A Multiple Ascending Dose Trial Investigating Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of NNC0361-0041 Administered Subcutaneously to Patients With Type 1 Diabetes Mellitus
Phase: PHASE1
Conditions: Type I Diabetes
Sponsor: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)

T O P P L E T 1 D  
A m ulti pl e a s c e n di n g d o s e tri al i n v e sti g ati n g s af et y, t ol er a bilit y a n d p h ar m a c o ki n eti c s 
of N N C 0 3 6 1 -0 0 4 1 a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y t o p ati e nt s wit h t y p e 1 di a b et e s 
m ellit u s  
Pr ot o c ol V er si o n 3. 0  J a n u ar y 7, 2 0 2 2 
N C T 0 4 2 7 9 6 1 3  

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 1 of 4 4  
  
 
 
 
 
T O P P L E T 1 D  
A m ulti pl e a s c e n di n g d o s e tri al i n v e sti g ati n g s af et y, t ol er a bil it y a n d p h ar m a c o ki n eti c s of 
N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 a d mi ni st er e d s u b c ut a n e o u sl y t o p ati e nt s wit h t y p e 1 di a b et e s m ellit u s 
 
 
 
Tri al P h a s e: 1  
( Pr ot o c ol T N- 2 7) 
V E R SI O N 3. 0 
J a n u ar y 7, 2 0 2 2 
 
Pr e- a s si g n e d S u b mi s si o n Tr a c ki n g N u m b er ( S T N): I N D 2 4 2 5 2          
 
 
S p o n s or e d b y t h e N ati o n al I n stit ut e of Di a b et e s a n d Di g e sti v e a n d Ki d n e y Di s e a s e s ( NI D D K)  

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 2 of 4 4  
P R E F A C E 
 
T h e T y p e 1 Di a b et e s Tri al N et Pr ot o c ol T N- 2 7, N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 i n N e w O n s et T y p e 1 Di a b et e s, 
d e s cri b e s t h e b a c k gr o u n d, d e si g n, a n d or g a ni z ati o n of t h e st u d y .   
 
T h e pr ot o c ol will b e m ai nt ai n e d b y t h e Tri al N et C o or di n ati n g C e nt er o v er t h e c o ur s e of t h e st u d y 
t hr o u g h  n e w  r el e a s e s  of  t h e  pr ot o c ol,  or  i s s u a n c e  of  u p d at e s  eit h er  i n  t h e  f or m  of  r e vi si o n s  of 
c o m pl et e c h a pt er s or p a g e s t h er e of, or i n t h e f or m of s u p pl e m e n t al pr ot o c ol m e m or a n d a. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 3 of 4 4  
A b br e vi ati o n s 
A D A  
A m eri c a n Di a b et e s A s s o ci ati o n  
A E  
A d v er s e e v e nt 
A U C  
Ar e a U n d er C ur v e 
A P C  
A nti g e n- pr e s e nti n g c ell 
B MI  
B o d y M a s s I n d e x 
C B C  
C o m pl et e bl o o d c o u nt 
C D  
cl u st er of diff er e nti ati o n ( C D 2 5, C D 6 9, C D 7 4, C D 2 1 0) 
C F R  
C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s 
c G M P  
C urr e nt G o o d M a n uf a ct uri n g Pr a cti c e 
C H O  
C ar b o h y dr at e s 
C M V  
C yt o m e g al o vir u s  
C O VI D- 1 9  
C or o n o a vir u s Di s e a s e 2 0 1 9 
C R F  
C a s e r e p ort f or m 
C R S  
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e 
DI A  
Dr u g-i n d u c e d a nti b o d y 
D P T- 1   
Di a b et e s Pr e v e nti o n Tri al of T y p e I Di a b et e s 
D S M B  
D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d 
E B V  
E p st ei n- B arr vir u s 
F D A  
U S F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F W A  
F e d er al- wi d e A s s ur a n c e 
G A D  
Gl ut a m at e d e c ar b o x yl a s e 
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e 
H b A 1 c  
H e m o gl o bi n A 1 c 
H B s A g  
H e p atiti s B s urf a c e a nti g e n 
HI V  
H u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s 
I C A  
I sl et c yt o pl a s mi c a nti b o di e s 
I E C  
I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e 
I G R A  
I nt erf er o n- γ r el e a s e a s s a y s 
I N D  
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 4 of 4 4  
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
J C 
J o h n C u n ni n g h a m Vir u s 
J D R F 
J u v e nil e Di a b et e s R e s e ar c h F o u n d ati o n 
M A P 
M e c h a ni sti c A n al y si s Pl a n 
NI D D K 
N ati o n al I n stit ut e f or Di a b et e s a n d Di g e sti v e a n d Ki d n e y Di s e a s e 
NI H 
N ati o n al I n stit ut e of H e alt h 
N CI- C T C A E  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s  
N O D 
N o n o b e s e di a b eti c 
O G T T 
Or al Gl u c o s e T ol er a n c e T e st 
O H R P 
Offi c e f or H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s 
P B M C 
P eri p h er al Bl o o d M o n o n u cl e ar C ell 
P C R 
P ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n 
P D 
P h ar m a c o d y n a mi c s  
PI 
Pri n ci p al I n v e sti g at or 
P K 
P h ar m a c o ki n eti c s  
P M L 
Pr o gr e s si v e 
M ultif o c al L e u k o e n c e p h al o p at h y
Q A 
Q u alit y A s s ur a n c e  
S A E 
S eri o u s a d v er s e e v e nt 
S A P 
St ati sti c al A n al y si s Pl a n 
S C 
S u b c ut a n e o u s F or m ul ati o n 
S O E 
S c h e d ul e of e v e nt s 
S O P   
St a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e 
T 1 D 
T y p e 1 di a b et e s m ellit u s 
Z n T 8 
Zi n c Tr a n s p ort er 8 
 
 
 
 
 
 
 
 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 5 of 4 4  
 
T A B L E O F C O N T E N T S 
1  
I N T R O D U C TI O N .................................................................................................................... 7 
1. 1  
St u d y O v er vi e w ........................................................................................................... . 7 
2  
B A C K G R O U N D A N D SI G NI FI C A N C E ................................. ................................................. 8 
2. 1  
I ntr o d u cti o n .............................................. .................................................................... 8 
 2. 2         St u d y A g e nt: N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 ......................... ........................................................... 1 1 
3  
S T U D Y D E SI G N ............................................................................................................... ... 1 3 
3. 2  
E ntr y Crit eri a ............................................ .................................................................. 1 4 
3. 2. 1  
I n cl u si o n Crit eri a ..................................................................................................... 1 4 
3. 2. 2  
E x cl u si o n Crit eri a ...................................... ............................................................. 14 
3. 3  
St u d y A s s e s s m e nt s ......................................... .......................................................... 1 6 
3. 4  
Q u alit y A s s ur a n c e ...................................................................................................... 1 6 
3. 5  
P o st-tr e at m e nt F oll o w- u p ........................................................................................... 1 6 
4  
P A R TI CI P A N T M A N A G E M E N T ........................................................................................... 1 6 
4. 1  
S cr e e ni n g ................................................. .................................................................. 1 6 
4. 2  
R a n d o mi z ati o n a n d Tr e at m e nt Vi sit ........................................................................... 1 6 
4. 3  
I nt e n si v e Di a b et e s M a n a g e m e nt ............................................................................... 1 7 
4. 4  
O v er vi e w of Tr e at m e nt s A d mi ni st er e d ....................... ................................................ 1 7 
4. 4. 1  
R ati o n al e of D o si n g Pl a s mi d N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 ................ ........................................ 1 7 
4. 4. 2  
D o si n g a n d D o s e Wit h h ol di n g Crit eri a .................... ............................................... 1 8 
4. 5  
I nf e cti o u s Di s e a s e S cr e e ni n g .............................. ...................................................... 1 8 
4. 6  
M et a b oli c M o nit ori n g .................................................................................................. 1 9  
4. 7  
C o n c o mit a nt M e di c ati o n ............................................................................................ 1 9 
4. 8  
E nr oll m e nt S c h e d ul e O v er vi e w .............................. .................................................... 1 9 
4. 9  
O n g oi n g E nr oll m e nt D e ci si o n s ................................................................................... 2 0 
4. 9. 1  
Wit hi n C o h ort: E v al u ati o n of s e nti n el d o si n g ............ .............................................. 2 0 
4. 9. 2  
B et w e e n C o h ort s: E v al u ati o n of a c c u m ul at e d d at a ................................................ 2 0 
4. 9. 3  
P arti ci p a nt R e pl a c e m e nt ................................. ....................................................... 2 0 
4. 1 0  
I nt err u pti o n of E nr oll m e nt/ Tri al C e s s ati o n .................................................................. 2 1 
5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S ........................................... .......................................................... 2 1 
5. 1  
G e n er al A s s e s s m e nt s ....................................... ......................................................... 2 1 
5. 2  
L a b or at or y A s s e s s m e nt s .................................... ....................................................... 2 1 
5. 3  
M e c h a ni sti c O ut c o m e A s s e s s m e nt s .......................................................................... 2 2 
5. 4  
M et a b oli c O ut c o m e A s s e s s m e nt s .............................................................................. 2 2 
5. 5  
Vi sit Wi n d o w s ............................................................................................................. 2 2 
5. 6  
Wit h dr a w al fr o m tr e at m e nt ................................. ........................................................ 2 3 
6  
P A R TI CI P A N T S A F E T Y .......................................... ............................................................ 2 3 
6. 1  
G e n er al St u d y A g e nt s c o n si d er ati o n s ........................................................................ 2 4 
6. 1. 1  
Pl a s mi d ................................................................................................................... 2 4 
6. 1. 2  
V e ct or C o n si d er ati o n s: .................................. ......................................................... 2 4 
6. 1. 3  
Dr u g C o n si d er ati o n s: .............................................................................................. 2 4 
6. 1. 4  
I m m u n o m o d ul at or y A g e nt s: ................................ ................................................... 2 4 
6. 2  
P ot e nti al Ri s k s ........................................... ................................................................ 2 5 
6. 2. 1  
A c c el er ati o n of B et a C ell D e str u cti o n ................... .................................................. 2 5 
6. 2. 2  
H y p er s e n siti vit y, All er gi c , a n d I nj e cti o n sit e r e a cti o n s ............................................ 2 5 
6. 3  
Pr ot e cti n g A g ai n st or Mi ni mi zi n g Ri s k s. ................... .................................................. 2 6 
6. 3. 1  
I nf e cti o u s Di s e a s e ...................................... ............................................................ 2 6 
6. 3. 2  
G e n er al pr e c a uti o n s ..................................... .......................................................... 2 8 
6. 4 
Pr e g n a n c y .................................................................................................................. 2 8 
6. 5  
H y p er s e n siti vit y or A n a p h yl a xi s ........................... ...................................................... 2 8 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 6 of 4 4  
7  
A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G A N D S A F E T Y M O NI T O RI N G ............... .......................... 2 9 
7. 1  
A d v er s e E v e nt D efi niti o n ............................................................................................ 2 9 
7. 1. 1  
A d v er s e E v e nt ........................................................................................................ 2 9 
7. 1. 2  
A d v er s e R e a cti o n ................................................................................................... 2 9 
7. 1. 3  
S eri o u s A d v er s e E v e nt/ R e a cti o n ............................................................... ............. 3 0 
7. 1. 4  
U n e x p e ct e d A d v er s e E v e nt .................................................................................... 3 1 
7. 1. 5  
Gr a di n g E v e nt S e v erit y a n d C a u s alit y .................................................................... 3 1 
7. 2  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g a n d M o nit ori n g .................................................................. 3 1 
7. 2. 1  
A d v er s e E v e nt T a b ul ati o n s .................................................................................... 3 2 
8  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N). ............................................. 3 2 
8. 1  
Pri m ar y O ut c o m e a n d A n al y s e s .............................. .................................................. 3 3 
8. 2  
S e c o n d ar y O ut c o m e a n d A n al y s e s ............................................................................ 3 3 
8. 3  
A d diti o n al O ut c o m e s a n d A n al y s e s .......................... ................................................. 3 3 
8. 4  
T ar g et E n g a g e m e nt, M e c h a ni sti c O ut c o m e s a n d E x pl or at or y A n a l y si s .................... 3 3 
8. 5  
St ati sti c al C o n si d er ati o n s f or A s s e s s m e nt of W or s e ni n g of I n s uli n S e cr eti o n. .......... 3 4 
8. 6  
I nt eri m M o nit ori n g Pl a n .............................................................................................. 3 4 
9  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D C O M P LI A N C E WI T H G O O D C LI NI C A L P R A C TI C E . 3 4 
9. 1  
St at e m e nt of C o m pli a n c e ........................................................................................... 3 4 
9. 2  
P arti ci p ati n g C e nt er s .................................................................................................. 3 5 
9. 3  
I nf or m e d C o n s e nt ...................................................................................................... 3 5  
9. 4  
St u d y S u bj e ct C o nfi d e nti alit y ............................. ........................................................ 3 6 
9. 5  
Ri s k s a n d B e n efit s ..................................................................................................... 3 6 
1 0  S T U D Y A D MI NI S T R A TI O N ....................................... .......................................................... 3 6 
1 0. 1  
Or g a ni z ati o n al Str u ct ur e ................................. ........................................................... 3 6 
1 0. 2  
R ol e of I n d u str y ......................................... ................................................................. 3 6 
1 0. 3  
Gr o u p s a n d C o m mitt e e s ............................................................................................ 3 6 
1 0. 3. 1  
T N 2 7 St u d y C h air C o m mitt e e ............................. ................................................... 3 6 
1 0. 3. 2  
Tri al N et C h air m a n’ s Offi c e a n d T N C C .................... ............................................... 3 6 
1 0. 3. 3  
Cli ni c al Sit e s ......................................... .................................................................. 3 7 
1 0. 3. 4  
M e di c al M o nit or ...................................................................................................... 3 7 
1 0. 3. 5  
Cli ni c al Sit e M o nit ori n g ............................... ............................................................ 3 7 
1 0. 3. 6  
D at a S af et y a n d M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) ................ ........................................... 3 7 
1 0. 3. 7  
T h e N o v o N or di s k Tri al S af et y Gr o u p .................................................................... 3 7 
1 0. 4  
S a m pl e a n d D at a St or a g e .......................................................................................... 3 8 
1 0. 5  
Pr e s er v ati o n of t h e I nt e grit y of t h e St u d y ................................................................... 3 8 
1 0. 6  
P arti ci p a nt R ei m b ur s e m e nt a n d C o m p e n s ati o n ............... ......................................... 3 8 
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ............................................................................................................ 3 9 
1 1  R E F E R E N C E S.................................................. ................................................................... 4 1 
 
 
 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 7 of 4 4  
1 
I N T R O D U C TI O N 
1. 1 St u d y O v er vi e w 
Titl e  
N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 i n N e w O n s et T y p e 1 Di a b et e s 
I N D S p o n s or  
 N ati o n al  I n stit ut e  of  Di a b et e s  a n d  Di g e sti v e  a n d  Ki d n e y  Di s e a s e s 
( NI D D K) 
C o n d u ct e d B y  
T y p e 1 Di a b et e s Tri al N et w or k ( Tri al N et) 
Pr ot o c ol C h air  
R o bi n S. G ol a n d, M D 
A c cr u al O bj e cti v e  
T o  a s s e s s  s af et y  a n d  t ol er a bilit y  a s  w ell  a s t ar g et  e n g a g e m e nt  a n d 
p h ar m a c o ki n eti c s ( P K) i n p ati e nt s wit hi n 4 y e ar s of di a g n o si s o f T 1 D 
St u d y D e si g n  
T h e  tri al  i s  a  pl a c e b o- c o ntr oll e d,  d o u bl e- bli n d e d 
wit hi n  c o h ort s, 
r a n d o mi z e d, m ulti pl e a s c e n di n g d o s e tri al wit h a st a g g er e d tri al d e si g n. 
A t ot al of 4 8 p ati e nt s wit h T 1 D ar e pl a n n e d t o b e st u di e d i n 4 c o h ort s of 
1 2 p ati e nt s ( 9 o n a cti v e a n d 3 o n pl a c e b o tr e at m e nt).  
Tr e at m e nt 
D e s cri pti o n 
R e c o m bi n a nt  s u p er c oil e d  pl a s mi d  e n c o di n g  f o ur  h u m a n  pr ot ei n s:  ( pr e-
pr oi n s uli n ( P PI), tr a n sf or mi n g gr o wt h f a ct or β 1 ( T G F- β 1), i nt er l e u ki n- 1 0 
(I L- 1 0),  a n d  i nt erl e u ki n- 2  (I L- 2)  i s  a d mi ni st er e d  s u b c ut a n e o u sly  vi a 
s yri n g e a n d n e e dl e, o n c e e v er y w e e k f or 1 2 w e e k s. 
St u d y D ur ati o n  
I n di vi d u al s u bj e ct s will b e f oll o w e d f or 1 2 m o nt h s fr o m i niti al d o si n g. 
O bj e cti v e 
T h e  pri m ar y  o bj e cti v e  of  t hi s  st u d y  i s  t o  i n v e sti g at e   t h e  s af et y  a n d 
t ol er a bilit y of a s c e n di n g s u b c ut a n e o u s w e e kl y d o s e s of N N C 0 3 6 1-0 0 4 1 
pl a s mi d i n p ati e nt s wit h T 1 D. 
Pri m ar y O ut c o m e  
T h e pri m ar y e n d p oi nt i s t h e n u m b er of a d v er s e e v e nt s r e c or d e d d uri n g 
t h e o n-tr e at m e nt p eri o d. 
S e c o n d ar y G o al s  
T o i n v e sti g at e eff e ct o n t ar g et e n g a g e m e nt, i m m u n e r e s p o n s e, a n d b et a 
c ell  f u n cti o n  f oll o wi n g  a s c e n di n g  s u b c ut a n e o u s  w e e kl y  d o s e s  of 
N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 pl a s mi d i n p ati e nt s wit h T 1 D 
M aj or I n cl u si o n 
Crit eri a 
Di a g n o s e d wit h T 1 D l e s s t h a n 4 8 m o nt h s pri or, m al e or f e m al e, a g e d 1 8-
4 5 y e ar s, p o siti v e r e s ult s f or ≥1 i sl et a ut o a nti b o d y, p e a k C- p e pti d e of ≥0. 2 
p m ol/ m L aft er mi x e d- m e al t ol er a n c e t e st ( M M T T)  
 
 
 
 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 8 of 4 4  
2 
B A C K G R O U N D A N D SI G NI FI C A N C E 
 
2. 1 I ntr o d u cti o n 
T y p e 1 di a b et e s m ellit u s ( T 1 D) i s a n i m m u n e- m e di at e d di s e a s e i n w hi c h i n s uli n- pr o d u ci n g b et a 
c ell s  ar e  c o m pl et el y  or  al m o st  c o m pl et el y  d e str o y e d,  r e s ulti n g i n  lif e-l o n g  d e p e n d e n c e  o n 
e x o g e n o u s i n s uli n.  It i s a c hr o ni c a n d p ot e nti all y di s a bli n g d i s e a s e t h at r e pr e s e nt s a m aj or p u bli c 
h e alt h a n d cli ni c al c o n c er n.  T h e n u m b er of p ati e nt s b ei n g di a g n o s e d wit h T 1 D i s i n cr e a si n g e a c h 
y e ar ( 1). 
F or  i n di vi d u al s  li vi n g  wit h  T 1 D,  c o nti n u o u s  e x o g e n o u s  i n s uli n  t h er a p y  i s  n e e d e d  t o  pr e v e nt 
k et o a ci d o si s a n d ot h er c at a b oli c eff e ct s of i n s uli n d efi ci e n c y a n d t o pr o m ot e a n a b oli s m f or n or m al 
gr o wt h  a n d  d e v el o p m e nt.    D y n a mi c  i n s uli n  r e gi m e n s,  a c c o u nti n g  f or  c ar b o h y dr at e  i nt a k e  a n d 
e x er ci s e, m u st b e c o m bi n e d wit h fr e q u e nt bl o o d gl u c o s e m o nit ori n g i n or d er t o o pti mi z e gl y c e mi c 
c o ntr ol,  a n d  t o  pr e v e nt  h y p o-  a n d  h y p er gl y c e mi a.    I n  a d diti o n  t o  t h e  u nr el e nti n g  fi n a n ci al  a n d 
p s y c h ol o gi c al b ur d e n s o n p ati e nt s a n d t h eir f a mili e s fr o m d a y-t o- d a y m a n a g e m e nt of t hi s di s e a s e, 
i n di vi d u al s wit h T 1 D ar e at ri s k f or b ot h s h ort-t er m a n d l o n g-ter m c o m pli c ati o n s.   
 
S h ort-t er m c o m pli c ati o n s i n cl u d e s e v er e h y p er gl y c e mi a r e s ulti n g  i n di a b eti c k et o a ci d o si s ( D K A), 
a lif e-t hr e at e ni n g c o n diti o n.  A s r e p ort e d i n t h e S E A R C H st u d y, al m o st o n e-t hir d of i n di vi d u al s u p 
t o 1 9 y e ar s of a g e pr e s e nt wit h D K A at t h e ti m e of cli ni c al di ag n o si s; t h e ri s k w a s hi g h e st f or t h o s e 
a g e s 0 t o 4 ( ~ 3 9 %) a n d l o w e st i n t h e 1 5- 1 9- y e ar- ol d gr o u p ( ~ 2 3 % ) ( 2).  I n a d diti o n t o t h e c o st of 
h o s pit ali z ati o n,  a  r ar e  b ut  si g nifi c a nt  c o n c er n  a s s o ci at e d  wit h   D K A  i s  c er e br al  e d e m a,  w hi c h  i s 
a s s o ci at e d  wit h  a  hi g h  ri s k  f or  m or bi dit y  a n d  m ort alit y  ( 3).  R e c urr e nt  D K A  aft er  t h e  n e w  o n s et 
p eri o d r e m ai n s a si g nifi c a nt cli ni c al pr o bl e m, wit h 3 % of T 1 D E x c h a n g e p arti ci p a nt s e x p eri e n ci n g 
D K A  i n  t h e  pri or  3  m o nt h s.    A n ot h er  si g nifi c a nt a c ut e  ri s k  i s  h y p o gl y c e mi a,  w hi c h  c a n  r e s ult i n 
i m p air e d c o g niti o n a n d if s e v er e, c o m a a n d d e at h ( 4).  L o n g-t er m c o m pli c ati o n s f or t h o s e li vi n g 
wit h  T 1 D  i n cl u d e  vi s u al  i m p air m e nt  a n d  bli n d n e s s,  r e n al  f ail ur e ,  v a s c ul ar  di s e a s e  a n d  li m b 
a m p ut ati o n,  p eri p h er al  n e ur o p at h y,  a n d  str o k e.    T h e  r e s ult a nt  f i n a n ci al  b ur d e n  of  T 1 D  t o  t h e 
aff e ct e d i n di vi d u al, a n d t o s o ci et y, i s of tr e m e n d o u s i m p a ct b u t diffi c ult t o c al c ul at e ( 5); t h e o v er all 
D M  b ur d e n  w a s  r e c e ntl y  e sti m at e d  at  $ 3 2 7  billi o n  i n  t h e  U S,  a c c o u nti n g  f or  1  i n  4  h e alt h  c ar e 
d oll ar s,  wit h  a  2 6 %  i n cr e a s e  fr o m  2 0 1 2  t o  2 0 1 7.  Of  t h e s e,  $ 1 4  b illi o n  ar e  e sti m at e d  i n  T 1 D-
a s s o ci at e d a n n u al h e alt h c ar e c o st s i n t h e U S, c o n s u mi n g m or e t h a n 1 i n 7 h e alt h c ar e d oll ar s ( 6). 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 9 of 4 4  
T h e Di a b et e s C o ntr ol a n d C o m pli c ati o n s 
st u d y ( D C C T) s h o w e d t h at t h e l o n g-t er m 
c o m pli c ati o n s c o ul d b e r e d u c e d wit h n e ar 
n or m al c o ntr ol of gl u c o s e l e v el s, b ut at t h e 
c o st of a n i n cr e a s e d fr e q u e n c y of s e v er e 
h y p o gl y c e mi a ( 7). W hil e t h er e h a v e b e e n 
si g nifi c a nt  i m pr o v e m e nt s  i n  i n s uli n 
a n al o g s  a n d  i n s uli n  d eli v er y  s y st e m s, 
s u c h a s c o nti n u o u s s u b c ut a n e o u s i n s uli n 
i nf u si o n s  wit h  i n s uli n  p u m p s,  c o nti n u o u s 
gl u c o s e  m o nit ori n g,  a n d  h y bri d  cl o s e d 
l o o p  s y st e m s,  n or m al  gl u c o s e  c o ntr ol, 
p arti c ul arl y i n c hil dr e n, i s r ar el y a c hi e v e d 
( 4).  T hi s i s p arti c ul arl y tr u e i n t h e t e e n a g e 
y e ar s,  w h er e  t h e  m e a n  H b A 1 c  a s 
r e p ort e d  i n  2 0 1 5  i s  a s  hi g h  a s  9 %  a n d 
o nl y  1/ 8  ar e  m e eti n g  H b a 1 c  t ar g et s.  
( FI G U R E 1 [ 4]).  Gl y c e mi c c o ntr ol i s al s o 
p o or  a m o n g  a d ult s,  w h er e  l e s s  t h a n  1/ 3  m e et  t ar g et s  a n d  s e v er e h y p o gl y c e mi a  i s  a  c o m m o n 
o c c urr e n c e  i n  t h o s e  wit h  l o n g  st a n di n g  di s e a s e  ( 4).    Stri ki n gl y ,  d e s pit e  t h e  a v ail a bilit y  a n d 
i n cr e a si n g u s e of d e vi c e s t o o pti mi z e gl y c e mi c c o ntr ol, s u c h a s s e n s or s, p u m p s, a n d h y bri d cl o s e d-
l o o p  s y st e m s,  gl y c e mi c  c o ntr ol  h a s  w or s e n e d  o v er  ti m e  ( 4).    M or e o v er,  w hil e  t h e  fr e q u e n c y  of 
l o n g-t er m  c o m pli c ati o n s  i n cl u di n g  e n d  st a g e  r e n al  di s e a s e  i s  d ecr e a si n g  ( 8),  s o m e  d e gr e e  of 
ki d n e y di s e a s e i s s e e n i n virt u all y all t h o s e wit h l o n g- st a n di n g T 1 D ( 9), a n d i n di vi d u al s wit h T 1 D 
c o nti n u e t o h a v e r e d u c e d lif e e x p e ct a n c y ( 1 0, 1 1).   
T 1 D i s a p arti c ul ar b ur d e n t o c hil dr e n a n d t h eir f a mili e s, r e pr e s e nti n g o n e of t h e m o st c o m m o n 
c hr o ni c  c hil d h o o d  di s e a s e s  ( 1 2).    R e c e nt  r e p ort s  hi g hli g ht  c o g n iti v e  d y sf u n cti o n  a n d  str u ct ur al 
c e ntr al  n er v o u s  s y st e m  ( C N S)  c h a n g e s  ( 1 3).  W hil e  T 1 D  c a n  o c c ur  i nt o  a d ult h o o d,  t h er e  i s  a 
bi m o d al p e a k a g e of o n s et, b et w e e n a g e s 4- 7 a n d a g e s 1 4- 1 6 y e ar s ( 1).  T h e w orl d- wi d e i n ci d e n c e 
of T 1 D i s i n cr e a si n g, wit h t h e gr e at e st i n cr e a s e i n c hil dr e n u n d er t h e a g e of 5 y e ar s.   
2. 1. 1 N at ur al Hi st or y a n d St a g e s of T 1 D  
M u c h  i s  k n o w n  a b o ut  t h e  n at ur al  hi st or y  of  t h e  t y p e  1  di a b et e s di s e a s e  pr o c e s s.    B et a  c ell 
d e str u cti o n i s i niti at e d i n g e n eti c all y s u s c e pti bl e i n di vi d u al s  y e ar s b ef or e cli ni c al o n s et of di s e a s e 
( 1 4). T h e a ut oi m m u n e pr o c e s s t h at c a u s e s b et a c ell d e str u cti o n i s cli ni c all y sil e nt a n d c a n o nl y b e 
i d e ntifi e d b y t h e d et e cti o n of a ut o a nti b o di e s i n t h e bl o o d s u c h a s i sl et c ell a nti b o di e s (I C A), a n d 
a ut o a nti b o di e s t o gl ut a mi c a ci d d e c ar b o x yl a s e ( G A D 6 5), i sl et a n ti g e n 2 (I A- 2 A b/I C A 5 1 2), i n s uli n 
( mI A A), zi n c tr a n s p ort er 8 ( Z n T 8 A b) a n d ot h er s ( 1 5, 1 6, 1 7). C o nti n u e d i m m u n e- m e di at e d b et a 
c ell d e str u cti o n i n v ol vi n g b ot h B a n d T c ell s o c c ur s u ntil p h y s i ol o gi c i n s uli n d e m a n d c a n n ot b e m et 
b y t h e r e m ai ni n g b et a c ell s a n d h y p er gl y c e mi a e n s u e s ( 1 8).   
D at a  g at h er e d  fr o m  m ulti pl e  st u di e s  d uri n g  t h e  p a st  3 5  y e ar s  ar e  r e m ar k a bl y  c o n c or d a nt  wit h 
r e g ar d t o t h e pr o gr e s si o n fr o m d e v el o p m e nt of a ut o a nti b o di e s t o cli ni c all y o v ert di s e a s e.  T h e s e 
d at a,  w h et h er  fr o m  st u di e s  of  l o n git u di n al  c o h ort s  f oll o w e d  fr o m  birt h  ( 1 9)  or  cr o s s- s e cti o n all y 
i d e ntifi e d  p o p ul ati o n s  at  ri s k  ( 1 2,  2 0,  2 1,  2 2)  i n di c at e  t h at es s e nti all y all  g e n eti c all y  s u s c e pti bl e 

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Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
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i n di vi d u al s  wit h  m ulti pl e  a ut o a nti b o di e s  will  e v e nt u all y  pr o gr es s  t o  cli ni c al  di s e a s e.    T h u s,  T 1 D 
st art s wit h t h e pr e s e n c e of 2 or m or e 
a ut o a nti b o di e s.    T hi s  o b s er v ati o n 
h a s  l e d  t o  t h e  
c o n c e pt  
of 
pr o gr e s si v e  st a g e s  of  T 1 D  ( 2 3).     
St a g e 1 i s d efi n e d a s t h e pr e s e n c e 
of  ≥  2  a ut o a nti b o di e s  wit h  n or m al 
gl u c o s e  t ol er a n c e.  St a g e  2  i s  t h e 
pr e s e n c e of ≥ 2 a ut o a nti b o di e s, wit h 
a b n or m al  gl u c o s e  t ol er a n c e.  A s 
r e c e ntl y  r e p ort e d,  al m o st  4 0 %  of 
pl a c e b o tr e at e d i n di vi d u al s at St a g e 
2  d e v el o p e d  cli ni c all y  o v ert  T 1 D 
( St a g e 3) wit hi n 1 y e ar ( 2 4). 
T h e  e v e nt u al  t ar g et  p o p ul ati o n  f or  N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1  ar e  t h o s e  at  e arl y  st a g e s  of  T 1 D.  A n y 
i nt er v e nti o n,  w hi c h  c a n  st o p  or  d el a y  t h e  pr o gr e s si o n  t o  cli ni cal  di s e a s e  or  c o m pl et e  l o s s  of 
f u n cti o n al  r e si d u al  β- c ell  m a s s,  i s  si g nifi c a nt  a s  it  m a y  r e d u ce  t h e  b ur d e n  of  li vi n g  wit h  cli ni c al 
di s e a s e a n d/ or pr o vi d e pr ot e cti o n a g ai n st h y p o gl y c e mi a a n d pr o vi d e i m pr o v e d m et a b oli c c o ntr ol 
r e s ulti n g i n a d el a y i n t h e mi cr o a n d m a cr o- v a s c ul ar c o m pli c atio n s of di a b et e s.   
 2. 1. 2 Di s e a s e M o dif yi n g T h er a p y i n T 1 D 
T h er e  ar e  at  l e a st  fi v e  i m m u n ot h er a p e uti c  a g e nt s  t h at  h a v e  b e e n  s h o w n  t o  pr e s er v e  b et a  c ell 
f u n cti o n i n tr e at e d a s c o m p ar e d t o c o ntr ol i n di vi d u al s wit h r e c e ntl y di a g n o s e d cli ni c al T 1 D.  T h e s e 
i n cl u d e  t h e  a nti- T  c ell  a g e nt s  a nti- C D 3  m A b  (t e pli z u m a b,  ot eli xi z u m a b)( 2 5,  2 6),  L F A 3  I g 
( Al ef a c e pt)  ( 2 7),  a nti-t h y m o c yt e  gl o b uli n  ( 2 8),    a nti- C D 2 0  m A b (rit u xi m a b)  ( 2 9)  a n d  C T L A 4  I g 
( A b at a c e pt)  ( 3 0).  M or e o v er,  a d mi ni str ati o n  of  t e pli z u m a b  t o  hi gh  ri s k,  a s y m pt o m ati c  i n di vi d u al s 
h a s r e c e ntl y b e e n s h o w n t o d el a y pr o gr e s si o n t o cli ni c al di s e a s e b y a m e di a n of 2 y e ar s ( 2 4). 
A s a n alt er n ati v e t o br o a d i m m u n o s u p pr e s si o n, t h e pr o mi s e of a n ti g e n t h er a p y i s t h e p o s si bilit y t o 
r e st or e t ol er a n c e or n o n-r e s p o n si v e n e s s t o s p e cifi c i m m u n e t ar g et s.  Pr e vi o u s p h a s e 2 tri al s u si n g 
a nti g e n t h er a p y b ot h pri or t o cli ni c al di a g n o si s t o d el a y di s e a s e pr o gr e s si o n a n d aft er di a g n o si s t o 
pr e s er v e b et a c ell f u n cti o n h a v e l ar g el y b e e n di s a p p oi nti n g ( 3 1).  I n t h e s e tri al s, pr ot ei n or p e pti d e 
a nti g e n s h a v e b e e n dir e ctl y a d mi ni st er e d wit h or wit h o ut a dj u v a nt t hr o u g h v ari o u s r o ut e s (I V, S C, 
or al, n a s al) ( 3 1- 3 3).     
A n ot h er a p pr o a c h i s t o d eli v er a nti g e n wit h o ut a dj u v a nt t hr o u g h  pl a s mi d t h er a p y.  S u c h t ol er o g e ni c 
pl a s mi d s  ar e  d e si g n e d  t o  r e d u c e  a n  a nti-i nfl a m m at or y  r e s p o n s e  t o  a  gi v e n  a nti g e n.  Pl a s mi d-
m e di at e d a nti g e n d eli v er y h a s b e e n pr o p o s e d a s a s uit a bl e pl atf or m f or a nti g e n- s p e cifi c t ol er a n c e 
t h er a p y ( 3 1- 3 3, 4 2). T hi s all o w s f or a d mi ni str ati o n of a nti g e n wit h o ut a dj u v a nt a n d t h u s off er t h e 
pr o mi s e of t ol er a n c e i n d u cti o n.  W hil e n o h u m a n pl a s mi d s h a v e b e e n a p pr o v e d f or t h er a p e uti c 
u s e,  d o z e n s  of  pl a s mi d- b a s e d  cli ni c al  tri al s  f or  a  wi d e  s p e ctr u m  of  pr o p h yl a cti c  or  t h er a p e uti c 
v a c ci n ati o n s  f or  i nf e cti o u s  di s e a s e  or  c a n c er  a p pli c ati o n s  ar e li st e d  a s  c o m pl et e d  or  o n g oi n g. 
Pl a s mi d s h a v e a n e x c ell e nt s af et y pr ofil e wit h n o r e p ort e d i s s u e s s u c h a s a ut oi m m u nit y or h o st 
                                                            
 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 1 1 of 4 4  
g e n o m e  i n s erti o n al  m ut a g e n e si s  fr o m  n u m er o u s  h u m a n  cli ni c al  tri al s  ( 3 4).  Pl a s mi d- e n c o d e d 
pr oi n s uli n t h er a p y h a s b e e n st u di e d i n T 1 D. T h er e w er e n o s af et y i s s u e s i d e ntifi e d i n t hi s d o s e 
e s c al ati o n tri al of 8 0 a d ult s wit h T 1 D ( 3 5).   
 
2. 2 St u d y A g e nt: N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 
2. 2. 1 D e s cri pti o n 
N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 i s a n o v el r e c o m bi n a nt s u p er c oil e d pl a s mi d ( 6 3 8 8) t h at e n c o d e s t h e f oll o wi n g f o ur 
h u m a n pr ot ei n s, i n a d diti o n t o a m o difi e d C D 7 4 (i n v ari a nt c h ai n ): pr e- pr oi n s uli n ( P PI), tr a n sf or mi n g 
gr o wt h f a ct or β 1 ( T G F- β 1), i nt erl e u ki n- 1 0 (I L- 1 0), a n d i nt erl e u ki n- 2 (I L- 2) ( Fi g ur e 1). T h e P PI i s 
f u s e d t o C D 7 4, l a c k s a s e cr eti o n si g n al, a n d i s d e gr a d e d 
f or pr e s e nt ati o n o n t h e c ell s urf a c e b y H u m a n L e u k o c yt e 
A nti g e n  ( H L A)  cl a s s  I  a n d  II  m ol e c ul e s.  T h e  t hr e e 
c yt o ki n e s  ar e  s e cr et e d  i n  t h e  l o c al  e n vir o n m e nt.  T h e 
pl a s mi d  h a s  b e e n  d e si g n e d  t o  b e  n o n-i nt e gr ati n g  a n d 
n o n-r e pli c ati n g  i n  h u m a n  c ell s.  T h e  pr ot ei n  s e q u e n c e s 
of t h e f o ur t ar g et g e n e pr o d u ct s s h ar e a hi g h d e gr e e of 
s e q u e n c e  si mil arit y  t o  t h e  c orr e s p o n di n g  h u m a n 
e n d o g e n o u s  pr ot ei n s.    F or  P PI,  T G F- β 1,  a n d  I L- 2,  b ut 
n ot  I L- 1 0,  c o d o n  u s a g e  h a s  b e e n  alt er e d  i n  or d er  t o 
eli mi n at e  
n u cl e oti d e  
s e q u e n c e  
h o m ol o g y  
t o 
e n d o g e n o u s  g e n e s  t o  mi ni mi s e  ri s k  of  h o m ol o g o u s 
r e c o m bi n ati o n.  O n  t h e  pr ot ei n  l e v el,  t h e  a mi n o  a ci d 
s e q u e n c e s  of  t h e  T G F- β 1  a n d  I L- 2  g e n e  pr o d u ct s  ar e 
e s s e nti all y  i d e nti c al  t o  t h e  e n d o g e n o u s  c o u nt er p art s. 
T h e  pl a s mi d- e n c o d e d  P PI  a n d  I L- 1 0  e a c h  c arr y  a  C-
t er mi n al t a g fr o m t h e vir al cl e a v a g e el e m e nt ( 2 4 a mi n o 
a ci d s f or t h e P PI “t a g” a n d 2 1 a mi n o a ci d s f or t h e I L- 1 0 “t a g”) . T h e s m all tr a n sl at e d C-t er mi n al t a g 
h a s b e e n c o nfir m e d n ot t o i nt erf er e wit h t h e f u n cti o n of I L- 1 0. S p e cifi c all y, e x pr e s si o n of t h e t a g g e d 
pr ot ei n w a s c o nfir m e d u si n g W e st er n bl otti n g a n d E LI S A, w hil e b i o a cti vit y w a s d e m o n str at e d i n a 
n ati v e r e c e pt or di m eri z ati o n bi ol u mi n e s c e n c e a s s a y. 
 
2. 2. 2  R ati o n al e f or u s e i n T 1 D 
N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1  tr e at m e nt  i s  a n  i m m u n ot h er a p y  i nt e n d e d  f or  c hr o ni c   a d mi ni str ati o n  t o  h alt  t h e 
a ut oi m m u n e  r e s p o n s e  a g ai n st  p a n cr e ati c  b et a  c ell s  a n d  t o  pr e s er v e  e n d o g e n o u s  i n s uli n 
pr o d u cti o n, t h er e b y pr e v e nti n g pr o gr e s si o n t o cli ni c al di s e a s e.   Pr e s er v ati o n of i n s uli n pr o d u cti o n 
aft er  cli ni c al  di a g n o si s  i s  a s s o ci at e d  wit h  b ett er  gl y c e mi c  c o n tr ol  a n d  l e s s  s h ort-  a n d  l o n g-t er m 
c o m pli c ati o n s  ( 3 6).  H alti n g  i m m u n e  d e str u cti o n  e arli er  i n  t h e  d i s e a s e  m a y  d el a y  or  pr e v e nt 
pr o gr e s si o n t o cli ni c al di s e a s e.  T h u s, t h e pri m ar y t ar g et p o p u l ati o n c o n si st s of s u bj e ct s at ri s k of 
d e v el o pi n g  T 1 D.  T h e  pl a s mi d  i n d u c e d  di a b et e s  pr e v e nti o n  i s  d e si g n e d  t o  b e  a c hi e v e d  wit h o ut 
s u p pr e s si o n of n or m al pr ot e cti v e i m m u n e r e s p o n s e s.  
 
T h e  m e di c al  h y p ot h e si s  f or  N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1  i s  t h at  a nti g e n  pr e s e nt i n g  c ell s  ( A P C s)  will  b e 
tr a n sf e ct e d wit h t h e pl a s mi d vi a s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n, l e a di ng t o l o c ali s e d e x pr e s si o n of P PI a n d 
t h e i m m u n o- m o d ul at or y c yt o ki n e s, T G F- β 1, I L- 1 0, a n d I L- 2. P PI will n ot b e s e cr et e d b ut will b e 
pr e s e nt e d b y H L A cl a s s I a n d II o n t h e s urf a c e of t h e tr a n sf e ct e d c ell s t o cir c ul ati n g i m m u n e c ell s. 
T h e i m m u n o- m o d ul at or y c yt o ki n e s will b e l o c all y s e cr et e d ar o u n d  t h e tr a n sf e ct e d c ell s i n s m all 
a m o u nt s  t o  pr o m ot e  P PI- s p e cifi c  i m m u n e  t ol er a n c e  m e c h a ni s m s,  wi t h o ut  c a u si n g  s y st e mi c 
i m m u n o s u p pr e s si o n. P PI- s p e cifi c T c ell s, w hi c h e n c o u nt er A P C s pr e s e nti n g pl a s mi d- d eri v e d P PI, 
will r e c o g ni s e t h eir a nti g e n wit hi n t hi s t ol er o g e ni c mili e u. A s  a c o n s e q u e n c e, t h e T c ell s will n ot 
att a c k  t h e  a nti g e n  ( P PI)- p o siti v e  c ell s  i n  t h e  p a n cr e a s.  T h u s, a nti g e n  pr e s e nt ati o n  will  c a u s e  a 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 1 2 of 4 4  
t ol er o g e ni c r e- e d u c ati o n of t h e i m m u n e c ell s arr e sti n g t h e o n g oi n g a ut oi m m u n e att a c k a g ai n st t h e 
b et a c ell s. T hi s will r e s ult i n pr e s er v e d b et a c ell f u n cti o n, tr a n sl ati n g i nt o di s e a s e pr e v e nti o n. 
 
T h e pl a s mi d i s i nt e n d e d t o b e i nj e ct e d n a k e d, wit h o ut a dj u v a nt s  or e n h a n c er s a n d t h er ef or e will 
h a v e a l o w tr a n sf e cti o n c a p a cit y. T h e pl a s mi d i s e x p e ct e d t o o n l y tr a n sf e ct a n d e x pr e s s i n a li mit e d 
n u m b er of c ell s. T h e s y st e mi c e x p o s ur e t o pl a s mi d- d eri v e d pr ot ei n s will t h er ef or e b e mi ni m al a n d 
o c c urr e n c e of a c ut e s af et y si g n al s i s c o n s e q u e ntl y c o n si d er e d u nli k el y. 
 
2. 2. 3 Pr e- cli ni c al d at a 
 
N O D m o u s e d at a i n di c at e a 
s u st ai n e d eff e ct o n b et a c ell 
pr e s er v ati o n  
i n  
vi v o 
t hr o u g h o ut  t h e  tr e at m e nt 
p eri o d  wit h  t h e  pl a s mi d. 
T hr e e  ti m e s  w e e kl y  s. c. 
a d mi ni str ati o n of t h e m o u s e 
pl a s mi d  t o  N O D  mi c e  wit h 
t h e s u b- cli ni c al a ut oi m m u n e 
di s e a s e  (fr o m  9  w e e k s  of 
a g e),  
d e cr e a s e d  
t h e 
n u m b er  of  mi c e  d e v el o pi n g 
di a b et e s  
c o m p ar e d  
t o 
u ntr e at e d  or  e m pt y  v e ct or-
tr e at e d  
c o ntr ol s.  
W h e n 
d o si n g  w a s  di s c o nti n u e d  at 
3 0  
w e e k s,  
di a b et e s 
pr o gr e s si o n  
r e s u m e d, 
i n di c ati n g  
t h at  
c hr o ni c 
d o si n g  i s  r e q uir e d  f or 
s u st ai n e d  effi c a c y  ( Fi g ur e 
2). 
 
All  f o ur  pl a s mi d- e n c o d e d  pr ot ei n s  c o ntri b ut e  t o  t h e i n  vi v o effi c a c y  pr ofil e.  P PI  mi mi c s  a  k e y 
i m m u n e t ar g et f or b et a c ell d e str u cti o n d uri n g d e v el o p m e nt of T1 D ( 3 7, 3 8) a n d it s i n cl u si o n i nt o 
t h e  pl a s mi d  c o nf er s  t h e  a nti g e n- s p e cifi c  n at ur e  of  t h e  t h er a p y.  I L- 1 0  i s  a n  i m p ort a nt  r e g ul at or y 
c yt o ki n e i n v ol v e d i n s elf-t ol er a n c e a n d s u p pr e s s e s i nfl a m m ati o n  a n d a ut oi m m u nit y ( 3 9). T G F- β 1 
s y n er gi s e s wit h I L- 1 0 t o i n d u c e r e g ul at or y T c ell s ( T r e g) ( 4 0). Fi n all y, I L- 2 at l o w d o s e s c a n st a bili z e 
t h e Tr e g li n e a g e t o pr e v e nt l o s s of r e g ul at or y f u n cti o n i n i nfl a m m at or y e n vir o n m e nt s ( 4 1, 4 2). 
 
A s t h e N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 pl a s mi d i s d e si g n e d t o b e i n c a p a bl e of r e pl i c ati o n a n d i nt e gr ati o n wit hi n a 
e u k ar y oti c  h o st,  t h e  n u m b er  of  tr a n sf e ct e d  c ell s  a v ail a bl e  t o  p r o m ot e  i n s uli n- s p e cifi c  i m m u n e 
r e s p o n s e s t o w ar d t ol er a n c e i s s elf-li miti n g d u e t o n or m al c ell ul ar t ur n o v er. T hi s r e q uir e s c hr o ni c 
tr e at m e nt b ut mi ni mi s e s t h e ri s k s i n h er e nt i n p er m a n e nt g e n eti c m o difi c ati o n s. 
 
 
 
 
 
 
 
 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 1 3 of 4 4  
St u di e s i n Pri m at e s 
 
D o s e t o xi cit y st u di e s i n n o n- h u m a n pri m at e s t o s u p p ort t h e F H D tri al h a v e b e e n c o n d u ct e d f or 
w hi c h f ull i nf or m ati o n i s a v ail a bl e i n t h e i n v e sti g at or br o c h ur e.  
A  4- w e e k  d o s e  r a n g e  fi n di n g  st u d y  wit h  4  w e e k s  r e c o v er y  i n  c y n o m ol g u s  m o n k e y s  h a s  b e e n 
c o m pl et e d.  I n  a d diti o n  t o  st a n d ar d  t o xi cit y  e n d p oi nt s,  C- p e pti d e  l e v el s,  a s  w ell  a s  i m m u n e 
e n d p oi nt s i n cl u di n g c yt o ki n e p a n el s, i m m u n o p h e n ot y pi n g, a n d d s D N A a n d I L- 2 DI A a n al y si s w a s 
i n v e sti g at e d.  T h e st u d y al s o i n cl u d e d a n a s s e s s m e nt of bi o di stri b uti o n of t h e pl a s mi d.  
T h er e w er e n o a d v er s e tr e at m e nt r el at e d eff e ct s o n a n y of t h e m e a s ur e d t o xi cit y p ar a m et er s a n d 
n o  m e a ni n gf ul  c h a n g e s  i n  c o n c e ntr ati o n s  of  a n y  of  t h e  c yt o ki n e s  m e a s ur e d  d uri n g  t h e  st u d y 
c o m p ar e d t o pr e-tr e at m e nt v al u e s. Pl a s mi d w a s pri m aril y di stri b ut e d t o s ki n at i nj e cti o n sit e s a n d 
dr ai ni n g l y m p h n o d e s a n d l e v el s d e cli n e d i n t h e r e c o v er y p eri o d.  
A 1 3- w e e k t o xi cit y st u d y wit h r e c o v er y al s o i n c y n o m ol g u s m o n k e y s h a s b e e n c o m pl et e d. 
I n c o n cl u si o n, s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n s of N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 at d o s e l e v el s u p t o 2 0 m g o n c e w e e kl y 
f or 1 3 w e e k s w a s w ell t ol er at e d i n c y n o m ol g u s m o n k e y s, wit h o nly n o n- a d v er s e fi n di n g s n ot e d. 
T h e s e c o m pri s e d hi g h n e utr o p hil c o u nt s a n d m o n o n u cl e ar c ell i nfiltr ati o n at i nj e cti o n sit e s f oll o wi n g 
d o si n g wit h 2 0 m g o n c e w e e kl y wit h f ull r e c o v er y at 8- a n d 1 3- w e e k s p o st- e n d of tr e at m e nt. T h e 
N O A E L w a s c o n si d er e d t o b e 2 0 m g/ o n c e w e e kl y ( hi g h e st a d mi ni st er e d d o s e). 
 
2. 2. 4 M a n uf a ct uri n g R ef er e n c e 
T h e  dr u g  m a st er  fil e  ( D M F)  s u b mi s si o n  tr a c ki n g  n u m b er s  f or  t h e dr u g  s u b st a n c e  i s  M F 
2 1 3 9 3 a n d f or t h e dr u g pr o d u ct/ pl a c e b o i s M F 2 1 3 9 4. 
 
3 
S T U D Y D E SI G N 
 
 3. 1 O v er vi e w 
 
T h e  pr o p o s e d  fir st  i n  h u m a n  d o si n g  ( F H D)  tri al  i s  a  pl a c e b o- c o ntr oll e d,  d o u bl e- bli n d e d  wit hi n 
c o h ort s, r a n d o mi s e d, m ulti pl e a s c e n di n g d o s e ( M D) tri al wit h a st a g g er e d tri al d e si g n. T h e tri al will 
i n v e sti g at e t h e s af et y, t ol er a bilit y a n d e x pl or e P K a s w ell a s t ar g et e n g a g e m e nt pr o p erti e s f oll o wi n g 
o n c e w e e kl y s u b c ut a n e o u s d o s e s of pl a s mi d N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 f or 1 2 w e e k s i n p ati e nt s wit hi n 4 8 
m o nt h s of di a g n o si s of T 1 D.  
 
A t ot al of 4 8 p ati e nt s wit h T 1 D ar e pl a n n e d t o b e st u di e d i n 4 c o h ort s of 1 2 p ati e nt s ( 9 o n a cti v e 
a n d  3  o n  pl a c e b o  tr e at m e nt).  Wit hi n  e a c h  c o h ort,  s e nti n el  e nr ol l m e nt  will  o c c ur  a n d  s af et y 
a s s e s s m e nt will o c c ur b ef or e r e m ai ni n g p arti ci p a nt s ar e e nr oll e d.  T h e tr e at m e nt p eri o d will b e 1 2 
w e e k s wit h o n c e w e e kl y d o si n g l e a di n g t o 1 2 d o s e s i n t ot al. D o s e e s c al ati o n will o c c ur aft er d at a 
s af et y r e vi e w ( a s d e s cri b e d i n s e cti o n 4. 9. 2).  A n M M T T t o a s s e s s i n s uli n s e cr eti o n will b e d o n e 
at s cr e e ni n g, 1, 3, 6, a n d 1 2 m o nt h s.  T h e f oll o w- u p ( F U) p eri o d will b e 1 w e e k aft er t h e l a st d o s e, 
a s w ell a s 4, 6 a n d 1 2 m o nt h s aft er t h e fir st d o s e. 
 
 
 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 1 4 of 4 4  
3. 2 
E ntr y Crit eri a 
3. 2. 1  I n cl u si o n Crit eri a 
P ot e nti al p arti ci p a nt s m u st m e et all  of t h e f oll o wi n g i n cl u si o n crit eri a: 
1.  Willi n g t o pr o vi d e I nf or m e d C o n s e nt  
2.  P arti ci p a nt s m u st li v e i n a l o c ati o n wit h r a pi d a c c e s s t o e m er g e n c y m e di c al s er vi c e s 
3.  A g e 1 8- 4 5 y e ar s ( b ot h i n cl u si v e) at t h e ti m e of si g ni n g i nf or m e d c o n s e nt  
4.  M u st h a v e a di a g n o si s of T 1 D f or l e s s t h a n 4 8 m o nt h s at r a n d o mi z ati o n 
5.  M u st h a v e at l e a st o n e di a b et e s –r el at e d a ut o a nti b o d y pr e s e nt  ( G A D 6 5 A; mI A A, if o bt ai n e d 
wit hi n 1 0 d a y s of t h e o n s et of i n s uli n t h er a p y; I A- 2 A; I C A; or Z n T 8 A) 
6.  M u st h a v e sti m ul at e d C- p e pti d e l e v el s 0. 2 p m ol/ ml m e a s ur e d d uri n g a n M M T T c o n d u ct e d 
at l e a st 2 1 d a y s fr o m di a g n o si s of di a b et e s a n d wit hi n o n e m o nt h ( 3 7 d a y s) of r a n d o mi z ati o n 
7.  B e willi n g t o c o m pl y wit h i nt e n si v e di a b et e s m a n a g e m e nt 
8.  H b A 1 c ≤8. 5 % at s cr e e ni n g 
9.  S u bj e ct s w h o ar e C M V a n d/ or E B V s er o n e g ati v e at s cr e e ni n g m u st b e C M V a n d/ or E B V 
P C R n e g ati v e wit hi n 3 7 d a y s of r a n d o mi z ati o n a n d m a y n ot h a v e h a d si g n s or s y m pt o m s of a 
C M V a n d/ or E B V c o m p ati bl e ill n e s s l a sti n g l o n g er t h a n 7 d a y s wi t hi n 3 7 d a y s of 
r a n d o mi z ati o n 
1 0. B e u p t o d at e o n r e c o m m e n d e d i m m u ni z ati o n s 
1 1. B e at l e a st 6 w e e k s fr o m l a st li v e i m m u ni z ati o n 
1 2. B e at l e a st 4 w e e k s fr o m kill e d v a c ci n e ot h er t h a n fl u v a c c i n e 
1 3. P arti ci p a nt s ar e r e q uir e d t o r e c ei v e kill e d i nfl u e n z a v a c ci n ati o n at l e a st 2 w e e k s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n w h e n v a c ci n e f or t h e c urr e nt or u p c o mi n g fl u s e a so n i s a v ail a bl e 
1 4. B e willi n g a n d m e di c all y a c c e pt a bl e t o p o st p o n e li v e v a c ci n e s d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d 
a n d f or 3 m o nt h s f oll o wi n g l a st d o s e of st u d y dr u g  
1 5. If p arti ci p a nt i s f e m al e wit h r e pr o d u cti v e p ot e nti al, s h e m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y t e st 
at s cr e e ni n g a n d b e willi n g t o a v oi d pr e g n a n c y u si n g a hi g hl y eff e cti v e c o ntr a c e pti v e m et h o d 
f or t h e 1 2 m o nt h s of t h e st u d y 
1 6. M al e s of r e pr o d u cti v e a g e m u st u s e a d e q u at e c o ntr a c e pti v e m et h o d d uri n g t h e tr e at m e nt 
p h a s e a n d f or 3 m o nt h s f oll o wi n g l a st d o s e of st u d y dr u g 
1 7. P arti ci p a nt s ar e r e q uir e d t o r e c ei v e a n a ut h ori z e d n o n-li v e C O VI D- 1 9 v a c ci n ati o n a n d b e f ull y 
v a c ci n at e d, i n cl u di n g eli gi bl e b o o st er s a s i n di c at e d, at l e a st t w o w e e k s pri or t o 
r a n d o mi z ati o n. 
3. 2. 2  E x cl u si o n Crit eri a 
P ot e nti al p arti ci p a nt s m u st n ot  m e et a n y of t h e f oll o wi n g e x cl u si o n crit eri a: 
 
1.  O n e or m or e s cr e e ni n g l a b or at or y v al u e s a s st at e d  
a.  L e u k o c yt e s < 3, 0 0 0/ μ L  
b.  N e utr o p hil s < 1, 5 0 0 / μ L 
c.  L y m p h o c yt e s < 8 0 0 / μ L 
d.  Pl at el et s < 1 0 0, 0 0 0 / μ L 
e.  H a e m o gl o bi n < 6. 2 m m ol/ L ( 1 0. 0 g/ d L) 
f.  P ot a s si u m > 5. 5 m m ol/ L or < 3. 0 m m ol/ L  

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 1 5 of 4 4  
g.  S o di u m > 1 5 0 m m ol/ L or < 1 3 0 m m ol/ L  
h.  A S T or A L T ≥2. 5 ti m e s t h e u p p er li mit s of n or m al  
i.  Bilir u bi n ≥ 1. 5 ti m e s u p p er li mit of n or m al 
j.  
Gl o m er ul ar Filtr ati o n R at e ( e G F R) v al u e of e G F R < 6 0 ml/ mi n/1. 7 3 m 2  a s d efi n e d 
b y K DI G O 2 0 1 2 ( 4 3) 
k.  A n y ot h er l a b or at or y a b n or m alit y t h at mi g ht, i n t h e j u d g m e nt  of t h e i n v e sti g at or, 
pl a c e t h e s u bj e ct at u n a c c e pt a bl e ri s k f or p arti ci p ati o n i n t hi s tri al 
 
2.  C urr e nt or o n g oi n g u s e of n o n-i n s uli n p h ar m a c e uti c al s t h at a ff e ct gl y c e mi c c o ntr ol wit hi n 
pri or 7 d a y s of s cr e e ni n g 
 
3.  U s e of ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s i n cl u di n g c hr o ni c u s e of s y st e mi c st er oi d s. 
T o pi c al pr o d u ct s ar e a c c e pt a bl e ( n a s al, c o nj u n cti v al, s ki n) 
 
4.  H a v e a cti v e si g n s or s y m pt o m s of a c ut e i nf e cti o n at t h e ti m e  of r a n d o mi z ati o n 
 
5.  H a v e c urr e nt, c o nfir m e d C O VI D- 1 9 i nf e cti o n 
 
6.  C hr o ni c a cti v e i nf e cti o n ot h er t h a n l o c ali z e d s ki n i nf e cti o n s 
 
7.  H a v e e vi d e n c e of pri or or c urr e nt t u b er c ul o si s i nf e cti o n a s a s s e s s e d b y P P D, i nt erf er o n    
g a m m a r el e a s e a s s a y or b y hi st or y 
 
8.  H a v e e vi d e n c e of c urr e nt or p a st HI V, H e p atiti s B i nf e cti o n  
 
9.  H a v e e vi d e n c e of a cti v e H e p atiti s C i nf e cti o n 
 
1 0. V a c ci n ati o n wit h a li v e vir u s wit hi n t h e l a st 6 w e e k s a n d k ill e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s 
( e x c e pt 2 w e e k s f or fl u v a c ci n e) 
 
1 1. B e c urr e ntl y pr e g n a nt or l a ct ati n g, or a nti ci p at e g etti n g p r e g n a nt wit hi n t h e o n e- y e ar 
st u d y p eri o d. 
 
1 2. H a v e s e v er e o b e sit y: a d ult s B MI ≥ 4 0 
 
1 3. H a v e a hi st or y of m ali g n a n ci e s  
 
1 4. U ntr e at e d h y p ot h yr oi di s m or a cti v e Gr a v e s’ di s e a s e 
 
1 5. Hi st or y of s e v er e r e a cti o n t o pri or v a c ci n ati o n 
 
1 6. P arti ci p ati o n i n a n y cli ni c al tri al of a n a p pr o v e d or n o n- a p pr o v e d i n v e sti g ati o n al m e di ci n al 
pr o d u ct wit hi n 3 0 d a y s aft er l a st bl o o d dr a w ( or 5 h alf-li v e s o f i n v e sti g ati o n al dr u g, 
w hi c h e v er i s gr e at er) b ef or e s cr e e ni n g, or c urr e ntl y e nr oll e d i n a n y ot h er cli ni c al tri al 
 
1 7. S u bj e ct i s t h e i n v e sti g at or or a n y s u b-i n v e sti g at or, r e s e ar c h a s si st a nt, p h ar m a ci st, st u d y 
c o or di n at or, ot h er st aff or r el ati v e t h er e of dir e ctl y i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t h e tri al 
 
1 8. S u pi n e bl o o d pr e s s ur e at s cr e e ni n g o ut si d e t h e r a n g e of 9 0- 1 3 9 m m H g f or s y st oli c or 5 0-
8 9 m m H g f or di a st oli c. T o e x cl u d e w hit e- c o at n er v o u s n e s s a si n gl e r e p e at m e a s ur e m e nt 
i s all o w e d 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 1 6 of 4 4  
 
1 9. H a v e a n y c o m pli c ati n g m e di c al i s s u e s or a b n or m al cli ni c al l a b or at or y r e s ult s t h at m a y 
i nt erf er e wit h st u d y c o n d u ct, or c a u s e i n cr e a s e d ri s k  
 
2 0. A n y c o n diti o n t h at i n t h e i n v e sti g at or' s o pi ni o n m a y a d v er s el y aff e ct st u d y p arti ci p ati o n or 
m a y c o m pr o mi s e t h e st u d y r e s ult s 
 
 
3. 3   St u d y A s s e s s m e nt s 
D uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y , p arti ci p a nt s will fr e q u e ntl y u nd er g o a s s e s s m e nt s of t h eir i n s uli n 
pr o d u cti o n, i m m u n ol o gi c st at u s, o v er all h e alt h a n d w ell- b ei n g a n d di a b et e s c ar e ( s e e s c h e d ul e of 
a s s e s s m e nt s i n A p p e n di x A). T h e p arti ci p a nt s’ i n s uli n pr o d u cti o n will b e m e a s ur e d b y a s eri e s of 
M M T T s c o n d u ct e d r e g ul arl y d uri n g t h e st u d y. T h e p arti ci p a nt s’ d i a b et e s c o ntr ol will b e e v al u at e d 
b y m e a s uri n g gl y c o s yl at e d h e m o gl o bi n ( H b A 1 c) a n d cli ni c al r e c or d s i n cl u di n g i n s uli n t y p e s, d o s e s, 
a n d ti mi n g a n d gl u c o s e r e c or d s. D uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y,  s a m pl e s will b e dr a w n f or st or a g e 
i n t h e N ati o n al I n stit ut e f or Di a b et e s a n d Di g e sti v e a n d Ki d n e y Di s e a s e ( NI D D K) R e p o sit or y a n d 
at Tri al N et R e p o sit ori e s f or f ut ur e a n al y si s.   
 
3. 4 
Q u alit y A s s ur a n c e 
 
D uri n g  t h e  st u d y,  d u pli c at e  c oll e cti o n s  of  bl o o d  s a m pl e s  f or  a s s a y s  will  b e  o bt ai n e d  i n  a  s m all 
s a m pl e  of  s u bj e ct s  f or  t h e  p ur p o s e  of  q u alit y  s ur v eill a n c e  of  t h e  p erf or m a n c e  of  t h e  c e ntr al 
l a b or at ori e s.  
 
 
3. 5   P o st-tr e at m e nt F oll o w- u p 
 
At t h e c o n cl u si o n of t h e st u d y or w h e n s u bj e ct s r e a c h 1 2 m o nt h s, s u bj e ct s m a y b e eli gi bl e t o 
p arti ci p at e i n f urt h er f oll o w- u p vi a p arti ci p ati o n i n t h e Tri al N et L o n g T er m I n v e sti g ati v e F oll o w- U p 
( LI F T).   
 
 
4 
P A R TI CI P A N T M A N A G E M E N T 
4. 1 
S cr e e ni n g 
Aft er  i nf or m e d  c o n s e nt,  s u bj e ct s  will  u n d er g o  a s s e s s m e nt s  t o  d e t er mi n e  if  t h e y  m e et 
eli gi bilit y crit eri a.  D o c u m e nt ati o n of t h e s u bj e ct s u n d er st a n d i n g of t h e ri s k s a n d b e n efit s of 
t h e st u d y will b e c oll e ct e d t hr o u g h t h e V ol u nt e er U n d er st a n di n g A s s e s s m e nt.   
 
4. 2 
R a n d o mi z ati o n a n d Tr e at m e nt Vi sit 
Eli gi bl e  st u d y  p arti ci p a nt s  will  b e  r a n d o mi z e d  b y  t h e  Tri al N et C o or di n ati n g  C e nt er  at  t h e 
b a s eli n e vi sit ( vi sit 0) o n c e eli gi bilit y h a s b e e n c o nfir m e d. S u bj e ct s will b e a s si g n e d a st u d y 
r a n d o mi z ati o n n u m b er c orr e s p o n di n g t o t h e tr e at m e nt gr o u p a s si gn m e nt. S u bj e ct s will b e 
r a n d o mi z e d t o eit h er t h e tr e at m e nt ar m or t h e pl a c e b o ar m of t he st u d y.   
 
S u bj e ct s w h o m e et e ntr y crit eri a will r e c ei v e a s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n of a cti v e dr u g/ pl a c e b o 
at t h e r e s e ar c h u nit. S u bj e ct s will st a y i n t h e r e s e ar c h u nit f or a n o b s er v ati o n al p eri o d p o st 
i niti al d o s e t o e n s ur e c a pt uri n g a n y p ot e nti al a c ut e s af et y si gn al s. T hi s p eri o d will i n cl u d e 
a n i n p ati e nt st a y of 4 8 h o ur s p o st d o si n g. F or t h e s u b s e q u e nt v i sit s, s u bj e ct s will att e n d t h e 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 1 7 of 4 4  
sit e f or a m b ul at or y d o si n g vi sit s. 
 
4. 3 
I nt e n si v e Di a b et e s M a n a g e m e nt 
D uri n g  t h e  st u d y  p eri o d,  all  p arti ci p a nt s  will  r e c ei v e  “i nt e n si v e”  m a n a g e m e nt  of  t h eir 
di a b et e s.  T h e g o al of t h e tr e at m e nt will b e t o k e e p t h e H b A 1 c l e v el s wit hi n t h e c urr e ntl y 
r e c o m m e n d e d A m eri c a n Di a b et e s A s s o ci ati o n a g e- s p e cifi c t ar g et ra n g e i n t h e a b s e n c e of 
cli ni c all y  si g nifi c a nt  or  s e v er e  h y p o gl y c e mi a  or  di a b eti c  k et o a ci d o si s.  T h e  pri m ar y 
r e s p o n si bilit y  f or  di a b et e s  m a n a g e m e nt  will  b e  o n  t h e  tr e ati n g or  r ef erri n g  di a b et e s  c ar e 
pr o vi d er,  b ut  t h e  r e s e ar c h  st u d y  t e a m  will  pr o vi d e  a d diti o n al  s u p p ort  t hr o u g h  r e g ul ar 
i nt er a cti o n.  R e c or d s  of  c o m m u ni c ati o n  wit h  t h e  p arti ci p a nt  will  pr o vi d e  s o ur c e 
d o c u m e nt ati o n  of  t hi s  i nt er a cti o n.  S u bj e ct s  will  n ot  b e  p er mitt e d  t o  u s e  n o n-i n s uli n 
p h ar m a c e uti c al s f or gl y c e mi c c o ntr ol. 
 
T h e Cli ni c M o nit ori n g Gr o u p ( or d e si g n at e d Tri al N et C o m mitt e e) will b e e v al u ati n g 
i n di vi d u al H b A 1 c d at a o ut si d e t h e s e r a n g e s, a n d pr o vi d e a d diti on al g ui d a n c e t o t h e cli ni c al 
sit e a s n e e d e d t o bri n g gl y c e mi c c o ntr ol wit hi n g o al s. A n y e pi s o d e of s e v er e h y p o gl y c e mi a 
will b e pr o m ptl y r e vi e w e d b y t h e M e di c al M o nit or wit h r e c o m m e n d ati o n s f or c h a n g e s i n 
di a b et e s m a n a g e m e nt, if a n y, c o n v e y e d t o t h e cli ni c al sit e i n c o nj u n cti o n wit h t h e Cli ni c 
M o nit ori n g Gr o u p. 
4. 4 
O v er vi e w of Tr e at m e nt s A d mi ni st er e d 
T h e pl a s mi d N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 t o b e u s e d i n t hi s fir st i n h u m a n tri a l i s s u p pli e d i n a 9 m g/ ml 
st o c k  s ol uti o n  a n d  will  b e  pr e p ar e d  a s  a n  i nj e cti o n  f or  s u b c ut a n e o u s  a d mi ni str ati o n.  A s 
d e s cri b e d  i n  s e cti o n  4. 4. 2  b el o w,  t h e  i nj e cti o n s  will  b e  pr e p ar e d  a c c or di n g  t o  t h e  d o s e 
s p e cifi e d f or e a c h c o h ort, b e gi n ni n g wit h a 1- m g d o s e i n c o h ort 1 a n d e n di n g wit h a fi n al 
d o s e of 2 5 m g i n c o h ort 4 f or t hi s tri al. T h e pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d i n t h e s a m e v ol u m e 
a s t h e tr e at m e nt. D o s e s will b e a d mi ni st er e d o n a w e e kl y b a si s f or 1 2 c o n s e c uti v e w e e k s. 
4. 4. 1  R ati o n al e of D o si n g Pl a s mi d N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 
T h e str at e g y f or s el e cti n g t h e st arti n g d o s e a n d t h e cli ni c al d o s e r a n g e i s b a s e d o n t h e 
F D A G ui d a n c e f or I n d u str y, e sti m ati n g t h e m a xi m u m s af e st arti n g  d o s e i n i niti al cli ni c al 
tri al s f or t h er a p e uti c s i n a d ult h e alt h y v ol u nt e er s a n d t h e E M A G ui d eli n e o n str at e gi e s 
t o  i d e ntif y  a n d  miti g at e  ri s k s  f or  fir st-i n- h u m a n  cli ni c al  tri al s  wit h  i n v e sti g ati o n al 
m e di ci n al  pr o d u ct s .  E x p o s ur e  pr ofil e s  of  t h e  pl a s mid- d eri v e d  pr ot ei n s  e x erti n g  t h e  
p h ar m a c ol o gi c al eff e ct c a n n ot b e o bt ai n e d i n a ni m al s or i n h u m a n s ( 4 4). F urt h er, n o 
i n  vitr o  st u di e s  a d e q u at el y  d e s cri b e  t h e i n  vi v o  P D  eff e ct s  o b s er v e d  i n  mi c e.  T hi s 
pr e v e nt s t h e u s e of P K/ P D m o d elli n g f or e st a bli s hi n g t h e mi ni m a l a nti ci p at e d bi ol o gi c al 
eff e ct  l e v el ( M A B E L)/ P A D.  T h er ef or e,  t h e  str at e g y  f or  s el e cti n g   t h e  st arti n g  d o s e i s 
b a s e d o n t h e e v al u ati o n of eff e cti v e d o s e s i n N O D mi c e a n d t h e n o- o b s er v e d- a d v er s e- 
eff e ct-l e v el  ( N O A E L)  i n  t h e  1 3- w e e k  G L P  t o xi cit y  st u d y  i n  m o n k e y s  ( 4 4).  U si n g 
all o m etri c s c ali n g a st arti n g d o s e of 1. 0 m g/ p ati e nt ( 0. 0 1 6 7 m g / k g) r e s ult s i n a m ar gi n 
of 3. 9 t o t h e l o w e st P A D i n t h e m o u s e di s e a s e m o d el. 
I n t h e cli ni c al tri al it i s i nt e n d e d t o c o v er t h e r el e v a nt P A D r a n g e i n h u m a n s. 
C o n s e q u e ntl y, t h e cli ni c al tri al s h o ul d i n cl u d e d o s e s e x c e e di n g t h e e q ui v al e nt of t h e 
hi g h e st t e st e d P A D i n mi c e i. e., 1 0 0 μ g/ m o u s e c orr e s p o n di n g t o 1 9. 2 m g/ s u bj e ct. 
T h er ef or e, a m a xi m u m d o s e of 2 5 m g/ p ati e nt i s pr o p o s e d f or t h e F H D tri al. T hi s 
all o w s f or p h ar m a c ol o gi c al v ari ati o n b et w e e n t h e effi c a c y m o d el  a n d t h e cli ni c al 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 1 8 of 4 4  
s etti n g. A 2 5 m g/ p ati e nt t o p d o s e r e s ult s i n a s af et y m ar gi n of  3. 9 i n t h e 1 3- w e e k 
G L P t o xi cit y st u d y i n m o n k e y s ( 4 4). A n u n m a s k e d p h y si ci a n or n ur s e i s r e q uir e d t o 
a d mi ni st er t h e st u d y a g e nt i n or d er t o k e e p t h e tr e at m e nt ar m a s si g n m e nt of e a c h 
r a n d o mi z e d p arti ci p a nt m a s k e d t o t h e r e s e ar c h p er s o n n el at e a c h sit e. 
4. 4. 2  D o si n g a n d D o s e Wit h h ol di n g Crit eri a 
D o si n g i s d e p e n d e nt o n t h e c urr e nt c o h ort o p e n t o p arti ci p a nt e nr oll m e nt. T a bl e 1 
b el o w d e m o n str at e s t h e d o s e t o b e a d mi ni st er i n e a c h c o h ort. N o r o uti n e pr e-
m e di c ati o n i s n e e d e d pri or t o e a c h s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n of t h e st u d y dr u g.  
T a bl e 1: Pl a n n e d D o si n g L e v el s of Pl a s mi d N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 or Pl a c e b o 
C o h ort  
D o s e ( m g)  
E s c al ati o n 
f a ct or 
I P v ol u m e ( m L) 
( 9 m g/ m L st o c k s ol uti o n) 
I nj e cti o n( s) ( m L) 
1  
1 
- 
0. 1 1 
0. 1 1 
2  
5 
5 
0. 5 6 
0. 5 6 
3  
1 2. 5  
2. 5 
1. 4 
0. 7 + 0. 7 
4  
2 5 
2 
2. 8 
0. 9 4 + 0. 9 4 + 0. 9 4 
A d mi ni str ati o n of i nj e cti o n s will b e wit h h el d b a s e d o n t h e f oll o wi n g crit eri a:  
1.  I n di vi d u al s wit h f e v er: T e m p er at ur e gr e at er t h a n 3 8. 5 ° C ( 1 0 1. 3 ° F) wit hi n 4 8 h o ur s 
of e a c h d o s e  
2.  I n di vi d u al s wit h e vi d e n c e of a cti v e i nf e cti o n at ti m e of d o s i n g.   
 
4. 5 
I nf e cti o u s Di s e a s e S cr e e ni n g  
I n g e n er al, n o s p e cifi c i nf e cti o u s di s e a s e s pr o p h yl a xi s i s w arra nt e d i n t hi s st u d y. I n li e u of 
a cti v e  s er ol o gi c  or  vir ol o gi c  m o nit ori n g  str at e gi e s,  all  s u bj e c t s  will  b e  c o u n s el e d  o n  a n 
o n g oi n g b a si s o n t h e i m p ort a n c e of n otif yi n g t h eir r e s e ar c h c e n t er s a b o ut t h e pr e s e n c e of 
si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of i nf e cti o n. T h e y will al s o b e c o u n s el e d o n t h e i m p ort a n c e 
of n otif yi n g t h e r e s e ar c h c e nt er a b o ut p ot e nti al e x p o s ur e s t o v ari c ell a, i nfl u e n z a, C O VI D- 1 9 
or ot h er i nf e cti o u s ill n e s s e s.   
 
S u bj e ct s  will  b e  a s s e s s e d  f or  C O VI D- 1 9  s y m pt o m s  at  e a c h  st u d y  v i sit  s p e cifi e d  i n  t h e 
s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s. S u bj e ct s ar e r e q uir e d t o b e fr e e of C O VI D- 1 9 s y m pt o m s f or 1 4 
d a y s pri or t o t h e s cr e e ni n g vi sit, a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g  d o s e 1 a n d f oll o w- u p vi sit s 1 5 –
1 7.  F or  st u d y  dr u g  a d mi ni str ati o n  of  d o s e s  2 – 1 2  a n d  f oll o w- u p  v i sit  1 4,  p arti ci p a nt s  ar e 
r e q uir e d t o b e fr e e of C O VI D- 1 9 s y m pt o m s t h e 7 d a y s ( or p er c urr e nt l o c al g ui d a n c e/ C D C 
g ui d a n c e) pri or t o t h o s e vi sit s. 
 
S u bj e ct s will n ot b e e nr oll e d wit h a cti v e i nf e cti o n s, hi st or y o f c urr e nt or pri or HI V, H e p atiti s 
B, or T b i nf e cti o n. I n a d diti o n, all s u bj e ct s will h a v e C M V a n d  E B V s er ol o g y d et er mi n e d pri or 
t o st u d y e nr oll m e nt. S u bj e ct s w h o ar e C M V a n d/ or E B V s er o n e g ativ e at s cr e e ni n g m u st b e 
C M V  a n d/ or  E B V  P C R  n e g ati v e  wit hi n  3 0  d a y s  of  r a n d o mi z ati o n  a n d   m a y  n ot  h a v e  h a d 
si g n s  or  s y m pt o m s  of  a n  C M V  a n d/ or  E B V  c o m p ati bl e  ill n e s s  l a sti n g  l o n g er  t h a n  7  d a y s 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 1 9 of 4 4  
wit hi n 3 0 d a y s of r a n d o mi z ati o n. A d diti o n al C M V a n d E B V s er o n e g ati v e i n di vi d u al s will h a v e 
s a m pl e s c oll e ct e d t o b e st or e d a n d t e st e d f or vir al l o a d if cli ni c all y i n di c at e d. 
4. 6 
M et a b oli c M o nit ori n g 
I n di vi d u al s will u n d er g o a 2- h o ur M M T T f or C- p e pti d e m e a s ur e m e nt s t o d et er mi n e 
eli gi bilit y f or t h e st u d y at s cr e e ni n g.  T h e i n v e sti g ati o n al dr u g i s n ot a nti ci p at e d t o h a v e a n y 
m et a b oli c eff e ct i n s u bj e ct s wit h e st a bli s h e d T 1 D. H o w e v er, r e p e at M M T T pr o c e d ur e s will 
b e d o n e at m o nt h s 1, 3, 6, a n d 1 2 t o e v al u at e p ot e nti al a d v er s e eff e ct of t h er a p y o n i n s uli n 
s e cr eti o n. H b A 1 c, bl o o d gl u c o s e, a n d t ot al d ail y i n s uli n d o s e w ill al s o b e m o nit or e d 
a c c or di n g t o t h e s c h e d ul e of a s s e s s m e nt s. 
4. 7 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n 
T h e u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s  will b e a s s e s s e d at e a c h st ud y vi sit a n d r e c or d e d o n 
a n a p pr o pri at e s o ur c e d o c u m e nt a n d C R F. P arti ci p a nt s ar e all o w e d t o u s e pr e p ar ati o n s of 
i n s uli n a s a d vi s e d b y t h e i n v e sti g at or or t h e r ef erri n g p h y si cia n 
P arti ci p a nt s will b e r e q u e st e d n ot t o u s e a n y of t h e f oll o wi n g m e di c ati o n s d uri n g t h e st u d y: 
  
A g e nt s t h at i nfl u e n c e i n s uli n s e n siti vit y or s e cr eti o n (i n cl u di n g pr a mli nti d e, s ulf o n yl ur e a s, 
m etf or mi n,  di p h e n yl h y d a nt oi n,  t hi a zi d e,  or  ot h er  p ot a s si u m- d e pl eti n g  di ur eti c s,  b et a-
a dr e n er gi c bl o c k er s, ni a ci n). 
  
V a c ci n ati o n wit h li v e v a c ci n e s fr o m 6 w e e k s b ef or e e nr oll m e nt t o 3 m o nt h s f oll o wi n g l a st 
d o s e of st u d y dr u g i s n ot p er mitt e d.  Kill e d v a c ci n e s ot h er t h a n i nfl u e n z a ar e di s c o ur a g e d 
d uri n g t hi s ti m e p eri o d. 
  
A n y m e di c ati o n t h at m a y r e s ult i n i m m u n o s u p pr e s si o n or i m m u n o m o d ul ati o n. 
  
S y st e mi c gl u c o c orti c oi d s 
 
If p arti ci p a nt s r e c ei v e, or if t h e i n v e sti g at or b eli e v e s t h at parti ci p a nt s m u st r e c ei v e, a n y of 
t h e a b o v e m e di c ati o n s, t h e c a s e m u st b e di s c u s s e d wit h t h e m e dic al m o nit or a n d/ or 
tr e ati n g p h y si ci a n t o d et er mi n e if alt er n ati v e s ar e a v ail a bl e. T h e u s e of t h e s e m e di c ati o n s 
m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e s o ur c e d o c u m e nt a n d C R F. 
4. 8 
E nr oll m e nt S c h e d ul e O v er vi e w 
T hi s st u d y will e nr oll p arti ci p a nt s i n f o ur c o h ort s wit h 1 2 p ar ti ci p a nt s i n e a c h c o h ort.  E a c h 
s u b s e q u e nt c o h ort will r e c ei v e a hi g h er d o s e of st u d y dr u g.  Wi t hi n e a c h c o h ort, 9 i n di vi d u al s 
will r e c ei v e a cti v e tr e at m e nt a n d 3 will r e c ei v e pl a c e b o.   
S e nti n el  D o si n g:  F or  t h e  fir st  d o s e i n  e a c h c o h ort,  all  s u bj e ct s  will  b e d o s e d  i n  a s e nti n el 
m a n n er. T h e s e nti n el d o s e will b e a d mi ni st er e d i n t h e f oll o wi n g p att er n:  
  I niti all y t w o p arti ci p a nt s ( 1 wit h a cti v e tr e at m e nt a n d 1 wit h pl a c e b o) will b e d o s e d a n d 
m o nit or e d f or a n o b s er v ati o n al p eri o d c o v eri n g t wi c e t h e pr e di c t e d tm a x ( 4 8 h o ur s).   
  
T h e N o v o N or di s k Tri al S af et y Gr o u p a n d t h e Tri al N et M e di c al Mo nit or will r e vi e w d at a 
( a s d e s cri b e d s e cti o n 4. 9. 1) fr o m t h e s e t w o i n di vi d u al s.  If a ppr o v e d b y b ot h, e nr oll m e nt 
of  t h e  n e xt  t hr e e  p arti ci p a nt s  will  o c c ur  ( 2  wit h  a cti v e  tr e at m e nt  a n d  1  wit h  pl a c e b o). 
T h e s e t hr e e will t h e n b e d o s e d a n d m o nit or e d f or 4 8 h o ur s. 
  
T h e N o v o N or di s k Tri al S af et y Gr o u p a n d t h e Tri al N et M e di c al Mo nit or will r e vi e w d at a 
( a s d e s cri b e d s e cti o n 4. 9. 1) fr o m t h e s e 3 i n di vi d u al s a s w ell a s a n y n e w d at a fr o m t h e 
fir st  t w o  p arti ci p a nt s.  If  a p pr o v e d  b y  b ot h  gr o u p s,  e nr oll m e nt  of  t h e  r e m ai ni n g  s e v e n 
p arti ci p a nt s will o c c ur ( 6 wit h a cti v e tr e at m e nt a n d 1 wit h pl a c e b o). 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 2 0 of 4 4  
 
C o h ort E nr oll m e nt: E v al u ati o n of a c c u m ul at e d d at a ( a s d e s cri b e d  s e cti o n 4. 9. 2) will o c c ur 
i n d e p e n d e ntl y  b y  t h e  N o v o  N or di s k  Tri al  S af et y  Gr o u p  a n d  t h e  Tri al N et  D at a  S af et y 
M o nit ori n g B o ar d w h e n at l e a st 9 i n di vi d u al s wit hi n a c o h ort h a v e d at a a v ail a bl e fr o m vi sit 6.  
If a p pr o v e d b y b ot h, r a n d o mi z ati o n of t h e n e xt c o h ort will pr o ce e d. 
 
P arti ci p a nt s w h o ar e s cr e e n e d b ut ar e n ot i n cl u d e d i n t h e c urr e nt c o h ort m a y r e s cr e e n f or 
p arti ci p ati o n i n a l at er c o h ort. 
4. 9 
O n g oi n g E nr oll m e nt D e ci si o n s 
4. 9. 1  
Wit hi n C o h ort: E v al u ati o n of s e nti n el d o si n g 
T h e Tri al N et M e di c al M o nit or a n d N o v o N or di s k Tri al S af et y Gr o u p will r e vi e w d at a 
fr o m t h o s e r e c ei vi n g s e nti n el d o s e s ( s e cti o n 4. 8) m a s k e d t o tr e at m e nt gr o u p  wit hi n 
e a c h c o h ort.  T hi s d at a i n cl u d e s A E r e p ort s r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g 
vit al si g n s a n d C B C i nf or m ati o n.   
C o nti n u e d e nr oll m e nt aft er t h e s e nti n el d o si n g wit hi n e a c h c o h o rt will r e q uir e a n 
a b s e n c e of a n y of t h e r ul e s f or i nt err u pti o n of t h e tri al/ c e s s ati o n of st u d y ( s e cti o n 
4. 1 0)  a n d  c o n c urr e n c e  b y  b ot h  t h e  Tri al N et  M e di c al  M o nit or  a n d N o v o  N or di s k 
Tri al S af et y Gr o u p.   
4. 9. 2  B et w e e n C o h ort s: E v al u ati o n of a c c u m ul at e d d at a 
T h e  Tri al N et  M e di c al  M o nit or  a n d  N o v o  N or di s k  Tri al  S af et y  Gr o u p  will  r e vi e w 
a c c u m ul at e d d at a aft er 9 i n di vi d u al s wit hi n a c o h ort h a v e d at a a v ail a bl e fr o m vi sit 
6 m a s k e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt a n d h a v e r e c ei v e d t h e fir st 5 s c h e d ul e d d o s e s.  
T hi s  d at a  i n cl u d e s  i n s uli n  d o s e,  all  a v ail a bl e  M M T T  A U C  C- p e pti d e  v al u e s,  A E 
r e p ort s  r e g ar dl e s s  of  r el ati o n s hi p  t o  st u d y  dr u g,  vit al  si g n s, a s  w ell  a s  cli ni c al 
l a b or at or y d at a. Cli ni c al l a b or at or y d at a i n cl u di n g n or m al r a n g e s a n d C- p e pti d e will 
b e pr o vi d e d b y i n di vi d u al p arti ci p a nt a s w ell a s i n s u m m ar y f or m.   
T h e  D S M B  will  r e vi e w  t h e  s a m e  i nt eri m  d at a.    D at a  fr o m  pl a c e b o  p arti ci p a nt s 
r e g ar dl e s s of c o h ort will b e gr o u p e d t o g et h er.     
D o s e e s c al ati o n t o t h e n e xt c o h ort will r e q uir e a n a b s e n c e of a n y of t h e r ul e s f or 
i nt err u pti o n of t h e tri al/ c e s s ati o n of st u d y ( s e cti o n 4. 1 0) a n d c o n c urr e n c e b y b ot h 
t h e D S M B a n d N o v o N or di s k Tri al S af et y Gr o u p.  
4. 9. 3  P arti ci p a nt R e pl a c e m e nt 
T h e ai m i s t o h a v e a mi ni m u m of 9 of 1 2 p arti ci p a nt s i n e a c h c o h ort c o m pl et e at 
l e a st 1 0 d o s e s of st u d y dr u g/ pl a c e b o a n d h a v e vi sit 1 4 a s s e s s m ent s.  If n e e d e d, 
t h e st u d y c a n r e cr uit a n d r e pl a c e u p t o t w o a d diti o n al p arti ci p a nt s t o e a c h c o h ort. 
If a p arti ci p a nt i s t o b e r e pl a c e d i n a c o h ort d u e t o a p arti ci p a nt wit h dr a w al, t h e 
n e wl y e nr oll e d p arti ci p a nt i s t o b e all o c at e d t o t h e s a m e tr e at m e nt gr o u p a s t h e 
i n di vi d u al w h o e n d e d t h eir st u d y p arti ci p ati o n. P arti ci p a nt with dr a w s will b e cl o s el y 
m o nit or e d; i n t h e e v e nt m or e t h a n t w o p arti ci p a nt s wit h dr a w f or  a n y r e a s o n fr o m a 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 2 1 of 4 4  
c o h ort b ot h N o v o N or di s k a n d Tri al N et will c o n d u ct a n a s s e s s m e nt of t h e pr ot o c ol 
i n c o nj u n cti o n wit h t h e D S M B a n d N o v o N or di s k Tri al S af et y Gr o up. 
4. 1 0 I nt err u pti o n of E nr oll m e nt/ Tri al C e s s ati o n  
T hi s s e cti o n li st s cli ni c al a n d l a b or at or y a d v er s e e v e nt s t h at will n e c e s sit at e i n d e p e n d e nt 
r e vi e w  b y  t h e  D at a  S af et y  a n d  M o nit ori n g  B o ar d  ( D S M B)  a n d  N o v o N or di s k  Tri al  S af et y 
Gr o u p t o d et er mi n e w h et h er t h er e s h o ul d b e i nt err u pti o n of e nr o ll m e nt i nt o t h e st u d y a s a 
w h ol e.  A s p art of t h eir o n g oi n g s af et y r e vi e w,  t h e D S M B  a n d N o v o N or di s k Tri al S af et y 
Gr o u p will al s o m a k e i n d e p e n d e nt j u d g m e nt s r e g ar di n g ot h er a d v e r s e e v e nt s r e q uiri n g tri al 
i nt err u pti o n.  Eit h er gr o u p m a y i nt err u pt e nr oll m e nt or st u d y co nti n u ati o n, b ut b ot h gr o u p s 
m u st i n d e p e n d e ntl y a gr e e t o c o nti n u e t h e st u d y aft er t h e e v al u a ti o n of t h e e v e nt( s).  
  
A n y s u s p e ct e d u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n ( S U S A R) 
  
O n e or m or e s u bj e ct s wit h s e v er e A E s ( C T C A E gr a d e 3 or hi g h er) c o n si d er e d t o b e 
r el at e d t o t e st dr u g, r e g ar dl e s s of d o s e c o h ort ( s e e s e cti o n 7.1. 5 f or C T C A E gr a di n g 
d efi niti o n s) 
  
T w o or m or e s u bj e ct s wit h A E s C T C A E gr a d e 2 or hi g h er, c o n si d er e d t o b e r el at e d t o 
t e st dr u g, r e g ar dl e s s of d o s e c o h ort 
 
5 
S T U D Y A S S E S S M E N T S 
 
S e e A p p e n di x 1 f or d et ail e d S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s 
 
5. 1 
G e n er al A s s e s s m e nt s 
St u d y vi sit s f or all gr o u p s will o c c ur a c c or di n g t o t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s. G e n er al 
a s s e s s m e nt s i n cl u d e: 
  
M e di c al Hi st or y (i n cl u di n g lif e st yl e a n d p arti ci p a nt e x p eri e n ce a s s e s s m e nt s*) 
  
C o m pl et e or dir e ct e d p h y si c al e x a m 
  
Vit al Si g n s ( s o m e vi sit s will r e q uir e m or e fr e q u e nt c oll e cti o n s of t h e s e a s s e s s m e nt s 
d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e of t h e st u d y)  
  
C o n c o mit a nt M e di c ati o n 
  
A d v er s e E v e nt s 
  
C O VI D- 1 9 A s s e s s m e nt F or m 
 
*T h e s e vi sit s m a y o c c ur i n- p er s o n or r e m ot el y. P s y c h o s o ci al a s s e s s m e nt s will a d dr e s s p arti ci p a nt 
e x p eri e n c e s  i n  t h e  tri al  a n d  t h e  i m p a ct  of  tri al  p arti ci p ati o n  a n d  di a b et e s  di a g n o si s  o n  t h e 
p arti ci p a nt  a n d  f a mil y.  T h e s e  a s s e s s m e nt s  m a y  b e  c o m pl et e d  i n- p er s o n  or  di stri b ut e d  a n d 
c o m pl et e d o ut si d e of a s c h e d ul e d st u d y vi sit.    
 
 
5. 2      L a b or at or y A s s e s s m e nt s 
 
T h e f oll o wi n g g e n er al cli ni c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d: 
  
C h e mi str y ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, C O 2, gl u c o s e, B U N, cr eati ni n e) 
  Li v er f u n cti o n t e st s ( A L T, A S T, al k ali n e p h o s p h at a s e, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, t ot al a n d dir e ct 
bilir u bi n) 
  
H e m at ol o g y ( c o m pl et e bl o o d c o u nt wit h diff er e nti al a n d pl at el et s) 
  
Uri n e pr e g n a n c y t e st a s a p pr o pri at e 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 2 2 of 4 4  
  
A nti b o di e s t o HI V, h e p atiti s B ( a nti H B c A b, H B s A g), h e p atiti s C ( H C V), C yt o m e g al o vir u s 
( C M V I g G, I g M), a n d E p st ei n- B arr Vir u s ( E B V I g G, I g M, E B N A) 
  
C M V a n d E B V P C R 
  
T h yr oi d- sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H) 
  
C o a g ul ati o n P a n el ( P T (I N R), a P T T, fi bri n o g e n a cti vit y) 
 
 
A d diti o n al a s s e s s m e nt s i n cl u d e: 
  
Di a b et e s r el at e d a ut o a nti b o di e s ( e. g., G A D 6 5 A, mI A A, I A- 2 A, I CA, Z n T 8 A) 
  I m m u n o g e ni cit y ( A nti- d o u bl e- str a n d e d D N A, a nti-I L 2, a nti-I L 1 0, a nti- T G F β 1) 
A nti- d s D N A, a nti- T G F- 1, a nti-I L 2, a n d a nti-I L- 1 0 a nti b o d y s a m pl e s will b e c oll e ct e d a c c or di n g 
t o t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s. All s a m pl e s m u st b e dr a w n pri or t o tri al pr o d u ct a d mi ni str ati o n 
if tri al pr o d u ct a d mi ni str ati o n i s pl a n n e d o n t h e s a m pli n g d a y. 
 
A s s e s s m e nt of a nti b o di e s a g ai n st T G F - 1, I L- 2, a n d I L- 1 0 i n s er u m will b e p erf or m e d at N o v o 
N or di s k A/ S or N o v o N or di s k A/ S a p p oi nt e d l a b or at or y. T h e a nti b o d y a n al y si s will b e p erf or m e d 
aft er l a st p ati e nt l a st vi sit ( L P L V), t h er ef or e t h e i n v e sti g at o r s m a y n ot b e a bl e t o r e vi e w t h e 
r e s ult s of a nti b o d y m e a s ur e m e nt s i n r el ati o n t o p ot e nti al A E s. 
 
 
5. 3      M e c h a ni sti c O ut c o m e A s s e s s m e nt s 
 
Tri al N et  a n d  N o v o  N or di s k  ( or  3r d  p art y  l a b or at ori e s  o p er ati n g o n  Tri al N et’ s  or  N o v o  N or di s k’ s 
b e h alf) will p erf or m i m m u n e a n d g e n eti c a s s a y s t o f urt h er u n d er st a n d m e c h a ni s m s t h at m a y b e 
u n d erl yi n g  t h e  T 1 D  di s e a s e  pr o c e s s  a n d  r e s p o n s e  t o  t h er a p y.  F or   t hi s  p ur p o s e,  s a m pl e s  f or 
P B M C s, D N A, R N A, pl a s m a, a n d s er u m will b e o bt ai n e d. M e c h a ni sti c a s s a y s will b e u s e d a s f or 
e x pl or at or y o ut c o m e s f or t hi s tri al. T h e s e i n cl u d e a s s e s s m e nt s r el at e d t o m e c h a ni s m of i m m u n e 
c h a n g e s  a n d  pl a s mi d  t ar g et  e n g a g e m e nt.  H L A  s cr e e ni n g  ( H L A  Cl a s s   I  a n d  II)  will  al s o  b e 
p erf or m e d. 
 
 
5. 4       M et a b oli c O ut c o m e A s s e s s m e nt s 
 
M et a b oli c a s s e s s m e nt s will c o n si st of: 
  
Gl u c o s e r e c or d s a n d r e p ort s of h y p o gl y c e mi a 
  I n s uli n d o s e 
  
H b A 1 c 
  
M M T T: 2- h o ur M M T T at s cr e e ni n g a n d at 1, 3, 6, a n d 1 2 m o nt h s aft er i niti al tr e at m e nt d o s e 
  
C G M d at a will b e c oll e ct e d fr o m p arti ci p a nt s w h o alr e a d y u s e th e s e d e vi c e s a s p art of t h eir 
cli ni c al c ar e 
 
 
5. 5 
  Vi sit Wi n d o w s 
 
E nr oll m e nt a n d i niti al tr e at m e nt vi sit ( vi sit 0) s h o ul d b e gi n w it hi n 1 m o nt h ( n o m or e t h a n 3 7 d a y s) 
fr o m t h e s cr e e ni n g vi sit ( vi sit - 1).  D o si n g vi sit s ( vi sit # 3- #1 3) s h o ul d b e wit hi n +/- 1 d a y fr o m t h e 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 2 3 of 4 4  
t ar g et d at e.  St u d y vi sit 1 4 s h o ul d b e wit hi n - 1/ + 1 d a y of t h e t ar g et d at e, vi sit 1 5 s h o ul d b e wit hi n 
- 3/ + 3 d a y s fr o m t h e t ar g et d at e. T h e wi n d o w f or t h e 6- a n d 1 2- m o nt h ti m e p oi nt s ( vi sit s 1 6 a n d 
1 7) i s +/- 1 4 d a y s. 
 
5. 6     Wit h dr a w al fr o m tr e at m e nt 
 
T h e ai m of t h e st u d y i s t o o bt ai n s af et y a n d m e c h a ni sti c d at a. T h e st u d y will b e c o n d u ct e d a s a 
m o difi e d  i nt e nt  t o  tr e at  pr ot o c ol  i n  w hi c h  all  s u bj e ct s  w h o  r e c ei v e  at  l e a st  o n e  d o s e  of  st u d y 
m e di c ati o n will b e u s e d f or s af et y a n al y si s. Wit h dr a w al fr o m tr e at m e nt d o e s n ot a ut o m ati c all y e nt ail 
wit h dr a w al  fr o m  t h e  st u d y.  Wit h dr a w al  fr o m  t h e  st u d y  will  o nl y o c c ur  if  t h e  p arti ci p a nt  di e s  or 
wit h dr a w s c o n s e nt.   
 
Wit h dr a w al fr o m tr e at m e nt c a n o c c ur f or a n u m b er of r e a s o n s, s o m e of w hi c h ar e o utli n e d b el o w:   
 
  I n di vi d u al s w h o mi s s t w o c o n s e c uti v e d o s e s or m or e t h a n t w o d os e s c oll e cti v el y w h et h er 
d u e t o mi s s e d vi sit or u n a bl e t o r e c ei v e st u d y dr u g d u e t o wit h h ol di n g r ul e s ( s e cti o n 4. 4) 
will n ot r e c ei v e f urt h er tr e at m e nt.  
  
A p arti ci p a nt m a y el e ct t o di s c o nti n u e st u d y m e di c ati o n s, m a y b e u n a bl e t o c o nti n u e t h e m, 
or  m a y  b e  wit h dr a w n  (t e m p or ar il y  or  p er m a n e ntl y)  at  t h e  di s cr eti o n  of  t h e  Pri n ci p al 
I n v e sti g at or if s/ h e d et er mi n e s t h at it i s u n s af e t o c o nti n u e or t h er e i s a si g nifi c a nt c h a n g e 
i n t h e ri s k/ b e n efit.  
  I n di vi d u al s w h o r e c ei v e a C O VI D- 1 9 v a c ci n ati o n aft er st art of st u d y dr u g, will n ot r e c ei v e 
f urt h er tr e at m e nt. 
  
S h o ul d a C O VI D- 1 9 b o o st er v a c ci n e b e c o m e r e c o m m e n d e d b y t h e C DC, i n di vi d u al s w h o 
r e c ei v e  a  C O VI D- 1 9  b o o st er  w hil e  i n  t h e  tr e at m e nt  p h a s e  of  t h e st u d y,  will  n ot  r e c ei v e 
f urt h er tr e at m e nt. 
 
I n di vi d u al s w h o ar e wit h dr a w n fr o m tr e at m e nt s h o ul d r e m ai n i n th e st u d y a n d u n d er g o s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt  vi sit s  a s  a p pr o pri at e  a n d  a n y  a d diti o n al  vi sit s  a s  n e e d e d  t o  a d dr e s s  o n g oi n g  A E s.  
M M T T t e st s will n ot o c c ur w hil e a n i n di vi d u al i s pr e g n a nt. 
 
6 
P A R TI CI P A N T S A F E T Y 
 
T h e ri s k s of t hi s st u d y ar e pr e s e nt e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m. A s a p h a s e 
1  st u d y,  s af et y  of  t h e  p arti ci p a nt s  i s  t h e  pri m ar y  ai m  of  t h e  t ri al  a n d  will  b e  c ar ef ull y  a s s e s s e d 
d uri n g t h e st u d y. K e y el e m e nt s of t hi s a s s e s s m e nt i n cl u d e: 
1.  D efi n e d  p ar a m et er s  f or  i nt err u pti o n  of  e nr ol m e nt  i n  t h e  tri a l  at  a n y  p oi nt  i n cl u di n g  a n y 
S U S A R, a si n gl e gr a d e 3 or t w o s u bj e ct s wit h gr a d e 2 a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e 
r el at e d t o t e st dr u g ( s e cti o n 4. 1 0).  
2.  A  r e q uir e m e nt  t h at  e nr oll e d  i n di vi d u al s  li v e  i n  a  l o c ati o n  w it h  a c c e s s  t o  e m er g e n c y 
r e s p o n s e s er vi c e s. 
3.  A 4 8 h o ur o n- sit e o b s er v ati o n p eri o d aft er t h e fir st d o s e, a 4 h o ur o n- sit e o b s er v ati o n p eri o d 
f or  t h e  n e xt  4  d o s e s,  a n d  a  2  h o ur  o n- sit e  o b s er v ati o n  p eri o d  f or  t h e  r e m ai ni n g  d o s e s 
( s e cti o n 6. 5). 
4.  S e nti n el  d o si n g:  aft er  t h e  fir st  t w o  i n di vi d u al s  a n d  n e xt  t h r e e  i n di vi d u al s  f or  e a c h  d o s e 
c o h ort, a s af et y r e vi e w of all a c c u m ul at e d l a b or at or y, A E a n d i nj e cti o n sit e r e a cti o n d at a 
will b e p erf or m e d wit h a p pr o v al b y t h e Tri al N et M e di c al M o nit or  a n d N o v o N or di s k Tri al 
S af et y Gr o u p r e q uir e d b ef or e f urt h er e nr oll m e nt wit hi n a c o h ort  ( s e cti o n 4. 9). 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 2 4 of 4 4  
5.  R e vi e w  of  all  a c c u m ul at e d  s af et y  d at a  a n d  f or m al  a p pr o v al  b y   D at a  S af et y  M o nit ori n g 
B o ar d  a n d  N o v o  N or di s k  Tri al  S af et y  Gr o u p  b ef or e  pr o c e e di n g  t o s u b s e q u e nt  d o si n g 
c o h ort ( s e cti o n 4. 9). 
 
6. 1 
G e n er al St u d y A g e nt s c o n si d er ati o n s 
 
6. 1. 1  Pl a s mi d 
T h e  pl a s mi d  D N A  v e ct or  e n c o d e s  C D 7 4  a n c h or e d  t o  pr e- pr oi n s uli n ( P PI)  i n  a  m ulti- ci str o ni c 
e x pr e s si o n c o n str u ct. T h e a ut o a nti g e n P PI i s e x pr e s s e d f oll o w e d  b y a 2 A p e pti d e el e m e nt wit h 
T G F- 1, a n I R E S el e m e nt, I L- 1 0, a s u b s e q u e nt 2 A el e m e nt, a n d t er mi n a l I L- 2. T h e v e ct or will b e 
d eli v er e d vi a s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n a s o utli n e d i n t h e tr e at m e nt s c h e d ul e.  
6. 1. 2  V e ct or C o n si d er ati o n s: 
Pl a s mi d  t h er a pi e s  h a v e  b e e n  pr o p o s e d  a n d  t e st e d  cli ni c all y  i n  a   n u m b er  of  i n di c ati o n s  ( P MI D: 
3 0 4 4 5 7 0 2). W hil e t h e pr e- cli ni c al a ni m al m o d el st u di e s s u g g e st t h e dr u g will b e s af e a n d r e s ult i n 
tr a n si e nt  v e ct or  r e s p o n s e s  ( s e e  I B  f or  a d diti o n al  i nf or m ati o n),  t h er e  r e m ai n s  a  p ot e nti al  t h at  a 
pl a s mi d- b a s e d d s D N A v e ct or m a y i n d u c e s o m e h o st i nfl a m m at or y r e s p o n s e a s a f u n cti o n of i n n at e 
s e n si n g m a c hi n er y ( e. g., a s a P A M P/ D A M P vi a T L R s). M or e o v er, t h er e i s a p o s si bilit y t h at t h e 
i n cl u si o n of 2 A el e m e nt s m a y alt er t h e str u ct ur e of tr a n s g e n e s. It i s c urr e ntl y u n k n o w n if t hi s c o ul d 
r e s ult i n a n i m m u n e r e s p o n s e t o t h e n ati v e pr ot ei n s a n d/ or m o difi e d e pit o p e s.  
6. 1. 3  Dr u g C o n si d er ati o n s:  
N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1  i s  i nt e n d e d  t o  b e  i nj e ct e d  wit h o ut  a dj u v a nt s  or  e n h a n c er s  a n d  t h er ef or e  i s 
e x p e ct e d  t o  o nl y  tr a n sf e ct  a n d  e x pr e s s  i n  a  li mit e d  n u m b er  of  c ell s.  T h e  s y st e mi c  e x p o s ur e  t o 
pl a s mi d- d eri v e d  pr ot ei n s  will  t h er ef or e  b e  mi ni m al  a n d  o c c urr e n c e  of  a c ut e  s af et y  si g n al s  i s 
c o n s e q u e ntl y c o n si d er e d u nli k el y. 
A ut o a nti g e n ( Pr e- pr oi n s uli n) 
R ati o n al e:  T h e  g o al  i s  u s e  h o st  m a c hi n er y  t o  e x pr e s s  e ct o pi c  tr a n s g e n e s  a n d  f a cilit at e  t h e 
pr e s e nt ati o n of P PI p e pti d e s i n t h e c o nt e xt of M H C cl a s s I a n d II m ol e c ul e s t o h o st T c ell s vi a 
e n d o g e n o u s a nti g e n pr o c e s si n g a n d pr e s e nt ati o n m a c hi n er y. T h e h y p ot h e si s i s t h at b ot h C D 4 + 
a n d C D 8 + T c ell r e s p o n s e s will b e i m p a ct e d, wit h t h e n et eff e ct  of s hifti n g t h e b al a n c e t o f a v or 
i m m u n e r e g ul ati o n. P ot e nti al si d e- eff e ct s m a y i n cl u d e a d el a y e d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n at t h e 
i nj e cti o n  sit e  or  i n  a n y  sit e  t h e  dr u g  a n d  tr a n s g e n e  m a y  ulti m at el y  b e  e x pr e s s e d.  W hil e  t h e 
e x p e ct ati o n  i s  t h at  e n d o g e n o u s  T r e g s  will  b e  i n d u c e d  i n  r e s p o n s e  t o  t h e  dr u g,  m e c h a ni sti c  a n d 
cli ni c al  d at a  will  al s o  m o nit or  t h e  p ot e nti al  f or  t h e  tr a n s g e n e   t o  i n d u c e  t h e  e x p a n si o n  a n d/ or 
a cti v ati o n of eff e ct or c ell s t h at mi g ht a c c el er at e b et a c ell l o s s. 
6. 1. 4  I m m u n o m o d ul at or y A g e nt s: 
Tr a n sf or mi n g Gr o wt h F a ct or – B et a 1 ( T G F- 1) 
T G F- 1 i s a pl ei otr o pi c p ol y p e pti d e t h at i s k n o w n f or it s c a p a cit y t o f u n cti o n a s a n e g ati v e gr o wt h 
f a ct or t o li mit T c ell pr olif er ati o n. T G F-1 i s n at ur all y pr o c e s s e d b y pr ot e ol yti c a cti v ati o n i nt o it s 
a cti v e f or m t h at si g n al s t hr o u g h T G F- 1 r e c e pt or. O n-t ar g et i m pli c ati o n s of l o c ali z e d T G F- 1 ar e 
e x p e ct e d t o i n cl u d e t h e i n d u cti o n of b ot h C D 2 5 a n d F O X P 3 i n T c ell s f oll o wi n g T C R li g ati o n wit h 
r e d u c e d eff e ct or r e s p o n s e s a n d pr olif er ati o n. I n e x c e s s, T G F-1 c a n c a u s e ti s s u e r e m o d eli n g, wit h 
r e p ort s of r e n al fi br o si s f oll o wi n g s y st e mi c e x p o s ur e t o hi g h l e v el s of a cti v e T G F-1. Gi v e n t h e 
r e c e pt or s f or T G F-1 ar e wi d el y e x pr e s s e d t hr o u g h o ut t h e i n n at e a n d a d a pti v e i m m u n e s y st e m, 
T G F- 1 c a n l e a d t o br o a d i m m u n or e g ul ati o n, i n cl u di n g t h e d o w nr e g ul at i o n of M H C II e x pr e s si o n 
a n d c o sti m ul at or y m ol e c ul e s o n h o st A P C s. W hil e n o a g e nt s ar e e x p e ct e d t o i n d u c e m ut ati o n s or 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 2 5 of 4 4  
D N A d a m a g e, T G F- 1  si g n ali n g  h a s  pr e vi o u sl y  b e e n  a s s o ci at e d  wit h  tr a n sf or m ati o n  a n d 
e pit h eli al- m e s e n c h y m al tr a n siti o n ( E M T), a pr o c e s s t h at i s f a v o r e d i n t u m or c ell s a n d f a cilit at e s 
mi gr ati o n a n d i n v a si o n.  
 
I nt erl e u ki n- 1 0 (I L- 1 0) 
I nt erl e u ki n- 1 0 i s m o st oft e n r e g ar d e d a s a n a nti-i nfl a m m at or y cl a s s II c yt o ki n e c a p a bl e of i n d u ci n g 
a  t ol er o g e ni c  D e n driti c  C ell  ( D C)  p h e n ot y p e  a n d  s u b s e q u e nt  Tr 1- li k e  c ell  r e s p o n s e.  I L- 1 0  i s 
t h o u g ht t o a ut or e g ul at e it s o w n e x pr e s si o n t hr o u g h t h e I L- 1 0 R an d i n hi biti o n of p 3 8 si g n ali n g. A s 
wit h T G F- 1, I L- 1 0 e x ert s a br o a d arr a y of pl ei otr o pi c f u n cti o n s o n h o st a n d i m m u n e c ell s. Of n ot e, 
I L- 1 0 i s r e c o g ni z e d f or it s c a p a cit y t o s u p pr e s s h o st r e s p o n s e s t o T L R li g a n d s s u c h a s L P S i n 
m y el oi d li n e a g e c ell s. L o c all y, I L- 1 0 h a s b e e n r e p ort e d t o b e pr o d u c e d b y m a st c ell s, p ot e nti all y 
att e n u ati n g t h e i nfl a m m at or y b y pr o d u ct s of t h e s e c ell s t h at m a y  a ct l o c all y at t h e i nj e cti o n sit e.  I n 
g e n er al, I L- 1 0 s u p pr e s s e s i n n at e i nfl a m m ati o n, b ut c a n al s o i n d u c e i nfl a m m at or y s u b s et s at hi g h 
c o n c e ntr ati o n s.  I n  p e g yl at e d  f or m s,  I L- 1 0  i n d u c e s  m ar k er s  a s s o ci at e s  wit h  T  c ell  a cti v ati o n 
i n cl u di n g P D- 1, L a g 3, F a s L a n d d e cr e a s e d s er u m T Gb. T h u s, I L- 1 0 i s m o st oft e n r e g ar d e d a s a n 
i m m u n or e g ul at or y c yt o ki n e i n t h e c o nt e xt of m y el oi d e x p o s ur e t o P A M P s b ut m a y i n d u c e i m m u n e 
a cti v ati o n i n a tr a n s g e n e f or m.  
 
I nt erl e u ki n- 2 (I L- 2) 
I nt erl e u ki n- 2 i s c o m m o nl y r e g ar d e d a s a T c ell gr o wt h f a ct or a nd bi n d s t o t h e hi g h- affi nit y tri m eri c 
I L- 2 R c o m p o s e d of t h e c o m m o n g a m m a c h ai n  ( C D 1 3 2), I L 2 b et a c h ain ( C D 1 2 2),  a n d t h e hi g h 
affi nit y al p h a c h ai n ( C D 2 5). I m p ort a ntl y, t h e hi g h- affi nit y tri m eri c I L 2 R i s c o n stit uti v el y e x pr e s s e d 
o n T r e g s b ut c a n b e u pr e g ul at e d o n a cti v at e d c o n v e nti o n al T c ell s. I n Tr e g s, I L- 2 bi n di n g t h e I L 2 R 
i n d u c e s p S T A T 5 si g n ali n g a n d r ei nf or c e s F O X P 3 e x pr e s si o n a n d Tr e g fit n e s s. I n e x c e s s, I L- 2 c a n 
i n d u c e i nj e cti o n sit e r e a cti o n s, c h a n g e s i n v a s c ul ar p er m e a bilit y, l o c ali z e d i nfl a m m ati o n, a n d w h e n 
pr e s e nt i n hi g h c o n c e ntr ati o n s, bi n d t h e i nt er m e di at e affi nit y I L 2 R e x pr e s s e d o n i n n at e l y m p h oi d 
c ell s, N K c ell s, a n d c o n v e nti o n al a n d eff e ct or T c ell s u b s et s. T C R li g ati o n, T G F-
1 si g n ali n g, a n d 
c o- sti m ul ati o n  ar e  k n o w n  t o  u pr e g ul at e  C D 2 5  o n  T  c ell s  a n d  e arl y  I L- 2  si g n ali n g  i s  r e p ort e d  t o 
s u p pr e s s T h 1 7 c ell diff er e nti ati o n.  
 
6. 2 
P ot e nti al Ri s k s 
B a s e d  o n  lit er at ur e,  h y p ot h e si z e d  m e c h a ni s m  of  a cti o n  a n d  t h e  i n h er e nt  p ot e nti al  f or  r e a cti o n s 
w h e n  i ntr o d u ci n g  f or ei g n  m att er  i nt o  t h e  s u b c uti s,  t h e  f oll o wi n g  ri s k s  ar e  c urr e ntl y  c o n si d er e d 
p ot e nti al ri s k s f or h u m a n s u bj e ct s. 
6. 2. 1  A c c el er ati o n of B et a C ell D e str u cti o n 
W hil e t h e pl a s mi d v e ct or i s ai m e d t o pr o vi d e a nti g e n s p e cifi c t ol er o g e ni c t h er a p y, a n d n o e vi d e n c e 
of  i m m u n e  a cti v ati o n  w a s  s e e n  i n  pr e cli ni c al  st u di e s,  u ni nt e nti o n al  a c c el er ati o n  of  b et a  c ell 
d e str u cti o n d u e t o i m m u n e a cti v ati o n i s a p ot e nti al ri s k, w hi c h will b e m o nit or e d t hr o u g h s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt s of i n s uli n s e cr eti o n b y M M T T.    
6. 2. 2 
H y p er s e n siti vit y, All er gi c, a n d I nj e cti o n sit e r e a cti o n s 
Pl a s mi d  t h er a p y  i s  g e n er all y  w ell  t ol er at e d  a n d  t h e  D N A  c o m p o n e nt  i s  n ot  c o n si d er e d  t o  b e  
i m m u n o g e ni c. Pl a s mi d D N A v a c ci n e s h a v e b e e n e v al u at e d i n m a n y cli ni c al tri al s, a n d a n a p h yl a xi s 
h a s n ot b e e n r e p ort e d. T h e s af et y a n d t ol er a bilit y of D N A pl a s m i d v a c ci n e s h a s b e e n e v al u at e d i n 
s e v er al cli ni c al tri al s, b ot h f or a ut oi m m u n e di s e a s e s w h er e t h e  pl a s mi d s e x pr e s s e d a ut o a nti g e n s 
( 4 5) a n d f or a nti- vir al r e s p o n s e s ( 4 6), i n b ot h c a s e s wit h r e p e at e d d o s a g e s. A s s u m m ari z e d i n a 
r e vi e w arti cl e, m ulti pl e st u di e s h a v e r e p ort e d t h e D N A pl atf or m t o b e w ell t ol er at e d a n d t o h a v e a 
v er y g o o d s af et y r e c or d ( 4 7, 4 8). 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 2 6 of 4 4  
It  i s  n ot e w ort h y,  t h at  w hil e  a n a p h yl a cti c  r e a cti o n s  h a v e  b e e n  ob s er v e d  o n  o c c a si o n  wit h 
s u b c ut a n e o u s  or  i ntr a d er m al  a d mi ni str ati o n  of  p e pti d e s  i n  mi c e a s  w ell  a s  h u m a n s  ( 4 9),  s u c h 
a n a p h yl a cti c r e a cti o n s h a v e n ot b e e n o b s er v e d wit h D N A v a c ci n e s . T hi s i n cl u d e s pl a s mi d D N A 
a d mi ni str ati o n i n c o nj u n cti o n wit h c yt o ki n e r e s p o n s e m o difi er s a s w ell a s ot h er a dj u v a nt s f or w hi c h, 
u nli k e  p e pti d e  t h er a p y,  a n a p h yl a xi s  h a s  n ot  b e e n  o b s er v e d.  C yt o ki n e  m o d ul at or s  h a v e  b e e n 
a n al y z e d  i n  t h e  p a st,  a n d  s k e wi n g  of  i m m u n e  r e s p o n s e s  t o w ar d s  a ll er gi c  p at h w a y s  ( b ut  n ot 
a n a p h yl a xi s) c a n o c c ur b y u si n g I L- 4 a n d Il- 5 ( 5 0). T hi s i s i n c o ntr a st t o t h e c yt o ki n e s e x pr e s s e d 
b y o ur pl a s mi d, w hi c h w er e c ar ef ull y c h o s e n t o i n d u c e t ol er a n c e i n b ot h T H 1 ( m or e t h e a nti- vir al 
a n d a ut oi m m u n e eff e ct or r e s p o n s e s) a n d T H 2 ( m or e t h e all er gi c r e s p o n s e s) a n d t h u s n ot e n h a n c e 
a n y t y p e of all er gi c ( m or e T H 2-li k e) r e s p o n s e.   
F urt h er, a n i n n at e, i m m e di at e t y p e 1 r e a cti o n s h o ul d n ot b e i n c r e a s e d wit h t hi s pl a s mi d c o m p ar e d 
t o ot h er s, a n d r e p e at e d a d mi ni str ati o n s ar e n ot b eli e v e d t o b e a bl e t o pr o v o k e s u c h a r e s p o n s e.  
I n  pr e- cli ni c al  st u di e s  i n  mi c e  a n d  m o n k e y  wit h  r e p e at e d  d o si n g  of  t h e  pl a s mi d,  i m p ort a ntl y  n o 
a n a p h yl a cti c  or  ot h er  all er gi c  r e a cti o n s  h a v e  b e e n  d e m o n str at e d  ( s e e  I B  A p p e n di x  1  f or  a n 
o v er vi e w  of  all  n o n- cli ni c al  st u di e s  p erf or m e d).  T h e  l o n g e st  st u d y  c o n d u ct e d  i n  m o n k e y s  wit h 
N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 i s t h e 1 3 w e e k G L P t o xi cit y st u d y. M o n k e y s w er e d o s e d o n c e w e e kl y wit h eit h er 
v e hi cl e, 4 or 2 0 m g N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 pl a s mi d/ a ni m al ( a p pr o xi m at el y 1 a n d 5 m g pl a s mi d/ k g) f or 1 3 
w e e k s f oll o w e d b y eit h er 8 or 1 3 w e e k s r e c o v er y. A ni m al s w er e o b s er v e d aft er e a c h d o si n g f or 
cli ni c al  si g n s  a n d  n o  a d v er s e  r e a cti o n s  w er e  o b s er v e d.  I n  p arti c ul ar,  n o  a n a p h yl a cti c  r e a cti o n s 
w er e o b s er v e d. I n t h e st u d y, c yt o ki n e s (I L- 1 β, I L- 2, I L- 4, I L- 6 , I L 8, I L- 1 0, I L- 1 2 p 4 0, I L- 1 5, T G F β-
1, I F N- γ a n d T N F- α) w er e al s o m e a s ur e d ( pr e- st u d y, 2 h p o st d o s e aft er fir st a n d 4t h d o s e a n d at 
e n d of st u d y) a n d n o c h a n g e s w er e o b s er v e d. M o u s e s urr o g at e pl a s mi d h a s b e e n d o s e d t hri c e 
w e e kl y a n d u p t o o n c e d ail y i n mi c e wit h o ut a n y si g n s of a n a p h yl a xi s. 
E v al u ati o n  of  pl a s mi d  e x p o s ur e  i n  t h e  1 3  w e e k  t o xi cit y  st u d y  i n   n o n- h u m a n  pri m at e s  h a s 
d e m o n str at e d t h at pl a s mi d e x p o s ur e d e cli n e s t o l e v el s b el o w L L O Q wit hi n a w e e k aft er d o si n g.  
T h u s, wit h t h e pl a n n e d w e e kl y d o si n g, a c c u m ul ati o n i s n ot a nti ci p at e d i n t hi s st u d y, m e a ni n g t h at 
e x p o s ur e will n ot i n cr e a s e a s p arti ci p a nt s ar e d o s e d r e p e at e dl y f or t h e 1 2 w e e k s.  
T h u s,  w hil e  i n di vi d u al s  m a y  e x p eri e n c e  s y st e mi c  or  l o c al  a d v er s e  eff e ct s  s h ortl y  aft er  dr u g 
a d mi ni str ati o n i n cl u di n g h y p er s e n siti vit y, or all er gi c r e a cti o n s, t hi s i s n ot c o n si d er e d t o b e a li k el y 
eff e ct of t hi s t h er a p y.  I nj e cti o n sit e r e a cti o n s m a y al s o o c c ur.  All s u bj e ct s will b e cl o s el y m o nit or e d, 
a n d  i nj e cti o n  sit e s  will  b e  c ar ef ull y  a s s e s s e d  f or  l o c al  r e a cti o n  a n d  fi br o si s  at  e a c h  st u d y  vi sit. 
Pr oi nfl a m m at or y c yt o ki n e s will b e m o nit or e d i n r e s p o n s e t o pl a s mi d i nj e cti o n.   
 
6. 3     Pr ot e cti n g A g ai n st or Mi ni mi zi n g Ri s k s.  
6. 3. 1  I nf e cti o u s Di s e a s e  
T h e  pl a s mi d  v e ct or  i s  ai m e d  t o  pr o vi d e  a nti g e n  s p e cifi c  l o c al  t ol er a n c e  a n d  n ot  br o a d 
i m m u n o s u p pr e s si o n.  T h u s, w hil e t h e p ot e nti al f or i nf e cti o n will b e c ar ef ull y m o nit or e d wit h cli ni c al 
a n d l a b or at or y a s s e s s m e nt s, a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h i nf e cti o u s di s e a s e s ar e n ot e x p e ct e d. 
6. 3. 1. 1  C O VI D- 1 9  
Ri s k of C O VI D- 1 9 i nf e cti o n i n r el ati o n t o p arti ci p ati o n i n tri a l: 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 2 7 of 4 4  
K e y ri s k f a ct or s f or a d v er s e o ut c o m e s of C O VI D- 1 9 i nf e cti o n a p p e ar t o b e ol d a g e, 
p arti c ul arl y  i n  c o m bi n ati o n  wit h  c ar di o v a s c ul ar  c o- m or bi dit y,  o b e sit y,  c a n c er  or 
c o m pr o mi s e d i m m u n e s y st e m. 
T h e  pl a s mi d  v e ct or  i s  n ot  e x p e ct e d  t o  i n cr e a s e  t h e  ri s k  of C O VI D- 1 9,  b ut  p ati e nt s 
m a y b e e x p o s e d t o t h e ri s k of C O VI D- 1 9 tr a n s mi s si o n a n d i nf e cti o n i n r el ati o n t o sit e 
vi sit s if a n o ut br e a k i s o n g oi n g.  
T h e ri s k of C O VI D- 1 9 tr a n s mi s si o n i n r el ati o n t o sit e vi sit s i s  o v er all c o n si d er e d t o b e 
l o w, h o w e v er t hi s m a y v ar y b et w e e n g e o gr a p hi c al ar e a s. F or sit e vi sit s a n d tr a v el t o 
sit e s,  p arti ci p a nt s  s h o ul d  f oll o w  l o c al  g ui d a n c e  a n d  r e c o m m e n d a ti o n s  of  r e gi o n al 
h e alt h  a ut h oriti e s,  s u c h  a s  m a s ki n g  a n d  s o ci al  di st a n ci n g,  t o  mi ni mi z e  t h e  ri s k  of 
e x p o s ur e t o C O VI D- 1 9.  
 
6. 3. 1. 2  C O VI D- 1 9 V a c ci n ati o n 
T h e eff e ct of st u d y dr u g o n effi c a c y of a n y v a c ci n e i s u n k n o w n.  T h e ai m of t h e st u d y 
dr u g i s t o i n d u c e l o c al, a nti g e n s p e cifi c t ol er a n c e t o i m p a ct i sl et a ut oi m m u nit y a n d 
b et a  c ell  d e str u cti o n.  T h e  st u d y  dr u g  i s  a d mi ni st er e d  s u b c ut a n e o u sl y  i nt o  t h e 
a b d o m e n  wit h  eff e ct s  i n  dr ai ni n g  l y m p h  n o d e s.  T h er e  i s  n o  e vi d e n c e  of  s y st e mi c 
t ol er a n c e  fr o m  pr e- cli ni c al  m o d el s  of  st u d y  dr u g.  H o w e v er,  t h ere  i s  a  t h e or eti c al 
p o s si bilit y  t h at  si m ult a n e o u s  a d mi ni str ati o n  of  a  n e w  a nti g e n, s u c h  a s  C O VI D- 1 9 
v a c ci n ati o n  c o ul d,  t hr o u g h  cr o s s- pr e s e nt ati o n,  l e a d  t o  t ol eri z ati o n  t o  t h at  a nti g e n 
( s u c h a s t h e C O VI D- 1 9 s pi k e pr ot ei n). T o miti g at e t hi s ri s k, stu d y dr u g a d mi ni str ati o n 
will b e s e p ar at e d fr o m C O VI D- 1 9 v a c ci n ati o n b ot h i n s p a c e ( s u b c ut a n e o u s i nj e cti o n 
i n  a b d o m e n  f or  st u d y  dr u g  a n d  d elt oi d  f or  C O VI D- 1 9  v a c ci n e),  a n d  i n  ti m e  ( a s 
d e s cri b e d b el o w).   
Si mil arl y, t h e C O VI D- 1 9 v a c ci n e m a y i m p a ct t h e st u d y b y i ntr o d u ci n g A E’ s a s s o ci at e d 
wit h  C O VI D- 1 9  v a c ci n ati o n  r at h er  t h a n  st u d y  m e di c ati o n  a n d  b y  i m p a ct  o n  t h e 
i m m u n e m e a s ur e s t e st e d i n t h e st u d y. 
P arti ci p a nt s will b e i n str u cti o n t o i nf or m t h e st u d y t e a m of pl a n s t o r e c ei v e C O VI D- 1 9 
v a c ci n ati o n. T o a d dr e s s b ot h t h e p ot e nti al ri s k of st u d y dr u g o n t h e C O VI D- 1 9 v a c ci n e 
a n d t h e i m p a ct of t h e C O VI D- 1 9 v a c ci n e o n st u d y dr u g:  
1.  D u e  t o  t h e  p ot e nti al  s e v erit y  of  C O VI D- 1 9  i nf e cti o n,  C O VI D- 1 9  v a c ci n ati o n 
will  b e  r e q uir e d  f or  all  p arti ci p a nt s  i n cl u di n g  b o o st er  v a c ci n a ti o n  if  eli gi bl e.  
S h o ul d  f urt h er  f ut ur e  b o o st er  v a c ci n ati o n  b e c o m e  a v ail a bl e  it  w ill  b e 
r e c o m m e n d e d t o all. 
2.  D o c u m e nt ati o n of C O VI D- 1 9 v a c ci n ati o n will b e r e q u e st e d fr o m  p arti ci p a nt s. 
3.  P arti ci p a nt s  ar e  t o  c o m pl et e  t h e  C O VI D- 1 9  v a c ci n e  s eri e s  or si n gl e  d o s e 
v a c ci n e  a n d  eli gi bl e  b o o st er s  at  l e a st  t w o  w e e k s  pri or  t o  r a n d o mi z ati o n.  If 
p arti ci p a nt s  h a v e  a c c e s s  t o  b ot h  a  m R N A  b a s e d  v a c ci n e  or  vir al v e ct or 
v a c ci n e, it i s r e c o m m e n d e d t h e p arti ci p a nt b e a d mi ni st er e d m R N A  C O VI D- 1 9 
v a c ci n e s.  
4.  P arti ci p a nt s w h o s cr e e n e d f or t h e tri al pri or t o t h e r e q uir e m e nt of C O VI D- 1 9 
v a c ci n ati o n ( Pr ot o c ol V 2. 0 0 5 J a n 2 0 2 1 ) ar e a bl e t o r e c ei v e t h e v a c ci n e d uri n g 
t h e 1 2- w e e k p eri o d of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n b ut m u st w ait 3 d a y s fr o m 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 2 8 of 4 4  
l a st st u d y dr u g d o s e b ef or e g etti n g C O VI D- 1 9 v a c ci n ati o n. T h e y will r e c ei v e 
n o  f urt h er  st u d y  m e di c ati o n,  b ut  will  c o nti n u e  o n  st u d y  f or  s af et y  a n d 
m e c h a ni sti c f oll o w- u p. P arti ci p a nt s w h o h a v e c o m pl et e d t h e 1 2- w e e k c o ur s e 
of st u d y dr u g m a y r e c ei v e v a c ci n e 3 d a y s aft er l a st d o s e of st u d y dr u g. T h e y 
will c o nti n u e o n st u d y s c h e d ul e. 
5.  If  f ut ur e  r e c o m m e n d ati o n s  ar e  i s s u e d  b y  t h e  C D C  r e g ar di n g  b o o st er 
v a c ci n ati o n s, p arti ci p a nt s ar e a bl e t o r e c ei v e t h e b o o st er v a c c i n ati o n at l e a st 
3  d a y s  aft er  t h eir  1 2- w e e k  c o ur s e  of  st u d y  dr u g.  P arti ci p a nt s  w h o  wi s h  t o 
o bt ai n a f ut ur e C O VI D- 1 9 b o o st er v a c ci n ati o n d uri n g t h e tr e at m e nt p h a s e will 
w ait  3  d a y s  fr o m  l a st  d o s e  of  st u d y  dr u g,  will  r e c ei v e  n o  f urt h er  st u d y 
m e di c ati o n b ut will c o nti n u e o n st u d y f or s af et y a n d m e c h a ni sti c f oll o w- u p. 
6. 3. 2  G e n er al pr e c a uti o n s 
S u bj e ct s  will  n ot  b e  e nr oll e d  w h o  h a v e  ot h er  s eri o u s  a cti v e  m e d i c al  pr o bl e m s  a si d e  fr o m  t y p e 
1 di a b et e s.  Fr e q u e nt  m o nit ori n g  of  s u bj e ct s’  m e di c al  hi st or y,  p h y si c al  e x a mi n ati o n s,  a n d 
l a b or at or y  st u di e s  will  all o w  f or  e arl y  i d e ntifi c ati o n  of  a d v ers e  e v e nt s.  All  p arti ci p a nt s  will  b e 
r e q uir e d t o h a v e a d e q u at e h e m o gl o bi n t o all o w s af e fr e q u e nt v e ni p u n ct ur e. E v er y att e m pt will b e 
m a d e t o mi ni mi z e t h e n u m b er of v e ni p u n ct ur e s. 
S u bj e ct s will b e c o u n s el e d a b o ut t h e n e e d t o r e p ort a n y c h a n g e i n h e alt h st at u s b et w e e n or at t h e 
ti m e of vi sit s. Dir e ct e d q u e sti o ni n g a b o ut c o n c urr e nt ill n e s s will o c c ur b ef or e e a c h i nj e cti o n. N o 
i nj e cti o n will o c c ur i n t h o s e wit h si g n s or s y m pt o m s i n di c ati v e of a cti v e i nf e cti o n.   
All i niti al st u d y dr u g i nj e cti o n s will t a k e pl a c e i n a f a cilit y  t h at h a s r e s u s cit ati o n c a p a biliti e s a n d 
s u bj e ct s will b e cl o s el y m o nit or e d d uri n g a n d aft er t h e i nj e cti o n.  
 
6. 4 
Pr e g n a n c y 
 
M al e s u bj e ct s w h o ar e s e x u all y a cti v e will b e i n str u ct e d t o u s e  c o n d o m s fr o m r a n d o mi z ati o n u ntil 
3 m o nt h s p o st l a st a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g t o a s s ur e s af et y. F e m al e s u bj e ct s wit h r e pr o d u cti v e 
p ot e nti al will b e i n str u ct e d t o u s e hi g hl y eff e cti v e m e a n s of b irt h c o ntr ol ( w hi c h i n cl u d e s a b sti n e n c e) 
fr o m r a n d o mi z ati o n u ntil 3 m o nt h s p o st l a st a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g t o a s s ur e s af et y.  F e m al e 
s u bj e ct s will al s o b e a s k e d t o a v oi d pr e g n a n c y u ntil l a st s c h e d ul e d st u d y vi sit at 1 2 m o nt h s p o st 
r a n d o mi z ati o n.  T hi s  i s  t o  a s s ur e  a c c ur at e  e n d p oi nt  m e a s ur e m e nt s.  T h e y  will  u n d er g o  uri n e 
pr e g n a n c y t e sti n g at t h e st art of e v er y st u d y vi sit. All pr e g n a n ci e s t h at ar e i d e ntifi e d d uri n g t h e 
st u d y m u st b e f oll o w e d t o c o n cl u si o n a n d t h e o ut c o m e of e a c h m u st b e r e p ort e d.  T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d b e i nf or m e d i m m e di at el y of a n y pr e g n a n c y o c c urri n g i n a f e m al e p arti ci p a nt.  Pr e g n a n c y 
will b e r e p ort e d b y sit e s t o t h e Tri al N et C o or di n ati n g C e nt er, w h o will pr o vi d e t hi s i nf or m ati o n t o 
t h e  Tri al N et  M e di c al  M o nit or,  D S M B,  a n d  N o v o  N or di s k  Tri al  S af et y  Gr o u p.  M o nit ori n g  of  t h e 
p arti ci p a nt s h o ul d c o nti n u e u ntil t h e c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y. S u bj e ct s w h o ar e f o u n d t o b e 
pr e g n a nt w hil e o n t hi s st u d y s h all h a v e tr e at m e nt wit h dr a w n, b u t will still b e f oll o w e d f or s af et y a n d 
ot h er  st u d y  m e a s ur e s  a s  a p pr o pri at e.  Tr e at m e nt  will  n ot  b e  r e s u m e d.  If  a  p arti ci p a nt  w h o  w a s 
pr e vi o u sl y s e x u all y i n a cti v e b e c o m e s s e x u all y a cti v e, t h e p arti ci p a nt will b e c o u n s el e d a b o ut t h e 
n e e d t o u s e a r eli a bl e f or m of birt h c o ntr ol. 
 
6. 5  H y p er s e n siti vit y or A n a p h yl a xi s 
 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 2 9 of 4 4  
I n di vi d u al s wit h a hi st or y of s e v er e r e a cti o n s t o pr e vi o u s v a c ci n ati o n s will b e e x cl u d e d fr o m t h e 
st u d y.  All vi sit s will o c c ur o n a cli ni c al r e s e ar c h c e nt er or e q ui v al e nt f a cilit y wit h e q ui p m e nt a n d 
st aff  tr ai n e d  t o  r e c o g ni z e  a n d  tr e at  si g n s  a n d  s y m pt o m s  of  h y p e r s e n siti vit y  or  a n a p h yl a xi s 
r e a cti o n s.  All i n di vi d u al s will b e m o nit or e d f or r e a cti o n s f or 4 8 h o ur s o n- sit e aft er t h e fir st d o s e.  
T h e l e n gt h of t h e o b s er v ati o n ti m e ( 4 8 h o ur s) h a s b e e n c h o s e n b a s e d o n t h e pr e di ct e d T m a x  of l e s s 
t h a n 2 4 h o ur s f or t h e pl a s mi d e n c o d e d pr ot ei n s a n d it i s a nti ci p at e d t h at 4 8 h o ur s i s s uffi ci e ntl y 
l o n g ti m e t o o b s er v e a n y a c ut e a d v er s e e v e nt s p o s si bl y r el at e d t o Tm a x .  F or t h e s u b s e q u e nt 4 
d o s e s, i n di vi d u al s will b e m o nit or e d f or 4 h o ur s o n- sit e, a n d f or t h e r e m ai ni n g d o s e s, f or 2 h o ur s 
o n- sit e.  A d diti o n all y, a n y i n di vi d u al wit h si g n s a n d s y m pt o m s of h y p er s e n siti vit y or a n a p h yl a xi s 
r e a cti o n will b e m o nit or e d f or 8 h o ur s a n d di s c h ar g e d o nl y if st a bl e wit h n o f urt h er e vi d e n c e of 
r e a cti o n s. I n di vi d u al s t h at ar e n ot st a bl e aft er 8 h o ur s will be a d mitt e d f or a p pr o pri at e m e di c al c ar e 
a n d f urt h er o b s er v ati o n. 
 
7 
A D V E R S E E V E N T R E P O R TI N G A N D S A F E T Y M O NI T O RI N G 
 
7. 1   A d v er s e E v e nt D efi niti o n 
 
7. 1. 1  A d v er s e E v e nt 
 
I n  t hi s  cli ni c al  tri al,  a n  a d v er s e  e v e nt  i s  a n y  o c c urr e n c e  or  wor s e ni n g  of  a n  u n d e sir a bl e  or 
u ni nt e n d e d  si g n,  s y m pt o m  or  di s e a s e  w h et h er  or  n ot  a s s o ci at e d  w it h  t h e  tr e at m e nt  a n d  st u d y 
pr o c e d ur e s.   
Fr o m st u d y st art t hr o u g h vi sit 1 5, t h e i n v e sti g at or m u st r e c or d  all a d v er s e e v e nt s w hi c h ar e Gr a d e 
1 or gr e at er p er t h e N CI C T C A E ( s e e S e cti o n 7. 1. 5. Gr a di n g E v e n t S e v erit y b el o w), e x c e pt f or 
e v e nt s  r el at e d  t o  h y p o gl y c e mi a or  h y p er gl y c e mi a.  H y p o gl y c e mi a  a n d  h y p er gl y c e mi a  s h o ul d  b e 
r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o nl y i n t h e c a s e of r e q uiri n g t h e a ssi st a n c e of ot h er s d u e t o l o s s of 
c o n s ci o u s n e s s or D K A. Aft er vi sit 1 5 o nl y gr a d e t w o or hi g h er A E s ar e t o b e r e c or d e d ( vi sit s 1 6 & 
1 7).  
All  S A E s  m u st  b e  r e c or d e d  t hr o u g h o ut  t h e  st u d y  (fr o m  si g ni n g  of  i nf or m e d  c o n s e nt  t hr o u g h 
vi sit 1 7). 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d tr e at p arti ci p a nt s wit h a d v er s e e v e nt s a p pr o pri at el y a n d o b s er v e t h e m at 
s uit a bl e i nt er v al s u ntil t h e e v e nt s r e s ol v e or st a bili z e. 
A d v er s e e v e nt s m a y b e di s c o v er e d t hr o u g h: 
  o b s er v ati o n of t h e p arti ci p a nt; 
  q u e sti o ni n g t h e p arti ci p a nt; 
  u n s oli cit e d c o m pl ai nt b y t h e p arti ci p a nt. 
Q u e sti o ni n g of t h e p arti ci p a nt s h o ul d b e c o n d u ct e d i n a n o bj e ct i v e m a n n er. 
7. 1. 2  A d v er s e R e a cti o n 
 
A d v er s e  r e a cti o n s  ar e  a  s u b s et  of  all  s u s p e ct e d  a d v er s e  e v e nt s f or  w hi c h  t h er e  i s  r e a s o n  t o 
c o n cl u d e t h at t h e dr u g c a u s e d t h e e v e nt.  S u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n m e a n s a n y a d v er s e e v e nt 
f or  w hi c h  t h er e  i s  a  r e a s o n a bl e  p o s si bilit y  t h at  t h e  dr u g  c a u s e d  t h e  a d v er s e  e v e nt.    F or  t h e 
p ur p o s e s of s af et y r e p orti n g, “r e a s o n a bl e p o s si bilit y” m e a n s t h er e i s e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 3 0 of 4 4  
r el ati o n s hi p  b et w e e n  t h e  dr u g  a n d  t h e  a d v er s e  e v e nt.  A  s u s p e ct ed  a d v er s e  r e a cti o n  i m pli e s  a 
l e s s er  d e gr e e  of  c ert ai nt y  a b o ut  c a u s alit y  t h a n  a n  a d v er s e  r e a cti o n, w hi c h  m e a n s  a n y  a d v er s e 
e v e nt c a u s e d b y a dr u g.  E x a m pl e s of e vi d e n c e t h at s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p (r e a s o n a bl e 
p o s si bilit y) b et w e e n t h e dr u g a n d t h e a d v er s e e v e nt i n cl u d e: 
  
A si n gl e o c c urr e n c e of a n e v e nt t h at i s u n c o m m o n a n d k n o w n t o b e str o n gl y a s s o ci at e d 
wit h dr u g e x p o s ur e 
  
O n e or m or e o c c urr e n c e s of a n e v e nt t h at i s n ot c o m m o nl y a s s o ci at e d wit h dr u g e x p o s ur e, 
b ut i s ot h er wi s e u n c o m m o n i n t h e p o p ul ati o n s e x p o s e d t o t h e dr u g 
  
A n  a g gr e g at e  a n al y si s  of  s p e cifi c  e v e nt s  o b s er v e d  i n  a  cli ni c al  tri al  ( s u c h  a s  k n o w n 
c o n s e q u e n c e s of t h e u n d erl yi n g di s e a s e or c o n diti o n u n d er i n v e sti g ati o n or ot h er e v e nt s 
t h at c o m m o nl y o c c ur i n t h e st u d y p o p ul ati o n i n d e p e n d e nt of dr u g t h er a p y) t h at i n di c at e s 
t h o s e e v e nt s o c c ur m or e fr e q u e ntl y i n t h e dr u g tr e at m e nt gr o u p t h a n i n a c o n c urr e nt or 
hi st ori c al c o ntr ol gr o u p. 
7. 1. 3   S eri o u s A d v er s e E v e nt/ R e a cti o n 
 
A s eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E) or r e a cti o n i s d efi n e d a s “ a n y a dv er s e e v e nt o c c urri n g at a n y d o s e 
t h at s u g g e st s a si g nifi c a nt h a z ar d, c o ntr ai n di c ati o n, si d e eff ect, or pr e c a uti o n.”  A n a d v er s e e v e nt 
or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s c o n si d er e d “ s eri o u s” if, i n t h e vi e w of eit h er t h e i n v e sti g at or or 
s p o n s or, it r e s ult s i n a n y of t h e f oll o wi n g o ut c o m e s: 
1.  D e at h.    A  d e at h  t h at  o c c ur s  d uri n g  t h e  st u d y  or  t h at  c o m e s  t o  t h e  att e nti o n  of  t h e 
i n v e sti g at or d uri n g t h e pr ot o c ol- d efi n e d f oll o w- u p aft er t h e c om pl eti o n of t h er a p y m u st 
b e r e p ort e d w h et h er it i s c o n si d er e d t o b e tr e at m e nt r el at e d or n ot. 
2.  A  lif e-t hr e at e ni n g  a d v er s e  e v e nt.    A  lif e-t hr e at e ni n g  e v e nt i s  a n y  a d v er s e  t h er a p y 
e x p eri e n c e t h at, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e p a rti ci p a nt at i m m e di at e 
ri s k of d e at h fr o m t h e r e a cti o n a s it o c c urr e d. 
3.  H o s pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  e xi sti n g  h o s pit ali z ati o n wit h  t h e  e x c e pti o n  of 
h o s pit ali z ati o n r el ati n g t o i niti al di a g n o si s of t y p e 1 di a b et e s. 
a)  N ot e: I n g e n er al, h o s pit ali z ati o n si g nifi e s t h at t h e p arti ci p a nt h a s b e e n d et ai n e d 
( u s u all y i n v ol vi n g at l e a st a n o v er ni g ht st a y) at t h e h o s pit al or e m er g e n c y w ar d 
f or o b s er v ati o n a n d/ or tr e at m e nt t h at w o ul d n ot h a v e b e e n a p pr opri at e i n t h e 
p h y si ci a n’ s  offi c e  or  o ut- p ati e nt  s etti n g.  C o m pli c ati o n s  t h at  o c c ur  d uri n g 
h o s pit ali z ati o n ar e A E s. If a c o m p li c ati o n pr ol o n g s h o s pit ali z ati o n or f ulfil s a n y 
ot h er  s eri o u s  crit eri a,  t h e  A E  i s  s eri o u s.  W h e n  i n  d o u bt  a s  t o w h et h er 
‘ h o s pit ali z ati o n’  o c c urr e d  or  w a s  n e c e s s ar y,  t h e  A E  s h o ul d  b e  co n si d er e d 
s eri o u s. 
4.  P er si st e nt or si g nifi c a nt i n c a p a cit y or s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e a bilit y t o c o n d u ct 
n or m al lif e f u n cti o n s 
5.  C o n g e nit al a n o m al y or birt h d ef e ct. 
6.  I m p ort a nt m e di c al e v e nt s t h at m a y n ot r e s ult i n d e at h, b e li f e-t hr e at e ni n g, or r e q uir e 
h o s pit ali z ati o n  m a y  b e  c o n si d er e d  s eri o u s  w h e n,  b a s e d  u p o n  a p pr o pri at e  m e di c al 
j u d g m e nt,  t h e y  m a y  j e o p ar di z e  t h e  p ati e nt  or  s u bj e ct  a n d  m a y  r eq uir e  m e di c al  or 
s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s li st e d a b o v e.  
A n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s c o n si d er e d “l if e-t hr e at e ni n g” if, i n t h e vi e w of 
eit h er t h e i n v e sti g at or or s p o n s or, it s o c c urr e n c e pl a c e s t h e p ati e nt or s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of 
d e at h. It d o e s n ot i n cl u d e a n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n t h at, h a d it o c c urr e d i n 
a m or e s e v er e f or m, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h. 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 3 1 of 4 4  
R e g ar dl e s s of t h e r el ati o n s hi p of t h e a d v er s e e v e nt t o st u d y dr u g, t h e e v e nt m u st b e r e p ort e d a s 
a s eri o u s a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e a b o v e d efi niti o n s. 
7. 1. 4  U n e x p e ct e d A d v er s e E v e nt  
 
A n a d v er s e e v e nt/r e a cti o n i s c o n si d er e d u n e x p e ct e d w h e n t h e n at ur e ( s p e cifi cit y) or s e v erit y of 
t h e e v e nt i s n ot c o n si st e nt wit h t h e ri s k s d e s cri b e d i n t h e I n ve sti g at or’ s Br o c h ur e.  T hi s i n cl u d e s 
e v e nt s t h at o c c ur m or e fr e q u e ntl y t h a n e x p e ct e d. 
7. 1. 5  Gr a di n g E v e nt S e v erit y a n d C a u s alit y 
 
Tri al N et h a s a d o pt e d u s a g e of t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N C I) C o m m o n T e c h n ol o g y Crit eri a 
f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) a n d/ or st u d y- s p e cifi c crit eri a f or cl a s sifi c ati o n t o d e s cri b e t h e s e v erit y 
of a d v er s e e v e nt s. Tri al N et I n v e sti g at or s will al s o pr o vi d e a n a s s e s s m e nt of r el ati o n s hi p of A E t o 
st u d y dr u g a s n ot, u nli k el y, p o s si bl y, pr o b a bl y, or d efi nit el y r el at e d.  
T h e C T C A E v 5. 0 di s pl a y s Gr a d e s 1 t hr o u g h 5 wit h u ni q u e cli ni c al d e s cri pti o n s of s e v erit y of e a c h 
A E b a s e d o n t hi s g e n er al g ui d eli n e: 
  
Gr a d e 1: Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a gn o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d. 
  
Gr a d e 2: M o d er at e; mi ni m al, l o cal or n o ni n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; li miti n g a g e 
a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti vit i e s of d ail y li vi n g ( A D L) 
  
Gr a d e 3: S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt b ut n ot i m m e di at el y lif e-t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; d i s a bli n g; li miti n g A D L 
  
Gr a d e 4: Lif e-t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s; ur g e nt i nt er v e nti o n i ndi c at e d 
  
Gr a d e 5: D e at h r el at e d t o A E 
A s e mi c ol o n i n di c at e s “ or” wit hi n t h e d e s cri pti o n of t h e gr a d e 
 
7. 2   A d v er s e E v e nt R e p orti n g a n d M o nit ori n g 
 
A d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d t o t h e Tri al N et C o or di n ati n g C e nt er.  T h e i n v e sti g at or will gr a d e 
t h eir  s e v erit y  a c c or di n g  t o  c o m m o n  t o xi cit y  crit eri a  or  st u d y- sp e cifi c  crit eri a  a n d  will  m a k e  a 
d et er mi n ati o n of t h eir r el ati o n t o t h er a p y.  E v e nt s will b e a s s e s s e d a n d r e p ort e d c o n si st e nt wit h 
t h e I C H G ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, 2 1 C F R 3 1 2. 3 2 f or e x p e dit e d s af et y r e p orti n g, a n d 
p er t h e g ui d a n c e of t h e D H H S Offi c e f or H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s ( O H R P).   
T h e  a d v er s e  e v e nt  c a s e  r e p ort  f or m  f or  t h e  pr ot o c ol  m u st  b e  c o m pl et e d  f or  all  a d v er s e  e v e nt s 
( A E). F or all t y p e s of i nj e cti o n sit e r e a cti o n s a d diti o n al i nf or m ati o n a b o ut t h e o bj e cti v e fi n di n g s a n d 
l o c al s y m pt o m s m u st al s o b e r e p ort e d i n t h e i nj e cti o n sit e r e a cti o n s e cti o n of t h e c a s e r e p ort f or m.   
F or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E), t h e M e d W at c h F or m s h o ul d al s o b e c o m pl et e d a n d 
f a x e d t o t h e T N C C wit hi n 2 4 h o ur s of w h e n t h e sit e w a s n otifi e d of t h e e v e nt.  T hi s will b e r e vi e w e d 
b y t h e Tri al N et M e di c al M o nit or, N o v o N or di s k Tri al S af et y Gr o u p, a n d t h e D S M B a s a p pr o pri at e.  
D e at h s m u st b e r e p ort e d i m m e di at el y.  E v e nt o ut c o m e a n d ot h er f oll o w- u p i nf or m ati o n r e g ar di n g 
t h e tr e at m e nt a n d r e s ol uti o n of t h e e v e nt will b e o bt ai n e d a n d r e p ort e d w h e n a v ail a bl e, if n ot k n o w n 
at t h e ti m e t h e e v e nt i s i niti all y r e p ort e d.  T h e f oll o w- u p i nf or m ati o n s h o ul d c o nt ai n s uffi ci e nt d et ail 
t o  all o w  f or  a  c o m pl et e  m e di c al  a s s e s s m e nt  of  t h e  c a s e  a n d  a n  i n d e p e n d e nt  d et er mi n ati o n  of 
p o s si bl e c a u s alit y.  
A d v er s e e v e nt s will b e a s s e s s e d b y t h e Tri al N et M e di c al M o nit or .   F or m al s af et y e v al u ati o n s will 
o c c ur b y Tri al N et M e di c al M o nit or, N o v o N or di s k Tri al S af et y Gr o u p, a n d t h e D S M B a s i n di c at e d 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 3 2 of 4 4  
b y  e nr ol m e nt  a n d  tri al  pr o gr e s s.    A d diti o n al  r e vi e w  will  o c c ur d uri n g  r e g ul arl y  s c h e d ul e  D S M B 
m e eti n g s w hi c h o c c ur a p pr o x i m at el y e v er y si x m o nt h s.    
F or  S A E s  t h at  ar e  u n e x p e ct e d  a n d  c o n si d er e d  p o s si bl y  or  pr o b a bl y  dr u g  r el at e d,  t h e  M e di c al 
M o nit or  will  pr o vi d e  i nf or m ati o n  o n  fr e q u e n c y  of  si mil ar  e v e nt s ,  a n d  g e n er at e  F D A  f or m  3 5 0 0 A 
r e p ort s ( M e d W at c h f or m) f or di stri b uti o n t o F D A, NI D D K, D S M B a nd sit e i n v e sti g at or s.  E x p e dit e d 
s af et y r e p ort s will b e s u b mitt e d t o t h e I N D b y t h e NI D D K.  T h e T N C C will al s o b e r e s p o n si bl e f or 
s e n di n g r e q uir e d s af et y i nf or m ati o n t o N o v o N or di s k S af et y. 
 
7. 2. 1  A d v er s e E v e nt T a b ul ati o n s 
 
All r e p ort e d a d v er s e e v e nt s will b e t a b ul at e d b y s y st e m or g a n c l a s s ( S O C) ( e. g., c ar di a c di s or d er s, 
e n d o cri n e  di s or d er s,  i nf e cti o n s  a n d  i nf e st ati o n s,  et c.),  s u pr a- or di n at e  t er m  ( e. g.,  p al pit ati o n s, 
h y p ert h yr oi di s m, a p p e n di citi s, et c.), s e v erit y, e x p e ct e d n e s s ( p er t h e i n v e sti g ati o n al br o c h ur e a n d 
c a u s alit y i n r el ati o n t o t h e st u d y a g e nt. A d v er s e e v e nt s ar e r e p ort e d s e p ar at el y f or t h e n u m b er of 
st u d y p arti ci p a nt s a n d t h e n u m b er o f e v e nt s s h o ul d st u d y p arti ci p a nt s e x p eri e n c e t h e s a m e t y p e 
of e v e nt m ulti pl e ti m e s.  
 
8 
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N).   
 
T h e  pri m ar y  o bj e cti v e  of  t hi s  st u d y  i s  t o  i n v e sti g at e  t h e  s af et y  a n d  t ol er a bilit y  of  a s c e n di n g 
s u b c ut a n e o u s  w e e kl y  d o s e s  of  N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1  pl a s mi d  i n  p ati e nt s  w it h  T 1 D.  S e c o n d ar y 
o bj e cti v e s ar e t o i n v e sti g at e eff e ct o n t ar g et e n g a g e m e nt, i m m u n e r e s p o n s e, a n d b et a c ell f u n cti o n 
f oll o wi n g a s c e n di n g s u b c ut a n e o u s w e e kl y d o s e s of N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 pl a s mi d i n p ati e nt s wit h T 1 D. 
 
U p t o 1 2 p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o tr e at m e nt v s. pl a c e b o wit hi n e a c h of t h e 4 c o h ort s. T h e 
g o al  i s  t o  h a v e  a  mi ni m u m  of  9  p ati e nt s  wit hi n  e a c h c o h ort  t o  h a v e r e c ei v e d  at l e a st  1 0  of  t h e 
pl a n n e d 1 2 tr e at m e nt d o s e s. 
 
 
T h e f oll o wi n g gr o u p s a n d p eri o d s ar e d efi n e d f or a n al yti c p ur p o s e s: 
 
 
 
R a n d o mi z e d:  M et eli gi bilit y crit eri a a n d r a n d o ml y a s si g n e d t o a  
tr e at m e nt ar m wit h o ut c o n si d er ati o n of a ct u all y r e c ei vi n g 
tr e at m e nt. 
R a n d o mi z e d a n d p arti all y tr e at e d:  M et eli gi bilit y crit eri a, r a n d o ml y a s si g n e d t o a tr e at m e nt 
ar m a n d r e c ei v e d at l e a st 1 – 9 d o s e s. 
R a n d o mi z e d a n d tr e at e d:  M et eli gi bilit y crit eri a, r a n d o ml y a s si g n e d t o a tr e at m e nt 
ar m a n d r e c ei v e d at l e a st 1 0 d o s e s.
Pr etr e at m e nt p eri o d  Fr o m si g ni n g of i nf or m e d c o n s e nt u ntil 1 st tr e at m e nt
O n-tr e at m e nt p eri o d  Fr o m 1 st tr e at m e nt t hr o u g h vi sit 1 5 ( or 5 w e e k s aft er l a st 
tr e at m e nt f or s u bj e ct s n ot r e c ei vi n g all i nj e cti o n s)
F oll o w- u p p eri o d  Fr o m vi sit 1 5 ( or 5 w e e k s aft er l a st tr e at m e nt) t hr o u g h 
vi sit 1 7
 
 
U p t o 2 a d diti o n al i n di vi d u al s wit hi n e a c h c o h ort m a y b e e nr oll e d t o c o m pl et e t h e t ar g et 9 p ati e nt s 
r a n d o mi z e d  a n d  tr e at e d  t o  a c c o u nt  f or  t h o s e  w h o  ar e  r a n d o mi z e d  a n d  p arti all y  tr e at e d  f or  a n y 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 3 3 of 4 4  
r e a s o n, i n cl u di n g C O VI D- 1 9 v a c ci n ati o n. A d diti o n al i n di vi d u al s m a y b e e nr oll e d u p o n a gr e e m e nt 
b et w e e n Tri al N et a n d N o v o N or di s k. 
 
All r a n d o mi z e d s u bj e ct s will b e u s e d f or a n al y s e s of P K e n d p oi n t s a n d all s u bj e ct s r e c ei vi n g at 
l e a st o n e d o s e of r a n d o mi z e d tr e at m e nt ( p arti all y tr e at e d a n d tr e at e d c o m bi n e d) will b e u s e d f or 
a n al y s e s  of  t h e  pri m ar y  e n d p oi nt.  S u bj e ct s  r e c ei vi n g  pl a c e b o  tr e at m e nt  will  b e  p o ol e d  a cr o s s 
c o h ort s.  
8. 1   Pri m ar y O ut c o m e a n d A n al y s e s 
T h e pri m ar y e n d p oi nt i s t h e n u m b er of a d v er s e e v e nt s r e c or d e d d uri n g t h e o n-tr e at m e nt p eri o d. 
T h e pri m ar y e n d p oi nt will b e pr e s e nt e d i n a s u m m ar y t a bl e i n cl u di n g n u m b er of A E s, n u m b er of 
s u bj e ct s wit h at l e a st 1 A E a n d p er c e nt a g e of e x p o s e d s u bj e ct s wit h at l e a st 1 A E. A s u m m ar y 
t a bl e will al s o b e m a d e b y s y st e m or g a n cl a s s a n d tri al pr o d u ct. 
 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d o v er t h e e ntir e tri al (i. e., o n-tr e at m e nt a n d f oll o w- u p 
p eri o d).  
A st ati sti c al a n al y si s pl a n will b e writt e n i n a d diti o n t o t h e pr ot o c ol i n cl u di n g a m or e d et ail e d a n d 
t e c h ni c al el a b or ati o n of t h e st ati sti c al a n al y s e s. T h e st ati stic al a n al y si s pl a n will b e fi n ali z e d b ef or e 
u n bli n di n g ( d at a b a s e l o c k). 
8. 2   S e c o n d ar y O ut c o m e a n d A n al y s e s 
Δ A U C 0- 2 h ,C- p e pti d e, M M T T ; R el ati v e c h a n g e i n t h e ar e a u n d er t h e pl a s m a C- p e pti d e c o n c e ntr ati o n-ti m e 
c ur v e fr o m ti m e 0 t o 2 h o ur s d uri n g M M T T fr o m b a s eli n e t o 3 m o n t h s ( vi sit 1 4) b et w e e n gr o u p s.   
8. 3   A d diti o n al O ut c o m e s a n d A n al y s e s 
It i s t h e ai m t o p erf or m a d diti o n al a n al y si s t o g et i nf or m ati o n of t h e a p p e ar a n c e a n d di s a p p e ar a n c e 
of Pl a s mi d D N A a n d R N A at v ari o u s ti m e p oi nt s d uri n g t h e tri al s  c o n d u ct p eri o d: 
  
Pl a s mi d D N A a n d R N A c o n c e ntr ati o n s at s el e ct e d ti m e p oi nt s b efor e a n d fr o m 1 h o ur t o 
u p t o 4 8 h o ur s aft er t h e fir st d o s e ( Vi sit s 0- 2, d a y s 0- 2) 
  
Pl a s mi d D N A a n d R N A c o n c e ntr ati o n s b ef or e s e c o n d d o s e ( Vi sit 3, d a y 7 +/- 1 d a y) 
  
Pl a s mi d D N A a n d R N A c o n c e ntr ati o n s b ef or e d o s e 5 ( Vi sit 6, d a y 2 8 +/- 1 d a y) 
  
Pl a s mi d D N A a n d R N A c o n c e ntr ati o n s b ef or e d o s e 8 ( Vi sit 9, d a y 4 9 +/- 1 d a y) 
  
Pl a s mi d D N A a n d R N A c o n c e ntr ati o n s at s el e ct e d ti m e p oi nt s after l a st d o s e ( Vi sit 1 4, d a y 
8 4 +/- 3 d a y s; Vi sit 1 5, d a y 1 2 0 +/- 1 4 d a y s; Vi sit 1 6, d a y 1 8 0  +/- 1 4 d a y s; a n d Vi sit 1 7, 
d a y 3 6 5 +/- 1 4 d a y s) 
A d diti o n al  a n al y si s  of  t h e  i m p a ct  of  st u d y  dr u g  o n  m et a b oli c  o u t c o m e s  ( S e cti o n  5. 4)  will  b e 
d et er mi n e d at 1, 3, 6, a n d 1 2 m o nt h s f oll o wi n g tr e at m e nt i n cl u d i n g a n al y si s of c h a n g e s of t h e s e 
p ar a m et er s fr o m b a s eli n e. 
T h e  i m p a ct  of  C O VI D- 1 9  v a c ci n ati o n  a n d  r e s p o n s e  t o  v a c ci n ati o n o n  cli ni c al  a n d  i m m u n e 
r e s p o n s e s t o st u d y dr u g m a y b e e v al u at e d, a s n e e d e d.  
8. 4  T ar g et E n g a g e m e nt, M e c h a ni sti c O ut c o m e s a n d E x pl or at or y A n al y si s 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 3 4 of 4 4  
T h e pri m ar y ti m e p eri o d f or e v al u ati o n of t ar g et e n g a g e m e nt a n d  m e c h a ni sti c o ut c o m e s will b e 
a c c u m ul at e d d at a t hr o u g h vi sit # 1 4.  
T h e m e c h a ni sti c h y p ot h e si s u n d erl yi n g t hi s t h er a p y i s t h at N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1 i s a t ol eri zi n g a g e nt 
( s e e s e cti o n 2. 2. 2).  D u e t o t h e l o w n u m b er of tr a n sf e ct e d c ells it m a y n ot b e p o s si bl e t o d et e ct 
a n y  s y st e mi c  eff e ct.  H o w e v er,  e vi d e n c e  s u p p orti n g  t hi s  h y p ot h e s i s  w o ul d  b e  t h e  d et e cti o n  of 
pl a s mi d d eri v e d m R N A i n t h e cir c ul ati o n or i n cr e a s e i n c ert ai n c yt o ki n e s. F urt h er s u p p orti n g t hi s 
h y p ot h e si s will b e t h e d e m o n str ati o n of a r e d u cti o n i n n u m b er ( fr e q u e n c y), or c h a n g e of p h e n ot y p e, 
or f u n cti o n of a nti g e n s p e cifi c a ut or e a cti v e T c ell s t o w ar d s r e g ul ati o n.  T h e s e st u di e s will i n cl u d e, 
b ut n ot b e li mit e d t o fl o w c yt o m etr y, m e a s ur e s of g e n e f u n cti o n, a n d e v al u ati o n of c yt o ki n e l e v el s. 
T h e  r el ati o n s hi p s  of  s u c h  m e a s ur e s  will  b e  e v al u at e d  wit h  r e s p e ct  t o  C- p e pti d e,  i n s uli n  d o s e, 
gl y c e mi c c o ntr ol, P K a n d P D m ar k er s of t h er a p y, a n d g e n ot y p e (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o c o di n g 
a n d  n o n- c o di n g  g e n e s  H L A,  i n s uli n- V N T R,  C D 2 5,  P T P N 2,  a n d  I L 1 0).     A d diti o n al  e x pl or at or y 
a n al y si s f or t ar g et e n g a g e m e nt a n d m e c h a ni sti c o ut c o m e s t o a s s e s s t h e d ur ati o n of s u c h eff e ct s 
will b e d o n e u si n g d at a t hr o u g h m o nt h 1 2 p o st d o si n g. 
8. 5  St ati sti c al C o n si d er ati o n s f or A s s e s s m e nt of W or s e ni n g of I n s uli n S e cr eti o n. 
A c c el er ati o n  of  b et a  c ell  d e str u cti o n  d u e  t o  i m m u n e  a cti v ati o n i s  a  p ot e nti al  ri s k,  w hi c h  will  b e 
m o nit or e d  t hr o u g h  A U C
0- 2 h ,C- p e pti d e, M M T T .  T h e  l o g-tr a n sf or m e d  ar e a  u n d er  t h e  pl a s m a  C- p e pti d e 
c o n c e ntr ati o n-ti m e c ur v e fr o m ti m e 0 t o 2 h o ur s d uri n g M M T T o bt ai n e d at t h e e n d- of d o si n g d a y 
8 4 f or t h e tr e at m e nt a n d pl a c e b o ar m s will b e c o m p ar e d f or e a c h c o h ort ( N = 3 pl a c e b o, a n d N = 9 
tr e at e d)  a n d  at  t h e  e n d of  t h e st u d y  b y  c o h ort  (i. e.,  p o oli n g th e  pl a c e b o  tr e at e d  p ati e nt s,  N = 1 2 
pl a c e b o, N = 9 tr e at e d i n e a c h c o h ort). T h e st u d y h a s a 7 2 %- 8 7 % p o w er t o d et e ct a 5 0 % or l e s s 
tr e at m e nt r ati o w h e n t h e c o effi ci e nt of v ari ati o n ( C o V) r a n g e s fr o m 0. 3 8 t o 0. 3 1. T hi s i s b a s e d u p o n 
hi st ori c al d at a d eri v e d fr o m r e c e nt o n s et p ati e nt s ( 5 1). S h o ul d  t h e o b s er v e d C o V b e l ar g er, t h er e 
w o ul d b e a c orr e s p o n di n g r e d u cti o n i n p o w er t o d et e ct a 5 0 % tr e at m e nt r ati o or a c orr e s p o n di n g 
d e cr e a s e i n t h e d et e ct a bl e tr e at m e nt r ati o t o r et ai n 8 0 % or gr e at er p o w er. T h e p o w er t o d et e ct a 
5 0 % or l e s s tr e at m e nt r ati o at t h e e n d of t h e st u d y ( u si n g t h e p o ol e d pl a c e b o p ati e nt s) i s u nif or ml y 
> 9 0 %. 
8. 6 
I nt eri m M o nit ori n g Pl a n 
T h e st u d y pl a n i s t o a c cr u e 4 c o h ort s of 1 2 p ati e nt s e a c h, i n cr e a si n g t h e d o s e l e v el wit h e a c h 
c o h ort. Wit hi n c o h ort m o nit ori n g will f oll o w s e cti o n 4. 9. 1 a n d b et w e e n c o h ort m o nit ori n g will 
f oll o w s e cti o n 4. 9. 2 
9 
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D C O M P LI A N C E WI T H G O O D C LI NI C A L P R A C TI C E 
 
9. 1    St at e m e nt of C o m pli a n c e 
 
T hi s  st u d y  will  b e  c o n d u ct e d  i n  c o m pli a n c e  wit h  t h e  pr ot o c ol  a n d  c o n si st e nt  wit h  c urr e nt  G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e s ( G C P), a d o pti n g t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, a n d all a p pli c a bl e 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s (I C H E 6, 4 5 C F R 4 6, a n d F D A 2 1 C F R s e cti o n s 1 1, 5 0, 5 6, 3 1 2). 
Pri or t o st u d y i niti ati o n, t h e pr ot o c ol a n d t h e i nf or m e d c o n s e n t d o c u m e nt s will b e r e vi e w e d a n d 
a p pr o v e d b y a n a p pr o pri at e I n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e/ R e s e ar c h Et hi c s B o ar d (I E C/ R E B) or 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B).  A n y a m e n d m e nt s t o t h e pr ot o col or c o n s e nt m at eri al s m u st al s o 
b e a p pr o v e d b ef or e t h e y ar e i m pl e m e nt e d. 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 3 5 of 4 4  
 
9. 2    P arti ci p ati n g C e nt er s 
P arti ci p ati n g Tri al N et cli ni c al sit e s m u st h a v e a n a p pr o pri at e a s s ur a n c e, s u c h a s a F e d er al- wi d e 
A s s ur a n c e  ( F W A)  or  a n  U n affili at e d  I n v e sti g at or s  A gr e e m e nt  ( UI A),  wit h  t h e  Offi c e  f or  H u m a n 
R e s e ar c h Pr ot e cti o n s ( O H R P), si n c e t h e y ar e a cti v el y e n g a g e d i n  r e s e ar c h a n d pr o vi d e i nf or m e d 
c o n s e nt.  T h e pr ot o c ol a n d c o n s e nt f or m s will b e a p pr o v e d b y I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s or Et hi c s 
C o m mitt e e s/ R e s e ar c h  Et hi c s  B o ar d s  at  e a c h  of  t h e  p arti ci p ati n g  cli ni c al  sit e s.  T h e  H e alt h 
I n s ur a n c e  P ort a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct  ( HI P A A)  a n d  a p pli ca bl e  l o c al  r e g ul ati o n s  will  b e 
f oll o w e d b y e a c h p arti ci p ati n g i n stit uti o n i n a c c or d a n c e wit h ea c h i n stit uti o n’ s r e q uir e m e nt s.  T h e 
p arti ci p ati n g  i nt er n ati o n al  sit e s  will  o bt ai n  a p pr o v al  fr o m  t h e ir  c orr e s p o n di n g  r e vi e w  b o ar d s  i n 
a c c or d a n c e wit h t h eir l o c al pr o c e d ur e s a n d i n stit uti o n al r e q uir e m e nt s. 
T h e i n v e sti g at or i s r e q uir e d t o k e e p a c c ur at e r e c or d s t o e n s ur e  t h e c o n d u ct of t h e st u d y i s f ull y 
d o c u m e nt e d.  T h e i n v e sti g at or i s r e q uir e d t o e n s ur e t h at all c a s e r e p ort f or m s ar e l e gi bl y c o m pl et e d 
f or e v er y p arti ci p a nt e nt er e d i n t h e tri al. 
T h e i n v e sti g ati o n al sit e s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y will m ai n t ai n t h e hi g h e st d e gr e e of c o nfi d e nti alit y 
p er mitt e d f or t h e cli ni c al a n d r e s e ar c h i nf or m ati o n o bt ai n e d fr o m p arti ci p a nt s p arti ci p ati n g i n t hi s 
st u d y.  W h e n a s u bj e ct p arti ci p at e s i n t hi s st u d y at m or e t h a n o n e Tri al N et sit e, s h ari n g of t hi s 
i nf or m ati o n i s r e q uir e d.  S h ari n g of i nf or m ati o n o bt ai n e d d uri n g t hi s st u d y b et w e e n Tri al N et cli ni c al 
c e nt er s  a n d  affili at e s  will  b e  d o n e  t o  a s s ur e  s u bj e ct  u n d er st a n di n g  a n d  c o n s e nt,  s af et y,  a n d 
a d h er e n c e t o pr ot o c ol.  M e di c al a n d r e s e ar c h r e c or d s will b e m ai nt ai n e d at e a c h sit e i n t h e stri ct e st 
c o nfi d e n c e.    H o w e v er,  a s  a  p art  of  t h e  q u alit y  a s s ur a n c e  a n d  l e g al  r e s p o n si biliti e s  of  a n 
i n v e sti g ati o n, t h e i n v e sti g ati o n al sit e m u st p er mit a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s of t h e s p o n s or( s) a n d 
r e g ul at or y a g e n ci e s t o e x a mi n e ( a n d w h e n r e q uir e d b y a p pli c a bl e l a w, t o c o p y) r e c or d s f or t h e 
p ur p o s e s of q u alit y a s s ur a n c e r e vi e w s, a u dit s a n d e v al u ati o n of  t h e st u d y s af et y a n d pr o gr e s s.  
U nl e s s r e q uir e d b y t h e l a w s p er mitti n g c o p yi n g of r e c or d s, o nl y  t h e c o d e d i d e ntit y a s s o ci at e d wit h 
d o c u m e nt s  or  ot h er  p arti ci p a nt  d at a  m a y  b e  c o pi e d  ( o b s c uri n g  a n y  p er s o n all y  i d e ntif yi n g 
i nf or m ati o n).    A ut h ori z e d  r e pr e s e nt ati v e s,  a s  n ot e d  a b o v e,  ar e b o u n d  t o  m ai nt ai n  t h e  stri ct 
c o nfi d e nti alit y of m e di c al a n d r e s e ar c h i nf or m ati o n t h at m a y b e li n k e d t o i d e ntif y i n di vi d u al s.  T h e 
i n v e sti g ati o n al sit e will n or m all y b e n otifi e d i n a d v a n c e of a u diti n g vi sit s. 
 
9. 3    I nf or m e d C o n s e nt 
T h e pr o c e s s of a s s uri n g t h at i n di vi d u al s ar e m a ki n g a n i nf or m e d d e ci si o n a b o ut p arti ci p ati n g i n 
t hi s st u d y i n cl u d e s b ot h v er b al a n d writt e n c o m m u ni c ati o n. Writt e n m at eri al s i n cl u d e a V ol u nt e er 
H a n d b o o k, V ol u nt e er U n d er st a n di n g A s s e s s m e nt, a n d writt e n c o n s e nt f or m s. T h e c o n s e nt f or m s 
will b e r e vi e w e d wit h p arti ci p a nt s a n d t h e p arti ci p a nt will b e gi v e n ti m e t o r e vi e w t h e writt e n c o n s e nt 
f or m a n d a s k q u e sti o n s.   
A s p art of t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s, t h e p arti ci p a nt will al s o b e r e q uir e d t o c o m pl et e a s h ort, 
writt e n  V ol u nt e er  U n d er st a n di n g  A s s e s s m e nt  t h at  i s  d e si g n e d  t o 
e n s ur e  t h at  t h e  s u bj e ct 
u n d er st a n d s t h e st u d y, a s w ell a s w h at i s b ei n g a s k e d of hi m/ h e r. T h e p arti ci p a nt will b e gi v e n a 
c o p y of t h eir c o n s e nt f or m s.   
T h e c o n s e nt pr o c e s s will b e c o n d u ct e d b y q u alifi e d st u d y p er s o n n el (t h e Tri al I n v e sti g at or or St u d y 
C o or di n at or a n d/ or a n ot h er d e si g n e e).  All p arti ci p a nt s ( or t h eir l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e) 
m u st r e a d, si g n a n d d at e a c o n s e nt f or m pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y, a n d/ or u n d er g oi n g a n y 
st u d y- s p e cifi c pr o c e d ur e s. 
T h e i nf or m e d c o n s e nt f or m m u st b e u p d at e d or r e vi s e d w h e n e v er t h er e i s n e w, cli ni c all y si g nifi c a nt 
i nf or m ati o n a p pli c a bl e t o t h e s af et y of t h e p arti ci p a nt s, w h e n i n di c at e d f or a pr ot o c ol a m e n d m e nt, 
a n d/ or w h e n e v er a n y n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct a s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n 
i n t h e st u d y.   

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 3 6 of 4 4  
 
9. 4    St u d y S u bj e ct C o nfi d e nti alit y 
St u d y  s u bj e ct  d at a,  w hi c h  i s  f or  r e p orti n g  p ur p o s e s,  will  b e  st or e d  at  t h e  Tri al N et  C o or di n ati n g 
C e nt er.    D at a  s e nt  t o  t h e  C o or di n ati n g  C e nt er  will  i d e ntif y  p ar ti ci p a nt s  b y  t h e  u ni q u e  Tri al N et 
I d e ntifi c ati o n N u m b er. T h e d at a e ntr y s y st e m at t h e C o or di n ati ng C e nt er i s a s e c ur e d, p a s s w or d 
pr ot e ct e d c o m p ut er s y st e m. At t h e e n d of t h e st u d y, all st u d y d at a b a s e s will b e ar c hi v e d at t h e 
C o or di n ati n g C e nt er f or l o n g-t er m st or a g e.   
St or e d s a m pl e s i n cl u di n g g e n eti c s a m pl e s c o ul d b e utili z e d t o l e ar n m or e a b o ut c a u s e s of t y p e 1 
di a b et e s, it s c o m pli c ati o n s ( s u c h a s e y e, n er v e, a n d ki d n e y d a m a g e) a n d ot h er c o n diti o n s f or w hi c h 
i n di vi d u al s wit h di a b et e s ar e at i n cr e a s e d ri s k, a n d h o w t o i m pr o v e tr e at m e nt. T h e r e s ult s of t h e s e 
f ut ur e a n al y s e s, a n d a n y m e c h a ni sti c st u di e s will n ot b e m a d e k n o w n t o t h e p arti ci p a nt. 
 
9. 5    Ri s k s a n d B e n efit s 
T h e ri s k s of t hi s st u d y ar e pr e s e nt e d i n t hi s pr ot o c ol, a n d i nf or m e d c o n s e nt f or m. A s a p h a s e 1 
st u d y, n o b e n efit i s li k el y f or st u d y p arti ci p a nt s b ut t h er e i s  b e n efit f or s o ci et y if t h e st u d y l e a d s t o 
t h er a p y t o h alt t y p e 1 di a b et e s di s e a s e pr o gr e s si o n. 
 
1 0 S T U D Y A D MI NI S T R A TI O N 
 
1 0. 1  Or g a ni z ati o n al Str u ct ur e 
 
T hi s st u d y i s p art of T y p e 1 Di a b et e s Tri al N et, w hi c h i s f u n d e d b y t h e N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h. 
 
1 0. 2  R ol e of I n d u str y 
T hi s i s a Tri al N et pr ot o c ol. Tri al N et i s f u n d e d b y NI D D K.  F or t hi s pr ot o c ol, N o v o N or di s k pr o vi d e s 
i n v e sti g ati o n al pr o d u ct, s u p p ort s cli ni c al a cti viti e s a s s o ci at ed wit h t h e st u d y, a n d p arti ci p at e s i n 
t h e  s af et y  m o nit ori n g  of  t h e  st u d y.  T h e  pr ot o c ol  a n d  i m m u n e  bi om ar k er  pl a n,  e x e c uti o n,  a n d 
a n al y s e s  h a s  b e e n  d e v el o p e d  i n  c oll a b or ati o n  b et w e e n  t h e  Tri al N et  I n v e sti g at or s  a n d  N o v o 
N or di s k.  N o v o  N or di s k  i n v e sti g at or s  will  b e  i n v ol v e d  i n  di s c u s s i o n s  a b o ut  a d diti o n al  u s e  of 
s a m pl e s. 
 
1 0. 3  Gr o u p s a n d C o m mitt e e s 
1 0. 3. 1  T N 2 7 St u d y C h air C o m mitt e e 
 
T h e St u d y C h air C o m mitt e e will r e c ei v e p eri o di c r e p ort s fr o m t h e T N C C o n t h e pr o gr e s s of t h e 
st u d y.  T h e s e will i n cl u d e a c cr u al st at u s f or e a c h c o h ort a n d t h e o v er all st u d y.  A s a p pr o pri at e, 
a b str a ct s a n d m a n u s cri pt s d e ali n g wit h t h e pr o gr e s s of t h e tri a l s h all b e dir e ct e d b y t h e T N 2 7 St u d y 
C h air C o m mitt e e.  
1 0. 3. 2  Tri al N et C h air m a n’ s Offi c e a n d T N C C 
 
T h e Tri al N et C h air m a n’ s Offi c e a n d T N C C will w or k t o g et h er i n p r o vi di n g l e a d er s hi p t o t h e Tri al N et 
st u d y gr o u p t o i n cl u d e pr ot o c ol a n d m a n u al pr e p ar ati o n, tr ai ni n g f or cli ni c al sit e s, d e v el o p m e nt of 
st ati sti c al  d e si g n  f or  e a c h  st u d y,  a n d  a n al y si s of  st u d y  r e s ult s.    T h e  T N C C  will  al s o  c o or di n at e 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 3 7 of 4 4  
i nt er a cti o n s a m o n g t h e p arti ci p ati n g Tri al N et Cli ni c al C e nt er s, t e st l a b or at ori e s i n cl u di n g Tri al N et 
C or e L a b or at ori e s a n d ot h er s u b c o ntr a ct l a b or at ori e s, NI D D K, a n d ot h er s p o n s ori n g a g e n ci e s. 
1 0. 3. 3  Cli ni c al Sit e s 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or s at e a c h p arti ci p ati n g Tri al N et cli ni c al  sit e will o v er s e e all o p er ati o n s at t h at 
sit e.  T h e cli ni c al sit e s will f or w ar d all l a b or at or y a n d d at a c oll e cti o n f or m i nf or m ati o n t o t h e T N C C 
f or a n al y si s.  Dir e ct c o m m u ni c ati o n a n d sit e vi sit s, a s n e e d e d, will f a cilit at e e v al u ati o n of t h e tri al 
m a n a g e m e nt.   
1 0. 3. 4  M e di c al M o nit or 
 
Tri al N et h a s e st a bli s h e d p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s f or a s s ur a n c e of s af et y m o nit ori n g of Tri al N et 
pr ot o c ol s a n d of Tri al N et s u bj e ct s.  
All a d v er s e e v e nt s will b e r e c or d e d o n t h e a d v er s e e v e nt f or m s,  w hi c h will b e s e nt t o t h e l o c al 
I R B s/ R E B s, p er t h eir r e p orti n g r e q uir e m e nt s, a n d t o t h e C o or di nati n g C e nt er.  
A n i n d e p e n d e nt p h y si ci a n will s er v e a s t h e m e di c al m o nit or f or t hi s st u d y w h o will m ai nt ai n r e g ul ar 
c o nt a ct wit h t h e st u d y a n d t h e St u d y C h air.  T h e M e di c al M o nit o r will r e vi e w all A E s, m a s k e d t o 
tr e at m e nt, a n d i n v ol v e ot h er Tri al N et m e m b er s a s a p pr o pri at e.  
1 0. 3. 5  Cli ni c al Sit e M o nit ori n g 
 
I n  or d er  t o c o n d u ct  t hi s  st u d y  wit h e st a bli s h e d r e s e ar c h  pri n cipl e s,  sit e  vi sit s  will  b e  c o n d u ct e d 
d uri n g t h e st u d y t o e v al u at e st u d y c o n d u ct a n d e n s ur e s u bj e ct s af et y.  All sit e s will b e m o nit or e d 
b y t h e T N C C a n d a p pr o pri at e Tri al N et c o m mitt e e s f or p ati e nt e nr oll m e nt, c o m pli a n c e wit h pr ot o c ol 
pr o c e d ur e s, c o m pl et e n e s s a n d a c c ur a c y of d at a e ntr y, t h e o c c urr e n c e a n d r e p orti n g of a d v er s e 
e v e nt s ( A E s) a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s), sit e p h ar m a c y a c c o u nt a bilit y/ o p er ati o n s a n d t o 
c o nfir m t h e pr e s e n c e of a p pr o pri at e I R B/ R E B r e g ul at or y a p pr o v al s/ d o c u m e nt s.   
A bli n d e d m o nit or a n d u n bli n d e d m o nit or will b e utili z e d i n t h e  e v al u ati o n of t h e af or e m e nti o n e d 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d pr ot o c ol pr o c e d ur e s. A n u n bli n d e d mo nit or will vi sit t h e sit e s t o e n s ur e 
pr o d u ct h a n dli n g pr o c e d ur e s ar e a d h er e d t o a n d v erif y st u d y a g e nt a c c o u nt a bilit y.  
1 0. 3. 6  D at a S af et y a n d M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) 
 
NI D D K h a s a p p oi nt e d i n di vi d u al s o ut si d e of Tri al N et t o s er v e a s t h e D S M B f or t hi s  st u d y. T hi s 
D S M B will pr o vi d e m o nit ori n g f or t hi s st u d y a s d e s cri b e d. 
1 0. 3. 7  T h e N o v o N or di s k Tri al S af et y Gr o u p  
 
T h e p ur p o s e of t h e N o v o N or di s k tri al s af et y gr o u p i s t o r e vi e w  a n d e v al u at e t h e s af et y d at a pri or 
t o  e a c h  d o s e  e s c al ati o n.  T h e  N o v o  N or di s k  tri al  s af et y  gr o u p  h as  t h e  m a n d at e  t o  a c c e pt  t h e 
pr o gr e s si o n t o n e xt d o s e l e v el, a c c e pt r e d u cti o n t o l o w er d o s e l e v el or st o p d o si n g a c c or di n g t o 
t h e  st o p pi n g  r ul e s.  If  s af et y  si g n al s  a n d/ or  i s s u e s  ar e  i d e ntifi e d  i n di c ati n g  a  n e e d  f or 
i m pl e m e nt ati o n of a cti o n s n ot c o v er e d b y t h e tri al pr ot o c ol, t hi s m u st b e e s c al at e d t o t h e N o v o 
N or di s k s af et y C o m mitt e e f or a n a gr e e m e nt o n a cti o n s n e e d e d. M e m b er s of t h e tri al s af et y gr o u p 
i n cl u d e:  
  
C V P of Cli ni c al P h ar m a c ol o g y a n d Tr a n sl ati o n al M e di ci n e ( C h air) 
  
M e di c al s p e ci ali st  

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 3 8 of 4 4  
  
Cli ni c al P h ar m a c ol o g y S ci e nti st  
  
C h air p er s o n fr o m s af et y C o m mitt e e or d el e g at e 
  
A d H o c p er s o n 
 
1 0. 4  S a m pl e a n d D at a St or a g e 
S a m pl e s  t o  b e  st or e d  f or  r e s e ar c h  p ur p o s e s  will  b e  l o c at e d  at  t h e  NI D D K  R e p o sit or y  a n d  at 
Tri al N et  L a b or at or y  Sit e s.  W hil e  Tri al N et  i s  a cti v e,  t h e  u s e  of   t h e  s a m pl e s  will  b e  r e stri ct e d  t o 
Tri al N et r e s e ar c h er s u nl e s s r e s e ar c h er s fr o m o ut si d e of Tri al N e t o bt ai n a p pr o v al fr o m t h e Tri al N et 
St e eri n g C o m mitt e e a n d  t h e NI D D K t o utili z e t h e s a m pl e s.  All sa m pl e s will b e c o d e d wit h u ni q u e 
st u d y n u m b er s, b ut Tri al N et r e s e ar c h er s will b e a bl e t o i d e ntif y s a m pl e s if it i s n e c e s s ar y t o c o nt a ct 
p arti ci p a nt s f or r e a s o n s of h e alt h or f or n otifi c ati o n t o t h e m a b o ut f ut ur e st u di e s. A p pr o v al fr o m t h e 
Tri al N et St e eri n g C o m mitt e e a n d t h e NI D D K w o ul d b e r e q uir e d b ef or e s u c h li n k a g e c o ul d o c c ur.  
R e s e ar c h er s fr o m o ut si d e of Tri al N et will n ot b e p er mitt e d t o i d e ntif y s a m pl e s.  
D at a c oll e ct e d f or t hi s st u d y will b e s e nt t o t h e T N C C. D e-i d e n tifi e d d at a will b e st or e d at t h e NI D D K 
R e p o sit or y,  u n d er  t h e  s u p er vi si o n  of  t h e  NI D D K/ NI H,  f or  u s e  b y r e s e ar c h er s  i n cl u di n g  t h o s e 
o ut si d e of Tri al N et. 
Wit h p er mi s si o n of t h e s u bj e ct, w h e n Tri al N et i s c o m pl et e d, s a m pl e s will c o nti n u e t o b e st or e d at 
t h e NI D D K R e p o sit or y.  Si n c e t h e st or e d d at a will b e f ull y d e-id e ntifi e d, it will n o l o n g er b e p o s si bl e 
t o i d e ntif y s a m pl e s.  T h u s, w h er e a s a s a m pl e c a n b e d e str o y e d up o n a p arti ci p a nt’ s r e q u e st d uri n g 
t h e e xi st e n c e of Tri al N et, it c a n n o l o n g er b e d e str o y e d o n c e Tri al N et i s c o m pl et e d.  H o w e v er, 
t h er e will still b e t h e p ot e nti al t o li n k d at a d eri v e d fr o m t h e s a m pl e s wit h d at a t h at h a d b e e n d eri v e d 
fr o m Tri al N et st u di e s.  O n c e Tri al N et i s c o m pl et e d, r e s e ar c h er s will o nl y o bt ai n a c c e s s t o s a m pl e s 
t hr o u g h gr a nt pr o p o s al s a p pr o v e d b y t h e NI D D K. T h e NI D D K will c o n v e n e a n e xt er n al p a n el of 
e x p ert s t o r e vi e w r e q u e st s f or a c c e s s t o s a m pl e s. 
 
1 0. 5  Pr e s er v ati o n of t h e I nt e grit y of t h e St u d y 
T h e s ci e ntifi c i nt e grit y of t h e tri al di ct at e s t h at r e s ult s b e r e p ort e d o n a st u d y- wi d e b a si s; t h u s, a n 
i n di vi d u al  C e nt er  will  n ot  r e p ort  t h e  d at a  c oll e ct e d  fr o m  it s  sit e  al o n e.    All  pr e s e nt ati o n s  a n d 
p u bli c ati o n s u si n g Tri al N et tri al d at a m u st pr ot e ct t h e m ai n o bj e cti v e s of t h e st u d y.  D at a t h at c o ul d 
b e p er c ei v e d a s t hr e at e ni n g t h e st u d y o ut c o m e will n ot b e pr e s e nt e d pri or t o r el e a s e of t h e pri m ar y 
st u d y o ut c o m e s.  A p pr o v al a s t o t h e ti mi n g of pr e s e nt ati o n s of d at a a n d t h e m e eti n g s at w hi c h t h e y 
mi g ht b e pr e s e nt e d will b e gr a nt e d b y t h e Tri al N et St e eri n g C o m mitt e e.  St u d y r e s ult s s h o ul d b e 
di s c u s s e d  wit h  t h e  n e w s  m e di a  o nl y  u p o n  a ut h ori z ati o n  of  t h e  St e eri n g  C o m mitt e e,  a n d  n e v er 
b ef or e t h e r e s ult s ar e pr e s e nt e d.  A n y writt e n st at e m e nt s a b o ut  t hi s st u d y t h at ar e s h ar e d wit h 
n ati o n al m e di a m u st b e a p pr o v e d b y Tri al N et b ef or e r el e a s e. 
 
1 0. 6  P arti ci p a nt R ei m b ur s e m e nt a n d C o m p e n s ati o n 
P arti ci p a nt s will b e c o m p e n s at e d f or st u d y p arti ci p ati o n. I n c o m pli a n c e wit h I C H G ui d a n c e E 6, t h e 
a m o u nt  a n d  m et h o d  of  p a y m e nt s  t o  s u bj e ct s  s h all  b e  d e si g n e d  t o a v oi d  c o er ci o n  or  u n d u e 
i nfl u e n c e o n t h e st u d y s u bj e ct s. P a y m e nt s t o s u bj e ct s will b e pr or at e d a n d n ot w h oll y c o nti n g e nt 
o n c o m pl eti o n of t h e tri al b y t h e s u bj e ct.

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 3 9 of 4 4  
S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s 
 
  
S cr e e ni n g 
Tr e at m e nt
F oll o w- u p
V i sit n u m b er 
- 1 
0 
1
2
3
4
5
6
7
8 
9 
1 0
1 1
1 2
1 3
1 4
1 5
1 6
1 7 
V i sit D a y  
(- 3 7) 
0 
1
2
7
1 4
2 1
2 8
3 5
4 2 
4 9
5 6
6 3
7 0
7 7
8 4
1 2 0
1 8 0
3 6 5 
V i sit ( a p pr o xi m at e m o nt h s) 
  
  
 
  
  
3
4
6
1 2 
V i sit ( w e e k s) 
  
0 
 
1
2
3
4
5
6 
7 
8
9
1 0
1 1
1 2
1 6
2 4
5 2 
V i sit Wi n d o w ( d a y s) 
   
  
+ /- 1  
+/- 1  
+/- 1  
+/- 1  
+/- 1  
+/- 1  
+/- 1  
+/- 1  
+/- 1 
+/- 1  
+/- 1  
+/- 1  
+/- 1  
+/- 1 
+/- 3 
+/- 1 4  
+/- 1 4 
V i sit T y p e 
o ut p ati e nt  
i n p ati e nt 
o ut p ati e nt
Pr o c e d ur e 
S cr e e ni n g 1  
D o s e 
1  
O b s er v e A 
D o s e 
2 B 
D o s e 
3 B
D o s e 
4 B
D o s e 
5 B
D o s e 
6 C
D o s e 
7 C  
D o s e 
8 C
D o s e 
9 C
D o s e 
1 0 C
D o s e 
1 1 C
D o s e 
1 2 C
F oll o w
- u p
F oll o w-
u p
F oll o w-
u p
F oll o w-
u p 
I nf or m e d c o n s e nt 
X  
   
 
   
  
  
I n cl u si o n/ e x cl u si o n r e vi e w 
X  
X  
 
   
  
  
M e di c al hi st or y 
X  
 X  
 
   
  
X 
X 
X 
X 
P h y si c al e x a m 2  
X 
 
X 
 
 
X
X
X
X
 
X
 
X
X 
X
X
 
X
 
X
 
X
 
X
 
X
 
X
 
X 
Vit al si g n s 
X  
X  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt 3  
 
  
 
X 
X
X
X
X
X
 
X
 
X
X 
X
X
 
X
 
X
 
X
 
X
 
X
 
X
 
X 
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s 
X  
X  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
C o vi d- 1 9 A s s e s s m e nt 4 
X  
X  
 
  
 
X 
X 
X 
St u d y A g e nt/ Pl a c e b o A d mi ni str ati o n   
R a n d o mi z ati o n 
  
X  
 
  
 
 
St u d y A g e nt/ Pl a c e b o A d mi ni str ati o n  
  
X  
 
X 
X 
X 
X 
X 
X  
X 
X 
X 
X 
X
 
St u d y A g e nt/ Pl a c e b o A c c o u nt a bilit y   
  
X  
 
X 
X 
X 
X 
X 
X  
X 
X 
X 
X 
X
 
L a b or at or y T e st s  
C B C wit h diff er e nti al a n d pl at el et s  
X  
X  
X
X 
X
X
X  
 X
X
X 
X 
X 
X 
C h e mi str y a n d Li v er f u n cti o n t e st s  
X  
X  
X
X 
X
X
X  
  
X
X 
X
X 
HI V/ H e p atiti s B a n d C 
X  
   
 
   
  
X 
T 1 D a ut o a nti b o di e s 
X  
X  
 
   
X
X
X 
X 
T S H 
X 
 
 
  
  
X
X  
C o a g ul ati o n p a n el 
X  
X  
X
X 
X
X
X  
  
X
X 
X
X 
Uri n al y si s/ di p 
X  
X  
 
   
  
X
  
Uri n e pr e g n a n c y t e st 
X  
X  
 
X 
X 
X 
X 
X 
X  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
I G R A/ P P D 
X  
   
 
   
  
  
M et a b oli c A s s e s s m e nt s  
H b A 1 c 
X  
X  
 
   
  
X
X 
X 
M M T T 
X  
   
 
X
   
  
X
X 
X 
I n s uli n u s e5  
X 
 
X 
 
 
X
X
X
X
X
X 
X
X
X
X
X
 
X
 
X
 
X
 
X 
S af et y St u di e s 
E K G 
X  
X  
X 
X
   
  
X
  
E B V/ C M V vir al l o a d 6  
X 
X  
 
X
X
X
X  
X
X
 
X
X
 
E B V/ C M V s er ol o g y 
X  
   
 
   
  
X
  
A nti- d s D N A 7  
  
X  
 
 
X
  
  
X
X
X
 X  
Dr u g-i n d u c e d a nti b o di e s ( DI A) 7  
  
X  
 
X
  
 
X
X
X 
 X 
Cir c ul ati n g Pl a s mi d ( D N A/ R N A) 8  
 
X  
X 
X 
X 
X
 
X
 
X
X
X
X 
C yt o ki n e s 9  
 
X  
X
X
X
X
 
X
 
X
X  
M e c h a ni sti c St u di e s
1 0  
 
X 
X
 
X
X
 
 
X
X
X
X
X 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 4 0 of 4 4  
 
 
 
A = I n di vi d u al s will b e m o nit or e d o n- sit e f or 4 8 h o ur s aft er d o si n g wit h di s c h ar g e at t h at ti m e o nl y if st a bl e. 
B = I n di vi d u al s will b e m o nit or e d o n- sit e f or 4 h o ur s aft er d o si n g wit h di s c h ar g e at t h at ti m e o nl y if st a bl e.  I n di vi d u al s wit h a n y si g n s or 
s y m pt o m s of h y p er s e n siti vit y or a n a p h yl a xi s will b e m o nit or e d a  mi ni m u m of 8 h o ur s wit h di s c h ar g e at t h at ti m e o nl y if st a bl e  
C = I n di vi d u al s will b e m o nit or e d o n- sit e f or 2 h o ur s aft er d o si n g wit h di s c h ar g e at t h at ti m e o nl y if st a bl e. I n di vi d u al s wit h  a n y si g n s or 
s y m pt o m s of h y p er s e n siti vit y or a n a p h yl a xi s will b e m o nit or e d a  mi ni m u m of 8 h o ur s wit h di s c h ar g e at t h at ti m e o nl y if st a bl e 
 
 
1 = S cr e e ni n g: M a y o c c ur o v er m ulti pl e d a y s a s n e e d e d 
2 = P h y si c al E x a m: F ull e x a m at s cr e e ni n g, a n d 3 m o nt h s ( vi sit 1 4).  Dir e ct e d e x a m a s i n di c at e d b y m e di c al hi st or y or s y m pt o m s  at 
ot h er vi sit s a s i n di ct e d.  
3 = F or vi sit s 1 6 & 1 7: O nl y r e q uir e d t o c oll e ct S A E s a n d a n y g r a d e t w o or hi g h er A E s; All ot h er vi sit s will r e p ort all A E s gra d e 1 or 
hi g h er. 
4 = C o vi d- 1 9 A s s e s s m e nt s will b e c o m pl et e d P R N d uri n g vi sit s 3- 1 3 b a s e d o n e x p o s ur e a n d s y m pt o m s. 
5 = C G M d at a fr o m p arti ci p a nt s w h o c urr e ntl y u s e t h e s e d e vi c e s a s a p art of t h eir st a n d ar d cli ni c c ar e will b e a s k e d t o pr o vi d e t hi s 
d at a t o a s s e s s t h eir di a b et e s m a n a g e m e nt a n d i n s uli n u s e. 
6 = Vir al P C R: All s u bj e ct s will h a v e s er ol o g y a n d P C R f or E B V/ C M V at s cr e e ni n g a n d vi sit 1 5. S a m pl e s f or vir al l o a d will b e o bt ai n e d 
at ot h er ti m e p oi nt s t o b e t e st e d i n s y m pt o m ati c i n di vi d u al s. 
7 = T h e f oll o wi n g dr u g-i n d u c e d a nti b o di e s ( DI A) will b e m e a s ur e d: a nti- d s D N A, a nti-I L 2, a nti-I L 1 0, a nti- T G F β. A nti- d s D N A will b e 
m e a s ur e d r e al-ti m e a n d c oll e ct e d s e p ar at el y fr o m t h e ot h er DI A s , w hi c h will b e t e st e d i n b at c h. Sa m pl e s c oll e ct e d at d o si n g vi sit s will 
b e c oll e ct e d pr e- d o s e.  
8 = Pl a s mi d D N A/ R N A s a m pl e s will b e c oll e ct e d at vi sit s 0, 1, 2, 3 , 6, 9, 1 4, 1 5, 1 6, 1 7. At vi sit s 0- 2, s a m pl e s will b e c oll e ct e d at th e 
f oll o wi n g ti m e p oi nt s r el at e d t o D o s e 1: Pr e- d o s e a n d t h e n p o st- d o s e at 1 h, 8 h +/- 1 h, 1 2 h +/- 1 h, 2 4 h +/- 4 h, 4 8 h +/- 6 h. S a m pl e s at V 3 
a n d l at er d o si n g vi sit s will b e c oll e ct e d pr e- d o s e. 
9 = C yt o ki n e s a m pl e s t o a s s e s s s a f et y a n d m e c h a ni s m of a cti o n will b e c oll e ct e d at Vi sit s 0, 1, 2, 3, 6, 9, 1 4, 1 7. At Vi sit s 0- 2, s am pl e s 
will b e c oll e ct e d at t h e f oll o wi n g ti m e p oi nt s r el at e d t o D o s e 1: Pr e- d o s e a n d t h e n p o st- d o s e at 8 h +/- 1 h, 2 4 h +/- 4 h, 4 8 h +/- 6 h. 
S a m pl e s at V 3 a n d l at er d oi n g vi sit s will b e c oll e ct e d pr e- d o s e . 
1 0 = M e c h a ni sti c st u di e s: Will i n cl u d e s a m pl e s f or R N A, pl a s m a, s er u m, D N A, m e a s ur e s of T a n d B c ell n u m b er a n d f u n cti o n.  T h e 
s c h e d ul e f or t h e s e a s s e s s m e nt s m a y v ar y a s a p pr o pri at e.  At n o ti m e will t h e bl o o d dr a w v ol u m e e x c e e d w h at i s all o w a bl e a c c or di n g 
t o t h e p arti ci p a nt’ s a g e a n d b o d y w ei g ht. At d o si n g vi sit s, m e c h a ni sti c s a m pl e s will b e c oll e ct e d pr e- d o s e. Vi sit 1 s a m pl e s wi ll b e 
c oll e ct e d 2 4 h +/- 4 h aft er fir st d o s e. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 4 1 of 4 4  
 
 
1 1  R E F E R E N C E S  
1.  H arri s MI, C o wi e C, St er n M P, B o y k o E J, R ei b er G E, B e n n ett P H. Di a b et e s i n A m eri c a , 
N ati o n al Di a b et e s I nf or m ati o n Cl e ari n g h o u s e. 2 0 0 7. 
2.  D u c a, L. M., W a n g, B., R e w er s, M., & R e w er s, A. ( 2 0 1 7). Di a b eti c k et o a ci d o si s at 
di a g n o si s of t y p e 1 di a b et e s pr e di ct s p o or l o n g-t er m gl y c e mi c c o ntr ol. Di a b et e s c ar e, 
4 0 ( 9), 1 2 4 9- 1 2 5 5. 
3.  E d g e, J., H a w ki n s, M., Wi nt er, D., & D u n g er, D. ( 2 0 0 1). T h e ri s k a n d o ut c o m e of c er e br al 
o e d e m a d e v el o pi n g d uri n g di a b eti c k et o a ci d o si s. Ar c hi v e s of di s e a s e i n c hil d h o o d, 8 5 ( 1), 
1 6- 2 2. 
4.  Mill er, K. M., F o st er, N. C., B e c k, R. W., B er g e n st al, R. M., D u B o s e, S. N., Di M e gli o, L. 
A., M a a h s, D. M., & T a m b orl a n e, W. V. ( 2 0 1 5). C urr e nt st at e of t y p e 1 di a b et e s tr e at m e nt 
i n t h e U S: u p d at e d d at a fr o m t h e T 1 D E x c h a n g e cli ni c r e gi str y. Di a b et e s C ar e, 3 8 ( 6), 
9 7 1- 9 7 8. 
5.  T a o, B. T., & T a yl or, D. G. ( 2 0 1 0). E c o n o mi c s of t y p e 1 di a b et e s. E n d o cri n ol o g y a n d 
m et a b oli s m cli ni c s of N ort h A m eri c a, 3 9 ( 3), 4 9 9- 5 1 2. 
6.  Y a n g, W., D all, T. M., B er o nij a, K., Li n, J., S e mill a, A. P. , C h a kr a b arti, R., & H o g a n, P. F. 
( 2 0 1 8). E c o n o mi c C o st s of Di a b et e s i n t h e U. S. i n 2 0 1 7. Di a b et e s C ar e, 4 1 ( 5), 9 1 7- 9 2 8. 
7.  Di a b et e s C o ntr ol a n d C o m pli c ati o n s Tri al R e s e ar c h Gr o u p. ( 1 9 9 3). T h e eff e ct of i nt e n si v e 
tr e at m e nt of di a b et e s o n t h e d e v el o p m e nt a n d pr o gr e s si o n of l o ng-t er m c o m pli c ati o n s i n 
i n s uli n- d e p e n d e nt di a b et e s m ellit u s. N e w E n gl a n d j o ur n al of m e di ci n e, 3 2 9 ( 1 4), 9 7 7- 9 8 6. 
8.  G a g n u m, V., S a e e d, M., St e n e, L. C., L ei v e st a d, T., J o n er, G., & S kri v ar h a u g, T. ( 2 0 1 8). 
L o w i n ci d e n c e of e n d- st a g e r e n al di s e a s e i n c hil d h o o d- o n s et t y p e 1 di a b et e s f oll o w e d f or 
u p t o 4 2 y e ar s. Di a b et e s C ar e, 4 1 ( 3), 4 2 0- 4 2 5. 
9.  C o st a c o u, T., & Or c h ar d, T. J. ( 2 0 1 8). C u m ul ati v e ki d n e y c o m pli c ati o n ri s k b y 5 0 y e ar s of 
t y p e 1 di a b et e s: t h e eff e ct s of s e x, a g e, a n d c al e n d ar y e ar at o n s et. Di a b et e s C ar e, 
4 1 ( 3), 4 2 6- 4 3 3. 
1 0. Li n d, M., S v e n s s o n, A.- M., K o si b or o d, M., G u d bj ör n s d ottir, S., Pi v o di c, A., W e d el, H., 
D a hl q vi st, S., Cl e m e nt s, M., & R o s e n gr e n, A. ( 2 0 1 4). Gl y c e mi c c o ntr ol a n d e x c e s s 
m ort alit y i n t y p e 1 di a b et e s. N e w E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e, 3 7 1 ( 2 1), 1 9 7 2- 1 9 8 2. 1 3.  
1 1. Ali, M. K., B ull ar d, K. M., S a a d di n e, J. B., C o wi e, C. C., I m p er at or e, G., & Gr e g g, E. W. 
( 2 0 1 3). A c hi e v e m e nt of g o al s i n U S di a b et e s c ar e, 1 9 9 9 – 2 0 1 0. N e w E n gl a n d J o ur n al of 
M e di ci n e, 3 6 8 ( 1 7), 1 6 1 3- 1 6 2 4. 
1 2. W h err ett, D. K., C hi a n g, J. L., D el a m at er, A. M., Di M e gli o, L. A., Git el m a n, S. E., G ottli e b, 
P. A., H er ol d, K. C., L o v ell, D. J ., Or c h ar d, T. J., & R y a n, C. M. ( 2 0 1 5). D efi ni n g p at h w a y s 
f or d e v el o p m e nt of di s e a s e- m o dif yi n g t h er a pi e s i n c hil dr e n wit h t y p e 1 di a b et e s: a 
c o n s e n s u s r e p ort. Di a b et e s C ar e, 3 8 ( 1 0), 1 9 7 5- 1 9 8 5. 
1 3. M ar z elli, M. J., M a z ai k a, P. K., B ar n e a- G or al y, N., H er s h e y , T., T s ali ki a n, E., 
T a m b orl a n e, W., ... & R u e d y, K. J. ( 2 0 1 4). N e ur o a n at o mi c al c orr el at e s of d y s gl y c e mi a i n 
y o u n g c hil dr e n wit h t y p e 1 di a b et e s. Di a b et e s, 6 3 ( 1), 3 4 3- 3 5 3. 
1 4. Ei s e n b art h, G. S. ( 1 9 8 6). T y p e I di a b et e s m ellit u s. N e w E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e, 
3 1 4 ( 2 1), 1 3 6 0- 1 3 6 8. 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 4 2 of 4 4  
 
1 5. P al m er, J. P., A s pli n, C. M., Cl e m o n s, P., L y e n, K., T at p at i, O., R a g h u, P. K., & P a q u ett e, 
T. L. ( 1 9 8 3). I n s uli n a nti b o di e s i n i n s uli n- d e p e n d e nt di a b eti c s  b ef or e i n s uli n tr e at m e nt. 
S ci e n c e, 2 2 2 ( 4 6 3 0), 1 3 3 7- 1 3 3 9. 1 9.  
1 6. B a e k k e s k o v, S., A a n st o ot, H. J., C hri st g ai, S., R e et z, A., S oli m e n a, M., C a s c al h o, M., ... 
& C a milli, P. D. ( 1 9 9 0). I d e ntifi c ati o n of t h e 6 4 K a ut o a nti g e n i n i n s uli n- d e p e n d e nt 
di a b et e s a s t h e G A B A- s y nt h e si zi n g e n z y m e gl ut a mi c a ci d d e c ar b o x yl a s e. N at ur e, 
3 4 7 ( 6 2 8 9), 1 5 1. 2 0.  
1 7. B o nif a ci o, E., L a m p a s o n a, V., G e n o v e s e, S., F err ari, M., & B o si, E. ( 1 9 9 5). I d e ntifi c ati o n 
of pr ot ei n t yr o si n e p h o s p h at a s e-li k e I A 2 (i sl et c ell a nti g e n 5 1 2) a s t h e i n s uli n- d e p e n d e nt 
di a b et e s-r el at e d 3 7/ 4 0 K a ut o a nti g e n a n d a t ar g et of i sl et- c ell a nti b o di e s. T h e J o ur n al of 
I m m u n ol o g y, 1 5 5( 1 1), 5 4 1 9- 5 4 2 6. 
1 8. S o s e n k o, J. M., P al m er, J. P., Gr e e n b a u m, C. J., M a h o n, J.,  C o wi e, C., Kri s c h er, J. P., 
C h a s e, H. P., W hit e, N. H., B u c ki n g h a m, B., H er ol d, K. C., C ut h b ert s o n, D., & S k yl er J. S. 
( 2 0 0 6). P att er n s of m et a b oli c pr o gr e s si o n t o t y p e 1 di a b et e s i n t h e Di a b et e s Pr e v e nti o n 
Tri al – T y p e 1. Di a b et e s C ar e, 2 9 ( 3), 6 4 3- 6 4 9. 
1 9. Zi e gl er, A. G., R e w er s, M., Si m ell, O., Si m ell, T., L e m p ai n e n, J., St e c k, A., Wi n kl er, C., 
Il o n e n, J., V eij ol a, R., K ni p, M. a n d B o nif a ci o, E. ( 2 0 1 3). S er o c o n v er si o n t o m ulti pl e i sl et 
a ut o a nti b o di e s a n d ri s k of pr o gr e s si o n t o di a b et e s i n c hil dr e n.  J a m a, 3 0 9 ( 2 3), 2 4 7 3- 2 4 7 9. 
2 3.  
2 0. S k yl er, J. S., Kri s c h er, J. P., W olf s d orf, J., C o wi e, C., P al m er, J. P., Gr e e n b a u m, C., & 
L e s c h e k, E. ( 2 0 0 5). Eff e ct s of or al i n s uli n i n r el ati v e s of p ati e nt s wit h t y p e 1 di a b et e s: T h e 
Di a b et e s Pr e v e nti o n Tri al-- T y p e 1. Di a b et e s C ar e, 2 8 ( 5), 1 0 6 8- 1 0 7 6.  
2 1. Di a b et e s Pr e v e nti o n Tri al – T y p e 1 Di a b et e s St u d y Gr o u p. ( 2 0 0 2). Eff e ct s of i n s uli n i n 
r el ati v e s of p ati e nt s wit h t y p e 1 di a b et e s m ellit u s. N e w E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e, 
3 4 6 ( 2 2), 1 6 8 5- 1 6 9 1. 
2 2. St eff e s, M. W., Si bl e y, S., J a c k s o n, M., & T h o m a s, W. ( 2 0 0 3). β- C ell f u n cti o n a n d t h e 
d e v el o p m e nt of di a b et e s-r el at e d c o m pli c ati o n s i n t h e di a b et e s c o ntr ol a n d c o m pli c ati o n s 
tri al. Di a b et e s C ar e, 2 6 ( 3), 8 3 2- 8 3 6. 
2 3. I n s el, R. A., D u n n e, J. L., At ki n s o n, M. A., C hi a n g, J. L., D a b el e a, D., G ottli e b, P. A., 
Gr e e n b a u m, C. J., H er ol d, K. C., Kri s c h er, J. P., L er n m ar k, Å. & R at n er, R. E. ( 2 0 1 5). 
St a gi n g pr e s y m pt o m ati c t y p e 1 di a b et e s: a s ci e ntifi c st at e m e nt of J D R F, t h e E n d o cri n e 
S o ci et y, a n d t h e A m eri c a n Di a b et e s A s s o ci ati o n. Di a b et e s C ar e, 3 8 ( 1 0), 1 9 6 4- 1 9 7 4. 
2 4. H er ol d, K. C., B u n d y, B. N., L o n g, S. A., Bl u e st o n e, J. A., Di M e gli o, L. A., D uf ort, M. J, … & 
Gr e e n b a u m, C. J. ( 2 0 1 9). A n a nti- C D 3 a nti b o d y, t e pli z u m a b, i n r e l ati v e s at ri s k f or t y p e 1 
di a b et e s. T h e N e w E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e, 3 8 1 , 6 0 3- 6 1 3. 
2 5. H er ol d, K. C., P e s c o vit z, M. D., M c G e e, P., Kr a u s e- St ei nr a uf, H., S p ai n, L. M., B o ur ci er, 
K., ... & T y p e 1 Di a b et e s Tri al N et A nti- C D 2 0 St u d y Gr o u p. ( 2 0 1 1 ). I n cr e a s e d T c ell 
pr olif er ati v e r e s p o n s e s t o i sl et a nti g e n s i d e ntif y cli ni c al r e s p o n d er s t o a nti- C D 2 0 
m o n o cl o n al a nti b o d y (rit u xi m a b) t h er a p y i n t y p e 1 di a b et e s. T h e J o ur n al of I m m u n ol o g y, 
1 8 7 ( 4), 1 9 9 8- 2 0 0 5.  
2 6. K e y m e ul e n, B., V a n d e m e ul e br o u c k e, E., Zi e gl er, A. G., M at hi e u, C., K a uf m a n, L., H al e, 
G., ... & S c h a n d e n e, L. ( 2 0 0 5). I n s uli n n e e d s aft er C D 3- a nti b o d y t h er a p y i n n e w- o n s et 
t y p e 1 di a b et e s. N e w E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e, 3 5 2 ( 2 5), 2 5 9 8- 2 6 0 8. 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 4 3 of 4 4  
 
2 7. Ri g b y, M. R., Di M e gli o, L . A., R e n d ell, M. S., F el n er, E. I., D o st o u, J. M., Git el m a n, S. E., 
& Gr e e n b a u m, C. J. ( 2 0 1 3). T ar g eti n g of m e m or y T c ell s wit h al e f a c e pt i n n e w- o n s et t y p e 
1 di a b et e s ( T 1 D A L st u d y): 1 2 m o nt h r e s ult s of a r a n d o mi s e d, d o u bl e- bli n d, 
pl a c e b o c o ntr oll e d p h a s e 2 tri al. T h e L a n c et Di a b et e s E n d o cri n ol o g y, 1 ( 4), 2 8 4- 2 9 4.  
2 8. H all er, M. J., S c h at z, D. A., S k yl er, J. S., Kri s c h er, J. P ., B u n d y, B. N., Mill er, J. L., ... & 
Git el m a n, S. E. ( 2 0 1 8). L o w- d o s e a nti-t h y m o c yt e gl o b uli n ( A T G) pr e s er v e s β- c ell f u n cti o n 
a n d i m pr o v e s H b A 1 c i n n e w- o n s et t y p e 1 di a b et e s. Di a b et e s c ar e, 4 1 ( 9), 1 9 1 7- 1 9 2 5.  
2 9. P e s c o vit z, M. D., Gr e e n b a u m, C. J., Kr a u s e- St ei nr a uf, H., B e c k er, D. J., Git el m a n, S. E., 
G ol a n d, R., G ottli e b, P. A., M ar k s, J. B., M c G e e, P. F., M or a n, A. M. & R a s ki n, P., ( 2 0 0 9). 
Rit u xi m a b, B-l y m p h o c yt e d e pl eti o n, a n d pr e s er v ati o n of b et a- c el l f u n cti o n. N e w E n gl a n d 
J o ur n al of M e di ci n e, 3 6 1 ( 2 2), 2 1 4 3- 2 1 5 2.  
3 0. Or b a n, T., B u n d y, B., B e c k er, D. J., Di M e gli o, L. A., Git el m a n, S. E., G ol a n d, R., G ottli e b, 
P. A., Gr e e n b a u m, C. J., M ar k s, J. B., M o n z a vi, R. M or a n, A. M., R a s ki n, P., R o dri g u e z, H., 
R u s s ell, W. E., S c h at z, D., W h err ett, D., Wil s o n, D. M., Kri s c h er , J. P., S k yl er, J. S., & t h e 
T y p e 1 Di a b et e s Tri al N et A b at a c e pt St u d y Gr o u p ( 2 0 1 1). C o Sti m ul ati o n M o d ul ati o n wit h 
A b at a c e pt i n P ati e nt s wit h R e c e nt O n s et T y p e 1 Di a b et e s.  L a n c et, 3 7 8, 4 1 2- 4 1 9. 
3 1. Di a b et e s Pr e v e nti o n Tri al – T y p e 1 Di a b et e s St u d y Gr o u p. ( 2 0 0 2). Eff e ct s of i n s uli n i n 
r el ati v e s of p ati e nt s wit h t y p e 1 di a b et e s m ellit u s. N e w E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e , 
3 4 6 ( 2 2), 1 6 8 5- 1 6 9 1. 
3 2. H all er, M. J. & S c h at z, D. A. ( 2 0 1 6). T h e DI P P pr oj e ct: 2 0 y e ar s of di s c o v er y i n t y p e 1 
di a b et e s. P e di atri c Di a b et e s , 1 7 ( 2 2), 5- 7. 
3 3. W h err ett, D. K., B u n d y, B., B e c k er, D. J., Di M e gli o, L. A., Gi t el m a n, S. E., G ol a n d, R … & 
T y p e 1 Di a b et e s Tri al N et G A D St u d y Gr o u p. ( 2 0 1 1). A nti g e n- b a s e d t h er a p y wit h gl ut a mi c 
a ci d d e c ar b o x yl a s e ( G A D) v a c ci n e i n p ati e nt s wit h r e c e nt- o n s et t y p e 1 di a b et e s: A 
r a n d o mi s e d d o u bl e- bli n d tri al. L a n c et , 3 7 8 ( 9 7 8 8), 3 1 9- 3 2 7. 
3 4. F err ar o, B., M orr o w, M. P., H ut ni c k, N. A., S hi n, T. H., L u c k e , C. E., & W ei n er, D. B. ( 2 0 1 1). 
Cli ni c al a p pli c ati o n s of D N A v a c ci n e s: C urr e nt pr o gr e s s. Cli ni c al I nf e cti o u s Di s e a s e s, 
5 3 ( 3), 2 9 6 – 3 0 2. 
3 5. R o e p, B. O., S ol v a s o n, N., G ottli e b P. A., A br e u, J. R. F., H ar ri s o n, L. C., Ei s e n b art h, G. S … 
& St ei n m a n, L. ( 2 0 1 3). Pl a s mi d- e n c o d e d pr oi n s uli n pr e s er v e s C- p e pti d e w hil e s p e cifi c all y 
r e d u ci n g pr oi n s uli n- s p e cifi c C D 8⁺ T c ell s i n t y p e 1 di a b et e s. S ci e n c e Tr a n sl ati o n al 
M e di ci n e, 5 ( 1 9 1), 1 9 1r a 8 2. 
3 6. L a c hi n, J. M., M c G e e, P., P al m er, J. P., & D C C T/ E DI C R e s e ar c h  Gr o u p. ( 2 0 1 4). I m p a ct 
of C- p e pti d e pr e s er v ati o n o n m et a b oli c a n d cli ni c al o ut c o m e s i n t h e Di a b et e s C o ntr ol a n d 
C o m pli c ati o n s Tri al. Di a b et e s, 6 3 ( 2), 7 3 9- 7 4 8. 
3 7. Mi c h el s, A. W., L a n dr y, L. G., M c D a ni el, K. A., Y u, L., C a m p b ell- T h o m p s o n, M., K w o k, 
W. W … & N a k a y a m a, M. ( 2 0 1 7). I sl et- d eri v e d C D 4 T c ell s t ar g eti n g  pr oi n s uli n i n h u m a n 
a ut oi m m u n e di a b et e s. Di a b et e s, 6 6 ( 3), 7 2 2- 7 3 4. 
3 8. G e gi n at, J., L ar g hi, P., P ar o ni, M., Ni z z oli, G., P e n atti, A., P a g a ni, M … & Fl a v ell, R. A. 
( 2 0 1 6). T h e li g ht a n d t h e d ar k si d e s of I nt erl e u ki n- 1 0 i n i m m u ne- m e di at e d di s e a s e s a n d 
c a n c er. C yt o ki n e Gr o wt h F a ct or R e vi e w s, 3 0 , 8 7- 9 3. 
3 9. R o n c ar ol o, M. G., Gr e g ori, S., B a c c h ett a, R., B att a gli a, M., & G a gli a ni, N. ( 2 0 1 8). T h e 
bi ol o g y of T r e g ul at or y t y p e 1 c ell s a n d t h eir t h er a p e uti c a p pl i c ati o n i n i m m u n e- m e di at e d 
di s e a s e s. I m m u nit y, 4 9( 6), 1 0 0 4- 1 0 1 9. 

Tri al N et Pr ot o c ol T N 2 7 
Pr ot o c ol V er si o n: J a n 7, 2 0 2 2 
P a g e 4 4 of 4 4  
 
4 0. C hi n e n, T., K a n n a n, A. K., L e vi n e, A. G., F a n, X., Kl ei n, U.,  Z h e n g, Y … & R u d e n s k y, A. Y. 
( 2 0 1 6). A n e s s e nti al r ol e f or t h e I L- 2 r e c e pt or i n Tr e g c ell f u n cti o n. N at ur e I m m u n ol o g y, 
1 7 ( 1 1), 1 3 2 2- 1 3 3 3. 
4 1. K a n a m ori, M., N a k at s u k a s a, H ., O k a d a, M., L u, Q., & Y o s hi m ur a, A. ( 2 0 1 6). I n d u c e d 
r e g ul at or y T c ell s: T h eir d e v el o p m e nt, st a bilit y, a n d a p pli c atio n s. Tr e n d s i n I m m u n ol o g y, 
3 7 ( 1 1), 8 0 3- 8 1 1. 
4 2. F el d m a n n M, St ei n m a n L. D e si g n of eff e cti v e i m m u n ot h er a p y f or h u m a n a ut oi m m u nit y. 
N at ur e. 2 0 0 5; 4 3 5( 7 0 4 2): 6 1 2- 6 1 9. d oi: 1 0. 1 0 3 8/ n at ur e 0 3 7 2 7 
4 3. Ki d n e y Di s e a s e: I m pr o vi n g Gl o b al O ut c o m e s ( K DI G O) C K D W or k Gr o u p. K DI G O 2 0 1 2 
Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e f or t h e E v al u ati o n a n d M a n a g e m e nt o f C hr o ni c Ki d n e y 
Di s e a s e. Ki d n e y I nt S u p pl. 2 0 1 3; 3( 1): 1- 1 5 0 
4 4. N o v o N or di s k A/ S. ( J ul y 2 0 2 0). I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e, N N C 0 3 6 1- 0 0 4 1, ( E diti o n 1. 0). 
4 5. B art O. R o e p et al. Pl a s mi d- E n c o d e d Pr oi n s uli n Pr e s er v e s C- P e pti d e W hil e S p e cifi c all y 
R e d u ci n g Pr oi n s uli n- S p e cifi c C D 8 + T C ell s i n T y p e 1 Di a b et e s. S ci Tr a n sl M e d 2 0 1 3: 5, 
1 9 1r a 8 2 
4 6. M ar g ar et A Li u. D N A v a c ci n e s: a n hi st ori c al p er s p e cti v e a n d  vi e w t o t h e f ut ur e. I m m u n ol 
R e v. 2 0 1 1 J a n; 2 3 9( 1): 6 2- 8 4. P MI D: 2 1 1 9 8 6 6 5 
4 7. B er n a d ett e F err ar o, M att h e w P. M orr o w, N at ali e A. H ut ni c k, T h o m a s H. S hi n, C oll e e n E. 
L u c k e, a n d D a vi d B. W ei n er. Cli ni c al A p pli c ati o n s of D N A V a c ci n e s: C urr e nt Pr o gr e s s. 
Cli ni c al I nf e cti o u s Di s e a s e s 2 0 1 1; 5 3( 3): 2 9 6 – 3 0 2 
4 8. H o b er ni k D a n d Br o s M. D N A v a c ci n e s – H o w f ar fr o m cli ni c al  u s e ? I nt er n ati o n al J o ur n al 
of M ol e c ul ar S ci e n c e. 2 0 1 8). 
4 9. E d wi n Li u, Hir o a ki M ori y a m a, N ori o A bir u, J o h a n n a P ar o n e n, D e v a s e n a n D e v e n dr a, Fr e d 
D Fi n k el m a n, G e or g e S Ei s e n b art h. Pr e v e nti n g p e pti d e-i n d u c e d a n a p h yl a xi s: a d diti o n of 
C-t er mi n al a mi n o a ci d s t o pr o d u c e a n e utr al i s o el e ctri c p oi nt. J All er g y Cli n I m m u n ol. 
2 0 0 4 S e p; 1 1 4( 3): 6 0 7- 1 3. P MI D: 1 5 3 5 6 5 6 5 
5 0. Y e c hi el B e c k er. T h e c h a n g e s i n t h e T h el p er 1 ( T h 1) a n d T h el p er 2 ( T h 2) c yt o ki n e 
b al a n c e d uri n g HI V- 1 i nf e cti o n ar e i n di c ati v e of a n all er gi c r e s p o n s e t o vir al pr ot ei n s t h at 
m a y b e r e v er s e d b y T h 2 c yt o ki n e i n hi bit or s a n d i m m u n e r e s p o n s e m o difi er s-- a r e vi e w 
a n d h y p ot h e si s. Vir u s G e n e s. 2 0 0 4 J a n; 2 8( 1): 5- 1 8. P MI D: 1 4 7 3 9 6 4 8 
5 1. H er ol d K C, P e s c o vit z M D, M c G e e P, Kr a u s e- St ei nr a uf H, S p ai n L M, B o ur ci er K, A s ar e 
A, Li u Z, L a c hi n J M, D o s c h H M; T y p e 1 Di a b et e s Tri al N et A nti- C D 2 0 St u d y Gr o u p. 
I n cr e a s e d T c ell pr olif er ati v e r e s p o n s e s t o i sl et a nti g e n s i d e ntif y cli ni c al r e s p o n d er s t o 
a nti- C D 2 0 m o n o cl o n al a nti b o d y (rit u xi m a b) t h er a p y i n t y p e 1 di a b et e s. J I m m u n ol.  2 0 1 1 
A u g 1 5; 1 8 7( 4): 1 9 9 8- 2 0 0 5. d oi: 1 0. 4 0 4 9/ji m m u n ol. 1 1 0 0 5 3 9. E p u b 2 0 1 1 J ul 2 0. P MI D: 
2 1 7 7 5 6 8 1