Phase II Single-arm Study of the Combination of Palbociclib and Cetuximab in KRAS/NRAS/BRAF Wild-type Metastatic Colorectal Cancer
Phase: PHASE2
Conditions: Cancer of the Colon, Colon Cancer, Colon Neoplasms, Colonic Cancer, Neoplasms, Colonic
Sponsor: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center



LI N E B E R G E R   C O M P R E H E N SI V E   C A N C E R   C E N T E R
C LI NI C A L   O N C O L O G Y   R E S E A R C H  P R O G R A M
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A  A T  C H A P E L  HI L L 
 
T H E  A T T A C H E D  V E R SI O N  D A T E D  O C T O B E R  1 0,  2 0 1 9 I N C O R P O R A T E S  T H E  A B O V E 
R E VI SI O N S  
A T T A C H  T O  T H E  F R O N T  O F  E V E R Y  C O P Y  O F  P R O T O C O L 
 
 
 

LI N E B E R G E R   C O M P R E H E N SI V E   C A N C E R   C E N T E R
C LI NI C A L   O N C O L O G Y   R E S E A R C H  P R O G R A M
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A  A T  C H A P E L  HI L L 
 
 
 
P R O T O C O L  A M E N D M E N T  # _ _ 1 _ _ _ _ 
 
 
L C C C   1 7 1 7:   P h as e II  si n gl e- a r m st u d y  of t h e  c o m bi n ati o n  of  p al b o ci cli b  a n d 
c et u xi m a b i n  K R A S/ N R A S/ B R A F  wil d-t y p e  m et ast ati c  c ol o r e ct al  c a n c e r  
 
A M E N D M E N T I N C O R P O R A T E S ( c h e c k  all t h at  a p pl y):  
    X    E dit ori al,  a d mi nistr ati v e  c h a n g es 
         S ci e ntifi c  c h a n g es (I R B  a p pr o v al) 
         T h er a p y  c h a n g es (I R B  a p pr o v al) 
    X    Eli gi bilit y  C h a n g es (I R B  a p pr o v al) 
 
A M E N D M E N T  R A TI O N A L E  A N D  S U M M A R Y: 
T h e  pr ot o c ol  w as  a m e n d e d t o  cl arif y t h e  Al p h a  G al t esti n g  wi n d o w,  cl arif y t h e  wi n d o w 
f or  c et u xi m a b i nf usi o n,  u p d at e t h e  Ti m e  a n d  E v e nts t a bl e f or  c o nsist e n c y,  cl arif y  w h e n 
C o h ort  B  p ati e nts  ar e r e q uir e d t o  c o m pl et e  a nti- E G F R t h er a p y,  a n d  u p d at e t h e  Si n gl e 
P ati e nt/ S u bj e ct  E x c e pti o ns  wit h  Li n e b er g er  C o m pr e h e nsi v e  C a n c er  C e nt er I n v esti g at or 
I niti at e d  Tri als  c urr e nt  p oli c y  o n  eli gi bilit y  e x c e pti o ns. 
 
S u m m ar y  of  C h a n g es: 
 
1.   S e cti o n  7. 4,  Ti m e  a n d  E v e nts  T a bl e: t o  cl arif y t h at  Al p h a  G al t esti n g s h o ul d  b e 
p erf or m e d  wit hi n  6  m o nt hs  of  D a y  1 tr e at m e nt,  a st at e m e nt  w as  a d d e d t o  F o ot n ot e  # 5.  
2.   S e cti o n  4. 0,  P ati e nt  Eli gi bilit y: f or  c o nsist e n c y t h e i nf or m ati o n i n cl u d e d i n  S e cti o n 
5. 1 i n di c ati n g t h at  C o h ort  B  p ati e nts  ar e r e q uir e d t o  c o m pl et e t h eir l ast  a nti- E G F R 
t h er a p y  8  w e e ks  pri or t o i niti ati n g tr e at m e nt i n t h e tri al  w as  a d d e d t o  eli gi bilit y 
crit eri a  4. 1. 1 7.  
3.   S e cti o n  7. 4,  Ti m e  a n d  E v e nts  T a bl e: f or  c o nsist e n c y t h e ti m efr a m e f or t h e  L o n g- T er m 
F oll o w  U p  visit t h at is st at e d  S e cti o n  7. 7. 3  as  e v er y  9 0  d a ys ( +/-  1 5  d a ys)  h as  b e e n 
a d d e d  as  F o ot n ot e  # 8.   
4.   S e cti o n  5. 2,  Tr e at m e nt  D os a g e  a n d  A d mi nistr ati o n:  a  wi n d o w  w as  a d d e d t o  cl arif y 
t h at  c et u xi m a b i nf usi o n  a d mi nistr ati o n  h as  a  wi n d o w  of  +/-  1 5  mi n ut es. 
5.   S e cti o n  7. 3,  C orr el ati v e  St u di es: t h e   w or ds “ b as eli n e a n d ” h a v e b e e n r e m o v e d fr o m
t h e s e c o n d  p ar a gr a p h  as t h e  o pti o n al  bi o ps y is  o nl y r e q u est e d  d uri n g tr e at m e nt.  
6.   S e cti o n  1 0. 5. 2,  Si n gl e  P ati e nt/ S u bj e ct  E x c e pti o ns:  w or di n g  w as  u p d at e d t o r efl e ct t h e 
c urr e nt  p oli c y  o n  eli gi bilit y  e x c e pti o ns f or  Li n e b er g er  C o m pr e h e nsi v e  C a n c er  C e nt er 
I n v esti g at or I niti at e d  Tri als.  
 
T H E  A T T A C H E D  V E R SI O N  D A T E D  S E P T E M B E R  5,  2 0 1 8 I N C O R P O R A T E S  T H E  A B O V E 
R E VI SI O N S  
A T T A C H  T O  T H E  F R O N T  O F  E V E R Y  C O P Y  O F  P R O T O C O L 
 
 

LI N E B E R G E R   C O M P R E H E N SI V E   C A N C E R   C E N T E R
C LI NI C A L   O N C O L O G Y   R E S E A R C H  P R O G R A M
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A  A T  C H A P E L  HI L L 
 
L C C C   1 7 1 7:  P h as e II si n gl e- a r m st u d y  of t h e  c o m bi n ati o n  of  p al b o ci cli b  a n d 
c et u xi m a b i n  K R A S/ N R A S/ B R A F  wil d-t y p e  m et ast ati c  c ol o r e ct al  c a n c e r 
 
S h o rt  Titl e :   P h as e  II  st u d y  of  p al b o ci cli b  a n d  c et u xi m a b i n  K R A S/ N R A S/ B R A F  wil d-
t y p e  m et ast ati c  c ol or e ct al  c a n c er  
 
P ri n ci p al I n v esti g at o r 
Mi c h a el  S.  L e e,  M D 
Assist a nt  Pr of ess or 
P h ysi ci a n’s   Offi c e   B uil di n g  
1 7 0  M a n ni n g  Dri v e,  C a m p us  B o x  7 3 0 5 
C h a p el  Hill,  N C  2 7 5 9 9- 7 3 0 5 
P h o n e:  9 1 9- 8 4 3- 7 1 8 0 /  F a x:   9 1 9- 9 6 6- 6 7 3 5 
E m ail:  Mi c h a el  s  l e e @ m e d. u n c. e d u  
 
M e di c al  M o nit o r 
Mi c h a el  S.  L e e,  M D 
 
C o-I n v esti g at o r(s) 
H a n n a  S a n off,  M D 
A ut u m n  M c R e e,   M D 
C h er yl  C arls o n,  M D 
T a m m y  Tri gli a n os 
 
Bi ost atisti ci a n  
D o mi ni c  T.  M o or e 
d o mi ni c _t _ m o or e @ u n c. e d u  
P h o n e:  9 1 9- 9 6 6- 8 6 4 7 /  F a x:  9 1 9- 9 6 6- 4 2 4 4 
 
Cli ni c al  P r ot o c ol  Offi c e 
Li n e b er g er  C o m pr e h e nsi v e  C a n c er  C e nt er 
T h e  U ni v ersit y  of  N ort h  C ar oli n a  at  C h a p el  Hill 
4 5 0  W est  Dri v e,  3 r d  Fl o or,  C B #  7 2 9 5 
C h a p el  Hill,  N C  2 7 5 9 9- 7 2 9 5 
 
U ni v e rsit y  of  N o rt h  C a r oli n a  C a n c e r  N et w o r k ( U N C C N)  P r oj e ct  M a n a g e r: 
P h o n e:  9 1 9- 9 6 6- 7 3 5 9 
F a x:  9 1 9- 9 6 6- 4 3 0 0 
 
S p o ns o r :   Li n e b er g er  C o m pr e h e nsi v e  C a n c er  C e nt er 
F u n di n g  S o u r c e :  Pfi z er 
V e rsi o n  d at e :  O ct o b er  1 0,  2 0 1 9  
 

LI N E B E R G E R   C O M P R E H E N SI V E   C A N C E R   C E N T E R
C LI NI C A L   O N C O L O G Y   R E S E A R C H  P R O G R A M
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A  A T  C H A P E L  HI L L 
 
 
L C C C   1 7 1 7 :  P h as e  II  si n gl e- a r m  st u d y   of  t h e  c o m bi n ati o n   of   p al b o ci cli b   a n d 
c et u xi m a b i n  K R A S/ N R A S/ B R A F  wil d-t y p e  m et ast ati c  c ol o r e ct al  c a n c e r  
 
 
P ri n ci p al I n v esti g at o r 
Mi c h a el  S.  L e e,  M D 
Assist a nt  Pr of ess or 
P h ysi ci a n’s   Offi c e   B ui l di n g 
1 7 0  M a n ni n g  Dri v e,  C a m p us  B o x  7 3 0 5 
C h a p el  Hill,  N C  2 7 5 9 9- 7 3 0 5 
P h o n e:  9 1 9- 8 4 3- 7 1 8 0 /  F a x:   9 1 9- 9 6 6- 6 7 3 5 
E m ail:  Mi c h a el  s  l e e @ m e d. u n c. e d u  
 
 
 
 
 
Si g n at u r e  P a g e 
 
T h e  si g n at ur e  b el o w  c o nstit ut es  t h e  a p pr o v al  of  t his  pr ot o c ol  a n d  t h e  att a c h m e nts,  a n d 
pr o vi d es  t h e   n e c ess ar y   ass ur a n c es  t h at  t his  tri al    will   b e  c o n d u ct e d   a c c or di n g  t o  all 
sti p ul ati o ns  of  t h e   pr ot o c ol,  i n cl u di n g   all   st at e m e nts   r e g ar di n g   c o nfi d e nti alit y,   a n d 
a c c or di n g t o l o c al l e g al a n d r e g ul at or y r e q uir e m e nts a n d a p pli c a bl e  U. S. f e d er al r e g ul ati o ns 
a n d I C H  g ui d eli n es. 
 
P ri n ci p al I n v esti g at o r ( PI)   N a m e : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
PI  Si g n at u r e:  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
D at e: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 
 
V e rsi o n  d at e :  O ct o b er  1 0,  2 0 1 9 
 

LI N E B E R G E R   C O M P R E H E N SI V E   C A N C E R   C E N T E R
C LI NI C A L   O N C O L O G Y   R E S E A R C H  P R O G R A M
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A  A T  C H A P E L  HI L L 
 
LI S T   O F   A B B R E VI A TI O N S
A E 
A d v ers e  e v e nt 
A L P 
Al k ali n e  p h os p h at as e 
Al p h a- g al 
g al a ct os e- al p h a- 1, 3- g al a ct os e I g E 
A L T 
Al a ni n e  a mi n otr a nsf er as e 
A N C 
A bs ol ut e  n e utr o p hil  c o u nt 
A S T 
As p art at e  a mi n otr a nsf er as e 
β - H C G 
B et a- H u m a n  C h ori o ni c  G o n a d otr o pi n 
B R A F 
M uri n e  s ar c o m a  vir al  o n c o g e n e  h o m ol o g  B 
C 1 
C y cl e  1 
C B C 
C o m pl et e  bl o o d  c o u nt 
C B R 
Cli ni c al  b e n efit r at e 
C D K 
C y cli n- d e p e n d e nt  ki n as e 
C E A 
C ar ci n o e m br y o ni c  a nti g e n 
C M P 
C o m p l et e  m et a b oli c p a n el 
C N S 
C e ntr al  n er v o us s y st e m 
C R 
C o m p l et e r esp o ns e 
C R C 
C ol or e ct al  c a n c er 
C T 
C o m p ut er t o m o g r ap h y 
ct D N A 
Cir c ul ati n g  fr e e  d e o xy ri b o n u cl ei c  a ci d 
C Y P 
C y t o c hr o m e  P 4 5 0 
D 1 
D a y  1 
D C R 
Dis e as e  c o ntr ol r at e  (c o m p l et e  or p arti al r es p o ns e  a n d st a bl e  dis e as e ) 
D L T 
D os e li miti n g t o xi city 
D N A 
D e o x y ri b o n u cl ei c  a ci d 
E 2 F 
E u k ar y ot e  2  Tr a ns cri p ti o n  F a ct or 
E C 5 0 
C o n c e ntr ati o n  ass o ci at e d  wit h  5 0 %  m a xi m al  eff e ct 
E C O G 
E ast er n  C o o p er ati v e  O n c ol o g y  Gr o u p 
e C R F 
El e ctr o ni c  c as e r e p ort f or m 
E G F R 
E p i d er m al g r o wt h f a ct or r e c ep t or 
E R K 
E xtr a c ell ul ar si g n al r e g ul at e d  ki n a s e 
F D R 
F als e  dis c o v er y  r at e 
g / d L 
Gr a ms  p er  d e cilit er 
H Bs- A g 
H e p atitis  B s urf a c e  a nti g e n 
H B c 
H e p atitis  B  c or e 
H B V 
H e p atitis  B  vir us 
H C V 
H e p atitis  C  vir us 
HI P P A 
H e alt h I ns ur a n c e  P ort a bilit y  A ct 
I B 
I n v e stig at or’s   Br o c h ur e  
I C 5 0 
C o n c e ntr ati o n  ass o ci at e d  wit h  5 0 %  i n hi biti o n  of  m a xi m al  eff e ct  
I D S 
I n v e stig ati o n al  dr u g  s er vi c e 
Ig 
I m m u n og l o b uli n 
Ig E 
I m m u n og l o b uli n  E 
I H C 
I m m u n o hist o c h e mistry 
I L D 
I nt erstiti al  L u ng  Di s e as e 
I MI Ds 
I m m u n o m o d ul at ors 
I N D 
I n v e stig ati o n al  n e w  dr u g 
I N R 
I nt er n ati o n al  n or m ali z e d r ati o 
I V 
I ntr a v e n o us 
Kr as 
Kirst e n r at s ar c o m a  (vir al  o n c o g e n e ) 
L C C C 
Li n e b er g er  C o m p r e h e nsi v e  C a n c er  C e nt er 
L D H 
L a ct at e  d e h y dr o g e n a s e 

LI N E B E R G E R   C O M P R E H E N SI V E   C A N C E R   C E N T E R
C LI NI C A L   O N C O L O G Y   R E S E A R C H  P R O G R A M
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A  A T  C H A P E L  HI L L 
 
m C R C
M et ast ati c c ol or e ct al c a n c er
M g 
M a g n e si u m 
M m 
Milli m et er 
M SI- H 
Mi cr os at ellit e i nst a bilit y -  hi g h 
M S S 
Mi cr os at ellit e st a bl e 
M T D 
M a xi m u m  T ol er at e d  D os e 
N CI- C T C A E 
N ati o n al  C a n c er I nstit ut e  –   C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a f or 
A d v ers e  E v e nts 
N F-  B 
N u cl e ar f a ct or  k a p p a li g ht- c h ai n  e n h a n c er  of  a cti v at e d  B  c ells 
N K 
N at ur al  kill er 
N S AI Ds 
N o n-st er oi d al  a nti-i nfl a m m at or y  dr u g s 
n M 
N a n o m ol ar 
N-r as 
N e ur o bl ast o m a s ar c o m a  vir al  o n c o g e n e  h o m ol o g 
O R R 
O v er all r es p o ns e r at e 
O S 
O v er all s ur vi v al 
P B M C 
P eri p h er al  bl o o d  m o n o n u cl e ar  c ells 
P C R 
P ol y m er as e  c h ai n r e a cti o n 
P D 
P h ar m a c o d y n a mi c  or  Pr o g r essi v e  dis e as e 
P E T 
P ositr o n  E missi o n  T o m o g r ap h y 
P F S 
Pr o g r essi o n fr e e  s ur vi v al 
P F T 
P ul m o n ar y  f u n cti o n t e st 
P g p 
P- g ly c o p r ot ei n 
P HI 
P ers o n al  h e alt h i nf or m ati o n 
P h os p h or- R b 
P h os p h or y l at e d  R b 
PI 3 K 
P h os p h oi n ositi d e  3- ki n as e 
P O 
P er  os  (b y  m o ut h ) 
P R 
P arti al r es p o ns e 
P T 
Pr ot hr o m bi n ti m e 
P T T 
P arti al t hr o m b o p l asti n ti m e 
Q D 
Q u a q u e  di e  (o n c e  d ail y ) 
R A F 
R a p i dly  a c c el er at e d fi br os ar c o m a  o n c o g e n e 
R A S 
R at s ar c o m a  (vir al  o n c o g e n e ) 
R b 
R eti n o bl ast o m a 
R B C 
R e d  bl o o d  c ell 
R N A 
Ri b o n u cl ei c  a ci d 
R P P A 
R e v ers e  p h as e  p r ot ei n  arr ay 
S A E 
S eri o us  a d v ers e  e v e nt 
S D 
St a bl e  dis e as e 
S L M 
St u d y  l a b or at ory  m a n u al 
S U L T 2 A 1 
s ulf otr a nsf er a s e  e n z y m e  A 1 
S U S A R 
S eri o us  u n e x p e ct e d  a d v ers e r e a cti o n 
T C G A 
T h e  c a n c er  g e n o m e  atl as 
T d P 
T ors a d es  d es  p oi nt es 
T L S 
T u m or l y sis s y n dr o m e 
T m a x 
Ti m e t o  m a xi m u m  dr u g  c o n c e ntr ati o n 
T P F 
Tiss u e  p r o c ur e m e nt f a cility 
U L N 
U p p er li mit  of  n or m al 
U N C 
U ni v ersit y  of  N ort h  C ar oli n a 
U S PI 
U nit e d  St at e s  P a c k a g e i ns ert 
V E G F R 
V as c ul ar  e n d ot h eli al  g r o wt h f a ct or r e c ep t or 
V G P R 
V er y  g o o d  p arti al r es p o ns e 
 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
i 
T A B L E  O F  C O N T E N T S 
LI S T  O F  A B B R E VI A TI O N S .........................................................................................  vi
1. 0   
B A C K G R O U N D  A N D  R A TI O N A L E .................................................................. 1
1. 1 
St u d y  S y n o psis ...................................................................................................... 1
1. 2 
C ol or e ct al  c a n c er  –   C urr e nt  T h er a pi es  a n d  C h all e n g es ........................................ 1
1. 3 
C et u xi m a b ............................................................................................................. 2
1. 4 
P al b o ci cli b ............................................................................................................. 3
1. 5 
R ati o n al e f or  C et u xi m a b  a n d  P al b o ci cli b  C o m bi n ati o n  T h er a p y i n  C R C ............ 4
1. 6 
C orr el ati v e  St u di es ................................................................................................ 6
2. 0  
S T U D Y  O B J E C TI V E S ........................................................................................... 7
2. 1 
Pri m ar y  O bj e cti v es ................................................................................................ 7
2. 2 
S e c o n d ar y  O bj e cti v es ............................................................................................ 7
2. 3 
E x pl or at or y  O bj e cti v es .......................................................................................... 8
3. 0   
C rit e ri a f o r  E v al u ati o n /  St u d y  E n d p oi nts ........................................................... 8
3. 1 
Pri m ar y  E n d p oi nt .................................................................................................. 8
3. 2 
S e c o n d ar y  E n d p oi nts ............................................................................................. 8
3. 3 
E x pl or at or y  E n d p oi nts........................................................................................... 8
4. 0   
P A TI E N T  E LI GI BI LI T Y ...................................................................................... 9
4. 1 
I n cl usi o n  Crit eri a ................................................................................................... 9
4. 2 
E x cl usi o n  Crit eri a ................................................................................................ 1 1
5. 0   
T R E A T M E N T  P L A N ........................................................................................... 1 3
5. 1 
S c h e m a ................................................................................................................ 1 3
5. 2 
Tr e at m e nt  D os a g e  a n d  A d mi nistr ati o n ............................................................... 1 4

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
ii 
5. 3 
T o xi citi es  a n d  D osi n g  D el a ys/ D os e  M o difi c ati o ns ............................................. 1 4
5. 4 
C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns/ Tr e at m e nts/ S u p p orti v e  C ar e  All o w e d ...................... 1 7
5. 5 
Pr o hi bit e d  M e di c ati o ns/ Tr e at m e nts .................................................................... 1 8
5. 6 
D ur ati o n  of  T h er a p y ............................................................................................ 1 8
5. 7 
D ur ati o n  of  F oll o w  U p ........................................................................................ 1 9
5. 8 
St u d y  Wit h dr a w al ................................................................................................ 1 9
6. 0   
D R U G I N F O R M A TI O N ...................................................................................... 2 0
6. 1 
P al b o ci cli b (I n v esti g ati o n al  Dr u g) ...................................................................... 2 0
6. 2 
C et u xi m a b ( Er bit u x ®) ( C o m m er ci al  Dr u g) ........................................................ 2 2
7. 0   
E V A L U A TI O N S  A N D  A S S E S S M E N T S ............................................................ 2 4
7. 1 
Cli ni c al  Ass ess m e nts ........................................................................................... 2 4
7. 2 
Cli ni c al  L a b or at or y  Ass ess m e nts ........................................................................ 2 5
7. 3 
C orr el ati v e  St u di es .............................................................................................. 2 7
7. 4 
Ti m e  a n d  E v e nts  T a bl e ........................................................................................ 2 8
7. 5 
Pr e- St u d y  Ass ess m e nts ....................................................................................... 3 0
7. 6 
Tr e at m e nt  Ass ess m e nts ....................................................................................... 3 0
7. 7 
P ost- Tr e at m e nt/ F oll o w- u p  Ass ess m e nts ............................................................. 3 3
7. 8 
H a n dli n g  of  Bi os p e ci m e ns  C oll e ct e d f or  C orr el ati v e  R es e ar c h.......................... 3 3
7. 9 
Ass ess m e nt  of  S af et y .......................................................................................... 3 4
7. 1 0 
Ass ess m e nt  of  Effi c a c y ....................................................................................... 3 5
8. 0   
A D V E R S E  E V E N T S ............................................................................................ 3 7
8. 1 
D efi niti o ns ........................................................................................................... 3 7
8. 2 
D o c u m e nt ati o n  of  n o n-s eri o us  A Es  or  S A Rs ...................................................... 3 9
8. 3 
S A Es  or  S eri o us  S A Rs ........................................................................................ 3 9

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
iii 
8. 4 
A d v ers e  E v e nt  R e p orti n g .................................................................................... 4 0
8. 5 
D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  Pl a n ........................................................................ 4 5
9. 0  
S T A TI S TI C A L  C O N SI D E R A TI O N S ................................................................ 4 6
9. 1 
St u d y  D esi g n ....................................................................................................... 4 6
9. 2 
S a m pl e  Si z e  a n d  A c cr u al..................................................................................... 4 6
9. 3 
D at a  A n al ysis  Pl a ns ............................................................................................. 4 7
1 0. 0  S T U D Y  M A N A G E M E N T .................................................................................... 4 7
1 0. 1 
I nstit uti o n al  R e vi e w  B o ar d (I R B)  A p pr o v al  a n d  C o ns e nt .................................. 4 7
1 0. 2 
R e q uir e d  D o c u m e nt ati o n..................................................................................... 4 8
1 0. 3 
R e gistr ati o n  Pr o c e d ur es....................................................................................... 4 8
1 0. 4 
D at a  M a n a g e m e nt  a n d  M o nit ori n g/ A u diti n g ...................................................... 4 8
1 0. 5 
A d h er e n c e t o t h e  Pr ot o c ol ................................................................................... 4 9
1 0. 6 
A m e n d m e nts t o t h e  Pr ot o c ol ............................................................................... 5 1
1 0. 7 
R e c or d  R et e nti o n ................................................................................................. 5 1
1 0. 8 
O bli g ati o ns  of I n v esti g at ors ................................................................................ 5 2
1 1. 0   R E F E R E N C E S ...................................................................................................... 5 2
1 2. 0   A P P E N DI C E S ....................................................................................................... 5 5
1 2. 1 
M a n a g e m e nt  G ui d eli n e f or  C et u xi m a b  S ki n  T o xi cit y ........................................ 5 5
1 2. 2 
P ati e nt  H a n d o ut:   Pr o hi bit e d  M e di c ati o ns .......................................................... 5 7
1 2. 3 
E C O G  P e rf o r m a n c e  St at us  .............................................................................. 5 9
1 2. 4 
List  of  Dr u gs t h at  Pr ol o n g  Q T  a n d/ or  C a us e  T ors a d es  d e  P oi nt es...................... 6 0
1 2. 5 
Ar e as i n  U S A  w h er e I g E t o  Al p h a  g al is  C o m m o n............................................. 6 1

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
1 
1. 0   B A C K G R O U N D  A N D  R A TI O N A L E 
1. 1   
St u d y  S y n o psis 
W e  will  c o n d u ct  a  m ulti c e nt er, si n gl e- ar m,  p h as e II  cli ni c al tri al  of  c o m bi n ati o n 
t h er a p y  wit h  c et u xi m a b  a n d  p al b o ci cli b i n r efr a ct or y K R A S , N R A S ,  a n d B R A F  
wil d-t y p e  m et ast ati c  c ol or e ct al  c a n c er ( C R C)  p ati e nts.  C o h ort  A  will i n cl u d e  a nti-
E G F R  n aï v e  p ati e nts,  a n d  C o h ort  B  will i n cl u d e  p ati e nts  pr e vi o usl y tr e at e d  wit h 
a n  a nti- E G F R t h er a p y t h at  e x p eri e n c e d  at l e ast  4  m o nt hs  of  dis e as e  c o ntr ol (i e, 
C R,  P R  or st a bl e  dis e as e)  wit h t h eir  pri or  a nti- E G F R t h er a p y  a n d r e c ei v e d t h eir 
l ast  a nti- E G F R t h er a p y  at l e ast  8  w e e ks  pri or t o t h e first  d os e  of st u d y  dr u g. 
C o h ort  B is li mit e d t o t h e s u b p o p ul ati o n  of  p ati e nts  pr e vi o usl y  e x p os e d t o  a nti-
E G F R t h er a p y  w h o  m a y  b e n efit fr o m r e c h all e n g e  wit h  a nti- E G F R t h er a p y.  T h e 
pri m ar y  e n d p oi nt is  4- m o nt h  dis e as e- c o ntr ol r at e  u p o n tr e at m e nt  wit h t h e 
c o m bi n ati o n  of  p al b o ci cli b  a n d  c et u xi m a b i n  a d ults  wit h r efr a ct or y 
K R A S /N R A S /B R A F   wil d-t y p e  m et ast ati c  C R C.  W e  h y p ot h esi z e t h at t his 
c o m bi n ati o n  will i m pr o v e t h e  4- m o nt h  dis e as e- c o ntr ol r at e i n  p ati e nts  wit h 
r efr a ct or y K R A S /N R A S /B R A F   wil d-t y p e  m et ast ati c  c ol or e ct al  c a n c er ( C R C)  w h o 
ar e  eit h er  n aï v e t o  E G F R t h er a p y ( C o h ort  A)  or  eli gi bl e f or r e c h all e n g e ( C o h ort 
B).   U p t o  2 6 s u bj e cts  will  b e  e nr oll e d i n  c o h ort  A  a n d  u p t o  2 1 s u bj e cts  will  b e 
e nr oll e d i n  c o h ort  B.   
1. 2   
C ol o r e ct al  c a n c e r  –   C u r r e nt  T h e r a pi es  a n d  C h all e n g es 
C R C is t h e s e c o n d  m ost  c o m m o n  c a us e  of  c a n c er  m ort alit y i n t h e  U nit e d  St at es, 
c a usi n g  a n  esti m at e d  4 9, 1 9 0  d e at hs i n  2 0 1 6.   M ort alit y is  pri m aril y  dri v e n  b y t h e 
2 0 %  of  C R C  p ati e nts  wit h  m et ast ati c  dis e as e,  w h o s uff er  5- y e ar  o v er all s ur vi v al 
of  o nl y  1 2. 9 % [ 1].   P ati e nts  wit h  m C R C  h a v e  e x p eri e n c e d i m pr o v e m e nts i n 
m e di a n  o v er all s ur vi v al ( O S), fr o m  1 4. 2  m o nt hs f or t h os e  di a g n os e d i n  1 9 9 0- 1 9 9 7 
t o  o v er  2 9  m o nt hs f or t h os e  di a g n os e d  aft er  2 0 0 4 [ 2].   M u c h  of t h es e 
i m pr o v e m e nts  ar e  attri b ut a bl e t o  d e v el o p m e nt  of  n o v el t h er a pi es.   Pr e vi o usl y, 
o nl y fl u or o p yri mi di n es  w er e st a n d ar d  o pti o ns f or  p ati e nts  wit h  C R C,  b ut st arti n g 
i n t h e  mi d- 2 0 0 0s, i n cr e asi n g  n u m b ers  of  p ati e nts  w er e tr e at e d  wit h  n o v el 
c h e m ot h er a p y  a g e nts s u c h  as iri n ot e c a n,  o x ali pl ati n,  a n d  n o v el  bi ol o gi c  dr u gs 
s u c h  as  b e v a ci z u m a b  a n d t h e  m o n o cl o n al  a nti b o di es t ar g eti n g t h e  e pi d er m al 
gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( E G F R); s u bs e q u e nt  wi d es pr e a d  us e  of t h es e  a g e nts  h as 
c o ntri b ut e d t o i m pr o v e m e nts i n s ur vi v al.   N e v ert h el ess,  b arri n g s ur gi c al r es e cti o n 
of  oli g o m et ast ati c  dis e as e, i n e vit a bl y  m et ast ati c  c a n c ers  d e v el o p r esist a n c e t o 
t h er a pi es, t h us r es ulti n g i n  cli ni c al  pr o gr essi o n  a n d  ulti m at el y  d e at h.  T h er e is  a 
gr e at  u n m et  n e e d t o  b ett er  u n d erst a n d  bi ol o gi c  m e c h a nis ms  of r esist a n c e t o 
a v ail a bl e t h er a pi es  a n d  us e t his  k n o wl e d g e t o  g ui d e f ut ur e t h er a p y  c h oi c es f or 
i n di vi d u al  p ati e nts  wit h  C R C. 
 
W hil e  eff orts  h a v e  b e e n  e xt e nsi v e t o i d e ntif y  m ol e c ul ar  m ar k ers t o  g ui d e 
e vi d e n c e- b as e d t h er a p y f or  p ati e nts  wit h  C R C, t h e i m p a ct  of t h es e  eff orts t h us f ar 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
2 
o n t h e st a n d ar d  of  c ar e f or  C R C  h as  b e e n li mit e d.   Mi cr os at ellit e i nst a bilit y  hi g h 
( M SI- H) is  a  m ol e c ul ar fi n g er pri nt  of  a  d efi ci e nt  mis m at c h r e p air s yst e m t h at is 
e vi d e nt i n  a p pr o xi m at el y  1 5 %  of  C R C t h at  h as  b e e n r e c o g ni z e d si n c e t h e  1 9 9 0s 
[ 3].  T h e  M SI- H  p h e n ot y p e is  a  u ni q u e s u bs et  c h ar a ct eri z e d  b y l ess  a g gr essi v e 
b e h a vi or  a n d  a f a v or a bl e  pr o g n osis  c o m p ar e d t o  mi cr os at ellit e st a bl e ( M S S)  C R C, 
at l e ast  a m o n g  p ati e nts  wit h st a g e II  dis e as e[ 4].  T h e  pr o g n osti c  v al u e  of  M SI- H 
s h o ul d  b e  e v al u at e d i n  all st a g e II  C R C  p ati e nts r e g ar di n g  c h e m ot h er a p y  as s o m e 
p ati e nts  c a n  b e s p ar e d  a dj u v a nt  c h e m ot h er a p y.  E vi d e n c e f or s u p p orti n g t h e 
pr ef er e nti al  effi c a c y  of iri n ot e c a n i n  M SI- H t u m ors is  c o nti n ui n g t o  e m er g e  b ut 
r e m ai ns i n c o n cl usi v e  b as e d  o n  dis p ar at e r es ults fr o m  cli ni c al tri als [ 3,  5,  6]. 
 
C urr e ntl y,  a v ail a bl e  bi o m ar k ers f or  C R C  ar e li mit e d t o i d e ntif yi n g  p ati e nt s f or 
w h o m  c ert ai n tr e at m e nt is  n ot s uit e d, r at h er t h a n i d e ntif yi n g t h os e  w h o  m a y 
b e n efit fr o m tr e at m e nt [ 7].   K R A S   a n d N R A S   m ut ati o n st at us  pr o vi d e  a  b asis f or 
p ati e nt s el e cti o n r e g ar di n g  b e n efit fr o m  E G F R t ar g eti n g  a nti b o di es [ 8]  as  p ati e nts 
wit h  K R A S   or N R A S   m ut ati o ns,  w hi c h  ar e  d et e ct e d i n  a p pr o xi m at el y  4 0 %  of 
C R Cs,  d o  n ot  d eri v e  b e n efit fr o m t h es e tr e at m e nts.  T h er e  ar e  n o  pr o g n osti c  or 
pr e di cti v e  m ol e c ul ar  m ar k ers f or  b e v a ci z u m a b- b as e d t h er a p y  w hi c h is  dir e ct e d 
a g ai nst t h e  v as c ul ar  e n d ot h eli al  gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( V E G F- R)  p at h w a y; 
m or e o v er,  d u e t o t h e  h et er o g e n e o us  n at ur e  of  C R C,  a  n u m b er  of  p ati e nts r e c ei v e 
littl e  b e n efit  or  n o  b e n efit fr o m t h es e t ar g et e d  a g e nts [ 7].   Alt h o u g h  u ni q u e 
s u bt y p es  wit hi n  C R C  h a v e  b e e n i d e ntifi e d  b as e d  o n  a  c o ns e ns us  m ol e c ul ar 
s u bt y pi n g str at e g y  d e vis e d  a n d r e c e ntl y r e p ort e d  b y t h e  C ol or e ct al  C a n c er 
S u bt y pi n g  C o ns orti u m, [ 9,  1 0]  criti c al  q u esti o ns r e m ai n r e g ar di n g t h e 
p at h o g e n esis  a n d  bi ol o g y  of t h es e t u m ors,  a n d  u nf ort u n at el y,  o pti m al  bi o m ar k ers 
f or  e vi d e n c e- b as e d t h er a p e uti c  a p pr o a c h es r e m ai n  el usi v e.  K e y  ar e as  of  u n m et 
n e e d i n cl u d e  o pti mi zi n g  us e  of  E G F R  a nti b o di es f or  R A S/ R A F   wil d-t y p e  dis e as e 
a n d i m pr o vi n g tr e at m e nt f or  p ati e nts  wit h  R A S   a n d R A F   m ut ati o ns  w h er e  n o 
pr o v e n t ar g et e d t h er a p y  e xists. 
1. 3   
C et u xi m a b 
I n  2 0 0 4, t h e  U. S.  F o o d  a n d  Dr u g  A d mi nistr ati o n  a p pr o v e d t h e first  m o n o cl o n al 
a nti b o d y t ar g eti n g t h e  e pi d er m al  gr o wt h f a ct or r e c e pt or ( E G F R),  c et u xi m a b. 
C et u xi m a b si g nifi c a ntl y i m pr o v es  pr o gr essi o n-fr e e  a n d  o v er all s ur vi v al ( P F S  a n d 
O S)  c o m p ar e d t o  b est s u p p orti v e  c ar e i n  K R A S   c o d o n  1 2  a n d  1 3  wil d-t y p e 
m et ast ati c  C R C  p ati e nts,[ 1 1]  a n d  m or e r e c e nt  d at a i n di c at es  b e n efit is li mit e d t o 
t h os e  wil d-t y p e i n K R A S   a n d N R A S   at  e x o ns  2,  3,  a n d  4 [ 1 2].  M or e o v er, t h e 
pr es e n c e  of  a  B R A F   m ut ati o n is  a  m ar k e d  n e g ati v e  pr o g n osti c f a ct or,  alt h o u g h 
t h er e  ar e  c o nfli cti n g r e p orts  o n  w h et h er  p ati e nts  w h o  h a v e B R A F   m ut a nt  C R C 
b e n efit fr o m  c et u xi m a b [ 1 3].  N e v ert h el ess, f or t h e  a p pr o xi m at el y  4 0 %  of 
m et ast ati c  C R C  p ati e nts  w h o  h a v e t u m ors  wil d-t y p e i n  K R A S , N R A S ,  a n d B R A F  
[ 1 4],  a n d  ar e t h us  eli gi bl e f or tr e at m e nt  wit h  a nti- E G F R t h er a p y,  ulti m at el y 
dis e as e  pr o gr essi o n  d o es  o c c ur.  T h us,  n o v el t h er a pi es  a n d  c o m bi n ati o ns  ar e 
ur g e ntl y r e q uir e d.  Alt h o u g h  a  wi d e  v ari et y  of r esist a n c e  m e c h a nis ms  h a v e  b e e n 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
3 
i d e ntifi e d, t h e y  g e n er all y r es ult i n  a b err a nt  a cti v ati o n  of  d o w nstr e a m  or 
alt er n ati v e si g n ali n g  c o m p o n e nts t hr o u g h  m ut ati o n  or  a m plifi c ati o n, r es ulti n g i n 
r e a cti v ati o n  of  E R K si g n ali n g  a n d its  d o w nstr e a m  p at h w a ys [ 1 5,  1 6].  T h e 
a d diti o n  of  ot h er t ar g et e d t h er a pi es t h at s y n er gi z e  wit h  c et u xi m a b  will li k el y 
miti g at e t h e  d e v el o p m e nt  of r esist a n c e  a n d  pr ol o n g t h e  d ur ati o n  of  b e n efit  wit h 
a nti- E G F R t h er a p y. 
 
1. 4   
P al b o ci cli b 
T h e  c y cli n  D- c y cli n- d e p e n d e nt  ki n as e ( C D K)  4/ 6-i n hi bit or  or  C D K 4 (I N K)-
r eti n o bl ast o m a ( R b)  p at h w a y r e g ul at es  c ell ul ar  pr olif er ati o n  b y  c o ntr olli n g t h e  G 1 
( pr e- D N A s y nt h esis) t o  S ( D N A s y nt h esis)  c ell  c y cl e  c h e c k p oi nt [ 1 7].   T his 
p at h w a y is fr e q u e ntl y  d ysr e g ul at e d i n  c a n c er  a n d  a b err a nt si g n ali n g  vi a t his 
c h e c k p oi nt  c o ntri b ut es t o  c ell  c y cl e  pr o gr essi o n  a n d  c o nti n u e d  gr o wt h.  
P al b o ci cli b is  a  hi g hl y s el e cti v e r e v ersi bl e  or al i n hi bit or  of  C D K  4  a n d  6 t h at is 
b ei n g st u di e d f or  us e i n t h e tr e at m e nt  of  c a n c er [ 1 8].   P al b o ci cli b i n hi bits  p urifi e d 
C D K 4- c at al y z e d  p h os p h or yl ati o n  of t h e r eti n o bl ast o m a ( R b)  pr ot ei n  wit h  a n I C 5 0 
of l ess t h a n  2 0  n M  a n d  als o t u m or  gr o wt h  of s e v er al t y p es  of  h u m a n  x e n o gr aft 
t u m ors ( S F- 2 9 5,  M D A- M B- 4 3 5,  C ol o- 2 0 5,  a n d  ot h ers),  gr o w n i n s e v er el y 
i m m u n o c o m pr o mis e d  mi c e.   Esti m at e d st e a d y-st at e  pl as m a  c o n c e ntr ati o ns  of 
1 0 0 0  n g/ m L r es ult e d i n  8 0 % t o  9 0 % i n hi biti o n  of  p h os p h o- R b f or m ati o n  a n d  5 0 % 
r e d u cti o n i n t u m or  gr o wt h.  R e d u cti o n i n  p h os p h o- R b  w as r a pi dl y r e v ersi bl e  as 
pl as m a  p al b o ci cli b  c o n c e ntr ati o ns  d e cli n e d.  
 
P al b o ci cli b  h as  b e e n  a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt  of  h or m o n e r e c e pt or ( H R-
p ositi v e),  h u m a n  e pi d er m al  gr o wt h f a ct or r e c e pt or  2 ( H E R)- n e g ati v e  a d v a n c e d  or 
m et ast ati c  br e ast  c a n c er i n  c o m bi n ati o n  wit h  a n  ar o m at as e i n hi bit or  as i niti al 
e n d o cri n e  b as e d t h er a p y i n  p ost m e n o p a us al  w o m e n;  or  wit h f ul v estr a nt i n  w o m e n 
wit h  dis e as e  pr o gr essi o n f oll o wi n g  e n d o cri n e t h er a p y ( P al b o ci cli b  U S PI).   T h e 
r e c o m m e n d e d  d osi n g r e gi m e n is  1 2 5  m g  a d mi nist er e d  o n c e  d ail y f or  2 1 
c o ns e c uti v e  d a ys  of  a  2 8- d a y  c y cl e.   P al b o ci cli b i n  c o m bi n ati o n  wit h l etr o z ol e i n 
p ost m e n o p a us al  w o m e n ( P A L O M A- 1  a n d  P A L O M A- 2) [ 1 9,  2 0],  or i n 
c o m bi n ati o n  wit h f ul v estr a nt i n  w o m e n  aft er  pr o gr essi o n  o n  e n d o cri n e t h er a p y 
( P A L O M A- 3) [ 2 1] si g nifi c a ntl y i m pr o v e d  P F S  a n d i m pr o v e d  cli ni c al  b e n efit 
r es p o ns e r at es.  N e utr o p e ni a  w as t h e  m ost  c o m m o nl y r e p ort e d  a n y  gr a d e  a n d  gr a d e 
≥ 3 a d v ers e e v e nt ( A E)  i n t h es e tri als ( 6 6 %  of  p ati e nts i n  P A L O M A- 2  a n d 
P A L O M A- 3 h a d ≥ gr a d e  3  n e utr o p e ni a;   m e di a n  d ur ati o n  7  d a ys) ;  a n d  w as 
g e n er all y  m a n a g e a bl e  wit h  p al b o ci cli b  d os e  d el a ys, i nt err u pti o ns  or r e d u cti o ns, 
wit h o ut t h e  n e e d f or  gr o wt h f a ct or s u p p ort  a n d  wit h o ut  c o m pr o misi n g  effi c a c y 
[ 1 7].   T h e  n e utr o p e ni a  w as i nfr e q u e ntl y  ass o ci at e d  wit h f e bril e  e v e nts ( < 2 %).   
 
As  of  3 1  A u g ust  2 0 1 6,  3 5 st u di es  e v al u ati n g t h e s af et y,  effi c a c y, 
p h ar m a c o d y n a mi cs  a n d  p h ar m a c o ki n eti cs  of  p al b o ci cli b  as  m o n ot h er a p y  or i n 
c o m bi n ati o n  wit h  ot h er  c a n c er  dr u gs  h a v e  b e e n i niti at e d i n  h e alt h y  v ol u nt e ers  or 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
4 
i n  p ati e nts  wit h  c a n c er (s u m m ari z e d i n t a bl e  6. 1  of t h e I B) [ 1 8].  S af et y 
i nf or m ati o n is  a v ail a bl e  a n d s u m m ari z e d i n  1 5 st u di es  e nr olli n g  o v er  1 9 0 0 
p ati e nts  wit h  c a n c er  as  of  3 1  A u g ust  2 0 1 6.   T h e  m ost fr e q u e ntl y r e p ort e d 
p al b o ci cli b tr e at m e nt r el at e d  A Es  (≥   2 0 %  of  p ati e nts)  w er e f ati g u e ( 4 1. 7 %), 
n e utr o p e ni a ( 4 0. 8 %),  di arr h e a ( 2 5. 2 %),  n a us e a ( 2 4. 3 %)  a n d  a n e mi a ( 2 3. 3 %) ( S e e 
t a bl e  6. 2- 3 i n I B  a n d  pr ot o c ol s e cti o n  6. 1. 6)  a cr oss t h es e tri als.   O n g oi n g st u di es 
ar e i n v esti g ati n g  p al b o ci cli b i n  br e ast  c a n c er  a n d i n  ot h er s oli d t u m ors. 
 
1. 5   
R ati o n al e f o r  C et u xi m a b  a n d  P al b o ci cli b  C o m bi n ati o n  T h e r a p y i n  C R C 
T h er e is str o n g r ati o n al e f or  c o m bi ni n g  a nti- E G F R t h er a p y li k e  c et u xi m a b  wit h 
C D K 4/ 6 i n hi bit ors li k e  p al b o ci cli b.  T h e  c ell  c y cl e  p at h w a y is  a  k e y  d o w nstr e a m 
eff e ct or  p at h w a y  of  E G F R  mit o g e ni c si g n ali n g ( Fi g ur e  1).  A cti v ati o n  of  E G F R  b y 
bi n di n g  of  gr o wt h f a ct or li g a n ds r es ults i n  a cti v ati o n  of  K R A S  a n d i n cr e as e d 
si g n ali n g i n t h e  R A F- M E K- E R K si g n ali n g  n et w or k.  E R K  a cti v ati o n i n cr e as es 
tr a ns cri pti o n  of  c y cli n  D 1,  w hi c h  bi n ds t o  a n d  a cti v at es  C D K  4/ 6,  w hi c h t h e n 
p h os p h or yl at es  a n d i n a cti v at es t h e  R b t u m or s u p pr ess or, r el e asi n g t h e 
tr a ns cri pti o n f a ct or  E 2 F  a n d  dri vi n g  c ell  c y cl e  pr o gr essi o n.  R esist a n c e 
m e c h a nis ms t o  a nti- E G F R t h er a pi es  c o m m o nl y  c o n v er g e  o n r e a cti v ati o n  of  E R K 
or  a cti v ati o n  of  c o m p e ns at or y  gr o wt h si g n ali n g  p at h w a ys  w hi c h  c o ns e q u e ntl y 
r e a cti v at e  c ell  c y cl e  pr o gr essi o n[ 1 6], s o  c o m bi ni n g  c ell  c y cl e i n hi bit ors  wit h  a nti-
E G F R t h er a pi es  m a y s y n er gi z e.  A d diti o n all y,  n u cl e ar tr a nsl o c ati o n  of t h e  E G F R 
pr ot ei n  h as  b e e n  d es cri b e d  as  o n e  m e c h a nis m  of r esist a n c e t o  c et u xi m a b,  a n d 
n u cl e ar  E G F R  bi n ds t o  a n d  a cti v at es tr a ns cri pti o n f a ct ors, i n cl u di n g  E 2 F 1 its elf, 
c a usi n g i n cr e as e d  c y cli n  D 1 tr a ns cri pti o n [ 2 2].  C o n v ers el y,  a cti v e  E 2 F 1  als o 
f e e ds  b a c k t o  u pr e g ul at e  E G F R  a n d  E G F R li g a n ds [ 2 3],  w hil e  E G F R si g n ali n g 
bl o c ks t h e  E 2 F 1-i n d u c e d  pr o- a p o pt oti c si g n als t h at  w o ul d  ot h er wis e  b e i n d u c e d  as 
a  pr ot e cti v e  m e c h a nis m [ 2 4].  T h us, t h e  c o m bi n ati o n  of  a nti- E G F R  m o n o cl o n al 
a nti b o di es  wit h  C D K 4/ 6 i n hi bit ors is  a r ati o n al  c o m bi n ati o n f or f urt h er 
i n v esti g ati o n.  W e  als o  p erf or m e d  a n al ysis  of  g e n e  e x pr essi o n  pr ofil es  of  a nti-
E G F R r es p o nsi v e  vs r esi st a nt  C R C t u m ors  a n d f o u n d t h at  a nti- E G F R r es p o nsi v e 
C R Cs  h a d si g nifi c a ntl y  gr e at er  e x pr essi o n  of  c ell  c y cl e r e g ul ati o n  p at h w a ys, 
s u g g esti n g t h at t h es e  C R Cs  h a v e  m ar k e d  c ell  c y cl e si g n ali n g  a n d t h at  a d di n g 
C D K 4/ 6 i n hi bit ors t o  a nti- E G F R t h er a p y  will f urt h er i n cr e as e  b e n efit ( Fi g ur e  2). 
T a k e n t o g et h er, t h es e r es ults s u g g est t h at t h e  K R A S   wil d-t y p e t u m ors  m or e li k el y 
t o  h a v e  a  p ositi v e r es p o n s e t o  c et u xi m a b  ar e li k el y t h os e  wit h i n cr e as e d  e vi d e n c e 
of  E 2 F  a cti vit y.  F urt h er i n hi biti o n  of  c ell  c y cl e  pr o gr essi o n  m a y i m pr o v e t h e 
d ur ati o n  of  cli ni c al  b e n efit  wit h  c et u xi m a b tr e at m e nt. 
 
A d diti o n all y, t h e  o v er w h el mi n g  m aj orit y  of  C R Cs  h a v e i nt a ct  R b  e x pr essi o n, 
w hi c h is r e q uir e d f or  effi c a c y  of  C D K 4/ 6 i n hi bit ors,  a n d t h us s cr e e ni n g f or  R b + 
t u m ors is  n ot  n e c ess ar y. R B 1  is  wil d-t y p e i n  o v er  9 5 %  of  u ntr e at e d  C R Cs [ 1 4], 
a n d st u di es  ass a yi n g f or  m ut ati o ns i n  cir c ul ati n g t u m or  D N A ( ct D N A)  or i n 
m et a c hr o n o us  m et ast as es i n  C R C  p ati e nts r efr a ct or y t o  pri or  c h e m ot h er a p y 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
5 
r e gi m e ns f ail e d t o i d e ntif y  a s u bst a nti al r at e  of  a c q uir e d  m ut ati o ns i n R b 1  [ 2 5, 
2 6], i n di c ati n g t h at  R b 1   m ut ati o ns  d o  n ot  d e v el o p i n  c h e m or efr a ct or y  C R C.  As 
s u c h,  n e arl y  all  C R Cs  ar e  c a n di d at es f or  p ot e nti al r es p o ns e t o  C D K 4/ 6 i n hi biti o n. 
F urt h er m or e,  c ell  c y cl e  p at h w a ys  ar e  n ot a bl y  a cti v e i n  C R Cs, s o t ar g eti n g 
C D K 4/ 6 is  p arti c ul arl y  c o m p elli n g i n  C R C;  P A R A DI G M  p at h w a y  a n al ysi s  of 
C R Cs i n  T h e  C a n c er  G e n o m e  Atl as ( T C G A)  d e m o nstr at e d  o v er e x pr essi o n  of 
tr a ns cri pti o n al t ar g ets  of  R b  a n d  E 2 F,  a n d  of t h e  k n o w n  C D K 4/ 6  eff e ct or 
F O X M 1,  c o m p ar e d t o  n or m al tiss u es [ 1 4].  
 
 
Fi g u r e  1 :  C ell si g n ali n g  p at h w a ys  s h o w  d o w nstr e a m  eff e ct  of  E G F R  o n  c ell  c y cl e  p at h w a ys. 
 
 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
6 
 
Fi g u r e  2 :  E nri c h m e nt  pl ots fr o m  g e n e s et  e nri c h m e nt  a n al ysis  of  3 9 K R A S   e x o n  2- wil d t y p e  C R C 
t u m or s t h at  w er e  eit h er  c et u xi m a b r esist a nt  or r es p o nsi v e s h o w e d  c ell  c y cl e  p at h w a ys f or t h e  G 2 M 
c h e c k p oi nt  a n d  E 2 F tr a ns cri pti o n f a ct or t ar g et s  a m o n g t h e t o p  diff er e nti all y tr e n di n g  p at h w a ys 
( G 2 M  c h e c k p oi nt  g e n e s  wit h  n o mi n al  p- v al u e  0. 0 4 9,  F D R  q- v al u e  0. 3 8;  E 2 F t ar g et  g e n es  wit h 
n o mi n al  p- v al u e  0. 0 6 5,  F D R  q- v al u e  0. 2 8).      
 
   
 
N ot a bl y, t h e  c o m bi n ati o n  of  p al b o ci cli b  a n d  c et u xi m a b  h as  alr e a d y  u n d er g o n e 
P h as e I i n v esti g ati o n t o  d et er mi n e  a r e c o m m e n d e d  p h as e II  d os e.  T h e 
c o m bi n ati o n  w as i n v esti g at e d i n  a  P h as e I  cli ni c al tri al i n  m et ast ati c  h e a d  a n d 
n e c k s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m a  p ati e nts.  T h e r e c o m m e n d e d  p h as e II  d os e  w as 
p al b o ci cli b  1 2 5  m g  p er  os   d ail y  o n  d a ys  1- 2 1  o ut  of  a  2 8  d a y  c y cl e,  al o n g  wit h 
c et u xi m a b  4 0 0  m g/ m 2 I V l o a d  o n  c y cl e  1  d a y  1, f oll o w e d  b y  c et u xi m a b  2 5 0 
m g/ m 2 I V  w e e kl y [ 2 7].  N o  d os e li miti n g t o xi citi es ( D L Ts)  o c c urr e d  d uri n g t h e 
ass ess m e nt  p eri o d,  a n d t h e  o nl y  gr a d e  3- 4 t o xi citi es r e p ort e d  w er e  h e m at ol o gi c, 
i n cl u di n g l e u k o p e ni a,  n e utr o p e ni a, t hr o m b o c yt o p e ni a,  a n d  a n e mi a,  b ut  wit h o ut 
a n y i n ci d e nts  of f e bril e  n e utr o p e ni a.  T h us, t h e  c o m bi n ati o n r e gi m e n  w e  pr o p os e 
t o i n v esti g at e i n  L C C C 1 7 1 7 is s af e  a n d  h as  a  w ell- d efi n e d t o xi cit y  pr ofil e.  
 
O ur  pr o p os e d  P h as e II,  m ulti c e nt er tri al  will  e v al u at e  c et u xi m a b  a n d  p al b o ci cli b 
c o m bi n ati o n t h er a p y i n r efr a ct or y  K R A S,  N R A S,  a n d  B R A F  wil d-t y p e  m et ast ati c 
C R C  p ati e nts.   W e  will  e nr oll  p ati e nts i nt o t w o  diff er e nt  c o h orts ( A  or  B)  b as e d 
o n t h eir  pri or tr e at m e nt  hist or y.  C o h ort  A  will  e v al u at e  c et u xi m a b  a n d  p al b o ci cli b 
i n  a nti- E G F R  n aï v e  p ati e nts,  a n d  C o h ort  B  will  e v al u at e t his r e gi m e n i n  p ati e nts 
pr e vi o usl y  e x p os e d t o  a nti- E G F R t h er a p y  w h o  e x p eri e n c e d  at l e ast  4  m o nt hs  of 
dis e as e  c o ntr ol  o n t h eir  pri or  a nti- E G F R t h er a p y  a n d  c o m pl et e d t h eir l ast  a nti-
E G F R t h er a p y  at l e ast  8  w e e ks  pri or t o i niti ati n g tr e at m e nt i n  o ur tri al.  As s u c h, 
C o h ort  B is li mit e d t o t h e s u b p o p ul ati o n  of  p ati e nts  pr e vi o usl y  e x p os e d t o  a nti-
E G F R t h er a p y  w h o  m a y  b e n efit fr o m r e c h all e n g e  wit h  a nti- E G F R t h er a p y.  B as e d 
o n r etr os p e cti v e  d at a  a n d  a n It ali a n  pr os p e cti v e st u d y,  p ati e nts  w h o  d eri v e d 
cli ni c al  b e n efit fr o m t h eir first r e gi m e n  of  a nti- E G F R t h er a p y  a n d  h a v e s uffi ci e nt 
ti m e  aft er  dis c o nti n u ati o n  of t h eir first r e gi m e n  of  a nti- E G F R t h er a p y,  p ut ati v el y 
t o  all o w r esist a nt s u b cl o n e  p o p ul ati o ns t o r e c e d e,  ar e  m or e li k el y t o  b e n efit fr o m 
r e c h all e n g e  wit h  a nti- E G F R t h er a p y [ 2 8]. 
 
1. 6   
C o r r el ati v e  St u di es 
I d e ntif yi n g  m e c h a nis ms  of r esist a n c e t o t ar g et e d t h er a pi es, i n cl u di n g  a nti- E G F R 
t h er a pi es, is  criti c al t o i d e ntif yi n g s u p eri or  c o m bi n ati o ns  of t h er a pi es f or t h e 
f ut ur e.  R esist a n c e t o  a nti- E G F R t h er a pi es is  a c c o m p a ni e d  b y i n cr e as es i n 
cir c ul ati n g t u m or  D N A  h ar b ori n g  K R A S  m ut ati o ns, r efl e cti n g  e x p a nsi o n  of 
K R A S  m ut at e d s u b cl o n es.  W e  will  c oll e ct  p eri p h er al  bl o o d s a m pl es s eri all y t o 
f a cilit at e  a n al ys es s u c h  as  m ut ati o n  a n al ysis  a n d  q u a ntit ati o n  of  cir c ul ati n g fr e e 
t u m or  D N A.  A d diti o n all y,  w e  will  c oll e ct s er u m s a m pl es f or  a n al ysis  of 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
7 
cir c ul ati n g t h y mi di n e  ki n as e  a cti vit y,  w hi c h is  a r efl e cti o n  of  c ell  pr olif er ati o n  a n d 
h as  b e e n s h o w n t o  b e  a  p h ar m a c o d y n a mi c  bi o m ar k er i n  ot h er tri als  usi n g  C D K 4/ 6 
i n hi bit ors.  W e  will  als o  c oll e ct  ar c hi v al tiss u e t o  h a v e  a v ail a bl e t o  ass ess 
C o ns e ns us  M ol e c ul ar  S u bt y p es  b y  m R N A  e x pr essi o n  a n al ysis,  as t h es e s u bt y p es 
ar e  ass o ci at e d  wit h  diff er e nti al  u n d erl yi n g  bi ol o g y  a n d  pr o g n osis  a n d  m a y  e x pl ai n 
h et er o g e n eit y  of r es p o ns es  of  m et ast ati c  C R C t o  v ari o us t h er a pi es.  W e  will  als o 
i n cl u d e  a n  o pti o n al  o n-tr e at m e nt  bi o ps y t o i d e ntif y  p ot e nti al  bi o m ar k ers f or  a nti-
E G F R  a nti b o di es,  w hi c h  c o ul d i n cl u d e i nt e gr at e d  g e n o mi c  a n al ysis  wit h 
m ulti pl e x  n e xt  g e n er ati o n  D N A  a n d  R N A s e q u e n ci n g  a n d i m m u n o hist o c h e mistr y 
f or  k n o w n  p h ar m a c o d y n a mi c  bi o m ar k ers  of  c ell  pr olif er ati o n. 
 
2. 0   S T U D Y  O B J E C TI V E S 
2. 1   
P ri m a r y  O bj e cti v es 
    
T o  esti m at e t h e  dis e as e  c o ntr ol r at e  at f o ur  m o nt hs ( D C R:  C R,  P R  or  S D)  aft er  a 
tr e at m e nt r e gi m e n  of  c et u xi m a b  a n d  p al b o ci cli b i n  p ati e nts  wit h r efr a ct or y 
K R A S/ N R A S/ B R A F  wil d-t y p e  m et ast ati c  C R C i n  b ot h  a  c o h ort  of  a nti- E G F R 
n aï v e t h er a p y  p ati e nts,  a n d  a  c o h ort  of  p ati e nts  w h o  mi g ht  b e n efit fr o m  a r e-
c h all e n g e  of  a nti- E G F R t h er a p y.  
2. 2   
S e c o n d a r y  O bj e cti v es  
2. 2. 1   T o  esti m at e t h e  o v er all r es p o ns e r at e  at f o ur  m o nt hs ( O R R:  C R  or  P R)  aft er 
a tr e at m e nt r e gi m e n  of  c et u xi m a b  a n d  p al b o ci cli b i n  p ati e nts  wit h r efr a ct or y 
K R A S/ N R A S/ B R A F  wil d-t y p e  m et ast ati c  C R C i n  b ot h  a  c o h ort  of  a nti-
E G F R  n aï v e t h er a p y  p ati e nts,  a n d  a  c o h ort  of  p ati e nts  w h o  mi g ht  b e n efit 
fr o m  a r e- c h all e n g e  of  a nti- E G F R t h er a p y.  
2. 2. 2   T o  esti m at e  o v er all s ur vi v al ( O S)  aft er  a tr e at m e nt r e gi m e n  of  c et u xi m a b 
a n d  p al b o ci cli b i n  p ati e nt s  wit h r efr a ct or y  K R A S/ N R A S/ B R A F  wil d-t y p e 
m et ast ati c  C R C i n  b ot h  a  c o h ort  of  a nti- E G F R  n aï v e t h er a p y  p ati e nts,  a n d  a 
c o h ort  of  p ati e nts  w h o  mi g ht  b e n efit fr o m  a r e- c h all e n g e  of  a nti- E G F R 
t h er a p y.  
2. 2. 3   T o  esti m at e  pr o gr essi o n fr e e s ur vi v al ( P F S)  aft er  a tr e at m e nt r e gi m e n  of 
c et u xi m a b  a n d  p al b o ci cli b i n  p ati e nts  wit h r efr a ct or y  K R A S/ N R A S/ B R A F 
wil d-t y p e  m et ast ati c  C R C i n  b ot h  a  c o h ort  of  a nti- E G F R  n aï v e t h er a p y 
p ati e nts,  a n d  a  c o h ort  of  p ati e nts  w h o  mi g ht  b e n efit fr o m  a r e- c h all e n g e  of 
a nti- E G F R t h er a p y.  
2. 2. 4   T o  e v al u at e t h e t o xi cit y  a n d s af et y  pr ofil e  of t h e  c o m bi n ati o n  of  p al b o ci cli b 
a n d  c et u xi m a b i n  p ati e nts  wit h r efr a ct or y  K R A S/ N R A S/ B R A F  wil d-t y p e 
m et ast ati c  C R C 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
1 1 
m et h o d:  c o n d o m  pl us s p er mi ci d al  a g e nt) st arti n g  wit h t h e first  d os e  of st u d y 
t h er a p y t hr o u g h  6  m o nt hs  aft er t h e l ast  d os e  of st u d y t h er a p y.  
4. 1. 1 2   S u bj e cts is  willi n g  a n d  a bl e t o  c o m pl y  wit h st u d y  pr o c e d ur es  b as e d  o n t h e 
j u d g e m e nt  of t h e i n v esti g at or  or  pr ot o c ol  d esi g n e e.   
4. 1. 1 3   A bl e t o s w all o w  c a ps ul es,  wit h  n o s ur gi c al  or  a n at o mi c  c o n diti o n t h at  will 
pr e cl u d e t h e  p ati e nt fr o m s w all o wi n g  a n d  a bs or bi n g  or al  m e di c ati o ns. 
4. 1. 1 4   H as  n ot  u n d er g o n e  a n y  m aj or s ur gi c al  pr o c e d ur es f or  at l e ast  4  w e e ks,  wit h 
f ull  h e ali n g  of  all s ur gi c al  w o u n ds 
4. 1. 1 5   At sit es i n t h e  S o ut h e ast er n  U. S., s u bj e ct  m ust  h a v e  n e g ati v e s er u m t est f or 
g al a ct os e- al p h a- 1, 3- g al a ct os e I g E   S e e  A p p e n di x  1 2. 5 f or  m a p ( N ot e : 
p ositi v e t est r es ult is  pr e di cti v e  of i m m e di at e- o ns et  a n a p h yl a xis r e a cti o n 
d uri n g first  e x p os ur e t o  c et u xi m a b,  w hi c h is  pr e v al e nt  pr e d o mi n a ntl y i n 
li mit e d  g e o gr a p hi c r e gi o n  of t h e  S o ut h e ast er n  U. S. ( Cli n  M ol  All er g y 
2 0 1 2; 1 0: 1- 1 1). 
4. 1. 1 6     F or  St u d y  C o h ort  A,  h as  n ot  h a d  pri or tr e at m e nt  wit h  c et u xi m a b, 
p a nit u m u m a b,  or  ot h er  a nti- E G F R t h er a p y. 
4. 1. 1 7   F or  St u d y  C o h ort  B,  m ust  h a v e  h a d  pr e vi o us tr e at m e nt  wit h  c et u xi m a b  or 
p a nit u m u m a b  wit h  dis e as e  c o ntr ol ( d efi n e d  as  c o m pl et e r es p o ns e,  p arti al 
r es p o ns e,  or st a bl e  dis e as e) l asti n g f or ≥   4  m o nt hs i n  d ur ati o n  a n d  
c o m pl et e d t h eir l ast  a nti- E G F R t h er a p y  8  w e e ks  pri or t o i niti ati n g tr e at m e nt. 
4. 2   
E x cl usi o n  C rit e ri a 
4. 2. 1   A cti v e i nf e cti o n r e q uiri n g s yst e mi c t h er a p y.  
4. 2. 2   Pr e g n a nt  or  br e astf e e di n g ( N O T E:  br e ast  mil k  c a n n ot  b e st or e d f or f ut ur e 
us e  w hil e t h e  m ot h er is  b ei n g tr e at e d  o n st u d y).   
4. 2. 3   Pr es e n c e  of  k n o w n,  a cti v e  c e ntr al  n er v o us s yst e m ( C N S)  m et ast as es.  
4. 2. 4   Tr e at m e nt  wit h  a n y i n v esti g ati o n al  dr u g  wit hi n  2 8  d a ys  pri or t o i niti ati n g 
st u d y  m e di c ati o ns.  
4. 2. 5     Pri or tr e at m e nt  wit h  dr u g t ar g eti n g  c y cli n- d e p e n d e nt  ki n as e ( C D K) f a mil y. 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
1 2 
4. 2. 6   S u bj e ct is r e c ei vi n g  pr o hi bit e d  m e di c ati o ns  or tr e at m e nts  as list e d i n  s e cti o n 
5. 5  of t h e  pr ot o c ol t h at  c a n n ot  b e  dis c o nti n u e d/r e pl a c e d  b y  a n  alt er n ati v e 
t h er a p y.   
4. 2. 7   K n o w n  h y p ers e nsiti vit y t o t h e  c o m p o n e nts  of st u d y  dr u gs  or  a n al o gs  of 
st u d y  dr u gs. 
4. 2. 8   H as  a  k n o w n  a d diti o n al  m ali g n a n c y t h at is  a cti v e  a n d/ or  pr o gr essi v e 
r e q uiri n g tr e at m e nt;  e x c e pti o ns i n cl u d e  b as al  c ell  or s q u a m o us  c ell s ki n 
c a n c er, i n sit u  c er vi c al  or  bl a d d er  c a n c er,  or  ot h er  c a n c er f or  w hi c h t h e 
s u bj e ct  h as  b e e n  dis e as e-fr e e f or  at l e ast fi v e  y e ars.  
4. 2. 9   U n c o ntr oll e d, s e v er e  c o n c o mit a nt  c o m or bi dit y ( e. g.  u n c o ntr oll e d 
h y p ert e nsi o n,  u n c o ntr oll e d  di a b et es  m ellit us,  cli ni c all y si g nifi c a nt 
p ul m o n ar y  dis e as e,  cli ni c all y si g nifi c a nt  n e ur ol o gi c al  dis or d er,  a cti v e  or 
u n c o ntr oll e d i nf e cti o n). 
4. 2. 1 0   Hist or y  of i nt erstiti al l u n g  dis e as e  or  p n e u m o nitis. 
4. 2. 1 1   A n y  ot h er  cli ni c all y si g nifi c a nt  h e art  dis e as e, i n cl u di n g  a n gi n a  p e ct oris, 
r esti n g  br a d y c ar di a, l eft  b u n dl e  br a n c h  bl o c k,  v e ntri c ul ar t a c h y arr h yt h mi a, 
u nst a bl e  atri al fi brill ati o n,  a c ut e  m y o c ar di al i nf ar cti o n,  or  h e art  dis e as e 
r e q uiri n g  c ar di a c  p a c e m a k er  or i m pl a nt a bl e  c ar di o v ert er/ d efi brill at or 
4. 2. 1 2   K n o w n  ps y c hi atri c  or s u bst a n c e  a b us e  dis or d er t h at  w o ul d i nt erf er e  wit h t h e 
a bilit y  of t h e  p ati e nt t o  c o m pl y  wit h tri al r e q uir e m e nts. 
4. 2. 1 3   Hist or y  of l o n g- Q T s y n dr o m e. 
4. 2. 1 4   B as eli n e   Q T c F ≥ 4 7 0   ms e c. 
4. 2. 1 5   C o n c o mit a nt  us e  of  dr u gs  k n o w n t o  c a us e  Q T  pr ol o n g ati o n  as  d efi n e d i n 
A p p e n di x  1 2. 4  a n d i n s e cti o n  5. 5 ( N ot e : O n d a ns etr o n at  d os es ≤ 1 6   m g or
l ess is  all o w e d) 
4. 2. 1 6   Hist or y  of  a n y  of t h e f oll o wi n g  c ar di o v as c ul ar  c o n diti o ns  wit hi n t h e  p ast  6 
m o nt hs: 
  
Cl ass III  or I V  c o n g esti v e  h e art f ail ur e  as  d efi n e d  b y t h e  N e w  Y or k 
H e art  Ass o ci ati o n  Crit eri a 
  
C ar di a c  a n gi o pl ast y  or st e nti n g 
  
M y o c ar di al i nf ar cti o n 
  
U nst a bl e  a n gi n a 
  
S y m pt o m ati c  p eri p h er al  v as c ul ar  dis e as e  or  ot h er  cli ni c all y 
si g nifi c a nt  c ar di a c  dis e as e 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
1 3 
5. 0   T R E A T M E N T  P L A N 
5. 1   
S c h e m a 
 
 
T his is  a  m ulti c e nt er  P h as e II tri al  of  p al b o ci cli b  a n d  c et u xi m a b  c o m bi n ati o n 
t h er a p y i n  K R A S,  N R A S,  a n d  B R A F  wil d-t y p e  m et ast ati c  C R C  p ati e nts.  T h e tri al 
will i niti all y  e nr oll  2 2  p ati e nts str atifi e d f or  e nr oll m e nt i nt o  o n e  of t w o  c o h orts ( A 
or  B)  d e p e n di n g  o n t h eir  pri or tr e at m e nt  hist or y.  C o h ort  A  will  e v al u at e 
c et u xi m a b  a n d  p al b o ci cli b i n  a nti- E G F R  n aï v e  p ati e nts,  a n d  C o h ort  B  will 
e v al u at e t his r e gi m e n i n  p ati e nts  pr e vi o usl y  e x p os e d t o  a nti- E G F R t h er a p y  w h o 
e x p eri e n c e d  at l e ast  4  m o nt hs  of  dis e as e  c o ntr ol  o n t h eir  pri or  a nti- E G F R t h er a p y 
a n d  c o m pl et e d t h eir l ast  a nti- E G F R t h er a p y  at l e a st  8  w e e ks  pri or t o i niti ati n g 
tr e at m e nt i n t his tri al.  C o h ort   A   will i niti all y e nr oll  1 2  p ati e nts. If ≥ 6 o ut  of  1 2 
p ati e nts  e x p eri e n c e  dis e as e  c o ntr ol l ast i n g ≥   4  m o nt hs  o n  p al b o ci cli b  a n d 
c et u xi m a b i n t his  c o h ort, t h e n  e nr oll m e nt i n t his  ar m  will  c o nti n u e  a n d  a n 
a d diti o n al  1 4  p ati e nts  will  b e  e nr oll e d ( n  =  2 6).  C o h ort  B  will i niti all y  e nr oll  1 0 
p ati e nts  wit h  pri or  e x p os ur e t o  a nti- E G F R t h er a p y. If ≥ 4 o ut  of  1 0  p ati e nts 
e x p eri e n c e  dis e as e  c o ntr ol l asti n g f or  at l e ast  4  m o nt hs  o n  p al b o ci cli b  a n d 
c et u xi m a b i n t his  c o h ort, t h e n  e nr oll m e nt i n t his  ar m  will  c o nti n u e  a n d  a n 
a d diti o n al  1 1  p ati e nts  will  b e  e nr oll e d ( n  =  2 1).  T h us,  u p t o  4 7  e v al u a bl e  p ati e nts 
c o ul d  e nr oll i n t his st u d y if t h e  c o m bi n ati o n  d e m o nstr at es  effi c a c y i n  b ot h 
c o h orts.   C et u xi m a b  will  b e  gi v e n  p er st a n d ar d  of  c ar e ( 4 0 0  m g/ m 2 I V l o a d  o n 
c y cl e  1  d a y  1, f oll o w e d  b y  c et u xi m a b  2 5 0  m g/ m 2 I V  w e e kl y)  a n d  p al b o ci cli b  1 2 5 
m g  o n c e  d ail y ( q d)  o n  d a ys  1- 2 1  of  a  2 8  d a y  c y cl e,  al o n g  wit h  c et u xi m a b  u ntil 
dis e as e  pr o gr essi o n  or  wit h dr a w al fr o m st u d y t h er a p y f or  ot h er r e as o ns.  
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
1 4 
5. 2   
T r e at m e nt  D os a g e  a n d  A d mi nist r ati o n 
R E GI M E N  D E S C RI P TI O N 
 
A g e nt 
P r e m e di c ati o ns; 
P r e c a uti o ns 
 
D os e 
 
R o ut e 
 
S c h e d ul e 
C y cl e 
L e n g t h 
P al b o ci cli b    
T a k e  p al b o ci cli b  wit h 
f o o d 
1 2 5 m g   
or al  
O n c e  d ail y 
o n  D a ys  1-
2 1, t h e n  7 
d a ys  off  
 
 
4  w e e ks 
( 2 8  d a ys) 
 
C et u xi m a b 1, 2   Pr etr e at m e nt f or i nf usi o n- 
r el at e d r e a cti o ns  p er l o c al 
st a n d ar d  of  c ar e 1   
 
e. g.,   5 0  m g 
di p h e n h y dr a mi n e ,  H 2 
bl o c k er (r a niti di n e  or 
f a m oti di n e)  a n d 
d e x a m et h as o n e ( 8- 2 0  m g) 
 
S e e s e cti o n  5. 3. 2 f or 
g ui d a n c e  o n i nf usi o n-
r el at e d r e a cti o ns 
L o a di n g  d os e : 
4 0 0  m g/ m 2  
 
S u bs e q u e nt 
d os es 
2 5 0  m g/ m 2 
I V, 
a d mi nist er e d 
o v er  2  h o urs 
 
I V, 
a d mi nist er e d 
o v er  1  h o ur ( ± 
1 5  mi n ut es) 
O n c e  w e e kl y,  
st art  wit h 
l o a di n g  d os e 
D 1  of  w k  1 
t h e n 
s u bs e q u e nt 
d os es  gi v e n 
D 1  of  w k  2 
a n d  b e y o n d 
 
1.   I n  g e n er al,  a  hist a mi n e r e c e pt or  a nt a g o nist  pri or t o  c et u xi m a b i nf usi o n is r e c o m m e n d e d t o  pr e v e nt 
h y p ers e nsiti vit y r e a cti o ns.  C orti c ost er oi d  pr e m e di c ati o n  m a y  als o  b e  gi v e n  p er l o c al  g ui d eli n es. If 
h y p ers e nsiti vit y r ul e d  o ut  aft er t h e first i nf usi o n,  pr e m e di c ati o n(s)  m a y  b e  o mitt e d if  p er mitt e d  p er 
l o c al  g ui d eli n es. 
2.   I n  S o ut h e ast  o nl y, t e st f or  g al a ct os e- al p h a- 1, 3- g al a ct os e I g E  m ust  b e  p erf or m e d  a n d  m ust  b e  n e g ati v e 
t o  b e  eli gi bl e f or  c et u xi m a b t h er a p y. 
 
5. 3   
T o xi citi es  a n d  D osi n g  D el a ys/ D os e  M o difi c ati o ns 
5. 3. 1   D os e  R e d u cti o ns/ M o difi c ati o ns f o r  P al b o ci cli b 
 
All o w e d  D os e r e d u cti o ns 
   St arti n g  d os e  =  1 2 5  m g/ d a y 
   First  d os e r e d u cti o n  =  1 0 0  m g/ d a y 
   S e c o n d  d os e r e d u cti o n  =  7 5  m g/ d a y * 
Dis c o nti n u e  p al b o ci cli b if f urt h er  d os e r e d u cti o n is  n e e d e d. 
 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
1 5 
 
D os e  M o difi c ati o n  a n d  M a n a g e m e nt  –   H e m at ol og i c  T o xi citi es * 
M o nit or  c o m pl et e  bl o o d  c o u nts  pri or t o  st art  of  p al b o ci cli b  a n d  at t h e  b e gi n ni n g  of  e a c h  c y cl e,  as  w ell  as 
o n  d a y  1 5  of t h e  first  2  c y cl e s,  a n d  as  cli ni c all y i n di c at e d.  F or  p ati e nts  w h o  e x p eri e n c e  a  m a xi m u m  of 
gr a d e  1  or  2  n e utr o p e ni a i n t h e first  6  c y cl e s,  m o nit or  c o m pl et e  bl o o d  c o u nts f or  s u bs e q u e nt  c y cl e s  e v er y 
3  m o nt hs,  pri or t o t h e  b e gi n ni n g  of  a  c y cl e  a n d  as  cli ni c all y i n di c at e d. 
N CI- C T C A E  G r a d e    D os e  M o difi c ati o ns 
G r a d e  1  o r  2 
N o  d os e  a d just m e nt r e q uir e d 
G r a d e  3 
D a y  1  of  c y cl e :  Wit h h ol d  p al b o ci cli b,  r e p e at  C B C  m o nit ori n g 
wit hi n 1   w e e k.   W h e n r e c o v er e d t o   Gr a d e ≤ 2, st art t h e n e xt c y cl e
at t h e s a m e  d os e. 
D a y  1 5  of  fi rst  2  c y cl es :  If    Gr a d e  3  o n    D a y  1 5,  c o nti n u e 
p al b o ci cli b  at  c urr e nt  d os e t o  c o m pl et e  c y cl e  a n d r e p e at  C B C  o n 
D a y  2 2.  If  Gr a d e  4  o n  D a y  2 2,  s e e  Gr a d e  4  d os e  m o difi c ati o n 
g ui d eli n es  b el o w. 
C o nsi d er   d os e  r e d u cti o n  i n   c as es   of   pr ol o n g e d  ( > 1    w e e k) 
r e c o v er y   f or m    Gr a d e   3   n e utr o p e ni a   or   r e c urr e nt    Gr a d e   3 
n e utr o p e ni a  o n  D a y  1  of s u bs e q u e nt  c y cl es. 
G r a d e  3 
n e ut r o p e ni a †  wit h 
f e v er ≥ 3 8. 5 0C  a n d/ or 
i nf e cti o n 
At  a n y ti m e :   Wit h h ol d  p al b o ci cli b  u ntil r e c o v er y t o   Gr a d e ≤ 2.  
R es u m e  at  n e xt l o w er   d os e. 
G r a d e  4 
At  a n y ti m e :   Wit h h ol d  p al b o ci cli b  u ntil r e c o v er y t o   Gr a d e ≤ 2.  
R es u m e  at  n e xt l o w er   d os e. 
* T a bl e  a p pli es  t o  all  h e m at ol o gi c    A Es  e x c e pt  l y m p h o p e ni a  ( u nl ess  ass o ci at e d    wit h  cli ni c al  e v e nts,  e g, 
o p p ort u nisti c i nf e cti o ns). 
†   A bs ol ut e  n e utr o p hil c o u nt ( A N C):   Gr a d e 1  < L L N - 1 5 0 0/ m m3;  Gr a d e  2:  A N C  1 0 0 0 -  < 1 5 0 0/ m m3,  Gr a d e  3 
A N C  5 0 0 -  < 1 0 0 0/ m m 3;  Gr a d e  4:  A N C  < 5 0 0/ m m3 
 
 
D os e  M o difi c ati o n  a n d  M a n a g e m e nt  – N o n- h e m at ol o g i c  T o xi citi es 
N CI- C T C A E  G r a d e   D os e  M o difi c ati o ns  
G r a d e  1  o r  2 
N o  d os e  a d just m e nt is r e q uir e d 
G r a d e ≥ 3   n o n-
h e m at ol o gi c t o xi cit y 
(if  p ersisti n g  d es pit e 
o pti m al  m e di c al 
tr e at m e nt) 
Wit h h ol d  p al b o ci cli b  u ntil s y m pt o ms r es ol v e t o: 
  
≤ Gr a d e 1:  
  
≤ Gr a d e 2: (if  n ot   c o nsi d er e d s af et y ris k f or  p ati e nt) 
 
R es u m e  at t h e  n e xt l o w er   d os e 
 
P ati e nts  t o  b e    m o nit or e d  f or  p ul m o n ar y  s y m pt o ms  i n di c ati v e  of  I L D/ p n e u m o nitis  ( e. g. 
h y p o xi a,  c o u g h,  d ys p n e o a). I n  p ati e nts  w h o  h a v e  n e w  or  w ors e ni n g r es pir at or y s y m pt o ms
a n d  ar e  s us p e ct e d t o  h a v e  d e v el o p e d I L D/ p n e u m o nitis, i nt err u pt  p al b o ci cli b i m m e di at el y 
a n d e v al u at e t h e  p ati e nt.  I n  p ati e nts  di a g n os e d  wit h s e v er e I L D  or  p n e u m o nitis,  p al b o ci cli b 
is t o  b e  p er m a n e ntl y  dis c o nti n u e d.  
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
1 6 
5. 3. 2   D os e  M o difi c ati o ns/ D el a ys f o r  C et u xi m a b ( R as h) 
 
S e v e r e  A c n eif o r m 
R as h 
C et u xi m a b  D osi n g    
O ut c o m e    
D os e  m o difi c ati o n 
1 st  o c c urr e n c e    
D el a y i nf usi o n   1 t o 
2  w e e ks 
I m pr o v e m e nt    
C o nti n u e  2 5 0  m g/ m2 
N o i m pr o v e m e nt    Dis c o nti n u e  C et u xi m a b 
2 n d  o c c urr e n c e    
D el a y i nf usi o n   1 t o 
2  w e e ks 
I m pr o v e m e nt    
R e d u c e t o  2 0 0  m g/ m2 
 
N o i m pr o v e m e nt    Dis c o nti n u e  C et u xi m a b 
3 r d  o c c urr e n c e    
D el a y i nf usi o n   1 t o 
2  w e e ks 
I m pr o v e m e nt    
R e d u c e t o  1 5 0  m g/ m2 
 
 
N o i m pr o v e m e nt    Dis c o nti n u e  C et u xi m a b 
4 t h  o c c urr e n c e 
Dis c o nti n u e  C et u xi m a b 
 
5. 3. 3   M a n a g e m e nt  of i nf usi o n- r el at e d  r e a cti o ns 
A p pr o xi m at el y  9 0 %  of s e v er e i nf usi o n r e a cti o ns  o c c ur  wit h t h e first i nf usi o n  of 
c et u xi m a b.   M o nit or  p ati e nts f or  1  h o ur f oll o wi n g  c et u xi m a b i nf usi o ns i n  a s etti n g 
wit h r es us cit ati o n  e q ui p m e nt  a n d  ot h er  a g e nts  n e c ess ar y t o tr e at  a n a p h yl a xis.  
M o nit or l o n g er t o  c o nfir m r es ol uti o n  of t h e  e v e nt i n  p ati e nts r e q uiri n g tr e at m e nt 
f or i nf usi o n-r el at e d r e a cti o ns. 
 
N CI  C T C A E  G r a d e 
T r e at m e nt 
P r e m e di c ati o n  at s u bs e q u e nt 
d osi n g 
Gr a d e  1 
Mil d r e a cti o n; i nf usi o n i nt err u pti o n 
n ot i n di c at e d; i nt er v e nti o n  n ot 
i n di c at e d 
I n cr e as e  m o nit ori n g  of  vit al si g ns  as  m e di c all y 
i n di c at e d  u ntil t h e s u bj e ct is  d e e m e d  m e di c all y 
st a bl e i n t h e  o pi ni o n  of t h e i n v esti g at or. 
N o n e 
Gr a d e  2 
R e q uir es i nf usi o n i nt err u pti o n  b ut 
r es p o n ds  pr o m ptl y t o s y m pt o m ati c 
tr e at m e nt ( e. g.,  a nti hist a mi n es, 
N S AI D S,  n ar c oti cs, I V fl ui ds); 
pr o p h yl a cti c  m e di c ati o ns i n di c at e d f or 
≤ 2 4 hrs  
St o p I nf usi o n  a n d  m o nit o r s y m pt o ms. 
A d diti o n al  a p pr o pri at e  m e di c al t h er a p y  m a y 
i n cl u d e  b ut is  n ot li mit e d t o: 
  
I V fl ui ds,  
  
a nti hist a mi n es,  
  
N S AI D S,  
  
a c et a mi n o p h e n,  
  
n ar c oti cs. 
I n cr e as e  m o nit ori n g  of  vit al si g ns  as  m e di c all y 
i n di c at e d  u ntil t h e s u bj e ct is  d e e m e d  m e di c all y 
st a bl e i n t h e  o pi ni o n  of t h e i n v esti g at or. 
If s y m pt o ms r es ol v e  wit hi n  o n e  h o ur  of st o p pi n g 
dr u g i nf usi o n, t h e i nf usi o n  m a y  b e r est art e d  at 
5 0 %  of t h e  ori gi n al i nf usi o n r at e ( e. g., fr o m  1 0 0 
m L/ hr t o  5 0  m L/ hr).   Ot h er wis e  d osi n g  will  b e 
h el d  u ntil s y m pt o ms r es ol v e  a n d t h e s u bj e ct 
s h o ul d  b e  pr e- m e di c at e d f or t h e  n e xt s c h e d ul e d 
d os e. 
 
S u bj e ct  m a y  b e  pr e- m e di c at e d  1. 5 h 
( ±  3 0  mi n ut es)  pri or t o i nf usi o n  of 
c et u xi m a b  wit h: 
 
Di p h e n h y dr a mi n e  5 0  m g  p o ( or 
e q ui v al e nt  d os e  of  a nti hist a mi n e). 
 
A c et a mi n o p h e n  5 0 0- 1 0 0 0  m g  p o 
( or  e q ui v al e nt  d os e  of  a nti p yr eti c). 
C o nti n u e d  o n  n e xt  p a g e 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
1 7 
Gr a d es  3  or  4 
Gr a d e  3:  Pr ol o n g e d (i. e.,  n ot r a pi dl y 
r es p o nsi v e t o s y m pt o m ati c  m e di c ati o n 
a n d/ or  bri ef i nt err u pti o n  of i nf usi o n); 
r e c urr e n c e  of s y m pt o ms f oll o wi n g 
i niti al i m pr o v e m e nt;  h os pit ali z ati o n 
i n di c at e d f or  ot h er  cli ni c al s e q u el a e 
( e. g., r e n al i m p air m e nt,  p ul m o n ar y 
i nfiltr at es) 
Gr a d e  4:  Lif e-t hr e at e ni n g;  pr ess or  or 
v e ntil at or y s u p p ort i n di c at e d 
St o p I nf usi o n. 
A d diti o n al  a p pr o pri at e  m e di c al t h er a p y  m a y 
i n cl u d e  b ut is  n ot li mit e d t o: 
  
I V fl ui ds, 
  
a nti hist a mi n es,  
  
N S AI D S,  
  
a c et a mi n o p h e n,  
  
n ar c oti cs, 
  
o x y g e n,  
  
pr ess ors,  
  
c orti c ost er oi ds,  
  
e pi n e p hri n e 
I n cr e as e  m o nit ori n g  of  vit al si g ns  as  m e di c all y 
i n di c at e d  u ntil t h e s u bj e ct is  d e e m e d  m e di c all y 
st a bl e i n t h e  o pi ni o n  of t h e i n v esti g at or. 
H os pit ali z ati o n  m a y  b e i n di c at e d. 
 
S u bj e ct is  p e r m a n e ntl y  dis c o nti n u e d f r o m 
f u rt h e r t ri al t r e at m e nt  a d mi nist r ati o n. 
N o s u bs e q u e nt  d osi n g 
A p pr o pri at e r es us cit ati o n  e q ui p m e nt s h o ul d  b e a v ail a bl e i n t h e r o o m  a n d  a  p h ysi ci a n r e a dil y  a v ail a bl e  d uri n g t h e  p eri o d  of  dr u g 
a d mi nistr ati o n. 
 
5. 4   
C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns/ T r e at m e nts/ S u p p o rti v e  C a r e  All o w e d 
P ati e nts  o n t h e tri al  ar e  all o w e d t o r e c ei v e  all s u p p orti v e  c ar e t h er a p y  n e e d e d t o 
all e vi at e s y m pt o ms r el at e d t o   C R C  or  ot h er   m e di c al  pr o bl e ms at t h e i n v esti g at or’s
dis cr eti o n (s e e  pr o hi bit e d  m e di c ati o ns i n s e cti o n  5. 5 f or  e x c e pti o ns).  N o 
tr e at m e nts s h o ul d  b e   wit h h el d d u e t o a p ati e nt’s  p arti ci p ati o n i n t his st u d y.
Pr o p h yl a xis f or i nf usi o n-r el at e d r e a cti o ns s h o ul d  b e  e m pl o y e d  p er i nstit uti o n al 
g ui d eli n es.   A  g ui d a n c e f or t h e  m a n a g e m e nt  of i nf usi o n-r el at e d r e a cti o ns is 
pr o vi d e d i n s e cti o n  5. 3. 3  of t h e  pr ot o c ol. ( N ot e : O n d a ns etr o n at  d os es ≤ 1 6   m g or
l ess is  all o w e d). 
5. 4. 1   M a n a g e m e nt  of  C et u xi m a b  S ki n  T o xi cit y 
B ef or e i niti ati n g  c et u xi m a b tr e at m e nt, t h e f oll o wi n g  pr o p h yl a cti c  m e as ur es 
s h o ul d  b e  dis c uss e d  wit h t h e  p ati e nt t o  h el p  all e vi at e t h e ris k f or s ki n t o xi cit y. 
 
  
Usi n g s u ns cr e e ns 
  
A v oi di n g  h a bits/ pr o d u cts t h at  c a n  pr o d u c e  dr y s ki n ( e g,  h ot  w at er, 
al c o h ol- b as e d  c os m eti cs 
  
E n h a n ci n g s ki n  h y dr ati o n ( b at h  oils,  et c.) 
  
Usi n g fr e q u e ntl y  al c o h ol-fr e e  m oist uri zi n g  cr e a ms 
  
Usi n g t o c o p h er ol  oil  or  g el 
  
A v oi di n g ti g ht s h o es  a n d 
  
A v oi di n g  e x c essi v e  b e ar d  gr o wt h, s h a vi n g  wit h r e g ul ar s h a vi n g r a z or, 
s h ar p  m ulti bl a d e,  usi n g  pr e-s h a vi n g  cr e a m  e m olli e nts  a n d  m oist uri zi n g 
aft ers h a v e,  n ot  usi n g  al c o h ol  a n d  aft ers h a v e  or  usi n g  el e ctri c s h a v er. 
  
Pr o p h yl a xis  a g ai nst s ki n  er u pti o n  wit h  mi n o c y cli n e  or  d o x y c y cli n e  m a y  b e 
us e d  p er i nstit uti o n al  g ui d eli n es. 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
1 8 
 
M a n a g e m e nt  g ui d eli n es f o r s ki n t o xi cit y ( g r a d e  ≥   2)  a r e  p r o vi d e d i n 
A p p e n di x  1 2. 1 
 
5. 5   
P r o hi bit e d  M e di c ati o ns/ T r e at m e nts 
T h er e  ar e  n o r e p ort e d  dr u g- dr u g i nt er a cti o ns  wit h  c et u xi m a b.  H o w e v er, 
p al b o ci cli b, is  pri m aril y  m et a b oli z e d  b y  C Y P 3 A  a n d s ulf otr a nsf er as e  e n z y m e 
( S U L T 2 A 1).  I n  vi v o,  p al b o ci cli b is  a ti m e- d e p e n d e nt i n hi bit or  of  C Y P 3 A.   T h e 
p ati e nt  h a n d o ut i n  A p p e n di x  1 2. 2 s h o ul d  b e  pr o vi d e d t o  p ati e nts t o i nf or m t h e m 
of  dr u gs t o  a v oi d t a ki n g  w hil e t h e y  ar e r e c ei vi n g st u d y  m e di c ati o n s. 
 
Pr o hi bit  us e  of str o n g  C Y P 3 A i n hi bit ors i e,  cl arit hr o m y ci n, i n di n a vir, 
itr a c o n a z ol e,  k et o c o n a z ol e, l o pi n a vir/rit o n a vir,  n ef a z o d o n e,  n elfi n a vir, 
p os a c o n a z ol e, rit o n a vir, s a q ui n a vir, t el a pr e vir, t elit hr o m y ci n,  a n d  v ori c o n a z ol e.  
A v oi d  gr a p efr uits  a n d  gr a p efr uit j ui c e. 
Pr o hi bit  c o n c o mit a nt  us e  of str o n g  C Y P 3 A i n d u c ers i e,  p h e n yt oi n, rif a m pi n, 
e n z al ut a mi d e, a n d  St J o h n’s   w ort.  
 
Pr o hi bit  us e  of  C Y P 3 A s u bstr at es  wit h  a  n arr o w t h er a p e uti c i n d e x i e,  alf e nt a nil, 
c y cl os p ori n e,  di h y dr o er g ot a mi n e,  er g ot a mi n e,  e v er oli m us, f e nt a n yl,  pi m o zi d e, 
q ui ni di n e,  a n d t a cr oli m us).  
 
( A f r e q u e ntl y  u p d at e d  P 4 5 0  d r u g i nt e r a cti o n t a bl e is  a v ail a bl e  at: 
htt p:// m e di ci n e.i u p ui. e d u/ cli n p h a r m/ d dis/ ) 
 
W a r n i n g: Q T c  pr ol o n g ati o n  c a n  o c c ur i n  p ati e nts tr e at e d  wit h  p al b o ci cli b  a n d 
c et u xi m a b.  A v oi d  us e  of  p al b o ci cli b  wit h  c et u xi m a b i n s u bj e cts  wit h l o n g  Q T 
s y n dr o m e.    A v oi d  c o n c o mit a nt  us e  of  c et u xi m a b  a n d  p al b o ci cli b t h at  wit h  a g e nts 
k n o w n t o  pr ol o n g  Q T c i nt er v al  or  c a us e t ors a d es  d e  p oi nt es ( T d P). 
 
A  list  of  a g e nts  k n o w n t o  pr ol o n g  Q T c i nt er v al  or  c a us e t ors a d es  d e  p oi nt es 
( T d P)  c a n  b e f o u n d  at:  htt ps:// w w w. cr e di bl e m e ds. or g.   A r e c e ntl y  u p d at e d list  as 
of J ul y  2 2,  2 0 1 7 is  pr o vi d e d i n  A p p e n di x  1 2. 4.  
 
A g e nts  wit h  k n o w n  ris k f o r  Q T c  p r ol o n g ati o n  o r  T d P  a r e  e x cl usi o n a r y.  
M e di c ati o ns  wit h  p ossi bl e ris k ( P R)  or  c o n diti o n al ris k ( C R)  of  T d P s h o ul d  b e 
us e d  wit h  c a uti o n  a n d if  a n  alt er n ati v e  a g e nt is  a v ail a bl e, t h e  alt er n ati v e  a g e nt 
s h o ul d  b e  us e d i nst e a d.   O n d a ns et r o n  at  d os es ≤ 1 6   m g  o r l ess is  all o w e d . 
5. 6   
D u r ati o n  of  T h e r a p y 
Tr e at m e nt  m a y  c o nti n u e  u ntil: 
   Dis e as e  pr o gr essi o n 
   I nt er- c urr e nt ill n ess t h at  pr e v e nts f urt h er  a d mi nistr ati o n  of tr e at m e nt 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
1 9 
   U n a c c e pt a bl e  a d v ers e  e v e nt(s) 
   Pr e g n a n c y 
   P ati e nt  d e ci d es t o  wit h dr a w fr o m st u d y tr e at m e nt,  O R 
   G e n er al  or s p e cifi c c h a n g es i n t h e p ati e nt’s c o n diti o n r e n d er t h e
p ati e nt  u n a c c e pt a bl e f or f urt h er tr e at m e nt i n t h e j u d g m e nt  of t h e 
i n v esti g at or. 
   S u bj e ct  c o m pl et es  m a xi m u m  n u m b er  of tr e at m e nt  c y cl es  all o w e d  p er 
pr ot o c ol 
   S u bj e ct is l ost t o f oll o w  u p 
 
It is  a nti ci p at e d t h at s u bj e cts  will r e c ei v e  o n  a v er a g e  4 t o  6  m o nt hs  of st u d y 
tr e at m e nt. 
5. 7   
D u r ati o n  of  F oll o w  U p 
All  p ati e nts  will  b e f oll o w e d f or  u p t o  3  y e ars,  or  u ntil  d e at h,  w hi c h e v er  o c c urs 
first  aft er r e m o v al fr o m st u d y tr e at m e nt f or  d et er mi n ati o n  of  st u d y  e n d p oi nts.  
P ati e nts r e m o v e d fr o m st u d y tr e at m e nt f or  u n a c c e pt a bl e  A Es  will  b e f oll o w e d f or 
r es ol uti o n  or st a bili z ati o n  of t h e  a d v ers e  e v e nt(s).  All  p ati e nts (i n cl u di n g t h os e 
wit h dr a w n f or  A Es) s h o ul d  b e f oll o w e d  aft er r e m o v al fr o m st u d y tr e at m e nt  as 
sti p ul at e d i n t h e  pr ot o c ol.   
5. 8   
St u d y  Wit h d r a w al 
P ati e nts  will  b e r e m o v e d fr o m  pr ot o c ol t h er a p y  a n d t h e  PI  n otifi e d  w h e n  a n y  of 
t h e  crit eri a list e d i n s e cti o n  5. 6  a p pl y.   T h e r e as o n f or  dis c o nti n u ati o n  of  pr ot o c ol 
t h er a p y  will  b e  d o c u m e nt e d  o n t h e  e C R F.   
 
If  a  p ati e nt  d e ci d es t o  wit h dr a w fr o m t h e st u d y ( a n d  n ot j ust fr o m  pr ot o c ol 
t h er a p y)  a n  eff ort s h o ul d  b e  m a d e t o  c o m pl et e  a n d r e p ort st u d y  ass ess m e nts  as 
t h or o u g hl y  as  p ossi bl e.   At t h e ti m e  of  wit h dr a w al, t h e i n v esti g at or s h o ul d  att e m pt 
t o  est a blis h  as  c o m pl et el y  as  p ossi bl e t h e r e as o n f or t h e st u d y  wit h dr a w al.  
  
T h e  p ati e nt s h o ul d  b e  as k e d if t h e y  ar e  willi n g t o  all o w f or t h e  a bstr a cti o n 
of r el e v a nt i nf or m ati o n fr o m t h eir  m e di c al r e c or d i n  or d er t o  m e et t h e l o n g 
t er m f oll o w  u p ( e. g., s ur vi v al)  o bj e cti v es  o utli n e d i n t h e  pr ot o c ol.   
  
A  c o m pl et e fi n al e v al u ati o n at t h e ti m e  of t h e  p ati e nt’s st u d y   wit h dr a w al
s h o ul d  b e  o bt ai n e d  wit h  a n  e x pl a n ati o n  of  w h y t h e  p ati e nt is  wit h dr a wi n g 
fr o m t h e st u d y.   
  
If t h e  p ati e nt is  n o n c o m pli a nt  a n d  d o es  n ot r et ur n f or  a n  e n d  of st u d y 
f oll o w  u p  ass ess m e nt, t his s h o ul d  b e  d o c u m e nt e d i n t h e  e C R F.  
  
If t h e r e as o n f or r e m o v al  of  a  p ati e nt fr o m t h e st u d y is  a n  a d v ers e  e v e nt, 
t h e  pri n ci p al s p e cifi c  e v e nt  will  b e r e c or d e d  o n t h e  e C R F.  
 
E x c essi v e  p ati e nt  wit h dr a w als fr o m  pr ot o c ol t h er a p y  or fr o m t h e st u d y  c a n r e n d er 
t h e st u d y  u n-i nt er pr et a bl e; t h er ef or e,  u n n e c ess ar y  wit h dr a w al  of  p ati e nts s h o ul d 
b e  a v oi d e d. 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
2 0 
6. 0   D R U G I N F O R M A TI O N 
6. 1   
P al b o ci cli b (I n v esti g ati o n al  D r u g) 
6. 1. 1   D es c ri pti o n  
P al b o ci cli b is  a n i n hi bit or  of  C D Ks  4  a n d  6.   C y cli n  D 1  a n d  C D K  4/ 6  ar e 
d o w nstr e a m  of si g n ali n g  p at h w a ys,  w hi c h l e a d t o  c ell ul ar  pr olif er ati o n. I n  vitr o 
e x p eri m e nts  d e m o nstr at e d t h at  p al b o ci cli b  bl o c ks  c ell  c y cl e  pr o gr essi o n fr o m  G 1 
i nt o  S  p h as e  a n d i n cr e as es  c ell ul ar s e n es c e n c e  a n d i n hi bits t u m or  gr o wt h. 
 
F ull  pr es cri bi n g i nf or m ati o n f or  p al b o ci cli b is  a v ail a bl e  at:  
htt p://l a b eli n g. pfi z er. c o m/ S h o w L a b eli n g. as p x ?i d = 2 1 9 1 #s e cti o n- 1 4  
6. 1. 2   D os a g e  a n d  A d mi nist r ati o n 
P al b o ci cli b is  a  1 2 5  m g ( 1 0 0  m g  or  7 5  m g)  c a ps ul e t a k e n  or all y  o n c e  d ail y f or  2 1 
c o ns e c uti v e  d a ys f oll o w e d  b y  7  d a ys  off tr e at m e nt t o  c o m pris e  a  c o m pl et e  c y cl e 
of  2 8  d a ys.  
 
  
P al b o ci cli b s h o ul d  b e t a k e n  wit h f o o d.   
  
P ati e nts s h o ul d  b e i nstr u ct e d t o t a k e t h eir  d os e  of  p al b o ci cli b  at 
a p pr o xi m at el y t h e s a m e ti m e  e a c h  d a y.  
  
If t h e  p ati e nt  v o mits  or  miss es  a  d os e,  a n  a d diti o n al  d os e s h o ul d  n ot  b e 
t a k e n.  T h e  n e xt  pr es cri b e d  d os e s h o ul d  b e t a k e n  at t h e  us u al ti m e.  
  
P al b o ci cli b  c a ps ul es s h o ul d  b e s w all o w e d  w h ol e ( d o  n ot  c h e w,  cr us h,  or 
o p e n t h e m  pri or t o s w all o wi n g).  
  
C a ps ul es s h o ul d  n ot  b e i n g est e d if t h e y  ar e  br o k e n,  cr a c k e d,  or  ot h er wis e 
n ot i nt a ct. 
6. 1. 3   St o r a g e  a n d  H a n dli n g 
P al b o ci cli b is s u p pli e d i n t h e f oll o wi n g str e n gt hs 
P al b o ci cli b  c a p s ul es 
P a c k a g e  c o nfi g u r ati o n 
C a p s ul e st r e n g t h  ( mg ) 
B ottl es  of  2 1  c a ps ul es 
1 2 5 
B ottl es  of  2 1  c a p s ul es 
1 0 0 
B ottl es  of  2 1  c a ps ul es 
7 5 
St or e  at  2 0 0C t o  2 5 0C ( 6 8 0F t o  7 7 0F);  e x c ursi o ns  b et w e e n  1 5 0C t o  3 0 0C ( 5 9 0F t o  8 6 0F) 
p er mitt e d 
6. 1. 4   D r u g  A c c o u nt a bilit y 
T h e i n v esti g at or  or  d esi g n e e is r es p o nsi bl e f or  k e e pi n g  a c c ur at e r e c or ds  of t h e 
cli ni c al s u p pli es r e c ei v e d fr o m t h e  c o m p a n y s p o ns or  or  d esi g n e e, t h e  a m o u nt 
dis p e ns e d t o t h e s u bj e cts  a n d t h e  a m o u nt r e m ai ni n g  at t h e  c o n cl usi o n  of t h e tri al. 
A n  a c c ur at e  a n d  c urr e nt  a c c o u nti n g  of t h e  dis p e nsi n g  a n d r et ur n  of i n v esti g ati o n al 
st u d y  dr u g f or  e a c h s u bj e ct  will  b e  m ai nt ai n e d  o n  a n  o n g oi n g  b asis  b y  a  m e m b er 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
2 1 
of t h e st u d y sit e st aff.   T h e  a m o u nt  of st u d y  dr u g  dis p e ns e d  a n d r et ur n e d  b y t h e 
s u bj e ct  will  b e r e c or d e d i n t h e I n v esti g ati o n al  Dr u g  A c c o u nt a bilit y  R e c or d.   
6. 1. 5   R et u r n  a n d  R et e nti o n  of  St u d y  D r u g 
U p o n  c o m pl eti o n  or t er mi n ati o n  of t h e st u d y,  all  u n us e d  a n d/ or  p arti all y  us e d 
i n v esti g ati o n al  pr o d u ct  will  b e  d estr o y e d  at t h e sit e  p er i nstit uti o n al  p oli c y ( e g, 
U N C I D S  dr u g  d estr u cti o n  p oli c y) . It is t h e I n v esti g at or’s r es p o nsi bilit y t o
arr a n g e f or  dis p os al  of  all  e m pt y  c o nt ai n ers,  pr o vi d e d t h at,  pr o c e d ur es f or  pr o p er 
dis p os al  h a v e  b e e n  est a blis h e d  a c c or di n g t o  a p pli c a bl e f e d er al, st at e, l o c al  a n d 
i nstit uti o n al  g ui d eli n es  a n d  pr o c e d ur es,  a n d  pr o vi d e d t h at  a p pr o pri at e r e c or ds  of 
dis p os al  ar e  k e pt. 
6. 1. 6   A d v e rs e  E v e nts  Ass o ci at e d  wit h  P al b o ci cli b 
T h e  A Es  pr o vi d e d  b el o w  ar e  c o m m o n t o xi citi es  ass o ci at e d  wit h  p al b o ci cli b  p er 
M ar c h  2 0 1 7 I B.  F or  a d diti o n al  d et ails,  pl e as e  c o ns ult t h e  c urr e nt I B. 
 
P o ol e d  A d v ers e  Dr u g  R e a cti o ns  R e p ort e d f or  P ati e nts  w h o r e c ei v e d  P al b o ci cli b i n 
R a n d o mi z e d  Cli ni c al  St u di es  A 5 4 8 1 0 0 3,  A 5 4 8 1 0 0 8,  a n d  A 5 4 8 1 0 2 3 ( N  =  8 7 2) 
S y st e m  Or g a n  Cl a s s 
Pr ef e rr e d t er m ( P T) a  
Fr e q u e n c y    
All  Gr a d e s 
n ( %) 
Gr a d e  3 
n ( %) 
Gr a d e  4 
n ( %) 
I nf e cti o n s  & I nf e st ati o n s 
I nf e cti o n s 
V er y  c o m m o n   
5 0 1 ( 5 7. 5)   
4 0 ( 4. 6)   
8 ( 0. 9) 
Bl o o d  a n d l y m p h ati c  s y st e m  di s or d er s 
N e utr o p e ni a 
V er y  c o m m o n  
7 1 2 ( 8 1. 7)   
4 9 7 ( 5 7. 0)   
9 3 ( 1 0. 7) 
L e u k o p e ni a 
V er y  c o m m o n  
4 2 0 ( 4 8. 2)   
2 4 9 ( 2 8. 6)   
7 ( 0. 8) 
A n e mi a 
V er y  c o m m o n  
2 4 7 ( 2 8. 3)   
4 1 ( 4. 7)   
2 ( 0. 2) 
T hr o m b o c yt o p e ni a 
V er y  c o m m o n  
1 8 2 ( 2 0. 9)   
1 4 ( 1. 6)   
4 ( 0. 5) 
F e bril e  n e utr o p e ni a 
u n c o m m o n 
1 1 ( 1. 3)   
1 0 ( 1. 1)   
1 ( 0. 1) 
E y e  di s or d e r s 
Vi si o n  bl urr e d 
C o m m o n 
4 4 ( 5. 0)   
1 ( 0. 1)   
0 ( 0. 0) 
L a cri m ati o n i n cr e a s e d 
C o m m o n 
5 6 ( 6. 4)   
0 ( 0. 0)   
0 ( 0. 0) 
Dr y  e y e 
C o m m o n 
3 2 ( 3. 7)   
0 ( 0. 0)   
0 ( 0. 0) 
M et a b oli s m  a n d  n utriti o n  di s or d er s 
D e cr e a s e d  a p p etit e 
V er y  c o m m o n 
1 4 7 ( 1 6. 9)   
8 ( 0. 9)   
0 ( 0. 0) 
N er v o u s  s y st e m  di s o r d er s 
D y s g e u si a 
C o m m o n 
7 8 ( 8. 9)   
0 ( 0. 0)   
0 ( 0. 0) 
R e s pir at or y, t h or a ci c  a n d  m e di a sti n al  di s o r d er s 
E pi st a xi s 
C o m m o n 
7 7 ( 8. 8)   
0 ( 0. 0)   
0 ( 0. 0) 
G a str oi nt e sti n al  di s or d er s 
St o m atiti s 
V er y  c o m m o n 
2 6 0 ( 2 9. 8)   
7 ( 0. 8)   
0 ( 0. 0) 
N a u s e a 
V er y  c o m m o n 
3 1 1 ( 3 5. 7)   
5 ( 0. 6)   
0 ( 0. 0) 
Di arr h e a 
V er y  c o m m o n 
2 3 0 ( 2 6. 4)   
9 ( 1. 0)   
0 ( 0. 0) 
V o miti n g 
V er y  c o m m o n 
1 5 8 ( 1 8. 1)   
5 ( 0. 6)   
0 ( 0. 0) 
S ki n  a n d  s u b c ut a n e o u s ti s s u e  di s or d e r s 
R a s h 
V er y  c o m m o n 
1 5 1 ( 1 7. 3)   
7 ( 0. 8)   
0 ( 0. 0) 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
2 2 
Al o p e ci a 
V er y  c o m m o n 
2 3 2 ( 2 6. 6)   
0 ( 0. 0)   
0 ( 0. 0) 
Dr y  s ki n 
C o m m o n 
8 8 ( 1 0. 1)   
0 ( 0. 0)   
0 ( 0. 0) 
G e n er al  di s or d er s  a n d  a d mi ni str ati o n  sit e  c o n diti o n s 
F ati g u e 
V er y  c o m m o n 
3 5 9 ( 4 1. 2)   
2 0 ( 2. 3)   
2 ( 0. 2) 
A st h e ni a 
C o m m o n 
1 1 5 ( 1 3. 2)   
1 3 ( 1. 5)   
1 ( 0. 1) 
P yr e xi a 
C o m m o n 
1 1 3 ( 1 3. 0)   
1 ( 0. 1)   
0 ( 0. 0) 
I n v e stig ati o n s 
A S T i n cr e a s e d 
V er y  c o m m o n 
8 8 ( 1 0. 1)   
2 3 ( 2. 6)   
0 ( 0. 0) 
A L T i n cr e a s e d 
c o m m o n 
8 4 ( 9. 6)   
1 6 ( 1. 8)   
1 ( 0. 1) 
N/ n  =  n u m b er  of  p ati e nt s 
Fr e q u e n ci e s  ar e  d efi n e d  a s:  v er y  c o m m o n ( ≥ 1/ 1 0);  c o m m o n ( ≥ 1/ 1 0 0);  u n c o m m o n
(≥ 1/ 1 0 0 0 t o  < 1/ 1 0 0); r ar e ( ≥ 1/ 1 0, 0 0 0 t o   N 1/ 1 0 0 0)  
a.    Pr ef err e d t er m s  a c c or di n g t o  M e d D R A  1 7. 1 
 
P al b o ci cli b  us e is  ass o ci at e d  wit h i n cr e as e d  of  n e utr o p e ni a  a n d  e m br y o-f et al 
t o xi cit y.   P ati e nts  n e e d t o i nf or m t h eir  p h ysi ci a n  pr o m ptl y  of  a n y  e pis o d es  of 
f e v er.  
 
E m br y o-f et al t o xi cit y:  P al b o ci cli b  c a n  c a us e  h ar m t o t h e f et us.  P ati e nts  s h o ul d 
b e  a d vis e d  of  p ot e nti al ris k t o t h e f et us  a n d  W O C B P  m ust  us e  a d e q u at e 
c o ntr a c e pti o n  d uri n g tr e at m e nt  a n d f or  at l e ast  3 0  d a ys  aft er t h e l ast  d os e  of 
p al b o ci cli b. 
 
6. 2   
C et u xi m a b ( E r bit u x ®) ( C o m m e r ci al  D r u g) 
6. 2. 1   D es c ri pti o n 
C et u xi m a b is  a r e c o m bi n a nt,  h u m a n/ m o us e  c hi m eri c  m o n o cl o n al  a nti b o d y t h at 
bi n ds s p e cifi c all y t o t h e  e xtr a c ell ul ar  d o m ai n  of t h e  h u m a n  E G F R.  C et u xi m a b is 
c o m p os e d  of t h e  F v r e gi o ns  of  a  m uri n e  a nti- E G F R  a nti b o d y  wit h  h u m a n I g G 1 
h e a v y  a n d  k a p p a li g ht  c h ai n  c o nst a nt r e gi o ns  a n d  h as  a n  a p pr o xi m at e  m ol e c ul ar 
w ei g ht  of  1 5 2  kil o d alt o ns. 
 
C et u xi m a b is s u p pli e d  at  a  c o n c e ntr ati o n  of  2  m g/ m L  as  a  1 0 0 m g/ 5 0 m L, si n gl e 
us e  vi al  or  as  a  2 0 0  m g/ 1 0 0 m L, si n gl e- us e  vi al  as  a st eril e, i nj e ct a bl e li q ui d 
c o nt ai ni n g  n o  pr es er v ati v es. 
 
F ull  pr es cri bi n g i nf or m ati o n f or  c et u xi m a b is  a v ail a bl e  at: 
htt p:// us pl.lill y. c o m/ er bit u x/ er bit u x. ht ml # S e cti o n _ 2. 4  
 
D os a g e  a n d  A d mi nist r ati o n: 
C et u xi m a b  will  b e  a d mi nist er e d  o n  a  w e e kl y  b asis i n t his tri al  p er t h e st a n d ar d 
d osi n g r e gi m e n  d es cri b e d  b el o w. 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
2 3 
  
T h e r e c o m m e n d e d i niti al  d os e is  4 0 0  m g/ m 2  a d mi nist er e d  as  a  1 2 0- mi n ut e 
I V i nf usi o n ( m a xi m u m i nf usi o n r at e  1 0  m g/ mi n) 
 
  
T h e r e c o m m e n d e d s u bs e q u e nt  w e e kl y  d os e ( all  ot h er i nf usi o ns) is  2 5 0 
m g/ m 2 i nf us e d  o v er  6 0  mi n ut es ( m a xi m u m i nf usi o n r at e  1 0  m g/ mi n)  u ntil 
dis e as e  pr o gr essi o n  or  u n a c c e pt a bl e t o xi cit y  
 
A d mi nist e r t h r o u g h  a l o w  p r ot ei n  bi di n g  0. 2 2- mi c r o m et e r i n-li n e filt e r.  
 
St o r a g e  a n d  St a bilit y : 
St or e  vi als  u n d er r efri g er ati o n  at  2 0C t o  8 0C ( 3 6 0F t o  4 6 0F).  D o  n ot f r e e z e .  
 
Pr e p ar ati o ns  of  c et u xi m a b i nf usi o n  ar e  c h e mi c all y  a n d  p h ysi c all y st a bl e f or  u p t o 
1 2  h o urs  at  2 0C t o  8 0C ( 3 6 0C t o  4 6 0F  a n d  u p t o  8  h o urs  at  c o ntr oll e d r o o m 
t e m p er at ur e ( 2 0 0C t o  2 5 0C;  6 8 0F t o  7 7 0F) 
 
H a n dli n g  a n d  Dis p os al :  L o c al r e q uir e m e nts f or  dis p os al  of  h a z ar d o us  dr u gs 
s h o ul d  b e f oll o w e d  at  e a c h  p arti ci p ati n g  cli ni c al sit e. 
 
Pl e as e s e e  U N C  p oli c y  o n  h a z ar d o us  dr u gs:  
htt p:// n e ws. u n c h e alt h c ar e. or g/ e m p n e ws/ att/ 2 0 1 1/ n o v/ a d mi n 0 1 8 8/ .  
 
6. 2. 2   A d v e rs e  E v e nts  Ass o ci at e d  Wit h  C et u xi m a b 
I nf usi o n r e a cti o ns: s eri o us r e a cti o ns, r e q uiri n g  m e di c al i nt er v e nti o n  a n d 
i m m e di at e  a n d  p er m a n e nt  dis c o nti n u ati o n  of  c et u xi m a b i n cl u d e d r a pi d  o ns et  of 
air w a y  o bstr u cti o n,  h y p ot e nsi o n, s h o c k, l oss  of  c o ns ci o us n ess,  m y o c ar di al 
i nf ar cti o n,  a n d/ or  c ar di a c  arr est.  A p pr o xi m at el y  9 0 %  of s e v er e i nf usi o n r e a cti o ns 
o c c urr e d  wit h t h e first i nf usi o n  d es pit e  pr e m e di c ati o n  wit h  a nti hist a mi n es.  S e e 
s e cti o n  5. 3. 3 f or  m a n a g e m e nt  g ui d eli n es f or i nf usi o n-r el at e d r e a cti o ns. 
 
C ar di o p ul m o n ar y  arr est:  a n d/ or s u d d e n  d e at h  o c c urr e d i n  4 ( 2 %)  of  2 0 8  p ati e nts 
tr e at e d  wit h r a di ati o n t h er a p y  a n d  c et u xi m a b. 
 
P ul m o n ar y t o xi cit y: I nt erstiti al l u n g  dis e as e, i n cl u di n g  1 f at alit y,  o c c urr e d i n  4  of 
1 5 7 0 ( < 0. 5 %)  p ati e nts r e c ei vi n g  c et u xi m a b i n  p ati e nts  wit h  C R C  a n d  h e a d  a n d 
n e c k  c a n c er. 
 
D er m at ol o gi c t o xi cit y: i n cl u di n g  a c n eif or m r as h, s ki n  dr yi n g  a n d fiss uri n g, 
p ar o n y c hi al i nfl a m m ati o n, i nf e cti o us s e q u el a e ( e g,  a ur e us s e psis,  a bs c ess 
f or m ati o n,  c ell ulitis,  bl e p h aritis,  c o nj u n cti vitis,  et c.).  S e e s e cti o ns  5. 3. 2 f or  d os e 
m o difi c ati o n i nf or m ati o n.  S e e s e cti o ns  5. 4. 1  a n d  A p p e n di x  1 2. 1 f or s ki n t o xi cit y 
pr o p h yl a xis  a n d t o xi cit y  m a n a g e m e nt  g ui d eli n es. 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
2 4 
H y p o m a g n es e mi a  a n d  el e ctr ol yt e  a b n or m aliti es: r e p ort e d i n ci d e n c e i n  5 5 %  of  3 6 5 
p ati e nts r e c ei vi n g  c et u xi m a b f or  C R C  a n d  h e a d  a n d  n e c k  c a n c er,  wit h  6- 1 7 %  of 
p ati e nts  e x p eri e n ci n g  gr a d e  3  or  gr a d e  4  e v e nts. 
 
I n cr e as e d t u m or  pr o gr essi o n, i n cr e as e d  m ort alit y  or l a c k  of  b e n efit i n  p ati e nts 
wit h  R as- M ut a nt  m C R C:  C et u xi m a b is  n ot i n di c at e d f or  us e i n  p ati e nts  wit h  R as-
m ut ati o ns  of  eit h er  K-r as,  N-r as. 
 
E G F R  e x pr essi o n  a n d r es p o ns e: i n  C R C  p ati e nts r es p o ns e r at e t o  c et u xi m a b  di d 
n ot  c orr el at e  wit h  eit h er t h e  p er c e nt a g e  of  p ositi v e  c ell s  or t h e i nt e nsit y  of  E G F R 
e x pr essi o n.  
 
P ati e nt  C o u ns eli n g I nf or m ati o n: 
A d vis e  p ati e nts: 
  
T o r e p ort si g ns  a n d s y m pt o ms  of i nf usi o n r e a cti o ns s u c h  as f e v er,  c hills, 
or  br e at hi n g  pr o bl e ms 
  
Of t h e  p ot e nti al ris ks  of  usi n g  c et u xi m a b  d uri n g  pr e g n a n c y  or  n ursi n g  a n d 
t h e  n e e d t o  us e  a d e q u at e  c o ntr a c e pti o n i n  b ot h  m al es  a n d f e m al es  d uri n g 
a n d f or  6  m o nt hs f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of  c et u xi m a b 
  
T h at  n ursi n g is  n ot r e c o m m e n d e d  d uri n g,  a n d f or  2  m o nt hs f oll o wi n g t h e 
l ast  d os e  of  c et u xi m a b 
  
T o li mit s u n  e x p os ur e ( us e s u ns cr e e n,  w e ar  h ats)  w hil e r e c ei vi n g  a n d f or  2 
m o nt hs f oll o wi n g t h e l ast  d os e  of  c et u xi m a b 
 
F or  a d diti o n al  d et ails,  pl e as e r ef er t o t h e  c et u xi m a b  p a c k a g e i ns ert. 
 
7. 0   E V A L U A TI O N S  A N D  A S S E S S M E N T S 
7. 1   
Cli ni c al  Ass ess m e nts 
Cli ni c al  ass ess m e nts  will  b e  p erf or m e d  as  o utli n e d i n t h e  Ti m e  a n d  E v e nts  T a bl e 
i n  S e cti o n  7. 4.  
7. 1. 1   C o n c o mit a nt  M e di c ati o ns 
All  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  a n d  c o n c urr e nt t h er a pi es  will  b e  d o c u m e nt e d  at 
B as eli n e/ S cr e e ni n g  a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y  as s u m m ari z e d i n t h e  Ti m e  a n d 
E v e nts  T a bl e i n  S e cti o n  7. 4.  D os e, r o ut e,  u nit fr e q u e n c y  of  a d mi nistr ati o n,  a n d 
i n di c ati o n f or  a d mi nistr ati o n  a n d  d at es  of  m e di c ati o n  will  b e  c a pt ur e d. 
7. 1. 2   D e m o g r a p hi cs  
D e m o gr a p hi c i nf or m ati o n ( d at e  of  birt h,  g e n d er, r a c e)  will  b e r e c or d e d  at 
S cr e e ni n g. 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
2 5 
7. 1. 3   M e di c al  Hist o r y  
R el e v a nt  m e di c al  hist or y, i n cl u di n g  hist or y  of  c urr e nt  dis e as e,  ot h er  p erti n e nt 
r es pir at or y  hist or y ( e. g., t o b a c c o  us e),  a n d i nf or m ati o n r e g ar di n g  u n d erl yi n g 
dis e as es  will  b e r e c or d e d  at  S cr e e ni n g  a n d  a f o c us e d  m e di c al  hist or y  o n 
s y m pt o ms/t o xi cit y  will  b e  p erf or m e d t h er e aft er.  
7. 1. 4   P h ysi c al  E x a mi n ati o n 
A  c o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n i n cl u di n g  h ei g ht ( at s cr e e ni n g  o nl y),  w ei g ht, 
p erf or m a n c e st at us  p er  E ast er n  C o o p er ati v e  O n c ol o g y  Gr o u p ( E C O G )  crit eri a 
( pr o vi d e d i n  A p p e n di x  1 2. 3)  a n d vit al si g ns (i. e.,  t e m p er at ur e,  h e art r at e,  bl o o d 
pr ess ur e)  will  b e  p erf or m e d  b y  eit h er t h e i n v esti g at or  or  a s u b-i n v esti g at or  w h o is 
a  p h ysi ci a n  at  S cr e e ni n g  a n d  o n  d a y  1  of t h e first  a n d s e c o n d tr e at m e nt  c y cl e.    
A n  a b br e vi at e d  p h ysi c al  e x a m  m a y  b e  p erf or m e d  at  all  ot h er  visits  a n d s h o ul d 
i n cl u d e  vit al si g ns  a n d  E C O G  p erf or m a n c e st at us. 
 
N e w  a b n or m al  p h ysi c al  e x a m fi n di n gs  m ust  b e  d o c u m e nt e d  a n d  will  b e f oll o w e d 
b y  a  p h ysi ci a n  or  ot h er  q u alifi e d st aff  at t h e  n e xt s c h e d ul e d  visit. 
7. 1. 5   A d v e rs e  E v e nts 
E v e nts s h o ul d  b e  ass ess e d  p er  N CI- C T C A E  crit eri a  4. 0. 3. I nf or m ati o n r e g ar di n g 
o c c urr e n c e  of  a d v ers e  e v e nts  will  b e  c a pt ur e d t hr o u g h o ut t h e st u d y.  D ur ati o n 
(st art  a n d st o p  d at es), s e v erit y/ gr a d e,  o ut c o m e, tr e at m e nt  a n d r el ati o n t o st u d y 
dr u g  will  b e r e c or d e d i n t h e  c as e r e p ort f or m ( C R F).  
7. 1. 6   El e ct r o c a r di o g r a m  
A n  el e ctr o c ar di o gr a m s h o ul d  b e  p erf or m e d  d uri n g t h e s cr e e ni n g  p eri o d (i e,  wit hi n 
4  w e e ks  of i nstit uti n g st u d y tr e at m e nt) t o  e ns ur e t h at t h e s u bj e ct  m e ets  eli gi bilit y 
f or  e nr oll m e nt. 
7. 1. 7   Dis e as e  Ass ess m e nt ( T u m o r  M e as u r e m e nt) 
C R C  dis e as e  will  b e  ass ess e d  b y  a  c o ntr ast e d  c o m p ut e d t o m o gr a p h y s c a n ( C T)  of 
t h e  c h est,  a n d  a  c o ntr ast e d  C T  or  c o ntr ast e d  M RI  of t h e  a b d o m e n  a n d  p el vis. 
 
B as eli n e  dis e as e  ass ess m e nt s h o ul d  b e  o bt ai n e d  wit hi n  4  w e e ks  of i niti ati n g st u d y 
tr e at m e nt,  a n d t h e n  c o n d u ct e d  e v er y  8  w e e ks ( +/-  7  d a ys) t h er e aft er. 
7. 2   
Cli ni c al  L a b o r at o r y  Ass ess m e nts 
7. 2. 1   H e m at ol o g y 
Bl o o d  will  b e  o bt ai n e d  d uri n g t h e st u d y  as  o utli n e d i n s e cti o n  7. 4  a n d s e nt t o t h e 
cli ni c al sit e  h e m at ol o g y l a b f or  ass ess m e nt  of  c o m pl et e  bl o o d  c o u nt ( C B C):  
( h e m o gl o bi n,  h e m at o crit, r e d  bl o o d  c ell  c o u nt,  w hit e  bl o o d  c ell  c o u nt,  w hit e 
bl o o d  c ell  diff er e nti al,  a n d  pl at el et  c o u nt)  

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
2 6 
 
P erf or m  a  C B C  at s cr e e ni n g,  o n  D a ys  1  a n d  1 5  d uri n g t h e first t w o tr e at m e nt 
c y cl es  of  c o m bi n ati o n tr e at m e nt,  o n  D 1  of s u bs e q u e nt  c y cl es ( c y cl e  3  a n d  b e y o n d 
i n cl u di n g t h e  e n d  of tr e at m e nt  visit),  a n d  as  cli ni c all y i n di c at e d i n s u bs e q u e nt 
tr e at m e nt  c y cl es.   
 
Pl e as e r ef er t o s e cti o n  5. 3. 1 f or  g ui d a n c e  o n  h o w t o  m a n a g e  p al b o ci cli b-r el at e d 
h e m at ol o gi c t o xi cit y. 
 
7. 2. 2   Bl o o d  C h e mist r y  P r ofil e 
Bl o o d  will  b e  o bt ai n e d  a n d s e nt t o t h e  cli ni c al sit e  c h e mistr y l a b f or  d et er mi n ati o n 
of  a  C o m pl et e  M et a b oli c  P a n el ( C M P) : ( Bl o o d  ur e a  nitr o g e n  cr e ati ni n e, s o di u m, 
p ot assi u m,  c hl ori d e,  bi c ar b o n at e,  gl u c os e,  c al ci u m,  al b u mi n, t ot al  pr ot ei n, t ot al 
bilir u bi n,  al a ni n e  a mi n otr a nsf er as e ( A L T/ S G P T),  as p art at e  a mi n otr a nsf er as e 
( A S T/ S G O T),  a n d  al k ali n e  p h os p h at as e)  + M a g n esi u m  
 
M a g n esi u m  a n d  P ot assi u m  s h o ul d  b e  ass ess e d  w e e kl y  pri or t o  e a c h  c et u xi m a b 
i nf usi o n  as  d e n ot e d i n t h e  Ti m e  a n d  E v e nts t a bl e i n s e cti o n  7. 4.   
 
N ot e:  O n  d a ys  w h e n  C M P is s c h e d ul e d i n cl u d e  M a g n esi u m  as  p art  of s er u m 
c h e mistr y  p a n el. 
 
Aft er t h e s u bj e ct  dis c o nti n u es  c et u xi m a b, t h e y  m u st  h a v e  m a g n esi u m  a n d 
p ot assi u m  m o nit or e d  at  a  mi ni m u m  as  d es cri b e d i n  Ti m e  a n d  E v e nts  T a bl e i n 
s e cti o n  7. 4,  b ut  wit h  a d diti o n al l a b  visits  a n d r e pl eti o n  as  cli ni c all y i n di c at e d  p er 
i nstit uti o n al st a n d ar d. 
7. 2. 3   Ot h e r  R el e v a nt  T ests 
7. 2. 4   P r e g n a n c y  T est 
A  uri n e  or s er u m  pr e g n a n c y t est  will  b e  o bt ai n e d fr o m  W O C B P  pri or t o t h eir 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
 
T his  pr e g n a n c y t est s h o ul d  b e  o bt ai n e d  wit hi n  7 2  h o urs  of i niti ati n g st u d y 
c o m bi n ati o n tr e at m e nt. 
7. 2. 5   C a r ci n o e m b r y o ni c  a nti g e n ( C E A) 
O bt ai n  C E A  o n  D 1  of  e a c h tr e at m e nt  c y cl e st arti n g  o n  d a y  1  of  c y cl e  1,  a n d  at t h e 
e n d  of tr e at m e nt  visit. 
7. 2. 6   Al p h a- g al  T est 
I n  S o ut h e ast  o nl y, t est f or  g al a ct os e- al p h a- 1, 3- g al a ct os e I g E  m ust  b e  p erf or m e d 
a n d  m ust  b e  n e g ati v e t o  b e  eli gi bl e f or t his st u d y. 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
2 7 
7. 3   
C o r r el ati v e  St u di es  
W e  will  c oll e ct  p eri p h er al  bl o o d f or  pl as m a  a n d s er u m i n cl u di n g t w o  1 0- ml t u b es 
of  bl o o d f or  pl as m a f or  cir c ul ati n g t u m or  D N A (s u c h  as  N a  E D T A  or  Str e c k 
t u b es)  a n d  o n e  1 0- ml t u b e  of s er u m f or  cir c ul ati n g t h y mi di n e  ki n as e  a cti vit y 
ass a y.  A li mit e d  n u m b er  of  p eri p h er al  bl o o d  ali q u ots  will  b e  us e d t o  c oll e ct  
P M B Cs ( p eri p h er al  m o n o n u cl e ar  bl o o d  c ells) fr o m  v ari o us ti m e  p oi nts.  T h es e 
bl o o d s a m pl es  will  b e s plit i nt o  c ell ul ar  a n d  pl as m a fr a cti o ns t o  all o w  a n al ysis  of 
P M B Cs  a n d s ol u bl e f a ct ors i n  e a c h s a m pl e.  Pl e as e s e e t h e st u d y l a b  m a n u al f or 
c o m pl et e  d et ails  o n s a m pl e  h a n dli n g  pr o c e d ur es. 
 
A d diti o n all y,  w e  will  pl a n t o t est  ar c hi v al tiss u e  a n d  o pti o n al  o n-tr e at m e nt 
bi o psi es f or  n e xt  g e n er ati o n  D N A  a n d  R N A s e q u e n ci n g.  T h e  D N A t esti n g  will 
d et e ct s o m ati c  m ut ati o ns,  a n d s p e cifi c  a n al ysis  of  g er mli n e  m ut ati o ns is  n ot 
pl a n n e d.  T h e  o pti o n al  bi o psi es  w o ul d  b e f or r es e ar c h  p ur p os es  a n d  w o ul d r e q uir e 
c o ns e nt f or t h es e  pr o c e d ur es. If i ns uffi ci e nt  ar c hi v al tiss u e is  a v ail a bl e, t h e s u bj e ct 
c a n still  p arti ci p at e i n t h e  cli ni c al tri al. 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
2 8 
7. 4   
Ti m e  a n d  E v e nts  T a bl e 
A s s e s s m e nt s
Pr e-
st u d y 1
St u d y Tr e at m e nt ( e a c h c y cl e i s 2 8- d a y s) 2
E n d
Of
Tr e at m e nt 3
D a y 5 6
( +/- 7
d a y s)
F oll o w
u p
L o n g
T er m
F oll o w
u p
C 1
D 1
C 1
D 8
C 1
D 1 5
C 1
D 2 2
C 2
D 1
C 2
D 8
C 2
D 1 5
C 2
D 2 2
C 3- N
D 1
C 3- N
D 8
C 3- N
D 1 5
C 3- N
D 2 2
I nf or m e d  C o n s e nt
X
Hi st or y 8
X  
X
X
X
X
X
X
X
P h y si c al e x a m
X  
X
X
X
X
X
X
E C O G  P erf or m a n c e St at u s
X  
X
X
X
X
X
X
El e ctr o c ar di o gr a m
X
T u m or   m e a s ur e m e nt 4
X
X 4
Pr e g n a n c y t e st
X
Al p h a- g al t e st 5
X
H e m at ol o g y
X  
X
X
X
X
X
X
M a g n e si u m & P ot a s si u m
X
X
X
X
X
X
X  
X 6
X
C o m pl et e   M et a b oli c  P a n el +   M g
X  
X
X
X
X
X
X
C E A
X
X
X
X
T o xi cit y  As s e s s m e nt 8
X  
X
X
X
X
X
X
X
X
X  
X  
X
C o n c o mit a nt   M e d s
X  
X  
X  
X  
X  
X
X
X
X
X  
X
P al b o ci cli b
D a y s 1- 2 1, o n c e d ail y,  P O  
D a y s 1- 2 1, o n c e d ail y,  P O  
D a y s 1- 2 1, o n c e d ail y,  P O
P ati e nt di ar y
X
X
X
X
C et u xi m a b 4 0 0   m g/ m 2
X
C et u xi m a b 2 5 0   m g/ m 2 (I V  w e e kl y)
X
X  
X  
X
X
X
X
X
X
X
X
R e q u e st ar c hi v al
X
Bl o o d s a m pl e f or c orr el ati v e s 7
X
X  
X
X
X 7
c 4, 6, 8 et c
X 7
c 4, 6, 8, et c
X
T u m or bi o p s y 2
( O pti o n al; g o al n = 5 f or e a c h c o h ort)
X
S ur vi v al a n al y si s 8
X

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
2 9 
F o ot n ot es t o  Ti m e  a n d  E v e nts  T a bl e  
1.  S cr e e ni n g  ass ess m e nts:  
a.  R a di ol o gi c al/ el e ctr o c ar di o gr a m/ dis e as e  ass ess m e nts  a n d  p h ysi c al  e x a m  m a y  b e 
p erf or m e d  wit hi n  4  w e e ks  pri or t o  d a y  1  of tr e at m e nt.   
b.  Ot h er  e v al u ati o ns  e x c e pt f or  pr e g n a n c y t est  m ust  b e  p erf or m e d  wit hi n  2  w e e ks 
pri or t o  C y cl e  1  D a y  1 ( C 1 D 1)  of tr e at m e nt.  
c.  S er u m  or  uri n e  β - H C G  m ust  b e  p erf or m e d wit hi n  7 2  h o u rs  p ri o r  t o first  d os e  of 
st u d y  m e di c ati o n f or  w o m e n  of  c hil d- b e ari n g  p ot e nti al.   
d.  S cr e e ni n g l a bs  p erf or m e d  wit hi n  7 2  h o urs  pri or t o  C y cl e  1  D a y  1 ( C 1/ D 1)  d o  n ot 
n e e d t o  b e r e p e at e d  o n  C 1 D 1    
 
2.   A  wi n d o w  of  +/-  3  d a ys  a p pli es t o all st u d y  visits  u nl ess  ot h er wis e s p e cifi e d.  T h e  o pti o n al  o n-
tr e at m e nt  bi o ps y s c h e d ul e d f or  C y cl e  1  D a y  2 2  h as  a  wi n d o w  of  +/-  7  d a ys.  
 
3.   T h e  e n d  of tr e at m e nt  visit s h o ul d  o nl y  o c c ur  w h e n  p ati e nts  p er m a n e ntl y st o p st u d y 
tr e at m e nt  a n d s h o ul d  b e  p erf or m e d  wit hi n  3 0  d a ys ( +/- 7  d a ys)  aft er t h e l ast  d os e  of 
st u d y   m e di c ati o n.  P ati e nts   w h o  h a v e a n o n g oi n g ≥ gr a d e 2  or s eri o us   A E ( S A E) at t his
visit  will  c o nti n u e t o  b e f oll o w e d  u ntil t h e  e v e nt is r es ol v e d  or  d e e m e d irr e v ersi bl e  b y 
t h e i n v esti g at or.   S e e s e cti o n  7. 7. 3 f or l o n g-t er m f oll o w  u p  pl a n f or t his st u d y. 
 
4.   B as eli n e  dis e as e  ass ess m e nt s h o ul d  b e  o bt ai n e d  wit hi n  4  w e e ks  of st arti n g st u d y 
tr e at m e nt,  a n d t h e n  c o n d u ct e d  e v er y  8  w e e ks t h er e aft er ( +/-  7  d a ys). 
 
5.   Al p h a- g al  m ust  b e  n e g ati v e f or  a n y s u bj e cts  e nr oll e d i n  S o ut h e ast er n  U. S. sit es ( S e e 
A p p e n di x  1 2. 5).  T esti n g t o  b e  p erf or m e d  wit hi n  6  m o nt hs  of  D a y  1 tr e at m e nt. 
 
6.   Aft er  a s u bj e ct  dis c o nti n u es  c et u xi m a b, t h eir  m a g n esi u m  a n d  p ot assi u m  m ust  b e 
m o nit or e d f or  a n  a d diti o n al  8  w e e ks,  at  a  mi ni m u m  as  d es cri b e d i n t h e ti m e  a n d 
e v e nts t a bl e,  b ut  wit h  a d diti o n al l a b  visits  a n d r e pl eti o n  as  cli ni c all y i n di c at e d  p er 
i nstit uti o n al st a n d ar d.  
 
7.   C orr el ati v e  bl o o d  dr a ws s h o ul d  o c c ur  o n  d a y  1  a n d  d a y  2 2  of  c y cl es  1  a n d  2  a n d t h e n 
wit h s u bs e q u e nt  e v e n  c y cl es ( c y cl e  4,  6,  8,  et c).  
 
8.   T h e  L o n g-t er m f oll o w  u p  visit  will  o c c ur  e v er y  9 0  d a ys ( +/-  1 5  d a ys). 
 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
3 0 
7. 5   
P r e- St u d y  Ass ess m e nts 
1.   C o ns e nt  o bt ai n e d  pri or t o st u d y  ass ess m e nts 
2.   C o m pl et e  m e di c al  hist or y  a n d  c o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  
3.   E C O G  P erf or m a n c e st at us 
4.   T u m or  M e as ur e m e nt  
5.   El e ctr o c ar di o gr a m 
6.   T o xi cit y  E v al u ati o n  p er  N CI  C T C A E v 4. 0 3 f or  n ot ati o n  of  b as eli n e t o xi cit y 
7.   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
8.   T u m or tiss u e  c oll e cti o n ( ar c hi v al) 
9.   L a b or at or y  e v al u ati o ns: 
   H e m at ol o g y 
   C o m pl et e  M et a b oli c  P a n el ( C M P)  +  M a g n esi u m ( M g) 
   Al p h a- g al t est ( S o ut h e ast er n  U S sit es) 
   S er u m  pr e g n a n c y t est i n  w o m e n  of  c hil d b e ari n g  p ot e nti al ( N ot e: 
pr e g n a n c y t est t o  b e  d o n e  wit hi n  7 2  h o urs  of  d a y  1  of tr e at m e nt)  
 
7. 6   
T r e at m e nt  Ass ess m e nts  
St u d y  visits s h o ul d  b e  p erf or m e d  wit h  +/- 3  d a ys  of t h e s c h e d ul e d  ass ess m e nt 
u nl ess  ot h er wis e s p e cifi e d. 
 
7. 6. 1   D 1  of  C y cl e  1  
1.   F o c us e d  m e di c al  hist or y  a n d  c o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  
2.   E C O G  P erf or m a n c e st at us 
3.   T o xi cit y  E v al u ati o n  
4.   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
5.   P ati e nt  di ar y 
6.   L a b or at or y  e v al u ati o ns ( d o  n ot r e p e at if  p erf or m e d  wit hi n l ast  7 2  hrs)  
   H e m at ol o g y 
   C o m pl et e  M et a b oli c  P a n el ( C M P)  +  M a g n esi u m  
   C E A 
   Bl o o d s a m pl e f or  c orr el ati v es 
7.   A d mi nist er  St u d y  M e di c ati o ns ( S e e s e cti o n  5. 2 f or  d et ails  o n tr e at m e nt  d os a g e 
a n d  a d mi nistr ati o n) 
7. 6. 2   D 8  of  C y cl e  1  
1.   T o xi cit y  E v al u ati o n  
2.   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
3.   L a b or at or y  e v al u ati o ns)  
   M a g n esi u m ( M g)  a n d  p ot assi u m 
4.   A d mi nist er  St u d y  M e di c ati o ns ( S e e s e cti o n  5. 2 f or  d et ails  o n tr e at m e nt  d os a g e 
a n d  a d mi nistr ati o n) 
7. 6. 3   D 1 5  of  C y cl e  1 
1.   F o c us e d  m e di c al  hist or y  a n d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
3 1 
2.   E C O G  P erf or m a n c e st at us 
3.   T o xi cit y  E v al u ati o n  
4.   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
5.   L a b or at or y  e v al u ati o ns  
   H e m at ol o g y 
   C o m pl et e  M et a b oli c  P a n el ( C M P)  +  M a g n esi u m  
6.   A d mi nist er  St u d y  M e di c ati o ns ( S e e s e cti o n  5. 2 f or  d et ails  o n tr e at m e nt  d os a g e 
a n d  a d mi nistr ati o n) 
7. 6. 4   D 2 2  of  C y cl e  1 
1.   T o xi cit y  E v al u ati o n  
2.   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
3.   T u m or  bi o ps y ( o pti o n al) 
4.   L a b or at or y  e v al u ati o ns)  
   M a g n esi u m ( M g)  a n d  p ot assi u m 
   Bl o o d s a m pl e f or  c orr el ati v es 
5.   A d mi nist er  St u d y  M e di c ati o ns ( S e e s e cti o n  5. 2 f or  d et ails  o n tr e at m e nt  d os a g e 
a n d  a d mi nistr ati o n) 
 
7. 6. 5   D 1  of  C y cl e  2   
1.   F o c us e d  m e di c al  hist or y  a n d  c o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  
2.   E C O G  P erf or m a n c e st at us 
3.   T o xi cit y  E v al u ati o n  
4.   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
5.   P ati e nt  di ar y 
6.   L a b or at or y  e v al u ati o ns)  
   H e m at ol o g y 
   C o m pl et e  M et a b oli c  P a n el ( C M P)  +  M a g n esi u m  
   C E A 
   Bl o o d s a m pl e f or  c orr el ati v es 
7.   A d mi nist er  St u d y  M e di c ati o ns ( S e e s e cti o n  5. 2 f or  d et ails  o n tr e at m e nt  d os a g e 
a n d  a d mi nistr ati o n) 
7. 6. 6   D 8  of  C y cl e  2  
1.   L a b or at or y  e v al u ati o ns)  
   M a g n esi u m  a n d  p ot assi u m 
2.   A d mi nist er  St u d y  M e di c ati o ns ( S e e s e cti o n  5. 2 f or  d et ails  o n tr e at m e nt  d os a g e 
a n d  a d mi nistr ati o n) 
7. 6. 7   D 1 5  of  C y cl e  2 
1.   F o c us e d  m e di c al  hist or y  a n d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  
2.   E C O G  P erf or m a n c e st at us 
3.   T o xi cit y  E v al u ati o n  
4.   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
5.   L a b or at or y  e v al u ati o ns  

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
3 2 
   H e m at ol o g y 
   C o m pl et e  M et a b oli c  P a n el ( C M P)  +  M a g n esi u m  
6.   A d mi nist er  St u d y  M e di c ati o ns ( S e e s e cti o n  5. 2 f or  d et ails  o n tr e at m e nt  d os a g e 
a n d  a d mi nistr ati o n) 
7. 6. 8   D 2 2  of  C y cl e  2  
1.   L a b or at or y  e v al u ati o ns  
   M a g n esi u m  a n d  p ot assi u m 
   Bl o o d s a m pl e f or  c orr el ati v es 
2.   A d mi nist er  St u d y  M e di c ati o ns ( S e e s e cti o n  5. 2 f or  d et ails  o n tr e at m e nt  d os a g e 
a n d  a d mi nistr ati o n) 
 
7. 6. 9   D 1  of  C y cl es  3- N   
1.   F o c us e d  m e di c al  hist or y  a n d  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  
2.   E C O G  P erf or m a n c e st at us 
3.   T u m or  m e as ur e m e nt ( e v er y  8  w e e ks  p er f o ot n ot e  # 4  of  Ti m e  &  E v e nts t a bl e) 
4.   T o xi cit y  E v al u ati o n 
5.   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
6.   P ati e nt  di ar y 
7.   L a b or at or y  e v al u ati o ns)  
   H e m at ol o g y 
   C o m pl et e  M et a b oli c  P a n el ( C M P)  +  M a g n esi u m  
   C E A 
   Bl o o d s a m pl e f or  c orr el ati v es ( o nl y  o n  c y cl es  4,  6,  8,  et c) 
8.   A d mi nist er  St u d y  M e di c ati o ns ( S e e s e cti o n  5. 2 f or  d et ails  o n tr e at m e nt  d os a g e 
a n d  a d mi nistr ati o n) 
7. 6. 1 0   D 8  of  C y cl es  3- N 
1.   L a b or at or y  e v al u ati o ns  
   M a g n esi u m ( M g)  a n d  p ot assi u m 
2.   A d mi nist er  St u d y  M e di c ati o ns ( S e e s e cti o n  5. 2 f or  d et ails  o n tr e at m e nt  d os a g e 
a n d  a d mi nistr ati o n) 
7. 6. 1 1   D 1 5  of  C y cl es  3- N 
1.   T o xi cit y  E v al u ati o n  
2.   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
3.   L a b or at or y  e v al u ati o ns  
   M a g n esi u m  a n d  p ot assi u m 
4.   A d mi nist er  St u d y  M e di c ati o ns ( S e e s e cti o n  5. 2 f or  d et ails  o n tr e at m e nt  d os a g e 
a n d  a d mi nistr ati o n) 
7. 6. 1 2   D 2 2  of  C y cl es  3- N  
1.   L a b or at or y  e v al u ati o ns  
   M a g n esi u m  a n d  p ot assi u m 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
3 3 
   Bl o o d s a m pl e f or  c orr el ati v es ( o nl y  o n  c y cl e  4,  6,  8,  et c) 
2.   A d mi nist er  St u d y  M e di c ati o ns ( S e e s e cti o n  5. 2 f or  d et ails  o n tr e at m e nt  d os a g e 
a n d  a d mi nistr ati o n) 
 
7. 7   
P ost- T r e at m e nt/ F oll o w- u p  Ass ess m e nts 
 
7. 7. 1   E n d  of t r e at m e nt 
A s u bj e ct  w h o is  b ei n g  wit h dr a w n f or  dis e as e  pr o gr essi o n  or f or  ot h er r e as o ns 
( e. g.  u n a c c e pt a bl e t o xi cit y,  et c.) s h o ul d  c o m pl et e  a n  e n d  of tr e at m e nt  visit.  
 
1.   F o c us e d  m e di c al  hist or y  a n d  c o m pl et e  p h ysi c al  e x a mi n ati o n  
2.   E C O G  P erf or m a n c e st at us 
3.   T o xi cit y  E v al u ati o n  
4.   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
5.   P ati e nt  di ar y 
6.   L a b or at or y  e v al u ati o ns ( d o  n ot r e p e at if  p erf or m e d  wit hi n l ast  7 2  hrs)  
   H e m at ol o g y 
   C o m pl et e    M et a b oli c   P a n el   ( C M P)   +    M a g n esi u m   ( * *If   s e v er e 
h y p o m a g n es e mi a  or  h y p o k al e mi a is  d et e ct e d  at t h e  e n d  of tr e at m e nt  visit, 
t h e n f oll o w  u ntil r es ol uti o n  p er i nstit uti o n al st a n d ar d) 
   C E A 
   Bl o o d s a m pl e f or  c orr el ati v es 
7. 7. 2   D a y  5 6 f oll o w- u p ( +/-  7  d a ys) 
1.   T o xi cit y  E v al u ati o n 
2.   C o n c o mit a nt  m e di c ati o ns 
3.   L a b or at or y  e v al u ati o ns 
   P ot assi u m  +  M a g n esi u m  
7. 7. 3   L o n g-t e r m f oll o w  u p 
S u bj e cts s h o ul d  b e f oll o w e d  p er st a n d ar d  of  c ar e  aft er  wit h dr a w al fr o m st u d y 
tr e at m e nt.  S u bs e q u e nt f oll o w- u p  visits,  d efi n e d  as  e v er y  9 0  d a ys t h er e aft er ( +/-  1 5 
d a ys) f or  u p t o  3  y e ars  or  u ntil  d e at h ( w hi c h e v er is first)  m a y  b e  c o n d u ct e d  vi a 
t el e p h o n e  a n d/ or  vi a  cli ni c  visit.   T h es e  visits  will  b e li mit e d t o  hist or y  of  a n y 
s u bs e q u e nt  c a n c er tr e at m e nts,  a n  ass ess m e nt  of  a n y  S A Es  c o nsi d er e d t o  b e 
p ossi bl y  or  pr o b a bl y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt  u ntil r es ol uti o n,  a n d s ur vi v al 
st at us. 
7. 8   
H a n dli n g  of  Bi os p e ci m e ns  C oll e ct e d f o r  C o r r el ati v e  R es e a r c h 
Bi os p e ci m e ns  c oll e ct e d f or t his st u d y  will  b e st or e d i n t h e  Li n e b er g er 
C o m pr e h e nsi v e  C a n c er  C e nt er ( L C C C)  Tiss u e  Pr o c ur e m e nt  F a cilit y ( T P F),  or if 
n e e d e d, i n  a s e c ur e  off-sit e st or a g e f a cilit y.  All  bi os p e ci m e n s a m pl es  will  b e 
o bt ai n e d i n  a c c or d a n c e  wit h  pr o c e d ur es  o utli n e d i n t h e  L C C C  1 7 1 7  St u d y 
L a b or at or y  M a n u al  a n d st or e d i n  c o nt ai n ers  wit h  c o ntr oll e d  a c c ess.  E a c h s a m pl e 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
3 4 
will  b e  assi g n e d  a  u ni q u e  c o d e  n u m b er  a n d  n o i d e ntifi a bl e  p ers o n al  h e alt h 
i nf or m ati o n ( P HI)  will  b e  o n t h e s p e ci m e n l a b el.  I nf or m ati o n a b o ut t h e p ati e nt’s
dis e as e  will  b e li n k e d t o t h e s p e ci m e ns st or e d i n t h e r e p osit or y  d at a b as e.  T P F-
ass o ci at e d r es e ar c h st aff,  L C C C  Bi oi nf or m ati cs st aff  w h o s u p p ort t h e  T P F 
d at a b as e  a n d t h e  L C C C  D at a  W ar e h o us e,  a n d r es e ar c h ers  wit h I R B- a p pr o v al f or 
a c c ess t o  P HI f or  e a c h s u bj e ct i n t his st u d y  will  b e  a bl e t o li n k s p e ci m e ns t o 
r el e v a nt  m e di c al i nf or m ati o n.  S o m e r es ults fr o m l a b or at or y  a n al ys es t h at  o c c urr e d 
d uri n g t h e  p ati e nt’s  p arti ci p ati o n i n t h e cli ni c al st u d y   m a y als o  b e i n cl u d e d.   T his
i nf or m ati o n  m a y  b e i m p ort a nt f or u n d erst a n di n g h o w t h e p ati e nt’s c a n c er
d e v el o p e d  a n d r es p o n d e d t o tr e at m e nt. 
 
St o r a g e  Ti m e: 
   
T h e  bi os p e ci m e n  will  b e  us e d first  a n d f or e m ost f or r es e ar c h  p ur p os es 
o utli n e d  wit hi n t h e  c o nfi n es  of t his  pr ot o c ol.  S a m pl es  will  b e 
dis c ar d e d/ d estr o y e d  aft er r el e v a nt  d at a  ar e  c oll e ct e d f or t his st u d y,  u nl ess 
c o ns e nt  w as  o bt ai n e d fr o m t h e  p ati e nt t o  us e tiss u e f or  ot h er r es e ar c h 
p ur p os es ( e. g.,  T P F  c o ns e nt f or m  w as si g n e d  b y t h e  p ati e nt).  I n t his 
cir c u mst a n c e, t h er e is  n o ti m e li mit  o n  h o w l o n g  bi os p e ci m e ns  m a y  b e 
st or e d. 
o   T h e i n v esti g at or  m ust  a gr e e t o  a bi d e  b y  p oli ci es  a n d  pr o c e d ur es  of t h e 
T P F f a cilit y  a n d si g n  a l ett er  of r es e ar c h  a gr e e m e nt f or  et hi c al  a n d 
a p pr o pri at e  c o n d u ct  of t h eir r es e ar c h t h at  utili z es s p e ci m e ns  o bt ai n e d fr o m 
t h e  T P F f a cilit y ( e. g.,  Us e  of l eft o v er s p e ci m e ns  will r e q uir e  a  pr ot o c ol 
o utli ni n g t h e r es e ar c h  pl a n f or  bi os p e ci m e n  us e).  
 
C o m pli a n c e  St at e m e nt 
Bi os p e ci m e n  c oll e cti o n f or t his st u d y  will  b e  c o n d u ct e d i n f ull  a c c or d a n c e t o  all 
a p pli c a bl e  U ni v ersit y  of  N ort h  C ar oli n a ( U N C)  R es e ar c h  P oli ci es  a n d  Pr o c e d ur es 
a n d  all  a p pli c a bl e  F e d er al  a n d st at e l a ws  a n d r e g ul ati o ns i n cl u di n g  4 5  C F R  4 6, 
a n d t h e  H e alt h I ns ur a n c e  P ort a bilit y  a n d  A c c o u nt a bilit y  A ct ( HI P A A)  Pri v a c y 
R ul e.  A n y  e pis o d e  of  n o n c o m pli a n c e  will  b e  d o c u m e nt e d. 
 
T h e i n v esti g at ors  will  p erf or m t h e st u d y i n  a c c or d a n c e  wit h t his  pr ot o c ol,  will 
o bt ai n  c o ns e nt  a n d  ass e nt ( u nl ess  a  w ai v er is  gr a nt e d),  a n d  will r e p ort  u n e x p e ct e d 
pr o bl e ms i n  a c c or d a n c e  wit h  T h e  U N C I R B  P oli ci es  a n d  Pr o c e d ur es  a n d  all 
f e d er al r e q uir e m e nts.  C oll e cti o n, r e c or di n g,  a n d r e p orti n g  of  d at a  will  b e  a c c ur at e 
a n d  will  e ns ur e t h e  pri v a c y,  h e alt h,  a n d  w elf ar e  of r es e ar c h s u bj e cts  d uri n g  a n d 
aft er t h e st u d y.  
7. 9   
Ass ess m e nt  of  S af et y  
A n y  p ati e nt  w h o r e c ei v es  at l e ast  o n e  d os e  of st u d y t h er a p y  o n t his  pr ot o c ol  will 
b e  e v al u a bl e f or t o xi cit y.   E a c h  p ati e nt  will  b e  ass ess e d  p eri o di c all y f or t h e 
d e v el o p m e nt  of  a n y t o xi cit y  a c c or di n g t o t h e  Ti m e  a n d  E v e nts t a bl e.   T o xi cit y 
will  b e  ass ess e d  a c c or di n g t o t h e  N CI  C T C A E v 4. 0. 3.   
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
3 5 
7. 1 0   Ass ess m e nt  of  Effi c a c y 
7. 1 0. 1   Ass ess m e nt  of  Dis e as e- T u m o r  M e as u r e m e nt  B as e d  o n  R E CI S T  1. 1 
S e e t h e i nt er n ati o n al  crit eri a  pr o p os e d  b y t h e  R es p o ns e  E v al u ati o n  Crit eri a i n 
S oli d  T u m ors ( R E CI S T)  C o m mitt e e,  v ersi o n  1. 1 ( E ur J  C a n c er  4 5; 2 0 0 9: 2 2 8- 2 4 7) 
f or  a d diti o n al  d et ails  o n  R E CI S T 1. 1. 
 
M e as ur a bl e  dis e as e  will  b e  d efi n e d  as t h e  pr es e n c e  of  at l e ast  o n e  m e as ur a bl e 
l esi o n t h at  c a n  b e  a c c ur at el y  m e as ur e d i n  at l e ast  o n e  di m e nsi o n  wit h t h e l o n g est 
di a m et er  a  mi ni m u m si z e  of: 
   > 1 0 m m  b y  C T s c a n ( C T s c a n sli c e t hi c k n ess  n o  gr e at er t h a n  5  m m) 
   1 0 m m  c ali p er  m e as ur e m e nt  b y  cli ni c al  e x a m (l esi o ns  w hi c h  c a n n ot  b e 
a c c ur at el y  m e as ur e d  wit h  c ali p ers s h o ul d  b e r e c or d e d  as  n o n-
m e as ur a bl e). 
   2 0  m m  b y  c h est  x-r a y. 
 
F or  m ali g n a nt l y m p h  n o d es t o  b e  c o nsi d er e d  p at h ol o gi c all y  e nl ar g e d  a n d 
m e as ur a bl e, a l y m p h  n o d e   m ust  b e ≥ 1 5 m m i n s h ort a xis   w h e n ass ess e d b y   C T
s c a n ( C T s c a n sli c e t hi c k n ess r e c o m m e n d e d t o  b e  n o  gr e at er t h a n  5 m m).   At 
b as eli n e  a n d i n f oll o w- u p,  o nl y t h e s h ort  a xis  will  b e  m e as ur e d  a n d f oll o w e d.   
 
All  ot h er l esi o ns, i n cl u di n g s m all l esi o ns (l o n g est  di a m et er  < 1 0 m m  or 
p at h ol o gi c al l y m p h  n o d es   wit h ≥ 1 0 t o  < 1 5   m m s h ort a xis) as   w ell as tr ul y n o n -
m e as ur a bl e l esi o ns,  will  b e  c o nsi d er e d  n o n- m e as ur a bl e.   L esi o ns  c o nsi d er e d tr ul y 
n o n- m e as ur a bl e i n cl u d e: l e pt o m e ni n g e al  dis e as e;  as cit es;  pl e ur al/ p eri c ar di al 
eff usi o n; i nfl a m m at or y  br e ast  dis e as e; l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt  of s ki n  or l u n g, 
a b d o mi n al  m ass es/ a b d o mi n al  or g a n o m e g al y i d e ntifi e d  b y  p h ysi c al  e x a m t h at is 
n ot  m e as ur a bl e  b y r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u es. 
 
All  m e as ur e m e nts s h o ul d  b e r e c or d e d i n  m etri c  n ot ati o n,  usi n g  c ali p ers if 
cli ni c all y  ass ess e d.  All  b as eli n e  e v al u ati o ns s h o ul d  b e  p erf or m e d  as  cl os e  as 
p ossi bl e t o t h e tr e at m e nt st art  a n d  n e v er  m or e t h a n  4  w e e ks  b ef or e t h e  b e gi n ni n g 
of t h e tr e at m e nt.   T h e s a m e  m et h o d  of  ass ess m e nt  a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d 
b e  us e d t o  c h ar a ct eri z e  e a c h i d e ntifi e d  a n d r e p ort e d l esi o n  at  b as eli n e  a n d  d uri n g 
f oll o w- u p.  I m a gi n g  b as e d  e v al u ati o n s h o ul d  al w a ys  b e  d o n e r at h er t h a n  cli ni c al 
e x a mi n ati o n  u nl ess t h e l esi o n(s)  b ei n g f oll o w e d  c a n n ot  b e i m a g e d  b ut  ar e 
ass ess a bl e  b y  cli ni c al  e x a m.   Cli ni c al l esi o ns  will  o nl y  b e  c o nsi d er e d  m e as ur a bl e 
w h e n t h e y ar e s u p erfi ci al a n d ≥ 1 0   m m  di a m et er as ass ess e d usi n g c ali p ers ( e. g.
s ki n  n o d ul es).  F or t h e  c as e  of s ki n l esi o ns,  d o c u m e nt ati o n  b y  c ol or  p h ot o gr a p h y 
i n cl u di n g  a r ul er t o  esti m at e t h e si z e  of t h e l esi o ns is r e c o m m e n d e d. 
7. 1 0. 2   B as eli n e  D o c u m e nt ati o n  of  T a r g et  a n d  N o n- T a r g et  L esi o ns 
All  m e as ur a bl e l esi o ns  u p t o  a  m a xi m u m  of  5 l esi o ns t ot al ( a n d  a  m a xi m u m  of 
t w o l esi o ns  p er  or g a n) r e pr es e nt ati v e  of  all i n v ol v e d  or g a ns s h o ul d  b e i d e ntifi e d 
as t ar g et l esi o ns  a n d  will  b e r e c or d e d  a n d  m e as ur e d  at  b as eli n e.   

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
3 6 
 
T ar g et l esi o ns s h o ul d  b e s el e ct e d  o n t h e  b asis  of t h eir si z e (l esi o ns  wit h t h e l o n g er 
di a m et er),  b e r e pr es e nt ati v e  of  all i n v ol v e d  or g a ns,  b ut i n  a d diti o n s h o ul d  b e t h os e 
t h at l e n d t h e ms el v es t o r e pr o d u ci bl e r e p e at e d  m e as ur e m e nts.  
 
A s u m  of t h e  di a m et ers (l o n g est f or  n o n- n o d al l esi o ns, s h ort  a xis f or  n o d al 
l esi o ns) f or  all t ar g et l esi o ns  will  b e  c al c ul at e d  a n d r e p ort e d  as t h e  b as eli n e s u m 
di a m et ers. If l y m p h  n o d es  ar e t o  b e i n cl u d e d i n t h e s u m,  o nl y t h e s h ort  a xis is 
a d d e d i nt o t h e s u m.   T h e  b as eli n e s u m  di a m et ers  will  b e  us e d  as r ef er e n c e t o 
f urt h er  c h ar a ct eri z e t h e  o bj e cti v e t u m or r es p o ns e  of t h e  m e as ur a bl e  di m e nsi o n  of 
t h e  dis e as e. 
 
All  ot h er l esi o ns ( or sit es  of  dis e as e) i n cl u di n g  p at h ol o gi c al l y m p h  n o d es s h o ul d 
b e i d e ntifi e d  as  n o n-t ar g et l esi o ns  a n d s h o ul d  als o  b e r e c or d e d  at  b as eli n e. 
M e as ur e m e nts  ar e  n ot r e q uir e d  a n d t h es e l esi o ns s h o ul d  b e  f oll o w e d as “ pr es e nt ”
or “ a bs e nt ”, or i n r ar e c as es “ u n e q ui v o c al  pr o gr essi o n ”.  
7. 1 0. 3   E v al u ati o n  of  T a r g et  L esi o ns  usi n g  R E CI S T  1. 1  C rit e ri a 
N O T E:  I n  a d diti o n t o t h e i nf or m ati o n  b el o w,  als o s e e s e cti o n  4. 3. 2 i n t h e 
i nt er n ati o n al  crit eri a  pr o p os e d  b y t h e  R es p o ns e  E v al u ati o n  Crit eri a i n  S oli d 
T u m ors ( R E CI S T)  C o m mitt e e,  v ersi o n  1. 1 ( E ur J  C a n c er  4 5; 2 0 0 9: 2 2 8- 2 4 7) f or 
s p e ci al  n ot es  o n t h e  ass ess m e nt  of t ar g et l esi o ns.  
 
C o m pl et e r es p o ns e ( C R) − Dis a p p e ar a n c e  of  all t ar g et l esi o ns.   A n y  p at h ol o gi c al 
l y m p h  n o d e ( L N) ( w h et h er t ar g et  or  n o n-t ar g et)  m ust  h a v e  d e cr e as e d i n s h ort  a xis 
t o  < 1 0 m m. 
 
P arti al r es p o ns e ( P R) − At l e ast a  3 0 % d e cr e as e i n t h e s u m  of t h e   L D  of t h e t ar g et
l esi o ns t a ki n g  as r ef er e n c e t h e  b as eli n e s u m  L D. 
 
Pr o gr essi v e  Dis e as e ( P D )− At l e ast a  2 0 % i n cr e as e i n t h e s u m  of t h e  L D  of t h e 
t ar g et l esi o ns t a ki n g  as r ef er e n c e t h e s m all est s u m  L D r e c or d e d si n c e t h e 
tr e at m e nt st art e d i n cl u di n g  b as eli n e if t h at is t h e s m all est  o n st u d y.  I n  a d diti o n t o 
t h e r el ati v e i n cr e as e  of  2 0 %, t h e s u m  m ust  als o  d e m o nstr at e  a n  a bs ol ut e i n cr e as e 
of  at l e ast  5 m m.   T h e  a p p e ar a n c e  of  o n e  or  m or e  n e w l esi o ns  als o  c o nstit ut es  P D. 
 
St a bl e dis e as e ( S D) − N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o  q u alif y f or  P R  n or s uffi ci e nt 
i n cr e as e t o  q u alif y f or  P D t a ki n g  as r ef er e n c es t h e s m all est s u m  L D si n c e t h e 
tr e at m e nt st art e d. 
7. 1 0. 4   E v al u ati o n  of  N o n- T a r g et  L esi o ns  usi n g  R E CI S T  1. 1  C rit e ri a 
C o m pl et e r es p o ns e ( C R) − Dis a p p e ar a n c e  of  all  n o n-t ar g et l esi o ns  a n d 
n or m ali z ati o n  of t u m or  m ar k er l e v els.   All  L N  m ust  b e  n o n- p at h ol o gi c al i n si z e 
( < 1 0 m m s h ort  a xis).   
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
3 7 
N o n- c o m pl et e r es p o ns e ( n o n- C R)/ n o n- pr o gr essi o n ( n o n- P D) − P ersist e n c e  of  o n e
or  m or e  n o n-t ar g et l esi o n(s)  or/ a n d  m ai nt e n a n c e  of t u m or  m ar k er l e v el  a b o v e t h e 
n or m al li mits. 
 
Pr o gr essi v e  dis e as e ( P D) − A p p e ar a n c e of  o n e or   m or e n e w l esi o ns a n d/ or
u n e q ui v o c al  pr o gr essi o n  of  e xisti n g  n o n-t ar g et l esi o ns. 
7. 1 0. 5   E v al u ati o n  of  B est  O v e r all  R es p o ns e  usi n g  R E CI S T  1. 1  C rit e ri a 
T h e  b est  o v er all r es p o ns e is t h e  b est r es p o ns e r e c or d e d fr o m t h e st art  of t h e st u d y 
tr e at m e nt  u ntil t h e  e n d  of tr e at m e nt  pr o vi d e d t h e  c o nfir m ati o n  crit eri a  ar e  m et.   T o 
b e  assi g n e d  a st at us  of  P R  or  C R,  c h a n g es i n t u m or  m e as ur e m e nts  m ust  b e 
c o nfir m e d  b y r e p e at st u di es t h at s h o ul d  b e  p erf or m e d  >  4  w e e ks  aft er t h e  crit eri a 
f or r es p o ns e  ar e first  m et. If  a  C R/ P R  c a n n ot  b e  c o nfir m e d t h e  ori gi n al  "r es p o ns e " 
s h o ul d  b e  c o nsi d er e d st a bl e  dis e as e.   T h e  b est  o v er all r es p o ns e  will  b e  d efi n e d 
a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g t a bl e: 
 
O v e r all 
R es p o ns e  Fi r st 
Ti m e  P oi nt 
O v e r all  R es p o ns e 
S u bs e q u e nt  Ti m e 
P oi nt 
B E S T  O v e r all  R es p o ns e 
C R 
C R    
C R 
C R 
P R   
S D,  P D,  or  P R 1 
C R 
S D   
S D  p r o vi d e d  mi ni m u m  crit eri a f or  S D  d ur ati o n  m et,  ot h er wis e,  P D 
C R 
P D   
S D  pr o vi d e d  mi ni m u m  crit eri a f or  S D  d ur ati o n  m et,  ot h er wis e,  P D 
C R 
N E 2   
S D  pr o vi d e d  mi ni m u m  crit eri a f or  S D  d ur ati o n  m et,  ot h er wis e, 
N E 2 
P R 
C R   
P R 
P R 
P R   
P R 
P R 
S D   
S D 
P R 
P D   
S D  p r o vi d e d  mi ni m u m  crit eri a f or  S D  d ur ati o n  m et,  ot h er wis e,  P D 
P R 
N E 2   
S D  pr o vi d e d  mi ni m u m  crit eri a f or  S D  d ur ati o n  m et,  ot h er wis e, 
N E 2 
N E 
N E 2    
N E2 
1 If  a  C R is tr ul y  m et  at first ti m e  p oi nt, t h e n  a n y  dis e as e s e e n  at  a s u bs e q u e nt ti m e  p oi nt,  e v e n  dis e as e  m e eti n g  P R 
crit eri a r el ati v e t o  b as eli n e,  m a k es t h e  dis e as e  P D  at t h at  p oi nt (si n c e  dis e as e  m ust  h a v e r e a p p e ar e d  aft er  C R).   B est 
r es p o ns e  w o ul d  d e p e nd o n   w h et h er   mi ni m u m d ur ati o n f or  S D   w as   m et.   H o w e v er, s o m eti m es ‘ C R’   m a y b e cl ai m e d
w h e n s u bs e q u e nt s c a ns s u g g est s m all l esi o ns  w er e li k el y still  pr es e nt  a n d i n f a ct t h e  p ati e nt  h a d  P R,  n ot  C R  at t h e first 
ti m e  p oi nt.   U n d er t h es e  cir c u mst a n c es, t h e  ori gi n al  C R s h o ul d  b e  c h a n g e d t o  P R  a n d t h e  b est r es p o ns e is  P R.  
2   N E =i n e v al u a bl e  
 
8. 0   A D V E R S E  E V E N T S 
8. 1   
D efi niti o ns  
8. 1. 1   A d v e rs e  E v e nt ( A E) 
A n  a d v ers e  e v e nt ( A E) is  a n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e ( e. g.,  a n  a b n or m al 
l a b or at or y fi n di n g, s y m pt o m,  or  dis e as e t e m p or all y  ass o ci at e d  wit h t h e  us e  of  a 
dr u g) i n  a  p ati e nt  or  cli ni c al i n v esti g ati o n s u bj e ct  a d mi nist er e d  a  p h ar m a c e uti c al 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
3 8 
pr o d u ct  a n d  w hi c h  d o es  n ot  n e c ess aril y  h a v e  a  c a us al r el ati o ns hi p  wit h t hi s 
tr e at m e nt.   A n  A E  c a n t h er ef or e  b e  a n y  u nf a v or a bl e  a n d  u ni nt e n d e d si g n 
(i n cl u di n g  a n  a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m,  or  dis e as e t e m p or all y 
ass o ci at e d  wit h t h e  us e  of  a  m e di ci n al  pr o d u ct,  w h et h er  or  n ot r el at e d t o t h e 
m e di ci n al  pr o d u ct.   
 
H os pit ali z ati o n f or  el e cti v e s ur g er y  or r o uti n e  cli ni c al  pr o c e d ur es t h at  ar e  n ot t h e 
r es ult  of  a n  A E ( e. g., s ur gi c al i ns erti o n  of  c e ntr al li n e)  n e e d  n ot  b e  c o nsi d er e d 
A Es  a n d s h o ul d  n ot  b e r e c or d e d  as  a n  A E.   Dis e as e  pr o gr essi o n s h o ul d  n ot  b e 
r e c or d e d  as  a n  A E,  u nl ess it is  attri b ut a bl e  b y t h e i n v esti g at or t o t h e st u d y t h er a p y. 
8. 1. 2   S us p e ct e d  A d v e rs e  R e a cti o n ( S A R) 
A s us p e ct e d  a d v ers e r e a cti o n ( S A R) is  a n y  A E f or  w hi c h t h er e is  a  r e as o n a bl e 
p ossi bilit y  t h at t h e  dr u g is t h e  c a us e.   R e as o n a bl e  p ossi bilit y   m e a ns t h at t h er e is 
e vi d e n c e t o s u g g est  a  c a us al r el ati o ns hi p  b et w e e n t h e  dr u g  a n d t h e  A E.   A 
s us p e ct e d  a d v ers e r e a cti o n i m pli es  a l ess er  d e gr e e  of  c ert ai nt y  a b o ut  c a us alit y 
t h a n  a d v ers e r e a cti o n,  w hi c h  m e a ns  a n y  a d v ers e  e v e nt  c a us e d  b y  a  dr u g.   
 
C a us alit y  ass ess m e nt t o  a st u d y  dr u g is  a  m e di c al j u d g m e nt  m a d e i n  c o nsi d er ati o n 
of t h e f oll o wi n g f a ct ors: t e m p or al r el ati o ns hi p  of t h e  A E t o st u d y  dr u g  e x p os ur e, 
k n o w n  m e c h a nis m  of  a cti o n  or si d e  eff e ct  pr ofil e  of st u d y tr e at m e nt,  ot h er r e c e nt 
or  c o n c o mit a nt  dr u g  e x p os ur es,  n or m al  cli ni c al  c o urs e  of t h e  dis e as e  u n d er 
i n v esti g ati o n,  a n d  a n y  ot h er  u n d erl yi n g  or  c o n c urr e nt  m e di c al  c o n diti o ns.   Ot h er 
f a ct ors t o  c o nsi d er i n  c o nsi d eri n g  dr u g  as t h e  c a us e  of t h e  A E: 
   Si n gl e  o c c urr e n c e  of  a n  u n c o m m o n  e v e nt  k n o w n t o  b e str o n gl y  as s o ci at e d 
wit h  dr u g  e x p os ur e ( e. g.,  a n gi o e d e m a,  h e p ati c i nj ur y,  St e v e ns-J o h ns o n 
S y n dr o m e) 
   O n e  or  m or e  o c c urr e n c es  of  a n  e v e nt  n ot  c o m m o nl y  ass o ci at e d  wit h  dr u g 
e x p os ur e,  b ut  ot h er wis e  u n c o m m o n i n t h e  p o p ul ati o n ( e. g., t e n d o n 
r u pt ur e);  oft e n  m or e t h a n  o n c e  o c c urr e n c e fr o m  o n e  or  m ulti pl e st u di es 
w o ul d  b e  n e e d e d  b ef or e t h e s p o ns or  c o ul d  d et er mi n e t h at t h er e is 
r e as o n a bl e  p ossi bilit y  t h at t h e  dr u g  c a us e d t h e  e v e nt.   
   A n  a g gr e g at e  a n al ysis  of s p e cifi c  e v e nts  o bs er v e d i n  a  cli ni c al tri al t h at 
i n di c at es t h e  e v e nts  o c c ur  m or e fr e q u e ntl y i n t h e  dr u g tr e at m e nt  gr o u p 
t h a n i n  a  c o n c urr e nt  or  hi st ori c al  c o ntr ol  gr o u p 
8. 1. 3   U n e x p e ct e d  A E  o r  S A R 
A n  A E  or  S A R is  c o nsi d er e d  u n e x p e ct e d if t h e s p e cifi cit y  or s e v erit y  of it is  n ot 
c o nsist e nt  wit h t h e  a p pli c a bl e  pr o d u ct i nf or m ati o n ( e . g., I n v esti g at or’s   Br o c h ur e
(I B) f or  a n  u n a p pr o v e d i n v esti g ati o n al  pr o d u ct  or  p a c k a g e i ns ert/s u m m ar y  of 
pr o d u ct  c h ar a ct eristi cs f or  a n  a p pr o v e d  pr o d u ct).   U n e x p e ct e d  als o r ef ers t o  A Es 
or  S A Rs t h at  ar e  m e nti o n e d i n t h e I B  as  o c c urri n g  wit h  a  cl ass  of  dr u gs  or  as 
a nti ci p at e d fr o m t h e  p h ar m a c ol o gi c al  pr o p erti es  of t h e  dr u g,  b ut  ar e  n ot 
s p e cifi c all y  m e nti o n e d  as  o c c urri n g  wit h t h e  p arti c ul ar  dr u g  u n d er i n v esti g ati o n.   

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
3 9 
8. 1. 4   S e ri o us  A E  o r  S A R 
A n  A E  or  S A R is  c o nsi d er e d s eri o us if, i n t h e  vi e w  of  eit h er t h e i n v esti g at or  or 
s p o ns or, it r es ults i n  a n y  of t h e f oll o wi n g  o ut c o m es: 
   D e at h; 
   Is lif e-t hr e at e ni n g ( pl a c es t h e s u bj e ct  at i m m e di at e ris k  of  d e at h fr o m 
t h e  e v e nt  as it  o c c urr e d); 
   R e q uir es i n p ati e nt  h os pit ali z ati o n ( > 2 4  h o urs)  or  pr ol o n g ati o n  of 
e xisti n g  h os pit ali z ati o n; * 
   R es ults i n  c o n g e nit al  a n o m al y/ birt h  d ef e ct; 
   R es ults i n  a  p ersist e nt  or si g nifi c a nt i n c a p a cit y  or s u bst a nti al 
disr u pti o n  of t h e  a bilit y t o  c o n d u ct  n or m al lif e f u n cti o ns; 
   I m p ort a nt  m e di c al  e v e nts t h at  m a y  n ot r es ult i n  d e at h,  b e lif e-
t hr e at e ni n g,  or r e q uir e  h o s pit ali z ati o n  m a y  b e  c o nsi d er e d  a s eri o us 
a d v ers e  dr u g  e x p eri e n c e  w h e n,  b as e d  u p o n  a p pr o pri at e  m e di c al 
j u d g m e nt, t h e y  m a y j e o p ar di z e t h e  p ati e nt  or s u bj e ct  a n d  m a y r e q uir e 
m e di c al  or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  o ut c o m es list e d 
i n t h e  d efi niti o n.   F or r e p orti n g  p ur p os es,  als o  c o nsi d er t h e  o c c urr e n c es 
of  pr e g n a n c y  as  a n  e v e nt  w hi c h  m ust  b e r e p ort e d  as  a n i m p ort a nt 
m e di c al  e v e nt. 
 
* H os pit ali z ati o n f or  a nti ci p at e d  or  pr ot o c ol s p e cifi e d  pr o c e d ur es s u c h  as 
a d mi nistr ati o n  of  c h e m ot h er a p y,  c e ntr al li n e i ns erti o n,  m et ast asis i nt er v e nti o n al 
t h er a p y, r es e cti o n  of  pri m ar y t u m or,  or  el e cti v e s ur g er y,  will  n ot  b e  c o nsi d er e d 
s eri o us  a d v ers e  e v e nts. 
 
Pr e g n a n c y t h at  o c c urs  d uri n g t h e st u d y  m ust  als o  b e r e p ort e d  as  a n  S A E. 
8. 2   
D o c u m e nt ati o n  of  n o n-s e ri o us  A Es  o r  S A Rs 
F or  n o n-s eri o us  A Es  or  S A Rs,  d o c u m e nt ati o n  m ust  b e gi n fr o m  d a y  1  of st u d y 
tr e at m e nt  a n d  c o nti n u e t hr o u g h t h e  3 0 d a y f oll o w- u p  p eri o d  aft er tr e at m e nt is 
dis c o nti n u e d.   
 
C oll e ct e d i nf or m ati o n s h o ul d  b e r e c or d e d i n t h e  C as e  R e p ort  F or ms ( C R F) f or 
t h at  p ati e nt.   Pl e as e i n cl u d e  a  d es cri pti o n  of t h e  e v e nt, its s e v erit y  or t o xi cit y 
gr a d e,  o ns et  a n d r es ol v e d  d at es (if  a p pli c a bl e),  a n d t h e r el ati o ns hi p t o t h e st u d y 
dr u g.  D o c u m e nt ati o n s h o ul d  o c c ur  at l e ast  m o nt hl y.  
8. 3   
S A Es  o r  S e ri o us  S A Rs  
8. 3. 1   Ti mi n g 
Aft er i nf or m e d  c o ns e nt  b ut  pri or t o i niti ati o n  of st u d y  m e di c ati o ns,  o nl y  S A Es 
c a us e d  b y  a  pr ot o c ol- m a n d at e d i nt er v e nti o n  will  b e  c oll e ct e d ( e. g.  S A Es r el at e d t o 
i n v asi v e  pr o c e d ur es s u c h  as  bi o psi es,  m e di c ati o n  w as h o ut).  
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
4 0 
F or  a n y  ot h er  e x p eri e n c e  or  c o n diti o n t h at  m e ets t h e  d efi niti o n  of  a n  S A E  or  a 
s eri o us  S A R, r e c or di n g  of t h e  e v e nt  m ust  b e gi n fr o m  d a y  1  of st u d y tr e at m e nt  a n d 
c o nti n u e t hr o u g h t h e  3 0  d a y f oll o w- u p  p eri o d  aft er tr e at m e nt is  dis c o nti n u e d.  
8. 3. 2   D o c u m e nt ati o n  a n d  N otifi c ati o n 
S A Es  or  S eri o us  S A Rs  m ust  b e r e c or d e d i n t h e  S A E  c o ns ol e  wit hi n   O n c or e ™ f or 
t h at  p ati e nt  wit hi n  2 4  h o urs  of l e ar ni n g  of its  o c c urr e n c e.   A d diti o n all y, t h e 
N C C N  Pr oj e ct  M a n a g er  m ust  als o  b e  n otifi e d  vi a  e m ail  of  all  S A Es  wit hi n  2 4 
h o urs  of l e ar ni n g  of its  o c c urr e n c e.  
8. 4   
A d v e rs e  E v e nt  R e p o rti n g  
8. 4. 1   I R B  R e p o rti n g  R e q ui r e m e nts: 
U N C : 
   T h e  U N C-I R B  will  b e  n otifi e d  of  all  S A Es t h at  q u alif y  as  a n 
U n a nti ci p at e d  Pr o bl e m as  p er t h e   U N C I R B  P oli ci es  usi n g t h e I R B’s   w e b -
b as e d r e p orti n g s yst e m (s e e s e cti o n  9. 5. 3)  wit hi n  7  d a ys  of t h e I n v esti g at or 
b e c o mi n g  a w ar e  of t h e  pr o bl e m.   
 
Affili at e sit es  
   F or  affili at e sit es  usi n g  a l o c al I R B  of r e c or d,  pl e as e s u b mit  a d v ers e  e v e nts 
p er l o c al I R B  p oli c y. 
   F or  affili at e sit es r el yi n g  o n t h e  U N C-I R B,  a n  a g gr e g at e d list  of  all  S A Es 
will  b e s u b mitt e d t o t h e  U N C I R B  a n n u all y  at t h e ti m e  of st u d y r e n e w al 
a c c or di n g t o t h e  U N C I R B  p oli ci es  a n d  pr o c e d ur es. I n  a d diti o n,  a n y  S A Es 
t h at  q u alif y  as  a n  U n a nti ci p at e d  Pr o bl e m  will  b e  e nt er e d i nt o  O n c or e  a n d 
r e p ort e d t o t h e  U N C I R B  b y t h e  U N C C N  Pr oj e ct  M a n a g er usi n g t h e I R B’s
w e b- b as e d r e p orti n g s yst e m (s e e s e cti o n  1 0. 5. 3)  wit hi n  7  d a ys  of t h e 
I n v esti g at or  b e c o mi n g  a w ar e  of t h e  pr o bl e m.   
Pr e g n a n c y 
Pr e g n a n ci es  a n d s us p e ct e d  pr e g n a n ci es (i n cl u di n g  a  p ositi v e  pr e g n a n c y t est 
r e g ar dl ess  of  a g e  or  dis e as e st at e)  of  a f e m al e s u bj e ct  o c c urri n g  w hil e t h e s u bj e ct 
is  o n st u d y,  or  wit hi n  6 0 of t h e s u bj e ct’s l ast   d os e  of st u d y s h o ul d  b e r e c or d e d  as 
S A Es.   T h e  p ati e nt is t o  b e  dis c o nti n u e d i m m e di at el y fr o m t h e st u d y.  
 
F or  Affili at e sit es, t h e  pr e g n a n c y, s us p e ct e d  pr e g n a n c y,  or  p ositi v e  pr e g n a n c y t est 
m ust  b e r e p ort e d t o t h e  U N C C N  Pr oj e ct  M a n a g er i m m e di at el y ( wit hi n  2 4  h o urs) 
vi a f a csi mil e t o  9 1 9- 9 6 6- 4 3 0 0.   T h e  U N C C N  Pr oj e ct  M a n a g er  will t h e n r e p ort t h e 
e v e nt t o t h e  F u n di n g  S o ur c e (s e e r e q uir e m e nts  b el o w).   T h e f e m al e s u bj e ct s h o ul d 
b e r ef err e d t o  a n  o bst etri ci a n- g y n e c ol o gist,  pr ef er a bl y  o n e  e x p eri e n c e d i n 
r e pr o d u cti v e t o xi cit y f or f urt h er  e v al u ati o n  a n d  c o u ns eli n g. 
 
T h e I n v esti g at or  will f oll o w t h e f e m al e s u bj e ct  u ntil  c o m pl eti o n  of t h e  pr e g n a n c y, 
a n d  m ust  d o c u m e nt t h e  o ut c o m e  of t h e  pr e g n a n c y ( eit h er  n or m al  or  a b n or m al 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
4 1 
o ut c o m e)  a n d r e p ort t h e  c o n diti o n  of t h e f et us  or  n e w b or n t o t h e  U C C N  Pr oj e ct 
M a n a g er. If t h e  o ut c o m e  of t h e  pr e g n a n c y  w as  a b n or m al ( e. g., s p o nt a n e o us  or 
t h er a p e uti c  a b orti o n), t h e I n v esti g at or s h o ul d r e p ort t h e  a b n or m al  o ut c o m e  as  a n 
A E. If t h e  a b n or m al  o ut c o m e  m e ets  a n y  of t h e s eri o us  crit eri a, it  m ust  b e r e p ort e d 
as  a n  S A E.   
8. 4. 2   F u n di n g  S o u r c e ( e. g.  Pfi z e r)  R e p o rti n g  R e q ui r e m e nts: 
R e p orti n g  of   S eri o us    A d v ers e    E v e nts.    Wit hi n  t w e nt y-f o ur  ( 2 4)  h o urs   of  first 
a w ar e n ess  of  t h e  e v e nt  (i m m e di at el y  if  t h e  e v e nt  is  f at al  or  lif e-t hr e at e ni n g), 
Pri n ci p al I n v esti g at ors  will r e p ort t o  Pfi z er  b y f a csi mil e  a n y  S eri o us  A d v ers e  E v e nt 
( “ S A E, ” as  d efi n e d  b el o w) f or   w hi c h r e p orti n g is r e q uir e d  u n d er t his  pr o visi o n ( as
d es cri b e d  b el o w).   S u c h  S A Es  ar e t o  b e  r e p ort e d  f or  ( 1)  St u d y  s u bj e cts   w h o  ar e 
assi g n e d  or, i n t h e  c as e  of  a  bli n d e d  St u d y,  p ossi bl y  assi g n e d t o r e c ei v e t h e  Pfi z er 
Pr o d u ct  or  ( 2)  i n di vi d u als  ot h er wis e  e x p os e d  t o  t h e  Pfi z er  Pr o d u ct  as  d es cri b e d 
b el o w.   Pri n ci p al I n v esti g at ors  s h o ul d r e p ort  S A Es  as  s o o n  as t h e y  ar e  d et er mi n e d 
t o  m e et t h e  d efi niti o n,  e v e n if  c o m pl et e i nf or m ati o n is  n ot  y et  a v ail a bl e. 
 
a.   R e p orti n g  F or ms.    Pri n ci p al  I n v esti g at ors   will  r e p ort  S A Es  usi n g  o n e  of  t h e 
f oll o wi n g  f or ms:  ( 1)   a  r e p orti n g   f or m   a p pr o v e d   b y  t h e  l o c al  r e g ul at or y 
a ut h orit y,  ( 2)   a    CI O M S  f or m,  ( 3)   a   Pfi z er- pr o vi d e d  I n v esti g at or-I niti at e d 
R es e ar c h  S eri o us   A d v ers e   E v e nt  F or m,  or  ( 4)  a n y  ot h er  f or m  pr os p e cti v el y 
a p pr o v e d  b y  Pfi z er.  T h e  R e p ort a bl e  E v e nt  F a x  C o v er  S h e et  pr o vi d e d  b y  Pfi z er 
m ust  als o  b e i n cl u d e d  wit h  e a c h  S A E s u b mitt e d.     
 
b.   S A E  D efi niti o n.   A n  S A E is  a n y  a d v ers e  e v e nt,  wit h o ut r e g ar d t o  c a us alit y, t h at 
is lif e-t hr e at e ni n g (i. e.,  c a us es  a n i m m e di at e ris k  of  d e at h)  or t h at r es ults i n  a n y 
of t h e f oll o wi n g  o ut c o m es:  d e at h; i n- p ati e nt  h os pit ali z ati o n  or  pr ol o n g ati o n  of 
e xisti n g  h os pit ali z ati o n;  p ersist e nt  or  si g nifi c a nt  dis a bilit y  or i n c a p a cit y  (i. e., 
s u bst a nti al  disr u pti o n  of  t h e  a bilit y  t o  c o n d u ct  n or m al  lif e  f u n cti o ns);  or  a 
c o n g e nit al a n o m al y  or  birt h  d ef e ct.   A n y  ot h er  m e di c al e v e nt t h at, i n t h e  m e di c al 
j u d g m e nt  of  t h e  Pri n ci p al  I n v esti g at or,    m a y  j e o p ar di z e  t h e  s u bj e ct  or    m a y 
r e q uir e  m e di c al  or  s ur gi c al i nt er v e nti o n t o  pr e v e nt  o n e  of t h e  o ut c o m es list e d 
a b o v e is  als o  c o nsi d er e d  a n  S A E.   A  pl a n n e d  m e di c al  or  s ur gi c al  pr o c e d ur e is 
n ot, i n its elf,  a n  S A E.   
 
c.   E x p os ur e  or  L a c k  of  Eff e ct.   E v e n t h o u g h t h er e  m a y  n ot  b e  a n  ass o ci at e d  S A E, 
e x p os ur e t o t h e  Pfi z er  Pr o d u ct  d uri n g  pr e g n a n c y,  e x p os ur e t o t h e  Pfi z er  Pr o d u ct 
d uri n g l a ct ati o n, a n d  o c c u p ati o n al e x p os ur e t o t h e  Pfi z er  Pr o d u ct ar e r e p ort a bl e, 
a n d  l a c k   of   eff e ct   of  t h e   Pfi z er   Pr o d u ct    m a y  als o   b e  r e p ort a bl e.      T h es e 
r e q uir e m e nts  ar e f urt h er  e x pl ai n e d i n t h e tr ai ni n g  m at eri al  pr o vi d e d  b y  Pfi z er 
(s e e  Pfi z er- Pr o vi d e d   Tr ai ni n g,  b el o w).     As  us e d  i n  t his   A gr e e m e nt,  t h e  t er m 
S A E  will  b e  u n d erst o o d t o i n cl u d e  e x p os ur e  d uri n g  pr e g n a n c y,  e x p os ur e  d uri n g 
l a ct ati o n,  o c c u p ati o n al  e x p os ur e,  a n d r e p ort a bl e i nst a n c es  of l a c k  of  eff e ct. 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
4 2 
d.   H y ’s   L a w   C as es.   C as es  of  p ot e nti al  dr u g-i n d u c e d li v er i nj ur y  as  ass ess e d  b y 
l a b or at or y t est  v al u es  ( “ H y’s   L a w   C as es ”)  ar e  als o  r e p ort a bl e t o  Pfi z er.  If  a
St u d y s u bj e ct d e v el o ps a b n or m al v al u es i n as p art at e a mi n otr a nsf er as e ( “ A S T ”)
or   al a ni n e   a mi n otr a nsf er a s e  ( “ A L T ”)  or  b ot h,  c o n c urr e nt   wit h  a b n or m al
el e v ati o ns i n t ot al  bilir u bi n  a n d  n o  ot h er  k n o w n  c a us e  of li v er i nj ur y, t h at  e v e nt 
w o ul d  b e  cl assifi e d  as  a   H y’s   L a w   C as e.   T his r e p orti n g r e q uir e m e nt is f urt h er
e x pl ai n e d  i n  t h e  tr ai ni n g    m at eri al  pr o vi d e d  b y   Pfi z er  (s e e   Pfi z er- Pr o vi d e d 
Tr ai ni n g,  b el o w).   As  us e d i n t his  A gr e e m e nt, t h e t er m  S A E  will  b e  u n d erst o o d 
t o als o i n cl u d e   H y’s   L a w   C as es. 
 
e.   E x cl usi o ns fr o m  S A E  R e p orti n g  R e q uir e m e nts.   S p e cifi c all y  e x cl u d e d fr o m t h e 
r e p orti n g r e q uir e m e nts f or  S A Es  u n d er t his  pr o visi o n is  a n y  S A E i d e ntifi e d i n 
t h e  Pr ot o c ol  as  a nti ci p at e d t o  o c c ur i n t h e  St u d y  p o p ul ati o n  at  s o m e fr e q u e n c y 
i n d e p e n d e nt  of  dr u g  e x p os ur e,  u nl ess t h e  Pri n ci p al  I n v esti g at or  ass ess es  s u c h 
a n  e v e nt  as r el at e d t o t h e  Pfi z er  Pr o d u ct.   Als o  s p e cifi c all y  e x cl u d e d fr o m t h e 
r e p orti n g  r e q uir e m e nts  is  a n y  S A E  j u d g e d  b y  t h e  Pri n ci p al  I n v esti g at or  t o 
r e pr es e nt  pr o gr essi o n  of t h e  m ali g n a n c y  u n d er  st u d y,  u nl ess it r es ults i n  d e at h 
wit hi n t h e  S A E  R e p orti n g  P eri o d.  
 
f.  S A E  R e p orti n g  P eri o d.   T h e  S A Es t h at  ar e  s u bj e ct t o t his r e p orti n g  pr o visi o n 
ar e  t h os e  t h at  o c c ur  fr o m  aft er  t h e  first  d os e  of  t h e  Pfi z er  Pr o d u ct  t hr o u g h 
t w e nt y  ei g ht  ( 2 8)  c al e n d ar  d a ys  aft er  t h e  l ast  a d mi nistr ati o n  of  t h e   Pfi z er 
Pr o d u ct,  or  l o n g er  if  s o  s p e cifi e d  i n  t h e  Pr ot o c ol.  I n  a d diti o n,  if  a  Pri n ci p al 
I n v esti g at or   b e c o m es   a w ar e   of   a n   S A E   o c c urri n g   a n y   ti m e   aft er   t h e 
a d mi nistr ati o n  of t h e l ast  d os e  of t h e  Pfi z er  Pr o d u ct, t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or 
s h o ul d r e p ort t h at  S A E t o  Pfi z er if t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or  s us p e cts  a  c a us al 
r el ati o ns hi p  b et w e e n t h e  Pfi z er  Pr o d u ct  a n d t h e  S A E.  
 
g.   F oll o w- U p I nf or m ati o n.  I nstit uti o n  will  assist  Pfi z er i n i n v esti g ati n g  a n y  S A E 
a n d  will  pr o vi d e  a n y f oll o w- u p i nf or m ati o n r e as o n a bl y r e q u est e d  b y  Pfi z er. 
 
h.   R e g ul at or y  R e p orti n g.   R e p orti n g  a n  S A E t o  Pfi z er  d o es  n ot r eli e v e I nstit uti o n 
of  r es p o nsi bilit y  f or  r e p orti n g it t o  a p pr o pri at e  r e g ul at or y  a ut h oriti es,  if  s u c h 
r e p orti n g is r e q uir e d. 
 
i.  Pfi z er- Pr o vi d e d   Tr ai ni n g.    Pfi z er    will    m a k e  a v ail a bl e  tr ai ni n g    m at eri al  t h at 
pr o vi d es  i nf or m ati o n  a b o ut  t h e  S A E  r e p orti n g  r e q uir e m e nts  f or  II R  st u di es.  
Pri n ci p al I n v esti g at ors  will r e vi e w t his  m at eri al a n d s h ar e it  wit h a n y  St u d y st aff 
e n g a g e d i n t h e r e p orti n g  of  S A Es. 
 
8. 4. 3   St u d y  S p o ns o r  R e p o rti n g  R e q ui r e m e nts: 
A  s p o ns or    m ust  r e p ort  a n y  s us p e ct e d  a d v ers e  r e a cti o n  t h at  is  b ot h  s eri o us  a n d 
u n e x p e ct e d t o t h e  F D A.  T h e  s p o ns or  m ust r e p ort  a n  a d v ers e  e v e nt  as  a  s us p e ct e d 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
4 3 
a d v ers e r e a cti o n  o nl y if t h er e is  e vi d e n c e t o  s u g g est  a  c a us al r el ati o ns hi p  b et w e e n 
t h e  dr u g  a n d t h e  a d v ers e  e v e nt, s u c h  as: 
   A si n gl e  o c c urr e n c e  of a n e v e nt t h at is  u n c o m m o n a n d  k n o w n t o  b e str o n gl y 
ass o ci at e d  wit h  dr u g  e x p os ur e ( e. g.,  a n gi o e d e m a,  h e p ati c i nj ur y,  St e v e ns-
J o h ns o n  S y n dr o m e); 
   O n e  or  m or e  o c c urr e n c es  of  a n  e v e nt t h at is  n ot  c o m m o nl y  ass o ci at e d  wit h 
dr u g  e x p os ur e,  b ut is  ot h er wis e  u n c o m m o n i n t h e  p o p ul ati o n  e x p os e d t o 
t h e  dr u g ( e. g. t e n d o n r u pt ur e); 
   A n  a g gr e g at e  a n al ysis  of  s p e cifi c  e v e nts  o bs er v e d i n  a  cli ni c al tri al (s u c h 
as   k n o w n   c o ns e q u e n c es   of   u n d erl yi n g   dis e as e   or   c o n diti o n   u n d er 
i n v esti g ati o n  or  ot h er  e v e nts t h at  c o m m o nl y  o c c ur i n t h e  st u d y  p o p ul ati o n 
i n d e p e n d e nt   of   dr u g  t h er a p y)  t h at  i n di c at es  t h os e   e v e nts   o c c ur    m or e 
fr e q u e ntl y  i n  t h e  dr u g  tr e at m e nt  gr o u p  t h a n  i n  a  c o n c urr e nt  or  hist ori c al 
c o ntr ol  gr o u p. 
T h e  s p o ns or    m ust  s u b mit  e a c h  I N D  s af et y  r e p ort  o n  F D A  F or m  3 5 0 0 A.   E a c h 
n otifi c ati o n t o  F D A  m ust  b e ar  pr o mi n e nt i d e n tifi c ati o n  of its  c o nt e nts, i. e.,  “I N D
S af et y   R e p ort, ”  a n d   m ust  b e  tr a ns mitt e d  t o  t h e  r e vi e w  di visi o n  t h at  h as  t h e
r es p o nsi bilit y f or r e vi e w  of t h e I N D. I n  e a c h I N D  s af et y r e p ort, t h e  s p o ns or  m ust 
i d e ntif y  all I N D  s af et y r e p orts  pr e vi o usl y  s u b mitt e d t o  F D A  c o n c er ni n g  a  si mil ar 
s us p e ct e d  a d v ers e  r e a cti o n,  a n d    m ust  a n al y z e  t h e  si g nifi c a n c e  of  t h e  s us p e ct e d 
a d v ers e   r e a cti o n  i n  li g ht   of   pr e vi o us,   si mil ar   r e p orts   or   a n y   ot h er   r el e v a nt 
i nf or m ati o n.  
 
Ti mi n g 
F D A  m ust  b e  n otifi e d  of  p ot e nti al  s eri o us  ris ks  wit hi n  1 5  c al e n d ar  d a ys  aft er t h e 
s p o ns or   d et er mi n es  t h e   e v e nt   r e q uir es   r e p orti n g.   F D A    m ust   b e   n otifi e d   of 
u n e x p e ct e d f at al  or lif e-t hr e at e ni n g s us p e ct e d  a d v ers e r e a cti o ns  as s o o n  as  p ossi bl e 
b ut i n  n o  c as e l at er t h a n  7  c al e n d ar  d a ys  aft er t h e  s p o ns or’s i niti al r e c ei pt  of t h e 
i nf or m ati o n. If t h e r es ults  of  a s p o ns or’s i n v esti g ati o n s h o w t h at  a n  a d v ers e  e v e nt
n ot i niti all y  d et er mi n e d t o  b e r e p ort a bl e is r e p ort a bl e, t h e s p o ns or  m ust r e p ort s u c h 
s us p e ct e d  a d v ers e  r e a cti o n i n  a n  I N D  s af et y  r e p ort  as  s o o n  as  p ossi bl e,  b ut i n  n o 
c as e l at er t h a n  1 5  c al e n d ar  d a ys  aft er t h e  d et er mi n ati o n is  m a d e. 
 
F oll o w- u p 
T h e s p o ns or  m ust  pr o m ptl y i n v esti g at e  all s af et y i nf or m ati o n it r e c ei v es.  R el e v a nt 
f oll o w- u p i nf or m ati o n t o  a n  I N D  s af et y  r e p ort  m ust  b e  s u b mitt e d  as  s o o n  as t h e 
i nf or m ati o n is a v ail a bl e a n d   m ust b e i d e ntifi e d as s u c h, i. e., “ F oll o w- u p I N D  S af et y 
R e p ort. ” A d diti o n all y,  u p o n r e q u est fr o m  F D A, t h e  s p o ns or  m ust  s u b mit t o  F D A 
a n y  a d diti o n al  d at a  or  i nf or m ati o n  t h at  t h e  a g e n c y  d e e ms  n e c ess ar y,  as  s o o n  as 
p ossi bl e,  b ut i n  n o  c as e l at er t h a n  1 5  c al e n d ar  d a ys  aft er r e c ei vi n g t h e r e q u est.  
 
N otifi c ati o n  of I n v esti g at ors 
T h e  s p o ns or    m ust  n otif y  all  p arti ci p ati n g  i n v esti g at ors  (i. e.,  all  i n v esti g at ors  t o 
w h o m  t h e  s p o ns or  is  pr o vi di n g  dr u g  u n d er  its  I N Ds  or  u n d er  a n y i n v esti g at or’s
I N D) i n  a n I N D  s af et y r e p ort  of  p ot e nti al  s eri o us ris ks, fr o m  cli ni c al tri als  or  a n y 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
4 4 
ot h er  s o ur c e,  as  s o o n  as  p ossi bl e,  b ut i n  n o  c as e l at er t h a n  1 5  c al e n d ar  d a ys  aft er 
t h e s p o ns or  d et er mi n es t h at t h e i nf or m ati o n  q u alifi es f or r e p orti n g.  
 
Pr o c ess 
If t h e s p o ns or  d e e ms t h at  a n  e v e nt is  b ot h  a s eri o us  a d v ers e r e a cti o n ( S A R)  A N D 
u n e x p e ct e d, it  m ust  als o (i n  a d diti o n t o  O n c or e)  b e r e c or d e d  o n t h e  M e d W at c h 
F or m  3 5 0 0 A  as  p er  2 1  C F R  3 1 2. 3 2.  U n e x p e ct e d  a d v ers e  e v e nts  or  a d v ers e r e a cti o n 
r ef ers t o a n e v e nt or r e a cti o n t h at is  n ot list e d i n t h e i n v esti g at or’s  br o c h ur e  or is  n ot
list e d  at t h e s p e cifi city or s e v erit y t h at  h as b e e n o bs er v e d;  or if a n i n v esti g at or’s
br o c h ur e is  n ot r e q uir e d  or  a v ail a bl e, is  n ot  c o nsist e nt  wit h t h e ris k i nf or m ati o n 
d es cri b e d i n t h e  g e n er al i n v esti g ati o n  pl a n  or  els e w h er e i n t h e  c urr e nt I N D 
a p pli c ati o n.   
 
T h e  M e d W at c h f or m s h o ul d  b e f a x e d t o t h e  U N C C N  Pr oj e ct  M a n a g er  at  9 1 9- 9 6 6-
4 3 0 0 ( or  e m ail e d,  wit h  a d dr ess  pr o vi d e d  at t h e  St art  u p  M e eti n g ( SI M))  al o n g  wit h 
s u p p orti n g  d o c u m e nt ati o n  d efi ni n g t h e  e v e nt  a n d  c a us alit y.   T h e  U N C C N  Pr oj e ct 
M a n a g er  will t h e n s e n d t h e r e p ort t o t h e  F u n di n g  S o ur c e.  T h e  M e d W at c h  3 5 0 0 a 
f or m  c a n  b e  a c c ess e d  at: 
htt p:// w w w.f d a. g o v/ S af et y/ M e d W at c h/ H o w T o R e p ort/ D o w nl o a d F or ms/ d ef a ult. ht m .  
 
( Pl e as e  b e s ur e  a n d  a c c ess f or m  3 5 0 0 a,  a n d  n ot f or m  3 5 0 0).  
 
O n c e t h e  U N C  Pri n ci p al I n v esti g at or  d et er mi n es  a n  e v e nt is  a s eri o us  S A R  A N D 
u n e x p e ct e d, t h e  M e d W at c h  3 5 0 0 A f or m  will  b e s u b mitt e d t o t h e  F D A  b y t h e 
U N C C N  Pr oj e ct  M a n a g er.  If t h e  e v e nt is s eri o us,  u n e x p e ct e d  a n d  c o nsi d er e d t o  b e 
p ossi bl y-,  pr o b a bl y-  or  d efi nit el y-r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt, t h e  U C C N  Pr oj e ct 
M a n a g er  will i nf or m t h e  R e g ul at or y  Ass o ci at e  at  U N C,  w h o  wit h t h e  ai d  of t h e I N D 
S p e ci alist,  will s u b mit t h e I N D  S af et y  R e p ort  vi a I N D s eri al s u b missi o n t o t h e  F D A 
r e vi e w  di visi o n.  
 
All I N D s af et y r e p orts  m ust  b e s u b mitt e d  o n  F or m  3 5 0 0 A  a n d  b e  a c c o m p a ni e d  b y 
F or m  1 5 7 1.  T h e  F D A  m ust  b e  n otifi e d  or  a n y  u n e x p e ct e d  or lif e-t hr e at e ni n g 
s us p e ct e d  a d v ers e r e a cti o ns  as s o o n  as  p ossi bl e,  b ut  n o l at er t h a n  7  c al e n d ar  d a ys  of 
l e ar ni n g  of t h e  e v e nt. 
 
T h e  U N C C N  Pr oj e ct  M a n a g er  will  als o  b e r es p o n si bl e f or i nf or mi n g  e a c h  Affili at e 
sit e  of  all s eri o us  a n d  u n e x p e ct e d  S A Rs r e p ort e d t o t h e  F D A  vi a f a x  as s o o n  as 
p ossi bl e.   
 
A d diti o n al  R e p orti n g  R e q uir e m e nts 
T h e f oll o wi n g  a d diti o n al it e ms  m ust  b e r e p ort e d  vi a I N D s af et y r e p ort: 
   Fi n di n gs fr o m  ot h er st u di es.  T h e s p o ns or  m ust r e p ort  a n y fi n di n gs fr o m 
e pi d e mi ol o gi c al st u di es,  p o ol e d  a n al ysis  of  m ulti pl e st u di es,  or  cli ni c al 
st u di es,  w h et h er  or  n ot  c o n d u ct e d  u n d er  a n I N D,  a n d  w h et h er  or  n ot 
c o n d u ct e d  b y t h e s p o ns or, t h at s u g g est  a si g nifi c a nt ris k t o  h u m a ns 
e x p os e d t o t h e  dr u g.   

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
4 5 
   Fi n di n gs fr o m  a ni m al  or i n  vitr o t esti n g.  T h e s p o ns or  m ust r e p ort  a n y 
fi n di n gs fr o m  a ni m al  or i n  vitr o t esti n g,  w h et h er  or  n ot  c o n d u ct e d  b y t h e 
s p o ns or, t h at s u g g est  a si g nifi c a nt ris k i n  h u m a ns  e x p os e d t o t h e  dr u g, 
s u c h  as r e p orts  of  m ut a g e ni cit y, t er at o g e ni cit y,  or  c ar ci n o g e ni cit y,  or 
r e p orts  of si g nifi c a nt  or g a n t o xi cit y t  or  n e ar t h e  e x p e ct e d  h u m a n 
e x p os ur e.  
   I n cr e as e d r at e  of  o c c urr e n c e  of s eri o us s us p e ct e d  a d v ers e r e a cti o ns. 
 
A d diti o n al  G ui d a n c e 
Pl e as e r ef er t o  2 1 C F R 3 1 2. 3 2 a n d “ G ui d a n c e f or I n d ustr y a n d I n v esti g at ors:  S af et y
R e p orti n g   R e q uir e m e nts f or I N Ds a n d   B A/ B E  St u di es ” f or a d diti o n al i nf or m ati o n
a n d r e p orti n g r e q uir e m e nts.  All I N D  S af et y  R e p orts  will  b e s u b mitt e d i n 
a c c or d a n c e  wit h t h es e r e g ul ati o ns/ g ui d a n c es.  
 
8. 5   
D at a  a n d  S af et y  M o nit o ri n g  Pl a n 
T h e  Pri n ci p al I n v esti g at or  will  pr o vi d e  c o nti n u o us  m o nit ori n g  of  p ati e nt s af et y i n 
t his tri al  wit h  p eri o di c r e p orti n g t o t h e  D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  C o m mitt e e 
( D S M C).  
 
M e eti n gs/t el e c o nf er e n c es  will  b e  h el d  at  a fr e q u e n c y  d e p e n d e nt  o n st u d y  a c cr u al, 
a n d i n  c o ns ult ati o n  wit h t h e st u d y  Bi ost atisti ci a n.   T h es e  m e eti n gs  will i n cl u d e t h e 
i n v esti g at ors  as  w ell  as  pr ot o c ol  n urs es,  cli ni c al r es e ar c h  ass o ci at es, r e g ul at or y 
ass o ci at es,  d at a  m a n a g er s,  bi ost atisti ci a ns,  a n d  a n y  ot h er r el e v a nt  p ers o n n el t h e 
pri n ci p al i n v esti g at ors  m a y  d e e m  a p pr o pri at e.   At t h es e  m e eti n gs, t h e r es e ar c h 
t e a m  will  dis c uss  all iss u es r el e v a nt t o st u d y  pr o gr ess, i n cl u di n g  e nr oll m e nt, 
s af et y, r e g ul at or y,  d at a  c oll e cti o n,  et c. 
 
T h e t e a m  will  pr o d u c e s u m m ari es  or  mi n ut es  of t h es e  m e eti n gs.  T h es e s u m m ari es 
will  b e  a v ail a bl e f or i ns p e cti o n  w h e n r e q u est e d  b y  a n y  of t h e r e g ul at or y  b o di es 
c h ar g e d  wit h t h e s af et y  of  h u m a n s u bj e cts  a n d t h e i nt e grit y  of  d at a i n cl u di n g,  b ut 
n ot li mit e d t o, t h e  o v ersi g ht ( Offi c e  of  H u m a n  R es e ar c h  Et hi cs ( O H R E) 
Bi o m e di c al I R B, t h e  O n c ol o g y  Pr ot o c ol  R e vi e w  C o m mitt e e ( P R C)  or t h e  N ort h 
C ar oli n a  Tr a C S I nstit ut e  D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  B o ar d ( D S M B).   
 
T h e  U N C  L C C C  D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  C o m mitt e e ( D S M C)  will r e vi e w t h e 
st u d y  o n  a r e g ul ar ( q u art erl y t o  a n n u all y)  b asis,  wit h t h e fr e q u e n c y  of r e vi e w 
b as e d  o n ris k  a n d  c o m pl e xit y  as  d et er mi n e d  b y t h e  U N C  Pr ot o c ol  R e vi e w 
C o m mitt e e.   T h e  U N C  PI  will  b e r es p o nsi bl e f or s u b mitti n g t h e f oll o wi n g 
i nf or m ati o n f or r e vi e w:  1) s af et y  a n d  a c cr u al  d at a i n cl u di n g t h e  n u m b er  of 
p ati e nts tr e at e d;  2) si g nifi c a nt  d e v el o p m e nts r e p ort e d i n t h e lit er at ur e t h at  m a y 
aff e ct t h e s af et y  of  p arti ci p a nts  or t h e  et hi cs  of t h e st u d y;  3)  pr eli mi n ar y r es p o ns e 
d at a;  a n d  4) s u m m ari es  of t e a m  m e eti n gs t h at  h a v e  o c c urr e d si n c e t h e l ast r e p ort.  
Fi n di n gs  of t h e  D S M C r e vi e w  will  b e  diss e mi n at e d  b y  m e m o t o t h e  U N C  PI, 
P R C,  a n d t h e  U N C I R B  a n d  D S M B.   

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
4 7 
m o nt hs, t h e tri al  will  b e s us p e n d e d  a n d t h e  PI  will  c o ns ult  wit h t h e tri al s p o ns ors 
a n d t h e  D S M C  o n  w h et h er  or  n ot t o  c o nti n u e t o i n v esti g at e t h e tr e at m e nt r e gi m e n 
f or t his  c o h ort f urt h er. If  4  or  m or e  ar e  eit h er  a  C R,  P R,  or  S D  at  4  m o nt hs, t h e n 
a n ot h er  1 1  e v al u a bl e  p ati e nts  will  b e  a c cr u e d f or  a t ot al  of  at l e ast  2 1  e v al u a bl e 
p ati e nts. If  a t ot al  of  1 1 ( or  m or e)  of t h es e  p ati e nts  ar e  eit h er  a  C R,  P R,  or  S D  at  4 
m o nt hs, t h e n t h e tr e at m e nt r e gi m e n f or t his  c o h ort  w o ul d  b e  c o nsi d er e d  of  cli ni c al 
i nt er est  a n d  w o ul d t h er ef or e j ustif y f urt h er  d e v el o p m e nt. 
 
W e  e x p e ct t h e st u d y  a c cr u al f or  b ot h  c o h orts t o t a k e  a p pr o xi m at el y  1 4  m o nt hs. 
9. 3   
D at a  A n al ysis  Pl a ns 
D C Rs  a n d  O R Rs f or  b ot h  c o h orts  will  b e r e p ort e d  wit h t h eir  9 5 %  c o nfi d e n c e 
i nt er v als.  P F S  a n d  O S  will  b e  esti m at e d  usi n g t h e  K a pl a n- M ei er  m et h o d.  T o xi cit y 
a n d s af et y i nf or m ati o n  will  b e r e p ort e d i n  a  d es cri pti v e  m a n n er i n t h e f or m  of 
fr e q u e n c y t a bl es.  H y p ot h esis  g e n er ati n g 
, i n t h e f or m  of 
l o gisti c  a n d  C o x r e gr essi o n,  d esi g n e d t o i n v esti g at e  p ot e nti al  ass o ci ati o ns  b et w e e n 
t h e  o ut c o m es  of r es p o ns e r at es, s u c h  as  D C R  a n d  O R R,  a n d  of  P F S  a n d  O S, 
b et w e e n s el e ct e d t u m or  m ut ati o ns  a n d  p h ar m a c o- d y n a mi c  bi o m ar k ers  of i nt er est 
will  b e  p erf or m e d  w h e n  a p pr o pri at e s a m pl e si z e  c o nsi d er ati o ns  all o w. 
1 0. 0   S T U D Y  M A N A G E M E N T 
1 0. 1   I nstit uti o n al  R e vi e w  B o a r d (I R B)  A p p r o v al  a n d  C o ns e nt 
It is  e x p e ct e d t h at t h e I R B  will  h a v e t h e  pr o p er r e pr es e nt ati o n  a n d f u n cti o n i n 
a c c or d a n c e  wit h f e d er all y  m a n d at e d r e g ul ati o ns.   T h e I R B s h o ul d  a p pr o v e t h e 
c o ns e nt f or m  a n d  pr ot o c ol. 
 
I n  o bt ai ni n g  a n d  d o c u m e nti n g i nf or m e d  c o ns e nt, t h e i n v esti g at or s h o ul d  c o m pl y 
wit h t h e  a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt(s),  a n d s h o ul d  a d h er e t o  G o o d  Cli ni c al 
Pr a cti c e ( G C P)  a n d t o  et hi c al  pri n ci pl es t h at  h a v e t h eir  ori gi n i n t h e  D e cl ar ati o n 
of  H elsi n ki. 
   
   
 
B ef or e r e cr uit m e nt  a n d  e nr oll m e nt  o nt o t his st u d y, t h e  p ati e nt  will  b e  gi v e n  a f ull 
e x pl a n ati o n  of t h e st u d y  a n d  will  b e  gi v e n t h e  o p p ort u nit y t o r e vi e w t h e  c o ns e nt 
f or m.  E a c h  c o ns e nt f or m  m ust i n cl u d e  all t h e r el e v a nt  el e m e nts  c urr e ntl y r e q uir e d 
b y t h e  F D A  R e g ul ati o ns  a n d l o c al  or st at e r e g ul ati o ns.  O n c e t his  ess e nti al 
i nf or m ati o n  h as  b e e n  pr o vi d e d t o t h e  p ati e nt  a n d t h e i n v esti g at or is  ass ur e d t h at 
t h e  p ati e nt  u n d erst a n ds t h e i m pli c ati o ns  of  p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, t h e  p ati e nt 
will  b e  as k e d t o  gi v e  c o ns e nt t o  p arti ci p at e i n t h e st u d y  b y si g ni n g  a n 
I R B- a p pr o v e d  c o ns e nt f or m. 
 
Pri or t o a  p ati e nt’s  p arti ci p ati o n i n t h e tri al, t h e   writt e n i nf or m e d c o ns e nt f or m
s h o ul d  b e si g n e d  a n d  p ers o n all y  d at e d  b y t h e  p ati e nt  a n d  b y t h e  p ers o n  w h o 
c o n d u ct e d t h e i nf or m e d  c o ns e nt  dis c ussi o n. 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
4 8 
1 0. 2   R e q ui r e d  D o c u m e nt ati o n 
B ef or e t h e st u d y  c a n  b e i niti at e d  at  a n y sit e, t h e f oll o wi n g  d o c u m e nt ati o n  m ust  b e 
pr o vi d e d t o t h e  Cli ni c al  Pr ot o c ol  Offi c e ( C P O)  at t h e  U ni v ersit y  of  N ort h 
C ar oli n a. 
   A  c o p y  of t h e  offi ci al I R B  a p pr o v al l ett er f or t h e  pr ot o c ol  a n d 
i nf or m e d  c o ns e nt 
   I R B  m e m b ers hi p list 
   C Vs  a n d  m e di c al li c e ns ur e f or t h e  pri n ci p al i n v esti g at or  a n d  a n y s u b-
i n v esti g at ors  w h o  will  b e i n v ol v e d i n t h e st u d y. 
   F or m  F D A  1 5 7 2  a p pr o pri at el y fill e d  o ut  a n d si g n e d  wit h  a p pr o pri at e 
d o c u m e nt ati o n  
   Fi n a n ci al  Dis cl os ur es  
   C A P  a n d  C LI A  L a b or at or y  c ertifi c ati o n  n u m b ers  a n d i nstit uti o n l a b 
n or m al  v al u es 
   E x e c ut e d  cli ni c al r es e ar c h  c o ntr a ct 
 
1 0. 3   R e gist r ati o n  P r o c e d u r es 
If  m ulti c e nt er st u d y  us e l a n g u a g e  b el o w: 
All  p ati e nts  m ust  b e r e gist er e d  wit h t h e  L C C C  C P O  U N C C N  at t h e  U ni v ersit y  of 
N ort h  C ar oli n a  b ef or e  e nr oll m e nt t o st u d y.   T o r e gist er  a  p ati e nt  c all t h e  U N C C N 
at  9 1 9- 9 6 6- 7 3 5 9  M o n d a y- Fri d a y  8: 3 0  a m  –   5: 0 0  p m  E S T.  F a x ( 9 1 9- 9 6 6- 4 3 0 0)  or 
e m ail ( a d dr ess t o  b e  pr o vi d e d  at  SI M) r e gistr ati o n f or m, si g n e d i nf or m e d  c o ns e nts 
a n d  all s o ur c e  d o c u m e nts  t o  c o nfir m  eli gi bilit y.  W h e n s e n di n g r e gistr ati o n r e q u est 
wi t h  eli gi bilit y  d o c u m e nt ati o n,  pl e as e  all o w  2 4  h o urs f or s o ur c e t o  b e r e vi e w e d. 
 
F or  Affili at e  p ati e nts, t o r e gist er  a n d  c o nfir m  p ati e nt  eli gi bilit y,  pl e as e f a x 
r e gistr ati o n f or ms, i nf or m e d  c o ns e nt,  a n d s o ur c e  d o c u m e nts t o  9 1 9- 9 6 6- 4 3 0 0.  
 
1 0. 4   D at a  M a n a g e m e nt  a n d  M o nit o ri n g/ A u diti n g 
T h e   C P O  U N C C N  of t h e  U N C  L C C C  will s er v e  as t h e  c o or di n ati n g  c e nt er f or 
t his tri al.  D at a  will  b e  c oll e ct e d t hr o u g h  a  w e b  b as e d  cli ni c al r es e ar c h  pl atf or m, 
O n C or e ® .   Ot h er st u d y i nstit uti o ns  will  b e  gi v e n  a  p ass w or d t o  dir e ctl y  e nt er t h eir 
o w n  d at a  o nt o t h e  w e b sit e  vi a  el e ctr o ni c  c as e r e p ort f or ms ( e C R Fs).   U N C C N 
p ers o n n el  will  c o or di n at e  a n d  m a n a g e  d at a f or  q u alit y  c o ntr ol  ass ur a n c e  a n d 
i nt e grit y. 
 
All  d at a  will  b e  c oll e ct e d  a n d  e nt er e d i nt o  O n C or e ® b y  Cli ni c al  R es e ar c h 
Ass o ci at es ( C R As) fr o m  U N C  L C C C  a n d  p arti ci p ati n g i nstit uti o ns.   T h e 
i n v esti g at ors  at  e a c h sit e  will  all o w  m o nit ors t o r e vi e w  all s o ur c e  d o c u m e nts 
s u p p orti n g  d at a  e nt er e d i nt o  O n C or e ® .    T h e  U N C C N  D at a  C o or di n at or  c a n  b e 
r e a c h e d  at  9 1 9- 8 4 3- 2 7 4 2  or  1- 8 7 7- 6 6 8- 0 6 8 3. 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
4 9 
As  a n i n v esti g at or i niti at e d st u d y, t his tri al  will  als o  b e  a u dit e d  b y t h e  Li n e b er g er 
C a n c er  C e nt er  c o m pli a n c e  c o m mitt e e  e v er y si x  or t w el v e  m o nt hs,  d e p e n di n g  o n 
t h e  p arti ci p ati o n  of  affili at e sit es. 
1 0. 5   A d h e r e n c e t o t h e  P r ot o c ol 
E x c e pt f or  a n  e m er g e n c y sit u ati o n i n  w hi c h  pr o p er  c ar e f or t h e  pr ot e cti o n, s af et y, 
a n d  w ell- b ei n g  of t h e st u d y  p ati e nt r e q uir es  alt er n ati v e tr e at m e nt, t h e st u d y s h all 
b e  c o n d u ct e d  e x a ctl y  as  d es cri b e d i n t h e  a p pr o v e d  pr ot o c ol.   
1 0. 5. 1   E m e r g e n c y  M o difi c ati o ns 
U N C  a n d  Affili at e i n v esti g at ors  m a y i m pl e m e nt  a  d e vi ati o n fr o m,  or  a  c h a n g e  of, 
t h e  pr ot o c ol t o  eli mi n at e  a n i m m e di at e  h a z ar d(s) t o tri al s u bj e cts  wit h o ut  pri or 
U N C  or t h eir r es p e cti v e i nstit uti o n’s I R B/I E C a p pr o v al/f a v or a bl e  o pi ni o n.  
 
F or I nstit uti o ns   R el yi n g  o n   U N C’s I R B:  
F or  a n y s u c h  e m er g e n c y  m o difi c ati o n i m pl e m e nt e d,  a  U N C I R B  m o difi c ati o n 
f or m  m ust  b e  c o m pl et e d  b y  U N C  R es e ar c h  P ers o n n el  wit hi n fi v e ( 5)  b usi n ess 
d a ys  of  m a ki n g t h e  c h a n g e.   
 
F or I nstit uti o ns  R el yi n g  o n  T h eir  O w n I R B: 
F or   Affili at e i n v esti g at ors r el yi n g o n t h eir o w n i nstit uti o n’s I R B, as s o o n as
p ossi bl e  aft er t h e  m o difi c ati o n  h as  b e e n  m a d e, t h e i m pl e m e nt e d  d e vi ati o n  or 
c h a n g e  a n d t h e r e as o ns f or it s h o ul d  b e s u b mitt e d t o: 
 
   T o  U N C  Pri n ci p al I n v esti g at or f or  a gr e e m e nt  
   T h e   Affili at e i nstit uti o n’s I R B f or r e vi e w a n d a p pr o v al.  ( O n c e
I R B’s r es p o ns e is r e c ei v e d, this s h o ul d  b e f or w ar d e d t o t h e 
U N C C N  R e g ul at or y  Ass o ci at e). 
1 0. 5. 2   Si n gl e  P ati e nt/ S u bj e ct  E x c e pti o ns 
 
Eli gi bilit y si n gl e s u bj e ct  e x c e pti o ns  ar e  n ot  p er mitt e d f or  Li n e b er g er 
C o m pr e h e nsi v e  C a n c er  C e nt er I n v esti g at or I niti at e d  Tri als  u n d er  a n y 
cir c u mst a n c es.  Ot h er t y p es  of si n gl e s u bj e ct  e x c e pti o ns  m a y  b e  all o w e d if  pr o p er 
r e g ul at or y r e vi e w  h as  b e e n  c o m pl et e d i n  a c c or d a n c e  wit h  Li n e b er g er 
C o m pr e h e nsi v e   C a n c er   C e nt er’s  Si n gl e  S u bj e ct   E x c e pti o ns  P oli c y.  
  
1 0. 5. 3   Ot h e r  P r ot o c ol  D e vi ati o ns/ Vi ol ati o ns 
A c c or di n g t o   U N C’s I R B, a pr ot o c ol d e vi ati o n is  a n y  u n pl a n n e d  v ari a n c e fr o m  a n 
I R B  a p pr o v e d  pr ot o c ol t h at:  
   Is  g e n er all y  n ot e d  or r e c o g ni z e d  aft er it  o c c urs 
   H as  n o s u bst a nti v e  eff e ct  o n t h e ris ks t o r es e ar c h  p arti ci p a nts 
   H as  n o s u bst a nti v e  eff e ct  o n t h e s ci e ntifi c i nt e grit y  of t h e r es e ar c h  pl a n 
or t h e  v al u e  of t h e  d at a  c oll e ct e d  

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
5 0 
   Di d  n ot r es ult fr o m  willf ul  or  k n o wi n g  mis c o n d u ct  o n t h e  p art  of t h e 
i n v esti g at or(s).  
 
A n  u n pl a n n e d  pr ot o c ol  v ari a n c e is  c o nsi d er e d  a  vi ol ati o n if t h e  v ari a n c e  m e ets 
a n y  of t h e f oll o wi n g  crit eri a:  
   H as  h ar m e d  or i n cr e as e d t h e ris k  of  h ar m t o  o n e  or  m or e r es e ar c h 
p arti ci p a nts. 
   H as  d a m a g e d t h e s ci e ntifi c i nt e grit y  of t h e  d at a  c oll e ct e d f or t h e st u d y. 
   R es ults fr o m  willf ul  or  k n o wi n g  mis c o n d u ct  o n t h e  p art  of t h e 
i n v esti g at or(s). 
   D e m o nstr at es s eri o us  or  c o nti n ui n g  n o n c o m pli a n c e  wit h f e d er al 
r e g ul ati o ns,  St at e l a ws,  or  U ni v ersit y  p oli ci es. 
 
If  a  d e vi ati o n  or  vi ol ati o n  o c c urs  pl e as e f oll o w t h e  g ui d eli n es  b el o w: 
 
F or I nstit uti o ns   R el yi n g  o n   U N C’s I R B : 
P r ot o c ol  D e vi ati o ns:  U N C  or  Affili at e  p ers o n n el  will r e c or d t h e  d e vi ati o n i n 
O n C or e ® ,  a n d r e p ort t o  a n y s p o ns or  or  d at a  a n d s af et y  m o nit ori n g  c o m mitt e e i n 
a c c or d a n c e  wit h t h eir  p oli ci es.   D e vi ati o ns s h o ul d  b e s u m m ari z e d  a n d r e p ort e d t o 
t h e I R B  at t h e ti m e  of  c o nti n ui n g r e vi e w. 
 
P r ot o c ol  Vi ol ati o ns:  Vi ol ati o ns s h o ul d  b e r e p ort e d  b y  U N C  p ers o n n el  wit hi n  o n e 
( 1)  w e e k  of t h e i n v esti g at or  b e c o mi n g  a w ar e  of t h e  e v e nt  usi n g t h e s a m e I R B 
o nli n e  m e c h a nis m  us e d t o r e p ort  U n a nti ci p at e d  Pr o bl e ms.   
 
F or I nstit uti o ns  R el yi n g  o n  T h eir  O w n I R B: 
I n  a d diti o n t o  a d h eri n g t o t h e  p oli ci es r e g ar di n g  pr ot o c ol  c o m pli a n c e s et f ort h  b y 
y o ur i nstit uti o n’s I R B, t h e f oll o wi n g is als o r e q uir e d:  
 
P r ot o c ol  D e vi ati o ns:  I n t h e  e v e nt  a  d e vi ati o n fr o m  pr ot o c ol  pr o c e d ur es is 
i d e ntifi e d, r e c or d t h e  d e vi ati o n i n  O n C or e® . 
 
P r ot o c ol  Vi ol ati o ns:  A n y  pr ot o c ol  vi ol ati o n t h at  o c c urs  m ust  b e r e p ort e d t o  y o ur 
I R B  p er i nstit uti o n al  p oli ci es  a n d r e p ort e d t o t h e  U N C C N  Pr oj e ct  M a n a g er  wit hi n 
5  d a ys.  U N C- C H  will  d et er mi n e if t h e  vi ol ati o n  aff e cts t h e s af et y  of t h e  p ati e nt 
a n d i nt e grit y  of t h e  d at a.   O n c e  y o ur i ns tit uti o n’s I R B r es p o ns e is re c ei v e d,  pl e as e 
f or w ar d t o t h e  U N C C N  R e g ul at or y  Ass o ci at e. 
 
 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
5 1 
U n a nti ci p at e d  P r o bl e ms: 
 
U N C 
A n y e v e nts t h at   m e et t h e crit eri a f or “ U n a nti ci p at e d  Pr o bl e ms ” as  d efi n e d  b y
U N C’s I R B   m ust  b e r e p ort e d b y t h e  St u d y   C o or di n at or  usi n g t h e I R B’s   w e b -
b as e d r e p orti n g s yst e m.   
 
Affili at e  Sit es: 
A n y e v e nts t h at   m e et t h e crit eri a f or “ U n a nti ci p at e d  Pr o bl e ms ( U Ps) ” as d efi n e d
b y   U N C’s I R B   m ust als o  b e r e p ort e d t o t h e   U N C C N  Pr oj e ct   M a n a g er.   T h e
U N C C N  Pr oj e ct  M a n a g er  will r e p ort t h e  e v e nt t o  t h e   U N C I R B usi n g t h e I R B’s
w e b- b as e d r e p orti n g s yst e m.   E x a m pl es  of s u c h  U Ps i n cl u d e  a l ost  or st ol e n 
l a pt o p  c o m p ut er t h at  c o nt ai ns s e nsiti v e st u d y i nf or m ati o n. 
1 0. 6   A m e n d m e nts t o t h e  P r ot o c ol 
S h o ul d  a m e n d m e nts t o t h e  pr ot o c ol  b e r e q uir e d, t h e  a m e n d m e nts  will  b e 
ori gi n at e d  a n d  d o c u m e nt e d  b y t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or  at  U N C.  It s h o ul d  als o 
b e  n ot e d t h at  w h e n  a n  a m e n d m e nt t o t h e  pr ot o c ol s u bst a nti all y  alt ers t h e st u d y 
d esi g n  or t h e  p ot e nti al ris k t o t h e  p ati e nt,  a r e vis e d  c o ns e nt f or m  mi g ht  b e 
r e q uir e d.   
 
F or I nstit uti o ns   R el yi n g  o n   U N C’s I R B : 
T h e  writt e n  a m e n d m e nt,  a n d if r e q uir e d t h e  a m e n d e d  c o ns e nt f or m,  m ust  b e s e nt 
t o   U N C’s I R B f or a p pr o v al  pri or t o i m pl e m e nt ati o n.  
 
F or I nstit uti o ns  R el yi n g  o n  T h eir  O w n I R B: 
I n v esti g at ors  m ust s u b mit t h e  U N C I R B  a p pr o v e d  a m e n d m e nt t o t h eir 
i nstit uti o n’s I R B f or a p pr o v al.  F or   m ulti- c e nt er st u di es,  a n y  affili at e sit e  m ust 
s u b mit t h eir i nf or m e d  c o ns e nt r e visi o ns t o t h e  U N C C N  R e g ul at or y  Ass o ci at e 
pri or t o s u b missi o n t o t h eir I R B.   
1 0. 7   R e c o r d  R et e nti o n 
St u d y  d o c u m e nt ati o n i n cl u d es  all  e C R Fs,  d at a  c orr e cti o n f or ms  or  q u eri es, s o ur c e 
d o c u m e nts,  S p o ns or  c orr es p o n d e n c e t o I n v esti g at ors,  m o nit ori n g l o gs/l ett ers,  a n d 
r e g ul at or y  d o c u m e nts ( e. g.,  pr ot o c ol  a n d  a m e n d m e nts, I R B  c orr es p o n d e n c e  a n d 
a p pr o v al, si g n e d  p ati e nt  c o ns e nt f or ms). 
 
S o ur c e  d o c u m e nts i n cl u d e  all r e c or di n gs  of  o bs er v ati o ns  or  n ot ati o ns  of  cli ni c al 
a cti viti es  a n d  all r e p orts  a n d r e c or ds  n e c ess ar y f or t h e  e v al u ati o n  a n d 
r e c o nstr u cti o n  of t h e  cli ni c al r es e ar c h st u d y. 
 
G o v er n m e nt  a g e n c y r e g ul ati o ns  a n d  dir e cti v es r e q uir e t h at  all st u d y 
d o c u m e nt ati o n  p ert ai ni n g t o t h e  c o n d u ct  of  a  cli ni c al tri al  m ust  b e r et ai n e d  b y t h e 
st u d y i n v esti g at or.  I n t h e  c as e  of  a st u d y  wit h  a  dr u g s e e ki n g r e g ul at or y  a p pr o v al 
a n d  m ar k eti n g, t h es e  d o c u m e nts s h all  b e r et ai n e d f or  at l e ast t w o  y e ars  aft er t h e 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
5 2 
l ast  a p pr o v al  of  m ar k eti n g  a p pli c ati o n i n  a n I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n 
H ar m o ni z ati o n (I C H) r e gi o n.  I n  all  ot h er  c as es, st u d y  d o c u m e nts s h o ul d  b e  k e pt 
o n fil e  u ntil t hr e e  y e ars  aft er t h e  c o m pl eti o n  a n d fi n al st u d y r e p ort  of t his 
i n v esti g ati o n al st u d y. 
1 0. 8   O bli g ati o ns  of I n v esti g at o rs 
T h e  Pri n ci p al I n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or t h e  c o n d u ct  of t h e  cli ni c al tri al  at t h e 
sit e i n  a c c or d a n c e  wit h  Titl e  2 1  of t h e  C o d e  of  F e d er al  R e g ul ati o ns  a n d/ or t h e 
D e cl ar ati o n  of  H elsi n ki.   T h e  Pri n ci p al I n v esti g at or is r es p o nsi bl e f or  p ers o n all y 
o v ers e ei n g t h e tr e at m e nt  of  all st u d y  p ati e nts.   T h e  Pri n ci p al I n v esti g at or  m ust 
ass ur e t h at  all st u d y sit e  p ers o n n el, i n cl u di n g s u b-i n v esti g at ors  a n d  ot h er st u d y 
st aff  m e m b ers,  a d h er e t o t h e st u d y  pr ot o c ol  a n d  all  F D A/ G C P/ N CI r e g ul ati o ns 
a n d  g ui d eli n es r e g ar di n g  cli ni c al tri als  b ot h  d uri n g  a n d  aft er st u d y  c o m pl eti o n. 
 
T h e  Pri n ci p al I n v esti g at or  at  e a c h i nstit uti o n  or sit e  will  b e r es p o nsi bl e f or 
ass uri n g t h at  all t h e r e q uir e d  d at a  will  b e  c oll e ct e d  a n d  e nt er e d i nt o t h e  e C R Fs. 
P eri o di c all y,  m o nit ori n g  visits  will  b e  c o n d u ct e d  a n d t h e  Pri n ci p al I n v esti g at or 
will  pr o vi d e  a c c ess t o  his/ h er  ori gi n al r e c or ds t o  p er mit  v erifi c ati o n  of  pr o p er 
e ntr y  of  d at a.  At t h e  c o m pl eti o n  of t h e st u d y,  all  e C R Fs  will  b e r e vi e w e d  b y t h e 
Pri n ci p al I n v esti g at or  a n d  will r e q uir e  his/ h er fi n al si g n at ur e t o  v erif y t h e 
a c c ur a c y  of t h e  d at a.  
 
1 1. 0   R E F E R E N C E S 
1.  
S E E R  C a n c er  St atisti cs  R e vi e w,  1 9 7 5- 2 0 1 1 .  [ cit e d  2 0 1 4;  A v ail a bl e fr o m: 
htt p://s e er. c a n c er. g o v/ csr/ 1 9 7 5- 2 0 1 3/. 
2.    
K o p et z,  S.,  et  al.,  I m pr o v e d s ur vi v al i n  m et ast ati c  c ol or e ct al  c a n c er is  ass o ci at e d 
wit h  a d o pti o n  of  h e p ati c r es e cti o n  a n d i m pr o v e d  c h e m ot h er a p y.  J  Cli n  O n c ol, 
2 0 0 9.  2 7 ( 2 2):  p.  3 6 7 7- 8 3. 
3.    
Vil ar,  E.  a n d  S. B.  Gr u b er,  Mi cr os at ellit e i nst a bilit y i n  c ol or e ct al  c a n c er-t h e 
st a bl e  e vi d e n c e.   N at  R e v  Cli n  O n c ol,  2 0 1 0. 7 ( 3):  p.  1 5 3- 6 2. 
4.   
S ari d a ki,  Z., J.  S o u gl a k os,  a n d  V.  G e or g o uli as,  Pr o g n osti c  a n d  pr e di cti v e 
si g nifi c a n c e  of  M SI i n st a g es II/III  c ol o n  c a n c er.   W orl d J  G astr o e nt er ol,  2 0 1 4. 
2 0 ( 2 2):  p.  6 8 0 9- 1 4. 
5.   
S ar g e nt,  D.J.,  et  al.,  D ef e cti v e  mis m at c h r e p air  as  a  pr e di cti v e  m ar k er f or l a c k  of 
effi c a c y  of fl u or o ur a cil- b as e d  a dj u v a nt t h er a p y i n  c ol o n  c a n c er.  J  Cli n  O n c ol, 
2 0 1 0.  2 8 ( 2 0):  p.  3 2 1 9- 2 6. 
6.    
T ej p ar,  S.,  et  al.,  Mi cr os at ellit e i nst a bilit y,  pr o g n osis  a n d  dr u g s e nsiti vit y  of st a g e 
II  a n d III  c ol or e ct al  c a n c er:  m or e  c o m pl e xit y t o t h e  p uzzl e. J  N atl  C a n c er I nst, 
2 0 1 1.  1 0 3 ( 1 1):  p.  8 4 1- 4. 
7.    
M ori arit y,  A.,  et  al.,  C urr e nt t ar g et e d t h er a pi es i n t h e tr e at m e nt  of  a d v a n c e d 
c ol or e ct al  c a n c er:  a r e vi e w.   T h er  A d v  M e d  O n c ol,  2 0 1 6. 8 ( 4):  p.  2 7 6- 9 3. 
8.   
Stri m p a k os,  A. S.,  K. N.  S yri g os,  a n d  M. W.  S aif,  P h ar m a c o g e n eti cs  a n d 
bi o m ar k ers i n  c ol or e ct al  c a n c er.   P h ar m a c o g e n o mi cs J,  2 0 0 9. 9 ( 3):  p.  1 4 7- 6 0. 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
5 3 
9.    
G ui n n e y, J.,  et  al.,  T h e  c o ns e ns us  m ol e c ul ar s u bt y p es  of  c ol or e ct al  c a n c er.   N at 
M e d,  2 0 1 5.  2 1 ( 1 1):  p.  1 3 5 0- 6. 
1 0.    
Gr a h a m,  D. M.,  et  al.,  M ol e c ul ar  S u bt y p es  a n d  P ers o n aliz e d  T h er a p y i n 
M et ast ati c  C ol or e ct al  C a n c er.   C urr  C ol or e ct al  C a n c er  R e p,  2 0 1 6. 1 2 :  p.  1 4 1- 1 5 0. 
1 1.    
K ar a p etis,  C. S.,  et  al.,  K-r as  m ut ati o ns  a n d  b e n efit fr o m  c et u xi m a b i n  a d v a n c e d 
c ol or e ct al  c a n c er.   N  E n gl J  M e d,  2 0 0 8. 3 5 9 ( 1 7):  p.  1 7 5 7- 6 5. 
1 2.    
Atr e y a,  C. E.,  R. B.  C or c or a n,  a n d  S.  K o p et z,  E x p a n d e d  R A S: r efi ni n g t h e  p ati e nt 
p o p ul ati o n.  J  Cli n  O n c ol,  2 0 1 5. 3 3 ( 7):  p.  6 8 2- 5. 
1 3.    
K ar a p etis,  C. S.,  et  al.,  PI K 3 C A,  B R A F,  a n d  P T E N st at us  a n d  b e n efit fr o m 
c et u xi m a b i n t h e tr e at m e nt  of  a d v a n c e d  c ol or e ct al  c a n c er--r es ults fr o m  N CI C 
C T G/ A GI T G  C O. 1 7.   Cli n  C a n c er  R es,  2 0 1 4. 2 0 ( 3):  p.  7 4 4- 5 3. 
1 4.    
T h e  C a n c er  G e n o m e  Atl as  N et w or k,  C o m pr e h e nsi v e  m ol e c ul ar  c h ar a ct eriz ati o n 
of  h u m a n  c ol o n  a n d r e ct al  c a n c er.   N at ur e,  2 0 1 2. 4 8 7 ( 7 4 0 7):  p.  3 3 0- 7. 
1 5.    
Mis al e,  S.,  et  al.,  Bl o c k a d e  of  E G F R  a n d  M E K i nt er c e pts  h et er o g e n e o us 
m e c h a nis ms  of  a c q uir e d r esist a n c e t o  a nti- E G F R t h er a pi es i n  c ol or e ct al  c a n c er.  
S ci  Tr a nsl  M e d,  2 0 1 4.  6 ( 2 2 4):  p.  2 2 4r a 2 6. 
1 6.    
Mis al e,  S.,  et  al.,  R esist a n c e t o  a nti- E G F R t h er a p y i n  c ol or e ct al  c a n c er: fr o m 
h et er o g e n eit y t o  c o n v er g e nt  e v ol uti o n.   C a n c er  Dis c o v,  2 0 1 4. 4 ( 1 1):  p.  1 2 6 9- 8 0. 
1 7.    
Ki m,  E. S.  a n d  L.J.  S c ott,  P al b o ci cli b:  A  R e vi e w i n  H R- P ositi v e,  H E R 2- N e g ati v e, 
A d v a n c e d  or  M et ast ati c  Br e ast  C a n c er.   T ar g et  O n c ol,  2 0 1 7. 
1 8.  
P al b o ci cli b ( P D- 0 3 3 2 9 9 1) I n v esti g at or's  Br o c h ur e .  2 0 1 7,  Pfi z er, I n c. 
1 9.   
Fi n n,  R. S.,  et  al.,  T h e  c y cli n- d e p e n d e nt  ki n as e  4/ 6 i n hi bit or  p al b o ci cli b i n 
c o m bi n ati o n  wit h l etr oz ol e  v ers us l etr oz ol e  al o n e  as first-li n e tr e at m e nt  of 
o estr o g e n r e c e pt or- p ositi v e,  H E R 2- n e g ati v e,  a d v a n c e d  br e ast  c a n c er ( P A L O M A-
1/ T RI O- 1 8):  a r a n d o mis e d  p h as e  2 st u d y.   L a n c et  O n c ol,  2 0 1 5. 1 6 ( 1):  p.  2 5- 3 5. 
2 0.   
Fi n n,  R. S.,  et  al.,  P al b o ci cli b  a n d  L etr oz ol e i n  A d v a n c e d  Br e ast  C a n c er.   N  E n gl J 
M e d,  2 0 1 6.  3 7 5 ( 2 0):  p.  1 9 2 5- 1 9 3 6. 
2 1.    
Crist of a nilli,  M.,  et  al.,  F ul v estr a nt  pl us  p al b o ci cli b  v ers us f ul v estr a nt  pl us 
pl a c e b o f or tr e at m e nt  of  h or m o n e-r e c e pt or- p ositi v e,  H E R 2- n e g ati v e  m et ast ati c 
br e ast  c a n c er t h at  pr o gr ess e d  o n  pr e vi o us  e n d o cri n e t h er a p y ( P A L O M A- 3): fi n al 
a n al ysis  of t h e  m ulti c e ntr e,  d o u bl e- bli n d,  p h as e  3 r a n d o mis e d  c o ntr oll e d tri al.  
L a n c et  O n c ol,  2 0 1 6.  1 7 ( 4):  p.  4 2 5- 3 9. 
2 2.    
Li,  C.,  et  al.,  N u cl e ar  E G F R  c o ntri b ut es t o  a c q uir e d r esist a n c e t o  c et u xi m a b.  
O n c o g e n e,  2 0 0 9.  2 8 ( 4 3):  p.  3 8 0 1- 1 3. 
2 3.    
E n g el m a n n,  D.  a n d  B. M.  P ut z er,  T h e  d ar k si d e  of  E 2 F 1: i n tr a nsit  b e y o n d 
a p o pt osis.   C a n c er  R es,  2 0 1 2. 7 2 ( 3):  p.  5 7 1- 5. 
2 4.    
Gi ns b er g,  D.,  E G F R si g n ali n g i n hi bits  E 2 F 1-i n d u c e d  a p o pt osis i n  vi v o: 
i m pli c ati o ns f or  c a n c er t h er a p y.  S ci  S T K E,  2 0 0 7. 2 0 0 7 ( 3 7 1):  p.  p e 4. 
2 5.   
Sir a v e g n a,  G.,  et  al.,  Cl o n al  e v ol uti o n  a n d r esist a n c e t o  E G F R  bl o c k a d e i n t h e 
bl o o d  of  c ol or e ct al  c a n c er  p ati e nts.   N at  M e d,  2 0 1 5. 2 1 ( 7):  p.  7 9 5- 8 0 1. 
2 6.    
K o p et z,  S.,  et  al.,  M ut ati o n  a n d  c o p y  n u m b er  dis c or d a n c e i n  pri m ar y  v ers us 
m et ast ati c  c ol or e ct al  c a n c er ( m C R C).  J  Cli n  O n c ol,  2 0 1 4. 3 2 :  p. (s u p pl;  a bstr 
3 5 0 9). 
2 7.    
Mi c h el,  L.,  et  al.,  P h as e I tri al  of  p al b o ci cli b,  a s el e cti v e  c y cli n  d e p e n d e nt  ki n as e 
4/ 6 i n hi bit or, i n  c o m bi n ati o n  wit h  c et u xi m a b i n  p ati e nts  wit h  r e c urr e nt/ m et ast ati c 
h e a d  a n d  n e c k s q u a m o us  c ell  c ar ci n o m a.   Or al  O n c ol,  2 0 1 6. 5 8 :  p.  4 1- 8. 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
5 4 
2 8.   
S a nti ni,  D.,  et  al.,  C et u xi m a b r e c h all e n g e i n  m et ast ati c  c ol or e ct al  c a n c er  p ati e nts: 
h o w t o  c o m e  a w a y fr o m  a c q uir e d r esist a n c e ?   A n n  O n c ol,  2 0 1 2. 2 3 ( 9):  p.  2 3 1 3- 8. 
2 9.    
Li u,  X.,  et  al.,  R etr e at m e nt  wit h  a nti- E G F R  b as e d t h er a pi es i n  m et ast ati c 
c ol or e ct al  c a n c er: i m p a ct  of i nt er v e ni n g ti m e i nt er v al  a n d  pri or  a nti- E G F R 
r es p o ns e.  B M C  C a n c er,  2 0 1 5. 1 5 :  p.  7 1 3. 
 
 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
5 5 
1 2. 0   A P P E N DI C E S 
1 2. 1   M a n a g e m e nt  G ui d eli n e f o r  C et u xi m a b  S ki n  T o xi cit y 
 
M a n a g e m e nt  of  Gr a d e  2  R a s h 
 
 
 
M a n a g e m e nt  of  Gr a d e  3  R a s h  
 
 
 
R ef er e n c e:  C ar mi n e  Pi nt o  et  al.  T h e  O n c ol o gist  2 0 1 1; 1 6: 2 2 8- 2 3 8 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
5 6 
M a n a g e m e nt  of  Gr a d e  4  R a s h  
 
R ef er e n c e:  C ar mi n e  Pi nt o  et  al.  T h e  O n c ol o gist  2 0 1 1; 1 6: 2 2 8- 2 3 8 
 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
5 7 
1 2. 2   P ati e nt  H a n d o ut:   P r o hi bit e d  M e di c ati o ns  
 
O n e  of t h e  m e di c ati o ns  y o u  ar e r e c ei vi n g  d uri n g t his  cli ni c al tri al is  p al b o ci cli b.   
P al b o ci cli b  i nt er a cts  wit h s o m e  dr u gs t h at  ar e  pr o c ess e d  b y  y o ur li v er.  B e c a us e  of 
t his, it is  v er y i m p ort a nt t o t ell  y o ur st u d y  d o ct ors  a b o ut  all  of  y o ur  m e di ci n e 
b ef or e  y o u st art t his st u d y. It is  als o  v er y i m p ort a nt t o t ell t h e m if  y o u st o p t a ki n g 
a n y r e g ul ar  m e di ci n e,  or if  y o u st art t a ki n g  a  n e w  m e di ci n e  w hil e  y o u t a k e  p art i n 
t his st u d y.  W h e n  y o u t al k  a b o ut  y o ur  m e di ci n e  wit h  y o ur st u d y  d o ct or, i n cl u d e 
m e di ci n e  y o u  b u y  wit h o ut  a  pr es cri pti o n  at t h e  dr u g st or e ( o v er-t h e  c o u nt er 
r e m e d y),  or  a n yt hi n g t h at  y o u  b u y fr o m t h e  h e alt h f o o d st or e  or  gr o c er y st or e 
( h er b al s u p pl e m e nt).  M a n y  h e alt h  c ar e  pr es cri b ers  c a n  writ e  pr es cri pti o ns.  Y o u 
m ust  als o t ell  y o ur  ot h er  pr es cri b ers ( d o ct ors,  p h ysi ci a ns’ assist a nts  or  n urs e
pr a ctiti o n ers) t h at  y o u  ar e t a ki n g  p art i n  a  cli ni c al tri al.  B ri n g t his  p a p e r  wit h 
y o u .  
 
   P al b o ci cli b  is  pr o c ess e d  b y  a  c ert ai n  e n z y m e i n t h e li v er  c all e d  C Y P 3 A 4.  
Dr u gs t h at i n cr e as e t h e  a cti vit y of t his e n z y m e ar e c all e d “i n d u c ers ”, a n d
dr u gs t h at  d e cr e as e t h e a cti vit y of t his e n z y m e ar e c all e d “i n hi bit ors ”.
P al b o ci cli b   m ust  b e  us e d  v er y  c ar ef ull y  wit h  ot h er  m e di ci n es t h at  ar e 
i n d u c e rs  or i n hi bit o rs  of  C Y P 3 A 4.  P al b o ci cli b  m a y  als o i nt er a ct  wit h 
ot h er  dr u gs t h at  ar e  pr o c ess e d  b y t h e li v er.   
   Y o u  a n d  h e alt h c ar e  pr o vi d ers  w h o  pr es cri b e  dr u gs f or  y o u  m ust  b e  c ar ef ul 
a b o ut  a d di n g  or r e m o vi n g  a n y  dr u g i n t his  c at e g or y 
B ef or e  y o u st art t h e st u d y,  y o ur st u d y  d o ct or  will  w or k  wit h  y o ur r e g ul ar 
pr es cri b er t o s wit c h t h e f oll o wi n g  m e di c ati o ns if  y o u  ar e t a ki n g t h e m:  
 
A v oi d str o n g  C Y P 3 A i n hi bit ors i e,  cl arit hr o m y ci n, i n di n a vir, itr a c o n a z ol e, 
k et o c o n a z ol e, l o pi n a vir/rit o n a vir,  n ef a z o d o n e,  n elfi n a vir,  p os a c o n a z ol e, rit o n a vir, 
s a q ui n a vir, t el a pr e vir, t elit hr o m y ci n,  a n d  v ori c o n a z ol e.   A v oi d  gr a p efr uits  a n d 
gr a p efr uit j ui c e. If  p ati e nts  m ust  b e  c o a d mi nist er e d  a str o n g  C Y P 3 A i n hi bit or, 
r e d u c e  p al b o ci cli b  d os e t o  7 5  m g  o n c e  d ail y.  If t h e str o n g i n hi bit or is 
dis c o nti n u e d, i n cr e as e  p al b o ci cli b  d os e ( aft er  3 t o  5  h alf-li v es  of t h e i n hi bit or) t o 
t h e  d os e  us e d  pri or t o i niti ati o n  of t h e str o n g i n hi bit or. 
 
A v oi d str o n g  C Y P 3 A i n d u c ers i e,  p h e n yt oi n, rif a m pi n,  e n z al ut a mi d e,  a n d  St 
J o h n’s   w ort. 
 
A v oi d t h e  us e  of t h es e  dr u gs t h at  ar e  als o  pr o c ess e d  b y t h e li v er i e,  alf e nt a nil, 
c y cl os p ori n e,  di h y dr o er g ot a mi n e,  er g ot a mi n e,  e v er oli m us, f e nt a n yl,  pi m o zi d e, 
q ui ni di n e,  a n d t a cr oli m us).  
 
A v oi d t h e  us e  of  dr u gs  k n o w n t o  c a us e  Q T c  pr ol o n g ati o n i e,  a mi o d ar o n e, 
a n a gr eli d e,  ars e ni c tri o xi d e  ast e mi z ol e,  a zit hr o m y ci n,  b e pr e dil,  c hl or o q ui n e, 
c hl or o pr o m a zi n e,  cil ost a z ol,  ci pr ofl o x a ci n,  cis a pri d e,  cit al o pr a m,  cl arit hr o m y ci n, 
cri z oti ni b,  dis o p yr a mi d e,  d o n e p e zil,  dr o n e d ar o n e,  dr o p eri d ol,  er yt hr o m y ci n, 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
5 8 
es cit ol o pr a m, fl e c ai ni d e, fl u c o n o a z ol e,  g atifl o x a ci n,  gr e p afl o x a ci n,  h al o p eri d ol, 
i b o g ai n e, i b utili d e, l e v ofl o x a ci n, l e v o m e pr o m a zi n e, l e v o m et h a d yl  a c et at e, 
l e v os u priri d e,  m es ori d zi n e,  m et h a d o n e,  m o xifl o x a ci n,  o n d a ns etr o n  d os es  
>  1 6  m g,  o x ali pl ati n,  p e nt a mi di n e,  q ui ni di n e, r o xit hr o m y ci n, s e v ofl ur a n e, s ot al ol, 
s p arfl o x a ci n, s ul piri d e, s ult o pri d e, t erf e n a di n e, t erli pr essi n, t er o dili n e, 
t hi ori d a zi n e,  a n d  v a n d et a ni b,  
   Y o ur r e g ul ar  pr es cri b ers s h o ul d l o o k  at t h es e  w e bsit es: 
htt ps:// w w w. cr e di bl e m e ds. or g  
htt p:// m e di ci n e.i u p ui. e d u/ cli n p h ar m/ d dis/t a bl e. as p  t o s e e if  a n y  m e di ci n e 
t h e y  w a nt t o  pr es cri b e is  o n  a list  of  dr u gs t o  a v oi d.   Y o ur st u d y  d o ct or 
m a y  als o  h a v e  a list  of  m e di c ati o ns f or  y o u t o s h o w  y o ur r e g ul ar 
pr es cri b ers i nst e a d  of,  or i n  a d diti o n t o, t his  w e bsit e.   
   If  y o u  dri n k  gr a p efr uit j ui c e  or  e at  gr a p efr uit,  y o u s h o ul d  a v oi d t h es e  u ntil 
t h e st u d y is  o v er.  
   Ot h er  m e di ci n es  c a n  b e  a  pr o bl e m  wit h  y o ur st u d y  dr u gs. 
o   Y o u s h o ul d  c h e c k  wit h  y o ur  d o ct or  or  p h ar m a cist  w h e n e v er  y o u 
n e e d t o  us e  a n  o v er-t h e- c o u nt er  m e di ci n e  or  h er b al s u p pl e m e nt. 
o   Y o ur r e g ul ar  pr es cri b er s h o ul d  c h e c k  a  m e di c al r ef er e n c e  or  c all 
y o ur st u d y  d o ct or  b ef or e  pr es cri bi n g  a n y  n e w  m e di ci n e f or  y o u. 
Y o ur st u d y d o ct or’s n a m e is  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  a n d  h e  or s h e  c a n 
b e  c o nt a ct e d  at  _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. 
 
 
 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
5 9 
1 2. 3   E C O G  P e rf o r m a n c e  St at us 
 
G r a d e    
D es c ri p ti o n 
0 
N or m al  a cti vit y.  F ull y  a cti v e,  a bl e t o  c arr y  o n  all  pr e- dis e as e 
p erf or m a n c e  wit h o ut r estri cti o n. 
1 
S y m pt o ms,  b ut  a m b ul at or y.  R estri ct e d i n  p h ysi c all y str e n u o us 
a cti vit y,  b ut  a m b ul at or y  a n d  a bl e t o  c arr y  o ut  w or k  of  a li g ht  or 
s e d e nt ar y  n at ur e ( e. g., li g ht  h o us e w or k,  offi c e  w or k). 
2 
I n  b e d  < 5 0 %  of t h e ti m e.  C a p a bl e  of  o nl y li mit e d s elf- c ar e, 
c o nfi n e d t o  b e d  or  c h air  m or e t h a n  5 0 %  of  w a ki n g  h o urs. 
3 
I n  b e d  > 5 0 %  of t h e ti m e.  C a p a bl e  of  o nl y li mit e d s elf- c ar e, 
c o nfi n e d t o  b e d  or  c h air  m or e t h a n  5 0 %  of  w a ki n g  h o urs. 
4 
1 0 0 %  b e dri d d e n.  C o m pl et el y  dis a bl e d.  C a n n ot  c arr y  o n  a n y s elf-
c ar e.  T ot all y  c o nfi n e d t o  b e d  or  c h air. 
5 
D e a d. 
* As  p u blis h e d i n  A m. J.  Cli n.  O n c ol.:  O k e n,  M. M.,  Cr e e c h,  R. H.,  T or m e y,  D. C.,  H ort o n,  J., 
D a vis,  T. E.,  M c F a d d e n,  E. T.,  C ar b o n e,  P. P.  T o xi cit y  a n d  R es p o ns e  Crit eri a  of t h e  E ast er n 
C o o p er ati v e  O n c ol o g y  Gr o u p.  A m  J  Cli n  O n c ol  5: 6 4 9- 6 5 5,  1 9 8 2.  T h e  E ast er n  C o o p er ati v e 
O n c ol o g y  Gr o u p,  R o b ert  C o mis  M. D.,  Gr o u p  C h air.  
 
 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
6 0 
1 2. 4   List  of  D r u gs t h at  P r ol o n g  Q T  a n d/ o r  C a us e  T o rs a d es  d e  P oi nt es 
A list  of  a g e nts  k n o w n t o  p r ol o n g  Q T c i nt e r v al  o r  c a us e t o rs a d es  d e  p oi nt es  c a n  b e 
f o u n d  at: htt ps:// w w w. c r e di bl e m e ds. o r g .  
 
A r e c e ntl y u p d at e d list  as  of J ul y  2 2,  2 0 1 7 is  att a c h e d.  D r u gs  wit h  k n o w n  ris k ( K R)  a r e 
e x cl usi o n a r y f o r t his st u d y .   M e di c ati o ns  wit h  p ossi bl e ris k ( P R)  or  c o n diti o n al ris k 
( C R)  of  T d P s h o ul d  b e  us e d  wit h  c a uti o n  a n d if  a n  alt er n ati v e is  a v ail a bl e, t his  alt er n ati v e 
a g e nt s h o ul d  b e  us e d i nst e a d. 
 
 

L C C C  1 7 1 7 
 
C O N FI D E N TI A L 
PI:  Mi c h a el  L e e,  M D 
    
U NI V E R SI T Y  O F  N O R T H  C A R O LI N A 
 
 
 
O ct o b e r  1 0,  2 0 1 9 
 
6 1 
1 2. 5   A r e as i n  U S A  w h e r e I g E t o  Al p h a  g al is  C o m m o n  
 
 
 
R ef er e n c e:  Cli n  M ol  All er g y  2 0 1 2; 1 0: 1- 1 1.