Efficacy and Safety of Bumetanide Oral Liquid Formulation in Children Aged From 2 to Less Than 7 Years Old With Autism Spectrum Disorder. A 6-month Randomised, Double-blind, Placebo Controlled Multicentre Parallel Group Study to Evaluate Efficacy and Safety of Bumetanide 0.5mg Twice a Day Followed by an Open Label Active 6-month Treatment Period With Bumetanide (0.5mg Twice a Day) and a 6 Weeks Discontinuation Period After Treatment Stop.
Phase: PHASE3
Conditions: Autism Spectrum Disorder (ASD)
Sponsor: Institut de Recherches Internationales Servier

I. R.I. S.
I nstit ut  d e  R e c h er c h es I nt er n ati o n al es  S er vi er
C O N FI D E N TI A L  
D oc u me nt title 
St u dy  offici al title 
St u dy brief title 
Test dr u g c o de 
I n dic ati o n 
Devel o p me nt p h ase 
Pr ot oc ol c o de 
E u dr a C T N u m ber 
Cli nic al Tri al. g ov N u m ber
A M E N D E D C L I NI C A L S T U D Y PR O T O C O L  
Efficac y  a n d safet y of  b u meta ni de  oral  li q ui d f or m ulati o n i n 
c hil dre n a ge d fr o m  2  t o less t ha n 7 years ol d wit h A utis m 
S pectr u m Dis or der.  
A  6- m o nt h 
r a n d o mise d,  d o u bl e-bli n d,  pl ace b o  c o ntr olle d 
m ul tice ntre p ar allel gr o u p st u dy t o ev al u ate effic acy a n d s afety of 
b u met a ni de 0. 5 m g t wice a d ay f oll o we d by a n o pe n l a bel active 6 -
m o nt h t re at me nt peri o d wit h b u met a ni de ( 0. 5 m g t wice a d ay) a n d 
a 6 wee ks disc o nti n u ati o n peri o d after tre at me nt st o p. 
B u meta ni de  – S 9 5 0 0 8 
A utis m  S pectr u m  Dis or der  
P ha se III 
C L 3 - 9 5 0 0 8- 0 0 2 
2 0 1 7- 0 0 4 4 2 0- 3 0 
N C T 0 3 7 1 5 1 5 3
U ni v ers al  Tri al  N u m b er  
N ot  a p pli c a bl e 
S p o ns or 
I nstit ut  d e  R e c h er c h es Int er n ati o n al es  S er vi er (I. R.I. S.)  
5 0  R u e  C ar n ot 
9 2 2 8 4  S ur es n es  C e d e x  – Fr a n c e  
I nt er n ati o n al 
C o or di n at or 
N ot  a p pli c a bl e 
D at e  of t h e  d o c u m e nt 
2 5  M ar c h  2 0 2 1  
V ersi o n  of t h e  d o c u m e nt  
Fi n al  v ersi o n  
S u bst a nti al  A m e n d m e nt 
i nt e gr at e d 
N o  
Fi n al  v ersi o n  d at e  
C o u n tri es  c o n c er n e d 
1  
1 6/ 0 5/ 2 0 1 8  
A L L  
2  
1 2/ 1 2/ 2 0 1 8  
A L L  
3  
1 2/ 0 8/ 2 0 1 9  
A L L  
4  
1 2/ 0 2/ 2 0 2 0  
F R A  
5  
1 4/ 0 2/ 2 0 2 0  
P O L  
6  
0 3/ 0 8/ 2 0 2 0  
F R A  
7  
1 0/ 0 9/ 2 0 2 0  
P O L  
8  
3 0 / 1 1/ 2 0 2 0 
A L L  
9  
2 5 / 0 3/ 2 0 2 1
C Z E  
Si è g e s o ci al -  5 0, r u e  C ar n ot -  9 2 2 8 4  S ur es n es  c e d e x -  Fr a n c e -  T él   0 1 5 5 7 2 6 0 0 0 -  w w w s er vi er c o m
S   A   R   L   a u  c a pit al  d e  7 8 9 5  e ur os •  3 1 9  4 1 6  7 5 6  R C S  N a nt err e

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  2 /2 9 6  
 
F O L L O W -U P  O F  V E R SI O N S  
 
 
S u bst a nti al 
a m e n d m e nt 
N o  
Fi n al 
v e rs i o n  d at e 
C o u nt ri es 
c o n c e r n e d  
N at u r e  of  m o difi c ati o ns  
I niti al 
p r ot o c ol  
N A  
2 7/ 0 2/ 2 0 1 8 
A L L     
N ot  A p pli c a bl e 
A m e n d e d 
p r ot o c ol 
1   
1 6/ 0 5/ 2 0 1 8 
A L L    
S e cti o ns  5. 2.  a n d  6. 3.: 
 
-  T y p o  err ors 
 
S e cti o n  8. 2. : 
U p d at e   of   t h e   
P ot assi u m 
s u p pl e m e nt ati o n 
r e c o m m e n d ati o ns   i n   c as e of 
h y p o k al a e mi a  
N A  
0 7 / 0 9/ 2 0 1 8 
F R A  
S e e  a p p e n di x 1 9  
 
N A  
1 7 / 0 9/ 2 0 1 8 
D E U  
S e e  a p p e n di x  2 0  
 
N A  
0 3 /1 0 / 2 0 1 8 
P R T  
S e e  a p p e n di x  2 1  
 
2   
1 2/ 1 2/ 2 0 1 8 
A L L  
•  
St u d y   s u m m ar y   s h e et: 
i n cr e as e   of   t h e   t ot al 
pl a n n e d   
n u m b er   
of 
c o u ntri es  (fr o m  1 0 t o  1 2) 
a n d  s u p pr essi o n  of  s af et y  
m e as ur e m e nts   
[ dr u g 
s cr e e nin g ( uri n e),  β H C G] 
•  
S e cti o n   2:   a d diti o n   of 
i nf or m ati o n   a b o ut   ris ks, 
b e n efits a n d   b ur d e ns   i n 
t h e st u d y 
•  
S e cti o n   
4. 2. 1: 
cl arifi c ati o n  of  st u d y  pl a n 
a n d t h at ‘s af et y f oll o w  u p 
visit’ is ‘f oll o w  u p  visit’  
•  
S e cti o n  4. 2. 2:  
 
a d diti o n  of  a l e g e n d i n 
T a bl e ( 4. 2. 2)  1  a b o ut 
I M P  dis p e ns ati o n at 
W 0 2 6  a n d cl arifi c ati o n 
a b o ut  bl o o d  el e ctr ol yt es 
a n al ysis  
 
c orr e cti o n  of  T a bl e 
( 4. 2. 2) 2: s u p pr essi o n  of 
β H C G  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  3 /2 9 6  
 
a d diti o n  of  i nstr u cti o ns  o n  h o w 
t o  p erf or m  st u d y  e v al u ati o ns  a n d 
n o n- c o m p uls or y  visits  o n  sit e f or 
t h e  p ati e nt  
 
a d diti o n   of 
t h e    T a bl e 
( 4. 2. 2)   3   a b o ut   t h e 
c o n d u ct   i n   c as e   of 
d efi niti v e  dis c o nti n u ati o n 
of   I M P   d uri n g   t h e 
d o u bl e- bli n d  p eri o d  
•  
S e cti o n  4. 3:  a d diti o n al 
i nf or m ati o n  a b o ut 
a n al ysis t o  mi ni mis e  bi as  
•  
S e cti o n   
4. 4. 1: 
cl arifi c ati o n   o n  t h e    w a y 
of   a d mi nistr ati o n   of  t h e 
or al s ol u ti o n  
•  
S e cti o n   4. 6:   cl arifi c ati o n 
o n    V A B S   II   s c al e   f or 
s o ur c e  d at a 
•  
S e cti o n  5. 2: N o n -
s el e cti o n  crit eri a 
 
m o difi c ati o n   of   crit eri o n 
1 5 
 
m o difi c ati o n  of  t h e  n o n -
s el e cti o n   crit eri o n   2 4  t o 
f urt h er  d es cri b e  st a bilis e d 
e pil e ps y 
 
m o difi c ati o n   of   n o n -
s el e cti o n   crit eri on   2 5 
wit h   
a n   i nf or m ati o n 
a b o ut   
alt er n ati v e 
i nt er v e nti o ns 
 
m o difi c ati o n  of  t h e  n o n -
s el e cti o n   crit eri o n   2 7 
wit h   a   cl arifi c ati o n   f or 
t h e  us e  of l a x ati v es 
•  
S e cti o n  5. 4:  E x cl usi o n 
crit eri a 
 
m o difi c ati o n   
of   
t h e 
e x cl usi o n   crit eri o n   3 4 
(i. e.v al u e  of    Q T  i nt er v al 
a n d   
val u e   
of 
h y p er c al ci uri a)  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  4 /2 9 6  
 
 
m o difi c ati o n  of  e x cl usi o n 
crit eri a  3 5 ( n e p hr o p at h y) 
•  
S e cti o n  5. 6. 1: 
m o difi c ati o n  of 
wit h dr a w al  crit eri a f or:  
 
O c c urr e n c e  of s ei z ur es  
 
Pr ot ei n uri a/ cr e ati ni n uri a  
 
V al u e  of  h y p er c al ci uri a  
 
V al u e  of  Q T  pr ol o n g ati o n 
 
A d diti o n  of  a bs e n c e  of  2 
co ns e c uti v e   
pl a n n e d 
uri n ar y    
m o nit ori n g 
a n al ysis 
•  
S e cti o n  5. 6. 2. Pr o c e d ur e 
A d diti o n   of   i nf or m ati o n 
o n  wit h dr a w al  visit  
•  
S e cti o n  6. 2:  c orr e cti o n  of 
t w o   err ors   of   I M Ps 
dis p e nsi n g   ( at    W 0 2 6) 
d uri n g  t h e   d o u bl e   bli n d 
p eri o d  a n d t h e  o p e n l a b el 
s af et y  e xt e nsi o n  p eri o d 
•  
S e cti o n  6. 3:  a d diti o n  of 
r e c o m m e n d ati o ns  a b o ut 
t h e  us e  of l a x ati v es  a n d 
us e  of li g ht  g as s e d ati o n 
•  
S e cti o n  7. 2: i nf or m ati o n 
o n  w h o  will  b e 
a ut h ori z e d t o  c o m pl et e 
t h e  V A B S II 
•  
S e cti o n  8. 2:  M et h o ds  a n d 
m e as ur e m e nt ti m es  
 
i nf or m ati o n   o n   tr ai ni n g 
b y   t h e   i n v esti g a t ors   o n 
t h e    C-S S R S -C   a n d   t h e 
P A E R S,   i nf or m ati o n   o n 
E C G   r e a di n g   pr o c ess 
( c e ntr alis e d  a n d l o c all y), 
 
cl arifi c ati o n  o n  bi ol o gi c al 
s af et y  m e as ur e m e nts  
 
cl arifi c ati o n   
o n   
t h e 
r e c o m m e n d ati o n   
t h at 
i n v esti g at ors   
s h o ul d  
e n c o ur a g e  p ati e nts  t o  e at 
f o o ds   
c o nt ai ni n g 
p ot assi u m  as  s o o n  as  t h e 
p ati e nt  is  i n cl u d e d  i n  t h e 
st u d y 
•  
S e cti o n  8. 8:  a d diti o n  of 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  5 /2 9 6  
 
e x pl a n ati o n  a b o ut  c a us al 
c a us al r el ati o ns hi p  
•  
S e cti o n  8. 9. 2:  a d diti o n  of 
i nf or m ati o n   
a b o ut 
r es p o nsi bilit y   
of   t h e 
i n v esti g at or 
•  
S e cti o n  8. 9. 3:  a d diti o n  of 
i nf or m ati o n  a b o ut  n e w 
s af et y i nf or m ati o n  
•  
S e cti o n  1 2. 4:  cl arifi c ati o n 
of   t h e   s e cti o n   
o n 
S u p er vis or y  c o m mitt e e  
•  
S e cti o ns   1 3. 2   a n d   1 3. 3: 
cl arifi c ati o n   
a b o ut 
ass e nt/ c o ns e nt  
•  
S e cti o n  1 4. 1:  a d diti o n  of 
i nf or m ati o n   
f or   
t h e 
i n v esti g at or  aft er t h e fi n al 
d at a   b as e   l o c k   a b o ut 
p arti ci p a nt   d at a   fr o m 
his/ h er   
c e ntr e   
f or 
ar c hi vi n g i n t h e st u d y fil e 
•  
S e cti o n  1 4. 2:  a d diti o n al 
i nf or m ati o n  a b o ut  d at a 
c oll e ct e d  o n  p a p er f or m 
( V A B SII)  o n  d at a  e ntr y 
a n d  d at a  v ali d ati o n 
•  
S e cti o n   1 4. 3:    Ar c hi vi n g: 
f urt h er  cl arifi c ati o n  a b o ut 
ar c hi vi n g  pr o c ess 
•  
S e cti o n 1 8: 
R E F E R E N C E S:  u p d ati n g 
of r ef er e n c es  
 
N A  
1 2/ 1 2/ 2 0 1 8  
B R A  
S e e  a p p e n di x  2 2  
 
N A  
1 3/ 0 3/ 2 0 1 9  
I R L 
S e e  a p p e n di x  2 3  
 
N A  
2 6 / 0 3/ 2 0 1 9 
B R A  
S e e  a p p e n di x  2 4  
 
N A  
2 7/ 0 3/ 2 0 1 9  
I R L 
S e e  a p p e n di x  2 5  
 
N A  
2 6 / 0 4/ 2 0 1 9 
B R A  
S e e  u p d at e d  a p p e n di x  2 4  
 
N A  
3 0 / 0 7/ 2 0 1 9 
U S A  
S e e  a p p e n di x  2 6  
 
3   
1 2/ 0 8/ 2 0 1 9 
A L L  
•  S e cti o n   5. 4.    E x cl usi o n 
crit eri a:   
u p d ati n g   
of 
crit eri o n   
3 4   
a b o ut 
a b n or m al   
uri n ar y 
c al ci u m/ cr e ati ni n e   r ati o 
( > 0. 8 5 m m ol/ m m ol   
of 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  6 /2 9 6  
 
cr e ati n uri a)  a n d  c al ci uri a 
(≥ 3 m m ol/l)  
•  S e cti o n 5. 6. 1. Wit h dr a w al 
crit eri a:   
u p d ati n g   
of 
crit eri o n  a b o ut  a b n or m al 
uri n ar y 
c al ci u m/ cr e ati ni n e   r ati o 
( > 0. 8 5 m m ol/ m m ol   
of 
cr e ati n uri a)  a n d  c al ci uri a 
( ≥ 3 m m ol/l)  
 
4  
1 2 / 02 / 2 0 2 0 
F R A  
S e e  a p p e n di x  2 7  
 
5  
1 4/ 0 2/ 2 0 2 0  
P O L  
S e e  a p p e n di x  2 8  
 
6  
0 3/ 0 8 / 2 0 20  
F R A  
S e e  u p d at e d  a p p e n di x  2 7  
 
7  
1 0 / 0 9/ 2 0 20  
P O L  
S e e  u p d at e d  a p p e n di x  2 8  
 
8 
3 0 / 11 / 2 0 2 0 
A L L  
•  St u d y s u m m ar y s h e et: 
u p d at e of St u d y 
c o m pl eti o n  d at e 
•  A d diti o n  of t h e 
si g n at ur e  of t h e  
Bi ost atisti cs  H e a d  
•  S e cti o n 4. 2. 1.   St u d y 
pl a n:   u p d at e   of   t h e 
d efi niti o n  of  t h e     E n d 
of tri al   
•  S e cti o n  4. 2. 2. 
I n v esti g ati o n 
s c h e d ul e:  u p d at e  of 
t h e  T a bl e ( 4. 2. 2) 1  a n d 
a d diti o n  of t h e 
m e nti o n  of C A R S 
Q P C  q u esti o n n air e 
f or t h e  p ar e nts 
q u esti o n n air es ( S R S 2 
a n d  q u alit y  of lif e 
q u esti o n n air es)   a n d 
u p d at e  of t a bl e ( 4. 2. 2) 
2 
•  U p d at e  of t h e s e cti o n 
4. 4. 3.  M a n a g e m e nt  of 
t h e  bli n di n g s yst e ms 
•  U p d at e  of t h e s e cti o n 
5. 6. 1. f or  S p e ci al 
c o n d u ct i n  c as e  of 
g astr oi nt esti n al 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  7 /2 9 6  
 
s y m pt o ms  a n d  w ei g ht 
l oss 
•  S e cti o n  8. 2.  U p d at e 
of  p art  a b o ut r e n al 
ultr as o u n d 
•  S e cti o n  9. 1. 
M e as ur e m e nt  of  dr u g 
c o n c e ntr ati o n:  wit h 
c an c ell ati o n  of t h e 
s e nt e n c e ‘ T h us, t h e 
e x a ct  P K s a m pli n g 
ti m es  c a n n ot  b e 
s p e cifi e d’ 
•  S e cti o n  1 6. 
O w n ers hi p  of t h e 
r es ults – D at a s h ari n g 
p oli c y  a n d  p u bli c ati o n 
p oli c y:  u p d at e  of t h e 
p ar a gr a p h 
•  S e cti o n  1 7. 1. 3.  Fi n al 
st u d y r e p ort:  a d diti o n 
of  a  pri m ar y  cli ni c al  
r e p ort  aft er t h e  6-
m o nt h  d o u bl e- bli n d 
p eri o d,  a  m ai n  cli ni c al 
r e p ort  aft er t h e  6-
m o nt h  o p e n l a b el 
p eri o d  wit h t h e  6-
w e e k f oll o w- u p 
p eri o d  a n d  a d diti o n  of 
a n  a d d e n d u m t o t h e 
r e p ort f or t h e  o pti o n al 
6- m o nt h  e xt e nsi o n 
p eri o d 
•  A d diti o n  of t h e 
a p p e n di x  2 9: 
I nstr u cti o n t o 
i n v esti g at ors f or 
h a n dli n g  d at a ri g hts 
r e q u ests 
 
9  
2 5/ 0 3/ 2 0 2 1 
C Z E  
S e e  a p p e n di x  3 0  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  8 /2 9 6  
 
S T U D Y  S U M M A R Y  S H E E T  
N a m e  of t h e s p o ns o r:  
I. R.I. S.  
5 0  R u e  C ar n ot  
9 2 2 8 4  S ur es n es  C e d e x - Fr a n c e  
I n di vi d u al   St u d y    T a bl e 
R ef erri n g  t o   P art  of  t h e 
D ossi er  
( F or  N atio n al  A ut h orit y  Us e  o nl y)  
N a m e  of  Fi nis h e d  P r o d u ct:  
 
V ol u m e:  
 
 
N a m e  of  A cti v e I n g r e di e nt : 
B u m et a ni d e ( S 9 5 0 0 8)  
P a g e : 
 
Titl e  of st u d y:  
Effi c a c y  a n d s af et y  of  b u m et a ni d e  or al li q ui d f or m ul ati o n i n  c hil dr e n  a g e d fr o m 2 t o l ess t h a n 7 y e ars  ol d  wit h 
A utis m  S p e ctr u m  Dis or d er.  
A  6 -m o nt h r a n d o mis e d,  d o u bl e -bli n d,  pl a c e b o  c o ntr oll e d  m ulti c e ntr e  p ar all el  gr o u p st u d y t o  e v al u at e  effi c a c y 
a n d s af et y  of  b u m et a ni d e  0. 5 m g t wi c e  a  d a y f oll o w e d  b y  a n  o p e n l a b el  a cti v e  6 -m o nt h tr e at m e nt  p eri o d  wit h 
b u m et a ni d e ( 0. 5 m g t wi c e  a  d a y)  a n d  a  6  w e e ks  dis c o nti n u ati o n  p eri o d  aft er tr e at m e nt st o p.  
Pr ot o c ol  N o.:  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2  
C o o r di n at o r(s) or  I n v esti g at o r: 
N ati o n al  c o or di n at ors  a n d i n v esti g at ors: list e d i n  a s e p ar at e  d o c u m e nt  
St u d y  c e nt r e(s): 
I nt er n ati o n al  m ulti c e ntr e st u d y 
T ot al  pl a n n e d  n u m b er  of  c e ntr es:  Ar o u n d  5 0  
T ot al  pl a n n e d  n u m b er  of  c o u ntri es:  1 2  
St u d y  p e ri o d:   
­ St u d y  d ur ati o n f or t h e  p arti ci p a nt:  u p t o  6 6  w e e ks  
­ St u d y  i niti ati o n  d at e  ( pl a n n e d  d at e  of  first  visit  first  p arti ci p a nt): 
Q 3  2 0 1 8  
­ St u d y  c o m pl eti o n  d at e:  ( pl a n n e d  d at e of  l ast  visit  l ast  p arti ci p a nt  
i n  t h e  o p e n  l a b el  p eri o d  or  i n  t h e  e xt e nsi o n  p eri o d,    w hi c h e v er 
o c c urs t h e l at est)  : Q 4  2 0 2 2  
St u d y  d e v el o p m e nt  p h as e : III 
O bj e cti v e(s):  
T h e pri m ar y  o bj e cti v e  is  t o  d e m o nstr at e  t h e  s u p eri orit y  of  b u m et a ni d e  ( 0. 5 m g   BI D)  or al  li q ui d  f or m ul ati o n 
c o m p ar e d t o  pl a c e b o i n t h e i m pr o v e m e nt  of  A S D  c or e  s y m pt o ms  usi n g  C A R S -2  aft er  6  m o nt hs  of tr e at m e nt i n 
c hil dr e n  a g e d fr o m 2 t o l ess t h a n 7 y e ars  ol d  pr es e nti n g  wit h  a  c o nfir m e d  A S D  di a g n osis.  
T h e s e c o n d ar y  o bj e cti v es ar e: 
- T o  ass ess t h e  e ff e ct  of  b u m et a ni d e  o n t h e s e c o n d ar y  effi c a c y  e n d p oi nts 
- T o  ass ess t h e s af et y  of  b u m et a ni d e  
- T o  c o nfir m t h e  a c c e pt a bilit y  a n d  p al at a bilit y  of t h e  or al li q ui d f or m ul ati o n  
- T o  d es cri b e t h e  b u m et a ni d e  eff e cts  o n  p ati e nts  q u alit y  of lif e  
- T o i m pr o v e  e xisti n g  p h ar m a c o ki n eti c  m o d el  of  b u m et a ni d e i n t his  p o p ul ati o n  
T h e e x pl or at or y  o bj e cti v e  is to  d es cri b e t h e  B u m et a ni d e  eff e ct  o n  utilit y i n d e x s c or es  
M et h o d ol o g y:  
St u d y  d esi g n:  6 -m o nt h,  r a n d o mi z e d,  d o u bl e -bli n d,  pl a c e b o -c o ntr oll e d,  p ar all el  gr o u ps  f oll o w e d  b y  a n  o p e n  
l a b el  a cti v e  6-m o nt h tr e at m e nt  p eri o d  wit h  b u m et a ni d e.  
N u m b e r  of  p a rti ci p a nts : 
Pl a n n e d:  2 0 0  p ati e nts i n cl u d e d  
T ot al f or  e a c h tr e at m e nt ( a p pr o xi m at el y):  1 0 0 i n  b u m et a ni d e  gr o u p,  1 0 0 i n t h e  pl a c e b o  gr o u p  
Di a g n osis  a n d  m ai n  c rit e ri a f o r i n cl usi o n: 
- M al e  a n d  f e m al e  p ati e nts fr o m 2 t o l ess t h a n 7 
- Pri m ar y  di a g n osis  of  A S D  as  p er  D S M -5  crit eri a  
- Crit eri a    m et  f or    A S D   o n    A utis m    Di a g n osti c    O bs er v ati o n   S c h e d ul e -G e n eri c  ( A D O S -2)   a n d    A utis m 
Di a g n osis I nt er vi e w  R e vis e d ( A DI -R)  
- C GI ( Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n) – S e v erit y  r ati n g  S c or e  ≥  4 
- C hil d h o o d  A utis m  R ati n g  S c al e s e c o n d  e diti o n ( C A R S 2 -S T  or  H F) t ot al r a w s c or e  ≥  3 4  
- S o ci al r es p o nsi v e n ess  S c al e s e c o n d  e diti o n ( S R S -2) t ot al s c or e  ≥  6 6  T -S c or e  
- A bs e n c e  of  di a g n osis  of  Fr a gil e  X  or  R ett  S y n dr o m e  
- A bs e n c e   of   a n y   cli ni c all y  si g nifi c a nt   a b n or m alit y  li k el y  t o  i nt erf er e    wit h  t h e   c o n d u ct   of  t h e  st u d y 
a c c or di n g t o t h e j u d g m e nt  of t h e i n v esti g at or.  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  9 /2 9 6  
 
N a m e  of t h e s p o ns o r:  
I. R.I. S.  
5 0  R u e  C ar n ot  
9 2 2 8 4  S ur es n es  C e d e x - Fr a n c e  
I n di vi d u al   St u d y    T a bl e 
R ef erri n g  t o   P art  of  t h e 
D ossi er  
( F or  N atio n al  A ut h orit y  Us e  o nl y)  
N a m e  of  Fi nis h e d  P r o d u ct:  
 
V ol u m e:  
 
 
N a m e  of  A cti v e I n g r e di e nt : 
B u m et a ni d e ( S 9 5 0 0 8)  
P a g e : 
 
T est  d r u g :  
B U M E T A NI D E o r al s ol uti o n  d os e d  at  0. 5  m g/ m L 
- F or  p ati e nts    wit h  a    w ei g ht   <  2 5   k g:  b u m et a ni d e   0. 0 2 m g/ k g  c orr es p o n di n g  t o  0. 0 4 ml / k g  or al  li q ui d 
f or m ul ati o n t a k e n t wi c e  d ail y (i n t h e  m or ni n g  at  w a k e  u p  a n d i n t h e  aft er n o o n  3  h o urs  b ef or e  g oi n g t o  b e d 
at t h e l at est)  
- F or  p ati e nts  wit h  a  w ei g ht  ≥  2 5 k g:  b u m et a ni d e  0. 5 m g  c orr es p o n di n g t o  1 m L  or al li q ui d f or m ul ati o n t a k e n 
t wi c e  d ail y (i n t h e  m or ni n g  at  w a k e  u p  a n d i n t h e  aft er n o o n  3  h o urs  b ef or e  g oi n g t o  b e d  at t h e l at est) 
C o m p a r at o r:  
P L A C E B O  
- F or  p ati e nts  wit h  a  w ei g ht  <  2 5  k g:  0 . 0 4 ml/ k g  or al li q ui d f or m ul ati o n t a k e n t wi c e  d ail y (i n t h e  m or ni n g  at 
w a k e  u p  a n d i n t h e  aft er n o o n  3  h o urs  b ef or e  g oi n g t o  b e d  at t h e l at est)  
- F or  p ati e nts  wit h  a  w ei g ht  ≥  2 5 k g:  1 m L  or al li q ui d f or m ul ati o n t a k e n t wi c e  d ail y (i n t h e  m or ni n g  at  w a k e 
u p  a n d i n  t h e  aft er n o o n  3  h o urs  b ef or e  g oi n g t o  b e d  at t h e l at est) 
D u r ati o n  of t r e at m e nt:  
R u n -i n  p eri o d:  u p t o  4  w e e ks ( wit h o ut I M P) 
St u d y tr e at m e nt  p eri o d ( wit h I M P  a d mi nistr ati o n):  5 2  w e e ks ( +/ - 2 8  d a ys)  
F oll o w  u p  p eri o d:  6  w e e ks  aft er  dis c o nti n u ati o n  of I M P  
C rit e ri a f o r  e v al u ati o n:   
Effi c a c y  m e as ur e m e nts : 
Pri m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt:  C A R S 2 t ot al  R a w  s c or e,  e x pr ess e d  m ai nl y i n t er ms  of  c h a n g e  fr o m  b as eli n e t o  6 
m o nt h  
S e c o n d ar y  effi c a c y  e n d p oi nts:  
- 
T h e  c h a n g e i n  e a c h i n di vi d u al  C A R S 2  d o m ai n fr o m  b as eli n e t o  6  m o nt h  
- 
T h e  c h a n g e i n  S R S -2 t ot al r a w s c or e fr o m  b as eli n e t o  6  m o nt h  
- 
C GI -I s c or e  at  6  m o nt h 
- 
T h e  c h a n g e i n  Vi n el a n d  A d a pt ati v e  B e h a vi o ur  S c al e II ( V A B S II) fr o m  b as eli n e t o  6  m o nt h  
S af et y  m e as ur e m e nts : 
- 
A d v ers e  e v e nts,  P e di atri c  A d v ers e  E v e nt  R ati n g  S c al e ( P A E R S)  
- 
C li ni c al   l a b or at or y   e v al u ati o n:   bi o c h e mistr y   i n cl u di n g   el e ctr ol yt es    m o nit ori n g,   h a e m at ol o g y,   , 
c al ci uri a,  cr e ati ni n uri a,  pr ot ei n uri a,  
- 
Vit al si g ns  a n d  cli ni c al  e x a mi n ati o n:  w ei g ht,  h ei g ht,  B o d y  M ass I n d e x,  h e art r at e,  bl o o d  pr ess ur e  
- 
El e ctr o c ar di o gr a m  
- 
R e n al ultr as o u n d  
- 
S ui ci d alit y:  C ol u m bi a -S ui ci d e s e v erit y s c al e  C hil dr e n’s  v ersi o n ( C -S S R S -C)  
Ot h er  m e as ur e m e nts : 
- 
A c c e pt a bilit y  a n d  p al at a bilit y  ass ess m e nts  
- 
P a e di atri c  Q u alit y  of  Lif e I n v e nt or y ( P e ds Q L)  
- 
W H O Q O L -Br ef  q u esti o n n air e  
- 
Utilit y i n d e x s c or e  o n  t h e  E Q - 5 D- 3 L  
P h ar m a c o ki n eti c  m e as ur e m e nts : 
- 
C o n c e ntr ati o ns   of   b u m et a ni d e    will   b e   d et er mi n e d   i n   pl as m a   b y    C e p h a c,   usi n g   a   v ali d at e d 
bi o a n al yti c al    m et h o d   b as e d   o n   a   pr ot ei n   pr e ci pit ati o n   f oll o w e d   b y   r e v ers e   p h as e   li q ui d 
c hr o m at o gr a p h y  wit h t a n d e m  m ass s p e ctr o m etri c d et e cti o n.  Pr o c e d ur es  will  b e  d es cri b e d i n  a s e p ar at e 
bi o a n al yti c al  pr ot o c ol  est a blis h e d  b y t h e  ass a y  c e ntr e.  
 
 
 
 
St atisti c al  m et h o ds:  
Effi c a c y  a n al ysis : 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
   
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  1 2 /2 9 6  
 
T a bl e  of  c o nt e nts  
1.  A D MI NI S T R A TI V E  S T R U C T U R E  O F  T H E  S T U D Y  .................................................  2 2 
2.  B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N  .................................................................................  2 2 
3.  S T U D Y  O B J E C TI V E S  A N D  P U R P O S E  ........................................................................  2 6 
3. 1.  Pri m ar y  o bj e cti v e  ............................................................................................................  2 6 
3. 2.  S e c o n d ar y  o bj e cti v es ......................................................................................................  2 6  
3. 3.  E x pl or at or y  o bj e cti v es  ....................................................................................................  2 6 
4.  S T U D Y  D E SI G N  ...............................................................................................................  2 6 
4. 1.  E n d p oi nt(s) ......................................................................................................................  2 6  
4. 2.  E x p eri m e nt al  d esi g n .......................................................................................................  2 7  
4. 2. 1.  St u d y  pl a n .....................................................................................................................  2 7  
4. 2. 2.  I n v esti g ati o n s c h e d ul e ..................................................................................................  2 9 
4. 3.  M e as ur es t o  mi ni mis e  bi as  ..............................................................................................  3 5 
4. 4.  St u d y  pr o d u cts  a n d  bli n di n g s yst e ms ..............................................................................  3 6  
4. 4. 1.  Pr o d u cts  a d mi nist er e d  ..................................................................................................  3 6 
4. 4. 2.  I M P  m a n a g e m e nt.......................................................................................................... 3 8  
4. 4. 3.  M a n a g e m e nt  of  bli n di n g s yst e ms .................................................................................  3 9  
4. 5.  Dis c o nti n u ati o n  of t h e st u d y ...........................................................................................  4 0  
4. 5. 1.  Pr e m at ur e  dis c o nti n u ati o n  of t h e st u d y  or t e m p or ar y  h alt ...........................................  4 0  
4. 5. 2.  Dis c o nti n u ati o n  of t h e st u d y i n t h e  e v e nt  of  o bj e cti v e r e a c h e d ....................................  4 0  
4. 6.  S o ur c e  d at a ......................................................................................................................  4 0  
5.  S E L E C TI O N  A N D  WI T H D R A W A L  O F  P A R TI CI P A N T S  ........................................  4 4 
5. 1.  S el e cti o n  crit eri a  .............................................................................................................  4 4 
5. 1. 1.  D e m o gr a p hi c  c h ar a ct eristi cs  ........................................................................................  4 4 
5. 1. 2.  M e di c al  a n d t h er a p e uti c  crit eri a  ...................................................................................  4 4 
5. 1. 3.  I nf or m e d  c o ns e nt ..........................................................................................................  4 4 
5. 2.  N o n -s el e cti o n  crit eri a ......................................................................................................  4 4 
5. 2. 1.  G e n er al  crit eri a  .............................................................................................................  4 4 
5. 2. 2.  M e di c al  a n d t h er a p e uti c  crit eri a  ...................................................................................  4 5 
5. 3.  I n cl usi o n  crit eri a .............................................................................................................  4 6 
5. 4.  E x cl usi o n  crit eri a  ............................................................................................................  4 7 
5. 5.  A d diti o n al i nf or m ati o n r e c or d e d  at t h e s el e cti o n/i n cl usi o n  visit ....................................  4 8  
5. 6.  P arti ci p a nt  wit h dr a w al  ....................................................................................................  4 8 
5. 6. 1.  Wit h dr a w al  crit eri a  .......................................................................................................  4 8 
5. 6. 2.  Pr o c e d ur e ......................................................................................................................  4 9  
5. 6. 3.  L ost t o f oll o w - u p ..........................................................................................................  5 0 
6.  T R E A T M E N T  O F  P A R TI CI P A N T S  ..............................................................................  5 0 
6. 1.  I M P  a d mi nist er e d ............................................................................................................  5 0 
6. 2.  I M Ps  dis p e nsi n g ..............................................................................................................  5 1 
6. 3.  Pr e vi o us  a n d  c o n c o mit a nt tr e at m e nts .............................................................................  5 1  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  1 3 /2 9 6  
 
6. 4.  I M P  c o m pli a n c e ..............................................................................................................  5 2 
6. 5.  Dis c o nti n u ati o n  of t h e I M P .............................................................................................  5 2  
7.  A S S E S S M E N T  O F  E F FI C A C Y  ......................................................................................  5 2 
7. 1.  Effi c a c y  m e as ur e m e nts  ...................................................................................................  5 2 
7. 2.  M et h o ds  a n d  m e as ur e m e nt ti m es  ....................................................................................  5 2 
8.  S A F E T Y  M E A S U R E M E N T S  ..........................................................................................  5 5 
8. 1.  S p e cifi c ati o n  of s af et y  p ar a m et ers  ..................................................................................  5 5 
8. 2.  M et h o ds  a n d  m e as ur e m e nt ti m es  ....................................................................................  5 5 
8. 3.  D ef i niti o n  of  A d v ers e  e v e nt ............................................................................................  6 2 
8. 4.  D efi niti o n  of  S eri o us  a d v ers e  e v e nts  ..............................................................................  6 2 
8. 5.  D efi niti o n  of  O v er d os e ...................................................................................................  6 3  
8. 6.  D efi niti o n  of  A d v ers e  e v e nt  of s p e ci al i nt er est  ..............................................................  6 3 
8. 7.  D efi niti o n  of  E v e nts r e q uiri n g  a n i m m e di at e  n otifi c ati o n ( E RI N)  .................................  6 3 
8. 8.  Cl assifi c ati o n  of  a n  a d v ers e  e v e nt (s eri o us n ess, s e v erit y,  c a us alit y,  e x p e ct e d n ess)  .......  6 4 
8. 9.  R e p orti n g  pr o c e d ur es ......................................................................................................  6 4  
8. 9. 1.  Ti m e fr a m e f or  A E r e p orti n g  ........................................................................................  6 4 
8. 9. 2.  R es p o nsi biliti es  of t h e i n v esti g at or  ..............................................................................  6 5 
8. 9. 2. 1.  
D o c u m e nt ati o n  of t h e  e v e nt .....................................................................................  6 6 
8. 9. 2. 2.  
F oll o w- u p  of  a d v ers e  e v e nts  ....................................................................................  6 6 
8. 9. 2. 3.  
S p e ci al sit u ati o ns ( o v er d os es, i nt a k e  of I M P  b y  a  p ers o n  ar o u n d t h e 
p art i ci p a nt) ...............................................................................................................  6 6 
8. 9. 2. 4.  
R e c or di n g  M et h o ds i n t h e  e -C R F  ............................................................................  6 7 
8. 9. 2. 5.  
Pr o c e d ur e f or  a n  e v e nt r e q uiri n g  a n i m m e di at e  n otifi c ati o n ...................................  6 7  
8. 9. 3.  R es p o nsi biliti es  of t h e s p o ns or .....................................................................................  6 8  
8. 1 0.  R es p o nsi biliti es  of  D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e  ............................................................  6 8 
9.  O T H E R  A S S E S S M E N T S  N O T  S P E CI FI C A L L Y  R E L A T E D  T O  E F FI C A C Y 
O R  S A F E T Y  ......................................................................................................................  6 8 
9. 1.  M e as ur e m e nt  of  dr u g  c o n c e ntr ati o n ...............................................................................  6 8  
9. 2.  Q u alit y  of lif e  q u esti o n n air es  ..........................................................................................  6 9 
9. 3.  A c c e pt a bilit y  a n d  p al at a bilit y  q u esti o n n air e ...................................................................  7 0  
1 0.  
S T A TI S TI C S  .................................................................................................................  7 0 
1 0. 1.  D et er mi n ati o n  of s a m pl e si z e  .........................................................................................  7 0 
1 0. 2.  St atisti c al  a n al ysis  ...........................................................................................................  7 0 
1 0. 2. 1.  A n al ysis s ets /  Tr e at m e nt  gr o u ps ..................................................................................  7 1 
1 0. 2. 1. 1.  A n al ysis s ets  ............................................................................................................  7 1 
1 0. 2. 1. 2.  Tr e at m e nt  gr o u ps .....................................................................................................  7 1  
1 0. 2. 2.  St atisti c al  m et h o ds  ........................................................................................................  7 1 
1 0. 2. 2. 1.  G e n er al  c o nsi d er ati o ns  .............................................................................................  7 1 
1 0. 2. 2. 2.  Dis p ositi o n  a n d  b as eli n e  c h ar a ct eristi cs  ..................................................................  7 1 
1 0. 2. 2. 3.  Tr e at m e nts  of  p ati e nts  ..............................................................................................  7 2 
1 0. 2. 2. 4.  Effi c a c y  a n al ysis  ......................................................................................................  7 2 
1 0. 2. 2. 4. 1.  St atisti c al  h y p ot h es es  ............................................................................................  7 2 
1 0. 2. 2. 4. 2.  Pri m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt .....................................................................................  7 2  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  1 4 /2 9 6  
 
1 0. 2. 2. 4. 3.  S e c o n d ar y  effi c a c y  e n d p oi nts ................................................................................  7 3  
1 0. 2. 2. 4. 4.  S u b gr o u p  a n al ys es .................................................................................................  7 3  
1 0. 2. 2. 5.  E x pl or at or y  a n al ysis  ................................................................................................  7 4 
1 0. 2. 2. 6.  S af et y  a n al ysis  .........................................................................................................  7 4 
1 0. 2. 2. 6. 1.  A d v ers e  e v e nts ......................................................................................................  7 4  
1 0. 2. 2. 6. 2.  Cli ni c al l a b or at or y  e v al u ati o n  ...............................................................................  7 4 
1 0. 2. 2. 6. 3.  Vit al si g ns,  cli ni c al  e x a mi n ati o n  a n d  ot h er  o bs er v ati o ns r el at e d t o s af et y  ...........  7 4 
1 0. 2. 2. 6. 3. 1.  Vit al si g ns  a n d  cli ni c al  e x a mi n ati o n  ...................................................................  7 4 
1 0. 2. 2. 6. 3. 2.  El e ctr o c ar di o gr a m  ...............................................................................................  7 5 
1 0. 2. 2. 7.  Pl a n n e d i nt eri m  a n al ysis  ..........................................................................................  7 5 
1 0. 2. 3.  Ot h er  e n d p oi nts  a n al y sis ...............................................................................................  7 5 
1 0. 2. 3. 1.  P h ar m a c o ki n eti cs .....................................................................................................  7 5  
1 1.  
DI R E C T  A C C E S S  T O  S O U R C E  D A T A /  D O C U M E N T S  ......................................  7 5 
1 2.  
Q U A LI T Y  C O N T R O L  A N D  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E  ..........................................  7 5 
1 2. 1.  St u d y  m o nit ori n g ............................................................................................................  7 5  
1 2. 1. 1.  B ef or e t h e st u d y ............................................................................................................  7 6  
1 2. 1. 2.  D uri n g t h e st u d y ...........................................................................................................  7 6  
1 2. 2.  C o m p ut eris e d  m e di c al fil e  ..............................................................................................  7 6 
1 2. 3.  A u dit - I ns p e cti o n ...........................................................................................................  7 7 
1 2. 4.  S u p er vis or y  c o m mitt e es  ..................................................................................................  7 8 
1 3.  
E T HI C S  .........................................................................................................................  7 8 
1 3. 1.  I nstit uti o n al  Re vi e w  B o ar d(s)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e(s)  ..................................  7 8 
1 3. 2.  St u d y  c o n d u ct .................................................................................................................  7 8  
1 3. 3.  P arti ci p a nt i nf or m ati o n  a n d i nf or m e d  c o ns e nt ................................................................  7 8  
1 3. 4.  M o difi c ati o n  of t h e i nf or m ati o n  a n d  c o ns e nt f or m .........................................................  8 0  
1 4.  
D A T A  H A N D LI N G  A N D  R E C O R D  K E E PI N G  .......................................................  8 0 
1 4. 1.  St u d y  d at a .......................................................................................................................  8 0  
1 4. 2.  D at a  m a n a g e m e nt  ...........................................................................................................  8 1 
1 4. 3.  Ar c hi vi n g ........................................................................................................................  8 2  
1 5.  
I N S U R A N C E .................................................................................................................  8 2 
1 6.  
O W N E R S HI P  O F  T H E  R E S U L T S – D A T A  S H A RI N G  P O LI C Y  A N D 
P U B LI C A TI O N  P O LI C Y  ................................................................................................  8 3 
1 7.  
A D MI NI S T R A TI V E  C L A U S E S  .................................................................................  8 4 
1 7. 1.  C o n c er ni n g t h e s p o ns or  a n d t h e i n v esti g at or ..................................................................  8 4  
1 7. 1. 1.  P ers o ns t o i nf or m  ..........................................................................................................  8 4 
1 7. 1. 2.  S u bst a nti al  pr ot o c ol  a m e n d m e nt  a n d  a m e n d e d  pr ot o c ol ..............................................  8 4  
1 7. 1. 3.  Fi n al st u d y r e p ort ..........................................................................................................  8 4  
1 7. 2.  C o n c er ni n g t h e s p o ns or ..................................................................................................  8 5  
1 7. 3.  C o n c er ni n g t h e i n v esti g at or  ............................................................................................  8 5 
1 7. 3. 1.  C o nfi d e nti alit y -  Us e  of i nf or m ati o n ............................................................................  8 5  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  1 5 /2 9 6  
 
1 7. 3. 2.  Or g a nis ati o n  of t h e  c e ntr e ............................................................................................  8 6  
1 7. 3. 3.  D o c u m e nt ati o n s u p pli e d t o t h e s p o ns or .......................................................................  8 6  
1 8.  
R E F E R E N C E S  ..............................................................................................................  8 7 
1 9.  
A P P E N DI C E S  ...............................................................................................................  9 0 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  1 6 /2 9 6  
 
 
List  of t a bl es  
T a bl e  ( 4. 1)  1 -  E n d p oi nts ..........................................................................................................  2 6 
T a bl e  ( 4. 2. 2)  1 - I n v esti g ati o n s c h e d ul e ...................................................................................  3 0 
T a bl e  ( 4. 2. 2)  2 -  C o n d u ct i n  c as e  of  d efi niti v e  dis c o nti n u ati o n  of I M P  d uri n g t h e  d o u bl e 
bli n d  p eri o d  wit h o ut st u d y  wit h dr a w al .....................................................................................  3 4  
T a bl e  ( 4. 2. 2)  3  –  V ol u m e ( m L)  of  bl o o d  c oll e ct e d  p er  p arti ci p a nt  d uri n g t h e st u d y ...............  3 4 
T a bl e  ( 4. 4. 1)  1  –  D es cri pti o n  of t h e I M Ps ................................................................................  3 8 
T a bl e  ( 4. 4. 1)  2  –  D es cri pti o n  of  p a c k a gi n g  of t h e  d o u bl e- bli n d I M P ......................................  3 8 
T a bl e  ( 4. 4. 1)  3  –  D es cri pti o n  of  p a c k a gi n g  of t h e  o p e n I M P ...................................................  3 8 
T a bl e  ( 8. 2)  1 -  F o o ds t h at  h a v e  a  hi g h er  p ot assi u m  c o nt e nts ...................................................  6 1 
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  1 7 /2 9 6  
 
 
List  of fi g u r es  
Fi g ur e ( 4. 2. 1)  1  –  St u d y  pl a n ....................................................................................................  2 9  
 
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  1 8 /2 9 6  
 
List  of  a p p e n di c es  
A p p e n di x  1:  C orr el ati o n  b et w e e n  or al s ol uti o n  v ol u m e  a n d  p ati e nt  w ei g ht ............................  9 0  
A p p e n di x  2:  D S M 5 ..................................................................................................................  9 1  
A p p e n di x  3:  C A R S 2- S T  ...........................................................................................................  9 6 
A p p e n di x  4:  C A R S 2- H F  ........................................................................................................  1 0 2 
A p p e n di x  5:  C A R S 2- Q P C  .....................................................................................................  1 1 2 
A p p e n di x  6:  S R S 2  Pr e-s c h o ol  v ersi o n ...................................................................................  1 1 9  
A p p e n di x  7:  S R S 2  S c h o ol  v ersi o n .........................................................................................  1 2 3  
A p p e n di x  8:  C- S S R S - C ..........................................................................................................  1 3 0 
A p p e n di x  9:  P A E R S  Cli ni ci a n f or m ......................................................................................  1 4 0  
A p p e n di x  1 0  :  V A B S II ............................................................................................................  1 4 4 
A p p e n di x  1 1:  C GI ..................................................................................................................  1 7 3  
A p p e n di x  1 2:  A c c e pt a bilit y  a n d  p al at a bilit y  q u esti o n n air e ...................................................  1 7 5  
A p p e n di x  1 3:  P A E R S  Y o ut h f or m .........................................................................................  1 8 2  
A p p e n di x  1 4:  P A E R S  P ar e nts f or m .......................................................................................  1 8 5  
A p p e n di x  1 5:  P e ds Q L ............................................................................................................  1 8 8  
A p p e n di x  1 6:  W H O Q O L- B R E F  ............................................................................................  1 9 3 
A p p e n di x  1 7:  E Q- 5 D- 3 L ........................................................................................................  1 9 8  
A p p e n di x  1 8:  W orl d  M e di c al  Ass o ci ati o n  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki ......................................  2 0 2  
A p p e n di x  1 9:  L o c al  m o difi c ati o n  of t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  F R A ...................................  2 0 8  
A p p e n di x  2 0:  L o c al  m o difi c ati o n  of t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  D E U ..................................  2 0 9  
A p p e n di x  2 1:  L o c al  m o difi c ati o n  of t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  P R T ...................................  2 2 1  
A p p e n di x  2 2:  L o c al  m o difi c ati o n  of t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  B R A ..................................  2 2 3  
A p p e n di x  2 3:  L o c al  m o difi c ati o n  of t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol I R L ....................................  2 2 4  
A p p e n di x  2 4:  L o c al  m o difi c ati o n  of t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  B R A ( u p d at e d) ..................  2 2 5  
A p p e n di x  2 5:  L o c al  m o difi c ati o n  of t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol I R L ....................................  2 2 7  
A p p e n di x  2 6:  L o c al  m o difi c ati o n  of t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  U S A ..................................  2 2 9  
A p p e n di x  2 7: S u bst a nti al  a m e n d m e nt  N o.  4  a n d  N°.  6 t o t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  F R A ...  2 3 5 
A p p e n di x  2 8: S u bst a nti al  a m e n d m e nt  N o.  5  a n d  N°.  7 t o t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  P O L ...  2 5 5 
A p p e n di x  2 9:  M ai n  p eri o ds I nstr u cti o ns t o i n v esti g at or f or  h a n dli n g  d at a ri g hts r e q u ests ...  2 7 5  
A p p e n di x  3 0:  S u bst a nti al  a m e n d m e nt  N o.  9 t o t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  C Z E ..................  2 7 7  
 
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  1 9 /2 9 6  
 
List  of  a b b r e vi ati o ns 
µ m ol  
: mi cr o m ol e  
A DI -R  
: A utis m  Di a g n ost i c I nt er vi e w - R e vis e d  
A D O S -2  
: A utis m  Di a g n osti c  O bs er v ati o n  S c h e d ul e, s e c o n d  e diti o n  
A E  
: A d v ers e  E v e nt  
A E O SI  
: A d v ers e  E v e nt  Of  S p e ci al I nt er est  
A L P  
: A L k ali n e  P h os p h at as e  
A L T  
: A L a ni n e a mi n o Tr a nsf er as e  
a m 
: a nt e  m eri di e m  
A S D  
: A utis m  S p e ctr u m  Dis or d ers  
A S T  
: A S p art at e a mi n o Tr a nsf er as e  
bi d  
: bis i n  di e (t wi c e  a  d a y)  
B MI  
: B o d y  M ass I n d e x  
B P  
: Bl o o d  Pr ess ur e  
b p m  
: b e ats  p er  mi n ut e ( h e art r at e  u nit)  
C A R S 2  
: C hil d h o o d  A utis m  R ati n g  S c al e,  S e c o n d  E diti o n  
C A R S 2 -H F  
: C hil d h o o d  A utis m  R ati n g  S c al e, S e c o n d  E diti o n –  Hi g h 
f u n cti o ni n g  cli ni c al t o ol 
C A R S 2 -Q P C  
: C hil d h o o d  A utis m  R ati n g  S c al e,  S e c o n d  E diti o n –  
Q u esti o n n air e f or  p ar e nts  a n d  c ar e gi v ers  
C A R S 2 -S T  
: C hil d h o o d  A utis m  R ati n g  S c al e,  S e c o n d  E diti o n –  St a n d ar d 
T o ol  
C GI  
: Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n  
C GI -I 
: Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n –  Gl o b al I m pr o v e m e nt  
C GI -S  
: Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o ns  S c al e  
C H M P  
: C o m mitt e e f or  M e di ci n al  Pr o d u cts f or  H u m a n  Us e  
c m 
: C e nti m etr e  
C M P  
: Cli ni c al  M o nit ori n g  Pl a n  
C R F  
: C as e  R e p ort  F or m  
C R O  
: C o ntr a ct  R es e ar c h  O r g a nis ati o n 
C -S S R S -C  
: C ol u m bi a  S ui ci d e  S e v erit y  R ati n g  S c al e  C hil dr e n’s  V ersi o n  
C V  
: C urri c ul u m  Vit a e  
D B P  
: Di ast oli c  Bl o o d  Pr ess ur e  
D M C  
: D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e  
D S M -5  
: Di a g n osti c  a n d  St atisti c al  M a n u al  of  M e nt al  Dis or d ers –  Fift h 
E diti o n –  T e xt r e visi o n 
D M C  
: D at a  S af et y  M o nit ori n g  B o ar d  
e. g. 
: E x e m pli  gr ati a (f or  e x a m pl e)  
E 2  
: Estr a di ol  
E C G  
: El e ctr o C ar di o Gr a m  
e-C R F  
: El e ctr o ni c  C as e  R e p ort  F or m  
E N T  
: E ar,  N os e  a n d  T hr o at  
E RI N  
: E v e nt  R e q uiri n g I m m e di at e  N otifi c ati o n  
g  
: gr a m  
G A B A  
: G a m m a -a mi n o b ut yri c  a ci d  
g a m m a  G T  
: G a m m a -Gl ut a m yltr a nsf er as e  
G C P  
: G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  2 0 /2 9 6  
 
GI  
: G astr oI nt esti n al  
h  
: h o ur  
H A V  
: H e p atitis  A  Vir us  
H Bs  
: S urf a c e  a nti g e n  of  H e p atitis  B  vir us  
H B V  
: H e p atitis  B  Vir us  
H C V  
: H e p atitis  C  Vir us  
H D L  
: Hi g h -D e n sit y  Li p o pr ot ei n 
HI V  
: H u m a n I m m u n o d efi ci e n c y  Vir us  
H R  
: H e art  R at e  
H R T  
: H or m o n e  R e pl a c e m e nt  T h er a p y  
i. e. 
: i d  est (t h at is) 
I. R.I. S. 
: I nstit ut  d e  R e c h er c h es I nt er n ati o n al es  S er vi er 
I C H 
: I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o nis ati o n 
I C P M 
: I nt er n ati on al  Cl assifi c ati o n  of  Pr o c e d ur es i n  M e di ci n e  
I C T R 
: I nt er n ati o n al  C e ntr e f or  T h er a p e uti c  R es e ar c h 
I E C 
: I n d e p e n d e nt  Et hi cs  C o m mitt e e 
I M P 
: I n v esti g ati o n al  M e di ci n al  Pr o d u ct:  a  p h ar m a c e uti c al f or m  of  a n 
a cti v e i n gr e di e nt  or  pl a c e b o  b ei n g t est e d  or  us e d  a s  a r ef er e n c e 
i n  a  cli ni c al tri al (t est  dr u g /  pl a c e b o) 
I Q 
: I nt ell e ct u al  C o effi ci e nt 
I R B 
: I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d 
I R S 
: I nt er a cti v e  R es p o ns e  S yst e m 
I U 
: I nt er n ati o n al  U nit 
I U D 
: I ntr a Ut eri n e ( c o ntr a c e pti v e)  D e vi c e 
I V 
: I ntr a V e n o us (r o ut e) 
I V R S 
: I nt er a cti v e  V oi c e  R es p o ns e  S yst e m 
I W R S 
: I nt er a cti v e  W e b  R es p o ns e  S yst e m 
K  
: K ali u m  
k g  
: kil o gr a m  
L  
: Litr e  
L D L  
: L o w -D e nsit y  Li p o pr ot ei n  
M C V  
: M e a n  C or p us c ul ar  V ol u m e  
M e d D R A  
: M e di c al  Di cti o n ar y f or  R e g ul at or y  A cti viti es  
m g  
: milli gr a m  
mi n  
: mi n ut e  
m L  
: Millilitr e  
m m  
: Milli m etr e  
m m H G  
: Milli m etr e  of  m er c ur y  
M M R M  
: Mi x e d  M o d el f or  R e p e at e d  M e as ur e m e nt  
N A  
: N ot  A p pli c a bl e  
N a  
: N atri u m  
n g  
: n a n o gr a m  
N K C C 1  
: N a +/ K +/ 2 Cl - c otr a ns p ort er  
N S  
: N ot st atisti c all y  Si g nifi c a nt  
O C D  
: O bs essi v e  C o m p ulsi v e  Dis or d er  
P A E R S  
: P a e di atri c  A d v ers e  E v e nt  R ati n g  S c al e  
P D  
: P h ar m a c o D y n a mi cs  
P E D  Q L  
: P a e di atri c  Q u alit y  of  Lif e I n v e nt or y  
PI P  
: P a e di atri c I n v esti g ati o n  Pl a n  
P K  
: P h ar m a c o Ki n eti cs  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  2 1 /2 9 6  
 
p m  
: p ost  m eri di e m  
p o  
: p er  os ( or all y)  
P T  
: Pr ot hr o m bi n  Ti m e 
Q C  
: Q u alit y  C o ntr ol  
Q T c  
: Q T i nt er v al  c orr e ct e d f or  h e art r at e  
S A E  
: S eri o us  A d v ers e  E v e nt  
S B P  
: S yst oli c  Bl o o d  Pr ess ur e  
S D  
: St a n d ar d  D e vi ati o n  
S E  
: St a n d ar d  Err or  
s e c 
: s e c o n d 
S m P C  
: S u m m ar y  of  Pr o d u ct  C h ar a ct eristi cs  
S R S 2  
: S o ci al  R es p o nsi v e n ess  S c al e,  S e c o n d  E diti o n  
S S RI  
: S el e cti v e s er ot o ni n r e u pt a k e i n hi bit or  
S U S A R  
: S us p e ct e d  U n e x p e ct e d  S eri o us  A d v ers e  R e a cti o n  
t est  dr u g 
: Dr u g s u bst a n c e i n  a  gi v e n  d os a g e f or m, t est e d i n  a  cli ni c al tri al 
( S 9 5 0 0 8) 
V  
: Visit  
V A B S II  
: Vi n el a n d  A d a pt at i v e  B e h a vi o ur  S al es,  S e c o n d  E diti o n 
W H O  
: W orl d  H e alt h  Or g a ni z ati o n  
W H O -D D  
: W orl d  H e alt h  Or g a ni z ati o n,  Dr u g  Di cti o n ar y  
y o  
: Y e ar s ol d  
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  2 2 /2 9 6  
 
1.  A D MI NI S T R A TI V E  S T R U C T U R E  O F  T H E  S T U D Y  
N o n  s p o ns ors  p arti es,  s p o ns or s p arti es  a n d    C R O  r es p o nsi bl e  f or  l o c al    m a n a g e m e nt  of  t h e 
st u d y  ar e  d es cri b e d  i n  a  s e p ar at e  d o c u m e nt  e ntitl e d    A d mi nistr ati v e  p art  of  cli ni c al  st u d y 
pr ot o c ol. 
T h e  list  of  i n v esti g at ors  f or  e a c h  c o u ntr y  is  gi v e n  i n  s e p ar at e  d o c u m e nts  att a c h e d  t o  t h e 
pr ot o c ol  a n d  e ntitl e d  " List  of i n v esti g at ors f or [ n a m e  of t h e  c o u ntr y] ". 
T h e  c o m p ositi o n  a n d  r ol e  of t h e  D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e  ar e  d es cri b e d i n  s e cti o ns  8. 1 0 
a n d  1 2. 4. 
2.  B A C K G R O U N D I N F O R M A TI O N  
A utis m   S p e ctr u m    Dis or d ers ( A S D)  is  a  gr o u p  of  c o m pl e x  n e ur o d e v el o p m e nt al  dis or d ers 
c h ar a ct eri z e d  b y t h e  pr es e n c e  of  m ulti pl e  a n d  p ersist e nt  d efi cits i n  s o ci al  c o m m u ni c ati o n  a n d 
s o ci al   i nt er a cti o n   ass o ci at e d    wit h   r estri ct e d   i nt er ests   a n d   st er e ot y p e d   a n d   r e p etiti v e 
b e h a vi o urs.    A eti ol o g y  of    A S D  is  still  p o orl y  u n d erst o o d,  b ut  t h e  dis e as e  a p p e ars  hi g hl y 
g e n eti c all y  h erit a bl e  wit h i d e ntifi e d  g e n eti c  m ut ati o ns – d es pit e  n ot f ull y  p e n etr a nt - i n  a b o ut 
1 5 %  of t h e  c as es.  N o ns p e cifi c  e n vir o n m e nt al ris ks f a ct ors,  as  p ar e nt al  a g e, f o et al  e x p os u r e t o 
al c o h ol  or  v al pr o at e  a n d  pr e m at ur e  birt h/ l o w  birt h  w ei g ht,  h a v e  als o  b e e n i d e ntifi e d. 
T h e    m ost  fr e q u e nt  c o m or bi diti es  a n d  ass o ci at e d  s y m pt o ms  ar e:  l e ar ni n g  dis a biliti es,  sl e e p 
dist ur b a n c es,   e pil e psi es,   a n xi et y,   d e pr essi o n,   att e nti o n   pr o bl e m,   h y p er a c usis,   irrit a bilit y 
(i n cl u di n g   s y m pt o ms   of   a g gr essi o n   t o w ar d   ot h ers,   d eli b er at e   s elf-i nj uri o us n ess,   t e m p er 
t a ntr u ms,   a n d   q ui c kl y   c h a n gi n g    m o o ds),   c o n d u ct   dis or d er,   a n d    O bs essi v e    C o m p ulsi v e 
Dis or d er  ( O C D).   T h e  pr es e n c e  a n d  t h e  s e v erit y  of  t h es e  s y m pt o ms  ar e v er y  h et er o g e n e o us 
a m o n g  p ati e nts  a n d  d e p e n d  o n t h eir  a g e. 
Us u al   c ar es   i n cl u d e   gl o b al   c ar e,   oft e n   i n   s p e ci ali z e d   i nstit uti o ns,   a n d   ps y c h os o ci al 
i nt er v e nti o ns   as   e d u c ati o n al    m e as ur es,   p ati e nts   a n d   f a mili es   s u p p ort   a n d/ or   s p e cifi c 
ps y c h ot h er a pi es ( m ai nl y  b e h a vi o ur al t h er a pi es).  Ass o ci at e d  s y m pt o ms fr e q u e ntl y l e a d t o  dr u g 
pr es cri pti o n,   h o w e v er   o nl y   s e c o n d -g e n er ati o n   a nti ps y c h oti cs   h a v e   d e m o nstr at e d   cli ni c al 
effi c a c y   i n   b e h a vi o ur al   dis or d ers.   Fr e q u e ntl y   pr es cri b e d   off -l a b el   dr u gs   i n cl u d e 
m et h yl p h e ni d at e  a n d  at o m o x eti n e  f or  att e nti o n  dis or d ers,   m el at o ni n  f or  sl e e p  dis or d ers,  a n d 
s el e cti v e  s er ot o ni n r e u pt a k e i n hi bit ors ( S S RIs) f or  a n xi o-d e pr essi v e  dis or d ers,  h o w e v er t h er e 
is  pr es e ntl y  n o  a p pr o v e d tr e at m e nt t ar g eti n g  c or e s y m pt o ms  of  a utis m. 
R e c e nt  st u di es  ( C ell ot,  2 0 1 4)  ( C o g hl a n,  2 0 1 2) s u g g est t h at  G A B A er gi c  n e ur o ns  a n d  cir c uits 
m a y   b e   alt er e d   i n    A S D.    T h e   c o n v ersi o n   of    G A B A -m e di at e d   n e ur o n al   e x cit ati o n   i nt o 
i n hi biti o n  d uri n g  m at ur ati o n  of  s p e cifi c  n e ur o n al  p o p ul ati o ns  h as  b e e n  r e p ort e d t o  b e  alt er e d 
i n  n e ur o d e v el o p m e nt al  dis e as es  s u c h  as  a utis m.    T his  l a c k  of  “ G A B A  s wit c h ”  is  d u e  t o 
p ersist e nt  hi g h  l e v el  of  e x pr essi o n  of    N a +/ K +/ 2 Cl - c o-tr a ns p ort er  ( N K C C 1) vs    K-Cl  c o -
tr a ns p ort ers  ( K C C 2).   T his  i n  tur n    m a y  l e a d  t o  a b n or m al  c ell    mi gr ati o n  a n d  diff er e nti ati o n, 
i m m at ur e  a n d  i m b al a n c e d  n e ur o n al  n et w or k  d e v el o p m e nt  a n d  t h us  t o  cli ni c all y  di a g n os e d 
d efi cits  o bs er v e d i n t his  p at h ol o g y.  
L e v els  of  i ntr a c ell ul ar  c hl ori d e  d et er mi n e  t h e  l e v els  of  n e ur o n al  i n hi biti o n  a n d  h a v e  b e e n 
s h o w n t o  b e  el e v at e d i n i m m at ur e  n e ur o ns  a n d  b ei n g  pr o gr essi v el y  r e d u c e d  wit hi n  n e ur o n al 
d e v el o p m e nt.  T h es e  o bs er v ati o ns s u g g est t h at  dr u gs r e d u ci n g i ntr a c ell ul ar  c hl ori d e l e v els  m a y 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  2 3 /2 9 6  
 
b e  h el pf ul i n  n or m alisi n g  c hl ori d e l e v els  a n d t h er e b y  r est or e i n hi bit or y  G A B A er gi c  f u n cti o n 
a n d  n e ur o n al  n et w or k  m at ur ati o n. 
B u m et a ni d e  ( B uri n e x ®)  is  a  s ulf o n a mi d e -d eri v e d  l o o p  di ur eti c  us e d  f or  t h e    m a n a g e m e nt  i n 
a d ult  p ati e nts  of  o e d e m a  ass o ci at e d  wit h  c o n g esti v e  h e art  f ail ur e,  h e p ati c  cirr h osis  a n d  r e n al 
di s e as e i n cl u di n g  n e p hr o p ati c s y n dr o m e. 
A cti n g   c e ntr all y   as   a    N K C C 1  i n hi bit or,   b u m et a ni d e   pr o v o k es  r e d u cti o n   of  i ntr a c ell ul ar 
c hl ori d e, s wit c hi n g t h e  a b err a nt  e x cit at or y  a cti o n  of  G A B A i nt o  a n i n hi bit or y  a cti o n. 
U p t o  n o w, t h e  effi c a c y  a n d  s af et y  of  b u m et a ni d e i n  A S D  c hil dr e n  a n d  a d ol es c e nts  h a v e  b e e n 
st u di e d i n  a  cli ni c al  d e v el o p m e nt  pr o gr a m m e  c o nsisti n g  of  5  cli ni c al  st u di es  ( Pl e as e  r ef er t o 
Cli ni c al I n v esti g at or's  Br o c h ur e l at est  v ersi o n,  o n s e cti o n  5 f or f urt h er  d et ails) . 
T h e first  us e  of  B u m et a ni d e i n  A S D  w as  a  pil ot st u d y  c o n d u ct e d i n  5  c hil dr e n  wit h  A S D  a g e  3 
t o  1 1  y e ars  of  a g e ( L e m o n ni er,  2 0 1 0).    T his  st u d y    w as  f oll o w e d  b y  a  pl a c e b o  c o ntr oll e d 
r a n d o mi z e d  p h as e II  st u d y i n  5 4  A S D  c hil dr e n ( B U M E A  st u d y [ N C T 0 1 0 7 8 7 1 4]:( L e m o n ni er, 
2 0 1 2) .  Of  n ot e  as  w ell,  a n f M RI  st u d y ( a c a d e mi c  st u d y),  c arri e d  o ut i n  o p e n l a b el  c o n diti o ns 
i n  7  y o u n g  a utisti c  p ati e nts  s h o w e d  a n  i m pr o v e m e nt  of  f a ci al  pr o c essi n g  aft er  1    m o nt h  of 
b u m et a ni d e tr e at m e nt ( L e m o n ni er,  2 0 1 2; H a dji k h a ni,  2 0 1 5).  
I n  p ar all el,   N e ur o c hl or e  s p o ns or e d  a  r etr os p e cti v e,  o bs er v ati o n al  st u d y  e v al u ati n g  t h e  l o n g-
t er m  s af et y  of    B u m et a ni d e  i n  c hil dr e n  a n d  a d ol es c e nts    wit h    A utis m   S pe ctr u m    Dis or d ers 
( A S D) tr e at e d  wit h  B u m et a ni d e  o n  a n  off-l a b el  b asis i n t h e  C H R U  of  Br est ( Fr a n c e). 
I n  J u n e  2 0 1 2   N e ur o c hl or e  s u b mitt e d  a  P a e di atri c  I n v esti g ati o n  Pl a n  ( PI P)  f or  t h e  c o n diti o n 
‘ A utisti c  S p e ctru m  Dis or d er’  u n d er  Arti cl e  3 0  of t h e  P a e di atri c  R e g ul ati o n. It  w as  a gr e e d  b y 
E M A  o n  3 0  A pril  2 0 1 3 ( E M E A- 0 0 1 3 0 3- PI P 0 1 -1 2).  
N e ur o c hl or e  c arri e d  o ut t h e  p h as e II b  d os e r a n gi n g  st u d y  ass essi n g t h e  effi c a c y  a n d  s af et y  of 
B u m et a ni d e  0. 5,  1. 0  a n d  2. 0 m g    BI D  d os es  ( or al  li q ui d  f or m ul ati o n)  i n    m al e  a n d  f e m al e 
p ati e nts  a g e d  ≥ 2  t o  ≤ 1 8  y e ars  of  a g e  di a g n os e d    wit h    A S D  a c c or di n g  t o    D S M- I V-T R.   T h e 
m ai n  o bj e cti v e  of t h e  st u d y  w as t o  d et er mi n e t h e  o pti m al  d os e  of  b u m et a ni d e  f or t h e  pi v ot al 
p h as e  III  st u d y.   T h e  pri m ar y  crit eri o n   w as  t h e  C A R S  s c al e.   T hr e e  b u m et a ni d e  or al  s ol uti o n 
d os es,  0. 5 - 1-2 m g  a d mi nist er e d  t wi c e  a  d a y,    w er e  t est e d  o v er  a  3    m o nt h -tr e at m e nt  p eri o d. 
Ei g ht y  ei g ht  p ati e nts    w er e  i n cl u d e d  i n  t h e  st u d y.    Usi n g  a  g e n er al  li n e ar    m o d el  i n cl u di n g 
b as eli n e    C A R S   v al u e  as  c o v ari at e,  t h e   diff er e n c e   b et w e e n   b u m et a ni d e   0. 5    m g    BI D  a n d 
pl a c e b o   w as  st atisti c all y  si g nifi c a nt  i n  t h e  F A S -3. 0 6  ( 9 5 %   CI  =[ -5. 6 3  ; -0. 4 9],  p  =  0. 0 1 5). 
W h e n t h e  C A R S  s c or e  w as  e v al u at e d f or  7 3  o ut  of  8 8  p ati e nts  w h o  h a d  a  C A R S  v al u e  at  D 9 0 
( C A R S  c o m pl et ers  a n al ysis), t h e r es ults  w er e  c o nfir m e d  usi n g t h e g e n er al li n e ar  m o d el f or t h e 
c o m p aris o n  b et w e e n   B u m et a ni d e  0. 5  m g   BI D  a n d  pl a c e b o  wit h  a n  esti m at e d  diff er e n c e  at -
2. 9 3  ( 9 5 %  CI =[ - 5. 5 7;-0. 2 9],  p =  0. 0 2 6).  B u m et a ni d e  als o  pr o d u c e d  si g nifi c a nt i m pr o v e m e nts 
o v er  pl a c e b o  o n  t h e  s e c o n d ar y  effi c a c y  e n d p oi nts  ( S R S  s c al e,   C GI -s c al e). O n  a  q u alit ati v e 
p oi nt  of  vi e w,  cli ni ci a ns  d es cri b e t h at  c hil dr e n  wit h  b u m et a ni d e  ar e  m or e  pr es e nt,  m or e  o p e n 
t o t h e  w orl d,  m or e  att e nti v e,  m or e  p arti ci p ati v e,  m or e  willi n g t o  e x c h a n g e, l ess  h y p er a cti v e, 
l ess  a g gr essi v e,  l ess  a git at e d  a n d  l ess  st er e ot y p e d.    T h e  c hil dr e n  als o  l o o k    m or e  at  t h eir 
i nt erl o c ut or. T h e  s af et y  pr ofil e  of  B u m et a ni d e  w as  d os e -r el at e d.  T h e  b est t ol er a bilit y  pr ofil e 
w as  o bs er v e d    wit h  t h e    B u m et a ni d e  0. 5  m g  t wi c e  a  d a y,    w h er e as  a n  i m p ort a nt  n u m b er  of 
a d v ers e  e v e nts  a n d  st u d y  wit h dr a w als  w er e  o bs er v e d  wit h  B u m et a ni d e  1. 0  a n d  2. 0  m g t wi c e  a 
d a y.  C o nsi d eri n g t h e  0. 5 m g  d os e is  eff e cti v e  a n d  pr es e nt e d  a  b ett er  s af et y  pr ofil e t h a n  1 m g 
a n d  2 m g: t his  d os e  w as r et ai n e d f or t h e  p h as e III.  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  2 4 /2 9 6  
 
T a ki n g i nt o  a c c o u nt t h es e  el e m e nts,  b u m et a ni d e  w as  pr o p os e d  as t h e first  c a n di d at e  all o wi n g 
tr e at m e nt  of  A S D  c or e s y mpt o ms i n  p a e di atri c  p o p ul ati o n. 
O n  t h e   2 4 t h F e br u ar y   2 0 1 7,    N e ur o c hl or e  a n d    L es    L a b or at oir es   S er vi er’  e nt er e d  i nt o  a n 
a gr e e m e nt  f or  d e v el o p m e nt  a n d  c o m m er ci alis ati o n  of t h e  b u m et a nid e  p a e di atri c  f or m ul ati o n 
i n  E ur o p e. ‘ L es  L a b or at oir es  S er vi er’ t a k es  o v er t h e  p h as e III  d e v el o p m e nt  pr o gr a m.  
F oll o wi n g  t h e  c o m pl eti o n  of  t h e  p h as e  II,  a   C o m mitt e e  f or    M e di ci n al  Pr o d u cts  f or   H u m a n 
Us e  ( C H M P)   S ci e ntifi c    A d vi c e  pr o c e d ur e    w as  p erf or m e d  b e gi n ni n g  2 0 1 7  t o  dis c uss  t h e 
b u m et a ni d e  p h as e  III  d e v el o p m e nt  pl a n  i n   A S D  p a e di atri c  p ati e nts.   A  r a n d o mis e d,  pl a c e b o 
c o ntr oll e d  st u d y  d esi g n  wit h  a  6 -m o nt h  d o u bl e -bli n d tr e at m e nt  p eri o d f oll o w e d  b y  a  6 - m o nt h 
o p e n l a b ell e d  e xt e nsi o n  p eri o d  w as  c o nsi d er e d  b y t h e  C H M P  as t h e  m ost  a p pr o pri at e t o  h a v e 
a  c o m pr e h e nsi v e  b u m et a ni d e  effi c a c y  a n d  s af et y  ass ess m e nt.    A    m o difi c ati o n  t o  t h e  a gr e e d 
PI P  h as  b e e n  s u b mitt e d  t o  t h e   P a e di atri c    C o m mitt e e  ( P D C O)  of  t h e    E ur o p e a n    M e di ci n e 
A g e n c y  ( E M A)  a n d  h as  r e c ei v e d  a  p ositi v e  d e cisi o n  ( E ur o p e a n    M e di ci n es   A g e n c y  d e cisi o n  
E M A - 0 0 1 3 0 3-PI P 0 1 - 1 2- M 0 2  d at e d  1 0t h  N o v e m b er  2 0 1 7). 
T h e  pr es e nt  st u d y ( C L 3 - 9 5 0 0 8- 0 0 2)  will  b e  p erf or m e d i n  c hil dr e n fr o m 2 t o l ess t h a n 7 y e ars 
ol d  pr es e nti n g    wit h    A S D.    A  6 -m o nt h  d o u bl e -bli n d  tr e at m e nt  p eri o d    will  b e p erf or m e d  i n 
w hi c h  effi c a c y  a n d  s af et y  of  b u m et a ni d e  0. 5 m g   BI D   will  b e  ass ess e d v ers us  pl a c e b o.   T his 
d o u bl e- bli n d  p eri o d  will  b e f oll o w e d  b y  a  6 -m o nt h  o p e n l a b el tr e at m e nt  p eri o d  of  b u m et a ni d e 
0. 5 m g  BI D i n  w hi c h l o n g t er m  s af et y  will  b e  e v al u at e d  a n d  a  6  w e e ks  dis c o nti n u ati o n  p h as e. 
B u m et a ni d e  d os e  will  b e  a d a pt e d  o n  b o d y- w ei g ht. 
T h e  pr es e nt  p h as e III  b u m et a ni d e  p a e di atri c  st u d y  h as  b e e n  d e v el o p e d  b as e d  o n t h e  E ur o p e a n 
G ui d eli n e  a n d  v ali d at e d  b y  t h e  P a e di atri c    C o m mitt e e  i n  t h e    E ur o p e a n    M e di ci n al    A g e n c y 
( E uro p e a n    M e di ci n es   A g e n c y  d e cisi o n,   E M A - 0 0 1 3 0 3-PI P 0 1 - 1 2-M 0 2  d at e d  1 0t h   N o v e m b er 
2 0 1 7). I n t his  d e v el o p m e nt  pr o gr a m  all  c hil dr e n ( e v e n t h e  pl a c e b o  p ati e nts)  will  h a v e  at l e ast 
6  m o nt h s a cti v e tr e at m e nt  b y  b u m et a ni d e.  
T h e  m ai n  b ur d e n  of t his  st u d y f or t h e  p ati e nt is r el at e d t o t h e  o ut p ati e nt  c e ntr e  visits t o f oll o w 
u p  t h e  s af et y  of  t h e  di ur eti c  eff e cts,    w hi c h  r e q uir es  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  [i n cl u di n g  bl o o d 
pr ess ur e  ( S B P,  D B P),  h e art  r at e,  b o d y  w ei g ht,  h ei g ht],  bl o o d  a n d  uri n e t ests,  E C G  a n d  r e n al 
ultr as o u n d,  w hi c h  ar e  of l o w  a n d  k n o w n ris ks,  as  w ell  as  a d v ers e  e v e nt  c oll e cti o n.  A d diti o n al 
b ur d e n  c orr es p o n ds t o  c o g niti v e t est  e v al u ati o ns  w hi c h  ar e  n e c ess ar y f or  b u m et a ni d e  effi c a c y 
ass ess m e nt.  
T h e  S p o ns or  n ot es t h at t h es e  cli ni c al st u di es  will  b e  c arri e d  o ut i n  a  v u l n er a bl e  p o p ul ati o n  a n d 
h as i m pl e m e nt e d s e v er al  m e as ur es i n  or d er t o  mi ni mi z e  a n y  p ot e nti al  b ur d e n:  
- 
I n t h e fr a m e w or k  of t his  P a e di atri c I n v esti g ati o n al  Pl a n  e n d ors e d  b y t h e  E M A,  S er vi er 
h as  c h os e n t h e  us e  of  s c al es  a n d  q u esti o n n air es t o  b e  c o m pl et e d  as  m u c h  as  p ossi bl e 
b y   t h e   p ar e nts /l e g al   r e pr es e nt ati v e/ c ar e gi v er i nst e a d   of   p arti ci p a nts.    T his    will 
si g nifi c a ntl y r e d u c e t h e l e n gt h  of  a  visit  w h er e t h e  pr es e n c e  of t h e  c hil d is  c o m p uls or y. 
- 
B as e d  o n  t h e  f a mil y  e n vir o n m e nt  a n d  f or  or g a ni z ati o n al  r e as o ns,  s af et y e v al u ati o ns 
r e q uir e d f or t h e  m ost ti m e  c o ns u mi n g  visits ( S el e cti o n, i n cl usi o n, visit  W e e k  1 2, visit 
W e e k  2 6,  visit  W e e k  3 8  a n d  Visit  5 2)  c o ul d  b e s plitt e d i n s e v er al  d a ys. 
- 
R e g ar di n g  t h e   m a n a g e m e nt  of  bl o o d  s a m pli n g,  all  t h e  c e ntr es  s el e ct e d  f or  t his  st u d y 
ar e  v er y  f a mili ar  wit h  w or ki n g  wit h  c hil dr e n  wit h  A utis m  S p e ctr u m  Dis or d er  ( A S D) 
a n d  t h eir   f a mili es.   I n  t h e   pr e vi o us   st u di es    wit h   b u m et a ni d e  i n    A S D   p a e di atri c 
p o p ul ati o n,   bl o o d  s a m pli n gs    w er e  f o u n d   q uit e   e asil y    m a n a g e a bl e   b y  e x p eri e n c e d 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  2 5 /2 9 6  
 
t e a ms,  a n d  fi el d  r et ur ns  r e p ort e d t h at  o nl y t h e  v er y  first  s a m pli n gs  w er e  c h all e n gi n g, 
f urt h er  o n es  b e c o mi n g rit u als.  F or t h es e  n e w  st u di es,  all  eff orts  will  b e  m a d e t o  m a k e 
t h e  bl o o d  s a m pli n gs  as  str ess-fr e e  as  p ossi bl e,  c o or di n at e d  wit h  d ail y  a cti viti es  as  f ar 
as  p ossi bl e  a n d t h e  e x p eri e n c e  of  pr e vi o us tri als  c e nt r es will  b e  s h ar e d  wit h t h e  n e w 
o n es.    T h e  i n v esti g at or  a n d/ or  c e ntr e  st aff    will  dis c uss    wit h  t h e  p ar e nts/ c ar er gi v ers 
w hi c h  str at e gi es  ar e    m ost  li k el y  t o   b e  s u c c essf ul  t a ki n g  i nt o  a c c o u nt   p ositi v e   or 
n e g ati v e  p ast  e x p eri e n c es  of  p arti ci p a nts  wit h  d o ct ors  or  bl o o d  s a m pl e t a ki n g.  T h e  sit e 
will   al w a ys   r ef er   t o   p ar e nts/ L e g al    R e pr es e nt ati v e   ( L R) / c ar e gi v er f or   b e h a vi or 
m a n a g e m e nt,  c o m m u ni c ati o n  a n d  c hil d’s  pr ef er e n c es.  T h e st u d y t e a m  will  ai m t o  h a v e 
t h e  s a m e  e x p eri e n c e d  st aff  i n v ol v e d  f or  e a c h  visit.   T h e  st u d y  n urs e  a n d  i n v esti g at or 
will  e x pl ai n    w h at    will  h a p p e n  b ef or e  st arti n g  t h e  v e n e p u n ct ur e  a n d    will  c h e c k  t h e 
u n d erst a n di n g  w h e n  a p pli c a bl e. It’s  u p t o t h e  cli ni c al t e a m t o  d e ci d e  h o w  m u c h ti m e is 
n e c ess ar y t o  e x pl ai n,  di str a ct  or  c o mf ort t h e  p ati e nt.  T h e i n v esti g at or  c a n r ef er t o t o ols 
us e d i n  n or m al  pr a cti c e  or  a v ail a bl e  at its  sit e  s u c h  as  vis u al  s u p p orts  or  s o ci al  st or y 
b o ar ds  t o  pr e p ar e  a  c hil d  f or  h a vi n g  a  bl o o d  s a m pl e,    wit h  t h e  p ar e nt / L R/ c ar e gi v er 
s u p p ort.    L o c al  a n aest h esi a  cr e a ms  or  v a p o -c o ol a nt  s pr a y  c a n  b e  us e d  t o    mi ni mis e 
dis c o mf ort.  T h e n, t h e  bl o o d  s a m pli n gs  s h o ul d  b e  p erf or m e d  q ui c kl y  a n d  effi ci e ntl y t o 
a v oi d  es c al ati o n  of  p ot e nti al  a n xi et y  or irrit a bilit y.  
- 
All  t h os e    m e as ur es  c o ntri b ut e  t o  t h e  i nst all ati o n  of  a  rit u al    m u c h  a p pr e ci at e d  b y 
p ati e nts  wit h  A S D.  
- 
S p o ns or  hi g hl y  r e c o m m e n d s t h at  t h e  s a m e  p ers o n  i n  c h ar g e  of  st u d y  e v al u ati o ns 
f oll o ws  a  gi v e n  c hil d  d uri n g t h e  st u d y i n  or d er t o  mi ni mi z e  a n y  p ot e nti al  bi as i n  st u d y 
ass ess m e nts  a n d  t o  r e d u c e  t h e  b ur d e n  li n k e d  t o  t h e  p ot e nti al  str ess  s uff er e d  b y  t h e 
c hil d. 
- 
P a e di atri c li q ui d  f or m ul ati o n  h as  b e e n  s p e ci all y  d e v el o p e d  f or t his  p a e di atri c  cli ni c al 
pr o gr a m.  T his f or m ul ati o n  s h o w e d  a  g o o d  a c c e pt a bilit y  a n d  p al at a bilit y  pr ofil e i n t h e  
p h as e II.  
F or t h e  b e n efit  of t h e s t u d y,  b u m et a ni d e  c o ul d  b e t h e first  p h ar m a c ol o gi c al  c a n di d at e  all o wi n g 
t h e tr e at m e nt  of  A S D  c or e  s y m pt o ms i n  p a e di atri c  p o p ul ati o n,  a cti n g  o n  a  k e y  c o m p o n e nt  of 
t h e  dis e as e  p at h o p h ysi ol o g y ( alt er ati o n  of  G A B A er gi c  n e ur o ns  a n d  cir c uits, t h e  c o n v ersi o n  of 
G A B A -m e di at e d  n e ur o n al  e x cit ati o n  i nt o  i n hi biti o n  d uri n g    m at ur ati o n  of  s p e cifi c  n e ur o n al 
p o p ul ati o ns  b ei n g r e p ort e d t o  b e  alt er e d i n  n e ur o d e v el o p m e nt al  dis e as es s u c h  as  a utis m). 
A cti n g   c e ntr all y   as   a    N K C C 1  i n hi bit or,   b u m et a ni d e   pr o v o k es  r e d u cti o n   of  i ntr a c el l ul ar 
c hl ori d e,  s wit c hi n g  t h e  a b err a nt  e x cit at or y  a cti o n  of    G A B A  i nt o  a n  i n hi bit or y  a cti o n,  a n d 
t h er ef or e  m a y r est or e i m p ort a nt  d e v el o p m e nt al  c a p a citi es. 
C o ns e q u e ntl y,  as  t h er e  is  n o  dr u g  tr e at m e nt  f or  c or e  s y m pt o ms  of   A S D,   w e  s et  u p  a  st u d y 
wit h  b u m et a ni d e  i n  y o u n g  d e v el o pi n g  p ati e nts   wit h   A S D  i n  or d er  t o  r e d u c e  t h e   A S D  c or e 
s y m pt o ms  a n d  f u n cti o n al  i m p air m e nt  a n d  t o  i m pr o v e  q u alit y  of  lif e.  St u di es  ar e  n e e d e d  i n 
p a e di atri c  p o p ul ati o n,  c hil d h o o d  b ei n g  a  ti m e    w h e n  br ai n  pl asti cit y  is  at  t h e  gr e at est  a n d 
w h ere  b e h a vi o ur al  a n d  e d u c ati v e i nt er v e nti o ns  c o ul d  h a v e t h e  m ost  b e n efit. 
 
F or t h e ris k f or t h e  p ati e nt, t h e s af et y  pr ofil e  of  b u m et a ni d e is si mil ar t o t h at r e p ort e d f or  ot h er 
l o o p  di ur eti cs.   T h e  t ar g et  or g a n  is  t h e  ki d n e y  a n d  t h e  s af et y  pr ofil e  is  r el at e d  t o t h e  p ot e nt 
di ur eti c  a cti vit y  of t h e  c o m p o u n d.  B as e d  o n t h e  s af et y  e x p eri e n c e  g ai n e d  at t his  st a g e  of  dr u g 
d e v el o p m e nt i n  A S D ( 5  cli ni c al  st u di es  d es cri b e d  a b o v e), t h e  s af et y  pr ofil e  of  b u m et a ni d e i n 
A S D  c hil dr e n  a n d  a d ol es c e nts  s e e ms  c o m p ar a bl e t o t h e  o n e  o bs er v e d i n  a d ult  p ati e nts tr e at e d 
f or  o e d e m a.  D es pit e t h e  p e n etr ati o n  of  b u m et a ni d e i nt o  br ai n,  n o t o xi c  eff e cts  o n t h e  C e ntr al 
N er v o us  S yst e m  h a v e  b e e n  o bs er v e d. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  2 6 /2 9 6  
 
T h e  e m er g e nt  b u m et a ni d e  s af et y  pr ofil e  o bs er v e d  i n  p a e di atri c  p o p ul ati o n    wit h    A S D    w as 
m ai nl y  r el at e d  t o   b u m et a ni d e   di ur eti c   eff e ct  ( e n ur esis,   p oll a ki uri a,   p ol y uri a,   el e ctr ol yt e 
dist ur b a n c es  a n d  d e h y dr ati o n)  a n d  w as  d os e -r el at e d. It  di d  n ot  diff er fr o m t h at  of  b u m et a ni d e 
t a bl ets.    H y p o k al a e mi a  is   a n  i d e ntifi e d  ris k  a n d  t h er ef or e   bl o o d   p ot assi u m  l ev el    will   b e 
r e g ul arl y    m o nit or e d  d uri n g  t h e  p h as e  III  b u m et a ni d e  p a e di atri c  pr o gr a m  ( bl o o d  p ot assi u m 
s a m pli n g  s c h e d ul e  v ali d at e d   wit h  t h e   E M A).  It  h as  t o  b e  hi g hli g ht e d  t h at  all  h y p o k al a e mi a 
r e p ort e d  d uri n g t h e  p h as e  II  N e ur o Cli n 0 2  d os e-r a n g e  st u d y  w er e  as ym pt o m ati c  ( a n d  wit h o ut 
a n y  c ar di a c i m p a ct),  a n d t h us it is  cr u ci al t o  p erf or m  all  pl a n n e d  s a m pli n gs.  L astl y, t h e  m ost 
f a v o ur a bl e   t ol er a bilit y   pr ofil e    w as   o bs er v e d    wit h   b u m et a ni d e   0. 5    m g   t wi c e   a   d a y 
c orr es p o n di n g t o t h e  d os e t h at  will  b e  gi v e n  d uri n g t h e  2 p h as e III st u di es.  
C o nsi d eri n g t h e t ar g et e d  p o p ul ati o n  of  p ati e nts,  a  D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e ( D M C)  will  b e 
s et  u p  a n d    will  b e  r es p o nsi bl e  f or  p eri o di c  r e vi e w  of  p ati e nt’s  s af et y  d at a  t hr o u g h o ut  t h e 
st u d y.  D et ails  o n t h e r ol e  a n d  or g a nis ati o n  of t h e  D M C will  b e  pr o vi d e d i n  a s e p ar at e  c h art er.  
T h e  st u d y  will  b e  c arri e d  o ut i n  c o m pli a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol,  G C P, t h e  et hi c al  pri n ci pl es t h at 
h a v e t h eir  ori gi n i n t h e  D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki  a n d t h e  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nts. 
3.  S T U D Y  O B J E C TI V E S  A N D  P U R P O S E 
3. 1.   P ri m a r y  o bj e cti v e  
T h e  pri m ar y  o bj e cti v e  is  t o  d e m o nstr at e  t h e  s u p eri orit y  of  b u m et a ni d e  ( 0. 5 m g    BI D)  or al 
li q ui d  f or m ul ati o n  c o m p ar e d t o  pl a c e b o  i n  t h e i m pr o v e m e nt  of   A S D  c or e  s y m pt o ms  aft er  6 
m o nt hs  of tr e at m e nt i n  A S D  c hil dr e n  a g e d fr o m  2 t o l ess t h a n 7  y e ars  ol d.  
3. 2.  S e c o n d a r y  o bj e cti v es  
- T o  ass ess t h e  eff e ct  of  b u m et a ni d e  o n t h e  ot h er  effi c a c y  e n d p oi nts  
- T o  ass ess t h e s af et y  of  b u m et a ni d e  
- T o  c o nfir m t h e  a c c e pt a bilit y  a n d  p al at a bilit y  of t h e  or al li q ui d f or m ul ati o n  
- T o  d es cri b e t h e  b u m et a ni d e  eff e cts  o n p ati e nts  q u alit y  of lif e  
- T o i m pr o v e  e xisti n g  p h ar m a c o ki n eti c  m o d el  of  b u m et a ni d e i n t his  p o p ul ati o n. 
3. 3.  E x pl o r at o r y  o bj e cti v es 
T o  d es cri b e t h e  B u m et a ni d e  eff e ct  o n  utilit y i n d e x s c or es  
4.  S T U D Y  D E SI G N  
4. 1.  E n d p oi nt(s)  
T a bl e  (4. 1 )  1 - E n d p oi nts  
 
 
O bj e cti v e s 
E n d p oi nt s 
Pri m ar y  
T o   d e m o nstr at e   t h e   s u p eri orit y   of 
b u m et a ni d e   ( 0. 5 m g    BI D)   or al   li q ui d 
f or m ul ati o n  as  c o m p ar e d t o  pl a c e b o i n t h e 
i m pr o v e m e nt  of  A S D  c or e  s y m pt o ms  aft er 
6    m o nt hs   of  tr e at m e nt  i n   c hil dr e n   a g e d 
fr o m 2 t o l ess th a n  7 y e ars  ol d  wit h  A S D  
 
C hil d h o o d    A utis m    R ati n g   S c al e,   S e c o n d 
E diti o n ( C A R S 2) t ot al r a w s c or e.  
M ai n  e x pr essi o n  will  b e  c h a n g e fr o m  b as eli n e 
t o  6  m o nt h. 
 
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  2 7 /2 9 6  
 
 
O bj e cti v e s 
E n d p oi nt s 
S e c o n d ar y  
T o  ass ess  t h e  eff e ct  of  b u m et a ni d e  o n  t h e 
ot h er  effi c a c y  e n d p oi nts  
 
 
 
 
 
 
 
T o  ass ess t h e s af et y  of  b u m et a ni d e  
 
- T h e  c h a n g e  i n  S R S -2  t ot al  r a w  s c or e  fr o m 
b as eli n e t o  6  m o nt h  
- C GI -I s c or e  at  6  m o nt h 
- T h e   c h a n g e  i n    V A B S   II   s u bs c or es   fr o m 
b as eli n e t o  6  m o nt h  
- T h e   c h a n g e   i n   e a c h   i n di vi d u al    C A R S 2 
d o m ai n fr o m  b as eli n e t o  6  m o nt h  
 
- A d v ers e   e v e nts   ( A E),   P a e d i atri c    A d v ers e 
E v e nt  R ati n g  S c al e ( P A E R S)  
- Cli ni c al l a b or at or y  e v al u ati o n  
- Vit al  si g ns  a n d  cli ni c al  e x a mi n ati o n:  w ei g ht 
( k g),  h ei g ht  ( m),    B o d y    M ass  I n d e x  ( B MI) 
( k g/ m²),   s yst oli c   bl o o d   pr ess ur e  ( m m H g), 
st a n di n g,   sitti n g;    Di ast oli c   bl o o d   pr ess ur e 
( m m H g), st a n di n g, sitti n g,  h e art r at e ( b p m) 
- El e ctr o c ar di o gr a m  
- R e n al  ultr as o u n d  
- Ass ess m e nt  of  s ui ci d al i d e ati o n  a n d  s ui ci d al 
b e h a vi o ur   usi n g   t h e    C ol u m bi a   S ui ci d e 
S e v erit y    R ati n g   S c al e    C hil dr e n’s   v ersi o n 
( C-S S R S -C)  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
E x pl or at or y  
T o   c o nfir m   t h e   a c c e pt a bilit y 
a n d 
p al at a bilit y  of t h e  or al li q ui d f or m ul ati o n  
 
T o   d es cri b e   t h e   b u m et a ni d e   eff e cts   o n 
p ati e nts’  q u alit y  of lif e  
 
 
 
 
 
T o   i m pr o v e   e xisti n g   p h ar m a c o ki n eti c 
m o d el  of  b u m et a ni d e i n t his  p o p ul ati o n  
 
T o   d es cri b e   t h e    B u m et a ni d e   eff e ct   o n 
utilit y i n d e x s c or es  
 
A c c e pt a bilit y  a n d  p al at a bilit y  q u esti o n n air e  
 
 
- P a e di atri c  Q u alit y  of  Lif e I n v e nt or y 
( P e ds Q L)  e x pr ess e d i n t er m  of  c h a n g e fr o m 
b as eli n e t o  m o nt h  6  
- W H O Q O L -Br ef  q u esti o n n air e s u m m ari z e d 
at  e a c h  pl a n n e d  visit f or  e a c h  p eri o d  usi n g 
d es cri pti v e st atisti cs  
 
P K  p oi nt s  at  W 0 1 2  a n d  W 0 2 6 
 
 
Utilit y i n d e x s c or e  o n  t h e  E Q -5 D - 3 L  
 
  
R ef er t o s e cti o ns  6. 1 a n d/ or   7. 1 f or f urt h er  d et ails. 
4. 2.  E x p e ri m e nt al  d esi g n  
4. 2. 1.  St u d y  pl a n   
T his st u d y is  di vi d e d i nt o t h e f oll o wi n g  p eri o ds: 
1.  A r u n -i n  p eri o d  u p t o  4  w e e ks  b et w e e n s el e cti o n ( A S S E)  a n d i n cl usi o n ( w e e k  0)  visits: 
T his   p eri o d  is    wit h o ut  I n v esti g ati o n al    M e di ci n al   Pr o d u ct  (I M P)  tr e at m e nt  t o  e v al u at e 
eli gi bilit y.  St a bl e  ps y c h os o ci al i nt er v e nti o n is  m ai nt ai n e d if  a n y.  
T his   p eri o d   all o ws   i n v esti g at ors   t o   p erf or m    E C G,   r e n al   ultr as o u n d,   l a b or at or y 
e x a mi n ati o ns,  a n d  t o  c o m pl et e,  if  n e e d e d,  t h e    w as h -o ut  p eri o d  of  f or bi d d e n  tr e at m e nts 
b ef or e i n cl usi o n. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  2 8 /2 9 6  
 
2.  D o u bl e- bli n d tr e at m e nt  p eri o d  of  6  m o nt hs  b et w e e n i n cl usi o n ( w e e k  0)  a n d  m o nt h  6 ( w e e k 
2 6): 
At  i n cl usi o n  p ati e nts    will  b e  r a n d o mis e d  t o  o n e  of  t h e  t w o  p ar all el  gr o u ps:  b u m et a ni d e 
0. 5 m g   BI D  or  pl a c e b o   BI D.   T h e  tr e at m e nt  ( b u m et a ni d e  or  pl a c e b o)    will  b e  assi g n e d  at 
i n cl usi o n  b y  a  b al a n c e d r a n d o mis ati o n (r ati o  1: 1). 
- 
P ati e nts  r a n d o mis e d  i n  t h e  b u m et a ni d e  ar m   will  r e c ei v e  b u m et a ni d e  u p  t o  0. 5 m g 
BI D.  B u m et a ni d e  d os es  will  b e  a d a pt e d  o n  b o d y- w ei g ht: 
o  If  t h eir    w ei g ht  is  <  2 5 k g,  t h e y    will  r e c ei v e  b u m et a ni d e  0. 0 2    m g/ k g    BI D 
( or al  s ol uti o n  0. 5    m g/ m L)  c orr es p o n di n g  t o  a  v ol u m e  of  s ol uti o n  of  0. 0 4 
ml/ k g  BI D fr o m i n cl usi o n t o  m o nt h  6 
o  If  t h eir   w ei g ht  is  ≥  2 5 k g,  t h e y   will  r e c ei v e  b u m et a ni d e  0. 5 m g   BI D  ( 1 m L 
or al s ol uti o n  BI D) fr o m i n cl usi o n t o  m o nt h  6  
- 
P ati e nts r a n d o mis e d i n t h e  pl a c e b o  ar m  will r e c ei v e  pl a c e b o  BI D  
T h e  v ol u m e  of t h e  or al s ol uti o n  will  b e  c al c ul at e d  o n  b o d y- w ei g ht: 
o  If t h eir w ei g ht is  <  2 5 k g, t h e y  will r e c ei v e  pl a c e b o  BI D ( c orr es p o n di n g t o  a 
v ol u m e  of  pl a c e b o s ol uti o n  of  0. 0 4  ml/ k g  BI D) fr o m i n cl usi o n t o  m o nt h  6 
o  If t h eir  w ei g ht is  ≥  2 5 k g, t h e y  will r e c ei v e  pl a c e b o  BI D ( 1 m L  pl a c e b o  BI D 
or al s ol uti o n) fr o m i n cl usi o n t o  m o nt h  6 
St a bl e  ps y c h os o ci al i nt er v e nti o n is  m ai nt ai n e d if  a n y. 
 
3.  O p e n l a b el  a cti v e tr e at m e nt  p eri o d  of  6  m o nt hs  b et w e e n  m o nt h  6 ( w e e k  2 6)  a n d  m o nt h  1 2 
( w e e k  5 2): 
- P ati e nts r a n d o mis e d i n t h e  b u m et a ni d e  ar m  d uri n g t h e  d o u bl e  bli n d  p eri o d  will  c o nti n u e 
t o  b e  tr e at e d  b y  b u m et a ni d e  u p  t o  0. 5 m g    BI D  d uri n g  t h e    w h ol e  o p e n  l a b el  p eri o d. 
B u m et a ni d e  d os es  will  b e  a d a pt e d  o n  a  b o d y- w ei g ht  as i n t h e  d o u bl e  bli n d  p eri o d. 
- P ati e nts  r a n d o mis e d  i n  t h e  pl a c e b o  ar m  d uri n g  t h e  d o u bl e  bli n d  p eri o d    will  r e c ei v e 
b u m et a ni d e  u p  t o  0. 5 m g   BI D  d uri n g  t h e    w h ol e  o p e n  l a b el  p eri o d.   B u m et a ni d e  d os es 
will  b e  a d a pt e d  o n  a  b o d y- w ei g ht  as i n t h e  d o u bl e  bli n d  p eri o d. 
 
4.  A f oll o w- u p  visit ( W e n d),  6  w e e ks  aft er tr e at m e nt  dis c o nti n u ati o n: 
 
T his  p eri o d is  wit h o ut  a n y I M P  a n d it  will  b e  c o m pl et e d  at t h e  e n d  of  t h e  st u d y  or i n  c as e 
of  pr e m at ur e  dis c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y  at  a n y  m o m e nt. 
T h e st u d y  pl a n is s h o w n i n   Fi g ur e ( 4. 2. 1)  1. 
I n  c as e  of  n o n-i n cl usi o n  of  a  p arti ci p a nt,  it  is  t h e  i n v esti g at or’s  r es p o nsi bilit y  t o  e ns ur e,  i n 
a c c or d a n c e  wit h t h e l o c al st a n d ar ds  of  c ar e  a n d  m e di c al  pr a cti c es t h at:  
­ T h e  r e as o n  of  n o n -i n cl usi o n  is  e x pl ai n e d  t o  t h e  p arti ci p a nt  a n d  t o  his/ h er  p ar e nts/l e g al 
r e pr es e nt ati v e, 
­ A n y  e v e nt  ass o ci at e d  wit h  a n y  pr o c e d ur e/ c o n diti o n r e q uir e d  b y t h e  st u d y  pr ot o c ol ( e. g.  a n 
e v e nt  o c c urri n g f oll o wi n g t h e  dis c o nti n u ati o n  of  a f or bi d d e n tr e at m e nt) is  c oll e ct e d, 
­ A d e q u at e  m e di c al  c ar e is  pr o p os e d t o t h e  p arti ci p a nt. 
A  n o n -i n cl usi o n  visit is  n ot  m a n d at oril y  c arri e d  o ut,  pr o vi d e d t h es e r e q uir e m e nts  ar e  m et  a n d 
d o c u m e nt e d i n t h e  m e di c al fil e  of t h e  p arti ci p a nt.  
T h e f oll o wi n g  v ari ati o n  c a n  b e  a c c e pt e d: 
- 
V ari ati o n   of    m a xi m u m   ±   1   d a y   b et w e e n   visits   is   all o w e d   f or    W 0 0 0 + D a y 1 0, 
W 0 0 0 + D a y 1 7  a n d  W 0 0 4  visits 
- 
V ari ati o n  of  m a xi m u m  ±  2  d a ys  b et w e e n  visits is  all o w e d  f or ,  W 0 0 8,  W 0 1 2,  W 0 1 6, 
W 0 2 0  a n d  W 0 2 6  visits 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  2 9 /2 9 6  
 
- 
V ari ati o n   of    m a xi m u m   ±   1   d a y   b et w e e n   visits   is   all o w e d   f or    W 0 2 6 + D a y 1 0, 
W 0 2 6 + D a y 1 7  a n d  W 0 3 0  visits 
- 
V ari ati o n  of    m a xi m u m  ±  2  d a ys  b et w e e n  visits  is  all o w e d  f or    W 0 3 4,    W 0 3 8,    W 0 4 2, 
W 0 4 6  a n d  W 0 5 2  visits 
Fi g u r e  ( 4. 2. 1)  1  – St u d y  pl a n  
 
 
 
 
T h e  st u d y  st art is  d efi n e d  as t h e  d at e  of t h e first  visit  of t h e first  p arti ci p a nt (s el e cti o n  visit - 
A S S E).  
A  6 -m o nt h  e xt e nsi o n  p eri o d  i n  o p e n -l a b el  is  pr o p os e d  i n  s o m e  c o u ntri es    w h er e  it  is  n ot 
p ossi bl e  t o  pr o vi d e  t h e  tr e at m e nt  at  t h e  e n d  of  t h e m ai n  p eri o ds  vi a a   N a m e d  P ati e nt   B asis 
( N P B)  a c c ess  or  a  P ost- Ac c ess St u d y  Pr o gr a m.   
T h er ef or e,  t h e E n d  of    Tri al  is  d efi n e d  as  t h e  d at e  of  t h e  l ast  f oll o w -u p  visit  of  t h e  l ast 
p arti ci p a nt  (i n cl u di n g  a p h o n e  c o nt a ct)  i n t h e o p e n  l a b el  a cti v e  tr e at m e nt  p eri o d  or  i n  t h e 
e xt e nsi o n  p eri o d  w hi c h e v er  o c c urs t h e l at est ,  or t h e  d at e  of t h e l ast  c o nt a ct  att e m pt if t h e l ast 
p arti ci p a nt is  d e cl ar e d l ost t o f oll o w - u p. 
 
4. 2. 2.  I n v esti g ati o n s c h e d ul e 
T a bl e  ( 4. 2. 2)  1 d es cri b es t h e  m e as ur e m e nt  of  effi c a c y  a n d s af et y  ass ess e d  d uri n g t h e st u d y.  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti a l 
  3 0 /2 9 6  
 
T a bl e  (4. 2. 2 )  1 - I n v esti g ati o n s c h e d ul e 
 
 
 
 
 
S el e cti o n  
I n cl usi o n 
D o u bl e -bli n d  2 6  w e e k tr e at m e nt  p eri o d  
 
Visits t o  c o m pl et e i n  c as e  of I M P 
dis c o nti n u ati o n  d uri n g t h e  d o u bl e  bli n d 
p eri o d  B U T  n ot  wit h dr a w al fr o m t h e st u d y  
 A S S E  
W 0 0 0  
W 0 0 0  
  4 8/ 7 2 h 
W 0 0 0  
  D a y  1 0 
W 0 0 0  
  D a y  1 7 
W 0 0 4  
W 0 0 8  
W 0 1 2  
W 0 1 6  
W 0 2 0  
W 0 2 6  
 
W 0 1 2  
W 0 2 6  
I nf or m e d c o ns e nts/ ass e nts  
X ( 1) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p h y  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I Q t est( 2) 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
D S M -5  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A D O S -2 ( 3) 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A DI -R ( 4) 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S el e cti o n /  N o n s el e cti o n  crit eri a  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
I n cl usi o n /  N o n-i n cl usi o n  crit eri a 
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A utis m  di a g n osti c  hist o r y 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
M e di c al / s ur gi c al hist or y  
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pr e vi o us tr e at m e nts ( 5) 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C o n c o mit a nt tr e at m e nts ( 5) 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
X  
X  
I R S 
P ati e nt  n u m b er  
R a n d o mis ati o n  
I M P  all o c ati o n 
 
X 
 
 
X 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
 
I M P dis p e ns ati o n  
Or al s ol uti o n  v ol u m e  a d a pt ati o n t o  p ati e nt  w ei g ht if 
n e e d e d  
 
X  
X 
 
 
 
X  
X  
X  
X 
X  
X  
X ( 6) 
X 
 
 
 
C o m pli a n c e I M P  
 
 
 
 
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
 
 
 
( 1)   T o  o bt ai n  at t h e l at est  at  A S S E  b ut  b ef or e  a n y  pr o c e d ur e r el at e d t o t h e st u d y 
( 2)  O nl y t o  b e  p erf or m e d if r etr os p e cti v e  e x a m is  n ot  a v ail a bl e i n t h e  1 2  m o nt hs  pri or t o  A S S E 
( 3)  S h o ul d  n ot  b e  p erf or m e d if  a n  A D O S -2  e v al u ati o n  h as  b e e n  d o n e  wit hi n t h e  1 2  m o nt hs  pri or t o  A S S E  a n d is  d o c u m e nt e d i n t h e sit e  
( 4)  O nl y t o  b e  p erf or m e d if r etr os p e cti v e A DI -R is  n ot  a v ail a bl e  aft er t h e  4  y. o.  of t h e  p ati e nt 
( 5) I n cl u di n g  n o n-p h ar m a c ol o gi c al t h er a pi es ( ps y c h ot h er a p y  s o ci al s kills tr ai ni n g   b e h a vi o ur al i nt er v e nti o ns   et c)  
 ( 6)  First I M P  dis p e ns ati o n  of t h e  o p e n l a b el  2 6  w e e k  a cti v e tr e at m e nt  p eri o d 
 
 
 
 
 
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti a l 
  3 1 /2 9 6  
 
 
T a bl e  (4. 2. 2 )  1  – I n v esti g ati o n s c h e d ul e ( c o nti n u e d) 
 
 
 
 
 
S el e cti o n  
I n cl usi o n 
D o u bl e -bli n d  2 6  w e e k tr e at m e nt  p eri o d  
 
Visits t o  c o m pl et e i n  c as e  of I M P 
dis c o nti n u ati o n  d uri n g t h e  d o u bl e  bli n d 
p eri o d  B U T  n ot  wit h dr a w al fr o m t h e st u d y  
 
A S S E  
W 0 0 0  
W 0 0 0  
  4 8/ 7 2 h 
W 0 0 0  
  D a y  1 0 
W 0 0 0  
  D a y  1 7 
 
D 0 1 7  
W 0 0 4  
W 0 0 8  
W 0 1 2  
W 0 1 6  
W 0 2 0  
W 0 2 6  
 
W 0 1 2  
W 0 2 6  
Effi c a c y  m e as u r e m e nts  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C A R S 2 -H F / C A R S 2 -S T/  C A R S 2 -Q P C  
 
X  
 
 
 
X  
 
X  
 
 
X  
 
X  
X  
C GI  
X ( 1) 
X ( 1)  
 
 
X ( 2) 
X ( 2) 
X ( 2) 
X  
X ( 2) 
X ( 2) 
X  
 
X  
X  
S R S -2  
 
X  
 
 
 
X  
 
X  
 
 
X  
 
X  
X  
V A B S II  
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
S af et y  m e as u r e m e nts  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S ui ci d alit y ( C -S S R S -C)  
 
X  
 
 
 
 
 
X  
 
 
X  
 
 
 
A d v ers e  e v e nts  
P A E R S s c al e   
 
X  
X  
X  
 
X  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
X  
X  
L a b or at or y t ests ( bl o o d  a n d  uri n e)  
X  
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
X  
 
 
 
Bl o o d  el e ctr ol yt es  m o nit ori n g ( K,  N a)  
( p erf or m e d l o c all y  e x c e pt  at  A S S E) 
X  
 
X  
X  
X  
X  
X (  3) 
X  
X (  3) 
X (  3) 
X  
 
 
 
E C G  
X ( 6) 
 
 
 
 
X ( 5) 
X ( 5) 
X ( 5) 
 
 
X ( 5) 
 
 
 
R e n al  ultr as o u n d  
Sitti n g  a n d st a n di n g  bl o o d  pr ess ur e/ H e art r at e  
X  
X  
 
X  
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
X ( 5) 
X  
 
 
 
B o d y  W ei g ht  a n d  H ei g ht  
X  
X ( 4) 
 
 
X ( 4) 
X ( 4) 
X ( 4) 
X  
X ( 4) 
X ( 4) 
X  
 
 
 
P h a r m a c o ki n eti cs  ( bl o o d s a m pl es) 
 
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
X  
 
 
 
Ot h e r  m e as u r e m e nts  
P e ds Q L  
 
 
 
X  
 
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
W H O Q O L -Br ef   
 
X  
 
 
 
X  
X  
X  
 
 
X  
 
 
 
E Q 5 D -3 L  
 
X  
 
 
 
 
 
X  
 
 
X  
 
 
 
A c c e pt a bilit y  Q u esti o n n air e  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
 
( 1)  C GI-S  o nl y   
( 2) C GI -I  onl y   
( 3)  Pr e s cri b e d  b as e d  o n t h e  cli ni c al  o pi ni o n  of  n e p hr ol o gist  or i n v esti g at or  
( 4)  O nl y  b o d y  w ei g ht  
( 5) R es ults  of t h e  e x a m s h o ul d  b e  a v ail a bl e  at t his  visit   pr es cri pti o n t o  b e  d o n e  at t h e  pr e vi o us  visit   
( 6)  E C G  Tri pli c at e  o nl y  at  A S S E 
 
 
 
 
 
 
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti a l 
  3 2 /2 9 6  
 
 
T a bl e  (4. 2. 2 )  1  – I n v esti g ati o n s c h e d ul e ( c o nti n u e d) 
 
 
 
O p e n l a b el  2 6  w e e k  a cti v e tr e at m e nt  p eri o d  
 
F U  
 
 
W D  
Wit h dr a w al  visit t o  b e  u n d er g o n e 
i n  c as e  of I M P  d efi niti v e 
dis c o nti n u ati o n  or i n  c as e  of t ot al 
wit h dr a w al fr o m t h e st u d y 
w h at e v er t h e  p eri o d  
 
W 0 2 6  
  4 8/ 7 2 h 
W 0 2 6  
  D a y  1 0 
W 0 2 6  
  D a y  1 7 
 
( D 1 9 9) 
W 0 3 0  
W 0 3 4  
W 0 3 8  
W 0 4 2  
W 0 4 6  
W 0 5 2  
 
W e n d  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C o n c o mit a nt tr e at m e nts ( 1) 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
X  
 
X  
I R S 
I M P  all o c ati o n  
 
 
 
 
 
X  
 
X  
 
X  
 
X  
 
X  
 
 
 
 
 
I M P  d efi niti v e  dis c o nti n u ati o n 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X  
I M P  dis p e ns ati o n 
Or al s ol uti o n  v ol u m e  a d a pt ati o n t o  p ati e nt  w ei g ht  
 
 
 
X  
 
X  
X  
X  
X  
X  
 
 
 
 
 
C o m pli a n c e I M P  
 
 
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
 
 
X  
Effi c a c y  m e as u r e m e nts  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C A R S 2 -H F / C A R S 2 -S T )/ C A R S 2-Q P C  
 
 
 
 
 
X  
 
 
X  
 
X  
 
X ( 4) ( 7) 
C GI  
 
 
 
 
 
X ( 6) 
 
 
X  
 
X  
 
X ( 7) 
S R S -2  
 
 
 
 
 
X  
 
 
X  
 
 
 
 X ( 4) ( 7) 
V A B S II  
 
 
 
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
X ( 4) ( 7) 
S af et y  m e as u r e m e nts  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
S ui ci d alit y ( C -S S R S -C)  
 
 
 
 
 
X  
 
 
X  
 
 
 
X  
A d v ers e  e v e nts  
P A E R S s c al e   
X  
 
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
X  
 
X  
 
X  
X  
L a b or at or y t ests ( bl o o d  a n d  uri n e)  
 
 
 
 
 
X  
 
 
X  
 
 
 
X  
Bl o o d  e l e ctr ol yt es  m o nit ori n g ( K,  N a)  
( p erf or m e d l o c all y  e x c e pt at W D)  
X  
X  
X  
X  
X ( 2) 
X  
X ( 2) 
X ( 2) 
X  
 
 
 
X  
E C G  
 
 
 
X ( 5) 
X ( 5) 
X (  ) 
 
 
X ( 5) 
 
 
 
X  
R e n al  ultr as o u n d  
Sitti n g  a n d st a n di n g  bl o o d  pr ess ur e/  H e art r at e  
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
X ( 5) 
X  
 
 
 
X  
X  
B o d y  W ei g ht  a n d  H ei g ht  
 
 
X ( 3) 
X ( 3) 
X ( 3) 
X  
X ( 3) 
X ( 3) 
X  
 
 
 
X  
 
Ot h e r  m e as u r e m e nts  
P e ds Q L  
 
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
 
 
X ( 4) ( 7) 
W H O Q O L -Br ef   
 
 
 
X  
X  
X  
 
 
X  
 
 
 
X ( 4) ( 7) 
E Q 5 D -3 L   
A c c e pt a bilit y  Q u esti o n n air e  
 
 
 
 
 
X  
 
 
 
X  
 
 
 
 
X ( 4) ( 7) 
X ( 7) 
( 1)  I n cl u di n g  n o n-p h ar m a c ol o gi c al t h er a pi es ( ps y c h ot h er a p y  s o ci al s kills tr ai ni n g   b e h a vi o ur al i nt er v e nti o ns   et c) 
 ( 2)   Pr es c ri b e d  b as e d  o n t h e  cli ni c al  o pi ni o n  of  n e p hr ol o gist  or i n v esti g at or 
( 3)  O nl y  b o d y  w ei g ht 
 
( 4)  O nl y t o  b e  u n d er g o n e  aft er t h e l ast I M P i nt a k e  b y  p ati e nts  dis c o nti n ui n g  pr e m at ur el y fr o m t h e st u d y  aft er  W 0 0 0   D a y 1 0 
( 5)  R es ults  of t h e  e x a m s h o ul d  b e  a v ail a bl e  at t his  visit   pr es cri pti o n t o  b e  d o n e  at t h e  pr e vi o us  visit 
( 6)  C GI-I  o nl y 
 
 ( 7) S h o ul d  n ot  b e  d o n e i n  c as e  of st u d y  dis c o nti n u ati o n f or  c o ns e nt  wit h dr a w al 
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  3 3 /2 9 6  
 
F or f urt h er  pr a cti c al  d et ail s,  m et h o ds  of  m e as ur e m e nt  ar e  pr o vi d e d i n s e cti o ns  7,  8 a n d 9.  
F or  or g a nis ati o n al r e as o ns  A S S E,  W 0 0 0,  W 0 1 2,  W 0 2 6,  W 0 3 8  a n d  W 0 5 2  visits  c a n  b e  s plit i n 
s e v er al  d a ys, i n  or d er t o  b e  a bl e t o  c o m pl et e  all t h e st u d y  e v al u ati o ns. 
T h e f oll o wi n g r e c o m m e n d ati o ns s h o ul d  b e f oll o w e d: 
F or  A S S E:  
- E C G,  r e n al  ultr as o u n d  a n d l a b or at or y t ests  c o ul d  b e  p erf or m e d  aft er  A S S E visit d at e 
b ut al w a ys d uri n g t h e r u n i n  p eri o d  a n d r es ults  m ust  b e  a v ail a bl e f or t h e i n cl usi o n  visit 
F or  W 0 0 0,  W 0 1 2,  W 0 2 6, W 0 3 8,  W 0 5 2: 
- C A R S 2  a n d    C GI  st u d y  ass ess m e nts  pl a n n e d  at  t h e  c orr es p o n di n g  visit  s h o ul d  b e 
p erf or m e d  o n t h e s a m e  d a y  
- effi c a c y  e v al u ati o ns  s h o ul d  b e  al w a ys  p erf or m e d  pri or t o  a n y  s af et y  pr o c e d ur e i n  c as e 
b ot h  effi c a c y  e v al u ati o ns  a n d  s af et y  pr o c e d ur es  h a v e  b e e n  pl a n n e d t o  b e  p erf or m e d  o n 
t h e s a m e  d a y,  
- p ar e nts  q u esti o n n air es  ( C A R S    Q P C, S R S 2  a n d  q u alit y  of  lif e  q u esti o n n air es)  a n d 
Vi n el a n d s c al e  c o ul d  b e  c o m pl et e d  o n sit e  wit hi n  3  d a ys  pri or t o t h e  d a y  of t h e  visit, 
- s af et y  e v al u ati o ns  c o ul d  b e  d o n e wit hi n   7 d a ys  pri or t o t h e  visit  d at e.  
F urt h er m or e, t a ki n g i nt o  a c c o u nt l o c al r e g ul ati o n, it is  n ot  c o m p uls or y f or t h e  p ati e nt t o  att e n d 
t h e  visits  W 0 0 0 + 4 8 h/ 7 2 h,  W 0 0 0 + D a y  1 0,  W 0 0 0 + D a y 1 7, W 0 2 6 + 4 8 h/ 7 2 h,  W 0 2 6 + D a y  1 0  a n d 
W 0 2 6 + D a y 1 7  o n sit e. 
I n s u c h  a  c as e t h e f oll o wi n g r e c o m m e n d ati o ns s h o ul d  b e f oll o w e d: 
- 
T h e   pl a n n e d   bl o o d  s a m pli n g  f or   el e ctr ol yt es  ( N a   a n d    K)   at  t h es e   visits    wi ll   b e 
p erf or m e d l o c all y. 
- 
A p h o n e  c o nt a ct    m ust   b e  est a blis h e d   b y  t h e  i n v esti g at or    wit h  t h e   p ati e nt  ( w h e n 
p ossi bl e)  a n d  t h e  p ar e nt(s)/  l e g all y  r e pr es e nt ati v e  or  c ar e gi v er  ( w h e n  a p pli c a bl e)  i n 
or d er t o  c oll e ct  a n y  a d v ers e  e v e nt  at t h es e  visits.  
- 
vit al si g ns  will  b e  c oll e ct e d  at  h o m e  b y  a st u d y  n urs e  w h e n r e q uir e d. 
S p e ci al  c o n d u ct  i n  t h e  c as e  of  d efi niti v e  dis c o nti n u ati o n  of  I M P  d uri n g  t h e  d o u bl e  bli n d 
p eri o d: 
1.  P ati e nt  will  c o m pl et e t h e st u d y e v al u ati o ns  pl a n n e d  at  W D  visit.  
2.  If I M P  d efi niti v e  dis c o nti n u ati o n  o c c urs  pri or t o  W 0 1 2: 
a. p ati e nt   will  att e n d    W 0 1 2  visit  (if  t h er e is  at l e ast  2   m o nt hs  b et w e e n    W D  a n d 
W 0 1 2)   a n d    will   b e   i n vit e d   t o   c o m pl et e    C A R S 2,   S R S -2,    C GI   a n d    A E 
ass ess m e nt  at  W 0 1 2    as  pl a n n e d i n t h e i n v esti g ati o n s c h e d ul e (T a bl e  ( 4. 2. 2)  1). 
b.  p ati e nt    will  at t e n d  t h e n    W 0 2 6   visit   a n d    will   b e  i n vit e d  t h e n  t o   c o m pl et e 
C A R S 2,   S R S -2,    C GI  a n d    A E  ass ess m e nt  at    W 0 2 6  visit  as  pl a n n e d  i n  t h e 
i n v esti g ati o n s c h e d ul e (T a bl e  ( 4. 2. 2)  1). 
3.  If I M P  d efi niti v e  dis c o nti n u ati o n  o c c urs  b et w ee n  W 0 1 2  a n d  W 0 2 6:  
a. p ati e nt  will  att e n d  W 0 2 6 (if t h er e is  at l e ast  2  m o nt hs  b et w e e n  W D  a n d  W 0 2 6) 
a n d    will  b e  i n vit e d  t o  c o m pl et e   C A R S 2,  S R S -2,   C GI  a n d    A E  ass ess m e nt  at 
W 0 2 6  as  pl a n n e d i n t h e i n v esti g ati o n s c h e d ul e (T a bl e ( 4. 2. 2)  1) . 
I n  s u c h  a  c as e,  C A R S 2,  S R S-2,  C GI  e v al u ati o ns  a n d  A E  ass ess m e nts  at  W 0 1 2  a n d  W 0 2 6  will 
b e  c o m pl et e d    O N L Y  if  t h e  p ati e nt    w h o  h as  d efi niti v e l y dis c o nti n u e d  t h e  I M P  d uri n g  t h e 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  3 4 /2 9 6  
 
d o u bl e  bli n d p eri o d,  d o es  n ot r e q uir e  a n i m p ort a nt  m o difi c ati o n  o n  his/ h er  c urr e nt  b a c k gr o u n d 
m e di c al  c ar e (s e e s e cti o n  5. 6. 1. ). 
T h e  c o n d u ct i n t h e  c as e  of  d efi niti v e  dis c o nti n u ati o n  of I M P  d uri n g t h e  d o u bl e  bl i n d  p eri o d is 
s u m m ari z e d i n t h e T a bl e  ( 4. 2. 2)  2. 
T a bl e  (4. 2. 2 )  2 - C o n d u ct i n  c as e  of  d efi niti v e  dis c o nti n u ati o n  of I M P  d u ri n g t h e  d o u bl e  bli n d  p e ri o d  
wit h o ut st u d y  wit h d r a w al  
  
Visit  
( w h e n I M P is 
d efi nit el y 
dis c o nti n u e d)  
W D  
 
(t o  b e  p erf or m e d) 
W 0 1 2  
 
(t o  b e  p erf or m e d) 
W 0 2 6  
 
(t o  b e  p erf or m e d) 
W e n d  
 
(t o  b e  p erf or m e d) 
D 0 1 7  
x  
x  
x  
N A  
W 0 0 4  
x  
x  
x  
N A  
W 0 0 8  
x  
N A  
x  
N A  
W 0 1 2  
x  
N A  
x  
N A  
W 0 1 6  
x  
N A  
x  
N A  
W 0 2 0  
x  
N A  
N A  
X  
W 0 2 6  
x  
N A  
N A  
X  
N A:  N ot  a p pli c a bl e 
 
T h e  m a xi m u m t ot al  v ol u m e  of  bl o o d  c oll e ct e d  p er  p arti ci p a nt  d uri n g t h e  st u d y  will  b e 3 4 m L  
S e e  T a bl e  ( 4. 2. 2)  3 
T a bl e  (4. 2. 2 )  3  – V ol u m e ( m L)  of  bl o o d  c oll e ct e d  p e r  p a rti ci p a nt  d u ri n g t h e st u d y  
 
 
A S S E  
W 0 0 0 
+  4 8/ 7 2 h  
W 0 0 0 
+  D a y  1 0  
W 0 0 0 
+  D a y  1 7  
W 0 0 4 
 
W 0 1 2 
 
W 0 2 6 
 
H a e m at ol o g y  
1  
 
 
 
 
1  
1  
 
Bi o c h e mistr y  
4 
 
 
 
 
2. 5  
2. 5  
 
S er ol o g y  
 
 
 
 
 
 
 
P h ar m a c o ki n eti c  
 
 
 
 
 
1  
1  
 
N a/ K  m o nit ori n g  
1  
1  
1  
1  
1  
1  
1  
 
T O T A L  v ol u m e ( m L)  p e r  visit  
6  
1  
1  
1  
1  
5. 5  
5. 5  
 
 
 
 
 
W 0 2 6 
+  4 8/ 7 2 h  
W 0 2 6 
+  D a y  1 0  
W 0 2 6 
+  D a y  1 7  
W 0 3 0    
W 0 3 8 
 
W 0 5 2 
 
 
 
 
Bi o c h e mistr y  
 
 
 
 
2. 5  
2. 5  
 
 
H a e m at ol o g y  
 
 
 
 
1  
1  
 
 
N a/ K  m o nit ori n g  
1  
1  
1  
1  
1  
1  
 
 
T O T A L  v ol u m e ( m L) p e r  visit  
1  
1  
1  
1  
4. 5  
4. 5  
 
 
 
T O T A L   v ol u m e   ( m L)   p e r 
p a rti ci p a nt  
3 4 
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  3 5 /2 9 6  
 
4. 3.  M e as u r es t o  mi ni mis e  bi as  
T h e f oll o wi n g  m e as ur es  h a v e  b e e n t a k e n t o  a v oi d  bi as es: 
- T his  is  a  r a n d o mis e d,   pl a c e b o -c o ntr oll e d  st u d y  c arri e d   o ut  i n   d o u bl e -bli n d  c o n diti o ns. 
A cti v e tr e at m e nt ( b u m et a ni d e)  a n d  pl a c e b o  or al f or m ul ati o ns  will  h a v e t h e  s a m e  a p p e ar a n c e 
a n d t h e s a m e t ast e.  
- A n I nt er a cti v e  R es p o ns e  S yst e m (I R S)  will  b e  us e d f or t h e tr e at m e nt  all o c ati o n:  b u m et a ni d e 
or  pl a c e b o  will  b e  assi g n e d  at i n cl usi o n ( W 0 0 0)  b y  b al a n c e d (r ati o  1: 1) r a n d o mis ati o n,  wit h 
str atifi c ati o n  o n t h e  c o u ntr y  a n d  o n t h e  p ati e nt  s e x.  T h e  str u ct ur e  r es p o nsi bl e  f or  d esi g ni n g 
a n d  c o nstr u cti n g t h e r a n d o mis ati o n list i n  bli n d  will  b e t h e C e nt er  of  E x c ell e n c e  M et h o d ol o g y 
a n d  V al oris ati o n  of  D at a of I. R.I. S. 
- I n v estig at ors   i n   c h ar g e   of   di a g n osis   s h o ul d   h a v e   a   d e e p   k n o wl e d g e   o n   t h e    A utis m 
Di a g n osti c    O bs er v ati o n   S c h e d ul e,   s e c o n d   e diti o n   ( A D O S -2)   a n d    A utis m    Di a g n osti c 
I nt er vi e w - R e vis e d ( A DI -R)  di a g n osti c t o ols.  
- Tr ai ni n g  s essi o ns  o n ass ess m e nt s c al es  will  b e  or g a ni z e d  for t h e i n v esti g at ors  pri or t o t h eir 
i n v ol v e m e nt  a n d t h eir  p arti ci p ati o n  will  b e  m a n d at or y. 
- I n  or d er t o  m ai nt ai n t h e  d o u bl e-bli n d  c o n diti o ns, t h e  m ai n  effi c a c y  crit eri o n  ( C A R S 2)  will 
b e  ass ess e d  b y  a n  i n d e p e n d e nt  r at er.   T his  r at er    will  n ot  b e  i n v ol v e d    wit h  a n y  as p e ct  of 
m e di c al  m a n a g e m e nt  of t h e  p ati e nt  a n d  will  n ot  h a v e  a c c es s t o  p ati e nt  d at a.  T h e i n d e p e n d e nt 
r at er  will  b e i nstr u ct e d  n ot t o  dis c uss  w h at  a d v ers e  e v e nt (if  a n y) t h e  p ati e nt is  e x p eri e n ci n g 
fr o m his/ h er    m e di c ati o n.  P ri or  t o  b ei n g  e x a mi n e d  b y t h e  i n d e p e n d e nt  r at er,  p ati e nts  a n d 
p ar e nt/l e g al r e pr es e nt ati v e(s)  or  c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e)  will  b e i nstr u ct e d  n ot t o  dis c uss 
w h at   (if   a n y)   a d v ers e   e v e nt 
p ati e nt m a y   b e   e x p eri e n ci n g.    As   f ar   as   p ossi bl e   s a m e 
i n d e p e n d e nt r at er  will  ass ess  C A R S 2 f or  a  gi v e n  p ati e nt  all  al o n g t h e  st u d y (fr o m  W 0 0 0 till 
W 0 5 2  a n d  at l e ast till  W 0 2 6)  a n d,  w h e n  p ossi bl e,  all t h e  p ati e nts f or  a  gi v e n sit e. 
- T h e l a b or at or y  p ar a m et ers  will  b e  p erf or m e d  b y  a  c e ntr al l a b or at or y i n  or d er t o  c e ntr ali z e 
a n d  h ar m o nis e  t h e  d at a,   wit h  t h e  e x c e pti o n  of   N a + / K+  w hi c h  s h o ul d  b e    m o nit or e d al w a ys 
l o c all y w h e n t h e  p ati e nt is  u n d er tr e at m e nt t o  q ui c kl y m a n a g e  P ot assi u m  S u p pl e m e nt ati o n 
w h e n  n e e d e d. 
- I n  a d diti o n  t o  i m m e di at e  l o c al  s af et y r e a di n g f or  s af et y  r e as o ns,  a  c e ntr ali z e d  ass ess m e nt 
will  b e  p erf or m e d f or  e a c h  E C G ( c e ntr al r e a di n g r e p orts f or  E C G  o v err ul e l o c al r e a di n g f or 
i n cl usi o n/ e x cl usi o n/ wit h dr a w al  crit eri a). 
- S a m pl es f or  p h ar m a c o ki n eti c  a n al ysis  will  b e s e nt t o t h e  c e ntr al l a b or at or y  a n d tr a nsf err e d t o 
t h e  ass a y  c e ntr e C e p h a c f or  a n alysis  usi n g  a  v ali d at e d  ass a y    m et h o d.   T h e  ass a y  c e ntr e  i n 
c h ar g e  of  b u m et a ni d e  m e as ur e m e nt  will  b e  pr o vi d e d  wit h t h e tr e at m e nt  c o d es  s o t h at  o nl y 
s a m pl es  fr o m   p ati e nts   b ei n g  tr e at e d    wit h   b u m et a ni d e    will   b e   ass a y e d.    T h e  r es ults   of 
b u m et a ni d e  bl o o d  c o n c e ntr at i o n   will  b e  tr a nsf err e d  fr o m   C e p h a c  t o  t h e  P K  d e p art m e nt  of 
I. R.I. S.  b ef or e t h e  cli ni c al  d at a b as e [ ass o ci at e d t o  st atisti c al  a n al ysis ( A S S E  W 0 2 6  p eri o d)] 
is l o c k e d  a n d  bli n d is  br o k e n.  I n  or d er t o  pr e v e nt  a  bli n d  br e a k,  a d mi nistr ati o n  a n d  s a m pl e 
ti m es   will o nl y  b e  r e c or d e d  o n  t h e  r e q uisiti o n  f or m  a n d  n ot  o n  t h e  el e ctr o ni c   C as e  r e p ort 
F or m  ( e -C R F).   T h e  c e ntr al  l a b or at or y    will  c a pt ur e  d at a  of  t h e  r e q uisiti o n  f or m  a n d    will 
c al c ul at e t h e ti m e  aft er  d os e.  R e al ti m e  aft er  d os e  will  b e tr a nsf err e d t o C e p h a c f or  a nal ys es. 
T h e  P K  d e p art m e nt    will  r e c ei v e  o nl y  r e c o d e d  d at a  (r e c o d e d  p ati e nt  n u m b er).  P K  r es ults 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  3 6 /2 9 6  
 
fr o m C e p h a c a n d r e q uisiti o n f or m  d at a fr o m t h e  c e ntr al l a b or at or y  will  b e tr a nsf err e d t o t h e 
I. R.I. S.  D at a  M a n a g e m e nt  d e p art m e nt  o nl y  aft er  bli n d is  br o k e n. 
- T h e  m ai n  a n al ysis  of t h e  st u d y  c o n c er ns t h e  d o u bl e  bli n d  p eri o d fr o m  W 0 0 0 t o  W 0 2 6  visit. 
T h e  bli n d  will  b e  br o k e n  as  s o o n  as  all  effi c a c y  a n d  s af et y  d at a  c oll e ct e d  d uri n g t his  p eri o d 
ar e  a v ail a bl e  a n d t h e  m a n d at or y st e ps  d efi n e d i n s e cti o n 1 4. 2   “ D at a  M a n a g e m e nt ”  h a v e  b e e n 
p erf or m e d.   N e v ert h el ess,  alt h o u g h t h e  bli n d  will  b e  br o k e n  c e ntr all y b ef or e t h e  e n d  of t h e 
st u d y,   n eit h er   t h e   i n v esti g at ors,   n or   t h e   r at ers,   n or   t h e   p ati e nts /l e g al 
r e pr es e nt ati v es/ c ar e gi v ers,  n or t h e  p ar e nts,  n or t h e l o c al  pr oj e ct  m a n a g ers,  n or t h e  m o nit ors 
will  b e i nf or m e d  of t h e  st u d y tr e at m e nt t a k e n  d uri n g t h e  d o u bl e -bli n d tr e at m e nt  p eri o d  a n d 
of  t h e  st u d y  r es ults  of t h e  first  p eri o d  b ef or e  t h e  d at a b as e l o c k  f or  t h e  w h ol e  st u d y  p eri o d 
( W 0 0 0- W 0 5 2). 
4. 4.  St u d y  p r o d u cts  a n d  bli n di n g s yst e ms  
4. 4. 1.  P r o d u ct s  a d mi nist e r e d 
I n t h e fr a m e  of t his  pr ot o c ol, I M Ps  ar e  S  9 5 0 0 8 ( at t h e  d os e  of  0. 5  m g/ bi d)  a n d  pl a c e b o. 
T h e  I M P  dis p e ns e d   will  b e  a n  or al  f or m ul ati o n  (s ol uti o n  of  0. 5 m g/ m L  of  b u m et a ni d e  or  a 
pl a c e b o  s ol uti o n  wit h t h e  s a m e  a p p e ar a n c e  a n d t ast e).  T his  s ol uti o n  will  b e  a d mi nist er e d wit h 
a  1  m L  gr a d u at e d  pi p ett e.  
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------  
All t h e  p ati e nts  will t a k e  o r all y t h e st u d y t r e at m e nt t wi c e  a  d a y:  
- 
i n t h e  m o r ni n g  at  w a k e u p  
- 
i n t h e  aft e r n o o n,  3  h o u rs  b efo r e  g oi n g t o  b e d  at t h e l at est.  
I n  a n y  c as e  t h e  st u d y  t r e at m e nt    m ust  b e  t a k e n  a r o u n d  1 5    mi n ut es  b ef o r e  a n y  f o o d 
i nt a k e. 
T h e   pi p ett e  c o nt ai ni n g  t h e  o r al  s ol uti o n  s h o ul d   b e  a d mi nist e r e d p r ef e r a bl y  i nt o  t h e 
m o ut h  of t h e  p ati e nt.  
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------  
T h e  v ol u m e  of t h e  or al  s ol uti o n  will  b e  a d a pt e d  a c c or di n g t o  a  b o d y -w ei g ht  b asis f or  p ati e nts 
wit h  a  w ei g ht l o w er t h a n  2 5 K g ( S e e   A p p e n di x  1). 
 
A n  a d a pt ati o n  of t h e  o r al  s ol uti o n  v ol u m e  a c c o r di n g t o t h e  w ei g ht  of t h e  p ati e nts  will  b e 
p e rf o r m e d  d u ri n g t h e st u d y at  visits  W 0 1 2,  W 0 2 6  a n d  W 0 3 8. 
E a c h  tr e at m e nt  dis p e ns e d  t hr o u g h o ut  t h e  st u d y    will  b e  si mil ar  s o  t h at  it  is  n ot  p ossi bl e  t o 
diff er e nti at e t h e st u d y tr e at m e nts ( b u m et a ni d e  or  pl a c e b o).  
- F r o m s el e cti o n t o i n cl usi o n :  p ati e nts  will  n ot t a k e I M P. 
- D u ri n g t h e  d o u bl e -bli n d  p e ri o d  of  6  m o nt hs : fr o m  W 0 0 0 (i n cl usi o n) t o  W 0 2 6  visits 
T h e  first  st u d y tr e at m e nt i nt a k e  will  b e  o n t h e  d a y  of t h e i n cl usi o n  visit i n t h e  aft er n o o n,  3 
h o urs  b ef or e  g oi n g t o sl e e p  at  ni g ht  at t h e l at est. 
 P ati e nts  wit h  a  b o d y  w ei g ht  <  2 5  k g: 
P ati e nts  r a n d o mis e d  i n  t h e  b u m et a ni d e  ar m :  fr o m    W 0 0 0  t o    W 0 2 6  visits    will  t a k e 
0. 0 2  m g/ k g  of  b u m et a ni d e t wi c e  a  d a y  i. e.: 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  3 7 /2 9 6  
 
- 
v ol u m e  of  b u m et a ni d e  or al  s ol uti o n  ( m L)  =  0. 0 4  x  b o d y    w ei g ht  ( k g)  i n  t h e 
m or ni n g  at  w a k e - u p, 
- 
v ol u m e  of  b u m et a ni d e  or al  s ol uti o n  ( m L)  =  0. 0 4  x  b o d y    w ei g ht  ( k g)  i n  t h e 
aft er n o o n,  3  h o urs  b ef or e  g oi n g t o  b e d  at t h e l at est. 
P ati e nts r a n d o mis e d i n t h e  pl a c e b o  ar m: fr o m  W 0 0 0 t o  W 0 2 6  visits  will t a k e  pl a c e b o 
s ol uti o n t wi c e  a  d a y i. e.: 
- 
t h e  v ol u m e  of  pl a c e b o  or al  s ol uti o n  ( m L)  =  0. 0 4  x  b o d y    w ei g ht  ( k g)  i n  t h e 
m or ni n g  at  w a k e - u p, 
- 
t h e  v ol u m e  of  pl a c e b o  or al  s ol uti o n  ( m L)  =  0. 0 4  x  b o d y    w ei g ht  ( k g)  i n  t h e 
aft er n o o n,  3  h o urs  b ef or e  g oi n g t o  b e d  at t h e l at est. 
 P ati e nts  wit h  a  w ei g ht ≥  2 5 k g: 
P ati e nts  r a n d o mis e d  i n  t h e  b u m et a ni d e  ar m :  fr o m    W 0 0 0  t o    W 0 2 6  visits    will  t a k e 
0. 5 m g  of  b u m et a ni d e t wi c e  a  d a y i. e .: 
- 
1 ml  of  b u m et a ni d e  or al s ol uti o n i n t h e  m or ni n g at  w a k e- u p, 
- 
1 ml  of  b u m et a ni d e  or al  s ol uti o n i n t h e  aft er n o o n,  3  h o urs  b ef or e  g oi n g t o  b e d 
at t h e l at est . 
P ati e nts r a n d o mis e d i n t h e  pl a c e b o  ar m : fr o m  W 0 0 0 t o  W 0 2 6  visits  will t a k e  pl a c e b o 
s ol uti o n t wi c e  a  d a y i. e.: 
- 
1 ml  of  pl a c e b o  or al s ol uti o n i n t h e  m or ni n g  at  w a k e- u p, 
- 
1 ml  of  pl a c e b o  or al s ol uti o n i n t h e i n t h e  aft er n o o n,  3  h o urs  b ef or e  g oi n g t o  b e d 
at t h e l at est . 
 
- 
D u ri n g t h e  o p e n l a b el t r e at m e nt  p e ri o d  of  6  m o nt hs: fr o m  W 0 2 6 t o  W 0 5 2  visits 
All  p ati e nts  will  b e tr e at e d  b y  b u m et a ni d e. 
 F or  p ati e nts  wit h  a  w ei g ht  <  2 5  k g: 
Fr o m  W 0 2 6 t o  W 0 5 2  visits,  p ati e nts  will t a k e  0. 0 2  m g/ k g  of  b u m et a ni d e t wi c e  a  d a y: 
- 
t h e  v ol u m e  of  b u m et a ni d e  or al  s ol uti o n ( m L)  =  0. 0 4  x  b o d y  w ei g ht ( k g) i n t h e 
m or ni n g  at  w a k e - u p, 
- 
t h e  v ol u m e  of  b u m et a ni d e  or al  s ol uti o n ( m L)  =  0. 0 4  x  b o d y  w ei g ht ( k g) i n t h e 
aft er n o o n,  3  h o urs  b ef or e  g oi n g t o  b e d  at t h e l at est. 
 F or  p ati e nts  wit h  a  w ei g ht ≥  2 5 k g: 
Fr o m  W 0 2 6 t o  W 0 5 2  visits, t h e  p ati e nts  will t a k e  0. 5  m g  of  b u m et a ni d e t wi c e  a  d a y, 
i n t h e  m or ni n g at  w a k e- u p a n d i n t h e i n t h e  aft er n o o n  3  h o urs  b ef or e  g oi n g t o  b e d  at 
t h e l at est  i. e.: 
- 
1 ml  of  b u m et a ni d e  or al s ol u ti o n i n t h e  m or ni n g  at  w a k e- u p, 
- 
1 ml  of  b u m et a ni d e  or al  s ol uti o n  i n t h e  aft er n o o n,  3  h o urs  b ef or e  g oi n g t o  b e d 
at t h e l at est . 
- D u ri n g t h e  F oll o w -u p  p e ri o d, t h e p ati e nts  will  n ot  b e tr e at e d  wit h I M P.  
T a bl e  ( 4. 4. 1)  1pr o vi d es  a  d es cri pti o n  of t h e I M P( s). 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  3 8 /2 9 6  
 
T a bl e  (4. 4. 1 )  1  – D es c ri pti o n  of t h e I M Ps  
 
 
S 9 5 0 0 8  
Pl a c e b o  
P h ar m a c e uti c al f or m  
Or al s ol uti o n  
Or al s ol uti o n  
U nit  d os a g e  
0. 5  m g/ m L  
1  m L  c orr es p o n ds t o  0. 5  m g  of  b u m et a ni d e  
0 
A p p e ar a n c e,  c ol o ur  
C ol o url ess t o  p al e  y ell o w s ol uti o n 
C ol o url ess t o  p al e  y ell o w s ol uti o n  
C o m p ositi o n  
B u m et a ni d e  0. 5  m g  
S o di u m  m et h yl  p ar a h y dr o x y b e n z o at e  
S o di u m  pr o p yl  p ar a h y dr o x y b e n z o at e  
 
S o di u m  m et h yl  p ar a h y dr o x y b e n z o at e  
S o di u m  pr o p yl  p ar a h y dr o x y b e n z o at e  
 
  
T a bl e  ( 4. 4. 1)  2 a n d T a bl e  ( 4. 4. 1)  3 pr o vi d e  a  d es cri pti o n  of t h e  p a c k a gi n g  of t h e I M Ps. 
T a bl e  (4. 4. 1 )  2  – D es c ri pti o n  of  p a c k a gi n g  of t h e  d o u bl e -bli n d  I M P 
 
N u m b er  of  u nits  of t h e  p h ar m a c e uti c al f or m  p er 
pri m ar y  p a c k a gi n g  
6 0 m L  of  S 9 5 0 0 8  or  pl a c e b o  or al  s ol uti o n i n  a n  a m b er 
gl ass   b ottl e    wit h   p ol y pr o p yl e n e   /   l o w   d e nsit y 
p ol y et h yl e n e  c hil d -r esist a nt  a n d t a m p er-e vi d e nt  c a p 
N u m b er  of  pri m ar y  p a c k a gi n g  p er s e c o n d ar y  p a c k a gi n g  2   b ottl es   of   S 9 5 0 0 8   or   pl a c e b o   p er   b o x    wit h   2 
gr a d u at e d  pi p ett es  of  1 m L  
N u m b er  of  s e c o n d ar y  p a c k a gi n g  p er  p arti ci p a nt  a n d  p er 
tr e at m e nt  p eri o d 
1  b o x  gi v e n  p er  visit  wit h  all o c ati o n  b y t h e I R S  
  
T a bl e  (4. 4. 1 )  3  – D es c ri pti o n  of  p a c k a gi n g  of t h e  o p e n I M P  
 
N u m b er  of  u nits  of t h e  p h ar m a c e uti c al f or m  p er 
pri m ar y  p a c k a gi n g  
6 0 m L  of  S 9 5 0 0 8  or al s ol uti o n i n  a n  a m b er  gl ass  b ottl e 
wit h   p ol y pr o p yl e n e   /   l o w   d e nsit y   p ol y et h yl e n e 
c hil d-r esist a nt  a n d t a m p er-e vi d e nt  c a p 
N u m b er  of  pri m ar y  p a c k a gi n g  p er s e c o n d ar y  p a c k a gi n g  2  b ottl es  of  S 9 5 0 0 8  p er  b o x  wit h  2  gr a d u at e d  pi p ett es 
of  1 m L  
N u m b er  of  s e c o n d ar y  p a c k a gi n g  p er  p arti ci p a nt  a n d  p er 
tr e at m e nt  p eri o d 
1  b o x  gi v e n  p er  visit  wit h  all o c ati o n  b y t h e I R S  
T h e l a b elli n g  of  p a c k a g es  c o m pli es  wit h t h e r e g ul at or y r e q uir e m e nts  of  e a c h  c o u ntr y i n v ol v e d 
i n t h e  st u d y,  as  w ell  as t h e r e c o m m e n d ati o ns i n  A p p e n di x 1 8  of t h e  E ur o p e a n  G ui d e t o  G o o d 
M a n uf a ct uri n g  Pr a cti c e.  
4. 4. 2.  I M P  m a n a g e m e nt 
I M P   will  b e  s u p pli e d  fr o m  t h e    m a n uf a ct uri n g  sit e / U nit é  d’ A p p ui   Cli ni q u e (l es   L a b or at ori es 
S er vi er  I n d ustri e,  9 0 5  r o ut e  d e   S ar a n,  4 5 2 2 0    GI D Y,   F R A N C E).   F or  s o m e  c o u ntri es,  a n 
i nt er m e di at e st or a g e  c h os e n  b y I. R.I. S  will  b e i n v ol v e d i n s u p pl yi n g t h e  c e ntr es. 
T h e I nt er a cti v e  R es p o ns e  S yst e m (I R S)  will tri g g er t h e first s hi p m e nts  of t h e I M Ps  a n d t h e r e -
s u p pli es. 
T h e  I M P    will  t h e n   b e   s e nt   b y  t h e    Cli ni c al   S u p pl y    U nit  ( C S U)   eit h er   dir e ctl y  t o  t h e 
i n v esti g ati o n al  c e nt ers  or t o i nt er m e di at e  st or a g e  c e nt ers  or t o l o c al  p h ar m a ci es  d ep e n di n g  o n 
t h e  g e o gr a p hi c  ar e as  a n d t h e l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nts. 
T h e I M Ps  will  b e s e nt t o t h e i n v esti g at or ( or t o t h e  p h ar m a cists)  w h o  will  a c k n o wl e d g e t h e r e c ei pt 
b y si g ni n g  a n d r et ur ni n g t h e s hi p pi n g f or m.  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  3 9 /2 9 6  
 
I M P r e c ei pt,  dis p e nsi n g  a c c or di n g t o t h e  ex p eri m e nt al  d esi g n  of t h e  st u d y (f or t h e  d es cri pti o n 
of   dis p e nsi n g    m et h o ds,   r ef er   t o   s e cti o n 6. 2 ),   a c c o u nt a bilit y   a n d   c oll e cti o n   ar e   t h e 
r es p o nsi bilit y  of t h e i n v esti g at or  a n d/ or  p h ar m a cist  of t h e  m e di c al i nstituti o n. 
D estr u cti o n  of t h e  I M P is t h e  r es p o nsi bilit y  of t h e  s p o ns or  a n d/ or t h e i n v esti g at or  a n d/ or t h e 
p h ar m a cist  of t h e  m e di c al i nstit uti o n  a c c or di n g t o l o c al  or g a ni z ati o n . 
R e m ai ni n g  tr e at m e nts  ( us e d  a n d   u n us e d  I M Ps)    will  s u bs e q u e ntl y   b e  c oll e ct e d.    A n  I M P 
r e c o v er y a n d d estr u cti o n  f or m  ( R D F)     will  b e c o m pl et e d   b ef or e  s hi p m e nt  of I MP to  t h e 
I nt er m e di at e  st or a g e  sit e  p e n di n g  d estr u cti o n  or  dir e ctl y t o t h e d estr u cti o n  b o d y. D estr u cti o n 
of I M P m a y   b e p ossi bl e ( aft er  dr u g a c c o u nt a bilit y   a n d  s p o ns or a ut h ori z ati o n) w h e n  t h e 
pr o d u ct  h as b e e n us e d ,  h as e x pir e d  or aft e r t he l ast  visit  of t he l ast tr e at e d p ati e nt. 
T h e I M P s h o ul d  b e st or e d i n  a s e c ur e  ar e a  wit h r estri ct e d  a c c ess.  
S p e cifi c  st or a g e  c o n diti o ns,  if  a n y,  ar e    m e nti o n e d   o n  I M P  l a b elli n g  a n d  ar e   d et ail e d  i n 
i n v esti g at or’s  br o c h ur e. 
I M P  m a n a g e m e nt  will  b e  v erifi e d  o n  a r e g ul ar  b asis  b y t h e st u d y  m o nit or. 
T h e i n v esti g at or  a n d/ or t h e  p h ar m a cist  of t h e  m e di c al i nstit uti o n  a n d/ or  a  d esi g n at e d  p ers o n 
fr o m t h eir  st u d y t e a m  m ust  c o m pl et e i n  r e al ti m e  all t h e  d o c u m e nts  pr ovi d e d  b y t h e  s p o ns or 
c o n c er ni n g  I M P    m a n a g e m e nt  (t h er a p e uti c  u nit  tr a c ki n g  f or m  or  a n  e q ui v al e nt  d o c u m e nt). 
T h er a p e uti c  u nit tr a c ki n g f or m,  or  a n  e q ui v al e nt  d o c u m e nt, is t h e s o ur c e  d o c u m e nt t o f ulfil. 
T h e  i n v esti g at or  a n d/ or  t h e  p h ar m a cist  of  t h e    m e di c al  i nstit uti o n  s h o ul d  o nl y  us e  t h e  I M P 
pr o vi d e d f or t h e  p arti ci p a nts i n v ol v e d i n t h e st u d y. 
All  d ef e cts  or  d et eri or ati o n  of I M Ps  or t h eir  p a c k a gi n g  ar e t o  b e r e p ort e d t o t h e st u d y  m o nit or, 
a n d/ or if  a p pli c a bl e t o t h e  I R S.  T h e i n v esti g at or  will  n otif y t h e  m o nit o r  of  all  c o m pl ai nts  s et 
o ut  b y  a  p arti ci p a nt ( c h a n g e  of t ast e,  a p p e ar a n c e …).  
I n  t h e  e v e nt  of  a nti ci p at e d  r et ur n  of  I M Ps  t o  t h e  s p o ns or  ( b at c h  r e c all),  t h e  s p o ns or    will 
pr e p ar e  a n  i nf or m ati o n  l ett er  i nt e n d e d  f or  t h e  i n v esti g at or  a n d/ or  p h ar m a cist  of  t h e   m e d i c al 
i nstit uti o n.  T his l ett er  will  b e s e nt  b y t h e  p ers o n l o c all y r es p o nsi bl e f or t h e st u d y t o  e a c h st u d y 
c e ntr e.    O n  r e c ei pt   of  t h e  l ett er,  t h e  i n v esti g at or  a n d/ or  t h e   p h ar m a cist    will  i d e ntif y  t h e 
p arti ci p a nts i n  p oss essi o n  of t h e  I M P  at t h e  m o m e nt t h e i n ci d e nt  b e c o m es  k n o w n,  b y  usi n g, 
a m o n g  ot h er  t o ols,  t h e  t h er a p e uti c  u nit  tr a c ki n g  f or m,  or  a n  e q ui v al e nt  d o c u m e nt,  a n d   will 
c o nt a ct t h e m i m m e di at el y t o  arr a n g e r et ur n  a n d r e -s u p pl y  of I M P (if r e q uir e d). 
4. 4. 3.  M a n a g e m e nt  of  bli n di n g s yst e ms  
A  c e ntr alis e d I W R S  d e c o di n g s yst e m  will  b e  us e d i n t his st u d y. 
T h e  first  p art  of t h e  st u d y  (fr o m  W 0 0 0 t o  W 0 2 6) is  d o u bl e -bli n d e d i n  w hi c h t h e  p ati e nt, t h e 
i n v esti g at ors,   all   ot h er   sit e   p ers o n n el,   a n d  I. R.I. S.    will   n ot   h a v e   k n o wl e d g e   of   p ati e nt 
tr e at m e nt. 
T h e  bli n d  f or  a n y  st u d y  p arti ci p a nt  s h o ul d  o nl y  b e  br o k e n  b y  t h e  i n v esti g at or  or  a ut h oris e d 
p ers o n if it is  a bs ol ut el y  n e c ess ar y t o  as c ert ai n t h e t y p e  of tr e at m e nt  gi v e n.  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  4 0 /2 9 6  
 
T h e  cir c u mst a n c es  u n d er  w hi c h t h e  c o d e  m a y  b e  br o k e n  ar e  a n y  s eri o us  a d v ers e  e v e nt  a n d/ or 
a n y  s e v er e  m e di c al  c o n diti o n  w h e r e t h e  k n o wl e d g e  of t h e  all o c at e d t r e at m e nt is  n e c ess a r y 
f o r t h e f oll o w  u p  of t h e  p ati e nt. 
All i nf or m ati o n  c o n c er ni n g  a d v ers e  dr u g r e a cti o ns,  dr u g i nt er a cti o ns  a n d t h e  pr o c e d ur e t o  b e 
f oll o w e d i n t h e  e v e nt  of  o v er d os e is  gi v e n i n t h e I n v esti g at or’s  Br o c h ur e f or  b u m et a ni d e  a n d 
t h e  S u m m ar y  of  Pr o d u ct  C h ar a ct eristi cs ( S m PC  B u m et a ni d e, N o v e m b er  2 0 1 7) ( pr o vi d e d  wit h 
t his  pr ot o c ol). 
T h e  pr o c e d ur e t o  b e  f oll o w e d  b y t h e i n v esti g at or  or  a ut h ori z e d  p ers o n is  d et ail e d i n t h e  I R S 
m a n u al. T h e  s yst e m is  a v ail a bl e  2 4  h o urs  a  d a y,  7  d a ys  a  w e e k. If I W R S is  n ot  a v ail a bl e, t h e 
h el p d es k  of t h e I W R S  will  b e  c o nt a ct e d  b y  p h o n e. 
A d diti o n all y,  d e c o di n g  will  b e  p ossi bl e  b y  c alli n g t h e  E m er g e n c y  P h o n e  N u m b er  of I. R.I. S. 
( + 3 3  1  5 5  7 2  6 0  0 0)  7/ 7 d  a n d  2 4/ 2 4 h). 
 
T h e  D M C  m a y  als o  as k f or s p e cifi c  c as es  as f ar  as t h e s af et y  of  p ati e nts is  c o n c er n e d. 
4. 5.  Dis c o nti n u ati o n  of t h e st u d y  
4. 5. 1.  P r e m at u r e  dis c o nti n u ati o n  of t h e st u d y  o r t e m p o r a r y  h alt  
T his  st u d y    m a y   b e  t e m p or aril y   h alt e d   or   pr e m at ur el y   dis c o nti n u e d  at  a n y  ti m e  f or  a n y 
s uffi ci e nt  r e as o n a bl e  c a us e  s u c h  as    D M C  r e c o m m e n d ati o n  or  o c c urr e n c e  of  n e w  s ci e ntifi c 
/ cli ni c al  k n o wl e d g e t h at  m a y j e o p ar dis e t h e  p arti ci p a nts’ s af et y. 
Aft er  h a vi n g  i nf or m e d  t h e  c o or di n at or(s),  t h e  s p o ns or  or  t h e    D at a    M o nit ori n g    C o m mitt e e 
( D M C)   or  t h e  I n d e p e n d e nt    Et hi cs    C o m mitt e e  (I E C)   or  t h e    C o m p et e nt    A ut h oriti es    m a y 
t er mi n at e t h e  st u d y  b ef or e its  s c h e d ul e d t er m.  T w o  c o pi es  of t h e  writt e n  c o nfir m ati o n  will  b e 
d at e d  a n d si g n e d  b y t h e  c o or di n at or(s).  T h e I E Cs  a n d  C o m p et e nt  A ut h oriti e s  will  b e i nf or m e d 
a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o ns. 
If t h e  st u d y is  pr e m at ur el y  dis c o nti n u e d, t h e  o n-g oi n g  p arti ci p a nts  s h o ul d  b e  s e e n  as  s o o n  as 
p ossi bl e  a n d t h e s a m e  ass ess m e nts  as  d es cri b e d i n   S e cti o n  4. 2. 2 sh o ul d  b e  p erf or m e d. 
U n d er  s o m e  cir c u mst a n c es, t h e i n v esti g at or  m a y  b e i nf or m e d  of  a d diti o n al  pr o c e d ur es t o  b e 
f oll o w e d  i n  or d er  t o  e ns ur e  t h at  a d e q u at e  c o nsi d er ati o n  is  gi v e n  t o  t h e  pr ot e cti o n  of  t h e 
p arti ci p a nt ’s i nt er ests. 
I n  c as e  of  st u d y  s us p e nsi o n  (t e m p or ar y  h alt),  t he  st u d y    m a y  r es u m e  o n c e  c o n c er ns  a b o ut 
s af et y,  pr ot o c ol  c o m pli a n c e,  d at a  q u alit y  ar e  a d dr ess e d  a n d  s atisf y  t h e  S p o ns or,  t h e    D at a 
M o nit ori n g    C o m mitt e e  ( D M C),  t h e  I n d e p e n d e nt    Et hi cs    C o m mitt e e  (I E C)  a n d    C o m p et e nt 
A ut h oriti es.  
4. 5. 2.  Dis c o nti n u ati o n  of t h e st u d y i n t h e  e v e nt  of  o bj e cti v e  r e a c h e d  
N ot  a p pli c a bl e. 
4. 6.  S o u r c e  d at a  
T h e f oll o wi n g  d at a  will  b e  c o nsi d er e d  as s o ur c e  d o c u m e nts: 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  4 1 /2 9 6  
 
- 
t h e  p ati e nt’s    m e di c al  fil e  [i n cl u di n g    E C G  tr a ci n g,  r e n al  ultr as o u n d  r e p ort,  cli ni c al 
l a b or at or y r e p orts,  a n d  all  ot h er  p ati e nt’s  e x a mi n ati ons r es ults],  
- 
Di a g n osti c   a n d   St atisti c al    M a n u al   of    M e nt al    Dis or d ers – Fift h    E diti o n  ( D S M -5)  
A p p e n di x  2,  
- 
A D O S 2  p a p er  m o d ul es 
- 
A DI - R  p a p er  m o d ul es 
- 
I nt ell e ct u al   C o effi ci e nt  (I Q) t o  d et er mi n e  t h e   C A R S 2  v ersi o n  t o  b e  us e d  f or  a  gi v e n 
p a ti e nt. If  a n I Q t est  h as  b e e n  p erf or m e d  wit hi n t h e  1 2  m o nt hs  pri or t o  s el e cti o n  a n d it 
is  d o c u m e nt e d i n t h e  sit e, it is  n ot  n e c ess ar y t o  r e p e at t his e v al u ati o n  at  A S S E  f or  a 
gi v e n  p ati e nt.  I n  t h e  fr a m e w or k  of  t his  st u d y  n o  s p e cifi c  r e c o m m e n d ati o n  r e g ar di n g  
t h e t y p e  of I Q t est is  gi v e n t o t h e  cli ni ci a n.  W h e n  n e e d e d,  e a c h  sit e  will  ass ess t h e I Q 
of  a  gi v e n  p ati e nt   wit h  t h e  I Q/ d e v el o p m e nt al  q u esti o ns  t ests   w hi c h  t h e y  us e  i n  t h eir 
us u al  m e di c al  pr a cti c e,  
- 
C hil d h o o d    A utis m    R ati n g   S c al e,   S e c o n d    E diti o n –   St a n d ar d T o ol   ( C A R S 2 -S T)  
( A p p e n di x  3)  or  C hil d h o o d  A utis m  R ati n g  S c al e,  S e c o n d  E diti o n – Hi g h  f u n cti o ni n g 
cli ni c al t o ol ( C A R S 2 -H F)  (A p p e n di x  4 )  a n d  C hil d h o o d  A utis m  R ati n g  S c al e,  S e c o n d 
E diti o n  –  Q u esti o n n air e f or  p ar e nts  a n d  c ar e gi v ers ( C A R S 2 -Q P C)  (A p p e n di x  5 ), 
- 
S o ci al  R es p o nsi v e n ess  S c al e,  S e c o n d  E diti o n  ( S R S - 2) Pr e -s c h o ol  V ersi o n ( A p p e n di x 
6)  
- 
S o ci al  R es p o nsi v e n ess  S c al e,  S e c o n d  E diti o n ( S R S - 2)   S c h o ol  V ersi o n ( A p p e n di x  7) 
- 
C- S S R S -C  ( A p p e n di x  8)  a n d  P A E R S  Cli ni ci a n f or m  ( A p p e n di x  9), 
- 
Vi n el a n d  A d a pt ati v e  B e h a vi o ur  S al es,  S e c o n d  E diti o n ( V A B S II)  ( A p p e n di x  1 0), 
- 
Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n ( C GI)  (A p p e n di x  1 1 ), 
- 
A c c e pt a bilit y  a n d  p al a t abilit y  q u esti o n n air e  ( A p p e n di x  1 2), 
- 
P A E R S Y o ut h f or m  ( A p p e n di x  1 3)  a n d  P A E R S  P ar e nt f or m  ( A p p e n di x  1 4),  
- 
Q u alit y  of lif e  q u esti o n n air es:  P e ds Q L  q u esti o n n air e  ( A p p e n di x  1 5),  W H O Q O L-Br ef . 
( A p p e n di x 1 6 ),  E Q 5 D- 3 L  ( A p p e n di x  1 7), 
- 
P ati e nt’s  di ar y f or st u d y  m e di c ati o n i nt a k e.  
S o ur c e  d at a  a n d  s o ur c e  d o c u m e nts  of  t h e  c e ntr e  s h o ul d  b e  cl e arl y  i d e ntifi e d  i n  a  s p e cifi c, 
d et ail e d  a n d si g n e d  d o c u m e nt  b ef or e t h e  b e gi n ni n g  of t h e st u d y. 
T h e  di a g n osti c  crit eri a  of  “ A utis m  S p e ctr u m    Dis o r d er ”  a c c or di n g  t o  t h e    D S M-5  s h o ul d  b e 
dir e ctl y r e c or d e d i n t h e  p a p er  c o p y  b y i n v esti g at or  a n d  s h o ul d  b e  k e pt i n t h e  p ati e nt’s  m e di c al 
fil e,  t h e n  t h e  s c or es    m ust  b e  e nt er e d  i n  t h e  e-C R F a n d    will  b e  c o nsi d er e d  as  s o ur c e  d at a. 
D S M - 5 s p e cifi ers  m ust  b e  d o c u m e nt e d f or  all st u d y s u bj e cts. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  4 2 /2 9 6  
 
T h e  A D O S - 2 ( L or d,  2 0 1 2) is  a  s e mi-str u ct ur e d,  st a n d ar di z e d  ass ess m e nt  of  c o m m u ni c ati o n, 
s o ci al i nt er a cti o n,  pl a y/i m a gi n ati v e  us e  of  m at eri als  a n d  r estri cti v e  a n d  r e p etiti v e  b e h a vi o urs 
f or i n di vi d u als w h o  h a v e  b e e n r ef err e d  b e c a us e  of  p ossi bl e  a utis m  s p e ctr u m  dis or d ers ( A S D). 
T h e   A D O S -2  is  a  r e visi o n  of  t h e   A D O S,   w hi c h  h a v e  b e e n  r ef err e d  t o  as  t h e  g ol d  st a n d ar d 
o bs er v ati o n al  ass ess m e nt f or  d i a g n osi n g  A S D. 
T h e    A D O S -2   c o nt ai ns  fi v e   ass ess m e nt    m o d ul es.    E a c h    m o d ul e   off ers  st a n d ar d   a cti viti es 
d esi g n e d  t o  eli cit  b e h a vi o urs  t h at  ar e  dir e ctl y  r el e v a nt  t o  t h e  di a g n osis  of   A S D  at  diff er e nt 
d e v el o p m e nt al  l e v els  a n d  c hr o n ol o gi c al  a g es.  I n  t h e  fr a m e w or k   of  t his  st u d y  o nl y  f o ur 
m o d ul es  will  b e  us e d: 
- 
T o d dl er  M o d ul e: f or  us e  wit h t o d dl ers  w h o  ar e  1 2 t o  3 0  m o nt hs  of  a g e  a n d  w h o  d o  n ot 
c o nsist e ntl y  us e  p hr as e s p e e c h  
- 
M o d ul e 1:  f or   us e    wit h   c hil dr e n    w h o   ar e   3 1    m o nt hs   a n d   ol d er   a n d    w h o   d o   n ot 
c o nsist e ntl y  us e  p hr as e s p e e c h  
- 
M o d ul e  2:  f or  us e  wit h  c hil dr e n  of  a n y  a g e  w h o  us e  p hr as e  s p e e c h,  b ut  w h o  ar e  n ot 
v er b all y fl u e nt 
- 
M o d ul e  3: f or  us e  wit h  v er b all y fl u e nt  c hil dr e n  a n d  y o u n g  a d ol es c e nts 
E a c h  A D O S -2  m o d ul e  h as its  o w n  Pr ot o c ol  b o o kl et,  w hi c h  pr o vi d es  or d er  a n d str u ct ur e t o t h e 
a d mi nistr ati o n,  c o di n g  a n d s c ori n g  of t h e  m o d ul e.  
T h e   A D O S -2  is  a  hi g hl y  str u ct ur e d  o bs er v ati o n al  ass ess m e nt  t h at  r e q uir es  s p e cifi c  tr ai ni n g. 
Pr of essi o n als  usi n g t h e  A D O S -2  s h o ul d  h a v e  pri or  e d u c ati o n, tr ai ni n g  a n d  e x p eri e n c e.  W h e n 
usi n g t h e  A D O S -2,  e x a mi n ers  n e e d t o  b e  s uffi ci e ntl y f a mili ar  wit h  t h e  a cti viti es  a n d  c o d es  s o 
t h at t h e y  c a n f o c us t h eir  att e nti o n  o n  o bs er v ati o n  of t h e i n di vi d u al  b ei n g  ass ess e d, r at h er t h a n 
o n  a d mi nistr ati o n  r ul es.    T his  r e q uir es  pr a cti s ce  i n  o bs er v ati o n  a n d  c o di n g,  as    w ell  as  i n 
a d mi nist eri n g t h e  a cti viti es.  
I n  t h e  fr am e w or k  of  t his  st u d y  t h e    A D O S - 2 s h o ul d  b e  c o m pl et e d  b y  a    M e di c al    D o ct or 
( c hil d & a d ol es c e nt  ps y c hi atrist,  n e ur o p a e di atrist) or  b y  a  ps y c h ol o gist f ulfilli n g t h e f oll o wi n g 
r e q uir e m e nts: 
o  e x p eri e n c e d  o n  A S D  a n d  c o- m or bi d  di a g n os es  
o  k n o wl e d g e  o n  c hil d  d e v el o p m e nt  
o  pl a yi n g  a  k e y r ol e  o n t h e  c urr e nt sit e  or g a ni z ati o n  
o  b ei n g i n v ol v e d i n t h e  di a g n osis  of  A S D  p ati e nts  o n  a r e g ul ar  b asis 
o  d e e pl y  k n o wl e d g e  of   A D O S -2  ( h a vi n g  p erf or m e d  a n  offi ci al  tr ai ni n g   will  b e 
pr ef er a bl e)  
o  us e d t o  p erf or m  A D O S- 2 ( or  at l e ast  A D O S - 1)  o n  a r e g ul ar  b asis 
T h e  p a p er    m o d ul es  of    A D O S -2  s h o ul d  b e  k e pt  i n  t h e  p ati e nts’    m e di c al  fil e,  t h e y    will  b e 
c o nsi d er e d  as  s o ur c e  d at a.   S o m e   d at a of  t h e    A D O S -2    will  b e  e nt er e d  i n  t h e  e -C R F.  If 
r etr os p e cti v e   A D O S-2  h as  b e e n  p erf or m e d   wit hi n  t h e  1 2   m o nt hs  pri or  t o s el e cti o n  a n d  it  is 
d o c u m e nt e d i n t h e  sit e, it is  n ot  n e c ess ar y t o r e p e at  A D O S -2  e v al u ati o n  at  A S S E f or  a  gi v e n 
p ati e nt.  
T h e  A DI -R is  a n  e xt e n d e d i nt er vi e w  d esi g n e d t o  eli cit  a  f ull  r a n g e  of i nf or m ati o n  n e e d e d t o 
pr o d u c e  a  di a g n osis  of  a utis m  a n d t o  assist  i n t h e  ass ess m e nt  of r el at e d  dis or d ers  h er e r ef err e d 
t o  as  A S D.  Us e  of t h e  A DI-R i n v ol v es  a n  e x p eri e n c e d  cli ni c al i nt er vi e w er  a n d  a n i nf or m a nt, 
s o m e o n e  w h o is f a mili ar  wit h t h e  c hil d’s  b e h a vi o ur  at t h at  a g e.  A d mi nistr ati o n  of t h e  A DI -R 
r e q uir es   us e   of  its I nt er vi e w   Pr ot o c ol    w hi c h  f o c us es   pri m aril y   o n  t h e  t hr e e   d o m ai ns   of 
f u n cti o ni n g: l a n g u a g e/ c o m m u ni c ati o n;  r e ci pr o c al  s o ci al i nt er a cti o ns  a n d  r estri ct e d,  r e p etiti v e 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  4 3 /2 9 6  
 
a n d  st er e ot y p e d  b e h a vi o urs  a n d i nt er est.  S c ori n g is t h e n  c o n d u ct e d  usi n g t h e  C o m pr e h e nsi v e 
Al g orit h m  F or m. 
I n  t h e  fr a m e w or k   of  t his   st u d y  t h e    A DI-R   c o ul d   b e   c o m pl et e d   b y   a    M e di c al    D o ct or 
( c hil d & a d ol es c e nt   ps y c hi atrist,   n e ur o p a e di atrist)   or   b y  a   ps y c h ol o gist  f ulfilli n g  t h e s a m e 
r e q uir e m e nts  as f or  A D O S- 2  a n d tr ai n e d i n t h e  us e  of (s e mi-) str u ct ur e d i nt er vi e ws. 
T h e  p a p er    m o d ul es  of    A DI -R  s h o ul d  b e  k e pt  i n  t h e  p ati e nts’    m e di c al  fil e,  t h e y    will  b e 
c o nsi d er e d  as  s o ur c e  d at a.  If  pr e vi o us  A DI -R is  a v ail a bl e  ( d o n e  aft er t h e  4 y o  of t h e  p ati e nt) 
a n d  d o c u m e nt e d i n t h e  c e nt er, it is  n o t  n e c ess ar y t o r e p e at t h e A DI -R e v al u ati o n  at  A S S E f or 
a  gi v e n  p ati e nt. 
T h e  p a p er  c o p y  of  t h e   C A R S 2 -S T  or   C A R S 2 -H F    m ust  b e  c o m pl et e d  b y  i n d e p e n d e nt  r at er 
wit h t h e  a d e q u at e  s c or es  a n d  r ati n g j ustifi c ati o ns.  T h e n  s c or es  will  b e  e nt er e d i n t h e  e -C R F. 
C o m pl et e d  p a p er  c o pi es  will  b e  us e d  as  a  s o ur c e  d o c u m e nt  a n d  s h o ul d  b e  k e pt i n t h e  p ati e nt’s 
m e di c al  fil e.   T h e  p a p er  f or m  of  t h e    C A R S 2 -Q P C    m ust  b e  c o m pl et e d  b y  t h e  p ar e nts/l e g al 
r e pr es e nt ati v e  or  c ar e gi v er  ( w h e n  a p pli c a bl e), t h e y  will  b e  k e pt i n t h e  p ati e nts’  m e di c al  fil e 
a n d  will  b e  c o ns i d er e d  as s o ur c e  d at a. 
T h e   p a p er  f or m   of  t h e   S R S - 2 ( pr es c h o ol   or  s c h o ol) m ust   b e  c o m pl et e d   b y   p ar e nt/l e g al 
r e pr es e nt ati v e  or  c ar e gi v er  ( w h e n  a p pli c a bl e)  a n d   will  b e  c o nsi d er e d  as  a  s o ur c e  d o c u m e nt. 
T h e  a ns w ers t o t h e  q u esti o n n air e  wi ll  b e tr a nsf err e d i n t he  e-C R F.  
T h e  p a p er  c o p y  of    C GI    m ust  b e  ass ess e d  b y  i n v esti g at or ,  s h o ul d  b e  k e pt  i n  t h e  p ati e nt’s 
m e di c al fil e  a n d  will  b e  c o nsi d er e d  as s o ur c e  d at a.   Th e n s c or es  will  b e r e c or d e d i n t h e  e -C R F . 
T h e    C -S S R S -C    will  h a v e  t o  b e  c o m pl et e d  b y  i n v esti g at or  o n  p a p er  c o pi es  a n d  t h e n  d at a 
e nt er e d i n t h e  e -C R F.  T h e  p a p er  c o pi es s h o ul d  b e  k e pt i n t h e  p ati e nt’s  m e di c al fil e  a n d  wil l  b e 
c o nsi d er e d  as s o ur c e  d at a.  
T h e  p a p ers  f or ms  of  t h e  P A E R S   will  b e  c o m pl et e d  b y  t h e  p ati e nt  ( w h e n  p ossi bl e)  a n d  t h e 
p ar e nt/l e g al  r e pr es e nt ati v e  or  c ar e gi v er  ( w h e n  a p pli c a bl e)  will  b e  c o nsi d er e d  as  s o ur c e  d at a. 
D at a  c oll e ct e d fr o m  P A E R S  Cli ni ci a n  p a p er f or m  b y t h e i n v esti g at or s h o ul d  b e r e p ort e d i n t h e 
e-C R F.   T h e  p a p er  c o p y  s h o ul d  b e  k e pt  i n  t h e  p ati e nt’s    m e di c al  fil e  a n d  b e  c o nsi d er e d  as 
s o ur c e d at a.  
T h e    V A B S  II    will  h a v e  t o  b e  c o m pl et e d  b y  i n v esti g at or  o n  p a p er  c o pi es.  T h e n  t h e  p a p er 
c o pi es    will  b e  s e nt   t o  I. R.I. S. T h e  d u pli c at e  p a p er  c o pi es  s h o ul d  b e  k e pt  i n  t h e  p ati e nt’s 
m e di c al fil e  a n d  will b e  c o nsi d er e d  as s o ur c e  d at a.  
T h e  a c c e pt a bilit y  a n d  p al at a bilit y  q u esti o n n air e    will  h a v e  t o  b e  c o m pl et e d  b y  t h e  p ati e nt 
( w h e n   p ossi bl e)   a n d   t h e   p ar e nts/l e g all y   a ut h ori z e d   r e pr es e nt ati v e   or   c ar e gi v er   ( w h e n 
a p pli c a bl e)  o n  p a p er  c o pi es.   T h e  d at a    will  b e  tr a nsf err e d  i n  t h e  e -C R F.   T h e  p a p er  c o pi es 
s h o ul d  b e  k ept i n t h e  p ati e nt’s  m e di c al fil e  a n d  will  b e  c o nsi d er e d  as s o ur c e  d at a.  
P e ds Q L,  W H O Q O L -Br ef a n d E Q 5 D- 3 L  q u esti o n n air es  will  b e  c o m pl et e d  b y  p ar e nts/l e g all y 
a ut h ori z e d  r e pr es e nt ati v e  or  c ar e gi v er  ( w h e n  a p pli c a bl e)  o n  p a p er  c o pi es.   T h e  d at a    will  b e 
tr a nsf erre d  i n  t h e  e -C R F.   T h e  p a p er  c o pi es  s h o ul d  b e  k e pt  i n  t h e  p ati e nt’s    m e di c al  fil e  a n d 
will  b e  c o nsi d er e d  as s o ur c e  d at a.  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
 4 4 /2 9 6  
 
5.
S E L E C TI O N  A N D  WI T H D R A W A L  O F  P A R TI CI P A N T S
5. 1.  S el e cti o n  c rit e ri a  
5. 1. 1.  D e m o g r a p hi c  c h a r a ct e risti cs  
1.
M al e  or f e m al e
2.   
A g e d fr o m  2 t o l ess t h a n 7 y e ars  of  a g e
3.
O ut  p ati e nts ( p ati e nts li vi n g i n  a n i nstit uti o n  c a n  b e s el e ct e d)
4.
Li vi n g  wit h t h eir  p ar e nt/l e g al r e pr es e nt ati v e(s)  or  c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e)
T h os e  p ati e nts  w h o  d o  n ot li v e  wit h t h eir  p ar e nt/l e g al r e pr es e nt ati v e(s) (i. e. i nt er n e es
p ati e nts li vi n g i n  a n i nstit uti o n,  p ati e nt li vi n g  wit h  ot h er f a mil y  m e m b er,  et c.)  c a n  b e 
s el e ct e d  i n  t h e  st u d y  if  t h er e is a n  i d e ntifi e d  c ar e gi v er   w h o  c o ul d  a c c o m p a n y  t h e 
p ati e nt  at  e a c h  visit t o t h e  R es e ar c h  C e nt er. I n  s u c h  a  c as e, t h e  c ar e gi v er  will  b e i n 
c h ar g e   t o   c o m pl et e   t h e   pl a n n e d   st u d y   e v al u ati o ns   i nt e n d e d   f or   t h e   p ati e nt 
p ar e nt/l e g al r e pr es e nt ati v e.  
P ati e nt  l e g al  r e pr es e nt ati v e : A n  i n di vi d u al  or  j uri di c al  or  ot h er  b o d y  a ut h oriz e d 
u n d er  a p pli c a bl e l a w t o  c o ns e nt,  o n  b e h alf  of  a  pr os p e cti v e  s u bj e ct, t o t h e  s u bj e ct's 
p arti ci p ati o n i n t h e  cli ni c al tri al.  
P ati e nt  c ar e gi v er : a  p ers o n    w h o  h as  a  d ail y  c o nt a ct  /  a  p ers o n al  c o nt a ct  f or  a 
mi ni m u m  of 5 0 %  of t h e ti m e  p er  w e e k  wit h t h e  p arti ci p a nt  a n d  w h o  k n o ws  hi m/ h er 
f or  at l e ast  o n e  y e ar.  T h e  c ar e gi v er  n e e ds t o  b e t h e s a m e  p ers o n t hr o u g h o ut t h e st u d y 
a n d  n e e ds t o  b e  willi n g t o  att e n d  st u d y  visits,  o v ers e e t h e  p ati e nt’s  c o m pli a n c e  a n d 
r e p ort  o n  p ati e nt’s st at us  as  w ell  as si g n  a n i nf or m e d  c o ns e nt. 
5. 1. 2.  M e di c al  a n d t h e r a p e uti c  c rit e ri a  
5.
Pri m ar y  di a g n osis  of  A utis m  S p e ctr u m  Dis or d er  as p er  D S M -5  crit eri a .
6.
Crit eri a    m et  f or    A S D  o n    A utis m    Di a g n osti c    O bs er v ati o n   S c h e d ul e  ( A D O S-2)  a n d
A utis m  Di a g n osti c I nt er vi e w  R e vis e d ( A DI -R).
-
If  r etr os p e cti v e    A D O S-2  h as  b e e n  ass ess e d    wit hi n  t h e  1 2    m o nt hs  pri or  t o
s el e cti o n  a n d  d o c u m e nt e d i n t h e  c e nt er, it is  n ot  n e c ess ar y t o  r e p e at  A D O S-2
e v al u ati o n  at  A S S E.
-
If  pr e vi o us    A DI-R  is  a v ail a bl e  ( ass ess e d  aft er  t h e  4 y o  of  t h e  p ati e nt)  a n d
d o c u m e nt e d i n t h e  c e nt er, it is  n ot  n e c ess ar y t o  r e p e at t h e  A DI - R e v al u ati o n  at
A S S E.
7.
C GI ( Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n) -S e v erit y r ati n g s c or e   ≥  4.
8.
A bs e n c e  of  a n y  cli ni c all y  si g nifi c a nt  a b n or m alit y li k el y t o i nt erf er e  wit h t h e  c o n d u ct
of t h e st u d y,  b as e d  o n t h e j u d g m e nt  of t h e i n v esti g at or.
5. 1. 3.  I nf o r m e d  co ns e nt 
O bt ai n e d  as d es cri b e d  i n S e cti o n  1 3 of t h e pr ot o c ol. 
5. 2.  N o n -sel e cti o n   c rit e ri a 
5. 2. 1.  G e n e r al   c rit e ri a 
9.
A bs e n c e  of    writt e n  i nf or m e d  ass e nt  of  t h e  p ati e nt (f or  t h os e  p ati e nts  a bl e  t o  gi v e
ass e nt) .

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  4 5 /2 9 6  
 
1 0.  
A bs e n c e  of    writt e n  c o ns e nt  of  o n e  or  t h e  t w o  p ar e nts/l e g al  r e pr es e nt ati v e(s)    a n d 
c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e)   a c c or d i n g t o l o c al r e g ul ati o n. 
1 1.  
P ar e nts/l e g al  r e pr es e nt ati v e(s)  or  c ar e gi v er  ( w h e n  a p pli c a bl e)  u n a bl e t o  c o p e  wit h t h e 
st u d y  c o nstr ai nts. 
1 2.  
P ati e nts  n ot  a bl e  t o  f oll o w  t h e  st u d y  ass ess m e nts  d efi n e d  b y  t h e  pr ot o c ol,    wit h  t h e 
e x c e pti o n   of   s elf -r ati n g   q u esti o n n air es    whi c h    will   b e   ass ess e d   b y   p ar e nt/l e g al 
r e pr es e nt ati v e  or  c ar e gi v er( w h e n  a p pli c a bl e)  f or  t h os e  pati e nts  u n a bl e  t o  c o m pl et e 
t h e m. 
1 3.  
P ati e nts  p arti ci p ati n g  i n  a n ot h er  st u d y  at  t h e  s a m e  ti m e  or  h a vi n g  p arti ci p at e d  i n 
a n ot h er  st u d y  wit h  m e di ci n al  pr o d u ct  wit hi n t h e  3  m o nt hs  pri or t o i n cl usi o n  ( p ati e nts 
p arti ci p ati n g t o  d at a  c oll e cti o n r e gist er  c a n  b e s el e ct e d) . 
1 4.  
P ati e nts  h a vi n g  alr e a d y  b e e n tr e at e d  b y  b u m et a ni d e  f or  A S D  wit h o ut  cli ni c al  b e n efit 
a c c or di n g t o i n v esti g at or’s  o pi ni o n. 
1 5.  
( A) P ati e nts  h a vi n g  alr e a d y  b e e n i ncl u d e d i n t h e st u dy. 
1 6.  
P ati e nts   h a vi n g   a   first   d e gr e e   r el ati v e   li vi n g   i n   t h e   s a m e   h o m e   a n d   alr e a d y 
p arti ci p ati n g ( alr e a d y i n cl u d e d) i n t h e st u d y . 
5. 2. 2.  M e di c al  a n d t h e r a p e uti c  c rit e ri a  
R el at e d t o t h e st u di e d  dis e as e  
1 7.  
K n o w n  m o n o g e ni c s y n dr o m e ( Fr a gil e  X,  R ett  S y n dr o m e, list  n ot  e x h a usti v e) 
R el at e d t o  ot h e r  ps y c hi at ri c  c o n diti o ns  
1 8.  
P ati e nts  h a vi n g  a  hi g h  s ui ci d al ris k  a c c or di n g t o t h e i n v esti g at or j u d g e m e nt  or  h a vi n g 
att e m pt e d  a  s ui ci d e i n t h e  pr e vi o us  3  m o nt hs  b as e d  o n i nf or m ati o n  o bt ai n e d  d uri n g t h e 
i n v esti g at or i nt ervi e w. 
1 9.  
A n y  ot h er  ass o ci at e d  ps y c hi atri c  c o n diti o n li k el y t o i nt erf er e  wit h t h e  c o n d u ct  of t h e 
st u d y  a n d/ or r e q uiri n g t h e  us e  of  a f or bi d d e n  c o n c o mit a nt  ps y c h otr o pi c  m e di c ati o n. 
R el at e d t o  mis c ell a n e o us  c o n diti o ns  
2 0.  
C hr o ni c  h e p ati c  dis e as es  as  a ut oi m m u n e  h e p at itis;  c hr o ni c  h e p atitis  A,  B,  C;  cirr h osis; 
Wils o n’s  dis e as e;  pri m ar y  s cl er osi n g  c h ol a n gitis;  n o n -al c o h oli c  f att y  li v er  dis e as e; 
al p h a 1- a ntitr y psi n  d efi ci e n c y (list  n ot  e x h a usti v e). 
2 1.  
C hr o ni c r e n al  d ysf u n cti o n. 
2 2.  
C hr o ni c  c ar di a c  d ysf u n cti o n. 
2 3.  
K n o w n  h y p ers e nsiti vit y t o s ul p h o n a mi d e, t hi a zi d es  d eri v at e,  b u m et a ni d e  a n d/ or  a n y  of 
t h e  e x ci pi e nts. 
2 4.  
( B) A n y   ot h er  s e v er e,   u n c o ntr oll e d   or  c hr o ni c  c o n diti o n  i n c o m p ati bl e    wit h  st u d y 
tr e at m e nt  or li k el y t o i nt erf er e  wit h t h e  c o n d u ct  of t h e st u d y [e. g.  n e o pl asi c,  n e ur ol o gi c 
(su c h  as   u n c o ntr oll e d  e pil e ps y ; e pil e ps y  is  c o nsi d er e d  as   u n c o ntr oll e d  i n  c as e   of 
e pil e pti c  s ei z ur e  o c c urr e n c e  t h at  r e q uir es  a n y  a nti -e pil e pti c  tr e at m e nt    m o difi c ati o ns 
d uri n g  t h e  s cr e e ni n g  p eri o d,  p ul m o n ar y,    m et a b oli c  a n d  di g esti v e  dis or d ers,  k n o w n 
h y p er uri c e mi a), list  n ot  e x h a usti v e ]. 
R el at e d t o  p r e vi o us  a n d  c o n c o mit a nt t r e at m e nts  
2 5.  
( A) P ati e nt    wit h   u nst a bl e   ps y c h ot h er a p y,   b e h a vi o ur al,   c o g niti v e   or   c o g niti v e -
b e h a vi o ur al t h er a p y.  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  4 6 /2 9 6  
 
“ u nst a bl e ”  m e a ns:  
•  st art e d  or st o p p e d  d uri n g s el e cti o n  p eri o d (i. e. i n t h e  m o nt h  pri or t o i n cl usi o n) 
•  pl a n n e d t o  b e  si g nifi c a ntl y  m o difi e d  d uri n g t h e  d o u bl e  bli n d tr e at m e nt  p eri o d 
(i n t er ms  of t y p e  of t h er a p y  or i n t er ms  of t h er a p y r h yt h m). 
- Pl a n n e d  cl assi c  i nt err u pti o ns  d uri n g  t h e  d o u bl e  bli n d  p eri o d  ( e g  s u m m er 
v a c ati o ns)  ar e  n ot  c o nsi d er e d  as  a n  e x cl usi o n  crit eri o n. 
- P ati e nts   h a vi n g   n o   ps y c h ot h er a p y,   b e h a vi o ur al,   c o g niti v e   or   c o g niti v e -
b e h a vi o ur al t h er a p y  ar e  n ot  c o nsi d er e d  as  a n  e x cl usi o n  crit eri o n  b ut t h es e 
p ati e nts   w o n’t  b e  a bl e  t o  st art  o n e  d uri n g  s el e cti o n  p eri o d  (i n  t h e    m o nt h 
pri or t o i n cl usi o n)  a n d  d uri n g t h e  d o u bl e  bli n d tr e at m e nt  p eri o d. 
Alt er n ati v e  i nt er v e nti o ns  ( h y p er b ari c  o x y g e n,  s e cr eti n,  c h el ati o n,  e x cl usi o n  di ets  n ot 
j ustifi e d  b y  m e di c al r e as o ns)  ar e f or bi d d e n  all  al o n g t h e st u d y. 
 
2 6.  
P ati e nt   r e q uiri n g   c o n c o mit a nt   ps y c h otr o pi c    m e di c ati o n   ( e x c e pti o ns   r e p ort e d ,   Se e 
S e cti o n   6. 3). 
2 7.  
( A) P ati e nts r e q uiri n g  c o ntr ai n di c at e d  m e di c ati o ns ( n o n -e x h a usti v e list):  
- C hr o ni c   a d mi nistr ati o n   of   n o n -st er oi d al   a nti-i nfl a m m at or y   dr u gs: ris k   of    N S AI Ds 
n e p hr ot o xi cit y i n cr e as e d  
- n o n- r e p ol arisi n g   n e ur o m us c ul ar   bl o c ki n g   a g e nts: h y p o k ali e mi a   i n cr e as e s t h e 
s e nsiti vit y t o  n o n-r e p ol arisi n g  n e ur o m us c ul ar  bl o c ki n g  a g e nts 
- Di git alis  gl y c osi d es: Ris k  of  di git alis t o xi cit y  s e c o n d ar y t o h y p o k ali e mi a ( a n d  p ossi bl y 
h y p o m a g n es e mi a)  
- A nti arr h yt h mi cs: Ris k  of  c ar di ot o xi cit y ( Q T  pr ol o n g ati o n, t ors a d es  d e  p oi nt e,  c ar di a c 
arr est) s e c o n d ar y t o h y p o k ali e mi a ( a n d  p ossi bl y  h y p o m a g n es e mi a)  
- A nti h y p ert e nsi v e   a g e nts   ( A n gi ot e nsi n   II   r e c e pt ors   a nt a g o nists,    A n gi ot e nsi n 
C o n v erti n g    E n z y m e   I n hi bit ors)      a n d    m e di ci n al   pr o d u cts   i n d u ci n g   p ost ur al 
h y p ot e nsi o n ( e. g. tri c y cli c  a nti d e pr ess a nts): I n cr e as e d ris k  of  p ost ur al  h y p ot e nsi o n 
- P ot assi u m  d e pl eti n g  a g e nts  s u c h  as  ot h er  di ur eti cs,  l a x ati v es  (r ef er  t o  s e cti o n 6. 3 
Pr e vi o us   a n d   c o n c o mit a nt   tr e at m e nts),   c hr o ni c   hi g h   d os es   of    mi n er al o   a n d 
gl u c o c orti c oi ds,  a m p h ot eri ci n  B: T h e  p ot assi u m  d e pl eti n g  eff e ct  of  b u m et a ni d e  m a y 
b e i n cr e as e d  b y  ot h er  p ot assi u m  d e pl eti n g  a g e nts ( ot h er  di ur eti cs, l a x ati v es …)  
- A mi n o gl y c osi d es: O t ot o xi c   a n d   n e p hr ot o xi c   eff e cts   of   a mi n o gl y c osi d es    m a y   b e 
i n cr e as e d  b y  c o n c o mit a nt  a d mi nistr ati o n  of  b u m et a ni d e 
- Pr o b e n e ci d: D e cr e as e d  b u m et a ni d e  eff e cti v e n ess.   Pr o b e n e ci d  h as  b e e n  d e m o nstr at e d 
t o  pr o d u c e  a  d os e r el at e d i n hi biti o n  of  b u m et a ni d e i n d u c e d  n atri ur esis 
- I o di n at e d  c o ntr ast  pr o d u cts: Ris k  of r e n al i ns uffi ci e n c y  d u e t o d e h y dr ati o n pr o v o k e d  b y 
a  c o n c o mit a nt  a d mi nistr ati o n  of  b u m et a ni d e 
- Lit hi u m: B u m et a ni d e  r e d u c es  lit hi u m  cl e ar a n c e  r es ulti n g  i n   hi g h  s er u m  l e v els   of 
lit hi u m 
- Hi g h  d os es  of  Vit a mi n  D ( >  1 0 0  0 0 0 I U/ 3  m o nt hs) r e c ei v e d  as  a  s u p pl e m e nt:  Ris k  of 
n e p hr o c al ci n osis 
- D es m o pr essi n: I n cr e as e d ris k  of s e v er e  h y p o n atr e mi a 
5. 3.  I n cl usi o n  c rit e ri a 
2 8.  
P ati e nt still f ulfilli n g  all t h e s el e cti o n  crit eri a  
2 9.  
C A R S 2 ( S T  or  H F) -  T ot al r a w s c or e  ≥  3 4 
3 0.  
S R S - 2 [ p ar e nt r e p ort- pr e -s c h o ol  or s c h o ol  a g e  v ersi o n]  ≥   6 6 T-S c or e  
Pr es c h o ol  v ersi o n:  A  T -s c or e  of  6 6  c orr es p o n ds t o  a  T ot al  R a w s c or e  of  8 3 t o  8 4 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  4 7 /2 9 6  
 
S c h o ol  v ersi o n:  A  T -s c or e  of  6 6  c orr es p o n ds t o  a  T ot al  R a w  s c or e  of 7 3 t o  7 5 f or 
m al e  p ati e nts  a n d  a  T ot al  R a w s c or e  of  6 6 t o  6 8 f or f e m al e  p ati e nts) 
3 1.  
P ati e nt   r es p e cti n g    w as h   o ut   p eri o ds   f or   f or bi d d e n  tr e at m e nts,   c o nsi d eri n g  t h es e 
tr e at m e nts  w er e  n ot  or  p o orl y  eff e cti v e  w h e n  a p pli c a bl e. 
5. 4.  E x cl usi o n  c rit e ri a  
3 2.  
A n y  n o n- s el e cti o n crit eri o n  w hi c h  c o ul d  h a v e  a p p e ar e d  aft er t h e s el e cti o n  visit  
3 3.  
P ati e nts  h a vi n g  alr e a d y  b e e n tr e at e d  b y  b u m et a ni d e f or  A S D ( wit h  cli ni c al  b e n efit)  b ut 
st o p p e d i n l ess t h a n  3  m o nt h  pri or t o i n cl usi o n 
3 4.  
 ( C) A n y  cli ni c all y  si g nifi c a nt  a b n or m alit y  d et e ct e d  d uri n g  s cr e e ni n g  p eri o d  t h at  is 
li k el y t o i nt erf er e  wit h t h e st u d y  c o n d u ct  or  e v al u ati o n:  
- 
p h ysi c al  e x a mi n ati o n,  
- 
r e n al   ultr as o n o gr a p h y   es p e ci all y   u ni q u e   ki d n e y,   r e n al   h y p o pl asi a,   r e n al 
d ys pl asi a,  n e p hr o c al ci n osis,  r e n al  h y p er e c h o g e ni cit y, l oss  of c orti c o m e d ull ary 
diff er e nti ati o n (list  n ot  e x h a usti v e)  
- 
E C G l o n g  Q T i nt er v al ( Q T C F   ≥   4 6 0 ms), 
- 
l a b or at or y t est  es p e ci all y: 
 
h y p o k al a e mi a ( K < 3. 5 m E q/ L), 
 
 Cli ni c all y r el e v a nt  h y p er c al ci uri a.  
I n  c as e  of  a b n or m al  uri n ar y  c al ci u m/ cr e ati ni n e  r ati o  t h at    m a y  b e  t h e 
e x pr essi o n  of  a  cli ni c all y  r el e v a nt  h y p er c al ci uri a,  a  r et est  s h o ul d  b e 
p erf or m e d  as  s o o n  as  p ossi bl e.  B as e d  o n t h es e  r es ults, t h e i n v esti g at or 
s h o ul d  h a v e  a  dis c ussi o n  wit h t h e l o c al  p a e di atri c  n e p hr ol o gist i n  or d er 
t o  ass ess  w h et h er it  c orr es p o n ds t o t h e  pr es e n c e  of  a  cli ni c all y r el e v a nt 
h y p er c al ci uri a  a c c or di n g  t o  t h eir  cli ni c al  j u d g m e nt  ( b as e d  o n  br o a d er 
s o ur c es i n cl u di n g ris k f a ct ors,  m e di c al  hist or y,  cli ni c al  e x a mi n ati o n  a n d 
ot h er  bi ol o gi c al  p ar a m et ers).  
 
p ositi v e f or  h e p atitis  A  or  h e p atitis  B  s er ol o g y  n ot  e x pl ai n e d  b y 
a  v a c ci n ati o n  or  b y  a  p ast  r es ol v e d  i nf e cti o n,  p ositi v e  f or  h e p at itis   C 
s er ol o g y 
 
3 5.  
 ( A) Cli ni c all y  r el e v a nt   n e p hr o p at h y a c c or di n g  t o  i n v esti g at or’s  cli ni c al  j u d g m e nt 
( b as e d  o n  br o a d er  s o ur c es i n cl u di n g ris k f a ct ors,  m e di c al  hist or y,  cli ni c al  e x a mi n ati o n 
a n d  bi ol o gi c al  p ar a m et ers). 
3 6.  
e G F R  ≤  9 0    m L/ mi n/ 1. 7 3 m²  ( esti m at e d  gl o m e r ul ar  filtr ati o n  r at e, S c h w art z  f or m ul a 
2 0 0 9) . 
3 7.  
S e v er e el e ctr ol yt e  i m b al a n c e t h at  is  li k el y  t o  i nt erf er e    wit h t h e  st u d y  c o n d u ct  or 
e v al u ati o n. 
3 8.  
P ati e nt    w h o  h as  a  c urr e nt  s ui ci d e  ris k  a c c or di n g  t o  t h e  i n v esti g at or  ( b as e d  o n  t h e 
i nf or m ati o n   o bt ai n e d   d uri n g  t h e   e v al u ati o n   of  t h e    C-S S R S -C  ( C hil dr e n   v ersi o n) 
B as eli n e/ S cr e e ni n g:  “s ui ci d al i d e ati o n ”  p art, it e m  4  or  5 is  “ y es ” i n  “ 6  m o nt hs ”  p art) . 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  4 8 /2 9 6  
 
5. 5.  A d diti o n al i nf o r m ati o n  r e c o r d e d  at t h e s el e cti o n/i n cl usi o n  visit  
T h e f oll o wi n g  a d diti o n a l  ass ess m e nts  will  b e r e c or d e d  at t h e s el e cti o n  visit: 
­ I nf or m ati o n  o n  pr e vi o us  or  c o n c o mit a nt  ps y c h ol o gi c al  t h er a p y  ( d et ails  o n  t h e 
t y p e  of t h er a p y,  n u m b er  of  h o urs  p er  w e e k), if  a n y. 
­ I nf or m ati o n  o n  pr e vi o us  ps y c h otr o pi c tr e at m e nt, if  a n y. 
5. 6.  P a rti ci p a nt  wit h d r a w al  
5. 6. 1.  Wit h d r a w al  c rit e ri a  
Pr e m at ur e  dis c o nti n u ati o n  of  I M P d uri n g  t h e  d o u bl e  bli n d  tr e at m e nt  p eri o d  ( W 0 0 0 - W 0 2 6) 
d o es  n ot  m e a n t h at t h e  p arti ci p a nt  pr e m at ur el y st o ps t h e  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. 
I n t h e  c as e  of  p r e m at u r e  dis c o nti n u ati o n  of  I M P  d u ri n g t h e  d o u bl e  bli n d  p e ri o d  a n d, if 
t h e  p ati e nt d o es  n ot  r e q ui r e  a n  i m p o rt a nt  m o difi c ati o n  o n  his/ h e r  c u r r e nt  b a c k g r o u n d 
m e di c al  c a r e,  h e/s h e  will  b e i n vit e d t o  c o m pl et e C A R S 2,  S R S -2,  C GI e v al u ati o ns a n d  A E  
ass ess m e nt  f o r    W 0 1 2  (if   dis c o nti n u ati o n o c c u rs  p ri o r  t o W 0 1 2)   a n d    W 0 2 6   visit   as 
pl a n n e d i n t h e i n v esti g ati o n s c h e d ul e ( S e cti o n  4. 2. 2 ). 
I m p ort a nt  m o difi c ati o n  of  c urr e nt  m e di c al  c ar e is  d efi n e d  as f oll o ws:  
- 
N e wl y i niti at e d f or m al  b e h a vi o ur al,  c o g niti v e  or  c o g niti v e -b e h a vi o ur al t h er a p y 
- 
I n cr e as e/ d e cr e as e    w e e kl y   pr es cri b e d   h o urs   > 2 5 %   of   b e h a vi o ur al,   c o g niti v e   or 
c o g niti v e- b e h a vi o ur al t h er a p y 
- 
N e wl y i niti at e d  or r e c e ntl y  c h a n g e d  p h ar m a c ot h er a p y:  
o  I ntr o d u cti o n  of  a  ps y c h otr o pi c    m e di c ati o n  ( c o nsi d er e d  as  f or bi d d e n  i n  t h e 
st u d y, s e cti o n 6. 3)  
o  I ntr o d u cti o n  or  d os e i n cr e as e  of  a n  a nti ps y c h oti c 
o  I ntr o d u cti o n  or  d os e i n cr e as e  of  A D H D tr e at m e nt 
T h e f oll o wi n g  crit eri a  will l e a d t o  a  pr e m at ur e  dis c o nti n u ati o n  of I M P:  
- 
S er u m  p ot assi u m l e v els  <  3 m E q/ L   
- 
A n y s ui ci d e  att e m pt,  w h at e v er its s e v erit y  
- 
Hi g h  s ui ci d al ris k,  a c c or di n g t o i n v esti g at or's j u d g m e nt  or  wit h  a  s ui ci d al i d e ati o n  of  4  or 
5  o n  C- S S R S - C 
- 
N e p hr o c al ci n osis  o bs er v e d  at t h e r e n al  ultr as o u n d  
- 
O c c urr e n c e  of s ei z ur e(s)  
o  i n  a  p ati e nt  wit h o ut  a n y  m e di c al  hist or y of s ei z ur e.  
o  or i n  a  p ati e nt  wit h  a  m e di c al  hist or y  of  s ei z ur e if t his r e q uir e  a n y  m o difi c ati o n  of 
t h e  o n- g oi n g  a nti-e pil e pti c tr e at m e nt.  
- 
A n y s y m pt o ms  or si g ns  of  p ot e nti al r e n al f u n cti o n f ail ur e.  
- 
e G F R  ≤  8 0 m L/ mi n/ 1. 7 3 m² ( esti m at e d  gl o m er ul ar filtr ati o n r at e,  S c h w art z f or m ul a  2 0 0 9). 
- 
Cli ni c all y  r el e v a nt  n e p hr o p at h y  a c c or di n g  t o  i n v esti g at or’s  cli ni c al  j u d g m e nt  ( b as e d  o n 
br o a d er   s o ur c es   i n cl u di n g   ris k   f a ct ors,    m e di c al   hist or y ,   cli ni c al   e x a mi n ati o n a n d 
bi ol o gi c al  p ar a m et ers).  
- 
Cli ni c all y r el e v a nt  h y p er c al ci uri a.  
I n  c as e  of  a b n or m al  uri n ar y  c al ci u m/ cr e ati ni n e  r ati o  t h at    m a y  b e  t h e  e x pr essi o n  of  a 
cli ni c all y r el e v a nt  h y p er c al ci uri a,  a r et est s h o ul d b e  p erf or m e d  as  s o o n  as  p ossi bl e.  B as e d 
o n  t h es e  r es ults,  t h e  i n v esti g at or  s h o ul d   h a v e   a   dis c ussi o n    wit h  t h e  l o c al   p a e di atri c 
n e p hr ol o gist  i n  or d er  t o  ass ess    w h et h er  it  c orr es p o n ds  t o  t h e  pr es e n c e  of  a  cli ni c all y 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  4 9 /2 9 6  
 
r el e v a nt  h y p er c al ci uri a  a c c or di n g  t o  t h eir  cli ni c al  j u d g m e nt  ( b as e d  o n  br o a d er  s o ur c es 
i n cl u di n g   ris k f a ct ors,    m e di c al   hist or y,   cli ni c al   e x a mi n ati o n   a n d   ot h er   bi ol o gi c al 
p ar a m et ers).  
A d diti o n al  uri n ar y  r et est(s)  a n d  ot h er  a p pr o pri at e  e x a ms  s h o ul d  b e  p erf or m e d  if  t h e y 
j u d g e t h e m  as r el e v a nt f or t h e  p ati e nt’s s af et y.  
- 
A bs e n c e  of  2  c o ns e c uti v e  pl a n n e d  el e ctr ol yt es  m o nit ori n g  a n al ysis. 
- 
A bs e n c e  of  2  c o ns e c uti v e  pl a n n e d  uri n ar y  m o nit ori n g  a n al ysis. 
- 
O c c urr e n c e   of    Q T   pr ol o n g ati o n  ( Q T C F ≥   4 8 0 ms ),  t ors a d e   d e   p oi nt e   a n d   v e ntri c ul ar 
arr h yt h mi a .  E v e n if  a  1 2-l e a d  E C G r e a di n g  a n d i nt er pr et ati o n  will  b e  c e ntr alis e d,  a l o c al 
ass ess m e nt of E C G  e x a ms is n e c ess ar y  f or  d et e cti o n  of   m e di c al  ur g e n ci es  a n d   m ust  b e 
e n cl os e d  i n  t h e  s o ur c e  d at a.   C e ntr al  r e a di n g  r e p orts  f or   E C G  o v err ul e  l o c al  r e a di n g  f or 
i n cl usi o n/ e x cl usi o n/ wit h dr a w al  crit eri a. 
- 
O c c urr e n c e   of   a   n e w   ps y c hi atri c   or   ot h er    m e di c al   c o n diti o ns  l e a di n g  t o   n e c ess ar y 
a d mi nistr ati o n  of f or bi d d e n  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  or li k el y t o i nt erf er e  wit h t h e  c o n d u ct 
of t h e st u d y. 
- 
A n y   e v e nt   or   cir c u mst a n c es   r el at e d   or   u nr el at e d   t o   t h e   tr e at m e nt   j ustif yi n g   t h e 
dis c o nti n u ati o n  of tr e at m e nt i n t h e i n v esti g at or’s  o pi ni o n  (i n cl u di n g tr e at m e nt  f ail ur e i. e. 
l a c k  of  effi c a c y). 
- 
M aj or   d e vi ati o n  t o   pr ot o c ol  if  it  i nt erf er es    wit h  t h e   st u d y   e v al u ati o ns   a n d/ or  if  it 
j e o p ar dis es  p arti ci p a nt’s  s af et y,  e. g.  a n y    m e di c al  e v e nt  r e q uiri n g  a d mi nistr ati o n  of  a n 
u n a ut h oris e d  c o n c o mit a nt tr e at m e nt (s e e s e cti o n   6. 3). 
Ot h er  crit eri a  f or  pr e m at ur e  dis c o nti n u ati o n  of  I M P  a n d  f or  pr e m at ur e   wit h dr a w al  fr o m  t h e 
st u d y: 
- 
L ost -t o-f oll o w  u p. 
- 
A n y   n o n- m e di c al   cir c u mst a n c es   l e a di n g   t o   p ati e nt    wit h dr a w al   ( e. g.   ass e nt/ c o ns e nt 
wit h dr a w al) . 
I nf or m ati o n t o  b e  c oll e ct e d  d uri n g t h e l ast  visit  of t h es e  p arti ci p a nts is  gi v e n i n  S e cti o n 5. 6. 2 . 
T h es e  f oll o w -u p    m o d aliti es  ar e   us e d  t o  e ns ur e  t h e  effi c a c y  a n d  s af et y  e v al u ati o n   of  all 
p arti ci p a nts  w h o r e c ei v e d t h e I M P.  
S p e ci al  c o n d u ct i n  c as e  of  g astr oi nt esti n al s y m pt o ms  a n d  w ei g h t l oss 
If t h e  p ati ent  e x p eri e n c es  di g esti v e  s y m pt o ms  ( ≥  3 li q ui d  st o ols  p er  d a y  a n d/ or  ≥  3  v o mits 
p er  d a y) or  di g esti v e  s y m pt o ms    wit h  a    w ei g ht  l oss  gr e at er  t h a n  5 %,  t h e  st u d y  tr e at m e nt 
s h o ul d  b e t e m p or aril y i nt err u pt e d.  S u c h  a n i nt err u pti o n  will l ast  4 8 h/ 7 2 h o urs. 
I n  s u c h  a  cas e  a  m o nit ori n g  of   K +,   N a +   m ust  b e  d o n e l o c all y pri or t o  st u d y  tr e at m e nt  r e -
i ntr o d u cti o n.  F urt h er  el e ctr ol yt es  f oll o w  u p    will  b e l o c all y d o n e  a c c or di n g  t o  t h e  cli ni c al 
o pi ni o n  of t h e  m e di c al  d o ct or. 
If t h es e s y m pt o ms  ar e  p ersist e nt f oll o wi n g  7 2 h o urs, t h e  st u d y tr e at m e nt s h o ul d b e d efi nit el y 
wit h dr a w n. 
5. 6. 2.  P r o c e d u r e  
T h e  i n v esti g at or    m ust   n otif y  t h e  s p o ns or   of  st u d y    wit h dr a w als   b y   e nt eri n g   d at a   of  t h e 
wit h dr a w al  visit i n t h e  e -C R F.  T h e i n v esti g at or  m ust  r e c or d t h e r e as o n  a n d t h e  e x a ct  d at e  of 
t h e  pr e m at ur e  dis co nti n u ati o n fr o m t h e  st u d y i n t h e  e -C R F. If  m or e t h a n  o n e r e as o n is  gi v e n, 
t h e i n v esti g at or  m ust i n di c at e t h e  m ai n r e as o n. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  5 0 /2 9 6  
 
I n  c as e  of  pr e m at ur e  dis c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y  a  wit h dr a w al  visit  will  b e  d o n e  as s o o n  as 
p ossi bl e  aft er t h e l ast  d os e i nt a k e  a n d  wit hi n  o n e  w e e k  at t h e l at est  
I n  t h e   c as e   of   pr e m at ur e    wit h dr a w al   of  I M P   d u e  t o   a n   a d v ers e   e v e nt  ( e v e nt  r e q uiri n g 
i m m e di at e   n otifi c ati o n   or   n ot),  t h e  i n v esti g at or    m ust    m a k e   e v er y   eff ort  t o   c oll e ct  t h e 
i nf or m ati o n  r el ati n g  t o  t h e   o ut c o m e   of  t h e   e v e nt.  If n e c ess ar y,  t h e  i nf or m ati o n    will   b e 
c oll e ct e d  aft er w ar ds (s e e  s e cti o n 8. 9 ).  T his i nf or m ati o n is  r e c or d e d i n t h at  p art  of t h e  e-C R F 
w hi c h  c o n c er ns  a d v ers e  e v e nts. If t h e i n v esti g at or  c a n n ot  c oll e ct t h e i nf or m ati o n fr o m  a  visit, 
h e/s h e  m ust  c oll e ct it fr o m t h e  d o ct or  e ns uri n g t h e f oll o w- u p  of t h e  p arti ci p a nt. 
If t h e  st u d y is  st o p p e d / tr e at m e nt is  dis c o nti n u e d  as  a r es ult  of  a n  e v e nt r e q uiri n g i m m e di at e 
n otifi c ati o n, t h e  pr o c e d ur e  d es cri b e d i n  S e cti o n   8. 9. 2. 5 is t o  b e i m pl e m e nt e d. 
T h e  dis p ositi o ns t o  b e t a k e n  aft er t h e I M P  dis c o nti n u ati o n  ar e  d es cri b e d i n  S e cti o n   6. 5. 
5. 6. 3.  L ost t o f oll o w -u p  
W h e n  t h e  i n v esti g at or  h as  n o  n e ws  of  t h e  p arti ci p a nt,  h e/s h e    m ust    m a k e  e v er y  eff ort  t o 
c o nt a ct  hi m/ h er  a n d  his/ h er  p ar e nts/l e g al r e pr es e nt ati v e(s)  a n d  c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e)  or 
a  p ers o n  ar o u n d t h e m  ( p h o n e  c alls, l ett ers i n cl u di n g  r e gist er e d  o n es …  et c.), t o  est a blis h t h e 
r e as o n f or t h e  dis c o nti n u ati o n  of I M P a n d t o  s u g g est t h e  p arti ci p a nt  c o m es t o  a n  e n d - of-st u d y 
visit. If  all t h es e  att e m pts t o  c o nt a ct t h e  p arti ci p a nt  f ail, t h e i n v esti g at or  c a n t h e n  d e cl ar e t h e 
p arti ci p a nt  “l ost  t o  f oll o w -u p ”.   T h e  i n v esti g at or  s h o ul d  d o c u m e nt  all  t h es e  att e m pts  i n  t h e 
c orr es p o n di n g  m e di c al fil e. 
6.  T R E A T M E N T  O F  P A R TI CI P A N T S  
6. 1.  I M P  a d mi nist e r e d 
D uri n g t h e r u n i n  a n d t h e f oll o w  u p  p eri o ds  p ati e nts  will  n ot r e c ei v e I M P. 
D u ri n g  t h e  t r e at m e nt  p e ri o d  (f r o m  W 0 0 0  t o  W 0 5 2),  t h e  p ati e nt  will  t a k e  o r all y  t wi c e  a 
d a y: 
- i n t h e  m o r ni n g  at  w a k e-u p  
- i n t h e  aft e r n o o n,  3  h o u rs  b ef o r e  g oi ng t o  b e d  at  ni g ht  at t h e l at est  
t h e f oll o wi n g  v ol u m e  of t h e  or al s ol uti o n: 
F or  p ati e nts  wit h  a  w ei g ht  <  2 5 k g: 
- 
T h e  v ol u m e ( m L)  =  0. 0 4  x  b o d y  w ei g ht ( k g) t wi c e  p er  d a y  fr o m i n cl usi o n t o  W 0 5 2 
F or  p ati e nts  wit h  a  w ei g ht   ≥  2 5 k g: 
- 
1  ml t wi c e  p er  d a y fr o m i n cl usi o n t o  W 0 5 2 
T h e st u d y tr e at m e nt s h o ul d  b e t a k e n  at l e ast  1 5  mi n ut es  b ef or e  a n y f o o d i nt a k e. 
T h e  first  st u d y  tr e at m e nt  i nt a k e   will  t a k e  pl a c e  i n  t h e  aft er n o o n  at  t h e  l at est  3  h o urs  b ef or e 
g oi n g t o  b e d  at  ni g ht  of t h e i n cl usi o n  visit  d a y.  
T h e l ast I M P i nt a k e  will t a k e  pl a c e i n t h e  m or ni n g  of t h e  d a y  of t h e s c h e d ul e d  visit. 
T h e  d es cri pti o n  of t h e I M P is  d et ail e d i n  S e cti o n   4. 4. 1. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  5 1 /2 9 6  
 
6. 2.  I M Ps  dis p e nsi n g 
D o u bl e  bli n d t r e at m e nt  p e ri o d: IM P  b o x  dis p e nsi n g  will  o c c ur  at  W 0 0 0 ( 1  Kit  A),  W 0 0 4 ( 1 
Kit  A),  W 0 0 8 ( 1  Kit  A),  W 0 1 2 ( 1  Kit  A),  W 0 1 6 ( 1  Kit  A),  W 0 2 0 ( 1  Kit  A).  T h e  kit  n u m b er  of 
Kit  A  will st art  b y 2 0 X X X X a n d t h e l a b el  will  b e or a n g e . 
O p e n l a b el s af et y  e xt e nsi o n  p e ri o d:  I M P  b o x  dis p e nsi ng  will  o c c ur  at W 0 2 6    ( 1    Kit    B), 
W 0 3 0 ( 1  Kit  B),  W 0 3 4 ( 1  Kit  B),  W 0 3 8 ( 1  Kit  B),  W 0 4 2 ( 1  Kit  B),  W 0 4 6 ( 1  Kit  B).  T h e  kit 
n u m b er  of  Kit  B  will st art  b y 2 2 X X X X a n d t h e l a b el  will  b e bl u e . 
T h e  Kit  n u m b er(s)  will  b e  gi v e n t o  p ati e nt  a c c or di n g t o  n u m b er(s)  all o c at e d  b y  I R S  ( pl e as e 
s e e  d et ails i n I R S  m a n u al). 
T h e  d et a c h a bl e  p orti o n  of t h e l a b el  o n t h e  I M P  b o x  m ust  b e  st u c k  b y t h e i n v esti g at or  o n  a n 
I M P  l a b el  c oll e cti o n  f or m  or  o n  t h e  pr es cri pti o n  f or m    w h er e  t h e  I M Ps  ar e  dis p e ns e d  b y  a 
p h ar m a cist.  
6. 3.  P r e vi o us  a n d  c o n c o mit a nt t r e at m e nts  
T his  is  a  p a e di atri c  st u d y,  tr e at m e nts  a d mi nistr at e d  t o  t h e  p ati e nts  s h o ul d  b e  i n -l a b el  or 
r e c o m m e n d e d  as  p er l o c al  c ar e  g ui d eli n es. 
F or bi d d e n  a n d  c o ntr ai n di c at e d  m e di c ati o ns 
C o ntr ai n di c at e d   m e di c ati o ns  ( d u e  t o  s af et y  r e as o ns)   w er e  list e d  i n  n o n-s el e cti o n  crit eri a 2 7. 
W h e n  a p pli c a bl e,  c o nsi d eri n g  t h es e  tr e at m e nts    m a y  n ot  b e  or  p o orl y  b e  eff e cti v e  f or  t h e 
p ati e nt, t h e  w as h o ut  p eri o d  b ef or e i n cl usi o n s h o ul d  b e  of 3  w e e ks . 
Ps y c h otr o pi c tr e at m e nts  a n d tr e at m e nts li k el y t o i nt erf er e  wit h t h e C N S f u n cti o n  m a y  b y t h eir 
a cti vit y i nt erf er e  wit h t h e st u d y  e v al u ati o ns, t h es e  ar e f or bi d d e n.  
W h e n  a p pli c a bl e,  c o nsi d eri n g  t h es e  tr e at m e nts    m a y  n ot  b e  or  p o orl y  b e  eff e cti v e  f or  t h e 
p ati e nt, t h e  w as h o ut  p eri o d  b ef or e i n cl usi o n is t h e f oll o wi n g: 
- 
B e n z o di a z e pi n es  wit h  m e di u m  or s h ort  h alf- lif e: 3  w e e ks  
- 
B e n z o di a z e pi n es  wit h l o n g  h alf- lif e: 4  w e e ks  
- 
A nti ps y c h oti cs: 4  w e e ks  
- 
Sti m ul a nts: 3  w e e ks  
E x c e pti o n: M et h yl p h e ni d at e,  At o m o x eti n e,  G u a nf a ci n e  st a biliz e d f or  at l e ast  4  w e e ks  pri or t o t h e 
i n cl usi o n  a n d  n ot  pl a n n e d t o  b e  m o difi e d  or st o p p e d  d uri n g t h e  W 0 0 0-W 0 2 6  p eri o d . 
Tr e at m e nts  wit h s p e ci al  w ar ni n g  a n d  pr e c a uti o n  of  us e  
- 
N S AI Ds  c o ul d  b e  e x c e pti o n all y  a d mi nist er e d  at t h e l o w est  p ossi bl e  d os e  a n d  d uri n g  a 
p eri o d  n ot  e x c e e di n g  2  c o ns e c uti v e  d a ys  f or  t h e  p ati e nts    w h o  d o  n ot  r es p o n d  t o 
p ar a c et a m ol. D uri n g t his  p eri o d t h e st u d y tr e at m e nt s h o ul d  b e t e m p or aril y i nt err u pt e d. 
- 
Vit a mi n  D s u p pl e m e nt ati o n ,  w h e n r e q uir e d, s h o ul d  n ot  e x c e e d  1 0 0  0 0 0 I U/ 3  m o nt hs. 
- 
B e n efit ris k  ass ess m e nt  s h o ul d  b e t a k e n i nt o  a c c o u nt  b ef or e  pr es cri bi n g  a  n e p hr ot o xi c 
a n d/ or  ot ot o xi c  dr u g  c o n c o mit a ntl y t o  b u m et a ni d e.  
- 
L a x ati v es  ar e f or bi d d e n  e x c e pt  os m oti c l a x ati v es  s u c h  as  P ol y et h yl e n e  gl y c ol. D os a g e 
s h o ul d  b e i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  S m P c  of t h e  dr u g.  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  5 2 /2 9 6  
 
Aft er  h a vi n g  r ul e d  o ut  a  c o nsti p ati o n  c a us e d  b y  or g a ni c  c o n diti o ns,  e d u c ati o n  s h o ul d 
b e t h e first st e p i n tr e at m e nt ( di et ar y  c h a n g es: i n cr e as e d i nt a k e  of fl ui ds  a n d fi b er …). 
A ut h ori z e d  m e di c ati o ns  
T o  r eli e v e   p ai n   a n d  f e v er   d uri n g  t h e  st u d y   P A R A C E T A M O L  s h o ul d   b e   pr ef err e d  (s e e 
N S AI Ds s p e ci al  w ar ni n g).  
M el at o ni n e is  a ut h oris e d f or sl e e p  ai d.  
 
L i g ht  g as  s e d ati o n  us e d  t o  p erf or m  t h e  r e q uir e d  st u d y  s af et y  e x a ms  is  n ot  c o nsi d er e d  as 
f or bi d d e n  c o n c o mit a nt tr e at m e nt. 
6. 4.  I M P  c o m pli a n c e 
St u d y    m e di c ati o n  t a k e n  b y  e a c h  p arti ci p a nt    m ust  b e  r e c or d e d  t o g et h er    wit h  c orr es p o n di n g 
ti m es i n t h e  p ati e nt’s  di ar y f or st u d y  m e di c ati o n i nt a k e  pr o vi d e d  b y t h e i n v esti g at or. 
T h e  n u m b er  of  or al s ol uti o n f or m ul ati o n  d os es t a k e n  b y t h e  p arti ci p a nt is t o  b e  c o u nt e d  b y t h e 
i n v esti g at or  or  a  d esi g n at e d  p ers o n  fr o m  his/ h er  t e a m  a n d  r e c or d e d  i n  t h e  el e ctr o ni c  c as e 
r e p ort ( e- crf) f or m  a n d t h er a p e uti c  u nit tr a c ki n g f or m  or  e q ui v al e nt  d o c u m e nt. 
If t h e  p arti ci p a nt,  p ar e nts/l e g al r e pr es e nt ati v e(s)  or  c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e)  di d  n ot  bri n g 
b a c k  t h e  p ati e nt’s  di ar y  f or  st u d y    m e di c ati o n  a n d/ or  t h e  li q ui d  b ottl e/s  dis p e ns e d  at  t h e 
pr e vi o us   visit,  t h e  i n v esti g at or    m ust   esti m at e  t h e   n u m b er   of   I M P   d os es  t a k e n   b y  t h e 
p arti ci p a nt   si n c e   t h e   pr e vi o us   visit,   b y   q u esti o ni n g   hi m/ h er   or   his/ h er   p ar e nts/l e g al 
r e pr es e nt ati v e(s)  or  c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e). 
T h e  c o m p li a n c e  will  b e  ass ess e d fr o m t h e  m et h o d  d es cri b e d  a b o v e  a n d fr o m t h e  q u esti o ni n g 
of t h e  p arti ci p a nt  or  p ar e nts/l e g al r e pr es e nt ati v e(s)  or  c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e).  
6. 5.  Dis c o nti n u ati o n  of t h e I M P  
I n  c as e  of  dis c o nti n u ati o n  of  t h e  I M P  b ef or e    W 5 2,  t h e  p arti ci pa nts’  tr e at m e nt  is  l eft  t o  t h e 
p h ysi ci a n’s  dis cr eti o n.   
S p e cifi c r ul es  m a y  b e f oll o w e d i n s o m e  c o u ntri es  a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o n. 
7.  A S S E S S M E N T  O F  E F FI C A C Y  
7. 1.  Effi c a c y  m e as u r e m e nts   
Effi c a c y  m e as ur e m e nts  p erf or m e d  d uri n g t h e st u d y  ar e i n di c at e d i n  T a bl e  ( 4. 2. 2)  1. 
T h e  effi c a c y  ass ess m e nts  ar e t h e f oll o wi n g:  
- C hil d h o o d  A utis m  R ati n gs  S c al e,  S e c o n d  e diti o n ( C A R S 2) 
- Cli ni c al  Gl o b al I m pr essi o n ( C GI)  
- S o ci al  R es p o nsi v e n ess  S c al e,  S e c o n d  e diti o n ( S R S - 2) 
- Vi n el a n d  A d a pt ati v e  B e h a vi o ur  S al es,  S e c o n d  E diti o n ( V A B S II) 
7. 2.  M et h o ds  a n d  m e as u r e m e nt ti m es  
T h e C hil d h o o d    A utis m    R ati n gs  S c al e,  S e c o n d  e diti o n  ( C A R S 2) ( S c h o pl er,  2 0 1 0) is  t h e 
m ai n  effi c a c y  crit eri o n.  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  5 3 /2 9 6  
 
I n  or d er  t o    m ai nt ai n  t h e  d o u bl e  bli n d  c o n diti o ns,  t h e    C A R S 2  s h o ul d  b e  c o m pl et e d  by  a n 
i n d e p e n d e nt  r at er,  e. g.  a n i n di vi d u al q u alifi e d  t o  p erf or m   C A R S 2  e v al u ati o n w h o  is    m as k e d 
fr o m  a s u bj e ct's  d at a i n  or d er t o  mi ni mi z e  bi as. 
I n t h e fr a m e w or k  of t his st u d y t h e i n d e p e n d e nt r at er  c o ul d  b e: 
- a  m e di c al  d o ct or:  c hil d  &  a d ol es c e nt  ps y c hi atrist  or  n e ur o -p a e di atri ci a n  
-  a  cli ni c al  ps y c h ol o gist /  h e alt h  pr of essi o n al  wit h: 
o  a  d et ail e d  k n o wl e d g e  a n d  e x p eri e n c e  of  A S D  a n d  c hil d  d e v el o p m e nt 
o  w h o  pl a ys  a  k e y r ol e i n t h e  c urr e nt sit e  or g a ni z ati o n  of t h e t e a m 
o  a n d is i n v ol v e d i n t h e  di a g n osis  of  A S D  p ati e nts  o n  a r e g ul ar  b asis 
o  a n d  w h o  h as  a  d et ail e d  k n o wl e d g e  a n d  e x p eri e n c e  of  A D O S- 2 ( c ertifi c ati o n  pr ef er a bl e)  
o  w h o  p erf or ms  A D O S- 2 ( or  at l e ast  A D O S - 1)  o n  a r e g ul ar  b asis 
A    m a n d at or y  tr ai ni n g  f or    C A R S 2    will   b e   p erf or m e d  f or  i n d e p e n d e nt  r at ers   b ef or e  t h eir 
i n v ol v e m e nt i n t h e  st u d y.  O nl y  r at ers  w h o  h a v e  s u c c essf ull y  c o m pl et e d t his tr ai ni n g  will  b e 
i n v ol v e d i n t h e tri al.  T h e  ai m is t o  pr o vi d e  a n  h o m o g e n e o us tr ai ni n g  a n d  c o m m o n r ati n g r ul es 
o n t his t o ol i n  or d er t o  mi ni mi z e  bi as r el at e d t o i n di vi d u al r ati n g  v ari a bilit y.  
T h e  C A R S 2 is  a  1 5 it e m r at e d i nstr u m e nt t h at  will  b e  ass ess e d:  
- At I n cl usi o n  
-  D uri n g t h e  D o u bl e  Bli n d tr e at m e nt  p eri o d  at:  W 0 0 4,  W 0 1 2,  W 0 2 6  visits 
-  D uri n g t h e  O p e n  L a b el tr e at m e nt  p eri o d  at:  W 0 3 8,  W 0 5 2  visits 
- At    W e n d   visit   or at  t h e    wit h dr a w al   visit  i n  c as e   of   pr e m at ur e    wit h dr a w al  aft er   visit 
W 0 0 0 + D a y 1 0 
As f ar  as  p ossi bl e  s a m e i n d e p e n d e nt r at er  will  ass ess  C A R S 2 f or  a  gi v e n  p ati e nt  all  al o n g t h e 
st u d y (fr o m  W 0 0 0 till  W 0 5 2  a n d  at l e ast till  W 0 2 6)  a n d,  w h e n  p ossi bl e,  all t h e  p ati e nts f or  a 
gi v e n sit e. 
T h e  C A R S 2 i n cl u d es t hr e e f or ms: 
- C hil d h o o d    A utis m    R ati n g   S c al e,   S e c o n d    E diti o n -St a n d ar d    V ersi o n   ( C A R S 2 -S T)  
w hi c h  s h o ul d  b e  us e d f or  a ss essi n g  p ati e nts  wit h  o v er all I Qs  ≤  7 9,  w h o  h a v e  n ot a bl y 
i m p air e d  c o m m u ni c ati o n,  or  w h o  ar e  y o u n g er t h a n  6  y e ars  of  a g e r e gar dl ess  of t h eir 
esti m at e d I Q.  
- C hil d h o o d  A utis m  R ati n g  S c al e,  S e c o n d  E diti o n -Hi g h  F u n cti o ni n g  V ersi o n  ( C A R S 2 -
H F)  is  us e d t o  ass ess  pati e nts  wit h  esti m at e d  o v er all  I Qs  ≥  8 0,  w h o  h a v e  r el ati v el y 
g o o d  v er b al s kills  a n d  w h o  ar e  a g e d  6  or  ol d er. 
- Q u esti o n n air e  f or  P ar e nts  or   C ar e gi v ers  ( C A R S 2 -Q P C)  is  a n  u ns c or e d  q u esti o n n air e 
pr o vi d e d  f or  a c q uiri n g i nf or m ati o n  fr o m  p ar e nts/l e g al  r e pr es e nt ati v e(s)  or  c ar e gi v er 
( w h e n   a p pli c a bl e)   f or   s u bs e q u e nt   us e   b y   pr of essi o n als    m a ki n g    C A R S 2-S T   or 
C A R S 2 -H F r ati n gs.  
T h e  c h oi c e  of t h e  C A R S 2 f or m (st a n d ar d  v ersi o n  or  hi g h f u n cti o ni n g  v ersi o n)  a p pli c a bl e f or  a 
gi v e n  p ati e nt  will  b e  b as e d  o n: 
- t h e  a g e  of t h e  p atie nt 
- t h e I Q  of t h e  p ati e nt: If  a I Q  h as  b e e n  p erf or m e d  wit hi n t h e  1 2  m o nt hs  pri or t o s el e cti o n, it is 
n ot  n e c ess ar y  t o r e p e at t h e I Q t est  at  A S S E. 
I n    m a ki n g  r ati n gs,  i n d e p e n d e nt  r at er  s h o ul d  c o m p ar e  t h e  p ati e nt’s  b e h a vi o ur   wit h  t h at  of  a 
t y pi c all y  d e v el o pi n g i n di vi d u al  of t h e  s a m e  a g e.  W h e n  b e h a vi o urs  ar e  o bs er v e d t h at  ar e  n ot 
t y pi c al  f or  a n  i n di vi d u al   of  t h e  s a m e  a g e,  t h e n  t h e   p e c uli arit y,  fr e q u e n c y,  i nt e nsit y  a n d 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  5 4 /2 9 6  
 
d ur ati o n  of  t h es e  b e h a vi o urs  s h o ul d  b e  c o nsi d er e d.    All  b e h a vi o ur  s h o ul d  b e  r at e d    wit h o ut 
r e co urs e t o  c a us al  e x pl a n ati o n. 
R ati n g  v al u es f or  e a c h  of t h e  1 5  C A R S 2 -S T/ C A R S 2 -H F it e ms r a n g e fr o m  1 t o  4.  G e n er all y,  a 
r ati n g   v al u e   of   1  i n di c at es  t h at   a n  i n di vi d u al   b e h a vi o ur  is    wit hi n   n or m al  li mits  f or   a n 
i n di vi d u al  of  t h at  a g e,    w h er e as  a  v al u e  of  4  i n di cat es  t h at  t h e  i n di vi d u al’s  b e h a vi o ur  is 
s e v er el y  a b n or m al  f or  s o m e o n e  of t h at  a g e.  F or  e a c h it e m, t h e i n d e p e n d e nt  r at er  will  r e c or d 
n ot es  w hi c h j ustif y t h e r ati n gs.  T h e r ati n g  v al u es  ar e s u m m e d t o  pr o d u c e  a  T ot al s c or e. 
T h e Cli ni c al  Gl o b al  I m p r essi o n  S c al e  ( C GI) ( G u y,  1 9 7 6) will  b e  ass ess e d  b y t h e  m e di c al 
d o ct or; 
T h e  C GI s c al e r at es:  
- T h e  s e v erit y  of  ill n ess  ( Cli ni c al    Gl o b al  I m pr essi o ns – S e v erit y  ( C GI -S)):  at   S el e cti o n, 
I n cl usi o n,  W 0 1 2,  W 0 2 6,  W 0 5 2,  W e n d  visits  or  at t h e  wit h dr a w al visit i n  c as e  of  pr e m at ur e 
wit h dr a w al  
- T h e    Gl o b al  I m pr o v e m e nt  ( Cli ni c al    Gl o b al  I m pr essi o n – Gl o b al  I m pr o v e m e nt  ( C GI -I))  i n 
c o m p aris o n  wit h  
•  p ati e nt’s  c o n diti o n  at  i n cl usi o n  f or      W 0 0 0 + D a y  1 7,    W 0 0 4,    W 0 0 8,    W 0 1 2,    W 0 1 6, 
W 0 2 0,    W 0 2 6,    W 0 3 8,    W 0 5 2   or   at   t h e    wit h dr a w al   visit   (i n   c as e   of   pr e m at ur e 
wit h dr a w al  d uri n g t h e  d o u bl e  bli n d  or  wit h dr a w al  d uri n g  o p e n l a b el tr e at m e nt  p eri o d ) 
•  p ati e nt’s  c o n diti o n  at    W 0 2 6  f or    W 0 3 8,    W 0 5 2  or  at  t h e   wit h dr a w al  visit  (i n  c as e  of 
pr e m at ur e  wit h dr a w al  d uri n g t h e  o p e n l a b el tr e at m e nt  p e ri o d) 
•  f or  W e n d  visit:  
o  p ati e nt’s  c o n diti o n  c o m p ar e d t o  W 0 5 2 f or  p ati e nts  c o m pl eti n g t h e st u d y  
o  p ati e nt’s   c o n diti o n   c o m p ar e d   t o    Wit h dr a w al   visit   f or   p ati e nts   h a vi n g 
pr e m at ur el y  wit h dr a w n fr o m t h e st u d y 
T h e S o ci al  R es p o nsi v e n ess  S c al e,  S e c o n d  E diti o n ( S R S - 2) ( C ost a nti n o,  2 0 1 2) is  a  6 5 it e ms, 
Li k ert  s c al e,  o bj e cti v e  m e as ur e  of  s y m pt o ms  ass o ci at e d  wit h  a utis m.  T h e  S R S -2  g e n er at es  a 
T ot al s c or e t h at s er v es  as  a n i n d e x  of s e v erit y  of s o ci al  d efi cits i n t h e  a utis m s p e ctr u m.  
It  will  b e  c o m pl et e d  b y t h e  p ar e nts/l e g al r e pr es e nt ati v e  or  c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e): 
- At I n cl usi o n  
-  D uri n g t h e  D o u bl e  Bli n d tr e at m e nt  p eri o d  at:  W 0 0 4,  W 0 1 2,  W 0 2 6  visits 
-  D uri n g t h e  O p e n  L a b el tr e at m e nt  p eri o d  at:  W 0 3 8,  W 0 5 2  visits 
- At t h e  wit h dr a w al  vi sit i n  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al  aft er  visit  W 0 0 0 + D a y 1 0 
It  is  hi g hl y  r e c o m m e n d e d  s a m e  p ar e nt/l e g al  r e pr es e nt ati v e  or  c ar e gi v er  ( w h e n  a p pli c a bl e) 
c o m pl et es t h e  S R S -2  all  al o n g t h e st u d y.  
I n t h e fr a m e w or k  of t his st u d y t h e f oll o wi n g f or ms  will  b e  c o m pl et ed: 
- 
S R S - 2  Pr es c h o ol f or m ( a g es  2 t o  41/2) 
- 
S R S - 2  S c h o ol f or m ( a g es  4 t o  1 8  y o).  
F or  y o u n g er  c hil dr e n,  s o m e  o v erl a p  i n  f or m  a g e  h as  b e e n  pr o vi d e d  s o  t h at  a n  ol d er  pr e -
s c h o ol er  c a n  b e  r at e d  a n d  s c or e d  o n  eit h er  Pr es c h o ol  or  S c h o ol  a g e  f or ms.   C hil dr e n  i n  t his 
o v erl a p pi n g  p eri o d  ar e  g e n er all y  r at e d  o n t h e  S c h o ol -A g e  F or m,  e x c e pt e d  f or t h os e  c hil dr e n 
wit h l o w er f u n cti o ni n g,  wit h  b e h a vi o ur  m or e si mil ar t o t h at  d es cri b e d  o n t h e  Pr es c h o ol  F or m. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  5 5 /2 9 6  
 
T h e Vi n el a n d    A d a pt ati v e    B e h a vi o u r  S c al es -S e c o n d    E diti o n  ( V A B S  II) is  d esi g n at e d  t o 
m e as ur e  a d a pt ati v e  b e h a vi o ur.  It  e x pl or es  5  d o m ai ns:   C o m m u ni c ati o n,   D ail y   Li vi n g  S kills, 
S o ci ali z ati o n,  M ot or  S kills  a n d  M al a pt ati v e  B e h a vi o ur. 
It  will  b e  c o m pl et e d  b y  a  M e di c al  D o ct or  or  a  Ps y c h ol o gist/  H e alt h  pr of essi o n al  wit h : 
o  a  d et ail e d  k n o wl e d g e  a n d  e x p eri e n c e  of  A S D  a n d  c hil d  d e v el o p m e nt 
o  w h o  pl a ys  a  k e y r ol e i n t h e  c urr e nt sit e  or g a ni z ati o n  of t h e t e a m 
o is i n v ol v e d i n t h e  di a g n osis  of  A S D  p ati e nts  o n  a r e g ul ar  b asis 
o  a n d  h as  b e e n tr ai n e d  o n  V A B SII  wit h t h e s p o ns or tr ai ni n g 
 
- At I n cl usi o n  
-  D uri n g t h e  D o u bl e  Bli n d tr e at m e nt  p eri o d  at:  W 0 2 6  visit 
-  D uri n g t h e  O p e n  L a b el tr e at m e nt  p eri o d  at:  W 0 5 2  visit 
- At t h e  wit h dr a w al  visit i n  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al  aft er  visit  W 0 0 0 + D a y 1 0  
 
It is  hi g hl y r e c o m m e n d e d t h e s a m e r at er  wit h t h e s a m e p ar e nt/l e g al r e pr es e nt ati v e  or  c ar e gi v er 
( w h e n  a p pli c a bl e)  c o m pl et es t h e  V A B S II  all  al o n g t h e st u d y. 
8.  S A F E T Y  M E A S U R E M E N T S   
All  a d v ers e  e v e nts  a n d  ot h er  sit u ati o ns  r el e v a nt  t o  t h e  s af et y  of  t h e  p arti ci p a nts    m ust  b e 
f oll o w e d  u p  a n d  f ull y  a n d  pr e cis el y  d o c u m e nt e d  i n  or d er t o  e ns ur e  t h at  t h e  s p o ns or  h as t h e 
n e c ess ar y i nf or m ati o n t o  c o nti n u o usl y  ass ess t h e  b e n efit -ris k  b al a n c e  of t h e  cli ni c al tri al. 
8. 1.  S p e cifi c ati o n  of s af et y  p a r a m et e rs  
S af et y  m e as ur e m e nts  p erf or m e d  d uri n g t h e st u d y  ar e i n di c at e d i n  T a bl e  ( 4. 2. 2)  1. 
Ass ess m e nt  of  s ui ci d al i d e ati o n  a n d  s ui ci d al  b e h a vi o ur  usi n g t h e  C ol u m bi a  S ui ci d e  S e v erit y 
R ati n g  S c al e  C hil dr e n’s  v ersi o n ( C -S S R S -C)  
- P h ysi c al  e x a mi n ati o n:  bl o o d  pr ess ur e  ( S B P,    D B P),  h e art  r at e,  b o d y    w ei g ht,  h ei g ht, 
B MI,  
- 1 2- l e a d  E C G 
- R e n al  ultr as o u n d 
- L a b or at or y  p ar a m et ers  
- A d v ers e  e v e nts  
- P A E R S  
T h e i n v esti g at or  m a y  als o  c o n d u ct  a n y  ot h er  ass ess m e nts  h e/s h e  d e e ms  n e c ess ar y  d uri n g t h e 
st u d y t o  e ns ur e t h e s af et y  of t h e  p ati e nt. 
8. 2.  M et h o ds  a n d  m e as u r e m e nt ti m es  
T h e C ol u m b i a   S ui ci d e   S e v e rit y  r ati n g   S c al e    C hil d r e n’s  v e rsi o n  ( C-S S R S -C) ( P os n er, 
2 0 0 7)    ( P os n er,  2 0 1 1) ass ess es  s ui ci d al  i d e ati o n  a n d  s ui ci d al  b e h a vi o ur .  I n v esti g at or    will 
c o m pl et e  a n  e- tr ai ni n g  o n t his t o ol  pri or t o t h e st u d y st art. 
T h e  C -S S R S - C i n cl u d es t w o f or ms: 
- B as eli n e/ S cr e e ni n g  v ersi o n:  c o m pl et e d  at  W 0 0 0 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  5 6 /2 9 6  
 
- Si n c e   L ast   Visit  v ersi o n:  t o  b e  c o m pl et e d  at    W 0 1 2,    W 0 2 6,    W 0 3 8,    W 0 5 2 or  at  t h e 
wit h dr a w al  visit i n  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al  
T h e  P a e di a t ri c    A d v e rs e    E v e nt    R ati n g   S c al e  ( P A E R S) ( S h a pir o,  2 0 0 9) is  a n  i n v e nt or y 
r e p ort   d esi g n e d  t o  i d e ntif y   si g ns/s y m pt o ms   e x p eri e n c e d   b y  t h e   p ati e nt   si n c e  t h e   st u d y 
tr e at m e nt  i niti ati o n. I n v esti g at or    will  c o m pl et e  an  e- tr ai ni n g o n  t his  t o ol  pri or  t o  t h e  st u d y 
st art. 
T h e  P A E R S  will  b e  c o m pl et e d:  
o  D uri n g  t h e    D o u bl e    Bli n d   p eri o d  at:    W 0 0 0,    W 0 0 0 + D a y   1 7,    W 0 0 4,    W 0 0 8, 
W 0 1 2,  W 0 1 6,  W 0 2 0,  W 0 2 6  visits  
o  D uri n g t h e  O p e n  L a b el  p eri o d  at:  W 0 2 6 + D a y 1 7,  W 0 3 0,  W 0 3 4,  W 0 3 8,  W 0 4 2, 
W 0 4 6,  W 0 5 2  visits 
o  At t h e  wit h dr a w al  visit i n  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al  
 
P A E R S i n cl u d es t hr e e f or ms: 
- Y o ut h f or m, t o  b e  c o m pl et e d  w h e n  p ossi bl e  b y t h e  p ati e nt, 
- P ar e nt  f or m,  t o  b e  c o m pl et e d  b y  a  p ar e nt/l e g al  r e pr es e nt ati v e  or  c ar e gi v er  ( w h e n 
a p pli c a bl e). 
o  As f ar  as  p ossi bl e s a m e p ers o n s h o ul d  c o m pl et e t h e f or m  d uri n g t h e st u d y 
- Cli ni ci a n f or m fill e d  aft er  ass ess m e nt  of  y o ut h f or m  a n d  p ar e nt f or ms 
P h ysi c al  e x a mi n ati o ns  
- D B P,   S B P   a n d   h e art  r at e    m ust   b e   al w a ys   ass ess e d.    A p pr o pri at e   c o n diti o ns   ar e 
ass ess m e nt i n  a  sitti n g  or l yi n g  p ositi o n  aft er  5 -mi n ut e r est  a n d  at  1 m n  aft er  st a n di n g 
p ositi o n ( ort h ost ati c  h y p ot e nsi o n:  k n o w n  eff e ct  of  b u m et a ni d e): 
o  At  S el e cti o n  
o  D uri n g t h e  D o u bl e  Bli n d  p eri o d  at:  W 0 0 0,  W 0 0 2,  W 0 1 2,  W 0 2 6  visits 
o  D uri n g t h e  O p e n  L a b el  p eri o d  at:  W 0 2 8,  W 0 3 8,  W 0 5 2  visits 
o  At t h e  wit h dr a w al  visit i n  c as e  of  pr e m at ur e  dis c o nti n u ati o n.  
D B P  a n d  S B P  will  b e  m e as ur e d  wit h t h e  s p e cifi c  d e vi c e  pr o vi d e d  b y t h e  S p o ns or f or 
t h e st u d y. 
- B o d y  w ei g ht  m ust  b e  ass ess e d:  
o  At  S el e cti o n  
o  D uri n g  t h e    D o u bl e    Bli n d   p eri o d   at:    W 0 0 0,    W 0 0 0 + D a y 1 7,    W 0 0 4,    W 0 0 8, 
W 0 1 2,  W 0 1 6,  W 0 2 0,  W 0 2 6  visits  
o  D uri n g t h e  O p e n  L a b el  p eri o d  at:  W 0 2 6 + D a y 1 7 ,  W 0 3 0,    W 0 3 4,    W 0 3 8, W 0 4 2, 
W 0 4 6,  W 0 5 2  visits 
o  At t h e  wit h dr a w al  visit i n  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al.  
- H ei g ht  m ust  b e  ass ess e d:  
o  At  S el e cti o n  
o  D uri n g t h e  D o u bl e  Bli n d  p eri o d  at:  W 0 1 2,  W 0 2 6 visits  
o  D uri n g t h e  O p e n  L a b el  p eri o d  at:  W 0 3 8,  W 0 5 2  visits 
o  At t h e  wit h dr a w al  visit i n  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al  
1 2 -l e a d  E C G 
T h e f oll o wi n g  1 2- l e a d  E C Gs  will  b e  p erf or m e d  d uri n g t h e st u d y: 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  5 7 /2 9 6  
 
- A  first  1 2 -l e a d   E C G    will  b e  pr es cri b e d  at  t h e  s el e cti o n  visit  a n d  th e  ass ess m e nt  of  t h e 
r e c or di n g    m ust  b e  a v ail a bl e  b ef or e  I n cl usi o n  visit. A n   E C G  i n  tri pli c at e  ( 3   E C G  i n  1 0 
mi n ut es) is  e x p e ct e d.  
- 
D uri n g t h e  D o u bl e  Bli n d tr e at m e nt  p eri o d  4  E C G S  will  b e  p erf or m e d  a n d its  ass ess m e nt 
b y  l o c al  c ar di ol o gist/ q u alifi e d  p ers o n  s h o ul d  b e  a v ail a bl e  at    W 0 0 4,    W 0 0 8,    W 0 1 2  a n d 
W 0 2 6  visits 
- 
D uri n g t h e  O p e n  L a b el tr e at m e nt  p eri o d  4  E C G S  will  b e  p erf or m e d  a n d its  ass ess m e nt  b y 
l o c al  c ar di ol o gist/ q u alifi e d  p ers o n  s h o ul d  b e  a v ail a bl e  at  W 0 3 0,  W 0 3 4,  W 0 3 8  a n d  W 0 5 2 
visits  
- At t h e  wit h dr a w al  visit in  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al  
E C G  d e vi c e   will  b e  t h e  s a m e  f or  all  c e ntr es  a n d   will  b e  s u p pli e d  b y  t h e   C R O  i n  c h ar g e  of 
E C G  c e ntr al  r e a di n g.  T h e  E C G  d e vi c e  s h o ul d  b e  us e d  o nl y  f or t h e  pr es e nt  st u d y  a n d  f or t h e 
sist er  st u d y  ( C L 3- 9 5 0 0 8- 0 0 1).   T h e  r e c or di n g  s h o ul d  b e  d o n e  u n d er  t h e  s u p er visi o n  of  t h e 
i n v esti g at or  or  a  c ar di ol o gist  or  a  s p e ci ali z e d  p ers o n  ass o ci at e d  wit h t h e  c e ntr e.  A n  E C G i n 
tri pli c at e ( 3  E C G i n  1 0  mi n ut es) is  o nl y  e x p e ct e d f or s el e cti o n  visit. 
 
E v e n if t h e  1 2 -l e a d  E C G r e a di n g  a n d i nt er pr et ati on  will  b e  c e ntr alis e d,  a l o c al  ass ess m e nt  of 
E C G  e x a ms is n e c ess ar y  f or  d et e cti o n  of    m e di c al  ur g e n ci es  a n d    m ust  b e  e n cl os e d  i n  t h e 
s o ur c e   d at a.    C e ntr al   r e a di n g   r e p orts   f or    E C G   o v err ul e   l o c al   r e a di n g   f or 
i n cl usi o n/ e x cl usi o n/ wit h dr a w al  crit eri a. 
T h e   E C G  c e nt r al  r e a di n g  c e ntr e   will  b e  i n  c h ar g e  of  t h e  c o di n g  of  t h e  a b n or m aliti es  of  t h e 
E G C  usi n g t h e  c h art iss u e d fr o m  MI N E S O T A  di cti o n ar y. 
F or  e a c h   E C G  ti m e -p oi nt,  t h e  f oll o wi n g  p ar a m et ers   will  b e  ass ess e d:  h e art  r at e  ( b p m),   R R 
i nt er v al  ( ms e c),  P R  i nt er v al  ( ms e c),    Q R S  c o m pl e x  ( ms e c),    Q T  a n d    Q T c F  i nt er v al  ( ms e c) 
( Fri d eri ci a’s  c orr e cti o n f or m ul a i nt er v al), si n us r h yt h m. 
A  q u alit ati v e  ass ess m e nt  of  t h e   E C G  r e c ei v e d   will  als o b e p erf or m e d b y  a  c e ntr al  r e a di n g 
str u ct ur e: I d e ntifi e d  a b n or m aliti es,  o v er all  ass ess m e nt  a n d c o m p aris o n  v ers us  b as eli n e.  
D uri n g  t h e   st u d y,   all  fi n di n gs   o n  l a b or at or y   e x a mi n ati o ns,    E C G   or   vit al   si g ns   h a vi n g 
c o nsi d er e d  as  cli ni c all y  si g nifi c a nt  b y t h e i n v esti g at or  will  b e  f oll o w e d -u p  u ntil t h e  p ati e nt’s 
v al u e r et ur ns t o  n or m al  or is st a bili z e d.  
R e n al  ult r as o u n d  
A r e n al  ultr as o u n d  will  b e  p r es cri b e d: 
- 
A t  t h e  s el e cti o n  visit  a n d  t h e  ass ess m e nt  of  t h e  r e c or di n g    m ust  b e  a v ail a bl e  b ef or e 
I n cl usi o n  visit. 
- 
D uri n g  t h e    D o u bl e  bli n d  tr e at m e nt  p eri o d  it    will  b e  pr es cri b e d  at    W 0 2 0  a n d  t h e 
ass ess m e nt  of t h e r e c or di n g  m ust  b e  a v ail a bl e f or/ d uri n g  at  W 0 2 6  visit 
- 
D uri n g  t h e    O p e n  l a b el  tr e at m e nt   p eri o d  it    will   b e   pr es cri b e d   at    W 0 4 6   a n d  t h e 
ass ess m e nt  of t h e r e c or di n g  m ust  b e  a v ail a bl e f or/ d uri n g  at  W 0 5 2  visit 
- 
At t h e  wit h dr a w al  visit i n  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al.  
 
T h is  e x a m  c o ul d  b e  d o n e  wit hi n  7  d a ys  pri or t o t h e  d a y  of t h e  visit. 
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  5 8 /2 9 6  
 
T his  e x a m  s h o ul d  b e  ass ess e d  b y  a  n e p hr ol o gist  or b y  a  q u alifi e d  s p e ci alist w h o  will tr a ns mit 
t h e r e n al  ass ess m e nt t o  t h e  i n v esti g at or.    As  f ar  as  p ossi bl e t h e s a m e  n e p hr ol o gist/ q u alifi e d 
sp e ci alist  will  ass ess r e n al  ultr as o u n d  e x a ms f or  a  gi v e n  p ati e nt  all  al o n g t h e st u d y.  
Bi ol o gi c al  S af et y  m e as u r e m e nts  
T o  e ns ur e  h o m o g e n eit y  of t h e  r es ults,  all  bi ol o gi c al  ass ess m e nts  ( e x c e pt  N a + / K+  p ar a m et ers 
u n d er tr e at m e nt)  will  b e  c arri e d  o ut  b y t h e  c e ntr al l a b or at or y  c h os e n  b y I. R.I. S.  T h e r ef er e n c e 
v al u es  of  m e as ur e d  p ar a m et ers  will  b e  m e nti o n e d i n  e a c h l a b or at or y r e p ort.  
Bi ol o gi c al r es ults  will  b e  s e nt t o  sit e fr o m  c e ntr al l a b or at or y  vi a  a l a b or at or y r e p ort,  wit h t h e 
e x c e pti o n  f or  N a + / K+  p ar a m et ers  w hi c h  will  b e  ass ess e d l o c all y  ( e x c e pt  at t h e  s el e cti o n  visit 
b ef or e  t h e  first  I M P  i nt a k e  a n d  at  t h e   wit h dr a w al  visit  ( W D)  aft er  t h e  l ast  I M P  i nt a k e.   All 
l a b or at or y  r e p orts  ( c e ntr al  a n d  l o c al)  s h o ul d  b e  ass ess e d  b y  i n v esti g at or  a n d  k e pt  i n  t h e 
p ati e nt‘s  m e di c al fil e. 
T h e  s a m pli n g  pr o c ess  a n d  st or a g e  c o n diti o ns  o n  sit e    will  b e  d es cri b e d  i n  t h e  l a b or at or y 
m a n u al  pr o vi d e d  b y t h e  c e ntr al l a b or at or y. 
T h e l a b or at or y t ests  will  b e  p erf or m e d:  
- 
S el e cti o n  visit (l a b or at or y t ests  will  b e  pr es cri b e d  at) ,  s o t h at t h e r es ults  ar e  a vail a bl e f or 
t h e i n cl usi o n  visit 
- 
D uri n g t h e  d o u bl e  bli n d tr e at m e nt   p eri o d at  W 0 0 0 + 4 8/ 7 2 h  ( o nl y  N a + / K+ ),  W 0 0 0 + D a y 1 0 
( o nl y    N a+ / K+ ),    W 0 0 0 + D a y 1 7  ( o nl y    N a+ / K+ ),    W 0 0 4  ( o nl y    N a+ / K+ ),      W 0 1 2  a n d    W 0 2 6 
visits  
- 
D uri n g  t h e o p e n- l a b el  e xt e nsi o n  p eri o d,  at    W 0 2 6 + 4 8/ 7 2 h  ( o nl y    N a+ / K+ ),    W 0 2 6 + D a y 1 0 
( o nl y    N a+ / K+ ),    W 0 2 6 + D a y 1 7  ( o nl y    N a+ / K+ ),    W 0 3 0  ( o nl y    N a+ / K+ ),        W 0 3 8  a n d    W 0 5 2 
visits  
- 
At t h e  wit h dr a w al  visit i n  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al 
T h e  r es ults  s h o ul d   b e  c h e c k e d  c ar ef ull y   b y  i n v esti g at or   o n c e  r e c ei v e d,  a n d  t h e   p ati e nt / 
p ar e nt/l e g al  r e pr es e nt ati v e(s)  or  c ar e gi v er  ( w h e n  a p pli c a bl e)  s h o ul d  b e  c o nt a ct e d  a g ai n  t o 
i nf or m t h e m  a b o ut r es ults  a n d  a n y  a b n or m alit y t h at  n e c essit at es  a s p e cifi c f oll o w- u p. 
L a b o r at o r y t ests  at  S el e cti o n  visit  
At  s el e cti o n  visit,  bl o o d  a n d  uri n ar y t es t  s a m pli n gs  will  b e  pr es cri b e d.  All t h e r es ults  of t h es e 
e x a mi n ati o ns  m ust  b e  a v ail a bl e f or t h e i n cl usi o n  visit.  
T h e f oll o wi n g  p ar a m et ers  will  b e  a n al ys e d  o n  bl o o d s a m pli n gs:  
- 
Bi o c h e mist r y   p a r a m et e rs :   s o di u m,   p ot assi u m,   c al ci u m,   c hl ori d e,    m a g n esi u m, 
bi c ar b o n at es,  p h os p h or,  ur e a,  uri c  a ci d,  cr e ati ni n e,  cr e ati ni n e  cl e ar a n c e -e G F R  ( S c h w art z 
f or m ul e  2 0 0 9),    A S T,    A L T,  t ot al  bilir u bi n,  fr e e  bilir u bi n,  c o nj u g at e d  bilir u bi n,  ( A L P), 
G a m m a -Gl ut a m yltr a nsf er as e  ( g a m m a  G T), t ot al  c h ol est er ol,  H D L  a n d  L D L  c h ol est er ol, 
tri gly c eri d es,  gl u c os e,  pr ot ei n ( T ot al,  Al b u mi n) 
- 
H a e m at ol o g y  p a r a m et e rs:  h a e m o gl o bi n,  h a e m at o crit,  er yt hr o c yt es,    w hit e  bl o o d  c ells 
c o u nt,  pl at el ets,  M C V. 
- 
S c r e e ni n g f o r  h e p atitis  A,  B  a n d  C  s er ol o gi c  m ar k ers. 
T h e f oll o wi n g  p ar a m et ers  will  b e  a n al ys e d  o n  uri n ar y s a m pli n gs: 
- 
C al ci u ri a,  p r ot ei n u ri a  a n d  c r e ati ni n u ri a  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  5 9 /2 9 6  
 
L a b o r at o r y t ests  d u ri n g t h e st u d y:  
T h e f oll o wi n g  p ar a m et ers  will  b e  a n al ys e d  o n  bl o o d s a m pli n gs:  
- 
Bi o c h e mist r y   p a r a m et e rs :   s o di u m,   p ot assi u m,   c al ci u m,   c hl ori d e,    m a g n esi u m, 
bi c ar b o n at es,   p h os p h or,   ur e a,   ur i c   a ci d,   cr e ati ni n e,   cr e ati ni n e   cl e ar a n c e   ( S c h w art z 
f or m ul e  2 0 0 9),    A S T,    A L T,  t ot al  bilir u bi n,  fr e e  bilir u bi n,  c o nj u g at e d  bilir u bi n,  ( A L P), 
G a m m a -Gl ut a m yltr a nsf er as e  ( g a m m a  G T), t ot al  c h ol est er ol,  H D L  a n d  L D L  c h ol est er ol, 
tri gl y c eri d es,  gl u c os e,  pr ot ei n ( T ot al,  Al b u mi n). 
- 
H a e m at ol o g y  p a r a m et e rs:  h a e m o gl o bi n,  h a e m at o crit,  er yt hr o c yt es,    w hit e  bl o o d  c ells 
c o u nt,  pl at el ets,  M C V. 
T h e f oll o wi n g  p ar a m et ers  will  b e  a n al ys e d  o n  uri n ar y s a m pli n gs: 
- 
C al ci u ri a,  p r ot ei n u ri a  a n d  c r e ati ni n u ri a  
 
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  6 0 /2 9 6  
 
 
 
B L O O D  A N A L Y SI S  
U RI N E 
A N A L Y S I S  
   
 
Bi o c h e mistr y 
e x cl u di n g   N a/ K  
N a/ K  m o nit ori n g 
vi a l o c al l a b or at or y  
H a e m at ol o g y  
C al ci uri a, 
Cr e ati ni n uri a 
Pr ot ei n uri a  
D o u bl e  bli n d t r e at m e nt  p e ri o d  
W 0 0 0   
+  4 8/ 7 2 h  
 
X 
 
 
W 0 0 0  
+  D a y  1 0  
 
X 
 
 
W 0 0 0  
+  D a y  1 7  
 
X 
 
 
W 0 0 4  
 
X 
 
 
W 0 1 2  
X 
X 
X 
X 
W 0 2 6  
X 
X 
X 
X 
O p e n l a b el t r e at m e nt  p e ri o d  
W 0 2 6   
+  4 8/ 7 2 h  
 
X 
 
 
W 0 2 6  
+  D a y  1 0  
 
X 
 
 
W 0 2 6  
+  D a y  1 7  
 
X 
 
 
W 0 3 0  
 
X 
 
 
W 0 3 8  
X 
X 
X 
X 
W 0 5 2  
X 
X 
X 
X 
A d diti o n al l a b or at or y t ests  c o ul d  b e  p erf or m e d  d uri n g t h e  st u d y if t h e  m e di c al  d o ct or  d e e ms 
t h e m  as  n e c ess ar y. 
 
E L E C T R O L Y T E S  M O NI T O RI N G  
I n t h e fr a m e w or k  of t his  st u d y t h e  m o nit ori n g  of  el e ctr ol yt es  u n d er tr e at m e nt  will  b e  ass ess e d 
l o c all y.   T his   will  all o w  s a vi n g  ti m e  i n  t h e  d eli v er y  of  l a b or at or y  r es ults  a n d  t o    m a n a g e  t h e 
P ot assi u m s u p pl e m e nt ati o n  w h e n  n e e d e d. 
I n v estig at ors  s h o ul d  al w a ys  e n c o ur a g e  p ati e nts t o  e at  f o o ds  c o nt ai ni n g  p ot assi u m  as  s o o n  as 
t h e y  k n o w t h at t h e y  will  b e i n cl u d e d i n t h e st u d y. S e e  T a bl e  ( 8. 2)  1 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  6 1 /2 9 6  
 
T a bl e  (8. 2 )  1 - F o o ds t h at  h a v e  a  hi g h e r  p ot assi u m  c o nt e nts  
 
F r uit  a n d  n uts  
 
Fr uit i n  p arti c ul ar - b a n a n as,  a pri c ots,  a v o c a d os,  
bl a c k c urr a nts, r h u b ar b, fr es h fr uit j ui c es  
Dri e d fr uits  e g  c urr a nts, r aisi ns,  pr u n es, fi gs,  
s ult a n as,  ar e ri c h s o ur c es  of  p ot assi u m 
All  v ari eti es  of  n ut  e g  al m o n ds,  p e a n uts  a n d  
w al n uts  
P ot at o es  
P ot at o es  ar e  v e r y ri c h s o ur c es  of  p ot assi u m if t h e y  ar e  n ot  b oil e d 
J a c k et  p ot at o es 
Or di n ar y fri e d  c hi ps  
I nst a nt  p ot at o  pr o d u cts  e g  w affl es,  p ot at o  cr o q u ett es 
P ot at o  cris ps  
V e g et a bl es  a n d  p uls es  
 
I n  p arti c ul ar - s pr o uts,  m us hr o o ms,  p ars ni ps, 
s pi n a c h,  b a k e d  b e a ns,  ki d n e y  b e a ns, l e ntils 
C e r e als  
C er e als  w hi c h  ar e  hi g h i n br a n  e g  br a n fl a k es, all  br a n,  m u esli  
Bis c uits,  c a k es  a n d s w e ets 
Fr uit  c a k es, fi g r olls,  m u esli  b ars  
C h o c ol at e, f u d g e, li q u ori c e  
Mil k  a n d  d ai r y  p r o d u cts  
Dri n ki n g  mil k  or  e ati n g  y o g h urts  
  
T h e  first  el e ctr ol yt es    m o nit ori n g  u n d er  tr e at m e nt,  i n  b ot h  d o u bl e  a n d  o p e n  l a b el  p eri o ds, 
s h o ul d  b e  p erf or m e d l o c all y n o l at er t h a n  7 2 h  aft er  W 0 0 0  a n d  W 0 2 6 r es p e cti v el y. 
I n  c as e  of  a n y  a b n o r m alit y,  el e ct r ol yt es  will  b e  m o nit o r e d  u ntil  r et u r n t o  n o r m al  v al u es.  
I n  c as e  of Mil d  H y p o k al a e mi a ( 3 m E q/ L  ≤  K
+ <  3. 5  m E q/ L)  arisi n g  u n d er st u d y tr e at m e nt:  
→ 
F o o ds   c o nt ai ni n g  P ot assi u m    will   b e  r e c o m m e n d e d   s u c h   as  l e af y   gr e e n   v e g et a bl es, 
t o m at o es,  citr us  fr uits,  or a n g es  or  b a n a n as. A n  a d e q u at e  c ar e  s h o ul d  b e  i m pl e m e nt e d  f or 
t h e  h y p o k al a e mi a f oll o w  u p. 
→ P ati e nt  will  b e  s u p pli e d  wit h  or al  p ot assi u m  a c c or di n g t o i n v esti g at or’s  o pi ni o n  w hi c h  c a n 
b e  b as e d  o n  l o c al  g ui d eli n es  or  l o c al    m e di c al  pr a cti c e . T h e  d os e  c o ul d  b e  a d a pt e d  t o 
h y p o k al a e mi a s e v erit y  or  p ati e nts’  w ei g ht. 
T h e f oll o wi n g  P ot assi u m C hl ori d e d os es  ar e r e c or d e d  o nl y f or i n di c ati v e  p ur p os es: 
 < 2 0  k g =  4 0 0  m g/ d a y ( 2 0 0  bi d) 
 2 0- 4 0  k g  =  6 0 0  m g/ d a y ( 3 0 0  bi d) 
 4 0  k g  =  1 2 0 0  m g/ d a y ( 6 0 0  bi d) 
I n  c as e  of M o d e r at e    H y p o k al a e mi a  ( 2. 2 m E q/ L   ≤    K + <  3    m E q/ L)  arisi n g  u n d er  st u d y 
tr e at m e nt: 
→ T h e st u d y tr e at m e nt s h o ul d  b e i m m e di at el y  dis c o nti n u e d.  
→ A n  a d e q u at e  c ar e s h o ul d  b e i m pl e m e nt e d f or t h e  h y p o k al e mi a f oll o w  u p. 
→ C ar di a c  m o nit ori n g   will  b e  p erf or m e d  a n d  l e v el  of  p ot assi u m  s h o ul d  b e    m o nit or e d  u ntil 
r et ur n  wit hi n  n or m al r a n g e 
→ 
P ati e nt   will  b e  s u p pli e d  wit h  or al  p ot assi u m. A c c or di n g  t o  i n v esti g at or’s  o pi ni o n   w hi c h 
c a n  b e  b as e d  o n  l o c al  g ui d eli n es  or  l o c al    m e di c al  pr a cti ce,  t h e  d os e  c o ul d  b e  a d a pt e d  t o 
h y p o k al a e mi a s e v erit y  or  p ati e nts’  w ei g ht. 
T h e f oll o wi n g  P ot assi u m  C hl ori d e d os es  ar e r e c or d e d  o nl y f or  i n di c ati v e  p ur p os es: 
 
 < 2 0  k g =  4 0 0  m g/ d a y ( 2 0 0  bi d) 
 2 0- 4 0  k g  =  6 0 0  m g/ d a y ( 3 0 0  bi d) 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  6 2 /2 9 6  
 
 4 0  k g  =  1 2 0 0  m g/ d a y ( 6 0 0  bi d) 
I n  c as e  of S e v e r e  H y p o k al a e mi a ( <  2. 2 m E q/ L), arisi n g  u n d er st u d y tr e at m e nt:  
→ T h e st u d y tr e at m e nt s h o ul d  b e i m m e di at el y  dis c o nti n u e d. 
→  T h e  p ati e nt  s h o ul d  b e i m m e di at el y  h os pit ali z e d,  a n  a d e q u at e  c ar e  s h o ul d  b e i m pl e m e nt e d 
f or t h e  h y p o k alae mi a f oll o w  u p ( e g i ntr a v e n o us K Cl a n d/ or  or al  hi g h K d os e  a c c or di n g t o 
t h e  h os pit al  us u al  pr a cti c e).  I n  a n y  c as e t h e l e v el  of  p ot assi u m  s h o ul d  b e  m o nit or e d  u ntil 
r et ur n  wit hi n  n or m al r a n g e. 
P ot assi u m s u p pl e m e nt ati o n  will  n ot  b e  pr o vi d e d  b y t h e  S p o ns or. 
8. 3.  D efi niti o n  of  A d v e rs e  e v e nt   
A n  a d v ers e  e v e nt is  d efi n e d  as  a n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e i n a s u bj e ct  p arti ci p ati n g i n  a 
cli ni c al  st u d y,  w h et h er  or  n ot t h er e is  a  c a us al r el ati o ns hi p  wit h t h e I M P  a n d/ or  e x p eri m e nt al 
pr o c e d ur es,  o c c urri n g  or  d et e ct e d  fr o m  t h e  d at e  t h e  p arti ci p a nt  si g ns  t h e  i nf or m ati o n  a n d 
c o ns e nt  f or m,  irr es p e cti v e  of  t h e  p eri o d  of  t h e  st u d y  ( p eri o ds   wit h o ut  a d mi nistr ati o n  of  t h e 
I M P ( e. g. r u n-i n  p eri o d  a n d  aft er I M P  dis c o nti n u ati o n)  ar e  als o  c o n c er n e d). 
A n  a d v ers e  e v e nt  c a n t h er ef or e  b e:  
­ a n y  u nf a v o ur a bl e  a n d  u ni nt e n d e d  si g n  (i n cl u di n g  a n  a b n or m al  fi n di n g  fr o m  a n  a d diti o n al 
e x a mi n a ti o n  s u c h  as l a b t ests,  X-r a ys,  E C G,  …)  w hi c h is  d e e m e d  cli ni c all y r el e v a nt  b y t h e 
i n v esti g at or,  
­ a n y s y m pt o m  or  dis e as e, 
­ a n y    w ors e ni n g  d uri n g  t h e  st u d y  of  a  s y m pt o m  or  a  dis e as e  alr e a d y  pr es e nt    w h e n  t h e 
p arti ci p a nt  e nt er e d t h e  st u d y (i n cr e as e i n fr e q u e n c y  a n d/ or i nt e nsit y), i n cl u di n g t h e  st u di e d 
p at h ol o g y, 
a n d  d et e ct e d  d uri n g  a  st u d y  visit  or  at  a n  a d diti o n al  e x a mi n ati o n  or  o c c urr e d  si n c e  t h e 
pr e vi o us   st u d y   visit   (i n cl u di n g   r el e v a nt   e v e nt   r e p ort e d  i n   p arti ci p a nt’s   di ar y   or   s af et y 
e v al u ati o n s c al e).  
Of  n ot e: 
­ A n y h os pit alis ati o n  f o r   s o ci al   r e as o ns,    A S D   di a g n osis,   e d u c ati o n al   p u r p os e  ( e. g. 
l e ar ni n g  of  di a b et es    m a n a g e m e nt  b y  t h e  p arti ci p a nt)  or  r o uti n e  c h e c k-u p  s h o ul d  n ot  b e 
c o nsi d er e d  as  a n  a d v ers e  e v e nt  a n d s h o ul d  n ot  b e r e p ort e d i n t h e  e C R F. 
­  T h e  f oll o wi n g  pr o c e d ur es,  w h et h er  pl a n n e d  b ef or e t h e  st u d y  or  n ot,  w h et h er l e a di n g t o  a 
h os pit alis ati o n  or  n ot, s h o ul d  n ot  b e  r e p o rt e d i n t h e  e C R F  a n d  k e pt i n t h e  s o u r c e  d at a 
( o r  p ati e nt fil e):  
 t h er a p e uti c  pr o c e d ur es  r el at e d  t o  a  n o n-a g gr a v at e d    m e di c al  hist or y  ( e. g. pl a q u e  a n d 
s cr e w r e m o v al f oll o wi n g  a n  ost e os y nt h esis  p erf or m e d  b ef or e t h e st u d y) ,  
 pr o p h yl a cti c  pr o c e d ur es ( e. g.  wis d o m t e et h r e m o v al),  
 c o mf ort  pr o c e d ur es ( e. g.  c os m eti c s ur g er y),  
 c o ntr ol  pr o c e d ur es  of  a  pr e -e xisti n g  c o n diti o n  wit h o ut  a g gr a v ati o n  ( e. g. g ast r os c o p y t o 
c o ntr ol t h e  e v ol uti o n  of  a n  a n ci e nt,  pr e vi o usl y- di a g n os e d  hi at al  h er ni a ). 
8. 4.  D efi niti o n  of  S e ri o us  a d v e rs e  e v e nts  
A n y  a d v ers e  e v e nt t h at  at,  a n y  d os e: 
­ r es ults i n  d e at h, 
­ is lif e-t hr e at e ni n g( 1), 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  6 3 /2 9 6  
 
­ r e q uir es i n p ati e nt  h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of  existi n g  h os pit ali z ati o n,  
­ is  m e di c all y si g nifi c a nt( 2), 
­ r es ults i n  p ersist e nt  or si g nifi c a nt  dis a bilit y/i n c a p a cit y( 3), 
­ is  a  c o n g e nit al  a n o m al y/ birt h  d ef e ct( 4). 
( 1) Lif e -t hr e at e ni n g i n t his  c o nt e xt r ef ers t o  a n  e v e nt i n  w hi c h t h e  p arti ci p a nt  w as  at ris k  of  d eat h  at t h e 
ti m e  of t h e  e v e nt; it  d o es  n ot r ef er t o  a n  e v e nt  w hi c h  h y p ot h eti c all y  mi g ht  h a v e  c a us e d  d e at h if it  w er e 
m or e s e v er e.  
( 2) A n y  e v e nt t h at  mi g ht  n ot  b e i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g  or  r es ult i n  d e at h  or  h os pit alis ati o n,  b ut 
mi g ht  j e o p ar dis e  t h e  p arti ci p a nt  or   mi g ht  r e q uir e  i nt er v e nti o n  t o  pr e v e nt  o n e  of  t h es e  o ut c o m es  (f or 
e x a m pl e:  o e d e m a  or  all er gi c  br o n c h os p as m t h at r e q uir e d i nt e nsi v e tr e at m e nt  at  h o m e,  bl o o d  d ys cr asi a, 
c o n v ulsi o ns t h at  d o  n ot  r es ult i n  h os pit alis ati o n,  or  d e v el o p m e nt  of  dr u g  d e p e n d e n c e  or  dr u g  a b us e). 
T h e  i n v esti g at or  s h o ul d  e x er cis e  his/ h er  s ci e ntifi c  a n d    m e di c al  j u d g e m e nt  t o  d e ci d e    w h et h er  or  n ot 
s u c h  a n  e v e nt r e q uir es  e x p e dit e d r e p orti n g t o s p o ns or. 
( 3) Dis a bilit y/i n c a p a cit y  i n  t his  c o nt e xt  r ef ers  t o  a n y  e v e nt  t h at  s eri o usl y disr u pts  t h e  a bilit y  of  t h e 
p arti ci p a nt t o l e a d  a  n or m al lif e, i n  ot h er  w or ds l e a ds t o  a  p ersist e nt  or  p er m a n e nt  si g nifi c a nt  c h a n g e, 
d et eri or ati o n,  i nj ur y  or  p ert ur b ati o n  of  t h e  p arti ci p a nt's  b o d y  f u n cti o ns  or  str u ct ur e,  p h ysi c al  a cti vit y 
a n d/ or  q u alit y  of  lif e. 
( 4) C o n g e nit al  a n o m al y  or  birt h  d ef e ct r ef ers t o t h e  e x p os ur e t o t h e I M P  b ef or e  c o n c e pti o n (i n  m e n  or 
w o m e n)  or  d uri n g  pr e g n a n c y t h at r es ult e d i n  a n  a d v ers e  o ut c o m e i n t h e  c hil d.  
8. 5.  D efi niti o n  of  O v e r d os e  
T his   r ef ers   t o   a n y   i nt a k e   of   a   q u a ntit y   of   I M P    w hi c h   is   a b o v e   t h e    m a xi m u m   d os e 
r e c o m m e n d e d i n t h e st u d y  pr ot o c ol, i n d e p e n d e ntl y  of t h e  o c c urr e n c e  of  a n y  a d v ers e  e v e nt. 
T h e  q u a ntit y s h o ul d  b e  c o nsi d er e d  p er  a d mi nistr ati o n  or  c u m ul ati v el y r e g ar di n g t h e  m a xi m u m 
d os e r e c o m m e n d e d i n t h e st u d y  pr ot o c ol. 
I n t h e fr a m e w or k  of t his  st u d y  a  d ail y  d os e  a d mi nistr ati o n  gr e at er t h a n  2 m L ( or t h e  m a xi m u m 
d ail y  d os e  r e c o m m e n d e d  i n a p p e n di x  1 f or  t h os e  p ati e nts   wit h  a   w ei g ht  <  2 5 k g)  s h o ul d  b e 
c o nsi d er e d  as  o v er d os e.   
8. 6.  D efi niti o n  of  A d v e rs e  e v e nt  of s p e ci al i nt e r est  
A n  a d v ers e  e v e nt  of  s p e ci al  i nt er est  ( A E O SI)  is  o n e  of  s ci e ntifi c  a n d    m e di c al  i nt er est  or 
c o n c er n r e g ar di n g t h e I M P f or  w hi c h r e c or di n g r ul es,  s p e ci al  d o c u m e nt ati o n  s u c h  as  h os pit al 
r e c or ds  a n d/ or  a dj u di c ati o n  c o m mitt e e  c o ul d  b e  a p pr o pri at e.  It    m a y  b e  a  s eri o us or  n o n -
s eri o us  A E t h at  m a y r e q uir e f urt h er i n v esti g ati o n i n  or d er t o  c h ar a ct eri z e  a n d  u n d erst a n d.  
I n t h e  fr a m e w or k  of t his  st u d y  pr ot o c ol  A E O SI i n cl u d e  a n y  bi ol o gi c al  P ot assi u m  el e ctr ol yt e 
a b n or m alit y  <  3. 5  m E q/ L. 
8. 7.  D efi niti o n  of  E v e nts  r e q ui ri n g  a n i m m e di at e  n otifi c ati o n ( E RI N)  
A n  e v e nt  m ust  b e n otifi e d i m m e di at el y  (i. e.  wit h o ut  d el a y  a n d  wit hi n  2 4  h o urs  at t h e l at est) 
t o t h e s p o ns or if it is: 
­ a s eri o us  a d v ers e  e v e nt ( as  d efi n e d i n  S e cti o n  8. 4 ), 
­ a n  a d v ers e  e v e nt of s p e ci al i nt er est ( as  d efi n e d i n  S e cti o n  8. 6 ), 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  6 4 /2 9 6  
 
­ a n  o v er d os e  of t h e I M P  e v e n if  as y m pt o m ati c,  
­ a n y i nt a k e  of t h e I M P  b y  a  p ers o n  ar o u n d t h e  p arti ci p a nt, 
- 
if t h er e  ar e si g ns  or s y m pt o ms, 
- 
if t h er e  ar e  n o si g ns  or sy m pt o ms, i n t h e f oll o wi n g  c as es: 
- if t h e  p ers o n is  a  mi n or s u bj e ct, 
- if t h e i nt a k e  of tr e at m e nt is i nt e nti o n al (i n cl u di n g s ui ci d e  att e m pt). 
8. 8.  Cl assifi c ati o n  of  a n  a d v e rs e  e v e nt (s e ri o us n ess, s e v e rit y,  c a us alit y,  e x p e ct e d n ess)  
It is i m p ort a nt t h at t h e i n v esti g at or  gi v es  his/ h er  o w n  o pi ni o n  r e g ar di n g t h e s e ri o us n ess, t h e 
i nt e nsit y of t h e  e v e nt  as  w ell  as t h e  c a us e -eff e ct  r el ati o ns hi p  b et w e e n  a n  a d v ers e  e v e nt  a n d 
t h e  t est  dr u g.   T his  e v al u ati o n    m ust  b e  ass ess e d  b y  t h e  i n v esti g at or  a n d  r e p ort e d  i n  t h e   A E 
f or m.  I n  a d diti o n, t h e  s p o ns or  will  b e  r es p o nsi bl e  f or t h e  e v al u ati o n t h e e x p e ct e d n ess  of t h e 
e v e nt ( S e e  S e cti o n  8. 9. 3 ). 
T h e  S e ri o us n ess  s h o ul d  b e  e v al u at e d  a c c or di n g  t o  i nt er n ati o n al  g ui d a n c es  (s e e  d efi niti o n 
S e cti o n 8. 4 ,  i n  a c c or d a n c e    wit h  I C H    T o pi c    E 2 A  a n d    DI R E C TI V E  2 0 0 1/ 2 0/ E C    O F    T H E 
E U R O P E A N  P A R LI A M E N T  A N D  O F  T H E  C O U N CI L  of  4  A pril).  
T h e I nt e nsit y  s h o ul d  b e  e v al u at e d  a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g r ul e: 
­ mil d: si g ns  or s y m pt o ms,  e asil y t ol er at e d, r eli e v e d  wit h s y m pt o m ati c tr e at m e nt,  
­ m o d er at e:   e n o u g h   dis c o mf ort  t o   c a us e  i nt erf er e n c e    wit h   us u al   a cti vit y,   o nl y   p arti all y 
r eli e v e d  wit h s y m pt o m ati c tr e at m e nt, 
­ s e v er e:   i n c a p a cit y   i n   s o m e   r e g ul ar   a cti viti es,   n ot   e asil y   r eli e v e d    wit h   s y m pt o m ati c 
tr e at m e nt. 
T h e  c a us al  r el ati o ns hi p  t o t h e t est  dr u g  or t o t h e  e x p eri m e nt al  pr o c e d ur es  m ust  b e  ass ess e d 
w h e n r e p orti n g t h e  A E i n t h e  A E f or m. C as es ti c k e d  “r el at e d ”  b y t h e i n v esti g at or,  or j u d g e d 
b y  t h e  s p o ns or  as  h a vi n g  a  r e as o n a bl e  s us p e ct e d  c a us al  r el ati o ns hi p  t o  t h e  t est  dr u g  ( A E 
li n k e d  t o  t h e    m e c h a nis m   of  a cti o n   of  t h e  t est   dr u g …),    will   b e  c o nsi d er e d  as  s us p e ct e d 
A d v ers e    Dr u g    R e a cti o n.  I n  g e n er al, if  a  r el ati o ns hi p  b et w e e n    A E  a n d  d r u g  is  at  l e ast 
r e as o n a bl y  p ossi bl e  (i. e.  t h e  r el ati o ns hi p  c a n n ot  b e  r ul e d  o ut)  it  is  t o  b e  c o nsi d e r e d  as 
“ r el at e d ” .  
8. 9.  R e p o rti n g  p r o c e d u r es  
8. 9. 1.  Ti m e f r a m e f o r  A E  r e p o rti n g   
A n y  e v e nt  m e eti n g t h e  a b o v e  m e nti o n e d  d efi niti o ns (s e e  S e cti o ns 8. 3 t o 8. 7 )  m ust  b e r e p ort e d 
t o t h e s p o ns or  o n  a n a d v ers e  e v e nt f or m  if it  o c c urr e d: 
­ b ef or e t h e first i nt a k e  of t h e t est  dr u g, f o r  e v e nt  ass o ci at e d  wit h  a n y  p r o c e d u r e/ c o n diti o n 
r e q ui r e d   b y  t h e  st u d y   p r ot o c ol :  pr o c e d ur e  ( bl o o d  s a m pli n g,  r e n al  e c h o gr a p h y,  et c.), 
c h a n g e  or   wit h dr a w al  of  pr e vi o us/ c o n c o mit a nt  tr e at m e nt  r el ati n g  t o  t h e  c o n diti o ns  of  t h e 
pr ot o c ol 
­ at  a n y ti m e  aft er t h e first i nt a k e  of t h e t est  d r u g u p t o t h e  p arti ci p a nt’s l ast  st u d y  visit f or 
all  e v e nts,  
­ aft er t h e  p arti ci p a nt’s l ast st u d y  visit:  
 u p t o  3 0  c al e n d ar  d a ys  aft er t h e  p arti ci p a nt's l ast  f oll o w  u p  st u d y  visit  ( W E N D)  f or  all 
E RI N, r e g ar dl ess  of t h e s u p p os e d r ol e  of t h e r es e ar c h (I M P  or  e x p eri m e nt al  pr o c e d ur e). 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  6 5 /2 9 6  
 
 irr es p e cti v e  of  t h e  ti m e  of  o ns et  aft er  t h e  e n d  of  t h e  st u d y  i n  c as e  of  s eri o us  a d vers e 
e v e nt r el at e d t o t h e r es e ar c h (I M P  or  e x p eri m e nt al  pr o c e d ur e). 
Of   n ot e,   e v e nts   o c c urri n g   b et w e e n  t h e  si g n at ur e   of  t h e  i nf or m e d   c o ns e nt   a n d  t h e  first 
a d mi nistr ati o n  of t h e t est  dr u g f or  w hi c h t h e i n v esti g at or  d o es  n ot  c o nsi d er  a n  ass o ci ati o n  wit h 
a n y  pr o c e d ur e/ c o n diti o n  r e q uir e d  b y t h e  st u d y  pr ot o c ol  m ust  b e  r e p ort e d  as m e di c al  hist o r y  
i n t h e  d e di c at e d f or m  of t h e  e-C R F.  
T h es e r ul es  a p pl y  als o t o  p ati e nts  w h o  pr e m at ur el y  st o p t h e t est  dr u g  d uri n g t h e  d o u bl e  bli n d 
p eri o d,  b ut  w h o still  p arti ci p at e i n t h e  st u d y. 
 
All  ot h er  a d v ers e  e v e nts  
 
 
 
 
 
 
 t o  b e 
r e p o rt e d 
as 
M e di c al 
hist o r y  
 
 
 
 
 
 
 
 
A d v e rs e    E v e nts   ass o ci at e d 
wit h:  
- 
A  pr o c e d ur e  s c h e d ul e d  i n  t h e 
st u d y  pr ot o c ol 
- 
A   c h a n g e   or    wit h dr a w al   of 
pr e vi o us   
/   
c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt   r el at e d   t o   t h e 
c o n diti o ns  of t h e  pr ot o c ol  
- 
A  pr o d u ct  ot h er  t h a n  t h e  t est 
dr u g,   t a k e n   as   a   p art   of 
pr ot o c ol  
 
All   a d v e rs e 
e v e nts 
(i n cl u di n g 
all  E RI N)  
 
All  E RI N  
 
All   
S A E 
r el at e d  t o  t h e 
r es e ar c h 
(I M P, 
e x p eri m e nt al 
pr o c e d ur e) 
irr es p e cti v e   of 
t h e   ti m e   of 
o ns et  aft er  t h e 
e n d   of   t h e 
st u d y 
 t o  b e 
r e p o rt e d 
as 
A d v e rs e 
E v e nt  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Si g ni n g  of t h e  
c o ns e nt f or m  
1 st 
a d mi nistr ati o n  
of t h e t est  dr u g  
 
P arti ci p a nt's 
l ast st u d y  visit 
 
3 0   c al e n d ar   d a ys   aft er 
t h e   p arti ci p a nt's   l ast 
st u d y  visit 
 
 
 
 
 
 
8. 9. 2.  R es p o nsi biliti es  of t h e i n v esti g at o r  
F or  a n y  a d v ers e  e v e nt  a n d s p e ci al sit u ati o n  m e nti o n e d  a b o v e t h e i n v esti g at or  m ust: 
­ N ot e i n t h e  p a rti ci p a nt's  m e di c al fil e  t h e  d at e  o n  w hi c h  h e/s h e l e ar n e d  of t h e  e v e nt ( at  a 
f oll o w-u p  visit  or  a  t el e p h o n e  c o nt a ct   wit h  t h e  p arti ci p a nt  or  a  t hir d  p ers o n, …)  a n d  a n y 
ot h er r el e v a nt i nf or m ati o n  w hi c h  h e/s h e  h as l e ar n e d  of t h e  e v e nt, 
­ Ass ess t h e  e v e nt i n t er ms  of s eri o us n ess, i nt e nsit y  a n d  c a us alit y, 
­ B as e d  o n  his/ h er  cli ni c al j u d g m e nt, t h e i n v esti g at or  c o ul d  d e ci d e  t o i nt e r r u pt  o r  st o p t h e 
t r e at m e nt  wit h o ut  r es u mi n g it, sh o ul d  a n  a d v e rs e  r e a cti o n  o c c u r . 
­ R e p o rt t h e  e v e nt t o t h e s p o ns o r   usi n g t h e  A E f or m (i n  c as e  of  E RI N, t h e r e p orti n g s h o ul d 
b e  d o n e i m m e di at el y), 
­ D o c u m e nt  t h e  e v e nt  wit h a d diti o n al  us ef ul i nf or m ati o n,  
­ E ns ur e t h e f oll o w-u p   of t h e  e v e nt, 
­ F ulfil  his/ h e r  r e g ul at o r y  o bli g a ti o ns t o t h e  C o m p et e nt  A ut h oriti es  a n d/ or t o t h e I R B/I E C, 
i n  a c c or d a n c e  wit h l o c al r e g ul ati o ns. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  6 6 /2 9 6  
 
M or e o v er,  t h e  i n v esti g at or    m ust  r e p ort  t o  t h e  s p o ns or  a n d/ or  t o  t h e  I R B/I E C  a n d/ or  t o  t h e 
C o m p et e nt    A ut h oriti es  i n  a c c or d a n c e    wit h  t h e  l o c al  r e g ul ati o n,  a n y  n e w  i nf o r m ati o n t h at 
mi g ht  m at e ri all y i nfl u e n c e t h e  b e n efit -ri s k  a s s e s s m e nt  of t h e t e st  d r u g  o r t h at  w o ul d  b e 
s uffi ci e nt t o  c o n si d e r  c h a n g e s i n t h e t e st  d r u g  a d mi ni st r ati o n  o r i n t h e  o v e r all  c o n d u ct  of 
t h e  cli ni c al i n v e sti g ati o n. 
8. 9. 2. 1.  
D o c u m e nt ati o n  of t h e  e v e nt   
T h e  i n v esti g at or    m ust  e ns ur e  t h at  all  e v e nts  ar e    w ell  d o c u m e nt e d.  I n  p arti c ul ar  f or   E RI N, 
h e/s h e  s h o ul d  pr o vi d e t h e  s p o ns or,  as t h e y  b e c o m e  a v ail a bl e,  wit h  a n o n y mi z e d  c o pi es  of t h e 
d o c u m e nts   w hi c h  pr o vi d e  a d diti o n al  us ef ul  i nf or m ati o n,  s u c h  as  h os pit al  a d mi ssi o n  r e p orts, 
r e p orts  of  f urt h er  c o ns ult ati o ns,  l a b or at or y t est  r e p orts,  r e p orts  of  ot h er  e x a mi n ati o ns  ai di n g 
di a g n osis ( w h er e  p ossi bl e, t h e r es ults fr o m  pr e -t est  dr u g  ass ess m e nts  s h o ul d  b e  a p p e n d e d f or 
c o m p aris o n    wit h  t h e  r es ults  o bt ai n e d  u n d er  t est  dr u g),  or  t h e  a ut o ps y  r e p ort,  if  a ut o ps y  is 
p erf or m e d. 
8. 9. 2. 2.  
F oll o w- u p  of  a d v e rs e  e v e nts  
T h e i n v esti g at or  m ust  e ns ur e t h at  f oll o w -u p  of t h e  p arti ci p a nt is  a p pr o pri at e t o t h e  n at ur e  of 
t h e  e v e nt,  a n d t h at it  c o nti n u es  u ntil r es ol uti o n if  d e e m e d  n e c ess ar y. 
A n y   c h a n g e i n  t er ms   of   di a g n osis,  i nt e nsit y,   s eri o us n ess,    m e as ur es  t a k e n,   c a us alit y   or 
o ut c o m e  r e g ar di n g  a n  a d v ers e  e v e nt  alr e a d y  r e p ort e d  m ust  b e  writt e n  u p i n  a  n e w  c o m pl et e 
e v al u ati o n  of t h e  e v e nt  d o c u m e nt e d  o n t h e  “ A d v ers e  e v e nt ”  p a g e  pr e vi o usl y  cr e at e d  f or t h e 
e v e nt. 
If t h e  a d v ers e  e v e nt  h as  n ot r es ol v e d  at t h e  p arti ci p a nt's fi n al  visit i n t h e  st u d y, t h e  p arti ci p a nt 
m ust  b e f oll o w e d  u p  s uit a bl y  a n d  a n y i nf or m ati o n  o n t h e  o ut c o m e  of t h e  e v e nt  will  b e  n ot e d 
o n t h e  «  A d v ers e  E v e nt  »  p a g e  pr e vi o usl y  cr e at e d f or t h e  e v e nt. 
If t h e f oll o w-u p  of t h e  p arti ci p a nt is  n ot  d o n e  b y t h e i n v esti g at or  hi m/ h ers elf ( h os pit alis ati o n, 
f oll o w e d  b y  a  s p e ci alist  or  t h e  p arti ci p a nt's  g e n er al  pr a ctiti o n er,…),  t h e  i n v esti g at or   will  d o 
e v er yt hi n g t o  est a blis h/ m ai nt ai n  c o nt a ct  wit h t h e  p ers o n/ d e p art m e nt i n  c h ar g e  of f oll o w -u p  of 
t h e  p arti ci p a nt. 
8. 9. 2. 3.  
S p e ci al   sit u ati o ns   ( o v e r d os es,   i nt a k e   of   I M P   b y   a   p e rs o n   a r o u n d   t h e 
p a rti ci p a nt)  
O v e r d os e  of I M P  
­ I n  c as e  of  o v er d os e,  t h e  i n v esti g at or  s h o ul d  r e p ort  it  o n  a n  “ A d v ers e   E v e nt ”  p a g e  t o  b e 
n otifi e d i m m e di at el y ( E RI N).  
­ O v er d os e  s h o ul d  b e  f oll o w e d -u p t o  e ns ur e t h at t h e i nf or m ati o n is  as  c o m pl et e  as  p ossi bl e 
wit h r e g ar ds t o:  
 d os e  d et ails  ( n u m b er  of  u nits,  d ur ati o n, …)  a n d, if  m ulti pl e  o v er d os e,  d et ails  r e g ar di n g 
ot h er  m e di ci n al  pr o d u cts  or s u bst a n c e, 
 c o nt e xt  of  o c c urr e n c e, i. e. i nt e nti o n al (s ui ci d e  att e m pt,  ot h er r e as o n)  or  a c ci d e nt al ( err or 
i n  pr es cri pti o n,  a d mi nistr ati o n,  dis p e nsi n g,  d os a g e), 
 r el at e d si g ns  a n d s y m pt o ms ( “ N o r el at e d  a d v ers e  e v ents ” t o  b e r e p ort e d  ot h er wis e),  
 o ut c o m e. 
­ I ns of ar  as  p ossi bl e,  a bl o o d s a m pl e s h o ul d  b e  c oll e c t e d f or  ass a y  of t h e I M P t a k e n. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  6 7 /2 9 6  
 
I nt a k e  of  I M P  b y  a  p e rs o n  a r o u n d t h e  p a rti ci p a ntT his  e v e nt  s h o ul d  n ot  b e r e p ort e d i n t h e 
e-C R F.  T h e i n v esti g at or  s h o ul d i m m e di at el y  c o nt a ct t h e  s p o ns or  ( c o nt a ct  d et ails  pr o vi d e d i n 
t h e i n v esti gat or’s st u d y fil e)  w h o  will i nf or m  hi m/ h er  a b o ut t h e  pr o c e d ur e t o  b e f oll o w e d. 
8. 9. 2. 4.  
R e c o r di n g  M et h o ds i n t h e  e -C R F  
A d v ers e  e v e nts  m ust  b e  d o c u m e nt e d  o n t h e  «  A d v ers e  E v e nt  »  p a g e  of t h e  e- C R F.  
I n  c as e  of  c hr o ni c  dis e as e: 
­ if t h e  dis e as e is  k n o w n  w h e n t h e  p arti ci p a nt  e nt ers i n t h e  st u d y,  o nl y  w ors e ni n g (i n cr e as e d 
fr e q u e n c y  a n d/ or i nt e nsit y  of t h e  e pis o d es/ att a c ks)  will  b e  d o c u m e nt e d  as  a n  a d v ers e  e v e nt,  
­ if  t h e  dis e as e  is  d et e ct e d  d uri n g  t h e  st u d y  a n d  if  r e p e at e d  e pis o d es  e n a bl e  di a g n osis  of  a 
c hr o ni c  dis e as e,  t h e  e pis o d es   will  b e  gr o u p e d  o n  t h e  «   A d v ers e   E v e nt  »  p a g e  pr e vi o usl y 
cr e at e d f or t h e  e v e nt  w hi c h  will  cl e arl y  d es cri b e t h e  di a g n osis. 
8. 9. 2. 5.  
P r o c e d u r e f o r  a n  e v e nt  r e q ui ri n g  a n i m m e di at e  n otifi c ati o n  
I n  c as e  of  a n  e v e nt r e q uiri n g  a n i m m e di at e  n otifi c ati o n, t h e i n vesti g at or  m ust:  
­ I m m e di at el y aft er  b ei n g  i nf or m e d  of  t his  e v e nt, fill  i n t h e p a rti ci p a nt's    m e di c al  fil e  as 
w ell  as  t h e «   A d v e rs e   E v e nt  »  p a g e  of  t h e  e -C R F  a c c or di n g  t o  t h e  g e n er al  i nstr u cti o ns 
a v ail a bl e  i n  t h e  e -C R F,    wit h o ut    w aiti n g  f or  t h e  r es ults  of  t h e  cli ni c al  o ut c o m e  or  of 
a d diti o n al  i n v esti g ati o ns.    W h e n  d at a    will  b e  s u b mitt e d  i nt o   I nf or m,  a n  e-m ail    will  b e 
i m m e di at el y  a n d  a ut o m ati c all y s e nt t o t h e s p o ns or. 
­ Pr o vi d e t h e  s p o ns or ( p ers o n  d esi g n at e d i n t h e  c o nt a ct  d et ails  pr o vi d e d i n t h e i n v esti g at or’s 
st u dy  fil e),  as  t h e y  b e c o m e  a v ail a bl e,    wit h  a n o n y mi z e d  c o pi es  of  t h e  d o c u m e nts    w hi c h 
pr o vi d e  a d diti o n al  us ef ul i nf or m ati o n, 
­ F ulfil  his/ h er r e g ul at or y  o bli g ati o ns t o t h e  C o m p et e nt  A ut h oriti es  a n d/ or t o t h e I R B/I E C, i n 
a c c or d a n c e  wit h l o c al r e g ul ati o ns.  
If  a n  a dv ers e  e v e nt i niti all y  n o n -s eri o us  w ors e ns  a n d  b e c o m es  s eri o us  ( E RI N), t his  m ust  b e 
r e p ort e d i m m e di at el y  o n  a n  " A d v ers e  e v e nt "  p a g e  of t h e  e-C R F.  
I n  c as e  t h e  e-C R F  is  u n a v ail a bl e   w h e n  t h e  i n v esti g at or    w as  i nf or m e d  of  t h e   E RI N,  h e/s h e 
s h o ul d: 
­ I m m e di at el y fill i n  a  p a p er  " A d v ers e  e v e nt "  p a g e: 
 F or s eri o us  e v e nt  o n  a  p a p er  " A d v ers e  e v e nt  – I niti al i nf or m ati o n "  p a g e, 
 F or  e v e nt  i niti all y  n o n -s eri o us  o n  a  p a p er  " A d v ers e  e v e nt – I niti al  i nf or m ati o n "  p a g e, 
a n d  t h e    w ors e ni n g  l e a di n g  t o  s eri o us n ess  o n  a  p a p er  " A d v ers e e v e nt  –    A d diti o n al 
i nf or m ati o n "  p a g e, 
­ I m m e di at el y  s e n d  t h e m  b y  f a x  or  e-m ail  t h e m  t o  t h e  p ers o n(s)  d esi g n at e d  i n  t h e  c o nt a ct 
d et ails  pr o vi d e d  i n  t h e  i n v esti g at or’s  st u d y  fil e  or  o utsi d e    w or ki n g  h o urs,  t h e  2 4 - h o ur 
p h o n e  li n e( 0 1. 5 5. 7 2. 6 0. 0 0  f or  a  c all  fr o m   Fr a n c e,   or  i nt er n ati o n al   pr efi x  f oll o w e d   b y 
+ 3 3. 1. 5 5. 7 2. 6 0. 0 0 f or  a  c all fr o m  o utsi d e  Fr a n c e)  or t h e l o c al  p h o n e  h otli n e ( c o nt a ct  d et ails 
ar e  pr o vi d e d i n t h e i n v esti g at or's st u d y fil e)  
­ As  s o o n  as  t h e  e -C R F  b e c o m es  a v ail a bl e,  t h e  i n v esti g at or  s h o ul d  e nt er  t h es e  d at a  i n  t h e 
«  A d v ers e  E v e nt  »  p a g e  of t h e  e- C R F.  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  6 8 /2 9 6  
 
8. 9. 3.  R es p o nsi biliti es  of t h e s p o ns o r  
I n   a c c or d a n c e    wit h  i nt er n ati o n al   g ui d a n c es,  t h e   ass ess m e nt   of  t h e   s eri o us n ess   a n d  t h e 
c a us alit y  of  a d v ers e  e v e nts  ar e  us u all y  m a d e  b y t h e i n v esti g at or  b ut f alls  als o  u n d er  s p o ns or’s 
d uti es,  w h o is r es p o nsi bl e f or  e ns uri n g t h at  all  s us p e ct e d  u n e x p e ct e d s eri o us  a d v ers e r e a cti o ns 
ar e r e p ort e d t o  C o m p et e nt  A ut h oriti es  a n d  Et hi cs  C o m mitt e es.  
T h e  s p o ns or  will  r e vi e w t h e  s eri o us n ess  of t h e  a d v ers e  e v e nts  a n d t h e  c a us alit y  of  ( at l e ast) 
t h e  s eri o us  a d v ers e  e v e nts,  w h et h er  r e p ort e d  b y t h e i n v esti g at or  or  u p gr a d e d  b y t h e  s p o ns or. 
T h e  c a us alit y  a n d  t h e  s eri o us n ess    m a y  b e  u p gr a d e d  ( b ut  n e v er  d o w n gr a d e d).    A n o n y mi z e d 
c o pi es  of  d o c u m e nts  pr o vi di n g  us ef ul  i nf or m ati o n  s u c h  as  r e p orts  of  f ur t h er  c o ns ult ati o ns, 
l a b or at or y  t ests  r e p orts,  r e p orts  of  ot h er  e x a mi n ati o n  ai di n g  di a g n osis   m a y  b e  as k e d  f or  t h e 
e v e nt  ass ess m e nt.  If  t h e  ass ess m e nts  of  t h e  i n v esti g at or  a n d  t h e  s p o ns or  ar e  diff er e nt,  b ot h 
will  b e r e p ort e d i n t h e  cli ni c al st u d y r e p ort. 
I n   a d diti o n, t h e  s p o ns or  is  r es p o nsi bl e  f or   d et er mi ni n g    w h et h er   a n    A E  is e x p e ct e d   o r 
u n e x p e ct e d .  A n  A E  will  b e  c o nsi d er e d  u n e x p e ct e d if t h e  n at ur e,  s e v erit y,  or fr e q u e n c y  of t h e 
e v e nt is  n ot  c o nsist e nt  wit h t h e ris k i nf or m ati o n  pr e vi o usl y  d es cri b e d f or t h e I M P.  
I n d e p e n d e ntl y  of  t h e  r e g ul at or y  o bli g ati o ns  of  t h e  i n v esti g at or,  t h e  s p o ns or    m ust  r e p ort  t h e 
p h ar m a c o vi gil a n c e  d at a  t o  t h e  a p pr o pri at e   A ut h oriti es  a n d  t o  all  t h e  i n v esti g at ors  i n v ol v e d, 
a c c or di n g  t o  t h e  r e q uir e m e nts  st at e d  i n  I C H    G o o d    Cli ni c al   Pr a cti c e g u i d eli n es  a n d  l o c al 
r e g ul ati o ns. 
I n  c as e   of  a n y   n e w  s af et y  i nf or m ati o n  (li k el y  t o  aff e ct  t h e    B e n efit/ Ris k   b al a n c e   of  t h e 
pr o d u ct) , t h e  s p o ns or  will i nf or m  all i n v esti g at ors i n v ol v e d i n  a n y  st u d y  wit h t h e  s a m e  dr u g 
t h at t his  n e w s af et y i nf or m ati o n  h as b e e n  r e p ort e d. 
As  a r es ult,  st u d y  p arti ci p a nts  will  b e i nf or m e d  vi a  his/ h er r es p e cti v e i n v esti g at or  of t his  n e w 
s af et y  i nf or m ati o n  a n d   will  r e c ei v e  a  r e vis e d  i nf or m e d  c o ns e nt  t o  b e  si g n e d  as  d es cri b e d i n 
s e cti o n  1 3. 3  of t h e  pr ot o c ol ‘’ M o difi c ati o n  of t h e i nf or m ati o n  a n d  c o ns e nt f or m’’. 
T h e  c o n c er n e d    A ut h oriti es    will  b e  n otifi e d  as  s o o n  as  p ossi bl e  b y  t h e  s p o ns or  of  t h e    D at a 
M o nit ori n g    C o m mitt e e  ( D M C)  r e c o m m e n d ati o ns  if  a n y,    w h er e  r el e v a nt  f or  t h e  s af et y  of 
s u bj e cts (i. e.  m o difi c ati o n  or t er mi n ati o n  of t h e st u d y). 
8. 1 0.  R es p o nsi biliti es  of  D at a  M o nit o ri n g  C o m mitt e e  
I n  a c c or d a n c e    wit h  t h e    D M C  c h art er  a n d  t h e  r ul es  f or    D M C  f u n cti o ni n g,  t h e    D M C  is 
r es p o nsi bl e   f or   r e vi e wi n g   t h e   s af et y   d at a   o n   a   r e g ul ar   b asis,   a n d   pr o vi di n g    writt e n 
r e c o m m e n d ati o ns  t o  t h e   S p o ns or   r e g ar di n g  t h e   c o n d u ct   of  t h e   st u d y   ( m o difi c ati o n   or 
t er mi n ati o n). 
9.  O T H E R   A S S E S S M E N T S   N O T  S P E CI FI C A L L Y   R E L A T E D   T O   E F FI C A C Y    O R 
S A F E T Y  
9. 1.  M e as u r e m e nt  of  d r u g  c o n c e nt r ati o n  
T h e  c o n c e ntr ati o ns  of  b u m et a ni d e  will  b e  d et er mi n e d i n  pl as m a  b y  C e p h a c,  usi n g  a  v ali d at e d 
bi o a n al yti c al    m et h o d   b as e d   o n  a   pr ot ei n   pr e ci pit ati o n  f oll o w e d   b y  r e v ers e   p h as e  li q ui d 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  6 9 /2 9 6  
 
c hr o m at o gr a p h y  wit h t a n d e m  m ass  s p e ctr o m etri c  d et e cti o n.  Pr o c e d ur es  will  b e  d es cri b e d i n  a 
s e p ar at e  bi o a n al yti c al  pr ot o c ol  est a blis h e d  b y t h e  ass a y  c e ntr e. 
F or  e a c h  p ati e nt,  2  P K  s a m pl es   will  b e  c oll e ct e d  at    W 0 1 2  a n d    W 0 2 6,  d uri n g  t h e  bi ol o gi c al 
ass ess m e nt.  
All  s a m pl es   will  b e  s hi p p e d  t o t h e  c e ntr al l a b or at or y  a n d t h e n  t h e  first  s a m pl es  ( ali q u ots  1) 
will  b e tr a nsf err e d fr o m t h e  c e ntr al l a b or at or y t o t h e  ass a y  c e ntr e ( C e p h a c) f or  a n al ysis  usi n g 
a  v ali d at e d  ass a y    m et h o d.   T h e  ass a y  c e ntr e  i n  c h ar g e  of  b u m et a ni d e    m e as ur e m e nt    will  b e 
pr o vi d e d    wit h  t h e  tr e at m e nt  c o d es  s o  t h at  o nl y  s a m pl es  fr o m  p ati e nts  b ei n g  tr e at e d    wit h 
b u m et a ni d e  will  b e  ass a y e d  
T h e  s e c o n d  s a m pl es  ( ali q u ots  2)  will  b e  s t or e d  b y t h e  c e ntr al l a b or at or y  u ntil t h e  e n d  of t h e 
st u d y  w h e n t h e y  will  b e  d estr o y e d  u p o n r e q u est fr o m I. R.I. S,  u nl ess  n e e d e d  d uri n g t h e  c o urs e 
of t h e  st u d y. If  n e e d e d, t h e  st u d y  s a m pl es  will  b e  s e nt t o t h e  ass a y  c e nt er  u p o n  s p e ci al r e q u est 
fr o m I. R.I. S. 
At t h e  e n d  of t h e  st u d y,  u p o n  r e q u est  of  I. R.I. S., t h e  ass a y  c e ntr e  will  b e  r es p o nsi bl e  f or t h e 
d estr u cti o n  of t h e s a m pl es r e c ei v e d.  
I n  or d er t o  pr e v e nt  a  bli n d  br e a k,  a d mi nistr ati o n  a n d  s a m pli n g ti m es  will  o nl y  b e r e c or d e d  o n 
t h e  r e q uisiti o n  f or m   a n d   n ot   o n  t h e   el e ctr o ni c    C as e  r e p ort   F or m  ( e-C R F).    T h e   c e ntr al 
l a b or at or y  will  c a pt ur e  d at a  of t h e r e q uisiti o n f or m  a n d  will  c al c ul at e t h e ti m e  aft er  d os e.  R e al 
ti m e  aft er  d os e   will  b e  tr a nsf err e d  t o   C e p h a c  f or  a n al ys es.   T h e  P K  d e p art m e nt   will  r e c ei v e 
o nl y   r e c o d e d   d at a   (r e c o d e d   p ati e nt   n u m b er).    Bi o a n al yti c al   r es ults   fr o m    C e p h a c   a n d 
r e q uisiti o n  f or m  d at a  fr o m  t h e  c e ntr al  l a b or at or y    will  b e  tr a nsf err e d  t o  t h e  I. R.I. S.    D at a 
M a n a g e m e nt  d e p art m e nt  o nl y  aft er  bli n d is  br o k e n.  
9. 2.  Q u alit y  of lif e  q u esti o n n ai r es  
P e ds Q L  ( V ar ni,   1 9 9 9) is   a   bri ef,   st a n d ar di z e d,   g e n eri c   ass ess m e nt   i nstr u m e nt   t h at 
s yst e m ati c all y   ass ess es   p ati e nts'   a n d   p ar e nt/l e g al   r e pr es e nt ati v e   or   c ar e gi v er   ( w h e n 
a p pli c a bl e)  p er c e pti o ns  of  h e alt h  r el at e d  q u alit y  of lif e.  F o ur  d iff er e nt  d o m ai ns  ar e  e x pl or e d: 
p h ysi c al,  e m oti o n al, s o ci al  a n d s c h o ol f u n cti o ni n g. 
I n  t h e  fr a m e w or k  of  t his  st u d y,  P e ds Q o L  pr o x y-r e p ort e d  v ersi o ns  i nt e n d e d  f or  p ar e nt/l e g al 
r e pr es e nt ati v e  or  c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e)  will  b e  c o m pl et e d: 
- 
at I n cl usi o n,  
- 
d uri n g t h e  d o u bl e  bli n d tr e at m e nt  p eri o d:  W 0 0 4,  W 0 1 2  a n d  W 0 2 6  visits 
- 
d uri n g t h e  o p e n l a b el  p eri o d:  W 0 3 0,  W 0 3 8  a n d  W 0 5 2  visits 
- 
i n  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al aft er  visit  W 0 0 0 + D a y 1 0. 
W H O Q O L -B r ef   ( W H O Q O L  Gr o u p,  1 9 9 4) ( W H O Q O L,  1 9 9 8 a) ( W H O Q O L  Gr o u p,  1 9 9 8 b) 
is  a  H e alt h-R el at e d  Q u alit y  of lif e  q u esti o n n air e i nt e n d e d t o   d o c u m e nt t h e  q u alit y  of lif e  of 
p ar e nts/l e g al r e pr es e nt ati v es  or  c ar e gi v ers ( w h e n  a p pli c a b l e)  of  c hil dr e n  wit h  A S D.  Diff er e nt 
d o m ai ns  ar e  e x pl or e d:  p h ysi c al,  ps y c h ol o gi c al,  s o ci al  r el ati o ns hi ps,  e n vir o n m e nt  a n d  g e n er al 
h e alt h. 
T h e    W H O Q O L -Br ef    will  b e  c o m pl et e d  b y  p ar e nt/l e g al  r e pr es e nt ati v e  or  c ar e gi v er  ( w h e n 
a p pli c a bl e): 
- 
at I n cl usi o n, 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  7 0 /2 9 6  
 
- 
d uri n g t h e  d o u bl e  bli n d tr e at m e nt  p eri o d:  W 0 0 4,  W 0 0 8,  W 0 1 2  a n d  W 0 2 6  visits, 
- 
d uri n g t h e  o p e n l a b el  p eri o d:  W 0 3 0,  W 0 3 4,  W 0 3 8  a n d  W 0 5 2  visits, 
- 
i n  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al aft er  visit  W 0 0 0 + D a y 1 0. 
Q U A LI T Y  O F  LI F E  U TI LI T Y I N S T R U M E N T S  
E Q - 5 D- 3 L  ( K h a n n a,  2 0 1 3) is  a  st a n d ar dis e d    m e as ur e  of  h e alt h  st at us  d e v el o p e d  b y  t h e 
E ur o Q ol    Gr o u p  i n  or d er  t o  pr o vi d e  a  si m pl e,  g e n eri c    m e as ur e  of  h e alt h  f or  cli ni c al  a n d 
e c o n o mi c   a p pr ais al.  It   e x pl or es   diff er e nt   d o m ai ns   s u c h   us    m o bilit y,   a n xi et y/ d e pr es si o n, 
p ai n/ dis c o mf ort, s elf-c ar e  a n d  us u al  a cti viti es.  
I n t h e fr a m e w or k  of t his  st u d y,  E Q- 5 D-3 L will  b e  c o m pl et e d  b y  p ar e nt/l e g al r e pr es e nt ati v e  or 
c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e) t o  c oll e ct t h eir  utilit y:  
- 
at I n cl usi o n, 
- 
d uri n g t h e  d o u bl e  bli n d tr e at m e nt  p eri o d:  W 0 1 2  a n d  W 0 2 6  visits, 
- 
d uri n g t h e  o p e n l a b el  p eri o d:  W 0 3 8  a n d  W 0 5 2  visits, 
- 
i n  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al aft er  visit  W 0 0 0 + D a y 1 0. 
It   is   hi g hl y   r e c o m m e n d e d   s a m e   p a r e nts/l e g al   r e p r es e nt ati v e   o r   c a r e gi v e r   ( w h e n 
a p pli c a bl e)  c o m pl et es t h e  q u esti o n n ai r es  as f a r  as  p ossi bl e  all  al o n g t h e st u d y.  
9. 3.  A c c e pt a bilit y  a n d  p al at a bilit y  q u esti o n n ai r e  
It is  a  q u esti o n n air e  m ai nl y  f or  p ar e nt/l e g al  r e pr es e nt ati v e(s)  or  c ar e gi v er  ( w h e n  a p pli c a bl e) 
r e g ar di n g t h e  e as e  of  us e t o  us e t h e  d osi n g  d e vi c e. It als o i n cl u d es   a  5 -p oi nt  h e d o ni c  s c al e 
( pi ct ori al s c al e  of f a ci al  e x pr essi o ns) f or  p ati e nts. 
It  will  b e  c o m pl et e d  at  W 0 2 6  or i n  c as e  of  pr e m at ur e  wit h dr a w al. 
1 0.  S T A TI S TI C S   
1 0. 1.  D et e r mi n ati o n  of s a m pl e si z e  
T h e  s a m pl e  si z e  w as  esti m at e d t o  m e et t h e  pri m ar y  e n d p oi nt  d efi n e d  as t h e  c h a n g e i n  C A R S 
fr o m  b as eli n e t o  6  m o nt hs  usi n g  a t w o-si d e d  St u d e nt’s t est. 
Wit h  a t ot al  of  1 7 0  p ati e nts, st atisti c al si g nifi c a n c e s h o ul d  b e  est a blis h e d  wit h  a  p o w er  of  9 0 % 
a n d  a t y p e- o n e  err or  of  0. 0 5 f or  a n  eff e ct si z e  of  0. 5  b et w e e n  gr o u ps. 
Ass u mi n g  ar o u n d   1 5 %   pr e m at ur el y    wit h dr a w al  r at e,  t h e  t ot al   n u m b er   of   p ati e nts  t o   b e 
i n cl u d e d is  2 0 0. 
Missi n g  d at a    will  b e  i m p ut e d  usi n g  a  r ef er e n c e  b as e d    m ulti pl e  i m p ut ati o n    wit h  a  j u m p -t o-
r ef er e n c e  a p pr o a c h  or  a st a n d ar d  m ulti pl e i m p ut ati o n  d e p e n di n g  o n t h e r e as o ns  of  wit h dr a wal. 
Si m ul ati o ns  w er e  c arri e d  o ut t o  e v al u at e t h e i m p a ct  of t his  pr o c e d ur e  o n  p o w er  u n d er  v ari o us 
s c e n ari os.  T h e  r es ults  o n  1 0 0 0  si m ul ati o ns  h a v e  s h o w n t h at  p o w er  d o es  n ot  dr o p  u n d er  8 0 % 
i n t h e  w orst  c as e s c e n ari o. 
1 0. 2.  St atisti c al  a n al ysis  
St atisti c al  a n al ysis will  b e  p erf or m e d  b y  t h e  I. R.I. S.   C e nt er  of   E x p ertis e    M et h o d ol o g y  a n d 
V al oris ati o n  of  D at a.  
A  St atisti c al  A n al ysis  Pl a n,  a n d  ass o ci at e d t e m pl at es f or  T a bl es,  Listi n gs  a n d  Gr a p hs,  will  b e 
writt e n   a n d   c o m pl et e d   b ef or e   st u d y   u n bli n di n g.    T h es e   s p e cifi c ati o ns    w ill   d et ail   t h e 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  7 1 /2 9 6  
 
i m pl e m e nt ati o n   of   all   t h e   pl a n n e d   st atisti c al   a n al ys es   i n   a c c or d a n c e    wit h   t h e    m ai n 
c h ar a ct eristi cs st at e d i n t h e  pr ot o c ol.  
T w o  s ets  of  st atisti c al  a n al ysis   will  b e  p erf or m e d:  a  first  a n al ysis  at  t h e  e n d  of  t h e  d o u bl e 
bli n d  tr e at m e nt  p eri o d  a n d  a  s e c o n d  a n al ysis  at  t h e  e n d  of  t h e  o p e n  l a b el  a cti v e  tr e at m e nt 
p eri o d.  T h e  m ai n  a n al ysis  will  b e t h e first  o n e  b as e d  o n t h e  d o u bl e  bli n d tr e at m e nt  p eri o d. 
1 0. 2. 1.  A n al ysis s ets /  T r e at m e nt  g r o u ps  
1 0. 2. 1. 1.  A n al ysis s ets  
R a n d o mis e d  S et ( R S):  
All  p ati e nts t o  w h o m  a t h er a p e uti c  u nit  w as r a n d o ml y  assi g n e d  usi n g I R S  at  W 0.  
 
S af et y  S et ( S S):  
All  p ati e nts  h a vi n g r e c ei v e d  at l e ast  o n e  d os e  of I M P.  
1 0. 2. 1. 2.  T r e at m e nt  g r o u ps  
F or t h e  6- m o nt hs  d o u bl e- bli n d  p eri o d, tr e at m e nt  gr o u ps  will  b e  d efi n e d  as: 
- 
B u m et a ni d e  gr o u p  
- 
Pl a c e b o  gr o u p 
It  will c orr es p o n d t o  all o c at e d tr e at m e nt  b y I R S  e x c e pt f or s af et y  a n al ys es f or  w hi c h tr e at m e nt 
r e c ei v e d  at  W 0  will  b e  c o nsi d er e d. 
F or t h e  o p e n- l a b el  a cti v e tr e at m e nt  p eri o d, tr e at m e nt  gr o u ps  will  b e  d efi n e d  as: 
- 
B u m et a ni d e  gr o u p :  p ati e nts  wit h  B u m et a ni d e  0. 5  m g  B I D r e c ei v e d  at  W 0 
- 
Pl a c e b o  /    B u m et a ni d e  gr o u p:  p ati e nts    wit h  pl a c e b o  r e c ei v e d  at    W 0  a n d  tr e at e d  b y 
B u m et a ni d e  0. 5  m g  BI D i n t h e  o p e n l a b el  p eri o d. 
1 0. 2. 2.  St atisti c al  m et h o ds  
1 0. 2. 2. 1.  G e n e r al  c o nsi d e r ati o ns  
T h e  f oll o wi n g  d es cri pti v e  st atisti cs   will  b e  pr o vi d e d  d e p e n di n g  o n  t h e  n at ur e  of  c o nsi d er e d 
d at a:  
- 
Q u alit ati v e  d at a :  n u m b er  of  o bs er v e d  v al u es,  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of  p ati e nts  p er 
cl ass. 
- 
Q u a ntit ati v e  d at a :  n u m b er  of  o bs er v e d  v al u es,  m e a n  a n d  st a n d ar d  d e vi ati o n,  m e di a n, 
first  a n d t hir d  q u artil es,  mi ni m u m  a n d  m a xi m u m. 
1 0. 2. 2. 2.  Dis p ositi o n  a n d  b as eli n e  c h a r a ct e risti cs  
D e m o gr a p hi c  d at a  a n d  ot h er  b as eli n e  c h ar a ct eristi cs    will  b e  s u m m ari z e d  usi n g  d es cri pti v e 
st atisti cs  b y tr e at m e nt  gr o u p, t o  ass ess t h eir  c o m p ara bilit y,  a n d  o v er all i n t h e  R S. 
Dis p ositi o n  of  p ati e nts,  i n cl u di n g  r e as o ns  f o r    wit h dr a w al  a n d  pr ot o c ol  d e vi ati o ns    will  b e 
s u m m ari z e d o v er all  a n d  b y  visit i n t h e  R S. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  7 2 /2 9 6  
 
1 0. 2. 2. 3.  T r e at m e nts  of  p ati e nts  
E xt e nt  of  e x p os ur e  a n d  tr e at m e nt  c o m pli a n c e,  as    w ell  as  pri or  a n d  c o n c o mit a nt  tr e at m e nts 
will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt  gr o u p i n t h e  S S. 
1 0. 2. 2. 4.  Effi c a c y  a n al ysis 
All  effi c a c y  a n al ys es  will  b e  c arri e d  o ut  o n t h e  R S.  
1 0. 2. 2. 4. 1.  St atisti c al  h y p ot h es es  
T h e  h y p ot h es es t o  b e t est e d  ar e: 
L et μ 0 a n d μ 1 b e t h e  p o p ul ati o n  m e a ns  of t h e  c h a n g e fr o m  b as eli n e i n  C A R S t ot al r a w  s c or e  at 
6    m o nt h  ( pri m ar y  e n d p oi nt)   u n d er   pl a c e b o  a n d B u m et a ni d e ,  r es p e cti v el y.    T h e  st atisti c al 
h y p ot h es es t h at  will  b e t est e d  ar e:  
 
H 0: μ 0 = μ 1( n o  diff er e n c e  b et w e e n  B u m et a ni d e  a n d  pl a c e b o) 
v ers us 
H 1: μ 0 ≠ μ 1( diff er e n c e  b et w e e n  B u m et a ni d e  a n d  pl a c e b o) 
 
T h e  t y p e  I  err or   of  t h e  st atisti c al  t ests    will   b e  s et  at   5 %  ( bil at er al  sit u ati o n),    w hi c h  is 
c o nsist e nt    wit h  t h e   o bj e cti v e   of   d e m o nstr ati n g  t h e  s u p eri orit y   v ers us   pl a c e b o  ( u nil at e r al 
sit u ati o n  at  2. 5 %). 
Si mil ar  h y p ot h es es  will  als o  b e t est e d f or t h e  s e c o n d ar y  effi c a c y  p ar a m et ers. 
1 0. 2. 2. 4. 2.  P ri m a r y  effi c a c y  e n d p oi nt  
T h e  pri m ar y  effi c a c y  e n d p oi nt is t h e  C A R S t ot al r a w  s c or e,  e x pr ess e d i n t er m  of  c h a n g e fr o m 
b as eli n e t o  6  m o nt h. 
Pri m ar y  a n al ysi s: B u m et a ni d e  will  b e  c o m p ar e d t o  pl a c e b o  usi n g  a  g e n er al li n e ar  m o d el  wit h 
b as eli n e  C A R S  a n d str atifi c ati o n f a ct ors  as  c o v ari at es.  
Missi n g  d at a  h a n dli n g :  C A R S  v al u es  p ost tr e at m e nt  dis c o nti n u ati o n  d u e t o  a d v ers e  e v e nt  or 
l a c k  of  effi c a c y  will  b e i m p ut e d  usi n g  a r ef er e n c e  b as e d  m ulti pl e i m p ut ati o n  wit h  a j u m p-t o-
r ef er e n c e  a p pr o a c h.  T his  a p pr o a c h  ass u m es tr e at m e nt  b e n efit i n  p ati e nts  w h o  dis c o nti n u e t h e 
B u m et a ni d e  ar m  dis a p p e ars  i m m e di at el y  u p o n  dis c o nti n u ati o n.   Tr e at m e nt  eff e ct  esti m ati o n 
will t a k e i nt o  a c c o u nt t h e  sit u ati o ns  w h e n  a  p ati e nt  c a n  n o l o n g er t ol er at e  or  b e n efit fr o m t h e 
tr e at m e nt  ( o c c urr e n c e  of  A E, l a c k  of  effi c a c y).  C A R S  v al u es  p ost tr e at m e nt  dis c o nti n u ati o n 
d u e t o  ot h ers  r e as o ns  will  b e i m p ut e d  usi n g  a   m ulti pl e i m p ut ati o n  a p pr o a c h  ass u mi n g t h e s e 
p ati e nts  c o ul d  h a v e t h e or eti c all y  c o nti n u e d t o  b e tr e at e d  wit h o ut  b ei n g  p ut  at  u n d u e ris k. 
S e nsiti vit y   a n al ysis:  s e nsiti vit y  a n al ys es   d et ail e d  i n  t h e   S A P  t o  ass ess  r o b ust n ess  t o  t h e 
m et h o d  f or  h a n dli n g    missi n g  d at a   will  b e  p erf or m e d  i n cl u di n g  a    mi x e d m o d el  f or  r e p e at e d 
m e as ur e m e nt.  
S u p pl e m e nt ar y  a n al ysis: 
T h e  pri m ar y  a n al ysis  will  b e  r e p e at e d  f or t h e  C A R S t ot al  s c or e  e x pr ess e d i n t er m  of  c h a n g e 
fr o m  b as eli n e t o  3  m o nt h. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  7 3 /2 9 6  
 
T h e  C A R S t ot al  s c or e  a n d  s u bs c or es  will  b e  s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt  gr o u p  at  e a c h  pl a n n e d 
visit  f or  e a c h  p eri o d  ( d o u bl e -bli n d  tr e at m e nt  p eri o d  a n d  o p e n -l a b el  a cti v e  tr e at m e nt  p eri o d) 
usi n g  d es cri pti v e st atisti cs.  
1 0. 2. 2. 4. 3.  S e c o n d a r y  effi c a c y  e n d p oi nts  
S R S t ot al  r a w s c o r e: 
T h e   c h a n g e  i n   S R S  t ot al   s c or e  fr o m   b as eli n e  t o   6    m o nt h    will   b e   c o m p ar e d   b et w e e n  
B u m et a ni d e  gr o u p  a n d  pl a c e b o  gr o u p  usi n g  a  g e n er al  li n e ar    m o d el    wit h  b as eli n e  S R S  a n d 
str atifi c ati o n f a ct ors  as  c o v ari at es. 
F or    missi n g  d at a  h a n dli n g  a n d  s e nsiti vit y  a n al ysis,  t h e  s a m e  a p pr o a c h  as  f or  t h e  pri m ar y 
e n d p oi nt  will  b e  p erf or m e d. 
S u p pl e m e nt ar y  a n al ysis:   
T h e  m ai n  a n al ysis  will  b e r e p e at e d f or t h e  S R S t ot al  s c or e  e x pr ess e d i n t er m  of  c h a n g e fr o m 
b as eli n e t o  3  m o nt h. 
T h e  S R S  t ot al  s c or e  a n d  s u bs c or es   will  b e  s u m m ari z e d  b y  tr e at m e nt  gr o u p  at  e a c h  pl a n n e d 
visit  f or  e a c h  p eri o d  ( d o u bl e -bli n d  tr e at m e n t  p eri o d  a n d  o p e n-l a b el  a cti v e  tr e at m e nt  p eri o d) 
usi n g  d es cri pti v e st atisti cs.  
C GI -I: 
T h e  C GI -I  at  6  m o nt hs  will  b e  a n al y z e d  usi n g a  R o b ust  G e n er al  Li n e ar  M o d el  usi n g  a r a n k -
b as e d  a n al ysis  ( Wil c o x o n  s c or es).    A n al ysis    will  i n cl u d e  t h e  fi x e d,  c at e g ori c al  eff e cts  of 
tr e at m e nt, str atifi c ati o n f a ct ors  a n d  n o i nt er a cti o n. 
Vi n el a n d II:  
T h e  c h a n g e i n  e a c h  Vi n el a n d II  s u bs c or e fr o m  b as eli n e t o  6  m o nt h  will  b e  c o m p ar e d  b et w e e n 
B u m et a ni d e  gr o u p  a n d  pl a c e b o  gr o u p  usi n g  a  g e n er al li n e ar  m o d el  wit h  b as eli n e  s u bs c or e  a n d 
str atifi c ati o n f a ct ors  as  c o v ari at es. 
T h e  Vi n el a n d  II  s u bs c or es  will  b e  s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt  gr o u p  at  e a c h  pl a n n e d  visit  f or 
e a c h  p eri o d  ( d o u bl e -bli n d  tr e at m e nt  p eri o d  a n d  o p e n -l a b el  a cti v e  tr e at m e nt  p eri o d)  usi n g 
d es cri pti v e st atisti cs.  
P e ds Q L:  
T h e  P e d s Q L  q u esti o n n air e  will  b e  s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt  gr o u p  at  e a c h  pl a n n e d  visit  f or 
e a c h  p eri o d  ( d o u bl e -bli n d  tr e at m e nt  p eri o d  a n d  o p e n -l a b el  a cti v e  tr e at m e nt  p eri o d)  usi n g 
d es cri pti v e st atisti cs.  
W H O Q O L -B r ef:  
T h e    W H O Q O L -Br ef  q u esti o n n air e   will  b e  s u m m ari z e d  b y  tr e at m e nt  gr o u p  at  e a c h  pl a n n e d 
visit  f or  e a c h  p eri o d  ( d o u bl e -bli n d  tr e at m e nt  p eri o d  a n d  o p e n -l a b el  a cti v e  tr e at m e nt  p eri o d) 
usi n g  d es cri pti v e st atisti cs.  
1 0. 2. 2. 4. 4.  S u b g r o u p  a n al ys es  
A d diti o n al  d es cri pti v e  a n al ys es  c o ul d  b e  pr o vi d e d i n s u b p o p ul ati o n  of i nt er est. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  7 4 /2 9 6  
 
1 0. 2. 2. 5.    E x pl o r at o r y  a n al ysis 
E Q - 5 D-3 L:  
E a c h i n d e x  utilit y  d eri v e d fr o m t h e  E Q - 5 D-3 L  will  b e s u m m ari z e d  b y tr e at m e nt  gr o u p  at  e a c h 
pl a n n e d  visit  f or  e a c h  p eri o d  ( d o u bl e -bli n d tr e at m e nt  p eri o d  a n d  o p e n -l a b el  a cti v e tr e at m e nt 
p eri o d)  usi n g  d es cri pti v e st atisti cs.  
1 0. 2. 2. 6.    S af et y  a n al ysis 
1 0. 2. 2. 6. 1.  A d v e rs e  e v e nts  
D o u bl e- bli n d tr e at m e nt  p eri o d:  
N u m b er  of  e v e nts,  n u m b er  a n d  p er c e nt a g e  of  p ati e nts  r e p orti n g  at l e ast  o n e  e v e nt,  pr es e nt e d 
b y  pri m ar y  s yst e m  or g a n  cl ass,  a n d  pr ef err e d t er m  will  b e  pr o vi d e d f or  s eri o us  a d v ers e  e v e nts 
a n d  e m er g e nt  a d v ers e  e v e nts  u n d er tr e at m e nt  d uri n g t h e  d o u bl e -bli n d tr e at m e nt  p eri o d i n t h e 
S af et y  S et.  
E m er g e nt  a d v ers e  e v e nts  will  b e  d es cri b e d  a c c or di n g t o t h e s eri o us n ess, t h e i nt e nsit y, t h e  
r el ati o ns hi p, t h e  a cti o n t a k e n r e g ar di n g t h e I M P, t h e r e q uir e m e nt  of  a d d e d t h er a p y,  a n d t h e 
o ut c o m e. 
Of  n ot e, t h e s eri o us n ess  a n d t h e r el ati o ns hi p t o t h e I M P  of t h e  a d v ers e  e v e nt  c orr es p o n d t o t h e 
i n v esti g at or  o pi ni o n  or,  i n  c as e  of  e v e nts  u p gr a d e d  b y  t h e  s p o ns or  f or  s eri o us n ess  or  f or 
c a us alit y i n  c as e  of  S A E, t o t h e s p o ns or  o pi ni o n. 
O p e n -l a b el  a cti v e tr e at m e nt  p eri o d: 
T h e  s a m e  a n al ysis    will  b e  p erf or m e d  f or  a d v ers e  e v e nts  o c c urr e d  or    w ors e n e d  d uri n g  t h e 
o p e n- l a b el  a cti v e tr e at m e nt  p eri o d i n t h e  S af et y  S et. 
P ost -tr e at m e nt  p eri o d: 
All  a d v ers e  e v e nts r e p ort e d  aft er t h e l ast s t u d y  dr u g i nt a k e  will  b e list e d. 
1 0. 2. 2. 6. 2.  Cli ni c al l a b o r at o r y  e v al u ati o n  
F or  cli ni c al  l a b or at or y  p ar a m et ers,  t h e  f oll o wi n g  a n al ys es    will  b e  p erf or m e d  b y  tr e at m e nt 
p eri o d ( d o u bl e- bli n d tr e at m e nt  p eri o d  a n d  o p e n- l a b el  a cti v e tr e at m e nt  p eri o d): 
­ N u m b er  a n d  p er c e nt a g e  o f  p ati e nts   wit h  at  l e ast  o n e  hi g h/l o w  e m er g e nt  a b n or m al  v al u e 
u n d er tr e at m e nt,  a c c or di n g t o t h e l a b or at or y r ef er e n c e r a n g es  a n d t o t h e  c ut -offs f or  P C S A 
v al u es.  
­ L a b or at or y   p ar a m et ers   cl assifi e d   ( n u m b er   a n d   p er c e nt a g e   of   p ati e nts  i n   e a c h   cl ass) 
a c c or di n g t o t h es e r ef er e n c e r a n g es  a n d  c ut-offs,  a n d  usi n g  s hift t a bl es fr o m  b as eli n e t o t h e 
w orst ( hi g h  a n d/ or l o w)  v al u es  u n d er tr e at m e nt. 
1 0. 2. 2. 6. 3.  Vit al si g ns,  cli ni c al  e x a mi n ati o n  a n d  ot h e r  o bs e r v ati o ns  r el at e d t o s af et y  
1 0. 2. 2. 6. 3. 1.  Vit al si g ns  a n d  cli ni c al  e x a mi n ati o n  
Vit al  si g ns  a n d  cli ni c al  e x a mi n ati o n    will  b e  d es cri b e d  b y  tr e at m e nt  p eri o d  ( d o u bl e -bli n d 
tr e at m e nt  p eri o d  a n d  o p e n-l a b el  a cti v e tr e at m e nt  p eri o d), i n t er ms  of  v al u e  at  b as eli n e,  v al u e 
at  e a c h  p ost-b as eli n e  visit  u n d er tr e at m e nt;  as  w ell  as i n t er ms  of  c h a n g e fr o m  b as eli n e t o  e a c h 
p ost  b as eli n e  visit  u n d er tr e at m e nt.  

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  7 5 /2 9 6  
 
1 0. 2. 2. 6. 3. 2.  El e ct r o c a r di o g r a m  
Pr es e n c e  of  cli ni c all y si g nifi c a nt  E C G  a b n or m aliti es ( y es/ n o)  will  b e list e d f or  e a c h i n di vi d u al  
p ati e nts.  
1 0. 2. 2. 7.  Pl a n n e d i nt e ri m  a n al ysis  
N o f or m al  effi c a c y i nt eri m  a n al ysis is  pl a n n e d.  
1 0. 2. 3.  Ot h e r  e n d p oi nts  a n al ysis 
1 0. 2. 3. 1.  P h a r m a c o ki n eti cs  
P h ar m a c o ki n eti c i nt er pr et ati o n  
T o  ass ess  P K  pr ofil es  of  b u m et a ni d e i n  c hil dr e n,  a  p o p ul ati o n  p h ar m a c o ki n eti c  m o d el  will  b e 
b uilt  usi n g t h e s p ars e  c o n c e ntr ati o ns ti m e  d at a  of  b u m et a ni d e  c oll e ct e d i n t h e  p h as e III st u di es 
as  well  as t h e  d at a fr o m  p h as e II b  st u d y.  T h e  p o p ul ati o n  P K  a n al ysis  will  pr o vi d e  p o p ul ati o n 
P K  p ar a m et ers  a n d  t h eir  ass o ci at e d  v ari a bilit y .  I n  t his  a n al ysis,  t h e  p ot e nti al  i nfl u e n c e  of 
c o v ari at es   will  b e  als o  i n v esti g at e d.  I n di vi d u al  s e c o n d ar y  P K  p ar a m et ers (s u c h  as A U C 1 2,ss, 
C mi n )   will  b e  d eri v e d  fr o m  t h e    m o d el  f or  e a c h  p ati e nt.   T h e  p o p ul ati o n  P K  a n al ysis   will  b e 
d et ail e d i n  a s e p ar at e  D at a  A n al ysis  Pl a n.  
E x pl or at or y   ass ess m e nt   of   t h e   r el ati o ns hi p   b et w e e n   e x p os ur e   a n d   p h ar m a c o d y n a mi cs 
( effi c a c y  a n d   p ot e nti ally  s af et y)    will   b e   p erf or m e d  a n d  if  a p pli c a bl e,   p o p ul ati o n   P K/ P D 
m o d els  will  b e  d e v el o p e d  a n d  a  D at a  A n al ysis  Pl a n  will  b e s et  u p. 
1 1.  DI R E C T  A C C E S S  T O  S O U R C E  D A T A /  D O C U M E N T S  
T h e   i n v esti g at or    will   all o w   t h e    m o nit ors,   t h e   p ers o ns   r es p o nsi bl e   f or   t h e   a u dit,   t h e 
r e pr es e nt ati v es  of  t h e  I R B/I E C,  a n d  of  t h e   C o m p et e nt    A ut h oriti es  t o  h a v e  dir e ct  a c c ess  t o 
s o ur c e  d at a /  d o c u m e nts. 
1 2.  Q U A LI T Y  C O N T R O L  A N D  Q U A LI T Y  A S S U R A N C E  
1 2. 1.  St u d y  m o nit o ri n g  
Cli ni c al  sit e    m o nit ori n g  is  c o n d u ct e d  t o  e ns ur e  t h at  t h e  ri g hts  a n d    w ell -b ei n g  of  h u m a n 
s u bj e cts  ar e  pr ot e ct e d, t h at t h e  r e p ort e d tri al  d at a  ar e  a c c ur at e,  c o m pl et e,  a n d  v erifi a bl e,  a n d 
t h at   t h e   c o n d u ct   of   t h e   tri al   is   i n   c o m pli a n c e    wit h   t h e   c urr e ntl y   a p pr o v e d 
pr ot o c ol/ a m e n d m e nt(s),  wit h  G C P,  a n d  wit h  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt(s).  
­ M o nit ori n g f or t his st u d y  will  b e  p erf or m e d  b y t h e str u ct ur e  m e nti o n e d i n  S e cti o n   1. 
­ D et ails  of  cli ni c al  sit e   m o nit ori n g  ar e  d o c u m e nt e d  i n  a   Cli ni c al    M o nit ori n g  Pl a n  ( C M P). 
T h e    C M P   d es cri b es  i n   d et ail    w h o    will   c o n d u ct  t h e    m o nit ori n g,   at    w h at   fr e q u e n c y 
m o nit o ri n g    will  b e  d o n e,  at    w h at  l e v el  of  d et ail    m o nit ori n g    will  b e  p erf or m e d,  a n d  t h e 
dist ri b uti o n  of  m o nit ori n g r e p orts. 
­ I n d e p e n d a nt  a u dit  m a y  b e  c o n d u ct e d  b y I RI S t o  e ns ur e  m o nit ori n g  pr a cti c es  ar e  p erf or m e d 
c o nsist e ntl y  a cr oss  all  p arti ci p ati n g sit es  a n d t h a t  m o nit ors  ar e f oll o wi n g t h e  C M P. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  7 6 /2 9 6  
 
1 2. 1. 1.  B ef o r e t h e st u d y  
T h e i n v esti g at or  will  all o w t h e  m o nit or t o  visit t h e  sit e  a n d f a ciliti es  w h er e t h e  st u d y  will t a k e 
pl a c e i n  or d er t o  e ns ur e  c o m pli a n c e  wit h t h e  pr ot o c ol r e q uir e m e nts.  
Tr ai ni n g  s essi o ns  m a y  b e  or g a nis e d  f or  t h e i n v esti g at ors  a n d/ or i nstr u cti o n  m a n u als  m a y  b e 
gi v e n t o t h e i n v esti g at ors.  
1 2. 1. 2.  D u ri n g t h e st u d y  
T h e i n v esti g at or  will  all o w t h e  m o nit or t o:  
­ r e vi e w  of t h e st u d y sit e’s  pr o c ess es  a n d  pr o c e d ur es, 
­ v erif y   a p pr o pri at e   cli ni c al  i n v esti g at or  s u p er visi o n   of  st u d y  sit e  st aff  a n d  t hir d   p art y 
v e n d ors, 
­ i ns p e ct t h e sit e, t h e f a ciliti es  a n d t h e  m at eri al  us e d f or t h e st u d y, 
­ m e et  all  m e m b ers  of  his/ h er t e a m i n v ol v e d i n t h e st u d y, 
­ c o ns ult t h e  d o c u m e nts r el e v a nt t o t h e st u d y, 
­ h a v e  a c c ess  t o  t h e  el e ctr o ni c  c as e  r e p ort  f or ms (i. e.  a c c ess  t o  a n  a n al o gi c  p h o n e  li n e  or 
his/ h er  c o m p ut er) 
­ c h e c k t h at t h e  el e ctr o ni c  c as e r e p ort f or ms h a v e  b e e n fill e d i n  c orr e ctl y, 
­ dir e ctl y  a c c ess  s o ur c e  d o c u m e nts  f or  c o m p aris o n  of  d at a  t h er ei n    wit h  t h e  d at a  i n  t h e 
el e ctr o ni c  c as e r e p ort f or ms,  
­ v erif y  t h at  t h e  st u d y  is  c arri e d  o ut  i n  c o m pli a n c e   wit h  t h e  pr ot o c ol  a n d  l o c al  r e g ul at or y 
r e q uir e m e nts. 
T h e  st u d y    m o nit ori n g   will  b e  c arri e d  o ut  at  r e g ul ar  i nt er v als,  d e p e n di n g  o n  t h e  r e cr uit m e nt 
r at e  a n d /  or t h e i n v esti g ati o n s c h e d ul e,  a n d  arr a n g e d  b et w e e n t h e i n v esti g at or  a n d  m o nit or. 
All i nf or m ati o n  d e alt  wit h  d uri n g t h es e  visits  will  b e tr e at e d  as stri ctl y  c o nfi d e nti al.  
1 2. 2.  C o m p ut e ris e d  m e di c al fil e  
If  c o m p ut eris e d  m e di c al fil es  ar e  us e d,  a n d if t h e  c o m p ut er  s yst e m  all o ws,  n o  c h a n g e  m a d e i n 
t h e  m e di c al fil es  b y t h e i n v esti g at or  s h o ul d  o bs c ur e t h e  ori gi n al i nf or m ati o n.  T h e r e c or d  m ust 
cl e arl y i n di c at e t h at  a  c h a n g e   w as   m a d e  a n d  cl e arl y  pr o vi d e  a   m e a ns  t o  l o c at e  a n d  r e a d t h e 
pri or i nf or m ati o n (i. e.  a u dit tr ail).  T h e i n v esti g at or  will s a v e  d at a  at r e g ul ar i nt er v als . 
T h e  i n v esti g at or    m ust   g u ar a nt e e  t h e  i nt e grit y   of  t h e  st u d y   d at a  i n  t h e    m e di c al  fil es   b y 
i m pl e m e nti n g   s e c urit y    m e as ur es  t o   pr e v e nt   u n a ut h oris e d   a c c ess  t o  t h e   d at a   a n d  t o  t h e 
c o m p ut er s yst e m.  
If  t h e   c o m p ut eris e d    m e di c al  fil es   ar e   c o nsi d er e d   as   n ot   v ali d at ed   b y  t h e   s p o ns or,  t h e 
i n v esti g at or  u n d ert a k es: 
­ at  t h e  st art  of  t h e  st u d y,  t o  pri nt  t h e    m e di c al  fil es  of  all  p arti ci p a nts  all o wi n g  a  r eli a bl e 
v erifi c ati o n  of t h e st u d y  crit eri a ( e. g.  m e di c al  hist or y/ pr e vi o us tr e at m e nts/  c h ar a ct eristi cs  of 
t h e st u di e d  dis e ase  d o c u m e nt e d  wit hi n t h e  p eri o d  of ti m e  d efi n e d  b y t h e st u d y  pr ot o c ol), 
­ d uri n g t h e st u d y, t o  pri nt i n r e al ti m e  e a c h  d at a  e ntr y  a n d  e a c h  d at a  c h a n g e. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  7 7 /2 9 6  
 
T h e i n v esti g at or  will  p ers o n all y  si g n,  d at e  a n d  gi v e t h e  n u m b er  of  p a g es  o n t h e  first  or l ast 
p a g e  of  e a c h pri nt -o ut.  At  e a c h  visit  b y t h e  m o nit or, t h e i n v esti g at or  will  pr o vi d e  all t h e  pri nt -
o uts  of t h e  m e di c al fil es  of t h e  p arti ci p a nts.  T h e  m o nit or  will  p ers o n all y si g n  a n d  d at e t h e first 
( or l ast)  p a g e t h e n i niti al  all  p a g es i n  e a c h  p a p er  pri nt- o ut. 
If  t h e  c o m p ut er  s yst e m  all o ws  t h e  tr a c ki n g  of  t h e  c h a n g es    m a d e  t o  t h e    m e di c al  fil es,  t h e 
i n v esti g at or  will  s u p pl y t h e  m o nit or,  at  e a c h  visit,  wit h  a  pri nt-o ut  of t h e  m e di c al fil es  of t h e 
p arti ci p a nts  a n d t h e r e c or ds  of t h e  c h a n g es  m a d e.  E a c h  pri nt -o ut  will  b e  p ers o n all y  d at e d  a n d 
si g n e d,  b y t h e i n v esti g at or  a n d t h e  m o nit or  o n t h e first  p a g e.  T h e  n u m b er  of  p a g es  will  als o  b e 
i n di c at e d  b y t h e i n v esti g at or  a n d t h e  m o nit or  o n t h e first  p a g e. 
If t h e  c o m p ut eris e d  m e di c al fil es  ar e  c o nsi d er e d  as  v ali d at e d  b y t h e  s p o ns or, t h e i n v esti g at or 
u n d ert a k es t o  gi v e  a c c ess t o t h e  m o nit or t o t h e  c o m p ut eris e d  m e di c al fil es  of  all  p arti ci p a nts. 
If  t h e    m o nit or  c a n n ot  a c c ess  t o  t h e  tr a c ki n g  of  t h e  c h a n g es    m a d e  t o  t h e    m e di c al  fil es,  t h e 
i n v esti g at or    will  s u p pl y  t h e    m o nit or,  at  e a c h  visit,    wit h  a  pri nt-o ut  of  t h e  r e c or ds  of  t h e 
c h a n g es  m a d e t o t h e  m e di c al fil es  of t h e  p arti ci p a nts.  E a c h  pri nt -o ut  will  b e  p ers o n all y  d at e d 
a n d  si g n e d,  b y t h e i n v esti g at or  a n d t h e  m o nit or  o n t h e  first  p a g e.  T h e  n u m b er  of  p a g es  will 
als o  b e i n di c at e d  b y t h e i n v esti g at or  a n d t h e  m o nit or  o n t h e first  p a g e. 
T h e i n v esti g at or  u n d ert a k es t o  k e e p: 
­ all    m e di c al  fil e  pri nt -o uts  si g n e d  a n d  d at e d  b y  hi m/ h er  a n d  b y  t h e    m o nit or    w h e n  t h e 
c o m p ut er s yst e m is  c o nsi d er e d  as  n ot  v ali d at e d  b y t h e s p o ns or,  
­ if  t h e  c o m p ut er  s yst e m  us e d all o ws  c h a n g es  t o  b e    m a d e,  t h e  pri nt -o uts  of  t h e  a u dit  tr ail 
w h e n  t h e  c o m p ut er  s yst e m  is  c o nsi d er e d  as  n ot  v ali d at e d  b y  t h e  s p o ns or  or    w h e n  t h e 
m o nit or  c a n n ot  a c c ess t o t h e  a u dit tr ail i n t h e  c o m p ut er s yst e m,  
­ all  ori gi n al  s o ur c e -d o c u m e nts ( ori gi n als  of  s p e cifi c  e x a mi n ati o ns, i nf or m e d  c o ns e nt f or ms, 
t h er a p e uti c  u nit tr a c ki n g f or m...). 
1 2. 3.  A u dit - I ns p e cti o n 
T h e i n v esti g at or s h o ul d  b e i nf or m e d t h at  a n  a u dit  m a y  b e  c arri e d  o ut  d uri n g  or  aft er t h e  e n d  of 
t h e st u d y. 
T h e  i n v esti g at or  s h o ul d  b e  i nf or m e d  t h at  t h e   C o m p et e nt   A ut h oriti es    m a y  als o  c arr y  o ut  a n 
i ns p e cti o n i n t h e f a ciliti es  of t h e  s p o ns or  a n d/ or t h e  st u d y  c e ntr e(s).  T h e  s p o ns or  will i nf or m 
t h e   i n v esti g at ors   c o n c er n e d   i m m e di at el y   u p o n   n otifi c ati o n   of   a   p e n di n g   st u d y   c e ntr es 
i ns p e cti o n.  Li k e wis e, t h e i n v esti g at or  will i nf or m t h e s p o ns or  of  a n y  p e n di n g i ns p e cti o n. 
T h e  i n v esti g at or    m ust  all o w  t h e  r e pr es e nt ati v es  of  t h e    C o m p et e nt    A ut h oriti es  a n d  p ers o ns 
r es p o nsi bl e f or t h e  a u dit:  
­ t o i ns p e ct t h e sit e, f a ciliti es  a n d  m at eri al  us e d f or t h e st u d y, 
­ t o  m e et  all  m e m b ers of  his/ h er t e a m i n v ol v e d i n t h e st u d y, 
­ t o  h a v e  dir e ct  a c c ess t o st u d y  d at a  a n d s o ur c e  d o c u m e nts, 
­ t o  c o ns ult  all  of t h e  d o c u m e nts r el e v a nt t o t h e st u d y. 
If t h e  c o m p ut eris e d  m e di c al fil e is  c o nsi d er e d  as  n ot  v ali d at e d, t h e i n v esti g at or  u n d ert a k es t o 
pr o vi d e all  t h e  s o ur c e -d o c u m e nts  a n d  t h e  pri nt -o uts  of  t h e    m e di c al  fil es  of  t h e  p arti ci p a nts 
a n d, if t h e  c o m p ut er s yst e m  us e d  all o ws, t h e r e c or d  of t h e  c h a n g es  m a d e  d uri n g t h e st u d y. 
If t h e  c o m p ut eris e d  m e di c al fil e is  c o nsi d er e d  as  v ali d at e d, t h e i n v esti g at or  u n d ert a k es t o: 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
 7 8 /2 9 6  
 
­ gi v e  a c cess t o t h e r e pr es e nt ati v es of  t h e C o m p et e nt  A ut h oriti es a n d p ers o ns  r es p o nsi ble f or 
t h e  au dit t o  t h e  co m p ut eris e d  m e di c al  files  of all  p arti ci p a nts,  
­ pr o vi d e t h e  pri nt- o uts  of t h e  c h a n g es  m a d e  d uri n g t h e  stu d y, if t h e tr a c kin g of t h e  c h a n g es 
m a d e  to  t h e  me di c al fil es  ca n n ot  b e a c c ess e d  i n t h e  co m p ut er.  
1 2. 4.  S u p e r vis o r y   c o mmitt e es  
I n t h e fr a m e of  t his st u d y, a D at a  M o nit ori n g  C o m mitt e e  ( D M C)  will  be s et  up. 
A c c or di n g   t o   t h e   “ G ui d eli n e   o n   d at a    
m o nit ori n g   c o m mitt e es ”  
( G ui d eli n e 
C H M P/ E W P/ 5 8 7 2/ 0 3  C orr.,  2 7  J ul y  2 0 0 5) , t h e  d e cisi o n t o  s et  u p  of  a  D M C  s h o ul d t a ke i nt o 
a c c o u nt  t h e st u d y p o p ul ati o n  as w ell  as t h e st u d y d ur ati o n.  T h e  pr es e nt  st u d y t a k es pl a c e  i n 
p arti ci p a nts  a g e d fr o m 2  t o 7   wit h  A S D.  As  t his v ul n er a bl e  p o p ul ati o n  will  b e  e x p os e d  t o 
st u d y tr e at m e nt f or  u p t o  5 6  w e e ks f oll o w e d  b y  a  6  w e e k  dis c o nti n u ati o n  p eri o d, t h e  s et- u p  of 
a  D M C is j ustifi e d i n  or d er t o  d et e ct  a n y  p ot e nti al  h ar m t o  p ati e nts  as  e arl y  as  p ossi bl e. 
All  al o n g t h e st u d y, i n or d er  t o e ns ur e p ati e nts’  s af et y,  t h e   D M C will  b e  r es p o nsi bl e f or a 
f oll o w u p  of  t h e p ati e nts  b y  a  p eri o di c al  r e vi e w of  s af et y d at a  i n cl u di n g all a d v ers e  e v e nts 
wit h  all  h y p o k al a e mi a.    T h e  D M C  will  tr e at all d at a  as stri ctl y  c o nfi d e nti al a n d will  n ot 
dis cl os e t h e m t o  a n y o n e   els e t h a n  m e m b ers  of t h e  D M C. 
D M C  r e c o m m e n d ati o ns will  b e  f or w ar d e d t o t h e I E C/ C o m p et e nt  A ut h oriti es o nl y if  r el e v a nt 
f or t h e  s af et y  of  p arti ci p a nts.  D et ails  of t h e r ol e  a n d  or g a nis ati o n  of t h e  D M C  ar e  d et ail e d i n  a 
s e p ar at e  D M C  c h art er. 
1 3. E T HI C S
1 3. 1.  I nstit uti o n al  R e vi e w  Bo a r d(s)/I n d e p e n d e nt  Et hi cs   Co m mitt e e(s)  
T h e  st u d y pr ot o c ol,  t h e " P arti ci p a nt i nf or m ati o n a n d ass e nt/ c o ns e nt  f or m" d o c u m e nt,  t h e 
" L e g al r e pr es e nt ati v e i nf or m ati o n  a n d  c o ns e nt f or m" d o c u m e nt ( a d a pt, if  a p pli c a bl e), t h e  list 
of  i n v esti g at ors d o c u m e nt,  t h e i ns ur a n c e d o c u m e nts,  t h e I n v esti g at or’s Br o c h ur e  of 
a d mi nist er e d  I M Ps  will  b e  s u b mitt e d  t o  I E C(s) b y  t h e  t h e n ati o n al  c o or di n at or(s)  or  t h e 
s p o ns or i n  a c c or d a n c e  wit h l o c al r e g ul ati o ns. 
T h e  st u d y  will  n ot  st art i n  a  c e ntr e  b ef or e  writt e n  a p pr o v al  b y  c orr es p o n di n g I R B/I E C(s)  h as 
b e e n  o bt ai n e d,  t h e l o c al r e g ul at or y r e q uir e m e nts h a v e  b e e n  c o m pli e d wit h,  a n d t h e si g n at ur e 
of t h e  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  of  e a c h  c o ntr a ct u al  p art y i n v ol v e d  h as  b e e n  o bt ai n e d. 
1 3. 2.  St u d y   co n d u ct  
T h e st u d y  will b e p e rf or m e d in  a c c or d a n c e  wit h t h e  et hi c al  pri n ci ples st at e d i n t h e  De cl ar ati o n  
of H elsi n ki  1 9 6 4,  as re vis e d i n  F ort al e z a,  2 0 1 3  P arti ci p a nt inf or m ati o n  a n d i nf or m e d co ns e nt 
1 3. 3.  P a rti ci p a n t i nf o r m ati o n  a nd  i nf o r m e d  co ns e nt  
I n a n y c as e, t h e p arti ci p a nt  a n d his/ h er  p ar e nt/l e g a l r e pr es e nt ati v e m us t b e  i nf or m e d t h at 
h e/s h e is entitl e d t o  b e i nf or m e d  a b o ut th e o u t c o m e of th e st u d y  b y t h e in v esti g at or. 
T h e  i n v esti g at or  or  a p ers o n  d esi g n at e d  b y  hi m/ h er  is t o c oll e ct writt e n  ass e nt  fr o m e a c h 
p arti ci p a nt  ( as m u c h  as  p ossi bl e),  w h e n   o f a p pr o pri at e  i nt ell e ct u al m at urit y  a n d    writt e n 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  7 9 /2 9 6  
 
c o ns e nt  f or m(s)  fr o m  his/ h er  p ar e nt(s)  ( a c c or di n g  t o  l o c al  r e g ul ati o ns)/l e g al  r e pr es e nt ati v e 
a n d  his/ h er  c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e)  b ef or e  his/ h er  p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. 
Pri or t o t his,  e a c h  p arti ci p a nt i n t h e  pr es e n c e  of  his/ h er  p ar e nt(s)/l e g al  r e pr es e nt ati v e  s h o ul d 
b e  i nf or m e d  b y  t h e  i n v esti g at or  or  his/ h er  d el e g at e  t o  t h e  f ull est  e xt e nt  p ossi bl e  a b o ut  t h e 
st u d y i n l a n g u a g e  a n d t er ms  h e/s h e is  a bl e t o  u n d erst a n d.  T h e i n v esti g at or  s h o ul d  als o i nf or m 
t h e p ar e nt(s)/l e g al  r e pr es e nt ati v e  of t h e  o bj e cti v es,  b e n efits,  ris ks  a n d  r e q uir e m e nts i m p os e d 
b y   t h e   st u d y,   as    w ell   as   t h e   n at ur e   of   I M Ps.    T h e   p arti ci p a nt,   his/ h er   p ar e nt(s)/l e g al 
r e pr es e nt ati v e  a n d  his/ h er  c ar e gi v er  ( w h e n  a p pli c a bl e)    m ust  b e  i nf or m e d  t h at  t he y  h a v e  t h e 
p ossi bilit y  n ot t o  p arti ci p at e i n t h e  st u d y  a n d t h at t h e y  ar e fr e e t o r e c o nsi d er  ass e nt/ c o ns e nt  at 
a n y ti m e. 
T h e  p ar e nt(s)/l e g al  r e pr es e nt ati v e  a n d t h e  c ar e gi v er  ( w h e n  a p pli c a bl e)  of t h e  p arti ci p a nt  a n d 
t h e  p arti ci p a nt *  will  b e  pr o vi d e d  wit h  a n i nf or m ati o n  a n d  ass e nt/ c o ns e nt f or m i n  cl e ar,  si m pl e 
l a n g u a g e.    T h e   p arti ci p a nt  a n d   his/ h er   p ar e nt(s)/l e g al  r e pr es e nt ati v e  a n d   his/ h er  c ar e gi v er 
( w h e n  a p pli c a bl e)    m ust  b e  all o w e d  a m pl e  ti m e  t o  i n q uir e  a b o ut  d et ails  of  t h e  st u d y  a n d  t o 
d e ci d e  w h et h er  or  n ot t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y. 
T w o  ori gi n al  l e g al  r e pr es e nt ati v e  i nf or m ati o n  a n d  c o ns e nt  f or ms    m ust  b e  c o m pl et e d,  c o -
si g n e d  a n d  d at e d  p ers o n all y  b y  p arti ci p a nt’s  p ar e nt(s)/l e g al  r e pr es e nt ati v e  a n d  b y t h e  p ers o n 
r es p o nsi bl e f or  c oll e cti n g t h e i nf or m e d  c o ns e nt. 
W h e n   a p pli c a bl e  t w o   ori gi n al   p ati e nt   c ar e gi v er  i nf or m ati o n   a n d   c o ns e nt  f or ms    m ust   b e 
c o m pl et e d,  c o -si g n e d  a n d   d at e d   p ers o n all y   b y   p arti ci p a nt’s  c ar e gi v er  a n d   b y  t h e   p ers o n 
r es p o nsi bl e  f or  c oll e cti n g  t h e  i nf or m e d  c o ns e nt.    T w o  ori gi n al  p arti ci p a nt  i nf or m ati o n  a n d 
ass e nt f or ms  m ust  b e  c o m pl et e d,  c o -si g n e d  a n d  d at e d  p ers o n all y  b y t h e  p arti ci p a nt if  c a p a bl e 
a n d  b y t h e  p ers o n r es p o nsi bl e f or  c oll e cti n g t h e i nf or m e d  c o ns e nt. 
T h e  p arti ci p a nt,  his/ h er  p ar e nt(s)/l e g al r e pr es e nt ati v e  a n d t h e  c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e)  will 
b e  gi v e n  o n e  si g n e d  ori gi n al i nf or m ati o n  a n d  ass e nt/ c o ns e nt f or m,  si g n e d  b y t h e i n v esti g at or 
a n d  b y t h e m, t h e s e c o n d  ori gi n als  will  b e  k e pt  b y t h e i n v esti g at or. 
A  p arti ci p a nt  e nt eri n g  i n  a  n e w  a g e  s et  ( 7 -8 y o;  9 -1 1 y o;  1 2 -1 8 y o;  p ati e nt  b e c o mi n g    m aj or) 
m ust  si g n  a  n e w  ass e nt f or m/I C F,  d e p e n di n g  o n  p ati e nt’s l e v el  of  u n d erst a n di n g  a c c or di n g t o 
i n v esti g at or’s j u d g e m e nt,  c orr es p o n di n g t o  his/ h er  n e w  a g e s et. 
I n   c as e   of   a n y   u nf or es e e n   c o n diti o n   t h at   n e c essit at es   eit h er   a n   i nt eri m   or   p er m a n e nt 
r e pl a c e m e nt of  t h e  c ar e gi v er,  t h e   p ers o n  r e pl a ci n g  t h e  c ar e gi v er    m ust  si g n  a n  i nf or m e d 
c o ns e nt. 
A  c o p y  of t h e i nf or m ati o n  a n d  ass e nt/ c o ns e nt f or ms f or t h e  p arti ci p a nt,  his/ h er  p ar e nt(s)/l e g al 
r e pr es e nt ati v e  a n d  his/ h er  c ar e gi v er ( w h e n  a p pli c a bl e) i n t h e l a n g u a g e(s)  of t h e  c o u ntr y is  or 
ar e   gi v e n  i n  t h e   " P arti ci p a nt  i nf or m ati o n   a n d   c o ns e nt   f or m"   d o c u m e nt,  i n  t h e   " L e g al 
r e pr es e nt ati v e  i nf or m ati o n  a n d  c o ns e nt  f or m"  d o c u m e nt  a n d  i n  t h e  “I nf or m a nt  i nf or m ati o n 
a n d  c o ns e nt f or m ”  att a c h e d t o t h e  pr ot o c ol 
                                                 
* D e p e n di n g  o n t h e  a g e  of t h e  mi n or, t w o  diff er e nt  writt e n i nf or m ati o n  a n d  c o ns e nt f or ms ar e  b e  pr e p ar e d:  o n e f or t h e  p arti ci p a nt  a n d  o n e 
f or  his/ h er  p ar e nt(s)/l e g al r e pr es e nt ati v e 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  8 0 /2 9 6  
 
1 3. 4.  M o difi c ati o n  of t h e i nf o r m ati o n  a n d  c o ns e nt f o r m  
A n y  c h a n g e  t o  t h e  i nf or m ati o n  a n d ass e nt/c o ns e nt  f or m  c o nstit ut es  a n  a m e n d m e nt  t o  t his 
d o c u m e nt  a n d    m ust  b e  s u b mitt e d  f or  a p pr o v al  t o  t h e  I R B/I E C(s),  a n d  if  a p pli c a bl e  t o  t h e 
C o m p et e nt  A ut h oriti es.  
A  c o p y  of t h e  n e w  v ersi o n  of  t h e i nf or m ati o n  a n d ass e nt/ c o ns e nt  f or m i n t h e l a n g u a g e(s)  of 
t h e  c o u ntr y    will  b e  gi v e n  i n  t h e  a m e n d m e nt  t o  t h e  “ P arti ci p a nt  I nf or m ati o n  a n d  c o ns e nt 
f or m ”. 
S u c h  a m e n d m e nts  m a y  o nl y  b e i m pl e m e nt e d  aft er  writt e n  a p pr o v al  of t h e I R B/I E C  h as  b e e n 
o bt ai n e d  a n d  c o m pli a n c e    wit h  t h e  l o c al  r e g ul at or y  r e q uir e m e nts,    wit h  t h e  e x c e pti o n  of  a n 
a m e n d m e nt r e q uir e d t o  eli mi n at e  a n i m m e di at e ris k t o t h e st u d y  p arti ci p a nts.  
E a c h  p arti ci p a nt  aff e ct e d  b y  t h e  a m e n d m e nt  a n d  his/ h er  p ar e nts/l e g al  r e pr es e nt ati v es  a n d 
his/ h er  c ar e g i v er  ( w h e n  a p pli c a bl e)    m ust  c o m pl et e,  d at e  a n d  si g n  t w o  ori gi n als  of  t h e  n e w 
v ersi o n  of t h e i nf or m ati o n  a n d ass e nt/ c o ns e nt  f or m t o g et h er  wit h t h e  p ers o n  w h o  c o n d u ct e d 
t h e  i nf or m e d  c o ns e nt  dis c ussi o n.   H e/s h e   will  r e c ei v e  o n e  si g n e d  ori gi n al  a m e n d m e nt  t o  t h e 
i nf or m ati o n  a n d ass e nt/ c o ns e nt f or m. 
1 4.  D A T A  H A N D LI N G  A N D  R E C O R D  K E E PI N G  
1 4. 1.  St u d y  d at a  
A  2 1  C R F  P art  1 1 -c o m pli a nt  el e ctr o ni c  d at a  c a pt ur e  s yst e m is  g oi n g t o  b e  us e d f or t his  st u d y. 
A n  el e ctr o ni c  c as e r e p ort f or m ( e -C R F) is  d esi g n e d t o r e c or d t h e  d at a r e q uir e d  b y t h e  pr ot o c ol 
a n d  c oll e ct e d  b y t h e i n v esti g at or. 
T h e  e -C R F  will  b e  pr o d u c e d  b y I. R.I. S. i n  c o m pli a n c e  wit h its s p e cifi c ati o ns.  T h e i n v esti g at or 
or  a  d esi g n at e d  p ers o n  fr o m  his/ h er  t e a m    will  b e  tr ai n e d  f or  t h e  us e  of  t h e  e -C R F  b y  t h e 
s p o ns or. 
D at a  e ntr y  at  t h e i n v esti g at or’s  sit e  will  b e  p erf or m e d  b y t h e i n v esti g at or  or  b y t h e  d esi g n at e d 
p ers o n fr o m  his/ h er t e a m  aft er  c o m pl eti o n  of t h e  p arti ci p a nt’s  M e di c al  Fil e.  
U p o n  e ntr y,  d at a    will  b e  tr a ns mitt e d  vi a  t h e  I nt er n et  fr o m  t h e  st u d y  c e ntr e  t o  t h e  st u d y 
d at a b a s e. 
T h e i n v esti g at or  or t h e  d esi g n at e d  p ers o n fr o m  his/ h er t e a m  a gr e es t o  c o m pl et e t h e  e -C R F,  at 
e a c h  p arti ci p a nt  visit,  a n d  all  ot h er  d o c u m e nts  pr o vi d e d  b y  t h e  s p o ns or  ( e. g.  d o c u m e nts 
r el ati n g t o t h e I M P  m a n a g e m e nt …). 
T h e  e C R F  s h o ul d  b e  c o m pl et e d  wit hi n  5  d a ys  aft er t h e  visit  of  p arti ci p a nt  a n d  b ef or e t h e  n e xt 
s c h e d ul e  visit. 
D at a  r e c or d e d  dir e ctl y  o n  e -C R F  a n d  c o nsi d er e d  as  s o ur c e  d at a  (s e e  S e cti o n 4. 6 )    m ust  b e 
c oll e ct e d  i m m e di at el y  i n  t h e  e -C R F.   T h e  ot h er  e -C R F  f or ms    m ust  b e c o m pl et e d  as  s o o n  as 
p ossi bl e f oll o wi n g  e a c h  visit. 
All  c orr e cti o ns  of  d at a  o n t h e  e -C R F  m ust  b e  m a d e  b y t h e i n v esti g at or  or  b y t h e  d esi g n at e d 
p ers o n  fr o m   his/ h er  t e a m   usi n g   el e ctr o ni c   d at a   cl arifi c ati o ns   a c c or di n g  t o  t h e   pr o vi d e d 
i nstr u cti o ns.    All  d at a    m odifi c ati o n    will  b e  r e c or d e d  usi n g  t h e  a u dit  tr ail  f e at ur e  of  I nf or m 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  8 1 /2 9 6  
 
s oft w ar e,  i n cl u di n g  d at e,  r e as o n  f or    m o difi c ati o n  a n d  i d e ntifi c ati o n  of  t h e  p ers o n    w h o  h as 
m a d e t h e  c h a n g e.  
I n  or d er t o  e ns ur e  c o nfi d e nti alit y  a n d  s e c urit y  of t h e  d at a,  us er n a m es  a n d  p ass wor ds  will  b e 
us e d  t o  r estri ct  s yst e m  a c c ess  t o  a ut h oris e d  p ers o n n el   o nl y,    w h et h er  r esi d e nt    wit hi n  t h e 
i n v esti g at or’s sit es, t h e s p o ns or  or t hir d  p arti es. 
D at a  will  b e  v erifi e d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  m o nit ori n g  str at e g y  d efi n e d  f or t h e  st u d y.  Aft er 
c o m p ari n g   t h es e   d at a   t o   t h e   s o ur c e   d o c u m e nts,   t h e    m o nit or    will   r e q u est   c orr e cti o n   / 
cl arifi c ati o n fr o m t h e i n v esti g at or  usi n g  el e ctr o ni c  d at a  cl arifi c ati o ns t h at  s h o ul d  b e  a ns w er e d 
a n d  cl os e d  as  q ui c kl y  as  p ossi bl e.  
D at a  c a n  b e  fr o z e n  d uri n g  t h e  st u d y  aft er t h eir  v ali d ati o n.  H o w e v er  t h e  i n v esti g at or  h as  t h e 
p ossi bilit y t o  m o dif y  a  d at a if  d e e m e d  vi a  a r e q u est t o t h e s p o ns or. 
Aft er t h e l ast  visit  of t h e  p arti ci p a nt  at t h e  d o u bl e -bli n d  2 4  w e e k tr e at m e nt  p eri o d  a n d  at t h e 
o p e n  l a b el  2 8  a cti v e  tr e at m e nt  p eri o d,  t h e  i n v esti g at or  or  c o -i n v esti g at or    m ust  att est  t h e 
a ut h e nti cit y  of t h e  d at a  c oll e ct e d i n t h e  e- C R F  b y  e nt eri n g  his/ h er  us er  n a m e  a n d  p ass w or d. 
Aft er  t h e  fi n al  d at a  b as e  l o c k,  t h e  i n v esti g at or,  or  a n  a ut h oris e d   m e m b er  of  t h eir  t e a m,   will 
h a v e t o  d o w nl o a d  fr o m t h e   e-C R F  a n  el e ctr o ni c  fil e  c o nt ai ni n g  p arti ci p a nt  d at a  fr o m  his/ h er 
c e ntr e f or  ar c hi vi n g i n t h e st u d y fil e (s e e  S e cti o n  1 4. 3 ). 
1 4. 2.  D at a  m a n a g e m e nt 
D at a  ar e  c oll e ct e d  vi a  a  e C R F  a n d st or e d i n  a s e c ur e d  d at a b as e.  
F or   d at a   c oll e ct e d   o n  t h e   e -C R F, Cli ni c al    D at a    M a n a g e m e nt    D e p art m e nt of   I. R.I. S.is 
r es p o nsi bl e   f or   d at a   pr o c essi n g   i n cl u di n g   d at a   v ali d ati o n   p erf or m e d   a c c or di n g   t o   a 
s p e cifi c ati o n    m a n u al  d es cri bi n g  t h e  c h e c ks  t o  b e  c arri e d  o ut.   As  a  r es ult  of  d at a  v ali d ati o n, 
d at a    m a y   r e q uir e   s o m e   c h a n g es.    A n   el e ctr o ni c   d at a   cl arifi c ati o n   f or m   is   s e nt   t o   t h e 
i n v esti g at or  w h o is  r e q uir e d t o  r es p o n d t o t h e  q u er y  a n d  m a k e  a n y  n e c ess ar y  c h a n g es t o t h e 
d at a.  
F or  d at a  c oll e ct e d  o n  p a p er  f or m  ( V A B SII),  t h e Cli ni c al   D at a    M a n a g e m e nt   D e p art m e nt of 
I. R.I. S. is r es p o nsi bl e f or  d at a  pr o c essi n g i n cl u di n g: 
- 
D at a  e ntr y:  i n d e p e n d e nt,  bli n d,  d o u bl e  d at a  e ntr y    wit h  a  t hir d  p ers o n  r es ol vi n g  a n y 
dis cr e p a n c y b et w e e n first  a n d s e c o n d  e ntr y, 
- 
D at a  v ali d ati o n  p erf or m e d  a c c or di n g t o  a  s p e cifi c ati o n  m a n u al  d es cri bi n g t h e  c h e c ks t o 
b e  c arri e d  o ut.  As  a  r es ult  of  d at a  v ali d ati o n,  d at a  m a y  r e q uir e  s o m e  c h a n g es.  A  d at a 
cl arifi c ati o n   f or m  is   s e nt  t o  t h e  i n v esti g at or   f or   c o nfir m ati o n   or   c orr e cti o n   a n d 
si g n at ur e.  I n  s o m e  c as es,    m e nti o n e d  i n  t h e  s p e cifi c ati o n    m a n u al,  c h a n g es  ( o b vi o us  
err ors)  ar e  n ot  s u bj e ct t o t h e i n v esti g at or’s  a p pr o v al.  A r e c or d  of t h es e  d at a  c h a n g es is 
pr o vi d e d t o t h e i n v esti g at or  w h e n t h e st u d y is  c o m pl et e d. 
F or  d at a  tr a nsf err e d  fr o m   C R Os  ( C e ntr al  l a b or at or y,   E C G,  I R S,  P K),  t h e    D at a    &   Cli ni c al 
L o gisti cs  of  I. R.I. S .  is  r es p o nsi bl e  f or  d at a  tr a nsf er:    C R Os  pr o vi d e  el e ctr o ni c  tr a nsf er  of 
c o m p ut eris e d   d at a   t o   t h e Cli ni c al    D at a    M a n a g e m e nt    D e p art m e nt of   I. R.I. S.    D at a   ar e 
tr a nsf err e d  a c c or di n g t o  a tr a nsf er  pr ot o c ol iss u e d  b y t h e I. R.I. S.  d at a  m a n a g er. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  8 2 /2 9 6  
 
T h e  M e di c al  D at a  D e p art m e nt  of I. R.I. S. is r es p o nsi bl e f or  d at a  c o di n g i n cl u di n g: 
­ m e di c al  /  s ur gi c al  hist or y,  a d v ers e  e v e nts  a n d  pr o c e d ur es  r el at e d  t o  a d v ers e  e v e nts  usi n g 
M e d D R A,  
­ m e di c ati o ns  usi n g  W H O -D D.  
T h e  c o di n g  pr o c ess is  d es cri b e d i n  a s p e cifi c ati o n  m a n u al.  
T h e  i n v esti g at or  as c ert ai ns  h e/s h e    will  a p pl y  d u e  dili g e n c e  t o  a v oi d  pr ot o c ol  d e vi ati o ns. 
U n d er  n o  cir c u mst a n c es  s h o ul d  t h e  i n v esti g at or  c o nt a ct  t h e  s p o ns or  or  its  r e pr es e nt ati v es 
m o nit ori n g t h e  st u d y, if  a n y, t o r e q u est  a p pr o v al  of  a  pr ot o c ol  d e vi ati o n,  as  n o  d e vi at i o ns  ar e 
p er mitt e d.  If  t h e  i n v esti g at or  f e els  a  pr ot o c ol  d e vi ati o n    w o ul d  i m pr o v e  t h e  c o n d u ct  of  t h e 
st u d y t his  m ust  b e  c o nsi d er e d  a  pr ot o c ol  a m e n d m e nt,  a n d  u nl ess s u c h  a n  a m e n d m e nt is  a gr e e d 
u p o n  b y t h e  s p o ns or  a n d  a p pr o v e d  b y t h e  I R B/I E C it  c a n n ot  b e i m pl e m e nt e d.  All i m p ort a nt 
pr ot o c ol  d e vi ati o ns  will  b e r e c or d e d  a n d r e p ort e d i n t h e  cli ni c al st u d y r e p ort.  
At t h e  e n d  of t h e  d o u bl e - bli n d  2 6 w e e k tr e at m e nt  p eri o d,  w h e n  d at a  v ali d ati o n is  a c hi e v e d,  a 
bli n d r e vi e w  of t h e  d at a is  p erf or m e d  a c c or di n g t o t h e  s p o ns or  st a n d ar d  o p er ati n g  pr o c e d ur e. 
W h e n t h e  d at a b as e  h as  b e e n  d e cl ar e d t o  b e  c o m pl et e  a n d  a c c ur at e, it  will  b e l o c k e d  a n d t h e 
I M P  c o d es  will  b e  u n bli n d e d  a n d  m ad e  a v ail a bl e f or  d at a  a n al ysis.  
At t h e  o p e n l a b el  2 6  w e e k a cti v e tr e at m e nt  p eri o d,  w h e n  d at a  v ali d ati o n is  a c hi e v e d,  a r e vi e w 
of  t h e  d at a  is  p erf or m e d  a c c or di n g  t o  t h e  s p o ns or  st a n d ar d  o p er ati n g  pr o c e d ur e.    W h e n  t h e 
d at a b as e  h as  b e e n  d e cl ar e d t o  b e  c o m pl et e  a n d  a c c ur at e, it  will  b e l o c k e d  a n d  m a d e  a v ail a bl e 
f or  d at a  a n al ysis. 
1 4. 3.  A r c hi vi n g  
T h e i n v esti g at or  will  k e e p  all i nf or m ati o n  r el e v a nt t o t h e  st u d y  f or  at l e ast  2 5  y e ars  aft er t h e 
e n d  of t h e st u d y,  or  m or e if s p e cifi e d  b y t h e l o c al r e g ul ati o n. 
At  t h e  e n d  of  t h e  st u d y,  t h e  i n v esti g at or,   or  a n  a ut h oris e d    m e m b er   of  t h eir  t e a m,    will 
d o w nl o a d  a n  el e ctr o ni c  c o p y  of  e a c h  p arti ci p a nt’s  d at a fr o m t h e  e C R F  a n d  s h o ul d  k e e p it i n  a 
r eli a bl e,  s e c ur e  a n d  d ur a bl e l o c ati o n.  T h e fil e  m ust i n cl u d e  a p pr o pri at e r estri cti o ns ( p ass w or d 
pr ot e cti o n)  a n d   a d e q u at e   pr ot e cti o n  fr o m  l oss,   p h ysi c al   d a m a g e   or   d et eri or ati o n  f or  t h e 
d ur a ti o n  of t h e  ar c hi vi n g  p eri o d. T h es e  d at a i n cl u d e  all  d at a  a n d  c o m m e nts r e p ort e d i n t h e  e -
C R F, t h e  hist or y  of  all  q u eri es  a n d si g n at ur es  a n d t h e f ull  a u dit tr ail r e p orts.  
1 5.  I N S U R A N C E 
I. R.I. S.,  or  a n y  p ar e nt  c o m p a n y  of   S E R VI E R    G R O U P  i n  c h ar g e  of  t h e    m a n a g e m e nt of 
cli ni c al   tri als,   is   i ns ur e d   u n d er   t h e   li a bilit y   i ns ur a n c e   pr o gr a m   s u bs cri b e d   b y    L E S 
L A B O R A T OI R E S  S E R VI E R t o  c o v er its li a bilit y  as  s p o ns or  of  cli ni c al tri als  o n  a  w orl d wi d e 
b asis.  
W h er e  a n  i n d e m nifi c ati o n  s yst e m  a n d/ or  a    m a n d at or y  p oli c y  ar e  i n  pl a c e,  I. R.I. S.  or  a n y 
p ar e nt  c o m p a n y  of  S E R VI E R   G R O U P   will  b e  i ns ur e d  u n d er  a  l o c al  a n d  s p e cifi c  p oli c y  i n 
stri ct  a c c or d a n c e  wit h  a n y  a p pli c a bl e l a w. 
All  r el e v a nt  i ns ur a n c e  d o c u m e nt ati o n  ar e  i n cl u d e d  i n  t h e  fil e  s u b mitt e d  t o  a n y  a ut h oriti es’ 
a p pr o v al  of  w hi c h is r e q uir e d. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  8 3 /2 9 6  
 
1 6.  O W N E R S HI P  O F  T H E  R E S U L T S – D A T A  S H A RI N G  P O LI C Y  A N D 
P U B LI C A TI O N  P O LI C Y  
I. R.I. S.,  a cti n g  as t h e  st u d y  s p o ns or,  ass u m es f ull r es p o nsi biliti es r el ati n g t o t his f u n cti o n  a n d 
r et ai ns  e x cl usi v e  pr o p ert y ri g hts  o v er t h e r es ults  of t h e st u d y,  w hi c h it  m a y us e  as it  d e e ms fit. 
I. R.I. S.  will  e ns ur e t h at t h e  k e y  d esi g n  el e m e nts  of t his  pr ot o c ol  will  b e  p ost e d i n  a  p u bli cl y 
a c c essi bl e   d at a b as e   s u c h   as   cli ni c altri als. g o v.   I n   a d diti o n,   u p o n   st u d y   c o m pl eti o n   a n d 
fi n ali z ati o n   of  t h e   st u d y  r e p ort,  t h e  r es ults   of  t his   st u d y    will   b e   eit h er   s u b mitt e d  f or 
p u bli c ati o n  a n d/ or  p ost e d i n  a  p u bli cl y  a c c essi bl e  d at a b as e  of  cli ni c al st u d y r es ults. 
A n y  pr oj e ct  of  p u bli c ati o n  a n d/ or  c o m m u ni c ati o n  r el ati v e t o t h e  st u d y  a n d/ or  r el ati v e t o t h e 
o bt ai n e d  r es ults  d uri n g t h e  st u d y  or  aft er t h e  st u d y  e n d  s h all  b e  s u b mitt e d t o t h e  s p o ns or i n 
a c c or d a n c e    wit h  t h e  g ui d eli n es  s et  f ort h  i n  t h e  a p pli c a bl e  p u bli c ati o n  p oli c y  or  fi n a n ci al 
a gr e e m e nt.  
T h e  i n v esti g at or,    w h o  s u b mitt e d  t h e  pr oj e ct,  s h all  t a k e  t h e  s p o ns or's  c o m m e nts  i nt o  d u e 
c o nsi d er ati o n. 
S er vi er’s D at a   S h ari n g   P oli c y  is  a v ail a bl e  at  htt ps:// cli ni c altri als.s er vi er. c o m/ d at a -r e q u est-
p ort al/ . R es e ar c h ers  c a n  as k f or  a  st u d y  pr ot o c ol,  p ati e nt -l e v el  a n d/ or  st u d y-l e v el cli ni c al tri al 
d at a i n cl u di n g  cli ni c al st u d y r e p orts ( C S Rs). 
T h e y  c a n  as k f or  all i nt er v e nti o n al  cli ni c al st u di es:  
­ s u b mitt e d  f or  n e w    m e di ci n es  a n d  n e w  i n di c ati o ns  a p pr o v e d  aft er  1  J a n u ar y  2 0 1 4  i n  t h e 
E ur o p e a n  E c o n o mi c  Ar e a ( E E A)  or t h e  U nit e d  St at es ( U S).  
­ W h er e  S er vi er  or  a n  affili at e  ar e t h e  M ar k eti n g  A ut h ori z ati o n  H ol d ers ( M A H).  T h e  d at e  of 
t h e first  M ar k eti n g  A ut h ori z ati o n  of t h e  n e w  m e di ci n e ( or t h e  n e w i n di c ati o n) i n  o n e  of t h e 
E E A  M e m b er  St at es  will  b e  c o nsi d er e d  wit hi n t his s c o p e.  
 
I n   a d diti o n,   S er vier’s   d at a   s h ari n g   p oli c y  i n cl u d es   all  i nt er v e nti o n al   cli ni c al   st u di es  i n 
p ati e nts:  
­ s p o ns or e d  b y  S er vi er, 
­ wit h  a first  p ati e nt  e nr oll e d  as  of  1 J a n u ar y  2 0 0 4  o n w ar ds, 
­ f or   N e w   C h e mi c al   E ntit y  or   N e w   Bi ol o gi c al   E ntit y  ( n e w  p h ar m a c e uti c al  f or m  e x cl u d e d) 
f or    w hi c h  d e v el o p m e nt  h as  b e e n  t er mi n at e d  b ef or e  a n y    M ar k eti n g  a ut h ori z ati o n  ( M A) 
a p pr o v al. 
 
T h e  d at as ets  g e n er at e d  a n d/ or  a n al ys e d  d uri n g t h e  c urr e nt st u d y  will  b e  a v ail a bl e  u p o n r e q u est 
fr o m w w w. cli ni c altri a ls.s er vi er. c o m aft er t h e  M ar k eti n g  A ut h oris ati o n  h as  b e e n  gr a nt e d. 
 
As  t h e  st u d y  is  a    m ulti c e ntr e  o n e,  t h e  first  p u bli c ati o n    m ust  b e  p erf or m e d  o nl y    wit h  d at a 
c oll e ct e d   fr o m   s e v er al   c e ntr es   a n d   a n al ys e d   u n d er   t h e   r es p o nsi bilit y   of   I. R.I. S.    T h e 
i n v esti g at or c o m mits  hi ms elf  n ot t o  p u blis hi n g  or  c o m m u ni c ati n g  d at a  c oll e ct e d i n  o nl y  o n e 
c e ntr e  or  p art  of t h e  c e ntr es  b ef or e t h e  p u bli c ati o n  of t h e  c o m pl et e r es ults  of t h e  st u d y,  u nl ess 
pri or  writt e n  a gr e e m e nt fr o m t h e  ot h er i n v esti g at ors  a n d I. R.I. S.  h as  b e e n  pr o vi d e d. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  8 4 /2 9 6  
 
A ut h ors  a n d si g n at or y(i es)  of t h e  p u bli c ati o n(s) s h all  b e  d efi n e d  as  p er t h e  p u bli c ati o n  p oli c y. 
1 7.  A D MI NI S T R A TI V E  C L A U S E S  
1 7. 1.  C o n c e r ni n g t h e s p o ns o r  a n d t h e i n v esti g at o r  
1 7. 1. 1.  P e rs o ns t o i nf o r m  
I n  a c c or d a n c e    wit h  l o c al  r e g ul ati o ns,  t h e  i n v esti g at or  a n d/ or  t h e  sp o ns or    will  i nf or m,  t h e 
Dir e ct or  of t h e  m e di c al i nstit uti o n, t h e  p h ar m a cist i n v ol v e d i n t h e  st u d y  a n d t h e  Dir e ct or  of 
t h e  a n al ysis l a b or at or y. 
Wit h  t h e  a gr e e m e nt  of  t h e  p arti ci p a nt  a n d  his  p ar e nts/l e g al  r e pr es e nt ati v es,  t h e  i n v esti g at or 
will  i nf or m  t h e  p arti ci p a nt’s  g e n er al  pr a ctiti o n er  a b o ut  his/ h er  p ati e nt’s  p arti ci p ati o n  i n  t h e 
cli ni c al st u d y.  
1 7. 1. 2.  S u bst a nti al  p r ot o c ol  a m e n d m e nt  a n d  a m e n d e d  p r ot o c ol  
If  t h e   pr ot o c ol    m ust   b e  alt er e d  aft er  it   h as   b e e n  si g n e d,  t h e    m o difi c ati o n   or  s u bst a nti al 
a m e n d m e nt  m ust  b e  dis c uss e d  a n d  a p pr o v e d  b y t h e  c o or di n at or(s)  a n d t h e s p o ns or. 
T h e  s u bst a nti al  pr ot o c ol  a m e n d m e nt  m ust  b e  dr aft e d i n  a c c or d a n c e  wit h t h e  s p o ns or  st a n d ar d 
o p er ati n g   pr o c e d ur e   a n d   a n   a m e n d e d   pr ot o c ol    m ust   b e   si g n e d   b y   b ot h   p arti es.    B ot h 
d o c u m e nts  m ust  b e  k e pt  wi t h t h e i niti al  pr ot o c ol. 
All  s u bst a nti al   a m e n d m e nts   a n d   c orr es p o n di n g   a m e n d e d   pr ot o c ols    m ust   b e  s e nt   b y  t h e 
i n v esti g at or(s)  or  t h e  c o or di n at or(s)  or  t h e  s p o ns or,  i n  a c c or d a n c e   wit h  l o c al  r e g ul ati o ns,  t o 
t h e  I R B/I E C  t h at  e x a mi n e d  t h e  i niti al   pr ot o c ol.    T h e y c a n   o nl y   b e  i m pl e m e nt e d  aft er  a 
f a v o ur a bl e  o pi ni o n  of  t h e  I R B/I E C  h as  b e e n  o bt ai n e d,  l o c al  r e g ul at or y  r e q uir e m e nts  h a v e 
b e e n  c o m pli e d    wit h,  a n d  t h e  a m e n d e d  pr ot o c ol  h as  b e e n  si g n e d,    wit h  t h e  e x c e pti o n  of  a 
m e as ur e r e q uir e d t o  eli mi n at e  a n i m m e di at e ris k t o  t h e st u d y  p arti ci p a nts. 
W h e n  t h e  s u b missi o n  is  p erf or m e d  b y  t h e  i n v esti g at or  or  t h e  c o or di n at or,  t h e  l att er    m ust 
tr a ns mit  a  c o p y  of I R B/I E C’s  n e w  writt e n  o pi ni o n t o t h e s p o ns or, i m m e di at el y  u p o n r e c ei pt. 
F urt h er m or e,  t h e  s u bst a nti al  a m e n d m e nt  a n d  a m e n d e d pr ot o c ol  ar e  t o  b e  s u b mitt e d  t o  t h e 
C o m p et e nt  A ut h oriti es i n  a c c or d a n c e  wit h l o c al r e g ul ati o ns.  
1 7. 1. 3.  Fi n al st u d y  r e p o rt  
T h e  st u d y  r e p ort  will  b e  dr aft e d  b y  M e di c al  Writi n g  D e p art m e nt i n  c o m pli a n c e  wit h  I. R.I. S. 
st a n d ar d  o p er ati n g  pr o c e d ur e as f oll o ws:  
- a  pri m ar y  cli ni c al r e p ort  aft er t h e  6 - m o nt h  d o u bl e- bli n d  p eri o d,  
- a  m ai n  cli ni c al r e p ort  aft er t h e  6 - m o nt h  o p e n l a b el  p eri o d  wit h t h e  6- w e e k f oll o w- u p  p eri o d,  
-  a n  a d d e n d u m t o t h e r e p ort f or t h e  o pti o n al  6- m o nt h  e xt e nsi o n  p eri o d i n  o p e n l a b el. 
T h e  s p o ns or’s r e pr es e nt ati v e  a n d t h e  c o or di n at or( s) m ust  m ut u all y  a gr e e  o n t h e fi n al  v ersi o n. 
O n e  c o p y  of t h e fi n al r e p ort,  m ust  b e  d at e d  a n d  si g n e d  b y t h e  c o or di n at or(s)  a n d t h e  Dir e ct or 
of t h e  C e nt er f or  T h er a p e uti c I n n o v ati o n. 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  8 5 /2 9 6  
 
1 7. 2.  C o n c e r ni n g t h e s p o ns o r  
T h e s p o ns or  u n d ert a k es t o:  
­ s u p pl y   t h e   i n v esti g at or    wit h   a d e q u at e   a n d   s uffi ci e nt   i nf or m ati o n   c o n c er ni n g   t h e 
I M Pa d mi nist er e d  d uri n g t h e st u d y t o  e n a bl e  hi m/ h er t o  c arr y  o ut t h e st u d y, 
­ s u p pl y t h e i n v esti g at or  wit h i n v esti g at or’s  br o c h ur e if t h e t est  dr u g is  n ot  m ar k et e d,  
­ s u p pl y t h e i n v esti g at or  wit h  S m P C, t h e  o n e  b est s uit e d t o  e ns ur e  p arti ci p a nt s af et y,  a n d  a n y 
p ot e nti al  u p d at e d  v ersi o n  d uri n g t h e st u d y: 
 f or  t h e  t est  dr u g  if    m ar k et e d,  t o  b e  a p p e n d e d  t o  I n v esti g at or’s  br o c h ur e  (s e cti o n  4. 
G ui d a n c e f or t h e i n v esti g at or 
­ o bt ai n a n y   a ut h oris ati o n   t o   p erf or m   t h e   st u d y   a n d/ or   i m p ort   li c e n c e   f or   t h e   I M P 
a d mi nist er e d  t h at    m a y  b e  r e q uir e d  b y  t h e  l o c al  a ut h oriti es  b ef or e  t h e  b e gi n ni n g  of  t h e 
st u d y, 
­ pr o vi d e t h e i n v esti g at or  or  c o or di n at or(s)  a n n u all y,  or  wit h  a n ot h er  fr e q u e n c y  d efi n e d  b y  
t h e l o c al r e g ul ati o ns,  wit h  a  d o c u m e nt  d es cri bi n g  st u d y  pr o gr ess  w hic h is t o  b e  s e nt t o t h e 
I E C(s). 
1 7. 3.  C o n c e r ni n g t h e i n v esti g at o r  
1 7. 3. 1.  C o nfi d e nti alit y - Us e  of i nf o r m ati o n  
All  d o c u m e nts  a n d  i nf or m ati o n  gi v e n  t o  t h e  i n v esti g at or  b y  t h e  s p o ns or    wit h  r es p e ct  t o 
S 9 5 0 0 8  a n d st u d y  C L 3- 9 5 0 0 8- 0 0 2 ar e stri ctl y  c o nfi d e nti al.  
T h e i n v esti g at or  e x pr essl y  a gr e es t h at  d at a  o n  his/ h er  pr of essi o n al  a n d  cli ni c al  e x p eri e n c e is 
c oll e ct e d  b y  t h e  s p o ns or  o n  p a p er  a n d  c o m p ut er,  a n d  st or e d  f or  its  s ol e  us e  r el ati n g  t o  its 
a cti viti es  as t h e s p o ns or  of  cli ni c al tri als, i n  a c c or d a n c e  wit h  G C P.  
H e/s h e  h as  a ri g ht t o  a c c ess,  m o dif y,  a n d  d el et e  his/ h er  o w n  p ers o n al  d at a  b y  a p pl yi n g t o t h e 
s p o ns or. 
T h e i n v esti g at or  a gr e es t h at  h e/s h e  a n d t h e  m e m b ers  of  his/ h er t e a m  will  us e t h e i nf or m ati o n 
o nl y i n t h e fr a m e w or k  of t his  st u d y, f or  c arr yi n g  o ut t h e  pr ot o c ol.  T his  a gr e e m e nt is  bi n di n g 
as  l o n g  as t h e  c o nfi d e nti al i nf or m ati o n  h as  n ot  b e e n  dis cl os e d  t o  t h e  p u bli c  b y t h e  s p o ns or. 
T h e  cli ni c al  st u d y  pr ot o c ol  gi v e n  t o  t h e  i n v esti g at or    m a y  b e  us e d  b y  hi m / h er  or  his/ h er 
c oll e a g u es t o  o bt ai n t h e i nf or m e d  c o ns e nt  of  st u d y  p arti ci p a nts.  T h e  cli ni c al  st u d y  pr ot o c ol  as 
w ell  as  a n y i nf or m ati o n  e xtr a ct e d  fr o m it  m ust  n ot  b e  dis cl os e d t o  ot h er  p arti es  wit h o ut t h e 
writt e n  a ut h oris ati o n  of t h e s p o ns or. 
T h e  i n v esti g a t or    m ust  n ot  dis cl os e  a n y  i nf or m ati o n    wit h o ut  t h e  pri or    writt e n  c o ns e nt  fr o m 
I. R.I. S.,  e x c e pt t o t h e r e pr es e nt ati v es  of t h e  C o m p et e nt  A ut h oriti es,  a n d  o nl y  at t h eir r e q u est. 
I n  t h e  l att er  c as e,  t h e  i n v esti g at or  c o m mits  hi ms elf/ h ers elf  t o  i nf or mi n g  I. R.I. S. pri or  t o 
dis cl os ur e  of i nf or m ati o n t o t h es e  a ut h oriti es.  
A  p arti ci p a nt  s cr e e ni n g l o g  a n d  a f ull i d e ntifi c ati o n  a n d  e nr ol m e nt list  of  e a c h  p arti ci p a nt  will 
b e  c o m pl et e d  a n d  k e pt i n  a  s af e  pl a c e  b y t h e i n v esti g at or  w h o  s h o ul d  a gr e e t o  pr o vi d e  a c c ess 
o n sit e  t o t h e  a u dit or  a n d/ or t h e r e pr es e nt ati v es  of t h e  C o m p et e nt  A ut h oriti es.  T h e i nf or m ati o n 
will  b e tr e at e d i n  c o m pli a n c e  wit h  pr of essi o n al s e cr e c y.  
T h e  p arti ci p a nt  s cr e e ni n g  l o g    m ust  b e  c o m pl et e d  fr o m  t h e    m o m e nt  t h e  i n v esti g at or  c h e c ks 
t h at  a  p arti ci p a nt  c o ul d  p ot e nti all y t a k e  p art i n t h e st u d y ( b y  ass ess m e nt  of  p arti ci p a nt  m e di c al 
hist or y  d uri n g  a  visit  or  b y  e x a mi n ati o n  of t h e  m e di c al fil e). 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  8 6 /2 9 6  
 
1 7. 3. 2.  O r g a nis ati o n  of t h e  c e nt r e  
E v er y  p ers o n  t o    w h o m  t h e  i n v esti g at or  d el e g at es  u n d er  his/ h er  r es p o nsi bilit y  a  p art  of  t h e  
f oll o w-u p  of  t h e  st u d y  (i n d e p e n d e nt  r at er,  c o -i n v esti g at or,  n urs e …)  a n d  a n y  ot h er  p ers o n 
i n v ol v e d i n t h e  st u d y f or t his  c e ntr e ( c ar di ol o gist,  n e p hr ol o gist,  p h ar m a cist, …)  m ust fi g ur e i n 
t h e  " Or g a nis ati o n  of  c e ntr e "  d o c u m e nt. 
T his  d o c u m e nt s h o ul d  b e fill e d i n  at t h e  b e gi n ni n g  of t h e st u d y  a n d  u p d at e d  at  a n y  c h a n g e  of  a 
p ers o n i n v ol v e d i n t h e st u d y i n t h e  c e ntr e. 
1 7. 3. 3.  D o c u m e nt ati o n s u p pli e d t o t h e s p o ns o r  
T h e i n v esti g at or  u n d ert a k es  b ef or e t h e st u d y  b e gi ns: 
­ t o  pr o vi d e  his/ h er  d at e d  a n d  si g n e d  E n glis h  C urri c ul u m  Vit a e ( C V) ( m a xi m u m  2  p a g es)  or 
t o  c o m pl et e i n  E n glis h t h e  C V f or m  pr o vi d e d  b y t h e  s p o ns or  a n d t o  s e n d it t o t h e  s p o ns or, 
t o g et h er  wit h t h at  of  his/ h er  c o-i n v esti g at or(s), 
­ t o   pr o vi d e   a   d et ail e d   d es cri pti o n   of   t h e    m et h o ds,   t e c h ni q u es,   a n d   i n v esti g ati o n al 
e q uip m e nt,  a n d t h e r ef er e n c e  v al u es f or t h e  p ar a m et ers  m e as ur e d,  
­ t o   pr o vi d e   a n y   ot h er   d o c u m e nt   r e q uir e d   b y   l o c al   r e g ul ati o n   ( e. g.   F o o d    &    Dr u g 
A d mi nistr ati o n  1 5 7 2 f or m), 
­ t o  s e n d,  a  c o p y  of t h e I E C’s  o pi ni o n  wit h  d et ails  of its  c o m p ositi o n  a n d t h e  q u alifi c ati o ns 
of its  c o nstit u e nt  m e m b ers. 
T h e  C Vs  of  ot h er  m e m b ers  of t h e t e a m i n v ol v e d i n t h e  st u d y (if  p ossi bl e i n  E n glis h)  will  b e 
c oll e ct e d  d uri n g  t h e  c o urs e  of  t h e  st u d y  ( at  l e ast,    m e m b ers  i n v ol v e d  i n  t h e  p arti ci p a nts’ 
m e di c al f oll o w - u p/st u d y-r el at e d  d e cisi o n  pr o cess  a n d  p ers o ns i n v ol v e d i n t h e  m e as ur e m e nt  of 
m ai n  ass ess m e nt  crit eri a).   

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  8 7 /2 9 6  
 
1 8.  R E F E R E N C E S  
   
   
    
 
 
 
 
C ell ot  G,  C er u bi ni  E,  G A B A er gi c  si g n ali n g  as t h er a p e uti c t ar g et  f or  a utis m  s p e ctr u m  dis or d ers,  Fr o nti ers i n 
p e di atri cs – C hil d  a n d  N e ur o d e v el o p m e nt al  Ps y c hi atr y,  2 0 1 4 J ul y,  V ol u m e  2. [ P E 0 1 4 5 6 4 5]  
 
 
 
C o g hl a n  S,  H or d er  J, I n kst er  B,  M e n d e z  M. A n dr ei n a,   M ur p h y  D G,  G A B A  s yst e m  d ysf u n cti o n i n  a utis m  a n d 
r el at e d  dis or d ers:  Fr o m  s y n a ps e  t o  s y m pt o ms,    N e ur os ci e n c e  a n d    Bi o b e h a vi or al    R e vi e ws  3 6  ( 2 0 1 2)  2 0 4 4–
2 0 5 5. [ P E 0 1 4 5 6 4 1]  
 
 
C ost a nti n o, J N ,  Gr u b er  C P, ( 2 0 1 2).  S o ci al  R es p o nsi v e n ess  S c al e,  S e c o n d  E diti o n ( S R S-2) ( M a n u al).  T orr a n c e, 
C A:  W est er,  Ps y c h ol o gi c al  S er vi c es  
 
 
 
G u y    W. - 0 2 8   C GI:   Cli ni c al    Gl o b al  I m pr essi o n.  I n:   E C D E U  ass ess m e nt    m a n u al f or  ps y c h o p h ar m a c ol o g y; 
1 9 7 6,  2 1 7 -2 2 2.  B o o k  c h a pt er. [ P E 0 0 3 5 1 7 7]  
 
 
H a dji k h a ni  N,  Z ür c h er  N R,  R o gi er  O,  R u est  T,  Hi p p ol yt e  L,  B e n -Ari  Y,  L e m o n ni er  E.. I m pr o vi n g  e m oti o n al 
f a c e   p er c e pti o n  i n   a utis m wit h   di ur eti c   b u m et a ni d e:   a   pr o of -of -c o n c e pt   b e h a vi or al   a n d  f u n cti o n al   br ai n 
i m a gi n g  pil ot st u d y.  A utis m.  2 0 1 5  F e b; 1 9( 2): 1 4 9-5 7. [ P E 0 1 4 5 3 0 2]  
 
 
 
 
K h a n n a  R,  J ari w al a  K,  B e ntl e y  J P.  H e alt h  utilit y  ass ess m e nt  usi n g  E Q -5 D  a m o n g  c ar e gi v ers  of  c hil dr e n  wit h 
a utis m.  V al u e  H e alt h.  2 0 1 3 J ul -A u g; 1 6( 5): 7 7 8 -8 8. [ P E 0 1 4 5 6 4 3]  
 
 
L e m o n ni er    E,    D e gr e z    C,   P h el e p    M,    T y zi o    R,  J oss e   F,    Gr a n d g e or g e    M,    H a dji k h a ni    N,  B e n -Ari    Y.    A 
r a n d o mis e d  c o ntr oll e d tri al  of  b u m et a ni d e i n t h e tr e at m e nt  of  a utis m i n  c hil dr e n.  Tr a nsl  Ps y c hi atr y.  2 0 1 2  D e c 
1 1; 2: e 2 0 2. [ P E 0 1 4 5 3 1 2]  
 
 
L e m o n ni er  E,  B e n -Ari  Y.  T h e  di ur eti c  b u m et a ni d e  d e cr e as es  a utisti c  b e h a vi o ur i n fi v e i nf a nts tr e at e d  d uri n g  3 
m o nt hs  wit h  n o si d e  eff e cts.  A ct a  P a e di atr.  2 0 1 0  D e c; 9 9( 1 2): 1 8 8 5 -8. [ P E 0 1 4 5 3 1 3]  
 
 
L or d    C,    R utt er    M,    Di L a v or e  P C,    Risi  S,    G ot h a m    K,    Bis h o p  S L ( 2 0 1 2).    A utis m    Di a g n osti c    O bs er v ati o n al 
S c h e d ul e  M o d ul es  1 -4,  S e c o n d  E diti o n ( M a n u al).  T orr a n c e,  C A  W est er,  Ps y c h ol o gi c al  S er vi c es  
   
   
    
 
M ars h all  W A,  T a n n er  J M.  V ari ati o ns i n  P at er n  of P u b ert al  C h a n g es i n  B o ys.  Ar c h.  Dis.  C hil d h. 1 9 7 0;  4 5: 1 3 -
2 3. [ P E 0 0 7 6 1 4 1]  
   
   
   
 
 
M ars h all  W A,  T a n n er J M.  V ari ati o ns i n  P at er n  of  P u b ert al  C h a n g es i n  Girls.  Ar c h.  Dis.  C hil d h. 1 9 6 9;  4 4: 2 9 1 -
3 0 3. [ P E 0 0 7 6 1 4 0]  
 
 
 
P os n er  K,  Br o w n  G K,  St a nl e y  B,  Br e nt, D A,  Y ers h o v a  K V,  O q u e n d o  M A,  C urri er  G W,  M el vi n  G A,  Gr e e n hill 
L,  S h e n  S,    M a n n  JJ.   T h e    C ol u m bi a -S ui ci d e  S e v erit y  r ati n g  S c al e:  i niti al  v ali dit y  a n d  i nt er n al  c o nsist e n c y 
fi n di n gs  fr o m  t hr e e    m ultisit e  st u di es    wit h  a d ol es c e nts  a n d  a d ults.    A m  J  Ps y c hi atr y  2 0 1 1;  1 6 8:  1 2 6 6-1 2 7 7. 
[ P E 0 1 2 0 1 2 2] 
 
 
P os n er    K,    O q u e n d o    M A,    G o ul d    M,  St a nl e y    B,    D a vi es    M.    C ol u m bi a  Cl assifi c ati o n    Al g orit h m  of  S ui ci d e 
Ass ess m e nt  ( C -C A S A):  cl assifi c ati o n   of  s ui ci d al  e v e nts  i n  t h e   F D A's   p e di atri c  s ui ci d al  ris k  a n al ysis   of 
a nti d e pr ess a nts.  A m J  Ps y c hi atr y  2 0 0 7;  1 6 4( 7): 1 0 3 5 -4 3. [ P E 7 2 7 8 3]  
 
 
S c h o pl er E,   V a n   B o ur g o n di e n    M E,  W ell m a n   GJ,   L o v e  S R  ( 2 0 1 0).   C hil d h o o d  A utis m   R ati n g  S c al e,  S e c o n d 
E diti o n ( M a n u al).  T orr a n c e,  C A  W est er,  Ps y c h ol o gi c al  S er vi c es  
 
 
S h a pir o  M,  Sil v a  S G,  C o m pt o n  S,  C hris m a n  A,  D e V e a u g h -G eiss  J,  Br el a n d -N o bl e  A,  K o n d o  D,  Kir c h n er  J, 
M ar c h  J S.    T h e  c hil d  a n d  a d ol es c e nt  ps y c hi atr y  tri als  n et w or k  ( C A P T N):  i nfr astr u ct ur e  d e v el o p m e nt  a n d 
l ess o ns l e ar n e d.  C hil d  a n d  A d ol es c e nt  Ps y c hi atr y  a n d  M e nt al  H e alt h  2 0 0 9;  3( 1 2):  1-1 3. [ P E 0 0 7 6 1 0 5]  
 
S c h w ar z  GI,  M u ñ o z  A,  S c h n ei d er  M F,  M a k  R H,  K as k el  F,  W ar a d y  B A,  F urt h  SI;  N e w  e q u ati o ns t o  esti m at e 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  8 8 /2 9 6  
 
G R F i n  c hil dr e n  wit h  C K D. J  A m  S o c  N e p hr ol.  2 0 0 9  M ar.  2 0 ( 3):  6 2 9 -3 7  
 
 
V ar ni J W,  S ei d M,  R o d e  C A.  T h e  P e ds Q L:  m e as ur e m e nt  m o d el f or t h e  p e di atri c  q u alit y  of lif e i n v e nt or y.  M e d 
C ar e.  1 9 9 9  F e b; 3 7( 2): 1 2 6 -3 9. [ P E 0 0 7 0 1 8 4]  
 
   
 
 
T h e    W H O Q O L    Gr o u p.    T h e    D e v el o p m e nt   of  t h e    W H O    Q u alit y   of    Lif e  Ass ess m e nt   I nstr u m e nt   ( T h e 
W H O Q O L) i n  Orl e y  J  a n d  K u y k e n  W  ( e ds).  Q u alit y  of  Lif e  Ass ess m e nt:  I nt er n ati o n al  P ers p e cti v es.  B erli n. 
S pri n g er -V erl a g.  1 9 9 4;  1 -5 7 [ P E 0 1 4 5 6 6 4]  
 
 
T h e    W orl d    H e alt h    Or g a ni z ati o n    Q u alit y   of    Lif e    Ass ess m e nt   ( W H O Q O L):   d e v el o p m e nt   a n d   g e n er al 
ps y c h o m etri c  pr o p erti es.  S o c  S ci  M e d.  1 9 9 8 J u n; 4 6( 1 2): 1 5 6 9 -8 5 ( a) [ P E 0 1 4 5 6 6 2]  
   
 
 
D e v el o p m e nt  of t h e  W orl d  H e alt h  Or g a ni z ati o n  W H O Q O L- B R E F  q u alit y  of lif e  ass ess m e nt.  T h e  W H O Q O L 
Gr o u p.  Ps y c h ol  M e d.  1 9 9 8  M a y; 2 8( 3): 5 5 1 -8 ( b) [ P E 0 1 4 5 6 6 3]  
 

S 9 5 0 0 8  
A m e n d e d  cli ni c al st u d y  pr ot o c ol  n o.  C L 3 -9 5 0 0 8 -0 0 2 - Fi n al  v ersi o n  
 
( c) I. R.I. S. - 2 5  M ar c h  2 0 2 1 - C o nfi d e nti al  
  8 9 /2 9 6  
 
Ot h e r  r e g ul at o r y  r ef e r e n c es:  
I C H  T o pi c  E 6 – G ui d eli n e f or  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e:  C o ns oli d at e d  g ui d eli n e fi n alis e d (st e p 
4) i n  J u n e  1 9 9 6.  A d o pt e d  b y  C P M P,  J ul y  9 6, iss u e d  as  C P M P/I C H/ 1 3 5/ 9 5/st e p  5,  p ost  st e p 
err at a, J ul y  2 0 0 2.  
I C H   E 6  ( R 2),  I nt e gr at e d    A d d e n d u m  t o    G o o d   Cli ni c al  Pr a cti c e  ( G C P),  St e p  5,    A d o pt e d  b y 
C H M P,  1 5  D e c e m b er  2 0 1 6, iss u e d  as  E M A/ C H M P/I C H/ 1 3 5/ 1 9 9 5 
I C H   T o pi c   E 9 – St atisti c al  Pri n ci pl es f or   Cli ni c al   Tri als:   A d o pt e d  b y   C P M P,    M ar c h  1 9 9 8, 
iss u e d  as  C P M P/I C H/ 3 6 3/ 9 6/st e p  5. 
I C H    E 9  ( R 1) - A d d e n d u m  o n  esti m a n ds  a n d  s e nsiti vit y  a n al ysis  i n  cli ni c al  tri als  t o  t h e 
g ui d eli n e  o n  st atisti c al    pri n ci pl es  f or  cli ni c al  tri als – A d o pt e d  b y    C H M P  f or  r el e as e  f or 
c o ns ult ati o n,  A u g ust  3 1t h  2 0 1 7 
I C H  T o pi c  E 2 A – Cli ni c al  S af et y  D at a  M a n a g e m e nt:  D efi niti o ns  a n d  St a n d ar ds f or  E x p e dit e d 
R e p orti n g, iss u e d  as  C P M P/I C H/ 3 7 7/ 9 5. 
I C H    T o pi c   E 1 1- Cli ni c al  I n v esti g ati o n  of    M e di ci n al  Pr o d u cts  i n  t h e  p e di atri c  P o p ul ati o n. 
N ot e f or  g ui d a n c e  o n  cli ni c al i n v esti g ati o n  of  m e di ci n al  pr o d u cts i n t h e  p a e di atri c  p o p ul ati o n. 
A d o pt e d   b y    C H M P,   J ul y   2 0 0 0,   iss u e d   as    C H M P/I C H/ 2 7 1 1/ 9 9/st e p 5,   J a n u ar y   2 0 0 1. 
[ P E 0 0 5 9 7 5 6] 
A d d e n d u m   t o   I C H    E 1 1:    Cli ni c al   I n v esti g ati o n   of    m e di ci n al   pr o d u cts   i n   t h e   p e di atri c 
p o p ul ati o n.    A d o pti o n  b y  t h e    R e g ul at or y    M e m b ers  of  t h e  I C H    Ass e m bl y  u n d er  St e p  4.  1 8 
A u g ust  2 0 1 7. [ P E 0 1 4 3 4 1 6] 
D et ail e d  g ui d a n c e  o n  t h e  c oll e cti o n,  v erifi c ati o n  a n d  pr es e nt ati o n  of  a d v ers e  e v e nt/r e a cti o n 
r e p orts  arisi n g  fr o m  cli ni c al  tri als  o n    m e di cin al  pr o d u cts  f or  h u m a n  us e  (‘ C T -3’),  ( 2 0 1 1/ C 
1 7 2/ 0 1) 
G ui d eli n e  o n  Missi n g  D at a i n  C o nfir m at or y  Cli ni c al  Tri als – A d o pt e d  b y  C H M P,  J u n e  2 0 1 0, 
iss u e d  as  E M A/ C P M P/ E W P/ 1 7 7 6/ 9 9  R e v.  1 
DI R E C TI V E  2 0 0 1/ 2 0/ E C  O F  T H E  E U R O P E A N  P A R LI A M E N T  A N D  O F  T H E  C O U N CI L 
of  4  A pril  2 0 0 1  o n t h e  a p pr o xi m ati o n  of t h e l a ws, r e g ul ati o ns  a n d  a d mi nistr ati v e  pr o visi o ns  of 
t h e  M e m b er  St at es  r el ati n g t o t h e i m pl e m e nt ati o n  of  g o o d  cli ni c al  pr a cti c e i n t h e  c o n d u ct  of 
cli ni c al tri als  o n  m e di ci n al  pr o d u cts f or  h u m a n  us e). 
E ur o p e a n  M e di ci n es  A g e n c y  ( E M A).  O pi ni o n  of t h e  P e di atri c  C o m mitt e e  o n t h e  a gr e e m e nt 
of  a  p a e di atri c I n v esti g ati o n  Pl a n. Iss u es  as  E M A E M E A - 0 0 1 3 0 3-PI P 0 1 -1 2 . 
G ui d eli n e  o n  t h e  cli ni c al  d e v el o p m e nt  of    m e di ci n al  pr o d u cts  f or  t h e  tr e at m e nt  of    A utis m 
S p e ctr u m  D is or d er ( A S D).  E A M/ C H M P/ 5 9 8 0 8 2/ 2 0 1 3.