A Prospective, Randomized, Controlled Study Evaluating EVICEL® Fibrin Sealant as an Adjunct to Haemostasis During Abdominal, Retroperitoneal, Pelvic or Thoracic (Non-Cardiac) Surgery in Paediatric Patients
Phase: PHASE3
Conditions: Hemorrhage, Soft Tissue Bleeding
Sponsor: Ethicon, Inc.

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 1 of 35 
 
 
 
 
 
A Prospective, Randomized, Controlled Study Evaluating EVICEL® Fibrin Sealant as an Adjunct to 
Haemostasis During Abdominal, Retroperitoneal, Pelvic  or Thoracic (Non‐Cardiac) Surgery in 
Paediatric Patients 
 
 
The Paediatric EVICEL® Soft Tissue and Parenchymal Organ Bleeding Study 
 
 
Protocol Number: 400‐12‐006 
 
Document 
 
 
 
Effective Date 
Original Protocol 
 
 
02 August 2013 
 
 
 
Amendment 1   
 
 
02 October 2013 
 
 
 
Administrative Change 1 
 
11 November 2013 
 
 
 
Administrative Change 2 
 
03 February 2014 
 
 
 
Amendment 2   
 
 
31 July 2015 
 
 
 
Amendment 3   
 
 
29 February 2016 
 
 
 
Administrative Change 3 
 
09 January 2017 
Amendment 4   
 
 
08 January 2018 
 
Sponsor: 
ETHICON Inc.,  
P.O. Box 151 
Route 22 West 
Somerville, NJ 08876‐0151 
 
 
 
CONFIDENTIALITY STATEMENT 
The information in this document contains trade secrets and commercial information that are privileged 
or confidential and may not be disclosed unless such disclosure is required by applicable law or regulations. 
In any event, persons to whom the information is disclosed must be informed that the information is 
privileged or confidential and may not be further disclosed by them. These restrictions on disclosure will 
apply equally to all future information supplied to you which is indicated as privileged or confidential. 
 
 
 

Protocol: 400‐12‐006
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26
Page 4 of 35 
A Prospective, Randomized, Controlled Study Evaluating EVICEL® Fibrin Sealant as an Adjunct to 
Hemostasis During Abdominal, Retroperitoneal, Pelvic or Thoracic (Non‐Cardiac) Surgery in Paediatric 
Patients 
The Paediatric EVICEL® Soft Tissue and Parenchymal Organ Bleeding Study 
Protocol Number: 400‐12‐006 
Document 
Effective Date 
Original Protocol
02 August 2013 
Amendment 1 
02 October 2013 
Administrative Change 1
11 November 2013 
Administrative Change 2
03 February 2014 
Amendment 2 
31 July 2015  
Amendment 3 
29 February 2016 
Administrative Change 3
09 January 2017 
  Amendment 4 
08 January 2018 
Investigator Agreement: 
I have read this protocol and agree to conduct the study as outlined herein.  
I will provide copies of the protocol and all pertinent information to all individuals responsible to me who 
assist in the conduct of this study.  I will discuss this material with them to ensure they are fully informed 
regarding the investigational product and the conduct of the study. 
Investigator Signature
Date 
Investigator Name (printed)

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 5 of 35 
TABLE OF CONTENTS 
 
TABLE OF CONTENTS ........................................................................................................................ 5 
SYNOPSIS ........................................................................................................................................ 7 
SCHEDULE OF EVENTS .................................................................................................................... 11 
1. 
INTRODUCTION .................................................................................................................... 12 
2. 
STUDY OBJECTIVES ............................................................................................................... 13 
3. 
OVERVIEW OF STUDY DESIGN ................................................................................................ 13 
3.1  Target Bleeding Site (TBS) Identification ................................................................................... 13 
4 
STUDY POPULATION ............................................................................................................. 14 
4.1  General Considerations .......................................................................................................... 14 
4.1.1  Inclusion Criteria ................................................................................................................. 14 
4.1.2  Exclusion Criteria ................................................................................................................. 14 
5 
RANDOMIZATION ................................................................................................................. 15 
6 
INVESTIGATIONAL PRODUCT AND CONTROL GROUP ............................................................... 16 
6.1  EVICEL® (Treatment Group) .................................................................................................... 16 
6.1.1 Formulation .......................................................................................................................... 16 
6.1.2 Labelling and Packaging ......................................................................................................... 16 
6.1.3 Shipping, Handling and Storage Conditions ............................................................................. 16 
6.1.4 Application Device ................................................................................................................ 17 
6.1.5 Accessory Tips ...................................................................................................................... 17 
6.1.6 Pressure Regulators .............................................................................................................. 17 
6.1.7 Preparation .......................................................................................................................... 17 
6.1.8 Dose, Route and Duration of Administration ........................................................................... 17 
6.2  Investigational Product Dispensation and Accountability ........................................................... 18 
6.3  SURGICEL® (Control Group) ..................................................................................................... 18 
6.4  Concomitant Medications ....................................................................................................... 18 
6.4.1 Topical Haemostats ............................................................................................................... 18 
6.4.2 Documentation of Concomitant Medications .......................................................................... 18 
7 
STUDY EVALUATIONS ............................................................................................................ 18 
7.1  Study Procedures ................................................................................................................... 18 
7.1.1 Screening (Within 21 Days Prior to Surgical Procedure) ............................................................ 18 
7.1.2 Baseline Assessments (Within 24 Hours Prior to Procedure) ..................................................... 19 
7.1.3 Surgical Procedure ................................................................................................................ 19 
7.1.4 Post‐Surgery until Hospital Discharge ..................................................................................... 22 
7.1.5 30‐day Follow‐Up Visit (±14 days) ........................................................................................... 22 
7.2  Procedures for Handling Biological Samples ............................................................................. 22 
7.2.1 Laboratory Tests ................................................................................................................... 22 
7.3  Premature Withdrawal of Subjects for the Study ...................................................................... 23 
8 
STATISTICAL METHODS ......................................................................................................... 23 
8.1  Sample Size Determination ..................................................................................................... 23 
8.2  Data Analysis ......................................................................................................................... 23 
8.2.1 Analysis Sets ......................................................................................................................... 23 
8.3  Effectiveness ......................................................................................................................... 24 
8.3.1 Effectiveness Variables .......................................................................................................... 24 
8.3.2 Methods of Analysis .............................................................................................................. 24 
8.4  Safety ................................................................................................................................... 24 
8.4.1 Safety Variables / Criteria ...................................................................................................... 24 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 6 of 35 
8.4.2 Methods of Analysis .............................................................................................................. 25 
8.5  Interim Analyses .................................................................................................................... 25 
8.6  Handling of Missing Data ........................................................................................................ 25 
9 
SAFETY DEFINITIONS ............................................................................................................. 25 
9.1  Adverse event ....................................................................................................................... 25 
9.2.1  Suspected adverse reaction .................................................................................................. 25 
9.2.2  Adverse reaction ................................................................................................................. 25 
9.2.3  Serious Adverse Event .......................................................................................................... 26 
9.2.4  Unexpected ........................................................................................................................ 26 
9.2.5  Suspected unexpected serious adverse reaction (SUSAR) ........................................................ 26 
9.2.6  Relationship ........................................................................................................................ 26 
9.2.7  Severity .............................................................................................................................. 27 
9.2.8  Collection of Adverse Events ................................................................................................. 27 
9.2.9  Adverse Event Reporting ...................................................................................................... 27 
10 
DEVICE COMPLAINT HANDLING ............................................................................................. 28 
11 
REGULATORY OBLIGATIONS .................................................................................................. 28 
11.1 Informed Consent .................................................................................................................. 28 
11.2 Institution Approval / Ethics Committees ................................................................................. 29 
12 
DATA MANAGEMENT ............................................................................................................ 29 
12.1  
Electronic Data Capture (EDC) ......................................................................................... 29 
12.2  
Data Collection ............................................................................................................... 29 
12.3  
Data Correction .............................................................................................................. 30 
12.4  
Source Documentation ................................................................................................... 30 
13 
SPONSOR OBLIGATIONS ........................................................................................................ 30 
13.1  
Monitoring ..................................................................................................................... 30 
13.2  
Regulatory Requirements ................................................................................................ 30 
13.3  
Liability and Insurance Conditions .................................................................................... 31 
14 
INVESTIGATOR OBLIGATIONS ................................................................................................ 31 
14.1 Audit and Inspection .............................................................................................................. 31 
14.2 Confidentiality of Subject Records ........................................................................................... 31 
14.3 Record Retention ................................................................................................................... 31 
15 
CHANGES TO THE PROTOCOL ................................................................................................ 31 
15.1 Protocol Amendments ............................................................................................................ 31 
15.2 Clinical Trial Termination ........................................................................................................ 31 
15.3 Use of Information and Publication ......................................................................................... 32 
16 
ETHICON CONTACT DETAILS .................................................................................................. 33 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 7 of 35 
A Prospective, Randomized, Controlled Study Evaluating EVICEL® Fibrin Sealant as an Adjunct to 
Hemostasis During Abdominal, Retroperitoneal, Pelvic or Thoracic (Non‐Cardiac) Surgery in Paediatric 
Patients 
 
SYNOPSIS 
OBJECTIVES: 
To evaluate the safety and effectiveness of EVICEL® Fibrin Sealant (Human) as 
an adjunct to achieve haemostasis during surgery in paediatric patients. 
STUDY DESIGN: 
This is a prospective, randomized, controlled, clinical study comparing EVICEL® 
to  SURGICEL®,  as  an  adjunct  to  haemostasis  when  conventional  methods  of 
controlling bleeding are ineffective or impractical during surgery in paediatric 
patients.   
At least 40 qualified paediatric subjects with an appropriate mild or moderate 
Target Bleeding Site (TBS) will be randomized in a 1:1 allocation ratio to either 
EVICEL® or SURGICEL®. Haemostasis will be assessed at 4, 7 and 10 minutes from 
randomization.  
 
Subjects will be followed post‐operatively through hospital discharge and at 30 
days (±14 days) post‐surgery. 
TBS DEFINITION: 
The  TBS  is  the  first  actively  bleeding  site  identified  in  the  soft  tissue  or  a 
parenchymal  organ  with  mild  or  moderate  bleeding,  where  conventional 
methods of control are ineffective or impractical, and an alternative method is 
required to achieve haemostasis. 
The TBS must be an area that can be visualised to assess haemostasis and where 
EVICEL® can be applied across the whole bleeding surface in a thin layer. (Refer 
to investigator’s brochure.) 
BLEEDING  
SEVERITY: 
Mild Bleeding: a TBS with a small area of capillary, arteriole or venule oozing. 
Moderate Bleeding: a TBS with a larger area of capillary, arteriole, or venule 
oozing that presents a significant challenge because of the larger area involved, 
increasing  the  volume  of  blood  loss,  or  a  TBS  with  bleeding  that  is  more 
pronounced than oozing, that could also come from a small artery or vein, but is 
not massive. 
Severe  Bleeding  (EXCLUDED  FROM  THIS  PROTOCOL):  (arterial,  venous,  or 
mixed)  that  is  rapidly  flowing,  pulsatile  or  spurting  that  in  the  surgeon’s 
judgment requires rapid control to prevent haemodynamic consequences (e.g. 
hypovolemia, tachycardia, or hypotension) and could involve major volume loss 
which if not treated rapidly could be life threatening. EVICEL® should not be 
used in place of sutures or other forms of mechanical ligation for the treatment 
of major arterial bleeding. 
PROCEDURE: 
The  TBS  will  be  identified  during  the  dissection  (soft  tissue  or  parenchymal 
organ) related to the primary operative procedure. This will be the site assessed 
for haemostatic effectiveness. 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 8 of 35 
Once the TBS is identified, the surgeon will immediately randomize the subject 
into the study. The randomly assigned treatment (EVICEL® or SURGICEL®) will be 
applied immediately at the actively bleeding TBS. 
Randomized Subjects 
After placement of the assigned study treatment (EVICEL® or SURGICEL®), there 
will be an observation period during which the TBS will be assessed at 4, 7 and 
10 minutes from randomization.  SURGICEL® must not be lifted or disturbed 
when assessing for haemostasis. 
 Time to Hemostasis (TTH), from the time of randomization, is recorded once 
Haemostasis  is  achieved.  Haemostasis  will  be  defined  as  no  detectable 
bleeding from the TBS at any time point.  
 If haemostasis is achieved before four minutes (<4 mins), between four and 
seven minutes (>4 and <7 mins), seven and ten minutes (>7 and 10< mins) or 
after 10 minutes, the absolute time to haemostasis must be recorded.  
• In the event of bleeding at the TBS during the ten‐minute observational period 
(in  either  treatment  or  control  group)  that  requires  further  haemostatic 
measures  other  than  re‐application  of  the  assigned  haemostatic  adjunct 
(EVICEL® or SURGICEL®), the surgeon should perform these measures, and 
record  the  subject  as  a  treatment  failure  for  the  endpoint  “Incidence  of 
treatment failures”.  
 
 If re‐bleeding occurs at the TBS after haemostasis has been achieved, any re‐
bleeding  should  be  treated  by  the  randomised  study  product,  if  clinically 
appropriate or per the surgeon’s standard of care.  This should be recorded 
as an adverse event. 
 
If additional soft tissue or parenchymal organ bleeding sites are identified, the 
surgeon may treat with the same treatment product according to the subject’s 
randomization assignment, if clinically appropriate or their preferred standard 
of care.  Haemostatic assessment of these additional bleeding sites will not be 
recorded.  
TEST PRODUCT: 
EVICEL® Fibrin Sealant (Human) 
STUDY  
POPULATION: 
Paediatric  subjects,  undergoing  non‐emergent  abdominal,  retroperitoneal, 
pelvic  or thoracic (non‐cardiac) surgery procedures, wherein an appropriate TBS 
is identified.  Paediatric subjects for this study are defined as: 
 
Neonates (birth to 30 days) with pre‐term neonates born ≤37 weeks 
gestation included within this group; 
 
Infants and toddlers (31 days to <24 months); 
 
Children (2 to 11 years); and 
 
Adolescent (12 to 18 years). 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 9 of 35 
PRIMARY 
ENDPOINT: 
Absolute  time  to  haemostasis,  defined  as  absolute  time  when  there  is  no 
detectable bleeding at the Target Bleeding Site (TBS).   
SECONDARY  
ENDPOINTS: 
 
Haemostasis at 4, 7 and 10 minutes following randomization;  
 
Incidence of treatment failures (defined as haemostasis not achieved 
within  10  minutes  or  bleeding  at  the  TBS  during  the  ten‐minute 
observational period that requires further haemostatic measures other 
than re‐application of the assigned haemostatic adjunct); 
 
Incidence of adverse events (including thrombotic events and events 
associated with TBS re‐bleeding); 
 
Proportion of subjects with no‐ rebleeding; and  
 
Haemoglobin, Haematocrit, Platelets, Volume of blood loss, Volume of 
blood and blood products transfusions.  
SAFETY: 
Adverse events will be collected from time of randomization, throughout the 
follow‐up period of 30 (± 14) days.  Intra‐operative bleeding at the TBS after 10 
minutes will be an adverse event. 
STATISTICAL  
ANALYSIS: 
No formal sample size determination was performed for this study; however, a 
total  of  at  least  40  randomized  subjects,  is  considered  adequate  to  provide 
sufficient information to evaluate data descriptively. For each treatment group, 
the continuous data will be summarised by number of subjects, mean, median 
and standard deviation (SD). The categorical data for each treatment group will 
be summarised by frequency along with associated percentages.  Two‐sided 95% 
confidence  intervals  (CIs)  for  median  absolute  time  to  hemostasis  will  be 
reported  separately  for  EVICEL®  and  SURGICEL®  groups. The  two‐sided  95% 
confidence interval for the proportion of subjects achieving hemostasis will be 
reported for each treatment group for binary hemostsis secondary endpoints (4, 
7 and 10 minute endpoints).  
SAMPLE SIZE: 
At least 40 randomized subjects, recruited from sites within the European Union 
and Canada. 
SURGICAL  
PROCEDURES: 
Laparoscopic or open surgical procedures with challenging mild or moderate 
soft  tissue  or  parenchymal  organ  target  bleeding  sites  appropriate  for 
evaluation in this study include, but are not limited to: 
 
Abdominoperineal resections; 
 
Retroperitoneal tumour resections 
 
Hepatic or renal procedures 
INCLUSION 
CRITERIA  
Pre‐operative: 
1. 
Paediatric  subjects  birth  to  <18  years  of  age,  requiring  non‐emergent 
laparoscopic or open  abdominal, retroperitoneal, pelvic or thoracic (non‐
cardiac) surgical procedures. 
2. 
The subject and/or subject’s parent or legal guardian must be willing to give 
permission for the subject to participate in the trial, and provide written 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 10 of 35 
informed consent for the subject. If possible, assent must be obtained from 
paediatric subjects who possess the intellectual and emotional ability to 
comprehend the concepts involved in the trial. If the paediatric subject is 
not  able  to  provide  assent  (due  to  age,  maturity  and/or  inability  to 
intellectually and/or emotionally comprehend the trial), the parent/legal 
guardian’s written informed consent for the subject will be acceptable for 
the subject to be included in the study.   
Intra‐operative 
3. 
Presence  of  an  appropriate  mild  or  moderate  bleeding  soft  tissue  or 
parenchymal organ TBS identified intra‐operatively by the surgeon. 
EXCLUSION 
CRITERIA   
Pre‐operative 
1. 
Subjects  with  known  intolerance  to  blood  products  or  to  one  of  the 
components of the study product or is unwilling to receive blood products;
2. 
Female subjects, who are of childbearing age (i.e. adolescent), who are 
pregnant or nursing; 
3. 
Subject  is  currently  participating  or,  during  the  study  is  planned  to 
participate in any other investigational device or drug trial without prior 
approval from the Sponsor;  
4. 
Subjects who are known, current alcohol and/or drug abusers;  
5. 
Subjects admitted for trauma surgery;  
6. 
Subjects with any pre or intra‐operative findings identified by the surgeon 
that may preclude conduct of the study procedure; 
Intra‐operative 
7. 
Subject with TBS in an actively infected field (Class III Contaminated or Class 
IV Dirty or Infected)1; or 
8. 
Anastomotic bleeding sites will not be considered for randomization. 
 
                                                 
1 See Appendix 1 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 11 of 35 
SCHEDULE OF EVENTS 
 
 
 
 
 
 
 
 
                                                 
2 Review for changes in medical history from screening visit. 
3 At least one FBC with differential, coagulation parameter, and pregnancy test are needed pre‐procedure.  
If pre‐operative blood tests are repeated, the blood test closest to the date prior to surgery will be used. 
3 Including length of stay and transfusion information. 
4 Visit can be conducted via telephone. 
  
Procedures 
Screening
(within 21 days 
prior to 
procedure) 
Baseline 
(within 24 
hours prior to 
procedure) 
Surgical 
Procedure 
 
Post‐Surgery 
to Hospital 
Discharge 
(within 72 
hours prior to 
discharge) 
30‐Day 
Follow Up 
(±14 days)4 
Inclusion / Exclusion  
X 
X 
X 
 
 
Informed Consent / Assent (as 
applicable) 
X 
 
 
 
 
Demographics 
X 
 
 
 
 
Medical and Surgical History 
X 
X2 
 
 
 
Concomitant Medications 
 
X 
X 
X 
X 
Physical Exam  
X 
 
 
X 
 
Full Blood Count (FBC) with 
Differential 
X3 
X3 
 
X 
 
Coagulation (PT, aPTT, INR)  
X3 
X3 
 
 
X 
 
Pregnancy Tests (if applicable) 
 
X 
 
 
 
Randomization  
 
 
X 
 
 
Treatment Application and 
Haemostasis assessment 
 
 
X 
 
 
Determination of Haemostasis 
at TBS 
 
 
X 
 
 
Use of other haemostatic 
measures at the TBS 
 
 
X 
 
 
Bleeding or thrombotic events 
 
 
X 
X 
X 
Adverse Events 
 
 
X 
X 
X 
Operative/Surgical information4 
 
 
X 
X 
 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 12 of 35 
1. 
INTRODUCTION 
Bleeding during surgical procedures may manifest in many forms. It can be discrete or diffuse from a large 
surface area. It can be from large or small vessels; arterial (high pressure) or venous (low pressure) of high 
or low volume. It may be easily accessible or it may originate from difficult to access sites. The bleeding 
tissues may be firm or friable.  
Conventional methods to achieve haemostasis include use of surgical techniques, sutures, ligatures or 
clips, and energy‐based coagulation or cauterisation. When these conventional measures are ineffective 
or impractical, adjunctive haemostasis techniques and products are typically utilised, including topical 
absorbable haemostats such as oxidised regenerated cellulose, gelatin, or collagen and active haemostats 
such as topical thrombin or fibrin sealants.  
Fibrin  sealants  are  typically  dual  component  systems  consisting  of  virus‐inactivated,  human  plasma‐
derived thrombin and fibrinogen. The two components are mixed during application to a target site and 
upon combination mimic the final step in the coagulation pathway to form a stable, physiological fibrin 
clot that assists in healingi. The fibrinogen component may also contain anti‐fibrinolytic agents.  Fibrin 
sealants have proven to be valuable adjuncts for haemostasis in a variety of surgical and endoscopic 
procedures.  They have been successfully used as biodegradable topical agents for haemostasis, wound 
healing,  or  tissue  sealing  purposes  in  cardiovascular,  thoracic,  neurologic,  gastrointestinal,  urologic, 
gynaecologic,  hepatic  and  plastic  and  reconstructive  surgical  proceduresii,iii,iv,v,vi.    They  have  also  been 
evaluated in bleeding from soft tissue tumour beds or parenchymal organs following surgical resectionvii.  
Fibrin sealants have been shown to reduce post‐operative complications, including blood loss and reduce 
the need for repeated procedures by promoting wound healingviii.  
EVICEL® is a topical haemostat and will be evaluated in this study to measure its safety and effectiveness 
in controlling mild/moderate bleeding from soft tissue as required by the Paediatric Investigational Plan. 
The Product  
CROSSEAL (US)/QUIXIL (EU), the predecessor of EVICEL®, was previously launched in the United States (US) 
and EU in 2003 and 1999, respectively. EVICEL® was approved in the US in June 2006 as a manufacturing 
supplement to the CROSSEAL BLA (BLA # 1603), at which time the antifibrinolytic agent tranexamic acid 
was removed and the proprietary name changed to EVICEL®. 
 
EVICEL® is manufactured by Omrix biopharmaceuticals Ltd., Israel and is approved for marketing in the 
many countries worldwide. In the European Union (EU), EVICEL® is approved for use as an adjunctive 
treatment in surgery where standard surgical techniques are insufficient for improvement of haemostasis. 
EVICEL® is also indicated as suture support for haemostasis in vascular surgery and for suture line sealing 
in dura mater closure. In the US, the approved indication is as an adjunct to haemostasis for use in patients 
undergoing surgery, when control of bleeding by standard surgical techniques is ineffective or impractical. 
 
EVICEL® is a human plasma derived fibrin sealant consisting of two components: (1) Biologically Active 
Component 2 (BAC2), a concentrate of human clottable protein (containing mainly human fibrinogen), and 
(2) Human Thrombin. Please refer to the Investigator Brochure for the application of EVICEL®. 
 
The safety and efficacy of EVICEL® (and its predecessor ‐ Crosseal/Quixil) has been investigated in several 
clinical  trials  in  different  clinical  settings  (retroperitoneal  or  intra‐abdominal,  liver,  orthopaedic  and 
vascular surgery). Information from these clinical studies indicated no particular safety concerns.  
 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 13 of 35 
2. 
STUDY OBJECTIVES 
To evaluate the safety and haemostatic effectiveness of the EVICEL® versus SURGICEL® in controlling mild 
or  moderate  soft  tissue  or  parenchymal  organ  bleeding  during  abdominal,  pelvic,  retroperitoneal  or 
thoracic (non‐cardiac) surgery. 
 
The primary endpoint will be the absolute time to haemostasis, defined as the absolute time when there 
is no detectable bleeding at the Target Bleeding Site (TBS). 
 
The secondary endpoints of this study include: 
 
 
Haemostasis at 4, 7 and 10 minutes following randomization;  
 
Incidence of treatment failure (defined as haemostasis not achieved within 10 minutes); 
 
Incidence  of  adverse  events  (including  thrombotic  events  and  events  associated  with  TBS  re‐
bleeding); 
 
Proportion of subjects with no‐ rebleeding; and 
 
Haemoglobin, Haematocrit, Platelets, Volume of blood loss, Volume of blood and blood products 
transfusions.  
 
3. 
OVERVIEW OF STUDY DESIGN 
This  is  a  multicentre,  prospective,  randomized,  controlled,  study  in  paediatric  patients  evaluating  the 
safety and effectiveness of EVICEL® compared with SURGICEL® to control mild or moderate bleeding in 
soft tissue or parenchymal organ for which standard methods of achieving haemostasis are ineffective or 
impractical. 
 
Eligible subjects will be randomized in a 1:1 allocation ratio to either EVICEL® or SURGICEL® treatment.  
The randomly assigned treatment (EVICEL® or SURGICEL®) will be applied at the actively bleeding TBS. 
Subjects will be followed post‐operatively through discharge and at 30 days (±14 days) post‐surgery.  
 
Ongoing safety assessment will ensure adequate safety monitoring occur during enrolment..  
 
3.1 
Target Bleeding Site (TBS) Identification 
For this study, the target bleeding site (TBS) will be identified during the soft tissue or parenchymal organ 
dissection, related to the primary operative procedure.  
 
For instance, the TBS might be the retroperitoneal bed during or following nephrectomy or the pelvic wall 
during low anterior resection of the colon or within a parenchymal organ during dissection or resection).   
 
Parenchymal organs which are eligible for inclusion are: Kidney, Liver, Pancreas and Spleen 
Soft Tissue includes but  may not be limited to the following  tissue types:  Muscle, Lymph node beds, 
Lymphatic Tissue, Fatty tissue  Loose Areolar Connective Tissue  
 
For this study, the TBS will be defined as the FIRST actively bleeding site identified during the soft tissue 
or parenchymal organ dissection related to the primary operative procedure with challenging mild to 
moderate  bleeding,  where  conventional  methods  of  control  (i.e.  suture,  ligature,  cautery)  have  been 
deemed ineffective or impractical, and require an alternative method to achieve haemostasis. The TBS 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 14 of 35 
must be a site where occlusion of the injured tissue or parenchymal organ surface blood vessels is required 
to achieve haemostasis.  
 
As a frame of reference, the following scale of bleeding intensity will be utilised. Only target bleeding sites 
with mild or moderate bleeding as defined by this scale will be randomized: 
 
Mild Bleeding:  A TBS with a small area of capillary, arteriole or venule oozing. 
 
Moderate Bleeding:   
 
1. 
A TBS with a larger area of capillary, arteriole, or venule oozing that presents a significant challenge 
because of the larger area involved, increasing the volume of blood loss. 
Or 
2. 
A TBS with bleeding that is more pronounced than oozing, that could also come from a small artery 
or vein, but is not massive, pulsatile, and flowing. 
 
Severe Bleeding (EXCLUDED BY THIS PROTOCOL):  
 
Bleeding (arterial, venous, or mixed) that is rapidly flowing, pulsatile or spurting that in the surgeon’s 
judgment requires rapid control to prevent haemodynamic consequences (e.g. hypovolemia, tachycardia, 
or hypotension) and could involve major volume loss which if not treated rapidly could be life threatening. 
EVICEL® should not be used in place of sutures or other forms of mechanical ligation for the treatment of 
major arterial bleeding. 
 
4 
STUDY POPULATION 
4.1 
General Considerations 
The Investigator is expected to invite all subjects expected to meet the study entry criteria to participate 
in the study. 
4.1.1   Inclusion Criteria 
Pre‐operative: 
1. 
Paediatric  subjects  birth  to  <18  years  of  age,  requiring  non‐emergent  laparoscopic  or  open 
abdominal, retroperitoneal, pelvic or thoracic (non‐cardiac) surgical procedures. 
2. 
The subject and/or subject’s parent or legal guardian must be willing to give permission for the 
subject to participate in the trial, and provide written informed consent for the subject. If possible,  
assent must be obtained from paediatric subjects who possess the intellectual and emotional ability 
to comprehend the concepts involved in the trial If the paediatric subject is not able to provide 
assent (due to age, maturity and/or inability to intellectually and/or emotionally comprehend the 
trial), the parent/legal guardian’s written informed consent for the subject will be acceptable for 
the subject to be included in the study.   
Intra‐operative 
3. 
Presence of an appropriate mild or moderate bleeding soft tissue or parenchymal organ Target 
Bleeding Site identified intra‐operatively by the surgeon; 
4.1.2   Exclusion Criteria 
Pre‐operative 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 15 of 35 
1. 
Subjects  with  known  intolerance  to  blood  products  or  to  one  of  the  components  of  the  study 
product or is unwilling to receive blood products; 
2. 
Female subjects, who are of childbearing age (i.e. adolescent), who are pregnant or nursing; 
3. 
Subject  is  currently  participating  or,  during  the  study  is  planned  to  participate  in  any  other 
investigational device or drug trial without prior approval from the Sponsor;  
4. 
Subjects who are known, current alcohol and/or drug abusers;  
5. 
Subjects admitted for trauma surgery; 
6. 
Subjects  with  any  pre  or  intra‐operative  findings  identified  by  the  surgeon  that  may  preclude 
conduct of the study procedure; 
 
Intra‐operative 
7. 
Subjects with TBS in an actively infected field (Class III Contaminated or Class IV Dirty or Infected)5; 
or 
8. 
Anastomotic bleeding sites will not be considered for randomization. 
 
5 
RANDOMIZATION 
Randomization will be used to avoid bias in the assignment of treatment to each subject, to increase the 
likelihood that attributes of the subject are evenly balanced across treatment groups, and to enhance the 
validity of statistical comparisons across treatment groups.  
 
ETHICON  will  provide  each  site  with  computer‐generated  randomization  envelopes,  each  bearing  the 
subject randomization number, and containing the treatment allocation.   
 
Treatment  will  be  assigned  randomly  to  each  subject  on  a  1:1  basis  to  either  EVICEL®  or  SURGICEL® 
treatment.   
 
In  the  event  that  a  potential  subject  fails  intra‐operative  criteria  (i.e.  no  TBS  identified,  or  an  intra‐
operative exclusion), and is not randomized to the study, the unused randomization envelope should be 
returned to the series, and used for the next subject. 
 
Given the difference between the EVICEL® and SURGICEL® treatment groups, it will not be possible for the 
surgeon  to  be  blinded  to  the  treatment.    However,  to  avoid  any  bias  in  the  conduct  of  the  surgical 
procedure, randomization should only take place after completion of the following steps: 
 
1. 
EVICEL® and SURGICEL® will be prepared and available in the sterile field in the operating room, 
ready for administration for each patient.  
2. 
The investigator must perform the surgical procedure according to his/her standard of care.  
3. 
Once the investigator encounters an appropriate soft tissue or parenchymal organ TBS related to 
the primary operative procedure, randomization should immediately take place.  
                                                 
5 See Appendix 1 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 16 of 35 
 
 
6 
INVESTIGATIONAL PRODUCT AND CONTROL GROUP  
6.1 
EVICEL® (Treatment Group) 
6.1.1 
Formulation 
EVICEL® is a human plasma‐derived fibrin sealant. EVICEL® consists of two components: a concentrate of 
Human  Clottable  Protein  (referred  to  as  Biological  Component  2;  BAC2)  and  a  solution  of  Human 
Thrombin. No material of animal origin is present in the product. A purpose‐designed application device 
is used to apply EVICEL® to the surgical site by spraying or dripping. Said device has been designed to 
ensure even mixing of the two components. 
 
Composition of EVICEL® 
 
Component 1(Clottable protein) 
Component 2  (Thrombin) 
Active Ingredient 
Concentrate of human clottable 
protein (containing mainly 
human fibrinogen) 
Human Thrombin  
Other Ingredients 
Arginine hydrochloride, Glycine, 
Sodium chloride, Sodium 
citrate, Calcium chloride, Water 
for injection (WFI) 
Calcium chloride, Human 
albumin, Mannitol, Sodium 
acetate, Water for Injection 
(WFI) 
6.1.2 
Labelling and Packaging 
The investigational product will have two vials contained within a single box. The product will be labelled 
according to local regulatory requirements and may contain the following information: 
 
Name and address of manufacturer; 
 
Protocol number; 
 
Lot/Batch number; 
 
Expiry date; 
 
EudraCT number; 
 
Storage conditions; and  
 
Statement that the product is limited for clinical trial use only. 
6.1.3 
Shipping, Handling and Storage Conditions  
Distribution of EVICEL® to the clinical sites will be performed by a qualified distribution center with proper 
inventory  and  quality  control  capabilities  once  all  the  necessary  documentation  and  approvals  are 
obtained. For distribution in the EU, a qualified person (QP) release will be done prior to distribution. 
 
The two components of the EVICEL® Kit are frozen, and must be stored at –18°C or colder. EVICEL® will be 
shipped  to  each  site  on  dry  ice  (or  other  applicable  method)  during  which  the  temperature  will  be 
monitored continuously.  Once at the site, the product will be stored in a freezer at –18°C or colder, or in 
a refrigerator (2‐8°C) where it will have a 30‐day shelf life. 
 
The application devices and tips will be shipped and stored at ambient temperature. 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 17 of 35 
6.1.4 
Application Device 
The application device is commercially available in the US, Canada and several European countries. It is 
not  considered as an investigational  product. Depending on its regulatory status,  the product will  be 
labelled according to local regulatory requirements, and may contain the following information: 
 
Name and address of manufacturer; 
 
Protocol number; and  
 
Statement that the product is limited for clinical trial use only. 
6.1.5 
Accessory Tips  
The accessory tips are commercially available in the US, Canada and several European countries. They are 
not considered as an investigational product. There will be the following accessory tips provided for use 
with the application device: 
 35 cm rigid tips; 
 45 cm flexible tips; 
 Airless Spray Accessory 
 4 cm tip (control tip) 
  
Any of the above mentioned accessory tips may be used, according to surgeon preference. Tips should be 
used in accordance with their Product Assembly Guide. 
6.1.6 
Pressure Regulators 
Only ETHICON/Omrix pressure regulators may be used.  The pressure regulators may be provided when 
commercially available.  They will be used according to their intended Instructions for Use/Investigator 
Brochure and are not considered as an investigational product. 
6.1.7 
Preparation  
The two frozen components of EVICEL® (BAC2 and Thrombin) must be thawed before use, using one of 
the following methods: 
 2‐8°C (refrigerator): vials thaw within one day; or 
 20‐25°C (room temperature): vials thaw within one hour; or 
 37°C; vials thaw within ten minutes and should not be left at 37°C for more than 10 minutes. The 
temperature must not exceed 37°C. 
 
Thawed, unopened vials must be stored, at the temperature range stated within the Package Leaflet. 
Thawed vials must not be re‐frozen. 
Before use, the product must reach 20‐30°C. 
 
After thawing, preparation of the product must occur in a sterile surgical field. The two components should 
be drawn into the application device, following directions enclosed in the application device package. Both 
syringes  must  be  filled  with  equal  volumes,  and  should  not  contain  air  bubbles.  Selection  of  the 
appropriate application tip will be left to the discretion of the surgeon. 
6.1.8 
Dose, Route and Duration of Administration 
For  each  subject,  at  least  one  kit  of  EVICEL®  (BAC2  and  Thrombin)  will  be  thawed  and  available  for 
administration prior to randomization. EVICEL® will be sprayed or dripped onto the tissue to produce a 
thin,  even  layer.  A  cure  time  of  1‐2  minutes  should  be  allotted  between  applications  to  allow  for 
polymerisation. The amount of EVICEL® required depends upon the area of tissue to be treated and the 
method of application. 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 18 of 35 
 
Application can be made by dripping or spraying in accordance with the EVICEL® Investigator Brochure,   
Accessory Tip Directions and Device and Pressure Regulator Instructions for Use.   
  
 
6.2 
Investigational Product Dispensation and Accountability 
A dispensing log will be kept by the designated study personnel. This log will contain information on the 
date of administration, subject ID and quantity of EVICEL® dispensed, details of any remaining product, 
and subsequent destruction.  The study monitor will verify these logs during the course of the study. 
6.3 SURGICEL® (Control Group) 
For this study, SURGICEL® will be provided by the Sponsor and must be used according to the Instructions 
for Use.   
6.4 
Concomitant Medications 
6.4.1 
Topical Haemostats  
The use of any other Topical Absorbable Haemostat (TAH) will be permitted as outlined in section 7.1.3.4 
below.  
  
 
Other haemostasis products, including Topical Absorbable Haemostat (TAH) and fibrin sealants, may be 
used  at  additional  bleeding  sites  other  than  the  TBS  as  necessary  during  the  10  minute  haemostasis 
assessment period.  
 
Details of all Topical Absorable Haemostats used for the subject throughout the procedure will be recorded 
on the Concomitant Medication eCRF.  
 
6.4.2 
Documentation of Concomitant Medications 
Indication and start‐stop dates of concomitant medications administered from 24 hours prior to surgery 
up to the follow up contact or evaluation will be recorded.  This will include medications that patients are 
using chronically.  
 
Anaesthetics used for surgery and over the counter (OTC) drugs will not be recorded as concomitant 
medication  (with  the  exception  of  prophylactic  aspirin,  which  should  be  documented).    Concomitant 
medications used to treat Adverse Events must also be documented. 
 
7 
STUDY EVALUATIONS 
7.1 
Study Procedures 
The  schedule  of  events  included  in  the  synopsis  summarises  the  frequency  and  timing  of  the  study 
procedures.  Data collected for the subject during  the study will be recorded in the subject’s  medical 
records, and study worksheets/source documents, as appropriate, and transcribed into the eCRF.  
7.1.1 
Screening (Within 21 Days Prior to Surgical Procedure) 
Prospective subjects will be screened within 21 days prior to surgery. Screening and baseline visits may 
occur  at  the  same  time.      Prior  to  any  study  related  procedures,  subjects  and/or  parent  or  legal 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 19 of 35 
representative will be fully informed of all aspects of the study. Subjects and/or their parent or legal 
representative will be asked to sign a Consent Form or assent as applicable. 
 
The following tests and activities will be performed at the screening visit unless existing data from within 
21 days prior to surgery is available, in which case the test/activity will not be repeated.  The timing of 
these activities may occur based on routine hospital practice but may be done up to the day of, but prior 
to, surgical procedure.  If blood tests required at screening are performed, only the result closest to the 
date of surgery will be collected. 
 
 
Informed consent/assent process, as applicable; 
 
Allocation of screening number; 
 
Review of Inclusion / Exclusion criteria to confirm subject pre‐operative eligibility;   
 
Documentation of demography information; 
 
Physical examination as per institutions normal procedure;  
 
Documentation of relevant medical and surgical history; 
 
Full blood count (FBC) with differential (samples taken closest to surgery date will be recorded); 
 
Coagulation parameters to include prothrombin (PT), activated partial thromboplastin time (aPTT), 
International Normalised Ratio (INR) (samples taken closest to surgery date will be recorded); 
 
In the event that a subject is not eligible, the reason will be documented on the screening log. 
7.1.2 
Baseline Assessments (Within 24 Hours Prior to Procedure) 
The following activities will be performed within 24 hours prior to the procedure. The timing of these 
activities may occur based on routine hospital practice.  
 
 
Review of inclusion / exclusion criteria to confirm subject pre‐operative eligibility.  In the event that 
a subject is not eligible, the reason will be documented on the source documentation and screening 
log. 
 
Documentation of all concomitant medications starting 24 hours prior to surgery. (See Section 6.4) 
 
Documentation of any changes in medical history from the screening visit. 
 
Serum or urine pregnancy test (if applicable) 
 
Note:  At least one Full Blood Count (FBC) with differential, coagulation parameter testing and pregnancy 
test (if applicable) are needed pre‐procedure.  If pre‐operative blood tests are repeated, only the test 
closest to the date prior to surgery will be collected.  
7.1.3 
Surgical Procedure 
The surgeon will use his/her standard surgical techniques for the surgical procedure.  The TBS will be 
identified, and will be the only specific site or region to be evaluated for time to haemostasis in this clinical 
study. The following activities will be performed, and information will be collected, during the surgical 
procedure: 
 
 
Details of procedure including operating room/theatre time, procedure time, estimated blood loss 
and transfusion information (blood and blood products) (if applicable);  
 
Documentation of concomitant medications; and  
 
Adverse  events  from  start  of  randomization,  including  any  complications  potentially  related  to 
bleeding and/or thrombotic events. 
 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 20 of 35 
7.1.3.1 Pre‐Randomization Procedures 
EVICEL® and SURGICEL® will be prepared and available in the sterile field of the operating room, ready for 
administration for each patient. The investigator will perform the surgical procedure according to their 
standard practice.  
 
When the surgeon encounters the first appropriate TBS with mild/moderate bleeding in the soft tissue or 
a parenchymal organ related to the primary operative procedure where conventional methods of control 
(i.e.  suture,  ligature,  cautery)  are  ineffective  or  impractical,  the  subject  can  be  considered  for 
randomization.  The following information will be recorded: 
 
Intra‐operative confirmation of eligibility and classification of the target bleeding site (TBS); 
 
TBS location information, e.g. abdominal, pelvic, retroperitoneal, or thoracic (non‐cardiac); 
 
TBS tissue type, e.g. loose areolar connective tissue, fat, lymphatic tissue/lymph node beds, 
muscle or other (specify); and 
 
TBS organ type, e.g. kidney, liver, spleen or pancreas; 
 
Type of bleeding, e.g. mild or moderate.  
 
7.1.3.2 Randomization 
Once  intra‐operative  eligibility  is  confirmed  and  the  TBS  identified,  the  appropriate  randomization 
envelope will be opened, randomization treatment called out and the stopwatch will be started. The time 
of randomization will be recorded (by the wall clock using 24‐hour clock), this will be considered T0. 
 
If the subject is randomized to SURGICEL®, the unused EVICEL® treatment product MUST immediately be 
removed from the sterile field.  After the procedure, accountability of the product should be documented. 
 
If  the  subject  is  randomized  to  EVICEL®,  the  unused  SURGICEL® control  treatment  product  MUST 
immediately be removed from the sterile field.  After the procedure, accountability of the product should 
be documented. 
 
 
7.1.3.3 Treatment Application  
The following procedures must be followed following randomization: 
 
 
Subjects assigned to EVICEL® should have a thin, even layer of EVICEL® applied by either dripping or 
spraying the product in accordance with the Investigator Brochure; or   
 
Subjects  assigned  to  SURGICEL®  should  have  SURGICEL®  applied  on  the  TBS,    according  to  the 
product Instructions for Use.   
 
7.1.3.4  Haemostasis Assessment  
After placement of the assigned study treatment (EVICEL® or SURGICEL®), there will be an observation 
period during which the TBS will be assessed at 4, 7 and 10 minutes from randomization and for absolute 
time for haemostasis.   SURGICEL® must not be lifted or disturbed when assessing for haemostasis. Once 
haemostasis has been achieved, excess SURGICEL may be removed according to the IFU assuring that the 
clot is not disturbed to avoid potential rebleeding. For additional details consult the IFU Contraindications, 
Warnings and Precautions sections. 
 
 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 21 of 35 
 
Absolute time to haemostasis (TTH from the time of randomization) is recorded once haemostasis 
is achieved. Haemostasis will be defined as no detectable bleeding from the TBS.   
 
Haemostasis  is  also  assessed  at  the  specified  time‐points  (4,  7  and  10  minutes  following 
randomization), which is outlined in the following timetable:  
 
T0 
Start time when randomization envelope is opened  
TAPP 
Time when randomised haemostatic product (EVICEL® or SURGICEL®)  is initially 
applied  
T4 
TBS Bleeding assessment 4 minutes following randomization. 
T7 
Bleeding is assessed 7 minutes after randomization  
T10 
Bleeding is assessed 10 minutes after randomization  
TABS 
Exact time when absolute haemostasis has been achieved 
 
If  haemostasis  is  achieved  before  four  minutes  (<4  min.)  after  randomization,  the  absolute  time  to 
haemostasis must be recorded.  
• If haemostasis is achieved between four and seven minutes (>4 and <7 min.) after randomization, 
the absolute time to haemostasis must be recorded.  
 If haemostasis is achieved between 7 and ten minutes (>7 and <10 min.) after randomization, the 
absolute time to haemostasis must be recorded.   
 If haemostasis is achieved after 10 minutes, this absolute time to haemostasis must be recorded. 
 
Haemostasis Scenarios 
 
 
If breakthrough bleeding occurs at the TBS during the 10‐minute treatment period, the surgeon may 
re‐treat with the randomised study product, if clinically appropriate. If the subject is randomised to 
EVICEL®, re‐treatment must be performed according to the Investigator Brochure. 
 
•   
In the event of bleeding at the TBS during the 10 minute observational period (in either EVICEL® or 
SURGICEL treatment group) that requires further and immediate haemostatic measures other than 
re‐application of the assigned haemostatic adjunct (EVICEL® or SURGICEL®), the surgeon should 
perform these measures, and the subject will be a failure for the secondary endpoint “incidence of 
treatment failures”.  
 
 
If haemostasis is not achieved by the end of the 10 minute observational period, the surgeon may 
then apply the use of further haemostatic measures according to his/her preference, and record the 
subject as a treatment failure.  
 
 
If additional soft tissue or parenchymal organ bleeding sites are identified, the surgeon may treat 
with the same treatment product according to the subject’s randomization assignment, if clinically 
appropriate.  Time to haemostasis does not need to be recorded for these additional bleeding sites.   
However if a subject is randomised to SURGICEL® treatment group, EVICEL® should not be used to 
treat any other soft tissue bleeding sites.  There is no restriction on the use of SURGICEL® in the 
EVICEL®  treatment  group  to  treat  other  bleeding  sites.    SURGICEL®  must  be  used  per  its 
instructions for use.  
 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 22 of 35 
 
If re‐bleeding at the TBS occurs after the 10‐minute haemostatic assessment period, this can be 
treated with the randomised study product or the surgeon’s standard of care and must be recorded 
as an adverse event.   
 
 
Any additional treatments at the TBS at any time during the procedure whether it be the randomized 
treatment or other clinically appropriate treatments will be recorded, including time and method of 
retreatment.  
 
 
Number of EVICEL® kits used; or Number of SURGICEL® product kits used and standard of care 
treatments (if applicable) will be recorded. 
7.1.4 
Post‐Surgery until Hospital Discharge  
 
Prior to discharge, the following blood samples must be drawn and data will be recorded: 
 
 
Post‐operative  blood  samples  will  be  taken  for  Full  Blood  Count  (FBC)  with  Differential  and 
Coagulation parameters (PT, aPTT, INR).  The last set of blood samples taken prior to discharge will 
be recorded;     
 
 
Physical examination as per institutions normal procedure; 
 
 
Concomitant medications; 
 
 
Details  of  hospital  stay  including:  date  of  hospital  discharge;  overall  stay  in  days  (admission  to 
discharge); ventilator time (if applicable); 
 
 
Incidence of adverse events; and 
 
 
Incidence of potential bleeding‐related complications, including thrombotic events. 
7.1.5 
30‐day Follow‐Up Visit (±14 days)  
The following information will be recorded during and in person visit or phone call, approximately 30 days 
following surgery: 
 
 
Changes  in  concomitant  medications,  including  use  of  any  blood  products  following  hospital 
discharge; 
 
Incidence of adverse events; and  
 
Incidence of potential bleeding‐related complications, including thrombotic events.  
7.2 
Procedures for Handling Biological Samples 
7.2.1 
Laboratory Tests 
All laboratory investigations for FBC and Coagulation parameters will be performed at the local hospital 
laboratory.  The volume of blood to be taken will be determined according to the standard practices of 
each hospital.  The normal reference ranges and laboratory accreditation certificates must be provided to 
ETHICON.  Local labs will be performing the tests in a blinded fashion as the local labs will not be aware of 
the randomized treatment.   

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 23 of 35 
7.3 
Premature Withdrawal of Subjects for the Study 
All randomized subjects should be encouraged to remain in the study until they have completed the 30‐
day follow‐up visit.  Subjects and/or their parent or legal guardian may discontinue participation in the 
study at any time and for any reason.  However, if the subject decides to discontinue participation in the 
study, the reason must be documented when possible.  Reasons for early withdrawal include, but are not 
limited to: 
 
Consent withdrawn by the subject  and/or parent or legal guardian; 
 
Subject refusal to complete study visits and/or procedures; 
 
Lost to follow‐up: a recorded delivery letter will be sent to the subject at their last known address, 
after a minimum of three attempts to reach the subject by telephone have failed.  If communication 
via certified letter is unsuccessful, the subject will be considered lost to follow‐up.  
 
Subjects who are randomized and discontinue from the study prematurely will not be replaced. 
 
8 
STATISTICAL METHODS 
The Data Management and Biostatistics groups of Clinical Development, at Johnson & Johnson Global 
Surgery Group will be responsible for the overall analysis of data from this protocol. The detailed Statistical 
Analysis Plan (SAP) will be based on and will supplement the statistical design and analysis described in 
this section. 
8.1 
Sample Size Determination 
No formal sample size determination is required for this study, however a total of at least 40 subjects, 20 
in each group, is a sufficient sample size to achieve the study objectives.  
8.2 
Data Analysis 
The categorical data will be summarised descriptively by frequencies along with associated percentages 
for each group. The continuous variables will be summarised descriptively by number of subjects, mean, 
standard deviation, minimum, and maximum for each group.  If applicable, a 5% significance level will be 
used  for  any  statistical  tests.  Two‐sided  95%  confidence  intervals  will  be  quoted.    Two‐sided  95% 
confidence intervals (CIs) for median absolute time to hemostasis will be reported separately for EVICEL® 
and SURGICEL® groups.  For the success/failure data (4, 7 and 10 minute hemostasis endpoints), the 95% 
CI will be quoted for PF , PC and for ratio PF /PC, where PF is the proportion of success in EVICEL® subjects 
and PC is the proportion of success in SURGICEL® control subjects. The lower limits of these 95% CI will be 
utilised for statistical inferences. 
8.2.1 
Analysis Sets 
There will be three analysis sets defined: 
 
 
Full analysis set (FAS or intent‐to treat) consists of all randomized subjects.  
 
Per‐protocol analysis set (or evaluable) consists of all FAS subjects who have no major protocol 
violations. 
 
Safety analysis set will consist of all subjects who received treatment. 
 
If any patients are mis‐randomized (randomized to one treatment, but received the other) the FAS will 
summarise data ‘as randomized’, and the safety set will summarise ‘as treated’.  
 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 24 of 35 
If  more  than  2  patients  are  mis‐randomized  then  the  data  will  be  summarised  ‘as  treated’,  within  a 
separate analysis set.  Patients who are mis‐randomized will be considered major protocol violations. 
 
The primary endpoint analysis will be based on the Full Analysis Set (FAS). 
  
Major protocol violations are violations that have an impact on the primary endpoint.  These will be 
determined prior to database lock.  
8.3 
Effectiveness 
8.3.1 
Effectiveness Variables 
The following primary endpoint will be analysed using the FAS and Per‐protocol Sets: 
 
Absolute time to haemostasis (elapsed from randomization); 
 
The following secondary endpoints will be analysed using the FAS only: 
 
Haemostasis at the TBS at 4, 7 and 10 minutes following randomization; and   
 
Incidence of treatment failures (defined as haemostasis not achieved within 10 minutes or bleeding 
requiring  treatment  other  than  re‐application  of  the  assigned  haemostatic  adjunct  within  10 
minutes). 
8.3.2 
Methods of Analysis 
Descriptive statistical analysis will be conducted overall and by treatment. Primary endpoint data will also 
be  descriptively  summarised  into  Neonates  (birth  to  30  days),  Infants  and  toddlers  (31  days  to  <24 
months), Children (2 to 11 years) and Adolescent (12 to <18 years). Two‐sided 95% confidence intervals 
(CIs) for median absolute time to hemostasis will be reported separately for EVICEL® and control groups.  
For the success/failure data (4, 7 and 10 minute hemostasis endpoints), the two‐sided 95% CI will be 
quoted for PF , PC and for ratio PF /PC, where PF is the proportion of success in EVICEL® subjects and PC is 
the proportion of success in SURGICEL® control subjects. The lower limits of these 95% CI will be utilised 
for statistical inferences.   
8.4 
Safety 
8.4.1 
Safety Variables / Criteria 
The following will be summarised using the Safety Set: 
 
 
Incidence  of  treatment  failures  (defined  as  haemostasis  not  achieved  within  10  minutes  or 
bleeding at the TBS during the ten‐minute observational period that requires further haemostatic 
measures other than re‐application of the assigned haemostatic adjunct); 
 
Incidence  of  adverse  events  (including  thrombotic  events  and  events  associated  with  TBS  re‐
bleeding). 
 
Proportion of subjects with no rebleeding;  
 
Laboratory and Blood Loss/Transfusion data will be summarised; and  
 
Clinically significant events will be recorded as AEs (Haemoglobin, Haematocrit, Platelets, Volume 
of blood loss; Volume of blood and blood products transfusion). 
 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 25 of 35 
8.4.2 
Methods of Analysis 
Adverse events will be summarised descriptively by the treatment received, using Medical Dictionary for 
Regulatory Activities (MedDRA) terminology.  Coagulation parameters (baseline and post‐surgery samples) 
will use SI units.  
 
Laboratory values (including coagulation parameters) will be reported in International System (SI) units. 
Values and changes from baseline will be listed and summarised. Clinically significant changes will be 
reported as part of the AE summary. 
 
.    
8.5 
Interim Analyses 
None. 
8.6 
Handling of Missing Data 
It is not anticipated that there will be any data missing for treated subjects for the primary endpoint, but 
if there is, missing data will not be imputed for the primary analysis.  
 
Analyses of secondary endpoints will consider missing data as failures. 
 
9 
SAFETY DEFINITIONS 
9.1 
Adverse event 
An adverse event means any untoward medical occurrence associated with the use of a drug in humans, 
whether or not considered drug related. An adverse event (also referred to as an adverse experience) can 
be any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a 
drug, without any judgment about causality.  Since post operative pain is an expected outcome of this 
type of surgery, for purposes of this study, only exacerbations of expected post operative pain based on 
the Investigator’s judgment should be reported as an AE.   
 
The Investigator may also need to consider whether an adverse event is attributable to the application 
device, based on any of the following: 
 
Resulting from insufficiencies or inadequacies in the IFU; 
 
In the actual use of the application device or tips or regulator; or 
 
The result of user error. 
 
9.2.1   Suspected adverse reaction  
A suspected adverse reaction means any adverse event for which there is a reasonable possibility that the 
drug  caused  the  adverse  event.  Reasonable  possibility  means  there  is  evidence  to  suggest  a  causal 
relationship between the drug and the adverse event.  A suspected adverse reaction implies a lesser 
degree of certainty about causality than adverse reaction. 
 
9.2.2   Adverse reaction 
An adverse reaction means any adverse event caused by a drug. Adverse reactions are a subset of all 
suspected adverse reactions for which there is reason to conclude that the drug caused the event. 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 26 of 35 
 
9.2.3   Serious Adverse Event  
A  “serious”  adverse  event  (SAE)  is  any  untoward  medical  occurrence  that,  in  the  view  of  either  the 
investigator or sponsor, it: 
 
Results in death; 
 
Is considered to be life‐threatening; 
 
Requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; 
 
Results in persistent or significant  disability, incapacity or substantial disruption of the ability to 
conduct normal life functions; 
 
Results in a congenital anomaly or birth defect; 
 
Is  an  important  medical  event  that  may  not  result  in  death,  be  life‐threatening,  or  require 
hospitalization but may be considered serious when, based upon appropriate medical judgment, 
they may jeopardize the patient or subject and may require medical or surgical intervention to 
prevent one of the outcomes listed in this definition. 
 
9.2.3.1  Life threatening  
Life threatening refers to an adverse event or suspected adverse reaction in which, in the view of the 
investigator or sponsor, the subject was at immediate risk of death at the time of the event; it does not 
include an event that might have caused death if it were more severe.   
 
9.2.3.2  Hospitalizations 
Any event requiring inpatient hospitalization (or prolongation of hospitalization) that occurs during the 
course of a subject’s participation in a clinical study must be reported as a serious adverse event, except 
hospitalizations for the following: 
 
 
Social reasons in absence of an adverse event; 
 
Surgery or procedure planned before entry into the study (must be documented in the eCRF). 
9.2.4   Unexpected 
An  adverse  event  or  suspected  adverse  reaction  is  considered  ‘‘unexpected’’  if  it  is  not  listed  in  the 
investigator brochure or is not listed at the specificity or severity that has been observed in human studies; 
or,  though  they  are  mentioned  as  occurring  with  a  class  of  drugs  or  as  anticipated  from  the 
pharmacological  properties  of  the  drug,  they  are  not  specifically  mentioned  as  occurring  with  the 
particular drug under this investigation. 
 
9.2.5   Suspected unexpected serious adverse reaction (SUSAR) 
A suspected unexpected serious adverse reaction (SUSAR) is a suspected adverse reaction, i.e. SAE 
related to the investigational product, that is both serious and unexpected. 
 
9.2.6   Relationship 
The relationship of the investigational product to an adverse event must be determined using the following 
classification based on the information on the Investigator Brochure: 
 
None:   
No relationship with investigational product. 
 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 27 of 35 
Possible: 
Reasonable possibility that the event was caused by the investigational product. 
 
Related: 
The event was certainly or probably caused by the investigational product. 
 
9.2.7   Severity 
The following definitions should be used to determine the severity rating of all AEs: 
 
Mild: 
Awareness of signs or symptoms, but these are easily tolerated and are transient 
and mildly irritating only.  There is no loss of time from normal activities and 
symptoms do not require medication or a medical evaluation. 
 
Moderate:  
Discomfort  enough  to  cause  interference  with  usual  activities  or  require 
therapeutic intervention, such as concomitant medication. 
 
Severe:  
Incapacity with inability to work or do usual activities.  
 
9.2.8   Collection of Adverse Events 
AEs  will  be  recorded  as  they  are  reported,  whether  spontaneously  volunteered  or  in  response  to 
questioning about well‐being. AEs will be collected from the point of randomization during the surgical 
procedure, throughout the hospital admission, and until completion of the 30‐day follow‐up visit. 
 
All AEs will be documented in the subject’s source documents (e.g. medical records) and eCRF.  All AEs will 
be followed until completion of the 30‐day follow‐up visit or until a stable resolution, whichever is sooner.   
 
Details  of  all  AEs  occurring  during  the  study  must  be  recorded  on  the  AE  form  with  the  following 
information: 
 
 
Description of the event; 
 
Dates of onset and resolution; 
 
Severity; 
 
Action taken; 
 
Outcome; 
 
Relationship to investigational product; and 
 
Whether the AE is serious or not. 
 
Expectedness  of  an  SAE  will  be  defined  based  on  whether  the  specificity  or  severity  of  which  is  not 
consistent with the current investigator brochure. 
 
Other: The investigator may also need to consider whether an event is attributable to the investigational 
product, based on insufficiencies or inadequacies in the instructions for use or as a result of user error. 
The investigator must contact the Sponsor should this occur. 
 
9.2.9   Adverse Event Reporting 
It is a requirement that the Investigator promptly reports all SAEs (irrespective of relationship) to 
 
as soon as possible, but no later than 24 hours after becoming aware of the event occurring.   

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 28 of 35 
 
SAE reports must be communicated as follows: 
Suspected, unexpected serious adverse drug reactions (SUSARs) will be reported to all relevant competent 
authorities and IRBs/Ethics Committees within the required timeframes of seven calendar days for SUSARs 
that are fatal or life‐threatening, and fifteen calendar days for all other SUSARs by the Sponsor. 
 
For Health Canada, reporting will also include any unusual failure in efficacy within fifteen calendar days. 
 
All  other  Adverse  Events  (AEs)  must  be  reported  (entered)  into  the  RAVE  EDC  clinical  trial  database 
(electronic case report form (eCRF) within two weeks from the date the site becomes aware of the AE. 
 
 
10 
DEVICE COMPLAINT HANDLING  
If a device failure occurs with the applicator device, tips or regulators, a Device Complaint Form must be 
completed  and  faxed  immediately  (within  24  hours  to 
  
Included are those complaints related to the applicator devices, tips or regulators that have been open 
but  unused  (e.g.  sterile  container  was  opened  inadvertently).    Upon  receipt  of  the  Complaint  Form, 
instructions will be given on handling/returning of the defective device.    
 
11 
REGULATORY OBLIGATIONS 
11.1 
Informed Consent 
Prior to participation, the study procedures and any known or likely risks will be explained to the subjects 
and/or their parent or legal guardian by the investigator or other qualified study personnel.  An Informed 
Consent Form and patient information leaflet, when applicable, will also be provided containing all the 
required  information.    Any  questions  will  be  answered  and  the  patient  and/or  their  parent  or  legal 
guardian will then be given sufficient time to consider their participation in the study before signing a 
consent form.  For paediatric subjects who possess the intellectual and emotional ability to comprehend 
the concepts involved in the trial, must also give their assent to participate in the study.  If the paediatric 
subject  is  not  able  to  provide  assent  (due  to  age,  maturity  and/or  inability  to  intellectually  and/or 
emotionally comprehend the trial), the parent/legal guardian’s written informed consent for the subject 
will be acceptable for the subject to be included in the study.  An age appropriate patient leaflet and assent 
document will be provided when applicable.  Subjects and/or their parent or legal guardian should receive 
a copy of the Informed Consent Form. 
 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 29 of 35 
The Investigator (or designee) will explain that the subjects and/or parent or legal guardian are completely 
free to refuse to enter the study or to withdraw from it at any time, without any consequences for their 
further care and without the need to justify.  
 
Each subject and/or their parent or legal guardian will be informed that the subject’s source medical 
records may be checked by representatives from the Sponsor or from a regulatory agency, in accordance 
with applicable regulations.  However, they should be made aware that all information will be treated with 
confidentiality, and a study ID code or number will identify them. 
11.2 
Institution Approval / Ethics Committees 
The  investigator  must  submit  the  Protocol  and  the  Consent  Form  to  the  appropriate  Institution 
department/EC according to local requirements.  Approval from the Institution/EC must be obtained prior 
to starting any study‐related procedure. 
 
12 
DATA MANAGEMENT 
12.1  
Electronic Data Capture (EDC) 
An EDC system will be utilized by trial site personnel to transfer trial data from source records (medical 
records and/or source document worksheets) onto common eCRFs (electronic Case Report Forms).  This 
system is a web‐based, secure electronic software application.  This system was designed and is developed 
and maintained by 
in a manner that is compliant with national and international GCP data 
protection/data  privacy  and  electronic  record/electronic  signature  (e.g.,  21  CFR  Part  11)  regulatory 
requirements.    The  EDC  system  will  be  used  to  facilitate  the  collection  of  all  trial  data  at  the  site.  
Designated site personnel will be responsible for entering patient data into the EDC system.  All external 
and Sponsor internal users will be trained on the EDC application at a level dependent on their planned 
function.  An EDC digital User Manual will be available under the help menu within the 
 
website to assist in the collection and entry of source data into the electronic casebook.  A 24/7/365 Help 
Desk Support line staffed  by  the outsourced vendor will be available  to respond  to site and monitor 
questions.   
12.2  
Data Collection 
The Investigator must maintain required records on all study subjects.  Data for this study will be recorded 
in the subject’s medical records, study‐specific worksheets, and on eCRFs provided by the Sponsor in 
accordance with the parameters set forth in ICH Topic E6 for GCP (1.5.96) Guidelines – Responsibilities of 
Sponsor, Monitor, and Investigator with 21 CFR Part 312.   All data on the CRFs should be recorded from 
appropriate source documentation.   
 
Each EDC eCRF will be completed by the PI or PI’s designee.  Every effort should be made to respond to all 
monitoring and/or data management questions on each eCRF as completion of the data is required by the 
protocol.  A unique ID number will identify each subject.  A unique ID number will be visible on each eCRF.  
At no time should the subject name appear on the eCRFs.  Complete data is needed in order to provide 
statistical  analysis  for  each  subject.    All  data  should  be  recorded  accurately  and  completely.  The 
investigator is responsible for reviewing and approving each completed eCRF.  Assurance of overall review 
and  approval  will  be  documented  by  the  Investigator  electronically  signing  each  subject’s  electronic 
casebook.   

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 30 of 35 
12.3  
Data Correction 
Required data corrections to eCRFs will be prompted via automated electronic edit checks and/or queries 
manually created by sponsor reviewers.  The change(s), individual making the change(s), and time the 
change(s) were made to the eCRFs will be automatically captured in the audit trail within 
   
 
12.4  
Source Documentation 
Investigators must keep accurate separate records (other than the eCRFs) of all subjects' visits, being sure 
to include all pertinent study related information.  A statement should be made indicating that the subjects 
have been enrolled in Protocol and have provided written Informed Consent.  Any and all side effects and 
adverse events must be thoroughly documented.  Results of any diagnostic tests conducted during the 
study should also be included in the source documentation.  Telephone conversations with the subjects 
concerning the study must also be recorded. 
 
The Investigator is responsible for maintaining a Subject Identification Log, which will include all subjects 
who  provided  informed  consent  (i.e.  to  include  randomized  subjects  and  screening  failures).  This 
confidential subject identification code provides the link between named subject source records in the 
subject file and anonymous eCRF data provided to ETHICON. 
 
The  Investigator  must  retain  all  study  related  documentation  until  at  least  two  years  after  the  final 
marketing application is approved, or at least two years have elapsed since the formal discontinuation of 
the clinical study.   Study documents should not be destroyed without prior written agreement between 
the Investigator and ETHICON.  The sponsor must be notified if the Investigator wishes to assign the study 
records to another party, or move them to another location. 
 
13 
SPONSOR OBLIGATIONS 
13.1  
Monitoring 
The Sponsor monitor will contact and visit the Investigator regularly and will be allowed, on request, to 
inspect the various records of the trial.  The monitor will visit as soon as possible following enrollment of 
the first subject and at regular intervals during the study, as deemed necessary.  It will be the monitor’s 
responsibility to inspect the eCRFs at regular intervals throughout the study, to verify the adherence to 
the protocol and the completeness, correctness and accuracy of all eCRF entries.  The study monitor will 
have access to laboratory test reports and any other source records and data needed to verify the entries 
on the eCRFs, unless restricted by local laws.  The Investigator agrees to cooperate with the study monitor 
to ensure that any problems detected in the course of these monitoring visits are resolved. 
13.2  
Regulatory Requirements 
This study will be conducted in accordance with applicable regulations including but not limited to  FDA 
Regulations (21 Code of Federal Regulations Part 312), ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good 
Clinical Practice (1996), the Declaration of Helsinki (1996), the European Union Clinical Trial Directive 
(2001/20/EC, May 2001),  EU GCP Directive 2005/28/EC, Health Canada’s Guidance Document for Clinical 
Trial  Sponsors:  Clinical  Trial  Applications  and  the  Canadian  Good  Pharmacovigilance  Practices  (GVP) 
Guidelines (GUI‐0102).  

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 31 of 35 
13.3  
Liability and Insurance Conditions 
In  case  of  any  damage  or  injury  occurring  to  a  subject  in  association  with  the  trial  medication  or 
participation  in  the  study,  ETHICON  has  provided  insurance  cover.    A  copy  of  this  policy  is  on  file  at 
ETHICON. 
 
14 
INVESTIGATOR OBLIGATIONS 
14.1 
Audit and Inspection 
The Investigator will make source data and documents for this study available to an appropriately qualified 
quality assurance auditor mandated by ETHICON, or to regulatory authority inspectors, after appropriate 
notification. 
14.2 
Confidentiality of Subject Records 
The Investigator will ensure that the subjects’ anonymity will be maintained.  On eCRFs or other study 
documents submitted to ETHICON, subjects will not be identified by their names, but by an identification 
code that may consist of a combination of the site, randomization or enrollment number.  Documents not 
for submission to ETHICON i.e. the Subject Identification Log and original subjects’ consent forms will be 
maintained in the Investigator Site File. 
14.3 
Record Retention 
The Investigator will maintain all eCRFs and all source documents that support the data collected from 
each subject, and all trial documents as specified by applicable regulatory requirement(s). The Investigator 
will  take  measures  to  prevent  accidental  or  premature  destruction  of  these  documents.  Essential 
documents  must  be  retained  until  at  least  2 years  after  the  last  approval  of  a  marketing  application 
worldwide, or until at least 2 years have elapsed since the formal discontinuation of clinical development 
of the investigational product. These documents will be retained for a longer period if required by the 
applicable regulatory requirements or by an agreement with ETHICON. It is the responsibility of ETHICON 
to inform the Investigator as to when these documents no longer need to be retained. If the responsible 
Investigator retires, relocates, or for other reasons withdraws from the responsibility of keeping the study 
records, custody must be transferred to a person who will accept the responsibility. ETHICON must be 
notified in writing of the name and address of the new custodian. 
 
15 
CHANGES TO THE PROTOCOL 
15.1 
Protocol Amendments 
All protocol amendments are required to be submitted for information / consideration to the regulatory 
authorities, IRBs and ECs. 
15.2 
Clinical Trial Termination 
Both the Investigator and ETHICON reserve the right to terminate the study at any time.  Should this be 
necessary, the procedures will be arranged on an individual study basis after review and consultation with 
both  parties.    In  terminating  the  study,  ETHICON  and  the  Investigator  will  ensure  that  adequate 
consideration is given to the protection of the subjects’ interests and safety. 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 32 of 35 
15.3 
Use of Information and Publication 
All information concerning study data, ETHICON’s operations, patent application, formulas, manufacturing 
processes, basic scientific data, and formulation information, supplied by the Sponsor or Sponsor designee 
to the investigator and not previously published, is considered confidential and remains the sole property 
of ETHICON.  The Investigator agrees to use this information only to accomplish this study and will not use 
it for other purposes without the sponsor’s written consent. 
 
The Investigator understands that the information developed in the clinical study will be used by ETHICON 
in connection with the continued development of the EVICEL® product, and thus may be disclosed as 
required to other clinical investigators or government regulatory agencies. To permit the information 
derived from the clinical studies to be used, the Investigator is obligated to provide the sponsor with all 
data obtained in the study. 
 
Any publication or other public presentation of results from this study requires prior review by ETHICON. 
Draft abstracts, manuscripts, and materials for presentation at scientific meetings must be sent to the 
sponsor at least 30 working days prior to abstract or other relevant submission deadlines. Authorship of 
publications  resulting  from  this  study  will  be  based  on  generally  accepted  criteria  for  major  medical 
journals. 
 
The investigator understands not to use the name of ETHICON, EVICEL®, or any its employees, in any 
publicity, news release or other public announcement, written or oral, whether to the public, press or 
otherwise, relating to this protocol, to any amendment hereto, or to the performance hereunder, without 
the prior consent of ETHICON. 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 33 of 35 
  
16
 
 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 34 of 35 
18 
REFERENCES 
 
i   Spotnitz, WD. Commercial Fibrin Sealants in surgical Care. Am Jour Surg. 2001;182:8S‐14S. 
ii   Jackson M. Fibrin Sealants in Surgical Practice: An Overview. Am Jour Surg. 2001;182:1S‐7S. 
iii   Shekariz B., Stoller ML., The use of fibrin sealant in urology. J Urol. 2002;167:1218‐1225. 
iv   Mankad PS, Codispoti M. The role of Fibrin sealants in hemostasis. Am Jour Surg. 2001;182:21S‐28S. 
v   Canby‐Hagino ED, Morey AF, Jatoi I, et al. Fibrin sealant treatment of splenic injury during open and 
laparoscopic left radical nephrectomy. J Urol. 2000;164(6):2004‐2005. 
vi   Albala  DM,  Lawson  JH.  Recent  clinical  and  investigational  applications  of  fibrin  sealant  in  selected 
surgical specialties. 2006;202:685‐697. 
vii   Chapman,  et  al.,  Effective  Management  of  Bleeding  during  tumor  resection  with  a  collagen‐based 
hemostatic agent. The American Surgeon. 2002;68:802‐807. 
viii Carless PA., Anthony DM, Henry DA., Systematic review of the use of fibrin sealant to minimize peri‐
operative allogenic blood transfusion. Brit J Surg. 2002;89:695‐703. 
ix   Chalmers RTA, Darling III RC, Wingard JT, Chetter I, Cutler B, Kern JA, Hart JC.  Randomized clinical trial 
of tranexamic acid‐free fibrin sealant during vascular surgical procedures.   Brit J Surg. 2010; 97:1784‐
1789. 
x     Fischer CP, Wood CG, Shen J, Batiller J, Hart JC, Patel B, Albala DM.  A randomized trial of aprotinin‐free 
sealant versus absorbable hemostat.  Clin Appl Thromb Hemost.  2011; 17:572‐577. 
xi   Schwartz M, Madariaga J, Hirose R, Shaver TR, Sher L, Chari R, Colonna II JO, Heaton N, Mirza D, Adams 
R, Rees M, Lloyd D.  Comparison of a new fibrin sealant with standard topical hemostatic agents.  Arch 
Surg.  2004; 139:1148‐1154. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
                                                 

Protocol: 400‐12‐006 
 
CONFIDENTIAL 
Amendment 4: 08 January 2018 
 
EudraCT Number: 2013‐003401‐26 
 
Page 35 of 35 
                                                                                                                                                              
Appendix 1: U.S. Center for Disease Control (CDC) Guideline for Prevention of SSI Surgical Wound 
Classification 
 
CLASS I/CLEAN: 
An uninfected operative wound in which no inflammation is encountered and the respiratory, alimentary, 
genital and urinary tracts are not entered.  Clean wounds are primarily closed and, if necessary, drained 
with closed drainage. Operative incisional wounds that follow non‐penetrating (blunt) trauma should be 
included in this category if they meet these criteria. 
 
CLASS II/CLEAN‐CONTAMINATED: 
An  operative  wound  in  which  the  respiratory,  alimentary,  genital  and  urinary  tract  is  entered  under 
controlled conditions and without unusual contamination.  Specifically, operations involving the biliary 
tract, appendix, vagina, and oropharynx are included in this category, provided no evidence of infection or 
major break in technique is encountered. 
 
CLASS III/CONTAMINATED: 
Open, fresh, accidental wounds, operations with major breaks in sterile technique or gross spillage from 
the gastrointestinal tract, and incisions in which acute, nonpurulent inflammation is encountered. 
 
CLASS IV/DIRTY OR INFECTED: 
Old traumatic wounds with retained devitalized tissue and those that involve existing clinical infection or 
perforated  viscera.  This  definition  suggests  that  the  organisms  causing  postoperative  infection  were 
present in the operative field before the operation.