Phase Ib (High Dose), Single Centre, Dose-escalating, Placebo-controlled, Randomized Study of a Live Attenuated B. Pertussis Strain Given as a Single Intranasal Dose to Healthy Adult Volunteers
Phase: PHASE1
Conditions: Pertussis, Whooping Cough
Sponsor: Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France

C O N FI D E N TI A L 
  
  
  
  
  
  
  
 
 
 
 
P h a s e I b ( hi g h 
d o s e), 
d o u bl e- bli n d, 
si n gl e 
c e ntr e, 
d o s e- e s c al ati n g, 
pl a c e b o- c o ntr oll e d , 
r a n d o mi z e d st u d y of a li v e att e n u at e d B. p ert u s si s  str ai n gi v e n a s a si n gl e i ntr a n a s al d o s e t o 
h e alt h y a d ult v ol u nt e er s  
C LI NI C A L S T U D Y P R O T O C O L 
E u dr a C T N u m b er:  
2 0 1 5 -0 0 1 2 8 7 -2 0  
St u d y I d e ntifi c ati o n N u m b er:  
C 1 4 -8 0  
S h ort n a m e:  
B P Z E 1 P h a s e I b  
P h a s e:  
I b 
Pri n ci p al Cli ni c al I n v e sti g at or:  
 
N a bil Al -T a wil, M D, P h D , C o n s ult a nt p h y si ci a n 
K ar oli n s k a Tri al Alli a n c e , P h a s e I U nit 
K ar oli n s k a U ni v er sit y H o s pit al  
S E -1 4 1 8 6 St o c k h ol m , S w e d e n 
P h o n e: + 4 6 8 5 8 5 8 5 8 8 4  
F a x: + 4 6 8 5 8 5 8 6 9 2 0  
E m ail: n a bil. al -t a wil@ k ar oli n s k a. s e  
M e di c al A d vi s or a n d S af et y Offi c er o n b e h alf of 
P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  
J a n n St or s a et er, M D, P h D , S e ni or p h y si ci a n 
P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  
S E -1 7 1 8 2 S ol n a, S w e d e n  
P h o n e:  + 4 6  7 3  3 8 2  7 4  1 6  
E m ail: j a n n. st or s a et er @f hi. n o ; 
j a n n. st or s a et er @f ol k h al s o m y n di g h et e n. s e 
Pri n ci p al 
L a b or at or y I n v e sti g at or/ 
S w e di s h 
‘ s p o n s or 
c orr e s p o n d e nt ’  
wit h  
S w e di s h 
a ut h oriti e s    
Ri g m or T h or st e n s s o n, P h D, A s s o c . Pr of, S e ni or a d vi s or  
P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  
S E -1 7 1 8 2 S ol n a, S w e d e n  
P h o n e: + 4 6 7 0 2 5 6 2 6 7 0  
F a x: + 4 6 8 3 1 8 3 3 4  
E m ail  : ri g m or.t h or st e n s s o n @f ol k h al s o m y n di g h et e n. s e 
S p o n s or:  
I n s er m -  
Bi o p ar k, B âti m e nt A,  
I n stit ut S a nt é P u bli q u e - P ôl e R e c h er c h e Cli ni q u e ( P R C)  
8 r u e d e l a Cr oi x J arr y, 7 5 0 1 3 P ari s  
P h o n e: + 3 3 1 4 4 2 3 6 0 4 1  
F a x: + 3 3 1 4 4 2 3 6 1 2 6  
S ci e ntifi c r e s p o n si bl e I N S E R M:  
 
C a mill e L o c ht, P h D, pr of e s s or  
I n s er m –  I n stit ut P a st e ur d e Lill e  
1, r u e d u Pr of. C al m ett e  
F -5 9 0 1 9 Lill e C e d e x, Fr a n c e  
P h o n e: + 3 3 3 2 0 8 7 1 1 5 1;  
F a x: + 3 3 3 2 0 8 7 1 1 5 8;  
E m ail: c a mill e.l o c ht @ p a st e ur -lill e.fr 
 
 
Pr ot o c ol V er si o n:  
2. 0  
Pr ot o c ol D at e:  
2 0 1 5 -0 9 -0 1  
I nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt i s t h e pr o p ert y of I N S E R M a n d i s c o nfi d e nti al. T hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o 
t hir d p arti e s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m I N S E R M e x c e pt t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m t h o s e p er s o n s t o w h o m t h e v a c ci ne 
will b e a d mi ni st er e d, a n d o nl y t o c o m pl y wit h l e g al r e g ul ati o n s. N o p art of t hi s d o c u m e nt m a y b e r e pr o d u c e d, st or e d i n a r etri e v al 
s y st e m or tr a n s mitt e d i n a n y f or m or b y a n y m e a n s - el e ctr o ni c, m e c h a ni c al, r e c or di n g or ot h er wi s e - wit h o ut t h e pri or p er mi s si o n 
of I N S E R M. 
N C T # : 0 2 4 5 3 0 4 8
NCT#:02453048

I N S E R M                                                                                                                         
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 2 
 
C O N FI D E N TI A L 
T a bl e of c o nt e nt s 
T A B L E O F C O N T E N T S 
T A B L E O F C O N T E N T S .....................................................................................................................
..................................................................................................................... 2
 2 
I.I. 
G E N E R A L I N F O R M A TI O N
G E N E R A L I N F O R M A TI O N  ................................
................................................................
................................................................
........................................
........ 6  
I. 1. C O N T A C T LI S T  .................................................................................................................................. 6 
S p o n s or, I n v e sti g at or s a n d St u d y C e ntr e ........................................................................................ 6 
I. 2. G L O S S A R Y O F A B B R E VI A TI O N S .......................................................................................................... 8 
I. 3. S Y N O P SI S  ........................................................................................................................................ 9 
I. 4. P R O C E D U R A L F L O W -C H A R T  ............................................................................................................ 1 6  
II.
II. 
I M P O R T A N T M E DI C A L P R
I M P O R T A N T M E DI C A L P RO C E D U R E S T O B E 
O C E D U R E S T O B E F O L L O W E D B Y T H E I N V E
F O L L O W E D B Y T H E I N V E S TI G A T O R
S TI G A T O R  ...........
...........1 7
1 7  
II. 1. E Y E E X P O S U R E  ............................................................................................................................. 1 7  
II. 2. S T O P PI N G C RI T E RI A F O R D O S E E S C A L A TI O N / CO N TI N U A TI O N O F S T U D Y  ............................................ 1 7  
II. 3. M E T H O D O F B LI N DI N G A N D B R E A KI N G T H E S T U D Y B LI N D  .................................................................. 1 7  
III.
III. I N T R O D U C TI O N
I N T R O D U C TI O N ................................
................................................................
................................................................
.......................................................
.......................1 9
1 9  
III. 1. B A C K G R O U N D  .............................................................................................................................. 1 9  
III. 2. R E S U L T S F R O M T H E FI R S T I N M A N S T U D Y O F B P Z E 1  A N D S T U D Y R A TI O N A L E .................................. 1 9  
III. 3. B E N E FI T /RI S K A N D E T HI C A L A S S E S S M E N T  ...................................................................................... 2 0  
I V.
I V. S T U D Y O B J E C TI V E S
S T U D Y O B J E C TI V E S  ................................
................................................................
................................................................
...............................................
...............2 3
2 3  
I V. 1. P RI M A R Y O B J E C TI V E: S A F E T Y ....................................................................................................... 2 3  
I V. 2. S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S ............................................................................................................. 2 3  
I V. 3. E X P L O R A T O R Y O B J E C TI VE S  .......................................................................................................... 2 3  
V.V.  
S E L E C TI O N O F V O L U N T E
S E L E C TI O N O F V O L U N T E E R S
E R S  ................................
................................................................
...............................................................
...............................2 4
2 4  
V. 1.  IN C L U SI O N C RI T E RI A  ..................................................................................................................... 2 4  
V. 2.  E X C L U SI O N C RI T E RI A  .................................................................................................................... 2 4  
V. 3.  T E M P O R A R Y C O N T R AI N DI C A TI O N S  ................................................................................................. 2 5  
VI.
VI.  S T U D Y P L A N A N D D E SI G
S T U D Y P L A N A N D D E SI G N  ................................
................................................................
................................................................
.....................................
.....2 6
2 6  
VI. 1.  P L A N N E D S T U D Y C A L E N D A R  ......................................................................................................... 2 6  
VI. 2.  G E N E R A L S T U D Y P L A N A N D D E SI G N  .............................................................................................. 2 6  
VI. 3.  S T U D Y VI SI T S  .............................................................................................................................. 2 7  
VI. 3. 1. Fir st c o nt a ct ........................................................................................................................ 2 8  
VI. 3. 2. Vi sit 1, s cr e e ni n g 1- 6 w e e k s b ef or e v a c ci n ati o n ................................................................ 2 8  
VI. 3. 3. Vi sit 2, d a y 0, v a c ci n ati o n ................................................................................................... 2 8  
VI. 3. 4. Vi sit 3, 4 ± 1 d a y s aft er vi sit 2 .............................................................................................. 2 9  
VI. 3. 5. Vi sit 4, 7 ± 1 d a y s aft er vi sit 2 .............................................................................................. 3 0  

I N S E R M                                                                                                                         
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 3 
 
C O N FI D E N TI A L 
VI. 3. 6. Vi sit 5, 1 1 ± 1 d a y s aft er vi sit 2 ............................................................................................ 3 0  
VI. 3. 7. Vi sit 6, 1 4 ± 1 d a y s aft er vi sit 2 ............................................................................................ 3 0  
VI. 3. 8. Vi sit 7, 2 1 ± 1 d a y s aft er vi sit 2 ............................................................................................ 3 0  
VI. 3. 9. Vi sit 8, 2 8 (- 1; + 7) d a y s aft er vi sit 2 .................................................................................... 3 1  
VI. 3. 1 0. Vi sit 8 ’, 4 5(- 5; + 1 0) d a y s aft er vi sit 2 ............................................................................... 3 1  
VI. 3. 1 1. Vi sit 9, 6 ± 1 m o nt h s aft er vi sit 2 ......................................................................................... 3 1  
VI. 4.  S C R E E NI N G N U M B E R A N D R A N D O MI Z A TI O N P R O C E D U R E  ................................................................ 3 2  
S u bj e ct ........................................................................................................................................... 3 2  
R a n d o mi z ati o n pr o c e d ur e a n d bli n di n g ......................................................................................... 3 2  
VII.
VII.  P RI O R A N D
P RI O R A N D  C O N C O MI T A N T M E DI C A TI
C O N C O MI T A N T M E DI C A TI O N S A N D N O N
O N S A N D N O N -S T U D Y V A C CI N E S
S T U D Y V A C CI N E S  .........................
.........................3 3
3 3  
VII. 1  P RI O R M E DI C A TI O N S A N D V A C CI N A TI O N  ........................................................................................ 3 3  
VII. 2.  C O N C O MI T A N T M E DI C A TI O N S A N D N O N -S T U D Y V A C CI N E S  .............................................................. 3 3  
VII. 3.  N O T A L L O W E D M E DI C A TI O N S &  V A C CI N E S .................................................................................... 3 3  
VIII.
VIII.  WI T H D R A W A L S/ S T U D Y T E
WI T H D R A W A L S/ S T U D Y T E R MI N A TI O N
R MI N A TI O N  ................................
................................................................
..................................................
..................3 4
3 4  
I X.
I X. F O L L O W U P O F V O L U N T E
F O L L O W U P O F V O L U N T E E R S
E R S ................................
................................................................
...............................................................
...............................3 5
3 5  
X.X.  
I N V E S TI G A TI O N A L M E DI
I N V E S TI G A TI O N A L M E DICI N A L P R O D U C T S I. E. 
CI N A L P R O D U C T S I. E. S T U D Y V A C CI N E
S T U D Y V A C CI N E ................................
.......................................
.......3 6
3 6  
X. 1.  ID E N TI T Y O F S T U D Y V A C CI N E  ......................................................................................................... 3 6  
X. 2.  S U P P L Y O F S T U D Y V A C CI N E ........................................................................................................... 3 6  
X. 3.  D O S E S A N D T R E A T M E N T R E GI M E N S  ............................................................................................... 3 6  
X. 4.  L A B E L LI N G A N D P A C K A GI N G O F S T U D Y V A C CI N E A N D P L A C E B O  ........................................................ 3 6  
X. 5.  S HI P M E N T O F S T U D Y V A C CI N E A N D P L A C E B O  .................................................................................. 3 8 
X. 6.  S T O R A G E O F S T U D Y V A C CI N E A N D P L A C E B O  .................................................................................. 3 8  
X. 7.  H A N D LI N G A N D A D MI NI S T R A TI O N O F S T U D Y V A C CI N E A N D P L A C E B O T O P A R TI CI P A N T S  ...................... 3 9  
X. 8.  A C C O U N T A BI LI T Y O F S T U D Y V A C CI N E A N D P L A C E B O  ....................................................................... 3 9  
X. 9.  D E S T R U C TI O N O F S T U D Y V A C CI N E A N D P L A C E B O  ............................................................................ 3 9  
XI.
XI.  C O L L E C TI O N O F S T U D Y 
C O L L E C TI O N O F S T U D Y V A RI A B L E S
V A RI A B L E S  ................................
................................................................
....................................................
....................4 1
4 1  
XI. 1.  R E C O R DI N G O F D A T A  ................................................................................................................... 4 1  
XI. 2.  S C R E E NI N G A N D D E M O G R A P HI C P R O C E D U R E S  .............................................................................. 4 1  
XI.  3.  S A F E T Y  ...................................................................................................................................... 4 1  
XI. 4.  L A B O R A T O R Y S A F E T Y A S S E S S M E N T  .............................................................................................. 4 1  
XII.
XII.  C O L L E C TI O N, T R A N S P O R
C O L L E C TI O N, T R A N S P O R T A N D S T O R A G E O F BI O
T A N D S T O R A G E O F BI O L O GI C A L S A M P L E S
L O GI C A L S A M P L E S  ............................
............................4 2
4 2  
XII. 1.  R E S P O N SI B L E L A B O R A T O RI E S  ..................................................................................................... 4 2  
XII. 2.  L A B E L LI N G O F S A M P L E S  .............................................................................................................. 4 2  
XII. 3.  B L O O D S A M P L E S  ........................................................................................................................ 4 2  
Bl o o d C oll e cti o n ............................................................................................................................. 4 2  

I N S E R M                                                                                                                         
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 4 
 
C O N FI D E N TI A L 
Bl o o d s a m pl e s tr a n s p ort ................................................................................................................ 4 3  
S er u m s a m pl e s m a n a g e m e nt a n d st or a g e ................................................................................... 4 3  
P eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s m a n a g e m e nt a n d st or a g e .................................................... 4 3  
XII. 4.  N A S O P H A R Y N G E A L S A M P L E S  ....................................................................................................... 4 4  
N a s o p h ar y n g e al a s pir at e c oll e cti o n ............................................................................................... 4 4  
N a s o p h ar y n g e al s a m pl e s tr a n s p ort, m a n a g e m e nt a n d st or a g e ................................................... 4 4  
XII. 5.  U RI N E S A M P L E S  .......................................................................................................................... 4 4  
Uri n e c oll e cti o n .............................................................................................................................. 4 4  
Uri n e s a m pl e s a n d tr a n s p ort ......................................................................................................... 4 5  
XII. 6.  W I T H D R A W A L O F I N F O R M E D C O N S E N T F O R D O N A T E D BI O L O GI C A L S A M P L E S .................................. 4 5  
XII. 7.  B I O B A N K S T O R A G E O F BI O L O GI C A L S A M P L E S ................................................................................ 4 5  
XIII.
XIII.  R E C O R DI N G A N D R E P O R T
R E C O R DI N G A N D R E P O R T I N G O F A D V E R S E E V E N T
I N G O F A D V E R S E E V E N TS F O L L O WI N G I M M U NI Z A
S F O L L O WI N G I M M U NI Z A TI O N
TI O N  ........
........4 6
4 6  
XIII. 1.  D E FI NI TI O N S  .............................................................................................................................. 4 6  
A d v er s e E v e nt F oll o wi n g I m m u ni z ati o n ......................................................................................... 4 6  
S eri o u s A d v er s e E v e nt .................................................................................................................. 4 6  
A d v er s e R e a cti o n .......................................................................................................................... 4 6  
S u s p e ct e d U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n ( S U S A R) ....................................................... 4 7  
N e w f a ct ......................................................................................................................................... 4 7  
R el ati o n s hi p of a n A d v er s e E v e nt t o t h e St u d y V a c ci n e ............................................................... 4 7  
I nt e n sit y of a n A E FI / A R ............................................................................................................... 4 7  
XIII. 2.  R E C O R DI N G O F S A F E T Y P A R A M E T E R S  ......................................................................................... 4 8  
I m m e di at e A E FI ............................................................................................................................. 4 8  
A E FI fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct ...................................................................................................... 4 8  
S y st e mi c A E FI ............................................................................................................................... 4 8  
T e m p er at ur e .................................................................................................................................. 4 8  
S eri o u s A d v er s e E v e nt .................................................................................................................. 4 9  
G e n er al r e q uir e m e nt s .................................................................................................................... 4 9  
Pr e g n a n c y n otifi c ati o n ................................................................................................................... 4 9  
XIII. 3.  R E P O R TI N G O F A D V E R S E E V E N T S B Y T H E I N V E S TI G A T O R  ............................................................ 5 0  
R e p orti n g of A E ............................................................................................................................. 5 0  
R e p orti n g of S A E ........................................................................................................................... 5 0  
R e p orti n g of ot h er s af et y i nf or m ati o n ............................................................................................ 5 0  
XIII. 4.  A S S E S S M E N T A N D R E P O R TI N G O F A D V E R S E E V E N T S  ................................................................... 5 1  
XIII. 5.  R E P O R TI N G O F S U S A R ............................................................................................................. 5 1  
XI II. 6. A N N U A L S A F E T Y R E P O R T  ........................................................................................................... 5 1  
XIII. 7.  D A T A S A F E T Y M O NI T O RI N G B O A R D  ............................................................................................ 5 2  
XI V.
XI V.  E N D P OI N T S
E N D P OI N T S  ................................
................................................................
................................................................
.............................................................
.............................5 4
5 4  

I N S E R M                                                                                                                         
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 5 
 
C O N FI D E N TI A L 
XI V. 1.  P RI M A R Y S A F E T Y E N D P OI N T  ....................................................................................................... 5 4  
XI V. 2.  S E C O N D A R Y S A F E T Y E N D P OI N T  ................................................................................................. 5 4  
XI V. 3.  O T H E R S E C O N D A R Y E N D P OI N T S ................................................................................................. 5 4  
XI V. 4.  E X P L O R A T O R Y E N D P OI N T S ......................................................................................................... 5 5  
X V.
X V.  S T A TI S TI C A L C O N SI D E R
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S
A TI O N S  ................................
................................................................
...........................................................
...........................5 6
5 6  
X V. 1.  S A M P L E S I Z E C O N SI D E R A TI O N S  .................................................................................................. 5 6  
X V. 2.  S T A TI S TI C A L M E T H O D S  ............................................................................................................... 5 6  
X V. 2. 1. A n al y si s str at e g y ............................................................................................................... 5 6  
Q u a ntit ati v e v ari a bl e s .................................................................................................................... 5 6  
Q u alit ati v e v ari a bl e s ...................................................................................................................... 5 6  
Tit er s .............................................................................................................................................. 5 7  
X V. 2. 2 A n al y si s s oft w ar e ............................................................................................................... 5 7  
X V. 2. 3 A n al y si s pl a n ...................................................................................................................... 5 7  
H e m at ol o g y .................................................................................................................................... 5 7  
Pri m ar y S af et y e n d p oi nt ................................................................................................................ 5 7  
S e c o n d ar y e n d p oi nt s ..................................................................................................................... 5 7  
E x pl or at or y e n d p oi nt s .................................................................................................................... 5 7  
I nt eri m a n al y s e s............................................................................................................................. 5 8  
X VI.
X VI.  A D MI NI S T R A TI V E A N D R
A D MI NI S T R A TI V E A N D R E G U L A T O R Y R E Q UI R E M E N
E G U L A T O R Y R E Q UI R E M E N T S
T S  ................................
......................................................
......................5 9
5 9  
X VI. 1.  S T U D Y D O C U M E N T S A N D R E T E N TI O N O F R E C O R D S  ...................................................................... 5 9  
X VI. 2.  R E C O R DI N G O F D A T A  ................................................................................................................. 5 9  
X VI. 3.  D A T A Q U A LI T Y A S S E S S M E N T A N D I N F O R M E D C O N S E N T  ................................................................ 5 9  
X VI. 4.  D A T A M A N A G E M E N T  .................................................................................................................. 6 0  
X VI. 5.  E T HI C S C O M MI T T E E  .................................................................................................................. 6 0  
X VI. 6.  H E A L T H A U T H O RI TI E S  ............................................................................................................... 6 1  
X VI. 7.  C O N FI D E N TI A LI T Y  ...................................................................................................................... 6 1  
X VI. 8.  C O M P LI A N C E WI T H L A W A N D A U DI T  ............................................................................................. 6 1  
X VI. 9.  IN S U R A N C E  ............................................................................................................................... 6 2  
X VI. 1 0.  P U B LI C A TI O N S A N D D A T A P R O P E R T Y  ........................................................................................ 6 2  
X VII.
X VII.  S T U D Y M A N A G E M E N T
S T U D Y M A N A G E M E N T  ................................
................................................................
................................................................
............................................
............6 3
6 3  
X VII. 1.  T R AI NI N G O F S T U D Y SI T E P E R S O N N E L  ....................................................................................... 6 3  
X VII. 2.  M O NI T O RI N G O F T H E S T U D Y  ...................................................................................................... 6 3  
I niti ati o n vi sit: ................................................................................................................................. 6 3  
F oll o w- u p vi sit s: ............................................................................................................................. 6 3  
Cl o s e- o ut vi sit: ............................................................................................................................... 6 3  
X VIII.
X VIII.  
LI S T O F A P P E N DI C E S
LI S T O F A P P E N DI C E S  ................................
................................................................
................................................................
.....................................
.....6 4
6 4  

I N S E R M                                                                                                                         
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 6 
 
C O N FI D E N TI A L 
I.  
G e n er al i nf or m ati o n 
I. 1. C O N T A C T LI S T  
S p o n s or, I n v e sti g at or s a n d St u d y C e ntr e 
 
S p o n s or: 
I n s er m 
R e pr e s e nt ati v e : S o ni a G u e g e n, D e p ut y Dir e ct or  
I n stit ut S a nt é P u bli q u e – P ôl e R e c h er c h e Cli ni q u e 
8 r u e d e l a Cr oi x J arr y 
F- 7 5 0 1 3 P ari s, Fr a n c e 
P h o n e: + 3 3 1 4 4 2 3 6 1 0 5 
F a x: + 3 3 1 4 4 2 3 6 7 1 0 
E m ail: s o ni a. g u e g u e n @i n s er m.fr 
 
Pri n ci p al Cli ni c al I n v e sti g at or 
N a bil Al- T a wil, M D, M S c, P h D, C o n s ult a nt p h y si ci a n 
K ar oli n s k a Tri al Alli a n c e, P h a s e I U nit 
K ar oli n s k a U ni v er sit y H o s pit al 
S E - 1 4 1 8 6 St o c k h ol m, S w e d e n 
P h o n e: + 4 6 8 5 8 5 8 5 8 8 4 
F a x: + 4 6 8 5 8 5 8 6 9 2 0 
E m ail: n a bil. al-t a wil @ k ar oli n s k a. s e  
 
M e di c al A d vi s or a n d S af et y Offi c er o n b e h alf of t h e P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  
J a n n St or s a et er, M D, P h D, S e ni or p h y si ci a n  
P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  
S E -1 7 1 8 2 S ol n a , S w e d e n 
P h o n e:  + 4 6  7 3  3 8 2  7 4  1 6  
E m ail : j a n n. st or s a et er @f hi. n o; j a n n. st or s a et er @f ol k h al s o m y n di g h et e n. s e 
Pri n ci p al 
L a b or at or y I n v e sti g at or/ S w e di s h 
‘s p o n s or’ s 
c orr e s p o n d e nt ’ wit h t h e 
S w e di s h 
a ut h oriti e s  
Ri g m or T h or st e n s s o n, P h D, A s s o c . Pr of, S e ni or a d vi s or  
P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  
S E -1 7 1  8 2 S ol n a, S w e d e n  
P h o n e: + 4 6 7 0 2 5 6 2 6 7 0  
F a x: + 4 6 8 3 1 8 3 3 4  
E m ail: ri g m or.t h or st e n s s o n @f ol k h al s o m y n di g h et e n. s e 
 
L e g al p art n er wit h t h e S w e di s h a ut h oriti e s  
J o h a n C arl s o n, M. D. P h D, Dir e ct or G e n er al 
P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n 
S E - 1 7 1 8 2 S ol n a, S w e d e n 
P h o n e: + 4 6 1 0 - 2 0 5 2 0 0 0 
E m ail: j o h a n. c arl s o n @f ol k h al s o m y n di g h et e n. s e 
 
St u d y C e ntr e 
K ar oli n s k a Tri al Alli a n c e, P h a s e I U nit 
K ar oli n s k a U ni v er sit y H o s pit al ,  
S E - 1 4 1 8 6 St o c k h ol m, S w e d e n 
 
 
 

I N S E R M                                                                                                                         
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
S ci e ntifi c R e s p o n si bl e I N S E R M 
C a mill e L o c ht, P h D, Pr of e s s or  
I N S E R M – I n stit ut P a st e ur d e Lill e 
1, r u e d u Pr of. C al m ett e 
F- 5 9 0 1 9 Lill e C e d e x, Fr a n c e 
P h o n e: + 3 3 3 2 0 8 7 1 1 5 1;  
F a x: + 3 3 3 2 0 8 7 1 1 5 8;  
E m ail: c a mill e.l o c ht @ p a st e ur-lill e.fr  
 
R e s p o n si bl e f or m o nit ori n g 
K ar oli n s k a Tri al Alli a n c e, S u p p ort U nit 
K ar oli n s k a U ni v er sit y H o s pit al,  
N orr a St ati o n s g at a n 6 7 
S E - 1 7 1 7 6 St o c k h ol m, S w e d e n 
 
R e s p o n si bl e f or p h ar m a c o vi gil a n c e 
Al p h a Di all o , C h ar g é d e P h ar m a c o vi gil a n c e 
A N R S  
1 0 1 r u e d e T ol bi a c 
F- 7 5 0 1 3 P ari s, Fr a n c e 
P h o n e: + 3 3 1 5 3 9 4 6 0 4 0 
E m ail: p h ar m a c o vi gil a n c e @ a nr s.fr  
 
R e s p o n si bl e f or cli ni c al tri al m et h o d ol o g y , d at a m a n a g e m e nt a n d st ati sti c s 
E U C LI D Cli ni c al Tri al s Pl atf or m, CI C 1 4 0 1 ( Pr. G e n e vi è v e C h ê n e, Dr L a ur a Ri c h ert) 
B or d e a u x U ni v er sit y H o s pit al –I n s er m - U ni v er sit y of B or d e a u x 
I S P E D 
1 4 6 r u e L é o S ai g n al 
F- 3 3 0 7 6 B or d e a u x c e d e x, Fr a n c e 
 
 

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 8 
 
C O N FI D E N TI A L 
I. 2. G L O S S A R Y O F A B B R E VI A TI O N S  
A E  
A d v er s e E v e nt  
A E FI 
A d v er s e E v e nt F oll o wi n g I m m u ni z ati o n 
A R  
A d v er s e R e a cti o n 
A N R S 
A g e n c e N ati o n al e d e R e c h er c h e s ur l e Si d a 
B p m 
B e at s p er mi n ut e 
CI O M S 
C o u n cil of I nt er n ati o n al Or g a ni s ati o n of M e di ci n al S ci e n c e s 
C F U   
C ol o n y F or mi n g U nit s 
C R A 
Cli ni c al R e s e ar c h A s s o ci at e 
C R F  
C a s e R e p ort F or m 
D N T  
D er m o n e cr oti c T o xi n 
D S M B 
D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d  
E C G 
El e ctr o c ar di o gr a p h y 
E M A 
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y 
F H A   
Fil a m e nt o u s H e m a g gl uti ni n 
F V F S 
Fir st Vi sit Fir st S u bj e ct 
F V L S 
Fir st Vi sit L a st S u bj e ct 
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I M P 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct 
I N S E R M  
“Fr e n c h H e alt h a n d M e di c al R e s e ar c h N ati o n al I n stit ut e” 
I U/ ml 
I nt er n ati o n al U nit p er millilitr e 
L V L S 
L a st Vi sit L a st S u bj e ct 
ml  
Millilit er 
P B M C 
P eri p h er al Bl o o d M o n o n u cl e ar C ell s 
P R N 
P ert a cti n 
P T  
P ert u s si s T o xi n 
R B C  
R e d Bl o o d C ell s  
R T  
R o o m T e m p er at ur e 
S A E 
S eri o u s A d v er s e E v e nt 
S A R 
S eri o u s A d v er s e R e a cti o n 
S O P 
St a n d ar di s e d O p er ati o n al Pr o c e d ur e  
S U S A R 
S u s p e ct e d U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n 
T C T 
Tr a c h e al C yt ot o xi n 
W B C 
W hit e Bl o o d C ell s 
 

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 9 
 
C O N FI D E N TI A L 
I. 3. S Y N O P SI S  
St u d y titl e  
P h a s e I b ( hi g h d o s e), d o u bl e -bli n d, si n gl e c e ntr e, d o s e -e s c al ati n g, pl a c e b o -c o ntr oll e d , r a n d o mi z e d st u d y of 
a li v e att e n u at e d B. p ert u s si s  str ai n gi v e n a s a si n gl e i n tr a n a s al d o s e t o h e alt h y a d ult v ol u nt e er s  
 
St u d y 
I d e ntifi c ati o n 
N u m b er:  
C 1 4 -8 0  
S p o n s or  
I N S E R M 
 
I n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct  
Li v e att e n u at e d B or d et ell a  p ert u s si s  B P Z E 1 str ai n or pl a c e b o  
A cti v e i n gr e di e nt  Li v e att e n u at e d B or d et ell a p ert u s si s  B P Z E 1 b a ct eri a  
P h a s e  
Ib  
 
M e di c al A d vi s or 
a n d S af et y 
Offi c er o n b e h alf 
of P u bli c H e alt h 
A g e n c y of 
S w e d e n  
J a n n St or s a et er , M D, P h D, S e ni or p h y si ci a n 
1 7 1 8 2 S ol n a  
S w e d e n  
P h o n e: + 4 6  7 3  3 8 2  7 4  1 6  
E m ail: j a n n. st or s a et er @f hi. n o; j a n n. st or s a et er @f ol k h al s o m y n di g h et e n. s e  
Pl a n n e d st u d y 
p eri o d  
 
Fir st vi sit of t h e fir st s u bj e ct: A u g u st  2 0 1 5  
Fir st vi sit of t h e l a st s u bj e ct: F e br u ar y 2 0 1 6  
L a st vi sit of t h e l a st s u bj e ct: S e pt e m b er  2 0 1 6  
O bj e cti v e s  
Pri m ar y o bj e cti v e  
T o a s s e s s t h e g e n er al s af et y a n d t ol er a bilit y i n t h e r e s pir at or y tr a ct i n cl u di n g s p e cifi c a d v er s e e v e nt s s u c h 
a s c o u g h/ s p a s m o di c c o u g h, d uri n g t h e 4 - 2 8 d a y s aft er v a c ci n ati o n b y  a si n gl e a s c e n di n g d o s e of t h e 
g e n eti c all y m o difi e d B.  p ert u s si s  str ai n  i n h e alt h y a d ult v ol u nt e er s. 
 
S e c o n d ar y o bj e cti v e s  
T o a s s e s s aft er v a c ci n ati o n b y a si n gl e a s c e n di n g d o s e of t h e g e n eti c all y m o difi e d B.  p ert u s si s  str ai n i n 
h e alt h y a d ult v ol u nt e er s:  
1.  
t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of t h e v a c ci n e o v er 6 m o nt h s p o st -v a c ci n ati o n   
2.  
t h e fr e q u e n c y of  c ol o ni z ati o n of t h e h u m a n r e s pir at or y tr a ct b y  li v e att e n u at e d B . p ert u s si s  str ai n  
a n d it s m a g nit u d e (i n t er m s of c ol o n y f or mi n g u nit s) o v er 2 8 -d a y s p o st -v a c ci n ati o n.  
3.  
t h e l e v el s of s er u m I g G a n d I g A a nti b o di e s t o 4 diff er e nt B.  p ert u s si s  a nti g e n s: p ert u s si s t o xi n  
( P T), fil a m e nt o u s h e m a g gl uti ni n ( F H A), p ert a cti n ( P R N), a n d fi m bri a e 2/ 3  o v er 6 m o nt h s aft er 
v a c ci n ati o n . 
E x pl or at or y o bj e cti v e s  
T o a s s e s s t h e B a n d T c ell i m m u n e r e s p o n s e s t o 4 diff er e nt B. p ert u s si s  a nti g e n s ( p ert u s si s t o xi n ( P T), 
fil a m e nt o u s h e m a g gl uti ni n ( F H A), p ert a cti n ( P R N), a n d fi m bri a e 2/ 3)  o v er 6 m o nt h s aft er v a c ci n ati o n b y : 
1.  
t h e l e v el s of I g G a n d I g A i n n a s o p h ar y n g e al a s pir at e.  
2.  
t h e l e v el s of c yt o ki n e s aft er sti m ul ati o n of P B M C wit h B. p ert u s si s  a nti g e n s a n d u nr el at e d 
a nti g e n s.  
3.  
t h e c yt o ki n e l e v el s i n n a s o p h ar y n g e al a s pir at e.  
S a m pl e si z e  
T ot al t o b e i n cl u d e d:  5 4  ( 3 gr o u p s of diff er e nt e s c al ati n g d o s e s –  1 2 a cti v e a n d 4 pl a c e b o p er gr o u p  + o n e 
gr o u p of 6 ) 

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 1 0  
 
C O N FI D E N TI A L 
St u d y titl e  
P h a s e I b ( hi g h d o s e), d o u bl e -bli n d, si n gl e c e ntr e, d o s e -e s c al ati n g, pl a c e b o -c o ntr oll e d , r a n d o mi z e d st u d y of 
a li v e att e n u at e d B. p ert u s si s  str ai n gi v e n a s a si n gl e i n tr a n a s al d o s e t o h e alt h y a d ult v ol u nt e er s  
 
St u d y 
I d e ntifi c ati o n 
N u m b er:  
C 1 4 -8 0  
S p o n s or  
I N S E R M 
 
St u d y pl a n  
A p h a s e I b  d o s e -e s c al ati n g st u d y wit h c o n s e c uti v e d o s e gr o u p s a n d  a r a n d o mi z e d pl a c e b o c o ntr ol gr o u p  
i n e a c h d o s e gr o u p ( Gr o u p s 1 –  3) .  
T h e v ol u nt e er s will b e r e cr uit e d i n a st e p -wi s e f a s hi o n wit h 1 6 i n di vi d u al s i n e a c h of t hr e e gr o u p s.  
Gr o u p 1: 1 2 i n di vi d u al s will b e v a c ci n at e d o n c e i ntr a n a s all y wit h 1 0 7 cf u of t h e or g a ni s m. 4 i n di vi d u al s will 
b e r a n d o mi z e d t o t h e pl a c e b o (t h e dil u e nt al o n e)  gr o u p . 
Gr o u p 2: 1 2 i n di vi d u al s will b e v a c ci n at e d o n c e i ntr a n a s all y wit h 1 0 8 cf u of t h e or g a ni s m. 4 i n di vi d u al s will 
b e r a n d o mi z e d t o  t h e pl a c e b o (t h e dil u e nt al o n e)  gr o u p .  
Gr o u p 3: 1 2 i n di vi d u al s will b e v a c ci n at e d o n c e i ntr a n a s all y wit h 1 0 9 cf u of t h e or g a ni s m. 4 i n di vi d u al s will 
b e r a n d o mi z e d t o  t h e pl a c e b o (t h e dil u e nt al o n e ) gr o u p .  
Gr o u p 4: 6  i n di vi d u al s wit h hi g h a nti -P R N a nti b o d y l e v el s will b e v a c ci n at e d o n c e i ntr a n a s all y wit h 1 0 9 cf u 
of t h e or g a ni s m  ( o p e n-l a b el). 
F or Gr o u p s 1 - 3, t h e a d mi ni str ati o n of v a c ci n e or dil u e nt al o n e will b e p erf or m e d i n a d o u bl e -bli n d f a s hi o n 
wit h a d mi ni str ati o n of c o d e d vi al s.  Gr o u p 4 i s a n o n -bli n d e d, o p e n -l a b el s u b gr o u p wit h t h e u ni q u e ai m of 
c oll e cti n g e x pl or at or y d at a o n c ol o ni z ati o n a n d i m m u n e r e s p o n s e s i n s u bj e ct s wit h pr e -e xi sti n g hi g h P R N 
a nti b o d y l e v el s.  
Vi sit 1 ( s cr e e ni n g 1 -6  w e e k s b ef or e v a c ci n ati o n)  
T h e s u bj e ct s will b e i nf or m e d a n d will p r o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt  t o p arti ci p at e i n t h e st u d y.  
F ull p h y si c al e x a mi n ati o n, E C G, a n d vit al si g n s.  
Bl o o d s a m pl e s f or a n al y si s of c ell bl o o d c o u nt s ( h a e m o gl o bi n, t ot al a n d diff er e nti al W B C , r e d bl o o d c ell s 
( R B C), pl at el et s) , bl o o d c h e mi str y ( p ot a s si u m, c al ci u m, s o di um, cr e ati ni n, al b u mi n,  s er u m  bilir u bi n, 
al k ali n e  
p h o s p h at a s e s,  
al a ni n a mi n otr a n sf er a s e  
( A L A T),  
a s p art at a mi n otr a n sf er a s e  
( A S A T), 
gl ut a m yltr a n sf er a s e ( G T), hi g h s e n siti v e C -r e a cti v e pr ot ei n, bl o o d gl u c o s e, t h yr oi d sti m ul ati n g h or m o n e 
( T S H), h u m a n c h ori o ni c g on a d otr o pi n ( h C G) (f e m al e s o nl y),  a n d a nti b o di e s a g ai n st P T a n d P R N . Bl o o d 
s a m pl e s f or a n al y si s f or i nf e cti o n wit h HI V, h e p atiti s B a n d C. Uri n e s a m pl e s f or di p sti c k a n al y si s of p H, 
er yt hr o c yt e s, l e u c o c yt e s, pr ot ei n, gl u c o s e, k et o n e s a n d b a ct eri a ( nitrit e) a n d t h e dr u g s c o c ai n e, 
a m p h et a mi n e , c a n n a bi s, m or p hi n e, b e n z o di a z e pi n e s, a n d m et h yl e n e di o x y m et h a m p h et a mi n e . 
Vi sit 2 ( d a y 0 , t h e d a y of v a c ci n ati o n)  
R e vi e w i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a.  
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e of vit al si g n s.  
Bl o o d c ell c o u nt s ( h a e m o gl o bi n, t ot al a n d diff er e nti al W B C, R B C, pl at el et s).  
Bl o o d  s a m pl e s f or i m m u n ol o gi c al a s s a y s.  
Uri n e s a m pl e (f e m al e s o nl y) f or pr e g n a n c y t e sti n g.  
V a c ci n at e s u bj e ct s . T h e v ol u nt e er will st a y at t h e st u d y c e ntr e f or 6 h o ur s aft er a d mi ni str ati o n of t h e 
v a c ci n e.  I nf or m ati o n pr o vi d e d  t o t h e v ol u nt e er o n h o w t o fill i n t h e Di ar y d ail y c o n c er ni n g a d v er s e e v e nt s.  
Vi sit 3 ( 4 ± 1 d a y s aft er v a c ci n ati o n) . 
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e of vit al si g n s.  
Str u ct ur e d q u e sti o n n air e c o n c er ni n g g e n er al a n d a d v er s e e v e nt s i n t h e r e s pir at or y tr a ct a n d a q u e sti o n 
a b o ut u n s oli cit e d a d v er s e e v e nt s.  
N a s o p h ar y n g e al a s pir ati o n f or B P Z E 1 c ult ur e pl ati n g .  
Bl o o d  (i n t h e hi g h d o s e gr o u p 3 o nl y) a n d n a s o p h ar y n g e al s a m pl e s f or i m m u n ol o gi c al a s s a y s.  
Vi sit 4 ( 7 ± 1 d a y s aft er v a c ci n ati o n).  
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e of vit al si g n s.  
Str u ct ur e d q u e sti o n n air e c o n c er ni n g g e n er al a n d a d v er s e e v e nt s i n t h e r e s pir at or y tr a ct a n d a q u e sti o n 
a b o ut u n s oli cit e d a d v er s e e v e nt s.  
Bl o o d c ell c o u nt s ( h a e m o gl o bi n, t ot al a n d diff er e nti al W B C, R B C, pl at el et s).  
N a s o p h ar y n g e al a s pir ati o n f or B P Z E 1 c ult ur e pl ati n g . 

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 1 1  
 
C O N FI D E N TI A L 
St u d y titl e  
P h a s e I b ( hi g h d o s e), d o u bl e -bli n d, si n gl e c e ntr e, d o s e -e s c al ati n g, pl a c e b o -c o ntr oll e d , r a n d o mi z e d st u d y of 
a li v e att e n u at e d B. p ert u s si s  str ai n gi v e n a s a si n gl e i n tr a n a s al d o s e t o h e alt h y a d ult v ol u nt e er s  
 
St u d y 
I d e ntifi c ati o n 
N u m b er:  
C 1 4 -8 0  
S p o n s or  
I N S E R M 
 
Bl o o d  a n d n a s o p h ar y n g e al  s a m pl e s f or i m m u n ol o gi c al a s s a y s.  
Vi sit 5 ( 1 1 ± 1 d a y s aft er v a c ci n ati o n).  
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e of vit al si g n s.  
Str u ct ur e d q u e sti o n n air e c o n c er ni n g g e n er al a n d a d v er s e e v e nt s i n t h e r e s pir at or y tr a ct a n d a q u e sti o n 
a b o ut u n s oli cit e d a d v er s e e v e nt s.  
N a s o p h ar y n g e al a s pir ati o n f or B P Z E 1 c ult ur e pl ati n g .  
Vi sit 6 ( 1 4 ± 1 d a y s aft er v a c ci n ati o n).  
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e of vit al si g n s.  
Str u ct ur e d q u e sti o n n air e c o n c er ni n g g e n er al a n d a d v er s e e v e nt s i n t h e r e s pir at or y tr a ct a n d a q u e sti o n 
a b o ut u n s oli cit e d a d v er s e e v e nt s.  
Bl o o d c ell c o u nt s ( h a e m o gl o bi n, t ot al a n d diff er e nti al W B C, R B C, pl at el et s).  
N a s o p h ar y n g e al a s pir ati o n f or B P Z E 1 c ult ur e pl ati n g . 
Bl o o d  a n d n a s o p h ar y n g e al  s a m pl e s f or i m m u n ol o gi c al a s s a y s.  
Vi sit 7 (2 1 ± 1 d a y s aft er v a c ci n ati o n).  
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e of vit al si g n s.   
Str u ct ur e d q u e sti o n n air e c o n c er ni n g g e n er al a n d a d v er s e e v e nt s i n t h e r e s pir at or y tr a ct a n d a q u e sti o n 
a b o ut u n s oli cit e d a d v er s e e v e nt s.   
N a s o p h ar y n g e al a s pir ati o n f or B P Z E 1 c ult ur e pl ati n g . 
Bl o o d  a n d n a s o p h ar y n g e al  s a m pl e s f or i m m u n ol o gi c al a s s a y s.  
Vi sit 8  ( 2 8 (-1; + 7) d a y s aft er v a c ci n ati o n).  
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e of vit al si g n s.  
Str u ct ur e d q u e sti o n n air e c o n c er ni n g g e n er al a n d  a d v er s e e v e nt s i n t h e r e s pir at or y tr a ct a n d a q u e sti o n 
a b o ut u n s oli cit e d a d v er s e e v e nt s.  
S u bj e ct di ar y c oll e ct e d a n d fil e d.  
Bl o o d c ell c o u nt s ( h a e m o gl o bi n, t ot al a n d diff er e nti al W B C, R B C, pl at el et s).  
F e m al e s o nl y, h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( h C G). 
N a s o p h ar y n g e al a s pir ati o n f or B P Z E 1 c ult ur e pl ati n g; If p o siti v e c ult ur e  f or B P Z E 1 aft er 4 w e e k s a n e w 
n a s o p h ar y n g e al s a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d 2 -3 w e e k s l at er f or c ult ur e . 
Bl o o d a n d  n a s o p h ar y n g e al s a m pl e s f or i m m u n ol o gi c al a s s a y s.  
Vi sit 8 ’ ( 4 5 (-5 ; + 1 0 ) d a y s aft er v a c ci n ati o n).  
T hi s vi sit will o nl y b e s c h e d ul e d if B P Z E 1  w a s d et e ct e d i n t h e s a m pl e c oll e ct e d o n t h e vi sit d a y 2 8.   
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e of vit al si g n s.  
Q u e sti o n s c o n c er ni n g u n s oli cit e d a d v er s e e v e nt s.  
N a s o p h ar y n g e al a s pir ati o n f or B P Z E 1 c ult ur e pl ati n g . 
Vi sit 9  (6 ± 1 m o nt h s aft er v a c ci n ati o n).  
Q u e sti o n s c o n c er ni n g u n s oli cit e d a d v er s e e v e nt s.  
Li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e of vit al si g n s.  
Bl o o d c ell c o u nt s ( h a e m o gl o bi n, t ot al a n d diff er e nti al W B C, R B C , pl at el et s). 
Bl o o d a n d  n a s o p h ar y n g e al s a m pl e s f or i m m u n ol o gi c al a s s a y s.  
I n cl u si o n crit eri a S u bj e ct will b e i n cl u d e d i n t h e st u d y if h e / s h e m e et s all t h e f oll o wi n g crit eri a:  
1.  
H e alt h y i n di vi d u al b et w e e n 1 8  a n d 3 2 y e ar s of a g e , v a c ci n at e d or u n v a c ci n at e d wit h a c ell ul ar 
p ert u s si s v a c ci n e.  
2.  F e m al e s u bj e ct of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st b e willi n g t o e n s ur e t o u s e o n e of t h e f oll o wi n g  
m et h o d s  of c o ntr a c e pti o n fr o m t w o w e e k s b ef or e v a c ci n ati o n till o n e m o nt h aft er v a c ci n ati o n t o 
a v oi d pr e g n a n c y d uri n g t h e st u d y : 
 
C o m pl et e a b sti n e n c e fr o m p e nil e -v a gi n al i nt er c o ur s e  

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 1 2  
 
C O N FI D E N TI A L 
St u d y titl e  
P h a s e I b ( hi g h d o s e), d o u bl e -bli n d, si n gl e c e ntr e, d o s e -e s c al ati n g, pl a c e b o -c o ntr oll e d , r a n d o mi z e d st u d y of 
a li v e att e n u at e d B. p ert u s si s  str ai n gi v e n a s a si n gl e i n tr a n a s al d o s e t o h e alt h y a d ult v ol u nt e er s  
 
St u d y 
I d e ntifi c ati o n 
N u m b er:  
C 1 4 -8 0  
S p o n s or  
I N S E R M 
 
 
D o u bl e b arri er m et h o d ( m al e c o n d o m/ s p er mi ci d e, m al e c o n d o m/ di a p hr a g m 
di a p hr a g m/ s p er mi ci d e)  
 
A n y i ntr a ut eri n e d e vi c e (I U D) wit h p u bli s h e d d at a s h o wi n g t h at t h e e x p e ct e d f ail ur e r at e i s 
< 1 % p er y e ar  
 
A p pr o v e d h or m o n al c o ntr a c e pti o n  ( e x c e pt l o w-d o s e g e st a g e n),  w hi c h i s n ot c o ntr ai n di c at e d 
t o st u d y v a c ci n e a d mi ni str ati o n 
3.  
I nf or m e d c o n s e nt f or m (I C F) si g n e d b y t h e s u bj e ct.  
4.  
S u bj e ct s h all b e a bl e t o att e n d all s c h e d ul e d vi sit s a n d t o u n d er st a n d a n d c o m pl y wit h t h e st u d y 
pr o c e d ur e s.  
E x cl u si o n crit eri a  If a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et, t h e s u bj e ct s h o ul d  n ot b e i n cl u d e d i n t h e st u d y:  
1.  
I n di vi d u al wit h P T  a n d/ or P R N s er u m I g G a nti b o di e s ≥2 0 I nt er n ati o n al u nit s/ m l (I U/ ml). N O T E! 
O n e c o ntr ol gr o u p wit h P R N  s er u m I g G a nti b o di e s ≥ 2 0 I U/ ml a n d P T s er u m I g G a nti b o di e s < 2 0 
I U/ ml will b e i n cl u d e d.  
2.  
V a c ci n at e d wit h t h e st u d y v a c ci n e i n t h e C hil d I n n o v a c st u d y ( E u dr a C T n u m b er 2 0 1 0 -0 1 9 9 3 6 -
1 1).  
3.  
Pr e g n a nt or l a ct ati n g w o m e n. Pr e g n a n c y n ot pl a n n e d a n d t o b e a v oi d e d d uri n g t h e st u d y b y u s e 
of eff e cti v e c o ntr a c e pti v e m et h o d s.  
4.  
Bl o o d pr e s s ur e aft er r e sti n g ≥ 1 5 0/ 9 0 m m  H g  at s cr e e ni n g . 
5.  
H e art r at e aft er r e sti n g ≥ 8 0 b p m  at s cr e e ni n g . 
6.  
R e s pir at or y r at e aft er r e sti n g ≥ 2 0/ mi n ut e  at s cr e e ni n g . 
7.  
U n willi n g n e s s t o r efr ai n fr o m t h e u s e of ni c oti n e pr o d u ct s fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h d a y 2 8. 
8.  
U s e of n ar c oti c dr u g s a n d/ or a hi st or y of dr u g/ al c o h ol a b u s e w ith i n t h e p a st 2 y e ar s pri or t o 
s cr e e ni n g  
9.  
T h e s u bj e ct h a s d o n at e d bl o o d or s uff er e d fr o m bl o o d l o s s of at l e a st 4 5 0 ml ( 1 u nit of bl o o d) 
wit hi n 6 0 d a y s pri or t o s c r e e ni n g or d o n at e d pl a s m a wit hi n 1 4 d a y s pri or t o s cr e e ni n g.  
1 0.  R e c ei pt 
of i m m u n o gl o b uli n, 
bl o o d 
d eri v e d 
pr o d u ct s, s y st e mi c c orti c o st er oi d s or ot h er 
i m m u n o s u p pr e s s a nt dr u g s wit hi n 9 0 d a y s pri or t o d a y 0.  
1 1.  A st h m a or ot h er c hr o ni c r e s pir at or y pr o bl e m s.   
1 2.  U s e of c orti c o st er oi d s i n t h e r e s pir at or y tr a ct ( e. g. n a s al st er oi d s, i n h al e d st er oi d s) w hiti n 3 0 d a y s 
pri or t o d a y 0.  
1 3.  R e c ei pt of a v a c ci n e wit hi n t h e l a st 3 0 d a y s pri or t o d a y 0 or pl a n n e d v a c ci n ati o n wit hi n t h e n e xt 
3 0 d a y s aft er d a y 0.  
1 4.  K n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y c o m p o n e nt of t h e st u d y v a c ci n e.  
1 5.  C urr e nt p arti ci p ati o n i n a n y ot h er cli ni c al tri al or p arti ci p ati o n ( a n d d uri n g t h e w h ol e st u d y) i n a n y 
cli ni c al tri al i n t h e pr e vi o u s 3 m o nt h s pri or t o d a y 0.  
1 6.  I n a bilit y t o a d h er e t o t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g pl a n s t o m o v e fr o m t h e ar e a. 
1 7.  F a mil y (fir st d e gr e e) hi st or y of c o n g e nit al or h er e dit ar y i m m u n o d efi ci e n c y.  
1 8.  P a st or pr e s e nt i n f e cti o n wit h HI V, h e p atiti s B or C. 
1 9.  C hr o ni c c o n diti o n s r e q uiri n g o n g oi n g a cti v e m e di c al i nt er v e nti o n s, s u c h a s di a b et e s m el lit u s or 
c ar di o v a s c ul ar di s e a s e.  

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 1 3  
 
C O N FI D E N TI A L 
St u d y titl e  
P h a s e I b ( hi g h d o s e), d o u bl e -bli n d, si n gl e c e ntr e, d o s e -e s c al ati n g, pl a c e b o -c o ntr oll e d , r a n d o mi z e d st u d y of 
a li v e att e n u at e d B. p ert u s si s  str ai n gi v e n a s a si n gl e i n tr a n a s al d o s e t o h e alt h y a d ult v ol u nt e er s  
 
St u d y 
I d e ntifi c ati o n 
N u m b er:  
C 1 4 -8 0  
S p o n s or  
I N S E R M 
 
2 0.  A n y a ut oi m m u n e or i m m u n o d efi ci e n c y di s e a s e/ c o n d iti o n (i n h erit e d or i atr o g e ni c).  
2 1.  A n y m e di c al c o n diti o n w hi c h, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, mi g ht i nt erf er e wit h t h e e v al u ati o n 
of t h e st u d y o bj e cti v e s  or mi g ht aff e ct t h e s af et y of t h e i n di vi d u al, e .g . e v ol vi n g  e n c e p h al o p at h y 
n ot attri b ut a bl e t o a n ot h er i d e ntifi a bl e c a u s e wit hi n 7 d a y s of a d mi ni str ati o n of a pr e vi o u s d o s e of 
a n y v a c ci n e , h o s pit ali z ati o n d u e t o m aj or d e pr e s si o n or hi st or y of s ui ci d al atte m pt .  
2 2.  A b n or m al l a b or at or y v al u e s o ut si d e t h e li mit of n or m al v al u e s f or t h e s cr e e ni n g l a b or at or y wit h 
cli ni c al si g nifi c a n c e at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
2 3.  P er s o n i n fr e q u e nt c o nt a ct wit h c hil dr e n l e s s t h a n 1 y e ar of a g e ( p ar e nt , c hil d c ar e w or k er, n ur s e, 
et c) or r e si d e n c e i n t h e s a m e h o u s e h ol d a s p er s o n s wit h k n o w n i m m u n o d efi ci e n c y i n cl u di n g 
p er s o n s o n i m m u n o s u p pr e s s a nt t h er a p y.  
T e m p or ar y 
c o ntr a -
i n di c ati o n s t o 
v a c ci n ati o n  
R e s c h e d ul e v a c ci n ati o n a n d vi sit 2 if  
 
F e bril e ill n e s s ( or al t e m p er at ur e ≥ 3 8. 0° C) at t h e d a y of v a c ci n ati o n.  
 
U p p er r e s pir at or y i nf e cti o n ( U RI) , r hi niti s a n d/ or r hi n o c o nj u n cti viti s. 
I n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct  
Li v e att e n u at e d B or d et ell a p ert u s si s  B P Z E 1 str ai n or pl a c e b o  
Pr e s e nt ati o n  
Vi al  
D o s e  
2  x 0. 4  m L ( 0. 4  m L p er n o stril)  
R o ut e  
N a s al  
V a c ci n ati o n 
s c h e d ul e  
Dr o p s a d mi ni st er e d b y t u b er c uli n s yri n g e s, o n e s yri n g e c o nt ai ni n g 0. 4 m L f or e a c h n o stril at vi sit 2  
( 0. 4 m L p er n o stril c o nt ai ni n g h alf t h e d o s e 5 x 1 0 6 ; 5 x 1 07 ; 5 x 1 08  b a ct eri a t o gi v e a t ot al d o s e of 1 0 7 ; 1 08 ; 
1 0 9 , re s p e cti v el y .). 
D ur ati o n of 
tr e at m e nt: 
Si n gl e a d mi ni str ati o n  at d a y 0  
E x cl u d e d n o n -
st u d y 
v a c ci n e s/t h er a pi
e s d uri n g st u d y  
T h e f oll o wi n g t h er a pi e s s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g t h e fir st m o nt h aft er v a c ci n ati o n  
 
A nti b a ct eri al a g e nt s eff e cti v e a g ai n st B p ert u s si s.  
 
I m m u n o gl o b uli n, c orti c o st er oi d s f or s y st e mi c u s e or f or u s e i n t h e r e s pir at or y tr a ct ( e. g. n a s al 
st er oi d s, i n h al e d st er oi d s), ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s or i m m u n o sti m ul ati n g a g e nt s.  
 
P ert u s si s v a c ci n e s.  
 
T o pi c al n a s al t h er a pi e s.  
If it i s n e c e s s ar y t o gi v e a m e di c ati o n or a v a c ci n e, t hi s s h all b e p er mitt e d f or o b vi o u s r e a s o n s. All 
m e di c ati o n s a n d v a c ci n e s will b e d o c u m e nt e d i n t h e c a s e r e p ort f or m ( C R F). T h e v ol u nt e er will b e 
f oll o w e d a s pr e-pl a n n e d f or a d v er s e e v e nt s. T h e i m m u n ol o gi c al p art of t h e st u d y c a n al s o 
c o nti n u e, b ut t h e r e s ult s fr o m t h e v ol u nt e er s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y i n t h e st ati sti c al 
a n al y s e s.  
If t h e v ol u nt e er n e e d s a m e di c ati o n or a v a c ci n e m or e t h a n o n e m o nt h aft er i n cl u si o n i n t h e st u d y t hi s 
s h o ul d  b e r e gi st er e d a n d b ot h t h e pri n ci p al i n v e sti g at or a n d t h e s p o n s or will d e ci d e w h et h er t h e v ol u nt e er 
c a n c o nti n u e i n t h e st u d y or n ot.  
 

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 1 4  
 
C O N FI D E N TI A L 
St u d y titl e  
P h a s e I b ( hi g h d o s e), d o u bl e -bli n d, si n gl e c e ntr e, d o s e -e s c al ati n g, pl a c e b o -c o ntr oll e d , r a n d o mi z e d st u d y of 
a li v e att e n u at e d B. p ert u s si s  str ai n gi v e n a s a si n gl e i n tr a n a s al d o s e t o h e alt h y a d ult v ol u nt e er s  
 
St u d y 
I d e ntifi c ati o n 
N u m b er:  
C 1 4 -8 0  
S p o n s or  
I N S E R M 
 
E n d p oi nt s  
 
P RI M A R Y E N D P OI N T  
T h e pri m ar y s af et y e n d p oi nt  will b e t h e n u m b er a n d pr o p orti o n of p arti ci p a nt s, p er d o s e gr o u p a n d 
r a n d o mi z e d all o c ati o n, wit h at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s b et w e e n D a y 0 ( Vi sit 2) a n d D a y 
2 8 ( Vi sit 8)  
 
C o u g h a n d s p a s m o di c c o u g h  of gr a d e 2 or hi g h er . 
 
Ot h er r e s pir at or y tr a ct  A E r el at e d or p o s si bl y r el at e d t o  v a c ci n ati o n of gr a d e 3 or hi g h er . 
 
A n y ot h er A E r el at e d or p o s si bl y r el at e d t o v a c ci n ati o n of gr a d e 3 or hi g h er  
S E C O N D A R Y S A F E T Y E N D P OI N T S  
N u m b er a n d pr o p orti o n of p arti ci p a nt s, p er d o s e gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n, wit h:  
 
at l e a st o n e e pi s o d e of c o u g h or s p a s m o di c c o u g h, d e s cri b e d b y gr a d e, b et w e e n D a y 4 a n d 
D a y 2 8  
 
at l e a st o n e s oli cit e d or u n s oli cit e d A E FI fr o m r e s pir at or y tr a ct b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8  
 
at l e a st o n e A E FI wit h diffi c ulti e s i n br e at hi n g ( a st h m a, s p a s m o di c c o u g h, p n e u m o ni a) 
b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8  
 
at l e a st o n e ot h er A E FI fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8  
 
at l e a st o n e e pi s o d e of c o u g h, d e s cri b e d b y gr a d e, b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8  
 
at l e a st o n e e pi s o d e of s p a s m o di c c o u g h, d e s cri b e d b y gr a d e, b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8   
 
at l e a st o n e s oli cit e d s y st e mi c A E FI b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8 (f e v er, h e a d a c h e, tir e d n e s s)  
 
at l e a st o n e u n s oli cit e d A E FI b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8  
 
at l e a st o n e S A E r el at e d or p o s si bl y r el at e d t o v a c ci n ati o n d e cl ar e d b et w e e n D 2 8 a n d t h e e n d 
of t h e tri al  
A d v er s e e v e nt s  f oll o wi n g i m m u ni z ati o n ( A E FI) s h o ul d b e r e p ort e d at st u d y vi sit s d uri n g t h e fir st 2 8 d a y s 
of t h e c o n c er n e d s u bj e ct.  
S eri o u s a d v er s e e v e nt s  ( S A E) s h o ul d b e r e p ort e d i m m e di at el y b ut n o l at er t h a n 2 4 h o ur s  aft er d et e cti o n. 
A E FI w hi c h l e a d t o diffi c ulti e s i n br e at hi n g ( a st h m a, s p a s m o di c c o u g h, p n e u m o ni a) will b e c o n si d er e d a s 
s eri o u s a n d r e p ort e d t o t h e D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) a n d t h e s p o n s or.  
Ot h er s e c o n d ar y e n d p oi nt s  
C O L O NI Z A TI O N O F T H E B P Z E 1 S T R AI N I N T H E N A S O P H A R Y N G E A L M U C O S A  
P er d o s e gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n : 
 
N u m b er a n d pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o h a v e b e e n c ol o ni z e d b y t h e m o difi e d B. p ert u s si s 
str ai n B P Z E 1 at e a c h p o st -v a c ci n ati o n vi sit  
 
N u m b er of vi sit s d uri n g w hi c h b a ct eri a ar e d et e ct e d  
 
M a g nit u d e of b a ct eri al c ol o ni z ati o n ( n u m b er of cf u) p er p o st -v a c ci n ati o n vi sit  
I M M U N O G E NI CI T Y  
P er d o s e gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n : 
 
I g G a n d I g A a nti b o di e s a g ai n st P T, F H A, P R N, a n d fi m bri a e 2/ 3 i n s er u m at vi sit s 2, 4, 6, 7, 8 
a n d 9  
 
G e o m etri c m e a n l e v el s  
 
N u m b er a n d pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h p o siti v e r e s p o n s e s, d efi n e d b y at l e a st 
1 0 0 % i n cr e a s e fr o m pr e - t o p o st-v a c ci n ati o n, t o at l e a st 4 ti m e s M L D ( mi ni m u m l e v el 
of d et e cti o n) aft er v a c ci n ati o n  
S er a will b e t e st e d bli n dl y f or p ert u s si s s p e cifi c I g G a nti b o di e s i n b at c h f or e a c h gr o u p. A nti b o d y l e v el s t o 
P T, F H A, P R N, a n d fi m bri a e 2/ 3 will b e e x pr e s s e d i n I U/ m L c ali br at e d a g ai n st r ef er e n c e a nti s er a fr o m 
t h e N ati o n al I n stit ut e f or Bi ol o gi c al St a n d ar d s a n d C o ntr ol s. 

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 1 5  
 
C O N FI D E N TI A L 
St u d y titl e  
P h a s e I b ( hi g h d o s e), d o u bl e -bli n d, si n gl e c e ntr e, d o s e -e s c al ati n g, pl a c e b o -c o ntr oll e d , r a n d o mi z e d st u d y of 
a li v e att e n u at e d B. p ert u s si s  str ai n gi v e n a s a si n gl e i n tr a n a s al d o s e t o h e alt h y a d ult v ol u nt e er s  
 
St u d y 
I d e ntifi c ati o n 
N u m b er:  
C 1 4 -8 0  
S p o n s or  
I N S E R M 
 
E x pl or at or y e n d p oi nt s  
 
I g G a n d I g A a nti b o di e s a g ai n st P T, F H A, P R N, a n d fi m bri a e 2/ 3 i n n a s o p h ar y n g e al a s pir at e at 
vi sit s 2, 4, 6, 7, 8 a n d 9  
 
G e o m etri c m e a n l e v el s  
 
N u m b er a n d pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h p o siti v e r e s p o n s e s, d efi n e d b y at l e a st 
1 0 0 % i n cr e a s e fr o m pr e - t o p o st-v a c ci n ati o n, t o at l e a st 4 ti m e s M L D aft er v a c ci n ati o n  
 
M e di a n l e v el s of c yt o ki n e s i n n a s o p h ar y n g e al a s pir at e  
 
M e di a n l e v el s of c yt o ki n e s i n c ell c ult ur e s u p er n at a nt s aft er sti m ul ati o n of P B M C wit h P T, F H A, 
P R N a n d u nr el at e d a nti g e n  
St ati sti c al 
a n al y s e s  
All p arti ci p a nt s h a vi n g r e c ei v e d at l e a st o n e n a s al i nj e cti o n will b e i n cl u d e d i n t h e a n al y si s ( m o difi e d 
i nt e nti o n t o tr e at p o p ul ati o n). All pri m ar y a n al y s e s will b e p erf or m e d p er d o s e gr o u p a n d r a n d o mi z e d 
all o c ati o n (f or ar m s r e c ei vi n g a cti v e v a c ci n ati o n) a n d f or t h e p o ol e d pl a c e b o ar m s ( u nl e s s t h er e i s e vi d e n c e 
f or a ti m e tr e n d i n pl a c e b o o b s er v ati o n s b et w e e n gr o u p s). 
Pri m ar y s af et y e n d p oi nt  
• 
D e s cri b e d p er gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n, i n m o difi e d I T T p o p ul ati o n, wit h p arti ci p a nt s wit h 
mi s si n g f oll o w -u p d at a c o n si d er e d e v e nt -fr e e i n pri m ar y a n al y si s 
• 
Di s pl a yi n g n u m b er s, p er c e nt a g e s a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
• 
E a c h i n di vi d u al c o m p o n e nt of t h e pri m ar y e n d p oi nt will al s o b e d e s cri b e d  
S e c o n d ar y e n d p oi nt s  
S e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e d e s cri b e d p er gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n, di s pl a yi n g n u m b er s, 
p er c e nt a g e s a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s ( q u alit ati v e v ari a bl e s); m e di a n s a n d i nt er q u artil e i nt er v al s 
( q u a ntit ati v e v ari a bl e s) or g e o m etri c m e a n a n d 9 5 % c o nfi d e nc e i nt er v al ( a nti b o d y tit er s). N u m b er, ti m e of 
o c c urr e n c e a n d d ur ati o n of A E FI s will al s o b e d e s cri b e d. C o u g h, s p a s m o di c c o u g h a n d a n y s y m pt o m fr o m 
t h e r e s pir at or y tr a ct will b e d e s cri b e d f or e a c h of t h e v a c ci n e gr o u p s a n d t h e p o ol e d pl a c e b o gr o u p, a n d 
f or t h e gr o u p s of c ol o ni z e d a n d n o n-c ol o ni z e d i n di vi d u al s. Pr e - a n d p o st - v a c ci n ati o n s er u m I g G a n d I g A 
a nti b o d y e n d p oi nt s will b e d e s cri b e d p er gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n . Wit hi n gr o u p c o m p ari s o n s m a y 
b e d o n e u si n g a p pr o pri at e t e st s f or p air e d m e a s ur e m e nt s. C o u g h, s p a s m o di c c o u g h a n d a n y s y m pt o m 
fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct, a s w ell a s a nti b o d y tit er s, will b e d e s cri b e d f or e a c h of t h e v a c ci n e gr o u p s a n d 
t h e p o ol e d pl a c e b o gr o u p, a n d f or t h e gr o u p s of c ol o ni z e d a n d n o n-c ol o ni z e d i n di vi d u al s.  
E x pl or at or y e n d p oi nt s  
 
Pr e - a n d p o st - v a c ci n ati o n n a s o p h ar y n g e al I g G a n d I g A a nti b o d y e n d p oi nt s will b e d e s cri b e d p er 
gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n . 
 
T h e m e di a n of c yt o ki n e s l e v el s i n n a s o p h ar y n g e al a s pir at e will b e di s pl a y e d f or pr e - a n d p o st -
v a c ci n ati o n s a m pl e s i n e a c h v a c ci n e gr o u p.  
 
T h e m e di a n l e v el s of T c ell r e s p o n s e s b y m e a s uri n g c yt o ki n e s aft er sti m ul ati o n wit h P T, F H A, 
P R N a n d u nr el at e d a nti g e n  will b e di s pl a y e d f or pr e - a n d p o st -v a c ci n ati o n s a m pl e s i n e a c h 
v a c ci n e gr o u p. I ntr a -gr o u p c o m p ari s o n s b y st ati sti c al t e st s f or p air e d s a m pl e s will b e d o n e f or 
e a c h d o s e gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n. I n a d diti o n, a d e s cri pti o n of c o u g h a n d s p a s m o di c 
c o u g h e pi s o d e s p er gr o u p s of c ol o ni z e d v er s u s n o n -c ol o ni z e d i n di vi d u al s wil l b e p erf or m e d.  

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 1 6  
 
C O N FI D E N TI A L 
I. 4. P R O C E D U R A L F L O W -C H A R T  
St u d y Vi sit  
1  
2  
3  
4  
5  
6  
7  
8  
8'  
9  
  
1 -6 
w e e k s 
pri or t o 
vi sit 2  
D a y 0  D a y 
4 ± 1  
D a y 
7 ± 1  
D a y 
1 1 ± 1   
D a y 
1 4 ± 1  
D a y 
2 1 ± 1  
D a y 
2 8  
-1 ; + 7  
D a y 
4 5  
-5; 
+ 1 0  
M o nt h  
6 ± 1  
A d mi ni str ati v e R e q uir e m e nt s:  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
R e cr uit m e nt, M e di c al r e c or d n u m b er, S cr e e n 
f or m,  
x  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
I nf or m ati o n a n d st u d y c o n s e nta 
x  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
D e m o gr a p hi c i nf or m ati o n ( a g e, g e n d er, 
et h ni cit y)  
x  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
V a c ci n ati o n:  
  
X  
  
  
  
  
 
  
  
  
Cli ni c al R e q uir e m e nt s:  
  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
C o m pl et e m e di c al hi st or y  
x  
  
  
  
  
  
 
  
  
  
P h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u d e. vit al si g n s b 
x  
X  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
I nt eri m Hi st or y/ Di ar y ( A E FI d o c u m e nt ati o n, 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n) c, d 
  
X  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
x  
R a n d o mi z ati o n  
  
X  
  
  
  
  
  
  
  
  
S af et y L a b s:  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
E C G  
x  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
H e m at ol o g y e  
x  
X  
  
x  
  
x  
 
x  
  
x  
Bl o o d c h e mi str y f 
x  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
S cr e e ni n g f or HI V, h e p atiti s B a n d C g  
x  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
S er u m p ert u s si s t o xi n a n d p ert a cti n I g G 
a nti b o di e s  
x  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
Uri n e a n al y si s h 
x  
X *  
  
  
  
  
  
X * 
  
  
N a s o p h ar y n g e al a s pir at e f or B P Z E 1 c ult ur e 
a n d q u a ntit ati v e c ol o n y c o u nt s  
  
  
x  
x  
x  
x  
x  
x i 
x i 
  
I m m u n o g e ni cit y L a b s a n d S a m pl e 
Ar c hi v e:  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
Bi n di n g p ert u s si s s er u m a nti b o di e s  
  
X  
  
x  
  
x  
x  
x  
  
x  
Bi n di n g p ert u s si s n a s o p h ar y n g e al a nti b o di e s  
 
 
x  
x  
 
x  
x  
x  
 
x  
N a s o p h ar y n g e al c yt o ki n e s  
 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
x  
L y m p h o pr olif er ati v e r e s p o n s e  
 
x  
x j 
 
 
x  
 
x  
 
x  
Cr y o -pr e s er v e d c ell s  
 
x  
  
 
  
x  
 
x  
  
x  
T O T A L B L O O D V O L U M E  
A P P R O XI M A T E L Y  ( M L)  
2 3  
1 0 9  
 1 6 j 
8. 5  
  
1 0 9  
4. 5  
1 0 9  
  
1 0 9  
 
( a) T h e I C F m u st b e si g n e d b y t h e s u bj e ct a n d i n v e sti g at or b ef or e a n y st u d y s p e cifi c pr o c e d ur e. 
( b) At Vi sit 1, f ull p h y si c al e x a mi n ati o n ( e. g. i n s p e cti o n of t o n sil s, p al p ati o n of gl a n d s, a u s c ult ati o n of p ul m, m e a s uri n g h ei g ht a n d 
w ei g ht) i n cl u di n g E C G a n d vit al si g n s ( or al t e m p er at ur e, bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e). F or t h e f oll o wi n g vi sit s, 
p h y si c al e x a m will b e r e stri ct e d t o g e n er al a p p e ar a n c e, h e art, l u n g, s ki n, n o s e, t hr o at a n d vit al si g n s.  
( c) A d v er s e e v e nt s f oll o wi n g i m m u ni z ati o n ( A E FI) o c c urri n g wit hi n 2 h o ur s p o st- v a c ci n ati o n h a v e t o b e r e c or d e d at t h e st u d y c e ntr e 
a n d A E FI o c c urri n g fr o m D a y 0 t o D a y 2 8 h a v e t o b e r e c or d e d i n t h e Di ar y. I f a v a c ci n e-r el at e d A E FI i s n ot r e s ol v e d b y D a y 2 8, 
it m u st b e f oll o w e d u p u ntil r e s ol uti o n or st a bili z ati o n. 
( d) S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E) o c c urri n g fr o m Vi sit 1 ( s cr e e ni n g) t o Vi sit 9 h a v e t o b e r e c or d e d at t h e st u d y sit e. If a n S A E i s 
n ot r e s ol v e d at t h e l a st vi sit of t h e c o n c er n e d s u bj e ct, it m u st b e f oll o w e d u p u ntil r e s ol uti o n or st a bili z ati o n.  
( e) H e m at ol o g y ( h a e m o gl o bi n, t ot al a n d diff er e nti al W B C, R B C, pl at el et s).  
(f) 
Bl o o d  c h e mi str y  ( p ot a s si u m,  c al ci u m,  s o di u m,  cr e ati ni n,  al b u mi n,  s er u m  bilir u bi n,  al k ali n e  p h o s p h at a s e s, 
al a ni n a mi n otr a n sf er a s e ( A L A T), a s p art at a mi n otr a n sf er a s e ( A S A T), gl ut a m yltr a n sf er a s e ( G T), hi g h s e n siti v e C-r e a cti v e pr ot ei n, 
bl o o d gl u c o s e, t h yr e oi d e a sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H), h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( h C G), f e m al e s o nl y. 
( g) I n cl u di n g HI V 1/ HI V 2, H B s A g, a nti- H B c a n d a nti- H C V. 
 
( h) Di p sti c k a n al y si s of p H, er yt hr o c yt e s, l e u c o c yt e s, pr ot ei n, gl u c o s e, k et o n e s a n d b a ct eri a ( nitrit e) a n d t h e dr u g s c o c ai n e, 
a m p h et a mi n e, c a n n a bi s, m or p hi n e, b e n z o di a z e pi n e s, a n d m et h yl e n e di o x y m et h a m p h et a mi n e. * Uri n e di p sti c k pr e g n a n c y t e st i s t o 
b e d o n e at vi sit 2 b ef or e r a n d o mi z ati o n (if p o siti v e e x cl u d e) a n d at vi sit 8.  
(i) If p o siti v e c ult ur e aft er 4 w e e k s a n e w n a s o p h ar y n g e al s a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d 2-4 w e e k s l at er f or c ult ur e. 
(j) O nl y hi g h d o s e gr o u p 3.  

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 1 7  
 
C O N FI D E N TI A L 
II.  
I m p ort a nt m e di c al pr o c e d ur e s t o b e f oll o w e d b y t h e i n v e sti g at or 
II. 1. E Y E E X P O S U R E  
T h e Pri n ci pl e I n v e sti g at or ( PI) or d el e g at e at t h e cli ni c al tri al c e ntr e will s e e all st aff a n d a n y v ol u nt e er 
w h o a c ci d e nt all y g et s dr o pl et s of t h e v a c ci n e i n t h e e y e. T h e pri n ci p al i n v e sti g at or or d el e g at e will s e e 
all n o n-tri vi al c a s e s. E q ui p m e nt f or e y e w a s hi n g will b e a v ail a bl e. Pr ot e cti v e g o g gl e s (i n cl u d e d i n 
u ni v er s al pr e c a uti o n s) will b e w or n b y s u bj e ct a n d st aff w h e n a d mi ni st eri n g t h e v a c ci n e. 
A c ci d e nt al e x p o s ur e of h e alt h c ar e st aff s h o ul d b e r e p ort e d a c c or di n g t o t h e r o uti n e at t h e K ar oli n s k a 
Tri al Alli a n c e, K ar oli n s k a U ni v er sit y H o s pit al. 
II. 2. S T O P PI N G C RI T E RI A F O R D O S E E S C A L A TI O N / CO N TI N U A TI O N O F S T U D Y  
I n t hi s st u d y a d v er s e e v e nt s f oll o wi n g i m m u ni z ati o n ( A E FI) ar e d efi n e d a c c or di n g t o t h e c urr e nt 
d efi niti o n g e n er all y u s e d i n v a c ci n e p h ar m a c o vi gil a n c e ( R e p ort of CI O M S/ W H O W or ki n g Gr o u p o n 
v a c ci n e p h ar m a c o vi gil a n c e 2 0 1 2) a s: “ a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e w hi c h f oll o w s i m m u ni z ati o n 
a n d w hi c h d o e s n ot n e c e s s aril y h a v e a c a u s al r el ati o n s hi p wit h t h e u s a g e of t h e v a c ci n e. T h e a d v er s e 
e v e nt m a y b e a n y u nf a v o ur a bl e or u ni nt e n d e d si g n, a b n or m al l a b or at or y fi n di n g, s y m pt o m or di s e a s e .” 
A n A E FI i s c o n si d er e d s eri o u s if it r e s ult s i n d e at h, i s lif e-t hr e at e ni n g, r e q uir e s i n- p ati e nt 
h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n, r e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt 
di s a bilit y/i n c a p a cit y, or i s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct. 
All S A E will b e r e p ort e d i n d u e ti m e b y t h e i n v e sti g at or t o t h e s p o n s or wit h c o p y t o t h e tri al PI. T h e n 
t h e PI or t h e s p o n s or will r e q u e st a D S M B m e eti n g. T h e D S M B s h o ul d gi v e a d vi c e t o t h e s p o n s or 
a b o ut st o p pi n g t h e st u d y (t e m p or aril y or p er m a n e ntl y) or c o nti n ui n g t h e st u d y. T h e f oll o wi n g crit eri a 
will b e c o n si d er e d: 
  
T h e st u d y m a y b e st o p p e d if a v ol u nt e er wit hi n t h e p eri o d 0- 2 8 d a y s aft er v a c ci n ati o n s uff er s 
fr o m cli ni c al w h o o pi n g c o u g h wit h o ut l a b or at or y d e m o n str ati o n of wil d-t y p e B. p ert u s si s . I n 
s u c h a c a s e it m u st b e s u s p e ct e d t h at t h e s y m pt o m s ar e c a u s e d b y B P Z E 1. 
  
T h e st u d y m a y b e st o p p e d if a v ol u nt e er h a s a S A E w hi c h i s c o n si d er e d b y t h e D S M B t o b e 
m o st pr o b a bl y c a u s e d b y B P Z E 1. 
II. 3. M E T H O D O F B LI N DI N G A N D B R E A KI N G T H E S T U D Y B LI N D  
T h e 1 6 s u bj e ct s i n e a c h d o s a g e gr o u p st u d y will b e v a c ci n at e d i n a d o u bl e- bli n d m a n n er ( a cti v e v a c ci n e 
v s. pl a c e b o). T h at m e a n s t h at all tri al p arti ci p a nt s a n d all sit e st aff i n v ol v e d i n p arti ci p a nt r e cr uit m e nt 
a n d f oll o w- u p will b e bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt . V a c ci n e a n d pl a c e b o ar e n ot di sti n g ui s h a bl e at 
t h e 1 07  d o s e l e v el w h e n t h a w e d. F or hi g h er d o s e l e v el s ( 1 0 8,  1 0 9 ), w h er e v a c ci n e a n d pl a c e b o m a y b e 
di sti n g ui s h a bl e w h e n t h a w e d,  o b s er v er -bli n di n g will b e e st a bli s h e d, b y t h e f a ct t h at t h e v a c ci n e will b e 
pr e p ar e d a n d a d mi ni st er e d b y a st u d y n ur s e n ot i n v ol v e d i n a n y ot h er tri al pr o c e d ur e s  
S p o n s or st aff a n d l a b or at or y st aff i n v ol v e d i n r e vi e w/ a n al y si s of d at a ar e u n a w ar e of t h e tr e at m e nt 
a s si g n m e nt s. T h e 6 v ol u nt e er s wit h hi g h P R N a nti b o di e s i n t h e c o ntr ol gr o u p ( gr o u p 4) will b e v a c ci n at e d 
wit h a cti v e v a c ci n e ( n o bli n di n g, o p e n l a b el ). 
T h e i nf or m ati o n if a vi al c o nt ai n s v a c ci n e or pl a c e b o will o nl y b e a v ail a bl e at t h e st ati sti c s c e nt er 
( E U C LI D), L u n d U ni v er sit y H o s pit al p h ar m a c y (f or e m er g e n c y u n bli n di n g), at t h e m a n uf a ct ur er’ s sit e ( Q 
Bi ol o gi c al s) a n d at t h e s p o n s or p h ar m a c o vi gil a n c e sit e. 
Si n c e a c c e s s t o r e s ult s of t h e c ulti v ati o n of B P Z E 1 fr o m t h e n a s o p h ar y n x s a m pl e s a n d t h e a nti b o d y 
d et er mi n ati o n m a y l e a d t o tr e at m e nt u n bli n di n g, t h e s e r e s ult s will b e stri ctl y c o ntr oll e d wit hi n t h e 
r e s p e cti v e l a b or at or y. T h e a c c e s s of t h e s e r e s ult s o ut si d e t h e l a b or at or y will b e c o nti n g e nt o n h a vi n g a 
pr e vi o u s  a c c e s s t o t h e r a n d o mi z ati o n li st a n d t h er ef or e will o nl y b e a ut h ori z e d aft er t h e c o m pl eti o n of 

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 1 8  
 
C O N FI D E N TI A L 
t h e st u d y, wit h t h e e x c e pti o n a st ati sti ci a n i n or d er t o p erf or m a n i nt eri m a n al y si s aft er 2 8- d a y s f oll o w-
u p. At t h e e n d of t h e tri al, t h e st u d y will b e u n bli n d e d aft er all s af et y a n d l a b or at or y r e s ult s ar e m o nit or e d 
a n d t h e d at a b a s e s ar e l o c k e d.  
E X C E P TI O N S! 
1)  If a n y s u bj e ct h a s d et e ct a bl e v a c ci n e str ai n b a ct eri a i n t h e n a s o p h ar y n g e al s a m pl e c oll e ct e d 
2 8 ( - 1; + 7) d a y s aft er v a c ci n ati o n. U n d er s u c h a cir c u m st a n c e t h e l a b or at or y h a s t o i nf or m t h e 
i n v e sti g at or, w h o s h o ul d arr a n g e f or a n e xtr a vi sit f or c oll e cti o n of a n e w n a s o p h ar y n g e al 
s a m pl e f or c o ntr ol of b a ct eri al pr e s e n c e. 
2)  I n c a s e of a m e di c al e v e nt t h at i n v e sti g at or/ p h y si ci a n i n c h ar g e of t h e p arti ci p a nt f e el s c a n n ot 
b e tr e at e d wit h o ut k n o wi n g t h e i d e ntit y of t h e st u d y tr e at m e nt, a n e m er g e n c y u n bli n di n g 
pr o c e d ur e i s i n pl a c e at t h e L u n d U ni v er sit y H o s pit al p h ar m a c y ( a v ail a bl e 2 4 h o ur s 7 d a y s a 
w e e k) . If t h er e i s a p o s si bilit y t h e i n v e sti g at or or d el e g at e s h o ul d b e c o nt a ct e d b ef or e t h e c o d e 
i s br o k e n. T h e i n v e sti g at or/ p h y si ci a n i n c h ar g e s e n d s a f a x of r e q u e st t o t h e p h ar m a c y, w hi c h 
b r e a k s t h e c o d e b y o p e ni n g t h e i n di vi d u al s e al e d e n v el o p e, fill s i n t h e u n bli n di n g f or m a n d 
f a x e s t h e c o m pl et e d f or m t o t h e i n v e sti g at or/ p h y si ci a n i n c h ar g e. T h e s p o n s or s h o ul d b e 
i nf or m e d wit hi n 2 4 h o ur s of a n y u n bli n di n g. A s f ar a s p o s si bl e all e x a mi n ati on s d uri n g st u d y 
f oll o w-u p m u st b e p erf or m e d o n all s u bj e ct s w h o r e c ei v e d t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct.  
 
U n bli n d e d i nt eri m r e p ort s f or t h e D S M B will b e pr e p ar e d b ef or e e s c al ati o n t o t h e n e xt d o s e b y t h e tri al 
st ati sti ci a n. A n a d diti o n al i nt eri m a n al y si s will b e p erf or m e d w h e n c ult ur e r e s ult s ar e a v ail a bl e fr o m 
t w e nt y- ei g ht d a y s aft er v a c ci n ati o n of t h e hi g h d o s e gr o u p 3. F or t h e l att er, a n ot h er st ati sti ci a n will g et 
a c c e s s t o t h e r a n d o mi z ati o n li st f or gr o u p s 1- 3 t o pr o vi d e a s u m m ar y of s af et y a n d c ol o ni z ati o n d at a t o 
t h e S p o n s or/I Li A D f or u s e i n di s c u s si o n wit h r e g ul at or y a g e n ci e s a b o ut a P h a s e II st u d y. T h e i nt eri m 
a n al y si s will pr o vi d e n o i nf or m ati o n a b o ut i n di vi d u al v ol u nt e er s t h at c o ul d r e v e al t h e vi al c o d e s  a n d t h e 
st ati sti ci a n p erf or mi n g t h e i nt eri m a n al y si s will n ot b e i n v ol v e d i n a n y ot h er tri al pr o c e d ur e or i n t h e fi n al 
st ati sti c al a n al y s e s .  

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 1 9  
 
C O N FI D E N TI A L 
III.  
I ntr o d u cti o n 
III. 1. B A C K G R O U N D  
B ef or e i ntr o d u cti o n of g e n er al v a c ci n ati o n, p ert u s si s w a s a t y pi c al c hil d h o o d di s e a s e. T h e i n ci d e n c e i n 
c hil dr e n h a s b e e n dr a sti c all y r e d u c e d wit h v a c ci n ati o n of i nf a nt s a n d b o o st er d o s e s t o s c h o ol c hil dr e n, 
b ut B. p ert u s si s c o nti n u e s t o cir c ul at e e v e n i n p o p ul ati o n s wit h hi g h v a c ci n ati o n c o v er a g e of i nf a nt s a n d 
c hil dr e n. P ert u s si s i n a d ol e s c e nt s a n d a d ult s i s i n cr e a si n g, a n d fr o m t h e s e a g e gr o u p s t h e or g a ni s m 
m a y s pr e a d t o n e o n at e s a n d i nf a nt s t o o y o u n g t o b e v a c ci n at e d. It i s e sti m at e d t h at 1 6 milli o n c a s e s of 
w h o o pi n g c o u g h o c c ur gl o b all y e a c h y e ar wit h 9 5 % of t h e c a s e s f o u n d i n d e v el o pi n g c o u ntri e s ( W H O , 
P ert u s si s v a c ci n e s: W H O p o siti o n p a p er. W kl y E pi d e mi ol R e c 2 0 1 0; 8 5: 3 8 5- 4 0 0). T hi s n u m b er i s m o st 
li k el y u n d er e sti m at e d b e c a u s e st u di e s h a v e s h o w n t h at p ert u s si s i s a n u n d er di a g n o s e d di s e a s e. S e v er e 
a n d f at al c a s e s ar e f o u n d i n i nf a nt s a n d p ati e nt s wit h s e v er e u n d erl yi n g di s e a s e s. Cl o s e t o 2 0 0, 0 0 0 
c hil dr e n ar e e sti m at e d t o di e of p ert u s si s e a c h y e ar, i n cl u di n g c hil dr e n i n d e v el o p e d c o u ntri e s. P ert u s si s 
i s o n e of t h e f e w i nf e cti o u s di s e a s e s wit h a hi g h i n ci d e n c e al s o i n c o u ntri e s wit h hi g h v a c ci n ati o n 
c o v er a g e. T h u s, e v e n i n c o u ntri e s wit h hi g h v a c ci n ati o n c o v er a g e a n d 1 – 2 b o o st er d o s e s t h e h er d 
i m m u nit y a c hi e v e d d o e s n ot s e e m t o pr ot e ct i nf a nt s fr o m e x p o s ur e. T hi s e m p h a si z e s t h e n e e d f or a n e w 
gl o b al v a c ci n e str at e g y wit h a hi g h d e gr e e of i n di vi d u al pr ot e cti o n of n e o n at e s t hr o u g h e. g. c o c o o ni n g, 
m at er n al i m m u ni z ati o n or n e o n at al i m m u ni z ati o n. 
A g e n eti c all y m o difi e d str ai n of B. p ert u s si s  h a s b e e n c o n str u ct e d ( B P Z E 1) (Mi el c ar e k et al., Li v e 
att e n u at e d B. p ert u s si s a s a si n gl e -d o s e n a s al v a c ci n e a g ai n st w h o o pi n g c o u g h. P L o S P at h o g  
2 0 0 6; 2: e 6 5) . I n t hi s str ai n t hr e e t o xi n s h a v e b e e n i n a cti v at e d or d el et e d. T h e g e n e f or p ert u s si s t o xi n, 
o n e of t h e m aj or vir ul e n c e f a ct or s a n d pr ot e cti v e a nti g e n s, h a s b e e n m o difi e d s o t h at a n o nt o xi c pr ot ei n 
wit h pr e s er v e d i m m u n ol o gi c al pr o p erti e s i s pr o d u c e d b y t h e or g a ni s m. T hi s t o x oï d i s si mil ar t o t h e 
g e n eti c all y m o difi e d t o xi n w hi c h h a d a hi g h effi c a c y i n a d o u bl e -bli n d pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al i n It al y 
( Gr e c o D et al. A c o ntr oll e d tri al of t w o a c ell ul ar v a c ci n e s a n d o n e w h ol e-c ell v a c ci n e a g ai n st p ert u s si s. 
N E n gl J M e d 1 9 9 6; 3 3 4: 3 4 1 -8). T h e g e n e f or d er m o n e cr oti c t o xi n ( D N T) h a s b e e n d el et e d, s o t hi s t o xi n 
i s n ot e x pr e s s e d b y B P Z E 1, a n d a r e pl a c e m e nt of t h e a m p G g e n e of B. p ert u s si s  b y t h at of E. c oli h a s 
d e cr e a s e d t h e pr o d u cti o n of tr a c h e al c yt ot o x i n ( T C T) t o b a c k gr o u n d l e v el s. 
T h e B P Z E 1 str ai n t h er ef or e h a s t h e p ot e nti al f or b ei n g a c a n di d at e f or a s af e n a s al v a c ci n e a g ai n st 
p ert u s si s, b e c a u s e t h e t hr e e m aj or t o xi n s ar e i n a cti v at e d or d el et e d.  
III. 2. R E S U L T S F R O M T H E FI R S T I N M A N S T U D Y O F B P Z E 1  A N D S T U D Y R A TI O N A L E 
I n a p h a s e I si n gl e c e nt er, d o s e- e s c al ati n g, pl a c e b o- c o ntr oll e d st u d y t h e g e n eti c all y 
m o difi e d B. 
p ert u s si s  str ai n ( B P Z E 1) w a s gi v e n a s a si n gl e i ntr a n a s al d o s e t o h e alt h y a d ult m al e v ol u nt e er s b et w e e n 
2 1 a n d 2 8 y e ar s ol d ( A p p e n di x 1). 
Si n c e t hi s w a s t h e fir st tri al i n m a n it w a s d e si g n e d a s a d o s e- e s c al ati o n st u d y t o fi n d a n o pti m al d o s e 
i n d u ci n g i m m u n e r e s p o n s e s, a n d still b ei n g s af e. T h e l o w ( 1 03  cf u), m e di u m ( 1 05 cf u) a n d hi g h d o s e s 
( 1 07 cf u) u s e d w er e b a s e d o n t h e r e s ult s of t h e pr e- cli ni c al st u di e s i n mi c e. 
T h e 4 8 r a n d o mi z e d v ol u nt e er s, 1 2 i n e a c h d o s e gr o u p a n d i n o n e pl a c e b o gr o u p, a d h er e d stri ctl y t o t h e 
st u d y pr ot o c ol wit h o nl y o n e d e vi ati o n. U nr el at e d t o t h e v a c ci n e t h e fir st v a c ci n at e d s u bj e ct di e d 7 w e e k s 
aft er v a c ci n ati o n a n d di d n ot l e a v e t h e l a st s a m pl e at 6 ± 1 m o nt h s. T h u s e v al u ati o n of s af et y, t h e a bilit y 
of t h e v a c ci n e str ai n t o c ol o ni z e t h e n a s o p h ar y n g e al m u c o s a a n d t h e i n d u cti o n of i m m u n e r e s p o n s e s 
w a s p erf or m e d f or all 4 8 s u bj e ct s. O ut of t ot all y 3 8 5 pl a n n e d f oll o w u p vi sit s a c c or di n g t o t h e pr ot o c ol 
o nl y i nf or m ati o n fr o m o n e vi sit w a s mi s si n g.  
T h e st u d y w a s a d o u bl e- bli n d c o ntr oll e d st u d y. Wit h o ut a pl a c e b o gr o u p it w o ul d n ot b e p o s si bl e t o 
e v al u at e if g e n er al or u p p er r e s pir at or y tr a ct s y m pt o m s a p p e ar e d i n i n cr e a s e d fr e q u e n c y a m o n g t h e 
v a c ci n e r e ci pi e nt s. A pl a c e b o gr o u p w o ul d al s o r e d u c e t h e ri s k of o b s er v er bi a s if t h e v ol u nt e er s s h ar e d 
e x p eri e n c e of s y m pt o m s or a m o n g t h e i n v e sti g at or s w h e n e v al u ati n g t h e d at a. 
T h e 1 2 s u bj e ct s i n t h e pl a c e b o gr o u p w er e e v e nl y di stri b ut e d o v er t h e w h ol e st u d y p eri o d t o e n a bl e 
e v al u ati o n of a p p ar e nt diff er e n c e s i n t h e fr e q u e n c y of a d v er s e e v e nt s or i m m u n o g e ni cit y o v er ti m e.  

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 2 0  
 
C O N FI D E N TI A L 
T h e r e s ult s of t h e st u d y s h o w e d t h at t h e fr e q u e n c y of s y m pt o m s i n t h e r e s pir at or y tr a ct a n d g e n er al 
s y m pt o m s (r hi n orr h e a, s n e e zi n g, n a s al c o n g e sti o n, h e a d a c h e a n d tir e d n e s s) w a s hi g h d uri n g t h e fir st 
t w o w e e k s, b ut t h er e w a s n o diff er e n c e b et w e e n t h e pl a c e b o gr o u p a n d t h e diff er e nt d o s e gr o u p or t h e 
s u bj e ct s c ol o ni z e d b y t h e b a ct eri a. C o u g h w a s n eit h er m or e c o m m o n i n t h e hi g h d o s e gr o u p n or i n t h e 
s u bj e ct s c ol o ni z e d wit h t h e v a c ci n e str ai n B P Z E 1 a s c o m p ar e d t o t h e pl a c e b o gr o u p or t h e l o w a n d 
m e di u m d o s e gr o u p s. N o c a s e s of c o u g h w er e r e p ort e d d uri n g w e e k 3 a n d 4, w hi c h w o ul d h a v e b e e n 
e x p e ct e d if t h e v a c ci n e str ai n B P Z E 1 h a d si mil arit y wit h wil d t y p e B. p ert u s si s.  
T hi s st u d y s h o w e d t h at t h e c ol o ni z ati o n w a s d o s e- d e p e n d e nt - o n e c ult ur e p o siti v e i n e a c h of t h e l o w 
a n d m e di u m d o s e gr o u p a n d 5 o ut of 1 2 i n t h e hi g h d o s e gr o u p. T h e c ol o ni z ati o n w a s d et e ct e d b et w e e n 
d a y 4 a n d 2 8 aft er v a c ci n ati o n a n d t h e ti m e-fr a m e w a s si mil ar t o t h at of wil d-t y p e B. p ert u s si s . 
All r a n d o mi z e d s u bj e ct s h a d d et e ct a bl e a nti b o di e s a g ai n st at l e a st o n e p ert u s si s a nti g e n pr e-
v a c ci n ati o n. Aft er v a c ci n ati o n o nl y t h e 7 s u bj e ct s wit h c ult u r e- v erifi e d c ol o ni z ati o n of t h e n a s o p h ar y n g e al 
m u c o s a s h o w e d i n cr e a s e d a nti b o d y l e v el s. T h e a nti b o di e s a g ai n st s e v er al of t h e p ert u s si s a nti g e n s 
a p p e ar e d fr o m d a y 1 4 or 2 8 a n d r e m ai n e d hi g h d uri n g t h e 6 m o nt h s of f oll o w u p. T h u s t h er e w a s a 
str o n g c orr el ati o n b et w e e n c ol o ni z ati o n a n d d e v el o p m e nt of i m m u n e r e s p o n s e s.  
I nt er e sti n gl y, t h e pr e- v a c ci n ati o n F H A, P R N a n d fi m bri a e 2/ 3 a nti b o d y l e v el s w er e si g nifi c a ntl y hi g h er i n 
t h e c ult ur e n e g ati v e s u bj e ct s v a c ci n at e d wit h t h e hi g h d o s e. Alt h o u g h t h e n u m b er s w er e s m all t hi s m a y 
e x pl ai n t h e l o w fr e q u e n c y ( 5/ 1 2) of c ol o ni z ati o n. T hi s n e e d s t o b e c o n si d er e d i n f ut ur e cli ni c al tri al s i n 
c hil d a n d a d ult p o p ul ati o n s, si n c e v er y f e w i n di vi d u al s ar e n aï v e wit h r e g ar d t o e x p o s ur e t o p ert u s si s 
a nti g e n s eit h er b e c a u s e of v a c ci n ati o n or i nf e cti o n.  
T h e r e s ult s of t hi s st u d y r ai s e d q u e sti o n s h o w a hi g h er d e gr e e of c ol o ni z ati o n c a n b e a c hi e v e d f or 
e x a m pl e b y u si n g a hi g h er v a c ci n e d o s e or a n ot h er m et h o d f or a p pli c ati o n. 
I n s u m m ar y t hi s pr o of-of - c o n c e pt st u d y s h o w e d t h at t h e g e n eti c all y m o difi e d str ai n of B. p ert u s si s  
B P Z E 1 i n h u m a n s c a n c ol o ni z e t h e n a s o p h ar y n g e al m u c o s a wit h o ut eli citi n g a n y s y m pt o m s of mil d or 
s e v er e w h o o pi n g c o u g h a n d i s ot h er wi s e s af e a n d i m m u n o g e ni c . I n f ut ur e tri al s it will b e cr u ci al t o 
a s c ert ai n t h at a d mi ni str ati o n of B P Z E 1 al s o i n a d o s a g e s uffi ci e nt t o c ol o ni z e gr e at er t h a n 7 0  p er c e nt 
of v a c ci n e e s still d o e s n ot c a u s e s y m pt o m s of mil d or s e v er e w h o o pi n g c o u g h.  
III. 3. B E N E FI T /RI S K A N D E T HI C A L A S S E S S M E N T  
G e n er al a d v a nt a g e of a 
m o difi e d li v e v a c ci n e gi v e n i ntr a n a s all y o v er c urr e ntl y a v ail a bl e 
i nj e ct a bl e a c ell ul ar p ert u s si s v a c ci n e s. Eff e cti v e v a c ci n e s ar e n e e d e d t o pr ot e ct y o u n g i nf a nt s (fr o m 
0 t o 6 m o nt h s, t o d a y t h e m o st v ul n er a bl e a g e gr o u p). Ulti m at el y, t h e g o al of t h e B P Z E 1 pr o gr a m i s t o 
cr e at e a n e o n at al v a c ci n e t h at c a n pr ot e ct i nf a nt s s h ortl y aft er birt h wit h a n o v el, si n gl e- d o s e p ert u s si s 
v a c ci n e, b ut t hi s will b e a l o n g p at h w a y t h at will r e q uir e a st e p- wi s e pr o gr e s si o n fr o m a d ult s.  A n 
i nt er m e di at e str at e g y f or pr ot e cti n g y o u n g i nf a nt s w o ul d b e t o r e d u c e c hil d e x p o s ur e t o a d ult s t h at h a v e 
n a s o p h ar y n g e al c ol o ni z ati o n wit h B. p ert u s si s . T h e criti c al ai m i s t o pr ot e ct i nf a nt s i n t h e m o st v ul n er a bl e 
a g e gr o u p, pri or t o t h e r e g ul ar v a c ci n ati o n s c h e d ul e u si n g c urr e nt v a c ci n e s. I nt eri m d at a fr o m a 
pr e cli ni c al st u d y i n a b a b o o n m o d el d e si g n e d b y t h e F D A h a s d e m o n str at e d t h at B P Z E 1 v a c ci n at e d 
b a b o o n s r e d u c e d t h e o v er all B. p ert u s si s  b ur d e n (i. e. t ot al B. p ert u s si s c ol o ni z ati o n o v er ti m e ) c o m p ar e d 
t o hi st ori c al a P V b a b o o n r e s ult s ( W arf el et al, “ A c ell ul ar p ert u s si s v a c ci n e s pr ot e ct a g ai n st di s e a s e b ut 
f ail t o pr e v e nt i nf e cti o n a n d tr a n s mi s si o n i n a n o n h u m a n pri m at e m o d el,” P N A S, J a n 2 0 1 4) b y m or e t h a n 
9 9. 8 % i n a m at c hi n g pr ot o c ol. T h e m a g nit u d e of tr e at m e nt eff e ct a p p e ar s s u b st a nti al wit h t h e p ot e nti al 
f or a l ar g e r e d u cti o n i n ri s k of B. p ert u s si s  c ol o ni zi n g i nf e cti o n s i n h u m a n a d ult s t h at ar e tr a n s mitt a bl e 
t o i nf a nt s. If t h e l e s s t h a n 0. 2 % B. p ert u s si s  b ur d e n s e e n i n t h e B P Z E 1 v a c ci n at e d b a b o o n s i s pr e di cti v e 
of r el ati v e v a c ci n e p erf or m a n c e i n h u m a n s, B P Z E 1 will i n v ari a bl y l e a d t o a s u b st a nti al r e d u cti o n i n t h e 
o p p ort u nit y f or a d ult- t o-i nf a nt tr a n s mi s si o n. If B P Z E 1 c a n r a pi dl y r e d u c e B. p ert u s si s  c ol o ni z ati o n of t h e 
n a s o p h ar y n x ( b ot h b ur d e n a n d d ur ati o n) i n a d ult h u m a n s aft er c h all e n g e a s o b s er v e d i n t h e j u v e nil e 
b a b o o n, t h e p ot e nti al f or a d ult B P Z E 1 v a c ci n ati o n t o r e v er s e t h e e s c al ati n g r at e s of P ert u s si s i s cr e di bl e 
a n d a n o p p ort u nit y e xi st s t o d e cr e a s e gl o b al m ort alit y r at e s c a u s e d b y B. p ert u s si s . 
Aft er a n a d ult B P Z E 1 v a c ci n e d e m o n str at e s s af et y a n d effi c a c y, t h e e v e nt u al g o al i s t o r e pl a c e c urr e nt 
v a c ci n ati o n s c h e d ul e s b y a si n gl e B P Z E 1 n e o n at al v a c ci n ati o n. A n i nt eri m st e p w o ul d b e t o a d d a fir st 
n a s al v a c ci n ati o n t o pr ot e ct v er y e arl y i n lif e pri or t o t h e c urr e nt i m m u ni z ati o n s c h e d ul e. Alt er n ati v el y t h e 

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 2 1  
 
C O N FI D E N TI A L 
v a c ci n e m a y b e u s e d a s a b o o st er v a c ci n e . E arl y i m m u n e i m pri nti n g b y i nf e cti o n or v a c ci n ati o n h a s a 
l o n g-t er m i m p a ct o n i m m u nit y. C urr e nt v a c ci n ati o n wit h a c ell ul ar p ert u s si s v a c ci n e s h a s b e e n s h o w n t o 
bi a s t h e i m m u n e r e s p o n s e s t o w ar d s T h 2 t y p e r e s p o n s e s, or t o d el a y t h e T h 1 t y p e r e s p o n s e s i n c hil dr e n, 
e v e n t o w ar d s u nr el at e d a nti g e n s a n d p ol y cl o n al i m m u n e sti m ul ati o n. N a s al v a c ci n ati o n wit h B P Z E 1 i s 
e x p e ct e d t o pr o m ot e t h e d e v el o p m e nt of T h 1 t y p e r e s p o n s e s, a s n at ur al i nf e cti o n wit h B. p ert u s si s  
i n d u c e s str o n g l e v el s of I F N- γ t o w ar d s B. p ert u s si s  a nti g e n s i n v er y y o u n g c hil dr e n. T h e i n d u cti o n of 
T h 1 t y p e r e s p o n s e s b y n a s al v a c ci n ati o n wit h B P Z E 1 h a s alr e a d y b e e n s h o w n i n i nf a nt m o u s e m o d el s. 
I n a d diti o n t o T h 1 t y p e r e s p o n s e s n a s al v a c ci n ati o n wit h B P Z E 1 al s o i n d u c e s a nti b o di e s a g ai n st t h e 
m aj or pr ot e cti v e a nti g e n s. It i s t h er ef or e e x p e ct e d t h at b ot h pr ot e cti v e i m m u n e p ar a m et er s ( a nti b o di e s 
a n d T h 1 t y p e r e s p o n s e s) will b e i n d u c e d i n i nf a nt s v a c ci n at e d wit h B P Z E 1.  
P ert u s si s i s a w orl d- wi d e di s e a s e, pr e s e nt b ot h i n d e v el o pi n g c o u ntri e s a n d i n t h e d e v el o p e d w orl d. T h e 
d e v el o p m e nt of a n eff e cti v e n a s al v a c ci n e a g ai n st t hi s di s e a s e mi g ht t h u s h a v e a pl a n et- wi d e i m p a ct. 
B e c a u s e of t h e gl o b al i m p ort a n c e of t h e di s e a s e, t h e m ar k et of t h e pr o d u ct d e v el o p e d t hr o u g h t h e I Li A D-
I N S E R M c o n c ert e d a cti o n pr oj e ct i s e s s e nti all y w orl d wi d e. 
E n vir o n m e nt ri s k a s s e s s m e nt of t h e li v e att e n u at e d p ert u s si s v a c ci n e B P Z E 1 
D et ail e d i nf or m ati o n a b o ut t h e g e n eti c all y m o difi e d or g a ni s m B P Z E 1 i s a v ail a bl e i n t h e E n vir o n m e nt ri s k 
a s s e s s m e nt ( A p p e n di x 2 E n vir o n m e nt ri s k a s s e s s m e nt of v a c ci n e u s e d i n t h e B P Z E 1 P h a s e 1 b 
1/ Milj öri s k a n al y s f ör v a c ci n i n g å e n d e i B P Z E 1 P h a s e 1 b).  
T h e att e n u at e d str ai n of B or d et ell a p ert u s si s  n a m e d B P Z E 1 w a s e n gi n e er e d b y eli mi n ati n g or 
g e n eti c all y d et o xifi n g t hr e e B. p ert u s si s  t o xi n s, P T , D N T a n d T C T .  
T h e  g e n eti c m o difi c ati o n s i n B P Z E 1 str o n gl y i n cr e a s e t h e i n vi v o a n d i n vitr o s af et y: 
-  
N o l et h al eff e ct of B P Z E 1 w a s o b s er v e d i n mi c e, e v e n aft er n a s al a d mi ni str ati o n of 1 0 6  cf u. T h e 
hi st ol o gi c al a n al y si s d at a s h o w e d a d e cr e a s e d c ol o ni z ati o n a n d pr olif er ati o n p o w er of t h e 
B P Z E 1 c ell s i n t h e tr a c h e a a n d l u n g s a n d n o w ei g ht r e d u cti o n w a s o b s er v e d aft er n a s al 
a d mi ni str ati o n of t h e B P Z E 1- str ai n.  
-  
Di s s e mi n ati o n of B P Z E 1 w a s n ot o b s er v e d i n mi c e wit h s e v er e i m m u n o d efi ci e n c y.  
-  
N o c ell t o xi cit y of t h e p n e u m o c yt e a n d m a cr o p h a g e c ell li n e s w a s o b s er v e d aft er i n c u b ati o n wit h 
t h e B P Z E 1- str ai n (i n vitr o s af et y t e st). 
-  
T h e d o u bl e n u cl e oti d e m ut ati o n i n t h e s u b str at e bi n di n g a n d t h e a cti v e sit e of t h e P T r e s ult s i n 
a str o n g r e d u cti o n of t h e e n z y m e a cti vit y. 
-  
T h e r e pl a c e m e nt of t h e B. p ert u s si s a m p G  g e n e b y t h e E. c oli a m p G  g e n e r e s ult s i n a n o v er 
9 5 % r e d u cti o n i n r el e a s e of t h e T C T i n t h e m e di u m. 
-  
T h e D N T i s n ot e x pr e s s e d i n t h e B P Z E 1 str ai n. 
B a s e d o n t h e s e d at a t h e B P Z E 1 h a s b e e n cl a s sifi e d a s a Bi o s af et y l e v el 1 or g a ni s m b y t h e Fr e n c h 
a ut h oriti e s ( A p p e n di x 3 ). 
T h er e i s n o k n o w n a ni m al v e ct or or r e s er v oir f or B. p ert u s si s . T h e g e n eti c m o difi c ati o n s (r e pl a c e m e nt 
of t h e a m p G  g e n e, d el eti o n of t h e D N T  a n d t h e m ut ati o n s of t h e P T ) ar e n ot e x p e ct e d t o alt er t h e h o st 
r a n g e of B. p ert u s si s B P Z E 1 c o m p ar e d t o t h e wil d t y p e B. p ert u s si s . 
T h e B P Z E 1 i s b a ct eri a  n ot i n v a si v e a n d h a s n o s el e cti v e a d v a nt a g e i n t h e e n vir o n m e nt. T h e p ot e nti al 
f or e x c h a n g e of g e n eti c m at eri al i s virt u all y i n e xi st e nt, si n c e B. p ert u s si s  d o e s n ot h ar b or pl a s mi d s or 
c o nj u g ati v e tr a n s p o s o n s. I n a d diti o n, B. p ert u s si s  T o h a m a I ( b a c k gr o u n d u s e d f or t h e B P Z E 1 str ai n) 
d o e s n ot h ar b or i nt a ct pr o p h a g e g e n o m e s a n d i s t h er ef or e i n c a p a bl e of pr o d u ci n g f u n cti o n al p h a g e 
p arti cl e s.   
N o cr o s s- c o nt a mi n ati o n b et w e e n t h e v ol u nt e er s w a s o b s er v e d i n t h e pr e vi o u s p h a s e 1 cli ni c al tri al of 
B P Z E 1.   
I n s u m m ar y, t h e ri s k a s s e s s m e nt f or t hi s st u d y s h o w s a v er y l o w ri s k f or p ot e nti al e n vir o n m e nt al i m p a ct 
a s s o ci at e d wit h a d mi ni st eri n g t h e B P Z E 1 t o v ol u nt e er s. 
V ol u nt e er s ri s k a s s e s s m e nt of t h e li v e att e n u at e d p ert u s si s v a c ci n e B P Z E 1.  
B. p ert u s si s  c ol o ni z ati o n i s stri ctl y li mit e d t o r e s pir at or y e pit h eli u m wit h o ut di s s e mi n ati o n of t h e b a ct eri a 
o ut si d e t h e r e s pir at or y tr a ct, w hi c h al s o e x cl u d e s s y st e mi c b a ct er a e mi a of t h e B P Z E 1 str ai n.  

I N S E R M  
                                                                                                                      B P Z E 1 P h a s e I b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 2 2  
 
C O N FI D E N TI A L 
B. p ert u s si s  i s s pr e a d m ai nl y b y a er o s ol f or m e d b y c o u g hi n g of i nf e ct e d p er s o n s. T h e c o u g hi n g i s 
i n d u c e d b y t h e T C T, w hi c h i s m or e t h a n 9 5 % r e d u c e d i n B P Z E 1. T h e B P Z E 1 str ai n i s n ot e x p e ct e d t o 
i n d u c e c o u g hi n g t h er ef or e a n y tr a n s mi s si o n i s hi g hl y u nli k el y. T h e B or d et ell a s p e ci e s h a v e f a sti di o u s 
gr o wt h r e q uir e m e nt s a n d h a v e li mit e d s ur vi v al ti m e o ut si d e t h e h u m a n b o d y.  
B p ert u s si s  h a s n ot b e e n s h o w n t o b e all er g e ni c i n a n y pr e cli ni c al or cli ni c al st u di e s t o d at e. O n t h e 
c o ntr ar y t h e B P Z E 1 h a s b e e n d e m o n str at e d t o pr ot e ct a g ai n st air w a y i nfl a m m ati o n s i n d u c e d b y 
all er g e n s or vir al i nf e cti o n s i n a m o u s e m o d el. T h e B P Z E 1 h a s al s o b e e n s h o w n t o pr ot e ct a g ai n st 
i nf e cti o n wit h wil d t y p e B p ert u s si s  i nf e cti o n alr e a d y 3 h o ur s aft er i m m u ni z ati o n i n a m o u s e m o d el 
(Mi el c ar e k et al., Li v e att e n u at e d B. p ert u s si s a s a si n gl e -d o s e n a s al v a c ci n e a g ai n st w h o o pi n g c o u g h. 
P L o S P at h o g 2 0 0 6; 2: e 6 5) . 
T h e B P Z E 1 v a c ci n e or pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d n a s all y vi a t u b er c uli n s yri n g e s t o h e alt h y a d ult 
v ol u nt e er s u n d er stri ctl y c o ntr oll e d c o n diti o n s at t h e K ar oli n s k a Tri al Alli a n c e p h a s e I u nit.  T o mi ni mi z e 
t h e ri s k of tr a n s mi s si o n t h e v ol u nt e er s will st a y at t h e st u d y c e ntr e f or 6 h o ur s aft er a d mi ni str ati o n of t h e 
v a c ci n e. I n ad diti o n v ol u nt e er s  wit h fr e q u e nt c o nt a ct wit h i nf a nt s b el o w o n e y e ar of a g e or i n di vi d u al s 
wit h i m m u n o d efi ci e n c y will b e e x cl u d e d fr o m p arti ci p ati o n i n t h e st u d y. T h e att e n u at e d B P Z E 1 b a ct eri a 
c ol o ni z e t h e u p p er r e s pir at or y tr a ct si mil arl y t o t h e wil d-t y p e B. p ert u s si s . C ol o ni z ati o n  of li v e or g a ni s m 
will b e f oll o w e d i n n a s o p h ar y n g e al 
a s pir at e s  p erf or m e d at v ari o u s i nt er v al s fr o m t h e d a y of 
a d mi ni str ati o n u ntil t h e e n d of t h e st u d y. C hr o ni c c arri a g e of B. p ert u s si s  h a s n ot b e e n r e p ort e d a n d i s 
t h er ef or e n ot e x p e ct e d.  
T o a v oi d a c ci d e nt al e x p o s ur e a cti o n s s h o ul d b e t a k e n t o mi ni mi z e g e n er ati o n of a er o s ol s, si n c e t h e 
b a ct eri a i s stri ctl y a r e s pir at or y tr a ct or g a ni s m. T h e v ol u nt e er s a n d t h e st aff m e m b er s s h o ul d w e ar e y e-
pr ot e cti v e gl a s s e s d uri n g t h e v a c ci n ati o n. P er s o n s h a n dli n g t h e B P Z E 1 b a ct eri a s h o ul d w e ar gl o v e s a n d 
m u st w a s h t h eir h a n d s wit h a s uit a bl e di si nf e cti n g s o a p b ef or e t o u c hi n g t h eir s ki n a n d e y e s. Eff e cti v e 
a nti bi oti c tr e at m e nt wit h e. g. er yt hr o m y ci n wil l b e gi v e n in c a s e of  a c ci d e nt al  tr a n s mi s si o n t o ot h er 
h u m a n s.  
F e m al e mi c e w h e n v a c ci n at e d wit h B P Z E 1 s h ortl y b ef or e m ati n g s h o w e d n o n e g ati v e eff e ct o n t h eir 
pr e g n a n c y n or o n t h eir off s pri n g. A s a m att er of f a ct, t h e off s pri n g w er e pr ot e ct e d a g ai n st B. p ert u s si s  
c h all e n g e.   
I n s u m m ar y, t h e ri s k a s s e s s m e nt f or t hi s st u d y s h o w s a v er y l o w p ot e nti al ri s k f or t h e v ol u nt e er s a n d 
i m p a ct a s s o ci at e d wit h a d mi ni st eri n g t h e B P Z E 1.  
 
 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 2 3  
 
C O N FI D E N TI A L 
I V.  
St u d y o bj e cti v e s 
I V. 1. P RI M A R Y O B J E C TI V E: S A F E T Y 
T o a s s e s s t h e g e n er al s af et y a n d t ol er a bilit y of t h e r e s pir at or y tr a ct i n cl u di n g s p e cifi c a d v er s e e v e nt s 
s u c h a s c o u g h/ s p a s m o di c c o u g h d uri n g t h e 4 -2 8 d a y s aft er v a c ci n ati o n b y  a si n gl e a s c e n di n g d o s e of 
t h e g e n eti c all y m o difi e d B. p ert u s si s  str ai n B P Z E 1  i n h e alt h y a d ult v ol u nt e er s. 
S af et y a s s e s s m e nt s r e c or d e d d uri n g t h e tri al i n cl u d e:  
  
g e n er al s af et y, i. e. g e n er al w ell- b ei n g of t h e v ol u nt e er s a n d a n y s y m pt o m s r e p ort e d ( or 
e x p eri e n c e d) b y t h e v ol u nt e er s wit h o n s et wit hi n o n e m o nt h aft er v a c ci n e a d mi ni str ati o n.  
  
vit al si g n s: bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e, or al t e m p er at ur e. 
  
a b n or m aliti e s i n t h e f oll o wi n g l a b or at or y d at a: h a e m o gl o bi n (i. e. b- h a e m o gl o b uli n), t ot al a n d 
diff er e nti al w hit e bl o o d c ell c o u nt (i. e. gr a n ul o c yt e s : n e utr o p hil s, e o si n o p hil s , a n d  b a s o p hil s , 
n o n - gr a n ul o c yt e s: l y m p h o c yt e s a n d  m o n o c yt e s) pl at el et s (t hr o m b o c yt e s) a n d R B C). 
  
s p e cifi c si d e eff e ct s: 
  
c o u g h d uri n g t h e 2 8 d a y s p eri o d ( c ol o ni z ati o n p eri o d) aft er v a c ci n ati o n. 
  
s p a s m o di c c o u g h, d efi n e d a s r a pi d r e p etiti v e c o u g h wit h o ut i nt er v e ni n g i n s pir ati o n u s u all y 
o c c urri n g a s s u d d e n i nt e n sifi e d att a c k s of i n v ol u nt ar y c o u g hi n g ( p ar o x y s m s) t h at m a y o c c ur 
at diff er e nt ti m e s i n a w a y t h at i s n ot r e g ul ar s e v er al ti m e s p er 2 4 h o ur s d uri n g t h e 2 8 d a y s 
p eri o d (c ol o ni z ati o n p eri o d) aft er v a c ci n ati o n . 
  
ot h er s y m pt o m s fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct: s n e e zi n g, s w oll e n n o s e, c o u g h, bl e e di n g fr o m 
t h e n o s e, p ai n or ot h er s y m pt o m s fr o m t h e e ar, s y m pt o m s fr o m t h e e y e s (r e d n e s s, 
s e cr eti o n). 
I V. 2. S E C O N D A R Y O B J E C TI V E S 
T o a s s e s s aft er v a c ci n ati o n b y a si n gl e a s c e n di n g d o s e of t h e g e n eti c all y m o difi e d B. p ert u s si s  str ai n i n 
h e alt h y a d ult v ol u nt e er s:  
1)  t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of t h e v a c ci n e o v er 6 m o nt h s p o st- v a c ci n ati o n 
2)  t h e fr e q u e n c y of c ol o ni z ati o n of t h e h u m a n r e s pir at or y tr a ct b y li v e att e n u at e d B. 
p ert u s si s str ai n a n d it s m a g nit u d e (i n t er m s of c ol o n y f or mi n g u nit s) o v er 2 8- d a y s p o st-
v a c ci n ati o n.  
3)  t h e l e v el s of s er u m I g G a n d I g A a nti b o di e s t o 4 diff er e nt B. p ert u s si s  a nt i g e n s ( p ert u s si s 
t o xi n ( P T), fil a m e nt o u s h e m a g gl uti ni n ( F H A), p ert a cti n ( P R N), a n d fi m bri a e 2/ 3) o v er 6 
m o nt h s aft er v a c ci n ati o n.  
I V. 3. E X P L O R A T O R Y O B J E C TI V E S  
T o a s s e s s t h e B a n d T c ell i m m u n e r e s p o n s e s t o 4 diff er e nt B. p ert u s si s  a nti g e n s ( p ert u s si s t o xi n ( P T), 
fil a m e nt o u s h e m a g gl uti ni n ( F H A), p ert a cti n ( P R N), a n d fi m bri a e 2/ 3) o v er 6 m o nt h s aft er v a c ci n ati o n b y:  
1)  t h e l e v el s of I g G a n d  I g A i n n a s o p h ar y n g e al a s pir at e 
2)  t h e l e v el s of c yt o ki n e aft er sti m ul ati o n of P B M C wit h B.  p ert u s si s a nti g e n s a n d u nr el at e d 
a nti g e n s. 
3)  t h e c yt o ki n e l e v el s i n n a s o p h ar y n g e al a s pir at e. 
T o e x pl or e t h e fr e q u e n c y a n d m a g nit u d e of c ol o ni z ati o n a n d a s w ell a s a nti b o d y, B a n d T c ell r e s p o n s e s 
i n a s m all gr o u p of h e alt h y a d ult v ol u nt e er s wit h hi g h P R N a nti b o d y l e v el s ( o nl y hi g h e st v a c ci n e d o s e). 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 2 4  
 
C O N FI D E N TI A L 
V.   
 S el e cti o n of v ol u nt e er s  
V. 1.  IN C L U SI O N C RI T E RI A  
S u bj e ct will b e i n cl u d e d i n t h e st u d y if h e/ s h e m e et s all t h e f oll o wi n g crit eri a: 
1.  
H e alt h y m al e or f e m al e b et w e e n 1 8 a n d 3 2 y e ar s of a g e, v a c ci n at e d or u n v a c ci n at e d wit h 
a c ell ul ar p ert u s si s v a c ci n e. 
2.  F e m al e s u bj e ct of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st b e willi n g t o e n s ur e t o u s e o n e of t h e f oll o wi n g 
m et h o d s of c o ntr a c e pti o n fr o m 2 w e e k s b ef or e v a c ci n ati o n till o n e m o nt h aft er v a c ci n ati o n 
t o a v oi d pr e g n a n c y d uri n g t h e st u d y: 
  
C o m pl et e a b sti n e n c e fr o m p e nil e- v a gi n al i nt er c o ur s e  
  
D o u bl e b arri er m et h o d ( m al e c o n d o m/ s p er mi ci d e, m al e c o n d o m/ di a p hr a g m, 
di a p hr a g m/ s p er mi ci d e) 
  
A n y i ntr a ut eri n e d e vi c e (I U D) wit h p u bli s h e d d at a s h o wi n g t h at t h e e x p e ct e d f ail ur e 
r at e i s < 1 % p er y e ar 
 
A p pr o v e d h or m o n al c o ntr a c e pti o n ( e x c e pt l o w-d o s e g e st a g e n), w hi c h i s n ot 
c o ntr ai n di c at e d t o st u d y v a c ci n e a d mi ni str ati o n  
3.  I nf or m e d c o n s e nt f or m (I C F) si g n e d b y t h e s u bj e ct. 
4.  
S u bj e ct s h all b e a bl e t o att e n d all s c h e d ul e d vi sit s a n d t o u n d er st a n d a n d c o m pl y wit h t h e 
st u d y pr o c e d ur e s. 
V. 2.  E X C L U SI O N C RI T E RI A  
If a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et, t h e s u bj e ct m u st n ot b e i n cl u d e d i n t h e st u d y: 
1.  I n di vi d u al wit h P T a n d / or P R N s er u m I g G a nti b o di e s ≥ 2 0 I U/ ml. N O T E! O n e c o ntr ol gr o u p 
wit h P R N s er u m I g G a nti b o di e s ≥ 2 0 I U/ ml a n d P T s er u m I g G a nti b o di e s < 2 0 I U/ ml will b e 
i n cl u d e d. 
2.  
V a c ci n at e d wit h t h e st u d y v a c ci n e i n t h e C hil d I n n o v a c st u d y ( E u dr a C T n u m b er 2 0 1 0-
0 1 9 9 3 6- 1 1). 
3.  Pr e g n a nt or l a ct ati n g w o m e n.  Pr e g n a n c y n ot pl a n n e d a n d t o b e a v oi d e d d uri n g t h e st u d y 
b y u s e of eff e cti v e c o ntr a c e pti v e  m et h o d s .  
4.  
Bl o o d pr e s s ur e aft er r e sti n g ≥ 1 5 0/ 9 0 m m H g  at s cr e e ni n g. 
5.  
H e art r at e aft er r e sti n g ≥ 8 0 b p m at s cr e e ni n g. 
6.  
R e s pir at or y r at e aft er r e sti n g ≥ 2 0/ mi n ut e at s cr e e ni n g. 
7.  
U n willi n g n e s s t o r efr ai n fr o m t h e u s e of ni c oti n e pr o d u ct s fr o m s cr e e ni n g t hr o u g h d a y 2 8. 
8.  
U s e of n ar c oti c dr u g s a n d/ or a hi st or y of dr u g/ al c o h ol a b u s e w hiti n t h e p a st 2 y e ar s pri or t o 
s cr e e ni n g. 
9.  T h e s u bj e ct h a s d o n at e d bl o o d or s uff er e d fr o m bl o o d l o s s of at l e a st 4 5 0 ml ( 1 u nit of bl o o d) 
wit hi n 6 0 d a y s pri or t o s cr e e ni n g or d o n at e d pl a s m a wit hi n 1 4 d a y s pri or t o s cr e e ni n g.  
1 0.  R e c ei pt of i m m u n o gl o b uli n, bl o o d d eri v e d pr o d u ct s, s y st e mi c c orti c o st er oi d s or ot h er 
i m m u n o s u p pr e s s a nt dr u g s wit hi n 9 0 d a y s pri or t o d a y 0.   
1 1.  A st h m a or ot h er c hr o ni c r e s pir at or y pr o bl e m s.  
1 2.  U s e of c orti c o st er oi d s i n t h e r e s pir at or y tr a ct ( e. g. n a s al st er oi d s, i n h al e d st er oi d s) 3 0 d a y s 
pri or t o d a y 0. 
1 3.  R e c ei pt of a v a c ci n e wit hi n t h e l a st 3 0 d a y s pri or t o d a y 0 or pl a n n e d v a c ci n ati o n wit hi n t h e 
n e xt 3 0 d a y s aft er d a y 0. 
1 4.  K n o w n h y p er s e n siti vit y t o a n y c o m p o n e nt of t h e st u d y v a c ci n e. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 2 5  
 
C O N FI D E N TI A L 
1 5.  C urr e nt p arti ci p ati o n i n a n y ot h er cli ni c al tri al or p arti ci p ati o n ( a n d d uri n g t h e w h ol e st u d y) 
i n a n y cli ni c al tri al i n t h e pr e vi o u s 3 m o nt h s pri or t o d a y 0. 
1 6.  I n a bilit y t o a d h er e t o t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g pl a n s t o m o v e fr o m t h e ar e a. 
1 7.  F a mil y hi st or y (fir st d e gr e e) of c o n g e nit al or h er e dit ar y i m m u n o d efi ci e n c y. 
1 8.  P a st or pr e s e nt i nf e cti o n wit h HI V, h e p atiti s B or C. 
1 9.  C hr o ni c c o n diti o n s r e q uiri n g o n g oi n g a cti v e m e di c al i nt er v e nti o n s, s u c h a s di a b et e s m ellit u s 
or c ar di o v a s c ul ar di s e a s e.  
2 0.  A n y a ut oi m m u n e or i m m u n o d efi ci e n c y di s e a s e/ c o n diti o n (i n h erit e d or i atr o g e ni c).  
2 1.  A n y m e di c al c o n diti o n w hi c h, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, mi g ht i nt erf er e wit h t h e 
e v al u ati o n of t h e st u d y o bj e cti v e or mi g ht aff e ct t h e s af et y of t h e i n di vi d u al , e. g. e v ol vi n g 
e n c e p h al o p at h y n ot attri b ut a bl e t o a n ot h er i d e ntifi a bl e c a u s e wit hi n 7 d a y s of a d mi ni str ati o n 
of a pr e vi o u s d o s e of a n y v a c ci n e, h o s pit ali z ati o n d u e t o m aj or d e pr e s si o n or hi st or y of 
s ui ci d al att e m pt. .  
2 2.  A b n or m al l a b or at or y v al u e s o ut si d e t h e li mit of n or m al v al u e s f or t h e s cr e e ni n g l a b or at or y 
wit h cli ni c al si g nifi c a n c e at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
2 3.  P er s o n i n fr e q u e nt c o nt a ct wit h c hil dr e n l e s s t h a n 1 y e ar of a g e ( p ar e nt, c hil d c ar e w or k er, 
n ur s e, et c) or r e si d e n c e i n t h e s a m e h o u s e h ol d a s p er s o n s wit h k n o w n i m m u n o d efi ci e n c y 
i n cl u di n g p er s o n s o n i m m u n o s u p pr e s si v e tr e at m e nt. 
V. 3.  T E M P O R A R Y C O N T R AI N DI C A TI O N S  
R e s c h e d ul e v a c ci n ati o n a n d vi sit 2 if 
  
F e bril e ill n e s s a n d/ or or al t e m p er at ur e ≥ 3 8. 0° C at t h e ti m e of v a c ci n ati o n.  
  
U p p er r e s pir at or y i nf e cti o n ( U RI), r hi niti s a n d/ or r hi n o c o nj u n cti viti s. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 2 6  
 
C O N FI D E N TI A L 
VI.  
St u d y pl a n a n d d e si g n 
VI. 1.  P L A N N E D S T U D Y C A L E N D A R  
F V F S  
A u g u st 2 0 1 5  
F V L S  
F e br u ar y 2 0 1 6  
L V L S  
S e pt e m b er 2 0 1 6  
A nti b o d y a s s a y s   
A u g u st 2 0 1 5 –  O ct o b er 2 0 1 6  
E x pl or at or y l a b or at or y a s s a y s  
A pril 2 0 1 6 –  D e c e m b er 2 0 1 6  
St ati sti c al a n al y si s  
O ct o b er 2 0 1 6 –  D e c e m b er 2 0 1 6   
Cli ni c al st u d y r e p ort  
F e br u ar y 2 0 1 7  
T h e e n d of t h e tri al will b e t h e l a st vi sit of t h e l a st s u bj e ct.  
VI. 2.  G E N E R A L S T U D Y P L A N A N D D E SI G N  
Y e ar  
2 0 1 5   
 
 
 
2 0 1 6   
 
 
 
 
 
 
 
M o nt h  
A u g  
S e p  
O ct  
N o v  
D e c  
J a n  
F e b  
M ar  
A pr  
M a y  
J u n  
J ul  A u g   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
V a c ci n ati o n  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gr o u p 1   
↓ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
L o w  d o s e 1 0 7  cf u  
 
 
x  
x x x x x   
 
 
 
x  
 
 
 
 
 
B P Z E 1  N a s al a s pir at e  
  
x  
x  
x x x x  
 
  
  
  
x   
  
  
 
 
 
Bl o o d c oll e cti o n f or s er ol o g y, cli ni c al 
c h e mi str y a n d / or h e m at ol o g y  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
V a c ci n ati o n  
 
 
 
 
 
 
Gr o u p 2   
 
 
↓ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
M e di u m d o s e 1 0
8  cf u  
 
 
 
 
x x x x  x x  
 
 
 
 
x  
 
 
 
B P Z E 1  N a s al a s pir at e  
  
  
 
x  
x x x x  x  
  
  
  
   
x   
 
 
 
Bl o o d c oll e cti o n f or s er ol o g y, cli ni c al 
c h e mi str y a n d / or h e m at ol o g y  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
V a c ci n ati o n  
 
 
 
 
Gr o u p 3   
 
 
 
 
↓ 
 
 
 
 
 
 
 
Hi g h d o s e 1 0 9  cf u  
 
 
 
 
 
 
x x x x  x x  
 
 
 
x  
 
 
B P Z E 1  N a s al a s pir at e  
  
  
  
  
 
x  
x x x x  x x  
  
  
  
x  
 
 
Bl o o d c oll e cti o n f or s er ol o g y, cli ni c al 
c h e mi str y a n d / or h e m at ol o g y  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
V a c ci n ati o n a   
 
 
 
Gr o u p 4   
 
 
 
 
 
 
↓ 
 
 
 
 
 
Hi g h d o s e 1 0 9  cf u  
 
 
 
 
 
 
 
  
x x x x x x   
 
 
 
x  
B P Z E 1  N a s al a s pir at e  
  
  
  
  
 
 
  
x x  
x x x  
 
  
 
 
x  
Bl o o d c oll e cti o n f or s er ol o g y, cli ni c al 
c h e mi str y a n d / or h e m at ol o g y  
( a) Gr o u p 4  will eit h er b e r u n i n p ar all el wit h gr o u p 3 or a s i n di c at e d i n t h e s c h e d ul e. 
T hi s i s a p h a s e I b d o s e- e s c al ati n g st u d y wit h c o n s e c uti v e d o s e gr o u p s, a n d  a r a n d o mi z e d pl a c e b o 
c o ntr ol gr o u p i n e a c h d o s e gr o u p ( Gr o u p s 1 –  3). P arti ci p a nt s will b e r a n d o mi z e d b et w e e n a cti v e v a c ci n e 
a n d pl a c e b o i n a 3: 1 r ati o.  
T h e v ol u nt e er s will b e r e cr uit e d i n a st e p- wi s e f a s hi o n wit h 1 6 i n di vi d u al s i n e a c h of t hr e e gr o u p s. 
  
Gr o u p 1: 1 2 i n di vi d u al s will b e v a c ci n at e d o n c e i ntr a n a s all y wit h 1 0 7  cf u of t h e or g a ni s m. 4 
i n di vi d u al s will b e r a n d o mi z e d t o pl a c e b o (t h e dil u e nt al o n e).  

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 2 7  
 
C O N FI D E N TI A L 
  
Gr o u p 2: 1 2 i n di vi d u al s will b e v a c ci n at e d o n c e i ntr a n a s all y wit h 1 0 8 cf u of t h e or g a ni s m. 4 
i n di vi d u al s will b e r a n d o mi z e d t o pl a c e b o (t h e dil u e nt al o n e).  
  
Gr o u p 3: 1 2 i n di vi d u al s will b e v a c ci n at e d o n c e i ntr a n a s all y wit h 1 0 9 cf u of t h e or g a ni s m. 4 
i n di vi d u al s will b e r a n d o mi z e d t o pl a c e b o (t h e dil u e nt al o n e).  
T h e a d mi ni str ati o n of v a c ci n e or dil u e nt al o n e will b e p erf or m e d i n a d o u bl e- bli n d f a s hi o n wit h 
a d mi ni str ati o n of c o d e d vi al s ( s e e b el o w).  
T h e v ol u nt e er s i n e a c h gr o u p will b e i n cl u d e d s e q u e nti all y i n t h e st u d y a n d v a c ci n at e d a c c or di n g t o t h e 
f oll o wi n g s c h e d ul e. 
T h e 1 6  i n di vi d u al s will b e r a n d o mi z e d a s d e s cri b e d i n VI. 4 “ S cr e e ni n g n u m b er a n d r a n d o mi z ati o n 
pr o c e d ur e” .   
  
D a y 1: 2 i n di vi d u al s wit h at l e a st 4 h o ur s i nt er v al  
  
D a y 2: 2 i n di vi d u al s wit h at l e a st 4 h o ur s i nt er v al 
  
D a y 3: 3 i n di vi d u al s wit h at l e a st 2 h o ur s i nt er v al 
  
D a y 4: 4 i n di vi d u al s wit h at l e a st 1 h o ur i nt er v al 
  
D a y 5: 5 i n di vi d u al s wit h at l e a st 1 h o ur i nt er v al 
I nt eri m s af et y 
m e eti n g s wit h t h e D S M B f or r e c o m m e n d ati o n t o t h e s p o n s or will b e h el d b ef or e 
a d mi ni st eri n g t h e n e xt d o s e. At t h e i nt eri m s af et y m e eti n g s, s af et y d at a c o v eri n g 2 8- d a y s of p o st-
v a c ci n ati o n f oll o w- u p of gr o u p 1 a n d gr o u p 2, r e s p e cti v el y, will b e a v ail a bl e. T a ki n g i nt o a c c o u nt t h e 
ti m e f or t h e D S M B t o m e et a n d t o gi v e it s r e c o m m e n d ati o n s f or d o s e e s c al ati o n, gr o u p 1 v ol u nt e er s will 
h a v e b e e n f oll o w e d u p d uri n g at l e a st 6 w e e k s b y t h e ti m e t h e gr o u p 2 v ol u nt e er s b e c o m e v a c ci n at e d. 
Li k e wi s e, gr o u p 2 v ol u nt e er s will h a v e b e e n f oll o w e d u p d uri n g at l e a st 6 w e e k s b y t h e ti m e t h e gr o u p 3 
v ol u nt e er s b e c o m e v a c ci n at e d.   
A n o n- c o ntr oll e d gr o u p ( gr o u p 4) c o n si sti n g of 6 i n di vi d u al s will b e v a c ci n at e d wit h 1 0 9 cf u of t h e 
or g a ni s m ( o p e n-l a b el) t o i n v e sti g at e t h e fr e q u e n c y of c ol o ni z ati o n i n s u bj e ct s wit h hi g h a nti- P R N 
a nti b o d y l e v el s ( ≥2 0 I U/ ml) a n d P T s er u m I g G a nti b o di e s < 2 0 I U/ ml .  
VI. 3.  S T U D Y VI SI T S  
T hi s st u d y will i n cl u d e 9,  or if r e q uir e d, 1 0  st u d y vi sit s. A n o v er vi e w of all st u d y vi sit s wit h i nt er vi e w s, 
cli ni c al e x a mi n ati o n s a n d s a m pl e s t o b e t a k e n ar e pr e s e nt e d i n I. 4 “ Pr o c e d ur al  fl o w c h art”.  
  
Vi sit 1, r e cr uit m e nt vi sit 1- 6 w e e k s b ef or e v a c ci n ati o n: m e di c al hi st or y, p h y si c al e x a mi n ati o n 
a n d c oll e cti o n of bl o o d a n d uri n e s a m pl e a n d E C G. 
  
Vi sit 2, i n cl u si o n vi sit, 1- 6 w e e k s aft er vi sit 1: p h y si c al e x a mi n ati o n, c oll e cti o n of bl o o d a n d uri n e 
(f e m al e s o nl y) s a m pl e a n d v a c ci n ati o n wit h v a c ci n e or pl a c e b o. 
  
Vi sit 3, 4 ± 1 d a y s aft er vi sit 2: p h y si c al e x a mi n ati o n, s af et y f oll o w u p of v a c ci n ati o n a n d c oll e cti o n 
of bl o o d (i n t h e hi g h d o s e gr o u p 3 o nl y) a n d n a s o p h ar y n g e al s a m pl e. 
  
Vi sit 4, 7 ± 1 d a y s aft er vi sit 2: p h y si c al e x a mi n ati o n, s af et y f oll o w u p of v a c ci n ati o n a n d c oll e cti o n 
of bl o o d a n d n a s o p h ar y n g e al s a m pl e. 
  
Vi sit 5, 1 1 ± 1 d a y s aft er vi sit 2: p h y si c al e x a mi n ati o n, s af et y f oll o w u p of v a c ci n ati o n a n d 
n a s o p h ar y n g e al s a m pl e. 
  
Vi sit 6, 1 4 ± 1 d a y s aft er vi sit 2: p h y si c al e x a mi n ati o n, s af et y f oll o w u p of v a c ci n ati o n a n d 
c oll e cti o n of bl o o d a n d n a s o p h ar y n g e al s a m pl e. 
  
Vi sit 7, 2 1 ± 1 d a y s aft er vi sit 2: p h y si c al e x a mi n ati o n, s af et y f oll o w u p of v a c ci n ati o n a n d 
c oll e cti o n of bl o o d a n d n a s o p h ar y n g e al s a m pl e. 
  
Vi sit 8, 2 8 (- 1; + 7) d a y s aft er vi sit 2: p h y si c al e x a mi n ati o n, s af et y f oll o w u p of v a c ci n ati o n a n d 
c oll e cti o n of bl o o d, uri n e (f e m al e s o nl y) a n d n a s o p h ar y n g e al s a m pl e. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 2 8  
 
C O N FI D E N TI A L 
  
Vi sit 8’, 4 5  (- 5; + 1 0) d a y s aft er vi sit 2: p h y si c al e x a mi n ati o n, s af et y f oll o w u p of v a c ci n ati o n a nd 
c oll e cti o n of n a s o p h ar y n g e al s a m pl e i n v ol u nt e er s i n w hi c h B P Z E 1 b a ct eri a w er e still d et e ct a bl e 
o n d a y 2 8 (- 1; + 7). 
  
Vi sit 9, 6 ± 1 m o nt h s aft er vi sit 2: p h y si c al e x a mi n ati o n, s af et y f oll o w u p of v a c ci n ati o n a n d 
c oll e cti o n of bl o o d a n d n a s o p h ar y n g e al s a m pl e. 
VI. 3. 1. Fir st c o nt a ct 
T h e cli ni c al tri al sit e will eit h er fi n d t h e h e alt h y v ol u nt e er s b y t h e u s e of K ar oli n s k a Tri al Alli a n c e d at a b a s e 
or b y a d v erti si n g i n t h e l o c al p eri o di c al s or o n F a c e b o o k. 
All s u bj e ct s will h a v e a p er s o n al c o nt a ct b y p h o n e a n d a s cr e e ni n g vi sit c a n b e b o o k e d.  
Writt e n i nf or m ati o n a b o ut t h e st u d y will b e s e nt t o t h e p ot e nti all y h e alt h y v ol u nt e er s b ef or e t h e y c o m e 
t o t h eir fir st vi sit at t h e cli ni c.  
VI. 3. 2. Vi sit 1, s cr e e ni n g 1- 6 w e e k s b ef or e v a c ci n ati o n  
D uri n g t hi s vi sit t h e i n v e sti g at or will: 
1.  I nf or m t h e s u bj e ct a b o ut t h e st u d y a n d o bt ai n a si g n e d I C F. I C F s h o ul d b e d at e d a n d si g n e d b y t h e 
v ol u nt e er a n d t h e i n v e sti g at or b ef or e a n y st u d y-r el at e d a cti viti e s t a k e pl a c e. 
2.  
V erif y t h e s u bj e ct’ s eli gi bilit y b y r e vi e wi n g i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a. 
3.  
A s si g n a u ni q u e s cr e e ni n g n u m b er t o t h e s u bj e ct (r ef er t o s e cti o n VI. 4. “S cr e e ni n g  n u m b er a n d 
r a n d o mi z ati o n pr o c e d ur e”). 
4.  
C oll e ct i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e s u bj e ct’ s d e m o gr a p h y. R e c or d t h e i nf or m ati o n i n t h e C R F. 
5.  
C oll e ct i nf or m ati o n r e g ar di n g t h e s u bj e ct’ s p er s o n al a n d m e di c al hi st or y a n d c o n c o mit a nt tr e at m e nt 
a s d efi n e d i n s e cti o n VII. 1. “ Pri or m e di c ati o n s a n d v a c ci n ati o n ”. R e c or d t h e i nf or m ati o n i n t h e C R F. 
6.  
P erf or m a f ull p h y si c al e x a mi n ati o n i n cl u di n g E C G a n d m e a s ur e  
a)  
or al t e m p er at ur e 
b)  
bl o o d pr e s s ur e 
c)  
p ul s e 
d)  r e s pir at or y r at e 
e)  
h ei g ht  
f) 
w ei g ht 
a n d r e c or d t h e i nf or m ati o n i n t h e s u bj e ct’ s e C R F 
7.  
C oll e ct bl o o d s a m pl e s a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 3. “Bl o o d s a m pl e s ”. C o m pl et e t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e.  
8.  
C oll e ct uri n e s a m pl e s a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 5. “ Uri n e s a m pl e s”. C o m pl et e t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e.  
VI. 3. 3. Vi sit 2, d a y 0, v a c ci n ati o n 
D uri n g t hi s vi sit t h e i n v e sti g at or or d el e g at e will: 
1.   
V erif y t h e s u bj e ct’ s eli gi bilit y b y r e vi e wi n g i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a. 
2.   
C o nfir m t h at a si g n e d I C F i s o n fil e f or t h e s u bj e ct. P erf or m a li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d 
m e a s ur e vit al si g n s ( or al t e m p er at ur e, bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e a n d r e s pir at or y r at e) a n d r e c or d 
t h e i nf or m ati o n i n t h e s u bj e ct’ s C R F. 
3.   
C h e c k of t e m p or ar y c o ntr ai n di c ati o n s t o v a c ci n ati o n. 
4.   
C oll e ct uri n e s a m pl e fr o m f e m al e s a n d d o a di p sti c k pr e g n a n c y t e sti n g. 
5.   
C oll e ct bl o o d s a m pl e s a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 3. “Bl o o d s a m pl e s ”. C o m pl et e t h e a p pr o pri at e 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 2 9  
 
C O N FI D E N TI A L 
d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
6.   
A s si g n t h e n e xt c o n s e c uti v e vi al n u m b er of t h e gi v e n d o s e gr o u p t o t h e s u bj e ct (r ef er t o s e cti o n 
VI. 4. “ S cr e e ni n g n u m b er a n d r a n d o mi z ati o n pr o c e d ur e ”). 
7.   
R e c or d t h e all o c at e d vi al n u m b er i n t h e p arti ci p a nt m e di c al r e c or d ( s o ur c e d o c u m e nt). 
8.   
A d mi ni st er t h e st u d y v a c ci n e a s si g n e d t o t h e s u bj e ct b y t h e i n v e sti g at or or d el e g at e a c c or di n g t o 
t h e r a n d o mi z ati o n d e s cri b e d i n s e cti o n VI 6. 4 ‘ S cr e e ni n g n u m b er a n d r a n d o mi z ati o n pr o c e d ur e’ a n d 
a c c or di n g t o s e cti o n X. 7  ‘H a n dli n g a n d a d mi ni str ati o n of st u d y v a c ci n e t o p arti ci p a nt s’ . 
9.   
V a c ci n ati o n s h o ul d b e a d mi ni st er e d i ntr a n a s all y b y t w o t u b er c uli n s yri n g e s, o n e t o e a c h n o stril. T h e 
fl ui d a n d t h e air c u s hi o n ar e p u s h e d sl o wl y o ut of t h e t u b er c uli n s yri n g e t o e n s ur e a d mi ni str ati o n of 
t h e t ot al v ol u m e ( 4 0 0 µl) i nt o e a c h n o stril of t h e v ol u nt e er. I n c a s e of v ol u nt e er s n e e zi n g or bl o wi n g 
n o s e i m m e di at el y aft er v a c ci n ati o n t hi s s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e s u bj e ct’ s C R F, b ut a n e w v a c ci n e 
d o s e s h o ul d n ot b e gi v e n. 
T h e st aff a n d t h e v ol u nt e er s h o ul d a d h er e t o t h e s af et y i n str u cti o n s d e s cri b e d i n t h e St a n d ar d 
o p er ati n g pr o c e d ur e.  
1 0.  
O b s er v e t h e s u bj e ct f or 2 h o ur s aft er v a c ci n ati o n f or i m m e di at e a d v er s e e v e nt s a n d r e c or d a n y 
i m m e di at e a d v er s e e v e nt f oll o wi n g i m m u ni z ati o n ( A E FI). 
1 1.  
Gi v e t h e s u bj e ct t h e Di ar y a n d a n or al t h er m o m et er. 
1 2.  I nf or m t h e s u bj e ct t o r e c or d i n t h e Di ar y. 
a.  
A n y r e s pir at or y tr a ct a d v er s e r e a cti o n ( A R) o c c urri n g u ntil Vi sit 8 a n d t o s p e cif y t h e i nt e n sit y 
of t h e r e a cti o n u si n g d efi niti o n s gi v e n i n t h e Di ar y. 
b.  
A n y ot h er m e di c al e v e nt o c c urri n g u ntil Vi sit 8 a n d t o s p e cif y t h e i nt e n sit y of t h e r e a cti o n 
u si n g d efi niti o n s gi v e n i n t h e Di ar y. 
c.  
T h e t e m p er at ur e a s m e a s ur e d or all y wit h t h e pr o vi d e d t h er m o m et er d ail y i n t h e e v e ni n g 
fr o m d a y 0 u ntil d a y 2 8 . If t h e t e m p er at ur e i s t a k e n m or e t h a n o n c e d uri n g a d a y t h e hi g h e st 
t e m p er at ur e of t h e d a y s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e Di ar y.  
d.  
A n y m e di c ati o n t a k e n fr o m d a y 0 u ntil Vi sit 8. 
1 3.  I nf or m t h e s u bj e ct t o  
a.  I m m e di at el y c o nt a ct t h e i n v e sti g at or or d el e g at e i n c a s e of a n y s eri o u s e v e nt a n d/ or a n y 
vi sit t o a n ot h er p h y si ci a n t h at m a y o c c ur at a n y ti m e b et w e e n vi sit s. 
b.  
C o m pl et e t h e w h ol e Di ar y a n d t o bri n g t h e Di ar y b a c k at t h e n e xt vi sit. 
1 4.  Ar r a n g e f or a n a p p oi nt m e nt f or vi sit 3 ( 4( ± 1) d a y s aft er vi sit 2. 
1 5.  T h e s u bj e ct s h o ul d st a y at t h e cli ni c f or 6 h o ur s aft er a d mi ni str ati o n of t h e v a c ci n e  
VI. 3. 4. Vi sit 3, 4 ± 1 d a y s aft er vi sit 2 
D uri n g t hi s vi sit t h e i n v e sti g at or or d el e g at e will: 
1.   
C oll e ct a n d r e vi e w t h e Di ar y. C h e c k f or a n y A E FI, i nt er vi e w o n A R  fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct a n d 
s y st e mi c a d v er s e e v e nt s t h at mi g ht h a v e o c c urr e d si n c e vi sit 2, or a n y a d v er s e e v e nt c orr e s p o n di n g 
t o t h e d efi niti o n of a S A E (r ef er t o S e cti o n XIII. “R e c or di n g a n d r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s ), a n d 
c h e c k f or a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n.  
2.   
P erf or m a li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e vit al si g n s ( bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e a n d 
r e s pir at or y r at e) a n d r e c or d t h e i nf or m ati o n i n t h e s u bj e ct’ s C R F. 
3.   
F or t h e hi g h d o s e gr o u p 3 o nl y: C oll e ct bl o o d s a m pl e s a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 3. “Bl o o d 
s a m pl e s ”. C o m pl et e t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
4.   
C oll e ct n a s o p h ar y n g e al a s pir at e a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 4. “N a s o p h ar y n g e al s a m pl e s ”. 
C o m pl et e t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
5.   
Arr a n g e f or a n a p p oi nt m e nt f or vi sit 4 ( 7 ± 1 d a y s aft er vi sit 2). 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 3 0  
 
C O N FI D E N TI A L 
VI. 3. 5. Vi sit 4, 7 ± 1 d a y s aft er vi sit 2 
D uri n g t hi s vi sit t h e i n v e sti g at or or d el e g at e will: 
1.  
C oll e ct a n d r e vi e w t h e Di ar y. C h e c k f or a n y A E FI, i nt er vi e w o n A R  fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct a n d 
s y st e mi c a d v er s e e v e nt s t h at mi g ht h a v e o c c urr e d si n c e vi sit 3, or a n y a d v er s e e v e nt c orr e s p o n di n g 
t o t h e d efi niti o n of a S A E (r ef er t o S e cti o n XIII “ R e c or di n g a n d r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s), a n d 
c h e c k f or a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n. 
2.  
P erf or m a li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e a n d 
r e c or d t h e i nf or m ati o n i n t h e s u bj e ct’ s C R F. 
3.  
C oll e ct bl o o d s a m pl e s a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 3. “Bl o o d s a m pl e s ”. C o m pl et e t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
4.  
C oll e ct n a s o p h ar y n g e al a s pir at e a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 4. “N a s o p h ar y n g e al s a m pl e s ”. 
C o m pl et e t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
5.  
Arr a n g e f or a n a p p oi nt m e nt f or vi sit 5 ( 1 1 ± 1 d a y s aft er vi sit 2). 
VI. 3. 6. Vi sit 5, 1 1 ± 1 d a y s aft er vi sit 2 
D uri n g t hi s vi sit t h e i n v e sti g at or or d el e g at e will: 
1.  
C oll e ct a n d r e vi e w t h e Di ar y. C h e c k f or a n y A E FI, i nt er vi e w o n A R  fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct a n d 
s y st e mi c a d v er s e e v e nt s t h at mi g ht h a v e o c c urr e d si n c e vi sit 4, or a n y a d v er s e e v e nt c orr e s p o n di n g 
t o t h e d efi niti o n of a S A E (r ef er t o S e cti o n XIII. “R e c or di n g a n d r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s ”), a n d 
c h e c k f or a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n.  
2.  
P erf or m a li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e a n d 
r e c or d t h e i nf or m ati o n i n t h e s u bj e ct’ s C R F. 
3.  C oll e ct n a s o p h ar y n g e al a s pir at e a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 4. “ N a s o p h ar y n g e al s a m pl e s ”. 
C o m pl et e t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e  fil e. 
4.  
Arr a n g e f or a n a p p oi nt m e nt f or vi sit 6 ( 1 4 ± 1 d a y s aft er vi sit 2). 
VI. 3. 7. Vi sit 6, 1 4 ± 1 d a y s aft er vi sit 2 
D uri n g t hi s vi sit t h e i n v e sti g at or or d el e g at e will: 
1.  
C oll e ct a n d r e vi e w t h e Di ar y. C h e c k f or a n y A E FI, i nt er vi e w o n A R  fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct a n d 
s y st e mi c a d v er s e e v e nt s t h at mi g ht h a v e o c c urr e d si n c e vi sit 5, or a n y a d v er s e e v e nt c orr e s p o n di n g 
t o t h e d efi niti o n of a S A E (r ef er t o S e cti o n XIII. “R e c or di n g a n d r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s ”), a n d 
c h e c k f or a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n. 
2.  
P erf or m a li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e a n d 
r e c or d t h e i nf or m ati o n i n t h e s u bj e ct’ s C R F. 
3.  
C oll e ct bl o o d s a m pl e s a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 3. “Bl o o d s a m pl e s ”. C o m pl et e t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
4.  
C oll e ct n a s o p h ar y n g e al a s pir at e a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 4. “N a s o p h ar y n g e al s a m pl e s ”. 
C o m pl et e t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
5.  
Arr a n g e f or a n a p p oi nt m e nt f or vi sit 7 ( 2 1 ± 1 d a y s aft er vi sit 2) 
VI. 3. 8. Vi sit 7 , 2 1 ± 1 d a y s aft er vi sit 2 
D uri n g t hi s vi sit t h e i n v e sti g at or or d el e g at e will: 
1.   
C oll e ct a n d r e vi e w t h e Di ar y. C h e c k f or a n y A E FI, i nt er vi e w o n A R  fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct a n d 
s y st e mi c a d v er s e e v e nt s t h at 
mi g ht h a v e o c c urr e d si n c e vi sit 6, or a n y a d v er s e e v e nt 
c orr e s p o n di n g t o t h e d efi niti o n of a S A E (r ef er t o S e cti o n XIII. “ R e c or di n g a n d r e p orti n g of a d v er s e 
e v e nt s ”), a n d c h e c k f or a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n. 
2.   
P erf or m a li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e 
a n d r e c or d t h e i nf or m ati o n i n t h e s u bj e ct’ s C R F. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 3 1  
 
C O N FI D E N TI A L 
3.   
C oll e ct bl o o d s a m pl e s a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 3. “Bl o o d s a m pl e s ”. C o m pl et e t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
4.   
C oll e ct n a s o p h ar y n g e al a s pir at e a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 4. “N a s o p h ar y n g e al s a m pl e s ”. 
C o m pl et e t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
5.   
Arr a n g e f or a n a p p oi nt m e nt f or vi sit 8 ( 2 8 (- 1: + 7) d a y s aft er vi sit 2) 
V I. 3. 9. Vi sit 8, 2 8 (- 1; + 7) d a y s aft er vi sit 2 
D uri n g t hi s vi sit t h e i n v e sti g at or or d el e g at e will: 
1.  
C oll e ct a n d r e vi e w t h e Di ar y. C h e c k f or a n y A E FI, i nt er vi e w o n A R  fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct a n d 
s y st e mi c a d v er s e e v e nt s t h at mi g ht h a v e o c c urr e d si n c e vi sit 7, or a n y a d v er s e e v e nt c orr e s p o n di n g 
t o t h e d efi niti o n of a S A E (r ef er t o S e cti o n XIII. “R e c or di n g a n d r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s ”), a n d 
c h e c k f or a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n. 
2.  
P erf or m a li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e a n d 
r e c or d t h e i nf or m ati o n i n t h e s u bj e ct’ s C R F. 
3.  
C oll e ct bl o o d s a m pl e s a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 3. “Bl o o d s a m pl e s ”. C o m pl et e t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
4.  
C oll e ct n a s o p h ar y n g e al a s pir at e a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 4. “N a s o p h ar y n g e al s a m pl e s ”. 
C o m pl et e t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
5.  
C oll e ct uri n e s a m pl e fr o m f e m al e s a n d d o a di p sti c k pr e g n a n c y t e sti n g. 
6.  
Arr a n g e f or a n a p p oi nt m e nt f or vi sit 9 ( 6± 1  m o nt h s aft er vi sit 2). 
VI. 3. 1 0. Vi sit 8’, 4 5(- 5; + 1 0) d a y s aft er vi sit 2 
I n c a s e t h e n a s o p h ar y n g e al a s pir at e c o nt ai n s d et e ct a bl e v a c ci n e str ai n b a ct eri a o n d a y 2 8 t h e l a b or at or y 
c o nt a ct s t h e cli ni c al i n v e sti g at or or d el e g at e, w h o c o nt a ct s t h e s u bj e ct f or a n e w vi sit. 
D uri n g t hi s vi sit t h e i n v e sti g at or or d el e g at e will: 
1.  
C oll e ct i nf or m ati o n o n a n y A E FI, i nt er vi e w o n A R  fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct a n d s y st e mi c a d v er s e 
e v e nt s t h at mi g ht h a v e o c c urr e d si n c e vi sit 8, or a n y a d v er s e e v e nt c orr e s p o n di n g t o t h e d efi niti o n 
of a S A E (r ef er t o S e cti o n XIII. “ R e c or di n g a n d r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s ”), a n d c h e c k f or a n y 
c o n c o mit a nt m e di c ati o n. 
2.  
P erf or m a li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e a n d 
r e c or d t h e i nf or m ati o n i n t h e s u bj e ct’ s C R F. 
3.  C oll e ct n a s o p h ar y n g e al a s pir at e a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 4. “ N a s o p h ar y n g e al s a m pl e s ”. 
C o m pl et e t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e  fil e. 
VI. 3. 1 1. Vi sit 9 , 6 ± 1 m o nt h s aft er vi sit 2 
D uri n g t hi s vi sit t h e i n v e sti g at or or d el e g at e will: 
1.  
C oll e ct i nf or m ati o n o n a n y A E FI, i nt er vi e w o n A R  fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct a n d s y st e mi c a d v er s e 
e v e nt s t h at mi g ht h a v e o c c urr e d si n c e vi sit 8 ( or vi sit 8’) , or a n y a d v er s e e v e nt c orr e s p o n di n g t o t h e 
d efi niti o n of a S A E (r ef er t o S e cti o n XIII. “ R e c or di n g a n d r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s ”), a n d c h e c k 
f or a n y c o n c o mit a nt m e di c ati o n. 
2.  
P erf or m a li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n a n d m e a s ur e bl o o d pr e s s ur e, h e art r at e, r e s pir at or y r at e a n d 
r e c or d t h e i nf or m ati o n i n t h e s u bj e ct’ s C R F. 
3.  
C oll e ct bl o o d s a m pl e s a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 3. “Bl o o d s a m pl e s ”. C o m pl et e t h e a p pr o pri at e 
d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
4.  
C oll e ct n a s o p h ar y n g e al a s pir at e a s d e s cri b e d i n s e cti o n XII. 4. “ N a s o p h ar y n g e al s a m pl e s”. 
C o m pl et e t h e a p pr o pri at e d o c u m e nt pr o vi d e d i n t h e i n v e sti g at or or d el e g at e Sit e fil e. 
5.  
C o m pl et e t h e E n d of st u d y s e cti o n i n t h e C R F. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 3 2  
 
C O N FI D E N TI A L 
VI. 4.  S C R E E NI N G N U M B E R A N D R A N D O MI Z A TI O N P R O C E D U R E  
S u bj e ct  
At vi sit 1 aft er a si g n e d a n d d at e d I C F h a s b e e n o bt ai n e d fr o m t h e s u bj e ct, e a c h s u bj e ct will b e a s si g n e d 
a u ni q u e s cr e e ni n g n u m b er  c o n si sti n g of 3 di git s (f or e x a m pl e, 0 0 1) a n d t h e i niti al s of t h e s u bj e ct 
c o n si sti n g of 3 l ett er s (f or e x a m pl e A T A f or A n d er s T o m a s A n d er s s o n). I n c a s e of n o mi d dl e n a m e t h er e 
s h o ul d b e a h y p h e n i n t h e mi d dl e (f or e x a m pl e S- S f or S v e n S v e n s s o n). 
If t h e c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e st u d y i s wit h dr a w n b ef or e r a n d o mi z ati o n at Vi sit 2, D a y 0, t hi s 
s cr e e ni n g n u m b er will b e k e pt a n d n ot r e a s si g n e d t o a n ot h er s u bj e ct, f or a n y r e a s o n. 
R a n d o mi z ati o n pr o c e d ur e a n d bli n di n g  
V a c ci n e a n d pl a c e b o will c o m e i n i d e nti c al, c o d e d vi al s .  
T h e v i al s will b e c o d e d wit h gr o u p n u m b er a n d vi al n u m b er: gr o u p 1: 1 0 1 – 1 1 6, gr o u p 2: 2 1 7 – 2 3 2 , 
gr o u p 3: 3 3 3 – 3 4 8 a n d gr o u p 4: 4 4 9 - 4 5 4, f or t h e r e s p e cti v e gr o u p s d e s cri b e d a b o v e u n d er p oi nt VI. 2 
“G e n er al st u d y pl a n a n d d e si g n ”. 
T o e n s ur e r a n d o mi z e d all o c ati o n, t h e vi al s m u st b e u s e d b y t h e sit e i n t h ei r c o n s e c uti v e or d er 
of vi al n u m b er s wit hi n a gi v e n d o s e gr o u p . T h e vi al n u m b er gi v e n t o t h e v ol u nt e er  ( a n d t h e ti m e 
of a d mi ni str ati o n) will b e r e c or d e d b ot h i n t h e C R F a n d t h e m e di c al r e c or d ( s o ur c e d at a) .  
V a c ci n e a n d pl a c e b o ar e n ot di sti n g ui s h a bl e w h e n fr o z e n, all o wi n g f or all o c ati o n c o n c e al m e nt, a n d  ar e 
n ot di sti n g ui s h a bl e at t h e 1 0 7  d o s e l e v el w h e n t h a w e d. F or hi g h er d o s e l e v el s ( 1 0 8,  1 0 9 ), w h er e v a c ci n e 
a n d pl a c e b o m a y b e di sti n g ui s h a bl e w h e n t h a w e d,  o b s er v er -bli n di n g will b e e st a bli s h e d, b y t h e f a ct t h at 
t h e v a c ci n e will b e pr e p ar e d a n d a d mi ni st er e d b y a st u d y n ur s e n ot i n v ol v e d i n a n y ot h er tri al pr o c e d ur e s. 
T h e r a n d o mi z ati o n li st, e st a bli s hi n g t h e or d er of vi al s a n d t h e c orr e s p o n d e n c e b et w e e n vi al n u m b er a n d 
a cti v e v a c ci n e or pl a c e b o gr o u p will b e g e n er at e d c e ntr all y b y t h e st ati sti ci a n at t h e E U C LI D cli ni c al 
tri al s pl atf or m pri or t o t h e st art of t h e st u d y a n d k e pt c o nfi d e nti all y i n a s e c ur e e n vir o n m e nt. 
T h e li st wit h t h e c o d e s/i nf or m ati o n if a vi al c o nt ai n s v a c ci n e or pl a c e b o will o nl y b e a v ail a bl e at t h e 
st ati sti c s c e nt er ( E U C LI D), L u n d U ni v er sit y H o s pit al p h ar m a c y (f or e m er g e n c y u n bli n di n g), at t h e 
m a n uf a ct ur er’ s sit e ( Q Bi ol o gi c al; f or l a b elli n g t h e vi al s) a n d at t h e s p o n s or p h ar m a c o vi gil a n c e sit e . T h e 
d e ci si o n w h et h er t h e c o d e s h all b e br o k e n f or a n i n di vi d u al v ol u nt e er or all p arti ci p a nt s will b e m a d e b y 
t h e i n v e sti g at or.  
F or p ur p o s e s of i nt eri m a n al y s e s, t h e st ati sti ci a n r e s p o n si bl e f or t h e a n al y si s will m ai nt ai n t h e c o d e s i n 
stri ct c o nfi d e n c e wit h n o c o m m u ni c ati o n of a n y i n di vi d u al c o d e s u ntil fi n al d at a l o c k. 
A n i d e nti c al s eri e s of b a c k u p vi al s will b e g e n er at e d f or e a c h gr o u p. T h e s e vi al s will b e k e pt a n d st or e d 
at t h e m a n uf a ct ur er’ s sit e .  
 
 
 
 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 3 3  
 
C O N FI D E N TI A L 
VII.  
Pri or a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s a n d n o n - st u d y v a c ci n e s 
VII. 1  P RI O R M E DI C A TI O N S A N D V A C CI N A TI O N  
All pri or m e di c ati o n s a n d v a c ci n ati o n s will b e a s k e d f or a n d d o c u m e nt e d (i n s u bj e ct s’ m e di c al r e c or d) 
at vi sit 1 a n d u p d at e d at vi sit 2 a s i n di c at e d b el o w:  
T h e f oll o wi n g t h er a pi e s m u st b e e x cl u d e d pri or t o t h e ti m e of t h e v a c ci n ati o n ( Vi sit 2):  
  
R e c ei pt 
of i m m u n o gl o b uli n, 
bl o o d 
d eri v e d 
pr o d u ct s, 
s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s 
or 
ot h er 
i m m u n o s u p pr e s s a nt dr u g s wit hi n t h e pr e vi o u s 9 0 d a y s a n d r e c ei pt of c orti c o st er oi d s f or u s e i n t h e 
r e s pir at or y tr a ct ( e. g. n a s al st er oi d s, i n h al e d st er oi d s) wit hi n 3 0 d a y s pri or t o Vi sit 2.  
 
N o n- st u d y v a c ci n e s 3 0 d a y s pri or t o Vi sit 2. 
All m e di c ati o n s r e c ei v e d b y t h e s u bj e ct wit hi n 7  d a y s  pri or t o Vi sit 2 ( D a y 0) s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e 
C R F o n p a g e “ C o n c o mit a nt m e di c ati o n s ”. T h e tr a d e n a m e, r o ut e, d o s e, st art d at e, st o p d at e a n d 
i n di c ati o n will b e d o c u m e nt e d. 
VII. 2.  C O N C O MI T A N T M E DI C A TI O N S A N D N O N -S T U D Y V A C CI N E S  
A n y a d mi ni str ati o n of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s or n o n- st u d y v a c ci n e s aft er t h e Vi sit 2 ( D a y 0) will b e 
r e c or d e d i n t h e Di ar y b y t h e s u bj e ct a n d will b e r e p ort e d i n t h e C R F b y t h e i n v e sti g at or or d el e g at e 
a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g r ul e s: 
F or m e di c ati o n s , t h e tr a d e n a m e, r o ut e, d o s e, st art d at e, st o p d at e a n d i n di c ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
i n t h e C R F. 
F or n o n - st u d y v a c ci n e s, t h e tr a d e n a m e, r o ut e, i nj e cti o n si d e a n d i nj e cti o n sit e (if a p pli c a bl e) a n d d at e 
of v a c ci n ati o n s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e C R F. 
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or will d e ci d e w h et h er t h e v ol u nt e er c a n c o nti n u e i n t h e st u d y or n ot. 
VII. 3.  N O T A L L O W E D M E DI C A TI O N S &  V A C CI N E S 
N ot all o w e d m e di c ati o n s a n d v a c ci n e s d uri n g t h e fir st m o nt h aft er v a c ci n ati o n 
T h e f oll o wi n g t h er a pi e s s h o ul d b e a v oi d e d d uri n g t h e fir st m o nt h aft er v a c ci n ati o n.  
  
A nti b a ct eri al a g e nt s 
wit h a n eff e ct o n B. p ert u s si s , n ot a bl y 
m a cr oli d e s, a zitr o m y ci n, 
t etr a c y kli n e s, tri m et o pri m- s ul p h a m et h o x a z ol e, q ui n ol o n e s. 
  I m m u n o gl o b uli n, c orti c o st er oi d s f or s y st e mi c u s e or f or u s e i n t h e r e s pir at or y tr a ct ( e. g. n a s al 
st er oi d s, i n h al e d st er oi d s), ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e or i m m u n o sti m ul ati n g a g e nt s.  
  
T o pi c al n a s al t h er a pi e s. 
  
P ert u s si s v a c ci n e s. N o ot h er v a c ci n e i s k n o w n t o cr o s s-r e a ct wit h p ert u s si s v a c ci n e s. T h er ef or e 
t h e v ol u nt e er c a n c o nti n u e i n t h e st u d y if ot h er v a c ci n e s ar e gi v e n. V a c ci n e s w hi c h c a n b e 
a nti ci p at e d, t h o u g h o nl y r ar el y, ar e t et a n u s v a c ci n e i n c a s e of a w o u n d, i nfl u e n z a v a c ci n e s i n 
c a s e of a n o ut br e a k of i nfl u e n z a, v a c ci n e s i nt e n d e d f or tr a v ell er s i n c a s e t h e v ol u nt e er will 
p erf or m a vi sit i n ot h er c o u ntri e s wit h s h ort n oti c e. If a j o ur n e y i s k n o w n a n d v a c ci n e s ar e 
pl a n n e d alr e a d y at t h e s cr e e ni n g vi sit, t h e v ol u nt e er will n ot b e i n cl u d e d i n t h e st u d y. 
If it i s n e c e s s ar y t o gi v e a m e di c ati o n or a v a c ci n e, t hi s s h all f or o b vi o u s r e a s o n s b e p er mitt e d. All 
m e di c ati o n s a n d v a c ci n e s will b e d o c u m e nt e d i n t h e C R F. T h e v ol u nt e er will b e f oll o w e d a s pr e- pl a n n e d 
f or a d v er s e e v e nt s. T h e i m m u n ol o gi c al p art of t h e st u d y c a n al s o c o nti n u e, b ut t h e r e s ult s fr o m t h e 
v ol u nt e er s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y i n t h e st ati sti c al a n al y s e s. 
If t h e v ol u nt e er n e e d s a m e di c ati o n or a v a c ci n e m or e t h a n o n e m o nt h aft er i n cl u si o n i n t h e st u d y t hi s 
will b e r e gi st er e d a n d t h e pri n ci p al i n v e sti g at or will d e ci d e w h et h er t h e v ol u nt e er c a n c o nti n u e i n t h e 
st u d y or n ot.  B ut a s f ar a s p o s si bl e t h e s u bj e ct m u st b e f oll o w e d a s s c h e d ul e d.  

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 3 4  
 
C O N FI D E N TI A L 
VIII.  
Wit h dr a w al s/ st u d y t er mi n ati o n 
S u bj e ct s m a y b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y a n d/ or t h e st u d y v a c ci n ati o n s c h e d ul e f or t h e f oll o wi n g 
r e a s o n s: 
  
At t h eir o w n r e q u e st 
  
O n PI d e ci si o n 
  
T h e D S M B, PI a n d t h e s p o n s or h a v e t h e ri g ht t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e if a d v er s e 
e v e nt s w hi c h m a y b e r el at e d t o t h e st u d y v a c ci n e o c c ur. 
 
I n all c a s e s, t h e r e a s o n f or wit h dr a w al c a n if a v ail a bl e b e r e c or d e d i n t h e C R F. T h e s u bj e ct m u st b e 
f oll o w e d u p t o e st a bli s h w h et h er t h e r e a s o n w a s a n a d v er s e e v e nt, a n d, if s o, t hi s m u st b e r e p ort e d i n 
a c c or d a n c e wit h t h e pr o c e d ur e s i n S e cti o n XIII . “R e c or di n g a n d r e p orti n g of A d v er s e E v e nt s  f oll o wi n g 
i m m u ni z ati o n”. T h e a d v er s e e v e nt s h o ul d b e f oll o w e d -u p b y t h e i n v e sti g at or u ntil it s  c o m pl et e r e s ol uti o n 
or st a bili z ati o n.  
A s f ar a s p o s si bl e , a s m a n y e x a mi n ati o n s a s p o s si bl e s c h e d ul e d d uri n g f oll o w- u p a n d i n p arti c ul ar f or 
t h e fi n al st u d y d a y ( at 6 ± 1 m o nt h s) m u st b e p erf or m e d o n all s u bj e ct s w h o r e c ei v e d t h e i n v e sti g ati o n al 
pr o d u ct (i n cl u di n g wit h dr a w n s u bj e ct s) b ut di d n ot c o m pl et e t h e st u d y a c c or di n g t o pr ot o c ol. 
T h e i n v e sti g at or m u st m a k e e v er y eff ort t o c o nt a ct s u bj e ct s l o st t o f oll o w- u p. T hi s i nf or m ati o n will b e 
d o c u m e nt e d i n t h e C R F. Wit h dr a w n s u bj e ct s will n ot b e r e pl a c e d. 
 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 3 5  
 
C O N FI D E N TI A L 
I X.  
F oll o w u p of v ol u nt e er s  
Aft er s u c c e s sf ul c o m pl eti o n a n d e v al u ati o n of t h e pr e s e nt st u d y t h e v ol u nt e er s m a y b e a s k e d if t h e y 
w o ul d li k e t o p arti ci p at e i n a f oll o w u p st u d y aft er d u e a p pr o v al fr o m t h e M e di c al Pr o d u ct A g e n c y a n d 
t h e L o c al Et hi c s C o m mitt e e. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 3 6  
 
C O N FI D E N TI A L 
X.   
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct s i. e. St u d y v a c ci n e 
X. 1.  ID E N TI T Y O F S T U D Y V A C CI N E  
Li v e att e n u at e d B or d et ell a p ert u s si s  B P Z E 1 b a ct eri a or pl a c e b o. 
X. 2.  S U P P L Y O F S T U D Y V A C CI N E  
F or m ul at e d att e n u at e d B or d et ell a p ert u s si s  B P Z E 1 at 3 diff er e nt d o s e s ( C ol o n y F or mi n g U nit) ( s e e 
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct (I M P) D o s si er). 
Li q ui d f or m ul ati o n of li v e att e n u at e d B or d et ell a p ert u s si s  B P Z E 1 b a ct eri a i n p h o s p h at e b uff er e d s ali n e 
( c o nt ai ni n g s o di u m c hl ori d e a n d p ot a s si u m c hl ori d e) a n d 5 % s a c c h ar o s e at t hr e e diff er e nt c ol o n y-
f or mi n g u nit s ( s e e I M P D o s si er). 
X. 3.  D O S E S A N D T R E A T M E N T R E GI M E N S  
A d o s e e s c al ati o n pl a c e b o c o ntr oll e d st u d y will b e p erf or m e d, st arti n g wit h a l o w d o s e ( 1 0 7  cf u), f oll o w e d 
b y a m e di u m d o s e ( 1 0 8 cf u), f oll o w e d b y a hi g h d o s e ( 1 0 9 cf u) + pl a c e b o c o n si sti n g of t h e f or m ul ati o n 
b uff er ( p h o s p h at e b uff er e d s ali n e ( c o nt ai ni n g s o di u m c hl ori d e a n d p ot a s si u m c hl ori d e) a n d 5 % 
s a c c h ar o s e).  
V a c ci n e or pl a c e b o will b e gi v e n a s si n gl e a d mi ni str ati o n s b y n a s al a p pli c ati o n i n 0. 4 m L i n e a c h n o stril 
( 0. 4 m L p er n o stril c o nt ai ni n g h alf t h e d o s e 5 x 1 0 6 ; 5 x 1 07 ; 5 x 1 08  b a ct eri a t o gi v e a t ot al d o s e of 1 0 7 ; 1 08 ; 1 09 , 
r e s p e cti v el y). T h e d o s e of B P Z E 1 a cti v e i n gr e di e nt or pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d t o t h e v ol u nt e er aft er 
t h a wi n g wit hi n 2 h o ur s  aft er  l e a vi n g t h e fr e e z er. 
X. 4.  L A B E L LI N G A N D P A C K A GI N G O F S T U D Y V A C CI N E A N D P L A C E B O  
Vi al s of v a c ci n e a n d pl a c e b o ar e pr o vi d e d i n 1. 8 ml st eril e p ol y pr o p yl e n e cr y ot u b e s ( C E m ar k e d m e di c al 
d e vi c e). T h e vi al cl o s ur e s y st e m i s a p ol y pr o p yl e n e s cr e w c a p ( s e e I nf or m ati o n M a n uf a ct uri n g Dr u g 
Pr o d u ct).  
V a c ci n e a n d pl a c e b o will c o m e i n i d e nti c al vi al s . V a c ci n e a n d pl a c e b o ar e n ot di sti n g ui s h a bl e w h e n 
fr o z e n, all o wi n g f or all o c ati o n c o n c e al m e nt, a n d ar e n ot di sti n g ui s h a bl e at t h e 1 07  d o s e l e v el w h e n 
t h a w e d. F or hi g h er d o s e l e v el s ( 1 0 8 , 1 0 9 ), w h er e v a c ci n e a n d pl a c e b o m a y b e di sti n g ui s h a bl e w h e n 
t h a w e d, o b s er v er -bli n di n g will b e e st a bli s h e d, b y t h e f a ct t h at t h e v a c ci n e will b e pr e p ar e d a n d 
a d mi ni st er e d b y a st u d y n ur s e n ot i n v ol v e d i n a n y ot h er tri al pr o c e d ur e s.  
P er d o s e/ gr o u p, t h e vi al s wit h t h e v a c ci n e or pl a c e b o will b e i d e nti c all y c o d e d. O nl y t h e gr o u p/ s u bj e ct 
n u m b er o n t h e vi al s (i. e. vi al n u m b er) will b e diff er e nt.  
P er s u bj e ct, t h e vi al s ( 2 vi al s f or a d mi ni str ati o n a n d o n e s p ar e vi a) will b e p a c k e d i n a s m all pl a sti c b a g 
( o ut er p a c k a g e). 
T h e b a g s wit h t h e v a c ci n e vi al s or pl a c e b o vi al s will r e c ei v e a n i d e nti c al l a b el. O nl y t h e gr o u p/ s u bj e ct 
n u m b er o n t h e b a g (i. e. vi al n u m b er) will b e diff er e nt.  
T h e b a g s c o nt ai ni n g eit h er t h e v a c ci n e or t h e pl a c e b o will b e p a c k e d i n 2 b o x e s of 8 b a g s p er 
gr o u p/ d o s e.  
Pri m ar y l a b el s f or t h e cr y o vi al s a n d s e c o n d ar y l a b el s f or t h e pl a sti c b a g s ar e d e si g n e d. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 3 7  
 
C O N FI D E N TI A L 
Pri m ar y l a b el s f or t h e 4 diff er e nt gr o u p s i n t h e B P Z E 1 Dr u g Pr o d u ct P h a s e 1 st u d y  
Gr o u p 1: L o w d ose  
 
Gr o u p 2: Mi d dle d ose  
Trial c o de:  C 1 4 -8 0  
 
Trial c o de: C 1 4 -8 0  
B P Z E 1 5 x 1 0 6 C F U/ 
Place b o -4 0 0 µl  
 
B P Z E 1 5 x 1 0 7 C F U/ 
Place b o -4 0 0 µl  
Nasal a d mi nistrati o n  
 
Nasal a d mi nistrati o n  
Batc h: X X X X X X  
 
Batc h: X X X X X X  
Retest date : 
D D M M Y Y Y Y  
 
Retest date : 
D D M M Y Y Y Y  
St ore bel o w -6 0° C  
 
St ore bel o w -6 0° C  
F or cli nical us e o nl y  
 
F or cli nical us e o nl y  
S p o ns or I N S E R M  
 
S p o ns or: I N S E R M   
Tel: + 3 3 ( 0) 1 4 4 2 3 6 0 4 1  
 
Tel: + 3 3 ( 0) 1 4 4 2 3 6 0 4 1  
Patie nt N o:  1 X Y *  
 
Patie nt N o:  2 X Y *  
 
 
 
*: X Y v ari e s fr o m 0 1 t o 1 6 f or gr o u p 1, fr o m 1 7 t o 3 2 f or gr o u p 2, fr o m 3 3 t o 4 8 f or gr o u p 3 a n d fr o m 4 9 
t o 5 4 f or gr o u p 4. T hi s c orr e s p o n d s t o t h e vi al n u m b er. T o e n s ur e r a n d o mi z e d all o c ati o n, vi al s m u st b e 
u s e d b y t h e sit e i n t h eir c o n s e c uti v e or d er of vi al n u m b er wit hi n a gi v e n gr o u p. 
 
 
Gr o u p 3: Hi g h d os e  
 
Gr o u p 4: Hi g h d os e  
Trial c o de:   C 1 4 -8 0  
 
Trial c o de:   C 1 4 -8 0  
B P Z E 1 5 x 1 0 8 C F U/ 
Place b o -4 0 0 µl  
 
B P Z E 1 5 x 1 0 8 C F U -4 0 0 µl  
Nasal a d mi nistrati o n  
 
Nasal a d mi nistrati o n  
Batc h: X X X X X X  
 
Batc h: X X X X X X  
Retest date : 
D D M M Y Y Y Y  
 
Retest date : 
D D M M Y Y Y Y  
St ore bel o w -6 0° C  
 
St ore bel o w -6 0° C  
F or cli nical us e o nl y  
 
F or cli nical us e o nl y  
S p o ns or: I N S E R M  
 
S p o ns or: I N S E R M  
Tel: + 3 3 ( 0) 1 4 4 2 3 6 0 4 1  
 
Tel: + 3 3 ( 0) 1 4 4 2 3 6 0 4 1  
Patie nt N o:  3 X Y *  
 
Patie nt N o:  4 X Y *  

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 3 8  
 
C O N FI D E N TI A L 
L a b el f or t h e o ut er p a c k a g e f or t h e B P Z E 1 P h a s e 1 st u d y  
 
B P Z E 1 x x C F U i s 5 x 1 0 6  C F U f or gr o u p 1, 5 x 1 07  C F U f or gr o u p 2 a n d 5 x 1 08  C F U f or gr o u p 3 a n d 4 . 
Gr o u p/ P ati e nt N° i s 1 0 1 t o 1 1 6 f or gr o u p 1, 2 1 7 t o 2 3 2 f or gr o u p 2, 3 3 3 t o 3 4 8 f or gr o u p 3 a n d 4 4 9 t o 
4 5 4 f or gr o u p 4. T hi s c orr e s p o n d s t o t h e vi al n u m b er. T o e n s ur e r a n d o mi z e d all o c ati o n; vi al s m u st b e 
u s e d b y t h e sit e i n t h eir c o n s e c uti v e or d er of vi al n u m b er wit hi n a gi v e n gr o u p. 
X. 5.  S HI P M E N T O F S T U D Y V A C CI N E A N D P L A C E B O  
T h e 2 b o x e s c o nt ai ni n g t h e v a c ci n e a n d pl a c e b o vi al s will b e s hi p p e d o n dr y i c e i n b o x e s wit h 
t e m p er at ur e c h art s dir e ctl y t o t h e cli ni c al tri al sit e. T h e r e a s o n f or n ot s hi p pi n g t h e st u d y v a c ci n e t o t h e 
l o c al p h ar m a c y i s t o mi ni mi z e t h e ri s k of br e a ki n g t h e c ol d c h ai n ( s e e b el o w). At t h e cli ni c al c e nter  t h e 
v a c ci n e  will b e st or e d i n a  fr e e z er b el o w -6 0° C.  
T h e b o x e s will b e s hi p p e d b y a c ertifi e d d o or- t o- d o or s er vi c e c o m p a n y.  
  
At t h e m o m e nt of r e c ei pt, c h e c k t h e t e m p er at ur e c h art s a n d t h e pr e s e n c e of dr y i c e. N o 
t e m p er at ur e r e c or di n g s h o ul d b e a b o v e -6 0° C  
  
C ar e m u st b e t a k e n t o mi ni mi z e t h e e x p o s ur e t o r o o m t e m p er at ur e ( R T) r e m o v e t h e m at eri al 
o ut of t h e dr y i c e b o x i n fr o nt of t h e fr e e z er wit h s et p oi nt b el o w - 6 0 ° C   
X. 6.  S T O R A G E O F S T U D Y V A C CI N E A N D P L A C E B O  
Fr o z e n st or a g e, b el o w - 6 0° C at t h e cli ni c al tri al sit e.  
It i s criti c al t h at t h e v a c ci n e i s k e pt fr o z e n at - 6 0° C u ntil t h e t h a wi n g j u st pri or t o v a c ci n ati o n t o m ai nt ai n 
t h e vi a bilit y of t h e p ert u s si s B P Z E 1 b a ct eri a. T h e st or a g e of t h e B P Z E 1 at R T  s h o ul d n ot b e l o n g er t h a n 
2 h o ur s. It i s r e c o m m e n d e d t h at t h e t h a w e d B P Z E 1 s ol uti o n i s a d mi ni st er e d wit hi n o n e h o ur aft er l e a vi n g 
t h e fr e e z er. O n c e t h e pr o d u ct h a s b e e n t h a w e d, it s h o ul d b e u s e d. It i s n ot all o w e d t o fr e e z e t h e pr o d u ct 
aft er it w a s t h a w e d a n d t o u s e it aft er w ar d s.  
T h e v a c ci n e will b e k e pt i n a l o c k e d fr e e z er wit h al ar m a n d c o nti n u o u s t e m p er at ur e m o nit ori n g 
(t e m p er at ur e c h art s).  
 
R e m e m b er t h at s a m pl e s w hi c h w er e t h a w e d s h o ul d n e v er b e r efr o z e n.  
I N S E R M —  I S P- 7 5 0 1 3 Paris —  F R A N C E  
Tele p h o ne: + 3 3 1 4 4 2 3 6 0 4 1  
Cli nical trial: C 1 4 -8 0   B P Z E 1 P hase I b   
E u dra C T N u m ber: 2 0 1 5 -0 0 1 2 8 7 -2 0  
Nasal dr o ps  
A d mi nistrati o n: nasal o nl y  
Pr o d uce d b y: Q Bi ol o gic als - Bel gi u m  
 
I n v esti gat or: Kar oli ns ka U ni versit y H os pital- Na bil Al -Ta wil  
 
B P Z E 1 x x C F U -4 0 0 L Batc h n°: x x x x x x  
 
Retest date  x x/ x x/ x x x x  
St or a ge bel o w - 6 0° C  
Ge neti c all y M o difie d Or g a nis m  
 
Use u n der me di cal s ur veilla nce  
 
F or cli nic al tri al use o nl y  
 
Gr o u p/ S u bject N°: X X Y  
 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 3 9  
 
C O N FI D E N TI A L 
X. 7.  H A N D LI N G A N D A D MI NI S T R A TI O N O F S T U D Y V A C CI N E A N D P L A C E B O T O P A R TI CI P A N T S  
It i s criti c al t h at t h e v a c ci n e i s k e pt fr o z e n b el o w - 6 0° C u ntil t h e t h a wi n g j u st pri or t o v a c ci n ati o n t o 
m ai nt ai n t h e vi a bilit y of t h e B. p ert u s si s B P Z E 1 b a ct eri a. I niti al st a bilit y st u di e s h a v e s h o w n t h at t h e 
B P Z E 1 Dr u g Pr o d u ct i s v er y s e n siti v e t o fr e e z e -t h a w c y cl e s a n d t h er ef or e t h e f oll o wi n g a cti o n s m u st b e 
t a k e n t o eli mi n at e t h e ri s k of t o o bt ai n d eli v er y of a u nif or m d o s e of B P Z E 1 c ol o n y f or mi n g u nit s: 
  
T a k e t h e 3 cr y o vi al s o ut of t h e pl a sti c b a g s i m m e di at el y aft er r e m o v al o ut of t h e fr e e z er 
  
P ut t h e cr y o vi al s i m m e di at el y i n a “ cr y o vi al r a c k”, m a k e s ur e t h at t h e cr y o vi al i s i n v erti c al 
p o siti o n 
  
C h e c k t h at t h e cr y o vi al s ar e n ot d a m a g e d. 
  
L e a v e cr y o vi al s f or a b o ut 1 5  mi n at R T b ef or e a d mi ni str ati o n 
 
D o n ot i n v ert or s h a k e t h e cr y o vi al s b ef or e u s e  
  
Att e nti o n: 1 cr y o vi al w a s a d d e d a s a s p ar e vi al. D o n ot u s e t hi s s p ar e vi al wit h o ut a p pr o v al of 
t h e i n v e sti g at or or d el e g at e. 
  
E xtr a ct sl o wl y t h e t ot al v ol u m e of o n e ( 1) cr y o vi al b y pl a ci n g a 1 m L- t u b er c uli n e s yri n g e o n 
t h e b ott o m of t h e cr y o vi al.  
  
E x p el t h e li q ui d fr o m t h e s yri n g e b a c k i nt o t h e vi al sl o wl y t o mi x t h e li q ui d ( o nl y o n c e!) 
 
N B! D o n ot r e m o v e t h e air pr e s e nt i n t h e s yri n g e 
  
T h e v ol u nt e er s h o ul d l a y d o w n d uri n g a n d 5 - 7 mi n ut e s aft er a d mi ni str ati o n. 
  
A d mi ni st er t o o n e n o stril t h e w h ol e c o nt e nt of t h e s yri n g e b y sl o wl y p u s hi n g t h e fl ui d a n d t h e 
air c u s hi o n o ut of t h e t u b er c uli n e s yri n g e.  
  
T a k e a n e w 1- m L t u b er c uli n e s yri n g e a n d r e p e at t h e e xtr a cti o n a n d a d mi ni str ati o n pr o c e d ur e 
f or t h e s e c o n d cr y o vi al  
  
A d mi ni st er t h e w h ol e c o nt e nt of t h e s yri n g e t o t h e ot h er n o stril. 
T h a w e d s a m pl e s, w hi c h w er e n ot a d mi ni st er e d ( d eli v er e d) wit hi n t h e m a xi m u m ti m e of e x p o s ur e t o R T 
( m a x. 2 h o ur s), m a y “ N O T” b e u s e d a n d m a y “ N O T” b e r efr o z e n b el o w - 6 0° C. T h e s e cr y o vi al s m u st b e 
d e str o y e d a c c or di n g t o t h e a p pli c a bl e pr o c e d ur e.  
X. 8.  A C C O U N T A BI LI T Y O F S T U D Y V A C CI N E A N D P L A C E B O  
T h e i n v e sti g at or or d el e g at e i s r e s p o n si bl e f or t h e m a n a g e m e nt of st u d y v a c ci n e a v ail a bl e at t h e 
i n v e sti g ati o n al sit e a n d will h a v e t o 
m ai nt ai n a c c o u nt a bilit y r e c or d s of t h e st u d y v a c ci n e. T h e 
a c c o u nt a bilit y will i n cl u d e q u a ntit y of st u d y v a c ci n e d eli v er e d t o t h e sit e, st u d y v a c ci n e i n v e nt or y at t h e 
sit e ( st o c k), st u d y v a c ci n e a d mi ni st er e d t o s u bj e ct s, st u d y v a c ci n e w a st e d/l o st a n d u n u s e d pr o d u ct 
d e str o y e d ( s e e X. 9. b el o w). 
T h e " I M P A c c o u nt a bilit y F or m"  m u st b e c o m pl et e d. T h e m o nit ori n g st aff will v erif y t h e i n v e sti g ati o n al 
sit e’ s pr o d u ct a c c o u nt a bilit y r e c or d s a g ai n st t h e r e c or d of a d mi ni st er e d st u d y v a c ci n e i n t h e C R F. 
X. 9.  D E S T R U C TI O N O F S T U D Y V A C CI N E A N D P L A C E B O  
All vi al s ( e m pt y, u n u s e d, u n u s a bl e) m u st b e k e pt at t h e i n v e sti g at or sit e u ntil t h e r e c o n cili ati o n h a s b e e n 
p erf or m e d b y t h e cli ni c al M o nit or.  

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 4 0  
 
C O N FI D E N TI A L 
Aft er a ut h ori z ati o n b y t h e s p o n s or t h e e m pt y vi al s will b e d e str o y e d at t h e i n v e sti g ati o n al sit e.  
U n u s a bl e st u d y v a c ci n e, i. e. e x pir e d v a c ci n e a n d v a c ci n e h a vi n g e x p eri e n c e d a c ol d c h ai n br e a k m u st 
n ot  b e a d mi ni st er e d.   
F oll o wi n g v erifi c ati o n of v a c ci n e a c c o u nt a bilit y, all u n u s e d st u d y v a c ci n e will b e d e str o y e d at t h e cli ni c al 
tri al sit e. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 4 1  
 
C O N FI D E N TI A L 
XI.  
C oll e cti o n of st u d y v ari a bl e s 
XI. 1.  R E C O R DI N G O F D A T A  
A ll r e s ult s of p h y si c al e x a mi n ati o n s, m e di c al hi st or y, vit al si g n s a n d h e m at ol o g y  will b e c o m pl et e d o n 
e v er y vi sit i n a n el e ctr o ni c C R F.  
XI. 2.  S C R E E NI N G A N D D E M O G R A P HI C P R O C E D U R E S  
At t h e s cr e e ni n g vi sit, t h e s u bj e ct will b e i nf or m e d of t h e st u d y o bj e cti v e s, o bli g ati o n s, b e n efit s a n d ri s k s 
a n d will b e gi v e n ti m e t o a s k q u e sti o n s. T h e s u bj e ct m u st si g n a n i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt b ef or e 
a n y st u d y-r el at e d a cti viti e s t a k e pl a c e. T h e s u bj e ct will b e all o c at e d a s cr e e ni n g n u m b er. T h e s u bj e ct s' 
eli gi bilit y f or t h e st u d y will b e e x a mi n e d wit h r e g ar d t o t h e i n cl u si o n/ e x cl u si o n crit eri a a n d will i n cl u d e 
m e di c al hi st or y, a f ull p h y si c al e x a mi n ati o n, a s s e s s m e nt of vit al si g n s a n d E C G, cli ni c al l a b or at or y 
e v al u ati o n, s cr e e ni n g f or h e p atiti s B a n d C a n d HI V, dr u g s cr e e ni n g, m e a s ur e m e nt of P T  a n d P R N I g G 
a nti b o d y l e v el s a n d h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( h C G) (f e m al e s o nl y) . C oll e cti o n of d e m o gr a p hi c 
i nf or m ati o n will al s o b e d o n e at t h e s cr e e ni n g vi sit. 
XI.  3.  S A F E T Y  
 
R e c or di n g of A E FI . All a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g fi n di n g s at p h y si c al e x a mi n ati o n a n d vit al 
si g n s, will b e c oll e ct e d, d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d b y t h e pri n ci p al i n v e sti g at or/ d el e g at e s a s 
d e s cri b e d i n XIII. 2 R e c or di n g of s af et y p ar a m et er s.  
  
R e p orti n g of A E FI. T h e pri n ci p al i n v e sti g at or or d el e g at e will r e p ort all a d v er s e e v e nt s i n t h e 
e C R F. 
XI. 4.  L A B O R A T O R Y S A F E T Y A S S E S S M E N T  
All l a b or at or y a b n or m aliti e s w hi c h o c c ur d uri n g t h e st u d y will b e e v al u at e d b y t h e pri n ci p al i n v e sti g at or 
or d el e g at e a n d t h o s e d e e m e d cli ni c all y si g nifi c a nt will b e r e p ort e d i n t h e e C R F. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 4 2  
 
C O N FI D E N TI A L 
XII.  
C oll e cti o n, tr a n s p ort a n d st or a g e of bi ol o gi c al s a m pl e s 
XII. 1.  R E S P O N SI B L E L A B O R A T O RI E S  
XII. 2.  L A B E L LI N G O F S A M P L E S  
T h e L a b or at or y A n al yti c al Pl a n will c o nt ai n d et ail e d i nf or m ati o n a b o ut t h e l a b elli n g of t h e s a m pl e s. All 
s a m pl e s will h a v e i nf or m ati o n a b o ut t h e st u d y ( B P Z E 1 P h a s e 1 b), s p o n s or n a m e (I N S E R M), t h e u ni q u e 
s cr e e ni n g n u m b er ( U S N) or vi al n u m b er , i niti al s of t h e s u bj e ct a n d d at e of c oll e cti o n.  
XII. 3.  B L O O D S A M P L E S  
Bl o o d C oll e cti o n 
Aft er t h e s u bj e ct’ s eli gi bilit y h a s b e e n v erifi e d a n d aft er t h e I C F h a s b e e n si g n e d b y t h e s u bj e ct a n d b y 
t h e i n v e sti g at or all s u bj e ct s will h a v e bl o o d s a m pl e s c oll e ct e d a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g s c h e d ul e f or 
  
Bl o o d c ell c o u nt s i. e. h e m at ol o g y ( h a e m o gl o bi n, t ot al a n d diff er e nti al 
W B C (i. e. gr a n ul o c yt e s: 
n e utr o p hil s, e o si n o p hil s , a n d  b a s o p hil s , n o n - gr a n ul o c yt e s: l y m p h o c yt e s a n d  m o n o c yt e s) pl at el et s 
(t hr o m b o c yt e s) a n d R B C.  
  
Bl o o d c h e mi str y 
  
Pr e g n a n c y t e sti n g (f e m al e s o nl y) 
  
HI V a n d h e p atiti s s cr e e ni n g 
  
P ert u s si s s p e cifi c h u m or al a n d c ell ul ar  i m m u nit y 
 
 
  
R e s p o n si bl e l a b or at or y  
Ti m e f or d eli v er y 
of s a m pl e s  
S af et y a n d ot h er L a b s:  
  
  
H e m at ol o g y, h a e m o gl o bi n, W B C wit h t ot al a n d diff er e nti al 
c ell c o u nt, (i. e. gr a n ul o c yt e s : n e utr o p hil s, e o si n o p hil s , a n d  
b a s o p hil s , n o n -gr a n ul o c yt e s: l y m p h o c yt e s  a n d  m o n o c yt e s)  
pl at el et s (t hr o m b o c yt e s) a n d R B C.  
L a b m e di ci n e K ar oli n s k a U ni v er sit y h o s pit al  
 
Bl o o d c h e mi str y i n cl u d e. pr e g n a n c y t e sti n g  
L a b m e di ci n e K ar oli n s k a U ni v er sit y h o s pit al  
 
S cr e e ni n g HI V, h e p atiti s B a n d C  
L a b m e di ci n e K ar oli n s k a U ni v er sit y h o s pit al  
 
Uri n e  
L a b m e di ci n e K ar oli n s k a U ni v er sit y h o s pit al  
 
Uri n e dr u g a n d pr e g n a n c y a n al y si s di p sti c k  
K ar oli n s k a Tri al Alli a n c e  
 
S er u m P T a n d P R N I g G a nti b o di e s  
P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  
< 2 4 h R T  
N a s o p h ar y n g e al a s pir at e  f or B P Z E 1  c ult ur e  
P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  
< 4 h R T  
I m m u n o g e ni cit y L a b s a n d S a m pl e Ar c hi v e: 
  
  
Bi n di n g p ert u s si s s er u m a n d n a s o p h ar y n g e al a nti b o di e s  
P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  
< 6 h R T  
C yt o ki n e d et er mi n ati o n aft er l y m p h o c yt e pr olif er ati o n  
P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  
< 6  h R T  
C yt o ki n e d et er mi n ati o n i n n a s o p h ar y n g e al a s pir at e  
P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  
< 4  h R T  
Cr y o -pr e s er v e d c ell s, o pti o n al a s s a y s *  
P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  
< 6  h R T  
* A vi al of t h e s a m pl e will b e s hi p p e d i n b at c h t o Pr of. C a mill e L o c ht, I n s er m, Lill e, Fr a n c e fr o m t h e P u bli c H e alt h A g e n c y f or a n al y si s 
of c ell ul ar i m m u n e r e s p o n s e s 
R T = r o o m t e m p er at ur e  

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 4 3  
 
C O N FI D E N TI A L 
 
Bl o o d s a m pl e s 
St u d y Vi sit  
1  
2  
3  
4  
5  
6  
7  
8  
9  
  
1 -6  
w e e k s  
pri or t o 
vi sit 2  
D a y 
0  
D a y 
4 ± 1  
D a y 
7 ± 1  
D a y 
1 1 ± 1   
D a y 
1 4 ± 1  
D a y 
2 1 ± 1  
D a y 
2 8  
-1 ; + 7 
M o nt h  
6 ± 1   
S af et y l a b s : 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
H e m at ol o g y a  
4 ml  
4 ml  
 
4 ml  
 
4 ml  
 
4 ml  
4 ml  
Bl o o d c h e mi str y b  
1 1 ml  
 
 
 
 
 
 
 
 
S cr e e ni n g f or HI V, h e p atiti s B a n d C ( n o 
a nti c o a g ul a nt)  
3. 5 ml  
  
 
  
 
  
  
 
  
S er u m P T a n d P R N  I g G a nti b o di e s ( n o 
a nti c o a g ul a nt)  
4. 5 ml  
  
 
  
 
  
  
 
  
I m m u n o g e ni cit y L a b s a n d S a m pl e Ar c hi v e: 
  
  
  
  
  
  
  
  
  
Bi n di n g p ert u s si s I g G/I g A  a nti b o di e s ( n o 
a nti c o a g ul a nt)  
L y m p h o pr olif er ati v e r e s p o n s e  
  
9 ml  
 
x  
 
 
x c  
4. 5 ml  
  
9 ml  
 
x  
4. 5  
ml  
9 ml  
 
x  
9 ml  
 
x  
Cr y o -pr e s er v e d c ell s, o pti o n al a s s a y s ( N a -h e p ari n)  
  
x  
  
  
  
x  
 
x  
x  
V ol u m e f or c ell ul ar i m m u n o g e ni cit y ( N a -h e p ari n) ( ml) 
  
1 2 x 8 
ml  
2 x 8 
ml   
  
  
1 2 x 8 
ml  
 
1 2 x 8 
ml  
1 2 x 8 
ml  
T O T A L B L O O D V O L U M E A P P R O XI M A T E L Y 
( M L)  
2 3  
1 0 9  
1 6 c  
8. 5  
  
1 0 9  
4. 5  
1 0 9  
1 0 9  
( a) H e m at ol o g y ( h a e m o gl o bi n, t ot al a n d diff er e nti al W B C (i. e . gr a n ul o c yt e s : n e utr o p hil s, e o si n o p hil s , a n d b a s o p hil s , 
n o n - gr a n ul o c yt e s: l y m p h o c yt e s a n d m o n o c yt e s)  pl at el et s (t hr o m b o c yt e s) a n d R B C.  
( b) Bl o o d c h e mi str y ( p ot a s si u m, c al ci u m, s o di u m, cr e ati ni n, al b u mi n, s er u m bilir u bi n, al k ali n e p h o s p h at a s e s 
al a ni n a mi n otr a n sf er a s e ( A L A T), a s p art at a mi n otr a n sf er a s e ( A S A T), gl ut a m yltr a n sf er a s e ( G T), hi g h s e n siti v e C-
r e a cti v e pr ot ei n, bl o o d gl u c o s e, t h yr oi d sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H), h u m a n c h ori o ni c g o n a d otr o pi n ( h C G) (f e m al e s 
o nl y ). 
( c) Bl o o d will o nl y b e c oll e ct e d fr o m t h e hi g h d o s e gr o u p 3 s u bj e ct s ( n = 1 6). 
 
T h e bl o o d s a m pl e s h o ul d b e dr a w n u si n g a s e pti c t e c h ni q u e s ( s e e d et ail e d pr o c e d ur e i n t h e 
i n v e sti g at or’ s fil e). Bl o o d m u st b e c oll e ct e d i n t u b e s wit h or wit h o ut a nti c o a g ul a nt a s i n di c at e d.  
Bl o o d s a m pl e s tr a n s p ort 
T h e bl o o d s a m pl e s f or s af et y a n al y si s s h o ul d b e tr a n s p ort e d t o t h e d e p art m e nt of L a b M e di ci n e at t h e 
K ar oli n s k a U ni v er sit y H o s pit al, S ol n a.  
T h e bl o o d s a m pl e s f or i m m u n ol o g y a n al y si s s h o ul d b e tr a n sf err e d t o t h e l a b or at or y at t h e P u bli c H e alt h 
A g e n c y of S w e d e n wit hi n 6 h o ur s. At t h e P u bli c H e alt h A g e n c y t h e s a m pl e s ar e h a n dl e d a c c or di n g t o 
t h e L a b or at or y a n al yti c al pl a n. Bl o o d s a m pl e s f or s cr e e ni n g of s er u m P T a n d P R N I g G a nti b o di e s s h o ul d 
b e tr a n sf err e d t o t h e P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n wit hi n 2 4 h o ur s. 
S a m pl e s f or a n al y si s of c ell ul ar i m m u n e r e s p o n s e s will b e s hi p p e d fr o m t h e P u bli c H e alt h A g e n c y t o 
Pr of. C a mill e L o c ht, I n s er m, Lill e, Fr a n c e aft er c o m pl eti o n of t h e s a m pl e c oll e cti o n i n a c c or d a n c e wit h 
L a b or at or y a n al yti c al pl a n. 
S er u m s a m pl e s m a n a g e m e nt a n d st or a g e 
T h e s a m pl e s wit h o ut a nti c o a g ul a nt s h o ul d b e l eft at R T  f or 1- 2 h o ur s f or cl otti n g b ef or e c e ntrif u g ati o n. 
Aft er ali q u oti n g, s er u m s a m pl e s s h o ul d b e k e pt fr o z e n at - 1 8º C or l o w er i n t w o diff er e nt fr e e z er s. T h e 
t e m p er at ur e of t h e fr e e z er s will b e m o nit or e d w e e kl y a n d r e c or d e d d uri n g t h e e ntir e st u d y p eri o d.  
P eri p h er al bl o o d m o n o n u cl e ar c ell s m a n a g e m e nt a n d st or a g e 
T h e s a m pl e s wit h s o di u m h e p ari n a s a nti c o a g ul a nt s h o ul d b e h a n dl e d at t h e P u bli c H e alt h A g e n c y wit hi n 
6 h o ur s aft er c oll e cti o n. Aft er p urifi c ati o n of P B M C a c c or di n g t o t h e L a b or at or y a n al yti c al pl a n t h e y will 
b e ali q u ot e d a n d st or e d fr o z e n i n t w o diff er e nt li q ui d nitr o g e n c o nt ai n er s. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 4 4  
 
C O N FI D E N TI A L 
XII. 4.  N A S O P H A R Y N G E A L S A M P L E S  
N a s o p h ar y n g e al a s pir at e c oll e cti o n 
Aft er t h e s u bj e ct’ s eli gi bilit y h a s b e e n v erifi e d a n d aft er t h e I C F h a s b e e n si g n e d b y t h e s u bj e ct a n d b y 
t h e i n v e sti g at or all s u bj e ct s will h a v e n a s o p h ar y n g e al a s pir at e s c oll e ct e d a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g 
s c h e d ul e f or d et er mi n ati o n of 
  
C ol o ni z ati o n of B. p ert u s si s  str ai n B P Z E 1 i n t h e n a s o p h ar y n g e al m u c o s a 
  
A n al y si s of p ert u s si s s p e cifi c I g G/I g A a nti b o di e s 
  
C yt o ki n e s 
N a s o p h ar y n x s a m pl e s  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
St u d y Vi sit  
1  
2  
3  
4  
5  
6  
7  
8  
8 ' 
9  
  
1 -6  
w e e k s 
pri or t o 
vi sit 2  
D a y 0  
D a y 
4 ± 1  
D a y 
7 ± 1  
D a y 
1 1 ± 1   
D a y 
1 4 ± 1  
D a y 
2 1 ± 1  
D a y 
2 8  
-1 ; + 7  
D a y 
4 5 -5; 
+ 1 0   
6 ± 1 m o nt h s  
S af et y a n d Ot h er L a b s:  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
N a s o p h ar y n g e al a s pir at e  f or B P Z E 1  
 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x a  
x a  
 
I m m u n o g e ni cit y L a b s a n d S a m pl e 
Ar c hi v e:  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bi n di n g p ert u s si s I g G/I g A 
n a s o p h ar y n g e al a nti b o di e s  
 
 
 
x  
 
x  
x  
x  
 
x  
N a s o p h ar y n g e al c yt o ki n e s  
 
 
x  
x  
x  
x  
x  
x  
 
x  
 
( a) If p o siti v e n a s o p h ar y n g e al B P Z E 1 c ult ur e aft er 2 8 d a y s ( ± 1) a n e w n a s o p h ar y n g e al s a m pl e s h o ul d b e c oll e ct e d 
2- 3 w e e k s l at er f or c ult ur e. 
 
T h e n a s o p h ar y n g e al a s pir at e will b e c oll e ct e d fr o m t h e p o st eri or p h ar y n x al o n g t h e fl o or of t h e 
n a s o p h ar y n x u si n g a s yri n g e a s pir ati o n kit . F urt h er d et ail s will b e d e s cri b e d i n t h e L a b or at or y a n al yti c al 
pl a n.  
N a s o p h ar y n g e al s a m pl e s tr a n s p ort, m a n a g e m e nt a n d st or a g e 
D et ail e d i nf or m ati o n will b e a v ail a bl e i n t h e L a b or at or y a n al yti c al pl a n. 
T h e ti p of t h e n a s al c at h et er will i m m e di at el y ( wit hi n 1 h o ur) b e tr a n sf err e d t o e nri c h m e nt m e di u m at t h e 
cli ni c al tri al sit e . T h e e nri c h m e nt t u b e a n d t h e n a s o p h ar y n g e al a s pir at e will t h er e aft er b e tr a n s p ort e d t o 
t h e P u bli c H e alt h A g e n c y t o b e s e e d e d o n B o r d et-G e n g o u bl o o d a g ar pl at e s.  
T h e r e m ai ni n g a s pir at e will b e ali q u ot e d i nt o at l e a st 2 vi al s. F or l o n g t er m st or a g e ( aft er t h e st u d y 
a n al y si s ar e c o m pl et e d) t h e n a s o p h ar y n g e al a s pir at e ali q u ot s will b e k e pt at - 5 0º C or l o w er. 
XII. 5.  U RI N E S A M P L E S  
Uri n e c oll e cti o n 
Aft er t h e s u bj e ct’ s eli gi bilit y h a s b e e n v erifi e d a n d aft er t h e I C F h a s b e e n si g n e d b y t h e s u bj e ct a n d b y 
t h e i n v e sti g at or all s u bj e ct s will h a v e uri n e c oll e ct e d f or s af et y a n al y si s of p H, er yt hr o c yt e s, l e u c o c yt e s, 
pr ot ei n, gl u c o s e, k et o n e s a n d b a ct eri a ( nitrit e) a n d t h e dr u g s c o c ai n e, a m p h et a mi n e, c a n n a bi s, 
m or p hi n e, b e n z o di a z e pi n e s, a n d m et h yl e n e di o x y m et h a m p h et a mi n e. 
S a m pl e s f or pr e g n a n c y t e sti n g will b e c oll e ct e d fr o m f e m al e s b ef or e v a c ci n ati o n ( d a y 0) a n d o n d a y 2 8 
(- 1; + 7) aft er v a c ci n ati o n. 
 
 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 4 5  
 
C O N FI D E N TI A L 
Uri n e s a m pl e s a n d tr a n s p ort  
T h e uri n e s a m pl e s f or s af et y a n al y si s s h o ul d b e tr a n s p ort e d t o t h e d e p art m e nt of L a b M e di ci n e at t h e 
K ar oli n s k a U ni v er sit y H o s pit al, S ol n a.  
Dr u g a n al y si s a n d pr e g n a n c y t e st will b e p erf or m e d wit h di p sti c k t e st at K ar oli n s k a Tri al Alli a n c e.  
T h e s a m pl e s will n ot b e st or e d aft er c o m pl et e d a n al y si s.  
XII. 6.  W
I T H D R A W A L O F I N F O R M E D C O N S E N T F O R D O N A T E D BI O L O GI C A L S A M P L E S 
All v ol u nt e er s h a v e t h e ri g ht t o wit h dr a w t h eir c o n s e nt f or st or a g e of bi ol o gi c al s a m pl e s at a n y ti m e of 
t h e st u d y wit h o ut gi vi n g a n y r e a s o n. A s a c o n s e q u e n c e t h e s a m pl e w o ul d b e d e str o y e d if a s k e d b y t h e 
s u bj e ct. 
XII. 7.  B I O B A N K S T O R A G E O F BI O L O GI C A L S A M P L E S 
Aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y all bi ol o gi c al s a m pl e s (i. e. fr o m bl o o d, a n d n a s o p h ar y n x s a m pl e s) will b e 
st or e d i n t h e bi o b a n k at t h e P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n  a c c or di n g t o S w e di s h l a w wit h p o s si bilit y 
f or f ut ur e a n al y si s. If s u c h a n al y si s will b e pl a nn e d o ut si d e t h e s c o p e of t hi s st u d y or t h e n e xt st u d y t h e 
pr oj e ct s h o ul d b e a p pr o v e d b y t h e L o c al Et hi c s C o m mitt e e w h o i s t h e o n e t o d e ci d e if t h e v ol u nt e er s 
s h o ul d gi v e t h eir c o n s e nt. T h e s a m pl e s ar e c o d e d a n d i d e ntifi c ati o n of t h e d o n or of t h e s a m pl e s wi ll b e 
a v ail a bl e i n a l o c k e d s af e. R e s p o n si bl e f or t h e s a m pl e s at t h e P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n i s t h e 
Dir e ct or G e n er al.  

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 4 6  
 
C O N FI D E N TI A L 
XIII.  
R e c or di n g a n d r e p orti n g of A d v er s e E v e nt s F oll o wi n g I m m u ni z ati o n 
XIII. 1.  D E FI NI TI O N S  
A d v er s e E v e nt F oll o wi n g I m m u ni z ati o n  
I n t hi s st u d y A E FI ar e d efi n e d a c c or di n g t o t h e c urr e nt d efi niti o n g e n er all y u s e d i n v a c ci n e 
p h ar m a c o vi gil a n c e ( R e p ort of CI O M S/ W H O W or ki n g Gr o u p o n v a c ci n e p h ar m a c o vi gil a n c e 2 0 1 2) a s: 
“a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e w hi c h f oll o w s i m m u ni z ati o n a n d w hi c h d o e s n ot n e c e s s aril y h a v e a 
c a u s al r el ati o n s hi p wit h t h e u s a g e of t h e v a c ci n e. T h e a d v er s e e v e nt m a y b e a n y u nf a v o ur a bl e or 
u ni nt e n d e d si g n, a b n or m al l a b or at or y fi n di n g, s y m pt o m or di s e a s e .” 
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
A n A E FI i s c o n si d er e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt ( S A E) or a s eri o u s a d v er s e r e a cti o n ( S A R)  
• r e s ult s i n d e at h;  
• i s lif e-t hr e at e ni n g ( m e a n s t h at t h e s u bj e ct w a s at i m m e di at e ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt; it 
d o e s n ot r ef er t o a n e v e nt w hi c h h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e c a u s e d d e at h if it w er e m or e s e v er e);  
• r e q uir e s h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n;  
• r e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y or i n c a p a cit y;  
• i s a c o n g e nit al a n o m al y or birt h d ef e ct;  
• i s a n "i m p ort a nt m e di c al e v e nt" ( m e di c al e v e nt s, b a s e d u p o n a p pr o pri at e m e di c al j u d g m e nt, w hi c h 
m a y j e o p ar di z e t h e s u bj e ct or m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e a b o v e 
c h ar a ct eri sti c s/ c o n s e q u e n c e s);  
 
E x a m pl e s: all er gi c br o n c h o s p a s m r e q uiri n g i nt e n si v e tr e at m e nt at a n e m er g e n c y r o o m or at h o m e, bl o o d 
d y s cr a si a s, c o n v ul si o n s t h at d o n ot r e s ult i n i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n, s u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n 
i nf e cti o u s a g e nt vi a a m e di ci n al pr o d u ct …  
 
I s a s p e ci al i nt er e st A d v er s e E v e nt: 
- cli ni c al p ert u s si s i n a c ol o ni z e d i n di vi d u al if wil d t y p e B. p ert u s si s  i s n ot d et e ct e d b y c ult ur e or 
P C R. 
 
E X C E P TI O N S: S A E n ot r e q uiri n g i m m e di at e r e p orti n g t o t h e s p o n s or  
• M e di c al or s ur gi c al pr o c e d ur e s ( e. g.: s ur g er y, e n d o s c o p y, t o ot h e xtr a cti o n, tr a n sf u si o n); o nl y t h e 
c o n diti o n t h at l e a d s t o t h e pr o c e d ur e s h o ul d b e n otifi e d if t h e c o n diti o n i s r ef erri n g t o a s eri o u s n e s s 
crit eri a d e s cri b e d a b o v e.  
• Pr e- e xi sti n g di s e a s e s or pr e s e nt c o n diti o n s or d et e ct e d pri or t o st art of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n t h at 
d o n ot w or s e n.  
• Sit u ati o n s w h er e a n u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e h a s n ot o c c urr e d ( e. g.: h o s pit ali z ati o n f or el e cti v e 
s ur g er y if k n o w n pri or t o st art st u d y, s o ci al a n d/ or c o n v e ni e n c e a d mi s si o n s, pr e- s p e cifi e d st u d y 
h o s pit ali z ati o n s f or o b s er v ati o n).  
• O ut p ati e nt c ar e; t h e v ol u nt e er h a s b e e n f or m all y a d mitt e d t o a h o s pit al f or m e di c al r e a s o n s wit h n o 
s eri o u s n e s s crit eri a ( d e s cri b e d a b o v e) a n d d o e s n ot r e q uir e o v er ni g ht h o s pit ali z ati o n.  
A d v er s e R e a cti o n 
A R ar e all u nt o w ar d a n d u ni nt e n d e d r e s p o n s e s t o a n I M P r el at e d t o a n y d o s e a d mi ni st er e d. All a d v er s e 
e v e nt s j u d g e d b y eit h er t h e r e p orti n g i n v e sti g at or or t h e s p o n s or a s h a vi n g a r e a s o n a bl e c a u s al 
r el ati o n s hi p t o a m e di ci n al pr o d u ct q u alif y a s A R. T hi s d efi niti o n c o v er s al s o m e di c ati o n err or s a n d u s e s 
o ut si d e w h at i s f or e s e e n i n t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g mi s u s e a n d a b u s e of t h e pr o d u ct. T h e e x pr e s si o n 
r e a s o n a bl e c a u s al r el ati o n s hi p m e a n s t o c o n v e y i n g e n er al t h at t h er e i s e vi d e n c e or ar g u m e nt t o s u g g e st 
a c a u s al r el ati o n s hi p. 
A n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d a n A R if t h e i n v e sti g at or or s p o n s or i n di c at e s t h at t h e a d v er s e e v e nt i s 
p o s si bl y, pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o t h e st u d y v a c ci n e or pl a c e b o (r el ati o n s hi p t o a n e x ci pi e nt). 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 4 7  
 
C O N FI D E N TI A L 
I n a d diti o n, a n y S A E a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a s p o s si bl y, pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o a 
pr ot o c ol- s p e cifi e d i nt er v e nti o n i s c o n si d er e d a s eri o u s a d v er s e r e a cti o n ( S A R). 
S u s p e ct e d U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n ( S U S A R) 
A n u n e x p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n i s a s eri o u s a d v er s e r e a cti o n of a n at ur e, o ut c o m e or s e v erit y 
of w hi c h i s n ot c o n si st e nt wit h t h e i n v e sti g ati o n al st u d y v a c ci n e s I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  
N e w f a ct  
A n e w f a ct i s d efi n e d a s a n y s af et y d at a t h at c o ul d m o dif y si g nifi c a ntl y t h e e v al u ati o n of t h e b e n efit/ri s k 
r ati o of t h e cli ni c al tri al.  
A n e w f a ct i s d efi n e d a s a n y n e w e v e nt s r el at e d t o t h e c o n d u ct of a tri al or t h e i n v e sti g ati o n al v a c ci n e 
li k el y t o aff e ct t h e s af et y of s u bj e ct s.  
E x a m pl e s: a s eri o u s a d v er s e e v e nt w hi c h c o ul d b e a s s o ci at e d wit h t h e tri al pr o c e d ur e s a n d w hi c h c o ul d 
m o dif y t h e c o n d u ct of t h e tri al, a si g nifi c a nt h a z ar d t o t h e s u bj e ct p o p ul ati o n s u c h a s l a c k of effi c a c y of 
a n i n v e sti g ati o n al v a c ci n e u s e d f or t h e tr e at m e nt of a lif e-t hr e at e ni n g di s e a s e, r e c o m m e n d ati o n s of t h e 
D S M B w h er e r el e v a nt f or t h e s af et y of s u bj e ct s . 
R el ati o n s hi p of a n A d v er s e E v e nt t o t h e St u d y V a c ci n e 
T h e r el ati o n s hi p of a n a d v er s e e v e nt t o t h e st u d y v a c ci n e h a s t o b e d et er mi n e d b y t h e PI or d el e g at e a s 
f oll o w s: 
 1- N O N E  [ n o r el ati o n wit h t h e st u d y v a c ci n e]: s u bj e ct h a s n ot r e c ei v e d t h e st u d y v a c ci n e or 
i n c o n si st e nt t e m p or al r el ati o n s hi p ( e x c e s si v el y l o n g i nt er v al b et w e e n a d mi ni str ati o n of I M P a n d 
t h e o n s et of t h e s y m pt o m or t h e s y m pt o m a p p e ar e d b ef or e a d mi ni str ati o n of I M P) or t h er e i s 
a n ot h er o b vi o u s or m or e li k el y c a u s e of t h e a d v er s e e v e nt.  
 2- P O S SI B L E  [ p o s si bl e r el ati o n wit h t h e st u d y v a c ci n e]: h a s a t e m p or al r el ati o n s hi p wit h t h e 
st u d y v a c ci n e; h o w e v er, a p ot e nti al alt er n ati v e a eti ol o g y t h at m a y b e r e s p o n si bl e f or t h e 
s y m pt o m h a s n ot b e e n i n v e sti g at e d. T h e a d v er s e e v e nt c o ul d h a v e b e e n d u e t o a n ot h er e q u all y 
li k el y c a u s e. 
 3- P R O B A B L E  [ pr o b a bl e r el ati o n wit h t h e st u d y v a c ci n e]: h a s a r el e v a nt t e m p or al r el ati o n s hi p 
wit h t h e st u d y v a c ci n e, s u g g e sti v e s y m pt o m s a n d a p ot e nti al alt er n ati v e a eti ol o g y i s n ot 
a p p ar e nt. T h e a d v er s e e v e nt i s m or e li k el y e x pl ai n e d b y v a c ci n e t h a n b y a n ot h er c a u s e.  
 4- D E FI NI T E  [ d efi nit e r el ati o n wit h t h e st u d y v a c ci n e]: h a s a r el e v a nt t e m p or al r el ati o n s hi p wit h 
t h e st u d y v a c ci n e a n d n o alt er n ati v e a eti ol o g y i s a p p ar e nt ( aft er i n v e sti g ati o n ot h er a eti ol o gi e s 
h a v e b e e n r ul e d o ut, t h e a d v er s e e v e nt i s m o st li k el y e x pl ai n e d b y v a c ci n e t h a n b y a n ot h er 
c a u s e) , or p o siti v e r e c h all e n g e wit h s u g g e sti v e s y m pt o m s or r e a cti o n at t h e sit e of i nj e cti o n. 
At t h e ti m e of a S U S A R will b e r e p ort e d t o t h e E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y ( E M A) t hr o u g h 
E u dr a vi gil a n c e, it i s I n s er m Cli ni c al R e s e ar c h S af et y Offi c e' s p oli c y t o m a p c a u s alit y a s s e s s m e nt s 
2- 4 t o "r e a s o n a bl e p o s si bilit y" a n d t h e p oi nt 1 a s “ n o r e a s o n a bl e p o s si bilit y” i n t h e bi n ar y s c al e i n 
or d er t o s ati sf y E u dr a vi gil a n c e r e q uir e m e nt of a bi n ar y a s s e s s m e nt. 
I nt e n sit y of a n A E FI / A R  
T h e a d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n g ui d eli n e s A p p e n di x 
4 T o xi cit y Gr a di n g S c al e f or H e alt h y A d ult a n d A d ol e s c e nt V ol u nt e er s E nr oll e d i n Pr e v e nti v e V a c ci n e 
Tri al s. 
htt p:// w w w.f d a. g o v/ d o w nl o a d s/ Bi ol o gi c s Bl o o d V a c ci n e s/ G ui d a n c e C o m pli a n c e R e g ul at or yI nf or m ati o n/ G
ui d a n c e s/ V a c ci n e s/ u c m 0 9 1 9 7 7. p df 
F or s y st e mi c a d v er s e e v e nt s, t h e i nt e n sit y r e c or d e d i n t h e C R F will b e t h e m a xi m u m i nt e n sit y o b s er v e d. 
 
  
mil d:  
  
a w ar e n e s s of si g n or s y m pt o m b ut e a sil y t ol er at e d 
  
m o d er at e:   
di s c o mf ort e n o u g h t o c a u s e i nt erf er e n c e wit h u s u al a cti vit y 
  
s e v er e:   
i n c a p a cit ati n g wit h i n a bilit y t o d o u s u al a cti vit y 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 4 8  
 
C O N FI D E N TI A L 
F or f e v er, t h e i nt e n sit y r e c or d e d i n t h e C R F will b e t h e hi g h e st o b s er v e d t e m p er at ur e of t h e d a y 
m e a s ur e d or al i n d e gr e e s C el si u s if t e m p er at ur e i s t a k e n m or e t h a n o n c e a d a y ot h er wi s e t h e e v e ni n g 
t e m p er at ur e.  
XIII. 2.  R E C O R DI N G O F S A F E T Y P A R A M E T E R S  
I m m e di at e A E FI  
T h e s u bj e ct s will b e u n d er t h e s ur v eill a n c e of t h e i n v e sti g ati o n al st aff f or at l e a st 2 h o ur s f oll o wi n g 
v a c ci n ati o n f or e v al u ati o n of i m m e di at e a d v er s e e v e nt s. T h e s u bj e ct s h a v e t o st a y at t h e cli ni c i n t ot al 6 
h o ur s aft er v a c ci n ati o n. 
A d v er s e e v e nt s (r e s pir at or y tr a ct a d v er s e r e a cti o n s a n d s y st e mi c a d v er s e e v e nt s, s eri o u s or n ot) 
o c c urri n g d uri n g t hi s ti m e p eri o d ( 2 h o ur s) will h a v e t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or or d el e g at e i n 
a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s ( L V F S 2 0 1 1: 1 9, P ati e nt d at al a g e n 2 0 0 8: 3 5 5 ). 
A E FI fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct 
A E FI wit h diffi c ulti e s i n br e at hi n g ( a st h m a, s p a s m o di c c o u g h, p n e u m o ni a) will b e c o n si d er e d a s s eri o u s 
a n d r e p ort e d t o t h e D S M B a n d s p o n s or. Ot h er A E FI fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct will b e r e c or d e d i n t h e 
v ol u nt e er´ s C R F. 
Aft er t h e i m m e di at e m e di c al s ur v eill a n c e at t h e i n v e sti g at or sit e, r e s pir at or y tr a ct a d v er s e e v e nt s 
o c c urri n g fr o m t h e d a y of v a c ci n ati o n ( D a y 0) t o D a y 2 8  f oll o wi n g v a c ci n ati o n will b e r e c or d e d i n t h e 
Di ar y b y t h e s u bj e ct. 
  
C o u g h will b e d ail y d o c u m e nt e d fr o m D a y 0 t o D a y 2 8 
  
S p a s m o di c c o u g h, d efi n e d a s r a pi d r e p etiti v e c o u g h wit h o ut i nt er v e ni n g i n s pir ati o n u s u all y 
o c c urri n g a s s u d d e n i nt e n sifi e d att a c k s of i n v ol u nt ar y c o u g hi n g ( p ar o x y s m s) t h at m a y o c c ur at 
diff er e nt ti m e s i n a w a y t h at i s n ot r e g ul ar s e v er al ti m e s p er 2 4 h o ur s , will b e d ail y d o c u m e nt e d 
fr o m D a y 0 t o D a y 2 8 
  
S oli cit e d A E fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct t h at ar e pr e-li st e d i n t h e Di ar y will b e d ail y d o c u m e nt e d 
fr o m D a y 0 t o D a y 2 8. 
  
U n s oli cit e d A E fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct will b e s p o nt a n e o u sl y r e c or d e d i n t h e Di ar y fr o m D a y 
0 t o D a y 2 8 
At Vi sit 8, 2 8 d a y s ( -1: + 7 ) aft er v a c ci n ati o n, t h e Di ar y will h a v e t o b e r et ur n e d t o t h e i n v e sti g ati o n al sit e 
b y t h e s u bj e ct. T h e i n v e sti g at or or d el e g at e will c h e c k t h e Di ar y, i nt er vi e w t h e s u bj e ct a n d r e c or d A E  
fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct i n t h e C R F. 
S y st e mi c A E FI  
Aft er t h e i m m e di at e m e di c al s ur v eill a n c e at t h e i n v e sti g at or sit e, s y st e mi c a d v er s e e v e nt s o c c urri n g fr o m 
t h e d a y of v a c ci n ati o n ( D a y 0) t o D a y 2 8 f oll o wi n g v a c ci n ati o n will b e r e c or d e d i n t h e Di ar y b y t h e s u bj e ct:  
  
S oli cit e d s y st e mi c a d v er s e e v e nt s (f e v er, h e a d a c h e a n d tir e d n e s s) t h at ar e pr e-li st e d i n t h e 
Di ar y will b e d ail y d o c u m e nt e d fr o m D a y 0 t o D a y 2 8  
  
U n s oli cit e d s y st e mi c a d v er s e e v e nt s will b e s p o nt a n e o u sl y r e c or d e d i n t h e Di ar y fr o m D a y 0 t o 
D a y 2 8 
At Vi sit 8 t h e Di ar y will h a v e t o b e r et ur n e d t o t h e i n v e sti g ati o n al sit e b y t h e s u bj e ct. T h e i n v e sti g at or or 
d el e g at e s h o ul d c h e c k t h e Di ar y, i nt er vi e w t h e s u bj e ct a n d r e c or d s y st e mi c a d v er s e e v e nt s i n t h e C R F.  
T e m p er at ur e 
Aft er t h e i m m e di at e m e di c al s ur v eill a n c e at t h e i n v e sti g at or sit e, n u m eri c v al u e s of t e m p er at ur e t a k e n 
fr o m t h e d a y of v a c ci n ati o n ( D a y 0) will b e r e c or d e d i n t h e Di ar y b y t h e s u bj e ct.  
  
D ail y fr o m D a y 0 t o D a y 2 8  

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 4 9  
 
C O N FI D E N TI A L 
T y m p a ni c m e a s ur e m e nt of t e m p er at ur e i s n ot all o w e d. If t e m p er at ur e i s m e a s ur e d m or e t h a n o n c e 
d uri n g a d a y, t h e hi g h e st t e m p er at ur e m e a s ur e d t h at d a y s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e Di ar y. 
At Vi sit 8 t h e Di ar y will h a v e t o b e r et ur n e d t o t h e i n v e sti g ati o n al sit e b y t h e s u bj e ct. T h e i n v e sti g at or or 
d el e g at e s h o ul d c h e c k t h e Di ar y, i nt er vi e w t h e s u bj e ct a n d r e c or d n u m eri c v al u e s of t e m p er at ur e i n t h e 
C R F.  
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
All S A E  s h o ul d b e r e p ort e d fr o m Vi sit 1 ( s cr e e ni n g vi sit) t o Vi sit 9. 
Aft er t h e i m m e di at e m e di c al s ur v eill a n c e at t h e i n v e sti g at or sit e, a n y h o s pit ali s ati o n s a n d/ or vi sit s t o a 
p h y si ci a n ( wit hi n t h e d efi niti o n s of S A E) fr o m t h e d a y of v a c ci n ati o n at Vi sit 2 ( D a y 0) t o Vi sit 8 will al s o 
b e r e c or d e d o n t h e Di ar y b y t h e s u bj e ct. 
T h e s u bj e ct s h o ul d b e i n str u ct e d t o i m m e di at el y c o nt a ct t h e i n v e sti g at or i n c a s e of a n y s eri o u s e v e nt .  
At Vi sit 8, t h e Di ar y will h a v e t o b e r et ur n e d t o t h e i n v e sti g at or sit e b y t h e s u bj e ct. T h e i n v e sti g at or or 
d el e g at e s h o ul d c h e c k t h e Di ar y, i nt er vi e w t h e s u bj e ct a n d r e c or d t h e S A E i n t h e C R F.  
A n y S A E s h o ul d b e r e c or d e d b y t h e i n v e sti g at or i n a " S eri o u s a d v er s e e v e nt f or m " t o b e s e nt t o D S M B 
a n d t o I N S E R M i m m e di at el y, a n d n o l at er t h a n 2 4 h o ur s of t h e i n v e sti g at or b e c o mi n g a w ar e of t h e e v e nt 
( s e e s e cti o n 0  "R e p orti n g of A d v er s e E v e nt s "). 
G e n er al r e q uir e m e nt s 
All eff ort s s h o ul d b e m a d e b y t h e i n v e sti g at or t o r etri e v e f oll o w- u p i nf or m ati o n f or all S A E. 
I n c a s e of pr e m at ur e di s c o nti n u ati o n of a s u bj e ct, p arti c ul ar eff ort s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n y 
a d v er s e e v e nt, s eri o u s a n d n ot, t h at o c c urr e d at l e a st wit hi n 2 8  d a y s f oll o wi n g t h e st u d y v a c ci n e 
a d mi ni str ati o n. 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w u ntil t h eir c o m pl et e di s a p p e ar a n c e (r e s ol uti o n) or st a bili s ati o n: 
  
All S A E, w hi c h p er si st at t h e ti m e of t h e l a st vi sit of t h e c o n c er n e d s u bj e ct ( Vi sit 9). T h e 
i n v e sti g at or will i nf or m t h e D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d a n d I N S E R M of t h e d at e of r e s ol uti o n 
or st a bili s ati o n of t h e a d v er s e e v e nt a n d will d o c u m e nt it.  
  
N o n- S A E a s s e s s e d a s p o s si bl y, pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o t h e st u d y v a c ci n e b y t h e 
i n v e sti g at or w hi c h p er si st 2 8 d a y s aft er v a c ci n ati o n of t h e c o n c er n e d s u bj e ct ( Vi sit 8) 
A n y S A E li k el y t o b e r el at e d t o t h e st u d y v a c ci n e or t o t h e pr ot o c ol s p e cifi e d-i nt er v e nti o n a n d o c c urri n g 
aft er s u bj e ct’ s st u d y t er mi n ati o n will n ot b e r e c or d e d i nt o t h e C R F b ut s h o ul d b e r e p ort e d b y t h e 
i n v e sti g at or t o t h e s p o n s or I N S E R M ( s e e s e cti o n 0  “XIII. 3. R e p orti n g of A d verse E ve nts ”). 
Pr e g n a n c y n otifi c ati o n 
T h e i n v e sti g at or h a s t o n otif y t o t h e s p o n s or, i m m e di at el y a n d n o l at er t h a n 4 8 h o ur s aft er b ei n g m a d e 
a w ar e of it, a n y pr e g n a n c y a n d it s o ut c o m e, c o n c er ni n g t h e e nr oll e d w o m a n. 
T h e i niti al r e p ort s h o ul d b e n otifi e d a s a d et ail e d, writt e n r e p ort, u si n g t h e C R F "I niti al pr e g n a n c y 
n otifi c ati o n f or m" a n d s p e cif yi n g e sti m at e d d at e of d eli v er y, o b st etri ci a n c o nt a ct a n d n a m e of m at er nit y 
h o s pit al. 
T h e i n v e sti g at or h a s t o f oll o w t h e s u bj e ct u ntil t h e e n d of t h e pr e g n a n c y or it s i nt err u pti o n a n d t o n otif y 
t h e o ut c o m e t o t h e s p o n s or u si n g t h e “ Fi n al pr e g n a n c y n otifi c ati o n f or m”. 
F oll o w- u p of pr e g n a nt p arti ci p a nt c o nti n u e s u ntil t h e e n d of t h e tri al. A n y e x c e pti o n s, r el at e d t o t h e 
i n di c ati o n of m at er n al tr e at m e nt, s h o ul d b e di s c u s s e d b et w e e n t h e i n v e sti g at or, t h e c o or di n ati n g 
i n v e sti g at or, t h e s p o n s or a n d if n e c e s s ar y a s p e ci ali st i n t er at o- vi gil a n c e. 
W ar ni n g: 
  
T h e m e di c al s ur v eill a n c e of t h e w o m e n a n d t h eir c hil dr e n s h o ul d b e r ei nf or c e d: a p arti c ul ar 
att e nti o n m u st b e gi v e n o n s eri o u s p at h ol o g y o c c urri n g d uri n g pr e g n a n c y a b n or m aliti e s. A S A E 
i niti al r e p ort f or m s h o ul d b e fill e d if a n y a n o m al y or birt h d ef e ct  i s d et e ct e d. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 5 0  
 
C O N FI D E N TI A L 
 
All v ol u nt ar y i nt err u pti o n of pr e g n a n c y, t h er a p e uti c i nt err u pti o n of pr e g n a n c y or 
mi s c arri a g e n e e d e d a h o s pit ali z ati o n  i s c o n si d er e d a s a S A E/ S A R a n d s h o ul d b e n otif y a s 
m e nti o n e d i n s e cti o n XIII. 3. S A E r e p orti n g. 
Pr e g n a n c y m a n a g e m e nt: 
If t h e i n v e sti g at or h a s b e e n i nf or m e d t h at a p arti ci p a nt w o m a n i s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y p eri o d: 
  
T h e p arti ci p a nt m u st n ot b e tr e at e d wit h i n v e sti g ati o n al st u d y v a c ci n e s if t h e pr e g n a n c y i s 
d et er mi n e d b ef or e t h e a d mi ni str ati o n. 
  
T h e i n v e sti g at or 
m u st st o p tr e at m e nt a d mi ni str ati o n a n d p erf or m t h e pl a n n e d s af et y 
a s s e s s m e nt s i n cl u di n g a f oll o w u p i n c oll a b or ati o n wit h a s p e ci ali st i n t er at o- vi gil a n c e if p o s si bl e. 
XIII. 3.  R E P O R TI N G O F A D V E R S E E V E N T S B Y T H E I N V E S TI G A T O R  
C o nt a ct p er s o n s at I N S E R M f or t h e r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s  
I N S E R M - P ôl e d e R e c h er c h e Cli ni q u e ( P R C) 
8 r u e d e l a cr oi x J arr y  
F- 7 5 0 1 3 P ari s, Fr a n c e 
F a x: + 3 3 1 4 4 2 3 6 7 1 0 
E m ail: r qr c. si e g e @i n s er m.fr 
T h e a n o n y mit y of s u bj e ct s s h all b e r e s p e ct e d w h e n t h e i n v e sti g at or r e p ort s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
s p o n s or I N S E R M.  
R e p orti n g of A E 
All bi ol o gi c al a n d cli ni c al a d v er s e e v e nt s h a v e t o b e r e p ort e d i n t h e pr o p er C R F A E f or m. 
R e p orti n g of S A E  
S A E m u st b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or or d e si g n e e t o I N S E R M i m m e di at el y, a n d n o l at er t h a n 2 4 
h o ur s aft er b ei n g m a d e a w ar e of it. T hi s n otifi c ati o n m u st b e m a d e r e g ar dl e s s of t h e r el ati o n s hi p t o 
v a c ci n ati o n. 
T h e i niti al n otifi c ati o n c a n b e m a d e vi a t h e e- C R F, or e x c e pti o n all y (i n c a s e of u n a v ail a bilit y of t h e e-
C R F) b y f a xi n g t h e c o m pl et e d a n d si g n e d " S eri o u s a d v er s e e v e nt f or m (i niti al)" t o: 
I n s er m – P ôl e d e R e c h er c h e Cli ni q u e ( P R C) 
R é gl e m e nt ati o n et Q u alit é et r e c h er c h e cli ni q u e ( R Q R C) 
F a x: + 3 3 1 4 4 2 3 6 7 1 0  
E m ail: r qr c. si e g e @i n s er m.fr 
 
A n y r el e v a nt i nf or m ati o n c o n c er ni n g t h e S A E t h at b e c o m e s a v ail a bl e aft er t h e " S eri o u s a d v er s e e v e nt 
f or m (i niti al)" h a s b e e n s e nt ( o ut c o m e, pr e ci s e d e s cri pti o n of m e di c al hi st or y, r e s ult s of t h e i n v e sti g ati o n, 
c o p y of h o s pit ali s ati o n r e p ort, et c.) s h o ul d b e f or w ar d e d a s s o o n a s p o s si bl e of k n o wl e d g e b y t h e 
i n v e sti g at or, b y c o m pl eti n g a "S eri o u s a d v er s e e v e nt f or m (f ollo w -u p) ".  
T hi s f or m s h o ul d b e si g n e d b y t h e i n v e sti g at or a n d s e nt b y f a x t o t h e p er s o n li st e d a b o v e.  
R e p orti n g of ot h er s af et y i nf or m ati o n 
At a n y ti m e  t hr o u g h o ut t h e st u d y p eri o d t h e i n v e sti g at or c o ul d c o nt a ct I N S E R M t o r e p ort a n y s u s p e ct e d 
v a c ci n e-r el at e d n o n- S A E o c c urri n g o ut si d e t h e p eri o d of c oll e cti o n d efi n e d i n t h e C R F or a n y i nf or m ati o n 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 5 1  
 
C O N FI D E N TI A L 
of s af et y i nt er e st ( e. g. o v er d o s e, v a c ci n e f ail ur e, mi s u s e or m e di c ati o n err or) - r ef er t o s e cti o n XIII. 3 
"R e p orti n g of a d v er s e e v e nt s " f or P h ar m a c o vi gil a n c e c o nt a ct d et ail s. 
XIII. 4.  A S S E S S M E N T A N D R E P O R TI N G O F A D V E R S E E V E N T S  
I n or d er t o c o m pl y wit h E ur o p e a n a n d l o c al r e g ul ati o n s o n S A E r e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s a n d Et hi c s 
C o m mitt e e s a n d t o all o w I N S E R M t o c arr y o ut a pr e ci s e a n al y si s of t h e s af et y of it s v a c ci n e, t h e 
i n v e sti g at or i s c o m mitt e d t o d o c u m e nt a c c ur at el y t h e e v e nt, t o r e s p e ct n otifi c ati o n d e a dli n e s d e s cri b e d 
i n s e cti o n XIII. 3 R e p orti n g of  a d v er s e e v e nt s “t o pr o vi d e I N S E R M wit h all n e c e s s ar y i nf or m ati o n a n d, if 
r e q u e st e d b y I N S E R M, t o gi v e a c c e s s t o d e-i d e ntifi e d s o ur c e d o c u m e nt s. 
A c c or di n g t o a v ail a bl e i nf or m ati o n a n d c urr e nt m e di c al k n o wl e d g e, I N S E R M will a s s e s s t h e c a u s al 
r el ati o n s hi p wit h t h e st u d y v a c ci n e. A S A E will b e c o n si d er e d a v a c ci n e-r el at e d S A E (i. e. S A R) if eit h er 
t h e i n v e sti g at or or I N S E R M i n di c at e s t h at t h e S A E i s p o s si bl y, pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o t h e st u d y 
v a c ci n e. T h e c a u s alit y a s s e s s m e nt gi v e n b y t h e i n v e sti g at or will n ot b e d o w n gr a d e d b y I N S E R M. T h e 
o pi ni o n of b ot h t h e i n v e sti g at or a n d I N S E R M will b e pr o vi d e d wit h t h e r e p ort.  
T h e e x p e ct e d n e s s: 
A s s e s s m e nt o n e x p e ct e d n e s s i s u s u all y d o n e b y t h e s p o n s or dr u g s af et y m a n a g er s. 
If i nf or m ati o n o n e x p e ct e d n e s s h a s b e e n m a d e a v ail a bl e b y t h e r e p orti n g i n v e sti g at or, t hi s s h o ul d b e 
t a k e n i nt o c o n si d er ati o n b y t h e s p o n s or. 
T h e e x p e ct e d n e s s of a n a d v er s e r e a cti o n i s d et er mi n e d b y t h e s p o n s or i n t h e r ef er e n c e s af et y 
i nf or m ati o n (‘ R SI’) (I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e of st u d y v a c ci n e), w hi c h c o nt ai n e d t h e i nf or m ati o n o n t h e 
fr e q u e n c y a n d n at ur e of a d v er s e r e a cti o n s. 
XIII. 5.  R E P O R TI N G O F S U S A R   
All S u s p e ct e d U n e x p e ct e d S eri o u s A d v er s e R e a cti o n s ( S U S A R s) h a v e t o b e r e p ort e d t o E M A a n d t o 
t h e n ati o n al c o m p et e nt a ut h orit y of t h e M e m b er St at e c o n c er n e d, wit hi n t h e l e g al ti m efr a m e, b y t h e 
s p o n s or, dir e ctl y i n t h e E u dr a Vi gil a n c e Cli ni c al Tri al M o d ul e ( E V C T M). Aft er S U S A R b ei n g r e p ort e d t o 
E u dr a Vi gil a n c e n o a d diti o n al r e p orti n g t o S w e di s h M e di c al Pr o d u ct A g e n c y i s n e e d e d. At t h e s a m e ti m e, 
t h e S U S A R s will b e s e nt t o t h e C o n c er n e d Et hi c C o m mitt e e b y t h e s p o n s or.  
A c o nt e m p or a n e o u s c o p y of all r e p ort s s e nt t o S w e di s h M e di c al Pr o d u ct A g e n c y, E M A E u dr a vi gil a n c e 
d at a b a s e will b e s e nt b y e- m ail t o t h e P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n: 
ri g m or.t h or st e n s s o n @f ol k h al s o m y n di g h et e n. s e 
T h e n t h e P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n o n b e h alf of t h e s p o n s or will s e n d t h e m t o t h e i n v ol v e d 
i n v e sti g at or s.  
T h e ti m eli n e s f or e x p e dit e d i niti al r e p orti n g ( d a y 0) st art s a s s o o n a s t h e i nf or m ati o n c o nt ai ni n g t h e 
mi ni m u m r e p orti n g crit eri a h a s b e e n r e c ei v e d b y t h e s p o n s or. 
F or f at al a n d lif e-t hr e at e ni n g S U S A R, t h e s p o n s or s h o ul d r e p ort at l e a st t h e mi ni m u m i nf or m ati o n a s 
s o o n a s p o s si bl e a n d i n a n y c a s e n o l at er t h a n 7 c al e n d ar d a y s aft er b ei n g m a d e a w ar e of t h e c a s e. 
R el e v a nt c o m pl e m e nt ar y i nf or m ati o n s h o ul d b e c oll e ct e d a n d n otifi e d wit hi n 8 e xtr a- d a y s. 
S U S A R w hi c h ar e n ot f at al a n d n ot lif e-t hr e at e ni n g ar e t o b e r e p ort e d wit hi n 1 5 c al e n d ar d a y s. 
If si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n o n a n alr e a d y r e p ort e d c a s e i s r e c ei v e d b y t h e s p o n s or, t hi s i nf or m ati o n 
s h o ul d b e r e p ort e d a s a f oll o w- u p r e p ort wit hi n 1 5 d a y s. 
XIII. 6.  A N N U A L S A F E T Y R E P O R T  
O n c e a y e ar t hr o u g h o ut t h e cli ni c al tri al, t h e s p o n s or s h o ul d s u b mit t o t h e n ati o n al c o m p et e nt a ut h orit y 
a n d t h e Et hi c s C o m mitt e e of t h e M e m b er St at e s, a n a n n u al s af et y r e p ort, t h e D e v el o p m e nt S af et y 
U p d at e R e p ort ( D S U R - g ui d eli n e I C H T o pi c E 2 F). 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 5 2  
 
C O N FI D E N TI A L 
T h e D S U R s h o ul d b e s u b mitt e d n o l at er t h a n 6 0 c al e n d ar d a y s fr o m t h e d at e of t h e s p o n s or' s fir st 
a ut h ori z ati o n t o c o n d u ct t h e cli ni c al tri al i n a n y c o u ntr y. T hi s d at e i s t er m e d t h e " D e v el o p m e nt 
I nt er n ati o n al Birt h D at e" ( DI B D). 
W h er e cli ni c al tri al s ar e o n g oi n g i n o n e c o u ntr y a n d ar e l at er i niti at e d i n a n ot h er c o u ntr y (i e s), o n e D S U R 
b a s e d o n t h e s a m e DI B D s h o ul d b e u s e d f or all c o u ntri e s. 
T h e R ef er e n c e S af et y I nf or m ati o n ( R SI) i n eff e ct at t h e st art of t h e r e p orti n g p eri o d s er v e s a s R SI d uri n g 
t h e r e p orti n g p eri o d. T h e D S U R s h o ul d cl e arl y i n di c at e t h e v er si o n n u m b er a n d d at e of t h e I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e or S m P C u s e d f or t hi s p ur p o s e. If t h er e ar e si g nifi c a nt c h a n g e s t o t h e R SI d uri n g t h e r e p orti n g 
p eri o d, t h e y s h o ul d b e li st e d i n t h e D S U R. D e s pit e t h e c h a n g e t o t h e R SI, t h e R SI i n eff e ct at t h e st art 
of t h e r e p orti n g p eri o d s er v e s a s R SI d uri n g t h e r e p orti n g p eri o d. 
T h e D S U R i s pr e p ar e d i n c oll a b or ati o n b et w e e n t h e I n s er m Cli ni c al R e s e ar c h S af et y Offi c e a n d t h e 
Cli ni c al Pr oj e ct M a n a g er, a n d i n cl u d e s: 
  
a li n e-li sti n g of all s u s p e ct e d s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s w hi c h h a v e o c c urr e d o v er t hi s p eri o d 
( e x p e ct e d a n d u n e x p e ct e d S A R); 
  
a c u m ul ati v e s u m m ar y t a b ul ati o n of t h e all e x p e ct e d a n d u n e x p e ct e d S A R b y S y st e m Or g a n 
Cl a s s ( S O C) n a m e; 
  
a c u m ul ati v e s u m m ar y t a b ul ati o n of all S A E b y S O C n a m e; 
  
a li n e-li sti n g of d e at h s; 
  
D S M B o pi ni o n a n d St e eri n g c o m mitt e e r e p ort; 
 
a c o n ci s e, criti c al a n al y si s of t h e s u bj e ct s' s af et y.  
T h e D S U R m a y b e s u b mitt e d t o t h e pri n ci p al cli ni c al i n v e sti g at or f or a p pr o v al. 
T hi s r e p ort will b e r e p ort e d t o t h e M e di c al Pr o d u ct A g e n c y a n d t h e c o n c er n e d Et hi c C o m mitt e e. 
XIII. 7.  D A T A S A F E T Y M O NI T O RI N G B O A R D  
T h e D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d will c o n si st of 4 m e m b er s. 
T h e D S M B i s t a s k e d wit h 1) e n s uri n g t h e s af et y of t h e p arti ci p a nt s i n t h e Tri al t hr o u g h o ut a n d 2) 
m ai nt ai ni n g t h e s ci e ntifi c a n d et hi c al i nt e grit y of t h e Tri al. T h e D S M B i s a n a d vi s or y c o m mitt e e i n c h ar g e 
of gi vi n g t h e S p o n s or a n d t h e E x e c uti v e C o m mitt e e f or m e d f or t hi s bi o m e di c al r e s e ar c h a n o pi ni o n a n d 
r e c o m m e n d ati o n s o n t h e i m pl e m e nt ati o n of t h e Tri al. 
T h e D S M B m a y h el p t h e Tri al s p o n s or a n d i n v e sti g at or s t o m a k e d e ci si o n s d uri n g t h e Tri al f or w hi c h 
i n d e p e n d e nt j u d g m e nt i s d e sir a bl e. I n t hi s r e g ar d, it m a y p arti c ul arl y r e c o m m e n de d : 
  
a d diti o n al a m e n d m e nt s e n a bli n g t h e fi n di n g s of a n i nt er m e di at e d at a e x a mi n ati o n t o b e 
i nt er pr et e d 
  
mi n or or m aj or a m e n d m e nt s t o t h e pr ot o c ol t h at h a v e b e c o m e n e c e s s ar y b e c a u s e of r e cr uit m e nt 
or f oll o w- u p of t h e tri al or t o t a k e n e w s ci e ntifi c d at a i nt o c o n si d er ati o n 
  
t h e a m e n d m e nt of st ati sti c al a n al y si s d at a 
  
t h e pr e m at ur e st o p p a g e of t h e tri al if it b eli e v e s t h at: 
o  
el e m e nt s ( p u bli c ati o n s) or n e w f a ct s ( S A E) s h o w t h at t h e s af et y of p arti ci p a nt s i s n o 
l o n g er e n s ur e d, t h at t h e st u d y i s d a n g er o u s, t h at t h e st u d y i s p oi ntl e s s, et c. 
 
T h e D S M B s h all m e et w h e n e v er n e c e s s ar y d uri n g t h e Tri al, at l e a st f o ur ti m e s i n t ot al f or r e g ul ar 
m e eti n g s ( b ef or e t h e Tri al g et s u n d er w a y, b ef or e e a c h d o s e e s c al ati o n i. e. b ef or e t h e st art of gr o u p s 2 
a n d 3), f or t h e pr o gr e s s a n al y si s or r e vi e w a n d f or t h e fi n al a n al y si s), a n d at l e a st o n c e a y e ar w hil e t h e 
tri al i s o n g oi n g ( w hi c h e v er i s m or e fr e q u e nt).  
I nt eri m s af et y 
m e eti n g s wit h t h e D S M B f or r e c o m m e n d ati o n t o t h e s p o n s or will b e h el d b ef or e 
a d mi ni st eri n g t h e n e xt d o s e. At t h e i nt eri m s af et y m e eti n g s, s af et y d at a c o v eri n g 2 8- d a y s of p o st-
v a c ci n ati o n f oll o w- u p of gr o u p 1 a n d gr o u p 2, r e s p e cti v el y, will b e a v ail a bl e. T a ki n g i nt o a c c o u nt t h e 
ti m e f or t h e D S M B t o m e et a n d t o gi v e it s r e c o m m e n d ati o n s f or d o s e e s c al ati o n, gr o u p 1 v ol u nt e er s will 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 5 3  
 
C O N FI D E N TI A L 
h a v e b e e n f oll o w e d u p d uri n g at l e a st 6 w e e k s b y t h e ti m e t h e gr o u p 2 v ol u nt e er s b e c o m e v a c ci n at e d. 
Li k e wi s e, gr o u p 2 v ol u nt e er s will h a v e b e e n f oll o w e d u p d uri n g at l e a st 6 w e e k s b y t h e ti m e t h e gr o u p 3 
v ol u nt e er s b e c o m e v a c ci n at e d.  
 
A d diti o n al a d- h o c D S M B m e eti n g s will b e c o n v e n e d i n c a s e of o c c urr e n c e of a n S A E. T hi s al s o i n cl u d e s 
A E FI s w hi c h l e a d t o diffi c ulti e s i n br e at hi n g ( a st h m a, s p a s m o di c c o u g h, p n e u m o ni a). 
I n c a s e of a n S A E o c c urri n g d uri n g t h e tri al (tri g g eri n g a n a d- h o c D S M B m e eti n g), t h e f oll o wi n g n o n-
bi n di n g g ui d a n c e s h o ul d b e c o n si d er e d b y t h e D S M B:  
-  
T h e st u d y m a y b e st o p p e d if a v ol u nt e er wit hi n t h e p eri o d 0- 2 8 d a y s aft er v a c ci n ati o n s uff er s 
fr o m cli ni c al w h o o pi n g c o u g h wit h o ut l a b or at or y d e m o n str ati o n of wil d-t y p e B. p ert u s si s. I n s u c h 
a c a s e it m u st b e s u s p e ct e d t h at t h e s y m pt o m s ar e c a u s e d b y B P Z E 1.  
-  
T h e st u d y m a y b e st o p p e d if a v ol u nt e er h a s a S A E w hi c h i s c o n si d er e d b y t h e D S M B t o b e 
m o st pr o b a bl y c a u s e d b y B P Z E 1.  
At t h e r e g ul ar D S M B m e eti n g s b ef or e t h e st art of d o s e gr o u p 2 a n d 3, r e s p e cti v el y, t h e D S M B will r e vi e w 
all a c c u m ul at e d s af et y d at a i n t h e tri al ( A E s a n d S A E s p er d o s e a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n) a n d m a k e 
a r e c o m m e n d ati o n w h et h er t h e n e xt hi g h er d o s e c a n b e a d mi ni st er e d . 
A D S M B c h art er will d e s cri b e t h e f u n cti o ni n g of t h e D S M B. 
 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 5 4  
 
C O N FI D E N TI A L 
XI V.  
E n d p oi nt s 
XI V. 1.  P RI M A R Y S A F E T Y E N D P OI N T  
T h e pri m ar y  s af et y e n d p oi nt will b e t h e n u m b er a n d pr o p orti o n of p arti ci p a nt s, p er d o s e gr o u p a n d 
r a n d o mi z e d all o c ati o n, wit h at l e a st o n e of t h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s b et w e e n D a y 0 ( Vi sit 2) a n d D a y 
2 8 ( Vi sit 8): 
  
C o u g h a n d s p a s m o di c c o u g h of gr a d e 2 or hi g h er. 
  
Ot h er r e s pir at or y tr a ct A E r el at e d or p o s si bl y r el at e d t o v a c ci n ati o n of gr a d e 3 or hi g h er. 
  
A n y ot h er A E r el at e d or p o s si bl y r el at e d t o v a c ci n ati o n of gr a d e 3 or hi g h er. 
XI V. 2.  S E C O N D A R Y S A F E T Y E N D P OI N T  
T h e s e c o n d s af et y e n d p oi nt will b e t h e n u m b er a n d pr o p orti o n of p arti ci p a nt s p er d o s e gr o u p a n d 
r a n d o mi z e d all o c ati o n, wit h: 
 
at l e a st o n e e pi s o d e of c o u g h or s p a s m o di c c o u g h, d e s cri b e d b y gr a d e, b et w e e n D a y 4 a n d D a y 2 8  
 
at l e a st o n e s oli cit e d or u n s oli cit e d A E FI fr o m r e s pir at or y tr a ct b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8  
 
at l e a st o n e A E FI wit h diffi c ulti e s i n br e at hi n g ( a st h m a, s p a s m o di c c o u g h, p n e u m o ni a) b et w e e n D a y 0 
a n d D a y 2 8  
 
at l e a st o n e ot h er A E FI fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8  
 
at l e a st o n e e pi s o d e of c o u g h, d e s cri b e d b y gr a d e, b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8  
 
at l e a st o n e e pi s o d e of s p a s m o di c c o u g h, d e s cri b e d b y gr a d e, b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8   
 
at l e a st o n e s oli cit e d s y st e mi c A E FI b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8 (f e v er, h e a d a c h e, tir e d n e s s)  
 at l e a st o n e u n s oli cit e d A E FI b et w e e n D a y 0 a n d D a y 2 8  
A d v er s e e v e nt s f oll o wi n g i m m u ni z ati o n ( A E FI) s h o ul d b e r e p ort e d at st u d y vi sit s d uri n g t h e fir st 2 8 d a y s 
of t h e c o n c er n e d s u bj e ct.  
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E) s h o ul d b e r e p ort e d i m m e di at el y b ut n o l at er t h a n 2 4 h o ur s aft er d et e cti o n. 
A E FI w hi c h l e a d t o diffi c ulti e s i n br e at hi n g ( a st h m a, s p a s m o di c c o u g h, p n e u m o ni a) will b e c o n si d er e d 
a s s eri o u s a n d r e p ort e d t o t h e D at a S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) a n d t h e s p o n s or.  
XI V. 3.  O T H E R S E C O N D A R Y E N D P OI N T S 
1)  C ol o ni z ati o n of t h e B P Z E 1 str ai n i n t h e n a s o p h ar y n g e al m u c o s a: 
P er d o s e, gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n:  
 
N u m b er a n d pr o p orti o n of p arti ci p a nt s w h o h a v e b e e n c ol o ni z e d b y t h e m o difi e d B. p ert u s si s 
str ai n B P Z E 1 at e a c h p o st- v a c ci n ati o n vi sit 
 
N u m b er of vi sit s d uri n g w hi c h b a ct eri a ar e d et e ct e d 
 
M a g nit u d e of b a ct eri al c ol o ni z ati o n ( n u m b er of cf u) p er p o st- v a c ci n ati o n vi sit 
 
2) I m m u n o g e ni cit y: 
P er d o s e, gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n : 
 I g G a n d I g A a nti b o di e s a g ai n st P T, F H A, P R N, a n d fi m bri a e 2/ 3 i n s er u m at vi sit s 2, 4, 6, 7, 8 
a n d 9 
  
G e o m etri c m e a n l e v el s  
  
N u m b er a n d pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h p o siti v e r e s p o n s e s, d efi n e d b y at l e a st 
1 0 0 % i n cr e a s e fr o m pr e- t o p o st- v a c ci n ati o n, t o at l e a st 4 ti m e s M L D ( mi ni m u m l e v el 
of d et e cti o n) aft er v a c ci n ati o n  
 
S er a w ill b e t e st e d bli n dl y f or p ert u s si s s p e cifi c a nti b o di e s i n b at c h f or e a c h gr o u p. A nti b o d y l e v el s t o 
P T, F H A, P R N, a n d fi m bri a e 2/ 3 will b e e x pr e s s e d i n I U/ m L c ali br at e d a g ai n st r ef er e n c e a nti s er a fr o m 
t h e N ati o n al I n stit ut e f or Bi ol o gi c al St a n d ar d s a n d C o ntr ol s. 
 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 5 5  
 
C O N FI D E N TI A L 
XI V. 4.  E X P L O R A T O R Y E N D P OI N T S 
 I g G a n d I g A a nti b o di e s a g ai n st P T, F H A, P R N, a n d fi m bri a e 2/ 3 i n n a s o p h ar y n g e al a s pir at e 
at vi sit s 2, 4, 6, 7, 8 a n d 9 
  
G e o m etri c m e a n l e v el s  
  
N u m b er a n d pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h p o siti v e r e s p o n s e s, d efi n e d b y at l e a st 
1 0 0 % i n cr e a s e fr o m pr e- t o p o st- v a c ci n ati o n, t o at l e a st 4 ti m e s M L D aft er 
v a c ci n ati o n 
 
M e di a n l e v el s of c yt o ki n e s i n n a s o p h ar y n g e al a s pir at e  
 
M e di a n l e v el s of c yt o ki n e s i n c ell c ult ur e s u p er n at a nt s aft er sti m ul ati o n of P B M C wit h P T, 
F H A, P R N a n d u nr el at e d a nti g e n  
 
 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 5 6  
 
C O N FI D E N TI A L 
X V.   
St ati sti c al c o n si d er ati o n s 
X V. 1.  S A M P L E S I Z E C O N SI D E R A TI O N S  
A c k n o wl e d gi n g t h at d u e t o t h e s m all s a m pl e si z e, t h e p o w er of P h a s e I  tri al s i s i n g e n er al v er y l o w, 
a n d t h at o nl y fr e q u e nt e v e nt s c a n b e d et e ct e d wit h s uffi ci e nt p o w er, 1 2 v ol u nt e er s r e c ei vi n g a cti v e 
v a c ci n ati o n p er d o s e l e v el i n gr o u p s 1, 2 a n d 3 c o n stit ut e a tr a d e- off b et w e e n d et e ct a bl e e v e nt r at e a n d 
p o w er i n t h e c o nt e xt of a p h a s e I tri al ( B u o e n, J Cli n P h ar m a c ol 2 0 0 3). A s a m pl e si z e of 1 2 v ol u nt e er s 
all o w s f or o b s er vi n g at l e a st o n e pri m ar y s af et y e n d p oi nt e v e nt wit h 8 0 % p o w er if t h e u n d erl yi n g e v e nt 
r at e i s at l e a st 1 2. 6 %.  
If n o pri m ar y s af et y e n d p oi nt e v e nt i s o b s er v e d a m o n g 1 2 v ol u nt e er s, t h e u p p er b o u n d of a t w o- si d e d 
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al f or t h e e v e nt r at e w o ul d b e 2 6 %.  
If n o pri m ar y s af et y e n d p oi nt e v e nt i s o b s er v e d a m o n g 3 6 v ol u nt e er s ( p o ol e d a cr o s s gr o u p s 1, 2, 3), 
t h e n t h e u p p er b o u n d of t h e 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al f or t h e e v e nt r at e w o ul d b e 1 0 %. 
X V. 2.  S T A TI S TI C A L M E T H O D S  
X V. 2 . 1. A n al y si s str at e g y 
St ati sti c al a n al y s e s will b e p erf or m e d b y t h e E U C LI D Cli ni c al Tri al s Pl atf or m ( e x c e pt f or t h e i nt eri m 
a n al y si s of t h e c ol o ni z ati o n a n d s af et y d at a w h e n c ult ur e r e s ult s ar e a v ail a bl e fr o m t w e nt y-ei g ht d a y s 
aft er v a c ci n ati o n of t h e hi g h d o s e gr o u p 3, m e nti o n e d b el o w) .  
All p arti ci p a nt s h a vi n g r e c ei v e d at l e a st o n i nj e cti o n will b e i n cl u d e d i n t h e a n al y si s. All pri m ar y a n al y s e s 
will b e p erf or m e d p er d o s e gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n (f or ar m s r e c ei vi n g a cti v e v a c ci n ati o n) a n d 
f or t h e p o ol e d pl a c e b o ar m s ( u nl e s s t h er e i s e vi d e n c e f or a ti m e tr e n d i n pl a c e b o o b s er v ati o n s b et w e e n 
gr o u p ). 
T h e m ai n a n al y si s of t h e pri m ar y e n d p oi nt i s c o n d u ct e d: 
- 
B y m o difi e d i nt e nti o n t o tr e at: T hi s m e a n s t h at all r a n d o mi z e d p arti ci p a nt s w h o r e c ei v e d a v a c ci n e d o s e 
ar e i n cl u d e d i n t h e a n al y si s i n t h e gr o u p a n d i nt er v e nti o n ar m t o w hi c h t h e y w er e i niti all y r a n d o mi z e d a n d 
all t h eir d at a i s u s e d r e g ar dl e s s of pr ot o c ol d e vi ati o n s d uri n g t h e tri al/ st u d y.  
- 
I n t hi s a n al y si s, p arti ci p a nt s wit h mi s si n g f oll o w- u p d at a will b e a s s u m e d t o b e e v e nt-fr e e, u nl e s s t h e sit e 
h a s a n y k n o wl e d g e of a s af et y e v e nt h a vi n g o c c urr e d a n d h a s n otifi e d t hi s i n t h e e- C R F. 
N o st ati sti c al c o m p ari s o n s b et w e e n d o s e gr o u p s or r a n d o mi z e d all o c ati o n s will b e p erf or m e d b ut t w o-
si d e d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e di s pl a y e d.. 
I ntr a- gr o u p st ati sti c al c o m p ari s o n s will b e p erf or m e d f or i m m u n o g e ni cit y m ar k er s. 
I n a n cill ar y a n al y s e s, a p pr o pri at e st ati sti c al m o d el s f or t h e a n al y si s of l o n git u di n al d at a m a y b e u s e d t o 
e sti m at e t h e sl o p e s of c h a n g e s i n i m m u n o g e ni cit y m ar k er s p er gr o u p. M et h o d s f or hi g h- di m e n si o n al 
d at a m a y b e u s e d t o a s s e s s t h e i nt err el ati o n s hi p s b et w e e n diff er e nt i m m u n o g e ni cit y m ar k er s.  
Q u a ntit ati v e v ari a bl e s  
Q u a ntit ati v e v ari a bl e s will b e d e s cri b e d i n t er m s of a b s ol ut e fr e q u e n c y, m e di a n, i nt er q u artil e r a n g e, 
mi ni m u m, a n d m a xi m u m .  
I ntr a- gr o u p c o m p ari s o n s will b e m a d e u si n g p air e d St u d e nt t-t e st or Wil c o x o n p air e d si g n e d-r a n k s t e st 
a c c or di n g t o t h e di stri b uti o n of v ari a bl e of i nt er e st f or a n al y zi n g c h a n g e fr o m b a s eli n e t o p o st-v a c ci n ati o n 
wit hi n a gi v e n d o s e gr o u p or r a n d o mi z e d all o c ati o n . Tr a n sf or m ati o n s t o n or m ali z e t h e v ari a bl e s c a n b e 
m a d e if n e c e s s ar y.  
Q u alit ati v e v ari a bl e s 
Q u alit ati v e v ari a bl e s will b e d e s cri b e d i n t er m s of n u m b er, pr o p orti o n a n d e x a ct bi n o mi al c o nfi d e n c e 
i nt er v al of pr o p orti o n.  

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 5 7  
 
C O N FI D E N TI A L 
I ntr a- gr o u p c o m p ari s o n s will b e m a d e u si n g M c N e m ar t e st or ot h er, d e p e n di n g o n t h e n u m b er of 
m o d aliti e s of t h e v ari a bl e s of i nt er e st. 
Tit er s 
G e o m etri c m e a n s a n d t h eir 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al will b e c al c ul at e d f or tit er s. 
X V. 2 . 2 A n al y si s s oft w ar e 
A n al y s e s will b e p erf or m e d u si n g S A S ® s oft w ar e ( v er si o n 9. 3 or hi g h er) a n d R s oft w ar e. 
X V. 2 . 3 A n al y si s pl a n  
A d et ail e d st ati sti c al a n al y si s pl a n will b e e st a bli s h e d b ef or e t h e fir st st ati sti c al a n al y s e s of t h e tri al.  
D e s cri pti v e st ati sti c s will b e pr o vi d e d f or d e m o gr a p hi c a n d ot h er b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s. 
H e m at ol o g y 
Pr e- a n d p o st- v a c ci n ati o n v al u e s of c ell bl o o d c o u nt s ( h a e m o gl o bi n, t ot al a n d diff er e nti al W B C, R B C 
a n d pl at el et s) will b e d e s cri b e d f or e a c h gr o u p s e p ar at el y. Wit hi n gr o u p c o m p ari s o n s m a y b e d o n e u si n g 
a p pr o pri at e t e st s f or p air e d m e a s ur e m e nt s.  
Pri m ar y S af et y e n d p oi nt 
T h e pri m ar y e n d p oi nt wil b e d e s cri b e d p er gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n, i n m o difi e d I T T p o p ul ati o n, 
wit h p arti ci p a nt s wit h mi s si n g f oll o w- u p d at a c o n si d er e d e v e nt-fr e e i n pri m ar y a n al y si s. N u m b er s, 
p er c e nt a g e s a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s will b e s h o w n. E a c h i n di vi d u al c o m p o n e nt of t h e pri m ar y 
e n d p oi nt will al s o b e d e s cri b e d. 
S e c o n d ar y e n d p oi nt s 
S e c o n d ar y e n d p oi nt s will b e d e s cri b e d p er gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n, di s pl a yi n g n u m b er s, 
p er c e nt a g e s a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s ( q u alit ati v e v ari a bl e s); m e di a n s a n d i nt er q u artil e i nt er v al s 
( q u a ntit ati v e v ari a bl e s) or g e o m etri c m e a n a n d 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al ( a nti b o d y tit er s).  
N u m b er, ti m e of o c c urr e n c e a n d d ur ati o n of s e c o n d ar y s af et y e n d p oi nt s will b e d e s cri b e d.  
C ol o ni z ati o n e n d p oi nt s will b e d e s cri b e d ( n u m b er a n d pr o p orti o n of p arti ci p a nt s wit h c ol o ni z ati o n at e a c h p o st-
v a c ci n ati o n vi sit; n u m b er of vi sit s d uri n g w hi c h b a ct eri a ar e d et e ct e d; m a g nit u d e of b a ct eri al c ol o ni z ati o n ( n u m b er 
of cf u) p er p o st- v a c ci n ati o n vi sit) 
Pr e- a n d p o st- v a c ci n ati o n s er u m I g G a n d I g A a nti b o d y e n d p oi nt s will b e d e s cri b e d p er gr o u p a n d 
r a n d o mi z e d all o c ati o n. 
Wit hi n gr o u p c o m p ari s o n s m a y b e d o n e u si n g a p pr o pri at e t e st s f or p air e d 
m e a s ur e m e nt s.  
C o u g h, s p a s m o di c c o u g h a n d a n y s y m pt o m fr o m t h e r e s pir at or y tr a ct, a s w ell a s a nti b o d y tit er s, will b e 
d e s cri b e d f or e a c h of t h e v a c ci n e gr o u p s a n d t h e p o ol e d pl a c e b o gr o u p, a n d f or t h e gr o u p s of c ol o ni z e d 
a n d n o n- c ol o ni z e d i n di vi d u al s.  
E x pl or at or y e n d p oi nt s 
Pr e- a n d p o st- v a c ci n ati o n n a s o p h ar y n g e al I g G a n d I g A a nti b o di e s e n d p oi nt s will b e d e s cri b e d p er gr o u p 
a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n. T h e m e di a n of c yt o ki n e s l e v el s i n n a s o p h ar y n g e al a s pir at e will b e di s pl a y e d 
f or pr e- a n d p o st- v a c ci n ati o n s a m pl e s i n e a c h gr o u p. T h e m e di a n l e v el s of T c ell r e s p o n s e s by 
m e a s uri n g c yt o ki n e s aft er sti m ul ati o n wit h P T, F H A, P R N a n d u nr el at e d a nti g e n will b e di s pl a y e d f or 
pr e- a n d p o st- v a c ci n ati o n s a m pl e s i n e a c h gr o u p. I ntr a- gr o u p c o m p ari s o n s b y st ati sti c al t e st s f or p air e d 
s a m pl e s will b e d o n e f or e a c h d o s e gr o u p a n d r a n d o mi z e d all o c ati o n.  M ulti pli cit y a dj u st m e nt s m et h o d s 
m a y b e c o n si d er e d f or t h e a n al y si s of hi g h di m e n si o n al i m m u n o g e ni cit y a s s a y s.  
I n a d diti o n, a d e s cri pti o n of e x pl or at or y i m m u n o g e ni cit y e n d p oi nt s p er gr o u p s of c ol o ni z e d v er s u s n o n-
c ol o ni z e d i n di vi d u al s will b e p erf or m e d. 
 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
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C O N FI D E N TI A L 
I nt eri m a n al y s e s 
U n bli n d e d i nt eri m s af et y a n al y s e s u si n g d e s cri pti v e st ati sti c al m et h o d s f or t h e D S M B will b e p erf or m e d 
w h e n all v ol u nt e er s of a gi v e n d o s e gr o u p  will h a v e r e a c h e d d a y 2 8, b ef or e v a c ci n ati o n of t h e n e xt d o s e 
gr o u p ( n e xt d o s e). T h e s e i nt eri m r e p ort s will b e pr e p ar e d b y a st ati sti ci a n at E U C LI D. 
I n a d diti o n, a n  i nt eri m a n al y si s of t h e fi n al c ol o ni z ati o n a n d s af et y d at a i n gr o u p s 1, 2 a n d 3 u ntil D 2 8  
will b e p erf or m e d b y a st ati sti ci a n n ot i n v ol v e d i n a n y ot h er tri al pr o c e d ur e s ( o ut si d e of E U C LI D), w h e n 
c ult ur e r e s ult s ar e a v ail a bl e fr o m t w e nt y- ei g ht d a y s aft er v a c ci n ati o n of t h e hi g h d o s e gr o u p 3. T hi s  
i nt eri m a n al y si s will pr o vi d e u n bli n d e d s u m m ar y d at a o nl y (i. e. n o i nf or m ati o n a b o ut i n di vi d u al 
v ol u nt e er s) f or t h e s p o n s or/I Li A D t o pr e s e nt t o t h e F D A a n d p ot e nti all y ot h er r e g ul at or y a g e n ci e s t o ai d 
i n d e si g ni n g a P h a s e II st u d y. 
 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
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C O N FI D E N TI A L 
X VI.  
A d mi ni str ati v e a n d r e g ul at or y r e q uir e m e nt s 
X VI. 1.  S T U D Y D O C U M E N T S A N D R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
St u d y d o c u m e nt s i n cl u d e C R F, " S eri o u s A d v er s e E v e nt" F or m s, d at a c orr e cti o n/ r e q u e st f or m s, s o ur c e 
d o c u m e nt s, st u d y b o o k s a n d a p p oi nt m e nt s c h e d ul e s, i n v e sti g at or c orr e s p o n d e n c e a n d r e g ul at or y 
d o c u m e nt s ( e. g. c o nfi d e nti alit y a gr e e m e nt, si g n e d pr ot o c ol a n d a m e n d m e nt s, Et hi c s C o m mitt e e 
c orr e s p o n d e n c e a n d a p pr o v al, a p pr o v e d a n d si g n e d c o n s e nt f or m s, r e c ei pt s f or cli ni c al s u p pli e s a n d 
r e c or d s f or t h eir di s p e n si n g). 
S o ur c e d o c u m e nt s i n cl u d e all r e c or d e d o b s er v ati o n s or n ot e s of cli ni c al a cti viti e s a n d all r e p ort s a n d 
r e c or d s n e c e s s ar y f or t h e e v al u ati o n of t h e cli ni c al st u d y. T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, l a b or at or y 
r e p ort s, pr o gr e s s n ot e s, a n d a n y ot h er r e p ort s or r e c or d s of pr o c e d ur e s p erf or m e d i n a c c or d a n c e wit h 
t h e pr ot o c ol. T h e Di ar y i s a s o ur c e d o c u m e nt. 
W h e n e v er p o s si bl e, t h e ori gi n al r e c or di n g of a n o b s er v ati o n s h o ul d b e r et ai n e d a s a s o ur c e d o c u m e nt. 
H o w e v er, a p h ot o c o p y i s a c c e pt a bl e if c ertifi e d b y t h e i n v e sti g at or, pr o vi d e d it i s cl e ar, l e gi bl e a n d a n 
e x a ct d u pli c ati o n of t h e ori gi n al d o c u m e nt. 
T h e i n v e sti g at or s a n d/ or i n stit uti o n s will h a v e t o p er mit st u d y-r el at e d m o nit ori n g, a u dit s, I n d e p e n d e nt 
R e vi e w B o ar d a n d/ or I n d e p e n d e nt Et hi c C o m mitt e e r e vi e w a n d r e g ul at or y i n s p e cti o n s, pr o vi di n g dir e ct 
a c c e s s t o s o ur c e d at a a n d s o ur c e d o c u m e nt s. 
T h e i n v e sti g at or will h a v e t o r et ai n t h e st u d y d o c u m e nt s f or 1 5 y e ar s aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n 
of t h e tri al u nl e s s s p e cifi e d ot h er wi s e b y t h e s p o n s or f or a l o n g er r et e nti o n p eri o d. 
X VI. 2.  R E C O R DI N G O F D A T A  
T h e s u bj e ct m e di c al j o ur n al a n d t h e Di ar y ar e s o ur c e d o c u m e nt s. 
H o w e v er, st u d y-r el at e d d at a o bt ai n e d d uri n g t h e st u d y vi sit a n d w hi c h, fr o m a m e di c al p er s p e cti v e, ar e 
n ot e s s e nti al f or s u bj e ct f oll o w u p i n r o uti n e m e di c al pr a cti c e, m a y b e r e c or d e d dir e ctl y i n t h e C R F 
( s o ur c e d at a). All st u d y d at a l o c ati o n will b e d e s cri b e d i n t h e " s o ur c e d at a l o c ati o n f or m". All d at a i n t h e 
pr ot o c ol will b e d o c u m e nt e d i n t h e C R F.  
X VI. 3.  D A T A Q U A LI T Y A S S E S S M E N T  A N D I N F O R M E D C O N S E N T 
El e ctr o ni c C R F will b e pr o vi d e d b y E U C LI D o n b e h alf of t h e s p o n s or t o r e c or d all p arti ci p a nt  d at a.  
P eri o di c all y, a C R A w or ki n g o n b e h alf of I N S E R M will r e vi e w st u d y d o c u m e nt s t o v erif y c o m pli a n c e wit h 
t h e pr ot o c ol, G C P a n d t h e a c c ur a c y of t h e d at a r ef erri n g t o t h e s o ur c e d o c u m e nt s.  
P eri o di cit y of t h e m o nit ori n g vi sit s will b e d efi n e d i n t h e m o nit ori n g pl a n. 
All i nf or m ati o n r e q u e st e d i n t h e C R F will h a v e t o b e c o m pl et e d. W h e n e v er i nf or m ati o n i s n ot a v ail a bl e, 
t hi s s h o ul d b e n ot e d. 
T o a v oi d p o s si bl e i n c o n si st e n ci e s, l o gi c al c o ntr ol s a n d t e st s of v ali d ati o n will b e c arri e d o ut o n t hi s 
d at a b a s e w hi c h will b e s u bj e ct t o b ot h h u m a n vi s u al a n d c o m p ut er dri v e n pr o c e d ur e s i n or d er t o 
m a xi mi z e l o gi c al c o n si st e n ci e s i n t h e c oll e ct e d C R F d at a.  
I n c o n si st e n ci e s will g e n er at e q u eri e s, w hi c h will b e s e nt t o t h e i n v e sti g at or. T h e i n v e sti g at or or d el e g at e 
will h a v e t o a n s w er q u eri e s a n d si g n t h e m t o a ut h ori z e a n y d at a b a s e m o difi c ati o n.  
T h e d at a m a n a g er will a p pl y s elf- e vi d e nt c orr e cti o n s ( S E C) i n t h e d at a b a s e f oll o wi n g r ul e s d efi n e d i n 
t h e S E C Pl a n v ali d at e d a n d si g n e d b y t h e s p o n s or a n d t h e sit e i n v e sti g at or pri or t o i m pl e m e nt ati o n.  
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e s u bj e ct b ef or e p arti ci p ati o n i n t h e st u d y a n d b ef or e 
a n y st u d y r el at e d pr o c e d ur e c o m m e n c e s ( e. g. c oll e cti o n of bl o o d s a m pl e). T h e si g n at ur e o n t h e I C F 
m u st b e d at e d b y t h e s u bj e ct. C o n s e nt f or m m u st b e d at e d a n d si g n e d b y t h e pri n ci p al i n v e sti g at or or 
s u b-i n v e sti g at or. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 6 0  
 
C O N FI D E N TI A L 
O n e si g n e d c o n s e nt m u st b e k e pt b y t h e i n v e sti g at or or d el e g at e a n d a c o p y of t h e si g n e d c o n s e nt m u st 
b e gi v e n t o t h e s u bj e ct. 
X VI. 4.  D A T A M A N A G E M E N T  
T h e st u d y will b e r e p ort e d t o t h e p er s o n r e s p o n si bl e f or h a n dli n g wit h p er s o n al i d e ntifi er s u n d er t h e 
S w e di s h l a w (“ p er s o n u p p gift sl a g e n”) at t h e K ar oli n s k a U ni v er sit y H o s pit al. 
All d at a m a n a g e m e nt a cti viti e s a n d r e s p o n si biliti e s’ ar e s u m m ari z e d i n t h e d at a m a n a g e m e nt pl a n.  T h e 
D at a m a n a g e m e nt pr o c e d ur e will b e p erf or m e d i n a c c or d a n c e wit h I C H g ui d eli n e s a n d St a n d ar d 
O p er ati n g Pr o c e d ur e s  a n d c o n d u ct e d i n a c c or d a n c e wit h g o o d cli ni c al, s ci e ntifi c a n d d at a m a n a g e m e nt 
pri n ci pl e s.  
C a s e r e p ort f or m – d at a m a n a g e m e nt s oft w ar e 
T h e d at a m a n a g e m e nt s oft w ar e u s e d i s Cli n si g ht ® ( C S) v er si o n 7 d e v el o p e d b y t h e c o m p a n y E n n o v-
Cli n si g ht. T h e s oft w ar e Cli n si g ht ® h a s b e e n d e v el o p e d t o m e et t h e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. T h e 
s oft w ar e c o m pli e s wit h t h e F D A r e q uir e m e nt s r e g ar di n g I T s y st e m s u s e d i n cli ni c al tri al (" G ui d a n c e f or 
C o m p ut eri z e d s y st e m s U s e d i n Cli ni c al Tri al s") a s w ell a s el e ctr o ni c si g n at ur e (" 2 1 C F R p art 1 1") a n d 
v ari o u s i nt er n ati o n al n or m s ( C DI S C/ C D A S H, I C H, G C P 2 0 0 1/ 2 0/ C E). 
D at a e ntr y  
T h e st u d y will b e c o n d u ct e d b y t h e K ar oli n s k a Tri al Alli a n c e, w h er e i n v e sti g at or s a n d st u d y n ur s e s will 
e nt er d at a o n v a c ci n ati o n s a n d a d v er s e e v e nt s f oll o wi n g i m m u ni z ati o n i n t h e C R F. If t h e i n v e sti g at or 
a ut h ori z e s ot h er p er s o n s i n t h eir st aff t o m a k e e ntri e s o n t h e e C R F, t h e n a m e s, p o siti o n s, si g n at ur e s 
a n d i niti al s m u st b e d o c u m e nt e d i n writi n g ( e. g., sit e d el e g ati o n t a s k s f or m). e C R F m u st b e c o m pl et e d 
d uri n g/ aft er e a c h st u d y vi sit. All p er s o n s e nt eri n g d at a i n t h e e C R F m u st b e tr ai n e d b ef or e h a n d a n d 
a p p oi nt e d t o d o t hi s t a s k.  
T h e e C R F i s d e v el o p e d vi a Cli n si g ht ® s oft w ar e b y t h e D at a M a n a g er ( D M) of t h e st u d y at E U C LI D. 
A c c e s s t o t h e e C R F f or d at a e ntr y or r e vi e w will r e q uir e di sti n ct i n di vi d u al a c c e s s c o d e a s si g n e d u ni q u el y 
t o t h e sit e st aff m e m b er s w h o will b e e nt eri n g st u d y d at a a n d t h o s e i n v ol v e d i n st u d y o v er si g ht w h o m a y 
r e vi e w st u d y d at a. T h e s p o n s or a n d sit e m o nit or s h a v e “r e a d o nl y” a c c e s s t o d at a c oll e ct e d i n t h e e C R F 
e x cl u si v el y. 
V ol u nt e er s di ari e s a n d i m m u n e r e s p o n s e d at a  
T h e d at a i n di ari e s will b e r e vi e w e d f or l e gi bilit y b e f or e e nt er e d i nt o t h e e C R F. 
A p pr o v e d d at a of t h e i m m u n e r e s p o n s e d et er mi n ati o n s will b e e nt er e d i nt o t h e e C R F.  
D at a b a s e cl o s ur e 
W h e n all d at a ar e r e c ei v e d, all d at a pr o bl e m s ar e s ol v e d a n d all d at a c h e c k s a n d q u alit y c o ntr ol s h a v e 
b e e n p erf or m e d, a d at a r e vi e w m e eti n g h a s b e e n h el d, t h e st u d y d at a b a s e i s c o n si d er e d t o b e cl e a n 
a n d c a n b e l o c k e d vi a Cli n si g ht s oft w ar e.  
X VI. 5.  E T HI C S C O M MI T T E E  
K ar oli n s k a Tri al Alli a n c e, K ar oli n s k a U ni v er sit y H o s pit al will s u b mit a n a p pli c ati o n t o t h e r el e v a nt 
S w e di s h Et hi c s C o m mitt e e f or a p pr o v al of t h e cli ni c al st u d y. A c o p y of t h e Et hi c s C o m mitt e e’ s a p pr o v al 
m u st b e r e c ei v e d b y I N S E R M a n d t h e P u blic H e alt h A g e n c y  of S w e d e n b ef or e st u d y st art s.  
A n y s u b st a nti al a m e n d m e nt t h at b e c o m e s n e c e s s ar y d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y a n d a p pr o v e d b y 
t h e s p o n s or m u st b e s u b mitt e d t o t h e s a m e Et hi c s C o m mitt e e a n d n e e d s t o r e c ei v e a p o siti v e a p pr o v al 
b ef or e e nt eri n g i nt o f or c e ( i n c a s e of r ef u s al, t h e s u bj e ct s will still h a v e t o b e f oll o w e d).  
A n y mi n or c h a n g e or m o difi c ati o n ( e. g., m o difi c ati o n of cli ni c al s u p pl y pr o c e d ur e wit h n o c h a n g e i n d o s e 
a n d/ or r o ut e a n d/ or s c h e d ul e of a d mi ni str ati o n ) will b e n otifi e d t o t h e Et hi c s C o m mitt e e f or i nf or m ati o n 
o nl y. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 6 1  
 
C O N FI D E N TI A L 
I N S E R M ( or d el e g at e) will n otif y t h e e n d of t h e cli ni c al st u d y t o t h e Et hi c s C o m mitt e e wit hi n 9 0 d a y s 
f oll o wi n g t h e e n d of t h e cli ni c al st u d y. 
X VI. 6.  H E A L T H A U T H O RI TI E S  
I N S E R M ( or d el e g at e) will s u b mit a n a p pli c ati o n t o t h e r el e v a nt S w e di s h H e alt h A ut h oriti e s f or a p pr o v al 
of t h e cli ni c al st u d y. A c o p y of t h e H e alt h A ut h oriti e s a p pr o v al m u st b e r e c ei v e d b y I N S E R M ( or d el e g at e) 
b ef or e st u d y st art s. 
A n y s u b st a nti al a m e n d m e nt t h at b e c o m e s n e c e s s ar y d uri n g t h e c o ur s e of t h e st u d y m u st b e s u b mitt e d 
t o t h e s a m e H e alt h A ut h oriti e s a n d n e e d s t o r e c ei v e a p o siti v e a p pr o v al b ef or e e nt eri n g i nt o f or c e (i n 
c a s e of r ef u s al, t h e s u bj e ct s will still h a v e t o b e f oll o w e d ).  
A n y mi n or c h a n g e or m o difi c ati o n ( e. g., m o difi c ati o n of cli ni c al s u p pl y pr o c e d ur e wit h n o c h a n g e i n d o s e 
a n d/ or r o ut e a n d/ or s c h e d ul e of a d mi ni str ati o n ) will b e n otifi e d t o t h e H e alt h A ut h oriti e s f or i nf or m ati o n 
o nl y. 
I N S E R M ( or d el e g at e) will n otif y t h e e n d of t h e cli ni c al st u d y t o t h e H e alt h A ut h oriti e s wit hi n 9 0 d a y s 
f oll o wi n g t h e e n d of t h e cli ni c al st u d y. 
X VI. 7.  C O N FI D E N TI A LI T Y  
B y si g ni n g t hi s pr ot o c ol, t h e pri n ci p al i n v e sti g at or u n d ert a k e s t h at t h e pr ot o c ol a n d all att a c h e d 
i nf or m ati o n ar e a n d will b e k e pt c o nfi d e nti al. T h e Pri n ci p al i n v e sti g at or a gr e e s t h at aft er pr o vi di n g t h e 
pr ot o c ol a n d all i nf or m ati o n att a c h e d t o t h e Et hi c s C o m mitt e e, affili at e d i n stit uti o n a n d/ or s p e cifi e d 
e m pl o y e e s, h e/ s h e r e m ai n s r e s p o n si bl e f or t h eir o v er all c o nfi d e nti alit y. S u c h o bli g ati o n i s d et ail e d i n t h e 
c o nfi d e nti alit y a gr e e m e nt si g n e d b y t h e i n v e sti g at or pri or t o t h e i niti ati o n of t h e st u d y. 
T h e Pri n ci p al i n v e sti g at or a gr e e s t h at, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s a n d et hi c al c o n si d er ati o n s, a n 
I N S E R M r e pr e s e nt ati v e or a n y r e g ul at or y a g e n c y m a y c o n s ult dir e ctl y a n d/ or c o p y st u d y d o c u m e nt s i n 
or d er t o v erif y a c a s e r e p ort, pr o vi d e d t h at t h e s u bj e ct' s i d e ntit y r e m ai n s a n o n y m o u s. 
T h e i n v e sti g at or u n d ert a k e s t o tr e at all s u bj e ct s’ d at a u s e d or di s cl o s e d i n c o n n e cti o n wit h t h e c o n d u ct 
of st u d y i n c o m pli a n c e wit h E ur o p e a n a n d S w e di s h a p pli c a bl e l a w s r el ati n g t o d at a pr ot e cti o n. 
X VI. 8.  C O M P LI A N C E WI T H L A W A N D A U DI T  
T h e i n v e sti g at or a n d I N S E R M a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a n effi ci e nt a n d dili g e nt m a n n er i n 
a c c or d a n c e wit h t hi s pr ot o c ol, I C H G o o d Cli ni c al Pr a cti c e s st a n d ar d s, D e cl ar ati o n of H el si n ki a n d 
a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt s [ s e e G C P 6. 2. 5] a s w ell a s a n y E ur o p e a n a n d S w e di s h a p pli c a bl e 
l a w s a n d r e g ul ati o n s r el ati n g t o t h e c o n d u ct of t h e st u d y. 
T h e pri n ci p al i n v e sti g at or will pr e p ar e a n d m ai nt ai n c o m pl et e a n d a c c ur at e st u d y d o c u m e nt s f or e a c h 
s u bj e ct p arti ci p ati n g i n t h e st u d y. T h e i n v e sti g at or will pr o m ptl y s u b mit t o I N S E R M ( or d el e g at e) r e p ort s 
a s r e q uir e d b y t hi s pr ot o c ol f oll o wi n g c o m pl eti o n or t er mi n ati o n of t h e cli ni c al st u d y or a s ot h er wi s e 
r e q uir e d b y I N S E R M. 
St u d y d o c u m e nt s a n d s o ur c e d o c u m e nt s will b e pr o m ptl y a n d f ull y di s cl o s e d t o I N S E R M b y t h e 
i n v e sti g at or u p o n r e q u e st a n d will b e m a d e a v ail a bl e at t h e i n v e sti g ati o n al sit e u p o n r e q u e st f or 
i n s p e cti o n, c o p yi n g, r e vi e w a n d a u dit b y I N S E R M r e pr e s e nt ati v e s or a n y r e g ul at or y a g e n c y 
r e pr e s e nt ati v e s, pr o vi d e d t h at t h e s u bj e ct´ s i d e ntit y r e m ai n s a n o n y m o u s.  
P er s o n s pr o hi bit e d fr o m c o n d u cti n g or w or ki n g o n cli ni c al st u di e s b y a n y c o urt or r e g ul at or y a g e n c y will 
n ot b e all o w e d t o c o n d u ct or w or k o n st u di e s s p o n s or e d b y I N S E R M. T h e i n v e sti g at or will i m m e di at el y 
i nf or m I N S E R M i n writi n g if a n y p er s o n i n v ol v e d i n c o n d u cti n g t h e st u d y i s pr o hi bit e d fr o m c o n d u cti n g 
or w or ki n g o n cli ni c al st u di e s b y a n y c o urt or r e g ul at or y a g e n c y or if a n y pr o c e e di n g a g ai n st t hi s p er s o n 
i s p e n di n g. 

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 6 2  
 
C O N FI D E N TI A L 
X V I. 9. IN S U R A N C E  
T h e S w e di s h P ati e nt I n s ur a n c e S c h e m e, i. e. P ati e nt s k a d el a g e n ( S F S 1 9 9 6: 7 9 9) c o v er s all s u bj e ct s i n 
t h e 
cli ni c al tri al i n 
a 
si mil ar 
w a y 
a s 
d uri n g 
ot h er 
m e di c al 
c ar e. I N S E R M 
a s 
s p o n s or  
t a k e s o ut a n i n s ur a n c e ( R e s p o n s a bilit é Ci vil e) f or t h e d ur ati o n of st u d y.  
X VI. 1 0.  P U B LI C A TI O N S A N D D A T A P R O P E R T Y  
I nt ell e ct u al pr o p ert y ri g ht s a n d di s s e mi n ati o n a cti viti e s i n cl u di n g b ut n ot r e stri ct e d t o p u bli c ati o n s a n d 
pr e s e nt ati o n s s h all b e g o v er n e d b y t h e r ul e s d efi n e d i n t h e A gr e e m e nt b et w e e n I N S E R M a n d t h e P u bli c 
H e alt h A g e n c y of S w e d e n.  

I N S E R M  
                                                                                                                        B P Z E 1 P h a s e 1 b  
B P Z E 1 P h a s e I b 
S t u d y P r ot o c ol 2 0 1 5 - 0 9 - 0 1  
P a g e 6 3  
 
C O N FI D E N TI A L 
X VII.  
St u d y m a n a g e m e nt 
X VII. 1.  T R AI NI N G O F S T U D Y SI T E P E R S O N N E L  
T h e P u bli c H e alt h A g e n c y  of S w e d e n will pr o vi d e S O P s d e s cri bi n g t h e pr o c e d ur e s f or h a n dli n g, a n d 
st or a g e of t h e st u d y v a c ci n e, v a c ci n ati o n, s a m pl e c oll e cti o n, tr a n s p ort a n d st or a g e.  
T h e pr o c e d ur e f or v a c ci n ati o n a n d c oll e cti o n of n a s o p h ar y n g e al s p e ci m e n s will b e d e m o n str at e d b y 
st aff fr o m t h e P u bli c H e alt h A g e n c y of S w e d e n.  
X VII. 2.  M O NI T O RI N G O F T H E S T U D Y  
T h e st u d y will b e p erf or m e d i n c o m pli a n c e wit h t h e Pr ot o c ol, t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki a n d t h e G C P 
g ui d eli n e s. 
All d o c u m e nt s r el at e d t o q u alit y pr o c e d ur e s will b e m o nit or e d a c c or di n g t o t h e pr o c e d ur e s of t h e 
s p o n s or. T h e cli ni c al r e s e ar c h a s s o ci at e ( C R A) i n c h ar g e of t h e q u alit y c o ntr ol i s m a n d at e d b y t h e 
s p o n s or. H e h a s a c c e s s t o i n di vi d u al s d at a stri ctl y r e q uir e d f or t hi s c o ntr ol. T h e C R A i s o bli g e d t o r e s p e ct 
pr of e s si o n al s e cr et. E a c h vi sit will b e f oll o w e d b y a c o m pl et e writt e n r e p ort.  
At l e a st a n i niti ati o n vi sit, o n e f oll o w- u p vi sit aft er e a c h e s c al ati n g d o s e s a n d a cl o s e- o ut vi sit will b e 
p erf or m e d. 
I niti ati o n vi sit: 
A n i niti ati o n vi sit will b e p erf or m e d b ef or e t h e i n cl u si o n of t h e fir st s u bj e ct. 
T h e C R A s h all e n s ur e t h at: 
  
T h e m at eri al a n d t h e d o c u m e nt s t o b e u s e d d uri n g t h e cli ni c al tri al h a v e b e e n r e c ei v e d 
  
T h e i n v e sti g ati o n al t e a m h a s b e e n pr o p erl y i nf or m e d a b o ut t h e st u d y, r e g ul at or y r e q uir e m e nt s, 
a n d all a p pli c a bl e S O P s.  
F oll o w- u p vi sit s: 
T h e C R A will c arr y o ut r e g ul ar f oll o w u p vi sit s a c c or di n g t o t h e m o nit ori n g pl a n. 
T h e i n v e sti g at or c o m mit s hi m s elf t o b e a v ail a bl e f or t h e s e vi sit s a n d t o all o w t h e m o nit ori n g st aff dir e ct 
a c c e s s t o s u bj e ct m e di c al fil e s a n d e C R F s.  
D uri n g t h e vi sit s, t h e C R A will: 
  
C arr y o ut a q u alit y c o ntr ol of t h e cli ni c al tri al pr o gr e s s,  
  
R e vi e w c o m pli a n c e of t h e cli ni c al tri al wit h t h e pr ot o c ol a n d S O P s, d at a c oll e cti o n, si g n at ur e of 
c o n s e nt f or m s, r e p orti n g of a d v er s e e v e nt s, s a m pl e a n d pr o d u ct m a n a g e m e nt. 
  
R e vi e w t h e c o m pl et e d e C R F s.  
T h e C R A will di s c u s s a n y pr o bl e m wit h t h e i n v e sti g at or a n d d efi n e wit h hi m t h e a cti o n s t o b e t a k e n. 
Cl o s e- o ut vi sit: 
A cl o s e- o ut vi sit will b e p erf or m e d at t h e e n d of t h e cli ni c al tri al t o m a k e s ur e t h at:  
  
T h e c e ntr e h a s all t h e tri al d o c u m e nt s n e c e s s ar y f or ar c hi vi n g 
  
All d at a h a v e b e e n c oll e ct e d a n d all d at a q u eri e s ar e r e s ol v e d 
  
All s a m pl e s h a v e b e e n s hi p p e d a n d a d e q u at el y st or e d 
Q u alit y c o ntr ol m o d aliti e s will b e d et ail e d i n t h e M o nit ori n g Pl a n.  

 
6 4  
 
X VIII.  
Li st of a p p e n di c e s 
A p p e n di x 1. A P h a s e I Cli ni c al St u d y of a Li v e Att e n a ut e d B or d et ell a p ert u s si s  V a c ci n e - B P Z E 1; A 
Si n gl e C e ntr e, D o u bl e -Bli n d, Pl a c e b o -C o ntr oll e d, D o s e -E s c al ati n g St u d y of B P Z E 1 Gi v e n I ntr a n a s all y 
t o H e alt h y A d ult M al e V ol u nt e er s ( 2 0 1 4) P L o S O n e 9( 1); E 8 3 4 4 9   
A p p e n di x 2. E n vir o n m e nt ri s k a s s e s s m e nt f or B. p ert u s si s  str ai n B P Z E 1 
A p p e n di x 3 C o p y of offi ci al Fr e n c h a gr e e m e nt o n t h e d o w n gr a di n g of B P Z E 1 a s a cl a s s I or g a ni s m 
A p p e n di x 4. F D A T o xi cit y Gr a di n g S c al e f or H e alt h y A d ult a n d A d ol e s c e nt V ol u nt e er s E nr oll e d i n 
Pr e v e nti v e V a c ci n e Cli ni c al Tri al s.  

 
1 /2 5  
 
IN F E C TI O N P A R L E S VI H  E T M A L A DI E S A S S O CI E E S  
C M G -E C  D E L ’IN S E R M U 8 9 7/ A N R S  
D T _ S T A _ 0 4  
V ersi o n  ( E N) 
3. 0  
0 5 / 0 9/2 0 1 6 
S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S P L A N  
 
C 1 4- 8 0  –  B P Z E 1  P H A S E IB T RI A L  
P H A S E IB (HI G H D O S E ), D O U B L E-B LI N D , SI N G L E C E N T R E , D O S E-E S C A L A TI N G , 
P L A C E B O -C O N T R O L L E D , R A N D O MI Z E D S T U D Y O F A LI V E A T T E N U A T E D B.  
P E R T U S SI S S T R AI N GI V E N A S A SI N G L E I N T R A N A S A L D O S E T O H E A L T H Y A D U L T 
V O L U N T E E R S  
 
 
D IS S E MI N A TI O N  
E U C LI D, S p o ns or a n d t he pri nci pal i n vesti gat or 
DI S S E MI N A TI O N 
M E T H O D S  
 Electr o nic:  i n t he “ Statistics ” f ol der of t he trial  
 Ori gi nal si g ne d pa per versi o n st ore d b y t he trial statisticia n  
I M P L E M E N T A TI O N 
D A T E  
3 1/ 1 0/ 2 0 1 6  
 
R E VI SI O N S  
Versi o n  
J ustific ati o n  
1. 0  
0 3/ 1 1/ 2 0 1 5  
Creati o n  
2. 0  
1 4 / 0 3/ 2 0 1 6 
Secti o n 3. 1 1 fille d b y Dr Gar y Ste ve ns   
3. 0  
0 5/ 0 9/ 2 0 1 6  
A me n d me nt t o t he pr ot oc ol wit h a 1 2 -m o nt hs vis it a d de d 

Statistical a nal ysis pla n / C 1 4 -8 0 – B P Z E 1 P h ase I b  
V ersi o n n° 3 . 0 date d 0 5 / 09 / 2 0 1 6 
D T _ S T A _ 0 4 
2 /2 5  
 
C O N T E N T S  
D E FI NI TI O N S  ................................................................................................................................................ 4 
S C O P E  ............................................................................................................................................................. 4 
1.  T RI A L S U M M A R Y  ................................................................................................................................. 5 
1. 1.  T RI A L O BJ E C TI V E S  ........................................................................................................................... 5 
1. 1. 1.  M AI N O BJ E C TI V E  ................................................................................................................................ 5 
1. 1. 2.  S E C O N D A R Y O BJ E C TI V E S  .................................................................................................................... 5 
1. 2.  T RI A L D E SI G N  .................................................................................................................................... 5 
1. 2. 1.  D E SI G N / ME T H O D S  .............................................................................................................................. 5 
1. 2. 2.  T RI A L TI M E LI N E  .................................................................................................................................. 6 
1. 3.  S A M P L E SI Z E  ...................................................................................................................................... 6 
1. 4.  R A N D O MI Z A TI O N  ............................................................................................................................. 7 
2.  S T A TI S TI C A L A S P E C T S  ....................................................................................................................... 8 
2. 1.  A N A L Y TI C A L S T R A T E GI E S A N D S T U D Y P O P U L A TI O N S  ........................................................ 8 
2. 1. 1.  P RI M A R Y S A F E T Y E N D P OI N T  .............................................................................................................. 8 
2. 1. 2.  S E C O N D A R Y S A F E T Y E N D P OI N T  ......................................................................................................... 9 
2. 1. 3.  O T H E R S E C O N D A R Y E N D P OI N T  .......................................................................................................... 9 
2. 1. 4.  E X P L O R A T O R Y E N D P OI N T  ................................................................................................................. 1 0 
2. 1. 5.  IN T E RI M R E P O R TI N G T O D S M B  ......................................................................................................... 1 0 
2. 1. 6.  
C O N FI D E N TI A L I N T E RI M  A N A L Y SI S F O R D E CI SI O N M A KI N G F O R P H A S E I I D E SI G N ........................... 1 0 
2. 2.  S T A TI S TI C A L M E T H O D S ................................................................................................................ 1 0 
2. 2. 1.  D E S C RI P TI V E A N A L Y SI S  .................................................................................................................... 1 0 
2. 2. 2.  C O M P A R A TI V E A N A L Y SI S  ................................................................................................................. 1 1 
2. 3.  C A L C U L A TI O N C O N V E N TI O N S F O R S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S  ............................................ 1 1 
2. 3. 1.  C O N V E N TI O N S F O R TI M E C A L C U L A TI O N S  ......................................................................................... 1 1 
2. 3. 2.  C O N V E N TI O N S F O R T H E C A L C U L A TI O N O F T H E DI F F E R E N C E (D E L T A ) B E T W E E N A M E A S U R E M E N T 
A N D T H E E N R O L M E N T VI SI T ( D 0 0).................................................................................................... 1 1 
2. 3. 3.  C O N V E N TI O N S F O R B MI  C A L C U L A TI O N S  ......................................................................................... 1 1 
2. 3. 4.  M I S SI N G D A T A .................................................................................................................................. 1 1 
2. 4.  S O F T W A R E U S E D  ............................................................................................................................ 1 2 
3.  A N A L Y SI S P L A N  ................................................................................................................................. 1 3 
3. 1.  D E S C RI P TI O N O F T H E D E VI A TI O N S T O T H E P R O T O C O L I D E N TI FI E D B Y T H E C LI NI C A L 
M O NI T O R/ P R OJ E C T L E A D E R  ........................................................................................................ 1 3  

Statistical a nal ysis pla n / C 1 4 -8 0 – B P Z E 1 P h ase I b  
V ersi o n n° 3 . 0 date d 0 5 / 09 / 2 0 1 6 
D T _ S T A _ 0 4 
3 /2 5  
3. 1. 1.  E LI GI BI LI T Y C RI T E RI A A S S E S S M E N T  ................................................................................................. 1 3 
3. 1. 2.  M AJ O R P R O T O C O L D E VI A T I O N S ........................................................................................................ 1 5 
3. 2.  D E S C RI P TI O N O F E N R O L M E N T A N D F O L L O W -U P  .................................................................. 1 6 
3. 2. 1.  F L O W C H A R T  ..................................................................................................................................... 1 6 
3. 2. 2.  D E S C RI P TI O N O F S C R E E N I N G ............................................................................................................ 1 6 
3. 2. 3.  D E S C RI P TI O N O F E N R O L M E N T  .......................................................................................................... 1 6 
3. 2. 4.  D E S C RI P TI O N O F F O L L O W -U P  ........................................................................................................... 1 6 
3. 2. 5.  D E S C RI P TI O N O F WI T H D R A W A L S  ...................................................................................................... 1 6 
3. 2. 6.  D E S C RI P TI O N O F P A R TI C I P A N T S W H O DI D N’T T A K E T H E T RI A L I N T E R V E N TI O N  ............................... 1 6 
3. 3.  P A R TI CI P A N T S C H A R A C T E RI S TI C S A T S C R E E NI N G ( VI SI T 1) A N D E N R O L M E N T ( D 0 0) 1 7  
3. 3. 1.  S O CI O - DE M O G R A P HI C C H A R A C T E R I S TI C S ........................................................................................ 1 7 
3. 3. 2.  C LI NI C A L C H A R A C T E RI S T I C S ............................................................................................................ 1 7 
3. 3. 3.  B I O L O GI C A L C H A R A C T E RIS TI C S  ....................................................................................................... 1 8 
3. 4.  P O O LI N G O F P A R TI CI P A N T S A L L O C A T E D T O P L A C E BI I N G R O U P S 1,  2  A N D 3  ............. 2 0 
3. 5.  D E S C RI P TI O N O F S A F E T Y A S S E S S M E N T S D U RI N G  F O L L O W -U P  ........................................ 2 0 
3. 5. 1.  H E M A T O L O G Y ................................................................................................................................... 2 0 
3. 5. 2.  A D V E R S E E V E N T S  ............................................................................................................................. 2 0 
3. 6.  P RI M A R Y S A F E T Y E N D P O I N T ...................................................................................................... 2 1 
3. 7.  S E C O N D A R Y S A F E T Y E N D P OI N T  ................................................................................................ 2 1 
3. 8.  O T H E R S E C O N D A R Y E N D P OI N T S  ............................................................................................... 2 1 
3. 9.  E X P L O R A T O R Y E N D P OI N T  ........................................................................................................... 2 2 
3. 1 0.  I N T E RI M R E P O R T S F O R D S M B  ................................................................................................... 2 2 
3. 1 1.  C O N FI D E N TI A L I N T E RI M  A N A L Y SI S F O R D E CI SI O N M A KI N G F O R P H A S E I I D E SI G N 2 3 
R E F E R E N C E S  .............................................................................................................................................. 2 5 

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V ersi o n n° 3 . 0 date d 0 5 / 09 / 2 0 1 6 
D T _ S T A _ 0 4 
4 /2 5  
A C R O N Y M S 
 
A E FI   
 A d verse E ve nt F oll o wi n g I m m u nizati o n 
A R   
 A d verse R eacti o n 
B MI   
 B o d y Mass I n de x  
CI   
 C o nfi de nce I nter val  
C T U   
 Cli nical T rials U nit  
e-C R F   
  Ca hier d’ o bser vati o n électr o ni q ue/ Case Re p ort F or m 
E U C LI D   
 E U r o pea n C LI nical trials & D e vel o p me nt 
F D R   
 False Disc o ver y Rate  
I C H  
  I nter nati o nal C o nfere nce o n Har m o nisati o n  
I N S E R M           I nstit ut Nati o nal de la Sa nté Et de la Rec herc he Mé dicale  
I Q R  
 I nter q uartile Ra n ge 
M C A R   
 Missi n g C o m pletel y At Ra n d o m 
Me d D R A   
 Me dical Dicti o nar y f or Re g ulat or y Acti vities  
mI T T   
 m o difie d I nte nt T o Treat  
M L D   
 Mi ni m u m Le vel of Detecti o n  
N    
 Fre q ue ncies  
P T   
 Preferre d T er ms  
R B C   
 Re d Bl o o d C ells 
S A E   
 Seri o us A d verse E ve nt  
S O C   
 S yste m Or ga n Class  
W B C   
 W hite Bl o o d C ells 
 
 
D E FI NI TI O N S  
T he a nal ysis pla n  is a d oc u me nt t hat c o ntai ns a m ore detaile d a n d tec h nical descri pti o n of t he mai n as pects 
of t he a nal ysis o utli ne d i n t he pr ot oc ol , a n d defi nes t he ter ms of t he statistical a nal ysis c o n d ucte d f or pri mar y 
a n d sec o n dar y e n d p oi nts as well as f or ot her data ( 1). 
S C O P E  
T his  d oc u me nt  a p plies  t o  t he  statistical  a nal ysis  of  t he trial. It  i ncl u des  mai n fi nal a nal ysis, as  well  as 
statistical re p orts t o D S M B a n d i nteri m a nal ysis.   
 
 

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V ersi o n n° 3 . 0 date d 0 5 / 09 / 2 0 1 6 
D T _ S T A _ 0 4 
5 /2 5  
1.  
T RI A L S U M M A R Y   
1. 1.  T RI A L O B J E C TI V E S   
1. 1. 1.  M AI N O B J E C TI V E  
T o assess t he ge neral safet y a n d t olera bilit y i n t he res pirat or y tract i ncl u di n g s pecific a d verse e ve nts s uc h as 
c o u g h/s pas m o dic c o u g h, d uri n g t he 4 - 2 8 da ys after vacci nati o n b y a si n gle asce n di n g d ose of t he ge neticall y 
m o difie d B. pert ussis  strai n B P Z E 1  i n healt h y a d ult v ol u nteers. 
1. 1. 2.  S E C O N D A R Y  O B J E C TI V E S  
T o  assess  after  vacci nati o n  b y  a  si n gle  asce n di n g  d ose  of  t he  ge neticall y  m o difie d B.  pert ussis  strai n  i n 
healt h y a d ult v ol u nteers:  
1.  t he safet y a n d t olera bilit y of t he vacci ne o ver 6 m o nt hs ( gr o u p 1- 4) a n d t he n 1 2 m o nt hs ( gr o u p 1 - 3) 
p ost- vacci nati o n  
2.  t he  fre q ue nc y  of    c ol o nizati o n  of t he  h u ma n  res pirat or y  tract  b y  li ve  atte n uate d B.  pert ussis  strai n  
a n d its ma g nit u de (i n ter ms of c ol o n y f or mi n g u nits) o ver 2 8- da ys p ost- vacci nati o n.  
3.  t he le vels of ser u m Ig G a n d I g A a nti b o dies t o 4 differe nt B. pert ussis  a nti ge ns ( pert ussis  t o xi n ( P T), 
fila me nt o us he ma g gl uti ni n ( F H A), pertacti n ( P R N), a n d fi m briae 2/ 3) o ver 6 m o nt hs ( gr o u p 1- 4) a n d 
t he n 1 2 m o nt hs ( gr o u p 1- 3) after vacci nati o n. 
 
E x pl orat or y o bj ecti ves  
T o  assess  t he  B  a n d  T  cell  i m m u ne  res p o nses  t o  4  differe nt B.  pert ussis  a nti ge ns  (pert ussis  t o xi n  ( P T), 
fila me nt o us he ma g gl uti ni n ( F H A), pertacti n ( P R N), a n d fi m briae 2/ 3)  o ver  1 2 m o nt hs after vacci nati o n b y : 
- 
t he le vels of I g A i n nas o p har y n geal as pirate.  
- 
t he c yt o ki ne le vels i n nas o p har y n geal as pirate. 
- 
t he le vels of secrete d c yt o ki ne s as well as t he n u m ber of pert ussis-s pecific T- a n d me m or y B - 
cells after sti m ulati o n of P B M C wit h B. pert ussis  a nti ge ns a n d u nrelate d a nti ge ns.  
- 
 
T o e x pl ore t he fre q ue nc y a n d ma g nit u de of c ol o nizati o n a n d as well as a nti b o d y, B a n d T cell res p o nses i n a 
s mall gr o u p of healt h y a d ult v ol u nteers wit h hi g h P R N a nti b o d y le vels ( o nl y hi g hest vacci ne d ose). 
1. 2.  T RI A L D E SI G N   
1. 2. 1.  D E SI G N / ME T H O D S  
T his is a p hase I b , d o u ble-bli n de d, si n gle ce nter, d ose -escalati n g st u d y wit h c o nsec uti ve d ose gr o u ps, a n d a 
ra n d o mize d  place b o  c o ntr ol  gr o u p  i n  eac h  d ose  gr o u p  ( Gr o u ps  1 – 3).  Partici pa nts  will  be  ra n d o mize d 
bet wee n acti ve vacci ne a n d place b o i n a 3: 1 rati o. 
T he v ol u nteers will be recr uite d i n a ste p - wise fas hi o n wit h 1 6 i n di vi d uals i n eac h of t hree gr o u ps. 
•  
Gr o u p  1:  1 2  i n di vi d uals  will  be  vacci nate d  o nce  i ntra nasall y  wit h  1 0 7 cf u  of  t he  or ga nis m. 4 
i n di vi d uals will be ra n d o mize d t o place b o (t he dil ue nt al o ne).  
•  
Gr o u p  2:  1 2  i n di vi d uals  will  be  vacci nate d  o nce  i ntra nasall y  wit h  1 0 8 cf u  of  t he  or ga nis m. 4 
i n di vi d uals will be ra n d o mize d t o place b o (t he dil ue nt al o ne).  
•  
Gr o u p  3:  1 2  i n di vi d uals  will  be  vacci nate d  o nce  i ntra nasall y  wit h  1 0 9 cf u  of  t he  or ga nis m. 4 
i n di vi d uals will be ra n d o mize d t o place b o (t he dil ue nt al o ne).  

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V ersi o n n° 3 . 0 date d 0 5 / 09 / 2 0 1 6 
D T _ S T A _ 0 4 
6 /2 5  
T he  a d mi nistrati o n  of  vacci ne  or  dil ue nt  al o ne  will  be  perf or me d  i n  a  d o u ble -bli n d  fas hi o n  wit h 
a d mi nistrati o n of c o de d vials (see bel o w).  
T he  v ol u nteers  i n  eac h  gr o u p  will  be  i ncl u de d  se q ue ntiall y  i n  t he  st u d y  a n d  vacci nate d  acc or di n g  t o  t he 
f oll o wi n g sc he d ule. 
T he 1 6 i n di vi d uals will be ra n d o mize d as descri be d i n secti o n VI. 4 “ Scree ni n g n u m ber a n d ra n d o mizati o n 
pr oce d ure” of t he pr ot oc ol .   
•  
Da y 1: 2 i n di vi d uals wit h at least 4 h o urs i nter val  
•  
Da y 2: 2 i n di vi d uals wit h at least 4 h o urs i nter val 
•  
Da y 3: 3 i n di vi d uals wit h at least 2 h o urs i nter val 
•  
Da y 4: 4 i n di vi d uals wit h at least 1 h o ur i nter val 
•  
Da y 5: 5 i n di vi d uals wit h at least 1 h o ur i nter val 
I nteri m safet y meeti n gs wit h t he D S M B f or rec o m me n datio n t o t he s p o ns or will be hel d bef ore a d mi nisteri n g 
t he ne xt d ose. At t he i nteri m safet y meeti n gs, safet y d ata c o veri n g 2 8-da ys of p ost -vacci nati o n f oll o w -u p of 
gr o u p 1 a n d gr o u p 2, res pecti vel y, will be a vaila ble. Ta ki n g i nt o acc o u nt t he ti me f or t he D S M B  t o meet a n d 
t o  gi ve  its  rec o m me n dati o ns  f or  d ose  escalati o n,  gr o u p  1  v ol u nteers  will  ha ve  bee n  f oll o we d  u p  d uri n g  at 
least 6 wee ks b y t he ti me t he gr o u p 2 v ol u nteers bec o me vacci nate d. Li ke wise, gr o u p 2 v ol u nteers will ha ve 
bee n f oll o we d u p d uri n g at leas t 6 wee ks b y t he ti me t he gr o u p 3 v ol u nteers bec o me vacci nate d.   
A n o n -c o ntr olle d gr o u p ( gr o u p 4) c o nsisti n g of 6 i n di vi d uals will be vacci nate d wit h 1 0 9 cf u of t he or ga nis m 
( o pe n-la bel) t o i n vesti gate t he fre q ue nc y of c ol o nizati o n i n s u bjects wit h hi g h anti - P R N a nti b o d y le vels ( ≥2 0 
I U/ ml). 
1. 2. 2.  T RI A L TI M E LI N E  
Site o pe ni n g   
  
  
  
: A u g ust 2 0 1 5 
First Visit First S u bjec t ( gr o u p 1) 
: Se pte m ber  2 0 1 5 
First ra n d o mizati o n  ( gr o u p 1)    
: Se pte m ber 2 0 1 5 
First Visit First S u bject ( gr o u p 2)  
: Oct o ber 2 0 1 5 
First ra n d o mizati o n ( gr o u p 2)    
: N o ve m ber 2 0 1 5 
First Visit First S u bject ( gr o u p 3)  
: J a n uar y 2 0 1 6 
First ra n d o mizati o n ( gr o u p 3)   
: J a n uar y 2 0 1 6 
First Visit First S u bject ( gr o u p 4)  
: Marc h 2 0 1 6 
First vacci nati o n  ( gr o u p 4)  
 
: Marc h 2 0 1 6 
First Visit Last S u bject    
 
: Fe br uar y 2 0 1 6 
Last Visit L ast S u bj ect     
 
: Fe br uar y 2 0 1 7 
A nti b o d y assa ys    
  
  
: A u g ust 2 0 1 5 – A pril 2 0 1 7  
E x pl orat or y la b orat or y assa ys      
: A pril 2 0 1 6 – Dece m ber 2 0 1 7  
Fi nal s tatistical a nal ysis   
 
: Oct o ber 2 0 1 6 – J u ne 2 0 1 7 
Cli nical st u d y re p ort      
  
: Fe br uar y 2 0 1 7 a n d t he n A u g ust 2 0 1 7 
1. 3.  S A M P L E SI Z E  
Ac k n o wle d gi n g t hat d ue t o t he s mall sa m ple size, t he p o wer of P hase I  trials is i n ge neral ver y l o w, a n d t hat 
o nl y  fre q ue nt  e ve nts  ca n  be  detecte d  wit h s ufficie nt p o wer,  1 2  v ol u nteers  recei vi n g  acti ve  vacci nati o n  per 
d ose le vel i n gr o u ps 1, 2 a n d 3 c o nstit ute a tra de-off bet wee n detecta ble e ve nt rate a n d p o wer i n t he c o nte xt 
of a p hase I trial ( B u oe n, J Cli n P har mac ol 2 0 0 3). A sa m ple size of 1 2 v ol u nteers all o ws f or o bser vi n g  at 
least o ne pri mar y safet y e n d p oi nt e ve nt wit h 8 0 % p o wer if t he u n derl yi n g e ve nt rate is at least 1 2. 6 %.  
 
If n o pri mar y safet y e n d p oi nt e ve nt is o bser ve d a m o n g 1 2 v ol u nteers, t he u p per b o u n d of a t w o-si de d 9 5 % 
c o nfi de nce i nter val f or t he e ve nt rate w o ul d be 2 6 %.  

Statistical a nal ysis pla n / C 1 4 -8 0 – B P Z E 1 P h ase I b  
V ersi o n n° 3 . 0 date d 0 5 / 09 / 2 0 1 6 
D T _ S T A _ 0 4 
7 /2 5  
If n o pri mar y safet y e n d p oi nt e ve nt is o bser ve d a m o n g 3 6 v ol u nteers ( p o ole d acr oss gr o u ps 1,  2, 3), t he n t he 
u p per b o u n d of t he 9 5 % c o nfi de nce i nter val f or t he e ve nt rate w o ul d be 1 0 %.  
 
1. 4.  R A N D O MI Z A TI O N  A N D  B LI N DI N G  
Vacci ne a n d place b o will c o me i n i de ntical, c o de d vials.  
T he vials will be c o de d wit h gr o u p n u m ber a n d vial n u m ber: gr o u p 1: 1 0 1 – 1 1 6, gr o u p 2: 2 1 7 – 2 3 2, gr o u p 
3: 3 3 3 – 3 4 8 a n d gr o u p 4: 4 4 9 -4 5 4, f or t he res pecti ve gr o u ps descri be d a b o ve u n der p oi nt VI. 2 “ Ge neral 
st u d y pla n a n d desi g n” of t he pr ot oc ol . 
T o e ns ure ra n d o mize d all ocati o n, t he vials m ust be use d b y t he site i n t heir c o nsec uti ve or der of vial n u m bers 
wit hi n a gi ve n d ose gr o u p. T he vial n u m ber gi ve n t o t he v ol u nteer (a n d t he ti me of a d mi nistrati o n) will be 
rec or de d b ot h i n t he C R F a n d t he me dical rec or d (s o urce data).  
Vacci ne a n d place b o are n ot disti n g uis ha ble w he n fr oze n, all o wi n g f or all ocati o n c o nceal me nt, a n d are n ot 
disti n g uis ha ble  at  t he  1 0 7 d ose  le vel  w he n  t ha we d.  F or  hi g her  d ose  le vels  ( 1 0 8,  1 09),  w here  vacci ne  a n d 
place b o  ma y  be  disti n g uis ha ble  w he n  t ha we d,  o bser ver -bli n di n g  will  be  esta blis he d,  b y  t he  fact  t hat  t he 
vacci ne will be pre pare d a n d a d mi nistere d b y a st u d y n urse n ot i n v ol ve d i n a n y ot her trial pr oce d ures.  
T he  ra n d o mizati o n  list,  esta blis hi n g  t he  or der  of  vials  a n d  t he  c orres p o n de nce  bet wee n  vial  n u m ber  a n d 
acti ve vacci ne or place b o gr o u p will be ge nerate d ce ntrall y b y t he statisticia n at t he E U C LI D cli nical trials 
platf or m pri or t o t he start of t he st u d y a n d ke pt c o nfi de ntiall y i n a sec ure e n vir o n me nt. 
T he list wit h t he c o de s/i nf or mati o n if a vial c o ntai ns vacci ne or place b o will o nl y be a vaila ble at t he statistics 
ce nter  ( E U C LI D),  L u n d  U ni versit y  H os pital  p har mac y  (f or  e mer ge nc y  u n bli n di n g),  at  t he  ma n ufact urer’s 
site ( Q Bi ol o gical; f or la belli n g t he vials) a n d at t he s p o ns or p har mac o vi gila nce site. T he decisi o n w het her 
t he c o de s hall be br o ke n f or a n i n di vi d ual v ol u nteer or all partici pa nts will be ma de b y t he i n vesti gat or.  
F or p ur p oses of i nteri m a nal yses, t he statisticia n res p o nsi ble f or t he a nal ysis will mai ntai n t he c o d es i n strict 
c o nfi de nce wit h n o c o m m u nicati o n of a n y i n di vi d ual c o des u ntil fi nal data l oc k. 
A n i de ntical series of bac k u p vials will be ge nerate d f or eac h gr o u p. T hese vials will be ke pt a n d st ore d at 
t he ma n ufact urer’s site. 
Si nce  access  t o  res ults  of  t he  c ulti vati o n  of  B P Z E 1  fr o m  t he  nas o p har y n x  sa m ples  a n d  t he  a nti b o d y 
deter mi nati o n ma y lea d t o treat me nt u n bli n di n g, t hese res ults will be strictl y c o ntr olle d wit hi n t he res pecti ve 
la b orat or y. T he access of t hese res ults o utsi de t he la b orat or y will be c o nti n ge nt o n ha vi n g a pre vi o us access 
t o  t he  ra n d o mizati o n  list  a n d  t heref ore  will  o nl y  be  a ut h orize d  after  t he  c o m pleti o n  of  t he  st u d y,  wit h  t he 
e xce pti o n  a  statisticia n  i n  or der  t o  perf or m  a n  i nteri m  a nal ysis  after  2 8 -da ys  f oll o w- u p.  At  t he  e n d  of  t he 
trial,  t he  st u d y  will  be  u n bli n de d  after  all  safet y  a n d  la b orat or y  res ults  fr o m  6  m o nt hs  f oll o w  u p  are 
m o nit ore d a n d t he data bases are l oc ke d. T he v ol u nteers will be bli n de d u ntil after t he 1 2 m o nt h-f oll o w u p. 
U n bli n de d  i nteri m  re p orts  f or  t he  D S M B  will  be  pre pare d  bef ore  escalati o n  t o  t he  ne xt  d ose  b y  t he  trial 
statisticia n. A n a d diti o nal i nteri m a nal ysis will be perf or me d w he n c ult ure res ults are a vaila ble fr o m t we nt y-
ei g ht da ys after vacci nati o n of t he hi g h d ose gr o u p 3 a n d 4, re s pecti vel y. F or t he latter, a n ot her statisticia n 
will get access t o t he ra n d o mizati o n list f or gr o u ps 1 -3 t o pr o vi de a s u m mar y of s afet y a n d c ol o nizati o n data 
t o  t he  S p o ns or/I Li A D  f or  use  i n  disc ussi o n  wit h  re g ulat or y  a ge ncies  a b o ut  a  P hase  II  st u d y.  T he  interi m 
a nal ysis  will  pr o vi de  n o  i nf or mati o n  a b o ut  i n di vi d ual  v ol u nteers  t hat  c o ul d  re veal  t he  vial  c o des  a n d  t he 
statisticia n perf or mi n g t he i nteri m a nal ysis will n ot be i n v ol ve d i n a n y ot her trial pr oce d ure or i n t he fi nal 
statistical a nal yses.  
A cli nica l st u d y re p ort c o ntai ni n g data of t he pri mar y a n d sec o n dar y e n d-p oi nts will be pre pare d w he n t he 
safet y  a n d  la b orat or y  res ults  fr o m  6  m o nt hs  f oll o w  u p  are  m o nit ore d  a n d  t he  data  bases  are  l oc ke d.  A 
se parate re p ort will be pre pare d c o ntai ni n g t he res ults of t he 1 2 m o nt hs f oll o w u p. 

Statistical a nal ysis pla n / C 1 4 -8 0 – B P Z E 1 P h ase I b  
V ersi o n n° 3 . 0 date d 0 5 / 09 / 2 0 1 6 
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8 /2 5  
2.  
S T A TI S TI C A L A S P E C T S  
Fi nal  s tatistical  a nal yses a n d  i nteri m  re p orti n g  t o  t he  D S M B  will  be  perf or me d  b y  t he  E U C LI D  Cli nical 
Trials Platf or m. C o nfi de ntial statistical a nal ysis f or t he F D A  d uri n g t he o n g oi n g trial , i ncl u di n g safet y a n d 
c ol o nizati o n data u p t o Da y 2 8 i n gr o u ps 1,  2 a n d 3 , will be perf or me d b y a statisticia n o utsi de of E U C LI D, 
desi g nate d b y Ilia d. 
2. 1.  A N A L Y TI C A L S T R A T E GI E S  A N D S T U D Y P O P U L A TI O N S  
E xcl usi o n  fr o m  t he  a nal ysis  ca n  be c o nsi dere d f or t h ose partici pa nts  w h o meet , i n  partic ular, o ne  of t he 
f oll o wi n g c o n diti o ns: 
-  partici pa nts  w h o  ne ver  e x p ose d t o t he trial i nter ve nti o n  (pr o vi de d t he y d o n ot ha ve k n o wle d ge of 
t he gr o u p t o w hic h t he y were ra n d o mize d ); 
-  partici pa nts w h o wit h dre w t heir c o nse nt; 
-  partici pa nts  w h o were wr o n gl y e nr olle d  d ue t o maj or eli gi bilit y criteri o n(a) n ot bei n g met   
T he  decisi o n  t o  e xcl u de  a  partici pa nt  fr o m  t he  a nal ysis  is  ta ke n  b y  t he E xec uti ve C o m mittee  after 
d oc u me ntati o n  b y  t he  Cli nical T rials  Unit,  bli n de d  t o  st u d y  i nter ve nti o n  a n d  to t he  partici pa nts’ e v ol uti o n 
after e nr ol me nt. 
2. 1. 1.  P RI M A R Y S A F E T Y E N D P OI N T  
•  
De fi niti o n 
T he  pri mar y  safet y  e n d p oi nt  will  be  t he  n u m ber  a n d  pr o p orti o n  of  partici pa nts,  per  d ose  gr o u p  a n d 
ra n d o mize d all ocati o n, wit h at least o ne of t he f oll o wi n g a d verse e ve nts bet wee n Da y 0 ( Visit 2) a n d Da y 2 8 
( Visit 8): 
•  
C o u g h a n d s pas m o dic c o u g h of gra de 2 or hi g her. 
•  
Ot her res pirat or y tract A E relate d or p ossi bl y relate d t o vacci nati o n of gra de 3 or hi g her.  
•  
A n y ot her A E relate d or p ossi bl y relate d t o vacci nati o n of gra de 3 or hi g her. 
 
•  
Str ate g y f or t he m ai n a n al ysis  
T he mai n a nal ysis is c o n d ucte d : 
- 
B y  m o difie d  i nte nti o n  t o  treat:  T his  mea ns  t hat  all  ra n d o mize d  partici pa nts  w h o recei ve d  a 
vacci ne d ose  are i ncl u de d i n t he a nal ysis i n t he gr o u p t o w hic h t he y were i nitiall y ra n d o mize d 
a n d all t heir data is use d re gar dless of pr ot oc ol de viati o ns d uri n g t he tria l/st u d y. 
- 
I n  t his  a nal ysis,  partici pa nts  wit h  missi n g  f oll o w-u p  data  will  be  ass u me d  t o  be  e ve nt -free, 
u nless t he site has a n y k n o wle d ge of a safet y e ve nt ha vi n g occ urre d  a n d has n otifie d t his i n t he 
e-C R F.  
•  
Str ate g y f or sec o n d ar y a n al yses  
•  
Wit h t he strate g y of defi nitely missi n g f oll o w -u p d at a (i.e.  pre m at ure ter mi n ati o n of f oll o w - u p) 
= f ail ure .  
( F or n o n- c o m plia nt  partici pa nt ,  it  will  be  ass u me d  t hat  n o  safet y  e ve nt  occ urre d d uri n g  t he 
missi n g visits ) 
 

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9 /2 5  
2. 1. 2.  
 S E C O N D A R Y  S A F E T Y E N D P OI N T  
T he sec o n d safet y e n d p oi nt will be t he n u m ber a n d pr o p orti o n of partici pa nts per d ose gr o u p a n d ra n d o mize d 
all ocati o n, wit h: 
•  at least o ne e pis o de of c o u g h or s pas m o dic c o u g h, descri be d b y gra de, bet wee n Da y 4 a n d Da y 2 8  
•  at least o ne s olicite d or u ns olicite d A E FI fr o m res pirat or y tract bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8  
•  at least o ne A E FI wit h diffic ulties i n breat hi n g (ast h ma, s pas m o dic c o u g h, p ne u m o nia) bet wee n Da y 
0 a n d Da y 2 8  
•  at least o ne ot her A E FI fr o m t he res pirat or y tract bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8  
•  at least o ne e pis o de of c o u g h, descri be d b y gra de, bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8  
•  at least o ne e pis o de of s pas m o dic c o u g h, descri be d b y gra de, bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8   
•  at least o ne s olicite d s yste mic A E FI bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8 (fe ver, hea dac he, tire d ness)  
•  at least o ne u ns olicite d A E FI bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8  
A E FI s h o ul d be re p orte d at st u d y visits d uri n g t he first 2 8 da ys of t he c o ncer ne d s u bj ect.  
S A E  s h o ul d  be  re p orte d  i m me diatel y  b ut  n o  later  t ha n  2 4  h o urs  after  detecti o n.  A E FI  w hic h  lea d  t o 
diffic ulties i n breat hi n g (ast h ma, s pas m o dic c o u g h, p ne u m o nia) will be c o nsi dere d as seri o us a n d re p orte d t o 
t he D S M B a n d t he s p o ns or. 
 
•  
A n al y sis str ate g y  
A nal ytical strate gies will be t he sa me as t he pri mar y e n d p oi nt a nal ytical strate gies.  
2. 1. 3.  
 O T H E R S E C O N D A R Y  E N D P OI N T  
1) C ol o nizati o n of t he B P Z E 1 strai n i n t he nas o p har y n geal m uc osa:  
Per d ose, gr o u p a n d ra n d o mize d all ocati o n: 
•  N u m ber a n d pr o p orti o n of partici pa nts w h o ha ve bee n c ol o nize d b y t he m o difie d B. pert ussis  strai n 
B P Z E 1 at eac h p ost -vacci nati o n visit  
•  N u m ber of visits d uri n g w hic h bacteria are detecte d  
•  Ma g nit u de of bacterial c ol o nizati o n ( n u m ber of cf u) per p ost- vacci nati o n visit  
•  C o u g h,  s pas m o dic  c o u g h  a n d  a n y  s y m pt o m  fr o m  t he  res pirat or y  tract  will  be  descri be d  f or 
c ol o nize d a n d n ot c ol o nize d partici pa nts  
 
2) I m m u n o ge nicit y: 
Per d ose, gr o u p , c ol o nize d/ not c ol o nize d  a n d ra n d o mize d all ocati o n:  
•  I g G a n d I g A a nti b o dies a gai nst P T, F H A, P R N, a n d fi m briae 2/ 3 i n ser u m at visits 2, 4, 6, 7, 8, 9 
a n d 1 0 
•  
Ge o metric mea n le vels  
•  
N u m ber  a n d  pr o p orti o n  of  partici pa nts  wit h  p ositi ve  res p o nses,  defi ne d  b y  at  least  1 0 0 % 
i ncrease fr o m pre- t o p ost-vacci nati o n, t o at least 4 ti mes M L D  after vacci nati o n  
 
Sa m ples will be teste d bli n dl y f or pert ussis  s pecific a nti b o dies i n batc h f or eac h gr o u p. A nti b o d y le vels t o 
P T, F H A, P R N, a n d fi m briae 2/ 3 will be e x presse d i n I U/ m L cali brate d a gai nst refere nce a ntisera fr o m t he 
Nati o nal I nstit ute f or Bi ol o gical Sta n dar ds a n d C o ntr ols. 
•  
A n al y sis str ateg y  
T he i m m u n o ge nicit y criteria a nal y sis will be perf or me d o n t he mI T T p o p ulati o n a n d  base d o n a vaila ble data  
( wit h o ut missi n g data ha n dleli n g) wit h t he h y p ot hesis of M C A R. 

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A 
r o b ust ness  a nal ysis  will  be  perf or me d  a n d  missi n g  val ues  will  be  i m p ute d  b y  t he  me dia n  of 
i m m u n o ge nicit y val ues i n t he place b o gr o u p. 
2. 1. 4.  
 E X P L O R A T O R Y E N D P OI N T  
•  I g A a nti b o dies a gai nst P T, F H A, P R N, a n d fi m briae 2/ 3 i n nas o p har y n geal as pirate at visits 2, 4, 6, 
7, 8, 9 a n d 1 0 
•  
Ge o metric mea n le vels  
•  
N u m ber  a n d  pr o p orti o n  of  partici pa nts  wit h  p ositi ve  res p o nses,  defi ne d  b y  at  least  1 0 0 % 
i ncrease fr o m pre- t o p ost-vacci nati o n, t o at least 4 ti mes M L D after vacci nati o n  
•  Me dia n le vels of c yt o ki nes i n nas o p har y n geal as pirate  
•  Me dia n le vels of c yt o ki nes i n cell c ult ure s u per nata nts after sti m ulati o n of P B M C w it h  P T,  F H A, 
P R N a n d u nrelate d a nti ge n  
•  Me dia n n u m ber of s p ot-f or mi n g u nits deter mi ne d b y E LI S p ot/ Fl u or o S p ot assa y of pert ussis- s pecific 
c yt o ki ne -p ositi ve T -cells after sti m ulati o n of P B M C wit h P T, F H A, P R N a n d u nrelate d a nti ge ns.  
•  Me dia n  n u m ber  of  s p ot -f or mi n g  u nits  deter mi ne d  b y  E LI S p ot  assa y  of  pert ussis-s pecific  I g G-
pr o d uci n g me m or y B- cells after sti m ulati o n of P B M C wit h P T, F H A, P R N a n d u nrelate d a nti ge ns.  
 
2. 1. 5.  
 IN T E RI M R E P O R TI N G T O  D S M B  
I nteri m  safet y re p orts usi n g  descri pti ve  statistical  met h o ds  f or  t he  D S M B  will  be  perf or me d  w he n  all 
v ol u nteers  of  a  gi ve n gr o u p will  ha ve  reac he d  da y  2 8,  bef ore  o pe ni n g  e nr ol me nt  t o  t he  ne xt  c o h ort  ( ne xt 
hi g her d ose).  
2. 1. 6.  
C O N FI D E N TI A L I N T E RI M  A N A L Y SI S F O R D E CI SI O N M A KI N G F O R P H A S E  II D E SI G N  
A n a nal ysis of t he safet y data a n d B P Z E 1 nas o p har y n geal c ol o nizati o n data will be perf or me d w he n c ult ure 
res ults are a vaila ble fr o m t we nt y-ei g ht da ys after vacci nati o n of t he last v ol u nteer i n t he hi g h d ose gr o u p 3 
a n d i ncl u de a nal yses of t he safet y e n d p oi nts a n d t he c ol o nizati o n e n d p oi nts u p t o D 2 8 i n gr o u ps 1,  2 a n d 3. 
T he  a nal ysis  re p ort  will  pr o vi de  s u m mar y  data  o nl y  (i.e.  n o  i nf or mati o n  a b o ut  i n di vi d ual  v ol u nteers)  f or 
I Li A D t o prese nt t o re g ulat or y a ge ncies a n d e x pert c o ns ulta nts t o ai d i n  desi g ni n g a P hase II st u d y a n d its 
fi na ncial  re q uire me nts.  Si nce  t he  l o n g-ter m  f oll o w-u p  i n  t he  trial  will  still  be  o n g oi n g  at  t hat  ti me,  t his 
a nal ysis will be perf or me d b y a statisticia n n ot i n v ol ve d i n t he rest of t he trial pr oce d ures a n d a nal ysis (i.e.  a 
statisticia n  desi g nate d  b y  I Li A D  o utsi de  of  t he  E U C LI D  platf or m).  T he  I nteri m  A nal ysis  statisticia n  will 
pr o vi de t he s u m mar y data t o t he V P of De vel o p me nt as a re prese ntati ve of I Li A D, w h o will o nl y s hare t his 
data  o n  a  nee d  t o  k n o w  basis  wit h  re g ulat or y  a ge ncies,  as  well  as  e m pl o yees,  c o ns ulta nts,  or  pr os pecti ve 
part ners of I Li A D w h o ha ve si g ne d a c o nfi de ntialit y  a gree me nt. I n or der n ot t o bias t he c o n d uct of t he l o n g -
ter m f oll o w-u p a n d ot her trial pr oce d ures of t he o n g oi n g trial, t he I nteri m A nal ysis d ata will n ot be s hare d 
wit h a n y i n di vi d uals directl y i n v ol ve d wit h e xec uti n g t he P hase I b st u d y u ntil after data l oc k. 
 
2. 2.  S T A TI S TI C A L M E T H O D S  
2. 2. 1.  D E S C RI P TI V E A N A L Y SI S  
T he fre q ue nc y a n d pr o p orti o n of a vaila ble data are descri be d f or eac h varia ble.  
Q ua ntitati ve varia bles will be descri be d i n ter ms of a bs ol ute fre q ue nc y, mea n, sta n dar d de viati o n, c o nfi de nce 
i nter val  of  t he  mea n,  me dia n,  i nter q uartile  ra n ge,  mi ni m u m,  a n d  ma xi m u m. Ge o metric  mea ns  a n d  t heir 
c o nfi de nce i nter val will be perf or me d f or titer s. 

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Q ualitati ve varia bles will be descri be d i n ter ms of n u m ber, pr o p orti o n a n d e xact bi n o mial c o nfi de nce i nter val 
of pr o p orti o n.  
Descri pti ve a nal ysis i s perf or me d o verall a n d b y i nter ve nti o n gr o u p. 
2. 2. 2.  C O M P A R A TI V E A N A L Y SI S  
N o statistical c o m paris o ns bet wee n ar ms or c o h orts will be perf or me d, as t he trial is n ot desi g ne d f or s uc h 
c o m paris o ns. I ntra- gr o u p c o m paris o ns will be perf or m e d f or i m m u n o ge nicit y e n d p oi nts. 
I ntra-gr o u p  c o m paris o ns  f or  q ua ntitati ve  varia bles  will  be  ma de  usi n g  paire d  St u de nt  t -test  or  Wilc o x o n 
paire d  si g ne d -ra n ks  test  acc or di n g  t o  t he  distri b uti o n  of  varia ble  of  i nterest  f or  a nal yzi n g  c ha n ge  fr o m 
baseli ne  t o  p ost -vacci nati o n  wit hi n  a  gi ve n  c o h ort  ar m.  Tra nsf or mati o ns t o  n or malize  t he  varia bles ca n  be 
ma de if necessar y.  
I ntra-gr o u p c o m paris o ns f or q ualitati ve varia bles will be ma de usi n g Mc Ne mar test or ot her, de pe n di n g o n 
t he n u m ber of m o dalities of t he varia bles of i nterest. 
2. 3.  C A L C U L A TI O N C O N V E N TI O N S F O R S T A TI S TI C A L A N A L Y SI S  
2. 3. 1.  C O N V E N TI O N S F O R TI M E C A L C U L A TI O N S  
•  
Ti me bet wee n 2 dates i n m o nt hs 
3 0. 4 3 7 5
1 
Date
 - 2 
Date




=
 
•  
Ti me bet wee n 2 dates i n ye ars 
3 6 5. 2 5
1 
Date
 - 2 
Date




=
 
2. 3. 2.  C O N V E N TI O N S F O R T H E C A L C U L A TI O N O F T H E DI F F E R E N C E (D E L T A ) B E T W E E N A 
M E A S U R E M E N T A N D T H E E N R O L M E N T VI SI T ( D 0 0) 
T he date of t he e nr o l me nt visit ( D 0 0) is defi ne d b y t he date of vacci nati o n.  
T he differe nce t o a  D 0 0 visit f or a meas ure me nt ta ke n at a visit p osteri or t o D 0 0 (f oll o w- u p visit DX X) will 
be calc ulate d usi n g t he f oll o wi n g f or m ula : 
•  
Delta = ( meas ure me nt at  DX X  – meas ure me nt at  D 0 0) 
2. 3. 3.  C O N V E N TI O N S F O R B MI  C A L C U L A TI O N S  
•  
E ur o pe a n  B MI  
( m)
 
Hei g ht²
)
(
�
k g
Wei g ht
=
 
•  
U S  B MI   
 
)
(²
7 0 3
)
(
i nc hes
Hei g ht
x
P o u n ds
Wei g ht
�
=
 
2. 3. 4.  M I S SI N G D A T A 
•  
 C o n ve nti o ns f or dates  
E xce pt i n s pecial cases , if t he da y is missi n g, t he c o n ve nti o n is t o use t he val ue “ 1 5 ”, i.e.mi d -m o nt h. If t he 
da y a n d m o nt h are missi n g, t he c o n ve nti o n is t o use t he val ue “ 1” f or da ys a n d t he val ue “ 7” f or m o nt h, i.e. 

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mi d -year. T his c o n ve nti o n all o ws us t o meas ure ti me esti mates. T he statisticia n ma kes t hese i m p utati o ns at 
t he ti me of a nal ysis a n d c o nsiste nc y is c hec ke d at t he ti me of data re vie w. 
 
•  
 C o n ve nti o ns f or ha n dli n g missi n g data 
T he f oll o wi n g val ues are use d i n t he data base t o descri be t he missi n g data:   
-  « N K  » or « K »: U n k n o w n 
-  « N D  » or «  D »: N ot d o ne 
-  « N A  » or «  A »: N ot a p plica ble 
T here is n o disti ncti o n i n t he statistical a nal yses acc or di n g t o t he t y pe of missi n g data.  
2. 4.  S O F T W A R E U S E D  
T he a nal yses  are perf or me d usi n g S A S ®  s oft ware ( versi o n 9. 3 or hi g her ). 
 
 

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1 3 /2 5  
3.  
A N A L Y SI S P L A N  
3. 1.  D E S C RI P TI O N O F T H E D E VI A TI O N S T O T H E P R O T O C O L I D E N TI FI E D B Y T H E C LI NI C A L 
M O NI T O R /P R O J E C T L E A D E R  
3. 1. 1.  E LI GI BI LI T Y C RI T E RI A A S S E S S M E N T  
•  
Eli gi bilit y criteria n ot met  ( n, %) 
All  eli gi bilit y  criteria  (i ncl usi o n  a n d  n o n  i ncl usi o n  criteria)  are  liste d  bel o w,  wit h  a  descri pti o n  of  t he 
verificati o n perf or me d b y t he statisticia n, w here a p pr o priate.  
•  I ncl usi o n criteri a: 
F or  all  i ncl usi o n  criteria,  t he  statisticia n  c hec ks  t hat  t he  res p o nse  t o  t he  i ncl usi o n criteria  is  « yes  »  i n  t he 
c orres p o n di n g S A S ta ble. A d diti o nal verificati o ns are liste d bel o w:  
 
 
Incl usi o n  criteri a 
Descri pti o n of t he ve rific ati o n 
perf or me d b y t he st atistici a n 
1.  Healt h y  male  or  fe male  bet wee n  1 8  a n d  3 2  years  of a ge, vacci nate d  or 
u n vacci nate d wit h a cell ular pert ussis  vacci ne.  
 
A ge calc ulate d b y s u btracti o n of 
date of i ncl usi o n a n d date  of birt h . 
2.  Fe male s u bject of c hil d beari n g p ote ntial m ust be willi n g t o e ns ure t o use 
o ne  of  t he  f oll o wi n g   met h o ds of  c o ntrace pti o n fr o m  2  wee ks  bef ore 
vacci nati o n till o ne m o nt h after vacci nati o n t o a v oi d pre g na nc y d uri n g t he 
st u d y  (e. g. c o m plete  a bsti ne nce  fr o m  pe nile -va gi nale  i nterc o urse,  d o u ble 
barrier met h o d, i ntra uteri ne de vice, a p pr o ve d h or m o nal c o ntrace pti o n). 
 
3.  I nf or me d c o nse nt f or m (I C F) si g ne d b y t he s u bject. 
 
4.  S u bj ect  s hall  be  a ble  t o  atte n d  all  sc he d ule d  visits  a n d  t o  u n dersta n d  a n d 
c o m pl y wit h t he st u d y pr oce d ures.  
 
 
 
 
 

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•  N o n i ncl usi o n  criteri a: 
 F or all n o n i ncl usi o n criteria, t he statisticia n c hec ks t hat t he res p o nse t o t he i ncl usi o n criteria is «  n o » i n t he 
c orres p o n di n g S A S ta ble. A d diti o nal verificati o ns are liste d bel o w:  
 
 
N o n i ncl usi o n criteri a  
Descri pti o n of t he 
verific ati o n perf or me d 
b y t he st atistici a n  
1.  I n di vi d ual wit h P T a n d / or P R N ser u m I g G a nti b o dies ≥ 2 0 I U/ ml. N O T E! O ne 
c o ntr ol  gr o u p  wit h  P R N  ser u m  I g G  a nti b o dies  ≥  2 0  I U/ ml  a n d  P T  ser u m  I g G 
a nti b o dies < 2 0 I U/ ml  will be i ncl u de d.  
 
 
2.  Vacci nate d  wit h  t he  st u d y  vacci ne  i n  t he  C hil d  I n n o vac  st u d y  ( E u dra C T 
n u m ber 2 0 1 0- 0 1 9 9 3 6- 1 1).  
 
 
3.  Pre g na nt or lactati n g w o me n. Pre g na nc y n ot pla n ne d a n d t o be a v oi de d d uri n g 
t he st u d y b y use of effecti ve c o ntrace pti ve met h o ds.  
 
4.  Bl o o d press ure after resti n g ≥ 1 5 0/ 9 0 m m H g at scree ni n g.  
 
5.  Heart rate after resti n g ≥ 8 0 b p m at scree ni n g.  
 
6.  Res pirat or y rate after resti n g ≥ 2 0/ mi n ute at scree ni n g.  
 
7.  U n willi n g ness  t o  refrai n  fr o m  t he  use  of  nic oti ne  pr o d ucts  fr o m  scree ni n g 
t hr o u g h da y 2 8.  
 
 
8.  Use of narc otic dr u gs a n d/ or a hist or y of dr u g/alc o h ol a b use w hiti n  t he past 2 
years pri or t o scree ni n g.  
 
 
9.  T he s u bject has d o nate d bl o o d or s uffere d fr o m bl o o d l oss of at least 4 5 0 ml ( 1 
u nit of bl o o d) wit hi n 6 0 da ys pri or t o scree ni n g or d o nate d plas ma wit hi n 1 4 
da ys pri or t o scree ni n g.  
 
 
1 0.  Recei pt  of  i m m u n o gl o b uli n,  b l o o d  deri ve d  pr o d ucts,  s yste mic  c ortic oster oi ds 
or ot her i m m u n os u p pressa nt dr u gs wit hi n 9 0 da ys pri or t o da y 0.  
 
1 1.  Ast h ma or ot her c hr o nic res pirat or y pr o ble ms.  
 
1 2.  Use  of  c ortic oster oi ds  i n  t he  res pirat or y  tract  (e. g.  nasal  ster oi ds,  i n hale d 
ster oi ds) 3 0 da ys pri or t o da y 0.  
 
 
1 3.  Recei pt  of  a  vacci ne  wit hi n  t he  last  3 0  da ys  pri or  t o  da y  0  or  pla n ne d 
vacci nati o n wit hi n t he ne xt 3 0 da ys after da y 0.  
 
1 4.  K n o w n h y perse nsiti vit y t o a n y c o m p o ne nt of t he st u d y vacci ne.  
 
1 5.  C urre nt partici pati o n i n a n y ot her cli nical trial or partici pati o n (a n d d uri n g t he 
w h ole st u d y) i n a n y cli nical trial i n t he pre vi o us 3 m o nt hs pri or t o da y 0.  
 
1 6.  I na bilit y t o a d here t o t he pr ot oc ol, i ncl u di n g pla ns t o m o ve fr o m t he area.  
 

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N o n i ncl usi o n criteri a  
Descri pti o n of t he 
verific ati o n perf or me d 
b y t he st atistici a n  
1 7.  Fa mil y hist or y (first de gree) of c o n ge nital or here ditar y i m m u n o deficie nc y.  
 
1 8.  Past or prese nt i nfecti o n wit h HI V, he patitis B or C.  
C hec k if t he la b orat or y 
res ult of “ Scree ni n g of HI V, 
he patitis B a n d C” is 
ne gati ve.  
1 9.  C hr o nic  c o n diti o ns  re q uiri n g  o n g oi n g  acti ve  me dical  i nter ve nti o ns,  s uc h  as 
dia betes mellit us or car di o vasc ular disease.  
 
 
2 0.  A n y  a ut oi m m u ne  or  i m m u n o deficie nc y  disease/c o n diti o n  (i n herite d  or 
iatr o ge nic).  
 
 
2 1.  A n y  me dical  c o n diti o n  w hic h,  i n  t he  o pi ni o n  of  t he  i n vesti gat or,  mi g ht 
i nterfere wit h t he e val uati o n of t he st u d y o bjecti ve or mi g ht affect t he safet y of 
t he  i n di vi d ual,  e. g.  e v ol vi n g  e nce p hal o pat h y  n ot  attri b uta ble  t o  a n ot her 
i de ntifia ble  ca use  wit hi n  7  da ys  of  a d mi nistrati o n  of  a  pre vi o us  d ose  of  a n y 
vacci ne, h os pitalizati o n d ue t o maj or de pressi o n or hist or y of s uici dal atte m pt.  
 
 
2 2.  A b n or mal  la b orat or y  val ues  o utsi de  t he  li mit  of  n or mal  val ues  f or  t he 
scree ni n g  la b orat or y  wit h  cli nical  si g nifica nce  at  t he  discreti o n  of  t he 
i n vesti gat or.  
 
 
2 3.  Pers o n  i n  fre q ue nt  c o ntact  wit h  c hil dre n  less  t ha n  1  year  of  a ge  ( pare nt, 
c hil dcare  w or ker,  n urse,  etc )  or  resi de nce  i n  t he  sa me  h o use h ol d  as  pers o ns 
wit h  k n o w n  i m m u n o deficie nc y  i ncl u di n g  pers o ns  o n  i m m u n os u p pressi ve 
treat me nt.  
 
3. 1. 2.  M A J O R P R O T O C O L D E VI A T I O N S 
T he ot her f oll o wi n g de viati o ns are descri be d per  cate g or y:  
•  
Ra n d o mize d p artici pa nts w h o di d n ot recei ve t he trial i nter ve nti o n 
•  
P artici pa nts w h o recei ve d t he wr o n g i nter ve nti o n or i nc orrect d ose  
•  
P artici pa nts w h o recei ve d a  f or bi d de n c o nc o mita nt i nter ve nti o n. T he f oll o wi n g t hera pies s h o ul d be 
a v oi de d d uri n g t he first m o nt h after vacci nati o n:  
•   A nti bacterial a ge nts effecti ve a gai nst B pert ussis . 
•    I m m u n o gl o b uli n,  c ortic oster oi ds  f or  s yste mic  use  or  f or  use  i n  t he  res pirat or y  tract  (e. g.  nasal 
ster oi ds, i n hale d ster oi ds), ot her i m m u n os u p pressi ve a ge nts or i m m u n osti m ulati n g a ge nts.  
•    Pert ussis  vacci nes.  
•    T o pical nasal t hera pies.  
If  it  is  necessar y  t o  gi ve  a  me dicati o n  or  a  vacci ne, t his  s hall  be  per mitte d f or o b vi o us  reas o ns  be 
per mitte d.  All  me dicati o ns  a n d  vacci nes  will  be  d oc u me nte d  i n  t he  case  re p ort  f or m  ( C R F).  T he 
v ol u nteer will be f oll o we d as pre -pla n ne d f or a d verse e ve nts. T he i m m u n ol o gical part of t he st u d y 
ca n als o c o nti n ue, b ut t he res ults fr o m t he v ol u nteer s h o ul d be re p orte d se paratel y i n t he statistical 
a nal yses. 
 
De viati o ns per partici pa nt are descri be d. 

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3. 2.  D E S C RI P TI O N O F E N R O L M E N T A N D F O L L O W -U P  
Partici pa nt e nr ol me nt a n d f oll o w- u p are descri be d base d o n t he  st u d y pr ofile as defi ne d i n t he C O N S O R T 
rec o m me n dati o ns ( 3). 
3. 2. 1.  F L O W C H A R T  
Acc or di n g t o  C O N S O R T  dia gra m ,  
o  P artici pa nts pre -e nr olle d ( n) 
o  Pre -e nr olle d partici pa nts n ot e nr olle d ( n) 
o  Reas o ns f or n o n-e nr ol me nt ( n, %) 
o  P artici pa nts  e nr olle d ( n, %) 
o  Partici pa nts ha vi n g recei ve d  t he trial i nter ve nti o n ( n, %) 
o  W it h dra wals ( n, %) 
o  Partici pa nts t o i ncl u de i n t he a nal ysis ( n, %) 
o  Partici pa nts t o e xcl u de fr o m t he a nal ysis ( n, %) 
o  Partici pa nts t o i ncl u de i n t he m I T T a nal ysis (n, %)  
3. 2. 2.  D E S C RI P TI O N O F S C R E E N I N G 
o  Partici pa nts scree ne d  ( n, %) 
o  P artici pa nts scree ne d / n o n-e nr olle d ( n, %) 
o  Reas o ns f or scree n fail ure ( n, %) 
3. 2. 3.  D E S C RI P TI O N O F E N R O L M E N T  
o  P artici pa nts  e nr olle d ( n, %) 
o  E nr ol me nt gra p h  (tre n d i n t he n u m ber of partici pa nts  e nr olle d fr o m 1st e nr ol me nt t o last )  
o  E nr olle d p artici pa nts  per  gr o u p a n d ra n d o mize d all ocati o n ( n, %) 
3. 2. 4.  D E S C RI P TI O N O F F O L L O W -U P  
o  E x pecte d  visits f or t o t he n u m ber of partici pa nts  e nr olle d ( n, %) 
o  Visits act uall y c o n d ucte d  ( n, %) 
o  Rati o of o bser ve d/e x pecte d v isits 
o  C u m ulati ve f oll o w -u p d urati o n, i.e. a m o u nt of partici pati o n ti me f or eac h  partici pa nt e nr olle d, t hat is 
t he differe nce, i n da ys, bet wee n t he date of e nr ol me nt a n d t he date of last c o ntact wit h t he trial. T he 
c u m ulati ve f oll o w- u p d urati o n is als o prese nte d i n pers o n-da ys.  
3. 2. 5.  D E S C RI P TI O N O F WI T H D R A W A L S  
o  P artici pa nt  wit h dra wals (bef ore/after e nr ol me nt ) ( n, %) 
o  Reas o ns f or wit h dra wal  (bef ore/after e nr ol me nt ) ( n, %) 
o  Ti me bet wee n ra n d o mi zati o n date a n d date of wit h dra wal  
o  Partici pa nt l ost t o f oll o w -u p ( bef ore/after e nr ol me nt) ( n, %)  
o  Ti me bet wee n ra n d o mizati o n date a n d date of f oll o w- u p 
o  Decease d partici pa nts  ( n, %) 
3. 2. 6.  D E S C RI P TI O N O F P A R TI CI P A N T S W H O DI D N ’T T A K E T H E T RI A L I N T E R V E N TI O N  
o  E nr olle d p artici pa nts  w h o di d n ot ta ke t he trial i nter ve nti o n (i.e. vacci nati o n) ( n, %) 

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o  R eas o n f or n ot ta ki n g t he trial i nter ve nti o n ( n, %) 
3. 3.  P A R TI CI P A N T S C H A R A C T E RI S TI C S A T S C R E E NI N G (VI SI T 1)  A N D E N R O L M E N T (D 0 0) 
 
T he f oll o wi n g c haracteristics are descri be d  (as n u m bers f or q ualitati ve varia bles) f or all e nr olle d partici pa nts 
o verall, per gr o u p ( 1,  2, 3, 4), a n d per gr o u p a n d ra n d o mize d all ocati o n (acti ve vacci ne or place b o) i n gr o u ps 
1, 2 a n d 3: 
- 
S oci o - de m o gra p hic c haracteristics a t visit 1 (scree ni n g); 
- 
Cli nical  c haracteristics at visit 1  (scree ni n g) a n d visit 2 ( D 0 0) ; 
- 
Bi ol o gical  c haracteristics at visit 1 (scree ni n g) a n d visit 2 ( D 0 0) ( w he ne ver pla n ne d i n t he pr ot oc ol); 
- 
C o nc o mita nt t reat me nt c haracteristics visit 2  (D 0 0) . 
 
3. 3. 1.  S O CI O - DE M O G R A P HI C C H A R A C T E RI S TI C S  
o  A ge (i n years; a n d i n classes) 
o  Ge n der 
o  Et h nicit y  
3. 3. 2.  C LI NI C A L C H A R A C T E RI S T I C S 
•  
A nt hr o p o metric c haracteristics  
o  Hei g ht (i n m)  
o  Wei g ht (i n k g)  
o  B MI (i n k g/ m²; i n classes) 
•  
P h ysical e xa mi nati o n   
o  Oral te m perat ure (i n ° C)  
o  Ge neral a p peara nce  ( n or mal/a b n or mal) 
o  Heart  ( n or mal/a b n or mal) 
o  Res pirat or y (l u n g) ( n or mal/a b n or mal) 
o  S ki n  ( n or mal/a b n or mal) 
o  N ose/ T hr oat ( n or mal/a b n or mal) 
o  Ne ur ol o gical ( n or mal/a b n or mal) 
o  A b d o me n ( n or mal/a b n or mal) 
o  L y m p h n o des ( n or mal/a b n or mal) 
o  Ot her ( n or mal/a b n or mal) 
•  
E C G e xa mi nati o n  
o  E C G res ult (i n classes: n or mal/a b n or mal, n ot cli nical si g nifica nt/a b n or mal, cli nical 
si g nifica nt) 
•  
Car di o vasc ular c haracteristics  

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o  S yst olic a n d diast olic bl o o d press ure (i n m m H g) 
o  Heart rate (i n b p m)  
o  Res pirat or y rate (i n breat h per mi n ute) 
•  
M e dical hist or y 
o  Fre q ue nc y a n d pr o p orti o n of partici pa nts prese nti n g at least  o ne:  
- Past me dical h ist or y re gar dless of its nat ure 
- Me dical hist or y wit h a n y rele va nt me dical fi n di n gs  
- Me dical hist or y at pre -e nr ol me nt, re gar dless of gra de a n d gra de 3 or 4 
 
- Hist or y of ( past or c urre nt, a n d se paratel y):  
o  Gastr oi ntesti nal  
o  E n d ocri ne/ Meta b olic 
o  Car di o vasc ular  
o  M usc ul os keletal  
o  Ner v o us 
o  Res pirat or y  
o  E yes, ears, n ose a n d t hr oat  
o  S ki n  
o  I m m u ne/ Aller gic 
o  Bl o o d/ L y m p hatic 
o  Ps yc hiatric  
o  Ot her  
3. 3. 3.  B I O L O GI C A L C H A R A C T E RI S TI C S  
•  
La b orat or y sa m pli n g (ta ke n or n ot) 
o  Bl o o d sa m ple f or pert ussis  a nti b o dies 
o  Bl o o d sa m ple f or cli nical c he mistr y a n d he mat ol o g y 
o  Bl o o d sa m ple f or HI V, he patis B a n d C 
o  Uri ne safet y a nal ysis  
o  Uri ne dr u g  scree n 
o  Reas o n f or n ot ha ve bee n ta ke n t he sa m ple  
 
•  
La b orat or y res ults 
o  Scree ni n g of HI V ( p ositi ve/ ne gati ve)  
o  Scree ni n g f or he pa titis B ( p ositi ve/ ne gati ve) 
o  Scree ni n g f or he pat itis C ( p ositi ve/ ne gati ve) 
o  S cree ni n g f or  a nti-P T  pert ussis  I g G a nti b o dies i n ser u m (i n classes : < 2 0 I U/ ml; ≥ 
2 0 I U/ ml) 
o  Scree ni n g f or a nti -pertacti n pert ussis  I g G a nti b o dies i n ser u m (i n classes : < 2 0 
I U/ ml; ≥ 2 0 I U/ ml) 
 
•  
Uri ne a nal ysis  (i n classes: n or mal/a b n or mal, n ot cli nical si g nifica nt/a b n or mal, cli nical 
si g nifica nt) 

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o  U- Er yt hr oc yte s 
o  U- Le uc oc ytes  
o  U- Pr otei n  
o  U- Gl uc ose 
o  U- Ket o nes  
o  U- Nitrites  
o  U- p H 
 
•  
Dr u g scree n  ( ne gati ve or p ositi ve) 
o  C ocai ne  
o  A m p heta mi ne 
o  Met h yle ne di o x y met h-a m p heta mi ne 
o  M or p hi ne 
o  Be nz o diaze pi nes 
o  Ca n na bis 
 
•  
He mat ol o g y a n d bl o o d c he mistr y (i n classes: n or mal/a b n or mal, n ot cli nical 
si g nifica nt/a b n or mal, cli nical si g nifica nt) 
o  He m o gl o bi n 
o  R B C   
o  W B C  
o  Ne utr o p hil 
o  L y m p h oc yte 
o  M o n oc yte 
o  E osi n o p hil 
o  Bas o p hil 
o  Plat lets 
o  P otassi u m 
o  Calci u m  
o  S o di u m 
o  Creati ni n  
o  Al b u mi n 
o  Bilir u bi n  
o  Al kali ne p h os p hatase  
o  Ala ni ne a mi n o tra nsferase 
o  Gl uta m ytra nsferase  
o  C- reacti ve pr otei n 
o  Bl o o d gl uc ose 
o  T h yre oi dea sti m. h or m o ne 
 

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3. 4.  P O O LI N G O F P A R TI CI P A N T S A L L O C A T E D T O P L A C E B O I N G R O U P S 1,   2  A N D 3 
T he descri pti o n  of  t he  f oll o wi n g  c haracteristics  will  be  use d  t o  assess  w het her partici pa nts  all ocate d  t o 
place b o are descri be d i n  gr o u ps 1, 2 a n d 3 can be p o ole d i n t he a nal ysis:  
- 
A ge  at scree ni n g (i n years), 
- 
Se x , 
- 
B MI  at D 0 0 (i n k g/ m 2), 
- 
Occ urre nce  of c o u g h d uri n g f oll o w- u p i n place b o reci pie nts, 
- 
I g G a n d I g A a nti b o dy titers  i n place b o reci pie nts at 1 4 a n d 2 8 da ys t o t he f oll o wi n g a nti ge ns:  
 
P T  
 
F H A  
 
P R N  
 
Fi m briae 2/ 3  
 
P o oli n g of place b o reci pie nts f or all f oll o wi n g a nal yses will be d o ne if n o cli nicall y si g nifica nt differe nces 
bet wee n gr o u ps (c orres p o n di n g t o differe nt cale n dar e nr ol me nt peri o ds) are o bser ve d. 
3. 5.  D E S C RI P TI O N O F S A F E T Y  A S S E S S M E N T S D U RI N G F O L L O W -U P  
3. 5. 1.  H E M A T O L O G Y  
B y gr o u p , ra n d o mize d all ocati o n a n d visit  ( pre/ p ost vacci nati o n – meas ure d at visit s 2, 4, 6, 8, 9 a n d 1 0): 
•  
He m o gl o bi n 
•  
R B C  
•  
W B C  
•  
Platelets  
 
I ntra-gr o u p c o m paris o ns ma y be ma de wit h a p pr o priate tests f or re peate d q ua ntitati ve meas ure me nts.  
3. 5. 2.  A D V E R S E E V E N T S  
A d verse e ve nts d uri n g t he w h ole f oll o w- u p, per gr o u p, ra n d o mize d all ocati o n a n d gra de: 
 
•  
N u m ber a n d pr o p orti o n of partici pa nts wit h at least : 
o  o ne A E FI  
o  o ne A R 
o  o ne S A E 
 
•  
N u m ber of f oll o wi n g A Es: 
o  S olicite d or u ns olicite d a d verse reacti o n fr o m res pirat or y tract  
o  A E FI wit h diffic ulties i n breat hi n g (ast h ma, s pas m o dic c o u g h, p ne u m o nia) 
o  C o u g h 
o  s pas m o dic c o u g h 
o  s olicite d s yste mic a d verse e ve nt 
o  u ns olicite d a d verse e ve nt 

Statistical a nal ysis pla n / C 1 4 -8 0 – B P Z E 1 P h ase I b  
V ersi o n n° 3 . 0 date d 0 5 / 09 / 2 0 1 6 
D T _ S T A _ 0 4 
2 1 /2 5  
3. 6.  P RI M A R Y S A F E T Y E N D P O I N T 
T he  pri mar y  e n d p oi nts  (see  defi niti o n  i n  c ha pter  2. 1. 1 )  will  be  descri be d  per  gr o u p  a n d  ra n d o mize d 
all ocati o n ( n, %, a n d 9 5 % c o nfi de nce i nter val).  
Eac h i n di vi d ual c o m p o ne nt of t he pri mar y e n d p oi nt will als o be descri be d:  
•  
Partici pa nts wit h at least o ne  occ urre nce of  c o u g h or s pas m o dic c o u g h  of gra de 2 or hi g her 
bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8 ( n, %, 9 5 % CI)  
•  
Partici pa nts  wit h  at  least  o ne  ot her  res pirat or y  tract  A E  relate d  or  p ossi bl y  relate d  t o 
vacci nati o n of gra de 3 or hi g her bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8 ( n, %, 9 5 % CI)  
•  
Partici pa nts wit h at least o ne ot her A E relate d or p ossi bl y relate d t o vacci nati o n of gra de 3 
or hi g her bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8 ( n, %, 9 5 % CI)  
3. 7.  S E C O N D A R Y S A F E T Y E N D P OI N T  
Per gr o u p a n d ra n d o mize d all ocati o n: 
•  
at least o ne e pis o de of c o u g h or s pas m o dic c o u g h, descri be d b y gra de, bet wee n Da y 4 a n d 
Da y 2 8  
•  
at least o ne s olicite d or u ns olicite d a d verse reacti o n  fr o m res pirat or y tract bet wee n Da y 0 
a n d Da y 2 8  
•  
at  least  o ne  A E FI  wit h  diffic ulties  i n  breat hi n g  (ast h ma,  s pas m o dic  c o u g h,  p ne u m o nia) 
bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8  
•  
at least o ne ot her A E FI fr o m t he res pirat or y tract bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8  
•  
at least o ne e pis o de of c o u g h, descri be d b y gra de, bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8  
•  
at least o ne e pis o de of s pas m o dic c o u g h, descri be d b y gra de, bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8   
•  
at least o ne s olicite d s yste mic A E FI bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8 (fe ver, hea dac he, tire d ness)  
•  
at least o ne u ns olicite d A E FI bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8  
3. 8.  O T H E R S E C O N D A R Y E N D P OI N T S  
 
1) C ol o nizati o n of t he B P Z E 1 strai n i n t he nas o p har y n geal m uc osa: 
Per d ose, gr o u p a n d ra n d o mize d all ocati o n: 
•  
N u m ber  a n d  pr o p orti o n of  partici pa nts w h o  ha ve  bee n  c ol o nize d  b y  t he  m o difie d B. 
pert ussis  strai n B P Z E 1 at eac h ti me p oi nt 
•  
N u m ber of da ys d uri n g w hic h bacteria are detecte d 
•  
Q ua ntit y of bacterial c ol o nizati o n ( n u m ber of cf u) per p ost -vacci nati o n visit  
•  
C o u g h, s pas m o dic c o u g h a n d a n y s y m pt o m fr o m t he res pirat or y tract will be descri be d f or 
c ol o nize d a n d n ot c ol o nize d partici pa nts  
 
2) I m m u n o ge nicit y: 
Per d ose, gr o u p , c ol o nize d/ n ot c ol o nize d a n d ra n d o mize d all ocati o n: 
•  
I g G a n d I g A a nti b o dies a gai nst P T, F H A, P R N, a n d fi m briae 2/ 3 i n ser u m at visits 2, 4, 6, 7, 
8, 9 a n d 1 0 
 
Ge o metric mea n le ve ls a n d 9 5 % CI f or pre a n d p ost vacci nati o n (e x presse d i n I U/ m L 
cali brate d  a gai nst  refere nce  a ntisera  fr o m  t he  Nati o nal  I nstit ute  f or  Bi ol o gical 
Sta n dar ds a n d C o ntr ols) 

Statistical a nal ysis pla n / C 1 4 -8 0 – B P Z E 1 P h ase I b  
V ersi o n n° 3 . 0 date d 0 5 / 09 / 2 0 1 6 
D T _ S T A _ 0 4 
2 2 /2 5  
 
Partici pa nts  wit h  p ositi ve  res p o nses   ( n, %  a n d  9 5 % CI),  defi ne d  b y at  least  1 0 0 % 
i ncrease fr o m pre- t o p ost-vacci nati o n, t o at least 4 ti mes M L D after vacci nati o n  ( n, 
% at eac h p ost -vacci nati o n ti me p oi nt)  
3. 9.  E X P L O R A T O R Y E N D P OI N T  
•  
I g A a nti b o dies a gai nst P T, F H A, P R N, a n d fi m briae 2/ 3 i n nas o p har y n geal as pirate at visits 
2, 4, 6, 7, 8, 9 a n d 1 0 
 
Ge o metric mea n le vels  
 
N u m ber  a n d  pr o p orti o n  of  partici pa nts  wit h p ositi ve res p o nses,  defi ne d b y  at least 
1 0 0 %  i ncrease  fr o m  pre - t o  p ost-vacci nati o n,  t o  at  least  4  ti mes  M L D  after 
vacci nati o n.  
•  
C yt o ki ne le vels i n nas o p har y n geal as pirate (e x pl orat or y assa y)  
 
Me dia n + I Q R of c o nce ntrati o n a n d fl u oresce nce i nte nsit y per c yt o ki ne, assesse d b y 
L u mi ne x pre a n d p ost vacci nati o n 
•  
C yt o ki ne le vels i n cell c ult ure s u per nata nts after sti m ulati o n of P B M C wit h P T, F H A, P R N 
a n d u nrelate d a nti ge n   
 
Me dia n + I Q R of c o nce ntratio n a n d fl u oresce nce i nte nsit y per c yt o ki ne, assesse d b y 
L u mi ne x i n P B M C s u per nata nt after sti m ulati o n pre a n d p ost vacci nati o n  
•  
Me dia n n u m ber of s p ot-f or mi n g u nits deter mi ne d b y E LI S p ot/ Fl u or o S p ot assa y of pert ussis -
s pecific c yt o ki ne-p ositi ve T -cells after sti m ulati o n of P B M C wit h P T, F H A, P R N a n d 
u nrelate d a nti ge ns. 
•  
Me dia n n u m ber of s p ot-f or mi n g u nits deter mi ne d b y E LI S p ot assa y of pert ussis- s pecific 
I g G- pr o d uci n g me m or y B-cells after sti m ulati o n of P B M C wit h P T, F H A, P R N a n d 
u nrelate d a nti ge ns. 
 
I ntra-gr o u p  c o m paris o ns  c o m pare d  t o  baseli ne  will   be d o ne  b y  statistical  tests  f or  paire d  sa m ples. 
M ulti plicit y a dj ust me nts met h o ds base d o n t he F D R ma y be c o nsi dere d f or t he a nal ysis of hi g h di me nsi o nal 
im m u n o ge nicit y assa ys  ( L u mi ne x assa ys; assa ys o n P B M C wit h vari o us sti m ulati o n c o n diti o ns). 
I n a d diti o n, i n a ncillar y a nal yses, a p pr o priate statistical m o dels f or t he a nal ysis of l o n git u di nal data ma y b e 
use d t o esti mate t he sl o pes of c ha n ges i n i m m u n o ge nicit y mar kers per gr o u p.  Met h o ds f or hi g h - di me nsi o nal 
data ma y be use d t o assess t he i nterrelati o ns hi ps bet wee n differe nt i m m u n o ge nicit y mar kers.  
3. 1 0.  
I N T E RI M R E P O R T S F O R D S M B  
O verall, per gr o u p a n d ra n d o mize d all ocati o n, a n d b y peri o d ( pre/ p ost vacci nati o n): 
•  
N u m ber a n d pr o p orti o n of partici pa nts wit h at least : 
o  
o ne A E FI d uri n g a vaila ble f oll o w- u p 
o  
o ne A R d uri n g a vaila ble f oll o w- u p 
o  
o ne S A E d uri n g a vaila ble f oll o w- u p 
o  
o ne w or k acci de nt 
•  
N u m ber of f oll o wi n g A Es d uri n g a vaila ble f oll o w- u p: 
o  
S olicite d or u ns olicite d a d verse reacti o n fr o m res pirat or y tract  
o  
A E FI wit h diffic ulties i n breat hi n g (ast h ma, s pas m o dic c o u g h, p ne u m o nia) 
o  
C o u g h 
o  
s pas m o dic c o u g h 
o  
s olicite d s yste mic a d verse e ve nt 
o  
u ns olicite d a d verse e ve nt  

Statistical a nal ysis pla n / C 1 4 -8 0 – B P Z E 1 P h ase I b  
V ersi o n n° 3 . 0 date d 0 5 / 09 / 2 0 1 6 
D T _ S T A _ 0 4 
2 3 /2 5  
•  
Partici pa nts wit h at least o ne c o u g h or s pas m o dic c o u g h of gra de 2 or hi g her bet wee n Da y 0 
a n d Da y 2 8 ( n, %) 
•  
Partici pa nts  wit h  at  least  o ne  ot her  res pirat or y  tract  A E  relate d  or  p ossi bl y  relate d  t o 
vacci nati o n of gra de 3 or hi g her bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8 ( n, %)  
•  
Partici pa nts wit h a n y ot her A E relate d or p ossi bl y rela te d t o vacci nati o n of gra de 3 or hi g her 
bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8 ( n, %)  
•  
Partici pa nts wit h at least of t he a d verse e ve nts liste d a b o ve ( pri mar y e n d p oi nt) ( n, %, 9 5 % 
CI)  
•  
Partici pa nts wit h at least o ne s olicite d or u ns olicite d a d verse reacti o n fr o m res pirat or y tract 
bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8 ( n, %, 9 5 % CI) 
•  
Partici pa nts wit h at least o ne A E FI wit h diffic ulties i n breat hi n g (ast h ma, s pas m o dic c o u g h, 
p ne u m o nia) bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8 ( n, %, 9 5 % CI) 
•  
Partici pa nts wit h at least o ne ot her A E FI fr o m t he res pirat or y tract bet wee n Da y 0 a n d Da y 
2 8 ( n, %, 9 5 % CI) 
•  
Partici pa nts wit h at least o ne c o u g h bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8 ( n, %, 9 5 % CI)  
 
d urati o n of s y m pt o ms ( mea n, me dia n, S D, I Q R, 9 5 % CI)  
•  
Partici pa nts wit h at least o ne s pas m o dic c o u g h bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8  ( n, %, 9 5 % CI)  
 
d urati o n of s y m pt o ms ( mea n, me dia n, S D, I Q R, 9 5 % CI)  
•  
Partici pa nts wit h at least o ne s olicite d s yste mic a d verse e ve nts bet wee n Da y 0 a n d Da y 2 8 
(fe ver, hea dac he, tire d ness) ( n, %, 9 5 % CI) 
•  
Partici pa nts  wit h at least o ne  u ns olicite d a d verse e ve nt  bet wee n  Da y  0  a n d  Da y  2 8  ( n,  %, 
9 5 % CI) 
Detaile d listi n gs of i n di vi d ual e ve nts will be pr o vi de d i n a n a p pe n di x  of t he re p orts . 
3. 1 1.  
C O N FI D E N TI A L I N T E RI M  A N A L Y SI S F O R D E CI SI O N M A KI N G F O R P H A S E II D E SI G N  
A n  i nteri m  a nal ysis  will  be  perf or me d  w he n  c ult ure  re s ults  are  a vaila ble  fr o m  t we nt y-ei g ht  da ys  after 
vacci nati o n  of  t he  hi g h  d ose  gr o u p  3.  T he  i nteri m  a nal ysis  will  pr o vi de  s u m mar y  data  o nl y  (i.e.  n o 
i nf or mati o n a b o ut i n di vi d ual v ol u nteers) f or t he s p o ns or/I Li A D t o prese nt t o re g ulat or y a ge ncies, part ners, 
a n d f u n di n g s o urces t o ai de i n desi g ni n g a n d pla n ni n g a P hase II st u d y.  
Descri pti ve statistics will be pr o vi de d f or de m o gra p hic a n d ot her baseli ne c haracteristics.  
C O L O NI Z A TI O N   
 
T he fre q ue nc y of c ol o nizati o n of t he h u ma n res pirat or y tract b y li ve atte n uate d B. pert ussis strai n ( B P Z E 1) 
a n d its ma g nit u de (i n ter ms of c ol o n y f or mi n g u nits, C F Us) will be s u m marize d f or eac h gr o u p.  Descri pti ve 
statistics  f or  t he  C F Us,  i ncl u di n g  t he  mea n,  sta n dar d  de viati o n,  mi ni m u m,  ma xi m u m,  me dia n,  a n d  9 5 % 
c o nfi de nce i nter vals will be c o nstr ucte d a n d re p orte d.    
S Y M P T O M S F R O M T H E R E S PI R A T O R Y T R A C T  
 
C o u g h, s pas m o dic c o u g h a n d a n y s y m pt o m fr o m t he res pirat or y tract will be s u m marize d usi n g c o u nts a n d 
perce nts f or eac h of t he vacci ne gr o u ps a n d bet wee n t he gr o u ps of c ol o nize d a n d n o n-c ol o nize d i n di vi d uals.  
H E M A T O L O G Y  
 

Statistical a nal ysis pla n / C 1 4 -8 0 – B P Z E 1 P h ase I b  
V ersi o n n° 3 . 0 date d 0 5 / 09 / 2 0 1 6 
D T _ S T A _ 0 4 
2 4 /2 5  
Pre - a n d p ost -vacci nati o n val ues of cell bl o o d c o u nts ( hae m o gl o bi n, t otal a n d differe ntial W B C, R B C a n d 
platelets) will be s u m marize d f or eac h gr o u p se paratel y.  Descri pti ve statistics, n, mea n, sta n dar d de viati o n, 
mi ni m u m, ma xi m u m, me dia n, a n d 9 5 % c o nfi de nce i nter vals will be c o nstr ucte d a n d re p orte d.  

Statistical a nal ysis pla n / C 1 4 -8 0 – B P Z E 1 P h ase I b  
V ersi o n n° 3 . 0 date d 0 5 / 09 / 2 0 1 6 
D T _ S T A _ 0 4 
2 5 /2 5  
R E F E R E N C E S  
1.   G ui deli ne I C H - E 9: Statistical Pri nci ples f or Cli nical Trial s. 1 9 9 8.  
2.   G ui deli ne I C H - E 3: Statistical Pri nci ples f or Cli nical Trial s. 1 9 9 5.  
3.  M o her D, Sc h ulz K F, Alt ma n D G. T he C O N S O R T state me nt: re vise d rec o m me n dati o ns f or i m pr o vi n g 
t he q ualit y of re p orts of parallel- gr o u p ra n d o mise d trials. La ncet. 1 4 a vr 2 0 0 1; 3 5 7( 9 2 6 3): 1 1 9 1‑ 1 1 9 4.  
4.  Pia g gi o  G,  El b o ur ne  D R,  P oc oc k  SJ,  E va ns  SJ W,  Alt ma n  D G,  C O N S O R T  Gr o u p.  Re p orti n g  of 
n o ni nferi orit y a n d e q ui vale nce ra n d o mize d trials: e xte nsi o n of t he C O N S O R T 2 0 1 0 state me nt. J A M A J 
A m Me d Ass oc. 2 6 déc 2 0 1 2; 3 0 8( 2 4): 2 5 9 4 ‑ 2 6 0 4.  
5.  Basic Statistical Re p orti n g f or Articles P u blis he d i n Bi o me dical J o ur nals: T he «  Statistical A nal yses a n d 
Met h o ds i n t he P u blis he d Literat ure » or T he S A M P L G ui deli nes” | T he E Q U A T O R Net w or k [I nter net]. 
[cité 9 mai 2 0 1 4]. Dis p o ni ble s ur: htt p:// w w w.e q uat or- net w or k. or g/re p orti n g-g ui d eli nes/sa m pl/