Effect of Treatment of Hyperuricemia on Progression of Diabetic Nephropathy in Patients With Type II Diabetes Mellitus and Stage III Chronic Kidney Disease.
Conditions: Hyperuricemia, Diabetic Nephropathies
Sponsor: Assiut University

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
1
•  Research Proposal Form 
This section is for Official Use Only 
Reference Code: 
NCT ID: Not yet assigned 
 
Revision 1:  
 
Revision 2: 
 
Date of application (dd/mm/yyyy):  
15/09/2020 
 
10/12/2020 
 
20/02/2021 
 
This section is for the applicant to fill.  
•  About 2000 word limit applies, excluding references. 
•  Use Times New Romans Font, size 11 and adjust line spacing to 1.5 all through the application form 
•  Do not CAPITALIZE all words 
Part 1: General 
Master Degree  
 
 
b. MD  
 
c. Independent Research/Project 
 
1.1  Applicant Name (responsible for all correspondences and accuracy of data):  
                             Mohamed Ragab Eldremi 
Department: Nephrology   
 
e­mail address: muhammadragab90@gmail.com 
Mobile Phone:  01114430050 
OF TREATMENT OF HYPERURICEMIA ON 
 
EFFECT
PROGRESSION OF DIABETIC NEPHROPATHY IN 
PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS AND 
.
CHRONIC KIDNEY DISEASE
STAGE 3 
 
Home Phone: 0863553849 
 
 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
2
 
 
 
 
1.2  English Title of research project: 
PROGRESSION OF DIABETIC 
 
ON
HYPERURICEMIA 
 
TREATMENT OF
 
OF
 
EFFECT
CHRONIC 
AND STAGE 3 
 
IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS
 
NEPHROPATHY
.
KIDNEY DISEASE
 
 
 
1.3  Do you need funding from Assiut Medical School Grants Office? 
Yes  
 
 
No  
 
(If no, skip and delete Part 4) 
Mention other sponsoring agent(s) if any: ………………no…………………………... 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Part 2: Research Details 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
3
2.1  Background (Research Question, Available Data from the literature, Current strategy for dealing 
with the problem, Rationale of the research that paves the way to the aim(s) of the work). (200­250 
words max.) 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
4
Hyperuricemia is defined by serum uric acid concentration greater than 7 
mg/dl in men and 6 mg/dl in women. Uric acid is the end product of purine catabolism and is 
excreted in the urine. Uric acid can serve as an inflammatory factor and is attributed to bring 
about endothelial dysfunction. 1 . Various studies have shown that hyperuricemia can cause 
various damages like the arteriolopathy of preglomerular vessels, impaired auto­regulation, 
glomerular hypertension, endothelial dysfunction and microvascular disease 2 . 
Diabetic nephropathy (DN) is a progressive kidney disease caused by the damage to the 
capillaries in the kidneys’ glomeruli. In DN the progression of kidney damage can be partially 
halted but is irreversible and cannot be completely halted or reversed. 
Persons who have diabetes in addition to chronic kidney disease have a ∼50% higher risk of 
end stage renal disease (ESRD) and death than those at a similar level of estimated glomerular 
filtration rate3. 
Diabetes mellitus (DM) is a chronic disease that occurs either when the pancreas does not 
produce enough insulin or when the body cannot effectively use the insulin it produces. The 
prevalence of diabetes is swiftly increasing over the globe at an alarming rate. Diabetes 
mellitus is a heterogeneous group of metabolic disorders characterized by chronic 
hyperglycemia with disturbances of carbohydrate, fat and protein metabolism resulting from 
defects in insulin secretion, insulin action or both4. 
  The metabolic changes associated with diabetes mellitus further lead to pathophysiological 
changes in multiple organ system which are responsible for various acute and long term 
complications of diabetes mellitus. Among the microvascular complications, kidney is the 
organ which is most seriously and commonly affected5.  
The natural history in the development of diabetic nephropathy (DN) includes glomerular 
sclerosis, intra­glomerular hypertension, hyperfiltration, intermittent microalbuminuria and 
finally frank proteinuria. If microalbuminuria stage remains unchecked and uncontrolled, it 
culminates in end stage renal disease6. 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
5
Diabetic nephropathy (DN) is the leading cause of end­stage renal disease 
(ESRD) in the world. Current treatment methods, with better control of glycemia and blood 
pressure, including renin­angiotensin system blockade (RASB), appear to have slowed the 
DN progression rate but have not substantially decreased the annual incidence of new DN 
ESRD cases. Thus, new treatment targets are needed 7.  
 Uric acid serves as an independent biomarker of hypertension, diabetes mellitus, obesity, and 
renal disorders.  Several studies indicate that uric acid has some role in type 2 diabetes 
mellitus, since the hyperglycemia was shown to correlate with the development of renal 
dysfunction in type 2 diabetes8.  
The pathogenesis of diabetic nephropathy is complex and still not fully clarified. Uric acid 
has been associated with renal disease, even though hyperuricemia may be a marker of or by 
itself be responsible for microvascular disease in diabetes. In patients with diabetes, serum 
uric acid early in the course of diabetes is significantly, and independent of confounders, 
associated with later development of persistent  macroalbuminuria. Therefore, uric acid may 
be a novel and important player in the pathogenesis of microvascular complications in 
diabetes 9 10. 
 
The observed hyperuricemia in DN could be explained by several mechanisms that may 
operate singly or in combination. There are two possibilities of increase in blood uric acid 
levels. It could be increased production or decreased excretion of uric acid. Higher serum uric 
acid in DN is most likely due to abnormality in uric acid excretion. Hyperuricemia may result 
from increased net tubular reabsorption11. 
 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
6
Hyperuricemia is seen when kidney function declines. Whether elevated 
uric acid (UA) levels play a role in the initiation and progression of kidney disease is a subject 
of a great debate 12. 
 Finally, small clinical trials using allopurinol to lower UA levels provide weak, but 
potentially promising, evidence that lowering UA levels may retard the progression of CKD. 
In this study, we will study the evidence of the association of hyperuricemia and Diabetic 
Nephropathy in T2DM  . 
 
 
2.2 Aim(s) of the Research (100 words max): 
This study aim is to evaluate whether treatment of  hyperuricemia affects renal disease 
progression in patients with Type II (T2DM) diabetes mellitus or not.  
 
 
2.3 Research Area (Faculty Research Plan). Choose one and delete the 
rest.  
Introduction of evidence­based, cost effective management strategies in common health 
problems.  
 
 
2.4. Research Methods and techniques: 
2.4.1­ Type of the study: Case­Control Study (Randomized Controlled Trial). 
Randomization: patients fulfilling inclusion criteria will be randomized to two groups. 
A computer­generated random­number table was used for allocation of individuals to the 
3

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
7
study drug and placebo in a 1:1 ratio. 
Allocation concealment: Assignment will be done by sequentially numbered , otherwise 
identical , sealed envelope with a written code designated the assigned group.  
 
2.4. 2­ Study Setting:  Department Internal Medicine, Nephrology Unit, Faculty Of 
Medicine, Assiut University. 
2.4. 3­ Study subjects: The study will include two  groups: 
•  Hyperuricemic group will take placebo pills (placebo group). 
•  Hyperuricemic group will be treated with uric acid lowering drug (febuxostat 80 
mg once daily for 6 months). 
The study will evaluate whether treatment of hyperuricemia  affects  the progression of 
chronic kidney disease in patients with diabetic nephropathy in T2DM and stage 3 CKD 
by follow up of eGFR of the two groups after 6 months . 
           a. Inclusion criteria: Patient population will include both males and females 
above the age of 18 years with T2DM and Diabetic Nephropathy stage 3 CKD (eGFR: 
31­59). 
b. Exclusion criteria:  
• Patients with history of hypothyroidism, alcoholism, urinary tract infections, 
glomerulonephritis, myeloproliferative disorders and gout “as gout is a 
common inflammatory arthropathy characterized by painful and swollen 
joints resulting from precipitating uric acid crystals but hyperuricemia is 
commonly asymptomatic”  or on drugs capable of inducing Hyperuricemia 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
8
will be excluded from the study. 
• Any patient will develop acute kidney injury episode at any time of the 
study will be excluded from the study. 
• Patients with uncontrolled hypertension will be excluded from the study. 
 
      
   c. Sample Size Calculation:  
The required sample size was calculated using G Power 3.1.9.2 software for sample size 
calculation (Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Germany), setting α­error 
probability at 0.05, power (1 – β error probability) at 80% and effect size (w) at 0.43. 
The effect size (w) was calculated has been calculated according to data obtained from 
previous  study  (Sircar  et  al.,  2015)  where  the  mean  of  GFR  in  the  group  received 
Febuxostat Group was 46.7±18.1 and in the placebo group the mean was 42.2±11.5. The 
number  of  participants  needed  to  produce  a  statistically  acceptable  figure  will  be  87 
patients in each group. Assuming a drop­ out rate of 10%, this will make sample size 96 
and the figure will be rounded to 100 per each group13. 
So, the study will include 2 groups of 100 patients for each group. 
 
2.4.4 –Study tools (in detail, e.g., lab  
methods, instruments, steps, chemicals, …): 
Every patient will be subjected to  

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
9
1.  Full history with specific attention to: 
•  Special habbits. 
•  Duration of diabetes. 
•  Therapeutic history. 
•  Past history. 
•  Complications of diabetes. 
2.  Full physical examination. 
3.  Investigations : : At the beginning of the study all patients will be investigated for: 
serum uric acid, HbA1c and renal function tests including creatinine clearance. 
MDRD formula will be applied for the calculation of eGFR.  
4.  Intervention: One of the 2 groups is the drug group will be treated with febuxostat 80 
mg tablets once daily for 6 months and cardiac patients will be excluded from this 
group. the other group will take placebo pills (placebo group).  
5.  Follow up : eGFR will be done for Assessment of the outcome of the intervention 
after 6 months. 
 
2.4.5 –Research outcome measures: 
a. Primary (main): 
To detect effect of treatment of hyperuricemia on eGFR as an objective criterion for 
assessment of progression of diabetic nephropathy in patients with T2DM. 
 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
10
 
b.  Secondary (subsidiary): 
To decrease progression of diabetic nephropahy as one of the most common and 
life­threatening complications of diabetes. 
 
 
 
 
 
2.5­Data management and analysis: 
Data collection 
Data will be collected as data sheets from the clinical interpretation of the patient 
presentation and from the recent medical records of the patients which have the full 
histories and examination  
Computer software 
Data will be processed and analysed using SPSS software. 
Statistical tests 
Continuous data will be presented with mean +_ standard deviation(range) and 
categorical data will be expressed as frequency will be used to test  
Student t test , ANOVA will be used to test differences among means  
All statistical analysis will be performed by using SPSS version 22 
P value <0.05 will be considered statistically significant for all applied statistical tests 
 
 
 
 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
11
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.6­References (max. 15) and written in Vancouver style: 
1. World Health Organization. Global Report on Diabetes.( 2016): "Available 
from: http://www.who.int/diabetes/globalreport/en/". 
2. Ayodele OE, Alebiosu CO, Salako BL et al.(2004): " Diabetic nephropathy: a 
review of the natural history, burden risk factors and treatment". J Natl Med Assocn 
2004;96:1445-54  
3. Alderman M, Aivyer KJV (2004): " Uric acid: Role in cardiovascular disease and 
effects of losartan". Curr Med Res And Opinion 2004;20(3):369-79. 3.  
Bhagwat VR, Mane SD(2010):  " Hyperuricemia and progressive diabetic 
nephropathy". Biomedicine 2010;30(2):235-41. 
4. van de LuijtgaardenMW, Noordzij M, van Biesen W, et al.(2013): "Conservative 
care in Europe—nephrologists’ experience with the decision not to start renal 
replacement therapy". Nephrol Dial Transplant, 2013; 28: 2604–2612. 
5. USRDS 2016 Annual Data Report(2011): "https://www.usrds.org/adr.htm. The 
DCCT/EDIC Research Group: Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate 
in type 1 diabetes". N Engl J Med 2011;365:2366­2376. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain 
RP, Rohde RD: The effect of angiotensin­converting­enzyme inhibition on diabetic 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
12
 
 
 
 
nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 993;329:1456­1462. 
6. Lal SS, Sukla Y, Singh A, Andriyas EA, Lall AM(2009):" Hyperuricemia, high 
serum urea and hypoproteinemia are the risk factor for diabetes". Asian J Med Sci., 
2009; 1: 33-4. 
7. Kuo CF, Luo SF, See LC, Ko YS, Chen YM, Hwang JS, et al. (2011): 
"Hyperuricaemia and accelerated reduction in renal function". Scand J Rheumatol., 
2011; 40: 116–21. 
8. Grayson PC, Kim SY, LaValley M, Choi HK (2011): "Hyperuricemia and incident 
hypertension: a systematic review and meta-analysis". Arthritis Care Res (Hoboken), 
2011; 63: 102-10. 
9. United States Renal Data System(2008): "Available at: www.usrds.org".  
10. Parving H.-H  Mauer MRitz E(2008): " Diabetic nephropathy"  in: Brenner B.M. 
Brenner & Rector’s The Kidney. 8th ed. WB Saunders, Boston, MA2008: 1265-1298. 
11. Power AC. Diabetes Mellitus. In: Fauci A, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, 
(2008):"Harrison’s principle of internal medicine. 17th ed". New York: McGraw Hill 
Company 2008;17(2):2288-89.  
12. Marangella M (2005): " Uric acid elimination in the urine Pathophysiological 
implications". Contrib Nephrol. 2005; 147: 132­148.  
13.Lin C.H. Lee W.L.  Hung Y.J. et al (2012): "Prevalence of hyperuricemia and its 
association with antihypertensive treatment in hypertensive patients in Taiwan". Int J 
Cardiol. 2012; 156: 41­42. 
14. Sircar D, Chatterjee S, Waikhom R, Golay V, Raychaudhury A, Chatterjee S and 
Pandey R (2015): "Efficacy of Febuxostat for Slowing the GFR Decline in Patients With 
CKD and Asymptomatic Hyperuricemia: A 6­Month, Double­Blind, Randomized, 
Placebo­Controlled Trial." American Journal of Kidney Diseases 66(6): 945­950. 
 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
13
 
Part 3: Ethical Considerations (Written in details taking in consideration the items below): 
 
 
 
•  The study will be approved by the Ethical Committee of faculty of medicine at 
Assiut University. 
•  Every patient will be free to refuse participation in the study without affecting the 
service or the clinical management. 
•  They will be free to ask any question about the study.  
•  Privacy and confidentiality of all data will be assured. 
•  Informed consent will be obtained from patients. 
 
 
 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
14
 
Part 4: Funding (Mandatory for those requesting funding from Grant Office) 
4.1. Total funds requested:                                                  LE 
 
4.2. Author responsible for managing the budget/grant (Cannot be a resident): 
Name 
 
Department   
e­mail 
 
Mobile   
 
4.3. Budget Details 
Cost 
▪ Research equipment and accessories 
 
▪ Chemicals/Medications 
 
▪ Data entry 
 
▪ Statistical analysis 
 
 
4.4. All researchers’ International publications in the last 3 years.  
 
Title 
Journal 
Impact 
Factor 
1   
 
 
2   
 
 
3   
 
 
4   
 
 
5   
 
 
 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
15
(Add others if required) 
4.5. Details of Previously Obtained Grants (institutional or others): 
 
Title 
Grant 
Amount 
 / Source 
Date 
obtained? 
Finished 
Yes/No 
Published 
Yes/No 
1   
 
 
 
 
2   
 
 
 
 
3   
 
 
 
 
4   
 
 
 
 
(Add others if required) 
4.6. Research reporting timetable (Mandatory if applying for a fund): 
Activity 
(Other activities may be added) 
Time required (Months) 
2 
4 
6 
8 
10  12  14  16  18  20  22  24 
Preparation and development 
of Material 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Training of personnel involved 
in the research (if needed) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Research work (Clinical, lab 
work or field work) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Data entry and analysis 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Research writing 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Publication 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
16
 
* Numbers indicates the time in months needed to complete each part of the project.  
* Please half squares corresponding to time required for each specific action 
 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
 
 
 
 
 
 
 
 
17 
Part 5 – Declaration (Name in printed letters): 
I / we (all investigators) certify that, to the best of our knowledge and after reasonable inquiry, the information contained in 
this application, and any supporting documents provided with this application, are correct and complete, and that this research 
has not been conducted or published before. 
 
Authorship Responsibility 
 
Title 
Name 
Role** 
e­mail 
Phone 
Department 
Signature 
1 
 
Prof. Dr/ Omar Mohamed Omar Herdan 
2.1,2.2,3.4 
Herdan4@yahoo.com 
01004356585 
Rheumatology, 
Internal Medicine 
 
2 
 
Ass.Prof. Dr/ Samir Kamal Abd El­
hamed 
2.1,2.2,3.4 
Samirkotb45@yahoo.com 
01062949199 
Nephrology, 
Internal Medicine 
 
3 
 
Mohamed Ragab Eldremi 
1.1,1.2,2.1,1.3,1.3 
Muhammadragab90@gmail.com 
01114430050 
Nephrology, 
Internal Medicine 
 
4 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
 
 
 
 
 
 
6 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
 
 
 
 
 
 
 
 
18 
(Add others if required) 
**Choose at least 1 from each of the 3 groups below 
Group 1 
Group 2 
Group 3 
1.1­ Conception and design 
1.2­ Acquisition of data 
1.3­ Analysis and interpretation of 
data 
2.1­ Drafting of the submitted protocol 
2.2­Critical revision of the submitted protocol 
for important intellectual content 
3.1­ Statistical analysis 
3.2­ Obtaining funding 
3.3­ Administrative, technical, or 
material support 
3.4­ Supervision 
3.5­ Other (specify) 
After completing the application form, please 
1.  Record the completed and revised application form on a CD and present to the Vice Dean Research Office. 
2.  All authors should sign a printed copy of the completed application form that should be presented as well to the 
Vice Dean Research Office. 
3.  A copy of the printed and signed research application form should be presented to the Ethical Committee. 
4.  It is the applicant responsibility to make sure that the application form is fully and accurately completed and that all 
other supporting documents or formalities are completed in due time. 
 
 
 
 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
 
 
 
 
 
 
 
 
19 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Faculty of Medicine 
Institutional Review Board (IRB) 
Assiut Medical School Research Proposal Form 
 
 
 
 
 
 
 
 
20