Assessing Microvascular Resistance Via IMR To Predict Cumulative Outcome in STEMI Patients Undergoing Primary PCI (AMICRO)
Phase: NA
Conditions: Multi Vessel Coronary Artery Disease, STEMI
Sponsor: Abbott Medical Devices

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
1 (34) 
Project Code: CV‐12‐018‐IT‐PW 
 
Project Name: AMICRO 
 
Version: 2.0 
 
Date: 22oct2014 
 
 
 
(ASSESSING MICROVASCULAR RESISTANCE VIA IMR TO PREDICT CUMULATIVE 
OUTCOME IN STEMI PATIENTS UNDERGOING PRIMARY PCI) 
 
Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
 
 
SPONSOR 
St. Jude Medical Italia S.p.A. 
Centro Direzionale Colleoni 
Palazzo Andromeda, 20/3 
20864 Agrate Brianza (MB) 
Italy 
Tel: +39 039 6074700 
Fax: +39 039 6074762 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2014  –  St.  Jude  Medical  Italy:  All  rights  reserved.  No  portion  of  this  work  may  be 
reproduced  in  whole  or  in  part  without  the  express  written  permission  of  SJM 
international, Inc. 
 
 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
2 (34) 
  
Table of Contents 
 
1 
Background .................................................................................................................... 4 
2 
Study Purpose ................................................................................................................ 4 
2.1 
Objectives ............................................................................................................... 4 
2.2 
Endpoints ................................................................................................................ 5 
2.2.1 
Primary Endpoints ........................................................................................... 5 
2.2.2 
Secondary Endpoints ....................................................................................... 5 
2.3 
Patient Selection Criteria ........................................................................................ 5 
2.3.1 
Inclusion Criteria .............................................................................................. 5 
2.3.2 
Exclusion Criteria ............................................................................................. 6 
2.4 
Study Design ........................................................................................................... 6 
2.5 
Devices Used ........................................................................................................... 8 
2.5.1 
Device used to assess IMR and FFR ................................................................. 8 
2.6 
Study Size and Duration .......................................................................................... 8 
3 
Protocol Description ...................................................................................................... 9 
3.1 
Overview ................................................................................................................. 9 
3.2 
In Hospital Visits ...................................................................................................... 9 
3.2.1 
Procedures ...................................................................................................... 10 
3.3 
Follow‐up Visits ..................................................................................................... 10 
3.3.1 
One Month In‐Clinic Follow Up ..................................................................... 10 
3.3.2 
Six Months Telephone Follow Up .................................................................. 10 
3.3.3 
Twelve Months In‐Clinic Follow Up ............................................................... 11 
3.4 
Protocol Deviation ................................................................................................ 11 
3.5 
Adverse Events ...................................................................................................... 11 
3.5.1 
Definition of Adverse Event, Adverse Device Effect, Serious Adverse Event 
and Serious, Unanticipated and Anticipated Adverse Device Effect........................... 11 
3.5.2 
List of Possible Adverse Events and Adverse Device Effects ......................... 12 
3.5.3 
Procedure for assessing, recording and reporting Adverse Events, Adverse 
Device Effects, Serious Adverse Events and Serious Adverse Device effects ............. 13 
3.6 
Early Conclusion of Patient Participation ............................................................. 13 
3.7 
Patient Death ........................................................................................................ 14 
3.8 
Study Termination ................................................................................................ 14 
4 
Scientific Soundness .................................................................................................... 15 
4.1 
Sample Size ........................................................................................................... 15 
4.2 
Statistical Methods ............................................................................................... 15 
5 
Risk Description and Minimization .............................................................................. 16 
5.1 
Risks ...................................................................................................................... 16 
5.2 
Benefits ................................................................................................................. 16 
6 
Study Organization ...................................................................................................... 17 
6.1 
Study Sponsor ....................................................................................................... 17 
6.2 
Study Investigators ............................................................................................... 17 
6.2.1 
Coordinating Clinical Investigator ................................................................. 17 
6.2.2 
Investigator’s responsibilities ........................................................................ 17 
6.3 
Amendment Procedure ........................................................................................ 18 
6.4 
Study Boards ......................................................................................................... 18 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
3 (34) 
6.5 
Ethical Basis ........................................................................................................... 18 
6.6 
Insurance ............................................................................................................... 19 
6.7 
Study Management ............................................................................................... 19 
6.7.1 
Study initiation visit ....................................................................................... 19 
6.7.2 
Monitoring visits ............................................................................................ 19 
6.7.3 
Competent Authority (CA) Inspections ......................................................... 19 
6.8 
Contacts ................................................................................................................ 20 
Appendix A: Abbreviations & Definitions ............................................................................ 21 
Appendix B: References ....................................................................................................... 24 
Appendix C: Declaration of Helsinki (reference: World Medical Association Official 
Website, http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/) ................................. 26 
Appendix D: Data Collection Method .................................................................................. 32 
 
 
 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
4 (34) 
1 Background 
Despite the good results obtained with coronary arteries revascularization after primary 
percutaneous coronary interventions (PCI) in ST‐elevation myocardial infarction (STEMI) 
patients, a significant portion of patients may have a poor outcome due to the presence 
of microcirculation coronary damage(1,2). 
Microcirculation  evaluation  is  now  potentially  possible  through  the  index  of 
microcirculatory  resistance  (IMR),  which  was  first  evaluated  in  animal  models  and  in 
stable patients(3‐6). 
IMR measurement, which expresses the micro‐vascular function, can be done through a 
pressure sensor / thermistor‐tipped guidewire. 
The  potential  advantages  of  IMR  over  current  methods  (Thrombolysis  in  myocardial 
infarction Myocardial Perfusion Grade (TMPG), coronary flow reserve (CFR), resolution of 
the  sum  of  ST‐segment  elevation  (ST‐resolution),  corrected  Trombolysis  in  myocardial 
Frame  Count  (cTFC),  Myocardial  Contrast  Echo  Score  Index  (MCESI))  to  evaluate  the 
microcirculation  are:  relative  ease  of  use  and  interpretation,  quantitative  nature, 
independence of the epicardial vessels and reproducibility(5,7). 
The  relative  ease  and  measurement  reproducibility  of  IMR  shows  lot  of  advantages  if 
compared with the microcirculation assessment by traditional methods. 
IMR obtained by this technique was measured in STEMI patients after primary PCI and 
compared to traditional methods to assess the microvasculature. 
Compared to standard measures, IMR appears to be a better predictor of microvascular 
damage after STEMI, both acutely and in short term follow‐up(8). 
IMR is a reliable early on‐site determinant of myocardial viability and LV recovery after 
stenting for acute myocardial infarction (AMI)(9). However, the correlation between short 
and mid‐term outcomes and IMR values measured during treatment with PCI in STEMI 
patients is currently not yet well defined. 
The purpose of this study is to detect any correlation between IMR and the short and 
medium term outcomes, defined as cardiovascular death, re‐Myocardial Infarct (MI), re‐
hospitalization  for  Heart  Failure  (HF),  resuscitation  or  Implantable  Cardioverter 
Defibrillator (ICD) appropriate shock, in this population. 
 
2 Study Purpose 
2.1 Objectives 
 
Primary Objective 
To assess whether the IMR can be considered a prognostic predictor for the occurrence of 
events (as hereinafter further defined) at one year of follow up after primary PCI in STEMI 
patients.  
Secondary Objectives  
Evaluation of: 
 A better cut‐off of IMR for the prognosis of study patients 
 New CHF during index hospitalization 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
5 (34) 
 Left Ventricular remodeling 
 Incidence of new revascularization 
 Incidence of stent thrombosis 
 ST Resolution or residual ST elevation 
 Possible predictors of patient outcomes 
2.2 Endpoints 
2.2.1 Primary Endpoints  
Composite  of:  cardiovascular  death*,  re‐myocardial  infarct,  re‐hospitalization  for 
heart failure (HF, CHF), resuscitation or ICD appropriate shock, at 1 year.  
 
* Timing for mortality evaluation: once culprit lesion has been evaluated through IMR  
2.2.2 Secondary Endpoints 
 Evaluation of a better cut‐off of IMR index based on primary endpoint events 
 New CHF during index hospitalization 
 Left  Ventricular  (LV)  remodeling  @  1y  (improvement  of  EF%,  LVESV,  LVEDV, 
LVEDD, LVESD, 16 segments WMSI and mitral insufficiency, assessed by TTE) 
 Need for new revascularization @ 1y (revascularization yes/no) 
 Stent thrombosis @ 1y (thrombosis yes/no) 
 ST resolution or residual ST elevation post PCI (Electrocardiographic ST‐segment 
elevation in two or more contiguous electrocardiogram (ECG) leads)  
 Evaluation  of  possible  events  predictors  including  but  not  limited  to  age,  sex, 
infarct area, Killip risk, number of PCI 
2.3 Patient Selection Criteria 
A patient who  meets  all the  inclusion criteria and does  not  meet any of the exclusion 
criteria  is  eligible  to  participate  in  the  investigation.  A  patient  is  enrolled  in  the 
investigation only when s/he has provided  written  informed consent. Once  enrolled,  a 
patient is expected to comply with the scheduled visits and required activities according 
to the protocol. 
2.3.1 Inclusion Criteria 
Patients meeting all the inclusion criteria could be considered for inclusion in the study: 
 
Patient  of  legal  age  in  hosting  country  able  and  willing  to  provide  informed 
consent form 
 
Hospital admission either within 12 h of symptom onset or between 12 and 24 h 
after onset with evidence of continuing ischemia 
 
Electrocardiographic ST‐segment elevation ≥1 mm in two or more contiguous ECG 
leads, or with a left bundle‐branch block (LBBB) 
 
Multivessel diseased patients with lesions in the proximal 2/3 part of the vessels 
 
Culprit Lesion EB identified during evaluation of basal angiography 
 
Presence  of  at  least  one  non‐culprit  lesion  >50%  EB  detected  in  the  basal 
angiography and eligible for PCI for which the operators decision is to perform a 
staged pre‐discharge angioplasty procedure 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
6 (34) 
2.3.2 Exclusion Criteria 
Patients will be excluded from the study if they meet any of the following criteria: 
 
Patients who cannot give informed consent 
 
A life expectancy of less than 1 year 
 
Patients who are pregnant or nursing 
 
Contra‐indication to angiography 
 
Allergy/intolerance to Adenosine 
 
Contra‐indication/Allergy/Intolerance  to  contrast  media  or  to  medical  therapy 
foreseen for PCI  
 
Documented  allergy  to  Adenosine  diphosphate  (ADP)  inhibitors  (aspirin  and 
clopidogrel) 
 
New infarct on the same area of a previous infarct 
 
Critical non treatable Lesion EB>70% downstream of the culprit lesion  
 
Absence of non‐culprit lesion/s 
 
Patient  with  hemodynamic  instability  not  controllable  with  medical  therapy 
and/or need intra aortic balloon pump implantation (IABP) 
 
Prior Coronary Artery Bypass Graft (CABG) or indication for CABG 
 
Patients with Left Main (LM) coronary artery disease requiring revascularization  
 
2.4 Study Design 
This is a prospective, multicenter study designed to evaluate IMR ability to predict events 
occurrence,  defined  as  Cardiovascular  death,  re‐MI,  re‐hospitalization  for  HF, 
resuscitation or ICD appropriate shock, during a 1 year follow‐up period. 
Patients  will  be  enrolled  in  the  study  at  hospital  admission  after  the  pathology 
assessment has been done. All participants will have the culprit lesion treated following 
clinical  practice  and  guidelines  (10,  18);  Fractional  Flow  Reserve  (FFR)  and  IMR  will  be 
measured after the primary PCI procedure to evaluate treatment success and myocardial 
viability. Non‐culprit lesions will be functionally evaluated through FFR index and will be 
treated if FFR will show functional stenosis (11). FFR and IMR will be measured to evaluate 
treatment success and myocardial viability. Patients will be followed‐up at 1m, 6m and 1y 
periods. 
Device used to assess FFR and IMR is already in use in clinical practice at participating 
centres. The wire is used following indication for use (IFU), guidelines and clinical practice 
in the selected centers.  
 
Fig. 1: Study Flow‐Chart 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hospital 
Follow-up 
d0 
30d ± 7d 
6m ± 14d 
1y ± 14d 
admission 
discharge 
 primary 
procedure 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
7 (34) 
Fig. 2: Patient Procedure Flow 
 
 
 
 
Table 1: Data Collection 
 
Enrollment 
PCI 
Procedures 
90 min 
post PCI 
Pre 
Discharge 
1m f‐up 
6m f‐up 
(phone) 
1y f‐up 
Patient Eligibility 
 
 
 
 
 
 
 
Informed consent 
 
 
 
 
 
 
 
Demographic data 
 
 
 
 
 
 
 
Medical History 
 
 
 
 
 
 
 
Risk and Functional 
Classifications 
 
 
 
 
 
 
 
Medications 
 
 
 
 
 
 
 
Enzymes 
@ 
@ 
 
@ 
+ 
 
+ 
Cholesterol/ 
Triglycerides 
ç 
ç 
 
ç 
+ 
 
+ 
ECG 
 
# 
* 
 
 
 
 
TTE (echo) 
 
 
 
 
 
 
 
Procedure Data 
 
 
 
 
 
 
 
IMR‐FFR 
 
 
 
 
 
 
 
F‐up clinical status 
 
 
 
 
 
 
 
Adverse Events 
 
§ 
§ 
§ 
§ 
§ 
§ 
#: post procedures 
*: only for primary PCI (cont.) 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
8 (34) 
§: if applicable  
+: if available per center practice  
ç: at least once during the patient hospitalization, values as available per local laboratory and center 
practice 
@: at least twice during the patient hospitalization, strongly recommended at baseline and post‐primary PCI 
visits, values as available per local laboratory and center practice 
2.5 Devices Used 
2.5.1 Device used to assess IMR and FFR 
Index of Microcirculatory Resistance (IMR) and Fractional Flow Reserve (FFR) index will be 
assessed by St Jude Medical PressureWire® guidewire. 
 
PressureWire® is indicated to direct a catheter through a blood vessel and to measure 
physiological  parameters  (pressure,  flow  and  temperature)  in  the  heart  and  in  the 
coronary and peripheral blood vessels. 
This  last  generation  coronary  guidewire,  with  multifunctionality  sensor  chip  on  its  tip, 
enables multiple parameters assessment with one wire. It allows FFR assessment through 
pressure measurements and Coronary Flow Reserve (CFR) and IMR assessment through 
temperature and pressure measurements. 
These  indexes  allow  the  functional  evaluation  of  coronary  stenosis  and  the  PCI 
optimization.  
 
IMR is a diagnostic and reproducible index to quantitatively evaluate the microcirculatory 
pathology and is calculated dividing myocardial pressure drop by the flow. 
Measuring the index in revascularized myocardial area and considering as null the effect 
of collateral flow, IMR is calculated through the following simplified formula (3, 4): 
 
𝑰𝑴𝑹
ൌ𝑷𝒅∙𝑻𝒎𝒏 
 
(with the maximal hyperemia condition) 
 
PressureWire  Certus  is  a  Class  III  marked  release  guidewire.  As  for  all  the  traditional 
guidewire, it is not intended to be left in the human body. It is contraindicated for the use 
in the cerebrovascular system. 
 
2.6 Study Size and Duration 
The total sample size is calculated in 242 patients to be enrolled by participant centers 
following the protocol indication. 
 
First enrollment has been done in June 2013. 
Enrollment period will be approximately 30 months. 
Patients  will  participate  in  this  investigation  for  approximately  12  months  from 
enrollment to the last follow‐up. 
Study duration will be approximately 3/4 years. 
The number of participant centers is foreseen as up to 20. 
 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
9 (34) 
 
 
3 Protocol Description 
3.1 Overview 
The following table lists study activities that are performed at each scheduled visit. 
Table 2: Activities performed at each scheduled visit 
Visit 
When 
Type 
Activities 
Enrollment 
& 
Procedures 
& 
Predischarge 
 
In Hospital Visits 
In‐Clinic 
 Patient Eligibility 
 Patient Informed Consent 
 Patient Demographics  
 Patient Physical Examination 
 Patient Cardiovascular History  
 Patient Medical History 
 Risk and Functional Classifications 
 Patient Current Cardiac Medications 
  Cholesterol/Triglycerides/Enzymes+ 
 Echocardiography 
 12‐Lead ECG 
 Procedure data 
 Discharge evaluation 
 Adverse Events * 
1M 
Follow Up 
30 ± 7 days post‐
primary PCI 
In‐Clinic 
 Patient clinical status and medication 
 Cholesterol/Triglycerides/Enzymes+  
 NYHA & CCS class assessment 
 Adverse Events * 
6M 
Telephone 
Follow Up 
183 ± 14 days  
post‐ primary PCI 
 
 Patient clinical status and medication 
 NYHA & CCS class assessment 
 Adverse Events * 
12M 
Follow Up 
365 ± 14 days 
post‐ primary PCI 
In‐Clinic 
 Patient clinical status and medication 
 Cholesterol/Triglycerides/Enzymes+  
 NYHA & CCS class assessment  
 Echocardiography 
 Adverse Events * 
*: If applicable  
+: refer to table 1 for timing and details 
3.2 In Hospital Visits 
Enrollment activities are performed at hospital admission and during hospitalization time. 
After ECG & coronary angiogram required per clinical practice are performed, enrollment 
criteria are assessed and Patient Informed Consent will be asked to the selected patient. 
Demographic data, medical history, risk factors, medications and procedure information 
including blood and enzymes values will be collected during hospitalization.  
Enrollment is possible only in case of patient eligibility (all the inclusion criteria met and 
all the exclusion criteria not‐met) and after written consent is signed and dated by patient 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
10 (34) 
(refer  to  Appendix  H  for  Patient  Informed  Consent,  PIC):  the  PIC  is  to  be  Local  Ethical 
Committee approved.  
Enrolment  information  are  entered  in  the  electronic  case  report  form  (eCRF)  and 
authorized  by  the  principal  investigator  or  delegates.  (Refer  to  “Appendix  F  for  Data 
Collection Method” and refer to “Appendix G for Case Report Form” regarding patient 
data collected for this investigation). 
All activities, performed after patient is enrolled in the investigation, are shown in the 
Table 2. 
3.2.1 Procedures 
Primary  PCI  is  performed  as  soon  as  possible,  following  the  center  clinical  practice,  to 
treat the culprit lesion. Drug Eluting Stent (DES) of choice in the center and required by 
the lesion anatomy will be used following the usual clinical practice. FFR and IMR will be 
measured at the end of the procedure. 
Staged  procedure  to  treat  the  non‐culprit  lesion  will  be  performed  before  hospital 
discharge as per normal clinical practice of the center. FFR and IMR will be measured and 
lesion will be treated only if FFR will show functional stenosis. Distal lesion that can’t be 
crossed with the guidewire will be treated as per clinical practice. Drug Eluting Stent (DES) 
of choice in the center and required by the lesion anatomy will be used following the 
normal clinical practice in each center. FFR and IMR will be measured at the end of the 
procedure.  An  ECG  will  be  assessed  approximately  90  minutes  after  primary  PCI 
procedure. A TTE (Echo) will be performed before the patient discharge. 
Medical  therapy  during  the  procedure  and  at  the  hospital  discharge  will  be  driven  by 
usual clinical practice, guidelines and standard of care recommendations.  
3.3 Follow‐up Visits 
According with the study design, patients are followed for a total duration of 12 months. 
As per protocol, scheduled Follow Up will be at 1, 6 and 12, months after primary PCI.  
3.3.1 One Month In‐Clinic Follow Up 
One month In‐Clinic Follow Up is performed by investigator or delegates as per standard 
practice and in accordance with the activities listed in the Table 2.  
All  information  entered  in  the  eCRF  is  authorized  by  the  principal  investigator  or 
delegates. (Refer to “Appendix F for Data Collection Method” and refer to “Appendix G 
for  Case  Report  Form”  for  information  regarding  patient  data  collected  for  this 
investigation). 
3.3.2 Six Months Telephone Follow Up  
Six months Follow Up is performed by investigator or delegates in accordance with the 
activities listed in the Table 2.  
All  information  entered  in  the  eCRF  is  authorized  by  the  principal  investigator  or 
delegates. (Refer to “Appendix F for Data Collection Method” and refer to “Appendix G 
for  Case  Report  Form”  for  information  regarding  patient  data  collected  for  this 
investigation). 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
11 (34) 
3.3.3 Twelve Months In‐Clinic Follow Up 
Twelve  months  In‐Clinic  Follow  Up  is  performed  by  investigator  or  delegates  as  per 
standard practice and in accordance with the activities listed in the Table 2.  
All  information  entered  in  the  eCRF  is  authorized  by  the  principal  investigator  or 
delegates. (Refer to “Appendix F for Data Collection Method” and refer to “Appendix G 
for  Case  Report  Form”  for  information  regarding  patient  data  collected  for  this 
investigation). 
3.4 Protocol Deviation 
Investigators  are  required  to  adhere  to  the  Investigational  Plan,  signed  Investigator’s 
Agreement, applicable national or local laws and regulations, and any conditions required 
by the appropriate Ethics Committees or applicable regulatory authorities. 
A protocol deviation is used to describe situations in which the protocol was not followed. 
Should  a  protocol  deviation  occur,  deviation  information  will  be  recorded  in  hospital 
records provided for the investigation; then the protocol deviation information is entered 
in the eCRF and authorized by the principal investigator or delegates as soon as possible 
(Refer  to  “Appendix  F  for  Data  Collection  Method”  and  refer  to  “Appendix  G  for  Case 
Report Form” for information regarding patient data collected for this investigation). 
The following details will be reported on the eCRF: 
 
Date of deviation 
 
Classification of deviation 
 
Deviation details 
 
Corrective actions  
Minor deviations are defined as changes or alterations in the conduct of the trial which 
do  not  have  a  major  impact  on  the  subject's  rights,  safety  or  well‐being,  or  the 
completeness, accuracy and reliability of the study data. Minor deviations will be notified 
to St. Jude Medical by the investigator within 1 month after becoming aware of the minor 
deviation. 
 
Serious deviations are defined as deviations that affect patient’s rights, safety, wellbeing 
and/or  that  affect  the  scientific  integrity  of  the  clinical  investigation,  including  those 
which  occur  under  emergency  circumstances.  Serious  deviations  will  be  notified  to  St. 
Jude  Medical  by  the  investigator  within  3  calendar  days  after  becoming  aware  of  the 
serious deviation.  
3.5 Adverse Events 
3.5.1 Definition of Adverse Event, Adverse Device Effect, Serious Adverse Event 
and Serious, Unanticipated and Anticipated Adverse Device Effect 
For the purposes of the clinical report, St. Jude Medical will classify each adverse events 
according to ISO 14155: 2011: Clinical investigation of medical devices for human subjects 
‐ Good clinical practice. 
 
 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
12 (34) 
Adverse Event (AE) 
Any untoward medical occurrence, unintended disease or injury, or untoward clinical 
signs (including abnormal laboratory findings) in subjects, users or other persons, 
whether or not related to the medical device. 
NOTE: This definition includes events related to the medical device or the comparator. 
NOTE: This definition includes events related to the procedures involved. 
Adverse Device Effect (ADE) 
An adverse event related to the use of a medical device 
NOTE: This definition includes adverse events resulting from insufficient or inadequate 
instructions  for  use,  deployment,  implantation,  installation,  or  operation,  or  any 
malfunction of the medical device. 
NOTE: This definition includes any event resulting from the use error or from intentional 
misuse of the medical device. 
Serious Adverse Event (SAE)  
An adverse event that led to: 
 
Death 
 A serious deterioration in the health of the subject , that either resulted in: 
o A life‐threatening illness or injury OR 
o A permanent impairment to a body structure or a body function OR 
o An in‐patient or prolonged hospitalization OR 
o A medical or surgical intervention to prevent life‐threatening illness or injury or 
permanent impairment to a body structure or a body OR 
o A malignant tumor 
 Fetal distress, fetal death or a congenital abnormality or birth defect 
 
NOTE: A planned hospitalization for a pre‐existing condition, or a procedure required by 
the CIP without serious deterioration in health, is not considered a serious adverse event. 
Serious Adverse Device Effect (SADE)  
An adverse device effect that has resulted in any of the consequences characteristic of a 
serious adverse event. 
 
Unanticipated Serious Adverse Device Effect (USADE)  
A serious adverse device effect which by its nature, incidence, severity or outcome has 
not been identified in the current version of the risk analysis report. 
 
Anticipated Serious Adverse Device Effect (ASADE)  
A serious adverse device effect which by its nature, incidence, severity or outcome has 
been previously identified in the risk analysis report. 
 
3.5.2 List of Possible Adverse Events and Adverse Device Effects 
There are no obvious risks associated with the study conduction. 
Possible adverse device effects and adverse events include but are not limited to those 
foreseen with other normal coronary guidewire use and with normal PCI procedure. 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
13 (34) 
Potential complications which may be encountered during all catheterization procedures 
include  but  are  not  limited  to:  vessel  dissection  or  occlusion,  perforation,  embolus, 
spasm,  local  and/or  systemic  infection,  pneumothorax,  congestive  heart  failure, 
myocardial infarction, hypotension, chest pain, renal insufficiency, serious arrhythmias or 
death. 
 
3.5.3 Procedure for assessing, recording and reporting Adverse Events, Adverse 
Device Effects, Serious Adverse Events and Serious Adverse Device effects 
Safety surveillance and reporting will be done for all patients enrolled in this study. 
Safety surveillance within this clinical investigation and safety reporting, both performed 
by the investigator, starts as soon as the patient is enrolled in this clinical investigation 
(date  of  signature  of  the  informed  consent).  The  safety  surveillance  and  the  safety 
reporting will continue until the last follow‐up visit has been performed or the patient is 
deceased  or  the  patient/investigator  concludes  his  participation  into  the  clinical 
investigation.  
NOTE: If an adverse event is documented at the patient’s last follow up visit, both the 
notification and follow‐up information on the AE CRF are to be provided to the sponsor. 
 All serious Adverse Events and all Adverse Device Effects (serious or non‐serious) 
are to be documented and reported to the sponsor maximum 3 calendar days after 
becoming aware of the event. 
 Non‐serious  adverse  events  documentation  and  reporting  are  limited  to 
cardiovascular and neurovascular events and to events endpoints related. 
Should  an  AE  occur,  record  AE  information  in  the  hospital  records,  document  the 
information into the adverse event form as soon as possible. By completing the form, the 
sponsor  will  be  notified.  Refer  to  Table  1:  Data  Collection  and  Appendix  F  for  Data 
Collection Method. In case of EDC failure, notify Sponsor via Fax (+800 2546 2546) or via 
AdverseEvent@sjm.com. 
Sponsor will be responsible for ensuring the assessment of immediate AE ‘reportability’ or 
‘non‐reportability’ to the competent authorities. All the reported AEs will be documented 
and reported in a periodic report. 
Additional  information  may  be  requested,  when  required,  by  the  sponsor  in  order  to 
support  the  reporting of AEs to  regulatory authorities and  to support  AE  analysis.  The 
investigator must notify the EC, if appropriate, in accordance with national and local laws 
and regulations, of the AEs reported to the sponsor. 
In case of disagreement between sponsor and investigator in the AE assessment, then 
both assessments will be reported. 
3.6 Early Conclusion of Patient Participation 
All  reasonable  efforts  should  be  made  to  retain  subjects  within  the  clinical  trial  until 
completion of the required period of participation. In addition to withdrawal following 
completion of the clinical trial, reasons for withdrawal include, but are not limited to the 
following: 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
14 (34) 
 
Patient and/or Family Request  
 
Patient Lost to Follow‐Up 
 
Patient Withdrawn by Investigator 
 
Patient Withdrawn by Sponsor 
 
Patient Death 
 
In case of withdrawal the Sponsor will be notified filling the Termination eCRF. 
All information entered in the eCRF is authorized by the principal investigator or delegate. 
(Refer  to  “Appendix  F  for  Data  Collection  Method”  and  refer  to  “Appendix  G  for  Case 
Report Form” for information regarding patient data collected for this investigation). 
3.7 Patient Death 
In  case  of  patient  death,  all  death  information  has  to  be  recorded  in  either  hospital 
records or the patient death worksheet provided for the investigation and immediately 
entered  in  the  corresponding  eCRF  and  authorized  by  the  principal  investigator  or 
delegates (Refer to “Appendix F for Data Collection Method” and refer to “Appendix G for 
Case Report Form” for information regarding patient data collected for this investigation): 
it is Investigator’s responsibility to inform the sponsor within 72 hours of becoming aware 
of the death. It is also Investigator’s responsibility to notify the ECs, according to their 
required timelines. 
It is Sponsor’s responsibility to inform the competent authorities, locally and nationally as 
required. 
The  patient  death  eCRF  must  always  be  accompanied  with  the  documentation  of 
pertinent  events; furthermore  completing the  appropriate eCRF  (Adverse  Event,  Death 
and Termination) must be completed. 
The following information will be reported on the patient death eCRF: 
 
Date of death. 
 
Place death occurred (e.g. hospital, nursing home, patient’s home) 
 
If death was witnessed 
 
Cause of death 
 
Any other circumstances surrounding the death 
 
Approximate  time  interval  to  death  from  the  initiating  event  (e.g.  sudden,  non 
sudden) 
 
Autopsy report (if performed) 
3.8 Study Termination 
The study can be prematurely or temporarily stopped or terminated, either at local or 
national  level,  at  the  request  of  Ethics  Committees,  Competent  Authorities  or  the 
Sponsor. 
The study may also be put on hold or even terminated by the Study Steering Committee, 
for safety, ethical or other reasons, at the request of Adverse Event Committee. 
The study is terminated/has ended when: 
 
The sample size has been reached AND 
 
Follow up period has been completed AND 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
15 (34) 
 
The Database has been cleaned AND 
 
A Close Out visit has been performed AND 
 
Appropriate communication has been distributed AND 
 
The Final report has been provided. 
 
After the study closure, the patients will be managed following the standard medical care. 
4 Scientific Soundness 
4.1 Sample Size 
Study aim is to assess/explore, in a cohort of STEMI patients at 1 year of follow‐up from 
primary  PCI,  if  categorization  of  IMR  based  on  the  median  value  can  be  considered  a 
predictive / prognostic for the occurrence of cardiovascular events such as death, re‐MI, 
re‐hospitalization for HF, resuscitation or appropriate ICD shocks. 
It is believed, based on the events reported in similar cohort of patients  (12‐17), that the 
expected events at one year should be of 12‐16%.  
The  present  study  aims  to  demonstrate  that  the  incidence  of  events  is  significantly 
different in the two subpopulations of patients with IMR upper and lower of the value of 
32, found by Fearon et al.(8); other authors found the median value as event predictor(9). 
Based  on  these  assumptions,  hypothesizing  an  incidence  of  events/year  by  7%  in  the 
group of patients with IMR values below its median and 21% in the group with higher 
values of IMR, with an alpha error = 0.05, a power of 85% and applying the two tails Chi‐
square test, it is estimated that 218 patients are needed. 
Providing a dropout rate of 10%, the number of patients who must be enrolled will be 
242. 
It is assumed that the participant centers will be up to 20. Based on number of cases in 
previous  year  evaluation,  enrollment  mean  rate  is  assumed  to  be  approximately  6‐10 
patients/year/center. 
 
4.2 Statistical Methods 
 
Data  analysis  will  begin  when  all  patients  enrolled  in  the  specified  period  will  have 
completed 12 months of follow‐up. 
Descriptive statistics: 
Continuous  variables  will  be  described  by  means  of  position  indexes  (mean,  median, 
quantiles  that  best  fit  the  needs  of  data  analysis)  and  index  of  dispersion  (standard 
deviation, interquartile distance, range). 
Categorical  variables  will  be  described  using  absolute  frequencies  and  relative 
frequencies rates. 
The 95% confidence intervals (CI 95%) will accompany study parameters estimations. 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
16 (34) 
Graphical representation (box plots, histograms, etc...) will complement the descriptive 
analysis. 
Primary Objective Analysis: 
The Chi‐square test will be used to evaluate the existence of associations between IMR‐
values (above and below the median) and the outcome. 
 
Secondary Objective Analysis: 
IMR  analysis  as  a  possible  predictive  index  will  initially  be  carried  out  by  evaluating 
whether  there  are  quantiles  that  better  identify  classes  of  patients  with  higher  risk  of 
defined major cardiac event. 
Discriminant  model  (ROC  curve)  will  allow  to  assess  whether  there  are  IMR‐threshold 
values (cut‐off) to allow classification of patients at increased or decreased risk of future 
events. 
The  analysis  of  variance  (ANOVA)  for  repeated  measures  or  the  analysis  of  covariance 
(ANCOVA) to multiple factors will be used to assess whether there are significant changes 
in continuous parameters during post‐intervention. 
Kaplan‐Meier analysis of event‐free survival (EFS) allows the assessment of possible risk 
factors (gender, age, smoking, cholesterol, etc…) testing the significance by log‐rank test. 
The significant results and other factors considered clinically relevant will be included, as 
independent  variables  in  a  Cox  regression  model  having  the  appearance  or  not  of 
composite event and the time as dependent variables. 
Where multiple comparisons will be assessed, corrections for multiple comparisons will 
be applied and specified as needed. 
Values of p <0.05 are considered statistically significant.  
Ad‐interim analysis 
Ad‐interim reporting, providing the summary tables, may be performed if necessary or 
required by CCIs and/or investigators, or project leader. 
5 Risk Description and Minimization 
5.1 Risks 
The  risks  involved  with  this  study  are  similar  to  those  associated  to  the  same  class  of 
patient that underwent PTCA procedure to treat Myocardial Infarction.  
Patients follow‐up do not include invasive test avoiding any added risks.  
There should be no additional risks to the patients assigned to this study. All devices will 
be market released. 
5.2 Benefits 
All patients will be more closely monitored by physician throughout the duration of the 
investigation.  Patients  will  be  evaluated  at  pre‐determined  time  points  to  assess  their 
status.  In  addition,  similar  benefits  may  accrue  to  future  subjects  through  experience 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
17 (34) 
gained in this clinical study. IMR information should give the possibility to better find the 
best health solution for patients enrolled in this study and for the future. 
 
 
6 Study Organization 
6.1 Study Sponsor 
St. Jude Medical Italy, referred to SJMI, is the Sponsor of the study: 
 
St. Jude Medical Italia S.p.A. 
Clinical Department 
Centro Direzionale Colleoni 
Palazzo Andromeda, 20/3 
20864 Agrate Brianza (MB) 
Italy 
TEL: +39 039 6074700 
FAX: +39 039 6074762 
 
6.2 Study Investigators 
This clinical study will be conducted by qualified investigators who have experience with 
the use of device. Qualified Investigators are familiar with the PCI optimization by the 
assessment  of  stenosis  functional  evaluation  through  FFR  and  with  IMR  index  for  the 
myocardial viability assessment. 
6.2.1 Coordinating Clinical Investigator 
The  following  Investigators  have  been  appointed  by  the  Sponsor  as  the  study 
Coordinating Clinical Investigator: 
 
Dr. Massimo Fineschi 
Policlinico S. Maria Le Scotte di Siena 
V.le Bracci, 16    
Loc. Le Scotte, Siena ‐ I 
Dr. Marco Valgimigli 
Erasmus Medical Center,  
Thoraxcenter, Room Ba‐587 
 ‘s Gravendijkwal 230,  
3015 CE Rotterdam ‐ NL 
 
 
6.2.2 Investigator’s responsibilities 
A Principal Investigator should have experience in and/or will be responsible for: 
 
Providing signed Investigator/Co‐Investigator (s) Agreement; 
 
Providing signed Financial Disclosure Form of Clinical Investigators; 
 
Providing appropriate Ethics Committees Approved Patient Informed Consent and 
Patient Informed Sheet; 
 
Conducting  the  clinical  investigation  in  accordance  with  the  signed  agreement 
with  SJMI,  the  investigational  plan,  all  applicable  laws  and  regulations  and  any 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
18 (34) 
approval conditions imposed by the appropriate Ethics Committees or applicable 
regulatory authorities where the study is performed; 
 
Collection and archiving of data obtained prior to procedure, during procedure, at 
follow‐up examinations and after the study has been completed; 
 
Strict adherence  to  the  Investigational Plan testing  requirements  to provide  for 
optimal safety and efficacious use of the device under clinical investigation; 
 
Screening and selecting appropriate patients; 
It  is  acceptable  for  the  Principal  Investigator  to  delegate  one  or  more  of  the  above 
functions to an associate or co‐investigators; however, the Principal Investigator remains 
responsible  for  proper  conduct  of  the  clinical  investigation,  compliance  with  the 
investigational  plan  and  collection  of  all  required  data.  The  Investigation  is  not 
transferable  to  other  centers  attended  by  the  Investigator  unless  prior  approval  is 
obtained from SJMI. 
 
In  addition  to  the  responsibilities  of  the  Investigators,  the  study  Coordinating  Clinical 
Investigator will: 
 
Sign  off  the  final  version  of  the  study  protocol  and  after  modifications  to  the 
protocol if any amendment will be required; 
 
Act as main contact for all study investigators in case of medical questions related 
to study conduction.  
6.3 Amendment Procedure 
Non‐substantial  changes  to,  or  formal  clarification  of,  the  clinical  investigational  plan 
must  be  documented  in  writing,  by  Sponsor.  Major  changes  to  the  protocol  will  be 
described in a “CIP Amendment”. Amendments will be submitted to the relevant EC and 
to authorities, where required. Approval/favourable opinion from the relevant EC will be 
required prior to implementation of the amendment. 
Any  amendment  affecting  the  patient  requires  patient’s  informed  consent  prior  to 
implementation. Amendments will be signed by all signatories of the protocol. By signing 
the  Amendment  Signature  Page,  Investigators  acknowledge  the  content  of  the 
Amendment and confirm that they will adhere to the Amendment change. Signature page 
will be filed in the Investigator Study Binder and in the Study Master File. 
6.4 Study Boards 
The  clinical  study  will  be  conducted  as  up  to  20  sites.  A  complete  list  of  Study 
Coordinators,  Study  Sites,  Sites  Principal  Investigators  and  Institutions  (i.e  Core  Labs, 
Clinical Event Committee) will be maintained by the Sponsor. 
6.5 Ethical Basis 
This  study  will  be  conducted  according  to  ISO14155:2011  “Clinical  Investigation  of 
medical devices for human subjects – Good clinical practice”, as guidance. It will comply 
with the World Medical Association Declaration of Helsinki concerning medical research 
and will be carried out in accordance with local legal and regulatory requirements. 
An  Institutional  Review  Board  (IRB)  and/or  Medical  Ethic  Committee  (MEC)  written 
approval is required for center participation in this study. According to Italian Laws about 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
19 (34) 
post  marketing  clinical  trials,  with  marked  release  medical  device  (Decreto  Legislativo 
46/97, art. 14, comma 8 and Decreto legislativo 502/97, art. 7, comma 7, as modified by 
Decreto Legislativo 37/10), St Jude Medical Italy will have to provide Italian Competent 
Authority (CA) a communication with all the information concerning the beginning of the 
study, including the end or interruption date, through MoH website. 
In  case  additional  requirements  will  be  imposed  by  the  Ethics  Committee  or  National 
Competent  Authority/National  Regulatory  Authority,  they  shall  be  followed,  if 
appropriate. 
All devices used in this investigation have received regulatory approval and are marked 
release and used within labeling. 
6.6 Insurance 
As Sponsor of this study, St. Jude Medical Italy has taken out insurance for all patients 
participating in this study.  
6.7 Study Management 
The study had to be conducted, recorded and reported in accordance with the Clinical 
Investigational Planand the applicable laws and regulations. 
6.7.1 Study initiation visit 
Before  any  study  activities,  SJMI  personnel  will  contact  the  Investigator  to  discuss  the 
investigational plan and review the data requirements in detail. 
6.7.2 Monitoring visits 
Centralize monitoring will occur through routine internal data review. This monitoring is 
designed to identify missing and inconsistent data, data outliers, and potential protocol 
deviations that may be indicative of site non‐compliance. On site monitoring may occur at 
the discretion of the Sponsor. 
6.7.3 Competent Authority (CA) Inspections 
The  Investigator  and/or  designate  should  contact  St.  Jude  Medical  Italy,  immediately 
upon  notification  of  impending  CA  inspection.  A  clinical  monitor  will  assist  and 
immediately  review  study  documentation  with  the  investigator  and/or  designate  to 
prepare for the audit. 
An investigator who has authority to grant access shall permit authorized CA employees, 
at reasonable times and in reasonable manner, to enter and inspect any establishment 
where devices are held (including any establishment where devices are used or where 
records or results are kept). 
An investigator, or any other person acting on behalf of such a person with respect to an 
investigation,  shall  permit  authorized  CA  employees,  at  reasonable  times  and  in  a 
reasonable manner, to inspect and copy all records relating to the study. 
An investigator shall permit authorized CA employees to inspect and copy records that 
identify  subjects,  upon  notice  that  CA  has  reason  to  suspect  that  adequate  informed 
consent was not obtained, or that reports required to be submitted by the Investigator, 
to the Sponsor or EC have not been submitted or are incomplete, inaccurate, false, or 
misleading. 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
20 (34) 
 
 
 
6.8 Contacts 
 
SJM Study Management: 
 
Alessandra DENARO  
Clinical Department Manager 
Phone: 
+39 039 6077123 
Fax  
+39 039 6074762  
Mobile: 
+39 342 7528882 
Email: 
adenaro@sjm.com 
 
Massimo SCANDELLA 
CVD Clinical Project Manager 
Phone: 
+39 039 6074761 
Fax  
+39 039 6074762 
Mobile: 
+39 335 7297716 
Email: 
mscandella@sjm.com 
 
Benedetta VANONI 
CVD Clinical Project Leader 
Phone: 
+39 039 6074761 
Fax  
+39 039 6074762 
Mobile:         +39 340 5710642 
Email:            bvanoni@sjm.com 
 
 
 
 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
21 (34) 
Appendix A: Abbreviations & Definitions 
Abbreviations 
Termes 
AMI 
AN(C)OVA 
CABG 
Class 1A 
 
CRF 
CVA 
DES 
ECG 
eCRF 
EFS 
ESC 
FFR 
Fup 
HF 
ICD 
IMR 
LBBB 
LV 
LV EF 
LVESV 
LVEDV 
LVESD 
LVEDD 
MACE 
NA 
ND 
NK 
NYHA 
OTW 
PCI 
PIC 
PIS 
PTCA 
RA 
RV 
SD 
SJM(I) 
SSR 
STEMI 
TIA 
TTE 
WMSI 
Acute Myocardial Infarction 
Analysis of (Co)Variance 
Coronary Artery Bypass Graft 
Evidence and/or general agreement that a given treatment or procedure is beneficial, useful, 
effective. Data derived from multiple randomized trials or meta‐analyses. 
Case Report Form 
Cerebral Vascular Accident 
Drug Eluting Stent 
Electrocardiogram 
Electronic Case Report Form 
Event‐Free Survival 
European Society of Cardiology 
Fractional Flow Reserve 
Follow Up 
Heart Failure 
Implantable Cardioverter Defibrillator  
Index of Microcirculatory Resistance 
Left Bundle Branch Block 
Left Ventricular 
Left Ventricular Ejection Fraction 
Left Ventricular end Systole Volume 
Left Ventricular end Diastole Volume 
Left Ventricular end Systole Diameter 
Left Ventricular end Diastole Diameter 
Major Adverse Cardiac Events 
Not Applicable 
Not Done 
Not Known 
New York Heart Association 
Over The Wire 
Percutaneous Coronary Intervention 
Patient Informed Consent 
Patient Informed Sheet 
Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty 
Right Atrium 
Right Ventricular 
Standard Deviation 
St Jude Medical (Italy) 
Statistical Study Report 
ST segment Elevation Myocardial Infarction 
Transient Ischemia Attack 
Transthoracic Echocardiogram  
Wall Motion Score Index 
 
 
 
Killip AMI mortality risk evaluation 
Killip class of the patient at the time of hospital admission:  
 
Class 1: Absence of rales over the lung fields and absence of S3  
 
Class 2: Rales over 50% or less of the lung fields or the presence of an S3  
 
Class 3: Rales over more than 50% of the lung fields  
 
Class 4: Cardiogenic Shock (An event with systolic BP < 90 mmHg for greater than 1 hour, not 
responsive  to  fluid  resuscitation  alone,  and  felt  to  be  secondary  to  cardiac  dysfunction. 
Associated signs of hypoperfusion (cool and clammy skin, oliguria, or altered sensorium) or a 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
22 (34) 
cardiac  index  of  less  than  2.2  L/min/m2  are  present.  This  includes  when  the  systolic  BP 
increases to > 90 mmHg in response to inotropic agents in less than 1 hour.) 
 
NYHA functional evaluation 
Functional  classification  generally  relies  on  the  New  York  Heart  Association  functional 
classification. The classes (I‐IV) are: 
 
Class I: no limitation is experienced in any activities; there are no symptoms from ordinary 
activities. 
 
Class  II:  slight,  mild  limitation  of  activity;  the  patient  is  comfortable  at  rest  or  with  mild 
exertion. 
 
Class III: marked limitation of any activity; the patient is comfortable only at rest. 
 
Class IV: any physical activity brings on discomfort and symptoms occur at rest. 
 
CCS angina evaluation 
Canadian  Cardiovascular  Society  Grading  System  score  for  describing  and  categorising 
effort‐related angina.  
 
Class I : Angina with strenuous, rapid, or prolonged exertion (Ordinary physical activity such 
as climbing stairs does not provoke angina.)  
 
Class II : Slight limitation of ordinary activity (Angina occurs with postprandial, uphill, or rapid 
walking; when walking more than 2 blocks of level ground or climbing more than one flight of 
stairs; during emotional stress; or in the early hours after awakening)  
 
Class III : Symptoms with everyday living activities, ie. moderate limitation. Marked limitation 
of ordinary activity (Angina occurs with walking 1‐2 blocks or climbing a flight of stairs at a 
normal pace.)  
 
Class  IV :  Inability  to  perform  any  activity  without  angina  or  angina  at  rest,  ie.  severe 
limitation  
 
Syntax score 
The SYNTAX Score™ is a tool to help researchers, cardiologists and cardiac surgeons grade 
the complexity of coronary artery disease (CAD). 
The  SYNTAX  Score  is  calculated  by  analyzing  the  answers  to  12  questions  grading 
characteristics of the patient’s coronary artery disease (CAD). The sum of the individual 
classifications for each lesion and the complexity factor is the patient’s general SYNTAX 
Score.  Higher  SYNTAX  Scores  indicate  a  more  complex  disease,  a  greater  therapeutic 
challenge and potentially worse acute and long‐term outcomes. 
Tutorial and Calculator is available online at http://www.syntaxscore.com/ 
 
Functional Syntax Score 
The Functional SYNTAX Score (FSS) is an FFR‐guided SYNTAX score: the SYNTAX score is 
recalculated counting only ischemia‐producing lesions as assessed by FFR(19). FSS can be 
calculated by the online SYNTAX score Calculator. 
 
Definition of Heart Failure 
The clinical outcome of Heart Failure will include re‐hospitalization for CHF and new or 
worsening CHF occurring during the hospitalization. New CHF during the hospitalization 
must  have  an  onset  or  persist  >24h  after  hospital  admission.  Worsening  of  CHF  must 
occur or persist >24h after hospital admission. 
 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
23 (34) 
Congestive heart failure is defined on the basis of the physician’s decision to treat CHF 
with an IV diuretic, IV inotropic agent, or IV vasodilator, and at least 1 of the following: 
 
Presence  of  pulmonary  edema  or  pulmonary  vascular  congestion  on  chest  radiograph 
believed to be of cardiac cause. 
 
Rales >1/3 up the lung fields believed to be due to CHF. 
 
Pulmonary capillary wedge pressure or left ventricular end diastolic pressure >18 mm Hg. 
 
Dyspnea, with documented pO2 <80 mm Hg on room air or oxygen saturation <90% on room 
air, without significant lung disease. 
 
Rehospitalization  for  CHF  is  readmission  to  an  acute  care  facility  primarily  for  the 
treatment of CHF and includes treatment of CHF with an IV diuretic, IV inotropic agent, or 
IV vasodilator. 
Readmission also includes patients who are treated and under observation for at least 12 
hours at a medical care facility but are not formally admitted as inpatients. 
Patients readmitted primarily for treatment of a recurrent ischemic episode will not be 
considered to have met the rehospitalization for CHF criteria. 
 
Definition of Cardiovascular Death 
The determination of the specific cause of cardiovascular death is complicated by the fact 
that we are particularly interested in one underlying cause of death (acute myocardial 
infarction (AMI)) and several modes of death (arrhythmia and heart failure/low output). It 
is noted that heart attack‐related deaths are manifested as sudden death or heart failure, 
so these events need to be carefully defined. 
‐  Cardiovascular  death  includes:  death  resulting  from  an  acute  myocardial  infarction, 
sudden cardiac death, death due to heart failure, death due to stroke, and death due to 
other cardiovascular causes 
‐ Non‐cardiovascular death is defined as any death that is not thought to be due to a 
cardiovascular cause. 
The following is a suggested list of non‐cardiovascular causes of death: 
Non‐Malignant  Causes:  Pulmonary,  Renal,  Gastrointestinal,  Hepatobiliary,  Pancreatic, 
Infection  (includes  sepsis),  Non‐infectious  (e.g.,  systemic  inflammatory  response 
syndrome  (SIRS)),  Haemorrhage  (not  intracranial),  Non‐cardiovascular  system  organ 
failure  (e.g.,  hepatic  failure),  Non‐cardiovascular  surgery,  other  non‐cardiovascular, 
Accidental/Trauma, Suicide, Drug Overdose. 
Malignancy  should  be  coded  as  the  cause  of  death  if:  Death  results  directly  from  the 
cancer;  or  results  from  a  complication  of  the  cancer  (e.g.  infection,  complication  of 
surgery / chemotherapy / radiotherapy); or results from withdrawal of other therapies 
because of concerns relating to the poor prognosis associated with the cancer. 
‐ Undetermined Cause of Death refers to a death not attributable to one of the above 
categories of cardiovascular death or to a non‐cardiovascular cause. Inability to classify 
the cause of death may be due to lack of information (e.g., the only available information 
is “patient died”) or when there is insufficient supporting information or detail to assign 
the cause of death. In general, the use of this category of death should be discouraged 
and should apply to a minimal number of patients(20). 
 
 
 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
24 (34) 
Appendix B: References 
1. Can  coronary  blood  flow  velocity  pattern  after  primary  percutaneous  transluminal 
coronary angioplasty predict recovery of regional left ventricular function in patients 
with acute myocardial infarction? Kawamoto T, Yoshida K, Akasaka T, Hozumi T, Takagi 
T, Kaji S, Ueda Y. Circulation. 1999 Jul 27;100(4):339‐45. 
2. Relationship of TIMI myocardial perfusion grade to mortality after administration of 
thrombolytic drugs. Gibson CM, Cannon CP, Murphy SA, Ryan KA, Mesley R, Marble SJ, 
McCabe CH, Van De Werf F, Braunwald E. Circulation. 2000 Jan 18;101(2):125‐30. 
3. Novel index for invasively assessing the coronary microcirculation. Fearon WF, Balsam 
LB,  Farouque  HM,  Caffarelli  AD,  Robbins  RC,  Fitzgerald  PJ,  Yock  PG,  Yeung  AC. 
Circulation. 2003 Jul 1;107(25):3129‐32. 
4. Microvascular  resistance  is  not  influenced  by  epicardial  coronary  artery  stenosis 
severity:  experimental  validation.  Fearon  WF,  Aarnoudse  W,  Pijls  NH,  De  Bruyne  B, 
Balsam LB, Cooke DT, Robbins RC, Fitzgerald PJ, Yeung AC, Yock PG. Circulation. 2004 
May 18;109(19):2269‐72. 
5. Epicardial  stenosis  severity  does  not  affect  minimal  microcirculatory  resistance. 
Aarnoudse  W,  Fearon  WF,  Manoharan  G,  Geven  M,  van  de  Vosse  F,  Rutten  M,  De 
Bruyne B, Pijls NH. Circulation. 2004 Oct 12;110(15):2137‐42. Epub 2004 Oct 4. 
6. Invasive assessment of the coronary microcirculation: superior reproducibility and less 
hemodynamic  dependence  of  index  of  microcirculatory  resistance  compared  with 
coronary  flow  reserve.  Ng  MK,  Yeung  AC,  Fearon  WF.  Circulation.  2006  May 
2;113(17):2054‐61. Epub 2006 Apr 24. 
7. Relationship  between  microvascular  resistance  and  perfusion  in  patients  with 
reperfused  acute  myocardial  infarction.  Sezer  M,  Umman  B,  Okcular  I,  Nisanci  Y, 
Umman S. J Interv Cardiol. 2007 Oct;20(5):340‐50. 
8. Predictive  value  of  the  index  of  microcirculatory  resistance  in  patients  with  ST‐
segment elevation myocardial infarction. Fearon WF, Shah M, Ng M, Brinton T, Wilson 
A, Tremmel JA, Schnittger I, Lee DP, Vagelos RH, Fitzgerald PJ, Yock PG, Yeung AC. J Am 
Coll Cardiol. 2008 Feb 5;51(5):560‐5. 
9. Usefulness  of  the  index  of  microcirculatory  resistance  for  invasively  assessing 
myocardial  viability  immediately  after  primary  angioplasty  for  anterior  myocardial 
infarction. Lim HS, Yoon MH, Tahk SJ, Yang HM, Choi BJ, Choi SY, Sheen SS, Hwang GS, 
Kang SJ, Shin JH. Eur Heart J. 2009 Dec;30(23):2854‐60. 
10. Antman  EM,  Anbe  DT,  Armstrong  PW,  Bates  ER,  Green  LA,  Hand  M,  Hochman  JS, 
Krumholz HM, Kushner FG, Lamas  GA, Mullany CJ, Ornato JP, Pearle DL, Sloan MA, 
Smith  SC  Jr,  Alpert  JS,  Anderson  JL,  Faxon  DP,  Fuster  V,  Gibbons  RJ,  Gregoratos  G, 
Halperin JL, Hiratzka LF, Hunt SA, Jacobs AK; American College of Cardiology; American 
Heart Association Task Force on Practice Guidelines; Canadian Cardiovascular Society. 
ACC/AHA  guidelines  for  the  management  of  patients  with  ST‐elevation  myocardial 
infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association 
Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the 
Management of Patients with AcuteMyocardial Infarction). Circulation. 2004;110:e82– 
e292. 
11. Fractional flow reserve for the assessment of nonculprit coronary artery stenoses in 
patients with acute myocardial infarction. Ntalianis A, Sels JW, Davidavicius G, Tanaka 
N, Muller O, Trana C, Barbato E, Hamilos M, Mangiacapra F, Heyndrickx GR, Wijns W, 
Pijls NH, De Bruyne B.  JACC Cardiovasc Interv. 2010 Dec;3(12):1274‐81. 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
25 (34) 
12. Microvascular resistance predicts myocardial salvage and infarct characteristics in ST‐
Elevation myocardial infarction. Payne AR, Berry C, Doolin O, Petrie MC, Lindsay MM, 
Hood s, Carrick D, Tzemos N, Weale P, McComb C, Foster J, Ford I, Oldroyd KG. J Am 
Heart Assoc. 2012; 1:e002245 doi:10.1161/JAHA.112.002246 
13. Prognostic impact of staged versus "one‐time" multivessel percutaneous intervention 
in  acute  myocardial  infarction:  analysis  from  the  HORIZONS‐AMI  (harmonizing 
outcomes  with  revascularization  and  stents  in  acute  myocardial  infarction)  trial. 
Kornowski R, Mehran R, Dangas G, Nikolsky E, Assali A, Claessen BE, Gersh BJ, Wong 
SC, Witzenbichler B, Guagliumi G, Dudek D, Fahy M, Lansky AJ, Stone GW; HORIZONS‐
AMI Trial Investigators. J Am Coll Cardiol. 2011 Aug 9;58(7):704‐11. 
14. Impact  of  multivessel  coronary  artery  disease  and  noninfarct‐related  artery 
revascularization  on  outcome  of  patients  with  ST‐elevation  myocardial  infarction 
transferred for primary percutaneous coronary intervention (from the EUROTRANSFER 
Registry).  Dziewierz  A,  Siudak  Z,  Rakowski  T,  Zasada  W,  Dubiel  JS,  Dudek  D.  Am  J 
Cardiol. 2010 Aug 1;106(3):342‐7. Epub 2010 Jun 18. 
15. Impact of multivessel disease on reperfusion success and clinical outcomes in patients 
undergoing  primary  percutaneous  coronary  intervention  for  acute  myocardial 
infarction. Sorajja P, Gersh BJ, Cox DA, McLaughlin MG, Zimetbaum P, Costantini C, 
Stuckey T, Tcheng JE, Mehran R, Lansky AJ, Grines CL, Stone GW. Eur Heart J. 2007 
Jul;28(14):1709‐16. Epub 2007 Jun 7. 
16. Culprit  vessel  percutaneous  coronary  intervention  versus  multivessel  and  staged 
percutaneous  coronary  intervention  for  ST‐segment  elevation  myocardial  infarction 
patients with multivessel disease. Hannan EL, Samadashvili Z, Walford G, Holmes DR 
Jr, Jacobs AK, Stamato NJ, Venditti FJ, Sharma S, King SB 3rd. JACC Cardiovasc Interv. 
2010 Jan;3(1):22‐31. 
17. Impact  of  microvascular  dysfunction  on  left  ventricular  remodeling  and  long‐term 
clinical outcome after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction. 
Bolognese L, Carrabba N, Parodi G, Santoro GM, Buonamici P, Cerisano G, Antoniucci 
D. Circulation. 2004 Mar 9;109(9):1121‐6. Epub 2004 Feb 16 
18. Guidelines 
on 
myocardial 
revascularization. 
Task 
Force 
on 
Myocardial 
Revascularization  of  the  European  Society  of  Cardiology  (ESC)  and  the  European 
Association  for  Cardio‐Thoracic  Surgery  (EACTS);  European  Association  for 
Percutaneous  Cardiovascular  Interventions  (EAPCI),  Wijns  W,  Kolh  P,  Danchin  N,  Di 
Mario C, Falk V, Folliguet T, Garg S, Huber K, James S, Knuuti J, Lopez‐Sendon J, Marco 
J, Menicanti L, Ostojic M, Piepoli MF, Pirlet C, Pomar JL, Reifart N, Ribichini FL, Schalij 
MJ,  Sergeant  P,  Serruys  PW,  Silber  S,  Sousa  Uva  M,  Taggart  D.  Eur  Heart  J.  2010 
Oct;31(20):2501‐55. Epub 2010 Aug 29.  
19. Functional SYNTAX Score for Risk Assessment in Multivessel Coronary Artery Disease. 
Nam CW, Mangiacapra F, Entjes R, Chung IS, Sels JW, Tonino PAL, De Bruyne B, Pijls 
NHJ, Fearon WF. J Am Coll Cardiol. 2011 Sep 13; 58(12): 1211‐8. 
20. Assessment of Pexelizumab in Acute Myocardial Infarction (APEX AMI): a multicenter, 
randomized, double‐blind, parallel‐group, placebo‐controlled study of pexelizumab in 
patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary 
intervention. Armstrong PW, Adams PX, Al‐Khalidi HR, Hamm C, Holmes D, O'Neill W, 
Todaro TG, Vahanian A, Van de Werf F, Granger CB; APEX‐AMI Steering Committee. 
Am Heart J. 2005 Mar;149(3):402‐7. 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
26 (34) 
Appendix C: Declaration of Helsinki 
(reference: World Medical Association Official Website, 
http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/) 
 
WORLD MEDICAL ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI 
Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects 
 
Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964, and amended 
by the: 
 
29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975 
 
35th WMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983 
 
41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989 
 
48th WMA General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 
1996 
 
52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000 
 
53th  WMA  General  Assembly,  Washington  2002  (Note  of  Clarification  on 
paragraph 29 added) 
 
55th WMA General Assembly, Tokyo 2004 (Note of Clarification on Paragraph 30 
added) 
 
59th WMA General Assembly, Seoul, October 2008 
 
64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brazil, October 2013 
 
Preamble 
1.         The World Medical Association (WMA) has developed the Declaration of Helsinki 
as  a  statement  of  ethical  principles  for  medical  research  involving  human  subjects, 
including research on identifiable human material and data. 
             The  Declaration  is  intended  to  be  read  as  a  whole  and  each  of  its  constituent 
paragraphs should be applied with consideration of all other relevant paragraphs. 
2.         Consistent with the mandate of the WMA, the Declaration is addressed primarily 
to  physicians.  The  WMA  encourages  others  who  are  involved  in  medical  research 
involving human subjects to adopt these principles.  
General Principles 
3.         The Declaration of Geneva of the WMA binds the physician with the words, “The 
health of my patient will be my first consideration,” and the International Code of Medical 
Ethics declares that, “A physician shall act in the patient's best interest when providing 
medical care.” 
4.         It is the duty of the physician to promote and safeguard the health, well‐being and 
rights of patients, including those who are involved in medical research. The physician's 
knowledge and conscience are dedicated to the fulfilment of this duty. 
5.          Medical  progress  is  based  on  research  that  ultimately  must  include  studies 
involving human subjects. 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
27 (34) 
6.          The  primary  purpose  of  medical  research  involving  human  subjects  is  to 
understand  the  causes,  development  and  effects  of  diseases  and  improve  preventive, 
diagnostic and therapeutic interventions (methods, procedures and treatments). Even the 
best  proven  interventions  must  be  evaluated  continually  through  research  for  their 
safety, effectiveness, efficiency, accessibility and quality. 
7.         Medical research is subject to ethical standards that promote and ensure respect 
for all human subjects and protect their health and rights. 
8.         While the primary purpose of medical research is to generate new knowledge, this 
goal  can  never  take  precedence  over  the  rights  and  interests  of  individual  research 
subjects. 
9.         It is the duty of physicians who are involved in medical research to protect the life, 
health,  dignity,  integrity,  right  to  self‐determination,  privacy,  and  confidentiality  of 
personal  information  of  research  subjects.  The  responsibility  for  the  protection  of 
research subjects must always rest with the physician or other health care professionals 
and never with the research subjects, even though they have given consent. 
10.       Physicians must consider the ethical, legal and regulatory norms and standards for 
research  involving  human  subjects  in  their  own  countries  as  well  as  applicable 
international  norms  and  standards.  No  national  or  international  ethical,  legal  or 
regulatory requirement should reduce  or eliminate  any of the protections for research 
subjects set forth in this Declaration. 
11.       Medical research should be conducted in a manner that minimises possible harm 
to the environment. 
12.       Medical research involving human subjects must be conducted only by individuals 
with the appropriate ethics and scientific education, training and qualifications. Research 
on  patients  or  healthy  volunteers  requires  the  supervision  of  a  competent  and 
appropriately qualified physician or other health care professional. 
13.        Groups  that  are  underrepresented  in  medical  research  should  be  provided 
appropriate access to participation in research. 
14.       Physicians who combine medical research with medical care should involve their 
patients in research only to the  extent  that this  is justified  by its potential preventive, 
diagnostic  or  therapeutic  value  and  if  the  physician  has  good  reason  to  believe  that 
participation in the research study will not adversely affect the health of the patients who 
serve as research subjects. 
15.       Appropriate compensation and treatment for subjects who are harmed as a result 
of participating in research must be ensured. 
Risks, Burdens and Benefits  
16.       In medical practice and in medical research, most interventions involve risks and 
burdens. 
                Medical  research  involving  human  subjects  may  only  be  conducted  if  the 
importance of the objective outweighs the risks and burdens to the research subjects. 
17.        All  medical  research  involving  human  subjects  must  be  preceded  by  careful 
assessment of predictable risks and burdens to the individuals and groups involved in the 
research  in  comparison  with  foreseeable  benefits  to  them  and  to  other  individuals  or 
groups affected by the condition under investigation. 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
28 (34) 
                Measures  to  minimise  the  risks  must  be  implemented.  The  risks  must  be 
continuously monitored, assessed and documented by the researcher.  
18.       Physicians may not be involved in a research study involving human subjects unless 
they are confident that the risks have been adequately assessed and can be satisfactorily 
managed. 
                When  the  risks  are  found  to  outweigh  the  potential  benefits  or  when  there  is 
conclusive  proof  of  definitive  outcomes,  physicians  must  assess  whether  to  continue, 
modify or immediately stop the study.            
Vulnerable Groups and Individuals 
19.       Some groups and individuals are particularly vulnerable and may have an increased 
likelihood of being wronged or of incurring additional harm. 
                All  vulnerable  groups  and  individuals  should  receive  specifically  considered 
protection. 
20.        Medical  research  with  a  vulnerable  group  is  only  justified  if  the  research  is 
responsive  to  the  health  needs  or  priorities  of  this  group  and  the  research  cannot  be 
carried out in a non‐vulnerable group. In addition, this group should stand to benefit from 
the knowledge, practices or interventions that result from the research. 
Scientific Requirements and Research Protocols  
21.       Medical research involving human subjects must conform to generally accepted 
scientific principles, be based on a thorough knowledge of the scientific literature, other 
relevant  sources  of  information,  and  adequate  laboratory  and,  as  appropriate,  animal 
experimentation. The welfare of animals used for research must be respected. 
22.       The design and performance of each research study involving human subjects must 
be clearly described and justified in a research protocol. 
           The protocol should contain a statement of the ethical considerations involved and 
should indicate how the principles in this Declaration have been addressed. The protocol 
should include information regarding funding, sponsors, institutional affiliations, potential 
conflicts  of  interest,  incentives  for  subjects  and  information  regarding  provisions  for 
treating and/or compensating subjects who are harmed as a consequence of participation 
in the research study. 
           In clinical trials, the protocol must also describe appropriate arrangements for post‐
trial provisions. 
Research Ethics Committees 
23.       The research protocol must be submitted for consideration, comment, guidance 
and approval to the concerned research ethics committee before the study begins. This 
committee  must  be  transparent  in  its  functioning,  must  be  independent  of  the 
researcher,  the  sponsor  and  any  other  undue  influence  and  must  be  duly  qualified.  It 
must take into consideration the laws and regulations of the country or countries in which 
the research is to be performed as well as applicable international norms and standards 
but these must not be allowed to reduce or eliminate any of the protections for research 
subjects set forth in this Declaration.  
           The committee must have the right to monitor ongoing studies. The researcher 
must provide monitoring information to the committee, especially information about any 
serious  adverse  events.  No  amendment  to  the  protocol  may  be  made  without 
consideration and approval by the committee. After the end of the study, the researchers 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
29 (34) 
must submit a final report to the committee containing a summary of the study’s findings 
and conclusions.  
Privacy and Confidentiality  
24.       Every precaution must be taken to protect the privacy of research subjects and the 
confidentiality of their personal information. 
Informed Consent  
25.        Participation  by  individuals  capable  of  giving  informed  consent  as  subjects  in 
medical  research  must  be  voluntary.  Although  it  may  be  appropriate  to  consult  family 
members or community leaders, no individual capable of giving informed consent may be 
enrolled in a research study unless he or she freely agrees. 
26.       In medical research involving human subjects capable of giving informed consent, 
each  potential  subject  must  be  adequately  informed  of  the  aims,  methods,  sources  of 
funding, any possible conflicts of interest, institutional affiliations of the researcher, the 
anticipated  benefits  and  potential  risks  of  the  study  and  the  discomfort  it  may  entail, 
post‐study provisions and any other relevant aspects of the study. The potential subject 
must be informed of the right to refuse to participate in the study or to withdraw consent 
to  participate  at  any  time  without  reprisal.  Special  attention  should  be  given  to  the 
specific information needs of individual potential subjects as well as to the methods used 
to deliver the information. 
                After  ensuring  that  the  potential  subject  has  understood  the  information,  the 
physician  or  another  appropriately  qualified  individual  must  then  seek  the  potential 
subject’s freely‐given informed consent, preferably in writing. If the consent cannot be 
expressed  in  writing,  the  non‐written  consent  must  be  formally  documented  and 
witnessed.       
           All medical research subjects should be given the option of being informed about 
the general outcome and results of the study. 
27.       When seeking informed consent for participation in a research study the physician 
must be particularly cautious if the potential subject is in a dependent relationship with 
the physician or may consent under duress. In such situations the informed consent must 
be sought by an appropriately qualified individual who is completely independent of this 
relationship. 
28.       For a potential research subject who is incapable of giving informed consent, the 
physician must seek informed consent from the legally authorised representative. These 
individuals must not be included in a research study that has no likelihood of benefit for 
them  unless  it  is  intended  to  promote  the  health  of  the  group  represented  by  the 
potential  subject,  the  research  cannot  instead  be  performed  with  persons  capable  of 
providing  informed  consent,  and  the  research  entails  only  minimal  risk  and  minimal 
burden. 
29.       When a potential research subject who is deemed incapable of giving informed 
consent is able to give assent to decisions about participation in research, the physician 
must seek that assent in addition to the consent of the legally authorised representative. 
The potential subject’s dissent should be respected. 
30.        Research  involving  subjects  who  are  physically  or  mentally  incapable  of  giving 
consent, for example, unconscious patients, may be done only if the physical or mental 
condition  that  prevents  giving  informed  consent  is  a  necessary  characteristic  of  the 
research  group. In such circumstances the physician must seek informed consent from 
the  legally  authorised  representative.  If  no  such  representative  is  available  and  if  the 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
30 (34) 
research cannot be delayed, the study may proceed without informed consent provided 
that the specific reasons for involving subjects with a condition that renders them unable 
to give informed consent have been stated in the research protocol and the study has 
been approved by a research ethics committee. Consent to remain in the research must 
be obtained as soon as possible from the subject or a legally authorised representative. 
31.       The physician must fully inform the patient which aspects of their care are related 
to the research. The refusal of a patient to participate in a study or the patient’s decision 
to  withdraw  from  the  study  must  never  adversely  affect  the  patient‐physician 
relationship. 
32.       For medical research using identifiable human material or data, such as research 
on material or data contained in biobanks or similar repositories, physicians must seek 
informed  consent  for  its  collection,  storage  and/or  reuse.  There  may  be  exceptional 
situations  where  consent  would  be  impossible  or  impracticable  to  obtain  for  such 
research.  In  such  situations  the  research  may  be  done  only  after  consideration  and 
approval of a research ethics committee. 
Use of Placebo 
33.       The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new intervention must be tested 
against those of the best proven intervention(s), except in the following circumstances: 
           Where no proven intervention exists, the use of placebo, or no intervention, is 
acceptable; or 
           Where for compelling and scientifically sound methodological reasons the use of 
any  intervention  less  effective  than  the  best  proven  one,  the  use  of  placebo,  or  no 
intervention is necessary to determine the efficacy or safety of an intervention  
           and the patients who receive any intervention less effective than the best proven 
one,  placebo,  or  no  intervention  will  not  be  subject  to  additional  risks  of  serious  or 
irreversible harm as a result of not receiving the best proven intervention.  
           Extreme care must be taken to avoid abuse of this option. 
Post‐Trial Provisions 
34.       In advance of a clinical trial, sponsors, researchers and host country governments 
should  make  provisions  for  post‐trial  access  for  all  participants  who  still  need  an 
intervention identified as beneficial in the trial. This information must also be disclosed to 
participants during the informed consent process. 
Research Registration and Publication and Dissemination of Results 
35.        Every  research  study  involving  human  subjects  must  be  registered  in  a  publicly 
accessible database before recruitment of the first subject. 
36.       Researchers, authors, sponsors, editors and publishers all have ethical obligations 
with regard to the publication and dissemination of the results of research. Researchers 
have a duty to make publicly available the results of their research on human subjects and 
are  accountable  for  the  completeness and  accuracy  of  their  reports.  All  parties  should 
adhere to accepted guidelines for ethical reporting. Negative and inconclusive as well as 
positive  results  must  be  published  or  otherwise  made  publicly  available.  Sources  of 
funding,  institutional  affiliations  and  conflicts  of  interest  must  be  declared  in  the 
publication. Reports of research not in accordance with the principles of this Declaration 
should not be accepted for publication. 
Unproven Interventions in Clinical Practice 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
31 (34) 
37.       In the treatment of an individual patient, where proven interventions do not exist 
or other known interventions have been ineffective, the physician, after seeking expert 
advice,  with  informed  consent  from  the  patient  or  a  legally  authorised  representative, 
may use an unproven intervention if in the physician's judgement it offers hope of saving 
life, re‐establishing health or alleviating suffering. This intervention should subsequently 
be made the object of research, designed to evaluate its safety and efficacy. In all cases, 
new information must be recorded and, where appropriate, made publicly available. 
 
 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
32 (34) 
Appendix D: Data Collection Method 
Sponsor/investigators are required to prepare and maintain adequate and accurate case 
histories designed to record all observations and other data pertinent to the investigation 
on  each  subject  1:1.  Source  documents  include  all  original  records  from  which  Case 
Report Forms (CRFs). 
Worksheets can be provided. The purpose of these worksheets is to aid investigators in 
the capture of clinical investigational data and ensure all protocol required data, which is 
not captured in medical records, is recorded to support data for the clinical study. These 
will not be a copy of the eCRFs, but will contain entry blanks for study required data not 
routinely collected by the investigators. 
All documentation pertaining to clinical assessments and medical evaluations should be 
signed and dated by the appropriate clinical site personnel.  
Electronic  Data  Capture  (EDC)  will  be  used  for  this  investigation,  therefore  please  find 
below  instructions  on  how  to  access  and  use  the  Electronic  Case  Report  Form  (eCRF) 
application. 
 
Access to eCRF application 
The eCRF application is accessed through the internet and requires the use of a personal 
user name and password. 
The following are required prior to receipt of personal user name and password: 
 
Current signed and dated CV 
 
Completed Signature and Delegation List 
 
Documented training 
 
Email address and telephone. 
Personal  user  name  and  password  are  provided  via  email.  The  first  time  the  eCRF  is 
accessed, the password will need to be changed.  
If  password  is  forgotten  and/or  lost,  a  new  password  will  be  provided  via  email  by 
following the instructions on the webpage. 
Each  centre  must  be  authorized  to  start  enrolling  patients  in  the  investigation  before 
access privileges to the eCRF application is made available. 
Access privileges are based on the tasks assigned on the Signature and Delegation List and 
will be either: 
 
Data entry and review 
 
Data entry, review and sign off 
All  eCRFs  are  completed,  saved  (‘save  complete’)  and  approved  by  an  investigator 
(privileges) in a timely manner. 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
33 (34) 

AMICRO ‐ Clinical Investigational Plan (CIP) 
 
AMICRO_CV‐12‐018‐IT‐PW _CIP_Version 2.0 22oct2014 
 
34 (34)