A Phase III, Multicentre, Randomized, Parallel-group, Double-blind, Placebo Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ocrelizumab in Adults With Primary Progressive Multiple Sclerosis
Phase: PHASE3
Conditions: Multiple Sclerosis, Primary Progressive
Sponsor: Hoffmann-La Roche

P R O T O C O L A M E N D M E N T A P P R O V A L
C O N FI D E N TI A L
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n-L a R o c h e Lt d of B a s el, S wit z erl a n d. 
H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e' s l o c al a ffili at e s, i n cl u di n g 
G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y a n y 
u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d ; t h er ef or e, i s 
pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y y o u, 
y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at t hi s 
i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e e xt e nt 
n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y  be a d mi ni st er e d.
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K, V er si o n 1 1
P R O T O C O L
P R O T O C O L TI T L E: 
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R , R AN D O MI Z E D, 
P A R A L L E L -G R O U P, D O U B L E -B LI N D E D, 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y T O E V A L U A T E 
T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F O C R E LI Z U M A B I N 
A D U L T S WI T H P RI M A R Y P R O G R E S SI V E M U L TI P L E 
S C L E R O SI S
P R O T O C O L N U M B E R:
W A 2 5 0 4 6
V E R SI O N N U M B E R: 
K
T E S T C O M P O U N D: 
O cr eli z u m a b ( R O 4 9 6 4 9 1 3)
S T U D Y P H A S E: 
P h a s e III
E U D R A C T N U M B E R: 
2 0 1 0 -0 2 0 3 3 8 -2 5
I N D N U M B E R: 
1 0 0, 5 9 3
N C T N U M B E R: 
N C T 0 1 1 9 4 5 7 0
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D.
S P O N S O R N A M E A N D 
L E G A L R E GI S T E R E D 
A D D R E S S:
F. H off m a n n -L a R o c h e, Lt d
Gr e n z a c h er str a s s e 1 2 4
4 0 7 0 B a s el, S wit z erl a n d
A P P R O V A L  D AT E: 
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p b el o w.
 
A p pr o v er' s N a m e
Titl e
D at e a n d Ti m e ( U T C)
2 0- N o v- 2 0 2 1 0 1: 3 9: 3 1

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
P R O T O C O L HI S T O R Y
Pr ot o c ol
V er si o n
D at e Fi n al
K
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p o n titl e p a g e .
J
1 3 J ul y 2 0 2 0
I
1 7 D e c e m b er 2 0 1 9
H
3 A u g u st 2 0 1 8
G
2 4 S e pt e m b er 2 0 1 7
F
2 3 M ar c h 2 0 1 6
E
6 F e br u ar y 2 0 1 5
D
1 5 J u n e 2 0 1 2
C
9 A pril 2 0 1 2
B
3 M ar c h 2 0 1 1
A
2 3 J u n e 2 0 1 0

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N K
R A TI O N A L E
Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 ( O R A T O RI O) h a s b e e n a m e n d e d t o i ntr o d u c e t h e o pti o n of a r oll o v er 
st u d y ( M N 4 3 9 6 4), i nt o w hi c h all o n g oi n g p arti ci p a nt s c a n e nr oll d uri n g t h e c o ur s e of 
2 0 2 2.  A s alr e a d y st at e d i n t h e c urr e nt pr ot o c ol, o cr eli z u m a b tr e at m e nt vi a t hi s st u d y i s 
d u e t o fi ni s h b y D e c e m b er 2 0 2 2.  T h e S p o n s or h a s n o w m a d e t h e d e ci si o n n ot t o e xt e n d 
t hi s st u d y f urt h er a n d; t h er ef or e, t hi s st u d y will e n d o n 3 1 D e c e m b er 2 0 2 2.  I n st e a d, t h e 
n e w r oll o v er e xt e n si o n st u d y ( M N 4 3 9 6 4) i s b ei n g s et u p t o e n s ur e t h at p arti ci p a nt s of 
St u d y W A 2 5 0 4 6 (t o g et h er wit h p arti ci p a nt s fr o m ot h er P ar e nt st u di e s) c a n c o nti n u e t h eir 
o cr eli z u m a b tr e at m e nt or s af et y f oll o w -u p a s a p pli c a bl e wit h o ut i nt err u pti o n a n d all o wi n g 
f or v al u a bl e l o n g-t er m d at a t o c o nti n u e t o b e c oll e ct e d.
I n a d diti o n, a r e d u cti o n i n t h e s af et y f oll o w-u p p eri o d a n d t h e i n c or p or ati o n of t h e ri s k 
a s s e s s m e nt of v a c ci n ati o n a g ai n st s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2 
( S A R S-C o V -2) f or t h e p arti ci p a nt p o p ul ati o n ar e i m pl e m e nt e d t hr o u g h t hi s a m e n d m e nt.  
Pl e a s e s e e b el o w f or a s u m m ar y of t h e s u b st a nti v e c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a 
r ati o n al e f or e a c h c h a n g e:
 
T o i ntr o d u c e t h e o pti o n f or all o n g oi n g p arti ci p a nt s of St u d y W A 2 5 0 4 6 t o e nr oll i nt o 
a n e w o p e n -l a b el e xt e n si o n st u d y ( M N 4 3 9 6 4) pri or t o or f oll o wi n g t h e cl o s ur e of 
St u d y W A 2 5 0 4 6
 
T o cl arif y t h at p arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt e arl y f or a n y r e a s o n a n d t h at
p arti ci p a nt s w h o c o m pl et e t h e st u d y tr e at m e nt p eri o d will b e f oll o w e d u p f or a u p t o
4 8 w e e k s aft er t h e l a st i nf u si o n of o cr eli z u m a b.  T h e r e q uir e m e nt f or c o nti n u e d 
B c ell m o nit ori n g f or p arti ci p a nt s w h o s e B c ell s ar e n ot r e pl et e d (i. e., r et ur n e d t o 
b a s eli n e l e v el s or t h e l o w er li mit of n or m al, w hi c h e v er i s l o w er) at t h e e n d of t h e 
s af et y f oll o w -u p p eri o d h a s b e e n r e m o v e d b e c a u s e n o i n cr e a s e d s af et y ri s k w a s 
i d e ntifi e d i n t h e o cr eli z u m a b cli ni c al d e v el o p m e nt pr o gr a m f oll o wi n g c e s s ati o n of 
tr e at m e nt.
 
T o cl arif y t h at aft er e nt eri n g s af et y f oll o w -u p a n d u p o n tr e at m e nt i niti ati o n wit h 
a n ot h er di s e a s e -m o dif yi n g t h er a p y ( D M T), p arti ci p a nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e 
s af et y f oll o w -u p a n d fr o m t h e st u d y.  T h e r ati o n al e f or t hi s c h a n g e i s t h at, gi v e n t h e 
l o w n u m b er s of p arti ci p a nt s i n t h e cli ni c al d e v el o p m e nt pr o gr a m w h o h a v e s wit c h e d 
t o alt er n ati v e D M T s, a n d d at a c o n si sti n g of s e v er al diff er e nt D M T s wit h v ari o u s 
tr e at m e nt d ur ati o n s, t h e S p o n s or c o n si d ers t h at s u c h d at a w o ul d n ot all o w f or a n y 
m e a ni n gf ul i nt er pr et ati o n a n d it i s u nli k el y t h at pr ol o n g e d d at a c oll e cti o n w o ul d 
f a cilit at e t hi s.  P arti ci p a nt s w h o s wit c h t o c o m m er ci al o cr eli z u m a b ( O C R E V U S )
af t er e nt eri n g s af et y f oll o w-u p, will al s o b e di s c o nti n u e d fr o m s af et y f oll o w -u p a n d 
t h e st u d y.
 
T o i n c or p or at e t h e ri s k a s s e s s m e nt f or c o n c o mit a nt u s e of S A R S -C o V -2 v a c ci n e s:  
S e cti o n 2. 2 h a s b e e n u p d at e d t o i n cl u d e t h e b e n efit ri s k a s s e s s m e nt of t h e 
c o n c o mit a nt u s e of S A R S -C o V -2 v a c ci n e s o n t h e c o n d u ct of t h i s st u d y.  B a s e d o n 
t h at a s s e s s m e nt, n o i m p a ct i s a nti ci p at e d o n t h e effi c a c y a n d s af et y i n p arti ci p a nt s 
e nr oll e d i n o cr eli z u m a b cli ni c al tri al s.  T h e e xi sti n g i nf or m ati o n o n i d e ntifi e d ri s k s, 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
s af et y m o nit ori n g, a n d ri s k miti g ati o n m e a s ur e s r el at e d t o a d mi ni str ati o n of v a c ci n e s 
(i n cl u di n g t h o s e f or S A R S-C o V -2) pr o vi d e d i n t h e st u d y pr ot o c ol ar e c o n si d er e d 
a d e q u at e.
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y. 
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e p r e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T A B L E O F C O N T E N T S
1. 
P R O T O C O L S U M M A R Y ............................................................................. 1 6
1. 1 
S y n o p si s ................................................................................ 1 6
1. 2 
S c h e d ul e of A cti viti e s ............................................................ 1 9
2. 
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E ............................................................ 3 6
2. 1 
B a c k gr o u n d ........................................................................... 3 6
2. 1. 1 
M ulti pl e S cl er o si s ................................................................... 3 6
2. 1. 2 
O c r eli z u m a b .......................................................................... 3 7
2. 1. 2. 1 
Hi st or y of O cr eli z u m a b .......................................................... 3 7
2. 1. 3 
R a tio n al e f o r T a rg e tin g B C ell s i n M ulti pl e 
S cl er o si s ................................................................................ 3 8
2. 1. 4 
S p o n s or E x p eri e n c e wit h A n ti-C D 2 0  Co m p o u n d s 
i n M ulti pl e S cl er o si s............................................................... 3 9
2. 1. 4. 1 
O cr eli z u m a b i n R R M S ........................................................... 3 9
2. 1. 4. 2 
Rit u xi m a b i n R R M S ............................................................... 4 1
2. 1. 4. 3 
Rit u xi m a b i n P P M S ................................................................ 4 2
2. 2 
R ati o n al e f or t h e St u d y a n d Be nefit Ris k 
Assess me nt ............................................................................ 4 3
2. 2. 1 
St at e m e nt of T h er a p e uti c E q ui p oi s e ...................................... 4 4
2. 2. 2 
S tat e m e n t o n  th e U s e of Pl a c e b o  C o m p ar at or ...................... 4 5
3. 
O B J E C T I V E S.............................................................................................. 4 6
3. 1 
Pri m ar y O bj e cti v e .................................................................. 4 6
3. 2 
S e c o n d ar y O bj e cti v e s ............................................................ 4 6
3. 3 
E x pl or at or y O b j ect i v e s........................................................... 4 7
3. 4 
R e s e ar c h  B io s a m pl e R e p o sit or y O bj e cti v e s .......................... 4 8
3. 5 
O pti o n al E x pl or at or y S u b st u di e s ........................................... 4 8
3. 5. 1 
O p tic al C o h er e n c e  T o m o gr a p h y E x pl or at or y 
S u b st u d y ................................................................................ 4 8
4. 
S T U D Y D E SI G N ......................................................................................... 4 9
4. 1 
O v e rv ie w  of St u d y D e si g n a n d D o si n g R e gi m e n ................... 4 9
4. 1. 1 
S cr e e ni n g P eri o d ................................................................... 4 9
4. 1. 2 
Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d ...................................................... 4 9
4. 1. 3 
O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e ................................................ 5 0

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
4. 1. 4 
S af et y F oll o w -U p P eri o d ........................................................ 5 1
4. 1. 5 
R at io n a le  f or St u d y D e si g n.................................................... 5 4
4. 1. 5. 1 
R a ti o n al e f or Bli n de d  S tu d y ................................................... 5 4
4. 1. 5. 2 
R a ti o n al e f or Pl a ce b o  C o m p ar at or ........................................ 5 5
4. 1. 5. 3 
R a ti o n al e f or St u d y P o p ul ati o n .............................................. 5 5
4. 1. 5. 4 
R ati o n al e f or St u d y E n d p oi nt s ............................................... 5 6
4. 1. 5. 5 
R ati o n al e f or t h e Tr e at m e nt D ur ati o n .................................... 5 6
4. 1. 5. 6 
R ati o n al e f or t h e S af et y F oll o w -U p P eri o d ............................. 5 6
4. 1. 5. 7 
R ati o n al e f or O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e ........................... 5 6
4. 1. 5. 8 
R ati o n al e f or t h e U s e of M et h yl pr e d ni s ol o n e a n d 
A nti hi st a mi n e s ....................................................................... 5 7
4 . 1. 6 
R a ti o n al e f or D o s e S el e cti o n a n d D o si n g 
I nt er v al s................................................................................. 5 7
4. 1. 7 
R ati o n al e f or S wit c hi n g t o Si n gl e I nf u si o n s ............................ 5 8
4. 1 . 8 
E n d of Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d of t h e St u d y ....................... 5 9
4. 1. 9 
E n d of St u d y .......................................................................... 5 9
4. 2 
N u m b er of P arti ci p a nt s/ A s si g n m e nt t o Tr e at m e nt 
Gr o u p s f or t h e Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d .............................. 5 9
4. 2. 1 
P arti ci p a nt R a n d o mi z ati o n a n d E nr oll m e nt ............................ 5 9
4. 3 
C e nt er s .................................................................................. 6 0
5. 
S T U D Y P O P U L A TI O N ................................................................................ 6 0
5. 1 
O v er vi e w ................................................................................ 6 0
5. 2 
I n cl u si o n Crit eri a f or Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d..................... 6 0
5. 3 
E x c lu s io n Crit eri a f o r B lin d e d  T re at m e nt P eri o d .................... 6 2
5. 3. 1 
E x cl u si o n s R el at e d t o G e n er al H e alt h ................................... 6 3
5. 3. 2 
E x cl u si o n s R el at e d t o M e di c ati o n s ........................................ 6 4
5. 3. 3 
E x c lu s io n s R el at e d  to  M e di c ati o n s P ot e n tia lly  
U s e d f or t h e Tr e at m e nt of M ulti pl e S cl er o si s ......................... 6 4
5. 3. 4 
E x cl u si o n s R el at e d t o L a b or at or y Fi n di n g s ............................ 6 4
5. 4 
E ligi bilit y Crit eri a f or O p e n -L a b el E xt e n si o n 
P h a s e .................................................................................... 6 5
5. 5 
C o n c o m ita nt M e d i cat i o n a n d Tr e at m e nt................................ 6 6
5. 5. 1 
D efi niti o n s .............................................................................. 6 6

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 5. 2 
Tr e at m e nt of M ulti pl e S cl er o si s a n d It s 
S y m pt o m s .............................................................................. 6 6
5. 5. 3 
I m m u ni z ati o n ......................................................................... 6 7
5. 6 
Crit eri a f or Pr e m at ur e W it h dr a w al ......................................... 6 8
5. 6. 1 
Wi th d ra w a l of  Su bj e ct s f r om t he R o c h e Cl i ni c al 
R e p o sit or y ............................................................................. 6 9
5. 6. 2 
Wi t h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ............................................................................. 7 0
5. 6. 3 
R e -C o n s e nt R ul e (I n C a s e of C o nfir m e d 
Di s a bilit y Pr o gr e s si o n) ........................................................... 7 0
5. 7 
R e p la c e m e nt P oli c y ( E n s uri n g A d e q u at e 
N u m b er s of E v al u a bl e P arti ci p a nt s) ...................................... 7 0
5. 7. 1 
F or P arti ci p a nt s ..................................................................... 7 0
5. 7. 2 
F or C e nt er s ............................................................................ 7 0
5. 8 
S cr e e ni n g E x a mi n ati o n a n d Eli gi bilit y S cr e e ni n g 
F or m ...................................................................................... 7 1
5. 9 
Pr o c e d ur e s f or E nr oll m e nt of Eli gi bl e P arti ci p a nt s ................. 7 1
5. 1 0 
Cli ni c al A s s e s s m e nt s a n d Pr o c e d ur e s .................................. 7 2
5. 1 0. 1 
O v er vi e w o f S tu d y  V is its ........................................................ 7 2
5. 1 0. 1. 1 
B a s eli n e Vi sit ( Vi sit 2) f or t h e Bli n d e d Tr e at m e nt 
P eri o d .................................................................................... 7 2
5. 1 0. 1. 2 
S u b s e q u e nt Vi sit s D uri n g t h e Bli n d e d Tr e at m e nt 
P eri o d .............................................................................................7 2
5 . 1 0. 1. 3 
Vi sit s D uri n g t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e ..................... 7 3
5. 1 0. 1. 4 
Vi sit s D uri n g t h e S af et y F oll o w -U p P eri o d ......................................7 3
5 . 1 0. 1. 5 
D el a y e d D o si n g Vi sit s a n d U n s c h e d ul e d N o n -
D o si n g Vi sit s D uri n g t h e Bli n d e d Tr e at m e nt 
P eri o d .................................................................................... 7 4
5 . 1 0. 1. 6 
Wi t h dr a w al Vi sit s D uri n g t h e Bli n d e d Tr e at m e nt 
P eri o d .................................................................................... 7 4
5. 1 1 
C lini c al A s s e s s m e nt s of Effi c a c y ........................................... 7 5
5. 1 1. 1 
Cl in i c al A s s e s s m e nt s Du rin g  th e Bli n d e d 
Tr e at m e nt P eri o d ................................................................... 7 5
5. 1 1. 1. 1 
A s s e s s m e nt of Di s a bilit y ........................................................ 7 6
5. 1 1. 2 
Br ai n M RI I m a gi n g ................................................................. 7 7
5. 1 2 
S a fe ty  A s s e s s m e nt s .............................................................. 7 8

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 1 2. 1 
Vit al Si g n s .............................................................................. 7 8
5. 1 2. 2 
El e ctr o c ar di o gr a m s ................................................................ 7 8
5. 1 2. 3 
P h y si c al E x a mi n ati o n ............................................................ 7 9
5. 1 2. 4 
N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n ...................................................... 7 9
5. 1 2. 4. 1 
T el e p h o n e I nt er vi e w f or N e w/ W o rs e ni n g 
N e ur ol o gi c al S y m pt o m s ......................................................... 8 0
5. 1 2. 4. 2 
A s s e s s m e nt of R el a p s e ......................................................... 8 0
5. 1 3 
L a b or at or y  A s s e s s m e nt s ....................................................... 8 1
5. 1 3. 1 
S p e cifi c S cr e e ni n g L a b or at or y T e st s f or 
I n cl u si o n/ E x cl u si o n................................................................ 8 1
5. 1 3. 1. 1 
H e p atiti s S cr e e ni n g a n d Li v er F u n cti o n 
M o nit ori n g .............................................................................. 8 1
5. 1 3. 1. 2 
Ot h er S p e cifi c S cr e e ni n g T e st s ............................................. 8 1
5. 1 3. 2 
St a n d ar d L a b or at or y A s s e s s m e nt s ........................................ 8 2
5. 1 4 
P h ar m a c o ki n eti c A s s e s s m e nt s .............................................. 8 4
5. 1 4. 1 
Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d ...................................................... 8 4
5. 1 4. 2 
O p e n -L a b el  Ext e n si o n P h a s e ................................................ 8 4
5. 1 5 
R o c h e Cli ni c al R e p o s ito ry ...................................................... 8 4
5. 1 5. 1 
S p e ci m e n T y p e s .................................................................... 8 5
5. 1 5. 1. 1 
Bl o o d f or R N A E x pr e s si o n Pr ofili n g ....................................... 8 5
5. 1 5. 1. 2 
Bl o o d S a m pl e f or G e n eti c A n al y si s ....................................... 8 6
5. 1 5. 1. 3 
Bl o o d f or Pl a s m a A s s a y s ....................................................... 8 6
5. 1 6 
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ............................................................................. 8 6
5. 1 6. 1 
O v e rv ie w  of t h e R o c h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o s it ory ............................................................................. 8 6
5. 1 6. 2 
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or 
Et hi c s C o m mitt e e .................................................................. 8 7
5. 1 6. 3 
S a m pl e C oll e cti o n .................................................................. 8 7
5. 1 6. 4 
C o nfi d e nti alit y ........................................................................ 8 7
5. 1 6. 5 
C o n s e n t t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h 
Bi o s a m pl e R e p o sit or y ............................................................ 8 8
5. 1 6. 6 
W it h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o s it ory ............................................................................. 8 8
5. 1 6. 7 
M o nit ori n g a n d O v er si g ht ....................................................... 8 9

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 1 7 
Pr ot ei n Bi o m ar k er S a m pl e ..................................................... 8 9
5. 1 8 
Cli ni c al G e n ot y pi n g ................................................................ 8 9
5. 1 9 
Pl a s m a a n d Uri n e B a n ki n g f or J o h n C u n ni n g h a m 
Vir u s ...................................................................................... 9 0
5. 2 0 
P arti ci p a nt -R e p ort e d O ut c o m e s ............................................ 9 0
5. 2 1 
P h ar m a c o e c o n o mi c A s s e s s m e nt s ......................................... 9 1
5. 2 2 
O p ti o n al E x pl or at or y Su b s tu di e s ........................................... 9 1
5. 2 2. 1 
O pt i c al C o h e re n c e  T o m o gr a p h y E x pl or at or y 
S u b st u d y ................................................................................ 9 2
5. 2 3   
O p e n -L a b el  Ext e n si o n P h a s e ................................................ 9 2
5. 2 3. 1 
O v er vi e w of S c h e d ul e of A cti viti e s i n t h e O p e n -
L a b el E xt e n si o n P h a s e .......................................................... 9 3
5. 2 3. 2 
D el a y e d D o si n g Vi sit i n t h e O p e n -L a b el 
E xt e n si o n P h a s e .................................................................... 9 4
5. 2 3. 3 
U n s c h e d ul e d Vi sit s i n t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n  
P h a s e .................................................................................... 9 4
5. 2 3. 4 
W ith d ra w al Vi sit s i n t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n 
P h a s e .................................................................................... 9 4
5. 2 3. 5 
C o nti n u e d A c c e s s t o St u d y Tr e at m e nt A fte r th e  
E n d of t h e St u d y .................................................................... 9 5
6. 
I N VE S T IG A TI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T ............................................. 9 6
6. 1 
D o s e a n d S c h e d ul e of O cr eli z u m a b ...................................... 9 6
6. 2 
Pr e p ar ati o n a n d A d mi ni str ati o n of O cr eli z u m a b 
I nf u si o n s ................................................................................ 9 6
6. 2. 1 
A d mi ni str ati o n of t h e I V I nf u si o n s .......................................... 9 6
6. 2. 1. 1 
Pr e p ar ati o n of I nf u si o n ........................................................... 9 7
6. 2. 1. 2 
In fu s io n  Pr o c e d ur e s ............................................................... 9 7
6. 2. 1. 3 
D u al I nf u si o n C y cl e ( Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d 
a n d Fir st C y cl e of O p e n L a b el E xt e n s io n  P h a s e) ................. 9 7
6. 2. 1. 4 
S i n gl e I nf u si o n C y cl e ( O p e n-L a b el E xt e n si o n  
C y cl e 2 O n w ar d s) .................................................................. 9 7
6. 2. 1. 5 
Al ter n ati v e S h o rte r In f u si o n of S u b s eq u e nt 6 0 0 
m g O cr eli z u m a b D o s e s ......................................................... 9 8
6. 2. 2 
O cr eli z u m a b D o s e M o difi c ati o n s, I nt err u pti o n s, 
a n d D el a y s ............................................................................. 9 9
6. 2. 2. 1 
H a n dli n g I nf u si o n -R e l at e d R e a cti o n s .................................... 9 9

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
6. 2. 3 
Crit eri a f or R e -tr e at m e nt wit h O cr eli z u m a b.......................... 1 0 0
6. 3 
F o rm ul ati o n,  P a c k a gi n g, a n d L a b eli n g ................................ 1 0 1
6. 3. 1 
S tor a g e o f O c re liz u m a b  a n d Pl a c e b o V ia ls  for  
I nf u si o n................................................................................ 1 0 2
6. 4 
Pr e v e n tio n  a n d  T re at m e nt of I nf u s io n- R e l at e d 
R e a cti o n s ............................................................................. 1 0 2
6. 5 
Bli n di n g a n d U n bli n di n g (f or t h e Bli n d e d 
Tr e at m e nt P eri o d) ................................................................ 1 0 3
6. 6 
A s s e s s m e nt of C o m p lia n c e ................................................. 1 0 4
6. 7 
D e str u cti o n of t h e I n v e sti g ati o n al M e di ci n al 
Pr o d u ct ................................................................................ 1 0 4
7. 
S A F E T Y I N S T R U C TI O N S A N D G UI D A N C E ............................................ 1 0 5
7. 1 
A d v er s e E v e nt s a n d L a b or at or y A b n or m aliti e s .................... 1 0 5
7. 1. 1 
Cli ni c al A d v er s e E v e nt s ....................................................... 1 0 5
7. 1. 1. 1 
I nt e n sit y ............................................................................... 1 0 6
7. 1. 1. 2 
D r u gA d v e r s e E v e nt R el ati o n s hi p ....................................... 1 0 6
7. 1. 1. 3 
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e 
t o S p o n s or).......................................................................... 1 0 6
7. 1. 1. 4 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o S p o n s or) ........................................................ 1 0 7
7. 1. 2 
Tr e at m e nt a n d F oll o w -U p of A d v er s e E v e nt s ...................... 1 0 7
7. 1. 3 
L a b or at or y T e st A b n or m aliti e s ............................................. 1 0 7
7. 1. 3. 1 
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s ............................................ 1 0 8
7. 1. 3. 2 
F o ll o w-U p of A b n or m al L a b or at or y T e st V al u e s .................. 1 0 8
7. 2 
H a n dli n g of S af et y P ar a m et er s ............................................ 1 0 9
7. 2. 1 
R e p orti n g o f A d v e rs e  E v e nt s............................................... 1 0 9
7. 2. 2 
R e p orti n g o f S e rio u s  A d v er s e E v e nt s .................................. 1 0 9
7. 2. 2. 1 
Im m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s t o t h e 
S p o n s or ............................................................................... 1 0 9
7. 2. 2. 2 
M e di c al M o nit or s a n d E m er g e n c y M e di c al 
C o nt a ct s .............................................................................. 1 1 0
7. 2. 2. 3 
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, 
I n v e sti g at or s, I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d 
Et hi c s C o m mitt e e s ............................................................... 1 1 1
7. 2. 3 
Pr e g n a n c y a n d L a ct ati o n ..................................................... 1 1 1
7. 3 
W a r ni n g s a n d Pr e c a uti o n s................................................... 1 1 3

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
7. 3. 1 
O cr eli z u m a b ........................................................................ 1 1 3
7. 3 .1 .1 
I d e ntifi e d Ri s k s a n d A d v er s e Dr u g R e a cti o n s 
A s s o ci at e d wit h O cr eli z u m a b U s e ....................................... 1 1 3
7. 3. 1. 2 
P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h O cr eli z u m a b U s e ............... 1 1 6
7. 3. 2 
C orti c o st er oi d s ..................................................................... 1 1 7
7. 3. 3 
A nti hi st a mi n e s ..................................................................... 1 1 7
7. 3 . 4 
P ro gr e s si v e M ultif o c al L e u k o e n c e p h al o p at h y ...................... 1 1 7
7. 3. 4. 1 
G ui d a n c e f or Di a g n o si s of  PM L ........................................... 1 1 8
8. 
S T A TI S T IC A L  C O N S ID E R A TI O N S A N D A N A L Y TI C A L P L A N ................ 1 2 2
8. 1 
St u d y E n d p oi nt s .................................................................. 1 2 3
8. 1. 1 
Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt .................................................... 1 2 3
8. 1 . 2 
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................. 1 2 3
8. 1. 3 
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s ............................................ 1 2 3
8. 1. 4 
S a fe ty .................................................................................. 1 2 4
8. 2 
St ati sti c al a n d A n al yti c al M et h o d s ....................................... 1 2 5
8. 2 . 1 
P rim a ry  E ffi ca c y A n al y si s .................................................... 1 2 5
8. 2. 2 
S e c o n d ar y Ef fic a c y  An al y s e s .............................................. 1 2 6
8. 2. 2. 1 
Ti m e t o O n s et of C o nfir m e d Di s a bilit y 
Pr o gr e s si o n C o nfir m e d f or 2 4 W e e k s ............................... 1 2 6
8. 2. 2. 2 
C h a n g e i n Ti m e d 2 5 -F o ot W a l k T e st fr o m 
B a s eli n e t o W e e k 1 2 0 .......................................................... 1 2 7
8. 2. 2. 3 
C h a n g e i n  T o ta l V ol u m e of T 2 L e si o n s  o n M R I 
S c a n s of t h e Br ai n fr o m B a s eli n e t o W e e k  12 0 ................... 1 2 7
8. 2. 2. 4 
P er c e nt C h a n g e o n M RI fr o m W e e k 2 4  to W e e k  
1 2 0 i n T ot al Br ai n V ol u m e ................................................... 1 2 7
8. 2. 2. 5 
C h a n g e fr o m B a s eli n e i n Q u alit y of Lif e a s 
M e a s ur e d b y t h e S F -3 6 ( Ph y si c a l C o m p o n e nt 
S u m m ar y) ............................................................................ 1 2 7
8. 2. 3 
E x p lo ra to r y An al y s e s ........................................................... 1 2 7
8. 2. 4 
S a m pl e Si z e ........................................................................ 1 2 7
8. 2. 5 
H y p o th e s i s T e sti n g.............................................................. 1 2 7
8. 2. 6 
A n al y si s P o p ul ati o n s ........................................................... 1 2 8
8. 2. 6. 1 
S a fe t y P o p ul ati o n ................................................................ 1 2 8
8. 2. 6. 2 
I nt e nt-t o-Tr e at P o p ul ati o n .................................................... 1 2 8
8. 2. 6. 3 
P er Pr ot o c ol P o p ul ati o n ....................................................... 1 2 8

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
8. 2. 7 
I nt eri m A n al y si s ................................................................... 1 2 9
8. 2. 8 
S a fe ty  D at a A n al y si s ........................................................... 1 2 9
8. 2. 9 
S a fe ty  F oll o w -U p P e rio d ...................................................... 1 3 0
8. 2. 1 0 
O p e n -L a b el  Ext e n si o n P h a s e .............................................. 1 3 0
8. 2. 1 1 
Ot h er A n al y s e s .................................................................... 1 3 0
8. 2. 1 1. 1 
P h ar m a c o ki n eti c A n al y si s .................................................... 1 3 0
8. 2. 1 1. 2 
P h a rm a c o d y n a mi c A n al y si s ................................................. 1 3 0
8. 2. 1 1. 3 
Bi o m ar k er S a m pl e R e p o sit or y/ Bi o m ar k er 
R e s e ar c h S a m pl e s .............................................................. 1 3 1
8. 2. 1 1. 4 
Cli ni c al G e n ot y pi n g .............................................................. 1 3 1
9. 
D A T A C O L L E C TI O N, M A N A G E M E N T, A N D Q U A LI T Y 
A S S U R A N C E ............................................................................................ 1 3 1
9. 1 
A s si g n m e nt of Pr ef err e d T er m s a n d Ori gi n al 
T er mi n ol o g y ......................................................................... 1 3 2
1 0.
S T U D Y C O M MI T T E E S ............................................................................. 1 3 2
1 0. 1 
St e eri n g C o m mitt e e ............................................................. 1 3 2
1 0. 2 
D a t a M o nit ori n g C o m mitt e e................................................. 1 3 2
1 1.
R E F E R E N C E S ......................................................................................... 1 3 4
1 2.
E T HI C A L A S P E C T S ................................................................................. 1 3 8
1 2. 1 
L o c al R e g ul ati o n s/ D e cl ar ati o n of H el si n ki ............................ 1 3 8
1 2. 2 
In fo r m e d C o n s e nt ................................................................ 1 3 8
1 2. 3 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d/ Et hi c s C o m mitt e e ...................... 1 3 9
1 3.
C O N D IT I O N S F O R M O DI F YI N G T H E P R O T O C O L................................ . 1 3 9
1 4.
C O N DI TI O N S F O R T E R MI N A TI N G T H E S T U D Y .................................... 1 4 0
1 5.
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, E L E C T R O NI C C R F S, A N D 
R E C O R D K E E PI N G .................................................................................. 1 4 0
1 5. 1 
I n v e sti g at or' s Fil e s/ R et e nti o n of D o c u m e nt s........................ 1 4 0
1 5. 2 
S o ur c e D o c u m e n ts  a n d B a c k gr o u n d D at a ........................... 1 4 1
1 5. 3 
A u dit s a n d I n s p e cti o n s ......................................................... 1 4 1
1 5. 4 
E le ctr o ni c  C a s e R e p ort F or m s ............................................. 1 4 1
1 6.
M O NI T O RI N G T H E S T U D Y
..................................................................... 1 4 1

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
1 7.
C O N FI D E N TI A LI T Y O F T RI A L D O C U M E N T S A N D 
P A R TI CI P A N T R E C O R D S ....................................................................... 1 4 2
1 8.
P U B LI C A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S ................................................................................................. 1 4 3
LI S T O F T A B L E S
T a bl e 1 
S c h e d ul e of A cti viti e s:  S cr e e ni n g t hr o u g h t h e E n d of 
Tr e at m e nt P eri o d ........................................................................ 1 9
T a bl e 2 
S c h e d ul e of A cti viti e s:  A d diti o n al Tr e at m e nt C y cl e s, 
D el a y e d D o si n g, U n s c h e d ul e d Vi sit s, a n d Wi t h dr a w al fr o m 
Tr e at m e nt .................................................................................... 2 5
T a bl e 3 
S c h e d ul e of A c ti viti e s:  S af et y F oll o w-U p .................................... 2 9
T a bl e 4  
S c h e d ul e of A cti viti e s:  O p e n- L a b el E xt e n si o n P h a s e ................ 3 2
T a bl e 5 
O v er vi e w of t h e St u d y D e si g n a n d D o si n g R e gi m e n .................. 5 2
T a bl e 6  
Tr e at m e nt Gr o u p s a n d S c h e d ul e of St u d y M e di c ati o n d uri n g 
t h e Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d ..................................................... 9 6
T a bl e 7  
I nf u si o n s of O cr eli z u m a b/ Pl a c e b o 3 0 0 m g .................................. 9 7
T a bl e 8 
I nf u si o n R at e s f or Si n gl e I nf u si o n of O cr eli z u m a b 6 0 0 m g ......... 9 8
T a bl e 9 
Alt er n ati v e S h ort er I nf u si o n s of O cr eli z u m a b 6 0 0 m g ................. 9 8
T a bl e 1 0 
Cli ni c al Si g n s a n d S y m pt o m s T y pi c al of M S a n d P M L .............. 1 2 1
T a bl e 1 1 
M RI L e si o n C h ar a ct eri sti c s T y pi c al of M S a n d P M L ................. 1 2 1
LI S T O F FI G U R E S
Fi g ur e 1 
Di a g n o sti c Al g orit h m Fr a m e w or k f or P M L ................................. 1 2 0
LI S T O F A P P E N DI C E S
A p p e n di x 1 
R e vi s e d M c D o n al d Crit eri a 2 0 0 5 .............................................. 1 4 5
A p p e n di x 2 
A d v er s e E v e nt C at e g ori e s f or D et er mi ni n g R el ati o n s hi p t o 
T e st Dr u g .................................................................................. 1 4 6
A p p e n di x 3 
I C H G ui d eli n e s f or Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt, 
D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or E x p e dit e d R e p orti n g, T o pi c E 2 .. 1 4 7
A p p e n di x 4 
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ................... 1 4 9
A p p e n di x 5 
T el e p h o n e I nt er vi e w .................................................................. 1 5 0
A p p e n di x 6 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y E x pl or at or y S u b st u d y ............ 1 5 3
A p p e n di x 7 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y E x pl or at or y S u b st u d y 
S c h e d ul e of A cti viti e s ................................................................ 1 6 1

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A p p e n di x 8 
O p e n -L a b el E xt e n si o n S u b st u d y i n P arti ci p a nt s W h o 
Di s c o nti n u e d Tr e at m e nt i n t h e Bli n d e d P h a s e of 
St u d y W A 2 5 0 4 6 ........................................................................ 1 6 2
A p p e n di x 9 
A b br e vi ati o n s ............................................................................ 1 7 4

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M
TI T L E:
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R , R A N D O MI Z E D , 
P A R A L L E L - G R O U P, D O U B L E -B LI N D E D , 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y T O E V A L U A T E 
T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F O C R E LI Z U M A B 
I N A D U L T S WI T H P RI M A R Y P R O G R E S SI V E 
M U L TI P L E S C L E R O SI S
P R O T O C O L N U M B E R: 
W A 2 5 0 4 6
V E R SI O N N U M B E R: 
K
T E S T C O M P O U N D : 
O cr eli z u m a b ( R O 4 9 6 4 9 1 3)
M E DI C A L M O NI T O R:
, M. D.
S P O N S O R N A M E : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s N a m e ( pri nt)
Pri n ci p al I n v e sti g at or’ s Si g n at ur e
D at e
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of
t h e si g n e d f or m t o t h e S p o n s or or t h eir d e si g n e e.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
1.
P R O T O C O L S U M M A R Y
1. 1 
S Y N O P SI S
P R O T O C O L TI T L E:
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, P A R A L L E L -G R O U P, 
D O U B L E -B LI N D E D, P L A C E B O -C O N T R O L L E D S T U D Y T O 
E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F O C R E LI Z U M A B  I N 
A D U L T S WI T H P RI M A R Y P R O G R E S SI V E M U L TI P L E S C L E R O SI S
St u d y R ati o n al e
T hi s st u d y ( W A 2 5 0 4 6) i s a pi v ot al P h a s e III cli ni c al tri al c o m p o s e d of a bli n d e d tr e at m e nt p eri o d, 
a n o p e n -l a b el e xt e n si o n ( O L E) p h a s e, a n d a s af et y f oll o w-u p p eri o d.  T h e bli n d e d tr e at m e nt 
p eri o d i s d e si g n e d t o d e m o n str at e t h e effi c a c y a n d s af et y of o cr eli z u m a b i n pri m ar y pr o gr e s si v e 
m u lti pl e s cl er o si s (P P M S ) i n c o m p ari s o n wit h pl a c e b o.  T h e O L E s er v e s t o e v al u at e l o n g-t er m 
s af et y, t ol er a bilit y, a n d effi c a c y of o cr eli z u m a b tr e at m e nt i n p arti ci p a nt s wit h P P M S.
T hi s st u d y i s p art of a br o a d er, c o nfir m at or y  cli ni c al d e v el o p m e nt pr o gr a m i n v e sti g ati n g t h e s af et y 
a n d effi c a c y  of o cr eli z u m a b i n p arti ci p a nt s wit h b ot h r el a p si n g m u lti pl e s cl er o si s ( R M S) a n d 
P P M S.  A n O L E p h a s e of t h e P h a s e II St u d y W A 2 1 4 9 3/ A C T 4 4 2 2 G i s o n g oi n g f or eli gi bl e 
p arti ci p a nt s wit h r el a p si n g-r e mitti n g m ulti pl e s cl er o si s (R R M S) .  T h er e ar e 3 o n g oi n g P h a s e III 
pi v ot al tri al s (i n cl u di n g t h e o n e pr e s e nt e d i n t hi s pr ot o c ol), 2 tri al s i n R M S a n d 1 tri al i n P P M S.
O bj e cti v e s
Pri m ar y
T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p arti ci p a nt s wit h P P M S, a s 
m e a s ur e d b y t h e ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n o v er t h e tr e at m e nt p eri o d, 
d efi n e d a s a n i n cr e a s e i n E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e ( E D S S ) t h at i s s u st ai n e d f or at l e a st 
1 2 w e e k s, b a s e d o n r e g ul arl y s c h e d ul e d vi sit s.
Di s a bilit y pr o gr e s si o n i s d efi n e d a s a n i n cr e a s e of 1. 0 -p oi nt fr o m t h e b a s eli n e E D S S w h e n t h e 
b a s eli n e s c or e i s 5. 5 or l e s s, a n d 0. 5 w h e n t h e b a s eli n e s c or e i s m o r e t h a n 5. 5, t h at i s n ot 
attri b ut a bl e t o a n ot h er eti ol o g y ( e. g., f e v er, c o n c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt m e di c ati o n).
S e c o n d ar y O bj e cti v e s
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s of t hi s st u d y ar e t o e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y of o cr eli z u m a b 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o, a s r efl e ct e d b y t h e f oll o wi n g:
 
T h e ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n o v er t h e tr e at m e nt p eri o d, d efi n e d a s 
a n i n cr e a s e i n E D S S t h at i s s u st ai n e d f or at l e a st 2 4 w e e k s, b a s e d o n r e g ul arl y s c h e d ul e d 
vi sit s
 
T h e c h a n g e i n Ti m e d 2 5 - F o ot W a l k Te st ( T 2 5 F W T) fr o m b a s eli n e t o W e e k  1 2 0
 
T h e c h a n g e i n t ot al v ol u m e of T 2 l e si o n s o n m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI ) s c a n s of t h e 
br ai n fr o m b a s eli n e t o W e e k 1 2 0
 
T h e p er c e nt a g e c h a n g e i n t ot al br ai n v ol u m e a s d et e ct e d b y br ai n M RI fr o m W e e k 2 4 1 2 0
 
T h e c h a n g e i n S h ort F or m -3 6 ( S F -3 6 ) H e alt h S ur v e y v er si o n 2 P h y si c al C o m p o n e nt 
S u m m ar y  ( P C S) s c or e fr o m b a s eli n e t o We e k  1 2 0
 
T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 ( o v er 2 4 -w e e k tr e at m e nt 
c y cl e s) c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p arti ci p a nt s wit h P P M S
O v er all D e si g n
T hi s i s a P h a s e III, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, p ar all el -gr o u p, m ulti c e nt er st u d y t o e v al u at e t h e 
s af et y a n d effi c a c y  of t w o 3 0 0 m g o cr eli z u m a b I V i nf u si o n s of s e p ar at e d b y 1 4 d a y s at a 
s c h e d ul e d i nt er v al of e v er y 2 4 w e e k s a s c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n a d ult s wit h P P M S.  
P arti ci p a nt s will b e tr e at e d f or a mi ni m u m of 1 2 0 w e e k s r e pr e s e nti n g at l e a st fi v e 2 4 -w e e k 
tr e at m e nt c ycl e s.  T h e st u d y will e nr oll a p pr o xi m at el y 6 3 0 p arti ci p a nt s i n a 2: 1 r a n d o mi z ati o n 
( o cr eli z u m a b: pl a c e b o), gl o b all y.  R a n d o mi z ati o n will b e p erf or m e d t hr o u g h a n I nt er a cti v e v oi c e or 
W e b- b a s e d r e s p o n s e s y s t e m (I x R S) a n d will b e str atifi e d b y r e gi o n ( U. S. v s. R e st of W o rl d 
[ R O W]) a n d a g e (4 5 v s. 4 5) .

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T hi s st u d y c o n si st s of t h e f oll o wi n g st u d y p eri o d s:  a s cr e e ni n g p eri o d, a bli n d e d tr e at m e nt p eri o d, 
a n O L E p h a s e, a n d a s af et y f oll o w -u p p eri o d.  T h e st u d y d ur ati o n will v ar y f or e a c h p arti ci p a nt t o 
m a xi m i ze t h e s af et y a n d effi c a c y d at a c oll e ct e d, a s d e s cri b e d b el o w.
S cr e e ni n g P eri o d
T h e s cr e e ni n g p eri o d l a st s u p t o 4 w e e k s.
Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d
All p arti ci p a nt s will u n d er g o at l e a st 1 2 0 w e e k s of st u d y tr e at m e nt r e pr e s e nti n g 5 tr e at m e nt 
c y cl e s, e a c h of 2 4 w e e k s’ d ur ati o n.  T h e st u d y will b e u n bli n d e d w h e n t h e l a st e nr oll e d p arti ci p a nt 
c o m pl et e s at l e a st 1 2 0 w e e k s ( 5 c y cl e s) of st u d y tr e at m e nt, pr o vi d e d t h e t ot al n u m b er of 
c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s i s a p pr o xi m at el y 2 5 3 ( b a s e d o n t h e S p o n s or’ s b e st 
e sti m ati o n aft er t h e l a st p arti ci p a nt fi ni s h e s W e e k 1 0 8 vi sit), or at t h e l at e st w h e n t h e l a st 
r a n d o mi z e d parti ci p a nt h a s b e e n i n t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d f or 3 y e ar s.
If t h e pr oj e ct e d n u m b er of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s h a s n ot b e e n r e a c h e d b y 
W e e k 1 2 0 b e c a u s e of sl o w er t h a n a nti ci p at e d di s a bilit y pr o gr e s si o n r at e s, t h e tr e at m e nt p eri o d 
will b e e xt e n d e d u ntil a p pr o xi m at el y 2 5 3 c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s h a v e o c c urr e d, 
wit h a d diti o n al tr e at m e nt c y cl e s e v er y 2 4 w e e k s, i n or d er t o m ai nt ai n st ati sti c al p o w er t o d et e ct a 
tr e at m e nt diff er e n c e.  B e c a u s e it i s a nti ci p at e d t h at it m a y t a k e 1 2 1 8 m o nt h s t o r e cr uit 
p arti ci p a nt s, t hi s bli n d e d tr e at m e nt p eri o d m a y e xt e n d t o u p t o 3. 5 4 y e ar s f or t h e fir st gr o u p of 
p arti ci p a nt s e nr oll e d i nt o t h e st u d y.
If t h e l a st p arti ci p a nt e nr oll e d di s c o nti n u e s t h e tr e at m e nt p eri o d b ef or e We e k  1 2 0 or b ef or e 
3 y e ar s of bli n d e d tr e at m e nt, t h e d at e of 1 2 0 w e e k s or 3 y e ar s aft er hi s/ h er r a n d o mi z ati o n d at e 
will b e u s e d.
R a n d o mi z ati o n ( D a y 1) will o c c ur o nl y aft er t h e p arti ci p a nt h a s m et all i n cl u si o n a n d e x cl u si o n 
crit eri a.  F or t h e fir st tr e at m e nt c y cl e a n d i n s u b s e q u e nt tr e at m e nt c y cl e s of st u d y dr u g 
e v er y 2 4 w e e k s, p arti ci p a nt s will b e d o s e d 1 4 d a y s a p art ( 3 0 0 m g
o cr eli z u m a b or pl a c e b o 
i nf u si o n2).  All p arti ci p a nt s will al s o r e c ei v e a 1 0 0 m g  m et h yl pr e d ni s ol o n e I V i nf u si o n o n D a y 1 
a n d wit h e a c h s u b s e q u e nt o cr eli z u m a b or pl a c e b o i nf u si o n.  I n p arti ci p a nt s w h er e 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e i s c o ntr ai n di c at e d, e q ui v al e nt d o s e s of ot h er I V st er oi d s 
( e. g., d e x a m et h a s o n e) s h o ul d b e u s e d a s pr e m e di c ati o n.
O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e
F oll o wi n g d at a b a s e l o c k of t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d, p arti ci p a nt s s h o ul d c o nti n u e t o r e c ei v e 
bli n d e d tr e at m e nt u ntil t h e pri m ar y  a n al y si s i s c o m pl et e d a n d t h e d e ci si o n t o st art t h e O L E p h a s e
i s c o m m u ni c at e d b y t h e S p o n s or.
U p o n t h e di s cl o s ur e of r e s ult s a n d a p o siti v e b e n efit – ri s k a s s e s s m e nt of t h e u s e of o cr eli z u m a b 
t h er a p y, p arti ci p a nt s w h o c o m pl et e d t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d a n d w h o, i n t h e o pi ni o n of t h e 
i n v e sti g at or, c o ul d b e n efit fr o m tr e at m e nt m a y r e c ei v e o p e n-l a b el o cr eli z u m a b.  U nl e s s t h e 
S p o n s or d e ci d e s t o t er mi n at e t h e o cr eli z u m a b pr o gr a m f or m u lti pl e s cl er o si s, t h e O L E p h a s e will 
c o nti n u e a s p er l o c al r e g ul ati o n.  T hi s d e ci si o n will b e b a s e d o n t h e c h a n g e of b e n efit ri s k a n d 
s af et y m o nit ori n g.  Eli gi bl e p arti ci p a nt s n e e d t o pr o vi d e c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e 
O L E p h a s e.  U nl e s s dis c o nti n ue d e arl y , all p arti ci p a nt s m a y  c o nti n u e t h eir tr e at m e nt wit h 
o p e n -l a b el o cr eli z u m a b a s p er t h e pr ot o c ol u ntil 3 1 D e c e m b er 2 0 2 2.  All p arti ci p a nts m ust 
dis c o nti n ue o pe n -l a bel o creli z u m a b tre at me nt wit hi n t his st u d y bef ore 3 1 De ce m ber 2 0 2 2.  
H o we ver,
p arti ci p a nts will be offere d c o nti n u ati o n of o creli z u m a b tre at me nt or a s afet y 
f oll o w-u p peri o d vi a a r oll o ver st u d y ( M N 4 3 9 6 4, O L E R O).
P arti ci p a nt s w h o st art tr e at m e nt wit h c o m m er ci al o cr eli z u m a b or a n ot her D M T will di s c o nti n u e 
fr o m t h e st u d y c o m pl et el y a n d will n ot e nt er t h e s af et y f oll o w-u p p eri o d.
P arti ci p a nt s w h o ar e n ot willi n g t o p arti ci p at e i n t h e O L E p h a s e of t h e st u d y will e nt er t h e s af et y 
f oll o w-u p p eri o d ( s e e b el o w).  I n t h e c a s e of a p arti ci p a nt w h o i niti all y d e cli n e s p arti ci p ati o n i n t h e 
O L E p h a s e a n d s u b s e q u e ntl y c h a n g e s t h eir d e ci si o n, t h e p arti ci p a nt m a y  b e d e e m e d eli gi bl e t o 
e nt er t h e O L E p h a s e u p t o 2 4 w e e k s aft er t h e O L E p h a s e b e gi n s.  T hi s will o c c ur o n a 
c a s e -b y -c a s e b a si s i n c o n s ult ati o n wit h t h e S p o n s or. 
P arti ci p a nt s w h o c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e O L E p h a s e will b e r e q uir e d t o m e et t h e 
tr e at m e nt/r e-tr e at m e nt crit eri a pri or t o i nf u si o n wit h o cr eli z u m a b.  D uri n g t h e O L E p h a s e, all 
p arti ci p a nt s will r e c ei v e d u al I V i nf u si o n s of o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 f or t h e fir st c y cl e.  F or t h e 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
s u b s e q u e nt c y cl e s, p arti ci p a nt s will c o nti n u e o p e n -l a b el tr e at m e nt wit h a si n gl e 6 0 0 m g 
o cr eli z u m a b I V i nf u si o n e v er y 2 4 w e e k s .  P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e O L E p h a s e will b e 
e nt er e d i nt o t h e s af et y f oll o w -u p p eri o d .
S af et y F oll o w -U p P eri o d
T h e s af et y  f oll o w-u p p eri o d will b e gi n w h e n t h e p arti ci p a nt c o m pl et e s or di s c o nti n u e s fr o m t h e 
bli n d e d tr e at m e nt p eri o d or O L E p h a s e f or a n y r e a s o n.  P arti ci p a nt s s h o ul d r e m ai n i n t h e s af et y 
f oll o w-u p p eri o d f or u p t o 4 8 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st i nf u si o n of st u d y dr u g/ o p e n -l a b el 
o cr eli z u m a b ( a s a p pli c a bl e). D uri n g t h e s af et y f oll o w -u p p eri o d, p arti ci p a nt s will b e a s s e s s e d at 
cli ni c al vi sit s e v er y 1 2 w e e k s.  T el e p h o n e i nt er vi e w s will b e p erf or m e d e v er y 4 w e e ks
bet wee n 
vi sits.
P arti ci p a nt s w h o st art c o m m er ci al o cr eli z u m a b or a n ot her D M T will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e 
st u d y c o m pl et el y a n d will n ot e nt er or c o nti n u e i n t h e s af et y f oll o w-u p p eri o d.
Be c a use t his st u d y will be cl ose d o n 3 1 De ce m ber 2 0 2 2, p arti ci p a nts alre a d y i n s afet y f oll o w-u p 
m a y c o m plete t his st u d y peri o d i n t he r oll o ver St u d y
M N 4 3 9 6 4.
It i s i m p ort a nt t o di sti n g ui s h b et w e e n “ wit h dr a w al fr o m tr e at m e nt” a n d “ wit h dr a w al fr o m st u d y”.  
P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt s h o ul d b e e n c o ur a g e d t o r e m ai n i n t h e s t u d y f or t h e f ull 
d ur ati o n of t h e s af et y f oll o w -u p p eri o d ( u p t o 4 8 w e e k s fr o m t h e l a st i nf u si o n).
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o e n s ur e t h at p arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m st u d y tr e at m e nt 
c o m pl et e t h e s af et y f oll o w -u p p eri o d a n d all r el at e d a s s e s s m e nt s, r e g ar dl e s s of w h et h er or n ot 
t h e y r e c ei v e alt er n ati v e tr e at m e nt f or M S
N u m b er of P arti ci p a nt s
A p pr o xi m at el y 6 3 0 p arti ci p a nt s will b e r a n d o mi z e d i n 2 gr o u p s i n a 2: 1 r ati o.  A n i n d e p e n d e nt 
I x R S pr o vi d er will c o n d u ct r a n d o mi z ati o n a n d h ol d t h e tr e at m e nt a s sig n m e nt c o d e.  
P arti ci p a nt s will b e str atifi e d b y r e gi o n ( U. S. v s. R O W) a n d a g e (4 5 v s. 4 5) .
T h er e will b e n o r e pl a c e m e nt of p arti ci p a nt s s h o ul d a p arti ci p a nt’ s tr e at m e nt b e di s c o nti n u e d f or 
a n y r e a s o n.
St u d y Tr e at m e nt
D uri n g t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d, p arti ci p a nt s will b e r a n d o ml y  a s si g n e d t o eit h er o cr eli z u m a b 
3 0 0 m g 2 or pl a c e b o.  T h e fir st I V i nf u si o n of o cr eli z u m a b or pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d o n 
st u d y D a y 1.
D uri n g t h e O L E p h a s e, all p arti ci p a nt s will r e c ei v e 2 I V i nf u si o n s of 3 0 0 m g  o cr eliz u m a b 
s e p ar at e d b y 1 4 d a y s f or t h e fir st c y cl e.  F or t h e s u b s e q u e nt c y cl e s, p arti ci p a nt s will c o nti n u e 
o p e n -l a b el tr e at m e nt wit h a si n gl e i nf u si o n of 6 0 0 m g o cr eli z u m a b e v ery 2 4 w e e k s.
T o r e d u c e p ot e nti al i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s, all p arti ci p a nt s will r e c ei v e pr o p h yl a cti c tr e at m e nt 
wit h 1 0 0 m g  met h yl pr e d ni s ol o n e, a d mi ni st er e d b y sl o w I V i nf u si o n, a n d a n or al or I V 
a nti hi st a mi n e ( s u c h a s di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g or e q ui v al e nt d o s e of alt er n ati v e).  
T h e m e t h yl pr e d ni s ol o n e a d mi ni str ati o n i s t o b e c o m pl et e d a ppr o xi m at el y 3 0 mi n ut e s b ef or e t h e 
st art of e a c h o cr eli z u m a b i nf u si o n; a nti hi st a mi n e s s h o ul d b e a d mi ni st er e d 3 0 6 0 mi n ut e s pri or t o 
t h e st art of a n i nf u si o n.  I n p arti ci p a nt s w h er e m et h yl pr e d ni s ol o n e i s c o ntr ai n di c at e d, 
c orr e s p o n di n g d o s e s of ot h er I V st er o i d s ( e. g., d e x a m et h a s o n e) s h o ul d b e u s e d a s 
pr e m e di c ati o n .
E n d of St u d y
T h e e n d of st u d y i s n o w d efi n e d a s 3 1 De ce m ber 2 0 2 2 or u p u ntil t he a p pr o v al of 
St u d y M N 4 3 9 6 4 ( O L E R O).
Irres pe cti vel y, t he S p o ns or m a y de ci de t o ter mi n ate t he st u d y at a n y ti me.
T he S p o ns or h as de ci de d t o pr o vi de t he o p p ort u nit y t o all p arti ci p a nts t o r oll o ver a n d c o nti n ue 
t heir tre at me nt a n d/ or s afet y f oll o w-u p u n der t he ne w e xte nsi o n pr ot o c ol. 
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
A n i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e i s n ot b ei n g u s e d.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T a bl e 1 
S c h e d ul e of A c ti viti e s:  S cr e e ni n g t hr o u g h t h e E n d of Tr e at m e nt P eri o d ( c o nt.)
d
Aft er i nf or m e d c o n s e nt, b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y m e di c ati o n s, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n will 
b e c oll e ct e d ( e. g., s eri o u s a d v er s e e v e nt s r el at e d t o i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, m e di c ati o n w a s h o ut, or n o tr e at m e nt r u n-i n).
e
A str u ct ur e d t el e p h o n e i nt er vi e w will b e d o n e o n a 4 -w e e k b a si s b et w e e n vi sit s u p t o 4 8 w e e k s aft er t h e l a st i nf u si o n t o i d e ntif y a n d c oll e ct 
i nf or m ati o n o n a n y c h a n g e s in t h e p arti ci p a nt’ s h e alt h st at u s (i n cl u di n g, n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s) t h at w arr a nt a n u n s c h e d ul e d 
vi sit.
f
M RI s c a n s :  br ai n M RI s c a n s s h o ul d o c c ur wit hi n a wi n d o w of 4 w e e k s of t h e s c h e d ul e d vi sit.  Br ai n M RI s c a n s will al s o b e o bt ai n e d i n 
p arti ci p a nt s wit h dr a w n fr o m t h e tr e at m e nt p eri o d ( at a wit h dr a w al vi sit) if n ot p erf or m e d d uri n g t h e pr e vi o u s 4 w e e k s.
g
S er u m -h C G m u st b e p erf or m e d at s cr e e ni n g i n w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  S u b s e q u e ntl y, uri n e -h C G [ s e n siti vit y of at l e a st 25 mI U/ m L] 
will b e d o n e.  O n i nf u si o n vi sit s, t h e uri n e pr e g n a n c y t e st s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n i n all w o m e n of c hil d b e ari n g 
p ot e nti al.  If p o siti v e, d o n ot d o s e a n d c o nfir m wit h a s er u m pr e g n a n c y t e st.
h
A n ti b o d y tit er s:  M e a s ur e m e nt of a nti b o d y tit er s a g ai n st c o m m o n a nti g e n s ( m u m p s, r u b ell a, v ari c ell a, a n d S. p n e u m o ni a e ) will b e p erf or m e d.
I
R C R ( D N A) 6 m L w h ol e bl o o d s a m pl e t o b e t a k e n fr o m c o n s e nti n g p arti ci p a nt s f or g e n eti c a n al y si s.  If n ot d o n e at B a s eli n e ( Vi sit 2), s a m pl e c a n 
b e c oll e ct e d at n e xt vi sit ( Vi sit 3)
j
R C R ( R N A) 2 2. 5 m L w h ol e bl o o d s a m pl e s t o b e t a k e n fr o m c o n s e nti n g p arti ci p a nt s f or e x pr e s si o n pr ofili n g a n al y si s.  O n i nf u si o n vi sit s, 
s a m pl e s s h o ul d b e t a k e n pri or t o m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.
k
R C R ( Pr ot ei n) 6 m L bl o o d s a m pl e s i n E D T A t u b e f or pl a s m a will b e t a k e n fr o m c o n s e nti n g p arti ci p a nt s f or a n aly s i s of pr ot ei n bi o m ar k er s.  
O n i nf u si o n vi sit s, s a m pl e s s h o ul d b e t a k e n pri or t o m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.
l
H A H A :  O n i nf u si o n vi sit s, s a m pl e s ar e c oll e ct e d pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.
m
P K s a m pl e s:   O n t h e i nf u si o n d a y s ( D a y 1 a n d 1 5) of t h e fir st tr e at m e nt c ycl e a n d o n i nf u si o n d a y 5 0 5 (f o urt h tr e at m e nt c ycl e), 2 bl o o d s a m pl e s 
s h o ul d b e c oll e ct e d, o n e pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n, a n d t h e s e c o n d 3 0 mi n ut e s ( 1 0 mi n ut e s) f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of t h e 
o cr eli z u m a b/ pl a c e b o i nf u si o n.  F or all ot h er i nf u si o n vi sit s, a bl o o d s a m pl e s h o ul d b e t a k e n b ef or e t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e i n f u si o n.  At ot h er 
ti me s ( n o n -i nf u si o n vi sit s), s a m pl e s m a y  b e t a k e n at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit.
n
Cli ni c al g e n ot y pi n g :  a 3 m L w h ol e bl o o d s a m pl e will b e t a k e n fr o m all p arti ci p a nt s f or a n al y si s of H L A-D R a n d F c p ol y m o r p hi s m s.  If n ot d o n e 
at B a s eli n e ( Vi sit 2), s a m pl e c a n b e c oll e ct e d at n e xt vi si t ( Vi sit 3).
o
Pr ot ei n bi o m ar k er s a m pli n g :  a 6 m L  bl o o d s a m pl e i n a pl ai n t u b e wit h o ut E D T A f or s er u m s a m pl e will b e t a k e n fr o m all p arti ci p a nt s f or 
a n al y si s of pr ot ei n bi o m ar k er s; t h e s a m pl e s h o ul d b e t a k e n pri or t o m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.
p
F S H :  FS H o nl y a p pli c a bl e t o w o m e n t o c o nfir m t h e p o st -m e n o p a u s al st at u s.
q
H e p atiti s s cr e e ni n g a n d m o nit ori n g: all p arti ci p a nt s m u st h a v e n e g ati v e H B s A g r e s ult a n d n e g ati v e H e p C A b s cr e e ni n g t e st s pri or t o e nr oll m e nt.  
If t ot al H B c A b i s p o siti v e at s cr e e ni n g, H B V D N A m e a s ur e d b y P C R m u st b e n e g ati v e t o b e eli gi bl e.  F or t h o s e p arti ci p a nt s e nr oll e d wit h 
n e g ati v e H B s A g a n d p o siti v e t ot al H B c A b, H B V D N A ( P C R) m u st b e r e p e at e d e v er y 1 2 w e e k s.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T a bl e 1 
S c h e d ul e of A c ti viti e s:  S cr e e ni n g t hr o u g h t h e E n d of Tr e at m e nt P eri o d ( c o nt.)
r
F A C S :  i n cl u di n g C D 1 9 a n d ot h er cir c ul ati n g B c ell s u b s et s, T c ell s, n at ur al kill er c ell s a n d ot h er l e u k o c yt e s.  O n t h e i nf u si o n d a y s, F A C S 
s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pri or t o i nf u si o n.  S e e S e cti o n 5. 1 3. 2 f or s p e cifi c t e st s.
s
R o uti n e s af et y l a b or at or y t e st s .  H e m at ol o g y, c h e mi str y, a n d uri n al y si s: O n i nf u si o n vi sit s, all uri n e a n d bl o o d s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d 
pri or t o t h e i nf u si o n of m et h yl pr e d ni s ol o n e.  At ot h er ti m e s, s a m pl e s m a y  b e t a k en at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit.
t
L u m b ar p u n ct ur e will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g t o d et er mi n e eli gi bilit y f or t h e st u d y o nl y i n p arti ci p a nt s w h o d o n ot h a v e d o c u m e nt e d C S F 
r e s ult s, i n cl u di n g ori gi n al l a b or at ory r e p ort a n d m et h o d, d e m o n str ati n g pr e s e n c e of eit h er a n el e v at e d I g G i n d e x or o n e or m or e oli g o cl o n al 
b a n d s b y i s o el e ctri c f o c u si n g.
u
Pl a s m a a n d uri n e s a m pl e s f or J C V will b e c oll e ct e d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s.
v
All p arti ci p a nt s will r e c ei v e pr o p h yl a cti c tr e at m e nt wit h 1 0 0 m g of m et h yl pr e d ni s ol o n e I V.  I n p arti ci p a nt s w h er e m et h yl pr e d ni s ol o n e i s 
c o ntr ai n di c at e d, e q ui v al e nt d o s e s of ot h er I V st er oi d s ( e. g., d e x a m et h a s o n e) s h o ul d b e u s e d a s pr e m e di c ati o n.  It i s al s o r e c o m m e n d e d t h at
p arti ci p a nt s r e c ei v e a n a n al g e si c/ a nti p yr eti c s u c h a s a c et a mi n o p h e n / p ar a c et a m ol ( 1 g) a n d a n I V or or al a nti hi st a mi n e, s u c h a s 
di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g, 3 0 6 0 mi n ut e s pri or t o o cr eli z u m a b or pl a c e b o i nf u si o n s.
w
St u d y d r u g a d mi ni str ati o n :  T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or m u st r e vi e w t h e cli ni c al a n d l a b or at or y r e-tr e at m e nt crit eria pri or t o r e -d o si n g p arti ci p a nt s 
wit h st u d y  dr u g i n tr e at m e nt Cy cl e 2 a n d all s u b s e q u e nt tr e at m e nt c y cl e s.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T a bl e 2 
S c h e d ul e of A c ti viti e s:  Ad diti o n al Tr e at m e nt C y cl e s, D el a y e d D o si n g, U n s c h e d ul e d Vi sit s, a n d 
Wit h dr a w al fr o m Tr e at m e nt
( c o nt.)
-h C G h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n; C D cl u st er of diff er e nti ati o n; e C R F el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; E D S S E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s 
S c al e; F A C S fl u or e s c e n c e-a cti v at e d c ell s orti n g; H A H A h u m a n a nti -h u m a n a nti b o d y; H B c A b h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A g h e p atiti s B 
s urf a c e a nti g e n; H B V h e p atiti s B vir u s; H e p C A b h e p atiti s C vir u s a nti b o d y; J C V J o h n C u n ni n g h a m vir u s; M FI S M o difi e d F ati g u e I m p a ct 
S c al e; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; M S
m u lti pl e s cl er o si s; M S F C S
M ulti pl e S cl er o si s F u n cti o n al C o m p o sit e; O L E o p e n -l a b el 
e xt e n si o n; P C R p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o n; P K p h ar m a c o ki n eti c; R C R R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y; S F -3 6 S h ort F or m -3 6; w w e e k.
a
A d diti o n al tr e at m e nt c y cl e s : P arti ci p a nt s will c o nti n u e wit h bli n d e d 2 4 -w e e k tr e at m e nt c y cl e s u ntil t h e l a st p arti ci p a nt r e c ei v e s hi s/ h er fi n al 
c o ur s e of tr e at m e nt s c h e d ul e d at W e e k  9 8.  At t h at p oi nt, all p arti ci p a nt s will c o nti n u e t o t h e e n d of t h eir c urr e nt ( 2 4 -w e e k) c y cl e.  If t h e pr oj e ct e d 
t ot al n u m b er of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s h a s n ot b e e n r e a c h e d at W e e k  1 2 0, t h e n all p arti ci p a nt s will c o nti n u e wit h a d diti o n al 
bli n d e d 2 4 -w e e k tr e at m e nt c y cl e s u n til t h e pr oj e ct e d n u m b er of c o nfir m e d di s a bilit y e v e nt s h a s b e e n r e a c h e d.
b
P arti ci p a nt s u n d er g oi n g t h e fir st i nf u si o n of t h e fir st a d diti o n al tr e at m e nt c y cl e at W e e k 1 2 0 s h o ul d al s o c o m pl e t e all a s s e s s m e nt s f or t h e 
W e e k 1 2 0 v i sit o utli n e d i n T a bl e 1 .
c
A d el a y e d d o si n g vi sit will b e p erf or m e d a n d r e c or d e d i n t h e D el a y e d D o si n g Vi sit e C R F w h e n d o si n g c a n n ot b e a d mi ni st er e d at t h e s c h e d ul e d
d o si n g vi sit.  Ot h er t e st s/ a s s e s s m e nt s m a y  b e d o n e a s a p pr o pri at e.
d
U n s c h e d ul e d Vi sit ( n o n-d o si n g): A s s e s s m e nt s p erf or m e d at u n s c h e d ul e d ( n o n -d o si n g) vi sit s will d e p e n d o n t h e cli ni c al n e e d s of t h e 
p arti ci p a nt .  All p arti ci p a nt s wit h n e w n e ur ol o gi c al s y m pt o m s s u g g e sti v e of M S w or s e ni n g or of a r el a p s e s h o ul d h a v e E D S S p erf or m e d b y 
E x a mi ni n g I n v e sti g at or.  Ot h er t e st s/ a s s e s s m e nt s m a y b e d o n e a s a p pr o pri at e.  U n s c h e d ul e d vi sit s m a y  al s o t a k e pl a c e d uri n g t he s af et y 
foll o w -u p p eri o d.
e
Vit al si g n s will b e o bt ai n e d w hil e t h e p arti ci p a nt i s i n t h e s e mi-s u pi n e p o siti o n ( aft er 5 mi n ut e s), i. e., p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d 
pr e s s ur e, r e s pir ati o n r at e a n d t e m p er at ur e.  O n i nf u si o n vi sit s, t h e vit al si g n s s h o ul d b e t a k e n wit hi n 4 5 mi n ut e s pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e 
i nf u si o n i n all p arti ci p a nt s.  I n a d diti o n, vit al si g n s s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o t h e st u d y dr u g or pl a c e b o i nf u si o n, t h e n e v er y 1 5 mi n ut e s 
(5 mi n ut e s) f or t h e fir st h o ur; t h e n e v er y 3 0 mi n ut e s ( 1 0 mi n ut e s) u ntil 1 h o ur aft er t h e e n d of t h e i nf u si o n.  O n n o n -i nf u si o n d a y s, t h e vit al 
si g n s m a y  b e t a k e n at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit.
f
A str u ct ur e d t el e p h o n e i nt er vi e w will b e d o n e o n a 4 -w e e k b a si s b et w e e n vi sit s u p t o 4 8 w e e k s aft er t h e l a st i nf u si o n t o i d e ntif y a n d c oll e ct 
i nf or m ati o n o n a n y c h a n g e s i n t h e p arti ci p a nt ’ s h e alt h st at u s (i n cl u di n g, n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al sy m pt o m s t h at w arr a nt a n u n s c h e d ul e d
vi sit.  F or O L E, t el e p h o n e i nt er vi e w s will b e d o n e o n a 4 -w e e k b a s i s f or t h e fir st y e ar a n d e v ery 8 -w e e k s s u b s e q u e ntl y.
g
M RI s c a n s :  br ai n M RI s c a n s will b e o bt ai n e d i n p arti ci p a nt s wit h dr a w n fr o m t h e tr e at m e nt p eri o d ( at a wit h dr a w al vi sit) if n ot p erf or m e d d uri n g 
t h e pr e vi o u s 4 w e e k s.  O n c e t h e p arti ci p a nt h a s p a s s e d t h e W e e k 1 2 0 vi sit, br ai n M RI s c a n s will b e p erf or m e d a n n u all y.
h
S er u m -h C G m u st b e p erf or m e d at s cr e e ni n g i n w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  S u b s e q u e ntl y, uri n e -h C G [ s e n siti vit y of at l e a st 2 5 mI U/ m L] 
will b e d o n e.  O n i nf u si o n vi sit s, t h e uri n e pr e g n a n c y t e st s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n i n all w o m e n of c hil d b e ari n g
p ot e nti al.  If p o siti v e, d o n ot d o s e a n d c o nfir m wit h a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
i
A n ti b o d y tit er s: M e a s ur e m e nt of a nti b o d y tit er s a g ai n st c o m m o n a nti g e n s ( m u m p s, r u b ell a, v ari c ell a, a n d S. p n e u m o ni a e ) will b e p erf or m e d.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
2 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T a bl e 2 
S c h e d ul e of A c ti viti e s:  Ad diti o n al Tr e at m e nt C y cl e s, D el a y e d D o si n g, U n s c h e d ul e d Vi sit s, a n d 
Wit h dr a w al fr o m Tr e at m e nt
( c o nt.)
j
R C R ( R N A) 2 2. 5 m L w h ol e bl o o d s a m pl e s t o b e t a k e n fr o m c o n s e nti n g p arti ci p a nt s f or e x pr e s si o n pr ofili n g a n al y si s.  O n i nf u si o n vi sit s, 
s a m pl e s s h o ul d b e t a k e n pri or t o m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.
k
R C R ( Pr ot ei n) 6 m L bl o o d s a m pl e s i n E D T A t u b e f or pl a s m a will b e t a k e n fr o m c o n s e nti n g p arti ci p a nt s f or a n al y s i s of pr ot ei n bi o m ar k er s.  
O n i nf u si o n vi sit s, s a m pl e s s h o ul d b e t a k e n pri or t o m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.
l
H A H A  a n d P K s a m pl e s :  O n i nf u si o n vi sit s , s a m pl e s ar e c oll e ct e d pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n
m
H e p atiti s s cr e e ni n g a n d m o nit ori n g : all p arti ci p a nt s m u st h a v e n e g ati v e H B s A g r e s ult a n d n e g ati v e H e p C A b s cr e e ni n g t e st s pri or t o e nr oll m e nt.  
If t ot al H B cA b i s p o siti v e at s cr e e ni n g, H B V D N A m e a s ur e d b y P C R m u st b e n e g ati v e t o b e eli gi bl e.  F or t h o s e p arti ci p a nt s e nr oll e d wit h 
n e g ati v e H B s A g a n d p o siti v e t ot al H B c A b, H B V D N A ( P C R) m u st b e r e p e at e d e v er y 1 2 w e e k s.
n
F A C S : i n cl u di n g C D 1 9 a n d ot h er cir c ul ati ng B c ell s u b s et s , T c ell s, n at ur al kill er c ell s a n d ot h er l e u k o c yt e s.  O n t h e i nf u si o n d a y s, F A C S 
s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d pri or t o i nf u si o n.  S e e S e cti o n 5. 1 3. 2 f or s p e cifi c t e st s.
o
R o uti n e s af et y l a b or at or y t e st s .  H e m at ol o g y, c h e mi str y, a n d uri n al y si s : O n i nf u si o n vi sit s, all uri n e a n d bl o o d s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d 
pri or t o t h e i nf u si o n of m et h yl pr e d ni s ol o n e.  At ot h er ti m e s, s a m pl e s m a y  b e t a k e n at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit.  S a m pl e s c oll e ct e d d uri n g 
u n s c h e d ul e d vi sit s s h o ul d pr ef er a bl y b e s e nt t o a n d a n al y z e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y u nl e s s r e s ult s ar e r e q uir e d ur g e ntl y.
p
Pl a s m a a n d uri n e s a m pl e s f or J C V will b e c oll e ct e d at s p e cifi e d ti me p oi nt s.
q
All p arti ci p a nt s will r e c ei v e pr o p h yl a cti c tr e at m e nt wit h 1 0 0 m g of m et h yl pr e d ni s ol o n e I V.  I n p arti ci p a nt s w h er e m et h yl pr e d ni s ol o n e i s 
c o ntr ai n di c at e d, e q ui v al e nt d o s e s of ot h er I V st er oi d s ( e. g., d e x a m et h a s o n e) s h o ul d b e u s e d a s pr e m e di c ati o n.  It i s al s o r e c o m m e n d e d t h at
p arti ci p a nt s r e c ei v e a n a n al g e si c/ a nti p yr eti c s u c h a s a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol ( 1 g) a n d a n I V or or al a nti hi st a mi n e , s u c h a s 
di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g , 3 0 6 0 mi n ut e s pri or t o o cr eli z u m a b or pl a c e b o i nf u si o n s.
r
St u d y d r u g a d mi ni str ati o n : T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or m u st r e vi e w t h e cli ni c al a n d l a b or at or y r e-tr e at m e nt crit eri a pri or t o r e-d o si n g p arti ci p a nt s 
wit h st u d y dr u g i n all s u b s e q u e nt tr e at m e nt c y cl e s.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T a bl e 3 
S c h e d ul e of A c ti viti e s: S af et y  F oll o w-U p ( c o nt.)
g
A d e di c at e d ( s c h e d ul e d or u n s c h e d ul e d) s af et y f oll o w -u p vi sit dir e ctl y pri or t o t h e st art of a n alt er n ati v e M S tr e at m e nt i s r e q uir e d f or p arti ci p a nt s 
w h o b e gi n a n alt er n ati v e tr e at m e nt f or M S w hil e i n s af et y f oll o w -u p i n or d er t o a s s e s s t h e p arti ci p a nt’ s c li ni c al st at u s a n d s af et y p ar a m et er s 
( a s s e s s m e nt s t o b e p erf or m e d a s p er s c h e d ul e of a cti viti e s (T a bl e 3 ) d e p e n di n g o n t h e st u d y p eri o d i n w hi c h t h e p arti ci p a nt w a s i n w h e n t h e 
alt er n ati v e tr e at m e nt b e g a n).
h
R o uti n e s af et y l a b or at or y t e st s :  H e m at ol o g y, c h e mi str y, a n d uri n al y si s.  S a m pl e s c oll e ct e d d uri n g u n s c h e d ul e d vi sit s s h o ul d pr ef er a bl y b e 
s e nt t o a n d a n al y z e d b y t h e c e ntr al l a b or at o r y u nl e s s r e s ult s ar e r e q uir e d ur g e ntl y.
i
F A C S i n cl u di n g C D 1 9 a n d ot h er cir c ul ati n g B c ell s u b s et s, T c ell s, n at ur al kill er c ell s a n d ot h er l e u k o c y t e s.
j
Uri n e -h C G [s e n siti vit y of at l e a st 2 5 mI U/ m L] m u st b e p erf or m e d i n w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al d uri n g s af et y f oll o w -u p w hil e B c ell s 
r e m ai n d e pl et e d b el o w n or m al l e v el s.  If p o siti v e c o nfir m wit h a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
k
H e p atiti s m o nit ori n g :  If t ot al H B c A b i s p o siti v e at s cr e e ni n g, H B V D N A m e a s ur e d b y P C R m u st b e n e g ati v e t o b e eli gi bl e.  F or t h o s e 
p arti ci p a nt s e nr oll e d wit h n e g ati v e H B s A g a n d p o siti v e t ot al H B c A b, H B V D N A ( P C R) m u st b e r e p e at e d e v er y 1 2 w e e k s. 
l
H A H A a n d P K s a m pl e s:   I n a n y c a s e of a n a p h yl a xi s, a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n, or s eri o u s or s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, H A H A a n d 
o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e e v e nt a n d t h e n at 4 a n d 1 6 w e e k s p o st d o s e.
m
A str u ct ur e d t el e p h o n e i nt er vi e w will b e d o n e o n a 4 - we e k b a si s b et w e e n vi sit s u p t o 4 8 w e e k s aft er t h e l a st i nf u si o n t o i d e ntif y a n d c oll e ct 
i nf or m ati o n o n a n y c h a n g e s i n t h e p arti ci p a nt’ s h e alt h st at u s t h at w arr a nt a n u n s c h e d ul e d vi sit (i n cl u di n g n e w or w or s e ni n g ne ur ol o gi c al 
s y m p t o m s t h at w arr a nt a n u n s c h ed ul e d vi sit).
n
R C R ( Pr ot ei n) 6 m L bl o o d s a m pl e s i n E D T A t u b e f or pl a s m a will b e t a k e n fr o m c o n s e nti n g p arti ci p a nt s f or a n al ysi s of pr ot ei n bi o m a r k er s. 
o
M RI s h o ul d o nl y b e p erf or m e d f or p arti ci p a nt s w h o b e gi n a n alt er n ati v e tr e at m e nt f or M S, wit hi n t h e t i me wi n d o w of 1 m o nt h pri or t o t h e st art of 
a n alt er n ati v e M S tr e at m e nt ( u nl e s s M RI h a s alr e a d y b e e n p erf or m e d wit hi n pri or 8 w e e k s).

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T a bl e 4 
S c h e d ul e of A c ti viti e s: O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e ( c o nt.)
-h C G h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n; C D cl u st er of diff er e nti ati o n; C S F c er e br o s pi n al fl ui d; D D a y ; e C R F el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; 
E D S S E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e; F A C S fl u or e s c e n c e-a cti v at e d c ell s orti n g; F c fr a g m e nt cr yst alli z a bl e; H A H A h u m a n a nti -h u m a n 
a nti b o d y; H B c A b h e p atiti s B c or e a nti b o d y; H B s A g h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V h e p atiti s B vir u s; M FI S
M o difi e d F ati g u e I m p a ct S c al e; 
M RI
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; M S m u lti pl e s cl er o si s; M S F C S
M ulti pl e S cl er o si s F u n cti o n al C o m p o sit e S c al e; O L E
o p e n -l a b el 
e xt e n si o n; P C R p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o n; P K p h ar m a c o ki n eti c; R B R R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; R C R R o c h e Cli ni c al 
R e p o sit or y ; S F-3 6 S h ort F or m -3 6;  w w e e k .
a
O L E p h a s e c y cl e s:  T h e O L E p h a s e will st art aft er t h e pri m ar y  a n al y si s a n d c o m m u ni c ati o n fr o m t h e S p o n s or.  T h e O L E p h a s e c a n t er mi n at e at 
a n y m o m e nt or c y cl e ( s e e S e cti o n 4. 1. 9 ).  I n c a s e t h e st u d y i s e n d e d, a Wit h dr a w al fr o m Tr e at m e nt Vi sit s h o ul d o c c ur f or a n y p arti ci p a nts n ot 
r olli n g o ver t o S t u d y M N 4 3 9 6 4.
b
All p arti ci p a nt s e nt eri n g t h e O L E will r e c ei v e a d u al o cr eli z u m a b i nf u si o n ( 3 0 0 m g
I V i nf u si o n s a d mi ni st er e d 1 4 d a y s a p art) f or t h e fir st c y cl e.  
F or t h e s u b s e q u e nt cy c l e s, p arti ci p a nt s will c o nti n u e o p e n-l a b el tr e at m e nt wit h a si n gl e i nf u si o n of 6 00 m g  o cr eli z u m a b I V e v er y 2 4 w e e k s.
c
T h e a s s e s s m e nt s r e q u e st e d f or N r e pr e s e nt t h e t y pi c al s c h e d ul e of a cti viti e s d uri n g a c y cl e.
d
A d el a y e d d o si n g vi sit will b e p erf or m e d a n d r e c or d e d i n t h e D el a y e d D o si n g Vi sit e C R F w h e n d o si n g c a n n ot b e a d mi ni st er e d at t h e s c h e d ul e d 
d o si n g vi sit.  Ot h er t e st s/ a s s e s s m e nt s m a y b e d o n e a s a p pr o pri at e.
e
U n s c h e d ul e d Vi sit ( n o n -d o si n g):   A s s e s s m e nt s p erf or m e d at u n s c h e d ul e d ( n o n -d o si n g) vi sit s will d e p e n d o n t h e cli ni c al n e e d s of t h e 
p arti ci p a nt.  All p arti ci p a nt s wit h n e w n e ur ol o gi c al s y m pt o m s s u g g e sti v e of M S w or s e ni n g or of a r el a p s e s h o ul d h a v e E D S S p erf or m e d b y 
E x a mi ni n g I n v e sti g at or.  Ot h er t e st s/ a s s e s s m e nt s m a y b e d o n e a s a p pr o pri at e.
f
I nf or m e d C o n s e nt f or O L E m u st b e si g n e d b y t h e p arti ci p a nt pri or t o t h e fir st i nf u si o n i n t h e O L E p h a s e.
g
Vit al si g n s will b e o bt ai n e d w hil e t h e p arti ci p a nt i s i n t h e s e mi -s u pi n e p o siti o n ( aft er 5 mi n ut e s), i n cl u di n g p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d 
pr e s s ur e, r e s pir ati o n r at e, a n d t e m p er at ur e.  At i nf u si o n vi sit s, t h e vit al si g n s f or all p arti ci p a nt s s h o ul d b e t a k e n wit hi n 4 5 mi n ut e s pri or t o t h e 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.  I n a d diti o n, vit al si g n s s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o t h e st u d y dr u g or pl a c e b o i nf u si o n, t h e n ev er y 1 5 mi n ut e s 
(5 mi n ut e s) f or t h e fir st h o ur; t h e n e v er y 3 0 mi n ut e s ( 1 0 mi n ut e s) u ntil 1 h o ur aft er t h e e n d of t h e i nf u si o n.  At n o n -i nf u si o n vi sit s, t h e vit al 
si g n s m a y  b e t a k e n at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit.
h
E C G s ( pr e - a n d p o st d o s e) :  E C G s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 5 mi n ut e s pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n i n all p arti ci p a nt s a n d wit hi n 
6 0 mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of t h e o cr eli z u m a b i nf u si o n.  Fr o m O L E W e e k  7 2 o n w ar d s, E C G a s s e s s m e nt i s n ot m a n d at ory; it s h o ul d o nl y b e 
p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.
i
T el e p h o n e i nt er vi e w:   A str u ct ur e d t el e p h o n e i nt er vi e w will b e c o n d u ct e d b y si t e p er s o n n el e v er y 4 w e e k s bet wee n visits t o i d e ntif y a n d 
c oll e ct i nf or m ati o n o n a n y c h a n g e s i n t h e p arti ci p a nt’ s h e alt h st at u s t h at w arr a nt a n u n s c h e d ul e d vi sit (i n cl u di n g n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al 
s y m p t o m s).
j
M RI s c a n s:   A br ai n M RI s c a n s h o ul d b e p erf or m e d at t h e st art of O L E p h a s e if n ot d o n e i n t h e pr e vi o u s 1 2 w e e k s.  I n t h e O L E p h a s e, br ai n 
M RI s s h o ul d b e d o n e o n c e a y e ar.  Br ai n M RI s c a n s s h o ul d o c c ur wit hi n a wi n d o w of 4 w e e k s of t h e s c h e d ul e d vi sit.  Al s o, br ai n M RI s c a n s will 
b e o bt ai n e d i n p arti ci p a nt s wit h dr a w n fr o m t h e O L E p h a s e ( at a wit h dr a w al vi sit) if n ot p erf or m e d d uri n g t h e pr e vi o u s 4 w e e k s.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
k
A n ti b o d y tit er s:  M e a s ur e m e nt of a nti b o d y tit er s a g ai n st c o m m o n a nti g e n s ( m u m p s, r u b ell a, v ari c ell a, a n d S. p n e u m o ni a e ) will b e p erf or m e d.
l
H A H A :  I n a n y c a s e of a n a p h yl a xi s, a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n, or s eri o u s or s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, H A H A a n d o cr eli z u m a b c o n ce ntr ati o n 
s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e e v e nt a n d t h e n at 4 a n d 1 6 w e e k s p o st d o s e.
P K s a m pl e s:
I n a n y c a s e of a n a p h yl a xi s, a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n, or s eri o u s or s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, H A H A a n d o cr eli z u m a b 
c o n c e ntr ati o n s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e e v e nt a n d t h e n at 4 a n d 1 6 w e e k s p o st d o s e.
m
H e p atiti s m o nit ori n g :  F or t h o s e p arti ci p a nt s e nr oll e d wit h n e g ati v e H B s A g a n d p o siti v e t ot al H B c A b, H B V D N A ( P C R) m u st c o nti n u e t o b e 
r e p e at e d e v er y 1 2 w e e k s d uri n g t h e O L E p h a s e.
n
F A C S:   I n cl u di n g C D 1 9 a n d ot h er cir c ul ati n g B c ell s u b s et s, T c ell s, n at ur al kill er c ell s a n d ot h er l e u k o c yt e s.  F A C S s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d 
pri or t o i nf u si o n.  S e e S e cti o n 5. 1 3. 2 f or s p e cifi c t e st s.
o
R o uti n e s af et y l a b o r at or y t e st s:  H e m at ol o g y, c h e mi str y , a n d uri n al y si s:  O n t h e i nf u si o n vi sit ( C y cl e 1, D a y 1), uri n e a n d bl o o d s a m pl e s 
s h o ul d b e c oll e ct e d pri or t o t h e i nf u si o n of m e t h yl pr e d ni s ol o n e.  At all ot h er ti m e s, s a m pl e s m a y b e t a k e n at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit. 
S a m pl e s c oll e ct e d d uri n g u n s c h e d ul e d vi sit s s h o ul d pr ef er a bl y b e s e nt t o a n d a n al y z e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y a n d n ot l o c al u nl e s s r e s ult s ar e 
r e q uir e d ur g e ntl y. 
p
R C R ( Pr ot ei n) 6 m L bl o o d s a m pl e s i n E D T A t u b e f or pl a s m a will b e t a k e n fr o m c o n s e nti n g parti ci p a nt s f or a n al y si s of pr ot ei n bi o m ar k er s.   
S a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d 5 3 0 mi n ut e s pri or t o m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.
q
O p e n -la b el cli ni c al g e n ot y pi n g:  A 3 m L w h ol e bl o o d s a m pl e will b e t a k e n o n e ti m e fr o m p arti ci p a nt s t h at di d n ot h a v e a s a m pl e c oll e ct e d f or 
D N A a n al y si s of H L A -D R a n d F c p ol y m o r p hi s m s d uri n g t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d.  If n ot c oll e ct e d at t h e fir st O L E p h a s e vi sit ( Vi sit 1), t h e 
s a m pl e m a y  b e c oll e ct e d at a n y s u b s e q u e nt vi sit.
r
All p arti ci p a nt s will r e c ei v e pr o p h yl a cti c tr e at m e nt wit h 1 0 0 m g  of m et h yl pr e d ni s ol o n e I V a n d a n or al or I V a nti hi st a mi n e, s u c h a s 
di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g  or e q ui v al e nt d o s e of alt er nati v e, pri or t o i nf u si o n wit h o cr eli z u m a b .  T he met h yl pre d nis ol o ne a d mi nistr ati o n is t o be 
c o m plete d a p pr o xi m atel y 3 0 mi n utes bef ore t he st art of e a c h o creli z u m a b i nf usi o n; a nti hist a mi nes s h o ul d be a d mi nistere d 3 0 6 0 mi n utes 
pri or t o t he st art of a n i nf usi o n.  I n t h e r ar e c a s e w h e n t h e u s e of m et h yl pr e d ni s ol o n e i s c o ntr ai n di c at e d f or t h e p arti ci p a nt, u s e of a n e q ui v al e nt 
d o s e of a n alt er n ati v e st er oi d ( e. g., d e x a m et h a s o n e) s h o ul d b e u s e d a s pr e m e di c ati o n pri or t o t h e i nf u si o n .  It i s al s o r e c o m m e n d e d t h at
p arti ci p a nt s r e c ei v e a n a n al g e si c/ a nti p yr eti c s u c h a s a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol ( 1 g) 3 0 – 6 0 mi n ut e s p ri or t o o cr eli z u m a b i nf u si o n s.
s
St u d y dr u g a d mi ni str ati o n:   T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or m u st r e vi e w t h e cli ni c al a n d l a b or at or y r e -tr e at m e nt crit eri a pri or t o r e-d o si n g p arti ci p a nt s 
wit h st u d y dr u g i n all s u b s e q u e nt tr e at m e nt c y cl e s.  T h e p arti ci p a nt will n e e d t o r e m ai n u n d er o b s er v ati o n at t h e cli ni c f or at l e a st 1 h o ur aft er 
i nf u si o n.  It i s a nti ci p at e d t h at t h e p arti ci p a nt will n e e d t o st a y at t h e h o s pit al or cli ni c f or a f ull d a y f or t h e i nf u si o n vi sit.
t
O n e -ti me o pti o n al C S F, p air e d pl a s m a s a m pl e s, a n d bl o o d s a m pl e s f or t h e R B R c oll e ct e d at a n y ti m e p oi nt i n t h e O L E p h a s e.  T h e s e s a m pl e s 
s h o ul d b e c oll e ct e d aft er t h e p arti ci p a nt' s c o n s e nt a n d at t h e n e xt p o s si bl e vi sit d uri n g t h e O L E p h a s e.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
P A R T I: 
S T U D Y D E SI G N A N D C O N D U C T
2.
B A C K G R O U N D A N D R A TI O N A L E
2. 1 
B A C K G R O U N D
2. 1. 1 
M ulti pl e S cl er o si s
M u lti pl e s cl er o si s ( M S) i s a n i nfl a m m at or y a n d d e g e n er ati v e d e m y eli n ati n g di s e a s e of 
t h e h u m a n C N S.  It i s a gl o b al di s e a s e t h at aff e ct s a n e sti m at e d 1. 3 milli o n p e o pl e 
w orl d wi d e, i n cl u di n g a p pr o xi m at el y 6 3 0, 0 0 0 i n E ur o p e a n d 5 2 0, 0 0 0 i n t h e A m eri c a s 
(I nt ern ati o n al F e d er ati o n of M ulti pl e S cl er o si s S o ci eti e s 2 0 0 9) .  T h e c o n diti o n m a nif e st s 
a s n e ur ol o gi c al d efi cit s r el at e d t o d a m a g e t o t h e s pi n al c or d, br ai n st e m, o pti c n er v e s, 
c er e b ell u m, a n d c er e br u m.  R e s ulti n g s y m pt o m s m a y i n cl u d e w e a k n e s s, p ai n, vi s u al 
l o ss, b o w el/ bl a d d er d y sf u n cti o n, a n d c o g niti v e d y sf u n cti o n.  Di a g n o si s of M S t y pi c all y 
o c c ur s t hr o u g h t h e a p pli c ati o n of hi g hl y str u ct ur e d di a g n o sti c crit eri a t h at r el y o n cli ni c al 
o b s er v ati o n, n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n, br ai n a n d s pi n al c or d m a g n eti c r e s o n a n c e 
i m a gi n g ( M RI) s c a n s, e v o k e d p ot e nti al s, a n d c er e br o s pi n al fl ui d ( C S F) st u di e s 
(M c D o n al d et al. 2 0 0 1;
P ol m a n et al. 2 0 0 5 ).
M u lti pl e s cl er o si s i s cli ni c all y s u b c at e g ori z e d i nt o 3 p h e n ot y pi c di s e a s e p att er n s 
di sti n g ui s h e d b y t h e o c c urr e n c e a n d ti mi n g of r el a p s e s r el ati v e t o di s e a s e o n s et a n d 
di s a bilit y pr o gr e s si o n ( L u bli n et al. 2 0 1 4).  T h e s e i n cl u d e r el a p si n g-r e mitti n g M S 
( R R M S), pri m ar y pr o gr e s si v e M S ( P P M S) a n d s ec o n d ar y pr o gr e s si v e M S ( S P M S).
Pri m ar y pr o gr e s si v e M S i s a r el ati v el y r ar e f or m of M S, a c c o u nti n g f or a p pr o xi m at el y 
1 0 % 1 5 % of all p e o pl e wit h M S.  Pri m ar y pr o gr e s si v e M S i s c h ar a ct eri z e d b y a 
pr o gr e s si v e c o ur s e fr o m di s e a s e o n s et wit h o ut s u p eri m p o s e d di s cr et e cli ni c al a tt a c k s or 
r el a p s e s ( E b er s 2 0 0 4, Mill er a n d L e ar y 2 0 0 7).  U nli k e R R M S, t h e t y pi c al a g e of o n s et f or 
P P M S i s ol d er at a p pr o xi m at el y 4 0 y e ar s, a n d m e n ar e aff e ct e d n e arl y a s oft e n a s 
w o m e n ( C ottr ell et al. 1 9 9 9).  T h e a b s e n c e of r el a p s e s i m p o s e s s p e ci al c h all e n g e s f or 
di a g n o si s , r e q uiri n g cli ni c al e vi d e n c e t h at t h e di s e a s e h a s a d v a n c e d f or at l e a st 1 y e ar 
fr o m s y m pt o m o n s et ( M c D o n al d et al. 2 0 0 1; P ol m a n et al. 2 0 0 5).
N at ur al hi st or y st u di e s of p ati e nt s wit h P P M S s u g g e st a di s a bli n g c o ur s e fr o m s y m pt o m 
o n s et.  I n a w ell-c h ar a ct eri z e d c o h ort of p ati e nt s wit h P P M S fr o m O nt ari o, C a n a d a, t h e 
m e di a n ti m e t o t h e u s e of a u nil at er al c a n e or br a c e ( Di s a bilit y St at u s S c al e 6 [ D S S 6 ]) 
w a s 8 y e ar s a n d t h e m e di a n ti m e t o w h e el c h air u s e ( D S S 7) w a s u n d er 2 0 y e ar s 
( C ottr ell et al. 1 9 9 9) .  A hi g h er pr o p orti o n of p ati e nt s wit h P P M S pr e s e nt i niti all y wit h 
m ot or i m p air m e nt, c er e b ell ar at a xi a a n d br ai n st e m s y m pt o m s t h a n p ati e nt s wit h 
r el a p si n g-o n s et, a n d s p a sti c p ar a p ar e si s i s a c o m m o n e arl y cli ni c al pr e s e nt ati o n 
( A n d er s s o n et al. 1 9 9 9) .
N o tr e at m e nt h a s b e e n d e m o n str at e d t o si g nifi c a ntl y sl o w t h e pr o gr e s si o n of di s a bilit y i n 
p ati e nt s wit h P P M S, i n cl u di n g t h er a pi e s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of r el a p si n g f or m s of 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
M S.  A l ar g e P h a s e III r a n d o mi z e d , c o ntr oll e d tri al wit h gl atir a m er a c et at e 
( Woli n s k y et al. 2 0 0 7) a n d s m all er r a n d o mi z e d , c o ntr oll e d cli ni c al tri al s e v al u ati n g 
mit o x a ntr o n e ( Kit a et al. 2 0 0 4), i nt erf er o n (I F N)--1 a i ntr a m u s c ul arl y 
(I M; L e ar y et al. 2 0 0 3) , a n d I F N--1 b ( M o nt al b a n 2 0 0 4) di d n ot d e m o n str at e a si g nifi c a nt 
i m p act o n cli ni c al pr o gr e s si o n i n t h e P P M S p o p ul ati o n.  T h e m o st r e c e ntl y c o m pl et e d 
r a n d o mi z e d, c o ntr oll e d P P M S cli ni c al tri al w a s t h e 4 3 9 -p arti ci p a nt P h a s e II/III 
St u d y U 2 7 8 6 g ( O L Y M P U S ), c o m p ari n g rit u xi m a b wit h pl a c e b o o v er a 9 6 -w e e k tr e at m e nt 
p eri o d.  O v er all , t hi s st u d y di d n ot d e m o n str at e a si g nifi c a nt tr e at m e nt eff e ct.  S u b gr o u p 
a n al y s e s s u g g e st e d t h at a y o u n g er, m or e a cti v e s u b s et of p arti ci p a nt s wit h P P M S 
( d efi n e d b y t h e pr e s e n c e of g a d oli ni u m [ G d]-e n h a n ci n g l e si o n s s e e n o n M RI s c a n s at 
b a s eli n e a n d hi g h er lif eti m e r at e s of di s a bilit y pr o gr e s si o n) m a y h a v e b e n efitt e d cli ni c all y 
fr o m a nti-C D 2 0 t h er a p y ( H a w k er et al. 2 0 0 9).  C urre ntl y, P P M S r e m ai n s a s e v er el y 
di s a bli n g c o n diti o n wit h v er y hi g h u n m et m e di c al n e e d.
2. 1. 2 
O cr eli z u m a b
O cr eli z u m a b (r h u M A b 2 H 7, RO 4 9 6 4 9 1 3, P R O 7 0 7 6 9) i s a h u m a ni z e d, gl y c o s yl at e d 
m o n o cl o n al a nti b o d y
dir e ct e d a g ai n st t h e C D 2 0 a nti g e n pr e s e nt o n s el e ct n or m al , a s 
w e ll a s m ali g n a nt B c ell s.  C l u st er of diff er e nti ati o n ( C D)2 0 i s a B c ell s urf a c e m ol e c ul e 
t h at i s r e stri ct e d i n e x pr e s si o n t o pr eB c ell s a n d m at ur e B c ell s b ut i s n ot e x pr e s s e d 
e arli er i n t h e d e v el o p m e nt of B c ell s ( B a n c h er e a u a n d R o u s s et 1 9 9 2) .  O cr eli z u m a b 
s h ar e s a si mil ar b a si c m e c h a ni s m of a cti o n a s rit u xi m a b ( M a b T h er a /Rit u x a n ), a 
c hi m eri c m o n o cl o n al a nti b o d y al s o dir e ct e d a g ai n st t h e C D 2 0 a nti g e n.  Cli ni c al 
e x p eri e n c e wit h rit u xi m a b h a s d e m o n str at e d B c ell d e pl eti o n t o b e of m aj or cli ni c al 
b e n efit f or t h e tr e at m e nt of c ert ai n l y m p h o m a t y p e s a n d r h e u m at oi d art hriti s ( R A).  
T h e s af et y a n d effi c a c y of o cr eli z u m a b w a s e v al u at e d i n m ulti pl e r a n d o mi z e d, c o ntr oll e d 
P h a s e III cli ni c al tri al s i n M S a n d
R A ( s e e b el o w) a n d a P h a s e II st u d y i n R R M S 
( s e e S e cti o n 2. 1. 4 ).
2. 1. 2. 1 
Hi st or y  of O cr eli z u m a b
T h e fir st h u m a n e x p eri e n c e wit h o cr eli z u m a b i n a ut o i m m u n e c o n diti o n s w a s fr o m 
2 P h a s e I/II d o s e -e s c al ati n g st u di e s (A C T 2 8 4 7 g [G e n o v e s e et al. 2 0 0 8 ] a n d WA 1 8 2 3 0 )
i n p a rti ci p a nt s wit h a cti v e R A.  I n t h e s e st u di e s, o cr eli z u m a b w a s f o u n d t o b e g e n er all y 
w e ll-t ol er at e d i n p arti ci p a nt s wit h R A, a n d n o u n a nti ci p at e d s af et y c o n c er n s w er e 
o b s er v e d w h e n c o m p ar e d wit h d at a fr o m p arti ci p a nt s wit h R A tr e at e d wit h rit u xi m a b.  
M or e d et ail e d i nf or m ati o n fr o m c o m pl et e d st u di e s r e g ar di n g t h e n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
r e s ult s wit h o cr eli z u m a b i s pr o vi d e d i n t h e O cr eli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
T h e d e v el o p m e nt pr o gr a m s f or R A a n d l u p u s h a v e b e e n t er mi n at e d.  T h e a n al y s e s of 
effi c a c y a n d s af et y d at a fr o m t h e P h a s e III st u di e s i n R A l e d t h e S p o n s or s t o c o n cl u d e 
t h at o cr eli z u m a b 2 0 0 m g 2 pr o vi d e d n o a d diti o n al b e n efit t o c urr e ntl y a v ail a bl e 
t h er a pi e s i n t h e t ar g et p o p ul ati o n of p ati e nt s wit h T N F -I R, w hil e o cr eli z u m a b 5 0 0 m g 2 
d e m o n str at e d a n u nf a v or a bl e s af et y pr ofil e ( hi g h er s eri o u s i nf e cti o n r at e). T h e 
u nf a v or a bl e s af et y pr ofil e of o cr eli z u m a b 5 0 0 m g 2 w a s dri v e n m ai nl y ( alt h o u g h n ot 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
e ntir el y) b y p arti ci p a nt s r e cr uit e d fr o m A si a. T h e S p o n s or c o n cl u d e d t h at t h e s e 
o b s er v ati o n s d o n ot s u p p ort f urt h er d e v el o p m e nt of t hi s t h er a p y i n R A.
A s a r e s ult of t h e li mit e d n u m b er of p arti ci p a nt s ( 3 3 p arti ci p a nt s ) e nr oll e d i n 
St u d y W A 2 0 4 9 9 ( s y st e mi c lu p u s e r yt h e m at o s u s st u d y) at t h e ti m e of t h e st u d y 
t er mi n ati o n; n o m e a ni n gf ul a n al y si s of effi c a c y c o ul d b e c o n d u ct e d. St u d y W A 2 0 5 0 0 
( L N st u d y) w a s t er mi n at e d pri or t o t h e ti mi n g of t h e pri m ar y e n d p oi nt.
2. 1. 3 
R ati o n al e f or T ar g eti n g B C ell s i n M ulti pl e S cl er o si s
H u m or al i m m u nit y h a s b e e n i m pli c at e d i n M S f or d e c a d e s, a s e vi d e n c e d b y i n cl u si o n of 
C S F oli g o cl o n al b a n d s a n d i n cr e a s e d i ntr at h e c al I g G s y nt h e si s i n di a g n o sti c crit eri a f or 
M S ( M c D o n al d et al. 2 0 0 1; P ol m a n et al. 2 0 0 5; Si d é n 1 9 7 9).  Alt h o u g h , u ntil v er y 
r e c entl y, t h e pr e v aili n g vi e w of M S p at h o p h y si ol o g y h el d t h at t h e C N S i nfl a m m ati o n s e e n 
i n M S i s pri n ci p all y m e di at e d b y C D 4pr o -i nfl a m m at or y ( T h 1, T h 1 7) T c ell s, r a pi dl y 
e x p a n di n g e vi d e n c e s u g g e st s t h at B c ell s m a y c o ntri b ut e t o M S p at h o g e n e si s m u c h 
m or e t h a n w a s pr e vi o u sl y b eli e v e d, p ot e nti all y t hr o u g h eit h er a nti b o d y-d e p e n d e nt or 
i n d e p e n d e nt m e c h a ni s m s ( M ei nl et al. 2 0 0 6; Fr a n ci ott a et al. 2 0 0 8; M c F arl a n d 2 0 0 8).
B l y m p h o c yt e s h a v e b e e n d et e ct e d wit hi n M S l e si o n s a n d i n t h e C S F of p ati e nt s wit h 
M S.  M ol e c ul ar a n al y si s of b ot h l e si o n al a n d C S F B c ell r e p ert oir e s r e v e al e d d o mi n a nt, 
cl o n all y -e x p a n d e d B c ell p o p ul ati o n s e x hi biti n g s o m ati c h y p er m ut ati o n i n t h e 
a nti g e n -r e c o g ni zi n g C D R 3 r e gi o n s of I g h e a v y c h ai n s, pr e d o mi n at el y wit hi n t h e V H 4
g e n e f amil y ( O w e n s et al. 1 9 9 8; Qi n et al. 1 9 9 8; B ar a n zi ni et al. 1 9 9 9; 
C ol o m b o et al. 2 0 0 0; Rit c hi e et al. 2 0 0 4; L a m br a c ht -W a s hi n gt o n et al. 2 0 0 7; 
O w e n s et al. 2 0 0 7) .  D et e cti o n of t h e s e affi nit y-m at ur e d, cl o n all y -e x p a n d e d r e p ert oir e s i n 
t h e C S F b ut n ot i n t h e p eri p h er al bl o o d of p ati e nt s wit h M S s u g g e st s t h at a l o c ali z e d, 
a nti g e n -dri v e n B c ell r e s p o n s e i s pr e s e nt i n t h e C N S c o m p art m e nt.  C er e br o s pi n al fl ui d
cl o n al B c ell e x p a n si o n h a s b e e n r e p ort e d i n p arti ci p a nt s wit h b ot h R R M S a n d P P M S 
s h ortl y aft er di a g n o si s, i m pl yi n g a r ol e f or B c ell s e arl y i n M S p at h o g e n e si s r at h er t h a n 
a s a l at e r e s p o n s e t o l o n g st a n di n g ti s s u e d a m a g e ( M o n s o n et al. 2 0 0 5).  M or e r e c e ntl y, 
c D N A tr a n s cri pt o m e s of cl o n a ll y-e x p a n d e d affi nit y -m at ur e d B
c ell s i s ol at e d fr o m t h e C S F 
of  p arti ci p a nt s wit h M S h a v e b e e n s e q u e n c e -m at c h e d t o s p e cifi c I g G oli g o cl o n al b a n d s
fr o m t h e s a m e C S F s a m pl e s, i n di c ati n g t h at t hi s l o n g st a n di n g h all m ar k of M S di a g n o si s 
d eri v e s fr o m i d e ntifi a bl e B c ell cl o n e s pr e s e nt i n t h e C N S c o m p art m e nt 
( O b er m ei er et al. 2 0 0 8) .
M a n y h y p ot h e s e s f or t h e r ol e of B c ell s i n M S h a v e b e e n p o st ul at e d.  B c ell s m a y 
diff er e nti at e i nt o pl a s m a c ell s a n d pr o d u c e C N S -dir e ct e d a ut o a nti b o di e s , p ot e nti all y 
tri g g eri n g c ell ul ar a n d c o m pl e m e nt-d e p e n d e nt c yt ot o xi cit y.  Alt h o u g h a p at h o g e ni c r ol e 
of  a nti m y eli n a nti b odi e s i n M S h a s n ot b e e n e st a bli s h e d, t h e y h a v e b e e n d et e ct e d i n t h e 
C S F of p ati e nt s wit h M S ( R ei n dl et al. 1 9 9 9; E g g et al. 2 0 0 1; A n d er s s o n et al. 2 0 0 2) a n d 
i n a cti v e M S l e si o n s ( G e n ai n et al. 1 9 9 9), a n d r e m ai n p ot e nti al c a n di d at e s a s eff e ct or s of 
m y eli n s h e at h d a m a g e.  B c ell s m a y al s o f u n cti o n a s a nti g e n pr e s e nti n g c ell s a n d 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
3 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
t h er e b y m o d ul at e eff e ct or T c ell r e s p o n s e s, a s t h e y e x hi bit r e g ul at e d s e cr eti o n of b ot h 
pr o -i nfl a m m at or y a n d a nti-i nfl a m m at or y c yt o ki n e s, a f u n cti o n t h at a p p e ar s t o b e 
a b n or m al i n p at i e nt s wit h M S ( M ei nl et al. 2 0 0 6) .  Fi n all y, B c ell s m a y b e a sit e of l at e nt 
vir al i nf e cti o n s s u c h a s E p st ei n -B arr v ir u s, w hi c h m a y dri v e C N S a ut oi m m u n e r e s p o n s e s 
t hr o u g h m ol e c ul ar mi mi cr y or ot h er pr o-i nfl a m m at or y m e c h a ni s m s 
( Fr a n ci ott a et al. 2 0 0 8) .
P o st -m ort e m p at h ol o gi c al st u di e s h a v e i d e ntifi e d t h e pr e s e n c e of e ct o pi c f olli c ul ar 
l y m p h oi d str u ct ur e s i n t h e m e ni n g e s a n at o mi c all y pr o xi m al t o sit e s of gr e y-m att er 
d e m y eli n ati o n i n a s u b s et of p ati e nt s wit h S P M S ( S er afi ni et al. 2 0 0 4; 
K ut z el ni g g et al. 2 0 0 7; M a gli o z zi
et al. 2 0 0 7) .  Si mil ar t erti ar y l y m p h oi d str u ct ur e s f or m 
d e n o v o i n v ari o u s ti s s u e s of m a n y a ut oi m m u n e di s or d er s a n d r e pr e s e nt p ot e nti al d e 
n o v o sit e s of c hr o ni c a ut o a nti g e ni c B c ell a cti v ati o n, m at ur ati o n a n d cl o n al e x p a n si o n 
( Al oi si a n d P uj ol-B orr ell 2 0 0 6) .  P ati e nt s wit h S P M S e x hi biti n g t h e s e l y m p h oi d str u ct ur e s 
h a v e b e e n f o u n d t o h a v e w or s e pr o gr e s si o n r at e s, w h e n c o m p ar e d wit h c o ntr ol s wit h o ut 
s u c h f olli c ul ar str u ct ur e s ( H o w ell et al. 2 0 0 9) a n d a p at h o m e c h a ni sti c li n k t o gr e y-m att er 
d e m y eli n ati o n t y pi c al f or S P M S h a s b e e n s u g g e st e d.  Alt h o u g h t erti ar y l y m p h oi d 
str u ct ur e s h a v e n ot b e e n d e s cri b e d i n t h e s m all n u m b er of p ati e nt s wit h P P M S st u di e d, 
gr e y -m att er d e m y eli n ati o n i s pr o mi n e nt i n br ai n s p e ci m e n s fr o m b ot h p ati e nt s wit h 
S P M S a n d P P M S, a n d it i s c o n c ei v a bl e t h at t h e s a m e p at h o m e c h a ni s m a s s u g g e st e d i n 
S P M S m a y a p pl y f or P P M S.  W h et h er or n ot a n a nti -C D 2 0 t h er a p e uti c a nti b o d y c a n 
aff e ct t h e f or m ati o n or p er si st e n c e of m e ni n g e al l y m p h oi d f olli cl e s or t h e gr e y -m att er 
d e m y eli n ati o n pr o mi n e nt i n pr o gr e s si v e f or m s of M S i s u n k n o w n.
I n s u m m ar y, B l y m p h o c yt e s ar e b eli e v e d t o c o ntri b ut e t o t h e p at h o g e n e si s of all 
s u bt y p e s of M S, i n cl u di n g P P M S.  R e m o vi n g s el e ct p eri p h er al B c ell s fr o m cir c ul ati o n 
m a y b e n efi ci all y di sr u pt i nfl a m m at or y pr o c e s s e s
t h at p ot e nti all y i n v ol v e c hr o ni c a nti g e ni c 
sti m ul ati o n or ot h er r e g ul at or y f u n cti o n s pr o m oti n g c hr o ni c a ut oi m m u nit y.  
O cr eli z u m a b s p e cifi c all y d e pl et e s C D 2 0 B c ell s, m a ki n g it a p ot e nti all y attr a cti v e 
p h ar m a c ol o gi c al a g e nt t o t e st t h er a p e uti c p ot e nti al i n p ati e nt s wit h P P M S.
2. 1. 4 
S p o n s or E x p eri e n c e wit h A nti -C D 2 0 C o m p o u n d s i n M ulti pl e 
S cl er o si s
2. 1. 4. 1 
O cr eli z u m a b i n R R M S
St u d y W A 2 1 4 9 3/ A C T 4 4 2 2 G w a s a 2 2 0 -p arti ci p a nt P h a s e II, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, 
p ar all el -gr o u p, pl a c e b o -c o ntr oll e d, pr o of -of -c o n c e pt st u d y t o e v al u at e t h e s af et y a n d 
effi c a c y of 2 d o s i n g r e gi m e n s of o cr eli z u m a b (1 0 0 0 m g 2 [a d mi ni st er e d o n D a y 1 a n d 
D a y 1 5, f oll o w e d b y si n gl e i nf u si o n s of 1 0 0 0 m g f or s u b s e q u e nt c y cl e s ] a n d 
3 0 0 m g 2 [ a d mi ni st er e d o n D a y 1 a n d D a y 1 5 , f oll o w e d b y si n gl e i nf u si o n s of 6 0 0 m g 
f or s u b s e q u e nt c y cl e s]), wit h a n a d diti o n al r a n d o mi z e d o p e n -l a b el arm of I F N 1- a 
3 0 g I M e v er y w e e k.  T h e pri m ar y o bj e cti v e w a s t o e v al u at e t h e effi c a c y of 2 d o s i n g
r e gi m e n s of o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n r e d u ci n g br ai n i nfl a m m ati o n, a s 
m e a s ur e d b y t h e t ot al n u m b er of G d -e n h a n ci n g T 1 l e si o n s o b s er v e d o n s eri al M RI s c a n s 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
of  t h e br ai n at We e k s 1 2, 1 6, 2 0, a n d 2 4.  K e y s e c o n d ar y o bj e cti v e s w er e t o e v al u at e t h e 
effi c a c y of b ot h d o s i n g r e gi m e n s of o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n r e d u ci n g 
a n n u ali z e d r el a p s e r at e ( A R R ) at W e e k 2 4 a n d t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of 
b ot h d o si n g r e gi m e n s of o cr eli z u m a b i n p arti ci p a nt s wit h R R M S.  E x pl or at or y o ut c o m e s 
in cl u d e d a n al y si s of b ot h d o si n g r e gi m e n s of o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h I F N - 1-a 
3 0 g I M w e e kl y f or v ari o u s st u d y m e a s ur e s.  Tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b w a s pl a n n e d 
f or 7 29 6 w e e k s t ot al, d e p e n di n g o n t h e st u d y ar m ( p arti ci p a nt s fr o m b ot h t h e pl a c e b o 
a n d t h e I F N -1 a gr o u p s wit c h e d t o o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 aft er W e e k 2 4).  
A d diti o n al M RI s c a n s of t h e br ai n will b e o bt ai n e d at W e e k s 9 6 a n d 1 4 4 f or a s u b gr o u p 
of  p arti ci p a nt s.
W e e k 2 4 r e s ult s d e m o n str at e d t h at b ot h d o s e s of o cr eli z u m a b a c hi e v e d t h e pri m ar y 
e n d p oi nt b y si g nifi c a ntl y r e d u ci n g t h e n u m b er of G d -e n h a n ci n g l e si o n s c o m p ar e d wit h 
pl a c e b o ( p 0. 0 0 0 1).  B ot h o cr eli z u m a b d o s e gr o u p s s h o w e d st ati sti c all y si g nifi c a nt 
r e d u cti o n s i n A R R c o m p ar e d wit h t h e pl a c e b o gr o u p ( A R R 0. 1 2 5 f or t h e o cr eli z u m a b 
3 0 0 m g 2 gr o u p [ p 0. 0 0 0 5] a n d A R R 0. 1 6 9 f or t h e o cr eli z u m a b 1 0 0 0 m g 2 gr o u p 
[ p0. 0 0 1 4] c o m p ar e d wit h A R R 0. 6 3 7 f or t h e pl a c e b o gr o u p), r e pr e s e nti n g a r el ati v e 
r e d u cti o n ( R R) of 8 0 % a n d of 7 3 % i n A R R v s. t h e pl a c e b o gr o u p f or t h e l o w d o s e a n d 
t h e hi g h-d o s e o cr eli z u m a b gr o u p s, r e s p e cti v el y.  I n e x pl or at or y a n al y s e s, b ot h 
o cr eli z u m a b gr o u p s w er e s u p eri or t o t h e I F N -1 a gr o u p f or t h e pri m ar y e n d p oi nt 
( p 0. 0 0 0 1) a n d t h e 3 0 0 m g 2 gr o u p f or A R R ( A R R 0. 3 6 4 f or t h e I F N -1 a gr o u p, 
r e pr es e nti n g a n R R of 6 6 % i n A R R wit h p 0. 0 3 f or t h e o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 gr o u p 
v s. t h e I F N -1 a gr o u p a n d a R R of 5 3. 6 % i n t h e A R R wit h p 0. 0 8 6 f or t h e o cr eli z u m a b 
1 0 0 0 m g 2 gr o u p v s. t h e I F N -1 a gr o u p; K a p p o s et al. 2 0 1 1).
P arti ci p a nt s fr o m b ot h t h e pl a c e b o a n d I F N -1 a gr o u p s s wit c h e d t o o cr eli z u m a b 
3 0 0 m g 2 aft er W e e k  2 4.  B y 4 8 w e e k s, t h e l e v el of b e n efit of o cr eli z u m a b i n r e d u cti o n 
of  A R R w a s m ai nt ai n e d; p arti ci p a nt s i n t h e o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 gr o u p c o nti n u e d t o 
h a v e a s u p pr e s s e d A R R of 0. 0 8 6 fr o m W e e k s 2 4 4 8, a n d p arti ci p a nt s w h o s wit c h e d t o 
o cr eli z u m a b fr o m eit h er pl a c e b o or I F N -1 a d eri v e d a si mil ar d e gr e e of effi c a c y t o t h o s e 
r a n d o mi z e d t o o cr eli z u m a b fr o m o n s et ( A R R f or pl a c e b o-t o-o cr eli z u m a b 0. 1 6 1 a n d f or 
I F N -1 a -t o-o cr eli z u m a b 0. 1 3 7 aft er t h e s wit c h, r e pr e s e nti n g a R R of 7 4 % a n d 6 2. 4 % 
c o m p ar e d wit h A R R b ef or e t h e s wit c h, r e s p e cti v el y).  Fr o m W e e k s 0 7 2, p arti ci p a nt s 
ori gi n all y r a n d o mi z e d t o o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 m ai nt ai n e d cli ni c al effi c a c y wit h a n A R R
of  0. 1 8 6.
T h e m o st c o m m o nl y r e p ort e d a d v er s e e v e nt s i n o cr eli z u m a b -tr e at e d p arti ci p a nt s w er e 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s (I R R s).  Inf u si o n -r el at e d r e a cti o n s w er e r e p ort e d d uri n g/ aft er 
t h e fir st i nf u si o n ( D a y 1) f or 3 0 % 4 3. 6 % of p arti ci p a nt s tr e at e d wit h o c r eli z u m a b.  
F e w er p arti ci p a nt s ( 2. 1 % 9. 4 %) e x p eri e n c e d I R R s d uri n g/ aft er t h e s e c o n d i nf u si o n 
( D a y 1 5).  T h e m o st c o m m o n s y m pt o m s w er e r a s h, pr urit u s, fl u s hi n g, t a c h y c ar di a, 
h e a d a c h e, p yr e xi a, a n d t hr o at irrit ati o n.  N o u n a nti ci p at e d, cli ni c all y si g nifi c a nt

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
a b n or m aliti e s i n vit al si g n s, E C G s, or l a b or at or y p ar a m et er s w er e o b s er v e d i n 
a s s o ci ati o n wit h o cr eli z u m a b tr e at m e nt.
O n r e vi e w of t h e pl a c e b o -c o ntr oll e d, d o u bl e -bli n d e d, 2 4 -w e e k s af et y d at a, n o i m b al a n c e 
i n a d v er s e e v e nt s ( or i nf e cti o n a d v er s e e v e nt s) or s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( or i nf e cti o n 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s) b et w e e n t h e pl a c e b o a n d t h e a cti v e o cr eli z u m a b ar m s w a s 
o b s er v e d.   T h e r at e of a d v er s e e v e nt s ( or i nf e cti o n a d v er s e e v e nt s) a n d s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s ( or i nfe cti o n s eri o u s a d v er s e e v e nt s) di d n ot i n cr e a s e i n o cr eli z u m a b -tr e at e d 
p arti ci p a nt s at W e e k 4 8 c o m p ar e d wit h W e e k 2 4.  N o tr e n d t o w ar d a n i n cr e a s e d ri s k of 
a d v er s e e v e nt s ( or i nf e cti o n a d v er s e e v e nt s ) or s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( or i nfe cti o n 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s) w a s f o u n d f or o cr eli z u m a b-tr e at e d p arti ci p a nt s wit h pr e vi o u s 
I F N tr e at m e nt (f or 6 m o nt h s).
B y t h e ti m e all p arti ci p a nt s fi ni s h e d W e e k 4 8 of tr e at m e nt, t h e i n ci d e n c e of i nf e cti o n s a n d 
s eri o u s i nf e cti o n s w a s 9 2. 4 1/ 1 0 0 p arti ci p a nt -y e ar s ( P Y) ( 9 5 % CI: 7 6. 5 9, 1 1 1. 5) a n d 
3. 3 9/ 1 0 0 P Y ( 9 5 % CI:
1. 2 7, 9. 0 4) i n p arti ci p a nt s e x p o s e d t o l o w -d o s e o cr eli z u m a b, 
i n cl u di n g p arti ci p a nt s w h o s wit c h e d fr o m pl a c e b o or I F N -1 a .  T h e i n ci d e n c e of 
i nf e cti o n s a n d s eri o u s i nf e cti o n s w a s 9 7. 3 8/ 1 0 0 P Y ( 9 5 % CI: 7 4. 7 6, 1 2 6. 8 4) a n d 
5. 3 1/ 1 0 0 P Y ( 9 5 % CI: 1. 7 1, 1 6. 4 7) i n t h o s e e x p o s e d t o t h e hi g h d o s e of o cr eli z u m a b.  
T h e m o st c o m m o n i nf e cti o n s i n o cr eli z u m a b -tr e at e d p arti ci p a nt s i n cl u d e d uri n ar y tr a ct 
i nf e cti o n s, u p p er r e s pir at or y i nf e cti o n s, a n d n a s o p h ar y n giti s.
T o d at e, i n S t u d y WA 2 1 4 9 3, aft er o v er 2 5 0 p arti ci p a n t-y e ar s of e x p o s ur e t o o cr eli z u m a b, 
n o r e p ort s of o p p ort u ni sti c or f at al i nf e cti o n s h a v e b e e n m a d e .
Pl e a s e r ef er t o t h e O cr eli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or m or e i nf or m ati o n.
2. 1. 4. 2 
Rit u xi m a b i n R R M S
T w o cli ni c al tri al s of rit u xi m a b h a v e b e e n c o n d u ct e d i n p arti ci p a nt s wit h R R M S . 
R it u xi m a b i s a c hi m eri c m o u s e/ h u m a n m o n o cl o n al a nti b o d y t h at s h ar e s t h e s a m e b a si c 
m e c h a ni s m of a cti o n a s o cr eli z u m a b.  Fi n di n g s bri efl y hi g hli g ht e d b el o w off er a d diti o n al 
s u p p ort f or t h e t h er a p e uti c p ot e nti al of t h e a nti -C D 2 0 m e c h a ni s m i n M S.
St u d y U 3 2 6 4 g ( H E R M E S Jr.) w a s a P h a s e I, o p e n-l a b el, m ulti c e nt er st u d y i n 2 6 a d ult s 
wit h R R M S t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of 2 tr e at m e nt c y cl e s of rit u xi m a b 
a d mi ni st er e d at b a s eli n e a n d aft er 2 4 w e e k s.  R e -tr e at m e nt wit h rit u xi m a b ( 1 0 0 0 m g 2) 
at 2 4 w e e k s w a s s af e a n d w ell -t ol er at e d a n d r e s ult e d i n a n o b s er v e d d e cr e a s e i n 
r el a p s e s a n d G d-e n h a n ci n g l e si o n s t hr o u g h 7 2 w e e k s ( B ar -Or et al. 2 0 0 8).
St u d y U 2 7 8 7 g ( H E R M E S) w a s a P h a s e II, pr o of -of -c o n c e pt, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, 
p ar all e l-gr o u p, pl a c e b o -c o ntr oll e d, m ulti c e nt er st u d y t o e v al u at e t h e s af et y a n d effi c a c y 
of  rit u xi m a b i n 1 0 4 a d ult s wit h R R M S.  T h e pri m ar y o bj e cti v e s w er e t o i n v e sti g at e t h e 
effi c a c y of rit u xi m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o, a s m e a s ur e d b y t h e t ot al n u m b er of 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
G d -e n h a n ci n g T 1 l e si o n s o b s er v e d o n s eri al M RI s c a n s of t h e br ai n at W e e k s 1 2, 1 6, 
2 0, a n d 2 4, a n d t o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of rit u xi m a b i n p arti ci p a nt s wit h 
R R M S.  S e c o n d ar y o bj e cti v e s w er e t o e v al u at e a d diti o n al M RI p ar a m et er s a n d t h e 
pr o p orti o n of p arti ci p a nt s r el a p si n g.  T h e tri al m et it s pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt a n d all 
s e c o n d ar y e n d p oi nt s.  Rit u xi m a b w a s s af e a n d g e n er all y w ell -t ol er at e d i n t hi s st u d y 
t hr o u g h 4 8 w e e k s , al t h o u g h t h e r at e of i nf u si o n-a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, p arti c ul arl y 
af t er t h e fir st i nf u si o n, w a s hi g h er i n rit u xi m a b-tr e at e d p arti ci p a nt s ( 7 8 %) t h a n i n 
p arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d pl a c e b o ( 4 0 %) .
Corti c o st er oi d pr e m e di c ati o n w a s n ot 
a d mi ni st er e d b ef or e or at t h e ti m e of i nf u si o n.  St u d y U 2 7 8 7 g pr o vi d e s pr o of of t h e 
pri n ci pl e t h at a n a nti -C D 2 0 t h er a p e uti c a p pr o a c h c a n r e d u c e b ot h M RI a n d cli ni c al 
e vi d e n c e of i nfl a m m at or y a cti vit y i n a d ult s wit h R R M S ( H a u s er et al. 2 0 0 8).
2. 1. 4. 3 
Rit u xi m a b i n P P M S
A si n gl e, P h a s e II/III, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al of rit u xi m a b 
f or P P M S w a s c o n d u ct e d.  T h e fi n di n g s s u m m ari z e d b el o w r e pr e s e nt t h e l ar g e st a n d 
l o n g e st d ur ati o n tri al e x p eri e n c e t o d at e e v al u ati n g t h e s af et y a n d effi c a c y of a nti-C D 2 0 
t h er a p y i n i n di vi d u al s wit h M S .
St u d y U 2 7 8 6 g ( O L Y M P U S) w a s a P h a s e II/III, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, p ar all el -gr o u p, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d, m ulti c e nt er st u d y e v al u ati n g t h e s af et y a n d effi c a c y of rit u xi m a b i n 
p arti ci p a nt s wit h P P M S o v er a 9 6 -w e e k tr e at m e nt p eri o d c o n si sti n g of 4 tr e at m e nt c y cl e s 
wit h d u al i nf u si o n s of 1 0 0 0 m g ( 2 0 0 0 m g/ c y cl e).  Alt h o u g h t h e tri al di d n ot d e m o n str at e 
si g nifi c a nt pri m ar y effi c a c y o n ti m e t o c o nfir m e d di s e a s e pr o gr e s si o n a s m e a s ur e d b y 
t h e E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e ( E D S S), a diff er e n c e w a s o b s er v e d:  3 8. 5 % of 
p arti ci p a nt s i n t h e pl a c e b o gr o u p e x p eri e n c e d c o nf ir m e d di s e a s e pr o gr e s si o n v s. 3 0. 2 % 
i n t h e rit u xi m a b gr o u p.  Bi ol o gi c al a cti vit y w a s e vi d e n c e d b y si g nifi c a ntl y l o w er T 2 l e si o n 
v ol u m e a c c u m ul ati o n o n br ai n M RI, a s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt, i n rit u xi m a b -tr e at e d 
p arti ci p a nt s c o m p ar e d wit h t h o s e w h o r e c eiv e d pl a c e b o ( p 0. 0 0 0 8).  
S u b gr o u p a n al y s e s s u g g e st t h at p arti ci p a nt s wit h P P M S a n d e vi d e n c e of a cti v e di s e a s e 
m a y h a v e s h o w n si g nifi c a nt cli ni c al tr e at m e nt r e s p o n s e a s m e a s ur e d b y ti m e t o 
c o nfir m e d di s e a s e pr o gr e s si o n o v er a 9 6 -w e e k ti m efr a m e.  F a ct or s t h at a p p e ar e d 
pr o g n o sti c f or di s e a s e pr o gr e s si o n a n d p ot e nti all y pr e di cti v e of tr e at m e nt r e s p o n s e i n 
t h e rit u xi m a b gr o u p i n cl u d e d y o u n g er a g e, pr e s e n c e of c o ntr a st-e n h a n ci n g l e si o n s at 
b a s eli n e o n br ai n M RI, a n d hi g h er M S s e v erit y s c or e .
Rit u xi m a b w a s g e n e r all y s af e a n d w ell-t ol er at e d i n St u d y U 2 7 8 6 g.  T h e pr o p orti o n s of 
p arti ci p a nt s wit h at l e a st 1 a d v er s e e v e nt ( 1 0 0 % f or pl a c e b o v s . 9 9 % f or rit u xi m a b) a n d 
1 s eri o u s a d v er s e e v e nt ( 1 3. 6 % f or pl a c e b o v s . 1 6. 1 % f or rit u xi m a b) w er e c o m p ar a bl e 
b et w e e n tr e at m e nt gr o u p s.  T hr e e a d v er s e e v e nt s t h at o c c urr e d d uri n g t h e st u d y l e d t o 
d e at h: 1 a d v er s e e v e nt i n t h e rit u xi m a b gr o u p f oll o wi n g r e c urr e nt a s pir ati o n p n e u m o ni a s 
a n d 2 a d v er s e e v e nt s i n t h e pl a c e b o gr o u p b e c a u s e of p n e u m o ni a a n d c ar di o p ul m o n ar y 
f ail ur e.  M or e i nfu si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s w er e o b s er v e d i n rit u xi m a b -tr e at e d 
p arti ci p a nt s ( 7 3. 6 % f or rit u xi m a b v s . 4 0. 3 % f or pl a c e b o), p arti c ul arl y aft er t h e fir st 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
i nf u si o n, b ut r at e s d e cli n e d i n b ot h gr o u p s t o si mil ar l e v el s u p o n s u c c e s si v e i nf u si o n s.  
P arti ci p a nt s w er e n ot pr e -m e di c at e d
wit h gl u c o c orti c oi d s b ef or e rit u xi m a b i nf u si o n s i n 
St u d y U 2 7 8 6 g.  T h e v a st m aj orit y ( 9 2 %) of i nf u si o n -a s s o ci at e d e v e nt s i n 
rit u xi m a b-tr e at e d p arti ci p a nt s w er e mil d t o m o d er at e i n s e v erit y; n o Gr a d e 4 or 5 
i nf u si o n-a s s o ci at e d e v e n t s w er e o b s er v e d.  T h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h at l e a st 
1 i nfe cti o n w a s c o m p ar a bl e b et w e e n gr o u p s ( 6 8. 2 % f or rit u xi m a b v s. 6 5. 3 % f or pl a c e b o), 
b ut a hi g h er pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h at l e a st 1 s eri o u s i nf e cti o n w a s o b s er v e d i n 
t h e rit u xi m a b-tr e at e d gr o u p ( 4. 5 %) c o m p ar e d wit h pl a c e b o (1 %).  N o o p p ort u ni sti c 
i nf e cti o n s o c c urr e d.
Tr e at m e nt wit h rit u xi m a b w a s a s s o ci at e d wit h r a pi d a n d n e ar -c o m pl et e d e pl eti o n of 
cir c ul ati n g C D 1 9 B l y m p h o c yt e s b e gi n ni n g 2 w e e k s p o st -tr e at m e nt t hr o u g h 9 6 w e e k s.  
A p pr o xi m at el y 3 5 % of rit u xi m a b -tr e at e d p arti ci p a nt s h a d r e c o v er e d p eri p h er al C D 1 9 
B c ell c o u nt s t o 8 0 c ell s/ L (t h e l a b or at or y d efi n e d l o w er li mit of n or m al [ L L N] i n h e alt h y 
v ol u nt e er s) wit hi n 4 8 w e e k s aft er t h e l a st d o s e.  M e d i a n cir c ul ati n g C D 3 T -l y m p h o c yt e 
c o u nt s w er e n ot a p pr e ci a bl y alt er e d b y rit u xi m a b.  At a n y ti m e i n t h e tri al, I g M l e v el s 
w er e b el o w t h e L L N i n 3 1. 7 % of rit u xi m a b -tr e at e d p arti ci p a nt s a n d 5. 9 % of 
pl a c e b o -tr e at e d p arti ci p a nt s.  T h e pr o p orti o n s of p arti ci p a nts wit h I g G a n d I g A l e v el s 
b el o w L L N w er e n ot diff er e nt b et w e e n gr o u p s.  T h e i n ci d e n c e of i nf e cti o u s a d v er s e 
e v e nt s a n d i nf e cti o u s s eri o u s a d v er s e e v e nt s di d n ot a p p e ar hi g h er i n p arti ci p a nt s wit h 
I g l e v el s ( all i s ot y p e s) b el o w L L N i n eit h er tr e at m e nt gr o u p c o m p ar e d wit h p arti ci p a nt s 
wit h I g l e v el s i n t h e n or m al r a n g e or a b o v e u p p er li mit of n or m al 
( U L N; H a w k er et al. 2 0 0 9).
2. 2 
R A TI O N A L E F O R T H E S T U D Y A N D B E N E FI T R I S K 
A S S E S S M E N T
T hi s st u d y ( W A 2 5 0 4 6) i s a pi v ot al P h a s e III cli ni c al tri al c o m p o s e d of a b li n d e d tre at m e nt 
p eri o d, a n o p e n -la b el e xt e n si o n ( O L E ) p h a s e, a n d a s af et y foll o w -u p p eri o d.  
T h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d i s d e si g n e d t o d e m o n str at e t h e effi c a c y a n d s af et y of 
o cr eli z u m a b i n P P M S i n c o m p ari s o n wit h pl a c e b o.  T h e O L E s er v e s t o e v al u at e 
l o n g-t er m s af et y, t ol er a bilit y, a n d effi c a c y of o cr eli z u m a b tr e at m e nt i n p arti ci p a nt s wit h 
P P M S.
T hi s st u d y i s p art of a br o a d er, c o nfir m at or y cli ni c al d e v el o p m e nt pr o gr a m i n v e sti g ati n g 
t h e s af et y a n d effi c a c y of o cr eli z u m a b i n p arti ci p a nt s wit h b ot h r el a p si n g M S
( RM S)
a n d 
P P M S .  A n O L E p h a s e of t h e P h a s e II S t u d y WA 2 1 4 9 3/ A C T 4 4 2 2 G i s o n g oi n g f or 
eli gi bl e p arti ci p a nt s wit h R R M S.  T h er e ar e 3 o n g oi n g P h a s e III pi v ot al tri al s (i n cl u di n g 
t h e o n e pr e s e nt e d i n t hi s pr ot o c ol), 2 tri al s i n R M S a n d 1 tri al i n P P M S.  Pl e a s e s e e
S e cti o n 4. 1. 5 f or f urt h er d et ail s o n st u d y d e si g n a n d t o t h e O cr eli z u m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e , f or m or e i nf or m ati o n o n effi c a c y a n d s af et y .
A be nefit ris k assess me nt w as c o n d ucte d t o deter mi ne w het her t here is a n y i m p act o n 
t he c o nc o mit a nt use of S A R S-C o V -2 v acci nes o n t he c o n d uct of t his st u d y.  B ase d o n 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
t his assess me nt, n o i m p act is a ntici p ate d t o affect t he effic ac y a nd s afet y i n p artici p a nts 
e nr olle d i n ocreli z u m a b cli nic al tri als.  E xisti n g i nf or m ati o n o n i de ntifie d ris ks, s afet y 
m o nit ori n g, a n d ris k miti g ati o n me as ures rel ate d t o a d mi nistr ati o n of v acci nes 
(i ncl u di n g t h ose f or S A R S-C o V -2) pr o vi de d i n t he st u d y pr ot oc ol 
( n a mel y, i m m u ni z ati o n [Secti o n 5. 5. 3 ], c o nc o mit a nt t her a p y [Secti o n 5. 5 ], a n d 
i m p aire d res p o nse t o v acci n ati o n [Secti o n 7. 3. 1. 1 ]) are c o nsi dere d a de q u ate.
D at a fr o m t he pi v ot al P h ase III st u dies of ocreli z u m a b i n R M S a n d P P M S s h o w t h at 
pree xisti n g h u m or al i m m u nit y t o c o m m o n vir al a n d b acteri al a nti ge ns is n ot affecte d 
b y ocreli z u m a b tre at me nt.  T he v acci n ati o n st u d y ( B N 2 9 7 3 9, V E L O C E) s h o we d t h at 
p arti ci p a nts wit h M S tre ate d wit h ocreli z u m a b were a ble t o m o u nt a h u m or al i m m u ne 
res p o nse t o n o n-li ve v acci nes a n d ne w a nti ge ns.  T he a nti b o d y i m m u ne res p o nse w as 
c o nsi dere d pr otecti ve, al beit wit h re d uce d le vels of a nti b o dies c o m p are d wit h c o ntr ols.  
I n t his st u d y, v accines were gi ve n as e arl y as 1 2 wee ks after t he first ocreli z u m a b 
i nf usi o n ( a n d as e arl y as 1 0 wee ks after t he sec o n d ocreli z u m a b i nf usi o n of t he first 
d ose).  B o osters were gi ve n at le ast 4 wee ks bef ore t he ne xt d ose of ocreli z u m a b.  
Ot her
i m m u ne res p o nses s uc h as cell ul ar res p o nses were n ot i n vesti g ate d i n t he 
St u d y B N 2 9 7 3 9.
R oc he is c o nti n u all y c ollecti n g e vi de nce fr o m cli nic al a n d bi ol o gic al s o urces t o better 
u n derst a n d i m m u ne res p o nse mec h a nis ms of t he S A R S -C o V -2 v acci ne i n 
ocreli z u m a b -tre ate d p artici p ants.
As wit h a n y ot her me dic ati o n or v acci ne, S A R S -C o V -2 v acci nes s h o ul d be re p orte d as 
c o nc o mit a nt me dic ati o n b y usi n g t he st a n d ar d fiel ds i n t he cli nic al d at a b ase 
(see Secti o n 5. 5 ).
2. 2. 1 
St at e m e nt of T h er a p e uti c E q ui p oi s e
T h e et hi c s of c o ntr oll e d cli ni c al tri al s r e q uir e t h at t h er a p e uti c e q ui p oi s e e xi st b et w e e n 
c o m p ar ati v e tr e at m e nt s.  I n t h e c a s e of St u d y W A 2 5 0 4 6, t h er a p e uti c e q ui p oi s e d o e s 
e xi st f or a pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al of o cr eli z u m a b d e s pit e a n e g ati v e pri m ar y r e s u lt of t h e 
St u d y U 2 7 8 6 g i n P P M S c o m p ari n g pl a c e b o wit h rit u xi m a b ( s e e S e cti o n 2. 1. 4. 3 ), a 
m ol e c ul e t h at s h ar e s a si mil ar b a si c m e c h a ni s m of a cti o n t o o cr eli z u m a b.  Alt h o u g h t h e 
st u d y di d n ot d e m o n str at e si g nifi c a nt pri m ar y effi c a c y o n ti m e t o c o nfir m e d di s e a s e 
pr o gr e s si o n a s m e a s ur e d b y E D S S, a l o w er pr o p orti o n of p arti ci p a nt s i n t h e rit u x i m a b 
gr o u p e x p eri e n c e d c o nfir m e d di s e a s e pr o gr e s si o n ( 3 0. 2 %) c o m p ar e d wit h pl a c e b o 
( 3 8. 5 %).  Rit u xi m a b di d d e m o n str at e bi ol o gi c al a cti vit y b y si g nifi c a ntl y r e d u ci n g T 2 l e si o n 
v ol u m e a c c u m ul ati o n o n br ai n M RI o v er 9 6 w e e k s c o m p ar e d wit h pl a c e b o.  Pr e -
s p e cif i e d s u b gr o u p a n al y s e s al s o s u g g e st t h at y o u n g er p arti ci p a nt s wit h P P M S wit h 
e vi d e n c e of a cti v e di s e a s e ( pr e s e n c e of G d -e n h a n ci n g l e si o n s a n d/ or d ur ati o n o f 
di s e a s e 3 y e ar s) m a y h a v e s h o w n si g nifi c a nt cli ni c al si g n s of tr e at m e nt -r el at e d b e n efit 
a s m e a s ur e d b y ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n o v er a 9 6 -w e e k ti m efr a m e.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
Cli ni c al tri al d e si g n c o n si d er ati o n s m a y al s o h a v e c o ntri b ut e d t o t h e n e g ati v e r e s ult of 
St u d y U 2 7 8 6 g , r e n d eri n g pr e m at ur e a n y d efi niti v e c o n cl u si o n t h at t h e a nti-C D 2 0 
t h er a p e uti c m e c ha ni s m i s i n eff e cti v e i n P P M S.  T h e d ur ati o n of t h e tr e at m e nt p eri o d i n 
St u d y U 2 7 8 6 g w a s 9 6 w e e k s, w hil e m o st P h a s e III tri al s u si n g si mil ar E D S S o ut c o m e 
m e a s ur e s i n pr o gr e s si v e f or m s of M S (i. e. , P P M S a n d S P M S) h a v e b e e n d e si g n e d wit h 
a mi ni m u m 3 -y e ar tr e a t m e nt p eri o d.  S u b gr o u p a n al y s e s al s o s u g g e st t h at s o m e 
p arti ci p a nt s w h o w er e l e s s li k el y t o b e n efit fr o m a n a nti -C D 2 0 t h er a p e uti c a p pr o a c h w er e 
i n cl u d e d i n t h e st u d y, a s w ell a s m a n y l e s s a cti v e p arti ci p a nt s w h o s e E D S S di d n ot 
w or s e n o v er 9 6 w e e k s d e s pit e r e c ei vi n g pl a c e b o tr e at m e nt.  Fi n all y, t h e st u d y w a s 
d e si g n e d i n t h e a b s e n c e of pri or tri al d at a o n t h e eff e ct of a nti -C D 2 0 a nti b o di e s i n 
i n di vi d u al s wit h P P M S.  T h u s, a st ati sti c al p o w eri n g a s s u m pti o n t ar g eti n g a 5 0 % R R i n 
c o nfir m e d di s e a s e pr o gr e s si o n o v er 9 6 w e e k s a p p e ar s t o h a v e b e e n o v erl y o pti mi sti c.
T h e pri m ar y h y p ot h e si s t h at a n a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y , s u c h a s o cr eli z u m a b ,
m a y c o nf er cli ni c al b e n efit s a s c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n a P P M S p o p ul ati o n h a s n eit h er 
b e e n a d e q u at el y pr o v e n n or di s pr o v e n.  B a s e d o n t h e s e c o n si d er ati o n s, a r a n d o mi z e d ,
c o ntr oll e d P h a s e III tr e at m e nt tri al c o m p ari n g o cr eli z u m a b wit h pl a c e b o i s et hi c all y 
j u stifi e d wit hi n t h e fr a m ew or k of t h er a p e uti c e q ui p oi s e.
2. 2. 2  
St at e m e nt o n t h e U s e of Pl a c e b o C o m p ar at or
Pri m ar y pr o gr e s si v e M S
i s a n e ur ol o gi c all y di s a bli n g c o n diti o n wit h o ut a D M T .  T o d at e, 
n o t h er a pi e s h a v e s h o w n eff e cti v e n e s s i n P P M S a n d n o n e ar e r e gi st er e d f or it s 
tr e at m e nt i n a n y gl o b al r e gi o n.  P ur s u a nt t o t h e H el si n ki D e cl ar ati o n, w h e n st a n d ar d 
tr e at m e nt of a di s e a s e e xi st s, pl a c e b o s h o ul d g e n er all y n ot b e u s e d i n cli ni c al tri al s 
( Worl d M e di c al A s s o ci ati o n 2 0 0 8) .  H o w e v er, P ar a gr a p h 3 2 of t h e D e cl ar ati o n s u p p ort s 
t h e st a n c e t h at pl a c e b o c a n b e a c c e pt a bl e i n t h e s etti n g w h er e n o pr o v e n st a n d ar d 
t h er a p y e xi st s:
T h e b e n efit s, ri s k s, b ur d e n s a n d eff e cti v e n e s s of a n e w i nt er v e nti o n m u st b e t e st e d 
a g ai n st t h o s e of t h e b e st c urr e nt pr o v e n i nt er v e nti o n, e x c e pt i n t h e f oll o wi n g 
cir c u m st a n c e s:
 
T h e u s e of pl a c e b o, or n o tr e at m e nt, i s a c c e pt a bl e i n st u di e s w h er e n o c urr e nt 
pr o v e n i nt er v e nti o n e xi st s; or
 
W h er e f or c o m p elli n g a n d s ci e ntifi c all y s o u n d m et h o d ol o gi c al r e a s o n s t h e u s e of 
pl a c e b o i s n e c e s s ar y t o d et er mi n e t h e effi c a c y or s af et y of a n i nt er v e nti o n a n d t h e 
p arti ci p a nt s w h o r e c ei v e pl a c e b o or n o tr e at m e nt will n ot b e s u bj e ct t o a n y ri s k of 
s eri o u s or irr e v er si bl e h ar m.  E xtr e m e c ar e m u st b e t a k e n t o a v oi d a b u s e of t hi s 
o pti o n.
Gi v e n t h at n o st a n d ar d t h er a p y e xi st s f or t h e tr e at m e nt of P P M S, a pl a c e b o -c o ntr oll e d 
tri al i s a c c e pt a bl e pr o vi d e d t h at a p pr o pri at e p arti ci p a nt c o n s e nt a n d s af e g u ar d s ar e 
i n stit ut e d t o mi ni mi z e t h e ri s k of s eri o u s or irr e v er si bl e h ar m r e s ulti n g fr o m e x p o s ur e t o 
pl a c e b o.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T h e u s e of pl a c e b o i n a P P M S cli ni c al tri al i s al s o et hi c all y j u stifi e d a c c or di n g t o t h e 
gl o b al M S s ci e ntifi c c o m m u nit y.  I n r e c e nt y e ar s, et hi c al c o n si d er ati o n s r e g ar di n g 
pl a c e b o -c o ntr oll e d cli ni c al tri al s i n t h e s u bt y p e s of M S h a v e b e e n p u bli cl y di s c u s s e d a n d 
d e b at e d.  A r e c e nt p u bli c ati o n, “ Et hi c s of pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al s i n m ulti pl e s cl er o si s” 
( P ol m a n et al. 2 0 0 8), r efl e ct s a c o n s e n s u s p o siti o n of i nt er n ati o n al cli ni c al a n d s ci e ntifi c 
M S e x p ert s f oll o wi n g a 2 0 0 7 m e eti n g s p o n s or e d b y t h e U. S. -b a s e d N ati o n al M ulti pl e 
S cl er o si s S o ci et y.  T h e r ef er e n c e cl e arl y n ot e s t h at n o e st a bli s h e d eff e cti v e t h er a p y 
c urr e ntl y e xi st s f or P P M S a n d s u p p ort s t h e et hi c alit y of a p pr o pri at el y d e si g n e d 
pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al s i n t hi s p arti ci p a nt p o p ul ati o n.
3.
O B J E C TI V E S
3. 1 
P RI M A R Y O B J E C TI V E
T o i n v e sti g at e t h e effi c a c y of o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p arti ci p a nt s wit h 
P P M S , a s m e a s ur e d b y t h e ti me t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n o v er t h e 
tr e at m e nt p eri o d, d efi n e d a s a n i n cr e a s e i n E D S S t h at i s s u st ai n e d f or at l e a st 1 2 w e e k s, 
b a s e d o n r e g ul arl y s c h e d ul e d vi sit s.
Di s a bilit y pr o gr e s si o n i s d efi n e d a s a n i n cr e a s e of 1. 0 -p oi nt fr o m t h e b a s eli n e E D S S 
w h e n t h e b a s eli n e s c or e i s 5. 5 or l e s s, a n d 0. 5 w h e n t h e b a s eli n e s c or e i s 
m or e
t h a n 5. 5, t h at i s n ot attri b ut a bl e t o a n ot h er eti ol o g y ( e. g., f e v er, c o n c urr e nt ill n e s s, 
or c o n c o mit a nt m e di c ati o n).  S e e S e cti o n 8 f or f urt h er d et ail s.
3. 2 
S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S
T h e s e c o n d ar y o bj e cti v e s of t hi s st u d y ar e t o e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y of 
o cr eli z u m a b c o m p ar e d wit h pl a c e b o, a s r efl e ct e d b y t h e f oll o wi n g:
 
T h e ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n o v er t h e tr e at m e nt p eri o d, 
d ef i n e d a s a n i n cr e a s e i n E D S S t h at i s s u st ai n e d f or at l e a st 2 4 w e e k s, b a s e d o n 
r e g ul arl y s c h e d ul e d vi sit s
 
T h e c h a n g e i n Ti m e d 2 5 - Fo ot W al k T e st ( T 2 5 F W T) fr o m b a s eli n e t o W e e k 1 2 0
 
T h e c h a n g e i n t ot al v ol u m e of T 2 l e si o n s o n M RI s c a n s of t h e br ai n fr o m b a s eli n e t o 
W e e k 1 2 0
 
T h e p er c e nt a g e c h a n g e i n t ot al br ai n v ol u m e a s d et e ct e d b y br ai n M RI fr o m 
W e e k 2 4 1 2 0
 
T h e c h a n g e i n S F -3 6 H e alt h S ur v e y ( S F-3 6) v er si o n 2 P h y si c al C o m p o n e nt 
S u m m ar y ( P C S) s c or e fr o m b a s eli n e t o W e e k  1 2 0
 
T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 ( o v er 2 4 -w e e k 
tr e at m e nt c y cl e s) c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p arti ci p a nt s wit h P P M S

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
3. 3 
E X P L O R A T O R Y O B J E C TI V E S
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e s i n t hi s st u d y will i n cl u d e, b ut m a y n ot b e li mit e d t o, t h e 
f oll o wi n g e v al u ati o n s.
Cli ni c al:
 
T h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h c o nfir m e d 1 2 -w e e k di s a bilit y pr o gr e s si o n at 
W e e k 1 2 0
 
T h e c h a n g e i n E D S S s c or e ( m e a n c h a n g e a n d ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e 
c ur v e [ A U C]) fr o m b a s eli n e t o W e e k s 4 8, 9 6, a n d 1 2 0
 
T h e c h a n g e i n M ulti pl e S cl er o si s F u n cti o n al C o m p o sit e S c al e ( M S F C S) s c or e fr o m 
b a s eli n e t o W e e k s 4 8, 9 6, a n d 1 2 0
 
T h e ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n o v er t h e tr e at m e nt p eri o d, d efi n e d a s a n 
i n cr e a s e i n E D S S t h at i s s u st ai n e d f or at l e a st 1 2 w e e k s ( 0. 5 or 1, s a m e crit eri a a s 
f or t h e pri m ar y e n d p oi nt ti m e t o 1 2 -w e e k C D P) or a 2 0 % i n cr e a s e i n T 2 5 F W T t h at i s 
s u st ai n e d f or at l e a st 1 2 w e e k s, or a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e 9- H ol e P e g T e st ( 9-H P T) 
t h at i s s u st ai n e d f or at l e a st 1 2 w e e k s
 
T h e ti m e t o s u st ai n e d 2 0% i n cr e a s e i n t h e T 2 5 F WT a n d 9 -H P T
 
T h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h a 2 0 % i n cr e a s e i n T 2 5 F W T  ti m e
 
T h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h a 2 0 % i n cr e a s e i n 9-H P T ti m e
 
T h e c h a n g e i n P a c e d A u dit or y S eri al A d diti o n T e st ( P A S A T) fr o m b a s eli n e t o 
W e e k 1 2 0
I m a gi n g:
 
T h e n u m b er of G d -e n h a n ci n g T 1 l e si o n s a n d n u m b er of n e w or e nl ar gi n g T 2 l e si o n s 
a s d et e ct e d b y br ai n M RI
 
T h e p er c e nt a g e c h a n g e i n c orti c al gr e y m att er v ol u m e fr o m b a s eli n e t o W e e k 1 2 0
 
T h e p er c e nt a g e c h a n g e i n w hit e -m att er v ol u m e fr o m b a s eli n e t o W e e k  1 2 0
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ot al n o n -e n h a n ci n g T 1 l e si o n v ol u m e o n M RI s c a n of 
t h e br ai n
P arti ci p a nt -R e p ort e d O ut c o m e s:
 
T h e c h a n g e i n f ati g u e, a s m e a s ur e d b y t h e M o difi e d F ati g u e I m p a ct S c al e ( M FI S) 
t ot al s c or e a n d s u b s c al e s c or e s ( P h y si c al I m p a ct, C o g niti v e I m p a ct, a n d 
P s y c h ol o gi c al I m p a ct) fr o m b a s eli n e t o W e e k 1 2 0
 
T h e c h a n g e i n q u alit y of lif e, a s m e a s ur e d b y t h e S F -3 6 M e nt al C o m p o n e nt 
S u m m ar y ( M C S) s c or e fr o m b a s eli n e t o W e e k 1 2 0
Bi o m ar k er s:
 
T o i n v e sti g at e t h e p h ar m a c o ki n eti c s a n d ot h er p h ar m a c o d y n a mi c st u d y e n d p oi nt s of 
o cr eli z u m a b

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
T o e x pl or e t h e i m p a ct of o cr eli z u m a b t h er a p y o n bi o m ar k er s a s s o ci at e d wit h t h e 
pr o p o s e d i nfl a m m at or y or n e ur o d e g e n er ati v e pr o c e s s i n P P M S
O L E P h a s e :
 
T o e v al u at e t h e l o n g -t er m s af et y of o cr eli z u m a b tr e at m e nt d uri n g t h e O L E p h a s e of 
t h e st u d y
 
T o e v al u at e t h e l o n g -t er m eff e ct s of o cr eli z u m a b o n cli ni c al a n d M RI p ar a m et er s of 
di s e a s e a cti vit y a n d pr o gr e s si o n d uri n g t h e OL E p h a s e of t h e st u d y
3. 4 
R E S E A R C H BI O S A M P L E R E P O SI T O R Y O B J E C TI V E S
T h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s 
u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c al s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, 
s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).
S peci me ns st ore d i n t he R B R will be use d t o:
 
St u d y t he ass oci ati o n of bi o m ar kers wit h effic ac y a n d/ or a d verse e ve nts ass oci ate d 
wit h ocreli z u m a b
 
I ncre ase t he k n o wle d ge a n d t he u n derst a n di n g of t he bi ol o g y of M S a n d m o de of 
acti o n of ocreli z u m a b
Si mil arl y, t h e R B R s a m pl e s c oll e ct e d i n t h e O L E p h a s e of t hi s st u d y will b e u s e d f or 
r e s e ar c h i nt o M S di s e a s e pr o gr e s si o n m e c h a ni s m s, i d e ntifi c ati o n of n e w M S di s e a s e 
pr o gr e s si o n bi o m ar k er s, a n d t h e d e v el o p m e nt of n e w t h er a p e uti c a g e nt s.  
S e e S e cti o n 5. 1 6 f or d et ail s o n t h e R B R.
3. 5 
O P TI O N A L E X P L O R A T O R Y S U B S T U DI E S
C o n s e nti n g p arti ci p a nt s w h o e nr oll e d i n t h e m ai n S t u d y WA 2 5 0 4 6 a n d w h o ar e eli gi bl e 
will b e off er e d t h e o p p ort u nit y t o p arti ci p at e i n o pti o n al s u b st u di e s, w hi c h ar e r u n u n d er 
s e p ar at e pr ot o c ol s.  S e e S e cti o n 5. 2 2 f or d et ail s.
3. 5. 1 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y  E x pl or at or y S u b st u d y
T hi s s u b st u d y i s r u n u n d er t h e m ai n st u d y pr ot o c ol a n d will b e c o n d u ct e d at c ert ai n 
s el e ct e d c e nt er s a n d will b e u s e d t o e v al u at e t h e n e ur o pr ot e cti v e eff e ct of o cr eli z u m a b 
a s m e a s ur e d b y r eti n al n er v e fi b er l a y er ( R N F L) t hi c k n e s s a n d m a c ul ar v ol u m e i n b ot h
e y e s ( s e e S e cti o n 5. 2 2. 1 a n d A p p e n di x 6 ).
I n J ul y 2 0 1 7, R o c h e d et er mi n e d t h at s uffi ci e nt d at a h a d b e e n c oll e ct e d fr o m t h e o pti c al 
c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( O C T) s u b st u d y.  D uri n g 2 0 1 7 a n d 2 0 1 8, p arti ci p a nt s will b e 
di s c o nti n u e d fr o m t h e O C T s u b st u d y b ut m a y c o nti n u e i n t h e O L E.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
4 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
4.
S T U D Y D E SI G N
4. 1 
O V E R VI E W O F S T U D Y D E SI G N A N D D O SI N G R E GI M E N
T hi s i s a P h a s e III, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, p ar all el -gr o u p, m ulti c e nt er st u d y t o 
e v al u at e t h e s af et y a n d effi c a c y of t w o 3 0 0 m g o cr eli z u m a b I V i nfu si o n s of s e p ar at e d b y 
1 4 d a y s at a s c h e d ul e d i nt er v al of e v er y 2 4 w e e k s a s c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n a d ult s 
wit h P P M S.  P arti ci p a nt s will b e tr e at e d f or a mi ni m u m of 1 2 0 w e e k s r e pr e s e nti n g at 
l e a st fi v e 2 4-w e e k tr e at m e nt c y cl e s.  T h e st u d y will e nr oll a p pr o xi m at el y 6 3 0 p arti ci p a nt s
i n a 2: 1 r a n d o mi z ati o n ( o cr eli z u m a b: pl a c e b o), gl o b all y.  R a n d o mi z ati o n will b e 
p erf or m e d t hr o u g h a n I nt er a cti v e v oi c e or W e b- b a s e d re s p o n s e s y st e m (Ix R S) a n d will 
b e str atifi e d b y r e gi o n ( U.S. v s. R e st of W orl d [ R O W ]) a n d a g e (4 5 v s. 4 5) .
T hi s st u d y c o n si st s of t h e f oll o wi n g st u d y p eri o d s: a s cr e e ni n g p eri o d, a b li n d e d 
tr e at m e nt p eri o d, a n O L E p h a s e , a n d a s af et y foll o w -u p p eri o d.  T h e st u d y d ur ati o n will 
v ar y f or e a c h p arti ci p a nt t o m a xi mi z e t h e s af et y a n d effi c a c y d at a c oll e ct e d, a s d e s cri b e d 
b el o w .
4. 1. 1 
S cr e e ni n g P eri o d
T h e s cr e e ni n g p eri o d l a st s u p t o 4 w e e k s.
4. 1. 2 
Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d
A ll p arti ci p a nt s will u n d er g o at l e a st 1 2 0 w e e k s of st u d y tr e at m e nt r e pr e s e nti n g 
5 tr e at m e nt c y cl e s, e a c h of 2 4 w e e k s’ d ur ati o n.  T h e st u d y will b e u n bli n d e d w h e n t h e 
l a st e nr oll e d p arti ci p a nt c o m pl et e s at l e a st 1 2 0 w e e k s ( 5 c y cl e s) of st u d y tr e at m e nt, 
pr o vi d e d t h e t ot al n u m b er of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s i s a p pr o xi m at el y 
2 5 3 ( b a s e d o n t h e Sp o n s or ’s b e st e sti m ati o n aft er t h e l a st p arti ci p a nt fi ni sh e s W e e k 1 0 8 
vi sit) , or at t h e l at e st w h e n t h e l a st r a n d o mi z e d p arti ci p a nt h a s b e e n i n t h e b li n d e d
tr e at m e nt p eri o d f or 3 y e ar s.
If t h e pr oj e ct e d n u m b er of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s h a s n ot b e e n r e a c h e d 
b y W e e k 1 2 0 b e c a u s e of sl o w er t h a n a nti ci p at e d di s a bilit y pr o gr e s si o n r at e s, t h e 
tr e at m e nt p eri o d will b e e xt e n d e d u ntil a p pr o xi m at el y 2 5 3 c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n e v e nt s h a v e o c c urr e d, wit h a d diti o n al tr e at m e nt c y cl e s e v er y 2 4 w e e k s, i n 
or d er t o m ai nt ai n st ati sti c al p o w er t o d et e ct a tr e at m e nt diff er e n c e.  B e c a u s e it i s 
a nti ci p at e d t h at it m a y t a k e 1 2 1 8 m o nt h s t o r e cr uit p arti ci p a nt s , t hi s bli n d e d tr e at m e nt 
p eri o d m a y e xt e n d t o u p t o 3. 5 4 y e ar s f or t h e fir st gr o u p of p arti ci p a nt s e nr oll e d i nt o t h e 
st u d y.
If t h e l a st p arti ci p a nt e nr oll e d di s c o nti n u e s t h e tr e at m e nt p eri o d b ef or e W e e k 1 2 0 or 
b ef or e 3 y e ar s of bli n d e d tr e at m e nt, t h e d at e of 1 2 0 w e e k s or 3 y e ar s aft er hi s/ h er 
r a n d o mi z ati o n d at e will b e u s e d.
R a n d o mi z ati o n ( D a y 1) will o c c ur o nl y aft er t h e p arti ci p a nt h a s m et all i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a.  F or t h e fir st tr e at m e nt c y cl e a n d i n s u b s e q u e nt tr e at m e nt c y cl e s of 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
st u d y dr u g e v er y 2 4 w e e k s, p arti ci p a nt s will b e d o s e d 1 4 d a y s a p art 
( 3 0 0 m g
o cr eli z u m a b or pl a c e b o i nf u si o n 2).  All p arti ci p a nt s will al s o r e c ei v e a 1 0 0 m g 
m et h yl pr e d ni s ol o n e I V i nf u si o n o n D a y 1 a n d wit h e a c h s u b s e q u e nt o cr eli z u m a b or 
pl a c e b o i nf u si o n.  I n p arti ci p a nt s w h er e m et h yl pr e d ni s ol o n e i s c o ntr ai n di c at e d, 
e q ui v al e nt d o s e s of ot h er I V st er oi d s ( e. g., d e x a m et h a s o n e) s h o ul d b e u s e d a s 
pr e m e di c ati o n.  M or e d et ail e d i nf or m ati o n o n st u d y dr u g a d mi ni str ati o n i s c o nt ai n e d i n 
S e cti o n 6 .
4. 1. 3 
O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e
F oll o wi n g d at a b a s e l o c k of t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d, p arti ci p a nt s s h o ul d c o nti n u e t o 
r e c ei v e bli n d e d tr e at m e nt, a s p er t h e s c h e d ul e of a cti viti e s (T a bl e 2 ), u ntil t h e pri m ar y 
a n al y si s i s c o m pl et e d a n d t h e d e ci si o n t o st art t h e O L E p h a s e i s c o m m u ni c at e d b y t h e 
S p o n s or.
U p o n t h e di s cl o s ur e of r e s ult s a n d a p o siti v e b e n efit – ri s k a s s e s s m e nt of t h e us e of 
o cr eli z u m a b t h er a p y, p arti ci p a nt s w h o c o m pl et e d t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d a n d w h o, 
i n t h e o pi ni o n of t h e in v e sti g at or, c o ul d b e n efit fr o m tr e at m e nt m a y r e c ei v e o p e n -l a b el 
o cr eli z u m a b . U nl e s s t h e S p o n s or d e ci d e s t o t er mi n at e t h e o cr eli z u m a b pr o gr a m f or M S, 
t h e O L E p h a s e will c o nti n u e a s p er l o c al r e g ul ati o n . T hi s d e ci si o n will b e b a s e d o n t h e 
c h a n g e of b e n efit ri s k a n d s af et y m o nit ori n g.  Eli gi bl e p arti ci p a nt s n e e d t o pr o vi d e 
c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e O L E p h a s e.  U nl e s s disc o nti n ue d e arl y , all p arti ci p a nt s
m a y c o nti n u e t h eir tr e at m e nt wit h o p e n -l a b el o cr eli z u m a b a s p er t h e pr ot o c ol u ntil 
3 1 D e c e m b er 2 0 2 2 .  All p arti ci p a nt s m u st di s c o nti n u e o p e n -l a b el o cr eli z u m a b tr e at m e nt 
wit hi n t his st u d y b ef or e 3 1 D e c e m b er 2 0 2 2 .  H o we ver,
p arti ci p a nts will be offere d 
c o nti n u ati o n of ocreli z u m a b tre at me nt or a s afet y f oll o w -u p peri o d vi a a r oll o ver st u d y 
( M N 4 3 9 6 4, O L E R O).
P arti ci p a nt s w h o st art tr e at m e nt wit h c o m m er ci al o cr eli z u m a b or a n ot her D M T will 
di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y c o m pl et el y a n d will n ot e n t er t h e s af et y f oll o w- up p eri o d.
P arti ci p a nt s w h o ar e n ot willi n g t o p arti ci p at e i n t h e O L E p h a s e of t h e st u d y will e nt er t h e 
s af et y foll o w -u p p eri o d ( s e e b el o w).  I n t h e c a s e of a p arti ci p a nt w h o i niti all y d e cli n e s 
p arti ci p ati o n i n t h e O L E p h a s e a n d s u b s e q u e ntl y c h a n g e s t h eir d e ci si o n, t h e p arti ci p a nt
m a y b e d e e m e d eli gi bl e t o e nt er t h e O L E p h a s e u p t o 2 4
w e e k s aft er t h e O L E p h a s e 
b e gi n s.  T hi s will o c c ur o n a c a s e -b y -c a s e b a si s i n c o n s ult ati o n wit h t h e S p o n s or. 
P arti ci p a nt s w h o c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e O L E p h a s e will b e r e q uir e d t o m e et t h e 
tr e at m e nt/r e-tr e at m e nt crit eri a pri or t o i nf u si o n wit h o cr eli z u m a b.  D uri n g t h e O L E p h a s e, 
all p arti ci p a nt s will r e c ei v e d u al I V i nfu si o n s of o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 f or t h e fir st c y cl e. 
F or t h e s u b s e q u e nt c y cl e s , p arti ci p a nt s will c o nti n u e o p e n -l a b el tr e at m e nt wit h a si n gl e 
6 0 0 m g o cr eli z u m a b I V i nfu si o n e v er y 2 4 w e e k s (s e e T a bl e 4 a n d S e cti o n 5. 2 3 f or m or e 
d et ail s). T h e r ati o n al e f or t h e s wit c hi n g t o a si n gl e i nf u si o n f or t h e s u b s e q u e nt c y cl e s i s 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
pr o vi d e d i n S e cti o n 4. 1. 6 . P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e O L E p h a s e will b e 
e nt er e d i nt o t h e s af et y foll o w - up p eri o d ( s e e b el o w).
4. 1. 4 
S af et y  F oll o w-U p P eri o d
T h e s af et y foll o w - up p eri o d will b e gi n w h e n t h e p arti ci p a nt c o m pl et e s or di s c o nti n u e s 
fr o m t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d or O L E p h a s e f or a n y r e a s o n.  P arti ci p a nt s s h o ul d 
r e m ai n i n t h e s af et y foll o w - u p peri o d f or u p t o 4 8 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st i nfu si o n of 
st u d y dr u g/ o p e n -l a b el o cr eli z u m a b ( a s a p pli c a bl e).D uri n g t h e s af et y foll o w -u p p eri o d, 
p arti ci p a nt s will b e a s s e s s e d at cli ni c al vi sit s e v er y 1 2 w e e k s.  T el e p h o n e i nt er vi e w s will 
b e p erf or m e d e v er y 4 w e e k s bet wee n visits .
P arti ci p a nt s w h o st art c o m m er ci al o cr eli z u m a b or a n ot her D M T will b e di s c o nti n u e d
fr o m t h e st u d y c o m pl et el y a n d will n ot e nt er or c o nti n u e i n t h e s af et y foll o w -u p p eri o d .
Bec a use t his st u d y will be cl ose d o n 3 1 Dece m ber 2 0 2 2, p artici p a nts alre a d y i n s afet y 
f oll o w-u p m a y c o m plete t his st u d y peri o d i n t he r oll o ver St u d y M N 4 3 9 6 4.
It i s i m p ort a nt t o di sti n g ui s h b et w e e n “ wit h dr a w al fr o m tr e at m e nt” a n d “ wit h dr a w al fr o m 
st u d y”.  P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt s h o ul d b e e n c o ur a g e d t o r e m ai n i n t h e 
st u d y f or t h e f ull d ur ati o n of t h e s af et y foll o w - up p eri o d ( u p t o 4 8 w e e k s fr o m t h e l a st 
i nf u si o n).
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o e n s ur e t h at p arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m st u d y 
tr e at m e nt c o m pl et e t h e s af et y foll o w - up p eri o d a n d all r el at e d a s s e s s m e nt s, r e g ar dl e s s 
of  w h et h er or n ot t h e y r e c ei v e alt er n ati v e tr e at m e nt f or M S.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T a bl e 5 
O v er vi e w  of t h e St u d y D e si g n a n d D o si n g R e gi m e n
Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d
O L E P h a s e
5 Tr e at m e nt C y cl e ( 1 2 0 W k s ) Mi ni m u m a, b, c, d, h
V ari a bl e
a, c , e ,f , g, h
1 st C y cl e 
(W k s 0 2 4)
2 n d C y cl e
(W k s 2 4 4 8)
3 r d C y cl e
(W k s 4 8 7 2)
4 t h C y cl e
(W k s 7 2 9 6)
5 t h C y cl e
(W k s 9 6 1 2 0)
A d diti o n al 
Tr e at m e nt 
C y cl e s
b, d
( E v er y 2 4 W k s )
O p e n -L a b el Tr e at m e nt 
C y cl e 1
f, h
O p e n -L a b el 
Tr e at m e nt 
C y cl e s
b , c ... N f, h
( E v er y 2 4 W k s )
R a n d o mi z ati o n 
gr o u p
D a y 1
D a y 1 5
W k
2 4 W k
2 6
W k
4 8
W k
5 0
W k
7 2
W k
7 4 W k
9 6
W k
9 8
W k
1 2 0 
( D a y 1)
W k
1 2 0 
( D a y 1 5)
O p e n -l a b el 
D a y 1
O p e n -l a b el 
D a y 1 5
O p e n -l a b el 
D a y 1
A
O cr eli z u m a b
O cr eli z u m a b 3 0 0 m g I V
B
Pl a c e b o
Pl a c e b o I V
O cr eli z u m a b 3 0 0 m g I V
O L E o p e n -l a b el e xt e n si o n; W k w e e k( s).
a
E a c h tr e at m e nt c y cl e h a s a d ur ati o n of 2 4 w e e k s.
b
T h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d c o n si st s of a 1 2 0 w e e k mi ni m u m p eri o d .  P arti ci p a nt s e nr oll e d e arl y i n t h e st u d y will u n d er g o u p t o a n e sti m at e d 
2 3 a d diti o n al tr e at m e nt c y cl e s, d e p e n di n g o n t h e d ur ati o n of e nr oll m e nt a n d t h e t ot al n u m b er of di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s.
c
Aft er t h e fir st i nf u si o n, a n e v al u ati o n will b e p erf or m e d b ef or e e a c h s u b s e q u e nt i nf u si o n t o e n s ur e t h at t h e p arti ci p a nt r e m ai n s eli gi bl e f or r e -tr e at m e nt 
( s e e S e cti o n 6. 2. 3 ).
d
Tri al p arti ci p a nt s e n t eri n g t h e st u d y e arl y will u n d er g o m or e t h a n 5 tr e at m e nt c ycl e s.  W h e n a p pli c a bl e, s u b s e q u e nt d o si n g c y cl e s will c o n si st of t h e s a m e 
d o si n g r e gi m e n at 2 4 -w e e k i nt er v al s a s C y cl e s 2 5.
e
T h e O L E p h a s e f or eli gi bl e p arti ci p a nt s b e gi n s aft er t h e pri m ar y  d at ab a s e l o c k at t h e c o m pl eti o n of t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d.  T h e O L E p h a s e c a n 
t er mi n at e at a n y m o m e nt or c ycl e ( s e e S e cti o n 4. 1. 9 ).
f
D uri n g t h e O L E p h a s e, all p arti ci p a nt s will r e c ei v e d u al i nf u si o n s of o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 f or t h e fir st c y cl e.  F or t h e s u b s e q u e nt c y cl e s, p arti ci p a nt s will 
c o nti n u e o p e n -l a b el tr e at m e nt wit h a si n gl e i nf u si o n of 6 0 0 m g o cr eli z u m a b I V e v er y 2 4 w e e k s.  F or p arti ci p a nt s r a n d o mi z e d t o t h e o cr eli z u m a b gr o u p, 
t h e fir st i nf u si o n of o cr eli z u m a b i n t h e O L E p h a s e s h o ul d r e s p e ct a mi ni m u m of 2 0 w e e k s fr o m l a st i nf u si o n i n t h e bli n d e d tr eat m e nt p eri o d.  
F or p arti ci p a nt s r a n d o mi z e d t o t h e pl a c e b o gr o u p, t h e fir st i nf u si o n of o cr eli z u m a b i n t h e O L E p h a s e c a n o c c ur o n c e a p arti ci p a nt m e et s t h e r e-tr e at m e nt 
crit eri a ( s e e S e cti o n 6. 2. 3 ) at a s c h e d ul e d vi sit f oll o wi n g c o m m u ni c ati o n wit h t h e S p o n s or.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T a bl e 5 
O v er vi e w  of t h e St u d y D e si g n a n d D o si n g R e gi m e n ( c o nt.)
g
T h e s af et y  foll o w - up p eri o d st art s aft er t h e l a st 2 4 w e e k tr e at m e nt c y cl e h a s b e e n c o m pl et e d ( eit h er d uri n g t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d or t h e 
O L E p h a s e).  P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt will al s o e nt er t h e s af et y foll o w- u p p eri o d.  T h e s af et y foll o w- u p p eri o d will l a st u p t o 
4 8 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st i nf u si o n.   P arti ci p a nts w h o st art tre at me nt wit h c o m mer ci al o creli z u m a b or a n ot her D M T will dis c o nti n ue fr o m 
t he st u d y c o m pletel y a n d will n ot e nt er t he s afet y f oll o w -u p peri o d .
h
A d o s e of 1 0 0 m g  m et h yl pr e d ni s ol o n e I V a n d or al or I V a nti hi st a mi n e , s u c h a s di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g
or e q ui v al e nt d o s e of alt er n ati v e , will b e 
a d m i ni st er e d pri or t o o cr eli z u m a b or pl a c e b o i nf u si o n s.  I n p arti ci p a nt s w h er e m et h yl pr e d ni s ol o n e i s c o ntr ai n di c at e d, e q ui v al e nt d o s e s of ot h er I V
st er oi d s ( e. g., d e x a m et h a s o n e) s h o ul d b e u s e d a s pr e m e di c ati o n.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
R o uti n e l a b or at or y st u di e s will b e o bt ai n e d t hr o u g h o ut t h e st u d y, wit h a d diti o n al t e st s 
f oll o wi n g c y cl e s of st u d y dr u g tr e at m e nt.  I m m u n e p a n el (I g M, I g G, I g A) a n d s er u m 
h u m a n a nti -h u m a n a nti b o d y ( H A H A) t e st s will al s o b e c o n d u ct e d.  All p arti ci p a nt s will 
h a v e s er u m s a m pl e s c oll e ct e d f or P K a n al y si s a n d bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or 
C D 1 9 B c ell c o u nt s, a P D m ar k er of o cr eli z u m a b.  S er u m, pl a s m a a n d bl o o d R N A a n d 
pr ot ei n bi o m ar k er s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n c o n s e nti n g p arti ci p a nt s f or t h e 
m e a s ur e m e nt of c a n di d at e pr o g n o sti c or pr e di cti v e bi o m ar k er s at b a s eli n e a n d s el e ct e d 
f oll o w-u p vi sit s ( wit h t h e e x c e pti o n t h at R N A will n ot b e c oll e ct e d i n t h e O L E p h a s e).
D uri n g t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d:  to pr e v e nt p ot e nti al u n bli n di n g a s a r e s ult of 
a d v er s e e v e nt s or l a b or at or y c h a n g e s, a “ d u al a s s e s s or” a p pr o a c h will b e u s e d t o 
e v al u at e effi c a c y a n d s af et y.  E a c h sit e will h a v e 2 bli n d e d in v e sti g at or s:  a 
P ri n ci p al I n v e sti g at or or Tr e ati n g I n v e sti g at or a n d a R ati n g I n v e sti g at or or 
E x a mi ni n g I n v e sti g at or.  T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or i s t h e s af et y a s s e s s or a n d s h o ul d b e 
a n e ur ol o gi st wit h e x p eri e n c e i n t h e c ar e of p arti ci p a nt s wit h M S.  
T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or will h a v e a c c e s s t o b ot h s af et y a n d effi c a c y d at a a n d will m a k e 
all tr e at m e nt d e ci si o n s b a s e d o n t h e p arti ci p a nt’ s cli ni c al r e s p o n s e a n d l a b or at or y 
fi n di n g s.  T h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or i s t h e effi c a c y a s s e s s or a n d s h o ul d b e a 
n e ur ol o gi st or ot h er q u alifi e d h e alt h c ar e pr a ctiti o n er tr ai n e d a n d c ertifi e d i n 
a d mi ni st eri n g a n d s c ori n g t h e F u n cti o n al S y st e m S c or e s ( F S S) a n d K urt z k e E D S S.  
T h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or will b e r e s p o n si bl e f or a d mi ni str ati o n of t h e E D S S , i n cl u di n g 
t h e s cr e e ni n g a s s e s s m e nt a n d will o nl y h a v e a c c e s s t o E D S S d at a.  
T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or an d t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or will n ot b e all o w e d t o s wit c h 
r ol e s.
4. 1. 5 
R ati o n al e f or St u d y  D e si g n
T h e r ati o n al e f or t h e el e m e nt s of t h e st u d y d e si g n i s pr o vi d e d b el o w .
4. 1. 5. 1 
R ati o n al e f or Bli n d e d St u d y
T o mi ni mi z e p o s si bl e bi a s e s i n t h e st u d y o ut c o m e, t hi s i s a d o u b l e-bli n d e d 
(p arti ci p a nt a n d in v e sti g at or) r a n d o mi z e d , c o ntr oll e d tri al c o m p ari n g o cr eli z u m a b t h er a p y 
wit h pl a c e b o.  A d diti o n al f e at ur e s t o mi ni mi z e bi a s i n o ut c o m e m e a s ur e m e nt s i n cl u d e 
t h e f oll o wi n g:
 
A bli n d e d a s s e s s or ( E x a mi ni n g I n v e sti g at or) will p erf or m n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n s 
i n all p arti ci p a nt s t o a s s e s s t h e F S S/ E D S S ( s e e S e cti o n 5. 1 1. 1 )
 
M RI s c a n s i n all p arti ci p a nt s will b e r e a d i n a bli n d e d f a s hi o n at t h e c e ntr al r e a di n g 
c e nt er
 
O cr eli z u m a b a n d pl a c e b o tr e at m e nt all o c ati o n r e m ai n bli n d e d u ntil t h e pri m ar y 
d at a b a s e l o c k f or t h e pri m ar y a n al y si s
 
L a b or at or y p ar a m et er s w hi c h m a y b e u n bli n di n g t o tr e at m e nt a s si g n m e nt, s u c h a s 
fl u or e s c e n c e-a cti v at e d c ell s orti n g ( F A C S ) c ell c o u nt s , i n cl u di n g C D 1 9c ell s, 
l y m p h o c yt e c o u nt, a n d I g M a n d I g G l e v el s, ar e bli n d e d i n all p arti ci p a nt s , ex c e pt 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
t h o s e m e eti n g u n bli n di n g crit eri a f or s af et y r e a s o n s, u ntil t h e pri m ar y d at a b a s e l o c k 
f or t h e pri m ar y a n al y si s
4. 1. 5. 2 
R ati o n al e f or P l a c e b o C o m p ar at or
T h e a c c e pt a bilit y of pl a c e b o i n P P M S tri al s i s c o n si st e nt wit h c urr e nt st a n d ar d s i n M S 
cli ni c al tri al s a s o utli n e d i n S e cti o n 2. 2. 2 .  T h e st u d y S p o n s or r e c o g ni z e s t h at a 
tr e at m e nt p eri o d l a sti n g 2. 54 y e ar s p o s e s ri s k s t o p arti ci p a nt s r a n d o mi z e d t o b ot h 
pl a c e b o a n d a n a cti v e st u d y dr u g wit h u n pr o v e n cli ni c al eff e cti v e n e s s.  F or t hi s r e a s o n, 
s e v er al st u d y el e m e nt s ar e e m pl o y e d t o pr ot e ct t h e w ell -b ei n g of st u d y p arti ci p a nt s:
 
T h e Inf or m e d C o n s e nt F or m (I C F) cl e arl y d efi n e s t h e d ur ati o n of t h e st u d y i n cl u di n g 
t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d, O L E p h a s e, a n d s af et y foll o w -u p p eri o d.  
T h e pr o b a biliti e s of a s si g n m e nt t o pl a c e b o a n d o cr eli z u m a b ar e i n di c at e d i n e a sil y 
u n d er st o o d t er m s i n m ulti pl e s e cti o n s of t h e I C F.  N o i m pli c ati o n i s m a d e t h at 
o cr eli z u m a b i s s ur e t o b e m or e eff e cti v e t h a n pl a c e b o.
 
A t h or o u g h m e di c al m o nit ori n g pl a n will b e i m pl e m e nt e d b y t h e st u d y S p o n s or t o 
e n s ur e t h e s af et y of all st u d y p arti ci p a nt s.  M or e o v er, a n i n d e p e n d e nt D at a 
M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will b e i n stit ut e d t o f urt h er pr ot e ct t h e w ell-b ei n g of 
p arti ci p a nt s i n t h e st u d y.
 
I n t h e e v e nt t h at p arti ci p a nt s e x p eri e n c e c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n p er si sti n g 
f or 2 4 w e e k s or m or e, p arti ci p a nt s will n e e d t o b e r e -c o n s e nt e d a b o ut t h e p ot e nti al 
b e n efit s a n d ri s k s of c o nti n ui n g i n t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d of t h e st u d y, 
i n cl u di n g t h e ri s k of f urt h er di s a bilit y pr o gr e s si o n.  P arti ci p a nt s will n ot b e f or ci bl y 
wit h dr a w n fr o m t h e tr e at m e nt p eri o d b e c a u s e t h e y c o ul d still b e b e n efitti n g fr o m 
t h er a p y d e s pit e e vi d e n c e f or c o nti n u e d di s e a s e a cti vit y.  I n s u c h a c a s e, f or ci bl e 
wit h dr a w al of tr e at m e nt h a s p ot e nti al t o i n d u c e h ar m a s n o alt er n ati v e pr o v e n 
t h er a pi e s e xi st f or P P M S.
 
U p o n wit h dr a w al fr o m st u d y tr e at m e nt f or a n y r e a s o n, st u d y p arti ci p a nt s will b e 
r e c o m m e n d e d t o st a y i n t h e st u d y f or s af et y foll o w -u p b ut m a y b e eli gi bl e f or 
tr e at m e nt wit h s o m e alt er n ati v e t h er a pi e s at t h e di s cr eti o n of an d i n c o n s ult ati o n 
wit h t h eir Tr e ati n g I n v e sti g at or.
4. 1. 5. 3 
R ati o n al e f or S t u d y Po p ul ati o n
T hi s st u d y will e nr oll p arti ci p a nt s wit h P P M S wit h a n E D S S s c or e of 3. 0 6. 5 a n d d ur ati o n 
of  di se a s e l e s s t h a n 1 0 y e ar s if E D S S 5 or l e s s t h a n 1 5 y e ar s if E D S S 5.  
T h e s e crit eri a will b e i m pl e m e nt e d t o r e cr uit p arti ci p a nt s wit h P P M S wit h m or e di s e a s e 
a cti vit y a n d hi g h er s e v erit y.  T h e a g e r a n g e will b e li mit e d t o 5 5 y e ar s t o m a xi mi z e t h e 
b e n efit -ri s k pr ofil e of o cr eli z u m a b; it m a y al s o r e d u c e c o nf o u n di n g b y n e ur ol o gi c al 
c o n diti o n s pr e v al e nt i n ol d er i n di vi d u al s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o mi cr o v a s c ul ar 
di s e a s e.  S u b gr o u p a n al y si s fr o m St u d y U 2 7 8 6 g wit h rit u xi m a b i n p arti ci p a nt s wit h 
P P M S, St u d y U 2 7 8 6 g (O L Y M P U S ) s u g g e st s t h at p arti ci p a nt s wit h P P M S a g e d 5 5 or 
l e s s wit h G d -e n h a n ci n g l e si o n s m a y h a v e b e n efitt e d fr o m a nti -C D 2 0 t h er a p y, w hil e al s o 
e x hi biti n g a l o w er i n ci d e n c e of s eri o u s i nf e cti o n s t h a n ol d er p arti ci p a nt s
( H a w k er et al. 2 0 0 9) .

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
4. 1. 5. 4 
R ati o n al e f or S t u d y En d p oi nt s
T h e pr o p o s e d st u d y e n d p oi nt s ar e wi d el y a c c e pt e d i n tri al s of p arti ci p a nt s wit h M S, 
i n cl u di n g P P M S.  T h e pri m ar y e n d p oi nt i n t hi s st u d y i s t h e ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n a s m e a s ur e d b y a pr e -s p e cifi e d i n cr e a s e i n E D S S, s u st ai n e d f or at l e a st 
1 2 w e e k s.  Ot h er cli ni c al e n d p oi nt s will i n cl u d e c h a n g e s i n E D S S a n d M S F C S, M RI 
p ar a m et er s a s s e s si n g f o c al l e si o n s a n d diff u s e c h a n g e s o n br ai n i m a gi n g, a n d 
p arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e s.  M or e i nf or m ati o n o n t h e st u d y effi c a c y e n d poi nt s i s 
pr o vi d e d i n S e c ti o n 8. 1 .
4. 1. 5. 5 
R ati o n al e f or t h e T r e at m e nt D ur ati o n
I n M S tri al s at l e a st 2 y e ar s of tr e at m e nt ar e c o n si d er e d a d e q u at e t o s h o w a tr e at m e nt 
eff e ct o n di s a bi lit y pr o gr e s si o n.  Cli ni c al tri al s i n pr o gr e s si v e f or m s of M S m a y n e e d t o b e 
l o n g er t h a n 2 y e ar s’ d ur ati o n b e c a u s e of h et er o g e n eit y i n di s a bilit y pr o gr e s si o n r at e s, 
w h i c h h a v e at ti m e s b e e n hi st ori c all y l o w er t h a n a nti ci p at e d r e s ulti n g i n i n a bilit y t o s h o w
a tr e at m e nt ef f e ct.  At t h e e n d of a fi x e d 9 6-w e e k tr e at m e nt p eri o d i n St u d y U 2 7 8 6 g wit h 
rit u xi m a b i n P P M S, a n o n-si g nifi c a nt diff er e n c e w a s o b s er v e d wit h 3 8. 5 % of 
pl a c e b o -tr e at e d p arti ci p a nt s d e m o n str ati n g s u st ai n e d di s a bilit y pr o gr e s si o n v er s u s 
3 0. 2 % of rit u xi m a b-tr e at e d p arti ci p a nt s.  It i s u n c ert ai n if a l o n g er tri al d ur ati o n w o ul d 
h a v e d e m o n str at e d a st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e i n pr o gr e s si o n r at e s.  M o st pi v ot al 
P h a s e III pr o gr e s si v e M S ( P P M S a n d S P M S) tri al s h a v e e m pl o y e d a 3- y e ar mi ni m u m 
tr e at m e nt d ur ati o n.  B a s e d o n r e s ult s fr o m St u d y U 2 7 8 6 g (O L Y M P U S ), t h e mi ni m u m 
1 2 0 -w e e k tr e at m e nt p eri o d d ur ati o n i n t h e c urr e nt st u d y i s a nti ci p at e d t o a d e q u at el y 
d e m o n str at e a si g nifi c a nt tr e at m e nt eff e ct.  P arti ci p a nt s e nr oll e d at t h e b e gi n ni n g of t h e 
st u d y will b e tr e at e d a n d e v al u at e d f or m or e t h a n 1 2 0 w e e k s i n or d er t o m a xi mi z e t h e 
c oll e cti o n of effi c a c y a n d s af et y d at a i n t h e tri al.  I n a d diti o n, i n t h e e v e nt t h at t h e n u m b er 
of  di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s i s m u c h l o w er t h a n a nti ci p at e d, t h e b li n d e d tr e at m e nt 
p eri o d m a y b e e xt e n d e d b y a d diti o n al tr e at m e nt c y cl e s t o m ai nt ai n st ati sti c al p o w er t o 
d et e ct a tr e at m e nt diff er e n c e.
4. 1. 5. 6 
R ati o n al e f or t h e S af et y  Foll o w - Up P eri o d
D at a c oll e ct e d d uri n g t hi s p eri o d will all o w e v al u ati o n of t h e s af et y of B c ell r e pl eti o n 
af t er st o p pi n g a nti-C D 2 0 tr e at m e nt, a s w ell a s t h e m ai nt e n a n c e of eff e ct or p ot e nti al f or 
a wit h dr a w al eff e ct.
4. 1. 5. 7 
R ati o n al e f or O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e
U p o n t h e c o m pl eti o n of t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d, p arti ci p a nt s w h o ar e c o n si d er e d 
eli gi bl e a n d w h o m a y b e n efit fr o m tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b m a y b e off er e d t h e c h a n c e 
t o p arti ci p at e i n t h e O L E p h a s e.  T h e r ati o n al e f or t hi s pr o vi si o n i s b a s e d o n t h e v er y 
hi g h u n m et m e di c al n e e d i n P P M S, a c o n diti o n f or w hi c h t h er e ar e n o a p pr o v e d 
t h er a pi e s a n d f or w hi c h n o u n a p pr o v e d t h er a pi e s h a v e s h o w n e vi d e n c e of effi c a c y.
F oll o wi n g t h e pri m ar y a n al y si s a n d t h e p o siti v e o ut c o m e of t h e st u d y, t h e d e ci si o n b y t h e 
S p o n s or w a s t o pr o c e e d wit h t h e O L E. Pl e a s e s e e t h e O cr eli z u m a b I nv e sti g at or’ s 
B r o c h ur e f or m or e i nf or m ati o n o n effi c a c y a n d s af et y . T hi s will pr o vi d e a l o n g er-t er m 
s af et y pr ofil e f or o cr eli z u m a b.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
4. 1. 5. 8 
R ati o n al e f or t h e U s e of M et h yl pr e d ni s ol o n e a n d 
A nti hi st a mi n e s
In or d er t o r e d u c e t h e fr e q u e n c y a n d s e v erit y of I R R s, p arti ci p a nt s will b e pr e -m e di c at e d 
wit h 1 0 0 m g m et h yl pr e d ni s ol o n e I V a n d a n or al or I V a nti hi st a mi n e , s u c h a s 
di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g or e q ui v al e nt d o s e of alt er n ati v e, pri or t o a d mi ni str ati o n of 
o cr eli z u m a b .  M et h yl pr e d ni s ol o n e
a d mi ni str ati o n i s t o b e c o m pl et e d a p pr o xi m at el y 
3 0 mi n ut e s b ef or e t h e st art of e a c h o cr eli z u m a b i nf u si o n; a nti hi st a mi n e s s h o ul d b e 
a d mi ni st er e d 3 0 6 0 mi n ut e s b ef or e t h e st art of a n i nf u si o n.  ( s e e S e cti o n 6. 4 ).  A r e c e nt 
i nt e gr at e d a n al y si s of p arti ci p a nt s wit h M S tr e at e d wit h o cr eli z u m a b r e v e al e d t h at t h e 
a d diti o n of a nti hi st a mi n e s t o t h e pr e -tr e at m e nt wit h m et h yl pr e d ni s ol o n e d e cr e a s e d t h e 
i n ci d e n c e of I R R s b y 2- f ol d ( O C R E V U SU. S. P a c k a g e I n s ert [ U S PI ]). I n p arti ci p a nt s
w h er e m et h yl pr e d ni s ol o n e i s c o ntr ai n di c at e d, e q ui v al e nt d o s e s of ot h er I V st er oi d s 
( e. g., d e x a m et h a s o n e) s h o ul d b e u s e d a s pr e m e di c ati o n pri or t o t h e i nf u si o n.  
I n St u d y W A 2 1 4 9 3/ A C T 4 4 2 2 g, a p pr o xi m at el y 3 5 % of p arti ci p a nt s wit h R R M S r e c ei vi n g 
3 0 0 m g o cr eli z u m a b o n t h e fir st i nf u si o n o n D a y 1 e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -a s s o ci at e d 
e v e nt, a n d a p pr o xi m at el y 4 % e x p eri e n c e d a n e v e nt wit h t h e s e c o n d 3 0 0 m g i nf u si o n o n 
D a y 1 5.  T h e s e p arti ci p a nt s w er e pr e -m e di c at e d wit h c orti c o st er oi d s pri or t o i nf u si o n, 
w h i c h m a y i n p art, h a v e c o ntri b ut e d t o a l o w er r at e of i nfu si o n e v e nt s t h a n t h o s e 
o b s er v e d i n t h e rit u xi m a b M S st u di e s ( U 2 7 8 6 g, U 2 7 8 7 g a n d U 3 2 6 4 g) i n w hi c h
p arti ci p a nt s w er e n ot pr e -m e di c at e d wit h c orti c o st er oi d s.  A d mi ni st er e d i nfr e q u e ntl y at a 
l o w d o s e, m et h yl pr e d ni s ol o n e i s n ot a nti ci p at e d t o aff e ct t h e effi c a c y or s af et y o ut c o m e s 
of  t h e st u d y.  M et h yl pr e d ni s ol o n e ( or a n alt er n ati v e st er oi d i n p arti ci p a nt s w h er e 
m et h yl pr e d ni s ol o n e i s
c o ntr ai n di c at e d) will b e a d mi ni st er e d t o p arti ci p a nt s i n b ot h 
tr e at m e nt gr o u p s d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d t o m ai nt ai n t h e tr e at m e nt bli n di n g.
4. 1. 6 
R ati o n al e f or D o s e S el e cti o n a n d D o si n g I nt er v al s
T h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d of t hi s st u d y will e v al u at e t h e s af et y a n d effi c a c y, 
c o m p ar e d wit h pl a c e b o, of t w o 3 0 0 m g o cr eli z u m a b I V i nf u si o n s s e p ar at e d b y 1 4 d a y s at 
a s c h e d ul e d i nt er v al of e v er y 2 4 w e e k s d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d .  Pr eli mi n ar y a n al y si s 
fr o m St u d y WA 2 1 4 9 3/ A C T 4 4 2 2 G, a P h a s e II st u d y of o cr eli z u m a b i n p arti ci p a nt s wit h 
R R M S, s u g g e st s t hi s d o si n g r e gi m e n s h o ul d r a pi dl y a n d p er si st e ntl y d e pl et e p eri p h er all y 
cir c ul ati n g C D 2 0 B c ell s a n d p ot e nti all y r e d u c e i nfl a m m ati o n wit hi n t h e C N S.  I n or d er 
t o a s s ur e a d e q u at e i niti al a n d s u st ai n e d B c ell d e pl eti o n, mi ni mi z e p ot e nti all y 
d o s e -d e p e n d e nt i nf u si o n -a s s o ci at e d e v e nt s p arti c ul arl y u p o n t h e fir st i nf u si o n, a v oi d 
e arl y pr o d u cti o n of H A H A, a n d m ai nt ai n p ot e nti al f or effi c a c y, a d u al i nf u si o n of 
o cr eli z u m a b i s a d mi ni st er e d f or all tr e at m e nt c y cl e s.
S o m e e x p er t s p o st ul at e a pr o mi n e nt r ol e f or n o n-a nti b o d y m e di at e d p at h o g e ni c 
m e c h a ni s m s of B
c ell f u n cti o n i n M S.  T h e s e m e c h a ni s m s mi g ht i n cl u d e a nti g e n 
pr e s e nt ati o n t o a n d a cti v ati o n of p at h o g e ni c T c ell s, s e cr eti o n of pr o -i nfl a m m at or y 
c yt o ki n e s a n d a cti v ati o n of i n n at e i m m u n e c ell s.  T h e s e n o n-a nti b o d y m e di at e d 
m e c h a ni s m s ar e t h o u g ht t o t a k e pl a c e wit hi n ti s s u e s, n ot a bl y t h e l y m p h o -r eti c ul ar 
s y st e m a n d ( p ot e nti all y) C N S.  If t hi s h y p ot h e si s i s c orr e ct, ti s s u e B c ell d e pl eti o n i s 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
p er h a p s m or e i m p ort a nt t h a n d e pl eti o n of cir c ul ati n g B c ell s.  W h et h er or n ot C N S 
p e n etr ati o n of a n a nti -C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y i s n e c e s s ar y t o d e pl et e B c ell s wit hi n 
t h e C N S or c o nf er cli ni c al effi c a c y i n M S r e m ai n s u n cl e ar.
D o si n g wit h o cr eli z u m a b i n all p arti ci p a nt s c o n si st s of a d u al I V i nf u si o n of 3 0 0 m g 2 
s e p ar at e d b y 1 4 d a y s.  T hi s r e gi m e n r e s ult s i n a l o w er a m o u nt of o cr eli z u m a b 
a d mi ni st er e d u p o n fir st e x p o s ur e, a n d it pr o vi d e s a n o p p ort u nit y f or a n e ar -t er m 
s c h e d ul e d s af et y a s s e s s m e nt 2 w e e k s aft er t h e fir st d o s e a d mi ni str ati o n.   
I n St u d y W A 2 1 4 9 3/ A C T 4 4 2 2 G i nf u si o n- a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s , w er e m o st 
fr e q u e ntl y o b s er v e d wit h t h e fir st i nf u si o n of o cr eli z u m a b ( s e e al s o S e cti o n 4. 1 ).  
T h e s e e v e nt s o c c urr e d m or e c o m m o nl y i n p arti ci p a nt s r e c ei vi n g a 1 0 0 0 m g d o s e o n t h e
fir st i nf u si o n.  R at e s of i nf u si o n-a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s i n b ot h d o s e ar m s di mi ni s h e d 
c o n si d er a bl y b y t h e s e c o n d i nf u si o n, a p att er n al s o o b s er v e d wit h st u di e s of o cr eli z u m a b 
a n d rit u xi m a b i n p arti ci p a nt s wit h R A a s w ell a s rit u xi m a b i n p arti ci p a nt s wit h M S .
T h e pr o p o s e d r e -tr e at m e nt r e gi m e n c o n si st s of t w o 3 0 0 m g o cr eli z u m a b I V i nfu si o n s 
a d mi ni st er e d 1 4 d a y s a p art at a s c h e d ul e d i nt er v al of e v er y 2 4 w e e k s.  T hi s d u al 
I V i nfu si o n s c h e d ul e i s a nti ci p at e d t o b e w ell -t ol er at e d a n d i s c o n si st e nt wit h t h e 
d o u bl e- bli n d e d , 2 4 -w e e k , pri m ar y tr e at m e nt p h a s e of t h e o cr eli z u m a b R R M S P h a s e II 
tri al ( St u d y W A 2 1 4 9 3/ A C T 4 4 2 2 G) a s w ell a s ot h er s u c c e s sf ul tri al s e m pl o yi n g a B c ell 
d e pl eti n g t h er a p e uti c a p pr o a c h e m pl o yi n g d u al i nf u si o n s wit h b ot h o cr eli z u m a b a n d 
rit u xi m a b i n p arti ci p a nt s wit h R A a n d wit h rit u xi m a b i n R R M S ( St u d y U 2 7 8 7 g, H E R M E S).  
Pri m ar y effi c a c y r e s ult s fr o m a r e c e nt P h a s e III tri al i n p arti ci p a nt s wit h R A 
( St u d y W A 2 0 4 9 6/ A C T 4 3 9 4 g, F E A T U R E) i n di c at e t h at a si n gl e i nf u si o n of 4 0 0 m g di d 
n ot s h o w a si g nifi c a nt diff er e n c e fr o m pl a c e b o i n r e d u ci n g si g n s a n d s y m pt o m s of R A, 
w h il e a d u al i nf u si o n of 2 0 0 m g o cr eli z u m a b a d mi ni st er e d 1 4 d a y s a p art di d s h o w 
si g nifi c a nt effi c a c y c o m p ar e d wit h pl a c e b o o n t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt.  
T h er ef or e , t o m ai nt ai n t h e p ot e nti al f or effi c a c y wit h o cr eli z u m a b i n P P M S, t h e 
d u al -i nf u si o n tr e at m e nt p ar a di g m f or a nti-C D 2 0 a nti b o di e s t h at h a s d e m o n str at e d 
effi c a c y i n R A a n d R R M S will b e u s e d f or all tr e at m e nt c y cl e s of t h e st u d y.
A 2 4 -w e e k r e -tr e at m e nt i nt er v al s h o ul d a d e q u at el y m ai nt ai n p eri p h er al B c ell d e pl eti o n 
a s o b s er v e d i n St u d y W A 2 1 4 9 3/ A C T 4 4 2 2 g a n d s h o ul d h a v e p ot e nti al t o c o n f er a 
tr e at m e nt b e n efit i n p arti ci p a nt s wit h P P M S.  A gr e at er ti m e i nt er v al b et w e e n d o s e s 
c o ul d r e s ult i n a r e d u cti o n or l o s s of effi c a c y.  N o cli ni c al i n di c e s or bi o m ar k er s e xi st t o 
r eli a bl y tr a c k t h e r et ur n of cli ni c al a cti vit y i n P P M S.  T h u s, a 2 4-w e e k r e-tr e at m e nt 
i nt er v al i s s el e ct e d b a s e d o n e x p e ct e d m ai nt e n a n c e of B c ell d e pl eti o n a n d t h e 
S p o n s or’ s cli ni c al e x p eri e n c e wit h o cr eli z u m a b i n R R M S a s w ell a s St u d y U 2 7 8 6 g wit h 
rit u xi m a b i n P P M S.
Pl e a s e s e e t h e O cr eli z u m a b In v e sti g at or’ s B r o c h ur e f or m or e 
d et ail s.
4. 1. 7 
R ati o n al e f or S wit c hi n g t o S i n gl e Inf u si o n s
I n t h e st u di e s i n R M S ; St u d y W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3) a n d P P M S ( St u d y W A 2 5 0 4 6), 
b ot h t h e si n gl e a n d d u al i nf u si o n r e gi m e n s r e s ult e d i n s u p eri or effi c a c y v s. t h e 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
5 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
c o m p ar at or, a s e vi d e n c e d b y t h e eff e ct s of o cr eli z u m a b s e e n i n a wi d e r a n g e of effi c a c y 
m e a s ur e s i n t h e st u di e s. 
T h er e w er e n o diff er e n c e s i n s af et y o ut c o m e s b et w e e n t h e 
d u al a n d si n gl e r e gi m e n s , e. g., I R R s. Aft er t h e fir st d o s e ( w hi c h w a s gi v e n a s 
3 0 0 m g 2 i n b ot h R M S a n d P P M S), t h e r at e of I R R s w a s c o m p ar a bl e b et w e e n t h e 
3 0 0 m g i nf u si o n s i n P P M S a n d t h e 6 0 0 m g i nf u si o n s i n R M S. 
T h e o v er all e x p o s ur e 
( A U C o v er t h e 2 4w e e k d o si n g i nt er v al ) w a s i d e nti c al b et w e e n 3 0 0 m g 2 i n P P M S a n d 
6 0 0 m g i n R M S, a s e x p e ct e d wit h a n i d e nti c al d o s e a d mi ni st er e d.  Alt h o u g h t h e
m a xi m u m o b s er v e d c o n c e ntr ati o n
w a s o b vi o u sl y diff er e nt b et w e e n t h e 3 0 0 m g a n d
6 0 0 m g i nf u si o n s , t hi s di d n ot i m p a ct t h e I R R r at e .  T h e B c ell d e pl eti o n p att er n, a s t h e 
P D m ar k er, w a s al s o t h e s a m e f or b ot h r e gi m e n s.  T hi s d at a i n di c at e s t h at 3 0 0 m g 2
a n d 6 0 0 m g gi v e n e v er y 2 4 w e e k s l e a d s t o c o n si st e nt s af et y, P K , a n d P D o ut c o m e s, 
s u p p orti n g t h at t h e s a m e si n gl e d o si n g r e gi m e n of 6 0 0
m g e v er y 2 4 w e e k s w o ul d b e 
a p pr o pri at e f or b ot h p arti ci p a nt s wit h R M S a n d P P M S.
4. 1. 8 
E n d of Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d of t h e St u d y
T h e e n d of t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d of t h e st u d y h a s b e e n d efi n e d a s t h e d at e at 
w h i c h t h e l a st d at a p oi nt fr o m t h e l a st p arti ci p a nt t h at i s r e q uir e d f or t h e pri m ar y effi c a c y 
a n al y si s, a s d efi n e d i n t h e St ati sti c al A n a l y si s Pl a n ( S A P), i s r e c ei v e d.
4. 1. 9 
E n d of St u d y
T h e e n d of st u d y i s n o w d ef i n e d a s 3 1 Dece m ber 2 0 2 2 or u p u ntil t he a p pr o v al of 
St u d y
M N 4 3 9 6 4 ( O L E R O) .
Irres pecti vel y, t he S p o ns or m a y deci de t o ter mi n ate t he st u d y at a n y ti me.
T he S p o ns or h as deci de d t o pr o vi de t he o p p ort u nit y t o all p artici p a nts t o r oll o ver a n d 
c o nti n ue t heir tre at me nt a n d/ or s afet y f oll o w -u p u n der t he ne w e xte nsi o n pr ot oc ol .
4. 2 
N U M B E R O F P A R TI CI P A N T S /A S SI G N M E N T T O T R E A T M E N T 
G R O U P S F O R T H E B LI N D E D T R E A T M E N T
P E RI O D
A p pr o xi m at el y 6 3 0 p arti ci p a nt s will b e r a n d o mi z e d i n 2 gr o u p s i n a 2: 1 r ati o.  
A n i n d e p e n d e nt Ix R S pr o vi d er will c o n d u ct r a n d o mi z ati o n a n d h ol d t h e tr e at m e nt 
a s si g n m e nt c o d e.  P arti ci p a nt s will b e str atifi e d b y r e gi o n ( U. S. v s. R O W ) a n d a g e
(4 5 v s. 4 5) .
T h er e will b e n o r e pl a c e m e nt of p arti ci p a nt s s h o ul d a p arti ci p a nt’ s tr e at m e nt b e 
di s c o nti n u e d f or a n y r e a s o n.
4. 2. 1  
P arti ci p a nt R a n d o mi z ati o n a n d E nr oll m e nt
R a n d o mi z ati o n a n d bli n di n g will b e e m pl o y e d t o mi ni mi z e bi a s i n tr e at m e nt a s si g n m e nt 
a n d t o pr o vi d e t h e b a si s f or v ali d st ati sti c al i nf er e n c e.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T o e n s ur e a c c ur at e a n d ti m el y m o nit ori n g of p arti ci p a nt e nr oll m e nt, t h e f oll o wi n g 
pr o c e d ur e s will b e i m pl e m e nt e d:
 
P arti ci p a nt s w h o ar e c a n di d at e s f or e nr oll m e nt i nt o t h e st u d y will b e e v al u at e d f or 
eli gi bili t y b y t h e in v e sti g at or t o e n s ur e t h at t h e crit eri a gi v e n i n S e cti o n s 5. 2 a n d 5. 3
h a v e b e e n s ati sfi e d, a n d t h at t h e p arti ci p a nt i s eli gi bl e f or p arti ci p ati o n i n t hi s cli ni c al 
st u d y.  A n eli gi bilit y w or k s h e et will b e pr o vi d e d f or t hi s e v al u ati o n.  All p arti ci p a nt s
m u s t si g n t h e I C F pri or t o s cr e e ni n g a n d pri or t o a n y c h a n g e s t o t h eir e xi sti n g 
m e di c ati o n f or t h e p ur p o s e s of e nr oll m e nt i nt o t h e tri al.
 
Eli gi bl e p arti ci p a nt s m u st b e r a n d o mi z e d t hr o u g h I x R S pri or t o r e c ei vi n g a n y st u d y 
m e di c ati o n
P arti ci p a nt s will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o tr e at m e nt gr o u p s.  C e ntr al r a n d o mi z ati o n will 
b e p erf or m e d b y t h e I x R S a n d will b e str atifi e d b y r e gi o n ( U. S. v s. R O W ) a n d a g e 
(4 5 v s. 4 5) .
P arti ci p a nt eli gi bilit y i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d b y t h e in v e sti g at or or t h e in v e sti g at or’ s 
r e s e ar c h st aff t o t h e Ix R S at r a n d o mi z ati o n.  T h e p arti ci p a nt will b e r a n d o mi z e d a n d 
a s si g n e d a u ni q u e m e di c ati o n n u m b er a n d r a n d o mi z ati o n n u m b er.  A s c o nfir m ati o n, t h e 
in v e sti g at or will b e pr o vi d e d wit h a f a x e d v erifi c ati o n of e a c h p arti ci p a nt’ s r e gi str ati o n.
N o p arti ci p a nt m a y b e gi n tr e at m e nt pri or t o r a n d o mi z ati o n a n d a s si g n m e nt of a 
m e di c ati o n n u m b er.  U n d er n o cir c u m st a n c e s ar e p arti ci p a nt s w h o e nr oll i n t hi s st u d y 
a n d w h o h a v e c o m pl et e d tr e at m e nt a s s p e cifi e d, p er mitt e d t o b e r e -r a n d o mi ze d t o t hi s 
st u d y.
T h e in v e sti g at or s will b e n otifi e d b y t h e S p o n s or if t h e st u d y i s pl a c e d o n cli ni c al h ol d 
a n d w h e n t h e st u d y i s c o m pl et e d or cl o s e d t o f urt h er p arti ci p a nt e nr oll m e nt .
4. 3 
C E N T E R S
T hi s will b e a m ulti c e nt er, i nt er n ati o n al st u d y.  It i s a nti ci p at e d t h at a p pr o xi m at el y 
2 1 0 sit e s will p arti ci p at e.
5.
S T U D Y P O P U L A TI O N
5. 1 
O V E R VI E W
M a l e s a n d f e m al e s a g e d 18 5 5 y e ar s , i n cl u si v e, w h o ar e di a g n o s e d wit h P P M S i n 
a c c or d a n c e wit h t h e r e vi s e d M c D o n al d crit eri a ( P ol m a n et al. 2 0 0 5; s e e A p p e n di x 1 ) a n d 
w h o m e et t h e i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a pr o vi d e d b el o w ar e eli gi bl e f or e nr oll m e nt i nt o 
t h e st u d y.  F or t h e eli gi bilit y crit eri a f or t h e O L E p h a s e, s e e S e cti o n 5. 4 .
5. 2 
I N C L U SI O N C RI T E RI A F O R B LI N D E D T R E A T M E N T P E RI O D
P arti ci p a nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a t o b e eli gi bl e f or st u d y e ntr y:
 
A bilit y t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d t o b e a bl e t o f oll o w t h e s c h e d ul e of 
a cti viti e s

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
P arti ci p a nt s w h o ar e u n a bl e t o c o m pl et e e x pl or at or y a s s e s s m e nt s 
( e. g., e l e ctr o ni c p arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e s [P R O s ]) b e c a u s e of p h y si c al/ di s e a s e 
li mit ati o n s will not b e e x cl u d e d fr o m t h e st u d y.
 
Di a g n o si s of P P M S i n a c c or d a n c e wit h t h e r e vi s e d M c D o n al d crit eri a ( 2 0 0 5)
 
A g e d 1 8 5 5 y e ar s , i n cl u si v e
 
E D S S at s cr e e ni n g fr o m 3. 0 6. 5 p oi nt s
 
S c or e of 2. 0 o n t h e F S S f or t h e p yr a mi d al s y st e m t h at i s d u e t o l o w er e xtr e mit y 
fi n di n g s
 
Di s e a s e d ur ati o n fr o m t h e o n s et of M S s y m pt o m s:
– 
L e s s t h a n 1 5 y e ar s i n p arti ci p a nt s wit h a n E D S S at s cr e e ni n g 5. 0
– 
L e s s t h a n 1 0 y e ar s i n p arti ci p a nt s wit h a n E D S S at s cr e e ni n g 5. 0
 
D o c u m e nt e d hi st or y or pr e s e n c e at s cr e e ni n g of at l e a st 1 of t h e f oll o wi n g l a b or at or y 
fi n di n g s i n a C S F s p e ci m e n (s o ur c e d o c u m e nt ati o n of l a b or at or y r e s ult s a n d m et h o d 
m u st b e v erifi e d ):
– 
E l e v at e d I g G i n d e x
– 
O n e or m or e I g G oli g o cl o n al b a n d s d et e ct e d b y i s o el e ctri c f o c u si n g
 
F or s e x u all y a cti v e f e m al e a n d m al e p arti ci p a nt s of  r e pr o d u cti v e p ot e nti al, u s e of 
r eli a bl e m e a n s of c o ntr a c e pti o n a s d e s cri b e d b el o w a s a mi ni m u m ( a d h er e n c e t o 
l o c al r e q uir e m e nt s, if m or e stri n g e nt, i s r e q uir e d):
– 
F or f e m al e p arti ci p a n t s:  2 m et h o d s of c o ntr a c e pti o n t hr o u g h o ut t h e tri al, 
i n cl u di n g t h e a cti v e tr e at m e nt p h a s e A N D f or 4 8 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of 
o cr eli z u m a b, or u ntil h er B c ell s h a v e r e pl et e d, w hi c h e v er i s l o n g er.  F or m al e 
p arti ci p a nt s :  2 m et h o d s of c o ntr a c e pti o n t hr o u g h o ut t h e tri al, i n cl u di n g t h e 
a cti v e tr e at m e nt p h a s e A N D f or 2 4 w e e k s aft er t h e l a st d o s e of o cr eli z u m a b.  
A c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n i n cl u d e 1 pri m ar y 
( e. g., s y st e mi c h or m o n al c o ntr a c e pti o n or t u b al li g ati o n of t h e f e m al e p art n er, 
v a s e ct o m y of t h e m al e p art n er) A N D 1 s e c o n d ar y b arri er m et h o d 
( e. g., l at e x c o n d o m s, s p er mi ci d e) O R a d o u bl e -b arri er m et h o d 
( e. g., l at e x c o n d o m, i ntr a ut eri n e d e vi c e, v a gi n al ri n g or p e s s ar y pl u s s p er mi ci d e 
( e. g., f o a m, v a gi n al s u p p o sit or y, g el, cr e a m).
 
F or p arti ci p a nt s of n o n -r e pr o d u cti v e p ot e nti al ( a d h er e n c e t o l o c al r e q uir e m e nt s, if 
m or e stri n g e nt, i s r e q uir e d):
– 
F e m al e s of r e pr o d u cti v e p ot e nti al m a y b e e nr oll e d if p o st -m e n o p a u s al 
(i. e., s p o nt a n e o u s a m e n orr h e a f or 1 2 m o nt h s
c o nf ir m e d b y a n F S H l e v el 
4 0 mI U/ m L u nl e s s t h e p arti ci p a nt i s r e c ei vi n g a h or m o n al t h er a p y f orh er
m e n o p a u s e or i s s ur gi c all y st eril e [i. e., h y st er e ct o m y, c o m pl et e bil at er al 
o o p h or e ct o m y ])
– 
M a l e s of  r e pr o d u cti v e p ot e nti al m a y b e e nr oll e d if t h e y ar e s ur gi c all y st eril e 
( c a str ati o n)

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
B a s e d o n l o c al E C s or N ati o n al C o m p et e nt A ut h orit y f e e d b a c k a d diti o n al 
r e q uir e m e nt s t o a s s ur e c o ntr a c e pti o n or t o c o nfir m m e n o p a u s e m a y b e 
r e q uir e d ( e. g., s er u m e str a di ol c o m p ati bl e wit h p o st-m e n o p a u s e st at u s, l o n g er 
d ur ati o n of a m e n orr h e a, hi g h er l e v el of F S H ).
5. 3 
E X C L U SI O N C RI T E RI A F O R B LI N D E D T R E A T M E N T P E RI O D
P arti ci p a nt s w h o m e et t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
 
Hi st or y of R R M S , S P M S , or pr o gr e s si v e R M S at s cr e e ni n g
 
I n a bilit y t o c o m pl et e a n M RI ( c o ntr ai n di c ati o n s f or M RI, i n cl u d e b ut ar e n ot r e stri ct e d 
t o, w ei g ht 1 4 0 k g, p a c e m a k er, c o c hl e ar i m pl a nt s, i ntr a cr a ni al v a s c ul ar cli p s, 
s ur g er y wit hi n 6 w e e k s of e ntr y i nt o t h e st u d y, c or o n ar y st e nt i m pl a nt e d wit hi n 
8 w e e k s pri or t o t h e ti m e of t h e i nt e n d e d M RI, et c.).  P arti ci p a nt s wit h 
c o ntr ai n di c ati o n t o G d c a n b e e nr oll e d i nt o t h e st u d y b ut c a n n ot r e c ei v e G d c o ntr a st 
d y e s d uri n g t h eir M RI s c a n s.
 
C o ntr ai n di c ati o n s f or or i nt ol er a n c e t o or al or I V c orti c o st er oi d s, i n cl u di n g 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a d mi ni st er e d I V, a c c or di n g t o t h e c ou ntr y l a b el, i n cl u di n g:
– 
P s y c h o si s n ot y et c o ntr oll e d b y a tr e at m e nt
– 
H y p er s e n siti vit y t o a n y of t h e c o n stit u e nt s
 
K n o w n pr e s e n c e of ot h er n e ur ol o gi c di s or d er s, i n cl u di n g b ut n ot li mit e d t o, t h e 
f oll o wi n g:
– 
Hi st or y of i s c h e mi c c er e br o v a s c ul ar di s or d er s ( e. g. , str o k e , tr a n si e nt i s c h e mi c 
att a c k) or i s c h e mi a of t h e s pi n al c or d
– 
Hi st or y or k n o w n pr e s e n c e of C N S or s pi n al c or d t u m or ( e. g. , m e ni n gi o m a, 
gli o m a)
– 
Hi st or y or k n o w n pr e s e n c e of p ot e nti al m et a b oli c c a u s e s of m y el o p at h y 
( e. g., u ntr e at e d vit a mi n B 1 2 d efi ci e n c y )
– 
Hi st or y or k n o w n pr e s e n c e of i nf e cti o u s c a u s e s of m y el o p at h y 
( e. g., s y p hili s, L y m e di s e a s e, h u m a n T -l y m p h otr o p hi c vir u s [H T L V ]-1, h er p e s 
z o st er m y el o p at h y)
– 
Hi st or y of g e n eti c all y i n h erit e d pr o gr e s si v e C N S d e g e n er ati v e di s or d er 
( e. g., h er e dit ar y p ar a p ar e si s; mit o c h o n dri al m y o p at h y, e n c e p h al o p at h y, l a cti c 
a ci d o si s, str o k e [M E L A S ] s y n dr o m e)
– 
N e ur o m y eliti s o pti c a
– 
Hi st or y or k n o w n pr e s e n c e of s y st e mi c a ut oi m m u n e di s or d er s p ot e nti all y 
c a u si n g pr o gr e s si v e n e ur ol o gi c di s e a s e ( e. g., l u p u s, a nti -p h o s p h oli pi d a nti b o d y 
s y n dr o m e, Sj ö gr e n’ s s y n dr o m e, B e h ç et’ s di s e a s e)
– 
Hi st or y or k n o w n pr e s e n c e of s ar c oi d o si s
– 
Hi st or y of s e v er e, cli ni c all y si g nifi c a nt br ai n or s pi n al c or d tr a u m a 
( e. g., c er e br al c o nt u si o n, s pi n al c or d c o m pr e s si o n)
– 
Hi st or y of pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y ( P M L)

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 3. 1 
E x cl u si o n s R el at e d t o G e n er al H e alt h
P arti ci p a nt s w h o m e et t h e f oll o wi n g crit eri a r el at e d t o t h eir g e n er al h e alt h will b e 
e x cl u d e d:
 
Pr e g n a n c y or l a ct ati o n
 
L a c k of p eri p h er al v e n o u s a c c e s s
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c or a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o h u m a ni z e d or m uri n e 
m o n o cl o n al a nti b o di e s
 
Si g nifi c a nt, u n c o ntr oll e d di s e a s e, s u c h a s c ar di o v a s c ul ar (i n cl u di n g c ar di a c 
arr h yt h mi a), p ul m o n ar y (i n cl u di n g o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e), r e n al, h e p ati c, 
e n d o cri n e or g a str oi nt e sti n al or a n y ot h er si g nifi c a nt di s e a s e t h at m a y pr e cl u d e 
p arti ci p a nt fr o m p arti ci p ati n g i n t h e st u d y
 
C o n g e sti v e h e art f ail ur e ( N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n III or I V f u n cti o n al s e v erit y)
 
K n o w n a cti v e b a ct eri al, vir al, f u n g al, m y c o b a ct eri al i nf e cti o n or ot h er i nf e cti o n 
(i n cl u di n g t u b er c ul o si s [ T B] or at y pi c al m y c o b a ct eri al di s e a s e, b ut e x cl u di n g f u n g al 
i nf e cti o n of n ail b e d s) or a n y m aj or e pi s o d e of i nf e cti o n r e q uiri n g h o s pit ali z ati o n or 
tr e at m e nt wit h I V a nti bi oti c s wit hi n 4 w e e k s pri or t o b a s eli n e vi sit ( Vi sit 2) or or al 
a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o b a s eli n e vi sit ( Vi sit 2)
 
Hi st or y or k n o w n pr e s e n c e of r e c urr e nt or c hr o ni c i nf e cti o n ( e. g., HI V, s y p hili s, T B )
Pl e a s e n ot e:
i n G er m a n y, t h e f oll o wi n g a d diti o n al e x cl u si o n crit eri a a p pl y:
 
P o siti v e a nti -HI V I at s cr e e ni n g
 
P o siti v e a nti - HI V II at s cr e e ni n g
 
P o siti v e Q u a nti F E R O N -T B G ol d t e st at s cr e e ni n g
P arti ci p a nt s wit h a n i n d et er mi n at e r e s ult ar e n ot eli gi bl e f or t h e st u d y u nl e s s a d diti o n al 
t e sti n g d e m o n str ati n g a n e g ati v e r e s ult i s pr o vi d e d. T h u s, t h e s e p arti ci p a nt s s h o ul d 
h a v e eit h er a t u b er c uli n s ki n t e st or h a v e t h e Q u a nti F E R O N -T B G ol d t e st r e p e at e d pri or 
t o e nr oll m e nt i nt o t h e st u d y. If a t u b er c uli n s ki n t e st i s p erf or m e d, a n i n d ur ati o n of 
6 m m i s “ p o siti v e” f or a p arti ci p a nt wit h hi st or y of B a cill e C al m ett e -G u eri n ( B C G )
v a c ci n e, w hi l e a n i n d ur ati o n of 1 0 m m i s “ p o siti v e” f or a p arti ci p a nt wit h o ut hi st or y of 
B C G v a c ci n e.
If n e c e s s ar y, a Q u a nti F E R O N -T B G ol d t e st mi g ht b e c o m pl e m e nt e d b y a d diti o n al 
s p e cifi c di a g n o sti c t e st s a s p er st a n d ar d pr o c e d ur e s i n t h e c o u ntr y.
 
Hi st or y of r e c urr e nt a s pir ati o n p n e u m o ni a r e q uiri n g a nti bi oti c t h er a p y
 
Hi st or y of c a n c er, i n cl u di n g s oli d t u m or s a n d h e m at o l o gi c al m ali g n a n ci e s 
( e x c e pt b a s al c ell, i n sit u s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a s of t h e s ki n, a n d i n sit u 
c ar ci n o m a of t h e c er vi x of t h e ut er u s t h at h a v e b e e n e x ci s e d a n d r e s ol v e d, wit h 
d o c u m e nt e d cl e a n m ar gi n s o n p at h ol o g y)
 
A n y c o n c o mit a nt di s e a s e t h at m a y r e q uir e c hr o ni c tr e at m e nt wit h s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s or i m m u n o s u p pr e s s a nt s d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
Hi st or y of al c o h ol or ot h er dr u g a b u s e wit hi n 2 4 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n
 
Hi st or y of or c urr e ntl y a cti v e pri m ar y or s e c o n d ar y i m m u n o d efi ci e n c y
 
Hi st or y or l a b or at or y e vi d e n c e of c o a g ul ati o n di s or d er s
5. 3. 2 
E x cl u si o n s R el at e d t o M e di c ati o n s
 
Tr e at m e nt wit h a n y i n v e sti g ati o n al a g e nt wit hi n 2 4 w e e k s of s cr e e ni n g ( Vi sit 1) or 
5 h alf -li v e s of t h e i n v e sti g ati o n al dr u g ( w hi c h e v er i s l o n g er), or tr e at m e nt wit h a n y 
e x p eri m e nt al pr o c e d ur e f or M S ( e. g., tr e at m e nt f or c hr o ni c c er e br o s pi n al v e n o u s 
i n s uffi ci e n c y)
 
R e c ei pt of a li v e v a c ci n e wit hi n 6 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati o n
V a c ci n ati o n s b ef or e b a s eli n e : i n r ar e c a s e s w h er e a li v e v a c ci n e m u st b e 
a d mi ni st er e d b y t h e p arti ci p a nt’ s p h y si ci a n, t h e s cr e e ni n g p eri o d m a y n e e d t o b e 
pr ol o n g e d b ut c a n n ot e x c e e d 8 w e e k s.
5. 3. 3 
E x cl u si o n s R el at e d t o M e di c ati o n s P ot e nti all y  U s e d f or t h e 
Tr e at m e nt of M ulti pl e S cl er o si s
 
Pr e vi o u s tr e at m e nt wit h B c ell -t ar g et e d t h er a pi e s ( e. g., rit u xi m ab, o cr eli z u m a b, 
at a ci c e pt, b eli m u m a b, or of at u m u m a b)
 
A n y pr e vi o u s tr e at m e nt wit h C a m p at h (al e mt u z u m a b ), a nti-C D 4, cl a dri bi n e, 
c y cl o p h o s p h a mi d e, mit o x a ntr o n e, a z at hi o pri n e, m y c o p h e n ol at e m of etil (M M F ), 
c y cl o s p ori n e, m et h otr e x at e, t ot al b o d y irr a di ati o n, or b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n
 
A n y pr e vi o u s tr e at m e nt wit h l y m p h o c yt e -tr affi c ki n g bl o c k er s 
( e. g., n at ali z u m a b, F T Y 7 2 0)
 
Tr e at m e nt wit h I F N s, gl atir a m er a c et at e, I V I g, pl a s m a p h er e si s, or ot h er 
i m m u n o m o d ul at or y t h er a pi e s wit hi n 1 2 w e e k s pri or t o r a n d o mi z ati on
P arti ci p a nt s s cr e e n e d f or t hi s st u d y s h o ul d n ot b e wit h dr a w n fr o m t h er a pi e s f or t h e 
s ol e p ur p o s e of m e eti n g eli gi bilit y f or t h e tri al.  P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e t h eir 
c urr e nt t h er a p y f or n o n- m e di c al r e a s o n s s h o ul d s p e cifi c all y b e i nf or m e d b ef or e 
d e ci di n g t o e nt er t h e st u d y of t h eir tr e at m e nt o pti o n s a n d, t h at b y p arti ci p ati n g i n t hi s 
st u d y, t h e y m a y b e r a n d o mi z e d t o pl a c e b o f or a p eri o d of 1 2 0 w e e k s or gr e at er.
 
S y st e mi c c orti c o st er oi d t h er a p y wit hi n 4 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g
T h e s cr e e ni n g p eri o d m a y b e e xt e n d e d ( b ut c a n n ot e x c e e d 8 w e e k s) f or p arti ci p a nt s
w h o h a v e u s e d s y st e mi c c orti c o st er oi d s f or t h eir M S b ef or e s cr e e ni n g.  F or a 
p arti ci p a nt t o b e eli gi bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s s h o ul d n ot h a v e b e e n 
a d mi ni st er e d al s o b et w e e n s cr e e ni n g a n d b a s eli n e .
5. 3. 4  
E x cl u si o n s R el at e d t o L a b or at or y  Fi n di n g s
 
P o siti v e s er u m h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( -h C G ) m e a s ur e d at s cr e e ni n g
 
P o siti v e s cr e e ni n g t e st s f or h e p atiti s B (h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n [H B s A g ] p o siti v e, 
or p o siti v e h e p atiti s B c or e a nti b o d y [t ot al H B c A b ] c o nfir m e d b y a p o siti v e vir al D N A
p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n [P C R ] or h e p atiti s C vir u s a nti b o d y ([H e p C A b ]); 
s e e S e cti o n 5. 1 3. 1. 1 .

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
P o siti v e r a pi d pl a s m a r e a gi n ( R P R) if c o nfir m e d b y mi cr o h e m a g gl uti n ati o n a s s a y 
( M H A-T P) or fl u or e s c e nt tr e p o n e m al a nti b o d y a b s or pti o n ( F T A-A B S) t e st
 
C D 4 c o u nt 3 0 0/ L
 
S er u m cr e ati ni n e 1. 4 m g/ d L ( 1 2 4 m ol/ L) f or f em al e s
or 1. 6 m g/ d L 
(1 4 1 m ol/ L) f or m al e s
 
A S T/ S G O T or A L T/ S G P T 2. 0 U L N
 
Pl at el et c o u nt 1 0 0, 0 0 0/ L ( 1 0 0 1 0 9/ L)
 
H e m o gl o bi n 8. 5 g/ d L ( 5. 1 5 m m ol/ L)
 
A N C 1. 5 1 0 3 /L
 
L e v el s of s er u m I g G 1 8 % b el o w t h e L L N (f or c e ntr al l a bor at or y I g G 4. 6 g/ L)
 
L e v el s of s er u m I g M 8 % b el o w t h e L L N (f or c e ntr al l a bor at or y I g M 0. 3 7 g/ L)
R e -t e sti n g b ef or e b a s eli n e: in r ar e c a s e s i n w hi c h t h e s cr e e ni n g l a b or at or y s a m pl e s 
ar e r ej e ct e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y ( e. g., a h e m ol y z e d s a m pl e) or t h e r e s ult n ot 
a s s e s s a bl e ( e. g., i n d et er mi n at e) or a b n or m al, t h e t e st s n e e d t o b e r e p e at e d wit hi n 
4 w e e k s.  A n y a b n or m al s cr e e ni n g l a b or at or y v al u e t h at i s cli ni c all y r el e v a nt s h o ul d 
b e r et e st e d i n or d er t o r ul e o ut a n y pr o gr e s si v e or u n c o ntr oll e d u n d erl yi n g c o n diti o n.   
T h e l a st v al u e b ef or e r a n d o mi z ati o n m u st m e et st u d y crit eri a.  I n s u c h 
cir c u m st a n c e s, t h e s cr e e ni n g p eri o d m a y n e e d t o b e pr ol o n g e d b ut c a n n ot e x c e e d 
8 w e e k s.
B a s e d o n l o c al E C s or N ati o n al C o m p et e nt A ut h orit y r e q uir e m e nt s, a d diti o n al di a g n o sti c 
t e sti n g m a y b e r e q uir e d f or s el e ct e d p arti ci p a nt s or s el e ct e d c e nt er s t o e x cl u d e T B
( e. g., c h e st X -r a y, t u b er c uli n s ki n or bl o o d t e st), L y m e di s e a s e, H T L V-1 a s s o ci at e d 
m y el o p at h y, A I D S, h er e dit ar y di s or d er s, c o n n e cti v e ti s s u e di s or d er s, or s ar c oi d o si s.  
Ot h er s p e cif i c di a g n o sti c t e st s m a y b e r e q u e st e d w h e n d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e 
in v e sti g at or.
5. 4 
E LI GI BI LI T Y C RI T E RI A F O R O P E N -L A B E L E X T E N SI O N P H A S E
P arti ci p a nt s w h o m e et t h e f oll o wi n g e ntr y crit eri a m a y p arti ci p at e i n t h e O L E p h a s e:
 
C o m pl et e d t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d of t h e tri al a n d w h o, i n t h e o pi ni o n of t h e 
in v e sti g at or, m a y b e n efit fr o m tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b
 
A bl e a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e O L E p h a s e 
a n d t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol
 
C o ntr a c e pti o n r e q uir e m e nt s:
– 
F e m al e p arti ci p a nt s w h o ar e of r e pr o d u cti v e p ot e nti al a n d s e x u all y a cti v e m u st 
b e w illi n g t o c o nti n u e u s e of r eli a bl e m e a n s of c o ntr a c e pti o n a s d e s cri b e d 
b el o w a s a mi ni m u m ( a d h er e n c e t o l o c al r e q uir e m e nt s, if m or e stri n g e nt, i s 
r e q uir e d)
– 
O n e pri m ar y m et h o d of c o ntr a c e pti o n t hr o u g h o ut t h e O L E p h a s e
a n d 6 m o nt h s 
af t er t h e l a st d o s e of o cr eli z u m a b

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
– 
A c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n i n cl u d e 1 pri m ar y 
( e. g., s y st e mi c h or m o n al c o ntr a c e pti o n or t u b al li g ati o n, v a s e ct o m y of t h e m al e 
p art n er) O R a d o u bl e -b arr i er m et h o d ( e. g., l at e x c o n d o m, i ntr a ut eri n e d e vi c e, 
v a gi n al ri n g or p e s s ar y pl u s s p er mi ci d e [ e. g., f o a m, v a gi n al s u p p o sit or y, g el, 
cr e a m])
– 
F or f e m al e p arti ci p a nt s wit h o ut r e pr o d u cti v e p ot e nti al:
W o m e n m a y b e e nr oll e d if p o st -m e n o p a u s al (i. e., s p o nt a n e o u s a m e n orr h e a f or 
t h e p a st y e ar c o nfir m e d b y a f olli cl e sti m ul ati n g h or m o n e l e v el 4 0 mI U/ m L) 
u nl e s s t h e p arti ci p a nt i s r e c ei vi n g a h or m o n al t h er a p y f or h er m e n o p a u s e; or 
s ur gi c all y st eril e (i. e., h y st er e ct o m y, c o m pl et e bil at er al o o p h or e ct o m y)
 
M e et t h e r e -tr e at m e nt crit eri a wit h o cr eli z u m a b ( s e e S e cti o n 6. 2. 3 )
5. 5 
C O N C O MI T A N T M E DI C A TI O N A N D T R E A T M E N T
5. 5. 1 
D efi niti o n s
A c o n c o mit a nt m e di c ati o n i s a n y dr u g or s u b st a n c e t a k e n d uri n g t h e st u d y, i n cl u di n g t h e 
s cr e e ni n g p eri o d.  O v er -t h e-c o u nt er m e di c ati o n s a n d pr e v e nt ati v e v a c ci n e s r e c ei v e d 
d uri n g t h e st u d y ar e c o n si d er e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s.  A c o n c o mit a nt pr o c e d ur e i s 
a n y t h er a p e uti c or el e cti v e i nt er v e nti o n ( e. g. , s ur g er y, bi o p s y) or di a g n o sti c e v al u ati o n 
( e. g., bl o o d g a s m e a s ur e m e nt s, b a ct eri al c ult ur e s) p erf or m e d d uri n g t h e st u d y, i n cl u di n g 
t h e s cr e e ni n g p eri o d.
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d pr o c e d ur e s will b e r e p ort e d at e a c h vi sit i n t h e r el e v a nt 
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s ( e C R F s ) st arti n g fr o m t h e b a s eli n e vi sit (f or m e di c ati o n 
a n d pr o c e d ur e s t a k e n b e t w e e n s cr e e ni n g a n d b a s eli n e).  M e di c ati o n s t a k e n f or t h e 
tr e at m e nt of M S
i n t h e 2-y e ar p eri o d pri or t o t h e b a s eli n e vi sit a n d m e di c ati o n s t a k e n f or 
t h e s y m pt o m s of M S
i n t h e 3- m o nt h
p eri o d pri or t o t h e b a s eli n e vi sit will b e r e c or d e d at 
t h e b a s eli n e vi sit.
5. 5. 2 
Tr e at m e nt of M ulti pl e S cl er o si s a n d It s S y m pt o m s
T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or s h o ul d att e m pt t o m ai nt ai n t h er a pi e s or tr e at m e nt s f or 
s y m pt o m s r el at e d t o M S ( e. g., w al ki n g a bilit y, s p a sti cit y, i n c o nti n e n c e, p ai n, f ati g u e) 
r e a s o n a bl y c o n st a nt t hr o u g h o ut t h e st u d y.  H o w e v er, c h a n g e s m a y b e m a d e if 
a p pr o pri at e f or a p arti ci p a nt’ s w ell -b ei n g i n t h e cli ni c al j u d g m e nt of t h e 
Tr e ati n g I n v e sti g at or.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T h er a pi e s f or M S n ot e d i n S e cti o n 5. 3. 3 ar e N O T p er mitt e d d uri n g t h e bli n d e d tr e at m e nt 
p eri o d or t h e O L E p h a s e, wit h t h e e x c e pti o n of a s h ort (l e s s t h a n 5 d a y s) c o ur s e of 
s y st e mi c c orti c o st er oi d s f or t h e tr e at m e nt of a r el a p s e or w or s e ni n g of M S s y m pt o m s ; 
I V I g is als o per mitte d.  F or p arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b 
a n d e nt er s af et y foll o w -u p p eri o d , alt er n ati v e tr e at m e nt s f or t h eir M S a s j u d g e d cli ni c all y 
a p pr o pri at e b y t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or ar e all o w e d. H o w e v er , si n c e s uffi ci e nt d at a ar e 
n ot a v ail a bl e t o a s s e s s t h e ri s k s a s s o ci at e d wit h s wit c hi n g t o ot h er pr o d u ct s, t h e 
f oll o wi n g r e c o m m e n d ati o n s ar e gi v e n:
 
C a uti o n i s a d vi s e d w hil e p arti ci p a nt s r e m ai n B c ell d e pl et e d
 
B e c a u s e of t h e u n k n o w n s af et y ri s k of a d mi ni st eri n g D M T s f or MS aft er 
di s c o nti n u ati o n of o cr eli z u m a b, c ert ai n tr e at m e nt s f or M S , s u c h a s 
l y m p h o c yt e-d e pl eti n g a g e nt s or l y m p h o c yt e -tr affi c ki n g bl o c k er s 
(e. g. , al e mt u z u m a b, n at ali z u m a b, fi n g oli m o d, di m et h yl f u m ar at e, c y cl o p h o s p h a mi d e, 
a z at hi o pri n e, et c.) , ar e str o n gl y di s c o ur a g e d f or a s l o n g a s t h e p arti ci p a nt r e m ai n s 
B c ell d e pl et e d b e c a u s e of u n k n o w n eff e ct s o n t h e i m m u n e s y st e m 
( e. g., i n cr e a s e d ri s k, i n ci d e n c e, or s e v erit y of i nf e cti o n).
P arti ci p a nt s w h o st art tr e at m e nt wit h c o m m er ci al o cr eli z u m a b ( O C R E V U S ) or a n ot her 
D M T will b e di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y c o m pl et el y a n d will n ot e nt er or c o nti n u e i n t h e 
s af et y f oll o w -u p p eri o d .
Alt h o u g h a nti ci p at e d t o b e r ar e i n a P P M S p o p ul ati o n, p arti ci p a nt s w h o i niti all y pr e s e nt 
wit h a P P M S p h e n ot y p e c a n e x p eri e n c e a r el a p s e.  P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a 
r el a p s e d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d m a y r e c ei v e tr e at m e nt wit h I V or or al c orti c o st er oi d s, 
if j u d g e d t o b e cli ni c all y a p pr o pri at e b y t h e in v e sti g at or.  T h e f oll o wi n g st a n d ar di z e d 
tr e at m e nt r e gi m e n i s r e c o m m e n d e d, 1 g m et h yl pr e d ni s ol o n e I V p er d a y f or a m a xi m u m 
of  5 c o n s e c uti v e d a y s.  I n a d diti o n, at t h e di s cr eti o n of t h e in v e sti g at or, c orti c o st er oi d s 
m a y b e st o p p e d a br u ptl y or t a p er e d o v er a m a xi m u m of 1 0 d a y s.  S u c h p arti ci p a nt s
s h o ul d n ot di s c o nti n u e t h e tr e at m e nt p eri o d s ol el y b a s e d o n t h e o c c urr e n c e of a r el a p s e, 
u nl e s s t h e p arti ci p a nt or in v e sti g at or f e el s h e or s h e h a s m et t h e crit eri a f or wit h dr a w al 
( s e e S e cti o n 5. 6 ).
5. 5. 3 
I m m u ni z ati o n
R o c h e h a s c o m pl et e d a r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el v a c ci n ati o n st u d y i n 
o cr eli z u m a b -tr e at e d p arti ci p a nt s wit h R M S ( St u d y B N 2 9 7 3 9).  T h e r e s ult s of t hi s st u d y 
i n di c at e t h at p arti ci p a nt s b ei n g tr e at e d wit h o cr eli z u m a b m a y h a v e a n att e n u at e d 
h u m or al r e s p o n s e w h e n i m m u ni z e d wit h a n i n a cti v at e d v a c ci n e.  D et ail e d 
St u d y B N 2 9 7 3 9 r e s ult s c a n b e f o u n d i n t h e c urr e nt v er si o n of t h e O cr eli z u m a b I B.
P h y si ci a n s ar e a d vi s e d t o r e vi e w t h e i m m u ni z ati o n st at u s of p arti ci p a nt s b ei n g 
c o n si d er e d f or tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b a n d f oll o w l o c al/ n ati o n al g ui d a n c e f or a d ult 
v a c ci n ati o n a g ai n st i nf e cti o u s di s e a s e.  I m m u ni z ati o n s s h o ul d b e c o m pl et e d at l e a st 
6 w e e k s pri or t o fir st a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T h e s af et y of i m m u ni z ati o n wit h li v e vir al v a c ci n e s f oll o wi n g o cr eli z u m a b or rit u xi m a b 
t h er a p y h a s n ot b e e n st u di e d.  I m m u ni z ati o n wit h a n y li v e or li v e-att e n u at e d v a c ci n e 
(i. e., m e a s l e s, m u m p s, r u b ell a, or al p oli o v a c ci n e, B C G, t y p h oi d, y ell o w f e v er, v a c ci ni a, 
c ol d a d a pt e d li v e i nfl u e n z a str ai n v a c ci n e , or a n y ot h er v a c ci n e s n ot y et li c e n s e d b ut 
b el o n gi n g t o t hi s c at e g or y) i s n ot r e c o m m e n d e d wit hi n 6 w e e k s pri or t o fir st d o si n g 
( s e e S e cti o n 5. 3 ), d uri n g o cr eli z u m a b tr e at m e nt a n d f or a s l o n g a s t h e p arti ci p a nt i s 
B c ell d e pl et e d.
P arti ci p a nt s r e q uiri n g d e n o v o h e p atiti s B v a c ci n ati o n ( w hi c h i n v ol v e s 3 s e p ar at e d o s e s 
of  v a c ci n e) s h o ul d h a v e c o m pl et e d t h e c o ur s e at l e a st 6 w e e k s pri or t o t h e fir st i nf u si o n 
of  st u d y dr u g.
T h e o cr eli z u m a b P h a s e II a n d III pr o gr a m c urr e ntl y s h o w s t h at aft er tr e at m e nt wit h 
o cr eli z u m a b o v er 2 y e ar s , t h e pr o p orti o n s of p arti ci p a nt s wit h p o siti v e a nti b o d y tit er s 
a g ai n st S tr e pt o c o c c u s p n e u m o ni a e , i nfl u e n z a, m u m p s, r u b ell a, v ari c ell a, a n d t et a n u s 
t o x oi d w er e g e n er all y si mil ar t o t h e pr o p orti o n s at b a s eli n e.
T h e in v e sti g at or s h o ul d r e vi e w t h e p arti ci p a nt’ s i m m u ni z ati o n hi st or y a n d v a c ci n ati o n 
st at u s.  K n o w n d at e s of i m m u ni z ati o n s c a n b e r e c or d e d o n s p e cifi c e C R F p a g e s.
5. 6 
C RI T E RI A  F O R P R E M AT U R E WI T H D R A W A L
P arti ci p a nt s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.
I n t h e c a s e t h at t h e p arti ci p a nt d e ci d e s t o pr e m at ur el y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt 
(“r ef u s e s tr e at m e nt”), h e/ s h e s ho ul d c o m pl et e t h e s af et y foll o w -u p p eri o d.  If t h e 
p arti ci p a nt i n si sts o n di s c o nti n ui n g t h e st u d y, h e/ s h e s h o ul d b e a s k e d if h e/ s h e c a n still 
b e c o nt a ct e d f or f urt h er i nf or m ati o n.  T h e o ut c o m e of t h at di s c u s si o n s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d i n b ot h t h e m e di c al r e c or d s a n d i n t h e e C R F.  If l o st t o f oll o w -u p, t h e 
in v e sti g at or s h o ul d c o nt a ct t h e p arti ci p a nt or a r e s p o n si bl e r el ati v e b y t el e p h o n e f oll o w e d 
b y r e gi st er e d m ail or t hr o u g h a p er s o n al vi sit t o e st a bli s h a s c o m pl et el y a s p o s si bl e t h e 
r e a s o n f or t h e wit h dr a w al.  A c o m pl et e fi n al e v al u ati o n at t h e ti m e of t h e p arti ci p a nt’ s
wit h d r a w al s h o ul d b e m a d e wit h a n e x pl a n ati o n of w h y t h e p arti ci p a nt i s wit h dr a wi n g 
fr o m t h e st u d y.
W h e n a p pli c a bl e, p arti ci p a nt s s h o ul d b e i nf or m e d of cir c u m st a n c e s u n d er w hi c h t h eir 
p arti ci p ati o n m a y b e t er mi n at e d b y t h e in v e sti g at or wit h o ut t h e p arti ci p a nt’ s c o n s e nt.  
T h e in v e sti g at or m a y wit h dr a w p arti ci p a nt s fr o m t h e st u d y i n t h e e v e nt of i nt er c urr e nt 
ill n e s s, a d v er s e e v e nt s, tr e at m e nt f ail ur e, aft er a pr e s cri b e d pr o c e d ur e, l a c k of 
c o m pli a n c e wit h t h e st u d y a n d/ or st u d y pr o c e d ur e s ( e. g., d o si n g i n str u cti o n s , st u d y 
vi sit s), c ur e or a n y r e a s o n w h er e it i s f elt b y t h e in v e sti g at or t h at it i s i n t h e b e st i nt er e st 
of  t h e p arti ci p a nt t o b e t er mi n at e d fr o m t h e st u d y.  A n y a d mi ni str ati v e or ot h er r e a s o n s 
f or wit h dr a w al m u st b e d o c u m e nt e d a n d e x pl ai n e d t o t h e p arti ci p a nt .  If t h e r e a s o n f or 
r e m o v al of a p arti ci p a nt fr o m t h e st u d y i s a n a d v er s e e v e nt, t h e pri n ci p al s p e cifi c e v e nt 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
6 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
will b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  T h e p arti ci p a nt s h o ul d b e f oll o w e d u ntil t h e a d v er s e 
e v e nt h a s r e s ol v e d, if p o s si bl e.
A n e x c e s si v e r at e of wit h dr a w al s c a n r e n d er t h e st u d y n o n -i nt er pr et a bl e; t h er ef or e, 
u n n e c e s s ar y wit h dr a w al of p arti ci p a nt s s h o ul d b e a v oi d e d.  S h o ul d a p arti ci p a nt d e ci d e 
t o wit h dr a w, all eff ort s will b e m a d e t o c o m pl et e a n d r e p ort t h e o b s er v ati o n s pri or t o 
wit h dr a w al a s t h or o u g h l y a s p o s si bl e.
It i s i m p ort a nt t o di sti n g ui s h b et w e e n “ wit h dr a w al fr o m tr e at m e nt” a n d “ wit h dr a w al fr o m 
st u d y”.  P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt s h o ul d b e e n c o ur a g e d t o r e m ai n i n t h e 
st u d y f or t h e f ul l d ur ati o n of t h e s af et y foll o w -u p p eri o d ( u p t o 4 8 w e e k s f oll o wi n g t h e l a st 
i nf u si o n).
P arti ci p a nt s w h o st art tr e at m e nt wit h c o m m er ci al o cr eli z u m a b or a n ot her D M T will 
di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y c o m pl et el y a n d will n ot e nt er or c o nti n u e i n t h e s af et y 
foll o w -u p p eri o d.
P arti ci p a nt s m u st b e wit h dr a w n fr o m tr e at m e nt (r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y ar e i n t h e 
b li n d e d tr e at m e nt p eri o d or i n t h e O L E p h a s e) u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s:
 
Lif e -t hr e at e ni n g (C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s [ C T C A E] 
Gr a d e 4) i nf u si o n -r el at e d e v ent t h at o c c urr e d d uri n g a pr e vi o u s o cr eli z u m a b i nf u si o n
( s e e S e cti o n s 6. 2. 2 , 7. 1. 1. 3 , a n d 7. 3. 1 )
 
P arti ci p a nt s w h o d e m o n str at e a cti v e h e p atiti s B or C i nf e cti o n, eit h er n e w o n s et or 
r e a cti v ati o n i n t h e c a s e of h e p atiti s B ( s e e S e cti o n s 5. 1 3. 1. 1 a n d 7. 3. 1 )
 
P arti ci p a nt s wit h P M L ( s e e S e cti o n s 7. 3. 1 a n d 7. 3. 4 )
 
P arti ci p a nt s w h o d e ci d e t o di s c o nti n u e t h e tr e at m e nt
 
T h e p arti ci p a nt’ s Tr e ati n g I n v e sti g at or d e ci d e s t h at di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt i s i n 
t h e b e st cli ni c al i nt er e st of t h e p arti ci p a nt
It s h o ul d b e n ot e d t h at u p o n wit h dr a w al fr o m t h e st u d y, a n y u nt e st e d r o uti n e s a m pl e s 
will b e d e str o y e d.  H o w e v er, i nf or m ati o n alr e a d y o bt ai n e d fr o m s a m pl e s u p u ntil t h e ti m e 
of  wit h dr a w al will b e u s e d.
5. 6. 1 
Wit h dr a w al of S u bj e ct s fr o m t h e R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y
P arti ci p a nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R C R s p e ci m e n s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w 
t h eir s p e ci m e n fr o m t h e R C R at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  If a p arti ci p a nt wi s h e s t o 
wit h dr a w hi s/ h er c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s/ h er s p e ci m e n( s), t h e in v e sti g at or m u st 
i nf or m t h e R o c h e m o nit or i n writi n g of t h e p arti ci p a nt’ s wi s h e s wit h u s e of t h e R C R 
P arti ci p a nt Wi t h dr a w al F or m a n d e nt er t h e d at e of wit h dr a w al i n t h e p arti ci p a nt’ s e C R F.  
A p arti ci p a nt wit h dr a w al fr o m t h e m ai n tri al d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of 
t h e s p e ci m e n fr o m t h e R C R; li k e wi s e, a p arti ci p a nt wit h dr a w al fr o m t h e R C R d o e s n ot 
c o n stit ut e a wit h dr a w al fr o m t h e m ai n tri a l.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 6. 2 
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
P arti ci p a nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s a m pl e s h a v e t h e ri g ht t o wit h d r a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n ( s e e S e cti o n 5. 1 6 ).
5. 6. 3 
R e - Co n s e nt R ul e ( In C a s e of C o nfir m e d D i s a bilit y Pr o gr e s si o n)
D uri n g t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d, i n t h e e v e nt of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n o n 
E D S S s u st ai n e d f or 2 4 -w e e k s, t h e b e n efit s a n d ri s k s of st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e 
r e a s s e s s e d wit h t h e p arti ci p a nt pri or t o a n y f urt h er d o si n g, i n cl u di n g a di s c u s si o n of
tr e at m e nt o pti o n s a v ail a bl e f or t h at p arti ci p a nt .  If t h e p arti ci p a nt d e sir e s t o c o nti n u e 
bli n d e d st u d y tr e at m e nt, t h e n p arti ci p a nt w o ul d b e r e -c o n s e nt e d.  Ot h er wi s e, t h e 
p arti ci p a nt s h o ul d b e di s c o nti n u e d fr o m a n y f urt h er tr e at m e nt a n d e nt er e d i nt o t h e s af et y 
foll o w -u p p eri o d.  T h e r e s ult of t h e di s c u s si o n a n d, w h e n a p pli c a bl e, a si g n e d r e n e w e d 
c o n s e nt f or m s h o ul d b e i n cl u d e d i n t h e p arti ci p a nt’ s fil e a n d t h e d at e of r e -c o n s e nt 
s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e C R F .
Di s a bilit y pr o gr e s si o n i s d efi n e d a s a n i n cr e a s e of 1. 0 p oi nt fr o m t h e b a s eli n e E D S S 
w h e n t h e b a s eli n e s c or e i s 5. 5 or l e s s, a n d 0. 5 w h e n t h e b a s eli n e s c or e i s m or e t h a n 
5. 5, t h at i s n ot attri b ut a bl e t o a n ot h er eti ol o g y ( e. g., f e v er, c o n c urr e nt ill n e s s, or 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n).  S u st ai n e d m e a n s t h at t h e i n cr e a s e i s c o nfir m e d at a r e g ul arl y 
s c h e d ul e d vi sit at l e a st 2 4 w e e k s aft er t h e i niti al d o c u m e nt ati o n of t h e pr o gr e s si o n.  
I n v e sti g at or s will b e n otifi e d b y t h e S p o n s or w h e n a n E D S S s c or e i n cr e a s e m e et s 
crit eri a f or c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s s i o n, aft er w hi c h r e-c o n s e nt t o c o nti n u e st u d y 
tr e at m e nt m u st b e o bt ai n e d.
I n t h e O L E p h a s e, t h e r e-c o n s e nt r ul e will n o l o n g er a p pl y.
5. 7 
R E P L A C E M E N T P O LI C Y ( E N S U RI N G A D E Q U A T E N U M B E R S 
O F E V A L U A B L E P A R TI CI P A N T S )
5. 7. 1 
F or P arti ci p a nt s
N o p arti ci p a nt pr e m at ur el y di s c o nti n u e d fr o m t h e st u d y f or a n y r e a s o n will b e r e pl a c e d.
5. 7. 2 
F or C e nt er s
A c e nt er m a y b e r e pl a c e d f or t h e f oll o wi n g a d mi ni str ati v e r e a s o n s:
 
E x c e s si v el y sl o w st art -u p or sit e -a cti v ati o n
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e
 
S p o n s or’ s di s cr eti o n ( S p o n s or r ef er s t o F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d)

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 8 
S C R E E NI N G E X A MI N A TI O N A N D E LI GI BI LI T Y S C R E E NI N G 
F O R M
All p arti ci p a nt s m u st si g n a n d d at e t h e m o st c urr e nt I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
(IR B )/E C -a p pr o v e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt b ef or e a n y st u d y s p e cifi c a s s e s s m e nt s or 
pr o c e d ur e s ar e p erf or m e d.
A s cr e e ni n g e x a mi n ati o n ( m e di c al hi st or y a n d p h y si c al e x a mi n ati o n , i n cl u di n g vit al si g n s 
h ei g ht a n d w ei g ht a n d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n wit h E D S S a s s e s s m e nt) s h o ul d b e 
p erf or m e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e st art of t h e st u d y.  A n E C G a n d l a b or at or y t e st s 
(r o uti n e s af et y, pr e g n a n c y t e st i n w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, F S H f or m e n o p a u s al 
st at u s, t h yr oi d f u n cti o n t e st s, h e p atiti s s cr e e ni n g t e st s, I g s, R P R , HI V t e st, 
Q u a nti F E R O N -T B G ol d t e st ( G er m a n y o n l y) a n d C D 4 c o u nt will al s o b e p erf or m e d.  
T h e s cr e e ni n g p eri o d c a n b e e xt e n d e d t o a t ot al p eri o d of 8 w e e k s i n c a s e s w h e n a 
l a b or at or y bl o o d t e st or M RI s c a n n e e d t o b e r e p e at e d f or c o nfir m ati o n d uri n g t h e 
s cr e e ni n g i nt er v al or f or ot h er r el e v a nt cli ni c al , a d mi ni str ati v e, or o p er ati o n al r e a s o n s.  
P arti ci p a nt s m u st f ulfill all t h e e ntr y crit eri a f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y ( s e e
S e cti o n 5 ).
A n Eli gi bilit y S cr e e ni n g F or m d o c u m e nti n g t h e in v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of e a c h 
s cr e e n e d p arti ci p a nt wit h r e g ar d t o t h e pr ot o c ol’ s i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a i s t o b e 
c o m pl et e d b y t h e in v e sti g at or.
E a c h p arti ci p a nt s cr e e n e d m u st b e r e gi st er e d i n t h e I x R S b y t h e in v e sti g at or or t h e 
in v e sti g at or’ s r e s e ar c h st aff at s cr e e ni n g.  A s cr e e n f ail ur e r e c or d m u st b e m ai nt ai n e d b y 
t h e in v e sti g at or a n d c a pt ur e d i n t h e I x R S.
It s h o ul d b e st at e d i n t h e m e di c al r e c or d t h at t h e p ar ti ci p a nt i s p arti ci p ati n g i n t hi s cli ni c al 
st u d y.
5. 9 
P R O C E D U R E S F O R E N R O L L M E N T O F E LI GI B L E 
P A R TI CI P A N T S
O n c e a p arti ci p a nt h a s f ulfill e d t h e e ntr y crit eri a, h e or s h e will b e r a n d o mi z e d vi a I x R S t o 
o n e of 2 tr e at m e nt gr o u p s: 3 0 0 m g 2 of o cr eli z u m a b or pl a c e b o.
P arti ci p a nt eli gi bilit y i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d t o t h e I x R S b y t h e in v e sti g at or or t h e 
in v e sti g at or’ s r e s e ar c h st aff at r a n d o mi z ati o n.  T h e p arti ci p a nt will b e r a n d o mi z e d a n d 
a s si g n e d a u ni q u e tr e at m e nt b o x n u m b er ( m e di c ati o n n u m b er) a n d r a n d o mi z ati o n 
n u m b er.  A s c o nfir m ati o n, t h e sit e will b e pr o vi d e d wit h a v erifi c ati o n of e a c h p arti ci p a nt’ s
r a n d o mi z ati o n.
T h e p arti ci p a nt r a n d o mi z ati o n n u m b er s will b e g e n er at e d b y R o c h e or it s d e si g n e e a n d 
i n c or p or ate d i nt o d o u bl e -bli n d l a b eli n g.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T h e p arti ci p a nt r a n d o mi z ati o n n u m b er s ar e t o b e all o c at e d s e q u e nti all y i n t h e or d er i n 
w h i c h t h e p arti ci p a nt s ar e e nr oll e d a c c or di n g t o t h e s p e cifi c ati o n d o c u m e nt a gr e e d wit h 
t h e e xt er n al r a n d o mi z ati o n c o m p a n y/ c e nt er.
Tr e at m e nt wit h t h e fir st st u d y dr u g i nf u si o n s h o ul d o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s of 
r a n d o mi z ati o n.  I n e x c e pti o n al c a s e s w h er e all b a s eli n e a s s e s s m e nt s c a n n ot b e 
c o m pl et e d wit hi n 2 4 h o ur s, t h e fir st st u d y dr u g i nf u si o n c a n b e a d mi ni st er e d wit hi n 
4 8 h o ur s of r a n d o mi z ati o n pr o vi d e d t h at t h e in v e sti g at or a s s ur e s t h at all i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n crit eri a ar e still m et o n t h e d a y of d o si n g.  I n p arti c ul ar, t h er e s h o ul d b e n o 
e vi d e n c e of a n o n g oi n g i nf e cti o n at t h e ti m e of d o si n g.
N o p arti ci p a nt m a y b e gi n tr e at m e nt pri or t o r a n d o mi z ati o n a n d a s si g n m e nt of a 
m e di c ati o n n u m b er.
5. 1 0 
C LI NI C A L A S S E S S M E N T S A N D P R O C E D U R E S
5. 1 0. 1 
O v er vi e w  of St u d y Vi sit s
Aft er t h e s cr e e ni n g vi sit, p arti ci p a nt s f ulfilli n g t h e e ntr y crit eri a will b e s c h e d ul e d f or t h e 
b a s eli n e a s s e s s m e nt s wit hi n 4 w e e k s ( Vi sit 2).  R a n d o mi z ati o n will o c c ur o nl y aft er t h e 
p arti ci p a nt m e et s all i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a o n D a y 1.  T h e s c h e d ul e of a cti viti e s
i s d e s cri b e d i n T a bl e 1 , T a bl e 2 , T a bl e 3 , a n d T a bl e 4 .  A n o v er all s u m m ar y of t h e st u d y 
vi sit s i s gi v e n b el o w f oll o w e d b y a d et ail e d d e s cri pti o n of effi c a c y a n d s af et y 
a s s e s s m e nt s.
5. 1 0. 1. 1 
B a s eli n e Vi sit ( Vi sit 2) f or t h e Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d
M o st a s s e s s m e nt s f or t hi s vi sit s h o ul d b e c o m pl et e d o n D a y 1 pri or t o t h e st art of st u d y 
tr e at m e nt (i. e., t h e fir st I V i nfu si o n of o cr eli z u m a b or p l a c e b o).  P arti ci p a nt s will h a v e 
t h eir vit al si g n s c h e c k e d at t h e s p e cifi e d ti m e p oi nt s b ef or e tr e at m e nt o n s et a n d d uri n g 
a n d aft er t h e i nf u si o n ( s e e S e cti o n 5. 1 2. 1 ).  I n a d diti o n, t h e s e p arti ci p a nt s will h a v e 
l a b or at or y s a m pl e s f or P K ( s e e S e cti o n 5. 1 4 ) a n d f or B c ell s u bt y pi n g 
( s e e S e cti o n 5. 1 3. 2 ) t a k e n b ef or e a n d aft er d o si n g.  T h e p arti ci p a nt s h o ul d r e m ai n i n 
o b s er v ati o n f or at l e a st 1 h o ur aft er t h e c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n i s a d mi ni st er e d 
( s e e S e cti o n 6. 2. 1 ).
5. 1 0. 1. 2 
S u b s e q u e nt Vi sit s D uri n g t h e Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d
T h er e ar e a mi ni m u m of 5 tr e at m e nt c y cl e s, e a c h l a sti n g 2 4 w e e k s i n d ur ati o n, 
i. e., C y cl e b a s eli n e t o W e e k 2 4; C y cl e 2 W e e k 2 4 4 8; C y cl e 3 W e e k  4 87 2; 
C y cl e 4 W e e k 7 2 9 6; C y cl e 5 W e e k 9 6 1 2 0.  P arti ci p a nt s e nr oll e d e arli er i n t h e st u d y 
m a y u n d er g o 7 or 8 tr e at m e nt c y cl e s, c o nti n g e nt o n t h e ti m e p eri o d r e q uir e d t o e nr oll t h e 
e ntir e st u d y.  T h e tr e at m e nt p eri o d will e n d w h e n t h e l a st p arti ci p a nt e nr oll e d c o m pl et e s 
t h eir fift h tr e at m e nt c y cl e (W e e k 1 2 0).  I n t h e e v e nt t h at t h e a nti ci p at e d n u m b er of 
c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s i s n ot r e a c h e d w h e n t h e l a st p arti ci p a nt e nr oll e d 
c o m pl et e s t h e fift h tr e at m e nt c y cl e, t h e n all p arti ci p a nt s m a y u n d er g o a d diti o n al 
tr e at m e nt c y cl e s u ntil a p pr o xi m at el y 2 5 3 c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n e v e nt s h a v e 
o c c urr e d.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T w o i nf u si o n vi sit s will o c c ur 1 4 d a y s a p art , e v er y 2 4 w e e k s t hr o u g h t h e e n d of t h e 
b li n d e d tr e at m e nt p eri o d (i. e. , D a y 1 a n d W e e k 2, W e e k s 2 4 a n d 2 6, W e e k s 4 8 a n d 5 0, 
a n d s o f ort h).  N o n -i nfu si o n vi sit s will o c c ur at W e e k 1 2 a n d at t h e mi d p oi nt of e a c h 
tr e at m e nt c y cl e t h er e aft er t hr o u g h t h e e n d of t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d 
(i. e., W e e k s 3 6, 6 0, 8 4, a n d s o f ort h).  I n a d diti o n, a str u ct ur e d t el e p h o n e i nt er vi e w will 
b e d o n e o n a 4 -w e e k b a si s b et w e e n st u d y vi sit s fr o m W e e k 8 t hr o u g h t h e e n d of t h e 
b li n d e d tr e at m e nt p eri o d t o i d e ntif y a n y n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s t h at 
w arr a nt a n u n s c h e d ul e d vi sit.  All eff o rt s s h o ul d b e m a d e t o s c h e d ul e t h e vi sit s wit hi n t h e 
pr o vi d e d wi n d o w s.
Vi sit s s h o ul d b e s c h e d ul e d i n r el ati o n t o t h e b a s eli n e vi sit ( Vi sit 2) pr o vi di n g a 
2 0 w e e k p eri o d i s m ai nt ai n e d b et w e e n t h e l a st i nf u si o n of 1 tr e at m e nt c y cl e a n d t h e fir st 
i nf u si o n of t h e n e xt tr e at m e nt c y cl e.  T hi s a p pli e s t o all tr e at m e nt gr o u p s.  
P arti ci p a nt s s h o ul d n ot r e c ei v e t h eir i nf u si o n s wit hi n a s h ort er i nt er v al.  P arti ci p a nt s w h o 
c a n n ot r e c ei v e t h eir i nf u si o n at t h e vi sit, s h o ul d b e r e s c h e d ul e d f or a d el a y e d d o si n g vi sit
( s e e S e cti o n 5. 1 0. 1. 5 ).
A d diti o n al u n s c h e d ul e d vi sit s f or t h e a s s e s s m e nt of p ot e nti al r el a p s e s, n e w n e ur ol o gi c al 
s y m pt o m s or s af et y e v e nt s m a y o c c ur at a n y ti m e.  St arti n g at W e e k 8, all p arti ci p a nt s
will b e i nt er vi e w e d o v er t h e t el e p h o n e e v er y 4 w e e k s b et w e e n st u d y vi sit s t o i d e ntif y a n d 
c oll e ct i nf or m ati o n o n a n y c h a n g e s i n t h e p arti ci p a nt’ s h e alt h st at u s (i n cl u di n g a n y n e w 
or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s) t h at w arr a nt a n u n s c h e d ul e d vi sit 
( s e e S e cti o n 5. 1 2. 4. 1 ).
5. 1 0. 1. 3 
Vi sit s D uri n g t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e
P arti ci p a nt s e nr oll e d i n t h e O L E p h a s e will r e c ei v e a d u al o cr eli z u m a b i nf u si o n 
( 3 0 0 m g
I V i nfu si o n s a d mi ni st er e d 1 4 d a y s a p art) f or t h e fir st c y cl e. F or t h e s u b s e q u e nt 
c y cl e s , p arti ci p a nt s will c o nti n u e o p e n -l a b el tr e at m e nt wit h a si n gl e i nf u si o n of 6 0 0 m g 
o cr eli z u m a b I V e v er y 2 4 w e e k s.   S e e T a bl e 4 f or d et ail e d i nf or m ati o n o n t h e 
a s s e s s m e nt s t h at will b e p erf or m e d d uri n g t h e O L E p h a s e.  All p arti ci p a nt s p arti ci p ati n g 
i n O L E p h a s e m u st c o nti n u e t o b e eli gi bl e f or r e-d o si n g a s o utli n e d i n t h e crit eri a f or 
r e-tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b ( S e cti o n 6. 2. 3 ).
5. 1 0. 1. 4 
Vi sit s D uri n g t h e S af et y  F oll o w-U p P eri o d
P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or a n y r e a s o n (i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d t o ,
wit h dr a w al fr o m bli n d e d tr e at m e nt, wit h dr a w al fr o m O L E p h a s e, or S p o n s or d e ci si o n t o 
t er mi n at e t h e st u d y) will b e f oll o w e d u p f or u p t o 4 8 w e e k s aft er t h e l a st i nf u si o n i n t h e 
s af et y foll o w -u p p eri o d wit h vi sit s e v er y 1 2 w e e k s.
P arti ci p a nt s s h o ul d b e e n c o ur a g e d t o c o m pl et e t h e s af et y foll o w - up p eri o d.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 1 0. 1. 5 
D el a y e d D o si n g Vi sit s a n d U n s c h e d ul e d N o n- D o si n g Vi sit s
D uri n g t h e Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d
D el a y e d D o si n g Vi sit s
V i sit s will o nl y b e u s e d if t h e i nf u si o n c a n n ot b e a d mi ni st er e d at t h e ti m e p oi nt s d ef i n e d i n
T a bl e 2 . T h u s, a p arti ci p a nt w h o h a d all a s s e s s m e nt s of a d o si n g vi sit p erf or m e d, b ut 
c o ul d n ot r e c ei v e hi s/ h er i nf u si o n, s h o ul d b e r e s c h e d ul e d f or t h e i nf u si o n 
( s e e S e cti o n 5. 1 0. 1. 2 ).
If t h e d el a y e d i nf u si o n i s t h e fir st i nf u si o n of t h e tr e at m e nt c y cl e, t h e n t h e vi sit f or t h e 
s e c o n d i nf u si o n s h o ul d b e s c h e d ul e d 1 4 d a y s aft er t h e d el a y e d fir st i nf u si o n ( 2 d a y s).  
I n t h e e v e nt a n y i nf u si o n n e e d s t o b e d el a y e d, a 2 0w e e k p eri o d still m u st b e 
m ai nt ai n e d b et w e e n t h e l a st i nf u si o n of o n e tr e at m e nt
c y cl e a n d t h e fir st i nf u si o n of t h e 
n e xt tr e at m e nt c y cl e.  If a l o n g er p eri o d of ti m e i s r e q uir e d, t h e n t h e p arti ci p a nt s h o ul d 
w a it f or t h e n e xt tr e at m e nt c y cl e b ef or e t h e a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g.
At t h e d el a y e d d o si n g vi sit, a p h y si c al e x a mi n ati o n , i n cl u di n g vit al si g n s a n d pr e g n a n c y 
t e st will b e r e p e at e d a n d a d ver s e e v e nt s, p ot e nti al r el a p s e s, a n d c o n c o mit a nt tr e at m e nt s 
r e c or d e d.  Ot h er t e st s or a s s e s s m e nt s, s u c h a s r o uti n e s af et y l a b or at or y t e st s, m a y b e 
p erf or m e d w h e n t h e in v e sti g at or j u d g e s t h at t h e s e ar e w arr a nt e d.  A n y a d diti o n al t e st s 
or a s s e s s m e nt s t h at ar e p erf or m e d a s a r e s ult of in v e sti g at or j u d g m e nt s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d wit hi n t h e u n s c h e d ul e d p a g e s of t h e e C R F.
U n s c h e d ul e d N o n -D o si n g V i sit s
P arti ci p a nt s d e v el o pi n g n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s s h o ul d b e s e e n at t h e 
i n v e sti g ati o n al sit e a s s o o n a s p o s si bl e, r e g ar dl e s s of t h e d at e s of t h eir pr epl a n n e d
s c h e d ul e d st u d y vi sit s, a n d r e g ar dl e s s of t h e st u d y p eri o d (i. e., i n cl u di n g t h e f oll o w-u p 
a n d m o n it ori n g p eri o d s).
P arti ci p a nt s will u n d er g o a p h y si c al e x a mi n ati o n, a n e ur ol o gi c al e v al u ati o n a n d, if j u d g e d 
r el e v a nt b y t h e in v e sti g at or, ot h er t e st s or a s s e s s m e nt s ( s u c h a s s af et y l a b or at or y t e st s).  
T h e E D S S a s s e s s m e nt s h o ul d b e p erf or m e d f or a n y s u s p e c t e d n e ur ol o gi c al w or s e ni n g.  
If a r el a p s e i s s u s p e ct e d, t h e E D S S s h o ul d al s o b e p erf or m e d i n a d diti o n t o c o m pl eti n g 
t h e M S r el a p s e e C R F.
F or g ui d a n c e o n t h e di a g n o si s of P M L, s e e S e cti o n 7. 3. 4. 1 .
5. 1 0. 1. 6 
Wit h dr a w al Vi sit s
D uri n g t h e Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d
At t h e m o m e nt a p arti ci p a nt m e et s 1 or m or e of t h e wit h dr a w al crit eri a ( S e cti o n 5. 6 ), t h at 
p arti c ul ar p arti ci p a nt i s r e g ar d e d wit h dr a w n fr o m tr e at m e nt.  Eff ort s s h o ul d b e m a d e t o 
c o m pl et e t h e r e s p e cti v e s c h e d ul e of a cti viti e s a s s o o n a s p o s si bl e, if n e c e s s ar y at a n 
e xtr a v i sit w hi c h c o m pl et e s t h e wit h dr a w al vi sit.
At t h e t er mi n ati o n of t h e st u d y ( s e e S e cti o n 4. 1. 9 ), t h e p arti ci p a nt s will di s c o nti n u e 
o cr eli z u m a b tr e at m e nt a n d s h o ul d m o v e i nt o t h e s af et y foll o w -u p p eri o d or will r e c ei v e 
c o m m er ci al o cr eli z u m a b (if a v ail a bl e i n t h at c o u ntr y). All p arti ci p a nt s will u n d er g o a 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
c o m pl et e fi n al e v al u ati o n a c c or di n g t o t h e W it h dr a w al fr o m Tr e at m e nt Vi sit i n T a bl e 4 . 
T h er e aft er, all p arti ci p a nt s will b e tr e at e d a c c or di n g t o i n di vi d u al c e nt er pr a cti c e.
P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d will c o m pl et e all 
a s s e s s m e nt s a s s h o w n i n T a bl e 2 a n d will e nt er t h e s af et y foll o w - up p eri o d.  
P arti ci p a nt s wit h dr a wi n g fr o m t h e O L E p h a s e will c o m pl et e all a s s e s s m e nt s a s s h o w n i n
T a bl e 4 a n d will e nt er t h e s af et y foll o w - up p eri o d.
F or p arti ci p a nt s w h o h a v e wit h dr a w n fr o m t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d or t h e O L E 
p h a s e or w h o ar e n ot eli gi bl e f or tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b, it i s at t h e di s cr eti o n of t h e 
in v e sti g at or t o d e ci d e o n f urt h er tr e at m e nt of t h e u n d erl yi n g di s e a s e.
H o w e v er, si n c e s uffi ci e nt d at a ar e n ot a v ail a bl e t o i nf or m ri s k s a s s o ci at e d wit h s wi t c hi n g 
t o ot h er pr o d u ct s, c ert ai n tr e at m e nt s f or M S, s u c h a s l y m p h o c yt e -d e pl eti n g a g e nt s or 
l y m p h o c yt e-tr affi c ki n g bl o c k er s (e. g. , al e mt u z u m a b, n at ali z u m a b, fi n g oli m o d, di m et h yl 
f u m ar at e, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, et c.), ar e str o n gl y di s c o ur a g e d f or a s l o n g a s 
t h e p arti ci p a nt r e m ai n s B c ell d e pl et e d b e c a u s e of u n k n o w n eff e ct s o n t h e i m m u n e 
s y st e m ( e. g. , i n cr e a s e d ri s k, i n ci d e n c e, or s e v erit y of i nf e cti o n ; s e e S e cti o n 5. 5. 2 f or 
r e c o m m e n d ati o n s o n alt er n ati v e tr e at m e nt s f or M S a n d S e cti o n 5. 2 3. 5 f or pr ol o n g atio n 
of  s af et y m o nit ori n g p eri o d f or p arti ci p a nt s o n alt er n ati v e M S tr e at m e nt s).
D e s pit e all eff ort s, p arti ci p a nt s m a y wit h dr a w fr o m t h e
st u d y d uri n g t h e s af et y foll o w -u p 
p eri o d.  P arti ci p a nt s wit h dr a wi n g fr o m t h e s af et y foll o w - up p eri o d will u n d er g o t h e 
a s s e s s m e nt s s h o w n i n T a bl e 3 .
N ot e:  at t h e Wi t h dr a w al fr o m b li n d e d tr e at m e nt p eri o d Vi sit, a n M RI s c a n will b e 
r e q uir e d o nl y if n ot p erf or m e d i n t h e pr e vi o u s 4 w e e k s.
5. 1 1 
C LI NI C A L A S S E S S M E N T S O F E F FI C A C Y
5. 1 1. 1 
Cli ni c al A s s e s s m e nt s D uri n g t h e Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d
T hi s i s a n a s s e s s or bli n d e d st u d y.  E a c h sit e will h a v e 2 i n v e sti g at or s: 
a P ri n ci p al I n v e sti g at or or a Tr e ati n g I n v e sti g at or a n d a n E x a mi ni n g I n v e sti g at or or 
R ati n g I n v e sti g at or.
T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or i s t h e p h y sici a n r e s p o n si bl e f or t h e p arti ci p a nt’ s c ar e a n d 
s h o ul d b e a n e ur ol o gi st e x p eri e n c e d i n t h e c ar e of p arti ci p a nt s wit h M S.  
T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or will h a v e a c c e s s t o b ot h s af et y ( s e e S e cti o n s 5. 1 2 a n d 5. 1 3 ) 
a n d effi c a c y d at a a n d will m a k e tr e at m e nt d e ci si o n s b a s e d o n t h e p arti ci p a nt’ s cli ni c al 
r e sp o n s e a n d l a b or at or y fi n di n g s.
T h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or s h o ul d b e a n e ur ol o gi st or ot h er h e alt h c ar e pr a ctiti o n er a n d 
m u st b e tr ai n e d a n d c ertifi e d i n a d mi ni st eri n g t h e F S S a n d E D S S pri or t o st u d y st art.  
T h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or will b e r e s p o n si bl e f or t h e a d mi ni str ati o n of t h e F S S/ E D S S 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
a n d will o nl y h a v e a c c e s s t o t h e s e d at a.  W h e n e v er p o s si bl e, t h e s a m e i n di vi d u al s h o ul d 
p erf or m t h e e x a mi n ati o n f or t h e f ull st u d y d ur ati o n.
All eff ort s s h o ul d b e m a d e t o k e e p t h e E x a mi n i n g I n v e sti g at or bli n d e d t o t h e tr e at m e nt 
a s si g n m e nt.  P arti ci p a nt s will b e i n str u ct e d n ot t o di s c u s s a n y s y m pt o m s r el at e d t o t h e 
st u d y tr e at m e nt wit h t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or; t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or s h o ul d 
r e mi n d t h e p arti ci p a nt at t h e st art of t h e e x a mi n ati o n.  I n vi e w of t h e e xt e n d e d d ur ati o n of 
t hi s st u d y, e a c h sit e will i d e ntif y a pri m ar y a n d b a c k-u p T r e ati n g a n d 
E x a mi ni n g I n v e sti g at or.  T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or a n d t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or will 
n ot b e all o w e d t o s wit c h r ol e s.
5. 1 1. 1. 1 
A s s e s s m e nt of Di s a bilit y
Di s a bilit y i n M S i s c o m m o nl y m e a s ur e d b y t h e E D S S.  T h e E D S S will b e a s s e s s e d i n all 
p arti ci p a nt s b y t h e i n d e p e n d e nt E x a mi ni n g I n v e sti g at or at s cr e e ni n g, b a s eli n e, a n d e v er y 
1 2 w e e k s (r e g ul arl y s c h e d ul e d vi sit) d uri n g t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d of t h e st u d y, 
d uri n g t h e s af e ty foll o w -u p p eri o d , at a n y u n s c h e d ul e d vi sit, a n d at t h e wit h dr a w al fr o m 
tr e at m e nt a n d e n d of st u d y vi sit s.  A s n ot e d a b o v e, a d diti o n al E D S S a s s e s s m e nt s f or 
i n di vi d u al p arti ci p a nt s m a y b e r e q u e st e d b et w e e n vi sit s (i. e., d uri n g a n M S r el a p s e, 
n e ur ol o gi c al w or s e ni n g, et c.).
Di s a bilit y pr o gr e s si o n i s d efi n e d a s a n i n cr e a s e of 1. 0 p oi nt fr o m t h e b a s eli n e E D S S 
s c or e t h at i s n ot attri b ut a bl e t o a n ot h er eti ol o g y ( e. g. , f e v er, c o n c urr e nt ill n e s s, or 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n) w h e n t h e b a s eli n e s c or e i s 5. 5 or l e s s, a n d 0. 5 w h e n t h e 
b a s eli n e s c or e i s a b o v e 5. 5.  Di s a bilit y pr o gr e s si o n i s c o n si d er e d c o nfir m e d w h e n t h e 
i n cr e a s e i n t h e E D S S is c o nf ir m e d at a r e g ul arl y s c h e d ul e d vi sit at l e a st 1 2 w e e k s aft er 
t h e i niti al d o c u m e nt ati o n of th e pr o gr e s si o n.  A n alt er n ati v e d efi niti o n of c o nfir m e d 
di s a bilit y pr o gr e s si o n r e q uir e s t h at t h e i n cr e a s e i n E D S S b e c o nfir m e d at l e a st 2 4 w e e k s 
af t er t h e i niti al d o c u m e nt ati o n of t h e pr o gr e s si o n.  T h e i niti al e v e nt of di s a bilit y 
pr o gr e s si o n m u st o c c ur d uri n g t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d.
T h e E D S S i s b a s e d o n a st a n d ar d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n, i n c or p or ati n g s e v e n 
f u n cti o n al s y st e m s ( p yr a mi d al, c er e b ell ar, br ai n st e m, s e n s or y, b o w el a n d bl a d d er, vis u al, 
a n d c er e br al [ or m e nt al], pl u s “ ot h er”) r at e d a n d s c or e d a s F S S .  E a c h F S S i s a n or di n al 
cli ni c al r ati n g s c al e r a n gi n g fr o m 0 5 or 6.  I n a d diti o n, t h er e i s a n a m b ul ati o n s c or e 
r a n gi n g fr o m 01 2.   T h e s e r ati n g s ar e t h e n u s e d i n c o nj u n cti o n wit h o b s er v ati o n s a n d 
i nf or m ati o n c o n c er ni n g a m b ul ati o n a n d u s e of a s si sti v e d e vi c e s t o d et er mi n e t h e E D S S 
s c or e.  T h e E D S S i s a di s a bilit y s c al e t h at r a n g e s i n 0. 5 -p oi nt st e p s fr o m 0 ( n or m al) t o 
1 0 ( d e at h).
T h e M S F C S c o n si st s of 3 s u b s c al e s, i n cl u di n g t h e 9- H P T , P AS A T, a n d T 2 5 F W T , w hi c h 
pr o vi d e a gl o b al q u a ntit ati v e e sti m at e of M S di s a bilit y pr o gr e s si o n ( Fi s c h er et al. 1 9 9 9; 
Fr o h m a n et al. 2 0 0 8;).   T h e M S F C S
s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or 
or a q u alifi e d d e si g n e e w h o m u st r e m ai n bli n d e d t o t h e tr e a t m e nt a s si g n m e nt.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 1 1. 2 
Br ai n M RI I m a gi n g
M a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
i s a u s ef ul t o ol f or m o nit ori n g C N S l e si o n s i n M S.  
Diff er e nt M RI -d eri v e d p ar a m et er s h a v e b e e n r el at e d t o cli ni c al a cti vit y a n d T 1 -w ei g ht e d 
G d -e n h a n ci n g l e si o n s or n e w a n d/ or e nl ar gi n g h y p eri nt e n s e T 2 l e si o n s h a v e b e e n 
r el at e d t o r el a p s e s.  It i s h y p ot h e si z e d t h at c h a n g e s i n br ai n v ol u m e m a y r efl e ct br ai n 
atr o p h y a s a r e s ult of M S -r el at e d ti s s u e l o s s a n d m a y t h er e b y c orr el at e wit h l o n g-t er m 
cli ni c al o ut c o m e i n t h e s e p arti ci p a nt s .
Br ai n M RI s c a n s will b e o bt ai n e d i n all p arti ci p a nt s at b a s eli n e a n d at W e e k s 2 4, 4 8 , a n d 
1 2 0.
S c a n s will b e p erf or m e d b y tr ai n e d a n d c ertifi e d M RI t e c h ni ci a n s.  T h e f oll o wi n g ti m e 
wi n d o w s a p pl y:
 
Vi sit 2 ( b a s eli n e ):  aft er s cr e e ni n g vi sit, b ut at l e a st 1 0 d a y s pri or t o t h e b a s eli n e vi sit
 
Vi sit 5 1 7 ( W e e k s 2 4 1 2 0 ):  s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n a wi n d o w of 4 w e e k s of 
t h e s c h e d ul e d vi sit
 
I n a d diti o n al c y cl e s d uri n g t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d , a n M RI s h o ul d b e 
p erf or m e d a n n u all y
 
I n t h e O L E p h a s e, M RI s h o ul d b e p erf or m e d a n n u all y
If p arti ci p a nt s r e c ei v e c orti c o st er oi d s f or a n M S r el a p s e, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o 
o bt ai n t h e s c a n pri or t o t h e fir st st er oi d d o s e if t h e pr e -st er oi d s c a n i s wit hi n 1 w e e k of 
t h e s c h e d ul e d vi sit.  I n p arti ci p a nt s r e c ei vi n g c orti c o st er oi d s f or a n M S r el a p s e, t h er e
s h o ul d b e a n i nt er v al of 3 w e e k s b et w e e n t h e l a st d o s e of c orti c o st er oi d s a n d t h e s c a n.
T h e M RI will i n cl u d e t h e a c q ui siti o n of s c a n s at e a c h ti m e p oi nt wit h a n d/ or wit h o ut I V
a d mi ni st er e d G d c o ntr a st e n h a n c e m e nt.
D uri n g t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d, M RI s c a n s will b e r e a d b y  a c e ntr ali z e d r e a di n g 
c e nt er f or effi c a c y  e n d p oi nt s. T h e c e ntr ali z e d r e a di n g c e nt er i s bli n d e d t o t h e 
tr e at m e nt a s si g n m e nt a n d t h e r e a di n g i s p erf or m e d i n t h e a b s e n c e of cli ni c al 
i nf or m ati o n.  F urt h er d etail s o n s c a n ni n g a c q ui siti o n s e q u e n c e s, m et h o d s, h a n dli n g a n d 
tr a n s mi s si o n of t h e s c a n s, c ertifi c ati o n of sit e M RI r a di ol o gi st/t e c h ni ci a n s, a n d t h e 
pr o c e d ur e s f or t h e bli n d e d a n al y si s of t h e s c a n s at t h e c e ntr al r e a di n g c e nt er ar e 
d e s cri b e d i n a s e p ar at e M RI t e c h ni c al m a n u al.
D uri n g t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d, a ll M RI s c a n s will al s o b e r e vi e w e d l o c all y b y a 
r a di ol o gi st f or s af et y a n d t h e M RI s c a n r e p ort c o nt ai ni n g o nl y n o n -M S p at h ol o g y will b e 
pr o vi d e d t o t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or ( s e e S e cti o n 5. 1 1. 1 f or d efi niti o n).  At t h e 
i n v e sti g ati o n al sit e, o nl y t h e l o c al r a di ol o gi st/t e c h ni ci a n a s si g n e d t o t hi s st u d y m a y h a v e 
a c c e s s t o t h e M RI s c a n s, e x c e pt at b a s eli n e, w h e n t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or m a y vi e w 
t h e M RI s c a n; t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or s h o ul d n ot r e vi e w t h e M RI s c a n s o bt ai n e d aft er 
r a n d o mi z ati o n u nl e s s a s af et y c o n c er n ari s e s.  I n t h e e v e nt t h at t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
d o e s b e c o m e a w ar e of t h e s e M RI r e s ult s, t hi s s h o ul d b e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F, 
i n di c ati n g t h e r e a s o n.
N ot e:  D uri n g t h e O L E p h a s e, it i s p o s si bl e f or t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or t o h a v e a c c e s s 
t o M RI s c a n s p erf or m e d d uri n g t h e O L E p h a s e.
5. 1 2 
S A F E T Y A S S E S S M E N T S
T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or i s t h e p h y si ci a n r e s p o n si bl e f or p arti ci p a nt c ar e a n d will h a v e 
a c c e s s t o effi c a c y a n d s af et y d at a c oll e ct e d d uri n g t h e st u d y.  T o m ai nt ai n t h e tr e at m e nt 
bli n d b et w e e n o cr eli z u m a b a n d pl a c e b o, s o m e l a b or at or y d at a will n ot b e r e v e al e d t o t h e 
i nv e sti g at or e x c e pt i n e x c e pti o n al c o n diti o n s a s d e s cri b e d i n t h e s af et y pl a n 
( s e e S e cti o n 6. 2. 3 ).
N ot e: s cr e e ni n g r e s ult s of I g s ( T ot al I g, I g G, I g M a n d I g A) a n d C D 4 c ell c o u nt s, w hi c h 
ar e r e q uir e d f or a s s e s s m e nt of t h e i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a, will b e pr o vi d e d t o t h e 
sit e s.
5. 1 2. 1 
Vit al Si g n s
Vit al si g n s ( p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e, r e s pir ati o n r at e a n d or al or 
a uri c ul ar t e m p er at ur e) will b e o bt ai n e d at s cr e e ni n g a n d at e a c h vi sit t h er e aft er, wit h t h e 
p arti ci p a nt i n t h e s e mi-s u pi n e p o siti o n ( aft er 5 mi n ut e s).  O n t h e d o si n g d a y s, t h e vit al 
si g n s s h o ul d b e t a k e n wit hi n 4 5 mi n ut e s pri or t o t h e pr e m e di c ati o n m et h yl pr e d ni s ol o n e
( or e q ui v al e nt) i nfu si o n i n all p arti ci p a nt s .  I n a d diti o n, t h e vit al si g n s f or p arti ci p a nt s o n
o cr eli z u m a b or m at c hi n g pl a c e b o s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o t h e st u d y dr u g i nf u si o n, 
t h e n e v er y 1 5 mi n ut e s (5 mi n ut e s) f or t h e fir st h o ur; t h e n e v er y 3 0 mi n ut e s 
(1 0 mi n ut e s) u ntil 1 h o ur aft er t h e e n d of t h e i nf u si o n.
O n n o n -i nfu si o n d a y s, t h e vit al s i g n s m a y b e t a k e n at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit.
A d diti o n al vit al si g n s r e a di n g s m a y b e t a k e n at t h e di s cr eti o n of t h e in v e sti g at or i n t h e 
e v e nt of a n I R R s or if cli ni c all y i n di c at e d a n d s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e u n s c h e d ul e d 
vit al si g n s e C R F.
G ui d a n c e f or t h e i nf u si o n s of o cr eli z u m a b i s gi v e n i n S e cti o n 6. 2 .  T hi s s e cti o n al s o 
pr o vi d e s g ui d a n c e o n t h e r e d u cti o n of t h e i nf u si o n r at e i n t h e e v e nt of I R R s.
5. 1 2. 2 
El e ctr o c ar di o gr a m s
A 1 2 -l e a d E C G s h o ul d b e t a k e n at t h e vi sit s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s
(T a bl e 1 , T a bl e 2 , a n d T a bl e 4 ).  C o m m e nt s g e n er at e d a ut o m ati c all y b y t h e E C G 
m a c hi n e s h o ul d n ot b e r e c or d e d i n t h e e C R F u nl e s s c o nfir m e d b y a p h y si ci a n.  A n E C G 
i s al s o r e q uir e d if t h e p arti ci p a nt pr e m at ur el y wit h dr a w s f r o m t h e st u d y.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
7 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 1 2. 3 
P h y si c al E x a mi n ati o n
A g e n er al p h y si c al e x a mi n ati o n s h o ul d b e p erf or m e d at t h e s cr e e ni n g a n d b a s eli n e 
vi sit s, at all d o si n g vi sit s d uri n g tr e at m e nt, d uri n g t h e s af et y foll o w -u p p eri o d, a n d at t h e 
e n d of f oll o w -u p.  T h e p h y si c al e x a mi n ati o n w ill b e r e c or d e d a s “ n or m al” or “ a b n or m al”.  
If a b n or m al, t h e a b n or m aliti e s s h o ul d b e s p e cifi e d o n t h e e C R F a s eit h er a n a d v er s e 
e v e nt or a s a n o n g oi n g c o n diti o n o n t h e M e di c al Hi st or y f or m .  A s of t h e b a s eli n e vi sit, 
p er si sti n g a b n or m aliti e s s h o ul d b e st at e d e a c h ti m e t h e e x a mi n ati o n i s p erf or m e d.  
Di a g n o si s of n e w a b n or m aliti e s or cli ni c all y si g nifi c a nt w or s e ni n g of pr e e xi sti n g 
a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s if a p pr o pri at e ( s e e S e cti o n 7. 1 ).
5. 1 2. 4 
N e ur ol o gi c al E x a mi n ati o n
A n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d at e v er y pl a n n e d a n d u n s c h e d ul e d vi sit.  
S e e S e cti o n 5. 1 1. 1. 1 .
I n t h e pr e s e n c e of n e wl y i d e ntifi e d or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s at a n y gi v e n 
ti m e i n t h e stu d y ( b li n d e d tr e at m e nt p eri o d, s af et y foll o w -u p p eri o d, or O L E p h a s e) , a 
n e ur ol o gi c al e v al u ati o n s h o ul d b e s c h e d ul e d pr o m ptl y.  T h e Tr e ati n g I n v e sti g at or s h o ul d 
a s s e s s w h et h er t h e p arti ci p a nt i s e x p eri e n ci n g:
 
A r el a p s e of M S or M S w or s e ni n g.  I n t hi s c a s e, t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or s h o ul d 
r e q u e st E D S S t o b e p erf or m e d b y t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or ( s e e S e cti o n 5. 1 1. 1 ).
 
A n ot h er n e ur ol o gi c al ( n o n -M S) di s or d er.  I n t hi s c a s e, a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.
St u d y in v e sti g at or s will s cr e e n p arti ci p a nt s f or si g n s a n d s y m pt o m s of P M L b y e v al u ati n g 
n e ur ol o gi c al d efi cit s l o c ali z e d t o t h e c er e br al c ort e x, s u c h a s c orti c al s y m pt o m s/ si g n s, 
b e h a vi or al a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al alt er ati o n, r etr o c hi a s m al vi s u al d ef e ct s, h e mi p ar e si s, 
c er e b ell ar s y m pt o m s/ si g n s ( e. g., g ait a b n or m aliti e s, li m b i n c o or di n ati o n).
A br ai n M RI s c a n a n d C S F a n al y si s m a y b e w arr a nt e d t o a s si st i n t h e di a g n o si s of P M L.  
S e e S e cti o n 7. 3. 4. 1 f or g ui d a n c e o n t h e di a g n o si s of P M L.
P arti ci p a nt s wit h s u s p e ct e d P M L, d efi n e d a s a n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m 
w h i c h n e c e s sit at e s M RI a n d or l u m b ar p u n ct ur e a n d C S F a n al y s e s t o r ule o ut P M L, 
s h o ul d b e wit h h el d fr o m st u d y tr e at m e nt u ntil P M L i s r ul e d o ut b y c o m pl et e cli ni c al 
e v al u ati o n a n d a p pr o pri at e di a g n o sti c t e sti n g ( s e e S e cti o n 7. 3. 4. 1 ).  T h e m e di c al 
r e s p o n si bl e a n d M e di c al M o nit or s h o ul d b e c o nt a ct e d b y e -m ail.  I n a d diti o n , t h e m e di c al 
r e s p o n si bl e s h o ul d b e i m m e di at el y c o nt a ct e d b y p h o n e.
A p arti ci p a nt wit h c o nfir m e d P M L s h o ul d b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y. P r o gr e s si v e 
m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y
s h o ul d b e r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( wit h all 
a v ail a bl e i nf or m ati o n) wit h i m m e di at e n otifi c ati o n of t h e M e di c al M o nit or 
( s e e S e cti o n s 7. 2. 2 a n d 7. 2. 3 ).

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 1 2. 4. 1 
T el e p h o n e I nt er vi e w f or N e w/ W or s e ni n g N e ur ol o gi c al 
S y m pt o m s
T h e p ur p o s e of t hi s str u ct ur e d i nt er vi e w i s t o i d e ntif y a n d c oll e ct i nf or m ati o n o n a n y 
c h a n g e s i n t h e p arti ci p a nt’ s h e alt h st at u s (i n cl u di n g n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al 
s y m pt o m s ) t h at w arr a nt a n u n s c h e d ul e d vi sit.  T h e t el e p h o n e i nt er vi e w will b e c o n d u ct e d 
b y sit e p er s o n n el f a mili ar wit h t h e p arti ci p a nt ( s) e v er y 4 w e e k s b et w e e n t h e st u d y vi sit s 
d uri n g t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d, O L E p h a s e, a n d t hr o u g h o ut t h e s af et y foll o w -u p 
p eri o d.
T h e sit e will r e c or d t h e d at e of t h e t el e p h o n e i nt er vi e w i n t h e e C R F a n d d o c u m e nt ati o n 
of  t h e i nt er vi e w will b e m ai nt ai n e d i n t h e p arti ci p a nt’ s S t u d y F il e.
S e e A p p e n di x 5 f or d et ail e d i nf or m ati o n.
5. 1 2. 4. 2 
A s s e s s m e nt of R el a p s e
Alt h o u g h r el a p s e s ar e a nti ci p at e d t o b e r ar e i n t h e P P M S p o p ul ati o n, p arti ci p a nt s will b e 
e v al u at e d f or r el a p s e s b y t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or at e a c h vi sit t hr o u g h o ut t h e st u d y 
a n d, if n e c e s s ar y, at u n s c h e d ul e d vi sit s t o c o nfir m r el a p s e s o c c urri n g b et w e e n t h e vi sit s.
All n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al e v e nt s c o m p ati bl e wit h M S r e pr e s e nti n g a cli ni c al 
r el a p s e ar e t o b e r e p ort e d i n t h e e C R F.  P arti ci p a nt s wit h cli ni c al r el a p s e s s h o ul d b e 
r ef err e d t o t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or w h o will a s s e s s t h e F S S/ E D S S i n d e p e n d e ntl y t o 
all o w c o nfir m ati o n a s t o w h et h er or n ot t h e cli ni c al r el a p s e( s) m e et t h e crit eri a f or 
pr ot o c ol -d efi n e d r el a p s e( s).
T o m e et t h e crit eri a f or a pr ot o c ol -d ef i n e d r el a p s e, t h e r el a p s e i s d efi n e d a s t h e 
o c c urr e n c e of n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s attri b ut a bl e t o M S a n d 
i m m e di at el y pr e c e d e d b y a r el ati v el y st a bl e or i m pr o vi n g n e ur ol o gi c al st at e of l e a st 
3 0 d a y s.  S y m pt o m s m u st p er si st f or 2 4 h o ur s a n d s h o ul d n ot b e attri b ut a bl e t o
c o nf o u n di n g cli ni c al f a ct or s ( e. g. , f e v er, i nf e cti o n, i nj ur y, a d v er s e r e a cti o n s t o 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s).  T h e n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s m u st b e 
a c c o m p a ni e d b y o bj e cti v e n e ur ol o gi c al w or s e ni n g c o n si st e nt wit h a n i n cr e a s e of at l e a st 
h alf a st e p o n t h e E D S S, or 2 p oi nt s o n 1 of t h e a p pr o pri at e F S S, or 1 p oi nt o n 2 or m or e 
of  t h e a p pr o pri at e F S S.  T h e c h a n g e m u st aff e ct t h e s el e ct e d F S S 
(i. e., p yr a mi d al, a m b ul ati o n, c er e b ell ar, br ai n st e m, s e n s or y, or vi s u al).  E pi s o di c s p a s m s, 
s e x u al d y sf u n ct i o n, f ati g u e, m o o d c h a n g e or bl a d d er or b o w el ur g e n c y or i n c o nti n e n c e 
will n ot s uffi c e t o e st a bli s h a r el a p s e.  N ot e t h at t h e f oll o wi n g it e m s n e e d n ot b e s c or e d: 
S e x u al d y sf u n cti o n a n d F ati g u e.
It s h o ul d b e n ot e d t h at all p arti ci p a nt s wit h n e w n e ur ol o gi c al s y m pt o m s d efi n e d at a vi sit 
or o v er t h e p h o n e s h o ul d b e r ef err e d t o t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or u nl e s s t h e 
Tr e ati n g I n v e sti g at or c o n si d er s t h e s y m pt o m s c o n si st e nt wit h a n i nt e n sifi c ati o n of 
n e ur ol o gi c al s y m pt o m s fr o m a tr a n si e nt s y st e mi c i nf e cti o n.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
Cli ni c al r el a p s e s (i. e., r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y m e et crit eri a f or a pr ot o c ol -d ef i n e d 
r el a p s e) will b e r e c or d e d o n a pr e-s p e cifi e d “M S r el a p s e” e C R F; t h e s e will al s o b e 
r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 7. 1. 1 ).
5. 1 3 
L A B O R A T O R Y A S S E S S M E N T S
5. 1 3. 1 
S p e cifi c S cr e e ni n g L a b or at or y  T e st s f or I n cl u si o n/ E x cl u si o n
T h e f oll o wi n g s cr e e ni n g l a b or at or y t e st s m u st b e p erf or m e d b ef or e i n cl u di n g t h e 
p arti ci p a nt i nt o t h e st u d y .  Te st s will b e p erf or m e d at a c e ntr al l a b or at or y.  All s cr e e ni n g 
l a b or at or y r e s ult s will b e a v ail a bl e t o b ot h sit e s a n d t h e S p o n s or.
5. 1 3. 1. 1 
H e p atiti s S cr e e ni n g a n d Li v er F u n cti o n M o nit ori n g 
P arti ci p a nt s wit h r e c urr e nt or c hr o ni c i nf e cti o n of h e p atiti s B or hi s t or y/ pr e s e n c e of 
h e p atiti s C m u st b e e x cl u d e d fr o m e nr oll m e nt i nt o t h e st u d y ( s e e S e cti o n 5. 3 ).
I n a d diti o n, h e p atiti s B a n d C s er ol og y will b e p erf or m e d at s cr e e ni n g.  A p o siti v e r e s ult 
t o eit h er H B s A g or t ot al H B c A b a s s o ci at e d wit h p o siti v e vir al D N A tit er s a s m e a s ur e d b y 
P C R, or a p o siti v e r e s ult f or H e p C A b s h o ul d r e s ult i n t h e p arti ci p a nt’ s e x cl u si o n.  
P arti ci p a nt s wit h e vi d e n c e of p a st r e s ol v e d h e p atiti s B i nf e cti o n (i. e. , p o siti v e t ot al 
H B c A b a s s o ci at e d wit h a n e g ati v e vir al D N A) c a n b e e nr oll e d, a n d will h a v e t h e h e p atiti s 
B vir u s ( H B V ) D N A c h e c k e d e v er y 1 2 w e e k s.  P arti ci p a nt s i n w h o m t h e vir al D N A 
b e c o m e s p o siti v e b ut i n w h o m t h e q u a ntit y i s at t h e l o w er li mit of d et e cti o n of t h e a s s a y 
s h o ul d h a v e t h e t e st r e p e at e d a s s o o n a s p o s si bl e.  P arti ci p a nt s f o u n d t o h a v e a 
c o nfir m e d vir al D N A p o siti v e t e st s h o ul d b e r ef err e d t o a h e p at ol o gi st f or a s s e s s m e nt 
i m m e di at el y.  T h e s e p arti ci p a n t s will n ot r e c ei v e f urt h er i nf u si o n s of o cr eli z u m a b a n d will 
e nt er t h e s af et y foll o w - up p eri o d.
Li v er f u n cti o n (i. e., A L T/ S G P T, A S T/ S G O T, g a m m a gl ut a m yl tr a n sf er a s e [G G T ], al k ali n e 
p h o s p h at a s e, t ot al bilir u bi n ) s h o ul d b e r e vi e w e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
P a rti ci p a nt s d e v el o pi n g e vi d e n c e of li v er d y sf u n cti o n s h o ul d b e a s s e s s e d f or vir al 
h e p atiti s a n d, if n e c e s s ar y, r ef err e d t o a h e p at ol o gi st or ot h er a p pr o pri at el y q u alifi e d 
e x p ert.  St u d y dr u g s h o ul d b e wit h h el d u ntil t h e di a g n o si s of vir al h e p atiti s h a s b e e n
e x cl u d e d.  P arti ci p a nt s d e v el o pi n g h e p atiti s B or C s h o ul d b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y 
a n d s h o ul d e nt er t h e s af et y foll o w -u p p eri o d.  S h o ul d tr e at m e nt b e pr e s cri b e d, t hi s will 
b e r e c or d e d i n t h e e C R F.  P arti ci p a nt s wit h vir al h e p atiti s d u e t o ot h er a g e nt s , s u c h a s 
h e p atiti s A, m a y r e s u m e tr e at m e nt aft er t h e p arti ci p a nt’ s r e c o v er y.
I nf or m ati o n r el ati n g t o t h e ri s k of r e c urr e n c e of h e p atiti s B is pr o vi d e d i n S e cti o n 7. 3. 1
a n d i nf or m ati o n r el ati n g t o h e p atiti s B i m m u ni z ati o n i s pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 5. 3 .
5. 1 3. 1. 2 
Ot h er S p e cifi c S cr e e ni n g T e st s
F urt h er s p e cifi c l a b or at or y s cr e e ni n g t e st s, li st e d b el o w will b e p erf or m e d, a n d 
p arti ci p a nt s m a y b e e x cl u d e d b a s e d o n t h e r e s ult s of t h e s e t e st s, i n a c c or d a n c e wit h t h e 
i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a:
 
P o siti v e R P R f or s y p hili s, wit h M H A -T P or F T A -A B S c o nfir m ati o n if p o siti v e

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
C D 4 c o u nt 3 0 0/ L
 
A N C 1. 5 1 0 3 /L
 
L e v el s of s er u m I g G 1 8 % b el o w t h e L L N (f or c e ntr al l a b or at or y I g G 4. 6 g/ L)
 
L e v el s of s er u m I g M 8 % b el o w t h e L L N (f or c e ntr al l a b or at or y I g M 0. 3 7 g/ L)
 
F or G er m a n y o nl y:
– 
P o siti v e a nti -HI V I at s cr e e ni n g
– 
P o siti v e a nti -HI V II at s cr e e ni n g
– 
P o siti v e Q u a nti F E R O N -T B G ol d t e st at s cr e e ni n g 
– 
P arti ci p a nt s wit h a n i n d et er mi n at e r e s ult ar e n ot eli gi bl e f or t h e st u d y u nl e s s 
a d diti o n al t e sti n g d e m o n str ati n g a n e g ati v e r e s ult i s pr o vi d e d.
T h u s, t h e s e 
p arti ci p a nt s s h o ul d h a v e eit h er a t u b er c uli n s ki n t e st or h a v e t h e 
Q u a nti F E R O N T B G ol d t e st r e p e at e d pri or t o e nr oll m e nt i nt o t h e st u d y.
If a 
t u b er c uli n s ki n t e st i s p erf or m e d, a n i n d ur ati o n of 6 m m i s “ p o siti v e” f or a 
p arti ci p a nt wit h hi st or y of B C G v a c ci n e, w hil e a n i n d ur ati o n of 1 0 m m i s 
“ p o siti v e” f or a p arti ci p a nt wit h o ut hi st or y of B C G v a c ci n e.
– 
If n e c e s s ar y a Q u a nti F E R O NT B G ol d t e st mi g ht b e c o m pl e m e nt e d b y 
a d diti o n al s p e cifi c di a g n o sti c t e st s a s p er st a n d ar d pr o c e d ur e s i n t h e c o u ntr y
 
F or ot h er r o uti n e s af et y s cr e e ni n g p ar a m et er s pl e a s e s e e “E x cl u si o n r el at e d t o 
L a b or at or y Fi n di n g s ” i n S e cti o n 5. 3 .
5. 1 3. 2  
St a n d ar d L a b or at or y  As s e s s m e nt s
T h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a cti viti e s .  
A c e ntr al l a b or at or y will b e u s e d f or all a s s e s s m e nt s, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s:
 
Uri n al y si s a n d uri n e mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n will b e p erf or m e d at t h e sit e 
(l o c al l a b or at or y)
 
I n w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, t h e uri n e pre g n a n c y t e st will b e p erf or m e d o n 
sit e
 
H A H A will b e a n al y z e d at G e n e nt e c h , I n c. a m e m b er of t h e R o c h e gr o u p, or a n 
alt er n at e l a b or at or y
F ull d et ail s of t h e c e ntr al l a b or at or y s a m pl e h a n dli n g, s hi p m e nt a n d r e p orti n g of r e s ult s
will b e d e s cri b e d i n t h e L a b or at or y M a n u al.
Ot h er l a b or at or y t e st s ar e di s c u s s e d i n S e cti o n s 5. 1 4 , 5. 1 5 a n d 5. 1 8 .
 
H e m at ol o g y : h e m o gl o bi n, h e m at o crit, R B C s , W B C s ( a b s ol ut e a n d diff er e nti al), 
A N C, a n d q u a ntit ati v e pl at el et c o u nt
 
Bl o o d c h e mi str y : A S T/ S G O T, A L T/ S G P T, G G T, al k ali n e p h o s p h at a s e, a m yl a s e, 
li p a s e, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, c h ol e st er ol, t ot al bilir u bi n, ur e a, uri c a ci d, cr e ati ni n e, 
r an d o m gl u c o s e, p ot a s si u m, s o di u m, c al ci u m, p h o s p h or u s, l a cti c d e h y dr o g e n a s e, 
cr e ati n e p h o s p h o ki n a s e, a n d tri gl y c eri d e s

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
T h yr oi d f u n cti o n t e st : se n siti v e T S H a n d t h yr oi d a ut o a nti b o di e s will b e a s s e s s e d 
at s cr e e ni n g
F A C S will i n cl u d e ( b ut i s n ot li mit e d t o) t h e f oll o wi n g c ell s:
 
T ot al B c ell s ( C D 1 9 p o s )
 
T ot al T c ell s ( C D 3p o s )
 
T h el p er c ell s ( C D 3 p o s , C D 4p o s )
 
T C T L ( C D 3p o s , C D 8p o s )
 
N at ur al kill er c ell s ( C D 3 n e g , C D 1 6/ 5 6p o s )
 
B c ell s u b s et s (e. g. , m e m or y B c ell s, n aï v e B c ell s, pl a s m a c ell s )
 
Q u a ntit ati v e I m m u n o gl o b uli n: I g l e v el s (i n cl u di n g T ot al I g, I g G, I g M, a n d I g A 
i s ot y p e s)
 
A n ti b o d y tit er s: m e a s ur e m e nt of a nti b o d y tit er s t o c o m m o n a nti g e n s 
( m u mp s, r u b ell a, v ari c ell a, a n d S. p n e u m o ni a e ) will b e p erf or m e d.  T hi s i nf or m ati o n 
i s u s e d t o a s s e s s t h e eff e ct of o cr eli z u m a b o n s p e cifi c h u m or al i m m u nit y t o b a ct eri al 
a n d vir al a nti g e n s.
 
H A H A : s er u m s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or d et er mi n ati o n of a nti b o di e s a g ai n st 
o cr eli z u m a b ( H A H A).  S a m pl e s will b e s cr e e n e d wit h u s e of a n i m m u n o a s s a y a n d 
p o s si bl y g o t hr o u g h ot h er c h ar a ct eri z ati o n a s s a y s.  T h e H A H A a n al y si s will b e 
c arri e d o ut at G e n e nt e c h, I n c. a m e m b er of t h e R o c h e gr o u p, or a n alt er n at e 
l a b or at or y.  Si n c e o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n s aff e ct t h e H A H A a s s a y, t h e 
c o n c e ntr ati o n of o cr eli z u m a b i n t h e s a m pl e s will b e m e a s ur e d t o e n a bl e 
i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s.  T h er ef or e, 2 s e p ar at e s a m pl e s ar e n e e d e d; 1 s a m pl e
f or t h e H A H A a s s a y a n d 1 s a m pl e f or o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n m e a s ur e m e nt 
( P K s a m pl e) .
A s of pr ot o c ol v er si o n I ( v 9), H A H A a n d c o n c urr e nt P K a n al y s e s will b e di s c o nti n u e d 
o n t h e b a si s t h at i m m u n o g e ni cit y i n ci d e n c e wit h o cr eli z u m a b i s v er y l o w ( 1 %) wit h 
n o s af et y ri s k s i d e ntifi e d , s o c o nti n u o u s m o nit ori n g of H A H A s i n t hi s p o p ul ati o n i s 
u n n e c e s s ar y.   H o w e v er, i n a n y c a s e of a n a p h yl a xi s, a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n, or 
s eri o u s or s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, H A H A a n d o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n
s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e e v e nt a n d t h e n at 4 a n d 
1 6 w e e k s p o st d o s e.
 
Uri n al y si s: a uri n e di p sti c k f or bl o o d, pr ot ei n, nitrit e a n d gl u c o s e ( wit h u s e of t h e 
di p sti c k s pr o vi d e d) a n d a mi cr o s c o pi c e x a mi n ati o n if a b n or m al a n d a p pli c a bl e will b e 
p erf or m e d o n sit e (l o c al l a b or at or y)
 
Pr e g n a n c y  T e st: a ll w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e r e g ul ar pr e g n a n c y
t e st s.  At s cr e e ni n g, a s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d t hr o u g h t h e c e ntr al 
l a b.  D uri n g t h e stu d y tr e at m e nt a n d s af et y foll o w -u p p eri o d s, a uri n e pr e g n a n c y t e st 
( s e n siti vit y of at l e a st 2 5 mI U/ m L -h C G) will b e p erf or m e d l o c all y at t h e ti m e p oi nt s 
s h o w n i n T a bl e 1 a n d T a bl e 2 .  O n i nf u si o n vi sit s, t h e uri n e pr e g n a n c y t e st s h o ul d 
b e p erf or m e d pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.  A p o siti v e uri n e pr e g n a n c y 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
t e st s h o ul d b e c o nfir m e d wit h a s er u m t e st t hr o u g h t h e c e ntr al l a bor at or y pri or t o 
a n y f u rt h er d o si n g wit h o cr eli z u m a b.
5. 1 4 
P H A R M A C O KI N E TI C A S S E S S M E N T S
Bl o o d s a m pl e s will b e c oll e ct e d t o e v al u at e t h e P K of o cr eli z u m a b.
5. 1 4. 1 
Bli n d e d T r e at m e nt P eri o d
S er u m s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or d et er mi n ati o n of o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n s 
5 3 0 mi n ut e s pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n
at t h e ti m e p oi nt s d et ail e d i n t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e T a bl e 1 ).  D uri n g i nf u si o n D a y s 1, 1 5, a n d 5 0 5, p arti ci p a nt s
will al s o h a v e s a m pl e s c oll e ct e d f o r P K a s s e s s m e nt 3 0 mi n ut e s ( 1 0 mi n ut e s) f oll o wi n g 
t h e c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n of o cr eli z u m a b/ pl a c e b o, a s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of 
a cti viti e s .
5. 1 4. 2 
O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e
S er u m s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or d et er mi n ati o n of o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n s a s 
s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e T a bl e 4 ). O n t h e i nf u si o n d a y s i n C y cl e 1, 2
bl o o d s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d, 1 s a m pl e pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n
a n d t h e s e c o n d s a m pl e 3 0 mi n ut e s ( 1 0 mi n ut e s) f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of t h e 
o cr eli z u m a b i nf u si o n.  O n n o n -i nfu si o n vi sit s ( C y cl e 1, W e e k  1 2 a n d t h e Wit h dr a w al fr o m 
Tr e at m e nt Vi sit ), s a m pl e s m a y b e t a k e n at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit.  F or all s u b s e q u e nt 
c y cl e s aft er C y cl e 1, o nl y 1 P K s a m pl e s h all b e t a k e n o n D a y 1 pri or t o t h e 
m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.
A s of pr ot o c ol v er si o n I ( v 9), H A H A a n d c o n c urr e nt P K a n al y s e s will b e di s c o nti n u e d o n 
t h e b a si s t h at i m m u n o g e ni cit y i n ci d e n c e wit h o cr eli z u m a b i s v er y l o w (1 %) wit h n o 
s af et y ri s k s i d e ntifi e d, s o c o nti n u o u s m o nit ori n g of H A H A s i n t hi s p o p ul ati o n i s 
u n n e c e s s ar y.  H o w e v er, i n a n y c a s e of a n a p h yl a xi s, a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n, or s eri o u s 
or s e v er e h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, H A H A a n d o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n s a m pl e s 
s h o ul d b e c oll e ct e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e e v e nt a n d t h e n at 4 a n d 1 6 w e e k s 
p o st d o s e.
T h e t ot al bl o o d v ol u m e c oll e ct e d f or e a c h P K a s s e s s m e nt will b e a p pr o xi m at el y 3. 5 m L.  
T h e s e s a m pl e s will b e a s s a y e d f or o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n wit h u s e of a n 
e n z y m e -li n k e d i m m u n o s or b e nt a ss a y at G e n e nt e c h, I n c. or at a n alt er n at e l a b or at or y .
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al, w hi c h will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.
5. 1 5 
R O C H E C LI NI C A L R E P O S I T O R Y
S p e ci m e n s f or d y n a mi c ( n o n -i n h erit e d) bi o m ar k er di s c o v er y a n d v ali d ati o n will b e 
c oll e ct e d fr o m c o n s e nti n g p arti ci p a nt s .

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T h e s e s p e ci m e n s will b e u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s t o i d e ntif y d y n a mi c bi o m ar k er s t h at 
ar e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o o cr eli z u m a b tr e at m e nt (i n t er m s of d o s e, s af et y a n d 
t ol er a bilit y) a n d will h el p t o b ett er u n d er st a n d t h e p at h o g e n e si s, c o ur s e, a n d o ut c o m e of 
P P M S a n d r el at e d di s e a s e s.  S p e ci m e n s f or d y n a mi c bi o m ar k er di s c o v er y will b e si n gl e 
c o d e d li k e a n y ot h er cli ni c al s a m pl e (l a b el e d a n d tr a c k e d wit h u s e of t h e p arti ci p a nt’ s
st u d y i d e ntifi c ati o n n u m b er ( s e e S e cti o n 1 7 ).
S p e ci m e n s f or g e n eti c bi o m ar k er (i n h erit e d) di s c o v er y a n d v ali d ati o n will al s o b e 
c oll e ct e d fr o m c o n s e nti n g p arti ci p a nt s .
T h e p h a r m a c o g e n eti c i nf or m ati o n g at h er e d t hr o u g h t h e a n al y si s of s p e ci m e n s i n t h e 
R C R i s h o p e d t o i m pr o v e p arti ci p a nt o ut c o m e s b y pr e di cti n g w hi c h p arti ci p a nt s ar e m or e 
li k el y t o r e s p o n d t o s p e cifi c dr u g t h er a pi e s, pr e di cti n g w hi c h p arti ci p a nt s ar e s u s c e pti bl e 
t o d e v el o pi n g a d v er s e si d e eff e ct s a n d/ or pr e di cti n g w hi c h p arti ci p a nt s ar e li k el y t o 
pr o gr e s s t o m or e s e v er e di s e a s e st at e s.  S u c h g e n eti c s a m pl e s c oll e ct e d f or a n al y si s of 
h erit a bl e D N A v ari ati o n s will b e d o u bl e c o d e d: a n e w i n d e p e n d e nt c o d e will b e a d d e d t o 
t h e fir st c o d e t o i n cr e a s e c o nfi d e nti alit y a n d d at a pr ot e cti o n ( s e e S e cti o n 1 7 ).
T h e r e s ult s of s p e ci m e n a n al y si s fr o m t h e R C R wil l f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w 
p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or 
i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p arti ci p a nt s i n t h e f ut ur e.
All R C R s p e ci m e n s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 1 5 y e ar s aft er t h e fi n a l fr e e z e of t h e 
r e s p e cti v e cli ni c al d at a b a s e u nl e s s r e g ul at or y a ut h oriti e s r e q uir e t h at s p e ci m e n s b e 
m ai nt ai n e d f or a l o n g er p eri o d.  T h e s p e ci m e n s i n t h e R C R will b e m a d e a v ail a bl e f or 
f ut ur e bi o m ar k er r e s e ar c h t o w ar d s f urt h er u n d er st a n di n g of tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b 
of  P P M S, r el at e d di s e a s e s a n d a d v er s e e v e nt s a n d f or t h e d e v el o p m e nt of p ot e nti al 
a s s o ci at e d di a g n o sti c a s s a y s.  T h e i m pl e m e nt ati o n a n d u s e of t h e R C R s p e ci m e n s i s 
g o v er n e d b y t h e R C R p oli c y t o e n s ur e t h e a p pr o pri at e u s e of t h e R C R s p e ci m e n s.
5. 1 5. 1 
S p e ci m e n T y p e s
5. 1 5. 1. 1 
Bl o o d f or R N A  E x pr e s si o n Pr ofili n g
Bl o o d ( 2 a p pr o xi m at el y 2. 5 m L c oll e ct e d i n P A X g e n e v a c ut ai n er s) f or R N A i s ol ati o n will 
b e o bt ai n e d at v ari o u s ti m e p oi nt s a s s h o w n i n T a bl e 1 .  T h e s a m pl e s m a y b e t e st e d wit h 
u s e of t e c h ni q u e s s u c h a s a mi cr o arr a y pr ofili n g s y st e m a n d/or r e v er s e tr a n s cri pt a s e
P C R t o st u d y t h e e x pr e s si o n pr ofil e of g e n e s k n o w n t o b e i n v ol v e d wit h P P M S, a n d a n y 
ot h er diff er e nti all y e x pr e s s e d g e n e s r el ati v e t o tr e at m e nt r e s p o n s e, d o s e r e s p o n s e or 
r e-tr e at m e nt.  F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s 
s e e st u d y S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al.
N ot e: in t h e O L E p h a s e, t hi s s a m pl e will n o l o n g er b e c oll e ct e d.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 1 5. 1. 2 
Bl o o d S a m pl e f or G e n eti c A n al y si s
Bl o o d ( a p pr o xi m at el y 6 m L i n K 3 E D T A) f or D N A i s ol ati o n will b e c oll e ct e d a s s h o w n i n
T a bl e 1 .  If, h o w e v er, t h e R C R g e n eti c bl o o d s a m pl e i s n ot c oll e ct e d duri n g t h e 
s c h e d ul e d vi sit, it m a y b e c oll e ct e d at a n y ti m e ( aft er r a n d o mi z ati o n) d uri n g t h e c o n d u ct 
of  t h e cli ni c al st u d y.  S e e st u d y S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al f or m or e d et ail s.
F or all s a m pl e s, d at e s of c o n s e nt a n d s p e ci m e n c oll e cti o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
a s s o ci at e d R C R p a g e of t h e el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) a n d/ or i n t h e cli ni c al 
d at a b a s e.
5. 1 5. 1. 3 
Bl o o d f or Pl a s m a A s s a y s
Bl o o d ( 1 a p pr o xi m at el y 6 m L s a m pl e i n E D T A) f or pl a s m a i s ol ati o n will b e  o bt ai n e d at 
v ari o u s ti m e p oi nt s a s s h o w n i n T a bl e 1 , T a bl e 2 , T a bl e 3 , a n d T a bl e 4 .  T h e s e s a m pl e s 
will b e u s e d f or bi o m ar k er a s s a y s w hi c h m a y i n cl u d e n e ur ofil a m e nt s a n d ot h er c a n di d at e 
P P M S bi o m ar k er s.  F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s a n d s hi p m e nt 
i n str u cti on s s e e st u d y S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al.
5. 1 6 
O P TI O N A L S A M P L E S F O R
R E S E A R C H BI O S A M P L E 
R E P O SI T O R Y
If t h e p arti ci p a nt pr o vi d e s c o n s e nt ( s e e S e cti o n 5. 1 6. 5 ), a c oll e cti o n of bi o s a m pl e s f or 
t h e R B R will b e p erf or m e d at a si n gl e ti m e p oi nt d uri n g t h e O L E p h a s e of t h e st u d y.  
T h e s e s a m pl e s will b e u s e d f or r e s e ar c h i nt o M S di s e a s e pr o gr e s si o n m e c h a n i s m s, 
i d e ntifi c ati o n of n e w M S di s e a s e pr o gr e s si o n bi o m ar k er s, a n d d e v el o pm e nt of n e w 
t h er a p e uti c a g e nt s.
5. 1 6. 1 
O v er vi e w  of t h e R o c h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e R B R i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of 
h u m a n bi ol o gi c al s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of 
( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  T h e c oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R 
s a m pl e s will f a cilit at e t h e d e si g n of n e w p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of 
di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p arti ci p a nt s i n t h e 
f ut ur e.
S a m pl e s f or t h e R B R will b e c oll e ct e d fr o m p arti ci p a nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o 
p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y s a m pl e s m a y b e 
u s e d t o a c hi e v e t h e f oll o wi n g o bj e cti v e s:
 
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y or M S di s e a s e pr o gr e s si o n
 
T o i d e ntif y s af et y bi o m ar k er s t h at ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g 
a d v er s e e v e nt s or c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n
 
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of M S di s e a s e bi ol o g y a n d dr u g s af et y
 
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g ef f e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s
5. 1 6. 2 
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w  B o ar d or Et hi c s 
C o m mitt e e
C oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s a m pl e s i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d 
a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I C F b y e a c h sit e' s I R B
or E C a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d 
a p pr o v al f or R B R s a m pli n g , t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol (S e cti o n 5. 1 6 ) will n ot b e 
a p pli c a bl e at t h at sit e.
5. 1 6. 3 
S a m pl e C oll e cti o n
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e st or e d i n t h e R B R a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e s e ar c h o n bi o m ar k er s r el at e d t o o cr eli z u m a b a n d M S 
di s e a s e pr o gr e s si o n or dr u g s af et y .  T h e s e s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d aft er t h e 
p arti ci p a nt’ s c o n s e nt a n d at t h e n e xt p o s si bl e vi sit d uri n g O L E p h a s e .
 
C S F
 
P air e d pl a s m a s a m pl e s f or t h e C S F
 
Bl o o d s a m ples i ncl u di n g left o ver s a m ples c ollecte d d uri n g t he tri al
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut m a y 
al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er 
d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s a n d 
p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g d e v el o p m e nt.
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
L a b or at or y M a n u al.
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y s a m pl e s ar e t o b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er 
n e e d e d or u ntil t h e y ar e e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n 
a c c or d a n c e wit h t h e I R B/ E C a p pr o v e d I C F a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y 
r e q uir e m e nt s).
5. 1 6. 4 
C o nfi d e nti alit y
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y s a m pl e s a n d a s s o ci at e d d at a will b e l a b el e d wit h a 
u ni q u e p arti ci p a nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.
P arti ci p a nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R B R s a m pl e s i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I C F ( or s e p ar at e a ut h ori z ati o n f or u s e 
a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e p arti ci p a nt , u nl e s s p er mitt e d 
or r e q uir e d b y l a w.
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e a n al y s e s of R B R s a m pl e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
p arti ci p a nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h 
will b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a 
p u bli c ati o n.
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e.
5. 1 6. 5 
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
T h e I C F will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  
T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p arti ci p a nt t h e o bj e cti v e s, 
m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P arti ci p a nt s will b e t ol d t h at 
t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir c o n s e nt at a n y ti m e a n d f or 
a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, s p e cif i c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p arti ci p a nt’ s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s a m pl e s.  P arti ci p a nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p arti ci p a nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, b y c o m pl eti n g t h e R B R R e s e ar c h 
S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.
I n t h e e v e nt of a n R B R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci p a nt' s 
s a m pl e s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R B R r e s e ar c h.
5. 1 6. 6 
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y
P arti ci p a nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s a m pl e s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  Aft er wit h dr a w al of c o n s e nt, a n y r e m ai ni n g s a m pl e s 
will b e d e str o y e d or will n o l o n g er b e li n k e d t o t h e p arti ci p a nt .  H o w e v er, if R B R s a m pl e s 
h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al of c o n s e nt, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  If a p arti ci p a nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e 
t e sti n g of hi s or h er R B R s a m pl e s d uri n g t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e 
M e di c al M o nit or i n writi n g of t h e p arti ci p a nt’ s wi s h e s t hr o u g h u s e of t h e a p pr o pri at e R B R 
P arti ci p a nt Wi t h dr a w al F or m a n d m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R B R 
R e s e ar c h S a m pl e W it h dr a w al of I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  If a p arti ci p a nt wi s h e s t o 
wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er R B R s a m pl e s aft er cl o s ur e of t h e sit e, t h e 
i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e S p o n s or b y e-m aili n g t h e st u d y n u m b er a n d p a rti ci p a nt
n u m b er t o t h e f oll o wi n g e -m ail a d dr e s s:
gl o b al _r cr -wit h dr a w al @r o c h e. c o m
A p arti ci p a nt’ s wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of 
c o n s e nt f or t e sti n g of R B R s a m pl e s.  Li k e wi s e, a p arti ci p a nt’ s wit h dr a w al of c o n s e nt f or 
t e sti n g of R B R s a m pl e s d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
8 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 1 6. 7 
M o nit ori n g a n d O v er si g ht
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y s a m pl e s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h 
G o o d Cli ni c al Pr a c ti c e b y a q u alit y-c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d 
l a b or at or y i nf or m ati o n m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a 
c o nfi d e nti alit y a s w ell a s a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s a m pl e s a s s p e cifi e d i n t hi s 
pr ot o c ol a n d i n t h e I C F.  Sp o n s or m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o 
a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o p arti ci p a nt p arti ci p ati o n i n t h e R B R f or t h e 
p ur p o s e s of v erif yi n g t h e d at a pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, 
a u dit s, I R B/ E C r e vi e w, a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o 
s o ur c e d at a a n d d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R B R s a m pl e s.
5. 1 7 
P R O T EI N BI O M A R K E R S A M P L E
S p e ci m e n s f or pr ot ei n bi o m ar k er di s c o v er y a n d v ali d ati o n will b e c oll e ct e d fr o m all 
p arti ci p a nt s .  T h e s e s p e ci m e n s will b e u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s t o i d e ntif y a n d/ or 
v erif y pr ot ei n bi o m ar k er s t h at ar e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o o cr eli z u m a b tr e at m e nt 
(i n t er m s of d o s e, s af et y a n d t ol er a bilit y) a n d will h el p t o u n d er st a n d t h e p at h o g e n e si s, 
c o ur s e a n d o ut c o m e of P P M S a n d r el at e d di s e a s e s.  I d e ntifi c ati o n of p arti ci p a nt
s u b gr o u p s wit h i n cr e a s e d r e s p o n s e t o t h er a p y or i n cr e a s e d pr o gr e s si o n r at e s w o ul d 
pr o vi d e i nf or m ati o n of si g nifi c a nt cli ni c al v al u e t o g ui d e tr e at m e nt d e ci si o n s a n d ai d i n 
t h e a p pr o pri at e u s e of t h e t h er a py .  A n al y s e s m a y i n cl u d e , b ut ar e n ot li mit e d t o ,
i nt erl e u ki n-6 (I n gr a m et al. 2 0 1 0) .  F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s a n d 
s hi p m e nt i n str u cti o n s s e e st u d y S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al, w hi c h will b e 
pr o vi d e d t o e a c h st u d y sit e.
At Vi sit 2, bl o o d s p e ci m e n s ( a p pr o xi m at el y 6 m L bl o o d s a m pl e i n a pl ai n t u b e wit h o ut 
E D T A f or s er u m i s ol ati o n) f or pr ot ei n bi o m ar k er di s c o v er y a n d v ali d ati o n will b e c oll e ct e d 
fr o m all p arti ci p a nt s .
Bl o o d s p e ci m e n s f or pr ot ei n bi o m ar k er di s c o v er y a n d v ali d ati o n wi ll b e c oll e ct e d fr o m all 
p arti ci p a nt s a s p er t h e s c h e d ul e of a cti viti e s. T h e s e s p e ci m e n s will b e st or e d f or 5 y e ar s 
af t er t h e e n d of t h e st u d y a n d t h e n d e str o y e d, u nl e s s a diff er e nt r e g ul ati o n f or st or a g e 
ti m e i s i n pl a c e at a gi v e n sit e.
5. 1 8 
C LI NI C A L G E N O T Y P I N G
S p e cifi c i n h erit e d D N A p ol y m or p hi s m s k n o w n or h y p ot h e si z e d t o b e a s s o ci at e d wit h M S 
or o cr eli z u m a b a cti vit y will b e i n v e sti g at e d i n all p arti ci p a nt s .  At Vi sit 2, a w h ol e bl o o d 
s a m pl e ( a p pr o xi m at el y 3 m L) will b e t a k e n f or D N A e xtr a cti o n fr o m e v er y p ar ti ci p a nt.  
T h e D N A will b e u s e d t o d et er mi n e if all el e s at h u m a n l e u k o c yt e a nti g e n ( H L A) cl a s s II, 
F c r e c e pt or II a a n d F c r e c e pt or III a aff e ct t h e P K , P D , effi c a c y or s af et y of 
o cr eli z u m a b.  D at a ari si n g fr o m t hi s st u d y will b e s u bj e ct t o t h e s a m e c o nfi d e nti alit y a s 
t h e r e st of t h e st u d y.  G e n eti c c o u n s eli n g will b e pr o vi d e d t o p arti ci p a nt s wi s hi n g t o 
u n d er st a n d t h e cli ni c al r el e v a n c e of st u d y r e s ult s if i n di c at e d.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
P ol y m or p hi s m s i n t h e F c r e c e pt or III a h a v e b e e n s h o w n t o i nfl u e n c e t h e d e gr e e of 
B c ell d e pl eti o n b y rit u xi m a b i n t h e tr e at m e nt of p arti ci p a nt s wit h s y st e mi c 
er yt hr o m at o s u s ( A n oli k et al. 2 0 0 3).  T h er ef or e, t h e F c r e c e pt or RIII A p ol y m or p hi s m at 
p o siti o n 1 5 8 ( V al/ P h e) a n d t h e F c r e c e pt or RII A p ol y m or p hi s m at p o siti o n 1 3 1 ( Ar g/ Hi s) 
wil l b e i n v e sti g at e d.
G e n e s of t h e m aj or h i st o c o m p ati bilit y c o m pl e x ( M H C) h a v e b e e n a s s o ci at e d wit h M S.  
T h e g e n e s h a v e b e e n m a p p e d t o t h e H L A cl a s s II r e gi o n a n d a c c o u nt f or 1 0 % 6 0 % of 
t h e g e n eti c ri s k of M S ( R a m a g op al a n a et al. 2 0 0 9) .  T h u s, h a pl ot y p e s of H L A -D R a n d 
H L A -D Q will b e a n al y z e d.
T h e pr o c e d ur e s f or t h e c oll e cti o n, h a n dli n g a n d s hi p pi n g of cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e s 
ar e s p e cifi e d i n t h e st u d y S a m pl e H a n dli n g a n d L o gi sti c s M a n u al.
I n t h e O L E p h a s e , f or p arti ci p a nt s t h at di d n ot h a v e a cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e 
c oll e ct e d i n t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d , a n o p e n-l a b el cli ni c al g e n ot y pi n g s a m pl e 
s h o ul d b e c oll e ct e d.  A w h ol e bl o o d s a m pl e ( a p pr o xi m at el y 3 m L) will b e t a k e n f or D N A 
e xtr a cti o n fr o m e a c h p arti ci p a nt t h at di d n ot h a v e a D N A s a m pl e a s se s s e d fr o m t h e 
b li n d e d tr e at m e nt p eri o d .  T hi s s a m pl e i s pr ef err e d t o b e c oll e ct e d at Vi sit 1 of t h e 
O L E p h a s e, b ut if n ot c oll e ct e d at Vi sit 1, it m a y b e c oll e ct e d at a n y vi sit d uri n g t h e 
O L E p h a s e.
F or p arti ci p a nt s w h er e a s a m pl e w a s alr e a d y c oll e ct e d, n o a d diti o n al 
s a m pl e will b e c oll e ct e d.
5. 1 9 
P L A S M A  AN D U RI N E B A N KI N G F O R J O H N C U N NI N G H A M
VI R U S
L o n g -t er m st or a g e of pl a s m a s a m pl e s a n d uri n e i s pl a n n e d f or J o h n C u n ni n g h a m vir u s 
( J CV) D N A a n d/ or ot h er r el e v a nt t e st s f or J C V , i n d e p e n d e nt of a n o c c urr e n c e of 
s u s p e ct e d P M L .  Pl a s m a s a m pl e s ( 5 m L) a n d uri n e s a m pl e s ( 1 0 m L ) will b e c oll e ct e d a s 
p er t h e s c h e d ul e of a cti viti e s.  A s t h e a s s a y of t h e D N A vir u s h a s n ot b e e n st a n d ar di z e d, 
a n d a c orr el ati o n b et w e e n vir e mi a a n d o n s et of P M L h a s n ot b e e n e st a bli s h e d, t h e 
J C V a s s e s s m e nt s i n pl a s m a a n d uri n e will b e p erf or m e d if d e e m e d n e c e s s ar y i n t h e 
f ut ur e a n d n ot o n a n o n g oi n g b a si s.  All s a m pl e s c oll e ct e d f or J C V t e sti n g will b e st or e d 
f or 1 y e ar aft er t h e l a st p arti ci p a nt’ s l a st vi sit i n t h e st u d y.
A s of pr ot o c ol v er si o n I ( v 9) , c oll e cti o n of pl a s m a a n d uri n e s a m pl e s pl a n n e d f or J C V
D N A will b e di s c o nti n u e d . In t h e e v e nt t h at P M L i s s u s p e ct e d, a n a d diti o n al pl a s m a, 
uri n e, a n d C S F s a m pl e s h o ul d b e o bt ai n e d f or J C V a n al y si s ( s e e S e cti o n 7. 3. 4. 1 ).  
F or d et ail s, pl e a s e r ef er t o t h e m o st u p -t o-d at e L a b or at or y M a n u al pr o vi di n g st or a g e 
c o n diti o n s a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s.
5. 2 0 
P A R TI CI P A N T -R E P O R T E D O U T C O M E S
P arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e s a s s e s s m e nt s f or p ur p o s e s of a s s e s si n g tr e at m e nt b e n efit 
(i. e., S F-3 6 v 2 , MFI S) s h o ul d b e p erf or m e d b ef or e ot h er effi c a c y or s af et y a s s e s s m e nt s 
a n d b ef or e a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g i n or d er t o mi n i mi z e bi a s.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T h e S F -3 6 ( v er si o n 2) will b e m e a s ur e d t o a s s e s s h e alt h -r el at e d q u alit y of lif e.  
C h a n g e s fr o m b a s eli n e will b e a s s e s s e d f or t h e t ot al s c or e, P C S a n d M C S , a s w ell a s all 
ot h er s u b s c al e s t h at c o m pri s e t h e S F -3 6.
T h e M FI S will a s s e s s c h a n g e i n t h e l e v el of f ati g u e.  T h e M FI S i s a 2 1 -it e m i n str u m e nt 
t h at a s k s p arti ci p a nt s t o r at e t h eir f ati g u e o v er t h e p a st 4 w e e k s o n a 5 -p oi nt Li k ert s c al e, 
i n di c ati n g “ N e v er” t o “ Al m o st al w a y s.”  F o ur s c or e s c a n b e d eri v e d fr o m t h e M FI S, 
i n cl u di n g a t ot al s c or e a s w ell a s s c or e s f or 3 s u b s c al e s: p h y si c al, c o g niti v e, a n d 
p s y c h o s o ci al f u n cti o ni n g.  C h a n g e s fr o m b a s eli n e will b e c al c ul at e d f or t h e t ot al s c al e 
s c or e s a s w e ll a s f or t h e s u b s c al e s c or e s.
P arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e s d at a will b e c oll e ct e d a c c or di n g t o t h e pr ot o c ol s c h e d ul e 
of  a cti viti e s a n d t h e d at a will b e e nt er e d i nt o t h e cli ni c al d at a b a s e.   F or all P R O s, 
p arti ci p a nt s will c o m pl et e t h e a s s e s s m e nt s i n c o u ntri e s w h er e tr a n sl ati o n s of t h e 
i n str u m e nt s ar e c urr e ntl y a v ail a bl e.
P arti ci p a nt s w h o ar e u n a bl e t o c o m pl et e e x pl or at or y a s s e s s m e nt s ( e. g., e l e ctr o ni c 
p arti ci p a nt -r e p ort e d o ut c o m e s) b e c a u s e of p h y si c al/ di s e a s e li mit ati o n s will n ot b e 
e x cl u d e d fr o m t h e st u d y.
5. 2 1 
P H A R M A C O E C O N O MI C A S S E S S M E N T S
P h ar m a c o e c o n o mi c a s s e s s m e nt s will b e i n cl u d e d f or p ur p o s e s of d eri vi n g h e alt h utiliti e s 
f or e c o n o mi c m o d eli n g.  T h e E Q-5 D will b e u s e d t o d eri v e utiliti e s f or h e alt h st at e s 
i n cl u d e d i n M S e c o n o mi c m o d el s.  D uri n g t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d, it will b e 
a d mi ni st er e d at b a s eli n e a n d W e e k s 4 8 a n d 1 2 0.  T h e E Q -5 D i s a P R O a n d s h o ul d b e 
p erf or m e d b ef or e a n y ot h er st u d y a s s e s s m e nt s a n d b ef or e a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g 
i n or d er t o mi ni mi z e bi a s.
N ot e: in t h e O L E p h a s e , t h e E Q-5 D will n ot b e p erf or m e d.
5. 2 2 
O P TI O N A L E X P L O R A T O R Y S U B S T U DI E S
P arti ci p a nt s w h o ar e r a n d o mi z e d t o t h e m ai n St u d y W A 2 5 0 4 6 pr ot o c ol h a v e t h e o pti o n 
t o p arti ci p at e i n e x pl or at or y s u b st u di e s u n d er s e p ar at e pr ot o c ol s a n d u p o n c o n s e nt a n d 
f ulfill m e nt of a d diti o n al e x pl or at or y s u b st u d y pr ot o c ol crit eri a.  T h e O C T E x pl or at or y 
S u b st u d y i s i n cl u d e d i n t h e m ai n st u d y pr ot o c ol ( s e e S e cti o n 5. 2 2. 1 a n d A p p e n di x 6 ).
Ot h e r e x pl or at or y s u b st u di e s ar e r u n u n d er s e p ar at e st u d y pr ot o c ol s:
 
B c ell a n d T c ell r e p ert oir e s i n o cr eli z u m a b -tr e at e d p arti ci p a nt s wit h M S 
(St u d y B E 2 9 3 5 3)
 
Br ai n m y eli n m a p pi n g t o q u a ntif y d e m y eli n ati o n a n d r e p air i n M S i n a P h a s e III tri al 
of  o cr eli z u m a b (St u d y B E 2 9 3 4 0)

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
A s s e s s m e nt of o cr eli z u m a b tr e at m e nt eff e ct s o n di s a bilit y of p arti ci p a nt s wit h M S 
e nr oll e d i n t h e P h a s e III Or c h e str a pr o gr a m wit h u s e of m ulti m o d al e v o k e d 
p ot e nti al s ( m E P) a n d hi g h -r e s ol uti o n el e ctr o e n c e p h al o gr a m ( E E G; St u d y B E 2 9 3 5 4)
 
S u b st u d y of br ai n a n d s pi n al c or d M RI i n p arti ci p a nt s wit h M S p arti ci p ati n g i n t h e
St u d y B E 2 9 3 5 2 ( O P E R A ) cli ni c al tri al
S u b st u di e s will b e r u n o n l y at t h e s p e cifi c a s si g n e d sit e s t h at ar e r ef err e d t o i n t h e 
s u b st u d y pr ot o c ol s.
5. 2 2. 1 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y  E x pl or at or y S u b st u d y
A R o c h e -s p o n s or e d, m ulti c e nt er , O C T E x pl or at or y S u b st u d y i s b ei n g c o n d u ct e d.  
O pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y i s a n o ni n v a si v e i m a gi n g t o ol c a p a bl e of m e a s uri n g 
c h a n g e s i n str u ct ur al ar c hit e ct ur e of t h e r eti n a a n d r eti n al n er v e fi b er s e n siti v el y a n d 
r a pi dl y (Fr o h m a n et al. 2 0 0 8) .  Opti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y c a n b e of p arti c ul ar 
i nt er e st i n M S, b e c a u s e o pti c n e uriti s i s oft e n t h e pi v ot al e v e nt i n e st a bli s hi n g t h e 
di a g n o si s of M S.  O pti c n er v e d y sf u n cti o n i s c h ar a ct eri z e d b y o pti c di s c p all or, l o s s of 
c o ntr a st s e n siti vit y, a n d vi s u al fi el d d ef e ct s a n d m a y o c c ur s u b cli ni c all y i n m a n y ot h er 
p arti ci p a nt s .  It i s e stim at e d t h at n e arl y 2 0 % of all p arti ci p a nt s wit h M S pr e s e nt i niti all y 
wit h o pti c al n e uriti s, a n d a n a d diti o n al 3 0 % – 1 0 0 % will h a v e o pti c al n e uriti s at s o m e p oi nt 
i n t h eir di s e a s e c o ur s e ( S er g ott et al. 2 0 0 7).  Opti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y o ut c o m e 
m e a s ur e s, s u c h a s R N F L t hi c k n e s s a n d m a c ul ar v ol u m e s , h a v e b e e n s h o w n t o c orr el at e 
wit h cli ni c al m e a s ur e s of vi si o n l o s s a n d m a y f a cilit at e vi s u ali z ati o n of a n y pr o c e s s of 
n e ur o d e g e n er ati o n or r e p air a s p art of n at ur al hi st or y of M S or a s a c o n s e q u e n c e of 
n e ur o pr ot e ct i v e i nt er v e nti o n s ( C o st ell o et al. 2 0 0 8).
T h e pr o c e d ur e s a n d s c h e d ul e of a cti viti e s ar e s p e cifi e d i n t h e s u b st u d y pr ot o c ol 
(A p p e n di x 6 ) a n d I n d e p e n d e nt R e vi e w C o m mitt e e C h art er.
I n J ul y 2 0 1 7, R o c h e d et er mi n e d t h at s uffi ci e nt d at a h a d b e e n o bt ai n e d fr o m t h e 
O C T s u b st u d y.  D uri n g 2 0 1 7 a n d 2 0 1 8, p arti ci p ati n g p arti ci p a nt s will b e di s c o nti n u e d 
fr o m t h e O C T s u b st u d y b ut m a y c o nti n u e i n t h e O L E.
5. 2 3 
O P E N -L A B E L E X T E N SI O N P H A S E
T h e fir st t r e at m e nt c y cl e of t h e O L E p h a s e will c o n si st of t w o 3 0 0 m g I V i nf u si o n s of 
o cr eli z u m a b s e p ar at e d b y 1 4 d a y s . S u b s e q u e nt c y cl e s of t h e O L E p h a s e will c o n si st of 
si n gl e 6 0 0 m g o cr eli z u m a b I V i nf u si o n s at a s c h e d ul e d i n t er v al of e v er y 2 4 w e e k s.   
F or p arti ci p a nt s r a n d o mi z e d t o t h e pl a c e b o gr o u p i n t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d, t h e 
fir st i nf u si o n of o cr eli z u m a b i n t h e O L E p h a s e c a n o c c ur o n c e a p arti ci p a nt m e et s t h e r e -
tr e at m e nt crit eri a ( s e e S e cti o n 5. 4 ) at a s c h e d ul e d vi sit f oll o wi n g c o m m u ni c ati o n wit h t h e
S p o n s or.   F or p arti ci p a nt s w h o w er e i n t h e o cr eli z u m a b tr e at m e nt ar m d uri n g t h e b li n d e d 
tr e at m e nt p eri o d, a mi ni m u m of 2 0 w e e k s m u st b e m ai nt ai n e d b et w e e n t h e l a st i nf u si o n 
i n t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d a n d t h e fir st i nf u si o n i n t h e O L E p h a s e .

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
P arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e d fr o m t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d will b e gi v e n a n 
o p p ort u nit y t o e nt er a n O L E s u b st u d y .  S e e A p p e n di x 8 f or d et ail s.
P arti ci p a nt s w h o ar e pr e g n a nt a n d br e a stf e e di n g s h o ul d c o nti n u e t o f oll o w t h e s c h e d ul e 
of  a cti viti e s f or t h e O L E; h o w e v er, n o i nf u si o n s will o c c ur.  If t h er e i s a c o n c er n wit h t h e 
a bilit y of a pr e g n a nt or br e a stf e e di n g p arti ci p a nt t o c o m pl et e all s c h e d ul e d a s s e s s m e nt s, 
or if a s s e s s m e nt s ar e c o ntr ai n di c at e d wit h pr e g n a n c y, t h e in v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or f or f urt h er di s c u s si o n.
5. 2 3. 1 
O v er vi e w  of S c h e d ul e of A c ti viti e s i n t h e O p e n-L a b el E xt e n si o n 
P h a s e
P arti ci p a nt s p arti ci p ati n g i n t h e O L E p h a s e will b e a s s e s s e d at cli ni c al vi s it s a s p er t h e 
s c h e d ul e of a cti viti e s (T a bl e 4 ).  F or t h e d e s cri pti o n of t h e a s s e s s m e nt s, s e e
S e cti o n 5. 1 1 .
T h e m e c h a ni s m s n e c e s s ar y t o g u ar a nt e e t h at t h e bli n di n g of t h e a s s e s s or i s m ai nt ai n e d 
ar e n ot n e c e s s ar y d uri n g t h e O L E p h a s e.  All r e q uir e d a s s e s s m e nt s d uri n g t h e 
O L E p h a s e s h o ul d o c c ur a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 1 1 .  It i s r e c o m m e n d e d t h at t h e s a m e 
E x a mi ni n g In v e sti g at or p erf or m t h e a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e O L E p h a s e.
Vi sit s s h o ul d b e s c h e d ul e d wit h r e s p e ct t o t h e d at e of fir st i nf u si o n d uri n g t h e 
O L E p h a s e .  T h e vi sit f or t h e s e c o n d i nf u si o n s h o ul d b e s c h e d ul e d 1 4 d a y s aft er t h e fir st 
i nf u si o n of O L E C y cl e 1.  A mi ni m u m i nt er v al of 2 0 w e e k s s h o ul d b e k e pt b et w e e n t h e 
o cr eli z u m a b s e c o n d i nf u si o n of O L E C y cl e 1 a n d t h e n e xt i nf u si o n at O L E C y cl e 2 .  
A mi ni m u m of 2 2 w e e k s s h o ul d o c c ur b et w e e n o cr eli z u m a b si n gl e i nf u si o n s 
a d mi ni st er e d fr o m O L E C y cl e 2 o n w a r ds.
I n t h e e v e nt t h at a n i nf u si o n i s d el a y e d, a d diti o n al t e st s or a s s e s s m e nt s, s u c h a s r o uti n e 
s af et y l a b or at or y t e st s, m a y b e p erf or m e d w h e n t h e I n v e sti g at or j u d g e s t h at t h e y ar e 
w arr a nt e d.  At i nf u si o n vi sit s, p arti ci p a nt s s h o ul d r e m ai n i n o b s er v ati o n f or at l e a st 1 h o ur 
af t er t h e c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n.
A d diti o n al u n s c h e d ul e d vi sit s f or t h e a s s e s s m e nt of p ot e nti al M S r el a p s e s, n e w 
n e ur ol o gi c al s y m pt o m s, or s af et y e v e nt s m a y o c c ur at a n y ti m e.  
A s s e s s m e nt s p erf or m e d at u n s c h e d ul e d ( n o n -d o si n g) vi sit s will d e p e n d o n t h e cli ni c al 
n e e d s of t h e p arti ci p a nt .
P arti ci p a nt s wit h n e w n e ur ol o gi c al s y m pt o m s s u g g e sti v e of M S r el a p s e or M S w or s e ni n g 
s h o ul d h a v e a n E D S S p erf or m e d b y t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or.  
Ot h er t e st s/ a s s e s s m e nt s m a y b e d o n e a s a p pr o pri at e.
S e e S e cti o n 7. 3. 4. 1 f or g ui d a n c e o n t h e di a g n o si s of P M L.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
5. 2 3. 2 
D el a y e d D o si n g Vi sit i n t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e
D el a y e d d o si n g vi sit s m a y b e s c h e d ul e d if t h e i nf u si o n c a n n ot b e a d mi ni st er e d at t h e 
ti m e p oi nt s d efi n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s (T a bl e 4 ).  A p arti ci p a nt w h o h a s all 
a s s e s s m e nt s of a d o si n g vi sit p erf or m e d b ut c a n n ot r e c ei v e hi s/ h er i nf u si o n s h o ul d b e 
r e-s c h e d ul e d f or t h e i nf u si o n.
At t h e d el a y e d d o si n g vi sit, a d diti o n al t e st s or a s s e s s m e nt s, s u c h a s r o uti n e s af et y 
l a b or at or y t e st s, m a y b e p erf or m e d w h e n t h e in v e sti g at or j u d g e s t h at t h e s e ar e 
w arr a nt e d.
I n u nf or e s e e n sit u ati o n s, if t h e i nf u si o n of t h e fir st tr e at m e nt c y cl e ( D a y 1) i s d el a y e d, 
t h e n t h e vi sit f or t h e s e c o n d i nf u sio n s h o ul d b e s c h e d ul e d 1 4 d a y s aft e r t h e d el a y e d fir st 
i nf u si o n (5 d a y s).  I n t h e e v e nt a n y s u b s e q u e nt i nf u si o n n e e d s t o b e d el a y e d, a 
mi ni m u m i nt er v al of 2 0 w e e k s b et w e e n t h e s e c o n d i nf u si o n of C y cl e 1 ( W e e k 2) a n d t h e 
n e xt i nf u si o n o n C y cl e 2 ( W e e k 2 4) i s r e q uir e d; a mi ni m u m of 2 2 w e e k s m u st o c c ur 
b et w e e n s u b s e q u e nt i nf u si o n s.
5. 2 3. 3 
U n s c h e d ul e d Vi sit s i n t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e
P arti ci p a nt s w h o d e v el o p n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s s h o ul d b e s e e n at 
t h e i n v e sti g ati o n al sit e a s s o o n a s p o s si bl e, r e g ar dl e s s of t h e d at e s of t h eir pr e pl a n n e d, 
s c h e d ul e d st u d y vi sit s.  A s s e s s m e nt s p erf or m e d at u n s c h e d ul e d ( n o n -d o si n g) vi sit s will 
d e p e n d o n t h e cli ni c al n e e d s of t h e p arti ci p a nt a s j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or.
P arti ci p a nt s wit h n e w n e ur ol o gi c al s y m pt o m s s u g g e sti v e of r el a p s e or w or s e ni n g of 
M S
s y m pt o m s s h o ul d h a v e a n E D S S p erf or m e d b y t h e E x a mi ni n g I n v e sti g at or.  
Ot h er t e st s/ a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d a s a p pr o pri at e.
S e e S e cti o n 7. 3. 4. 1 f or g ui d a n c e o n t h e di a g n o si s of P M L.
5. 2 3. 4 
Wit h dr a w al Vi sit s i n t h e O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e
W h e n a p arti ci p a nt m e et s 1 or m or e of t h e wit h dr a w al crit eri a ( S e cti o n 5. 6 ), t hi s 
p arti ci p a nt i s r e g ar d e d a s wit h dr a w n fr o m tr e at m e nt.  P arti ci p a nt s w h o wit h dr a w fr o m 
o cr eli z u m a b tr e at m e nt will n e e d t o c o m pl et e all a s s e s s m e nt s a s s h o w n i n T a bl e 4 a n d 
s h o ul d e nt e r t h e s af et y foll o w - up p eri o d.
F or p arti ci p a nt s w h o h a v e wit h dr a w n fr o m t h e O L E p h a s e or w h o ar e n o l o n g er eli gi bl e 
f or tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b, it i s at t h e di s cr eti o n of t he in v e sti g at or t o d e ci d e o n 
f urt h er tr e atm e nt of t h e u n d erl yi n g di s e a s e.
S i n c e s uffi ci e nt d at a ar e n ot a v ail a bl e t o i nf or m t h e ri s k s a s s o ci at e d wit h s wit c hi n g t o 
ot h er pr o d u ct s, c ert ai n tr e at m e nt s f or M S , s u c h a s l y m p h o c yt e -d e pl eti n g a g e nt s or 
l y m p h o c yt e-tr affi c ki n g bl o c k er s (e. g. , al e mt u z u m a b, n at ali z u m a b, fi n g oli m o d, di m et h yl 
f u m ar at e, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, et c.) ar e str o n gl y di s c o ur a g e d f or a s l o n g a s 
t h e p arti ci p a nt r e m ai n s B c ell d e pl et e d b e c a u s e of u n k n o w n eff e ct s o n t h e i m m u n e 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
s y st e m ( e.g. , i n cr e a s e d ri s k, i n ci d e n c e, or s e v erit y of i nf e cti o n ; s e e S e cti o n 5. 5. 2 f or 
r e c o m m e n d ati o n s o n alt er n ati v e tr e at m e nt s f or M S).
P arti c i p a nt s w h o st art tr e at m e nt wit h c o m m er ci al o cr eli z u m a b ( O C R E V U S) or a n ot her 
D M T will di s c o nti n u e fr o m t h e st u d y c o m pl et el y a n d will n ot e nt er or c o nti n u e i n t h e 
s af et y foll o w -u p p eri o d .
5. 2 3. 5 
C o nti n u e d A c c e s s t o St u d y Tr e at m e nt Aft er t h e E n d of t h e 
St u d y
T he S p o ns or will offer c o nti n ue d access t o R oc he i n vesti g ati o n al me dici n al pr o d uct
(I M P; ocreli z u m a b) free of c h ar ge t o eli gi ble p artici p a nts i n acc or d a nce wit h t he R oc he 
Gl o b al P olic y o n C o nti n ue d Access t o I n vesti g ati o n al Me dici n al Pr o d uct , as o utli ne d 
bel o w.
A p artici p a nt will be eli gi ble t o recei ve R oc he I M P ( ocreli z u m a b) after c o m pleti n g t he 
st u d y if he/s he deci des n ot t o r oll o ver t o t he ne w e xte nsi o n st u d y ( M N 4 3 9 6 4) a n d if all
of t he f oll o wi n g c o n diti o ns are met:
 
T he p artici p a nt h as a life -t hre ate ni n g or severe me dic al c o n diti o n a n d re q uires 
c o nti n ue d R oc he I M P tre at me nt f or his or her well -bei n g
 
T here are n o a p pr o pri ate alter n ati ve tre at me nts a v ail a ble t o t he p artici p a nt
 
T he p artici p a nt a n d his or her d oct or c o m pl y wit h a n d s atisf y a n y le g al or 
re g ul at or y re q uire me nts t h at a p pl y t o t he m
A p arti ci p a nt will n ot be eli gi ble t o recei ve R oc he I M P ( ocreli z u m a b) after c o m pleti n g 
t he st u d y if a n y of t he f oll o wi n g c o n diti o ns are met:
 
T he R oc he I M P is c o m merci all y m ar kete d i n t he p artici p a nt's c o u ntr y a n d is 
re as o n abl y accessi ble t o t he p artici p a nt (e. g., is c o vere d b y t he p artici p a nt's 
i ns ur a nce or w o ul d n't ot her wise cre ate a fi n a nci al h ar ds hi p f or t he p artici p a nt)
 
T he S p o ns or h as disc o nti n ue d de vel o p me nt of t he I M P or d at a s u g gest t h at t he 
I M P is n ot effecti ve f or R M S or P P M S
 
T he S p o ns or h as re as o n a ble s afet y c o ncer ns re g ar di n g t he I M P as a tre at me nt f or 
R M S or P P M S
 
Pr o visi o n of t he R oc he I M P is n ot per mitte d u n der t he l a ws a n d re g ul ati o ns of t he 
p artici p a nt's c o u ntr y
T he R oc he Gl o b al P olic y o n C o nti n ue d Access t o I n vesti g ati o n al Me dici n al Pr o d uct is 
a v ail a ble at t he f oll o wi n g we bsite:
htt ps:// w w w.r oc he.c o m/ p olic y _c o nti n ue d _ access _t o _i n vesti g ati o n al _ me dici nes. p df

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9 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
6.
I N V E S TI G ATI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T
6. 1 
D O S E A N D S C H E D U L E O F O C R E LI Z U M A B
D uri n g t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d, p arti ci p a nt s will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o eit h er 
o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 or pl a c e b o.  T h e fir st I V i nfu si o n of o cr eli z u m a b or pl a c e b o will 
b e a d mi ni st er e d o n st u d y D a y 1.
T a bl e 6 
Tr e at m e nt Gr o u p s a n d S c h e d ul e of St u d y  M e di c ati o n d uri n g t h e 
Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d
Tr e at m e nt Gr o u p
A s si g n e d 
Tr e at m e nt
R e gi m e n
Gr o u p A
O cr eli z u m a b 6 0 0 m g  
2 I V i nf u si o n s of o cr eli z u m a b 3 0 0 m g s e p ar at e d 
b y  1 4 d a y s
Gr o u p B
Pl a c e b o
2 I V i nf u si o n s of pl a c e b o s e p ar at e d b y 1 4 d a y s 
D uri n g t h e O L E p h a s e, all p arti ci p a nt s will r e c ei v e 2 I V i nfu si o n s of 3 0 0 m g o cr eli z u m a b 
s e p ar at e d b y 1 4 d a y s f or t h e fir st c y cl e. F or t h e s u b s e q u e nt c y cl e s, p arti ci p a nt s will 
c o nti n u e o p e n -l a b el tr e at m e nt wit h a si n gl e i nf u si o n of 6 0 0 m g o cr eli z u m a b 
e v er y 2 4 w e e k s.
T o r e d u c e p ot e nti al I R R s, all p arti ci p a nt s will r e c ei v e pr o p h yl a cti c tr e at m e nt wit h 1 0 0 m g 
m et h yl pr e d ni s ol o n e, a d mi ni st er e d
b y sl o w I V i nf u si o n, a n d a n or al or I V a nti hi st a mi n e 
( s u c h a s di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g or e q ui v al e nt d o s e of alt er n ati v e).
T h e m et h yl pr e d ni s ol o n e a d mi ni str ati o n i s t o b e c o m pl et e d a p pr o xi m at el y 3 0 mi n ut e s 
b ef or e t h e st art of e a c h o cr eli z u m a b i nf u si o n; a nti hi st a mi n e s s h o ul d b e a d mi ni st er e d 
3 0 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e st art of a n i nf u si o n. 
I n p arti ci p a nt s w h er e m et h yl pr e d ni s ol o n e 
i s c o ntr ai n di c at e d, c orr e s p o n di n g d o s e s of ot h er I V st er oi d s ( e. g., d e x a m et h a s o n e) 
s h o ul d b e u s e d a s pr e m e di c ati o n ( s e e d et ail s i n S e cti o n 6. 4 ).
6. 2 
P R E P A R A TI O N A N D A D MI NI S T R A TI O N O F O C R E LI Z U M A B 
I N F U SI O N S
D et ail e d i n str u cti o n s f or t h e pr e p ar ati o n of t h e i nf u si o n b a g s c o nt ai ni n g t h e st u d y dr u g or 
pl a c e b o will b e pr o vi d e d s e p ar at el y.
6. 2. 1 
A d mi ni str ati o n of t h e I V I nf u si o n s
Alt h o u g h o cr eli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d o n a n o ut p ati e nt b a si s, p arti ci p a nt s m a y b e 
h o s pit ali z e d f or o b s er v ati o n at t h e di s cr eti o n of t h e in v e sti g at or (i n s o m e c o u ntri e s t hi s i s 
t h e st a n d ar d pr o c e d ur e).  T h e st u d y dr u g i nf u si o n s s h o ul d al w a y s b e a d mi ni st er e d i n a 
h o s pit al or cli ni c e n vir o n m e nt u n d er cl o s e s u p er vi si o n of t h e in v e sti g at or or a m e di c all y 
q u alifi e d st aff m e m b er wit h i m m e di at e a v ail a bilit y of f ull r e s u s cit ati o n f a ciliti e s.
O cr eli z u m a b i nf u si o n s s h o ul d b e gi v e n a s a sl o w I V i nf u si o n.  It m u st n ot b e 
a d mi ni st er e d a s a n I V p u s h or b ol u s.  W e ll-a dj u st e d i nf u si o n p u m p s s h o ul d b e u s e d t o 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
c o ntr ol t h e i nf u si o n r at e a n d t h e st u d y dr u g s h o ul d b e i nf u s e d t hr o u g h a d e di c at e d li n e.  
It i s i m p ort a nt n ot t o u s e e v a c u at e d gl a s s c o nt ai n er s (t o pr e p ar e t h e i nf u si o n), w hi c h 
r e q uir e ve nt e d a d mi ni str ati o n s et s b e c a u s e t hi s c a u s e s f o a mi n g a s air b u b b l e s p a s s 
t hr o u g h t h e s ol uti o n.
6. 2. 1. 1 
Pr e p ar ati o n of I nf u si o n
O cr eli z u m a b dr u g pr o d u ct m u st b e dil ut e d b ef or e a d mi ni str ati o n.  S ol uti o n s of 
o cr eli z u m a b f or I V a d mi ni str ati o n ar e pr e p ar e d b y dil uti o n of  t h e dr u g pr o d u ct i nt o a n 
i nf u si o n b a g c o nt ai ni n g 0. 9 % s o di u m c hl ori d e, t o a fi n al dr u g c o n c e ntr ati o n of
a p pr o xi m at el y 1. 1 6 m g/ m L.
S p e cifi c i n str u cti o n s f or t h e pr e p ar ati o n of o cr eli z u m a b ar e 
pr o vi d e d s e p ar at el y i n t h e D o s e Pr e p ar ati o n G ui d eli n e s.
6. 2. 1. 2 
I nf u si o n Pr o c e d ur e s
All p arti ci p a nt s s h o ul d r e c ei v e pr e tr e at m e nt b ef or e t h e i nf u si o n ( s e e S e cti o n 6. 4 ).
6. 2. 1. 3 
D u al I nf u si o n Cy c l e (Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d a n d F ir st C y c l e 
of O p e n L a b el E xt e n si o n P h a s e )
All tr e at m e nt c y cl e s of t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d a n d t h e fir st c y cl e of t h e O L E p h a s e 
will c o n si st of 2 I V i nfu si o n s of 3 0 0 m g o cr eli z u m a b a d mi ni st er e d 1 4
d a y s a p art.  
F or e a c h i nf u si o n, it i s o nl y n e c e s s ar y t o pr e p ar e a si n gl e i nf u si o n b a g 
( c o nt ai ni n g 3 0 0 m g of o cr eli z u m a b).  S p e cifi c i n str u cti o n s ar e pr o vi d e d s e p ar at el y i n t h e 
D o s e Pr e p ar ati o n G ui d eli n e s a n d m u st b e f oll o w e d e x a ctl y.
Pri or t o t h e st art of t h e i nf u si o n, pl e a s e b e s ur e t h at t h e c o nt e nt of t h e b a g s i s at r o o m 
t e m p er at ur e t o a v oi d a n i nf u si o n r e a cti o n d u e t o t h e a d mi ni str ati o n of t h e s ol uti o n at l o w 
t e m p er at ur e s.  I nf u si o n s h o ul d b e st art e d at a r at e of 3 2 m L/ h r.  T hi s s h o ul d b e 
e s c al at e d at t h e r at e s s h o w n i n T a bl e 7 .
T a bl e 7 
I nf u si o n s of O cr eli z u m a b/ Pl a c e b o 3 0 0 m g
Ti m e
( Mi n ut e s)
I nf u si o n R at e
( m L/ hr)
M a xi m u m D o s e p er 
I nt er v al ( m g)
C u m ul ati v e D o s e
( m g)
0 3 0
3 2
1 8. 7 5
1 8. 7 5
3 1 6 0
6 5
3 7. 5
5 6. 2 5
6 1 9 0
9 7
5 6. 2 5
1 1 2. 5
9 1 1 2 0
1 2 9
7 5
1 8 7. 5
1 2 1 1 5 0 a
1 9 4
1 1 2. 5
3 0 0 a
a
I nf u si o n of 3 0 0 m g o cr eli z u m a b s h o ul d b e c o m pl et e d at a p pr o xi m at el y 1 5 0 mi n ut e s 
( a p pr o xi m at el y 2. 5 h o ur s).
6. 2. 1. 4 
Si n gl e Inf u si o n C y c l e (O p e n -L a b el E xt e n si o n C y cl e 2 O n w ar d s)
C y cl e 2 a n d o n w ar d s of t h e O L E p h a s e will c o n si st of 1 I V i nfu si o n of 6 0 0 m g 
o cr eli z u m a b a d mi ni st er e d o n D a y 1 of e a c h c y cl e. F or e a c h c y cl e , it i s n e c e s s ar y t o 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
pr e p ar e a si n gl e i nf u si o n b a g c o nt ai ni n g a t ot al of 6 0 0 m g o cr eli z u m a b. 
S p e cifi c i n str u cti o n s f or t h e pr e p ar ati o n of o cr eli z u m a b ar e pr o vi d e d s e p ar at el y i n t h e 
D o s e Pr e p ar ati o n G ui d eli n e s a n d m u st b e f oll o w e d e x a ctl y. Inf u si o n s h o ul d b e gi n at a 
r at e of 4 0 m L/ h r a n d s h o ul d b e e s c al at e d at t h e r at e s s h o w n i n T a bl e 8 .
T a bl e 8 
I nf u si o n R at e s f or Si n gl e I nf u si o n of O cr eli z u m a b 6 0 0 m g
Ti m e
( Mi n ut e s)
I nf u si o n R at e
( m L/ hr)
M a xi m u m D o s e p er 
I nt er v al ( m g)
C u m ul ati v e D o s e
( m g)
0 3 0
4 0
2 3. 1 8
2 3. 1 8
3 1 6 0
8 5
4 9. 2 7
7 2. 4 5
6 1 9 0
1 3 0
7 5. 3 6
1 4 7. 8 1
9 1 1 2 0
1 6 9
9 8. 0 5
2 4 5. 8 6
1 2 1 2 1 5 a
2 0 0
3 5 4. 1 4 b
6 0 0. 0 0
a
I nf u si o n of 6 0 0 m g o cr eli z u m a b s h o ul d b e c o m pl et e d at a p pr o xi m at el y 2 1 5 mi n ut e s 
( a p pr o xi m at el y 3. 6 h o ur s).
b
T hi s l a st i nt er v al i s a p pr o xi m at el y 9 5 mi n ut e s, d eli v eri n g a m a xi m u m d o s e of 1 1 5. 9 4 m g  p er 
0. 5 h o ur.
6. 2. 1. 5 
Al t er n ati v e S h ort er Inf u si o n of S u b s e q u e nt 6 0 0 m g 
O cr eli z u m a b D o s e s
If p arti ci p a nt s di d n ot e x p eri e n c e a s eri o u s I R R wit h a n y pr e vi o u s o cr eli z u m a b i nf u si o n, a 
s h ort er ( 2 -h o ur) i nf u si o n of 6 0 0 m g c a n b e a d mi ni st er e d f or s u b s e q u e nt d o s e s.  
T h e s h ort er i nf u si o n s h o ul d b e st art e d at a r at e of 1 0 0 m L/ hr.  T hi s s h o ul d b e e s c al at e d 
at t h e r at e s s h o w n i n T a bl e 9 .
T a bl e 9 
Al t er n ati v e S h ort er I nf u si o n s of O cr eli z u m a b 6 0 0 m g
Ti m e
( Mi n ut e s)
I nf u si o n R at e
( m L/ hr)
M a xi m u m D o s e p er 
I nt er v al ( m g) a
C u m ul ati v e D o s e
( m g)
0 1 5
1 0 0
3 0
3 0
1 5 3 0
2 0 0
6 0
9 0
3 0 6 0
2 5 0
1 5 0
2 4 0
6 0 1 2 0 b
3 0 0
3 6 0
6 0 0
a
A s s u m e s t h at t h e i nf u si o n b a g c o nt ai n s 6 0 0 m g  o cr eli z u m a b i n 5 0 0 m L  0. 9 % s o di u m 
c hl ori d e.  R ef er t o D o s e Pr e p ar ati o n G ui d eli n e s f or m or e i nf or m ati o n.
b
T h e s h ort er i nf u si o n of 6 0 0 m g o cr eli z u m a b s h o ul d b e c o m pl et e d i n a p pr o xi m at el y 
1 2 0 mi n ut e s ( 2 h o ur s).
S e e S e cti o n 7. 3. 1. 1 a n d t h e c urr e nt v er si o n of t h e O cr eli z u m a b I B f or f urt h er d et ail s o n 
t h e alt er n ati v e s h ort er i nf u si o n o pti o n, i n cl u di n g s af et y i nf or m ati o n.
B e c a u s e of t h e p o s si bl e n e e d t o v ar y i nf u si o n r at e s d e p e n di n g o n t ol er a n c e of t h e 
i nf u si o n, t h e t ot al i nf u si o n ti m e m a y e x c e e d t h e ti m e st at e d.  Unl e s s a n i nf u si o n r e a cti o n 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
9 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
o c c ur s n e c e s sit ati n g di s c o nti n u ati o n, t h e e ntir e c o nt e nt of i nf u si o n b a g s m u st b e 
a d mi ni st er e d t o t h e p arti ci p a nt .
Aft er c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n, t h e I V c a n n ul a s h o ul d r e m ai n i n sit u f or at l e a st 1 h o ur 
t o all o w f or a d mi ni str ati o n of dr u g s I V, if n e c e s s ar y, i n t h e e v e nt of a d el a y e d r e a cti o n.  
If n o a d v er s e e v e nt s o c c ur d uri n g t hi s p eri o d of ti m e, t h e I V c a n n ul a m a y b e r e m o v e d 
a n d t h e p arti ci p a nt
m a y b e di s c h ar g e d.
T h e pr e p ar e d i nf u si o n s ol uti o n of o cr eli z u m a b i s p h y si c all y a n d c h e mi c all y st a bl e f or 
2 4 h o ur s at 2 – 8 C a n d s u b s e q u e ntl y 8 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e. T h e pr e p ar e d 
i nf u si o n s ol uti o n s h o ul d b e u s e d i m m e di at el y. If n ot u s e d i mm e di at el y, it c a n b e st or e d 
u p t o 2 4 h o ur s at 2 – 8 C.
I nf u si o n s ol uti o n m u st b e c o m pl et el y a d mi ni st er e d t o t h e 
p arti ci p a nt wit hi n 3 2 h o ur s of pr e p ar ati o n ( n ot e x c e e di n g 2 4 h o u r s at 2– 8 C a n d 8 h o ur s 
at r o o m t e m p er at ur e).  I n t h e e v e nt a n I V i nf u si o n c a n n ot b e c o m pl et e d t h e s a m e d a y, 
t h e r e m ai ni n g s ol uti o n s h o ul d b e di s c ar d e d. T h e i nf u si o n s ol uti o n m u st b e a d mi ni st er e d 
wit h u s e of a n i nf u si o n s et wit h a n i n -li n e, st eril e, n o n-p yr o g e ni c, l o w -pr ot ei n -bi n di n g filt er 
( p or e si z e of u p t o 0. 2 M ). A s n ot e d a b o v e, t h e dil ut e d i nf u si o n b a g s s h o ul d b e at r o o m 
t e m p er at ur e pri or t o a d mi ni str ati o n t o t h e p arti ci p a nt .
F or f urt h er i nf or m ati o n, pl e a s e r ef er t o t h e D o s e P r e p ar ati o n G ui d eli n e s.
6. 2. 2 
O cr eli z u m a b D o s e M o difi c ati o n s, I nt err u pti o n s , a n d D el a y s
N o d o s e m o d ifi c ati o n s ar e f or e s e e n.
Sl o wi n g of t h e i nf u si o n r at e or i nt err u pti o n of t h e i nf u si o n, m a y b e n e c e s s ar y i n t h e e v e nt 
of  a n i nf u si o n r e a cti o n.  I n r ar e c a s e s, o cr eli z u m a b tr e at m e nt m a y n e e d t o b e 
di s c o nti n u e d.  G ui d a n c e i s pr o vi d e d b el o w.
6. 2. 2. 1 
H a n dli n g I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s
H a n dli n g of I R R s will d e p e n d o n t h e i nt e n sit y of s y m pt o m s ( s e e S e cti o n 7. 1. 1. 1 f or 
gr a di n g of i nt e n sit y of I R R s).
I n t h e e v e nt t h at a p arti ci p a nt e x p eri e n c e s a mil d t o m o d er at e ( C T C A E Gr a d e 1 or 2; 
A p p e n di x 4 ) n o n-all er gi c i nf u si o n r el at e d e v e nt, t h e i nf u si o n r at e s h o ul d b e r e d u c e d t o 
h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of o n s et of t h e e v e nt ( e. g. , fr o m 5 0 m L/ hr t o 
2 5 m L/ hr or fr o m 1 0 0 m L/ hr t o 5 0 m L/ hr).  O n c e t h e e v e nt h a s r e s ol v e d, t h e in v e sti g at or 
s h o ul d w ait f or 3 0 mi n ut e s w hil e d eli v eri n g t h e i nf u si o n at t h e r e d u c e d r at e.  If t ol er at e d, 
t h e i nf u si o n r at e m a y t h e n b e i n cr e a s e d t o t h e n e xt cl o s e st r at e o n t h e p arti ci p a nt’ s
i nf u si o n s c h e d ul e an d t h e r at e i n cr e m e nt s r e s u m e d.
P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a s e v er e i nf u si o n -r el at e d e v e nt ( C T C A E Gr a d e 3) or a 
c o m pl e x of fl u s hi n g, f e v er , a n d t hr o at p ai n s y m pt o m s, s h o ul d h a v e t h eir i nf u si o n 
i nt err u pt e d i m m e di at el y a n d s h o ul d r e c ei v e a g gr e s si v e s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  
T h e i nfu si o n s h o ul d b e r e -st art e d o nl y aft er all t h e s y m pt o m s h a v e di s a p p e ar e d.  

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T h e i niti al i nf u si o n r at e at r e st art s h o ul d b e h alf of t h e i nf u si o n r at e t h at w a s i n pr o gr e s s 
at t h e ti m e of o n s et of t h e r e a cti o n.
P arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a life- t hr e at e ni n g i nf u si o n-r el at e d e v e nt ( C T C A E Gr a d e 4)
d uri n g a n i nf u si o n s h o ul d h a v e t h eir i nf u si o n i m m e di at el y st o p p e d a n d s h o ul d r e c ei v e 
a p pr o pri at e tr e at m e nt (i n cl u di n g u s e of r e s u s cit ati o n m e di c ati o n s a n d e q ui p m e nt t h at 
m u st b e a v ail a bl e a n d u s e d a s cli ni c all y i n di c at e d).  T h e s e p arti ci p a nt s will b e wit h dr a w n 
fr o m tr e at m e nt a n d s h o ul d e nt er t h e s af et y foll o w -u p p eri o d ( s e e S e cti o n 5. 1 0. 1. 4 ).
6. 2. 3 
Crit eri a f or R e -tr e at m e nt wit h O cr eli z u m a b
Pri or t o r e -tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b, p arti ci p a nt s will b e e v al u at e d f or t h e f oll o wi n g 
c o n diti o n s a n d l a b or at or y a b n or m aliti e s.  If a n y of t h e s e c o n diti o n s ar e pr e s e nt pri or t o 
r e-d o si n g, f urt h er a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b s h o ul d b e s u s p e n d e d u ntil r e s ol v e d or 
h el d i n d efi nit el y:
 
Lif e -t hr e at e ni n g ( C T C A E Gr a d e 4) i nf u si o n-r el at e d e v e nt t h at o c c urr e d d uri n g a 
pr e vi o u s o cr eli z u m a b i nf u si o n
 
A n y si g nifi c a nt or u n c o ntr oll e d m e di c al c o n diti o n or tr e at m e nt -e m er g e nt, cli ni c all y 
si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y
 
A cti v e i nf e cti o n (i n cl u di n g a cti v e T B i nf e cti o n, eit h er n e w o n s et or r e a cti v ati o n)
P arti ci p a nt s wit h a cti v e T B i nf e cti o n, eit h er n e w o n s et or r e a cti v ati o n, m u st s u s p e n d 
o cr eli z u m a b tr e at m e nt f or a s l o n g a s n e e d e d t o e n s ur e f ull r e s ol uti o n of t h e 
T B i nf e cti o n.  T h e s e p arti ci p a nt s s h o ul d r e c ei v e m e di c al c ar e i n a d h er e n c e wit h 
l o c al/ n ati o n al r e q uir e m e nt s u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of t h e T B i nf e cti o n a n d s h o ul d 
b e m o nit or e d s u b s e q u e ntl y a s p er l o c al m e di c al pl a n s.  U p o n r e s ol uti o n of t h e 
T B i nf e cti o n a n d b a s e d o n i n di vi d u al b e n efitri s k a s s e s s m e nt s, t h e s e p arti ci p a nt s
will h a v e t h e o p p ort u nit y t o r e st art o cr eli z u m a b tr e at m e nt if it i s c o n si d er e d 
b e n efi ci al f or t h e m.  Ot h er wi s e , t h e T r e ati n g I n v e sti g at or c a n d e ci d e t o p er m a n e ntl y 
st o p o cr eli z u m a b.
 
A N C 1. 5 1 0 3 /L
 
C D 4 c ell c o u nt 2 5 0/ L
 
H y p o g a m m a gl o b uli n e mi a I g G 3. 3 g/ L
 
O n g oi n g pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g (f or f e m al e p arti ci p a nt s )
I n t h e e v e nt of pr e g n a n c y, t h e i n v e sti g at or m u st c o u n s el t h e p arti ci p a nt a s t o t h e 
ri s k s of c o nti n ui n g wit h t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  
Gi v e n t h at t h er e ar e i n s uffi ci e nt, w ell-c o ntr oll e d d at a fr o m st u di e s t e sti n g t h e u s e of 
o cr eli z u m a b i n pr e g n a nt or br e a stf e e di n g w o m e n, all i nf u si o n s of o cr eli z u m a b m u st 
b e s u s p e n d e d u ntil t h e c o m pl eti o n of pr e g n a n c y a n d br e a stf e e di n g.  Pr e g n a nt a n d 
br e a stf e e di n g p arti ci p a nt s s h o ul d c o nti n u e t o f oll o w t h e s c h e d ul e of a cti viti e s f or t h e 
O L E; h o w e v er , n o i nf u si o n s of o cr eli z u m a b will o c c ur.  If t h er e i s a c o n c er n wit h t h e 
a bilit y of a pr e g n a nt or br e a stf e e di n g p arti ci p a nt t o p erf or m all s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt s, t h e i n v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or f or f urt h er 
di s c u s si o n.  I n t h e O L E p eri o d of t h e st u d y, r e st art of o cr eli z u m a b tr e at m e nt 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
f oll o wi n g pr e g n a n c y a n d br e a stf e e di n g will b e d e ci d e d a s a r e s ult of a t h or o u g h 
b e n efit/ri s k di s c u s si o n b et w e e n t h e p arti ci p a nt a n d i n v e sti g at or.
A n y criti c al bli n d e d l a b or at or y v al u e s f or I g G, a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt a n d C D 4 will b e 
pr o vi d e d t o t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.  I n v e sti g at or s n otifi e d of 
t h eir p arti ci p a nt ’ s criti c al l a b or at or y t e st r e s ult will b e i n str u ct e d t o s u s p e n d f urt h er 
tr e at m e nt wit h st u d y dr u g u ntil t h e p arti ci p a nt c a n b e f urt h er e v al u at e d.  A r e p e at 
l a b or at or y t e st m a y b e n e c e s s ar y t o c o nfir m t h e r e s ult s.  P arti ci p a nt s wit h v al u e s b el o w 
t h e s e criti c al v al u e s s h o ul d n ot b e r e-tr e at e d u ntil t h e r e -tr e at m e nt crit eri a ar e m et a n d 
t h e s e l a b or at or y v al u e s h a v e n or m ali z e d.
I n a d diti o n, pri or t o t h e s e c o n d i nf u si o n of e a c h tr e at m e nt c y cl e p arti ci p a nt s will b e 
e v al u at e d f or t h e f oll o wi n g c o n diti o n s.  If a n y of t h e s e ar e pr e s e nt pri or t o r e -d o si n g, 
f urt h er a d mi ni str ati o n of o cr eli z u m a b s h o ul d b e s u s p e n d e d u ntil r e s ol v e d or h eld 
i n d efi nit el y: 
 
Lif e -t hr e at e ni n g ( C T C A E Gr a d e 4) i nf u si o n-r el at e d e v e nt t h at o c c urr e d d uri n g a 
pr e vi o u s o cr eli z u m a b i nf u si o n
 
A n y si g nifi c a nt or u n c o ntr oll e d m e di c al c o n diti o n or tr e at m e nt -e m er g e nt, cli ni c all y 
si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y
 
A cti v e i nf e cti o n
6. 3 
F O R M U L A T I O N, P AC K A GI N G , A N D L A B E LI N G
T h e h o s pit al u nit s/ p h ar m a c y will r e c ei v e a st u d y m e di c ati o n kit f or e a c h p arti ci p a nt .
 
B li n d e d tr e at m e nt p eri o d: t h e st u d y m e di c ati o n kit will c o nt ai n 2 si n gl e-u s e li q ui d 
vi a l s wit h o cr eli z u m a b or pl a c e b o
 
O L E p h a s e:
e a c h st u d y m e di c ati o n kit will c o nt ai n 1 si n gl e -u s e vi al c o nt ai ni n g 
3 0 0 m g of o cr eli z u m a b.
F or O L E C y cl e 1 , c o n si sti n g of t w o 3 0 0 m g I V i nfu si o n s , th e
m e di c ati o n kit s will b e di s p e n s e d 1 4 d a y s a p art. F or O L E C y cl e 2 a n d s u b s e q u e nt 
c y cl e s , c o n si st in g of o n e 6 0 0 m g V i nfu si o n, 2 m e di c ati o n kit s ( of 3 0 0
m g 
o cr eli z u m a b e a c h) will b e di s p e n s e d.
R e -s u p pl y of st u d y m e di c ati o n p a c k a g e will b e r e q u e st e d vi a t h e I x R S.
O cr eli z u m a b i s m a n uf a ct ur e d a s a st eril e, cl e ar, c ol orl e s s, pr e s er v ati v e-fr ee li q ui d 
i nt e n d e d f or dil uti o n f or I V a d mi ni str ati o n.
O cr eli z u m a b i s s u p pli e d a s a li q ui d f or m ul ati o n c o nt ai ni n g 3 0 m g/ m L o cr eli z u m a b i n 
2 0 m M s o di u m a c et at e at p H 5. 3, wit h 4 %
( 1 0 6 m M) tr e h al o s e d e h y dr at e a n d 
0. 0 2 % p ol y s or b at e 2 0.  T h e dr u g pr o d u ct i s pr o vi d e d a s a si n gl e -u s e li q ui d f or m ul ati o n i n 
a 1 5 c c T y p e I U S P gl a s s vi al, fitt e d wit h a 2 0 m m fl u or o -r e si n l a mi n at e d st o p p er a n d a n 
al u mi n u m s e al wit h a fli p -off pl a sti c c a p a n d c o nt ai n s n o mi n al 3 0 0 m g o cr eli z u m a b .  
N o pr e s er v ati v e i s u s e d a s e a c h vi al i s d e si g n e d f or si n gl e u s e.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
O cr eli z u m a b m a y c o nt ai n fi n e tr a n sl u c e nt a n d/ or r efl e cti v e p arti cl e s a s s o ci at e d wit h 
e n h a n c e d o p al e s c e n c e.  D o n ot u s e t h e s ol uti o n if di s c ol or e d or if t h e s ol uti o n c o nt ai n s 
di s cr et e f or ei g n p arti c ul at e m att er.
O cr eli z u m a b -m at c hi n g pl a c e b o i s al s o s u p pli e d i n 1 5 c c si n gl e -u s e vi al s.  Pl a c e b o h a s 
t h e s a m e c o m p o siti o n a n d c o nfi g ur ati o n a s t h e dr u g pr o d u ct, b ut d o e s n ot c o nt ai n 
o cr eli z u m a b.  O cr eli z u m a b pl a c e b o s ol uti o n s f or I V a d mi ni str ati o n ar e pr e p ar e d b y 
dil uti o n of t h e o cr eli z u m a b pl a c e b o i nt o i nf u si o n b a g s c o nt ai ni n g 0. 9 % s o di u m c hl ori d e, 
u si n g a n i d e nti c al pr o c e d ur e a s f or t h e dr u g pr o d u ct.
F or r e c o n stit uti o n a n d a d mi ni str ati o n of m et h yl pr e d ni s ol o n e, pl e a s e r ef er t o t h e l o c al 
Pr e s cri bi n g I nf or m ati o n .
6. 3. 1  
St or a g e of O cr eli z u m a b a n d Pl a c e b o Vi al s f or I nf u si o n
O cr eli z u m a b a n d pl a c e b o vi al s ar e st a bl e at 2 8° C (r efri g er at e d st or a g e).  T h e y s h o ul d 
n ot b e u s e d b e y o n d t h e e x pir ati o n d at e st a m p e d o n t h e c art o n.  E x pir ati o n d ati n g m a y 
b e e xt e n d e d d uri n g t h e tri al; t h e S p o n s or will pr o vi d e d o c u m e nt ati o n.  O cr eli z u m a b vi al s 
s h o ul d n ot b e fr o z e n or s h a k e n a n d s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m dir e ct s u nli g ht.
T h e st u d y m e di c ati o n l a b el s will b e pr o d u c e d i n a c c or d a n c e wit h t h e l o c al r e q uir e m e nt s.  
T h e l a b el s will c o nt ai n t h e st u d y n u m b er, t h e m e di c ati o n n u m b er, t h e r e t e st d at e, e x pir y 
d at e, u s e b y d at e, d o si n g a n d st or a g e i n str u cti o n s.
6. 4 
P R E V E N TI O N A N D T R E A T M E N T O F I N F U SI O N -R E L A T E D 
R E A C TI O N S
M et h yl pr e d ni s ol o n e h a s b e e n s h o w n t o d e cr e a s e t h e i n ci d e n c e a n d t h e s e v erit y of 
i nf u si o n r e a cti o n s.  I n p arti ci p a nt s wit h R A tr e at e d wit h a si mil ar a g e nt, rit u xi m a b, t h e 
r at e a n d s e v erit y of i nfu si o n r e a cti o n s m ar k e dl y d e cr e a s e d wit h I V c orti c o st er oi d 
pr e -m e di c ati o n
( E m er y et al. 2 0 0 6).  A r e c e nt i nt e gr at e d a n al y si s of p arti ci p a nt s wit h M S 
tr e at e d wit h o cr eli z u m a b r e v e al e d t h at t h e a d diti o n of a nti hi st a mi n e s t o t h e pr etr e at m e nt
wit h m et h yl pr e d ni s ol o n e d e cr e a s e d t h e i n ci d e n c e of I R R s b y 2 f ol d.
T o r e d u c e p ot e nti al i nf u si o n r e a cti o n s, all p arti ci p a nt s will r e c ei v e pr o p h yl a cti c tr e at m e nt 
wit h 1 0 0 m g of m et h yl pr e d ni s ol o n e, a d mi ni st er e d b y sl o w I V i nf u si o n, a n d a n or al or 
I V a nti hi st a mi n e , s u c h a s di p h e n h y dr a mi n e 5 0
m g or e q ui v al e nt d o s e of a n alt er n ati v e.
T h e m et h yl pr e d ni s ol o n e a d mi ni str ati o n i s t o b e c o m pl et e d a p pr o xi m at el y 3 0 mi n ut e s 
b ef or e t h e st art of e a c h o cr eli z u m a b i nf u si o n ; a nti hi st a mi n e s s h o ul d b e a d mi ni st er e d 
3 0 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e st art of a n i nf u si o n .  I n t h e r ar e c a s e w h e n t h e u s e of 
m et h yl pr e d ni s ol o n e i s c o ntr ai n di c at e d f or t h e p arti ci p a nt , u s e of a n e q ui v al e nt d o s e of 
alt er n ati v e st er oi d i s all o w e d a s pr e m e di c ati o n pri or t o t h e i nf u si o n.
It i s al s o r e c o m m e n d e d t h at t h e i nf u si o n b e a c c o m p a ni e d b y pr o p h yl a cti c tr e at m e nt wit h 
a n a n al g e si c/ a nti p yr eti c , s u c h a s a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol ( 1 g) , 3 0 6 0 mi n ut e s pri or 
t o t h e st art of a n i nf u si o n t o r e d u c e p ot e nti al i nf u si o n r e a cti o n s.  

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
P arti ci p a nt s a d mi ni st er e d a s e d ati n g a nti hi st a mi n e f or t h e tr e at m e nt or pr e v e nti o n of 
i nf u si o n r e a cti o n s s h o ul d b e gi v e n a p pro pri at e w ar ni n g s c o n c er ni n g dr o w si n e s s a n d 
p ot e nti al i m p air m e nt of a bilit y t o dri v e or o p er at e m a c hi n er y.
Si n c e tr a n si e nt h y p ot e n si o n m a y o c c ur d uri n g o cr eli z u m a b i nf u si o n, t h e in v e sti g at or m a y 
wi s h t o wit h h ol d a nti h y p ert e n si v e m e di c ati o n s 1 2 h o ur s pri or t o o cr eli z u m a b i nf u si o n.
I nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s s h o ul d b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h or al 
a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol ( 1 g), a n d I M or sl o w I V a nti hi st a mi n e a d mi ni str ati o n, s u c h 
a s di p h e n h y dr a mi n e ( 2 5 m g t o 1 0 0 m g).  A c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol a n d 
di p h e n h y dr a mi n e d o si n g s h o ul d b e r e p e at e d a s cli ni c all y i n di c at e d .  N o n -all er gi c e v e nt s 
s h o ul d b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y a s j u d g e d cli ni c all y r el e v a nt b y t h e in v e sti g at or.
I n p arti ci p a nt s wit h C T C A E Gr a d e 3 or hi g h er ( s e v er e) i nf u si o n r e a cti o n s wit h a s s o ci at e d 
r e s pir at or y s y m pt o m s ( stri d or, w h e e z e or br o n c h o s p a s m), a d diti o n al tr e at m e nt wit h 
br o n c h o dil at or s m a y b e i n di c at e d.
S e cti o n 6. 2. 2 d et ail s t h e r e d u cti o n, i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e i nf u si o n i n t h e 
e v e nt of a n i nf u si o n r e a cti o n.
6. 5 
B LI N DI N G A N D U N B LI N D I N G ( F O R T H E B LI N D E D T R EA T M E N T 
P E RI O D)
T h e R a n d o mi z ati o n Li st will n ot b e a v ail a bl e t o t h e st u d y c e nt er s, m o nit or s, pr oj e ct 
s t ati sti ci a n s, or t o t h e pr oj e ct t e a m at R o c h e.  All i n di vi d u al s dir e ctl y i n v ol v e d i n t hi s 
st u d y will r e m ai n bli n d e d t o t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt of o cr eli z u m a b or pl a c e b o o nl y 
u ntil t h e a n al y si s of t h e pri m ar y p ar a m et er at W e e k 1 2 0 or, i n t h e e v e nt a d diti o n al 
tr e at m e nt c y cl e s ar e r e q uir e d, w h e n a p pr o xi m at el y 2 5 3 c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n 
e v e nt s h a v e o c c urr e d.  U n bli n di n g of t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt s h o ul d n ot o c c ur e x c e pt 
i n t h e c a s e of e mer g e n c y sit u ati o n s w h er e t h e i d e ntit y of t h e st u d y m e di c ati o n i s 
n e c e s s ar y f or p arti ci p a nt m a n a g e m e nt i n t h e c a s e of a s eri o u s a d v er s e e v e nt.  I n s u c h 
cir c u m st a n c e s, t h e sit e n e e d s t o c o nt a ct t h e I x R S f or u n bli n di n g.
E m er g e n c y c o d e s s h o ul d o nl y b e br o k e n w h e n k n o wl e d g e of t h e tr e at m e nt i s e s s e nti al 
f or t h e f urt h er e m er g e n c y m a n a g e m e nt of t h e p arti ci p a nt .  T h e P ri n ci p al I n v e sti g at or 
s h o ul d m a k e e v er y att e m pt t o c o nt a ct t h e S p o n s or b ef or e u n bli n di n g a n y p arti ci p a nt’ s
tr e at m e nt a s si g n m e nt, b ut m u st c o nt a ct t h e S p o n s or wit hi n o n e w or ki n g d a y aft er t h e 
e v e nt.
A n y r e q u e st fr o m t h e in v e sti g at or f or i nf or m ati o n a b o ut t h e o cr eli z u m a b d o s e 
a d mi ni st er e d t o st u d y p arti ci p a nt s f or a n ot h er p ur p o s e m u st b e di s c u s s e d wit h t h e 
S p o n s or.
A s p er r e g ul at or y r e p orti n g r e q uir e m e nt s, t h e S p o n s or will u n bli n d t h e i d e ntit y of t h e 
o cr eli z u m a b d o s e f or all u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at ar e c o n si d er e d b y t h e 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
in v e sti g at or t o b e r el at e d t o st u d y dr u g a s p er t h e r el e v a nt s af et y r ef er e n c e d o c u m e nt( s) 
(e. g., t h e O cr eli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e).  D et ail s of o cr eli z u m a b-tr e at e d 
p arti ci p a nt s w h o ar e u n bli n d e d d uri n g t h e st u d y will b e i n cl u d e d i n t h e Cli ni c al St u d y 
R e p ort.
U n bli n di n g of t h e tr e at m e nt a s si g n m e nt f or o n g oi n g s af et y m o nit ori n g b y a n i n d e p e n d e nt
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ( iD M C) will b e p erf or m e d a c c or di n g t o pr o c e d ur e s i n pl a c e 
t o e n s ur e i nt e grit y of t h e d at a.  F urt h er d et ail s ar e d e s cri b e d i n t h e D M C C h art er 
( s e e S e cti o n 1 0 ).
I n or d er t o f a cilit at e a n al y si s of t h e bi ol o gi c al s a m pl e s c oll e ct e d i n t hi s st u d y, t h e 
tr e at m e nt c o d e will b e r el e a s e d t o t h e r e s p o n si bl e a n al yti c al p er s o n w h e n t h e s a m pl e s 
h a v e b e e n r e c ei v e d at t h e a n al yti c al sit e a n d ar e r e a d y f or a s s a y.  T h e r e s ult of t h e 
a n al y si s m u st n ot b e r el e a s e d wit h i n di vi d u al i d e ntifi c ati o n of t h e p arti ci p a nt u ntil aft er 
t h e i nt eri m u n bli n di n g f or t h e pri m ar y a n al y si s.
A n i n d e p e n d e nt I x R S pr o vi d er will c o n d u ct t h e p arti ci p a nt ra n d o mi z ati o n a n d h ol d t h e 
tr e at m e nt a s si g n m e nt c o d e s.
6. 6 
A S S E S S M E N T O F C O M P LI A N C E
A c c o u nt a bilit y a n d c o m pli a n c e will b e a s s e s s e d b y m ai nt ai ni n g a d e q u at e dr u g 
di s p e n si n g a n d r et ur n r e c or d s.  T h e p h ar m a ci st s s h o ul d k e e p all dr u g vi al s t o m e a s ur e 
c o m pli a n c e.
A D r u g Di s p e n si n g L o g m u st b e k e pt c urr e nt a n d s h o ul d c o nt ai n t h e f oll o wi n g 
i nf or m ati o n:
 
T h e i d e ntifi c ati o n of t h e p arti ci p a nt t o w h o m t h e st u d y m e di c ati o n w a s di s p e n s e d
 
T h e d at e( s) , q u a ntit y of t h e st u d y m e di c ati o n di s p e n s e d
T hi s i n v e nt or y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n b y t h e M o nit or.  All s u p pli e s, i n cl u di n g 
p arti all y u s e d or e m pt y vi al s a n d t h e di s p e n si n g l o g s, m u st b e a v ail a bl e f or t h e M o nit or 
t o c o n d u ct dr u g a c c o u nt a bilit y.
6. 7 
D E S T R U C TI O N O F T H E I N V E S TI G A TI O N A L M E DI C I N AL 
P R O D U C T
L o c al or i n stit uti o n al r e g ul ati o n s m a y r e q uir e i m m e di at e d e str u cti o n of u s e d I MP f or 
s af et y r e a s o n s.  I n t h e s e c a s e s, it m a y b e a c c e pt a bl e f or i n v e sti g ati o n al sit e st aff t o 
d e str o y di s p e n s e d I M P b ef or e a m o nit ori n g i n s p e cti o n pr o vi d e d t h at s o ur c e d o c u m e nt 
v erifi c ati o n i s p erf or m e d o n t h e r e m ai ni n g i n v e nt or y a n d r e c o n cil e d a g ai n st t h e 
d o c u m e nt ati o n of q u a ntit y s hi p p e d, di s p e n s e d, r et ur n e d a n d d e str o y e d.  Writt e n 
a ut h ori z ati o n m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e S p o n s or at st u d y st art -u p b ef or e d e str u cti o n.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
Wr itt e n d o c u m e nt ati o n of d e str u cti o n m u st c o nt ai n t h e f oll o wi n g:
 
I d e ntit y ( b at c h n u m b er s or m e di c ati o n n u m b er s) of I M P a n d c o m p ar at or s d e str o y e d
 
Q u a ntit y of I M P d e str o y e d
 
D at e of d e str u cti o n
 
M et h o d of d e str u cti o n
 
N a m e a n d si g n at ur e of r e s p o n si bl e p er s o n w h o d e str o y e d t h e I M P.
W h er e v er p o s si bl e, dr u g s h o ul d b e d e str o y e d l o c all y o n sit e a c c or di n g t o t h eir l o c al 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s o n c e dr u g a c c o u nt a bilit y h a s b e e n c o m pl et e d.
7.
S A F E T Y I N S T R U C TI O N S A N D G UI D A N C E
7. 1 
A D V E R S E E V E N T S A N D L A B O R A T O R Y A B N O R M A LI TI E S
7. 1. 1 
Cli ni c al A d v er s e E v e nt s
A c c or di n g t o t h e I nt er n ati o n al C o nf er e n c e of H ar m o ni s ati o n (I C H), a n a d v er s e e v e nt i s 
a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a p arti ci p a nt or cli ni c al i n v e sti g ati o n p arti ci p a nt
a d mi ni st er e d a p h ar m a c e uti c al pr o d u ct a n d w hi c h d o e s n ot n e c e s s aril y h a v e a c a u s al 
r el ati o n s hi p wit h t hi s tr e at m e nt.  A n a d v er s e e v e nt c a n , t h er ef or e, b e a n y u nf a v or a bl e 
a n d u ni nt e n d e d si g n, i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g, s y m pt o m, or di s e a s e 
t em p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a (i n v e sti g ati o n al) m e di ci n al pr o d u ct, w h et h er or 
n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al (i n v e sti g ati o n al) pr o d u ct.  Pr e e xi sti n g c o n diti o n s 
w h i c h w or s e n d uri n g a st u d y ar e t o b e r e p ort e d a s a d v er s e e v e nt s .
I n t h e e C R F, a d v er s e e v e nt s w ill b e r e p ort e d at e a c h vi sit.
Cli ni c al r el a p s e s will b e r e c or d e d o nl y o n a pr e -s p e cifi e d “M S R el a p s e” e C R F.
I nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s will b e r e c or d e d o nl y o n a pr e -s p e cifi e d “I nf u si o n -R el at e d 
R e a cti o n” e C R F .
B c ell d e pl eti o n i s t h e e x p e c t e d o ut c o m e of o cr eli z u m a b tr e at m e nt a n d i s n ot a n a d v er s e 
e v e nt.  H o w e v er, p arti ci p a nt s m a y b e at ri s k f or i nf e cti o n s a n d p arti c ul ar att e nti o n s h o ul d 
b e dir e ct e d t o w ar d e arl y i d e ntifi c ati o n a n d tr e at m e nt of i nf e cti o n s .  D uri n g t h e st u d y, 
in v e sti g at or s ar e r e q u e st e d t o pr o m ptl y i n v e sti g at e p arti ci p a nt s r e p orti n g si g n s or 
s y m pt o m s of i nf e cti o n, t o t a k e a p pr o pri at e s p e ci m e n s f or i d e ntifi c ati o n of t h e p at h o g e n 
a n d t o tr e at i nf e cti o n s a g gr e s si v el y ( s e e S e cti o n 7. 3. 1 ).  Pri or t o e nr oll m e nt i nt o t h e 
st u d y, it i s r e c o m m e n d e d t h at t h e I n v e sti g at or r e vi e w a n d, if w arr a nt e d, u p d at e e a c h 
p arti ci p a nt’ s i m m u ni z ati o n s i n a c c or d a n c e wit h c o u ntr y m e di c al i m m u ni z ati o n g ui d eli n e s 
( s e e S e cti o n 5. 5. 3 ).

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
7. 1. 1. 1 
I nt e n sit y
A d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a c c or di n g t o N ati o n al C a n c er I n stit ut e C T C A E v 4 a n d i s 
pr o vi d e d t o t h e i n v e sti g at or i n a s e p ar at e h a n d o ut e ntitl e d “ C o m m o n T er mi n ol o g y 
Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s v 4. 0” ( A p p e n di x 4 ).
A d v er s e e v e nt s n ot li st e d b y t h e C T C A E will b e gr a d e d wit h u s e of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
Gr a d e 1: d i s c o mf ort n oti c e d b ut n o di sr u pti o n of n or m al d ail y a cti vit y
 
Gr a d e 2: d i s c o mf ort s uffi ci e nt t o r e d u c e or aff e ct n or m al d ail y a cti vit y
 
Gr a d e 3:
in a bilit y t o w or k or p erf or m n or m al d ail y a cti vit y
 
Gr a d e 4: re pr e s e nt s a n i m m e di at e t hr e at t o lif e
A n y Gr a d e 4 a d v er s e e v e nt , eit h er b y C T C A E crit eri a or t h e a d diti o n al crit eri a li st e d 
a b o v e, s h o ul d b e r e p ort e d a s a n s eri o u s a d v er s e e v e nt ( S e cti o n 7. 2. 2 ).
7. 1. 1. 2 
Dr u g A d v er s e E v e nt R el ati o n s hi p
R el ati o n s hi p of t h e a d v er s e e v e nt t o t h e tr e at m e nt s h o ul d al w a y s b e a s s e s s e d b y t h e 
in v e sti g a t or.  D e s cri pti o n of s c al e s c a n b e f o u n d i n A p p e n di x 2 .
7. 1. 1. 3 
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o S p o n s or)
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y e x p eri e n c e t h at s u g g e st s a si g nifi c a nt h a z ar d, 
c o ntr ai n di c ati o n, si d e eff e ct or pr e c a uti o n.  It i s a n y a d v er s e e v e nt t h at, at a n y d o s e, 
f ulfil s at l e a st 1 of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
I s f at al (r e s ult s i n d e at h; N O T E: d e at h i s a n o ut c o m e, n ot a n e v e nt )
T h e t er m “s u d d e n d e at h ” s h o ul d o nl y b e u s e d w h e n t h e c a u s e i s of a c ar di a c ori gi n 
a s p er st a n d ar d d efi niti o n.  T h e t er m s “d e at h ” a n d “s u d d e n d e at h ” ar e cl e arl y di sti n ct 
a n d m u st n ot b e u s e d i nt er c h a n g e a bl y.
 
I s life-t hr e at e ni n g (N O T E:
t h e t er m “life-t hr e at e ni n g” r ef er s t o a n e v e nt i n w hi c h t h e 
p arti ci p a nt w a s at i m m e di at e ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt; it d o e s n ot r ef er 
t o a n e v e nt w hi c h c o ul d h y p ot h eti c all y h a v e c a u s e d a d e at h h a d it b e e n m or e 
s e v er e )
 
R e q uir e d i n -p arti ci p a nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct
 
I s m e di c all y si g nifi c a nt or r e q uir e s i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e or ot h er of t h e 
o ut c o m e s li st e d a b o v e
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or 
c o n diti o n t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e 
si n gl e m e di c al c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y 1 s u c h e v e nt 
s h o ul d b e r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at 
t h e ti m e of r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e 
( e. g., aft er a ut o p s y), " u n e x pl ai n e d d e at h" s h o ul d b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
c a u s e of d e at h.  T h e t er m " s u d d e n d e at h " s h o ul d n ot b e u s e d u nl e s s c o m bi n e d 
wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").
F or a li st of s eri o u s a d v er s e dr u g r e a cti o n s t h at ar e c o n si d er e d e x p e ct e d, r ef er t o t h e 
c urr e nt O cr el i z um a b
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
T h e st u d y will c o m pl y wit h all l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d will a d h er e t o t h e f ull 
r e q uir e m e nt s of t h e I C H G ui d eli n e f or Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt, D efi niti o n s a n d 
St a n d ar d s f or E x p e dit e d R e p orti n g, T o pi c E 2 ( s e e A p p e n di x 3 ).
7. 1. 1. 4 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y  R e p ort a bl e t o 
S p o n s or)
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e in v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; 
s e e S e cti o n 7. 2. 2 f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  C o m p a n y m a n d at e d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st i n cl u d e t h e f oll o wi n g:
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y 
H y’ s l a w ( s e e S e cti o n 7. 1. 3. 1 )
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of  a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y dr u g, a s d efi n e d b el o w
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n -tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.
Tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or 
l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n i nf e cti o n i n a p arti ci p a nt e x p o s e d t o a m e di ci n al 
pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y w h e n a c o nt a mi n ati o n of t h e st u d y dr u g i s s u s p e ct e d.
7. 1. 2 
Tr e at m e nt a n d F oll o w -U p of A d v er s e E v e nt s
A d v er s e e v e nt s s h o ul d b e f oll o w e d u p u ntil t h e y h a v e st a bili z e d or h a v e r et ur n e d t o 
b a s eli n e st at u s (i n t h e e v e nt of a n e x a c er b ati o n of a pr e e xi sti n g c o n diti o n).  T hi s i s 
e s p e ci all y i m p ort a nt f or t h o s e e v e nt s w h er e t h e r e p ort e d c a u s al r el ati o n s hi p t o st u d y 
m e di c ati o n( s) i s
“r el at e d”.  If a cl e ar e x pl a n ati o n i s e st a bli s h e d, it s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e e C R F.
If aft er st u d y c o m pl eti o n or wit h dr a w al, r et ur n t o b a s eli n e st at u s or st a bili z ati o n c a n n ot 
b e e st a bli s h e d a n e x pl a n ati o n s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.
7. 1. 3 
L a b or at or y  T e st A b n or m aliti e s
L a b or at or y t e st r e s ult s will b e r e c or d e d o n t h e l a b or at or y r e s ult s s e cti o n of t h e e C R F, or 
a p p e ar o n el e ctr o ni c all y pr o d u c e d l a b or at or y r e p ort s s u b mitt e d dir e ctl y fr o m t h e c e ntr al 
l a b or at or y, if a p plic a bl e.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A n y tr e at m e nt -e m er g e nt a b n or m al l a b or at or y r e s ult w hi c h i s cli ni c all y si g nifi c a nt, 
i. e., m e eti n g 1 or m or e of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s, s h o ul d b e r e c or d e d a s a si n gl e 
di a g n o si s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F:
 
A c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s
 
L e a di n g t o a c h a n g e i n st u d y m e di c ati o n ( e. g., d o s e m o difi c ati o n, i nt err u pti o n or 
p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n)
 
R e q uiri n g a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y ( e. g. , a d diti o n of, i nt err u pti o n of , 
di s c o nti n u ati o n of, or a n y ot h er c h a n g e i n a c o n c o mit a nt m e di c ati o n, t h er a p y or 
tr e at m e nt)
A n y l a b or at or y r e s ult a b n or m alit y f ulfilli n g t h e crit eri a f or a s eri o u s a d v er s e e v e nt s h o ul d 
b e r e p ort e d a s s u c h, i n a d diti o n t o b ei n g r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e n t i n t h e e C R F.
7. 1. 3. 1 
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s
T h e fi n d i n g of a n el e v at e d A L T or A S T (3 U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h e r a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n (2 U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or ot h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y.  
T h er ef or e, in v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e o c c urr e n c e of eit h er of t h e 
f oll o wi n g:
 
Tr e a t m e nt-e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al bilir u bi n 
2 U L N
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T 3 U L N i n c o m b i n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 7. 1. 1 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4
h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n o n-s eri o u s a d v er s e e v e nt of s p e ci al 
i nt er e st ( s e e S e cti o n 7. 1. 1. 3 a n d S e cti o n 7. 1. 1. 4 ).
7. 1. 3. 2 
F oll o w - Up of A b n or m al L a b or at or y  T e st V al u e s
I n t h e e v e nt of m e di c all y si g nifi c a nt u n e x pl ai n e d a b n or m al l a b or at or y t e st v al u e s, t h e 
t e st s s h o ul d b e r e p e at e d a n d f oll o w e d u p u ntil t h e y h a v e r et ur n e d t o t h e n or m al r a n g e 
a n d/ or a n a d e q u at e e x pl a n ati o n of t h e a b n or m alit y i s f o u n d.  If a cl e ar e x pl a n ati o n i s 
e st a bli s h e d it s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e e C R F.
B c ell d e pl eti o n i s a P D eff e c t a n d i s n ot a n a d v er s e e v e nt.
D uri n g t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d , bli n d e d l a b or at or y v al u e s f or I g G, A N C a n d C D 4 ,
w h i c h ar e criti c al will b e pr o vi d e d t o t h e in v e sti g at or a n d t h e M e di c al M o nit or.  
I n v e sti g at or s n otifi e d of t h eir p arti ci p a nt’ s criti c al l a b or at or y t e st r e s ult will b e i n str u ct e d 
t o s u s p e n d f urt h er tr e at m e nt wit h st u d y dr u g u ntil t h e p arti ci p a nt c a n b e f urt h er 
e v al u at e d.  A r e p e at l a b or at or y t e st m a y b e n e c e s s ar y t o c o nfir m t h e r e s ult s.  
P arti ci p a nt s wit h v al u e s b el o w t h e s e criti c al v al u e s s h o ul d n ot b e r e -tr e at e d u ntil t h e 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 0 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
r e-tr e at m e nt crit eri a ar e m et ( S e cti o n 6. 2. 3 ) a n d t h e s e l a b or at or y v al u e s h a v e 
n or m ali z e d.   D uri n g t h e O L E p h a s e, t h e s e l a b or at or y v al u e s will n ot b e bli n d e d.
7. 2 
H A N D LI N G O F S A F E T Y P A R A M E T E R S
7. 2. 1 
R e p orti n g of A d v er s e E v e nt s
All a d v er s e e v e nt s will b e d o c u m e nt e d i n t h e e C R F.
N e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s n ot c o n si d er e d M S r el at e d s h o ul d b e 
r e c or d e d o n a n A d v er s e E v e nt e C R F a n d t h e m o nit or s h o ul d b e i nf or m e d.
7. 2. 2 
R e p orti n g of S eri o u s A d v er s e E v e nt s
7. 2. 2. 1 
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s t o t h e S p o n s or
A n y cli ni c al a d v er s e e v e nt or a b n or m al l a b or at or y t e st v al u e t h at i s s eri o u s (a s d efi n e d i n 
S e cti o n 7. 1. 1. 3 ) a n d w hi c h o c c ur s d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y, r e g ar dl e s s of t h e 
tr e at m e nt gr o u p, m u st b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s of t h e in v e sti g at or 
b e c o mi n g a w ar e of t h e e v e nt ( e x p e dit e d r e p orti n g).  I n a d diti o n, f or f at al a n d 
lif e-t hr e at e ni n g e v e nt s, t h e R o c h e M e di c al M o nit or s h o ul d b e c o nt a ct e d i m m e di at el y.  
C o nt a ct n u m b er s f or t h e R o c h e M e di c al M o nit or (i n cl u di n g aft er h o ur s c o v er) will b e 
pr o vi d e d t o t h e sit e b ef or e a n y p arti ci p a nt s ar e s cr e e n e d.
N ot e:  a ft er i nf or m e d c o n s e nt, b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y m e di c ati o n s, o nl y s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n will b e c oll e ct e d 
( e. g., s eri o u s a d v er s e e v e nt s r el at e d t o i n v a si v e pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, 
m e di c ati o n w a s h o ut, or n o tr e at m e nt r u n -i n).
T h e in v e sti g at or m u st c o m pl et e t h e S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g F or m i n t h e e C R F.  
R el e v a nt f oll o w -u p i nf or m ati o n s h o ul d b e s u b mitt e d a s s o o n a s it b e c o m e s a v ail a bl e.  
O nl y if a t e c h ni c al f ail ur e pr e v e nt s t h e a bilit y t o r e p ort a n s eri o u s a d v er s e e v e nt i n t h e 
e C R F, t h e n t h e p a p er S eri o u s A d v er s e E v e nt R e p orti n g F or m pr o vi d e d b y t h e S p o n s or 
m u st b e c o m pl et e d a n d
f a x e d t o t h e n u m b er pr o vi d e d.
R el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s M U S T
b e c oll e ct e d a n d r e p ort e d r e g ar dl e s s of t h e ti m e 
el a p s e d fr o m t h e l a st st u d y dr u g a d mi ni str ati o n, e v e n if t h e st u d y h a s b e e n cl o s e d.
U nr el at e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s m u st b e c oll e ct e d a n d r e p ort e d d uri n g t h e st u d y 
t hr o u g h t h e e n d of t h e s af et y foll o w - up p eri o d, w hi c h i s u p t o 4 8 w e e k s aft er t h e l a st 
i nf u si o n.
N o n -s eri o u s a d v er s e e v e nt s m u st b e r e p ort e d u ntil t h e e n d of t h e s af et y foll o w -u p
p eri o d .
A d e at h o c c urri n g d uri n g t h e st u d y or i nf or m ati o n r el at e d t o s u c h o c c urr e n c e w hi c h 
c o m e s t o t h e att e nti o n of t h e in v e sti g at or d uri n g t h e st u d y m u st b e r e p ort e d, w h et h er 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
7. 2. 2. 3 
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all r e p ort e d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a g ai n st 
c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w 
s af et y fi n di n g s t o in v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d r el e v a nt h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n 
a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will b e b a s e d o n t h e in v e sti g at or’ s a s s e s s m e nt of c a u s alit y a n d 
s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  T o d et er mi n e 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will al s o a s s e s s t h e 
e x p e ct e d n e s s of t h e e v e nt o n t h e b a si s of t h e c urr e nt O cr eli z u m a b
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.
I n pri n ci pl e, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s eri o u s, r el at e d, a n d u n e x p e ct e d will b e r e p ort e d i n 
a n e x p e dit e d m a n n er wit hi n 1 5 d a y s ( n o n -f at al/ n o n-lif e-t hr e at e ni n g) or 7 d a y s (f at al or 
lif e-t hr e at e ni n g).
O nl y t h o s e a d v er s e e v e nt s q u alif yi n g f or e x p e dit e d r e p orti n g o c c urri n g i n p arti ci p a nt s o n 
a cti v e tr e at m e nt will b e s e nt i n a n e x p e dit e d ti m efr a m e t o h e alt h a ut h oriti e s, 
in v e sti g at or s, I R B s, a n d E C s.  T hi s r e q uir e s u n bli n di n g of p arti ci p a nt tr e at m e nt 
all o c ati o n.  I n v e sti g at or s, I R B s, a n d E C s will r e c ei v e r e p ort s u nl e s s l o c al r e g ul ati o n s 
r e q uir e t h at u n bli n d e d e x p e dit e d r e p ort s ar e s e nt.
T h e D M C will r e vi e w a d v er s e e v e nt s at e a c h q u art erl y m e eti n g a n d a s s e s s t h eir r el ati o n 
t o st u d y m e di c ati o n b a s e d o n r e vi e w of a g gr e g at e u n bli n d e d s af et y i nf orm ati o n
u ntil t h e 
pri m ar y a n al y si s i s p erf or m e d . F oll o wi n g u n bli n di n g, i D M C i n v ol v e m e nt i n s af et y 
m o nit ori n g t hr o u g h o ut t h e O L E p h a s e i s n o l o n g er n e e d e d.
7. 2. 3 
Pr e g n a n c y  a n d L a ct ati o n
I n t h e O L E p h a s e of t h e st u d y , f em al e p arti ci p a nt s s h o ul d t a k e all a p pr o pri at e 
pr e c a uti o n s t o a v oi d b e c o mi n g pr e g n a nt . 
Wo m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st u s e t h e 
m et h o d
of c o ntr a c e pti o n d ef i n e d b y t h e pr ot o c ol ( s e e S e cti o n 5. 4 ) f or t h e d ur ati o n of t h e 
tri al a n d f or 6 m o nt h s aft er r e c ei vi n g t h eir l a st i nf u si o n of o cr eli z u m a b .  
R e g ul ar pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y.
R e pr o d u cti v e t o xi c ol o g y st u di e s of o cr eli z u m a b c o n d u ct e d i n c y n o m ol g u s m o n k e y s ar e 
d e s cri b e d i n t h e O cr eli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e .  St u di e s of t h e eff e ct of 
o cr eli z u m a b o n h u m a n r e pr o d u cti o n h a v e n ot b e e n p erf or m e d.  It i s n ot k n o w n w h et h er 
o cr eli z u m a b c a n c a u s e f et al h ar m w h e n a d mi ni st er e d t o pr e g n a nt w o m e n or w h et h er it 
c a n aff e ct r e pr o d u cti v e c a p a cit y.  H o w e v er, si n c e I g G m ol e c ul e s s u c h a s o cr eli z u m a b 
ar e k n o w n t o cr o s s t h e pl a c e nt a, o cr eli z u m a b m a y c a u s e f et al C D 2 0 B c ell d e pl eti o n.
B e c a u s e pr e g n a n c y i n d u c e s a n at ur al st at e of i m m u n o s u p pr e s si o n, it i s u n k n o w n 
w h et h er pr e g n a n c y i n c o m bi n ati o n wit h o cr eli z u m a b e x p o s ur e m a y c a u s e a m or e 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
pr of o u n d st at e of i m m u n o s u p pr e s si o n ( Br a n c h 1 9 9 2). It i s al s o u n k n o w n w h et h er 
o cr eli z u m a b i s e x cr et e d i n br e a st mil k, a n d w h at eff e ct t hi s mi g ht h a v e o n t h e 
br e a stf e e di n g i nf a nt.  H o w e v er, it s h o ul d b e n ot e d t h at I g s ar e f o u n d i n br e a st mil k .
R e g ar dl e s s of t h e tr e at m e nt s h e i s r e c ei vi n g, a f e m al e p arti ci p a nt m u st b e i n str u ct e d t o 
i m m e di at el y i nf or m t h e i nv e sti g at or if s h e b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y 
(i n cl u di n g t h e s af et y foll o w -u p p eri o d).  I n t h e e v e nt of pr e g n a n c y, t h e in v e sti g at or m u st 
c o u n s el t h e p arti ci p a nt a s t o t h e ri s k s of c o nti n ui n g wit h t h e pr e g n a n c y a n d t o t h e 
p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s. Gi v e n t h er e ar e i n s uffi ci e nt, w ell -c o ntr oll e d d at a fr o m 
st u di e s t e sti n g t h e u s e of o cr eli z u m a b i n pr e g n a nt or br e a stf e e di n g w o m e n, all i nf u si o n s 
of  o cr eli z u m a b m u st b e s u s p e n d e d u ntil t h e e n d of pr e g n a n c y a n d br e a stf e e di n g.
Pr e g n a nt a n d br e a stf e e di n g p arti ci p a nt s s h o ul d c o nti n u e t o f oll o w t h e s c h e d ul e of 
a cti viti e s f or t h e O L E p h a s e; h o w e v er , n o i nf u si o n s will o c c ur. If t h er e i s a c o n c er n wit h 
t h e a bilit y of a pr e g n a nt or br e a stf e e di n g p arti ci p a nt t o p erf or m all s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt s , or if a n a s s e s s m e nt i s c o ntr ai n di c at e d d uri n g pr e g n a n c y, t h e in v e sti g at or 
m u st c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or f or f urt h er di s c u s si o n. 
R e st art of o cr eli z u m a b 
tr e at m e nt f oll o wi n g pr e g n a n c y a n d br e a stf e e di n g will b e d e ci d e d a s a r e s ult of a 
t h or o u g h b e n efit ri s k di s c u s si o n b et w e e n t h e p arti ci p a nt a n d in v e sti g at or.
T h e in v e sti g at or s h o ul d r e p ort all pr e g n a n ci e s wit hi n 2 4 h o ur s t o t h e S p o n s or b y m e a n s 
of  a n e C R F Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  T h e sit e s h o ul d c o nti n u e t o m o nit or t h e 
p arti ci p a nt’ s pr e g n a n c y a n d e nt er t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n i n t h e e C R F P r e g n a n c y 
R e p orti n g F or m:
t h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y (i n cl u di n g s p o nt a n e o u s or v ol u nt ar y 
a b orti o n s), t h e d et ail s of t h e birt h, t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of birt h d ef e ct s or c o n g e nit al 
a b n or m aliti e s, a n d a n y ot h er m at er n al or n e w b or n c o m pli c ati o n s.
B a bi e s b or n t o 
m ot h er s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y s h o ul d h a v e a n a s s e s s m e nt of t h eir l y m p h o c yt e 
c o u nt s a n d b e c ar ef ull y f oll o w e d u ntil t h e s e ar e wit hi n t h e n or m al r a n g e f or t h e a g e of 
t h e i nf a nt.
A s p o n t a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t he e v e nt; s e e S e cti o n 7. 2. 2 ).
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi c it y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 7. 2. 2 ).  A t h er a p e uti c 
or el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.
F or pr e g n a n ci e s o c c urri n g i n f e m al e p arti ci p a nt s w h o h a v e b e e n e x p o s e d t o o cr eli z u m a b 
at a n y ti m e d uri n g pr e g n a n c y or wit hi n 6 m o nt h s pri or t o c o n c e pti o n , a d diti o n al 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
pr e g n a n c y o ut c o m e i nf or m ati o n a n d t h e h e alt h st at u s of t h e c hil d will b e f oll o w e d u ntil 
t h e c hil d i s 1 y e ar of a g e.  D at a c oll e cti o n i s v ol u nt ar y o nl y; it d o e s n ot i n cl u d e a n y 
i nt er v e nti o n s or i n v a si v e pr o c e d ur e s.  T h e d at a will b e c oll e ct e d o n a p a p er Pr e g n a n c y 
O ut c o m e a n d I nf a nt H e al t h I nf or m ati o n o n Fir st Y e ar of Lif e q u e sti o n n air e t h at will b e 
s u b mitt e d t o h e alt h a ut h oriti e s a n d I R B/ E C s f or t h eir a p pr o v al, al o n g wit h t h e i nf a nt d at a 
r el e a s e c o n s e nt f or m.
F or m or e i nf or m ati o n o n t h e I nf a nt H e alt h Q u e sti o n n air e, pl e a s e r ef er t o t h e l a t e st 
v er si o n of t h e I nf a nt H e alt h Q u e sti o n n air e G ui d a n c e d o c u m e nt.
7. 3 
W A R NI N G S A N D P R E C A U T I O N S
7. 3. 1 
O cr eli z u m a b
P arti ci p a nt s s h o ul d b e i nf or m e d of t h e ri s k s a s s o ci at e d wit h t a ki n g o cr eli z u m a b.  
B el o w ar e li st e d s p e cifi c m aj or ri s k s of w hi c h t h e p arti ci p a nt s s h o ul d b e m a d e a w ar e.  
F or t h e m o st r e c e nt i nf or m ati o n r e g ar di n g i d e ntifi e d a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h 
o cr eli z u m a b, pl e a s e r ef er t o t h e c urr e nt v er si o n of t h e O cr eli z u m a b 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e .
7. 3. 1. 1 
I d e ntifi e d Ri s k s a n d Ad v er s e Dr u g R e a cti o n s A s s o ci at e d w it h 
O cr eli z u m a b U s e
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s
All C D 2 0 -d e pl eti n g a g e nt s a d mi ni st er e d vi a t h e I V r o ut e, i n cl u di n g o cr eli z u m a b, h a v e 
b e e n a s s o ci at e d wit h a c ut e I R R s . F oll o wi n g t h e a p pr o v e d a d mi ni str ati o n r e gi m e n 
( w hi c h i n cl u d e s t h e u s e of pr e m e di c ati o n pri or t o tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b i n or d er t o 
r e d u c e fr e q u e n c y a n d s e v erit y of I R R s), s y m pt o m s of I R R s m a y o c c ur d uri n g a n y 
o cr eli z u m a b i nf u si o n b ut h a v e b e e n m or e fr e q u e ntl y r e p ort e d d uri n g t h e fir st i nf u si o n. 
P h y si ci a n s s h o ul d al ert p arti ci p a nt s t h at IR R s c a n o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s of t h e i nf u si o n.  
A cr o s s t h e R M S a n d P P M S tri al s, s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h I R R s i n cl u d e d, b ut w er e 
n ot li mit e d t o, pr urit u s, r a s h, urti c ari a, er yt h e m a, t hr o at irrit ati o n, or o p h ar y n g e al p ai n, 
d y s p n e a, p h ar y n g e al or l ar y n g e al e d e m a, fl u s hi n g, h y p ot e n si o n, p yr e xi a, f ati g u e, 
h e a d a c h e, di z zi n e s s, n a u s e a , a n d t a c h y c ar di a .
P arti ci p a nt s s h o ul d b e o b s er v e d f or at l e a st 1 h o ur aft er t h e c o m pl eti o n of t h e i nf u si o n 
f or a n y s y m pt o m of I R R a n d s h o ul d b e i nf or m e d a b o ut t h e p o s si bilit y of d el a y e d 
p o st -i nfu si o n s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p 
s u c h s y m pt o m s .
H y p ot e n si o n, a s a s y m pt o m of I R R, m a y o c c ur d uri n g o cr eli z u m a b i nf u si o n .  
T h er ef or e, wit h h ol di n g of a nti h y p ert e n si v e tr e at m e n ts s h o ul d b e c o n si d er e d f or 1 2 h o ur s 
pri or t o a n d t hr o u g h o ut e a c h o cr eli z u m a b i nf u si o n.
Al t er n ati v e S h ort er I nf u si o n of S u b s e q u e nt D o s e s
I n a st u d y ( M A 3 0 1 4 3, E N S E M B L E Pl u s) d e si g n e d t o c h ar a ct eri z e t h e s af et y pr ofil e of 
s h ort er o cr eli z u m a b i nf u si o n s i n p arti ci p a nt s wit h R R M S, n o diff er e n c e s w er e f o u n d i n 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
t h e fr e q u e n c y a n d s e v erit y of I R R s a s s o ci at e d wit h s h ort er ( 2-h o ur) i nf u si o n s c o m p ar e d 
wit h l o n g er ( 3. 5 -h o ur) c o n v e nti o n al i nf u si o n s.  F or f urt h er d et ail s, r ef er t o t h e c urr e nt 
v er si o n of t h e O cr eli z u m a b I B.
I nf e cti o n s
I nf e cti o n i s a n i d e ntifi e d ri s k a s s o ci at e d wit h o cr eli z u m a b tr e at m e nt, pr e d o mi n a ntl y 
i n v ol vi n g mil d t o m o d er at e r e s pir at or y tr a ct i nf e cti o n s.  N o n -di s s e mi n at e d h er p e s 
vir u s a s s o ci at e d i nf e cti o n s, m o stl y mil d t o m o d er at e, w er e al s o r e p ort e d m or e fr e q u e ntl y 
wit h o cr eli z u m a b ( a p pr o xi m at el y 5 % 6 %, si m pl e x a n d z o st er) t h a n wit h c o m p ar at or s 
( a p pr o xi m at el y 3 %).
D uri n g t h e c o nt r oll e d p eri o d of t h e pi v ot al tri al s, t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h 
s eri o u s i nf e cti o n s i n R M S w a s l o w er i n t h e o cr eli z u m a b gr o u p ( 1. 3 %) t h a n i n t h e 
I F N - 1-a gr o u p ( 2. 9 %); i n P P M S, t h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h s eri o u s i nf e cti o n s 
w a s si mil ar i n b ot h gr o u p s: 6. 7 % i n t h e pl a c e b o gr o u p c o m p ar e d wit h 6. 2 % i n t h e 
o cr eli z u m a b gr o u p.
S eri o u s, o p p ort u ni sti c , a n d f at al i nf e cti o n s h a v e o c c urr e d i n p arti ci p a nt s wit h l u p u s a n d 
R A tr e at e d wit h o cr eli z u m a b i n P h a s e III cli ni c al tri al s.  D at a fr o m c o m pl et e d st u di e s 
r e g ar di n g i nf e cti o n ri s k s wit h o cr eli z u m a b tr e at m e nt i n t h e s e p arti ci p a nt p o p ul ati o n s ar e 
pr o vi d e d i n t h e O cr eli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e .
N o o p p ort u ni sti c i nf e cti o n s h a v e b e e n r e p ort e d b y a n y p arti ci p a nt wit h M S  tr e at e d wit h 
o cr eli z u m a b d uri n g t h e c o ntr oll e d p eri o d of t h e pi v ot al tri al s .
I n i nt er v e nti o n al cli ni c al st u di e s, t h er e ar e n o r e p ort s of h e p atiti s B r e a cti v ati o n i n
p arti ci p a nt s wit h M S tr e at e d wit h o cr eli z u m a b, b ut it h a d b e e n r e p ort e d i n 1 p arti ci p a nt 
wit h R A tr e at e d wit h o cr eli z u m a b.  H e p atiti s B vir u s s cr e e ni n g s h o ul d b e p erf or m e d i n all 
p arti ci p a nt s b ef or e i niti ati o n of tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b a s p er l o c al g ui d eli n e s.  
P arti ci p a nt s wit h a cti v e H B V i nf e cti o n s h o ul d n ot b e tr e at e d wit h o cr eli z u m a b .  
P arti ci p a nt s wit h p o siti v e s er ol o g y s h o ul d c o n s ult li v er di s e a s e e x p ert s b ef or e st art of 
tr e at m e nt a n d s h o ul d b e m o nit or e d a n d m a n a g e d f oll o wi n g l o c al m e di c al st a n d ar d s t o 
pr e v e nt h e p atiti s B r e a cti v ati o n .  O cr eli z u m a b a d mi ni str ati o n s h o ul d b e d el a y e d f or 
p arti ci p a nt s wit h a cti v e i nf e cti o n u ntil t h e i nf e cti o n i s r e s ol v e d.
F or P M L, s e e t h e “ P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h O cr eli z u m a b U s e” s e cti o n b el o w.
D e cr e a s e i n I m m u n o gl o b uli n s
Tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b r e s ult e d i n a d e cr e a s e i n t ot al I g s o v er t h e c o ntr oll e d p eri o d 
of  t h e st u di e s, m ai nl y dri v e n b y r e d u cti o n i n I g M.  T h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h 
d e cr e a s e i n I g s b el o w L L N i n cr e a s e d o v er ti m e a n d wit h s u c c e s si v e d o si n g.  B a s e d o n 
a d diti o n al p arti ci p a nt e x p o s ur e, i n c a s e s of c o nti n u o u s d e cr e a s e o v er ti m e, a hi g h er ri s k 
of  s eri o u s i nf e cti o n c a n n ot b e r ul e d o ut ( s e e b el o w ).

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
S eri o u s I nf e cti o n s R el at e d t o D e cr e a s e i n I m m u n o gl o b uli n s ( P arti c ul arl y  i n 
P arti ci p a nt s Pr e vi o u sl y  E x p o s e d t o I m m u n o s u p pr e s si v e or 
I m m u n o m o d ul ar y Dr u g s or wit h Pr e e xi sti ng H y p o g a m m a gl o b uli n e mi a)
B a s e d o n a d diti o n al p arti ci p a nt e x p o s ur e, a n a p p ar e nt a s s o ci ati o n b et w e e n s u st ai n e d 
d e cr e a s e i n I g s a n d s eri o u s i nf e cti o n s wit h o cr eli z u m a b w a s o b s er v e d a n d w a s m o st 
a p p ar e nt f or I g G. T h er e w a s n o diff er e n c e i n t h e p att er n (t y p e, l at e n c y, d ur ati o n, 
o ut c o m e) of t h e s eri o u s i nf e cti o n s r e p ort e d i n t hi s s u b s et of p arti ci p a nt s c o m p ar e d wit h
t h e o v er all s eri o u s i nf e cti o n s pr ofil e. I n a d diti o n, ri s k f a ct or s f or a s u b s et of p arti ci p a nt s
at hi g h er ri s k of s eri o u s i nf e cti o n s c o ul d n ot b e i d e ntifi e d.
D el a y e d R et ur n of P eri p h er al B C ell s
Tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b l e a d s t o r a pi d d e pl eti o n of C D 1 9 B c ell s i n bl o o d b y 
1 4 d a y s p o s t-tr e at m e nt (fir st ti m e p oi nt of a s s e s s m e nt) a n d i s a n e x p e ct e d 
p h ar m a c ol o gi c eff e ct.  T hi s w a s s u st ai n e d t hr o u g h o ut t h e tr e at m e nt p eri o d.  T h e l o n g e st 
f oll o w-u p ti m e aft er t h e l a st o cr eli z u m a b i nf u si o n i s fr om
5 1 p arti ci p a nt s i n 
St u d y W A 2 1 4 9 3 a n d i n di c at e s t h at t h e m e di a n ti m e t o B c ell r e pl eti o n (r et ur n e d t o 
b a s eli n e or L L N, w hi c h e v er o c c urr e d fir st) of B c ell s w a s 7 2 w e e k s 
(r a n g e:  2 7 1 7 5 w e e k s ).
I m p air e d R e s p o n s e t o V a c ci n ati o n
Aft er tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b o v er 2 y e ar s i n pi v ot al cli ni c al tri al s, t h e pr o p orti o n of 
p arti ci p a nt s wit h M S wit h p o siti v e a nti b o d y tit er s a g ai n st S. p n e u m o ni a e , m u m p s, 
r u b ell a, a n d v ari c ell a w er e g e n er all y si mil ar t o t h e pr o p orti o n s at b a s eli n e.
P h y si ci a n s s h o ul d r e vi e w t h e i m m u ni z ati o n st at u s of p arti ci p a nt s b ei n g c o n si d er e d f or 
tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b.  P arti ci p a nt s w h o r e q uir e v a c ci n ati o n s h o ul d c o m pl et e it at 
l e a st 6 w e e k s pri or t o i niti ati o n of o cr eli z u m a b.
I n t h e r a n d o mi z e d o p e n-l a b el S t u d y B N 2 9 7 3 9, t h e h u m or al r e s p o n s e s t o t et a n u s t o x oi d 
( T T), 2 3-v al e nt p n e u m o c o c c al p ol y s a c c h ari d e ( 2 3 -P P V), k e y h ol e l i m p et h e m o c y a ni n 
( K L H) n e o a nti g e n, a n d s e a s o n al i nfl u e n z a v a c ci n e s w er e d e cr e a s e d i n p arti ci p a nt s wit h
R M S tr e at e d wit h o cr eli z u m a b ( c o m p ar e d wit h t h o s e p arti ci p a nt s n ot tr e at e d wit h 
o cr eli z u m a b) at all ti m e p oi nt s m e a s ur e d.  N e v ert h el e s s, p arti ci p a nt s wit h R M S w h o 
r e c ei v e d o cr eli z u m a b a n d w er e p eri p h er all y B c ell d e pl et e d w er e a bl e t o m o u nt h u m or al 
r e s p o n s e s, al b eit d e cr e a s e d, t o cli ni c all y r el e v a nt v a c ci n e s ( T T, 2 3-P P V, i nfl u e n z a) a n d 
t h e n e o a nti g e n K L H.  T h e r e s ult s of t h e st u d y c o nfir m t h e c urr e nt r e c o m me n d ati o n t h at 
p arti ci p a nt s s h o ul d c o m pl et e l o c al v a c ci n ati o n r e q uir e m e nt s 6 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
o cr eli z u m a b t o o bt ai n f ull eff e cti v e n e s s of t h e v a c ci n e s.  I n a d diti o n, f or s e a s o n al 
i nfl u e n z a v a c ci n e s, it i s still r e c o m m e n d e d t o v a c ci n at e p arti ci p a nt s r e c ei vi n g 
o cr eli z u m a b, a s a h u m or al r e s p o n s e t o t h e v a c ci n e, e v e n if att e n u at e d, c a n b e e x p e ct e d.
D u e t o t h e p ot e nti al d e pl eti o n of B c ell s i n n e o n at e s a n d i nf a nt s of m ot h er s w h o h a v e 
b e e n e x p o s e d t o o cr eli z u m a b d uri n g pr e g n a n c y, it i s r e c o m m e n d e d t h at v a c ci n ati o n of 
n e o n at e s a n d i nf a nt s wit h li v e or li v e -att e n u at e d v a c ci n e s s h o ul d b e d el a y e d u ntil B c ell 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
l e v el s h a v e r e c o v er e d.  T h er ef or e, m e a s uri n g C D 1 9B c ell l e v el s i n n e o n at e s a n d 
i nf a nt s pri or t o v a c ci n ati o n i s r e c o m m e n d e d.
T h e s af et y of i m m u ni z at i o n wit h li v e or li v e-att e n u at e d vir al v a c ci n e s, f oll o wi n g 
o cr eli z u m a b t h er a p y h a s n ot b e e n st u di e d, a n d v a c ci n ati o n wit h li v e -att e n u at e d or li v e 
v a c ci n e s i s n ot r e c o m m e n d e d w hil e B c ell s ar e d e pl et e d.
7. 3. 1. 2 
P ot e nti al Ri s k s A s s o ci at e d wit h O cr eli z u m a b U s e
M ali g n a n ci e s, I n cl u di n g Br e a st C a n c er
A n i n cr e a s e d ri s k of m ali g n a n c y wit h o cr eli z u m a b m a y e xi st.  P arti ci p a nt s s h o ul d f oll o w 
st a n d ar d br e a st c a n c er s cr e e ni n g g ui d eli n e s.
Pr o gr e s si v e M ultif o c al L e u k o e n c e p h al o p at h y
Pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y i s a n i m p ort a nt p ot e nti al ri s k f or 
o cr eli z u m a b. It h a s b e e n r e p ort e d i n p arti ci p a nt s r e c ei vi n g o cr eli z u m a b b ut o nl y i n 
p arti ci p a nt s w h er e ot h er c o ntri b ut or y f a ct or s w er e pr e s e nt, s u c h a s pri or 
i m m u n o s u p pr e s si v e tr e at m e nt (e. g., n at ali z u m a b or fi n g oli m o d) . P h y si ci a n s s h o ul d b e 
vi gil a nt f or e arl y si g n s a n d s y m pt o m s of P M L, w hi c h c a n i n cl u d e a n y n e w o n s et or 
w or s e ni n g of n e ur ol o gi c al si g n s or s y m pt o m s, a s t h e s e c a n b e si mil ar t o a n M S r el a p s e.  
If P M L i s s u s p e ct e d, d o si n g wit h o cr eli z u m a b m u st b e wit h h el d. E v al u ati o n of P M L, 
i n cl u di n g M RI, c o nfir m at or y C S F t e sti n g f or J C V D N A, a n d r e p e at n e ur ol o gi c al 
a s s e s s m e nt s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If P M L i s c o nfir m e d, o cr eli z u m a b m u st b e 
di s c o nti n u e d p er m a n e ntl y.   M or e i nf or m ati o n o n P M L c a n b e f o u n d i n
S e cti o n 7. 3. 4 .  
Pl e a s e s e e t h e m o st r e c e nt O cr eli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or m or e d et ail s 
r e g ar di n g P M L ri s k a n d s e e S e cti o n 7. 3. 4. 1 f or g ui d a n c e o n di a g n o si n g P M L.
N e utr o p e ni a
I n t h e c o ntr oll e d tr e at m e nt p eri o d, d e cr e a s e d n e utr o p hil s w er e o b s er v e d i n 1 2 % a n d 
1 5 % of p arti ci p a nt s wit h M S tr e at e d wit h o cr eli z u m a b, i n P P M S a n d R M S, r e s p e cti v el y .  
M o st e v e nt s w er e mil d t o m o d er at e i n s e v erit y.  A p pr o xi m at el y 1 % of t h e p arti ci p a nt s
h a d Gr a d e 3 or 4 n e utr o p e ni a, a n d n o t e m p or al a s s o ci ati o n wit h i nf e cti o n s w a s 
i d e ntifie d.
H y p er s e n siti vit y  R e a cti o n s
N o h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o o cr eli z u m a b w er e r e p ort e d i n t h e c o ntr oll e d cli ni c al tri al s .  
H y p er s e n siti vit y m a y b e diffi c ult t o di sti n g ui s h fr o m I R R s i n t er m s of s y m pt o m s.  
A h y p er s e n siti vit y r e a cti o n m a y pr e s e nt d uri n g a n y i nf u si o n, alt h o u g h n ot t y pi c all y d uri n g 
t h e fir st i nf u si o n.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, m or e s e v er e s y m pt o m s t h a n pr e vi o u sl y 
e x p eri e n c e d, or n e w s e v er e s y m pt o m s, s h o ul d pr o m pt c o n si d er ati o n of a p ot e nti al 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n .  If a h y p er s e n siti vit y r e a cti o n i s s u s p e ct e d d uri n g a n i nf u si o n, 
t h e i nf u si o n m u st b e st o p p e d i m m e di at el y a n d p er m a n e ntl y.  P arti ci p a nt s wit h k n o w n 
I g Em e di at e d h y p er s e n siti vit y t o o cr eli z u m a b m u st n ot b e tr e at e d.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
7. 3. 2 
C orti c o st er oi d s
T h e a d v er s e r e a cti o n s of c orti c o st er oi d s m a y r e s ult fr o m u n w a nt e d gl u c o c orti c oi d 
a cti o n s or fr o m i n hi biti o n of t h e h y p ot h al a mi c -a dr e n al a xi s.  Pl e a s e r ef er t o t h e l o c al 
P r e s cri bi n g Inf or m ati o n.
7. 3. 3 
A n ti hi st a mi n e s
T h e a d v er s e r e a cti o n s d e p e n d o n t h e s e d ati n g pr o p erti e s of t h e a nti hi st a mi n e a n d 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, n a u s e a, dr o w si n e s s, h e a d a c h e s, dr y m o ut h, a n d all er gi c 
r e a cti o n s s u c h a s r a s h.  Pl e a s e r ef er t o l o c al Pr e s cri bi n g I nf or m ati o n ( O C R E V U S U S PI).
7. 3. 4 
Pr o gr e s si v e M ultif o c al L e u k o e n c e p h al o p at h y
P r o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y i s a p ot enti all y f at al n e ur ol o gi c al c o n diti o n 
li n k e d t o r e a cti v ati o n of a p ol y o m a vir u s ( JC V ) a n d a cti v e vir al r e pli c ati o n i n t h e br ai n.  
P ol y o m a vir u s i nf e cti o n i s a c q uir e d i n c hil d h o o d a n d u p t o 8 0 % of a d ult s d e m o n str at e 
s er ol o gi c al e vi d e n c e of p a st i nf e cti o n.  R e a cti v ati o n of J C V r e pli c ati o n wit h tr a n si e nt 
vir e mi a or viri uri a u n a s s o ci at e d wit h cli ni c al s y m pt o m s m a y o c c ur s p o nt a n e o u sl y i n 
h e alt h y p er s o n s.  L e s s fr e q u e ntl y, C N S s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h a cti v e vir al r e pli c ati o n 
i n br ai n ti s s u e i s o b s er v e d.  T h e cli ni c al s y n dr o m e i s si g nifi c a ntl y m or e fr e q u e nt a m on g 
i m m u n e s u p pr e s s e d p arti ci p a nt s .
P h y si ci a n s s h o ul d c o n si d er t h e di a g n o si s of P M L i n a n y p arti ci p a nt pr e s e nti n g wit h n e w 
n e ur ol o gi c al d efi cit s l o c ali z e d t o t h e c er e br al c ort e x, s u c h a s c orti c al s y m pt o m s/ si g n s, 
b e h a vi or al a n d n e ur o p s y c h ol o gi c al alt er ati o n, r etr o c hi a s m al vi s u al d ef e ct s, h e mi p ar e si s, 
c er e b ell ar s y m pt o m s/ si g n s ( e. g., g ait a b n or m aliti e s, li m b i n c o or di n ati o n), at e a c h vi sit.
If P M L i s c o n si d er e d, a n e ur ol o gi c al c o n s ult ati o n s h oul d b e o bt ai n e d a n d tr e at m e nt 
s u s p e n d e d u ntil P M L h a s b e e n r ul e d o ut.  If P M L i s c o nfir m e d i n a p arti ci p a nt r e c ei vi n g 
o cr eli z u m a b, n o f urt h er i nf u si o n s s h o ul d b e a d mi ni st er e d a n d t h e p arti ci p a nt will b e 
wit h dr a w n fr o m tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 5. 6 ).  N o k n o w n i nt er v e nti o n s c a n r eli a bl y 
pr e v e nt P M L or a d e q u at el y tr e at P M L, if it o c c ur s.
It i s n ot k n o w n w h et h er t h e ri s k of P M L i s alt er e d b y anti -C D 2 0 tr e at m e nt gi v e n a s 
m o n ot h er a p y.  S e e S e cti o n 7. 3. 4. 1 f or g ui d a n c e o n t h e di a g n o si s of P M L.
P r o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y s h o ul d b e r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( wit h all a v ail a bl e i nf or m ati o n) wit h i m m e di at e n otifi c ati o n of t h e M e di c al M o nit or.  
St u d y dr u g s h o ul d b e wit h h el d a n d p arti ci p a nt s wit h c o nfir m e d P M L s h o ul d b e wit h dr a w n 
fr o m t h e st u d y.
T h er e i s n o k n o w n tr e at m e nt or c ur e f or P M L .  Tr e at m e nt c o n si d er ati o n s ar e di s c u s s e d 
i n t h e m e di c al lit er at ur e ( C al a br e s e et al. 2 0 07) .
D et ail e d i nf or m ati o n r e g ar di n g P M L ri s k wit h o cr eli z u m a b tr e at m e nt c a n b e f o u n d i n t h e 
c urr e nt O cr eli z u m a b In v e sti g at or’ s B r o c h ur e.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
7. 3. 4. 1 
G ui d a n c e f or Di a g n o si s of P M L
T h e f oll o wi n g di a g n o sti c al g orit h m fr a m e w or k ( s e e Fi g ur e 1 ) will b e i m pl e m e nt e d i n t hi s 
st u d y.
C o m pr e h e n si v e n e ur ol o gi c al a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d e v er y 1 2 w e e k s at t h e 
r e g ul ar st u d y vi sit s.  P arti ci p a nt s will b e r e q uir e d t o u n d er g o a n e ur ol o gi c al e x a m i n ati o n
f or c al c ul ati o n of a n E D S S s c or e e v er y 1 2 w e e k s.  T hi s r e q uir e s t h at F S S al s o b e 
d et er mi n e d.  T h e e x a mi n ati o n t o c al c ul at e t h e F S S i n cl u d e s c o g niti v e, vi s u al a n d m ot or 
a s s e s s m e nt s, t h e n e ur ol o gi c al s y st e m s m o st oft e n aff e ct e d b y P M L, a s w ell a s 
a s s e s s m e nt s of ot h er n e ur ol o gi c al s y st e m s.
I n t h e e C R F, t h e in v e sti g at or will r e c or d t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of n e ur ol o gi c al d efi cit s 
l o c ali z e d t o t h e c er e br al c ort e x ( e. g., c orti c al s y m pt o m s/ si g n s, b e h a vi or al a n d 
n e ur o p s y c h ol o gi c al alt er ati o n, r etr o c hi a s m al vi s u al d ef e ct s, h e mi p ar e si s), c er e b ell ar 
s y m pt o m s/ si g n s ( e. g., g ait a b n or m aliti e s, li m b i n c o or di n ati o n), at e a c h vi sit.  Pr e s e n c e of 
s u c h n e ur ol o gi c al fi n di n g s wil l b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.
If a di a g n o si s f or t h e d efi cit s i s i d e ntifi e d, t h e s y m pt o m s s h o ul d b e r e pl a c e d b y t h e 
di a g n o si s i n t h e a d v er s e e v e nt e C R F.
I n a d diti o n t o t h e n e ur ol o gi c al e v al u ati o n at r e g ul ar vi sit s, p arti ci p a nt s will u n d er g o a 
t el e p h o n e i nt er vi e w b et w e e n t h e st u d y vi sit s b y sit e p er s o n n el f a mili ar wit h t h e 
p arti ci p a nt ( s).  T h e p ur p o s e of t hi s i nt er vi e w i s t o i d e ntif y n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al 
s y m pt o m s t h at w arr a nt a n u n s c h e d ul e d vi sit ( A p p e n di x 5 ).  P art n er s or c ar e gi v er s of
st u d y p arti ci p a nt s , if a p pli c a bl e, will b e i nf or m e d o n s y m pt o m s a nd si g n s t h at m a y b e 
s u g g e sti v e of  P M L a n d s h o ul d b e i n str u ct e d t o c o nt a ct t h e sit e, s h o ul d a n y su c h si g n s or 
s y m pt o m s a p p e ar.
I n t h e e v e nt t h at n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s ar e c o n si d er e d d uri n g t h e 
t el e p h o n e i nt er vi e w, a n e ur ol o gi c al e v al u ati o n will b e c o n d u ct e d.  S h o ul d a n o n-M S 
eti ol o g y, s u c h a s P M L, b e c o n si d er e d, f urt h er a s s e s s m e nt s s h o ul d b e d o n e
( s e e Fi g ur e 1 ).
T h e f oll o wi n g cli ni c al g ui d a n c e i s pr o vi d e d .
Tr e at m e nt of R el a p s e a n d Ot h er N e ur ol o gi c al S y m pt o m s
 
A s i n all M S st u di e s, n e w or r e c urr e nt n e ur ol o gi c al s y m pt o m s o c c urri n g i n st u d y 
p arti ci p a nt s s h o ul d pr o m pt c ar ef ul cli ni c al e v al u ati o n
 
Gi v e n t h e o c c urr e n c e of P M L i n i m m u n o c o m pr o mi s e d p arti ci p a nt s wit h ot h er 
a nti C D 2 0 a n d M S D M T s , P M L s h o ul d b e c o n si d er e d i n p arti ci p a nt s w h o d e v el o p 
w or s e ni n g n e ur ol o gi c al si g n s or s y m pt o m s
 
T h er e ar e n o p at h o g n o m o ni c si g n s or s y m pt o m s t h at di sti n g ui s h M S fr o m P M L, b ut 
t h er e ar e c ert ai n cli ni c al f e at ur e s t h at m a y h el p diff er e nti at e b et w e e n t h e 
2 c o n diti o n s ( s e e T a bl e 1 0 )

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 1 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
I n a d diti o n t o P M L a n d M S, ot h er C N S c o n diti o n s ( e. g., str o k e, mi gr ai n e, et c.) 
s h o ul d b e c o n si d er e d w h e n e v al u ati n g a p arti ci p a nt wit h n e w n e ur ol o gi c al c h a n g e s
 
R el a p s e s s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e st u d y pr ot o c ol
 
C orti c o st er oi d tr e at m e nt s h o ul d o nl y b e c o n si d er e d f or c a s e s i n w hi c h P M L i s 
u nli k el y o n cli ni c al gr o u n d s a n d w h e n t h e s e v erit y of t h e r el a p s e w arr a nt s s u c h 
tr e at m e nt.  L a c k of r e s p o n s e t o c orti c o st er oi d s s h o ul d tri g g er f urt h er i n v e sti g ati o n.
A c ti o n St e p s if P M L i s S u s pe ct e d
If t h e cli ni c al pr e s e nt ati o n i s s u g g e sti v e of P M L, f urt h er i n v e sti g ati o n s s h o ul d i n cl u d e 
br ai n M RI e v al u ati o n a s s o o n a s p o s si bl e.  If M RI e v al u ati o n r e v e al s l e si o n s s u s pi ci o u s 
f or P M L ( s e e Fi g ur e 1 ), a l u m b ar p u n ct ur e wit h e v al u ati o n of t h e C S F f or t h e d et e cti o n of 
J C V D N A s h o ul d b e u n d ert a k e n.  A di a g n o si s of P M L c a n p ot e nti all y b e m a d e b y 
e v al u ati n g cli ni c al a n d M RI fi n di n g s pl u s t h e i d e ntifi c ati o n of J C V i n t h e C S F.
Pl e a s e n ot e :  in t h e e v e nt t h at P M L i s s u s p e ct e d, a d diti o n al pl a s m a, uri n e, a s w ell a s 
C S F s a m pl e s s h o ul d b e o bt ai n e d f or J C V a n al y si s .  C er e br o s pi n al fl ui d s a m pl e s will b e 
a n al y z e d , wit h u s e of a hi g h -s e n siti vit y t e st, u p o n r e c ei pt a n d t h e r e s ult s will b e pr o vi d e d 
dir e ctl y t o t h e i n v e sti g ati o n al sit e a n d t o t h e S p o n s or.  T h e a d diti o n al pl a s m a a n d uri n e 
s a m pl e s will b e st or e d t o g et h er wit h t h e r o uti n e J C V s a m pl e s. T h e J C V s a m pl e s will b e 
st or e d f or 1 y e ar aft er l a st p arti ci p a nt, l a st vi sit. F or d et ail s, r ef er t o t h e m o st u p -t o-d at e 
L a b or at or y M a n u al pr o vi di n g st or a g e c o n diti o n s a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s .
M RI A s s e s s m e nt
 
Alt h o u g h t h er e ar e n o p at h o g n o m o ni c fi n di n g s t h at diff er e nti at e P M L fr o m M S, a 
br ai n M RI s c a n t h at i n cl u d e s fl ui d-att e n u at e d i n v er si o n r e c o v er y ( F L AI R) a n d 
T 2 -w ei g ht e d a n d T 1 -w ei g ht e d s e q u e n c e s, wit h a n d wit h o ut g a d oli ni u m, s h o ul d b e 
p erf or m e d t o a s s e s s p arti ci p a nt s wit h n e ur ol o gi c al c h a n g e s s u g g e sti v e of P M L 
( s e e Fi g ur e 1 )
 
C o m p ari s o n wit h a b a s eli n e s c a n m a y a s si st wit h i nt er pr et ati o n of t h e fi n di n g s o n 
t h e n e wl y a c q uir e d M RI ( s e e T a bl e 1 1 f or diff er e n c e s i n l e si o n c h ar a ct eri sti c s t h at 
m a y h el p diff er e nti at e b et w e e n P M L a n d M S)
C S F A s s e s s m e nt
 
T h e d et e cti o n of J C V D N A i n t h e C S F of a p arti ci p a nt wit h cli ni c al a n d M RI f e at ur e s 
s u g g e sti v e of P M L e st a bli s h e s t h e di a g n o si s of P M L
 
If J C V D N A i s n ot d et e ct e d i n C S F a n d if cli ni c al s u s pi ci o n of P M L r e m ai n s hi g h, a 
r e p e at l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e p erf or m e d
 
If di a g n o si s r e m ai n s u n c ert ai n a n d s u s pi ci o n of P M L r e m ai n s hi g h, a br ai n bi o p s y 
m a y b e c o n si d er e d t o e st a bli s h a d efi niti v e di a g n o si s

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
Fi g ur e 1 
Di a g n o sti c A l g orit h m Fr a m e w or k f or P M L
S o ur c e:  B er g er et al. 2 0 1 3
C S F c er e br o s pi n al fl ui d; F L AI R fl ui d-att e n u at e d i n v er si o n r e c o v e r y; J C VJ o h n C u n ni n g h a m 
vir u s; M RI m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g; P C R p ol y m e r a s e c h ai n r e a cti o n; P M Lpr o gr e s si v e 
m u ltif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y; P R E Sp o st eri or r e v er si bl e e n c e p h al o p at h y s y n dr o m e; 
V Z V v ari c ell a z o st er vir u s.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T a bl e 1 0
Cli ni c al Si g n s a n d S y m pt o m s T y pi c al of M S a n d P M L
M S  R el a p s e
P M L
O n s et
A c ut e
S u b a c ut e
E v ol uti o n
 
O v er h o ur s t o d a y s
 
N or m all y st a bili z e s
 
R e s ol v e s s p o nt a n e o u sl y or 
wit h tr e at m e nt
 
O v er w e e k s
 
Pr o gr e s si v e
Cli ni c al pr e s e nt ati o n 
 
Di pl o pi a
 
P ar e st h e si a
 
P ar a p ar e si s
 
O pti c n e uriti s
 
M y el o p at h y
 
C orti c al si g n s a n d s y m p t o m s
 
B e h a vi or al a n d 
n e ur o p s y c h ol o gi c al alt er ati o n s 
 
R etr o c hi a s m al vi s u al d efi cit s
 
H e mi p ar e si s
 
C er e b ell ar s y m p t o m s/ si g n s 
( e. g., g ait a b n or m aliti e s, li m b 
i n c o or di n ati o n)
S o ur c e:  K a p p o s et al. 2 0 0 7.
M S m u lti pl e s cl er o si s; P M L pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y .
T a bl e 1 1
M RI L e si o n C h ar a ct eri sti c s T y pi c al of M S a n d P M L
F e at ur e
M S  (r el a p s e)
P M L
L o c ati o n of n e w l e si o n s 
M o stl y f o c al; aff e ct e ntir e 
br ai n a n d s pi n al c or d, i n 
w hit e a n d p o s si bl y gr e y 
m a tt er
Diff u s e l e si o n s, m ai nl y s u b c orti c al 
a n d r ar el y p eri v e ntri c ul ar, l o c at e d 
al m o st e x cl u si v el y i n w hit e m att er, 
alt h o u g h o c c a si o n al e xt e n si o n t o 
gr e y m att er h a s b e e n s e e n; 
p o st eri or f o s s a fr e q u e ntl y i n v ol v e d 
( c er eb ell u m)
B or d er s
S h ar p e d g e s; m o stl y r o u n d 
or fi n g er -li k e i n s h a p e 
( e s p e ci all y p eri v e ntri c ul ar 
l e si o n s), c o nfl u e nt wit h ot h er 
l e si o n s; U-fi b er s m a y b e 
i n v ol v e d
Ill-d efi n e d e d g e s; irr e g ul ar i n s h a p e; 
c o nfi n e d t o w hit e m att er; s p ari n g 
gr e y m att er; p u s hi n g a g ai n st t h e 
c er e br al c ort e x; U -fi b er s d e str o y e d
M o d e of e xt e n si o n
I niti all y f o c al; l e si o n s e nl ar g e 
wit hi n d a y s or w e e k s a n d 
l at er d e cr e a s e i n si z e wit hi n 
m o nt h s
L e si o n s ar e diff u s e a n d 
a s y m m e tri c, e xt e n di n g 
h o m o g e n e o u sl y; n o c o nfl u e n c e wit h 
ot h er l e si o n s; c o nfi n e d t o w hit e 
m a tt er tr a c k s, s p ari n g t h e c ort e x; 
c o nti n u o u s pr o gr e s si o n
M a s s eff e ct
A c ut e l e si o n s s h o w s o m e 
m a s s eff e ct
N o m a s s eff e ct e v e n i n l ar g e 
l e si o n s ( b ut l e si o n sli g htl y a b ut s 
c er e br al c ort e x)

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T a bl e 1 1
M RI L e si o n C h ar a ct eri sti c s T y pi c al of M S a n d P M L ( c o nt.)
F e at ur e
M S  (r el a p s e)
P M L
O n T 2 -w ei g ht e d s e q u e n c e 
A c ut e l e si o n s:  
h y p eri nt e n s e c e nt er, 
i s oi nt e n s e ri n g, di s cr et e 
h y p eri nt e n sit y o ut si d e t h e 
ri n g str u ct ur e
S u b a c ut e a n d c hr o ni c 
l e si o n s:  h y p eri nt e n s e wit h 
n o ri n g str u ct ur e
Diff u s e h y p eri nt e n sit y, sli g htl y 
i n cr e a s e d i nt e n sit y of n e wl y 
i n v ol v e d ar e a s c o m p ar e d wit h ol d 
ar e a s, littl e irr e g ul ar si g n al i nt e n sit y 
of l e si o n s
O n T 1 -w ei g ht e d s e q u e n c e 
A c ut e l e si o n s: 
d e n s el y h y p oi nt e n s e 
(l ar g e l e si o n s) or i s oi nt e n s e 
( s m all l e si o n s); i n cr e a si n g 
si g n al i nt e n sit y o v er ti m e i n 
8 0 %; d e cr e a si n g si g n al 
i nt e n sit y ( a x o n al l o s s) i n 
a b o ut 2 0 % 
Sli g htl y h y p oi nt e n s e at o n s et, wit h 
si g n al i nt e n sit y d e cr e a si n g o v er 
ti me a n d al o n g t h e aff e ct e d ar e a; 
n o r e v er si o n of si g n al i nt e n sit y
O n F L AI R s e q u e n c e 
H y p eri nt e n s e, s h ar pl y 
d eli n e at e d
H y p eri nt e n sit y m or e o b vi o u s; tr u e 
e xt e n si o n of a b n or m alit y m or e 
cl e arl y vi si bl e t h a n i n T 2 -w ei g ht e d 
i ma g e s
Wi t h e n h a n c e m e nt 
A c ut e l e si o n s:  
d e n s e h o m o g e n e o u s 
e n h a n c e m e nt, s h ar p 
e d g e s
S u b a c ut e l e si o n s:  
ri n g e n h a n c e m e nt
C hr o ni c l e si o n s:  
n o e n h a n c e m e nt
U s u all y n o e n h a n c e m e nt, e v e n i n 
l ar g e l e si o n s; i n p arti ci p a nt s wit h 
HI V, s o m e p eri p h er al e n h a n c e m e nt 
i s p o s si bl e, e s p e ci all y u n d er 
t h er a p y.
Atr o p h y
F o c al atr o p h y p o s si bl e d u e 
t o f o c al w hit e m att er 
d e g e n er ati o n; n o 
pr o gr e s si o n
N o f o c al atr o p h y
S o ur c e:  Y o u sr y  et al. 2 0 0 6.
M S m u lti pl e s cl er o si s; P M L pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y .
8.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S A N D A N A L Y T I C AL P L A N
F ull d et ail s of all st ati sti c al i s s u e s a n d pl a n n e d st ati sti c al a n al y s e s w er e s p e cifi e d i n a 
s e p ar at e S A P , w hi c h w a s fi n ali z e d pri or t o t h e pri m ar y d at a b a s e l o c k a n d u n bli n di n g of 
t h e st u d y d at a b a s e.  T h e e xi sti n g S A P m a y b e u p d at e d t o d e s cri b e t h e a n al y s e s of t h e 
O L E p h a s e or a s e p ar at e S A P will b e pr e p ar e d, pri or t o t h e fi n al st u d y d at a b a s e l o c k.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
8. 1 
S T U D Y E N D P OI N T S
8. 1. 1 
Pri m ar y  Effi c a c y E n d p oi nt
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s t h e ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n 
d uri n g t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d.  Di s a bilit y pr o gr e s si o n i s d efi n e d a s a n i n cr e a s e of 
1. 0 p oi nt fr o m b a s eli n e E D S S, if t h e b a s eli n e E D S S i s 5. 5 p oi nt s, or a n i n cr e a s e of 
0. 5 p oi nt s, if t h e b a s eli n e E D S S i s 5. 5 p oi nt s, f or w hi c h c h a n g e i s n ot attri b ut a bl e t o 
a n ot h er eti ol o g y ( e. g., f e v er, c o n c urr e nt ill n e s s, M S r el a p s e or e x a c er b ati o n, or 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n).  C o nfir m ati o n of di s a bilit y pr o gr e s si o n m u st o c c ur at a 
r e g ul arl y s c h e d ul e d vi sit t h at i s at l e a st 1 2 w e e k s aft er t h e i niti al di s e a s e pr o gr e s si o n.  
T h e n o n -c o nfir m at or y E D S S a s s e s s m e nt s (if a n y) b et w e e n t h e i niti al a n d c o nfir m ati o n of 
di s a bilit y pr o gr e s si o n s h o ul d b e at l e a st a s hi g h a s t h e mi ni m u m c h a n g e r e q uir e d f or 
pr o gr e s si o n.
8. 1. 2 
S e c o n d ar y  Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s ar e:
 
T h e ti m e t o o n s et of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n o v er t h e tr e at m e nt p eri o d, 
d ef i n e d a s a n i n cr e a s e of 1. 0 p oi nt fr o m b a s eli n e E D S S, if t h e b a s eli n e E D S S i s 
5. 5 p oi nt s, or a n i n cr e a s e of 0. 5 p oi nt s, if t h e b a s eli n e E D S S i s 5. 5 p oi nt s, t h at 
i s s u st ai n e d f or at l e a st 2 4 w e e k s
 
T h e c h a n g e i n T 2 5 F W T
fr o m b a s eli n e t o We e k 1 2 0
 
T h e c h a n g e i n t ot al v ol u m e of T 2 l e si o n s o n M RI s c a n s of t h e br ai n fr o m b a s eli n e t o 
W e e k 1 2 0
 
T h e p er c e nt a g e c h a n g e i n t ot al br ai n v ol u m e a s d et e ct e d b y br a i n M RI fr o m 
W e e k 2 4 1 2 0
 
T h e c h a n g e i n S F -3 6 P C S s c or e fr o m b a s eli n e t o W e e k 1 2 0
 
T o e v al u at e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 
( o v er 2 4 -w e e k tr e at m e nt c y cl e s) c o m p ar e d wit h pl a c e b o i n p arti ci p a nt s wit h P P M S
8. 1. 3 
E x pl or at or y  Effi c a c y E n d p oi nt s
T h e e x pl or at or y effi c a c y e n d p oi nt s i n t hi s st u d y will i n cl u d e, b ut m a y n ot b e li mit e d t o:
Cli ni c al :
 
T h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h c o nfir m e d 1 2 -w e e k di s a bilit y pr o gr e s si o n at 
W e e k 1 2 0
 
T h e c h a n g e i n E D S S s c or e ( m e a n c h a n g e a n d A U C) fr o m b a s eli n e t o W e e k s 4 8, 
9 6, a n d 1 2 0
 
T h e c h a n g e i n M S F C S s c or e fr o m b a s eli n e t o W e e k s 4 8, 9 6, a n d 1 2 0
 
T h e ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n o v er t h e tr e at m e nt p eri o d, d efi n e d a s a n 
i n cr e a s e i n E D S S t h at i s s u st ai n e d f or at l e a st 1 2 w e e k s ( 0. 5 or 1 p oi nt s, s a m e 
crit eri a a s f or t h e p ri m ar y e n d p oi nt ti m e t o 1 2-w e e k C D P) or a 2 0 % i n cr e a s e i n 
T 2 5 F W T
t h at i s s u st ai n e d f or at l e a st 1 2 w e e k s, or a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e 9- H P T t h at 
i s s u st ai n e d f or at l e a st 1 2 w e e k s

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
T h e ti m e t o s u st ai n e d 2 0 % i n cr e a s e i n T 2 5 F W T
a n d 9 -H P T
 
T h e p r o p orti o n of p arti c i p a nt s wit h a 2 0 % i n cr e a s e i n T 2 5 F W T
 
T h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h a 2 0 % i n cr e a s e i n 9- H P T
 
T h e c h a n g e i n P A S A T fr o m b a s eli n e t o W e e k 1 2 0
I m a gi n g:
 
T h e n u m b er of G d -e n h a n ci n g T 1 l e si o n s a n d n u m b er of n e w or e nl ar gi n g T 2 l e si o n s 
a s d et e ct e d b y br ai n M R I
 
T h e p er c e nt a g e c h a n g e i n c orti c al gr e y m att er v ol u m e fr o m b a s eli n e t o W e e k 1 2 0
 
T h e p er c e nt a g e c h a n g e i n w hit e -m att er v ol u m e fr o m b a s eli n e t o W e e k 1 2 0
 
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ot al n o n -e n h a n ci n g T 1 l e si o n v ol u m e o n M RI s c a n of 
t h e br ai n
P arti ci p a nt -R e p ort e d O ut c o m e s:
 
T h e c h a n g e i n f ati g u e, a s m e a s ur e d b y t h e M FI S t ot al s c or e a n d s u b s c al e s c or e s 
(P h y si c al I m p a ct, C o g niti v e I m p a ct, a n d P s y c h ol o gi c al I m p a ct) fr o m b a s eli n e t o 
W e e k 1 2 0
 
T h e c h a n g e i n q u alit y of lif e, a s m e a s ur e d b y t h e S F -3 6 M C S s c or e fr o m b a s eli n e t o 
W e e k 1 2 0
Bi o m ar k er s :
 
T o i n v e sti g at e t h e P K a n d ot h er P D st u d y e n d p oi nt s of o cr eli z u m a b
 
T o e x pl or e t h e i m p a ct of o cr eli z u m a b t h er a p y o n bi o m ar k er s a s s o ci at e d wit h t h e 
pr o p o s e d i nfl a m m at or y or n e ur o d e g e n er ati v e pr o c e s s i n P P M S
O L E :
 
T o e v al u at e t h e l o n g-t er m s af et y of o cr eli z u m a b tr e at m e nt d uri n g t h e O L E p h a s e of 
t h e st u d y
 
T o e v al u at e t h e l o n g -t er m eff e ct s of o cr eli z u m a b o n cli ni c al a n d M RI p ar a m et er s of 
di s e a s e a cti vit y a n d pr o gr e s si o n d uri n g t h e O L E p h a s e of t h e st u d y
8. 1. 4 
S af et y
S af et y will b e a s s e s s e d t hr o u g h r e g ul ar n e ur ol o gi c a n d p h y si c al e x a mi n ati o n s, vit al 
si g n s, E C G a n d t h e o c c urr e n c e of a d v er s e e v e nt s , a s p er t h e s c h e d ul e of a cti viti e s .  
I n a d diti o n, t h e f oll o wi n g will b e e x a mi n e d:
 
N o n -M S p at h ol o g y i n all a v ail a bl e M RI s c a n s
 
C o m pl et e r o uti n e h e m at ol o g y, c h e mi str y a n d uri n al y s e s
 
Cir c ul ati n g B c ell t ot al a n d s u b s et s, T c ell s, n at ur al kill er c ell s a n d ot h er l e u k o c yt e s
 
Pl a s m a I g s

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
H A H A :  in a n y c a s e of a n a p h yl a xi s, a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n, or s eri o u s or s e v er e 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n, H A H A a n d o cr eli z u m a b c o n c e ntr ati o n s a m pl e s s h o ul d b e 
c oll e ct e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e e v e nt a n d t h e n at 4 a n d 1 6 w e e k s p o st d o s e
 
A nti b o d y tit er s f or m u m p s, r u b ell a, v ari c ell a, a n d S. p n e u m o ni a e
 
S eri al pr e g n a n c y t e st s [ s er u m/ uri n e -h C G) will b e p erf or m e d i n w o m e n of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al
 
J C V pl a s m a/ uri n e a s s e s s m e nt o nl y if d e e m e d n e c e s s ar y
8. 2 
S T A TI S TI C A L A N D A N A L Y TI C A L M E T H O D S
Pri or t o u n bli n di n g t h e tr e at m e nt gr o u p s, a S A P will b e pr o d u c e d t h at will c o nt ai n f ull 
d et ail s of all pl a n n e d a n al y s e s.  A n o utli n e of t h e pl a n n e d a n al y s e s i s d e s cri b e d b el o w.
T h e pri m ar y a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d e n d s.  
A pri m ar y d at a b a s e l o c k will o c c ur w h e n t h e l a st p arti ci p a nt h a s c o m pl et e d t h eir 
W e e k 1 2 0 a s s e s s m e nt.  I n t h e e v e nt a n a d diti o n al tr e at m e nt c y cl e i s i n stit ut e d f or all 
p arti ci p a nt s b e c a u s e of l o w er t h a n a nti ci p at e d di s a bilit y pr o gr e s si o n r at e s at 1 2 0 w e e k s, 
t h e n t h e pri m ar y d at a b a s e l o c k will o c c ur w h e n a p pr o xi m at el y 2 5 3 c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n e v e nt s h a v e o c c urr e d.  T h e tr e at m e n t a s si g n m e nt s will b e u n bli n d e d t o t h e 
S p o n s or at t hi s ti m e f or t h e p ur p o s e s of d at a a n al y si s.  A n a d diti o n al a n al y si s c o m pri si n g 
of  b ot h s af et y a n d effi c a c y e n d p oi nt s will b e c o n d u ct e d at t h e e n d of t h e f oll o w-u p p eri o d 
t o i n v e sti g at e t h e m ai nt e n a n c e of th e tr e at m e nt eff e ct a n d/ or t h e p ot e nti al f or a 
wit h dr a w al eff e ct.
T h e pri m ar y a n d s e c o n d ar y e n d p oi nt r el at e d t o c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n will u s e 
all a v ail a bl e d at a i n t h e d at a b a s e at t h e ti m e of t h e a n al y si s.  All ot h er e n d p oi nt s 
c o n c er ni n g a s p e cifi c ti m e p oi nt, e. g. , c h a n g e fr o m b a s eli n e t o W e e k  1 2 0, will o nl y u s e 
d at a c oll e ct e d f or e a c h p arti ci p a nt u p t o a n d i n cl u di n g t h at ti m e p oi nt.  A n y d at a c oll e ct e d 
f or p arti ci p a nt s b e y o n d t h at ti m e p oi nt will n ot b e i n cl u d e d i n t h e e n d p oi nt d eri v ati o n o r 
a n al y si s.
All a n al y s e s, s u m m ari e s a n d li sti n g s will b e p erf or m e d u si n g S A S ® s oft w ar e ( v 8. 2 or 
hi g h er i n a U NI X e n vir o n m e nt).
8. 2. 1 
Pri m ar y  Effi c a c y An al y si s
T h e pri m ar y effi c a c y a n al y si s f or t hi s tri al will c o m p ar e t h e ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n ( 1 2-w e e k c o nfir m ati o n) b et w e e n o cr eli z u m a b a n d pl a c e b o.
Ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n ( 1 2 -w e e k c o nfir m ati o n) i s d efi n e d a s t h e ti m e 
fr o m ba s eli n e t o t h e fir st di s a bilit y pr o gr e s si o n, w hi c h i s c o nfir m e d at t h e n e xt r e g ul arl y 
s c h e d ul e d vi sit 1 2 w e e k s aft er t h e i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n.  D i s a bilit y pr o gr e s si o n i s 
d ef i n e d a s a n i n cr e a s e of 1. 0 p oi nt fr o m b a s eli n e E D S S, if t h e b a s eli n e E D S S i s 
b et w e e n 3. 0 5. 5 p oi nt s (i n cl u si v e), or a n i n cr e a s e of 0. 5 p oi nt s, if t h e b a s eli n e E D S S i s 
5. 5 p oi nt s.  T h e a s s e s s m e nt s wit hi n 3 0 d a y s aft er a pr ot o c ol -d ef i n e d r el a p s e will n ot b e 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
u s e d f or c o nfir m ati o n of c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n.  T h e n o n- c o nfir m at or y E D S S 
a s s e s s m e nt s (if a n y) b et w e e n t h e i niti al a n d c o nfir m ati o n of di s a bilit y pr o gr e s si o n s h o ul d 
b e at l e a st a s hi g h a s t h e mi ni m u m c h a n g e r e q uir e d f or pr o gr e s si o n.
P arti ci p a nt s w h o di d n ot h a v e i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n at ti m e of pri m ar y d at a b a s e 
l o c k, ti m e of e arl y di s c o nti n u ati o n, or l o st t o f oll o w-u p will b e c e n s or e d at t h e d at e of t h eir 
l a st E D S S a s s e s s m e nt o c c urri n g d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d.  P arti ci p a nt s w h o h a d 
i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n wit h n o c o nfir m at or y E D S S a s s e s s m e nt a n d w h o ar e o n 
tr e at m e nt at ti m e of pri m ar y d at a b a s e l o c k will b e c e n s or e d at t h e d at e of t h eir l a st 
E D S S a s s e s s m e nt.  P arti ci p a nt s w h o h a d i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n a n d t h e n 
di s c o nti n u e t h e tr e at m e nt e arl y wit h n o c o nfir m at or y E D S S a s s e s s m e nt s will b e 
c o n si d er e d a s h a vi n g c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n.
Ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n f or t h e o cr eli z u m a b ar m a n d t h e pl a c e b o ar m 
will b e c o m p ar e d wit h u s e of a 2- si d e d l o g -r a n k t e st str atif yi n g b y g e o gr a p hi c r e gi o n 
( U. S. v s. R O W ) a n d a g e (4 5 v s. 4 5) .  T h e pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h c o nfir m e d 
di s a bilit y pr o gr e s si o n will b e e sti m at e d wit h u s e of K a pl a n -M ei er m et h o d ol o g y.  
T h e o v er all h a z ar d r ati o will b e e sti m at e d wit h u s e of a str atifi e d C o x r e gr e s si o n m o d el 
wit h t h e s a m e str atifi c ati o n f a ct or s u s e d i n t h e str atifi e d l o g -r a n k te st a b o v e.
Ot h er s e n siti vit y a n al y s e s m a y al s o b e p erf or m e d f or t h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt 
( a n d d o c u m e nt e d i n t h e S A P ).
8. 2. 2 
S e c o n d ar y  Effi c a c y A n al ys e s
E a c h s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt will b e t e st e d i n t h e hi er ar c hi c al or d er li st e d h er e, if 
t h e pri m ar y e n dp oi nt a n d e a c h pr e c e di n g e n d p oi nt h a v e r e a c h e d t h e si g nifi c a n c e l e v el of 
0. 0 5.
8. 2. 2. 1 
Ti m e t o O n s et of C o nfir m e d Di s a bilit y  Pr o gr e s si o n C o nfir m e d 
f or 2 4 W e e k s
Ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n o v er t h e tr e at m e nt p eri o d, d efi n e d a s a n 
i n cr e a s e of 1. 0 p oi nt fr o m b a s eli n e E D S S if t h e b a s eli n e E D S S i s 5. 5 p oi nt s, or a n 
i n cr e a s e of 0. 5 p oi nt s if t h e b a s eli n e E D S S i s 5. 5 p oi nt s, t h at i s s u st ai n e d f or 
2 4 w e e k s .
A s e c o n d ar y effi c a c y a n al y si s f or E D S S -b a s e d di s a bilit y pr o gr e s si o n i n t hi s tri al will 
c o m p ar e t h e ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n b et w e e n o cr eli z u m a b a n d pl a c e b o 
u si n g a 2 4 -w e e k c o nfir m ati o n wi n d o w f or di s a bilit y pr o gr e s si o n.  T h e a n al y si s of E D S S 
pr o gr e s si o n will b e c o n d u ct e d a s d e s cri b e d f or t h e pri m ar y a n al y si s wit h t h e e x c e pti o n
t h at t h e ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n ( 2 4 -w e e k c o nfir m ati o n) i s d efi n e d a s t h e 
ti m e fr o m b a s eli n e t o t h e fir st di s a bilit y pr o gr e s si o n, w hi c h i s c o nfir m e d at t h e n e xt 
r e g ul arl y s c h e d ul e d vi sit 2 4 w e e k s (1 6 1 d a y s) aft er t h e i niti al di s a bilit y pr o gr e s si o n.   
T h e s a m e a n al y si s pri n ci pl e s a s d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 2. 1 will b e a p pli e d t o t h e 
2 4 w e e k c o nfir m e d di s a bili t y e n d p oi nt.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
8. 2. 2. 2 
C h a n g e i n Ti m e d 2 5 -F o ot W al k T e st fr o m B a s eli n e t o W e e k 1 2 0
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n c h a n g e i n t h e T 2 5 F W T  fr o m b a s eli n e u p 
t o W e e k  1 2 0, a Mi x e d-Eff e ct M o d el R e p e at e d M e a s ur e s ( M M R M) a n al y si s will b e 
p erf or m e d.
8. 2. 2. 3 
C h a n g e i n T o t al V ol u m e of T 2 L e si o n s o n M RI S c a n s of t h e 
Br ai n fr o m B a s eli n e t o W e e k 1 2 0
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n c h a n g e i n t ot al v ol u m e of T 2 l e si o n s fr o m 
b a s eli n e u p t o W e e k 1 2 0, a n M M R M a n al y si s will b e p erf or m e d.
8. 2. 2. 4 
P er c e nt C h a n g e o n M RI fr o m W e e k 2 4 t o W e e k 1 2 0 i n T ot al 
Br ai n V ol u m e
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e p er c e nt c h a n g e i n t ot al v ol u m e of T 2 l e si o n s 
fr o m b a s eli n e u p t o We e k 1 2 0, a n M M R M a n al y si s will b e p erf or m e d.
8. 2. 2. 5 
C h a n g e fr o m B a s eli n e i n Q u alit y  of Lif e a s M e a s ur e d b y t h e 
S F -3 6 ( P h y si c al C o m p o n e nt S u m m ar y )
F or t h e a s s e s s m e nt of diff er e n c e s i n t h e m e a n c h a n g e i n P C S s c or e fr o m b a s eli n e t o 
W e e k 1 2 0, a n M M R M  a n al y si s will b e p erf or m e d.
8. 2. 3 
E x pl or at or y  An al y s e s
T h e e x pl or at or y e n d p oi nt s will b e s u m m ari z e d wit h u s e of t a bl e s, li sti n g s a n d gr a p h s, 
w h er e a p pr o pri at e.  F ull d et ail s of t h e d eri v ati o n s a n d a n al y s e s of e x pl or at or y e n d p oi nt s 
will b e pr o vi d e d i n t h e S A P .
8. 2. 4 
S a m pl e Si z e
T h e s a m pl e si z e w a s e sti m at e d o n t h e b a si s of d at a fr o m a rit u xi m a b P h a s e II/III tri al i n 
a d ult s wit h P P M S ( St u d y U 2 7 8 6 g).  F or t h e c urr e nt st u d y, t h e 2- y e ar pr o gr e s si o n r at e 
a m o n g p arti ci p a nt s r e c ei vi n g o cr eli z u m a b i s pr e di ct e d t o b e 3 0 %, a s c o m p ar e d wit h 4 3 % 
a m o n g p arti ci p a nt s r e c ei vi n g pl a c e b o.  A 2- gr o u p t e st of e q u al e x p o n e nti al s ur vi v al wit h 
e x p o n e nti al dr o p o ut i s u s e d t o d et er mi n e t h e s a m pl e si z e f or t h e ti m e t o c o nfir m e d 
di s a bilit y pr o gr e s si o n.  Wit h a 2: 1 r a n d o mi z ati o n r ati o b et w e e n t h e o cr eli z u m a b a n d 
pl a c e b o ar m s a n d t h e a s s u m pti o n of a 1- y e ar a c cr u al p eri o d wit h a 3. 5 -y e ar m a xi m u m 
tr e at m e nt p eri o d, t h e t ot al s a m pl e si z e of 6 3 0 p arti ci p a nt s pr o vi d e s a p pr o xi m at el y 8 0 %
p o w er, m ai nt ai ni n g t h e t y p e I err or r at e of 0. 0 1 ( or a p pr o xi m at el y 9 2 % p o w er f or 
T y p e I err or r at e of 0. 0 5) , a n d a s s u mi n g a dr o po ut r at e of 2 0%
o v er 2 y e ar s.
8. 2. 5 
H y p ot h e si s T e sti n g
T h e n ul l h y p ot h e si s will b e t e st e d at 0. 0 5 l e v el ( 2- si d e d t e st).  T h e h y p ot h e s e s t o b e 
t e st e d ar e a s f oll o w s :
 
H 0 ( n ull h y p ot h e si s): th er e i s n o diff er e n c e i n t h e ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n b et w e e n t h e o cr eli z u m a b a n d pl a c e b o gr o u p s
 
H 1 ( alt er n ati v e h y p ot h e si s): th er e i s a diff er e n c e i n t h e ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y 
pr o gr e s si o n b et w e e n t h e o cr eli z u m a b a n d pl a c e b o gr o u p s

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
Ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n f or t h e o cr eli z u m a b gr o u p a n d t h e pl a c e b o 
gr o u p will b e c o m p ar e d wit h u s e of a 2- si d e d l o g -r a n k t e st str atif yi n g b y g e o gr a p hi c 
r e gi o n ( U. S. v s. R O W)  a n d a g e (4 5 v s. 4 5).  If t h e t e st r e s ult i s st ati sti c all y si g nifi c a nt 
at 0. 0 5 l e v el ( 2- si d e d t e st), w e will c o n cl u d e t h at t h e o cr eli z u m a b ar m d e m o n str at e d a 
s u p eri or eff e ct of i n cr e a si n g ti m e t o c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n of p arti ci p a nt s, 
w h e n c o m p ar e d wit h t h e pl a c e b o ar m.
Si mil ar h y p ot h e s e s will al s o b e t e st e d f or t h e s e c o n d ar y effi c a c y p ar a m et er s. 
M et h o d s
f or h a n dli n g m ulti pli cit y i s s u e s r el at e d t o s e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e d e s cri b e d 
i n t h e SA P .
8. 2. 6 
A n al y si s P o p ul ati o n s
O n e p arti ci p a nt p o p ul ati o n will b e d efi n e d f or t h e p ur p o s e of t h e s af et y a n al y si s a n d t w o 
f or t h e effi c a c y a n al y si s.  All effi c a c y an al y s e s will b e p erf or m e d wit h u s e of t h e 
i nt e nt-t o-tr e at (I T T) p o p ul ati o n.  T h e p er pr ot o c ol ( P P) p o p ul ati o n will b e u s e d f or t h e
pri m ar y a n d s o m e s e c o n d ar y effi c a c y a n al y s e s i n or d er t o e v al u at e t h e i nfl u e n c e of 
m aj or pr ot o c ol vi ol at or s a n d a s a s e n siti v it y c h e c k t o t h e I T T a n al y si s.
8. 2. 6. 1 
S af et y  P o p ul ati o n
T hi s p o p ul ati o n will b e u s e d f or all s u m m ari e s of s af et y d at a.  T h e s af et y p o p ul ati o n will 
i n cl u d e all p arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d a n y st u d y dr u g.  R a n d o mi z e d p arti ci p a nt s t h at 
r e c ei v e i n c orr e ct t h er a p y fr o m t h at i nt e n d e d will b e s u m m ari z e d i n t h e gr o u p a c c or di n g 
t o t h e t h er a p y a ct u all y r e c ei v e d.  P arti ci p a nt s w h o ar e n ot r a n d o mi z e d, b ut w h o r e c ei v e 
st u d y dr u g will b e i n cl u d e d i n t h e s af et y p o p ul ati o n a n d s u m m ari z e d a c c or di n g t o t h e 
t h er a p y a ct u all y r e c ei v e d.
8. 2. 6. 2 
I nt e nt-t o-Tr e at P o p ul ati o n
All r a n d o mi z e d p arti ci p a nt s will b e i n cl u d e d i n t h e i nt e nt – t o-tr e at p o p ul ati o n.  
P arti ci p a nt s w h o pr e m at ur el y wit h dr a w fr o m t h e st u d y f or a n y r e a s o n a n d f or w h o m a n 
a s s e s s m e nt i s n ot p erf or m e d f or w h at e v er r e a s o n will still b e i n cl u d e d i n t h e 
I T T a n al y si s.  P arti ci p a nt s w h o r e c ei v e a n i n c orr e ct t h er a p y fr o m t h at w hi c h i s i nt e n d e d 
will b e s u m m ari z e d a c c or di n g t o t h eir r a n d o mi z e d tr e at m e nt.
8. 2. 6. 3 
P er Pr ot o c ol P o p ul ati o n
T h e P P p o p ul ati o n will i n cl u d e all p arti ci p a nt s i n t h e I T T p o p ul ati o n a d h eri n g t o t h e 
pr ot o c ol.  P arti ci p a nt s m a y b e e x cl u d e d if t h e y si g nifi c a ntl y vi ol at e t h e 
i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a or d e vi at e fr o m t h e st u d y pl a n.  S p e cifi c r e a s o n s f or 
w arr a nti n g e x cl u si o n will b e a gr e e d a n d d o c u m e nt e d i n t h e S A P pri or t o u n bli n di n g of 
t h e tr e at m e nt gr o u p s.  O nl y t h o s e p arti ci p a nt s wit h vi ol ati o n s t h at ar e d e e m e d t o 
p ot e nti all y aff e ct t h e effi c a c y of st u d y tr e at m e nt will b e e x cl u d e d fr o m t h e P P p o p ul ati o n.  
P arti ci p a nt s w h o r e c ei v e a n i n c orr e ct t h er a p y fr o m t h at i nt e n d e d will b e e x cl u d e d fr o m 
t h e P P p o p ul ati o n.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 2 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
8. 2. 7 
I nt eri m An al y si s
N o f or m al effi c a c y i nt eri m a n al y s e s ar e pl a n n e d.
8. 2. 8 
S af et y  D at a A n al y si s
All s af et y p ar a m et er s will b e s u m m ari z e d a n d pr e s e nt e d i n t a bl e s b a s e d o n t h e s af et y 
p o p ul ati o n.  R a n d o mi z e d p arti ci p a nt s t h at r e c ei v e i n c orr e ct t h er a p y fr o m t h at i nt e n d e d 
will b e s u m m ari z e d i n t h e gr o u p a c c or di n g t o t h e t h er a p y a ct u all y r e c ei v e d.  
P arti ci p a nt s w h o ar e n ot r a n d o mi z e d, b ut w h o r e c ei v e st u d y dr u g will b e i n cl u d e d i n t h e 
s af et y p o p ul ati o n a n d s u m m ari z e d a c c or di n g t o t h e t h er a p y a ct u all y r e c ei v e d.
T h e s af et y d at a will b e li st e d a n d s u m m ari z e d at d et er mi n e d c u t off p oi nt s, e. g., at t h e 
ti m e of t h e pri m ar y a n al y si s wit h u s e of all s af et y d at a a v ail a bl e, aft er t h e 1 2 0 -w e e k vi sit 
f or e a c h p arti ci p a nt , a n d at t h e e n d of f oll o w-u p p eri o d wit h u s e of all s af et y d at a 
a v ail a bl e.
All a d v er s e e v e nt s will b e c o d e d a n d t a b ul at e d b y S y st e m Or g a n Cl a s s a n d 
Pr ef err e d T er m f or i n di vi d u al e v e nt s wit hi n e a c h b o d y s y st e m, a n d will b e pr e s e nt e d i n 
d e s c e n di n g fr e q u e n c y.  A d v er s e e v e nt s will al s o b e t a b ul at e d b y s e v erit y a n d 
r el ati o n s hi p t o t h e st u d y m e di c ati o n.  S eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d 
s e p ar at el y.
A s s o ci at e d l a b or at or y p ar a m et er s s u c h a s h e p ati c f u n cti o n, r e n al f u n cti o n a n d 
h e m at ol o g y v al u e s will b e gr o u p e d a n d pr e s e nt e d t o g et h er.  M ar k e d a b n or m aliti e s will 
al s o b e fl a g g e d.  M ar k e d a b n or m aliti e s will b e t a b ul at e d f or e a c h l a b or at or y t e st b y 
tr e at m e nt gr o u p.
A n al y si s of H A H A t o o cr eli z u m a b will b e s u m m ari z e d gr a p hi c all y a n d d e s cri pti v el y.  
C or r el ati o n b et w e e n pr e s e n c e of H A H A a n d I R R/ a n a p h yl a cti c r e a cti o n s/ B c ell d e pl eti o n 
will b e pr e s e nt e d d e s cri pti v el y.
T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e f or e a c h of t h e vit al si g n v ari a bl e s will b e c o m p ut e d a n d 
i n cl u d e d i n i n di vi d u al p arti ci p a nt li sti n g s a n d s u m m ari z e d wit h u s e of d e s cri pti v e 
st ati sti c s.
P h y si c al e x a mi n ati o n a n d E C G d at a will b e s u m m ari z e d d e s cri pti v el y a n d pr e s e nt e d i n 
i n di vi d u al p arti ci p a nt li sti n g s.
A n e xt er n al, iD M C will r e vi e w s af et y d at a t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d will c o n v e n e at l e a st 
3 p er y e ar.  Aft er t h e pri m ar y u n bli n di n g , i D M C i n v ol v e m e nt i n s af et y m o nit ori n g 
t hr o u g h o ut t h e O L E p h a s e i s n o l o n g er n e e d e d.  A n al y s e s r e q uir e d f or t h e D M C d at a 
r e vi e w will b e p erf or m e d a s d e s cri b e d i n t h e D M C C h art er a n d D M C d at a h a n dli n g pl a n.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
8. 2. 9 
S af et y  F oll o w-U p P eri o d
D at a fr o m t hi s p eri o d will b e a n al y z e d t o pr o vi d e i nf or m ati o n o n t h e m ai nt e n a n c e eff e ct 
a n d t h e p ot e nti al wit h dr a w al eff e ct of o cr eli z u m a b.  I n a d diti o n, d at a will b e a n al y z e d t o 
pr o vi d e i nf or m ati o n c o n c er ni n g t h e l o n g -t er m s af et y of o cr eli z u m a b.  D at a will b e 
s u m m ari z e d a n d t a bl e s a n d li sti n g s will b e pr o d u c e d.
8. 2. 1 0 
O p e n -L a b el E xt e n si o n P h a s e
D at a fr o m t hi s p eri o d of t h e st u d y will b e a n al y z e d i n or d er t o c h ar a ct eri z e t h e l o n g -t er m 
s af et y a n d effi c a c y of o cr eli z u m a b b e y o n d t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d of t h e st u d y.  
T h e d at a will b e s u m m ari z e d a c c or di n g t o t h e r a n d o mi z e d tr e at m e nt gr o u p s of t h e 
b li n d e d tr e at m e nt p eri o d of t h e st u d y.  D et ail s of t h e st ati sti c al a n al y s e s will b e pr o vi d e d 
i n t h e S A P.
8. 2. 1 1 
Ot h er A n al y s e s
8. 2. 1 1. 1 
P h ar m a c o ki n eti c A n al y si s
P h a r m a c o ki n eti c P ar a m et er s
O cr eli z u m a b s er u m c o n c e ntr ati o n -ti m e d at a will b e m o d el e d wit h u s e of a p o p ul ati o n 
a p pr o a c h.  T h e pri m ar y p o p ul ati o n P K p ar a m et er s ( c l e ar a n c e s a n d v ol u m e s) f or 
o cr eli z u m a b will b e e sti m at e d b y m e a n s of n o n li n e ar mi x e d -eff e ct s m o d eli n g ( N O N M E M )
a n al y si s of t h e s p ar s e P K d at a.  Cl e ar a n c e s wit h a s s o ci at e d i nt er -p arti ci p a nt v ari a bilit y 
m a y b e c h ar a ct eri z e d b y a s at ur a bl e a n d n o n -s at ur a bl e cl e ar a n c e a s w ell a s a n 
i nt er c o m p art m e nt al cl e ar a n c e d e p e n di n g o n t h e fi n al str u ct ur al m o d el.  V ol u me s wit h 
a s s o ci at e d i nt er -p arti ci p a nt v ari a bilit y m a y b e c h ar a ct eri z e d b y c e ntr al a n d p eri p h er al 
v ol u m e s d e p e n di n g o n t h e fi n al str u ct ur al m o d el.  E x p o s ur e ( A U C) t o o cr eli z u m a b will b e 
e sti m at e d.  T h e s el e cti o n of ot h er p ar a m et er s will d e p e n d o n t h e fi n al P K m o d el u s e d f or 
t hi s a n al y si s.
P h ar m a c o ki n eti c A n al y si s
N o nli n e ar mi x e d -eff e ct s m o d eli n g ( wit h s oft w ar e N O N M E M [ B e al et al. 1 9 9 2 ]) will b e 
u s e d t o a n al y z e t h e s p ar s e s a m pli n g d o s e -c o n c e ntr ati o n -ti m e d at a of o cr eli z u m a b.  
P arti ci p a nt s w h o h a v e m e a s ur a bl e c o n c e ntr ati o n s of o cr eli z u m a b will b e i n cl u d e d i n t h e 
P K a n al y si s u nl e s s m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s or u n a v a il a bilit y of i nf or m ati o n 
( e. g., e x a ct bl o o d s a m pli n g ti m e) o c c urr e d w hi c h m a y i nt erf er e wit h P K e v al u ati o n.  T h e 
P K d at a of t hi s st u d y m a y b e p o ol e d w it h m or e e xt e n si v e d at a fr o m ot h er st u di e s.  
P o p ul ati o n P K p ar a m et er s ( c l e ar a n c e s a n d v ol u m e s) will b e e sti m at e d a n d t h e i nfl u e n c e 
of  c o v ari at e s, s u c h a s a g e, s e x , w ei g ht, H A H A, a n d b a s eli n e C D 1 9 l y m p h o c yt e s, o n 
t h e s e p ar a m et er s will b e i n v e sti g at e d.
D et ail s of t h e mi x e d -eff e ct s m o d eli n g a n al y s e s will b e d e s cri b e d i n a M o d eli n g a n d 
Si m ul ati o n A n al y si s Pl a n a n d r e s ult s will b e r e p ort e d s e p ar at el y.
8. 2. 1 1. 2 
P h ar m a c o d y n a mi c A n al y si s
If p o s si bl e, n o nli n e ar mi x e d-eff e ct s m o d eli n g ( wit h s oft w ar e N O N M E M [ B e al et al. 1 9 9 2 ]) 
will b e u s e d t o i n v e sti g at e t h e r el ati o n s hi p b et w e e n o cr eli z u m a b e x p o s ur e a n d t h e s af et y 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
a n d effi c a c y p ar a m et er s, w hi c h m a y , i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e pr o p orti o n of 
p arti ci p a nt s wit h c o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n, n u m b er of G d -e n h a n ci n g T 1 l e si o n s 
o n br ai n M RI s c a n s, a n d v ol u m e a n d n u m b er of T 2 l e si o n s o n br ai n M RI s c a n s.  
Cl a s si c al hi er ar c hi c al P K -P D m o d el s li k e li n e ar, E m a x or si g m oi d al E m a x m o d el s will b e 
u s e d.  T h e p o s si bilit y of a d el a y b et w e e n t h e ti m e -c o ur s e of eff e ct s a n d e x p o s ur e will b e 
i n v e sti g at e d wit h u s e of i n dir e ct P D m o d el s.  Ti m e t o e v e nt a n d l o gi sti c r e gr e s si o n 
a n al y s e s will al s o b e c o n d u ct e d w h e n a p pr o pri at e.
E x pl or at or y a n al y s e s m a y b e p erf or m e d t o a s s e s s t h e p o s si bl e r el ati o n s hi p b et w e e n 
P D m ar k er s, P K a n d cli ni c al r e s p o n s e.
8. 2. 1 1. 3 
Bi o m ar k er S a m pl e R e p o sit or y / Bi o m ar k er R e s e ar c h S a m pl e s
A d diti o n al bl o o d s a m pl e s f or s er u m a n d/ or pl a s m a a n al y s e s a n d C S F ( C S F f or R B R 
o nl y) will b e t a k e n f or r e s e ar c h p ur p o s e s s u bj e ct t o di s cr eti o n ar y a p pr o v al fr o m e a c h 
c e nt er’ s I R B/ E C a n d t h e p arti ci p a nt ’ s s p e cifi c writt e n c o n s e nt.  T h e s e s a m pl e s will b e 
u s e d t o i d e ntif y d y n a mi c bi o m ar k er s t o h el p u s b ett er u n d er st a n d t h e p at h o g e n e si s of 
P P M S a n d r e s p o n s e t o tr e at m e nt wit h o cr eli z u m a b.  S u c h f ut ur e bi o m ar k er s h a v e y et t o 
b e d et er mi n e d b ut m a y i n cl u d e cir c ul ati n g bi o c h e mi c al m ar k er s i n bl o o d , i n cl u di n g 
c yt o ki n e s a s w ell a s p eri p h er al bl o o d g e n e e x pr e s si o n p att er n s.  E x pl or at or y st ati sti c al 
d at a a n al y s e s m a y i n cl u d e a s s e s s m e nt s f or p o s si bl e r el ati o n s hi p s b et w e e n t h e s e 
bi o m ar k er l e v el s, P K a n d cli ni c al r e s p o n s e.
8. 2. 1 1. 4 
Cli ni c al G e n ot y pi n g
D N A a n al y si s will b e p erf or m e d o nl y o n b a s eli n e s a m pl e s ( c oll e ct e d d uri n g t h e b li n d e d 
tr e at m e nt p eri o d a n d t h e O L E p h a s e ) cl e arl y d e si g n at e d f or t hi s p ur p o s e.  
T h e s e s a m pl e s will o nl y b e u s e d f or i n v e sti g ati o n i n v ol vi n g P P M S a n d o cr eli z u m a b 
r e s p o n s e, a n d will n ot b e u s e d t o d et er mi n e g e n eti c s u s c e pti bilit y t o di s e a s e s t h at 
p arti ci p a nt s d o n ot c urr e ntl y h a v e.
9.
D A T A  C O L L E C TI O N, M AN A G E M E N T , A N D Q U A LI T Y 
A S S U R A N C E
T h e o v er all pr o c e d ur e s f or q u alit y a s s ur a n c e of cli ni c al st u d y d at a ar e d e s cri b e d i n t h e 
S p o n s or’ s ( or d e si g n e e) St a n d ar d O p er ati o n al Pr o c e d ur e s.
D at a f or t hi s st u d y will b e r e c or d e d vi a a n El e ctr o ni c D at a C a pt ur e ( E D C) s y st e m wit h 
u s e of el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s.  It will b e tr a n s cri b e d b y t h e sit e fr o m t h e p a p er 
s o ur c e d o c u m e nt s o nt o t h e e C R F (i n n o c a s e i s t h e e C R F t o b e c o n si d er e d a s s o ur c e 
d at a f or t hi s tri al) .  I n a d diti o n, E D S S, M S F C S, a n d P R O s will b e c oll e ct e d a c c or di n g t o 
t h e pr ot o c ol s c h e d ul e of a cti viti e s , a n d t h e d at a will b e e nt er e d i nt o t h e cli ni c al d at a b a s e . 
A c c ur at e a n d r eli a bl e d at a c oll e cti o n will b e a s s ur e d b y v erifi c ati o n a n d cr o s s -c h e c k of 
t h e e C R F s a g ai n st t h e in v e sti g at or’ s r e c or d s b y t h e st u d y m o nit or ( s o ur c e d o c u m e nt 
v erifi c ati o n), a n d t h e m ai nt e n a n c e of a dr u g di s p e n si n g l o g b y t h e in v e sti g at o r.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A c o m pr e h e n si v e v ali d ati o n c h e c k pr o gr a m utili zi n g fr o nt -e n d c h e c k s i n t h e e C R F a n d 
b a c k -e n d c h e c k s i n t h e d at a b a s e will v erif y t h e d at a a n d di s cr e p a n ci e s will b e 
g e n er at e d a c c or di n gl y.  T h e s e ar e tr a n sf err e d el e ctr o ni c all y t o t h e e C R F at t h e sit e f or 
r e sol uti o n b y t h e in v e sti g at or.
T hr o u g h o ut t h e st u d y t h e St u d y M a n a g e m e nt T e a m will r e vi e w d at a a c c or di n g t o t h e 
D at a V ali d ati o n M a n u al.
I n or d er f or t h e S p o n s or t o m a k e r e c o m m e n d ati o n s or d e ci si o n s r e g ar di n g f urt h er 
d e v el o p m e nt of t h e dr u g, it m a y o p e n t h e b li n di n g c o d e a s s o o n a s t h e a d v er s e e v e nt
a n d pri m ar y d at a f or a gr o u p h a v e b e e n tr a n s cri b e d o nt o t h e e C R F a n d t h e cli ni c al 
s ci e nti st a n d in v e sti g at or h a v e r e vi e w e d t h e d at a.
I n or d er t o f a cilit at e a n al y si s of t h e bi ol o gi c al s a m pl e s c oll e ct e d i n t hi s st u d y, t h e 
tr e at m e nt c o d e will b e r el e a s e d t o t h e r e s p o n si bl e a n al yti c al p er s o n w h e n t h e s a m pl e s 
h a v e b e e n r e c ei v e d at t h e a n al yti c al sit e a n d ar e r e a d y f or a s s a y.  T h e r e s ult of t h e 
a n al y si s m u st n ot b e r el e a s e d wit h i n di vi d u al i d e ntifi c ati o n of t h e s u bj e ct u ntil t h e 
d at a b a s e i s cl o s e d.
9. 1 
A S SI G N M E N T O F P R E F E R R E D T E R M S A N D O RI GI N A L  
T E R MI N O L O G Y
F or cl a s sifi c ati o n p ur p o s e s, pr ef err e d t er m s will b e a s si g n e d b y t h e S p o n s or t o t h e 
ori gi n al t er m s e nt er e d o n t h e e C R F, wit h u s e of t h e m o st u p-t o-d at e v er si o n of t h e 
M e d D R A t er mi n ol o g y f or a d v er s e e v e nt s, di s e a s e s a n d m e di c al hi st or y a n d t h e 
I nt er n ati o n al N o n-pr o pri et ar y N a m e Dr u g T er m s a n d Pr o c e d ur e s Di cti o n ar y f or 
tr e at m e nt s a n d s ur gi c al a n d m e di c al pr o c e d ur e s.
1 0. 
S T U D Y C O M MI T T E E S
1 0. 1 
S T E E RI N G C O M MI T T E E
A n e xt er n al St e eri n g C o m mitt e e will pr o vi d e g e n er al g ui d a n c e, a s si st wit h li ai s o n t o 
i n v e sti g at or s a n d o v er s e e a n y e xt er n al c o m m u ni c ati o n of t h e r e s ult s of t h e st u d y.
1 0. 2 
D A T A  M O NI T O RI N G C O M MI T T E E
A n e xt er n al iD M C will b e c h art er e d t o r e vi e w s af et y d at a a n d m a k e r e c o m m e n d ati o n s 
r eg ar di n g c o nti n u ati o n, t er mi n ati o n, or m o difi c ati o n of t h e st u d y.  R e g ul arl y s c h e d ul e d 
s af et y d at a r e vi e w s will o c c ur a p pr o xi m at el y o n a q u art erl y b a si s aft er t h e fir st p arti ci p a nt
i s e nr oll e d.  A f ull r e vi e w f or s af et y will b e p erf or m e d aft er all p arti ci p a nt s h a v e 
c o m pl et e d t h e fir st tr e at m e nt c y cl e.  Aft er t h e pri m ar y u n bli n di n g, i D M C i n v ol v e m e nt i n 
s af et y m o nit ori n g t hr o u g h o ut t h e O L E p h a s e i s n o l o n g er n e e d e d.
A n y s af et y e v e nt t h at r e q uir e s u n bli n di n g will b e i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e D M C a n d t o 
t h e h ealt h a ut h oriti e s i n a n e x p e dit e d s af et y r e p ort.  T h e D M C m a y r e q u e st a n d r e vi e w 
a n y a d diti o n al r e p ort s o ut si d e of t h e pl a n n e d a n al y s e s at a n y ti m e if d e e m e d n e c e s s ar y 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
t o e n s ur e t h e s af et y of p arti ci p a nt s.  T h e s af et y e v al u ati o n s will b e c o n d u ct e d o n 
p ar a m e t er s s p e cifi e d wit hi n t h e D M C C h art er a n d m a y v ar y d e p e n di n g o n t h e 
r e q uir e m e nt s a n d r e q u e st s of t h e D M C.  B e si d e s t h e c o n v e nti o n al s af et y v ari a bl e s, s u c h 
a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s, l a b or at or y t e st s, a n d vit al si g n c h a n g e s, r e s ult s of B c ell 
c o u nt s, I R R s, t hr o m b o s e s, i nf e cti o n s, a n d H A H A r at e s, will b e c ar ef ull y e x a mi n e d.  
I n a d diti o n, o n e M RI m e a s ur e m e nt (t h e t ot al n u m b er of g a d oli ni u m -e n h a n ci n g T 1 
l e si o n s) will b e e v al u at e d t o m o nit or f or a n y w or s e ni n g ( s af et y M RI p ar a m et er).
T h e d et ail s of t h e D M C r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s a n d t h e l o gi sti c s of t h e D M C a cti viti e s 
will b e o utli n e d i n a D M C C h art er.  T h e p ur p o s e of t h e D M C i nt eri m a n al y s e s i s pri m aril y 
s af et y e v al u ati o n, a n d t h e st u d y m a y b e st o p p e d or a m e n d e d b e c a u s e of si g nifi c a nt 
s af et y c o n c er n s .

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
1 1. 
R E F E R E N C E S
Al oi si F a n d P uj ol -B orr ell R. L y m p h oi d n e o g e n e si s i n c hr o ni c i nfl a m m at or y di s e a s e s. 
N at R e v I m m u n ol 2 0 0 6; 6: 2 0 5 1 7.
A n d er s s o n P B, W a u b a nt E, G e e L, et al. M ulti pl e s cl er o si s t h at i s pr o gr e s si v e fr o m t h e 
ti m e of o n s et: cli ni c al c h ar a ct eri sti c s a n d pr o gr e s si o n of di s a bilit y. Ar c h N e ur ol 
1 9 9 9; 5 6: 1 1 3 8 4 2.
A n d er s s o n M, Y u M, S ö d er str ö m M, et al. M ulti pl e M A G p e pti d e s ar e r e c o g ni z e d b y 
cir c ul ati n g T a n d B l y m p h o c yt e s i n p ol y n e ur o p at h y a n d m ulti pl e s cl er o si s. E ur J 
N e ur ol 2 0 0 2; 9: 2 4 3 5 1.
A n oli k J H, C a m p b ell D, F el g ar R E, et al . T h e r el ati o n s hi p of F c g a m m a RIII a g e n ot y p e t o 
d e gr e e of B c ell d e pl eti o n b y rit u xi m a b i n t h e tr e at m e nt of s y st e mi c l u p u s 
er yt h e m at o s u s. Art hriti s R h e u m 2 0 0 3; 4 8: 4 5 5 9.
B a n c h er e a u J a n d R o u s s et F. H u m a n B l y m p h o c yt e s: p h e n ot y p e, pr olif er ati o n, a n d 
diff er e nti ati o n. A d v I m m u n ol 1 9 9 2; 5 2: 1 2 5 2 6 2.
B ar a n zi ni S E, J e o n g M C, B ut u n oi C, et al. B c ell r e p ert oir e di v er sit y a n d cl o n al
e x p a n si o n i n m ulti pl e s cl er o si s br ai n l e si o n s. J I m m u n ol 1 9 9 9; 1 6 3: 5 1 3 3 4 4.
B ar -Or A, C al a br e si P A, Ar n ol d D, et al. Rit u xi m a b i n r el a p si n g -r e mitti n g m ulti pl e 
s cl er o si s: a 7 2 -w e e k, o p e n -l a b el, p h a s e I tri al. A n n N e ur ol 2 0 0 8; 6 3: 3 9 5 4 0 0.
B e al S L, B o e c k m a n A J, S h ei n er L B.  N O N M E M U s er’ s G ui d e, P art s I VIII 
S a n Fr a n ci s c o: Di vi si o n of Cli ni c al P h ar m a c ol o g y - U ni v er sit y of C alif or ni a, 1 9 9 2.
B er g er J R, A k s a mit h A J, Cliff or d D B, et al. P M L di a g n o sti c crit eri a: c o n s e n s u s st at e m e nt
fr o m t h e A A N N e ur oi nf e cti o u s Di s e a s e S e cti o n. N e ur ol o g y 2 0 1 3; 8 0: 1 4 3 0 8.
Br a n c h D W.  P hy si ol o gi c a d a pt ati o n s of pr e g n a n c y. A m J R e pr o d I m m u n ol 
1 9 9 2; 2 8: 1 2 0 2.
C al a br e s e L H, M oll o y E S, H u a n g D, et al. Pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y i n 
r h e u m ati c di s e a s e s: e v ol vi n g cli ni c al a n d p at h ol o gi c p att er n s of di s e a s e. Art hriti s 
R h e u m 2 0 0 7; 5 6: 2 1 1 6 – 2 8.
C o h e n J A, Fi s c h er J S, B oli br u s h D M, et al. I ntr ar at er a n d i nt err at er r eli a bilit y of t h e M S 
f u n cti o n al c o m p o sit e o ut c o m e m e a s ur e. N e ur ol o g y 2 0 0 0; 5 4: 8 0 2– 6.
C ol o m b o M, D o n o M, G a z z ol a P, et al. A c c u m ul ati o n of cl o n all y r el at e d B l y m p h o c yt e s i n 
t h e c er e br o s pi n al fl ui d of m ulti pl e s cl er o si s p ati e nt s. J I m m u n ol 2 0 0 0; 1 6 4: 2 7 8 29.
C o st ell o F, H o d g e W , P a n YI, et al. Tr a c ki n g r eti n al n er v e fi b er l a y er l o s s aft er o pti c 
n e uriti s: a pr o s p e cti v e st u d y u si n g o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y. M ult
S cl er 
2 0 0 8; 1 4: 8 9 3 – 9 0 5.
C ottr ell D A, Kr e m e n c h ut z k y M, Ri c e G P, et al. T h e n at ur al hi st or y of m ulti pl e s cl er o si s: a 
g e o gr a p hi c all y b a s e d st u d y. 5. T h e cli ni c al f e at ur e s a n d n at ur al hi st or y of pri m ar y 
pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s. Br ai n 1 9 9 9; 1 2 2: 6 2 5 3 9.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
E b er s G C. N at ur al hi st or y of pri m ar y pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s. M ult S cl er 
2 0 0 4; 1 0: S 8 1 3.
E g g R, R ei n dl M, D ei s e n h a m m er F, et al. A nti -M O G a n d a nti -M B P a nti b o d y s u b cl a s s e s 
i n m ulti pl e s cl er o si s. M ult S cl er 2 0 0 1; 7: 2 8 59.
E m er y P, Fl ei s c h m a n n R, Fili p o w i c z-S o s n o w s k a A, et al. T h e effi c a c y a n d s af et y of 
rit u xi m a b i n p ati e nt s wit h a cti v e r h e u m at oi d art hriti s d e s pit e m et h otr e x at e 
tr e at m e nt: r e s ult s of a p h a s e II B r a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, 
d o s e -r a n gi n g tri al. Art hriti s R h e u m 2 0 0 6; 5 4: 1 3 9 0 – 4 0 0.
Fi s c h er J S, R u di c k R A, C utt er G R, et al. N ati o n al M S S o ci et y Cli ni c al O ut c o m e s 
A s s e s s m e nt T a s k F or c e. T h e M ulti pl e S cl er o si s F u n cti o n al C o m p o sit e M e a s ur e 
( M S F C): a n i nt e gr at e d a p pr o a c h t o M S cli ni c al o ut c o m e a s s e s s m e nt. M ult S cl er 
1 9 9 9; 5: 2 4 4 5 0.
Fr a n c i ott a D, S al v etti M, L olli F, et al. B c ell s a n d m ulti pl e s cl er o si s. L a n c et N e ur ol 
2 0 0 8; 7: 8 5 2 8.
Fr o h m a n E M, F uji m ot o J G, Fr o h m a n T C, et al. O pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y: a wi n d o w 
i nt o t h e m e c h a ni s m s of m ulti pl e s cl er o si s. N at ur e Cli n Pr a ct 2 0 0 8; 4: 6 6 4 7 5.
G e n ai n C P, C a n n ell a B, H a u s er S L, et al. I d e ntifi c ati o n of a ut o a nti b o di e s a s s o ci at e d wit h 
m y eli n d a m a g e i n m ulti pl e s cl er o si s. N at M e d 1 9 9 9; 5: 1 7 0 5.
G e n o v e s e M C, K ai n e J L, L o w e n st ei n M B, et al . O cr eli z u m a b, a h u m a ni z e d a nti -C D 2 0 
m o n o cl o n al a nti b o d y, i n t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h r h e u m at oi d art hriti s: a p h a s e 
I/II r a n d o mi z e d, bli n d e d, pl a c e b o-c o ntr oll e d, d o s e -r a n gi n g st u d y. Art hriti s R h e u m 
2 0 0 8; 5 8: 2 6 5 2 6 1.
H a u s er S L, W a u b a nt E, Ar n ol d D L, et a l. H E R M E S Tri al Gr o u p. B -c ell d e pl eti o n wit h
rit u xi m a b i n r el a p si n g-r e mitti n g m ulti pl e s cl er o si s. N E n gl J M e d 2 0 0 8; 3 5 8: 6 7 68 8.
H a w k er K, O’ C o n n or P, Fr e e d m a n M, et al. Rit u xi m a b i n p ati e nt s wit h pri m ar y 
pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s: r e s ult s of a r a n d o mi z e d d o u bl e -bli n d 
pl a c e b o -c o ntr oll e d m ulti c e nt er tri al. A n n N e ur ol 2 0 0 9; 6 6: 4 6 0 7 1.
H o w ell O W , R e e v e s C, M a gli o z zi R, et al. T h e i n ci d e n c e of m e ni n g e al B-c ell f olli cl e s i n 
s e c o n d ar y pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s: a n e ur o p at h ol o gi c al st u d y of 9 6 c a s e s 
( a b stra ct). M ult S cl er 2 0 0 9; 1 5: S 5.
I n gr a m G, H a k o b y a n S, Hir st C L, et al. C o m pl e m e nt r e g ul at or f a ct or H a s a s er u m 
bi o m ar k er of m ulti pl e s cl er o si s di s e a s e st at e. Br ai n 2 0 1 0; 1 3 3: 1 6 0 2 1 1.
K a p p o s L, Li D, C al a br e si P A, et al. O cr eli z u m a b i n r el a p si n g -r e mitti n g m ulti pl e
s cl er o si s: a p h a s e 2, r a n d o mi s e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, m ulti c e ntr e tri al. 
L a n c et 2 0 1 1; 3 7 8: 1 7 7 9 8 7.
Kit a M, C o h e n J, F o x R. A p h a s e II tri al of mit o x a ntr o n e i n p arti ci p a nt s wit h pri m ar y 
pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s ( a b str a ct). N e ur ol 2 0 0 4; 6 2: A 9 9.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
K ut z el ni g g A, F a b er -R o d J C, B a u er J, et al. Wi d e s pr e a d d e m y eli n ati o n i n t h e c er e b ell ar 
c ort e x i n m ulti pl e s cl er o si s. Br ai n P at h ol 2 0 0 7; 1 7: 3 8 4 4.
L a m br a c ht -W a s hi n gt o n D, O' C o n n or K C, C a m er o n E M, et al. A nti g e n s p e cifi cit y of 
cl o n all y e x p a n d e d a n d r e c e pt or e dit e d c er e br o s pi n al fl ui d B c ell s fr o m p ati e nt s wit h 
r el a p si n g-r e mitti n g M S. J N e ur oi m m u n ol 2 0 0 7; 1 8 6: 1 6 4 7 6.
L e ar y S M, Mill er D H, St e v e n s o n V L, et al. I nt erf er o n b et a-1 a i n pri m ar y pr o gr e s si v e M S: 
a n e x pl or at or y, r a n d o mi z e d, c o ntr oll e d tri al. N e ur ol o g y 2 0 0 3; 6 0: 4 4 5 1.
L u bli n F D, R ei n g ol d S C, C o h e n J A, et al. D ef i ni n g t h e cli ni c al c o ur s e of m ulti pl e 
s cl er o si s: t h e 2 0 1 3 r e vi si o n s. N e ur ol o g y 2 0 1 4; 8 3: 2 7 8 8 6.
M a gli o z zi R, H o w ell O, V or a A, et al. M e ni n g e al B -c ell f olli cl e s i n s e c o n d ar y pr o gr e s si v e 
m ulti pl e s cl er o si s a s s o ci at e d wit h e arl y o n s et of di s e a s e a n d s e v er e c orti c al 
p at h ol o g y. Br ai n 2 0 0 7; 1 3 0: 1 0 8 9 1 0 4.
M c D o n al d W I, C o m p st o n A, E d a n G, et al. R e c o m m e n d e d di a g n o sti c crit eri a f or m ulti pl e
s cl er o si s: g ui d eli n e s fr o m t h e I nt er n ati o n al P a n el o n t h e Di a g n o si s o f Multi pl e 
S cl er o si s. A n n N e ur ol 2 0 0 1; 5 0: 1 2 1 7.
M c F arl a n d H F. T h e B c ell — ol d pl a y er, n e w p o siti o n o n t h e t e a m. N E n gl J M e d 
2 0 0 8; 3 5 8: 6 6 4 5.
M e i nl E, Kr u m b h ol z M, H o hlf el d R. B li n e a g e c ell s i n t h e i nfl a m m at or y c e ntr al n er v o u s 
s y st e m e n vir o n m e nt: mi gr ati o n, m ai nt e n a n c e, l o c al a nti b o d y pr o d u cti o n, a n d 
t h er a p e uti c m o d ul ati o n. A n n N e ur ol 2 0 0 6; 5 9: 8 8 0 9 2.
Mill er D H, L e ar y S M. Pri m ar y pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s. L a n c et N e ur ol
2 0 0 7; 6: 9 0 3 1 2.
M o n s o n N L, Br e zi n s c h e k H P, Br e zi n s c h e k RI, et al. R e c e pt or r e vi si o n a n d at y pi c al
m ut ati o n al c h ar a ct eri sti c s i n cl o n all y e x p a n d e d B c ell s fr o m t h e c er e br o s pi n al fl ui d 
of  r e c e ntl y di a g n o s e d m ulti pl e s cl er o si s p ati e nt s. J N e ur oi m m u n ol 
2 0 0 5; 1 5 8: 1 7 0 8 1.
M o nt al b a n X. O v er vi e w of E ur o p e a n pil ot st u d y of i nt erf er o n b et a -I b i n pri m ar y 
pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s. M ult S cl er 2 0 0 4; 1 0: S 6 2.
O b er m ei er B, M e nt el e R, M al ot k a J, et al. M at c hi n g of oli g o cl o n al i m m u n o gl o b uli n 
tr a n s cri pt o m e s a n d pr ot e o m e s of c ere br o s pi n al fl ui d i n m ulti pl e s cl er o si s. N at M e d 
2 0 0 8; 1 4: 6 8 8 9 3.
O C R E V U S ( o cr eli z u m a b) I nj e cti o n, G e n e nt e c h. M ar c h 2 0 1 7 [ cit e d 7 S e pt e m b er 2 0 1 7]. 
A v ail a bl e fr o m:
htt p s:// w w w. g e n e. c o m/ d o w nl o a d/ p df/ o cr e v u s _ pr e s cri bi n g. p df.
O w e n s G P, Kr a u s H, B ur g o o n M P, et al. R e stri ct e d u s e of V H 4 g er mli n e s e g m e nt s i n a n 
a c ut e m ulti pl e s cl er o si s br ai n. A n n N e ur ol 1 9 9 8; 4 3: 2 3 6 4 3.
O w e n s G P, W i n ge s K M, Rit c hi e A M, et al. V H 4 g e n e s e g m e nt s d o mi n at e t h e i ntr at h e c al 
h u m or al i m m u n e r e s p o n s e i n m ul ti pl e s cl er o si s. J I m m u n ol 2 0 0 7; 1 7 9: 6 3 4 35 1.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
P ol m a n C H, R ei n g ol d S C, B ar k h of F, et al. Et hi c s of pl a c e b o -c o ntr oll e d cli ni c al tri al s i n 
m ulti pl e s cl er o si s: a r e a s s e s s m e nt. N e ur ol o g y 2 0 0 8; 7 0: 1 1 3 4 4 0.
P ol m a n C H, R ei n g ol d S C, E d a n G, et al. Di a g n o sti c crit eri a f or m ulti pl e s cl er o si s: 2 0 0 5 
r e vi sio n s t o t h e " M c D o n al d Crit eri a". A n n N e ur ol 2 0 0 5; 5 8: 8 4 0 6.
Qi n Y, D u q u ett e P, Z h a n g Y, et al. Cl o n al e x p a n si o n a n d s o m ati c h y p er m ut ati o n of V( H) 
g e n e s of B c ell s fr o m c er e br o s pi n al fl ui d i n m ulti pl e s cl er o si s. J Cli n I n v e st 
1 9 9 8; 1 0 2: 1 0 4 5 5 0.
R a m a g o p al a n a S V, K ni g ht J C , E b er s G C . M ulti pl e s cl er o si s a n d t h e m aj or 
hi st o c o m p ati bilit y c o m pl e x. C urr O pi n N e ur ol 2 0 0 9; 2 2: 2 1 9 – 2 5.
R ei n dl M, Li ni n gt o n C, Br e h m U, et al. A nti b o di e s a g ai n st t h e m y eli n oli g o d e n dr o c yt e 
gl y c o pr ot ei n a n d t h e m y eli n b a si c pr ot ei n i n m ulti pl e s cl er o si s a n d ot h er 
n e ur ol o gi c al di s e a s e s: a c o m p ar ati v e st u d y. Br ai n 1 9 9 9; 1 2 2: 2 0 4 7 5 6.
Rit c hi e A M, Gil d e n D H, W illi a m s o n R A, et al. C o m p ar ati v e a n al y si s of t h e C D 1 9 a n d 
C D 1 3 8 c ell a nti b o d y r e p ert oir e s i n t h e c er e br o s pi n al fl ui d of p ati e nt s wit h m ulti pl e 
s cl er o si s. J I m m u n ol 2 0 0 4; 1 7 3: 6 4 9 5 6.
S er afi ni B, R o si c ar elli B, M a gli o z zi R, et al. D et e cti o n of e ct o pi c B -c ell f olli cl e s wit h 
g er mi n al c e nt er s i n t h e m e ni n g e s of p ati e nt s wit h s e c o n d ar y pr o gr e s si v e m ulti pl e 
s cl er o si s. Br ai n P at h ol 2 0 0 4; 1 4: 1 6 4 7 4.
S er g ott R C, Fr o h m a n E, Gl a n z m a n R, et al. T h e r ol e of o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y i n 
m ulti pl e s cl er o si s: e x p ert p a n el c o n s e n s u s. J N e ur ol S ci 2 0 0 7; 2 6 3: 3 – 1 4.
Si d é n A. I s o el e ctri c f o c u si n g a n d cr o s s e d i m m u n o el e ctr of o c u si n g of C S F 
i m m u n o gl o b uli n s i n M S. J N e ur ol 1 9 7 9; 2 2 1: 3 9 5 1.
W o li n s k y J S, N ar a y a n a P A, O' C o n n or P, et al. Gl atir a m er a c et at e i n pri m ar y pr o gr e s si v e 
m ulti pl e s cl er o si s: r e s ult s of a m ulti n ati o n al, m ulti c e nt er, d o u bl e -bl i n d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al. A n n N e ur ol 2 0 0 7; 6 1: 1 4 2 4.
W o rl d M e di c al A s s o ci ati o n D e cl ar ati o n of H el si n ki Et hi c al Pri n ci pl e s f or M e di c al 
R e s e ar c h I n v ol vi n g H u m a n S u bj e ct s. O ct o b er 2 0 0 8. [ a c c e s s e d 5 F e br u ar y 2 0 1 0]. 
A v ail a bl e fr o m :
htt p s:// w w w .w m a .n et/ e n/ 3 0 p u b li c ati o n s/ 1 0 p oli ci e s/ b 3/i n d e x.ht ml.
Y o u sr y T A, M aj or E O, R y s c h k e wit s c h C, et al. E v al u ati o n of p ati e nt s tr e at e d wit h 
n at ali z u m a b f or pr o gr e s si v e m ultif o c al l e u k o e n c e p h al o p at h y . N E n gl J M e d 
2 0 0 6; 3 5 4: 9 2 4 – 3 3.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
P A R T II:
E T HI C S A N D G E N E R A L S T U D Y A D MI N I S T R ATI O N
1 2. 
E T HI C A L A S P E C T S
1 2. 1 
L O C A L R E G U L A TI O N S/ D E C L A R A TI O N O F H E L SI N K I
T h e in v e sti g at or will e n s ur e t h at t hi s st u d y i s c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e 
pri n ci pl e s of t h e “ D e cl ar ati o n of H el si n ki” or wit h t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y 
i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e gr e at er pr ot e cti o n t o t h e 
i n di vi d u al.  T h e st u d y m u st f ull y a d h er e t o t h e pri n ci pl e s o utli n e d i n “ G ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e” I C H Tri p artit e G ui d eli n e or wit h l o c al l a w if it aff or d s gr e at er pr ot e cti o n 
t o t h e s u bj e ct.  F or st u di e s c o n d u ct e d i n t h e E. U./ E E A c o u ntri e s, t h e in v e sti g at or will 
e n s ur e c o m pli a n c e wit h t h e E . U. Cli ni c al Tri al Dir e cti v e [ 2 0 0 1/ 2 0/ E C].  F or st u di e s 
c o n d u ct e d i n t h e U. S. or u n d er U . S. I N D, t h e in v e sti g at or will a d dit i o n all y e n s ur e 
a d h er e n c e t o t h e b a si c pri n ci pl e s of “ G o o d Cli ni c al Pr a cti c e” a s o utli n e d i n t h e c urr e nt 
v er si o n of 2 1 C F R, S u b c h a pt er D, P art 3 1 2, “ R e s p o n si biliti e s of S p o n s or s a n d 
I n v e sti g at or s”, P art 5 0, “ Pr ot e cti o n of H u m a n S u bj e ct s”, a n d P art 5 6, 
“I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s”.
I n ot h er c o u ntri e s w h er e a “ G ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e” e xi st s, R o c h e a n d t h e 
in v e sti g at or s will stri ctl y e n s ur e a d h er e n c e t o t h e st at e d pr o vi si o n s.
1 2. 2 
I N F O R M E D C O N S E N T
Wr itt e n inf or m e d c o n s e nt fr o m p arti ci p a nt s :
It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e in v e sti g at or, or a p er s o n d e si g n at e d b y t h e in v e sti g at or 
(if a c c e pt a bl e b y l o c al r e g ul ati o n s ), t o o bt ai n si g n e d i nf or m e d c o n s e nt fr o m e a c h 
p arti ci p a nt pri or t o p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y aft er a d e q u at e e x pl a n ati o n of t h e ai m s, 
m et h o d s, a nti ci p at e d b e n efit s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of t h e st u d y.  F or t h e p arti ci p a nt n ot 
q u alifi e d or i n c a p a bl e of gi vi n g l e g al c o n s e nt, writt e n c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e 
l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e.  I n t h e c a s e w h er e b ot h t h e p arti ci p a nt a n d hi s/ h er 
l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e ar e u n a bl e t o r e a d, a n i m p arti al wit n e s s s h o ul d b e 
pr e s e nt d uri n g t h e e ntir e i nf or m e d c o n s e nt di s c u s si o n.  Aft er t h e p arti ci p a nt a n d 
r e pr e s e nt ati v e h a v e or all y c o n s e nt e d t o p arti ci p ati o n i n t h e tri al, t h e wit n e s s’ si g n at ur e 
o n t h e f or m will att e st t h at t h e i nf or m ati o n i n t h e c o n s e nt f or m w a s a c c ur at el y e x pl ai n e d 
a n d u n d er st o o d.  T h e in v e sti g at or or d e si g n e e m u st al s o e x pl ai n t h at t h e p arti ci p a nt s ar e 
c o m pl et el y fr e e t o r ef u s e t o e nt er t h e st u d y or t o wit h dr a w fr o m it at a n y ti m e, f or a n y 
r e a s o n.  T h e e C R F s f or t hi s st u d y c o nt ai n a s e cti o n f or d o c u m e nti n g p arti ci p a nt i nfor m e d 
c o n s e nt, a n d t hi s m u st b e c o m pl et e d a p pr o pri at el y.  If n e w s af et y i nf or m ati o n r e s ult s i n 
si g nifi c a nt c h a n g e s i n t h e b e n efit ri s k a s s e s s m e nt, t h e c o n s e nt f or m s h o ul d b e r e vi e w e d 
a n d u p d at e d if n e c e s s ar y.  All p arti ci p a nt s (i n cl u di n g t h o s e alr e a d y b ei n g tr e at e d) s h o ul d 
b e i nf or m e d of t h e n e w i nf or m ati o n, gi v e n a c o p y of t h e r e vi s e d f or m a n d gi v e t h eir 
c o n s e nt t o c o nti n u e i n t h e st u d y.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 3 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
1 2. 3 
I N S TIT U TI O N A L R E VI E W B O A R D/ E T HI C S C O M MI T T E E
Et hi c s c o m mitt e e s [ n o n- U. S.] for E E A m e m b er st at e s, t h e S p o n s or or it s 
d e p ut y/r e pr e s e nt ati v e will s u b mit t o t h e C o m p et e nt A ut h orit y a n d E C s t h e pr ot o c ol a n d 
a n y a c c o m p a n yi n g m at eri al pr o vi d e d t o t h e p arti ci p a nt ( s u c h a s p arti ci p a nt i nfor m ati o n 
s h e et s or d e s cri pti o n s of t h e st u d y u s e d t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt a s w ell a s a n y 
a d v erti si n g or c o m p e n s ati o n gi v e n t o t h e p arti ci p a nt ).
A p pr o v al fr o m t h e c o m mitt e e m u st b e o bt ai n e d b ef or e st arti n g t h e st u d y, a n d s h o ul d b e 
d o c u m e nt e d i n a l ett er t o t h e in v e sti g at or s p e cif yi n g t h e d at e o n w hi c h t h e c o m mitt e e 
m et a n d gr a nt e d t h e a p pr o v al.
A n y m o difi c ati o n s m a d e t o t h e pr ot o c ol aft er r e c ei pt of t h e E C’ s a p pr o v al m u st b e 
r e-s u b mitt e d b y t h e in v e sti g at or i n t h e U . S. a n d b y t h e S p o n s or i n t h e E E A m e m b er 
st at e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al pr o c e d ur e s a n d r e g ul at or y r e q uir e m e nt s.
W h e n n o l o c al r e vi e w b o ar d e xi st s, t h e in v e sti g at or i s e x p e ct e d t o s u b mit t h e pr ot o c ol t o 
a r e gi o n al c o m mitt e e.  If n o r e gi o n al c o m mitt e e e xi st s, R o c h e will a s si st t h e in v e sti g at or 
i n s u b mitti n g t h e pr ot o c ol t o t h e E ur o p e a n Et hi c s R e vi e w C o m mitt e e.
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d [ U. S.]: it i s t h e un d er st a n di n g of t h e S p o n s or t h at t hi s 
pr ot o c ol (a n d a n y m o difi c ati o n s ) a s w ell a s a p pr o pri at e c o n s e nt pr o c e d ur e s a n d 
a d v erti s e m e nt s, will b e r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y a n I R B.  T hi s b o ar d m u st o p er at e i n 
a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt F e d er al R e g ul ati o n s.  T h e S p o n s or will r e c ei v e a l ett er or 
c ertifi c at e of a p pr o v al pri or t o i niti ati o n of t h e st u d y, a n d al s o w h e n e v er s u b s e q u e nt 
a m e n d m e nt s/ m o difi c ati o n s ar e m a d e t o t h e pr ot o c ol.
S a m pli n g f or t h e R C R a n d R B R i s c o nti n g e nt o n r e vi e w a n d a p pr o v al f or t h e e x pl or at or y
bi o m ar k er a s s e s s m e nt s a n d writt e n i nf or m e d c o n s e nt b y a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y 
( d e p e n di n g o n t h e c o u ntr y w h er e t h e st u d y i s p erf or m e d) a n d a sit e’ s I R B/E C.  If a 
r e g ul at or y or sit e’ s I R B/ E C d o e s n ot a p pr o v e t h e s a m pli n g f or t h e e x pl or at or y 
a s s e s s m e n t s t h e s e cti o n o n bi o m ar k er s a m pli n g will n ot b e a p pli c a bl e.
1 3. 
C O N DI TI O N S F O R M O DI F YI N G T H E P R O T O C O L
R e q u e st s fr o m in v e sti g at or s t o m o dif y t h e pr ot o c ol t o o n g oi n g st u di e s will b e c o n si d er e d 
o nl y b y c o n s ult ati o n b et w e e n a n a p pr o pri at e r e pr e s e nt ati v e of t h e S p o n s or a n d t h e 
in v e sti g at or (in v e sti g at or r e pr e s e nt ati v e[ s] i n t h e c a s e of a m ulti c e nt er tri al ).  
Pr ot o c ol m o difi c ati o n s m u st b e pr e p ar e d b y a r e pr e s e nt ati v e of t h e S p o n s or a n d i niti all y 
r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e Cli ni c al S ci e n c e L e a d er/Cli ni c al P h ar m a c o l o gi st a n d 
Bi o st ati sti ci a n.
All pr ot o c ol m o difi c ati o n s m u st b e s u b mitt e d t o t h e a p pr o pri at e I R B or E C f or i nf or m ati o n 
a n d a p pr o v al i n a c c or d a n c e wit h l o c al r e q uir e m e nt s, a n d t o re g ul at or y a g e n ci e s if 
r e q uir e d.  A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d b ef or e a n y c h a n g e s c a n b e i m pl e m e nt e d, e x c e pt 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o tri al p arti ci p a nt s, or w h e n t h e 
c h a n g e ( s) i n v ol v e s o nl y l o gi sti c al or a d mi ni str ati v e a s p e ct s of t h e tri al (e. g., c h a n g e i n 
m o nit or[ s], c h a n g e of t el e p h o n e n u m b er[ s] ).
1 4. 
C O N DI TI O N S F O R T E R MI N A TI N G T H E S T U D Y
B ot h t h e S p o n s or a n d t h e in v e sti g at or r e s er v e t h e ri g ht t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y 
ti m e.  S h o ul d t hi s b e n e c e s s ar y, b ot h p arti e s will arr a n g e t h e pr o c e d ur e s o n a n i n di vi d u al 
st u d y b a si s aft er r e vi e w a n d c o n s ult ati o n.   I n t er mi n ati n g t h e st u d y, t h e S p o n s or a n d t h e 
in v e sti g at or will a s s ur e t h at a d e q u at e c o n si d er ati o n i s gi v e n t o t h e pr ot e cti o n of t h e 
p arti ci p a nt s’ i nt er e st s.
1 5. 
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, E L E C T R O NI C C R F S , AN D R E C O R D 
K E E PI N G
1 5. 1 
I N V E S TI G AT O R' S FI L E S / R E T E N TI O N O F D O C U ME N T S
T h e in v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d a n d t h e st u d y d at a t o b e s u b s e q u e ntl y v erifi e d.  
T h e s e d o c u m e nt s s h o ul d b e cl a s sifi e d i nt o 2 diff er e nt s e p ar at e c at e g ori e s 
( 1) I n v e sti g at or' s St u d y Fil e, a n d ( 2) p arti ci p a nt cli ni c al s o ur c e d o c u m e nt s.
T h e in v e sti g at or' s St u d y Fil e will c o nt ai n t h e pr ot o c ol/ a m e n d m e nt s a n d s c h e d ul e of 
a cti viti e s , I R B/E C a n d g o v er n m e nt al a p pr o v al wit h c orr e s p o n d e n c e, s a m pl e i nf or m e d 
c o n s e nt, dr u g r e c or d s, st aff c urri c ul u m vit a e a n d a ut h ori z ati o n f or m s a n d ot h er 
a p pr o pri at e d o c u m e nt s/ c orr e s p o n d e n c e, et c.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y t h e 
in v e sti g at or will r e c ei v e t h e p arti ci p a nt d at a, w hi c h i n cl u d e s a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a 
c o m pl et e r e c or d o f all c h a n g e s t o d at a, q u er y r e s ol uti o n c orr e s p o n d e n c e a n d r e a s o n s 
f or c h a n g e s, i n h u m a n r e a d a bl e f or m at o n C D w hi c h al s o h a s t o b e k e pt wit h t h e 
in v e sti g at or’ s St u d y Fil e.
P arti ci p a nt cli ni c al s o ur c e d o c u m e nt s (u s u all y d efi n e d b y t h e pr oj e ct i n a d v a n c e t o
r e c or d k e y effi c a c y/ s af et y p ar a m et er s i n d e p e n d e nt of t h e e C R F s) w o ul d i n cl u d e 
p arti ci p a nt h o s pit al/ cli ni c r e c or d s, p h y si ci a n' s a n d n ur s e' s n ot e s, a p p oi nt m e nt b o o k, 
ori gi n al l a b or at or y r e p ort s, E C G, E E G, X -r a y, p at h ol o g y a n d s p e ci al a s s e s s m e nt r e p ort s, 
si g n e d I C F s, c o n s ult a nt l ett er s, a n d p arti ci p a nt s cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt l o g s.
T h e in v e sti g at or m u st k e e p t h e s e 2 c at e g ori e s of d o c u m e nt s (i n cl u di n g t h e ar c hi v al C D) 
o n fil e f or at l e a st 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y.  Aft er t h at 
p eri o d of ti m e t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s.
S h o ul d t h e in v e sti g at or wi s h t o a s si g n t h e st u d y r e c or d s t o a n ot h er p art y or m o v e t h e m 
t o a n ot h er l o c ati o n, R o c h e m u st b e n otifi e d i n a d v a n c e.
If t h e in v e sti g at or c a n n ot g u ar a nt e e t hi s ar c hi vi n g r e q uir e m e nt at t h e i n v e sti g ati o n al sit e 
f or a n y or all of t h e d o c u m e nt s, s p e ci al arr a n g e m e nt s m u st b e m a d e b et w e e n t h e 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
in v e sti g at or a n d R o c h e t o st or e t h e s e i n a s e al e d c o nt ai n er ( s) o ut si d e of t h e sit e s o t h at 
t h e y c a n b e r et ur n e d s e al e d t o t h e in v e sti g at or i n c a s e of a r e g ul at or y a u dit.  
W h er e s o ur c e d o c u m e nt s ar e r e q uir e d f or t h e c o nti n u e d c ar e of t h e p arti ci p a nt , 
a p pr o pri at e c o pi e s s h o ul d b e m a d e f or st ori n g o ut si d e of t h e sit e.
1 5. 2 
S O U R C E D O C U M E N T S A N D B A C K G R O U N D D A T A
T h e in v e sti g at or s h all s u p pl y t h e S p o n s or o n r e q u e st wit h a n y r e q uir e d b a c k gr o u n d d at a 
fr o m t h e st u d y d o c u m e nt ati o n or cli ni c r e c or d s.  T hi s i s p arti c ul arl y i m p ort a nt w h e n 
err or s i n d at a tr a n s cri pti o n ar e s u s p e ct e d.  I n c a s e of s p e ci al pr o bl e m s a n d/ or 
g o v er n m e nt al q u eri e s or r e q u e st s f or a u dit i n s p e cti o n s, it i s al s o n e c e s s ar y t o h a v e 
a c c e s s t o t h e c o m pl et e st u d y r e c or d s, pr o vi d e d t h at s u bj e ct c o nfi d e nti alit y i s pr ot e ct e d.
1 5. 3 
A U DI T S A N D I N S P E C TI O N S
T h e in v e sti g at or s h o ul d u n d er st a n d t h at s o ur c e d o c u m e nt s f or t hi s tri al s h o ul d b e m a d e 
a v ail a bl e t o a p pr o pri at el y q u alifi e d p er s o n n el fr o m t h e R o c h e P h ar m a D e v el o p m e nt 
Q u alit y A s s ur a n c e U nit or it s d e si g n e e s, or t o h e alt h a ut h orit y i n s p e ct or s aft er 
a p pr o pri at e n otifi c ati o n.  T h e v erifi c ati o n of t h e e C R F d at a m u st b e b y dir e ct i n s p e cti o n 
a n d a s p er t h e m o nit ori n g pl a n e st a bli s h e d i n t h e st u d y.
1 5. 4 
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S
D at a f or t hi s st u d y will b e c a pt ur e d vi a a n E D C s y st e m, w hi c h will b e a c c e s s e d vi a t h e 
W e b.  A n a u dit tr ail will m ai nt ai n a r e c or d of i niti al e ntri e s a n d c h a n g e s m a d e; r e a s o n s 
f or c h a n g e; ti m e a n d d at e of e ntr y; a n d u s er n a m e of p er s o n a ut h ori zi n g e ntr y or 
c h a n g e.
F or e a c h p arti ci p a nt e nr oll e d, a n e C R F m u st b e c o m pl et e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d b y 
t h e P ri n ci p al I n v e sti g at or or a ut h ori z e d d el e g at e fr o m t h e st u d y st aff.  T hi s al s o a p pli e s 
t o r e c or d s f or t h o s e p arti ci p a nt s w h o f ail t o c o m pl et e t h e st u d y.  If a p arti ci p a nt
wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, t h e r e a s o n m u st b e n ot e d o n t h e e C R F.  If a p arti ci p a nt i s 
wit h dr a w n fr o m t h e st u d y b e c a u s e of a tr e at m e nt -li miti n g a d v er s e e v e n t, t h or o u g h eff ort s 
s h o ul d b e m a d e t o cl e arl y d o c u m e nt t h e o ut c o m e.
T h e in v e sti g at or s h o ul d e n s ur e t h e a c c ur a c y, c o m pl et e n e s s a n d ti m eli n e s s of t h e d at a 
r e p ort e d t o t h e Sp o n s or i n t h e e C R F s a n d i n all r e q uir e d r e p ort s.
1 6. 
M O NI T O RI N G T H E S T U D Y
It i s u n d er st o o d t h at t h e r e s p o n si bl e R o c h e m o nit or (or d e si g n e e ) will c o nt a ct a n d vi sit 
t h e in v e sti g at or r e g ul arl y a n d will b e all o w e d, o n r e q u e st, t o i n s p e ct t h e v ari o u s r e c or d s 
of  t h e tri al (e C R F s a n d ot h er p erti n e nt d at a ) pr o vi d e d t h at p arti ci p a nt c o nfi d e nti alit y i s 
m ai nt ai n e d i n a c c or d wit h l o c al r e q uir e m e nt s.
It will b e t h e m o nit or' s r e s p o n si bilit y t o i n s p e ct t h e e C R F s at r e g ul ar i nt er v al s t hr o u g h o ut 
t h e st u d y, t o v erif y t h e a d h er e n c e t o t h e pr ot o c ol a n d t h e c o m pl et e n e s s, c o n si st e n c y a n d 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
a c c ur a c y of t h e d at a b ei n g e n t er e d o n t h e m.  T h e m o nit or m u st v erif y t h at t h e p arti ci p a nt
r e c ei v e d t h e st u d y dr u g a s si g n e d b y t h e r a n d o mi z ati o n c e nt er ( b y c o ntr olli n g t h e writt e n 
c o nfir m ati o n of t h e r a n d o mi z ati o n b y I x R S).  T h e m o nit or s h o ul d h a v e a c c e s s t o 
l a b or at or y t e st r e p ort s a n d ot h er p arti ci p a nt r e c or d s n e e d e d t o v erif y t h e e ntri e s o n t h e 
e C R F.  T h e in v e sti g at or (or d e p ut y ) a gr e e s t o c o o p er at e wit h t h e m o nit or t o e n s ur e t h at 
a n y pr o bl e m s d et e ct e d i n t h e c o ur s e of t h e s e m o nit ori n g vi sit s ar e r e s ol v e d.
R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y s p e ci m e n s will at all ti m e s b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt 
wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, b y a q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e a n d v ali d at e d 
L a b or at or y I nf or m ati o n M a n a g e m e nt S y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a 
c o nfi d e nti alit y a s w ell a s a d h er e n c e t o a ut h o ri z e d u s e of s p e ci m e n s a s s p e cifi e d i n t h e 
st u d y pr ot o c ol a n d I C F, r e s p e cti v el y.  R o c h e m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct 
a c c e s s t o a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o p arti ci p a nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y 
f or t h e p ur p o s e s of v erif yi n g t h e d ata pr o vi d e d t o R o c h e.  T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, 
a u dit s, I R B/ E C r e vi e w, a n d r e g ul at or y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e 
d at a a n d d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R C R R e s e ar c h Pr oj e ct .
1 7. 
C O N FI D E N TI A LI T Y O F T RI A L D O C U M E N T S A N D P A R TI CI P A N T
R E C O R D S
T h e in v e sti g at or m u st a s s ur e t h at p arti ci p a nt s’ a n o n y mit y will b e m ai nt ai n e d a n d t h at 
t h eir i d e ntiti e s ar e pr ot e ct e d fr o m u n a ut h ori z e d p arti e s.  O n e C R F s or ot h er d o c u m e nt s 
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or, p arti ci p a nt s s h o ul d n ot b e i d e ntifi e d b y t h eir n a m e s, b ut b y a n 
i d e ntifi c ati o n c o d e.  T h e in v e sti g at or s h o ul d k e e p a P arti ci p a nt I d e ntifi c ati o n Lo g s h o wi n g 
c o d e s, n a m e s a n d a d dr e s s e s.  T h e in v e sti g at or s h o ul d m ai nt ai n d o c u m e nt s n ot f or 
s u b mi s si o n t o t h e S p o n s or, e. g. , p arti ci p a nt s’ writt e n c o n s e nt f or m s, i n stri ct c o nfi d e n c e.
R o c h e alr e a d y m ai nt ai n s ri g or o u s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s f or cli ni c al st u di e s b y 
“ c o di n g” (i. e., a s si g ni n g a u ni q u e p arti ci p a nt I D n u m b er at t h e in v e sti g at or sit e) all 
p arti ci p a nt s e nr oll e d i n R o c h e cli ni c al st u di e s.  T hi s m e a n s t h at p arti ci p a nt n a m e s ar e 
n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y R o c h e l o c ati o n.  Gi v e n t h e s e n siti v e 
n at ur e of g e n eti c d at a, R o c h e h a s i m pl e m e nt e d a n u m b er of a d diti o n al pr o c e s s e s t o 
a s s ur e p arti ci p a nt c o nf i d e nti alit y.  All s p e ci m e n s t a k e n f or i n h erit e d g e n eti c r e s e ar c h t h at 
will b e st or e d i n t h e R C R ( s e e S e cti o n 5. 1 5 ) u n d er g o a s e c o n d l e v el of “ c o di n g”.  
At R o c h e, t h e s p e ci m e n i s tr a n sf err e d t o a n e w t u b e a n d l a b el e d wit h a n e w r a n d o m 
n u m b er.  T hi s i s r ef err e d t o a s “ D o u bl e C o di n g ( D e -I d e ntifi c ati o n)”.  D at a g e n er at e d 
f oll o wi n g t h e u s e of t h e s e s p e ci m e n s a n d all cli ni c al d at a tr a n sf erre d fr o m t h e cli ni c al 
st u d y d at a b a s e a n d c o n si d er e d r el e v a nt, will al s o b e l a b el e d wit h t hi s s a m e c o d e.  
T h e “li n ki n g k e y” b et w e e n t h e p arti ci p a nt’ s i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d t hi s n e w 
i n d e p e n d e nt c o d e will b e st or e d i n a s e c ur e d at a b a s e s y st e m.  A c c e s s t o th e t a bl e 
li n ki n g t h e p arti ci p a nt i d e ntifi c ati o n n u m b er t o t h e s p e ci m e n c o d e will b e stri ctl y li mit e d 
a n d m o nit or e d b y a u dit tr ail.  L e giti m at e o p er ati o n al r e a s o n s f or a c c e s si n g t h e 
“li n ki n g k e y” will b e d o c u m e nt e d i n a st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e.  A c c e s s t o t h e 

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
“li n ki n g k e y” f or a n y ot h er r e a s o n will r e q uir e writt e n a p pr o v al fr o m t h e G o v er n a n c e 
C o m mitt e e r e s p o n si bl e f or t h e s p e ci m e n( s).
1 8. 
P U B LI C A TI O N O F D A T A  AN D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, b ot h at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s. T h e S p o n s or will c o m pl y wit h all 
r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e 
Gl o b al P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al Tri al s D at a at t h e f oll o wi n g W e b sit e:
w w w.r o c h e. c o m/r o c h e _ gl o b al _ p oli c y _ o n _ s h ari n g _ of _ cli ni c al _ st u d y _i nf or m ati o n. p df
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s .  F or all 
cli ni c al tri al s i n p arti ci p a nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n 
a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a 
j o ur n al m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e 
a v ail a bilit y of t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort.  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n 
p arti ci p a nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n 
fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of 
a d diti o n al e n d p oi nt s a n d e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y 
s o u n d.
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pr i et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g in v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n -li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n a l E dit or s (I C M J E) a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al 
p u bli c ati o n of t h e st u d y i n w hi c h i n p ut of t h e S p o n s or p er s o n n el e x c e e d e d t h at of
c o n v e nti o n al m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e in v e sti g at or a n d 
t h e a p pr o pri at e S p o n s or p er s on n el.
D at a d eri v e d fr o m R C R s p e ci m e n a n al y si s o n i n di vi d u al p arti ci p a nt s will n ot b e pr o vi d e d 
t o st u d y in v e sti g at or s, e x c e pt w h er e e x pli citl y sti p ul at e d i n a st u d y pr ot o c ol ( e .g. , if t h e 
r e s ult i s a n e nr oll m e nt crit eri o n).  E x c e pti o n s m a y b e gr a nt e d ( e. g., if bi o m ar k er d at a 
w o ul d b e li n k e d t o s af et y i s s u e s).  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y r e s e ar c h c o n d u ct e d wit h 
u s e of R C R s p e ci m e n s will b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e R o c h e p oli c y o n 
st u d y d at a p u bli c ati o n.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s , i m pr o v e m e nt s a n d/ or k n o w-h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y of t h e 
S p o n s or , e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A p p e n di x 1
R e vi s e d M c D o n al d Crit eri a 2 0 0 5
R E F E R E N C E
P ol m a n C H, R ei n g ol d S C, E d a n G, et al. Di a g n o sti c crit eri a f or m ulti pl e s cl er o si s: 2 0 0 5 
r e vi si o n s t o t h e " M c D o n al d Crit eri a". A n n N e ur ol 2 0 0 5; 5 8: 8 4 06.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A p p e n di x 2
A d v er s e E v e nt C at e g ori e s f or D et er mi ni n g R el ati o n s hi p t o T e st 
Dr u g
T h e c a u s alit y r el ati o n s hi p of st u d y dr u g t o t h e a d v er s e e v e nt will b e a s s e s s e d b y t h e 
in v e sti g at or a s eit h er: Y e s or N o.
If t h er e i s a r e a s o n a bl e s u s p e ct e d c a u s al r el ati o n s hi p t o t h e st u d y m e di c ati o n, i. e., t h er e 
ar e f a ct s ( e vi d e n c e) or ar g u m e nt s t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p, dr u g -e v e nt 
r el ati o n s hi p s h o ul d b e a s s e s s e d a s Y e s.
T h e f oll o wi n g crit eri a s h o ul d b e c o n si d er e d i n or d er t o a s s e s s t h e r el ati o n s hi p a s 
Y e s:
 
R e a s o n a bl e t e m p or al a s s o ci ati o n wit h d r u g a d mi ni str ati o n
 
It m a y
or m a y
n ot h a v e b e e n pr o d u c e d b y t h e p arti ci p a nt’ s cli ni c al st at e, 
e n vir o n m e nt al or t o xi c f a ct or s, or ot h er m o d e s of t h er a p y a d mi ni st er e d t o t h e 
p arti ci p a nt
 
K n o w n r e s p o n s e p att er n t o s u s p e ct e d dr u g
 
Di s a p p e ar s or d e cr e a s e s o n c e s s ati o n or r e d u cti o n i n d o s e
 
R e a p p e ar s o n r e c h all e n g e
T h e f oll o wi n g crit eri a s h o ul d b e c o n si d er e d i n or d er t o a s s e s s t h e r el ati o n s hi p a s 
N o:
 
It d o e s n ot f oll o w a r e a s o n a bl e t e m p or al s e q u e n c e fr o m a d mi ni str ati o n of t h e dr u g
 
It m a y r e a dily h a v e b e e n pr o d u c e d b y t h e p arti ci p a nt’ s cli ni c al st at e, e n vir o n m e nt al
or t o xi c f a ct or s, or ot h er m o d e s of t h er a p y a d mi ni st er e d t o t h e p arti ci p a nt
 
It d o e s n ot f oll o w a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o t h e s u s p e ct e d dr u g
 
It d o e s n ot r e a p p e ar or w or s e n w h e n t h e dr u g i s r e a d mi ni st er e d

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A p p e n di x 3
I C H G ui d eli n e s f or Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt, D efi niti o n s 
a n d St a n d ar d s f or E x p e dit e d R e p orti n g, T o pi c E 2
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y e x p eri e n c e t h at s u g g e st s a si g nifi c a nt h a z ar d, 
c o ntr ai n di c ati o n, si d e eff e ct or pr e c a uti o n.  It i s a n y a d v er s e e v e nt t h at at a n y d o s e f ulfill s 
at l e a st 1 of t h e f oll o wi n g crit eri a:
 
I s f at al (r e s ult s i n d e at h)
N O T E : d e at h i s a n o ut c o m e, n ot a n e v e nt .
 
I s life-t hr e at e ni n g
N O T E : t h e t er m "life-t hr e at e ni n g" r ef er s t o a n e v e nt i n w hi c h t h e p arti ci p a nt w a s at 
i m m e di at e ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt; it d o e s n ot r ef er t o a n e v e nt w hi c h 
c o ul d h y p ot h eti c all y h a v e c a u s e d a d e at h h a d it b e e n m or e s e v er e.
 
R e q uir e s i n -p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct
 
I s m e di c all y si g nifi c a nt or r e q uir e s i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e or ot h er of t h e 
o ut c o m e s li st e d a b o v e
M e di c al a n d s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er e x p e dit e d 
r e p orti n g t o t h e Sp o n s or i s a p pr o pri at e i n ot h er sit u ati o n s, s u c h a s i m p ort a nt m e di c al 
e v e nt s t h at m a y n ot b e i m m e di at el y l ife- t hr e at e ni n g or r e s ult i n d e at h or h o s pit ali z ati o n 
b ut m a y j e o p ar di z e t h e p arti ci p a nt or m a y r e q uir e i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e 
o ut c o m e s li st e d i n t h e d efi niti o n s a b o v e.  T h e s e sit u ati o n s s h o ul d al s o u s u all y b e 
c o n si d er e d s eri o u s.
E x a m pl e s of s u c h e v e nt s ar e i nt e n si v e tr e at m e nt i n a n e m er g e n c y r o o m or at h o m e f or 
all er gi c br o n c h o s p a s m; bl o o d d y s cr a si a s or c o n v ul si o n s t h at d o n ot r e s ult i n 
h o s pit ali z ati o n; or d e v el o p m e nt of dr u g d e p e n d e n c y or dr u g a b u s e.
A n u n e x p e ct e d a d v er s e e v e nt i s o n e i n w hi c h t h e n at ur e or s e v erit y i s n ot c o n si st e nt wit h 
t h e a p pli c a bl e pr o d u ct i nf or m ati o n.
C a u s alit y i s i niti all y a s s e s s e d b y t h e in v e sti g at or.  F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, p o s si bl e 
c a u s e s of t h e e v e nt ar e i n di c at e d b y s el e cti n g 1 or m or e o pti o n s (c h e c k all t h at a p pl y) :
 
Pr e e xi sti n g / U n d erl yi n g di s e a s e – s p e cif y
 
St u d y tr e at m e nt – s p e cif y t h e dr u g( s) r el at e d t o t h e e v e nt
 
Ot h er tr e at m e nt ( c o n c o mit a nt or pr e vi o u s) – s p e cif y
 
Pr ot o c ol -r el at e d pr o c e d ur e
 
Ot h er ( e. g., a c ci d e nt, n e w or i nt er c urr e nt ill n e s s) – s p e cif y

A p p e n di x 3 
I C H G ui d eli n e s f or Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt, D efi niti o n s a n d 
St a n d ar d s f or E x p e dit e d R e p orti n g, T o pi c E 2 ( C o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
T h e t er m s e v er e i s a m e a s ur e of i nt e n sit y, t h u s a s e v er e a d v er s e e v e nt i s n ot 
n e c e s s aril y s eri o u s.  F or e x a m pl e, n a u s e a of s e v er al h o ur s' d ur ati o n m a y b e r at e d a s 
s e v er e, b ut m a y n ot b e cli ni c all y s eri o u s.
A s eri o u s a d v er s e e v e nt o c c urri n g d uri n g t h e st u d y or w hi c h c o m e s t o t h e att e nti o n of 
t h e in v e sti g at or wit hi n 1 5 d a y s aft er st o p pi n g t h e tr e at m e nt or d uri n g t h e pr ot o c ol -d ef i n e d 
f oll o w-u p p eri o d, if t hi s i s l o n g er, w h et h er c o n si d er e d tr e at m e nt -r el at e d or n ot, m u st b e 
r e p ort e d.  I n a d diti o n, a s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at o c c ur s aft er t hi s ti m e, if c o n si d er e d 
r el at e d t o t e st “ dr u g”, s h o ul d b e r e p ort e d.
S u c h pr eli mi n ar y r e p ort s will b e f oll o w e d b y d et ail e d d e s cri pti o n s l at er w hi c h will i n cl u d e 
c o pi e s of h o s pit al c a s e r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s a n d ot h er d o c u m e nt s w h e n r e q u e st e d 
a n d a p pli c a bl e.
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, t h e f oll o wi n g m u st b e a s s e s s e d a n d r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F: i nt e n sit y, r el ati o n s hi p t o t e st s u b st a n c e, a cti o n t a k e n, a n d 
o ut c o m e t o d at e.
T h e in v e sti g at or m u st n otif y t h e I R B/ E C of a s eri o u s a d v er s e e v e nt i n writi n g a s s o o n a s 
i s pr a cti c al a n d i n a c c or d a n c e wit h i nt er n ati o n al a n d l o c al l a w s a n d r e g ul ati o n s.
2 4 - H O U R M E DI C A L C O V E R A G E
I d e ntifi c ati o n of a c o nt a ct f or 2 4-H o ur M e di c al C o v er a g e i s m a n d at or y t o b e c o m pli a nt 
wit h w orl d wi d e r e g ul at or y a g e n ci e s a n d t o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p arti ci p a nt s.
A n E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will a c c e s s t h e R o c h e M e di c al 
E m er g e n c y Li st, e s c al at e e m er g e n c y m e di c al c all s, pr o vi d e m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e 
(if n e c e s s ar y), c o n n e ct t h e in v e st i g at or wit h t h e R o c h e m e di c al c o nt a ct f or t hi s st u d y a n d 
tr a c k all c all s.  T h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will b e m a n n e d 2 4 h o ur s 
7 d a y s a w e e k.  T oll -fr e e n u m b er s will b e di stri b ut e d t o all in v e sti g at or s r u n ni n g R o c h e 
P h ar m a D e v el o p m e nt cli ni c al tri al s.  T h e H el p D e s k will b e u s e d f or m e di c al 
e m er g e n ci e s o ut si d e r e g ul ar b u si n e s s h o ur s, or w h e n t h e r e g ul ar Cli ni c al S ci e n c e 
L e a d er c a n n ot b e r e a c h e d .

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 4 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A p p e n di x 4
C o m m o n T er mi n ol o g y  Crit eri a f or Ad v er s e E v e nt s
I n t h e pr e s e nt st u d y, t o xi citi e s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e Co m m o n T er mi n ol o g y 
Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) , V er si o n 4. 0.
T h e C T C A E v 4 c a n b e f o u n d i n t h e R o c h e h a n d o ut e ntitl e d: “C o m m o n T er mi n ol o g y 
Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s v 4. 0” or o n t h e f oll o wi n g W e b sit e:   h tt ps: // ct e p.c a n c er .g o v .

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A p p e n di x 5
T el e p h o n e I nt er vi e w
T h e p ur p o s e of t hi s i nt er vi e w i s t o i d e ntif y a n d c oll e ct i nf or m ati o n o n a n y c h a n g e s i n t h e 
p arti ci p a nt ’ s h e alt h st at u s (i n cl u di n g n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m pt o m s ) t h at 
w arr a nt a n u n s c h e d ul e d vi sit.
T h e t el e p h o n e i nt er vi e w will b e c o n d u ct e d b y sit e p er s o n n el f a mili ar wit h t h e 
p arti ci p a nt ( s) e v er y 4 w e e k s b et w e e n t h e st u d y vi sit s .
T h e d at e of t h e t el e p h o n e i nt er vi e w will b e r e c or d e d i n t h e e C R F.
T h e u s e of t hi s f or m i s o pti o n al, b ut if n ot u s e d, all i nf or m ati o n s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e 
p arti ci p a nt ’ s m e di c al r e c or d s.  W h er e u s e d, t hi s f or m s h o ul d b e k e pt wit h t h e 
p arti ci p a nt ’ s r e c or d s.
Pl e a s e a s k t h e f oll o wi n g q u e sti o n s d uri n g t h e tel e p h o n e int er vi e w:
R e a d al o u d a n d r e c or d p arti ci p a nt ’ s a n s w er s t o t h e f oll o wi n g q u e sti o n s:
Q u e sti o n s
N o 
Y e s
1.  Si n c e y o ur l a st vi sit or t el e p h o n e i nt er vi e w, h a v e y o u h a d a n y n e w or 
w or s e ni n g m e di c al pr o bl e m s ( s u c h a s s u d d e n c h a n g e s i n y o ur t hi n ki n g, 
alt er ati o n s i n y o ur b e h a vi or, vi s u al di st ur b a n c e s, e xtr e mit y  w e a k n e s s, li m b 
c o or di n ati o n pr o bl e m s, or g ait a b n or m alit i e s) t h at h a v e p er si st e d m o r e t h a n 
1 d a y ?
2.  Si n c e y o ur l a st vi sit or t el e p h o n e i nt er vi e w, h a v e y o u h a d a n y si g n s of a n 
i nf e cti o n ?
3.  Si n c e y o ur l a st vi sit or t el e p h o n e i nt er vi e w, h a v e y o u h a d a n y ot h er n e w or 
w or s e ni n g m e di c al pr o bl e m s or c o n diti o n s (i n cl u di n g pr e g n a n c y or pr e g n a n c y 
of t h e p art n er of a m al e p arti ci p a nt ), s ur g er y, or h o s pit ali z ati o n?
4.  Si n c e y o ur l a st vi sit or t el e p h o n e i nt er vi e w, h a v e y o u t a k e n a n y n e w 
m e di ci n e s (i n cl u di n g m e di ci n e s t o tr e at c a n c er or M S, a n y ot h er n e w 
m e di ci n e s t h at w e a k e n y o ur i m m u n e s y st e m, or st er oi d m e di ci n e s ot h er t h a n 
f or t h e tr e at m e nt of a r e c e nt r el a p s e) ?
If t h e p arti ci p a nt a n s w er e d Y E S t o a n y q u e sti o n, c o nt a ct t h e in v e sti g at or a n d r e vi e w t h e 
p arti ci p a nt ’ s a n s w er s.  T h e in v e sti g at or c a n d et er mi n e if a n u n s c h e d ul e d vi sit i s r e q uir e d.

A p p e n di x 5 
T el e p h o n e I nt er vi e w ( C o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
R e c or d a n y p erti n e nt c o m m e nt s m a d e b y t h e p arti ci p a nt d uri n g t h e i nt er vi e w:
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
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N a m e a n d d at e of st aff c o m pl eti n g t h e t el e p h o n e i nt er vi e w:
N A M E: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
B el o w i s a s a m pl e li st of m e di c ati o n s t h at c a n w e a k e n t h e i m m u n e s y st e m:
E x a m pl e s of I m m u n o s u p pr e s s a nt s, A nti n e o pl a sti c s, a n d 
I m m u n o m o d ul at or s
A p pr o v e d M S T h er a pi e s ( a p pr o v e d i n at l e a st 1 c o u ntr y ):
 
Gl atir a m er a c et at e ( C o p a x o n e
)
 
I nt erf er o n b et a-1 a ( R e bif , A V O N E X)
 
I nt erf er o n b et a-1 b ( B et a s er o n )
 
Mit o x a ntr o n e ( N o v a ntr o n e
)
 
N at ali z u m a b ( T y s a bri )
 
Fi n g oli m o d ( Gil e n y a )
 
Al e mt u z u m a b ( L e mtr a d a )
 
T erifl u n o mi d e ( A u b a gi o )
 
Di m et h yl f u m ar at e ( T e cfi d er a )
I m m u n o s u p pr e s s a nt s/ Anti n e o pl a sti c s:
 
A z at hi o pri n e (I m ur a n , A z a s a n)
 
Cl a dri bi n e ( L e u st ati n )
 
C y cl o p h o s p h a mi d e ( C yt o x a n , N e o s ar® )
 
C y cl o s p ori n e ( S a n di m m u n e , N e or al)
 
Fl u d ar a bi n e p h o s p h at e ( Fl u d ar a )
 
L ef l u n o mi d e ( Ar a v a)
 
M er c a pt o p uri n e ( P uri n et h ol
)
 
M et h otr e x at e ( M et h otr e x
, R h e u m atr e x, Tr e x all)
 
M y c o p h e n ol at e m of etil ( C ell C e pt
)
 
P e m etr e x e d ( Ali mt a )

A p p e n di x 5 
T el e p h o n e I nt er vi e w ( C o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A d diti o n al I m m u n o m o d ul at or s a n d I m m u n o s u p pr e s s a nt s:
 
Ot h er i nt erf er o n s ( A cti m m u n e
, I nf er g e n, I ntr o nA
 
P e g a s y s , P E G-I ntr o n, R e b etr o n, R of er o n-A)
 
A d ali m u m a b ( H u mir a )
 
Al ef a c e pt ( A m e vi v e )
 
Al e mt u z u m a b ( C a m p at h )
 
A n a ki nr a ( Ki n er et )
 
D a cli z u m a b ( Z e n a p a x )
 
Ef ali z u m a b ( R a pti v a )
 
Et a n er c e pt ( E n br el )
 
I nfli xi m a b ( R e mi c a d e)
 
I ntr a v e n o u s i m m u n o gl o b uli n (I VI G)
 
Of at u m u m a b ( Ar z err a )
 
Rit u xi m a b ( Rit u x a n/ M a b T h er a )
 
Tr a st u z u m a b ( H er c e pti n )
T hi s li st d o e s n ot i n cl u d e all dr u g s t h at c a n s u p pr e s s t h e i m m u n e s y st e m.
P arti ci p a nt s s h o ul d n otif y t h e st u d y t e a m of a n y n e w m e di c ati o n s t a k e n d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A p p e n di x 6
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y  E x pl or at or y S u b st u d y
I N T R O D U C TI O N
O pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y ( O C T) i s a n o ni n v a si v e i m a gi n g t o ol c a p a bl e of s e n siti v e, 
r e pr o d u ci bl e a n d r a pi d m e a s ur e m e nt s
of str u ct ur al ar c hit e ct ur e of t h e r eti n a a n d r eti n al 
n er v e fi b er l a y er ( R N F L; Fr o h m a n et al. 2 0 0 8).  Opti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y c a n b e of 
p arti c ul ar i nt er e st i n m ulti pl e s cl er o si s ( M S ), b e c a u s e o pti c n e uriti s oft e n t h e pi v ot al 
e v e nt i n e st a bli s hi n g t h e di a g n o si s of M S.  O pti c n er v e d y sf u n cti o n i s c h ar a ct eri z e d b y 
o pti c d i s c p all or a n d l o s s of c o ntr a st s e n siti vit y, a n d vi s u al fi el d d ef e ct s, w hi c h m a y o c c ur 
s u b cli ni c all y i n m a n y p arti ci p a nt s.  It i s e sti m at e d t h at n e arl y 2 0 % of all p arti ci p a nt s wit h 
M S pr e s e nt i niti all y wit h o pti c n e uriti s, a n d a n a d diti o n al 3 0 % 1 0 0 % will h a v e o pti c 
n e uriti s at s o m e p oi nt i n t h eir di s e a s e c o ur s e ( S er g ott et al. 2 0 0 7) .  O pti c al c o h er e n c e 
t o m o gr a p h y o ut c o m e m e a s ur e s s u c h a s R N F L t hi c k n e s s a n d m a c ul ar v ol u m e s h a v e 
b e e n s h o w n t o c orr el at e wit h cli ni c al m e a s ur e s of vi si o n l o s s a n d m a y f a cilit at e 
vi s u ali z ati o n of a n y pr o c e s s of n e ur o d e g e n er ati o n or r e p air a s p art of n at ur al hi st or y of 
M S or a s a c o n s e q u e n c e of n e ur o pr ot e cti v e i nt er v e nti o n s ( C o st ell o et al. 2 0 0 8) .
T hi s s u b st u d y i s p art of 3 o n g oi n g P h a s e III st u di e s t h at s er v e t o e v al u at e t h e 
n e ur o pr ot e cti v e eff e ct of o cr eli z u m a b i n M S a s m e a s ur e d b y R N F L t hi c k n e s s a n d 
m a c ul ar v ol u m e i n b ot h e y e s of p arti ci p a nt s w h o p arti ci p at e i n t h e c o nfir m at or y pi v ot al 
st u di e s i n p arti ci p a nt s wit h r el a p si n g m ulti pl e s cl er o si s ( R M S; St u di e s W A 2 1 0 9 2 a n d 
W A 2 1 0 9 3) or p arti ci p a nt s wit h pri m ar y pr o gr e s si v e M S
( P P M S; St u d y W A 2 5 0 4 6).
I n J ul y 2 0 1 7, R o c h e d et er mi n e d t h at s uffi ci e nt d at a h a d b e e n c oll e ct e d fr o m t h e 
O C T s u b st u d y.  D uri n g 2 0 1 7 a n d 2 0 1 8, p arti ci p ati n g p ati e nt s will b e di s c o nti n u e d fr o m 
t h e O C T s u b st u d y b ut m a y c o nti n u e i n t h e O L E.
O B J E C TI V E S
E F FI C A C Y O B J E C TI V E S
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e s f or t hi s s u b st u d y ar e a s f oll o w s:
 
T o e v al u at e t h e n e ur o pr ot e cti v e eff e ct of o cr eli z u m a b t h er a p y a s m e a s ur e d b y 
m a c ul ar v ol u m e a n d R N F L o v er ti m e
 
T o c h ar a ct eri z e t h e ti m e -c o ur s e of c h a n g e s i n R N F L t h at i m pl y a x o n al l o s s i n 
p arti ci p a nt s wit h b ot h R M S a n d P P M S wit h or wit h o ut o cr eli z u m a b tr e at m e nt
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
 
I n t h e c a s e of R M S p arti ci p a nt s ( St u di e s W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3), t h e st u d y will 
a s s e s s w h et h er o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 h a s s u p eri or n e ur o pr ot e cti v e eff e ct 
c o m p ar e d wit h R e bif a s m e a s ur e d b y R N F L t hi c k n e s s

A p p e n di x 6 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y E x pl or at or y S u b st u d y ( C o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
I n t h e c a s e of P P M S p arti ci p a nt s ( St u d y W A 2 5 0 4 6), t h e st u d y will a s s e s s w h et h er 
o cr eli z u m a b 3 0 0 m g 2 h a s s u p eri or n e ur o pr ot e cti v e eff e ct c o m p ar e d wit h pl a c e b o 
a s m e a s ur e d b y R N F L t hi c k n e s s
S A F E T Y O B J E C TI V E S
T h e s af et y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
 
T o e v al u at e t h e o p ht h al m ol o gi c al s af et y of o cr eli z u m a b t h er a p y i n p arti ci p a nt s wit h 
M S, f o c u si n g o n s eri o u s a d v er s e e v e nt s
E X P L O R A T O R Y O B J E C TI V E S
T h e e x pl or at or y o bj e cti v e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
 
T o e v al u at e if O C T o ut c o m e s c a n s er v e a s a r eli a bl e a n d pr e di cti v e m e a s ur e of 
r e s p o n s e t o o cr eli z u m a b t h er a p y i n p arti ci p a nt s wit h M S or pr o gr e s si o n t o a m or e 
s e v er e di s e a s e st at e
 
T o e v al u at e t h e r el ati o n s hi p of O C T o ut c o m e s wit h o ut c o m e s fr o m o cr eli z u m a b 
P h a s e III pi v ot al st u di e s, s u c h a s
– 
C h a n g e i n br ai n v ol u m e a s m e a s ur e d b y br ai n m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g 
( M RI)
– 
C o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n
– 
T 2 l e si o n v ol u m e
– 
N u m b er of T 1 g a d oli ni u m -e n h a n c e d l e si o n s
 
C h a n g e i n M ulti pl e S cl er o si s F u n cti o n al C o m p o sit e S c al e ( M S F C S) s c or e
S T U D Y D E SI G N
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y
O v er vi e w
T h e c urr e nt s u b st u d y i s a n a d d -o n, m ulti c e nt er, l o n git u di n al st u d y t o t h e o n g oi n g 
P h a s e III o cr eli z u m a b St u di e s WA 2 1 0 9 2, W A 2 1 0 9 3, a n d W A 2 5 0 4 6 t o e v al u at e t h e 
n e ur o pr ot e cti v e eff e ct s of o cr eli z u m a b tr e at m e nt a s m e a s ur e d b y O C T.  
O pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y will b e p erf or m e d i n p ar all el t o t h e o cr eli z u m a b pi v ot al 
P h a s e III st u di e s.  P arti ci p a nt s will h a v e O C T a s s e s s m e nt s a s l o n g a s t h e y ar e t a ki n g 
p art i n t h e m ai n st u d y f or at l e a st 1 y e ar.
P arti ci p a nt s c a n b e e nr oll e d at a n y ti m e d uri n g t h e fir st 4 8 w e e k s aft er e nr oll m e nt i n t h e 
m ai n pi v ot al st u di e s.  H o w e v er, all att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o e nr oll t h e p arti ci p a nt at 
t h e ti m e of s cr e e ni n g of t h e m ai n pi v ot al st u d y.  P arti ci p a nt s will u n d er g o a n 
o p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n pri or t o fir st O C T s c a n a n d at t h e e n d of t h e st u d y.  
P arti ci p a nt s will al s o u n d er g o at l e a st 3 O C T s c a n s at 2 4 -w e e k i nt er v al s 
( s e e s c h e d ul e of a cti viti e s of t hi s s u b st u d y; A p p e n di x 7 ).

A p p e n di x 6 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y E x pl or at or y S u b st u d y ( C o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
F or p arti ci p a nt s p arti ci p ati n g i n St u d y W A 2 5 0 4 6:
 
T h e p arti ci p a nt s h o ul d u n d er g o O C T m e a s ur e m e nt s e v er y 2 4 w e e k s aft er t h e fir st 
O C T V i sit ( Vi sit 1 of t h e O C T s u b st u d y).  If t h e p arti ci p a nt is e nr oll e d i nt o t h e 
O C T s u b st u d y at b a s eli n e of t h e m ai n st u d y, t h e f oll o wi n g vi sit s s h o ul d o c c ur:  
Vi sit 1 ( b a s eli n e, o c c urri n g at t h e b a s eli n e vi sit of t h e m ai n st u d y), Vi sit 2 
( We e k 2 4 , o c c urri n g at Vi sit 5 of t h e m ai n st u d y), Vi sit 3 ( W e e k 4 8, o c c urri n g at 
Vi sit 8 of t h e m ai n st u d y), Vi sit 4 ( W e e k 7 2 , o c c urri n g at Vi sit 1 1 of t h e m ai n st u d y), 
Vi sit 5 ( W e e k 9 6, o c c urri n g at Vi sit 1 4 of t h e m ai n st u d y), a n d Vi sit 6 
( We e k 1 2 0, o c c urri n g at Vi sit 1 7 of t h e m ai n st u d y)..  If t h e p arti ci p a nt i s e nr oll e d 
af t er b a s eli n e of t h e m ai n st u d y, O C T vi sit s s h o ul d o c c ur e v er y 2 4 w e e k s aft er t h e 
fir st O C T V i sit ( Vi sit 1, b a s eli n e).
F or p arti ci p a nt s p arti ci p ati n g i n St u di e s W A 2 1 0 9 2 a n d W A 2 1 0 9 3:
 
T h e p arti ci p a nt s h o ul d u n d er g o O C T m e a s ur e m e nt s e v er y 2 4 w e e k s aft er t h e fir st 
O C T V i sit ( Vi sit 1 of t h e O C T s u b st u d y).  If t h e p arti ci p a nt i s e nr oll e d i nt o t h e 
O C T s u b st u d y at b a s eli n e of t h e m ai n st u d y, t h e f oll o wi n g vi sit s s h o ul d o c c ur:  
Vi sit 1 ( b a s eli n e, o c c urri n g a t t h e b a s eli n e vi sit of t h e m ai n st u d y), Vi sit 2 
( We e k 2 4, o c c urri n g at Vi sit 5 of t h e m ai n st u d y), Vi sit 3 ( W e e k 4 8, o c c urri n g at 
Vi sit 7 of t h e m ai n st u d y), Vi sit 4 ( W e e k 7 2, o c c urri n g at Vi sit 9 of t h e m ai n st u d y) 
a n d Vi sit 5 ( W e e k 9 6; o c c urri n g at Vi sit 1 1 of t h e m a i n st u d y).  If t h e p arti ci p a nt i s 
e nr oll e d aft er b a s eli n e of t h e m ai n st u d y, O C T vi sit s s h o ul d o c c ur e v er y 2 4 w e e k s 
af t er t h e fir st O C T V i sit ( Vi sit 1, b a s eli n e).
If t h e p arti ci p a nt i s wit h dr a w n fr o m st u d y tr e at m e nt i n t h e m ai n pr ot o c ol, a n O C T V i sit 
s h o ul d o c c ur if it h a s n ot b e e n p erf or m e d d uri n g t h e pr e vi o u s 4 w e e k s.  
P arti ci p a nt s s h o ul d t h e n h a v e a n O C T m e a s ur e m e nt at t h e e n d of t h e s af et y f oll o w -u p of 
t h e m ai n pr ot o c ol.
If a p art i ci p a nt d e ci d e s t o p arti ci p at e i n t h e O L E p h a s e of t h e m ai n pr ot o c ol, O C T 
m e a s ur e m e nt s s h o ul d c o nti n u e t o o c c ur e v er y 2 4 w e e k s d uri n g t h e O L E p h a s e.
A s c h e d ul e of a cti viti e s i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 7 of t hi s s u b st u d y.
I M AG E R E VI E W
A m a s k e d, c e ntr al O C T r e a di n g c e nt er will r e vi e w a n d a n al y z e O C T i m a g e s.  
T h e pr o c e d ur e s will b e d et ail e d i n a n Im a gi n g R e vi e w C h art er.
E N D O F S T U D Y
I n J ul y 2 0 1 7, R o c h e d et er mi n e d t h at s uffi ci e nt d at a h a d b e e n c oll e ct e d fr o m t h e 
O C T s u b st u d y.  D uri n g 2 0 1 7 a n d 2 0 1 8, p arti ci p ati n g p arti ci p a nt s will b e di s c o nti n u e d 
fr o m t h e O C T s u b st u d y b ut m a y c o nti n u e i n t h e O L E.

A p p e n di x 6 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y E x pl or at or y S u b st u d y ( C o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
O U T C O M E M E A S U R E S
Effi c a c y  O ut c o m e M e a s ur e s
T h e effi c a c y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
 
O v er all a n d q u a dr a nt R N F L t hi c k n e s s m e a s ur e d b y O C T
 
M a c ul ar v ol u m e m a p s a s m e a s ur e d b y O C T
S af et y  O ut c o m e M e a s ur e s
T h e s af et y o ut c o m e m e a s ur e s f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s:
 
I n ci d e n c e, n at ur e, a n d s e v erit y of o p ht h al m ol o gi c al a d v er s e e v e nt s
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S
P A R TI CI P A N T S
A d ult p arti ci p a nt s w h o f ulfill eli gi bilit y crit eri a f or o n e of t h e m ai n P h a s e III o cr eli z u m a b 
pi v ot al st u di e s (i. e., W A 2 1 0 9 2, W A 2 1 0 9 3, or W A 2 5 0 4 6) a n d t h e eli gi bilit y crit eri a 
o utli n e d i n t h e f oll o wi n g i n cl u si o n a n d e x cl u si o n s e cti o n s of t hi s s u b st u d y c a n b e e nr oll e d 
i nt o t h e st u d y.
I n cl u si o n Crit eri a
P arti ci p a nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:
 
A bl e a n d willi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d c o m pl y wit h t h e st u d y 
pr ot o c ol
 
B e a p arti ci p a nt i n 1 of t h e f oll o wi n g st u di e s: W A 2 1 0 9 2, W A 2 1 0 9 3, or W A 2 5 0 4 6
E x cl u si o n Crit eri a
P arti ci p a nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:
 
M e di c al hi st or y of m a c ul ar d e g e n er ati o n, r eti n o p at h y, gl a u c o m a, a m bl y o pi a, 
di a b et e s, or a n y ot h er d o c u m e nt e d c a u s e of vi si o n l o s s
 
I n a bilit y t o u n d er g o r eli a bl e O C T t e sti n g
 
M or e t h a n 4 8 w e e k s h a v e l a p s e d si n c e r a n d o mi z ati o n
S T U D Y A S S E S S M E N T S 
S cr e e ni n g a n d B a s eli n e E x a mi n ati o n a n d Eli gi bilit y  S cr e e ni n g F or m
All p arti ci p a nt s m u st si g n a n d d at e t h e m o st c urr e nt I n stit uti o n al R e vi e w 
B o ar d/ Et hi c s C o m mitt e e’ s a p pr o v e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt b ef or e a n y st u d y s p e cifi c 
a s s e s s m e nt s or pr o c e d ur e s ar e p erf or m e d.
C o n s e nti n g p arti ci p a nt s m u st al s o h a v e si g n e d t h e i nf or m e d c o n s e nt a n d b e eli gi bl e f or 
t h e m ai n pi v ot al P h a s e III st u d y.  P arti ci p a nt s will r e c ei v e a n o p ht h al m ol o gi c al a n d e y e 
e x a mi n ati o n t o b e e v al u at e d f or eli gi bilit y t o p arti ci p at e i n t hi s s u b st u d y.  If t h e p arti ci p a nt
i s eli gi bl e, t hi s o p ht h al m ol o gi c al e x a mi n ati o n will b e c o n si d er e d t h e b a s eli n e 
o p ht h al m ol o gi c al m e a s ur e ( O C T Vi sit 1).

A p p e n di x 6 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y E x pl or at or y S u b st u d y ( C o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
It s h o ul d b e st at e d i n t h e m e di c al r e c or d t h at t h e p arti ci p a nt i s p arti ci p ati n g i n t hi s cli ni c al 
st u d y.
O n c e a p arti ci p a nt h a s f ulfill e d all eli gi bilit y crit eri a, h e or s h e will u n d er g o O C T 
a c c or di n g t o s c h e d ul e of a cti viti e s (A p p e n di x 7 ).
Pr o c e d ur e i n C a s e of D el a y e d D o si n g Vi sit, R el a p s e or U n s c h e d ul e d Vi sit s, 
a n d Wit h dr a w al Vi sit s i n t h e M ai n P h a s e III O cr eli z u m a b Pi v ot al St u di e s
T h e m ai n o cr eli z u m a b pi v ot al st u di e s h a v e m e c h a ni s m s s et u p r e g ar di n g d el a y e d 
d o si n g vi sit s, u n s c h e d ul e d vi sit s d u e t o r el a p s e, a n d wit h dr a w al vi sit s.
O pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y m e a s ur e m e nt s s h o ul d o c c ur at i ni ti all y s c h e d ul e d ti m e s 
a n d s h o ul d n ot b e r e s c h e d ul e d d u e t o d el a y e d d o si n g s c h e d ul e or u n s c h e d ul e d vi sit d u e 
t o r el a p s e.  I n c a s e t h er e i s a r el a p s e d uri n g a n O C T s c h e d ul e vi sit, t h e in v e sti g at or 
s h o ul d d o c u m e nt all o c ul ar s y m pt o m s, i n cl u di n g o c ul ar n e uriti s, i n t h e el e ctr o ni c C a s e 
R e p ort F or m a s w ell a s c o m m u ni c at e t h e m t o t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or of t h e m ai n 
st u d y. If a p arti ci p a nt s uff er s a r el a p s e wit h s y m pt o m s a c ut e o pti c n e uriti s d uri n g t h e 
m o nt h b ef or e O C T st u d y, a s e c o n d O C T m u st b e p erf or m e d 1 m o nt h l at er t o a c c o u nt f or 
t h e eff e ct of p a pill e d e m a.
If t h e p arti ci p a nt i s wit h dr a w n fr o m st u d y tr e at m e nt i n t h e m ai n pr ot o c ol, a n O C T V i sit 
s h o ul d o c c ur if it h a s n ot b e e n p erf or m e d d uri n g t h e pr e vi o u s 4 w e e k s.  
P arti ci p a nt s s h o ul d t h e n h a v e a n O C T m e a s ur e m e nt e v er y 2 4 w e e k s u ntil t h e e n d of t h e 
s af et y f oll o w -u p of t h e m ai n pr ot o c ol.
D e s cri pti o n of St u d y  As s e s s m e nt s
M e di c al Hi st or y  a n d D e m o gr a p hi c D at a
M e di c al hi st or y a n d d e m o gr a p hi c d at a will b e c a pt ur e d i n m ai n st u d y i n w hi c h t h e 
p arti ci p a nt i s e nroll e d.  F urt h er m e di c al hi st or y i n cl u d e s cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s 
t h at m a y c a u s e vi si o n l o s s of t h e aff e ct e d e y e t h at h a v e b e e n d o c u m e nt e d b y t h e 
o p ht h al m ol o gi st.
O p ht h al m ol o gi c al a n d E y e E x a mi n ati o n
T h e pr e s e n c e of a n y vi s u al a b n or m aliti e s will b e e st a bli s h e d i n a f ull e y e e x a m i n ati o n.  
T hi s will i n cl u d e a n e x a mi n ati o n p erf or m e d b y a n o p ht h al m ol o gi st d uri n g s cr e e ni n g a n d 
at t h e e n d of t h e st u d y .  T hi s will i n cl u d e b e st c orr e ct e d vi s u al a c uit y e v al u ati o n 
( wit h E arl y Tr e at m e nt Di a b eti c R eti n o p at h y St u d y st a n d ar di z e d e y e c h art); c ol or vi si o n 
t e st ( H ar d y R a n d Rittl er p s e u d oi s o c hr o m ati c pl at e); vi s u al fi el d m e a s ur e m e nt; i ntr a o c ul ar 
pr e s s ur e; slitl a m p e x a mi n ati o n t o e x a mi n e t h e a nt eri or p art s ( c or n e a, l e n s, a n d s cl er a); 
a n d a dil at e d o p ht h al m o s c o pi c e x a mi n ati o n of r eti n a, o pti c n er v e, r eti n al bl o o d v e s s el s, 
a n d m a c ul a.  T h e e y e c h art c h o s e n f or a p arti ci p a nt m u st b e c o n si st e ntl y u s e d 
t hr o u g h o ut t h e st u d y a s w ell a s t h e u s e of c orr e cti v e l e n s e s d uri n g t h e o p ht h al m ol o gi c al 
e x a m.

A p p e n di x 6 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y E x pl or at or y S u b st u d y ( C o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 8 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
Vi s u al E v o k e d P ot e nti al
Vi s u al e v o k e d p ot e nti al ( V E P) i s a s e n siti v e t e st of vi s u al p at h w a y f u n cti o n a n d a m ar k er 
of  o pti c n er v e i n v ol v e m e nt i n M S, a n d it h a s b e e n u s e d a s a di a g n o sti c t o ol f or R M S a n d 
P P M S ( P ol m a n et al. 2 0 0 5).  It c a n b e u s e d t o s u p pl e m e nt i nf or m ati o n pr o vi d e d b y a 
cli ni c al e x a mi n ati o n t o pr o vi d e o bj e cti v e e vi d e n c e of a s e c o n d l e si o n pr o vi d e d t h at t h e 
o nl y cli ni c all y e x pr e s s e d l e si o n di d n ot aff e ct t h e vi s u al p at h w a y s.  T h e V E P
m e a s ur e m e nt s h o ul d o c c ur d uri n g O C T Vi sit 1.  If a v ail a bl e at t h e c e nt er, m ultif o c al V E P 
will b e p erf or m e d i n st e a d of f ull -fi el d V E P.
N ot e:  in t h e r ar e c a s e s t h at t h e s el e ct e d sit e c a n n ot d eli v er V E P d at a f or a n y r e a s o n, 
V E P m e a s ur e m e nt s will n ot b e n e c e s s ar y aft er di s c u s si o n wit h t h e S p o n s or.  
H o w e v er, all eff ort s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct V E P d at a d uri n g Vi sit 1 ( b a s eli n e ).
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y
O pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y i m a g e s will b e a c q uir e d i n all p arti ci p a nt s a s d et ail e d i n 
t h e s c h e d ul e of a cti viti e s (A p p e n di x 7 ).  I n a d diti o n, a n O C T s c a n will b e p erf or m e d i n 
p arti ci p a nt s wit h dr a w n fr o m t h e m ai n st u d y tr e at m e nt if it h a s n ot b e e n p erf or m e d wit hi n 
t h e pr e vi o u s 4 w e e k s.
All O C T i m a g e s will b e p erf or m e d b y c ertifi e d p er s o n n el.  T h e f oll o wi n g ti m e wi n d o w s 
a p pl y: 
 
O C T Vi sit 1 s h o ul d o c c ur pri or t o b a s eli n e vi sit of t h e pri m ar y st u d y a n d at 
W e e k s 2 4, 4 8, a n d 9 6
 
I n c a s e t h e p arti ci p a nt i s e nr oll e d aft er t h e b a s eli n e vi sit of m ai n st u d y, O C T Vi sit 1 
s h o ul d o c c ur at ti m e of e nr oll m e nt i nt o t h e s u b st u d y.  All f urt h er O C T s c a n s s h o ul d 
o c c ur e v er y 2 4 w e e k s t h er e aft er.
D uri n g O C T Vi sit 1, t h e O C T s c a n s h o ul d b e p erf or m e d t wi c e i n or d er t o c o ntr ol f or 
t e st-r et e st r eli a bilit y.
O pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y i m a g e s will b e r e a d b y a c e ntr ali z e d r e a di n g c e nt er.  
T h e r e a di n g will b e p erf or m e d i n a m a s k e d f a s hi o n i n t h e a b s e n c e of cli ni c al i nf or m ati o n.  
F urt h er d et ail s o n t h e O C T pr ot o c ol s a n d st a n d ar di z ati o n of m a c hi n e s ar e d e s cri b e d i n a 
s e p ar at e I m a gi n g R e vi e w C h art er.
Pr o c e d ur e i n C a s e of O c ul ar N e uriti s or R el a p s e
If t h e p arti ci p a nt pr e s e nt s wit h o pti c n e uriti s, t h e aff e ct e d e y e s h o ul d b e d o c u m e nt e d.  
T h e p arti ci p a nt s h o ul d al s o b e r ef err e d t o t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or of t h e m ai n st u d y f or 
e x a mi n ati o n.
If t h e p arti ci p a nt s uff er s a r el a p s e wit h s y m pt o m s of a c ut e o pti c n e uriti s 
d uri n g t h e m o nt h b ef or e a n O C T s c a n, a s e c o n d O C T s c a n m u st b e p erf or m e d 1 m o nt h 
l at er t o a c c o u nt f or t h e eff e ct of p a pill e d e m a.

A p p e n di x 6 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y E x pl or at or y S u b st u d y ( C o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 5 9 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y
S A F E T Y P L A N
A n y a d v er s e e v e nt r e g ar di n g o c ul ar fin di n g s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e 
Pri n ci p al I n v e sti g at or of t h e m ai n st u d y i n w hi c h t h e s u bj e ct i s p arti ci p ati n g, a s w ell a s 
t h e S p o n s or.  S e e m ai n pr ot o c ol S e cti o n 7 r e g ar di n g t h e pr o c e d ur e s r el at e d t o r e p orti n g 
of  a d v er s e e v e nt s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s .
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S A N D A N A L Y SI S P L A N
F ull d et ail s of all st ati sti c al i s s u e s a n d pl a n n e d st ati sti c al a n al y s e s will b e s p e cif i e d i n t h e 
I n d e p e n d e nt R e vi e w C h art er c h art er.
S A M P L E SI Z E
A t ot al of a p pr o xi m at el y 3 0 0 p arti ci p a nt s will b e e nr oll e d i n t hi s s u b st u d y, a n d t h e t ot al 
st u d y d ur ati o n will b e a p pr o xi m at el y 9 6 w e e k s, d e p e n di n g o n t h e ti m e of e nr oll m e nt.
E F FI C A C Y A N A L Y S E S
T h e p ur p o s e of t hi s st u d y i s t o e sti m at e t h e n e ur o pr ot e cti v e eff e ct of o cr eli z u m a b 
tr e at m e nt i n p arti ci p a nt s wit h M S r el ati v e t o R e bif i n t h e c a s e of St u di e s WA 2 1 0 9 2 a n d 
W A 2 1 0 9 3 a n d r el ati v e t o pl a c e b o i n t h e c a s e of St u d y W A 2 5 0 4 6.  P oi nt a n d i nt er v al 
e sti m at e s of t h e d e cr e a s e of R N F L t hi c k n e s s a n d m a c ul ar v ol u m e will b e o bt ai n e d.
P RI M A R Y E F FI C A C Y E N D P OI N T
T h e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt i s t h e d e cr e a s e i n R N F L t hi c k n e s s o v er ti m e d uri n g t h e 
d ur ati o n of t h e m ai n st u d y.
S E C O N D A R Y A N D E X P L O R A T O R Y E F FI C A C Y E N D P OI N T S
S e c o n d ar y a n d e x pl or at or y e n d p oi nt s ar e:
 
D et er mi n ati o n of m a c ul ar v ol u m e o v er ti m e d uri n g t h e d ur ati o n of t h e st u d y
 
E x pl or at or y c orr el ati o n a n al y s e s t o d et er mi n e t h e pr e di cti v e v al u e of O C T m e a s ur e s 
( R N F L t hi c k n e s s a n d m a c ul ar v ol u m e) wit h o ut c o m e s m e a s ur e d i n t h e m ai n st u d y, 
s u c h a s ( b ut n ot r e stri ct e d t o):
– 
C h a n g e i n br ai n v ol u m e a s m e a s ur e d b y br ai n M RI
– 
C o nfir m e d di s a bilit y pr o gr e s si o n
– 
T 2 l e si o n v ol u m e
– 
N u m b er of T 1 g a d oli ni u m -e n h a n c e d l e si o n s
 
C h a n g e i n M S F C S s c or e

A p p e n di x 6 
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y E x pl or at or y S u b st u d y ( C o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
S A F E T Y A N A L Y S E S
N o s af et y a n al y s e s ar e pl a n n e d f or t hi s s u b st u d y.  A n y s af et y e v e nt n ot e d d uri n g t hi s 
s u b st u d y will b e f or w ar d t o t h e P ri n ci p al I n v e sti g at or of t h e m ai n st u d y.  S e e S e cti o n 7 of 
t h e m ai n pr ot o c ol.
R E F E R E N C E S
C o st ell o F, H o d g e W , P a n YI, et al. Tr a c ki n g r eti n al n er v e fi b er l a y er l o s s aft er o pti c 
n e uriti s: a pr o s p e cti v e st u d y u si n g o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y. M ult S cl er 
2 0 0 8; 1 4: 8 9 3 9 0 5.
Fr o h m a n, E M, F uji m ot o J G, Fr o h m a n T C, et al. O pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y: a 
wi n d o w i nt o t h e m e c h a ni s m s of m ulti pl e s cl er o si s. N at Cli n Pr a c 2 0 0 8; 4: 6 6 4 7 5.
P ol m a n C H, R ei n g ol d S C, E d a n G, et al. Di a g n o sti c crit eri a f or m ulti pl e s cl er o si s: 
2 0 0 5 r e vi si o n s t o t h e " M cD o n al d Crit eri a". A n n N e ur ol 2 0 0 5; 5 8: 8 4 0 6.
S er g ott R C, Fr o h m a n E, Gl a n z m a n R, et al. T h e r ol e of o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y i n 
m ulti pl e s cl er o si s: e x p ert p a n el c o n s e n s u s. J N e ur ol S ci 2 0 0 7; 2 6 3: 3 1 4.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A p p e n di x 7
O pti c al C o h er e n c e T o m o gr a p h y E x pl or at or y S u b st u d y S c h e d ul e of A c ti viti e s
Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d
a
O p e n -L a b el 
E xt e n si o n 
P h a s e 
( W A2 5 0 4 6) c
(1 4)
C o m pl eti o n/
E arl y 
T er mi n ati o n 
Vi sit
S af et y 
F oll o w -U p
Wit h dr a w al 
V i sit
W e e k 
( wi n d o w i n d a y s) 
0
2 4 
(1 4)
4 8 
(1 4)
7 2 
(1 4)
9 6 
(1 4)
1 2 0 
(1 4)
A d diti o n al 
C y cl e s b
(1 4)
I nf or m e d c o n s e nt 
x
O p ht h al m ol o gi c al 
m e di c al hi st or y a n d 
b a s eli n e c o n diti o n s
x
O C T
d
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x
x
x e
x
A d v er s e e v e nt s
f
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x
x
x
x  
x
O C T o pti c al c o h er e n c e t o m o gr a p h y; O L E o p e n -l a b el e xt e n si o n.
a
Tr e at m e nt p eri o d i s v ari a bl e, a s it d e p e n d s o n t h e ti m e of e nr oll m e nt wit hi n t h e m ai n st u d y.
b
P arti ci p a nt s w h o c o nti n u e wit h a d diti o n al c y c l e s of t h e bli n d e d tr e at m e nt s h o ul d h a v e O C T a s s e s s m e nt s e v er y 2 4 w e e k s.
c
If a p arti ci p a nt e nr oll s i n t h e O L E p h a s e of t h e m ai n st u d y, O C T a s s e s s m e nt s s h o ul d o c c u r e v er y 2 4 w e e k s.
d
I n c a s e s w h er e t h e i niti all y s u b mitt e d O C T V i sit s c a n i s i n a d e q u at e/ n ot e v al u a bl e b y B er n P h ot o gr a p hi c R e a di n g C e nter , t h e sit e s h o ul d m a k e all 
eff ort s t o r e q u e st t h e p arti ci p a nt t o c o m e b a c k t o sit e t o p erf or m a n e w O C T s c a n.
e
S af et y f oll o w-u p: O C T a s s e s s m e nt s h o ul d c o nti n u e e v er y 2 4 w e e k s c o u nti n g aft er l a st O C T a s s e s s m e nt vi sit.
f
A n y a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e P ri n ci p al In v e sti g at or of t h e st u d y.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A p p e n di x 8
O p e n -L a b el E xt e n si o n S u b st u d y  i n P arti ci p a nt s W h o 
D i s c o nti n u e d T r e at m e nt i n t h e B li n d e d P h a s e of St u d y W A 2 5 0 4 6
B A C K G R O U N D A N D R A T I O N AL E F O R T H E S U B S T U D Y
I n t h e a b s e n c e of pri or pr o of-of -c o n c e pt cli ni c al d at a wit h o cr eli z u m a b i n P P M S, 
St u d y W A 2 5 0 4 6 w a s d e si g n e d t o i ntr o d u c e t h e o p e n -l a b el e xt e n si o n ( O L E) p h a s e o nl y if 
a p o siti v e b e n efit ri s k of o cr eli z u m a b w a s d et er mi n e d b y t h e S p o n s or aft er t h e pri m ar y 
a n al y si s of t h e bli n d e d p eri o d.
T h e pri m ar y a n al y si s of t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d i n Q 3 2 0 1 5 s h o w e d t h at t h e st u d y 
m et it s pri m ar y e n d p oi nt a n d k e y s e c o n d ar y e n d p oi nt s, a n d a d e ci si o n w a s m a d e b y t h e 
S p o n s or t o i niti at e t h e O L E p h a s e.
T h e m ai n pr ot o c ol e x cl u d e s p arti ci p a nt s fr o m t h e O L E if t h e y wit h dr e w e arl y fr o m t h e 
bli n d e d tr e at m e nt p eri o d.  T h e s u b st u d y d e s cri b e d h er e all o w s t h e s e p arti ci p a nt s t h e 
o p p ort u nit y of e nt eri n g t h e s u b st u d y O L E if t h e y m e et eli gi bilit y crit eri a f or t h e p ur p o s e s 
of  c oll e cti n g f urt h er s af et y d at a.
T h e s u b st u d y pr ot o c ol w a s d e si g n e d b e c a u s e t h e s e p arti ci p a nt s w h o w it h dr e w e arl y ar e
c o nf o u n d e d b y a ti m e g a p i n w hi c h t h e y di d n ot r e c ei v e a n y tr e at m e nt at all or r e c ei v e d 
tr e at m e nt wit h dr u g s ot h er t h a n o cr eli z u m a b. T h er ef or e, t h e d at a fr o m t h e s e p arti ci p a nt s 
will n e e d t o b e a n al y z e d s e p ar at el y fr o m t h o s e p arti ci p a nt s w h o tr a n siti o n e d dir e ctl y fr o m 
t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d i nt o t h e O L E wit h o ut a g a p.  A s o p p o s e d t o p arti ci p a nt s w h o 
c o m pl et e d t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d a n d w h o c a n tr a n siti o n i nt o O L E dir e ctl y, t h e 
p arti ci p a nt s w h o wit h dr e w fr o m b li n d e d tr e at m e nt e arl y will n e e d t o g o t hr o u g h a 
s cr e e ni n g st e p b ef or e t h e y ar e all o w e d t o e nt er O L E.
S U B S T U D Y O B J E C TI V E S
T h e s a m e o bj e cti v e s a p pl y t o t hi s O L E s u b st u d y a s f or t h e O L E p eri o d d e s cri b e d i n t h e 
m ai n pr ot o c ol ( S e cti o n 3 ).
S U B S T U D Y D E SI G N
D E S C RI P TI O N O F S T U D Y P E RI O D S
T hi s s u b st u d y c o n si st s of t h e f oll o wi n g st u d y p eri o d s:
a s cr e e ni n g p eri o d, a n O L E 
tr e at m e nt p eri o d, a n d a s af et y foll o w - up p eri o d.
 
S cr e e ni n g p eri o d: u p t o 4 w e e k s
 
O L E tr e at m e nt p eri o d: p arti ci p a nt s will b e r e c ei vi n g o p e n -l a b el o cr eli z u m a b. 
T h e s a m e c o n diti o n s a p pl y t o t h e d ur ati o n of t h e O L E p h a s e i n t hi s s u b st u d y a s f or 
t h e p arti ci p a nt s e nt eri n g O L E t hr o u g h t h e m ai n pr ot o c ol ( S e cti o n 4. 1 ).
 
S af et y foll o w -u p p eri o d: th e s af et y foll o w -u p p eri o d will b e gi n w h e n t h e p ar ti ci p a nt
c o m pl et e s or di s c o nti n u e s fr o m O L E p h a s e f or a n y r e a s o n.
T h e s a m e c o n diti o n s 

A p p e n di x 8 
O p e n -L a b el E xt e n si o n S u b st u d y i n P arti ci p a nt s W h o Di s c o nti n u e d 
Tr e at m e nt i n t h e Bli n d e d P h a s e of St u d y W A 2 5 0 4 6 ( c o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
a p pl y t o t h e d ur ati o n of t h e s af et y foll o w - up P eri o d i n t hi s s u b st u d y a s f or t h e 
p arti ci p a nt s e nt eri n g O L E t hr o u g h t h e m ai n pr ot o c ol ( S e cti o n 4. 1 ).
E N D O F S U B S T U D Y
T h e e n d of t h e s u b st u d y i s t h e s a m e a s t h e e n d of t h e m ai n St u d y W A 2 5 0 4 6 
( pr ot o c ol S e cti o n 4. 1. 9 ).
N U M B E R O F P A R TI CI P A N T S
P arti ci p a nt s w h o wit h dr e w e arl y fr o m t h e b li n d e d tr e at m e nt p eri o d of St u d y W A 2 5 0 4 6 f or 
a n y r e a s o n ar e gi v e n a n o pti o n t o e nt er s cr e e ni n g f or p arti ci p ati o n i n t hi s O L E s u b st u d y ,
e x c e pt t h o s e p arti ci p a nt s w h o di s c o nti n u e d d u e t o h y p er s e n siti vit y t o o cr eli z u m a b if it 
m a nif e st e d a s a Gr a d e 4 i nfu si o n -r el at e d r e a cti o n (I R R). P arti ci p a nt s will b e all o w e d t o 
e nr oll i n t hi s s u b st u d y u p t o 2 4 m o nt h s aft er c o m m u ni c ati o n fr o m S p o n s or.
S T U D Y P O P U L A TI O N
P arti ci p a nt s w h o f ulfill t h e eli gi bilit y crit eri a o utli n e d i n t h e f oll o wi n g i n cl u si o n a n d 
e x cl u si o n s e cti o n s of t hi s s u b st u d y pr ot o c ol c a n b e e nr oll e d i nt o t h e st u d y.
I N C L U SI O N C RI T E RI A
P arti ci p a nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a t o b e eli gi bl e f or s u b st u d y e ntr y:
 
H a vi n g r e c ei v e d at l e a st 1 d o s e ( 2 i nfu si o n s s e p ar at e d b y 2 w e e k s) of bli n d e d st u d y 
dr u g ( eit h er pl a c e b o or o cr eli z u m a b) i n t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d of 
S t u d y W A 2 5 0 4 6
 
H a vi n g wit h dr a w n e arl y fr o m tr e at m e nt d uri n g t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d of 
St u d y W A 2 5 0 4 6 f or a n y r e a s o n , wit h t h e e x c e pti o n of t h o s e p arti ci p a n ts w h o 
di s c o nti n u e d d u e t o h y p er s e n siti vit y t o o cr eli z u m a b if it m a nif e st e d a s a Gr a d e 4 
I R R; b ot h p arti ci p a nt s w h o e nt er e d t h e saf e t y foll o w - up a n d p arti ci p a nt s w h o 
wit h dr e w fr o m st u d y ar e eli gi bl e
 
P arti ci p a nt s w h o s e E D S S at s cr e e ni n g i s 6. 5 ar e eli gi bl e if i n t h e j u d g m e nt of t h e 
i n v e sti g at or a n d f oll o wi n g di s c u s si o n wit h t h e p arti ci p a nt , t h e b e n efitri s k of 
o cr eli z u m a b tr e at m e nt i s c o n si d er e d a c c e pt a bl e
 
Wi lli n g t o u s e a p pr o pri at e c o ntr a c e pti v e m et h o d s a s d e s cri b e d i n S e cti o n 5. 4 of t h e 
m ai n pr ot o c ol
 
A bilit y t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt a n d t o b e a bl e t o f oll o w t h e s c h e d ul e of 
a cti viti e s of  t h e s u b st u d y
E X C L U SI O N C RI T E RI A
P arti ci p a nt s w h o at t h e ti m e of s cr e e ni n g f or s u b st u d y e ntr y m e et a n y of t h e f oll o wi n g 
crit eri a will n ot b e all o w e d t o e nt er t h e s u b st u d y:
E x cl u si o n s I n h erit e d fr o m t h e Bli n d e d Tr e at m e nt P eri o d of W A 2 5 0 4 6
 
M e eti n g a n y of t h e g e n er al e x cl u si o n crit eri a of t h e bli n d e d tr e at m e nt p h a s e li st e d i n 
S e cti o n 5. 3 of t h e m ai n pr ot o c ol

A p p e n di x 8 
O p e n -L a b el E xt e n si o n S u b st u d y i n P arti ci p a nt s W h o Di s c o nti n u e d 
Tr e at m e nt i n t h e Bli n d e d P h a s e of St u d y W A 2 5 0 4 6 ( c o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
M e eti n g a n y of t h e ‘ e x cl u si o n crit eri a r el at e d t o g e n er al h e alt h ’ li st e d i n S e cti o n 5. 3. 1
of  t h e m ai n pr ot o c ol
 
M e eti n g a n y of t h e ‘ e x cl u si o n crit eri a r el at e d t o m e di c ati o n s’ li st e d i n S e cti o n 5. 3. 2
of  t h e m ai n pr ot o c ol
E x cl u si o n s R el at e d t o L a b or at or y  Fi n di n g s
 
P o siti v e s er u m h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( -h C G ) m e a s ur e d at s cr e e ni n g
 
P o siti v e s cr e e ni n g t e st s f or h e p atiti s B (h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n [H B s A g ] p o siti v e, 
or p o siti v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y [H B c A b ] c o nfir m e d b y a p o siti v e vir al D N A 
p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n [P C R ]) or h e p atiti s C vir u s a nti b o d y
( H e p C A b; s e e S e cti o n 5. 1 3. 1. 1
 
P o siti v e r a pi d pl a s m a r e a gi n ( R P R) if c o nfir m e d b y mi cr o h e m a g gl uti n ati o n a s s a y 
( M H A-T P) or fl u or e s c e nt tr e p o n e m al a nti b o d y a b s or pti o n ( F T A -A B S) t e st
 
C D 4 c o u nt 2 5 0 /L
 
A N C 1. 5 1 0 3 /L
 
L e v el s of s er u m I g G 1 8 % b el o w t h e L L N (f or c e ntr al l a b or at or y I g G 3. 3 g/ L)
R e -t e sti n g b ef or e b a s eli n e: i n r ar e c a s e s i n w hi c h t h e s cr e e ni n g l a b or at or y s a m pl e s 
ar e r ej e ct e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y ( e x a m pl e: h e m ol y z e d s a m pl e) or t h e r e s ult n ot 
a s s e s s a bl e ( e. g., i n d et er mi n at e) or a b n or m al, t h e t e st s n e e d t o b e r e p e at e d wit hi n 
4 w e e k s.  A n y a b n or m al s cr e e ni n g l a b or at or y v al u e t h at i s cli ni c all y r el e v a nt s h o ul d 
b e r et e st e d i n or d er t o r ul e o ut a n y pr o gr e s si v e or u n c o ntr oll e d u n d erl yi n g c o n diti o n.  
T h e l a st v al u e b ef or e e nr oll m e nt m u st m e et s u b st u d y crit eri a.  I n s u c h 
cir c u m st a n c e s, t h e s cr e e ni n g p eri o d m a y n e e d t o b e pr ol o n g e d b ut c a n n ot e x c e e d 
8 w e e k s.
E x cl u si o n s R el at e d t o M e di c ati o n s P ot e nti all y  U s e d f or t h e Tr e at m e nt of 
M ulti pl e S cl er o si s
 
A n y pr e vi o u s tr e at m e nt wit h t h e s e B c ell t ar g et e d t h er a pi e s: at a ci c e pt, b eli m u m a b, 
or of at u m u m a b
 
Tr e at m e nt wit h rit u xi m a b if t h e l a st i nf u si o n i s wit hi n 22 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g
 
A n y pr e vi o u s tr e at m e nt wit h C a m p at h (al e mt u z u m a b ), a nti-C D 4, cl a dri bi n e, 
c y cl o p h o s p h a mi d e, mit o x a ntr o n e, a z at hi o pri n e, m y c o p h e n ol at e m of etil (M M F ), 
c y cl o s p ori n e, m et h otr e x at e, t ot al b o d y irr a di ati o n, or b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n
 
Tr e at m e nt wit h fi n g oli m o d or ot h er S 1 P r e c e pt or m o d ul at or ( e. g., si p o ni m o d ) wit hi n 
1 2 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g
N B: o nl y p arti ci p a nt s wit h T l y m p h o c yt e c o u nt L L N will b e eli gi bl e f or t hi s st u d y.
 
Tr e at m e nt wit h n at ali z u m a b wit hi n 2 4 m o nt h s pri or t o i nf u si o n
N B: p arti ci p a nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h n at ali z u m a b will b e eli gi bl e f or t hi s st u d y 
o nl y if d ur ati o n of tr e at m e nt wit h n at ali z u m a b w a s 1 y e ar .
 
Tr e at m e nt wit h t erifl u n o mi d e of di m et h yl f u m ar at e ( B G 1 2) wit h i n 1 2 w e e k s pri or t o 
s cr e e ni n g

A p p e n di x 8 
O p e n -L a b el E xt e n si o n S u b st u d y i n P arti ci p a nt s W h o Di s c o nti n u e d 
Tr e at m e nt i n t h e Bli n d e d P h a s e of St u d y W A 2 5 0 4 6 ( c o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
 
Tr e at m e nt wit h I V i m m u n o gl o b uli n, pl a s m a p h er e si s, or ot h er i m m u n o m o d ul at or y 
t h er a pi e s wit hi n 1 2 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g; tr e at m e nt wit h I F N-or gl atir a m er 
a c et at e i s all o w e d u ntil s cr e e ni n g
P arti ci p a nt s s cr e e n e d f or t hi s s u b st u d y s h o ul d n ot b e wit h dr a w n fr o m t h er a pi e s f or 
t h e s ol e p ur p o s e of m e eti n g eli gi bilit y f or t h e s u b st u d y.
 
S y st e mi c c orti c o st er oi d t h er a p y wit hi n 4 w e e k s pri or t o s cr e e ni n g
T h e s cr e e ni n g p eri o d m a y b e e xt e n d e d ( b ut c a n n ot e x c e e d 8 w e e k s) f or p arti ci p a nt s 
w h o h a v e u s e d s y st e mi c c orti c o st er oi d s f or t h eir M S b ef or e s cr e e ni n g.  F or a 
p arti ci p a nt t o b e eli gi bl e, s y st e mi c c orti c o st er oi d s s h o ul d n ot h a v e b e e n 
a d mi ni st er e d al s o b et w e e n s cr e e ni n g a n d b a s eli n e.
S C H E D U L E O F A C TI VI TI E S A N D P R O C E D U R E S
S c h e d ul e of a c ti viti e s i n t hi s s u b st u d y will b e i d e nti c al t o t h at of p arti ci p a nt s e nt eri n g 
O L E t hr o u g h t h e m ai n pr ot o c ol ( T a bl e 4 of S e cti o n 1. 2 of m ai n pr ot o c ol), wit h t h e 
e x c e pti o n of s cr e e ni n g p eri o d t h at i s i n s ert e d s p e cifi c all y f or t hi s s u b st u d y b ef or e t h e 
O L E tr e at m e nt p h a s e.
S e e T a bl e 1 f or t h e s c h e d ul e of a cti viti e s f or s cr e e ni n g p eri o d, O L E tr e at m e nt p h a s e, 
d el a y e d d o si n g vi sit, U n s c h e d ul e d vi sit, a n d Wi t h dr a w al fr o m T r e at m e nt Vi sit.
F or t h e s af et y foll o w -u p p eri o d, t h e s a m e pr o vi si o n s a p pl y a s f or t h e p arti ci p a nt s 
e nt eri n g O L E t hr o u g h t h e m ai n pr ot o c ol. S e e T a bl e 3 of S e cti o n 1. 2 of t h e m ai n pr ot o c ol 
f or s c h e d ul e of a cti viti e s d uri n g s af et y foll o w - up p eri o d.

A p p e n di x 8 
O p e n -L a b el E xt e n si o n S u b st u d y i n P arti ci p a nt s W h o Di s c o nti n u e d Tr e at m e nt i n t h e Bli n d e d P h a s e of St u d y W A 2 5 0 4 6
( c o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 6 7 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1

A p p e n di x 8 
O p e n -L a b el E xt e n si o n S u b st u d y i n P arti ci p a nt s W h o Di s c o nti n u e d Tr e at m e nt i n t h e Bli n d e d P h a s e of St u d y W A 2 5 0 4 6
( c o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 0 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
e
U n s c h e d ul e d vi sit ( n o n-d o si n g):  a s s e s s m e nt s p erf or m e d at u n s c h e d ul e d ( n o n -d o si n g) vi sit s will d e p e n d o n t h e cli ni c al n e e d s of t h e p arti ci p a nt .  
All p arti ci p a nt s wit h n e w n e ur ol o gi c al s y m p t o m s s u g g e sti v e of M S w or s e ni n g or of a r el a p s e s h o ul d h a v e E D S S p erf or m e d b y t h e 
E x a mi ni n g I n v e sti g at or.  Ot h er t e st s/ a s s e s s m e nt s m a y b e d o n e a s a p pr o pri at e.
f
I nf or m e d c o n s e nt f or t hi s s u b st u d y will b e o bt ai n e d i n writt e n f or m fr o m all p arti ci p a nt s at s cr e e ni n g i n or d er t o m e et eli gi bilit y f or t h e s u b st u d y.
g
All r el e v a nt m e di c al hi st or y
fr o m t h e ti me of di s c o nti n u ati o n fr o m t h e m ai n st u d y u ntil s cr e e ni n g f or t h e s u b st u d y will b e r e p ort e d.
h
Vit al si g n s will b e o bt ai n e d w hil e t h e p arti ci p a nt i s i n t h e s e mi -s u pi n e p o siti o n ( aft er 5 mi n ut e s), i n cl u di n g p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d
pr e s s ur e, r e s pir ati o n r at e, a n d t e m p er at ur e.  At i nf u si o n vi sit s, t h e vit al si g n s f or all p arti ci p a nt s s h o ul d b e t a k e n wit hi n 4 5 mi n ut e s pri or t o t h e 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.  I n a d diti o n, vit al si g n s s h o ul d b e o bt ai n e d pri or t o t h e st u d y dr u g or pla c e b o i nf u si o n, t h e n e v er y 1 5 mi n ut e s 
(5 mi n ut e s) f or t h e fir st h o ur; t h e n e v er y 3 0 mi n ut e s ( 1 0 mi n ut e s) u ntil 1 h o ur aft er t h e e n d of t h e i nf u si o n.  At n o n -i nf u si o n vi sit s, t h e vit al 
si g n s m a y  b e t a k e n at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit.
i
E C G s ( pr e - a n d p o st d o s e):   E C G s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 5 mi n ut e s pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n i n all p arti ci p a nt s a n d wit hi n 
6 0 mi n ut e s aft er c o m pl eti o n of t h e o cr eli z u m a b i nf u si o n.  Fr o m W e e k  7 2 o n w ar d s , E C G a s s e s s m e nt i s n ot m a n d at or y; it s h o ul d o nl y be 
p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.
j
A n y cli ni c al r el a p s e s fr o m t h e ti m e of di s c o nti n u ati o n fr o m t h e m ai n st u d y n e e d t o b e r e p ort e d.
k
A str u ct ur e d t el e p h o n e i nt er vi e w will b e c o n d u ct e d b y sit e p er s o n n el e v er y 4 w e e k s t o i d e ntif y a n d c oll e ct i nf or m ati o n o n a n y  c h a n g e s i n t h e 
p arti ci p a nt’ s h e alt h st at u s t h at w arr a nt a n u n s c h e d ul e d vi sit (i n cl u di n g n e w or w or s e ni n g n e ur ol o gi c al s y m p t o m s).
l
M RI s c a n s :  a br ai n M RI s c a n s h o ul d b e p erf or m e d at t h e st art of t h e s u b st u d y.  Br ai n M RI s s h o ul d b e d o n e o n c e a y e ar.  Br ai n M RI s c a n s 
s h o ul d o c c ur wit hi n a wi n d o w of 4 w e e k s of t h e s c h e d ul e d vi sit.  Al s o, br ai n M RI s c a n s will b e o bt ai n e d i n p arti ci p a nt s wit h dr a w n fr o m t h e 
s u b st u d y ( at a wit h dr a w al vi sit) if n ot p erf or m e d d uri n g t h e pr e vi o u s 4 w e e k s.
m
Uri n e -h C G ( s e n siti vity of at l e a st 2 5 mI U/ m L) will b e p erf or m e d.  O n i nf u si o n vi sit s, t h e uri n e pr e g n a n c y t e st s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n i n all w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al.  If p o siti v e, t h e p arti ci p a nt will n ot r e c ei v e t h e s c h e d u l e d d o s e, a n d f or 
c o nfir m ati o n, a s er u m pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d.
n
A n ti b o d y tit er s:  m e a s ur e m e nt of  a nti b o d y tit er s a g ai n st c o m m o n a nti g e n s ( m u m p s, r u b ell a, v ari c ell a, a n d S. p n e u m o ni a e ) will b e p erf or m e d.
o
H A H A :  o n i nf u si o n vi sit s, s a m pl e s ar e c oll e ct e d pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.
p
P K s a m pl e s :  o n i nf u si o n d a y s i n C ycl e 1, 2 bl o o d s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d, 1 s a m pl e pri or t o t h e m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n, a n d t h e 
s e c o n d s a m pl e 3 0 mi n ut e s ( 1 0 mi n ut e s) f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of t h e o cr eli z u m a b i nf u si o n.  At ot h er ti m e s ( n o n -i nf u si o n vi sit s), s a m pl e s m a y 
b e t a k e n at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit.  F or all s u b s e q u e nt c y cl e s aft er C y cl e 1, o nl y 1 P K s a m pl e will b e t a k e n o n D a y 1 pri o r t o t h e 
m e t h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.
q
H e p atiti s m o nit ori n g :  f or t h o s e p arti ci p a nt s e nr oll e d wit h n e g ati v e H B s A g a n d p o siti v e t ot al H B c A b, H B V D N A ( P C R) m u st c o nti n u e t o b e 
r e p e at e d e v er y 1 2 w e e k s d uri n g t h e s u b st u d y.
r
F A C S :  i n cl u di n g C D 1 9 a n d ot h er cir c ul ati n g B c ell s u b s et s, T c ell s, n at ur al kill er c ell s, a n d ot h er l e u k o c y t e s.  O n i nf u si o n d a y s, F A C S s a m pl e s 
s h o ul d b e c oll e ct e d pri or t o i nf u si o n.  S e e S e cti o n 5. 1 3. 2 f or s p e cifi c t e st s.

A p p e n di x 8 
O p e n -L a b el E xt e n si o n S u b st u d y i n P arti ci p a nt s W h o Di s c o nti n u e d Tr e at m e nt i n t h e Bli n d e d P h a s e of St u d y W A 2 5 0 4 6
( c o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 1 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
s
R o uti n e s af et y l a b or at or y t e st s :  h e m at ol o g y, c h e mi str y, a n d uri n al y si s:  o n i nf u si o n vi sit s, all uri n e a n d bl o o d s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d
pri or t o t h e i nf u si o n of m e t h yl pr e d ni s ol o n e.  At ot h er ti m e s, s a m pl e s m a y b e t a k e n at a n y ti m e d uri n g t h e vi sit.  S a m pl e s c oll e ct e d d uri n g 
u n s c h e d ul e d vi sit s s h o ul d pr ef er a bl y b e s e nt t o a n d a n al y z e d b y t h e c e ntr al l a b or at or y a n d n ot l o c al u nl e s s r e s ult s ar e r e q ui r e d ur g e ntl y.
t
R C R ( pr ot ei n) 6-m L  bl o o d s a m pl e s i n E D T A t u b e f or pl a s m a will b e t a k e n fr o m c o n s e nti n g p arti ci p a nt s f or a n al ysi s of pr ot ei n bi o m ar k er s.  
O n i nf u si o n vi sit s, s a m pl e s s h o ul d b e c oll e ct e d 53 0 mi n ut e s pri or t o m et h yl pr e d ni s ol o n e i nf u si o n.
u
Pl a s m a a n d uri n e s a m p l e s f or J C V will b e c oll e ct e d at s p e cifi e d ti me p oi nt s.
v
All p arti ci p a nt s will r e c ei v e pr o p h yl a cti c tr e at m e nt wit h 1 0 0 m g  of m et h yl pr e d ni s ol o n e I V a n d a n or al or I V a nti hi st a mi n e ( s u c h a s 
di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g  or e q ui v al e nt d o s e of alt er n ati v e) pri or t o i nf u si o n of o cr eli z u m a b. I n t h e r ar e c a s e s w h e n m e t h yl pr e d ni s ol o n e i s 
c o ntr ai n di c at e d f or t h e p arti ci p a nt, e q ui v al e nt d o s e s of ot h er I V st er oi d s ( e. g., d e x a m et h a s o n e) s h o ul d b e u s e d a s pr e m e di c ati o n pri or t o t h e 
i nf u si o n.  It i s al s o r e c o m m e n d e d t h at p arti ci p a nt s r e c ei v e a n a n al g e si c/ a nti p y r eti c s u c h a s a c et a mi n o p h e n/ p ar a c et a m ol ( 1 g) 3 0 – 6 0 mi n ut e s 
pri or t o o cr eli z u m a b i nf u si o n s.
w
St u d y dr u g a d mi ni str ati o n :  t h e Tr e ati n g I n v e sti g at or m u st r e vi e w t h e cli ni c al a n d l a b or at or y r e-tr e at m e nt crit eri a pri or t o r e-d o si n g p arti ci p a nt s 
wit h st u d y dr u g i n all s u b s e q u e nt tr e at m e nt c y cl e s.
x
O p e n -l a b el cli ni c al g e n ot y pi n g:  a 3-m L  w h ol e bl o o d s a m pl e will b e t a k e n o n e ti m e fr o m p arti ci p a nt s t h at di d n ot h a v e a s a m pl e c oll e ct e d f or D N A
a n al y si s of H L A -D R a n d F c p o l ym o r p hi s m s d uri n g t h e bli n d e d tr e at m e nt p eri o d.  If n ot c oll e ct e d at t h e b a s eli n e vi sit ( Vi sit 1), t h e s a m pl e m a y 
b e c oll e ct e d at a n y s u b s e q u e nt vi sit .

A p p e n di x 8 
O p e n -L a b el E xt e n si o n S u b st u d y i n P arti ci p a nt s W h o Di s c o nti n u e d 
Tr e at m e nt i n t h e Bli n d e d P h a s e of St u d y W A 2 5 0 4 6 ( C o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 2 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
S C R E E NI N G E X A MI N A TI O N A N D E LI GI BI LI T Y S C R E E NI N G F O R M
All p arti ci p a nt s m u st si g n a n d d at e t h e m o st c urr e nt I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d/ Et hi c s 
C o m mitt e e’ s a p pr o v e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or t hi s s u b st u d y b ef or e a n y st u d y 
s p e cifi c a s s e s s m e nt s or pr o c e d ur e s ar e p erf or m e d.
A s cr e e ni n g e x a mi n ati o n ( m e di c al hi st or y a n d p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u di n g vit al si g n s 
h ei g ht a n d w ei g ht a n d n e ur ol o gi c al e x a mi n ati o n wit h E D S S a s s e s s m e nt) s h o ul d b e 
p erf or m e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e st art of t h e s u b st u d y.  E l e ctr o c ar di o gr a m a n d 
l a b or at or y t e st s (r o uti n e s af et y, pr e g n a n c y t e st i n w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al a n d 
C D 4 c o u nt ) will al s o b e p erf or m e d.  T h e s cr e e ni n g p eri o d c a n b e e xt e n d e d t o a t ot al 
p eri o d of 8 w e e k s i n c a s e s w h e n a l a b or at or y bl o o d t e st or M RI s c a n n e e d t o b e 
r e p e at e d f or c o nfir m ati o n d uri n g t h e s cr e e ni n g i nt er v al or f or ot h er r el e v a nt cli ni c al, 
a d mi ni str ati v e, or o p er ati o n al r e a s o n s.  P arti ci p a nt s m u st f ulfill all t h e e ntr y crit eri a f or 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y ( s e e S e cti o n 5 ).
E a c h p arti ci p a nt s cr e e n e d m u st b e r e gi st er e d i n t h e I x R S b y t h e in v e sti g at or or t h e 
i n v e sti g at or’s r e s e ar c h st aff at s cr e e ni n g.  A s cr e e n f ail ur e r e c or d m u st b e m ai nt ai n e d b y 
t h e in v e sti g at or a n d c a pt ur e d i n t h e I x R S.
It s h o ul d b e st at e d i n t h e m e di c al r e c or d t h at t h e p arti ci p a nt i s p arti ci p ati n g i n t hi s cli ni c al 
st u d y.
P R O C E D U R E S F O R E N R O L L M E N T O F E L I GI B L E P A R TI CI P A N T S
O n c e a p arti ci p a nt h a s f ulfill e d t h e e ntr y crit eri a, h e or s h e will b e a s si g n e d vi a I x R S a 
n e w u ni q u e p arti ci p a nt i d e ntifi er t o a n o p e n -l a b el 3 0 0 m g2 of o cr eli z u m a b.
P arti ci p a nt eli gi bilit y i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d t o t h e I x R S b y t h e in v e sti g at or or t h e 
in v e sti g at or’ s r e s e ar c h st aff pri or t o s cr e e ni n g .
T h e p arti ci p a nt i d e ntifi er n u m b er s ar e t o b e all o c at e d s e q u e nti all y i n t h e or d er i n w hi c h 
t h e p arti ci p a nt s ar e e nr oll e d a c c or di n g t o t h e s p e cifi c ati o n d o c u m e nt a gr e e d wit h t h e 
e xt er n al c o m p a n y/ c e nt er.
Tr e at m e nt wit h t h e fir st o p e n -l a b el o cr eli z u m a b i nf u si o n s h o ul d o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s of 
e nr oll m e nt .  I n e x c e pti o n al c a s e s w h er e n ot all b a s eli n e a s s e s s m e nt s c a n b e c o m pl et e d 
wit hi n 2 4 h o ur s, t h e fir st o cr eli z u m a b i nf u si o n c a n b e a d mi ni st er e d wit hi n 4 8 h o ur s 
pr o vi d e d t h at t h e in v e sti g at or a s s ur e s t h at all i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a ar e still m et 
o n t h e d a y of d o si n g.  I n p arti c ul ar, t h er e s h o ul d b e n o e vi d e n c e of a n o n g oi n g i nf e cti o n 
at t h e ti m e of d o si n g.
N o p arti ci p a nt m a y b e gi n tr e at m e nt pri or t o e nr oll m e nt a n d a s si g n m e nt of a m e di c ati o n 
n u m b er.

A p p e n di x 8 
O p e n -L a b el E xt e n si o n S u b st u d y i n P arti ci p a nt s W h o Di s c o nti n u e d 
Tr e at m e nt i n t h e Bli n d e d P h a s e of St u d y W A 2 5 0 4 6 ( c o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 3 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
O V E R VI E W O F S U B S T U D Y A S S E S S M E N T S
Wi t h t h e e x c e pti o n of t h e m a n d at or y s cr e e ni n g p eri o d i n t hi s s u b st u d y, all ot h er s u b st u d y 
p eri o d s ar e i d e nti c al t o t h o s e d efi n e d f or t h e O L E p h a s e i n t h e m ai n pr ot o c ol 
( S e cti o n 5. 2 3 ). T h e pr o c e d ur e s t o a s s e s s effi c a c y, s af et y a n d l a b or at or y p ar a m et er s ar e 
t h e s a m e a s t h o se d e s cri b e d i n S e cti o n 1. 2 of t h e m ai n pr ot o c ol.
I N V E S TI G ATI O N A L M E DI CI N A L P R O D U C T
D uri n g t hi s s u b st u d y, all p arti ci p a nt s will r e c ei v e o p e n -l a b el o cr eli z u m a b u n d er t h e s a m e 
a d mi ni str ati o n s c h e d ul e a n d pr o c e d ur e s a s d efi n e d f or t h o s e p arti ci p a nt s e nt eri n g 
O L E t hr o u g h t h e m ai n pr ot o c ol. D et ail s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n 6 of t h e m ai n pr ot o c ol.
S A F E T Y I N S T R U C TI O N S A N D G UI D A N C E
T h e s a m e pr o vi si o n s a p pl y a s i n S e cti o n 7 of t h e m ai n pr ot o c ol.
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A T I O N S A N D A N A L Y TI C A L P L A N
D et ail s of t h e st ati sti c al a n al y s e s f or t hi s s u b st u d y will b e pr o vi d e d i n t h e S A P.

O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 4 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A p p e n di x 9
A b br e vi ati o n s
A b br e vi ati o n or T er m
D efi niti o n
A R R
a n n u ali z e d rel a p s e rat e
A U C
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n – ti me c ur v e
B C G
B a cill e C al m ett e - G u eri n
-h C G
h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n
C D
c l u st er of d iff er e nti ati o n
C S F
c er e br o s pi n al fl ui d
C T C A E
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s 
D M T
di s e a s e -m o dif yi n g tr e at m e nt
D S S
Di s a bilit y St at u s S c al e
e C R F
e l e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m
E D C
El e ctr o ni c D at a C a pt ur e
E C
Et hi c s c o m mitt e e
E D S S
E x p a n d e d Di s a bilit y St at u s S c al e
F A C S
fl u or e s c e n c e- acti v at e d c ell s orti n g
F S S
F u n cti o n al S y st e m S c or e
G G T
g a m m a g l ut a myl  tr a n sf er a s e
H A H A
h u m a n a nti -h u m a n a nti b o d y
H B c A b
h e p atiti s B c or e a nti b o d y
H B s A g
H e p atiti s B s urf a c e A nti g e n
H B V
h e p atiti s B vir u s
H e p C A b
h e p atiti s C vir u s a nti b o d y
H L A
h u m a n le u k o c y t e a nti g e n
H T L V
h u m a n T -l ym p h otr o pi c vir u s 
I C H
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n
I C F
I nf or m e d C o n s e nt F or m
i D M C
i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e
I F N
int erf er o n
I M P
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d
I R R
inf u si o n -rel at e d re a cti o n
I T T
I nt e nt-T o -Tr e at
I x R S
i nt er a cti v e v oi c e or We b -b a s e d r e s p o n s e 
s y st e m
J C V
J o h n C u n ni n g h a m vir u s

A p p e n di x 9 
A b br e vi ati o n s ( c o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 5 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A b br e vi ati o n or T er m
D efi niti o n
K L H
k e y h ol e li m p et h e m o c y a ni n
L L N
lo w er li mit of n or m al
M C S
M e nt al C o m p o n e nt S u m m ar y
M FI S
M o difi e d F ati g u e I m p a ct S c al e
M M R M
m i x e d- eff e ct m o d el re p e at e d m e a s ur e s
M RI
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g
M S
m u lti pl e s cl er o si s
M S F C S
M ulti pl e S cl er o si s F u n cti o n al C o m p o sit e S c al e
N O N M E M
n o nli n e ar mi x e d -eff e ct s m o d eli n g
O C T
o pti c al c o h er e n c e to m o gr a p h y
O L E
o p e n -la b el e xt e n si o n
P A S A T
P a c e d A u dit or y S eri al A d diti o n T e st
P C R
p ol y m e r a s e c h ai n re a cti o n
P C S
P h y s i c al C o m p o n e nt S u m m ar y
P D
p h ar m a c o d y n a mi c
P K
p h ar m a c o ki n eti c
P M L
p r o gr e s si v e m ultif o c al le u k o e n c e p h al o p at h y
P P
p er pr ot o c ol
P P M S
pri m ar y  pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s
P R O
p arti ci p a nt -re p ort e d o ut c o m e
R A
r h e u m at oi d art hriti s
R B R
R e s e ar c h BI o s a m pl e R e p o sit or y
R M S
r el a p si n g m ulti pl e s cl er o si s
R C R
R o c h e Cli ni c al R e p o sit or y
R N F L
reti n al n er v e fi b er la y er
R O W
R e st of W o rl d
R P R
ra pi d p l a s m a re a gi n
R R
r el ati v e r e d u cti o n
R R M S
r el a p si n g-r e mitti n g m ulti pl e s cl er o si s
S A P
St ati sti c al A n al y si s Pl a n
S F -3 6
S h ort F or m -3 6 H e alt h S ur v e y

A p p e n di x 9 
A b br e vi ati o n s ( c o nt.)
O cr eli z u m a b — F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
1 7 6 / Pr ot o c ol W A 2 5 0 4 6 K , V er si o n 1 1
A b br e vi ati o n or T er m
D efi niti o n
S P M S
s e c o n d ar y pr o gr e s si v e m ulti pl e s cl er o si s
T B
tu b er c ul o si s
U L N
u p p er li mit of n or m al
V E P
v i s u al e v o k e d p ot e nti al