A Phase III, Multicenter, Randomized, Open-Label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Atezolizumab Given in Combination With Cabozantinib Versus Cabozantinib Alone in Patients With Inoperable, Locally Advanced, or Metastatic Renal Cell Carcinoma Who Experienced Radiographic Tumor Progression During or After Immune Checkpoint Inhibitor Treatment
Phase: PHASE3
Conditions: Carcinoma, Renal Cell
Sponsor: Hoffmann-La Roche

 
Offi ci al Titl e:  
A P h a s e I II, M ulti c e nt er, R a n d o mi z e d, O p e n-L a b el St u d y to E v al u at e 
th e Effi c a c y a n d S af et y o f At e z oli z u m a b Gi v e n in C o m bi n ati o n w it h 
C a b o z a nti ni b V er s u s C a b o z a nti ni b Al o n e in P ati e nt s w it h I n o p er a bl e, 
L o c all y A d v a n c e d, o r M et a st ati c R e n al C ell C ar ci n o m a w h o 
E x p eri e n c e d R a di o gr a p hi c T u m or Pr o gr e s si o n D uri n g o r Aft er 
I m m u n e C h e c k p oi nt I n hi bit or Tr e at m e nt 
N C T N u m b er:  
 N C T 0 4 3 3 8 2 6 9  
D o c u m e nt D at e : 
Pr ot o c ol A m e n d m e nt V er si o n 6 : 2 2 -F e b -2 0 2 3  
 
 
 
 
 
 

C O N FI D E N TI A L  
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.   H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e' s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t h e U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d; t h er ef or e, 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P R O T O C O L  
P R O T O C O L TI T L E:  
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, 
O P E N -L A B E L S T U D Y T O E V A L U A T E T H E 
E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F A T E Z O LI Z U M A B 
GI V E N I N C O M BI N A TI O N WI T H C A B O Z A N TI NI B 
V E R S U S C A B O Z A N TI NI B A L O N E I N P A TI E N T S 
WI T H I N O P E R A B L E, L O C A L L Y A D V A N C E D, O R  
M E T A S T A T I C R E N A L C E L L C A R CI N O M A W H O 
E X P E RI E N C E D R A DI O G R A P HI C T U M O R  
P R O G R E S SI O N D U RI N G O R A F T E R I M M U N E 
C H E C K P OI N T  I N HI BI T O R T R E A T M E N T 
P R O T O C O L N U M B E R:  W O 4 1 9 9 4  
S T U D Y N A M E:  
C O N T A C T -0 3  
V E R SI O N N U M B E R:  
6  
T E S T C O M P O U N D S : 
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7 )
C a b o z a nti ni b ( X L 1 8 4 )
S T U D Y P H A S E:  
P h ase III  
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y 
I D E N TI FI E R 
N U M B E R S:  
I N D N u m b er:  1 1 9, 0 3 9  
E u dr a C T N u m b er:  2 0 2 0 -0 0 0 5 0 2 -2 9  
E U C T  N u m ber:  2 0 2 2 -5 0 2 6 8 9 -2 6 -0 0  
CI V I D:  N ot a p plic a ble  
N C T N u m b er:  N C T 0 4 3 3 8 2 6 9
S P O N S O R ’S  N A M E
A N D L E G A L 
R E GI S T E R E D 
A D D R E S S : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d
Gre n z ac herstr asse 1 2 4
4 0 7 0 B asel, S wit zerl a n d
A P P R O V A L : 
S e e el e ctr o ni c si g n at ure a n d d at e st a m p o n t he fi n al
p a ge of t his d oc u me nt .

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P R O T O C O L HI S T O R Y  
Pr ot o c ol  
A s s o ci at e d C o u ntr y -S p e cifi c Pr ot o c ol s  
V er si o n  
D at e Fi n al  
R e gi o n/ C o u ntr y  
V er si o n  
D at e Fi n al  
6  
S e e el e ctr o ni c d at e o n t h e fi n al 
p a g e of t hi s d o c u m e nt . 
 
 
 
4  
1 4 F e br u ar y 2 0 2 2  
Fr a n c e  
5  
0 1 M ar c h 2 0 2 2  
3  
2 4 M ar c h 2 0 2 1  
Fr a n c e  
4  
1 6 S e pt e m b er 2 0 2 1  
2  
2 4 J u n e 2 0 2 0  
Fr a n c e  
3  
2 5 N o v e m b er 2 0 2 0  
1  
1 3 M ar c h 2 0 2 0  
 
 
 
  
 

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 6 : 
R A TI O N A L E  
Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 h a s b e e n a m e n d e d t o  i n cl u d e u p d at e s f oll o wi n g t h e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e , V er si o n  1 9 , r el e a s e, t h e C a b o z a nti ni b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e , 
V er si o n  1 8 , r el e a s e, a n d t o i n c or p or at e c h a n g e s pr e vi o u sl y m a d e o nl y i n a 
Fr a n c e -s p e cifi c v er si o n of t h e pr ot o c ol .  S u b st a nti v e c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h 
a r ati o n al e f or e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w.  
 
T o ali g n wit h t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e, V er si o n  1 9, a n d t h e 
a s s o ci at e d A d d e n d a  1 a n d 2, t h e f oll o wi n g c h a n g e s h a v e b e e n m a d e:  
–  
T h e li st of a p pr o v e d i n di c ati o n s f or at e z oli z u m a b h a s b e e n u p d at e d t o i n cl u d e 
h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a a n d m el a n o m a ( S e cti o n  1. 4).  
–  
T h e li st of i d e ntifi e d ri s k s f or at e z oli z u m a b h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e f a ci al 
p ar e si s, m y eliti s, p eri c ar di al di s or d er s, a n d h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s ( S e cti o ns  5. 1. 1 a n d 5. 2. 3; A p p e n di c e s  7 a n d 9).  
–  
T h e li st of a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e 
m y eliti s a n d f a ci al p ar e si s ( S e cti o n  5. 2. 3).  
–  
A p p e n di x  7 h a s b e e n r e vi s e d t o i n di c at e t h at c a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n 
c o n si d eri n g at e z oli z u m a b f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d a 
p eri c ar di al di s or d er w hil e r e c ei vi n g a n ot h er i m m u n o sti m ul at or y a nti -c a n c er 
a g e nt.  
–  
T h e a ut oi m m u n e di s e a s e s a n d i m m u n e d efi ci e n ci e s t a bl e i n A p p e n di x  7 h a s 
b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e a ut oi m m u n e m y eliti s.  
–  
T h e g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s  a s s o ci at e d wit h 
at e z oli z u m a b h a v e b e e n u p d at e d ( A p p e n di x  9).  
 
T o ali g n wit h t h e C a b o z a nti ni b  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e, V er si o n 1 8 , t h e f oll o wi n g 
c h a n g e s h a v e b e e n m a d e:  
–  
T h e li st of ri s k s a s s o ci at e d wit h c a b o z a nti ni b h a s b e e n r e vi s e d t o i n cl u d e 
v e n o u s a n d art eri al t hr o m b oti c e v e nt s, a n gi o e d e m a, a n d m u s c ul o s k el et al 
di s or d er s (S e cti o n  5. 1 . 2 a n d A p p e n di x  1 0 ). 
–  
T h e g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h c a b o z a nti ni b 
h a v e b e e n u p d at e d (A p p e n di x  1 0 ). 
 
I n pr e p ar ati o n f or t h e Cli ni c al Tri al s  Dir e cti v e ( C T D) t o Cli ni c al Tri al s  R e g ul ati o n 
(C T R ) tr a n siti o n, c o u ntr y-s p e cifi c c h a n g e s t h at w er e o nl y i n cl u d e d i n a 
Fr a n c e -s p e cifi c a m e n d m e nt h a v e b e e n i n c or p or at e d i nt o t hi s gl o b al a m e n d m e nt.  
C h a n g e s i n r el ati o n t o t hi s i n cl u d e  t h e f oll o wi n g: 
− Fr a n c e -s p e cifi c i n cl u si o n crit eri a f or s er u m p ot a s si u m, s er u m c al ci u m, a n d 
s er u m m a g n e si u m l e v el s gr e at er t h a n or e q u al t o t h e l o w er li mit of n or m al h a v e 
b e e n a d d e d  ( S e cti o n 4. 1. 1) . 

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
− T h e Fr a n c e -s p e cifi c d efi niti o n of u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n a s s u st ai n e d bl o o d 
pr e s s ur e  1 4 0  m m H g s y st oli c or  9 0  m m H g di a st oli c d e s pit e o pti m al 
a nti h y p ert e n si v e tr e at m e nt h a s b e e n a d d e d a s a n e x cl u si o n crit eri o n 
( S e cti o n 4. 1. 2).  
− O n e c o n s oli d at e d t a bl e f or t h e m a n a g e m e nt of h y p ert e n si o n a s s o ci at e d wit h 
c a b o z a nti ni b h a s b e e n cr e at e d ( A p p e n di x  1 0, T a bl e  2), w hi c h i s i n li n e wit h t h e 
C a b o z a nti ni b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e, V er si o n 1 8 . 
 
P er s o n al i d e ntifi a bl e i nf or m ati o n (i. e.,  n a m e a n d t e l e p h o n e n u m b er) f or t h e M e di c al 
M o nit or s h a s b e e n r e m o v e d fr o m t h e pr ot o c ol (fr o nt m att er a n d S e cti o n  5. 4. 1).  
M e di c al M o nit or c o nt a ct i nf or m ati o n h a s b e e n r e pl a c e d wit h a s e nt e n c e i n di c ati n g 
t h at t hi s i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d s e p ar at el y t o sit e s. 
 
T h e s y n o p si s h a s b e e n si m plifi e d t o ali g n wit h C T R a n d ot h er g ui d eli n e s.  
 
T er mi n ol o g y f or c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9 ( C O VI D -1 9) a n d s e v er e a c ut e r e s pir at or y 
s y n dr o m e c or o n a vir u s 2 h a s b e e n ali g n e d wit h pr e v aili n g i n d u str y st a n d ar d 
( S e cti o n s 1. 4 a n d 5. 1; A p p e n di x  9).  
 
A n y r ef er e n c e t o t h e c oll e cti o n of a p o st -pr o gr e s si o n di s e a s e t u m or a s s e s s m e nt h a s 
b e e n r e m o v e d ( S e cti o n s  3. 1 a n d 4. 5. 5; A p p e n di x  1) .  S c a n s ar e n o l o n g er r e q uir e d 
t o b e s e nt t o a n I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y f or i n d e p e n d e nt r e vi e w f oll o wi n g t h e 
fi n al pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al a n al y si s a n d t h e r e q uir e m e nt f or a p o st -pr o gr e s si o n 
di s e a s e t u m or a s s e s s m e nt w a s p ur el y f or i n d e p e n d e nt r e vi e w p ur p o s e s.  
 
A s e cti o n d e s cri bi n g d ur ati o n of p arti ci p ati o n h a s b e e n a d d e d t o ali g n wit h C T R 
r e q uir e m e nt s ( S e cti o n 3. 3) . 
 
T h e m e di c al t er m  " W e g e n er gr a n ul o m at o si s" h a s b e e n r e pl a c e d b y t h e 
t er m " gr a n ul o m at o si s wit h p ol y a n giiti s" t o ali g n wit h t h e u p d at e d pr ef err e d t er m i n 
M e d D R A ( S e cti o n  4. 1. 2 a n d A p p e n di x  7).  
 
A c o m pr e h e n si v e li st of i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s a n d a u xi li ar y m e di ci n al 
pr o d u ct s h a s b e e n a d d e d t o ali g n wit h C T R r e q uir e m e nt s ( S e cti o n  4. 3 a n d 
A p p e n di x  1 3).  
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o i n di c at e t h at sit e s c a n c o nfir m t h at a p pr o pri at e 
t e m p er at ur e c o n diti o n s h a v e b e e n m ai nt ai n e d d uri n g i n v e sti g ati o n al m e di ci n al 
p r o d u ct I M P tr a n sit eit h er b y ti m e m o nit ori n g ( s hi p m e nt arri v al d at e a n d ti m e) or 
t e m p er at ur e m o nit ori n g ( S e cti o n 4. 3. 4).  
 
T h e r e s p o n si biliti e s of t h e i n v e sti g at or a n d t h e r ol e of t h e M e di c al M o nit or i n 
d et er mi ni n g p ati e nt eli gi bilit y a n d d uri n g st u d y c o n d u c t h a v e b e e n cl arifi e d 
( S e cti o ns  4. 5. 7  a n d 5. 1. 3. 2 ). 
 
T h e e m ail a d dr e s s f or wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y aft er sit e 
cl o s ur e h a s b e e n c orr e ct e d ( S e cti o n  4. 5. 1 2. 6).  
 
T h e pr o c e d ur e t o r e c or d c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e  ( C R S) e v e nt s  h a s b e e n a d d e d 
t o ali g n wit h t h e c o n s oli d at e d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s of i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s 
a n d C R S s  i n A p p e n di x 9  ( S e cti o n 5. 3. 5. 1) . 
 
T h e pr o c e d ur e t o r e c or d d et eri or ati o n j u d g e d b y t h e i n v e sti g at or t o h a v e 
u n e x p e ct e dl y w or s e n e d h a s b e e n a d d e d ( S e cti o n 5. 3. 5. 1 0).  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o cl arif y t h at a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h a s p e ci al 
sit u ati o n t h at al s o q u alif y a s a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st s h o ul d b e r e p ort e d 
wit hi n 2 4  h o ur s ( S e cti o n  5. 3. 5. 1 2).  
 
L a n g u a g e h a s b e e n a d d e d t o i n di c at e t h at t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will i n str u ct 
f e m al e p ati e nt s t o i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt ( S e cti o n 5. 4. 3. 1).  
 
L a n g u a g e r e g ar di n g i n v e sti g at or r e p orti n g of pr e g n a n ci e s h a s b e e n cl arifi e d 
( S e cti o n 5. 4. 3. 2).  
 
A d e s cri pti o n of t h e t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s t a k e n t o pr ot e ct 
p er s o n al d at a h a s b e e n a d d e d t o ali g n wit h C T R r e q uir e m e nt s ( S e cti o n  8. 4).  
 
T h e n a m e of a R o c h e p oli c y o n d at a s h ari n g h a s b e e n c orr e ct e d ( S e cti o n  9. 6).  
 
D u e t o c ert ai n l o c al r e q uir e m e nt s a n d a n ali g n m e nt of S p o n s or pr o c e s s, it h a s b e e n 
cl arifi e d t h at s u m m ari e s of cli ni c al st u d y r e s ult s m a y b e a v ail a bl e i n h e alt h a ut h orit y 
d at a b a s e s f or p u bli c a c c e s s i n a d diti o n t o r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s 
( S e cti o n 9. 6).  
 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A C C E P T A N C E F O R M  .................................................................. 1 4  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 5  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 2 1  
1. 1  
B a c k gr o u n d o n R e n al C ell C ar ci n o m a  ..................................... 2 1  
1. 2  
Fir st -Li n e Tr e at m e nt f or R e n al C ell C ar ci n o m a ........................ 2 1  
1. 3  
S e c o n d -Li n e a n d T hir d -Li n e Tr e at m e nt  ................................... 2 2  
1. 4  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  .................................................. 2 4  
1. 4. 1  
Effi c a c y i n M et a st ati c R e n al C ell C ar ci n o m a  ........................... 2 5  
1. 5  
B a c k gr o u n d o n C a b o z a nti ni b  ................................................... 2 7  
1. 6  
B a c k gr o u n d o n C o m bi n ati o n T h er a p y of At e z oli z u m a b a n d 
C a b o z a nti ni b  ............................................................................ 2 8  
1. 7  
R ati o n al e f or I m m u n e C h e c k p oi nt R e -C h all e n g e  ..................... 3 1  
1. 8  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ....................... 3 1  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S ................................................. 3 2  
2. 1  
Effi c a c y O bj e cti v e s  .................................................................. 3 3  
2. 1. 1  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  ....................................................... 3 3  
2. 1. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  .................................................. 3 3  
2. 1. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  ................................................. 3 3  
2. 2  
S af et y O bj e cti v e  ....................................................................... 3 4  
2. 3  
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e  ...................................................... 3 5  
2. 4  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e ........................................................ 3 5  
2. 5  
Bi o m ar k er O bj e cti v e  ................................................................ 3 5  
2. 6  
H e alt h St at u s Utilit y O bj e cti v e  .................................................. 3 6  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 3 6  
3. 1  
D e s cri pt i o n of t h e St u d y ........................................................... 3 6  
3. 1. 1  
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e ................................ 3 9  
3. 2  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  ........................................... 3 9  
3. 3  
D ur ati o n of P artici p ati o n  ........................................................ 4 0  
3. 4  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 4 0  
3. 4. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  ...................... 4 0  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
3. 4. 2  
R ati o n al e f or C a b o z a nti ni b D o s e a n d S c h e d ul e  ...................... 4 0  
3. 4. 3  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  .............................................. 4 1  
3. 4. 4  
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p  ..................................................... 4 2  
3. 4. 5  
R ati o n al e f or Str atifi c ati o n F a ct or s  ........................................... 4 3  
3. 4. 6  
R ati o n al e f or O p e n -L a b el St u d y  ............................................... 4 4  
3. 4. 7  
R ati o n al e f or Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al a n d O v er all 
S ur vi v al a s M ulti p l e Pri m ar y E n d p oi nt s .................................... 4 4  
3. 4. 8  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b or C a b o z a nti ni b Tr e at m e nt 
b e y o n d I niti al R a di o gr a p hi c Pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1  ..... 4 4  
3. 4. 9  
R ati o n al e f or Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  .......................... 4 5  
3. 4. 1 0  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  ..................................... 4 5  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 4 7  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................... 4 7  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a ...................................................................... 4 7  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 5 0  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g  ....................... 5 6  
4. 2. 1  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  ............................................................. 5 6  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt t o t h e 
St u d y D e si g n  ........................................................................... 5 6  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  ......... 5 6  
4. 3. 1. 1  
At e z oli z u m a b  ........................................................................... 5 6  
4. 3. 1. 2  
C a b o z a nti ni b  ............................................................................ 5 7  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .... 5 7  
4. 3. 2. 1  
At e z oli z u m a b  ........................................................................... 5 7  
4. 3. 2. 2  
C a b o z a nti ni b  ............................................................................ 5 8  
4. 3. 3  
I nv e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d 
A c c o u nt a bilit y  ........................................................................... 5 9  
4. 3. 4  
C o nti n u e d A c c e s s t o At e z oli z u m a b a n d C a b o z a nti ni b  ............. 6 0  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y  .............................................................. 6 0  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  ................................................................... 6 1  
4. 4. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or All P ati e nt s  ......................................... 6 3  
4. 4. 2. 1  
H er b al T h er a pi e s  ..................................................................... 6 3  
4. 4. 3  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z oli z u m a b -Tr e at e d P ati e nt s  .......... 6 3  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
4. 4. 3. 1  
C orti c o st er oi d s, I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d 
T N F - I n hi bit or s ....................................................................... 6 3  
4. 4. 4  
C a uti o n ar y T h e r a p y f or C a b o z a nti ni b-Tr e at e d P ati e nt s  ........... 6 3  
4. 4. 4. 1  
C yt o c hr o m e P 4 5 0  .................................................................... 6 3  
4. 4. 4. 2  
Pr ot ei n Bi n di n g  ........................................................................ 6 4  
4. 4. 4. 3  
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s t h at ar e K n o w n t o Pr ol o n g t h e 
C orr e ct e d Q T I nt er v al  .............................................................. 6 4  
4. 4. 4. 4  
Ot h er I nt er a cti o n s  .................................................................... 6 5  
4. 4. 5  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or All P ati e nt s  .......................................... 6 5  
4. 4. 6  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z oli z u m a b -Tr e at e d a n d 
C a b o z a nti ni b -Tr e at e d P ati e nt s  ................................................ 6 6  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 6 6  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g .......................... 6 6  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c D at a  ......................................... 6 7  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  ............................................................. 6 7  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 6 7  
4. 5. 5  
T u m o r a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s ........................................... 6 8  
4. 5. 5. 1  
I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y .................................................... 6 9  
4. 5. 6  
S ur vi v al A s s e s s m e nt s  .............................................................. 6 9  
4. 5. 7  
L a b or at or y, Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s  ............ 6 9  
4. 5. 8  
El e ctr o c ar di o gr a m s a n d E c h o c ar di o gr a m s  .............................. 7 3  
4. 5. 9  
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  ............................................... 7 4  
4. 5. 9. 1  
D at a C oll e cti o n M et h o d s f or Cli ni c al O ut c o m e 
A s s e s s m e nt s  ........................................................................... 7 4  
4. 5. 9. 2  
D e s cri pti o n of Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt I n str u m e nt s  ....... 7 5  
4. 5. 1 0  
Bl o o d S a m pl e s f or W h o l e-G e n o m e S e q u e n ci n g or 
W h ol e -E x o m e S e q u e n ci n g ( P ati e nt s at P arti ci p ati n g Sit e s)  .... 7 6  
4. 5. 1 1  
O pti o n al T u m or Bi o p si e s  ......................................................... 7 7  
4. 5. 1 2  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ........... 7 8  
4. 5. 1 2. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  .................... 7 8  
4. 5. 1 2. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s 
C o m mitt e e  ............................................................................... 7 8  
4. 5. 1 2. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  .................................................................... 7 8  
4. 5. 1 2. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 7 9  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
4. 5. 1 2. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ................................................................................ 8 0  
4. 5. 1 2. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ............. 8 0  
4. 5. 1 2. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  ......................................................... 8 1  
4. 6  
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................ 8 1  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  ............................................. 8 1  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n fr o m t h e St u d y  .................................... 8 2  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  .............................................................. 8 2  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................................................................. 8 2  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 8 3  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 8 3  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ........................................ 8 4  
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ........................................ 8 4  
5. 1. 3  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s 
a n d P ot e nti al O v erl a p pi n g T o xi citi e s  ........................................ 8 4  
5. 1. 3. 1  
D o s e M o difi c ati o n  .................................................................... 8 5  
5. 1. 3. 2  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n  ............................................................. 8 7  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .......................................... 8 8  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 8 8  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  .................................................................................. 8 9  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 8 9  
5. 3  
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................... 9 0  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  .............................................. 9 0  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ......................................... 9 1  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ............................. 9 1  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ............................ 9 2  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e E v e nt s  .............................. 9 3  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  a n d C yt o ki ne Rele ase 
S y n dr o me  ................................................................................. 9 3  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................... 9 4  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s t h at ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ............... 9 4  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  .................................. 9 4  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................... 9 5  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ..................................................... 9 6  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  ................................................ 9 6  
5. 3. 5. 8  
D e at h s  ..................................................................................... 9 6  
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  ................................................ 9 7  
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of R e n al C ell C ar ci n o m a  .......... 9 7  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  ............................ 9 8  
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of O v er d o s e, M e di c ati o n Err or, Dr u g A b u s e, or 
Dr u g Mi s u s e  ............................................................................. 9 8  
5. 3. 5. 1 3  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  ............................................ 1 0 0  
5. 3. 5. 1 4  
S af et y Bi o m ar k er D at a  ........................................................... 1 0 0  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................. 1 0 0  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  ................................................ 1 0 1  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  ........................................ 1 0 1  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s t h at O c c ur pri or t o St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ............ 1 0 1  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s t h at O c c ur aft er St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ................ 1 0 2  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  .............................. 1 0 2  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  ............................................ 1 0 2  
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  ................. 1 0 2  
5. 4. 3. 3  
A b orti o n s ................................................................................ 1 0 3  
5. 4. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ...................................... 1 0 3  
5. 5  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ........................... 1 0 3  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ........................................................... 1 0 3  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  ................................................................ 1 0 4  
5. 6  
A d v er s e E v e nt s t h at O c c ur aft er t h e A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g P eri o d  .................................................................... 1 0 4  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s  ............. 1 0 4  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ....... 1 0 5  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ............................................... 1 0 5  
6. 2  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y  ............................................ 1 0 7  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
6. 3  
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s  .... 1 0 7  
6. 4  
Effi c a c y A n al y s e s  ................................................................... 1 0 7  
6. 4. 1  
M ulti pl e Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ....................................... 1 0 7  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ............................................... 1 0 8  
6. 4. 2. 1  
O bj e cti v e R e s p o n s e R at e  ...................................................... 1 0 8  
6. 4. 2. 2  
D ur ati o n of R e s p o n s e  ............................................................ 1 0 9  
6. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  .............................................. 1 0 9  
6. 4. 3. 1  
A n al y s e s at L a n d m ar k Ti m e p oi nt s  ......................................... 1 0 9  
6. 4. 3. 2  
S u b gr o u p A n al y s e s  ................................................................ 1 0 9  
6. 4. 3. 3  
Ti m e t o R e s p o n s e  .................................................................. 1 0 9  
6. 4. 3. 4  
Ti m e t o D et eri or ati o n of Di s e a s e -R el at e d S y m pt o m s  ............ 1 0 9  
6. 4. 3. 5  
Ti m e t o D et eri or ati o n of P h y si c al F u n cti o ni n g ........................ 1 1 0  
6. 4. 3. 6  
Ti m e t o D et eri or ati o n of Gl o b al H e alt h St at u s/ Q u alit y of 
Lif e  ......................................................................................... 1 1 0  
6. 4. 3. 7  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D e s cri pti v e S u m m ari e s  .............. 1 1 0  
6. 5  
S af et y A n al y s e s  ..................................................................... 1 1 0  
6. 5. 1  
A n al y s e s of E x p o s ur e, A d v er s e E v e nt, L a b or at or y, Vit al 
Si g n s, a n d D at a  ..................................................................... 1 1 1  
6. 5. 2  
E x pl or at or y A n al y s e s of P ati e nt -R e p ort e d Tr e at m e nt 
Si d e -Eff e ct B ur d e n  ................................................................. 1 1 1  
6. 6  
P h ar m a c o ki n eti c A n al y s e s  ..................................................... 1 1 1  
6. 7  
I m m u n o g e ni cit y A n al y s e s ...................................................... 1 1 1  
6. 8  
Bi o m ar k er A n al y s e s  ............................................................... 1 1 2  
6. 9  
H e alt h St at u s Utilit y A n al y s e s  ................................................ 1 1 2  
6. 1 0  
I nt eri m A n al y s e s .................................................................... 1 1 2  
6. 1 0. 1  
Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s  ...................................................... 1 1 2  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ............................... 1 1 3  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ......................................................... 1 1 3  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ............................................... 1 1 4  
7. 3  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................. 1 1 4  
7. 4  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  .............................................. 1 1 5  
7. 5  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................. 1 1 5  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  .................................................... 1 1 5  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  ................................ 1 1 5  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................. 1 1 6  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  .................... 1 1 7  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  ........................................................................ 1 1 7  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ............................................................... 1 1 8  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ..................................................................... 1 1 8  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  ............................................................ 1 1 8  
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ................................................................ 1 1 9  
9. 3  
M a n a g e m e nt of St u d y Q u alit y  ................................................ 1 1 9  
9. 4  
Sit e I n s p e cti o n s  ..................................................................... 1 1 9  
9. 5  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ......................................................... 1 1 9  
9. 6  
Di s s e mi n ati o n of D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e S e cr et s  ........ 1 2 0  
9. 7  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ........................................................... 1 2 1  
1 0.  
R E F E R E N C E S ............................................................................ 1 2 2  
 
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1  
Fir st -Li n e T h er a p y R e s ult s f or A d v a n c e d R e n al C ell 
C ar ci n o m a ................................................................................... 2 1  
T a bl e  2  
S e c o n d -Li n e T h er a p y R e s ult s f or A d v a n c e d R e n al C ell 
C ar ci n o m a ................................................................................... 2 3  
T a bl e  3  
C O S MI C -0 2 1 St u d y c c R C C E x p a n si o n C o h ort:  
O bj e cti v e  R e s p o n s e R at e ( p er R E CI S T v 1. 1) i n 
C a b o z a nti ni b  6 0  m g At e z oli z u m a b -Tr e at e d P ati e nt s  ................. 2 9  
T a bl e  4  
C O S MI C -0 2 1 St u d y c c R C C C o h ort:  S u m m ar y of C o m m o n 
A d v er s e E v e nt s ( 3 0 % of P ati e nt s) i n 
C a b o z a nti ni b  6 0  m g At e z oli z u m a b -Tr e at e d P ati e nt s  ................. 3 0  
T a bl e  5  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b 
I nf u si o n s...................................................................................... 5 8  
T a bl e  6  
Ti mi n g f or Vit al Si g n M e a s ur e m e nt s f or  Fir st a n d 
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  ................................................................. 6 8  
T a bl e  7  
G ui d a n c e f or M a n a gi n g O v erl a p pi n g T o xi citi e s  ........................... 8 5  
T a bl e  8  
D o s e R e d u cti o n L e v el s f or C a b o z a nti ni b ( Or al D o si n g)  .............. 8 6  
T a bl e  9  
D o s e M o difi c ati o n s f or C a b o z a nti ni b -R el at e d A d v er s e 
E v e nt s  ......................................................................................... 8 6  
T a bl e  1 0  
A d v er s e E v e nt S e v er it y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E  ............................................... 9 2  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  1 1  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  ....................................................... 9 3  
T a bl e  1 2  
O p er ati n g C h ar a ct eri sti c s f or Pr o p o s e d St u d y D e si g n f or 
S e v er al P o s si bl e Tr u e U n d erl yi n g H a z ar d R ati o s  ..................... 1 1 3  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
St u d y S c h e m a  ............................................................................. 3 7  
 
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1  
S c h e d ul e of A cti viti e s  ................................................................ 1 2 9  
A p p e n di x  2  
S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er  S a m pl e s  ................................................................... 1 3 5  
A p p e n di x  3  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, ( R E CI S T) 
V er si o n  1. 1  ................................................................................ 1 3 7  
A p p e n di x  4  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er E O R T C Q L Q -C 3 0  ......................................................... 1 4 5  
A p p e n di x  5  
E Q -5 D -5 L  .................................................................................. 1 4 7  
A p p e n di x  6  
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y -Ki d n e y S y m pt o m 
I n d e x 1 9 .................................................................................... 1 5 0  
A p p e n di x  7  
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  .. 1 5 1  
A p p e n di x  8  
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  ........................................................... 1 5 2  
A p p e n di x  9  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
At e z oli z u m a b  ............................................................................ 1 5 3  
A p p e n di x  1 0  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
C a b o z a nti ni b  ............................................................................. 1 8 3  
A p p e n di x  1 1  I nt er n ati o n al M et a st ati c R e n al C ell C ar ci n o m a D at a b a s e 
C o n s orti u m Ri s k F a ct or s  ........................................................... 1 9 8  
A p p e n di x  1 2  D efi niti o n of S ar c o m at oi d R e n al C ell C ar ci n o m a:  St a nf or d 
S ur gi c al P at h ol o g y Crit eri a ........................................................ 1 9 9  
A p pe n di x  1 3  I n vesti g ati o n al Me dici n al Pr o d uct a n d N o n -I n vesti g ati o n al 
Me dici n al Pr o d uct Desi g n ati o ns (f or Use i n E ur o pe a n 
Ec o n o mic Are a a n d U nite d Ki n g d o m)  ...................................... 2 0 1  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P R O T O C O L A C C E P T A N C E F O R M  
P R O T O C O L TI T L E:  
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, 
O P E N -L A B E L S T U D Y T O E V A L U A T E T H E 
E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F A T E Z O LI Z U M A B 
GI V E N I N C O M BI N A TI O N WI T H C A B O Z A N TI NI B 
V E R S U S C A B O Z A N TI NI B A L O N E I N P A TI E N T S 
WI T H I N O P E R A B L E, L O C A L L Y A D V A N C E D, O R  
M E T A S T A T I C R E N A L C E L L C A R CI N O M A W H O 
E X P E RI E N C E D R A DI O G R A P HI C T U M O R 
P R O G R E S SI O N D U RI N G O R A F T E R I M M U N E 
C H E C K P OI N T I N HI BI T O R T R E A T M E N T  
P R O T O C O L N U M B E R:  W O 4 1 9 9 4  
S T U D Y N A M E:  
C O N T A C T -0 3  
V E R SI O N N U M B E R:  
6  
T E S T C O M P O U N D S : 
At e z oli z u m a b  ( R O 5 5 4 1 2 6 7) 
C a b o z a nti ni b ( X L 1 8 4)  
S P O N S O R:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol. 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or’s N a m e ( pri nt)  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or’s Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m a s i n str u ct e d b y y o ur l o c al st u d y m o nit or.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  
TI T L E:  
A P H A S E III, M U L TI C E N T E R, R A N D O MI Z E D, O P E N -L A B E L 
S T U D Y T O E V A L U A T E T H E E F FI C A C Y A N D S A F E T Y O F 
A T E Z O LI Z U M A B GI V E N I N C O M BI N A TI O N WI T H C A B O Z A N TI NI B 
V E R S U S C A B O Z A N TI NI B A L O N E I N P A TI E N T S WI T H 
I N O P E R A B L E, L O C A L L Y A D V A N C E D, O R  M E T A S T A T I C R E N A L 
C E L L C A R CI N O M A W H O E X P E RI E N C E D R A DI O G R A P HI C 
T U M O R P R O G R E S SI O N D U RI N G O R A F T E R I M M U N E 
C H E C K P OI N T I N HI BI T O R T R E A T M E N T  
R E G U L A T O R Y 
A G E N C Y I D E N TI FI E R 
N U M B E R S:  
I N D N u m b er:  1 1 9, 0 3 9  
E u dr a C T N u m b er:  2 0 2 0 -0 0 0 5 0 2 -2 9  
E U C T N u m b er:  2 0 2 2 -5 0 2 6 8 9 -2 6 -0 0  
CI V I D:  N ot a p pli c a ble  
N C T N u m b er:  N C T 0 4 3 3 8 2 6 9  
 
S T U D Y R A T I O N A L E  
T he p ur p ose of t his st u d y is t o assess t he effi c a c y a n d s afet y of at e z oli z u m a b w h e n gi ve n i n 
c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b c o m p are d wit h c a b o z a nti ni b al o ne i n p atie nt s wit h a d v a n ce d 
cle ar -cell or n o n – cle ar -cell re n al cell c ar ci n o m a ( R C C; p a pill ar y, c hr o m o p h o be  or u n cl assifie d 
o nl y) w h o e x perie n c e d r a di o gr a p hi c t u m or pr o gressi o n d uri n g or aft er i m m u ne c hec k p oi nt 
i n hi bit or (I CI) t re at m e nt i n t he a dj u v a nt a n d/ or l o c all y a d v a n ce d/ m et ast ati c setti n g.  Wit h 
t he r a pi dl y e v ol vi n g l a n dsc a pe of t re at m e nt s f or m et ast ati c R C C, t he use of I CI b ase d 
tre at m e nt s is m o vi n g t o e arlier li nes of t h er a p y a n d is bec o mi n g t h e st a n d ar d of c are f or first - 
a n d se c o n d -li ne t re at m e nt s i n m ost c o u ntries.  T h us, t here re m ai ns a nee d t o better 
u n derst a n d t he se q ue nti al use of all a v ail a ble R C C tre at me nts a n d de v el o p effecti ve 
tre at m e nt s t h at fit t his e v ol vi n g l a n dsc a pe.  
O BJ E C T I V E S A N D E N D P O I N T S  
Pri m ar y O bj e cti v e  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt  
Effi c a c y O bj e cti v e:  
 T o e v al u ate t h e effi c a c y of 
ate z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
c a b o z a nti ni b c o m p are d wit h 
c a b o z a nti ni b al o ne i n t h e I T T 
p o p ul ati o n  
 P F S, d efi ne d as t he ti me fr o m r a n d o mi z ati o n t o t he 
first o c c urre n ce of dise ase pr o gressi o n a c c or di n g t o 
R E CI S T  v 1. 1, as assesse d b y a n I R F ( e. g.,  I R F-P F S) or 
de at h fr o m a n y c a use, w hi c he ver o c c urs first  
 O S, defi ne d as t h e ti me fr o m r a n d o mi z ati o n t o de at h 
fr o m a n y c a use 
S e c o n d ar y O bj e cti v e s  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
Effi c a c y O bj e cti v e:  
 T o e v al u ate t h e effi c a c y of 
ate z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
c a b o z a nti ni b c o m p are d wit h 
c a b o z a nti ni b al o ne  
 P F S assesse d b y t h e i n v esti g at ors 
(i n vesti g at or-assesse d P F S), defi ne d as t he ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n t o t he first o c c urre n ce of dise ase 
pr o gressi o n a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 or de at h fr o m 
a n y c a use ( w hi c he v er o c c urs first)  
 I n vesti g at or- a n d I R F -assesse d O R R (i n vesti g at or -
asse sse d O R R a n d I R F assesse d O R R), defi ne d as t h e 
pr o p orti o n of p atie nts wit h a c o m plet e res p o nse or 
p arti al res p o nse o n t w o c o nsec uti ve o c c asi o ns at le ast 
4 wee ks a p art a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 I n vesti g at or- a n d I R F -assesse d (i n v esti g at or -assesse d -
D O R a n d I R F -D O R), defi ne d as t he ti m e fr o m t he first 
o c c urre n ce of a d o c u m e nt e d o bjecti ve res p o nse t o 
dise ase pr o g ressi o n or d e at h fr o m a n y c a use 
( w hi c he ver o c c urs first) a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1  
S af et y O bj e cti v e:  
 T o e v al u ate t h e s afet y of 
ate z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
c a b o z a nti ni b c o m p are d wit h 
c a b o z a nti ni b al o ne  
 I n ci de n ce a n d se v erit y of a d verse e ve nts, wit h se verit y 
deter mi ne d a c c or di n g t o N CI C T C A E v 5. 0  
 C h a n g e fr o m b aseli ne i n t ar get e d vit al si g ns  
 C h a n g e fr o m b aseli ne i n t ar get e d cli ni c al l a b or at or y 
test res ults 
P h ar m a c o ki n eti c O bj e cti v e:  
 T o c h ar a ct eri ze t h e P K pr ofile of 
ate z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b 
a d mi nistere d i n c o m bi n ati o n  
 Ate z oli z u m a b c o n ce nt r ati o ns at s pecifie d ti m e p oi nt s  
 C a b o z a nti ni b c o n ce nt r ati o ns at s pecifie d ti m e p oi nt s  
I m m u n o g e ni cit y O bj e cti v e:  
 T o e v al u ate t h e i m m u ne res p o nse 
t o ate z oli z u m a b 
 Pre v ale n ce of A D As t o at e z oli z u m a b at b aseli ne a n d 
i n ci d e n ce of A D As t o ate z oli z u m a b d uri n g t he st u d y 
A D As
  a nti -d r u g a nti b o dies; D O R   d ur ati o n of res p o nse; I R F   I n de pe n de nt Re vie w F a cilit y; 
I T T   i nte nt-t o-tre at; N CI C T C A E   N ati o n al C a n c er I nstit ute C o m m o n Ter mi n ol o g y Crit eri a 
f or A d v erse E ve nts; O R R  o bje cti ve res p o nse r at e; O S
  o ver all s ur vi v al; P F S   pr o gressi o n -free 
s ur vi v al; P K   p h ar m a c o ki neti c; R E CI S T   Res p o nse E v al u ati o n Criteri a i n S oli d T u m ors.  
 
 
O V E R A L L D E SI G N A N D S T U D Y P O P U L A T I O N  
T his P h ase III, m ulti -c e nt er, r a n d o mi ze d, c o ntr olle d ( a cti ve c o ntr ol), t w o -ar m, p ar allel -g r o u p, 
o pe n -l a bel st u d y will e v al u ate t he effi c a c y a n d s afet y of ate z oli z u m a b gi ve n i n c o m bi n ati o n 
wit h c a b o z a nti ni b v ers us c a b o z a nti ni b al o ne i n p atie nts wit h i n o per a ble, l o c all y a d v a n ce d, or 
met ast ati c R C C w h o e x perie n c e d r a di o gr a p hi c t u m or pr o gressi o n d uri n g or after I CI 
tre at m e nt i n t he a dj u v a nt a n d/ or l o c all y a d v a n c e d/ met ast ati c setti n g.  
Se v er al ke y as pe cts of t he s t u d y desi g n a n d st u d y p o p ul ati o n are s u m m ari ze d bel o w.  
P h a s e:  
P h ase III  
P o p ul ati o n T y p e:  
A d ult p atie nt s  
C o ntr ol 
M et h o d:  
A cti ve c o m p ar at or  P o p ul ati o n 
Di a g n o si s or 
C o n diti o n:  
P atie nts wit h i n o per a ble, l o c all y 
a d v a n ce d, or met ast ati c R C C 
w h o e x perie n ce d r a di o gr a p hi c 
t u m or p r o gressi o n d uri n g or 
after I CI t re at m e nt i n t h e 
a dj u v a nt a n d/ or l o c all y 
a d v a n ce d/ met ast ati c setti n g  
I nt er v e nti o n al 
M o d el:  
P ar allel gr o u p  
P o p ul ati o n A g e:  
 1 8  ye ars  
T e st 
C o m p o u n d s:  
Ate z oli z u m a b a n d 
c a b o z a nti ni b  
Sit e Di stri b uti o n:  
M ulti -site a n d m ulti -re gi o n  
A cti v e 
C o m p ar at or:  
C a b o z a nti ni b  
St u d y I nt er v e nti o n 
A s si g n m e nt M et h o d:  
R a n d o mi z ati o n a n d st r atifi c ati o n  
N u m b er of 
Ar m s:  
2  
N u m b er of 
P arti ci p a nt s t o B e 
E nr oll e d:  
A p pr o xi m at el y 5 0 0  
I CI   i m m u ne c he c k p oi nt i n hi bit or; R C C   re n al cell c arci n o m a.  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
S T U D Y T R E A T M E N T  
Ate z oli z u m a b will be a d mi nist ere d b y I V i nf usi o n at a fi xe d d ose of 1 2 0 0 m g o n D a y 1 of e a c h 
2 1 -d a y c y cle a n d c a b o z a nti ni b will be t a ke n or all y at a st arti n g d ose of 6 0 m g/ d a y o n 
D a ys  1 2 1 of e a c h 2 1 -d a y c y cle.  P atie nts r a n d o mi ze d t o t he ate z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b 
ar m w h o t r a nsie ntl y wit h h ol d or p er m a ne ntl y disc o nti n ue eit her at e z oli z u m a b or c a b o z a nti ni b 
m a y c o nti n ue o n si n gle -a ge nt t her a p y u ntil dise ase p r o gressi o n (i.e., p atie nt s bei n g wit h h el d 
fr o m c a b o z a nti ni b tr a nsie ntl y f or a d v erse effe ct s m a y c o nti n ue ate z oli z u m a b m o n ot her a p y a n d 
vi ce vers a).  
D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
Tre at m e nt will c o nti n ue u ntil dise ase pr o g ressi o n per R E CI S T  v 1. 1, u n a c ce pt a ble t o xi cit y, or 
s y m pt o m ati c det eri or ati o n attri b ut e d t o dise ase p r o gre ssi o n (e. g., p ai n sec o n d ar y t o dise ase or 
u n m a n a ge a ble as cit es) as d eter mi ne d b y t he i n vesti g at or aft er a n i nte g r ate d assess m e nt of 
r a di o g r a p hi c a n d bi o c he mi c al d at a, l o c al bi o ps y res ults (if a v ail a ble), a n d cli ni c al st at us.  
T he t ot al d ur ati o n of st u d y p ar ti ci p ati o n f or e a c h i n di vi d u al is e x pe cte d t o r a n ge fr o m 1 d a y 
t o m ore t h a n 1 2 m o nt h s.  
C O M MI T T E E S  
I n d e p e n d e nt C o m mitt e e s:  i n de p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mittee 
Ot h er C o m mi tt e e s:  
N ot a p pli c a ble  
 
 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F T E R M S  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
A D A  
a nti -dr u g a nti b o d y  
a R C C  
a d v a n c e d r e n al c ell c ar ci n o m a  
A U C  
ar e a u n d er t h e c o n c e ntr ati o n -ti m e c ur v e 
B P  
bl o o d pr e s s ur e  
c c R C C  
cl e ar -c ell r e n al c ell c ar ci n o m a  
CI V I D  
Cli ni c al I n v e sti g ati o n I d e ntifi c ati o n N u m b er  
C O P D  
c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e  
C O VI D -1 9  
c or o n a vir u s 1 9  
C R  
c o m pl et e r e s p o n s e  
C R S  
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e  
C S R  
Cli ni c al St u d y R e p ort  
C T  
c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( s c a n)  
C T D  
Cli ni c al Tri al s Dire cti ve  
ct D N A  
cir c ul ati n g t u m or D N A  
C T R  
Cli ni c al Tri al s Re g ul ati o n  
D L T  
d o s e -li miti n g t o xi cit y 
D O R  
d ur ati o n of r e s p o n s e  
D R S -P  
Di s e a s e -R el at e d S y m pt o m -P h y si c al  
D V T  
d e e p v e n o u s t hr o m b o si s  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E M A  
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y  
E O R T C  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er  
F c  
fr a g m e nt cr y st alli z a bl e 
F D A  
U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F K SI -1 9  
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y Ki d n e y S y m pt o m 
I n d e x 1 9  
GI  
g a str oi nt e sti n al  
G H S/ Q o L  
gl o b al h e alt h st at u s/ q u alit y of lif e  
H b c A b  
h e p atiti s B c or e a nti b o d y  
H b s A g  
h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n  
H B V  
h e p atiti s B vir u s  
H C V  
h e p atiti s C vir u s  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
H R  
h a z ar d r ati o  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
I C H 
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n  of T e c h ni c al R e q uir e m e nt s 
f or R e gi str ati o n of P h ar m a c e uti c al s f or H u m a n U s e 
I CI 
im m u n e c h e c k p oi nt in hi bit or  
i D M C 
i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e 
I L 
i nt erl e u ki n 
I M D C 
I nt er n ati o n al M et a st ati c R e n al C ell C ar ci n o m a D at a b a s e 
C o n s orti u m  
I M P 
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n) 
I R B 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R F 
In d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y  
I R R 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
I T T 
i nt e nt-t o-tr e at 
I x R S 
i nt er a cti v e v oi c e or w e b -b a s e d r e s p o n s e s y st e m  
K P S  
K ar n of s k y P erf or m a n c e S t at u s 
L M W H  
l o w-m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n  
L V E F  
l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n 
M D D  
mi ni m u m  d et e ct a bl e diff er e n c e  
M D S C  
m y el oi d -d eri v e d s u p pr e s s or c ell  
m O S  
m e di a n o v er all s ur vi v al  
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
M R P 2  
m ulti dr u g r e si st a n c e-a s s o ci at e d pr ot ei n 2  
M S K C C  
M e m ori al Sl o a n K ett eri n g C a n c er C e nt er  
m T O R  
m a m m ali a n t ar g et of r a p a m y ci n  
N CI C T C A E  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e 
E v e nt s  
N G S  
n e xt -g e n er ati o n s e q u e n ci n g  
n o n c c R C C  
n o n cl e ar -c ell r e n al c ell c ar ci n o m a 
N S AI D  
n o n st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y i n hi bit or 
N S C L C  
n o n s m all -c ell l u n g c a n c er  
O B F  
O’ Bri e n -Fl e mi n g  
O R R  
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e  
O S  
o v er all s ur vi v al  
P B M C  
p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell  
P E  
p ul m o n ar y e m b oli s m  
P F S  
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
P -g p  
P -gl y c o pr ot ei n  
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
P PI  
pr ot o n p u m p i n hi bit or  
P P E  
p al m ar -pl a nt ar er yt hr o d y s e st h e si a  
P R  
p arti al r e s p o n s e  
P R O  
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e 
Q 3 W  
e v er y 3 w e e k s  
Q D  
o n c e a d a y  
Q T c  
c orr e ct e d Q T i nt er v al  
Q T c F  
Q T  i nt er v al c orr e ct e d wit h u s e of Fri d eri ci a’ s f or m ul a  
R B R  
R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
R C C  
r e n al c ell c ar ci n o m a 
R E CI S T  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s  
S A R S -C o V -2  
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2  
S m P C  
S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s  
T KI  
t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or 
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
U P C R  
uri n e pr ot ei n -t o-cr e ati ni n e r ati o  
U S PI  
U. S. P a c k a g e I n s ert  
V A S  
vi s u al a n al o g s c al e  
V E G F  
v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or  
V E G F R  
v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or r e c e pt or  
W E S  
w h ol e -e x o m e s e q u e n ci n g  
W G S  
w h ol e -g e n o m e s e q u e n ci n g  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
B A C K G R O U N D O N R E N A L C E L L C A R CI N O M A  
R e n al c ell c ar ci n o m a ( R C C) w a s di a g n o s e d i n m or e t h a n 4 0 0, 0 0 0 p e o pl e a n d w a s 
a s s o ci at e d wit h a p pr o xi m at el y 1 7 5, 0 0 0 d e at h s w orl d wi d e i n 2 0 1 8 .  Re n al c ell c ar ci n o m a  
i s t h e 9t h m o st c o m m o n c a n c er o c c urri n g i n m e n, a n d t h e 1 4t h m o st c o m m o n c a n c er i n 
w o m e n  ( G L O B A C O N 2 0 1 8).  T h e i n ci d e n c e of R C C i s pr e d o mi n a nt i n m e n wit h a p e a k 
a g e of 6 0 7 0 y e ar s ( C a pit a ni o a n d M o nt or si  2 0 1 6).  R e n al c ell c ar ci n o m a  c o m pri s e s a 
h et er o g e n e o u s gr o u p of c a n c er s wit h cl e ar -c ell r e n al c ell c ar ci n o m a ( c c R C C) b ei n g t h e 
m o st c o m m o n hi st ol o gi c s u bt y p e ( 7 5 %), f oll o w e d b y n o n cl e ar -c ell r e n al c ell c ar ci n o m a 
( n o nc c R C C) s u bt y p e s of p a pill ar y ( 1 5 %), a n d c hr o m o p h o b e a n d o n c o c yt o m a 
( 5 % e a c h ; M ot z er et al. 1 9 9 6).  Wit h t h e e x c e pti o n o n c o c yt o m a, a s ar c o m at oi d 
c o m p o n e nt c a n d e v el o p i n e a c h of t h e s e s u bt y p e s.  
W hil e t h e m aj orit y of p ati e nt s will pr e s e nt wit h l o c ali z e d di s e a s e, a p pr o xi m at el y 3 0 % of 
t h o s e tr e at e d wit h c ur ati v e i nt e nt will d e v el o p di st a nt di s e a s e,  a n d a p pr o xi m at el y 
2 0 % 2 5 % of p ati e nt s pr e s e nt wit h m et a st ati c di s e a s e at i niti al di a g n o si s 
( D a b e st a ni et  al . 2 0 1 6).   T h e m o d el s t o pr e di ct s ur vi v al s u c h a s  t h e M e m ori al Sl o a n 
K ett eri n g C a n c er C e nt er ( M S K C C ; M ot z er et al. 2 0 0 4 ) ri s k str atifi c ati o n m o d el a n d t h e 
I nt er n ati o n al M et a st ati c Re n al C ell C ar ci n o m a  D at a b a s e C o n s orti u m 
(I M D C; H e n g  et  al.  2 0 0 9)  ri s k s c or e h a v e b e e n d e v el o p e d .  T h e s e m o d el s ar e u s e d a s a 
str atifi c ati o n f a ct or f or t h e cli ni c al tri al s wit h u s e of  i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s (I CI s).  
T h e I M D C ri s k c at e g or y i s al s o v ali d at e d f or t h e p ati e nt s r e c ei vi n g s e c o n d -li n e t ar g et e d 
t h er a p y ( K o et al. 2 0 1 5) . 
1. 2  
FI R S T -LI N E T R E A T M E N T  F O R R E N A L C E L L C A R CI N O M A  
T h e t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or ( T KI) t ar g eti n g  v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or ( V E G F), 
s u niti ni b, w a s t h e st a n d ar d of c ar e f or tr e at m e nt -n ai v e p ati e nt s wit h R C C f or m a n y y e ar s 
b e c a u s e of t h e d at a s h o wi n g s u p eri or effi c a c y o v er c o n v e nti o n al c yt o ki n e s (T a bl e  1 ).  
H o w e v er, t h e fir st -li n e tr e at m e nt l a n d s c a p e h a s e v ol v e d si g nifi c a ntl y i n r e c e nt y e ar s wit h 
t h e u pfr o nt u s e of I CI s a n d t h e r e s ult s s u g g e st t h at t h e u pfr o nt u s e of I CI s i m pr o v es  
o v er all s ur vi v al ( O S) w h e n c o m p ar e d wit h s u niti ni b ( T a bl e  1 ). 
T a bl e  1  
Fir st -Li n e T h er a p y R e s ult s f or A d v a n c e d R e n al  C ell C ar ci n o m a  
A g e nt a n d 
P o p ul ati o n  
C o m p ari s o n  
P F S  
( m o nt h s) 
H R  
( 9 5 % CI) 
O S  
( m o nt h s) 
H R  
( 9 5 % CI) 
Ni v o
  I pi 
(i ntp o or ri s k)  a  
S u niti ni b  
1 1. 6 v s. 8. 4  
0. 8 2  
0. 6 4 1. 0 5  
N R v s. 2 6 . 0 
0. 6 3  
0. 4 4 0. 8 9  
At e z o   B e v  
( P D-L 1  ) b  
S u niti ni b  
1 1. 2 v s. 7. 7  
0. 8 3  
0. 7 0 0. 9 7  
N/ A  
N/ A  
A v e   A xi  c 
S u niti ni b  
1 3. 8 v s. 8. 4  
0. 6 9  
0. 5 6 0. 8 4  
N R v s. N R  
0. 7 8  
0. 5 5 1. 0 8  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P e m br o   A xi  d  
S u niti ni b  
1 5. 1 v s. 1 1. 1  
0. 6 9  
0. 5 7 0. 8 4  
N R v s. N R  
0. 5 3  
0. 3 8 0. 7 4  
S u niti ni b  e  
I F N- 
1 1 . 0 v s. 5  
0. 4 2  
0. 3 2 0. 5 4  
2 4. 5 v s. 2 0. 4  
0. 8 2  
0. 6 7 1. 0 0  
B e v   I F N- f 
I F N- 
1 0. 2 v s. 5. 4  
0. 6 3  
0. 5 2 0. 7 5  
2 3 . 0 v s. 2 1 . 0 
0. 9 6  
0. 7 3 1. 0 4  
P a z o p a ni b  g  
Pl a c e b o  
9. 2 v s. 4. 2  
0. 4 6  
0. 3 4 0. 6 2  
2 2. 9 v s. 2 0. 5  
0. 9 1  
0. 7 1 1. 1 6  
T e m sir oli m u s  h  
( p o or ri s k) 
I F N- 
5. 6 v s. 3. 2  
0. 7 4  
0. 6 0 0. 9 1  
1 0. 9 v s. 7. 3  
0. 7 8  
0. 6 3 0. 9 7  
C a b o z a nti ni b  
(i ntp o or ri s k)  
S u niti ni b  
8. 2 v s. 5. 6  i 
0. 6 6  
0. 4 6 0. 9 5  
2 6. 6  v s. 2 1. 2  j 
0. 8 0  
0. 5 3 1. 2 1  
C a b o
  Ni v o  k 
S u niti ni b  
1 6. 6 v s. 8. 3  
0. 5 1  
0. 4 1 0. 6 4  
N R v s. N R  
0. 6 0  
0. 4 0 0. 8 9  m  
L e n v   P e m br o  l 
S u niti ni b  
2 3. 9 v s . 9. 2  
0. 3 9  
0. 3 2 0. 4 9  
N R v s . N R  
0. 6 6  
0. 4 9 0. 8 8  
L e n v   E v e  l 
S u niti ni b  
1 4. 7 v s . 9. 2  
0. 6 5  
0. 5 3 0. 8 0  
N R v s . N R  
1. 1 5  
0. 8 8 1. 5 0  
At e z o   at e z oli z u m a b; A v e   a v el u m a b; A xi   a xiti ni b; B e v   b e v a ci z u m a b; C a b o   c a b o z a nti ni b; 
E v e
    e v er ol im u s; H R
  h a z ar d r ati o; i nt p o or   i nt er m e di at ep o or; I pi   i pili m u m a b; 
L e n v
    l e n v ati ni b; N/ A
  n ot a v ail a bl e; Ni v o   ni v ol u m a b; N R
  n ot r e a c h e d; O S
  o v er all s ur vi v al; 
P e m br o   p e m br oli z u m a b; P F S   pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al. 
a  S o ur c e:  M ot z er et al. 2 0 1 8 a.  
b  S o ur c e:  Ri ni et al. 2 0 1 9 a.  
c  S o ur c e:  M ot z er et al. 2 0 1 9 b.  
d  S o ur c e:  Ri ni et al. 2 0 1 9 b.  
e  S o ur c e:  M ot z er et al. 2 0 0 7.  
f S o ur c e:  E s c u di er et al. 2 0 0 7.  
g  S o ur c e:  St er n b er g et al. 2 0 1 0.  
h  S o ur c e:  H u d e s et al. 2 0 0 7.  
i S o ur c e:  C h o u eiri et al. 2 0 1 7 a.  
j S o ur c e:  C h o u eiri et al. 2 0 1 8.  
k  S o ur c e:  C a b o m et y x  U. S. P a c k a g e I n s ert . 
l S o ur c e:  M ot z er et al. 2 0 2 1 . 
m  H a z ar d r ati o (9 8. 8 9 %  CI) . 
  
1. 3  
S E C O N D -LI N E A N D T HI R D -LI N E T R E A T M E N T  
T h er e ar e s e v er al o pti o n s a v ail a bl e f or p ati e nt s wit h R C C w h o r e c ei v e d pri or s y st e mi c 
t h er a p y (T a bl e  2 ).  E v er oli m u s a n d s or af e ni b h a v e s h o w n  a pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
(P F S ) b e n efit f or p ati e nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a nti -a n gi o g e ni c a g e nt s o v er pl a c e b o 
(E s c u di er et al. 2 0 0 9; M o tz er et al . 2 0 1 0).  L at er, a xiti ni b d e m o n str at e d a l o n g er P F S 
a g ai n st s or af e ni b f or t h o s e pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a nti -a n gi o g e ni c a g e nt s or i nt erl e u ki n 
(I L)-2 ( Ri ni et al. 2 0 1 1 ).  Si mil arl y,  i n a P h a s e II st u d y,  l e n v ati ni b pl u s e v e r oli m u s 
d e m o n str at e d P F S b e n efit i n c o m p ari s o n wit h  e v er oli m u s al o n e i n p ati e nt s wit h c c R C C 
pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a nti V E G F -t ar g et e d t h er a p y a n d pr o gr e s s e d in or wit hi n 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
9  m o nt h s of st o p pi n g t h e pr e vi o u s tr e at m e nt.  H o w e v er,  t h e n u m eri c al i n cr e a s e s e e n i n 
O S w a s n ot st ati sti c all y si g nifi c a n t.  C a b o z a nti ni b d e m o n str at e d a l o n g er P F S a n d O S 
o v er e v er oli m u s i n p ati e nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h V E G F  r e c e pt or (V E G F R )-T KI 
( C h o u eiri et al. 2 0 1 5).   Ni v ol u m a b d e m o n str at e d a n O S  b e n efit f or t h o s e p ati e nt s 
pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a nti -a n gi o g e ni c t h er a p y  i n c c R C C r e g ar dl e s s of P D -L 1 st at u s, 
pri or t h er a p y  or M S K C C ri s k gr o u p ( M ot z er et  al . 2 0 1 5a ). 
Wit h t h e s hift t o i m m u n ot h er a p y c o m bi n ati o n s i n cr e a si n gl y b ei n g u s e d i n fir st -li n e 
t h er a p y, t h er e h a v e b e e n n o c o m pl et e d P h a s e III st u di e s i n t h e p o st -i m m u n ot h er a p y 
s etti n g f or R C C .  I n t h e pr e-i m m u n ot h er a p y er a, a r e p ort s u g g e ste d  t h at o nl y 5 5 p ati e nt s 
r e c ei v e d t hir d-li n e t h er a p y o ut of 2 5 7 p ati e nt s w h o r e c ei v e d s e c o n d-li n e t h er a p y, a n d 
tr e at m e nt s v ar y , i n cl u di n g s or af e ni b, e v er oli m u s, a xiti ni b, t em sir oli m u s, a n d 
b e v a ci z u m a b ( M ar o u n et al.  2 0 1 8).   A n ot h er r e p ort r e v e al e d t h at t hir d -li n e t h er a p y w a s 
gi v e n t o 2 1 % of p ati e nt s w h o r e c ei v e d fir st -li n e t h er a p y.  E v er oli m u s w a s t h e m o st 
pr e v al e nt t h er a p y, a n d ot h er tr e at m e nt s i n cl u d e d i n t h e t hir d-li n e t h er a p y w er e s u niti ni b, 
s or af e ni b, p a z o p a ni b, t e m sir oli m u s, a n d a xiti ni b.  O v er all s ur vi v al f or t h e p ati e nt s w h o 
r e c ei v e d t hir d-li n e t h er a p y w a s 1 2. 4 m o nt h s a n d P F S w a s 3. 9 m o nt h s ( W ell s et al . 
2 0 1 7 ). 
T a bl e  2  
S e c o n d -Li n e  T h er a p y R e s ult s f or A d v a n c e d R e n al C ell 
C ar ci n o m a  
A g e nt a n d 
P o p ul ati o n  
C o m p ari s o n  
P F S  
( m o nt h s) 
H R  
( 9 5 % CI) 
O S  
( m o nt h s) 
H R  
( 9 5 % CI) 
Ni v o  a  
E v er oli m u s  
4. 6 v s. 4. 4  
0. 8 8  
0. 7 5 1. 0 3  
2 5 . 0 v s. 1 9. 6  
0. 7 3  
0. 5 7 0. 9 3  
E v er oli m u s  b  
Pl a c e b o  
4. 9 v s. 1. 9  
0. 3 3  
0. 2 5 0. 4 3  
1 4. 8 v s. 1 4. 4  
0. 8 7  
0. 6 5 1. 1 7  
S or af e ni b  c 
Pl a c e b o  
5. 5 v s. 2. 8  
0. 4 4  
0. 3 5 0. 5 5  
1 7. 8  v s. 1 5. 2  
0. 8 8  
0. 7 4 1. 0 4  
A xiti ni b  d  
S or af e ni b  
6. 7 v s. 4. 7  
0. 6 7  
0. 5 4 0. 8 1  
2 0. 1 v s. 1 9. 2  
0. 9 7  
0. 8 0 1. 1 7  
L e n v a   E v er ol i m u s e  
E v e r oli m u s 
1 4. 6 v s. 5. 5  
0. 4 4  
0. 2 4 0. 6 8  
2 5. 5 v s. 1 8. 4  
0. 5 5  
0. 3 0 1. 0 1  
C a b o z a nti ni b  f 
E v er oli m u s  
7. 4 v s . 3. 8   
0. 5 8  
0. 4 5 0. 7 5  
2 1. 4  v s. 1 6. 5  
0. 6 6  
0. 5 3 0. 8 3  a  
H R
  h a z ar d r ati o; L e n v a   L e n v ati ni b; N A   n ot a s s e s s e d; Ni v o   ni v ol u m a b; O S   o v er all s ur vi v al; 
P F S   pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al. 
a  S o ur c e:  M ot z er  et al. 2 0 1 5 a.  
b  S o ur c e:  M ot z er et al. 2 0 1 0.  
c  S o ur c e:  E s c u di er et al. 2 0 0 9.  
d  S o ur c e:  Ri ni et al. 2 0 1 1.  
e  S o ur c e:  M ot z er et al. 2 0 1 5 b.  
f S o ur c e:  C a b o m et y x U. S. P a c k a g e I n s ert.  
  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
1. 4  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O LI Z U M A B  
At e z oli z u m a b  i s a h u m a ni z e d I g G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s P D-L 1 a n d i n hi bit s 
t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D -L 1 a n d  it s r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1 ( al s o k n o w n a s C D 8 0) , 
b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T  c ell s .  T h er a p e uti c 
bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y at e z oli z u m a b  h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e  t h e m a g nit u d e 
a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d a nti -t u m or a cti vit y 
( F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6).  At e z oli z u m a b  h a s mi ni m al  bi n di n g  
t o fr a g m e nt cr y st alli z a bl e (F c ) r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g de t e ct a bl e Fc -eff e ct or f u n cti o n  
a n d a s s o ci at e d a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d p ati e nt s wit h 
c a n c er  a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e -a g e nt t h er a p y, a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h 
c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d c a n c er i m m u n ot h er a p y  a n d i s a p pr o v e d f or t h e 
tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n om a , n o n s m all -c ell l u n g c a n c er  ( N S C L C), s m all-c ell l u n g 
c a n c er, tri pl e -n e g ati v e br e a st  c a n c er , he p at o cell ul ar c ar ci n o m a, a n d mel a n o m a . 
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or ’s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s.  
I n t h e s etti n g of t h e c or o n a vir u s dise ase 1 9 ( C O VI D -1 9 ) p a n d e mi c, p ati e nt s wit h 
c o m or bi diti e s, i n cl u di n g t h o s e wit h c a n c er, ar e c o n si d er e d a m or e v ul n er a bl e p o p ul ati o n, 
wit h t h e p ot e nti al f or m or e s e v er e cli ni c al o ut c o m e s fr o m se vere a c ute res pir at or y 
s y n dr o me c or o n a vir us 2 ( S A R S -C o V -2) .  H o w e v er, it i s u n cl e ar w h et h er or h o w 
s y st e mi c c a n c er t h er a pi e s s u c h a s c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, or i m m u n ot h er a p y 
i m p a ct t h e i n ci d e n c e or s e v erit y of S A R S C o V -2 i nfe cti o n . 
A p o s si bl e c o n s e q u e n c e of i n hi biti n g t h e P D -1/ P D -L 1 p at h w a y m a y b e t h e m o d ul ati o n of 
t h e h o st i m m u n e r e s p o n s e t o a c ut e i nf e cti o n, w hi c h m a y r e s ult i n i m m u n o p at h ol o g y or 
d y sr e g ul at e d i m m u n e s y st e m d ef e n s e s.  I n n o n cli ni c al m o d el s, P D -1/ P D -L 1 bl o c k a d e 
a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h s eri o u s e x a c er b ati o n of i nfl a m m ati o n i n t h e s etti n g of 
a c ut e ( a s o p p o s e d t o c hr o ni c) vir al i nf e cti o n wit h l y m p h o c yti c c h ori o m e ni n giti s vir u s 
( Cl o n e 1 3; Fr e b el  et al. 2 0 1 2).  H o w e v er, t h er e ar e i n s uffi ci e nt a n d i n c o n si st e nt c li ni c al 
d at a t o a s s e s s if o ut c o m e fr o m S A R S C o V -2 i nfe cti o n i s alt er e d b y c a n c er 
i m m u n ot h er a p y. 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nfe cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a c yt o ki n e  r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s I L -6, I L -1 0, I L -2, a n d i nt erf er o n  
(I F N)- ( M er a d a n d  M arti n 2 0 2 0).  W hil e it i s n ot k n o w n , t h er e m a y b e a p ot e nti al f or a n 
i n cr e a s e d ri s k of a n e n h a n c e d i nfl a m m at or y r e s p o n s e if a p ati e nt d e v el o p s a c ut e 
S A R S -C o V -2 i nf e cti o n w hil e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  At t hi s ti m e, t h er e i s i n s uffi ci e nt 
e vi d e n c e f or c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n at e z oli z u m a b a n d a n i n cr e a s e d ri s k of s e v er e 
o ut c o m e s fr o m S A R S C o V -2 i nfe cti o n . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T h er e m a y b e p ot e nti al s y n er g y or o v erl a p i n cli ni c a l a n d r a di ol o gi c f e at ur e s f or 
i m m u n e-m e di at e d p ul m o n ar y t o xi cit y wit h at e z oli z u m a b a n d cli ni c al a n d r a di ol o gi c 
f e at ur e s f or S A R S -C o V -2 r el at e d i nt er stiti al p n e u m o ni a.  T h u s, i n v e sti g at or s s h o ul d u s e 
t h eir cli ni c al j u d g m e nt w h e n e v al u ati n g a n d m a n a gi n g p atie nt s wit h p ul m o n ar y 
s y m pt o m s.  
N e utr o p e ni a a n d l y m p h o p e ni a a s s o ci at e d wit h c h e m ot h er a p y m a y i n cr e a s e t h e ri s k f or 
d e v el o pi n g a n i nf e cti o n i n p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
c h e m ot h er a p y.  
T h er e ar e li mit e d d at a c o n c er ni n g t h e p o s si bl e i nt er a cti o n s b et w e e n c a n c er 
i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt a n d C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n, a n d it i s r e c o g ni z e d t h at h u m a n 
i m m u n e r e s p o n s e s ar e hi g hl y r e g ul at e d a n d t h at i m m u n e-m o dif yi n g t h er a pi e s m a y 
p o siti v el y or n e g ati v el y i m p a ct t h e effi c a c y a n d s af et y of C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n ( S o ci et y 
f or I m m u n ot h er a p y f or C a n c er [ SI T C] 2 0 2 0) . 
P er r e c o m m e n d ati o n s of t h e N ati o n al C a n c er C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ®  ( N C C N) 
C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e, C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i s r e c o m m e n d e d f or 
all p ati e nt s wit h c a n c er r e c ei vi n g a cti v e t h er a p y (i n cl u di n g i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s), 
wit h t h e u n d er st a n di n g t h at t h er e ar e li mit e d s af et y a n d effi c a c y d at a i n s u c h p ati e nt s 
(N C C N 2 0 2 1).  Gi v e n t h e l a c k of cli ni c al d at a, c urr e ntl y n o r e c o m m e n d ati o n s c a n b e 
m a d e r e g ar di n g t h e o pti m al s e q u e n c e of C O VI D -1 9  v a c ci n ati o n i n p ati e nt s w h o ar e 
r e c ei vi n g c a n c er i m m u n ot h er a p y (SI T C 2 0 2 0 ).  F or p ati e nt s e nr olli n g i n t hi s st u d y a n d 
r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a d e ci si o n t o a d mi ni st er t h e v a c ci n e t o a p ati e nt, 
s h o ul d b e m a d e o n a n i n di vi d u al b a si s b y t h e i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h t h e 
p ati e nt.  
I n ali g n m e nt wit h cli ni c al pr a cti c e pr o c e d ur e s, f a ct or s t o c o n si d er w h e n m a ki n g t h e 
i n di vi d u ali z e d d e ci si o n f or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt t o r e c ei v e 
C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  t h e ri s k of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n a n d 
p ot e nti al b e n efit fr o m t h e v a c ci n e, t h e g e n er al c o n diti o n of t h e p ati e nt a n d p ot e nti al 
c o m pli c ati o n s a s s o ci at e d wit h S A R S -C o V -2 i nf e cti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, a n d t h e 
s e v erit y of C O VI D -1 9 o ut br e a k i n a gi v e n ar e a or r e gi o n.  
SI T C a n d N C C N r e c o m m e n d ati o n s al o n g wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s s h o ul d b e u s e d b y 
t h e i n v e sti g at or w h e n d e ci di n g o n a d mi ni st eri n g C O VI D-1 9 v a c ci n e s.  W h e n 
a d mi ni st er e d, C O VI D -1 9 v a c ci n e s m u st b e gi v e n i n a c c or d a n c e wit h t h e a p pr o v e d or 
a ut h ori z e d v a c ci n e l a b el.  R e c ei pt of t h e C O VI D -1 9 v a c ci n e i s c o n si d er e d a c o n c o mit a nt 
m e di c ati o n a n d s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s s u c h ( s e e S e cti o n  4. 4. 1 ). 
1. 4. 1  
Effi c a c y i n M et a st ati c R e n al C ell C ar ci n o m a  
A t e z oli z u m a b m o n ot h er a p y ( 1 2 0 0 m g  e v er y 3 w e e k s [ Q 3 W] ) wit h or wit h o ut 
b e v a ci z u m a b ( 1 5  m g/ k g  Q 3 W ) w a s c o m p ar e d wit h s u niti ni b f or tr e at m e nt-n aï v e,  
m et a st ati c R C C  i n t h e P h a s e II St u d y W O 2 9 0 7 4  (Im m oti o n 1 5 0 ).  I n t h e int e nt -t o-tr e at 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
(I T T) p o p ul ati o n, P F S h a z ar d r ati o s  ( H R s) f or at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
b e v a ci z u m a b or at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y v er s u s s u niti ni b w er e 
1. 0  ( 9 5 % C I: 0. 6 9  t o 1. 4 5) a n d 1. 1 9  ( 9 5 % CI: 0. 8 2 t o 1. 7 1), r e s p e cti v el y; P D -L 1   P F S 
H R s  w er e 0. 6 4  ( 9 5 % CI:  0. 3 8 t o 1. 0 8) a n d 1. 0 3 ( 9 5 % CI: 0. 6 3 t o 1. 6 7), r e s p e cti v el y.  
T h e o bj e cti v e r e s p o n s e  r at e s ( O R R s) i n t h e I T T p o p ul ati o n  w er e 3 2 % ( 7 % c o m pl et e 
r e s p o n s e [ C R], 2 5 %  p arti al r e s p o n s e [ P R] ), 2 5 % ( 1 1 % C R, 1 4 % P R), a n d 2 9 % ( 5 %  C R, 
2 4 % P R) wit h at e z oli z u m a b  i n c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b, at e z oli z u m a b 
m o n ot h er a p y, a n d s u niti ni b, r e s p e cti v el y.  I n P D -L 1   p ati e nt s, t h e O R R s w er e 4 6 % 
( 1 2 % C R, 3 4 % P R), 2 8 % ( 1 5 % CR, 1 3 % P R), a n d 2 7 % ( 7 % C R, 2 0 %  P R) wit h 
at e z oli z u m a b  i n c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b, at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y, a n d 
s u niti ni b, r e s p e cti v el y ( M c D er m ott  et  al . 2 0 1 8).  T hi s tri al all o w e d cr o s s o v er t o 
at e z oli z u m a b a n d  b e v a ci z u m a b tr e at m e nt aft er tr e at m e nt f ail ur e wi t h s u niti ni b or 
at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y.  T h e O R R s i n at e z oli z u m a b pl u s  b e v a ci z u m a b f or p ati e nt s 
pr e vi o u sl y tr e at e d wit h s u niti ni b or at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y w a s 2 8 % a n d 2 4 %, 
r e s p e cti v el y.  T h e P F S i n at e z oli z u m a b pl u s b e v a ci z u m a b f or p ati e nt s pr e vi o u sl y  tr e at e d 
wit h s u niti ni b or at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y w a s 8. 3 m o nt h s a n d 1 2. 6 m o nt h s, 
r e s p e cti v el y ( At ki n s et al. 2 0 1 7).  T h e s e  r e s ults  a p p e ar t o s u g g e st p ot e nti al u s e of 
at e z oli z u m a b c o m bi n ati o n t h er a p y aft er at e z oli z u m a b tr e at m e nt f ail ur e, alt h o u g h t h e 
r e s ults ar e  pr eli mi n ar y.  
T h e P h a s e III S t u d y W O 2 9 6 3 7 (Im m oti o n 1 5 1 ) w a s d e si g n e d t o d e m o n str at e t h e 
s u p eri orit y of at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b c o m p ar e d wit h  s u niti ni b f or 
a d v a n c e d, tr e at m e nt -n ai v e p ati e nt s wit h c c R C C or R C C wit h s ar c o m at oi d c o m p o n e nt  
( Ri ni et al. 2 0 1 9 a).  T h e st u d y m et it s c o -pri m ar y e n d p oi nt of i n v e sti g at or-a s s e s s e d P F S 
i n P D-L 1   p ati e nt s , b ut O S d at a w a s i m m at ur e at t h e ti m e of a n al y si s ( m e di a n P F S f or 
at e z oli z u m a b pl u s  b e v a ci z u m a b v s. s u niti ni b:  1 1. 2 m o n t h s v s. 7. 7 m o nt h s ; H R   0. 7 4 ; 
p   0. 0 2 1 7 ; m e di a n O S H R
  0. 9 3).   I n a d diti o n, P F S r e s ult s wit h a n  i n d e p e n d e nt 
r a di ol o g y c o m mitt e e s h o w e d a H R  0. 9 3 ( 9 5 % CI : 0. 7 2 t o 1. 2 1) i n t h e 
P D -L 1   p o p ul ati o n.  
At e z oli z u m a b a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b w a s al s o a s s e s s e d i n 
p ati e nt s wit h a d v a n c e d r e n al c ell c ar ci n o m a ( a R C C) wit h n o n c c R C C or R C C wit h 
s ar c o m at oi d hi st ol o g y i n a P h a s e  II st u d y.  I n t hi s st u d y, 4 2 p ati e nt s h a d n o nc c R C C 
hi st ol o g y , i n cl u di n g p a pill ar y, c hr o m o p h o b e, u n cl a s sifi e d, a n d ot h er s wit h or wit h o ut 
s ar c o m at oi d c o m p o n e nt.   T h e O R R i n p a pill ar y w a s 2 6 % w hil e it w a s 1 0 % i n 
c hr o m o p h o b e  ( M c Gr e g or et al. 2 0 2 0 ).  I n a d diti o n, St u d y W O 2 9 6 3 7 ( Im m oti o n 1 5 1 ) 
s u b gr o u p a n al y si s f or R C C wit h s ar c o m at oi d c o m p o n e nt s h o w e d l o n g er P F S i n p ati e nt s 
r e c ei vi n g at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b c o m p ar e d wit h  s u niti ni b 
(m e di a n  P F S  8. 3  m o nt h s [ 9 5 % CI : 5. 4 t o 1 2. 9  m o nt h s ] vs.  5. 3  m o nt h s [ 9 5 %  CI : 3. 3 t o 
6. 7  m o nt h s] ; Ri ni et al . 2 0 1 9 a). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
1. 5  
B A C K G R O U N D O N C A B O Z A N TI NI B  
C a b o z a nti ni b i s a n or all y bi o a v ail a bl e T KI wit h p ot e nt a cti vit y a g ai n st M E T a n d V E G F R 2, 
a s w ell a s a n u m b er of ot h er r e c e pt or t yr o si n e ki n a s e s t h at h a v e al s o b e e n i m pli c at e d i n 
t u m or p at h o bi ol o g y, i n cl u di n g R E T, KI T, A X L, a n d F L T.  C a b o z a nti ni b s u p pr e s s e s M E T 
a n d V E G F R 2 si g n ali n g, r a pi dl y i n d u ci n g a p o pt o si s of e n d ot h eli al a n d t u m or c ell s, 
r e s ulti n g i n t u m or r e gr e s si o n i n a v ari et y of x e n o gr aft m o d el s ( S e n ni n o et al. 2 0 0 9;  
Y a k e s et al.  2 0 1 1 ). 
C a b o z a nti ni b h a s s h o w n effi c a c y  i n p ati e nt s wit h a R C C pr e vi o u sl y t r e at e d wit h 
V E G F -t ar g et e d t h er a pi e s a s w ell a s tr e at m e nt-n a i v e p ati e nt s wit h R C C 
( C h o u eiri et  al.  2 0 1 7 b ).  T h e M E T E O R tri al  ( N C T 0 1 8 6 5 7 4 7) w a s a P h a s e III st u d y  
c o m p ari n g c a b o z a nti ni b a d mi ni st er e d 6 0  m g  o n c e a d a y ( Q D ) v er s u s e v er oli m u s i n 
p ati e nt s wit h a d v a n c e d R C C w h o pr o gr e s s e d aft er a pr e vi o u s V E G F R -T KI tr e at m e nt.   
T h e e sti m at e d m e di a n P F S  w a s 7. 4  m o nt h s ( 9 5 % CI:  5. 6 t o 9. 1  m o nt h s ) wit h 
c a b o z a nti ni b a n d 3. 8 m o nt h s ( 9 5 % CI:  3. 7 t o 5. 4  m o nt h s ) wit h e v er oli m u s ( O S 
H R
  0. 5 8; 9 5 %  CI:  0. 4 5 t o 0. 7 5 ; p   0. 0 0 1).   M e di a n O S  w a s 2 1. 4 m o nt h s 
( 9 5 % CI : 1 8. 7  m o nt h s t o n ot e sti m a bl e) wit h c a b o z a nti ni b a n d 1 6 .5  m o nt h s ( 1 4 .7 t o 
1 8 .8  m o nt h s ) wit h e v er oli m u s ( H R  0 .6 6 ; 9 5 % CI : 0.5 3 t o 0 .8 3; p   0 .0 0 0 2 6).   I n t hi s tri al, 
a p pr o xi m at el y 6 0 % of p ati e nt s pr e vi o u sl y r e c ei v e d s u niti ni b, a n d a p pr o xi m at el y 4 0 %  of 
p ati e nt s r e c ei v e d p a z o p a ni b.  Ni v ol u m a b w a s pr e vi o u sl y u s e d i n 5 % of p ati e nt s.  
S e v e nt y -o n e p er c e nt of p ati e nt s r e c ei v e d o n e  pri or t h er a p y a n d  2 9 % of p at i e nt s r e c ei v e d 
m or e t h a n  o n e  tr e at m e nt.  I n t hi s tri al, s u b gr o u p a n al y s e s s h o w e d effi c a c y  a cr o s s 
diff er e nt li n e s of t h er a p y a n d diff er e nt t y p e s of pri or t h er a pi e s , i n cl u di n g V E G F R-T KI s 
a n d i m m u n ot h er a p y.  C a b o z a nti ni b i m pr o v e d s ur vi v al i n p ati e nt s pr e vi o u s l y tr e at e d wit h 
s u niti ni b ( P F S :  H R
  0. 4 3 ; O S:  H R
  0. 6 6) or p a z o p a ni b (P F S :  H R
  0. 6 7; 
O S :  H R
  0. 6 6) irr e s p e cti v e of t h e n u m b er of pr e vi o u s tr e at m e nt li n e s r e c ei v e d.   
C a b o z a nti ni b al s o i m pr o v e d P F S i n p ati e nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h I CI c o m p ar e d wit h 
e v er oli m u s (P F S :  H R
  0. 2 2 [9 5 % CI : 0. 0 7 t o 0. 6 5 ], O R R 2 2 % vs.  0 %, O S :  H R
  0. 5 6 
[9 5 %  CI : 0. 2 1 t o 1. 5 2 ]). 
Al s o, a s i n di c at e d i n  T a bl e  1 , i n t h e fr o nt-li n e s etti n g, c a b o z a nti ni b s h o w e d s u p eri orit y 
a g ai n st s u niti ni b i n i nt er m e di at e a n d p o or ri s k R C C wit h a m e di a n P F S of 8. 2  m o nt h s  v s.  
5. 6  m o nt h s ( H R
  0. 6 6 ; 9 5 % CI: 0. 4 6 0. 9 5 ; C h o u eiri et al. 2 0 1 7 b ). 
I n a  r etr os p e c ti v e si n gl e ar m st u d y a s s e s si n g c a b o z a nti ni b effi c a c y  i n n o nc c R C C, 
c a b o z a nti ni b w a s s h o w n t o b e a cti v e wit h a n O R R 2 7 %, P F S of 7 m o nt h s , a n d O S of 
1 2  m o nt h s i n t h e s e p ati e nt s.  T h e s af et y pr ofil e i s si mil ar t o t h at of t h e c c R C C p o p ul ati o n 
(C h a n z á et al . 2 0 1 9 ). 
C a b o z a nti ni b ( 6 0 m g, t a bl et s) i s a p pr o v e d a s a si n gl e a g e nt f or p ati e nt s wit h a d v a n c e d 
R C C ( C a b o m et y x  U . S. P a c k a g e I n s ert [ US PI ]), a n d i n c o m bi n ati o n wit h ni v ol u m a b a s 
fir st-li n e tr e at m e nt f or p ati e nt s wit h a d v a n c e d R C C ( C a b o m et y x U S PI), f or a d ul t 
p ati e nt s wit h a d v a n c e d R C C aft er pri or V E G F -t ar g et e d t h er a p y or tr e at m e nt-n aï v e a d ult 
p ati e nt s wit h i nt er m e di at e or p o or ri s k R C C ( C a b o m et y x E M A S u m m ar y of Pr o d u ct 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
C h ar a ct eri sti c s [ S m P C ]), a n d f or p ati e nt s wit h h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a w h o h a v e 
pr e vi o u sl y b e e n tr e at e d wit h s or af e ni b ( C a b o m et y x  U S PI a n d E M A S m P C).  I n  a d diti o n, 
c a b o z a nti ni b ( 1 4 0  m g, c a p s ul e s) i s a p pr o v e d f or p ati e nt s wit h pr o gr e s si v e, m et a st ati c 
m e d ull ar y t h yr oi d c a n c er ( C o m etri q
 U S PI a n d E M A S m P C).  T h e c a p s ul e a n d t a bl et 
f or m ul ati o n s are n ot bi o e q ui v al e nt or i nt er c h a n g e a bl e.   
T h e a p pr o v al of c a b o z a nti ni b f or t h e tr e at m e nt of aR C C i s b a s e d o n t h e r e s ult s 
d e s cri b e d i n T a bl e  1  a n d T a bl e  2  a s w ell a s i n a d v a n c e d h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a aft er 
pri or s or af e ni b t h er a p y . 
R ef er t o t h e C a b o z a nti ni b I n v e sti g at or ’s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s.  
1. 6  
B A C K G R O U N D  O N C O M BI N A TI O N T H E R A P Y O F 
A T E Z O LI Z U M A B A N D  C A B O Z A N TI NI B  
Alt h o u g h t h e m ai n a nti -t u m or effi c a c y wit h c a b o z a nti ni b i s dri v e n b y a nti-V E G F, 
a nti -M E T, a n d ot h er T KI s , c a b o z a nti ni b al s o a p p e ar s t o m o d ul at e t h e i m m u n e -t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt a n d e n h a n c e s  i n n at e i m m u nit y ( P at n ai k et al. 2 0 1 7).  
C a b o z a nti ni b  s h o w e d a r e d u cti o n of t u m or v a s c ul arit y a n d i m pr o v e s T -c ell i nfiltr ati o n a s 
w ell a s s h o w e d a r e d u cti o n of T r e g ul at or y c ell s ( Tr e g s ), m y el oi d-d eri v e d s u p pr e s s or 
c ell s ( M D S C s) , a n d t u m or -a s s o ci at e d m a cr o p h a g e s  w h e n c o m bi n e d wit h 
i m m u n ot h er a p y ( K wil a s et al. 2 0 1 4 ).  I n a d diti o n, a r e p ort s u g g e st s t h at c a b o z a nti ni b i n 
c o m bi n ati o n wit h a nti P D -1 tr e at m e nt  s u p pr e s s e d M D S C s, w hi c h i s k n o w n t o pr o m ot e 
t u m or i nfiltr ati o n i n pr o st at e c a n c er ( L u et al.  2 0 1 7 ).  I n s u m m ar y, c a b o z a nti ni b pr o m ot e s 
a n i m m u n e -p er mi s si v e e n vir o n m e nt t h at m a y e n h a n c e r e s p o n s e t o I CI s. 
C O S MI C -0 2 1  ( N C T 0 3 1 7 0 9 6 0) i s a Ph a s e I b st u d y of c a b o z a nti ni b i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b t o a s s e s s t h e s af et y a n d effi c a c y of t hi s c o m bi n ati o n i n m ulti pl e t u m or 
t y p e s, i n cl u di n g R C C (i. e., tr e at m e nt-n ai v e p ati e nt s  wit h R C C ).  P ati e nt s r e c ei v e d  eit h er 
4 0  m g or 6 0 m g of c a b o z a nti ni b Q D  or all y  i n c o m bi n ati o n wit h 1 2 0 0 m g of at e z oli z u m a b 
I V Q 3 W .  I n t h e d o s e-e s c al ati o n st a g e , 1 2 p ati e nt s wit h R C C ( 1 0 cl e ar-c ell a n d 
2  n o n cl e ar -c ell hi st ol o g y) w er e e nr oll e d :  6 p ati e nt s r e c ei v e d c a b o z a nti ni b 4 0 m g 
( Q D or all y) a n d 6 p ati e nt s  r e c ei v e d c a b o z a nti ni b 6 0 m g (Q D or all y) i n c o m bi n ati o n wit h 
1 2 0 0  m g of at e z oli z u m a b I V Q 3 W  f or a t ot al of 1 2 p ati e nt s.  T h er e w er e n o d o s e-li miti n g 
t o xi citi e s ( D L T s) o b s er v e d at  eit h er  d o s e l e v el.  A s of 2 1  A u g u st 2 0 1 8, wit h a m e di a n 
f oll o w-u p of 3 3. 4  w e e k s (r a n g e :  2 6 5 0  w e e k s ), mo st  a d v er s e e v e nt s w er e of 
Gr a d e  1  or 2 , i n cl u di n g i m m u n e-r el at e d a d v er s e e v e nt s.  Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s 
i n cl u d e d fi v e e v e nt s of h y p ert e n si o n, t w o  e v e nt s e a c h of di arr h e a a n d 
h y p o p h o s p h at e mi a, o n e  e v e nt e a c h of A L T, A S T, l y m p h o p e ni a, h y p er gl y c e mi a, 
g a m m a -gl ut a m yl tr a n sf er a s e (G G T ) i n cr e a s e d, p ul m o n ar y e m b oli s m ( P E), or al p ai n, 
m y o siti s, a n d li p a s e i n cr e a s e d .  T h er e  w er e n o Gr a d e 4  or 5 a d v er s e e v e nt s.  A m o n g 
1 2  p ati e nt s, i n v e sti g at or-a s s e s s e d  c o nfir m e d O R R w a s 6 7 %  ( 1 C R, 7 P R s ); 4 a d diti o n al 
p ati e nt s h a d st a bl e di s e a s e  wit h  a di s e a s e c o ntr ol r at e of 1 0 0 %  ( A g ar w al et al. 2 0 1 8).  
B a s e d o n a f a v or a bl e s af et y pr ofil e a n d e n c o ur a gi n g a nti -t u m or a cti vit y, c a b o z a nti ni b 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
4 0  m g i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g w a s s el e ct e d a s t h e r e c o m m e n d e d 
d o s e f or e x p a n si o n c o h ort s i n m ulti pl e s oli d t u m or c o h ort s.  U p o n e v al u ati o n of s af et y 
a n d effi c a c y d at a of a p pr o xi m at el y 3 0 i niti all y e nr oll e d p ati e nt s i n a n e x p a n si o n c o h ort, 
t h e St u d y O v er si g ht C o m mitt e e c o ul d e xt e n d enr oll m e nt wit h a n a d diti o n al 3 0  p ati e nt s t o 
e x pl or e  w h et h er c a b o z a nti ni b 6 0 m g i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b will l e a d t o 
i m pr o v e d cli ni c al effi c a c y  a n d m ai nt ai n a n a c c e pt a bl e s af et y pr ofil e . 
T h e e x p a n si o n st a g e of t h e C O S MI C -0 2 1 st u d y h a s b e e n i niti at e d, e nr olli n g p ati e nt s 
a cr o s s 1 2 diff er e nt s oli d t u m or t y p e s , i n cl u di n g R C C of cl e ar-c ell a n d n o n cl e ar -c ell 
hi st ol o g y a cr o s s all t hr e e I M D C ri s k c at e g ori e s.  T h e c c R C C e x p a n si o n c o h ort i niti all y 
e nr oll e d 3 0 tr e at m e nt -n ai v e  p ati e nt s r e c ei vi n g c a b o z a nti ni b 4 0 m g i n c o m bi n ati o n wit h 
1 2 0 0 m g of at e z oli z u m a b.  Pr eli mi n ar y d at a of t hi s c o h ort i n di c at e d t h at t h e c o m bi n ati o n 
t h er a p y w a s w ell-t ol er at e d a n d s h o w e d e n c o ur a gi n g cli ni c al effi c a c y . 
A s of 2 0 D e c e m b er 2 0 1 9, 3 0 p ati e nt s wit h c c R C C w er e e nr oll e d i n t h e c o h ort r e c ei vi n g 
6 0 -m g c a b o z a nti ni b i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b .  T h e m e di a n f oll o w -u p w a s 
7. 9  m o nt h s (r a n g e :  3 1 1  m o nt h s ).  T w e nt y -t hr e e ( 7 7 %) of t h e 3 0 p ati e nt s w er e a cti v el y 
o n st u d y tr e at m e nt a n d 7  p ati e nt s  d i s c o nti n u e d all st u d y tr e at m e nt.  T h e r e a s o n s f or 
tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n w er e r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n ( 5 p ati e nt s), a d v er s e e v e nt 
u nr el at e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n ( o n e  e v e nt), a n d wit h dr a w al ( 1 p ati e nt).  A n o v er vi e w of 
t h e effi c a c y d at a of t h e 6 0-m g c a b o z a nti ni b R C C c o h ort i s s h o w n i n  T a bl e  3 .  T h e O R R 
p er R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s  ( R E CI S T) V er si o n 1. 1 w a s 5 7 % 
(i n cl u di n g 1 C R ) a n d t h e di s e a s e c o ntr ol r at e w a s 8 9 %. 
T a bl e  3  
C O S MI C -0 2 1  St u d y c c R C C E x p a n si o n C o h ort :  
O bj e cti v e  R e s p o n s e  R at e  ( p er R E CI S T v 1. 1) i n 
C a b o z a nti ni b  6 0  m g At e z oli z u m a b -Tr e at e d P ati e nt s  
B e st R e s p o n s e  
C a b o z a nti ni b  6 0  m g  
N
  3 1  a  
n  ( %) 
O R R, i n cl u di n g  
1 7 ( 5 7)  
U n c o nfir m e d P R  
1 ( 3. 3)  
C R  
1 ( 3. 3)  
P R  
1 6 ( 5 3)  
St a bl e Di s e a s e  
1 0 ( 3 3)  
Pr o gr e s si v e Di s e a s e  
2 ( 6. 7)  
N ot E v al u a bl e  
1 ( 3. 3)  
c c R C   cl e ar -c ell r e n al c ell c ar ci n o m a; C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; O R R   o bj e cti v e r e s p o n s e r at e; 
P R   p arti al r e s p o n s e; R E CI S T v 1. 1   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 
1. 1.  
N ot e:  Cli ni c al c ut off  d at e i s 2 0 D e c e m b er 2 0 1 9.  
a  E v al u a bl e p ati e nt s ar e d efi n e d a s t h o s e wit h at l e a st o n e  p o st -b a s eli n e r e s p o n s e a s s e s s e d 
b y t h e i n v e sti g at or or, if di s c o nti n u e d, pri or t o a s s e s s m e nt. 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
T h e m o st c o m m o n a d v er s e e v e nt s of a n y  gr a d e r e g ar dl e s s of c a u s alit y i n t h e 
6 0 -m g  c a b o z a nti ni b c c R C C c o h ort ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  4 .  Gr a d e 3 a d v er s e e v e nt s 
r e g ar dl e s s of c a u s alit y w er e o b s er ve d i n 1 8 p ati e nt s ( 6 0 %), t h e m o st c o m m o n of w hi c h 
w er e A L T  i n cr e a s e d ( 1 3 %), h y p ert e n si o n ( 1 0 %); di arr h e a ( 1 0 %); a n d h y p o n atr e mi a 
( 1 0 %).  T h er e w er e fi v e Gr a d e 3 i m m u n e -r el at e d a d v er s e e v e nt s r e p ort e d (o n e  e v e nt 
e a c h of A S T  i n cre a s e d, li p a s e i n cr e a s e d, i m m u n e-m e di at e d e nt er o c oliti s, tr a n s a mi n a s e s 
i n cr e a s e d, a n d f ati g u e).  T h er e w er e n o Gr a d e 4 or Gr a d e 5 a d v er s e e v e nt s.  
A d v er s e  e v e nt s t h at l e d t o a d o s e r e d u cti o n or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n w er e o b s er v e d 
i n 6 0 % a n d 1 0 % of p ati e nt s, r e s p e cti v el y. 
T a bl e  4  
C O S MI C -0 2 1  St u d y c c R C C C o h ort :  S u m m ar y of C o m m o n 
A d v er s e E v e nt s ( 3 0 % of P ati e nt s) i n 
C a b o z a nti ni b  6 0  m g At e z oli z u m a b -Tr e at e d P ati e nt s  
A d v er s e E v e nt s of a n y Gr a d e  
C a b o z a nti ni b  6 0 m g   At e z oli z u m a b  
N
  3 0  
n  ( %) 
P al m ar -pl a nt ar er yt hr o d y s e st h e si a s y n dr o m e  
1 5 ( 5 0 %)  
A s p art at e a mi n otr a n sf er a s e i n cr e a s e d  
1 4 ( 4 7 %)  
Di arr h e a  
1 4 ( 4 7 %)  
F ati g u e  
1 4 ( 4 7 %)  
Al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e i n cr e a s e d  
1 3 ( 4 3 %)  
D y s g e u si a  
1 3 ( 4 3 %)  
N a u s e a  
1 3 ( 4 3 %)  
D e cr e a s e d a p p etit e  
1 2 ( 4 0 %)  
c c R C   cl e ar -c ell r e n al c ell c ar ci n o m a.  
N ot e:  Cli ni c al c ut off  d at e  i s 2 0 D e c e m b er 2 0 1 9 . 
  
I n a d diti o n, t h e C O S MI C-0 2 1 st u d y i s e v al u ati n g a n e x p a n si o n c o h ort of c a b o z a nti ni b 
4 0  m g i n c o m bi n ati o n wit h at e z o li z u m a b i n p ati e nt s wit h n o nc c R C C.  At t h e c ut off  d at e 
of 2 0 D e c e m b er 2 0 1 9, 3 0 p ati e nt s w er e e nr oll e d.  T h e m e di a n f oll o w -u p w a s 6  m o nt h s 
(r a n g e:  1 1 3  m o nt h s ).  Ei g ht e e n p ati e nt s ( 6 0 %) w er e a cti v e o n st u d y tr e at m e nt, 
7  p ati e nt s h a d di s c o nti n u e d all st u d y tr e at m e nt d u e t o r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n, 
5  p ati e nt s d u e t o ot h er r e a s o n s (t w o  a d v er s e e v e nt s u nr el at e d t o pr o gr e s si o n, 
o n e  a d v er s e e v e nt r el at e d t o  pr o gr e s si o n, t w o  d u e t o l a c k of cli ni c al b e n efit).  
T h e  m aj orit y of e nr oll e d p ati e nt s wit h n o n c c R C C, 2 5  p ati e nt s ( 8 3 %), h a d n ot y et 
r e c ei v e d pri or s y st e mic t h er a p y.  T h e O R R b y t h e i n v e sti g at or p er R E CI S T v 1. 1 w a s 
2 7 %.  Ei g ht  p ati e nt s  e x hi bit e d a P R , a n a d diti o n al 2  p ati e nt s h a d a n u n c o nfir m e d P R .  
Ni n et e e n p ati e nt s ( 6 3 %) e x p eri e n c e d st a bl e di s e a s e; t h e di s e a s e c o ntr ol r at e w a s 9 0 %.  
T h e m o st c o m m o n a d v er s e  e v e nt s of a n y gr a d e r e g ar dl e s s of c a u s alit y i n cl u d e d  
di arr h e a ( 3 7 %), p al m ar -pl a nt ar er yt hr o d y s e st h e si a ( P P E; 3 0 %), d y s g e u si a ( 2 0 %), 
h e a d a c h e ( 2 0 %), a b d o mi n al p ai n ( 1 7 %), a m yl a s e i n cr e a s e d ( 1 7 %), A S T i n cr e a s e d 
( 1 7 %), b a c k p ai n ( 1 7 %), f ati g u e ( 1 7 %), a n d n a us e a ( 1 7 %).  O n e Gr a d e 4 e v e nt of 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
m y o c ar diti s (r el at e d) w a s r e p ort e d, a n d  t w o Gr a d e 5 e v e nt s ( b ot h u nr el at e d, o n e  d e at h 
fr o m R C C pr o gr e s si o n, o n e  e v e nt of h e m o pt y si s).  
W hil e St u d y C O S MI C -0 2 1  i s still o n g oi n g, t h e c urr e nt r e s ult s s u g g e st t h at at e z oli z u m a b 
1 2 0 0  m g i n c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b 6 0  m g i s t ol er a bl e a n d p ot e nti all y a cti v e i n 
p ati e nt s  wit h cl e ar -c ell a n d n o n cl e ar -c ell R C C . 
1. 7  
R A TI O N A L E F O R I M M U N E C H E C K P OI N T R E -C H A L L E N G E  
T h er e i s e vi d e n c e t o s u p p ort t h e u s e of a n  I CI i n c o m bi n ati o n t h er a p y aft er pro gr e s si o n 
wit h a  pri or I CI.  P r eli mi n ar y effi c a c y  of at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b i n 
p ati e nt s tr e at e d b e y o n d pr o gr e s si o n w a s s e e n i n St u d y  W O 2 9 0 7 4  (Im m oti o n 1 5 0 ; 
At ki n s  et  al.  2 0 1 7).  I n S t u d y W O 2 9 0 7 4 , p ati e nt s w h o pr o gr e s s e d o n eit h er s u niti ni b or 
at e z oli z u m a b a n d h a d cr o s s e d o v er t o t h e c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b wit h 
b e v a ci z u m a b  a c hi e v e d a n O R R of 2 8 % a n d 2 4 % wit h a  m e di a n P F S 8. 3  m o nt h s a n d 
1 2. 6  m o nt h s, r e s p e cti v el y .  Si mil arl y, i n a c o h ort of p ati e nt s wit h R C C w h o pr o gr e s s e d 
wit h pri or I CI t h er a p y, p e m br oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h l e n v ati ni b pr o d u c e d a n O R R 
of 6 4 %  wit h  a m e di a n P F S b y m o difi e d R E CI S T f or i m m u n e -b a s e d t h er a p e uti c s 
(i R E CI S T) v 1. 1 of 1 1. 3 m o nt h s ( 9 5 % CI : 7. 3  m o nt h s  t o n ot e sti m a bl e ).  T h e m o st 
c o m m o n pri or I CI t h er a pi e s w er e ni v ol u m a b m o n ot h er a p y, ni v ol u m a b/i pili m u m a b, a n d 
a v el u m a b/ a xiti ni b  ( L e e et al. 2 0 1 9).  T h e s e r e s ult s s u p p ort t h e h y p ot h e si s t h at I CI s m a y 
b e eff e cti v e f or p ati e nt s w h o e x p eri e n c e d pr o gr e s si o n w hil e o n or aft er re c ei vi n g I CI s, if 
c o m bi n e d wit h diff er e nt a g e nt s.   Si mil ar p h e n o m e n a ar e b ei n g o b s er v e d a cr o s s t u m or 
t y p e s.  Pr eli mi n ar y r e s ult s fr o m a c o m bi n ati o n of sitr a v ati ni b ( m ulti -T KI of V E G F R 2, KI T, 
M E T, A X L , M E R, a n d T yr o) wit h ni v ol u m a b i n n o n -s q u a m o u s N S C L C aft er pr o gr e s si o n 
w hil e o n  or aft er r e c ei vi n g a n  I CI ( L e al et al. 2 0 1 7) pr o d u c e d a n O R R of 3 2 % 
(i n cl u di n g u n c o nfir m e d) .  I n a d diti o n, m o c eti n o st at (hi st o n e d e a c et yl a s e  i n hi bit or) i n 
c o m bi n ati o n wit h d ur v al u m a b i n p ati e nt s wit h N S C L C w h o h a v e e x p eri e n c e d 
d o c u m e nt e d di s e a s e pr o gr e s si o n f oll o wi n g pri or tr e at m e nt wit h a n I CI (n   2 9) pr o d u c e d 
a n O R R of 1 7 % ( J o h n s o n et al. 2 0 1 8).  
1. 8  
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T  
Wit h t h e r a pi dl y e v ol vi n g l a n d s c a p e of tr e at m e nt s f or m et a st ati c R C C, t h e u s e of 
I CI-b a s e d tr e at m e nt s i s m o vi n g t o e arli er li n e s of t h er a p y  a n d i s b e c o mi n g t h e st a n d ar d 
of c ar e f or fir st- a n d s e c o n d -li n e tr e at m e nt s i n m o st c o u ntri e s.  T h u s, t h er e r e m ai n s a 
n e e d t o b ett er u n d er st a n d t h e s e q u e nti al u s e of all a v ail a bl e R C C tr e at m e nt s a n d 
d e v el o p e ff e cti v e tr e at m e nt s t h at fit t hi s e v ol vi n g l a n d s c a p e ( M ot z er et al. 2 0 1 5 a ; 
M ot z er  et al. 2 0 1 8 b ; M ot z er et al. 2 0 1 9a ; Ri ni et al. 2 0 1 9a ).  A P h a s e II s tu d y of 
l e n v ati ni b i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b h a s alr e a d y s h o w n pr o mi si n g a c ti vit y i n 
p ati e nt s wit h pri or I CI tr e at m e nt, s u p p orti n g t h e n oti o n of a d mi ni st eri n g a n  I CI i n 
c o m bi n ati o n wit h a V E G F R -T KI i n p ati e nt s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a n  I CI. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
B ot h c a b o z a nti ni b a n d at e z oli z u m a b h a v e s h o w n cli ni c al effi c a c y  i n a R C C.  
C a b o z a nti ni b  si n gl e -a g e nt tr e at m e nt a n d tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n 
wit h b e v a ci z u m a b h a v e s h o w n cli ni c al effi c a c y  i n t h e p o st-I CI s etti n g i n s u b gr o u p 
a n al y s e s of pri or  st u di e s a s d e s cri b e d i n pr e vi o u s s e cti o n s.  T h e s e t w o a g e nt s ar e al s o 
a cti v e f or p ati e nt s wit h cl e ar a s w ell a s n o n cl e ar -c ell  R C C ( s e e S e cti o n s  1. 4  a n d 1. 5 ). 
T h e c o m bi n ati o n of a V E G F R -T KI wit h i m m u n ot h er a p y m a y off er a n a d v a nt a g e o v er 
i n di vi d u al tr e at m e nt.  C a b o z a nti ni b c o ntri b ut e s t o m o d ul ati o n of t h e i m m u n e -t u m or 
mi cr o e n vir o n m e nt a n d m a y e n h a n c e t h e effi c a c y of i m m u n ot h er a p y  ( K wil a s et al. 2 0 1 4 ; 
L u  et  al . 2 0 1 7 ; P at n ai k et al. 2 0 1 7). 
Pr eli mi n ar y r e s ult s of t h e a d mi ni str ati o n of t h e c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b a n d 
c a b o z a nti ni b i n tr e at m e nt-n a iv e p ati e nt s wit h a R C C i n t h e C O S MI C -0 2 1 st u d y s u g g e st 
t h at at e z oli z u m a b 1 2 0 0 m g i n c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b 6 0  m g i s t ol er a bl e  wit h 
e n c o ur a gi n g effi c a c y , t h u s w arr a nti n g f urt h er i n v e sti g ati o n, e s p e ci all y i n t h e p ati e nt 
p o p ul ati o n wit h pri or I CI tr e at m e nt.  H o w e v er, g i v e n t h e p ot e nti al f or o v erl a p pi n g 
t o xi citi e s ( e. g., di arr h e a), a n o p e n-l a b el st u d y w o ul d all o w f or b ett er a d v er s e e v e nt 
m a n a g e m e nt.  It i s a nti ci p at e d t h at at e z oli z u m a b a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n wit h 
c a b o z a nti ni b will h a v e a m a n a g e a bl e s af et y pr ofil e a n d h a s a n a c c e pt a bl e  b e n efit ri s k 
b a l a n c e t o j u stif y t h e c o n d u ct of t h e st u d y. 
C a b o z a nti ni b i s a n alr e a d y a p pr o v e d a n d e st a bli s h e d t h er a p y f or t h e  tr e at m e nt of  R C C 
(M E T E O R [ N C T 0 1 8 6 5 7 4 7] a n d C A B O S U N tri al s  [ N C T 0 3 5 4 1 9 0 2]).  T h e si n gl e 
c a b o z a nti ni b c o ntr ol ar m all o w s f or a n e v al u ati o n of t h e c o ntri b uti o n of at e z oli z u m a b  i n 
t h e c o m bi n ati o n tr e at m e nt ( e x p eri m e nt ar m). 
2.  
O B J E C TI V E S  A N D E N D P OI N T S  
T hi s st u d y will e v al u at e t h e effi c a c y a n d s af et y of at e z oli z u m a b w h e n gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b  c o m p ar e d wit h c a b o z a nti ni b al o n e  i n p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d cl e ar -c ell or n o n cl e ar -c ell  R C C  ( p a pill ar y, c hr o m o p h o b e or  u n cl a s sifi e d  o nl y) 
w h o e x p eri e n c e d r a di o gr a p hi c t u m or pr o gr e s si o n d uri n g or aft er I CI tr e at m e nt i n t h e 
a dj u v a nt a n d/ or  l o c all y a d v a n c e d/m et a st ati c s etti n g.  P ati e nt s wit h R C C  wit h 
s ar c o m at oi d f e at ur e s ar e al s o all o w e d  i nt o t hi s st u d y.  P ati e nt s wit h t h e c hr o m o p h o b e 
s u bt y p e of n o n cl e ar -c ell R C C m u st  h a v e  s ar c o m at oi d diff er e nti ati o n .  
S p e cifi c  o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s f or t h e st u d y ar e o utli n e d b el o w.  
I n t hi s p r ot o c ol, “st u d y tr e at m e nt ” r ef er s t o t h e c o m bi n ati o n of tr e at m e nt s a s si g n e d t o 
p ati e n t s a s p art of t hi s st u d y (i. e., at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b or 
c a b o z a nti ni b  m o n ot h er a p y ). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
2. 1  
E F FI C A C Y O B J E C TI V E S  
R e s p o n s e will b e a s s e s s e d a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 ( s e e A p p e n di x  3 ).  
O bj e cti v e  r e s p o n s e at a si n gl e ti m e p oi nt will b e d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a n d 
In d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y (I R F ) a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1.  
2. 1. 1  
Pri m ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e pri m ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of at e z oli z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b  c o m p ar e d wit h  c a b o z a n ti ni b al o n e i n t h e I T T p o p ul ati o n 
b a s e d o n  t h e f oll o wi n g e n d p oi nts : 
 
P F S , d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st o c c urr e n c e of di s e a s e 
pr o gr e s si o n a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1 , a s a s s e s s e d b y  a n I R F  (e. g., I R F-P F S)  or 
d e at h fr o m a n y c a u s e , w hi c h e v er o c c ur s fir st  
 
O v er all s ur vi v al , d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h fr o m a n y c a u s e  
 
2. 1. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e s e c o n d ar y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of at e z oli z u m a b 
i n c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b c o m p ar e d wit h  c a b o z a nti ni b al o n e  o n t h e b a si s of t h e 
f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
 
P F S  a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or s ( i n v e sti g at or-a s s e s s e d P F S) , d efi n e d a s t h e ti m e 
fr o m r a n d o mi z ati o n t o t h e fir st o c c urr e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n a c c or di n g t o 
R E CI S T v 1. 1 or d e at h fr o m a n y c a u s e  ( w hi c h e v er o c c ur s fir st) 
 
I n v e sti g at or- a n d I R F -a s s e s s e d O R R  (i n v e sti g at or-a s s e s s e d  O R R a n d 
I R F-a s s e s s e d  O R R) , d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h a C R  or P R o n 
t w o c o n s e c uti v e o c c a si o n s at l e a st 4  w e e k s a p art a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1  
 
I n v e sti g at or- a n d I R F -a s s e s s e d d ur ati o n of r e s p o n s e ( i n v e sti g at ora s s e s s e d -D O R  
a n d I R F -D O R ), d efi n e d a s t h e ti m e fr o m t h e fir st o c c urr e n c e of a d o c u m e nt e d 
o bj e cti v e r e s p o n s e t o di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e ( w hi c h e v er 
o c c ur s fir st) a c c or di n g t o R E CI S T  v 1. 1  
 
2. 1. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y O bj e cti v e  
T h e e x pl or at or y effi c a c y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e effi c a c y of 
at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b  c o m p ar e d wit h c a b o z a nti ni b al o n e  o n t h e 
b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s:  
 
P F S , O S, a n d O R R i n s u b gr o u p s , d efi n e d b y d e m o gr a p hi c a n d b a s eli n e 
c h ar a ct eri sti c s  ( e. g., P D -L 1 st at u s, pri or V E G F R -T KI u s e, m o st r e c e nt I C I t h er a p y 
[a dj u v a nt  v s. l o c all y a d v a n c e d/ m et a st ati c fir st-li n e v s. l o c all y a d v a n c e d/ m et a st ati c 
s e c o n d -li n e], t u m or hi st ol o g y , or I M D C ri s k gr o u p ) 
 
Ti m e t o r e s p o n s e  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
Ti m e t o c o nfir m e d d et eri or ati o n of di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s, d efi n e d a s t h e ti m e 
fr o m r a n d o mi z ati o n d at e t o t h e d at e of a p ati e nt’s fir st  4 -p oi nt s c or e d e cr e a s e fr o m 
b a s eli n e  o n  t h e F u n cti o nal A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y Ki d n e y  S y m pt o m 
I n d e x 1 9 ( F K SI -1 9) Di s e a s e -R el at e d S y m pt o m -P h y si c al ( D R S -P) s c al e  (A p p e n di x  6 ) 
h el d f or at l e a st t w o c o n s e c uti v e ti m e p oi nt s, or f oll o w e d b y d e at h wit hi n 3 w e e k s 
(if C y cl e s  1 1 2) or 6 w e e k s (if aft er C y cl e 1 2)  fr o m t h e l a st P R O a s s e s s m e nt 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n p ati e nt -r e p ort e d di s e a s e-r el at e d s y m pt o m s b y vi sit, 
m e a s ur e d wit h u s e of  t h e F K SI-1 9 D R S -P s c al e  
 
Ti m e t o c o nfir m e d d et eri or ati o n of p h y si c al  f u n cti o ni n g, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n d at e t o t h e d at e of a p ati e nt’s fir st  1 0 -p oi nt s c or e d e cr e a s e fr o m 
b a s eli n e  o n  t h e E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er 
( E O R T C) Q L Q -C 3 0 p h y si c al f u n cti o ni n g s c al e  h el d f or at l e a s t t w o c o n s e c uti v e 
ti m e p oi nt s, or f oll o w e d b y d e at h wit hi n 3 w e e k s (if C y cl e s  1 1 2) or 6 w e e k s (if aft er 
C y cl e 1 2)  fr o m t h e l a st P R O a s s e s s m e nt  
 
Ti m e t o c o nfir m e d d et eri or ati o n of gl o b al h e alt h st at u s / q u alit y of lif e ( G H S/ Q o L), 
d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n d at e t o t h e d at e of a p ati e nt ’s fir st  1 0 -p oi nt 
s c or e d e cr e a s e fr o m b a s eli n e  o n t h e E O R T C Q L Q -C 3 0 G H S/ Q o L  s c al e  h el d f or at 
l e a st t w o c o n s e c uti v e ti m e p oi nt s, or f oll o w e d b y d e at h wit hi n 3 w e e k s 
(if C y cl e s  1 1 2) or 6  w e e k s (if aft er C y cl e 1 2)  fr o m t h e l a st P R O a s s e s s m e nt 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n p ati e nt -r e p ort e d p h y si c al f u n cti o ni n g a n d gl o b al h e alt h 
st at u s b y vi sit, m e a s ur e d wit h u s e of  t h e E O R T C Q L Q-C 3 0 p h y si c al f u n cti o ni n g a n d 
G H S/ Q o L  s c al e s  
 
D e s cri pti v e s u m m ar y st ati sti c s b y vi sit f or t h e r e m ai ni n g F K SI -1 9 a n d 
E O R T C  Q L Q -C 3 0 s c al e s  
 
C u m ul ati v e di stri b uti o n f u n cti o n c ur v e s of s c or e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o M o nt h 6 f or 
e a c h k e y s c al e ( F K SI -1 9 D R S -P, E O R T C Q L Q -C 3 0 p h y si c al f u n cti o n, 
E O R T C  Q L Q -C 3 0 G H S/ Q o L ) 
 
2. 2  
S A F E T Y O B J E C TI V E  
T h e s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y of at e z oli z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b c o m p ar e d wit h c a b o z a nti ni b al o n e  o n t h e b a si s of t h e 
f oll o wi n g e n d p oi nt s: 
 
I n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y d et er mi n e d a c c or di n g t o 
N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
( N CI C T C A E) , V er si o n 5. 0  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d vit al si g n s  
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t ar g et e d cli ni c al l a b or at or y t e st r e s ult s  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T h e e x pl or at or y s af et y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e o v er all si d e -eff e ct 
b ur d e n of at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b c o m p ar e d wit h c a b o z a nti ni b 
al o n e fr o m t h e p ati e nt’s p er s p e cti v e, o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
P ati e nt -r e p ort e d o v er all b ot h er wit h tr e at m e nt si d e eff e ct s d uri n g st u d y tr eat m e nt, 
m e a s ur e d wit h u s e of  t h e F K SI-1 9 G P 5 it e m  
 
2. 3  
P H A R M A C O KI N E TI C O B J E C TI V E  
T h e p h ar m a c o ki n eti c ( P K) o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o c h ar a ct eri z e t h e P K pr ofil e of 
at e z oli z u m a b  a n d c a b o z a nti ni b  a d mi ni st er e d i n c o m bi n ati o n o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g 
e n d p oi nt s : 
 
At e z oli z u m a b c o n c e ntr ati o n s at s p e cifi e d ti m e p oi nt s  
 
C a b o z a nti ni b c o n c e ntr ati o n s at s p e cifi e d ti m e p oi nt s  
 
2. 4  
I M M U N O G E NI CI T Y O B J E CTI V E  
T h e i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e i m m u n e r e s p o n s e t o 
at e z oli z u m a b  o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt : 
 
Pr e v al e n c e of a nti -dr u g a nti b o di e s ( A D A s) t o at e z oli z u m a b at b a s eli n e a n d 
i n ci d e n c e of A D A s t o at e z oli z u m a b d uri n g t h e st u d y  
 
T h e e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e p ot e nt i al eff e ct s of 
A D A s o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt:  
 
R el ati o n s hi p b et w e e n A D A st at u s a n d d e m o gr a p hi c s, effi c a c y, s af et y, or 
P K  e n d p oi nt s  
 
2. 5  
BI O M A R K E R O B J E C TI V E  
T h e e x pl or at or y bi o m ar k er o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o i d e ntif y a n d/ or e v al u at e 
bi o m ar k er s t h at ar e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
c a b o z a nti ni b or c a b o z a nti ni b al o n e  (i. e., pr e di cti v e bi o m ar k er s), ar e e arl y s urr o g at e s of 
effi c a c y, ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e st at e (i. e.,  pr o g n o s ti c 
bi o m ar k er s), ar e a s s o ci at e d wit h a c q uir e d r e si st a n c e t o at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n 
wit h c a b o z a nti ni b or c a b o z a nti ni b al o n e , c a n pr o vi d e e vi d e n c e of at e z oli z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b or c a b o z a nti ni b al o n e  effi c a c y  (i. e., p h ar m a c o d y n a mi c 
bi o m ar k er s), or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d 
dr u g s af et y, o n t h e b a si s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt : 
 
R el ati o n s hi p b et w e e n bi o m ar k er s i n bl o o d , t u m or ti s s u e, a n d uri n e (li st e d i n 
S e cti o n  4. 5. 7 ) a n d effi c a c y, P K, i m m u n o g e ni cit y, or ot h er bi o m ar k er e n d p oi nt s  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
2. 6  
H E A L T H S T A T U S U TI LI T Y O B J E C TI V E  
T h e e x pl or at or y h e alt h st at u s utilit y o bj e cti v e f or t hi s st u d y i s t o e v al u at e h e alt h st at u s 
utilit y s c or e s of p ati e nt s tr e at e d wit h  at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b 
c o m p ar e d wit h c a b o z a nti ni b al o n e  t o i nf or m e c o n o mi c m o d eli n g o n t h e b a si s of t h e 
f oll o wi n g e n d p oi nt: 
 
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n t he E Q -5 D -5 L i n d e x -b a s e d a n d vi s u al a n al o g s c al e ( V A S ) 
s c or e s  b y vi sit  
 
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
T hi s i s a P h a s e III, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el st u d y d e si g n e d t o e v al u at e t h e 
effi c a c y a n d s af et y of at e z oli z u m a b gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b v er s u s 
c a b o z a nti ni b al o n e i n p ati e nt s wit h i n o p er a bl e, l o c all y a d v a n c e d, or m et a st ati c R C C w h o 
e x p eri e n c e d r a di o gr a p hi c t u m or pr o gr e s si o n d uri n g or aft er I CI tr e at m e nt i n t h e a dj u v a nt 
a n d/ or l o c all y a d v a n c e d/m et a st ati c s ett i n g.  T h e st u d y will e nr oll a p pr o xi m at el y 
5 0 0  p ati e nt s at a p pr o xi m at el y 1 4 0 1 8 0  sit e s gl o b all y.  
K e y i n cl u si o n crit eri a i n cl u d e  (f or m or e d et ail s pl e a s e s e e  S e cti o n 4. 1. 1 ): 
 
M al e a n d f e m al e p ati e nt s a g e d  1 8 y e ar s wit h  K ar n of s k y P erf or m a n c e S t at u s 
( K P S) s c or e  7 0 w h o h a v e hi st ol o gi c all y -c o nfir m e d l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
cl e ar -c ell  or n o n cl e ar -c ell R C C ( p a pill ar y, c hr o m o p h o b e , or u n cl a s sifi e d o nl y)  
S ar c o m at oi d f e at ur e s ar e all o w e d .  P ati e nt s wit h t h e c hr o m o p h o b e s u bt y p e of 
n o n cl e ar -c ell R C C m u st  h a v e s ar c o m at oi d diff er e nti ati o n . 
Ot h er s u bt y p e s of n o n cl e ar -c ell R C C (e. g. , c oll e cti n g d u ct c ar ci n o m a , r e n al 
m e d ull ar y c ar ci n o m a ) ar e n ot eli gi bl e . 
 
P ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e d r a di o gr a p hi c t u m or pr o gr e s si o n d uri n g or f oll o wi n g 
I CI tr e at m e nt f or l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c R C C eit h er i n fir st-li n e or 
s e c o n d -li n e tr e at m e nt.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e d r a di o gr a p hi c t u m or pr o gr e s si o n 
d uri n g or wit hi n 6 m o nt h s aft er l a st d o s e of a dj u v a nt I CI ar e al s o eli gi bl e . 
 
P ati e nt s w h o d o n ot m e et t h e crit eri a f or p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y ( s cr e e n f ail ur e) m a y 
q u alif y f or o n e  r e-s cr e e ni n g (f or a t ot al of t w o s cr e e ni n g s p er p arti ci p a nt) at t h e 
i n v e sti g at or’s di s cr eti o n.   P ati e nt s ar e n ot r e q uir e d t o r e -si g n t h e c o n s e nt f or m if t h e y ar e 
r e-s cr e e n e d wit hi n 2 8 d a y s aft er pr e vi o u sl y si g ni n g t h e c o n s e nt f or m.  T h e i n v e sti g at or 
will m ai nt ai n a r e c or d of r e a s o n s f or s cr e e n fail ur e ( s e e S e cti o n  4. 5. 1 ). 
Fi g ur e  1  pr e s e nt s a n o v er vi e w of t h e st u d y d e si g n.  A s c h e d ul e of a cti viti e s i s pr o vi d e d i n 
A p p e n di x  1 . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
m o difi c ati o n, tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, a n d t h e m a n a g e m e nt of s p e cifi c 
a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n S e cti o n s 5. 1. 3. 1  a n d 5. 1. 3. 2 . 
P ati e nt s will r e c ei v e at e z oli z u m a b a n d/ or c a b o z a nti ni b u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n p er 
R E CI S T v 1. 1 , u n a c c e pt a bl e t o xi cit y , or s y m pt o m ati c d et eri or ati o n attri b ut e d t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n ( e. g., p ai n s e c o n d ar y t o di s e a s e or u n m a n a g e a bl e a s cit e s)  a s d et er mi n e d 
b y t h e i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a, 
l o c al bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e), a n d cli ni c al st at u s. 
N o cr o s s o v er will b e all o w e d fr o m t h e c o ntr o l ar m t o t h e e x p eri m e nt al ar m. 
P ati e nt s will u n d er g o s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt s  at b a s eli n e, e v er y 9 w e e k s 
( 7  d a y s) f or t h e fir st 1 8  m o nt h s , a n d e v er y 1 2 w e e k s (  7 d a y s) t h er e aft er.  T u m or 
a s s e s s m e nt s will c o nti n u e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n a s a s s e s s e d b y t h e in v e sti g at or p er 
R E CI S T v 1. 1  ( s e e A p p e n di x  3 ) or,  f or p ati e nt s w h o c o nti n u e st u d y tr e at m e nt aft er 
r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n, l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n 3. 1  f or d et ail s).  I n t h e a b s e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n, t u m or 
a s s e s s m e nt s s h o ul d c o nti n u e r e g ar dl e s s of w h et h er tr e at m e nt h a s b e e n di s c o nti n u e d 
( e. g., f or t o xi cit y) or w h et h er p ati e nt s st art n e w a nti -c a n c er t h er a p y, u ntil c o n s e nt i s 
wit h dr a w n, d e at h, or t h e st u d y i s t er mi n at e d b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st  
(s e e  S e cti o n  4. 5. 5  f or m or e d et ail s).A p p e n di x  3   P ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or 
r e a s o n s ot h er t h a n r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 ( e. g.,  t o xi cit y, 
s y m pt o m ati c d et eri or ati o n) will c o nti n u e s c h e d ul e d t u m or a s s e s s m e nt s at t h e fr e q u e n c y 
d e s cri b e d a b o v e  u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n.  
F oll o wi n g tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, p ati e nt s will b e f oll o w e d f or s ur vi v al a n d s u b s e q u e nt 
a nti -c a n c er t h er a pi e s u ntil d e at h, l o s s t o f oll o w -u p, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y 
t er mi n ati o n b y S po n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  T h e f oll o wi n g i nf or m ati o n r e g ar di n g all 
s u b s e q u e nt a nti -n e o pl a sti c a g e nt s u p o n tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n will b e c oll e ct e d:   
li n e of t h er a p y, d at e of fir st d o s e of a g e nt, d at e of fi n al d o s e of a g e nt ( or if o n g oi n g), 
p ati e nt' s b e st r e s p o n s e, a n d d at e of di s e a s e pr o gr e s si o n.  
S c h e d ul e s of a cti viti e s  ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  1  a n d  A p p e n di x  2 . 
B e c a u s e of t h e p o s si bilit y of a n i niti al i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n c a u s e d b y i m m u n e -c ell 
i nfiltr ati o n i n t h e s etti n g of a T-c ell r e s p o n s e (t er m e d p s e u d o pr o gr e s si o n ) wit h 
at e z oli z u m a b tr e at m e nt, r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n p er R E CI S T  v 1. 1 m a y n ot b e 
i n di c ati v e of tr u e di s e a s e pr o gr e s si o n.  I n t h e a b s e n c e of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, pati e nt s  
w h o m e et crit eri a f or di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T  v 1. 1 w hil e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b 
a n d / or c a b o z a nti ni b  will b e p er mitt e d t o c o nti n u e tr e at m e nt, u ntil l o s s of cli ni c al b e n efit, if 
t h e y m e et  all of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
E vi d e n c e of cli ni c al b e n efit, a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or f oll o wi n g a r e vi e w of 
all a v ail a bl e d at a  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
A b s e n c e of s y m pt o m s a n d si g n s (i n cl u di n g l a b or at or y v al u e s, s u c h a s n e w or 
w or s e ni n g h y p er c al c e mi a) i n di c ati n g u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of di s e a s e  
 
A b s e n c e of d e cli n e i n K P S  t h at c a n b e attri b ut e d t o di s e a s e pr o gr e s si o n 
 
A b s e n c e of t u m or pr o gr e s si o n at criti c al a n at o mi c al sit e s ( e. g., l e pt o m e ni n g e al 
di s e a s e) t h at c a n n ot b e m a n a g e d b y pr ot o c ol -all o w e d m e di c al i nt er v e nti o n s  
 
P ati e nt s f or w h o m ot h er tr e at m e nt o pti o n s/ st a n d ar d t h er a pi e s e xi st m u st pr o vi d e 
writt e n c o n s e nt t o a c k n o wl e d g e d ef erri n g t h e s e tr e at m e nt o pti o n s i n f a v or of 
c o nti n ui n g st u d y tr e at m e nt at t h e ti m e of pr o gr e s si o n  
 
T u m or ti s s u e will al s o b e c oll e ct e d b y bi o p s y, u nl e s s n ot  cli ni c all y f e a si bl e a s a s s e s s e d 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or, at t h e ti m e of fir st e vi d e n c e of r a di o gr a p hi c di s e a s e 
pr o gr e s si o n p er  R E CI S T v 1. 1  ( wit hi n 4 0 d a y s aft er  r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n or pri or t o 
t h e st art of n e w  a nti -c a n c er tr e at m e nt, w hi c h e v er i s s o o n er ; s e e S e cti o n  4. 5. 7  f or m or e 
d et ail s) .  T h e s e s a m pl e s  will e n a bl e a n al y si s of t u m or ti s s u e bi o m ar k er s r el at e d t o 
r e si st a n c e, di s e a s e pr o gr e s si o n, a n d cli ni c al b e n efit of at e z oli z u m a b a n d / or 
c a b o z a nti ni b . 
3. 1. 1  
I n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e 
A n i n d e p e n d e nt D at a M o nit ori n g C o m mitt e e (i D M C) will e v al u at e s af et y d at a d uri n g t h e 
st u d y.  S p o n s or affili at e s will b e e x cl u d e d fr o m i D M C m e m b er s hi p.  T h e i D M C  will f oll o w 
a c h art er t h at o utli n e s t h e i D M C r ol e s a n d r e s p o n si biliti e s. 
S af et y d at a will b e r e vi e w e d o n a p eri o di c b a si s, a p pr o xi m at el y e v er y 6  m o nt h s  fr o m t h e 
ti m e of e nr oll m e nt of t h e fir st p ati e nt u ntil t h e ti m e of t h e a n al y si s of t h e pri m ar y  effi c a c y 
e n d p oi nt of P F S a c c or di n g t o p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s d et ail e d i n a n i D M C C h art er.  
N o  i nt eri m effi c a c y a n al y s e s ar e pl a n n e d f or P F S. 
All s u m m ari e s a n d a n al y s e s f or t h e i D M C r e vi e w will b e pr e p ar e d b y a n 
i n d e p e n d e nt D at a C o or di n ati n g C e nt er .  T h e s af et y s u m m ari e s will i n cl u d e d e m o gr a p hi c 
d at a, a d v er s e e v e nt s, s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a n d r el e v a nt l a b or at or y d at a.  
Aft er r e vi e wi n g t h e d at a, t h e i D M C will pr o vi d e a r e c o m m e n d ati o n t o t h e S p o n s or a s 
d e s cri b e d i n t h e i D M C C h art er .  Fi n al d e ci si o n s  will r e st wit h t h e S p o n s or.  
A n y o ut c o m e s of t h e s e d at a re vi e w s t h at aff e ct st u d y c o n d u ct will b e c o m m u ni c at e d i n a 
ti m el y m a n n er t o t h e i n v e sti g at or s f or n otifi c ati o n of t h eir r e s p e cti v e I n stit uti o n al R e vi e w 
B o ar d s  (I R B s)/ Et hi c s C o m mitt e e s ( E C s). 
3. 2  
E N D O F S T U D Y  A N D L E N G T H O F S T U D Y  
T h e e n d of t hi s st u d y i s d efi n e d a s t h e d at e w h e n t h e r e q uir e d n u m b er s of e v e nt s  f or t h e 
fi n al a n al y si s of O S i n t h e I T T p o p ul ati o n h a s o c c urr e d  ( s e e S e cti o n 6 ). 
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p ati e nt t o t h e e n d of t h e st u d y, i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 5 5 m o nt h s.  
3. 3  
D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
Tre at me nt will c o nti n ue u ntil dise ase pr o gressi o n per R E CI S T v 1. 1, u n a cce pt a ble 
t o xi cit y, or s y m pt o m ati c deteri or ati o n attri b ute d t o dise ase pr o gressi o n (e. g., p ai n 
se c o n d ar y t o dise ase or u n m a n a ge a ble as cites) as deter mi ne d b y t he i n vesti g at or after 
a n i n te gr ate d assess me nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c he mi c al d at a, l o c al bi o ps y res ults 
(if a v ail a ble), a n d cli ni c al st at us.  
T he t ot al d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n f or e a c h i n di vi d u al is e x pe cte d t o r a n ge fr o m 
1  d a y t o m ore t h a n 1 2  m o nt hs.  
3. 4  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
3. 4. 1  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b  D o s e a n d S c h e d ul e  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of 1 2 0 0 m g Q 3 W ( 1 2 0 0 m g o n D a y 1 
of e a c h 2 1 -d a y c y cl e), w hi c h i s a n a p pr o v e d d o s a g e f or at e z oli z u m a b, a s o utli n e d i n t h e 
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.  A nti -t u m or a cti vit y h a s b e e n o b s er v e d a cr o s s d o s e s r a n gi n g 
fr o m 12 0 m g/ k g Q 3 W.  I n St u d y P C D 4 9 8 9 g, t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e of 
at e z oli z u m a b w a s n ot r e a c h e d a n d n o D L T s  w er e o b s er v e d at a n y d o s e.  T h e fi x e d d o s e 
of 1 2 0 0 m g Q 3 W ( e q ui v al e nt t o a n a v er a g e b o d y w ei g h tb a s e d d o s e of 1 5  m g/ k g Q 3 W) 
w a s s el e ct e d o n t h e b a si s of b ot h n o n cli ni c al st u di e s ( D e n g  et  al.  2 0 1 6) a n d a v ail a bl e 
cli ni c al P K , effi c a c y, a n d s af et y d at a (r ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e 
f or d et ail s). 
3. 4. 2  
R ati o n al e f or C a b o z a nti ni b D o s e a n d  S c h e d ul e  
C a b o z a nti ni b will b e a d mi ni st er e d or all y at a st arti n g d o s e  of 6 0 m g/ d a y st arti n g o n 
D a y  1 .  T hi s  i s t h e a p pr o v e d d o s a g e f or c a b o z a nti ni b, a s o utli n e d i n t h e C a b o m et y x  
pr e s cri bi n g i nf or m ati o n.  
Fr o m t h e P h a s e III M E T E O R tri al  ( N C T 0 1 8 6 5 7 4 7) of c a b o z a nti ni b i n p ati e nt s wit h R C C, 
e x p o s ur e -r e s p o n s e a n al y s e s h a v e s h o w n t h at t h e 6 0-m g st arti n g d o s e w o ul d pr o vi d e 
gr e at er a nti -t u m or a cti vit y c o m p ar e d wit h  st arti n g d o s e s at 4 0 m g or 2 0 m g 
( L a c y et  al.  2 0 1 8).  I n t h e P h a s e Ib C O S MI C -0 2 1  st u d y ( N C T 0 3 1 7 0 9 6 0) , n o D L T s  w er e 
o b s er v e d i n eit h er t he 4 0 -m g or 6 0 -d o s e d o s e -e s c al ati o n c o h ort s .  A s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  1. 6 , a m o n g t h e 1 2 p ati e nt s  e nr oll e d i n t h e d o s e -e s c al ati o n st a g e , t h e 
i n v e sti g at or-a s s e s s e d c o nfir m e d O R R w a s 6 7 %.  W h e n l o o ki n g at e a c h d o s e c o h ort 
s e p ar at el y, t h e O R R  f or p ati e nt s  wit h R C C  tr e ate d wit h 4 0 m g c a b o z a nti ni b w a s 5 0 % 
(1  C R a n d 2 P R s i n 6  p ati e nt s) a n d 8 3 % ( 5 P R s i n 6 p ati e nt s ) at 6 0  m g  
(A g ar w al  et  al.  2 0 1 8).  W h e n l o o ki n g at t h e t ot al p o p ul ati o n of p ati e nt s i n t h e 
d o s e -e s c al ati o n  st a g e  ( 6 p ati e nt s at e a c h d o s e l e v el of 4 0 m g a n d 6 0 m g)  a n d t h e 
e x p a n si o n st a g e  ( 3 0 p ati e nt s at e a c h d o s e l e v el of 4 0  m g a n d 6 0 m g), t h e t ot alit y of t h e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
effi c a c y d at a i n p ati e nt s wit h R C C s u g g e st s gr e at er effi c a c y  i n t h e 6 0-m g p ati e nt c o h ort 
c o m p ar e d wit h t h e 4 0 -m g c o h ort, wit h m a n a g e a bl e s af et y pr ofil e s  at  eit h er d o s e l e v el.  
T o  o pti mi z e t h e b e n efit of t h e c o m bi n ati o n t h er a p y f or p ati e nt s wit h a R C C , a st arti n g 
d o s e of 6 0 m g c a b o z a nti ni b ( a s p er t h e c urr e nt r e c o m m e n d e d d o s e a s m o n ot h er a p y)  
w a s s el e ct e d i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b f or t hi s tri al.  D o s e r e d u cti o n s ar e 
all o w e d t o m a n a g e si d e eff e ct s a c c or di n g t o g ui d eli n e s o utli n e d i n  A p p e n di x  1 0 . 
Pl e a s e r ef er t o t h e C a b o z a nti ni b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s. 
3. 4. 3  
R ati o n al e f or P ati e nt P o p ul ati o n  
I m m u n ot h er a p y wit h I CI s h a v e b e c o m e st a n d ar d of c ar e i n a R C C .  C urr e ntl y a v ail a bl e 
d at a i n t h e pr e -tr e at e d p o p ul ati o n d o n ot r efl e ct t hi s e v ol vi n g l a n d s c a p e a n d ; t h er ef or e, 
t h er e i s n o est a bli s h e d tr e at m e nt p ar a di g m f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y b e e n 
tr e at e d wit h a n I CI.  I n a d diti o n, it i s criti c al t o u n d er st a n d w h et h er i m m u n ot h er a p y c a n 
b e u s e d a g ai n aft er pr o gr e s si o n, a n d w h et h er t h e  s e q u e nti al u s e of diff er e nt 
i m m u n ot h er a pi e s, w h e n c o m bi n e d wit h ot h er a g e nt s,  i s b e n efi ci al.  T h er ef or e,  t h e st u d y 
will e nr oll p ati e nt s w h o h a v e pr o gr e s s e d o n a n I CI a s t h eir m o st r e c e nt pri or t h er a p y i n 
t h e a R C C s etti n g.  H o w e v er, si n c e I CI s  ar e u s e d b ot h i n t h e fr o nt -li n e a n d s e c o n d-li n e 
tr e at m e nt s ett i n g, t hi s st u d y will all o w u p t o t w o pri or li n e s of t h er a p y.   V a s c ul ar  
e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or r e c e pt or -T KI s ar e u s e d i n t h e fr o nt a n d s u b s e q u e nt li n e s  of 
t h er a p y eit h er a s a si n gl e a g e nt or i n c o m bi n ati o n wit h I CI s.  T h er ef or e,  t hi s st u d y will 
i n cl u d e p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y r e c ei v e d s u c h T KI s, pr o vi d e d t h at t h e t h er a p y 
pr e c e di n g tri al e nr oll m e nt i s a n I CI.  H o w e v er, t hi s st u d y will e x cl u d e p ati e nt s w h o h a v e 
pr e vi o u sl y r e c ei v e d a m a m m ali a n t ar g et of r a p a m y ci n ( m T O R ) i n hi bitor  t o r e d u c e 
h et er o g e n eit y i n t h e p ati e nt p o p ul ati o n a n d t o e n a bl e t h e a s s e s s m e nt of t h e s ci e ntifi c 
h y p ot h e si s dri vi n g t hi s st u d y . 
A s s e e n i n  t h e P h a s e III st u di e s  of t h e c o m bi n ati o n of p e m br oli z u m a b wit h a xiti ni b or 
a v el u m a b wit h a xiti ni b, b e n efit of t h e I CI i n c o m bi n ati o n wit h t h e V E G F R -T KI  w a s s e e n 
r e g ar dl e s s of P D L-1 e x pr e s si o n ( Ri ni  et al.  2 0 1 9 b ).  T h er ef or e , t hi s st u d y will e nr oll 
p ati e nt s wit h R C C r e g ar dl e s s of t u m or P D-L 1 st at u s .  T h e P D -L 1 st at u s i s n ot e x p e ct e d 
t o i m p a ct tr e at m en t effi c a c y f or eit h er c a b o z a nti ni b m o n ot h er a p y or at e z oli z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b tr e at m e nt.  H o w e v er , ar c hi v al t u m or ti s s u e a n d fr e s h 
s a m pl e s  c oll e ct e d  at b a s eli n e (if f e a si bl e) will b e e v al u at e d f or p ot e nti al i m p a ct o n 
o ut c o m e s.  
T hi s tri al will e nr oll p ati e nt s  wit h  b ot h c c R C C a n d  n o n c c R C C .  Cli ni c al tri al d at a f or 
n o n c c R C C ar e li mit e d si n c e t h e s e p ati e nt s ar e oft e n e x cl u d e d fr o m cli ni c al tri al s .  
T h er e  i s pr eli mi n ar y d at a s h o wi n g t h e b e n efit of at e z oli z u m a b a s w ell a s c a b o z a nti ni b  i n 
t hi s s u bt y p e of R C C, b ot h i n tri al s of t h e s e i n di vi d u al a g e nt s a n d al s o i n c o m bi n ati o n a s 
s e e n i n t h e n o n c c R C C c o h ort of t h e C O S MI C -0 2 1 st u d y  ( s e e S e cti o n s  1. 4  a n d  1. 5 ).  
I n a d diti o n, b ot h ni v ol u m a b a n d p e m br oli z u m a b h a v e s h o w n effi c a c y  i n no n c c R C C wit h  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
a n  O R R of 2 0 2 5 % , d e m o n str ati n g t h e effi c a c y  of i m m u n ot h er a p y i n n o n c c R C C 
( K o s h ki n et al. 2 0 1 8 ; M c D er m ott et al. 2 0 1 9 ). 
H o w e v er, a s s e e n i n all i m m u n ot h er a p y tri al s m e nti o n e d a b o v e, i n cl u di n g wit h t h e 
c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b wit h b e v a ci z u m a b , t h e O R R i n t h e c hr o m o p h o b e s u bt y p e 
of n o n c c R C C h a v e m u c h l o w er r e s p o n s e s  ( 01 0 %)  t h a n ot h er s u bt y p e s.  D u e t o t h e 
p er c ei v e d l a c k of b e n efit of i m m u n ot h er a p y  i n t he c hr o m o p h o b e  s u bt y p e , a n d t h e b e n efit 
of I CI t h er a p y i n s ar c o m at oi d s u bt y p e s ( Ri ni et al.  2 0 1 9 a a n d 2 0 1 9 b), o nl y t h e 
c hr o m o p h o b e s u bt y p e  wit h s ar c o m at oi d diff er e nti ati o n will b e all o w e d i n t h e st u d y.  
3. 4. 4  
R ati o n al e f or C o ntr ol Gr o u p  
T h er e i s c urr e ntl y n o a p pr o v e d tr e at m e nt or w ell -r e c o g ni z e d st a n d ar d of c ar e f or p ati e nt s 
wit h a R C C w h o h a v e pr o gr e s s e d d uri n g  or aft er r e c ei vi n g I CI-b a s e d tr e at m e nt ( wit h or 
wit h o ut V E G F R -T KI tr e at m e nt).  T h e u s e of a V E G F R -T KI aft er fir st -li n e tr e at m e nt wit h 
i pili m u m a b/ ni v ol u m a b i n p ati e nt s wit h a R C C w a s r e p ort e d i n a s u b s et of t h e 
C h e c k M at e  2 1 4  st u d y  ( N C T 0 2 2 3 1 7 4 9) p ati e nt s ( n   3 3).  A b e st r e s p o n s e of 3 6 % 
(i. e., u n c o nfir m e d) w a s r e p ort e d ( A u vr a y et al. 2 0 1 9), s u g g e sti n g t h at V E G F R -T KI i s a n 
o pti o n aft er r e c ei vi n g fir st-li n e I CI-b a s e d tr e at m e nt.  
Alt h o u g h t h e u s e of i p ili m u m a b/ ni v ol u m a b a n d I CI  V E G F R -T KI s a s fir st -li n e tr e at m e nt 
f or p ati e nt s wit h a R C C c o nti n u e s t o i n cr e a s e, p a z o p a ni b a n d s u niti ni b ( V E G F R -T KI s) 
ar e still fr e q u e ntl y u s e d a s i niti al tr e at m e nt.   T h u s, u s e of p a z o p a ni b a n d s u niti ni b w o ul d 
n ot b e a p pr o pri at e a s a c o m p ar at or f or p ati e nt s i n s e c o n d - or t hir d -li n e t h er a p y i n t h e 
pr o p o s e d S t u d y W O 4 1 9 9 4.  T h e i n cr e a si n g u s e of a xiti ni b i n c o m bi n ati o n wit h I CI-b a s e d 
c o m bi n ati o n s i n t h e i niti al tr e at m e nt of a R C C, al s o r e d u c e s t h e s uit a bilit y of t hi s 
V E G F R -T KI a s a c o ntr ol ar m  i n t hi s s e c o n d - or t hir d -li n e p ati e nt  p o p ul ati o n 
(M ot z er  et  al.  2 0 1 9 b; Ri ni et al. 2 0 1 9 a ).  I n a d diti o n, b ot h c a b o z a nti ni b a n d ni v ol u m a b 
h a v e s h o w n s u p eri or effi c a c y t o t h e st a n d ar d of c ar e s e c o n d -li n e a g e nt e v er oli m u s 
( M ot z er et al. 2 0 1 5 a ; C h o u eiri et al . 2 0 1 6) a n d ; t h er ef or e, e v er oli m u s i s al s o n ot t h e i d e al 
c o ntr ol ar m i n t hi s st u d y.  
C a b o z a nti ni b 6 0  m g Q D or al d o s e h a s a br o a d i n di c ati o n f or u s e i n p ati e nt s  wit h a R C C  
i n t h e U nit e d St at e s .  I n t h e E ur o p e a n U ni o n , c a b o z a nti ni b i s a p pr o v e d f or u s e i n a d ult 
p ati e nt s wit h a R C C a s fir st -li n e tr e at m e nt f or i nt er m e di at e or p o or ri s k di s e a s e a n d  
f oll o wi n g pri or V E G FR -T KI tr e at m e nt (r e g ar dl e s s of ri s k c at e g or y).  Gi v e n t h e cli ni c al 
effi c a c y  d at a i n t hi s st u d y p o p ul ati o n d e s cri b e d i n S e cti o n s 1. 4. 1  a n d  3. 4. 3 , c a b o z a nti ni b 
i s t h e i d e al c h oi c e f or a c o ntr ol ar m  f or t hi s st u d y p o p ul ati o n, e s p e ci all y si n c e t h e s af et y 
a n d effi c a c y  of t hi s a g e nt i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b h a s alr e a d y b e e n t e st e d . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
3. 4. 5  
R ati o n al e f or S tr atifi c ati o n F a ct or s  
Cli ni c al f a ct or s k n o w n t o aff e ct o ut c o m e s i n a R C C w er e c h o s e n a s str atifi c ati o n f a ct or s.  
I n t h e I M D C ri s k m o d el ( H e n g et al. 2 0 0 9), si x  ri s k f a ct or s w er e i d e ntifi e d a s b ei n g 
a s s o ci at e d wit h p o or er s ur vi v al:   ti m e fr o m di a g n o si s t o tr e at m e nt of l e s s t h a n 1  y e ar, 
K P S   8 0 %, n e utr o p hil s gr e at er t h a n u p p er li mit of n or m al ( U L N), pl at el et s  U L N, 
c orr e ct e d c al ci u m  U L N, a n d h e m o gl o bi n l e s s t h a n l o w er li mit of n or m al.  T hr e e ri s k 
c at e g ori e s a s s o ci at e d wit h diff er e nt o ut c o m e s w er e i d e ntifi e d b a s e d o n t h e s e ri s k 
f a ct or s:  f a vor a bl e ri s k ( 0 ri s k f a ct or s) wit h a m e di a n O S  (m O S ) n ot r e a c h e d, 
i nt er m e di at e ri s k ( 12 ri s k f a ct or s) wit h a m O S of 2 7 m o nt h s, a n d p o or ri s k 
( 36  ri s k f a ct or s) wit h a n O S of 8. 8  m o nt h s.  
A s d e s cri b e d i n S e cti o n  1. 3 , t h e pr o p orti o n of p ati e nt s r e c ei vi n g t hir d-li n e t h er a p y i s 
m u c h l e s s t h a n s e c o n d -li n e t h er a p y.  I n a d diti o n, o ut c o m e s i n t hir d -li n e t h er a p y ar e 
w or s e.  T h er ef or e,  str atifi c ati o n b y li n e of t h er a p y i s i m p ort a nt i n t hi s st u d y w hi c h pl a n s t o 
e nr oll p ati e nt s i n s e c o n d - a n d t hir d -li n e t h er a p y.  Si n c e o nl y p ati e nt s w h o s e i m m e di at e 
pr e c e di n g t h er a p y w a s  a n I CI ar e eli gi bl e, t h e diff er e n c e i n li n e of t h er a p y ( s e c o n d -li n e or 
t hir d-li n e) will b e r e pr e s e nt e d b y t h e m o st r e c e nt I CI ( a dj u v a nt  or fir st-li n e or 
s e c o n d -li n e). 
S e v er al  P h a s e III tri al s i n t h e a dj u v a nt s etti n g  wit h I CI s s u c h a s C h e c k M at e  9 1 4  
( N C T 0 3 1 3 8 5 1 2), I M m oti o n 0 1 0 ( N C T 0 3 0 2 4 9 9 6), K E Y N O T E 5 6 4 ( N C T 0 3 1 4 2 3 3 4), 
P R O S P E R R C C ( N C T 0 3 0 5 5 0 1 3) a n d R A M P A R T ( N C T 0 3 2 8 8 5 3 2)  ar e o n g oi n g .  
T h u s , I CI s ar e h e a di n g t o b e c o m e st a n d ar d of c ar e  i n t h e a dj u v a nt s etti n g f or p ati e nt s 
wit h R C C .   I n o n c ol o g y, p ati e nt s w h o pr o gr e s s s o o n aft er a dj u v a nt t h er a p y ar e 
c o n si d er e d a s t h o s e wit h  u n d er di a g n o s e d m et a st ati c di s e a s e a n d h e n c e ar e c o m m o nl y 
i n cl u d e d i n tri al s e v al u ati n g a r efr a ct or y p o p ul ati o n.  Pr o gr e s si o n d uri n g or wit hi n 
6  m o nt h s aft er l a st d o s e of a dj u v a nt s etti n g i s c o m m o nl y a p pli e d i n t h e s e tri al s 
(Ritt m e y er et al. 2 0 1 7; L e  et  al . 2 0 1 9; N C T 0 4 7 4 0 9 1 8 ).  A si mil ar a p pr o a c h will b e 
a d o pt e d f or t hi s st u d y.  
A s d e s cri b e d i n S e cti o n 3. 4. 3 , t hi s st u d y will e nroll b ot h cl e ar -c ell a n d n o n cl e ar -c ell 
hi st ol o g y.  T h e a d v a n c e s m a d e wit h V E G F R -dir e ct e d t h er a pi e s i n c c R C C h a v e o nl y 
pr o d u c e d m o d e st o ut c o m e s i n n o n c c R C C ( Z h a n g et al . 2 0 1 7 ).  S ar c o m at oi d hi st ol o g y 
i s a f e at ur e a s s o ci at e d wit h u p t o 2 0 % of R C Cs  ( Z h a n g et al. 2 0 1 7 ) a n d h a s a p o or 
pr o g n o si s wit h V E G F R -dir e ct e d t h er a pi e s.   Gi v e n t h at t h e o ut c o m e s of n o n c c R C C a n d 
s ar c o m at oi d R C C ar e w or s e t h a n c c R C C, t h e st u d y will u s e a str atifi c ati o n f a ct or of 
hi st ol o g y i n c or p or ati n g b ot h c ell t y p e ( c c R C C or n o n c c R C C) a n d a n y s ar c o m at oi d 
c o m p o n e nt.  It i s w ort h w hil e t o n ot e t h at I CI s a p p e ar t o h a v e a b ett er o ut c o m e i n t h e 
s ar c o m at oi d v ari a nt t h a n i n V E G F R -dir e ct e d t h er a pi e s a s s e e n i n  s u b gr o u p a n al y s e s of 
t h e st u d y e v al u ati n g a t e z oli z u m a b a n d  b e v a ci z u m a b c o m p ar e d wit h  s u niti ni b 
( Ri ni et  al . 2 0 1 9 a ) a n d t h e st u d y e v al u ati n g p e m broli z u m a b a n d  a xiti ni b  c o m p ar e d wit h  
s u niti ni b ( Ri ni et  al . 2 0 1 9 b ). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
3. 4. 6  
R ati o n al e f or O p e n -L a b el St u d y  
A n o p e n -l a b el st u d y d e si g n w a s c h o s e n f or t hi s tri al d u e t o t h e e x p e ct ati o n of 
o v erl a p pi n g t o xi citi e s t h at m a y r e q uir e  si g nifi c a nt  u n bli n di n g t o diff er e nti at e a n d m a n a g e 
t o xi citi e s. 
T o e n s ur e t h e v ali dit y of d at a c oll e ct e d i n a n o p e n -l a b el st u d y, t h e pri m ar y effi c a c y 
a n al y s e s will b e  b a s e d o n I R F a s s e s s m e nt  of pr o gr e s si o n .  T o a v oi d a g gr e g at e d d at a 
r e vi e w of effi c a c y i n e a c h ar m d uri n g t h e c o n d u ct of t h e st u d y, t h e S p o n s or will b e 
bli n d e d.  I n a d diti o n, t h e str at e g y a n d ti mi n g f or t h e fi n al a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt , 
i n cl u di n g c e n s ori n g r ul e s a n d m et h o d s f or h a n dli n g mi s si n g d at a, h a v e b e e n 
pr e s p e cifi e d i n t h e pr ot o c ol . 
3. 4. 7  
R ati o n al e f or Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al a n d O v er all S ur vi v al 
a s M ulti pl e P ri m ar y E n d p oi nt s 
I n t hi s st u d y, t h e m ulti pl e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s will b e I R F -a s s e s s e d P F S a n d O S.  
T hi s st u d y will t e st t h e h y p ot h e si s t h at tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
c a b o z a nti ni b will pr ol o n g P F S a n d O S c o m p ar e d wit h tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b al o n e . 
O v er all s ur vi v al  i s c o n si d ere d t h e m o st r eli a bl e e n d p oi nt f or d e m o n str ati n g cli ni c al 
b e n efit f or c a n c er dr u g s.  H o w e v er, O S m a y b e p ot e nti all y c o nf o u n d e d b y s u b s e q u e nt 
t h er a pi e s.  Pr o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al a s a n e n d p oi nt c a n r efl e ct t u m or gr o wt h a n d c a n b e 
a s s e s s e d b ef or e t h e d et er mi n ati o n of a s ur vi v al b e n efit ( U. S. F o o d a n d Dr u g 
A d mi ni str ati o n  [F D A ] G ui d a n c e 2 0 1 8).   A d diti o n all y, P F S h a s pr o v e n t o b e a r e a s o n a bl e 
s urr o g at e f or cli ni c al b e n efit i n v ari o u s i n di c ati o n s f or T KI s:  cri z oti ni b a n d o si m erti ni b 
h a v e b e e n a p pr o v e d b y r e g ul at or y a g e n ci e s f or pr e vi o u sl y tr e at e d p ati e nt s wit h 
a d v a n c e d N S C L C b a s e d o n a n i n cr e a s e i n P F S ( X al k ori  U S PI a n d E ur o p e a n M e di ci n e s 
A g e n c y  [E M A ] S m P C ; T a gri s s o U S PI  a n d E M A S m P C); c a b o z a nti ni b h a s b e e n 
a p pr o v e d b y r e g ul at or y a g e n ci e s f or pr e vi o u sl y tr e at e d p ati e nt s wit h a d v a n c e d R C C 
b a s e d o n a n i n cr e a s e i n P F S ( C a b o m et y x U S PI  a n d E M A S m P C).  W h et h er a n 
i m pr o v e m e nt i n P F S r e pr e s e nt s a dir e ct cli ni c al b e n efit or a s urro g at e f or cli ni c al b e n efit 
d e p e n d s o n t h e m a g nit u d e of t h e eff e ct a n d t h e b e n efit ri s k pr ofil e of t h e n e w tr e at m e nt 
c o m p ar e d wit h a v ail a bl e t h er a pi e s ( E M A G ui d a n c e 2 0 1 7; F D A  G ui d a n c e 2 0 1 8).  
3. 4. 8  
R ati o n al e f or At e z oli z u m a b  or  C a b o z a nti ni b  Tr e at m e nt b e y o n d 
I niti al R a di o gr a p hi c Pr o gr e s si o n  p er R E CI S T v 1. 1  
I n st u di e s of i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt s, C R , P R, a n d st a bl e di s e a s e h a v e e a c h b e e n 
s h o w n t o o c c ur aft er r a di o gr a p hi c e vi d e n c e of a n a p p ar e nt i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n.  
T hi s i niti al i n cr e a s e i n t u m or b ur d e n c a u s e d b y  i m m u n e-c ell  i nfiltr ati o n i n t h e s etti n g of a 
T -c ell r e s p o n s e h a s b e e n t er m e d p s e u d o pr o gr e s si o n  ( H al e s et al. 2 0 1 0).  
I n St u d y  P C D 4 9 8 9 g, e vi d e n c e of t u m or gr o wt h f oll o w e d b y a r e s p o n s e w a s o b s er v e d i n 
s e v er al t u m or t y p e s.   I n a d diti o n, i n s o m e r e s p o n di ng p ati e nt s wit h r a di o gr a p hi c 
e vi d e n c e of pr o gr e s si o n, bi o p si e s of n e w l e si o n s or ar e a s of n e w gr o wt h i n e xi sti n g 
l e si o n s r e v e al e d i ntr a c ell ul ar st ai ni n g a n d n o vi a bl e c a n c er c ell s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
I n a d diti o n, r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n m a y n ot b e c orr el at e d wit h cli ni c al 
c o n diti o n s .  I n st e a d, cli ni c al b e n efit p er t h e i n v e sti g at or c a n b e u s e d t o i nf or m w h et h er 
c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt i s a n a c c e pt a bl e ri s k.   T h e c o nti n u ati o n of c a b o z a nti ni b 
tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n i s c o n si st e nt wit h t h e pr e s cri bi n g i nf or m ati o n 
a n d w a s p er mitt e d i n si n gl e -a g e nt tri al s.  
F or t h e s e r e a s o n s, t hi s st u d y will all o w all p ati e nt s t o c o nti n u e tr e at m e nt aft er a p p ar e nt 
r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n p er R ECI S T v 1. 1, pr o vi d e d t h e b e n efit ri s k r ati o i s j u d g e d t o 
b e f a v or a bl e b y t h e i n v e sti g at or ( s e e crit eri a i n S e cti o n  3. 4. 8 ).  P ati e nt s s h o ul d b e 
di s c o nti n u e d f or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e 
i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a , l o c al 
bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e),  a n d cli ni c al st at u s  ( s e e S e cti o n  3. 1. 1  f or d et ail s). 
3. 4. 9  
R ati o n al e f or Cli ni c al  O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
P ati e nt e x p eri e n c e d at a will b e c oll e ct e d i n t hi s st u d y t o i nf or m t h e b e n efit ri s k pr ofil e of 
at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nt i ni b.  It i s i m p ort a nt t h at t h e a d diti o n of 
at e z oli z u m a b t o c a b o z a nti ni b c a n pr o vi d e s ur vi v al b e n efit a n d d el a y di s e a s e pr o gr e s si o n 
wit h o ut i m p airi n g p ati e nt s’ f u n cti o ni n g a n d q u alit y of lif e.  A s s u c h, t h e p ati e nt' s 
p er s p e cti v e  o n  s y m pt o m a n d tr e at m e nt b u r d e n, i n cl u di n g p h y si c al f u n cti o ni n g a n d 
tr e at m e nt t o xi cit y i m p a ct s, i s n e e d e d t o a c hi e v e a c o m pr e h e n si v e e v al u ati o n of cli ni c al 
b e n efit . 
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e (P R O ) i n str u m e nt s i n t hi s st u d y will pr o vi d e a b ett er 
u n d er st a n di n g of t h e i m p a ct s of di s e a s e  a n d tr e at m e nt o n p ati e nt s.  T h e F K SI -1 9  
(R a o  et al. 2 0 0 9; R ot hr o c k et al. 2 0 1 3 ) i s a v ali d at e d di s e a s e-s p e cifi c i n str u m e nt t h at 
m e a s ur e s R C C -r el at e d s y m pt o m b ur d e n a n d h e alt h-r el at e d q u alit y of lif e i n p ati e nt s wit h 
ki d n e y c a n c er.  T h e F K SI -1 9  G P 5 it e m i s a v ali d s u m m ar y m e a s ur e  of o v er all tr e at m e nt 
si d e -eff e ct b ur d e n i n c a n c er t h at c o m pl e m e nt s cli ni ci a n -r e p ort e d s af et y.  
T h e  E O R T C  Q L Q -C 3 0 ( A ar o n s o n et al. 1 9 9 3; Fit z si m m o n s et al. 1 9 9 9) i s a v ali d at e d 
i n str u m e nt t h at h a s b e e n wi d el y u s e d i n a s se s si n g t h e q u alit y of lif e i n p ati e nt s wit h 
c a n c er.  T hi s i n str u m e nt a s s e s s e s gl o b al h e alt h st at u s, f u n cti o ni n g ( p h y si c al, r ol e, 
e m oti o n al, c o g niti v e, a n d s o ci al), a n d s y m pt o m s a s s o ci at e d wit h c a n c er a n d it s 
tr e at m e nt ( e. g., f ati g u e).  T h e E Q -5 D -5 L ( E ur o Q o l Gr o u p 1 9 9 0; Br o o k s 1 9 9 6; 
H er d m a n  et al. 2 0 1 1; J a n s s e n et al. 2 0 1 3) i s a g e n eri c h e alt h st at u s q u e sti o n n air e t h at 
will pri m aril y b e u s e d t o i nf or m h e alt h e c o n o mi c m o d eli n g.  
3. 4. 1 0  
R ati o n al e f or Bi o m ar k er A s s e s s m e nt s  
P u bli s h e d r e s ult s s u g g e st t h at t h e e x pr e s si o n of P D -L 1 i n t u m or s c orr el at e s wit h 
r e s p o n s e t o a ntiP D -1 a n d a nti P D -L 1 t h er a p y ( T o p ali a n et al. 2 0 1 2; H er b st et al. 2 0 1 4; 
B or g h a ei et al. 2 0 1 5; F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6; H er b st et al. 2 0 1 6; 
R o s e n b er g  et  al.  2 0 1 6).  I n t h e c urr e nt st u d y, a n y t u m or s a m pl e s c oll e ct e d m a y b e 
t e st e d f or P D-L 1 e x pr e s si o n b y a c e ntr al l a b or at or y.  I n a d diti o n t o t h e a s s e s s m e nt of 
P D -L 1 st at u s, ot h er e x pl or at or y bi o m ar k er s, s u c h a s p ot e nti al pr e di cti v e a n d pr o g n o sti c 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
bi o m ar k er s r el at e d t o t h e cli ni c al b e n efit a n d s af et y of at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b, 
t u m or i m m u n o bi ol o g y, m e c h a ni s m s of r e si st a n c e, or t u m or t y p e, m a y b e a n al y z e d.  
D N A  a n d/ or R N A e xtr a cti o n a n d a n al y si s m a y b e p erf or m e d t o e n a bl e n e xt -g e n er ati o n 
s e q u e n ci n g ( N G S ), i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , w h ol e -e x o m e s e q u e n ci n g ( W E S), t o 
e v al u at e e x pr e s si o n of g e n e s t o a s s e s s t h eir a s s o ci ati o n wit h effi c a c y, a n d t o i d e ntif y 
s o m ati c m ut ati o n s t o i n cr e a s e u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  
Bl o o d  a n d uri n e -b a s e d bi o m ar k er s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, cir c ul ati n g t u m or D N A 
[ ct D N A]) m a y b e al s o e v al u at e d a n d c orr el at e d wit h at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b  
effi c a c y a n d e v al u at e d a s p ot e nti al s urr o g at e m ar k er s of effi c a c y.  T hi s e v al u ati o n of 
bl o o d  a n d/ or uri n e -b a s e d m ar k er s m a y pr o vi d e e vi d e n c e f or t h e bi ol o gi c a cti vit y of 
at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b  i n p ati e nt s wit h R C C , h el p t o i d e ntif y p ati e nt s w h o m a y 
b e n efit m o st fr o m at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b , a n d h el p f ut ur e d e v el o p m e nt of 
ti s s u e-fr e e di a g n o sti c opti o n s f or p ati e nt s w h o h a v e i n a d e q u at e q u alit y or i n s uffi ci e nt 
q u a ntit y of t u m or ti s s u e f or bi o m ar k er t e sti n g.  
Bl o o d a n d uri n e  s a m pl e s will b e c oll e ct e d i n or d er t o b ett er u n d er st a n d t h e c h a n g e s i n 
bi o m ar k er pr ofil e s a n d p ot e nti al m e c h a ni s m s of r e si st a n c e  u p o n pr o gr e s si o n.  
Bl o o d  s a m pl e s m a y al s o b e e v al u at e d f or a d diti o n al e x pl or at or y bi o m ar k er s t h at m a y b e 
a s s o ci at e d wit h t h e t h er a p e uti c eff e ct s of at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b  or t h e 
p at h o g e n e si s of R C C . 
Ti s s u e s a m pl e s will b e c oll e ct e d f or D N A e xtr a cti o n t o e n a bl e W E S t o i d e ntif y v ari a nt s 
t h at ar e pr e di cti v e of r e s p o n s e t o st u d y dr u g s, ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e 
s e v er e di s e a s e st at e, ar e a s s o ci at e d wit h a c q uir e d r e si st a n c e t o st u d y dr u g, ar e 
a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g a d v er s e e v e nt s, c a n l e a d t o i m pr o v e d 
a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n, or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d 
u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d dr u g s af et y.  G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g 
r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  Wh ol e -e x o m e s e q u e n ci n g  
pr o vi d e s a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e e x o m e a n d, al o n g wit h cli ni c al d at a 
c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c 
a p pr o a c h e s or n e w m et h o d s f or m o nit ori n g effi c a c y a n d s af et y or pr e d i cti n g w hi c h 
p ati e nt s ar e m or e li k el y t o r e s p o n d t o a dr u g or d e v el o p a d v er s e e v e nt s.  D at a will b e 
a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut m a y al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a 
fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d 
c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s a n d p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g 
d e v el o p m e nt.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  
4. 1  
P A TI E N T S  
A p pr o xi m at el y 5 0 0  p ati e nt s will b e e nr oll e d i n t hi s st u d y.   P a ti e nt s wit h l o c all y a d v a n c e d 
or m et a st ati c R C C  wit h cl e ar -c ell, or n o n cl e ar -c ell ( p a pill ar y , c hr o m o p h o b e , or 
u n cl a s sifi e d  o nl y) hi st ol o g y , a n d pr e vi o u sl y tr e at e d wit h a n  I CI i n t h e a dj u v a nt a n d/ or 
l o c all y a d v a n c e d/m et a st ati c s etti n g  will b e e nr oll e d .  P ati e nt s wit h R C C  wit h s ar c o m at oi d 
f e at ur e s ar e al s o all o w e d i n t hi s st u d y.  P ati e nt s wit h t h e c hr o m o p h o b e s u bt y p e of 
n o n cl e ar -c ell R C C m u st  h a v e s ar c o m at oi d  diff er e nti ati o n . 
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
 
Si g n e d I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A g e  1 8  y e ar s  at ti m e of si g ni n g I nf or m e d C o n s e nt F or m  
 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol  
 
Hi st ol o gi c all y c o nfir m e d  l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c cl e ar-c ell or n o n cl e ar -c ell 
( p a pill ar y, c hr o m o p h o b e, u n cl a s sifi e d  o nl y) R C C  
–  
Ot h er s u bt y p e s of n o n cl e ar -c ell R C C (e. g. , c oll e cti n g d u ct c ar ci n o m a , r e n al 
m e d ull ar y c ar ci n o m a ) ar e n ot eli gi bl e . 
–  
R C C  wit h s ar c o m at oi d f e at ur e s i s all o w e d .  P ati e nt s wit h t h e c hr o m o p h o b e 
s u bt y p e of n o n -cl e ar -c ell R C C m u st  h a v e s ar c o m at oi d diff er e nti ati o n  
(s e e  A p p e n di x  1 2  f or f urt h er g ui d eli n e s r e g ar di n g t h e d efi niti o n of s ar c o m at oi d 
hi st ol o g y ). 
 
R a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n t o pri or I CI t h er a p y f or R C C  
–  
I CI for a dj u v a nt t h er a p y:  p ati e nt s w h o e x p eri e n c e d r a di o gr a p hi c t u m or 
pr o gr e s si o n d uri n g or wit hi n 6 m o nt h s aft er l a st d o s e of a dj u v a nt I CI ar e al s o 
eli gi bl e  
–  
I CI f or l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c di s e a s e :  r a di o gr a p hi c di s e a s e 
pr o gr e s si o n d uri n g or f oll o wi n g I CI tr e at m e nt f or eit h er i n fir st- or s e c o n d -li n e 
tr e at m e nt 
–  
E x a m pl e s of I CI r e gi m e n s i n cl u d e o n e  I CI r e gi m e n i n fir st-li n e tr e at m e nt 
( e. g., ni v ol u m a b pl u s  i pili m u m a b, p e m br oli z u m a b pl u s  a xiti ni b , a xiti ni b pl u s  
a v el u m a b) , or  s e c o n d -li n e tr e at m e nt ( e. g., T KI a s fir st-li n e tr e at m e nt a n d I CI a s 
s e c o n d -li n e tr e at m e nt) 
–  
I CI i s d efi n e d b y a ntiP D -L 1 or a nti P D 1 a nti b o d y , i n cl u di n g at e z oli z u m a b, 
a v el u m a b, p e m br oli z u m a b , d ur v al u m a b, or ni v ol u m a b.  I pili m u m a b 
m o n ot h er a p y i s n ot c o n si d er e d  a n a nti P D -L 1 or a nti P D 1  t h er a p y. 
–  
P ati e nt s m u st h a v e r e c ei v e d at l e a st 2 c y cl e s of I CI tr e at m e nt  
–  
I CI m u st h a v e b e e n  u s e d i n t h e i m m e di at e pr e c e di n g  li n e of t h er a p y 
( p ati e nt s wit h a n i nt er v e ni n g tr e at m e nt b et w e e n  I CI a n d st u d y s cr e e ni n g ar e 
e x cl u d e d)  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
–  
A dj u v a nt tr e at m e nt wit h V E G F R-T KI s, e x c e pt c a b o z a nti ni b, i s all o w e d  
 
M e a s ur a bl e  di s e a s e p er R E CI S T v 1. 1  
 
E v al u a bl e I M D C ri s k s c or e s  
 
R e pr e s e nt ati v e pr etr e at m e nt t u m or s p e ci m e n s, f or e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h 
( s e e S e cti o n  4. 5. 7  f or i nf or m ati o n o n  s uit a bilit y of a n d r e q uir e m e nt s f or  t u m or 
s p e ci m e n s)  
–  
A r c hi v al t u m or s p e ci m e n (e. g ., at di a g n o si s, s ur g er y, or pri or t o i niti ati o n of 
pr e vi o u s li n e of t h er a p y) 
–  
Pr etr e at m e nt t u m or ti s s u e fr o m fr e s h bi o p s y at s cr e e ni n g, if cli ni c all y f e a si bl e .  
Bi o p si e s c oll e ct e d vi a mi n or s ur g er y m u st b e p erf or m e d at l e a st 1 0 d a y s pri or t o 
D a y 1 of C y cl e  1 a n d  m u st b e c o m pl et el y h e al e d b ef or e fir st d o s e.  
A v ail a bilit y of t i s s u e s a m pl e s m u st b e c o nfir m e d b ef or e r a n d o mi z ati o n.  
T i s s u e s a m pl e s m u st b e s u b mitt e d b ef or e or wit hi n 4 w e e k s of 
r a n d o mi z ati o n.  B ot h ar c hi v al a n d fr e s h s a m pl e s ar e pr ef err e d, if f e a si bl e. 
 
K P S  s c or e of  7 0  
 
R e c o v er y t o b a s eli n e or Gr a d e   1 N CI C T C A E v 5. 0 fr o m t o xi citi e s r el at e d t o a n y 
pri or tr e at m e nt s, u nl e s s a d v er s e e v e nt s ar e cli ni c all y n o n si g nifi c a nt a n d/ or st a bl e i n 
t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or 
–  
Gr a d e 2 al o p e ci a i s a ll o w e d f or st u d y p arti ci p ati o n 
–  
E x c e pti o n:  P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d s y st e mi c c or ti c o st er oi d s f or a pri or 
i m m u n e-r el at e d a d v er s e e v e nt f or  3 0 d a y s c o n s e c uti v el y pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt ar e n ot eli gi bl e.   A d diti o n al crit eri a o n st er oi d u s e f or pri or 
i m m u n e-r el at e d a d v er s e e v e nt s i s d e s cri b e d i n t h e e x cl u si o n crit eri a. 
 
A d e q u at e h e m at ol o gi c a n d e n d -or g a n f u n cti o n, d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y 
t e st r e s ult s, o bt ai n e d wit hi n 1 4  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt: 
–  
A N C  1 .5   1 0 9 / L ( 1 5 0 0 c ell s /L)  wit h o ut gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or 
s u p p ort  wit hi n 1 4 d a y s  pri or t o D a y 1 of C y cl e 1  
–  
L y m p h o c yt e c o u nt   0. 3   1 0 9 / L (3 0 0 /L)  
–  
Pl at el et c o u nt   1 0 0   1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0/L) wit h o ut tr a n sf u si o n wit hi n 1 4 d a y s  pri or 
t o D a y 1 of C y cl e 1  
–  
W B C c o u nt s
  2 5 0 0 c ell s/ L  
–  
H e m o gl o bi n   9 0 g/ L  ( 9 g/ d L) ( wit h o ut tr a n sf u si o n wit hi n 1 4 d a y s pri or t o D a y  1 
of C y cl e  1 ) 
–  
A S T, A L T, a n d A L P  2. 5   U L N , wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s: 
P ati e nt s wit h d o c u m e nt e d  li v er m et a st a s e s:  A S T a n d A L T  5   U L N  
P ati e nt s wit h d o c u m e nt e d li v er or b o n e m et a st a s e s:  A L P  5   U L N  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
–  
B ilir u bi n  1 . 5  U L N wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n:  
P ati e nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e :  bilir u bi n  3   U L N  
–  
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e   4 0  m L/ mi n ( c al c ul at e d wit h u s e of  t h e C o c k cr oft-G a ult 
f or m ul a, or b a s e d o n 2 4-h o ur uri n e c oll e cti o n ) 
–  
Al b u mi n  2 5 g/ L ( 2. 5 g/ d L ) 
–  
F or p ati e nt s n ot r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n:  I N R or a P T T  1. 5   U L N  
–  
Pr ot ei n uri a, a s d e m o n str at e d b y uri n e pr ot ei n -t o-cr e ati ni n e r ati o ( U P C R) 
 1  m g/ m g (  1 1 3. 2  m g/ m m ol)  
–  
Ser u m p ot assi u m, ser u m c al ci u m, a n d ser u m m a g nesi u m le vels gre ater t h a n or 
e q u al t o t he  l o wer li mit of n or m al ( Fr a nce o nl y) 
 
N e g ati v e HI V t e st at s cr e e ni n g  
 
N e g ati v e h e p atiti s B t e sti n g at s cr e e ni n g:  
–  
N e g ati v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g  
–  
N e g ati v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y ( H B c A b) t e st at s cr e e ni n g, or p o siti v e 
t ot al H B c A b t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e h e p atiti s B vir u s ( H B V) D N A t e st at 
s cr e e ni n g .  T h e H B V D N A t e st will b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e a 
n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st.  
 
N e g ati v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, or p o siti v e H C V 
a nti b o d y t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e H C V R N A t e st at s cr e e ni n g  
T h e H C V R N A t e st will b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e 
H C V  a nti b o d y t e st.  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti o n  a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m 
d o n ati n g e g g s , a s d efi n e d b el o w: 
W o m e n m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e 
of  1 %  p er y e ar d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 4 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of c a b o z a nti ni b a n d f or 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b.  
W o m e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t hi s s a m e p eri o d.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g  p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot 
p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 
a n d / or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M ü ll eri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e 
a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.  
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of   1 %  p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e 
d e vi c e s.  
H or m o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d s m u st  b e s u p pl e m e nt e d b y a b arri er m et h o d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T h e r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n 
m et h o d s ) a n d wit h dr a w al ar e n ot a d e q u at e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  
If r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, l o c all y r e c o g ni z e d a d e q u at e 
m et h o d s of c o ntr a c e pti o n a n d i nf or m ati o n a b o ut t h e r eli a bilit y of a b sti n e n c e will 
b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m.  
 
F or m e n:  a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e a c o n d o m , a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s d efi n e d b el o w: 
Wit h a f e m al e p art n er of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m al e p art n er, m e n 
m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or 
4  m o nt h s  aft er t h e fi n al d o s e of c a b o z a nti ni b  t o a v oi d e x p o si n g t h e e m br y o.  
M e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d.  F e m al e s of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al w h o ar e p a rt n er s of m al e p ati e nt s s h o ul d al s o u s e 
c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of  1 % p er y e ar d uri n g t h eir m al e 
p art n er’ s t h er a p y a n d f or at l e a st 4 m o nt h s aft er c o m pl eti n g t h er a p y.   E x a m pl e s 
of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of  1 % p er y e ar i n cl u d e bil at er al 
t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, h or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit o v ul ati o n, 
h or m o n e -r el e a si n g i ntr a ut eri n e d e vi c e s, a n d c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s. 
H or m o n al c o ntr a c e pti v e m et h o d s m u st  b e s u p pl e m e nt e d b y a b arri er m et h o d.  
T h e  r eli a bilit y of s e x u al a b sti n e n c e s h o ul d b e e v al u at e d i n r el ati o n t o t h e 
d ur ati o n of t h e cli ni c al tri al a n d t h e pr ef err e d a n d u s u al lif e st yl e of t h e p ati e nt.  
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a d e q u at e m et h o d s of pr e v e nti n g dr u g 
e x p o s ur e.  If  r e q uir e d p er l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s, i nf or m ati o n a b o ut t h e 
r eli a bilit y of a b sti n e n c e will b e d e s cri b e d i n t h e l o c al I nf or m e d C o n s e nt F or m. 
 
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
 
Tr e at m e nt wit h a nti -c a n c er t h er a p y wit hi n 1 4  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
 
P ati e nt s w h o r e c ei v e d c a b o z a nti ni b at a n y ti m e pri or t o s cr e e ni n g 
 
P ati e nt s w h o r e c ei v e d m or e t h a n o n e  I CI tr e at m e nt i n t h e l o c all y a d v a n c e d or 
m et a st ati c s etti n g  ( e. g., p e m br oli z u m a b a n d a xiti ni b a s fir st -li n e tr e at m e nt a n d 
ni v ol u m a b a s s e c o n d -li n e tr e at m e nt) 
 
P ati e nt s w h o r e c ei v e d m or e t h a n t w o pri or li n e s of t h er a p y  i n t h e l o c all y a d v a n c e d or 
m et a st ati c s etti n g  
 
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a m T O R i n hi bit or i n a n y s etti n g  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
S y m pt o m ati c, u ntr e at e d, or a cti v el y pr o gr e s si n g C N S m et a st a s e s  
A s y m pt o m ati c p ati e nt s wit h tr e at e d C N S l e si o n s ar e eli gi bl e, pr o vi d e d t h at all  of 
t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et: 
–  
M e a s ur a bl e d i s e a s e, p er R E CI S T v 1. 1, m u st b e pr e s e nt o ut si d e t h e C N S 
–  
T h e p ati e nt h a s n o hi st or y of i ntr a cr a ni al h e m orr h a g e or s pi n al c or d 
h e m orr h a g e  
–  
T h e p ati e nt h a s n ot u n d er g o n e st e r e ot a cti c r a di ot h er a p y wit hi n 7  d a y s pri or 
t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, w h ol e -br a i n r a di ot h er a p y wit hi n 1 4  d a y s 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , or n e ur o s ur gi c al r e s e cti o n wit hi n 
2 8  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
–  
N o e vi d e n c e of si g nifi c a nt v a s o g e ni c e d e m a  
–  
T h e p ati e nt h a s n o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s a s  t h er a p y f or 
C N S di s e a s e.  A nti c o n v ul s a nt t h er a p y at a st a bl e d o s e i s p er mitt e d.  
–  
M et a st a s e s ar e li mit e d t o t h e c er e b ell u m or t h e s u pr at e nt ori al r e gi o n 
(i. e., n o m et a st a s e s t o t h e mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, or s pi n al c or d)  
–  
T h er e i s n o e vi d e n c e of i nt eri m pr o g r e s si o n b et w e e n c o m pl eti o n of 
C N S dir e ct e d t h er a p y a n d i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
A s y m pt o m ati c p ati e nt s wit h C N S m et a st a s e s n e wl y d et e ct e d at 
s cr e e ni n g ar e eli gi bl e f or t h e st u d y aft er r e c ei vi n g r a di ot h er a p y or 
s ur g er y, wit h n o n e e d t o r e p e at t h e s cr e e n i n g br ai n s c a n. 
 
Hi st or y of l e pt o m e ni n g e al di s e a s e  
 
U n c o ntr oll e d t u m or -r el at e d p ai n 
S y m pt o m ati c l e si o n s  ( e. g., b o n e m et a st a s e s or m et a st a s e s c a u si n g n er v e 
i m pi n g e m e nt) a m e n a bl e t o p alli ati v e r a di ot h er a p y s h o ul d b e tr e at e d pri or t o 
e nr oll m e nt .  P ati e nt s s h o uld b e r e c o v er e d fr o m t h e eff e ct s of r a di ati o n.  T h er e i s 
n o r e q uir e d mi ni m u m r e c o v er y p eri o d.  
A s y m pt o m ati c m et a st ati c l e si o n s t h at w o ul d li k el y c a u s e f u n cti o n al d efi cit s or 
i ntr a ct a bl e p ai n wit h f urt h er gr o wt h ( e. g., e pi d ur al m et a st a si s t h at i s n ot 
c urr e ntl y a s s o ci at e d wit h s pi n al c or d c o m pr e s si o n) s h o ul d b e c o n si d er e d 
f or l o c o-r e gi o n al t h er a p y if a p pr o pri at e pri or t o e nr oll m e nt. 
 
U n c o ntr oll e d pl e ur al eff u si o n, p eri c ar di al eff u si o n, or a s cit e s r e q uiri n g r e c urr e nt 
dr ai n a g e pr o c e d ur e s ( o n c e m o nt hl y or m or e fr e q u e ntl y)  
P ati e nt s wit h i n d w elli n g c at h et er s ( e. g., Pl e ur X ) ar e all o w e d. 
 
M o d er at e t o s e v er e h e p ati c i m p air m e nt ( C hil d -P u g h B or C)  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
U n c o ntr oll e d or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a (i o ni z e d c al ci u m  1. 5 m m ol/ L, 
c al ci u m   1 2 m g/ d L , or c orr e ct e d c al ci u m  U L N) or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a 
r e q uiri n g c o nti n u e d u s e of bi s p h o s p h o n at e t h er a p y or d e n o s u m a b 
P ati e nt s w h o ar e r e c ei vi n g bi s p h o s p h o n at e t h er a p y or d e n o s u m a b s p e cifi c all y 
t o pr e v e nt s k el et al e v e nt s a n d w h o d o n ot h a v e a hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt 
h y p er c al c e mi a ar e eli gi bl e.  
 
Hi st or y of m ali g n a n c y ot h er t h a n r e n al c ar ci n o m a wit hi n 5 y e ar s pri or t o s cr e e ni n g, 
wit h t h e e x c e pti o n of m ali g n a n ci e s wit h a n e gli gi bl e ri s k of m et a st a si s or d e at h 
( e. g., 5 -y e ar O S r at e   9 0 %), s u c h a s a d e q u at el y tr e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e 
c er vi x, n o n m el a n o m a s ki n c ar ci n o m a, l o c ali z e d pr o st at e c a n c er, d u ct al c ar ci n o m a i n 
sit u, or St a g e  I ut eri n e c a n c er  
 
R a di ot h er a p y f or R C C wit hi n 1 4 d a y s pri or t o D a y 1 of C y cl e 1  
P ati e nt s w h o ar e r e c ei vi n g si n gl e -fr a cti o n r a di ot h er a p y gi v en f or t h e i n di c ati o n 
of p ai n c o ntr ol ar e eli gi bl e.  
 
A cti v e t u b er c ul o si s  
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e, ot h er t h a n f or di a g n o si s, wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n 
of st u d y tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e d uri n g t h e 
st u d y  
Mi n or s ur g eri e s ( e. g ., t u m or bi o p s y, pl a c e m e nt of v a s c ul ar a c c e s s d e vi c e) 
s h o ul d b e p erf or m e d at l e a st 1 0  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt .  
P ati e nt s m u st h a v e c o m pl et e w o u n d h e ali n g fr o m m aj or s ur g er y or mi n or 
s ur g er y b ef or e r a n d o mi z ati o n.  P ati e nt s wit h cli ni c all y r el e v a nt o n g oi n g 
c o m pli c ati o n s fr o m pri or s ur g er y ar e n ot eli gi bl e.  
 
Pr e g n a n c y or br e a stf e e di n g, or i nt e nti o n of b e c o mi n g pr e g n a nt d uri n g st u d y 
tr e at m e nt or wit hi n 5 m o nt h s aft er fi n al d o s e of at e z oli z u m a b a n d 4 m o nt h s aft er 
fi n al d o s e of c ab o z a nti ni b  
W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st 
r e s ult wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
 
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, i n cl u di n g, b ut 
n ot li mit e d t o, h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, b a ct er e mi a, or s e v er e 
p n e u m o ni a , or a n y a cti v e i nf e cti o n t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, c o ul d 
i m p a ct p ati e nt s af et y 
 
Tr e at m e nt wit h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt, or a nti ci p ati o n of n e e d f or s u c h a v a c ci n e d uri n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt 
or wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
i nt erf er o n a n d I L-2) wit hi n 4 w e e k s  or 5 dr u g -eli mi n ati o n h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s 
l o n g er) pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c orti c o st er oi d s, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d 
a nti T N F - a g e nt s ) wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, or 
a nti ci p ati o n of n e e d f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n d uri n g st u d y 
tr e at m e nt, wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s: 
P ati e nt s w h o r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e s y st e mi c i m m u n o s u p p r e s s a nt 
m e di c ati o n ( e. g.,  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt) or a o n e -ti m e 
p ul s e d o s e of s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt m e di c ati o n ( e. g., 4 8 h o ur s of 
c orti c o st er oi d s f or a c o ntr a st all er g y) m a y b e  eli gi bl e f or t h e st u d y  f oll o wi n g 
di s c u s si o n wit h M e di c al  M o nit or . 
P ati e nt s w h o r e c ei v e d mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u dr o c orti s o n e), c orti c o st er oi d s 
f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e ( C O P D) or a st h m a, or l o w-d o s e 
c orti c o st er oi d s f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n al i n s uffi ci e n c y ar e eli gi bl e 
f or t h e st u d y. 
 
Tr e at m e nt wit h t h er a p e uti c or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y tr e at m e nt  
P ati e nt s r e c ei vi n g pr o p h yl a cti c a nti bi oti c s ( e. g., t o pr e v e nt a uri n ar y tr a ct 
i nf e cti o n or C O P D  e x a c er b ati o n) ar e  eli gi bl e f or t h e st u d y.  
 
Pri or all o g e n ei c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n  
 
A n y ot h er di s e a s e, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct 
t he i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt 
c o m pli c ati o n s  
 
C urr e nt tr e at m e nt wit h a nti -vir al t h er a p y f or H B V  or H C V  
 
A cti v e or hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e  or i m m u n e d efi ci e n c y , i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, m y a st h e ni a gr a vi s, m y o siti s, a ut oi m m u n e h e p atiti s, s y st e mi c l u p u s 
er yt h e m at o s u s, r h e u m at oi d art hriti s, i nfl a m m at or y b o w el di s e a s e, a nti p h o s p h oli pi d 
a nti b o d y s y n dr o m e, gr a n ul o m at o si s  wit h p ol y a n giitis , Sj ö gr e n s y n dr o m e, 
G uill ai n -B arr é s y n dr o m e,  v a s c uliti s, or gl o m er ul o n e p hriti s,  or m ulti pl e s cl er o si s  
( s e e A p p e n di x  7  f or a m or e c o m pr e h e n si v e li st of a ut oi m m u n e di s e a s e s a n d 
i m m u n e d efi ci e n ci e s), wit h t h e f oll o wi n g e x c e pti o n s: 
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e -r el at e d h y p ot h yr oi di s m w h o ar e o n 
t h yr oi d-r epl a c e m e nt h or m o n e ar e  eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P ati e nt s wit h c o ntr oll e d T y p e 1 di a b et e s m ellit u s w h o ar e o n a n i n s uli n r e gi m e n 
ar e  eli gi bl e f or t h e st u d y.  
P ati e nt s wit h e c z e m a, p s ori a si s, li c h e n si m pl e x  c hr o ni c u s , or  vitili g o  wit h 
d er m at ol o gi c m a nif e st ati o n s o nl y ( e. g., p ati e nt s wit h  p s ori ati c art hriti s  ar e 
e x cl u d e d ) ar e eli gi bl e f or t h e st u d y pr o vi d e d all  of  f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et : 
–  
R a s h m u st c o v er   1 0 % of b o d y s urf a c e ar e a  
–  
Di s e a s e i s w ell -c o ntr oll e d at b a s eli n e a n d r e q uir e s o nl y l o w-p ot e n c y t o pi c al 
c orti c o st er oi d s  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
–  
N o o c c urr e n c e of a c ut e e x a c er b ati o n s of t h e u n d erl yi n g c o n diti o n r e q uiri n g 
p s or al e n pl u s ultr a vi ol et A r a di ati o n , m et h otr e x at e, r eti n oi d s, bi ol o gi c 
a g e nt s, or al c al ci n e uri n i n hi bit or s, or hi g h -p ot e n c y or or al c orti c o st er oi d s  
wit hi n t h e pr e v i o u s 1 2 m o nt h s  
 
P h ar m a c ol o gi c all y u n c o m p e n s at e d, s y m pt o m ati c h y p ot h yr oi di s m  
 
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a ( e. g., br o n c hi oliti s 
o blit er a n s), dr u g -i n d u c e d p n e u m o niti s, or i di o p at hi c p n e u m o niti s, or e vi d e n c e of 
a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T ) s c a n  
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s) i s p er mitt e d.  
 
M al a b s or pti o n s y n dr o m e  
 
P ati e nt s wit h r ar e h er e dit ar y pr o bl e m s of g al a ct o s e i nt ol er a n c e, t h e L a p p l a ct a s e 
d efi ci e n c y or gl u c o s e -g al a ct o s e m al a b s or pti o n  
 
U n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n d efi n e d a s  f oll o ws: 
–  
S u st ai n e d bl o o d pr e s s ur e ( B P)   1 5 0  m m H g s y st oli c or  9 0  m m H g di a st oli c 
d e s pit e o pti m al a nti h y p ert e n si v e tr e at m e nt  ( all c o untries e xce pt Fr a nce)  
–  
S ust ai ne d B P   1 4 0  m m H g s yst oli c or  9 0  m m H g di ast oli c des pite o pti m al 
a nti h y perte nsi ve tre at me nt ( Fr a nce o nl y)  
 
T u m or s i n v a di n g t h e GI -tr a ct, a cti v e p e pti c ul c er di s e a s e, a c ut e p a n cr e atiti s, a c ut e 
o b str u cti o n of t h e p a n cr e ati c or bili ar y d u ct, a p p e n di citi s, c h ol a n giti s, c h ol e c y stiti s, 
di v erti c uliti s, g a stri c o utl et o b str u cti o n, or i n fl a m m at or y b o w el di s e a s e ( e. g., Cr o h n' s 
di s e a s e, ul c er ati v e c oliti s)  
 
Str o k e (i n cl u di n g tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k), m y o c ar di al i nf ar cti o n, or ot h er 
s y m p t o m ati c i s c h e mi c e v e nt, or t hr o m b o e m b oli c e v e nt ( e.g ., d e e p v e n o u s 
t hr o m b o si s [ D V T], P E ) wit hi n 6 m o nt h s b ef or e r a n d o mi z ati o n 
U p o n S p o n s or a p pr o v al, s u bj e ct s wit h a di a g n o si s of i n ci d e nt al P E or D V T 
wit hi n 6 m o nt h s ar e all o w e d if a s y m pt o m ati c  a n d st a bl e at  s cr e e ni n g  tr e at e d 
wit h l o wm ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n s  ( L M W Hs ) or t h e dir e ct f a ct or X a i n hi bit or s 
ri v ar o x a b a n, e d o x a b a n, or a pi x a b a n f or at l e a st 1  w e e k b ef or e fir st d o s e.  
 
S i g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e ( s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n Cl a s s II or 
gr e at er c ar di a c di s e a s e,  u n st a bl e arr h yt h mi a, or u n st a bl e a n gi n a ) wit hi n 3 m o nt h s 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
Hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt v e ntri c ul ar d y sr h yt h mi a s or ri s k f a ct or s f or v e ntri c ul ar 
d y sr h yt h mi a s s u c h a s str u ct ur al h e art di s e a s e ( e. g., s e v er e l eft v e ntri c ul ar s y st oli c 
d y sf u n cti o n, l eft v e ntri c ul ar h y p ertr o p h y), c or o n ar y h e art di s e a s e ( s y m pt o m ati c or 
wit h i s c h e mi a d e m o n str at e d b y di a g n o sti c t e sti n g), cli ni c all y si g nifi c a nt el e ctr ol yt e 
a b n or m aliti e s ( e. g., h y p o k al e mi a, h y p o m a g n e s e mi a, h y p o c al c e mi a), or f a mil y 
hi st or y of s u d d e n u n e x pl ai n e d d e at h or l o n g Q T s y n dr o m e  
 
Hi st or y of c o n g e nit al Q T s y n dr o m e  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
Hi st or y or pr e s e n c e of a n a b n or m al E C G t h at i s cli ni c all y si g nifi c a nt i n t h e 
i n v e sti g at or' s o pi ni o n, i n cl u di n g c o m pl et e l eft b u n dl e br a nc h bl o c k, s e c o n d - or 
t hir d-d e gr e e atri o v e ntri c ul ar h e art bl o c k, or e vi d e n c e of pri or m y o c ar di al i nf ar cti o n 
t h at i s c o n si d er e d a s cli ni c all y si g nifi c a nt b y i n v e sti g at or 
 
Q T i nt er v al c orr e ct e d wit h  u s e of Fri d eri ci a' s f or m ul a ( Q T c F)   4 8 0 m s p er E C G 
wit hi n 1 4  d a y s b ef or e r a n d o mi z ati o n  
N ot e:  If a si n gl e E C G s h o w s a Q T c F wit h a n a b s ol ut e v al u e  4 8 0 m s, 
2  a d diti o n al E C G s at i nt er v al s of a p pr o xi m at el y 3 mi n ut e s m u st b e p erf or m e d 
wit hi n 3 0 mi n ut e s aft er t h e i niti al E C G, a n d t h e a v er a g e of t h e 3  c o n s e c uti v e 
r e s ult s f or Q T c F m u st b e  4 8 0 m s f or t h e p ati e nt t o b e eli gi bl e.  
 
Si g nifi c a nt v a s c ul ar di s e a s e ( e. g., a orti c a n e ur y s m  or art eri al di s s e cti o n  r e q uiri n g 
s ur gi c al r e p air or r e c e nt p eri p h er al art eri al t hr o m b o si s) wit hi n 6 m o nt h s pri or t o 
D a y  1 of C y cl e 1  
 
E vi d e n c e of bl e e di n g di at h e si s or si g nifi c a nt c o a g ul o p at h y  
 
A b d o mi n al or tr a c h e o e s o p h a g e al fi st ul a , b o w el o b str u cti o n, or g a str oi nt e sti n al ( GI) 
p erf or ati o n , or i ntr a-a b d o mi n al a b s c e s s  wit hi n 6 m o nt h s b ef or e i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt 
C o m pl et e h e a li n g of a n i ntr a-a b d o mi n al a b s c e s s m u st b e c o nfir m e d b ef or e 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt. 
 
C o n c o mit a nt a nti c o a g ul ati o n  wit h c o u m ari n a g e nt s ( e. g., w arf ari n), dir e ct t hr o m bi n 
i n hi bit or d a bi g atr a n , dir e ct f a ct or X a i n hi bit or b etri x a b a n, or pl at el et i n hi bit ors 
( e.g ., cl o pi d o gr el)  
T h e f oll o wi n g ar e a nti c o a g ul a nt s  all o w e d  i n t hi s st u d y: 
Pr o p h yl a cti c u s e of l o w -d o s e a s piri n f or c ar di o pr ot e cti o n  ( p er l o c al 
a p pli c a bl e g ui d eli n e s)  a n d l o w-d o s e L M W H s . 
T h er a p e uti c d o s e s of L M W H or a nti c o a g ul ati o n  wit h dir e ct f a ct or X a 
i n hi bit or s ri v ar o x a b a n, e d o x a b a n, or a pi x a b a n i n p ati e nt s wit h o ut k n o w n 
br ai n m et a st a s e s w h o ar e o n a st a bl e d o s e of t h e a nti -c o a g ul a nt  f or at l e a st 
1 w e e k b ef or e r a n d o mi z ati o n wit h o ut cli ni c all y si g nifi c a nt h e m orr h a gi c 
c o m pli c ati o n s  fr o m t h e a nti c o a g ul ati o n r e gi m e n or t h e t u m or. 
 
Cli ni c al si g n s or s y m pt o m s of GI  o b str u cti o n or r e q uir e m e nt f or r o uti n e p ar e nt er al 
h y dr ati o n, p ar e nt er al n utriti o n, or t u b e f e e di n g  
 
E vi d e n c e of a b d o mi n al fr e e air n ot e x pl ai n e d b y p ar a c e nt e si s or r e c e nt s ur gi c al 
pr o c e d ur e  
 
K n o w n c a vit ati n g p ul m o n ar y l e si o n( s) or k n o w n e n d o br o n c hi al di s e a s e 
m a nif e st ati o n s  
 
L e si o n s i n v a di n g m aj or p ul m o n ar y bl o o d v e s s el s  
 
Cli ni c all y si g nifi c a nt h e m at uri a, h e m at e m e si s, h e m o pt y si s of  0. 5 t e a s p o o n 
( 2. 5 m L) of r e d bl o o d, c o a g ul o p at h y,  or ot h er hi st or y of si g nifi c a nt bl e e di n g 
( e. g., p ul m o n ar y h e m orr h a g e) wit hi n 3 m o nt h s b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
S eri o u s, n o n -h e ali n g or d e hi s ci n g w o u n d, a cti v e ul c er, or u ntr e at e d b o n e fr a ct ur e  
 
Pri or hi st or y of h y p ert e n si v e cri si s or h y p ert e n si v e e n c e p h al o p at h y  
 
R e q uir e m e nt f or h e m o di al y si s or p erit o n e al di al y si s  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o C hi n e s e h a m st er o v ar y c ell pr o d u ct s or t o a n y c o m p o n e nt 
of t h e at e z oli z u m a b f or m ul ati o n  
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c a n a p h yl a cti c r e a cti o n s t o c hi m eri c or h u m a ni z e d a nti b o di e s 
or f u si o n pr ot ei n s  
 
K n o w n all er g y or h y p er s e n siti vit y t o a n y c o m p o n e nt of t h e c a b o z a nti ni b f or m ul ati o n  
 
P ati e nt s w h o ar e n ot a bl e t o s w all o w a t a bl et  
 
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N D I N G 
4. 2. 1  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt  
T hi s i s a r a n d o mi z e d  o p e n -l a b el st u d y.  Aft er writt e n i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n 
o bt ai n e d, all s cr e e ni n g pr o c e d ur e s a n d a s s e s s m e nt s h a v e b e e n c o m pl et e d, a n d 
eli gi bilit y h a s b e e n e st a bli s h e d f or a p ati e nt, t h e st u d y sit e will o bt ai n t h e p ati e nt' s 
i d e ntifi c ati o n n u m b er a n d tr e at me nt a s si g n m e nt fr o m t h e i nt er a cti v e v oi c e or w e b -b a s e d 
r e s p o n s e s y st e m (I x R S). 
P ati e nt s will b e r a n d o ml y a s si g n e d t o 1  of 2  tr e at m e nt ar m s:  at e z oli z u m a b a n d  
c a b o z a nti ni b or  c a b o z a nti ni b al o n e.   R a n d o mi z ati o n will o c c ur i n a 1: 1 r ati o wit h  u s e of a 
p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n m et h o d t o e n s ur e a b al a n c e d a s si g n m e nt t o e a c h 
tr e at m e nt ar m.  R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
I M D C s c or e ( 0 v s. 12 v s.  3)  
 
M o st r e c e nt I CI t h er a p y (a dj u v a nt  v s. l o c all y a d v a n c e d/ m et a st ati c fir st-li n e v s. l o c all y 
a d v a n c e d/ m et a st ati c s e c o n d -li n e) 
 
Hi st ol o g y:  d o mi n a nt cl e ar -c ell wit h o ut s ar c o m at oi d v er s u s d o mi n a nt n o n cl e ar -c ell 
(p a pill ar y or u n cl a s sifi e d  o nl y ) wit h o ut s ar c o m at oi d v er s u s a n y s ar c o m at oi d  
c o m p o n e nt  ( wit h cl e ar-c ell or n o n cl e ar -c ell)  
 
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  A N D O T H E R T R E A T M E N T S R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N  
T h e i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s  (I M Ps ) f or t hi s st u d y ar e  at e z oli z u m a b  a n d 
c a b o z a nti ni b .  A p pe n di x  1 3  i de ntifies all i n vesti g ati o n al, au xili ar y, a n d n o n -
i n vesti g ati o n al me di ci n al pr o d ucts f or t his st u d y.  T h e fir st d o si n g d a y ( D a y 1 of 
C y cl e  1) s h o ul d o c c ur wit hi n 3 d a y s fr o m t h e  d at e of r a n d o mi z ati o n.  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt  F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
4. 3. 1. 1  
At e z oli z u m a b  
T h e at e z oli z u m a b  D r u g P r o d u ct will b e  s u p pli e d  b y t h e S p o n s or  a s a st eril e li q ui d i n a 
si n gl e -u s e, 2 0 -m L gl a s s vi al.  T h e vi al c o nt ai n s a p pr o xi m at el y 2 0  m L ( 1 2 0 0 m g) of 
at e z oli z u m a b  s ol uti o n.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T h e d o s e of at e z oli z u m a b t o b e u s e d  i n t hi s st u d y i s 1 2 0 0 m g ( e q ui v al e nt t o a n a v er a g e 
b o d y w ei g ht -b a s e d d o s e of 1 5 m g/ k g) a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n Q 3 W  ( 2 1 [ 3] d a y s).  
F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of at e z oli z u m a b , s e e t h e p h ar m a c y 
m a n u al a n d t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s  Br o c h ur e.  
4. 3. 1. 2  
C a b o z a nti ni b  
T h e c o m p ar at or of t hi s st u d y i s c a b o z a nti ni b 6 0  m g  (t hr e e 2 0 -m g  t a bl et s) a d mi ni st er e d 
or all y Q D .  C a b o z a nti ni b will b e s u p pli e d b y t h e S p o n s or a s 2 0 -m g  y ell o w fil m -c o at e d 
t a bl et s.  F or i nf or m ati o n o n t h e f or m ul ati o n a n d h a n dli n g of c a b o z a nti ni b , s e e t h e 
p h ar m a c y m a n u al a n d t h e C a b o z a nti ni b  I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e. 
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
T h e tr e at m e nt r e gi m e n s ar e s u m m ari z e d i n S e cti o n s  4. 3. 2. 1  a n d  4. 3. 2. 2 . 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n,  st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n.  
D et ail s o n tr e at m e nt a d mi ni str ati o n ( e. g., d o s e a n d ti mi n g) s h o ul d b e n ot e d o n t h e 
St u d y  Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  C a s e s of o v er d o s e, 
m e di c ati o n err or, dr u g a b u s e, or dr u g mi s u s e, al o n g wit h a n y a s s o ci at e d a d v er s e 
e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d a s d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 3. 5. 1 2 . 
G ui d eli n e s f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d  tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n f or 
p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a d v er s e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  9  a n d  A p p e n di x  1 0 . 
4. 3. 2. 1  
At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 1 2 0 0  m g o n D a y 1 of 
e a c h 2 1 -d a y c y cl e  u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y  or l o s s of cli ni c al b e n efit a s  d et er mi n e d b y 
t h e i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al d at a, 
l o c al bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e), a n d cli ni c al st at u s  ( s e e S e cti o n 3. 1  f or d et ail s). 
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.   F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e A p p e n di x  8 .  
At e z oli z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n  T a bl e  5 . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  5  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b I nf u si o n s  
Fir st I nf u si o n  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  
 
N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d  pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n  
 
Vit al si g n s ( p ul s e  r at e, r e s pir at or y r at e, 
bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d  
b e m e a s ur e d  wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n 
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5) mi n ut e s  
 
If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d  e v er y  1 5  ( 5)  mi n ut e s  d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d at 3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n 
 
P ati e nt s s h o ul d  b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nf u si o n 
s y m pt o m s a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir 
st u d y p h y si ci a n if t h e y d e v el o p s u c h 
s y m pt o m s  
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n wit h  a n y 
pr e vi o u s i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s , a nti -p yr eti c s , a n d/ or 
a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt d o s e s  at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or 
 
Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d  wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n  
 
At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n, or 6 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e 
p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
 
If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s 
i nf u si o n or if cli ni c all y i n di c at e d, vit al 
si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d  d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d at 3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n 
  
G ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s (I R R s) ar e pr o vi d e d i n 
t h e A p p e n di x  9 . 
N o d o s e m o difi c ati o n f or at e z oli z u m a b  i s all o w e d. 
4. 3. 2. 2  
C a b o z a nti ni b  
C a b o z a nti ni b will b e t a k e n or all y 6 0  m g Q D u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or l o s s of cli ni c al 
b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c 
a n d bi o c h e mi c al d at a, l o c al bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e), a n d cli ni c al st at u s 
( s e e S e cti o n  3. 1  f or d et ail s). 
Fir st D o s e of C a b o z a nti ni b  
T h e fir st d o s e of c a b o z a nti ni b ( o n D a y 1 of C y cl e 1 ) will b e a d mi ni st er e d i n t h e cli ni c.  
F or  p ati e nt s a s si g n e d t o t h e  at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b ar m, at e z oli z u m a b will b e 
a d mi ni st er e d fir st.  
T h e p ati e nt will f a st ( wit h t h e e x c e pti o n of w at er) f or at l e a st 2  h o ur s b ef or e r e c ei vi n g 
c a b o z a nti ni b.  U p o n c o m pl eti o n of t h e 2 -h o ur f a st, t h e p ati e nt will r e c ei v e t h e or al d o s e 
of c a b o z a nti ni b wit h a mi ni m u m of 8  o z ( 2 4 0  m L) of w at er i n t h e cli ni c a n d t h e n t h e 
p ati e nt will c o nti n u e t o f a st f or 1  h o ur.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
S u b s e q u e nt D o s e of C a b o z a nti ni b  
F oll o wi n g t h e fir st d o s e of c a b o z a nti ni b, t h e p ati e nt s h o ul d t a k e c a b o z a nti ni b o ut si d e t h e 
cli ni c at a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e Q D , pr ef er e nti all y b ef or e g oi n g t o b e d, a n d s h o uld 
a d h er e t o t h e f a sti n g r e q uir e m e nt s d e s cri b e d i n t hi s s e cti o n.  
P ati e nt s  s h o ul d f a st ( wit h t h e e x c e pti o n of w at er) f or at l e a st 2  h o ur s aft er e ati n g t h e 
e v e ni n g m e al b ef or e t a ki n g t h eir d o s e.  Aft er t h e 2 -h o ur f a st a n d b ef or e g oi n g t o b e d, 
p ati e nt s ar e t o t a k e c a b o z a nti ni b wit h a f ull gl a s s of w at er ( mi ni m u m of 8 o z or 2 4 0  m L) 
wit h n o m or e f o o d i nt a k e f or 1 -h o ur  p o st d o s e.   If t h e p ati e nt' s s c h e d ul e r e q uir e s t a ki n g 
c a b o z a nti ni b d uri n g t h e d a y, t h e p ati e nt i s t o b e i n str u ct e d t o f oll o w t h e s a m e f a sti n g 
r e c o m me n d ati o n s.  
C a b o z a nti ni b t a bl et s s h o ul d n ot b e cr u s h e d or c h e w e d.  Gr a p efr uit a n d S e vill e or a n g e s 
( a n d pr o d u ct s m a d e fr o m t h e m) s h o ul d b e a v oi d e d w hil e b ei n g tr e at e d wit h 
c a b o z a nti ni b.  
P ati e nt s  ar e t o b e i n str u ct e d t o n ot m a k e u p v o mit e d d o s e s a n d t o m ai nt ai n t h e pl a n n e d 
d o si n g s c h e d ul e.   P ati e nt s  ar e n ot t o m a k e u p f or mi s s e d d o s e s if m or e t h a n 1 2  h o ur s 
h a v e el a p s e d aft er t h e ti m e t h e p ati e nt  w o ul d u s u all y  t a k e c a b o z a nti ni b.  I n t h e e v e nt of 
mi s s e d d o s e s, p ati e nt s ar e n ot t o t a k e 2  d o s e s t o m a k e u p f or t h e o n e t h e p ati e nt 
mi s s e d.  
A n y u n u s e d st u d y tr e at m e nt m u st b e r et ur n e d t o t h e st u d y sit e f or dr u g a c c o u nt a bilit y 
a n d di s p o s al.  
4. 3. 3  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d A c c o u nt a bilit y  
T h e I M P s f or t hi s st u d y ar e at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b.  All I M P s r e q uir e d f or 
c o m pl eti o n of t hi s st u d y will b e pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.   T h e st u d y sit e will 
a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s or, wit h u s e of  t h e I x R S t o c o nfir m 
t h e s hi p m e nt c o nditi o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.   
T he  i n vesti g at or or desi g nee m ust c o nfir m t h at a p pr o pri ate te m per at ure c o n diti o ns 
h a ve bee n m ai nt ai ne d d uri n g tr a nsit, eit her b y ti me m o nit ori n g (s hi p me nt arri v al d ate 
a n d ti me) or te m per at ure m o nit ori n g, f or all I M Ps re cei ve d a n d t h at a n y dis cre p a ncies 
h a ve bee n re p orte d a n d res ol ve d bef ore use of t he I M Ps.  All I M Ps m ust be st ore d i n a 
se c ure, e n vir o n me nt all y c o ntr olle d, a n d m o nit ore d ( m a n u al or a ut o m ate d) are a i n 
acc or d a nce wit h t he l a bele d st or a ge c o n diti o ns, wit h a ccess li mite d t o t he i n vesti g at or 
a n d a ut h ori ze d st aff.  
I M Ps will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e' s i n stit uti o n al 
st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or b e r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n.  T h e sit e' s m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p pli e d I M P s m u st b e a gr e e d 
t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or b ef or e 
a n y S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e f or m.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of b y 
t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g. 
4. 3. 4  
C o nti n u e d A c c e s s t o At e z oli z u m a b  a n d C a b o z a nti ni b  
T h e S p o n s or will off er c o nti n u e d a c c e s s t o st u d y tr e at m e nt  ( at e z oli z u m a b a n d 
c a b o z a nti ni b ) fr e e of c h ar g e t o eli gi bl e p ati e nt s i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al 
P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct , a s o utli n e d b el o w. 
A p ati e nt will b e eli gi bl e t o r e c ei v e at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b aft er c o m pl eti n g t h e 
st u d y if all  of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
 
T h e p ati e nt h a s a lif e -t hr e at e ni n g or s e v er e m e di c al c o n diti o n a n d r e q uir e s 
c o nti n u e d st u d y  tr e at m e nt f or hi s or h er w ell-b ei n g  
 
T h er e ar e n o a p pr o pri at e alt er n ati v e tr e at m e nt s a v ail a bl e t o t h e p ati e nt  
 
T h e p ati e nt a n d hi s or h er d o ct or c o m pl y wit h a n d s ati sf y a n y l e g al or r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s t h at a p pl y t o t h e m 
 
A p ati e nt will n ot  b e eli gi bl e t o r e c ei v e at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b aft er c o m pl eti n g 
t h e st u d y if a n y  of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et:  
 
T h e st u d y tr e at m e nt  i s c o m m er ci all y m ar k et e d i n t h e p ati e nt' s c o u ntr y a n d i s 
r e a s o n a bl y a c c e s si bl e t o t h e p ati e nt ( e. g., i s c o v er e d b y t h e p ati e nt' s i n s ur a n c e or 
w o ul d n't ot h er wi s e cr e at e a fi n a n ci al h ar d s hi p f or t h e p ati e nt)  
 
T h e S p o n s or h a s di s c o nti n u e d d e v el o p m e nt of t h e st u d y tr e at m e nt or d at a s u g g e st 
t h at t h e st u d y tr e at m e nt i s n ot eff e cti v e f or R C C  
 
T h e S p o n s or h a s r e a s o n a bl e s af et y c o n c er n s r e g ar di n g t h e I M P a s tr e at m e nt 
f or R C C  
 
Pr o vi si o n of t h e st u d y tr e at m e nt  i s n ot p er mitt e d u n d er t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of 
t h e p ati e nt' s c o u ntr y 
 
T h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct i s 
a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g w e b sit e : 
htt p s :// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df 
 
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of  a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al 
s u p p l e m e nt s) u s e d b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol-m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7  d a y s 
pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  All s u c h 
m e di c ati o n s s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e 
C o n c o mit a nt  M e di c ati o n s e C R F.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
 
Or al c o ntr a c e pti v e s  wit h a f ail ur e r at e of  1 % p er y e ar ( s e e S e cti o n  4. 1. 1 ) 
 
H or m o n e  r e pl a c e m e nt t h er a p y 
 
I n di vi d u ali z e d a ntic o a g ul ati o n  t h er a p y wit h h e p ari n or dir e ct f a ct or X a i n hi bit or s 
ri v ar o x a b a n, e d o x a b a n, or a pi x a b a n i s all o w e d if it c a n b e pr o vi d e d s af el y a n d 
eff e cti v el y u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s:  
L o w -d o s e L M W H s  f or pr o p h yl a cti c u s e ar e all o w e d if cli ni c all y i n di c at e d a n d th e 
b e n e fit o ut w ei g h s t h e ri s k p er t h e in v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  
T h er a p e uti c d o s e s of L M W H or a nti c o a g ul ati o n  wit h dir e ct f a ct or X a i n hi bit or s 
ri v ar o x a b a n, e d o x a b a n, or a pi x a b a n at t h e ti m e of t h e fir st d o s e  of st u d y 
tr e at m e nt ar e all o w e d if t h e p ati e nt  h a s n o e vi d e n c e of br ai n m et a st a si s, h a s 
b e e n o n a st a bl e d o s e of t h e a nti -c o a g ul a nt  f or at l e a st 1 w e e k, a n d h a s h a d n o 
cli ni c all y si g nifi c a nt h e m orr h a gi c c o m pli c ati o n s fr o m t h e a nti c o a g ul ati o n 
r e gi m e n or t h e t u m or. 
N ot e:  A nti c o a g ul ati o n  wit h t h e dir e ct t h r o m bi n i n hi bit or d a bi g atr a n , or t h e dir e ct 
f a ct or X a i n hi bit or b etri x a b a n i s n ot all o w e d. 
T h er a p e uti c d o s e s of L M W H or a nti c o a g ul ati o n  wit h dir e ct f a ct or X a or al 
i n hi bit or s ri v ar o x a b a n, e d o x a b a n, or a pi x a b a n aft er fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
ar e all o w e d if cli ni c all y i n di c at e d ( e.g ., f or t h e tr e at m e nt of D V T), a n d t h e b e n efit 
o ut w ei g h s t h e ri s k p er t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n.  
N ot e:  A nti c o a g ul ati o n  wit h t h e dir e ct t hr o m bi n i n hi bit or d a bi g atr a n  or t h e dir e ct 
f a ct or X a i n hi bit or b etri x a b a n i s n ot all o w e d. 
A c c e pt e d cli ni c al g ui d eli n e s r e g ar di n g a p pr o pr i at e m a n a g e m e nt w hil e r e c ei vi n g 
a n y ki n d of a nti c o a g ul ati o n  t h er a p y m u st b e f oll o w e d.  T hi s i n cl u d e s, b ut i s n ot 
li mit e d t o, p ati e nt  e d u c ati o n r e g ar di n g t h e p ot e nti al a d v er s e dr u g r e a cti o n s, 
m o nit ori n g l a b or at or y p ar a m et er s, d o s e a dj u st m e nt s ( e .g ., d u e t o ki d n e y 
d y sf u n cti o n).   C a uti o n i s w arr a nt e d i n s etti n g s a s s o ci at e d wit h a n i n cr e a s e d ri s k  
f or bl e e di n g s u c h a s GI  c a n c er s, ur ot h eli al  c a n c er s, GI  m u c o s al a b n or m alit y 
( e.g ., m u c o siti s), r e n al or h e p ati c i m p air m e nt, t hr o m b o c yt o p e ni a, art eri al 
h y p ert e n si o n, or pri or hi st or y of GI  bl e e d.  F or dir e ct f a ct or X a i n hi bit or s, t h e 
p ot e nti al f or dr u g -dr u g i nt er a cti o n wit h ot h er c o n c o mit a nt m e di c at i o n s, a s w ell 
a s GI  a b s or pti o n, s h o ul d b e c o n si d er e d.  A s piri n a n d n o n st er oi d al 
a nti -i nfl a m m at or y dr u g s ( N S AI D s) s h o ul d n’t b e u s e d c o n c o mit a ntl y wit h h e p ari n 
or f a ct or X a i n hi bit or s d u e t o t h e i n cr e a s e d ri s k f or bl e e di n g c o m pli c ati o n s.  
T h e  ri s k s a n d b e n efit s of t h e u s e of a ntic o a g ul a nt s  s h o ul d b e r e -a s s e s s e d o n a 
r e g ul ar b a si s.  F or m or e i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e u s e of a nti c o a g ul a nt s , r ef er 
t o t h e pr e s cri bi n g i nf or m ati o n of t h e a nti-c o a g ul a nt  a n d a c c e pt e d cli ni c al 
pr a cti c e  g ui d eli n e s.  
A c c e pt e d cli ni c al g u i d eli n e s r e g ar di n g a p pr o pri at e m a n a g e m e nt w hil e r e c ei vi n g 
a nti c o a g ul ati o n t h er a p y wit h h e p ari n s m u st b e f oll o w e d.  T hi s i n cl u d e s, b ut i s 
n ot li mit e d t o, p ati e nt e d u c ati o n r e g ar di n g p ot e nti al a d v er s e dr u g r e a cti o n s, 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
m o nit ori n g l a b or at or y p ar a m et er s, d o s e a d j u st m e nt s ( e. g., d u e t o ki d n e y 
d y sf u n cti o n, pl at el et d e cr e a s e).  
 
V a c ci n ati o n s  (s uc h as i nfl ue n z a, C O VI D -1 9)  
Li v e, att e n u at e d v a c ci n e s ar e n ot p er mitt e d ( s e e S e cti o n  4. 4. 6 ). 
 
M e g e str ol a c et at e a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt  
 
Mi n er al o c orti c oi d s ( e. g.,  fl u dr o c orti s o n e) 
 
I n h al e d c orti c o st er oi d s  a d mi ni st er e d f or C O P D  or a st h m a  
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s a d mi ni st er e d f or ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al 
i n s uffi ci e n c y 
 
P alli ati v e r a di ot h er a p y ( e. g., tr e at m e nt of k n o w n b o n e m et a st a s e s or s y m pt o m ati c 
r eli ef of p ai n) a s o utli n e d b el o w: 
P alli ati v e r a di ot h er a p y i s p er mitt e d, pr o vi d e d it d o e s n ot i nt erf er e wit h t h e 
a s s e s s m e nt of t u m or t ar g et l e si o n s ( e. g., t h e l e si o n t o b e irr a di at e d m u st n ot b e 
t h e o nl y sit e of m e a s ur a bl e di s e a s e).  Tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b a n d/ or 
c a b o z a nti ni b m a y b e c o nti n u e d d uri n g p alli ati v e r a di ot h er a p y.  
 
L o c al t h er a p y ( e. g., s ur g er y, st er e ot a cti c r a di o s ur g er y, r a di ot h er a p y, r a di ofr e q u e n c y 
a bl ati o n) a s o utli n e d b el o w:  
P ati e nt s e x p eri e n ci n g  a mi x e d r e s p o n s e r e q uiri n g l o c al t h er a p y f or c o ntr ol of 
t hr e e or f e w er l e si o n s m a y still b e eli gi bl e t o c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  at t h e 
i n v e sti g ator’ s di s cr eti o n.  T h e M e di c al  M o nit or  i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
P ati e nt s w h o r e c ei v e l o c al t h er a p y dir e ct e d at a t ar g et l e si o n  will n o l o n g er b e 
e v al u a bl e f or r a di o gr a p hi c r e s p o n s e b ut will r e m ai n e v al u a bl e f or pr o gr e s si o n.  
 
Pr e m e di c ati o n wit h a nt i hi st a mi n e s, a nti-p yr eti c s, a n d/ or a n al g e si c s  m a y b e a d mi ni st er e d 
f or t h e s e c o n d a n d s u b s e q u e nt at e z oli z u m a b i nf u si o n s o nl y, at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt' s c ar e (i n cl u di n g pr e e xi sti n g 
c o n diti o n s) wit h s u p p orti v e t h er a pi e s  ot h er t h a n t h o s e d efi n e d a s c a uti o n ar y or 
pr o hi bit e d t h er a pi e s ( s e e S e cti o n s 4. 4. 2 , 4. 4. 3 , a n d 4. 4. 4 ) a s cli ni c all y  i n di c at e d, p er 
l o c al st a n d ar d pr a cti c e.  P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n-a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e 
tr e at e d s y m pt o m ati c all y wit h a c et a mi n o p h e n, i b u pr of e n, di p h e n h y dr a mi n e, a n d/ or 
H 2 -r e c e pt or a nt a g o ni sts ( e. g.,  f a m oti di n e, ci m eti di n e), or e q ui v al e nt m e di c ati o n s p er l o c al 
st a n d ar d pr a cti c e.  S e ri o u s i nf u si o n-a s s o ci at e d e v e nt s m a nif e st e d b y d y s p n e a, 
h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, or 
r e s pir at or y di str e s s s h o ul d b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s cli ni c all y i n di c at e d 
( e. g., s u p pl e m e nt al o x y g e n a n d 2-a dr e n er gi c a g o ni st s;  s e e A p p e n di x  8 ). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
4. 4. 2  
C a uti o n ar y T h er a p y f or All P ati e nt s  
4. 4. 2. 1  
H er b al T h er a pi e s  
C o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s n ot r e c o m m e n d e d b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, h er b al t h er a pi e s n ot i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er 
( s e e S e cti o n  4. 4. 3 ) m a y b e u s e d d uri n g t h e st u d y at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
4. 4. 3  
C a uti o n ar y T h er a p y f or At e z oli z u m a b -Tr e at e d P ati e nt s  
4. 4. 3. 1  
C orti c o st er oi d s , I m m u n o s u p pr e s si v e M e di c ati o n s, a n d T N F - 
I n hi bit or s 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - i n hi bit or s m a y 
att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b.  
T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e 
m e di c ati o n s,  or T N F - i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y a d mi ni st er e d, alt er n ati v e s, i n cl u di n g 
a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot f e a si bl e, s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F - i n hi bit or s m a y b e 
a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s  or i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s  ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s w h e n 
a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b t h er a p y  (s e e  A p p e n di x  9  f or d et ail s). 
4. 4. 4  
C a uti o n ar y T h er a p y  f or C a b o z a nti ni b-Tr e at e d P ati e nt s  
4. 4. 4. 1  
C yt o c hr o m e P 4 5 0  
D at a fr o m a cli ni c al dr u g i nt er a cti o n st u d y ( X L 1 8 4 -0 0 8) s h o w t h at cli ni c all y r el e v a nt 
st e a d y -st at e c o n c e ntr ati o n s of c a b o z a nti ni b a p p e ar t o h a v e n o m ar k e d eff e ct o n t h e ar e a 
u n d er t h e c o n c e ntr ati o n ti m e c ur v e ( A U C) of c o a d mi ni st er e d r o si glit a z o n e, a C Y P 2 C 8 
s u b str at e.  T h er ef or e, c a b o z a nti ni b i s n ot a nti ci p at e d t o m ar k e dl y i n hi bit C Y P 2 C 8 i n t h e 
cli ni c, a n d , b y i nf er e n c e, i s n ot a nti ci p at e d t o m ar k e dl y i n hi bit ot h er C Y P 4 5 0 i s o z y m e s 
t h at h a v e l o w er [I]/i n hi biti o n c o n st a nt v al u e s c o m p ar e d wit h C Y P 2 C 8 (i. e.,  C Y P 2 C 9, 
C Y P 2 C 1 9, C Y P 2 D 6, C Y P 1 A 2, a n d C Y P 3 A 4).  I n vitr o d at a i n di c at e  t h at c a b o z a nti ni b i s 
u nli k el y t o i n d u c e C Y P e n z y m e s, e x c e pt f or p o s si bl e i n d u cti o n of C Y P 1 A 1 at hi g h 
c a b o z a nti ni b c o n c e ntr ati o n s ( 3 0  M).  
C a b o z a nti ni b i s a C Y P 3 A 4 s u b str at e a n d a w e a k s u b str at e f or C Y P 2 C 9 ( b ut n ot a 
C Y P 2 D 6, C Y P 2 C 8, C Y P 2 C 1 9, C Y P 2 B 6, or C Y P 1 A 2 s u b str at e), b a s e d o n d at a fr o m 
i n vitr o st u di e s.  R e s ult s fr o m a cli ni c al p h ar m a c ol o g y st u d y  (X L 1 8 4 -0 0 6 ) s h o w e d t h at 
c o n c urr e nt a d mi ni str ati o n of c a b o z a nti ni b wit h t h e str o n g C Y P 3 A 4 i n d u c er, rif a m pi n, 
r e s ult e d i n a n a p pr o xi m at el y 7 7 % r e d u cti o n i n c a b o za nti ni b e x p o s ur e ( A U C v al u e s) aft er 
a si n gl e d o s e of c a b o z a nti ni b i n h e alt h y v ol u nt e er s.  C hr o ni c c o a d mi ni str ati o n of 
c a b o z a nti ni b wit h str o n g i n d u c er s of t h e C Y P 3 A 4 f a mil y ( e. g.,  p h e n yt oi n, 
c ar b a m a z e pi n e, rif a m pi n, rif a b uti n, rif a p e nti n e, p h e n o b ar bit al, a n d St. J o h n’ s W ort) m a y 
si g nifi c a ntl y d e cr e a s e c a b o z a nti ni b c o n c e ntr ati o n s.  T h e c hr o ni c u s e of str o n g C Y P 3 A 4 
i n d u c er s s h o ul d b e a v oi d e d.  Ot h er dr u g s t h at i n d u c e C Y P 3 A 4 s h o ul d b e u s e d wit h 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
c a uti o n b e c a u s e t h e s e dr u g s h a v e t h e p ot e nti al t o d e cr e a s e e x p o s ur e (i. e., A U C) t o 
c a b o z a nti ni b.  C a uti o n m u st b e u s e d w h e n di s c o nti n ui n g tr e at m e nt wit h a str o n g 
C Y P 3 A 4 i n d u c er i n a p ati e nt w h o h a s b e e n c o n c urr e ntl y r e c ei vi n g a st a bl e d o s e of 
c a b o z a nti ni b, a s t hi s c o ul d si g nifi c a ntl y i n cr e a s e t h e e x p o s ur e t o c a b o z a nti ni b .  
S el e cti o n  of alt er n at e c o n c o mit a nt m e di c ati o n s wit h n o or mi ni m al C Y P 3 A 4 e n z y m e 
i n d u cti o n p ot e nti al i s r e c o m m e n d e d. 
R e s ult s fr o m a cli ni c al p h ar m a c ol o g y st u d y  (X L 1 8 4 -0 0 7 ) s h o w e d t h at c o n c urr e nt 
a d mi ni str ati o n of c a b o z a nti ni b wit h t h e str o n g C Y P 3 A 4 i n hi b it or, k et o c o n a z ol e, r e s ult e d 
i n a 3 8 % i n cr e a s e i n t h e c a b o z a nti ni b e x p o s ur e ( A U C v al u e s) aft er a si n gl e d o s e of 
c a b o z a nti ni b i n h e alt h y v ol u nt e er s.  C o a d mi ni str ati o n of c a b o z a nti ni b wit h str o n g 
i n hi bit or s of t h e C Y P 3 A 4 f a mil y ( e. g., b o c e pr e vir, c o ni v a pt a n,  p o s a c o n a z ol e, 
k et o c o n a z ol e, itr a c o n a z ol e, cl arit hr o m y ci n, at a z a n a vir, i n di n a vir, n ef a z o d o n e, n elfi n a vir, 
s a q ui n a vir, rit o n a vir, l o pi n a vir, t el a pr e vir, t elit hr o m y ci n, a n d  v ori c o n a z ol e) m a y i n cr e a s e 
c a b o z a nti ni b c o n c e ntr ati o n s.  Str o n g C Y P 3 A 4 i n hi bit or s s h o ul d b e a v oi d e d a n d ot h er 
dr u g s t h at i n hi bit C Y P 3 A 4 s h o ul d b e u s e d wit h c a uti o n b e c a u s e t h e s e dr u g s h a v e t h e 
p ot e nti al t o i n cr e a s e e x p o s ur e (i. e.,  A U C) t o c a b o z a nti ni b.  S el e cti o n of alt er n at e 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n s wit h n o or mi ni m al C Y P 3 A 4 e n z y m e i n hi bit i o n p ot e nti al i s 
r e c o m m e n d e d. 
Gr a p efr uit a n d S e vill e or a n g e s ( a n d pr o d u ct s m a d e fr o m t h e m) s h o ul d b e a v oi d e d w hil e 
b ei n g tr e at e d wit h c a b o z a nti ni b . 
Pl e a s e r ef er t o t h e dr u g i nt er a cti o n t a bl e s at t h e f oll o wi n g w e b sit e f or li st s of s u b str at e s, 
i n d u c er s, a n d i n hi bit or s of s el e ct e d C Y P 4 5 0 i s o z y m e p at h w a y s: 
htt p s:// w w w.f d a. g o v/ Dr u g s/ D e v el o p m e nt A p pr o v al Pr o c e s s/ D e v el o p m e nt R e s o ur c e s/
Dr u gI nt er a cti o n s L a b eli n g/ u c m 0 8 0 4 9 9. ht m . 
 
4. 4. 4. 2  
Pr ot ei n Bi n di n g  
C a b o z a nti ni b i s hi g hl y b o u n d (  9 9. 7 %) t o h u m a n pl a s m a pr ot ei n s.  T h er ef or e, hi g hl y 
pr ot ei n -b o u n d dr u g s s h o ul d b e u s e d wit h c a uti o n wit h c a b o z a nti ni b b e c a u s e t h er e i s a 
p ot e nti al di s pl a c e m e nt i nt er a cti o n t h at c o ul d i n cr e a s e fr e e c o n c e ntr ati o n s of 
c a b o z a nti ni b a n d/ or a c o a d mi ni st er e d hi g hl y pr ot ei n -b o u n d dr u g ( a n d a c orr e s p o n di n g 
i ncr e a s e i n p h ar m a c ol o gi c eff e ct).  
4. 4. 4. 3  
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s th at a r e K n o w n t o Pr ol o n g t h e 
C orr e ct e d Q T I nt er v al  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s t h at ar e k n o w n t o pr ol o n g t h e c orr e ct e d Q T i nt er v al ( Q T c)  
s h o ul d b e a v oi d e d i n p ati e nt s w h o r e c ei v e c a b o z a nti ni b u ntil t h e y  h a v e p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d c a b o z a nti ni b tr e at m e nt (r ef er t o htt p s :// w w w. qt dr u g s. or g f or a li st of dr u g s 
w hi c h h a v e t h e p ot e nti al t o pr ol o n g t h e Q T c).  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
4. 4. 4. 4  
Ot h er I nt er a cti o n s  
F o o d m a y i n cr e a s e e x p o s ur e l e v el s of c a b o z a nti ni b b y 5 7 %, f a sti n g r e c o m m e n d ati o n s 
s h o ul d b e f oll o w e d.  I n vitr o d at a s u g g e st t h at c a b o z a nti ni b i s u nli k el y t o b e a s u b str at e 
f or P-gl y c o pr ot ei n  ( P-g p) , b ut it d o e s a p p e ar t o h a v e t h e p ot e nti al t o i n hi bit t h e 
P -g p  tr a n s p ort a cti vit y.  T h er ef or e, c a b o z a nti ni b m a y h a v e t h e p ot e nti al t o i n cr e a s e 
pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of c o -a d mi ni st er e d s u b str at e s of P -g p .  S u bj e ct s s h o ul d b e 
c a uti o n e d r e g ar di n g t a ki n g  P -g p  s u b str at e  ( e. g., f e x of e n a di n e, ali s kir e n, a m bri s e nt a n, 
di g o xi n, c ol c hi ci n e, m ar a vir o c, p o s a c o n a z ol e, r a n ol a zi n e, s a x a gli pti n, sit a gli p ti n, t ali n ol ol, 
t ol v a pt a n).  I n a d diti o n, c a b o z a nti ni b w a s s h o w n t o b e a  s u b str at e of dr u g tr a n s p ort er 
m ulti dr u g r e si st a n c e -a s s o ci at e d pr ot ei n 2 ( M R P 2) i n  a n i n vitr o a s s a y.  A d mi ni str ati o n of 
M R P 2 i n hi bit or s m a y r e s ult i n i n cr e a s e s i n c a b o z a nti ni b pl a s m a c o n c e ntr ati o n s.  
T h er ef or e, c o n c o mit a nt u s e of M R P 2 i n hi bit or s ( e. g. , c y cl o s p ori n e, ef a vir e n z, 
e mtri cit a bi n e) s h o ul d b e a p pr o a c h e d wit h c a uti o n.  A d diti o n al d et ail s r el at e d t o t h e s e 
o v er all c o n cl u si o n s c a n b e f o u n d i n t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or B r o c h ur e. 
A d mi ni str ati o n of t h e pr ot o n p u m p i n hi bit or ( P PI) e s o m e pr a z ol e r e s ult e d i n n o cli ni c all y  
r el e v a nt eff e ct o n c a b o z a nti ni b pl a s m a P K i n h e alt h y v ol u nt e er s.  T h er ef or e, c o n c o mit a nt 
u s e of g a stri c p H m o dif yi n g a g e nt s (i. e., P PI s, H 2  r e c e pt or a nt a g o ni st s, a n d a nt a ci d s) i s 
n ot c o ntr ai n di c at e d i n p ati e nt s a d mi ni st er e d c a b o z a nti ni b.  
Bil e s alt -s e q u e st eri n g a g e nt s s u c h a s c h ol e st yr a mi n e a n d c h ol e st a g el m a y i nt er a ct wit h 
c a b o z a nti ni b a n d m a y i m p a ct a b s or pti o n ( or r e a b s or pti o n) r e s ulti n g i n p ot e nti all y 
d e cr e a s e d e x p o s ur e a n d s h o ul d b e a v oi d e d.  
A d diti o n al d et ail s r e g ar di n g p ot e nti al dr u g i nt er a cti o n s wit h c a b o z a nti ni b c a n b e f o u n d i n 
t h e C a b o z a nti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e. 
4. 4. 5  
Pr o hi bit e d T h er a p y  f or All P ati e nt s 
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d f o r all p ati e nt s: 
 
C o n c o mit a nt t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d 
t o, c h e m ot h er a p y, h or m o n al t h er a p y, i m m u n ot h er a p y, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y), w h et h er h e alt h a ut h orit ya p pr o v e d or e x p eri m e nt al, i s pr o hi bit e d f or 
v ari o u s ti m e p eri o d s pri or t o st arti n g st u d y tr e at m e nt, d e p e n di n g o n t h e a g e nt 
( s e e S e cti o n  4. 1. 2 ), a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt, u ntil di s e a s e pr o gr e s si on i s 
d o c u m e nt e d a n d t h e p ati e nt h a s di s c o nti n u e d st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n  4. 4. 1  f or 
d et ail s, wit h t h e e x c e pti o n of p alli ati v e r a di ot h er a p y)  
 
A n y in v e sti g ati o n al t h er a p y i s pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
4. 4. 6  
Pr o hi bit e d T h er a p y f or At e z oli z u m a b -Tr e at e d  a n d 
C a b o z a nti ni b -Tr e at e d P ati e nt s  
U s e of t h e f oll o wi n g c o n c o mit a nt t h er a pi e s i s pr o hi bit e d f or p ati e nt s tr e at e d wit h 
at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b:  
 
Li v e , att e n u at e d v a c ci n e s  ( e. g., Fl u Mi st ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, d uri n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a n d f or 5  m o nt h s  aft er 
t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b  
 
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y  a g e nt s ( i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , i nt erf er o n s a n d  
I L-2 ) ar e pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s or 5  dr u g -eli mi n ati o n h alf -li v e s (w hi c h e v er i s 
l o n g er) pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt  b e c a u s e 
t h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n 
gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b  
 
Or al a nti c o a g ul ati o n  wit h c o u m ari n a g e nt s ( e .g ., w arf ari n), dir e ct t hr o m bi n i n hi bit or 
d a bi g atr a n , dir e ct f a ct or X a i n hi bit or b etri x a b a n, pl at el et i n hibit or s ( e .g ., cl o pi d o gr el), 
a n d c hr o ni c u s e of a s piri n a b o v e l o w -d o s e l e v el s f or c ar di o pr ot e cti o n  p er l o c al 
a p pli c a bl e g ui d eli n e s), u ntil 4 w e e k s aft er c a b o z a nti ni b h a s b e e n p er m a n e ntl y 
di s c o nti n u e d  (for p er mitt e d a nti c o a g ul a nt s , s e e  S e cti o n 4. 4. 1 ) 
 
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S  
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d i n A p p e n di x  1 .  
All a cti viti e s s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.  
P ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
P ati e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d f or t o xi cit y pri or t o e a c h d o s e; d o si n g will o c c ur o nl y if t h e 
cli ni c al a s s e s s m e nt a n d l o c al l a b or at or y t e st v al u e s ar e a c c e pt a bl e.  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s (i n cl u di n g s cr e e ni n g e v al u ati o n s).  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s f or e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e n ot s u b s e q u e ntl y 
e nr oll e d will b e m ai nt ai n e d at t h e st u d y sit e.  
E v al u ati o n s ( e. g., t u m or i m a gi n g) p erf or m e d a s p art of r o uti n e c ar e pri or t o i nf or m e d 
c o n s e nt c a n b e utili z e d a s s cr e e ni n g e v al u ati o n s if p er mitt e d b y t h e sit e’ s I R B/ E C 
p oli ci e s.  I nf or m e d c o n s e nt m a y b e o bt ai n e d gr e at er t h a n 2 8 d a y s b ef or e r a n d o mi z ati o n.  
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et 
all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr oll m e nt .  C ert ai n l a b or at or y v al u e s m u st b e o bt ai n e d cl o s er 
t o r a n d o mi z ati o n, wit hi n 1 4 d a y s.  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a  d et ail e d r e c or d of all 
p ati e nt s s cr e e n e d a n d d o c u m e nt eli gi bi lit y or r e c or d r e a s o n s f or s cr e e ni n g f ail ur e, a s 
a p pli c a bl e.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y , B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt M e di c ati o n,  
a n d D e m o gr a p hi c D at a  
M e di c al hi st or y , i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g pri or c a n c er t her a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g hi st or y , 
will b e r e c or d e d  at b a s eli n e .  I n a d diti o n, all m e di c ati o n s ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, 
o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al 
s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p at i e nt wit hi n 7  d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  will 
b e r e c or d e d.   At t h e ti m e of e a c h f oll o w -u p p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al 
hi st or y s h o ul d b e o bt ai n e d a n d a n y c h a n g e s i n m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e 
r e c or d e d. 
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e , s e x, I M D C ri s k a s s e s s m e nt, a n d s elf -r e p ort e d 
r a c e/ et h ni cit y. 
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n , p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d ot h er s p e cifi e d vi sit s, 
s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e 
c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c , m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, GI , g e nit o uri n ar y, a n d 
n e ur ol o gi c  s y st e m s.  A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
G e n er al  M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  
Li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
p o st -b a s eli n e vi sit s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  T h e li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n m u st b e 
p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o a d mi ni str ati o n of dr u g .  C h a n g e s fr o m b a s eli n e 
a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w  or  w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt 
a b n or m aliti e s s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s will  i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, s y st oli c a n d 
di a st oli c B P , a n d t e m p er at ur e.  R e c or d a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e o n t h e 
G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.  At s u b s e q u e nt vi sit s, r e c or d 
n e w or w or s e n e d cli ni c a ll y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o e a c h at e z oli z u m a b  i nf u si o n 
a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, d uri n g or aft er t h e i nf u si o n.  I n a d diti o n, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d at ot h er s p e cifi e d ti m e p oi nt s a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s 
( s e e A p p e n di x  1 ). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  6  
Ti mi n g f or Vit al Si g n M e a s ur e m e nt s f or Fir st a n d S u b s e q u e nt 
I nf u si o n s 
Dr u g  
Ti mi n g f or Vit al Si g n M e a s ur e m e nt s  
Fir st I nf u si o n  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  
At e z oli z u m a b  
 Wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n 
 R e c or d p ati e nt' s vit al si g n s d uri n g or 
aft er t h e i nf u si o n if cli ni c all y 
i n di c at e d 
 Wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n 
 R e c or d p ati e nt' s vit al si g n s d uri n g or 
aft er t h e i nf u si o n if cli ni c all y i n di c at e d 
  
4. 5. 5  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  
P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e , e v er y 9  w e e k s ( 7 d a y s)  f or t h e 
fir st 1 8 m o nt h s f oll o wi n g tr e at m e nt i niti ati o n, a n d e v er y 1 2 (  7 d a y s)  w e e k s t h er e aft er, 
r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s,  u ntil r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 , f or 
p ati e nt s w h o c o nti n u e st u d y tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n , u ntil l o s s 
of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or  (s e e S e cti o n  3. 1  f or d et ail s).  
T h u s,  t u m or a s s e s s m e nt s ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e pr o gr e s si o n or l o s s of cli ni c al 
b e n efit, e v e n if t h e y st art n e w a nti -c a n c er t h er a p y.  At t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n, t u m or 
a s s e s s m e nt s m a y b e r e p e at e d at a n y ti m e if pr o gr e s si v e di s e a s e i s s u s p e ct e d . 
All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at 
s cr e e ni n g.  T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g 
i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o 
b e r e p e at e d  at s cr e e ni n g  pr o vi di n g t h e i m a g e s a ll o w a f ull R E CI S T e v al u ati o n. 
S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h or al or I V c o ntr a st) or m a g n eti c 
r e s o n a n c e i m a gi n g (M RI ) s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n,  a n d p el vi s .  A s pir al C T s c a n of 
t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s 
c o ntr ai n di c at e d ( e. g. , i n p ati e nt s wit h i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n-c o ntr a st C T s c a n 
of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d,  a n d M RI  s c a n s  of t h e a b d o m e n a n d p el vi s  s h o ul d b e 
p erf or m e d.   A C T s c a n wit h c o ntr a st or M RI s c a n of t h e h e a d m u st b e d o n e at s cr e e ni n g 
t o e v al u at e C N S m et a st a si s i n all p ati e nt s ( M RI s c a n m u st b e p erf or m e d if C T s c a n  i s 
c o ntr ai n di c at e d) .  A n M RI s c a n of t h e h e a d  i s r e q uir e d t o c o nfir m or r ef ut e t h e di a g n o si s 
of C N S m et a st a s e s at b a s eli n e i n t h e e v e nt of a n e q ui v o c al C T s c a n.   B o n e s c a n s a n d 
C T s c a n s of  t h e n e c k s h o ul d al s o b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  At t h e 
i n v e sti g at or' s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of  a s s e s s m e nt of m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er 
R E CI S T v 1. 1 m a y b e u s e d.  
If a C T s c a n f or t u m or a s s e s s m e nt i s p erf or m e d i n a p ositr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y / C T 
s c a n n er, t h e C T a c q ui siti o n m u st b e c o n si st e nt wit h t h e st a n d ar d s f or a f ull -c o ntr a st 
di a g n o sti c C T s c a n.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s i d e ntifi e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e -a s s e s s e d at 
e a c h s u b s e q u e nt  t u m or e v al u ati o n.  T h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e s u s e d t o a s s e s s 
di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s ( e. g., t h e 
s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T  s c a n s ). 
O bj e cti v e r e s p o n s e at a si n gl e ti m e p oi nt will b e d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g 
t o R E CI S T v 1. 1 ( s e e A p p e n di x  3 ).  A s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e s a m e 
e v al u at or, if p o s si bl e, t o e n s ur e i nt er n al c o n si st e n c y a cr o s s vi sit s.  
4. 5. 5. 1  
I n d e p e n d e nt R e vi e w F a cilit y 
A n I R F will b e u s e d t o c o n d u ct bli n d e d r a di ol o g y r e vi e w of t h e i m a gi n g d at a a n d will 
pr o vi d e a n i n d e p e n d e nt a s s e s s m e nt of t u m or r e s p o n s e a n d pr o gr e s si o n f or all p ati e nt s.  
In d e p e n d e nt  R e vi e w F a cilit y -a s s e s s e d e n d p oi nt s will b e u s e d f or pri m ar y a n d s e c o n d ar y 
a n al y s e s.  
All s c a n s p erf or m e d a s p art of d efi n e d t u m or a s s e s s m e nt s  m u st b e s u b mitt e d t o a n I R F 
f or c e ntr al r e vi e w. 
4. 5. 6  
S ur vi v al A s s e s s m e nt s  
O v er all s ur vi v al  f oll o w-u p i nf or m ati o n will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt 
m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s e v er y 3 m o nt h s ( e v er y 1 2 w e e k s [  1 m o nt h ]) or 
m or e fr e q u e ntl y u ntil d e at h, l o s s t o f oll o w -u p, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st.  All p ati e nt s will b e p eri o di c all y c o nt a ct e d f o r s ur vi v al, P R Os  
(f or t h e fir st 4 s ur vi v al f oll o w-u p vi sit s  o nl y) , a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y i nf or m ati o n 
u nl e s s t h e p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m t h e s ur vi v al f oll o w -u p (t hi s r e q u e st 
m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or).  If t h e 
p ati e nt s p e cifi c all y wit h dr a w s fr o m s ur vi v al f oll o w -u p, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u bli c 
i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r e c or d s), p er l o c al r e g ul ati o n s, t o o bt ai n i nf or m ati o n 
a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y.  
S e e A p p e n di x  1  f or t h e s c h e d ul e of f oll o w-u p a s s e s s m e nt s.  
4. 5. 7  
L a b or at or y , Bi o m ar k er, a n d Ot h er Bi ol o gi c al S a m pl e s 
S a m pl e s f or t h e f oll o wi n g l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e' s  l o c al l a b or at or y 
f or a n al y si s: 
 
H e m at ol o g y:  W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a n d 
diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, 
ot h er c ell s  [if a p pli c a bl e]) 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a):  bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e 
(if c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n), s o di u m, p ot a s si u m,  m a g n e si u m,  
c hl ori d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e , 
c al ci u m, t ot al  bilir u bi n,  ur at e, A L P , A L T, A S T, a n d L D H  
N ot e :  C al c ul at e d  c orr e ct e d c al ci u m will b e c oll e ct e d at s cr e e ni n g.  
 
C o a g ul ati o n:  I N R a n d a P T T  
 
T h yr oi d f u n cti o n t e sti n g:  T S H , T 3 ( or  t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot 
p erf or m e d) , a n d T 4  
 
HI V s er ol o g y  
 
H B V s er ol o g y:  H B s A g, t ot al H B c A b, a n d (if H B s A g t e st i s n e g ati v e a n d t ot al H B c A b 
t e st i s p o siti v e) H B V D N A 
If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al H B c A b t e st at 
s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt 
h a s a n H B V i nf e cti o n.   H e p atiti s B  vir u s  D N A t e st m u st b e n e g ati v e.  
 
H C V s er ol o g y:  H C V a nti b o d y a n d (if H C V a nti b o d y t e st i s p o siti v e) H C V R N A  
If a p ati e nt h a s a p o siti v e H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st 
m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H C V i nf e cti o n . 
 
Pr e g n a n c y t e st  
All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at 
s cr e e ni n g.   Uri n e pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d at e v er y c y cl e d uri n g st u d y 
tr e at m e nt ( pr e d o s e), at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
If a  uri n e p r e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y 
t e st. 
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, 
h a s n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of 
a m e n orr h e a wit h n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot 
p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, 
a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or 
( e. g., M ü ll eri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e 
a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or r e g ul ati o n s.  
 
Uri n al y si s ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d  bl o o d); di p sti c k 
p er mitt e d  
 
Uri n e C h e mi str y ( Pr ot ei n [ s p ot uri n e; f ull y q u a ntit ati v e]; Cr e ati ni n e [ s p ot uri n e; 
f ull y q u a ntit ati v e] ; U P C R [s p ot uri n e])  
 
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e s e nt t o  o n e or s e v er al c e ntr al l a b or at ori e s or t o t h e 
S p o n s or  or a d e si g n e e f or a n al y si s: 
 
S er u m s a m pl e f or a n al y si s of C -r e a cti v e pr ot ei n  
 
S er u m s a m pl e s f or at e z oli z u m a b P K a n al y si s t hr o u g h u s e of a v ali d at e d a s s a y  
 
Pl a s m a s a m pl e s f or c a b o z a nti ni b  P K a n al y si s  t hr o u g h u s e of a v ali d at e d a s s a y  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
S er u m s a m pl e s f or a s s e s s m e nt of A D A s t o at e z oli z u m a b t hr o u g h u s e of a v ali d at e d 
a s s a y  
 
Bl o o d, pl a s m a, s er u m , a n d uri n e s a m pl e s f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s 
a n d bi o m ar k er a s s a y d e v el o p m e nt  
Bl o o d  a n d uri n e  s a m pl e s m a y b e pr o c e s s e d t o o bt ai n  d eri v ati v e s, w hi c h m a y 
i n cl u d e pl a s m a, s er u m, p eri p h er al bl o o d  m o n o n u cl e ar c ell s ( P B M C s) a n d 
ot h er s  ( e. g., R N A, D N A, ct D N A, e t c.). 
 
Ar c hi v al a n d a n e wl y c oll e ct e d (fr e s h) t u m or ti s s u e s a m pl e o bt ai n e d at b a s eli n e  
(if cli ni c all y f e a si bl e)  t h at i s s uit a bl e f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s 
( e. g., P D -L 1 st at u s vi a c e ntr al t e sti n g), i n cl u di n g bi o m ar k er a s s a y d e v el o p m e nt.  
Pr e tr e at m e nt t u m or bi o p si e s c oll e ct e d vi a mi n or s ur g er y m u st b e p erf or m e d at 
l e a st 1 0  d a y s pri or t o D a y 1 of C y cl e 1 a n d  m u st b e c o m pl et el y h e al e d b ef or e 
st u d y tr e at m e nt.  
R e pr e s e nt ati v e f or m ali n-fi x e d, p ar affi n-e m b e d d e d t u m or s p e ci m e n s i n a 
p ar affi n bl o c k ( pr ef err e d) or 1 0 1 5 sli d e s ( 1 5 or m or e  sli des pr ef err e d ) 
c o nt ai ni n g u n st ai n e d, fr e s hl y c ut, s eri al s e cti o n s s h o ul d b e s u b mitt e d  al o n g wit h 
a n a s s o ci at e d p at h ol o g y r e p ort pri or t o st u d y e nr oll m e nt . 
T u m or ti s s u e s a m pl e s m u st b e s u b mitt e d b ef or e or wit hi n 4 w e e k s of 
r a n d o mi z ati o n. 
T u m or ti s s u e s h o ul d b e of g o o d q u alit y b a s e d o n t ot al a n d vi a bl e t u m or c o nt e nt.  
S a m pl e s m u st c o nt ai n t u m or c ell s t h at pr e s er v e c ell ul ar c o nt e xt a n d ti s s u e  
ar c hit e ct ur e r e g ar dl e s s of n e e dl e g a u g e or r etri e v al m et h o d.  S a m pl e s s h o ul d  
b e c oll e ct e d vi a r e s e cti o n, c or e -n e e dl e bi o p s y ( at l e a st t hr e e, e m b e d d e d i n 
a  si n gl e p ar affi n bl o c k), or e x ci si o n al, i n ci si o n al, p u n c h, or f or c e p s bi o p s y 
ar e  a c c e pt a bl e.  Fi n e -n e e dl e a s pir ati o n ( d efi n e d a s s a m pl e s t h at d o n ot 
pr e s er v e  ti s s u e ar c hit e ct ur e a n d yi el d c ell s u s p e n si o n a n d/ or s m e ar s), 
br u s hi n g, c ell p ell et s fr o m pl e ur al eff u si o n, a n d l a v a g e s a m pl e s ar e n ot 
a c c e pt a bl e.  T u m or ti s s u e fr o m b o n e m et a st a s e s t h at h a v e b e e n d e c al cifi e d i s 
n ot a c c e pt a bl e.  
A n o pti o n al t u m or bi o p s y w hil e o n tr e at m e nt i s d i s c u s s e d f urt h er i n 
S e cti o n  4. 5. 1 1 . 
 
T u m or ti s s u e s a m pl e o bt ai n e d at t h e ti m e of pr o gr e s si o n, if d e e m e d cli ni c all y 
f e a si bl e, f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n bi o m ar k er s, i n cl u di n g bi o m ar k er a s s a y 
d e v el o p m e nt  
Bi o p si e s at t h e ti m e of pr o gr e s si o n s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 0 d a y s aft er 
pr o gr e s si o n or pri or t o t h e n e xt a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s s o o n er.  
S a m pl e s c oll e ct e d vi a r e s e cti o n, c or e -n e e dl e bi o p s y,  or e x ci si o n al, i n ci si o n al, 
p u n c h, or f or c e p s bi o p s y ar e pr ef err e d.  
C a b o z a nti ni b m u st b e wit h h el d f or bi o p si e s ( se e S e cti o n  4. 5. 1 1  f or d et ail s). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
E x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h m a y i n cl u d e, b ut will n ot b e li mit e d t o, a n al y si s of 
pr ot ei n s, g e n e s or g e n e si g n at ur e s a s s o ci at e d wit h  t u m or i m m u n o bi ol o g y, P D-L 1, 
m ar k er s a s s o ci a t e d wit h T-c ell a cti v ati o n, or  d e n sit y, l o c ali z ati o n, a n d a cti v ati o n 
st at u s of i m m u n e c ell s a n d t h eir s u b s et s,  a n d m a y i n v ol v e e xtr a cti o n of D N A, 
ct D N A , or R N A, a n al y si s of s o m ati c m ut ati o n s, a n d u s e of N G S (i n cl u di n g , b ut n ot 
li mit e d t o, W E S)  
 
S cr e e ni n g tu m or ti s s u e  s a m pl e s, i n cl u di n g t h o s e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o d o n ot 
e nr oll i n t h e st u d y, m a y b e u s e d f or f ut ur e r e s e ar c h a n d/ or d e v el o p m e nt of 
di s e a s e -r el at e d t e st s or t o ol s. 
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
U nl e s s t h e p ati e nt gi v e s s p e cifi c c o n s e nt f or hi s or h er l eft o v er s a m pl e s t o b e st or e d f or 
o pti o n al e x pl or at or y r e s e ar c h ( s e e S e cti o n 4. 5. 1 2 ), bi ol o gi c al s a m pl e s will b e d e str o y e d 
n o l at er t h a n t h e ti m e of c o m pl eti o n of t h e fi n al Cli ni c al St u d y R e p ort  ( C S R), wit h t h e 
f oll o wi n g e x c e pti o ns : 
 
S er u m s a m pl e s c oll e ct e d f or at e z oli z u m a b P K , c a b o z a nti ni b P K, or at e z oli z u m a b 
i m m u n o g e ni cit y a n al y si s m a y b e n e e d e d f or a d diti o n al i m m u n o g e ni cit y 
c h ar a ct eri z ati o n a n d f or P K or i m m u n o g e ni cit y a s s a y  d e v el o p m e nt a n d  v ali d ati o n ; 
t h er ef or e, t h e s e s a m pl e s will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s aft er t h e fi n al C S R  
h a s b e e n c o m pl et e d  
 
Bl o o d , uri n e, a n d t u m or s a m pl e s c oll e ct e d f or bi o m ar k er r e s e ar c h  a n d bi o m ar k er 
a s s a y d e v el o p m e nt  will b e d e str o y e d n o l at er t h a n 5 y e ar s  aft er t h e fi n al C S R  h a s 
b e e n c o m pl et e d .  H o w e v er, t h e st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I R B/ E C-a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt  F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s).  
 
F or e nr oll e d p ati e nt s, r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e bl o c k s will b e r et ur n e d t o t h e sit e 
u p o n r e q u e st or 1 8 m o nt h s aft er fi n al cl o s ur e of t h e st u d y d at a b a s e, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st.  F or p ati e nt s w h o ar e n ot e nr oll e d, r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e bl o c k s will 
b e r et ur n e d t o t h e sit e n o l at er t h a n 6 w e e k s aft er eli gi bilit y d et er mi n ati o n.  
 
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y z e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d,  or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.   H o w e v er, if 
s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s, i n cl u di n g d at a o n g e n o mi c v ari a nt s, will b e s u bj e ct t o 
t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s d e s cri b e d i n S e cti o n 8. 4 . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w .  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  
4. 5. 8  
El e ctr o c ar di o gr a m s  a n d E c h o c ar di o gr a m s  
A n  E C G i s r e q uir e d at s cr e e ni n g , a n d t h e n pri or t o D a y 1 of tr e at m e nt c y cl e s a s 
i n di c at e d i n A p p e n di x  1 .  If n o cli ni c al s y m pt o m s w er e i d e ntifi e d at s cr e e ni n g, E C G d o e s 
n ot n e e d t o b e r e p e at e d o n  D a y 1 of  C y cl e 1 . 
E l e ctr o c ar di o gr a m s f or e a c h p ati e nt s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m t h e s a m e m a c hi n e 
w h er e v er p o s si bl e.  L e a d pl a c e m e nt s h o ul d b e a s c o n si st e nt a s p o s si bl e.  
E l e ctr o c ar di o gr a m r e c or di n g s m u st b e p erf or m e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n r e sti n g i n a 
s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0  mi n ut e s.   At s cr e e ni n g a n d d uri n g t h e st u d y, E C G s will b e 
p erf or m e d wit h st a n d ar d 1 2 -l e a d E C G e q ui pm e nt a c c or di n g t o st a n d ar d pr o c e d ur e s t o 
d et er mi n e t h e c orr e ct e d Q T c  c al c ul at e d b y t h e Q T c F .  If at a n y ti m e a si n gl e E C G s h o w s 
a Q T c F wit h a n a b s ol ut e v al u e  4 8 0  m s or a n i n cr e a s e i n t h e Q T c F of  6 0  m s a b o v e 
b a s eli n e, t w o a d diti o n al E C G s at i nt er v al s of a p pr o xi m at el y 3 mi n ut e s m u st b e 
p erf or m e d wit hi n 3 0 mi n ut e s aft er t h e i niti al E C G, a n d t h e a v er a g e of t h e s e 
t hr e e c o n s e c uti v e r e s ult s f or Q T c F will b e u s e d a s t h e v al u e a s s e s s e d ( s e e  A p p e n di x  7 ). 
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w, si g n, a n d d at e all E C G 
tr a ci n g s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e p ati e nt' s p er m a n e nt 
st u d y fil e at t h e sit e.  A n y m or p h ol o gi c w a v ef or m c h a n g e s or ot h er E C G a b n or m aliti e s 
m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F.  
A b n or m aliti e s i n t h e E C G t h at l e a d t o a c h a n g e i n p ati e nt m a n a g e m e nt ( e. g., d o s e 
re d u c e d or i nt err u pt e d, tr e at m e nt di s c o nti n u e d, r e q uir e m e nt f or a d diti o n al m e di c ati o n or 
m o nit ori n g) or r e s ult i n cli ni c al si g n s a n d s y m pt o m s ar e c o n si d er e d cli ni c all y si g nifi c a nt 
f or t h e p ur p o s e s of t hi s st u d y a n d will b e d e e m e d a d v er s e e v e nt s.  If v al u e s m e et crit eri a 
d efi ni n g t h e m a s s eri o u s, t h e y m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
(s e e  S e cti o n  5. 4. 2 ). 
T h e Fri d eri ci a f or m ul a i s d e pi ct e d b el o w f or c al c ul ati o n of t h e Q T c F v al u e.  
 
Q T
  m e a s ur e d Q T i nt er v al i n milli s e c o n d s; R R
  m e a s ur e d R t o R i nt er v al ( w hi c h c a n b e d eri v e d 
fr o m t h e h e art r at e a s 6 0/ h e art r at e). 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
B a s eli n e e v al u ati o n of l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n (L V E F ) s h o ul d b e c o n si d er e d f or 
all p ati e nt s, e s p e ci all y i n t h o s e wit h c ar di a c ri s k f a ct or s a n d/ or hi st or y of c or o n ar y art er y 
di s e a s e.  I n c o u ntri e s  w h er e a d diti o n al c ar di a c m o nit ori n g i s c o n si d er e d st a n d ar d 
( e. g., Fr a n c e), a d diti o n al c ar di a c m o nit ori n g , i n cl u din g b a s eli n e e v al u ati o n of L V E F i n 
t h o s e p ati e nt s wit h c ar di a c ri s k f a ct or s, a n d/ or  a n a b n or m al b a s eli n e E C G  m a y b e 
p erf or m e d.  
4. 5. 9  
Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e i n str u m e nt s will b e c o m pl et e d to m or e f ull y c h ar a ct eri z e t h e 
cli ni c al pr ofil e of at e z oli z u m a b  a n d c a b o z a nti ni b .  I n a d diti o n, P R O i n str u m e nt s will 
e n a bl e t h e c a pt ur e of e a c h p ati e nt' s dir e ct e x p eri e n c e wit h at e z oli z u m a b  a n d 
c a b o z a nti ni b . 
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e d at a will b e c oll e ct e d  t hr o u g h u s e of t h e f oll o wi n g i n str u m e nt s:  
E O R T C Q L Q -C 3 0 , E Q -5 D -5 L , a n d F K S I1 9 . 
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e i n str u m e nt s will b e c o m pl et e d b y p ati e nt s o n D a y 1 of e a c h 
c y cl e f or t h e fir st 1 2  c y cl e s a n d t h e n D a y 1 of e v er y ot h er c y cl e d uri n g st u d y tr e at m e nt, 
at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit, a n d at  4  s u b s e q u e nt s ur vi v al f oll o w -u p vi sit s.   
S ur vi v al  f oll o w-u p a s s e s s m e nt s m a y b e c o n d u ct e d o v er t h e t el e p h o n e.  
All p ati e nt s will c o m pl et e t h e E O R T C Q L Q -C 3 0, F K SI 1 9, a n d E Q -5 D -5 L q u e sti o n n air e s 
at 3, 6, 9, a n d 1 2 m o nt h s aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 or 
(f or p ati e nt s w h o c o nti n u e st u d y tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n) l o s s 
of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.  
P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt f or a n y r e a s o n ot h er t h a n pr o gr e s si v e di s e a s e 
or l o s s  of cli ni c al b e n efit will c o m pl et e t h e q u e sti o n n air e s at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit 
a n d t h e n u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n w h e n g oi n g t o t h e cli ni c f or a n y st u d y -r el at e d 
a s s e s s m e nt s.  
4. 5. 9. 1  
D at a C oll e cti o n M et h o d s f or Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt s  
P ati e nt -r e p ort e d o utc o m e  i n str u m e nt s will b e s elf-a d mi ni st er e d at t h e cli ni c at s p e cifi e d 
ti m e p oi nt s d uri n g t h e st u d y a n d s ur vi v al f oll o w -u p  ( s e e s c h e d ul e of a cti viti e s i n 
A p p e n di x  1 ).  At t h e cli ni c, i n str u m e nt s will b e a d mi ni st er e d b ef or e t h e p ati e nt r e c ei v e s 
a n y i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s, pri or t o t h e p erf or m a n c e of n o n -P R O a s s e s s m e nt s  
t h at m a y bi a s p ati e nt r e s p o n s e s, a n d pri or t o t h e a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt, 
u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e i n str u m e nt s, tr a n sl at e d i nt o t h e l o c al l a n g u a g e a s a p pr o pri at e, 
will b e c o m pl et e d  i n pr e-pri nt e d p a p er b o o kl et s  pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e i n str u m e nt s s h o ul d b e a d mi ni st er e d a s o utli n e d b el o w: 
 
P ati e nt s' h e alt h st at u s s h o ul d n ot b e di s c u s s e d pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e 
i n str u m e nt s 
 
Sit e s m u st a d mi ni st er t h e offi ci al v er si o n of e a c h i n str u m e nt, a s pr o vi d e d b y t h e 
S p o n s or.  I n str u m e nt s m u st n ot b e c o pi e d fr o m t h e pr ot o c ol.  
 
Sit e s s h o u l d all o w s uffi ci e nt ti m e f or p ati e nt s t o c o m pl et e t h e i n str u m e nt s, e sti m at e d 
t o b e 2 3  mi n ut e s at e a c h s p e cifi e d vi sit  
 
Sit e s s h o ul d a d mi ni st er t h e i n str u m e nt s i n a q ui et ar e a wit h mi ni m al di str a cti o n s a n d 
di sr u pti o n s  
 
P ati e nt s s h o ul d b e i n str u ct e d t o a n s w er q u e sti o n s t o t h e b e st of t h eir a bilit y; t h er e 
ar e n o ri g ht or wr o n g a n s w er s  
 
Sit e st aff s h o ul d n ot i nt er pr et or e x pl ai n q u e sti o n s, b ut m a y r e a d q u e sti o n s v er b ati m 
u p o n r e q u e st  
 
P ati e nt s s h o ul d n ot o bt ai n a d vi c e or h el p fr o m ot h er s ( e. g., f a mil y m e m b er s or 
fri e n d s) w h e n c o m pl eti n g t h e i n str u m e nt s 
 
Sit e st aff s h o ul d r e vi e w all c o m pl et e d i n str u m e nt s a n d s h o ul d a s k t h e p ati e nt t o 
r e ctif y a n y r e s p o n s e t h at i s n ot cl e arl y m ar k e d i n t h e a p pr o pri at e l o c ati o n.  If a 
r e s p o n s e i s mi s si n g, sit e st aff s h o ul d a s k t h e p ati e nt t o c o m pl et e t h e it e m or c o nfir m 
t h at t h e it e m w a s i nt e nti o n all y l eft bl a n k. 
 
4. 5. 9. 2  
D e s cri pti o n of Cli ni c al O ut c o m e A s s e s s m e nt I n str u m e nt s  
E O R T C Q L Q -C 3 0  
T h e E O R T C Q L Q -C 3 0 i s a v ali d at e d, r eli a bl e s elf -r e p ort m e a s ur e ( A ar o n s o n et al. 1 9 9 3; 
Fit z si m m o n s  et  al.  1 9 9 9 ; s e e  A p p e n di x  4 ).  It c o n si st s of 3 0 q u e sti o n s t h at a s s e s s 
fi v e a s p e ct s of p ati e nt f u n cti o ni n g ( p h y si c al, e m oti o n al, r ol e, c o g niti v e, a n d  s o ci al), 
3  s y m pt o m s c al e s (f ati g u e, n a u s e a a n d v o miti n g,  a n d p ai n), G H S/ Q o L, a n d si x  si n gl e 
it e m s ( d y s p n e a, i n s o m ni a, a p p etit e l o s s, c o n sti p ati o n, di arr h e a, a n d fi n a n ci al diffi c ulti e s) 
wit h a r e c all p eri o d of t h e pr e vi o u s w e e k.  S c al e  s c or e s c a n b e o bt ai n e d f or t h e 
m ulti -it e m s c al e s.  T h e f u n cti o ni n g a n d s y m pt o m s it e m s ar e s c or e d o n a 4 -p oi nt s c al e 
t h at r a n g e s fr o m " n ot at all" t o " v er y m u c h," a n d t h e G H S  a n d Q o L it e m s ar e s c or e d o n a 
7 -p oi nt s c al e t h at r a n g e s fr o m " v er y  p o or" t o " e x c ell e nt."  T h e  E O R T C  Q L Q -C 3 0 m o d ul e 
t a k e s a p pr o xi m at el y 1 0 mi n ut e s t o c o m pl et e.  
F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y -Ki d n e y S y m pt o m I n d e x 1 9  
T h e F K SI -1 9 i s a v ali d at e d s elf -r e p ort m e a s ur e (R a o et al. 2 0 0 9; R ot hr o c k et al. 2 0 1 3 ; 
s e e A p p e n di x  6 ).  It c o n si st s of 1 9 q u e sti o n s t h at a s s e s s s y m pt o m s a n d Qo L i n ki d n e y 
c a n c er, i n cl u di n g t h e s e f o ur d o m ai n s:  p h y si c al di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s 
( s c or e r a n g e:  0 4 8), e m oti o n al di s e a s e -r el at e d sy m pt o m s ( s c or e r a n g e :  0 4), 
tr e at m e nt si d e eff e ct s ( s c or e r a n g e:  0 1 2), a n d f u n cti o n/ w ell -b ei n g ( s c or e r a n g e :  0 1 2).  
A t ot al s c al e s c or e c o m pri si n g all 1 9 it e m s c a n al s o b e d eri v e d ( s c or e r a n g e :  0 7 6).   
E a c h it e m i s s c or e d o n a 5 -p oi nt s c al e wit h r e s p o n s e c at e g ori e s r a n gi n g fr o m “ n ot at all” 
t o “ v er y m u c h.”  Hi g h er s c al e s c or e s i n di c at e l o w er s y m pt o m b ur d e n.  T h e p ati e nt’ s 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
p er s p e cti v e o n o v er all si d e -eff e ct b ur d e n i s c a pt ur e d b y t h e G P 5 it e m, w h er e p ati e nt s 
s elf -r e p ort h o w b ot h er e d t h e y w er e b y t h eir tr e at m e nt si d e eff e ct s ( P e ar m a n et al. 2 0 1 8).  
T hi s st a n d al o n e it e m i s a v ali d s u m m ar y m e a s ur e of t h e o v er all i m p a ct of 
tr e at m e nt-r el at e d t o xi citi e s i n c a n c er a n d c o m pl e m e nt s s af et y r e p orti n g b y cli ni ci a n s.  
F K SI -1 9 it e m s c a n al s o b e r e s c or e d t o e arli er v er si o n s of t h e F K SI, i n cl u di n g t h e 
F K SI -D R S a n d t h e F K SI -1 5.  T h e F K SI -1 9 t a k e s a p pr o xi m at el y 1 0 mi n ut e s t o c o m pl et e.  
E Q -5 D -5 L  
T h e E Q -5 D -5 L i s a v ali d at e d  s elf -r e p ort h e alt h st at u s q u e sti o n n air e t h at i s u s e d t o 
c al c ul at e a h e alt h st at u s utilit y s c or e f or u s e i n h e alt h e c o n o mi c a n al y s e s 
( E ur o Q ol Gr o u p  1 9 9 0; Br o o k s 1 9 9 6; H er d m a n et al. 2 0 1 1; J a n s s e n et al. 2 0 1 3 ; 
s e e  A p p e n di x  5 ).  T h er e ar e tw o  c o m p o n e nt s t o t h e E Q -5 D -5 L :  a 5 -it e m h e alt h st at e 
pr ofil e t h at a s s e s s e s m o bilit y, s elf -c ar e, u s u al a cti viti e s, p ai n/ di s c o mf ort, a n d 
a n xi et y/ d e pr e s si o n, a s w ell a s a V A S t h at m e a s ur e s h e alt h st at e.  T h e E Q -5 D -5 L i s 
d e si g n e d t o c a pt ur e t h e p ati e nt' s c urr e nt h e alt h st at u s.  P u bli s h e d w ei g hti n g s y st e m s 
all o w f or cr e ati o n of a si n gl e c o m p o sit e  s c or e  of t h e p ati e nt' s h e alt h st at u s .  
T h e  E Q -5 D -5 L t a k e s a p pr o xi m at el y 3 mi n ut e s t o c o m pl et e.  It  will b e u s e d  in t hi s st u d y  
f or i nf or mi n g p h ar m a c o e c o n o mi c e v al u ati o n s . 
4. 5. 1 0  
Bl o o d S a m pl e s f or W h ol e -G e n o m e S e q u e n ci n g or 
W h ol e -E x o m e S e q u e n ci n g ( P ati e nt s at P arti ci p ati n g Sit e s)  
At p arti ci p ati n g sit e s, bl o o d s a m pl e s  will b e c oll e ct e d f or D N A e xtr a cti o n t o e n a bl e 
w h ol e -g e n o m e  s e q u e n ci n g ( W G S ) or W E S t o i d e ntif y v ari a nt s t h at ar e pr e di cti v e of 
r e s p o n s e t o st u d y dr u g, ar e a s s o ci at e d wit h pr o gr e s si o n t o a m or e s e v er e di s e a s e st at e, 
ar e a s s o ci at e d wit h a c q uir e d r e si st a n c e t o st u d y dr u g,  ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y 
t o d e v el opi n g a d v er s e e v e nt s, c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or 
i n v e sti g ati o n, or c a n i n cr e a s e t h e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d 
dr u g s af et y.  R e s e ar c h will b e ai m e d at e x pl ori n g i n h erit e d c h ar a ct eri sti c s.  
D N A  e xtr a ct e d fr o m bl o o d m a y b e c o m p ar e d wit h D N A e xtr a ct e d fr o m ti s s u e t o i d e ntif y 
s o m ati c v ari a nt s b y di sti n g ui s hi n g g er mli n e v ari a nt s fr o m s o m ati c v ari a nt s.  T h e s a m pl e s 
m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s . 
C oll e cti o n a n d s u b mi s si o n of bl o o d s a m pl e s f or W G S or W E S i s c o nti n g e nt u p o n t h e 
r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h b y e a c h sit e' s I R B/ E C a n d, if a p pli c a bl e, 
a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or W G S or 
W E S, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol (S e cti o n  4. 5. 7 ) will n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e. 
G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  
W G S a n d W E S pr o vi d e a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d e x o m e, 
r e s p e cti v el y, a n d, al o n g wit h cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e 
o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s or n e w m et h o d s f or m o nit ori n g 
ef fi c a c y a n d s af et y or pr e di cti n g w hi c h p ati e nt s ar e m or e li k el y t o r e s p o n d t o a dr u g or 
d e v el o p a d v er s e e v e nt s.  D at a  will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut m a y al s o 
b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l a r g er 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s a n d 
p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g d e v el o p m e nt.  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
Bl o o d s a m pl e s c oll e c t e d f or W G S or W E S ar e t o b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er 
n e e d e d or u ntil t h e y ar e e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e 
wit h t h e I R B/ E C -a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g.,  h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s).  
S e e  S e cti o n  4. 5. 7  f or d et ail s o n u s e of s a m pl e s aft er p ati e nt wit h dr a w al, c o nfi d e nti alit y 
st a n d ar d s f or d at a, a n d a v ail a bilit y of d at a fr o m bi o m ar k er a n al y s e s.  
4. 5. 1 1  
O pti o n al T u m or Bi o p si e s  
I n a d diti o n t o c oll e cti o n of b a s eli n e ti s s u e, c o n s e nti n g p ati e nt s will u n d er g o o pti o n al 
t u m or bi o p si e s at a n y ti m e aft er tr e at m e nt i niti ati o n a n d m a y u n d er g o a d diti o n al 
o n -tr e at m e nt bi o p si e s at a n y ot h er ti m e at t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n  (if d e e m e d 
cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or) .  S a m pl e s c oll e ct e d vi a r e s e cti o n, c or e-n e e dl e 
bi o p s y ( at l e a st t hr e e c or e s pr ef err e d), or e x ci si o n al, i n ci si o n al, p u n c h, or f or c e p s bi o p s y 
ar e pr ef err e d.  
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s o pti o n al 
bi o p si e s.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s 
a gr e e m e nt t o u n d er g o o pti o n al bi o p si e s.  T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or 
n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, 
b y  c o m pl eti n g t h e O pti o n al Bi o p s y S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  
C o n s e nti n g p ati e nt s m a y u n d er g o a d diti o n al o n -tr e at m e nt bi o p si e s at a n y ti m e at t h e 
i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n (if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or).  
Bi o p si e s  c oll e ct e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n ar e pr ef err e d at t h e ti m e of cli ni c al 
e v e nt s ( e. g.,  cli ni c al r e s p o n s e ).  O pti o n al  i n-tr e at m e nt bi o p si e s c oll e ct e d fr o m e a sil y 
a c c e s si bl e t u m or l e si o n s r e q uiri n g a mi ni m all y i n v a si v e a p pr o a c h ( s ki n p u n c h bi o p s y, 
p er c ut a n e o u s l y m p h n o d e or li v er bi o p s y) will r e q uir e st u d y tr e at m e nt i nt err u pti o n 
4 8  h o ur s pri or t o c oll e cti o n.  St u d y tr e at m e nt s h o ul d n ot b e r e s u m e d u ntil a mi ni m u m of 
7 d a y s aft er t h e i n-tr e at m e nt bi o p s y, t h e d e ci si o n t o r e s u m e st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e 
b a s e d o n cli ni c al  j u d g m e nt of c o m pl et e w o u n d h e ali n g.  Bi o p si e s fr o m l e si o n s w hi c h 
r e q uir e m aj or s ur g er y or ar e d e e m e d n ot e a sil y a c c e s si bl e a n d p ut a p ati e nt  at a n 
u n a c c e pt a bl e ri s k fr o m t h e pr o c e d ur e ar e n ot p er mitt e d.   T u m or ti s s u e fr o m b o n e l e si o n s 
i s n ot a c c e pt a bl e u nl e s s t a k e n fr o m a s oft-ti s s u e c o m p o n e nt of t h e b o n e l e si o n. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
S a m pl e s m a y b e u s e d f or e x pl or at or y bi o m ar k er r e s e ar c h a s d e s cri b e d i n S e cti o n  4. 5. 7 .  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al.  S e e  S e cti o n  4. 5. 7  f or d et ail s o n d ur ati o n of s a m pl e st or a g e, u s e of 
s a m pl e s aft er p ati e nt wit h dr a w al, c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s f or d at a, a n d a v ail a bilit y of 
d at a fr o m bi o m ar k er a n al y s e s.  
4. 5. 1 2  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
4. 5. 1 2. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y ( R B R) i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s 
u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of h u m a n bi ol o gi c al s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, 
s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  
T h e  c oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s a m pl e s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of 
n e w p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w 
f or i n di vi d u ali z e d dr u g t h er a p y f or p ati e nt s i n t h e f ut ur e. 
S a m pl e s f or t h e R B R will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o 
p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  R e s e ar c h B i o s a m pl e R e p o sit or y  s a m pl e s will b e 
a n al y z e d t o a c hi e v e o n e or m or e of t h e f oll o wi n g o bj e cti v e s:  
 
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y or di s e a s e pr o gr e s si o n  
 
T o i d e ntif y s af et y bi o m ar k er s t h at ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g 
a d v er s e e v e nt s or c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n  
 
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d dr u g s af et y 
 
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n  
 
T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s  
 
4. 5. 1 2. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s 
C o m mitt e e  
C oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s a m pl e s i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d 
a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m 
b y e a c h sit e' s I R B/ E C a n d, if a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot 
b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 5. 7 ) will 
n ot b e a p pli c a bl e at t h at sit e.  
4. 5. 1 2. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e st or e d i n t h e R B R a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e s e ar c h o n bi o m ar k er s r el at e d t o at e z oli z u m a b, 
c a b o z a nti ni b, di s e a s e s, or dr u g s af et y:  
 
Bl o o d s a m pl e s c oll e ct e d pr e d o s e o n D a y 1 of C y cl e 1  a n d a n yti m e t h er e aft er  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
L eft o v er bl o o d, s er u m, pl a s m a, P B M C, uri n e, a n d t u m or ti s s u e s a m pl e s ( wit h t h e 
e x c e pti o n of r e m ai ni n g ar c hi v al ti s s u e bl o c k s, w hi c h will b e r et ur n e d t o sit e s) a n d 
a n y d eri v ati v e s t h er e of ( e. g., D N A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s), i n cl u di n g l eft o v er 
ti s s u e s a m pl e s fr o m m e di c all y i n di c at e d pr o c e d ur e s 
( e. g., br o n c h o s c o p y,  e s o p h a g o g a str o d u o d e n o s c o p y, c ol o n o s c o p y) p erf or m e d at t h e 
i n v e sti g at or' s di s cr eti o n d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y  
 
T h e a b o v e s a m pl e s m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s  of g er mli n e or 
s o m ati c v ari a nt s vi a W G S, W E S, or ot h er g e n o mi c a n al y si s m et h o d s.  G e n o mi c s i s 
i n cr e a si n gl y i nf or mi n g r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  
W h ol e -g e n o m e s e q u e n ci n g  a n d W E S pr o vi d e a c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e 
g e n o m e a n d e x o m e, r e s p e cti v el y, a n d, al o n g wit h cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, 
m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w t h er a p e uti c a p pr o a c h e s or n e w 
m et h o d s f or m o nit ori n g effi c a c y a n d s af et y or pr e di cti n g w hi c h p ati e nt s ar e m or e li k el y t o 
r e s p o n d t o a dr u g or d e v el o p a d v er s e e v e nt s. 
D at a  g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut m a y 
al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.  T h e a v ail a bilit y of a l ar g er 
d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s a n d 
p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g d e v el o p m e nt.  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n dit i o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a n u al. 
R e s e ar c h B i o s a m pl e R e p o sit or y  s a m pl e s ar e t o b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er 
n e e d e d or u ntil t h e y ar e e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n 
a c c or d a n c e wit h t h e I R B/ E C -a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s 
( e. g., h e alt h a ut h orit y r e q uir e m e nt s).  
4. 5. 1 2. 4  
C o nfi d e nti alit y  
R e s e ar c h B i o s a m pl e R e p o sit or y  s a m pl e s a n d a s s o ci at e d d at a will b e l a b el e d wit h a 
u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d w it h R B R s a m pl e s i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e a n al y s e s  of R B R s a m pl e s , d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s ent ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
4. 5. 1 2. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e R B R.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P ati e nt s w ill b e 
t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir c o n s e nt  at a n y ti m e 
a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e 
r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s a m p l e s.  
P ati e nt s  w h o d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, b y c o m pl eti n g t h e R B R R e s e ar c h 
S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt e C R F. 
I n t h e e v e nt of a n R B R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci p a nt' s 
s a m pl e s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R B R r e s e ar c h.  
4. 5. 1 2. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
P ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s a m pl e s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  Aft er wit h dr a w al of c o n s e nt, a n y r e m ai ni n g s a m pl e s 
will b e d e str o y e d or will n o l o n g er b e li n k e d t o t h e p ati e nt.  H o w e v er, if R B R s a m pl e s  
h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al of c o n s e nt, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s 
p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of 
hi s or h er R B R s a m pl e s d uri n g t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e 
M e di c al  M o nit or i n writi n g of t h e p ati e nt' s wi s h e s t hr o u g h u s e of t h e a p pr o pri at e R B R 
S u bj e ct Wit h dr a w al F or m a n d m u st e nt er t h e d at e of wit h dr a w al o n t h e R B R R e s e ar c h 
S a m pl e Wit h dr a w al of I nf or m e d C o n s e nt e C R F.  If a p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt 
to t h e t e sti n g of hi s or h er R B R s a m pl e s aft er cl o s ur e of t h e sit e, t h e i n v e sti g at or m u st 
i nf or m t h e S p o n s or b y e m aili n g t h e st u d y n u m b er a n d p ati e nt n u m b er t o t h e f oll o wi n g 
e -m ail  a d dr e s s:  
gl o b al .r cr-wit h dr a w al @r o c h e. c o m  
 
A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t hi s s t u d y d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of c o n s e nt 
f or t e sti n g of R B R s a m pl e s.  Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al of c o n s e nt f or t e sti n g of 
R B R s a m pl e s d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
4. 5. 1 2. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  
R e s e ar c h B i o s a m pl e R e p o s it or y s a m pl e s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a q u alit y -c o ntr oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d 
l a b or at or y i nf or m ati o n m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a 
c o nfi d e nti alit y a s w ell a s a d h er e n c e t o a ut h ori z e d u s e of s a m pl e s a s s p e cifi e d i n t hi s 
pr ot o c ol a n d i n t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m.  S p o n s or m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e 
dir e ct a c c e s s t o a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o p ati e nt p arti ci p ati o n i n t h e R B R 
f or t h e p ur p o s e s of v erif yi n g t he d at a pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.  T h e sit e will p er mit 
m o nit ori n g, a u dit s, I R B/ E C r e vi e w, a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct 
a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R B R s a m pl e s.  
4. 6  
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
P ati e nt s i n t h e e x p eri m e nt al ar m ( at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b ) ar e 
all o w e d t o di s c o nti n u e o n e  c o m p o n e nt of t h e st u d y tr e at m e nt b ut c o nti n u e t o r e c ei v e t h e 
ot h er c o m p o n e nt  a s d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 1. 3  f or m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s. 
P ati e nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e 
f oll o wi n g: 
 
I nt ol er a bl e t o xi cit y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt , i n cl u di n g d e v el o p m e nt of a n 
i m m u n e m e di at e d a d v er s e e v e nt d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e u n a c c e pt a bl e 
gi v e n t h e i n di vi d u al p ati e nt' s p ot e nti al r e s p o n s e t o t h er a p y a n d  s e v erit y of t h e e v e nt  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at m a y  j e o p ar di z e t h e p ati e nt' s s af et y if h e or s h e c o nti n u e s 
st u d y tr e at m e nt  
 
I n v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n ati o n t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i s i n t h e b e st 
i nt er e st of t h e p ati e nt 
 
U s e of a n ot h er n o n -pr ot o c ol a nti c a n c er t h er a p y  
 
Pr e g n a n c y  
 
Di s e a s e pr o gr e s si o n  p er R E CI S T v 1. 1. or lo s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y 
t h e i n v e sti g at or aft er a n i nt e gr at e d a s s e s s m e nt of r a di o gr a p hi c a n d bi o c h e mi c al 
d at a, l o c al bi o p s y r e s ult s (if a v ail a bl e), a n d cli ni c al st at u s ( e. g., s y m pt o m ati c 
d et eri or ati o n s u c h a s p ai n s e c o n d ar y t o di s e a s e ; s e e S e cti o n  3. 1  f or d et ail s) 
 
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.   P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y will n ot  b e 
r e pl a c e d. 
P ati e nt s will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit
  3 0  d a y s  aft er t h e 
fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s 
pr o gr e s si v e di s e a s e m a y b e u s e d a s t h e t r e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P ati e nt s m a y c h o o s e t o wit h dr a w fr o m tr e at m e nt,  t h e st u d y , or b ot h.   P ati e nt s w h o 
wit h dr a w fr o m tr e at m e nt ar e e n c o ur a g e d  t o c o nti n u e s ur vi v al f oll o w-u p t o g at h er d at a , 
w hi c h i s v al u a bl e t o t h e st u d y.  
4. 6. 2  
P ati e nt Di s c o nti n u ati o n  fr o m t h e St u d y  
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e. 
R e a s o n s f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, 
t h e f oll o wi ng:  
 
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt  
 
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e  
 
A d v er s e e v e nt  
 
L o s s t o f oll o w -u p  
 
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or  
 
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a r e a s o n f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e e C R F.  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y, t hi s r e q u e st 
m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  
P ati e nt s  w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.  
If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati o n s o ur c e 
( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i n f or m ati o n a b o ut s ur vi val st at u s . 
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
T h e i n ci d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s  
 
P ati e nt e nr oll m e nt i s u n s ati sf a ct or y  
 
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n of T e c h ni c al 
R e q uir e m e nt s f or R e gi str ati o n of P h ar m a c e uti c al s f or H u m a n U s e (I C H) g ui d eli n e 
f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e 
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d)  
 
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
T h e s af et y pl a n f or  p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
at e z oli z u m a b  a n d c a b o z a nti ni b  i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  T h e a nti ci p at e d 
i m p ort a nt s af et y ri s k s ar e o utli n e d b el o w ( s e e S e cti o n 5. 1. 1  a n d S e cti o n  5. 1. 2 ). 
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y  a s i n di c at e d b el o w .  A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b a n d t h e 
fir st d o s e of c a b o z a nti ni b  will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g i n w hi c h t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d per s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  S u b s e q u e nt d o s e s of c a b o z a nti ni b w ill b e 
s elf -a d mi ni st er e d at h o m e ( S e cti o n  4. 3. 2. 2 ).  G ui d eli n e s f or m a n a gi n g p ati e nt s w h o 
e x p eri e n c e a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g crit eri a f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d 
tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x  9  f or at e z oli z u m a b 
a n d A p p e n di x  1 0  f or c a b o z a nti ni b .  S e e  S e cti o n s 5. 2 5. 7  f or d et ail s o n s af et y r e p orti n g 
( e. g., a d v er s e e v e nt s, pr e g n a n ci e s) f or t hi s st u d y.  
P ati e nt s wit h a cti v e i nf e cti o n ar e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n.  I n t h e s etti n g of a 
p a n d e mi c or e pi d e mi c, s cr e e ni n g f or a cti v e i nf e cti o n s (i n cl u di n g S A R S -C o V -2) pri or t o 
a n d d uri n g st u d y p arti ci p ati o n s h o ul d b e c o n si d er e d a c c or di n g t o l o c al or i n sti t uti o n al 
g ui d eli n e s or g ui d eli n e s of a p pli c a bl e pr of e s si o n al s o ci eti e s ( e. g., A m eri c a n S o ci et y of 
Cli ni c al O n c ol o g y  or E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y ). 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nfe cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e 
i nfl a m m at or y c yt o kin e s I L -6, I L -1 0, I L -2, a n d I F N - (M er a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  If a p ati e nt 
d e v el o p s s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d i n cl u d e 
S A R S -C o V -2 i nfe cti o n , w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h a s s e s s m e nt of 
e x p o s ur e hi st or y, a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c e v al u ati o n s p er 
i n v e sti g at or j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of S A R S -C o V -2 i nfe cti o n i s c o nfir m e d, t h e di s e a s e 
s h o ul d b e m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:  I R R s a n d 
i m m u n e-m e di at e d h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, 
h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, h y p o p h y siti s, 
G uill ai n -B arr é  s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, f a ci al p aresis, 
m yelitis, m e ni n g o e n c e p h aliti s, m y o c ar diti s, peri c ar di al dis or ders,  n e p hriti s, m y o siti s , 
a n d s e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s .  In a d diti o n, i m m u n e -m e di at e d r e a cti o n s m a y 
i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d l e a d t o h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H).  
S e e  A p p e n di x  9  of t h e pr ot o c ol a n d S e cti o n  6 of t h e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a d et ail e d  d e s cri pti o n of a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or 
at e z oli z u m a b.  
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  
C a b o z a nti ni b h a s b e e n a s s o ci at e d wit h ri s k s s u c h a s t h e f oll o wi n g:   GI di s or d er s, n o n -GI 
fi st ul a f or m ati o n, h e m orr h a g e, ve n o us a n d arteri al t hr o m b oti c  e v e nt s, h y p ert e n si o n, 
st o m atiti s a n d m u c o siti s, s ki n di s or d er s, a n gi oe de m a, o st e o n e cr o si s, pr ot ei n uri a, n er v o u s 
s y st e m di s or d er s, h e p at o c ell ul ar t o xi cit y, i nf e cti o n s a n d i nf e st ati o n s, bl o o d s y st e m 
di s or d er s, f ati g u e, w ei g ht l o s s, Q T c pr ol o n g ati o n, el e ctr ol yt e di s or d e r s, e n d o cri n e 
di s or d er s,  m us c ul os kelet al dis or ders,  a n d r e s pir at or y di s or d er s.   S e e  A p p e n di x  1 0  of  t h e 
pr ot o c ol  a n d t h e Ca b o z a nti ni b  I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or a d et ail e d d e s cri pti o n of 
a nti ci p at e d s af et y ri s k s f or c a b o z a nti ni b . 
5. 1. 3  
M a n a g e m e nt of P ati e nt s W h o  E x p eri e n c e A d v er s e E v e nt s  a n d 
P ot e nti al O v erl a p pi n g T o xi citi e s  
At e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b h a v e m ol e c ul e -s p e cifi c s af et y pr ofil e s b a s e d o n t h eir 
m e c h a ni s m of a cti o n a n d a d v er s e e v e nt s t h at m a y al s o  o v erl a p.  T h e s e i n cl u d e , b ut ar e 
n ot li mit e d t o, h e p at ot o xi c, e n d o cri n e, GI , d er m at ol o gi c, n e ur ol o gi c, r e n al, a n d 
p ul m o n ar y e v e nt s, a s w ell a s si g n s a n d s y m pt o m s s u c h a s f ati g u e a n d, d e cr e a s e d 
a p p etit e t h at m a y b e r el at e d t o m ulti pl e s y st e m or g a n cl a s s e v e nt s.  T h e attri b uti o n of 
e a c h dr u g i n c ert ai n a d v er s e e v e nt s m a y b e u n c ert ai n w h e n t h e pr o d u ct s ar e 
a d mi ni st er e d a s c o m bi n ati o n tr e at m e nt a n d w arr a nt di a g n o sti c w o r k u p.  F or t h e 
m a n a g e m e nt of s u c h p ot e nti all y o v erl a p pi n g a d v er s e e v e nt s i n p ati e nt s tr e at e d wit h 
at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b, a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e m a n a g e d 
a c c or di n g t o t h e r e c o m m e n d ati o n s i n A p p e n di x  9  ( at e z oli z u m a b), a n d A p p e n di x  1 0  
( c a b o z a nti ni b) a n d a p pli e d t o t h e c o m p o n e nt of t h e st u d y tr e at m e nt j u d g e d t o b e t h e 
pri m ar y c a u s e.  If i n di vi d u al c o m p o n e nt c a u s alit y f or a d v er s e e v e nt s c a n n ot b e 
d et er mi n e d, c o n s er v ati v e m a n a g e m e nt s h o ul d b e f oll o w e d t o i n cl u d e d o s e 
m o difi c ati o n/i nt err u pti o n of b ot h a g e nt s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  7  
G ui d a n c e f or M a n a gi n g O v erl a p pi n g T o xi citi e s  
T o xi cit y  
At e z oli z u m a b  
C a b o z a nti ni b  
P ul m o n ar y e v e nt s  
A p p e n di x  9 , T a bl e  1  
A p p e n di x  1 0 , R e s pir at or y 
Di s or d er s  
H e p ati c e v e nt s  
A p p e n di x  9 , T a bl e  2  
A p p e n di x  1 0 , T a bl e  5  
G a str oi nt e sti n al e v e nt s  
A p p e n di x  9 , T a bl e  3  
A p p e n di x  1 0 , T a bl e  1  
E n d o cri n e e v e nt s  
A p p e n di x  9 , T a bl e  4  
A p p e n di x  1 0 , E n d o cri n e 
Di s or d er s  
D er m at ol o gi c e v e nt s  
A p p e n di x  9 , T a bl e  9  
A p p e n di x  1 0 , T a bl e  3  
N e ur ol o gi c e v e nt s  
A p p e n di x  9 , T a bl e  1 0  
A p p e n di x  1 0 , N er v o u s S y st e m 
Di s or d er s  
R e n al e v e nt s  
A p p e n di x  9 , T a bl e  1 3  
A p p e n di x  1 0 , T a bl e  4  
  
5. 1. 3. 1  
D o s e M o difi c ati o n  
At e z oli z u m a b  
T h er e will b e n o d o s e r e d u cti o n s f or at e z oli z u m a b i n t hi s st u d y.   F or d o s e i nt err u pti o n s of 
at e z oli z u m a b s e e  S e cti o n  5. 1. 3. 2  a n d A p p e n di x  9 . 
C a b o z a nti ni b  
D o s e m o difi c ati o n s f or c a b o z a nti ni b ar e a s f oll o w s:  
 
T w o  d o s e r e d u cti o n l e v el s of c a b o z a nti ni b ( 4 0 m g Q D  a n d 2 0 m g Q D ) ar e p er mitt e d 
( s e e T a bl e  8 ). 
 
D o s e m o difi c ati o n crit eri a f or tr e at m e nt -r el at e d a d v er s e e v e nt s of c a b o z a nti ni b ar e 
s h o w n i n T a bl e  9 . 
 
D o s e r ei n stit uti o n a n d r e -e s c al ati o n aft er d o s e i nt err u pti o n s a n d/ or r e d u cti o n s:  
If t h e p ati e nt r e c o v er s fr o m hi s or h er t o xi citi e s t o Gr a d e  1 p er 
N CI  C T C A E  v 5. 0 or t o t h e b a s eli n e v al u e ( or l o w er) a n d t h e a d v er s e e v e nt w a s 
u nr el at e d t o c a b o z a nti ni b, t h e n c a b o z a nti ni b m a y b e r e st art e d wit h n o c h a n g e 
i n d o s e. 
If t h e p ati e nt r e c o v er s fr o m hi s or h er t o xi citi e s t o Gr a d e  1 or t o t h e b a s eli n e 
v al u e ( or l o w er) a n d t h e a d v er s e e v e nt w a s d e e m e d p o s si bl y r el at e d t o 
c a b o z a nti ni b, t h e n c a b o z a nti ni b m a y b e r e st art e d at a r e d u c e d d o s e 
( s e e T a bl e  9 ).  P ati e nt s w h o i niti at e d tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b at 6 0  m g a n d 
e x p eri e n c e a p o s si bl y r el at e d a d v er s e e v e nt of Gr a d e 1 or 2 s e v erit y m a y b e 
r e st art e d wit h n o d o s e c h a n g e aft er r e c o v er y of t h e t o xi citi e s t o Gr a d e   1 or t o 
t h e b a s eli n e v al u e ( or l o w er) if a p pr o pri at e s u p p orti v e c ar e c a n pr e v e nt or 
mi ni mi z e t h e ri s k of t h e a d v er s e e v e nt.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P ati e nt s r e c ei vi n g a d o s e of 2 0 m g Q D  w h o h a v e c a b o z a nti ni b i nt err u pt e d m a y 
b e r e st art e d at t h e s a m e d o s e if d e e m e d s af e at t h e di s cr eti o n of t h e 
in v e sti g at or.  P ati e nt s u n a bl e t o t ol er at e a d o s e of 2 0  m g Q D  m u st di s c o nti n u e 
c a b o z a nti ni b.  
R e -e s c al ati o n t o t h e pr e vi o u s d o s e m a y b e all o w e d at t h e di s cr eti o n of t h e 
in v e sti g at or b ut n o s o o n er t h a n 2 w e e k s b e y o n d r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s 
t h at l e d t o t h e d o s e r e d u cti o n, w hi ch h a v e r e s ol v e d o r r e c o v er e d t o Gr a d e 1 
( or b a s eli n e v al u e) a n d d e e m e d t ol er a bl e a n d e a sil y m a n a g e d b y o pti mi z e d 
s u p p orti v e tr e at m e nt.   D o s e r e -e s c al ati o n i s n ot all o w e d f oll o wi n g a 
c a b o z a nti ni b -r el at e d d o s e r e d u cti o n f or Gr a d e 4 h e m at ol o gi c t o xi citi e s or 
Gr a d e  4  a d v er s e e v e nt s aff e cti n g m aj or or g a n s ( e. g., C N S, c ar di a c, h e p ati c, 
r e n al, p ul m o n ar y, GI). 
 
T a bl e  8  
D o s e R e d u cti o n L e v el s f or C a b o z a nti ni b ( Or al D o si n g)  
A s si g n e d St arti n g  D o s e  
Fir st D o s e L e v el 
R e d u cti o n  
S e c o n d  D o s e L e v el R e d u cti o n  
6 0 m g Q D  
4 0 m g Q D  
2 0 m g Q D a  
Q D
  o n c e a d a y.  
a  C a b o z a nti ni b will b e di s c o nti n u e d if a d o s e of 2 0 -m g Q D of c a b o z a nti ni b i s n ot t ol er at e d.  
  
T a bl e  9  
D o s e M o difi c ati o n s f or C a b o z a nti ni b -R el at e d A d v er s e E v e nt s  
Gr a d e p er N CI C T C A E v 5  
R e c o m m e n d e d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  a  
Gr a d e 1 A E s  
A d d s u p p orti v e c ar e a s i n di c at e d.  C o nti n u e c a b o z a nti ni b 
at t h e c urr e nt d o s e l e v el if A E i s m a n a g e a bl e a n d 
t ol er a bl e. 
Gr a d e 2 A E s w hi c h ar e t ol er a bl e 
a n d ar e e a sil y  m a n a g e d  
 
Gr a d e 2 A E s w hi c h ar e 
i nt ol er a bl e a n d  c a n n ot b e 
a d e q u at el y m a n a g e d  
C o nti n u e c a b o z a nti ni b at t h e c urr e nt d o s e l e v el wit h 
s u p p orti v e c ar e.  
 
C a b o z a nti ni b s h o ul d b e d o s e r e d u c e d or i nt err u pt e d  b  
N ot e:  It i s r e c o m m e n d e d t h at d o s e i nt err u pti o n s b e a s 
bri ef a s p o s si bl e.  
Gr a d e 3 A E s  
( e x c e pt cli ni c all y n o n-r el e v a nt 
l a b or at or y a b n or m aliti e s) 
C a b o z a nti ni b s h o ul d b e i nt err u pt e d u nl e s s t h e t o xi cit y c a n 
b e e a sil y m a n a g e d wit h a d o s e r e d u cti o n of c a b o z a nti ni b 
a n d o pti m al m e di c al c ar e  b  
N ot e:   It i s r e c o m m e n d e d t h at d o s e i nt err u pti o n s b e a s 
bri ef a s p o s si bl e.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
Gr a d e 4 A E s  
( e x c e pt cli ni c all y n o n-r el e v a nt 
l a b or at or y a b n or m aliti e s) 
C a b o z a nti ni b m u st b e i nt err u pt e d i m m e di at el y . 
I n g e n er al, c a b o z a nti ni b s h o ul d b e di s c o nti n u e d u nl e s s 
t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
 
P ati e nt i s d eri vi n g cl e ar cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d 
b y t h e i n v e sti g at or a n d a gr e e d b y t h e S p o n s or  
 
T o xi cit y c a n b e m a n a g e d wit h a d o s e r e d u cti o n of 
c a b o z a nti ni b f oll o wi n g r e c o v er y t o Gr a d e  1 
( or b a s eli n e) a n d o pti m al m e di c al c ar e  
 
S p o n s or m u st b e c o nt a ct e d t o di s c u s s tr e at m e nt 
c o nti n u ati o n u p o n r e s ol uti o n of A E s.  
A E   a d v er s e e v e nt; N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or 
A d v er s e  E v e nt s ; Q D  o n c e a d a y . 
a  C a b o z a nti ni b will b e di s c o nti n u e d if a d o s e of 2 0 -m g Q D of c a b o z a nti ni b i s n ot t ol er at e d.  
b  C a b o z a nti ni b m u st b e i nt err u pt e d u ntil t h e a d v er s e e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e
  1.  
N ot e:   I n e x c e pti o n al c a s e s, tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b m a y b e c o nti n u e d at a r e d u ce d 
d o s e ( wit h o ut i nt err u pti o n) if, a c c or di n g t o t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt , t h e t o xi cit y c a n b e 
e a sil y m a n a g e d wit h a d o s e r e d u cti o n of c a b o z a nti ni b a n d o pti m al m e di c al c ar e.  
  
F or g ui d eli n e s o n d o s e m o difi c ati o n s t o m a n a g e s p e cifi c a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d  
c a b o z a nti ni b tr e at m e nt, s e e A p p e n di x  1 0 . 
5. 1. 3. 2  
Tr e at m e nt I nt err u pti o n  
D o s e i nt err u pti o n s of st u d y tr e at m e nt m a y o c c ur at a n y ti m e a n d i n d e p e n d e ntl y at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or f or m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s.  If eit h er or b ot h st u d y 
tr e at m e nt s i n t h e e x p eri m e nt al ar m (at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c a b o z a nti ni b ) ar e 
i nt err u pt e d m or e t h a n 1 2 w e e k s, t h e S p o n s or s h o ul d b e c o nt a ct e d t o di s c u s s p ot e nti al 
tr e at m e nt c o nti n u ati o n. 
P ati e nt s in t h e e x p eri m e nt al ar m will b e all o w e d t o di s c o nti n u e o n e  c o m p o n e nt of t h e 
st u d y tr e at m e nt b ut c o nti n u e t o r e c ei v e t h e ot h er; t h e i n v e sti g at or i s e n c o ur a g e d t o 
di s c u s s s u c h cir c u m st a n c e s wit h t h e S p o n s or.  
At e z oli z u m a b  tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
t o xi cit y c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or 
tr e at m e nt of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m a b i s 
wit h h el d f or   1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et, t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m 
at e z oli z u m a b.  H o w e v er, at e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or   1 2 w e e k s t o all o w f or 
p ati e nt s t o t a p er off c orti c o st er oi d s pri or t o r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e 
r e s u m e d aft er b ei n g wit h h el d f or  1 2 w e e k s if t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al 
b e n efit.   T he de cisi o n t o re -c h alle n ge p atie nts wit h ate z oli z u m a b s h o ul d be b ase d o n t he 
i n vesti g at or's be nefit– ris k assess me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he 
Me di c al M o nit or is a v ail a ble t o a d vise as nee de d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
F or g ui d eli n e s o n tr e at m e nt i nt err u pt i o n t o m a n a g e s p e cifi c a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d  
wit h at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b , s e e A p p e n di x  9  f or at e z oli z u m a b a n d A p p e n di x  1 0  
f or c a b o z a nti ni b.  
Tre at me nt  m a y be s us pe n de d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s).  
T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt  i nt err u pti o n m ust be b ase d o n t he i n vesti g at or’s 
be nefit – ris k assess me nt a n d i n ali g n me nt wit h t he pr ot o c ol re q uire me nts f or t he 
d ur ati o n of tre at me nt a n d d o c u me nte d b y t he i n vesti g at or.  T he Me di c al M o nit or is 
a v ail a ble t o a d vise as nee de d . 
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st , p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b or at or y a s s e s s m e nt s , m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s , a n d c o n d u cti n g  ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.  
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n 5. 4 . 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d  Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n  s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c al pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n a d v er s e e v e nt c a n ; 
t h er ef or e, b e a n y of t h e f oll o wi n g:  
 
A n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct  
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e 
c h ar a ct er, fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n ; s e e S e cti o n s 5. 3. 5. 9  
a n d  5. 3. 5. 1 0  f or m or e i nf or m ati o n) 
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, Xr a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at me nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr e at m e nt  
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g., s cr e e ni n g i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s)  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or ) 
A s eri o u s a d v er s e e v e nt i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct u all y c a u s e s or l e a d s t o d e at h) 
 
I s lif e-t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)  
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at , h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e 
f or m or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.  
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s p it ali z ati o n ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 1 1 ) 
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt 
r e s ult s i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt' s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e 
f u n cti o n s) 
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y tr e at m e nt  
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q ui r e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e) 
 
T h e t er m s "s e v er e " a n d "s eri o u s " ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o 
N CI  C T C A E  v 5. 0 ; s e e S e cti o n 5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al 
si g nifi c a n c e ( s u c h a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e ntl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s). 
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i n t er e st ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; 
s e e  S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st f or t hi s 
st u d y ar e a s f oll o w s : 
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s  d efi n e d b y 
H y' s  L a w ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 7 ) 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt, a s d efi n e d 
b el o w  
A n y or g a ni s m, vir u s, o r i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr ot ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n 
i nf e cti o n i n a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  
w h e n a c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt i s s u s p e ct e d.  
 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
 
E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, I R R s, C R S, H L H , a n d m a cr o p h a g e a cti v ati o n 
s y n dr o m e  (M A S ) 
 
N e p hriti s  
 
O c ul ar t o xi citi e s ( e. g., u v eiti s, r eti niti s, o pti c n e uriti s)  
 
Gr a d e  2 c ar di a c di s or d er s  
 
V a s c uliti s  
 
A ut oi m m u n e h e m ol yti c a n e mi a  
 
S e v er e c ut a n e o u s r e a cti o n s ( e. g., St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e, d er m atiti s b ull o u s, 
t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s)  
 
M yelitis  
 
F a ci al p aresis  
 
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 2. 1  f or 
d efi niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o  t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s  5. 4 5. 6 . 
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will 
a s s e s s  s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n  5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y 
( s e e S e cti o n  5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n 5. 3. 4 ). 
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  
All  a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n o f m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0  d a y s  aft er 
t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, 
w hi c h e v er o c c ur s  fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  
or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s  fir st. 
I n str u cti o n s f or r e p orti ng a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d  ar e pr o vi d e d i n S e cti o n  5. 6 . 
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A  c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit?"  
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alt h pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?" 
 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e a d v er s e e v e nt s e v erit y g r a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E v 5. 0 will b e u s e d f or 
a s s e s si n g a d v er s e e v e nt s e v erit y.  T a bl e  1 0  will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or 
a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot s p e cifi c all y li st e d i n t h e N CI C T C A E  v 5. 0 . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  1 0  A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; 
or i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d  
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or  n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g  a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; o r 
li miti n g s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g  b,  c 
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e:  B a s e d  o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 5. 0), w hi c h c a n b e f o u n d at:   
htt p s :// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m 
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s as s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri o u s 
a d v er s e e v e nt ( s e e  S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s ad v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 . 
  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alt er n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n  
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt , i n di c ati n g "y e s " or "n o " 
a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n  ( s e e al s o 
T a bl e  1 1 ): 
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s  of d o s e r e d u cti o n, 
di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt , or r ei ntr o d u cti o n of st u d y tr e at m e nt  
(a s  a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h st u d y tr e at m e nt  or wit h si mil ar tr e at m e nt s  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s k n o w n t o 
i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt 
 
Pr e s e n c e of n o n -tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d wit h t h e 
o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  1 1  C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y st u d y tr e at m e nt  o n t h e b a si s of f a ct s, 
e vi d e n c e, s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?  
Y E S  
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt , a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt' s  cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o st u d y tr e at m e nt ; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt  or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.  
N O  
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfill s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w .   
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n eti ol o g y ot h er t h a n st u d y tr e at m e nt  
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or  c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt  ( e. g., c a n c er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ). 
  
F or p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y, c a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or 
e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y. 
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
O nl y 1  a d v er s e e v e nt t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n  t h e e v e nt fi el d o n t h e 
A d v er s e  E v e nt  e C R F.  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  a n d C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  
T here m a y be si g nifi c a nt o verl a p i n si g ns a n d s y m pt o ms of I R Rs a n d c yt o ki ne rele ase 
s y n dr o me ( C R S).  W hile I R Rs o cc ur d uri n g or wit hi n 2 4  h o urs after tre at me nt 
a d mi nistr ati o n, ti me t o o nset of C R S m a y v ar y.  Differe nti al di a g n osis s h o ul d be 
a p plie d, p arti c ul arl y f or l ate -o nset C R S ( o cc urri n g m ore t h a n 2 4  h o urs after tre at me nt 
a d mi nistr ati o n), t o r ule o ut ot her eti ol o gies s uc h as del a ye d h y perse nsiti vit y re a c ti o ns, 
se psis or i nfe cti o ns, H L H, t u m or l ysis s y n dr o me, e arl y dise ase pr o gressi o n, or ot her 
m a nifest ati o ns of s yste mi c i nfl a m m ati o n.  
A d v er s e e v e nt s t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y tr e at m e nt  a d mi ni str ati o n 
a n d ar e j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt  i nf u si o n s h o ul d b e c a pt ur e d a s a 
di a g n o si s ( e. g., "i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n" or " c yt o ki ne rele ase s y n dr o me " ) o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  If p o s si bl e, a v oi d a m bi g u o u s t er m s s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n ".  
A s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e  r e c or d e d o n t h e d e di c at e d I nf u si o n-R el at e d 
R e a cti o n e C R F  or C yt o ki ne Rele ase S y n dr o me e C R F, as a p pr o pri ate .  If a p ati e nt 
e x p eri e n c e s b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o t h e s a m e d o s e of st u d y tr e at m e nt , 
e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, wit h si g n s 
a n d s y m pt o m s al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e d e di c at e d 
I nf u si o n-R el at e d  R e a cti o n  e C R F  or C yt o ki ne Rele ase S y n dr o me e C R F . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
I n re c o g niti o n of t he c h alle n ges i n cli ni c all y disti n g uis hi n g bet wee n I R Rs a n d C R S, 
c o ns oli d ate d g ui deli nes f or me di c al m a n a ge me nt of I R Rs a n d C R S are pr o vi de d i n 
A p pe n di x  9 . 
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e  E v e nt  e C R F.  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d 
a d v er s e e v e nt s b a s e d o n si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y 
1  a d v er s e e v e nt r e p ort b a s e d o n t h e si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at 
c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e fir st s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s th at a r e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
In g e n er al, a d v er s e e v e nt s t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or 
cli ni c al s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of 
s e v er e or s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt  
t h at i s s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt 
e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e e C R F  
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F  
 
If a s e v er e GI  h e m orr h a g e l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F  
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all 3  e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F  
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y an  i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F  
 
All a d v er s e e v e nt s s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if it i s 
u n cl e ar a s t o w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n 
p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e 
r e c or d e d at t h e ti m e t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s 
m or e s e v er e, t h e m o st e xtr e m e s e v erit y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e  E v e nt  e C R F.  If t h e e v e nt b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e 
S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
s eri o u s; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d 
b e u p d at e d b y  c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m " n o n -s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e 
t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s, a n d c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o s eri o us a d v er s e 
e v e nt s.  
A r e c urr e nt a d v er s e e v e nt i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s 
a n d s u b s e q u e ntl y r e c ur s.  E a c h r e c urr e n c e of a n a d v er s e e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a 
s e p ar at e e v e nt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A l a b or at or y t e st r e s ult 
m u st  b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al e mi a) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
N ot e :  F or o n c ol o g y tri al s, c ert ai n a b n or m al v al u e s m a y n ot q u alif y a s a d v er s e 
e v e nt s.  
 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., A L P  a n d bilir u bi n 5   U L N  a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s ), o nl y t h e di a g n o si s 
(i. e., c h ol e st a si s ) s h o ul d b e r e c ord e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er  t h e t e st r e s ult i s a b ov e or b el o w t h e n or m al r a n g e 
( e. g., "el e v at e d p ot a s si u m, " a s o p p o s e d t o "a b n or m al p ot a s si u m ").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e a d v er s e e v e n t.  F or e x a m pl e, a n el e v at e d s er u m 
p ot a s si u m l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s "h y p er k al e mi a. " 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e c ti o n 5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n a d v er s e e v e nt.  A vit al si g n r e s ult m u st  
b e r e p ort e d a s a n a d v e r s e e v e nt if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y 
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt 
 
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n a d v er s e e v e nt.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h B P ), o nl y t h e di a g n o si s (i. e., h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.  
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt a d v er s e e v e nt s).  
5. 3. 5. 7  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T (  3   U L N) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d 
t ot al bilir u bi n ( 2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or o t h er 
c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y 
( a s d efi n e d b y H y' s L a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n a d v er s e e v e nt t h e 
o c c urr e n c e of eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   U L N  i n c o m bi n ati o n wit h t ot al bilir u bi n 
 2   U L N  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   U L N i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al j a u n di c e  
 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n 5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt or a n a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st 
( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
5. 3. 5. 8  
D e at h s  
F or t hi s pr ot o c ol, m ort alit y i s a n effi c a c y e n d p oi nt.  D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e 
pr ot o c ol -s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e S e cti o n 5. 3. 1 ) t h at ar e attri b ut e d 
b y t h e i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of R C C  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e D e at h 
Attri b ut e d t o Pr o gr e s si v e Di s e a s e e C R F.  All ot h er d e at h s  t h at o c c ur d uri n g t h e a d v er s e 
e v e nt r e p orti n g p eri o d , r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt , m u st b e r e c or d e d 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o t h e S p o n s or 
( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  A n i n d e p e n d e nt m o nit ori n g c o m mitt e e will m o nit or t h e fr e q u e n c y of 
d e at h s fr o m all c a u s e s . 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y 1  s u c h e v e nt s h o ul d b e r e p o rt e d.  
If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of r e p orti n g, 
" u n e x pl ai n e d d e at h "  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e c a u s e of 
d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), "u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d b e 
r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.  T h e t er m " s u d d e n d e at h "  s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").  
D e at h s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d a s 
d e s c ri b e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 3. 5. 9  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  
W h e n  r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p ort a nt t o c o n v e y t h e 
c o n c e pt t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., "m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s "). 
5. 3. 5. 1 0  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of R e n al C ell C ar ci n o m a  
Deteri or ati o n t h at is j u d ge d b y t he i n vesti g at or t o h a ve u ne x pe cte dl y w orse ne d i n 
se verit y or fre q ue nc y or c h a n ge d i n n at ure (i.e.,  deteri or ati o n be y o n d t he e x pe cte d 
p atter n of pr o gressi o n of t he u n derl yi n g dise ase) s h o ul d be re c or de d as a n a d vers e 
e ve nt.  W he n re c or di n g a n u n a nti ci p ate d w orse ni n g of re n al cell c ar ci n o m a o n t he 
A d verse E ve nt e C R F, it is i m p ort a nt t o c o n ve y t he c o nce pt t h at t he c o n diti o n h as 
c h a n ge d b y i ncl u di n g a p pli c a ble des cri pt ors (e. g.,  " a cceler ate d w orse ni n g of re n al cell 
c ar c i n o m a ").  E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n 
of t h e u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s.  T h e s e d at a will b e 
c a pt ur e d a s effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.  I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of  
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n R E CI S T  v 1. 1 .  I n r ar e c a s e s, t h e d et er mi n ati o n of cli ni c al 
pr o gr e s si o n will b e b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d 
b e m a d e t o d o c u m e nt pr o gr e s si o n t hr o u g h u s e of o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
u n c ert ai nt y a s t o w h et h er a n e v e nt i s d u e t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d 
a s a n a d v er s e e v e nt.  
5. 3. 5. 1 1  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y a d v er s e e v e nt t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n  (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al)  
or pr ol o n g e d h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e 
e v e nt ( p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n 5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d 
b el o w.  
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt or a s eri o u s a d v er s e e v e nt: 
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e  
 
Pl a n n e d h o s pit ali z ati o n r e q uir e d b y t h e pr ot o c ol ( e. g., f or st u d y tr e at m e nt  
a d mi ni str ati o n or p erf or m a n c e of a n effi c a c y m e a s ur e m e nt f or t h e st u d y ) 
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a 
ar e m et:  
T h e h o s pit ali z ati o n  w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g t h e 
st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a m e n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e e x p e ct e d 
n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e . 
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d  a n a d v er s e e v e nt . 
 
H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er  
 
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot 
c o n si d er e d t o b e a s eri o u s a d v er s e e v e nt, b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e e v e nt 
i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt 
c ar e o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s  
 
5. 3. 5. 1 2  
C a s e s of O v er d o s e, M e di c ati o n Err or, Dr u g A b u s e, or Dr u g 
Mi s u s e  
O v er d o s e ( a c ci d e nt al or i nt e nti o n al), m e di c ati o n err or, dr u g a b u s e, a n d dr u g mi s u s e} 
( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s: 
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  i nt e nti o n al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hig h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
M e di c ati o n err or:  a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g  
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of 
t h e dr u g. 
 
Dr u g a b u s e:  i nt e nti o n al e x c e s si v e u s e of a dr u g t h at m a y l e a d t o a d di cti o n or 
d e p e n d e n c e, p h y si c al h ar m, a n d/ or p s y c h ol o gi c al h ar m  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
Dr u g mi s u s e:  i nt e nti o n al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g t h at d o e s n ot 
q u alif y a s dr u g a b u s e  
I n c a s e s w h er e dr u g i s t o b e s elf-a d mi ni st er e d b y t h e p ati e nt, dr u g mi s u s e 
c o ul d i n v ol v e t h e dr u g b ei n g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t h e p ati e nt. 
 
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s b ut  m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfill s 
s eri o u s n e s s crit eri a  or q u alifies as a n a d verse e ve nt of s pe ci al i nterest , t h e e v e nt s h o ul d 
b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e.,  n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  F or at e z oli z u m a b or c a b o z a nti ni b , a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d 
wit h s p e ci al sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h sit u ati o n:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e 
" A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
I nt e nti o n al o ver d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e 
"I nt e nti o n al o v er d o s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x.  
If dr u g a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x. 
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x. 
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
Dr u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E n t er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x . 
 
Dr u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e 
"I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g a b u s e" b o x e s. 
 
Dr u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e  e v e nt t er m.  
C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x . 
 
Dr u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  
C h e c k  t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d " Dr u g mi s u s e" b o x e s. 
 
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b or c a b o z a nti ni b,  
r e g ar dl e s s of w h et h er t h e y r e s ult i n a n a d v er s e e v e nt, s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a s d e s cri b e d b el o w:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c atio n err or" b o x e s.  
 
I nt e nti o n al o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt e nti o n al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s s u s p e ct e d, c h e c k t h e 
" Dr u g a b u s e" b o x.  If dr u g a b u s e i s n ot s u s p e ct e d, c h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x . 
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
" a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d 
" M e di c ati o n err or" b o x e s.  E nt er a d e scri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e 
d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
Dr u g a b u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
" dr u g a b u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g a b u s e" b o x . 
 
Dr u g a b u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
"i nt e nti o n al o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d 
" Dr u g a b u s e" b o x e s. 
 
Dr u g mi s u s e t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
" dr u g mi s u s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mi s u s e" b o x . 
 
Dr u g mi s u s e t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
"i nt e nti o n al o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e "I nt e nti o n al o v er d o s e" a n d 
" Dr u g mi s u s e" b o x e s. 
 
Dr u g a d mi ni st er e d t o s o m e o n e ot h er t h a n t h e p ati e nt:  E nt er t h e dr u g n a m e a n d 
" p ati e nt s u p pli e d dr u g t o t hir d p art y" a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " Dr u g mis u s e" 
b o x . 
 
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e 
2  e ntri e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 1  e ntr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d 
1  e ntr y t o r e p ort t h e h e a d a c h e.  T h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or"  b o x e s 
w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d f or b ot h e ntri e s.  
5. 3. 5. 1 3  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D at a  
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m P R O d at a  b y t h e S p o n s or .  Sit e s ar e n ot 
e x p e ct e d t o r e vi e w t h e P R O d at a f or a d v er s e e v e nt s.  
5. 3. 5. 1 4  
S af et y Bi o m ar k er D at a  
A d v er s e e v e nt r e p ort s will n ot b e d eri v e d fr o m s af et y bi o m ar k er d at a b y t h e S p o n s or, 
a n d s af et y bi o m ar k er d at a will n ot b e i n cl u d e d i n t h e f or m al s af et y a n al y s e s f or t hi s 
st u d y.  I n a d diti o n, s af et y bi o m ar k er d at a will n ot i nf or m d e ci si o n s o n p ati e nt 
m a n a g e m e nt.  
5. 4  
I M M E DI A TE R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O NS O R  
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt : 
 
S eri o u s  a d v er s e e v e nt s  ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 2 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or d et ail s o n 
r e p orti n g r e q uir e m e nt s) 
 
A d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st  ( d efi n e d i n S e cti o n 5. 2. 3 ; s e e S e cti o n 5. 4. 2  f or 
d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s)  
 
Pr e g n a n ci e s  ( s e e S e cti o n 5. 4. 3  f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s ) 
 
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, t h e i n v e sti g at or m u st 
r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w-u p i nf or m ati o n t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e 
t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n 
i n cl u d e s t h e f oll o wi n g: 
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w  i nf or m ati o n 
 
C h a n g e i n t h e e v e nt ' s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e 
e v e nt s t o t h e l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p ati e nt s, a ccess t o t he Me di c al M o nit ors is a v ail a ble 
2 4  h o urs per d a y, 7  d a ys per wee k.  Det ails will be pr o vi de d se p ar atel y.   I n a d diti o n, a n 
E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will  a c c e s s t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y 
Li st, e s c al at e e m er g e n c y m e di c al c all s, pr o vi d e m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e (if 
n e c e s s ar y), c o n n e ct t h e i n v e sti g at or wit h a R o c h e M e di c al  R e s p o n si bl e (li st e d a b o v e 
a n d/ or o n t h e R o c h e M e di c al E m er g e n c y Li st), a n d tr a c k a ll c all s.  T h e E m er g e n c y 
M e di c al C all C e nt er H el p D e s k will b e a v ail a bl e 2 4 h o ur s p er d a y, 7  d a y s p er w e e k.  
T oll -fr e e n u m b er s f or t h e H el p D e s k, a s w ell a s M e di c al M o nit or a n d M e di c al 
R e s p o n si bl e c o nt a ct i nf or m ati o n, will b e di stri b ut e d t o all i n v e sti g at o r s. 
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s th at O c c ur  p ri or t o St u d y Tr e at m e nt  I niti ati o n 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  
T h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s F or m pr o vi d e d t o 
i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or 
b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e -m ail  a d dr e s s pr o vi d e d t o 
i n v e sti g at or s. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s th at O c c ur aft er  St u d y Tr e at m e nt  I niti atio n  
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al 
i nt er e st will b e r e p ort e d u ntil 9 0  d a y s  aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  or u ntil 
i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st .  
In v e sti g at or s  s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at c a n b e g at h er e d i m m e di at el y (i. e., wit hi n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e  E v e nt e C R F a n d s u b mit t h e r e p ort 
vi a t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A  r e p ort will b e g e n er at e d a n d se nt t o 
R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y st e m.  
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e 
E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s F or m pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d 
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e 
f a x n u m b er or e-m ail  a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s .  O n c e t h e E D C s y st e m i s 
a v ail a bl e, all i nf or m ati o n will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e r e p orti n g p eri o d ar e 
pr o vi d e d i n S e cti o n 5. 6 . 
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t he I nf or me d 
C o nse nt F or m t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e 
st u d y a n d  wit hi n 5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e at e z oli z u m a b a n d 4 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of c a b o z a nti ni b, w hi c h e v er i s l at er .  A p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g 
F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y 
s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e -m ail  a d dr e s s pr o vi d e d t o 
i n v e sti g at or s.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e 
i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  a n d c o u n s el t h e p ati e nt, di s c u s si n g t h e 
ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s.  M o nit ori n g of t h e p ati e nt 
s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y.  A n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s 
a s s o ci at e d wit h t h e pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er d uri n g 
or aft er t h e pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e 
r e p ort e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will s u b mit a Cli ni c al 
Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e 
of t h e pr e g n a n c y b e c o m e s a v ail a bl e.  
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  
M al e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m t o i m m e di at el y 
i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 
4  m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of c a b o z a nti ni b .  T he i n vesti g at or s h o ul d re p ort t he 
pre g n a nc y o n t he  p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m a n d s u b mit t he f or m  t o 
t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er 
or e -m ail  a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d 
r e p ort d et ail s of t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e 
p ati e nt e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt .  W h e n p er mitt e d b y t h e sit e, t h e pr e g n a nt p art n er 
w o ul d  n e e d t o si g n a n A ut h ori z ati o n f or U s e a n d Di s cl o s ur e of Pr e g n a n c y H e al t h 
I nf or m ati o n t o all o w f or f oll o w-u p o n h er pr e g n a n c y.  If t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n 
si g n e d, t h e i n v e sti g at or s h o ul d  s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m wit h 
a d diti o n al i nf or m ati o n o n t h e pre g n a nt p art ner a n d t he c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e 
pr e g n a n c y as it b e c o m e s a v ail a bl e.  A n i n v e sti g at or w h o i s c o nt a ct e d b y t h e m al e 
p ati e nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y pr o vi d e i nf or m ati o n o n t h e ri s k s of t h e pr e g n a n c y 
a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, t o s u p p ort a n i nf or m e d d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h 
t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or o b st etri ci a n.  
5. 4. 3. 3  
A b orti o n s  
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s  t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d b e c a us e of a n u n d erl yi n g m at er n al or  
e m br y o f et al  t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, 
r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar n i n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or 
el e cti v e a b orti o n p erf or m e d f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt.  
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  
5. 4. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s /Birt h D ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
tr e at m e nt or  t h e f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt  s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d 
r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e 
e v e nt; s e e S e cti o n 5. 4. 2 ). 
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h a d v er s e e v e nt u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e 
gr a d e or b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o 
f oll o w-u p, or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt  or tri al -r el at e d 
pr o c e d ur e s u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of a d v er s e e v e nt s ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.  
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e  
( s e e S e cti o n 5. 4. 3 ) 
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or s eri o u s a d v er s e e v e nt s, a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d pr e g n a n ci e s, t h e 
S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y t el e p h o n e, f a x, e -m ail , a n d/ or a m o nit ori n g vi sit 
t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g., fr o m h o s pit al di s c h ar g e 
s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt 
m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d c a s e.  
5. 6  
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D  
Aft er t h e e n d of t h e r e p orti n g p eri o d f or s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st ( d efi n e d a s 9 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil 
i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st ), all d e at h s, 
r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e L o n g -T er m S ur vi v al 
F oll o w -U p e C R F . 
I n a d diti o n, if t h e i n ve sti g at or b e c o m e s a w ar e of a s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d 
t o b e r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h 
u s e of t h e A d v er s e E v e nt e C R F.   H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e 
i n v e sti g at or s h o uld r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y 
f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al Tri al S eri o u s A d v er s e 
E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s F or m u si n g t h e f a x n u m b er or e -m ail  a d dr e s s pr o vi d e d t o 
i n v e sti g at or s. 
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, IN S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, 
A N D  E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct e x p eri e n c e t o i d e ntif y a n d e x p e diti o u sl y 
c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e 
h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e l e gi sl ati o n.  
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e a d v er s e e v e nt c a s e s, t h e S p o n s or will 
a s s e s s t h e e x p e ct e d n e s s  of t h e s e e v e nt s t hr o u g h u s e of t h e r ef er e n c e s af et y 
i nf or m ati o n i n t h e d o c u m e nt s li st e d b el o w:  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
Dr u g  
D o c u m e nt  
At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e  
C a b o z a nti ni b  
C a b o z a nti ni b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e  
  
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.  
R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y 
a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y t h e S p o n s or a s n e e d e d.  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
T hi s i s a P h a s e III, r a n d o mi z e d, o p e n -l a b el st u d y d e si g n e d t o e v al u at e t h e effi c a c y a n d 
s af et y of at e z oli z u m a b  pl u s c a b o z a nti ni b a s c o m p ar e d wit h  c a b o z a nti ni b  m o n ot h er a p y . 
A n al y si s p o p ul ati o n s ar e d efi n e d a s f oll o w s:  
 
T h e I T T p o p ul ati o n s d efi n e d a s all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h et h er or n ot t h e a s si g n e d 
tr e at m e nt w a s r e c ei v e d 
 
T h e m e a s ur a bl e di s e a s e p o p ul ati o n i s d efi n e d a s p ati e nt s i n t h e I T T  p o p ul ati o n wit h 
m e a s ur a bl e  di s e a s e at b a s eli n e  
 
T h e D O R p o p ul ati o n i s d efi n e d a s p ati e nt s wit h o bj e cti v e r e s p o n s e  
 
T h e P R O -e v al u a bl e p o p ul ati o n i s d efi n e d a s p ati e nt s wit h a n o n -mi s si n g b a s eli n e 
P R O a s s e s s m e nt  
 
T h e s af et y -e v al u a bl e p o p ul ati o n  i s d efi n e d a s p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y a m o u nt of 
a n y c o m p o n e nt of t h e st u d y tr e at m e nt s  
 
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
A p pr o xi m at el y 5 0 0 p ati e nt s ar e pl a n n e d f or e nr oll m e nt gl o b all y o v er 2 0 m o nt h s.  
T h e  s a m pl e si z e c a lc ul ati o n i s d et er mi n e d b a s e d o n t h e b el o w c o n si d er ati o n s.  
T y p e I Err or C o ntr ol  
T h e t y p e I err or ( ) f or t h e e ntir e st u d y i s 0. 0 5 (2 -si d e d).  T h er e ar e m ulti pl e  pri m ar y 
effi c a c y e n d p oi nt s f or t hi s st u d y:  P F S b y I R F a s s e s s m e nt p er R E CI S T v 1. 1 a n d O S i n 
t h e I T T p o p ul ati o n.  T o c o ntr ol t h e o v er all t y p e I err or r at e ( Br et z et al. 2 0 0 9) at 
  0. 0 5  w hil e a c c o u nti n g f or 2  pri m ar y e n d p oi nt s,  i s s plit b et w e e n P F S (  0. 0 2) a n d 
O S (   0. 0 3).  T h e t y p e I err or  c a n b e r e c y cl e d ( B ur m a n et al. 2 0 0 9) if P F S r e s ult s i n t h e 
I T T p o p ul ati o n ar e st ati sti c all y si g nifi c a nt at   0. 0 2, t h e n   0. 0 2 will b e r e c y cl e d t o O S 
i n t h e I T T p o p ul ati o n, a n d O S i n t h e I T T p o p ul ati o n will b e e v al u at e d at   0. 0 5.  
T h e  st u d y will b e c o n si d er e d a s a p o siti v e st u d y if st ati sti c al si g nifi c a n c e i s a c hi e v e d i n 
f a v or of t h e e x p eri m e nt al ar m f or eit h er of t h e m ulti pl e pri m ar y e n d p oi nt s, si n c e t h e t y p e I 
err or ( ) f or t h e e ntir e st u d y i s c o ntr oll e d at 0. 0 5. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
Pri m ar y E n d p oi nt:  Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al b y I n d e p e n d e nt R e vi e w 
F a cilit y A s s e s s m e nt p er R E CI S T v 1. 1 i n t h e I nt e nt-t o-Tr e at P o p ul ati o n  
T h e a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt of P F S b y I R F a s s e s s m e nt p er R E CI S T v 1. 1 will 
t a k e pl a c e w h e n a p pr o xi m at el y 3 2 5 I R F-a s s e s s e d P F S e v e nt s h a v e o c c urr e d i n t h e 
I T T p o p ul ati o n ( 6 5 % e v e nt s p ati e nt r at e) b a s e d o n t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s:  
 
T w o -si d e d, str atifi e d l o g -r a n k t e st 
 
  0. 0 2 ( 2 -si d e d)  
 
A p pr o xi m at el y 9 0 % p o w er  
 
M e di a n P F S f or t h e c a b o z a nti ni b  ar m of 8. 0 m o nt h s a n d e sti m at e d m e di a n P F S i n 
t h e at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b  ar m of 1 1. 9 m o nt h s ( c orr e s p o n di n g t o 
H R  of  0. 6 7)  
 
5 % a n n u al l o s s t o f oll o w -u p f or P F S  
 
N o i nt eri m a n al y si s  
 
O n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s, it i s pr oj e ct e d t h at a n o b s er v e d H R of 0. 7 7 or l o w er 
will r e s ult i n a st ati sti c all y si g nifi c a nt diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s (i. e., a n H R of 
0. 7 7 will b e t h e mi ni m u m  d et e ct a bl e diff er e n c e [ M D D] f or t h e a n al y si s; t hi s c orr e s p o n d s 
t o a n i m pr o v e m e nt of 2. 4 m o nt h s i n m e di a n P F S fr o m 8. 0 m o nt h s i n t h e c a b o z a nti ni b  
ar m t o 1 0. 4  m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b ar m).  
Pri m ar y E n d p oi nt:  O v er all S ur vi v al i n t h e I nt e nt -t o-Tr e at P o p ul ati o n  
T h e fi n al a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt of O S will t a k e pl a c e w h e n a p pr o xi m at el y 
3 2 5  O S e v e nt s h a v e o c c urr e d i n t h e I T T p o p ul ati o n ( 6 5 % e v e nt s p ati e nt r at e) b a s e d o n 
t h e f oll o wi n g a s s u m pti o n s: 
 
T w o -si d e d, str atifi e d l o g -r a n k t e st 
 
  0. 0 3 ( 2 -si d e d)  
 
A p pr o xi m at el y 8 5 % p o w er  
 
M e di a n O S i n  t h e c a b o z a nti ni b ar m of 2 2 m o nt h s a n d esti m at e d m e di a n O S i n t h e 
at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b  ar m of 3 1. 4 m o nt h s ( a n i n cr e a s e of 9. 4 m o nt h s, 
c orr e s p o n di n g t o a n H R of 0. 7 0)  
 
1 % a n n u al l o s s t o f oll o w -u p f or O S  
 
T w o i nt eri m O S a n al y s e s  
 
At t h e fi n al O S a n al y si s, o n t h e b a si s of t h e s e a s s u m pti o n s, it i s pr oj e ct e d t h at a n 
o b s er v e d O S H R of 0. 7 8 or l o w er i n t h e I T T p o p ul ati o n will r e s ult i n a st ati sti c all y 
si g nifi c a nt diff er e n c e b et w e e n tr e at m e nt ar m s (i. e., t h e M D D at t h e a n al y si s; t hi s 
c or r e s p o n d s t o a n i m pr o v e m e nt of 6. 2 m o nt h s i n m e di a n O S, fr o m 2 2 m o nt h s i n t h e 
c o ntr ol ar m t o 2 8. 2 m o nt h s i n t h e at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b  ar m).  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
S a m pl e Si z e  
Wit h t h e a b o v e a s s u m pti o n s o n P F S a n d O S, t h e s a m pl e si z e i s d et er mi n e d at 
5 0 0  p ati e nt s, w h er e t h e P F S a n d O S fi n al a n al y si s will b e c o n d u ct e d w h e n 3 2 5  e v e nt s 
o c c ur ( 6 5 % e v e nt s p ati e nt r at e), r e s p e cti v el y.  T h e 5 0 0 p ati e nt s ar e pl a n n e d f or 
e nr oll m e nt gl o b all y o v er 2 0 m o nt h s.  
6. 2  
S U M M A RI E S O F C O N D U C T  O F S T U D Y  
E nr oll m e nt, m aj or pr ot o c ol d e vi ati o n s , i n cl u di ng m aj or d e vi ati o n s of i n cl u si o n/ e x cl u si o n 
crit eri a, a n d r e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt 
ar m.  St u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n a n d r e a s o n s f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y 
tr e at m e nt will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  
6. 3  
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S  
D e m o gr a p hi c v ari a bl e s s u c h a s a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y, str atifi c ati o n f a ct or s 
(I M D C s c or e, li n e of t h er a p y, hi st ol o g y), a n d b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s will b e s u m m ari z e d 
b y tr e at m e nt ar m f or t h e I T T p o p ul ati o n.  C o nti n u o u s v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d wit h 
u s e of  m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s, m e di a n s, a n d r a n g e s.  C at e g ori c al v ari a bl e s will b e 
s u m m ari z e d b y pr o p orti o n s.  
T h e b a s eli n e v al u e of a n y v ari a bl e will b e d efi n e d a s t h e l a st a v ail a bl e v al u e pri or t o t h e 
fir st a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt. 
6. 4  
E F FI C A C Y A N A L Y S E S  
T h e a n al y si s p o p ul ati o n f or t h e effi c a c y a n al y s e s will c o n si st of  all r a n d o mi z e d p ati e nt s, 
wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o t h eir a s si g n e d tr e at m e nt.  
6. 4. 1  
M ulti pl e Pri m ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e m ulti pl e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s ar e I R F -a s s e s s e d P F S p er R E CI S T v 1. 1 a n d 
O S.  
P r o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o di s e a s e 
pr o gr e s si o n, a s d et er mi n e d b y t h e I R F p er R E CI S T v 1. 1, or d e at h fr o m a n y c a u s e, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st.  D at a f or p ati e nt s w h o h a v e n ot e x p eri e n c e d di s e a s e pr o gr e s si o n 
or d e at h will b e c e n s or e d at t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt d at e.  D at a f or p ati e nt s wit h n o 
p o st -b a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt s will b e c e n s or e d at t h e r a n d o mi z ati o n d at e.  
O v er all s ur vi v al  i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o d e at h d u e t o a n y c a u s e.  
D at a f or p ati e nt s w h o ar e n ot r e p ort e d a s h a vi n g di e d at t h e d at e of a n al y si s will b e 
c e n s or e d at t h e d at e w h e n t h e y w er e l a st k n o w n t o b e ali v e.  P ati e nt s w h o d o n ot h a v e 
p o st -b a s eli n e  i nf or m ati o n will b e c e n s or e d at t h e d at e of r a n d o mi z ati o n. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T h e f oll o wi n g a n al y s e s will b e p erf or m e d f or b ot h P F S a n d O S e n d p oi nt s d e s cri b e d 
a b o v e.  P r o gr e s si o n-fr e e s ur vi v al a n d O S will b e c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt ar m s wit h 
u s e of  t h e str atifi e d l o g-r a n k t e st at t h e 2 -si d e d l e v el of si g nifi c a n c e.  T h e H R  wit h a 
9 5 %  CI will b e e sti m at e d wit h u s e of  a str atifi e d C o x r e gr e s si o n m o d el wit h t h e s a m e 
str atifi c ati o n v ari a bl e s u s e d f or t h e str atifi e d l o g -r a n k t e st.  T h e r a n d o mi z ati o n 
str atifi c ati o n f a ct o r s ar e m o st r e c e nt I CI t h er a p y ( a dj u v a nt v s.  l o c all y 
a d v a n c e d/ m et a st ati c  fir st-li n e v s. l o c all y a d v a n c e d/ m et a st ati c s e c o n d -li n e), hi st ol o g y 
( d o mi n a nt cl e ar-c ell wit h o ut s ar c o m at oi d v s.  d o mi n a nt n o n cl e ar -c ell [ p a pill ar y or 
u n cl a s sifi e d o nl y]  wit h o ut s ar c o m at oi d  v s.  a n y s ar c o m at oi d c o m p o n e nt [ cl e ar -c ell or 
n o n cl e ar -c ell ]), a n d t h e I M D C s c or e ( 0, 1 2,  3).   If at l e a st o n e  str at u m h a s l e s s t h a n 
1 0  e v e nt s  at t h e ti m e of a n al y si s , t h e str atifi c ati o n f a ct or t h at c o nt ai n s t h e l e v el wit h  t h e 
s m all e st n u m b er of p ati e nt s  will b e r e m o v e d fr o m t h e str atifi e d a n al y s e s.   T h e fi n al s et of 
str atifi c ati o n f a ct or s u s e d f or t h e m ulti pl e pri m ar y e n d p oi nt s  will b e a p pli e d t o all ot h er 
e n d p oi nt s w h er e str atifi e d a n al y s e s ar e pl a n n e d.   T h e str atifi c ati o n f a ct or s will b e 
o bt ai n e d fr o m t h e I x R S at t h e ti m e of r a n d o mi z ati o n.  R e s ult s fr o m a n u n str atifi e d 
a n al y si s will al s o b e pr o vi d e d.  K a pl a n -M ei er m et h o d ol o g y will b e u s e d t o e sti m at e t h e 
m e di a n P F S a n d O S f or e a c h tr e at m e nt ar m, a n d K a pl a n -M ei er c ur v e s will b e pr o d u c e d.  
T h e Br o o k m e y er Cr o wl e y m et h o d ol o g y will b e u s e d t o c o n str u ct t h e 9 5 % CI f or t h e 
m e di a n P F S a n d O S f or e a c h tr e at m e nt ar m ( Br o o k m e y er a n d Cr o wl e y 1 9 8 2).  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
T h e f oll o wi n g s e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s  p er R E CI S T v 1. 1  will b e a n al y z e d:  
 
I n v e sti g at or-a s s e s s e d -P F S  
 
I n v e sti g at or- a n d I R F -a s s e s s e d  O R R  
 
I n v e sti g at or- a n d I R F -a s s e s s e d d ur ati o n of o bj e cti v e r e s p o n s e  
 
St ati sti c al m et h o d s f or tr e at m e nt ar m c o m p ari s o n of i n v e sti g at or-a s s e s s e d P F S a s t h e 
s e c o n d ar y e n d p oi nt will b e t h e s a m e a s t h e m et h o d s f or tr e at m e nt c o m p ari s o n s f or t h e 
pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt of I R F -P F S.  
6. 4. 2. 1  
O bj e cti v e R e s p o n s e R at e  
A n o bj e cti v e r e s p o n s e i s d efi n e d a s eit h er a C R or P R ( c o nfir m ati o n i s r e q uir e d, i. e., wit h 
C R or P R at t w o c o n s e c uti v e t u m or a s s e s s m e nt s at l e a st 2 8 d a y s a p art ) b a s e d o n 
R E CI S T  v 1. 1.  P ati e nt s n ot m e eti n g t hi s crit eri o n, i n cl u di n g p ati e nt s wit h o ut a n y 
p o st -b a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt s, will b e c o n si d er e d n o n -r e s p o n d er s.  
O bj e cti v e  r e s p o n s e r at e i s d efi n e d a s t h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o h a d a n o bj e cti v e 
r e s p o n s e a m o n g p ati e nt s wit h m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e.  U n c o nfir m e d r e s p o n s e 
r at e will al s o b e e v al u at e d . 
O bj e cti v e r e s p o n s e r at e will b e c o m p ar e d b et w e e n tr e at m e nt ar m s wit h u s e of t h e 
str atifi e d C o c hr a n -M a nt el -H a e n s z el t e st .  T h e str atifi c ati o n f a ct or s will b e t h e s a m e a s 
t h o s e d e s cri b e d i n t h e a n al y si s of t h e m ulti pl e pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s  of P F S  a n d 
O S .  A n e sti m at e of O R R will b e c al c ul at e d f or e a c h tr e at m e nt ar m, a n d it s 9 5 % CI will 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
b e c al c ul at e d  wit h u s e of  t h e Cl o p p er-P e ar s o n m et h o d.  T h e diff er e n c e i n O R R b et w e e n 
tr e at m e nt ar m s will b e c al c ul at e d, a n d it s 9 5 % CI will b e c al c ul at e d wit h u s e of  t h e 
n or m al a p pr o xi m ati o n t o t h e bi n o mi al di stri b uti o n.  
6. 4. 2. 2  
D ur ati o n of R e s p o n s e  
D ur ati o n of r e s p o n s e i s d ef i n e d f or p ati e nt s w h o h a d a c o nfir m e d o bj e cti v e r e s p o n s e a s 
t h e ti m e fr o m t h e fir st o c c urr e n c e of r e s p o n s e ( C R or P R) t o di s e a s e pr o gr e s si o n or 
d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  D at a f or p ati e nt s w h o h a v e n ot e x p eri e n c e d di s e a s e 
pr o gr e s si o n or d e at h will b e c e n s or e d at t h e l a st t u m or a s s e s s m e nt d at e.  If n o t u m or 
a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d aft er t h e d at e of t h e fir st o c c urr e n c e of C R or P R, d at a f or 
D O R will b e c e n s or e d at t h e d at e of t h e fir st o c c urr e n c e of C R or P R.  
D ur ati o n of r e s p o n s e  i s b a s e d o n a n o n-r an d o mi z e d s u b s et of p ati e nt s (t h o s e w h o 
a c hi e v e d a n o bj e cti v e r e s p o n s e); t h er ef or e, f or m al h y p ot h e si s t e sti n g will n ot b e 
p erf or m e d f or t hi s e n d p oi nt.  C o m p ari s o n s b et w e e n t w o ar m s will b e m a d e f or 
d e s cri pti v e p ur p o s e s o nl y.  M et h o d s f or c o m p ari s o n of D O R b et w e e n tr e at m e nt ar m s will 
b e t h e s a m e a s t h e m et h o d s f or tr e at m e nt c o m p ari s o n f or t h e m ulti pl e pri m ar y effi c a c y 
e n d p oi nt s  of P F S  a n d O S . 
6. 4. 3  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  
6. 4. 3. 1  
A n al y s e s  at L a n d m ar k Ti m e p oi nt s  
T h e P F S a n d O S r at e s at v ari o u s ti m e p oi nt s (i. e., e v er y 6  m o nt h s aft er r a n d o mi z ati o n) 
will b e e sti m at e d b y t h e K a pl a n -M ei er m et h o d ol o g y f or e a c h tr e at m e nt ar m a n d t h e 
9 5 %  CI will b e c al c ul at e d wit h u s e of  Gr e e n w o o d’ s f or m ul a.  
6. 4. 3. 2  
S u b gr o u p A n al y s e s  
T o a s s e s s t h e c o n si st e n c y of st u d y r e s ult s i n s u b gr o u p s d efi n e d b y d e m o gr a p hi c a n d 
b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s  ( e. g., P D -L 1 st at u s, pri or V E G F R -T KI u s e, m o st r e c e nt 
I CI t h er a p y (a dj u v a nt v s. fir st-li n e tr e at m e nt v s. s e c o n d-li n e tr e at m e nt), t u m or hi st ol o g y , 
or I M D C ri s k g r o u p), P F S, O R R, a n d O S i n  t h e s e s u b gr o u p s i n v e sti g at or-a s s e s s e d D O R  
a n d I R F-a s s e s s e d  D O R  will b e e x a mi n e d.  S u m m ari e s of P F S a n d O S, i n cl u di n g 
u n str atifi e d H R s e sti m at e d fr o m C o x pr o p orti o n al h a z ar d s m o d el s a n d 
K a pl a n -M ei er  e sti m at e s of t h e m e di a n, will b e pr o d u c e d s e p ar at el y f or e a c h l e v el of t h e 
c at e g ori c al v ari a bl e s.  O bj e cti v e r e s p o n s e r at e  will b e s u m m ari z e d f or e a c h l e v el of t h e 
c at e g ori c al v ari a bl e s.  
6. 4. 3. 3  
Ti m e t o R e s p o n s e  
Ti m e t o r e s p o n s e i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n t o fir st r e s p o n s e of P R  or 
C R a m o n g r e s p o n d er s . 
6. 4. 3. 4  
Ti m e t o D et eri or ati o n of Di s e a s e -R el at e d S y m pt o m s  
Ti m e t o c o nfir m e d d et eri or ati o n of di s e a s e -r el at e d s y m pt o m s i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n d at e t o t h e d at e of a p ati e nt’ s fir st 4-p oi nt or m or e s c or e d e cr e a s e fr o m 
b a s eli n e o n t h e F K SI-1 9 D R S -P s c al e  h el d f or at l e a st t w o c o n s e c uti v e ti m e p oi nt s or 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
f oll o w e d b y d eat h wit hi n 3 w e e k s (if C y cl e s  1 1 2) or 6 w e e k s (if aft er C y cl e 1 2)  fr o m t h e 
l a st P R O a s s e s s m e nt.  K a pl a n -M ei er m et h o d s will b e a p pli e d t o t hi s e n d p oi nt.  
6. 4. 3. 5  
Ti m e t o D et eri or ati o n of P h y si c al F u n cti o ni n g  
Ti m e t o c o nfir m e d d et eri or ati o n of p h y si c al f u n cti o ni n g i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m 
r a n d o mi z ati o n d at e t o t h e d at e of a p ati e nt’ s fir st 1 0-p oi nt or m or e s c or e d e cr e a s e fr o m 
b a s eli n e  o n  t h e E O R T C Q L Q-C 3 0 p h y si c al f u n cti o ni n g s c al e  h el d f or at l e a st 
2  c o n s e c uti v e ti m e p oi nt s or f oll o w e d b y d e at h wit hi n 3 w e e k s (if C y cl e s  1 1 2) or 
6  w e e k s (if aft er C y cl e 1 2)  fr o m t h e l a st P R O a s s e s s m e nt.  K a pl a n -M ei er m et h o d s will 
b e a p pli e d t o t hi s e n d p oi nt.  
6. 4. 3. 6  
Ti m e t o D et eri or ati o n of Gl o b al H e alt h St at u s / Q u alit y of Lif e 
Ti m e t o c o nfir m e d d et eri or ati o n of ( G H S/ Q o L) i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m r a n d o mi z ati o n 
d at e t o t h e d at e of a p ati e nt’ s fir st 1 0 -p oi nt or m or e s c or e d e cr e a s e fr o m b a s eli n e  o n  t h e 
E O R T C Q L Q -C 3 0 G H S/ Q o L  s c al e  h el d f or at l e a st t w o c o n s e c uti v e ti m e p oi nt s or 
f oll o w e d b y d e at h wit hi n 3 w e e k s (if C y cl es  1 1 2) or 6 w e e k s (if aft er C y cl e 1 2)  fr o m t h e 
l a st P R O a s s e s s m e nt.  K a pl a n -M ei er  m et h o d s will b e a p pli e d t o t hi s e n d p oi nt.  
6. 4. 3. 7  
P ati e nt -R e p ort e d O ut c o m e D e s cri pti v e S u m m ari e s  
C o m pli a n c e r at e s i n t h e I T T p o p ul ati o n will b e c al c ul at e d a s t h e n u m b er of p ati e nt s w h o 
c o m pl et e d t h e a s s e s s m e nt di vi d e d b y t h e n u m b er of p ati e nt s e x p e ct e d t o c o m pl et e t h e 
a s s e s s m e nt at e a c h ti m e p oi nt f or e a c h tr e at m e nt ar m.   R e a s o n s f or mi s si n g 
a s s e s s m e nt s, if a v ail a bl e, will b e s u m m ari z e d wit h u s e of  fr e q u e n ci e s a n d p er c e nt a g e s. 
D e s cri pti v e a n al y s e s will  i n cl u d e s u m m ar y st ati sti c s ( m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n , m e di a n, 
i nt er q u artil e r a n g e [I Q R], mi ni m u m, m a xi m u m) of P R O s c or e s a n d s c or e c h a n g e s fr o m 
b a s eli n e at e a c h a s s e s s m e nt ti m e p oi nt b y tr e at m e nt ar m.  A d diti o n al ti m e p oi nt s of 
i nt er e st i n cl u d e P R O s c or e at  r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n (i. e., a p ati e nt’ s l a st 
P R O a s s e s s m e nt s c or e wit hi n 3 0  d a y s pri or t o or o n t h e d a y of di a g n o si s of di s e a s e 
pr o gr e s si o n) a n d tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n d u e t o a d v er s e e v e nt s (i. e., a p ati e nt’ s l a st 
P R O a s s e s s m e nt wit hi n t h e 3 0 d a y s pri or t o tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n d u e t o a d v er s e 
e v e nt s).  Gr a p h s of m e a n s c or e s a n d/ or s c or e c h a n g e s fr o m b a s eli n e al o n g wit h 2 -si d e d 
9 5 % CI s m a y b e pr e s e nt e d.  D e s cri pti v e s u m m ari e s will b e r e p ort e d f or t h e  k e y s c al e s 
( F K SI-1 9 D R S -P, E O R T C Q L Q -C 3 0 p h y si c al f u n cti o ni n g, a n d E O R T C Q L Q -C 3 0 
G H S/ Q o L ) a s w ell a s t h e r e m ai ni n g F K SI-1 9 a n d E O R T C Q L Q -C 3 0  s c al e s.  
C u m ul ati v e di stri b uti o n f u n cti o n  pl ot s of s c or e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o M o nt h 6 b y 
tr e at m e nt ar m will b e pr e s e nt e d f or e a c h k e y s c al e ( F K SI-1 9 D R S -P, E O R T C Q L Q -C 3 0 
p h y si c al f u n cti o n, E O R T C  Q L Q -C 3 0 G H S/ Q o L ). 
6. 5  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
T h e s af et y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of all r a n d o mi z e d p ati e nt s w h o r e c ei v e d at 
l e a st 1  d o s e of st u d y tr e at m e nt , wit h p ati e nt s gr o u p e d a c c or di n g t o tr e at m e nt r e c ei v e d. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
6. 5. 1  
A n al y s e s of E x p o s ur e, A d v er s e E v e nt, L a b or at or y, Vit al Si g n s , 
a n d D at a  
S af et y a n al y s e s will b e p erf or m e d o n t h e s af et y -e v al u a bl e p o p ul ati o n.  S p e cifi c all y, a 
p ati e nt will b e i n cl u d e d i n t h e at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b  e x p eri m e nt al ar m i n t h e 
s af et y a n al y s e s if t h e p ati e nt r e c ei v e s a n y a m o u nt of at e z oli z u m a b or c a b o z a nti ni b, 
r e g ar dl e s s of t h e i niti al tr e at m e nt a s si g n m e nt at r a n d o mi z ati o n. 
S af et y e n d p oi nt s will i n cl u d e t h e i n ci d e n c e a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s, wit h s e v erit y 
d et er mi n e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 5. 0, i n cl u di n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d 
a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st, a n d cli ni c al l a b or at or y r e s ult s f oll o wi n g t h e 
a d mi ni str ati o n of st u d y dr u g s.  Dr u g e x p o s ur e will b e s u m m ari z e d, i n cl u di n g d ur ati o n, 
d o s a g e, a n d d o s e i nt e n sit y.  V er b ati m d e s cri pti o n of a d v er s e e v e nt s will b e m a p p e d t o 
t h e M e d D R A t h e s a ur u s t er m s a n d gr a d e d a c c or di n g t o  t h e N CI C T C A E v 5. 0.  
All  a d v er s e e v e nt s will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m a n d N CI C T C A E gr a d e.  
I n a d diti o n, s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s l e a di n g t o st u d y tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n or i nt err u pti o n will b e s u m m ari z e d a c c or di n gl y.  M ulti pl e o c c urr e n c e s  of 
t h e s a m e e v e nt will b e c o u nt e d o n c e at t h e m a xi m u m s e v erit y.  L a b or at or y d at a wit h 
v al u e s o ut si d e of t h e n or m al r a n g e s will b e i d e ntifi e d.  A d diti o n all y, s el e ct e d l a b or at or y 
d at a, i n cl u di n g A D A r e s ult s, will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt ar m.  D e at h s a n d c a u s e s 
of d e at h s will b e s u m m ari z e d.  
6. 5. 2  
E x pl or at or y A n al y s e s of P ati e nt -R e p ort e d Tr e at m e nt 
Si d e -Eff e ct B ur d e n  
D e s cri pti v e a n al y si s of t h e p ati e nt -r e port e d o v er all si d e -eff e ct b ot h er it e m ( F K SI -1 9 G P 5) 
will b e p erf or m e d b y tr e at m e nt ar m at e a c h vi sit i n t h e s af et y -e v al u a bl e p o p ul ati o n.  
Di stri b uti o n of r e s p o n s e s will b e s u m m ari z e d a s fr e q u e n ci e s a n d p er c e nt a g e s.  
C h a n g e  fr o m b a s eli n e m a y b e s u m m ari z e d as n o c h a n g e; i m pr o v e d b y 1 , 2 , 3 , or 
4  l e v el s; a n d w or s e n e d b y 1 , 2 , 3 , or 4  l e v el s.  St a c k e d b ar c h art s m a y al s o b e u s e d t o 
ill u str at e t h e di stri b uti o n of r e s p o n s e s or t h e c ha n g e fr o m b a s eli n e at e a c h ti m e p oi nt b y 
tr e at m e nt ar m. 
6. 6  
P H A R M A C O KI N E TI C A N A L Y S E S  
S p ar s e c o n c e ntr ati o n s of at e z oli z u m a b a n d c a b o z a nti ni b will b e r e p ort e d a s i n di vi d u al 
v al u e s a n d a s gr o u p d e s cri pti v e st ati sti c s a s d at a all o w ( m e a n, st a n d ar d d e vi ati o n, 
c o effi ci e nt of v ari ati o n, m e di a n, r a n g e, g e o m etri c m e a n, a n d g e o m etri c m e a n c o effi ci e n t 
of v ari ati o n).  T h e c o n c e ntr ati o n -ti m e c o ur s e will al s o b e pl ott e d f or e a c h dr u g. 
6. 7  
I M M U N O G E NI CI T Y A N A L YS E S  
T h e i m m u n o g e ni cit y a n al y si s p o p ul ati o n will c o n si st of  p ati e nt s w h o r e c ei v e d a n y 
a m o u nt of at e z oli z u m a b  wit h  at l e a st o n e A D A  a s s e s s m e nt  f or at e z oliz u m a b . 
T h e n u m b er s a n d pr o p orti o n s of A D A -p o siti v e p ati e nt s a n d A D A -n e g ati v e p ati e nt s at 
b a s eli n e ( b a s eli n e pr e v al e n c e) a n d aft er dr u g a d mi ni str ati o n (p o st -b a s eli n e  i n ci d e n c e) 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
will b e s u m m ari z e d b y tr e at m e nt gr o u p.  W h e n d et er mi ni n g p o st -b a s eli n e  i n ci d e n c e, 
p ati e nt s ar e c o n si d er e d t o b e A D A -p o siti v e if t h e y ar e A D A -n e g ati v e or h a v e mi s si n g 
d at a at b a s eli n e b ut d e v el o p a n A D A  r e s p o n s e f oll o wi n g st u d y dr u g e x p o s ur e 
(tr e at m e nt-i n d u c e d A D A  r e s p o n s e), or if t h e y ar e A D A -p o siti v e at b a s eli n e a n d t h e tit er 
of o n e  or m or e p o st -b a s eli n e  s a m p l e s i s at l e a st 0. 6 0 tit er u nit gr e at er t h a n t h e tit er of 
t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt-e n h a n c e d A D A  r e s p o n s e).  P ati e nt s ar e c o n si d er e d t o 
b e A D A -n e g ati v e if t h e y ar e A D A -n e g ati v e or h a v e mi s si n g d at a at b a s eli n e a n d all 
p o st -b a s eli n e  s a m pl e s ar e n e g ati v e, or if t h e y ar e A D A -p o siti v e at b a s eli n e b ut d o n ot 
h a v e a n y p o st -b a s eli n e  s a m pl e s wit h a tit er t h at i s at l e a st 0. 6 0  tit er u nit gr e at er t h a n t h e 
tit er of t h e b a s eli n e s a m pl e (tr e at m e nt u n aff e ct e d).  
T h e r el ati o n s hi p b et w e e n A D A  st at u s a n d s af et y, effi c a c y, P K, a n d bi o m ar k er e n d p oi nt s 
m a y b e a n al y z e d a n d r e p ort e d vi a d e s cri pti v e st ati sti c s . 
6. 8  
BI O M A R K E R A N A L Y S E S  
Alt h o u g h n o f or m al st ati sti c al a n al y si s of e x pl or at or y bi o m ar k er s will b e p erf or m e d, d at a 
m a y b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y a n d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er 
st u di e s.  
6. 9  
H E A L T H S T A T U S U TI LI T Y A N A L Y S E S  
C h a n g e fr o m b a s eli n e i n E Q -5 D -5 L h e alt h utilit y i n d e x -b a s e d a n d V A S s c or e s will b e 
c al c ul at e d at s p e cifi e d ti m e p oi nt s.  
6. 1 0  
I N T E RI M A N A L Y S E S 
6. 1 0. 1  
Pl a n n e d I nt eri m A n al y s e s  
Pri m ar y E n d p oi nt of Pr o gr e s si o n -Fr e e S ur vi v al  
T h er e i s n o pl a n n e d i nt eri m a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt of P F S.  
Pri m ar y E n d p oi nt of O v er all S ur vi v al  
A t ot al of t hr e e a n al y s e s of O S will b e p erf or m e d, i n cl u di n g tw o  i nt eri m a n al y s e s a n d 
o n e  fi n al a n al y si s.  T h e b o u n d ar y f or st ati sti c al si g nifi c a n c e at e a c h O S a n al y si s will b e 
d et er mi n e d b a s e d o n t h e L a n -D e M et s i m pl e m e nt ati o n of t h e O’ Bri e n -Fl e mi n g ( O B F) 
f u n cti o n ( L a n a n d D e M et s 1 9 8 3) t o m ai nt ai n t h e o v er all t y p e I err or r at e 
( H u n g et  al.  2 0 0 7; Gli m m et al. 2 0 0 9) at eit h er 0. 0 3 or 0. 0 5 l e v el, d e p e n di n g o n w h et h er 
pri m ar y e n d p oi nt of P F S i s si g nifi c a nt at 0 . 0 2 l e v el.  T h e O B F b o u n d ar y f or st ati sti c al 
si g nifi c a n c e i s pr o vi d e d i n  T a bl e  1 2 .  T h e O S e n d p oi nt will b e c o n si d er e d p o siti v e i n t h e 
I T T p o p ul ati o n if st ati sti c al si g nifi c a n c e i s a c hi e v e d i n f a v or of t h e e x p eri m e nt al ar m f or 
a n y of t h e t w o O S i nt eri m a n al y s e s or t h e  fi n al a n al y si s. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  1 2  O p er ati n g C h ar a ct eri sti c s f or Pr o p o s e d St u d y D e si g n f or S e v er al 
P o s si bl e Tr u e U n d erl yi n g H a z ar d R ati o s  
 
O S I nt eri m A n al y si s 1  O S I nt eri m A n al y si s 2  
Fi n al O S  
P er c e nt I nf or m ati o n  
5 3 %  
1 7 5 e v e nt s  
8 0 %  
2 6 0 e v e nt s  
1 0 0 %  
3 2 5 e v e nt s  
Ti mi n g (fr o m F PI)  
2 7 m o nt h s  
( P F S pri m ar y) 
3 9 m o nt h s  
5 2 m o nt h s  
O B F B o u n d ar y w h e n 
  0. 0 3 ( 0. 0 5)  
0. 0 0 1 9 ( 0. 0 0 4 5)  
0. 0 1 2 5 ( 0. 0 2 3 1)  
0. 0 2 5 9 ( 0. 0 4 2 4)  
M D D w h e n   0. 0 3 ( 0. 0 5)  
H R
  0. 6 2  
( H R  0. 6 5)  
H R
  0. 7 3  
( H R  0. 7 5)  
H R
  0. 7 8  
( H R  0. 8 0)  
F PI   fir st p ati e nt i n; H R  h a z ar d r ati o; M D D   mi ni m u m d et e ct a bl e diff er e n c e; 
O B F
  O’ Bri e n -Fl e mi n g; O S   o v er all s ur vi v al; P F S   pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al. 
  
T h e fir st i nt eri m a n al y si s of O S will b e p erf or m e d at t h e ti m e of t h e P F S  pri m ar y a n al y si s.  
A t ot al of 1 7 5 O S e v e nt s ar e e x p e ct e d at t h e fir st i nt eri m a n al y si s of O S, w hi c h 
c orr e s p o n d s t o 5 3 % of t h e e v e nt s i nf or m ati o n r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y si s of O S i n t h e 
I T T p o p ul ati o n.  St ati sti c al si g nifi c a n c e will b e d e cl ar e d if p  0. 0 0 1 9.  If t h er e ar e 
si g nifi c a ntl y f e w er (  1 6 0) O S e v e nt s t h a n t h e e x p e ct e d 1 7 5 O S e v e nt s, t h e n t h e fir st 
i nt eri m a n al y si s will b e d el a ye d  u ntil 1 7 5 O S e v e nt s o c c ur.  A n a d mi ni str ati v e  of 
0. 0 0 0 0 0 1 ( n e gli gi bl e i m p a ct o n o v er all t y p e I err or r at e) will b e s p e nt o n t h e O S 
h y p ot h e si s at t h e ti m e of t h e pl a n n e d P F S.  
T h e s e c o n d i nt eri m a n al y si s of O S will b e p erf or m e d w h e n a p pr o xi m at el y 2 6 0 d e at h s 
h a v e o c c urr e d, w hi c h c orr e s p o n d s t o a p pr o xi m at el y 8 0 % of t h e e v e nt s i nf or m ati o n 
r e q uir e d f or t h e fi n al a n al y si s of O S i n t h e I T T p o p ul ati o n.  St ati sti c al si g nifi c a n c e will b e 
d e cl ar e d if p   0. 0 1 2 5.  
T h e fi n al a n al y si s of O S will b e p erf or m e d w h e n 3 2 5 d e at h s ( 6 5 % of 5 0 0 p ati e nt s i n t h e 
I T T p o p ul ati o n) h a v e o c c urr e d.  St ati sti c al si g nifi c a n c e will b e d e cl ar e d if p  0 . 0 2 5 9 w h e n 
e x a ctl y 3 2 5 d e at h s h a v e o c c urr e d at t h e ti m e of t h e fi n al O S a n al y si s.  
T h e a ct u al O B F b o u n d ar y will b e c al c ul at e d at ti m e of a n al y si s b a s e d o n a ct u al n u m b er 
of e v e nt s o b s er v e d.  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
T h e S p o n s or will b e r e s p o n si bl e f or d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y 
c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of 
e C R F s.  Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of 
di s cr e p a nt  d at a, t h e S p o n s or will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s 
will r e s ol v e el e ctr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T h e S p o n s or will pr o d u c e a n E D C St u d y S p e cifi c ati o n d o c u m e nt t h at d e s cri b e s t h e 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  C e ntr al l a b or at or y d at a  will b e s e nt 
dir e ctl y t o t h e S p o n s or, u si n g t h e S p o n s or' s st a n d ar d pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s 
t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a. 
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will b e m ai nt ai n e d i n t h e 
E D C s y st e m' s a u dit tr ail.  S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e S p o n s or a n d r e c or d s 
r et e nti o n f or t h e st u d y d at a will b e c o n si st e nt wit h  t h e S p o n s or' s st a n d ar d pr o c e d ur e s. 
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e d at a will b e c oll e ct e d o n p a p er q u e sti o n n air e s.  T h e d at a fr o m 
t h e q u e sti o n n air e s will b e e nt er e d i nt o t h e E D C s y st e m b y sit e st aff.  
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d 
E D C s y st e m.  Sit e s will r e c ei v e t r ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e 
e C R F c o m pl eti o n.  El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e 
S p o n s or  a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff.  El e ctr o ni c C a s e R e p ort 
F or m s  s h o ul d b e r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a 
d e si g n e e.  
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at t h at m u st b e k e pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt 
of t h e d at a i s r e q uir e d.  
7. 3  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w  t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, P R O s , e v al u ati o n c h e c kli st s, 
p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d i n str u m e nt s, c o pi e s  of 
tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, 
mi cr ofi c h e, p h o t o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X-r a y s, p ati e nt fil e s, 
a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al d e p art m e nt s 
i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al. 
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n e r at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.  T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o ur c e d at a.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n 7. 5 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w , t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y  sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.  
7. 4  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a  st u d y  sit e ' s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  
A n  a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al 
e ntr y of d at a.  If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit 
tr ail t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e 
p er s o n m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 5  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s, p a p er P R O  d at a, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, l a b or at or y t e st 
r e s ult s, a n d m e di c ati o n i n v e ntor y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or 
f or at l e a st 1 5  y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y  or f or t h e l e n gt h of 
ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er 
t h at p eri o d of ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s. 
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.  
Writt e n  n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.  
T he S p o ns or will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e s ult s h a v e b e e n 
r e p ort e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, 
w hi c h e v er i s l o n g er.  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S  A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or 
G o o d  Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e 
l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er 
aff or d s t h e gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e 
r e q uir e m e nts of t h e I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt:  
D efi niti o n s  a n d St a n d ar d s f or E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
U nit e d  St at e s or u n d er a U. S. I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D ) Ap pli c ati o n will c o m pl y 
wit h F D A r e g ul ati o n s a n d a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s  c o n d u ct e d i n 
t h e E ur o p e a n U ni o n or E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a  will c o m pl y wit h t h e E. U.  Cli ni c al Tri al s 
Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C)  or Cli ni c al Tri als Re g ul ati o n ( 5 3 6/ 2 0 1 4)  a n d a p pli c a bl e l o c al, 
r e gi o n al, a n d n ati o n al la w s . 
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or ' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a n  A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g  I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p pli c a bl e) 
will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.  If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of 
t h e l o c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d 
d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m p l e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt 
f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C 
s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C -a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.  
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e.  
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt' s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C-a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s. 
If t h e C o n s e nt F or ms ar e r e vi s e d (t hr o u g h a n a m e n d m e nt or a n a d d e n d u m) w hil e a 
p ati e nt i s p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, t h e p ati e nt or a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e 
m u st r e -c o n s e nt b y si g ni n g t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s or t h e 
a d d e n d u m, i n a c c or d a n c e wi t h a p pli c a bl e l a w s a n d I R B/ E C p oli c y.  F or a n y u p d at e d or 
r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all 
d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d 
u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt' s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt' s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.  
F or sit e s i n t h e U nit e d St at e s, e a c h C o n s e nt F or m m a y al s o i n cl u d e p ati e nt a ut h ori z ati o n 
t o all o w u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n i n c o m pli a n c e wit h t h e 
U. S . H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  ( HI P A A) of 1 9 9 6.  If t h e sit e 
utili z e s a s e p ar at e A ut h ori z ati o n F or m f or p ati e nt a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of 
p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n u n d er t h e HI P A A r e g ul ati o n s, t h e r e vi e w, a p pr o v al, a n d  
ot h er pr o c e s s e s o utli n e d a b o v e a p pl y e x c e pt t h at I R B r e vi e w a n d a p pr o v al m a y n ot b e 
r e q uir e d p er st u d y sit e p oli ci e s. 
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S  C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e 
Pri n ci p al  I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s 
i niti at e d.  I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.  
T h e Pri n c i p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m e nt s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si b l e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o col a m e n d m e nt s ( s e e 
S e cti o n 9. 6 ). 
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or .  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C a n d  
ar c hi v e d i n t h e sit e ' s st u d y fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n te c h n ol o g y s yste ms use d t o c olle ct, pr o cess, a n d st ore st u d y -rel ate d d at a 
are se c ure d b y te c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al se c urit y me as ures desi g ne d t o pr ote ct s uc h 
d at a a g ai nst a cci de nt al or u nl a wf ul l oss, alter ati o n, or u n a ut h ori ze d dis cl os ure or 
access.  I n t he e ve nt of a d at a se c urit y bre a c h, a p pr o pri ate miti g ati o n me as ures will be 
i m ple me nte d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s or a n y i nf or m ati o n t h at w o ul d m a ke t he p arti ci p a nt i de ntifi a ble ar e n ot 
i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or  l o c ati o n. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e  di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt' s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt' s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of e x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y  n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w .  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n 
( s e e S e cti o n 9. 6 ). 
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e. 
St u d y d at a, w hi c h m a y i n cl u d e d at a o n g e n o mi c v ari a nt s  m a y b e s u b mitt e d t o 
g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e ar c h d at a b a s e s or s h ar e d wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt 
a g e n ci e s , c o m p a ni e s, or ot h er gr o u p s t h at ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a 
m a y b e c o m bi n e d wit h or li n k e d t o ot h er d at a a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, t o 
a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y si s, d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n 
of pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.  I n a d diti o n, r e d a ct e d C S R s a n d / or ot h er 
s u m m aries of cli ni c al st u d y res ults m a y be a v ail a ble i n he alt h a ut h orit y d at a b ases f or 
p u bli c a ccess, as re q uire d b y l oc al re g ul ati o n, a n d will b e pr o vi d e d u p o n r e q u e st 
( s e e S e cti o n 9. 6 ). 
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s e e d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n S e cti o n 3. 2 ). 
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N , MO NI T O RI N G , A N D  
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c om pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o  
d at a.  
9. 2  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.   T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.  
9. 3  
M A N A G E M E N T O F S T U D Y Q U A LI T Y  
T h e S p o n s or will i m pl e m e nt a s y st e m t o m a n a g e t h e q u alit y of t h e st u d y, f o c u si n g o n 
pr o c e s s e s a n d d at a t h at ar e e s s e nti al t o e n s uri n g p ati e nt s af et y a n d d at a i nt e grit y.  
Pri or  t o st u d y i niti ati o n, t h e S p o n s or will i d e ntif y p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h criti c al 
tri al pr o c e s s e s a n d d at a a n d will i m pl e m e nt pl a n s f or e v al u ati n g a n d c o ntr olli n g t h e s e 
ri s k s.  Ri s k e v al u ati o n a n d c o ntr ol will i n cl u d e t h e s el e cti on of ri s k -b a s e d p ar a m et er s 
( e. g., a d v er s e e v e nt r at e, pr ot o c ol d e vi ati o n r at e) a n d t h e e st a bli s h m e nt of q u alit y 
t ol er a n c e li mit s f or t h e s e p ar a m et er s pri or t o st u d y i niti ati o n.  D et e cti o n of d e vi ati o n s 
fr o m q u alit y t ol er a n c e li mit s will tri g g er a n e v al u atio n t o d et er mi n e if a cti o n i s n e e d e d.  
D et ail s o n t h e e st a bli s h m e nt a n d m o nit ori n g of q u alit y t ol er a n c e li mit s will b e pr o vi d e d i n 
a Q u alit y T ol er a n c e Li mit M a n a g e m e nt Pl a n.  
9. 4  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s ' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.  
9. 5  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s tri al will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d.  T h e S p o n s or 
will pr o vi d e cli ni c al o p er ati o n s m a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, a n d m e di c al m o nit ori n g.  
A p pr o xi m at el y 1 4 0 1 8 0 sit e s gl o b all y will  p arti ci p at e t o r a n d o mi z e a p pr o xi m at el y 
5 0 0  p ati e nt s.  S cr e e ni n g a n d e nr oll m e nt will o c c ur t hr o u g h a n I x R S.  
C e ntr al f a ciliti e s will b e u s e d f or c ert ai n st u d y a s s e s s m e nt s t hr o u g h o ut t h e st u d y 
( e. g., s p e cifi e d l a b or at or y t e st s, bi o m ar k er a n al y s e s, a n d P K a n al y s e s ), a s s p e cifi e d i n 
S e cti o n 4. 5. 7 .  A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d f or r o uti n e m o nit ori n g; l o c al 
l a b or at or y r a n g e s will b e c oll e ct e d. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
A n iD M C will m o nit or a n d e v al u at e p ati e nt s af et y u ntil t h e pri m ar y P F S a n al y si s  
t hr o u g h o ut t h e st u d y.  T u m or r e s p o n s e a n d pr o gr e s si o n will b e e v al u at e d b y a n I R F. 
9. 6  
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al,  t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n 8. 4  f or d et ail s) , a n d 
r e d a ct e d C S R s  a n d / or ot h er s u m m aries of cli ni c al st u d y res ults m a y be a v ail a ble i n 
he alt h a ut h orit y d at a b ases f or p u bli c a ccess, as re q uire d b y l o c al re g ul ati o n, a n d will b e 
m a d e a v ail a bl e u p o n r e q u e st.  F or  m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n 
S h ari n g of Cli ni c al St u d y I nf or m ati o n at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  
htt ps:// w w w.r o c he. c o m/i n n o v ati o n/ pr o cess/cli ni c al -tri als/ d at a-s h ari n g/ 
 
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.  F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y o f 
t h e r e s p e cti v e C S R .  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or 
w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, 
t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u bli c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.  
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a.  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt.  
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or  p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o nit ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or  p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
9. 7  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y p r ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
A ar o n s o n N K, A h m e d z ai S, B er g m a n B, et al. T h e  E ur o p e a n Or g a ni z ati o n f or R e s e ar c h 
a n d Tr e at m e nt of C a n c er Q L Q -C 3 0: a q u alit y -of -lif e i n str u m e nt f or u s e i n 
i nt er n ati o n al cli ni c al tri al s i n o n c ol o g y. J N atl C a n c er I n st 1 9 9 3; 8 5: 3 6 5 7 6.  
A g ar w al N, V ai s h a m p a y a n U, Gr e e n M, et al. P h a s e 1 b st u d y ( C O S MI C -0 2 1 ) of 
c a b o z a nti ni b i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b i n s oli d t u m or s: re s ult s of t h e d o s e 
e s c al ati o n st a g e i n p ati e nt s wit h tr e at m e nt -n aï v e a d v a n c e d R C C. A n n O n c ol 
2 0 1 8; 2 9  ( S u p pl 8): viii 3 0 8. 
At ki n s M B , M c D er m ott D F, P o wl e s T, et al. I M m oti o n 1 5 0: a  p h a s e II t ri al i n u ntr e at e d 
m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a ( m R C C) p ati e nt s ( pt s) of at e z oli z u m a b ( at e z o) a n d 
b e v a ci z u m a b ( b e v) v s a n d f oll o wi n g at e z o or s u niti ni b ( s u n). J Cli n O n c ol  
2 0 1 7; 3 5( S u p pl 1 5) ;4 5 0 5 . 
A u vr a y M, A u cli n E, B art h el e m y P, et al. S e c o n d -li n e t arg et e d t h er a pi e s aft er 
ni v ol u m a b -i pili m u m a b f ail ur e i n m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a. E ur J C a n c er 
2 0 1 9; 1 0 8: 3 3 4 0.  
B or g h a ei H, P a z -Ar e s L, H or n L, et al. Ni v ol u m a b v er s u s d o c et a x el i n a d v a n c e d 
n o n -s q u a m o u s  n o n s m all -c ell l u n g c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 5; 3 7 3 ; 1 6 2 73 9.  
Br et z F,  M a ur er W,  Br a n n at h W,  et al. A gr a p hi c al a p pr o a c h t o s e q u e nti all y r ej e cti v e 
m ulti pl e t e st pr o c e d ur e s. St at M e d  2 0 0 9; 2 8: 5 8 6 6 0 4.  
Br o o k m e y er R, Cr o wl e y J. A c o nfi d e n c e i nt er v al f or t h e m e di a n s ur vi v al ti m e. Bi o m etri c s 
1 9 8 2: 3 8; 2 9 4 1.  
Br o o k s  R. E ur o Q ol: t h e c urr e nt st at e of pl a y. H e alt h P oli c y 1 9 9 6; 3 7: 5 3 7 2.  
B ur m a n C F, S o n e s s o n C, G uil b a u d O, et al. A r e c y cli n g fr a m e w or k f or t h e c o n str u cti o n 
of B o nf err o ni -b a s e d m ulti pl e t e st s. St at M e d 2 0 0 9; 2 8: 7 3 9 6 1.  
C a b o m et y x  ( c a b o z a nti ni b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s, I p s e n P h ar m a. 2 0 1 9 
[ cit e d: 2 6 F e br u ar y 2 0 2 0]. A v ail a bl e fr o m:  
htt p s:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ e n/ d o c u m e nt s/ pr o d u ct -i nf or m ati o n/ c a b o m et y x-e p ar -
pr o d u ct -i nf or m ati o n _ e n. p df 
C a b o m et y x  (c a b o z a nti ni b) U. S. P a c k a g e I n s ert, E x eli xi s. J a n u ar y 2 0 1 9. 
[ cit e d 2 1  J a n u ar y 2 0 2 0]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. a c c e s s d at a.f d a. g o v/ dr u g s atf d a _ d o c s/l a b el/ 2 0 1 9/ 2 0 8 6 9 2 s 0 0 3l bl. p df  
C a pit a ni o U, M o nt or si F. R e n al c a n c er. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 8 9 4 – 9 0 6.  
C h a n z á N M, Xi e W, Bil e n M A, et al. C a b o z a nt i ni b i n a d v a n c e d n o ncl e ar -c ell r e n al c ell 
c ar ci n o m a: a m ulti c e ntr e, r etr o s p e cti v e, c o h ort st u d y. L a n c et O n c ol 
2 0 1 9; 2 0: 5 8 1 9 0.  
C h o u eiri T K, E s c u di er B, P o wl e s T, et al. C a b o z a nti ni b v er s u s e v er oli m u s i n a d v a n c e d 
r e n al-c ell c ar ci n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 5; 3 7 3: 1 8 1 4 2 3.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
C h o u eiri T K, E s c u di er B, P o wl e s T, et al. C a b o z a nti ni b  v er s u s  e v er oli m u s i n a d v a n c e d 
r e n al c ell c ar ci n o m a ( M E T E O R): fi n al r e s ult s fr o m a r a n d o mi s e d, o p e n-l a b el, 
p h a s e 3 tri al. L a n c et O n c ol 2 0 1 6; 1 7: 9 1 7 2 7.  
C h o u eiri T K, H al a bi S, S a nf or d B L , et al. C a b o z a nti ni b v er s u s s u niti ni b a s i niti al t ar g et e d 
t h er a p y f or p ati e nt s wit h m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a of p o or or i nt er m e di at e 
ri s k: t h e Alli a n c e A 0 3 1 2 0 3 C A B O S U N tri al. J Cli n O n c ol 2 0 1 7a ; 3 5: 5 9 17.  
C h o u eiri T K, H e s s el C, H al a bi S, et al. C a b o z a nti ni b v er s u s s u niti ni b a s i niti al t h er a p y f or 
m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a  of i nt er m e di at e or p o or ri s k ( Alli a n c e A 0 3 1 2 0 3 
C A B O S U N r a n d o mi s e d tri al): pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al b y i n d e p e n d e nt r e vi e w a n d 
o v er all s ur vi v al u p d at e. E ur J C a n c er 2 0 1 8; 9 4: 1 1 5 2 5.  
C h o u eiri T K, Ri ni BI, L ar ki n J M, et al. A v el u m a b pl u s a xiti ni b v s s u niti ni b a s fir st -li n e 
tr e at m e nt of a d v a n c e d r e n al c ell c ar ci n o m a: p h a s e 3 st u d y ( J A V E LI N R e n al 1 0 1). 
J Cli n O n c 2 0 1 7 b; 3 5 ( S u p pl 1 5): T P S 4 5 9 4.  
D a b e st a ni S, T h or st e n s o n A, Li n d bl a d P, et  al. R e n al c ell c ar ci n o m a r e c urr e n c e s a n d 
m et a st a s e s i n pri m ar y n o n -m et a st ati c p ati e nt s: a p o p ul ati o n -b a s e d st u d y. W orl d J 
Ur ol 2 0 1 6; 3 4: 1 0 8 1 6.  
D e n g R, B u m b a c a D, P a st u s k o v a s C V, et al. Pr e cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s, 
p h ar m a c o d y n a mi c s, ti s s u e di stri b uti o n, a n d t u m or p e n etr ati o n of a nti P D -L 1 
m o n o cl o n al a nti b o d y, a n i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or. M A b s 2 0 1 6; 8: 5 9 3 6 0 3.  
[ E M A] E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y. G ui d eli n e o n t h e e v al u ati o n of a nti-c a n c er  m e di ci n al 
pr o d u ct s i n m a n [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 2 [ cit e d 2 1 J a n u ar y 2 0 2 0] . 
A v ail a bl e  fr o m: 
htt p s :// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ d o c s/ e n _ G B/ d o c u m e nt _li br ar y/ S ci e ntifi c _ g ui d eli n e/ 2 0 1
3/ 0 1/ W C 5 0 0 1 3 7 1 2 8. p df.  
E s c u di er B, Ei s e n T, St a dl er W M, et al. S or af e ni b f or tr e at m e nt of r e n al c ell c ar ci n o m a: 
fi n al effi c a c y a n d s af et y r e s ult s of t h e p h a s e III tr e at m e nt a p pr o a c h e s i n r e n al 
c a n c er gl o b al e v al u ati o n tri al. J Cli n O n c ol 2 0 0 9; 2 7: 3 3 1 2 – 8.  
E s c u di er B, Pl u z a n s k a A, K or al e w s ki P, et al. B e v a ci z u m a b pl u s i nt erf er o n alf a -2 a f or 
tr e at m e nt of m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a: a r a n d o mi s e d, do u bl e -bli n d p h a s e III 
tri al. L a n c et 2 0 0 7; 3 7 0: 2 1 0 31 1.  
E ur o Q ol Gr o u p. E ur o Q ol: a n e w f a cilit y f or t h e m e a s ur e m e nt of h e alt h -r el at e d q u alit y of 
lif e. H e alt h P oli c y 1 9 9 0; 1 6: 1 9 92 0 8.  
[ F D A] F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n. U. S. D e p art m e nt of H e alt h a n d H u m a n S er vi c e s. 
G ui d a n c e f or i n d u str y: cli ni c al tri al e n d p oi nt s f or t h e a p pr o v al of c a n c er dr u g s a n d 
bi ol o gi c s. [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 8 [ cit e d: 2 1 J a n u ar y 2 0 2 0]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w.f d a. g o v/ m e d i a/ 7 1 1 9 5/ d o w nl o a d. 
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, 
o p e n -l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
Fit z si m m o n s D, J o h n s o n C D, G e or g e S, et al. D e v el o p m e nt of a di s e a s e s p e cifi c q u alit y 
of lif e ( Q o L) q u e sti o n n air e m o d ul e t o s u p pl e m e nt t h e E O R T C c or e c a n c er Q o L 
q u e sti o n n air e, t h e Q L Q -C 3 0 i n p ati e nt s wit h p a n cr e ati c c a n c er. E O R T C St u d y 
Gr o u p o n Q u alit y of  Lif e. E ur J C a n c er 1 9 9 9; 3 5: 9 3 9 4 1.  
Fr e b el H, Ni n dl V, S c h u e p b a c h R A, et al. Pr o gr a m m e d d e at h 1 pr ot e ct s fr o m f at al 
cir c ul at or y f ail ur e d uri n g s y st e mi c vir u s i nf e cti o n of mi c e. J E x p M e d 
2 0 1 2; 2 0 9: 2 4 8 5 9 9.  
Gli m m E, M a ur er W, Br et z  F. Hi er ar c hi c al t e sti n g of m ulti pl e e n d p oi nt s i n 
gr o u p -s e q u e nti al tri al s. St at M e d 2 0 1 0; 2 9: 2 1 9 2 8.  
H al e s R K, B a n c h er e a u J, Ri b a s A, et al. A s s e s si n g o n c ol o gi c b e n efit i n cli ni c al tri al s of 
i m m u n ot h er a p y a g e nt s. A n n O n c ol 2 0 1 0; 2 1: 1 9 4 45 1.  
H e n g D Y, Xi e W, R e g a n M M, et al. Pr o g n o sti c f a ct or s f or o v er all s ur vi v al i n p ati e nt s wit h 
m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a tr e at e d wit h v a s c ul ar e n d ot h eli al gr o wt h 
f a ct ort ar g et e d a g e nt s: r e s ult s fr o m a l ar g e, m ulti c e nt er st u d y. J Cli n O n c 
2 0 0 9; 2 7: 5 7 9 4 9.  
H er b st R S, B a a s P , Ki m D W, et al. P e m br oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or pr e vi o u sl y 
tr e at e d P DL 1 -p o siti v e, a d v a n c e d n o n s m all -c ell l u n g c a n c er ( K E Y N O T E -0 1 0): 
a  r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7; 1 5 4 05 0.  
H er b st R S, S ori a J C, K o w a n et z M et al. Pr e di cti v e c orr el at e s o f r e s p o n s e t o t h e 
a nti -P D -L 1 a nti b o d y at e z oli z u m a b  i n c a n c er p ati e nt s. N at ur e 2 0 1 4; 5 1 5: 5 6 37.  
H er d m a n M, G u d e x C, Ll o y d A, et al. D e v el o p m e nt a n d pr eli mi n ar y t e sti n g of t h e n e w 
fi v e-l e v el v er si o n of E Q-5 D ( E Q -5 D -5 L). Q u al Lif e R e s 2 0 1 1; 2 0: 1 7 2 7 3 6.  
H u d e s G, C ar d u c ci M, T o m c z a k P, et al. T e m sir oli m u s, i nt erf er o n alf a, or b ot h f or 
a d v a n c e d r e n al -c ell c ar ci n o m a. N E n gl  J M e d 2 0 0 7; 3 5 6: 2 2 7 1 8 1.  
H u n g H M, W a n g S J, O’ N ei ll R. St ati sti c al c o n si d er ati o n s f or t e sti n g m ulti pl e e n d p oi nt s i n 
gr o u p s e q u e nti al or a d a pti v e cli ni c al tri al s. J Bi o p h ar m St at 2 0 0 7; 1 7 : 1 2 0 11 0.  
J a n s s e n M F, Pi c k ar d A S, G oli c ki D, et al.  M e a s ur e m e nt pr o p erti e s of t h e E Q -5 D -5 L 
c o m p ar e d t o t h e E Q -5 D -3 L a cr o s s ei g ht p ati e nt gr o u p s: a m ulti -c o u ntr y st u d y. 
Q u al Lif e R e s 2 0 1 3; 2 2: 1 7 1 7 2 7.  
J o h n s o n M L, E at o n K, H al m o s B, et al. P h a s e 2 tri al of  m o c eti n o st at  i n c o m bi n ati o n wit h 
d ur v al u m a b i n N S C L C p ati e nt s wit h pr o gr e s si o n o n pri or c h e c k p oi nt i n hi bit or 
t h er a p y. [ a b str a ct] SI T C 2 0 1 8: a b str a ct 0 2 7. 
K o J J, Xi e W, Kr o e g er N, et al. T h e I nt er n ati o n a l M et a st ati c R e n al C ell C ar ci n o m a 
D at a b a s e C o n s orti u m m o d el a s a pr o g n o sti c t o ol i n  p ati e nt s wit h m et a st ati c r e n al  
c ell c ar ci n o m a pr e vi o u sl y tr e at e d wit h fir st -li n e t ar g et e d t h er a p y: a 
p o p ul ati o n -b a s e d st u d y. L a n c et O n c ol 2 0 1 5; 1 6: 2 9 3 3 0 0.  
K o s h ki n V S, B ar at a P C, Z h a n g T, et al. Cli ni c al a cti vit y of ni v ol u m a b i n p ati e nt s wit h 
n o n cl e ar -c ell r e n al c ell c ar ci n o m a. J I m m u n ot h er C a n c er 2 0 1 8; 6: 9.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
K wil a s A R, Ar di a ni A, D o n a h u e R N, et al. D u al eff e ct s of a t ar g et e d s m all -m ol e c ul e 
i n hi bit or ( c a b o z a nti ni b) o n i m m u n e-m e di at e d killi n g of t u m or c ell s a n d i m m u n e 
t u m or mi cr o e n vir o n m e nt p er mi s si v e n e s s w h e n c om bi n e d wit h a c a n c er v a c ci n e. 
J  Tr a n sl M e d 2 0 1 4; 1 2: 2 9 4.  
L a c y S, Ni el s e n J, Y a n g B, et al . P o p ul ati o n e x p o s ur e-r e s p o n s e a n al y si s of c a b o z a nti nib 
effi c a c y a n d s af et y e n d p oi nt s i n p ati e nt s wit h r e n al c ell c ar ci n o m a. 
C a n c er  C h e m ot h er  P h ar m a c ol 2 0 1 8; 8 1: 1 0 6 1 – 7 0.  
L a n K K G, D e M et s D L. Di s cr et e s e q u e nti al b o u n d ari e s f or cli ni c al tri al s. 
Bi o m etri k a  1 9 8 3; 7 0: 6 5 9 6 3 . 
L e D T, Ki m T W, C ut s e m E V, et al. P h a s e II o p e n -l a b el st u d y of p e m br oli z u m a b i n 
tr e at m e nt-r efr a ct or y, mi cr o s at ellit e i n st a bilit y-hi g h/ mi s m at c h r e p air -d efi ci e nt 
m et a st ati c c ol or e ct al c a n c er: K E Y N O T E -1 6 4. J Cli n O n c ol 2 0 2 0; 3 8: 1 1 9.  
L e al T A, H or n L, V el a st e g ui K, et al. P S 0 2. 0 8 e vi d e n c e of cli ni c al a cti vit y of sitr a v ati ni b 
i n c o m bi n ati o n wit h ni v ol u m a b i n N S C L C p ati e nt s pr o gr e s si n g o n pri or c h e c k p oi nt 
i n hi bit or t h er a p y: t o pi c: m e di c al o n c ol o g y. J T h or a c O n c ol 
2 0 1 7; 1 2  ( S u p pl 1) : S 1 5 6 7. 
L e e C. S h a h A Y, M a k k er V, et al. 1 1 8 7 P D P h a s e II st u d y of l e n v ati ni b pl u s 
p e m br oli z u m a b f or di s e a s e pr o gr e s si o n aft er P D -1/ P D -L 1 i m m u n e c h e c k p oi nt 
i n hi bit or i n m et a st ati c cl e ar c ell r e n al c ell c ar ci n o m a ( m c c R C C): re s ult s of a n 
i nt eri m a n al y si s. A n n O n c ol 2 0 1 9; 3 0( S u p pl 5): m d z 2 5 3 0 1 3.  
L u X, H or n er J W, P a ul E, et al. Eff e cti v e c o m bi n at ori al i m m u n ot h er a p y f or 
c a str ati o n -r e si st a nt pr o st at e c a n c er. N at ur e 2 0 1 7; 5 4 3: 7 2 83 2.  
M c D er m ott D F, H u s e ni M A, At ki n s M B, et al. Cli ni c al a cti vit y a n d m ol e c ul ar c orr el at e s of 
r e s p o n s e t o at e z oli z u m a b al o n e or i n c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u ma b v er s u s 
s u niti ni b i n r e n al c ell c ar ci n o m a. N at M e d 2 0 1 8; 2 4: 7 4 9 5 7.  
M c D er m ott D F, L e e J L, Zi o br o M, et al. Fir st -li n e p e m br oli z u m a b ( p e m br o) m o n ot h er a p y 
f or a d v a n c e d n o ncl e ar -c ell r e n al c ell c ar ci n o m a ( n c c R C C): r e s ult s fr o m 
K E Y N O T E -4 2 7 c o h ort B. J Cli n O n c ol 2 0 1 9; 3 7( S u p pl 7): 5 4 6.  
M c Gr e g or B A, M c K a y R R, Br a u n D A, et al. R e s ult s of a m ulti c e nt er p h a s e II st u d y of 
at e z oli z u m a b a n d b e v a ci z u m a b f or p ati e nt s wit h m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a 
wit h v ari a nt hi st ol o g y a n d/ or a ar c o m at oi d f e at ur e s. J Cli n O n c ol 2 0 2 0; 3 8: 6 3 7 0.  
M ar o u n R, Mitr of a n L, B e nj a mi n L, et al. R e a l lif e p att er n s of c ar e a n d pr o gr e s si o n fr e e 
s ur vi v al i n m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a p ati e nt s: r etr o s p e cti v e a n al y si s  of 
cr o s s -s e cti o n al d at a. B M C C a n c er 2 0 1 8; 1 8: 2 1 4.  
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.  
M ot z er R J, Al e k s e e v B, R h a S Y, et al. L e n v ati ni b pl u s p e m br oli z u m a b or e v er oli m u s f or 
a d v a n c e d r e n al c ell c ar ci n o m a  [ a b str a ct]. N E n gl J M e d 2 0 2 1 . 
A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w. n ej m. or g/ d oi/f ull/ 1 0. 1 0 5 6/ N E J M o a 2 0 3 5 7 1 6.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
M ot z er R J, B a ci k J, S c h w art z L H, et al. Pr o g n o sti c f a ct or s f or s ur vi v al i n pr e vi o u sl y 
tr e at e d p ati e nt s wit h m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a. J Cli n O n c ol 2 0 0 4; 2 2: 4 5 46 3.  
M ot z er R J, B a n d er N H, N a n u s D M. R e n al -c ell c ar ci n o m a. N E n gl J M e d 
1 9 9 6; 3 3 5: 8 6 5 7 5.  
M ot z er R J, E s c u di er B, M c D er m ott D F, et al . Ni v ol u m a b v er s u s e v er oli m u s i n a dv a n c e d 
r e n al-c ell c ar ci n o m a. N E n gl  J M e d 2 0 1 5 a ; 3 7 3: 1 8 0 31 3.  
M ot z er R J, E s c u di er B, O u d ar d S, et al. P h a s e 3 tri al of e v er oli m u s f or m et a st ati c r e n al 
c ell c ar ci n o m a : fi n al r e s ult s a n d a n al y si s of pr o g n o sti c f a ct or s. 
C a n c er  2 0 1 0; 1 1 6: 4 2 5 6 6 5.  
M ot z er R J, H ut s o n T E, Gl e n H, et al. L e n v ati ni b, e v er oli m u s, a n d t h e c o m bi n ati o n i n 
p ati e nt s wit h m et a st ati c  r e n al c ell c ar ci n o m a: a r a n d o mi s e d, p h a s e 2, o p e n-l a b el, 
m ulti c e ntr e tri al. L a n c et O n c ol 2 0 1 5 b; 1 6: 1 4 7 3 8 2.  
M ot z er R J, H ut s o n T E, T o m c z a k P, et al. S u niti ni b v er s u s i nt erf er o n alf a i n m et a st ati c 
r e n al-c ell c ar ci n o m a. N E n gl J M e d 2 0 0 7; 3 5 6: 1 1 5 2 4.  
M ot z er R J , J o n a s c h E, Mi c h a el s o n M D, et al. N C C N g ui d eli n e s i n si g ht s: ki d n e y c a n c er, 
v er si o n 2. 2 0 2 0 . J N atl C o m pr C a n c N et w 2 0 1 9 a ; 1 7: 1 2 7 88 5.  
M ot z er R J, P e n k o v K, H a a n e n J. , et al. A v el u m a b pl u s a xiti ni b v er s u s s u niti ni b f or 
a d v a n c e d r e n al -c ell c ar ci n o m a. N E n gl J  M e d 2 0 1 9 b; 3 8 0: 1 1 0 3 1 5.  
M ot z er R J, P o wl e s T, At ki n s M B, et al. I M m oti o n 1 5 1: a  r a n d o mi z e d p h a s e III st u d y of 
at e z oli z u m a b pl u s b e v a ci z u m a b v s s u niti ni b i n u ntr e at e d m et a st ati c r e n al c ell 
c ar ci n o m a ( m R C C). J Cli n O n c ol 2 0 1 8 b; 3 6( S u p pl 6): 5 7 8.  
M ot z er R J, T a n ni r N M, M c D er m ott D F, et al. Ni v ol u m a b pl u s i pili m u m a b v er s u s s u niti ni b 
i n a d v a n c e d r e n al-c ell c ar ci n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 8 a; 3 7 8: 1 2 7 7 9 0.  
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. R e c o m m e n d ati o n s of t h e N C C N 
C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e [r e s o ur c e o n t h e i nt er n et]. 2 0 2 1 [ cit e d: 
2 8 M a y 2 0 2 1]. A v ail a bl e fr o m:  
htt p s:// w w w. n c c n. or g/ d o c s/ d ef a ult -s o ur c e/ c o vi d -1 9/ 2 0 2 1 _ c o vi d -
1 9 _ v a c ci n ati o n _ g ui d a n c e _ v 2 -0. p df ? sf vr s n = b 4 8 3 d a 2 b _ 2  
P at n ai k A, S w a n s o n K D, C si z m a di a E, et al. C a b o z a nti ni b er a di c at e s a d v a n c e d m uri n e 
pr o st at e c a n c er b y a cti v ati n g a ntit u m or i n n at e i m m u nit y. C a n c er Di s c o v 
2 0 1 7; 7: 7 5 0 6 5.  
P e ar m a n T P, B e a u m o nt J L, Mr o c z e k D, et al. V ali dit y a n d u s ef ul n e s s of a si n gl e -it e m 
m e a s ur e of p ati e nt -r e p ort e d b ot h er fr o m si d e eff e ct s of c a n c er t h er a p y. 
C a n c er  2 0 1 8; 1 2 4: 9 9 1 7.  
R a o D, B utt Z, R o s e n bl o o m S, et al. A c o m p ari s o n of t h e R e n al C ell 
C ar ci n o m a -S y m pt o m I n d e x ( R C C -SI) a n d t h e F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er 
T h er a p y -Ki d n e y S y m pt o m I n d e x ( F K SI). J P ai n S y m pt o m M a n a g e 2 0 0 9; 3 8: 2 9 1 8.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
Ri ni BI, E s c u di er B, T o m c z a k P, et al. C o m p ar ati v e eff e cti v e n e s s of a xiti ni b v er s u s 
s or af e ni b i n a d v a n c e d r e n al c ell c ar ci n o m a ( A XI S): a r a n d o mi s e d p h a s e 3 tri al. 
L a n c et 2 0 1 1; 3 7 8: 1 9 3 1 9.  
Ri ni BI, M ot z er R J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b ( at e z o)
  b e v a ci z u m a b ( b e v) v er s u s 
s u niti ni b ( s u n) i n pt s wit h u ntr e at e d m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a ( m R C C) a n d 
s ar c o m at oi d ( s ar c) hi st ol o g y: I M m oti o n 1 5 1 s u b gr o u p a n al y si s. J Cli n O n c ol 
2 0 1 9 c; 3 7( S u p pl 1 5): 4 5 1 2.  
Ri ni BI, Pli m a c k E R, St u s V , et al. P e m br oli z u m a b pl u s a xiti ni b v er s u s s u niti ni b f or 
a d v a n c e d r e n al -c ell c ar ci n o m a. N E n gl J M e d 2 0 1 9 b ; 3 8 0: 1 1 1 62 7.  
Ri ni BI, P o wl e s T, At ki n s M B, et al. At e z oli z u m a b  pl u s b e v a ci z u m a b v er s u s s u niti ni b i n 
p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y u ntr e at e d m et a st ati c r e n al c ell c ar ci n o m a (I M m oti o n 1 5 1): a 
m ulti c e ntr e, o p e n -l a b el, p h a s e 3, r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. 
L a n c et  2 0 1 9 a ; 3 9 3: 2 4 0 41 5.  
Ritt m e y er A, B arl e si F, W at er k a m p D, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el i n p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n s m all -c ell l u n g c a n c er ( O A K): a  p h a s e 3, o p e n -l a b el, 
m ulti c e ntr e r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 7; 3 8 9  : 2 5 56 5.  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y: a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
R ot hr o c k N E, J e n s e n S E, B e a u m o nt J L, et al. D e v el o p m e nt a n d i niti al v ali d ati o n of t h e 
N C C N/ F A C T s y m pt o m i n d e x f or a d v a n c e d ki d n e y c a n c er. V al u e H e alt h 
2 0 1 3; 1 6: 7 8 9 9 6.  
S e n ni n o B, K u h n ert F, T a br u y n S P, et al. C ell ul ar s o ur c e a n d  a m o u nt of v a s c ul ar 
e n d ot h eli al gr o wt h f a ct or a n d pl at el et -d eri v e d gr o wt h f a ct or i n t u m or s d et er mi n e 
r e s p o n s e t o a n gi o g e n e si s i n hi bit or s. C a n c er R e s 2 0 0 9; 6 9: 4 5 2 7 3 6.  
[ SI T C] S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er st at e m e nt o n S A R S-C o V -2 v a c ci n ati o n a n d 
c a n c er I m m u n ot h er a p y [r e s o ur c e o n t h e i nt er n et]. Pr e s s r el e a s e: 2 3 D e c e m b er 
2 0 2 0 [ cit e d: 2 8 M a y 2 0 2 1]. A v ail a bl e fr o m:  
htt p s:// w w w. sit c a n c er. or g/ a b o ut sit c/ pr e s s -r el e a s e s/ 2 0 2 0/ sit c-st at e m e nt -s ar s -c o v -2 -
v a c ci n ati o n -c a n c er -i m m u n ot h er a p y. 
St er n b er g C N, D a vi s I D, M ar di a k J, et al. P a z o p a ni b i n l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
r e n al c ell c ar ci n o m a: r e s ult s of a r a n d o mi z e d p h a s e III tri al. J Cli n O n c ol 
2 0 1 0 ; 2 8: 1 0 6 18.  
T a gri s s o ®  ( o si m erti ni b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s , A str a Ze n e c a A B. 2 0 1 9 
[ cit e d 2 6 F e br u ar y 2 0 2 0]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ e n/ d o c u m e nt s/ pr o d u ct -i nf or m ati o n/t a gri s s o-e p ar -
pr o d u ct -i nf or m ati o n _ e n. p df. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a gri s s o  ( o si m erti ni b) U. S. P a c k a g e I n s ert, A str a Z e n e c a. N o v e m b er 2 0 1 5. 
[ cit e d 2 1  J a n u ar y 2 0 2 0].  A v ail a bl e fr o m:  
htt p s:// w w w. a c c e s s d at a.f d a. g o v/ dr u g s atf d a _ d o c s/l a b el/ 2 0 1 5/ 2 0 8 0 6 5 s 0 0 0l bl. p df . 
T e c e ntri q ®  ( at e z oli z u m a b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s , R o c h e R e gi str ati o n 
G m b H. 2 0 1 9 [ cit e d 2 6 F e br u ar y 2 0 2 0]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ e n/ d o c u m e nt s/ pr o d u ct -i nf or m ati o n/t e c e ntri q-e p ar -
pr o d u ct -i nf or m ati o n _ e n. p df. 
T e c e ntri q ( at e z oli z u m a b) U. S. P a c k a g e I n s ert, G e n e nt e c h. J u n e 2 0 1 8 [ cit e d 
2 1  J a n u ar y  2 0 2 0 ]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. a c c e s s d at a.f d a. g o v/ dr u g s atf d a _ d o c s/l a b el/ 2 0 1 8/ 7 6 1 0 3 4 s 0 1 0l bl. p df.  
T o p ali a n S L, H o di F S, Br a h m er J R, et al. S af et y, a cti vit y, a n d i m m u n e c orr el at e s of 
a nti P D -1 a nti b o d y i n c a n c er. N E n gl J M e d 2 0 1 2; 3 6 6: 2 4 4 3 5 4.  
W el l s J C, St u k ali n I, N ort o n C, et al. T hir d -li n e t ar g et e d t h er a p y i n m et a st ati c r e n al c ell 
c ar ci n o m a: r e s ult s fr o m t h e I nt er n ati o n al M et a st ati c R e n al C ell C ar ci n o m a 
D at a b a s e C o n s orti u m. E ur Ur ol 2 0 1 7; 7 1: 2 0 4 9.  
X al k ori  ( cri z oti ni b) S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s , Pfi z er E ur o p e M A E EI G. 
2 2  J a n u ar y 2 0 2 0 [ cit e d 2 6 F e br u ar y 2 0 2 0]. A v ail a bl e fr o m:  
htt p s:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ e n/ d o c u m e nt s/ pr o d u ct -i nf or m ati o n/ x al k ori-e p ar -
pr o d u ct -i nf or m ati o n _ e n. p df. 
X al k ori  ( cri z oti ni b) U. S. P a c k a g e I n s ert, Pfi z er. J u n e 2 0 1 9. [ cit e d 2 1 J a n u ar y 2 0 2 0].  
A v ail a bl e fr o m:  htt p s ://l a b eli n g. pfi z er. c o m/ s h o wl a b eli n g. a s p x ?i d = 6 7 6. 
Y a k e s F M, C h e n J, T a n J, et al. C a b o z a nti ni b ( X L 1 8 4), a n o v el M E T a n d V E G F R 2 
i n hi bit or, si m ult a n e o u sl y s up pr e s s e s m et a st a si s, a n gi o g e n e si s, a n d t u m or gr o wt h. 
M ol C a n c er T h er 2 0 1 1; 1 0: 2 2 9 8 3 0 8.  
Z h a n g T, G o n g J, M ai a M C, et al. S y st e mi c t h er a p y f or n o n – cl e ar -c ell r e n al c ell 
c ar ci n o m a. A m S o c Cli n O n c ol E d u c B o o k 2 0 1 7; 3 7: 3 3 7 4 2.  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 9 /Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x 1 
S c h e d ul e o f A cti viti e s 
A s s e s s m e nt Wi n d o w ( D a y s) a  
S cr e e ni n g  b  
Tr e at m e nt C y cl e s  
( 2 1-d a y c y cl e s)  
Tr e at m e nt 
Di s c o nti n u ati o n  
F oll o w -U p 
( 1 m o nt h)  
D a y s – 2 8 t o  – 1  
D a y s – 1 4 t o  – 1  
D a y 1  
( 3 d a y s)  
 3 0 D a y s aft er Fi n al 
D o s e  
I nf or m e d c o n s e nt  
x  c 
T u m or ti s s u e s p e ci m e n s  d  
x  
D e m o gr a p hi c d at a  
x  
M e di c al hi st or y, i n cl u di n g c a n c er a n d R C C 
hi st or y,  a n d b a s eli n e c o n diti o n s  
x  
P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e e  
x  
x  
x  f, g  
Vit al si g n s  h  
x  
x  
x  
C -r e a cti v e pr ot ei n ( C R P)
x  
W ei g ht  
x  
x  
x  
H ei g ht  
x  
C o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n  i 
x  
x  
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n  j 
x  k 
K ar n of s k y  P erf or m a n c e St at u s  
x  
x  k 
x  
E C G  ( 1 2-l e a d)/ E c h o c ar di o gr a m l 
x  l 
x  
x  
H e m at ol o g y  m  
x  
x  k 
x  
C h e mi str y  n  
x  
x  k 
x  
Pr e g n a n c y t e st  o  
x  
x  k 
x  
C o a g ul ati o n (I N R, a P T T)  
x  
x  
T S H, fr e e T 3 ( or t ot al T 3), fr e e T 4  p  
x  
x  k 
x  
Vir al s er ol o g y  q  
x  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
A p p e n di x  1  S c h e d ul e of A cti viti e s  ( c o nt.) 
A s s e s s m e nt Wi n d o w ( D a y s) a  
S cr e e ni n g  b  
Tr e at m e nt C y cl e s  
( 2 1-d a y c y cl e s)  
Tr e at m e nt 
Di s c o nti n u ati o n  
F oll o w -U p 
( 1 m o nt h)  
D a y s – 2 8 t o  – 1  
D a y s – 1 4 t o  – 1  
D a y 1  
( 3 d a y s)  
 3 0 D a y s aft er Fi n al 
D o s e  
Uri n al y si s  r, s 
x  
x  k 
U P C R  
x  
x k,  t 
P K s a m pl e s  
S e e A p p e n di x  2  
A D A s a m pl e s  
S e e A p p e n di x  2  
Bl o o d s a m pl e f or bi o m ar k er s  
( c e ntr al l a b or at or y) 
S e e A p p e n di x  2  
Uri n e s a m pl e f or bi o m ar k er s  
( c e ntr al l a b or at or y) 
S e e A p p e n di x  2  
Bl o o d s a m pl e f or R B R ( o pti o n al)  u  
x  
T u m or bi o p s y, if cli ni c all y f e a si bl e 
At ti m e of r a di o gr a p hi c pr o gr e s si o n  v 
T u m or ti s s u e bi o p s y at ot h er ti m e p oi nt s 
( o pti o n al) w  
A n y ti m e d uri n g st u d y tr e at m e nt, o b s er v ati o n F U or s ur vi v al F U  
( at i n v e sti g at or' s di s cr eti o n) 
T u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s  
x  x 
x  y, z 
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s
 a a  
x  
x  
x  
A d v er s e e v e nt s  b b  
x  
x  
x  
x  
At e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n  
x  c c 
C a b o z a nti ni b di s p e n si n g/r e c o n cili ati o n  
x d d  
S ur vi v al f oll o w -u p a n d a nti -c a n c er tr e at m e nt  
x  e e  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; C R P   C -r e a cti v e pr ot ei n; C T  c o m p ut e d t o m o gr a p h y; E O R T C   E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er; F K SI -1 9   F u n cti o n al A s s e s s m e nt of C a n c er T h er a p y -Ki d n e y S y m pt o m I n d e x 1 9; F U   f oll o w-u p; H B c A b   h e p atiti s B c or e a nti b o d y; 
H B s A g
  h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n; H B V   h e p atiti s B vir u s; H C V   h e p atiti s C vir u s; L V E F   l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n; M RI  m a g n eti c 
r e s o n a n c e i m a gi n g; N A  n ot a p pli c a bl e; P K   p h ar m a c o ki n eti c; P R O   p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e; R B R  R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y; 
R C C
  r e n al c ell c ar ci n o m a; R E CI S T v 1. 1   R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n 1. 1; U P C R
  Uri n e Pr ot ei n/ Cr e ati ni n e r ati o.  
N ot e s:  O n tr e at m e nt d a y s, all a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d pri or t o d o si n g, u nl e s s ot h er wi s e s p e cifi e d.  
a  T h e fir st d o si n g d a y ( D a y 1 of C y cl e 1) s h o ul d o c c ur wit hi n 3 d a y s fr o m t h e d at e of r a n d o mi z ati o n.  
b  Writt e n i nf or m e d c o n s e nt i s r e q uir e d f or p erf or mi n g a n y st u d y -s p e cifi c t e st s or pr o c e d ur e s.  Si g ni n g of t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m c a n o c c ur 
o ut si d e t h e 2 8 -d a y s cr e e ni n g p eri o d.  R e s ult s of st a n d ar d  of  c ar e t e st s or e x a mi n ati o n s p erf or m e d pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 
2 8  d a y s pri or t o st u d y e ntr y ( e x c e pt w h er e ot h er wi s e s p e cifi e d) m a y b e u s e d f or s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s r at h er t h a n r e p e ati n g s u c h  t e st s.  
If r e-s cr e e n i n g i s r e q uir e d, t h e n H B V, H C V, HI V, a n d C R P fr o m t h e i niti al s cr e e ni n g m a y b e a c c e pt a bl e f or s cr e e ni n g a s s e s s m e nt if p erf or me d 
 6 0 d a y s fr o m D a y 1 of C y cl e 1.  
c I nf or m e d c o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b ef or e a n y st u d y-s p e cifi c s cr e e ni n g pr o c e d ur e i s p erf or m e d a n d  m a y b e o bt ai n e d m or e t h a n 2 8 d a y s 
b ef or e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
d  R e pr e s e nt ati v e ar c hi v al t u m or ti s s u e s a m pl e a n d, if cli ni c all y f e a si bl e, a fr e s h t u m or s a m pl e o bt ai n e d at b a s eli n e f or e x pl or at or y r e s e ar c h o n 
bi o m ar k er s ( e. g., P D -L 1 st at u s vi a c e ntr al t e sti n g), i n cl u di n g bi o m ar k er a s s a y d e v el o p m e nt.  S e e  S e cti o n 4. 5. 7  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s. 
e  P ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e a s s e s s m e nt s ( E O R T C Q L Q-C 3 0, F K SI -1 9, a n d E Q -5 D -5 L q u e sti o n n air e s) will b e c o m pl et e d b ef or e t h e p ati e nt 
r e c ei v e s a n y i nf or m ati o n o n di s e a s e st at u s a n d pri or t o t h e p erf or m a n c e of n o n -P R O a s s e s s m e nt s t h at c o ul d bi a s p ati e nt’ s r ati n g a n d t h e 
a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt .  St u d y p er s o n n el s h o ul d c o nfir m all q u e sti o n n air e s f or c o m pl et e n e s s b ef or e t h e p ati e nt l e a v e s t h e 
i n v e sti g ati o n al sit e.  P ati e nt-r e p ort e d o ut c o m e i n str u m e nt s will b e c o m pl et e d b y p ati e nt s o n D a y 1 of e a c h c y cl e f or t h e fir st 1 2 c y cl e s a n d t h e n 
o n D a y 1 of e v er y ot h er c y cl e d uri n g st u d y tr e at m e nt, a n d at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit.  F or P R O s aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, pl e a s e s e e 
f o ot n ot e s f a n d g . 
f P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt f or a n y r e a s o n ot h er  t h a n pr o gr e s si v e di s e a s e or l o s s of cli ni c al b e n efit will c o m pl et e t h e 
q u e sti o n n air e s ( E O R T C Q L Q -C 3 0, F K SI 1 9, a n d E Q -5 D -5 L) at t h e e n d -of -tr e at m e nt vi sit a n d t h e n u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n w h e n g oi n g t o t h e 
cli ni c f or a n y st u d y -r el at e d a s s e s s m e nt s. 
g  All  p ati e nt s will c o m pl et e t h e E O R T C Q L Q -C 3 0, F K SI 1 9 a n d E Q -5 D -5 L q u e sti o n n air e s  at 4 s u b s e q u e nt s ur vi v al f oll o w - u p vi sit s (i. e.,  at 3, 6, 9, 
a n d 1 2 m o nt h s  aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1) or, f or p ati e nt s w h o c o nti n u e at e z oli z u m a b af t er r a di o gr a p hi c di s e a s e 
pr o gr e s si o n, l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.  S ur vi v al f oll o w -u p a s s e s s m e nt s m a y b e c o n d u ct e d o v er t h e t el e p h o n e.  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
h  Vit al si g n s i n cl u d e r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, s y st oli c a n d di a st oli c bl o o d pr e s s ur e , a n d t e m p er at ur e.  F or t h e fir st i nf u si o n, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, e v er y 1 5 (  5) mi n ut e s d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s 
aft er t h e i nf u si o n.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d or if 
s y m pt o m s o c c urr e d d uri n g t h e pr e vi o u s i nf u si o n, d uri n g t h e i nf u si o n a n d at 3 0  ( 1 0)  mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n.  
i T h e c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u d e s e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c, 
m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c s y st e m s.  
j P erf or m a li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d e x a mi n ati o n at s p e cifi e d ti m e p oi nt s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d at ot h er ti m e p oi nt s. 
k If s cr e e ni n g l a b or at or y a s s e s s m e nt s w er e p erf or m e d wit hi n 7 2 h o ur s pri or t o D a y 1 of C y cl e 1, t h e y d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d.  At all c y cl e s 
s u b s e q u e nt t o D a y 1 of C y cl e 1, K ar n of s k y  P erf or m a n c e St at u s a n d li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n m u st b e p erf or m e d wit hi n 9 6 h o ur s pri or t o 
st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.  
l 1 2 -l e a d E C G r e c or di n g s will b e o bt ai n e d d uri n g s cr e e ni n g ( wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt), o n D a y 1 of C ycl e 1 ( pr e d o s e), o n 
D a y 1 of C y cl e 2, o n D a y 1 of C y cl e 3, a n d e v er y 4  c y cl e s t h er e aft er (i. e., D a y 1 of C y cl e 7, D a y 1 of C y cl e  1 1, a n d s o o n) a n d at t h e 
e n d -of -tr e at m e nt vi sit.  P ati e nt s s h o ul d b e r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s pri or t o E C G r e c or di n g.  E l e ctr o c ar di o gr a m s will b e 
r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or t o d et er mi n e p ati e nt eli gi bilit y at s cr e e ni n g.  B a seli n e e v al u ati o n of L V E F ( e c h o c ar di o gr a m) s h o ul d b e c o n si d er e d f or 
all p ati e nt s, e s p e ci all y i n t h o s e wit h c ar di a c ri s k f a ct or s a n d/ or hi st or y of c or o n ar y art er y di s e a s e, a n d/ or ot h er art eri al t hr o m b o e m b oli c di s e a s e.  
If n o cli ni c al s y m pt o m s w er e pr e s e nt at s cr e e ni n g, E C G d o e s n ot n e e d t o b e r e p e at e d o n D a y 1 of C y cl e 1.  
m  H e m at ol o g y i n cl u d e s W B C c o u nt, R B C c o u nt, h e m o gl o bi n, h e m at o crit, pl at el et c o u nt, a n d diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, b a s o p hil s, 
m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s).  
n  C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) i n cl u d e s bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n), s o di u m, 
p ot a s si u m, m a g n e si u m, c hl ori d e, gl u c o s e, B U N or ur e a, cr e ati ni n e, t ot al  pr ot ei n, al b u mi n, p h o s p h at e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n , ur at e, A L P, A L T, 
A S T, a n d L D H.  
o  All w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al will h a v e a s er u m pr e g n a n c y t e st at s cr e e ni n g, wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt.  
Uri n e  pr e g n a n c y t e st s will b e p erf or m e d at e v er y c y cl e ( pr e d o s e) d uri n g st u d y tr e a t m e nt, at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
p  T S H , fr e e T 3 ( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e T 4 will b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g, o n D a y 1 of C y cl e 1 a n d e v er y 4 
c y cl e s t h er e aft er (i. e., C y cl e s 5, 9, 1 3, a n d s o o n).  
q  At s cr e e ni n g, p ati e nt s will b e t e st e d f or HI V, H B s A g, t ot al H B c A b, a n d H C V a nti b o d y .  If a p ati e nt h a s a n e g ati v e H B s A g t e st a n d a p o siti v e t ot al 
H B c A b t e st  at s cr e e ni n g, a n H B V D N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H B V i nf e cti o n.  If a p ati e nt h a s a p o siti v e 
H C V a nti b o d y t e st at s cr e e ni n g, a n H C V R N A t e st m u st al s o b e p erf or m e d t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n H C V i nf e cti o n.  
r Uri n al y si s i n cl u d e s p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d; di p sti c k p er mitt e d.  
s Uri n al y si s s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d e v er y 3 w e e k s or a s cli ni c all y i n di c at e d d uri n g st u d y tr e at m e nt.  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
t U P C R s h o ul d b e p erf or m e d at s cr e e ni n g,  C y cl e 1 ( n ot r e p e at e d if s cr e e ni n g U P C R i s p erf or m e d wit hi n 7 2 h o ur s of D a y 1 of C y cl e 1, pl e a s e s e e  
f o ot n ot e k), C y cl e 3, a n d e v er y ot h er c y cl e (i. e., e v er y 6 w e e k s) t h er e aft er d uri n g st u d y tr e at m e nt or m or e fr e q u e ntl y a s cli ni c all y i n di c at e d.  
u  N ot a p pl i c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g.  P erf or m e d o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w ho h a v e 
pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o p arti ci p at e.  T h e R B R bl o o d s a m pl e c a n b e a c c e pt e d o n D a y 1 of C y cl e 1 a n d a n yti m e t h er e aft er a n d 
s h o ul d o nl y b e c oll e ct e d at o n e ti m e p oi nt d uri n g t h e st u d y.  
v P ati e nt s will u n d er g o a t u m or bi o p s y s a m pl e c oll e cti o n, if d e e m e d cli ni c all y f e a si bl e b y t h e i n v e sti g at or, at t h e ti m e of fir st e vi d e n c e of 
r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1.  Bi o p si e s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 0  d a y s aft er pr o gr e s si o n or pri or t o t h e n e xt 
a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s s o o n er .  S e e S e cti o n 4. 5. 7  f or ti s s u e s a m pl e r e q uir e m e nt s a n d S e cti o n 4. 5. 1 1  f or bi o p s y i n r el ati o n t o 
c a b o z a nti ni b d o si n g.  
w  O pti o n al t u m or ti s s u e bi o p si e s ar e t o b e p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o h a v e pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt t o 
p arti ci p at e.  Bi o p si e s c oll e ct e d at t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n ar e pr ef err e d at t h e ti m e of cli ni c al e v e nt s ( e. g., cli ni c a l r e s p o n s e).  P ati e nt s m u st 
si g n a s e p ar at e O pti o n al Bi o p s y I nf or m e d C o n s e nt F or m t o u n d er g o o pti o n al bi o p si e s.  S e e S e cti o n  4. 5. 7  f or d et ail s.  S e e A p p e n di x  2  f or 
s c h e d ul e.  S e e  S e cti o n  4. 5. 1 1  f or i n str u cti o n s o n c a b o z a nti ni b d o si n g f or p ati e nt s un d er g oi n g bi o p s y.  
x All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g.  T u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d  of c ar e 
pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d at s cr e e ni n g.  All k n o w n 
sit e s of di s e a s e, i n cl u di n g m e a s ur a bl e a n d/ or n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e, m u st b e d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g a n d r e -a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt 
t u m or e v al u ati o n.  S cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h or al or I V c o ntr a st) or M RI s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n a n d p el vi s.  
A  s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a r e q uir e m e nt.  If a C T s c a n wit h c o ntr a st i s c o ntr ai n di c at e d ( e. g., i n p ati e nt s wit h 
i m p air e d r e n al cl e ar a n c e), a n o n-c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e p erf or m e d,  a n d M RI s c a n s of t h e a b d o m e n a n d p el vi s s h o ul d b e 
p erf or m e d.  A C T s c a n wit h c o ntr a st or M RI s c a n of t h e h e a d m u st b e d o n e at s cr e e ni n g t o e v al u at e C N S m et a st a si s i n all p ati e nt s ( M RI s c a n 
m u st b e p erf or m e d if C T s c a n i s c o nt r ai n di c at e d).  A n M RI s c a n of t h e h e a d i s r e q uir e d t o c o nfir m or r ef ut e t h e di a g n o si s of C N S m et a st a s e s at 
b a s eli n e i n t h e e v e nt of a n e q ui v o c al C T s c a n.  At s u b s e q u e nt ( p o st -s cr e e ni n g) t u m or a s s e s s m e nt s, p ati e nt s wit h a hi st or y of irr a di ati o n br ai n 
m et a st a si s at s cr e e ni n g ar e n ot r e q uir e d t o u n d er g o br ai n s c a n u nl e s s cli ni c all y i n di c at e d.  T h e s a m e r a di o gr a p hi c m o d alit y ( e. g., C T s c a n wit h 
c o ntr a st) a n d pr o c e d ur e s ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T s c a n s) u s e d t o a s s e s s di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or 
s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s.  B o n e s c a n s a n d C T s c a n s of t h e n e c k s h o ul d al s o b e p erf or m e d at b a s eli n e, if cli ni c all y i n di c at e d.  
B o n e s c a n s a n d C T s c a n s of t h e n e c k s h o ul d al s o b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d.  At t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of 
a s s e s s m e nt of m e a s ur a bl e di s e a s e a s p er R E CI S T v 1. 1 m a y b e u s e d.  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
y P ati e nt s will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s at b a s eli n e, e v er y 9 w e e k s (  7 d a y s) f or t h e fir st 1 8 m o nt h s f oll o wi n g tr e at m e nt i niti ati o n, a n d e v er y 
1 2  w e e k s (  7 d a y s) t h er e aft er, r e g ar dl e s s of d o s e d el a y s, u ntil r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 or (f or p ati e nt s w h o c o nti n u e 
st u d y tr e at m e nt aft er r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n) l o s s of cli ni c al b e n efit a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( s e e S e cti o n  3. 1  f or d et ail s).  
T h u s, t u m or a s s e s s m e nt s ar e t o c o nti n u e a c c or di n g t o s c h e d ul e i n p ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n di s e a s e  
pr o gr e s si o n or l o s s of cli ni c al b e n efit, e v e n if t h e y st art n e w a nti -c a n c er t h er a p y.  P ati e nt s w h o di s c o nti n u e tr e at m e nt f or r e a s o n s ot h er t h a n 
r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1 ( e. g., t o xi cit y, s y m pt o m ati c d et eri or ati o n) will c o nti n u e s c h ed ul e d t u m or a s s e s s m e nt s at t h e 
fr e q u e n c y d e s cri b e d a b o v e u ntil r a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1, wit h dr a w al of c o n s e nt, d e at h, or st u d y t er m i n ati o n b y t h e 
S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
z All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e r e -a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt t u m or e v al u ati o n.  T h e s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e s u s e d t o 
a s s e s s di s e a s e sit e s at s cr e e ni n g s h o ul d b e u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T  s c a n s).  
a a  M e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y a 
p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol -m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt u ntil t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  
b b  Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, o nl y s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr o t o c ol– m a n d at e d  
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u ntil 3 0  d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st, a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of 
s p e ci al i nt er e st will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil t h e e n d of t h e s p e ci al r e p ort i n g p eri o d d efi n e d a s 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt 
or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e 
r e p ort e d.  I n a d diti o n, t h e S p o n s or s h o ul d b e n otifi e d if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt t h at i s b eli e v e d t o b e 
r el at e d t o pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt ( s e e S e cti o n 5. 6 ). 
c c T h e i niti al i nf u si o n of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0 (  1 5) mi n ut e s.  S u b s e q u e nt i nf u si o n s will b e d eli v er e d o v er 3 0 (  1 0) mi n ut e s if t h e 
pr e vi o u s i nf u si o n w a s t ol er at e d wit h o ut i nf u si o n -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, or 6 0 (  1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n i nf u si o n -
a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
d d  C a b o z a nti ni b t a bl et s will b e gi v e n o n D a y 1 of C y cl e 1 aft er at e z oli z u m a b i nf u si o n.  O n D a y 1 of C y cl e 1, t h e p ati e nt will f a st ( wit h t h e e x c e pti o n 
of w at er) f or at l e a st 2  h o ur s b ef or e r e c ei vi n g c a b o z a nti ni b.  U p o n c o m pl eti o n of t h e 2 -h o ur s f a st, t h e p ati e nt will r e c ei v e t h e or al d o s e of 
c a b o z a nti ni b wit h a mi ni m u m of 8  o z ( 2 4 0  m L) of w at er i n t h e cli ni c a n d t h e n t h e p ati e nt will c o nti n u e t o f a st f or 1 h o ur.  P ati e nt s will t a k e t a bl et s 
o n c e d ail y at h o m e t h er e aft er u ntil st u d y tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d.  T a bl et s  s h o ul d b e t a k e n at a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e Q D , pr ef er e nti all y 
b ef or e g oi n g t o b e d, a n d s h o ul d a d h er e t o t h e f a sti n g r e q uir e m e nt s d e s cri b e d i n S e cti o n 4. 3. 2. 2 . 
e e  Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, i nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w -u p a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u d i n g t ar g et e d t h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y) 
will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s a p pr o xi m at el y e v er y 3 m o nt h s (  1  m o nt h) u ntil d e at h, l o s s t o 
f oll o w-u p, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, w hi c h e v er o c c ur s fir s t.  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m f oll o w-u p, t hi s r e q u e st m u st b e 
d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  If t h e p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u bli c 
i nf or m ati o n s o ur c e ( e. g., c o u nt y r ec or d s) t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y w h er e all o w e d p er l o c al r e g ul ati o n s.  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 5 /Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x 2 
S c h e d ul e o f P h ar m a c o ki n eti c, I m m u n o g e ni cit y, a n d 
Bi o m ar k er S a m pl e s 
Vi sit  
Ti m e p oi nt  
S a m pl e T y p e i n E a c h Ar m  
At e z oli z u m a b
  C a b o z a nti ni b  
C a b o z a nti ni b  
S cr e e ni n g  
N A  

Ar c hi v al bi o p s y

Fr e s h bi o p s y

Ar c hi v al bi o p s y

Fr e s h bi o p s y
D a y 1 of 
C y cl e  1  
Pri or t o t h e fir st 
i nf u si o n 

At e z oli z u m a b P K ( s er u m)

At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)

Bi o m ar k er ( P B M C, pl a s m a,
s er u m, uri n e)

R B R ( bl o o d) a

Bi o m ar k er
( P B M C, pl a s m a,
s er u m, uri n e)

R B R ( bl o o d)  a
3 0 (  1 0) mi n ut e s aft er 
e n d of at e z oli z u m a b 
i nf u si o n 

At e z oli z u m a b P K ( s er u m)
 
D a y 1 of 
C y cl e  2  
Pr e d o s e  

At e z oli z u m a b P K ( s er u m)

At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)

C a b o z a nti ni b P K ( pl a s m a)

Bi o m ar k er ( P B M C, pl a s m a ,
s er u m, uri n e)

Bi o m ar k er
( P B M C, pl a s m a,
s er u m, uri n e)

C a b o z a nti ni b P K
( pl a s m a)
D a y 1 of 
C y cl e s  3 a n d  4  
Pr e d o s e  

At e z oli z u m a b P K ( s er u m)

At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)

C a b o z a nti ni b P K ( pl a s m a)

Bi o m ar k er ( P B M C, pl a s m a,
s er u m, uri n e)

Bi o m ar k er
( P B M C, pl a s m a,
s er u m, uri n e)

C a b o z a nti ni b P K
( pl a s m a)
D a y 1 of C y cl e s 
8, 1 2 a n d 1 6  
Pr e d o s e  

At e z oli z u m a b P K ( s er u m)

At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)
 
At ti mi n g of 
fr e s h bi o p s y 
( d uri n g 
tr e at m e nt or at 
pr o gr e s si o n)  
At vi sit  

Bi o m ar k er ( P B M C, pl a s m a,
s er u m, uri n e)  b

Bi o m ar k er
( P B M C, pl a s m a,
s er u m, uri n e)  b
Tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n 
vi sit (  3 0 d a y s 
aft er fi n al d o s e)  
N A  

At e z oli z u m a b P K ( s er u m)

At e z oli z u m a b A D A ( s er u m)

C a b o z a nti ni b P K ( pl a s m a)

Bi o m ar k er ( P B M C, pl a s m a,
s er u m, uri n e)

Bi o m ar k er
( P B M C, pl a s m a,
s er u m, uri n e)

C a b o z a nti ni b P K
( pl a s m a)

A p p e n di x 2:  S c h e d ul e of P h ar m a c o ki n eti c , I m m u n o g e ni cit y, a n d Bi o m ar k er S a m pl e s 
( c o nt.) 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
Vi sit  
Ti m e p oi nt  
S a m pl e T y p e i n E a c h Ar m  
At e z oli z u m a b
  C a b o z a nti ni b  
C a b o z a nti ni b  
A D A   a nti -dr u g a nti b o d y; P B M C   p eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell; N A   n ot a p pli c a bl e; 
P K   p h ar m a c o ki n eti c; R B R   R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y.  
N ot e:  E x c e pt f or D a y 1 of C y cl e 1, all ot h er st u d y vi sit s a n d a s s e s s m e nt s d uri n g t h e tr e at m e nt 
p eri o d s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n  3 d a y s of t h e s c h e d ul e d d at e.  St u d y a s s e s s m e nt s m a y b e 
d el a y e d or m o v e d a h e a d of t h e wi n d o w t o a c c o m m o d at e h oli d a y s, v a c ati o n s, a n d u nf or e s e e n 
d el a y s.  
a  N ot a p pli c a bl e f or a sit e t h at h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or R B R s a m pli n g. 
P erf or m e d  o nl y f or p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s w h o h a v e pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e R B R bl o o d s a m pl e c a n b e a c c e pt e d at C y cl e 1, D a y 1 a n d a n yti m e 
t h er e aft er, a n d s h o ul d o nl y b e c oll e ct e d at o n e ti m e p oi nt d uri n g t h e st u d y. 
b  Bl o o d a n d uri n e c oll e cti o n s s h o ul d b e p erf or m e d wit hi n 4 0  d a y s aft er pr o gr e s si o n or pri or t o 
t h e n e xt a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s s o o n er.  If t h e pr o gr e s si o n vi sit i s at t h e s a m e ti m e 
a s t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit, o nl y o n e s et of bi o m ar k er s a m pl e s n e e d s t o b e 
c oll e ct e d.  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 7 /Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x 3 
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s , 
( R E CI S T) V er si o n 1. 1 
S el e ct e d s e cti o n s fr o m t h e R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S olid T u m or s ( R E CI S T) 
V er si o n 1. 1 ( Ei s e n h a u er et al. 2 0 0 9) ar e pr e s e nt e d b el o w, wit h sli g ht m o difi c ati o n s fr o m 
t h e ori gi n al p u bli c ati o n a n d t h e a d diti o n of e x pl a n at or y t e xt a s n e e d e d f or cl arit y.1  
T U M O R M E A S U R A BI LI T Y  
At b a s eli n e, t u m or l e si o n s/l y m p h n o d e s will b e c at e g ori z e d a s m e a s ur a bl e or 
n o n - m e a s ur a bl e a s d e s cri b e d b el o w.  All m e a s ur a bl e a n d n o n- m e a s ur a bl e l e si o n s 
s h o ul d b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d at s u b s e q u e nt pr ot o c ol- s p e cifi e d t u m or 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s.  A d diti o n al a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d a s cli ni c all y 
i n dic at e d f or s u s pi ci o n of pr o gr e s si o n. 
D E FI NI TI O N O F M E A S U R A B L E L E SI O N S 
T u m or L e si o n s  
T u m or l e si o n s m u st b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er 
i n t h e pl a ne of m e a s ur e m e nt i s t o b e r e c or d e d) wit h a mi ni m u m si z e a s f oll o w s: 

1 0 m m b y c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n
( C T/ M RI s c a n sli c e t hi c k n e s s/i nt er v al  5 m m)

1 0 -m m c ali p er m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a mi n ati o n (l e si o n s t h at c a n n ot b e
a c c ur at el y m e a s ur e d wit h c ali p er s s h o ul d b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e)

2 0 m m b y c h e st X -r a y
M ali g n a nt L y m p h N o d e s  
T o b e c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e a s ur a bl e, a l y m p h n o d e m u st b e 
 1 5  m m i n t h e s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y C T  s c a n ( C T s c a n sli c e t hi c k n e s s 
r e c o m m e n d e d t o b e  5 m m).  At  b a s eli n e a n d f oll o w-u p, o nl y t h e s h ort a xi s will b e 
m e a s ur e d a n d f oll o w e d.  A d diti o n al i nf or m ati o n o n l y m p h n o d e m e a s ur e m e nt i s pr o vi d e d 
b el o w ( s e e "I d e ntifi c ati o n of T ar g et a n d N o n -T ar g et L e si o n s" a n d " C al c ul ati o n of S u m of 
Di a m et er s").  
1  F or cl arit y a n d f or c o n si st e n c y wit hi n t hi s d o c u m e nt, t h e s e cti o n n u m b er s a n d cr o s s -r ef er e n c e s 
t o ot h er s e cti o n s wit hi n t h e arti cl e h a v e b e e n d el et e d a n d mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e. 

A p p e n di x  3  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, ( R E CI S T) V er si o n  1. 1 ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
D E FI NI TI O N O F N O N -M E A S U R A B L E L E SI O N S  
N o n -m e a s ur a bl e t u m or l e si o n s e n c o m p a s s s m all l e si o n s (l o n g e st di a m et er  1 0 m m or 
p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s wit h s h ort a xi s  1 0 m m b ut  1 5 m m) a s w ell a s tr ul y 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s.  L e si o n s c o n si d er e d tr ul y n o n -m e a s ur a bl e i n cl u d e 
l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n, i nfl a m m at or y br e a st 
di s e a s e, l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of s ki n or l u n g, p erit o n e al s pr e a d, a n d a b d o mi n al 
m a s s/ a b d o mi n al or g a n o m e g al y i d e ntifi e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n t h at i s n ot m e a s ur a bl e 
b y r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s. 
S P E CI A L C O N SI D E R A TI O N S R E G A R DI N G L E SI O N M E A S U R A BI LI T Y  
B o n e l e si o n s, c y sti c l e si o n s, a n d l e si o n s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h l o c al t h er a p y r e q uir e 
p arti c ul ar c o m m e nt, a s o utli n e d b el o w.  
B o n e L e si o n s:  

T e c h n eti u m -9 9 m b o n e s c a n s, s o di u m fl u ori d e p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y s c a n s,
a n d pl ai n fil m s ar e n ot c o n si d er e d a d e q u at e i m a gi n g t e c h ni q u e s f or m e a s uri n g b o n e
l e si o n s.  H o w e v er, t h e s e t e c h ni q u e s c a n b e u s e d t o c o nfir m t h e pr e s e n c e or
di s a p p e ar a n c e of b o n e l e si o n s.

L yti c b o n e l e si o n s or mi x e d l y ti c-bl a sti c l e si o n s wit h i d e ntifi a bl e s oft -ti s s u e
c o m p o n e nt s t h at c a n b e e v al u at e d b y cr o s s -s e cti o n al i m a gi n g t e c h ni q u e s s u c h a s
C T or M RI c a n b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e s oft -ti s s u e c o m p o n e nt
m e et s t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e

Bl a sti c b o n e l e si o n s ar e n o n -m e a s ur a bl e
C y sti c L e si o n s:  

L e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y d efi n e d si m pl e c y st s s h o ul d n ot b e
c o n si d er e d m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e a s ur a bl e n or n o n -m e a s ur a bl e) si n c e t h e y
ar e, b y d efi niti o n, si m pl e  c y st s

C y sti c l e si o n s t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et a st a s e s c a n b e c o n si d er e d
m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e y m e et t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e.
H o w e v er, if n o n -c y sti c l e si o n s ar e pr e s e nt i n t h e s a m e p ati e nt, t h e s e ar e pr ef err e d
f or s el e ctio n a s t ar g et l e si o n s
L e si o n s wit h Pri or L o c al Tr e at m e nt:  

T u m or l e si o n s sit u at e d i n a pr e vi o u sl y irr a di at e d ar e a or i n a n ar e a s u bj e ct e d t o
ot h er l o c o -r e gi o n al t h er a p y ar e u s u all y n ot c o n si d er e d m e a s ur a bl e u nl e s s t h er e h a s
b e e n d e m o n str at e d pr o gr e s si o n i n t h e l e si o n
M E T H O D S F O R A S S E S SI N G L E SI O N S  
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n, wit h u s e of  c ali p er s if cli ni c all y 
a s s e s s e d.  All b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e 
tr e at m e nt st art a n d n e v er m or e t h a n 4 we e k s b ef or e t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt.  

A p p e n di x  3  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, ( R E CI S T) V er si o n  1. 1 ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o 
c h ar a ct eri z e e a c h i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y. 
I m a gi n g-b a s e d e v al u ati o n s h o ul d al w a y s b e t h e pr ef err e d o pti o n.  
C LI NI C A L L E SI O N S  
Cli ni c al l e si o n s will o nl y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e w h e n t h e y ar e s u p erfi ci al a n d 
 1 0  m m i n di a m et er a s a s s e s s e d wit h u s e of  c ali p er s ( e. g., s ki n n o d ul e s).  F or t h e c a s e 
of s ki n l e si o n s, d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g a r ul er t o e sti m at e t h e 
si z e of t h e l e si o n, i s s u g g e st e d.  
C H E S T X -R A Y  
C h e st C T i s pr ef err e d o v er c h e st X -r a y, p arti c ul arl y w h e n pr o gr e s si o n i s a n i m p ort a nt 
e n d p oi nt, si n c e C T i s m or e s e n siti v e t h a n X -r a y, p arti c ul arl y i n i d e ntif yi n g n e w l e si o n s. 
H o w e v er , l e si o n s o n c h e st X-r a y m a y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e if t h e y ar e cl e arl y 
d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g.  
C T A N D M RI S C A N S  
C o m p ut e d t o m o gr a p h y  i s t h e b e st c urr e ntl y a v ail a bl e a n d r e pr o d u ci bl e m et h o d t o 
m e a s ur e l e si o n s s el e ct e d f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt.  I n t hi s g ui d eli n e, t h e d efi niti o n of 
m e a s ur a bilit y of l e si o n s o n C T s c a n i s b a s e d o n t h e a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s 
i s  5 m m.  W h e n C T s c a n s h a v e sli c e t hi c k n e s s of  5 m m, t h e mi ni m u m si z e f or a 
m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e t wi c e t h e sli c e t hi c k n e s s.  M a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  i s 
al s o a c c e pt a bl e.  
If pri or t o e nr oll m e nt it i s k n o w n t h at a p ati e nt i s u n a bl e t o u n d er g o C T s c a n s wit h I V 
c o ntr a st b e c a u s e of all er g y or r e n al i n s uffi ci e n c y, t h e d e ci si o n a s t o w h et h er a 
n o n -c o ntr a st C T or M RI ( wit h o ut I V c o ntr a st) will b e u s e d t o e v al u at e t h e p ati e nt at 
b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e g ui d e d b y t h e t u m or t y p e u n d er i n v e sti g ati o n 
a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e.  F or p ati e nt s w h o d e v el o p c o ntr ai n di c ati o n s t o 
c o ntr a st aft er b a s eli n e c o ntr a st C T i s d o n e, t h e d e ci si o n a s t o w h et h er n o n -c o ntr a st C T 
or M RI ( e n h a n c e d or n o n -e n h a n c e d) will b e p erf or m e d s h o ul d al s o b e b a s e d o n t h e 
t u m or t y pe a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e a n d  s h o ul d b e o pti mi z e d t o all o w f or 
c o m p ari s o n wit h t h e pri or st u di e s if p o s si bl e.  E a c h c a s e s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e 
r a di ol o gi st t o d et er mi n e if s u b stit uti o n of t h e s e ot h er a p pr o a c h e s i s p o s si bl e a n d, if n ot, 
t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d n ot e v al u a bl e fr o m t h at p oi nt f or w ar d.  C ar e m u st b e 
t a k e n i n m e a s ur e m e nt of t ar g et l e si o n s a n d i nt er pr et ati o n of n o n-t ar g et di s e a s e or n e w 
l e si o n s o n a diff er e nt m o d alit y, si n c e t h e s a m e l e si o n m a y a p p e ar t o h a v e a differ e nt 
si z e u si n g a n e w m o d alit y.  
E N D O S C O P Y, L A P A R O S C O P Y, U L T R A S O U N D, T U M O R M A R K E R S, 
C Y T O L O G Y, HI S T O L O G Y  
E n d o s c o p y, l a p ar o s c o p y, ultr a s o u n d, t u m or m ar k er s, c yt ol o g y, a n d hi st ol o g y c a n n ot b e 
u s e d  f or o bj e cti v e t u m or e v al u ati o n. 

A p p e n di x  3  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, ( R E CI S T) V er si o n  1. 1 ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
A S S E S S M E N T O F T U M O R B U R D E N  
T o a s s e s s o bj e cti v e r e s p o n s e or f ut ur e pr o gr e s si o n, it i s n e c e s s ar y t o e sti m at e t h e 
o v er all t u m or b ur d e n at b a s eli n e a n d u s e t hi s a s a c o m p ar at or f or s u b s e q u e nt 
m e a s ur e m e nt s.  
I D E N TI FI C A TI O N O F T AR G E T A N D N O N -T A R G E T L E SI O N S  
W h e n m or e t h a n o n e m e a s ur a bl e l e si o n  i s pr e s e nt at b a s eli n e, all l e si o n s u p t o a 
m a xi m u m of fi v e l e si o n s t ot al ( a n d a m a xi m u m of t w o l e si o n s p er or g a n) r e pr e s e nt ati v e 
of all i n v ol v e d or g a n s s h o ul d b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s a n d will b e r e c or d e d a n d 
m e a s ur e d at b a s eli n e.  T hi s m e a n s t h at , f or i n st a n c e s i n w hi c h p ati e nt s h a v e o nl y o n e  or 
t w o or g a n sit e s i n v ol v e d, a m a xi m u m of t w o l e si o n s (o n e  sit e) a n d f o ur l e si o n s 
(t w o sit e s), r e s p e cti v el y, will b e r e c or d e d.  Ot h er l e si o n s ( al b eit m e a s ur a bl e) i n t h o s e 
or g a n s will b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s. 
T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h t h e l o n g e st 
di a m et er) a n d s h o ul d b e r e pr e s e nt ati v e of all i n v ol v e d or g a n s, b ut i n a d diti o n s h o ul d l e n d 
t h e m s el v e s t o r e pr o d u ci bl e r e p e at e d m e a s ur e m e nt s.  It m a y b e t h e c a s e t h at, o n 
o c c a si o n, t h e l ar g e st l e si o n d o e s n ot l e n d it s elf t o r e pr o d u ci bl e m e a s ur e m e nt, i n w hi c h 
cir c u m st a n c e t h e n e xt l ar g e st l e si o n t h at c a n b e m e a s ur e d r e pr o d u ci bl y s h o ul d b e 
s el e ct e d.  
L y m p h n o d e s m erit s p e ci al m e nti o n si n c e t h e y ar e n or m al a n at o mi c al str u ct ur e s t h at 
m a y b e vi si bl e b y i m a gi n g e v e n if n ot i n v ol v e d b y t u m or.  A s n ot e d a b o v e, p at h ol o gi c al 
n o d e s t h at ar e d efi n e d a s m e a s ur a bl e a n d m a y b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s m u st m e et 
t h e crit eri o n of a s h ort a xi s of  1 5 m m b y C T s c a n.  O nl y t h e s h o rt a xi s of t h e s e n o d e s 
will c o ntri b ut e t o t h e b a s eli n e s u m.  T h e s h ort a xi s of t h e n o d e i s t h e di a m et er n or m all y 
u s e d b y r a di ol o gi st s t o j u d g e if a n o d e i s i n v ol v e d b y s oli d t u m or.  L y m p h n o d e si z e i s 
n or m all y r e p ort e d a s 2  di m e n si o n s i n t h e pl a n e i n w hi c h  t h e i m a g e i s o bt ai n e d (f or C T, 
t hi s i s al m o st al w a y s t h e a xi al pl a n e; f or M RI, t h e pl a n e of a c q ui siti o n m a y b e a xi al, 
s a gitt al, or c or o n al).  T h e s m all er of t h e s e m e a s ur e s i s t h e s h ort a xi s.  F or e x a m pl e, a n 
a b d o mi n al n o d e t h at i s r e p ort e d a s b ei n g 2 0  m m
  3 0 m m h a s a s h ort a xi s of 2 0 m m a n d 
q u alifi e s a s a m ali g n a nt, m e a s ur a bl e n o d e.  I n t hi s e x a m pl e, 2 0 m m s h o ul d b e r e c or d e d 
a s t h e n o d e m e a s ur e m e nt.  All ot h er p at h ol o gi c al n o d e s (t h o s e wit h s h ort a xi s  1 0  m m 
b ut  1 5  m m) s h o ul d b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.  N o d e s t h at h a v e a s h ort a xi s of 
 1 0  m m ar e c o n si d er e d n o n -p at h ol o gi c al a n d s h o ul d n ot b e r e c or d e d or f oll o w e d.  
All l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e) n ot s el e ct e d a s t ar g et l e si o n s ( m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e) , i n cl u di n g p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s, s h o ul d b e i d e ntifi e d a s n o n-t ar g et 
l e si o n s a n d s h o ul d al s o b e r e c or d e d at b a s eli n e.  M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d.  It i s 
p o s si bl e t o r e c or d m ulti pl e n o n -t ar g et l e si o n s i n v ol vi n g t h e s a m e or g a n a s a si n gl e it e m 
o n t h e  C a s e R e p ort F or m ( C R F ; e. g., " m ulti pl e e nl ar g e d p el vi c l y m p h n o d e s" or 
" m ulti pl e li v er m et a st a s e s"). 

A p p e n di x  3  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, ( R E CI S T) V er si o n  1. 1 ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
C A L C U L A TI O N O F S U M O F DI A M E T E R S  
A s u m of t h e di a m et er s (l o n g e st di a m et er f or n o nl y m p h n o d e l e si o n s, s h ort a xi s f or 
l y m p h n o d e l e si o n s) will b e c al c ul at e d f or all t ar g et l e si o n s at b a s eli n e a n d at e a c h 
s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt a s a m e a s ur e of t u m or b ur d e n.  
M e a s uri n g L y m p h N o d e s  
L y m p h n o d e s i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s s h o ul d al w a y s h a v e t h e a ct u al s h ort a xi s 
m e a s ur e m e nt r e c or d e d ( m e a s ur e d i n t h e s a m e a n a t o mi c al pl a n e a s t h e b a s eli n e 
e x a mi n ati o n), e v e n if t h e n o d e r e gr e s s e s t o  1 0 m m d uri n g t h e st u d y.  T h u s, w h e n 
l y m p h n o d e s ar e i n cl u d e d a s t ar g et l e si o n s, t h e s u m of di a m et er s m a y n ot b e z er o e v e n 
if c o m pl et e r e s p o n s e ( C R) crit eri a ar e m et, si n c e a n or m al  l y m p h n o d e i s d efi n e d a s 
h a vi n g a s h ort a xi s of  1 0 m m.  
M e a s uri n g L e si o n s th at B e c o m e T o o S m all t o M e a s ur e  
D uri n g t h e st u d y, all t ar g et l e si o n s (l y m p h n o d e a n d n o n l y m p h n o d e) r e c or d e d at 
b a s eli n e s h o ul d h a v e t h eir a ct u al m e a s ur e m e nt s r e c or d e d at e a c h s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n, e v e n w h e n v er y s m all ( e. g., 2 m m).  H o w e v er, s o m eti m e s l e si o n s or l y m p h 
n o d e s t h at ar e r e c or d e d a s t ar g et l e si o n s at b a s eli n e b e c o m e s o f ai nt o n C T s c a n t h at 
t h e r a di ol o gi st m a y n ot f e el c o mf ort a bl e a s si g ni n g a n e x a ct m e a s ur e m e nt a n d ma y 
r e p ort t h e m a s b ei n g t o o s m all t o m e a s ur e.  W h e n t hi s o c c ur s, it i s i m p ort a nt t h at a v al u e 
b e r e c or d e d o n t h e C R F, a s f oll o w s:  

If it i s t h e o pi ni o n of t h e r a di ol o gi st t h at t h e l e si o n h a s li k el y di s a p p e ar e d, t h e
m e a s ur e m e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s 0 m m

If t h e l e si o n i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a
d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e a s si g n e d a n d "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d b e
ti c k e d ( N ot e:  It i s l e s s li k el y t h at t hi s r ul e will b e u s e d f or l y m p h n o d e s si n c e t h e y
u s u al l y h a v e a d efi n a bl e si z e w h e n n or m al a n d ar e fr e q u e ntl y s urr o u n d e d b y f at
s u c h a s i n t h e r etr o p erit o n e u m; h o w e v er, if a l y m p h n o d e i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt
a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e
a s si g n e d i n t hi s ci r c u m st a n c e a s w ell a n d "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d al s o b e
ti c k e d).
T o r eit er at e, h o w e v er, if t h e r a di ol o gi st i s a bl e t o pr o vi d e a n a ct u al m e a s ur e m e nt, t h at 
s h o ul d b e r e c or d e d, e v e n if it i s  5 m m, a n d i n t h at c a s e "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d 
n ot b e ti c k e d. 
M e a s uri n g L e si o n s T h at S plit or C o al e s c e o n Tr e at m e nt  
W h e n n o n l y m p h n o d e l e si o n s fr a g m e nt, t h e l o n g e st di a m et er s of t h e fr a g m e nt e d 
p orti o n s s h o ul d b e a d d e d t o g et h er t o c al c ul at e t h e s u m of di a m et er s.  Si mil arl y, a s 
l e si o n s c o al e s c e, a pl a n e b et w e en t h e m m a y b e m ai nt ai n e d t h at w o ul d ai d i n o bt ai ni n g 
m a xi m al di a m et er m e a s ur e m e nt s of e a c h i n di vi d u al l e si o n.  If t h e l e si o n s h a v e tr ul y 
c o al e s c e d s u c h t h at t h e y ar e n o l o n g er s e p ar a bl e, t h e v e ct or of t h e l o n g e st di a m et er i n 
t hi s i n st a n c e s h o ul d b e t h e m a xi m u m l o n g e st di a m et er f or t h e c o al e s c e d l e si o n. 

A p p e n di x  3  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, ( R E CI S T) V er si o n  1. 1 ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
E V A L U A TI O N O F N O N -T A R G E T L E SI O N S  
M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d f or n o n -t ar g et l e si o n s, e x c e pt t h at m ali g n a nt l y m p h n o d e 
n o n -t ar g et l e si o n s s h o ul d b e m o nit or e d f or r e d u cti o n t o  1 0 m m i n s h ort a xi s.  
N o n -t ar g et l e si o n s s h o ul d b e n ot e d at b a s eli n e a n d s h o ul d b e i d e ntifi e d a s " pr e s e nt" or 
" a b s e nt" a n d (i n r ar e c a s e s) m a y b e n ot e d a s "i n di c ati v e of pr o gr e s si o n" at s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n s.  I n a d diti o n, if a l y m p h n o d e l e si o n s hri n k s t o a n o n -m ali g n a nt si z e 
( s hort  a xi s   1 0 m m), t hi s s h o ul d b e c a pt ur e d o n t h e C R F a s p art of t h e a s s e s s m e nt of 
n o n -t ar g et l e si o n s. 
R E S P O N S E C RI T E RI A  
C RI T E RI A F O R T A R G E T L E SI O N S  
D efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e f or t ar g et l e si o n s 
ar e pr o vi d e d b el o w:  

C R :  Di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s
A n y p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s m u st h a v e r e d u cti o n i n s h ort a xi s t o  1 0 m m.  

P arti al r e s p o n s e ( P R):  At l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of all t ar g et
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m of di a m et er s, i n t h e a b s e n c e of C R

Di s e a s e pr o gr e s si o n :  At l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m of di a m et er s at pri or ti m e p oi nt s
(i n cl u di n g b a s eli n e)
I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 2 0 %, t h e s u m of di a m et er s m u st al s o 
d e m o n str at e a n a b s ol ut e i n cr e a s e of  5 m m.  

St a bl e di s e a s e ( S D):  N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or C R or P R n or
s uffi ci e nt i n cr e a s e t o q u alif y f or  di s e a s e pr o gr e s si o n
C RI T E RI A F O R N O N -T A R G E T L E SI O N S  
D efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e t h e t u m or r e s p o n s e f or t h e gr o u p of 
n o n -t ar g et l e si o n s ar e pr o vi d e d b el o w.  W hil e s o m e n o n-t ar g et l e si o n s m a y a ct u all y b e 
m e a s ur a bl e, t h e y n e e d n ot b e m e a s ur e d a n d i n st e a d s h o ul d b e a s s e s s e d o nl y 
q u alit ati v el y at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s.  

C R:  Di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s a n d (if a p pli c a bl e) n or m ali z ati o n of
t u m or m ar k er l e v el
All l y m p h n o d e s m u st b e n o n -p at h ol o gi c al i n si z e (  1 0 m m s h ort a xi s).  

N o n -C R/ N o n -di s e a s e pr o gr e s si o n :  P er si st e n c e of o n e or m or e n o n-t ar g et l e si o n s
a n d/ or (if  a p pli c a bl e) m ai nt e n a n c e of t u m or m ar k er l e v el a b o v e t h e n or m al li mit s

Di s e a s e pr o gr e s si o n :  U n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n-t ar g et l e si o n s

A p p e n di x  3  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, ( R E CI S T) V er si o n  1. 1 ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
S P E CI A L N O T E S O N A S S E S S M E N T O F P R O G R E S SI O N O F N O N -T A R G E T 
L E SI O N S  
P ati e nt s wit h M e a s ur a bl e a n d N o n -M e a s ur a bl e Di s e a s e  
F or p ati e nt s wit h b ot h m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e t o a c hi e v e u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n o n t h e b a si s of t h e n o n -t ar g et l e si o n s, t h er e m u st b e a n o v er all l e v el of 
s u b st a nti al w or s e ni n g i n  n o n -t ar g et l e si o n s i n a m a g nit u d e t h at, e v e n i n t h e pr e s e n c e of 
S D or P R i n t ar g et l e si o n s, t h e o v er all t u m or b ur d e n h a s i n cr e a s e d s uffi ci e ntl y t o m erit 
di s c o nti n u ati o n of t h er a p y.  A m o d e st i n cr e a s e i n t h e si z e of o n e or m or e n o n -t ar g et 
l e si o n s i s u s u ally n ot s uffi ci e nt t o q u alif y f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n st at u s.  
T h e  d e si g n ati o n of o v er all pr o gr e s si o n s ol el y o n t h e b a si s of c h a n g e i n n o n -t ar g et 
l e si o n s i n t h e f a c e of S D or P R i n t ar g et l e si o n s will; t h er ef or e, b e e xtr e m el y r ar e.  
N E W L E SI O N S  
T h e a p p e ar a n c e of n e w m ali g n a nt l e si o n s d e n ot e s di s e a s e pr o gr e s si o n; t h er ef or e, s o m e  
c o m m e nt s o n d et e cti o n of n e w l e si o n s ar e i m p ort a nt.  T h er e ar e n o s p e cifi c crit eri a f or 
t h e i d e ntifi c ati o n of n e w r a di o gr a p hi c l e si o n s; h o w e v er, t h e fi n di n g of a n e w l e si o n 
s h o ul d b e  u n e q ui v o c al, t h at i s, n ot attri b ut a bl e t o diff er e n c e s i n s c a n ni n g t e c h ni q u e, 
c h a n g e i n i m a gi n g  m o d alit y, or fi n di n g s t h o u g ht t o r e pr e s e nt s o m et hi n g ot h er t h a n t u m or 
(f or e x a m pl e, s o m e " n e w" b o n e l e si o n s m a y b e si m pl y h e ali n g or fl ar e of pr e e xi sti n g 
l e si o n s).  T hi s i s p arti c ul arl y i m p ort a nt w h e n t h e p ati e nt' s b a s eli n e l e si o n s s h o w P R or 
C R.  F or e x a m pl e, n e cr o si s of a li v er l e si o n m a y b e r e p ort e d o n a C T s c a n r e p ort a s a  
"n e w" c y sti c l e si o n, w hi c h it i s n ot.  
A l e si o n i d e ntifi e d d uri n g t h e st u d y i n a n a n at o mi c al l o c ati o n t h at w a s n ot s c a n n e d at 
b a s eli n e i s c o n si d er e d a n e w l e si o n a n d will i n di c at e di s e a s e pr o gr e s si o n.  
If a n e w l e si o n i s e q ui v o c al, f or e x a m pl e b e c a u s e of it s s m all si z e, c o nti n u e d t h er a p y a n d 
f oll o w-u p e v al u ati o n will cl arif y if it r e pr e s e nt s tr ul y n e w di s e a s e.  If r e p e at s c a n s c o nfir m 
t h er e i s d efi nit el y a n e w l e si o n, pr o gr e s si o n s h o ul d b e d e cl ar e d u si n g t h e d at e of t h e 
i niti al s c a n. 
C RI T E RI A F O R O V E R A L L  R E S P O N S E A T A SI N G L E TI M E P OI N T  
T a bl e  1  pr o vi d e s a s u m m ar y of t h e o v er all r e s p o n s e st at u s c al c ul ati o n at e a c h r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt f or p ati e nt s w h o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e.  
T a bl e  1  
Crit eri a f or O v er all R e s p o n s e at a Si n gl e Ti m e p oi nt:  
P ati e nt s  wit h T ar g et L e si o n s ( wit h or wit h o ut N o n -T ar g et 
L e si o n s)  
T ar g et L e si o n s  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
C R  
N o  
C R  
C R  
N o n -C R/ n o n -D P  
N o  
P R  
C R  
N ot all e v al u at e d  
N o  
P R  

A p p e n di x  3  R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, ( R E CI S T) V er si o n  1. 1 ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P R  
N o n -D P  or n ot all 
e v al u at e d  
N o  
P R  
S D  
N o n -D P  or n ot all 
e v al u at e d  
N o  
S D  
N ot all e v al u at e d  
N o n -D P  
N o  
N E  
P D  
A n y  
Y e s or n o  
D P  
A n y  
D P  
Y e s or n o  
D P  
A n y  
A n y  
Y e s  
D P  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; D P
  di s e a s e pr o gr e s si o n; N E
  n ot e v al u a bl e; P R   p arti al r e s p o n s e; 
S D   st a bl e di s e a s e.  
MI S SI N G A S S E S S M E N T S A N D N O T  E V A L U A B L E D E SI G N A TI O N  
W h e n n o i m a gi n g/ m e a s ur e m e nt i s d o n e at all at a p arti c ul ar ti m e p oi nt, t h e p ati e nt i s n ot 
e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt.  If m e a s ur e m e nt s ar e m a d e o n o nl y a s u b s et of t ar g et 
l e si o n s at a ti m e p oi nt, u s u all y t h e c a s e i s al s o c o n si d er e d n ot e v al u a bl e at t h at 
ti me p oi nt, u nl e s s a c o n vi n ci n g ar g u m e nt c a n b e m a d e t h at t h e c o ntri b uti o n of t h e 
i n di vi d u al mi s si n g l e si o n s w o ul d n ot c h a n g e t h e a s si g n e d ti m e p oi nt r e s p o n s e.  T hi s 
w o ul d b e m o st li k el y t o h a p p e n i n t h e c a s e of di s e a s e pr o gr e s si o n .  F or e x a m pl e, if a 
p ati e nt h a d a b a s eli n e s u m of 5 0 m m wit h t hr e e m e a s ur e d l e si o n s a n d d uri n g t h e st u d y 
o nl y t w o l e si o n s w er e a s s e s s e d, b ut t h o s e g a v e a s u m of 8 0 m m, t h e p ati e nt will h a v e 
a c hi e v e d di s e a s e pr o gr e s si o n  st at u s, r e g ar dl e s s of t h e c o ntri b uti o n of t h e mi s si n g l e si o n.  
S P E C I A L N O T E S O N R E S P O N SE A S S E S S M E N T  
P ati e nt s wit h a gl o b al d et eri or ati o n i n h e alt h st at u s r e q uiri n g di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt 
wit h o ut o bj e cti v e e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n at t h at ti m e s h o ul d b e r e p ort e d a s 
" s y m pt o m ati c d et eri or ati o n."  E v er y eff ort s ho ul d b e m a d e t o d o c u m e nt o bj e cti v e 
pr o gr e s si o n e v e n aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  S y m pt o m ati c d et eri or ati o n i s n ot a 
d e s cri pt or of a n o bj e cti v e r e s p o n s e; it i s a r e a s o n f or st o p pi n g st u d y t h er a p y.  
T h e  o bj e cti v e r e s p o n s e st at u s of s u c h p ati e nt s i s t o b e d et er mi n e d b y e v al u ati o n of 
t ar g et a n d n o n-t ar g et l e si o n s a s s h o w n i n T a bl e  1 . 
F or e q ui v o c al fi n di n g s of pr o gr e s si o n ( e. g., v er y s m all a n d u n c ert ai n  n e w l e si o n s; c y sti c 
c h a n g e s or n e cr o si s i n e xi sti n g l e si o n s), tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil t h e n e xt s c h e d ul e d 
a s s e s s m e nt.  If at t h e n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt, pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d, t h e d at e of 
pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e e arli er d at e w h e n pr o gr e s si o n w a s s u s p e ct e d.  
R E F E R E N C E S  
Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d 
t u m or s: r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 2 0 0 9; 4 5: 2 2 84 7.

A p p e n di x 4:  E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of C a n c er (E O R T C ) 
Q L Q -C 3 0 ) ( c o nt.) 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  

A p p e n di x 5 : E Q -5 D -5 L  ( c o nt.) 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 8 /Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 , V er si o n 6  
U n d er e a c h h e a di n g, pl e a s e c h e c k t h e O N E b o x t h at b e st d e s cri b e s 
y o ur h e alt h T O D A Y.  
M O BI LI T Y  
I h a v e n o pr o bl e m s w al ki n g 
❑
I h a v e sli g ht pr o bl e m s w al ki n g  
❑
I h a v e m o d er at e pr o bl e m s w al ki n g 
❑
I h a v e s e v er e pr o bl e m s w al ki n g 
❑
I a m u n a bl e t o w al k 
❑
S E L F -C A R E  
I h a v e n o pr o bl e m s w a s hi n g or dr e s si n g m y s elf 
❑
I h a v e sli g ht pr o bl e m s w a s hi n g or dr e s si n g m y s elf 
❑
I h a v e m o d er at e pr o bl e m s w a s hi n g or dr e s si n g m y s elf  
❑
I h a v e s e v er e pr o bl e m s w a s hi n g or dr e s si n g m y s elf 
❑
I a m u n a bl e t o w a s h or dr e s s m y s elf 
❑
U S U A L A C TI VI TI E S ( e. g. , w or k, st u d y, h o u s e w or k, f a mil y or 
l ei s ur e a cti viti e s) 
I h a v e n o pr o bl e m s d oi n g m y u s u al a cti viti e s 
❑
I h a v e sli g ht pr o bl e m s d oi n g m y u s u al a cti viti e s 
❑
I h a v e m o d er at e pr o bl e m s d oi n g m y u s u al a cti viti e s 
❑
I h a v e s e v er e pr o bl e m s d oi n g m y u s u al a cti viti e s 
❑
I a m u n a bl e t o d o m y u s u al a cti viti e s 
❑
P AI N / DI S C O M F O R T  
I h a v e n o p ai n or di s c o mf ort 
❑
I h a v e sli g ht p ai n or di s c o mf ort  
❑
I h a v e m o d er at e p ai n or di s c o mf ort 
❑
I h a v e s e v er e p ai n or di s c o mf ort 
❑
I h a v e e xtr e m e p ai n or di s c o mf ort 
❑
A N XI E T Y / D E P R E S SI O N  
I a m n ot a n xi o u s or d e pr e s s e d 
❑
I a m sli g htl y a n xi o u s or d e pr e s s e d 
❑
I a m m o d er at el y a n xi o u s or d e pr e s s e d  
❑
I a m s e v er el y a n xi o u s or d e pr e s s e d 
❑
I a m e xtr e m el y a n xi o u s or d e pr e s s e d 
❑

A p p e n di x 5 : E Q -5 D -5 L  ( c o nt.) 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  

W e w o ul d li k e t o k n o w h o w g o o d or b a d y o ur h e alt h i s T O D A Y.

T hi s s c al e i s n u m b er e d fr o m 0 t o 1 0 0.

1 0 0 m e a n s t h e b e st  h e alt h y o u c a n i m a gi n e.
0 m e a n s t h e w or st  h e alt h y o u c a n i m a gi n e.

M ar k a n X o n t h e s c al e t o i n di c at e h o w y o ur h e alt h i s T O D A Y.

N o w, pl e a s e writ e t h e n u m b er y o u m ar k e d o n t h e s c al e i n t h e b o x b el o w.
1 0  
0  
2 0  
3 0  
4 0  
5 0  
6 0  
8 0  
7 0  
9 0  
1 0 0  
5  
1 5  
2 5  
3 5  
4 5  
5 5  
7 5  
6 5  
8 5  
9 5  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 1 /Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x 7 
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e 
D efi ci e n ci e s  
P ati e nt s s h o ul d b e c ar ef ull y q u e sti o n e d r e g ar di n g t h eir hi st or y of a c q uir e d or c o n g e nit al 
i m m u n e d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e.  P ati e nt s wit h a n y hi st or y of i m m u n e 
d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e li st e d i n t h e t a bl e b el o w ar e e x cl u d e d fr o m 
p arti ci p ati n g i n t h e st u d y.  P o s si bl e e x c e pti o n s to t his e x cl u si o n c o ul d b e p ati e nt s wit h a 
m e di c al hi st or y of s u c h e ntiti e s a s at o pi c di s e a s e or c hil d h o o d art hr al gi a s w h er e t h e 
cli ni c al s u s pi ci o n of a ut oi m m u n e di s e a s e i s l o w.  P ati e nt s wit h a hi st or y of 
a ut oi m m u n e-r el at e d- h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of t h yr oi d r e pl a c e m ent h or m o n e 
m a y b e eli gi bl e f or t his st u d y.  I n a d diti o n, tr a n si ent a ut oi m m u n e m a nif e st ati o n s of a n 
a c ut e i nf e cti o u s di s e a s e t h at r e s ol v e d u p o n tr e at m e nt of t h e i nf e cti o us a g e nt ar e n ot 
e x cl u d e d ( e. g., a c ut e L y m e art hriti s).  C a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n c o n si d eri n g 
at e z oli z u m a b f or p ati e nt s w h o h a v e pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d a s e ver e or lif e-t hr e at e ni n g 
s ki n a d v er s e r e a cti o n or peri c ar di al dis or der w hil e r e c ei vi n g a n ot h er i m m u n o sti m ul at or y 
a nti- c a n c er a g e nt.  T h e M e di c al M o nit or is a v ail a bl e t o a d vi s e o n a n y u n c ert ai nt y o v er 
a ut oi m m u n e e x cl u si o n s. 
A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D e fi ci e n ci e s 
A c ut e di s s e mi n at e d
e n c e p h al o m y eliti s
A d di s o n di s e a s e
A n k yl o si n g s p o n d yliti s
A nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y
s y n dr o m e
A pl a sti c a n e mi a
A ut oi m m u n e h e m ol yti c
a n e mi a
A ut oi m m u n e  h e p atiti s
A ut oi m m u n e
h y p o p ar at h yr oi di s m
A ut oi m m u n e h y p o p h y siti s
A ut oi m m u ne m yelitis
A ut oi m m u n e m y o c ar diti s
A ut oi m m u n e o o p h oriti s
A ut oi m m u n e or c hiti s
A ut oi m m u n e
t hr o m b o c yt o p e ni c p ur p ur a
B e h ç et di s e a s e
B ull o u s p e m p hi g oi d
C hr o ni c f ati g u e s y n dr o m e
C hr o ni c i nfl a m m at or y
d e m y eli n ati n g
p ol y n e ur o p at h y
C h ur g -Str a u s s s y n dr o m e
Cr o h n di s e a s e
D er m at o m y o siti s
Di a b et e s m ellit u s t y p e 1
D y s a ut o n o mi a
E pi d er m ol y si s b ull o s a
a c q ui s it a
G e st ati o n al p e m p hi g oi d
Gi a nt c ell art eriti s
G o o d p a st ur e  s y n dr o m e
G r a n ul o m at o si s wit h
p ol y a n giitis
Gr a v e s di s e a s e
G uill ai n -B arr é s y n dr o m e
H a s hi m ot o di s e a s e
I g A n e p hr o p at h y
I nfl a m m at or y b o w el
di s e a s e
I nt er stiti al c y stiti s
K a w a s a ki di s e a s e
L a m b ert -E at o n m y a st h e ni a
s y n dr o m e
L u p u s er yt h e m at o s u s
L y m e di s e a s e , c hr o ni c
M e ni er e s y n dr o m e
M o or e n ul c er
M or p h e a
M ulti pl e s cl er o si s
M y a st h e ni a gr a vi s
N e ur o m y ot o ni a
O p s o cl o n u s m y o cl o n u s
s y n dr o m e
O pti c n e uriti s
Or d t h yr oi diti s
P e m p hi g u s
P er ni ci o u s a n e mi a
P ol y art eriti s n o d o s a
P ol y art hriti s
P ol y gl a n d ul ar a ut oi m m u n e
s y n dr o m e
P ri m ar y bili ar y c h ol a n giti s
P s ori a si s
R eit er s y n dr o m e
R h e u m at oi d art hriti s
S ar c oi d o si s
S cl er o d er m a
Sj ö gr e n s y n dr o m e
Stiff -P er s o n s y n dr o m e
T a k a y a s u art eriti s
Ul c er ati v e c oliti s
Vitili g o
V o gt -K o y a n a gi -H ar a d a di s e a s e

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 2 /Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x  8  A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  
T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d a s a r ef er e n c e a n d s h o ul d n ot s u p er s e d e p erti n e nt l o c al 
or i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s.  
R E Q UI R E D E Q UI P M E N T A N D M E DI C A TI O N  
T h e f oll o wi n g e q ui p m e nt a n d m e di c ati o n ar e n e e d e d i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d 
a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n:  

M o nit ori n g d e vi c e s:  E C G m o nit or, bl o o d pr e s s ur e m o nit or, o x y g e n s at ur ati o n
m o nit or, a n d t h er m o m et er

O x y g e n

E pi n e p hri n e f or s u b c ut a n e o u s, i ntr a m u s c ul ar, i ntr a v e n o u s, a n d/ or e n dotr a c h e al
a d mi ni str ati o n i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s

A nti hi st a mi n e s

C orti c o st er oi d s

I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt  i nf u si o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d: 
1.
St o p t h e st u d y tr e at m e nt  i nf u si o n.
2.
C all f or a d diti o n al m e di c al a s si st a n c e.
3.
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.
4.
E n s ur e t h at a p pr o pri at e m o nit ori n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s E C G a n d p ul s e
o xi m etr y m o nit ori n g if p o s si bl e.
5.
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a n d I V fl ui d s a s
r e q uir e d b y p ati e nt st at u s a n d a s dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.
6.
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s .

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 3 /Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x 9 
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d 
G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt o f A d v er s e E v e n t s A s s o ci at e d wit h 
At e z oli z u m a b 
T o xi citi e s a s s o ci at e d or p o s si bl y a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e.  A d diti o n al t e st s, s u c h a s a ut oi m m u n e 
s er ol o g y or bi o p si e s, s h o ul d b e u s e d t o e v al u ate for a p o s si bl e i m m u n o g e ni c eti ol o g y. 
Alt h o u g h m o st i m m u n e- m e di at e d a d v er s e e v e nt s o b s er v e d wit h i m m u n o m o d ul at or y 
a g e nt s h a v e b e e n mil d a n d s elf-li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d 
tr e at e d pr o m ptl y t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati on s.  Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b 
m a y n ot h a v e a n i m m e di at e t h er a p e utic eff e ct, a n d i n s e v er e c a s e s, i m m u n e- m e di at e d 
t o xi citi e s m a y r e q uir e a cut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s, s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s, or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s.
T he f oll o wi n g are ge ner al re c o m me n d ati o ns f or m a n a ge me nt of a n y ot her a d verse e ve nts 
t h at m a y o cc ur a n d are n ot s pe cifi c all y liste d i n t he f oll o wi n g s u bse cti o ns. 

P atie nts a n d f a mil y c are gi vers s h o ul d re cei ve ti mel y a n d u p -t o-d ate i nf or m ati o n
a b o ut i m m u n ot her a pies, t heir me c h a nis m of a cti o n, a n d t he cli ni c al pr ofile of
p ossi ble i m m u ne -rel ate d a d verse e ve nts pri or t o i niti ati n g t her a p y a n d t hr o u g h o ut
tre at me nt a n d s ur vi v al f oll o w-u p.  T here s h o ul d be a hi g h le vel of s us pi ci o n t h at
ne w s y m pt o ms are tre at me nt rel ate d.

I n ge ner al, ate z oli z u m a b t her a p y s h o ul d be c o nti n ue d wit h cl ose m o nit ori n g f or
Gr a de  1 t o xi cities, wit h t he e xce pti o n of s o me ne ur ol o gi c t o xi cities.

C o nsi der h ol di n g ate z oli z u m a b f or m ost Gr a de  2 t o xi cities a n d res u me w he n
s y m pt o ms a n d/ or l a b or at or y v al ues res ol ve t o Gr a de  1 or better.  C orti c oster oi ds
(i niti al d ose of 0. 5– 1  m g/ k g/ d a y of pre d nis o ne or e q ui v ale nt) m a y be a d mi nistere d.

F or Gr a de  2 re c urre nt or persiste nt (l asti n g f or m ore t h a n 5 d a ys) e ve nts, tre at as a
Gr a de  3 e ve nt.

H ol d ate z oli z u m a b f or Gr a de 3 t o xi cities a n d i niti ate tre at me nt wit h hi g h -d ose
c orti c oster oi ds ( 1 – 2  m g/ k g/ d a y pre d nis o ne or e q ui v ale nt).  C orti c oster oi ds s h o ul d
be t a pere d o ver 1 m o nt h t o 1 0 m g/ d a y or al pre d nis o ne or e q ui v ale nt, bef ore
ate z oli z u m a b c a n be res u me d.  If s y m pt o ms d o n ot i m pr o ve wit hi n 4 8 t o 7 2 h o urs
of hi g h -d ose c orti c oster oi d use, ot her i m m u n os u p press a nts m a y be offere d f or s o me
t o xi cities.

I n ge ner al, Gr a de 4 t o xi cities w arr a nt per m a ne nt dis c o nti n u ati o n of ate z oli z u m a b
tre at me nt, wit h t he e xce pti o n of e n d o cri n o p at hies t h at are c o ntr olle d b y
h or m o nere pl a ce me nt t her a p y.

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n si d er t h e b e n efit ri s k b al a n c e f or a gi v e n p ati e nt pri or 
t o f urt h er a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e 
c o n si d er e d i n p atie nts w h o are d eri vi n g b e n efit a n d h a ve f ull y r e c o v er e d fr o m t h e 
i m m u n e-m e di at e d  e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b 
s h o ul d b e b a s e d o n  t he i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of t he be nefits a n d ris ks a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or .  Th e M e di c al M o nit or  i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d . 
 
D O S E M O DI FI C A TI O N S  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b i n t hi s st u d y.  
T R E A T M E N T I N T E R R U P TI O N  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1  m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m a b i s wit h h el d f or 
 1 2  w e e k s  aft er e v e nt o n s et, t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, at e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s  t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off 
c orti c o st er oi d s pri or t o r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d aft er b ei n g 
wit h h el d f or  1 2 w e e k s  if t h e M e di c al M o nit or a gr e e s t h at t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e 
cli ni c al b e n efit.   T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e 
b a s e d o n  t he i n v e sti g at or' s b e n efitri s k assess me nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  
T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e 
s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al pr o c e d ur e s) .  T h e a c c e pt a bl e 
l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n m u st b e b a s e d o n  t he i n vesti g at or’s b e n efit ri s k 
assess me nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or  i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s 
n e e d e d . 
M A N A G E M E N T G UI D E LI N E S  
P U L M O N A R Y E V E N T S  
P ul m o n ar y e ve nts m a y prese nt as ne w or w orse ni n g  c o u g h,  c hest p ai n, fe ver, d ys p ne a,  
f ati g u e, h y p o xi a, p n e u m o niti s, a n d p ul m o n ar y i nfiltr at e s.  P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or 
p ul m o n ar y si g n s a n d s y m pt o m s t hr o u g h o ut t h e st u d y a n d will h a v e c o m p ut e d 
t o m o gr a p h y ( C T) s c a n s of t h e c h e st p erf or m e d at e v er y t u m or a s s e s s m e nt. 

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
All p ul m o n ar y e v e nt s s h o ul d b e  t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er c o m m o nl y r e p ort e d 
eti ol o gi e s s u c h a s p n e u m o ni a or ot h er i nf e cti o n, l y m p h a n giti c c ar ci n o m at o si s, p ul m o n ar y 
e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, or p ul m o n ar y 
h y p ert e n si o n.  C O VI D -1 9 e v al u ati o n s h o ul d  be perf or me d per i nstit uti o n al g ui deli nes
w here rele v a nt.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p ul m o n ar y e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  1 . 
T a bl e  1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y E v e nt s, I n cl u di n g 
P n e u m o niti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
P ul m o n ar y e v e nt, 
Gr a d e  1  
C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d m o nit or cl o s el y.
R e -e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.
F or Gr a d e 1 p n e u m o niti s, c o n si d er wit h h ol di n g at e z oli z u m a b.
P ul m o n ar y e v e nt, 
Gr a d e  2  
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a
R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d
c o n si d er  br o n c h o s c o p y or B A L  wit h or wit h o ut tr a ns br o n c hi al bi o ps y .
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y or al
pr e d ni s o n e.
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er whil e wit h h ol di n g
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he
M e di c al M o nit or.
 c , d
F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s wit h n o i m pr o v e m e nt aft er 4 8 7 2  h o ur s
of c orti c o st er oi d s, tr e at a s a Gr a d e 3 or 4 e v e nt.
P ul m o n ar y e v e nt,  
Gr a d e 3 or 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al
M o nit or.
 c
Or al or I V br o a d -s p ectr u m a nti bi oti cs s h o ul d be a d mi nist ere d i n
p ar allel t o t h e i m m u n os u p pressi ve t re at m e nt.
Br o n c h o s c o p y or B A L wit h or wit h o ut tr a ns br o n c hi al bi o p s y i s
r e c o m m e n d e d.
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y I V
m et h yl pr e d ni s ol o n e.
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s,
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er
 1  m o nt h.

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y E v e nt s, I n cl u di n g 
P n e u m o niti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
B A L   br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he
i n vesti g at or‘s b e n efit ri s k assess m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e 
t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c  R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efitri s k assess me nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.
d  I n c ase of p ne u m o nitis, ate z oli z u m a b s h o ul d n ot be res u m e d aft er p er m a ne nt 
dis c o nti n u ati o n.
H E P A TI C E V E N T S  
P ati e nt s eli gi bl e f or st u d y tr e at m e nt m u st h a v e a d e q u at e li v er f u n cti o n, a s m a nif e st e d b y 
m e a s ur e m e nt s of t ot al bilir u bi n a n d h e p ati c tr a n s a mi n a s e s, a n d li v er f u n cti o n will b e 
m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or h e p ati c e v e nt s ar e 
pr o vi d e d i n  T a bl e  2 . 
P ati e nt s wit h ri g ht u p p er -q u a dr a nt a b d o mi n al p ai n a n d/ or u n e x pl ai n e d n a u s e a or 
v o miti n g s h o ul d h a v e li v er f u n cti o n t e st s ( L F T s) p erf or m e d i m m e di at el y a n d r e vi e w e d 
b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e n e xt d o s e of st u d y dr u g.  
F or p ati e nt s wit h el e v at e d L F T s, c o n c urr e nt m e di c ati o n, vir al h e p atiti s, a n d t o xi c or 
n e o pl a sti c eti ol o gi e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d a d dr e s s e d, a s  a p pr o pri at e.  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  2  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  f or H e p ati c E v e nt s 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 1  
C o nti n u e at e z oli z u m a b.
M o nit or L F T s u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e
v al u e s.
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 2  
All e v e nt s:  
M o nit or L F T s m or e fr e q u e ntl y u ntil r et ur n t o b a s eli n e v al u e s.
E v e nt s of   5 d a y s’ d ur ati o n:
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y or al
pr e d ni s o n e.
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he
M e di c al  M o nit or.
 c
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o g a str oi nt e sti n al s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d
li v er bi o p s y t o e st a bli s h eti ol o g y of h e p ati c i nj ur y.
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y or al
pr e d ni s o n e.
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o urs aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s,
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er
 1  m o nt h.
L F T   li v er f u n cti o n t e st. 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt a n d i n a li g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e 
t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efitri s k assess me nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
G A S T R OI N T E S TI N A L E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or di arr h e a or c oliti s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  3 . 
All e v e nt s of di arr h e a or c oliti s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er m or e c o m m o n 
eti ol o gi e s.  F or e v e nt s of si g nifi c a nt d ur ati o n or m a g nit u d e or a s s o ci at e d wit h si g n s of 
s y st e mi c i nfl a m m ati o n or a c ut e -p h a s e r e a ct a nt s ( e. g.,  i n cr e a s e d C-r e a cti v e pr ot ei n, 
pl at el et c o u nt, or b a n d e mi a):  P erf or m si g m oi d o s c o p y ( or c ol o n o s c o p y, if a p pr o pri at e) 
wit h c ol o ni c bi o p s y, wit h 3 5  s p e ci m e n s f o r st a n d ar d p ar affi n bl o c k t o c h e c k f or 
i nfl a m m ati o n a n d l y m p h o c yti c i nfiltr at e s t o c o nfir m c oliti s di a g n o si s. 
T a bl e  3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s)  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a or c oliti s, 
Gr a d e 1  
C o nti n u e at e z oli z u m a b.
I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt.
E n d o s c o p y i s r e c o m m e n d e d if s y m pt o m s p er si st f or  7  d a y s.
M o nit or cl o s el y.
Di arr h e a or c oliti s, 
Gr a d e 2  
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.  a
I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt.
If str o n g cli ni c al s us pi ci o n f or i m m u ne -m e di ate d c olitis, st art e m piri c
I V ster oi d s w hile w aiti n g f or defi niti ve di a g n osis.
P ati e nt r ef err al t o GI s p e ci ali st i s r e c o m m e n d e d.
F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s t h at p er si st  5 d a y s, i niti at e tr e at m e nt
wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.   If t h e
e ve nt d oes n ot i m pr o v e wit hi n 4 8  h o urs after i niti ati n g c orti c oster oi d s,
c o nsi der a d di n g a n i m m u n os u p p ressi ve a g e nt.
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b.  b
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he
M e di c al M o nit or.  c
Di arr h e a or c oliti s, 
Gr a d e 3  
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.  a
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y I V
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.   If t h e e v e nt d oes n ot i m pr o ve wit hi n
4 8  h o urs after i niti ati n g c orti c oster oi d s, c o nsi d er a d di n g a n
i m m u n os u p pressi ve a ge nt.
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b b
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he
M e di c al M o nit or.
 c

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s)  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a or c oliti s, 
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al
M o nit or.
 c
R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y I V
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s,
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er
 1  m o nt h.
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n  t he
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e 
t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h a t e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or' s b e n efitri s k assess me nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
E N D O C RI N E E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or e n d o cri n e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  4 . 
P ati e nt s wit h u n e x pl ai n e d s y m pt o m s s u c h a s h e a d a c h e, f ati g u e, m y al gi a s, i m p ot e n c e, 
c o n sti p ati o n, or m e nt al st at u s c h a n g e s s h o ul d b e i n v e sti g at e d  f or t h e pr e s e n c e of 
t h yr oi d, pit uit ar y, or a dr e n al e n d o cri n o p at hi e s.  T h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d t o a n 
e n d o cri n ol o gi st if a n e n d o cri n o p at h y i s s u s p e ct e d.  T h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e , fr e e 
trii o d ot h yr o ni n e, a n d t h yr o xi n e l e v el s s h o ul d b e m e a s ur e d t o d et er mi n e w h et h er t h yr oi d 
a b n or m aliti e s ar e pr e s e nt.  Pit uit ar y h or m o n e l e v el s a n d f u n cti o n t e st s ( e. g., T S H, 
gr o wt h h or m o n e, l ut ei ni zi n g h or m o n e, f olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e, t e st o st er o n e, 
pr ol a cti n, a dr e n o c orti c otr o pi c h or m o n e [ A C T H] l e v el s, a n d A C T H sti m ul ati o n t e st) a n d 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) of t h e br ai n ( wit h d et ail e d pit uit ar y s e cti o n s) m a y 
h el p t o diff er e nti at e pri m ar y pit uit ar y i n s uffi ci e n c y fr o m pri m ar y a dr e n al i n s uffi ci e n c y.  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e  1 
h y p ot h yr oi di s m  
C o nti n u e at e z oli z u m a b.
I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e.
M o nit or T S H cl o s el y.
Gr a d e  2 
h y p ot h yr oi dis m  
C o nsi d er wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.
I niti at e tre at me nt wit h t h yr oi d re pl a ce m e nt h or m o ne.
M o nit or T S H cl osel y.
C o nsi d er p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.
Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d a n d t h yr oi d
f u n cti o n is i m pr o vi n g.
Gr a d e 3 a n d 4 
h y p ot h yr oi di s m
Wit h h ol d at e z oli z u m a b.
I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e.
M o nit or T S H cl o s el y.
Refer  t o a n e n d o cri n ol o gi st .
A d mit p atie nt t o t he h os pit al f or de vel o pi n g m y xe de m a
( br a d y c ar di a, h y p ot her mi a, a n d alt ere d me nt al st at us).
R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d, a n d t h yr oi d
f u n cti o n i s i m pr o vi n g.
Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he Me di c al
M o nit or f or lifet h re at e ni n g i m m u ne -me di ate d h y p ot h yr oi dis m. 
c
Gr a d e  1 
h y p ert h yr oi di s m  
T S H  0. 1 m U/ L a n d  0. 5 m U/ L:  
C o nti n u e at e z oli z u m a b.
M o nit or T S H e v er y 4  w e e k s.
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.
T S H  0. 1 m U/ L:
F oll o w g ui d eli n e s f or Gr a de  2 h y p ert h yr oi di s m.
C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.
Gr a d e  2 
h y pert h yr oi dis m  
C o nsi d er wit h h ol di n g ate z oli z u m a b.
I niti at e tre at me nt wit h a nti -t h yr oi d dr u g s u c h as m et hi m a z ole or
c ar bi m a z ole as nee de d.
C o nsi d er p atie nt referr al t o e n d o cri n ol o gist.
Res u m e at e z oli z u m a b w he n s y m pt o ms are c o ntr olle d a n d t h yr oi d
f u n cti o n is i m pr o vi n g.

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 3 a n d 4 
h y p ert h yr oi di s m
Wit h h ol d at e z oli z u m a b.
I niti at e tr e at m e nt wit h a nti-t h yr oi d dr u gs s u c h a s m et hi m a z ol e or
c ar bi m a z ol e a s n e e d e d.
Refer  t o e n d o cri n ol o gi st.
R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d, a n d t h yr oi d
f u n cti o n i s i m pr o vi n g.
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he
M e di c al  M o n it or f or lif et hr e at e ni n g i m m u n e-m e di at e d
h y p ert h yr oi di s m.  c
S y m pt o m ati c a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y, 
Gr a d e  2 4  
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a
R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.
P erf or m a p pr o pri at e i m a gi n g.
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y I V
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or
e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er a n d p ati e nt i s st a bl e o n
r e pl a c e m e nt t h er a p y, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
If e ve nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er or p ati e nt i s n ot st a bl e
o n r e pl a c e m e nt t h er a p y w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y
di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al  M o nit or.
 c
H y p er gl y c e mi a,  
Gr a d e  1 or 2  
C o nti n u e at e z oli z u m a b.
I n v e sti g at e f or di a b et e s.  If p ati e nt h a s T y p e 1 di a b et e s, tr e at a s a
Gr a d e 3 e v e nt.  If p ati e nt d o e s n ot h a v e T y p e 1 di a b et e s, tr e at a s p er
i n stit uti o n al g ui d eli n e s.
M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.
H y p er gl y c e mi a  
Gr a d e  3 or 4  
Wit h h ol d at e z oli z u m a b.
I niti at e tr e at m e nt wit h i n s uli n.
E v al u at e f or di a b eti c k et o a ci d o si s a n d m a n a g e a s p er i n stit uti o n al
g ui d eli n e s.
M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.
R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s r e s ol v e, a n d gl u c o s e l e v el s
ar e st a bl e.

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 2 or 3  
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a
R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.
P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y I V
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or
e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.
I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d.
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he
M e di c al M o nit or.
 c
F or r e c urr e nt h y p o p h y siti s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 4  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he
M e di c al  M o nit or.
 c
R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.
P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y I V
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or
e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.
I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d.
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e 
t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or' s b e n efitri s k assess me nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
O C U L A R E V E N T S  
A n o p ht h al m ol o gi st s h o ul d e v al u at e vi s u al c o m pl ai nt s ( e. g., u v eiti s, r eti n al e v e nt s).  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or o c ul ar e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  5 . 
T a bl e  5  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or O c ul ar E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
 If s y m pt o m s p er si st, tr e at a s a Gr a d e 2 e v e nt. 
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al  M o nit or.  c 
 R ef er p a ti e nt t o o p ht h al m ol o gi st. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e 
t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v a l e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h  at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or' s b e n efitri s k assess me nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
I M M U N E-M E DI A T E D C A R D I A C E V E N T S  
M a n a ge me nt g ui deli nes f or c ar di a c e ve nts are pr o vi de d i n T a ble  6 . 
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O C A R DI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m y o c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h si g n s 
or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m y o c ar diti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, l a b or at or y ( e. g., B -
t y p e n atri ur eti c p e pti d e) or c ar di a c i m a gi n g a b n or m aliti e s, d y s p n e a, c h e st p ai n, 
p al pit ati o n s, f ati g u e, d e cr e a s e d e x er ci s e  t ol er a n c e, or s y n c o p e.  M y o c ar diti s m a y al s o b e 
a cli ni c al m a nif e st ati o n of m y o siti s or ass o ci ate d wit h peri c ar dit is (see se cti o n o n 
peri c ar di al dis or ders bel o w) a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n gl y.   I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m m y o c ar diti s r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n 
( c o m m o nl y vir al, e. g., i n a p ati e nt w h o r e p ort s a r e c e nt hi st or y of g a str oi nt e sti n al ill n e s s), 
i s c h e mi c e v e nt s, u n d erl yi n g arr h yt h mi a s, e x a c er b ati o n of pr e e xi sti n g c ar di a c c o n diti o n s, 
or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y.  
All p ati e nt s wit h p o s si bl e m y o c ar diti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y p erf or mi n g c ar di a c 
e n z y m e a s s e s s m e nt, a n E C G, a  c h e st X -r a y, a n e c h o c ar di o gr a m, a n d a c ar di a c M RI a s 
a p pr o pri at e p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  A c ar di ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  
A n  e n d o m y o c ar di al bi o p s y m a y b e c o n si d er e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt, if cli ni c all y i n di c at e d.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o c ar diti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d 
alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  6 . 

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
I M M U N E-M E DI A T E D P E RI C A R DI A L DI S O R D E R S  
I m m u ne-me di ate d peri c ar ditis s h o ul d be s us pe cte d i n a n y p atie nt prese nti n g wit h c hest 
p ai n a n d m a y be ass o ci ate d wit h i m m u ne -me di ate d m y oc ar ditis (see se cti o n o n 
m y oc ar ditis a b o ve).  
I m m u ne-me di ate d peri c ar di al eff usi o n a n d c ar di ac t a m p o n a de s h o ul d be s us pe cte d i n 
a n y p atie nt prese nti n g wit h c hest p ai n ass o ci ate d wit h d ys p ne a or he m o d y n a mi c 
i nst a bilit y.  
P atie nts s h o ul d be e v al u ate d f or ot her c a uses of peri c ar di al dis or ders s uc h as i nfe cti o n 
( c o m m o nl y vir al), c a ncer rel ate d ( met ast ati c dise ase or c hest r a di ot her a p y), c ar di a c 
i nj ur y rel ate d ( p ost m y oc ar di al i nf ar cti o n or i atr o ge ni c), a n d a ut oi m m u ne dis or ders, 
a n d s h o ul d be m a n a ge d acc or di n gl y.  
All p ati e nts wit h s us pe cte d peri c ar di al dis or ders s h o ul d be ur ge ntl y e v al u ate d b y 
perf or mi n g a n E C G, c hest X -r a y, tr a nst h or a ci c e c h o c ar di o gr a m, a n d c ar di a c M RI as 
a p pr o pri ate per i nstit uti o n al g ui deli nes.  A c ar di ol o gist s h o ul d be c o ns ulte d.  
Peri c ar di o ce ntesis s h o ul d be c o nsi dere d f or di a g n osti c or t her a pe uti c p ur p oses, if 
cli ni c all y i n di c ate d.  
P atie nts wit h si g ns a n d s y m pt o ms of peri c ar ditis, peri c ar di al eff usi o n, or c ar di a c 
t a m p o n a de, i n t he a bse nce of a n i de ntifie d alter n ate eti ol o g y, s h o ul d be tre ate d 
acc or di n g t o t he g ui deli nes i n T a ble  6 .  Wit h h ol d tre at me nt wit h ate z oli z u m a b f or 
Gr a de  1 peri c ar ditis a n d c o n d uct a det aile d c ar di ac e v al u ati o n t o deter mi ne t he eti ol o g y 
a n d m a n a ge a cc or di n gl y.
T a bl e  6  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d C ar di a c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar diti s, 
Gr a d e  2 4
I m m u ne-me di at e d 
peri c ar di al 
dis or ders, Gr a d e 
2 – 4
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al  M o nit or.
R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.
I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d c o n si d er
a nti arr h yt h mi c dr u g s, t e m p or ar y p a c e m a k er, E C M O, V A D , or
peri c ar di o ce n tesis a s a p pr o pri at e.
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o
1 2  m g/ k g/ d a y  I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s,
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s
o v er   1  m o nt h.
E C M O   e xtr a c or p or e al m e m br a n e o x y g e n ati o n; V A D   v e ntri c ul ar a s si st d e vi c e.  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
I N F U SI O N-R E L A T E D R E A C TI O N S  A N D C Y T O KI N E  R E L E A S E S Y N D R O M E  
N o pr e m e di c ati o n i s i n di c at e d f or t h e a d mi ni str ati o n of C y cl e 1 of at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n I R R or C R S wit h  at e z oli z u m a b m a y r e c ei v e 
pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s , a nti p yreti c me di c ati o ns , a n d/or  a n al g e si c s ( e. g., 
a c et a mi n o p h e n) f or s u b s e q u e nt i nf u si o n s.  M et a mi z ol e ( di p yr o n e) i s pr o hi bit e d i n 
tr e ati n g at e z oli z u m a b-a s s o ci at e d I R R s b e c a u s e of it s p ot e nti al f or c a u si n g 
a gr a n ul o c yt o si s.  
I R Rs ar e k n o w n t o o c c ur wit h t h e a d mi ni str ati o n of m o n o cl o n al a nti b o di e s a n d h a v e 
b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  T h e s e r e a cti o n s, w hi c h ar e t h o u g ht t o b e d u e t o 
r el e a s e of c yt o ki n e s a n d/ or ot h er c h e mi c al m e di at or s, o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s of 
at e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n a n d ar e g e n er all y mil d t o m o d er at e i n s e v erit y.  
C R S  i s d efi n e d a s a s u pr a p h y si ol o gi c r e s p o n s e f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of a n y i m m u n e 
t h er a p y t h at r e s ult s i n a cti v ati o n or e n g a g e m e nt of e n d o g e n o u s or i nf u s e d T c ell s a n d/ or 
ot h er i m m u n e eff e ct or c ell s.  S y m pt o m s c a n b e pr o gr e s si v e, al w a y s i n cl u d e f e v er a t t h e 
o n s et, a n d m a y i n cl u d e h y p ot e n si o n, c a pill ar y l e a k ( h y p o xi a), a n d e n d -or g a n d y sf u n cti o n 
( L e e et al. 2 0 1 9).  Cyt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e h a s b e e n w ell -d o c u m e nt e d wit h c hi m eri c 
a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a pi e s a n d bi s p e cifi c T -c ell e n g a g er a nti b o d y t h er a pi e s b ut 
h a s al s o b e e n r e p ort e d wit h i m m u n ot h er a pi e s t h at t ar g et P D -1 or P D -L 1 ( R ot z et al. 
2 0 1 7; A d a s h e k a n d F el d m a n 2 0 1 9), i n cl u di n g at e z oli z u m a b.  
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d C R S, a n d i n 
r e c o g niti o n of t h e c h all e n ge s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n t h e t w o, c o n s oli d at e d 
g ui d eli n e s f or t he m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S  ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  7 . 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nfe cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e 
i nfl a m m at or y c yt o ki n e s I L-6, I L -1 0, I L -2, a n d I F N - (M er a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  If a p ati e nt 
d e v el o p s s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d i n cl u d e 
S A R S -C o V -2 i nfe cti o n , w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h a s s e s s m e nt of 
e x p o s ur e hi st or y, a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c e v al u ati o n s p er 
i n vesti g at or’s j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of S A R S -C o V -2 i nfe cti o n  i s c o nfir m e d, t h e 
di s e a s e s h o ul d b e m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1  a  
F e v er  b  wit h or 
wit h o ut 
c o n stit uti o n al 
s y m pt o m s  
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n 
at r at e t o h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  
 If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at t h e r e d u c e d r ate f or 3 0 mi n ut e s, t h e i nf u si o n 
r at e m a y b e i n cr e a s e d t o t h e ori gi n al r at e. 
 If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e. 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt,  c i n cl u di n g m ai nt e n a n c e of I V fl ui d s 
f or h y dr ati o n. 
 I n c a s e of r a pi d d e cli n e or pr ol o n g e d C R S ( 2 d a y s) or i n p ati e nt s wit h 
si g nifi c a nt s y m pt o m s a n d/ or c o m or bi diti e s, c o n si d er m a n a gi n g a s p er 
Gr a d e 2.  
 F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n 
wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p y reti c me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s, a n d 
m o nit o r cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S. 
Gr a d e 2  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n n ot 
r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s  
 
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
l o w-fl o w o x y g e n d  
b y n a s al c a n n ul a 
or bl o w -b y  
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n 
at h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  
 If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e. 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a s n e e d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y (i n t h e I C U, if 
a p pr o pri at e).  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d a n d m a n a g e 
c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 C o n si d er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  e  
 C o n si d er h o s pit ali z ati o n u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 3, t h at 
i s, h o s pit ali z e p ati e nt ( m o nit ori n g i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d), 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b, a n d c o nt a ct  t h e M e di c al M o nit or . 
 If s y m pt o m s r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, t h e n e xt 
d o s e of at e z oli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, 
c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, 
a nti p yreti c m e di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s a n d m o nit or cl o s el y f or I R R s 
a n d/ or C R S.  
 If s y m pt o m s d o n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 3  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a 
v a s o pr e s s or ( wit h  
or wit h o ut 
v a s o pr e s si n)  
 
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
hi g h -fl o w o x y g e n d  
b y n a s al c a n n ul a, 
f a c e m a s k, 
n o n -r e br e at h er 
m a s k, or 
V e nt uri  m a s k  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 f 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a n d v a s o pr e s s or a s n e e d e d. 
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y; m o nit ori n g i n 
t h e I C U i s r e c o m m e n d e d.  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d a n d 
m a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n a l 
pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  e  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 4, t h at i s, a d mit 
p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d; f or p ati e nt s 
w h o ar e r efr a ct or y t o a nti -c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s m a y 
b e c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult at i o n 
wit h t h e M e di c al M o nit or . 
Gr a d e 4  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s 
( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)  
 
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
o x y g e n b y p o siti v e 
pr e s s ur e 
( e. g., C P A P, 
Bi -P A P, i nt u b ati o n 
a n d m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al M o nit or.
 f 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 A d mit p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d.  M o nit or ot h er 
or g a n f u n cti o n cl o s el y.  M a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n 
t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e. 
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S 
( e. g., s e p si s).  If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d 
a s s e s s f or si g n s a n d s y m pt o m s of H L H or M A S a s d e s cri b e d i n t hi s 
a p p e n di x.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  e   F or p ati e nt s w h o ar e r efr a ct or y t o 
a nti c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s  g  m a y b e c o n si d er e d at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e 
M e di c al  M o nit or.  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
A S T C T   A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y; Bi P A P
  bi -l e v el p o siti v e 
air w a y pr e s s ur e; C A R   c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or; C P A P   c o nti n u o u s p o siti v e air w a y pr e s s ur e; 
C R S
  c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e; e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; H L H   h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s; I C U  i nt e n si v e c ar e u nit; I R R  i nf u si o n-r el at e d re a cti o n; 
M A S
  m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e; N C C N
  N ati o n al C a n c er C o m pr e h e n si v e N et w or k; 
N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e:  T h e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n a d a pt e d fr o m t he N C C N g ui d eli n e s f or t he 
m a n a g e m e nt of C A R T -c ell r el at e d t o xi citi e s ( V er si o n 2. 2 0 1 9). 
a  Gr a di n g s y st e m f or m a n a g e m e nt g ui d eli n e s i s b a s e d o n A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or C R S.  
N ati o n C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s v 5. 0 s h o ul d b e 
u s e d w h e n r e p orti n g s e v erit y of I R R s, C R S, or or g a n t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S o n t h e 
A d v er s e  E v e nt e C R F.  Or g a n t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S s h o ul d n ot i nfl u e n c e o v er all 
C R S  gr a di n g.  
b  F e v er i s d efi n e d a s t e m p er at ur e  3 8 C n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  I n p ati e nt s w h o 
d e v el o p C R S a n d t h e n r e c ei v e a nti -p yr eti c, a nti -c yt o ki n e, or c orti c o st er oi d t h er a p y, f e v er i s n o 
l o n g er r e q uir e d w h e n s u b s e q u e ntl y d et er mi ni n g e v e nt s e v erit y ( gr a d e).  I n t hi s c a s e, t h e 
gr a d e i s dri v e n b y t h e pr e s e n c e of h y p ot e n si o n a n d/ or h y p o xi a.  
c S y m pt o m ati c tr e at m e nt m a y i n cl u d e or al or I V a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c m e di c ati o ns , 
a n al g e si c s, br o n c h o dil at or s, a n d/ or o x y g e n.  F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a, 
a d diti o n al tr e at m e nt m a y b e a d mi ni st er e d a s p er i n stit u ti o n al pr a cti c e. 
d  L o w -fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at  6 L/ mi n, a n d hi g h -fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n 
d eli v er e d at  6 L/ mi n.  
e  T h er e ar e c a s e r e p ort s w h er e a nti -c yt o ki n e t h er a p y h a s b e e n u s e d f or tr e at m e nt of C R S wit h 
i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s ( Rot z et al. 2 0 1 7; A d a s h e k a n d F el d m a n 2 0 1 9), b ut d at a ar e 
li mit e d, a n d t h e r ol e of s u c h tr e at m e nt i n t h e s etti n g of a nti b o d y-a s s o ci at e d C R S h a s n ot 
b e e n e st a bli s h e d.  
f R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efitri s k assess me nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  F or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s, a d mi ni st er or al pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yreti c 
me di c ati o ns , a n d/ or a n al g e si c s, a n d m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  Pr e m e di c ati o n 
wit h c orti c o st er oi d s a n d e xt e n di n g t h e i nf u si o n ti m e m a y al s o b e c o n si d er e d aft er a s s e s si n g 
t h e b e n efitri s k r ati o. 
g R ef er t o Ri e gl er et al. ( 2 0 1 9) f or i nf or m ati o n o n e x p eri m e nt al tr e at m e nt s f or C R S.  
  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P A N C R E A TI C E V E N T S  
T h e diff er e nti al di a g n o si s of a c ut e a b d o mi n al p ai n s h o ul d i n cl u d e p a n cr e atiti s.  
A p pr o pri at e w or k u p  s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n f or d u ct al o b str u cti o n, a s w ell a s s er u m 
a m yl a s e a n d li p a s e t e st s .  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p a n cr e ati c e v e nt s, i n cl u di n g 
p a n cr e atiti s, ar e pr o vi d e d i n  T a bl e  8 . 
T a bl e  8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 2  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e  1. 5 2. 0   U L N : 
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e w e e kl y.  
 F or pr ol o n g e d el e v ati o n ( e. g.,  3 w e e k s), c o n si d er tr e at m e nt wit h 
c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
A s y m pt o m ati c wit h a m yl a s e a n d/ or li p a s e  2. 0 5. 0   U L N : 
 Tr e at a s a Gr a d e 3 e v e nt.  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e e v er y ot h er d a y.  
 If n o i m pr o v e m e nt, c o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s 
e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t he M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 
I m m u n e-m e di at e d 
p a n cr e atiti s, Gr a d e 2 or 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u ma b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  
t he M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.
 c 

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m un e -m e di at e d 
p a n cr e atiti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al  M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 12  m g/ k g/ d a y  or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1 m o nt h.  
GI
  g a str oi nt e sti n al; U L N   u p p er li mit of n or m al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e  
t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t he i n v e sti g at or' s b e n efitri s k assess me nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a b l e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
  
D E R M A T O L O GI C E V E N T S  
T h e m aj orit y of c a s e s of r a s h re p orte d wit h t he use of ate z oli z u m a b w er e mil d i n s e v erit y 
a n d s elf -li miti n g, wit h or wit h o ut pr urit u s.  A d er m at ol o gi st s h o ul d e v al u at e p er si st e nt 
a n d/ or s e v er e r a s h or pr urit u s.  Alt h o u g h u n c o m m o n, c a s e s of s e v er e c ut a n e o u s 
a d v er s e r e a cti o n s s u c h a s St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e a n d t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s 
h a v e b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  A  bi o p s y s h o ul d b e c o n si d er e d u nl e s s 
c o ntr ai n di c at e d.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or d er m at ol o gi c e v e nt s ar e pr o vi d e d i n  
T a bl e  9 . 

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 C o n si d er tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s a n d/ or ot h er 
s y m pt o m ati c t h er a p y ( e. g., a nti hi st a mi n e s).  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 2  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if 
i n di c at e d, bi o p s y. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s. 
 C o n si d er tr e at m e nt wit h hi g h er -p ot e n c y t o pi c al c orti c o st er oi d s if e v e nt  
d o e s n ot i m pr o v e.  
 If u nr e s p o n si v e t o t o pi c al c orti c o st er oi d s, c o n si d er or al pr e d ni s o n e 
0. 5  m g/ k g/ d a y.  
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 R ef er p ati e nt t o d er m at ol o gi st f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e, i n cr e a si n g d o s e t o 1 2 m g/ k g/ d a y if e v e nt d o e s n ot 
i m pr o v e wit hi n 4 87 2 h o ur s.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit o r. c 
D er m at ol o gi c e v e nt, 
Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al 
M o nit or.
 c 

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
St e v e n s -J o h n s o n 
s y n dr o m e or t o xi c 
e pi d er m al n e cr ol y si s  
( a n y gr a d e) 
A d diti o n al g ui d a n c e f or St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al 
n e cr ol y si s:  
Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or s u s p e ct e d St e v e n s J o h n s o n s y n dr o m e or
t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s.
C o nfir m di a g n o si s b y r ef erri n g p ati e nt t o a s p e ci ali st ( d er m at ol o gi st,
o p ht h al m ol o gi st, or ur ol o gi st a s r el e v a nt) f or e v al u ati o n a n d, if
i n di c at e d, bi o p s y.
F oll o w t h e a p pli c a bl e tr e at m e nt a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s a b o v e.
If St e v e n s J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al n e cr ol ysi s i s
c o nfir m e d, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b.
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s  a v ail a bl e 
t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efitri s k assess me nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
N E U R O L O GI C DI S O R D E R S  
P ati e nt s m a y pr e s e nt wit h si g n s a n d s y m pt o m s of s e n s or y a n d/ or m ot or n e ur o p at h y. 
Di a g n o sti c w or k u p  i s e s s e nti al f or a n a c c ur at e c h ar a ct eri z ati o n t o diff er e nti at e b et w e e n 
alt er n ati v e eti ol o gi e s.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or n e ur ol o gi c di s or d er s ar e pr o vi d e d i n  
T a bl e  1 0 , wit h s pe cifi c g ui deli nes f or m yelitis pr o vi de d i n T a ble  1 1 . 

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  1 0  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
n e ur o p at h y, Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I n v e sti g at e eti ol o g y. 
 A n y cr a ni al ner ve dis or der (i n cl u di n g f a ci al p aresis) s h o ul d be 
m a n a ge d as per Gr a de  2 m a n a ge m e nt g ui deli nes bel o w.  
I m m u n e-m e di at e d 
n e ur o p at h y, i n cl u di n g 
f a ci al p aresis, 
Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 I n v e sti g at e eti ol o g y a n d r ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st. 
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 F or g e ner al i m m u ne -me di ate d ne ur o p at h y:  
− 
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
− 
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t he M e di c al M o nit or.
 c 
 F or f a ci al p aresis: 
− 
If e ve nt res ol ves f ull y, res u me ate z oli z u m a b . b  
− 
If e ve nt d oes n ot res ol ve f ull y w hile wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he Me di c al 
M o nit or.
 c 
I m m u n e-m e di at e d 
n e ur o p at h y,  i n cl u di n g 
f a ci al p aresis, 
Gr a d e  3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
M y a st h e ni a gr a vi s a n d 
G uill ai n -B ar r é 
s y n dr o m e  
( a n y gr a d e) 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al 
M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
or I V pr e d ni s o n e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e 
t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f u ll y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efitri s k assess me nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  1 1  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y eliti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  1  
 C o nti n ue at e z oli z u m a b u nless s y m pt o m s w orse n or d o n ot 
i m pr o ve. 
 I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  2  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or.  
 I n vesti g ate eti ol o g y a n d refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
 R ule o ut i nfecti o n.  
 I niti at e tre at me nt wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 
1 -2  m g/ k g/ d a y or al pre d nis o ne.  
I m m u ne-me di at e d m yelitis, 
Gr a d e  3 or 4  
 Per m a ne ntl y disc o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
Me di c al M o nit or.  
 Refer p atie nt t o a ne ur ol o gist.  
 I niti at e tre at me nt as per i nstit uti o n al g ui d eli nes.  
  
I M M U N E-M E DI A T E D M E NI N G O E N C E P H A LI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g 
wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m e ni n giti s or e n c e p h aliti s, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h e a d a c h e, n e c k p ai n, c o nf u si o n, s ei z ur e, mot or or s e n s or y d y sf u n cti o n, a n d 
alt er e d or d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s.  E n c e p h al o p at h y fr o m m et a b oli c or 
el e ctr ol yt e i m b al a n c e s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m p ot e nti al m e ni n g o e n c e p h aliti s 
r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( b a ct eri al, vir al, or f u n g al) or pro gr e s si o n of m ali g n a n c y, or 
s e c o n d ar y t o a p ar a n e o pl a sti c pr o c e s s.  
All p ati e nt s b ei n g c o n si d er e d f or m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d wit h 
a C T s c a n a n d/ or M RI s c a n of t h e br ai n t o e v al u at e f or m et a st a si s, i nfl a m m ati o n, or 
e d e m a.  If d e e m e d  s af e b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n, a l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e 
p erf or m e d,  a n d a n e ur ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m e ni n g o e n c e p h aliti s, i n t h e a b s e n c e of a n 
i d e ntifi e d alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e gui d eli n e s i n  T a bl e  1 2 . 

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  1 2  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d 
M e ni n g o e n c e p h aliti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, 
all gr a d e s  
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al
M o nit or.
R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y I V
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.
If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.
If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er
 1  m o nt h.
R E N A L E V E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e r e n al f u n cti o n.  R e n al f u n cti o n, i n cl u di n g s er u m 
cr e ati ni n e, s h o ul d b e m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h a b n or m al 
r e n al f u n cti o n s h o ul d b e e v al u at e d a n d tr e at e d f or ot h er m or e c o m m o n eti ol o gi e s 
(i n cl u di n g pr er e n al a n d p o str e n al c a u s e s, a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s u c h a s 
n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s).  R ef er t h e p ati e nt t o a r e n al s p e ci ali st if cli nic all y 
i n di c at e d.  A r e n al bi o p s y m a y b e r e q uir e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of n e p hriti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  1 3 . 

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  1 3  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or R e n al E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or ki d n e y f u n cti o n, i n cl u di n g cr e ati ni n e a n d uri n e pr ot ei n, cl o s el y u ntil 
v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e v al u e s.  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d oe s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or . c 
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st a n d c o n si d er r e n al bi o p s y. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e 
t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efitri s k assess me nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
  
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O S I TI S 
M y o siti s or i nfl a m m at or y m y o p at hi e s ar e a gr o u p of di s or d er s s h ari n g t h e c o m m o n 
f e at ur e of i nfl a m m at or y m u s cl e i nj ur y; d er m at o m y o siti s a n d p ol y m y o siti s ar e a m o n g t h e 
m o st c o m m o n di s or d er s.  I niti al di a g n o si s i s b a s e d o n cli ni c al ( m u s cl e w e a k n e s s, m u s cl e 
p ai n, s ki n r a s h i n d er m at o m y o siti s), bi o c h e mi c al ( s er u m cr e ati n e ki n a s e i n cr e a s e), a n d 
i m a gi n g ( el e ctr o m y o gr a p h y/ M RI) f e at ur e s, a n d i s c o nfir m e d wit h a m u s cl e bi o p s y.  
P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e r ef err e d t o a r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e m o nit or e d f or si g n s of m y o c ar diti s.  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o siti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n  T a bl e  1 4 . 
T a bl e  1 4  M a n a g e m e nt G ui d el i n e s f or I m m u n e-M e di at e d M y o siti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et  a  a n d 
c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 
4 8  h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n 
i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 If e v ent r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et  a  a n d 
c o nt a ct  t he M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 R e s pir at or y s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er -d o s e b ol u s if p ati e nt i s s e v er el y 
c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir at or y s y m pt o m s, d y s p h a gi a, or 
w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s m o bilit y); c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s olv e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he 
M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.   P er m a ne ntl y 
dis c o nti n ue ate z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e Me di c al M o nit or. 
c 

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  1 4  M a n a g e m e nt G ui d el i n e s f or I m m u n e-M e di at e d M y o siti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t he M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 R e s pir at or y s u p p ort m a y b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er -d o s e b ol u s if p ati e nt i s s e v er el y 
c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir at or y s y m pt o m s, d y s p h a gi a, or 
w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s m o bilit y); c o n v ert  t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t he 
i n vesti g at or’s b e n efit ri s k assess m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e 
t o a d vi s e a s n e e d e d. 
b  If c orti c o st eroi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s 
wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  t h e i n v e sti g at or' s b e n efitri s k assess me nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
  
H E M O P H A G O C Y TI C L Y M P H O HI S TI O C Y T O SI S A N D M A C R O P H A G E 
A C TI V A TI O N S Y N D R O M E  
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d l e a d t o H L H a n d 
m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e ( M A S).  
Cli ni c al a n d l a b or at or y f e at ur e s of s e v er e C R S o v erl a p wit h H L H, a n d H L H s h o ul d b e 
c o n si d er e d w h e n C R S pr e s e nt ati o n i s at y pi c al or pr ol o n g e d.  
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a b y 
M c Cl ai n a n d E c k st ei n ( 2 0 1 4).  A p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g H L H if fi v e of t h e 
f oll o wi n g ei g h t crit eri a ar e m et:  
 
F e v er   3 8. 5° C  
 
S pl e n o m e g al y  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
P eri p h er al bl o o d c yt o p e ni a c o n si sti n g of at l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
H e m o gl o bi n  9 0  g/ L ( 9  g/ d L) (  1 0 0 g/ L [ 1 0 g/ d L] f or i nf a nt s  4 w e e k s ol d)  
–  
Pl at el et c o u nt  1 0 0   1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0/L)  
–  
A N C   1. 0   1 0 9 / L ( 10 0 0/ L)  
 
F a sti n g tri gl y c eri d e s  2. 9 9 2 m m ol/ L ( 2 6 5  m g/ d L)  a n d/ or  fi bri n o g e n  1. 5  g/ L 
( 1 5 0 m g/ d L)  
 
H e m o p h a g o c yt o si s i n b o n e m arr o w, s pl e e n, l y m p h n o d e, or li v er  
 
L o w or a b s e nt n at ur al kill er c ell a cti vit y  
 
F erriti n  5 0 0  m g/ L ( 5 0 0  n g/ m L)  
 
S ol u bl e I L-2  r e c e pt or ( s ol u bl e C D 2 5) el e v at e d  2 st a n d ar d d e vi ati o n s a b o v e 
a g e -a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c n or m s  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d M A S s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d crit eri a f or 
s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s b y R a v elli et al. ( 2 0 1 6).  A f e bril e p ati e nt s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s h a vi n g M A S if t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et:  
 
F erriti n  6 8 4  m g/ L ( 6 8 4  n g/ m L)  
 
At l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  
–  
Pl at el et c o u nt  1 8 1   1 0 9/ L ( 1 8 1, 0 0 0/L)  
–  
A S T  4 8  U/ L  
–  
Tri gl y c eri d e s  1. 7 6 1 m m ol/ L ( 1 5 6  m g/ d L)  
–  
Fi bri n o g e n  3. 6  g/ L ( 3 6 0  m g/ d L)  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H or M A S s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n 
T a bl e  1 5 . 

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  1 5  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S u s p e ct e d H e m o p h a g o c yti c 
L y m p h o hi sti o c yt o si s or M a cr o p h a g e A cti v ati o n S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
S u s p e ct e d H L H 
or M A S  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t he M e di c al M o nit or.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o h e m at ol o gi st.  
 I niti at e s u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g i nt e n si v e c ar e m o nit ori n g if i n di c at e d p er 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er i niti ati o n of I V c orti c o st er oi d s a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt, 
a n d/ or a nti -c yt o ki n e t h er a p y. 
 If e v e nt d o e s n ot r e s p o n d t o tr e at m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or a n d i niti at e tr e at m e nt a s a p pr o pri at e a c c or di n g t o 
p u bli s h e d g ui d eli n e s ( L a R o s é e 2 0 1 5; S c hr a m a n d B erli n er 2 0 1 5; 
L a  R o s é e et al. 2 0 1 9).  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1  m o nt h.  
H L H
  h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; M A S   m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e.  
  
R E F E R E N C E S  
A d a s h e k M L, F el d m a n M. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e r e s ulti n g fr o m a nti pr o gr a m m e d 
d e at h -1 a nti b o d y: r ai si n g a w ar e n e s s a m o n g c o m m u nit y o n c ol o gi st. J O n c ol 
Pr a cti c e 2 0 1 9; 1 5: 5 0 2 4.  
L a R o s é e P. Tr e at m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s . H e m at ol o g y 
A m S o c H e m at ol E d u c Pr otr a m 2 0 1 5; 1: 1 9 0 6.  
L a R o s é e P, H or n e A, Hi n e s M, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 7 7.  
L e e D W, S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8 . 
M c Cl ai n K L, E c k st ei n O. Cli ni c al f e at ur e s a n d di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s. U p t o D at e [r e so ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 4 [ u p d at e d 
2 9  O ct o b er 2 0 1 8; cit e d: 1 7 M a y 2 0 1 9]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ cli ni c al -fe at ur e s -a n d -di a g n o si s -of -
h e m o p h a g o c yti c -l y m p h o hi sti o c yt o si s. 
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.  

A p p e n di x 9:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b ( c o nt.)  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
R a v elli A, Mi n oi a F, D a vi S, et al. 2 0 1 6 cl a s sif i c ati o n crit eri a f or m a cr o p h a g e a cti v ati o n 
s y n dr o m e c o m pli c ati n g s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s: a E ur o p e a n L e a g u e 
A g ai n st R h e u m ati s m/ A m eri c a n C oll e g e of R h e u m at ol o g y/ P a e di atri c R h e u m at ol o g y 
I nt er n ati o n al Tri al s Or g a ni s ati o n C oll a b or ati v e I niti ati ve. A n n R h e u m Di s 
2 0 1 6; 7 5: 4 8 1 9.  
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W. C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a n a g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5.  
R ot z S J, L ei n o D, S z a b o S, et a l. S e v er e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e i n a p ati e nt 
r e c ei vi n g P D-1 -dir e ct e d t h er a p y. P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 1 7; 6 4: e 2 6 6 4 2.  
S c hr a m A M, B erli n er N. H o w I tr e at h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e a d ult 
p ati e nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4.  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 3 /Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x  1 0  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s 
f or M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
C a b o z a nti ni b  
T hi s a p p e n di x pr o vi d e s g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e 
c a b o z a nti ni b -a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s ( e. g., GI di s or d er s, h e m orr h a g e, 
t hr o m b o e m b oli c e v e nt s, h y p ert e n si o n, o st e o n e cr o si s, pr ot ei n uri a, h e p at o c ell ul ar t o xi cit y, 
bl o o d s y st e m di s or d er s, Q T c pr ol o n g ati o n, el e ctr ol yt e di s or d er s, e n d o cri n e di s or d er s, 
a n d r e s pir at or y di s or d er s).   A p pe n di x  9  des cri bes ris ks ass o ci ate d wit h ate z oli z u m a b a n d
pr o vi des g ui deli nes f or m a n a ge me nt of p atie nts w h o e x perie nce ate z oli z u m a b -ass o ci ate d 
I R Rs a n d i m m u ne-me di ate d a d verse e ve nts (e. g.,  p ul m o n ar y, he p ati c, g astr oi ntesti n al, 
e n d o cri ne, o c ul ar, m y o c ar ditis, peri c ar di al dis or ders, p a ncre ati c, der m at ol o gi c, 
ne ur ol o gi c, me ni n g oe nce p h alitis, re n al, m y ositis, a n d H L H ).
D O S E M O DI FI C A TI O N S  
F or i nf or m ati o n o n d o s e m o difi c ati o n, s e e  S e cti o n  5. 1. 3. 1 . 
T R E A T M E N T I N T E R R U P TI O N  
F or i nf or m ati o n o n tr e at m e nt i nt err u pti o n, s e e S e cti o n  5. 1. 3. 2 . 
M A N A G E M E N T G UI D E LI N E S  
T h e m o st fr e q u e nt a d v er s e e v e nt s e x p eri e n c e d b y  2 0 % of p ati e nt s tr e at e d wit h 
c a b o z a nti ni b i n d e s c e n di n g or d er of fr e q u e n c y w er e di arr h e a, f ati g u e, d e cr e a s e d 
a p p etit e, n a use a,  p al m ar -pl a nt ar er yt hr o d y s e st h e si a ( P P E ), wei g ht de cre ase d, v o miti n g,
h y perte nsi o n, c o n sti p ati o n,  ast he ni a,  d y s p h o ni a, a n d A S T i ncre ase d .  F or a f ull 
d e s cri pti o n of t h e s af et y pr ofil e of c a b o z a nti ni b, r ef er t o t h e C a b o z a nti ni b 
I n v e sti g at or's Br o c h ur e.  
Ot h er m e di c all y i m p ort a nt b ut l e s s fr e q u e nt a d v er s e e v e nt s i n cl u d e art eri al  a n d  ve n o us
t hr o m b oti c a d v er s e e v e nt s ( e. g., tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k [ TI A], m y o c ar di al i nf ar cti o n 
[ MI], arteri al a ne ur ys m, d e e p v e n o u s t hr o m b o si s [ D V T] , a n d p ul m o n ar y e m b oli s m [ P E]), 
s e v er e h e m orr h a gi c e v e nt s, pr ot ei n uri a, w o u n d h e ali n g c o m pli c ati o n s, GI p erf or ati o n, 
a b s c e s s e s , i n cl u di n g i ntr a-a b d o mi n al a n d p el vi c a b s c e s s, GI a n d n o n -GI fi st ul a 
f or m ati o n, o st e o n e cr o si s, rh a b d o m y ol ysis, a n d r e v er si bl e p o st eri or l e u k o e n c e p h al o p at h y 
s y n dr o m e ( R P L S; pr ef err e d t er m:  p o st eri or r e v er si bl e e n c e p h al o p at h y s y n dr o m e 
[ P R E S]). 
A d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h l a b or at or y t e st a b n or m aliti e s t h at w er e e x p eri e n c e d b y 
 5 % of c a b o z a nti ni b -tr e at e d p ati e nt s i n d e s c e n di n g or d er of fr e q u e n c y w er e A S T 
i n cr e a s e d, A L T i n cr e a s e d, a ne mi a, h y p ot h yr oi di s m, h y p o k al e mi a, h y p o m a g n e s e mi a, 
t hr o m b o c yt o p e ni a, h y p o c al c e mi a, pr otei n uri a, h y p o p h o s p h at e mi a, A L P i ncre ase d,
l a ct at e d e h y dr o g e n a s e ( L D H) i n cr e a s e d, ne utr o pe ni a, li p a s e i n cr e a s e d, h y p o n atr e mi a, 

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
pl atelet c o u nt de cre ase d, G G T i ncre ase d, h y p o al b u mi ne mi a,  l e u k o p e ni a, a n d bl o o d T S H 
i ncre ase d. 
A d v er s e e v e nt s m a y o c c ur wit hi n t h e fir st f e w w e e k s i n t h e c o ur s e of tr e at m e nt wit h 
c a b o z a nti ni b, a s c a b o z a nti ni b i s e x p e ct e d t o r e a c h st e a d y -st at e e x p o s ur e at 
a p pr o xi m at el y 2 w e e k s f oll o wi n g fir st d o s e.  E v e nt s t h at g e n er all y h a v e a n e arl y o n s et 
i n cl u d e h y p o c al c e mi a, h y p o k al e mi a, t hr o m b o c yt o p e ni a, h y p ert e n si o n, P P E, a b d o mi n al 
p ai n, m u c o s al i nfl a m m ati o n, c o n sti p ati o n, di arr h e a, a n d v o miti n g.  A d v er s e e v e nt s 
s h o ul d b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e c ar e at t h e e arli e st si g n s of t o xi cit y.  
D o s e  r e d u cti o n s a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n s s h o ul d b e c o n si d er e d.  D o s e r e d u cti o n s ar e 
r e c o m m e n d e d f or e v e nt s t h at, if p er si st e nt, c o ul d b e c o m e s eri o u s or i nt ol er a bl e 
( s e e S e cti o n 5. 1. 3 ). 
C a b o z a nti ni b s h o ul d b e di s c o nti n u e d f or t h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s:  
vi s c er al  p erf or ati o n or fi st ul a f or m ati o n, s e v er e h e m orr h a g e, s er i o u s art eri al 
t hr o m b o e m b oli c e v e nt s, n e p hr oti c s y n dr o m e, h y perte nsi o n wit h life -t hre ate ni n g 
c o nse q ue nces , p er si st e nt u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n d e s pit e o pti m al m e di c al 
m a n a g e m e nt, seri o us a n d life -t hre ate ni n g r h a b d o m y ol ysis, a n d R P L S.  
G A S T R OI N T E S TI N A L DI S O R D E R S  
G a str oi nt e sti n al ( GI) p erf or ati o n, GI fi st ul a, a n d i ntr a -a b d o mi n al a n d p el vi c a b s c e s s :  
Aft er st arti n g tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b, p ati e nt s s h o ul d b e m o nit or e d f or e arl y si g n s of 
GI p erf or ati o n s u c h a s a b d o mi n al p ai n, n a u s e a, e m e si s, c o n sti p ati o n, a n d f e v er 
e s p e ci all y if k n o w n ri s k f a ct or s f or d e v el o pi n g GI p erf or ati o n or fi st ul a 
( T ur n a g e a n d  B a d g w ell 2 0 1 6) ar e pr e s e nt.  Di s c o nti n u e c a b o z a nti ni b a n d i niti at e 
a p pr o pri at e m a n a g e m e nt i n p ati e nt s w h o h a v e b e e n di a g n o s e d wit h GI p erf or ati o n or 
fi st ul a. 
Di a rr h e a:  P ati e nt s s h o ul d b e i n str u ct e d t o n otif y t h eir p h y si ci a n i m m e di at el y at t h e fir st 
si g n s of p o orl y f or m e d or l o o s e st o ol or a n i n cr e a s e d fr e q u e n c y of b o w el m o v e m e nt s.  
G ui d eli n e s f or t h e e v al u ati o n a n d m a n a g e m e nt of di arr h e a ar e s h o w n i n  T a bl e  1 .  
A d mi ni str ati o n of a nti -di arr h e al / a nti-m otilit y a g e nt s i s r e c o m m e n d e d at t h e fir st si g n of 
di arr h e a a s i niti al m a n a g e m e nt.  S o m e p ati e nt s m a y r e q uir e c o n c o mit a nt tr e at m e nt wit h 
m or e t h a n o n e a nti -di arr h e al  a g e nt.  W h e n t h er a p y wit h a nti -di arr h e al a g e nt s d o e s n ot 
c o ntr ol t h e di arr h e a t o t ol er a bl e l e v el s, c a b o z a nti ni b s h o ul d b e t e m p or aril y i nt err u pt e d or 
d o s e r e d u c e d.  W h e n t h e di arr h e a i s c o ntr ol l e d, r e-tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b m a y b e 
a c c e pt a bl e p er i n v e sti g at or d e ci si o n.  I n a d diti o n, g e n er al s u p p orti v e m e a s ur e s s h o ul d 
b e i m pl e m e nt e d s u c h a s c o nti n u o u s or al i s ot o ni c h y dr ati o n, c orr e cti o n of fl ui d a n d 
el e ctr ol yt e a b n or m aliti e s, s m all fr e q u e nt m e al s, a n d st o p pi n g l a ct o s e -c o nt ai ni n g 
pr o d u ct s, hi g h -f at m e al s, a n d al c o h ol. 

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
R e c urr e nt or pr ol o n g e d di arr h e a c a n b e a s s o ci at e d wit h a n al or p eri a n al s ki n er o si o n s 
w hi c h i n cr e a s e t h e ri s k f or a n al a b s c e s s e s, fi st ul a s, or pr o ctiti s.  G o o d p er s o n al h y gi e n e 
s h o ul d b e e m p h a si z e d.  R e g ul ar e x a mi n ati o n s of t h e p eri a n al r e gi o n s h o ul d b e 
p erf or m e d w h e n e v er di arr h e a h a s o c c urr e d d uri n g tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b.  
I nf e cti o n s of t h e p eri a n al r e gi o n s h o ul d b e tr e at e d p er l o c al g ui d eli n e s. 
T a bl e  1  
M a n a g e m e nt of Di arr h e a A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  
St at u s  
M a n a g e m e nt  
T ol er a bl e Gr a d e 1 2 
( d ur ati o n  4 8  h o ur s)  
 C o nti n u e wit h st u d y tr e at m e nt a n d c o n si d er d o s e r e d u cti o n.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h a n a nti-di arr h e al a g e nt ( e. g., l o p er a mi d e 4 m g 
f oll o w e d b y 2 m g aft er e a c h e pi s o d e of di arr h e a [ m a xi m u m: 1 6 m g 
l o p er a mi d e p er d a y]). 
 Di et ar y m o difi c ati o n s ( e. g., s m all l a ct o s e -fr e e m e al s, b a n a n a s a n d 
ri c e) 
 I nt a k e of i s ot o ni c fl ui d s ( 11. 5 L/ d a y)  
 R e a s s e s s aft er 2 4 h o ur s:  
− 
Di arr h e a r e s ol vi n g t o b a s eli n e b o w el h a bit s:  gr a d u all y a d d s oli d 
f o o d s a n d di s c o nti n u e or d e cr e a s e a nti-di arr h e al tr e at m e nt aft er 
1 2  h di arr h e a -fr e e i nt er v al. 
− 
Di arr h e a n ot r e s ol vi n g:  C o nti n u e/r e s u m e a nti -di arr h e al 
tr e at m e nt. 
I nt ol er a bl e Gr a d e 2, 
Gr a d e 2
  4 8 h o u r s, 
or  Gr a d e 3  
 I nt err u pt st u d y tr e at m e nt. 
 A s k p ati e nt t o att e n d cli ni c.  
 R ul e o ut i nf e cti o n ( e. g., st o ol s a m pl e f or c ult ur e).  
− 
A d mi ni st er a nti bi oti c s a s n e e d e d ( e. g., if f e v er or Gr a d e 3 4 
n e utr o p e ni a p er si st s   2 4  h o ur s).  
 A d mi ni st er fl ui d s ( 1 1. 5 L/ d a y or all y or I V, a s a p pr o pri at e) f or 
h y dr ati o n or t o c orr e ct el e ctr ol yt e a b n or m aliti e s.  
 F or Gr a d e 3 4 or c o m pli c at e d l o w er -gr a d e di arr h e a c o n si d er 
h o s pit ali z ati o n a n d I V h y dr ati o n.  
 R e a s s e s s aft er 2 4 h o ur s.  
− 
Di arr h e a r e s ol vi n g t o b a s eli n e b o w el h a bit s or Gr a d e   1:  
c o n si d er r e st arti n g st u d y tr e at m e nt at r e d u c e d d o s e.  
− 
Di arr h e a n ot r e s ol vi n g:  St art a n d or c o nti n u e a nti -di arr h e al 
tr e at m e nt ( e. g., l o p er a mi d e 4 m g f oll o w e d b y 2 m g aft er e a c h 
e pi s o d e of di arr h e a [ m a xi m u m:  1 6 m g l o p er a mi d e p er d a y]).  
C o n si d er st art i n g s e c o n d-li n e a nti-di arr h e al or r ef err al t o 
g a str o e nt er ol o gi st.  
  
N a u s e a a n d v o miti n g:   A nti -e m eti c a g e nt s ar e r e c o m m e n d e d a s cli ni c all y a p pr o pri at e f or 
tr e at m e nt or pr o p h yl a xi s of n a u s e a a n d v o miti n g, al o n g wit h s u p p orti v e c ar e.  
D e h y dr ati o n a n d el e ctr ol yt e a b n or m aliti e s m a y b e a s s o ci at e d wit h v o miti n g a n d 
m o nit ori n g f or, a n d c orr e cti o n of fl ui d a n d el e ctr ol yt e di st ur b a n c e s s h o ul d b e 

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
i m pl e m e nt e d.  A nti-e m eti c  m e di c ati o n s s h o ul d b e a s s e s s e d f or p ot e nti al dr u g 
i nt er a cti o n s ( s e e S e cti o n 4. 4  f or f urt h er d et ail s). 
N O N -G A S T R OI N T E S TI N A L  FI S T U L A  
C o m pli c ati o n s fr o m r a di ati o n t h er a p y e s p e ci all y of t h e t h or a ci c c a vit y , i n cl u di n g 
m e di a sti n u m , h a v e b e e n i d e ntifi e d a s a p o s si bl e pr e di s p o si n g ri s k f a ct or f or n o n -GI 
fi st ul a f or m ati o n i n p ati e nt s u n d er g oi n g tr e at m e nt wit h V E G F p at h w a y i n hi bit or s. 
Di s c o nti n u e c a b o z a nti ni b a n d i niti at e a p pr o pri at e m a n a g e m e nt i n p ati e nt s w h o h a v e 
b e e n di a g n o s e d wit h a n o n -GI fi st ul a.  
H E M O R R H A G E  
H e m orr h a gi c e v e nt s, i n cl u di n g s eri o u s a n d s o m eti m e s f at al e v e nt s,  h a v e b e e n r e p ort e d 
wit h  c a b o z a nti ni b .  P ati e nt s s h o ul d b e m o nit or e d f or bl e e di n g e v e nt s wit h s eri al c o m pl et e 
bl o o d c o u nt s a n d p h y si c al e x a mi n ati o n w hil e i n t h e st u d y.  T h e ri s k of h e m orr h a g e i n 
c a b o z a nti ni b -tr e at e d p ati e nt s wit h br ai n m et a st a s e s h a s n ot b e e n t h or o u g hl y a n al y z e d.  
P ati e nt s e nr oll e d wit h tr e at e d a n d st a bl e br ai n m et a st a s e s s h o ul d b e m o nit or e d wit h a 
hi g h i n d e x of s u s pi ci o n if s y m pt o m s t h at c o ul d b e d u e t o a C N S h e m orr h a g e o c c ur.  
C a b o z a nti ni b s h o ul d b e di s c o nti n u e d i n p ati e nt s wit h s eri o u s a n d lif e -t hr e at e ni n g 
bl e e d i n g e v e nt s or r e c e nt h e m o pt y si s ( 2. 5  m L of r e d bl o o d).  
T H R O M B O E M B O LI C E V E N T S  
T hr o m b o e m b oli c e v e nt s ar e fr e q u e nt i n c a n c er p ati e nt s d u e t o pr o c o a g ul a nt c h a n g e s 
i n d u c e d b y t h e m ali g n a n c y or a nti-c a n c er t h er a p y.  D e e p v ei n t hr o m b o si s a n d P E  h a v e 
b e e n o b s er v e d i n cli ni c al st u di e s wit h c a b o z a nti ni b, i n cl u di n g f at al e v e nt s .  P ati e nt s w h o 
d e v el o p a P E a n d/ or D V T s h o ul d h a v e st u d y tr e at m e nt i nt err u pt e d u ntil t h er a p e uti c 
a nti c o a g ul ati o n i s e st a bli s h e d .  Tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b  m a y b e r e s u m e d i n p ati e nt s 
wit h P E or D V T if it i s d et er mi n e d t h at t h e e v e nt i s u n c o m pli c at e d a n d t h at t h e p ati e nt i s 
d eri vi n g cli ni c al b e n efit fr o m c a b o z a nti ni b tr e at m e nt a n d t h at a nti c o a g ul ati o n  d o e s n ot 
pl a c e t h e m at a si g nifi c a nt ri s k t h at o ut w ei g h s t h e b e n efit of r e s u mi n g tr e at m e nt  p er t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d a c c or di n g t o i n di vi d u al pr ot o c ol s.  L o w -m ol e c ul ar 
w ei g ht h e p ari n ( L M W H) or a nti c o a g ul ati o n  wit h dir e ct f a ct or X a or al i n hi bit or s 
ri v ar o x a b a n, e d o x a b a n, or a pi x a b a n i s all o w e d f or t h e tr e at m e nt of t hr o m b o e m b oli c 
e v e nt s if cli ni c all y i n di c at e d a n d t h e b e n e fit o ut w ei g h s t h e ri s k p er t h e in v e sti g at or’ s 
di s cr eti o n.  
N ot e:   A nti c o a g ul ati o n  wit h t h e  dir e ct t hr o m bi n i n hi bit or d a bi g atr a n, or t h e dir e ct f a ct or 
X a i n hi bit or b etri x a b a n i s n ot all o w e d.  S e e  S e cti o n s 4. 4. 1  a n d 4. 4. 6  f or d et ail e d 
i nf or m ati o n r e g ar din g t h e u s e of a nti c o a g ul a nt s . 

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
Art eri al t hr o m b oti c e v e nt s ( e. g.,  TI A, MI ) h a v e b e e n o b s er v e d i n st u di e s wit h 
c a b o z a nti ni b .  F urt h er tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b s h o ul d b e di s c o nti n u e d i n p ati e nt s 
w h o d e v el o p a n a c ut e MI , c er e br al i nf ar cti o n, or a n y ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt art eri al 
t hr o m b o e m b oli c c o m pli c ati o n. 
T he a v ail a ble c a b o z a nti ni b d at a fr o m cli ni c al st u dies a n d p ost m ar keti n g e x perie nce 
s h o we d t h at arteri al a ne ur ys ms a n d disse cti o ns m a y o cc ur r arel y d uri n g c a b o z a nti ni b 
tre at me nt.  T hese e ve nts a p p e ar t o pri m aril y o cc ur i n t he prese nce of h y perte nsi o n 
( w hi c h is a k n o w n ris k f a ct or f or t his c o n diti o n); h o we ver, i n s o me e ve nts t he prese nce 
of h y perte nsi o n w as n ot d o c u me nte d.  Dis c o nti n u ati o n of tre at me nt wit h c a b o z a nti ni b 
s h o ul d be c o nsi dere d i n s u bje cts w h o de vel o p a orti c a ne ur ys m a n d disse cti o ns.  
H Y P E R T E N SI O N  
T a bl e  2  pr o vi d e s tr e at m e nt g ui d eli n e s f or h y p ert e n si o n d e e m e d r el at e d t o c a b o z anti ni b.  
Bl o o d pr e s s ur e ( B P) s h o ul d b e m o nit or e d i n a c o n st a nt p o siti o n vi sit t o vi sit, eit h er sitti n g 
or s u pi n e i n a r el a x e d s etti n g.  D e ci si o n s t o r e d u c e or i nt err u pt t h e d o s e of st u d y 
tr e at m e nt m u st b e b a s e d o n B P  r e a di n g s t a k e n b y a m e di c al pr of e s si o n al a n d m u st b e 
c o nfir m e d wit h a s e c o n d m e a s ur e m e nt at l e a st 5 mi n ut e s f oll o wi n g t h e fir st 
m e a s ur e m e nt.  
C a b o z a nti ni b s h o ul d b e di s c o nti n u e d i n p ati e nt s wit h h y perte nsi o n wit h 
life-t hre ate ni n g c o nse q ue n ces or w he n ur ge nt i nter ve nti o n is i n dic ate d, a n d 
a p pr o pri ate me dic al m a n a ge me nt s h o ul d be i niti ate d.  

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 8 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  2  
M a n a g e m e nt of H y p ert e n si o n A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  
Crit eri a f or D o s e M o difi c ati o n s  
Tr e at m e nt/ C a b o z a nti ni b D o s e M o difi c ati o n  
 1 4 0  m m H g ( s y st oli c) 
a  
a n d  1 6 0 m m H g  
 O R  
 9 0  m m H g ( di a st oli c)  
a n d  1 0 0  m m H g  
 O pti mi z e a nti h y p ert e n si v e m e di c ati o n s b y a d di n g n e w or 
a d diti o n al a nti h y p ert e n si v e m e di c ati o n s a n d/ or i n cr e a s e 
d o s e of e xi sti n g m e di c ati o n s.  
 R e d u c e c a b o z a nti ni b tr e at m e nt b y o n e d o s e l e v el if 
o pti m al a nti h y p ert e n si v e t h er a p y ( u s u all y t o i n cl u d e 
3  a g e nt s) d o e s n ot r e s ult i n B P   1 4 0  m m H g s y st oli c a n d 
 9 0  m m H g di a st oli c.  
 If p ati e nt i s s y m pt o m ati c, c a b o z a nti ni b tr e at m e nt s h o ul d be 
i nterr u pte d a n d c a n o nl y be rest art e d o n ce s y m pt o m s 
h a ve res ol ve d a n d B P is <  1 4 0 m m H g s yst oli c a n d 
<  9 0  m m H g di ast oli c . 
 1 6 0 m m H g ( s y st oli c)  
O R  
 1 0 0  m m H g ( di a st oli c)  
 R e d u c e c a b o z a nti ni b b y o n e d o s e l e v el or i nt err u pt 
c a b o z a nti ni b tr e at m e nt p er i n v e sti g at or di s cr eti o n.  
 A d d n e w or a d diti o n al a nti h y p ert e n si v e m e di c ati o n s a n d/ or 
i n cr e a s e d o s e of e xi sti n g m e di c ati o n s a n d m o nit or p ati e nt 
cl o s el y f or h y p ot e n si o n.  If o pti mi z e d a nti h y p ert e n si v e 
t h er a p y ( u s u all y t o i n cl u d e 3 a g e nt s) d o e s n ot r e s ult i n B P 
 1 6 0  m m H g s y st oli c or   1 0 0  m m H g di a st oli c, 
c a b o z a nti ni b tr e at m e nt s h o ul d b e d o s e r e d u c e d f urt h er or 
i nt err u pt e d. 
 C a b o z a nti ni b tr e at m e nt s h o ul d b e d o s e i nt err u pt e d if 
u p p er li mit s of s y st oli c B P (  1 6 0  m m H g) ar e s u st ai n e d 
a n d n ot a d e q u at el y m a n a g e a bl e or if s y st oli c B P i s 
 1 8 0  m m H g or s u st ai n e d di a st oli c B P   1 0 0  m m H g, or if 
p ati e nt i s s y m pt o m ati c.  
 R e st art c a b o z a nti ni b tr e at m e nt at t h e re d u ce d  d o s e a n d 
r e-e s c al at e o nl y if B P f all s t o a n d i s s u st ai n e d at 
 1 4 0  m m H g s y st oli c a n d  9 0  m m H g di a st oli c.  
H y perte nsi o n wit h life -
t hre at e ni n g c o nse q ue nses ( e. g., 
m ali g n a nt h y pert e nsi o n, 
tr a nsie nt or per m a ne nt 
ne ur ol o gi c d efi cit, h y pert e nsi v e 
crisis); ur ge nt i nt er v e nti o n 
i n di c at e d 
 Di s c o nti n u e c a b o z a nti ni b tr e at m e nt . 
 I niti at e a p pr o p ri at e me di c al m a n a g e me nt . 
B P   bl o o d pr e s s ur e.  
a  T h e i n vesti g at or m a y d e ci d e t o i niti at e or a dj u st a nti h y p ert e n si v e tr e at m e nt at a l o w er 
t hr e s h ol d t h a n s y st oli c B P  1 4 0  m m H g or di a st oli c B P
  9 0  m m H g b a s e d o n t h eir cli ni c al 
j u d g m e nt a n d a s s e s s m e nt of t h e i n di vi d u al p ati e nt. 
  

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 9 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
S T O M A TI TI S A N D M U C O S I TI S 
Pr e v e nti v e m e a s ur e s m a y i n cl u d e a c o m pr e h e n si v e or al e x a mi n ati o n t o i d e ntif y a n d 
tr e at a n y p ot e nti al ri s k f or c o m pli c ati o n s b ef or e st u d y tr e at m e nt i s i niti at e d.  A p pr o pri at e 
c orr e cti o n of l o c al f a ct or s s h o ul d b e i n stit ut e d a s i n di c at e d, s u c h a s m o difi c ati o n of 
ill-fitti n g d e nt ur e s a n d a p pr o pri at e c ar e of gi n gi viti s.  D uri n g tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b, 
g o o d or al h y gi e n e a n d st a n d ar d l o c al tr e at m e nt s s u c h a s n o n -tr a u m ati c a n d 
n o n -irrit ati n g cl e a n si n g, a n d or al ri n s e s ( e. g., wit h a w e a k s ol uti o n of s alt a n d b a ki n g 
s o d a) s h o ul d b e m ai nt ai n e d.  Li p s s h o ul d b e k e pt m oi st uri z e d wit h li p b al m.  T h e u s e of 
li p sti c k, li p-gl o s s, a n d V a s eli n e s h o ul d b e a v oi d e d.  
L o c al tr e at m e nt s h o ul d b e i n stit ut e d at t h e e arli e st o n s et of s y m pt o m s.  
O bt ai n  b a ct eri al/ vir al c ult ur e if or al i nf e cti o n i s s u s p e ct e d a n d tr e at i nf e cti o n a s cli ni c all y 
i n di c at e d. 
S KI N A N D S U B C U T A N E O U S TI S S U E DI S O R D E R S  
W o u n d h e ali n g a n d s ur g er y :  C a b o z a nti ni b h a s t h e p ot e nti al t o c a u s e w o u n d h e ali n g 
c o m pli c ati o n s a n d w o u n d d e hi s c e n c e, w hi c h m a y e v e n o c c ur l o n g aft er a w o u n d h a s 
b e e n c o n si d er e d h e al e d.  T h er ef or e, s ur gi c al a n d tr a u m ati c w o u n d s m u st n ot o nl y b e 
c o m pl et el y h e al e d pri or t o st arti n g c a b o z a nti ni b tr e at m e nt b ut m u st al s o b e m o nit or e d f or 
w o u n d d e hi s c e n c e, w o u n d i nf e cti o n a n d ot h e r si g n s of i m p air e d w o u n d h e ali n g w hil e t h e 
p ati e nt i s b ei n g tr e at e d wit h c a b o z a nti ni b.  If d e hi s c e n c e o c c ur s, c a b o z a nti ni b tr e at m e nt 
s h o ul d n ot b e r e st art e d u ntil c o m pl et e h e ali n g h a s t a k e n pl a c e.  
Tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b s h o ul d b e st o p p e d at l e a st 2 8 d a y s pri or t o s c h e d ul e d 
s ur g er y.  T h e d e ci si o n t o r e s u m e tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b aft er s ur g er y s h o ul d b e 
b a s e d o n cli ni c al j u d g m e nt of a d e q u at e w o u n d h e ali n g.  
P al m ar -pl a nt ar er yt hr o d y s e st h e si a ( P P E; al s o k n o w n a s h a n d -f o ot s y n dr o m e):  S ki n  r a s h 
(i n cl u di n g bli st er, er yt h e m at o u s r a s h, m a c ul ar r a s h, s ki n e xf oli ati o n, d er m atiti s 
a c n eif or m, a n d p a p ul ar r a s h), pr urit u s, dr y s ki n, er yt h e m a, pi g m e nt ar y c h a n g e s, a n d 
al o p e ci a h a v e b e e n r e p ort e d wit h c a b o z a nti ni b.  All p ati e nt s i n t h e st u d y s h o ul d b e 
a d vi s e d o n pr o p h yl a cti c m e a s ur e s , i n cl u di n g t h e u s e of e m olli e nt s, r e m o v al of c all u s e s, 
a v oi d a n c e of e x p o s ur e of h a n d s a n d f e et t o h ot w at er l e a di n g t o v a s o dil at ati o n, 
pr ot e cti o n of pr e s s ur e -s e n siti v e ar e a s of h a n d s a n d f e et, a n d u s e of c ott o n gl o v e s a n d 
s o c k s t o pr e v e nt i nj ur y a n d k e e p t h e p al m s a n d s ol e s dr y.  
E arl y m a nif e st ati o n s i n cl u d e ti n gli n g, n u m b n e s s, mil d h y p er k er at o si s, a n d s y m m etri c al 
r e d a n d s w oll e n ar e a s o n t h e p al m s a n d s ol e s.  T h e l at er al si d e s of t h e fi n g er s or 
p eri u n g u al z o n e s m a y al s o b e aff e ct e d.  A d e q u at e i nt er v e nti o n s ar e r e q uir e d t o pr e v e nt 
w or s e ni n g of s ki n s y m pt o m s s u c h a s bli st er s, d e s q u a m ati o n s, ul c er ati o n s, or n e cr o si s of 
aff e ct e d ar e a s.  A n al g e si c s m a y b e r e q uir e d f or p ai n c o ntr ol.  

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 0 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
A g gr e s si v e m a n a g e m e nt of s y m pt o m s i s r e c o m m e n d e d, i n cl u di n g e a rl y d er m at ol o g y 
r ef err al.  Tr e at m e nt r e c o m m e n d ati o n s i n r e s p o n s e t o P P E ar e s u m m ari z e d i n T a bl e  3 . 
T a bl e  3  
M a n a g e m e nt of H a n d -F o ot S y n dr o m e A s s o ci at e d wit h 
C a b o z a nti ni b  
N CI C T C A E v 5 Gr a d e  
A cti o n T o B e T a k e n  
Gr a d e 1  
C a b o z a nti ni b tr e at m e nt m a y b e c o nti n u e d at t h e c urr e nt d o s e if P P E i s 
cli ni c all y i n si g nifi c a nt a n d t ol er a bl e.  Ot h er wi s e, c a b o z a nti ni b s h o ul d b e 
r e d u c e d t o t h e n e xt l o w er d o s e l e v el. a   St art ur e a 2 0 % cr e a m t wi c e 
d ail y A N D cl o b et a s ol 0. 0 5 % cr e a m o n c e d ail y .  R e a s s e s s at l e a st 
w e e kl y; if P P E w or s e n s at a n y ti m e or d o e s n ot i m pr o v e aft er 2 w e e k s, 
pr o c e e d t o t h e i nt er v e nti o n g ui d eli n e s f or Gr a d e  2.  
Gr a d e 2  
C a b o z a nti ni b tr e at m e nt m a y b e c o nti n u e d if P P E i s t ol er at e d.  
C a b o z a nti ni b s h o ul d b e d o s e r e d u c e d or i nt err u pt e d if P P E i s 
i nt ol er a bl e.  C o nti n u e ur e a 2 0 % cr e a m t wi c e d ail y A N D hi g h p ot e n c y 
st er oi d cr e a m ( e. g., cl o b et a s ol 0. 0 5 %) o n c e d ail y a n d a d d a n al g e si c s 
( e. g., N S AI D s/ g a m m a -a mi n o b ut yri c a ci d a g o ni st s) f or p ai n c o ntr ol if 
n e e d e d.  R e a s s e s s at l e a st w e e kl y; if P P E w or s e n s or aff e ct s s elf -c ar e, 
pr o c e e d t o t h e i nt er v e nti o n g ui d eli n e s f or Gr a d e  3.  
Gr a d e 3  
I nt err u pt c a b o z a nti ni b tr e at m e nt u ntil s e v erit y d e cr e a s e s t o Gr a d e 1 or 
0.  C o nti n u e tr e at m e nt of s ki n r e a cti o n wit h hi g h p ot e n c y st er oi d cr e a m 
( e. g., clo b et a s ol 0. 0 5 %) t wi c e d ail y A N D a n al g e si c s.  
R e s u m e  c a b o z a nti ni b at a r e d u c e d d o s e if P P E r e c o v er s t o Gr a d e   1.  
Di s c o nti n u e t h e p ati e nt fr o m st u d y tr e at m e nt if P P E d o e s n ot i m pr o v e 
wit hi n 6  w e e k s.  
N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y  Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; 
N S AI D
  n o n st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g; P P E  p al m ar -pl a nt ar er yt hr o d y s e st h e si a.  
a  P er mitt e d d o s e l e v el s ar e d efi n e d b y i n di vi d u al pr ot o c ol s.  
  
A N GI O E D E M A  
A n gi oe de m a s h o ul d be m a n a ge d a cc or di n g t o st a n d ar d pr a ctice.   T he s u bject s h o ul d 
be o bser ve d u ntil s y m pt o ms res ol ve, wit h p artic ul ar atte nti o n t o m ai nt ai ni n g a n 
o pe n air w a y.  
O S T E O N E C R O SI S  
O st e o n e cr o si s h a s b e e n r e p ort e d i n p ati e nt s tr e at e d wit h c a b o z a nti ni b.  A d diti o n al ri s k 
f a ct or s i n cl u d e u s e of bi s p h o s p h o n at e s a n d d e n o s u m a b, c h e m ot h er a p y a n d 
a nti -a n gi o g e ni c dr u g s, u s e of c orti c o st er oi d s, l o c al r a di ot h er a p y, a n d d e nt al or or of a ci al 
s ur g er y pr o c e d ur e s.  
O st e o n e cr o si s of t h e j a w ( O N J) c a n m a nif e st a s j a w p ai n, o st e o m y eliti s, o st eiti s, b o n e 
er o si o n, t o ot h or p eri o d o n t al i nf e cti o n, t o ot h a c h e, gi n gi v al ul c er ati o n, or gi n gi v al er o si o n.  

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 1 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
P er si st e nt p ai n or sl o w h e ali n g of t h e m o ut h or j a w aft er d e nt al s ur g er y m a y al s o b e 
m a nif e st ati o n s of o st e o n e cr o si s.  
A d vi s e p ati e nt s r e g ar di n g or al h y gi e n e pr a cti c e a n d t o q ui c kl y r e p ort  s y m pt o m s  t o t h e 
in v e sti g at or.  C a uti o n s h o ul d b e u s e d i n p ati e nt s r e c ei vi n g bi s p h o s p h o n at e s.  
I n v a si v e d e nt al pr o c e d ur e s s h o ul d b e a v oi d e d.  I n c a s e s w h er e d e nt al pr o c e d ur e s ar e 
u n a v oi d a bl e, tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b s h o ul d b e i nt err u pt e d f or at l e a st 4 w e e k s pri or 
t o t h e pr o c e d ur e a n d r e s u m e d aft er c o m pl et e w o u n d h e ali n g h a s o c c urr e d.  
B o n e  h e ali n g m a y oft e n r e q uir e a pr otr a ct e d ti m e.  
P R O T EI N U RI A  
Pr ot ei n uri a h a s b e e n r e p ort e d wit h c a b o z a nti ni b .  Pr ot ei n uri a s h o ul d b e m o nit or e d b y 
m e a s uri n g uri n e pr ot ei n -t o-cr e ati ni n e r ati o ( U P C R ).  T a bl e  4  pr o vi d e s tr e at m e nt 
g ui d eli n e s f or pr ot ei n uri a d e e m e d r el at e d t o c a b o z a nti ni b.  
C a b o z a nti ni b s h o ul d b e di s c o nti n u e d i n p ati e nt s w h o d e v el o p n e p hr oti c s y n dr o m e 
( pr ot ei n uri a  3. 5 gr a m s p er d a y i n c o m bi n ati o n wit h l o w bl o o d pr ot ei n l e v el s, hi g h 
c h ol e st er ol l e v el s, hi g h tri gl y c eri d e l e v el s, a n d e d e m a).  

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 2 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt of Pr ot ei n uri a A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  
S e v erit y of Pr ot ei n uri a ( U P C R)  
M a n a g e m e nt of Pr ot ei n uri a  
 1 m g/ m g  
( 1 1 3. 1 m g/ m m ol)  
 N o c h a n g e i n c a b o z a nti ni b tr e at m e nt or m o nit ori n g.  
 1 a n d   3. 5  m g/ m g  
( 1 1 3. 1  a n d   3 9 5. 9  m g/ m m ol)  
 C o n si d er c o nfir mi n g wit h a 2 4 -h o ur pr ot ei n a s s e s s m e nt 
wit hi n 7  d a y s.  
 N o c h a n g e i n c a b o z a nti ni b tr e at m e nt r e q uir e d if 
U P C R
  2  m g/ m g or uri n e pr ot ei n
  2 g/ 2 4 h o ur s o n 2 4 h o ur 
uri n e c oll e cti o n.  
 R e d u c e d o s e or i nt err u pt c a b o z a nti ni b tr e at m e nt if 
U P C R
  2  m g/ m g o n r e p e at U P C R t e sti n g or uri n e 
pr ot ei n   2  g/ 2 4 h o ur s o n 2 4 -h o ur uri n e c oll e cti o n.  
C o nti n u e  c a b o z a nti ni b o n a r e d u c e d d o s e if U P C R 
d e cr e a s e s t o  2 m g/ m g.  C o n si d er i nt err u pti n g 
c a b o z a nti ni b tr e at m e nt if U P C R r e m ai n s   2 m g/ m g 
d e s pit e a d o s e r e d u cti o n u ntil U P C R d e cr e a s e s t o 
 2  m g/ m g.  R e st art c a b o z a nti ni b tr e at m e nt at a r e d u c e d 
d o s e aft er a d o s e i nt err u pti o n u nl e s s ot h er wi s e a p pr o v e d 
b y t h e S p o n s or.  
 If U P C R  2  m g/ m g, r e p e at U P C R m o nit ori n g wit hi n 
7  d a y s a n d o n c e p er w e e k.  If U P C R  2 m g/ m g o n 
t w o c o n s e c uti v e  r e a di n g s, U P C R m o nit ori n g c a n r e v ert t o 
pr ot o c ol -s p e cifi c ti m e s.  
( S e c o n d r e a di n g i s c o nfir m at or y a n d c a n b e d o n e wit hi n 
1  w e e k of fir st r e a di n g).  
 3. 5 m g/ m g  
( 3 9 5. 9 m g/ m m ol)  
 I nt err u pt c a b o z a nti ni b tr e at m e nt p e n di n g r e p e at U P C R 
m o nit ori n g wit hi n 7  d a y s a n d/ or 2 4  h o ur uri n e pr ot ei n.  
 If   3. 5 m g/ m g o n r e p e at U P C R m o nit ori n g, c o nti n u e t o 
i nt err u pt c a b o z a nti ni b tr e at m e nt a n d c h e c k U P C R e v er y 
7  d a y s.  If U P C R d e cr e a s e s t o  2 m g/ m g, r e st art 
c a b o z a nti ni b tr e at m e nt at a r e d u c e d d o s e a n d m o nit ori n g 
of U P C R u nti l it r e m ai n s  2  m g/ m g o n t w o  c o n s e c uti v e 
m e a s ur e m e nt s.  If U P C R m o nit ori n g i s d et er mi n e d t o b e 
st a bl e (  2 0 % c h a n g e) f or 1  m o nt h, t h e n c o nti n u e wit h 
U P C R m o nit ori n g p er pr ot o c ol or a s cli ni c all y i n di c at e d.  
N e p hr oti c s y n dr o m e  
 Di s c o nti n u e c a b o z a nti ni b tr e at m e nt. 
U P C R
  uri n e pr ot ei n -t o-cr e ati ni n e r ati o.  
  
N E R V O U S S Y S T E M DI S O R D E R S  
C a b o z a nti ni b a p p e ar s t o r e pr e s e nt mi ni m al ri s k of a d v er s e n e ur ol o gi c al eff e ct s b a s e d o n 
n o n cli ni c al G o o d L a b or at or y Pr a cti c e ( G L P) -c o m pli a nt t o xi c ol o g y st u di e s.  
D y s p h o ni a,  d y s g e u si a, h e a d a c h e, di z zi n e s s, c o nf u si o n al st at e, c o n v ul si o n, d e pr e s si o n, 
m e m or y i m p air m e nt, h y p o e st h e si a, p eri p h er al  n e ur o p at h y, i n s o m ni a, at a xi a, a n d 
e n c e p h al o p at h y h a v e b e e n o b s er v e d i n cli ni c al st u di e s wit h c a b o z a nti ni b .  

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 3 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T h e  d e v el o p m e nt of a n y n e w or  pr o gr e s si v e, u n e x pl ai n e d n e ur ol o gi c al s y m pt o m s s h o ul d 
b e a s s e s s e d f or u n d erl yi n g c a u s e s.  
R P L S h a s b e e n r e p ort e d.  R P L S s h o ul d b e c o n si d er e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h 
s ei z ur e s, h e a d a c h e, vi s u al di st ur b a n c e s, c o nf u si o n or alt er e d m e nt al f u n cti o n.  
C a b o z a nti ni b tr e at m e nt s h o ul d b e di s c o nti n u e d i n p ati e nt s wit h R P L S.  
H E P A T O C E L L U L A R T O XI C I T Y 
El e v ati o n s of a mi n otr a n sf er a s e s ( A L T a n d A S T) a n d bilir u bi n h a v e b e e n o b s er v e d d uri n g 
tr e at m e nt wit h c a b o z a nti ni b.  It i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s wit h el e v ati o n of A L T, 
A S T, a n d/ or bilir u bi n h a v e m or e fr e q u e nt l a b or at or y m o nit ori n g of t h e s e p ar a m et er s.  
If p o s si bl e, h e p at ot o xi c c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s h o ul d b e di s c o nti n u e d i n p ati e nt s w h o 
d e v el o p i n cr e a s e d v al u e s of A L T, A S T, or bilir u bi n a n d ot h er c a u s e s 
( e. g., c a n c er -r el at e d, or i nf e cti o n) s h o ul d b e e v al u at e d. 
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or h e p at ot o xi cit y r el at e d t o c a b o z a nti ni b tr e at m e nt ar e pr o vi d e d 
i n T a bl e  5 . 
T a bl e  5  
M a n a g e m e nt of H e p at ot o xi cit y A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  
S e v erit y of Tr a n s a mi n a s e ( A L T or 
A S T) El e v ati o n s b y N CI C T C A E  
Tr e at m e nt/ C a b o z a nti ni b D o s e M o difi c ati o n  
Gr a d e 1  
 D o s e a dj u st m e nt i s u s u all y n ot r e q uir e d. 
 C o n si d er di s c o nti n ui n g c o n c o mit a nt h e p at ot o xi c 
m e di c ati o n s a n d a d di n g s u p p orti v e c ar e a s i n di c at e d.  
Gr a d e 2  
 I nt err u pt c a b o z a nti ni b. 
 R e st art c a b o z a nti ni b, at t h e s a m e d o s e or a r e d u c e d 
d o s e at i n v e sti g at or di s cr eti o n, aft er l a b or at or y 
a b n or m aliti e s h a v e r e s ol v e d t o n o hi g h er t h a n N CI 
C T C A E Gr a d e   1 or b a s eli n e gr a d e.  
Gr a d e
  3  
 I nt err u pt c a b o z a nti ni b a n d c o n si d er m or e fr e q u e nt 
m o nit ori n g of A L T a n d/ or A S T.  
 R e st art c a b o z a nti ni b at a r e d u c e d d o s e aft er l a b or at or y 
a b n or m aliti e s  h a v e r e s ol v e d t o N CI  C T C A E Gr a d e   1 
or b a s eli n e gr a d e.  
 Di s c o nti n u e if l a b or at or y a b n or m aliti e s c a n n ot b e 
r e v er s e d d e s pit e i nt err u pti o n of c a b o z a nti ni b. 
N CI C T C A E
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s.  
  

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 4 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
T h e f oll o wi n g c o n diti o n s r e q uir e di s c o nti n u ati o n of c a b o z a nti ni b u nl e s s t h e s e l a b or at or y 
a b n or m aliti e s h a v e r e c o v er e d t o Gr a d e 1 or b a s eli n e gr a d e aft er a n i nt err u pti o n a n d t h e 
S p o n s or h a s a p pr o v e d r ei n stit uti o n of c a b o z a nti ni b:  
 
Dr u g -r el at e d A L T or A S T  8   u p p er li mit of n or m al ( U L N ) 
 
Dr u g -r el at e d A L T or A S T  3    U L N i n c o m bi n ati o n wit h t ot al bilir u bi n  2   U L N 
wit h o ut r e a s o n a bl e ot h er e x pl a n ati o n, c o n si st e nt wit h dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y 
 
I N F E C TI O N S A N D I N F E ST A TI O N S  
I nf e cti o n s ar e c o m m o nl y o b s er v e d i n p at i e nt s wit h c a n c er.  Pr e di s p o si n g ri s k f a ct or s 
i n cl u d e d e cr e a s e d i m m u n e st at u s ( e. g., aft er m y el o s u p pr e s si v e a nti -c a n c er t h er a pi e s, 
s pl e n e ct o m y), d e str u cti v e gr o wt h of t h e u n d erl yi n g m ali g n a n c y , i n cl u di n g b o n e m arr o w 
i nfiltr ati o n wit h s u p pr e s si o n of n or m al h e m at o p oi e si s, a s w ell a s t h e pr e s e n c e of I V  
d e vi c e s.  
I nf e cti o n s a n d a b s c e s s e s s h o ul d b e tr e at e d wit h a p pr o pri at e l o c al c ar e a n d s y st e mi c 
t h er a p y.  C a b o z a nti ni b  s h o ul d b e i nt err u pt e d u ntil a d e q u at e h e ali n g h a s t a k e n pl a c e.  
B L O O D A N D L Y M P H A TI C S Y S T E M DI S O R D E R S  
H e m at ol o gi c al t o xi citi e s (i. e., n e utr o p e ni a a n d t hr o m b o c yt o p e ni a) a n d a s s o ci at e d 
c o m pli c ati o n s h a v e b e e n o b s er v e d aft er a d mi ni str ati o n of c a b o z a nti ni b a n d m a y b e 
m a n a g e d wit h d o s e i nt err u pti o n s a n d/ or d o s e r e d u cti o n s.  P ati e nt s wit h h e m at ol o gi c 
t o xi citi e s m a y r e q uir e a d diti o n al or m or e fr e q u e nt l a b or at or y t e st s a c c or di n g t o 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
D o s e r e d u cti o n s or d o s e i nt err u pti o n s f or h e m at ol o gi c al t o xi citi e s ar e n ot m a n d at e d b ut 
c a n b e a p pli e d a s cli ni c all y i n di c at e d.  H o w e v er , f or p ati e nt s wit h t hr o m b o c yt o p e ni a d o s e 
m o difi c ati o n s s h o ul d b e f oll o w e d i n a c c or d a n c e wit h  T a bl e  9  i n S e cti o n  5. 1. 3. 1 .  
S u p p orti v e  c ar e f or t hr o m b o c yt o p e ni a or a n e mi a, s u c h a s tr a n sf u si o n s, m a y b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  T h e u s e of c ol o n y -sti m ul ati n g gr o wt h 
f a ct or s s h o ul d b e c o n si d er e d.  F e bril e n e utr o p e ni a or e vi d e n c e of i nf e cti o n a s s o ci at e d 
wit h n e utr o p e ni a m u st b e a s s e s s e d i m m e di at el y a n d tr e at e d a p pr o pri at el y a n d i n a 
ti m el y m a n n er a c c or di n g t o i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
F A TI G U E  
C o m m o n c a u s e s of f ati g u e, s u c h a s a n e mi a, d e c o n diti o ni n g, e m oti o n al di str e s s 
( d e pr e s si o n a n d/ or a n xi et y), p o or n utriti o n, d e h y dr ati o n, sl e e p di st ur b a n c e, a n d 
h y p ot h yr oi di s m s h o ul d b e r ul e d o ut a n d tr e at e d a c c or di n g t o st a n d ar d of c ar e.  
P h ar m a c ol o gi c al m a n a g e m e nt s h o ul d b e c o n si d er e d aft er di s e a s e -s p e cifi c m or bi diti e s 
h a v e b e e n e x cl u d e d w h e n n ot pr o hi bit e d.  

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 5 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
W EI G H T L O S S  
A n or e xi a a n d w ei g ht l o s s s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n g t o l o c al st a n d ar d of c ar e , 
i n cl u di n g n utriti o n al s u p p ort.  P h ar m a c ol o gi c t h er a p y s h o ul d b e c o n si d er e d f or a p p etit e 
e n h a n c e m e nt w h e n n ot pr o hi bit e d b y a p arti c ul ar pr ot o c ol.  
C O R R E C T E D Q T P R O L O N G A TI O N  
T h e eff e ct of or all y a d mi ni st er e d c a b o z a nti ni b 1 4 0 m g o n c e a d a y ( Q D ) o n c orr e ct e d 
Q T  i nt er v al (Q T c ) w a s e v al u at e d i n a pl a c e b o -c o ntr oll e d st u d y i n p ati e nt s wit h m e d ull ar y 
t h yr oi d c a n c er.  A m e a n i n cr e a s e i n Q T i nt er v al c orr e ct e d wit h  u s e of Fri d eri ci a’ s  f or m ul a 
(Q T c F ) of 1 0 1 5  m s w a s o b s er v e d aft er 4 w e e k s aft er i niti ati n g c a b o z a nti ni b tr e at m e nt.  
A c o n c e ntr ati o n -Q T c r el ati o n s hi p c o ul d n ot b e d efi niti v el y e st a bli s h e d.  C h a n g e s i n 
c ar di a c  w a v e f or m m or p h ol o g y or n e w r h yt h m s w er e n ot o b s er v e d.  N o  
c a b o z a nti ni b -tr e at e d p ati e nt s i n t hi s st u d y h a d a Q T c F  4 8 0 m s.  R e vi e w of t h e l ar g er 
s af et y d at a b a s e ( a p pr o xi m at el y 5 0 0 0  p ati e nt s e x p o s e d t o c a b o z a nti ni b i n cli ni c al tri al s 
a n d i n p o st -m ar k eti n g  e x p eri e n c e) c o nfir m e d t h e a b s e n c e of s af et y c o n c er n s a s s o ci at e d 
wit h Q T pr ol o n g ati o n.  T h er e w er e n o e v e nt s of t or s a d e s d e p oi nt e s r e p ort e d.  
C o n c o mit a nt tr e at m e nt wit h str o n g C Y P 4 5 0  3 A 4 i n hi bit or s, w hi c h m a y i n cr e a s e 
c a b o z a nti ni b pl a s m a c o n c e ntr ati o n s, s h o ul d b e a v oi d e d.  
If at a n y ti m e i n t h e st u d y t h er e i s a n i n cr e a s e i n Q T c F t o a n a b s ol ut e v al u e  4 8 0  m s or 
a n i n cr e a s e of  6 0 m s a b o v e b a s eli n e p er t h e sit e’ s E C G r e a d, 2  a d diti o n al E C G s m u st 
b e p erf or m e d wit h i nt er v al s n ot l e s s t h a n 3 mi n ut e s  a p art wit hi n 3 0 mi n ut e s  aft er t h e 
i niti al E C G.  
If t h e a v er a g e Q T c F fr o m t h e 3  E C G s i s  4 8 0 m s or t h e a v er a g e i n cr e a s e i s  6 0  m s 
a b o v e b a s eli n e, t h e f oll o wi n g a cti o n s m u st b e t a k e n:  
 
I nt err u pt c a b o z a nti ni b tr e at m e nt. 
 
I m m e di at el y n otif y t h e S p o n s or. 
 
H o s pit ali z e s y m pt o m ati c p ati e nt s ( e .g ., wit h p al pit ati o n s, di z zi n e s s, s y n c o p e, 
ort h o st ati c h y p ot e n si o n), or t h o s e wit h a si g nifi c a nt v e ntri c ul ar arr h yt h mi a o n E C G f or 
a t h or o u g h c ar di ol o g y e v al u ati o n a n d m a n a g e m e nt . 
 
C o n si d er c ar di ol o g y c o n s ult ati o n f or a s y m pt o m ati c p ati e nt s  f or e v al u ati o n a n d 
m a n a g e m e nt . 
 
C h e c k el e ctr ol yt e s, e s p e ci all y m a g n e si u m, p ot a s si u m a n d c al ci u m; c orr e ct 
a b n or m aliti e s a s cli ni c all y i n di c at e d . 
 
C h e c k c o n c o mit a nt m e di c ati o n s f or a n y m e di c ati o n t h at m a y h a v e c o ntri b ut e d t o 
Q T  pr ol o n g ati o n, a n d if p o s si bl e, di s c o nti n u e t h e s e m e di c ati o n s 
( htt ps :// w w w. qt dr u g s. or g). 

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 6 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
 
R e p e at E C G tri pli c at e s h o url y u ntil t h e a v er a g e Q T c F i s  4 8 0 m s a n d t h e a v er a g e 
i n cr e a s e i s  6 0 m s a b o v e b a s eli n e, or a c o n s ulti n g c ar di ol o gi st or a p pr o pri at e e x p ert 
d et er mi n e s t h at t h e fr e q u e n c y o f E C G s m a y r e v ert t o t h e s c h e d ul e i n t h e pr ot o c ol. 
 
P ati e nt s wit h Q T c pr ol o n g ati o n a n d s y m pt o m s m u st b e m o nit or e d cl o s el y u ntil t h e 
Q T c  el e v ati o n a n d s y m pt o m s h a v e r e s ol v e d.  C a b o z a nti ni b tr e at m e nt m a y b e r e st art e d 
b ut o nl y at a r e d u c e d d o s e l e v el if all o f t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et: 
 
S y m pt o m s ar e d et er mi n e d t o b e u nr el at e d t o t h e Q T i nt er v al pr ol o n g ati o n . 
 
T h e Q T c F v al u e  4 8 0 m s or i n cr e a s e of  6 0 m s a b o v e b a s eli n e i s n ot c o nfir m e d b y 
l o c al c ar di ol o gi st. 
 
C a b o z a nti ni b tr e at m e nt h a s b e e n i nt err u pt e d t hr o u g h a mi ni m u m of 1 w e e k f oll o wi n g 
t h e r et ur n of t h e Q T c F t o  4 8 0 m s or i n cr e a s e of  6 0 m s a b o v e b a s eli n e . 
 
Q T pr ol o n g ati o n c a n b e u n e q ui v o c all y a s s o ci at e d wit h a n e v e nt ot h er t h a n 
c a b o z a nti ni b a d mi ni str ati o n a n d i s tr e at a bl e/ h a s b e e n r e s ol v e d . 
 
S p o n s or h a s r e vi e w e d all a v ail a bl e i nf or m ati o n a n d h a s a gr e e d t o t h e c o nti n u ati o n of 
st u d y tr e at m e nt . 
 
F oll o wi n g r e -i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, E C G s m u st b e r e p e at e d w e e kl y f or 2 w e e k s, 
t h e n e v er y 2 w e e k s f or 1 m o nt h, t h e n a c c or di ng t o t h e pr ot o c ol -d efi n e d ti m e p oi nt s.  
C a b o z a nti ni b tr e at m e nt m u st b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d if eit h er of t h e f oll o wi n g 
a p pli e s:  
 
C ar di a c e v al u ati o n c o nfir m s t h at s y m pt o m s ar e t h e c o n s e q u e n c e of Q T i nt er v al 
pr ol o n g ati o n . 
 
R e c urr e n c e of Q T c F pr ol o n g ati o n aft er r e -i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt i s at a r e d u c e d 
d o s e . 
 
E L E C T R O L Y T E DI S O R D E R S  
S er u m el e ctr ol yt e i m b al a n c e , i n cl u di n g h y p o c al ce mi a , h y p o k al e mi a, h y p o m a g n e s e mi a, 
a n d h y p o p h o s p h at e mi a  h a s b e e n r e p ort e d d uri n g tr e at m e nt wi t h c a b o z a nti ni b.  I n s o me 
c ases , t hese h a ve bee n Gr a de 3 or 4 a n d/ or seri o us.  T h er e  ar e m a n y c a u s e s f or a n 
el e ctr ol yt e i m b al a n c e , i n cl u di n g l o s s of b o d y fl ui d s ( e. g., fr o m pr ol o n g e d v o miti n g or 
di arr h e a), i n a d e q u at e di et, ki d n e y di s e a s e, a n d u s e of c ert ai n c o n c o mit a nt m e di c ati o n s 
( e. g., di ur eti c s).  El e ctr ol yt e i m b al a n c e m a y cr e at e a v ari et y of s y m pt o m s ( e. g., 
w e a k n e s s, f ati g u e, c o nf u si o n, m u s cl e s p a s m, c o n sti p ati o n, a n d irr e g ul ar h e art b e at).  
S er u m el e ctr ol yt e l e v el s s h o ul d b e m o nit or e d cl o s el y w hil e r e c ei vi n g c a b o z a nti ni b.  
Cli ni c all y r el e v a nt el e ctr ol yt e di s or d er s s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n g t o t h e d o s e 
m o difi c ati o n g ui d eli n e s ( s e e S e cti o n 5. 1. 3. 1 , T a bl e  9 ) a n d m a y i n cl u d e or al or I V 
r e pl a c e m e nt. 

A p p e n di x 1 0:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt  
of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h C a b o z a nti ni b  ( c o nt.) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 7 /Pr ot o c ol  W O 4 1 9 9 4, V er si o n 6  
E N D O C RI N E DI S O R D E R S  
Tr e at m e nt -e m er g e nt el e v ati o n of T S H h a s b e e n o b s er v e d wit h c a b o z a nti ni b tr e at m e nt.  
C urr e ntl y a v ail a bl e d at a ar e i n s uffi ci e nt t o d et er mi n e t h e m e c h a ni s m of t h yr oi d f u n cti o n 
t e st alt er ati o n s a n d it s cli ni c al r el e v a n c e.  M a n a g e m e nt of t h yr oi d d y sf u n cti o n 
( e.g.,  s y m pt o m ati c h y p ot h yr oi di s m) s h o ul d f oll o w a c c e pt e d cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s.  
R E S PI R A T O R Y DI S O R D E R S  
D y s p n e a h a s b e e n r e p ort e d i n cli ni c al st u di e s wit h c a b o z a nti ni b.  S y m pt o m s s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o l o c all y a c c e pt e d cli ni c al pr a cti c e , i n cl u din g a n a s s e s s m e nt f or 
u n d erl yi n g c a u s e s.  P ul m o n ar y e m b oli s m s h o ul d b e c o n si d er e d a s p o s si bl e c a u s e s f or 
n e w o n s et d y s p n e a gi v e n t h e ri s k of t hr o m b o si s a s s o ci at e d wit h i n hi biti o n of V E G F 
si g n ali n g.  F urt h er m or e, fi st ul a f or m ati o n a n d p n e u m o ni a h a v e b e e n r e p ort e d i n s u bj e ct s 
tr e at e d wit h c a b o z a nti ni b a n d s h o ul d b e c o n si d er e d a s cli ni c all y i n di c at e d i n s u bj e ct s 
pr e s e nti n g wit h p ul m o n ar y s y m pt o m s.  
M U S C U L O S K E L E T A L A N D C O N N E C TI V E TI S S U E DI S O R D E R S  
C a b o z a nti ni b a p pe ars t o re prese nt mi ni m al ris k of a d verse m us c ul os k elet al effe cts b ase d 
o n n o ncli ni c al G L P -c o m pli a nt t o xi c ol o g y st u dies.   T he de vel o p me nt of ne w or 
pr o gressi ve, u ne x pl ai ne d m us c ul os kelet al s y m pt o ms s uc h as p ai n or we a k ness s h o ul d be 
assesse d f or u n derl yi n g c a uses.  
R h a b d o m y ol ysis h as bee n re p orte d.   C a b o z a n ti ni b s h o ul d be dis c o nti n ue d i n s u bje cts 
wit h seri o us a n d life -t hre ate ni n g r h a b d o m y ol ysis a n d i nterr u pte d if less se vere f or ms 
occ ur w he n t here are n o ot her cle ar c a uses.  Rei niti ati o n of c a b o z a nti ni b tre at me nt 
m ust be dis c usse d wit h a n d a p pr o ve d b y t he s p o ns or S p o ns or.  T her a p y of 
r h a b d o m y ol ysis s h o ul d i ncl u de s u p p orti ve c are a n d st a n d ar d me di c al i nter ve nti o n.  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 8 /Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x  1 1  I nt er n ati o n al M et a st ati c R e n al C ell C ar ci n o m a 
D at a b a s e C o n s orti u m Ri s k F a ct or s  
Pr o g n o sti c f a ct or s:  

L e s s t h a n 1  y e ar fr o m ti m e of di a g n o si s t o s y st e mi c t h er a p y

K ar n of s k y P erf o r m a n c e St at u s  8 0 %

H e m o gl o bi n   l o w er li mit of n or m al (L L N; n or m al:  1 2 0  g/ L or 1 2 g/ d L)

C orr e ct e d c al ci u m   u p p er li mit of n or m al ( nor m al:  8. 5 1 0. 2 m g/ d L)

N e utr o p hil s
  U L N ( n or m al:  2. 0 7. 0   1 0 9 / L)

Pl at el et s    U L N ( n or m al:   1 5 0, 0 0 0 4 0 0, 0 0 0)
Ri s k gr o u p s:  

F a v or a bl e Ri s k:  If p ati e nt h a s 0 f a ct or s

I nt er m e di at e Ri s k:  If p ati e nt h a s 12 f a ct or (s )

P o or  Ri s k:  If p ati e nt h a s 36 f a ct or s
S u g g e st e d c orr e ct e d c al ci u m f or m ul a:  
C orr e ct e d c a l ci u m   [ 0. 8  ( n or m al al b u mi n  p ati e nt' s  al b u mi n)]   s er u m c al ci u m  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 9 /Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x  1 2  D efi niti o n of S ar c o m at oi d R e n al C ell C ar ci n o m a: 
St a nf or d S ur gi c al P at h ol o g y Crit eri a  
S A R C O M A T OI D R E N A L C E L L C A R CI N O M A  
D efi niti o n  
R e n al c ell c ar ci n o m a ( R C C) of a n y t y p e e x hi biti n g at l e a st f o c al s ar c o m at oi d/ s pi n dl e c ell 
diff er e nti ati o n . 
Di a g n o sti c Crit eri a  

R e pr e s e nt s a f or m of hi g h -gr a d e  tr a n sf or m ati o n, n ot a di sti n ct s u bt y p e of R C C

M a y o c c ur i n a n y of t h e st a n d ar d s u bt y p e s of R C C

R e p ort e d t o o c c ur i n 5 8 % of R C C s
L e s s c o m m o n i n o ur e x p eri e n c e . 

S h o ul d n ot b e r e p ort e d a s t h e s u bt y p e of R C C
R e q uir e s E vi d e n c e of E pit h eli al D iff er e nti ati o n

C o n c urr e nt ar e a s of R C C  of a n y t y p e, O R

I m m u n o hi st o c h e mi c al p o siti vit y f or k er ati n or E M A
( K er ati n a n d E M A e x pr e s si o n m a y b e a p pr o priat e f or s o m e s ar c o m a s, 
i n cl u di n g l ei o m y o s ar c o m a s). 
R e q uir e s a S pi n dl e C ell C o m p o n e nt M e a s uri n g at L e a st 
1  L o w -P o w er  ( 4 0) F i el d 

M a y b e di s cr et e or i nt er mi x e d wit h e pit h eli al el e m e nt s

M a y b e v er y f o c al
M o st C o m m o n P att er n s ar e F i br o s ar c o m a a n d M ali g n a nt F i br o u s 
H i sti o c yt o m a 

R ar e c a s e s r e p ort e d wit h p att er n s of r h a b d o m y o s ar c o m a, c h o n dr o s ar c o m a,
o st e o s ar c o m a , a n d h e m a n gi o p eri c yt o m a

P att er n d o e s n ot a p p e ar t o aff e ct pr o g n o si s
Gr a d e of S ar c o m a i s N ot C li ni c all y S i g nifi c a nt

M a y r a n g e fr o m l o w t o hi g h
B a s e d o n c ell ul arit y, at y pi a, mit oti c fi g ur e s . 

A p p e n di x 1 2:  D efi niti o n of S ar c o m at oi d R e n al C ell C ar ci n o m a:  St a nf or d S ur gi c al P at h ol o g y 
Crit eri a  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 0 /Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 , V er si o n 6  
R E F E R E N C E S  
C h e vill e J C, L o h s e C M, Zi n c k e H, et al. S ar c o m at oi d r e n al c ell c ar ci n o m a: a n  
e x a mi n ati o n of u n d erl yi n g hi st ol o gi c s u bt y p e a n d a n a n al y si s of a s s o ci ati o n s wit h 
p ati e nt  o ut c o m e. A m J S ur g P at h ol 2 0 0 4; 2 8: 4 3 5 – 4 1.  
D el a h u nt B, C h e vill e J C, M arti g n o ni G, et al. T h e I nt er n ati o n al  S o ci et y of Ur ol o g y  
P at h ol o g y (I S U P) g r a di n g s y st e m f or re n al  c ell c ar ci n o m a a n d o t h er p r o g n o sti c 
p ar a m et er s. A m J S ur g P at h ol 2 0 1 3; 3 7: 1 4 9 0 5 0 4.  
St a nf or d M e di ci n e. S ur gi c al P at h ol o g y Crit eri a [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 1 
[ cit e d: 2 4  F e br u ar y 2 0 2 0]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// s ur g p at h crit eri a. st a nf or d. e d u/ ki d n e y/ s ar c o m at oi d -re n al -c ell -c ar ci n o m a/ . 

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 1 /Pr ot o c ol W O 4 1 9 9 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x  1 3  I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct a n d 
N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct D e si g n ati o n s (f or U s e 
i n E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a a n d U nit e d Ki n g d o m)  
T a bl e  1  
I n v e sti g ati o n al, A ut h ori z e d A u xili ar y, a n d U n a ut h ori z e d 
A u xili ar y M e di ci n al Pr o d u ct D e si g n ati o n s f or E ur o p e a n 
E c o n o mi c Ar e a  
Pr o d u ct N a m e  
I M P/ A x M P 
D e si g n ati o n  
M ar k eti n g 
A ut h ori z ati o n St at u s 
i n E E A  
U s e d wi t hi n 
M ar k eti n g 
A ut h ori z ati o n  
Ate z oli z u m a b 
( R O 5 5 4 1 2 6 7) 
I M P (test pr o d u ct) 
A ut h ori ze d  
N o
 a 
C a b o z a nti ni b  
I M P (test pr o d u ct a n d 
c o m p ar at or) b 
A ut h ori ze d  
N o
 c 
A x M P
  a u xili ar y m e di ci n al pr o d u ct; E E A   E ur o p e a n E c o n o mi c Are a; I M P
  i n vesti g ati o n al
me di ci n al p r o d u ct ; R C C  re n al cell c arci n o m a .
a  Ate z oli z u m a b is n ot a p pr o ve d f or t re ati n g p atie nts wit h i n o p er a ble, l o c all y a d v a n ce d, or 
met ast ati c R C C w h o e x perie n ce d r a di o gr a p hi c t u m or pr o gressi o n d uri n g or after i m m u ne 
c he c k p oi nt i n hi bit or  t re at me nt. 
b  C a b o z a nti ni b is c o nsi d ere d t o be a n I M P test pr o d u ct as well as a n I M P c o m p ar at or.  
c C a b o z a nti ni b is a p pr o ve d as a m o n ot her a p y f or t h e tre at me nt of a d v a n ce d R C C, b ut n ot 
a p pr o ve d f or use i n c o m bi n ati o n wit h Ate z oli z u m a b. 
T a bl e  2  
I n v e sti g ati o n al a n d N o n -I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct 
D e si g n ati o n s f or U nit e d Ki n g d o m  
Pr o d u ct N a m e  
I M P/ NI M P 
D e si g n ati o n  
M ar k eti n g 
A ut h ori z ati o n St at u s 
i n U K  
U s e d wi t hi n 
M ar k eti n g 
A ut h ori z ati o n  
Ate z oli z u m a b 
( R O 5 5 4 1 2 6 7) 
I M P (test pr o d u ct) 
A ut h ori ze d  
N o
 a 
C a b o z a nti ni b  
I M P (test pr o d u ct a n d 
c o m p ar at or) b 
A ut h ori ze d  
N o
 c 
I M P   i n vesti g ati o n al m e di ci n al p r o d u ct; NI M P  =  n o n -i n vesti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct;
R C C
  re n al cell c arci n o m a; U K
 =  U nit e d Ki n g d o m.
a  Ate z oli z u m a b is n ot a p pr o ve d f or t re ati n g p atie nts wit h i n o p er a ble, l o c all y a d v a n ce d, or 
met ast ati c R C C w h o e x perie n ce d r a di o gr a p hi c t u m or pr o gressi o n d uri n g or after i m m u ne 
c he c k p oi nt i n hi bit or  t re at me nt. 
b  C a b o z a nti ni b is c o nsi d ere d t o be a n I M P test pr o d u ct as well as a n I M P c o m p ar at or.  
c C a b o z a nti ni b is a p pr o ve d as a m o n ot her a p y f or t h e tre at me nt of a d v a n ce d R C C, b ut n ot 
a p pr o ve d f or use  i n c o m bi n ati o n wit h Ate z oli z u m a b. 

Si g nat ure Pa ge f or Pr ot oc ol - W O 4 1 9 9 4 - T E C E N T RI Q - v 6 - Gl o bal/ C ore - P u blis he d
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 4 6 8 5 1 8
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
2 2- Fe b- 2 0 2 3 1 6: 3 9: 1 0 G M T + 0 0 0 0