr e at m e nt ar m , 2 ar m s p er c o h ort ) t o r ej e ct t h e 
n ull h y p ot h e si s u n d er t h e pl a n n e d a s s u m pti o n s.  
1 2. 6. 2 . 
A c cr u al c o n si d er ati o n s  
Pl e a s e r ef er t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt -s p e cifi c a p p e n di c e s ( A p p e n di x  C  [ R E M O V E D] a n d  
A p p e n di x  D ).  
1 2. 7 . Crit eri a f or F ut ur e S t u di e s 
T h e i nt e gr ati v e s u bt y p e t ar g et e d t h er a p y  will b e d e e m e d a p pr o pri at e f or f ut ur e st u di e s i n t h e 
i nt e gr ati v e s u bt y p e-s el e ct e d p o p ul ati o n if t h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e st u d y i s m et.  A d diti o n all y, 
d at a fr o m t h e p er -pr ot o c ol a n al y si s a n d s e c o n d ar y a n al y s e s will b e c o n si d er e d w h e n m a ki n g 
d e ci si o n s a b o ut f ut ur e st u di e s.  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 4 3  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
1 3.  
A P P E N DI C E S  
A P P E N DI X  A :  Pr e -S cr e e ni n g G e n er al P arti ci p a nt Eli gi bilit y C h e c kli st  
A P arti ci p a nt G e n er al Eli gi bilit y C h e c kli st m u st b e c o m pl et e d i n it s e ntir et y f or e a c h p arti ci p a nt 
pri or t o r e gi str ati o n .  T h e c o m pl et e d, si g n e d, a n d d at e d c h e c kli st m u st b e r et ai n e d i n t h e 
p ati e nt’ s st u d y fil e a n d t h e st u d y’ s R e g ul at or y Bi n d er .  I n a d diti o n, a tr e at m e nt 
a s si g n m e nt -s p e cifi c c h e c kli st will b e n e e d e d f or e a c h c o h ort (i e, A p p e n di x  C -A  [ R E M O V E D] or   
A p p e n di x  D -A ).  
D.  T h e sit e PI or tr e ati n g p h y si ci a n m u st v erif y t h at t h e p arti ci p a nt’ s eli gi bilit y i s a c c ur at e, 
c o m pl et e, a n d l e gi bl e i n s o ur c e r e c or d s .  A  d e s cri pti o n of t h e eli gi bilit y v erifi c ati o n 
pr o c e s s s h o ul d b e i n cl u d e d i n t h e E PI C or ot h er El e ctr o ni c M e di c al R e c or d pr o gr e s s 
n ot e .  Pr ot o c ol I nf or m ati o n:  
Pr ot o c ol Titl e:  
A n U m br ell a, R a n d o mi z e d, C o ntr oll e d, Pr e -O p er ati v e Tri al 
T e sti n g I nt e gr ati v e S u bt y p e -T ar g et e d T h er a p e uti c s i n E str o g e n 
R e c e pt or -P o siti v e, H E R 2 -N e g ati v e Br e a st C a n c er  
L o c al Pr ot o c ol N u m b er  (St a nf or d) : 
      ( St a nf or d B R S 0 1 2 4 / I R B-5 2 8 6 9 ) 
L o c al I n stit uti o n: 
      
L o c al Pri n ci p al I n v e sti g at or:  
      
II.  P arti ci p a nt I nf or m ati o n:  
P arti ci p a nt N a m e/I D:  
 
G e n d er :    
 M al e     
 F e m al e  
III.  St u d y I nf or m ati o n:  
St a nf or d S R C -a p pr o v e d 
 I R B-a p pr o v e d 
 C o ntr a ct si g n e d 
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 4 4  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
I V.  I n cl u si o n Crit eri a: 
Pr o s p e cti v e P arti ci p a nt M u st M A T C H  
A L L t h e s e I n cl u si o n Crit eri a t o b e Eli gi bl e  
Y e s  
N o  
S u p p orti n g 
D o c u m e nt ati o n  * 
1.  Bi o p s y -pr o v e n E R -p o siti v e, H E R 2 -n e g ati v e br e a st 
c a n c er .  E R -p o siti vit y i s d efi n e d a s ≥ 1 %  c ell s st ai ni n g 
p o siti v e b y i m m u n o hi st o c h e mi str y .  H E R 2 -n e g ati vit y i s 
d efi n e d b y I H C or FI S H, p er A S C O -C A P 2 0 1 8 
g ui d eli n e s .  Br e a st t u m or m u st b e i nt a ct a n d t u m or si z e 
m u st b e ≥ 1  c m  a s m e a s ur e d b y ultr a s o u n d, 
m a m m o gr a m, M RI, or cli ni c al e x a m .  If t u m or i s l o c all y 
r e c urr e nt, it m u st b e i n t h e br e a st ( n ot s ki n, n o d e, or 
c h e st w all r e c urr e n c e) .  I n t h e pr e-s cr e e ni n g p h a s e, Ki 6 7 
m a y or m a y n ot h a v e b e e n d o n e l o c all y .  If d o n e l o c all y, 
Ki 6 7 s c or e m u st b e ≥ 5 % .  A n y n o d al st at u s i s all o w e d, 
a s  i s M 0 or M 1 di s e a s e . 
 
       
2.  W o m e n or m e n, a g e ≥ 1 8 y e ar s ol d.  
 
 
      
3.  P erf or m a n c e st at u s 0 t o 1 ( b y E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p [ E C O G] s c al e).  
 
 
      
4.  A bilit y t o u n d er st a n d a n d t h e willi n g n e s s t o si g n a writt e n 
i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt. 
 
 
      
 
V .  E x cl u si o n Crit eri a : 
Pr o s p e cti v e P arti ci p a nt M u st N O T M A T C H A N Y 
t h e s e E x cl u si o n Crit eri a 
Y e s  
N o  
S u p p orti n g 
D o c u m e nt ati o n * 
1.  Pr e g n a nt or n ur si n g (l a ct ati n g)  
 
 
      
2.  Pri or br e a st c a n c er -dir e ct e d t h er a p y ( s ur g er y, 
r a di ati o n, c h e m ot h er a p y, or e n d o cri n e t h er a p y t o 
tr e at br e a st c a n c er) i s n ot all o w e d, wit h t h e 
e x c e pti o n of p e o pl e wit h i n -br e a st r e c urr e n c e s .  
P e o pl e wit h i n -br e a st r e c urr e n c e s c a n n ot h a v e 
h a d br e a st c a n c er -dir e ct e d t h er a p y (r a di ati o n, 
c h e m ot h er a p y, or e n d o cri n e t h er a p y; s ur g er y i s 
a c c e pt a bl e) wit hi n t h e 6  m o nt h s  pri or t o si g ni n g 
t h e pr e-s cr e e ni n g c o n s e nt .  Pr e vi o u s e n d o cri n e 
t h er a p y f or br e a st c a n c er ri s k r e d u cti o n a n d/ or 
o v ari a n s u p pr e s si o n f or pr e m e n o p a u s al  w o m e n 
i s all o w e d. 
 
 
      
* All p arti ci p a nt fil e s m u st i n cl u d e s u p p orti n g d o c u m e nt ati o n t o c o nfir m p arti ci p a nt eli gi bilit y .  T h e m et h o d of 
c o nfir m ati o n c a n i n cl u d e, b ut i s n ot li mit e d t o, l a b or at or y t e st r e s ult s, r a di ol o g y t e st r e s ult s, p arti ci p a nt s elf -r e p ort, 
a n d m e di c al r e c or d r e vi e w .  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 4 5  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
VI .  St at e m e nt of Eli gi bilit y  
B y si g ni n g t hi s f or m of t hi s tri al I v erif y t h at t hi s p arti ci p a nt i s [
 eli gi bl e  / 
 i n eli gi bl e] f or 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y .  T hi s st u d y i s a p pr o v e d b y t h e St a nf or d C a n c er I n stit ut e S ci e ntifi c 
R e vi e w C o m mitt e e, t h e St a nf or d I R B, a n d h a s fi n ali z e d fi n a n ci al a n d c o ntr a ct u al a gr e e m e nt s a s 
r e q uir e d b y St a nf or d S c h o ol of M e di ci n e’ s R e s e ar c h M a n a g e m e nt Gr o u p.   
Sit e PI or Tr e ati n g P h y si ci a n Si g n at ur e:  
D at e:  
Pri nt e d N a m e:  
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 4 6  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
A P P E N DI X  B :  I D S P h ar m a c y ( or e q ui v al e nt ) A d dr e s s of E a c h P arti ci p ati n g S it e  
F or St a nf or d M e di ci n e  
St a nf or d M e di ci n e at St a nf or d U ni v er sit y  
I n v e sti g ati o n al Dr u g S er vi c e 
3 0 0 P a st e ur Dri v e, R o o m H 0 3 0 2  
St a nf or d, C A 9 4 3 0 5  
Ot h er sit e s m a y u s e t h eir l o c al i n v e sti g ati o n al  p h ar m a c y.  
 
 
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 4 7  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
A P P E N DI X  C :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o Int e gr ati v e S u bt y p e 1 T u m or s ( C o h ort  1 ) -- 
R E M O V E D  
 
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 4 8  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
A P P E N DI X  D :  St u d y D et ail s S p e cifi c t o I nt e gr ati v e S u bt y p e 2 &  6 T u m or s ( C o h ort  2  Z ot atifi n ) 
a n d T y pi c al ri s k ( C o h ort 3  Z ot atifi n ) 
C o m p ari n g f ul v e str a nt t o z ot atifi n i n c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 4 9  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
S C H E M A  –  I nt e gr ati v e S u bt y p e 2 a n d 6 T u m or s ( C o h ort 2)  a n d T y pi c al Ri s k ( C o h ort 3)  
 
Pr e -s cr e e ni n g p o p ul ati o n
•
N e wl y di a g n o s e d, u ntr e at e d i n v a si v e 
br e a st c a n c er
O R
I n-br e a st r e c urr e n c e of i n v a si v e br e a st   
c a n c er wit h at l e a st 6 -m o nt h i nt er v al    
si n c e l a st e n d o cri n e t h er a p y
•
E R +
•
H E R 2 -
•
T u m or si z e ≥1 c m
•
M 0 or M 1 all o w e d
•
Ki -6 7 ≥5 % (if d o n e l o c all y), or u n k n o w n)
•
Pr o vi d e c o n s e nt f or pr e -s cr e e ni n g
I nt e gr ati v e cl u st er 
t e sti n g a n d Ki 6 7
a s s e s s m e nt
I C 1
I C 2
I C 6
I C 9
C o h ort 2 ( N = 5 0)
I nt e gr ati v e cl u st er 2 ( N = 2 5) or
I nt e gr ati v e cl u st er 6 ( N = 2 5)
A s si g n e d t h er a p y: 
F ul v e str a nt
A s si g n e d t h er a p y: 
Z ot atifi n + 
F ul v e str a nt
O n -tr e at m e nt c or e bi o p s y or
O n -tr e at m e nt s ur g er y
A s s e s s m e nt of p er c e nt a g e 
of t u m or s c ell s st ai ni n g 
p o siti v e f or Ki -6 7 b ef or e 
( di a g n o sti c or r e s e ar c h 
bi o p s y) a n d r at e of P E PI 0 
aft er tr e at m e nt
Pri m ar y e n d p oi nt:
•
C h a n g e i n q u a ntit ati v e Ki 6 7 aft er 
tr e at m e nt
S e c o n d ar y e n d p oi nt:
•
Pr o p orti o n wit h Ki 6 7 < 1 0 %; r at e of 
P E PI 0 aft er tr e at m e nt
1 4 ( -2, + 7) d a y s t h er a p y
1: 1 r a n d o mi z ati o n , b a s e d o n t h e f oll o wi n g c o-v ari at e s:
( 1) Pri or e n d o cri n e t h er a p y f or br e a st c a n c er tr e at m e nt or pr e v e nti o n ( n ot 
h or m o n e r e pl a c e m e nt t h er a p y) v s. n o pri or e n d o cri n e t h er a p y;
( 2) Pl a n n e d o n-tr e at m e nt c or e bi o p s y v s. d efi niti v e s ur g er y;
( 3) F or C o h ort 2 o nl y: I nt e gr ati v e cl u st er a s si g n m e nt (I C 2 v s. I C 6 )
C o h ort 3 ( N = 5 0)
T y pi c al -ri sk
or

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 5 0  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
D -1.  
B A C K G R O U N D  
D -1. 1.  St u d y Di s e a s e  
C o h ort 2  p ert ai n s t o i nt e gr ati v e s u bt y p e 2, c h ar a ct eri z e d b y g ai n a n d o v er e x pr e s si o n of t h e 
1 1 q 1 3/ 1 4 l o c u s, a n d i nt e gr ati v e s u bt y p e 6, c h ar a ct eri z e d b y g ai n a n d o v er e x pr e s si o n of t h e 
8 p 1 2 l o c u s ( Fi g ur e D -1 ).  I nt e gr ati v e s u bt y p e 2 a c c o u nt s f or a p pr o xi m at el y 5 % a n d i nt e gr ati v e 
s u bt y p e 6 a c c o u nt s f or a p pr o xi m at el y 6 % of all E R + / H E R 2- br e a st t u m or s i n M E T A B RI C . 1 5   I n 
a d diti o n t o b ei n g a s s o ci at e d wit h hi g h ri s k of r el a p s e i n t h e M E T A B RI C c o h ort,  1 5  t h e 1 1 q 1 3/ 1 4 
a n d 8 p 1 2 l o ci h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h e n d o cri n e r e si st a n c e i n e arl y -st a g e di s e a s e, b a s e d o n 
a l a c k of Ki 6 7 r e s p o n s e t o 1 0  t o 2 1  d a y s of ar o m at a s e i n hi bit or t h er a p y . 5 0   T h e 1 1 q 1 3/ 1 4 l o c u s 
h ar b or s m ulti pl e p ut ati v e dri v er g e n e s, i n cl u di n g t h e F G F 3  li g a n d a n d C C N D 1 , a n d si mil arl y t h e 
8 p 1 2 l o c u s h ar b or s m ulti pl e p ut ati v e dri v er g e n e s, i n cl u di n g t h e F G F R 1  r e c e pt or.  P ati e nt s 
w h o s e e arl y -st a g e t u m or s cl a s sif y a s t h e s e s u bt y p e s ar e i n n e e d of m or e effi c a ci o u s n o v el 
a p pr o a c h e s t o a dj u v a nt e n d o cri n e t h er a p y t o pr e v e nt r e c urr e n c e .  Si mil arl y, p ati e nt s w h o s e 
a d v a n c e d -st a g e t u m or s cl a s sif y a s t hi s s u bt y p e w o ul d al s o b e n efit fr o m n o v el a p pr o a c h e s t h at 
c o ul d o v er c o m e e n d o cri n e t h er a p y r e si st a n c e.  
 
Fi g ur e D -1 .  Fr e q u e n ci e s of c o p y n u m b er a m plifi c ati o n s i n i nt e gr ati v e s u bt y p e s 2 a n d 6 ( I C2 a n d I C6) .  
P ut ati v e dri v er g e n e s ar e i n di c at e d b y a st eri s k s .  A d a pt e d fr o m R u e d a , et  al  ( 2 0 1 9) N at ur e .  
C o h ort 3 p ert ai n s t o E R + , H E R 2 - t y pi c al-ri s k i nt e gr ati v e s u bt y p e s (I C 3, I C 4, I C 7, I C 8). T h er e 
ar e a v ari et y of p ut ati v e dri v er s i n cl u d e d i n t y pi c al -ri s k s u bt y p e s, i n cl u di n g a d e p e n d e n c y o n 
e str o g e n r e c e pt or si g n ali n g, w hi c h i s b eli e v e d t o b e i n hi bit e d b y z ot atifi n. 
 
D -1. 2.  St u d y A g e nt s  
D -1. 2. 1.  
Z ot atifi n ( e F T 2 2 6)  
D -1. 2. 1. 1 .  R e g ul at or y st at u s .  Z ot atifi n i s n ot c urr e ntl y F D A -a p pr o v e d f or a n y i n di c ati o n.  
D -1. 2. 1. 2 .  M e c h a ni s m of a cti o n .  Z ot atifi n i s a p ot e nt a n d s e q u e n c e -s el e cti v e i n hi bit or of 
eI F 4 A 1 -m e di at e d tr a n sl ati o n t h at i m p art s it s r e g ul ati o n t hr o u g h a r e v er si bl e e n h a n c e m e nt of 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 5 1  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
eI F 4 A 1 bi n di n g t o R N A s wit h s p e cifi c p ol y p uri n e m otif s wit hi n t h e 5’ -U T R .  Z ot atifi n m R N A 
s e q u e n c e r e c o g niti o n m otif s ar e l o c at e d i n t h e 5’ U T R of s e v er al o n c o g e n e s, a n d of p arti c ul ar 
r el e v a n c e t o t hi s st u d y, h a s b e e n s h o w n t o d o w nr e g ul at e F G F R 1 a n d C C N D 1 ( ot h er k e y 
o n c o g e n e s i n cl u d e K R A S;  F G F R 2;  H E R 2;  H E R 3;  C D K 4;  c -M Y C;  B C L -2;  a n d M C L -1).  
D -1. 2. 1. 3 .  C h e mi str y .  T h e c h e mi c al n a m e of z ot atifi n i s 4 -(( 5 a R, 6 S, 7 S, 8 R, 8 a S)-7 -
(( di m et h yl a mi n o) m et h yl)-8, 8 a di h y dr o x y -1, 3 -di m et h o x y -6 -p h e n yl -6, 7, 8, 8 a -t etr a h y dr o-5 a H -
c y cl o p e nt a[ 4, 5]f ur o[ 3, 2 -c] p yri di n - 5 a -yl) b e n z o nitril e .  T h e m ol e c ul ar f or m ul a i s C 2 8 H 2 9 N 3 O 5 , t h e 
m ol e c ul ar w ei g ht i s 4 8 7. 5 6 .  T h e dr u g pr o d u ct i s pr o vi d e d a s a s ol uti o n c o nt ai ni n g 0. 5  m g/ m L 
z ot atifi n, 2 0  m M a c et at e b uff er a n d 5 % w/ w d e xtr o s e wit h p H of 5. 0 .  T h e s ol uti o n i s st eril e 
filt er e d a n d fill e d i nt o vi al s a n d pr o vi d e d f or a d mi ni str ati o n a s a 1-h o ur i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n.  
D -1. 2. 1. 4 .  P h ar m a c o ki n eti c s .  Z ot atifi n P K ar e b ei n g e v al u at e d i n St u d y e F T 2 2 6 -0 0 0 2, w hi c h 
i s i n pr o gr e s s.  I nt eri m P K d at a h a v e b e e n a s s e s s e d f or P art 1 d o s e e s c al ati o n s  a n d i n cl u d e s 
p arti al d at a fr o m e x p a n si o n c o h ort s u si n g t h e 0. 0 7 m g/ k g  d o s e.   T h e s e d at a e st a bli s h e d t h at  
z ot atifi n a p p e ar s t o h a v e li n e ar P K wit h l o w pl a s m a cl e ar a n c e at 4. 4 5  m L / mi n/ k g, hi g h st e a d y -
st at e v ol u m e of di stri b uti o n ( V s s ) at 3 3  L/ k g, a n d  a l o n g eli mi n ati o n h alf -lif e (T 1/ 2 ) of 
a p pr o xi m at el y 4 d a y s .  D u e t o t h e hi g h V s s a n d l o n g T 1/ 2  z ot atifi n i s d et er mi n e d t o b e 
a p pr o pri at e f or d o si n g o n c e w e e kl y or a l e s s fr e q u e nt d o si n g s c h e d ul e.  
D -1. 2. 1. 5 .  M et a b oli s m .  I n st u di e s c o n d u ct e d wit h h u m a n r e c o m bi n a nt c yt o c hr o m e P 4 5 0 
i s o z y m e s, z ot atifi n w a s pri m aril y a s u b str at e f or C Y P 3 A 4.  I n bil e d u ct c a n n ul at e d r at s, 
cl e ar a n c e pri m aril y o c c urr e d t hr o u g h bi otr a n sf or m ati o n f oll o w e d b y bili ar y e x cr eti o n a n d r e n al 
e x cr eti o n of m et a b olit e s .  E v al u ati o n of uri n e fr o m t ol er a n c e st u di e s c o n d u ct e d wit h d o g s a n d 
m o n k e y s i n di c at e d t h at t h e c o ntri b uti o n of bi otr a n sf or m ati o n t o z ot atifi n cl e ar a n c e m a y v ar y 
a cr o s s s p e ci e s.  
D -1. 2. 1. 6 .  P ot e nti al f or dr u g i nt er a cti o n s .  B a s e d o n m et a b oli s m a n d n o n cli ni c al dr u g 
i nt er a cti o n st u di e s, t h er e i s l o w p ot e nti al f or z ot atifi n t o p er p etr at e a dr u g-dr u g i nt er a cti o n vi a 
m o d ul ati o n of dr u g tr a n s p ort er a n d/ or C Y P e n z y m e a cti vit y .  Z ot atifi n c o ul d b e a vi cti m of a 
dr u g -dr u g i nt er a cti o n c a u s e d b y c o -a d mi ni st er e d C Y P 3 A m o d ul ati n g (i n hi bit or s or i n d u c er s) 
dr u g s; z ot atifi n i s pri m aril y a s u b str at e f or C Y P 3 A 4 .  C o n c o mit a nt u s e of str o n g or m o d er at e 
i n hi bit or s or i n d u c er s of C Y P 3 A 4 (A p p e n di x  D -B ) wit h z ot atifi n i s n ot all o w e d p er pr ot o c ol. 
D -1. 2. 1. 7 .  N o n -cli ni c al e x p eri e n c e .  Pr e cli ni c al effi c a c y st u di e s u si n g z ot atifi n s h o w e d 
si g nifi c a nt i n vitr o  t u m or gr o wt h i n hi biti o n a n d r e gr e s si o n a cr o s s m ulti pl e s oli d t u m or c a n c er 
m o d el s; i n p arti c ul ar, i n vitr o  c ell li n e s cr e e n s i d e ntifi e d t h at c ell li n e s h ar b ori n g K R A S a cti v ati n g 
m ut ati o n s a n d/ or r e c e pt or t yr o si n e ki n a s e a m plifi c ati o n ( e g,  F G F R or H E R 2) ar e e s p e ci all y 
s e n siti v e t o z ot atifi n -m e di at e d a p o pt o si s .  T h e s e o b s er v ati o n s w er e e xt e n d e d i n vi v o  wit h 
m o u s e x e n o gr aft m o d el s i n cl u di n g f or R T K -d e p e n d e nt ( e g,  H E R 2 or F G F R) br e a st c a n c er .  
F urt h er d et ail s ar e a v ail a bl e i n t h e I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, w hi c h i s i n cl u d e d wit h t h e I R B 
s u b mi s si o n.  
D -1. 2. 1. 8 .  S af et y .  Cli ni c al e x p eri e n c e wit h z ot atifi n t o d at e i n cl u d e s 1 o n g oi n g, fir st -i n-h u m a n, 
p h a s e  1 -2, o p e n -l a b el, s e q u e nti al-gr o u p, d o s e -e s c al ati o n a n d c o h ort -e x p a n si o n st u d y 
e v al u ati n g t h e s af et y, P K, p h ar m a c o d y n a mi c s, a n d a ntit u m or a cti vit y of z ot atifi n i n p ati e nt s wit h 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 5 2  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
s el e ct e d a d v a n c e d s oli d t u m or m ali g n a n ci e s ( St u d y  e F T 2 2 6 -0 0 0 2) .  T h e m a xi m u m t ol er at e d 
d o s e  ( M T D) h a s n ot y et b e e n d efi n e d, a n d d o s e e s c al ati o n i s i n pr o gr e s s.  
I n v e sti g ati o n s of z ot atifi n i n c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt c o nti n u e t o e x pl or e d o s e e s c al ati o n 
st arti n g at z ot atifi n 0. 1 m g/ k g a d mi ni st er e d I V e v er y ot h er w e e k i n 1 4 -d a y c y cl e s ( P art 1 b 
c o h ort). A s of 1 3 F e br u ar y  2 0 2 3,  t h e pl a n n e d 3 p arti ci p a nt s h a v e b e e n e nr oll e d i n t hi s c o h ort  
a n d c o m pl et e d t h eir D L T -p eri o d . 
D o s e -li miti n g t o xi citi e s  
A s of 1 2 A u g u st 2 0 2 2, t h er e w a s 1 D L T ( gr a d e 3 t hr o m b o c yt o p e ni a) i n t h e 0. 0 3 5 m g/ k g/ w e e k 
c o h ort, a n d 2 D L T s ( gr a d e 3 a n e mi a a n d gr a d e 3 GI h e m orr h a g e) i n t h e 0. 1 m g/ k g 2 w e e k s o n / 
1 w e e k off c o h ort. I n t h e P art 1 B c o h ort utili zi n g z ot atifi n 0. 1 m g/ k g e v er y ot h er w e e k i n 1 4 -d a y 
c y cl e s, t h e d o s e pl a n n e d f or t hi s st u d y, all 3 pl a n n e d D L T -e v al u a bl e w er e e nr oll e d a s of 1 3 
F e br u ar y 2 0 2 3 wit h n o D L T s o b s er v e d d uri n g t h e r e p ort a bl e p eri o d.  
Tr e at m e nt -e m er g e nt a d v er s e e v e nt s  
Tr e at m e nt wit h z ot atifi n h a s b e e n g e n er all y w ell t ol er at e d, wit h m o st tr e at m e nt -e m er g e nt 
a d v er s e e v e nt s ( T E A E s) r e c or d e d a s Gr a d e  1 or Gr a d e  2 .  F or p ati e nt s tr e at e d i n d o s e c o h ort s 
a s of c ut d at e of 1 2 A u g u st 2 0 2 2 , i n cl u di n g p ati e nt s tr e at e d i n t h e e x p a n si o n c o h ort s, t h e 
pri m ar y T E A E s r e p ort e d h a v e b e e n f ati g u e , a n e mi a, v o miti n g, di arr h e a, a n d n a u s e a (i n ci d e n c e 
i n m or e t h a n 1 0 % of s u bj e ct s).  T a bl e  D -1 s u m m ari z e s a d v er s e e v e nt s  t hr o u g h 1 2 A u g u st 2 0 2 2. 
T a bl e D -1: St u d y e F T 2 2 6 -0 0 0 2 Tr e at m e nt -E m er g e nt A d v er s e E v e nt s C o n si d er e d R el at e d 
t o Z ot atifi n R e p ort e d A cr o s s All D o s e s 
A d verse E ve nt  
Z ot atifi n   
( N = 7 2)( a) 
n ( %)  
F ati g u e  
1 5 ( 2 1 %)  
A n a e mi a  
1 3 ( 1 8 %)  
V o miti n g  
1 3 ( 1 8 %)  
Di arr h o e a  
1 2 ( 1 7 %)  
N a u s e a  
1 1 ( 1 5 %)  
H e a d a c h e  
5 ( 7 %)  
B a c k p ai n  
3 ( 4 %)  
Pl at el et c o u nt d e cr e a s e d  
3 ( 4 %)  
A b d o mi n al p ai n  
2 ( 3 %)  
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e 
i n cr e a s e d  
2 ( 3 %)  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 5 3  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
Bl o o d cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e 
i n cr e a s e d  
2 ( 3 %)  
C o n sti p ati o n  
2 ( 3 %)  
Dr y m o ut h  
2 ( 3 %)  
D y s p n o e a  
2 ( 3 %)  
E pi st a xi s  
2 ( 3 %)  
H y p ert e n si o n  
2 ( 3 %)  
H y p o k al a e mi a  
2 ( 3 %)  
R a s h m a c ul o -p a p ul ar  
2 ( 3 %)  
R h a b d o m y ol y si s  
2 ( 3 %)  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e 
i n cr e a s e d  
1 ( 1 %)  
C hill s  
1 ( 1 %)  
C o nf u si o n al st at e   
1 ( 1 %)   
C o u g h  
1 ( 1 %)  
D e h y dr ati o n  
1 ( 1 %)  
Di z zi n e s s  
1 ( 1 %)  
D y s g e u si a  
1 ( 1 %)  
G a str oi nt e sti n al h a e m orr h a g e  
1 ( 1 %)  
H a e m at e m e si s  
1 ( 1 %)  
H y p er c al c a e mi a  
1 ( 1 %)  
H y p o m a g n e s a e mi a  
1 ( 1 %)  
H y p ot e n si o n  
1 ( 1 %)  
I nf u si o n r el at e d r e a cti o n  
1 ( 1 %)  
I n s o m ni a  
1 ( 1 %)  
M u s c ul ar w e a k n e s s  
1 ( 1 %)  
M y al gi a  
1 ( 1 %)  
O e s o p h a giti s  
1 ( 1 %)  
Pr ot ei n uri a  
1 ( 1 %)  
P yr e xi a  
1 ( 1 %)  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 5 4  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
Si n u s br a d y c ar di a  
1 ( 1 %)  
St o m atiti s  
1 ( 1 %)  
T a c h y c ar di a  
1 ( 1 %)  
T hr o m b o c yt o p e ni a  
1 ( 1 %)  
a.   T a bl e i n cl u d e s d at a fr o m D o s e E s c al ati o n C o h ort s u bj e ct s f or e F T 2 2 6 -0 0 0 2 ( n = 3 7) a n d 
C o h ort E x p a n si o n C o h ort s u bj e ct s f or e F T 2 2 6 -0 0 0 2 ( n = 3 2) t hr o u g h 1 2 A u g u st 2 0 2 2.   
 
C o m bi n ati o n:  
I n St u d y e F T 2 2 6-0 0 2, e x p a n si o n c o h ort s h a v e st u di e d z ot atifi n i n c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt. 
I n t h e s e c o h ort s, z ot atifi n w a s a d mi ni st er e d I V f or 6 0-mi n ut e s at a d o s e of 0. 0 7 m g/ k g i n 2 1 -d a y 
c y cl e s  a s n o n -c o nti n u o u s d o si n g (i. e. 2 w e e k s o n, 1 w e e k off ). A s of A u g u st 1 2, 2 0 2 2, t r e at m e nt 
h a s b e e n  g e n er all y w ell -t ol er at e d, wit h tr e at m e nt-e m er g e nt a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d r el at e d 
t o z ot atifi n s u m m ari z e d i n T a bl e D-2.  
 
T a bl e D -2 . St u d y e F T 2 2 6 -0 0 0 2: Tr e at m e nt -E m er g e nt A d v er s e E v e nt s C o n si d er e d R el at e d t o 
Z ot atifi n R e p ort e d A cr o s s E C B F a n d E C B F + A C o h ort s.  
A E Li sti n g f or E C B F  
 
All T R A E s ( All Gr a d e s)  
C T C A E Gr a d e 3 or 4  
A E Pr ef err e d 
T er m  
A E C o u nt ( n = 1 8)  
S u bj e ct s ( n = 1 7)  
A E C o u nt ( n = 1 8)  
S u bj e ct s ( n = 1 7)  
A n a e mi a  
2 ( 1 2 %)  
( 2 ( 1 2 % _ 
0  
0  
A s p art at e 
a mi n otr a n sf er a s e 
i n cr e a s e d 
1 ( 6 %)  
1 ( 6 %)  
0  
0  
Di arr h o e a  
1 ( 6 %)  
1 ( 6 %)  
0  
0  
H a e m at e m e si s  
1 ( 6 %)  
1 ( 6 %)  
0  
0  
H e a d a c h e  
2 ( 1 2 %)  
2 ( 1 2 %)  
0  
0  
H y p er c al c a e mi a  
1 ( 6 %)  
1 ( 6 %)  
0  
0  
H y p ot e n si o n  
1 ( 6 %)  
1 ( 6 %)  
1 ( 6 %)  
1 ( 6 %)  
M y al gi a  
1 ( 6 %)  
1 ( 6 %)  
0  
0  
N a u s e a  
3 ( 1 7 %)  
1 ( 6 %)  
0  
0  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 5 5  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
Pr uriti s  
1 ( 6 %)  
1 ( 6 %)  
0  
0  
Si n u s t a c h y c ar di a  
1 ( 6 %)  
1 ( 6 %)  
0  
0  
V o miti n g  
3 ( 1 7 %)  
1 ( 6 %)  
0  
0  
A E Li sti n g f or E C B F + A  
A E Pr ef err e d 
T er m  
A E C o u nt ( n = 1 6)  
S u bj e ct s ( n = 8)  
A E C o u nt ( n = 1 6)  
S u bj e ct s ( n = 8)  
Bl o o d cr e ati ni n e 
p h o s p h o ki n a s e 
i n cr e a s e d 
1 ( 7 %)  
1 ( 1 3 %)  
1 ( 7 %)  
1 ( 1 3 %)  
Di arr h o e a  
1 ( 7 %)  
1 ( 1 3 %)  
0  
0  
Dr y m o ut h  
1 ( 7 %)  
1 ( 1 3 %)  
0  
0  
D y s g e u si a  
1 ( 7 %)  
1 ( 1 3 %)  
0  
0  
E pi st a xi s  
1 ( 7 %)  
1 ( 1 3 %)  
0  
0  
F ati g u e  
1 ( 7 %)  
1 ( 1 3 %)  
0  
0  
M u s c ul ar 
w e a k n e s s  
1 ( 7 %)  
1 ( 1 3 %)  
0  
0  
N a u s e a  
4 ( 2 5 %)  
3 ( 3 8 %)  
0  
0  
O e s o p h a giti s  
1 ( 7 %)  
1 ( 1 3 %)  
0  
0  
R h a b d o m y ol y si s  
1 ( 7 %)  
1 ( 1 3 %)  
1 ( 7 %)  
1 ( 1 3 %)  
T hr o m b o c yt o p e ni a  1 ( 7 %)  
1 ( 1 3 %)  
0  
0  
V o miti n g  
2 ( 1 3 %)  
1 ( 1 3 %)  
0  
0  
D at a a s of 1 2 A u g u st 2 0 2 2. A E = a d v er s e e v e nt; C T C A E = C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; E C B F = E x p a n si o n, 
C o m bi n ati o n, Br e a st, F ul v e str a nt; E C B F + A = E x p a n si o n, C o m bi n ati o n, Br e a st, F ul v e str a nt + A b e m a ci cli b; T R A E = tr e at m e nt -r el at e d 
a d v er s e e v e nt s.  
 
Si n c e A u g u st 2 0 2 2, a n e w d o s e e s c al ati o n c o h ort ( P art 1 b) w a s i ntr o d u c e d u n d er St u d y 
e F T 2 2 6 -0 0 0 2 t o st u d y z ot atifi n i n c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt. I n t h e fir st 3 p ati e nt s e nr oll e d i n 
t hi s c o h ort, I V z ot atifi n w a s a d mi ni st er e d at a d o s e of 0. 1 m g/ k g o n c e ev er y ot h er w e e k i n 1 4 -d a y 
c y cl e s. A s of 1 3 F e br u ar y 2 0 2 3, o n e of t h e t hr e e s u bj e ct s h a s g o n e off tr e at m e nt d u e t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n. N o gr a d e 3 or 4 A E s h a v e o b s er v e d t hr o u g h 1 3 F e br u ar y 2 0 2 3, a n d T E A E s i n 
t h e s e 3 s u bj e ct s ar e s u m m ari z e d h er e i n t a bl e D-3:  
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 5 6  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
T a bl e D -3 . St u d y e F T 2 2 6 -0 0 0 2: All Tr e at m e nt -E m er g e nt A d v er s e E v e nt s C o n si d er e d R el at e d t o 
Z ot atifi n’ s d o s e e s c al ati o n . 
S u m m ar y of All Tr e at m e nt E m er g e nt A d v er s e E v e nt s Li sti n g f or e F T 2 2 6 -0 0 2  
 
All T E A E s ( All Gr a d e s)  
C T C A E Gr a d e 3 or 4  
A E Li sti n g f or C o h ort 1 b ( 0. 1 m g/ k g)  
 
A E Pr ef err e d T er m  
A E C o u nt 
( n = 1 2) 
S u bj e ct s 
( n = 3) 
A E C o u nt 
( n = 1 2) 
S u bj e ct s 
( n = 3) 
C O N S TI P A TI O N  
1 ( 8 %)  
1 ( 3 3 %)  
0  
0  
E PI S T A XI S  
1 ( 8 %)  
1 ( 3 3 %)  
0  
0  
H E A D A C H E  
1 ( 8 %)  
1 ( 3 3 %)  
0  
0  
L O W E R G A S T R OI N T E S TI N A L 
H E M M O R R H A G E  
1 ( 8 %)  
1 ( 3 3 %)  
0  
0  
M A C U L O -P A P U L A R R A S H  
2 ( 1 7 %)  
1 ( 3 3 %)  
0  
0  
N A U S E A  
2 ( 1 7 %)  
2 ( 6 7 %)  
0  
0  
U RI N A R Y T R A C T I N F E C TI O N  
1 ( 8 %)  
1 ( 3 3 %)  
0  
0  
V O MI TI N G  
3 ( 2 5 %)  
2 ( 6 7 %)  
0  
0  
 
T a bl e D -4 . St u d y e F T 2 2 6 -0 0 0 2: A d v er s e E v e nt s C o n si d er e d P o s si bl y  R el at e d t o Z ot atifi n’ s d o s e 
e s c al ati o n . 
S u m m ar y of A d v er s e E v e nt s Li sti n g p o s si bl y r el at e d t o e F T 2 2 6 -0 0 2  
 
All T E A E s ( All Gr a d e s)  
C T C A E Gr a d e 3 or 4  
A E Li sti n g f or C o h ort 1 b ( 0. 1 m g/ k g)  
 
A E Pr ef err e d T er m  
A E C o u nt 
( n = 1 0) 
S u bj e ct s 
( n = 3) 
A E C o u nt 
( n = 1 0) 
S u bj e ct s 
( n = 3) 
C O N S TI P A TI O N  
1 ( 1 0 %)  
1 ( 3 3 %)  
0  
0  
E PI S T A XI S  
1 ( 1 0 %)  
1 ( 3 3 %)  
0  
0  
H E A D A C H E  
1 ( 1 0 %)  
1 ( 3 3 %)  
0  
0  
M A C U L O -P A P U L A R R A S H  
2 ( 2 0 %)  
1 ( 3 3 %)  
0  
0  
N A U S E A  
2 ( 2 0 %)  
2 ( 6 7 %)  
0  
0  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 5 7  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
V O MI TI N G  
3 ( 3 0 %)  
2 ( 6 7 %)  
0  
0  
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s  
A s of 1 2 A u g u st 2 0 2 2, t h er e w er e 5 s u bj e ct s g e n er ati n g 6 s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) t h at 
w er e r e p ort e d a s p o s si bl y r el at e d t o z ot atifi n a cr o s s all e s c al ati o n a n d e x p a n si o n c o h ort s i n 
st u d y e F T 2 2 6 -0 0 0 2 , 1 of w hi c h w a s Gr a d e 1 si n u s br a d y c ar di a, a n d t h e ot h er 5 w er e Gr a d e 3 
a n e mi a, GI h e m orr h a g e, h y p ot e n si o n, bl o o d cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e i n cr e a s e d, a n d 
r h a b d o m y ol y si s.  
 D -1. 2. 1. 9 .  Effi c a c y .  A s of d at a c ut -off M a y 2 2 0 2 2, of 7 s u bj e ct s e nr oll e d i n t h e E C B F c o h ort 
( z ot atifi n i n c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt), 1 h a d a p arti al r e s p o n s e, 3 h a d st a bl e di s e a s e, a n d 3 
h a d  pr o gr e s si v e di s e a s e.  
D -1. 2. 1. 1 0 .  A d diti o n al i nf or m ati o n .  F urt h er d et ail s ar e a v ail a bl e i n t h e I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e, w hi c h i s i n cl u d e d wit h t h e I R B s u b mi s si o n .  T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d u n d er 
I N D 1 6 1 4 6 2.  
D -1. 2. 2.  
F ul v e str a nt  
D -1. 2. 2. 1 .  R e g ul at or y st at u s .  F ul v e str a nt w a s fir st a p pr o v e d i n 2 0 0 2 i n t h e U nit e d St at e s a n d 
i s i n di c at e d t o tr e at h or m o n e r e c e pt or-p o siti v e, H E R 2 -n e g ati v e a d v a n c e d br e a st c a n c er i n 
p o st m e n o p a u s al w o m e n n ot pr e vi o u sl y tr e at e d wit h e n d o cri n e t h er a p y, a n d t o tr e at H R -p o siti v e 
a d v a n c e d b r e a st c a n c er i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h di s e a s e pr o gr e s si o n f oll o wi n g 
e n d o cri n e t h er a p y.  
D -1. 2. 2. 2 M e c h a ni s m of a cti o n .  F ul v e str a nt i s a n e str o g e n r e c e pt or a nt a g o ni st.  
D -1. 2. 2. 3  A d diti o n al i nf or m ati o n .  F urt h er d et ail s ar e a v ail a bl e i n t h e F D A l a b el.  
D -1. 3.  R ati o n al e  
D -1. 3. 1 .  R ati o n al e f or u s e of z ot atifi n a n d f ul v e str a nt i n br e a st t u m or s cl a s sif yi n g a s 
i nt e gr ati v e s u bt y p e 2 
I nt e gr ati v e s u bt y p e 2 (I C 2) t u m or s p o s s e s s a c h ar a ct eri sti c 1 1 q 1 3/ 1 4 a m plifi c ati o n, w hi c h 
i n cl u d e s C C N D 1  a s w ell a s t h e F G F R li g a n d s F G F 3 , F G F 4 , a n d F G F 1 9 . 1 5   T hi s a m plifi c ati o n 
h a s b e e n i d e ntifi e d a s b ei n g a s s o ci at e d wit h i ntri n si c e n d o cri n e t h er a p y r e si st a n c e, b a s e d o n 
l a c k of s u p pr e s si o n of Ki 6 7 o n ar o m at a s e i n hi biti o n i n e arl y-st a g e t u m or s . 5 0   W hil e C C N D 1  h a s 
b e e n a l e a di n g c a n di d at e dri v er o n c o g e n e i n t hi s a m plifi c ati o n, i n cr e a si n g d at a s u g g e st t h at t h e 
F G F 3  li g a n d a m plifi c ati o n m a y a d diti o n all y or pri m aril y s er v e a dri v er r ol e vi a o v er a cti v ati o n of 
t h e F G F R p at h w a y.  F or e x a m pl e, a g e n o m e -s c al e g ai n -of -f u n cti o n l e nti vir al s cr e e n i n a n 
E R -p o siti v e br e a st c a n c er c ell li n e i d e ntifi e d F G F 3  a s o n e of t h e k e y g e n e s t h at c o nf err e d 
r e si st a n c e t o s el e cti v e e str o g e n r e c e pt or d e gr a d ati o n; F G F 3  o v er e x pr e s si o n i n d e e d c o nf err e d 
f ul v e str a nt r e si st a n c e, w hi ch w a s bl o c k e d b y t h e F G F R i n hi bit or P D 1 7 3 0 1 4 . 5 6   W e h y p ot h e si z e 
t h at si m ult a n e o u sl y d o w nr e g ul ati n g b ot h C C N D 1  a n d F G F R 1  wit h z ot atifi n m a y o v er c o m e 
i ntri n si c e n d o cri n e t h er a p y r e si st a n c e i n t hi s hi g h-ri s k s u b gr o u p. 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 5 8  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
D -1. 3. 2.  
R ati o n al e f or u s e of z ot atifi n a n d f ul v e str a nt i n br e a st t u m or s cl a s sif yi n g a s 
i nt e gr ati v e s u bt y p e 6 
I nt e gr ati v e s u bt y p e 6 (I C 6) t u m or s p o s s e s s a c h ar a ct eri sti c 8 p 1 2 a m plifi c ati o n, w hi c h i n cl u d e s 
t h e r e c e pt or F G F R 1 . 1 5   T hi s a m plifi c ati o n h a s al s o b e e n i d e ntifi e d a s b ei n g a s s o ci at e d wit h 
i ntri n si c e n d o cri n e t h er a p y r e si st a n c e, b a s e d o n l a c k of s u p pr e s si o n of Ki 6 7 o n ar o m at a s e 
i n hi biti o n i n e arl y-st a g e t u m or s . 5 0   F urt h er s u p p orti n g t h e r ol e of t hi s a m pli c o n i n e n d o cri n e 
t h er a p y r e si st a n c e, i n b ot h M O N A L E E S A-2  5 7  a n d P A L O M A -3,  5 8  F G F R 1  a m plifi c ati o n a n d/ or 
o v er e x pr e s si o n w er e a s s o ci at e d wit h s h ort er pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al i n b ot h t h e tr e at m e nt 
( e n d o cri n e t h er a p y wit h C D K 4/ 6 i n hi biti o n) a n d c o ntr ol ( e n d o cri n e t h er a p y al o n e) ar m s.  I n 
pr e -cli ni c al m o d el s, F G F R i n hi biti o n c o ul d o v er c o m e t hi s e n d o cri n e t h er a p y r e si st a n c e; f or 
e x a m pl e, b r e a st c a n c er c ell li n e m o d el s o v er e x pr e s si n g F G F R 1 di s pl a y e d r e si st a n c e t o 
e n d o cri n e t h er a p y a n d C D K 4/ 6 i n hi biti o n t h at w a s o v er c o m e wit h t h e a d diti o n of a n F G F R 
i n hi bit or, a n d p ati e nt-d eri v e d x e n o gr a ft s wit h F G F R 1 a m plifi c ati o n e x p eri e n c e d c o m pl et e 
r e s p o n s e s wit h t hi s tri pl et c o m bi n ati o n. 5 7   Si mil arl y, F G F R 1 o v er e x pr e s si o n i n a br e a st c a n c er 
c ell li n e i n d u c e d r e si st a n c e t o t h e c o m bi n ati o n tr e at m e nt of f ul v e str a nt a n d p al b o ci cli b, w hi c h 
w a s a br o g at e d b y a d di n g t h e p a n -F G F R i n hi bit or P D 1 7 3 0 7 4 . 5 6   Pr e -cli ni c al d at a l o o ki n g at 
a d diti o n of F G F R i n hi biti o n t o e n d o cri n e t h er a p y i n br e a st c a n c er c ell li n e s wit h F G F R 1  
a m plifi c ati o n a n d P D X s h a v e al s o s h o w n m or e p ot e nt i n hi biti o n of gr o wt h wit h t h e c o m bi n ati o n 
of e n d o cri n e t h er a p y a n d F G F R i n hi biti o n t h a n eit h er a g e nt al o n e . 5 9   It i s h y p ot h e si z e d t h at 
d o w nr e g ul ati n g F G F R 1 e x pr e s si o n wit h z ot atifi n m a y o v er c o m e i ntri n si c e n d o cri n e t h er a p y 
r e si st a n c e i n t hi s hi g h-ri s k s u b gr o u p. 
D -1. 3. 3. R ati o n al e f or t h e u s e of z ot atifi n a n d f ul v e str a nt i n br e a st t u m or s cl a s sif yi n g a s 
t y pi c al ri s k 
T h er e ar e a v ari et y of p ut ati v e dri v er s i n cl u d e d i n t y pi c al -ri s k s u bt y p e s, i n cl u di n g a d e p e n d e n c y 
o n e str o g e n r e c e pt or si g n ali n g. Pr e cli ni c al d at a o n z ot atifi n s u g g e st it m a y r e d u c e tr a n sl ati o n of 
t h e E S R 1  tr a n s cri pt, a s w ell a s ot h er dri v er s s u c h a s c -M Y C a n d R A S pr ot ei n s, w hi c h c o ul d 
i n di c at e a r ol e f or z ot atifi n i n c o m bi n ati o n wit h f ul v e str a nt i n h alti n g a cti v ati o n of t h e e str o g e n 
r e c e pt or p at h w a y. 
D -1. 3. 4 . 
R ati o n al e f or d o s e of z ot atifi n .  T h e d o s e a n d s c h e d ul e s el e ct e d f or z ot atifi n i s 
0. 1 0  m g/ k g a d mi ni st er e d b y I V o n c e o n D a y 1 of t h e 1 4 -d a y tr e at m e nt p eri o d .  T hi s d o s e a n d 
s c h e d ul e i s s el e ct e d b a s e d o n s af et y d at a f or m o n ot h er a p y wit h z ot atifi n a s w ell a s c o m bi n ati o n 
t h er a p y wit h f ul v e str a nt. T h e 0. 1 0 m g/ k g d o s e ( gi v e n e v er y 1 4 d a y s i n St u d y e F T 2 2 6 -0 0 0 2 ) w a s 
c h o s e n o v er t h e 0. 0 7 m g/ k g d o s e ( gi v e n o n d a y 1 a n d 8 of a 2 1 -d a y c y cl e  i n St u d y e F T 2 2 6 -0 0 0 2 ) 
t o all o w s u bj e ct s t o r e c ei v e o nl y o n e i nf u si o n o n t hi s s t u d y.  W h e n p o s si bl e, pr ef er e n c e s h o ul d 
b e t o a d mi ni st er f ul v e str a nt pri or t o z ot atifi n.  
D -1. 3. 5 . 
R ati o n al e f or d o s e of f ul v e str a nt .  T h e d o s e a n d s c h e d ul e s el e ct e d f or f ul v e str a nt 
(a  t ot al of t w o 2 5 0 m g/ 5  m L  i nj e cti o n s f or i ntr a m u s c ul ar a d mi ni str ati o n o n D a y 1 of t hi s st u d y’ s 
p eri o d) i s s el e ct e d b a s e d o n t h e F D A -a p pr o v al f or t h e tr e at m e nt of a d v a n c e d E R + / H E R 2- br e a st 
c a n c er.  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 5 9  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
D -1. 3. 6 . 
R ati o n al e f or st u d y d e si g n .  I n t hi s st u d y, s u bj e ct s wit h eit h er i nt e gr ati v e s u bt y p e 2 
or i nt e gr ati v e s u bt y p e 6 t u m or s ( c oll e cti v el y, C o h ort  2) ar e r a n d o mi z e d t o 1 4  d a y s of f ul v e str a nt 
v s z ot atifi n pl u s f ul v e str a nt i n or d er t o l e ar n w h et h er t h e a d diti o n of z ot atifi n i m pr o v e s e n d o cri n e  
t h er a p y r e s p o n s e b a s e d o n t h e e st a bli s h e d e n d p oi nt of a r e d u cti o n i n Ki 6 7.  
S u bj e ct s wit h t y pi c al -ri s k t u m or s ( C o h ort 3) ar e r a n d o mi z e d t o 1 4 d a y s of f ul v e str a nt v s t h e 
c o m bi n ati o n (f ul v e str a nt a n d z ot atifi n) i n or d er t o l e ar n w h et h er t h e c o m bi n ati o n of f ul v e str a nt 
a n d z ot atifi n i m pr o v e s e n d o cri n e t h er a p y r e s p o n s e c o m p ar e d t o f ul v e str a nt al o n e, b a s e d o n t h e 
e st a bli s h e d e n d p oi nt of a r e d u cti o n i n Ki 6 7.  
D -2.  
P A R TI CI P A N T S E L E C TI O N A N D E N R O L L M E N T P R O C E D U R E S  
R ef er t o t h e P arti ci p a nt Eli gi bilit y C h e c kli st i n A p p e n di x  D -A .  
D -3.  
T R E A T M E N T P L A N  
D -3. 1.  C o n c o mit a nt t h er a pi e s, s u p p orti v e c ar e, a n d ot h er c o n si d er ati o n s  s p e cifi c t o 
C o h ort  2  & 3  
D -3. 1. 1.  
Pr o hi bit e d m e di c ati o n s:  Str o n g or m o d er at e C Y P 3 A 4 i n hi bit or s or i n d u c er s 
(A p p e n di x  D -B ) ar e pr o hi bit e d d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e of t h e st u d y.  
•  
W hil e n o cli ni c al dr u g -dr u g i nt er a cti o n d at a ar e a v ail a bl e, i n vitr o  d at a s u g g e st t h at 
c o n c o mit a nt a d mi ni str ati o n of str o n g or m o d er at e i n hi bit or s or i n d u c er s of C Y P 3 A 4 mi g ht 
alt er z ot atifi n cl e ar a n c e a n d l e a d t o cli ni c all y si g nifi c a nt i n cr e a s e s or d e cr e a s e s i n 
z ot atifi n e x p o s ur e .  C o n s e q u e ntl y, t h e c o n c o mit a nt u s e of str o n g or m o d er at e i n hi bit or s 
or i n d u c er s of C Y P 3 A 4 ( s e e A p p e n di x  D -B ) i s n ot p er mitt e d d uri n g t h e tr e at m e nt 
p eri o d.  
•  
B a s e d o n t h e s e c o n si d er ati o n s, pr ot o c ol c a n di d at e s w h o r e q uir e t h er a p y wit h str o n g or 
m o d er at e C Y P 3 A 4 i n hi bit or s or i n d u c er s li st e d i n A p p e n di x  D -B  s h o ul d n ot b e e nr oll e d 
i nt o t h e st u d y. 
•  
It i s al s o r e c o m m e n d e d f or t h o s e r a n d o mi z e d t o r e c ei v e z ot atifi n t o c o n si d er h ol di n g 
st ati n or f e n ofi br at e f or t h e tr e at m e nt p eri o d (i. e. 1 4 d a y s) d u e t o p o s si bl e C P K el e v ati o n.  
D -3. 1. 2.  
S u p p orti v e c ar e  
D -3. 1. 2. 1 .  A nti -di arr h e al .  P ati e nt s e x p eri e n ci n g di arr h e a ( a n d/ or a b d o mi n al cr a m pi n g) 
f oll o wi n g z ot atifi n a d mi ni str ati o n m a y t a k e l o p er a mi d e.  T h e r e c o m m e n d e d r e gi m e n i s 4  m g at 
t h e fir st o n s et of di arr h e a, t h e n 2 m g wit h e a c h s u c c e e di n g di arr h e al st o ol u ntil t h e p ati e nt i s 
di arr h e a -fr e e f or at l e a st 1 2 h o ur s .  A d diti o n al a nti di arr h e al m e a s ur e s m a y b e i m pl e m e nt e d a s 
n e e d e d .  P ati e nt s s h o ul d al s o b e i n str u ct e d t o m ai nt ai n or al fl ui d i nt a k e t o h el p s u st ai n fl ui d a n d 
el e ctr ol yt e b al a n c e d uri n g e pi s o d e s of di arr h e a.  
D -3. 1. 2. 2 .  A nti e m eti c .   It i s r e c o m m e n d e d t h at pati e nt s o n t h e z ot atifi n ar m m a y b e off er e d 
a nti e m eti c s , s u c h a s o n d a n s etr o n a n d pr o c hl or p er a zi n e, t o h a v e a v ail a bl e at h o m e a s n e e d e d. 
Ot h er cl a s s e s of a nti e m eti c m e di c ati o n s t h at m a y b e e m pl o y e d i n cl u d e d o p a mi n e a nt a g o ni st s or 
b e n z o di a z e pi n e s .  A pr e pit a nt s h o ul d n ot b e u s e d b e c a u s e it i s a p ot e nt C Y P 3 A 4 i n hi bit or .  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 6 0  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
D -3. 1. 2. 3 .  A nti -i nfl a m m at or y a n d a nti p yr eti c.   P ati e nt s m a y r e c ei v e i b u pr of e n, 
4 0 0  t o 6 0 0  m g or all y, a s n e e d e d e v er y 4  t o 6  h o ur s i n r e s p o n s e t o c o n stit uti o n al s y m pt o m s or 
f e v er.  Ot h er N S AI D s m a y b e s u b stit ut e d a s m e di c all y n e c e s s ar y .  A c et a mi n o p h e n, 6 5 0  m g 
or all y, a s n e e d e d e v er y 4  t o 6  h o ur s, m a y b e u s e d i n r e s p o n s e t o c o n stit uti o n al or p yr eti c 
s y m pt o m s if m e di c all y n e c e s s ar y, b ut u s e of a c et a mi n o p h e n i s n ot e n c o ur a g e d gi v e n it s 
p ot e nti al f or a d v er s e h e p ati c eff e ct s.  
D -3. 1. 2. 4 .  H e m at o p oi eti c S u p p ort  
G -C S F ( e g,  fil gr a sti m, fil gr a sti m-s n d, p e g -fil gr a sti m, l e n o gr a sti m, et c) m a y b e a d mi ni st er e d i n 
r e s p o n s e t o Gr a d e ≥ 3 n e utr o p e ni a or n e utr o p e ni c c o m pli c ati o n s .  Er yt hr o p oi eti c a g e nt s 
( e g, er yt hr o p oi eti n or d ar b e p o eti n) m a y b e a d mi ni st er e d f or Gr a d e  ≥ 3 a n e mi a, at t h e di s cr eti o n 
of t h e tr e ati n g p h y si ci a n .  R e d bl o o d c ell or pl at el et tr a n sf u si o n s m a y b e a d mi ni st er e d a s 
m e di c all y i n di c at e d.  
D -3. 1. 3.  
C o ntr a c e pti o n  
•  
S e x u all y -a cti v e f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st a gr e e t o u s e eit h er a n I U D or 
di a p hr a g m A N D m al e c o n d o m wit h s p er mi ci d e d uri n g h et er o s e x u al i nt er c o ur s e fr o m t h e 
st art of s cr e e ni n g u ntil 3 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y t h er a p y.  
•  
F or f e m al e s u bj e ct s of c hil d b e ari n g p ot e nti al , a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st i s 
r e q uir e d wit hi n 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt).  
•  
I n t h e c o nt e xt of t hi s pr ot o c ol a p p e n di x, a f e m al e s u bj e ct i s c o n si d er e d t o b e of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al u nl e s s s h e h a s h a d a h y st er e ct o m y, bil at er al t u b al li g ati o n, or 
bil at er al o o p h or e ct o m y;  h a s m e di c all y d o c u m e nt e d o v ari a n f ail ur e ( wit h s er u m e str a di ol  
a n d F S H l e v el s wit hi n t h e i n stit uti o n al l a b or at or y p o st m e n o p a u s al r a n g e a n d a n e g ati v e 
s er u m or uri n e β H C G);  or i s m e n o p a u s al ( a g e ≥ 5 5  y e ar s wit h a m e n orr h e a f or 
≥ 6  m o nt h s).  
•  
S e x u all y -a cti v e m al e s u bj e ct s w h o c a n f at h er a c hil d a n d ar e h a vi n g i nt er c o ur s e wit h 
f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al w h o i s u si n g a h or m o n al m et h o d of c o ntr a c e pti o n ( or al 
c o ntr a c e pti v e, tr a n s d er m al p at c h, v a gi n al ri n g, i nj e cti o n, or i m pl a nt) m u st a gr e e t o u s e a 
b arri er m et h o d a s w ell ( di a p hr a g m wit h s p er mi ci d e or m al e c o n d o m wit h s p er mi ci d e) .  
If t h e y ar e h a vi n g i nt er c o ur s e wit h a f e m al e of c hil d b e ari n g p ot e nti al w h o i s n ot u si n g 
c o ntr a c e pti o n, t h e y m u st a gr e e t o u s e b ot h b arri er m et h o d s .  T h e p eri o d of t h e s e 
r e stri cti o n s f or a m al e p ati e nt ar e fr o m t h e st art of st u d y t h er a p y u ntil ≥ 3 0 d a y s aft er t h e 
fi n al d o s e of t h e st u d y t h er a p y.  A m al e s u bj e ct m u st al s o a gr e e t o r efr ai n fr o m s p er m 
d o n ati o n fr o m t h e st art of st u d y t h er a p y u ntil ≥ 9 0 d a y s aft er a d mi ni str ati o n of t h e fi n al 
d o s e of st u d y t h er a p y.  
•  
I n t h e c o nt e xt of t hi s pr ot o c ol a p p e n di x, a m al e s u bj e ct i s c o n si d er e d a bl e t o f at h er a 
c hil d u nl e s s h e h a s h a d a bil at er al v a s e ct o m y wit h d o c u m e nt e d a s p er mi a or a bil at er al 
or c hi e ct o m y.  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 6 1  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
D -3. 1. 4.  
Di et  
•  
P ati e nt s o n t h e z ot atifi n ar m s h o ul d b e a d vi s e d t o a v oi d i n g e sti o n of gr a p efr uit, gr a p efr uit 
j ui c e, or S e vill e or a n g e s ( w hi c h c o nt ai n a p ot e nt C Y P 3 A 4 i n hi bit or) a n d s h o ul d n ot u s e 
St  J o h n’ s w ort, w hi c h i s a p ot e nt C Y P 3 A 4 i n d u c er .  N o ot h er s p e cifi c di et ar y r e stri cti o n s 
ar e r e q uir e d.  
D -4.  
I N V E S TI G A TI O N A L A G E N T I N F O R M A TI O N  
D -4. 1.  Z ot atifi n ( e F T 2 2 6)  
F or a s u m m ar y of Z ot atifi n, s e e S e cti o n  D -1. 2. 1 .  F or c o m pl et e d et ail s, s e e I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e, w hi c h i s pr o vi d e d a s a s e p ar at e d o c u m e nt.  
D -4. 1. 1.  
D e s cri pti o n  
Z ot atifi n ( e F T 2 2 6) I nj e cti o n i s pr o vi d e d a s 0. 5 m g/ m L, a n d i s a cl e ar, c ol orl e s s, st eril e s ol uti o n of 
e F T 2 2 6 Dr u g S u b st a n c e i n a 2 0 m M p H 5 a c et at e b uff er c o nt ai ni n g 5 % w ei g ht b y w ei g ht ( w/ w) 
d e xtr o s e fill e d i nt o 5  m L  vi al s .  Z ot atifi n I nj e cti o n, 5. 0  m L  (fi n al dr u g a m o u nt of 1. 0 m g or 2. 5 m g) 
i s fill e d i nt o si n gl e-u s e 5  m L  cl e ar T y p e I gl a s s t u bi n g vi al s, st o p p er e d wit h a 1 3 m m s er u m 
st o p p er a n d 1 3 m m fli p -off s e al.  
D -4. 1. 2.  
A v ail a bilit y  
e F F E C T O R T h er a p e uti c s, I n c .  will s u p pl y z ot atifi n ( e F T 2 2 6) dr u g pr o d u ct .  
D -4. 1. 3.  
Or d eri n g  
Z ot atifi n ( e F T 2 2 6) will b e s hi p p e d b y e F F E C T O R T h er a p e uti c s, I n c t o t h e I n v e sti g ati o n al Dr u g 
S er vi c e or si mil ar p h ar m a c y e ntiti e s at St a nf or d U ni v er sit y M e di c al C e nt er a n d ot h er sit e s 
(A p p e n di x  B ). 
D -4. 1. 4.  
M a n uf a ct uri n g, P a c k a gi n g, a n d L a b eli n g  
E a c h c art o n will b e l a b el e d wit h a n o n -p ati e nt -s p e cifi c, o p e n, si n gl e -p art i n v e sti g ati o n al l a b el 
b e ari n g t h e pr ot o c ol n u m b er, l ot n u m b er, a n d a u ni q u e s eri al n u m b er ( M e d I D) .  E a c h 5  m L  vi al 
will b e l a b el e d wit h a n o n -p ati e nt -s p e cifi c, 2 -p art, p erf or at e d i n v e sti g ati o n al l a b el b e ari n g t h e 
pr ot o c ol n u m b er, l ot n u m b er, a n d m at c hi n g u ni q u e s eri al n u m b er ( M e d  I D) a s t h e c art o n.  
Z ot atifi n ( e F T 2 2 6) i s m a n uf a ct ur e d a c c or di n g t o c urr e nt G o o d M a n uf a ct uri n g Pr a cti c e s.  
Z ot atifi n will b e p a c k a g e d a n d l a b el e d u n d er t h e  r e s p o n si bilit y of t h e M a n uf a ct ur er a n d will 
c o m pl y wit h all a p pli c a bl e f e d er al a n d l o c al l a w s a n d r e g ul ati o n s .  Z ot atifi n will b e i d e ntifi e d a s 
a n i n v e sti g ati o n al pr o d u ct .  N o r e p a c k a gi n g a n d/ or r el a b eli n g a cti viti e s at t h e st u d y sit e ar e 
all o w e d .  If t h e p a c k a gi n g i s d a m a g e d, or if t h er e i s a n yt hi n g u n u s u al a b o ut t h e a p p e ar a n c e or 
attri b ut e s of t h e dr u g, it s h o ul d n ot b e u s e d .  T h e vi al i n q u e sti o n s h o ul d b e s a v e d at t h e st u d y 
sit e a n d a n y pr o bl e m s i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e I N D -h ol d er a n d m a n uf a ct ur er.  
D -4. 1. 5.  
St or a g e  
St or e z ot atifi n ( e F T 2 2 6) at 2 0° C  t o 2 5° C ( 6 8° F  t o 7 7° F) a n d m ai nt ai n i n t h e ori gi n al c art o n u ntil 
pr e p ar ati o n f or i nf u si o n .  All o w a bl e e x c ur si o n s ar e p er mitt e d b et w e e n 1 5° C  t o 3 0 ° C 
( 5 9° F t o 8 6 ° F).  D o  n ot  fr e e z e. 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 6 2  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
D -4. 1. 6.  
A d mi ni str ati o n  
A p h ar m a ci st or ot h er q u alifi e d st aff m e m b er will pr e p ar e a n d di s p e n s e z ot atifi n  ( e F T 2 2 6). 
T h e d o s e a m o u nt r e q uir e d t o pr e p ar e t h e z ot atifi n i nf u si o n s ol uti o n will b e b a s e d o n t h e p ati e nt’ s 
w ei g ht i n kil o gr a m s  ( k g).  All p ati e nt s s h o ul d b e w ei g h e d o n t h e d a y of d o si n g, pri or t o t h e 
i nf u si o n.  If t h e p ati e nt e x p eri e n c e s eit h er a w ei g ht l o s s or g ai n > 1 0 % c o m p ar e d t o t h e w ei g ht 
u s e d f or t h e l a st d o s e c al c ul ati o n, t h e a m o u nt of z ot atifi n m u st b e r e c al c ul at e d u si n g t h e m o st 
r e c e nt w ei g ht o bt ai n e d. 
R ef er t o t h e St u d y P h ar m a c y M a n u al f or c o m pl et e i n str u cti o n s o n z ot atifi n pr e p ar ati o n.  
Gi v e n t h e n a u s e a a n d v o miti n g t h at h a s b e e n o b s er v e d at t h e 0. 1 m g/ k g d o s e  of z ot atifi n, 
pr e m e di c ati o n wit h o n d a n s etr o n ( f or e x a m pl e, 1 6 m g P O x 1 or 8 m g I V x 1) pri or t o z ot atifi n 
a d mi ni str ati o n  i s r e c o m m e n d e d, b ut n ot m a n d at e d. 
D -4. 1. 7.  
I n v e sti g ati o n al A g e nt C o m pli a n c e a n d A c c o u nt a bilit y  
S e e S e cti o n 5. 4 I n v e sti g ati o n al A g e nt C o m pli a n c e a n d A c c o u nt a bilit y of t h e m ai n pr ot o c ol f or 
i nf or m ati o n o n c o m pli a n c e a n d a c c o u nt a bilit y of z ot atifi n.  
D -5.  
S T U D Y D R U G A D MI NI S T R A TI O N  
D -5. 1.  D o si n g R e gi m e n  
D -5. 1. 1.  
Z ot atifi n ( e F T 2 2 6)  
S u bj e ct s i n t h e i n v e sti g ati o n al ar m s h o ul d r e c ei v e Z ot atifi n vi a I V o n c e ( e.g ., o n D a y  1  of t h e 1 4 -
d a y tr e at m e nt p eri o d) b y 1 -h o ur i nf u si o n  at t h e st u d y sit e .  H o w e v er, gi v e n t h e v ari a bilit y of 
i nf u si o n p u m p s fr o m sit e t o sit e a n d p ati e nt t ol er a bilit y of t h e i nf u si o n, ti m e wi n d o w s of mi n u s 1 0 
mi n ut e s a n d  p l u s 6 0 mi n ut e s ar e p er mitt e d (i e, i nf u si o n ti m e i s 5 0 t o 1 2 0 mi n ut e s); i nf u si o n ti m e 
m a y b e  e xt e n d e d b e y o n d 1 2 0 mi n ut e s if n e e d e d t o m a n a g e i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s. 
D -5. 1. 2.  
F ul v e str a nt  
S u bj e ct s i n t h e i n v e sti g ati o n al or st a n d ar d of c ar e ar m s h o ul d r e c ei v e f ul v e str a nt o n c e 
i ntr a m u s c ul arl y vi a i nj e cti o n o n D a y 1 ( u p t o 3  d a y s l at e i s p er mi s si bl e).  
D -5. 2.  I nf u si o n-r el at e d R e a cti o n s 
It i s u n k n o w n if a p ati e nt will e x p eri e n c e a n i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n (I R R) wit h t h e 
a d mi ni str ati o n of z ot atifi n  ( e F T 2 2 6).  C urr e ntl y, pr e m e di c ati o n f or I R R i s n ot p art of t h e 
tr e at m e nt r e gi m e n f or z ot atifi n. 
Si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o;  f e v er;  c hill s;  pr urit u s;  
h e a d a c h e;  n a u s e a;  c h e st  p ai n;  p al pit ati o n s;  e d e m a;  r a s h;  t a c h y c ar di a;  br a d y c ar di a;  
h y p ot e n si o n;  h y p ert e n si o n;  ri g or s;  a n d s h ort n e s s of br e at h.  
I n t h e c a s e of a n I R R, t h e I N D-h ol d er a n d m a n uf a ct ur er s h o ul d b e n otifi e d.  
R e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt f or I R R s i s pr o vi d e d i n T a bl e  D -2 .  I n stit uti o n al st a n d ar d s f or t h e 
tr e at m e nt of I R R s m a y al s o b e u s e d.  T h e r e c o m m e n d e d m a n a g e m e nt d o e s n ot s u p er s e d e 
I n v e sti g at or j u d g m e nt. 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 6 3  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
T a bl e  D -2:  M a n a g e m e nt of Z ot atifi n I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s  
I R R S e v erit y 
R e c o m m e n d e d M a n a g e m e nt  
Gr a d e  1  
1 .  N o i nt er v e nti o n  
2 .  C o nti n u e i nf u si o n u nl e s s s y m pt o m s w or s e n, m o nit or cl o s el y  
Gr a d e  2  
1 .  I nt err u pt i nf u si o n 
2 .  S y m pt o m ati c tr e at m e nt *  
3 .  R e s u m e i nf u si o n at h alf t h e pr e vi o u s r at e w h e n i nf u si o n r el at e d s y m pt o m s i m pr o v e t o 
Gr a d e  ≤ 1  
Gr a d e  3  
1 .  Di s c o nti n u e i nf u si o n  
2 .  S y m pt o m ati c tr e at m e nt*  
3 .  M o nit or p ati e nt u ntil s y m pt o m s r e s ol v e, i n cl u di n g h o s pit ali z ati o n if n e c e s s ar y  
4 .  Di s c o nti n u e st u d y t h er a p y (if t h e p ati e nt i s b e n efiti n g fr o m st u d y t h er a p y t h e p ati e nt 
m a y b e all o w e d t o c o nti n u e aft er di s c u s si o n wit h t h e S p o n s or a n d I n v e sti g at or)  
Gr a d e  4  
1 .  Di s c o nti n u e i nf u si o n  
2 .  S y m pt o m ati c tr e at m e nt *  
3 .  H o s pit ali z e p ati e nt  
4 .  Di s c o nti n u e st u d y t h er a p y  
*  S y m pt o m ati c tr e at m e nt m a y i n cl u d e, b ut n ot li mit e d t o, a nti hi st a mi n e s, N S AI D s, n ar c oti c s, I V fl ui d s, c orti c o st er oi d s, 
o x y g e n, a nti -e m eti c s, a n d e pi n e p hri n e.  
A b br e vi ati o n s:  I V  =  i ntr a v e n o u s, N S AI D S =  n o n st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g. 
D -5. 3  D o s e M o difi c ati o n s  
If a p ati e nt e x p eri e n c e s a n A E, a p pr o pri at e s u p p orti v e c ar e ( e g, a nti e m eti c s, a nti di arr h e al s) 
s h o ul d b e i n stit ut e d c o n si st e nt wit h t h e n at ur e of t h e e v e nt . M a n a g e m e nt f or C P K el e v ati o n i s 
pr o vi d e d i n T a bl e  D -3.  
If t h er e i s a gr a d e 3 or 4 a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er r e gi str ati o n b ut pri or t o t h e 
a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g, i n v e sti g at or s s h o ul d c o n si d er h ol di n g tr e at m e nt.  
St u d y dr u g will b e di s c o nti n u e d aft er a n y Gr a d e  3 or 4 t o xi cit y of cli ni c al si g nifi c a n c e.  
T a bl e D -5 .  M a n a g e m e nt of C P K i n cr e a s e d  
C P K i n cr e a s e d  
Gr a d e 2 ( > 2. 5 x U L N)  a n d 
a b o v e,  
or a s cli ni c all y i n di c at e d  
C P K el e v ati o n h a s b e e n r ar el y r e p ort e d wit h z ot atifi n. If gr a d e 2 
or hi g h er i s o b s er v e d, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e z ot atifi n  a n d 
c o nti n u e c h e c ki n g C P K at l e a st w e e kl y u ntil gr a d e 1 or l o w er.  
R e c o m m e n d w or k -u p f or C P K el e v ati o n i s C K i s o e n z y m e s, 
i n cl u di n g C K-M M, C K -B B, a n d C K -M B, a n d uri n e m y o gl o bi n if 
a v ail a bl e.  
If C K-M B i s el e v at e d, r e c o m m e n d c h e c ki n g tr o p o ni n l e v el 
(tr o p o ni n-I if a v ail a bl e) a n d E K G. 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 6 4  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
D -6.  
A D V E R S E E V E N T S A N D R E P O R TI N G P R O C E D U R E S  
D -6. 1.  P ot e nti al A d v er s e E v e nt s  
D -6. 1. 1.  
R el at e d t o Z ot atifi n  ( e F T 2 2 6) 
A s of J ul y 2 0 2 1, t h e pri m ar y a d v er s e e v e nt s r e p ort e d w er e b a c k p ai n, di arr h e a, f ati g u e, n a u s e a, 
a n d v o miti n g .   
R e p ort e d ri s k s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o z ot atifi n i n cl u d e t h e f oll o wi n g  
•  A b d o mi n al p ai n  
•  A n e mi a  
•  A S T/ A L T i n cr e a s e  
•  B a c k p ai n  
•  C hill s  
•  C o u g h  
•  Cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e  ( C P K) i n cr e a s e 
•  D e h y dr ati o n  
•  Di arr h e a  
•  Di z zi n e s s  
•  D y s p n e a  
•  E pi st a xi s  
•  F ati g u e  
•  F e v er  
•  G a str oi nt e sti n al bl e e di n g  
•  H e a d a c h e  
•  H y p ert e n si o n  
•  H y p o k al e mi a  
•  H y p o m a g n e s e mi a  
•  I nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s 
•  I n s o m ni a 
•  I nt er mitt e nt t a c h y c ar di a 
•  M u c o siti s or al  
•  N a u s e a  
•  Pl at el et c o u nt d e cr e a s e  
•  Pr ot ei n uri a  
•  R a s h  
•  Si n u s br a d y c ar di a  
•  T a c h y c ar di a  
•  V o miti n g  
F or f ull i nf or m ati o n, pl e a s e s e e t h e z ot atifi n I n v e sti g at or’ s  Br o c h ur e .  
D -6. 1. 2.  
R el at e d t o F ul v e str a nt  
R e p ort e d ri s k s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o f ul v e str a nt i n cl u d e t h e f oll o wi n g  
• A n or e xi a  
• A st h e ni a  
• Art h ral gi a  
• B o n e p ai n  
• B a c k p ai n  
• C o n sti p ati o n  
•  C o u g h  
•  D y s p n e a  
•  F ati g u e  
•  H e a d a c h e  
•  H ot fl a s h  
•  I nj e cti o n sit e p ai n 
•  M u s c ul o s k el et al p ai n  
•  N a u s e a  
•  P ai n i n e xtr e mit y  
•  V o miti n g  
F or f ull i nf or m ati o n, pl e a s e s e e t h e c urr e nt F D A -a p pr o v e d f ul v e str a nt p a c k a g e i n s ert.  
D -6. 2.  R e p orti n g S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E s)  
I n a d diti o n t o t h e r e p orti n g pr o c e d ur e o utli n e d i n S e cti o n 7. 4 of t h e m ai n “ u m br ell a” pr ot o c ol, 
S A E s will al s o b e r e p ort e d t o e F F E C T O R T h er a p e uti c s f or s u bj e ct s e nr oll e d i n t h e z ot atifi n pl u s 
f ul v e str a nt ar m o nl y u si n g t h e pr o vi d e d C R F s wit hi n 2 4 h o ur s of l e ar ni n g of t h eir o c c urr e n c e. 
S A E r e p orti n g g ui d eli n e s t o ot h er e ntiti e s o utli n e d i n S e cti o n  7. 4 of t h e m ai n “ u m br ell a” pr ot o c ol 
s h o ul d c o nti n u e t o b e f oll o w e d f or b ot h s u bj e ct s e nr oll e d i n t h e tr e at m e nt a n d S O C ar m s ( s e e 
al s o S e cti o n  D -7. 1 3) .  F oll o w -u p i nf or m ati o n i s s u b mitt e d i n t h e s a m e w a y a s t h e ori gi n al S A E 
R e p ort wit hi n 2 4  h o ur s of t h e tr e ati n g sit e l e ar ni n g of t h e f oll o w -u p i nf or m ati o n .  E a c h 
r e-o c c urr e n c e, c o m pli c ati o n, or pr o gr e s si o n of t h e ori gi n al e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d a s a 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 6 5  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
f oll o w-u p t o t h at e v e nt r e g ar dl e s s of w h e n it o c c ur s .  T h e f oll o w -u p i nf or m ati o n s h o ul d d e s cri b e 
w h et h er t h e e v e nt h a s r e s ol v e d or c o nti n u e s, if a n d h o w it w a s tr e at e d, a n d w h et h er t h e p ati e nt 
c o nti n u e d or wit h dr e w fr o m st u d y p arti ci p ati o n.  
D -6. 3.  
Pr e g n a n c y  
I n a d diti o n t o t h e r e p orti n g pr o c e d ur e o utli n e d i n S e cti o n 7. 5 of t h e m ai n “ u m br ell a” pr ot o c ol,  
pr e g n a n c y of a s u bj e ct or a pr e g n a n c y a s a r e s ult fr o m a m al e s u bj e ct o n t h e z ot atifi n pl u s  
f ul v e str a nt ar m o nl y m u st al s o b e r e p ort e d t o e F F E C T O R T h er a p e uti c s wit hi n 2 4  h o ur s  u p o n 
l e ar ni n g of it s o c c urr e n c e u si n g t h e pr o vi d e d C R F s.  T h e pr e g n a n c y s h o ul d b e f oll o w e d u p t o 
d et er mi n e o ut c o m e, i n cl u di n g s p o nt a n e o u s or v ol u nt ar y t er mi n ati o n, d et ail s of t h e birt h, a n d t h e 
pr e s e n c e or a b s e n c e of a n y birt h d ef e ct s, c o n g e nit al a b n or m aliti e s, or m at er n al a n d/ or n e w b or n 
c o m pli c ati o n s , a n d s h o ul d b e r e p ort e d wit hi n 5 d a y s of t h e c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y .  F or 
m al e s u bj e ct s,  c o n s e nt t o r e p ort i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e s e pr e g n a n c y o ut c o m e s s h o ul d b e 
o bt ai n e d fr o m t h e m ot h er.  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 6 6  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
D -7.  
S T U D Y C A L E N D A R –  C o h ort s  2  & 3  ( F ul v e str a nt ±  Z ot atifi n)  
 
 
C o h ort s  2  & 3  Tr e at m e nt P h a s e  
Pr ot o c ol A cti vit y  
S cr e e ni n g  
 
Tr e at m e nt  
S ur g er y/ Bi o p s y  
F oll o w -U p  
Wit hi n 
1 4  d a y s of 
D a y  1 of 
tr e at m e nt 
D a y 1  1 4  
D a y  8  ( ± 3  d a y s)  
D a y  1 5 ( -3,  + 6  d a y s)  
3 0  D a y s 
( +/-7  d a y s) aft er 
Fi n al D a y of 
Tr e at m e nt  1 5  
I nf or m e d C o n s e nt 1  
X  
 
 
 
 
M e di c al/ O n c ol o gi c 
Hi st or y  2  
X  
 
 
 
 
P h y si c al 
E x a mi n ati o n  3  
X  
X  
 
 
 
E C O G 
P erf or m a n c e 
St at u s  4  
X  
 
 
 
 
S af et y L a b s/ M e a s ur e m e nt s  
Vit al Si g n s  5  
X  
X  
 
X  
 
Bl o o d L a b or at or y T e st s  6  
•  C o m pl et e Bl o o d 
C o u nt wit h 
Diff er e nti al  
•  C o m pl et e 
M et a b oli c P a n el  
•  Cr e ati n e 
p h o s p h o ki n a s e 
( C P K) 
X  
X (f or z ot atifi n 
ar m o nl y)  
X (f or z ot atifi n 
ar m o nl y)  
X (f or z ot atifi n 
ar m o nl y)  
X (f or z ot atifi n 
ar m o nl y)  
•  C al ci u m  
X  
X (f or z ot atifi n 
ar m o nl y)  
X (f or z ot atifi n 
ar m o nl y)  
X (f or z ot atifi n 
ar m o nl y)  
 
•  Pr ot hr o m bi n 
Ti m e ( P T)  
•  P arti al 
T hr o m b o pl a sti n 
Ti m e ( P T T)  
X  
 
 
X (f or z ot atifi n 
ar m o nl y)  
 
•  M a g n e si u m  
•  S er u m 
pr e g n a n c y 
( W O C B P o nl y) 
X  
 
 
 
 
El e ctr o c ar di o gr a m  7  
X  
 
 
 
 
R e gi str ati o n 1  
X  
 
 
 
 
Tr e at m e nt   

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 6 7  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
F ul v e str a nt 
A d mi ni str ati o n  8  
 
X  
 
 
 
Z ot atifi n 
A d mi ni str ati o n  9  
 
X  
 
 
 
T u m or A s s e s s m e nt   
P o st -tr e at m e nt 
T u m or Ti s s u e  1 0  
 
 
 
X  
 
R e s e ar c h Pl a s m a 
C oll e cti o n  1 1  
 
 
 
( X) 
 
Ot h er Cli ni c al A s s e s s m e nt   
A d v er s e E v e nt 
A s s e s s m e nt  1 2  
X  
X  
X (f or z ot atifi n ar m o nl y)  
X  
X  
C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n s  1 3  
X  
X  
X (f or z ot atifi n ar m o nl y) 
X  
X  
F o ot n ot e s:  S e e n u m b er e d s e cti o n s b el o w.  
D -7. 1.  I nf or m e d C o n s e nt:  M u st b e o bt ai n e d pri or t o u n d er g oi n g a n y st u d y s p e cifi c pr o c e d ur e a n d m a y o c c ur pri or t o 
t h e 1 4-d a y s cr e e ni n g p eri o d .  R e gi str ati o n i n O n C or e s h o ul d h a v e alr e a d y o c c urr e d aft er si g n e d i nf or m e d c o n s e nt f or 
t h e m ai n “ u m br ell a” pr ot o c ol.  S u bj e ct a s si g n m e nt t o a tr e at m e nt c o h ort will b e e nt er e d i n O n C or e w h e n eli gi bilit y i s 
d o c u m e nt e d .  If n ot y et d o n e, t h e s u bj e ct’ s s ur g er y or c or e bi o p s y s h o ul d al s o b e s c h e d ul e d. L a st d a y of s cr e e ni n g c a n 
b e a s l at e a s C 1 D 1.  
D -7. 2.  M e di c al Hi st or y :  I n cl u d e s b ut n ot li mit e d t o  hi st or y of ot h er di s e a s e s ( a cti v e or r e s ol v e d) , c o n c o mit a nt ill n e s s e s , 
pri or e n d o cri n e t h er a p y u s a g e,  m e n o p a u s al st at u s  a n d O n c ot y p e D X r e s ult s (if a v ail a bl e) . Pri or e n d o cri n e t h er a p y 
i n cl u d e s t a m o xif e n, r al o xif e n e, a n a str o z ol e, l etr o z ol e, e x e m e st a n e, f ul v e str a nt, or ot h er a nti-e str o g e n t h er a p y a s 
d et er mi n e d b y i n v e sti g at or; n ot e t h at o v ari a n s u p pr e s si o n a g e nt s ( e. g. l e u pr oli d e, g o s er eli n) d o n ot c o u nt a s pri or 
e n d o cri n e t h er a p y. Pri or e n d o cri n e t h er a p y c o ul d h a v e b e e n f or tr e at m e nt of a pr e vi o u s br e a st c a n c er, tr e at m e nt of t hi s 
br e a st c a n c er (f or t h o s e wit h i n -br e a st r e c urr e n c e s), f or br e a st c a n c er ri s k r e d u cti o n, or f or ot h er r e a s o n d et er mi n e d b y 
i n v e sti g at or. T h e e x c e pti o n i s u s a g e of t h e s e a g e nt s f or r epr o d u cti v e e n d o cri n ol o g y  or f ertilit y p ur p o s e s, w hi c h d o n ot 
c o u nt a s “ pri or e n d o cri n e t h er a p y”.  
D -7. 3.  P h y si c al E x a mi n ati o n :  I n cl u d e s a n e x a mi n ati o n of m aj or b o d y s y st e m s a n d w ei g ht.  H ei g ht fr o m wit hi n t h e l a st 
2  y e ar s s h o ul d b e r e c or d e d .  O n  t h e d a y of z ot atifi n a d mi ni str ati o n d a y ( C 1 D 1), t h e d o s e a m o u nt s h o ul d b e pr e p ar e d 
b a s e d o n t h e p ati e nt’ s w ei g ht i n kil o gr a m s.  
D -7. 4.  E C O G P erf or m a n c e St at u s  
S c or e D efi niti o n  
0  
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e a cti viti e s wit h o ut r e stri cti o n  
1  
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y 
n at ur e, e g, li g ht h o u s e w or k or offi c e w or k  
2  
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k a cti viti e s .  U p a n d a b o ut m or e t h a n 
5 0 % of w a ki n g h o ur s  
3  
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf c ar e, c o nfi n e d t o b e d or c h air m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s  
4  
C o m pl et el y di s a bl e d .  C a n n ot c arr y o n a n y s elf c ar e .  T ot all y c o nfi n e d t o b e d or c h air  
5  
D e a d  
D -7. 5.  
Vit al S i g n s:  Bl o o d pr e s s ur e, p ul s e r at e, a n d b o d y t e m p er at ur e t o b e r e c or d e d i n t h e s a m e p o siti o n, eit h er 
s u pi n e or sitti n g.  
D -7. 6.  
Bl o o d L a b or at or y T e st s :  All s u bj e ct s will h a v e l a b s p erf or m e d at s cr e e ni n g, w hi c h in cl u d e s c o m pl et e bl o o d 
c o u nt wit h diff er e nti al, c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el, c al ci u m, m a g n e si u m , a n d cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e  ( C P K).  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 6 8  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
C o a g ul ati o n st u di e s i n cl u di n g P T a n d P T T will al s o b e d o n e at s cr e e ni n g .  F or f e m al e s u bj e ct s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, 
a s er u m pr e g n a n c y t e st m u st al s o b e p erf or m e d at s cr e e ni n g .  S u bj e ct s r a n d o mi z e d t o t h e z ot atifi n pl u s f ul v e str a nt ar m 
will h a v e c o m pl et e bl o o d c o u nt wit h diff er e nti al, c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el, c al ci u m, a n d cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e 
c h e c k e d o n D a y  1  pri or t o dr u g a d mi ni str ati o n  a n d a g ai n o n D a y 8 . T h e y will h a v e c o m pl et e bl o o d c o u nt wit h diff er e nti al, 
c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el, c al ci u m, cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e,  P T a n d P T T c h e c k e d o n t h e d a y of s ur g er y or 
bi o p s y ; a n d h a v e c o m pl et e bl o o d c o u nt wit h diff er e nti al, c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el at t h e  3 0 -d a y f oll o w -u p .  T h e 
D a y 1 l a b s d o n ot n e e d t o b e r e p e at e d if t h e S cr e e ni n g l a b s w er e wit hi n 7 2 h o ur s b ef or e st art of st u d y t h er a p y.  
D -7. 7.  
El e ctr o c ar di o gr a m :  1 2 -l e a d E C G i n tri pli c at e t o a s s e s s f or e x cl u si o n crit eri a of si g nifi c a nt s cr e e ni n g E C G 
a b n or m aliti e s.  It i s s u g g e st e d t h at t h e t hr e e m e a s ur e m e nt s b e o bt ai n e d wit hi n 1 h o ur. 
D -7. 8.  
F ul v e str a nt A d mi ni str ati o n :  F ul v e str a nt will b e a d mi ni st er e d o n D a y  1 .  A t ot al of 5 0 0  m g F ul v e str a nt s h o ul d 
b e a d mi ni st er e d i ntr a m u s c ul arl y i nt o t h e b utt o c k s sl o wl y ( 1  t o 2  mi n ut e s p er i nj e cti o n) a s t w o  5  m L  i nj e cti o n s, 1 i n e a c h 
b utt o c k .  I n str u cti o n s i n t h e p a c k a g e i n s ert s h o ul d b e f oll o w e d f or s af et y c o n c er n s.  
D -7. 9.  
Z ot atifi n A d mi ni str ati o n :  S u bj e ct s will b e a d mi ni st er e d z ot atifi n 0. 1 0  m g/ k g a s a 6 0 -mi n ut e I V i nf u si o n ( a 
wi n d o w of 5 0 mi n ut e s t o 1 2 0 mi n ut e s i s p er mitt e d, a s n e e d e d) o n D a y  1 .  F or t h e or d er of a d mi ni str ati o n, f ul v e str a nt 
s h o ul d b e gi v e n  pri or t o z ot atifi n  w h e n p o s si bl e . 
D -7. 1 0.  P o st -tr e at m e nt T u m or T i s s u e:  S u bj e ct s will eit h er u n d er g o c or e bi o p s y or d efi niti v e s ur g er y o n D a y  1 5 
(-2,  + 7  d a y s) .  T h e c oll e ct e d t u m or ti s s u e will b e s e nt t o c e ntr al l a b or at or y , a n d Ki 6 7 i m m u n o hi st o c h e mi str y p erf or m e d.  
F or t h o s e p arti ci p a nt s w h o u n d er g o s ur g er y ( n ot c or e bi o p s y), i nf or m ati o n fr o m t h eir s ur gi c al p at h ol o g y r e p ort will al s o 
b e c o ll e ct e d a s a v ail a bl e, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o t u m or si z e, T-st a g e, N -st a g e, a n d gr a d e; T - a n d N -st a g e will b e 
u s e d t o c al c ul at e t h e m o difi e d P E PI s c or e c e ntr all y.  
D -7. 1 1.  R e s e ar c h P l a s m a C oll e cti o n :  R e s e ar c h pl a s m a c oll e cti o n f or c ell -fr e e D N A/ R N A a n d m at c h e d n or m al (if 
f e a si bl e), t o b e s e nt t o c e ntr al l a b or at or y.  T h e c oll e cti o n m a y o c c ur  (if f e a si bl e) o n t h e d a y of s ur g er y or c or e bi o p s y ( or 
u p t o 2 d a y s pri or) a n d m a y b e o bt ai n e d at t h e s a m e ti m e a s t h e bl o o d l a b or at or y t e st s f or p ati e nt s o n t h e z ot atifi n  ar m .  
It i s n ot a pr ot o c ol d e vi ati o n if t hi s c oll e cti o n d o e s n ot o c c ur. 
D -7. 1 2.  A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt :  A d v er s e e v e nt s ( A E s) will b e d o c u m e nt e d a n d r e c or d e d u si n g N CI 
C T C A E  v 5. 0 .  F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s), t h e a cti v e r e p orti n g p eri o d will b e fr o m t h e ti m e t h at t h e s u bj e ct 
pr o vi d e s i nf or m e d c o n s e nt, w hi c h i s o bt ai n e d pri or t o t h e s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y, i e,  pri or t o u n d er g oi n g a n y 
st u d y -r el at e d pr o c e d ur e a n d/ or r e c ei vi n g i n v e sti g ati o n al pr o d u ct, t hr o u g h a n d i n cl u di n g 3 0 c al e n d ar  d a y s aft er t h e l a st 
a d mi ni str ati o n of t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct .  S A E s e x p eri e n c e d b y a s u bj e ct aft er t h e a cti v e r e p orti n g p eri o d h a s e n d e d 
s h o ul d b e r e p ort e d if t h e I n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of t h e m .  T h e r e p orti n g p eri o d f or n o n -s eri o u s A E s  will b e fr o m t h e 
ti m e t h e s u bj e ct h a s t a k e n at l e a st o n e d o s e of st u d y tr e at m e nt t hr o u g h o ut ti m e o n st u d y.  All e v e nt s r e g ar dl e s s of 
gr a d e will b e m o nit or e d u ntil all dr u g -r el at e d t o xi citi e s h a v e r e s ol v e d or t h e I n v e sti g at or d et er mi n e s i n hi s/ h er cli ni c al 
j u d g m e nt t h at n o f urt h er i m pr o v e m e nt i s e x p e ct e d.  A d v er s e e v e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d at a n y s c h e d ul e d or 
u n s c h e d ul e d vi sit.  
D -7. 1 3.  C o n c o mit a nt M e di c ati o n s :  C o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e r e c or d e d at s cr e e ni n g .  All c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e C R F i n cl u di n g s u p p orti v e c ar e dr u g s ( e g,  a nti -e m eti c tr e at m e nt a n d pr o p h yl a xi s), 
h er b al s u p pl e m e nt s or vit a mi n s, t h e dr u g s u s e d t o tr e at a d v er s e e v e nt s or c hr o ni c di s e a s e s, a n d n o n -dr u g s u p p orti v e 
i nt erv e nti o n s ( e g,  tr a n sf u si o n s). 
D -7. 1 4.  D a y 1 of Tr e at m e nt :  D a y  1 of tr e at m e nt s h o ul d t a k e pl a c e 1 4  d a y s ( -2,  + 7) b ef or e s c h e d ul e d bi o p s y or 
s ur g er y.  
D -7. 1 5.  3 0 -D a y S af et y F oll o w -U p :  T o b e p erf or m e d 3 0  ±  7  d a y s aft er l a st d o s e of st u d y dr u g .  I nf or m ati o n r el at e d t o 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d a d v er s e e v e nt s will b e c oll e ct e d f or 3 0  d a y s aft er t h e l a st d o s e of t h e st u d y dr u g , a n d t h e 
i nf or m ati o n m a y b e o bt ai n e d i n p er s o n, b y t el e p h o n e or b y e -m ail c o nt a ct.  
 
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 6 9  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
D -8.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
D -8. 1.  St ati sti c al D e si g n  
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of c o m bi n ati o n f ul v e str a nt a n d 
z ot atifi n c o m p ar e d wit h f ul v e str a nt al o n e i n r e d u ci n g Ki 6 7 v al u e s fr o m b a s eli n e t o o n -tr e at m e nt 
bi o p s y aft er 1 4  d a y s of tr e at m e nt i n e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e, H E R 2 -n e g ati v e t u m or s (t u m or 
si z e ≥ 1  c m) wit h Ki 6 7  ≥ 1 0 % t h at cl a s sif y a s i nt e gr ati v e s u bt y p e 2 or 6 b y i nt e gr ati v e s u bt y p e 
s cr e e ni n g.  
A d diti o n al st ati sti c al c o n si d er ati o n s will f oll o w t h e d et ail s pr o vi d e d i n t h e m ai n “ u m br ell a” 
pr ot o c ol.  
T w o  e x pl or at or y a n al y s e s will b e d o n e. Fir st, w e  will a s s e s s if t h er e i s a diff er e nti al tr e at m e nt 
eff e ct b y i nt e gr ati v e s u bt y p e (I C 2 v s I C 6) b y i n cl u di n g a n i nt er a cti o n t er m b et w e e n  tr e at m e nt 
ar m a n d i nt e gr ati v e s u bt y p e  i n t h e m ai n A N C O V A m o d el s. S e c o n d, w e will p o ol t h e d at a fr o m 
C o h ort s 2 a n d 3 a n d fit t h e m ai n A N C O V A m o d el s wit h t w o e xtr a v ari a bl e s: a bi n ar y fl a g f or 
c o h ort ( c o h ort 2 v s. c o h ort 3) a n d a n i nt er a cti o n b et w e e n tr e at m e nt ar m a n d t h at fl a g. T o a v oi d 
t h e ris k of f al s e di s c o v er y wit h m ulti pl e c o m p ari s o n s, w e will n ot r e p ort p -v al u e s fr o m t h e s e 
m o d el s, b ut o nl y t h e p oi nt e sti m at e s a n d 9 5 % CI s f or t h e i nt er a cti o n t er m s.  
D -8. 2.  A c cr u al C o n si d er ati o n s  
E a c h c o h ort of t h e st u d y will n e e d t o a c cr u e a p pr o xi m at el y 3  s u bj e ct s p er q u art er t o a c cr u e t h e 
pl a n n e d 5 0  s u bj e ct s i n 4  y e ar s  f or e a c h c o h ort.  S u bj e ct s will b e r e cr uit e d t o p arti ci p at e i n t hi s 
st u d y fr o m a n a nti ci p at e d 1 0 -1 5 sit e s, i n cl u di n g St a nf or d C a n c er C e nt er.  Si mil ar sit e s h a v e 
s u c c e s sf ull y c o m pl et e d a c cr u al t o T RI O  0 3 0 ( N C T 0 3 0 0 4 5 3 4 ), a wi n d o w-of -o p p ort u nit y st u d y of 
a n a n dr o g e n r e c e pt or i n hi bit or i n 3 6 e arl y -st a g e br e a st c a n c er s u bj e ct s .  E arl y a c cr u al t o t hi s 
st u d y w a s pr e d o mi n a ntl y p ati e nt s wit h E R + / H E R 2- br e a st c a n c er (t h e st u d y al s o h a d a 
tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er c o h ort), a n d d uri n g t h eir fir st q u art er, 7  p ati e nt s w er e a c cr u e d t o 
t hi s st u d y.  A s t h e st u d y p o p ul ati o n i n t h e pr e s e nt tri al i s a nti ci p at e d t o b e 8 % of t h e o v er all 
p o p ul ati o n of p ati e nt s w it h E R+ / H E R 2- br e a st c a n c er, it will b e n e c e s s ar y t o s cr e e n 
a p pr o xi m at el y 4 0  p ati e nt s p er q u art er t o e nr oll 3  s u bj e ct s.  T h u s, 6  sit e s p erf or mi n g si mil arl y i n 
t h e af or e m e nti o n ed wi n d o w -of -o p p ort u nit y tri al w o ul d c o m pl et e a c cr u al o n s c h e d ul e, a n d it i s 
a nti ci p at e d t h at a t ot al of 1 0 -1 5  sit e s, r e c o g ni zi n g t h at n ot all will h a v e e q ui v al e nt a c cr u al 
c a p a cit y, s h o ul d e n a bl e a d e q u at e a c cr u al.  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 7 0  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
A P P E N DI X  D -A:  Eli gi bilit y Crit eri a C h e c kli st S p e cifi c f or C o h ort  2  & 3  ( Z ot atifi n)  
I.  Pr ot o c ol I nf or m ati o n:  
Pr ot o c ol Titl e:  
A n U m br ell a, R a n d o mi z e d, C o ntr oll e d, Pr e -O p er ati v e Tri al 
T e sti n g I nt e gr ati v e S u bt y p e -T ar g et e d T h er a p e uti c s i n E str o g e n 
R e c e pt or -P o siti v e, H E R 2 -N e g ati v e Br e a st C a n c er  
C o h ort  2 : 
I C 2 or I C 6 ( z ot atifi n a n d f ul v e str a nt v s. f ul v e str a nt o nl y ) 
C o h ort 3:  
T y pi c al Ri s k  ( z ot atifi n a n d f ul v e str a nt v s. f ul v e str a nt o nl y) 
L o c al Pr ot o c ol N u m b er ( St a nf or d) : 
      ( St a nf or d B R S 0 1 2 4 / I R B-5 2 8 6 9)  
L o c al I n stit uti o n:  
      
L o c al Pri n ci p al I n v e sti g at or:  
      
II.  P arti ci p a nt I nf or m ati o n:  
P arti ci p a nt N a m e/I D:  
 
III.  I n cl u si o n Crit eri a 
Pr o s p e cti v e P arti ci p a nt M u st M A T C H  
A L L t h e s e I n cl u si o n Crit eri a t o b e Eli gi bl e  
Y e s  
N o  
S u p p orti n g 
D o c u m e nt ati o n * 
1.  Bi o p s y -pr o v e n E R -p o siti v e, H E R 2 -n e g ati v e br e a st 
c a n c er .  E R -p o siti vit y i s d efi n e d a s ≥ 1 %  c ell s st ai ni n g 
p o siti v e b y i m m u n o hi st o c h e mi str y .  H E R 2 -n e g ati vit y i s 
d efi n e d b y I H C or FI S H, p er A S C O -C A P 2 0 1 8 
g ui d eli n e s .  Br e a st t u m or m u st b e i nt a ct a n d t u m or si z e 
m u st b e ≥ 1  c m  a s m e a s ur e d b y ultr a s o u n d, 
m a m m o gr a m, M RI, or cli ni c al e x a m .  If t u m or i s l o c all y 
r e c urr e nt, it m u st b e i n t h e br e a st ( n ot s ki n, n o d e, or 
c h e st w all r e c urr e n c e) .  I n t h e pr e-s cr e e ni n g p h a s e, Ki 6 7 
m a y or m a y n ot h a v e b e e n d o n e l o c all y .  If d o n e l o c all y, 
Ki 6 7 s c or e m u st b e ≥ 5 % .  A n y n o d al st at u s i s all o w e d, 
a s  i s M 0 or M 1 di s e a s e.  
 
 
 
2.  
 C o h ort 2 : I nt e gr ati v e s u bt y p e t u m or cl a s sifi c ati o n a s 
i nt e gr ati v e s u bt y p e 2 (I C 2, N  =  2 5) or a s i nt e gr ati v e 
s u bt y p e  6 (I C 6, N  =  2 5)  p er Dr C hri sti n a C urti s’ s 
l a b or at or y. 
 C o h ort 3:  I nt e gr ati v e s u bt y p e t u m or cl a s sifi c ati o n a s 
T y pi c al Ri s k ( N  =  5 0) p er Dr C hri sti n a C urti s’ s l a b or at or y.  
 
 
      
3.  Br e a st t u m or Ki 6 7 s c or e ≥ 1 0 % a s a s s e s s e d b y c e ntr al 
l a b or at or y.   
 
 
      
4.  W o m e n or m e n, a g e ≥ 1 8 y e ar s ol d.  
 
 
      

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 7 1  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
Pr o s p e cti v e P arti ci p a nt M u st M A T C H  
A L L t h e s e I n cl u si o n Crit eri a t o b e Eli gi bl e  
Y e s  
N o  
S u p p orti n g 
D o c u m e nt ati o n * 
5.  P erf or m a n c e st at u s 0 t o 1 ( b y E a st er n C o o p er ati v e 
O n c ol o g y Gr o u p [ E C O G] s c al e).  
 
 
      
6.  A bilit y t o u n d er st a n d a n d t h e willi n g n e s s t o si g n a writt e n 
i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt. 
 
 
      
7.  A d e q u at e b o n e m arr o w a n d or g a n f u n cti o n, d efi n e d a s:  
3. 1 .  A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ≥ 1. 5  x  1 0 9 / L 
3. 2 .  Pl at el et s ≥ 1 0 0  x  1 0 9 / L 
3. 3 .  H e m o gl o bi n ≥ 9. 0  g/ d L .   
 
 
      
8.  A d e q u at e h e p ati c f u n cti o n d uri n g S cr e e ni n g a s d efi n e d 
a s:  
4. 1 .  S er u m al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T) ≤ 3  × u p p er 
li mit of n or m al ( U L N) 
4. 2 .  S er u m a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e ( A S T) 
≤ 3  ×  U L N  
4. 3 .  S er u m bilir u bi n ≤ 1. 5  ×  U L N ( u nl e s s d u e t o Gil b ert’ s 
s y n dr o m e or h e m ol y si s, i n w hi c h c a s e ≤ ≤ 3  ×  U L N 
i s p er mitt e d) 
 
 
      
9.  A d e q u at e ki d n e y  f u n cti o n d uri n g S cr e e ni n g a s d efi n e d 
a s m e a s ur e d or e sti m at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e ( e Cl C R ) 
>  5 0  m L / mi n ( e ClC R  t o b e c al c ul at e d b y t h e 
C o c k cr oft -G a ult f or m ul a)  
 
 
      
1 0.  A d e q u at e el e ctr ol yt e v al u e s wit hi n 7 2  h o ur s b ef or e t h e 
st art of st u d y t h er a p y:  
6. 1 .  S er u m p ot a s si u m wit hi n n or m al li mit s ( W N L)  
6. 2 .  S er u m c al ci u m ( a dj u st e d f or s er u m al b u mi n 
c o n c e ntr ati o n) W N L  
6. 3 .  S er u m m a g n e si u m W N L  
N ot e:  Or al or I V s u p pl e m e nt ati o n or m e di c al t h er a p y 
m a y b e u s e d t o a c hi e v e n or m al v al u e s f or s er u m 
p ot a s si u m, c al ci u m, a n d m a g n e si u m.  
P ati e nt s wit h a b n or m al s er u m c h e mi str y v al u e s m a y 
still b e c o n si d er e d f or t h e tri al if t h er e i s a d e q u at e 
a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt ati o n fr o m t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or t h at t h e p ati e nt i s a s y m pt o m ati c, a n d 
t h e v al u e s ar e n ot cli ni c all y si g nifi c a nt.  P ati e nt s 
w h o s h o w cli ni c al si g n s a n d s y m pt o m s r el at e d t o 
t h eir a b n or m al s er u m c h e mi str y v al u e s a s w ell a s 
p ati e nt s w h o s e s er u m c h e mi str y v al u e s ar e 
a s y m pt o m ati c b ut cli ni c all y si g nifi c a nt 
( e g, h y p o k al e mi a or h y p o n atr e mi a) s h o ul d b e 
e x cl u d e d.  
 
 
      

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 7 2  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
Pr o s p e cti v e P arti ci p a nt M u st M A T C H  
A L L t h e s e I n cl u si o n Crit eri a t o b e Eli gi bl e  
Y e s  
N o  
S u p p orti n g 
D o c u m e nt ati o n * 
1 1.  A d e q u at e c o a g ul ati o n pr ofil e:  
7 . 1.  Pr ot hr o m bi n ti m e  ( P T) ≤ 1. 5  ×  U L N ( Gr a d e  ≤ 1)  
N ot e:  D o e s n ot a p pl y if p ati e nt i s st a bl e a n d o n 
t h er a p e uti c d o s e s of a n a p pr o v e d a nti c o a g ul a nt 
f or d e e p v ei n t hr o m b o si s ( D V T) or p ul m o n ar y 
e m b oli s m  P E) . 
7. 2 .  A cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e ≤ 1. 5  ×  U L N 
( Gr a d e ≤ 1)  
 
 
      
1 2.  Cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e ( C P K) ≤ 1. 5 x U L N  
 
 
      
1 3.  F or f e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, a n e g ati v e 
s er u m pr e g n a n c y t e st wit hi n 7  d a y s pri or t o st art of st u d y 
t h er a p y.   
 
 
      
1 4.  F or  f e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al, 
d o c u m e nt e d willi n g n e s s t o u s e a pr ot o c ol -r e c o m m e n d e d 
m et h o d of c o ntr a c e pti o n fr o m t h e st art of t h e s cr e e ni n g 
p eri o d u ntil ≥ 3 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y 
t h er a p y.  N ot e:  A f e m al e p ati e nt i s c o n si d er e d t o b e 
of c hil d b e ari n g p ot e nti al u nl e s s s h e h a s h a d a 
h y st er e ct o m y, bil at er al t u b al li g ati o n, or bil at er al 
o o p h or e ct o m y; h a s m e di c all y d o c u m e nt e d o v ari a n 
f ail ur e ( wit h s er u m e str a di ol a n d f olli cl e-sti m ul ati n g 
h or m o n e [ F S H] l e v el s wit hi n t h e i n stit uti o n al 
la b or at or y p o st m e n o p a u s al r a n g e a n d a n e g ati v e 
s er u m or uri n e b et a h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n 
[ β H C G]); or i s m e n o p a u s al ( a g e ≥ 5 5  y e ar s wit h 
a m e n orr h e a f or ≥ 6  m o nt h s) .   
 
 
      
1 5.  F or m al e p ati e nt s w h o c a n f at h er a c hil d a n d ar e h a vi n g 
i nt er c o ur s e wit h f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al w h o 
ar e n ot u si n g a d e q u at e c o ntr a c e pti o n, d o c u m e nt e d 
willi n g n e s s t o u s e a pr ot o c ol -r e c o m m e n d e d m et h o d of 
c o ntr a c e pti o n fr o m t h e st art of st u d y t h er a p y u ntil 
≥ 3 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y t h er a p y a n d t o 
r efr ai n fr o m s p er m d o n ati o n fr o m t h e st art of st u d y 
t h er a p y u ntil ≥ 9 0  d a y s aft er a d mi ni str ati o n of t h e fi n al 
d o s e of st u d y t h er a p y .  N ot e:  A m al e p ati e nt i s 
c o n si d er e d a bl e t o f at h er a c hil d u nl e s s h e h a s h a d a 
bil at er al v a s e ct o m y wit h d o c u m e nt e d a s p er mi a or a 
bil at er al or c hi e ct o m y .   
 
 
      

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 7 3  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
I V.  E x cl u si o n Crit eri a:  
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 7 4  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
Pr o s p e cti v e P arti ci p a nt M u st N O T M A T C H A N Y 
t h e s e E x cl u si o n Crit eri a 
Y e s  
N o  
S u p p orti n g 
D o c u m e nt ati o n * 
1.  Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e 
( e g, m y o c ar di al i nf ar cti o n, art eri al 
t hr o m b o e m b oli s m, c er e br o v a s c ul ar 
t hr o m b o e m b oli s m) wit hi n 6 m o nt h s pri or t o st art 
of st u d y t h er a p y; s y m pt o m ati c d y sr h yt h mi a s or 
u n st a bl e d y sr h yt h mi a s r e q uiri n g m e di c al t h er a p y; 
u n st a bl e  a n gi n a; s y m pt o m ati c p eri p h er al 
v a s c ul ar di s e a s e;  N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n 
Cl a s s 3 or 4 c o n g e sti v e h e art f ail ur e; 
u n c o ntr oll e d Gr a d e  ≥ 3 h y p ert e n si o n ( di a st oli c 
bl o o d pr e s s ur e ≥ 1 0 0  m m H g or s y st oli c bl o o d 
pr e s s ur e ≥ 1 6 0  m m H g) d e s pit e a nti h y p ert e n si v e 
t h er a p y; or hi st or y of c o n g e nit al pr ol o n g e d Q T 
s y n dr o m e  
 
 
      
2.  Si g nifi c a nt s cr e e ni n g E C G a b n or m aliti e s, 
i n cl u di n g u n st a bl e c ar di a c arr h yt h mi a r e q uiri n g 
m e di c ati o n, l eft b u n dl e -br a n c h bl o c k, 2 n d  d e gr e e 
atri o v e ntri c ul ar ( A V) bl o c k t y p e II, 3 r d d e gr e e A V 
bl o c k, Gr a d e  ≥ 2 br a d y c ar di a, or c orr e ct e d Q T 
( Q T c F) >  4 5 0  m s e c ( b a s e d o n t h e a v er a g e of 3 
m e a s ur e m e nt s at 5 -mi n ut e i nt er v al s) .   
 
 
      
3.  E vi d e n c e of a n o n g oi n g s y st e mi c b a ct eri al, 
f u n g al, or vir al i nf e cti o n (i n cl u di n g u p p er 
r e s pir at or y tr a ct i nf e cti o n s) at t h e ti m e of st art of 
st u d y t h er a p y .  N ot e:  P ati e nt s wit h l o c ali z e d 
f u n g al i nf e cti o n s of s ki n or n ail s ar e eli gi bl e.   
 
 
      
4.  K n o w n a cti v e h e p atiti s B vir u s ( H B V), h e p atiti s C 
vir u s ( H C V), h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s 
( HI V), or a c q uir e d i m m u n o d efi ci e n c y 
s y n dr o m e -r el at e d ill n e s s.  N ot e:  P ati e nt s wit h 
tr e at e d a n d i n a cti v e H B V, H C V, or HI V m a y 
e nr oll, f oll o wi n g di s c u s si o n wit h t h e S p o n s or.  
 
 
      
5.  M aj or s ur g er y wit hi n 4  w e e k s b ef or e t h e st art of 
st u d y t h er a p y or n ot f ull y r e c o v er e d fr o m m aj or 
s ur g er y .   
 
 
      
6.  Pri or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n .   
 
 
      

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 7 5  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
Pr o s p e cti v e P arti ci p a nt M u st N O T M A T C H A N Y 
t h e s e E x cl u si o n Crit eri a 
Y e s  
N o  
S u p p orti n g 
D o c u m e nt ati o n * 
7.  O n g oi n g i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y, i n cl u di n g 
s y st e mi c or e nt eri c c orti c o st er oi d s .  N ot e:  At 
s cr e e ni n g, p ati e nt s m a y b e u si n g s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s ( at d o s e s of ≤ 1 0  m g of 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt) or t o pi c al or 
i n h al e d c orti c o st er oi d s.  D uri n g st u d y 
t h er a p y, p ati e nt s m a y u s e s y st e mi c, e nt eri c, 
t o pi c al or e nt eri c c orti c o st er oi d s a s r e q uir e d 
f or tr e at m e nt-e m er g e nt c o n diti o n s .   
 
 
      
8.  U s e of a str o n g or m o d er at e i n hi bit or or i n d u c er 
of c yt o c hr o m e P 4 5 0 ( C Y P)  3 A 4 wit hi n 7  d a y s 
pri or t o t h e st art of st u d y t h er a p y or e x p e ct e d 
r e q uir e m e nt f or u s e of a str o n g or m o d er at e 
i n hi bit or or i n d u c er of C Y P 3 A 4 d uri n g st u d y 
t h er a p y.   
 
 
      
9.  S e e A p p e n di x  D -B  f or a li st of pr o hi bit e d 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d s u p pl e m e nt s  
N/ A  
N/ A  N/ A  
1 0.  A n y ot h er c o n c urr e nt s e v er e a n d/ or u n c o ntr oll e d 
m e di c al c o n diti o n t h at w o ul d, i n t h e i n v e sti g at or’ s 
j u d g m e nt, c o ntr ai n di c at e s u bj e ct p arti ci p ati o n i n 
t h e cli ni c al st u d y ( e g, c hr o ni c a cti v e h e p atiti s 
[t e sti n g n ot m a n d at or y u nl e s s r e q uir e d b y l o c al 
r e g ul ati on s or r e q uir e m e nt s], s e v er e h e p ati c 
i m p air m e nt, et c)  
 
 
 
 
If Y e s, i n eli gi bl e b y 
i n v e sti g at or d e ci si o n.   
1 1.  Pr e g n a nt or n ur si n g (l a ct ati n g)  
 
 
 
 
      
1 2.  Pri or br e a st c a n c er -dir e ct e d t h er a p y ( s ur g er y, 
r a di ati o n, c h e m ot h er a p y, or e n d o cri n e t h er a p y t o 
tr e at br e a st c a n c er) i s n ot all o w e d, wit h t h e 
e x c e pti o n of p e o pl e wit h i n -br e a st r e c urr e n c e s .  
P e o pl e wit h i n -br e a st r e c urr e n c e s c a n n ot h a v e 
h a d br e a st c a n c er -dir e ct e d t h er a p y (r a di ati o n, 
c h e m ot h er a p y, or e n d o cri n e t h er a p y; s ur g er y i s 
a c c e pt a bl e) wit hi n t h e 6  m o nt h s  pri or t o si g ni n g 
t h e pr e-s cr e e ni n g c o n s e nt .  Pr e vi o u s e n d o cri n e 
t h er a p y f or br e a st c a n c er ri s k r e d u cti o n a n d/ or 
o v ari a n s u p pr e s si o n f or pr e m e n o p a u s al  w o m e n 
i s all o w e d. 
 
 
 
 
      
* All p arti ci p a nt fil e s m u st i n cl u d e s u p p orti n g d o c u m e nt ati o n t o c o nfir m p arti ci p a nt eli gi bilit y .  T h e m et h o d of 
c o nfir m ati o n c a n i n cl u d e, b ut i s n ot li mit e d t o, l a b or at or y t e st r e s ult s, r a di ol o g y t e st r e s ult s, p arti ci p a nt s elf -r e p ort, 
a n d m e di c al r e c or d r e vi e w .  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 7 6  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
VI .  St at e m e nt of Eli gi bilit y  
B y si g ni n g t hi s f or m of t hi s tri al I v erif y t h at t hi s p arti ci p a nt i s [
 eli gi bl e  / 
 i n eli gi bl e] f or 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y .  T hi s st u d y i s a p pr o v e d b y t h e St a nf or d C a n c er I n stit ut e S ci e ntifi c 
R e vi e w C o m mitt e e, t h e st u d y’ s  I R B of r e c or d , a n d h a s fi n ali z e d fi n a n ci al a n d c o ntr a ct u al 
a gr e e m e nt s a s r e q uir e d b y St a nf or d S c h o ol of M e di ci n e’ s R e s e ar c h M a n a g e m e nt Gr o u p .   
Sit e PI or Tr e ati n g P h y si ci a n  Si g n at ur e:  
D at e:  
Pri nt e d N a m e:  
 
S e c o n d ar y R e vi e w er Si g n at ur e:  
D at e:  
Pri nt e d N a m e:  
 
St u d y C o or di n at or Si g n at ur e:  
D at e:  
Pri nt e d N a m e:  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 7 7  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
A P P E N DI X  D -B:  Li st of C Y P 3 A 4 I n d u c er s a n d I n hi bit or s ( C o h orts  2  & 3 - Z ot atifi n ) 
Eff e ct  o n  C Y P 3 A  
Dr u g  Cl a s s  
M e di c ati o n s  
I n hi bit or s 
Str o n g  
A nti arr h yt h mi c  
Dilti a z e m  
A nti b a ct eri al  
Cl arit hr o m y ci n,  tr ol e a n d o m y ci n 
A nti d e pr e s s a nt  
N ef a z o d o n e  
A ntif u n g al s  
K et o c o n a z ol e,  itr a c o n a z ol e, p o s a c o n a z ol e,  
V ori c o n a z ol e  
A nti h y p ert e n si v e  
C o ni v a pt a n  
A nti n e o pl a si c  
I d el ali si b 
A nti vir al  
B o c e pr e vir, n elfi n a vir, t el a pr e vir .  
Rit o n a vir al o n e or wit h a n y of:  d a n o pr e vir,  el vit e gr a vir 
i n di n a vir, l o pi n a vir, s a q ui n a vir, ti pr a n a vir, p arit a pr e vir wit h 
o m bit a s vir  a n d/ or  a s a b u vir , nir m atr el vir 
F o o d s/ h er b s  
Gr a p efr uit  j ui c e, S e vill e  or a n g e  j ui c e 
P h ar m a c o ki n eti c  e n h a n c er  
C o bi ci st at  
M o d er at e  
A nti arr h yt h mi c  
Dr o n e d ar o n e,  v er a p a mil  
A nti b a ct eri al  
Ci pr ofl o x a ci n,  er yt hr o m y ci n  
A nti d e pr e s s a nt  
Fl u v o x a mi n e  
A nti e m eti c  
A pr e pit a nt  
A ntif u n g al  
Cl otri m a z ol e,  fl u c o n a z ol e 
A nti n e o pl a sti c  
Cri z oti ni b,  i m ati ni b 
A n xi ol yti c  
T ofi s o p a m  
G a stri c  a ci d  r e d u ci n g 
Ci m eti di n e  
I m m u n o s u p pr e s s a nt 
C y cl o s p ori n e  
W e a k  
A nti a n gi n al  
R a n ol a zi n e  
A nti e m eti c  
F o s a pr e pit a nt  
A nti -P ar ki n s o ni a n  
I str a d ef ylli n e 
A ntit hr o m b oti c  
Cil o st a z ol,  Ti c a gr el or  
G a stri c  a ci d  r e d u ci n g 
R a niti di n e  
h y p oli pi d e mi c  
L o mit a pi d e  
I m m u n o s u pr e s s a nt 
T a cr oli m u s  
R e s pir at or y e n h a n c er  ( c y sti c 
fi br o si s) 
I v a c aft or 
S p a s m ol yti c  
C hl or z o x a z o n e  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 7 8  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
 
I n d u c er s 
Str o n g  
A nti a n dr o g e n  ( c a n c er 
tr e at m e nt) 
E n z al ut a mi d e  
A nti b a ct eri al  
Rif a m pi n  
A nti c o n v ul s a nt  
C ar b a m a z e pi n e,  P h e n yt oi n  
A nti n e o pl a sti c  
Mit ot a n e  
F o o d s/ h er b s  
St  J o h n’ s  w ort  
M o d er at e  
A nti h y p ert e n si v e  
B o s e nt a n  
A nti vir al  
Ef a vir e n z,  Etr a viri n e  
Sti m ul a nt  
M o d afi nil  
W e a k  
A nti c o n v ul s a nt  
R ufi n a mi d e  
Sti m ul a nt  
Ar m o d afi nil  
R ef er e n c e:  F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n .  Dr u g D e v el o p m e nt a n d Dr u g I nt er a cti o n s:  T a bl e of 
S u b str at e s, I n hi bit or s a n d  I n d u c er s.  9/ 2 7/ 2 0 1 6 .  A v ail a bl e at:  
htt p:// w w w.f d a. g o v/ Dr u g s/ D e v el o p m e nt A p pr o v al Pr o c e s s/ D e v el o p m e nt R e s o ur c e s/ Dr u gI nt er a cti o
n s L a b eli n g/ u c m 0 9 3 6 6 4. ht m  # 4  ( a c c e s s e d 0 3 O ct o b er 2 0 1 7 )  
 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 7 9  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
1 4. R E F E R E N C E S CI T E D  
 
1.  
B err y, D. A.  et al.  Eff e ct of S cr e e ni n g a n d A dj u v a nt T h er a p y o n M ort alit y fr o m Br e a st 
C a n c er. N e w E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e  3 5 3 , 1 7 8 4-1 7 9 2 ( 2 0 0 5).  
2.  
Pl e vriti s, S. K.  et al.  A s s o ci ati o n of S cr e e ni n g a n d Tr e at m e nt Wit h Br e a st C a n c er 
M ort alit y b y M ol e c ul ar S u bt y p e i n U S W o m e n, 2 0 0 0 -2 0 1 2. J A M A  3 1 9 , 1 5 4 ( 2 0 1 8). 
3.  
P a n, H.  et al.  2 0 -Y e ar Ri s k s of Br e a st -C a n c er R e c urr e n c e aft er St o p pi n g E n d o cri n e 
T h er a p y at 5 Y e ar s. N e w E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e  3 7 7 , 1 8 3 6-1 8 4 6 ( 2 0 1 7).  
4.  
Bl o w s, F. M.  et al.  S u bt y pi n g of br e a st c a n c er b y i m m u n o hi st o c h e mi str y t o i n v e sti g at e a 
r el ati o n s hi p b et w e e n s u bt y p e a n d s h ort a n d l o n g t er m s ur vi v al: A c oll a b or ati v e a n al y si s 
of d at a f or 1 0, 1 5 9 c a s e s fr o m 1 2 st u di e s. P L o S M e di ci n e  7 ( 2 0 1 0). 
5.  
D a vi e s, C.  et al.  L o n g -t er m eff e ct s of c o nti n ui n g a dj u v a nt t a m o xif e n t o 1 0 y e ar s v er s u s 
st o p pi n g at 5 y e ar s aft er di a g n o si s of o e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e br e a st c a n c er: A T L A S, 
a r a n d o mi s e d tri al. T h e L a n c et  3 8 1 , 8 0 5-8 1 6 ( 2 0 1 3).  
6.  
S e st a k, I.  et al.  F a ct or s pr e di cti n g l at e r e c urr e n c e f or e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e br e a st 
c a n c er. J o ur n al of t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e  1 0 5 , 1 5 0 4-1 5 1 1 ( 2 0 1 3).  
7.  
S gr oi, D. C.  et al.  Pr e di cti o n of l at e di st a nt r e c urr e n c e i n p ati e nt s wit h o e str o g e n -
r e c e pt or-p o siti v e br e a st c a n c er: A pr o s p e cti v e c o m p ari s o n of t h e br e a st -c a n c er i n d e x 
( B CI) a s s a y, 2 1-g e n e r e c urr e n c e s c or e, a n d I H C 4 i n t h e Tr a n s A T A C st u d y p o p ul ati o n. 
T h e L a n c et O n c ol o g y  1 4 , 1 0 6 7-1 0 7 6 ( 2 0 1 3).  
8.  
D o w s ett, M.  et al.  I nt e gr ati o n of Cli ni c al V ari a bl e s f or t h e Pr e di cti o n of L at e Di st a nt 
R e c urr e n c e i n P ati e nt s Wit h E str o g e n R e c e pt or – P o siti v e Br e a st C a n c er Tr e at e d Wit h 5 
Y e ar s of E n d o cri n e T h er a p y: C T S 5. J o ur n al of Cli ni c al O n c ol o g y , J C O. 2 0 1 7. 7 6. 4 2 5 
( 2 0 1 8). 
9.  
C ar d o s o, F.  et al.  7 0 -G e n e Si g n at ur e a s a n Ai d t o Tr e at m e nt D e ci si o n s i n E arl y -St a g e 
Br e a st C a n c er. N E n gl J M e d  3 7 5 , 7 1 7-2 9 ( 2 0 1 6).  
1 0.  
S p ar a n o, J. A.  et al.  A dj u v a nt C h e m ot h er a p y G ui d e d b y a 2 1 -G e n e E x pr e s si o n A s s a y i n 
Br e a st C a n c er. N E n gl J M e d  3 7 9 , 1 1 1-1 2 1 ( 2 0 1 8).  
1 1.  
C urti s, C.  et al.  T h e g e n o mi c a n d tr a n s cri pt o mi c ar c hit e ct ur e of 2, 0 0 0 br e a st t u m o ur s 
r e v e al s n o v el s u b gr o u p s. N at ur e  4 8 6 , 3 4 6-5 2 ( 2 0 1 2).  
1 2.  
P er o u, C. M.  et al.  M ol e c ul ar p ortr ait s of h u m a n br e a st t u m o ur s. N at ur e  4 0 6 , 7 4 7-5 2 
( 2 0 0 0). 
1 3.  
P ar k er, J. S.  et al.  S u p er vi s e d ri s k pr e di ct or of br e a st c a n c er b a s e d o n i ntri n si c s u bt y p e s. 
J o ur n al of cli ni c al o n c ol o g y : offi ci al j o ur n al of t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y  
2 7 , 1 1 6 0-7 ( 2 0 0 9).  
1 4.  
Ali, H. R.  et al.  G e n o m e -dri v e n i nt e gr at e d cl a s sifi c ati o n of br e a st c a n c er v ali d at e d i n o v er 
7, 5 0 0 s a m pl e s. G e n o m e Bi ol o g y  1 5 ( 2 0 1 4). 
1 5.  
R u e d a, O. M.  et al.  D y n a mi c s of br e a st -c a n c er r el a p s e r e v e al l at e -r e c urri n g E R-p o siti v e 
g e n o mi c s u b gr o u p s. N at ur e  ( 2 0 1 9). 
1 6.  
A c s, B.  et al.  Ki 6 7 r e pr o d u ci bilit y u si n g di git al i m a g e a n al y si s: a n i nt er -pl atf or m a n d i nt er -
o p er at or st u d y. L a b I n v e st  9 9 , 1 0 7-1 1 7 ( 2 0 1 9).  
1 7.  
Ri m m, D. L.  et al.  A n i nt er n ati o n al m ulti c e nt er st u d y t o e v al u at e r e pr o d u ci bilit y of 

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 8 0  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
a ut o m at e d s c ori n g f or a s s e s s m e nt of Ki 6 7 i n br e a st c a n c er. M o d P at h ol  3 2 , 5 9-6 9 
( 2 0 1 9). 
1 8.  
R o b ert s o n, J. F. R.  et al.  P eri -o p er ati v e ar o m at a s e i n hi bit or tr e at m e nt i n d et er mi ni n g or 
pr e di cti n g l o n gt er m o ut c o m e i n e arl y br e a st c a n c er –  T h e P O E TI C* Tri al 
( C R U K/ 0 7/ 0 1 5). C a n c er R e s  7 8 , A b str a ct nr G S 1-0 3 ( 2 0 1 8).  
1 9.  
Elli s, M. J.  et al.  Ki 6 7 Pr olif er ati o n I n d e x a s a T o ol f or C h e m ot h er a p y D e ci si o n s D uri n g 
a n d Aft er N e o a dj u v a nt Ar o m at a s e I n hi bit or Tr e at m e nt of Br e a st C a n c er: R e s ult s Fr o m 
t h e A m eri c a n C oll e g e of S ur g e o n s O n c ol o g y Gr o u p Z 1 0 3 1 Tri al ( Alli a n c e). J Cli n O n c ol  
3 5 , 1 0 6 1-1 0 6 9 ( 2 0 1 7).  
2 0.  
Elli s, M. J.  et al.  O ut c o m e pr e di cti o n f or e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e br e a st c a n c er b a s e d 
o n p o st n e o a dj u v a nt e n d o cri n e t h er a p y t u m or c h ar a ct eri sti c s. J N atl C a n c er I n st  1 0 0 , 
1 3 8 0 -8 ( 2 0 0 8).  
2 1.  
M a, C. X.  et al.  A L T E R N A T E: N e o a dj u v a nt e n d o cri n e tr e at m e nt ( N E T) a p pr o a c h e s f or 
cli ni c al st a g e II or III e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e H E R 2 -n e g ati v e br e a st c a n c er ( E R + 
H E R 2 - B C) i n p o st m e n o p a u s al ( P M) w o m e n: Alli a n c e A 0 1 1 1 0 6. J Cli n O n c ol  3 8 , 5 0 4 
( 2 0 2 0). 
2 2.  
Elli s, M. J.  et al.  L etr o z ol e i n hi bit s t u m or pr olif er ati o n m or e eff e cti v el y t h a n t a m o xif e n 
i n d e p e n d e nt of H E R 1/ 2 e x pr e s si o n st at u s. C a n c er R e s  6 3 , 6 5 2 3-3 1 ( 2 0 0 3).  
2 3.  
D o w s ett, M.  et al.  Bi o m ar k er c h a n g e s d uri n g n e o a dj u v a nt a n a str o z ol e, t a m o xif e n, or t h e 
c o m bi n ati o n: i nfl u e n c e of h or m o n al st at u s a n d H E R -2 i n br e a st c a n c er --a st u d y fr o m t h e 
I M P A C T tri ali st s. J Cli n O n c ol  2 3 , 2 4 7 7-9 2 ( 2 0 0 5).  
2 4.  
R e g a n, M. M.  et al.  A s s e s s m e nt of l etr o z ol e a n d t a m o xif e n al o n e a n d i n s e q u e n c e f or 
p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h st er oi d h or m o n e r e c e pt or -p o siti v e br e a st c a n c er: t h e BI G 
1 -9 8 r a n d o mi s e d cli ni c al tri al at 8. 1 y e ar s m e di a n f oll o w -u p. L a n c et O n c ol  1 2 , 1 1 0 1-8 
( 2 0 1 1). 
2 5.  
C u zi c k, J.  et al.  Eff e ct of a n a str o z ol e a n d t a m o xif e n a s a dj u v a nt tr e at m e nt f or e arl y -
st a g e br e a st c a n c er: 1 0 -y e ar a n al y si s of t h e A T A C tri al. L a n c et O n c ol  1 1 , 1 1 3 5-4 1 
( 2 0 1 0). 
2 6.  
Elli s, M. J.  et al.  R a n d o mi z e d p h a s e II n e o a dj u v a nt c o m p ari s o n b et w e e n l etr o z ol e, 
a n a str o z ol e, a n d e x e m e st a n e f or p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h e str o g e n r e c e pt or -ri c h 
st a g e 2 t o 3 br e a st c a n c er: cli ni c al a n d bi o m ar k er o ut c o m e s a n d pr e di cti v e v al u e of t h e 
b a s eli n e P A M 5 0 -b a s e d i nt ri n si c s u bt y p e--A C O S O G Z 1 0 3 1. J Cli n O n c ol  2 9 , 2 3 4 2-9 
( 2 0 1 1). 
2 7.  
G o s s, P. E.  et al.  E x e m e st a n e v er s u s a n a str o z ol e i n p o st m e n o p a u s al w o m e n wit h e arl y 
br e a st c a n c er: N CI C C T G M A. 2 7 --a r a n d o mi z e d c o ntr oll e d p h a s e III tri al. J Cli n O n c ol  
3 1 , 1 3 9 8-4 0 4 ( 2 0 1 3).  
2 8.  
R o b ert s o n, J. F. R.  et al.  F ul v e str a nt 5 0 0 m g v er s u s a n a str o z ol e 1 m g f or h or m o n e 
r e c e pt or-p o siti v e a d v a n c e d br e a st c a n c er ( F A L C O N): a n i nt er n ati o n al, r a n d o mi s e d, 
d o u bl e -bli n d, p h a s e 3 tri al. L a n c et  3 8 8 , 2 9 9 7-3 0 0 5 ( 2 0 1 6).  
2 9.  
J o h n st o n, S.  et al.  R a n d o mi z e d P h a s e II St u d y E v al u ati n g P al b o ci cli b i n A d diti o n t o 
L etr o z ol e a s N e o a dj u v a nt T h er a p y i n E str o g e n R e c e pt or -P o siti v e E arl y Br e a st C a n c er: 
P A L L E T Tri al. J Cli n O n c ol  3 7 , 1 7 8-1 8 9 ( 2 0 1 9).  
3 0.  
H ur vit z, S. A.  et al.  P ot e nt C ell -C y cl e I n hi biti o n a n d U pr e g ul ati o n of I m m u n e R e s p o n s e 
wit h A b e m a ci cli b a n d A n a str o z ol e i n n e o M O N A R C H, P h a s e II N e o a dj u v a nt St u d y i n 
H R( +)/ H E R 2( -) Br e a st C a n c er. Cli n C a n c er R e s  2 6 , 5 6 6-5 8 0 ( 2 0 2 0).  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 8 1  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
3 1.  
K h a n, Q. J.  et al.  L etr o z ol e + ri b o ci cli b v er s u s l etr o z ol e + pl a c e b o a s n e o a dj u v a nt t h er a p y 
f or E R + br e a st c a n c er ( F E LI N E tri al). J Cli n O n c ol  3 8 , 5 0 5 ( 2 0 2 0). 
3 2.  
Fi n n, R. S.  et al.  P al b o ci cli b a n d L etr o z ol e i n A d v a n c e d Br e a st C a n c er. N E n gl J M e d  
3 7 5 , 1 9 2 5-1 9 3 6 ( 2 0 1 6).  
3 3.  
G o et z, M. P.  et al.  M O N A R C H 3: A b e m a ci cli b A s I niti al T h er a p y f or A d v a n c e d Br e a st 
C a n c er. J Cli n O n c ol  3 5 , 3 6 3 8-3 6 4 6 ( 2 0 1 7).  
3 4.  
Sl a m o n, D. J.  et al.  P h a s e III R a n d o mi z e d St u d y of Ri b o ci cli b a n d F ul v e str a nt i n 
H or m o n e R e c e pt or -P o siti v e, H u m a n E pi d er m al Gr o wt h F a ct or R e c e pt or 2 -N e g ati v e 
A d v a n c e d Br e a st C a n c er: M O N A L E E S A -3. J Cli n O n c ol  3 6 , 2 4 6 5-2 4 7 2 ( 2 0 1 8).  
3 5.  
B a s el g a, J.  et al.  E v er oli m u s i n p o st m e n o p a u s al h or m o n e -r e c e pt or-p o siti v e a d v a n c e d 
br e a st c a n c er. N E n gl J M e d  3 6 6 , 5 2 0-9 ( 2 0 1 2).  
3 6.  
B a s el g a, J.  et al.  P h a s e II r a n d o mi z e d st u d y of n e o a dj u v a nt e v er oli m u s pl u s l etr o z ol e 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o pl u s l etr o z ol e i n p ati e nt s wit h e str o g e n r e c e pt or -p o siti v e br e a st 
c a n c er. J Cli n O n c ol  2 7 , 2 6 3 0-7 ( 2 0 0 9).  
3 7.  
B e e c h e m, J. M. Hi g h -Pl e x S p ati all y R e s ol v e d R N A a n d Pr ot ei n D et e cti o n U si n g Di git al 
S p ati al Pr ofili n g: A T e c h n ol o g y D e si g n e d f or I m m u n o -o n c ol o g y Bi o m ar k er Di s c o v er y a n d 
Tr a n sl ati o n al R e s e ar c h. M et h o d s M ol Bi ol  2 0 5 5 , 5 6 3-5 8 3 ( 2 0 2 0).  
3 8.  
M erritt, C. R.  et al.  M ulti pl e x di git al s p ati al pr ofili n g of pr ot ei n s a n d R N A i n fi x e d ti s s u e. 
N at Bi ot e c h n ol  3 8 , 5 8 6-5 9 9 ( 2 0 2 0).  
3 9.  
A n g el o, M.  et al.  M ulti pl e x e d i o n b e a m i m a gi n g of h u m a n br e a st t u m or s. N at M e d  2 0 , 
4 3 6 -4 2 ( 2 0 1 4).  
4 0.  
K er e n, L.  et al.  A Str u ct ur e d T u m or -I m m u n e Mi cr o e n vir o n m e nt i n Tri pl e N e g ati v e Br e a st 
C a n c er R e v e al e d b y M ulti pl e x e d I o n B e a m I m a gi n g. C ell  1 7 4 , 1 3 7 3-1 3 8 7 e 1 9 ( 2 0 1 8).  
4 1.  
K er e n, L.  et al.  MI BI -T O F: A m ulti pl e x e d i m a gi n g pl atf or m r el at e s c ell ul ar p h e n ot y p e s 
a n d ti s s u e str u ct ur e. S ci A d v  5 , e a a x 5 8 5 1 ( 2 0 1 9). 
4 2.  
S a c h s, N.  et al.  A Li vi n g Bi o b a n k of Br e a st C a n c er Or g a n oi d s C a pt ur e s Di s e a s e 
H et er o g e n eit y. C ell  1 7 2 , 3 7 3-3 8 6 e 1 0 ( 2 0 1 8).  
4 3.  
Vl a c h o gi a n ni s, G.  et al.  P ati e nt -d eri v e d or g a n oi d s m o d el tr e at m e nt r e s p o n s e of 
m et a st ati c g a str oi nt e sti n al c a n c er s. S ci e n c e  3 5 9 , 9 2 0-9 2 6 ( 2 0 1 8).  
4 4.  
Li, M. & I z pi s u a B el m o nt e, J. C. Or g a n oi d s - Pr e cli ni c al M o d el s of H u m a n Di s e a s e. N 
E n gl J M e d  3 8 0 , 5 6 9-5 7 9 ( 2 0 1 9).  
4 5.  
B ett e g o w d a, C.  et al.  D et e cti o n of cir c ul ati n g t u m or D N A i n e arl y - a n d l at e -st a g e h u m a n 
m ali g n a n ci e s. S ci Tr a n sl M e d  6 , 2 2 4r a 2 4 ( 2 0 1 4). 
4 6.  
D a w s o n, S. J.  et al.  A n al y si s of cir c ul ati n g t u m or D N A t o m o nit or m et a st ati c br e a st 
c a n c er. N E n gl J M e d  3 6 8 , 1 1 9 9-2 0 9 ( 2 0 1 3).  
4 7.  
M urt a z a, M.  et al.  M ultif o c al cl o n al e v ol uti o n c h ar a ct eri z e d u si n g cir c ul ati n g t u m o ur D N A 
i n a c a s e of m et a st ati c br e a st c a n c er. N at C o m m u n  6 , 8 7 6 0 ( 2 0 1 5). 
4 8.  
M urt a z a, M.  et al.  N o n -i n v a si v e a n al y si s of a c q uir e d r e si st a n c e t o c a n c er t h er a p y b y 
s e q u e n ci n g of pl a s m a D N A. N at ur e  4 9 7 , 1 0 8-1 2 ( 2 0 1 3).  
4 9.  
D o w s ett, M.  et al.  S h ort -t er m c h a n g e s i n Ki-6 7 d uri n g n e o a dj u v a nt tr e at m e nt of pri m ar y 
br e a st c a n c er wit h a n a str o z ol e or t a m o xif e n al o n e or c o m bi n e d c orr el at e wit h 
r e c urr e n c e-fr e e s ur vi v al. Cli n C a n c er R e s  1 1 , 9 5 1 s-8 s ( 2 0 0 5).  

 
Pr ot o c ol I R B-5 2 8 6 9 v 7. 0  
P a g e 8 2  of 8 2  
 2 0 N o v 2 0 2 3  
 
5 0.  
Gilt n a n e, J. M.  et al.  G e n o mi c pr ofili n g of E R( +) br e a st c a n c er s aft er s h ort -t er m e str o g e n 
s u p pr e s si o n r e v e al s alt er ati o n s a s s o ci at e d wit h e n d o cri n e r e si st a n c e. S ci Tr a n sl M e d  
9 ( 2 0 1 7). 
5 1.  
A n dr e, F.  et al.  Al p eli si b f or PI K 3 C A -M ut at e d, H or m o n e R e c e pt or -P o siti v e A d v a n c e d 
Br e a st C a n c er. N E n gl J M e d  3 8 0 , 1 9 2 9-1 9 4 0 ( 2 0 1 9).  
5 2 . 
M a y er, I. A.  et al.  A P h a s e II R a n d o mi z e d St u d y of N e o a dj u v a nt L etr o z ol e Pl u s Al p eli si b 
f or H or m o n e R e c e pt or-P o siti v e, H u m a n E pi d er m al Gr o wt h F a ct or R e c e pt or 2 -N e g ati v e 
Br e a st C a n c er ( N E O -O R B). Cli n C a n c er R e s  2 5 , 2 9 7 5-2 9 8 7 ( 2 0 1 9).  
5 3.  
L u, Y. S.  et al.  A P h a s e I b st u d y of al p eli si b or b u p arli si b c o m bi n e d wit h t a m o xif e n pl u s 
g o s er eli n i n pr e m e n o p a u s al w o m e n wit h H R -p o siti v e H E R 2 -n e g ati v e a d v a n c e d br e a st 
c a n c er. Cli n C a n c er R e s  ( 2 0 2 0). 
5 4.  
R o d o n, J., Di e n st m a n n, R., S err a, V. & T a b er n er o, J. D e v el o p m e nt of PI 3 K i n hi bit or s: 
l e s s o n s l e ar n e d fr o m e arl y cli ni c al tri al s. N at R e v Cli n O n c ol  1 0 , 1 4 3-5 3 ( 2 0 1 3).  
5 5.  
L e e, K.  et al.  A n e o a dj u v a nt tri al wit h l etr o z ol e i d e ntifi e s P R R 1 1 i n t h e 1 7 q 2 3 a m pli c o n 
a s a m e c h a ni s m of r e si st a n c e t o e n d o cri n e t h er a p y i n E R -p o siti v e br e a st c a n c er. C a n c er 
R e s  8 0 , A b str a ct nr G S 6-0 6 ( 2 0 2 0).  
5 6.  
M a o, P.  et al.  A c q uir e d F G F R a n d F G F Alt er ati o n s C o nf er R e si st a n c e t o E str o g e n 
R e c e pt or ( E R) T ar g et e d T h er a p y i n E R( +) M et a st ati c Br e a st C a n c er. Cli n C a n c er R e s  
( 2 0 2 0). 
5 7.  
F or mi s a n o, L.  et al.  A b err a nt F G F R si g n ali n g m e di at e s r e si st a n c e t o C D K 4/ 6 i n hi bit or s 
i n E R + br e a st c a n c er. N at C o m m u n  1 0 , 1 3 7 3 ( 2 0 1 9). 
5 8.  
O' L e ar y, B.  et al.  G e n o mi c m ar k er s of e arl y pr o gr e s si o n o n f ul v e str a nt wit h or wit h o ut 
p al b o ci cli b f or E R + a d v a n c e d br e a st c a n c er i n t h e P A L O M A -3 tri al. J Cli n O n c ol  3 7 , 
1 0 1 0 ( 2 0 1 9).  
5 9.  
F or mi s a n o, L.  et al.  A s s o ci ati o n of F G F R 1 wit h E R al p h a M ai nt ai n s Li g a n d -I n d e p e n d e nt 
E R Tr a n s cri pti o n a n d M e di at e s R e si st a n c e t o E str o g e n D e pri v ati o n i n E R( +) Br e a st 
C a n c er. Cli n C a n c er R e s  2 3 , 6 1 3 8-6 1 5 0 ( 2 0 1 7).