Barostim Neo® - Baroreflex Activation Therapy® for Heart Failure
Phase: NA
Conditions: Heart Failure
Sponsor: CVRx, Inc.

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   1  O F   1 
B  A  R  O  S  TI  M   N  E  O
® - 
B  a r  o r  efl  e  x   A  c ti v  a ti  o  n 
T  h  e r  a  p y ®  f  o r   H  e  a r t   F  ail  u r  e 
(  B  e  A  T-H  F)   
C  LI  NI  C  A  L 
I  N  V  E  S  TI  G  A  TI  O  N 
P  L  A  N   
 
D o c u  m e nt  #:       
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  
R e vi si o n:      
   
R e v.   G  v 1. 0   
R e vi si o n   D at e:      
2 7 M a y  2 0 2 2   
N  C T  #:       
   
N  C T 0 2 6 2 7 1 9 6  

 
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C.   
P  A  G  E   1  O F   6 4  
B  A  R  O  S  TI  M   N  E  O
® - 
B  a r  o r  efl  e  x   A  c ti v  a ti  o  n 
T  h  e r  a  p y ®  f  o r   H  e  a r t   F  ail  u r  e 
(  B  e  A  T-H  F)   
C  LI  NI  C  A  L 
I  N  V  E  S  TI  G  A  TI  O  N 
P  L  A  N   
 
D o c u  m e nt  #:       
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  
R e vi si o n:      
   
R e v.   G  v 1. 0   
R e vi si o n   D at e:      
2 7 M a y  2 0 2 2   

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   2  O F   6 4  
 
 
 
T hi s  p a g e l eft i nt e nti o n all y  bl a n k  
 
 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   3  O F   6 4  
R  E  VI  SI  O  N   HI  S T  O  R  Y   
R e vi si o n     
D at e     
D e s cri pti o n   
A   
2 7 -F e b -1 5    
I niti al r el e a s e. 
B   
2 1 -O ct  -1 5  
R e vi si o n t o  a d d   P h a s e  1   &  2 tri al  str u ct ur e i n c or p or ati n g t h e   E x p e dit e d   A c c e s s   P at h  w a y  e n d p oi nt s 
of   P h a s e  1  s u p p orti n g t h e   P  M  A  a p pli c ati o n  
C   
0 7 -F e b - 1 7 
U p d at e d   eli gi bilit y  crit eri a, i  m pr o v e d  o p er ati o n al  effi ci e n c y, i n c or p or at e d  gl o b al r e q uir e  m e nt s, 
u p d at e d  tr a d e  m ar k  st at u s. 
D   
0 5- M a y  - 1 7 
U p d at e d   eli gi bilit y  crit eri a  f or  pri or  h e art f ail ur e  h o s pit ali z ati o n  a n d   B  N  P/  N T-pr o  B  N  P,   m o difi e d  E  N T 
e v al u ati o n , r e  m o v e d r e q uir e  m e nt f or  arr h yt h  mi a l o g  
F   
2 5 -J a n -1 9  
R e vi s e  eli gi bilit y  crit eri a t o  b a s eli n e   c or e l a b  N T  -pr o  B  N  P < 1 6 0 0  p g/  m l.    U p d at e d  st ati sti c al  s e cti o n t o 
f o c u s  o n   P h a s e  2   m or bi dit y  a n d   m ort alit y  d at a  c oll e cti o n  a n d  a n al y s e s f or  s u bj e ct s   wit h  a  b a s eli n e 
N T  -pr o  B  N  P < 1 6 0 0.  
G   
2 7 -M a y  -2 2    
R e vi s e d t o   i n cl u d e: 
•    
U p d at e d t o  all o  w  d e vi c e t o  b e l eft  o n  aft er l e a vi n g  st u d y   
•    
U p d at e d  st ati sti c al  s e cti o n t o i n cl u d e  s e c o n d ar y  e n d p oi nt  . 
•    
U p d at e d t o i n cl u d e t h e  n e  w   M  o d el  2 1 0 4 I  P  G  n u  m b er,   M o d el  9 0 2 0   Pr o gr a  m  m er   S y st e  m 
a n d   M  RI   C o n diti o n al   U s e I F  U  
 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   4  O F   6 4  
T  A  B  L  E   O F   C  O  N  T  E  N  T S   
1.  
B  A  C  K  G  R  O  U  N  D   ................................................................................................................................................. 8 
1. 1.  
Hist ori c al   C ar oti d  Si n us   N er v e  Sti  m ul ati o n:  P ot e nti al  T h er a p e uti c   B e n efits  of   A cti v ati o n  of t h e 
B ar or efl e x   ........................................................................................................................................................... 1 0  
1. 2.  
B ar or efl e x   A cti v ati o n  T h er a p y   ................................................................................................................ 1 0  
1. 2. 1.  Pr e cli ni c al  E v al u ati o n  ................................................................................................................ 1 0  
1. 2. 2.  R el at e d   H u  m a n   Cli ni c al  E v al u ati o n   .......................................................................................... 1 6  
1. 2. 3.  A d diti o n al   H u  m a n   Cli ni c al   A n al ysis   ......................................................................................... 2 0  
1. 3.  
C o n cl usi o ns   .............................................................................................................................................. 2 1  
1. 4.  
R e c e nt I nf or  m ati o n   .................................................................................................................................. 2 2  
2.  
P  U  R P  O S  E  ......................................................................................................................................................... 2 2  
3.  
P  R  O  T  O  C  O  L  ..................................................................................................................................................... 2 2  
3. 1.  
Tri al  S u  m  m ar y  ......................................................................................................................................... 2 2  
3. 2.  
T ri al   D at a ................................................................................................................................................. 2 3  
3. 3.  
Eli gi bilit y   Crit eri a  .................................................................................................................................... 2 4  
3. 3. 1.  I n cl usi o n   Crit eri a ....................................................................................................................... 2 4  
3. 3. 2.  E x cl usi o n   Crit eri a  ...................................................................................................................... 2 5  
3. 4.  
Visit   R e q uir e  m e nts  ................................................................................................................................... 2 7  
3. 4. 1.  I  m p ort a nt I nstr u cti o ns t o   R e d u c e   Bi as ....................................................................................... 2 8  
3. 4. 2.  E n r oll  m e nt  Pr o c e d ur e ................................................................................................................ 2 9  
3. 4. 3.  O bt ai ni n g I nf or  m e d   C o ns e nt   ..................................................................................................... 2 9  
3. 4. 4.  R e q uir e  m e nts f or I nf or  m e d   C o ns e nt   .......................................................................................... 2 9  
3. 4. 5.  P arti al   Wit h dr a  w al  ..................................................................................................................... 3 0  
3. 4. 6.  S u bj e ct  E c o n o  mi c   D at a .............................................................................................................. 3 0  
3. 4. 7.  S u bj e ct   M e di c ati o ns  .................................................................................................................. 3 0  
3. 4. 8.  S cr e e ni n g  ................................................................................................................................... 3 0  
3. 4. 9.  B as eli n e   Visit   ............................................................................................................................. 3 3  
3. 4. 1 0.  R a n d o  mi z ati o n   ........................................................................................................................... 3 5  
3. 4. 1 1.  F oll o  w -u p   Visits  ........................................................................................................................ 3 5  
3. 4. 1 2.  I  m pl a nt  Pr o c e d ur e  T esti n g  a n d   D at a ......................................................................................... 3 7  
3. 4. 1 3.  D e vi c e  Pr o gr a  m  mi n g  E v al u ati o n   ............................................................................................... 3 8  
3. 4. 1 4.  S yst e  m   R e pl a c e  m e nt  .................................................................................................................. 4 1  
3. 5.  
A d v ers e  E v e nts   ........................................................................................................................................ 4 1  
3. 5. 1.  A d v ers e  E v e nt   D efi niti o n   .......................................................................................................... 4 1  
3. 5. 2.  A d v ers e  E v e nt   R e p orti n g   ........................................................................................................... 4 1  
3. 5. 3.  A d v ers e  E v e nt   R el at e d n ess   ........................................................................................................ 4 1  
3. 5. 4.  C ar di o v as c ul ar   A d v ers e  E v e nt  ................................................................................................... 4 2  
3. 5. 5.  S eri o us   A d v ers e  E v e nts  ............................................................................................................. 4 2  
3. 5. 6.  O bs er v ati o ns  a n d   C o  m pli c ati o ns   ............................................................................................... 4 3  
3. 5. 7.  A d v ers e  E v e nt   Or g a n  S yst e  m   Aff e ct e d   ..................................................................................... 4 3  
3. 5. 8.  M aj or   N e ur ol o gi c al  a n d   C ar di o v as c ul ar  E v e nts (  M  A  N  C E)   ...................................................... 4 4  
3. 5. 9.  U n a nti ci p at e d   A d v ers e   D e vi c e  Eff e ct (  U  A  D E)   ......................................................................... 4 4  
3. 6.  
E q ui p  m e nt, I nstr u  m e nt ati o n  a n d  S u p p ort  ................................................................................................ 4 5 
3. 7.  
I n v esti g at or   C ertifi c ati o n ......................................................................................................................... 4 6  
3. 8.  
S ur g e o n  Tr ai ni n g  ..................................................................................................................................... 4 6  
3. 9.  
D e vi c e   A c c o u nt a bilit y,   H a n dli n g  a n d  St or a g e   ......................................................................................... 4 6  
3. 1 0.  T er  mi n ati o n  of  T h er a p y  ........................................................................................................................... 4 6  
3. 1 1.  Fi n al  Tri al   Visit  ........................................................................................................................................ 4 7  
3. 1 2.  Wit h dr a  w al  of  a  S u bj e ct   ........................................................................................................................... 4 7  
3. 1 3.  L ost t o  F oll o  w -U p   .................................................................................................................................... 4 7  
3. 1 4.  Dis c o nti n u ati o n  of  T h er a p y   ..................................................................................................................... 4 8  
3. 1 5.  C ar di a c   Assist   D e vi c e  or   H e art  Tr a ns pl a nt   .............................................................................................. 4 8  
4.  
E  N  D P  OI  N  T S,   S  T  A  TI S  TI  C  A  L   M  E  T  H  O  D S   A  N  D   D  A  T  A   A  N  A  L  Y SI S  ........................................................ 4 8  
4. 1.  
G e n er al  Pri n ci pl es   .................................................................................................................................... 4 8  
4. 2.  
E x p eri  m e nt al   D esi g n  ................................................................................................................................ 4 8  
4. 3.  
Pri  m ar y   M or bi dit y  a n d   M ort alit y  E n d p oi nt  ............................................................................................. 4 9  

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   5  O F   6 4  
4. 3. 1.  R at e  of   C ar di o v as c ul ar   M ort alit y  a n d   H e art  F ail ur e   M or bi dit y   ................................................. 4 9  
4. 3. 2.  St atisti c al   H y p ot h esis  T est  ......................................................................................................... 4 9  
4. 3. 3.  S a  m pl e  Si z e  a n d  P o  w er  ............................................................................................................. 4 9  
4. 3. 4.  C ar di o v as c ul ar   D e at h  a n d   H e art  F ail ur e   H os pit ali z ati o n   D efi niti o ns   ........................................ 5 0  
4. 3. 5.  M or bi dit y  a n d   M ort alit y I nt eri  m   A n al ys es   ................................................................................ 5 1  
4. 4.  
S e c o n d ar y   M or bi dit y  a n d   M ort alit y  E n d p oi nt  ......................................................................................... 5 1  
4. 5.  
P o ol a bilit y   A cr oss I n v esti g ati o n al  Sit es  ................................................................................................... 5 1  
4. 6.  
G e n d er   A n al ysis   ....................................................................................................................................... 5 1  
5.  
T  RI  A  L   O  V  E  R SI  G  H  T   A  N  D   C  O  M  MI  T  T  E  E S   ................................................................................................ 5 2  
5. 1.  
E x e c uti v e  St e eri n g   C o  m  mitt e e ( E S  C)  ...................................................................................................... 5 2  
5. 2.  
A d v ers e   E v e nts   C o  m  mitt e e (  A E  C)  .......................................................................................................... 5 2  
5. 3.  
Cli ni c al  E v e nt   C o  m  mitt e e (  C E  C)  ............................................................................................................. 5 2  
5. 4.  
D at a   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e (  D  M  C)   ....................................................................................................... 5 2  
6.  
RI S  K   A  N  A  L  Y SI S   ............................................................................................................................................. 5 3  
6. 1.  
B e n efits   .................................................................................................................................................... 5 3  
6. 2.  
Ris ks  a n d   Mi ni  mi z ati o n  of   Ris ks   ............................................................................................................. 5 3  
7.  
D  E S  C  R I P  TI  O  N   O F   D  E  V I  C  E   ......................................................................................................................... 5 4  
8.  
M  O  NI  T  O  RI  N  G   ................................................................................................................................................. 5 5  
9.  
L  A  B  E  LI  N  G   ....................................................................................................................................................... 5 5  
1 0.  C  O  N S  E  N  T   M  A  T  E  RI  A  L S   ................................................................................................................................ 5 6  
1 1.  I  N S  TI  T  U  TI  O  N  A  L   R  E  V I  E  W   B  O  A  R  D/  E  T  H  N I  C S   C  O  M  MI  T  T  E  E I  N F  O  R  M  A  TI  O  N  ............................... 5 6  
1 2.  O  T  H  E  R I  N S  TI  T  U  TI  O  N S   ................................................................................................................................ 5 6  
1 3.  R  E  C  O  R  D S   A  N  D   R  E P  O  R  T S   ........................................................................................................................... 5 6  
1 3. 1.  I n v esti g ati o n al   R e c or ds ............................................................................................................................ 5 6  
1 3. 2.  I n v esti g at or   R e p orts ................................................................................................................................. 5 7  
1 3. 3.  C  V  R x   R e c or ds   ......................................................................................................................................... 5 7  
1 3. 4.  C  V  R x   R e p orts   .......................................................................................................................................... 5 8  
1 4.  P  U  B  LI  C  A  TI  O  N  P  O  LI  C  Y  ................................................................................................................................ 5 8  
1 5.  C  O  N  T  A  C  T I  N F  O  R  M  A  TI  O  N   .......................................................................................................................... 5 8  
A P P  E  N  DI  X  1:    E  X  E  C  U  TI  V  E  S  T  E  E  RI  N  G   C  O  M  MI  T  T  E  E   M  E  M  B  E  R S   ............................................................. 5 9  
A P P  E  N  DI  X  2:   SI  X   MI  N  U  T  E   H  A  L  L   W  A  L  K   T  E S  T   ............................................................................................. 6 0  
BI  B  LI  O  G  R  A P  H  Y   ...................................................................................................................................................... 6 2  
 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   6  O F   6 4  
T  A  B  L  E   O F   T  A  B  L  E S   
T a bl e  1:   C o  m  m o n  P h ysi ol o gi c   O bs er v ati o ns  a n d   M e c h a nis  ms  b y   w hi c h   B ar or efl e x   A cti v ati o n  T h er a p y (  B  A T)   m a y 
C o nf er   B e n efit   ....................................................................................................................................................... 9 
T a bl e  2:   S u  m  m a r y  of   H e  m o d y n a  mi c   D at a fr o  m  Pr ess ur e-v ol u  m e  L o o p  St u d y  at   B as eli n e  a n d   B  A T  ....................... 1 8  
T a bl e  3:    O ut c o  m es  at  Si x   M o nt hs i n   All  S u bj e cts  ...................................................................................................... 2 0  
T a bl e  4:    O ut c o  m es  at  Si x   M o nt hs i n  S u bj e cts   wit h   N o   C  R T  at   B as eli n e   ................................................................... 2 1  
T a bl e  5:   Ti  m e  a n d  E v e nts  S c h e d ul e  ........................................................................................................................... 2 7  
T a bl e  6:   Tri al  Visit   Wi n d o  ws   ..................................................................................................................................... 2 8  
T a bl e  7:  I n v esti g at or   R e p orts  ...................................................................................................................................... 5 7  
T a bl e  8:    C  V  R x   R e p orts  .............................................................................................................................................. 5 8  
 
T  A  B  L  E   O F  FI  G  U  R  E S   
Fi g ur e  1:    B ar or efl e x   A cti v ati o n  T h er a p y  ™  Eff e cts  P ot e n ti all y   B e n efi ci al f or   H e art  F ail ur e  P ati e nts ....................... 1 1  
Fi g ur e  2:   Eff e cts  of   B ar or efl e x   A cti v ati o n  T h er a p y  o n   V e n o us   C a p a cit a n c e  ............................................................. 1 3  
Fi g ur e  3:    R e n al  bl o o d fl o  w (  M  R  B F)  a n d r e n al  v as c ul ar r esist a n c e (  R  V  R) i n r a pi d  p a ci n g  c a ni n e   H F   m o d el r es p o ns e 
t o  gr a d e d tr e a d  mill t esti n g. .................................................................................................................................. 1 4  
Fi g ur e  4:    Arr h yt h  mi a  T esti n g   R es ults i n   C a ni n es  ....................................................................................................... 1 5  
Fi g ur e  5:   S u  m  m ar y  of   K e y   H e  m o d y n a  mi c  Eff e cts  ..................................................................................................... 1 7  
Fi g ur e  6:   T h e or eti c al  Pr e di cti o n  of t h e   R es p o ns e t o  S yst oli c   Bl o o d  Pr ess ur e  as  a  F u n cti o n  of  P eri p h er al   R esist a n c e 
(  Art eri al  El ast a n c e) .............................................................................................................................................. 1 9  
F i g ur e  7:   Tri al  S c h e  m ati c ........................................................................................................................................... 2 3  
Fi g ur e  8:    B  A  R  O S TI  M   N E  O  S yst e  m  .......................................................................................................................... 5 5  
 
 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   7  O F   6 4  
A  B  B  R  E  VI  A  TI  O  N S   A  N  D   A  C  R  O  N  Y  M S   
A b b r e vi ati o n     
F ull   T e xt  
A E   
A d v ers e  E v e nt    
A E  C   
A d v ers e  E v e nt   C o  m  mitt e e   
B  A T   
B ar or efl e x   A cti v ati o n  T h er a p y  ®   
B P   
Bl o o d  pr ess ur e   
B  N P   
B  -t y p e  n atri ur eti c  p e pti d e 
C  A   
C  o  m p et e nt   A ut h orit y  
C E  C   
Cli ni c al  E v e nts   C o  m  mitt e e   
C  R F   
C as e   R e p ort  F or  m   
C S  N S   
C ar oti d   si n us  n er v e sti  m ul ati o n  
D  M  C   
D at a   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e   
E  C  
Et hi cs   C o  m  mitt e e  
E  C  G  
El e ctr o c ar di o gr a p h y  
e  G F  R  
Esti  m at e d  gl o  m er ul ar filtr ati o n r at e  
e  D  C  
El e ctr o ni c  d at a  c a pt ur e  
E N T   
E ar,   N os e  a n d  T hr o at  
E S  C  
E x e c u tiv e  St e eri n g   C o  m  mitt e e  
F  D  A  
F o o d   &   Dr u g  A d  mi nistr ati o n   
I  R  B 
I nstit uti o n al   R e vi e  w   B o ar d 
N T  -pr o  B  N P    
N  -t er  mi n al  pr o  b-t y p e  n atri ur eti c  p e pti d e 
N  Y  H  A     
N e  w   Y or k   H e art   Ass o ci ati o n   
m o   
M o nt h   
S  B P  
S yst oli c  bl o o d  pr ess ur e  
U  A  D E   
U n a nti ci p at e d  a d v ers e  d e vi c e  eff e ct   
 
 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   8  O F   6 4  
1.    B  A  C  K  G  R  O  U  N  D   
H e art   f ail ur e (  H F) is  a   m aj or  p u bli c  h e alt h  b ur d e n t h at is  c urr e ntl y  esti  m at e d t o  aff e ct  gr e at er 
t h a n  5   milli o n  p ati e nts i n t h e   U nit e d  St at es  a n d  o v er  6. 5   milli o n  p ati e nts i n  E ur o p e.1 , 2  I n 
t h e   U. S.  al o n e, e a c h   y e ar,   m or e t h a n  6 0 0, 0 0 0  n e  w  c as es  of   H F  ar e  di a g n os e d,  a n d  o v er  1 
milli o n  h os pit ali z ati o ns  o c c ur  d u e t o t his  dis e as e.
3    A n n u al  c ost t o t h e   U S  h e alt h c ar e s yst e  m 
h as  b e e n  esti  m at e d  at  $ 3 8  billi o n. 3 
N  Y  H  A   Cl ass III   H e  art  F ail ur e is  ass o ci at e d   wit h  p o or lif e  e x p e ct a n c y,  as t h e  a n n u al 
m ort alit y r at e is  a p pr o xi  m at el y  1 5  - 2 0  %   wit h fi v e- y e ar   m ort alit y  a p pr o a c hi n g  5 0  % 4 , 5 
d es pit e st a n d ar d -of -c ar e t h er a p y.    D e at h i n t h es e  p ati e nts is  a n  e v er -pr es e nt t hr e at  as t h e y 
m a y  e x p eri e n c e  a c ut e  d e c o  m p e ns at e d  h e art f ail ur e  or s u d d e n  c ar di a c  d e at h  at  a n y ti  m e.   
D es pit e  c urr e ntl y  a v ail a bl e  dr u g  a n d  d e vi c e t h er a pi es,  2 5  % t o  3 5  %  of  p ati e nt  s   wit h  h e art 
f ail ur e  a n d  a r e d u c e d l eft  v e ntri c ul ar  ej e cti o n fr a cti o n ( L  V E F) r e  m ai n  c at e g ori z e d i n   N e  w 
Y or k   H e art   Ass o ci ati o n (  N  Y  H  A)   Cl ass III  .4   W hil e t h es e  p a  ti e nts  ar e  n ot  c o nsi d er e d si c k 
e n o u g h f or  a d v a n c e d i n v asi v e  h e art f ail ur e t h er a pi es, s u c h  as  a l eft  v e ntri c ul ar  assist  d e vi c e 
or  c ar di a c tr a ns pl a nt ati o n, t h e y  e x hi bit   m o d er at e t o s e v er e  h e art f ail ur e s y  m pt o  ms,  p o or 
q u alit y  of lif e (  Q o L),  a n d s u bst a nti al li mit ati o n i n  e x er cis e  c a p a cit y.    T h e y  ar e  als o  at 
s u bst a nti al ris k f or  h e art f ail ur e   m or bi dit y ( e. g.,  h e art f ail ur e  h os pit ali z ati o n)  a n d   m ort alit y, 
t h er e b y i n c urri n g si g nifi c a nt  h e alt h c ar e  c osts.5     T h us, t h er e is  a  n e e d f or  n e  w t h er a pi es t h at 
c a n i  m pr o v e  cli ni c al st at us  a n d  o ut c o  m es i n t h es e  p ati e nts.   S y  m pt o  ms  a n d  cli ni c al 
o ut c o  m es  of   H F, irr es p e cti v e  of  ej e cti o n fr a cti o n, i n cl u d e  n e ur o h or  m o n al  a cti v ati o n 
i n v ol vi n g t h e s y  m p at h eti c  a n d r e ni n- a n gi ot e nsi n- al d ost er o n e (  R  A  A S) s yst e  ms,  d er a n g e d 
s y  m p at h o v a g al  b al a n c e  ass o ci at e d   wit h l oss  of  p ar as y  m p at h eti c t o n e  a n d r e d u c e d  h e art r at e 
v ari a bilit y, i n cr e as e d l eft  v e ntri c ul ar ( L  V) filli n g  pr ess ur e, fl ui d r et e nti o n,  a n d  e x er cis e 
i nt ol er a n c e (T a bl e  1 ).    W hil e t h er a pi es s u c h  as  di ur eti cs,  β- bl o c k ers,  a n gi ot e nsi n  c o n v erti n g 
e n z y  m e i n hi bit ors (  A  C E-I)  a n d  a n gi ot e nsi n r e c e pt or  bl o c k ers (  A  R  B),  al d ost er o n e  bl o c k ers 
(s pir o n ol a ct o n e,  e pl er e n o n e),  h y dr al a zi n e,  nitr at es  a n d  c ar di a c r es y n c hr o ni z ati o n t h er a p y 
h a v e f or  m e d t h e  c or n erst o n e  of   H F t h er a p y  a n d  h a v e  pr o v e n  b e n efi ci al i n i  m pr o vi n g 
o ut c o  m es  o v er t h e l ast s e v er al  d e c a d es,  5  y e ar    m ort alit y r at es  a n d l o n g t er  m  pr o g n osis  aft er 
c o nfir  m e d   H F  di a g n osis r e  m ai n  u n a c c e pt a bl y  hi g h.    R e c e nt  cli ni c al tri als  usi n g  n o v el 
t h er a pi es s u c h  as  p ositi v e i n otr o p es, s y nt h eti c  n atri ur eti c  p e pti d es,  v as o pr essi n  a nt a g o nists, 
a n d  c yt o ki n e   m o d ul at ors  h a v e  yi el d e d  dis a p p oi nti n g r es ults. 
O n e  p ot e nti al  u n d erl yi n g  c a us e  of f ail e d t h er a pi es is i atr o g e ni c  e x a c er b ati o n  of s y  m p at h eti c 
a cti v ati o n.    A  pr o v o c ati v e st u d y  of  h y p ert e nsi v e  p ati e nts 6  d e  m o nstr at e d t h at  a  c o  m bi n ati o n 
of  di ur eti c  a n d   A  R  B t h er a p y,  d es pit e  n or  m ali zi n g s yst oli c  a n d  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur es, 
p ersist e ntl y i n cr e as e d s y  m p at h eti c  a cti vit y  as  ass ess e d  b y   m us cl e s y  m p at h eti c  n er v e  a cti vit y.   
T h es e  eff e cts  h a v e  als o  b e e n  o bs er v e d   w it h  a c ut e i nf usi o n  of  d o b ut a  mi n e   w hi c h r es ult e d i n 
i  m pr o v e d  c ar di a c  o ut p ut  a n d r eli ef  of  p ul  m o n ar y  c o n g esti o n,  b ut  p ersist e ntl y  el e v at e d 
m us cl e s y  m p at h eti c  n er v e  a cti vit y.   
H F  pr e v al e n c e  h as i n cr e as e d  as t h e  p o p ul ati o n  h as  a g e d. 7    A gi n g its elf is  k n o  w n t o i n cr e as e 
s y  m p at h eti c  a cti vit y, r e d u c e  p ar as y  m p at h eti c  c o ntr ol  of  h e art r at e,  a n d r e d u c e  b ar or efl e x 
s e nsiti vit y (  B  R S).   T h us,  p ati e nts   m a y  b e  n at ur all y  pr e dis p os e d t o  b e r efr a ct or y t o t h er a pi es 
t h at i n d u c e s y  m p at h eti c  a cti v ati o n.   T his  n oti o n is s u p p ort e d  b y  a fi n di n g t h at  d e pr ess e d 
B  R S is  a n i n d e p e n d e nt  pr e di ct or  of  o ut c o  m e i n s yst oli c   H F  p ati e nts  a n d is i n d e p e n d e nt  of 
t h e  pr es e n c e  of  a  β-bl o c k er. 8   S u c h  a ut o n o  mi c  d ysf u n cti o n  h as  b e e n  d e  m o nstr at e d i n 
ess e nti al  a n d r esist a nt  h y p ert e nsi o n  p ati e nts  a n d i n  p ati e nts   wit h  pr e vi o us   m y o c ar di al 
i nf ar ct, t h e   m ost  c o  m  m o n  c a us es  of   H F.  I n  c o ntr ast t o s y  m p at h o  mi  m eti c  dr u gs,  a 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   9  O F   6 4  
s u b a n al ysis  of t h e   DI  G tri al s h o  w e d t h at l o  w- d os e  di git alis i  m pr o v e d r at es  of   H F 
h os pit ali z ati o n  a n d   m ort alit y i n  all   H F. 9   T h e  p ut ati v e  b e n efits  of  di git alis,  a n d its  p ersist e nt 
us e f or  c e nt uri es f or t h e tr e at  m e nt  of   H F   m a y  b e  e x pl ai n e d  b y st u di es t h at  h a v e 
d e  m o nstr at e d  a  c o n n e cti o n  b et  w e e n  di git alis  a n d i n cr e as e d tr affi c i n t h e  c ar oti d si n us  n er v e 
a n d r el at e d  aff er e nts,  a p p ar e ntl y  b y i n cr e asi n g  s e nsiti vit y  of  art eri al  a n d  c ar di o p ul  m o n ar y 
b ar or e c e pt ors, t h e  k e y   m o d ul at ors  of  a ut o n o  mi c t o n e  a n d  ass o ci at e d  p eri p h er al  v as c ul ar 
eff e cts i n cl u di n g  art eri al  a n d  v e n o us  dil ati o n.   T h us, t h er a pi es   w hi c h r e d u c e s y  m p at h eti c 
a cti vit y, s u c h  as t h os e t h at   m o d ul at e t h e  b ar or efl e x,   wit h  c o n c o  mit a nt  v as c ul ar  eff e cts,  h ol d 
pr o  mis e f or t h e tr e at  m e nt  of   H F. 1 0 , 1 1 
T a bl e   1 :  C o  m  m o n  P h ysi ol o gi c   O bs e r v ati o ns  a n d   M e c h a nis  ms  b y   w hi c h   B a r o r efl e x   A cti v ati o n 
T h e r a p y (  B  A  T)   m a y   C o nf e r   B e n efit 
P h ysi ol o gi c   O bs e r v ati o n i n   H F   
M e c h a nis  ms  b y   w hi c h   B  A  T  h as its  eff e ct   
R e d u c e d  c ar di a c  o ut p ut 
Art eri al  v as o dil ati o n, r e d u c e d  c e ntr al 
art eri al stiff n ess  
C ar di a c  arr h yt h  mi as  a n d  p o or  h e art r at e 
c o ntr ol 
R est or e d s y  m p at h o-  v a g al  b al a n c e, 
arr h yt h  mi a s u p pr essi o n, l eft  atri al 
r e  m o d eli n g 
El e v at e d  S y  m p at h eti c   N er v o us  a n d   R e ni n-
A n gi ot e nsi n-  Al d ost er o n e s yst e  ms 
I n hi biti o n  of r e ni n s e cr eti o n, r e n al  art er y 
v as o dil ati o n,  ↓r e n al  art er y stiff n ess, 
↓ pl as  m a  n or e pi n e p hri n e 
V e n o us  c o n g esti o n  a n d i n cr e as e d  L  V filli n g 
pr ess ur e  
R e d u c e d  v e n o us  n e ur al t o n e l e a di n g t o 
i n cr e as e d  v e n o us  c a p a cit a n c e; r e d u c e d 
pr o xi  m al t u b ul e   N a  a n d   H 2O r e a bs or pti o n, 
s u p pr ess e d  n o n-os  m oti c r el e as e  of 
v as o pr essi n 
M y o c ar di al Is c h e  mi a   
C or o n ar y  art er y  v as o dil ati o n,  L  V  H 
r e gr essi o n,  ↓  H  R  a n d   m y o c ar di al  e n er g y 
d e  m a n d  
E x er cis e I nt ol er a n c e  
↓  m us cl e s y  m p at h eti c  n er v e  a cti vit y, 
↓ art eri al stiff n ess, i  m pr o v e d  p eri p h er al 
bl o o d fl o  w 
P ul  m o n ar y   H y p ert e nsi o n 
D e cr e as e d  p ul  m o n ar y  v as c ul ar r esist a n c e 
a n d  p ul  m o n ar y  art er y stiff n ess 
O bstr u cti v e  Sl e e p   A p n e a 
R e d u c e d s y  m p at h eti c t o n e,  d e cr e as e d 
c ar oti d  b o d y s e nsiti vit y t o  h y p o xi a, r e d u c e d 
t e nsi o n  of  u p p er  air  w a y s  m o ot h   m us cl e 
 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   1 0  O F   6 4  
1. 1.    Hist o ri c al   C a r oti d  Si n us   N e r v e  Sti  m ul ati o n:  P ot e nti al   T h e r a p e uti c   B e n efits  of 
A cti v ati o n  of t h e   B a r o r efl e x   
I n t h e   mi d-1 9 6 0s,  a  c o ntr oll e d  cli ni c al tri al i niti at e d  b y  E u g e n e   Br a u n  w al d  a n d 
c oll e a g u es  at t h e   NI  H t o  ass ess t h e  eff e cts  of  c ar oti d si n us  n er v e sti  m ul ati o n i n  p ati e nts 
s uff eri n g fr o  m i ntr a ct a bl e   m y o c ar di al is c h e  mi a  a n d  a n gi n a   w h o   w er e r efr a ct or y t o 
nitr at e t h er a p y  a n d  o n   m a xi  m u  m t ol er at e d  d os es  of  β- bl o c k ers.    A cti v ati o n  of t h e 
sti  m ul at or r es ult e d i n i  m  m e di at e  c ess ati o n  of  p ai n  a n d i n cr e as e d  d ur ati o n  of  e x er cis e 
t ol er a n c e.    Ni n e  of  el e v e n  p ati e nts r es u  m e d  n or  m al  d ail y  a cti viti es  a n d  dis c o nti n u e d 
us e  of  nitr at es.  1 2 , 1 3    D uri n g t h e  c o urs e  of  d e v el o p  m e nt  of a  P h as e III tri al,   C  A  B  G 
s ur g er y  b e c a  m e   wi d el y  a v ail a bl e  a n d t h er e b y  o b vi ati n g t h e  n e e d f or   C S  N  d e vi c e 
t h er a p y ( E.   Br a u n  w al d,  p ers o n al  c o  m  m u ni c ati o n). 
I  m p ort a ntl y, t h es e st u di es  h a v e  d e  m o nstr at e d t h at   w hil e   C S  N S t h er a p y r e d u c es 
s y  m p at h eti c  n er v o us s yst e  m  a cti vit y it  d o es  n ot  eli  mi n at e t h e s y  m p at h eti c  n er v o us 
s yst e  m r es p o ns e t o  p eri o ds  of i n cr e as e d  d e  m a n d.   W alli n  d e  m o nstr at e d i n 
mi cr o n e ur o gr a p h y st u di es t h at   m us cl e s y  m p at h eti c  n er v e  a cti vit y  c o ul d  b e r e cr uit e d 
d uri n g   C S  N S t h er a p y.   P et ers  et  al i n t h e  1 9 8 0’s  d e  m o nstr at e d s u c c essf ul  c hr o ni c 
h e  m o d y n a  mi c r es p o ns es t o   C S  N S t h er a p y  o v er  a  p eri o d  of si x t o t e n  y e ars  a n d s h o  w e d 
t h at t h e r es p o ns e t o   C S  N S   w as   m ai nt ai n e d  d uri n g  d ail y li vi n g  c o n diti o ns  a n d  e x er cis e.  
S p e cifi c all y, s u bj e cts’  bl o o d  pr ess ur e  a n d  h e art r at e  c o ul d  b e  el e v at e d  d uri n g  e pis o d es 
of i n cr e as e d  d e  m a n d, s u c h  as  e x er cis e,  c o  m p ar e d t o t h eir r esti n g  v al u es,   wit h t h e 
a d diti o n al  b e n efit  of i n cr e asi n g f u n cti o n al  c a p a cit y.   T h us,  C S  N S   w as  a bl e t o   m o d ul at e 
bl o o d  pr ess ur e  of  p ati e nts  at r est  a n d  d uri n g  e x er cis e  b ut  di d  n ot  n e g ati v el y i  m p a ct t h e 
b o d y’s  a bilit y t o r e cr uit s y  m p at h eti c  a cti vit y  d uri n g  p eri o ds  of i n cr e as e d  p h ysi ol o gi c 
d e  m a n d. 1 4 , 1 5  
1. 2.    B a r o r efl e x     A cti v ati o n   T h e r a p y 
B uil di n g  u p o n t h e  e arl y  e x p eri e n c e   wit h  c ar oti d si n us  n er v e sti  m ul ati o n,  a n 
i  m pl a nt a bl e   m e di c al  d e vi c e  h as  b e e n  d e v el o p e d t o  el e ctri c all y  eli cit t h e  b ar or efl e x 
t hr o u g h sti  m ul ati o n  of  c ar oti d  b ar or e c e pt ors.   T h e   C  V  R x   BA  R  O S TI  M   N E  O ®  S yst e  m, 
w hi c h  pr o vi d es   B ar or efl e x   A cti v ati o n  T h er a p y (  B  A T), r es e  m bl es  a  p a c  e  m a k er s yst e  m, 
c o nsisti n g  of  a  p uls e  g e n er at or i  m pl a nt e d i n t h e  p e ct or al r e gi o n  of t h e  c h est  a n d  a 
c ar oti d si n us l e a d   w hi c h is  c o n n e ct e d t o t h e  p uls e  g e n er at or  vi a fl e xi bl e   wir es  a n d t o 
t h e  c ar oti d si n us  b y  a n  el e ctr o d e   wit h  a n i ns ul ati v e  b a c k er.  T h e  eff e cts  of   B  A T  ar e 
d os e- d e p e n d e nt  a n d  c a n  b e titr at e d t o   m e et t h e  n e e ds  of  e a c h  p ati e nt t hr o u g h 
i nt er a cti v e  d e vi c e  pr o gr a  m  mi n g. 
1. 2. 1.    P r e cli ni c al    E v al u ati o n 
I niti al  pr e-cli ni c al i n v esti g ati o ns   w er e t ar g et e d  at  ass essi n g t h e  eff e cts  of   B  A T  o n 
c ar di a c f u n cti o n  vi a l eft  v e ntri c ul ar  pr ess ur e- v ol u  m e r el ati o ns hi ps 1 6 m e as ur e d 
usi n g  a  c o n d u ct a n c e  c at h et er t e c h ni q u e i n  n or  m ot e nsi v e  c a ni n es.   I niti ati o n  of 
B  A T i n cr e as e d str o k e  v ol u  m e  a n d   m ai nt ai n e d  e n d-  di ast oli c  v ol u  m e   w hil e 
r e d u ci n g  L  V filli n g  pr ess ur es.    C ar di a c  o ut p ut   w as  pr es er v e d  d es pit e  a r e d u cti o n 
i n  h e art r at e  of  a p pr o xi  m at el y  2 0  %.  T h e  e n d -s yst oli c  pr ess ur e  v ol u  m e 
r el ati o ns hi p ( E S P  V  R,  a l o a d-i n d e p e n d e nt   m e as ur e  of  c o ntr a ctilit y)   w as 
u n c h a n g e d, i n di c ati n g  n o  eff e ct  o n   m y o c ar di al  c o ntr a ctil e f u n cti o n ( Fi g ur e  1 B).    
T his fi n di n g   w as i  m p ort a nt i n t h at  a r e d u cti o n i n  c o ntr a ctilit y   w o ul d li  mit t h e 
i n cr e as e i n str o k e  v ol u  m e t h er e b y r es ulti n g i n  a f all i n  c ar di a c  o ut p ut.  H o  w  e v er, 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   1 1  O F   6 4  
a n i n cr e as e i n  c o ntr a ctilit y   w o ul d r es ult i n  a n i n cr e as e i n   m y o c ar di al  o x y g e n 
c o ns u  m pti o n, t h er e b y  p ot e nti all y  a v oi di n g t h e  a d v ers e  eff e cts  t y pi c all y  o bs er v e d 
wit h  p ositi v e i n otr o p es fr e q u e ntl y  us e d i n t h e tr e at  m e nt  of s yst oli c  h e art f ail ur e. 
 
Fi g u r e  1 :  B a r o r efl e x   A cti v ati o n   T h e r a p y  ™   Eff e cts  P ot e nti all y   B e n efi ci al f o r   H e a rt  F ail u r e 
P ati e nts  
Fi g u r e  1 A)     
A c ut e i  m p a ct  of   B  A  T  o n   m us cl e s y  m p at h eti c  n e r v e  a cti vit y i n  p ati e nt, s h o  wi n g  r a pi d 
r e d u cti o ns i n  s y  m p at h eti c t r affi c  c o n c o  mit a nt   wit h  p r ess u r e  r e d u cti o n i n d u c e d  b y 
a cti v ati o n  of   B  A  T  aft e r  3   m o nt hs  of  c o nti n u o us t h e r a p y. 1 7   
Fi g u r e  1 B)     
A c ut e  eff e cts  of   B  A  T  o n  c a r di a c  p r ess u r e  -v ol u  m e  r el ati o ns hi ps i n  n o r  m ot e nsi v e 
c a ni n es,  d e  m o nst r ati n g i n c r e as e d st r o k e  v ol u  m e,   m ai nt ai n e d  e n d -di ast oli c  v ol u  m e 
a n d  a l a r g e  r e d u cti o n i n  a rt e ri al  r esist a n c e (  E a).   N o  eff e cts   w e r e  o bs e r v e d  o n 
c a r di a c  c o nt r a ctilit y  ass ess es  b y t h e   E S P  V  R.  
Fi g u r e  1 C)     
C h r o ni c  eff e cts  of   B  A  T  o n  c a r di a c st r u ct u r e   i n  r esist a nt  h y p e rt e nsi o n  p ati e nts, 
d e  m o nst r ati n g si g nifi c a nt  r e d u cti o ns i n   L  V   m ass (s oli d  b a rs)  a n d l eft  v e nt ri c ul a r 
m ass i n d e x ( o p e n  b a rs).    
Fi g u r e  1 D)     
I  m p a ct  of  a c ut e   B  A  T  o n  c e nt r al  p r ess u r e   w a v ef o r  m  d e ri v e d f r o  m  r a di al t o n o  m et r y 
i n  a  p ati e nt,  d e  m o nst r ati n g  r e d u cti o n i n  a u g  m e nt ati o n i n d e x  a n d  el e v at e d  di ast oli c 
p r ess u r e  d es pit e t h e  d e c r e as e i n  h e a rt  r at e  d u e t o  att e n u ati o n  of  r efl e ct e d   w a v e 
a  m plit u d e  a n d ti  mi n g  a n d i  m p r o v e d  a rt e ri al stiff n ess.   P uls e  p r ess u r e  a  m plifi c ati o n 
w as  als o i n c r e as e d  aft e r   B  A  T i n di c ati n g  a  g r e at e r  r e d u cti o n i n  c e nt r al  bl o o d 
p r ess u r e  r el ati v e t o  p e ri p h e r al.  
 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   1 2  O F   6 4  
I n t his s eri es  of  a c ut e  n or  m ot e nsi v e  c a ni n es,  c ar di a c  effi ci e n c y i n cr e as e d  d u e t o 
pr es er v e d  c ar di a c  o ut p ut t h at r e q uir e d l ess  e n er g y t o  a c c o  m plis h  as  a r es ult  of 
r e d u c e d  aft erl o a d (Fi g ur e  1 B: r e d u cti o n i n  E a,  a   m e as ur e  of  art eri al l o a d).  
S p e cifi c all y, t h e r ati o  of str o k e   w or k t o  pr ess ur e- v ol u  m e  ar e a, i n cr e as e d  b y  3 5  %.  
T his i n cr e as e   w as  d u e t o  t h e m ai nt e n a n c e  of str o k e   w or k  a n d    a r e d u cti o n i n 
pr ess ur e - v ol u  m e  ar e a ( P  V  A), i n di c ati n g  a r e d u cti o n i n   m y o c ar di al  o x y g e n 
c o ns u  m pti o n (  M  V  O 2) si n c e  P  V  A is  dir e ctl y  c orr el at e d t o   M  V  O2.1 8  U nli k e   wit h 
nitr at es, str o k e   w or k   w as  pr es er v e d  d u e t o  e n d- di ast oli c  v ol u  m e  b ei n g 
m ai nt ai n e d  a n d   B  A T i n d u c e d  v as o dil ati o n,  all o  wi n g  e xtr a cti o n  of  p ot e nti al 
e n er g y  a v ail a bl e  d uri n g  c o ntr a cti o n  a n d  a  d e cr e as e i n  e n d-s yst oli c  v ol u  m e   w hi c h 
w o ul d  h a v e  b e e n li b er at e d  as  h e at.   T h es e  eff e cts  ar e  als o  disti n ct fr o  m t h os e  of 
β- a dr e n er gi c  bl o c k a d e,   w hi c h  a c ut el y r e d u c e t h e  E S P  V  R ( c o ntr a ctil e f u n cti o n) 
al o n g   wit h  h e art r at e, t h er e b y r e d u ci n g  c ar di a c   w or k  at t h e  e x p e ns e  of  c ar di a c 
o ut p ut.    A st u d y  of  p ati e nts r e c ei vi n g  c ar oti d si n us  n er v e sti  m ul ati o n  h as 
d e  m o nstr at e d i n t h e  cli ni c al s etti n g t h at  c ar di a c  o ut p ut is  u n aff e c t e d  b y 
b ar or efl e x  a cti v ati o n. 1  2     R e d u c e d  h e art r at e is  offs et  b y i n cr e as e d str o k e  v ol u  m e 
d u e t o  art eri al  v as o dil ati o n. 
N e ur o h u  m or al sti  m ul ati o n i n   h e art f ail ur e is t h e  b o d y’s  att e  m pt t o i  m pr o v e 
c ar di a c  o ut p ut.   H o  w e v er, t h e  ass o ci at e d  d e cr e as e i n  v e n o us  c a p a cit a n c e,   w hi c h 
w o ul d  b e  e x p e ct e d t o i n cr e as e  L  V  pr el o a d, is  of li  mit e d  v al u e  b e c a us e  of 
p eri c ar di al  c o nstr ai nt t o filli n g  a n d   m a y  a ct u all y r e d u c e  L  V  pr el o a d  b y  dir e ct 
v e ntri c ul ar i nt er a cti o n  a n d t h e i n cr e as e d filli n g  pr ess ur es r e  m ai n  d etri  m e nt al 
b e c a us e  of t h e  p ul  m o n ar y  e d e  m a t h at fr e q u e ntl y r es ults.   T h e r e distri b uti o n  of t h e 
v e n o us r es er v oir  d u e t o i n cr e as e d s y  m p at h eti c  a cti vit y  h as  b e e n  pr o p os e d  as  a n 
a g gr a v ati n g   m e c h a nis  m f or  a c ut e  d e c o  m p e ns at e d  h e art f ail ur e.   I n d e e d,  v as c ul ar 
c a p a cit a n c e is  dir e ctl y t ar g et e d   wit h  nitr at es t o  a  m eli or at e s y  m pt o  ms i n  p ati e nts 
wit h  a c ut e  d e c o  m p e ns ati o n.    Nitr at es  ar e  q uit e  eff e cti v e i n t his s etti n g,  b ut 
t h er a p e utic  b e n efits  c a n n ot  b e  c hr o ni c all y s ust ai n e d  d u e t o t a c h y p h yl a xis  a n d 
t o xi cit y.  
T o i n v esti g at e t h e  p ot e nti al  b e n efits  of   B  A T r el ati v e t o  v e n o us  c a p a cit a n c e,  a n 
a c ut e   m o d el  of  a d v a n c e d  h e art f ail ur e   w as st u di e d i n  n or  m al  c a ni n es ( d at a  o n 
fil e,   C  V  R x).  H e art   f ail ur e   w as i n d u c e d  b y  c or o n ar y  art er y li g ati o n.  Eff e cts  o n 
v e n o us  c a p a cit a n c e i n t his s u bstr at e   w er e  ass ess e d f or   B  A T, s o di u  m 
nitr o pr ussi d e ( S  N P)  a n d  a n gi ot e nsi n II (  A n g II).    A n g II,   w hi c h si  m ul at es 
n e ur o h u  m or al  a cti v ati o n,  pr o d u c e d t h e  e x p e ct e d  eff e ct  of r e d u c e d  v e n o us 
c a p a cit a n c e ( Fi g ur e  2 A).    Li k e  wis e,  S  N P i n cr e as e d it  as  a nti ci p at e d.   B  A T  als o 
i n cr e as e d  v e n o us  c a p a cit a n c e,   wit h  a n  eff e ct  c o  m p ar a ble t o  S  N P.    A d diti o n all y, 
i n t h e  pr es e n c e  of   A n g II, t h e  eff e cts  of   B  A T  o n  v e n o us  c a p a cit a n c e   w er e f o u n d 
t o  b e  d os e- d e p e n d e nt (Fi g ur e  2 B).      B  A T  als o  d ecr e as e d  L  V  pr el o a d  as  dir e ctl y 
ass ess e d  b y l eft  v e ntri c ul ar filli n g  pr ess ur es   m e as ur e d  b y  c ar di a c  c at h et eri z ati o n.   
T h e  eff e cts   w er e i n d e p e n d e nt  of  a n gi ot e nsi n l e v el  a n d   w er e  d e p e n d e nt  o n  d os a g e 
of   B  A T.  
If t h e l ar g e  c a p a cit a n c e-i n cr e asi n g  eff e ct  of   B  A T  c a n b e s ust ai n e d, t h e  eff e ct   m a y 
pr o v e t o  b e  b e n efi ci al   w h e n  v e n o us  c a p a cit a n c e is r e d u c e d i n  h e art f ail ur e.   T h e 
v e n o us  c a p a cit a n c e i n cr e as e  c o ul d   w or k t o  d e cr e as e  L  V filli n g  pr ess ur e  a n d   m a y 
als o  e v e n i n cr e as e  L  V  pr el o a d  a n d  o ut p ut  b y  dir e ct  v e ntri c ul ar i nt er a cti o n i n 
a d diti o n t o   B  A T’s  eff e cts  o n  art eri al  c o n d u ct a n c e.    Gi v e n t h e l o n g- t er  m  a bilit y  of 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   1 3  O F   6 4  
B  A T t o r e d u c e  bl o o d  pr ess ur e i n r esist a nt  h y p ert e nsi o n  p ati e nts, it is r e as o n a bl e 
t o  p ost ul at e t h at si  mil ar  e n d uri n g  b e n efits   m a y  e xt e n d t o  h e art f ail ur e.   T h us, 
B  A T   m a y  pr o vi d e t h e first t h er a p y t o   m o d ul at e  v e n o us  c a p a cit a n c e t o  a si  mil ar 
m a g nit u d e  as  nitr at es  o n  a  c hr o ni c  b asis   wit h o ut t h e  ass o ci at e d li  mit ati o ns.   
 
Fi g u r e  2 A)   
I n di vi d u al  eff e cts  o n  v e n o us  c a p a cit a n c e  of   B  A  T, s o di u  m  nit r o p r ussi d e ( S  N P)  a n d 
a n gi ot e nsi n II (  A n g II) i n  a n  a c ut e   m o d el  of  a d v a n c e d  h e a rt f ail u r e.  
 
 
Fi g u r e  2 B  )  D os e  -d e p e n d e n c y  of i n c r e as es i n  v e n o us  c a p a cit a n c e  d u e t o   B  A  T i n t h e  p r es e n c e  of 
a n gi ot e nsi n II i n  a n  a c ut e   m o d el  of  a d v a n c e d  h e a rt f ail u r e.  
Fi g u r e  2 :  Eff e cts  of   B a r o r efl e x   A cti v ati o n   T h e r a p y  o n   V e n o us   C a p a cit a n c e   
- 1 0 0
- 8 0
- 6 0
- 4 0
- 2 0
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
0  
1 0  
2 0  
3 0  
4 0  
5 0  
6 0  
7 0
C h a n g e i n  A b d o  mi n al  Bl o o d  V ol u  m e (  m L)
ti  m e (s)
A b d o  mi n al  Bl o o d  V ol u  m e  C h a n g e  b y I nt er v e nti o n
B A T
S N P
A n g II
- 2 0
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
0
2 0
4 0
6 0
C h a n g e i n  A b d o  mi n al  Bl o o d  V ol u  m e (  m L)
ti  m e (s)
A b d o  mi n al  Bl o o d  V ol u  m e  C h a n g e  b y I nt er v e nti o n
A n g II  +  B A T  C urr e nt  1
A n g II  +  B A T  C urr e nt  2
A n g II  +  B A T  C urr e nt  3

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   1 4  O F   6 4  
I n  a n ot h er  pr e cli ni c al i n v esti g ati o n  of   B  A T i n   w hi c h  a  c a ni n e  p a ci n g   m o d el  of 
s yst oli c   H F   w as  utili z e d,  L  V  e n d -di ast oli c  pr ess ur es (filli n g  pr ess ur es)   w er e 
dir e ctl y  o bs er v e d t o  b e r e d u c e d  b y   B  A T  v ers us  c o ntr ols  n ot r e c ei vi n g   B A T. 1 9  
Si  mil arl y, i n cr e as es i n t h e l e v els  of  pl as  m a  n or e pi n e p hri n e  a n d  a n gi ot e nsi n II 
t h at  o c c urr e d  c o n c o  mit a ntl y   wit h i n cr e as e d filli n g  pr ess ur e   w er e s u p pr ess e d.  
T h e  n et r es ult  of t h es e  b e n efits  o n t h e  p a ci n g   m o d el   w as t o  d o u bl e t h e s ur vi v al  of 
c a ni n es t r e at e d   wit h   B  A T ( 6 8. 1  ±  7. 4  vs.  3 7. 3  ±  3. 2  d a ys,   m e a n  ±  S E,  p  <  0. 0 1).  
I  m p ort a ntl y, t h er e   w er e  n o  diff er e n c es i n s yst oli c  bl o o d  pr ess ur e  a n d t h e 
i  m pr o v e d  o ut c o  m es   w er e i n d e p e n d e nt  of  h e art r at e.  I n  o n g oi n g st u di es (  N = 3), 
t h e  eff e cts  of sti  m ul ati o n  o n t h e r e n al  bl o o d fl o  w  a n d r e n al  v as c ul ar r esist a n c e i n 
r es p o ns e t o  gr a d e d  e x er cis e   w as st u di e d.  T h es e r es ults i n di c at e t h at  o v er t h e 
c o urs e  of   H F  pr o gr essi o n,   B  A T   m ai nt ai ns r e n al  bl o o d fl o  w  a n d  pr e v e nts t h e 
a b n or  m al i n cr e as e i n r esist a n c e  d uri n g tr e a d  mill r u n ni n g ( Fi g ur e  3 ;  d at a  o n fil e, 
Dr. I.  Z u c k er).   
 
Fi g u r e  3 :  R e n al  bl o o d fl o  w (  M  R  B F)  a n d  r e n al  v as c ul a r  r esist a n c e (  R  V  R) i n 
r a pi d  p a ci n g  c a ni n e   H F   m o d el  r es p o ns e t o  g r a d e d t r e a d  mill t esti n g.  
N ot e t h e   m ai nt e n a n c e  of r e n al  bl o o d fl o  w  a n d  bl u nti n g  of i n cr e as e i n r esist a n c e   wit h   H F 
pr o gr essi o n.    N o n  – sti  m ul at e d  a ni  m als  di d  n ot s ur vi v e  p ost  4   w e e ks.  
Si g nifi c a nt str u ct ur al r e  m o d eli n g   w as  o bs er v e d i n  a   mi cr o e  m b oli z ati o n   m o d el  of 
s yst oli c   H F   w h e n tr e at e d   wit h   B  A T.    C o  m p ar e d t o  c o ntr ol   H F  c a ni n es t h at  di d 
n ot r e c ei v e i nt er v e nti o n,  c a ni n es tr e at e d   wit h   B  A T  e x hi bit e d r e d u c e d   m y o c yt e 
cr oss -s e cti o n al  ar e a, fi br osis,  a n d  L  V  c h a  m b er si z e  a n d  ass o ci at e d  h e  m o d y n a  mi c 
b e n efits  of i n cr e as e d  ej e cti o n fr a cti o n  a n d r e d u c e d filli n g  pr ess ur es. 2 0  Si  mil arl y, 
as i n t h e  p a ci n g   m o d el, t h es e  b e n efits   w er e  o bs er v e d   wit h o ut  c h a n g es i n  bl o o d 
pr ess ur e.    T h es e  o bs er v ati o ns f urt h er s u p p ort t h e  n oti o n t h at   B  A T   m a y 
d e  m o nstr at e  cli ni c al  b e n efit i n   H F,  as  all t h er a pi es t h at  h a v e  b e e n s u c c essf ul i n 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   1 5  O F   6 4  
t h e tr e at  m e nt  of   H F i n d u c e r e v ers e r e  m o d eli n g.2 1  I n  a d diti o n t o str u ct ur al 
b e n efit s,   m ol e c ul ar r e  m o d eli n g   w as  als o  o bs er v e d.    B  A T  u pr e g ul at e d t h e l e v els 
of  β 1 r e c e pt or   m  R  N  A  a n d r e d u c e d t h e  e x pr essi o n  of  β − a dr e n er gi c  ki n as e,   w hi c h 
is  k n o  w n t o  d es e nsiti z e  β 1 r e c e pt ors.    B  A T  als o  n or  m ali z e d t h e  nitri c- o xi d e 
s y nt h as e (  N  O S)  pr ofil e  b y i n cr e asi n g  e x pr essi o n  of  e n d ot h eli al   N  O S  a n d 
d e cr e asi n g t h at f or i n d u ci bl e   N  O S. 2 2   T h es e  eff e cts  h a v e  b e e n s h o  w n i n 
e x p eri  m e nt al   m o d els  of   H F, t o i  m pr o v e s yst oli c f u n cti o n  a n d  c o ntr a ctil e r es er v e 
a n d  n or  m ali z e   m y o c yt e  c al ci u  m  h a n dli n g,  a n d  h as  b e e n  pr o p os e d  as t h e 
e x p eri  m e nt al   m e c h a nis  ms f or t h e  cli ni c al  b e n efit  of  β- bl o c k ers. 2  0  
R e d u cti o n  of s y  m p at h eti c  a cti vit y is  e x p e ct e d t o r e d u c e   m y o c ar di al 
a ut o  m ati cit y/irrit a bilit y.   T his  e x p e ct ati o n   w as  c o nfir  m e d ( Fi g ur e  4 ) i n t h e 
mi cr o e  m b oli z ati o n   m o d el  of   H F,   w hi c h  d e  m o nstr at e d t h at  c hr o ni c   B  A T 
i n cr e as e d t h e t hr es h ol d t o i n d u c e  v e ntri c ul ar t a c h y arr h yt h  mi as  v ers us  c o ntr ol.  
T h e i n cr e as e d t hr es h ol d f or i n d u cti o n   w as r e v ers e d   w h e n   B  A T   w as   wit h dr a  w n. 2 3  
Cli ni c al  a nti arr h yt h  mi c  eff e cts  of  b ar or efl e x  a cti v ati o n  h a v e  als o  b e e n 
d o c u  m e nt e d i n   w hi c h  p ati e nts i  m p l a nt e d   wit h  c ar oti d si n us  n er v e sti  m ul at ors 
e x p eri e n c e d i  m  m e di at e t er  mi n ati o n  of s u pr a v e ntri c ul ar t a c h y c ar di a   w h e n t h er a p y 
w as  a p pli e d  a n d si  mil ar t o r es ults  o bs er v e d   wit h   B  A T. 2 4 , 1  2   
 
Fi g u r e  4 :  A r r h yt h  mi a   T esti n g   R es ults i n   C a ni n es   
S u b- st u di es i n  p ati e nts   w h er e  c o n c o  mit a nt  c ar di a c str u ct ur al  a n d f u n cti o n al  d at a 
w er e  o bt ai n e d  h a v e  als o i n di c at e d i  m p ort a nt  b e n efi ci al  p h ysi ol  o gi c al  eff e cts  of 
B  A T.    I n  a n  e c h o c ar di o gr a p h y s u b-st u d y i n   w hi c h  all  p ati e nts  h a d  St a g e II 
h y p ert e nsi o n  n or  m al  ej e cti o n fr a cti o n ( b as eli n e  L  V E F  6 6  ±  5  %), l eft  v e ntri c ul ar 
m ass i n d e x ( L  V  MI)  d e cr e as e d fr o  m  a  b as eli n e  of  1 3 8. 8  ±  3 5. 4  g/  m
2  b y  1 7. 8  ± 
1 6. 0  g/  m 2 (  N = 3 3)  a n d  2 4. 6  ±  1 7. 9  g/  m2 (  N = 2 1)  at  3  a n d  1 2   m o nt hs, r es p e cti v el y 
( p  <  0. 0 0 1) (Fi g ur e  1 C).    L eft  atri al  di a  m et er ( L  A  D)  a n d   mitr al   A   w a v e  v el o cit y 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   1 6  O F   6 4  
(s urr o g at e f or l at e  v e ntri c ul ar filli n g  v el o cit y)   w er e  als o si g nifi c a ntl y r e d u c e d 
s u g g esti n g  a n i  m pr o v e  m e nt i n  L  V filli n g  pr ess ur es.   Str o k e   w or k   w as r e d u c e d  b y 
1 5  %  at  b ot h  3  a n d  1 2   m o nt hs,   w hil e t h e r at e- pr ess ur e  pr o d u ct (s urr o g at e f or 
m y o c ar di al  o x y g e n  d e  m a n d)   w as si g nifi c a ntl y r e d u c e d, s u g g esti n g t h at   B  A T 
r e d u c e d  gl o b al  c ar di a c   w or kl o a d.    B as eli n e  6-mi n ut e  h all   w al k  dist a n c e (  m e a n  6  -
M  H  W  =  4 3 8  ±  1 5 3   m et ers)   w as  n e ar t h e  cli ni c al t hr es h ol d f or r e d u c e d  c a p a cit y.  
Tr e at  m e nt   wit h   B  A T r es ult e d i n  a st atisti c all y  a n d  cli ni c all y si g nifi c a nt 
i  m pr o v e  m e nt i n  6-M  H  W  dist a n c e (  m e a n i n cr e as e  =  + 3 7  ±  6 0   m et ers).
2 5 
1. 2. 2.    R el at e d     H u  m a n   Cli ni c al   E v al u ati o n 
I n  a s u bs et  of  p ati e nts i n t h e  E ur o p e a n f e asi bilit y st u di es  of   B  A T, i n v esti g at ors 
f o u n d  e vi d e n c e t h at   B  A T  dir e ctl y i  m p a cts  b ot h  p eri p h er al  a n d  c e ntr al  a ut o n o  mi c 
n er v o us s yst e  m f u n cti o n.   W ust  m a n n  et  al
2 6 f o u n d t h at  o n e  y e ar  of  a cti v e t h er a p y 
r es ult e d i n r e d u c e d l o  w-fr e q u e n c y/ hi g h-fr e q u e n c y r ati o,  c orr es p o n di n g t o 
di  mi nis h e d s y  m p at h eti c  a cti vit y.   P ati e nts  als o  d e v el o p e d i n cr e as e d  h e art r at e 
t ur b ul e n c e, i n di c ati n g i n cr e as e d  p ar as y  m p at h eti c  a cti vit y, r e d u c e d s y  m p at h eti c 
a cti vit y  a n d  e n h a n c e d  b ar or efl e x s e nsiti vit y (  B  R S).   F oll o  wi n g  a p pr o xi  m at el y  3 
m o nt hs  of   B  A T,   H e uss er  a n d  c oll e a g u es  o bs er v e d si g nifi c a nt i n cr e as es i n   m u  s cl e 
s y  m p at h eti c  n er v e  a cti vit y (  M S  N  A) i n  1 2  p ati e nts   w h e n   B  A T   w as  a c ut el y t ur n e d 
off  a n d  a r e v ers al  of t his i n cr e as e   w h e n   B  A T   w as r e a cti v at e d 1  7  (Fi g ur e  1 A).    
A c ut e   m o d ul ati o n  of t h e r e ni n- a n gi ot e nsi n- al d ost er o n e s yst e  m (  R  A  A S) i n t his 
c o h ort   w as  als o  o bs er v e d  as  e vi d e n c e d  b y  a  2 0  % r e d u cti o n i n  p l as  m a r e ni n 
l e v els. 
M a n y  of t h e  b e n efi ci al  eff e cts  of   B  A T i n   H F  c a n  b e s e e n fr o  m  a n i n v asi v e 
h e  m o d y n a  mi c  P  V l o o p st u d y  p erf or  m e d i n  a  p ati e nt i n di c at e d f or  a 
c at h et eri z ati o n  pr o c e d ur e   wit h  a  hist or y  of  h y p ert e nsi o n  a n d r e n al  art er y st e n osis 
a n d   w as  b e gi n ni n g t o  e x p eri e n c e i n cr e asi n g fr e q u e n c y  of  h os pit ali z ati o ns 
ass o ci at e d   wit h s h ort n ess  of  br e at h ( L ett er t o  e dit or s u b  mitt e d t o   N e  w  E n gl a n d 
J o ur n al  of   M e di ci n e).   Fi g ur e  5   a n d T a bl e  2  s u  m  m ari z e t h e  k e y fi n di n gs.  Wit h 
B  A T, t h er e   w as  a f all i n  p eri p h er al r esist a n c e (  R)  ass o ci at e d   wit h  a r e d u cti o n i n 
w a v e r efl e cti o ns ( P b),  c o nfir  mi n g t h e  n o n-i n v asi v e fi n di n gs (Fi g ur e  1 D).    A 
n o v el fi n di n g fr o  m t h e  c at h et eri z ati o n st u d y   w as  a r e d u cti o n i n t h e  c h ar a ct eristi c 
i  m p e d a n c e ( Zc),   w hi c h  h as  n ot  b e e n  o bs er v e d   wit h  ot h er t h er a pi es  a n d  h as  b e e n 
s h o  w n t o  b e  el e v at e d i n   H F  p ati e nts   wit h  b ot h r e d u c e d  a n d  n or  m al  E Fs. 2 7 , 2 8  
T his i n di c at es t h e  p ot e nti al  of   B  A T t o   m o d ul at e  a orti c stiff n ess  as   w ell  as 
r esist a n c e,  a n d  h as i  m p ort a nt i  m pli c ati o ns f or t h e tr e at  m e nt  of   H F,  p arti c ul arl y i n 
t h e  a g e d.  T his r e d u cti o n i n  art eri al l o a d  r es ult e d i n i  m pr o v e d  di ast oli c  pr o p erti es 
of t h e l eft  v e ntri cl e   wit h  a r e d u cti o n i n filli n g  pr ess ur es  a n d i n cr e as e d  e arl y  p e a k 
filli n g r at e ( P F  R).   T h e  c o n c o  mit a nt i n cr e as e d filli n g r at e  a n d r e d u cti o n i n  e n d-
di ast oli c  pr ess ur es i n di c at es i  m pr o v e d  a bilit y  o f t h e l eft  v e ntri cl e t o  a ct  as  a 
s u cti o n  p u  m p  a n d fill its elf,  a  c o n diti o n   w hi c h is l ost  or  di  mi nis h e d i n  b ot h 
s yst oli c  a n d  di ast oli c   H F. 2 9   F urt h er  m or e, t h e r e d u cti o n i n  bl o o d  pr ess ur e  a n d 
h e art r at e  ar e  e x p e ct e d t o i  m pr o v e   m y o c ar di al  e n er g eti cs  a n d  ass o ci at e d 
is c h e  mi a. 
 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   1 7  O F   6 4  
 
Fi g u r e  5 :  S u  m  m a r y  of   K e y   H e  m o d y n a  mi c   Eff e cts 
Fi g u r e  5 A)     B  A  T  r e d u c es  c e nt r al  a rt e ri al  a n d  p ul  m o n a r y  a rt e r y  p r ess u r es.   
Fi g u r e  5 B)     C e nt r al  a rt e ri al  p r ess u r e  a n d fl o  w   w a v ef o r  ms s h o  wi n g t h e  eff e cts  of  r e d u cti o n i n st e a d y st at e 
a n d  p uls atil e l o a d   wit h  a f all i n  p r ess u r e  a n d i n c r e as e d f o r  w a r d fl o  w  a n d st r o k e  v ol u  m e.   
Fi g u r e  5 C)     P r ess u r e -v ol u  m e l o o ps   wit h   B  A  T  s h o  wi n g i n c r e as e d st r o k e  v ol u  m e  a n d i  m p r o v e d  di ast oli c 
f u n cti o n  as  e n d-di ast oli c  p r e ss u r e is  r e d u c e d  at si  mil a r  p r el o a d.   
Fi g u r e  5 D)     A rt e ri al i n p ut i  m p e d a n c e s p e ct r a  d e ri v e d f r o  m  a rt e ri al  p r ess u r e  a n d fl o  w s h o  wi n g  r e d u cti o n i n 
r esist a n c e ( 0   H z)  a n d  hi g h f r e q u e n c y  p uls atil e  c o  m p o n e nts ( 6 -1 2   H z)   wit h   B  A  T.   T h e l att e r 
r e p r es e nts  a  r e d u cti o n i n  p r o xi  m al  a o rti c stiff n ess.  
 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   1 8  O F   6 4  
T a bl e   2 :   S u  m  m a r y  of   H e  m o d y n a  mi c   D at a f r o  m  P r ess u r e- v ol u  m e   L o o p  St u d y  at   B as eli n e  a n d   B  A  T 
 
B a s eli n e     
B  A T   
 
S  B  P (  m  m  H g)   
1 6 5  
1 0 7  
S y st oli c   Bl o o d   Pr e s s ur e (  S  B  P)   
P  P (  m  m  H g)   
9 2  
5 6  
P ul s e   Pr e s s ur e (  P  P)   
H  R (/  mi n)   
6 4  
4 6  
H e art   R at e (  H  R)   
S  V (  ml)   
1 1 7  
1 4 7  
Str o k e   V ol u  m e (  S  V)   
L  V   E  D  P (  m  m  H g)    
1 9  
1 3  
L eft   V e ntri c ul ar   E n d   Di a st oli c   Pr e s s ur e  L  V   E  P)  
P F  R (  m L/ s)   
5 8 6  
9 5 8  
P e a k  Filli n g   R at e (  P F  R)   
R   (  m  m  H g/  ml/ s)   
0. 8 7  
0. 6 5  
R e si st a n c e (  R)   
Z c (  m  m  H g/  ml/ s)   
0. 1 4 4  
0. 0 8 3  
C h ar a ct eri sti c i  m p e d a n c e ( Z c) 
P f (  m  m  H g) 
9 0  
5 6  
F or  w ar d   w a v e  a  m plit u d e (  P f) 
P b  (  m  m  H g) 
3 1  
2 3  
R efl e ct e d   w a v e  a  m plit u d e (  P b)   
 
W hil e  e  m p h asis  h as  b e e n  pl a c e d  o n t h e  aft erl o a d r e d u cti o n  ass o ci at e d   wit h   B  A T 
i n  h y p ert e nsi v e  p ati e nts, t his is als o  a p pli c a bl e t o   H F  p ati e nts   wit h  n or  m al  or 
r e d u c e d   B P.   S e v er al  cli ni c al st u di es  h a v e  est a blis h e d,  al o n g   wit h  β- bl o c k ers, 
v as o dil at ors  as fr o nt-li n e t h er a p y f or   H F t h er a p y 3 0  a n d  v as o dil ati o n is t h e 
m e c h a nis  m  of  a cti o n  of   m ost  c o  m  m o nl y  us e d t h er a pi es.    As  all u d e d t o  b y t h e 
H F S  A   G ui d eli n es 3 1 a n d st at e d  e x pli citl y  b y t h e  E S  C   H e art  F ail ur e   G ui d eli n es, 3 2 
st a n d ar d- of-c ar e   m e di c al t h er a pi es  ar e  c a p a bl e  of  a c ut el y l o  w eri n g  bl o o d 
pr ess ur e  a n d  c a uti o n s h o ul d  b e  e x er cis e d   w h e n i niti ati n g tr e at  m e nt i n  p ati e nts 
wit h s yst oli c  bl o o d  pr ess ur es  of  8 0- 9 0   m  m   H g  or l o  w er.  I n  p ati e nts   wit h  hi g h er 
pr ess ur es, t h e  E S  C   G ui d eli n es  n ot e t h at  h y p ot e nsi o n is  a  c o  m  m o n si d e  eff e ct  of 
m e di c al t h er a p y t h at  oft e n  o c c urs   wit h o ut s y  m pt o  ms  a n d  g e n er all y i  m pr o v es 
wit h ti  m e. 3  2   T o   a v oi d s y  m pt o  m ati c  h y p ot e nsi o n,   m ost  dr u gs  ar e  u p-titr at e d  at  2-
4   w e e k i nt er v als  u ntil t h e t ar g et  or   m a xi  m all y -t ol er at e d  d os e is  a c hi e v e d. 
T h e r efl e x i n cr e as e i n  p eri p h er al r esist a n c e  ass o ci at e d   wit h s y  m p at h eti c 
a cti v ati o n   m a y  a p p e ar t o  b e  c o  m p e ns at or y,  h o w e v er t his l e a ds t o  a f all i n  c ar di a c 
o ut p ut  a n d f urt h er s y  m p at h eti c t o n e  cr e ati n g  a  vi ci o us  c y cl e  of fl ui d r et e nti o n 
a n d i n cr e as e d  c e ntr al  bl o o d  v ol u  m e  a n d  c ar di a c filli n g  pr ess ur es.    V as o dil at ors i n 
p ati e nts   wit h r e d u c e d s yst oli c f u n cti o n t y pi c all y r es ult i n i n cr e as e d f or  w ar d fl o  w 
a n d tr a nsf er  of  v ol u  m e fr o  m t h e  h e art  a n d l u n gs t o t h e  p eri p h er y r es ulti n g i n 
mi ni  m al  or  n o  c h a n g e i n s yst oli c  bl o o d  pr ess ur e,  e v e n i n t h e  pr es e n c e  of 
m y o c ar di al i nf ar cti o n  c o  m pli c at e d  b y  h e art f ail ur e.
3 3 , 3 4  T h e or eti c al  pr e di c ti o n 
usi n g t h e  el ast a n c e  c o n c e pt  pr e di cts t h e s yst oli c  bl o o d r es p o ns e t o  a  c h a n g e i n 
p eri p h er al r esist a n c e   wit h  n or  m al  a n d r e d u c e d s yst oli c f u n cti o n ( Fi g ur e  6 ). 3 5   
U nli k e  p h ar  m a c ol o gi c t h er a p y,   B  A T  c a n  b e  a c ut el y titr at e d t o  a c hi e v e t ar g et 
bl o o d  pr ess ur e  a n d t h e   m e c h a nis  m  of  a cti o n is t hr o u g h  wit h dr a  w al   of 
s y  m p at h eti c t o n e s u c h t h at t h e t h er a p y is  eff e cti v el y s elf -  m o d ul ati n g  a n d is 
d e p e n d e nt  o n i ntri nsi c  b as eli n e t o n e  a n d  h e art str u ct ur e  a n d  v as c ul ar stiff n ess.  
Cli ni c al r es ults fr o  m t h e   R h e os  Pi v ot al  ass essi n g  e v e nt r at es  of  h y p ot e nsi o n  a n d 
s y n c o p e  c o nfir  m t his.   F or  all  p ati e nts r e c ei vi n g   B  A T f or  1 2   m o nt hs, t h e r at e  of 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   1 9  O F   6 4  
a d v ers e  e v e nts  d u e t o  h y p ot e nsi o n  a n d s y n c o p e   w er e  1 7  % i n  p ati e nts  a c hi e vi n g 
S  B P < 1 4 0  m  m  H g (  N = 1 1 8)  a n d  1 3  % f or  p ati e nts   wit h  S  B P > 1 4 0  m  m  H g (  N = 1 0 4). 
 
 
Bl a c k li n e ( E es = 4) 
i n di c at es  n or  m al  or 
el e v at e d  c ar di a c f u n cti o n 
as i n   H T  N  or   H F p E F 
w hil e r e d li n e ( E es = 1. 5) is 
r e d u c e d  c ar di a c f u n cti o n. 
Fi g u r e  6 :  T h e o r eti c al  P r e di cti o n  of t h e   R es p o ns e t o  S yst oli c   Bl o o d  P r ess u r e  as  a  F u n cti o n  of 
P e ri p h e r al   R esist a n c e (  A rt e ri al   El ast a n c e)  
R e c e ntl y,  cli ni c al tri als  h a v e  b e e n  e v al u ati n g t h e  eff e cts  of   B  A T i  n  p ati e nts   wit h 
H F  a n d r e d u c e d  ej e cti o n fr a cti o n.  I n  a n  o p e n-l a b el  c o h ort  of  1 1  p ati e nts ( d at a  o n 
fil e), it   w as  d e  m o nstr at e d t h at   B  A T  c hr o ni c all y r e d u c e d s y  m p at h eti c t o n e  b y 
a p pr o xi  m at el y  o n e-t hir d t hr o u g h  dir e ct   m e as ur e  m e nt  of  p er o n e al  n er v e  a cti vit y.  
R e d u cti o ns   w er e   m ai nt ai n e d f or  at l e ast  6   m o nt hs.    C o n c o  mit a nt i  m pr o v e  m e nts 
w er e  n ot e d i n  6-  mi n ut e  h all   w al k  dist a n c e,  q u alit y  of lif e  a n d   N  Y  H  A  cl ass.    
T  w o - di  m e nsi o n al  e c h o c ar di o gr a p hi c  ass ess  m e nt  of  L  V  v ol u  m es  a n d  ej e cti o n 
fr a cti o n  di d  n ot si g nifi c a ntl y c h a n g e;  h o  w e v er,   p oi nt-esti  m at es s u g g est e d t h e 
p ossi bilit y  of i  m pr o v e  m e nt.    Alt h o u g h  n ot  pr os p e cti v el y  d efi n e d  as  a n  e n d p oi nt, 
h os pit ali z ati o n  us a g e  b y t h e  c o h ort i n t h e  1 2   m o nt hs  aft er  d e vi c e  a cti v ati o n   w as 
s u bst a nti all y l ess t h a n i n t h e  1 2   m o nt hs  pri or t o i  m pl a nt ( 1 9 4  vs.  2 9  d a ys).   As 
a nti ci p at e d,  n o si g nifi c a nt l o n g- t er  m  c h a n g es i n  bl o o d  pr ess ur e   w er e  o bs er v e d.  
T h e  d e vi c e -  a n d  pr o c e d ur e-r el at e d e v e nt -fr e e r at e   w as  9 1  %. 
M ost   R e c e nt   H e a rt  F ail u r e   St u di es:  
U S  a n d  E ur o p e a n/  C a n a di a n r a n d o  mi z e d st u di es   h a v e  c o  m pl et e d si x   m o nt hs  of 
f oll o  w- u p  o n  1 4 6 r a n d o  mi z e d s u bj e cts ( d at a  o n fil e).  P ati e nts  ar e r a n d o  mi z e d i n 
a  1: 1 f as hi o n t o   B  A T  +  o pti  m al   m e di c al   m a n a g e  m e nt  (  O  M  M)  or t o O  M  M    al o n e.  
C o nsist e nt   wit h t h e  1 1  n o n-  r a n d o  mi z e d  p ati e nts, r es ults i n di c at e si g nifi c a nt 
i  m pr o v e  m e nt  a  m o n g  d e vi c e  p ati e nts i n si x-mi n ut e  h all   w al k,  q u alit y  of lif e   as 
m e as ur e d  b y t h e   Mi n n es ot a  Li vi n g   wit h   H e art  F ail ur e   Q u esti o n n air e (  M L  W  H F), 
a n d  N  Y  H  A  cl ass  ,  as s h o  w n i n T a bl e  3   b el o  w.    C o  m p ar e d t o t h e O  M  M    gr o u p, 
si x-mi n ut e  h all   w al k,   q u alit y  of lif e ,   N  Y  H  A  cl ass  a n d   N T- pr o  B  N P si g nifi c a ntl y 
i  m pr o v e d.  I n  a d diti o n, t h er e is  e vi d e n c e t h at   B  A T r e d u c es t h e  n u  m b er  of  d a ys 
s p e nt i n  a  h os pit al f or  h e art f ail ur e si x   m o nt hs  aft er  c o  m  m e n ci n g  t h er a p y 
c o  m p ar e d t o si x   m o nt hs  pr e -t h er a p y   wit hi n t h e  d e vi c e  ar  m (r e d u cti o n  of  0. 4 9 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   2 0  O F   6 4  
h os pit ali z ati o ns  p er  p ati e nt  p er  y e ar,  p = 0. 0 1 4)  as   w ell  as  b et  w e e n t h e t  w o  ar  ms  
(r e d u cti o n  of  0. 4 4  h os pit ali z ati o ns  p er  p ati e nt  p er  y e ar,  p = 0. 0 9 8).   
T a bl e   3 :    O ut c o  m es at  Si x   M o nt hs i n  All   S u bj e cts   
 
D e vi c e
D e vi c e  +   O  M  M
+   O  M  M     
O  M  M
O  M  M     
Diff er e n c e
Diff er e n c e  
M e a s ur e
M e a s ur e   
N     
M e a n ±  S  E
M e a n ±  S  E    
N     
M e a n ±  S  E
M e a n ±  S  E    
M e a n ±  S  E
M e a n ±  S  E  
Si x-  mi n ut e  h all   w al k (  m et er s)
   
5 6 
5 9. 6§ ±  1 4. 1 
4 3   
1. 5  ± 1 3. 2 
5 8. 1†  ±  1 9. 8 
 
 
 
 
 
 
Q u alit y  of lif e ( p oi nt s)   
6 4 
- 1 7. 4§ ±  2. 8 
5 4   
2. 1  ±  3. 1 
- 1 9. 5†  ±  4. 2 
 
 
 
 
 
 
N e  w   Y or k   H e art   Cl a s s 
(  % i  m pr o v e d) 
6 4 
5 5  %§  
5 4 
2 4  %§  
3 1  %‡  
 
 
 
 
 
 
L  V  E F (  %) 
4 9 
2. 4§   ±  1. 1 
4 0   
- 0. 1  ±  1. 3   
2. 5  ±  1. 7 
 
 
 
 
 
 
N T- pr o  B  N  P ( p g/  ml)*    
4 3   
- 6 9 (- 5 0 4,  1 9 8)   4 0   1 2 9. 5 (- 6 7,  6 1 9) 
- 3 4 1. 5‡   ±  1 8 9. 8 
 
 
 
 
 
 
#  of   H F   H o s p s  
6  M   Pr e/  P o st   R a n d o  mi z ati o n
 
5 7 
- 0. 4 9§   ±  0. 2 
5 0   
- 0. 0 5  ±  0. 2 2   
- 0. 4 4  ±  0. 2 9 
*   N o n -p ar a  m etri c  a n al ys es  
   
†  p ≤ 0. 0 1; ‡   p≤ 0. 0 5  
§ Wit hi n  gr o u p  p ≤ 0. 0 5  
T h e  e v e nt -fr e e r at e  of  all s yst e  m- a n d   pr o c e d ur e-r el at e d   m aj or  a d v ers e 
n e ur ol o gi c al  a n d  c ar di o v as c ul ar  e v e nts (  M  A  N  C E)   w as  9 7. 2  % (l o  w er  9 5  % 
c o nfi d e n c e  b o u n d  9 1. 4  %).    A   m a n us cri pt  of t h e r es ults  of t h es e st u di es  w as 
a c c e pt e d f or  p u bli c ati o n i n  F e br u ar y  2 0 1 5  a n d   will  b e  a v ail a bl e  i n   M ar c h  2 0 1 5 
(J  AC  C   H F  2 0 1 5).  
1. 2. 3.    A d diti o n al   H u  m a n   Cli ni c al   A n al ysis 
I n  a d diti o n t o t h e  a b o v e s u  m  m ar y r es ults, s u b gr o u p  a n al ys es   w er e  pr os p e cti v el y 
d efi n e d i n t h e  St atisti c al   A n al ysis  Pl a n f or t h e  p ur p os es  of  h y p ot h esis  g e n er ati o n 
a n d r efi n e  m e nt  of f ut ur e  cli ni c al tri al  d esi g ns.    A n i  m p ort a nt  pr e - d efi n e d 
s u b gr o u p  a n al ysis   w as  p erf or  m e d  o n s u bj e cts   w h o  di d  n ot  h a v e  a  c ar di a c 
r es y n c hr o ni z ati o n t h er a p y (  C  R T) d e vi c e  at  b as eli n e .    Ov er  2/ 3 ( 6 8  %)  of t h e 
gl o b al r a n d o  mi z e d  h e art f ail ur e s u bj e cts  di d  n ot  h a v e  a   C  R T  d e vi c e  at  b as eli n e.  
I n t his l ar g e  c o h ort, th e  s u bj e cts r e c ei vi n g   B  A T s h o  w e d  a  si g nifi c a nt 
i  m pr o v e  m e nt fr o  m  b as eli n e t o si x   m o nt hs i n si x-mi n ut e  h all   w al k  , q u alit y  of lif e 
m e as ur e d  b y t h e   M L  W  H F  , N  Y  H  A  ,  a n d l eft  v e ntri c ul ar  ej e cti o n fr a cti o n, as 
s h o  w n i n T a bl e  4 .   T h e   B  A T  gr o u p  als o s h o  w e d  a d e cr e as e  i n N T  - pr o  B  N P  at si x 
m o nt hs.    C o  m p ar e d t o t h e   O  M  M  ar  m, t h e   B  A T  ar  m  e x p eri e n c e d  cli ni c all y 
r el e v a nt  a n d st atisti c all y si g nifi c a nt i  m pr o v e  m e nts i n t h e si x-mi n ut e  h all   w al k  , 
q u alit y  of lif e,  l eft  v e ntri c ul ar  ej e cti o n fr a cti o n,  a n d   N T- pr o  B  N P.  N o n  -
si g nifi c a ntl y, t h e  p er c e nt  of s u bj e cts   w h o i  m pr o v e d i n  at l e ast  o n e   N  Y  H  A   Cl ass 
w as   hi g h er i n t h e   B  A T  ar  m.   Si  mil ar t o t h e f ull st u d y  c o h ort, t h er e is  e vi d e n c e 
t h at   B  A T r e d u c es t h e  n u  m b er  of  d a ys s p e nt i n  a  h os pit al f or  h e art f ail ur e si x 
m o nt hs   aft er  c o  m  m e n ci n g  t h er a p y  c o  m p ar e d t o si x   m o nt hs pr e -t h er a p y   wit hi n 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   2 1  O F   6 4  
t h e  d e vi c e  ar  m (r e d u cti o n  of  9  d a y  p er  p ati e nt  p er  y e ar,  p = 0. 0 1 2) as   w ell  as 
b et  w e e n t h e t  w o  ar  ms  (r e d u cti o n  of  9  d a y  p er  p ati e nt  p er  y e ar,  p = 0. 0 5 7).   
T a bl e   4 :    O ut c o  m es  at  Si x   M o nt hs i n  S u bj e cts wit h   N o   C  R  T  at   B as eli n e   
 
D e vi c e
D e vi c e  
O  M  M
O  M  M     
Diff er e n c e
Diff er e n c e  
M e a s ur e
M e a s ur e   
N     
M e a n ±  S  E
M e a n ±  S  E    
N     
M e a n ±  S  E
M e a n ±  S  E    
M e a n ±  S  E
M e a n ±  S  E  
Si x-  mi n ut e  h all   w al k (  m et er s)
   
3 5 
8 5. 5§ ±  2 0. 5 
3 0   
3. 6  ±  1 6. 3 
8 1. 9†  ±  2 6. 8 
 
 
 
 
 
 
Q u alit y  of lif e ( p oi nt s)   
4 2 
- 2 1. 6§ ±  3. 6 
3 7   
3. 5  ±  3. 7 
- 2 5. 1†  ±  5. 2 
 
 
 
 
 
 
N e  w   Y or k   H e art   Cl a s s 
(  % i  m pr o v e d) 
4 2 
4 8  %§  
3 7   
2 7  % 
2 1  % 
 
 
 
 
 
 
L  V  E F (  %) 
3 2 
4. 3§   ±  1. 2 
2 7   
- 0. 1  ±  1. 7 
4. 4 ‡   ±  2. 0 
 
 
 
 
 
 
N T- pr o  B  N  P ( p g/  ml)*    
2 9   
- 9 7 (- 5 0 4,  9 3)   2 9   
1 1 6 (- 7 4,  7 0 0) 
3 1 8‡   ±  2 7 4 
 
 
 
 
 
 
H F   H o s p   D a y s  
6  M   Pr e/  P o st   R a n d o  mi z ati o n
 
3 8 
- 8. 8 9§   ±  4. 0 
3 4   
0. 1 8  ±  2. 2   
- 9. 0 7  ±  4. 7 
*   N o n -p ar a  m etri c  a n al ys es  
   
†  p ≤ 0. 0 1; ‡   p≤ 0. 0 5  
§ Wit hi n  gr o u p  p ≤ 0. 0 5  
I n s u  m  m ar y, t h e  c o h ort  of   B  A T s u bj e cts w h o    di d  n ot  h a v e   C  R T  at  b as eli n e 
s h o  w e d  c o nsist e nt,  a n d   m ostl y si g nifi c a nt, i  m pr o v e  m e nt  a cr oss  all  effi c a c y 
e n d p oi nts.   T his is  p arti c ul arl y  e vi d e nt   w h e n  c o  m p ar e d t o t h e   O  M  M   o nl y 
s u bj e cts,   w h o  d e  m o nstr at e d  n o i  m pr o v e  m e nt  a n d  e v e n  e vi d e n c e  of  d et eri or ati o n.  
I n  a d diti o n, t h e r at e  of  h e art f ail ur e  h os pit ali z ati o n s h o  w e d i  m pr o v e  m e nt i n t h e 
B  A T   d e vi c e  ar  m si x   m o nt hs  p ost  v ers us  pr e -e nr oll  m e nt ,   w hi c h is c o  m p ar e d t o  a 
tr e n d  of  n o i  m pr o v e  m e nt i n t h e   O  M  M  o nl y ar  m.  
1. 3.    C o n cl usi o ns   
T hr o u g h t h e   w ell- d o c u  m e nt e d  a biliti es  of t h e  b ar or efl e x t o   m o d ul at e  a  h ost  of 
p h ysi ol o gi c  pr o p erti es,   B  A T t ar g ets   m a n y  of t h e  p at h ol o gi es  ass o ci at e d   wit h   H F.   As 
pr e vi o usl y  d e  m o nstr at e d i n  p ati e nts   wit h r esist a nt  h y p ert e nsi o n,   B  A T r e d u c es 
aft erl o a d,  c o ns e q u e ntl y r e d u ci n g filli n g  pr ess ur es,  a n d l eft  atri al si z e.    A c c o  m p a n yi n g 
t h es e str u ct ur al  c h a n g es  ar e  c hr o ni c r e d u cti o ns i n s y  m p at h eti c  n er v e  a cti vit y  a n d 
pl as  m a  n or e pi n e p hri n e, i n cr e as e d  p ar as y  m p at h eti c  n er v e  a cti vit y,  a n d i  m pr o v e d  h e art 
r at e  v ari a bilit y.    Dil ati o n  of  art eri es  a n d  v ei ns  pr o  m ot es s k el et al   m us cl e  a n d  c or o n ar y 
p erf usi o n,  n or  m ali z es  bl o o d fl o  w  distri b uti o n,  a n d l o  w ers  c e ntr al  v e n o us  pr ess ur e,  a 
k e y  d et er  mi n a nt  of  cli ni c al  o ut c o  m e.    A ut o n o  mi c  a n d  cir c ul at or y  c h a n g es  pr o  m ot e 
pr es er v ati o n  of r e n al f u n cti o n t hr o u g h   m ai nt e n a n c e  of r e n al  bl o o d fl o  w  a n d r e d u cti o n 
of  c e ntr al  v e n o us  pr ess ur e.    B ar or efl e x- m e di at e d  c h a n g es   m a y  als o  a  m eli or at e 
p ul  m o n ar y  h y p ert e nsi o n,  a  c o  m  m o n  c o-  m or bi dit y i n   H F.   R es ults  of  cli ni c al st u di es t o 
d at e  ar e  c o nsist e nt   wit h r es ults fr o  m  b asi c s ci e n c e st u di es, s u g g esti n g t h at t h e 
m e c h a nis  ms  of  a cti o n  o bs er v e d i n  a ni  m al   m o d els  ar e r el e v a nt t o  cli ni c al 
p at h o p h ysi ol o g y  as   w ell.   T h e  pr e -s pe cifi e d s u b gr o u p  a n al ysis  o n t h e  gl o b al 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   2 2  O F   6 4  
r a n d o  mi z e d  h e art f ail ur e s u bj e cts w h o    d o  n ot  h a v e C  R T   pr es e nt  at  b as eli n e  pr o vi d es 
c o nsist e nt  a n d  c o  m pr e h e nsi v e  e vi d e n c e  of  a  cli ni c all y r el e v a nt  a n d st atisti c all y 
si g nifi c a nt  b e n efit  of t h e   B  A T  d e vi c e i n t his  c o h ort  of  p ati e nts .   T hus, t h is  pi v ot al 
st u d y is i nt e n d e d t o  c o nfir  m t h e  p ositi v e  eff e cts  of t h e   B  A T  d e vi c e i n t h e  p ati e nt 
p o p ul ati o n   w hi c h  d o es  n ot  c urr e ntl y  h a v e  a n d  is  n ot c urr e ntl y  i n di c at e d f or  a   C  R T 
d e vi c e.  
1. 4.    R e c e nt I nf o r  m ati o n   
Aft er  e v al u ati n g t h e  pr e  - pl a n n e d  P h as e  1 i nt eri  m  d at a  d es cri b e d i n  pr e vi o us  pr ot o c ol 
r e visi o ns,  a l ar g e, i  m p ort a nt  a n d  cli ni c all y r el e v a nt  p o p ul ati o n  e  m er g e d.   T his 
p o p ul ati o n is  c h ar a ct eri z e d  b y  h a vi n g   N  Y  H  A   Cl ass III  h e art f ail ur e, l eft  v e ntri c ul ar 
ej e cti o n fr a cti o n ( L  V E F)  < 3 5  %  a n d  b as eli n e  c o r e l a b   N  T - p r o  B  N P  <  1 6 0 0  p g/  ml.  
T o  a d e q u at el y  e v al u at e t his  p o p ul ati o n,   R e visi o n  F   will  a cti v el y  e nr oll  o nl y s u bj e cts 
wit h  a  b as eli n e  c or e l a b   N T  - pr o  B  N P  <  1 6 0 0.    As i nt eri  m  d at a  c oll e cti o n f or t h e i niti al 
P h as e  1  a n al ysis is  c o  m pl et e,   R e visi o n  F   will f o c us  o n t h e  P h as e  2,  or   m or bi dit y  a n d 
m ort alit y  e xt e n d e d  p h as e,  of t h e st u d y.    As s u c h, t h e t ot al  n u  m b er  of s u bj e cts 
pr e vi o usl y  a n d  pr os p e cti v el y r a n d o  mi z e d   will  e n a bl e t h e  e v al u ati o n  of  a   m or bi dit y  a n d 
m ort alit y  b e n efit i n s u bj e cts   wit h  a   b as eli n e  c or e l a b   N T - pr o  B  N P  <  1 6 0 0  p g/  ml. 
2.    P  U  R P  O S  E  
T h e  p ur p os e  of t his  cli ni c al  tri al is t o  d e v el o p  v ali d s ci e ntifi c  e vi d e n c e f or s af et y  a n d 
eff e cti v e n ess  of  B ar or efl e x   A cti v ati o n  T h er a p y  ®   wit h t h e   B  A  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m  i n 
s u bj e cts   wit h h e art f ail ur e,  d efi n e d  as   N e  w   Y or k   H e art   Ass o ci ati o n (  N  Y  H  A) f u n cti o n al 
Cl ass III  , l eft  v e ntri c ul ar  ej e cti o n fr a cti o n ( L  V E F)  ≤  3 5  %  a n d   N T- pr o  B  N P < 1 6 0 0  p g/  ml 
d es pit e  b ei n g tr e at e d   wit h t h e  a p pr o pri at e  h e art f ail ur e  g ui d eli n e  dir e ct e d t h er a p y,  e x cl u di n g 
s u bj e cts  eli gi bl e f or  or  a cti v el y r e c ei vi n g   C ar di a c   R es y n c hr o ni z ati o n  T h er a p y (  C  R T). 
T h e t ot al tri al   d ur ati o n is  a nti ci p at e d t o  b e  a p pr o xi  m at el y  5  y e ars;  h o  w e v er, t h e  d ur ati o n  of 
a n i n di vi d u al s u bj e ct  e nr oll  m e nt   will  d e p e n d  o n   w h e n  h e  or s h e  e nt er e d t h e  tri al.   
3.    P  R  O  T  O  C  O  L  
3. 1.    T ri al   S u  m  m a r y  
T h e   B A  R  O S TI  M   N E  O   - B ar or efl e x   A cti v ati o n  T h er a p y f or   H e art  F ail ur e   is  a 
pr os p e cti v e, r a n d o  mi z e d tri al i n s u bj e cts   wit h r e d u c e d  ej e cti o n fr a cti o n  h e art f ail ur e .  
S u bj e cts   will  b e r a n d o  mi z e d  i n  a 1: 1 r ati o t o  r e c ei v e   B ar osti  m A cti v ati  o n  T h er a p y   wit h 
a n i  m pl a nt e d   B A  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m i n  a d diti o n t o   m e di c al   m a n a g e  m e nt  or t o 
r e c ei v e   m e di c al   m a n a g e  m e nt  al o n e ( n o d e vi c e i  m pl a nt) .   T h e tri al   will  b e  c o n d u ct e d at 
u p t o  1 2 0  i n v esti g ati o n al  c e nt ers i n t h e   U. S.  a n d  u p t o  2 0 i n v esti g ati o n al  c e nt ers 
o utsi d e t h e   U. S .   T h es e c e nt ers   will  e nr oll  u p t o  1 2 0 0 s u bj e cts t o r a n d o  mi z e 
a p pr o xi  m at el y  4 8 0  s u bj e cts   w h o   m e et t h e  e ntr y  crit eri a.    
A si n gl e  c e nt er   will  n ot  b e  p er  mitt e d t o r a n d o  mi z e   m or e t h a n  1  5  %  of t h e t ot al  n u  m b er 
of r a n d o  mi z e d s u bj e cts.    A s u bj e ct   will  b e  c o nsi d er e d  e nr oll e d   w h e n  h e  or s h e  h as 
pr o vi d e d   writt e n  c o ns e nt.   

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   2 3  O F   6 4  
P ost- c o ns e nt s cr e e ni n g   m e as ur e  m e nts   will  b e  o bt ai n e d  o nl y  aft er t h e s u bj e ct  h as 
c o  m pl et e d  a   m e di c ati o n  o pti  mi z ati o n  a n d  4 -w e e k   m e di c ati o n st a bili z ati o n  p eri o d  .  F or 
all s u bj e cts, t h e  h e art  f ail ur e   m e di c ati o n r e gi  m e n   m ust r e  m ai n st a bl e  d uri n g t h e  4-w e e k 
m e di c ati o n st a bili z ati o n  p eri o d,  e x c e pt f or   mi n or  a dj ust  m e nts (s e e i n cl usi o n  crit eri o n 
# 5  i n s e cti o n 3. 3. 1 ).   S u bj e cts will  b e r a n d o  mi z e d   w h e n t h e y  h a v e   m et  all  e nr oll  m e nt 
crit eri a  a n d  aft er  all  b as eli n e  m e as ur e  m e nts  h a v e  b e e n  o bt ai n e d.   
Pri or t o r a n d o  mi z ati o n, sit e  p ers o n n el   will  b e r e q uir e d t o  pr o vi d e  a n  a nti ci p at e d 
i  m pl a nt  d at e.   F or s u bj e cts r a n d o  mi z e d t o t h e   M e di c al   Ma n a g e  m e nt   Ar  m, t his  d at e   will 
b e  us e d f or t h e ti  mi n g  of  all  ot h er  tri al  visits.   F or s u bj e cts r a n d o  mi z e d t o t h e   D e vi c e 
Ar  m,   tri al visits   will  b e  b as e d  o n t h e  a ct u al  d at e  of  d e vi c e  i  m pl a nt. 
D e vi c e s u bj e cts   will  h a v e t h e  d e vi c e  a cti v at e d  pri or t o  b ei n g  dis c h ar g e d fr o  m t h e 
h os pit al,  a n d s h o ul d r e  m ai n  at t h e  h os pit al f or  at l e ast  2  h o urs  p ost- pr o gr a  m  mi n g f or 
o bs er v ati o n  pri or t o  b ei n g  dis c h ar g e d.    At t h e  p h ysi ci a n’s  dis cr eti o n s u bj e cts   m a y 
r e  m ai n o v er ni g ht f or  o bs er v ati o n t o  e v al u at e  pr o gr a  m  mi n g.  
F or  all  s u bj ects , tri al  visits   will  o c c ur  at  0. 5,  1,  1. 5,  2,  3,  6,  9  a n d  1 2   m o nt hs  p ost-
i  m pl a nt ( p ost a nti ci p at e d  i  m pl a nt f or   m e di c al   m a n a g e  m e nt).    Visits   will  o c c ur 
q u art erl y  fr o  m 1 5 t o  2 4   m o nt hs  a n d  s e  mi- a n n u all y t h er e aft er.   
S u bj e ct s ar e  f oll o  w e d i n  a n i d e nti c al   m a n n er r e g ar dl ess  of tri al ar  m.   
Fi g ur e  7  pr o vi d es  a s c h e  m ati c  of t h e  o v er all  tri al  d esi g n. 
 
Fi g u r e  7 :  T ri al  S c h e  m ati c   
F or   U S st u d y s u bj e cts  o nl y:   O n c e t h e  d e vi c e is  c o  m  m er ci all y  a p pr o v e d  b y t h e  F  D  A 
a n d t h e st u d y  h as  e n d e d,   C  V  R x  m a y    pr o vi d e  o n e   BA  R  O S TI  M   N E  O   d e vi c e  at  n o 
c h ar g e f or  e a c h s u bj e ct i n t h e   M e di c al   M a n a g e  m e nt  ar  m t h at   w as  a cti v e   w h e n t h e 
st ud y  e n d e d; r ef er t o t h e I  R  B  a p pr o v e d i nf or  m e d  c o ns e nt l a n g u a g e.    C  V  R x  h as  n ot 
a gr e e d t o  c o v er  a n y  of t h e  ot h er  c osts r el at e d t o i  m pl a nt ati o n  of t h e  d e vi c e.   S u bj e cts 
or t h eir  h e alt h c ar e i ns ur er   m ust  arr a n g e f or  p a y  m e nt  of  all  ot h er  c osts s u c h  as  pr e-
s ur gi c al  p h ysi c al,  h os pit al  c osts, s ur g e o n  a n d  a n est h esi a f e es.    Ot h er  c o n diti o ns,  as 
d es cri b e d i n t h e  c o ns e nt f or  m,   m ust  als o  b e   m et.  
3. 2.    T  ri al  D at a   
All   r a n d o  mi z e d s u bj e cts   will  c o  m pl et e t h e  pr es cri b e d  pr ot o c ol f oll o  w- u p  as  d et ail e d i n 
T a bl e  5  Ti  m e  a n d  E v e nts  S c h e d ul e .   T h e si x   m o nt h  d at a   will  pr o vi d e  e vi d e n c e  of t h e 
s af et y  a n d  effi c a c y  of   B ar osti  m  T h er a p y.   T h e  a c c u  m ul at e d   m or bi dit y  a n d   m ort alit y 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   2 4  O F   6 4  
d at a   c oll e ct e d   will  pr o vi d e  e vi d e n c e  of   m or bi dit y  a n d   m ort alit y b e n efit.     T his tri al 
will i n v ol  v e  o n e  or   m or e i nt eri  m  a n al ys es t o  e v al u at e   w h e n s uffi ci e nt  e vi d e n c e is 
r e a c h e d f or t h e fi n al   m or bi dit y  a n d   m ort alit y  a n al ysis.    U p t o  1, 2 0 0 s u bj e cts   m a y  b e 
e nr oll e d  t o r e a c h t h e  a nti ci p at e d s a  m pl e si z e of  4 8 0  r a n d o  mi z e d. 
3. 3.    Eli gi bilit y   C rit e ri a   
3. 3. 1.    I n cl usi o n C rit e ri a   
T o  b e  eli gi bl e f or t his  tri al, s u bj e cts   m ust   m e et  all  of t h e f oll o  wi n g i n cl usi o n 
crit eri a:  
1.    A g e  2 1  y e ars  or  a b o v e. 
2.    C urr e ntl y   N  Y  H  A   Cl ass   II  or III h e art f ail ur e .   For   N  Y  H  A   Cl ass II,   m ust 
h a v e  b e e n   N  Y  H  A   Cl ass III  at  a n y  p oi nt i n  ti  m e   wit hi n 3  c al e n d ar  m o nt hs 
pri or t o  e nr oll  m e nt  or  at ti  m e  of s cr e e ni n g  ( e nr oll  m e nt is  d efi n e d  as t h e 
d at e t h e s u bj e ct  pr o vi d e d   writt e n  c o ns e nt). 
3.    L eft  v e ntri c ul ar  ej e cti o n fr a cti o n  ≤  3 5 %   wit  hi n  4 5  d a ys  pri or t o 
r a n d o  mi z ati o n. 
4.    H e art f ail ur e   a c c o  m p a ni e d  b y  eit h er:  
•    C or e   l a b N T  -pr o  B  N P  ≥  4 0 0   A  N  D  < 1 6 0 0  p g/  ml   wit hi n  4 5  d a ys 
pri or t o r a n d o  mi z ati o n  O  R    
•    C or e l a b   N T  -pr o  B  N P  <  4 0 0  p g/  ml   wit hi n  4 5  d a ys  pri or t o 
r a n d o  mi z ati o n   A  N  D  a  h e art f ail ur e  h os pit ali z ati o n i n t h e  p ast  1 2 
m o nt hs. 
N ot e:      H e art f ail ur e  h os pit ali z ati o n   m a y i n cl u d e  a n  o v er ni g ht  h os pit al  or 
h os pit al- b as e d  o bs er v ati o n  u nit st a y   wit h  a  pri  m ar y  di a g n osis  of  h e art 
f ail ur e  or  a n  e  m er g e n c y r o o  m  visit   wit h  a  pri  m ar y  di a g n osis  of  h e art 
f ail ur e.   
N ot e:    S cr e e ni n g/  B as eli n e  c or e l a b  N T  - pr o  B  N P   m ust  b e c oll e ct e d  i n  a n 
o ut p ati e nt s etti n g  at  a ti  m e   w h e n t h e s u bj e ct is t h o u g ht t o  b e  cli ni c all y 
st a bl e.   
5.    O n   o pti  m al, st a bl e ,   G ui d eli n e   Dir e ct e d M e di c al  T h er a p y (  G  D  M T)   p er 
c o u ntr y s p e cifi c  g ui d eli n es  f or t h e tr e at  m e nt  of h e art -f ail ur e t hr o u g h o ut 
s cr e e ni n g/ b as eli n e  e v al u ati o n  a n d  f or  at l e ast  4   w e e ks  pri or t o  o bt ai ni n g 
a n y  p ost- c o ns e nt s cr e e ni n g  p ar a  m et ers:   
•    N o   m or e   t h a n  a  1 0 0  % i n cr e as e  or  a  5 0  %  d ecr e as e  of t h e  d os a g e  of 
a n y  o n e   m e di c ati o n  ot h er t h a n  a  di ur eti c.  
•    M e di c ati o n  c h a n g es   wit hi n  a  dr u g  cl ass  ar e  all o  w e d  as l o n g  as t h e 
e q ui v al e nt  d os a g e is   wit hi n t h e li  mits s p e cifi e d  a b o v e.  
•    U nr estri ct e d  c h a n g es i n  di ur eti cs  ar e  all o  w e d  as l o n g  as t h e s u bj e ct 
r e  m ai ns  o n  a  di ur eti c. 
6.    S i x-mi n ut e  h all   w al k   ( 6  M  H  W)  ≥  1 5 0   m   A  N  D  ≤  4 0 0   m   wit hi n  4 5  d a ys 
pri or t o r a n d o  mi z ati o n. 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   2 5  O F   6 4  
7.    T h e  art er y  pl a n n e d f or t h e   B  A  R  O S TI  M i  m pl a nt   m ust  m e et   b ot h  of  t h e 
f oll o  wi n g crit eri a:  
•    At   l e ast  o n e c ar oti d  bif ur c ati o n  as i d e ntifi c ati o n  b y  a  bil at er al 
c ar oti d  d u pl e x  ultr as o u n d   wit hi n  6   m o nt hs  pri or t o r a n d o  mi z ati o n 
t h at is: 
a.    B  el o  w  t h e l e v el  of t h e   m a n di bl e A  N  D   
b.    N o   ul c er ati v e  c ar oti d  art eri al  pl a q u es   A  N  D  
c.    N o  c  ar oti d  at h er os cl er osis  pr o d u ci n g  a  5 0  %  or  gr e at er 
r e d u cti o n i n li n e ar  di a  m et er i n t h e i nt er n al c ar oti d   A  N  D  
d.     N o  c  ar oti d  at h er os cl er osis  pr o d u ci n g  a  5 0  %  or  gr e at er 
r e d u cti o n i n li n e ar  di a  m et er i n t h e  dist al  c o  m  m o n  c ar oti d  
•    N o   pri or s ur g er y, r a di ati o n,  or  e n d o v as c ul ar st e nt  pl a c e  m e nt i n  t h e 
c ar oti d  art e r y  or t h e  c ar oti d si n us r e gi o n. 
8.    If f e  m al e  a n d  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al,   m ust  us e  a   m e di c all y  a c c e pt e d 
m et h o d  of  birt h  c o ntr ol ( e. g.,  b arri er   m et h o d   wit h s p er  mi ci d e,  or al 
c o ntr a c e pti v e,  or  a bsti n e n c e)  a n d  a gr e e t o  c o nti n u e  us e  of t his   m et h o d  f or 
t h e  d ur ati o n  of t h e tri al.    W o  m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al   m ust  h a v e  a 
n e g ati v e  pr e g n a n c y t est   wit hi n  1 4  d a ys  pri or t o r a n d o  mi z ati o n. 
9.    R e c ei v e d  a st a n d ar d  c ar di a c   w or k  u p  a n d is  a n  a p pr o pri at e  c a n di d at e f or   
t h e st u d y a n d  t h e s ur gi c al  pr o c e d ur e  as  d et er  mi n e d  b y  a  trial   c ar di ol o gist 
a n d  a  tri al s ur g e o n. 
1 0.  S u bj e cts i  m pl a nt e d   wit h  a  c ar di a c  r h yt h  m   m a n a g e  m e nt d e vi c e t h at  d o es 
n ot  utili z e  a n i ntr a c ar di a c l e a d,  or i  m pl a nt e d   wit h  a  n e ur osti  m ul ati o n 
d e vi c e,   m ust  b e  a p pr o v e d  b y t h e   C  V  R x   C li ni c al  d e p art  m e nt. 
1 1.  Si g n e d  a   C  V  R x - a p pr o v e d i nf or  m e d  c o ns e nt f or  m f or  p arti ci p ati o n i n t his 
tri al. 
3. 3. 2.    E x cl usi o n   C  rit e ri a  
If  a n y  of t h e f oll o  wi n g  crit eri a  ar e   m et, s u bj e cts  ar e  n ot  eli gi bl e f or t his tri al. 
1.    R e c ei v e d   c ar di a c r es y n c hr o ni z ati o n t h er a p y  (  C  R T)   wit hi n si x   m o nt hs  of 
r a n d o  mi z ati o n, or is  a cti v el y  r e c ei vi n g C  R T  . 
2.    C urr e ntl y   h a v e  a   Cl ass I i n di c ati o n  f or  a  c ar di a c r es y n c hr o ni z ati o n t h er a p y 
(  C  R T) d e vi c e  a c c or di n g t o   A H  A/  A  C  C  / E S  C  g ui d eli n es f or t h e tr e at  m e nt  of 
c o n g esti v e  h e art  f ail ur e.3 6 , 3 7 
3.    K n o  w n  or s us p e ct e d  b ar or efl e x f ail ur e  or  a ut o n o  mi c  n e ur o p at h y. 
4.    A  H  A/  A  C  C  St a g e   D  h e art f ail ur e     wit hi n  4 5  d a ys  pri or t o r a n d o  mi z ati o n. 
5.    B o d y   m ass i n d e x  >  4 0. 
6.    S er u  m  esti  m at e d  gl o  m er ul ar filtr ati o n r at e ( e  G F  R)  <  2 5   m L/  mi n/ 1. 7 3   m 2 
wit hi n   4 5  d a ys  pri or t o r a n d o  mi z ati o n. 
7.    R e c urri n g   resti n g  h e art r at e   of  eit h er  <  6 0  b p  m  or  >  1 0 0  b p  m vi a  cli ni c  
m e as ur e  m e nts     wit hi n  4 5  d a ys  pri or t o r a n d o  mi z ati o n.  (  N ot e:    H e art r at e 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C     
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   2 6  O F   6 4  
< 6 0  b p  m is  n ot  a p pli c a bl e t o s u bj e cts   wit h  a n i  m pl a nt e d  d e vi c e  c a p a bl e  of 
p a ci n g.) 
8.    R e c urri n g s y  m pt o  m ati c  h y p ot e nsi o n   wit hi n  4 5  d a ys  pri or t o 
r a n d o  mi z ati o n.   
9.    Si g nifi c a nt  u n c o ntr oll e d s y  m pt o  m ati c  br a d y arr h yt h  mi as  or  u nst a bl e 
v e ntri c ul ar  a rr h yt h  mi as.   
1 0.  S u bj e ct s wit h   a n y s ur g er y t h at  h as  o c c urr e d,  or is  pl a n n e d t o  o c c ur,  wit hi n 
4 5  d a ys  of t h e   B A  R  O S TI  M   N E  O   i  m pl a nt  pr o c e d ur e.   T his i n cl u d es 
p a c e  m a k er  or I  C  D i  m pl a nts  or  b att er y r e pl a c e  m e nts.  
1 1.  E pis o d e  of   N  Y  H  A  cl ass I  V  h e art f ail ur e   wit h  a c ut e  p ul  m o n ar y  e d e  m a 
wit hi n  4 5  d a ys  pri or t o r a n d o  mi z ati o n. 
1 2.  A n y  of t h e f oll o  wi n g   wit hi n  3   m o nt hs  of r a n d o  mi z ati o n: 
•    M y o c ar di al i nf ar cti o n 
•    U nst a bl e  a n gi n a 
•    P er c ut a n e o us  c or o n ar y i nt er v e nti o n ( e. g.   C  A  B  G  or  P T  C  A)  
•    C  er e br al  v as c ul ar  a c ci d e nt  or tr a nsi e nt is c h e  mi c  att a c k  
•    S u d d e n  c ar di a c  d e at h   
1 3.  S oli d  or g a n  or  h e  m at ol o gi c tr a ns pl a nt,  or  c urr e ntl y  b ei n g  a cti v el y 
e v al u at e d f or  a n  or g a n tr a ns pl a nt. 
1 4.  H  as r e c ei v e d  or is r e c ei vi n g  L  V  A  D t h er a p y. 
1 5.  H  as r e c ei v e d  or is r e c ei vi n g  c hr o ni c  di al ysis.  
1 6.  H e art f ail ur e s e c o n d ar y t o  a r e v ersi bl e  c a us e, s u c h  as   c ar di a c str u ct ur al 
v al v ul ar  dis e as e,  a c ut e   m y o c ar ditis  a n d  p eri c ar di al  c o nstri cti o n . 
1 7.  Pri  m ar y  p ul  m o n ar y  h y p ert e nsi o n. 
1 8.  I nfiltr ati v e  c ar di o  m y o p at h y ( e. g.  c ar di a c a  m yl oi d osis). 
1 9.  S e v er e   C  O P  D  or s e v er e r estri cti v e l u n g  dis e as e ( e. g. r e q uir es  c hr o ni c 
st er oi d  us e  or  h o  m e  o x y g e n  us e). 
2 0.  A cti v e   m ali g n a n c y.   
2 1.  C urr e nt  or  pl a n n e d tr e at  m e nt   wit h i ntr a v e n o us  p ositi v e i n otr o p e t h er a p y. 
2 2.  Lif e  e x p e ct a n c y l ess t h a n  o n e  y e ar .  
2 3.  Cli ni c all y si g nifi c a nt  ps y c h ol o gi c al  c o n diti o n t h at i n t h e  p h ysi ci a n's 
o pi ni o n   w o ul d  pr o hi bit t h e s u bj e ct's  a bilit y t o   m e et t h e  pr ot o c ol 
r e q uir e  m e nts. 
2 4.  U n a bl e  or  u n  willi n g t o f ulfill t h e    pr ot o c ol m e di c ati o n  c o  m p  li a n c e, t esti n g, 
a n d f oll o  w- u p r e q uir e  m e nts ( e. g. r e c e nt  dr u g  a b us e). 
2 5.  E nr oll e d  a n d  a cti v e  i n  a n ot h er ( e. g.  d e vi c e,  p h ar  m ac e uti c al ,  or  bi ol o gi c al) 
cli ni c al tri al   u nl ess  a p pr o v e d  b y t h e   C  V  R x   Cli ni c al  d e p art  m e nt. 
2 6.  S u bj e cts   wit h  k n o  w n  all er gi es t o  sili c o n e  a n d tit a ni u  m. 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0   
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O  F   C  V  R x, I  N  C  
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   2 7  O F   6 4  
3. 4.    Visit   R e q ui r e  m e nts   
T a bl e  5   b el o  w  o utli n es t h e  pr o c e d ur es t o  b e  c o n d u ct e d  at  e a c h  visit  a n d T a bl e  6   b el o  w s h o  ws t h e r e q uir e d  visit 
wi n d o  ws. 
T a bl e   5 :  Ti  m e  a n d   E v e nts  S c h e d ul e   
P r o c e d u r e  
 
M o nt hs f r o  m   I  m pl a nt 
S c r e e n    B  L   
I  m pl a nt 
A cti v at e  / 
P r e -dis c h a r g e  
. 5 0   1   1. 5    2   
3   
6   
9   
1 2    1 5- 2 4 *    
Aft e r  2 4  * * * 
S u bj e ct I nf or  m e d   C o ns e nt    
X     
   
 
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
 
Ass ess  E nr oll  m e nt   Crit eri a     
X     
   
 
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
 
D e  m o gr a p hi cs/  M e di c al 
Hist or y   
X   
   
 
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
 
P h ysi c al   Ass ess  m e nt  
X     
X     
 
   
X     X     X     X     X     
X     X     
X     
X     
X   
S u bj e ct   M e di c ati o ns  
X     
X     
 
   
X     X     X     X     X     
X     X     
X     
X     
X   
A d v ers e  E v e nts   
X     
X     
X   
X     
X     X     X     X     X     
X     X     
X     
X     
X   
L  V E F  
X     
   
 
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
 
Si x   Mi n ut e   H all   W al k    
X   
X   
 
   
   
   
   
   
   
X   
   
X 
 
 
C or e l a b   N T  - pr o  B  N P 
X 
 
   
   
   
   
   
   
X   
   
X 
 
 
e  G F  R  
X     
   
 
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
 
C ar oti d   D u pl e x   Ultr as o u n d †  
X   
   
 
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
 
A  H  A/  A  C  C  St a g e    
X   
   
 
   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
N  Y  H  A   Cl assifi c ati o n      
X   
X   
 
   
   
   
   
   
   
X   
   
X   
X  * *    
 
V oi c e /  E ati n g   T o ol  
   
X   
 
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
 
El e ctr o c ar di o gr a p h y ( E  C  G)    
X     
   
 
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
 
M L  W  H F   Q u esti o n n air e     
   
X     
 
   
   
   
   
   
   
X     
   
X     
X * *     
 
E  Q -5  D -5 L  Q u esti o n n air e     
   
X     
 
   
   
   
   
   
   
X     
   
X     
X * *     
 
C  R  M   Arr h yt h  mi a  L o g   
   
O     
 
   
   
   
   
   
   
O     
   
O     
O  * *    
O   
Ultr as o u n d t o  L o c at e 
Bif ur c ati o n    
   
   
X   
 
   
   
   
   
   
   
   
 
 
 
I  m pl a nt  Pr o c e d ur e  T esti n g    
   
   
X   
   
   
   
   
   
   
   
   
 
 
 
D e vi c e  Pr o gr a  m  mi n g 
E v al u ati o n   
   
   
 
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
X   
 
 
X  =   R e q uir e d  ,   R  = If re q uir e d  b y  s e cti o n 3. 4. 1 1. 6 ;  O  =   O pti o n al;  *  Q u art erl y  u p t o  2 4   m o nt hs;  * * 1 8  a n d  2 4   m o nt h  visit  o nl y  ;  * * *  Se  mi -a n n u al   
† A  hist ori c a  l   m e as ur e  m e nt m a y  b e  us e d if   wit hi n  6   m o nt hs  of r a n d o  mi z ati o n.   
R e d   &   Gr e y  =   D e vi c e  S u bj e cts   O nl y

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   2 8  O F   6 4  
T a bl e   6 :  T ri al   Visit   Wi n d o  ws   
Ti  m e  P oi nt     
D at e   R a n g es 
S cr e e ni n g /   B as eli n e    
D at e  of  visit   
R a n d o  mi z ati o n 
Wit hi n  4 5  d a ys fr o  m t h e  St art  of  S cr e e ni n g *  a n d 
aft er t h e  c o  m pl eti o n  of   B as eli n e  
I  m pl a nt * *   
Wit hi n  1 4  d a ys  of r a n d o  mi z ati o n 
D e vi c e   A cti v ati o n/ Pr e  -
Dis c h ar g e 
A cti v ati o n  pri or t o  b ei n g  dis c h ar g e d fr o  m t h e 
h os pit al 
0. 5 
1 5  d a ys  ±  7  d a ys  p ost -i  m pl a nt± 
1 
3 0  d a ys  ±  7  d a ys  p ost -i  m pl a nt± 
1. 5 
4 5  d a ys  ±  7  d a ys  p ost -i  m pl a nt± 
2 
6 0  d a ys  ±  7  d a ys  p ost -i  m pl a nt± 
3 
9 0  d a ys  ±   1 5  d a ys  p ost-i  m pl a nt± 
6 
1 8 0  d a ys  ±   4 5  d a ys  p ost-i  m pl a nt± 
9 
2 7 0  d a ys  ±   3 0  d a ys  p ost-i  m pl a nt± 
1 2 
3 6 0  d a ys  ±   4 5  d a ys  p ost-i  m pl a nt± 
Q u art erl y ( 1 5- 2 4   m o nt hs) 
At i nt er v als  of  9 0   ±   3 0  d a ys 
S e  mi -A n n u all y ( L o n g 
t er  m) 
At i nt er v als  of  1 8 0   ±   6 0  d a ys 
* St art  of s cr e e ni n g is  d efi n e d  as t h e  e arli est s cr e e ni n g  d at e f or t h e f oll o  wi n g  s cr e e ni n g pr o c e d ur es:  
6  M  H  W,  c or e l a b  N T  -pr o  B  N P,  L  V E F,   N  Y  H  A  (s e e  S e cti o n 3. 4. 8 ) 
* *   D e vi c e  s u bj e cts  o nl y  (  N ot e:   Wit hi n 2 8  d a ys  of r a n d o  mi z ati o n if  a  pr o ct or r e q uir e d f or i  m pl a nt) . 
± 
M e di c al   m a n a g e  m e nt s u bj e cts  “I  m pl a nt ” is t h e i nt e n d e d  d e vi c e i  m pl a nt  e nt er e d  pri or t o 
r a n d o  mi z ati o n.    D e vi c e s u bj e cts  “I  m pl a nt ” is t h e  a ct u al  d at e  of t h e i  m pl ant.  
 
3. 4. 1.    I  m p o rt a nt I nst r u cti o ns t o   R e d u c e   Bi as  
T o r e d u c e  bi as  a n d  e ns ur e t h e i nt e grit y  of t his  cli ni c al tri al, t h e f oll o  wi n g   ar e 
r e q uir e d: 
•    T h e s u bj e cts    m ust  b e  o n  opti  mi z e d   a n d st a bl e  b a c k gr o u n d  h e art f ail ur e 
m e di c al t h er a p y   f or f o ur   w e e ks  pri or t o  b e gi n ni n g s cr e e ni n g  – s e e  S e cti o n 
3. 4. 7 . 
•    Mi ni  mi zi n g  S u bj e ct   Wit h dr a  w al   
o    D uri n g s cr e e ni n g, s  it e  p ers o n n el   m ust   mi ni  mi ze  t h e  p ossi bilit y  of 
s u bj e ct wit h dr a  w al    b y ass ess i n g w h et h er t h e   s u bj e ct is   willi n g t o 
c o  m pl y   wit h t h e  pr ot o c ol r e q uir e  m e nts,   w hi c h   will i n cl u d e 
dis c ussi n g t h e  p ossi bilit y  of t h e  s u bj e ct  b ei n g r a n d o  mi z e d t o t h e 
M e di c al   M a n a g e  m e nt  ar  m.     Th e sit e  p ers o n n el  will  als o  dis c uss   wit h 
t h e s u bj e ct t h e i  m p ort a n c e  of  c o  m pl eti n g st u d y f oll o  w- u p.   

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   2 9  O F   6 4  
o    All s u bj e ct  s s h o ul d  b e  e n c o ur a g e d t o  r e  m ai n i n t h e  cli ni c al tri al  a n d 
b e  pr o vi d e d   wit h  o n g oi n g  e x p ert   m e di c al  c ar e f or t h eir  h e art f ail ur e.  
F or   U S st u d y s u bj e cts  o nl y:   T o f urt h er  e n c o ur a g e s u bj e cts t o r e  m ai n 
i n t h e  cli ni c al tri al,  all s u bj e cts i n t h e   M e di c al   M a n a g e  m e nt  ar  m t h at 
w er e  a cti v e   w h e n t h e st u d y  e n d e d   m a y  b e  off er e d  o n e   B  A  R  O S TI  M 
N E  O    d e vi c e  at  n o  c h ar g e if t h e s u bj e ct   m e ets t h e  F  D  A i n di c ati o n f or 
us e,  a n d  m e ets t h e  ot h er    c o n diti o ns t o  b e  d es cri b e d i n t h e  c o ns e nt 
f or  m (s e e  S e cti o n 3. 1 ).   
o    S u bj e cts s h o ul d  b e  pr es e nt e d   wit h t h e  p arti al   wit h dr a  w al  o pti o n 
w h e n t h e y  e x pr ess   a n i nt er est i n   wit h dr a  wi n g fr o  m  a cti v e f oll o  w - u p 
i n t h e st u d y  – s e e  S e cti o n 3. 1 2 . 
•    Sit e  p ers o n n el   m ust f oll o  w s u bj e ct s r e g ar dl ess  of r a n d o  mi z ati o n 
assi g n  m e nt i n  a n i d e nti c al   m a n n er. 
•    Sit e  p ers o n n el   m ust  c ar ef ull y f oll o  w  dir e cti o ns f or  c o  m pl eti o n  of t h e 
q u alit y  of lif e  q u esti o n n air es, si x-  mi n ut e  h all   w al k,  a n d  c or e l a b  bl o o d 
dr a  w.  
3. 4. 2.    E n r oll  m e nt  P r o c e d u r e   
S u bj e cts  ar e  e nr oll e d i n t his tri al   w h e n t h e y  h a v e si g n e d t h e  a p pr o v e d i nf or  m e d 
c o ns e nt f or  m.   E nr oll e d s u bj e cts   m ust t h e n   m e et  all  eli gi bilit y  crit eri a.   All 
e nr oll  m e nt  crit eri a   will  b e  v ali d at e d  at t h e  cli ni c al sit e.  
3. 4. 3.    O bt ai ni n g   I nf o r  m e d   C o ns e nt 
Pri or t o  e nr olli n g i n t h e tri al, t h e s u bj e ct   will r e vi e  w i nf or  m e d  c o ns e nt   m at eri als 
wit h t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or  or  a p p oi nt e d  d esi g n e e.  I n  or d er t o  o bt ai n 
i nf or  m e d  c o ns e nt,  e a c h s u bj e ct   m ust  b e i nf or  m e d  a b o ut t h e i n v esti g ati o n  a n d 
a c k n o  wl e d g e t h at  p arti ci p ati o n is  v ol u nt ar y.    D o c u  m e nt ati o n is r e q uir e d   wit hi n 
t h e s u bj e ct’s   m e di c al r e c or d  a n d s h o ul d i n cl u d e t h e  d at e t h e y si g n e d t h e 
i nf or  m e d  c o ns e nt.  
3. 4. 4.    R e q ui r e  m e nts   f o r I nf o r  m e d   C o ns e nt 
C  V  R x   will  pr o vi d e t h e r e c o  m  m e n d e d s u bj e ct I nf or  m e d   C o ns e nt  F or  m t e  m pl at e.  
T his i nf or  m e d  c o ns e nt  d o c u  m e nt  c o  m pli es   wit h  a p pli c a bl e r e g ul at or y  g ui d eli n es 
( 2 1  C F  R  P art  5 0, I S  O  1 4 1 5 5,  a n d t h e   D e cl ar ati o n  of   H elsi n ki).   T h e I  R  B/ E  C f or 
t h e tri al sit e   m a y  alt er  or  a  m e n d t h e t e xt  as  a p pr o pri at e ,  b ut t h e I  R  B/ E  C  a n d 
C  V  R x   m ust  a p pr o v e t h e fi n al t e xt  of t h e i nf or  m e d  c o ns e nt  b ef or e s u bj e ct 
e nr oll  m e nt  c a n  b e gi n. 
Aft er t h e i nf or  m ati o n  c o nt ai n e d i n t h e tri al  -s p e cifi c i nf or  m e d  c o ns e nt  d o c u  m e nt 
h as  b e e n  r e vi e  w e d   wit h  e a c h s u bj e ct, t h e s u bj e ct  a n d t h e i n v esti g at or ( or 
a p p oi nt e d  d esi g n e e)   m ust si g n  a n d  d at e t h e I nf or  m e d   C o ns e nt  F or  m.    A si g n e d 
i nf or  m e d  c o ns e nt i n di c at es t h e s u bj e ct’s   willi n g n ess t o  p arti ci p at e i n t h e  cli ni c al 
i n v esti g ati o n  pri or t o t h e s u bje ct’s  p arti ci p ati o n i n t h e  tri al. 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   3 0  O F   6 4  
3. 4. 5.    P a rti al   Wit h d r a  w al 
P arti al   wit h dr a  w al l a n g u a g e   m a y  b e  p art  of t h e   m ai n st u d y  c o ns e nt f or  m  or  as  a 
st a n d- al o n e  c o ns e nt.  T h e  o bj e cti v e  of t h e  p arti al   wit h dr a  w al is t o  all o  w  sit e 
p ers o n n el  c o nti n u e d  a c c ess t o s u bj e ct  m e di c al   r e c or ds i n  or d er t o  c oll e ct 
i nf or  m ati o n f or t h e   m or bi dit y  a n d   m ort alit y  e n d p oi nt.   S u bj e cts s h o ul d  b e 
pr es e nt e d   wit h t h e  p arti al   wit h dr a  w al  o pti o n   w h e n t h e y  e x pr ess  a n i nt er est i n 
wit h dr a  wi n g fr o  m  a cti v e f oll o  w- u p i n t h e st u d y.   
Sit e  p ers o n n el   m ust f oll o w i nstr u cti o ns i n  S e cti o n   3. 1 0   a n d  S e cti o n 3. 1 2  f or 
s u bj e cts i n t h e D e vi c e   Ar  m t h at   wis h t o  p arti all y   wit h dr a  w.    I n  c o u ntri es   w h er e 
t h e   B  A  R  O S TI  M   N E  O is  n ot   m ar k et  a p pr o v e d, t h e  d e vi c e m ust  b e  d e a cti v at e d   i n 
a   D e vi c e   Ar  m  s u bj e cts w h o   wit h dr a  w fr o  m   a cti v e f oll o  w - u p. 
S u bj e cts  t h at  d o  n ot   wis h t o  c o nti n u e i n  a  p arti al   wit h dr a  wal s etti n g   will  b e f ull y 
t er  mi n at e d fr o  m t h e tri al.   F or s u bj e cts t h at  a gr e e t o  b e f oll o  w e d  u n d er t h e  p arti al 
wit h dr a  w al,   sit e  p ers o n n el s h o ul d  att e  m pt t o  c o nt a ct t h e  s u bj e cts t o  c oll e ct  
m or bi dit y  a n d   m ort alit y   i nf or  m ati o n i n  a   m a n n er  c o nsist e nt   wit h t h e st u d y  visit 
s c h e d ul e (T a bl e  5 )  a n d t h e  p arti al   wit h dr a  w al i nf or  m e d  c o ns e nt l a n g u a g e 
a p pr o v e d  b y t h eir I  R  B / E  C.  I nf or  m ati o n  c oll e ct e d s h o ul d i n cl u d e  a n y  e v e nts t h at 
m e e  t t h e   m or bi dit y  a n d   m ort alit y  pri  m ar y  e n d p oi nt:  c ar di o v as c ul ar  d e at h, all  
h os pit ali z ati o ns ( p arti c ul arl y  h e art f ail ur e  h os pit ali z ati o n ),  c ar di a c  assist  d e vi c e 
a n d  h e art tr a ns pl a nt ( d efi niti o ns list e d i n  S e cti o n  4. 3. 4 ).   E v er y  eff ort   m ust  b e 
m a d e t o  c oll e ct s o ur c e  d o c u  m e nt ati o n if t h es e  e v e nts  ar e i d e ntifi e d.   
Sit e  p ers o n n el s h o ul d  utili z e  el e ctr o ni c   m e di c al r e c or ds i n  a d diti o n t o  att e  m pti n g 
t o  c o nt a ct s u bj e cts. 
Miss e d    visits  or  pr o c e d ur es f oll o  wi n g  a s u bj e ct’s tr a nsiti o n t o  a  p arti al 
wit h dr a  w al st at us   will  n ot r es ult i n  pr ot o c ol  d e vi ati o ns.   
3. 4. 6.    S u bj e ct   E c o n o  mi c   D at a  
S u bj e ct  e c o n o  mi c  d at a   will  b e  c oll e ct e d  b y   C  V  R x .  I n t h e   U. S., t his  d at a   will  b e 
s u b  mitt e d t o t h e   C e nt ers f or   M e di c ar e  a n d   M e di c ai d  S er vi c es.   T h e r e q u est e d 
d at a i n cl u d es   U  B 0 4 f or  ms  a n d it e  mi z e d  bills f or  all  tri al-r el at e d   m e di c al r es o ur c e 
utili z ati o n .  
3. 4. 7.    S u bj e ct   M e di c ati o ns  
I nf or  m ati o n r e g ar di n g  pr es cri b e d h e art f ail ur e  m e di c ati o ns   will  b e  c oll e  ct e d  at 
e a c h s c h e d ul e d  visit.    S u bj e cts   will  b e r e q uir e d t o  b e  o n  o pti  m al, st a bl e, 
g ui d eli n e- dir e ct e d   m e di c al t h er a p y  (  G  D  M T) f or t h e tr e at  m e nt  of h e art -f ail ur e.  
T h e   G  D  M T s h o ul d f oll o  w t h e  c o u ntr y s p e cifi c  g ui d eli n es ( e. g.   U S f oll o  ws 
A  H  A/  A  C  C  g ui d eli n es,   G e  r  m a n y f oll o  ws   D  G  K/ E S  C  g ui d eli n es,  et c.).   Su bj e cts 
s h o ul d r e  m ai n  o n t h eir  pr es cri b e d   m e di c ati o n  a n d s a  m e  d osi n g s c h e d ul e f or t h e 
d ur ati o n  of t h e  tri al, u nl ess i n v esti g at ors  d et er  mi n e   m e di c all y  n e c ess ar y  c h a n g es 
ar e  n e e d e d.  
3. 4. 8.    S c r e e ni n g  
T h e  S t art  of  S cr e e ni n g is  d efi n e d  b y t h e  e arli est  d at e  of  e v al u ati o n f or  a n y  of t h e 
f oll o  wi n g m e as ur e  m e nt  s:  l eft  v e ntri c ul ar  ej e cti o n fr a cti o n (L  V E F ),   Ne  w   Y or k 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   3 1  O F   6 4  
H e art   Ass o ci ati o n (  N  Y  H  A  ) Cl ass,   c or e l a b  N T  - pr o  B  N P,  a n d si x-  mi n ut e  hall 
w  al k .    All s cr e e ni n g r e q uir e  m e nts m ust  b e  ass ess e d   wit hi n  4 5  d a ys  of 
r a n d o  mi z ati o n. 
S cr e e ni n g   m ust  b e  c o  m pl et e   wit hi n  9 0  d a ys fr o  m t h e  d at e t h e s u bj e ct  pr o vi d e d 
writt e n  c o ns e nt. 
3. 4. 8. 1.    S c r e e ni n g   M e di c al   Hist o r y  a n d  P h ysi c al   Ass ess  m e nt  
At t h e s cr e e ni n g  visit, t h e i n v esti g at or   will r e vi e  w  a n d  d o c u  m  e nt t h e 
s u bj e ct’s  g e n er al   m e di c al  hist or y  as   w ell  as  a   m or e t h or o u g h  e v al u ati o n  of 
t h eir  c ar di o v as c ul ar  hist or y.  T his   will i n cl u d e  h os pit ali z ati o ns  pri or t o 
e nr oll  m e nt.  
A  p h ysi c al  ass ess  m e nt   will  b e  p erf or  m e d  at s cr e e ni n g  .   T his  p h ysi c al 
ass ess  m e nt   will i n cl u d e t h e  c oll e cti o n  of   w ei g ht,  h ei g ht,  bl o o d  pr ess ur e, 
a n d  h e art r at e.    A d diti o n all y, sit es   will  as k  a b o ut  a n y  a d v ers e  e v e nts, 
c h a n g es i n   m e di c ati o ns,  or  a n y  ot h er  n ot a bl e  o c c urr e n c es. 
3. 4. 8. 2.    S c r e e ni n g   L eft   V e nt ri c ul a r   Ej e cti o n  F r a cti o n (  L  V  E F)  
A n  e c h o c ar di o gr a  m,  or  e q ui v al e nt,   is r e q uir e d  at s cr e e ni n g t o  c o nfir  m  a 
L  V E F  ≤   3 5  %   wit hi n  4 5  d a ys  pri or t o r a n d o  mi z ati o n.   T his r e a di n g   will  b e 
p erf or  m e d l o c all y  a c c or di n g t o t h e  us u al i nstit uti o n al st a n d ar ds.    
3. 4. 8. 3.    S c r e e ni n g  S i x   Mi n ut e   H all   W al k   T est ( 6  M  H  W) 
T h e  6  M  H  W is r e q ui r e d  at s cr e e ni n g  a n d   m ust  o c c ur   wit hi n  4 5  d a ys  pri or 
t o r a n d o  mi z ati o n t o  c o nfir  m t h at t h e dist a n c e  w al k e d is   ≥  1 5 0   m   A  N  D 
≤  4 0 0   m.   S u bj e cts    w h o  d o  n ot  c o  m pl et e t h e t est  ar e  e x cl u d e d fr o  m t h e 
tri al.  I nstr u cti o ns f or  p erf or  mi n g t h e  6  M  H  W  ar e  pr o vi d e d i n A p p e n di x  2   
Si x   Mi n ut e   H all   W al k  T est .   T h es e i nstr u cti o ns i n cl u d e t h e  d efi niti o n  of  a 
c o  m pl et e  h all   w al k,  a n d  a  cl e ar  a n d   w ell - d efi n e d s cri pt t h at  pr o vi d es sit e 
p ers o n n el   wit h  e x a ct  v er bi a g e t o  us e   wit h t h e  s u bj e cts  d uri n g t h e t est.  T h e 
l e n gt h  of t h e  c orri d or s h o ul d  b e m ar k e d  e v er y  3   m et ers t o  pr o vi d e  a n  e as y 
w a y t o  a c c ur at el y   m e as ur e t h e  dist a n c e   w al k e d.     
3. 4. 8. 4.    S c r e e ni n g   El e ct r o c a r di o g r a p h y  (  E  C  G) 
E  C  G is r e q uir e d  at  s cr e e ni n g  a n d   m ust  b e   wit hi n  4 5  d a ys  pri or t o 
r a n d o  mi z ati o n  a n d  b e  d o n e l o c all y wit h  a   mi ni  m u  m  of t hr e e l e a ds.    T h er e 
is  n o  c or e l a b or at or y f or  pr o c essi n g  E  C  G.   T h e f oll o  wi n g  d at a  p oi nts ar e 
r e q uir e d:  Pr es e n c e  of s i n us r h yt h  m, pr es e n c e  of  atri al fi brill ati o n, 
pr es e n c e  of  e ct o pi c  b e ats,   Q  R S i nt er v al,  P  R i nt er v al,  a n d  c ar di a c 
c o n d u cti o n  a b n or  m aliti es . 
3. 4. 8. 5.    S c r e e ni n g  N  Y  H  A   Cl ass   Ass ess  m e nt   
T h e   N  Y  H  A  Cl ass  a  ss ess  m e nt is r e q uir e d t o  b e  c o  m pl et e d  at s cr e e ni n g 
wit hi n  4 5  d a ys   pri or t o  r a n d o  mi z ati o n.  T h e   N  Y  H  A  Cl ass  a  ss ess  m e nt   will 
b e  c o  m pl et e d  b y  a  p ers o n  q u alif i e d t o  p erf or  m t h e  ass ess  m e nt.   E v er y 
eff ort s h o ul d  b e   m a d e t o  h a v e t h e s a  m e  p ers o n  p erf or  m t h e  ass ess  m e nt f or 
a  gi v e n s u bj e ct  t hr o u g h o ut t h e  c o urs e  of t h e tri al.  T his  e v al u ati o n   will  b e 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   3 2  O F   6 4  
us e d t o  ass ess t h e i n cl usi o n  crit eri o n  of   N  Y  H  A   Cl ass  II  or III  h e art f ail ur e 
at  a n y  p oi nt i n ti  m e  wit hi n  3   m o nt hs  pri or t o  e nr oll  m e nt   or  at ti  m e  of 
s cr e e ni n g ( e nr oll  m e nt is  d efi n e d  as t h e  d at e t h e s u bj e ct  pr o vi d e d   writt e n 
c o ns e nt). 
3. 4. 8. 6.    S c r e e ni n g  A  H  A/  A  C  C  St a g e   Ass ess  m e nt   
T h e  A  H  A/  A  C  C st a g e   ass ess  m e nt  is r e q uir e d t o  b e  c o  m pl et e d  at s cr e e ni n g 
wit hi n  4 5  d a ys  pri or t o r a n d o  mi z ati o n.    T h e  A  H  A/  A  C  C st a g e  a  ss ess  m e nt 
will  b e  c o  m pl et e d  b y t h e  PI  or  as  d el e g at e d  b y t h e  PI t o  a  p ers o n  q u alifi e d 
t o  p erf or  m t h e  ass ess  m e nt.  T his  e v al u ati o n   will  b e  us e d t o  ass ess t h e 
e x cl usi o n  crit eri o n  of   A  H  A/  A  C  C  St a g e   D  h e art f ail ur e.  
3. 4. 8. 7.    S c r e e ni n g  C a r oti d   D u pl e x     Ult r as o u n d  
A  c ar oti  d  d u pl e x  ultr as o u n d  e v al u ati o n   will  b e  utili z e d t o  c o nfir  m  t h at t h e 
art er y  pl a n n e d f or t h e   B  A  R  O S TI  M i  m pl a nt   m e ets  b ot h  of t h e f oll o  wi n g 
crit eri a:  
•    At l e ast  o n e  c ar oti d  bif ur c ati o n  as i d e ntifi c ati o n  b y  a  bil at er al 
c ar oti d  d u pl e x  ultr as o u n d   wit hi n  6   m o nt hs  pr i or t o r a n d o  mi z ati o n 
t h at is: 
a.    B el o  w   t h e l e v el  of t h e   m a n di bl e   A  N  D 
b.   N o  ul c er ati v e  c ar oti d  art eri al  pl a q u es   A  N  D   
c.      N o  c ar oti d  at h er os cl er osis  pr o d u ci n g  a  5 0  %  or  gr e at er 
r e d u cti o n i n li n e ar  di a  m et er i n t h e i nt er n al  c ar oti d   A  N  D 
d.      N o  c ar oti d  at h er os cl er osis  pr o d u ci n g  a  5 0  %  or  gr e at er 
r e d u cti o n i n li n e ar  di a  m et er i n t h e  dist al  c o  m  m o n  c ar oti d  
•    N o  pri or s ur g er y, r a di ati o n,  or  e n d o v as c ul ar st e nt  pl a c e  m e nt i n t h e 
c ar oti d  art er y  or t h e  c ar oti d si n us r e gi o n. 
T his  ass ess  m e nt  will   b e  p erf or  m e d  at  a l o c al  l a b or at or y.  If t h e sit e  c a n 
d et er  mi n e  eli gi bilit y  b as e d  o n  a  c ar oti d  d u pl e x  ultr as o u n d  o bt ai n e d   wit hi n 
6   m o nt hs  pri or t o r a n d o  mi z ati o n , it is  n ot  n e c ess ar y t o  c o  m pl et e  a 
s cr e e ni n g  c ar oti d  d u pl e x  ultr as o u n d.    T h e i  m pl a nti n g s ur g e o n   m ust r e vi e  w 
t h e  ultr as o u n d t o  c o nfir  m t h at t h e s u bj e ct is  a n  a p pr o pri at e s ur gi c al 
c a n di d at e.  
3. 4. 8. 8.    S c r e e ni n g  e  G F  R  
A s er u  m  e  G F  R   m e as ur e  m e nt     will  b e  o bt ai n e d  at s cr e e ni n g  a n d  us e d t o 
c o nfir  m t h e  e x cl usi o n  of  s er u  m  e  G F  R  < 2 5   ml/  mi n/ 1. 7 3   m 2   wit hi n  4 5  d a ys 
pri or t o r a n d o  mi z ati o n.   T h er e is  n o  c or e l a b f or  e  G F  R t h er ef or e t his  
a n al ysis  will    b e  p erf or  m e d  at  a l o c al l a b or at or y. 
3. 4. 8. 9.    S c r e e ni n g /  B as eli n e C o r e   L a b   N  T  -p r o  B  N P  
A s er u  m   N T  -pr o  B  N P   m e as ur e  m e nt   will   b e  c oll e ct e d  a n d s e nt t o t h e 
d esi g n at e d  c e ntr al  c or e l a b  t o  b e  a n al y z e d.   T his   m ust  b e c oll e ct e d  wit hi n 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   3 3  O F   6 4  
4 5  d a ys  p ri o r t o  r a n d o  mi z ati o n  t o  c o nfir  m t h e i n cl usi o n  crit eri o n of 
eit h er : 
•    C or e l a b   N T  -pr o  B  N P  r es ults  of ≥ 4 0 0  p g/  ml  A  N  D   < 1 6 0 0  p g/  ml 
O  R   
•    C or e l a b   N T  -pr o  B  N P  <  4 0 0  p g/  ml   wit hi n  4 5  d a ys  pri or t o 
r a n d o  mi z ati o n   A  N  D  a  h e art f ail ur e  h os pit ali z ati o n i n t h e  p ast  1 2 
m o nt hs 
T his   N T - pr o  B  N P l a b s a  m pl e   m ust b e  c oll e ct e d  i n a n  o ut p ati e nt s etti n g 
w h e n t h e s u bj e ct is t h o u g ht t o  b e  cli ni c all y st a bl e.    C oll e cti n g s er u  m f or 
N T  - pr o  B  N P i n v ol v es t a ki n g  a p pr o xi  m at el y  o n e t a bl es p o o n  of  bl o o d fr o  m 
t h e  ar  m  of t h e s u bj e ct.    A  c e ntr al  c or e l a b   will  a n al y z e  all s a  m pl es i n  a 
bli n d e d  a n d  c o nsist e nt   m a n n er t hr o u g h o ut t h e tri al.  It is i  m p ort a nt t o  us e 
t h e s hi p pi n g   m at eri als  pr o vi d e d  b y t h e  c or e l a b  a n d t o  c ar ef ull y f oll o  w 
t h eir i nstr u cti o ns  o n  h o  w t o  o bt ai n  a n d s hi p t h e  bl o o d s a  m pl e. 
N ot e:      H e art f ail ur e  h os pit ali z ati o n   m a y i n cl u d e  a n  o v er ni g ht  h os pit al  or 
h os pit al- b as e d  o bs er v ati o n  u nit st a y   wit h  a  pri  m ar y  di a g n osis  of  h e art 
f ail ur e  or  a n  e  m er g e n c y r o o  m  visit   wit h  a  pri  m ar y  di a g n osis  of  h e art 
f ail ur e.   
3. 4. 8. 1 0.    Ass ess  m e nt  of   E n r oll  m e nt   C rit e ri a   
F oll o  wi n g  c o  m pl eti o n  of t h e s cr e e ni n g r e q uir e  m e nts,  all  eli gi bilit y  crit eri a 
s h o ul d  b e  ass ess e d  a n d  e nt er e d i nt o t h e  tri al d at a b as e.   M ost   s cr e e ni n g 
crit eri a   m ust  b e  ass ess e d  wit hi n   4 5  d a ys  of r a n d o  mi z ati o n. 
3. 4. 8. 1 1.    R e  -t esti n g   D u ri n g  S c r e e ni n g 
E a c h t est  or  pr o c e d ur e r e q uir e d  as  p art  of t h e s cr e e ni n g  visit s h o ul d  o nl y 
b e  d o n e  o n c e.    R e q u ests f or r e p e at t esti n g  d uri n g s cr e e ni n g   m ust r e c ei v e 
pri or  a p pr o v al fr o  m t h e   C V  R x   C  li ni c al  d e p art  m e nt.   
E x e  m pti o n:    O n e ( 1) r e dr a  w  o  f t h e s cr e e ni n g/ b as eli n e  c or e l a b N T  -
pr o  B  N P   will  b e  p er  mitt e d  wit h o ut  pri or  a p pr o v al  d uri n g t h e  4 5- d a y 
s cr e e ni n g   wi n d o  w  d u e t o t h e  v ari a bilit y  of t his  ass a y.    
3. 4. 8. 1 2.    R e  -s c r e e ni n g  S u bj e cts  
R e  -s cr e e ni n g  of s u bj e cts   w h o  pr e vi o us f ail e d t h e  eli gi bilit y  crit eri a  ar e 
p er  mitt e d   wit h   C  V  R x   C li ni c al  d e p art  m e nt  a p pr o v al.  
3. 4. 9.    B as eli n e   Visit   
F or  e a c h  ass ess  m e nt  t h at  o c c urs f or  b ot h  S cr e e ni n g  a n d   B as eli n e ( e. g. P h ysi c al 
Ass ess  m e nt,  S u bj e ct   M e di c ati o ns,   A d v ers e  E v e nt,  Si x   Mi n ut e   H all   W al k  a n d 
N  Y  H  A   Cl ass   Ass ess  m e nt)  , t h e  S cr e e ni n g  a n d   B as eli n e  ass ess  m e nts   m ust  b e 
c o  m pl et e d  o n s e p ar at e  d a ys.   F or  e x a  m pl e, t h e  S cr e e ni n g  a n d   B as eli n e si x -
mi n ut e  h all   w al k   m ust  n ot  b e  d o n e  o n t h e s a  m e  d a y. 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   3 4  O F   6 4  
3. 4. 9. 1.    B as eli n e   P h ysi c al   Ass ess  m e nt  
A  p h ysi c al  ass ess  m e nt   will  b e  p er  f or  m e d  at b as eli n e .   T his  p h ysi c al 
ass ess  m e nt   will i n cl u d e t h e  c oll e cti o n  of   w ei g ht,  bl o o d  pr ess ur e,  a n d  h e art 
r at e.    A d diti o n all y, sit es   will  as k  a b o ut  a n y  a d v ers e  e v e nts,  c h a n g es i n 
m e di c ati o ns,  or  a n y  ot h er  n ot a bl e  o c c urr e n c es.   
3. 4. 9. 2.    B as eli n e  Si x   Mi n ut e   H al  l   W al k   T est ( 6  M  H  W) 
A   6  M  H  W  will  b e  p erf or  m e d   at  b as eli n e .  It is  v er y i  m p ort a nt t h at  e a c h 
s u bj e ct att e  m pts t o  c o  m pl et e t h e  6  M  H  W  ass ess  m e nt.   T h e r e as o ns f or 
i n a bilit y t o  d o t h e t est,  or f or st o p pi n g t h e t est  e arl y,   will  b e  c oll e ct e d.   
I nstr u cti o ns f or  p erf or  mi n g t h e  6  M  H  W  ar e  pr o vi d e d i n A p p e n di x  2   Si x 
Mi n ut e   H all   W al k   T est .   T h es e i nstr u cti o ns i n cl u d e  a  cl e ar  a n d w ell  -
d efi n e d  s cri pt t h at  pr o vi d es sit e  p ers o n n el   wit h  e x a ct  v er bi a g e t o  us e   wit h 
t h e s u bj e ct  d uri n g t h e t est.   T h e l e n gt h  of t h e  c orri d or s h o ul d  b e m a  r k e d 
e v er y  3   m et ers t o  pr o vi d e  a n  e as y   w a y t o  a c c ur at el y   m e as ur e t h e  dist a n c e 
w al k e d.   
3. 4. 9. 3.    B as eli n e   N  Y  H  A   Cl ass   Ass ess  m e nt   
T h e   N  Y  H  A  Cl ass  a  ss ess  m e nt is r e q uir e d t o  b e  c o  m pl et e d  at  b as eli n e  aft er 
t h e s cr e e ni n g   N  Y  H  A.  T h e   N  Y  H  A  Cl ass  a  ss ess  m e nt   will  b e  c o  m pl et e d  b y 
t h e  PI  or  as  d el e g at e d  b y t h e  PI t o  a  p ers o n  q u alifi e d t o  p erf or  m t h e 
ass ess  m e nt.   E v er y  eff ort s h o ul d  b e   m a d e t o  h a v e t h e s a  m e  p ers o n  p erf or  m 
t h e  ass ess  m e nt f or  a  gi v e n s u bj e ct t hr o u g h o ut t h e  c o urs e  of t h e tri al. 
3. 4. 9. 4.    V oi c e   H a n di c a p I n d e x  a n d   E ati n g   Ass ess  m e nt   T o ol   
A  t t h e  b as eli n e  visits, s u bj e cts will   b e  as k e d t o  c o  m pl et e  a  V oi c e   H a n di c a p 
I n d e x  a n d  E ati n g   Ass ess  m e nt  T o ol t o  e v al u at e if t h er e ar e   a n y  pr e vi o usl y 
e xisti n g  n e ur ol o gi c al  d efi cit s.  If t h e V oi c e   H a n di c a p I n d e x   c o nt ai n s  a n y 
r es p o ns es t h at i n cl u d e  a  2 ( “ S o  m eti  m es ”) or  hi g h er f or  a n y  q u esti o n  O  R 
t h e E ati n g   Ass ess  m e nt  T o ol  c o nt ai ns  a n y r es p o ns es t h at i n cl u d e  a  1  or 
hi g h er f or  a n y  q u esti o n , it is r e c o  m  m e n d e d t h at  a n E  N T   p h ysi ci a n ( or 
cli ni ci a n   wit h  E  N T tr ai ni n g)  is  c o ns ult e d  pri or t o t h e s c h e d ul e d i  m pl a nt 
( or i nt e n d e d i  m pl a nt f or   m e di c al   m a n a g e  m e nt s u bj e cts) r e g ar dl ess  of 
r a n d o  mi z e d  ar  m. 
3. 4. 9. 5.    B as eli n e   Q u esti o n n ai r e  s 
At t h e  b as eli n e  visit, s u bj e cts   will  b e  as k e d t o  c o  m pl et e   b ot h  t h e 
Mi n n es ot a  Li vi n g   wit h   H e art  F ail ur e  q u alit y  of lif e   (  ML  W  H F )  a n d t h e 
E ur o  Q ol  5-  Di  m e nsi o n ( E  Q- 5  D- 5 L ) q u esti o n n air es. 
B ot h  q u esti o n n air e  s  ar e  d esi g n e d t o  b e s elf- a d  mi nist er e d.   It is 
r e c o  m  m e n d e d t h at t h e y  b e  pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct  at t h e  b e gi n ni n g  of t h e 
visit  pri or t o  a n y s u bj e ct i nt er a cti o n, i n  a n  eff ort t o   mi ni  mi z e t h e  p ot e nti al 
i nfl u e n ce  of  h e alt h c ar e  pr o vi d ers.   T h e  q u esti o n n air es  ar e t o  b e  c o  m pl et e d 
d uri n g t h e  visit  a n d s h o ul d  n ot  b e s e nt  h o  m e   wit h t h e s u bj e ct.   S u bj e cts 
s h o ul d  a ns  w er t h e  q u esti o ns   wit h o ut  b ei n g i nfl u e n c e d  b y  ot h ers s u c h  as 
t h eir s p o us e  or f a  mil y   m e  m b ers. 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   3 5  O F   6 4  
T h e i n v esti g at or  or r es e ar c h  c o or di n at or   will  pr o vi d e i nstr u cti o ns  o n  h o  w 
t o  c o  m pl et e t h e  q u esti o n n air es t o t h e s u bj e ct.  If  p ossi bl e, t h e s a  m e 
cli ni ci a n s h o ul d i nstr u ct t h e s u bj e ct t hr o u g h o ut t h e  c o urs e  of t h e tri al .  If 
t h e s u bj e ct  h as  q u esti o ns r e g ar di n g t h e  q u esti o n n air es, t h e  cli ni ci a n s h o ul d 
o nl y  dis c uss t h e   m e c h a ni cs  of filli n g  o ut t h e f or  ms  a n d  n ot  dis c uss 
q u esti o ns.  If it is  n ot  p ossi bl e f or t h e s u bj e ct t o s elf- a d  mi nist er t h e 
q u esti o n n air es, t h e i n v esti g at or  or  d esi g n e e   m a y  c h o os e t o r e a d t h e 
m at eri als t o t h e s u bj e ct  a n d r e c o  r d t h eir r es p o ns es. 
3. 4. 9. 6.    B as eli n e   C  R  M   A r r h yt h  mi a   L o g   
At t h e  b as eli n e  visit, t h e   Arr h yt h  mi a  L o g   m  a y  b e  c oll e ct e d  fr o  m  all 
s u bj e cts   wit h  an  e xisti n g   C ar di a c   R h yt h  m   M a n a g e  m e nt  d e vi c e.   If t h e  L o g 
is  c oll e ct e d,  a c o p y  of t his  L o g  m ust  b e r e d a ct e d, r e  -m ar k e d   wit h t h e 
s u bj e ct I  D  n u  m b er,  a n d s e nt t o   C  V  R x.  T h e   m a xi  m u  m i nf or  m ati o n 
a v ail a bl e f or  arr h yt h  mi as f or  at l e ast t h e  pri or  1 2   m o nt hs s h o ul d  b e 
pr o vi d e d.   T his   m a y r e q uir e  c o ns ulti n g  t h e C  R  M  d e vi c e  p h ysi ci a n/ cli ni c t o 
o bt ai n  e pis o d es t h at  h a v e  b e e n s h ort e n e d  or  o v er  writt e n   wit h   m or e r e c e nt 
arr h yt h  mi as s o  a f ull  1 2   m o nt hs  of  d at a is  pr o vi d e d. 
3. 4. 1 0.   R a n d o  mi z ati o n 
O n c e t h e s u bj e ct  h as  b e e n  d et er  mi n e d t o   m e et  all  eli gi bilit y  crit eri a  a n d  all 
b as eli n e   m e as ur e  m e nts  h a v e  b e e n  o bt ai n e d,  s u bj e cts   m a y  b e r a n d o  mi z e d.  
S u bj e cts   will  b e r a n d o  mi z e d  1: 1 t o  eit h er   m e di c al   m a n a g e  m e nt  or  d e vi c e  a n d 
m e di c al   m a n a g e  m e nt.    T h e r a n d o  mi z ati o n  assi g n  m e nt   will  b e  str atifi e d  b y sit e 
a n d   o bt ai n e d  vi a t h e  el e ctr o ni c  d at a  c a pt ur e ( e  D  C) s yst e  m.   
Pri or t o  o bt ai ni n g t h e r a n d o  mi z ati o n  assi g n  m e nt,  a n i nt e n d e d  d e vi c e  i  m pl a nt d at e 
m ust  b e  e nt er e d i nt o t h e  e  D  C s yst e  m.   T his   will  b e  us e d  as t h e  d at e f or t h e ti  mi n g 
of f oll o  w- u p  visits f or t h os e r a n d o  mi z e d t o t h e  m e di c al   m a n a g e  m e nt  ar  m.    T h e 
a ct u al i  m pl a nt  d at e   will  b e  us e d  as t h e  d at e f or t h e ti  mi n g  of f oll o  w - u p  visits f or 
t h os e r a n d o  mi z e d t o t h e  d e vi c e  ar  m. 
D et ails  o n t h e   I  m pl a nt  Pr o c e d ur e  T esti n g  a n d   D at a f or s u bj e cts r a n d o  mi z e d t o 
d e vi c e   m a y  b e f o u n d i n  S e cti o n  3. 4. 1 2  I  m pl a nt  Pr o c e d ur e  T esti n g  a n d   D at a. 
3. 4. 1 1.   F oll o  w- u p   Visits  
All  visits   m ust  b e  c o  m pl et e d  at t h e sit e   wit h t h e   s u bj e ct  p h ysi c all y  pr es e nt.  
H o  w e v er,  aft er  c o  m pl eti o n  of t h e  1 2-  m o nt h  visit,   a n  e x c e pti o n   m a y  b e   m a d e if 
t h e s u bj e ct is p h ysi c all y  u n a bl e t o  att e n d  a  tri al  visit ( e. g.  h os pit ali z e d  or 
p h ysi c all y  u n a bl e t o tr a v el t o t h e sit e) .  I n t his  u ni q u e  cir c u  mst a n c e, t his  visit 
m a y  b e  c o  m pl et e d  b y  p h o n e.    T h e  s p e cifi c r e as o n f or t h e i n a bilit y  of t h e s u bj e ct 
t o  b e  p h ysi c all y  pr es e nt   m ust  b e  d o c u  m e nt e d. 
3. 4. 1 1. 1.    F oll o  w- u p  P h ysi c al   Ass e ss  m e nt 
A  p h ysi c al  ass ess  m e nt   will  b e  p erf or  m e d  at  e a c h s c h e d ul e d f oll o  w  u p  visit 
p er t h e ti  m e  a n d  e v e nts t a bl e  (s e e T a bl e  5 ).  T his  p h ysi c al  ass ess  m e nt   will 
i n cl u d e t h e  c oll e cti o n  of   w ei g ht,  bl o o d  pr ess ur e,  a n d  h e art r at e.  

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   3 6  O F   6 4  
A d diti o n all y, sit es   will  as k  a b o ut  a n y  a d v ers e  e v e nts,  c h a n g es i n 
m e di c ati o ns,  or  a n y  ot h er  n ot a bl e  o c c urr e n c es.   
3. 4. 1 1. 2.    F oll o  w- u p  Si x   Mi n ut e   H all   W al k   T est ( 6  M  H  W) 
A  6  M  H  W   will  b e  p erf or  m e d  at t h e   6-  a n d  1 2-  m o nt h f oll o  w- u p  visits.   It is 
v er y i  m p ort a nt t h at  e a c h  s u bj e ct att e  m pts t o  c o  m pl et e t h e  6  M  H  W 
ass ess  m e nt.   T h e r e as o ns f or i n a bilit y t o  d o t h e t est,  or f or st o p pi n g t h e t est 
e arl y,   will  b e  c oll e ct e d.    
I nstr u cti o ns f or  p erf or  mi n g t h e  6  M  H  W  ar e  pr o vi d e d i n  A p p e n di x  2   Si x 
Mi n ut e   H all   W al k   T est .   T h es e i nstr u cti o ns i n cl u d e  a  cl e ar  a n d w ell  -
d efi n e d  s cri pt t h at  pr o vi d es sit e  p ers o n n el   wit h  e x a ct  v er bi a g e t o  us e   wit h 
t h e s u bj e ct  d uri n g t h e t est.   T h e l e n gt h  of t h e  c orri d or s h o ul d  b e m ar k e d 
e v er y  3   m et ers t o  pr o vi d e  a n  e as y   w a y t o  a c c ur at el y   m e as u r e t h e  dist a n c e 
w al k e d.   
3. 4. 1 1. 3.    F oll o  w- u p  C o r e   L a b   N  T  -p r o  B  N P  
A s er u  m   N T  -pr o  B  N P   m e as ur e  m e nt   will   b e  p erf or  m e d  at t h e  6-  a n d  1 2-
m o nt h f oll o  w- u p  visit.   T his   N T- pr o  B  N P   m ust   b e  c oll e ct e d  i n a n  
o ut p ati e nt s etti n g   w h e n t h e s u bj e ct is t h o u g ht t o  b e  cli ni c all y st a bl e.  
C oll e cti n g s er u  m f or   N T- pr o  B  N P i n v ol v es t a ki n g  a p pr o xi  m at el y  o n e 
t a bl es p o o n  of  bl o o d fr o  m t h e  ar  m  of t h e s u bj e ct.    A  c e ntr al  c or e l a b   will 
a n al y z e  all s a  m pl es i n  a  bli n d e d  a n d  c o nsis t e nt   m a n n er.  It is i  m p ort a nt t o 
us e t h e s hi p pi n g   m at eri als  pr o vi d e d  b y t h e  c or e l a b  a n d t o  c ar ef ull y f oll o  w 
t h eir i nstr u cti o ns  o n  h o  w t o  o bt ai n  a n d s hi p t h e  bl o o d s a  m pl e. 
3. 4. 1 1. 4.    F oll o  w- u p  N  Y  H  A   Cl ass   Ass ess  m e nt   
T h e   N  Y  H  A  Cl ass  a  ss ess  m e nt is r e q uir e d t o  b e  c o  m pl e t ed  at  6 -,  1 2-,  1 8-, 
a n d  2 4-  m o nt h f oll o  w  u p  visits.   T h e   N  Y  H  A  Cl ass  a  ss ess  m e nt   will  b e 
c o  m pl et e d  b y t h e  PI  or  as  d el e g at e d  b y t h e  PI t o  a  p ers o n  q u alifi e d t o 
p erf or  m t h e  ass ess  m e nt.   E v er y  eff ort s h o ul d  b e   m a d e t o  h a v e t h e s a  m e 
p ers o n  p erf or  m t h e  ass ess  m e nt f or  a  gi v e n s u bj e ct t hr o u g h o ut t h e  c o urs e 
of t h e tri al.  
3. 4. 1 1. 5.    F oll o  w- u p  Q u esti o n n ai r es   
At t h e  6  -,  1 2-,  1 8-,  a n d  2 4-m o nt h  visits, s u bj e cts   will  b e  as k e d t o  c o  m pl et e 
b ot h  t h e Mi n n es ot a  Li vi n g   wit h   H e art  F ail ur e  q u alit y  of lif e   (M L  W  H F  ) 
a n d t h e  E ur o  Q ol  5-  Di  m e nsi o n ( E  Q - 5  D- 5 L) q u esti o n n air es. 
B ot h  q u esti o n n air e  s  ar e  d esi g n e d t o  b e s elf- a d  mi nist er e d.   It is 
r e c o  m  m e n d e d t h at t h e y  b e  pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct  at t h e  b e gi n ni n g  of  e a c h 
visit  pri or t o  a n y s u bj e ct i nt er a cti o n, i n  a n  eff ort t o   mi ni  mi z e t h e  p ot e nti al 
i nfl u e n ce  of  h e alt h c ar e  pr o vi d ers.   T h e  q u esti o n n air es  ar e t o  b e  c o  m pl et e d 
d uri n g t h e  visit  a n d s h o ul d  n ot  b e s e nt  h o  m e   wit h t h e s u bj e ct.   S u bj e cts 
s h o ul d  a ns  w er t h e  q u esti o ns   wit h o ut  b ei n g i nfl u e n c e d  b y  ot h ers s u c h  as 
t h eir s p o us e  or f a  mil y   m e  m b ers. 
T h e i n v esti g at or  or r es e ar c h  c o or di n at or   will  pr o vi d e i nstr u cti o ns  o n  h o  w 
t o  c o  m pl et e t h e  q u esti o n n air es t o t h e s u bj e ct.  If  p ossi bl e, t h e s a  m e 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   3 7  O F   6 4  
cli ni ci a n s h o ul d i nstr u ct t h e s u bj e ct t hr o u g h o ut t h e  c o urs e  of t h e tri al .  If 
t h e s u bj e ct  h as  q u esti o ns r e g ar di n g t h e  q u esti o n n air es, t h e  cli ni ci a n s h o ul d 
o nl y  dis c uss t h e   m e c h a ni cs  of filli n g  o ut t h e f or  ms  a n d  n ot  dis c uss 
q u esti o ns.  If it is  n ot  p ossi bl e f or t h e s u bj e ct t o s elf- a d  mi nist er t h e 
q u esti o n n air es, t h e i n v esti g at or  or  d esi g n e e   m a y  c h o os e t o r e a d t h e 
m at eri als t o t h e s u bj e ct  a n d r e c o  r d t h eir r es p o ns es. 
3. 4. 1 1. 6.    F oll o  w- U p   E  N  T   C o ns ult    
A n  E  N T  c o ns ult is   r e c o  m  m e n d e d f or  a n y s u bj e cts, r e g ar dl ess  of 
r a n d o  mi z e d  ar  m,   wit h si g ns  or s y  m pt o  ms  of i nj ur y  or sti  m ul us  of r e gi o n al 
n er v es.    S u c h si g ns  a n d s y  m pt o  ms   mi g ht i n cl u d e f a ci al  p als y/ p ar al ysis, 
alt er e d s p e e c h,  alt er e d s e ns e  of t ast e, r es pir at or y  c o nstri cti o n, st ert or o us 
br e at hi n g,  e x c essi v e s ali v ati o n,  v o  miti n g  a n d/ or r e g ur git ati o n  n ot 
ass o ci at e d   wit h  a  g astr o -i nt esti n al  dis or d er,  alt er e d s e ns or y  a n d   m ot or 
f u n cti o n  of t o n g u e,  alt er e d s e ns or y f u n cti o n  of  p h ar y n x  a n d  or o p h ar y n x, or 
alt er e d s e ns ati o n i n  e xt er n al  a u dit or y  c a n al.    
3. 4. 1 1. 7.    F oll o  w- u p  C  R  M   A r r h yt h  mi a   L o g    
If t h e   C  R  M   Arr h yt h  mia  L o g   w as  pr o vi d e d  at  b as eli n e, t h e   Arr h yt h  mi a  L o g 
m a y  als o  b e  c oll e ct e d   d uri n g f oll o  w- u p  fr o  m  all s u bj e cts wit h  e xisti n g 
c ar di a c  r h yt h  m   ma n a g e  m e nt  d e vi c es  at  a n i nt er v al  of   6   m o nt hs.  If  a  L o g 
is  pr o vi d e d,  a  c o p y  of t h e  L o g   m ust  b e r e d a ct e d, r e-m ar k e d   wit  h t h e 
s u bj e ct I  D  n u  m b er,  a n d s e nt t o   C  V  R x.   T h e   m a xi  m u  m i nf or  m ati o n 
a v ail a bl e f or  arr h yt h  mi as f or  at l e ast t h e  pri or  6   m o nt hs s h o ul d  b e 
pr o vi d e d.   T his   m a y r e q uir e  c o ns ulti n g  t h e C  R  M  d e vi c e  p h ysi ci a n/ cli ni c t o 
o bt ai n  e pis o d es t h at  h a v e  b e e n s h ort e n e d  or  o v er  writt e n   wit h   m or e r e c e nt 
arr h yt h  mi as, s o  a f ull  6   m o nt hs  of  d at a is  pr o vi d e d. 
3. 4. 1 2.   I  m pl a nt  P r o c e d u r e   T esti n g  a n d   D at a  
3. 4. 1 2. 1.    L o c ati n g t h e   Bif u r c ati o n 
At t h e  b e gi n ni n g  of t h e i  m pl a nt  pr o c e d ur e  pri or t o t h e s ki n i n cisi o n,  a 
c ar oti d  ultr as o u n d ( d u pl e x  n ot  r e q uir e d)   m ust  b e  utili z e d t o  cl e arl y   m ar k 
t h e l o c ati o n  of t h e  bif ur c ati o n.   T his   will  b e  us e d t o l o c at e t h e  pl a c e  m e nt 
of t h e s ki n i n cisi o n. 
3. 4. 1 2. 2.    S yst e  m I  m pl a nt ati o n  
T h e s yst e  m i  m pl a nt  pr o c e d ur e   will  b e  p erf or  m e d   wit h  a si n gl e l e a d.  It is 
r e c o  m  m e n d e d t h at t h e s ur g e o n  pl a c e t h e  c ar oti d si n us l e a d  o n t h e ri g ht 
si d e t hr o u g h  a tr a ns v ers e i n cisi o n l o c at e d  dir e ctl y  o v er t h e  c ar oti d 
bif ur c ati o n;  h o  w e v er, t h e l e a d   m a y  b e  pl a c e d  o n t h e l eft si d e if f a ct ors 
s u c h  as s u bj e ct  a n at o  m y i n di c at e t h at t h e l eft si d e   w o ul d  b e  pr e f er a bl e 
pr o vi di n g t h e  art er y   m e ets i n cl usi o n  crit eri a  # 7  (s e e  S e cti o n 3. 3. 1 ). 
T h e  pr o c e d ur es f or s yst e  m i  m pl a nt ati o n  a n d r e c o  m  m e n d e d  a n est h eti c 
r e gi  m e n ar e i n cl u d e d i n  t h e  S yst e  m   R ef er e n c e   G ui d e,   w hi c h is  pr o vi d e d t o 
all  cli ni c al sit es.    All s ur g e o ns   m ust  b e  a p pr o pri at el y tr ai n e d  a n d  pr o ct or e d 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   3 8  O F   6 4  
t o i  m pl a nt t h e B  A  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m.   T h e  pr o c e d ur es f or s ur g e o n 
tr ai ni n g  ar e  d es cri b e d i n  S e cti o n 3. 8 . 
I n  a  c o nti n u o us  eff ort t o r e d u c e  p ot e nti al ris ks  ass o ci at e d   wit h t h e 
i  m pl a ntati o n  of t h e   B A  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m,  pl e as e s e e t h e f oll o  wi n g 
i  m p ort a nt it e  ms: 
•    O nl y  a s ur g e o n i n v esti g at or   will    p erf or  m t h e s ur gi c al  pr o c e d ur e. 
•    O  m ni  -Tr a ct  pr o d u cts  a n d  ot h er s elf -r et ai ni n g r etr a ct or s yst e  ms  ar e 
N  O T r e c o  m  m e n d e d   si n c e t h e  d e gr e e  of tr a cti o n is  diffi c ult t o 
ass ess  a n d  h as r es ult e d i n  cr a ni al  n er v e tr a cti o n i nj uri es i n t h e  p ast.    
•    C e p h al a d tr a cti o n  a g ai nst t h e   m a n di bl e   wit h  h a n d  h el d r etr a ct ors 
s h o ul d  b e   m o nit or e d si n c e   m ar gi n al   m a n di b ul ar  n er v e i nj ur y  h as 
o c c urr e d  wit h  e x c essi v e r etr a cti o n.    
•    If t h e s u bj e ct  h as  a  pri or  c ar di a c r h yt h  m   m a n a g e  m e nt  d e vi c e 
i  m pl a nt e d, t esti n g s h o ul d  b e  c o  m pl et e d  d uri n g t h e  pr o c e d ur e t o 
e ns ur e t h at t h e  B  A  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m  d o es  n ot i nt erf er e   wit h 
t h e t h er a p y  b ei n g  d eli v er e d  b y t h e  ot h er  d e vi c e. 
•    S u bj e cts  o n  a nti c o a g ul ati o n t h er a p y s h o ul d  b e   m a n a g e d  a c c or di n g 
t o t h e   A  C  C/  A  H  A/ E S  C   G ui d eli n es f or t h e   M a n a g e  m e nt  of   Atri al 
Fi brill ati o n.  
3. 4. 1 2. 3.    A n est h eti c  a n d   M e di c ati o n   M a n a g e  m e nt   
T h e s ur g er y   m a y  b e  p erf or  m e d  u n d er  g e n er al  a n est h esi a  or  c er vi c al 
r e gi o n al  blo c k  ( at t h e  a p pr o v al  of t h e s p o ns or).  T h e  g o als  of  a n est h eti c 
m  a n a g e  m e nt f or t h e i  m pl a nt  pr o c e d ur e  ar e:  
•    Pr es er v ati o n  of t h e  c ar oti d  art er y (si n us)  b ar or e c e pt or s e nsiti vit y 
vi a t h e  us a g e  of  a n est h eti c  a g e nts t h at   mi ni  m all y i n hi bit t h e 
b ar or e c e pt or r efl e x  d uri n g  el e ctr o d e  pl a c e  m e nt  a n d t esti n g.  
•    A v oi d a n c e  of t h e  a d  mi nistr ati o n  of  v ol atil e  a n est h eti cs  a n d 
mi ni  mi z ati o n  of t h e  us a g e  of i ntr a  -o p er ati v e   m e di c ati o ns t h at   m a y 
i nt erf er e   wit h t h e  b ar or efl e x  or  c a us e  h e  m o d y n a  mi c i nst a bilit y 
u ntil  b ar or e c e pt or   m a p pi n g  a n d  el e ctr o d e  pl a c e  m e nt  ar e  c o  m pl et e d.  
•    All o  w a n c e  of t h e  pr o  m pt  e  m er g e n c e  of s u bj e cts i n t h e  o p er ati v e 
t h e at er  at t h e  c o n cl usi o n  of t h e s ur gi c al  pr o c e d ur e. 
•    It is r e c o  m  m e n d e d t h at s u bj e cts  c o nti n u e t h eir  pr e-o p er ati v e 
t h er a p y   wit h  b et a- bl o c k ers  a n d  as piri n t o mi ni  mi z e t h e  p ot e nti al 
ris ks  of  p eri- o p er ati v e str o k e,  or   m y o c ar di al i nf ar cti o n.  Ot h er 
m e di c ati o ns t h at   m a y i nt erf er e   wit h t h e  b ar or efl e x  or  c a us e 
h e  m o d y n a  mi c i nst a bilit y   ar e t o  b e   wit h h el d  d uri n g t h e  pr e-
o p er ati v e  p eri o d. 
3. 4. 1 3.   D e vi c e  P r o g r a  m  mi n g   E v al u ati o n 
T h e  d e vi c e  pr o gr a  m  mi n g  e v al u ati o n   m a y i n cl u d e   a s eri es  of t ests t o  e v al u at e t h e 
s u bj e ct’s r es p o ns e t o  v ari o us  p ar a  m et er s etti n gs.   T h es e t ests  e v al u at e t h e 
h e  m o d y n a  mi c r es p o ns e t o  c h a n g es i n  p uls e  a  m plit u d e,  p uls e   wi dt h,  a n d  p uls e 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   3 9  O F   6 4  
fr e q u e n c y.    R ef er t o t h e  S yst e  m   R ef er e n c e   G ui d e f or s p e cifi c r a n g es  or 
li  mit ati o ns r e g ar di n g  pr o gr a  m  m e d s etti n gs. 
T o  e ns ur e t h at t h e  pr o gr a  m  m e d s etti n gs  ar e  b ei n g  e v al u at e d r el ati v e t o t h e 
s u bj e ct’s  h e ali n g  a n d  p ost-s ur gi c al r e c o v er y,  a  d e vi c e  pr o gr a  m  mi n g  e v al u ati o n 
will  b e r e q uir e  d  as  d et ail e d i n  T a bl e  5 .    A  pr o gr a  m  mi n g  e v al u ati o n   m a y  or   m a y 
n ot r es ult i n  c h a n g es t o t h e  pr o gr a  m  m e d s etti n gs.  
If  a n y  c h a n g es  ar e   m a d e t o t h e  pr o gr a  m  m e d s etti n gs, t h e  p h ysi ci a n s h o ul d  ass ess 
s y  m pt o  ms  at r est  a n d   w al ki n g t o  e ns ur e t h at i n t h e  p h ysi ci a n’s  o pi ni o n t h e 
s u bj e ct is  n ot  e x p eri e n ci n g  a n y  a d v ers e r e a cti o ns t o t h e  d e vi c e  pr o gr a  m  mi n g.  If 
t h e s u bj e ct is  e x p eri e n ci n g  a n y  a d v ers e r e a cti o ns, t h e  d e vi c e pr o gr a  m  mi n g   m ust 
b e  a dj ust e d t o  all e vi at e  a n y  a d v ers e r e a cti o ns.  
Pr o gr a  m  mi n g  d e cisi o ns   will  pri  m aril y  b e  e v al u at e d t hr o u g h  h e art r at e  a n d  bl o o d 
pr ess ur e.     O pti o n all y,  bl o o d  pr ess ur e   w a v ef or  ms r efl e cti n g  c h a n g es i n  v as c ul ar 
r esist a n c e   m a y  b e  us e d f or  o pti  mi z ati o n.  
M e as ur e  m e nts   m a y  b e i nfl u e n c e d  b y t h e s urr o u n di n g  e n vir o n  m e nt  a n d s u bj e ct 
e  m oti o n al st at us.    As s u c h,  eff orts s h o ul d  b e   m a d e t o  pr o vi d e  a n  e n vir o n  m e nt 
t h at is  as  q ui et  a n d str ess fr e e  as  pr a cti c al.   T h e  n u  m b er  of r e pr es e nt ati v es fr o  m 
t h e  cli ni c al sit e  a n d s p o ns or s h o ul d  b e li  mit e d t o  as f e  w  as  p ossi bl e   w h e n 
p erf or  mi n g t h es e  ass ess  m e nts.    H o  w e v er,  at l e ast  o n e  p ers o n  at  e a c h 
pr o gr a  m  mi n g s essi o n s h o ul d  b e  a  cli ni ci a n ( p h ysi ci a n,  n urs e,  n urs e  pr a ctiti o n er 
or  p h ysi ci a n’s  assist a nt). 
It is r e c o  m  m e n d e d t h at th e s u bj e ct  d e  m o nstr at e t h e f oll o  wi n g  h e  m o d y n a  mi c 
v al u es  usi n g  c uff   m e as ur e  m e nts  t o  b e gi n   m a ki n g  a n y  pr o gr a  m  mi n g  c h a n g es:  
•    S u bj e ct is  as y  m pt o  m ati c  at r est  
•    H e art r at e   >  5 5  b e ats  p er   mi n ut e  
•    S yst oli c  bl o o d  pr ess ur e  >  1 0 0  m  m  H g   
•    Di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e   >  6 0  m  m  H g   
F or s u bj e ct s af et y  d uri n g t h e r e pr o gr a  m  mi n g  pr o c e d ur e,  ass e ss s y  m pt o  ms  a n d 
us e  c uff   m e as ur e  m e nts t o  ass ess t h e  h e  m o d y n a  mi c  v al u es list e d  b el o  w.   It is 
r e c o  m  m e n d e d t h at t esti n g  b e st o p p e d  a n d r et ur n t o t h e  pr e vi o us  pr o gr a  m  m e d 
s etti n gs  or l o  w er s etti n gs  as  n e c ess ar y,  at  a n y ti  m e if:  
•    S u bj e ct is s y  m pt o  m ati c  at r est  
•    H e  art r at e  <  5 0  b e ats  p er  mi n ut e   
•    S yst oli c  bl o o d  pr ess ur e  <  9 0  m  m  H g   
•    Di ast oli c    bl o o d pr ess ur e  <  5 0  m  m  H g   
•    Pr o bl e  m ati c tiss u e sti  m ul ati o n is  n ot e d  
As t h e  d e vi c e  pr o gr a  m  mi n g  a dj ust  m e nts  ar e  b ei n g  c o n d u ct e d,  n o n-  i n v asi v e 
art eri al  bl o o d  pr ess ur e   w a v ef or  ms ( o pti o n al),  bl o o d  pr ess ur e,  h e art r at e,  a n d  a n y  
o bs er v ati o ns (s e ns ati o ns,  dist ur b a n c es,  et c.)  m a y    b e  o bt ai n e d a n d r e c or d e d  at 
e a c h s etti n g t h at is t est e d.  

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   4 0  O F   6 4  
Tr a nsi e nt  br a d y c ar di a   a n d/ or  h y p ot e nsi o n is  a nti ci p at e d   w h e n   m a ki n g 
pr o gr a  m  mi n g  a dj ust  m e nts  a n d s h o ul d  o nl y  b e  c o nsi d er e d  a n  a d v ers e  e v e nt if  a n 
i nt er v e nti o n ( b e y o n d r e pr o gr a  m  mi n g) is r e q uir e d,  or t h e  e v e nt is  ass o ci at e d   wit h 
a n  a d diti o n al  u nt o  w ar d  eff e ct.   Li k e  wis e, tr a nsi e nt  el e ctri c al sti  m ul ati o n  of  n o n-
v as c ul ar tiss u es is  n ot  c o nsi d er e d  a n  a d v ers e  e v e nt.   T h os e  e v e nts  n ot  c o nsi d er e d 
t o  b e a d v ers e  e v e nt s s h o ul d  b e  n ot e d  o n t h e  c as e r e p ort f or  ms. 
T h e r es ults  of  all  pr o gr a  m  mi n g  e v al u ati o ns   will  b e r e vi e  w e d   wit h t h e  cli ni ci a n   t o 
d et er  mi n e  fi n al  pr o gr a  m  mi n g s etti n gs.   Fi n al  pr o gr a  m  m e d  p ar a  m et ers   will  b e 
s el e ct e d t h at  pr o vi d e  a n  a c c e pt a bl e  h e  m o d y n a  mi c r es p o ns e   wit h o ut  p osi n g  a 
s af et y  c o n c er n f or t h e s u bj e ct   a n d   wit h o ut  c a usi n g s u bj e ct s y  m pt o  ms.  Aft er  a 
s u bj e ct  h as  b e e n  pr o gr a  m  m e d t o r e c ei v e t h er a p y, r e pr o gr a  m  mi n g t o l o  w er 
t h er a p e uti c s etti n gs (i n cl u di n g   O F F) s h o ul d  b e  p erf or  m e d   wit h  c ar e. 
T h e s u bj e ct   will  b e  dis c h ar g e d fr o  m t h e  h os pit al   wit h t h e  d e vi c e t ur n e d   O  N.  
C  V  R x str o n gl y s u g g ests s u bj e cts r e  m ai n  at t h e  h os pit al f or  at l e ast  2  h o urs  p ost-
pr o gr a  m  mi n g f or  o bs er v ati o n  pri or t o  b ei n g  dis c h ar g e d.    D ur ati o n  of  st a y  aft er 
i niti al  d e vi c e  a cti v ati o n   will  b e  d et er  mi n e d  o n  a  p ati e nt- b y-p ati e nt  b asis  at t h e 
dis cr eti o n  of t h e i n v esti g ati o n al sit e st aff.   T h e  pri n ci p al i n v esti g at or   m ust  b e 
i n cl u d e d i n t h e  d e cisi o n t o  dis c h ar g e t h e  p ati e nt  b ef or e t h e r e c o  m  m e n d e d  2- h o ur 
p ost- pr o gr a  m  mi n g ti  m e  p oi nt.    At t h e  p h ysi ci a n’s  dis cr eti o n, s u bj e cts   m a y 
r e  m ai n o v er ni g ht  aft er t h e  d e vi c e  h as  b e e n  a cti v at e d t o  e v al u at e  pr o gr a  m  m e d 
s etti n gs.   T h e  p h ysi ci a n s h o ul d  ass ess s y  m pt o  ms t o  e ns ur e t h at i n t h e  p h ysi ci a n’s 
o pi ni o n t h e s u bj e ct is  n ot  e x p eri e n ci n g  a n y  a d v ers e r e a cti o ns t o t h e  d e vi c e 
pr o gr a  m  mi n g.   If t h e s u bj e ct is  e x p eri e n ci n g  a n y  a d v ers e r e a cti o ns, t h e  d e vi c e 
pr o gr a  m  mi n g s h o ul d  b e  a dj ust e d t o  all e vi at e  a n y  a d v ers e r e a cti o ns.  
C  V  R x  p ers o n n el   will  assist  cli ni ci a ns     wit h  pr o gr a  m  mi n g  of t h e  d e vi c e.    C  V  R x 
p ers o n n el   m a y  h a v e  e xt e nsi v e i nt er a cti o n   wit h s u bj e cts;  h o  w e v er, t his 
i n v ol v e  m e nt   m ust  o c c ur i n stri ct  c o  m pli a n c e   wit h t h e f oll o  wi n g  g ui d eli n es: 
•    A  d esi g n at e d  a n d  a ut h ori z e d  cli ni ci a n   m ust  b e  pr es e nt f or  a n d  a p pr o v e  all 
d e vi c e  pr o gr a  m  mi n g.  If t h e I n v esti g at or  d o es  n ot  d esi g n at e  a  cli ni ci a n f or 
d e vi c e  pr o gr a  m  mi n g  e v al u ati o ns, t h e i n v esti g at or   will  d ef a ult  as t h e 
cli ni ci a n f or  d e vi c e  pr o gr a  m  mi n g  e v al u ati o ns f or t h e  tri al. 
•    All r o uti n e (i. e.,  n o n- e  m er g e nt)  d e vi c e  pr o gr a  m  mi n g   m ust  o c c ur  at t h e 
r es e ar c h sit e  u n d er t h e  dir e cti o n  a n d s u p er visi o n  of t h e i n v esti g at or  or 
ot h er  d esi g n at e d  a n d  a ut h ori z e d  cli ni ci a n. 
•    It is  p er  missi bl e f or t h e  cli ni ci a n t o st e p  o ut  of t h e r o o  m   w hil e t h e  d e vi c e 
is  pr o gr a  m  m e d  b ut t h e  cli ni ci a n s h o ul d r e  m ai n i n t h e i  m  m e di at e vi ci nit y.  
•    E x c e pt i n  a n  e  m er g e n c y sit u ati o n, it is  n ot  p er  missi bl e f or  d e vi c e r e-
pr o gr a  m  mi n g t o  o c c ur  at  a n y  off-sit e l o c ati o n (s u c h  as  a n ot h er  cli ni ci a n’s 
offi c e  n e ar t h e s u bj e ct’s  h o  m e).  
C  V  R x  p ers o n n el   will  o nl y i nt er a ct   wit h t h e s u bj e ct f or  pr o gr a  m  mi n g  p ur p os es 
a n d   will  n ot i nt er a ct  d uri n g  c oll e cti o n  of  ot h er  tri al m e as ur es s u c h  as   Q  O L  or 
N  Y  H  A.   

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   4 1  O F   6 4  
3. 4. 1 4.   S yst e  m   R e pl a c e  m e nt  
T h e I  m pl a nt a bl e  P uls e   G e n er at or (I P  G)   m a y  n e e d t o  b e r e pl a c e d  d uri n g t h e   tri al 
d u e t o  b att er y  d e pl eti o n.  I P  G r e pl a c e  m e nts  d u e t o  n or  m al  b att er y  d e pl eti o n   will 
n ot  b e r e p ort e d  as  a d v ers e  e v e nts.   T h e  b att er y lif eti  m e  of t h e I P  G is  d e p e n d e nt 
o n  a  c o  m bi n ati o n  of  d e vi c e t h er a p y s etti n gs  a n d t h e l e a d i  m p e d a n c e  v al u e  as 
s p e cifi e d i n t h e  S yst e  m   R ef er e n c e   G ui d e.   T h e r e pl a c e  m e nt  pr o c e d ur e   m a y  b e 
p erf or  m e d  u n d er l o c al  a n est h esi a .  
3. 5.    A d v e rs e   E v  e nts  
3. 5. 1.    A d v e rs e   E v e nt   D efi niti o n   
A n  a d v ers e  e v e nt is  d efi n e d  as  a n y  u n d esir a bl e  cli ni c al  o c c urr e n c e t h at  aff e cts 
t h e  h e alt h  or s af et y  of t h e s u bj e ct.    A n  u n d erl yi n g  dis e as e  or s y  m pt o  ms 
ass o ci at e d   wit h t h e  u n d erl yi n g  dis e as e  t h at w er e   pr es e nt  at t h e ti  m e  of  e nr oll  m e nt 
is  n ot r e p ort a bl e.    H o  w e v er,  a n y i n cr e as e i n t h e s e v erit y  of t h e  u n d erl yi n g  dis e as e 
or s y  m pt o  ms  is t o  b e r e p ort e d  as  a n  a d v ers e  e v e nt.  If  a n  a d v ers e  e v e nt l e a ds t o 
m ulti pl e  o ut c o  m es t h at s e q u e nti all y   w ors e n, t h e   w orst  a d v ers e  e v e nt is r e p ort e d.  
F or  e x a  m pl e,  a  h e  m at o  m a l e a di n g t o i nf e cti o n   w o ul d  b e r e p ort e d  as  a n i nf e cti o n. 
3. 5. 2.    A d v e rs e   E v e nt   R e p o rti n g   
O  n c e  a s u bj e ct is  e nr oll e d  ( e nr oll e d is  d efi n e d  as t h e  d at e t h e s u bj e ct  pr o vi d e d 
writt e n  c o ns e nt),  all  a d v ers e  e v e nts   m ust  b e r e p ort e d  u ntil t h e s u bj e ct is 
wit h dr a  w n  or is t er  mi n at e d fr o  m t h e   tri al.  All r e p ort e d  e v e nts r e g ar dl ess  of 
g e o gr a p h y   will  b e r e p ort e d i n st u d y r e p orts ( e. g.  a n n u al r e p orts). 
 
I n  a d diti o n,  all  a d v ers e  e v e nts t h at  o c c ur i n   O  U S su bj e cts   will  als o  b e r e p ort e d 
a c c or di n g t o I S  O  1 4 1 5 5: 2 0 1 1,   w hil e r e c o g ni zi n g  a n d f oll o  wi n g t h e r e q uir e  m e nts 
i n cl u di n g r e p orti n g ti  m eli n es s p e cifi e d i n  ot h er s p e cifi c l a  ws, r e g ul ati o ns, 
dir e cti v es, st a n d ar ds  a n d/ or  g ui d eli n es  as  a p pr o pri at e. 
3. 5. 3.    A d v e rs e   E v e nt   R el at e d n ess   
I n v esti g at ors   will  b e  as k e d t o  ass ess t h e  p ot e nti al r el ati o ns hi p  of t h e  a d v ers e 
e v e nt t o t h e   B A  R  O S TI  M   N E  O    S yst e  m  a n d/ or t o t h e i  m pl a nt.   T h e f oll o  wi n g 
d efi niti o ns   will  b e  us e d: 
S yst e  m   R el at e d:   
R el at e d:       
A n  a d v ers e  e v e nt t h at r es ults fr o  m t h e  pr es e n c e  or 
p erf or  m a n c e  of t h e  d e vi c e  or  a n y  ot h er  c o  m p o n e nt  of t h e 
s yst e  m. 
U n k n o  w n:     
A n  a d v ers e  e v e nt t h at  c a n n ot  b e  d et er  mi n e d t o  h a v e  a  c a us al 
r el ati o ns hi p   wit h t h e  d e vi c e  or  a n y  ot h er  c o  m p o n e nt  of t h e 
s yst e  m. 
N ot   R el at e d:     
A n  a d v ers e  e v e nt t h at  h as  b e e n  d et  er  mi n e d t o  n ot  h a v e  a 
c a us al r el ati o ns hi p   wit h t h e  d e vi c e  or  a n y  ot h er  c o  m p o n e nt 
of t h e s yst e  m. 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   4 2  O F   6 4  
P r o c e d u r e   R el at e d:   
R el at e d:       
A n  a d v ers e  e v e nt t h at  o c c urs  d u e t o t h e s yst e  m i  m pl a nt ati o n 
pr o c e d ur e.   E v e nts   m ust st art   wit hi n  3 0  d a ys  of i niti al 
i  m pl a nt  or  d e vic e r e pl a c e  m e nt . 
U n k n o  w n:     
A n  a d v ers e  e v e nt t h at  c a n n ot  b e  d et er  mi n e d t o  h a v e  a  c a us al 
r el ati o ns hi p   wit h t h e i  m pl a nt ati o n  pr o c e d ur e. 
N ot   R el at e d:       
A n  a d v ers e  e v e nt t h at  h as  b e e n  d et er  mi n e d t o  n ot  h a v e  a 
c a us al r el ati o ns hi p   wit h t h e i  m pl a nt ati o n  pr o c e d ur e. 
S o  m e  e v e nts   m a y  b e  cl assifi e d  as  b ot h s yst e  m -  a n d  pr o c e d ur e-r el at e d, s u c h  as 
p eri - o p er ati v e  h y p ot e nsi o n. 
3. 5. 4.    C a r di o v as c ul a r   A d v e rs e   E v e nt   
I n v esti g at ors   will  b e  as k e d t o  ass ess if t h e  e v e nt   w as  c ar di o v as c ul ar  or  n ot.    A 
c ar di o v as c ul ar  e v e nt is  a n y  e v e nt r el at e d t o  t h e  h e art  or  v as c ul ar s yst e  m. 
3. 5. 5.    S e ri o us   A d v e rs e   E v e nts  
All  a d v ers e  e v e nts   will  b e f urt h er  cl assifi e d   w h et h er  S eri o us  or  n ot  a c c or di n g t o 
t h e  d efi niti o n  b el o  w. 
A  S eri o us   A d v ers e  E v e nt is  d efi n e d  as  a n  a d v ers e  e v e nt t h at l e d t o  d e at h,  or l e d 
t o s eri o us  d et eri or ati o n i n t h e  h e alt h  of t h e s u bj e ct, t h at  eit h er r es ult e d i n:  1)  a 
lif e-t hr e at e ni n g ill n ess  or i nj ur y,  or  2)  a  p er  m a n e nt i  m p air  m e nt  of  a  b o d y 
str u ct ur e  or  a  b o d y f u n cti o n,  or  3) i n- p ati e nt  or  pr ol o n g e d  h os pit ali z ati o n,  or  4) 
m e di c al  or s ur gi c al i nt er v e nti  o n t o  pr e v e nt lif e-t hr e at e ni n g ill n ess  or i nj ur y  or 
p er  m a n e nt i  m p air  m e nt t o  a  b o d y str u ct ur e  or  a  b o d y f u n cti o n.  
N ot e:   Pl a n n e d  h os pit ali z ati o n f or  a  pr e- e xisti n g  c o n diti o n  or  a  pr o c e d ur e 
r e q uir e d  b y t h e  pr ot o c ol,   wit h o ut s eri o us  d et eri or ati o n i n  h e alt h, is  n ot  c o nsi d er e d 
a s eri o us  a d v ers e  e v e nt.  
N ot e:    A n i n  - p ati e nt  or  pr ol o n g e d  h os pit ali z ati o n t h at  di d  n ot r e q uir e   m e di c al 
i nt er v e nti o n is  n ot  c o nsi d er e d  a s eri o us  a d v ers e  e v e nt. 
N ot e:    All    S eri o us   A d v ers e  E v e nts ( S  A Es)   m ust  b e r e p ort e d t o   C  V  R x   wit hi n  1 0 
w or ki n g  d a ys   aft er t h e sit e first l e ar ns  of t h e  e v e nt .  If t h e r e q uir e d ti  m eli n e f or 
r e p orti n g  S  A Es i n  ot h er  g e o gr a p hi es is s o o n er, t h e n t h es e  c o u ntr y r e g ul ati o ns 
m ust  als o  b e f oll o  w e d.   F or  e x a  m pl e, i n   G er  m a n y   S  A Es   m ust   b e r e p ort e d t o 
C  V  R x   i  m  m e di at el y, wit hi n  2 4  h o urs  aft er   t h e  e v e nt is r e c or d e d i n t h e t est c e nt er .  
C  V  R x   will r e p ort  S  A Es i n  a c c or d a n c e   wit h t h e   G er  m a n  S  A E   R e p orti n g   w or k 
i nstr u cti o n ( 7 4 0 0 7 0- 0 0 1). 
N ot e:    F or r e p orti n g i n t h e   U S, t h e  S  A E  d efi niti o n is  as  d efi n e d  a b o v e.   F or 
r e p orti n g i n  ot h er  g e o gr a p hi es, t h e  S eri o us   A d v ers e  E v e nt  d efi niti o n   m a y  b e 
m o difi e d t o  a c c o  m  m o d at e  c o u ntr y s p e cifi c l a  ws  a n d r e g ul ati o ns.   F or  e x a  m pl e, 
f or   G er  m a n y  a  S eri o us   A d v ers e  E v e nt is  d efi n e d  as  a n  a d v ers e  e v e nt t h at l e a d or 
c o ul d  h a v e l e a d  dir e ctl y  or i n dir e ctl y t o  d e at h, s eri o us  d et eri or ati o n i n t h e  h e alt h 
of t h e s u bj e ct,  us er  or  ot h er  p ers o n  t h at  eit h er r es ult e d i n:  1)  a lif e-t hr e at e ni n g 
ill n ess  or i nj ur y,  or  2)  a  p er  m a n e nt i  m p air  m e nt  of  a  b o d y str u ct ur e  or  a  b o d y 
f u n cti o n,  or  3) i n- p ati e nt  or  pr ol o n g e d  h os pit ali z ati o n,  or  4)   m e di c al  or s ur gi c al 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   4 3  O F   6 4  
i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt lif e-t hr e at e ni n g ill n ess  or i nj ur y  or  p er  m a n e nt i  m p air  m e nt 
t o  a  b o d y str u ct ur e  or  a  b o d y f u n cti o n. 
3. 5. 6.    O bs e r v ati o ns  a n d   C o  m pli c ati o ns 
A d v ers e  e v e nts   will  b e f urt h er  cl a  ssifi e d  as  a   C o  m pli c ati o n  or  a n   O bs er v ati o n  as 
d efi n e d  b el o  w. 
C o  m pli c ati o n  : A c o  m pli c ati o n is  d efi n e d as   a n a d v ers e e v e nt t h at r es ults i n  d e at h, 
p er  m a n e nt i nj ur y,  or r e q uir es  a n i n v asi v e i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt 
d e at h  or  p er  m a n e nt i nj ur y.    Bl o o d tr a nsf usi o ns  ar e  cl assifi e d  as 
c o  m pli c ati o ns.      A n  i n v asi v e   pr o c e d ur e  is   n ot   c o nsi d er e d   a 
c o  m pli c ati o n if it is  p erf or  m e d s ol el y f or t h e  p ur p os e  of  di a g n osis.  
O bs e r v ati o n:    A n  a d v ers e  e v e nt t h at  d o es  n ot r es ult i n  d e at h,  p er  m a n e nt i nj ur y, 
or r e q uir e  a n i n v asi v e i nt er v e nti o n t o  c orr e ct.  
3. 5. 7.    A d v e rs e   E v e nt   O r g a n  S yst e  m   Aff e ct e d   
I n v esti g at ors   will  b e  as k e d t o s el e ct  o n e  of t h e f oll o  wi n g  or g a n s yst e  ms aff e ct e d 
b y t h e  a d v ers e  e v e nt.    A d v ers e  e v e nts t h at  aff e ct   m ulti pl e s yst e  ms s h o ul d  b e 
cl assifi e d  as  "  G e n er al  dis or d ers ”. 
•    Bl o o d  a n d l y  m p h ati c s yst e  m  dis or d ers 
•    C ar di a c  dis or d ers 
•    C o n g e nit al, f a  mili al  a n d  g e n eti c  dis or d ers 
•    E ar  a n d l a b yr i nt h  dis or d ers 
•    E n d o cri n e  dis or d ers 
•    E y e  dis or d ers 
•    G astr oi nt esti n al  dis or d ers   
•    G e n er al  dis or d ers   
•    H e p at o bili ar y  dis or d ers 
•    I  m  m u n e s yst e  m  dis or d ers 
•    I nf e cti o ns  a n d i nf est ati o ns 
•    I nj ur y,  p ois o ni n g  a n d  pr o c e d ur al  c o  m pli c ati o ns 
•    I n v esti g ati o ns 
•    M et a b olis  m  a n d  n utriti o n    dis or d ers 
•    M us c ul os k el et al  a n d  c o n n e cti v e tiss u e  dis or d ers 
•    N e o pl as  ms  b e ni g n,   m ali g n a nt  a n d  u ns p e cifi e d (i n cl u di n g  c ysts  a n d 
p ol y ps) 
•    N er v o us s yst e  m  dis or d ers 
•    Pr e g n a n c y,  p u er p eri u  m  a n d  p eri n at al  c o n diti o ns 
•    Ps y c hi atri c  dis or d ers 
•    R e n al  a n d  uri n ar y   dis or d ers  

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   4 4  O F   6 4  
•    R e pr o d u cti v e s yst e  m  a n d  br e ast  dis or d ers 
•    R es pir at or y, t h or a ci c  a n d   m e di asti n al  dis or d ers 
•    S ki n  a n d s u b c ut a n e o us tiss u e  dis or d ers 
•    S o ci al  cir c u  mst a n c es  
•    S ur gi c al  a n d   m e di c al  pr o c e d ur es  
•    V as c ul ar  dis or d ers   
3. 5. 8.    M aj o r   N e u r ol o gi c al  a n d   C a r di o v as c ul a r   E v e nts (  M  A  N  C  E) 
I n v esti g at ors   will  b e  as k e d t o  d et er  mi n e   w h et h er  a n  a d v ers e  e v e nt is  a M aj or 
N e ur ol o gi c al  a n d   C ar di o v as c ul ar  E v e nt (  M  A  N  C E)   w hi c h i n cl u d es: 
c ar di o v as c ul ar -r el at e d  d e at h, str o k e,  c ar di a c  arr est,  a c ut e   m y o c ar di al i nf ar cti o n, 
a c ut e  d e c o  m p e ns at e d  h e art f ail ur e,  h y p ert e nsi v e  crisis, s e v er e  c o  m pli c ati o ns  of 
h e art f ail ur e tr e at  m e nt, s yst e  mi c  a n d  p ul  m o n ar y t hr o  m b o e  m b olis  m, i nf e cti o n 
r e q uiri n g  e x pl a nt ati o n  of  a n y  p orti o n  of t h e   BA  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m, 
f u n cti o n al cr a ni al  n er v e  d a  m a g e t h at is  eit h er  p er  m a n e nt  ( n ot r es ol v e d   wit hi n  1 2 
m o nt hs fr o  m  o ns et)  or r e q uir es  a n i n v asi v e i nt er v e nti o n t o  c orr e ct,  a n d  e v e nts 
r e q uiri n g  n o n-el e cti v e   m aj or r est or ati v e  pr o c e d ur es  (s p e cifi c t o t h e  pl a c e  m e nt  of 
t h e   BA  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m  e. g.  o p er ati o n f or   w o u n d  h e  m a t o  m a  at t h e s ur gi c al 
sit e). 
T o  pr o vi d e   m or e  cl arit y  ar o u n d  a n y s us p e ct e d  cr a ni al  n er v e  d a  m a g e, t h es e  e v e nts 
will  b e  cl assifi e d  as t o t h e  pr es e n c e  or  a bs e n c e  of  a n  ass o ci at e d f u n cti o n al 
n e ur ol o gi c al  d efi cit.    A f u n cti o n al  n e ur ol o gi c al  d efi cit is  d efi n e d  as  r el at e d t o 
eit h er t h e  pl a c e  m e nt  of t h e  c ar oti d si n us l e a d  or t h e  d eli v er y  of t h e t h er a p y t h at 
c a n n ot  b e  pr o gr a  m  m e d  ar o u n d,  a n d r es ulti n g i n  diffi c ult y s  w all o  wi n g,  diffi c ult y 
s p e a ki n g  or f a ci al  dr o o p   wit h  dr o oli n g  or  diffi c ult y  e ati n g t h at i  m p a cts t h e 
s u bj ect ’s  d ail y lif est yl e.   F u n cti o n al  n e ur ol o gi c al  d efi cit  e v e nts   m ust  b e 
c o nfir  m e d  b y  a n  E  N T s p e ci alist.  
M  A  N  C  E   will  b e  a dj u di c at e d  b y i n d e p e n d e nt  a dj u di c ati o n  c o  m  mitt e e s 
(  A E  C/  C E  C).  If   m ulti pl e   M  AN  C  E  e v e nts i n t h e s a  m e s u bj e ct  ar e  a dj u di c at e d  as 
c a us all y  or  t e  m p or all y li n k e d, s u c h li n k e d  e v e nts s h all  b e  c o u nt e d  as  o n e 
e v e nt.   F or  e x a  m pl e,  a s u bj e ct  wit h  a c ut e   m y o c ar di al i nf ar cti o n  c o  m pli c at e d 
d uri n g t h e s a  m e  h os pit ali z ati o n  b y  a c ut e  h e art f ail ur e  a n d  c ar di o v as c ul ar- r el at e d 
d e at h   w o ul d  b e  c o u nt e d  as  a si n gl e   M  A N  C  E  e v e nt, i. e.  c ar di o v as c ul ar  d e at h 
li n k e d t o  a c ut e  h e art f ail ur e  a n d  a c ut e   MI  d at e d fr o  m t h e ti  m e  of t h e i n citi n g 
e v e nt.    
3. 5. 9.    U n a nti ci p at e d   A d v e rs e   D e vi c e     Eff e ct (  U  A  D  E) 
F or t h e   U S st u d y s u bj e cts,  p er  2 1   C F  R  8 1 2. 3(s)  “ a n  u n a nti ci p at e d  a d v ers e  d e vi c e 
eff e ct  m e a ns  a n y s eri o us  a d v ers e  eff e ct  o n  h e alt h  or s af et y  or  a n y lif e-t hr e at e ni n g 
pr o bl e  m  or  d e at h  c a us e d  b y  or  ass o ci at e d   wit h,  a  d e vi c e, if t h at  eff e ct,  pr o bl e  m, 
or  d e at h   w as  n ot  pr e vi o usl y i d e ntifi e d i n  n at ur e, s e v erit y,  or  d e gr e e  of i n ci d e n c e 
i n t h e i n v esti g ati o n al  pl a n  or  a p pli c ati o n,  or  a n y  ot h er  u n a nti ci p at e d s eri o us 
pr o bl e  m  ass o ci at e d   wit h  a  d e vi c e t h at r el at es t o t h e ri g hts, s af et y,  or   w elf ar e  of 
s u bj e cts. ”    

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   4 5  O F   6 4  
If  a n  a d v ers e  e v e nt is  d et er  mi n e d t o   m e et t h e  d efi niti o n  of  a U  A  D E,   C  V  R x   will 
i  m  m e di at el y  c o n d uct  a n  e v al u ati o n.   If  a   U  A  D E t h at r e pr es e nts  a n  u nr e as o n a bl e 
ris k f or s u bj e ct  h e alt h,  or  a  pr o d u ct  p erf or  m a n c e f ail ur e  b e c o  m es  a p p ar e nt, 
i  m  m e di at e  a cti o n   will  b e t a k e n  a n d t h e  a p pr o pri at e  a ut h oriti es   will  b e  n otifi e d.  
T h e i n v esti g at or   will  b e  n otifi e d  of t h e r es ults  of t his  e v al u ati o n.    All  U  A  D E   
m ust  b e r e p ort e d t o   C  V  R x   wit hi n  1 0   w or ki n g   d a ys  aft er t h e sit e first l e ar ns  of t h e 
e v e nt,  a n d   m ust  b e r e p ort e d t o  all i n v esti g at ors ,  F  D  A a n d I  R  Bs . 
F or  ot h er  g e o gr a p hi es, I S  O  1 4 1 5 5  d efi n es  a n  U n a nti ci p at e d  S eri o us   A d v ers e 
D e vi c e  Eff e ct (  U S  A  D E)   as  a s eri o us  a d v ers e  d e vi c e  eff e ct   w hi c h  b y its  n at ur e, 
i n ci d e n c e, s e v erit y  or  o ut c o  m e  h as  n ot  b e e n i d e ntifi e d i n t h e  c urr e nt  v ersi o n  of 
t h e ris k  a n al ysis r e p ort.    R e p orti n g  of   U S  A  D Es   m ust f oll o  w  c o u ntr y r e g ul ati o ns. 
3. 6.    E q ui p  m e nt, I nst r u  m e nt ati o n  a n d  S u p p o rt   
C  V  R x   will  pr o vi d e t h e f oll o  wi n g: 
•    C ar oti d    Si n us  L e a d(s) 
•    I  m pl a nt  T o ol 
•    I  m pl a nt   A d a pt ers 
•    I  m pl a nt a bl e  P uls e   G e n er at or 
•    Pr o gr a  m  m er  S yst e  m  
•    M a g n et   
•    A c c ess or y   Kit   
•    C S L   R e p air   Kit   
•    S yst e  m   R ef er e n c e   G ui d e  
•    All r e q uir e d  F or  ms  a n d   A gr e e  m e nts 
•    S hi p pi n g   m at eri als t o r et ur n i n v esti g ati o n al  d e vi c es  a n d  tri al d at a  
•    S u p p ort f or i  m pl a nts  a n d f oll o  w- u ps  as  a v ail a bl e  
•    Pr ot o c ol, i  m pl a nt ati o n  a n d  d e vi c e  o p er ati o n tr ai ni n g 
•    S u bj e ct i d e ntifi c ati o n  c ar ds  
•    El e ctr o ni c   D at a   C a pt ur e ( e  D  C)  d at a b as e  a n d s u p p ort  
•    Bl o o d   c or el a b   m at eri als  
T h e  P arti ci p ati n g I nstit uti o n    will  pr o vi d e t h e f oll o  wi n g: 
•    E x p ertis e i n t h e  c ar e  a n d   m a n a g e  m e nt  of s u bj e cts   wit h  h e art f ail ur e   
•    All f a ciliti es,  e q ui p  m e nt  a n d  e x p ertis e r e q uir e d f or   C S L  a n d I P  G i  m pl a nt ati o n  
•    C a p a biliti es  a n d f a ciliti es t o  c oll e ct  all r e q uir e d  d at a   
•    A p pr o pri at el y tr ai n e d  p ers o n n el t o  h a n dl e  a n d s hi p  bl o o d 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   4 6  O F   6 4  
3. 7.    I n v esti g at o r   C e rtifi c ati o n  
A  ll i n v esti g at ors  p arti ci p ati n g i n t his tri al ar e  e x p e ct e d t o  f ull y  e x e c ut e t h e   C  V  R x 
I n v esti g at or   A gr e e  m e nt f or t h e tri al.  In v esti g ati o n al  d e vi c es   will  n ot  b e  pr o vi d e d t o 
a n y i n v esti g at or  pri or t o t h e r e c ei pt  of t h e si g n e d  a gr e e  m e nt. 
3. 8.    S u r g e o n   T r ai ni n g  
S ur g e o n I n v esti g at ors   m ust  b e tr ai n e d i n  or d er t o i  m pl a nt t h e   B A  R  O S TI  M   N E  O 
S yst e  m.   T h e tr ai ni n g  pr o c ess   will r e q uir e: 
•    Tr ai ni n g  o n i  m pl a nt  pr o c e d ur e,  a n est h esi a,   a n d   BA  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m 
o p er ati o n.   
•    A   mi ni  m u  m  of t  w o  pr o ct or e d i  m pl a nts   of t h e   B A  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m  wit h  a 
C  V  R x  -c ertifi e d  pr o ct or  (i n cl usi v e  of  a n y  pri or   BA  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m 
i  m pl a nt  e x p eri e n c e).   
3. 9.    D e vi c e   A c c o u nt a bilit y,   H a n dli n g  a n d  St o r a g e 
T his  tri al will  utili z e   C  V  R x I  m pl a nt a bl e  P uls e   G e n er at ors (I P  Gs)  a n d   C ar oti d  Si n us 
L e a ds (  C S Ls).   T h es e  d e vi c es   will  b e l a b el e d  as I n v esti g ati o n al   D e vi c es  a n d   will 
r e q uir e s p e ci al  h a n dli n g  a n d st or a g e  c o ntr ols.    All I P  Gs,   C S Ls,  Pr o gr a  m  m ers, C S L 
R e p air   Kits,    a n d  a c c ess or y  kits  d eli v er e d t o t h e i nstit uti o n   will  b e r e c or d e d  b y s eri al 
n u  m b er  o n  a   D e vi c e   A c c o u nt a bilit y  L o g.  I n  a d diti o n,  t h e  d at e r e c ei v e d, d at e  us e d ( or 
att e  m pt e d), s u bj e ct I  D,  d at e r et ur n e d t o   C  V  R x,  d at e  d estr o y e d,  a n d  a n y  c o  m  m e nts   will 
b e r e c or d e d i n t h e   D e vi c e  A c c o u nt a bilit y  L o g. 
All I P  Gs  a n d l e a ds  utili z e d i n t h e tri al     will  b e r e c or d e d i n t h e tri al  d at a b as e.    U p o n 
c o n cl usi o n  of t h e  tri al  all  u n us e d  a n d  a n y  e x pl a nt e d I P  Gs  a n d   C S Ls   will  b e r et ur n e d t o 
C  V  R x i n t h e  d e vi c e s hi p  m e nt   m at eri als  pr o vi d e d. 
3. 1 0.   T e r  mi n ati o n  of   T h e r a p y  
C ar ef ul  c o nsi d er ati o n s h o ul d  b e  gi v e n t o   w h et h er t h e  d e vi c e is t ur n e d  off i  m  m e di at el y 
or if t h er a p y is  gr a d u all y r e d u c e d  o v er  a  p eri o d  of ti  m e.   It is i  m p ort a nt t h at  e a c h 
s u bj e ct  b e  a d e q u at el y   m o nit or e d  d uri n g t his tr a nsiti o n  p eri o d.  It is r e c o  m  m e n d e d t o 
w ait  at l e ast  3 0  d a ys f oll o  wi n g t er  mi n ati o n  of t h er a p y  pri or t o  e x pl a nti n g t h e  d e vi c e t o 
all o  w f or  a n  ass ess  m e nt  of t h e  s u bj e ct st at us.  If t h e  d e cisi o n is   m a d e  b y t h e s u bj e ct  or 
cli ni ci a n t o  wit h dr a  w   or  p arti all y   wit h dr a  w  fr o  m t h e tri al, t h e B ar or efl e x   A cti v ati o n 
T h er a p y  c a n  c o nti n u e  o utsi d e t h e st u d y.   T h e i n v esti g at or s h o ul d  dis c uss t h e  o pti o ns 
f or f oll o  wi n g r o uti n e  c ar e  of t h e s yst e  m, t ur ni n g  off t h e  d e vi c e  or  e x pl a nti n g t h e I P  G 
i n cl u di n g t h e  p ot e nti al ris ks  of  e a c h.  It is r e c o  m  m en d e d t h at t h e   C ar oti d  Si n us  L e a ds 
s h o ul d  n ot  b e  e x pl a nt e d,  a n d t h e l e a ds s h o ul d  b e l eft i  m pl a nt e d   wit h t h e l e a ds  c a p p e d.  
If a n y  p orti o n  of t h e s yst e  m  is r e  m o v e d, t h e s u bj e ct s h o ul d  b e f oll o  w e d f or  at l e ast  3 0 
d a ys  p ost- e x pl a nt f or  a n y  p ossi bl e  a d v ers e  e v e nts.  If t h e s u bj e ct  h as  a n y  o n g oi n g 
s yst e  m-  or  pr o c e d ur e-r el at e d a d v ers e  e v e nts  at t his ti  m e , t h e y s h o ul d  c o nti n u e t o  b e 
f oll o  w e d  u ntil r es ol uti o n  of t h es e  e v e nts  or t h e s u bj e ct’s  c o n diti o n is st a bl e.  T h e fi n al 
st at us of t h e I P  G s h o ul d  b e  d o c u  m e nt e d i n t h e s u bj e ct’s   m e di c al r e c or ds  as   w ell  as i n 
t h e tri al d at a b as e.   A   tri al t er  mi n ati o n f or  m s h o ul d  b e  c o  m pl et e d. 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   4 7  O F   6 4  
3. 1 1.   Fi n al  T ri al   Visit   
If t h e s u bj e ct  h as  a n y  o n g oi n g s yst e  m-  or  pr o c e d ur e-r el at e d a d v ers e  e v e nts  at t h e ti  m e 
of t h e fi n al  tri al visit, t h es e  e v e nts   will  b e list e d  as  u nr es ol v e d .  If t h e s u bj e ct  d e ci d es 
n ot t o  c o nti n u e t o r e c ei v e t h er a p y,  pl e as e r ef er t o  S e cti o n  3. 1 0  T er  mi n ati o n  of 
T h er a p y.   A   tri al t er  mi n ati o n f or  m s h o ul d  b e  c o  m pl et e d i n di c ati n g t h e  “s u bj e ct 
c o  m pl et e d  tri al  p er  pr ot o c ol ”  a n d t h e  d at e  of t h e fi n al tri al visit.   
3. 1 2.   Wit h d r a  w al  of  a  S u bj e ct 
A s u bj e ct   m a y  b e   wit h dr a  w n   or  p arti all y   wit h dr a  w n  fr o  m t h e tri al at  a n y ti  m e  b y t h e 
i n v esti g at or f or  a  v ari et y  of r e as o ns i n cl u di n g, b ut  n ot li  mit e d t o , t h e s u bj e ct  n ot 
f oll o  wi n g tri al-r el at e d dir e cti o ns,  or  a s eri o us r e a cti o n  d e v el o ps  or i  m pl a nt ati o n  of t h e 
B  A  R  O S TI  M   N E  O    S yst e  m i n  c o u ntri es   w h er e t h e  d e vi c e is   m ar k et  a p pr ov e d.   A 
s u bj e ct   m a y  als o  c h o os e t o  v ol u nt aril y   wit h dr a  w  c o ns e nt f or t h e tri al  or fr o  m r e c ei vi n g 
f urt h er tri al tr e at  m e nt  at  a n y ti  m e.  T h e  s u bj e ct’s  eli gi bilit y f or  c o nti n ui n g   m e di c al  c ar e 
will  n ot  b e  aff e ct e d  b y  his/ h er   wit h dr a  w al fr o  m t h e   tri al. 
T h e i n v esti g at or s h o ul d  dis c uss t h e  d e cisi o n   wit h t h e s u bj e ct  a n d  cl e arl y  d o c u  m e nt t h e 
r e as o n,  d at e  of  dis c ussi o n  a n d   w h o  p arti ci p at e d i n t h e  dis c ussi o n  al o n g   wit h t h e it e  ms 
dis c uss e d i n t h e s u bj e ct’s   m e di c al r e c or d.    N ot e t h e  n o n- U S  PIs   will   m a k e  e v er y  eff ort 
t o  e n c o ur a g e t h e s u bj e cts t o st a y i n t h e tri al t o t h eir  assi g n e d r a n d o  mi z ati o n  b ef or e 
o pti n g  o ut t o  a   B  A  R  O S TI  M   N E  O i  m pl a nt.   
S h o ul d  a  s u bj e ct  e x pr ess t h e  d esir e t o   wit h dr a  w fr o  m t h e st u d y, t h e s u bj e ct s h o ul d  b e 
m a d e  a  w ar e  of t h e  o pti o n t o  p arti all y   wit h dr a  w fr o  m t h e st u d y.   T his   m a y   b e  d o n e 
t hr o u g h  a  c o ns e nt f or  m f or s u bj e cts   w h o   wis h t o  dis c o nti n u e  a cti v e f oll o  w- u p i n t h e 
tri al,  b ut  n ot f ull y   wit h dr a  w.   T h e  o bj e cti v e  of t h e  p arti al   wit h dr a  w al is t o  all o  w sit e 
p ers o n n el  c o nti n u e d  a c c ess t o  s u bj e ct m e di c al r e c o  r ds i n  or d er t o  c oll e ct i nf or  m ati o n 
f or t h e   m or bi dit y  a n d   m ort alit y  e n d p oi nt.   Pl e as e r ef er t o  S e cti o n 3. 4. 5  P arti al 
Wit h dr a  w al     
F or s u bj e cts   w h o  pr o gr ess i n t h eir  h e art f ail ur e st at us t o r e c ei v e  eit h er  a  c ar di a c  assist 
d e vi c e  or  a  h e art tr a ns pl a nt,  s e e  S e cti o n 3. 1 5 .   
3. 1 3.   L ost t o  F oll o  w-  U p   
It is str o n gl y r e c o  m  m e n d e d t h at   m ulti pl e t el e p h o n e  n u  m b ers s h o ul d  b e  o bt ai n e d fr o  m 
t h e s u bj e ct t o  e ns ur e t h e  a bilit y t o  c o nt a ct  hi  m  or  h er f or t h e r e q uir e d f oll o  w- u p  visits.  
T h es e  p h o n e  n u  m b ers s h o ul d i n cl u d e  all  h o  m e/  m o bil e  n u  m b ers,   w or k  n u  m b ers (if 
a p pli c a bl e)  a n d t h eir  pri  m ar y  p h ysi ci a n  n u  m b ers.    A  p h o n e  n u  m b er  of  a r el ati v e  or 
fri e n d s h o ul d  als o  b e r e q u est e d. 
If  a s u bj e ct  c a n n ot  b e r e a c h e d f or  a f oll o  w-u p  visit, t h e sit e   will  c o  m pl et e  a  pr ot o c ol 
D e vi ati o n   C as e   R e p ort  F or  m.   T h e  eff orts  u n d ert a k e n t o  c o nt a ct t h e s u bj e ct, f a  mil y 
m e  m b ers,  or  ot h er  alt er n at e  c o nt a cts s h o ul d  b e  n ot e d i n t h e s u bj e ct’s r e c or ds.    T h es e 
eff orts s h o ul d i n cl u d e  at l e ast  2  att e  m pts  of t el e p h o n e  c o nt a ct  o n s e p ar at e  d at es,  a n d  at 
l e ast t  w o   w e e ks  of  n o n-r es p o ns e  aft er  a  c ertifi e d l ett er s e nt t o t h e l ast  k n o  w n  a d dr ess. 
If t  w o  c o ns e c uti v e  pr ot o c ol-r e q uir e d  visits   m e et t h e  a b o v e  crit eri a,  a s u bj e ct is 
c o nsi d er e d l ost t o f oll o  w- u p.    As t h e s u bj e ct  h as  n ot   wit h dr a  w n  c o ns e nt, t h e  s u bj e ct 
m a y r e  m ai n  a cti v e i n t h e  d at a b as e t o  c oll e ct  a n y  a v ail a bl e  d at a.    At   t h e  e n d  of t h e 
st u d y t h e y   will  b e  c o nsi d er e d  p er  m a n e ntl y l ost- t o-f oll o  w.   

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   4 8  O F   6 4  
3. 1 4.   Dis c o nti n u ati o n  of   T h e r a p y  
Cir c u  mst a n c es   m a y  aris e  d uri n g t h e tri al t h at r e q uir e   t h e  d e vi c e t o  b e t e  m p or aril y or 
p er  m a n e nt l y t ur n e d  off f or  a s u bj e ct.   T his   m a y i n cl u d e  a n a d v ers e  e v e nt,  a n 
i nt er c urr e nt ill n ess  or  ot h er   m e di c al  c o n diti o n   w h er e  c o nti n u e d t h er a p y   w o ul d  n ot  b e 
i n t h e  b est i nt er est  of t h e s u bj e ct,  or s u bj e ct’s   wis h.  
If t h e d e vi c e is t ur n e d  off  t e  m p or aril y, t h e r e as o n s h o ul d  b e  cl e arl y  n ot e d i n t h e 
s u bj e ct’s   m e di c al r e c or ds  a n d  a  Pr o gr a  m  mi n g   C  R F s h o ul d  b e  c o  m pl et e d t o  d o c u  m e nt 
t h e  d at e. 
3. 1 5.   C a r di a c   Assist   D e vi c e  o r   H e a rt   T r a ns pl a nt   
S u bj e cts i n  eit h er tr e at  m e nt  ar  m   w h o  pr o gr ess i n t h eir  h e art  f ail ur e st at us t o r e c ei v e 
eit h er  a  c ar di a c  assist  d e vi c e  or  a  h e art tr a ns pl a nt   m ust  b e   wit h dr a  w n fr o  m t h e 
st u d y.  F or s u bj e cts   wit h  a n  a cti v e   B A  R  O S TI  M   N E  O   d e vi c e  i n  g e o gr a p hi es   w h er e t h e 
d e vi c e is  n ot  a p pr o v e d, t h e  d e vi c e   m ust  b e  p er  m a n e ntl y t ur n e d  off  pri or t o t h e  c ar di a c 
assist  d e vi c e  or  h e art tr a ns pl a nt  pr o c e d ur e (s e e  S e cti o n  3. 1 0 ).   T h e i n v esti g at or s h o ul d 
dis c uss t h e  o pti o ns f or  eit h er l e a vi n g t h e I P  G i n  pl a c e  or f or  e x pl a nti n g t h e I P  G 
i n cl u di n g t h e  p ot e nti al ris ks  of  e a c h.  It is r e c o  m  m e n d e d t h at t h e   C ar oti d  Si n us  L e a ds 
s h o ul d  n ot  b e  e x pl a nt e d,  a n d t h e l e a ds s h o ul d  b e l eft i  m pl a nt e d   wit h t h e l e a ds 
c a p p e d.   T h es e  d e vi c e  s u bj e cts   m ust  b e f oll o  w e d f or  3 0  d a ys  aft er t h e t er  mi n ati o n  of 
d e vi c e t h er a p y  or  aft er t h e  e x pl a nti n g  of  a n y  of t h e   B A  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m.  
4.    E  N  D P  OI  N  T S,  S  T  A  TI S  TI  C  A  L   M  E  T  H  O  D S   A  N  D   D  A  T  A   A  N  A  L  Y SI S   
4. 1.    G e n e r al  P ri n ci pl es   
T h e  pri  m ar y  a n al ysis  f or all  b as eli n e  c h ar a ct eristi cs  a n d tri al  o ut c o  m es will   i n cl u d e all 
r a n d o  mi z e d s u bj e cts,  u nl ess s p e cifi e d  ot h er  wis e.   St a n d ar d s u  m  m ar y st atisti cs   will  b e 
c al c ul a t e d f or  all tri al  v ari a bl es.   F or  c o nti n u o us  v ari a bl es, st atisti cs   will i n cl u d e 
m e a ns, st a n d ar d    d e vi ati o ns,   m e di a ns  a n d r a n g es.    C at e g ori c al  v ari a bl es   will  b e 
s u  m  m ari z e d i n fr e q u e n c y  distri b uti o ns. 
F or  eff e cti v e n ess   o ut c o  m es, pri  m ar y   an al ys es  will    b e c o n d u ct e d   o n a n  i nt e nt‐t o‐tr e at 
(IT T)  b asis,  f or   w hi c h s u bj e cts ar e  a n al y z e d   ac c or d i ng  t o t h eir r a n d o  mi z e d  assi g n  m e nt 
irr es p e cti v e  of t h e tr e at  m e nt r ec ei v e d.    T h e  s af et y a n al ysis  will i n cl u d e  all   s u bj ects  
w h er e  a n i  m pl a nt  h as  b e e n  att e  m pt e d  . 
St atisti c al  a n al ys es   will  b e  c o n d u ct e d i n  S  A S  v ersi o n  9. 3  or  a b o v e ( S  A S I nstit ut e, 
C ar y,   N.  C.)  or  a n ot h er  v ali d at e d st atisti c al s oft  w ar e. 
D  et ails  o n  t h e  a n al ys es d efi n e d  b el o  w,  as   w ell  as  s u p p orti v e  a n d a n cill ar y  a n al ys es,  
will  b e  pr o vi d e d i n   a  S t atisti c al A n al ysis  Pl a n   ( S  A P).    A n y  d e vi ati o n fr o  m t h e  pr ot o c ol 
or t h e  S  A P    will  b e  dis c uss e d  a n d  b as e d  o n s o u n d st atisti c al r ati o n al e.   E n d p oi nts  a n d 
a n al ys es  d efi n e d i n  a  St atisti c al   A n al ysis  Pl a n  s u p ers e d e t h e d efi niti o ns i n t his 
pr ot o c ol. 
4. 2.    E x p e ri  m e nt al   D esi g n    
T his  is  a  pr os p e cti v e, r a n d o  mi z e d tri al  d e  m o nstr ati n g t h e s af et y  a n d  effi c a c y  of t h e 
B  A  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m i n t h e i n di c at e d tri al   p o p ul ati o n. 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   4 9  O F   6 4  
4. 3.    P ri  m a r y  M o r bi dit y  a n d   M o rt alit y   E n d p oi nt   
T h e  pri  m ar y  m or bi dit y  a n d   m ort alit y   (  M  &  M) a n al ys es   will s u p p ort  a s u p pl e  m e nt al 
P  M  A s u b  missi o n f or t h e f oll o  wi n g I n di c ati o n f or   Us e st at e  m e nt:  
T h e   B A  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m is i n di c at e d f or  p ati e nts   wit h  h e art f ail ur e.    H e art 
f ail ur e is  d efi n ed  as:  
N e  w   Y or k   H e art   Ass o ci ati o n (  N  Y  H  A) f u n cti o n al   Cl ass III  , l eft  v e ntri c ul ar  ej e cti o n 
fr a cti o n ( L  V E F)  ≤  3 5  %  a n d   N T- pr o  B  N P < 1 6 0 0  p g/  ml  d es pit e  b ei n g tr e at e d   wit h t h e 
a p pr o pri at e  h e art f ail ur e  g ui d eli n e -dir e ct e d t h er a p y,  e x cl u di n g  s u bj e cts eli gi bl e f or  or 
a cti v el y r e c ei vi n g    Car di a c  R es y n c hr o ni z ati o n  T  h er a p y (  C  R T).  
4. 3. 1.    R at e  of   C a r di o v as c ul a r   M o rt alit y  a n d   H e a rt  F ail u r e   M o r bi dit y   
T h e  e n d p oi nt  is t o  d e  m o nstr at e t h at tr e at  m e nt   wit h t h e B  A  R  O S TI  M   N E  O 
S yst e  m, r el ati v e t o   m e di c al   m a n a g e  m e nt, r e d u c es  t h e r at e  of c ar di o v as c ul ar 
m ort alit y    or w ors e ni n g  h e art f ail ur e t h at l e a ds t o  h os pit ali z ati o n   or  e  m er g e n c y 
r o o  m  visit,  c ar di a c  assist  d e vi c e  or  h e art tr a ns pl a nt.   
S u bj e cts   will  b e  c e ns or e d  at t h e ti  m e  of  a t er  mi n al  e v e nt (i. e.,  d e at h,  p er  m a n e nt 
c ar di a c  assist  d e vi c e,  h e art tr a ns pl a nt,  or  n o v el i  m pl a nt ati o n  of  a  d e vi c e t o r e c ei v e 
C ar di a c   C o ntr a ctilit y   M o d ul ati o n)  or  e n d  of f oll o  w- u p,   w hi c h e v er  o c c urs first .  
S u bj e cts   w h o  pr o gr ess i n t h eir  h e art f ail ur e st at us t o r e c ei v e  eit h er  a  c ar di a c 
assist  d e vi c e  or  a  h e art tr a ns pl a nt   m ust  b e   wit h dr a  w n fr o  m t h e st u d y   wit hi n  6 0 
d a ys  of t h e  assist  d e vi c e  pr o c e d ur e  or  h e art tr a ns pl a nt (s e e  S e cti o n  3. 1 5 ).   
D efi niti o ns f or t h e  e n d p oi nt  c o  m p o n e nts  c a n  b e f o u n d   i n  S e cti o n 4. 3. 4 .  T h e 
e v e nts   will  b e  a dj u di c at e d i n  a  bli n d e d   m a n n er  b y  a n i n d e p e n d e nt   Cli ni c al  E v e nts 
C o  m  mitt e e (  C E  C)  .   T h e   C E  C   C h art er  d efi niti o ns s u p ers e d e  a n y  d efi niti o ns i n 
t his  pr ot o c ol. 
4. 3. 2.    St atisti c al   H y p ot h esis   T est  
T h e r at e  of  e n d p oi nt  e v e nts   will  b e  c o  m p ar e d  b et  w e e n t h e t  w o  gr o u ps  usi n g  a 
n e g ati v e  bi n o  mi al   m o d el.   T h e   m o d el   will  b e  a dj ust e d f or t h e  n u  m b er  of  h e art 
f ail ur e  h os pit ali z ati o ns  1 2   m o nt hs  pri or t o  e nr oll  m e nt t o  a dj ust f or  a n y  p ot e nti al 
i  m b al a n c e b et  w e e n t h e t  w o  ar  ms.   
T h e st atisti c al  h y p ot h esis t est f or t h e  pri  m ar y  e n d p oi nt, st at e d i n t er  ms  of  a  n ull 
a n d  alt er n ati v e  h y p ot h esis is: 
     H o:  β1 =  0  
 
H a:  β 1 <  0  
w h er e   β 1 is t h e  n at ur al l o g  of t h e r ati o  of  e v e nts  p er  p ati e nt- y e ar  b et  w e e n  gr o u ps 
(tr e at  m e nt/ c o ntr ol).   
S u c c ess f or t his  e n d p oi nt is  d et er  mi n e d  b y r ej e cti o n  of t h e  n ull  h y p ot h esis  wit h  a 
l o  w er r at e  of e v e nts  i n t h e tr e at  m e nt ar  m  c o  m p ar e d t o t h e  c o ntr ol  ar  m. 
4. 3. 3.    S a  m p l e Si z e  a n d  P o  w e r  
T h e t ot al s a  m pl e si z e is  b as e d  o n  h a vi n g  a n  a d e q u at e  n u  m b er  of  e v e nts t o 
e v al u at e t h e   m or bi dit y  a n d   m ort alit y  e n d p oi nt i n s u bj e cts  wit h   N T  - pr o  B  N P  < 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   5 0  O F   6 4  
1 6 0 0.   T h e si  m ul ati o ns  ar e  b as e d  o n  a  fr e q u e ntist d esi g n  usi n g  a fi x e d s a  m pl e 
si z e  ass u  mi n g t hr e e i nt eri  m  a n al ys es  a n d  a fi n al  a n al ysis,  a  3 5  % r el ati v e 
r e d u cti o n i n   m or bi dit y  a n d   m ort alit y,  a n d  a  c o ntr ol  ar  m r at e  of  0. 4  e v e nts  p er 
p ati e nt  y e ar.     U n d er t h es e  ass u  m pti o ns,  a t ot al  of  3 2 0  e v e nts  pr o vi d e  8 7  % 
c o n diti o n al  p o  w er  a n d  a  o n e-si d e d  c o n diti o n al t y p e I  err or  of  5  %. 
T h e t ot al  n u  m b er  of r a n d o  mi z e d s u bj e cts  wit h  a n   N T  - pr o  B  N P  <  1 6 0 0  n e e d e d t o 
r e a c h  3 2 0  e v e nts is  a p pr o xi  m at el y  3 3 1.    A t ot al  of  2 5 9 s u bj e cts wit h  a n   N T  -
pr o  B  N P  <  1 6 0 0  h a v e  b e e n r a n d o  mi z e d  a n d  ar e  a c cr ui n g  e v e nts.    A t ot al  of  7 2 
n e  w s u bj e cts  wit h  a n   N T  - pr o  B  N P  <  1 6 0 0   will  b e r a n d o  mi z e d ( a p pr o xi  m at el y 
2 4 0  n e  w  e nr oll  m e nts) t o  a c cr u e t h e  pl a n n e d  n u  m b er  of  e v e nts.   T h e fi n al tri al 
s a  m pl e si z e   will r es ult i n  4 8 0 s u bj e cts r a n d o  mi z e d ,   wit h  a p pr o xi  m at el y  3 3 1 of 
t h es e r a n d o  mi z e d s u bj e cts   wit h a  b as eli n e  N T  - pr o  B  N P  <  1 6 0 0. 
Ass u  mi n g  u p t o  7 0  %  of s u bj e cts  e nr oll e d   w er e  n ot r a n d o  mi z e d ( e. g., f ail ur e t o 
m e et  all i n cl usi o n/ e x cl usi o n  crit eri a),  a t ot al  of   u p t o  1 2 0 0  s u bj e cts   m a y  n e e d t o 
b e  e nr oll e d.   
T h e  a v er a g e f oll o w- u p ti  m e f or t h e   M  &  M  e n d p oi nt is  e x p e ct e d t o  b e  2. 3  y e ars. 
F ull  d et ails r e g ar di n g t h e  pl a n n e d  a n al ysis  a n d st atisti c al  d et ails  ar e  d efi n e d i n  a 
St atisti c al   A n al ysis  Pl a n s u p pl e  m e nt.   
4. 3. 4.    C a r di o v as c ul a r   D e at h  a n d   H e a rt  F ail u r e   H os pit ali z ati o n   D efi niti o ns   
T h e   C E  C   C h art er  d efi niti o ns s u p ers e d e  all  d efi niti o ns  b el o  w.  
C a r di o v as c ul a r   D e at h 
D e at hs  ar e  c o nsi d er e d  c ar di o v as c ul ar  u nl ess  a s p e cifi c  n o n-  c ar di o v as c ul ar  c a us e 
is i d e ntifi e d.    D e at hs  cl assifi e d  as  “  U n k n o  w n ”  ar e  c o nsi d er e d  c ar di o v as c ul ar. 
H e a rt  F ail u r e   H os pit  ali z ati o n  
A  h e art f ail ur e  h os pit ali z ati o n f or   w ors e ni n g  h e art f ail ur e is  d efi n e d  as  a  n o n-
el e cti v e  h os pit ali z ati o n t h at i n cl u d es  at l e ast t  w o   of t h e f oll o  wi n g:  In cr e as e d 
si g ns ( e. g., J u g ul ar  v e n o us  dist e nti o n,  p ul  m o n ar y r al es,  S 3,  e d e  m a), s y  m pt o  ms 
( e. g.,  d ys p n e a  o n  e x erti o n,  p ar o x ys  m al  n o ct ur n al  d ys p n e a,  ort h o p n e a, f ati g u e)  or 
l a b or at or y  e vi d e n c e [ e. g.,   C h est  x-r a y - P  V  R, i nt erstiti al  e d e  m a,  eff usi o ns, 
si g nifi c a ntl y i n cr e as e d   B  N P,   N T- pr o  B  N P,  n e  w  o ns et  or   w ors e ni n g  pr er e n al 
a z ot e  mi a (  B  U  N/  C  R)]  of   w ors e ni n g  h e art f ail ur e .   T h e a d  mi nistr ati o n  or 
a u g  m e nt ati o n  of  p ar e nt er al  a g e nts  ( e. g., i n otr o p es,  di ur eti cs,  a n d/ or  v as o dil at ors), 
m e c h a ni c al  h e art f ail ur e t h er a p y   or  us e  of  ultr afiltr ati o n  a n d/ or  p ar a c e nt e sis is 
r e q uir e d.  
C a r di a c   Assist   D e vi c e   
A   m e c h a ni c al   cir c ul at or y  d e vi c e  us e d t o  p arti all y  or  c o  m pl et el y r e pl a c e t h e 
f u n cti o n  of  a f aili n g h e art . 
H e a rt   T r a ns pl a nt   
A s ur gi c al   tr a ns pl a nt  pr o c e d ur e t h at is  p erf or  m e d  d u e t o  e n d-st a g e h e art 
f ail ur e or s e v er e  c or o n ar y  art er y  dis e as e . 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   5 1  O F   6 4  
4. 3. 5.    M o r bi dit y  a n d   M o rt alit y   I nt e ri  m   A n al ys es  
T h e  c a d e n c e  a n d  d et ails r e g ar di n g  pr e -s p e cifi e d i nt eri  m  a n al ys es is  d et ail e d i n  a 
S t atisti c al A n al ysis   Pl a n.   T h e  p ur p os e  of t h e  m or bi dit y  a n d   m ort alit y i nt eri  m 
a n al ys e s ar e  f or t h e  e v al u ati o n  of  a s u c c essf ul   m or bi dit y  a n d   m ort alit y  e n d p oi nt, 
a n d   will  b e  b as e d  o n  a fr e q u e ntist  n e g ati v e  bi n o  mi al  a n al ysis . 
4. 4.    S e c o n d a r y   M o r bi dit y  a n d   M o rt alit y   E n d p oi nt  
T h e s e c o n d ar y  o bj e cti v e is t o  d e  m o nstr at e t h at tr e at  m e nt   wit h t h e   B  A  R  O S TI  M   N E  O 
S yst e  m, r el ati v e t o   m e di c al   m a n a g e  m e nt, r e d u c es t h e r at e  of  c ar di o v as c ul ar   m ort alit y 
or   w ors e ni n g  h e art f ail ur e t h at l e a ds t o  h os pit ali z ati o n ( e x p a n d e d  d efi niti o n)  or 
e  m er g e n c y r o o  m  visit ( e x p a n d e d  d efi niti o n),  c ar di a c  assist  d e vi c e  or  h e art tr a ns pl a nt .  
As t his  e n d p oi nt   m a y i n cl u d e  a d diti o n al  e v e nts  d u e t o t h e  e x p a n d e d  d efi niti o n,  a n d t h e 
pl a n n e d  c e ns ori n g, st atisti c al  h y p ot h esis,  a n al ysis   m et h o d  a n d  p o p ul ati o n is t h e s a  m e 
as t h e  pri  m ar y  e n d p oi nt, t h e  e n d p oi nt s h o ul d  h a v e  at l e ast t h e  p o  w er  of t h e  pri  m ar y 
e n d p oi nt.  T h e  e x p a n d e d  d efi niti o n is  d efi n e d i n t h e   C E  C   C h art er  a n d i n cl u d es 
h os pit ali z ati o ns t h at  ar e  d et er  mi n e d t o  b e  h e art f ail ur e  h os pit ali z ati o ns  b y  a   C E  C 
c o ns e ns us  y et   m a y  n ot  h a v e  all  of t h e  d o c u  m e nt ati o n  a v ail a bl e.  
4. 5.    P o ol a bilit y   A c r oss I n v esti g ati o n al  Sit es  
T his  is  a   m ulti-c e nt er  cli ni c al  tri al   wit h st a n d ar di z ati o n  of s u bj e ct  e nr oll  m e nt,  d at a 
e ntr y  a n d  a d v ers e  e v e nt r e p orti n g.   All i n v esti g ati o n al sit es   will f oll o  w t h e 
r e q uir e  m e nts  of  a  c o  m  m o n  pr ot o c ol,  d at a  c oll e cti o n  pr o c e d ur es  a n d f or  ms.   T o  pr ese nt 
t h e  d at a fr o  m t his  cli ni c al tri al i n  a s u  m  m ar y f or  m,  a  c o  m p aris o n  of t h e pri  m ar y  
e n d p oi nt  a cr oss sit es   will  b e  c o  m pl et e d t o  d et er  mi n e if t h e  g e n er at e d  d at a  c a n  b e 
p o ol e d.   A n y   c e nt er    w hi c h i  m pl a nt e d f e  w er t h a n t e n ( 1 0) s u bj e cts   will  b e  c o  m bi n e d t o 
f a cilit at e    m o d eli n g a n d   c o  m p aris o ns. 
P o ol a bilit y  b y sit e   will  b e  e v al u at e d  b y i n cl u di n g  a sit e t er  m  a n d  a tr e at  m e nt - b y-sit e 
i nt er a cti o n t er  m i n t h e r e gr essi o n   m o d el f or t h e  pri  m ar y  e n d p oi nt; a  p -v al u e l ess t h a n 
0. 1 5  f or t h e i nt er a cti o n t er  m will  b e  c o nsi d er e d  e vi d e n c e  of  n o n- p o ol a bilit y. 
4. 6.    G e n d e r   A n al ysis 
Tr e at  m e nt  diff er e n c es  b y  g e n d er   will  b e  e v al u at e d f or  m all y f or t h e   pri  m ar y  e n d p oi nt 
b y i n cl u di n g  a  g e n d er t er  m  a n d tr e at  m e nt- b y- g e n d er i nt er a cti o n t er  m i n t h e r e gr essi o n 
m o d el;   a  p - v al u e l ess t h a n  0. 1 5 f or t h e i nt er a cti o n t er  m will  b e  c o nsi d er e d  e vi d e n c e  of 
a si g nifi c a nt i nt er a cti o n  b et  w e e n t h e tr e a t  m e nt  ar  ms  a n d  g e n d er  

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   5 2  O F   6 4  
5.    T  RI  A  L   O  V  E  R SI  G  H  T   A  N  D   C  O  M  MI  T  T  E  E S   
5. 1.    E x e c uti v e  St e e ri n g   C o  m  mitt e e (  E S  C)   
T h e   H e art  F ail ur e  E S  C   will  b e r es p o nsi bl e f or  g e n er al  o v ersi g ht  of t h  e  tri al.  A list  of 
t h e   m e  m b ers  c a n  b e f o u n d i n A P P E  N  DI  X    1:   E x e c uti v e  St e eri n g   C o  m  mitt e e   M e  m b ers. 
5. 2.    A d v e rs e   E v e nts   C o  m  mitt e e   (  A  E  C) 
A n   A d v ers e  E v e nts   C o  m  mitt e e (  A E  C)   wil  l r e vi e  w  a n d  a dj u di c at e  a d v ers e  e v e nts  p er 
t h e   A E  C   C h art er.   T h e   A E  C is  n ot  bli n d e d t o tr e at  m e nt  ar  m.   T h e  d efi niti o ns i n t h e 
A E  C  c h art er   will s u p ers e d e t h e  d efi niti o ns i n t his  pr ot o c ol. 
A n i niti al  cl assifi c ati o n  of t h e  a d v ers e  e v e nt s h all  b e  o bt ai n e d fr o  m  d at a  pr o vi d e d  b y 
t h e sit e o n t h e   A d v ers e  E v e nt  F or  m.   T h e  A  E  C   m a y r e cl ass if y  a n  a d v ers e  e v e nt 
r e p ort e d  b y t h e sit e. 
T h e  n u  m b er  a n d s p e ci alt y  of t h e   m e  m b ers  of t h e   A E  C  ar e  d efi n e d i n t h e   A E  C   C h art er .  
5. 3.    Cli ni c al   E v e nt   C o  m  mitt e e (  C  E  C)   
A   Cli ni c al   E v e nts   C o  m  mitt e e ( C E  C  )   will a dj u di c at e  e v e nts s u c h  as  h os pit ali z ati o ns 
a n d  d e at hs.   T h e  pri  m ar y  r ol e  of t h e   C E  C is t o a dj u di c at e  h os pit ali z ati o ns  a n d  d e at hs 
t o d et er  mi n e if t h e  e v e nt is  a  pri  m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt  e v e nt   a c c or di n g t o t h e 
d efi niti o ns i n t h e   C E  C  c h art er.   T h e   C E  C is  bli n d e d t o tr e at  m e nt  ar  m.   T h e   C E  C 
c h art er  d efi niti o ns s u p ers e d e  a n y  d efi niti o ns i n t his  pr ot o c ol. 
T h e  n u  m b er  a n d s p e ci alt y  of t h e   m e  m b ers  of t h e  C E  C   ar e  d efi n e d i n t h e   C E  C   C h art er .   
5. 4.    D at a   M o nit o ri n g   C o  m  mitt e e (  D  M  C) 
A   D at a   M o nit ori n g   C o  m  mitt e e (  D  M  C)   will  pr o vi d e i n d e p e n d e nt  o v ersi g ht  of t h e tri al.  
As  p art  of t his  o v ersi g ht, t h e   D  M  C   will  e ns ur e  pr ot o c ol  a d h er e n c e,  pr o p er  pr ot o c ol 
c o n d u ct,  d at a  q u alit y,  a n d s u bj e ct s af et y  a n d  effi c a c y.  
M e  m b ers  of t h e   D  M  C   will  b e i n d e p e n d e nt i n t h at t h e y  ar e  n ot i n v ol v e d i n t h e  c o n d u ct 
of t h e tri al  e x c e pt t h r o u g h t h eir r ol e  o n t h e   D  M  C,  h a v e  n o fi n a n ci al  or  ot h er i  m p ort a nt 
c o n n e cti o ns t o   C  V  R x  or   C  V  R x  affili at es  a n d   will  c o nfir  m t h at t h e y  h a v e  n o  ot h er 
c o nfli cts t h at   w o ul d  pr e v e nt t h e  m fr o  m  c o  m pl eti n g t h eir  c h art er i n  a n  u n bi as e d, 
o bj e cti v e   m a n n er.  
T h e  n u  m b er  a n d s p e ci alt y  of t h e   m e  m b ers  of t h e   D  M  C  ar e  d efi n e d i n t h e   D  M  C 
C h art er  .  
T h e s p o ns or   will: 
•    Pr o vi d e t o t h e  F  D  A  a  c o p y  of  a n y   writt e n  c o  m  m u ni c ati o n fr o  m t h e   D  M  C t o t h e 
S p o ns or r el at e d t o s af et y  c o n c er ns,  or  c h a n g es t o t h e  tri al  pr ot o c ol,  pr o c e d ur es 
or i nf or  m e d  c o ns e nt  d o c u  m e nt. 
•    Pr o vi d e t o t h e   D  M  C  a  c o p y  of  a n y   writt e n l ett er fr o  m t h e  F  D  A t o t h e  S p o ns or 
r elat e d t o s af et y  c o n c er ns,  or  c h a n g es t o t h e  tri al  pr ot o c ol,  pr o c e d ur e  or 
i nf or  m e d  c o ns e nt  d o c u  m e nt. 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   5 3  O F   6 4  
6.    RI S  K   A  N  A  L  Y SI S   
6. 1.    B e n efits   
All   s u bj e cts e nr oll e d  i n t h e tri al   will r e c ei v e  n o  mi n al  c o  m p e ns ati o n f or t h eir ti  m e  a n d 
tr a v el  e x p e ns es  a n d will  als o r e c ei v e   m e di c al   c ar e fr o  m  p h ysi ci a ns   w h o  ar e  e x p erts i n 
t h e tr e at  m e nt  of  h e art f ail ur e.   T h e y   will  b e s e e n  at fr e q u e nt  visits t hr o u g h o ut tri al 
f oll o  w- u p  a n d   will r e c ei v e  o n g oi n g  c ar e t hr o u g h o ut t h e  d ur ati o n  of t h e tri al. 
S u bj e cts  r a n d o  mi z e d t o t h e   D e vi c e   Gr o u p will  als o r  e c ei v e   B ar or efl e x   A cti v ati o n 
T h er a p y  (  B  A T).    At t his ti  m e, t h e  b e n efit  of B  A T   is  u n pr o v e n i n  a h e art f ail ur e  
p o p ul ati o n.  It is  a nti ci p at e d t h at  B  A T   i n s u bj e cts wit h   h e art f ail ur e  will r e d u c e s u bj e ct   
s y  m pt o  ms  a n d i n cr e as e  s u bj e ct  q u alit y  of lif e  b y i  m pr o vi n g  c ar di a c  a n d  v as c ul ar 
f u n cti o n.   T h es e i  m pr o v e  m e nts  ar e  e x p e ct e d t o r es ult i n f e  w er  h os pit al st a ys  a n d 
p ossi bl y  pr o vi d e  a s ur vi v al  b e n efit t o  s u bj e cts.   T h es e  a nti ci p at e d  eff e cts  ar e s u p p ort e d 
b y  pr e cli ni c al  a n d  cli ni c al  e v al u at i o ns  c o n d u ct e d  b y   C  V  R x. 
6. 2.    Ris ks  a n d   Mi ni  mi z ati o n  of   Ris ks   
It is  a nti ci p at e d t h at s u bj e cts w h o  ar e i  m pl a nt e d   wit h  a  d e vi c e   will  b e  e x p os e d t o 
o p er ati v e  a n d  p ost- o p er ati v e ris ks si  mil ar t o r el at e d s ur gi c al  pr o c e d ur es i n v ol vi n g t h e 
n e c k  a n d/ or  a  p a c e  m a k er i  m pl a nt.   T h es e ris ks  a n d  p ot e nti al ris ks  of  c hr o ni c  d e vi c e 
b as e d  b ar or efl e x  a cti v ati o n  m a y i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot li  mit e d t o:    
•    Str o k e  –  a  n e ur ol o gi c al  d efi cit l asti n g   m or e t h a n  2 4  h o urs  or l ess t h a n  2 4  h o urs 
wit h  a  br ai n i  m a gi n g st u d y s h o  wi n g i nf ar cti o n 
•    Tr a nsi e nt is c h e  mi c  att a c k ( TI  A)  –  a  n e ur ol o gi c al  d efi cit l asti n g l ess t h a n  2 4 
h o urs   wit h o ut  e vi d e n c e  of  p er  m a n e nt  c er e br al i nf ar cti o n 
•    S yst e  mi c  e  m b oli z ati o n  –  d o  w nstr e a  m  o bstr u cti o n  of  a  bl o o d  v ess el  b y   mi gr ati o n 
of l o os e n e d i ntr a v as c ul ar  pl a q u e  or  cl ot 
•    S ur gi c al  or  a n est h eti c  c o  m pli c ati o ns   
•    I nf e cti o n – t h e  n e e d f or  a nti bi oti cs  or  p ossi bl e r e  m o v al  of t h e   B A  R  O S TI  M   N E  O 
S yst e  m  
•    W o u n d  c  o  m pli c ati o n  – i n cl u di n g  h e  m at o  m a (i. e.  br uisi n g  a n d/ or s  w elli n g) 
•    Art eri al  d a  m a g e   – i n cl u di n g  c ar oti d  art er y r u pt ur e  or  h e  m orr h a g e (s u d d e n  a n d 
si g nifi c a nt  bl o o d l oss  at  a sit e  of  bl o o d  v ess el r u pt ur e t h at   m a y r e q uir e 
r e o p er ati o n  or tr a nsf usi o n) 
•    P ai n  –  a n  u n pl e as a nt s e ns or y  e x p eri e n c e  
•    N er v e   d a  m a g e/ sti  m ul ati o n – i n cl u di n g i nj ur y t o  or sti  m ul ati o n  of   Cr a ni al, 
M ar gi n al   M a n di b ul ar,   Gl oss o p h ar y n g e al,   R e c urr e nt  L ar y n g e al,   V a g us  a n d 
H y p o gl oss al   N er v es ( n u  m b n ess i n  h e a d  a n d  n e c k, f a ci al  p als y/ p ar al ysis,  alt er e d 
s p e e c h,  alt er e d s e ns e  of t ast e, r es pir at or y  c o nstri cti o n, st ert or o us  br e at hi n g, 
e x c essi v e s ali v ati o n,  dr y  c o u g h,  v o  miti n g  a n d/ or r e g ur git ati o n,  alt er e d s e ns or y 
a n d   m ot or f u n cti o n  of t o n g u e,  alt er e d s e ns or y f u n cti o n  of  p h ar y n x  a n d 
or o p h ar y n x,  alt er e d s e ns ati o n i n  e xt er n al  a u dit or y  c a n al), sti  m ul ati o n  of 
e xtr a v as c ul ar tiss u e  [m us cl e t  wit c hi n g   (f as ci c ul ati o n),  p ai n, ti n gli n g,  or al 
s e ns ati o ns] 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   5 4  O F   6 4  
•    H y p ot e nsi o n  –  a  d e cr e as e i n s yst oli c  a n d  di ast oli c  bl o o d  pr ess ur e  b el o  w  n or  m al 
l e v els t h at   m a y r es ult i n  di z zi n ess, f ai nti n g,  a n d/ or f alls 
•    H y p ert e nsi v e  crisis   –  u n c o ntr oll e d ris e i n  bl o o d  pr ess ur e 
•    R es pir at or y  – i n cl u di n g l o  w  o x y g e n s at ur ati o n, r es pir at or y  distr ess, s h ort n ess  of 
br e at h  
•    Tiss u e  er osi o n/I P  G   mi gr ati o n  –   m o v e  m e nt  of  d e vi c e r es ulti n g i n  n e e d f or 
r e o p er ati o n 
•    I nj ur y t o  b ar or e c e pt ors  –  a n i nj ur y t h at r es ults i n  b ar or efl e x f ail ur e 
•    Fi br osis  – r e pl a c e  m e nt  of  n or  m al tiss u e  b y t h e i n gr o  wt h  of fi br o bl asts  a n d t h e 
d e p ositi o n  of  c o n n e cti v e tiss u e 
•    All er gi c   re a cti o n  
•    G e n er al i nj ur y t o  us er  or   s u bj e ct  –   m a y  b e  d u e t o s ur gi c al  pr o c e d ur e,  d e vi c e  us e, 
or i nt er a cti o n   wit h  ot h er  d e vi c es 
•    N e e d f or r e o p er ati o n   –  o p er ati o n t o  e x pl a nt/r e pl a c e I P  G  or   C S Ls  d u e t o  tiss u e 
d a  m a g e, i nf e cti o n,  a n d/ or  d e vi c e f ail ur e 
•    S e c o n d ar y  o p er ati v e  pr o c e d ur e  –   A n i n cr e as e i n t h e  c o  m pl e xit y  a n d ris k  of 
s e c o n d ar y  o p er ati v e  pr o c e d ur es  of t h e  n e c k  d u e t o s c ar tiss u e  a n d t h e  pr es e n c e 
of  pr ost h eti c   m at eri al i  m pl a nt e d f or t his  d e vi c e  
•    E x a c e r b ati o n  of  h e art f ail ur e 
•    C ar di a c  arr h yt h  mi as   
•    D e at h   
T h es e ris ks  c a n  b e   mi ni  mi z e d t hr o u g h s el e cti o n  a n d tr ai ni n g  of  q u alifi e d i n v esti g at ors, 
us e  of stri ct  as e pti c t e c h ni q u e,  c o  m pli a n c e   wit h t h e tri al   pr ot o c ol  a n d t e c h ni c al i  m pl a nt 
pr o c e d ur es,  a d h er e n c e t o t h e  g ui d eli n es f or s el e cti o n  of s u bj e cts,  cl os e   m o nit ori n g  of 
t h e s u bj e ct’s  p h ysi ol o gi c st at us  d uri n g t h e i  m pl a nt  a n d f oll o  w- u p  pr o c e d ur es,  a n d  b y 
pr o  m ptl y s u p pl yi n g   C  V  R x   wit h  all  p erti n e nt i nf or  m ati o n r e q uir e d  b y t his  pr ot o c ol. 
7.    D  E S  C  RI P  TI  O  N   O F   D  E  VI  C  E   
A  c o  m pl et e  d es cri pti o n  of t h e  d e vi c e is  pr o vi d e d i n t h e   B ar osti  m  S yst e  m I nstr u cti o ns f or 
Us e   (I F  Us),  9 0 0 1 3 3-0 0 1 t o  - 0 0 5.    C  V  R x  h as r e c e ntl y  a d d e d t h e   M o d el  2 1 0 4 I  m pl a nt a bl e 
P uls e   G e n er at or (I P  G)  a n d   M o d el  9 0 2 0  Pr o gr a  m  m er  S yst e  m t o t h e  c o  m  m er ci all y  a v ail a bl e 
d e vi c es f or t h e   B ar osti  m  S yst e  m.    O n c e t h e   M o d el  2 1 0 4 I P  G (  N E  O 2)  a n d t h e   M o d el  9 0 2 0 
Pr o gr a  m  m er  ar e i ntr o d u c e d i nt o t h e  B e  A T  -H F    St u d y, t h e y   m a y  b e l a b el e d  eit h er  as 
c o  m  m er ci al  or i n v esti g ati o n al si n c e t h es e  d e vi c es  ar e i d e nti c al.    
N ot e:  I n  a d diti o n, t h e   B ar osti  m  S yst e  m  h as  n o  w  b e e n  c o  m  m er ci all y  a p pr o v e d f or   M a g n eti c 
R es o n a n c e I  m a gi n g (  M  RI)  c o n diti o n al  us e f or  a d d e d s u bj e ct s af et y   wit h s p e cifi c 
i nstr u cti o ns  pr o vi d e d i n   M  RI I F  U  9 0 0 1 3 3- 0 0 4. 
T h e  B  A  R  O S TI  M   N E  O    S yst e  m i n cl u d es t h e f oll o  wi n g  c o  m p o n e nts: 
•    I  m pl a nt a bl e  P uls e   G e n er at or,   M o d el  2 1 0 2  or  2 1 0 4 
•    C ar oti d  Si n us  L e a d,   M o d els  1 0 3 6  or  1 0 3 7 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   5 5  O F   6 4  
•    C S L   R e p air   Kit,   M o d el  5 0 1 0 
•    Pr o gr a  m  m er  S yst e  m   M o d el  9 0 1 0  or  9 0 2 0 
T h e  pri  m ar y  c o  m p o n e nts  of t h e   B A  R  O S TI  M   N E  O  S  yst e  m  ar e s h o  w n i n  Fi g ur e  8 . 
 
 Fi g u r e  8 :  B  A  R  O S  TI  M   N E  O   S yst e  m  
8.    M  O  NI  T  O  RI  N  G   
E a c h  cli ni c al sit e   will  b e   m o nit or e d t o  e ns ur e t h at t h e tri al  is  c o n d u ct e d i n f ull  c o  m pli a n c e 
wit h t h e tri al    pr ot o c ol,  a n d i n  a c c or d a n c e   wit h t h e  F  D  A   G ui d eli n e f or t h e   M o nit ori n g  of 
Cli ni c al I n v esti g ati o ns,   G o o d   Cli ni c al  Pr a cti c es,  a n d   C  V  R x  p oli c y  a n d  pr o c e d ur es,  a n d t h e 
C  V  R x   M o nit ori n g  Pl a n.   
Pr of essi o n als  q u alifi e d t hr o u g h tr ai ni n g,  e d u c ati o n  a n d  e x p eri e n c e   will  c o n d u ct t h e 
m o nit ori n g  of t h e   tri al.    C o nt a ct   C  V  R x f or  a d diti o n al i nf or  m ati o n  o n t h e  p ers o n r es p o nsi bl e 
f or   m o nit ori n g  at t h e f oll o  wi n g  a d dr ess: 
Cli ni c al   R es e ar c h   D e p art  m e nt   
C  V  R x, I n c. 
9 2 0 1   W est   Br o a d  w a y   A v e n u e  N ort h,  S uit e  6 5 0   
Mi n n e a p olis,   M  N  5 5 4 4 5 
9.    L  A  B  E  LI  N  G   
C o pi es  of t h e i nstr u cti o ns f or  us e (I F  U)  p ert ai ni n g t o t his  pr ot o c ol  ar e  pr o vi d e d i n t h e 
B ar osti  m  S yst e  m I F  Us,  9 0 0 1 3 3- 0 0 1 t o - 0 0 5    will  b e  pr o vi d e d t o  all  p arti ci p ati n g sit es  as  p art 
of t h e si t e i niti ati o n  pr o c ess.    C o pi es  of  all  d e vi c e  p a c k a g e l a b eli n g  ar e  a v ail a bl e  a n d   will  b e 
pr o vi d e d t o t h e sit es  u p o n r e q u est. 
C o pi es  of  all l a b eli n g f or t h e  d e vi c e i n cl u di n g t h e  S yst e  m   R ef er e n c e   G ui d e  a n d  d e vi c e 
p a c k a g e l a b eli n g   w er e  pr o vi d e d t o  F  D  A i n t h e I  D E  a p pli c ati o n. 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   5 6  O F   6 4  
1 0.   C  O  N S  E  N  T   M  A  T  E  RI  A  L S   
C o pi es  of  all f or  ms  a n d i nf or  m ati o n al   m at eri als t o  b e  pr o vi d e d t o s u bj e cts t o  o bt ai n 
i nf or  m e d  c o ns e nt   will  b e  pr o vi d e d t o  all  p arti ci p ati n g  cli ni c al sit es. 
1 1.   I  N S  TI  T  U  TI  O  N  A  L   R  E  VI  E  W   B  O  A  R  D /  E  T  H  NI  C S   C  O  M  MI  T  T  E  E I  N F  O  R  M  A  TI  O  N 
All i n v esti g ati o n al sit es     will  b e r e q uir e d t o  h a v e I  R  B  or E  C   a p pr o v al,  as r e q uir e d  b y  c o u ntr y 
s p e cifi c r e g ul ati o ns,   a n d i n v esti g at or  a gr e e  m e nts  a p pr o v e d  b ef or e t h e y   will  b e  all o  w e d t o 
e nr oll s u bj e cts i nt o t h e  tri al. 
1 2.   O  T  H  E  R I  N S  TI  T  U  TI  O  N S   
C  V  R x   will  o nl y  c o n d u ct t h e i n v  esti g ati o n  at i nstit uti o ns t h at   m e et t h e r e q uir e  m e nts  n ot e d i n 
S e cti o n  1 1   a b o v e.  
1 3.   R  E  C  O  R  D S   A  N  D   R  E P  O  R  T S   
1 3. 1.   I n v esti g ati o n al   R e c o r ds 
T h e i n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or t h e  pr e p ar ati o n (r e vi e  w  a n d si g n at ur e)  a n d r et e nti o n 
of t h e r e c or ds  cit e d  b el o  w.    R e c or ds  ar e s u bj e ct t o i ns p e cti o n  a n d t h e i n v esti g at or  m ust 
m ai nt ai n t h e r e c or ds r e q uir e d  d uri n g t h e i n v esti g ati o n  a n d f or  a  p eri o d  of  2  y e ars  aft er 
t h e l att er  of t h e f oll o  wi n g t  w o  d at es:  T h e  d at e  o n   w hi c h t h e i n v esti g ati o n is t er  mi n at e d 
or  c o  m pl et e d,  or t h e  d at e t h at t h e r e c or ds  ar e  n o l o n g er r e q uir e d f or  p ur p os es  of 
s u p p orti n g  a  pr e  m ar k et  a p pr o v al  a p pli c ati o n  or  a  n oti c e  of  c o  m pl eti o n  of  a  pr o d u ct 
d e v el o p  m e nt  pr ot o c ol.  
A n i n v esti g at or   m a y   wit h dr a  w fr o  m t h e r es p o nsi bilit y t o   m ai nt ai n r e c or ds  a n d tr a nsf er 
c ust o d y  of t h e r e c or ds t o  a n y  ot h er  p ers o n, i n cl u di n g t h e s p o ns or,  w h o   will  a c c e pt 
r es p o nsi bilit y f or t h e  m.    N oti c e  of  a tr a nsf er s h all  b e  gi v e n t o t h e s p o ns or  n ot l at er t h a n 
1 0   w or ki n g  d a ys  aft er tr a nsf er  o c c urs. 
R e c or ds   m a y i n cl u d e ( n ot  all i n cl usi v e): 
•    All   si g nifi c a nt  c orr es p o n d e n c e   w hi c h  p ert ai ns t o t h e i n v esti g ati o n 
•    S u bj e cts’   c as e  hist or y r e c or ds, i n cl u di n g: si g n e d s u bj e ct i nf or  m e d  c o ns e nt f or  m; 
all r el e v a nt  o bs er v ati o ns;  o bs er v ati o ns  of  a d v ers e  d e vi c e  e v e nts;   m e di c al 
hist or y;  c o  m pl et e d   C  V  R x   C as e   R e p ort  F or  ms;  d o c u  m e nt ati o n  of t h e  d at es  a n d 
r e as o ns f or  a n y  d e vi ati o n fr o  m t h e  pr ot o c ol  
•    C o pi es   of   C as e   R e p ort  F or  ms  a n d  cli ni c al  d at a  
•    Si g n e d I n v esti g at or   A gr e e  m e nt  a n d r e c e nt  c urri c ul u  m  vit a e,  b ot h  of   w hi c h  als o 
m ust  b e s u b  mitt e d t o   C  V  R x   
•    E  C/ I  R  B   A p pr o v al  a n d  dis c o urs e  d o c u  m e nt ati o n.    A  c o p y  of t h e I  R  B/ E  C 
A p pr o v al   m ust  b e s u b  mitt e d t o   C  V  R x. 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   5 7  O F   6 4  
1 3. 2.   I n v esti g at o r   R e p o rts 
T a bl e   7 :  I n v esti g at o r  R e p o rts   
R e p o rt     
S u b  mit   T o  
D es c ri pti o n   
U n a nti ci p at e d 
A d v ers e   D e vi c e 
Eff e cts  (  U  A  D E)  or 
U n a nti ci p at e d 
S eri o us   A d v ers e 
D e vi c e  Eff e ct 
(  U S  A  D E) 
E  C / I  R  B ( as 
a p pli c a bl e)    & 
C  V  R x 
I n t h e   U S, U  A  D Es   m ust  b e r e p ort e d t o   C  V  R x   wit hi n  1 0   w or ki n g  d a ys  aft er t h e 
sit e first l e ar ns  of t h e  e v e nt .   F or ot h er  g e o gr a p hi es , r e p orti n g is r e q uir e d as 
s p e cifi e d  b y  c o u ntr y r e g ul ati o ns . 
S eri o us   A d v ers e 
E v e nts  ( S  A E) 
C  V  R x   
I n t h e   U S, S  A Es  m ust  b e r e p ort e d t o   C  V  R x   wit hi n   1 0   w or ki n g  d a ys  aft er t h e sit e 
first l e ar ns  of t h e  e v e nt,  ot h er  g e o gr a p hi es  as s p e cifi e d  b y  c o u ntr y r e g ul ati o ns. 
Wit h dr a  w al  of 
I  R  B/ E  C A p pr o v al   
C  V  R x   
N otifi c ati o n   wit hi n fi v e   w or ki n g  d a ys   
Pr o gr ess   R e p ort    
C  V  R x, I  R  B   
P eri o di c r e p ort  d et aili n g t h e  pr o gr ess  of t h e tri al,  o c c urri n g  at l e ast  a n n u all y. 
D e vi ati o ns fr o  m 
I n v esti g ati o n al  Pl a n 
I  R  B/ E  C & 
C  V  R x 
R e p ort  of  a n y  d e vi ati o n fr o  m t h e i n v esti g ati o n al  pl a n t o  pr ot e ct t h e lif e  or 
p h ysi c al   w ell -b ei n g  of  a s u bj e ct i n  a n  e  m er g e n c y.    N otifi c ati o n   wit hi n fi v e 
w or ki n g  d a ys.   
 
1 3. 3.   C  V  R x   R e c o r ds   
C  V  R x   will   m ai nt ai n t h e f oll o  wi n g r e c or ds:   
•    All si g nifi c a nt  c orr es p o n d e n c e   w hi c h  p ert ai ns t o t h e i n v esti g ati o n 
•    Si g n e d i n v esti g at or  a gr e e  m e nts  a n d  c urri c ul u  m  vit a e 
•    S yst e  m/ pr o c e d ur e r el at e d   A d v ers e   D e vi c e  E v e nts  a n d  c o  m pl ai nts  
•    All  c as e r e p ort f or  ms, i n cl u di n g s a  m pl es  of s u bj e ct i nf or  m e d  c o ns e nts, 
s u b  mitt e d  b y t h e i n v esti g at or; i n v esti g ati o n al  pl a n  a n d r e p ort  of  pri or 
i n v esti g ati o ns 
•    H os pit al st aff tr ai ni n g  a n d tri al   visit r e p orts  
•    C  V  R x   will  o  w n   a n d st or e t h e  cli ni c al  d at a  g e n er at e d  u n d er t his  pr ot o c ol 
•    C  V  R x   will   m ai nt ai n t h es e r e c or ds  a c c or di n g t o  c o u ntr y r e q uir e  m e nts 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   5 8  O F   6 4  
1 3. 4.   C  V  R x   R e p o rts   
T a bl e   8 :  C  V  R x   R e p o rts   
R e p o rt     
S u b  mit   T o  
D es c ri pti o n   
U n a nti ci p at e d 
A d v ers e   D e vi c e 
Eff e cts  (  U  A  DE)  or 
U n a nti ci p at e d 
S eri o us   A d v ers e 
D e vi c e  Eff e ct 
(  U S  A  D E) 
I n v esti g at ors, 
I  R  B/ E  Cs ( as 
a p pli c a bl e) ,   & 
F  D  A /  C  A 
I n t h e   U S,   N otifi c ati o n   wit hi n t e n   w or ki n g  d a ys  aft er t h e s p o ns or first 
l e ar ns  of t h e  e v e nt. 
F or  ot h er  g e o gr a p hi es , r e p orti n g is r e q uir e d as s p e cifi e d  b y  c o u ntr y 
r e g ul ati o ns. 
Wit h dr a  w al  of 
I  R  B/ E  C A p pr o v al   
I n v esti g at ors, 
F  D  A /  C  A, & 
I  R  B/ E  Cs 
N otifi c ati o n   wit hi n fi v e   w or ki n g  d a ys  aft er t h e s p o ns or first l e ar ns  of t h e 
e v e nt.  
Wit h dr a  w al  of  F  D  A 
A p pr o v al   
I n v esti g at ors,   C  A & 
I  R  B/ E  Cs 
N otifi c ati o n   wit hi n fi v e   w or ki n g  d a ys  aft er t h e s p o ns or first l e ar ns  of t h e 
e v e nt.  
Pr o gr ess   R e p ort    
F  D  A  
P eri o di c r e p ort  d et aili n g t h e  pr o gr ess  of t h e tri al ( as r e q uir e d). 
A n n u al   R e p ort     
F  D  A    & I n v esti g at ors 
R e p ort  d et aili n g t h e  a n n u al  pr o gr ess  of t h e tri al. 
Fi n al   R e p ort    
F  D  A /  C  A, 
I n v esti g at ors, & 
I  R  B/ E  Cs 
C  V  R x   will  n otif y t h e i n v esti g at or(s)   wit hi n  3 0   w or ki n g  d a ys  of t h e 
c o  m pl eti o n  or t er  mi n ati o n  of t h e i n v esti g ati o n.   T h e i n v esti g at ors   will i n 
t ur n i nf or  m t h eir I  R  B/ E  C.    A fi n al r e p ort   will  b e s u b  mitt e d t o t h e 
i n v esti g at or(s)  aft er  c o  m pl eti o n  or t er  mi n ati o n  of t his tri al as s p e cifi e d  b y 
t h e  c o u ntr y r e g ul at or y  a ut h orit y  or r e g ul ati o ns.   T h e i n v esti g at or s h o ul d 
c o nfir  m t h e r e c ei pt  of t h e fi n al r e p ort  c o  m p os e d  b y   C  V  R x.    
1 4.   P  U  B  LI  C  A  TI  O  N  P  O  LI  C  Y  
A   m ulti  -c e nt er   m a n us cri pt s u  m  m ari zi n g t h e tri al r es ults   will  b e  pr e p ar e d f or  p u bli c ati o n  at 
t h e  e n d  of t h e tri al.   Si n gl e- c e nt er  p u bli c ati o ns s u  m  m ari zi n g  pri  m ar y  e n d p oi nt  d at a  ar e  n ot 
all o  w e d  u ntil  aft er t h e  p u bli c ati o n  of t h e  pri  m ar y   m a n us cri pt.  
1 5.   C  O  N  T  A  C  T I  N F  O  R  M  A  TI  O  N   
C  V  R x   
9 2 0 1   W e st   Br o a d  w a y  A v e n u e   N ort h,   S uit e  6 5 0   
Mi n n e a p oli s,   M  N  5 5 4 4 5    
T el e p h o n e:    + 1  7 6 3 -4 1 6 -2 8 4 0  
F a c si  mil e:    
+ 1  7 6 3 -4 1 6 -8 4 0 2  
 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   5 9  O F   6 4  
A P P  E  N  DI  X    1:    E x e c uti v e  St e e ri n g   C o  m  mitt e e   M e  m b e rs 
Mi c h a el  Zil e,   M.  D. (  C  h air)    
M e di c al   U ni v ersit y  of  S o ut h   C ar oli n a   
Willi a  m   A br a h a  m,   M.  D.     
T h e   O hi o  St at e   U ni v ersit y  
J o  A n n  Li n d e nf el d,   M.  D.    
V a n d er bilt   H e art  a n d   V as c ul ar I nstit ut e   
Fr e d   W e a v er,   M.  D.  
U ni v ersit y  of  S o ut h er n   C alif or ni a   
F ai e z  Z a n n a d,   M.  D.  
U ni v ersit é  d e  L orr ai n e,   C  H  U  d e   N a n c y   
 
 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   6 0  O F   6 4  
A p p e n di x   2 :   Si x   Mi n ut e   H all   W al k T est   
T h e  Si x -  Mi n ut e   W al k  T est s h o ul d  b e  p erf or  m e d i n d o ors,  al o n g  a l o n g, fl at, str ai g ht, 
e n cl os e d  c orri d or   wit h  a  h ar d s urf a c e.    T h e   w al ki n g  c o urs e   m ust  b e  3 0   m i n l e n gt h.  T h e 
l e n gt h  of t h e  c orri d or s h o ul d  b e m ar k e d  e v er y  3   m.     T h e t ur n ar o u n d  p oi nts s h o ul d  als o  b e 
m ar k e d.   
T h es e i nstr u cti o ns  ar e  c o nsist e nt   wit h t h e  A  m eri c a n  T h or a ci c  S o ci et y   G ui d eli n es f or t h e 
Si x -Mi n ut e   W al k  T est  .3 8 
S u bj e ct  P r e p a r ati o n  
•    C o  mf ort a bl e  cl ot hi n g s h o ul d  b e   w or n.   
•    A p pr o pri at e s h o es f or  w al ki n g s h o ul d  b e   w or n.   
•    S u bj e cts s h o ul d  us e t h eir  us u al   w al ki n g  ai ds  d uri n g t h e t est  ( c a n e,   w al k er,  et c.).  
•    T h e s u bj e ct's  us u al  m e di c al r e gi  m e n s h o ul d  b e  c o nti n u e d.   
•    A li g ht   m e al is  a c c e pt a bl e  b ef or e  e arl y   m or ni n g  or  e arl y  aft er n o o n  t ests.  
•    S u bj e cts s h o ul d  n ot  h a v e  e x er cis e d  vi g or o usl y   wit hi n  2  h o urs  of  b e gi n ni n g t h e  t est.  
•    A  "  w ar  m  - u p "  p eri o d  b ef or e t h e t est s h o ul d  n ot  b e  p erf or  m e d.  
•    T h e s u bj e ct s h o ul d sit  at  r est i n  a  c h air, l o c at e d  n e ar t h e st arti n g  p ositi o n, f or  at  l e ast  1 0 
mi n ut es   b ef or e t h e t est st arts.   D uri n g t his ti  m e,  c h e c k  f or  c o ntr ai n di c ati o ns,   m e as ur e 
p uls e  a n d  bl o o d  pr ess ur e,  a n d  m a k e s ur e t h at  cl ot hi n g  a n d s h o es  ar e  a p pr o pri at e.  
C o n d u cti n g t h e   T est  
I nstr u ct t h e s u bj e ct  as f oll o  ws: 
 
" T h e  o bj e ct  of t his t est is t o   w al k  as f ar  as  p ossi bl e f or  6    mi n ut es.    Y o u   will   w al k  b a c k  a n d 
f ort h i n t his  h all  w a y.  Si x   mi n ut es  is  a l o n g ti  m e t o   w al k, s o  y o u   will  b e  e x erti n g  y o urs elf. 
Y o u     will  pr o b a bl y  g et  o ut  of  br e at h  or  b e c o  m e  e x h a ust e d.    Y o u  ar e  p er  mitt e d t o sl o  w  d o  w n, 
t o st o p,  a n d to r est  as  n e c ess ar y.   Y o u   m a y l e a n  a g ai nst t h e   w all   w hil e r esti n g,  b ut r es u  m e 
w al ki n g  as s o o n  as  y o u  ar e  a bl e.  
Y o u   will  b e   w al ki n g  b a c k  a n d f ort h  ar o u n d t h e  c o n es.    Y o u s h o ul d  pi v ot  bris kl y  ar o u n d t h e 
c o n es  a n d  c o nti n u e  b a c k t h e  ot h er   w a y  wit h o ut  h esit ati  o n.    N o  w I'  m  g oi n g t o s h o  w  y o u.  
Pl e as e   w at c h  t h e   w a y I t ur n   wit h o ut  h esit ati o n. "  
D e  m o nstr at e  b y   w al ki n g  o n e l a p  y o urs elf.    W al k  a n d  pi v ot  ar o u n d  a  c o n e  bris kl y.  
"  Ar e  y o u r e a d y t o  d o t h at ?  I  a  m  g oi n g t o  us e t his  c o u nt er t o  k e e p tr a c k  of t h e  n u  m b er  of 
l aps  y o u  c o  m pl et e.   I   will  cli c k it  e a c h ti  m e  y o u t ur n  ar o u n d  at t his st arti n g li n e.  R e  m e  m b er   
t h at t h e  o bj e ct is t o   w al k   A S  F  A  R   A S  P  O S SI  B L E f or  6   mi n ut es,  b ut  d o n't r u n  or j o g.  
St art  n o  w,  or   w h e n e v er  y o u  ar e r e a d y. "  
 
1.    P ositi o n t h e  s u bj e ct at  t h e st arti n g li n e.    Y o u s h o ul d  als o st a n d n e ar t h e st arti n g li n e  
d uri n g t h e t est.    D o  n ot   w al k   wit h t h e  s u bj e ct.    As s o o n  as t h e s u bj e ct st arts t o   w al k, st art 
t h e ti  m er.  

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   6 1  O F   6 4  
2.    D o  n ot t al k t o  a n y o n e  d uri n g t h e   w al k.    Us e  a n  e v e n t o n e  of  v oi c e  w h e n  usi n g t h e 
st a n d ar d p hr as es  of  e n c o ur a g e  m e nt.   W at c h t h e
 s u bj e ct.    D o  n ot  g et  distr a ct e d a n d l os e 
c o u nt  of t h e l a ps.   E a c h  ti  m e t h e  p arti ci p a nt r et ur ns t o t h e st arti n g li n e,  cli c k t h e l a p 
c o u nt er  o n c e ( or   m ar k t h e  l a p  o n t h e   w or ks h e et).  L et t h e  p arti ci p a nt s e e  y o u  d o it.  
E x a g g er at e  t h e  cli c k  usi n g  b o d y l a n g u a g e, li k e  usi n g  a st o p  w at c h  at  a r a c e. 
 
Aft er t h e first   mi n ut e, t ell t h e   s u bj e ct t h e f oll o  wi n g (i n  e v e n t o n es):  "  Y o u  ar e  d oi n g   w ell.  
Y o u  h a v e  5   mi n ut es t o  g o. "  
W h e n t h e ti  m er s h o  ws  4   mi n ut es r e  m ai ni n g, t ell t h e   s u bj e ct t h e f oll o  wi n g:  "  K e e p  u p t h e 
g o o d   w or k.    Y o u  h a v e  4   mi n ut es t o  g o. "  
W h e n t h e ti  m er s h o  ws  3   mi n ut es r e  m ai ni n g, t ell t h e   s u bj e ct t h e f oll o  wi n g:  "  Y o u  ar e  d oi n g 
w ell.      Y o u  ar e  h alf  w a y  d o n e. "  
W h e n t h e ti  m er s h o  ws  2   mi n ut es r e  m ai ni n g, t ell t h e   s u bj e ct t h e f oll o  wi n g:  "  K e e p  u p t h e 
g o o d   w or k.    Y o u  h a v e  o nl y  2   mi n ut es l eft. "  
W h e n t h e ti  m er s h o  ws  o nl y  1   mi n ut e r e  m ai ni n g, t ell t h e s u bj e ct t h e f oll o  wi n g:   "  Y o u  ar e 
d oi n g   w ell.   Y o u  h a v e  o nl y  1   mi n ut e t o  g o. "  
D o  n ot  us e  ot h er   w or ds  of  e n c o ur a g e  m e nt ( or  b o d y l a n g u a g e t o s p e e d  u p).  
If t h e s u bj e ct st o ps   w al ki n g  d uri n g t h e t est  a n d  n e e ds  a r est, s a y t his:  "  Y o u  c a n l e a n  a g ai nst 
t h e   w all if  y o u   w o ul d li k e; t h e n  c o nti n u e   w al ki n g   w h e n e v er  y o u f e el  a bl e. "   D o  n ot st o p t h e 
ti  m er.  T h e s u bj e ct   m a y  b e  all o  w e d t o r est sitti n g  or st a n di n g,  as t h e y  pr ef er,  b ut t h e y   m ust 
c o  m pl et e t h e t est  b y   w al ki n g  aft er r esti n g .  If t h e s u bj e ct st o ps  b ef or e t h e  6   mi n ut es  ar e  u p 
a n d  r ef us es t o  c o nti n u e ( or  y o u  d e ci d e t h at t h e y s h o ul d  n ot  c o nti n u e) t h e t est is  c o nsi d er e d 
i n c o  m pl et e.    N ot e  o n t h e   w or ks h e et t h e  dist a n c e, t h e ti  m e st o p p e d,  a n d t h e r e as o n f or 
st o p pi n g  pr e  m at ur el y.  
W h e n t h e ti  m er is  1 5 s e c o n ds fr o  m  c o  m pl eti o n, s a y t his:  "I n  a   m o  m e nt I'  m  g oi n g t o t ell  y o u 
t o st o p.    W h e n I  d o, j ust st o p ri g ht   w h er e  y o u  ar e  a n d I   will  c o  m e t o  y o u. "  
W h e n t h e ti  m er ri n gs ( or  b u z z es), s a y t his:  " St o p! "   W al k  o v er t o t h e s u bj e ct.   C o nsi d er t a ki n g 
t h e  c h air if t h e y l o o k  e x h a ust e d.   M ar k t h e s p ot   w h er e t h e y st o p p e d  b y  pl a ci n g  a  b e a n  b a g  or 
a  pi e c e  of  t a p e  o n t h e fl o or. 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   6 2  O F   6 4  
BI  B  LI  O  G  R  A P  H  Y   
 
 
1 Cr oft J  B,   Gil es   W  H,   P oll ar d   R  A,   K e e n a n   N L,   C as p er   M L,   A n d a,   R F.   H e art f ail ur e s ur vi v al  a  m o n g  ol d er  a d ults i n 
t h e   U nit e d  St at es:  a  p o or  pr o g n osis f or  a n  e  m er gi n g  e pi d e  mi c i n t h e   M e di c ar e  p o p ul ati o n. Ar c hi v es  of I nt er n al 
M e di ci n e  .  1 9 9 9;  1 5 9: 5 0 5-5 1 0.  
 
2 St e  w art   S,   M a cI nt yr e   K,   C a p e  w ell  S,   M c  M urr a y JJ.   H e art f ail ur e  a n d t h e  a gi n g  p o p ul ati o n:  a n i n cr e asi n g  b ur d e n 
i n t h e  2 1st  c e nt ur y ?  H e art   2 0 0 3;  8 9: 4 9 -5 3.  
 
3 A  H  A  St atisti c al   U p d at e  2 0 0 8.   U  R L:  htt p://  w  w  w. a  m eri c a n h e art. or g/ pr es e nt er.j ht  ml ?i d e ntifi er = 3 0 0 0 0 9 0.   A c c ess e d 
M ar c h  1 2,  2 0 1 0  
 
4 B ar d y   G  H,  L e e   K L,   M ar k   D  B,  P o ol e J E,  P a c k er   D L,   B oi n e a u   R,   D o  m a ns ki   M,  Tr o ut  m a n   C,   A n d ers o n J, J o h ns o n 
G,   M c  N ult y  S E,   Cl a p p  -C h a n ni n g   N,   D a vi ds o n  -R a y  L  D,  Fr a ul o  E S,  Fis h b ei n   D P,  L u c eri   R  M, I p J  H;  S u d d e n   C ar di a c 
D e at h i n   H e art  F ai  l ur e  Tri al ( S  C  D-H e F T) I n v esti g at ors.   A  mi o d ar o n e  or  a n i  m pl a nt a bl e  c ar di o v ert er  -d efi brill at or f or 
c o n g esti v e  h e art f ail ur e.  N  E n gl  J   M e d.   2 0 0 5; 3 5 2: 2 2 5 -3 7.  
 
5 M u nt  w yl er J,   A b et el   G,   Gr u n er   C,  F oll at h  F.   O n e  -y e ar   m ort alit y  a  m o n g  u ns el e ct e d  o ut p ati e nts   wit h  h e art f ail ur e. 
E ur   H e art  J.  2 0 0 2; 2 3: 1 8 6 1 -6.  
 
6 F u   Q,  Z h a n g   R,   Wit k o  ws ki  S,   Ar b a b -Z a d e h   A,  Pr as a d   A,   O k a z a ki   K,  et  al.  P ersist e nt s y  m p at h eti c  a cti v ati o n  d uri n g 
c hr o ni c  a nti h y p ert e nsi v e t h er a p y:  a  p ot e nti al   m e c h a nis  m f or l o n g t er  m   m or bi dit y ?  H y p ert e nsi o n  .   2 0 0 5;  4 5: 5 1 3-
5 2 1.  
 
7 O  w a n  T E,   H o d g e   D  O,   H er g es   R  M, J a c o bs e n  SJ,   R o g er   V L,   R e dfi el d   M  M.  Tr e n ds i n  pr e v al e n c e  a n d  o ut c o  m e  of 
h e art f ail ur e   wit h  pr es er v e d  ej e cti o n fr a cti o n.  N e  w  E n gl a n d  J o ur n al  of   M e di ci n e  .  2 0 0 6;  3 5 5: 2 5 1-9.  
 
8 L a   R o v er e   M T,  Pi n n a   G  D,   M a estri   R,   R o b bi  E,   C a p or ot o n di   A,   G u a z z otti   G,  et  al.   P r o g n osti c I  m pli c ati o ns  of 
B ar or efl e x  S e nsiti vit y i n   H e art  F ail ur e  P ati e nts i n t h e   B et a  -Bl o c ki n g  Er a.   J o ur n al  of t h e  A  m eri c a n   C oll e g e  of 
C ar di ol o g y  .  2 0 0 9;  5 3: 1 9 3-1 9 9 . 
 
9 A h  m e d   A,   Ri c h   M  W,  L o v e  T E,  Ll o y d  -J o n es   D  M,   A b a n, I  B,   C ol u c ci   M  D,  et  al.    Di g o xi n  a n d r e d u cti o n i n 
m ort alit y  a n d  h os pit ali z ati o n  a n d  h e art f ail ur e:   a  c o  m pr e h e nsi v e  p ost  -h o c  a n al ysis  of t h e   DI  G tri al.   E ur o p e a n 
H e art  J o ur n al  .  2 0 0 6;  2 7: 1 7 8-1 8 6.  
 
1 0 Esl er   M,   K a y e   D. I n cr e as e d s y  m p at h eti c  n er v o us s yst e  m  a cti vit y  a n d its t h er a p e uti c   r e d u cti o n i n  art eri al 
h y p ert e nsi o n,  p ort al  h y p ert e nsi o n  a n d  h e art f ail ur e.  J o ur n al  of t h e  A ut o n o  mi c   N er v o us  S yst e  m .  1 9 9 8;  7 2: 2 1 0-9.  
 
1 1 Sl ei g ht  P.  T h e i  m p ort a n c e  of t h e  a ut o n o  mi c  n er v o us s yst e  m i n  h e alt h  a n d  dis e as e.  A ustr ali a n  a n d   N e  w  Z e al a n d 
J o ur n al  of   M e di ci n e .  1 9 9 7;  2 7: 4 6 7-7 3.  
 
1 2 Br a u n  w al d  E,   V at n er  S F,   Br a u n  w al d   N S,  S o b el   B E.   C ar oti d  Si n us   N er v e  Sti  m ul ati o n i n t h e  Tr e at  m e nt  of   A n gi n a 
P e ct oris  a n d  S u pr a v e ntri c ul ar  T a c h y c ar di a.  C al  if or ni a   M e di ci n e.  1 9 7 0;  1 1 2: 4 1-5 0.  
 
1 3 D u n ni n g   AJ.  El e ctr osti  m ul ati o n  of t h e  c ar oti d si n us  n er v e i n  a n gi n a  p e ct oris.  1 9 7 1  E x c er pt a   M e di c a,   A  mst er d a  m, 
T h e   N et h erl a n ds.  
 
1 4 W alli n   B  G,  S u n dl of   G,   D eli us   W.  T h e  eff e ct  of  c ar oti d si n us  n er v e sti  m ul ati o n  o n   m us cl e   a n d s ki n  n er v e 
s y  m p at h eti c  a cti vit y i n   m a n.  Pfl u g ers  Ar c h  1 9 7 5;  3 5 8( 2): 1 0 1 -1 1 0.  
 
1 5 P et ers  T  K,   K or al e  ws ki   H E,  Z er bst  E.   Bl o o d  pr ess ur e  a n d  h e art r at e  c h a n g es  d uri n g  p h ysi c al  a cti vit y  u p o n  h e art 
r at e-f e e d b a c k  c o ntr oll e d  el e ctri c al  c ar oti d si n us  n er v e sti  m ulati o n.  I nt  J   C ar di ol 1 9 8 9;  2 2( 3): 3 8 9 -3 9 2  
 
1 6 G e or g a k o p o ul os   D,   W a g n er   D,   C at es   A  W, Ir  wi n  E,  L o v ett  E  G.  Eff e cts  of  el e ctri c al sti  m ul ati o n  of t h e  c ar oti d 
si n us  b ar or efl e x  usi n g t h e   R h e os  d e vi c e  o n  v e ntri c ul ar -v as c ul ar  c o u pli n g  a n d   m y o c ar di al  effi ci e n c y  ass ess e d  b y 

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   6 3  O F   6 4  
 
pr ess ur e -v ol u  m e r el ati o ns i n  n o n -v a g ot o  mi z e d  a n est h eti z e d  d o gs.   C o nf  Pr o c I E E E  E n gi n e eri n g i n   M e di ci n e  a n d 
Bi ol o g y.  2 0 0 9;  2 0 0 9: 2 0 2 5  -2 0 2 9.  
 
1 7 H e uss er   K,  T a n k J,  E n g eli  S,   Di e dri c h   A,   M e n n e J,  E c k ert  S,  et  al.   C ar oti d   B ar or e c e pt or  Sti  m ul ati o n,  S y  m p at h e  ti c 
A cti vit y,   B ar or efl e x  F u n cti o n,  a n d   Bl o o d  Pr ess ur e i n   H y p ert e nsi v e  P ati e nts.   H y p ert e nsi o n  .   2 0 1 0;  5 5( 3): 6 1 9-6 2 6.  
 
1 8 S u g a   H.   V e ntri c ul ar  e n er g eti cs.  P h ysi ol o gi c al  R e vi e  ws  1 9 9 0;  7 0: 2 4 7 -2 7 0 . 
 
1 9 Z u c k er I  H,   H a c kl e y J F,   C or nis h   K  G,   His er   B  A,   A n d ers o n   N  R,   Ki e v al   R,  et  al.   C hr o ni c  b ar or e c e pt or  a cti v ati o n 
e n h a n c es s ur vi v al i n  d o gs   wit h  p a ci n g -i n d u c e d  h e art f ail ur e. H y p ert e nsi o n   2 0 0 7;  5 0:  9 0 4 -9 1 0.  
 
2 0 S a b b a h   H  N, I  m ai   M, Ir  wi n  E  D,  S er d ar   DJ,  S h ar o v   V  G,   R o ssi n g   M  A,  et  al.   C hr o ni c  el e ctri c al sti  m ul ati o n  of t h e 
c ar oti d si n us  b ar or efl e x i  m pr o v es l eft  v e ntri c ul ar f u n cti o n  a n d  pr o  m ot es r e v ers al  of  v e ntri c ul ar r e  m o d eli n g i n  d o gs 
wit h  a d v a n c e d  h e art f ail ur e.   Cir c ul ati o n   H e art  F ail ur e   2 0 1 1;  4( 1):  6 5 -7 0.  
 
2 1 A n a n d I,   Fl or e a   V  G.  Tr a diti o n al  a n d   N o v el   A p pr o a c h es t o   M a n a g e  m e nt  of   H e art  F ail ur e:  S u c c ess es  a n d  F ail ur es. 
C ar di ol o g y   Cli ni cs  .  2 0 0 8;  2 6: 5 9-7 2.  
 
2 2 G u pt a   R  C, I  m ai   M,   C o d y   RJ, Ir  wi n  E  D,   R ossi n g   M  A,  et  al.   B ar or efl e x  a cti v ati o n t h er a p y  n or  m ali z es  g e n e 
e x pr essi o n  of  c o  m p o n e nts  of t h e  b et a -a dr e n er gi c r e c e pt or si g n ali n g  p at h  w a y i n  L  V   m y o c ar di u  m  of  d o gs   wit h 
c hr o ni c  h e art f ail ur e.  E ur o p e a n   H e art  J o ur n al .   2 0 0 7;  2 8: 8 1 8-8 1 9.   A bstr a ct . 
 
2 3 W a n g   M,  Z a c a   V, Ji a n g   A, Ils ar I,  E bi n g er   M,  S a b b a h   M  B,  et  al.  L o n g  -t er  m   B ar or efl e x   A cti v ati o n  T h er a p y 
i n cr e as es t h e t hr es h ol d f or t h e i n d u cti o n  of l et h al  v e ntri c ul ar  arr h yt h  mi as i n  d o gs   wit h  c hr o ni c  a d v a n c e d  h e art 
f ail ur e. Cir c ul ati o n   2 0 0 8;  1 1 8: S -7 2 1.   A bstr a ct.  
 
2 4 Br a u n  w al d  E,  S o b el   B E.   Br a u n  w al d   N S:  Tr e at  m e nt  of  p ar o x ys  m al s u pr a v e ntri c ul a  r t a c h y c ar di a  b y  el e ctri c al 
sti  m ul ati o n  of t h e  c ar oti d -si n us  n er v es. N  E n gl  J   M e d  .  1 9 6 9;  2 8 1: 8 8 5-8 8 7 . 
 
2 5 L o v ett  E  G,  S h af er J,   K a uf  m a n   C L.  C hr o ni c  a cti v ati o n  b y t h e   R h e os  S yst e  m:   A n  o v er vi e  w  of r es ults fr o  m 
E ur o p e a n  a n d   N ort h   A  m eri c a n f e asi bilit y st u di es.   C o nf  Pr o c I E E E  E n gi n e eri n g i n   M e di ci n e  a n d   Bi ol o g y.  2 0 0 9; 
2 0 0 9: 4 6 2 6 -4 6 3 0.  
 
2 6 W ust  m a n n   K,   K u c er a J P,  S c h eff ers I,   M o h a u pt   M,   Kr o o n   A  A,  d e  L e e u  w  P  W,  et  al.  Eff e cts  of  c hr o ni c 
b ar or e c e pt or sti  m ul ati o n  o n t h e  a ut o n o  mi c  c ar di o v as c ul ar r e g ul ati o n i n  p ati e nts   wit h  dr u g -r esist a nt  art eri al 
h y p ert e nsi o n.  H y p ert e nsi o n   2 0 0 9;  5 4: 5 3 0 -5 3 6.  
 
2 7 Mit c h ell   G F,  T ar dif J  C,   Ar n ol d   M  O,   M ar c hi ori   G,   O’  Bri e n  T  X,   D u nl a p   M E,  Pf eff er   M  A.  P uls atil e  h e  m o d y n a  mi cs 
i n   C o n g esti v e   H e art  F ail ur e. H y p ert e nsi o n   2 0 0 1;  3 8: 1 4 3 3 -1 4 3 9.  
 
2 8 D es ai   A S,   Mit c h ell   G F,  F a n g  J  C,   Cr e a g er   M  A.   C e ntr al  a orti c stiff n ess is i n cr e as e d i n   p ati e nts   wit h  h e art f ail ur e 
a n d  pr es er v e d  ej e cti o ns fr a cti o n.  J   C ar d  F ail  2 0 0 9;  1 5( 8):  6 5 8 -6 6 4.  
 
2 9 St e  w art   K  C,   K u  m ar   R,   C h ar o n k o JJ,   O h ar a  T,   Vl a c h os  P P,  Littl e   W  C.  E v al u ati o n  of  L  V  di ast oli c f u n cti o n fr o  m 
c ol or   M -m o d e  e c h o c ar di o gr a p h y.   J A  C  C   C ar di o v as c I  m a gi n g  2 0 1 1;  4( 1):  3 7 -4 6. 
 
3 0 C o h n J  N.   Bl o o d  pr ess ur e  a n d t h e t h er a p y  of  a d v a n c e d  h e art f ail ur e.   J  A  m   C oll   C ar di ol  2 0 0 4;  4 3( 8):  1 4 3 0 -1 4 3 1. 
 
3 1 H e art  F ail ur e  S o ci et y  of   A  m eri c a,  Li n d e nf el d J,   Al b ert   N  M,   B o e h  m er J P,   C olli ns  S P,  E z e k o  wit z J  A,   Gi v ert z   M  M, 
K at z  S  D,   Kl a p h ol z   M,   M os er   D  K,   R o g ers J  G,  St arli n g    R  C,  St e v e ns o n   W  G,  T a n g   W  H,  T e erli n k J  R,   W als h   M  N. 
H F S  A  2 0 1 0   C o  m pr e h e nsi v e   H e art  F ail ur e  Pr a cti c e   G ui d eli n e.   J   C ar d  F ail .  2 0 1 0 J u n; 1 6( 6): e 1-1 9 4 . 
 
3 2 Di c kst ei n   K,   C o h e n  -S ol al   A,  Fili p p at os   G,   M c  M urr a y JJ,  P o ni k o  ws ki  P,  P o ol e -Wils o n  P  A,  et  al.  E S  C   G ui d eli n es 
f or t h e  di a g n osis  a n d tr e at  m e nt  of  a c ut e  a n d  c hr o ni c  h e art f ail ur e  2 0 0 8: t h e  T as k  F or c e f or t h e   Di a g n osis  a n d 
Tr e at  m e nt  of   A c ut e  a n d   C hr o ni c   H e art  F ail ur e  2 0 0 8  of t h e  E ur o p e a n  S o ci et y  of   C ar di ol o g y.   D e v el o p e d i n 
c oll a b or ati o n   wit h t h e   H e art  F ail ur e   Ass o ci ati o n  of t h e  E S  C (  H F  A)  a n d  e n d ors e d  b y t h e  E ur o p e a n  S o ci et y  of 
I nt e nsi v e   C ar e   M e di ci n e ( E SI  C  M).  E ur   H e art J.  2 0 0 8; 2 9( 1 9): 2 3 8 8-4 4 2.  

 
3 6 0 0 4 3 -0 0 1  R e v.   G  v 1. 0  
 
B  A  R  O S TI  M   N E  O   - B  A  R  O  R  E F L E  X   A  C TI  V  A TI  O  N  T  H E  R  A  P  Y  F  O  R   H E  A  R T  F  AI L  U  R E   C LI  NI  C  A L I  N  V  E  S TI  G  A TI  O  N   P L  A  N   
C  O  N FI  D  E  N TI  A L   &   P  R  O  P  RI  E T  A  R  Y I  N F  O  R  M  A TI  O  N   O F   C  V  R x, I  N  C   
D  O   N  O T   C  O  P  Y   
P  A  G  E   6 4  O F   6 4  
 
 
3 3 C h at erj e e   K,  P ar  ml e y   W  W,   M assi e   B,   Gr e e n b er g   B,   W er n er J,   Kl a us n er  S,   N or  m a n   A.   Or al  h y dr al a zi n e t h er a p y 
f or  c hr o ni c r efr a ct or y  h e art f ail ur e. Cir c ul ati o n   1 9 7 6;  5 4: 8 7 9 -8 8 3. 
 
3 4 C h at erj e e   K,  P ar  ml e y   W  W,   G a n z   W,  F orr est er J,   W ali ns k y  P,   Cr e x els   C,  S  w a n   HJ  C.   H e  m o d y n a  mi c  a n d 
M et a b oli c r es p o ns es t o   V as o dil at ors i n   A c ut e   M y o c ar di al   I nf ar cti o n. Cir c ul ati o n   1 9 7 3; 4 8: 1 1 8 3 -1 1 9 3. 
 
3 5 B orl a u g   B  A,   K ass   D  A.  I n v asi v e   H e  m o d y n a  mi c   Ass ess  m e nt i n   H e art  F ail ur e.   C ar di ol o g y   Cli ni cs   2 0 1 1;  2 9: 2 6 9 -
2 8 0.  
 
3 6 Tr a c y   C  M,  E pst ei n   A E,   D ar b ar   D,  et  al.  2 0 1 2   A  C  C F/  A  H  A/  H  R S  F o c us e d   U p d at e I n c or p or at e d I nt o t h e 
A  C  C F/  A  H  A/  H  R S  2 0 0 8   G ui d eli n es f or   D e vi c e  -B as e d  T h er a p y  of   C ar di a c   R h yt h  m   A b n or  m aliti es:   A   R e p ort  of t h e 
A  m eri c a n   C oll e g e  of   C ar di ol o g y  F o u n d ati o n/  A  m eri c a n   H e art   Ass o ci ati o n  T as k  F or c e  o n  Pr a cti c e   G ui d eli n es  a n d t h e 
H e art   R h yt h  m  S o ci et y.   J  A  m   C oll   C ar di ol.  2 0 1 3; 6 1( 3): e 6 -e 7 5.  d oi: 1 0. 1 0 1 6/j.j a c c. 2 0 1 2. 1 1. 0 0 7.  
 
3 7 Bri g n ol e   M,   A uri c c hi o   A,   B ar o n  -Es q ui vi as   G,   B or d a c h ar  P,   B ori a ni   G,   Br eit h ar dt   O  A,  et  al.  2 0 1 3  E S  C   G ui d eli n es 
o n  c ar di a c  p a ci n g  a n d  c ar di a c r es y n c hr o ni z ati o n t h er a p y: t h e  T as k  F or c e  o n  c ar di a c  p a ci n g  a n d  r es y n c hr o ni z ati o n 
t h er a p y  of t h e  E ur o p e a n  S o ci et y  of   C ar di ol o g y ( E S  C).   D e v el o p e d i n  c oll a b or ati o n   wit h t h e  E ur o p e a n   H e art   R h yt h  m 
Ass o ci ati o n ( E  H  R  A).  E ur   H e art J.  2 0 1 3; 3 4( 2 9): 2 2 8 1  -3 2 9  
 
3 8 +  A T S   C o  m  mitt e e  o n  Pr ofi ci e n c y  St a n d ar ds f or   Cli ni c al  P ul  m o n ar y  F u n cti o n  L a b or at ori es.  A T S st at e  m e nt: 
g ui d eli n es f or t h e si x -mi n ut e   w al k t est.   A  m J   R es pir   Crit   C ar e   M e d.   2 0 0 2; 1 6 6( 1): 1 1 1 -1 1 7.