CAR-T Immunomonitoring in Multiple Myeloma
Phase: NA
Conditions: Multiple Myeloma (MM)
Sponsor: Poitiers University Hospital

 
 
  
 
Version n°2 du 08.10.2025  
CONFIDENTIEL 
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CAR-T IMMUNOMONITORING DANS LE MYELOME 
MULTIPLE  
CART-I5M 
 
PROTOCOLE DE RECHERCHE INTERVENTIONNELLE  
IMPLIQUANT LA PERSONNE HUMAINE  
DE CATEGORIE 2 CONTRAINTES ET RISQUES MINIMES  
 
Version n°2 du 08/10/2025 
Numéro ID-RCB: 2025-A01924-45 
 
 
Cette étude clinique a obtenu le financement de  
Intergroupe France Myélome et Sport et Collection 
 
Promoteur : 
Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers 
2 rue de la Milétrie 
CS 90577 
86021 POITIERS cedex 
Tél : 05 49 44 33 89  
 
Investigateur coordonnateur : 
Dr BOBIN Arthur 
Service d’Oncologie Hématologique et de Thérapie cellulaire  
Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers 
2 rue de la Milétrie – CS 90577 
86021 Poitiers cedex 
Tél : 05 49 44 42 01 
E-mail : arthur.bobin@chu-poitiers.fr 
 
 
 
 
 
 
Ce protocole a été conçu et rédigé à partir de la version 4.0 du 18/01/2022 du protocole-type du GIRCI SOHO 
 
 
 CE DOCUMENT CONFIDENTIEL EST LA PROPRIETE DU CHU DE POITIERS. 
AUCUNE INFORMATION NON PUBLIEE FIGURANT DANS CE DOCUMENT NE PEUT ETRE DIVULGUEE SANS 
AUTORISATION ECRITE PREALABLE DU CHU DE POITIERS 
 

 
 
  
 
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HISTORIQUE DES MISES A JOUR DU PROTOCOLE 
 
VERSION 
DATE 
RAISON DE LA MISE A JOUR 
1 
25/08/2025 
Version initiale 
2 
08/10/2025 
Commentaires CPP IDF IV 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
  
 
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PAGE DE SIGNATURE DU PROTOCOLE 
SIGNATURE DU PROTOCOLE 
 
Signature de l’Investigateur Coordonnateur 
Dr BOBIN Arthur 
 
Date: 08.10.2025 
 
 
 
 
 
Signature :  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Signature du Promoteur 
Pour la Directrice Générale et par délégation 
La Directrice de la Recherche 
Emmanuelle DE LAVALETTE-FERGUSON 
 
 
Date : 08.10.2025 
 
Signature :  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
  
 
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PRINCIPAUX CORRESPONDANTS 
 
 
Investigateur coordonnateur/principal : 
Dr BOBIN Arthur 
Service d’Oncologie Hématologique et de Thérapie 
cellulaire  
Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers 
2 rue de la Milétrie CS 90577 
86021 Poitiers cedex 
Tél : 05 49 44 42 01 
E-mail : arthur.bobin@chu-poitiers.fr 
 
Promoteur : 
Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers 
Direction de la Recherche 
2 Rue de la Milétrie - CS 90577 
86021 POITIERS Cedex 
Tél : 05 49 44 33 89 
Email : drc.promointerne@chu-poitiers.fr 
 
Services Participants : 
Service d’Oncologie Hématologique et de Thérapie 
cellulaire 
CIC P1042 
 
Data-Management : 
Email : data-management@chu-poitiers.fr 
 
Autres spécialités :  
Groupe IRATI "ImmunoRégulation, Alarmines et 
cellules T Innées"  
INSERM U1313-IRMETIST 
Pôle Biologie Santé -Bâtiment B36  
Aile A. 3ème étage. Secteur beta  
1, rue Georges Bonnet BP 633  
86022 Poitiers  
Tél : 05 49 45 43 41 
 
Responsables scientifiques : 
Dr André HERBELIN  
Pr Jean-Marc GOMBERT 
Dr. Alice BARBARIN 
 
Centre de Ressources Biologiques UF 9008 : 
Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers 
5 cour Est -2 rue de la Milétrie -CS 90577 
86021 Poitiers  
 
Michèle GROSDENIER  
Email : michele.grosdenier.bruneau@chu-poitiers.fr  
Tél : 05 49 44 31 74  
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
  
 
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SOMMAIRE 
 
 
1 
RESUME 
8 
2 
JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE 
12 
2.1 
Etat actuel des connaissances 
12 
2.2 
Hypothèse de l’étude clinique et résultats attendus 
17 
2.3 
Bénéfices / risque 
18 
2.4 
Retombées attendues 
19 
2.5 
Justification recherche dénuée de risques 
19 
3 
OBJECTIFS ET CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL 
21 
3.1 
Objectif principal : 
21 
3.2 
Critère de jugement principal : 
21 
4 
OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT SECONDAIRES 
22 
4.1 
Objectifs secondaires 
22 
4.2 
Critères de jugement secondaires 
22 
5 
CRITERES D’ÉLIGIBILITE 
23 
5.1 
Critères d’inclusion 
23 
5.2 
Critères de non-inclusion 
23 
5.3 
Faisabilités et modalités de recrutement 
23 
6 
CONCEPTION DE L’ETUDE CLINIQUE 
25 
6.1 
Justification des choix méthodologiques 
25 
6.2 
Schéma de l’étude clinique 
25 
7 
DEROULEMENT DE L’ETUDE 
26 
7.1 
Calendrier 
26 
7.2 
Tableau récapitulatif du suivi participant 
27 
7.3 
Visite de pré-inclusion/inclusion 
28 
7.4 
Visites de suivi 
29 
7.5 
Visite de fin 
30 
7.6 
Règles d’arrêt 
30 
7.7 
Contraintes liées à l’étude clinique et indemnisation éventuelle des participants 
31 
7.8 
Inscription du participant de l’étude clinique dans le fichier national des personnes qui se prêtent à 
des recherches 
31 
8 
PROCEDURE ET STRATEGIES 
32 
8.1 
Analyse cellulaire des prélèvements de sang total et de moelle osseuse : 
32 
8.2 
Analyses supervisées : 
32 
8.3 
Analyses non supervisées : 
33 
8.4 
Dosages cytokiniques des sérums : 
33 
9 
COLLECTION D’ECHANTILLONS BIOLOGIQUES 
34 
9.1 
Description des collections 
34 
9.2 
Transports 
35 
9.3 
Conservation 
35 
9.4 
Devenir de la collection 
35 
10 GESTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES / EFFETS INDESIRABLES / INCIDENTS 
37 
11 ASPECTS STATISTIQUES 
38 
11.1 
Calcul de la taille d’étude 
38 
11.2 
Méthodes statistiques employées 
38 
12 GESTION ET TRAITEMENT DES DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE 
39 
12.1 
Données et documents source 
39 
12.2 
Consignes pour le recueil des données 
39 
12.3 
Gestion et circuit des données 
40 
12.4 
Confidentialité des données 
40 
12.5 
Conservation des documents et des données relatifs à l’étude 
41 
12.6 
Cession des données 
41 
13 CONTROLE ET ASSURANCE QUALITE 
42 

 
 
  
 
Version n°2 du 08.10.2025  
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13.1 
Accès aux données 
42 
13.2 
Contrôle Qualité 
42 
13.3 
Audit et inspections 
42 
14 CONSIDERATIONS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES 
43 
15 REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION 
45 
15.1 
Communications scientifiques 
45 
15.2 
Communication des résultats aux participants 
45 
16 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 
46 
ANNEXES 
48 
 
 
 
 

 
 
  
 
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Liste des abréviations  
 
Ac 
 
Anticorps 
ANSM  
Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé 
ARC 
 
Attaché de Recherche Clinique 
BCMA  
B-cell maturation antigen 
BiTEs   
bispecific - cell engagers 
CAR-T  
chimeric antigen receptor T cell 
CPP  
 
Comité de Protection des Personnes 
CRAB  
Calcium, renal failure, anemia, bone lesion 
CRB 
 
Centre de Ressources Biologiques 
CRF/e-CRF  
Case Report Form /Electronic Case Report Form 
DMSO  
Diméthylsulfoxyde 
EMRA   
Effector memory re-expressing CD45RA 
Eomes  
Eomesodermin 
ICH 
 
International Council for Harmonisation  
IFN 
 
Interféron 
Ig   
 
Immunoglobuline 
IL 
 
Interleukine 
iNKT   
Invariant NKT 
KIR 
 
Killer inhibitor receptor 
LT 
 
Lymphocyte T 
LT-γδ  
Lymphocytes T gamma delta 
LTI 
 
Lymphocytes T innés 
MAIT  
Mucosal-Associated Invariant T 
MDSC   
Myeloid-derived suppressive cells; cellules myéloïdes suppressives 
MEM   
Microenvironnement médullaire 
MFI  
 
Mean fluorescence intensity 
MGUS  
Monoclonal gammapathy of undetermined/unknown significance; gammapathie de signification 
indéterminée 
MM 
 
Myélome multiple 
MO 
 
Moelle osseuse 
MR 
 
Méthodologie de référence 
MESR   
Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche  
NDMM   
Newly diagnosed multiple myeloma ; myélome multiple nouvellement diagnostiqué 
PBMC  
Peripheral blood mononuclear cell 
PLZF  
Promyelocytic Leukemia Zinc Finger 
RGPD  
Règlement Général sur la Protection des Données 
RRMM  
Relapsed/refractory multiple myeloma ; myélome multiple en rechute/réfractaire 
sMM   
smoldering multiple myeloma; myélome indolent/asymptomatique 
T-Bet   
T-box expressed in T cells 
TCR 
 
T Cell Receptor 
TGF 
 
Transforming Growth Factor 
TIGIT   
T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains 
TIM-3   
T cell immunoglobulin and mucin containing protein-3 
TRM   
T resident memory ; Lymphocytes T résidents mémoires 
 

 
 
  
 
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1 
Résumé 
Version n°2 du 08.10.2025 
 2025-A01924-45 
 
TITRE 
CAR-T IMMunoMonitoring dans le Myelome Multiple –  
CART-I5M 
PROMOTEUR 
Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers  
2 rue de la Milétrie – CS 90577 
86021 Poitiers cedex 
Tél : 05 49 44 33 89 
INVESTIGATEUR 
COORDONNATEUR/PRINCIPAL 
Dr BOBIN Arthur 
Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers 
Service d’Oncologie Hématologique et de Thérapie cellulaire  
2 rue de la Milétrie – CS 90577 – 86021 Poitiers cedex 
Tél : 05 49 44 42 01 
E-mail : arthur.bobin@chu-poitiers.fr   
JUSTIFICATION / CONTEXTE 
Le myélome multiple (MM) est une maladie incurable malgré les 
progrès thérapeutiques récents. Une des nouvelles thérapies consiste à 
utiliser des cellules CAR-T (chimeric antigen receptor T-cell), des 
lymphocytes T du patient modifiés pour exprimer un TCR transgénique 
ciblant la protéine BCMA présente à la surface des plasmocytes 
tumoraux. Cette stratégie, bien que coûteuse est efficace. Cependant, de 
nombreuses questions restent sans réponses, comme pouvoir prédire la 
persistance des CAR-T après réinjection chez le patient, leur effet 
bystander sur le système immunitaire du patient en reconstitution et en 
particulier la prise en compte de certains sous-types immunitaires 
comme les lymphocytes T innés (LTI), tels que les LT-γδ, MAIT, iNKT 
et LTI CD8. 
Nous émettons ici l’hypothèse que le caractère souche (ou stemness) des 
LT avant l’aphérèse et son maintien après activation/stimulation peut 
prédire la persistance des LT CAR-BCMA chez le patient, un critère 
reconnu de la bonne réponse au traitement par cette thérapie. 
OBJECTIF PRINCIPAL 
Corrélation du caractère souche ou stemness, reflétée par l’expression 
du facteur de transcription TCF1, des lymphocytes T (CD3+) avant 
l’aphérèse destinée à la production du CAR-BCMA, avec :  
1) la persistance des lymphocytes CAR-BCMA chez le patient, dans le 
sang périphérique aux différents temps du suivi longitudinal sur 1 an ; 
 2) la réponse à la thérapie CAR-T anti-BCMA.  
CRITERES DE JUGEMENT 
PRINCIPAL 
1) Niveau d’expression du facteur de transcription TCF-1 (MFI) dans 
les lymphocytes T (CD3+) circulant avant l’aphérèse et corrélation avec 
le pourcentage de LT CAR-BCMA(+) aux différents temps de suivi sur 
un an. 
2) Niveau d’expression du facteur de transcription TCF-1 (MFI) dans 
les lymphocytes T (CD3+) circulant avant l’aphérèse et corrélation avec 
la profondeur de la réponse du patient telle que définie par les 
recommandations internationales (IMS/IMWG). 

 
 
  
 
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OBJECTIF SECONDAIRES 
1. Déterminer si le caractère souche ou stemness, reflété par 
l’expression du facteur de transcription TCF1, des lymphocytes T 
(CD3+) avant l’aphérèse et/ou la lymphodéplétion, est corrélé 
avec la persistance des lymphocytes CAR-BCMA chez le patient, 
dans la moelle osseuse à M3 et à M12.  
2. Identifier les mécanismes d’homéostasie de la réponse immunitaire, 
reflétés par l’expression 
de CD95L membranaire et la 
différenciation précoce (precocius differenciation), interférent avec 
la persistance des LT CAR-BCMA(+) dans le sang périphérique aux 
différents temps du suivi longitudinal sur 1 an. 
3. Déterminer si le profil inflammatoire des patients, déterminé par 
dosages cytokiniques (sCD95L, IL-1β, IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-15 et 
TNF-α) à chaque temps est inversement corrélé avec la persistance 
des LT CAR-BCMA(+) en périphérie et/ou dans la moelle osseuse. 
CRITERES 
DE 
JUGEMENT 
SECONDAIRES 
1. Analyse longitudinale des pourcentages des LT conventionnels 
(CD4, Treg, CD8 et leurs différentes sous-populations) et non 
conventionnels (iNKT, LT-γδ, MAIT et LTI CD8) en périphérie et 
dans la moelle osseuse, dans les fractions CART-BCMA(+) et 
CART-BCMA(-) et analyse des critères suivants : 
- 
Expression de CD95 et CD95L membranaire, 
- 
État d’exhaustion : expression des marqueurs PD-1, TIM-3, 
TIGIT, LAG-3, 
- 
Arsenal cytotoxique : expression de perforine et de 
granzymes, 
- 
Signatures transcriptionnelles : facteurs de transcription 
Eomes, T-bet, Helios, PLZF.  
2. Niveau d’expression du facteur de transcription TCF-1 (MFI) dans 
les lymphocytes T (CD3+) circulant avant l’aphérèse et corrélation 
avec la persistance des LT CART-BCMA (mesurée par le 
pourcentage de LT CAR-BCMA(+)) dans la moelle osseuse à M3 et 
à M12. 
3. Mesure des concentrations de cytokines (sCD95L, IL-1β, IFN-γ, IL-
6, IL-10, IL-15 et TNF-α) dans le sérum des patients avant aphérèse 
et à chaque temps après injection du produit CART-BCMA et 
corrélation avec le pourcentage de LT CAR-BCMA(+) des LT 
CAR-BCMA(+) en périphérie et/ou dans la moelle osseuse. 
SCHEMA DE L’ETUDE CLINIQUE 
Il s’agit d’une étude prospective interventionnelle avec risques et 
contraintes minimes de catégorie 2, descriptive Exploratoire, 
- Non randomisée,  
- Longitudinale, 
- Monocentrique, 
- A visée fondamentale. 
CRITERES D’INCLUSION 
Tous les patients inclus dans cette recherche devront vérifier tous les 
critères d’inclusion listés ci-dessous : 
1) Consentement écrit donné par le participant,  
2) Patient de 18 ans et plus, 
3) Patient ayant un Myélome Multiple selon les recommandations 
internationales, 

 
 
  
 
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4) Patient allant recevoir un CAR-T en suivant les règles et 
autorisations en vigueur en France. 
5) 
Patient bénéficiant de la sécurité sociale  
CRITERES DE NON INCLUSION 
Tous les patients inclus dans cette recherche ne devront avoir aucun des 
critères de non inclusion listés ci-dessous : 
1) Patient ayant une santé physique et/ou psychologique sévèrement 
altérée, qui selon, l’investigateur, peut affecter la compliance du 
participant à l’étude. 
2) Participation simultanément à une autre étude comprenant une 
période d’exclusion toujours en cours  
3) Personne bénéficiant d’une protection renforcée à savoir les 
mineurs, les femmes enceintes et/ou allaitantes, les personnes 
privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative, les 
personnes séjournant dans un établissement sanitaire ou social, les 
majeurs sous protection légale et enfin les malades en situation 
d’urgence ; 
 
STRATEGIES/PROCEDURES  
Pour les prélèvements de sang périphérique :  
Au cours d’une consultation de suivi et/ou en hôpital de jour au pôle de 
cancérologie, il sera prélevé au patient environ 25 mL de sang veineux 
périphérique en même temps que le prélèvement habituel dans le cadre 
du suivi de la pathologie (dans la mesure du possible).  
 
Les tubes seront répartis de la façon suivante pour tous les participants : 
1 tube sec de 5 mL et 5 tubes EDTA de 4 mL (ou équivalents en volume 
de sang). 
 
Pour les prélèvements de MO :   
Au cours d’une consultation de suivi et/ou en hôpital de jour au pôle de 
cancérologie, il leur sera prélevé 3 à 5 mL d’aspirat médullaire (1 seul 
tube EDTA) en même temps que le prélèvement habituel dans le cadre 
du suivi de la pathologie. 
 
Les différents prélèvements auront lieu selon le schéma suivant : 
 
 
 
 
TAILLE D’ETUDE 
60 patients inclus pour obtenir 40 patients analysables au final. 
DUREE DE L’ETUDE CLINIQUE 
Durée de la période d’inclusion : 48 mois 
Durée de participation de chaque participant : maximum 27 mois 

 
 
  
 
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Durée totale de l’étude clinique : 87 mois au total (soit 48 mois 
d’inclusion, 27 mois de suivi et 12 mois  d’analyses). 
ANALYSE 
STATISTIQUE 
DES 
DONNEES 
Il s’agit d’une étude à visée fondamentale. 
Les analyses seront menées sous GraphPad PrismV8.2.1 (GraphPad 
Software, San Diego California, USA) et SASv9.4 (NYC, CAL).  
Utilisation des méthodes descriptives usuelles (moyenne, écart type, 
fréquence).  
Les comparaisons de moyennes seront réalisées par un t test de de 
Student et les comparaisons de fréquence par la méthode du chi² 
d’indépendance. Les données non normalement distribuées seront 
analysées par un test de Mann-Whitney U pour les variables 
quantitatives. 
Les études de corrélations seront évaluées par les coefficients de 
corrélation de Spearman pour les variables quantitatives.  
Toutes les analyses seront réalisées avec un risque alpha bilatéral de 
0,05.  
Il n’y aura pas d’analyses intermédiaires. 
RETOMBEES ATTENDUES 
Notre programme de recherche devrait contribuer à optimiser l’efficacité 
du traitement par les cellules CAR-T, ceci en identifiant les éléments 
cellulaires associés au succès et à la pérennité du traitement par les LT 
CAR-BCMA.  
D’un point de vue biologique, nous présumons que la longévité/survie 
des cellules CAR-T sera étroitement associée au statut souche (ou 
stemness) initial des lymphocytes utilisés lors de l’aphérèse.  
Dans l’affirmative, les résultats obtenus devraient permettre de mieux 
orienter lors de leur production la composition des cellules CAR-T 
infusées ; en effet, nous présumons que la nature des LT du patient qui 
sont récupérés, modifiés génétiquement en culture, multipliés puis 
réinjectés chez le patient, contribue significativement à l’hétérogénéité 
des réponses cliniques.  
In fine, nous attendons que l’acquisition de fonctions effectrices et/ou le 
maintien d’un état souche au sein des cellules CAR-T(+) et/ou des 
cellules CART(-) via des effets bystanders, sera(seront) corrélé(s) à une 
meilleure réponse complète clinique et durable.  
A côté de leur caractère translationnel, nos travaux d’immunobiologie 
pourraient avoir un aspect novateur et cognitif en contribuant à une 
meilleure connaissance des éléments cellulaires LTI et des mécanismes 
sous-jacents mis en jeu dans le contrôle du MM.  
En retour, nous postulons que notre étude longitudinale des CAR-T et 
de leur signature associée au maintien d’une réponse clinique et durable, 
contribuera au développement de futures thérapies ciblées, y compris de 
cellules CAR-T de nouvelle génération 
 
 
 

 
 
  
 
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2 
JUSTIFICATION SCIENTIFIQUE ET DESCRIPTION GENERALE 
2.1 
Etat actuel des connaissances 
2.1.1 
Sur la pathologie 
 
Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne chronique, définie par la prolifération 
monoclonale dans la moelle osseuse (MO), de plasmocytes transformés (PCs)qui sécrètent une 
immunoglobuline monoclonale (Igmo), complète ou, plus rarement, incomplète (myélome à chaînes 
légères, 30% des cas). 
 
Le MM représente la deuxième hémopathie maligne la plus fréquente après les lymphomes, soit 10% des 
hémopathies malignes et 1% des cancers (Siegel et al. 2019) et est responsable de 4,1 décès pour 100 000 
habitants chaque année (Moreau et al. 2017).  
 
La gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI ou MGUS en anglais) précède toujours 
l’apparition d’un myélome, même si son diagnostic passe parfois inaperçu. Découverte le plus souvent 
fortuitement à l’occasion d’un examen sanguin, cette anomalie bénigne n’entraîne pas de symptôme : il 
s’agit de la présence d’un clone de plasmocytes dans la moelle osseuse en quantité anormale.  
 
Elle concerne plus de 3 % des personnes âgées de plus de cinquante ans. Sur l’ensemble des patients 
concernés, seule une petite proportion verra leur GMSI évoluer en myélome et aucun signe ne permet 
d’identifier les profils à risque. Dans la grande majorité des cas de myélome, on ne retrouve pas 
d’antécédents familiaux. 
 
Les manifestations clinico-biologiques liées au MM résultent de différents facteurs, notamment l’excès 
d’Igmo sécrétée (insuffisance rénale, hyperviscosité, etc), l’infiltration de la moelle osseuse par les PCs 
(anémie, atteinte osseuse) et la sécrétion de différentes cytokines par ces dernières. Au-delà du pronostic 
initial de la maladie, un facteur pronostic déterminant est la réponse au traitement (pour revue, (Kumar et 
al. 2017)) dont la profondeur est corrélée à la survie. 
 
Malgré d’important progrès thérapeutiques au cours des dernières années, le MM reste incurable et les 
rechutes, parfois plusieurs années après la fin du traitement, sont inévitables. La prolifération des PCs se 
déroule au sein d’un micro-environnement médullaire (MEM) osseux, mettant en jeu des interactions avec 
des cellules du stroma médullaire, des cellules immunitaires, y compris des lymphocytes. Ces interactions 
dépendent de l’action de très nombreuses cytokines et chémokines agissant sur les PCs et sur les différents 
partenaires cellulaires du MEM, notamment les lymphocytes T et les NK. 
 
2.1.2 
L’immuno-vigilance et immuno-édition : application au myélome multiple 
 
Le développement d’une tumeur suit trois étapes successives qui s’intègrent dans la théorie dite des « 3 E 
» : Équilibre, Edition, Échappement (Dunn et al. 2004). Cette théorie illustre les interactions entre le 
système immunitaire et le cancer au cours de la genèse de ce dernier. 
 
Le MM est un bon exemple d’application de cette théorie des « 3 E » car il s’inscrit dans un groupe de 
maladies dénommées « gammapathies monoclonales » avec un continuum entre le stade MGUS ou 
gammapathie de signification indéterminée, le sMM ou MM indolent et le MM symptomatique (Kumar et 
al. 2017; Rajkumar 2016). 
 
En effet, au stade MGUS, le clone plasmocytaire existe avec une production d’Ig monoclonale complète 
ou non, dosable dans le sang périphérique mais la prolifération des plasmocytes au niveau médullaire est 
contrôlée par le système immunitaire. Ce stade correspond à la phase d’Élimination. Le stade MGUS est 

 
 
  
 
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considéré comme un état pré-cancéreux qui précède systématiquement l’apparition du MM avec un risque 
d’évolution vers le MM d’environ 1% par an. En cas d’évolution vers le sMM, le clone devient tumoral 
avec la présence de 10% de plasmocytes de la MO mais il persiste une forme d’immuno-surveillance dont 
le caractère asymptomatique du sMM est le témoin. Ce stade correspond à la phase d’Équilibre. 
 
Enfin la progression vers le stade du MM symptomatique cliniquement correspond à la phase 
d’Échappement. A ce stade, les plasmocytes malins sont devenus immuno-résistants et échappent au 
système immunitaire, voire sont capables de contourner celui-ci. En outre, le plasmocyte malin via la 
production de cytokines, va modifier les caractéristiques du MEM pour favoriser sa survie et sa 
prolifération. Ces modifications vont également être impliquées dans le développement de mécanismes de 
résistance aux différentes drogues auxquelles le MM va être exposé au cours de la prise en charge. 
 
Bien que les mécanismes cellulaires de l’immuno-surveillance dans le MM ne soient pas totalement 
élucidés, l’apparition de la maladie semble en partie dépendre de la perte de fonctions des LT CD8 résidents 
médullaires (Chang et al. 2018) tandis que le rôle des lymphocytes T innés dans l’immunité anti-myélome 
a déjà été démontrée (Favreau et al. 2017). 
 
Les principaux marqueurs des plasmocytes tumoraux : 
Le Pc, cellule tumorale du MM, est caractérisée sur le plan cytologique par son caractère dystrophique et 
par l’expression des marqueurs CD38 et CD138.  
 
Le premier, CD38, est une ectoenzyme impliquée dans la synthèse d’ADP-ribose dont l’expression est 
beaucoup plus élevée à la surface des Pc qu’à la surface des plasmocytes sains ce qui en fait une cible 
thérapeutique pour le Daratumumab (un anticorps monoclonal thérapeutique) (Kumar et al. 2017; Rajkumar 
2016).  
Le second, CD138, appartient à la famille des syndecans qui sont impliquées dans la prolifération, la 
migration et l’interaction avec la matrice extracellulaire.  
 
Un autre marqueur d’intérêt est BCMA (pour B-cell maturation antigen), une molécule appartenant à la 
superfamille des récepteurs du TNF, exprimée par différentes sous-populations de lymphocytes B 
différenciés et par les Pc malins au cours du MM. BCMA transduit des signaux de survie pour les Pc du 
MM par l’interaction avec ses ligands BAFF (pour B-cell activating factor) et APRIL (pour a proliferation 
inducing ligand). BCMA peut être l’objet d’un shedding aboutissant à la production d’une forme soluble 
de BCMA (sBCMA) qui est un reflet de la masse tumorale du MM et un potentiel élément d’interférence 
avec les traitements ciblant BCMA. 
 
Traitement du MM : 
Selon les recommandations de l’IMWG (International myeloma working group) (Rajkumar 2016), le 
diagnostic de MM nécessite la réalisation d’un myélogramme qui retrouve la présence d’au moins 10% de 
plasmocytes dans la MO.  
 
Les manifestations clinico-biologiques, sont l’hyperCalcémie, l’insuffisance Rénale, l’Anémie et les 
lésions ostéolytiques (Bone lesions) (critères dits CRAB). Lorsque l’un de ces symptômes est présent, le 
MM est alors dit « symptomatique » et requiert un traitement (Rajkumar 2016).  
 
Ces critères de traitement historiques ont été plus récemment complétés par les critères SLIM CRAB qui 
comprennent un ratio des chaînes légères > 100, une plasmocytose médullaire clonale supérieure à 60% et 
une image nodulaire focale à l’IRM médullaire.  
 
L’adjonction de ces critères SLIM CRAB, qui sont le reflet d’une maladie biologiquement active, ont donc 
l’avantage de permettre l’initiation plus précoce d’un traitement et ce avant l’apparition de lésions d’organe.  

 
 
  
 
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En l’absence de critères SLIM CRAB, le MM est défini comme « indolent » (sMM, smoldering multiple 
myeloma) (Rajkumar 2016). Actuellement, les patients au stade de sMM, en dehors d’essais thérapeutiques, 
requièrent seulement une surveillance, sans la mise en place d’un traitement, même si ce concept devrait 
rapidement évoluer, pour certains patients avec un sMM de haut risque évolutif (cf ASH 2024 essai 
AQUILA phase 3) (Rajkumar 2016). 
 
Le traitement du MM en première ligne repose aujourd’hui principalement sur des thérapies ciblées 
(inhibiteurs du protéasome, immunomodulateurs) en association à l’immunothérapie avec les anticorps 
monoclonaux (Mab) anti-CD38 (Dimopoulos et al. 2021).  
Selon l’âge (généralement <65-70 ans) et l’état général, une autogreffe de cellules souches 
hématopoïétiques après une chimiothérapie intensive myéloablative par Melphalan haute dose peut être 
proposée. 
 
L’autogreffe intervient après une phase de traitement d’induction (4-6 cycles) reposant sur l’association 
thérapies ciblées et immunothérapie. Après l’autogreffe les patients reçoivent un traitement de maintenance 
pour 2 à 3 ans. Chez les patients plus âgés (non éligibles à l’autogreffe), on propose un traitement de 3 à 4 
molécules (association d’immunothérapie et thérapies ciblées) en continu, c’est-à-dire jusqu’à progression. 
 
A la rechute, les immunothérapies de « nouvelle génération » s’imposent avec : 
 
- 
Les Ac bispécifiques comme le Teclistamab, résultent de la fusion de 2 MAb connectés entre eux par 
un peptide. Par leur structure coudée et leur capacité à cibler simultanément le CD3 des LT et un Ag à 
la surface de la cellule cible (le BCMA, un récepteur du TNF exprimé préférentiellement dans les LB 
matures dont les plasmocytes malins), ils permettent de rapprocher les LT cytotoxiques de la cellule 
tumorale et d’induire leur activation et provoquer la lyse des plasmocytes myélomateux. 
- 
Les cellules CAR-T comme l’Idecabtagene vicleucel ou Ide-cel (Munshi et al. 2020) et le 
ciltacabtagene autoleucel ou cilta-cel qui sont des LT autologues collectés par aphérèse et, qui après 
modification génétique, expriment un récepteur chimérique portant des domaines variables d’un mAb 
dirigé contre BCMA à la surface des plasmocytes malins et des domaines de transduction qui induisent 
l’activation des cellules CART et la lyse des cellules tumorales. 
 
Ces innovations thérapeutiques, en mettant en jeu les LT présents au sein de la niche médullaire, montrent 
l’importance de connaitre au mieux la physiologie et les mécanismes d’action du SI dans le MM. Car le but 
de ces immunothérapies est de restaurer l’efficacité du système immunitaire contre le cancer et de repousser 
au maximum la rechute voir de viser la rémission définitive par le contrôle pérenne de la tumeur résiduelle. 
 
2.1.3 
Sur la stratégie et/ou les procédures de référence à l’étude  
 
La place des cellules CAR-T dans la thérapeutique du MM : 
Depuis l’émergence de l’immunothérapie et notamment des Ac monoclonaux anti-CD38 la survie des 
patients s’est nettement allongée. Cependant, tous les patients sont à risque de rechute, la plupart 
présenteront même plusieurs rechutes au cours de l’histoire de leur maladie.  
 
Les stratégies à la rechute doivent donc être nombreuses et potentiellement cibler des antigènes ou des 
mécanismes différents des molécules utilisées dans les premières lignes.  
 
A ce titre, ces dernières années ont été marqué par l’apparition de nouvelles classes thérapeutiques comme 
: les anticorps conjugués (ou ADC pour antibody drug conjugate) qui permettent de coupler une molécule 
cytotoxique à un anticorps (Ac), les Ac bispécifiques qui permettent de rapprocher via le CD3 les 
lymphocytes T (LT) de la cellule tumorale, d’induire l’activation des LT et de provoquer la lyse des cellules 
tumorales, ou encore les CAR-T cells. Les cellules CART (pour Chimeric Antigen Receptor) : sont 

 
 
  
 
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développés à partir de LT autologues collectés par lymphaphérèse et génétiquement modifiés pour exprimer 
un CAR, autrement dit un récepteur synthétique chimérique qui porte les domaines variables de chaînes 
légères et lourdes d’un anticorps monoclonal spécifique d’un antigène tumoral, les domaines de 
transductions de CD3z (CD247) et de costimulation de CD28 ou de CD137 (4.1.BB).  
 
Les domaines variables permettent la reconnaissance de l’antigène à la surface des cellules tumorales tandis 
que les domaines de transduction et de costimulation induisent l’activation des cellules CART, leur 
prolifération et la lyse des cellules tumorales (pour revue, (Majzner and Mackall 2019)).  
Les cellules CART anti-CD19 (CAR-CD19) utilisés dans le traitement des syndrome lymphoprolifératifs 
B ont été les premiers pour lesquels une efficacité clinique incontestable ait été décrite (pour revue, 
(Majzner and Mackall 2019; Brown and Mackall 2019)).  
 
Cependant, dans bon nombre de cas, les rémissions obtenues sont transitoires et il a été observé un 
épuisement des cellules CART anti-CD19 chez les patients qui ne répondent pas au traitement (pour revue, 
(Majzner and Mackall 2019)). Ainsi, les taux de réponse et la survie des patients, au-delà des 
caractéristiques de la pathologie sous-jacente et du produit CART utilisé, semblent corrélés à la persistance 
des cellules CAR T suggérant la mise en place de mécanismes d’homéostasie particuliers à chaque patient. 
 
Le statut immunitaire initial du patient et la signature mémoire portée par les cellules CART comme 
éléments déterminant leur longévité et efficacité ?  
Des travaux récents en modélisation animale soulignent que l’épuisement des cellules CAR-T est 
associé/dû à une exhaustion phénotypique et métabolique (Abken 2016; Kawalekar et al. 2016). Fait 
remarquable, les cellules LT CAR-CD19 associées aux rémissions les plus longues étaient celles qui avaient 
un phénotype de type centrale-mémoire (CM), conservant une plus grande plasticité et un plus large 
potentiel de différenciation grâce à un contingent souche de cellules TSCM (Stem Cell Memory) que celles 
qui avaient un phénotype de type mémoire-effecteur (ME) ou mémoire en différenciation terminale (Abken 
2016; Kawalekar et al. 2016), l’équivalent des cellules EMRA (effector-memory exprimant CD45RA) 
décrites au sein des LT CD8 humains.  
 
Ces TSCM ont les caractéristiques des cellules T naïves (TN : CD45RA+CCR7+CD62L+CD28+) 
associées à des quantités significatives de CD122 (IL-2Rb) et de CD95 avec des propriétés de 
renouvellement et une forte capacité d'expansion (Gattinoni et al. 2011). En parallèle, certaines cellules T 
non conventionnelles, à cheval entre l'immunité innée (cellules NK) et l'immunité adaptative (cellules T 
CD4+ et CD8+) exercent des fonctions antitumorales. Il s’agit notamment des cellules NKT et T CD8+ 
innées, des cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT), et des cellules T-γδ. 
 
De plus, dans les mêmes travaux, il existait une meilleure efficacité métabolique et un meilleur maintien 
des LT CAR-CD19 CM quand le récepteur chimérique utilisait le domaine de costimulation de CD137 
plutôt que celui de CD28. Plus récemment, l’équipe de Carl June (Good et al. 2021) a apporté des arguments 
suggérant que l’acquisition d’un phénotype EMRA par les LT CAR-CD19 et leur épuisement étaient 
corrélés à l’expression de marqueurs NK.  
 
Cette transition phénotypique des LT CAR-CD19 d’un phénotype « T CD8-like » vers un phénotype « NK-
like » était observée tant dans un modèle in vitro de CART humains dirigés contre un antigène de 
mésothéliome que in vivo chez des patients traités par des LT autologues CAR-CD19 utilisant le domaine 
de costimulation de CD137 (CAR-CD19 tisagenlecleucel). L’hypothèse proposée par les auteurs était que 
la stimulation chronique des cellules CAR-T était responsable de cette transition d’un statut « adaptatif » 
T-CD8 vers un statut « inné »-NK-like. 
 
Une autre théorie serait celle de la « precocious differentiation » proposée par les travaux de Restifo et 
Klebanoff en thérapie cellulaire adoptive (Klebanoff et al. 2016) et par cellules CART (Yi et al. 2024) chez 

 
 
  
 
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la souris. Le couple CD95, CD95 ligand (CD95L) pourrait jouer un rôle majeur dans la persistance des 
cellules CAR T via une voie moléculaire qui reste à définir. En effet, il a été montré in vitro et dans des 
modèles murins que l'expression de CD95L peut accélérer, par contact cellulaire, la différenciation des 
cellules CAR T (en TEM/TEMRA) et interrompre la réponse immunitaire, compromettant la réponse 
antitumorale. 
 
Les caractéristiques des lymphocytes sont donc susceptibles d’intervenir dans la qualité du CAR-T qui sera 
produit. A cet égard, le travail de Chen et al. 2021 (Chen et al. 2021) suggère que le succès du traitement 
par les CAR-CD19 chez l’humain est associé au maintien de l’expression du facteur de transcription TCF1 
(dont le gène est Tcf7) parmi les cellules utilisées pour la fabrication des cellules thérapeutiques. Or ce 
facteur est justement impliqué dans le maintien des lymphocytes naïfs et CM. Par ailleurs, chez deux 
patients traités par CAR-CD19 et ayant une rémission supérieure à 10 ans, des cellules chimériques à des 
fréquences d’environ 1-1,5% sont observables dans le sang et correspondent à des cellules CAR-CD19(+) 
CD4(+) et/ou TCR-γδ.  
De façon intéressante, ces cellules CAR-CD19(+) CD4(+) chez ces deux patients ont un phénotype de 
cellules cytotoxiques (Melenhorst et al. 2022). Ces résultats renforcent l’hypothèse que la qualité des 
cellules transduites par le récepteur chimérique joue un rôle déterminant et qu’il est essentiel d’évaluer 
l’état du système immunitaire avant d’initier un traitement par cellules CART. 
 
L’ensemble de ces données conduit à proposer que l’efficacité des cellules CART pourrait reposer sur 
l’existence d’un pool initial ayant un potentiel de stemness, en équilibre subtil entre un statut de maintien 
par prolifération et un flux basal et continu de différenciation en cellules effectrices. Un pool initial de 
cellules CAR-T avec un potentiel de stemness altéré favoriserait alors l’accumulation de cellules CART 
effectrices en exhaustion et leur disparition. L’expression plus importante de CD95L à la surface des 
lymphocytes T (CAR et non CAR) pourrait également favoriser la différenciation précoce des cellules 
effectrices. 
 
Modes d’action des cellules CAR-T : 
Il est bien reconnu que les CART peuvent agir par une cytotoxicité directe sur les cellules tumorales (pour 
revue, (Majzner and Mackall 2019; Cazaux et al. 2019)).  
Cependant, des travaux récents redéfinissent le mode d’action des cellules CART en montrant aussi leur 
capacité à recruter des LT non chimériques, procédant ainsi à une sorte de « reset » de la réponse 
immunitaire.  
A cet égard, on retiendra en particulier la démonstration récente chez l’humain que la rémission associée 
au traitement d’un glioblastome par un CAR anti-IL-13Ra2 est retrouvée corrélée à une intense réponse des 
LT CAR(-) et à une activation de cellules myéloïdes anti-tumorales.  
Cette activation bystander des LT et des cellules myéloïdes dépend de l’IFN-γ des cellules CART(+) 
(Alizadeh et al. 2021). 
Ainsi, les cellules CAR-T dialoguent étroitement avec l’environnement immunitaire, y compris via la 
production de cytokines, et ce dialogue est essentiel pour leur activité thérapeutique. 
 
Caractéristiques des CART (LT CAR-BCMA) utilisés dans le traitement du MM : 
Différents antigènes tumoraux de PCs de MM ont été envisagées comme cibles de cellules CART, parmi 
ceux-ci, le BCMA est l’antigène pour lequel s’est mis en place un consensus, la plupart des CART 
développés dans le traitement du MM sont dirigés contre cet antigène ; nous les noterons CAR-BCMA.  
Le service d’hématologie et thérapie cellulaire du CHU de Poitiers participe à deux études de phase 3 
internationales utilisant la technologie CART anti-BCMA : l’étude CARTITUDE-5 (pour « A Study of 
Bortezomib, Lenalidomide and Dexamethasone (VRd) Followed by Cilta-cel, a CAR-T Therapy Directed 
Against BCMA Versus VRd Followed by Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Therapy in Participants 
With Newly Diagnosed Multiple Myeloma for Whom ASCT is Not Planned as Initial Therapy ») et l’étude 
KarMMa-9 (« A Study to Compare the Efficacy and Safety of Idecabtagene Vicleucel With Lenalidomide 

 
 
  
 
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Maintenance Therapy Versus Lenalidomide Maintenance Therapy Alone in Adult Participants With Newly 
Diagnosed Multiple Myeloma Who Have Suboptimal Response After Autologous Stem Cell 
Transplantation”). Nous allons brièvement décrire les caractéristiques de ces CAR T et le but de ces études 
cliniques.  
 
1) L’étude CARTITUDE-5 et le Ciltacbtagene (Cilta-cel ou autoleucel).  
Le but de cette étude est de comparer l'efficacité de l'induction du bortezomib, du lenalidomide et de la 
dexaméthasone (VRd) suivie d'une administration unique de ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) versus 
induction du VRd suivie d'un entretien par lenalidomide et dexaméthasone (Rd) dans le MM nouvellement 
diagnostiqué chez des patients pour lesquels l’allotransplantation de cellules souches (ASCT) n'est pas 
prévue comme traitement initial en termes de survie sans progression (SSP).  
 
Ce CAR utilise deux domaines variables VHH de lama en tandem spécifiques de deux épitopes différents 
de BCMA. Cette particularité confère au Cilta-cel une affinité potentielle plus élevée pour l’antigène cible. 
Ce CAR utilise de façon classique le domaine intracellulaire CD247 permettant la transduction du signal 
lors de l’engagement du CAR et le domaine de costimulation de CD137 (pour revue, (Manier et al. 2022)).  
 
Après 8 cycles de VRd, le conditionnement/la lymphodéplétion précédant l’injection des cellules 
thérapeutiques utilise une combinaison Fludarabine et de Cyclophospamide, 0,75.106cellules CART 
positives/kg sont ensuite injectées au patient. Les patients du bras contrôle, après les 8 cycles de VRd, 
reçoivent comme traitement d’entretien du Lenalidomide avec de la dexaméthasone (Rd). 
 
2) L’étude KarMMa-9 et l’IdecCabtagene (Ide-cel)). 
Cet essai clinique randomisé de phase 3 utilise un CAR dont le récepteur chimérique est formé des domaines 
variables de chaînes lourdes et de chaînes légères d’un Ac murin spécifique d’un épitope de BCMA ; Les 
unités de transduction et de costimulation sont similaires à celles du Cilta-cel. 
 
Le conditionnement/la lymphodéplétion précédant l’injection des cellules thérapeutiques utilise une 
combinaison Fludarabine, Cyclophospamide (jour (J)-5, J-4, J-3). Au J0 du traitement, selon la masse 
corporelle du patient, 150 à 450. 106 cellules chimériques sont injectées, les cellules CAR-BCMA(+) 
représentant 60 à 70 % des cellules injectées. Le pic d’expansion des cellules chimériques est observé vers 
J10/J11.  
Le conditionnement suit les mêmes principes que pour l’Ide-cel, la principale différence étant le nombre de 
cellules CAR-Tl injectées à J0, réduite à 50 à 70. 106 cellules transduites par le CAR-BCMA selon la masse 
corporelle du patient.   
 
L’efficacité thérapeutique des deux CAR-BCMA est remarquable avec un ORR de 80% avec l’ide-cel et 
de 90% avec le cilta-cel. Plusieurs arguments suggèrent que le Cilta-cel a un potentiel d’expansion in vivo 
plus important que l’Idecel (pour revue, (Manier et al. 2022)).  
Les taux de réponse et la survie des patients, au-delà des caractéristiques du MM, semblent corrélés à la 
capacité d'expansion, à la persistance et à la fonctionnalité des cellules CAR-T.  
 
 
2.2 
Hypothèse de l’étude clinique et résultats attendus 
 
Nous émettons ici l’hypothèse principale que le caractère souche (ou stemness) des LT avant l’aphérèse et 
son maintien après activation/stimulation peut prédire la persistance des LT CAR-BCMA chez le patient, 
un critère reconnu de la bonne réponse au traitement par cette thérapie. 
 

 
 
  
 
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Dans le cadre du présent projet, nous testerons cinq mécanismes non exclusifs susceptibles d’être impliqués 
dans la réussite du traitement :  
1) le maintien d’une signature CM TCF1(+) dans les LT utilisés pour la fabrication des LT CAR-
BCMA qui serait associé à une meilleure efficacité du CAR chez le patient (maintien en nombre, en 
fonctions effectrices et en potentiel prolifératif/survie) ;  
2) le maintien des fonctions effectrices et de l’expansion des LT CAR-BCMA après leur 
administration aux patients qui serait contrôlé par une balance entre le maintien de l’expression de 
TCF1 et de celle des facteurs de transcription (Eomes, T-bet, Helios) associés à l’acquisition de 
fonctions effectrices et cytotoxiques (perforine, granzymes, expression de l’IFN-g et du TNF-α)  
3) le recrutement bystander de LT CAR-T(-) anti-tumoraux qui serait contrôlé par les LT CAR-
BCMA(+). 
4) l’expression de CD95L membranaire et la différenciation précoce (precocious differentiation), qui 
pourrait interférer avec la persistance des LT CAR-BCMA(+) dans le sang périphérique aux différents 
temps du suivi longitudinal sur 1 an 
5) le profil inflammatoire des patients, déterminé par dosages cytokiniques (sCD95L, IL-1β, IFN-γ, 
IL-6, IL-10, IL-15 et TNF-α) à chaque temps et sa corrélation avec la persistance des LT CAR-
BCMA(+) en périphérie et/ou dans la moelle osseuse. 
 
 
2.3 
Bénéfices / risque 
2.3.1 
Bénéfices 
2.3.1.1 Bénéfices attendus pour le patient  
 
Il n’y a pas de bénéfice individuel direct pour les patients. 
 
2.3.1.2 Bénéfices attendus pour la société  
 
Les retombées socio-économiques attendues sont : 
- de proposer un/des nouveaux marqueurs cellulaires prédictifs permettant de guider le choix des traitements 
dans le MM (dépôt de brevet possible). 
 
2.3.1.3 Bénéfices attendus pour la communauté médicale 
 
Le projet proposé pourra contribuer à une meilleure prise en charge des patients en termes de soins dans le 
domaine de l’oncologie, ceci en identifiant des marqueurs cellulaires immunologique prédictifs d’une 
réponse efficace aux traitements anti cancéreux et/ou à un ciblage immuno-thérapeutique. 
 
2.3.2 
Risques 
 
Les risques encourus par les patients pour la recherche sont minimes puisque nous nous adosserons à des 
prélèvements déjà réalisés dans le soin courant.  
 
Recueil de sang supplémentaire : 
On peut observer un hématome au point de ponction, une légère douleur, un léger saignement, voir un 
malaise. 
 
Recueil de ponction de moelle osseuse supplémentaire :  
Les complications liées à ce geste sont très rares et sont les suivantes : 
- Saignement local : un pansement compressif peut être nécessaire, 
- Douleur résiduelle : cède en général aux analgésiques de type paracétamol, 

 
 
  
 
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- Infection : pour l’éviter, il faut respecter des conditions strictes d’asepsie, 
- Disjonction manubrio-corporéale : en cas de fragilité osseuse, 
- Tamponnade par hémopéricarde : rarement décrite lors des prélèvements au niveau du manubrium, 
- Pneumopéricarde, 
- Pneumothorax, 
- Rupture du trocar. 
 
L’investigateur doit constamment surveiller, évaluer et documenter les risques et doit s’assurer qu’ils 
pourront être gérés de manière satisfaisante. 
 
 
2.4 
Retombées attendues 
 
Malgré une nette amélioration de la survie des patients atteints de myélome multiple en rechute grâce à la 
thérapie par CAR T cells, l’optimisation de leur activité antitumorale reste un enjeu de premier plan. 
 
Sur le plan fondamental, le projet devrait ouvrir de nouvelles perspectives pour une meilleure 
compréhension : 
- des mécanismes immunitaires contrôlant les tumeurs ainsi que des modes d’action des immunothérapies 
anti-cancéreuses utilisant la thérapie cellulaire par CAR-T, 
- des modes d’activation et d’exhaustion des LTI au cours des processus tumoraux. 
 
Les retombées socio-économiques attendues sont : 
- de proposer un/des nouveaux marqueurs cellulaires prédictifs permettant de guider le choix des traitements 
dans le MM (dépôt de brevet possible). 
 
 
2.5 
Justification du faible niveau d’intervention 
 
Les patients font l’objet de prélèvements biologiques et d’une consultation permettant la prise en charge 
thérapeutique par cellules CART anti-BCMA dans le Myélome Multiple dans le cadre du soin courant.  
Pour répondre aux objectifs de l’étude, il sera effectué, aux patients en plus de leur bilan biologique 
classique, un recueil de sang périphérique afin d’effectuer les analyses prévues. Ces recueils de sang 
supplémentaires devront être effectués au maximum lors de prises de sang de soin courant. Dans de rares 
cas, un recueil spécifique pour l’étude pourrait avoir lieu.   
Aucune administration de substances ne sera effectuée et la prise en charge du patient ne sera pas modifiée. 
 
Une ponction de moelle osseuse est prévue dans les soins courants du suivi du traitement par thérapie CART 
anti-BCMA. Lors de ce prélèvement, 3 à 5 ml supplémentaires seront recueillis.  
 
Le recueil supplémentaire de moelle osseuse réalisé pour répondre aux objectifs de l’étude lors d’un 
prélèvement requis dans le cadre du soin et la possibilité d’un recueil spécifique de sang hors bilan de soin 
courant, font que le projet entre dans les actes listés dans l’arrêté du 12 avril 2018, fixant la liste des 
recherches mentionnées au 2° de l’article L1121-1 du code de la santé publique : 
- 
Les prélèvements de sang effectués spécifiquement pour la recherche qui sont réalisés par ponction 
veineuse, périphérique ou capillaire 
- 
Les prélèvements d'échantillons biologiques, autres que le sang, spécifiquement pour les besoins de 
la recherche :  
 

 
 
  
 
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*tissus ou biopsies élargis ou supplémentaires à l'occasion de gestes médico-chirurgicaux réalisés dans le 
cadre du soin 
 
Ce protocole s’inscrit donc dans une recherche à risques et contraintes minimes (RIPH2). 
 
 

 
 
  
 
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3 
OBJECTIFS ET CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL 
 
3.1 
Objectif principal 
 
Sur notre cohorte de patient atteint d’un MM et traités par thérapie CART-BCMA, notre objectif principal 
est de pouvoir corréler le caractère souche (ou stemness), reflété par l’expression du facteur de transcription 
TCF1, des lymphocytes T (CD3+) avant l’aphérèse destinée à la production du CAR-BCMA, avec : 1) la 
persistance des lymphocytes CAR-BCMA chez le patient, dans le sang périphérique aux différents temps 
du suivi longitudinal sur 1 an (J10, M1, M3, M6 et M12) ; 2) la réponse à la thérapie CAR-T anti-BCMA. 
 
 
3.2 
Critère de jugement principal : 
 
1) Niveau d’expression du facteur de transcription TCF-1 (MFI) dans les lymphocytes T (CD3+) circulant 
avant l’aphérèse et corrélation avec le pourcentage de LT CAR-BCMA(+) aux différents temps de suivi sur 
un an. 
 
2) Niveau d’expression du facteur de transcription TCF-1 (MFI) dans les lymphocytes T (CD3+) circulant 
avant l’aphérèse et corrélation avec la réussite du traitement, définie par une rémission du MM, telles que 
définies par les recommandations internationales (IMWG). 
 
Les critères biologiques seront obtenus par des expériences de cytométrie en flux, qui seront conduites au 
laboratoire INSERM U1313, et sur la plateforme d’Imagerie de l’Université de Poitiers, ImageUP, sur le 
cytomètre spectral Aurora (Cytek).  
 
L’équipe utilise des protocoles de marquage standardisés des cellules immunitaires, avec des marqueurs 
reconnus et un suivi des lots d’anticorps utilisés.  
 
Le cytomètre spectral de la plateforme ImageUP est calibré à chaque utilisation selon les recommandations 
du fabriquant et une maintenance bisannuelle est effectuée. Pour limiter la variabilité inter-expérience, 
toutes les manipulations seront confiées à un/une technicien(ne) de recherche formée au laboratoire 
INSERM U1313, recruté spécifiquement pour ce projet. 
 
Critères cliniques selon le groupe international du MM (IMWG) : 
Rémission complète (CR) : Immunofixation négative sur le sérum et l'urine et disparition de tout 
plasmacytome des tissus mous et moins de 5% de cellules plasmatiques dans la moelle osseuse (Kumar 
etal., 2016). 
 
 
 

 
 
  
 
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4 
OBJECTIFS ET CRITERES DE JUGEMENT SECONDAIRES 
 
4.1 
Objectifs secondaires 
 
1. Déterminer si le caractère souche ou stemness, reflété par l’expression du facteur de transcription TCF1, 
des lymphocytes T (CD3+) avant l’aphérèse et/ou la lymphodéplétion, est corrélé avec la persistance 
des lymphocytes CAR-BCMA chez le patient, dans la moelle osseuse à M3 et à M12.  
 
2. Identifier les mécanismes d’homéostasie de la réponse immunitaire, reflétés par l’expression de CD95L 
membranaire et la différenciation précoce (precocious differentiation), interférent avec la persistance 
des LT CAR-BCMA(+) dans le sang périphérique aux différents temps du suivi longitudinal sur 1 an ; 
 
3. Déterminer si le profil inflammatoire des patients, déterminé par dosages cytokiniques (sCD95L, IL-
1β, IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-15 et TNF-α) à chaque temps est corrélé avec la persistance des LT CAR-
BCMA(+) en périphérie et/ou dans la moelle osseuse. 
 
 
4.2 
Critères de jugement secondaires 
 
1. Analyse longitudinale des pourcentages des LT conventionnels (CD4, Treg, CD8 et leurs différentes 
sous populations) et non conventionnels (iNKT, LT-γδ, MAIT et LTI CD8) en périphérie et dans la 
moelle osseuse, dans la fraction CART-BCMA(+) et CART-BCMA(-), de l’expression de CD95 et 
CD95L membranaire et analyse des fonctions effectrices suivantes : 
a. État d’exhaustion : expression des marqueurs PD-1, TIM-3, TIGIT, LAG-3 
b. Arsenal cytotoxique : expression de perforine et de granzymes ;  
c. Signatures transcriptionnelles : facteurs de transcription Eomes, T-bet, Helios, PLZF.  
 
2. Niveau d’expression du facteur de transcription TCF-1 (MFI) dans les lymphocytes T (CD3+) circulant 
avant l’aphérèse et corrélation avec la persistance des LT CART-BCMA (mesurée par le pourcentage 
de LT CAR-BCMA(+)) dans la moelle osseuse à M3 et à M12. 
 
3. Mesure des concentrations de cytokines (sCD95L, IL-1β, IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-15 et TNF-α) dans le 
sérum des patients avant aphérèse et à chaque temps après injection du produit CART-BCMA et 
corrélation avec le pourcentage de LT CAR-BCMA en périphérie et/ou dans la moelle osseuse. 
 
 

 
 
  
 
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5 
CRITERES D’ÉLIGIBILITE 
 
5.1 
Critères d’inclusion 
 
Tous les patients inclus dans cette recherche devront vérifier tous les critères d’inclusion listés ci-dessous : 
 
- Consentement écrit donné par le participant  
- Patient de 18 ans et plus 
- Patient ayant un Myélome Multiple selon les recommandations internationales   
- Patient allant recevoir un CART BCMA en suivant les règles et autorisations en vigueur en France : 
- Patient bénéficiant de la sécurité sociale. 
 
Pour les patients traités par Ide-cel dans le cas de l’accès précoce puis dans la prise en charge dans le droit 
commun (agrément aux collectivités et prise en charge en sus des GHS) depuis le 12/11/2024 : 
ABECMA (idecabtagene vicleucel) est un traitement de 4ème ligne ou plus du myélome multiple en rechute 
et réfractaire, chez les patients ayant reçu au moins trois traitements antérieurs, incluant un agent 
immunomodulateur, un inhibiteur de protéasome et un anticorps anti CD38, et dont la maladie a progressé 
pendant le dernier traitement. 
 
En raison des délais de mise à disposition du produit (comprenant le temps de la détermination de 
l’éligibilité du patient à un traitement par cellules CAR-T, la leucaphérèse, la production des cellules 
génétiquement modifiées, la chimiothérapie lymphodéplétive jusqu’à l’acheminement au patient pour la 
réinjection) et de la toxicité significative à court terme, les patients éligibles à ABECMA (idecabtagene 
vicleucel) doivent avoir un état général et une espérance de vie compatible avec ces délais. 
 
 
5.2 
Critères de non-inclusion 
 
Tous les patients inclus dans cette recherche ne devront avoir aucun des critères de non inclusion listés ci-
dessous: 
 
- Patient ayant une santé physique et/ou psychologique sévèrement altérée, qui selon, l’investigateur, 
peut affecter la compliance du participant à l’étude. 
- Participation simultanément à une autre étude comprenant une période d’exclusion toujours en cours  
- Personne bénéficiant d’une protection renforcée à savoir les mineurs, les femmes enceintes et/ou 
allaitantes, les personnes privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative, les personnes 
séjournant dans un établissement sanitaire ou social, les majeurs sous protection légale et enfin les 
malades en situation d’urgence ; 
 
 
5.3 
Faisabilités et modalités de recrutement 
 
Les patients traités pour un Myélome Multiple sont pris en charge dans le service d’Hématologie, 
transfusion et Thérapie cellulaire. Actuellement, environ deux patients par mois peuvent bénéficier d’un 
traitement par CART-BCMA, il est raisonnable d’extrapoler à un recrutement de 10 patients par an, soit 40 
patients sur la période de 4 ans d’inclusion de cette étude. 
 
Leurs prises en charge suivent les règles en vigueur en France dans le cadre des plans cancers. La décision 
thérapeutique relève de la RCP. 

 
 
  
 
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Le service d’Hématologie, transfusion et Thérapie cellulaire prend en charge les patients de la subdivision 
Poitou Charentes principalement étant recours pour cette partie de la région NVAQ. Les patients sont 
identifiés et adressés via la RCP. 
 
La décision thérapeutique de CART suit les recommandations et est proposée aux patients suite à la décision 
en RCP. Les patients sont ensuite contactés et vu par les équipes médicales et paramédicales selon les 
recommandation nationales et internationales et en suivant les procédures en vigueur (JACIE). 
 
Lors de ces rencontres avec les patients, en parallèle des différents rendez-vous donnés aux patients pour 
expliquer les CAR-T, mécanismes, process, étapes, risques, bénéfices, seront évoqués les projets de 
recherche auxquels le service participe. Il est rappelé au patient qu’il est libre de s’opposer à l’utilisation 
de son matériel biologique pour la recherche. Un document lui est remis que le patient doit remplir pour se 
prononcer. 
 
 

 
 
  
 
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6 
CONCEPTION DE L’ETUDE CLINIQUE 
 
6.1 
Justification des choix méthodologiques  
 
L’objectif principal étant de comparer les statuts de différentiation, fonctionnels et de stemness des LT 
CART(+) et CART(-) et de les corréler à la persistance des CART chez le patients, le schéma de l’étude 
sera transversal, analytique et exploratoire.  
 
Dans le cadre de cette étude, une collection d’échantillons biologiques sera utilisée pour répondre aux 
différents objectifs de l’étude (Cf. partie 10). Ainsi, environ 25 mL de sang total et 3 à 5 mL de MO seront 
prélevés à différents temps selon le schéma (cf. partie 6.2) pour tous les sujets inclus dans la présente étude.  
 
Ceci sera nécessaire et suffisant pour extraire les différents éléments biologiques utilisés pour répondre aux 
objectifs de la présente étude : sérum et cellules mononuclées. 
 
 
6.2 
Schéma de l’étude clinique  
 
Il s’agit d’une étude prospective interventionnelle avec risques et contraintes minimes de catégorie 2, 
descriptive: 
- 
Exploratoire, 
- 
Non randomisée,  
- 
Longitudinale, 
- 
Monocentrique.  

 
 
  
 
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7 
DEROULEMENT DE L’ETUDE 
 
7.1 
Calendrier  
 
Durée de la période d’inclusion : 48 mois 
Durée de participation de chaque participant : maximum 27 mois 
Durée totale de l’étude clinique : 87 mois au total (soit 48 mois d’inclusion, 27 mois de suivi et 12 mois  d’analyses).). 
 

 
 
  
 
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7.2 
Tableau récapitulatif du suivi participant 
 
R : spécifique à la recherche,  
S : spécifique aux Soins  
(*) AvAP : avant aph rèse / AvLD : avant lymphodépletion 
 

 
 
  
 
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7.3 
Visite de pré-inclusion/inclusion 
7.3.1 
Information Patient 
 
Lors de la visite de pré-inclusion/inclusion, le médecin investigateur informera le participant et répondra 
à toutes ses questions concernant l'objectif, la nature des contraintes, les risques prévisibles et les 
bénéfices attendus de l’étude clinique. Il précisera également les droits du participant dans le cadre 
d’une recherche et vérifiera les critères d’éligibilité.  
L’investigateur laissera au patient un délai de réflexion de minimum 30 minutes. 
 
7.3.2 
Recueil du consentement 
 
Après vérification des critères d’éligibilité, le médecin investigateur sera responsable de l’obtention du 
consentement du patient.  
 
Le patient et l’investigateur inscriront leurs noms et prénoms en clair, dateront et signeront le formulaire 
de consentement avant toute prémédication susceptible d’altérer la vigilance du patient. Celui-ci doit 
être signé avant la réalisation de tout examen clinique ou biologique ou para-clinique nécessité par 
la recherche.  
 
L’exemplaire original sera conservé dans le dossier informatique du patient. Un exemplaire (un autre 
original ou une copie) sera remis au patient.  
 
L’investigateur précisera dans le dossier médical du patient sa participation à la recherche, les modalités 
du recueil du consentement ainsi que celle de l’information.  
 
7.3.3 
Déroulement de la visite – V0 ( AvAP) 
 
La visite de pré-inclusion/inclusion est assurée par le médecin investigateur, et suit les procédures en 
vigueur pour les patients recevant un CAR-T.  
 
Seront réalisés : 
- 
Un examen clinique (selon les pratiques usuelles du suivi de leur pathologie et pour traitement 
par cellules CART-BCMA), 
- 
Un prélèvement sanguin, si nécessaire pour le suivi habituel de leur pathologie, auquel sera 
couplé un prélèvement d’environ 25mL de sang supplémentaires pour l’étude, si tel n’est pas le 
cas il aura un prélèvement spécifique pour cette étude. 
 
Pour la recherche, des données seront recueillies dans le dossier médical du patient :  
- 
Age, sexe, 
- 
Type immunoglobine monoclonale (IgA, IgD, IgG, kappa, lamba, non-secretory), 
- 
Pourcentage d’infiltration plasmocytaire dans la MO, 
- 
ISS et R-ISS stages, 
- 
Risques cytogénétiques sur moelle osseuse, 
- 
Rechutes du MM et lignes thérapeutiques précédentes, 
- 
Délai entre diagnostic et la thérapie CAR-T, 
- 
Type de CAR-T : IdeCel/cilta cell, traitement d’attente 
- 
Obtention d’une rémission complète ou non (répondeur ou non au traitement par CART), 
- 
Traitements reçus pendant le délai de production des CAR-BCMA (entre les visites V0 et V1), 

 
 
  
 
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- 
Traitement par greffe autologue de cellules souches, avant le traitement par CAR-BCMA. 
 
7.4 
Visites de suivi 
 
Visite V1 : avant lymphodéplétion, 6 à 8 semaines après la visite d’inclusion/aphérèse V0, 
- Un examen clinique (selon les pratiques usuelles du suivi de leur pathologie), 
- Un prélèvement sanguin, si nécessaire pour le suivi habituel de leur pathologie, auquel sera 
couplé un prélèvement d’environ 25mL supplémentaires pour l’étude, si tel n’est pas le cas 
il aura un prélèvement spécifique pour cette étude,  
- Un prélèvement médullaire nécessaire pour le suivi habituel de leur pathologie, auquel sera 
couplé un prélèvement de 3 à 5 mL supplémentaires pour l’étude. 
 
Visite V2 : J10 soit 10 jours après infusion du produit CART 
- Un examen clinique (selon les pratiques usuelles du suivi de leur pathologie), 
- Un prélèvement sanguin, si nécessaire pour le suivi habituel de leur pathologie, auquel sera 
couplé un prélèvement d’environ 25mL supplémentaires pour l’étude, si tel n’est pas le cas 
il aura un prélèvement spécifique pour cette étude.   
 
Visite V3 : M1 soit un mois après infusion du produit CART 
- Un examen clinique (selon les pratiques usuelles du suivi de leur pathologie), 
- Un prélèvement sanguin, si nécessaire pour le suivi habituel de leur pathologie, auquel sera 
couplé un prélèvement d’environ 25mL supplémentaires pour l’étude, si tel n’est pas le cas 
il aura un prélèvement spécifique pour cette étude. 
   
Visite V4 : M3 soit 3 mois après infusion du produit CART 
- Un examen clinique (selon les pratiques usuelles du suivi de leur pathologie), 
- Un prélèvement sanguin, si nécessaire pour le suivi habituel de leur pathologie, auquel sera 
couplé un prélèvement d’environ 25mL supplémentaires pour l’étude, si tel n’est pas le cas 
il aura un prélèvement spécifique pour cette étude,  
- Un prélèvement médullaire nécessaire pour le suivi habituel de leur pathologie, auquel sera 
couplé un prélèvement de 3 à 5 mL supplémentaires pour l’étude.  
 
Visite V5 : M6 soit 6 mois après infusion du produit CART 
- Un examen clinique (selon les pratiques usuelles du suivi de leur pathologie), 
- Un prélèvement sanguin, si nécessaire pour le suivi habituel de leur pathologie, auquel sera 
couplé un prélèvement d’environ 25mL supplémentaires pour l’étude, si tel n’est pas le cas 
il aura un prélèvement spécifique pour cette étude. 
 
Visite V6 : M12 soit 12 mois après infusion du produit CART 
- Un examen clinique (selon les pratiques usuelles du suivi de leur pathologie), 
- Un prélèvement sanguin, si nécessaire pour le suivi habituel de leur pathologie, auquel sera 
couplé un prélèvement d’environ 25mL supplémentaires pour l’étude, si tel n’est pas le cas 
il aura un prélèvement spécifique pour cette étude   
- Un prélèvement médullaire nécessaire pour le suivi habituel de leur pathologie, auquel sera 
couplé un prélèvement de 3 à 5 mL supplémentaires pour l’étude  
 
Les prélèvements recueillis lors des visites de suivis sont destinés aux immunophénotypages et à 
l’analyse de facteurs solubles. 
 

 
 
  
 
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Pour la recherche, des données seront recueillies à chaque visite dans le dossier médical du patient :  
 Statut répondeur / non-répondeur – données cliniques associées 
 Obtention d’une rémission complète ou non suivant les IMWG 
 
 
 
7.5 
Visite de Suivi FU 
 
Visite de FU 1 : 6 mois post M12 et Visite FU2 :12 mois post M12  
- Evolution de la réponse au traitement depuis le M12 suivant les IMWG 
 
7.6 
Règles d’arrêt 
7.6.1 
de la participation d’une personne  
 
L’investigateur pourra interrompre définitivement la participation d’un patient à l’étude pour toute 
raison qui servirait au mieux les intérêts du patient comme par exemple : 
- Retrait de consentement en cours d’étude : les patients peuvent retirer leur consentement et 
demander à sortir de l’étude à n’importe quel moment et ce, quelle qu’en soit la raison, 
- Toute raison qui servirait au mieux les intérêts du sujet (par exemple en cas d’événements 
indésirables graves nécessitant une prise en charge incompatible avec le protocole). 
 
La date et la raison de la sortie d’essai devront être notées dans le dossier médical du patient et le cahier 
d’observation. 
 
Le patient qui choisit d'abandonner ou de retirer son consentement ne bénéficiera plus d'aucune 
procédure d'étude dans le cadre du protocole. Les soins standards seront effectués selon les meilleures 
pratiques cliniques compte tenu de son état de santé. 
 
Le patient qui choisit de retirer son consentement n'aura plus de données supplémentaires collectées et 
sera considéré comme perdu de vue dans l'analyse de survie. Tout échantillon biologique lui appartenant 
sera détruit à sa demande. 
Le patient qui ne termine pas la visite 6 (en dehors du décès) et qui choisit d'abandonner ou de retirer 
son consentement sera remplacé. 
 
L'investigateur doit identifier la cause de l'abandon si possible et évaluer s'il est possible de collecter la 
variable sur laquelle porte le critère d'évaluation principal au moment de l'abandon. Les abandons de 
recherche doivent être notifiés rapidement au site coordinateur et au promoteur par télécopie. Toutes 
les données obtenues entre la date de signature du formulaire de consentement éclairé et la date 
d'abandon resteront évaluables aux fins de l'étude.  
 
Les raisons et la date de l’abandon pour le patient qui choisit d’abandonner, doivent être documentées 
dans le dossier du patient ainsi que le refus de consentement au traitement des données supplémentaires 
collectées dans le cadre de l’étude. 
 
7.6.2 
De l’étude 
 
L’étude se terminera normalement comme prévu dans le protocole. Le promoteur se réserve le droit 
d’interrompre l’étude à tout moment, notamment si les objectifs d’inclusion ne sont pas remplis. 
 

 
 
  
 
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La survenue de certains faits pourra entraîner une suspension temporaire ou une fin anticipée de l’étude 
clinique. 
 
 
 
 
7.7 
Contraintes liées à l’étude clinique et indemnisation éventuelle des 
participants 
 
La personne peut participer à une autre recherche, à l’exception de celle(s) nécessitant une prise de sang 
et faisant alors dépasser le volume total maximal de sang prélevé dans les 4 semaines précédant ou 
suivant la présente étude, en accord avec l’arrêté du 12/04/2018 fixant la liste des recherches 
mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du code de la santé publique. 
Cette étude ne nécessitant aucun déplacement spécifique pour les patients, ils ne percevront pas 
d’indemnité de déplacement. 
 
 
7.8 
Inscription du participant de l’étude clinique dans le fichier national des 
personnes qui se prêtent à des recherches  
 
Non applicable 
 
 

 
 
  
 
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8 
PROCEDURE ET STRATEGIES 
 
8.1 
Analyse cellulaire des prélèvements de sang total et de moelle osseuse 
 
Les méthodes utilisées sont principalement celles de l’immunologie cellulaire chez l’humain 
comprenant des analyses phénotypiques adaptés à la nouvelle technologie de cytométrie en flux 
multiparamétrique spectrale (CFMS) comprenant la validation d’un nouveau panel de marquage (35 
marqueurs analysés simultanément).  
A cette fin, nous utiliserons le cytomètre spectral Aurora (Cytek) de la plateforme de cytométrie en flux 
de l’Université de Poitiers.  
 
Après décongélation, immunomarquage extra et intracellulaire, puis acquisition, les données de 
cytométrie en flux seront analysées avec le logiciel FlowJo v10 (BD Biosciences). 
L’analyse des populations de lymphocytes étant réalisée sur des cellules congelées, il est important de 
noter que nos travaux antérieurs ont validé l’absence de biais significatif dans l’analyse des phénotypes 
et des fonctions en lien avec la congélation des échantillons de cellules sanguines et de MO. Après 
décongélation des échantillons et immuno-marquage membranaire de surface et intracellulaire 
(cytoplasmique (perforine, granzymes) et nucléaire (facteurs de transcription)), les CMN seront 
analysées simultanément pour 36 paramètres de fluorescence à partir d’un unique panel d’immuno-
marquage. 
 
Notre stratégie d’analyse consistera à employer le pipeline suivant (Liechti et al. 2021; Rybakowska et 
al. 2020):  
1) création de panels multiparamétriques optimisés et utilisation d’un protocole standardisé de 
marquage cellulaire 
2) acquisition des données sur le cytomètre spectral 
3) Déconvolution spectrale (unmixing) et éventuelles compensations corrigeant les erreurs de 
l’algorithme de déconvolution 
4) normalisation des données et si nécessaire correction des batch-effects.  
Enfin, les données seront analysées de façon supervisée et non-supervisées tel que décrit ci-
dessous. 
 
 
8.2 
Analyses supervisées 
 
Les cellules seront analysées par CFMS dans une fenêtre de CMN excluant les débris et les cellules 
mortes (LiveDead négative).  
Dans un premier temps, les celllules CAR-T positives seront identifiées par marquage au BCMA-
biotinylé avec détection par un anticorps secondaire anti-biotin couplé à la PE.  
 
Dans les deux sous-populations ainsi identifiées (CAR-T(+) et CAR-T(-)), les populations immunitaires 
d’intérêt seront identifiées selon les critères phénotypiques suivants : 
1) iNKT : CD3(+) et anticorps clone 6B11(+) spécifique de la région jonctionnelle Vα24-Ja18 du 
TCR des iNKT, 
2) MAIT : CD161(+) TCR Vα7.2(+) parmi les cellules CD3(+), 
3) LT-Vδ1 et LTδ2 : CD3(+) TCR-Vδ1(+) ou TCR-Vδ2(+), 
4) Les LTI CD8 : définis par l’expression d’un des récepteurs suivants KIR3DL1/DL2, PanKir2D, 
NKG2A parmi les LT CD8(+) et après exclusion des iNKT, MAIT et LT-γδ, 

 
 
  
 
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5) Les LT conventionnels (conv) T CD8(+) et T CD4(+) dans une fenêtre d’exclusion des LTI 
CD8 et des Treg et des Treg respectivement, 
6) Les LT CD4(+) Treg : CD4(+) FoxP3(+) CD25(+). 
Nous déterminerons en premier lieu la fréquence et le nombre absolu des iNKT, MAIT, LTI CD8, 
LT-γδ, Treg, LT CD4conv et LT CD8conv au sein des cellules CAR-T(+) et CAR-T(-).  
 
Pour chacune des sous-populations identifiées, nous analyserons les marqueurs phénotypiques 
suivants : CD45RA, CCR7, CD28, CD62L, CXCR3, CD69, CD137, TIGIT, PD-1, CD122, Eomes, 
Helios, T-bet, PLZF, TCF-1, CD95, CD95L, perforine, granzyme et Ki67. 
 
 
8.3 
Analyses non supervisées  
 
Après nettoyage des données décrit ci-dessus, le pipeline suivant sera utilisé : 
1) la réduction de dimensions (algorithmes tels que UMAP, Opt-SNE) pour obtenir une carte en 
2D interprétable par l’oeil humain et reflétant tous les paramètres étudiés, puis  
2) l’utilisation d’algorithmes de classifications (clustering tels que FlowSOM, PhenoGraph) pour 
identifier les différentes populations cellulaires aux caractéristiques différentes ;  
3) des statistiques descriptives, d’analyses de différences et de prédiction seront ensuite 
appliquées pour identifier les variations de population ou d’expression de marqueurs d’intérêt, 
enfin  
4) les résultats obtenus seront vérifiés par une stratégie d’analyse manuelle dirigée. 
 
 
8.4 
Dosages cytokiniques des sérums 
 
Les tubes secs (rouges) collectés à chaque prélèvement de sang total seront centrifugés 15 min à 2000 
g et les surnageants seront aliquotés et conservés à -80°C.  
 
Le dosage des cytokines pro-inflammatoires sera réalisé au laboratoire d’immunologie clinique (Pr. 
Jean-Marc GOMBERT) du CHU de Poitiers, par la méthode/automate Ella (Protein Simple) après 
décongélation et dilution du sérum.  
Les cytokines IL-1β, IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-15 et TNF-α seront dosées avec des cartouches en simplex 
ou en multiplex.   
Le dosage de sCD95L sera réalisé par méthode ELISA (Abcam Human FAS Ligand (CD95L) ELISA 
kit, #AB45892) dans l’équipe du Dr Patrick LEGEMBRE (DR INSERM, Limoges) après 
décongélation, selon les recommandations du fournisseur. 
Les résultats des dosages de chaque cytokine à chaque temps du suivi longitudinal, seront corrélés au 
pourcentage des LT CART-BCMA déterminé par cytométrie en flux spectrale. 
 
 

 
 
  
 
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9 
COLLECTION D’ECHANTILLONS BIOLOGIQUES 
 
9.1 
Description des collections  
9.1.1 
Sang et sérum: 
 
20 mL de sang périphérique en tubes EDTA et un tube de 5 mL de sang périphérique en tube sec CAT 
prélevés par ponction veineuse aux visites : 
- 
Inclusion, avant aphérèse (V0),  
- 
Avant la lymphodéplétion (V1),  
- 
À J10 après l’injection du produit CAR-T cells (V2),  
- 
À M1 après l’injection du produit CAR-T cells (V3),  
- 
À M3 après l’injection du produit CAR-T cells (V4), 
- 
À M6 après l’injection du produit CAR-T cells (V5), 
- 
À M12 après l’injection du produit CAR-T cells (V6), 
 
A l’issue de la recherche, un aliquot des échantillons de sérums de chaque patient seront envoyés par 
transporteur en carboglace au laboratoire CRIBL à l’Université de Limoges (sous la responsabilité du 
Dr. Patrick LEGEMBRE et du Dr. Murielle ROUSSEL) pour effectuer les dosages du CD95L solubles 
et autres cytokines d’intérêt.  
 
9.1.2 
Moelle osseuse 
 
3 à 5 mL de moelle osseuse en tubes EDTA. Le prélèvement de moelle osseuse s’effectue sous 
anesthésie locale, au niveau du sternum ou de l’os de la hanche avec un trocart, sur lequel est adaptée 
une seringue pour aspirer la moelle osseuse, aux visites : 
 
- 
Avant la lymphodéplétion (V1),  
- 
À M3 après l’injection du produit CAR-T cells (V4), 
- 
À M12 après l’injection du produit CAR-T cells (V6), 
 
Les tubes seront identifiés avec les étiquettes fournies : nom de l’étude (CART-I5M/PBS-IRATI), 
numéro du patient suivi la visite correspondante (inclusion, V2…) et la fiche de prélèvement sera 
complétée.  
 
Les prélèvements accompagnés de la fiche de prélèvement seront envoyés au Centre de Ressources 
Biologiques du CHU de Poitiers afin de réaliser la mise en conformité, pseudonymisation et traçabilité. 
  
Les 20 mL de sang périphérique et les 5 mL de moelle osseuse en tubes EDTA seront immédiatement 
transférés au laboratoire d’immunologie de l’unité INSERM U1313. 
 
Les cellules mononucléées (CMN) et le plasma seront dès lors séparées du sang total par centrifugation 
en gradient de densité sur une solution de Ficoll.  
Les CMN seront congelées et stockées dans l’azote liquide au sein du laboratoire, les plasmas seront 
aliquotés (3*500µL) et congelés à -80°C.  
Les sérums seront séparés par centrifugation, aliquotés (3*500µL) et congelés à -80°C. 
 

 
 
  
 
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Après décongélation et immunomarquages extra et intracellulaire, les CMN seront analysées à l’aide 
d’un cytomètre multiparamétrique spectral (Aurora spectral analyzer, Cytek) et les données avec les 
logiciels FlowJo v10 (Treestar.Inc). 
 
Les plasmas seront analysés par des techniques de dosages de protéines par ELISA ou autre technique 
à haut débit. 
 
 
9.2 
Transports  
 
Les échantillons seront acheminés du CRB au laboratoire INSERM U1313 de l’Université de Poitiers, 
à température ambiante via la navette prévue à cet effet, dans un délai n’excédant pas 24 heures de 
transport.  
 
Dans ces conditions, la qualité du prélèvement n’est pas compromise comme cela a été éprouvé à travers 
nos projets antérieurs.  
 
 
9.3 
Conservation  
 
Les échantillons seront conservés de manière transitoire (moins de 24h) au sein du CRB du CHU de 
Poitiers, entrée 5 cour Est Jean-Bernard, 2 rue de la Milétrie, 86021 Poitiers cedex. 
 
Les échantillons seront conservés et analysés au sein du laboratoire INSERM U1313, B36 Université 
de Poitiers, 1 rue Georges Bonnet, 86000 Poitiers. 
 
Les CMN de sang périphérique et de moelle osseuse seront stockées dans l’azote liquide (-170°C), les 
plasmas seront aliquotés (3x500µL) et congelés à -80°C au sein du laboratoire INSERM U1313. 
 
 
9.4 
Devenir de la collection  
 
Pendant la recherche, la collection d’échantillons biologiques sera conservée par l’équipe INSERM 
U1313 sous la responsabilité du Dr BOBIN Arthur jusqu’à la fin de la recherche.  
 
Le CRIBL de l’Université de Limoges détruira le sérum potentiellement restant après analyse. Aucune 
collection biologique au CRIBL de l’Université de Limoges n’est prévu. 
 
A l’issue de la recherche, les échantillons restants au laboratoire INSERM U1313 de Poitiers seront 
utilisés pour des analyses ultérieures concernant le MM non prévues dans le protocole pouvant se 
révéler intéressantes en fonction de l’évolution des connaissances scientifiques, sous réserve que le 
participant n’y soit pas opposé, après en avoir été informé, comme indiqué dans la note 
d’information/consentement. 
 
La collection sera déclarée au ministre chargé de la recherche et au directeur de l'agence régionale de 
santé territorialement compétent (article L. 1243-3 du CSP).  
 
 

 
 
  
 
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Type de 
prélèvement 
Lieu 
conservation 
Responsable de 
la collection 
Finalité de 
la collection 
Durée de la 
conservation 
Devenir  
Sanguins 
INSERM 
U1313 
Dr BOBIN Arthur 
Recherche 
Epuisement de la 
collection 
Epuisement 
Moelle 
osseuse 
INSERM 
U1313 
Dr BOBIN Arthur 
Recherche 
Epuisement de la 
collection 
Epuisement 
 
 
 

 
 
  
 
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10 
GESTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES / EFFETS 
INDESIRABLES / INCIDENTS 
 
Les évènements indésirables / effets indésirables / incidents seront à déclarer aux différents circuits de 
vigilances sanitaires applicables à chaque produit ou pratique concernée (vigilance du soin, 
pharmacovigilance, hémovigilance, cosmétovigilance…) en conformité avec la règlementation en 
vigueur. 
 
Les déclarants doivent spécifier que la patiente est incluse dans un essai clinique et identifier 
précisément l’essai clinique concerné. 
 
Si l’investigateur a connaissance d’une atteinte à la sécurité des patientes dans le cadre de la recherche, 
il doit en informer sans délai le promoteur. 
 
 

 
 
  
 
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11 
ASPECTS STATISTIQUES 
 
11.1 Calcul de la taille d’étude 
 
Cette demande de collection biologique s’intègre dans le cadre de la recherche exploratoire à visée 
fondamentale, avec pour objectif principal de tester la corrélation de l’expression du facteur de 
transcription TCF-1 avec la persistance des cellules CART-BCMA.  
En se basant sur de précédentes expérimentations de détection du facteur de transcription TCF-1, et le 
décroit rapide des cellules CART au cours du temps (détectable chez 1 patient sur 2 sur quelques 
microlitres de sang périphérique 3 mois après la réinjection), l’inclusion de 40 patients analysables au 
total, est nécessaire afin de garantir la qualité statistique des données obtenues. 
Le CHU traite environ 1 à 2 patients atteints de MM par mois par thérapie CART-BCMA, l’objectif 
d’un recrutement de 40 patients analysables pour 60 incluables. 
Ces effectifs seront suffisants pour pouvoir réaliser des t-test et des études d’associations clinico-
biologiques.  
 
Les analyses statistiques seront effectuées par le logiciel GrapPad Prism v10 
 
 
11.2 Méthodes statistiques employées 
 
Méthodes descriptives usuelles (moyenne, écart type, fréquence).  
Les comparaisons de moyennes seront réalisées par un t test de de Student et les comparaisons de 
fréquence par la méthode du chi² d’indépendance. Les données non normalement distribuées seront 
analysées par un test de Mann-Whitney U pour les variables quantitatives. 
Les études de corrélations seront évaluées par les coefficients de corrélation de Spearman pour les 
variables quantitatives.  
 
Toutes les analyses seront réalisées avec un risque alpha bilatéral de 0,05.  
 
Il n’y aura pas d’analyses intermédiaires. 
 
Les analyses seront menées sous GraphPad PrismV10 (GraphPad Software, San Diego California, 
USA) et SASv9.4 (NYC, CAL)

 
 
  
 
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12 
GESTION ET TRAITEMENT DES DONNEES ET DOCUMENTS 
SOURCE 
 
12.1 Données et documents source 
 
Les données source correspondent à l’ensemble des informations figurant dans des documents 
originaux, ou dans des copies authentifiées de ces documents, relatif aux examens cliniques, aux 
observations ou à d’autres activités menées dans le cadre d’une recherche et nécessaires à la 
reconstitution et à l’évaluation de l’étude clinique.  
Les documents dans lesquels les données sources sont enregistrées sont appelés les documents sources. 
 
Les données nécessaires à la réalisation de la recherche sont saisies à partir du dossier médical du patient 
qui constitue le dossier source. 
 
Les données sources (dossier médical, résultats d’examens, etc) sont conservées par l’investigateur qui 
s’engage à autoriser un accès direct aux données sources de l’étude clinique lors des visites de contrôle, 
d’audit ou d’inspection. 
 
Les données suivantes seront relevées :  
- 
âge, sexe,  
- 
myélome : type d’immunoglobuline monoclonale impliquée, pourcentage d’infiltration 
plasmocytaire dans la MO, stade selon les classifications DS et ISS, risque cytogénétique),  
- 
lignes thérapeutiques : traitement avant entrée dans le protocole, traitement reçu entre l’aphérèse 
et la lymphodéplétion)  
- 
CAR-T :type de CART, répondeur/non répondeur 
- 
survie.  
 
Uniquement les données utiles à cette recherche seront collectées. Les données collectées seront 
analysées et seront décrites dans la publication de ce projet de recherche. Aucune autre donnée ne sera 
relevée.  
 
 
12.2 Consignes pour le recueil des données 
 
Toutes les informations requises par le protocole doivent être consignées sur les cahiers d’observation 
et une explication doit être apportée pour chaque donnée manquante. Les données doivent être 
recueillies au fur et à mesure qu'elles sont obtenues, et transcrites dans ces cahiers de façon nette et 
lisible. 
Les données seront recueillies sur un cahier d’observation électronique (e-CRF) 
 
Les données enregistrées dans l’e-CRF et provenant des documents sources doivent être cohérentes 
entre elles ; dans le cas contraire, les différences doivent être justifiées et documentées. 
 
L'investigateur est responsable de l'exactitude, de la qualité et de la pertinence de toutes les données 
saisies. 
 

 
 
  
 
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12.3 Gestion et circuit des données 
 
L’e-CRF est développé, codé et mis en production par la plateforme Méthodologie-Biostatistiques et 
Data-Management du CHU de Poitiers, localisée à la Direction de la Recherche du CHU de Poitiers.  
La conception est réalisée par les data-managers. 
 
L’équipe de Data-Management du CHU de Poitiers octroie les droits d’accès des personnes qui ont été 
identifiées pour saisir et valider dans l’e-CRF par site.   
 
Le cahier d’observation électronique disponible dans le centre via internet et un lien vers le module de 
recueil de données.  
 
De plus, lors de leurs saisies, ces données sont immédiatement vérifiées grâce à des contrôles de 
cohérence (A ce titre, l’investigateur doit valider toute modification de valeur dans le CRF.). Ces 
modifications font l'objet d'un audit trail. Une justification peut éventuellement être intégrée en 
commentaire. 
 
Une copie e-CRF sous format PDF de chaque participant complété par centre et authentifié par le 
promoteur sera envoyé au centre participant via un CD/CD/ROM et devra être archivée par 
l’investigateur de chaque centre participant. 
 
 
12.4 Confidentialité des données 
 
Conformément aux dispositions législatives en vigueur, les personnes ayant un accès direct aux données 
source prendront toutes les précautions nécessaires en vue d'assurer la confidentialité des informations 
relatives aux médicaments expérimentaux, aux recherches, aux personnes qui s'y prêtent et notamment 
en ce qui concerne leur identité ainsi qu’aux résultats obtenus. 
Ces personnes, au même titre que les investigateurs eux-mêmes, sont soumises au secret professionnel. 
 
Pendant la recherche ou à son issue, les données recueillies sur les personnes qui s’y prêtent et 
transmises au promoteur par les investigateurs (ou tous autres intervenants spécialisés) seront rendues 
anonymes. Elles ne doivent en aucun cas faire apparaître en clair les noms des personnes concernées ni 
leur adresse.  
Seules les initiales du nom et du prénom du patient seront enregistrées, accompagnées d’un numéro 
codé propre à l’étude indiquant l’ordre d’inclusion des sujets. 
 
Le promoteur s’assurera que chaque personne qui se prête à la recherche a donné son accord par écrit 
pour l’accès aux données individuelles la concernant et strictement nécessaires au contrôle de qualité 
de la recherche. 
 
Une liste de correspondance sera conservée par l’investigateur principal du centre participant dans le 
classeur de l’étude clinique. Cette liste de correspondance fait partie des documents de l’étude clinique 
et sera conservée pour une durée de 15 ans après la fin de la recherche. 
 
Aucune information permettant l’identification des participants ne sera communiquée à des tiers, 
représentants du promoteur et aux autorités compétentes, réglementairement habilitées à détenir cette 
information et qui sont tous tenus au secret professionnel. 
 

 
 
  
 
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12.5 Conservation des documents et des données relatifs à l’étude 
 
Les documents suivants relatifs à cette recherche sont archivés par l’investigateur conformément aux 
Bonnes Pratiques Cliniques, à l’arrêté du 11 août 2008 fixe la durée de conservation des documents 
relatifs aux recherches en santé: 
-  pour une durée de 15 ans suivant la fin de la recherche (recherches ne portant pas sur un 
produit mentionné à l’article L.5311-1 du code de la santé publique), 
 Le protocole et les modifications éventuelles au protocole 
 Les cahiers d’observation (copies) 
 Les dossiers source des participants ayant signé un consentement 
 Tous les autres documents et courriers relatifs à la recherche  
 L’exemplaire original des consentements signés des participants 
  
Tous ces documents sont sous la responsabilité de l’investigateur pendant la durée réglementaire 
d’archivage.  
Aucun déplacement ou destruction ne pourra être effectué sans l’accord du promoteur. Au terme de la 
durée réglementaire d’archivage, le promoteur sera consulté pour destruction. Toutes les données, tous 
les documents et rapports pourront faire l’objet d’audit ou d’inspection. 
Les données recueillies pour l’étude seront accessibles aux personnes habilitées par le CHU de Poitiers, 
pendant deux ans après la dernière publication des résultats de la recherche. Elles feront l’objet d’un 
archivage pendant 15 ans après la fin de l’étude conformément à la réglementation en vigueur.  
 
 
12.6 Cession des données 
 
La gestion des données est assurée par le CHU de Poitiers. 
Les conditions de cession de tout ou partie de la base de données de l’étude clinique sont décidées par 
le promoteur de l’étude clinique et font l’objet d’un contrat écrit au préalable. 
 

 
 
  
 
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13 
CONTROLE ET ASSURANCE QUALITE 
 
13.1 Accès aux données 
 
L’acceptation de la participation au protocole implique que les investigateurs mettront à disposition les 
documents et données individuelles strictement nécessaires au suivi, au contrôle de qualité et à l’audit 
de l’étude clinique, à la disposition des personnes ayant un accès à ces documents conformément aux 
dispositions législatives et réglementaires en vigueur. 
 
 
13.2 Contrôle Qualité 
 
Un attaché de recherche clinique mandaté par le promoteur visite le site investigateur conformément au 
plan de monitorage basé sur le risque (participant, logistique, impact, ressources), au minimum les 
éléments suivants seront revus le Consentement des patients, le respect du protocole de l’étude clinique. 
Toute visite fera l’objet d’un rapport de monitorage par compte-rendu écrit. 
 
 
13.3 Audit et inspections 
 
Un audit peut être réalisé à tout moment par des personnes mandatées par le promoteur et indépendantes 
des personnes menant l’étude clinique. Il a pour objectif de vérifier la sécurité des participants et le 
respect de leurs droits, le respect de la réglementation applicable et la fiabilité des données.  
Une inspection peut également être diligentée par une autorité compétente (ANSM pour la France ou 
EMA dans le cadre d’un essai européen par exemple).  
L’audit, aussi bien que l’inspection, pourront s’appliquer à tous les stades de l’étude clinique, du 
développement du protocole à la publication des résultats et au classement des données utilisées ou 
produites dans le cadre de l’étude clinique. 
Les investigateurs acceptent de se conformer aux exigences du promoteur en ce qui concerne un audit 
et à l’autorité compétente pour une inspection de l’étude clinique. 
 
 

 
 
  
 
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14 
CONSIDERATIONS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES 
 
Le promoteur et l’(es) investigateur(s) s’engagent à ce que cette recherche soit réalisée en conformité 
avec la loi n°2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine/le 
Règlement Européen n°536/2014 du 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de médicaments, ainsi 
qu’en accord avec les Bonnes Pratiques Cliniques et les I.C.H. en vigueur et la déclaration d’Helsinki 
(qui peut être retrouvée dans sa version intégrale sur le site http://www.wma.net).  
 
L’étude clinique est conduite conformément au présent protocole. Hormis dans les situations d’urgence 
nécessitant la mise en place d’actes thérapeutiques précis, l’(es) investigateur(s) s’engage(nt) à respecter 
le protocole en tous points en particulier en ce qui concerne le recueil du consentement. 
 
CPP/ANSM : 
L’étude clinique a été étudié et a reçu l’avis favorable du Comité de Protection des Personnes Ile de 
France IV (CPP IDF IV)  
Le CHU de Poitiers transmettra l’avis favorable du CPP ainsi que le résumé du protocole à l’Agence 
Nationale de Sécurité du Médicaments et des produits de santé (ANSM). 
 
Assurance : 
Le CHU de Poitiers, promoteur de cette recherche, a souscrit un contrat d’assurance en responsabilité 
civile auprès de HDI Global SE (Tour Trinity, 1 bis place de la Défense, CS 20298, 92035 La Défense 
Cedex- Tel 01.44.06.56.00), contrat d'assurance n°7666522730013, conformément aux dispositions de 
l’article L1121-10 du code de la santé publique. 
 
CNIL/RGPD : 
Les données enregistrées à l’occasion de cette recherche font l’objet d’un traitement informatisé par le 
promoteur dans le respect de la loi n°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et 
aux libertés modifiée par la loi 2004-801 du 6 août 2004 et la loi n°2018-493 du 20 juin 2018 relative 
à la protection des données personnelles;.  
L’étude respectera le Règlement Général sur la Protection des Données (RGPD) n°2016-679 du 27 avril 
2016. 
 
Cette recherche entre dans le cadre de la « Méthodologie de référence » (MR-001) homologuée par 
délibération n°2018-153 du 3 mai 2018, entrée en vigueur le 13 juillet 2018. Le CHU de Poitiers a signé 
un engagement de conformité à cette « Méthodologie de référence ». 
 
Cette étude clinique est enregistrée sur le site http://clinicaltrials.gov/  
 
Modifications au protocole : 
Toute modification substantielle, c’est à dire toute modification de nature à avoir un impact significatif 
sur la protection des personnes, sur les conditions de validité et sur les résultats de l’étude clinique, sur 
la qualité et la sécurité des produits expérimentés, sur l’interprétation des documents scientifiques qui 
viennent appuyer le déroulement de l’étude clinique ou sur les modalités de conduite de celle-ci, fait 
l’objet d’un amendement écrit qui est soumis au promoteur ; celui-ci doit obtenir, préalablement à sa 
mise en œuvre, un avis favorable du CPP. 
 
Les modifications non substantielles, c'est à dire celles n’ayant pas d’impact significatif sur quelque 
aspect de l’étude clinique que ce soit, sont communiquées au CPP à titre d’information. 

 
 
  
 
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Toutes les modifications sont validées par le promoteur, et par tous les intervenants de l’étude clinique 
concernés par la modification, avant soumission au CPP. Cette validation peut nécessiter la réunion de 
tout comité constitué pour l’étude clinique. 
 
Toutes les modifications au protocole doivent être portées à la connaissance de tous les investigateurs 
qui participent à l’étude clinique. Les investigateurs s’engagent à en respecter le contenu. 
 
Toute modification qui modifie la prise en charge des participants ou les bénéfices, risques et contraintes 
de l’étude clinique fait l’objet d’une nouvelle note d’information et d’un nouveau formulaire de 
consentement dont le recueil suit la même procédure que celle précitée. 
 
 

 
 
  
 
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15 
REGLES RELATIVES A LA PUBLICATION 
 
15.1 Communications scientifiques 
 
L’analyse des données fournies par le centre investigateur sera réalisée par l’équipe de l’unité U1313 
de l’Université de Poitiers en collaboration avec l’investigateur coordonnateur.  
Cette analyse donnera lieu à un rapport écrit qui sera soumis au promoteur, qui le transmettra au Comité 
de Protection des Personnes. 
 
Toute communication écrite ou orale des résultats de l’étude clinique doit recevoir l’accord préalable 
de l’investigateur coordonnateur et, le cas échéant, de tout comité constitué pour l’étude clinique. 
Un export partiel des données pseudonymisées descriptives pourra être réalisé au cours de la recherche 
dans le cadre de communication ou poster.  
 
L’investigateur coordonnateur/principal s’engage à mettre à disposition du public les résultats de l’étude 
clinique aussi bien négatifs et non concluants que positifs. 
 
La publication des résultats principaux mentionne le nom du CHU de Poitiers, de tous les investigateurs 
ayant inclus ou suivi des participants dans l’étude clinique, et les sources de financement.  
 
Il sera tenu compte des règles internationales d’écriture et de publication (The Uniform Requirements 
for Manuscripts de l’ICMJE, avril 2010). 
 
 
15.2 Communication des résultats aux participants 
 
Conformément à la loi n°2002-303 du 4 mars 2002, les participants sont informés, à leur demande, des 
résultats globaux de l’étude clinique. 
 
 

 
 
  
 
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16 
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 
 
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28 
(suppl_4): 
iv52–61. 
https://doi.org/10.1093/annonc/mdx096. 
Munshi, Nikhil C., Jr Anderson Larry D., Nina Shah, et al. 2020. “Idecabtagene Vicleucel (Ide-Cel; 
Bb2121), a BCMA-Targeted CAR T-Cell Therapy, in Patients with Relapsed and Refractory 
Multiple Myeloma (RRMM): Initial KarMMa Results.” Journal of Clinical Oncology 38 
(15_suppl): 8503–8503. https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8503. 
Rajkumar, S. Vincent. 2016. “Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma.” 
American Society of Clinical Oncology Educational Book. American Society of Clinical 
Oncology. Annual Meeting 35: e418-423. https://doi.org/10.1200/EDBK_159009. 
Rybakowska, Paulina, Marta E. Alarcón-Riquelme, and Concepción Marañón. 2020. “Key Steps and 
Methods in the Experimental Design and Data Analysis of Highly Multi-Parametric Flow and 
Mass Cytometry.” Computational and Structural Biotechnology Journal 18: 874–86. 
https://doi.org/10.1016/j.csbj.2020.03.024. 
Siegel, Rebecca L., Kimberly D. Miller, and Ahmedin Jemal. 2019. “Cancer Statistics, 2019.” CA: A 
Cancer Journal for Clinicians 69 (1): 7–34. https://doi.org/10.3322/caac.21551. 
Yi, Fei, Tal Cohen, Natalie Zimmerman, et al. 2024. “CAR-Engineered Lymphocyte Persistence Is 
Governed by a FAS Ligand/FAS Auto-Regulatory Circuit.” Preprint, bioRxiv, March 1. 
https://doi.org/10.1101/2024.02.26.582108. 
 
 

 
 
  
 
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ANNEXES 
 
Déclaration d'Helsinki de L'AMM - Principes éthiques applicables à la recherche médicale 
impliquant des êtres humains. Version Octobre 2024 
 
PRÉAMBULE 
1. 
L’Association médicale mondiale (AMM) a élaboré la Déclaration d’Helsinki comme un énoncé de 
principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des participants humains, y compris la 
recherche utilisant du matériel humain ou des données personnelles identifiables. 
 
La Déclaration est conçue comme un tout indissociable. Chaque paragraphe doit être appliqué en tenant compte 
de tous les autres paragraphes pertinents. 
 
2. 
Bien que la Déclaration soit adoptée par les médecins, l’AMM considère que ces principes doivent être 
respectés par toutes les personnes, équipes et organisations impliquées dans la recherche médicale, car ils sont 
essentiels au respect et à la protection de tous les participants à la recherche, y compris les patients et les 
volontaires en bonne santé. 
 
PRINCIPES GÉNÉRAUX 
3. 
La Déclaration de Genève de l’AMM engage le médecin en ces termes : « La santé et le bien-être de 
mon patient [seront] ma priorité », et le Code international d’éthique médicale de l’AMM déclare « Le médecin 
doit s’engager à faire de la santé et du bien-être du patient sa priorité et à prodiguer ses soins dans l’intérêt 
supérieur de celui-ci ». 
 
4. 
Le devoir du médecin est de promouvoir et de sauvegarder la santé, le bien-être et les droits des patients, 
y compris ceux des personnes impliquées dans la recherche médicale. Le médecin consacre son savoir et sa 
conscience à l’accomplissement de ce devoir. 
 
5. 
Le progrès médical repose sur la recherche qui, en fin de compte, doit inclure des participants. 
 
Même les interventions éprouvées devraient être évaluées en permanence par de la recherche portant sur leur 
sécurité, leur efficacité, leur pertinence, leur accessibilité et leur qualité. 
 
6. 
La recherche médicale impliquant des participants humains est soumise à des normes éthiques qui 
promeuvent et garantissent le respect de tous les participants et protègent leur santé et leurs droits. 
La recherche médicale ayant lieu dans le contexte de diverses inégalités structurelles, les chercheurs devraient 
examiner attentivement la manière dont les bénéfices, les risques et les inconvénients sont répartis. 
Un engagement significatif avec les participants potentiels et inclus, et leurs communautés devrait se produire 
avant, pendant et après la recherche médicale. Les chercheurs doivent permettre aux participants potentiels et 
inclus, et à leurs communautés de partager leurs priorités et leurs valeurs, de participer à la conception et à la 
mise en œuvre de la recherche, ainsi qu’à d’autres activités pertinentes, et de s’engager dans la compréhension 
et la diffusion des résultats. 
 
7. 
L’objectif premier de la recherche médicale impliquant des participants humains est de générer des 
connaissances pour comprendre les causes, le développement et les effets des maladies, d’améliorer les 

 
 
  
 
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interventions préventives, diagnostiques et thérapeutiques, et, en fin de compte, de faire progresser la santé 
individuelle et publique. 
Ces objectifs ne peuvent jamais prévaloir sur les droits et intérêts des participants à la recherche. 
 
8. 
Si de nouvelles connaissances et interventions peuvent s’avérer impérativement nécessaires en situation 
d’urgence de santé publique, il reste essentiel de respecter les principes éthiques énoncés dans la présente 
Déclaration lors de telles situations d’urgence. 
 
9. 
Il est du devoir des médecins engagés dans la recherche médicale de protéger la vie, la santé, la dignité, 
l’intégrité, l’autonomie, la vie privée et la confidentialité des informations personnelles des participants impliqués 
dans la recherche. La responsabilité de protéger les participants à la recherche doit toujours incomber aux 
médecins ou aux autres chercheurs et jamais aux participants à la recherche, même s’ils ont donné leur 
consentement. 
 
10. 
Les médecins et les autres chercheurs doivent tenir compte des normes et standards éthiques, légaux et 
réglementaires applicables à la recherche impliquant des participants humains dans le ou les pays où la recherche 
a été initiée et où elle doit être réalisée, ainsi que des normes et standards internationaux applicables. Les 
protections garanties par la présente Déclaration aux participants à la recherche ne peuvent être restreintes ou 
exclues par aucune disposition éthique, légale ou réglementaire, nationale ou internationale. 
 
11. 
La recherche médicale devrait être conçue et menée de manière à éviter ou à réduire les dommages causés 
à l’environnement, ainsi qu’à encourager la durabilité environnementale. 
 
12. 
La recherche médicale impliquant des participants humains doit être conduite uniquement par des 
personnes ayant acquis une éducation, une formation et des qualifications appropriées en éthique et en science. 
Cette recherche nécessite la supervision d’un médecin ou d’un autre chercheur compétent et dûment qualifié. 
L’intégrité scientifique est essentielle dans la conduite de la recherche médicale impliquant des participants 
humains. Les personnes, les équipes et les organisations impliquées ne doivent jamais s’engager dans des 
méconduites en matière de recherche. 
 
13. 
Les groupes sous-représentés dans la recherche médicale devraient bénéficier d’un accès approprié pour 
participer à la recherche. 
 
14. 
Les médecins qui associent la recherche médicale à des soins médicaux devraient impliquer leurs patients 
dans une recherche uniquement dans la mesure où elle se justifie par sa valeur potentielle en matière de 
prévention, de diagnostic ou de traitement et si les médecins ont de bonnes raisons de penser que la participation 
à la recherche ne portera pas atteinte à la santé des participants concernés. 
 
15. 
Une compensation et un traitement adéquats doivent être garantis pour les participants qui auraient subi 
un préjudice en raison de leur participation à une recherche. 
 
Risques, inconvénients et bénéfices 
16. 
Dans la pratique médicale et la recherche médicale, la plupart des interventions comportent des risques 
et des inconvénients. 
Une recherche médicale impliquant des participants humains ne peut être conduite que si l’importance de 
l’objectif surpasse les risques et inconvénients pour les participants impliqués. 
 

 
 
  
 
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17. 
Toute recherche médicale impliquant des participants humains doit être précédée d’une évaluation 
minutieuse des risques et des inconvénients prévisibles pour les personnes et les groupes impliqués dans la 
recherche par rapport aux bénéfices prévisibles pour eux et pour d’autres personnes ou groupes affectés par la 
pathologie étudiée. 
Toutes les mesures destinées à réduire les risques et les inconvénients doivent être mises en œuvre. Les risques 
et les inconvénients doivent être constamment surveillés, évalués et documentés par le chercheur. 
 
18. 
Les médecins et les autres chercheurs ne peuvent s’engager dans des recherches impliquant des 
participants humains que s’ils sont convaincus que les risques et les inconvénients ont été correctement évalués 
et que ceux-ci peuvent être gérés de manière satisfaisante. 
Lorsque les risques et les inconvénients l’emportent sur les bénéfices potentiels ou lorsqu’il existe des preuves 
concluantes de résultats définitifs, les médecins et les autres chercheurs doivent déterminer s’il convient de 
poursuivre, de modifier ou de mettre fin immédiatement à la recherche.  
 
Vulnérabilité individuelle, collective et communautaire : 
19. 
Certaines personnes, certains groupes et certaines communautés se trouvent dans une situation de plus 
grande vulnérabilité en tant que participants à la recherche, en raison de facteurs qui peuvent être fixes, ou 
contextuels et dynamiques, et courent ainsi un plus grand risque d’être abusés ou de subir un préjudice. Lorsque 
ces personnes, groupes et communautés ont des besoins particuliers en matière de santé, leur exclusion de la 
recherche médicale peut potentiellement perpétuer ou exacerber leurs disparités. Dès lors, les préjudices liés à 
leur exclusion doivent être pris en compte et mis en balance par rapport aux préjudices liés à leur inclusion. Afin 
d’être inclus de manière équitable et responsable dans la recherche, ces personnes, groupes et communautés 
devraient bénéficier d’un soutien et de protections spécifiques. 
 
20. 
La recherche médicale incluant des personnes, groupes ou communautés en situation de vulnérabilité 
particulière n’est justifiée que si elle répond à leurs besoins et priorités en matière de santé et si la personne, le 
groupe ou la communauté est susceptible de bénéficier des connaissances, des pratiques ou des interventions qui 
en résulteront. Les chercheurs ne devraient inclure les personnes en situation de vulnérabilité particulière que si 
la recherche ne peut être effectuée avec un groupe ou une communauté moins vulnérable, ou si leur exclusion 
risque de perpétuer ou d’exacerber leurs disparités. 
 
Exigences scientifiques et protocoles de recherche 
21. 
La recherche médicale impliquant des participants humains doit être conçue et conduite de manière 
rigoureuse et scientifiquement fondée, afin de produire des connaissances fiables, valides et pertinentes, et 
d’éviter le gaspillage de la recherche. La recherche doit être conforme aux principes scientifiques généralement 
acceptés, se baser sur une connaissance approfondie de la littérature scientifique, sur d’autres sources pertinentes 
d’informations et sur des expériences appropriées en laboratoire et, le cas échéant, sur les animaux. 
Le bien-être des animaux utilisés dans le cadre de la recherche doit être respecté. 
 
22. 
La conception et la conduite de toute recherche médicale impliquant des participants humains doivent 
être clairement décrites et justifiées dans un protocole de recherche. 
Le protocole devrait contenir une déclaration sur les enjeux éthiques en question et indiquer comment les 
principes de la présente Déclaration ont été pris en considération. Le protocole devrait inclure des informations 
sur les objectifs, les méthodes, les bénéfices attendus et les risques et les inconvénients éventuels, les 
qualifications du chercheur, les sources de financement, les conflits d’intérêts éventuels, les dispositions visant 
à protéger la vie privée et la confidentialité, les mesures d’incitation pour les participants, les dispositions 

 
 
  
 
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relatives au traitement et/ou à l’indemnisation des participants qui subissent un préjudice en raison de leur 
participation, et tout autre aspect pertinent de la recherche. 
Dans les essais cliniques, le protocole doit aussi décrire toutes les dispositions pour accéder à l’intervention testée 
après l’essai. 
 
Comités d’éthique de la recherche 
23. 
Le protocole doit être soumis pour examen, commentaires, recommandations et approbation au comité 
d’éthique de la recherche concerné avant le début de la recherche. Ce comité doit fonctionner de manière 
transparente, et doit disposer de l’indépendance et de l’autorité nécessaires pour résister à toute influence indue 
de la part du chercheur, du promoteur ou d’autres personnes. Le comité doit disposer de ressources suffisantes 
pour remplir ses fonctions, et ses membres et son personnel doivent collectivement disposer d’une éducation, 
d’une formation, de qualifications et d’une diversité adéquates pour évaluer efficacement chaque type de 
recherche qu’il examine. 
Le comité doit avoir une connaissance suffisante des circonstances et du contexte locaux, et comporter au moins 
un membre du grand public.  Il doit prendre en considération les normes et standards éthiques, légaux et 
réglementaires du ou des pays dans lesquels la recherche doit être menée, ainsi que les normes et standards 
internationaux applicables, lesquels ne peuvent toutefois restreindre ni exclure aucune des protections garanties 
aux participants à la recherche par la présente Déclaration. 
Lorsqu’une recherche collaborative est menée à l’échelle internationale, le protocole de recherche doit être 
approuvé par les comités d’éthique de la recherche dans le pays du promoteur et dans les pays hôtes. 
Le comité doit avoir le droit de surveiller, de recommander des modifications, de retirer son approbation et de 
suspendre la recherche en cours. Le chercheur doit fournir des informations au comité et/ou à l’entité compétente 
en matière de surveillance des données et de sécurité lorsqu’une surveillance est requise, et en particulier en cas 
d’événement indésirable grave. Aucun amendement ne peut être apporté au protocole sans l’examen et 
l’approbation du comité. Une fois la recherche terminée, les chercheurs doivent soumettre un rapport final au 
comité contenant un résumé des résultats et des conclusions. 
 
Vie privée et confidentialité 
24. 
Toutes les précautions doivent être prises pour protéger la vie privée des participants à la recherche et la 
confidentialité de leurs informations personnelles. 
 
Consentement libre et éclairé 
25. 
Le consentement libre et éclairé est une composante essentielle du respect de l’autonomie individuelle. 
La participation à la recherche médicale de personnes capables de donner leur consentement éclairé doit être 
volontaire. Bien qu’il puisse être approprié de consulter les membres de leur famille ou des représentants de leur 
communauté, les personnes capables de donner leur consentement éclairé ne peuvent être incluses dans une 
recherche que si elles y consentent librement. 
 
26. 
Dans la recherche médicale impliquant des participants humains capables de donner leur consentement 
éclairé, chaque participant potentiel doit être informé de manière adéquate et dans un langage courant des 
objectifs, des méthodes, des bénéfices attendus, des risques et des inconvénients éventuels, des qualifications du 
chercheur, des sources de financement, des conflits d’intérêts éventuels, des dispositions visant à protéger la vie 
privée et la confidentialité, des mesures d’incitation pour les participants, des dispositions relatives au traitement 
et/ou à l’indemnisation des participants qui subissent un préjudice en raison de leur participation, et de tout autre 
aspect pertinent de la recherche. 
Le participant potentiel doit être informé de son droit de refuser de participer à la recherche et de retirer son 
consentement à participer à tout moment sans subir des mesures de rétorsion. Une attention particulière doit être 

 
 
  
 
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accordée aux besoins spécifiques en matière d’information et de communication de chaque participant potentiel, 
ainsi qu’aux méthodes utilisées pour transmettre les informations. 
Après s’être assuré que le participant potentiel a compris les informations, le médecin ou une autre personne 
qualifiée doit ensuite obtenir son consentement libre et éclairé, formellement documenté sur papier ou par voie 
électronique.  Si le consentement ne peut pas être exprimé sur papier ou par voie électronique, un consentement 
non écrit doit être formellement attesté et documenté. 
Tous les participants à la recherche médicale devraient avoir le choix d’être informés des conclusions générales 
et des résultats de la recherche. 
 
27. 
Lorsqu’il cherche à obtenir un consentement éclairé pour participer à une recherche, le médecin ou un 
autre chercheur doit être particulièrement attentif au cas où le participant potentiel est dans une relation de 
dépendance avec lui ou pourrait donner son consentement sous la contrainte. Dans ce cas, le consentement éclairé 
doit être sollicité par une personne qualifiée en la matière et complètement indépendante de cette relation. 
 
28. 
Dans la recherche médicale impliquant des participants humains incapables de donner leur consentement 
libre et éclairé, le médecin ou une autre personne qualifiée doit solliciter le consentement éclairé du représentant 
légal, en tenant compte des préférences et des valeurs exprimées par le participant potentiel. 
Les personnes incapables de donner leur consentement libre et éclairé se trouvent dans une situation de 
vulnérabilité particulière et ont droit aux garanties correspondantes. En plus de bénéficier des protections prévues 
pour les personnes particulièrement vulnérables, les personnes incapables de donner leur consentement ne 
doivent être incluses dans la rechercher que si celle-ci est susceptible de leur apporter un bénéfice personnel ou 
si elle n’entraîne que des risques et des inconvénients minimes. 
 
29. 
Lorsqu’un participant potentiel à la recherche qui est incapable de donner son consentement libre et 
éclairé est en mesure de donner son assentiment aux décisions relatives à sa participation à la recherche, le 
médecin ou une autre personne qualifiée doit obtenir cet assentiment en plus du consentement du représentant 
légal autorisé, en tenant compte des préférences et des valeurs exprimées par le participant potentiel. Le désaccord 
du participant potentiel devrait être respecté. 
 
30. 
La recherche impliquant des participants physiquement ou mentalement incapables de donner leur 
consentement (par exemple, des patients inconscients) ne peut être menée que si l’état physique ou mental qui 
empêche de donner un consentement éclairé constitue une caractéristique nécessaire du groupe sur lequel porte 
cette recherche. Dans de telles circonstances, le médecin ou une autre personne qualifiée doit solliciter le 
consentement éclairé du représentant légal. Si aucun représentant n’est disponible et que la recherche ne peut pas 
être retardée, celle-ci peut se poursuivre sans consentement éclairé, à condition que le protocole de recherche 
mentionne les raisons spécifiques d’impliquer des participants dont l’état les rend incapables de donner leur 
consentement éclairé et que la recherche ait été approuvée par un comité d’éthique de la recherche. 
Le consentement libre et éclairé à participer à la recherche doit être obtenu dès que possible auprès d’un 
représentant légal ou du participant, si celui-ci recouvre la capacité de donner son consentement. 
 
31. 
Le médecin ou un autre chercheur doit informer pleinement les participants potentiels des aspects de 
leurs soins qui sont liés à la recherche. Le refus d’un patient de participer à la recherche ou sa décision de se 
retirer de la recherche ne doit jamais affecter négativement la relation patient/médecin ou la qualité des soins. 
 
32. 
Les médecins ou d’autres personnes qualifiées doivent obtenir le consentement libre et éclairé des 
participants à la recherche pour le recueil, le traitement, la conservation et l’utilisation secondaire prévisible de 
matériel biologique et de données identifiables ou ré-identifiables. Toute collecte et conservation de données ou 

 
 
  
 
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de matériel biologique provenant de participants à la recherche pour des utilisations multiples et indéfinies 
doivent être conformes aux exigences énoncées dans la Déclaration de Taipei de l’AMM, y compris les droits 
des personnes et les principes de gouvernance. Un comité d’éthique de la recherche doit approuver la création et 
surveiller l’utilisation continue de ces bases de données et biobanques. 
Lorsqu’il est impossible ou irréalisable d’obtenir le consentement, la recherche secondaire sur les données ou le 
matériel biologique conservés ne peut être effectuée qu’après examen et approbation d’un comité d’éthique de 
la recherche. 
 
Utilisation de placebo 
33. 
Les bénéfices, les risques, les inconvénients, ainsi que l’efficacité d’une nouvelle intervention doivent 
être comparés à ceux de la ou des meilleures interventions éprouvées, sauf dans les circonstances suivantes : 
 
 S’il n’existe pas d’intervention éprouvées, l’utilisation d’un placebo ou l’absence d’intervention est 
acceptable ; 
 Si, pour des raisons méthodologiques convaincantes et scientifiquement valables, la réalisation d’une 
intervention autre que la ou les meilleures éprouvées, l’utilisation d’un placebo ou l’absence d’intervention 
est nécessaire pour déterminer l’efficacité ou la sécurité d’une intervention, et si les participants qui 
bénéficient d’une intervention autre que la ou les meilleures éprouvées, d’un placebo ou ne bénéficient 
d’aucune intervention ne sont pas exposés à des risques supplémentaires de préjudices graves ou 
irréversibles du fait qu’ils n’ont pas bénéficié de la meilleure intervention éprouvée. 
Le plus grand soin doit être apporté afin d’éviter tout abus de cette option. 
 
Accès à l’intervention testée après un essai clinique 
34. 
Avant un essai clinique, les promoteurs et les chercheurs doivent prendre des dispositions afin que les 
participants qui ont encore besoin d’une intervention jugée bénéfique et raisonnablement sûre dans le cadre de 
l’essai puissent continuer à en bénéficier et que celle-ci soit prise en charge par eux-mêmes, par les systèmes de 
soins ou par les pouvoirs publics. Les exceptions à cette exigence doivent être approuvées par un comité d’éthique 
de la recherche. Des informations spécifiques concernant l’accès à l’intervention testée après l’essai clinique 
doivent être communiquées aux participants dans le cadre du consentement éclairé. 
 
Enregistrement des recherches, publication et diffusion des résultats 
35. 
Toute recherche médicale impliquant des participants humains doit être enregistrée dans une base de 
données accessible au public avant le recrutement du premier participant. 
 
36. 
Les chercheurs, auteurs, promoteurs, rédacteurs et éditeurs ont tous des obligations éthiques concernant 
la publication et la diffusion des résultats de la recherche. Les chercheurs ont le devoir de mettre à la disposition 
du public les résultats de leurs recherches impliquant des participants humains et ont la responsabilité de fournir 
leurs rapports de manière rapide, exhaustive et précise. Toutes les parties devraient se conformer aux directives 
acceptées en matière d’éthique pour la rédaction de rapports. Les résultats aussi bien négatifs et non concluants 
que positifs doivent être publiés ou rendus publics par un autre moyen. La publication doit mentionner les sources 
de financement, les affiliations institutionnelles et les conflits d’intérêts. Les rapports de recherche non conformes 
aux principes de la présente Déclaration ne devraient pas être acceptés pour publication. 
 
Interventions non éprouvées dans la pratique clinique 
37. 
Lorsqu’une intervention non éprouvée est réalisée pour tenter de rétablir la santé ou de soulager la 
souffrance d’un patient parce que les options approuvées sont inadéquates ou inefficaces et qu’il n’est pas 
possible pour le patient de participer à un essai clinique, elle doit ensuite faire l’objet d’une recherche visant à 

 
 
  
 
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évaluer sa sécurité et son efficacité. Les médecins qui participent à de telles interventions doivent demander au 
préalable l’avis d’experts, évaluer les risques, les inconvénients et les bénéfices possibles, et obtenir le 
consentement éclairé du patient. Ils doivent également enregistrer et partager les données de manière adéquate et 
éviter de compromettre les essais cliniques. Ces interventions ne doivent jamais être réalisées pour contourner 
les protections des participants à la recherche énoncées dans la présente Déclaration.