Risk of Oxygen During Cardiac Surgery (ROCS) Trial
Phase: PHASE2
Conditions: Cardiac Surgery
Sponsor: Vanderbilt University

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1 
N C T 0 2 3 6 1 9 4 4
Pr ot o c ol d at e d 4/ 7/ 2 0 1 6
T h e Eff e ct of M ai nt ai ni n g P h y si ol o gi c O x y g e n ati o n o n O xi d ati v e 
Str e s s D uri n g C ar di a c S ur g er y  
T h e Ri s k s of O x y g e n d uri n g C ar di a c S ur g er y ( R O C S) tri al  
PI: Fr e d eri c T.  ( J o s h) Billi n g s I V, M D, M S CI 

 
 
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W e will  t e st t h e h y p ot h e si s t h at m ai nt e n a n c e of p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n d uri n g c ar di a c s ur g er y 
r e d u c e s o xi d ati v e str e s s  a n d p o st o p er ati v e or g a n i nj ur y  c o m p ar e d t o t h e h y p er -o x y g e n ati o n . M ar k er s of 
o xi d ati v e str e s s, i n cl u di n g F2 -i s o pro st a n e s a n d i s of ur a n s, i n cr e a s e  si g nifi c a ntl y d uri n g c ar di a c s ur g er y 
a n d i n d e p e n d e ntl y pr e di ct a 3 8 % i n cr e a s e i n t h e o d d s of p o st o p er ati v e ki d n e y i nj ur y, a d e v a st ati n g 
c o m pli c ati o n of s ur g er y. 1  F2 -i s o pr o st a n e s ar e al s o i n cr e a s e d d uri n g s ur g er y i n p ati e nt s t h at d e v el o p n e w-
o n s et atri al fi brill ati o n a n d m a y b e i n cr e a s e d i n p ati e nt s t h at d e v el o p p o st o p er ati v e d elir i u m a n d l o n g-t er m 
c o g niti v e d y sf u n cti o n . T h e a d mi ni str ati o n of hi g h d o s e s of o x y g e n  i n cr e a s e s t h e pr o d u cti o n of r e a cti v e 
o x y g e n s p e ci e s ( R O S) i n vitr o a n d i n r o d e nt s, a n d R O S c h e mi c all y m o dif y a n d d a m a g e D N A, ot h er 
pr ot ei n s, a n d li pi d s. H y p er o xi a m a y i n d u c e or g a n i nj ur y d uri n g s ur g er y. 
A n e st h e si ol o gi st s h a v e a d mi ni st er e d s u p pl e m e nt al o x y g e n t o a v oi d h y p o x e mi a i n p ati e nt s  f or t h e 
l a st 6 0 y e ar s. T h e d e v el o p m e nt a n d wi d e s pr e a d u s e of c o nti n u o u s p ul s e o xi m etr y h e m o gl o bi n o x y g e n  
s at ur ati o n ( S p O 2 ) m o nit or s i n t h e 1 9 8 0’ s a n d p oi nt -of -c ar e art eri al bl o o d g a s m e a s ur e m e nt m a c hi n e s 
m or e r e c e ntl y h a v e n ot aff e ct e d t h e pr a cti c e of a d mi ni st eri n g e x c e s s s u p pl e m e nt al o x y g e n d uri n g 
s ur g er y. D uri n g c ar di a c s ur g er y, f or e x a m pl e, a n e st h e si ol o g i st s t y pi c all y v e ntil at e p ati e nt s wit h 1 0 0 % 
o x y g e n.  Ni n et y -ni n e p er c e nt of t h e o x y g e n tr a n s p ort e d i n bl o o d i s b o u n d t o h e m o gl o bi n, a n d 
a d mi ni st eri n g  o x y g e n at c o n c e n tr ati o n s hi g h er t h a n t h o s e n e e d e d t o s at ur at e h e m o gl o bi n d o e s n ot 
si g nifi c a ntl y i n cr e a s e o x y g e n c o nt e nt i n bl o o d.  It d o e s h o w e v er i n cr e a s e t h e p arti al pr e s s ur e of o x y g e n i n 
pl a s m a t o s u p er -p h y si ol o gi c l e v el s. T h e s e s u p er -p h y si ol o gi c l e v el s m a y i n cr e a s e t h e pr o d u cti o n of R O S2  
a n d i n cr e a s e o xi d ati v e str e s s a n d it s d el et eri o u s c o n s e q u e n c e s i n s ur gi c al p ati e nt s.  
N ot u ntil r e c e ntl y  h a v e w e r e ali z e d t h at t h e a d mi ni str ati o n of e x c e s s o x y g e n mi g ht b e h ar mf ul t o 
p ati e nt s.  F oll o wi n g c ar di a c arr e st  a n d s u c c e s sf ul c ar di o p ul m o n ar y r e s u s cit ati o n ( C P R) , f or e x a m pl e, 
h y p er -o x y g e n ati o n i s a s s o ci at e d wit h w or s e n e ur ol o gi c r e c o v er y, c o m a, a n d a 4 4 % i n cr e a s e i n t h e o d d s 
of  d e at h  p er 1 0 0 m m H g c h a n g e i n p arti al pr e s s ur e of o x y g e n ( P a O 2 ).3  Thi s h y p er o xi a -a s s o ci at e d or g a n 
i nj ur y m a y  b e m e di at e d b y o xi d ati v e str e s s .4  W e h y p ot h e si z e t h at  h y p er -o x y g e n ati o n, d efi n e d a s t h e 
a d mi ni str ati o n  of o x y g e n c o n c e ntr ati o n s gr e at er t h a n w h at i s r e q uir e d t o m ai nt ai n art eri al h e m o gl o bi n 
s at ur ati o n , i n cr e a s e s o xi d ati v e str e s s a n d r e n al d y sf u n cti o n  c o m p ar e d t o m ai nt e n a n c e of p h y si ol o gi c 
o x y g e n ati o n  d uri n g c ar di a c s ur g er y . If w e fi n d t hat  m ai nt e n a n c e of p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n d uri n g 
c ar di a c s ur g er y att e n u at e s o xi d ati v e str e s s, w e m a y b e a bl e t o r e d u c e t h e n e ur ol o gi c a n d r e n al m or bi dit y 
a s s o ci at e d wit h c ar di a c s ur g er y w orl d wi d e.  
 
 
 
 

 
 
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3 
T a bl e of C o nt e nt s:  
 
St u d y S c h e m a  
1. 0  
B a c k gr o u n d  
2. 0  
R ati o n al e a n d S p e cifi c Ai m s  
3. 0  
A ni m al St u di e s a n d Pr e vi o u s H u m a n St u di e s  
4. 0  
I n cl u si o n/ E x cl u si o n Crit eri a 
5. 0  
E nr oll m e nt/ R a n d o mi z ati o n  
6. 0  
St u d y Pr o c e d ur e s  
7. 0  
Ri s k s of I n v e sti g ati o n al A g e nt s/ D e vi c e s ( si d e eff e ct s)  
8. 0  
R e p orti n g of A d v er s e E v e nt s or U n a nti ci p at e d Pr o bl e m s i n v ol vi n g Ri s k t o P a rti ci p a nt s or 
Ot h er s  
9. 0  
St u d y Wit h dr a w al/ Di s c o nti n u ati o n  
1 0. 0  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
1 1. 0  
Pri v a c y/ C o nfi d e nti alit y I s s u e s  
1 2. 0  
F oll o w -u p a n d R e c or d R et e nti o n  
1 3. 0  
R ef er e n c e s  
 

 
 
4/ 7/ 1 6  
4 
1. 0  
B a c k gr o u n d  
 
M a m m al s r e q uir e o x y g e n f or o xi d ati v e p h o s p h or yl ati o n. Pr ol o n g e d d e pri v ati o n of o x y g e n 
( h y p o xi a) l e a d s t o or g a n i nj ur y a n d d e at h. A n e st h e si ol o gi st s a d mi ni st er s u p pl e m e nt al o x y g e n (f r a cti o n s of 
i n s pir e d o x y g e n [FI O 2 ] > r o o m air [2 1 % ]) t o p ati e nt s u n d er g oi n g s ur g er y t o a v oi d h y p o xi a.  I n t h e m aj orit y 
of p ati e nt s u n d er g oi n g s ur g er y , h o w e v er, s u p pl e m e nt al o x y g e n a d mi ni str ati o n  i s n ot r e q uir e d t o m ai nt ai n 
h e m o gl o bi n o x y g e n S p O 2 , a n d wit h t h e d e v el o p m e nt of c o nti n u o u s p ul s e o xi m etr y, t h e e x c e s s 
a d mi ni str ati o n of s u p pl e m e nt al o x y g e n m a y n ot r e d u c e t h e i n ci d e n c e of h y p o xi a . I n a d diti o n, ox y g e n 
a d mi ni str ati o n i n e x c e s s of t h at r e q uir e d f or o xi d ati v e p h o s p h or yl ati o n m a y i n cr e a s e t h e pr o d u cti o n of 
R O S, l e a di n g t o o xi d ati v e str e s s. O xi d ati v e str e s s c a u s e s dir e ct d a m a g e t o pr ot ei n s i n cl u di n g D N A a n d 
li pi d s, r e s ulti n g i n or g a n ell e a ut o p h a g y, c ell ul ar a p o pt o si s a n d n e cr o si s, or g a n i nj ur y a n d d y sf u n cti o n, a n d 
d e at h.  
 
 
2. 0  
R ati o n al e a n d S p e cifi c Ai m s  
 
 
A c ut e ki d n e y i nj ur y ( A KI) i s a d e v a st ati n g c o m pli c ati o n f oll o wi n g c ar di a c s ur g er y. Fi v e h u n dr e d 
t h o u s a n d p e o pl e u n d er g o c ar di a c s ur g er y e a c h y e ar i n t h e U. S.,5  a n d A KI c o m pli c at e s r e c o v er y i n u p t o 
3 0 % of t h e s e p ati e nt s, r e q uiri n g r e n al r e pl a c e m e nt t h er a p y ( di al y si s) i n 1 -4 %. 6 9  A KI i s a s s o ci at e d wit h 
p o st o p er ati v e arr h yt h mi a s, w o u n d i nf e cti o n s, a n d s e p si s, a n d A KI i n d e p e n d e ntl y pr e di ct s a 5 -f ol d 
i n cr e a s e i n d e at h at 3 0 d a y s.1 0 1 3  W e h a v e d e m o n str at e d t h at F
2 -i s o pr o st a n e s, pr o d u ct s of ar a c hi d o ni c 
a ci d p er o xi d ati o n t h at h a v e e m er g e d a s t h e g ol d st a n d ar d f or t h e m e a s ur e m e nt of o xi d ati v e str e s s i n 
vi v o ,1 4  i n cr e a s e si g nifi c a ntl y d uri n g  c ar di a c s ur g er y a n d i n d e p e n d e ntl y pr e di ct a n i n cr e a s e d i n ci d e n c e of 
A KI. 1  I s of ur a n s ar e pr o d u ct s of ar a c hi d o ni c a ci d p er o xi d ati o n f or m e d pr ef er e nti all y o v er F2 -i s o pr o st a n e s 
u n d er c o n diti o n s of i n cr e a s e d o x y g e n t e n si o n, 1 5  a n d w e h a v e f o u n d t h at i s of ur a n s i n cr e a s e t o a gr e at er 
e xt e nt t h a n F 2 -i s o pr o st a n e s d uri n g c ar di a c s ur g er y a n d ar e a s s o ci at e d wit h A KI.1 6  H y p er o xi a i n cr e a s e s 
pr o d u cti o n of R O S i n vitr o a n d i n r o d e nt s, 1 7  a n d i n r e c e nt cli ni c al st u di e s h y p er -o x y g e n ati o n d uri n g 
r e s u s cit ati o n fr o m c ar di a c arr e st i n d e p e n d e ntl y pr e di ct e d p er si st e nt c o m a a n d d e at h.3 4 1 8  I n pr eli mi n ar y 
st u di e s, w e f o u n d t h at c ar di a c s ur g er y p ati e nt s ar e e x p o s e d t o o x y g e n c o n c e ntr ati o n s w ell a b o v e t h o s e 
r e q uir e d t o m ai nt ai n h e m o gl o bi n o x y g e n s at ur ati o n ( m e di a n art eri al p arti al pr e s s ur e of o x y g e n [P a O 2 ] = 
3 6 4 m m H g d uri n g s ur g er y) a n d r e d u ci n g e x c e s s o x y g e n e x p o s ur e r e d u c e s b ot h F 2 -i s o pr o st a n e s a n d 
i s of ur a n s. M or e o v er, r e d u ci n g e xc e s s o x y g e n e x p o s ur e w a s a s s o ci at e d wit h l e s s p o st o p er ati v e r e n al 
i nj ur y. 
W e h y p ot h e si z e t h at p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n d uri n g s ur g er y d e cr e a s e s t h e g e n er ati o n of 
r e a cti v e o x y g e n s p e ci e s, d e cr e a s e s o xi d ati v e d a m a g e, a n d d e cr e a s e s ki d n e y d y sf u n cti o n 
f oll o wi n g c ar di a c s ur g er y c o m p ar e d t o h y p er -o x y g e n ati o n . T o t e st t hi s h y p ot h e si s w e pr o p o s e t h e 
f oll o wi n g S P E CI FI C AI M S : 
Ai m 1 : T e st t h e h y p ot h e si s t h at m ai nt ai ni n g p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n d uri n g a n e st h e si a f or 
c ar di a c s ur g er y d e cr e a s e s p o st o p e r ati v e ki d n e y i nj ur y.  
W e will r e cr uit a n d r a n d o mi z e 2 0 0 c ar di a c s ur g er y s u bj e ct s t o h y p er -o x y g e n ati o n ( FI O 2  = 0. 8 -1. 0, 
u s u al c ar e) or p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n ( mi ni m u m FI O 2  r e q uir e d t o s at ur at e art eri al h e m o gl o bi n 9 5- 9 7% 
a n d m ai nt ai n a P a O 2  b et w e e n 8 0 -1 1 0  m m H g) d uri n g s ur g er y. W e will c o m p ar e p o st o p er ati v e c h a n g e s i n 
s er u m cr e ati ni n e a n d m ar k er s of n e p hr o n i nj ur y ( n e utr o p hil g el ati n a s e -a s s o ci at e d li p o c ali n [N G A L ],  
b et w e e n s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n or h y p er -o x y g e n ati o n t o t e st t h e h y p ot h e si s t h at 
m ai nt ai ni n g p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n d uri n g a n e st h e si a f or c ar di a c s ur g er y d e cr e a s e s p o st o p er ati v e 
ki d n e y i nj ur y. T o a s s e s s ti s s u e o x y g e n ati o n i n t h e t w o st u d y gr o u p s, w e will c o nti n u o u sl y m e a s ur e 
( a ut o m ati c all y r e c or d e d e v er y 5 s e c o n d s) t h e FI O 2 , S p O 2 , br ai n O2  s at ur ati o n , a n d m u s cl e O2  s at ur ati o n . 
I n a d diti o n, w e will m e a s ur e t h e P a O2 , c ar di a c o ut p ut, a n d art eri al l a ct at e pri or t o, d uri n g, a n d f oll o wi n g 
s ur g er y b ut n o l e s s fr e q u e ntl y t h a n e v er y h o ur. W e will c o m p ar e t h e s e o x y g e n ati o n m etri c s b et w e e n 
s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o h y p er -o x y g e n ati o n v s. p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n t o a s s e s s o x y g e n d eli v er y a n d 

 
 
4/ 7/ 1 6  
5 
c o n s u m pti o n b et w e e n gr o u p s. T h e pri m ar y e n d p oi nt s of Ai m 1 will b e s er u m cr e ati ni n e c h a n g e ( m e di a n 
+/ - 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al ( CI )). S e c o n d ar y e n d p oi nt s i n cl u d e a d diti o n al m e a s ur e s of A KI ( i n ci d e n c e of 
A KI  [d efi n e d u si n g K DI G O crit eri a ], n e utr o p hil g el ati n a s e -a s s o ci at e d li p o c ali n [ N G A L], a n d i n s uli n -li k e 
gr o wt h f a ct or -bi n di n g pr ot ei n 7 [I G F B P 7]/ti s s u e i n hi bit or of m et all o pr ot ei n a s e s e s -2 [ TI M P -2]), in ci d e n c e of 
d eliri u m ( m e a s ur e d u si n g C A M -I C U), d ur ati o n of m e c h a ni c al v e ntil ati o n, d ur ati o n of h o s pit ali z ati o n, S p O 2   
( m e di a n +/- 9 5 % CI a n d ar e a -u n d er -t h e-c ur v e ( A U C) < 9 0 %), P a O 2  ( m e di a n +/- 9 5 % CI, A U C > 1 5 0 
m m H g, a n d A U C < 7 0 m m H g), br ai n a n d m u s cl e O
2  s at ur ati o n  ( m e di a n +/- 9 5 % CI a n d A U C < 8 0 % 
b a s eli n e), a n d t h e p er c e nt of FI O 2  titr ati o n s wit hi n pr ot o c ol ( pr ot o c ol a d h er e n c e). S af et y e n d p oi nt s will 
f o c u s o n a n y ri s k of h y p o xi a b et w e e n st u d y gr o u p s a n d will i n cl u d e p o st o p er ati v e s er u m C K-M B 
m e a s ur e m e nt s  a n d r at e s of arr h yt h mi a s, r ei nt u b ati o n, tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k, str o k e , a n d d e at h.  
Ai m 2 : T e st t h e h y p ot h e si s t h at p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n d uri n g c ar di a c s ur g er y r e d u c e s t h e 
g e n er ati o n of s u p er o xi d e ( m e a s ur e d b y el e ctr o n p ar a m a g n eti c r e s o n a n c e of C A T -1 H a n d T M H 
el e ctr o n s pi n pr o b e s ) a n d s y st e mi c o xi d ati v e str e s s ( m e a s ur e d b y pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of F2 -
i s o pr o st a n e s a n d i s of ur a n s). 
I n s u bj e ct s st u di e d i n t h e R C T d e s cri b e d i n Ai m 1, w e will m e a s ur e pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of F2 -
i s o pr o st a n e s a n d i s of ur a n s sa m pl e d pri or t o a n e st h eti c i n d u cti o n, 3 0 mi n ut e s aft er i niti ati o n of 
c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s  or O p C A B gr afti n g, i m m e di at el y f oll o wi n g s e p ar ati o n fr o m c ar di o p ul m o n ar y 
b y p a s s , at I C U a d mi s si o n, 6-h o ur s aft er I C U a d mi s si o n, a n d o n p o st o p er ati v e d a y s 1 a n d 2. W e will 
m e a s ur e s u p er o xi d e pr o d u cti o n i n w h ol e bl o o d  c oll e ct e d pri or t o a n e st h eti c i n d u cti o n, i m m e di at el y 
f oll o wi n g s e p ar ati o n fr o m c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s , a n d o n p o st o p er ati v e d a y 1. W e will c o m p ar e t h e s e 
m e a s ur e m e nt s of R O S a n d s y st e mi c m ar k er s of o xi d ati v e str e s s b et w e e n s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o 
p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n or h y p er -o x y g e n ati o n d uri n g s ur g er y t o t e st t h e dir e ct eff e ct of e x c e s s o x y g e n 
e x p o s ur e o n o xi d ati v e str e s s d uri n g s ur g er y. B y c o m p ari n g t h e s e d at a t o m e a s ur e m e nt s of ki d n e y 
f u n cti o n will al s o t e st a p ut ati v e b ut u n pr o v e n m e c h a ni s m of s ur g er y-i n d u c e d A KI.  
B y a c c o m pli s hi n g t h e s e 2 Ai m s w e  will i m pr o v e o ur u n d er st a n di n g of t h e m e c h a ni s m s of 
p e ri o p er ati v e o xi d ati v e str e s s a n d p o st o p er ati v e m or bi dit y w hil e a s s e s si n g a n y d a m a g e of h y p er-
o x y g e n ati o n d uri n g c ar di a c s ur g er y. If w e d et er mi n e t h at h y p er -o x y g e n ati o n i n cr e a s e s o xi d ati v e str e s s 
a n d/ or or g a n i nj ur y, s u b s e q u e nt m ulti c e nt er st u di e s i n c ar di a c a n d n o n -c ar di a c s ur g er y p ati e nt s will b e 
p erf or m e d t o v ali d at e t h e s e fi n di n g s. Ulti m at el y, w e c o ul d i m p a ct t h e p eri o p er ati v e m a n a g e m e nt of 3 0 
milli o n a n n u al s ur gi c al p ati e nt s, si n c e t h e v a st m aj orit y of p ati e nt s ar e h y p er -o x y g e n at e d d uri n g s ur g er y.  
 
Eff e ct s o n E n d ot h eli al F u n cti o n S u b -st u d y  
 
H y p er o xi a al s o i n d u c e s v a s o c o n stri cti o n ,1 9 2 0  a n d R O S  i m p air e n d ot h eli al f u n cti o n.2 1  F or e x a m pl e, 
pi g s e x p o s e d t o h y p er o xi a pr o d u c e d l e s s  e n d ot h eli al -d eri v e d N O a n d h a d i n cr e a s e d v a s o c o n stri cti o n 
c o m p ar e d t o c o ntr ol s, a n d i n h u m a n s h y p er o xi a -i n d u c e d v a s o c o n stri cti o n i s pr e v e nt e d b y a nti o xi d a nt 
tr e at m e nt, i n di c ati n g t h at t h e v a s o c o n stri cti o n eff e ct of h y p er oxi a i s at l e a st p arti all y m e di at e d b y 
R O S. 2 2 2 3  T h e s e eff e ct s i m p air ti s s u e p erf u si o n a n d m a y b e i nt e gr al t o d e v e l o p m e nt of p o st o p er ati v e 
or g a n i nj ur y. T h er ef or e, e n d ot h eli al f u n cti o n s e c o n d ar y t o h y p er o xi a, s e c o n d ar y t o o xi d ati v e str e s s, or 
i n d e p e n d e nt fr o m o xi d ati v e str e s s m a y b e a n i m p ort a nt c o ntri b ut or t o ki d n e y, br ai n, a n d h e art i nj ur y 
f oll o wi n g c ar di a c s ur g er y. T h e R O C S tri al pr o vi d e s a n i d e al fr a m e w or k t o t e st t h e s e h y p ot h e s e s b a s e d o n 
t h e R O C S tri al p o p ul ati o n f or t h e st u d y, r a n d o mi z e d o x y g e n tr e at m e nt s, d et ail e d h e m o d y n a mi c, 
p erf u si o n, a n d o x y g e n ati o n c h ar a ct eri z ati o n, bl o o d a n d ti s s u e s a m pli n g, a n d o ut c o m e s a s s e s s m e nt s.  
 
T o t e st  t h e h y p ot h e s e s t h at p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n d uri n g c ar di a c s ur g er y i m pr o v e s e n d ot h eli al 
f u n cti o n c o m p ar e d t o h y p er-o x y g e n ati o n  ( s u b-st u d y Ai m 1) , t h at e n d ot h eli al d y sf u n cti o n c orr el at e s wit h 
o xi d ati v e str e s s i n p ati e nt s h a vi n g c ar di a c s ur g er y  ( s u b-st u d y A i m 2), a n d t h at p eri o p er ati v e e n d ot h eli al 
d y sf u n cti o n i s a s s o ci at e d wit h or g a n i nj ur y  ( s u b-st u d y Ai m 3) w e will m e a s ur e e n d ot h eli al f u n cti o n at 
b a s eli n e ( pr e -i nt er v e nti o n) a n d f oll o wi n g c ar di a c s ur g er y a n d c o m p ar e t h e s e m e a s ur e m e nt s b et w e e n 
r a n d o mi z e d o x y ge n ati o n gr o u p s a n d t o t h e R O S, F 2 -i s o pr o st a n e/i s of ur a n, o x y g e n ati o n, a n d o ut c o m e s 
d at a g e n er at e d i n t h e R O C S tri al. W e will a s s e s s e n d ot h eli al f u n cti o n at b a s eli n e a n d f oll o wi n g s ur g er y 
b y q u a ntif yi n g br a c hi al art er y fl o w m e di at e d dil ati o n ( F M D), p erf or mi n g p eri p h er al art eri al t o n o m etr y  t o 

 
 
4/ 7/ 1 6  
8 
i nf or m e d c o n s e nt, p ati e nt s will b e r a n d o mi z e d t o 1) u s u al  c ar e ( a d mi ni str ati o n of 1 0 0 % FI O 2  d uri n g 
s ur g er y a n d 8 0 %  i n s pir e d o x y g e n d uri n g c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s) or 2) m ai nt e n a n c e of p h y si ol o gi c 
o x y g e n ati o n ( t h e mi ni m u m FI O 2  r e q uir e d t o m ai nt ai n S p O 2  of 9 5 %, b ut n o l e s s t h a n t h at of air [ 2 1 %] ) 
d uri n g s ur g er y . T h e i nt er v e nti o n i s r e stri ct e d t o i ntr a o p er ati v e p ati e nt m a n a g e m e nt, a n d u p o n a d mi s si o n 
t o t h e I C U aft er s ur g er y all p ati e nt s will b e v e ntil at e d wit h 4 0 % FI O2  or t h e mi ni m u m r e q uir e d t o m ai nt ai n 
S p O 2  9 5 % if gr e at er t h a n 4 0 %. R e g ar dl e s s of tr e at m e nt gr o u p, all s u bj e ct s will r e c ei v e 1 0 0 % o x y g e n 
d uri n g i n d u cti o n of a n e st h e si a u ntil tr a c h e al i nt u b ati o n a n d l u n g v e ntil ati o n ar e v erifi e d a n d d uri n g 
tr a n s p ort fr o m t h e o p er ati n g r o o m t o t h e I C U. P ati e nt s, l a b or at or y t e c h ni ci a n s, st ati sti ci a n s a n d I C U st aff 
b ut n ot a n e st h e si ol o gi st s, p erf u si o ni st s, a n d r e s pir at or y t h er a pi st s  will b e bli n d e d t o tr e at m e nt gr o u p. 
Pr e o p er ati v e, i ntr a o p er ati v e, a n d p o st o p er ati v e c ar e will r e m ai n u n aff e ct e d b y i n cl u si o n i n t hi s st u d y or b y 
st u d y gr o u p a s si g n m e nt  a si d e fr o m a d mi n istr ati o n  a n d m o nit ori n g of o x y g e n ati o n .  
 
 
T h e st u d y’ s st ati sti ci a n will b e r e s p o n si bl e f or c e ntr ali z e d r a n d o mi z ati o n a n d s u bj e ct a s si g n m e nt 
b a s e d o n str atifi c ati o n i n a p er m ut e d bl o c k f a s hi o n, u si n g a s e q u e n c e of bl o c k s wit h si z e s eit h er t w o or 
f o ur, w h er e t h e si z e s ar e s el e ct e d u nif or ml y at r a n d o m. R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y c hr o ni c ki d n e y 
di s e a s e (d efi n e d a s st a g e 3, 4, or 5 C K D  [i. e., a n e G F R < 6 0 ml/ mi n/ 1. 7 3 m2 ]) a n d u s e of c ar di o p ul m o n ar y 
b y p a s s d uri n g s ur g er y .  
 
 
St u d y a n e st h e si ol o gi st s a n d p erf u si o ni st s will b e r e s p o n si bl e f or p r ot o c ol-dir e ct e d a d mi ni str ati o n 
of h y p er - or p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n. T h er ef or e, a n e st h e si ol o gi st s a n d p erf u si o ni st s will b e a w ar e of 
s u bj e ct tr e at m e nt a s si g n m e nt. W e d o n ot e x p e ct k n o wl e d g e of tr e at m e nt a s si g n m e nt b y 
a n e st h e si ol o gi st s or p erf u si o ni st s t o aff e ct ot h er a s p e ct s of i ntr a o p er ati v e m a n a g e m e nt, i n cl u di n g 
m e di c ati o n or fl ui d a d mi ni str ati o n. W e e x p e ct s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n or h y p er -
o x y g e n ati o n t o b e h a v e t h e s a m e ( si mil ar vit al si g n s, si mil ar r e s p o n s e s t o s ur g er y, si mil ar r e s p o n s e t o 
m e di c ati o n s, et c.) a n d t o n ot w arr a nt a n y diff er e n c e s i n c ar e b a s e d o n tr e at m e nt a s si g n m e nt. O p er ati n g 
r o o m s ur g e o n s will n ot b e i nf or m e d of s u bj e ct a s si g n m e nt, b ut w e will n ot i niti at e a n y pr o c e d ur e s s u c h a s 
c o n c e ali n g o x y g e n a n d air fl o w m et er s t o a cti v el y bli n d t h e m fr o m a s si g n m e nt. W e d o n ot e x p e ct a n y 
k n o wl e d g e of s u bj e ct tr e at m e nt a s si g n m e nt b y s ur g e o n s t o aff e ct t h eir tr e at m e nt of s u bj e ct s. St u d y 
s u bj e ct s, I C U n ur s e s, i nt e n si vi st s, l a b or at or y t e c h ni ci a n s, a n d st ati sti ci a n s will b e bli n d e d t o tr e at m e nt 
a s si g n m e nt t hr o u g h o ut s u bj e ct st u d y. T o e n s ur e bli n di n g of I C U i nt e n si vi st s a n d st aff, a n e st h e si ol o gi st s 
will wit h h ol d tr e a t m e nt gr o u p a s si g n m e nt at t h e ti m e of s u bj e ct tr a n sf er of c ar e at t h e e n d of s ur g er y. 
O bj e cti v e e n d p oi nt s s u c h a s l a b or at or y v al u e s will b e m e a s ur e d b y t e c h ni ci a n s a n d c o -i n v e sti g at or s 
bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt. Cli ni c al e n d p oi nt s s u c h a s w o u n d i nf e c ti o n a n d d eliri u m will b e 
m e a s ur e d b y p h y si ci a n s a n d r e s e ar c h st aff bli n d e d t o tr e at m e nt a s si g n m e nt. T h e k e y t h at li st s t h e 
tr e at m e nt of e a c h s u bj e ct will b e wit h h el d fr o m i n v e sti g at or s, l a b or at or y t e c h ni ci a n s, a n d st ati sti ci a n s u ntil 
t h e d at a s et i s l o c k e d. All pr e o p er ati v e, i ntr a o p er ati v e, a n d p o st o p er ati v e cli ni c al c ar e will b e a d mi ni st er e d 
a c c or di n g t o st a n d ar di z e d cli ni c al pr ot o c ol a n d will n ot b e aff e ct e d b y i n cl u si o n i n t hi s st u d y or b y st u d y 
gr o u p a s si g n m e nt.  
 
 
6. 0  
St u d y Pr o c e d ur e s  
 
W e will st u d y  2 0 0 a d ult c ar di a c s ur g er y p ati e nt s a n d r a n d o mi z e t h e m t o  eit h er h y p er -o x y g e n ati o n 
d uri n g or p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n d uri n g c ar di a c s ur g er y.  
 
O n c e w e h a v e o bt ai n e d i nf or m e d c o n s e nt,  w e will c oll e ct b a s eli n e d at a fr o m t h e m e di c al r e c or d. 
U p o n arri v al  in t h e o p er ati n g r o o m , s u bj e ct s will b e pl a c e d o n A m eri c a n S o ci et y of A n e st h e si ol o gi st s 
u ni v er s al m o nit or s a s p er st a n d ar d c ar e.  
 
O x y g e n a d mi ni str ati o n a n d m o nit ori n g d uri n g a n d f oll o wi n g s ur g er y : 
 
1.  H y p er -o x y g e n ati o n c o ntr ol gr o u p  (u s u al  c ar e) : 

 
 
4/ 7/ 1 6  
9 
•   
Su bj e ct s will b e pr e o x y g e n at e d wit h 1 0 0 % FI O 2  pri or t o i n d u cti o n of a n e st h e si a .  
•  
F oll o wi n g i n d u cti o n of a n e st h e si a a n d v erifi c ati o n of tr a c h e al i nt u b ati o n a n d l u n g 
v e ntil ati o n , s u bj e ct s  will b e v e ntil at e d wit h 1 0 0 % o x y g e n  wit h a ti d al v ol u m e of 8 ml/ k g 
i d e al b o d y w ei g ht, r e s pir at or y r at e titr at e d t o a n e n d-ti d al p arti al pr e s s ur e of C O 2  of 3 5 
c m H 2 O, a n d p o siti v e e n d -e x pir at or y pr e s s ur e of 5 m m H g . 
•  
D uri n g c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s, t h e o x y g e n at or i n t h e c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s c ir c uit 
will b e v e ntil at e d wit h 8 0 % o x y g e n  a n d g a s fl o w titr at e d t o a c hi e v e a n art eri al bl o o d 
p arti al pr e s s ur e of C O 2  of 5 0 m m H g . FI O 2  d uri n g c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s  m a y b e 
i n cr e a s e d ( s e e “ Titr ati o n of FI O 2 d uri n g s ur g er y” b el o w).  
•  
D uri n g tr a n s p ort fr o m t h e o p er ati n g r o o m t o t h e i nt e n si v e c ar e u nit (I C U)  f oll o wi n g 
s ur g er y, s u bj e ct s will b e c o n n e ct e d t o a n A m b u b a g a n d m e c h a ni c all y v e ntil at e d wit h 6 
lit er s ox y g e n p er mi n ut e fr e s h g a s fl o w . 
•  
U p o n arri v al i n t h e I C U, s u bj e ct s will b e pl a c e d o n t h e I C U v e ntil at or a n d v e ntil at e d 
wit h 4 0 % o x y g e n wit h a ti d al v ol u m e of 8 ml/ k g of i d e al b o d y w ei g ht, r e s pir at or y r at e of 
1 2 br e at h s p er mi n ut e, a n d p o siti v e e n d -e x pir a t or y pr e s s ur e of 8 m m H g, a s i s u s u al  
pr a cti c e . 
•   
Su b s e q u e nt m e c h a ni c al v e ntil ati o n, s u p pl e m e nt al o x y g e n a d mi ni str ati o n, a n d s u bj e ct 
e xt u b ati o n will b e at t h e di s cr eti o n of t h e I C U i nt e n si vi st.  
 
2.  P h y si ol o gi c o x y g e n ati o n gr o u p:  
•  
S u bj e ct s will b e pr e o x y g e n at e d wit h 1 0 0 % FI O 2  pr i or t o i n d u cti o n of a n e st h e si a ( si mil ar 
t o hy p er -o x y g e n at e d gr o u p s u bj e ct s) . 
•  
F oll o wi n g i n d u cti o n of a n e st h e si a a n d v erifi c ati o n of tr a c h e al i nt u b ati o n a n d l u n g 
v e ntil ati o n, s u bj e ct s will b e v e ntil at e d wit h 2 1 % o x y g e n wit h a ti d al v ol u m e of 8 ml/ k g 
i d e al b o d y w ei g ht, r e s pir at or y r at e titr at e d t o a n e n d -ti d al p arti al pr e s s ur e of C O2  of 3 5 
c m H 2 O, a n d p o siti v e e n d -e x pir at or y pr e s s ur e of 5 m m H g.  FI O 2  d uri n g l u n g v e ntil ati o n 
m a y b e i n cr e a s e d  a n d s u b s e q u e ntl y  d e cr e a s e d i n or d er t o m ai nt ai n S p O 2  b et w e e n 9 5-
9 7 % ( s e e “ Titr ati o n of FI O 2 d uri n g s ur g er y” b el o w).  
•  
D uri n g i niti ati o n of c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s, t h e o x y g e n at or i n t h e c ar d i o p ul m o n ar y 
b y p a s s cir c uit will b e v e ntil at e d wit h  60 %  FI O 2  a n d t h e g a s fl o w titr at e d t o a c hi e v e a n 
art eri al bl o o d p arti al pr e s s ur e of C O 2  of 5 0 m m H g.  I m m e di at el y f oll owi n g a c hi e v e m e nt 
of f ull fl o w o n c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s, t h e FI O 2  will b e d e cr e a s e d t o a c hi e v e a S p O 2  
b et w e e n 9 5 -9 7 % , a n d a n art eri al bl o o d g a s s a m pl e will b e m e a s ur e d t o titr at e t h e 
i nli n e c o -o xi m et er. S u b s e q u e nt  FI O 2  titr ati o n s d uri n g c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s  will  b e 
m a d e u si n g t h e i nli n e c o -o xi m et er  t o a c hi e v e t ar g et P a O 2  8 0 -1 1 0  m m H g  ( s e e “ Titr ati o n 
of FI O 2  d uri n g s ur g er y” b el o w).  
•  
D uri n g tr a n s p ort fr o m t h e o p er ati n g r o o m t o t h e I C U f oll o wi n g s ur g er y, s u bj e ct s will b e 
c o n n e ct e d t o a n A m b u  b a g a n d m e c h a ni c all y v e ntil at e d wit h 6 lit er s o x y g e n p er mi n ut e 
fr e s h g a s fl o w ( si mil ar t o h y p er-o x y g e n at e d gr o u p s u bj e ct s) . 
•  
U p o n arri v al i n t h e I C U s u bj e ct s will b e pl a c e d o n t h e I C U v e ntil at or a n d v e ntil at e d wit h 
4 0 % o x y g e n or t h e s a m e FI O 2  t h e p ati e nt w a s b ei n g v e ntil at e d at t h e c o m pl eti o n of 
s ur g er y  ( w hi c h e v er i s hi g h er), wit h a ti d al v ol u m e of 8 ml/ k g i d e al b o d y w ei g h t, 
r e s pir at or y r at e of 1 2 br e at h s p er mi n ut e, a n d p o siti v e e n d-e x pir at or y pr e s s ur e of 8 
m m H g.  
•   
Su b s e q u e nt m e c h a ni c al v e ntil a ti o n, s u p pl e m e nt al o x y g e n a d mi ni str ati o n, a n d s u bj e ct 
e xt u b ati o n will b e at t h e di s cr eti o n of t h e I C U i nt e n si vi st.  
 
Titr ati o n of FI O 2 d uri n g s ur g er y  (f or b ot h t h e h y p er -o x y g e n ati o n a n d p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n gr o u p s) : 
  
  

 
 
4/ 7/ 1 6  
1 0  
T hr o u g h o ut  t h e c o ur s e of i nt er v e nti o n, w hi c h r u n s fr o m p o st a n e st h eti c i n d u cti o n t o tr a n sf er of 
c ar e t o t h e I C U st aff,  t h e s u bj e ct’ s a n e st h e si ol o gi st will c o nti n u o u sl y m o nit or t h e s u bj e ct’ s S p O 2  wit h 
e v er y b e at of t h e h e art, a s i s st a n d ar d c ar e. D uri n g c ar di o p ul m o n a r y b y p a s s t h e s u bj e ct’ s p erf u si o ni st s 
will c o nti n u o u sl y m o nit or t h e s u bj e ct’ s P a O 2  wit h r e al -ti m e i nli n e c o-o xi m etr y, a s i s st a n d ar d c ar e.  
A n e st h e si ol o gi st s a n d p erf u si o ni st s ar e i nti m at el y f a mili ar wit h m o nit ori n g p ati e nt o x y g e n ati o n a n d 
titr ati n g o x y g e n d eli v er y. T h e m ai nt e n a n c e of p erf u si o n a n d ti s s u e o x y g e n d eli v er y i s t h e m o st b a si c 
r e s p o n si bilit y of a n e st h e si ol o gi st s a n d p erf u si o ni st s. 
D uri n g l u n g v e ntil ati o n, i f a s u bj e ct’ s S p O 2  f all s b el o w  9 5 % f or 1 mi n ut e, t h e a n e st h e si ol o gi st  will 
i n cr e a s e t h e FI O 2  b y 1 0 %. If t h e S p O 2  ri s e s t o > 97 %, t h e a n e st h e si ol o gi st will d e cr e a s e t h e FI O 2  b y 
1 0 %. If t h e a n e st h e si ol o gi st d et er mi n e s t h e s u bj e ct r e q uir e s m or e t h a n a 1 0 % c h a n g e i n FI O 2 , t h e 
a dj u st m e nt of t h e FI O2  i s at t h e di s cr eti o n of t h e a n e st h e si ol o gi st. T h e a n e st h e si ol o gi st will w ait 2 mi n ut e s 
b et w e e n c h a n g e s i n FI O 2  u nl e s s t h e a n e st h e si ol o gi st  d et er mi n e s t h e s u bj e ct r e q uir e s m or e r a pi d titr ati o n 
of FI O 2 t o m ai nt ai n t ar g et S p O 2  9 5- 9 7 %. A fr e s h g a s fl o w of 2 lit er s/ mi n ut e will b e m ai nt ai n e d  t hr o u g h o ut 
s ur g er y.  
D uri n g c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s , if a s u bj e ct’ s art eri al o x y g e n t e n si o n f all s b el o w 8 0 m m H g, t h e 
p erf u si o ni st will i n cr e a s e t h e FI O 2  b y 1 0 %. If t h e S p O 2 ri s e s a b o v e 1 1 0  m m H g, t h e p erf u si o ni st will 
d e cr e a s e t h e FI O 2  b y 1 0 %. If t h e a n e st h e si ol o gi st or p erf u si o ni st d et er mi n e s t h e s u bj e ct r e q uir e s m or e 
t h a n a 1 0 % c h a n g e i n FI O 2 , t h e a dj u st m e nt of t h e FI O2  i s at t h e di s cr eti o n of t h e a n e st h e si ol o gi st a n d 
p erf u si o ni st. T h e p er f u si o ni st will w ait 2 mi n ut e s b et w e e n c h a n g e s i n FI O 2  u nl e s s t h e a n e st h e si ol o gi st or 
p erf u si o ni st d et er mi n e s t h e s u bj e ct r e q uir e s m or e r a pi d titr ati o n of FI O 2  t o m ai nt ai n t ar g et P a O2  8 0 -1 1 0  
m m H g.
 
 
W e will e v al u at e t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s  ( pri m ar y, s e c o n d ar y, a n d s af et y e n d p oi nt s):  
 
1.  P o st o p er ati v e cr e ati ni n e c h a n g e fr o m b a s eli n e t o p o st o p er ati v e d a y 2 ( Ai m 1 pri m ar y 
e n d p oi nt). S er u m cr e ati ni n e will b e m e a s ur e d d ail y d uri n g h o s pit ali z ati o n.  
 
2.  A d diti o n al m ar k er s of A KI i n cl u di n g i n ci d e n c e of A KI  u si n g K DI G O crit eri a  a n d uri n ar y m ar k er s 
N G A L a n d I G F B P -7/ T E M P - 2.2 4   
 
3.  I n ci d e n c e a n d d ur ati o n of d eliri u m, m e a s ur e d u si n g t h e C o nf u si o n A s s e s s m e nt M et h o d f or t h e 
I C U ( C A M-I C U) t wi c e d ail y w hil e i n t h e I C U or f or at l e a st 3 d a y s p o st o p er ati v el y.2 5   
 
4.  O x y g e n a d mi ni str ati o n , ti s s u e o x y g e n ati o n, a n d p erf u si o n, s p e cifi c all y S p O 2  ( m e di a n +/- 9 5 % 
CI a n d ar e a -u n d er -t h e-c ur v e ( A U C) < 9 0 %), P a O 2  ( m e di a n +/- 9 5 % CI, A U C > 1 5 0 m m H g, 
a n d A U C < 7 0 m m H g), br ai n a n d m u s cl e O 2  s at ur ati o n  ( m e di a n +/- 9 5 % CI a n d A U C < 8 0 % 
b a s eli n e), t h e p er c e nt of FI O 2  titr ati o n s wit hi n pr ot o c ol ( pr ot o c ol a d h er e n c e), c ar di a c o ut p ut 
u si n g a P A c at h et er pl a c e d a s p art of u s u al c ar e, mi x e d v e n o u s h e m o gl o bi n O 2  s at ur ati o n , 
a n d art eri al l a ct at e.  
 
5.  O xi d ati v e str e s s . W e will  m e a s ur e F
2 -i s o pr o st a n e s/i s of ur a n s ( Ai m 2 pri m ar y e n d p oi nt) pri or t o 
s ur g er y, d uri n g s ur g er y, a n d f oll o wi n g s ur g er y.  
 
6.  R e a cti v e o x y g e n s p e ci e s pr o d u cti o n u si n g el e ctr o n s pi n pr o b e s a n d el e ctr o n p ar a m a g n eti c 
r e s o n a n c e a n d di h y dr o et hi di u m a n d H P L C i n bl o o d, m y o c ar di u m, a n d e pi c ar di al f at. 
 
7.  V a s c ul ar r e a cti vit y  ( Eff e ct s on E n d ot h eli al F u n cti o n s u b -st u d y) . W e will m e a s ur e fl o w 
m e di at e d dil ati o n of t h e  br a c hi al art er y u si n g ultr a s o u n d a n d p eri p h er al t o n o m etr y wit h wri st or 
fi n g er pr o b e s b ef or e a n d aft er i nfl ati n g a bl o o d pr e s s ur e c uff, a n d w e will m e a s ur e 
v a s o c o n stri cti o n a n d r el a x ati o n i n bl o o d v e s s el s di s s e ct e d fr o m e pi c ar di al f at  a n d di st al 
m a m m ar y art er y  t h at i s r e m o v e d a n d di s c ar d e d b y t h e s ur g e o n a s p art of st a n d ar d c ar di a c 

 
 
4/ 7/ 1 6  
1 1  
s ur g er y  i n a s u b s et of p ati e nt s c h o s e n at r a n d o m ( n = 4 0). W e will q u a ntif y m ar k er s of 
e n d ot h eli al a cti v ati o n i n pl a s m a i n cl u di n g P AI -1 a n d E -s el e cti n.  
 
8.  Mit o c h o n dri al f u n cti o n.  W e will m e a s ur e m ar k er s of mit o c h o n dri al f u n cti o n i n cl u di n g 
s u p er o xi d e pr o d u cti o n, mit o c h o n dri al D N A c o nt e nt, mit o c h o n dri al m e m br a n e p ot e nti al, P G C -
1 a m R N A e x pr e s si o n, a n d mit o c h o n dri al r e s pir ati o n i n  P B M C s  i s ol at e d fr o m bl o o d a n d atri al  
ti s s u e r e s e ct e d b y t h e s ur g e o n a s part of st a n d ar d c ar di a c s ur g er y.  
 
9.  Ot h er I C U m or bi diti e s i n cl u di n g t h e ti m e t o e xt u b ati o n, d e v el o p m e nt of arr h yt h mi a s i n cl u di n g 
atri al fi brill ati o n, di al y si s , p n e u m o ni a  ( d efi n e d a s a p o siti v e s p ut u m c ult ur e or p o st o p er ati v e 
p ul m o n ar y i nfiltr at e wit h s y st e mi c si g n s of i nf e cti o n [t e m p er at ur e > 3 8. 6° C or w hit e bl o o d c ell 
c o u nt > 1 2. 0 × 1 0 9/ L] a n d t h e u s e of p ar e nt er al a nti bi oti c s or d o c u m e nt ati o n of t h e di a g n o si s 
b y t h e p ati e nt’ s p h y si ci a n ), w o u n d i nf e cti o n  ( C D C crit eri a), a n d I C U l e n gt h of st a y .  
 
1 0.  P ai n a s s e s s m e nt o n p o st o p er ati v e d a y 5  a n d at o n e y e ar , u si n g t h e N u m eri c R ati n g S c al e 
( N R S) 0- 1 0 p ai n a s s e s s m e nt  a n d t h e s h ort -f or m M c Gill P ai n Q u e sti o nn ai r e. 
 
1 1.  O n e y e ar f oll o w -u p d at a i n cl u di n g a s s e s s m e nt s of c o g niti v e f u n cti o n  ( S h ort Bl e s s e d T e st), 
a cti viti e s of d ail y li vi n g,  a n d d e pr e s si o n  (C e nt er f or E pi d e mi ol o gi c St u di e s -D e pr e s si o n ( C E S -
D) t e st  will b e o bt ai n e d b y p h o n e i nt er vi e w , a n d w e will e x a mi n e t h e cli ni c al c h art f or 
a d mi s si o n s, e v e nt s  ( a n y r e n al r e pl a c e m e nt t h er a p y), a n d l a b or at or y fi n di n g s ( wit h p arti c ul ar 
f o c u s o n s er u m cr e ati ni n e, e G F R, a n d uri n e pr ot ei n uri a)  i n t hi s p eri o d. 
 
1 2.  S af et y e n d p oi nt s will f o c u s o n a n y ri s k of h y p o xi a b et w e e n st u d y gr o u p s a n d will i n cl u d e 
p o st o p er ati v e d a y 1 s er u m C K -M B m e a s ur e m e nt s ( m y o c ar di al i nj ur y, d efi n e d a s C K -M B 
gr e at er t h a n 5 0 n g/ m L  [ 1 0 ti m e s t h e u p p er li mit of n or m al] a n d C K-M B a s a c o nti n u o u s 
e n d p oi nt), p o st o p er ati v e m y o c ar di al i nf ar cti o n [ d efi n e d b y a n e w Q -w a v e o n E K G], r at e s of 
r ei nt u b ati o n, tr a n si e nt i s c h e mi c att a c k [ d efi n e d a s n e w d efi cit o n n e ur ol o gi c e x a m t h at a b at e s 
wit hi n 7 2 h o ur s], str o k e [ d efi n e d a s n e w d efi cit o n n e ur ol o gi c e x a m a n d c o nfir m e d wit h 
r a di ol o gi c al e vi d e n c e], a n d d e at h.  
 
Uri n e , bl o o d , a n d ti s s u e u s e:   
 
 
F oll o wi n g t h e pl a c e m e nt of t h e art eri al li n e a n d F ol e y c at h et er, 2 0 m L of bl o o d a n d 2 0 m L of uri n e 
will b e c oll e ct e d at t h e i n d u cti o n of a n e st h e si a ( b a s eli n e). W e will al s o c oll e ct 1 5 m L bl o o d a n d 2 0 m L of 
uri n e d uri n g c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s or off -p u m p c or o n ar y art er y b y p a s s f or t h o s e s u bj e ct s n ot r e q uiri n g 
c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s, f oll o wi n g c ar di o p ul m o n ar y b y p a s s or off -p u m p c or o n ar y art er y b y p a s s, at I C U 
a d mi s si o n, 6 h o ur s aft er I C U a d mi s si o n, a n d o n p o st o p er ati v e d a y 1 a n d d a y 2. I n t ot al w e will c oll e ct 1 1 0 
m L of bl o o d a n d 1 4 0 m L uri n e.  W h e n , aft er di s s e cti o n of  t h e p eri c ar di al f at, m a m m ar y art er y, an d i n ci si o n 
of  t h e atri a  a s p art of st a n d ar d c ar di a c s ur g er y , 1-2 g of r e d u n d a nt atri al ti s s u e , 1-2 gr a m s of di s c ar d e d 
f at, a n d 1-2 g of di s c ar d e d di st al m a m m ar y art er y  will b e c oll e ct e d  f or m e a s ur e m e nt of atri al m y o c ar di al 
f u n cti o n, i nfl a m m ati o n, a m yl oi d, o xi d ati v e str e s s , a n d art eri ol e v a s c ul ar r e a cti vit y . T y pi c all y, t hi s ti s s u e i s 
di s c ar d e d , b ut i n st e a d w e will h ar v e st t hi s ti s s u e at t h e e n d of s ur g er y. W e u s e d t h e s a m e t e c h ni q u e f or 
c oll e cti o n of ti s s u e i n 4 5 0 c ar di a c s ur g er y s u bj e ct s i n t h e Atri al Fi brill ati o n a n d R e ni n A n gi ot e n si n 
Al d o st er o n e S y st e m ( R A A S) st u d y ( PI: N a n c y J. Br o w n). 2 6  
  
W e will al s o c oll e ct d at a r e g ar di n g vit al si g n s , el e ctr o e n c e p h al o gr a p hi c a cti vit y, m e di c ati o n  u s e , 
fl ui d i n p ut a n d uri n e o ut p ut, cli ni c al l a b s, a n d p o st o p er ati v e o ut c o m e s.  
 
S a m pl e Ti m e -c o ur s e:  
 
§  
Pr e o p er ati v e: T h e PI or hi s r e s e ar c h n ur s e will off er st u d y p arti ci p ati o n t o a d ult p ati e nt s 

 
 
4/ 7/ 1 6  
1 3  
h y p er o xi a). If t h e c o n diti o n al p o w er i s l e s s t h a n t h e ori gi n al t ar g et ( 8 0 %), t h e D S M B wil l c o n si d er 
r e c o m m e n di n g a n i n cr e a s e i n t h e st u d y s a m pl e si z e t o a c hi e v e t h e t ar g et p o w er. If a n i n cr e a s e d s a m pl e 
si z e i s d et er mi n e d t o b e r e a s o n a bl e b y t h e i n v e sti g at or s wit hi n t h e st u d y c o n str ai nt s i n cl u di n g f e a si bilit y 
a n d f u n di n g, w e will s e e k a p pr o v al fr o m t h e V U I R B t o i n cr e a s e t h e s a m pl e si z e. If t h e s a m pl e si z e i s 
i n cr e a s e d b a s e d o n t h e c o n diti o n al p o w er a n al y si s, a n a d diti o n al i nt eri m a n al y si s will b e s c h e d ul e d t o 
o c c ur aft er 2 0 0 s u bj e ct s h a v e b e e n st u di e d a n d di s c h ar g e d fr o m t h e h o s pit al aft er s ur g er y. At t hi s i nt eri m 
a n al y si s m e eti n g  ( N = 2 0 0), t h e D S M B will e v al u at e s af et y b y a n al y zi n g a n y st u d y wit h dr a w al s, a n y 
a d v er s e e v e nt s, i n -h o s pit al all -c a u s e m ort alit y, s af et y o ut c o m e s ( str o k e, TI A, or Q -w a v e m y o c ar di al 
i nf ar cti o n), a n d t h e u n bli n d e d tr e at m e nt eff e ct o n t h e pri m ar y e n d p oi nt of Ai m 1 ( pr e vi o u sl y o nl y a s s e s s e d 
i n a m o c k-u n bli n d e d m a n n er f or t h e p ur p o s e  of c o n diti o n al p o w er a n al y si s). T hi s a n al y si s will b e 
c o m pl et e d  t o a s s e s s s af et y n ot effi c a c y of t h e i nt er v e nti o n . H o w e v er, if t h e s a m pl e si z e i s i n cr e a s e d , t h e n 
t h e st ati sti c al si g nifi c a n c e t hr e s h ol ds f or t h e fi n al a n al y s e s will b e a dj u st e d t o pr e s er v e t h e o v er all t y p e-I 
err or r at e at 5 % . F or e x a m pl e,  if t h e s a m pl e si z e i s i n cr e a s e d t o 3 0 0, t h e n t h e p-v al u e t hr e s h ol d at t h e 
fi n al a n al y si s (f or t h e pri m ar y ai m u si n g t h e Wil c o x o n r a n k s u m t e st) will b e 0. 0 4 9 9 t o pr e s er v e t h e o v er all 
t y p e-I err or pr o b a bilit y at 5%.  
T h er e will b e n o p o s si bilit y of e n di n g t h e tri al e arl y d u e t o f utilit y or effi c a c y. All i n v e sti g at or s a n d 
r e s e ar c h p er s o n n el ( ot h er t h a n t h e st u d y st ati sti ci a n at t h e s e c o n d i nt eri m a n al y si s) will r e m ai n bli n d e d t o 
tr e at m e nt a s si g n m ent d uri n g all i nt eri m a n al y s e s.  
W e h a v e r e cr uit e d a n e x p eri e n c e d a n d v er s atil e D S M B t o h el p u s c ar ef ull y m o nit or t h e s af et y a n d 
effi c a c y of s u bj e ct tr e at m e nt. At eit h er pl a n n e d i nt eri m a n al y si s t h e D S M B m a y r e c o m m e n d t o c o nti n u e 
e nr oll m e nt a n d s u bj e ct st u d y or s u s p e n d e nr oll m e nt  a n d s u bj e ct st u d y d u e t o s af et y c o n c er n s s e c o n d ar y 
t o st u d y i nt er v e nti o n i n cl u di n g: i n cr e a s ed i n-h o s pit al all -c a u s e m ort alit y i n s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o 
p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n ( n or m o xi a) s u c h t h at t h e D S M B d e e m s t h e i n cr e a s e i s e x c e s si v e c o m p ar e d t o 
u s u al  c ar e h y p er o xi c o x y g e n ati o n ( h y p er o xi a), i n cr e a s e d S A E s d e e m e d “ Pr o b a bl y R el at e d” or “ P o s si bl y 
R el at e d” t o st u d y i nt er v e nti o n i n p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n ( n or m o xi a) gr o u p c o m p ar e d t o u s u al c ar e 
h y p er o xi c o x y g e n ati o n ( h y p er o xi a) gr o u p d e e m e d e x c e s si v e, or i n cr e a s e d i n ci d e n c e of str o k e, TI A, or Q -
w a v e m y o c ar di al i nf ar cti o n i n t h e p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n ( n or m o xi a) gr o u p c o m p ar e d t o u s u al c ar e 
h y p er o xi c o x y g e n ati o n ( h y p er o xi a) gr o u p d e e m e d e x c e s si v e . T h e D S M B will r e q uir e str o n g st ati sti c al 
e vi d e n c e, c orr e s p o n di n g t o a p -v al u e t hr e s h ol d of 0. 0 0 1, t o e n d t h e tri al e arl y d u e t o s af et y c o n c er n s.  
T h e D S M B will n ot m a k e a n y r e c o m m e n d ati o n s t o e n d t h e st u d y e arl y d u e t o effi c a c y or f utilit y.  
 
7. 0  
Ri s k s  
 
  
Mai nt ai ni n g p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n d uri n g s ur g er y m a y i n cr e a s e t h e ri s k of h y p o x e mi a (S p O 2  < 
9 0 %) c o m p ar e d t o d eli v eri n g h y p er -o x y g e n ati o n . Pr ol o n g e d a n d s e v er e h y p o x e mi a ( S p O 2  < 6 0 % f or > 3 
mi n ut e s)  m a y c a u s e c ell ul ar i nj ur y, or g a n i nf ar ct, c o m a, a n d d e at h. T o a d dr e s s a n y ri s k of h y p o x e mi a  t h e 
s u bj e ct’ s S p O 2  will b e m o nit or e d c o nti n u o u sl y t hr o u g h o ut st u d y i nt er v e nti o n b y a n a n e st h e si ol o gi st a n d/ or 
c ertifi e d n ur s e a n e st h eti st. T hi s m o nit ori n g i s n ot u ni q u e t o t hi s st u d y b ut i s c urr e nt st a n d ar d of  c ar e i n 
N ort h A m eri c a n o p er ati n g  r o o m s a n d i n cl u d e s a vi s u al p er c e nt r e a d o ut of t h e S p O 2  c o nti n u o u sl y 
di s pl a y e d o n t w o l ar g e L E D m o nit or s i n t h e o p er ati n g r o o m ( o n e m o nit or d e di c at e d t o t h e 
a n e st h e si ol o gi st a n d o n e t o t h e o p er ati n g r o o m s ur g e o n a n d st aff), a ut o m at e d r e c or di n g of t h e s u bj e ct’ s 
S p O 2  i n t h e a n e st h eti c r e c or d e v er y mi n ut e d uri n g t h e s u bj e ct s st a y i n t h e o p er ati n g r o o m, a n d a n 
a u dit or y n ot e t h at s o u n d s wit h e v er y b e at of t h e h e art  w h o s e pit c h r efl e ct s S p O 2 . If a p ati e nt’ s S p O 2  
d e cr e a s e s b el o w 9 0 %, a n a u di o a n d vi s u al al ar m i s a cti v at e d n otif yi n g t h e a n e st h e si ol o gi st. All of t hi s 
m o nit ori n g i s st a n d ar d pr a cti c e d uri n g t h e a d mi ni str ati o n of a n y  a n e st h eti c at V U M C a n d h a s b e e n 
d e v el o p e d t o r e d u c e hy p o x e mi a t hr o u g h m ulti pl e l a y er s of s af et y al ar m s a n d c h e c k s. A ll a n e st h e si a st aff 
ar e t h or o u g hl y tr ai n e d a n d i nti m at el y f a mili ar wit h o x y g e n ati o n m o nit ori n g  d uri n g s ur g er y . 
 
 
8. 0  
R e p orti n g of A d v er s e E v e nt s or U n a nti ci p at e d Pr o bl e m s i n v ol vi n g Ri s k t o P arti ci p a nt s or 
Ot h er s  

 
 
4/ 7/ 1 6  
1 4  
 
 
A d v er s e e v e nt s ( A E) will b e m o nit or e d b y t h e PI a n d hi s st aff.  A n A E i s d efi n e d a s a n y u nt o w ar d 
m e di c al o c c urr e n c e i n a s u bj e ct, n ot n e c e s s aril y h a vi n g a c a u s al r el ati o n s hi p wit h t h e st u d y. A  s eri o u s A E 
( S A E) i s d efi n e d a s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e t h at a) r e s ult s i n d e at h, b) i s lif e -t hr e at e ni n g, c) 
r e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n, d) r e s ult s i n p er si st e nt or 
si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y, or e) i s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct . A E s will b e gr a d e d a s a) Mil d 
( n o li mit ati o n of u s u al a cti viti e s), b) M o d er at e ( s o m e li mit ati o n), or c) S e v er e (i n a bilit y t o c arr y o ut u s u al 
a cti viti e s) a n d attri b ut e d a c c or di n g t o t h e r el ati o n s hi p t o t h e st u d y dr u g a n d/ or pr o c e d ur e s a s a) N ot 
r el at e d, b) U nli k el y  R el at e d, c) P o s si bl y R el at e d, d) Pr o b a bl y R el at e d , or e) D efi nit e l y R el at e d. A E s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B a s p er I R B r e g ul ati o n. S p e cifi c all y, a n y S A E d et er mi n e d t o b e p o s si bl y, pr o b a bl y, 
or d efi nit el y r el at e d t o st u d y p arti ci p ati o n wi ll b e r e p ort e d t o t h e d at a s af et y m o nit ori n g b o ar d ( D S M B) a n d 
t h e I R B wit hi n 1 0 w or ki n g d a y s of t h e PI’ s n otifi c ati o n of t h e e v e nt ( a s p er I R B st a n d ar d s). S u m m ar y 
r e p ort s of a n y pr e vi o u sl y u nr e p ort e d  S A E s will b e r e p ort e d t o t h e I R B a n n u all y a n d t o t h e D S M B at 
i nt eri m a n al y se s a n d a s r e q u e st e d . T h e s e r e p ort s will c o nt ai n t h e n u m b er of S A E s, a d e s cri pti o n of e a c h 
S A E, t h e c at e g or y of e a c h S A E, a n d t h e r el ati o n s hi p of e a c h S A E t o st u d y p arti ci p ati o n. A ppr o pri at e 
c h a n g e s will b e m a d e t o t h e c o n s e nt f or m a s r e q uir e d.  
 
S u m m ar y R e p ort s will b e s u b mitt e d t o t h e I R B  at l e a st a n n u all y a n d will c o nt ai n a) T h e n u m b er of 
a d v er s e e v e nt s a n d a n e x pl a n ati o n of h o w e a c h e v e nt w a s h a n dl e d, b) T h e n u m b er of c o m pl ai nt s a n d 
h o w e a c h c o m pl ai nt w a s h a n dl e d, a n d c) T h e n u m b er of s u bj e ct wit h dr a w al s a n d a n e x pl a n ati o n of w h y 
t h e s ubj e ct wit h dr e w or w a s wit h dr a w n . 
 
 
9. 0  
St u d y Wit h dr a w al/ Di s c o nti n u ati o n  
 
 
P ati e nt s t h at ar e wit h dr a w n  fr o m st u d y p arti ci p ati o n will c e a s e st u d y -s p e cifi c o x y g e n 
a d mi ni str ati o n a n d m o nit ori n g, a n d t h eir s ur gi c al a n d p o st o p er ati v e c ar e will pr o c e e d a s di r e ct e d b y t h eir 
cli ni c al c ar e gi v er s.  
 
 
1 0. 0  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
 
T h e pri m ar y o bj e cti v e of t h e a n al y si s will b e t o c o m p ar e t h e eff e ct of i ntr a o p er ati v e o x y g e n ati o n 
o n o xi d ati v e d a m a g e a n d or g a n i nj ur y. T h e pri m ar y e n d p oi nt of Ai m 1 will b e c h a n g e i n s er u m cr e ati ni n e 
fr o m b a s eli n e ( d efi n e d a s t h e m o st r e c e nt cr e ati ni n e m e a s ur e d pri or t o s ur g er y) t o p o st o p er ati v e d a y 2. 
T h e pri m ar y e n d p oi nt of Ai m 2 will b e  F2 -i s o pr o st a n e s/i s of ur a n s m e a s ur e d i n pl a s m a .   
 
S a m pl e Si z e C al c ul ati o n s  
W e c al c ul at e d t h e s u bj e ct s a m pl e si z e b a s e d o n d at a fr o m t h e V a n d er bilt St ati n A KI C ar di a c 
S ur g er y R C T  ( PI: F. T. Billi n g s I V).2 7  Dat a fr o m t h i s st u d y i n di c at e t h at m e a n s er u m cr e ati ni n e 
c o n c e ntr ati o n s i n cr e a s e 0. 0 8  + 0. 3 7  m g/ dl fr o m b a s elin e t o p o st o p er ati v e d a y 2 .  W e h a v e p o w er e d t h e 
pr e s e nt r a n d o mi z e d cli ni c al tri al c o n s er v ati v el y, p arti c ul arl y si n c e c o n s e n s u s crit eri a f or A KI di a g n o si s 
d efi n e A KI a s a 0. 3 m g/ dl ri s e i n s er u m cr e ati ni n e fr o m b a s eli n e t o p o st o p er ati v e d a y 2. 2 9  Wit h 2 0 0 
s u bj e ct s, w e will h a v e 8 0 % p o w er t o d et e ct a 0. 1 5  + 0. 3 7 5 m g/ d l diff er e n c e i n s er u m cr e ati ni n e  b et w e e n 
gr o u p s, wit h a t y p e I err or r at e of 5 %. I n a d diti o n, wit h 2 0 0 s u bj e ct s w e will h a v e 8 0 % p o w er t o d et e ct a 
2 0 + 5 0  p g/ ml diff er e n c e i n pl a s m a F 2 -i s o pr o st a n e s b et w e e n gr o u p s, a n d w e o b s er v e d t h at p h y si ol o gi c 
o x y g e n ati o n w a s a s s o ci at e d wit h 3 5 + 3 0 p g/ ml l e s s i n cr e a s e i n pl a s m a c o n c e ntr ati o n s of F 2 -
i s o pr o st a n e s a m o n g pil ot s u bj e ct s c o m p ar e d t o h y p er -o x y g e n at e d s u bj e ct s. T o a c c o u nt f or a p ot e nti al 
dr o p o ut r at e of 1 0 %, w e pl a n t o r e cr uit 22 2  s u bj e ct s.  
F or t h e e n d ot h eli al f u n cti o n s u b -st u d y , we c al c ul at e d t h e s a m pl e si z e b a s e d o n  a pri or st u d y of 
p ati e nt s a d mi ni st er e d a n or al a nti o xi d a nt, tr e at m e nt i m pr o v e d F M D 2. 3 % m or e t h a n pl a c e b o wit h a 
st a n d ar d d e vi ati o n of 2. 0 %. 3 0  Wit h  8 0 p ati e nt s, w e will h a v e gr e at er t h a n 8 0 % p o w er t o d et e ct a 2 % 

 
 
4/ 7/ 1 6  
1 5  
diff er e n c e i n F M D c h a n g e fr o m b a s eli n e t o I C U a d mi s si o n b et w e e n s u bj e ct s r a n d o mi z e d t o h y p er -
o x y g e n ati o n v s. p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n  wit h a st a n d ar d d e vi ati o n of 3. 0 % , wit h a t y p e I err or r at e of 0. 0 5 
( pri m ar y a n al y si s s u b-st u d y Ai m 1) . W e will h a v e 9 4 % p o w er t o d et e ct a c o rr el ati o n of 0. 2 or gr e at er 
b et w e e n i ntr a o p er ati v e F 2 -i s o pr o st a n e c o n c e ntr ati o n s a n d p o st o p er ati v e F M D ( pri m ar y a n al y si s s u b -
st u d y Ai m 2) wit h st a n d ar d  d e v i ati o n of 2 0 p g/ ml F 2 I a n d 1 0 f or r e gr e s si o n err or s.  W e will h a v e gr e at er 
t h a n 8 0 % p o w er t o d et e ct a 2 % diff er e n c e i n F M D b et w e e n p ati e nt s w h o d o a n d d o n ot d e v el o p 
p o st o p er ati v e d eliri u m i n t h e I C U, a s s u mi n g a d eliri u m i n ci d e n c e of 2 3. 4 % a m o n g all R O C S tri al s u bj e ct s , 
si mil ar t o t h at i n t h e St ati n A KI C ar di a c S ur g er y R C T .  S u b-st u d y Ai m s 1 a n d 2 will b e c o m pl et e d wit h 8 0 
R O C S tri al s u bj e ct s a n d s u b -st u d y Ai m 3 wit h all 2 0 0 p ati e nt s.  
 
R a n d o mi z ati o n  
T h e st u d y’ s st ati sti ci a n will b e r e s p o n si bl e f or c e ntr ali z e d r a n d o mi z ati o n a n d s u bj e ct a s si g n m e nt 
b a s e d o n str atifi c ati o n i n a p er m ut e d bl o c k f a s hi o n, u si n g a s e q u e n c e of bl o c k s wit h si z e s eit h er t w o or 
f o ur, w h er e t h e si z e s ar e s el e ct e d u nif or ml y at r a n d o m. R a n d o mi z ati o n will b e str atifi e d b y c hr o ni c ki d n e y 
di s e a s e ( d efi n e d a s st a g e 3, 4, or 5 C K D [i. e., a n e G F R < 6 0 ml/ mi n/ 1. 7 3 m 2 ]) a n d u s e of c ar di o p ul mo n ar y 
b y p a s s d uri n g s ur g er y.  T h u s, t h er e will b e f o ur r a n d o mi z ati o n str at a.  W e u s e t h e m o difi c ati o n of di et i n 
r e n al di s e a s e f or m ul a t o e sti m at e G F R f or r a n d o mi z ati o n str atifi c ati o n. T hi s s c h e m e pr o vi d e s a m pl e 
s u bj e ct a s si g n m e nt t o all str at a.  
 
D at a A n al y s i s Pl a n  
St a n d ar d gr a p hi n g a n d s cr e e ni n g t e c h ni q u e s will b e u s e d t o e v al u at e  d at a q u alit y . D at a i n cl u d e 
p ati e nt d e m o gr a p hi c s, b a s eli n e a n d i ntr a o p er ati v e cli ni c al c h ar a ct eri sti c s, tr e at m e nt t o xi cit y a n d cli ni c al 
o ut c o m e s. S u m m ar y st ati sti c s of st u d y ar m s f or b ot h n u m eri c al a n d c at e g ori c al v ari a bl e s will b e pr o vi d e d 
t o d e s cri b e t h e st u d y s a m pl e. C o nti n u o u s v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d wit h t h e 5 0t h ( 1 0t h, 2 5t h, 7 5t h, 
9 0t h) p er c e ntil e s, m e a n a n d st a n d ar d d e vi ati o n, a n d c at e g ori c al v ari a bl e s will b e s u m m ari z e d wit h t h e 
c o u nt s a n d p er c e nt a g e s. F or o ut c o m e s m e a s ur e d at a si n gl e ti m e p oi nt, c o m p ari s o n s  a cr o s s 
r a n d o mi z ati o n gr o u p s will b e i m pl e m e nt e d u si n g t h e Fi s h er’ s e x a ct t e st or P e ar s o n c hi -s q u ar e t e st f or 
c at e g ori c al v ari a bl e s , a n d t h e Wil c o x o n r a n k s u m t e st  or St u d e nt T -t e st f or q u a ntit ati v e o ut c o m e s, a s 
a p pr o pri at e. T h e Cl o p p er -P e ar s o n a n d W al d m et h o d s will b e u s e d t o c o n str u ct 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s 
f or t h e b et w e e n gr o u p eff e ct s.  
C h a n g e i n s er u m cr e ati n i ne fr o m b a s eli n e t o p o st o p er ati v e d a y 2  ( Ai m 1 pri m ar y e n d p oi nt) will b e 
c o m p ar e d b et w e e n  n or m o xi a a n d h y p er o xi a s tu d y  gr o u p s u si n g t h e Wil k o xi n r a n k s u m t e st . Pl a s m a 
c o n c e ntr ati o n s of F 2 -i s o pr o st a n e s a n d i s of ur a n s ( Ai m 2 pri m ar y e n d p oi nt) will b e c o m p ar e d b et w e e n 
n or m o xi a a n d h y p er o xi a st u d y gr o u p s u si n g a mi x e d eff e ct s  r e gr e s si o n a n al y si s, a dj u sti n g f or c oll e cti o n 
ti m e a s a c at e g ori c al v ari a bl e (i. e., st u d y p h a s e) . T hi s m et h o d all o w s f or si m ult a n e o u s e v al u ati o n of 
m ulti pl e c orr el at e d m e a s ur e m e nt s p er s u bj e ct, a n d b et w e e n -s u bj e ct  h et er o g e n eit y  i n t h e eff e ct s of 
tr e at m e nt o n m ar k er s of o xi d ati v e str e s s. S p e cifi c all y, w e will u s e a r a n d o m i nt er c e pt a n d r a n d o m ‘ sl o p e’ 
f or tr e at m e nt all o c ati o n, i n d e x e d b y st u d y s u bj e ct. A n al y si s of t h e e ff e cts of tr e at m e nt o n c h a n g e i n 
cr e ati ni n e a n d o n o xi d ati v e str e s s will b e r e p e at e d s e p ar at el y wit hi n r a n d o mi z ati o n str at a.  
W e will  e v al u at e tr e at m e nt eff e ct o n a d diti o n al m ar k er s of A KI ( A KI i n ci d e n c e u si n g K DI G O 
crit eri a , uri n e c o n c e ntr ati o n s of N G A L a n d I G F B P-7/ T E M P 2 , u s e of di al y si s), d eliri u m i n ci d e n c e a n d 
d ur ati o n ( di a g n o s e d wit h C A M -I C U), a n d m y o c ar di al d a m a g e ( q u a ntifi e d b y m e a s uri n g C K -M B o n t h e 
m or ni n g of t h e d a y aft er s ur g er y ) a s s e c o n d ar y a n al y s e s .  
T o a s s e s s eff e ct of tr e at m e nt o n o x y g e n ati o n a n d p erf u si o n w e will c o m p ar e S p O 2 , P O2 , c er e br al 
o x y g e n ati o n, m u s cl e o x y g e n ati o n, mi x e d v e n o u s h e m o gl o bi n s at ur ati o n, c ar di a c o ut p u t, a n d art eri al 
l a ct at e c o n c e ntr ati o n s b et w e e n n or m o xi a a n d h y p er o xi a gr o u p s u si n g mi x e d eff e ct s r e gr e s si o n a n al y si s 
a s d e s cri b e d a b o v e f or p l a s m a c o n c e ntr ati o n s of F2 -i s o pr o st a n e s a n d i s of ur a n s. 
W e will al s o c o m p ar e diff er e n c e s i n  R O S pr o d u cti o n, mit o c h o n dri al f u n cti o n, atri al fi brill ati o n, 
str o k e, p n e u m o ni a, w o u n d i nf e cti o n, ti m e-t o-e xt u b ati o n, d ur ati o n of I C U st a y, a n d i n -h o s pit al m ort alit y a s 
w ell a s p ai n s c al e s, d e pr e s si o n d at a, a n d n e ur o c o g niti v e f u n cti o n b et w e e n n or m o xi a a n d h y p er o xi a 
gr o u p s  a s s e c o n d ar y e n d p oi nt s. W e will c o m p ar e s af et y e n d p oi nt s m y o c ar di al i nf ar cti o n, tr a n si e nt 

 
 
4/ 7/ 1 6  
1 6  
i s c h e mi c att a c k, a n d str o k e b et w e e n tr e at m e nt gr o u p s. Si mil ar t o t h e pri m ar y a n al y si s, w e will i m pl e m e nt 
l o gi sti c, pr o p orti o n al o d d s a n d li n e ar r e gr e ssi o n a n al y s e s  f or bi n ar y, or di n al or hi g hl y s k e w e d, a n d 
c o nti n u o u s o ut c o m e s, r e s p e cti v el y, u si n g a pr o p e n sit y s c or e  a dj u st e d  a p pr o a c h , if w arr a nt e d. P ot e nti al 
i m p a ctf ul c o v ari at e s  i n cl u d e d i n t h e s e m o d el s will b e s p e cifi c t o e a c h o ut c o m e (f or e x a m pl e, hi st or y of 
c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y d y sf u n cti o n w o ul d b e a p pr o pri at e c o v ari at e f or ti m e t o e xt u b ati o n 
a n al y si s) .  
T o t e st t h e h y p ot h e s is ( E n d ot h eli al f u n cti o n s u b -st u d y ) t h at i ntr a o p er ati v e p h y si ol o gi c o x y g e n ati o n 
i m pr o v e s p o st o p er ati v e e n d ot h eli al f u n cti o n  ( s u b-st u d y Ai m 1) w e will c o m p ar e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n 
F M D  ( pri m ar y e n d p oi nt of E n d ot h eli al f u n cti o n s u b-st u d y) , r e a cti v e h y p er e mi a i n d e x, P AI-1, a n d E -
s el e cti n a n d t h e a m plit u d e of e n d ot h eli u m -d e p e n d e nt v a s o dil ati o n r a n d o mi z e d s u b j e ct gr o u p s i n t h e fir st 
8 0 s u bj e ct s t o c o m pl et e t h e R O C S tri al . T h e c h a n g e fr o m b a s eli n e i n F M D, R HI, P AI-1, a n d E -s el e cti n 
a n d t h e a m plit u d e of e n d ot h eli u m -d e p e n d e nt v a s o dil ati o n will b e c o m p ar e d b et w e e n o x y g e n ati o n gr o u p s 
u si n g St u d e nt’ s t -t e st or M a n n W hit n e y U t e st. T o t e st t h e h y p ot h e si s t h at e n d ot h eli al d y sf u n cti o n 
c orr el at e s wit h i n cr e a s e d o xi d ati v e str e s s d uri n g c ar di a c s ur g er y ( s u b-st u d y Ai m 2) w e will c o m p ar e 
p eri o p er ati v e c o n c e ntr ati o n s of F 2 -i s o pr o st a n e s a n d i s of ur a n s t o e n d ot h eli al f u n cti o n a s s e s s m e nt s a n d 
pl a s m a m ar k er s of e n d ot h eli al a cti v ati o n at I C U a d mi s si o n i n t h e fir st 8 0 s u bj e ct s t o c o m pl et e t h e R O C S 
tri al u si n g li n e ar r e gr e s si o n a n d a dj u st f or b a s eli n e m e a s ur e m e nt s of e n d ot h eli al f u n cti o n, a n d 
c o nf o u n d er s s u c h a s r a n d o mi z e d tr e at m e nt gr o u p, bl o o d tr a n sf u si o n, a n d d ur ati o n of C P B.  T o t e st  t h e 
h y p ot h e si s t h at p eri o p er ati v e e n d ot h eli al d y sf u n cti o n i s a s s o ci at e d wit h or g a n i nj ur y ( s u b-st u d y Ai m 3) w e 
will c o m p ar e b a s eli n e, p o st o p er ati v e,  a n d c h a n g e fr o m b a s eli n e F M D, r e a cti v e h y p er e mi a i n d e x, P AI -1, 
a n d E -s el e cti n a n d t h e a m plit u d e of e n d ot h eli u m -d e p e n d e nt v a s o dil ati o n  t o m ar k er s of A KI, d eliri u m, 
m y o c ar di al i nj ur y, a n d a d diti o n al s e c o n d ar y e n d p oi nt s u si n g l o gi sti c, li n e ar, or pr o p orti o n a l o d d s 
r e gr e s si o n a s a p pr o pri at e i n t h e t ot al c o h ort ( N = 2 0 0). W e will r e vi e w, i nt er pr et, a n d r e p ort r e s ult s fr o m 
s u b -st u d y Ai m s 1 a n d 2 b a s e d o n st ati sti c al r e p ort fr o m Dr. S h ot w ell b ut will r e m ai n bli n d e d t o tr e at m e nt 
a s si g n m e nt s i n t h e s e 8 0 s u bj e ct s u nti l t h e e ntir e 2 0 0 p ati e nt c o h ort i s c o m pl et e d. 
 
E v er y eff ort will b e m a d e t o a v oi d mi s si n g d at a. A n y m et h o d s of mi s si n g d at a i m p ut ati o n  ( e. g. 
m ulti pl e i m p ut ati o n u si n g t h e c h ai n e d -e q u ati o n s m et h o d)  will b e u s e d c a uti o u sl y a s s e n siti vit y a n al y s e s; 
a n d t h e a n al y si s of r e s ult s wit h i m p ut ati o n w o ul d b e i nt er pr et e d i n t h e c o nt e xt of c orr o b or ati o n wit h t h e 
a n al y s e s wit h o ut i m p ut ati o n. T h e pri m a r y a n al y si s will b e i nt e nti o n-t o-tr e at. B ef or e d at a u n bli n di n g, Dr. 
Billi n g s will e x a mi n e a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d i d e ntif y a li st of pr ot o c ol vi ol at or s. I n a d diti o n t o t h e 
i nt e nti o n-t o-tr e at a n al y si s, a s e c o n d ar y p er-pr ot o c ol a n al y si s will b e c o n d u ct e d .  
S p e cifi c i nf er e n c e s o n t h e eff e ct s of i nt er e st will b e m a d e b y r e p orti n g p oi nt e sti m at e s, al o n g wit h 
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s. H y p ot h e s e s will b e t e st e d at a t w o -si d e d si g nifi c a n c e l e v el of α = 0. 0 5. T hi s d at a 
a n al y si s pl a n will b e c arri e d o ut u si n g t h e st at i sti c al a n al y si s p a c k a g e R ( R D e v el o p m e nt C or e T e a m).  
 
 
1 1. 0  
Pri v a c y/ C o nfi d e nti alit y I s s u e s  
 
 
A R E D C a p el e ctr o ni c d at a c oll e cti o n f or m will b e d e si g n e d t o mi ni mi z e mi s si n g a n d err o n e o u s 
v al u e s. E x p e ct e d r a n g e s ar e pr e -s p e cifi e d t o pr e v e nt err or s s u c h a s t h e s hifti n g of d e ci m al p oi nt s. T h e 
pr o gr a m i n cl u d e s a c o m p ut eri z e d a u dit tr ail s o t h at t h e i d e ntit y of i n di vi d u al s e nt eri n g or c h a n gi n g d at a 
a n d, i n t h e c a s e of c h a n g e s, b ot h ori gi n al a n d r e vi s e d d at a ar e s a v e d. D at a ar e  b a c k e d u p d ail y. Cli ni c al 
d at a  will  b e e nt er e d b y t h e r e s e ar c h n ur s e. R e s e ar c h l a b or at or y d at a will b e e nt er e d b y a s e ni or r e s e ar c h 
t e c h ni ci a n i n t h e l a b or at or y. A u ni q u e i d e ntifi c ati o n c a s e n u m b er will b e u s e d t o pr ot e ct t h e c o nfi d e nti alit y 
of t h e st u d y p arti ci p a nt s. T h e c a s e n u m b er s a n d p arti ci p a nt s' n a m e s will b e i n cl u d e d i n t h e pr ot e ct e d 
s o ur c e d at a b a s e, b ut o nl y c a s e n u m b er s will b e i n cl u d e d i n a n y s pr e a d s h e et u s e d f or t h e st ati sti c al 
a n al y si s. B ef or e a n al y si s, t h e s e ni or r e s e ar c h f ell o w will i n d e p e n d e ntl y a n d bli n dl y a s s e s s all r a w d at a f or 
a c c ur a c y a n d c o m pl et e n e s s. 
, bi o st ati sti ci a n, will c h e c k f or p ot e nti al o utli er s a n d 
r e s ol v e t h e m wit h t h e i n v e sti g at or s b ef or e u n bli n di n g t h e d at a a n d p erf or mi n g st ati sti c al a n al y s e s. 
 
 T hi s pr oj e ct will utili z e t h e R E D C a p pl atf or m f or d at a c oll e cti o n a n d m a n a g e m e nt.  Pr oj e ct t e a m 
m e m b er s li st e d a s K e y St u d y P er s o n n el wit h e xi sti n g St ar P a n el a c c e s s ri g ht s m a y al s o b e gr a nt e d u s e of 

4/ 7/ 1 6  
1 7  
R E D C a p D y n a mi c D at a P ull ( D D P) t o ol s.  T h e s e t o ol s ar e d e si g n e d t o e n a bl e tr a n sf er of r el e v a nt st u d y -
r el at e d d at a fr o m t h e V a n d er bilt R e s e ar c h D eri v ati v e i nt o R E D C a p. 
W e will  u s e t h e P eri o p er ati v e D at a W ar e h o u s e ( P D W), a n I R B -a p pr o v e d r e s e ar c h r e gi str y, a n d 
t h e E nt er pri s e D at a W ar e h o u s e ( E D W) t o e xtr a ct a d diti o n al cli ni c al d at a. V a n d er bilt’ s el e ctr o ni c 
h e alt h c ar e r e c or d s ar e st or e d i n t h e E D W a n d V a n d er bilt’ s D e p art m e nt of A n e st h e si ol o g y h e alt h c ar e 
r e c or d s ar e st or e d i n t h e P D W. T h e E D W i s a n el e ctr o ni c r e p o sit or y of cli ni c al a n d a d mi ni str ati v e 
i nf or m ati o n, w hi c h i s u p d at e d d ail y. It st or e s di v er s e s o ur c e s of d at a fr o m s c h e d uli n g a n d billi n g s y st e m s, 
p ati e nt r e gi stri e s, n ur si n g d o c u m e nt ati o n, i n p ati e nt a n d o ut p ati e nt cli ni c al d o c u m e nt ati o n, c o m p ut eri z e d 
or d er e ntr y s y st e m s, p h ar m a c y m e di c ati o n a d mi ni str ati o n r e c or d s, l a b or at ori e s, r a di ol o gi c al st u di e s, a n d 
m ort alit y d at a fr o m t h e S o ci al S e c urit y A d mi ni str ati o n D e at h M a st er Fil e. Cli ni c al d at a e xtr a ct e d fr o m t h e 
P D W a n d t h e E D W d at a m a y i n cl u d e b ut ar e n ot li mit e d t o d e m o gr a p hi c s (i. e. , a g e, g e n d er, A S A p h y si c al 
st a t u s, w ei g ht, h ei g ht, B MI), pr o c e d ur e s p erf or m e d a n d a s s o ci at e d pr o c e s s ti m e s (i. e. st art of pr o c e d ur e, 
e n d of pr o c e d ur e, e ntr y i nt o p a c u, di s c h ar g e fr o m p a c u), t y p e of a n e st h e si a a s s o ci at e d wit h pr o c e d ur e s, 
pr e a d mi s si o n m e di c ati o n s, m e di c ati o n s a d mi ni st er e d d uri n g h o s pit al a d mi s si o n, l a b or at or y d at a (i. e. 
tr o p o ni n, C K-M B, cr e ati ni n e, et c), p h y si ol o gi c i nf or m ati o n (i. e. vit al si g n s, v e ntil at or d at a, et c), di a g n o s e s, 
m e di c al hi st or y & c o -m or bi diti e s, p ati e nt all er gi e s, cli ni c al i n di c at or s ( p o st -o p er ati v e p ai n  s c or e s, P O N V 
s c or e s, et c.), m e di c al r e c or d ( St ar P a n el) n ot e s r e g ar di n g a n y r a pi d r e s p o n s e/ c o d e c all s, I C U tr a n sf er s, or 
i n-h o s pit al d e at h s, a n d cli ni c al o ut c o m e s (i. e. , h o s pit al l e n gt h of st a y, m ort alit y, I C U a d mi s si o n, 
u n e x p e ct e d I C U a d mi s si o n, r a pi d r e s p o n s e/ c o d e c all s, h o s pit al r e a d mi s si o n s, E R vi sit s, et c.) a n d 
a s s o ci at e d d at e s.  
1 2. 0  
F oll o w -u p a n d R e c or d R et e nti o n  
St u d y i nt er v e nti o n c o n cl u d e s at I C U a d mi s si o n f oll o wi n g o p e n-h e art s ur g er y. I d e ntifi er s li n ki n g 
p arti ci p a nt s t o st u d y d at a will b e m ai nt ai n e d s e c ur el y f or si x y e ar s f oll o wi n g c o m pl eti o n of st u d y. N o n -
p er s o n al i d e ntifi a bl e d at a will b e m ai nt ai n e d i n d efi nit el y.  

 
 
4/ 7/ 1 6  
1 8  
1 3. 0  
R ef er e n c e s  
 
1.  
Billi n g s, F. T., 4t h et al.  O b e sit y a n d o xi d ati v e str e s s pr e di ct A KI aft er c ar di a c s ur g er y. J. A m. S o c. 
N e p hr ol.  2 3,  1 2 2 1 – 1 2 2 8 ( 2 0 1 2).  
2.  
F e s s el, J. P., P ort er, N. A., M o or e, K. P., S h ell er, J. R. & R o b ert s, L. J. Di s c o v er y of li pi d 
p er o xi d ati o n pr o d u ct s f or m e d i n vi v o wit h a s u b stit ut e d t etr a h y dr of ur a n ri n g (i s of ur a n s) t h at ar e 
f a v or e d b y i n cr e a s e d o x y g e n t e n si o n. Pr o c. N atl. A c a d. S ci. U. S . A 9 9,  1 6 7 1 3 – 1 6 7 1 8 ( 2 0 0 2).  
3.  
J a n z, D. R., H oll e n b e c k, R. D., P oll o c k, J. S., M c P h er s o n, J. A. & Ri c e, T. W. H y p er o xi a i s 
a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d m ort alit y i n p ati e nt s tr e at e d wit h mil d t h er a p e uti c h y p ot h er mi a aft er 
s u d d e n c ar di a c arr e st. Crit. C ar e M e d.  4 0,  3 1 3 5 – 3 1 3 9 ( 2 0 1 2).  
4.  
Li u, Y. et al.  N or m o xi c v e ntil ati o n aft er c ar di a c arr e st r e d u c e s o xi d ati o n of br ai n li pi d s a n d 
i m pr o v e s n e ur ol o gi c al o ut c o m e. Str o k e  2 9,  1 6 7 9 – 1 6 8 6 ( 1 9 9 8).  
5.  
R o s a m o n d, W. et al.  H e art di s e a s e a n d str o k e st ati sti c s --2 0 0 7 u p d at e: a r e p ort fr o m t h e A m eri c a n 
H e art A s s o ci ati o n St ati sti c s C o m mitt e e a n d Str o k e St ati sti c s S u b c o m mitt e e. Cir c ul ati o n  1 1 5,  e 6 9 –
1 7 1 ( 2 0 0 7).  
6.  
C o nl o n, P. J. et al.  A c ut e r e n al f ail ur e f oll o wi n g c ar di a c s ur g er y. N e p hr ol Di al Tr a n s pl a nt  1 4,  
1 1 5 8 – 6 2 ( 1 9 9 9).  
7.  
R o s n er, M. H. & O k u s a, M. D. A c ut e ki d n e y i nj ur y a s s o ci at e d wit h c ar di a c s ur g er y. Cli n J A m S o c 
N e p hr ol  1,  1 9 – 3 2 ( 2 0 0 6).  
8.  
D el D u c a, D., I q b al, S., R a h m e, E., G ol d b er g, P. & d e V ar e n n e s, B. R e n al f ail ur e aft er c ar di a c 
s ur g er y: ti mi n g o f c ar di a c c at h et eri z ati o n a n d ot h er p eri o p er ati v e ri s k f a ct or s. A n n T h or a c S ur g  
8 4,  1 2 6 4 – 7 1 ( 2 0 0 7).  
9.  
C h ert o w, G. M. et al.  Pr e o p er ati v e r e n al ri s k str atifi c ati o n. Cir c ul ati o n  9 5,  8 7 8 – 8 4 ( 1 9 9 7).  
1 0.  
T h a k ar, C. V., Y ar e d, J. -P., W orl e y, S., C ot m a n, K. & P a g a ni ni, E. P. R e n al d y sf u n cti o n a n d 
s eri o u s i nf e cti o n s aft er o p e n -h e art s ur g er y. Ki d n e y I nt  6 4,  2 3 9 – 2 4 6 ( 2 0 0 3).  
1 1.  
R y c k w a ert, F., B o c c ar a, G., Fr a p pi er, J. M. & C ol s o n, P. H. I n ci d e n c e, ri s k f a ct or s, a n d pr o g n o si s 
of a m o d er at e i n cr e a s e i n pl a s m a cr e ati ni n e e arl y aft er c ar di a c s ur g er y. Crit C ar e M e d  3 0,  1 4 9 5 – 8 
( 2 0 0 2). 
1 2.  
C h ert o w, G. M., L e v y, E. M., H a m m er m ei st er, K. E., Gr o v er, F. & D al e y, J. I n d e p e n d e nt 
a s s o ci ati o n b et w e e n a c ut e r e n al f ail ur e a n d m ort alit y f oll o wi n g c ar di a c s ur g er y. A m J M e d  1 0 4,  
3 4 3 – 8 ( 1 9 9 8). 
1 3.  
L o ef, B. G. et al.  I m m e di at e p o st o p er ati v e r e n al f u n cti o n d et eri or ati o n i n c ar di a c s ur gi c al p ati e nt s 
pr e di ct s i n -h o s pit al m ort alit y a n d l o n g -t er m s ur vi v al. J A m S o c N e p hr ol  1 6,  1 9 5 – 2 0 0 ( 2 0 0 5).  
1 4.  
K a dii s k a, M. B. et al.  Bi o m ar k er s of o xi d ati v e str e s s st u d y II: ar e o xi d ati o n pr o d u ct s of li pi d s, 
pr ot ei n s, a n d D N A m ar k er s of C Cl 4 p oi s o ni n g ? Fr e e R a di c. Bi ol. M e d  3 8,  6 9 8 – 7 1 0 ( 2 0 0 5).  
1 5.  
R o b ert s, L. J., 2 n d & F e s s el, J. P. T h e bi o c h e mi str y of t h e i s o pr o st a n e, n e ur o pr o st a n e, a n d 
i s of ur a n p at h w a y s of li pi d p er o xi d ati o n. C h e m. P h y s. Li pi d s  1 2 8,  1 7 3 – 1 8 6 ( 2 0 0 4).  
1 6.  
Billi n g s, F. T., 4t h, B all, S. K., R o b ert s, L. J., 2 n d & Pr et ori u s, M. P o st o p er ati v e a c ut e ki d n e y i nj ur y 
i s a s s o ci at e d wit h h e m o gl o bi n e mi a a n d a n e n h a n c e d o xi d ati v e str e s s r e s p o n s e. Fr e e R a di c.  Bi ol. 
M e d.  5 0,  1 4 8 0 – 1 4 8 7 ( 2 0 1 1).  
1 7.  
F e s s el, J. P. & J a c k s o n R o b ert s, L. I s of ur a n s: n o v el pr o d u ct s of li pi d p er o xi d ati o n t h at d efi n e t h e 
o c c urr e n c e of o xi d a nt i nj ur y i n s etti n g s of el e v at e d o x y g e n t e n si o n. A nti o xi d. R e d o x Si g n al  7,  
2 0 2 – 2 0 9 ( 2 0 0 5).  
1 8.  
Kil g a n n o n, J. H. et al.  A s s o ci ati o n b et w e e n art eri al h y p er o xi a f oll o wi n g r e s u s cit ati o n fr o m c ar di a c 
arr e st a n d i n -h o s pit al m ort alit y. J A M A  3 0 3,  2 1 6 5 – 2 1 7 1 ( 2 0 1 0).  
1 9.  
M o m e n, A. et al.  C or o n ar y bl o o d fl o w r e s p o n s e s t o p h y si ol o gi c al str e s s i n h u m a n s. A m. J. 
P h y si ol. H e art Cir c. P h y si ol.  2 9 6,  H 8 5 4 – 8 6 1 ( 2 0 0 9).  
2 0.  
R a n a di v e, S. M., J o y n er, M. J., W al k er, B. G., T a yl or, J. L. & C a s e y, D. P. Eff e ct of vit a mi n C o n 
h y p er o xi a -i n d u c e d v a s o c o n stri cti o n i n e x er ci si n g s k el et al m u s cl e. J. A p pl. P h y si o l. 1 1 7,  1 2 0 7 –
1 2 1 1 ( 2 0 1 4).  

 
 
4/ 7/ 1 6  
1 9  
2 1.  
C ai, H. & H arri s o n, D. G. E n d ot h eli al d y sf u n cti o n i n c ar di o v a s c ul ar di s e a s e s: t h e r ol e of o xi d a nt 
str e s s. Cir c. R e s  8 7,  8 4 0 – 8 4 4 ( 2 0 0 0).  
2 2.  
P a s g a ar d, T. et al.  H y p er o xi a r e d u c e s b a s al r el e a s e of nitri c o xi d e a n d c o ntr a ct s p or c i n e c or o n ar y 
art eri e s. A ct a P h y si ol ( O xf)  1 9 1,  2 8 5 – 2 9 6 ( 2 0 0 7).  
2 3.  
M a k, S., E gri, Z., T a n n a, G., C ol m a n, R. & N e wt o n, G. E. Vit a mi n C pr e v e nt s h y p er o xi a -m e di at e d 
v a s o c o n stri cti o n a n d i m p air m e nt of e n d ot h eli u m -d e p e n d e nt v a s o dil ati o n. A m. J. P h y si ol. H e art 
C ir c. P h y si ol. 2 8 2,  H 2 4 1 4 – 2 4 2 1 ( 2 0 0 2).  
2 4.  
K DI G O Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e f or A c ut e Ki d n e y I nj ur y. Ki d n e y I nt er n ati o n al S u p pl e m e nt s  2,  
( 2 0 1 2). 
2 5.  
El y, E. W. et al.  E v al u ati o n of d eliri u m i n criti c all y ill p ati e nt s: v ali d ati o n of t h e C o nf u si o n 
A s s e s s m e nt  M et h o d f or t h e I nt e n si v e C ar e U nit ( C A M -I C U). Crit C ar e M e d  2 9,  1 3 7 0 – 9 ( 2 0 0 1).  
2 6.  
Pr et ori u s, M. et al.  A n gi ot e n si n -c o n v erti n g e n z y m e i n hi biti o n or mi n er al o c orti c oi d r e c e pt or 
bl o c k a d e d o n ot aff e ct pr e v al e n c e of atri al fi brill ati o n i n p ati e nt s u n d er g oi n g c ar di a c s ur g er y. Crit. 
C ar e M e d.  4 0,  2 8 0 5 – 2 8 1 2 ( 2 0 1 2).  
2 7.  
Billi n g s, F. T. et al.  Hi g h -D o s e P eri o p er ati v e At or v a st ati n a n d A c ut e Ki d n e y I nj ur y F oll o wi n g 
C ar di a c S ur g er y: A R a n d o mi z e d Cli ni c al Tri al. J A M A  3 1 5,  8 7 7 – 8 8 8 ( 2 0 1 6).  
2 8.  
El y, E. W. et al.  M o nit ori n g s e d ati o n st at u s o v er ti m e i n I C U p ati e nt s: r eli a bilit y a n d v ali dit y of t h e 
Ri c h m o n d A git ati o n -S e d ati o n S c al e ( R A S S). J A M A  2 8 9,  2 9 8 3 – 9 1 ( 2 0 0 3).  
2 9.  
M e ht a, R. L. et al.  A c ut e Ki d n e y I nj ur y N et w or k: r e p ort of a n i niti ati v e t o i m pr o v e o ut c o m e s i n 
a c ut e ki d n e y i nj ur y. Crit C ar e  1 1,  R 3 1 ( 2 0 0 7).  
3 0.  
Wit m a n, M. A. H. et al.  V a s c ul ar f u n cti o n a n d t h e r ol e of o xi d ati v e str e s s i n h e art f ail ur e, h e art 
tr a n s pl a nt, a n d b e y o n d. H y p ert e n si o n  6 0,  6 5 9 – 6 6 8 ( 2 0 1 2).