An Open-Label, Phase IIIb, Single Arm, Multicenter Safety Study of Atezolizumab (Tecentriq) Plus Nab-Paclitaxel in the Treatment of Unresectable Locally Advanced or Metastatic Triple-Negative Breast Cancer
Phase: PHASE3
Conditions: Triple-Negative Breast Cancer
Sponsor: Hoffmann-La Roche



C O N FI D E N TI A L  
T hi s cli ni c al st u d y i s b ei n g s p o n s or e d gl o b all y b y F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d of B a s el, 
S wit z erl a n d.   H o w e v er, it m a y b e i m pl e m e nt e d i n i n di vi d u al c o u ntri e s b y R o c h e' s l o c al affili at e s, 
i n cl u di n g G e n e nt e c h, I n c. i n t he U nit e d St at e s.  T h e i nf or m ati o n c o nt ai n e d i n t hi s d o c u m e nt, e s p e ci all y 
a n y u n p u bli s h e d d at a, i s t h e pr o p ert y of F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d ( or u n d er it s c o ntr ol) a n d t h er ef or e 
i s pr o vi d e d t o y o u i n c o nfi d e n c e a s a n i n v e sti g at or, p ot e nti al i n v e sti g at or, or c o n s ult a nt, f or r e vi e w b y 
y o u, y o ur st aff, a n d a n a p pli c a bl e Et hi c s C o m mitt e e or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d.  It i s u n d er st o o d t h at 
t hi s i nf or m ati o n will n ot b e di s cl o s e d t o ot h er s wit h o ut writt e n a ut h ori z ati o n fr o m R o c h e e x c e pt t o t h e 
e xt e nt n e c e s s ar y t o o bt ai n i nf or m e d c o n s e nt fr o m p er s o n s t o w h o m t h e dr u g m a y b e a d mi ni st er e d.  
 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4, V er si o n 6  
P R O T O C O L  
P R O T O C O L TI T L E:  
A N O P E N -L A B E L, P H A S E  IIIb , SI N G L E-A R M, 
M U L TI C E N T E R S T U D Y O F  A T E Z O LI Z U M A B P L U S 
N A B -P A C LI T A X E L I N T H E T R E A T M E N T O F 
U N R E S E C T A B L E L O C A L L Y  A D V A N C E D O R 
M E T A S T A TI C P D -L 1 P O SI TI V E T RI P L E -N E G A TI V E 
B R E A S T C A N C E R  
P R O T O C O L N U M B E R:  
M O 3 9 8 7 4  
S T U D Y N A M E:  
E L 1 S S A R  
V E R SI O N N U M B E R:  
6  
T E S T P R O D U C T:  
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7)  
S T U D Y P H A S E  
P h a s e III b  
R E G U L A T O R Y A G E N C Y 
I D E N TI FI E R N U M B E R S: 
E u dr a C T N u m b er:  2 0 1 9 -0 0 2 4 8 8 -9 1  
N C T N u m b er:  N C T 0 4 1 4 8 9 1 1  
S P O N S O R ' S N A M E A N D 
L E G A L R E GI S T E R E D 
A D D R E S S : 
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
Gr e n z a c h er str a s s e 1 2 4  
4 0 7 0 B a s el, S wit z erl a n d  
A P P R O V A L:  
S e e el e ctr o ni c si g n at ur e a n d d at e st a m p o n t h e fi n al p a g e 
of t hi s d o c u m e nt.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4, V er si o n 6  
P R O T O C O L HI S T O R Y  
 
Pr ot o c ol  
V er si o n  
D at e Fi n al  
6  
S e e el e ctr o ni c d at e st a m p o n t h e fi n al 
p a g e of t hi s d o c u m e nt.  
5  
2 2  F e br u ar y 2 0 2 3  
4  
2 0 F e br u ar y 2 0 2 2  
3  
8 F e br u ar y 2 0 2 1  
2  
1 3  F e br u ar y 2 0 2 0  
1  
3 0  J ul y 2 0 1 9  
 
 

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
P R O T O C O L A M E N D M E N T, V E R SI O N 6 : 
R A TI O N A L E  
 
Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 ( E L 1 S S A R), V er si o n 6, h a s b e e n pri m aril y a m e n d e d t o u p d at e t h e 
a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s t o ali g n wit h t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s 
Br o c h ur e, V er si o n 2 0.  S u b st a nti al c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol, al o n g wit h a r ati o n al e f or 
e a c h c h a n g e, ar e s u m m ari z e d b el o w:  
 
T h e s y n o p si s h a s b e e n si m plifi e d t o ali g n wit h Cli ni c al Tri al s R e g ul ati o n a n d ot h er 
g ui d eli n e s.  
 
T h e li st of a p pr o v e d i n di c ati o n s f or at e z oli z u m a b h a s b e e n u p d at e d t o i n cl u d e 
al v e ol ar s oft p art s ar c o m a ( S e cti o n 1. 2).  
 
It h a s b e e n m a d e e x pli cit t h at e x p e dit e d s af et y r e p ort s ar e n otifi e d t o E u dr a Vi gil a n c e 
( S e cti o n 5. 7). 
 
T h e a d v er s e e v e nt m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n u p d at e d t o ali g n wit h t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e, V er si o n 2 0 ( A p p e n di x 8).  
 
A d diti o n al mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e t o i m pr o v e cl arit y a n d c o n si st e n c y.  
S u b st a nti v e n e w i nf or m ati o n a p p e ar s i n it ali c s.  T hi s a m e n d m e nt r e pr e s e nt s c u m ul ati v e 
c h a n g e s t o t h e ori gi n al pr ot o c ol.   

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
T A B L E O F C O N T E N T S  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  .......................................... 1 0  
P R O T O C O L S Y N O P SI S  .................................................................................... 1 1  
1.  
B A C K G R O U N D  ............................................................................ 1 7  
1. 1  
B a c k gr o u n d o n Br e a st C a n c er  ................................................. 1 7  
1. 1. 1  
E pi d e mi ol o g y  ........................................................................... 1 7  
1. 1. 2  
M et a st ati c Tri pl e -N e g ati v e Br e a st C a n c er ( T N B C)  .................. 1 8  
1. 1. 3  
Tr e at m e nt of M et a st ati c Br e a st C a n c er  ................................... 1 9  
1. 1. 3. 1  
P D -L 1 I n hi bit or s i n t h e Tr e at m e nt of T N B C  ............................. 1 9  
1. 2  
B a c k gr o u n d o n At e z oli z u m a b  .................................................. 2 0  
1. 2. 1  
N o n cli ni c al St u di e s  .................................................................. 2 0  
1. 2. 2  
Cli ni c al St u di e s i n P ati e nt s wit h T N B C  .................................... 2 1  
1. 2. 3  
At e z oli z u m a b C o m bi n e d wit h C h e m ot h er a p y i n P ati e nt s 
wit h T N B C ................................................................................ 2 1  
1. 2. 3. 1  
St u d y G P 2 8 3 2 8, S u b p o p ul ati o n wit h m T N B C .......................... 2 1  
1. 2. 3. 2  
St u d y W O 2 9 5 2 2 (I M p a s si o n 1 3 0)  ............................................. 2 2  
1. 2. 3. 3  
St u d y M O 3 9 1 9 6 (I M p a s si o n 1 3 1)  ............................................. 2 5  
1. 2. 3. 4  
I m m u n e-M e di at e d A d v er s e E v e nt s  .......................................... 2 5  
1. 3  
St u d y R ati o n al e a n d B e n efit Ri s k A s s e s s m e nt  ....................... 2 7  
1. 3. 1  
C O VI D -1 9 B e n efit – Ri s k A s s e s s m e nt  ....................................... 2 7  
2.  
O B J E C TI V E S A N D E N D P O I N T S ................................................. 2 9  
3.  
S T U D Y D E SI G N  ........................................................................... 3 2  
3. 1  
D e s cri pti o n of t h e St u d y  ........................................................... 3 2  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n ........................................................ 3 2  
3. 1. 2  
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e ................................................. 3 3  
3. 2  
E n d of St u d y a n d L e n gt h of St u d y  ........................................... 3 3  
3. 3  
R ati o n al e f or St u d y D e si g n  ...................................................... 3 4  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or t h e At e z oli z u m a b D o s e a n d S c h e d ul e  ................ 3 4  
3. 3. 2  
R ati o n al e f or t h e P ati e nt P o p ul ati o n  ........................................ 3 4  
3. 3. 3  
R ati o n al e f or t h e O p e n -L a b el D e si g n  ....................................... 3 6  
3. 3. 4  
R ati o n al e f or C o n c o mit a nt T a x a n e Tr e at m e nt  ......................... 3 6  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S  ...................................................... 3 7  
4. 1  
P ati e nt s  .................................................................................... 3 7  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a ...................................................................... 3 8  
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  ..................................................................... 4 2  
4. 2  
M et h o d of Tr e at m e nt A s si g n m e nt a n d Bli n di n g  ....................... 4 5  
4. 3  
St u d y Tr e at m e nt a n d Ot h er Tr e at m e nt s R el e v a nt t o t h e 
St u d y D e si g n  ........................................................................... 4 5  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt F or m ul ati o n, P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  ......... 4 5  
4. 3. 1. 1  
At e z oli z u m a b  ........................................................................... 4 5  
4. 3. 1. 2  
N a b -P a clit a x el  .......................................................................... 4 5  
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  .... 4 6  
4. 3. 2. 1  
At e z oli z u m a b  ........................................................................... 4 6  
4. 3. 2. 2  
N a b -P a clit a x el  .......................................................................... 4 7  
4. 3. 3  
A d diti o n al M e di c ati o n  ............................................................... 4 8  
4. 3. 4  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d 
A c c o u nt a bilit y  ........................................................................... 4 8  
4. 3. 5  
C o nti n u e d A c c e s s t o At e z oli z u m a b  ......................................... 4 9  
4. 4  
C o n c o mit a nt T h er a p y  .............................................................. 5 0  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  ................................................................... 5 0  
4. 4. 1. 1  
Pr e m e di c ati o n  .......................................................................... 5 0  
4. 4. 1. 2  
Tr e at m e nt of I nf u si o n al A d v er s e E v e nt s  .................................. 5 0  
4. 4. 1. 3  
Ot h er P er mitt e d T h er a p y  ......................................................... 5 0  
4. 4. 2  
Pr o hi bit e d a n d C a uti o n ar y T h er a p y  ......................................... 5 1  
4. 4. 3  
A d diti o n al R e stri cti o n s R el at e d t o N a b -P a clit a x el  .................... 5 3  
4. 5  
St u d y A s s e s s m e nt s  ................................................................. 5 4  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g .......................... 5 4  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y, B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt 
M e di c ati o n, a n d D e m o gr a p hi c D at a  ......................................... 5 4  
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  ............................................................. 5 5  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  ................................................................................ 5 5  
4. 5. 5  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  ........................................... 5 5  
4. 5. 5. 1  
S cr e e ni n g/ B a s eli n e T u m or A s s e s s m e nt s  ................................ 5 5  
4. 5. 5. 2  
O n -tr e at m e nt T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s ..................... 5 6  
4. 5. 6  
S af et y L a b or at or y S a m pl e s ...................................................... 5 7  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
4. 5. 7  
T u m or Ti s s u e S a m pl e s  ............................................................ 5 8  
4. 5. 8  
El e ctr o c ar di o gr a m s  .................................................................. 5 9  
4. 5. 9  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ........... 5 9  
4. 5. 9. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  .................... 5 9  
4. 5. 9. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or 
Et hi c s  C o m mitt e e  ..................................................................... 5 9  
4. 5. 9. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  .................................................................... 6 0  
4. 5. 9. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 6 0  
4. 5. 9. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ................................................................................ 6 1  
4. 5. 9. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  ............. 6 1  
4. 5. 9. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  ......................................................... 6 2  
4. 6  
Tr e at m e nt, P ati e nt, St u d y, a n d Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................ 6 2  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  ............................................. 6 2  
4. 6. 2  
P ati e nt Wit h dr a w al fr o m t h e St u d y  ........................................... 6 3  
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  .............................................................. 6 3  
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u ati o n  ................................................................. 6 3  
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y  ......................................................... 6 4  
5. 1  
S af et y Pl a n  .............................................................................. 6 4  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  ........................................ 6 5  
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h N a b -P a clit a x el  ...................................... 6 5  
5. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z oli z u m a b 
a n d N a b -P a clit a x el  ................................................................... 6 6  
5. 2  
S af et y P ar a m et er s a n d D efi niti o n s  .......................................... 6 7  
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  ........................................................................ 6 7  
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or)  .................................................................................. 6 7  
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y 
R e p ort a bl e t o t h e S p o n s or)  ...................................................... 6 8  
5. 3  
M et h o d s a n d Ti mi n g f or C a pt uri n g a n d A s s e s si n g 
S af et y  P ar a m et er s  ................................................................... 6 9  
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  .............................................. 6 9  
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  ......................................... 7 0  
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  ............................. 7 0  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s ............................ 7 1  
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  .............................. 7 1  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s a n d C yt o ki n e R el e a s e 
S y n dr o m e  ................................................................................ 7 2  
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  ................................... 7 2  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  ............. 7 2  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  .................................. 7 3  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  ................................................... 7 3  
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  ..................................................... 7 4  
5. 3. 5. 7  
D e at h s  ..................................................................................... 7 5  
5. 3. 5. 8  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  ................................................ 7 5  
5. 3. 5. 9  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of T N B C  ................................... 7 6  
5. 3. 5. 1 0  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  ............................ 7 6  
5. 3. 5. 1 1  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or  ................. 7 6  
5. 4  
I m m e di at e R e p orti n g R e q uir e m e nt s fr o m I n v e sti g at or t o 
S p o n s or  ................................................................................... 7 7  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  .................................................. 7 8  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  .......................................... 7 8  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur pri or t o St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ............. 7 8  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er St u d y Tr e at m e nt I niti ati o n  ................. 7 8  
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  ................................ 7 9  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  .............................................. 7 9  
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  ................... 7 9  
5. 4. 3. 3  
A b orti o n s .................................................................................. 8 0  
5. 4. 3. 4  
C o n g e nit al A n o m ali e s/ Birt h D ef e ct s  ........................................ 8 0  
5. 5  
F oll o w -U p of P ati e nt s aft er A d v er s e  E v e nt s ............................. 8 0  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  ............................................................. 8 0  
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  .................................................................. 8 1  
5. 6  
A d v er s e E v e nt s T h at O c c ur aft er t h e A d v er s e E v e nt 
R e p orti n g P eri o d  ...................................................................... 8 1  
5. 7  
E x p e dit e d R e p orti n g t o H e alt h A ut h oriti e s, I n v e sti g at or s, 
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d s, a n d Et hi c s C o m mitt e e s  ............... 8 1  
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  ......... 8 2  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
6. 1  
D et er mi n ati o n of S a m pl e Si z e  ................................................. 8 2  
6. 2  
S u m m ari e s of C o n d u ct of St u d y  .............................................. 8 3  
6. 3  
S u m m ari e s of D e m o gr a p hi c a n d B a s eli n e C h ar a ct eri sti c s  ...... 8 3  
6. 4  
S af et y A n al y s e s  ....................................................................... 8 4  
6. 4. 1  
Pri m ar y A n al y si s of S af et y  ....................................................... 8 4  
6. 4. 2  
S e c o n d ar y A n al y s e s of S af et y  ................................................. 8 4  
6. 5  
Effi c a c y A n al y s e s  ..................................................................... 8 5  
6. 5. 1  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  ................................................. 8 5  
6. 5. 2  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  ................................................ 8 5  
6. 6  
S u b gr o u p A n al y s e s ( e x pl or at or y)  ............................................. 8 6  
.............................................. 8 6  
.............................................. 8 6  
.............................................. 8 6  
6. 8  
Bi o m ar k er A n al y s e s  ................................................................. 8 6  
6. 8. 1  
E x pl or at or y Bi o m ar k er A n al y si s  ............................................... 8 6  
7.  
D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  ................................. 8 6  
7. 1  
D at a Q u alit y A s s ur a n c e  ........................................................... 8 6  
7. 2  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  ................................................. 8 7  
7. 3  
S o ur c e D at a D o c u m e nt ati o n  .................................................... 8 7  
7. 4  
U s e of C o m p ut eri z e d S y st e m s  ................................................ 8 8  
7. 5  
R et e nti o n of R e c or d s  ............................................................... 8 8  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  ...................................................... 8 8  
8. 1  
C o m pli a n c e wit h L a w s a n d R e g ul ati o n s  .................................. 8 8  
8. 2  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................... 8 9  
8. 3  
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e  ...................... 9 0  
8. 4  
C o nfi d e nti alit y  .......................................................................... 9 0  
8. 5  
Fi n a n ci al Di s cl o s ur e  ................................................................. 9 1  
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N,  M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  ....................................................................... 9 1  
9. 1  
St u d y D o c u m e nt ati o n  .............................................................. 9 1  
9. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  .................................................................. 9 1  
9. 3  
M a n a g e m e nt of St u d y Q u alit y  .................................................. 9 1  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
9. 4  
Sit e I n s p e cti o n s  ....................................................................... 9 2  
9. 5  
A d mi ni str ati v e Str u ct ur e  ........................................................... 9 2  
9. 6  
Di s s e mi n ati o n of  D at a a n d Pr ot e cti o n of Tr a d e S e cr et s  .......... 9 2  
9. 7  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt s  ............................................................. 9 3  
1 0.  
R E F E R E N C E S .............................................................................. 9 4  
 
 
LI S T O F T A B L E S  
T a bl e  1  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  ................................... 3 0  
T a bl e  2  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b 
I nf u si o n s...................................................................................... 4 7  
T a bl e  3  
A nti -C a n c er Tr e at m e nt -Fr e e I nt er v al s a n d Pr o hi bit e d 
M e di c ati o n s a n d Tr e at m e nt s  ....................................................... 5 2  
T a bl e  4  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e f or E v e nt s N ot 
S p e cifi c all y Li st e d i n N CI C T C A E  ............................................... 7 0  
T a bl e  5  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  ....................................................... 7 1  
....... 8 3  
 
 
LI S T O F FI G U R E S  
Fi g ur e  1  
St u d y S c h e m a  ............................................................................. 3 3  
 
 
LI S T O F A P P E N DI C E S  
A p p e n di x  1  
 S c h e d ul e of A cti viti e s  ............................................................... 1 0 4  
A p p e n di x  2  
 R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1)........................................................ 1 0 8  
A p p e n di x  3  
 Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  . 1 1 7  
A p p e n di x  4  
 A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  .......................................................... 1 1 9  
A p p e n di x  5  
 E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) P erf or m a n c e 
St at u s S c al e  .............................................................................. 1 2 0  
A p p e n di x  6  
 C o c k cr oft -G a ult f or m ul a  ........................................................... 1 2 1  
A p p e n di x  7  
 N a b -P a clit a x el T o xi cit y M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  ..................... 1 2 2  
A p p e n di x  8  
 Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h 
At e z oli z u m a b  ............................................................................ 1 2 7  
 
 

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
P R O T O C O L A M E N D M E N T A C C E P T A N C E F O R M  
P R O T O C O L TI T L E:  
A N O P E N -L A B E L, P H A S E  IIIb , SI N G L E A R M, 
M U L TI C E N T E R S T U D Y O F  A T E Z O LI Z U M A B 
( T E C E N T RI Q) P L U S N A B-P A C LI T A X E L I N T H E 
T R E A T M E N T O F U N R E S E C T A B L E L O C A L L Y 
A D V A N C E D O R M E T A S T A T I C P D-L 1 P O SI TI V E 
T RI P L E -N E G A TI V E B R E A S T C A N C E R  
P R O T O C O L N U M B E R:  M O 3 9 8 7 4  
S T U D Y N A M E:  
E L 1 S S A R  
V E R SI O N N U M B E R:  
6  
T E S T P R O D U C T:  
At e z oli z u m a b ( R O 5 5 4 1 2 6 7)  
S P O N S O R N A M E:  
F. H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
 
I a gr e e t o c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e c urr e nt pr ot o c ol.  
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s N a m e  ( pri nt)  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or' s Si g n at ur e  
 
D at e  
Pl e a s e r et ai n t h e si g n e d ori gi n al of t hi s f or m f or y o ur st u d y fil e s.  Pl e a s e r et ur n a c o p y of 
t h e si g n e d f or m a s i n str u ct e d b y  y o ur l o c al st u d y m o nit or.  
 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
[ 1] I m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s (i m A E s) ar e e v e nt s t h at r e s e m bl e a ut oi m m u n e di s e a s e s, a n d ar e k n o w n 
si d e eff e ct s of i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s, i n cl u di n g at e z oli z u m a b  
 
O V E R A L L D E SI G N A N D S T U D Y P O P U L A TI O N  
T hi s p h a s e III b, o p e n l a b el, si n gl e ar m, st u d y will e v al u at e t h e s af et y a n d effi c a c y of 
at e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el i n t h e tr e at m e nt of u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
P D -L 1 -p o siti v e T N B C.  
S e v er al k e y a s p e ct s of  t h e st u d y d e si g n a n d st u d y p o p ul ati o n ar e s u m m ari z e d b el o w. 
P h a s e:  
P h a s e III b  
P o p ul ati o n T y p e:  
A d ult p ati e nt s  
C o ntr ol M et h o d:  
N o n e  
 
P o p ul ati o n Di a g n o si s 
or C o n diti o n:  
U nr e s e ct a bl e l o c all y 
a d v a n c e d or m et a st ati c 
P D -L 1 -p o siti v e T N B C 
p ati e nt s  w h o h a v e n ot 
r e c ei v e d pri or s y st e mi c 
t h er a p y f or 
u nr e s e ct a bl e l o c all y 
a d v a n c e d or m et a st ati c 
T N B C   
I nt er v e nti o n al 
M o d el:  
Si n gl e gr o u p  
P o p ul ati o n A g e:  
  1 8  y e ar s of a g e  
T e st Pr o d u ct{ s}:  
At e z oli z u m a b  
 
Sit e Di stri b uti o n:  
M ulti -sit e a n d m ulti -
r e gi o n 
A cti v e C o m p ar at or:  N ot A p pli c a bl e  
St u d y Tr e at m e nt 
A s si g n m e nt M et h o d:  
N ot a p pli c a bl e  
N u m b er of Ar m s:  
O n e  
N u m b er of P arti ci p a nt s 
t o B e E nr oll e d: 
A p pr o xi m at el y 1 8 0 
p ati e nt s  
 
S T U D Y T R E A T M E N T  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a d o s e of 8 4 0 m g vi a I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5  of 
e v er y 2 8 -d a y tr e at m e nt c y cl e.  N a b -p a clit a x el will b e a d mi ni st er e d at t h e 1 0 0 m g/ m 2 d o s e vi a 
3 0 -mi n ut e I V i nf u si o n o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 of e v er y 2 8 -d a y c y cl e ( 3 -w e e k s -o n, 1 -w e e k -off 
s c h e d ul e).  N o d o s e m o difi c ati o n of at e z oli z u m a b i s all o w e d.  
D U R A TI O N O F P A R TI CI P A TI O N  
Tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil di s e a s e pr o gr e s si o n p er R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d 
T u m or s, V er si o n 1. 1 , u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, or u ntil e n d of st u d y. 
C O M MI T T E E S  
I n d e p e n d e nt C o m mitt e e s: N ot a p pli c a bl e  
Ot h er C o m mitt e e s:  
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e  (p eri o di c al r e vi e w of s af et y d at a )  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
LI S T O F A B B R E VI A TI O N S A N D D E FI NI TI O N S O F  T E R M S  
 
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
A D A  
a nti -dr u g a nti b o d y  
A E  
a d v er s e e v e nt  
A E SI  
a d v er s e e v e nt of s p e ci al i nt er e st  
A L P  
al k ali n e p h o s p h at a s e  
A L T  
al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e  
A N C  
a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt  
A N C A  
a nti n e utr o p hil c yt o pl a s mi c a nti b o di e s  
a nti -H B c  
a nti b o d y a g ai n st t h e h e p atiti s B c or e a nti g e n  
a P T T  
a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e  
A S C O  
A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y  
A S T  
a s p art at e a mi n otr a n sf er a s e  
B C  
br e a st c a n c er  
B U N  
bl o o d ur e a nitr o g e n  
C A P  
C oll e g e of A m eri c a n P at h ol o gi st s  
C D  
cl u st er of diff er e nti ati o n  
CI  
c o nfi d e n c e I nt er v al  
C L  
c o nfi d e n c e Li mit  
C N S  
c e ntr al n er v o u s s y st e m  
C C O D  
Cli ni c al C ut Off  D at e  
C O P D  
c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e  
C O VI D 1 9  
c or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9  
C R  
c o m pl et e r e s p o n s e  
Cr Cl  
cr e ati ni n e cl e ar a n c e  
C R O  
c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n  
C R S  
c yt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e 
C T  
c o m p ut e d t o m o gr a p h y  
C T C A E  
C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s  
C Y P  
c yt o c hr o m e P 4 5 0  
D C R  
di s e a s e c o ntr ol r at e  
D F S  
di s e a s e -fr e e s ur vi v al 
D L T  
d o s e -li miti n g t o xi cit y 
D N A  
d e o x yri b o n u cl ei c a ci d  

At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
D o R  
d ur ati o n of r e s p o n s e  
E C  
Et hi c s C o m mitt e e  
E C G  
el e ctr o c ar di o gr a m  
E C O G  
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p  
e C R F  
el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m  
E D C  
el e ctr o ni c d at a c a pt ur e  
E O R T C  
E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er  
E O S  
e n d of st u d y  
E R  
o e str o g e n -r e c e pt or 
E S M O  
E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
F F P E  
fi x e d f or m ali n p ar affi n e m b e d d e d 
G -C S F
gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or  
H B s A g
h e p atiti s B s ur fa c e a nti g e n  
H B V
h e p atiti s B vir u s  
H C V
h e p atiti s C vir u s  
H C V A b
h e p atiti s C vir u s a nti b o d y  
H E R 2
h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or 2  
HI P A A
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
HI V
h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s  
H L H
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s  
H R
h a z ar d r ati o  
H R +  B C
h or m o n al -r e c e pt or-p o siti v e br e a st c a n c er  
I C
t u m or-i nfiltr ati n g i m m u n e c ell 
I C H
I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n 
I H C
i m m u n o hi st o c h e mi str y 
I L-2
i nt erl e u ki n-2  
i m A E
i m m u n e-m e di at e d  a d v er s e e v e nt  
I M C
I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e  
I M P
i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct 
I N D
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g ( A p pli c ati o n) 
I N R
I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o 
I R B
I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d 
I R R
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n 
I S H
i n sit u h y bri di s ati o n 
I T T
i nt e nt t o tr e at 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
I U D 
i ntr a ut eri n e d e vi c e 
I V 
i ntr a v e n o u s 
I x R S 
i nt er a cti v e v oi c e/ w e b r e s p o n s e s y st e m  
L D H  
l a ct at e d e h y dr o g e n a s e 
L F T  
li v er f u n cti o n t e st( s) 
L P L V  
l a st p ati e nt, l a st vi sit 
L V E F  
l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n 
M A S  
m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e  
m B C  
m et a st ati c br e a st c a n c er  
M RI  
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
N C C N  
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k  
N CI  
N ati o n al C a n c er I n stit ut e  
NI M P  
N o n -i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s 
N S C L C  
n o n -s m all c ell l u n g c a n c er  
N Y H A  
N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n  
O R R  
o bj e cti v e r e s p o n s e r at e  
O S  
o v er all s ur vi v al  
P A R P  
P ol y ( A D P -ri b o s e) p ol y m er a s e 
P C R  
p ol y m er a s e c h ai n r e a cti o n  
P D -1  
pr o gr a m m e d  c ell d e at h pr ot ei n 1  
P D -L 1  
p r o gr a m m e d d e at hli g a n d 1 
P E T  
p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y  
P F S  
pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al 
P g R  
pr o g e st er o n e -r e c e pt or 
P K  
p h ar m a c o ki n eti c  
P R  
p arti al r e s p o n s e  
P R O  
p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e 
Q 1 W  
e v er y w e e k ( w e e kl y)  
Q 2 W  
e v er y 2 w e e k s  
Q 3 W  
e v er y 3 w e e k s  
R B C  
r e d bl o o d c ell  
R E CI S T  
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s  
R N A  
ri b o n u cl ei c a ci d 
S A E  
s eri o u s a d v er s e e v e nt  
S A P  
St ati sti c al A n al y si s Pl a n  
S A R S -C o V -2  
s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2  
S C  
St e eri n g C o m mitt e e  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A b br e vi ati o n  
D efi niti o n  
S C A R  
s e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n  
S C L C  
s m all c ell l u n g c a n c er  
S D  
st a bl e di s e a s e  
S G O T  
s er u m gl ut a mi c -o x al o a c eti c tr a n s a mi n a s e ( A S T)  
S G P T  
s er u m gl ut a mi c -p yr u vi c tr a n s a mi n a s e ( A L T)  
SI T C  
S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er  
S T D  
st a n d ar d d e vi ati o n  
T C  
t u m or c ell 
T FI  
tr e at m e nt-fr e e i nt er v al 
TI L  
t u m or-i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e 
T N B C  
tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er  
T N F  
t u m or n e cr o si s f a ct or 
T S H  
t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e  
T 3  
trii o d ot h yr o ni n e 
T 4  
t h yr o xi n e 
U L N  
u p p er li mit of n or m al  
U. S./ U S A  
U nit e d St at e s of A m eri c a  
v  
V er si o n  
W B C  
w hit e bl o o d c ell  
 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
1.  
B A C K G R O U N D  
1. 1  
B A C K G R O U N D O N B R E A S T C A N C E R  
1. 1. 1  
E pi d e mi ol o g y  
Br e a st c a n c er ( B C) i s t h e s e c o n d m o st c o m m o n c a n c er i n t h e w orl d a n d  b y f ar  t h e m o s t 
fr e q u e nt c a n c er a m o n g f e m al e s , b ot h i n m or e a n d l e s s d e v el o p e d r e gi o n s  (T orr e et al. 
2 0 1 7; Br a y et al. 2 0 1 8 ; F erl a y et al. 2 0 1 8 ; F e n g et al. 2 0 1 9 ).  T h er e w er e a n e sti m at e d 
1. 6 7  milli o n n e w c a n c er  c a s e s di a g n o s e d w orl d wi d e  i n 2 0 1 2 (2 5 % of all c a n c er s) 
(a g e -a dj u st e d i n ci d e n c e r at e s p er 1 0 0, 0 0 0 p o p ul ati o n)  a r e hi g h e st N ort h A m eri c a 
(9 1. 6 % ), f oll o w e d b y E ur o p e ( 6 9. 9 % ), L ati n A m eri c a ( 4 7. 2 % ), a n d E a st er n A si a ( 2 7. 0 % ) 
(F erl a y et al. 2 0 1 3 ).  I n t h e U nit e d St at e s, t h er e w a s a st ati sti c all y si g nifi c a nt i n cr e a s e of 
0. 4 % ( 9 5 % c o nfi d e n c e int er v al  [ CI]: 0. 1 % t o 0. 8 %) p er y e ar b et w e e n 2 0 0 9 a n d 2 0 1 4 i n 
t h e i n ci d e n c e of B C  (J e m al et al. 2 0 1 7 ), a n d it i s pr oj e ct e d t h at t h er e will b e 2 5 5, 1 8 0 n e w 
di a g n o s e s d u e t o B C ( Si e g el et al. 2 0 1 7 ).  A n e sti m at e d 3, 5 6 0, 5 7 0 w o m e n w er e li vi n g 
wit h B C i n t h e U nit e d St at e s i n 2 0 1 6 ( Mill er et al. 2 0 1 6 ).  I n E ur o p e, B C a c c o u nt s f or 
2 8. 8 % of f e m al e c a n c er s  a n d i s e sti m at e d t o aff e ct m or e t h a n o n e i n 1 0  w o m e n 
(L u n d q vi st et al. 2 0 1 6 ).  I n fi v e L ati n A m eri c a n c o u ntri e s, t h e e sti m at e d i n ci d e n c e r at e f or 
B C w a s  b et w e e n 2 7. 2 a n d 7 4. 0 p er 1 0 0, 0 0 0 w o m e n i n 2 0 0 8 ( Ni g e n d a et al. 2 0 1 6 ).  T h e 
m aj orit y of p ati e nt s ar e di a g n o s e d wit h l o c al i ze d B C ; h o w e v er, a p pr o xi m at el y 6 % of 
p ati e nt s pr e s e nt wit h d e -n o v o m et a st ati c di s e a s e a n d b et w e e n 1 0 % a n d 4 0 % of p ati e nt s 
wit h l o c ali z e d B C  will r el a p s e s y st e mi c all y (Z ei c h n er et al. 2 0 1 5 a , 2 0 1 5 b ).  
B C  r a n k s a s t h e fift h l e a di n g c a u s e of d e at h fr o m c a n c er o v er all i n t h e w orl d ( 5 2 2, 0 0 0 
d e at h s  or 6. 6 % of all c a n c er -r el at e d d e at h s).  It i s t h e l e a di n g c a u s e of c a n c er -r el at e d 
d e at h s  i n w o m e n ( 1 4. 7 % of all c a s e s) a n d i s t h e s e c o n d c a u s e of c a n c er d e at h i n 
w o m e n i n m or e d e v el o p e d r e gi o n s ( 1 9 8, 0 0 0 d e at h s ; 1 5. 4 % of  t ot al) aft er l u n g c a n c er 
(F erl a y et al. 2 0 1 5 , 2 0 1 8; T orr e et al. 2 0 1 5 ).  A g e -a dj u st e d m ort alit y r at e s ( p er 1 0 0, 0 0 0 
p o p ul ati o n) ar e hi g h e st i n E ur o p e ( 1 6. 1), f oll o w e d b y N ort h A m eri c a ( 1 4. 8), L ati n 
A m eri c a ( 1 3. 0), a n d E a st er n A si a ( 6. 1) ( F erl a y et al. 2 0 1 3 ).  I n t h e U nit e d St at e s, t h e 
d e at h r at e  d u e t o B C  d e cr e a s e d b y 1. 6 % ( 9 5 % CI: – 1. 8 % t o – 1. 4 %) p er y e ar b et w e e n 
2 0 0 9 a n d 2 0 1 4 (J e m al et al. 2 0 1 7 ), a n d it i s pr oj e ct e d t h at t h er e will b e 4 1, 0 7 0 d e at h s 
d u e t o B C i n 2 0 1 7 ( Si e g el et al. 2 0 1 7 ).  T h e 5 -y e ar r el at i v e s ur vi v al r at e s f or B C c a s e s 
di a g n o s e d b et w e e n 2 0 0 6 a n d 2 0 1 2 w er e 9 0. 8 % ( 9 5 % CI: 9 0. 5 % t o 9 1. 1 %) (J e m al et al. 
2 0 1 7 ).  I n fi v e L ati n A m eri c a n c o u ntri e s, t h e e sti m at e d m ort alit y r at e s f or B C w er e 
b et w e e n 1 0. 0 a n d 2 0. 1 p er 1 0 0, 0 0 0 w o m e n i n 2 0 0 8 ( Ni g e n d a e t al. 2 0 1 6). 
T h e a b o v e st ati sti c s i n cl u d e all s u bt y p e s of B C.  H o w e v er, B C i s a h et er o g e n e o u s 
di s e a s e e n c o m p a s si n g a b o ut 1 5 diff er e nt t y p e s of c ar ci n o m a s, w hi c h ar e f or t h er a p e uti c 
r e a s o n s, f urt h er cl a s sifi e d a c c or di n g t o t h eir e str o g e n r e c e pt or ( E R), pr o g e st er o n e 
r e c e pt or ( P R), a n d h u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or 2 ( H E R 2) st at u s (Br o u c k a ert 
et al. 2 0 1 2 ).  S u c h  s u b gr o u p s h a v e i m p ort a nt i m pli c ati o n s f or t h e c h oi c e of t h er a p y, 
tr e at m e nt o ut c o m e s, r e c urr e n c e r at e, a n d m ort alit y ri s k.  T h e l a c k of e x pr e s si o n of E R, 
P R, a n d H E R 2 i s r ef err e d t o a s tri pl e -n e g ati v e B C ( T N B C) ( Tri v er s et al. 2 0 0 9 ; Z ei c h n er 
et al. 2 0 1 6 ). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T h e pr o g n o si s of p ati e nt s wit h m et a st ati c br e a st c a n c er ( m B C) v ari e s fr o m s e v er al 
m o nt h s t o m a n y y e ar s d e p e n di n g u p o n m ulti pl e f a ct or s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, 
E R/ P R st at u s a n d H E R 2 st at u s ( Z ei c h n er et al. 2 0 1 5 a , 2 0 1 5 b ).  B et w e e n 1 9 7 5 a n d  1 9 7 7 
a n d 2 0 0 6 a n d 2 0 1 2, t h e 5-y e ar r el ati v e s ur vi v al f or di st a nt -st a g e B C i n cr e a s e d fr o m 
1 8. 7 % ( 9 5 % CI: 1 6. 9 % t o 2 0. 6 %) t o 3 3. 6 % ( 9 5 % CI: 3 2. 2 % t o 3 5. 0 %) f or f e m al e B C  
(J e m al et al. 2 0 1 7 ).  H o w e v er, m o st n e w tr e at m e nt o pti o n s f or m B C ar e o nl y eff e cti v e f or 
E R/ P R -p o siti v e or H E R 2 -p o sit i v e m et a st ati c t u m or s (Z ei c h n er et al. 2 0 1 6 ). 
1. 1. 2  
M et a st ati c Tri pl e -N e g ati v e Br e a st C a n c er ( T N B C)  
T h e t ri pl e-n e g ati v e s u bt y p e i s a h et er o g e n e o u s gr o u p of B C s c h ar a ct eri z e d  b y t h e l a c k 
of e x pr e s si o n of h or m o n al r e c e pt or s a n d t h e a b s e n c e of H E R 2 o v er e x pr e s si o n 
(C olli g n o n et al. 2 0 1 6 ).  A c c or di n g t o t h e St. G all e n I nt er n ati o n al E x p ert C o n s e n s u s 
(G ol d hir s c h et  al. 2 0 0 9 ) a n d t h e r e c o m m e n d ati o n s of t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al 
O n c ol o g y a n d t h e A m eri c a n C oll e g e of P at h ol o g y ( H a m m o n d et al. 2 0 1 0 ; Alli s o n et al. 
2 0 2 0 ), t u m or s p e ci m e n s ar e E R or P R n e g ati v e if l e s s t h a n 1 % of t u m or c ell s e x pr e s s 
t h e e str o g e n a n d pr o g e st er o n e r e c e pt or s vi a i m m u n o hi st o c h e mi str y (I H C), a n d H E R 2 
n e g ati v e if s h o wi n g I H C 0 or 1   or i n sit u h y bri di z ati o n (I S H) n e g ati v e u si n g si n gl e-pr o b e 
I S H or d u al-pr o b e I S H ( W olff et al. 2 0 1 8 ).  S h o ul d t h e s e d efi niti o n s b e r e vi s e d b y cli ni c al 
e x p ert s d uri n g t h e st u d y, t h e u p d at e d d efi niti o n s m a y b e a d o pt e d a s p art of a pr ot o c ol 
a m e n d m e nt.  
A p pr o xi m at el y 1 5 %  2 0 % of all  B C s b el o n g t o t h e tri pl e -n e g ati v e p h e n ot y p e t h at h a s 
di sti n ct ri s k f a ct or s, di sti n ct m ol e c ul ar f e at ur e s, a n d a p arti c ul ar cli ni c al pr e s e nt ati o n a n d 
o ut c o m e ( Br o u c k a ert et al. 2 0 1 2 ; Li n et al, 2 0 1 2 ; P e n a ult -Ll or c a a n d Vi al e 2 0 1 2 ).  T h e 
T N B C p h e n ot y p e h a s b e e n a s s o ci at e d wit h Bl a c k r a c e, y o u n g er a g e, a n d m or e 
a d v a n c e d t u m or st a g e at pr e s e nt ati o n ( Milli k a n et al. 2 0 0 8; L u n d et al. 2 0 0 9; Tri v er s 
et  al. 2 0 0 9; Li n et al . 2 0 1 2; D a nf ort h 2 0 1 3).  T N B C s ar e m or e li k el y t o h a v e a g gr e s si v e 
f e at ur e s, s u c h a s a hi g h pr olif er ati v e r at e, a n d e x hi bit a n i n v a si v e p h e n ot y p e.  P ati e nt s 
wit h  m et a st ati c T N B C e x hi bit  r a pi d pr o gr e s si o n a n d a p o or cli ni c al o ut c o m e (M er si n et 
al. 2 0 0 8 ; Tri v er s et al. 2 0 0 9 ; W a h b a a n d El -H a d a a d, 2 0 1 5 ).  T N B C i s a s s o ci at e d wit h a 
hi g h er  ri s k of br ai n or l u n g m et a st a s e s (Li n et al. 2 0 1 2 ) a n d h a v e w or s e br e a st c a n c er-
s p e cifi c a n d o v er all s ur vi v al ( O S) (Li n et al. 2 0 1 2 ); m e di a n O S i s g e n er all y b et w e e n  
1 3  m o nt h s  ( K a s s a m et al. 2 0 0 9) a n d 1 7. 5 m o nt h s i n p ati e nt s tr e at e d wit h v ari o u s 
c h e m ot h er a p y a g e nt s  ( R o c h e d at a o n fil e).  
L ar g e -s c al e c o m pr e h e n si v e g e n o mi c a n al y s e s h a v e c h ar a ct eri z e d t h e h et er o g e n e o u s 
n at ur e of T N B C s a n d t h eir di v er s e g e n e -e x pr e s si o n p att er n s a n d u n d erl yi n g g e n o mi c 
c h a n g e s, b ut t h e s e i n si g ht s h a v e n ot y et pr o vi d e d cl e ar g ui d a n c e f or t h e i d e ntifi c ati o n of 
cli ni c all y eff e cti v e t ar g et e d t h er a pi e s ( Hir s hfi el d a n d G a n e s a n 2 0 1 4).  C h e m ot h er a p y i s 
t h e m ai n st a y of tr e at m e nt of T N B C, a n d c urr e nt tr e at m e nt str at e gi e s f or tri pl e-n e g ati v e 
di s e a s e i n cl u d e a nt hr a c y cli n e s, t a x a n e s, i x a b e pil o n e, pl ati n u m a g e nt s, a n d b e v a ci z u m a b 
( H u di s an d Gi a n ni  2 0 1 1).   C h e m ot h er a p y h a s b e e n t h e o nl y a cti v e tr e at m e nt f or 
m et a st ati c T N B C f or a l o n g ti m e; h o w e v er, t hi s s c e n ari o h a s r e c e ntl y c h a n g e d wit h t h e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
a p pr o v al a n d i n c or p or ati o n of p ol y ( A D P -ri b o s e) p ol y m er a s e ( P A R P) i n hi bit or s, 
c h e c k p oi nt -m e di at e d i m m u n e m o d ul ati o n, a n d a nti b o d y -dr u g c o nj u g at e s  (A d al m s et al, 
2 0 1 9; E m e n s et al. 2 0 1 5 ; S c h mi d et al. 2 0 1 7 ; C a p ari c a et al . 2 0 1 9 ; B ar di a et al. 2 0 2 1 ; 
M c Art h ur H L , 2 0 2 1). 
1. 1. 3  
Tr e at m e nt of M et a st ati c Br e a st C a n c er  
T h e tr e at m e nt al g orit h m f or p ati e nt s wit h m B C i s b a s e d o n s e v er al f a ct or s t h at i n cl u d e 
cli ni c al, p at h ol o gi c, a n d hi st ol o gi c c h ar a ct eri sti c s , s u c h a s t h e pr e s e n c e or a b s e n c e of 
H E R 2 a m plifi c ati o n , h or m o n e r e c e pt or st at u s , a n d  pri or r e s p o n s e t o a n d/ or f ail ur e of 
h or m o n al a g e nt s; n u m b er a n d s p e cifi c sit e s of m et a st ati c di s e a s e; a n d tr e at m e nt hi st or y 
i n b ot h t h e m et a st ati c a n d a dj u v a nt s etti n g s (Pi c c art -G e b h art et al. 2 0 0 8 ).  Tr e at m e nt 
o pti o n s f or m B C i n cl u d e e n d o cri n e t h er a pi e s,  m o n o cl o n al a nti b o di e s, a nti b o d y dr u g 
c o nj u g at e s, t ar g et e d t h er a pi e s , a n d diff er e nt t y p e s of c h e m ot h er a p y ( H er n a n d e z -A y a 
a n d M a  2 0 1 6 ).  S e v er al c yt ot o xi c c h e m ot h er a p y a g e nt s h a v e s h o w n a cti vit y i n m B C, 
i n cl u di n g a nt hr a c y cli n e s, t a x a n e s, g e m cit a bi n e, c a p e cit a bi n e, vi n or el bi n e, eri b uli n, a n d 
i x a b e pil o n e.  T h e r e s p o n s e r at e s a n d pr o gr e s si o n -fr e e i nt er v al s o b s er v e d wit h t h e s e 
a g e nt s v ar y d e p e n di n g o n t h e e xt e nt a n d t y p e of pri or t h er a p y a n d e xt e nt of m et a st ati c 
di s e a s e, a s w ell a s t h e bi ol o g y of t h e di s e a s e.  In g e n er al, a nt hr a c y cli n e -b a s e d 
c o m bi n ati o n t h er a p y a n d t a x a n e s s u c h a s p a clit a x el a n d d o c et a x el ar e b eli e v e d t o s h o w 
t h e gr e at e st a cti vit y (Pi c c art -G e b h art et al. 2 0 0 8 ).  Gi v e n t h e u s e of r e gi m e n s c o nt ai ni n g 
a nt hr a c y cli n e s i n t h e a dj u v a nt s etti n g a n d t h e r i s k of c ar di ot o xi cit y a s s o ci at e d wit h 
r e p e at e d c o ur s e s, t a x a n e s ar e n o w t h e m o st c o m m o nl y u s e d a g e nt f or p ati e nt s wit h 
l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c di s e a s e, p arti c ul arl y i n t h e fr o nt-li n e s etti n g (Gr e e n e a n d 
H e n n e s s y 2 0 1 5 ).  H o w e v er, alt h o u g h T N B C m a y r e s p o n d t o c h e m ot h er a p y, i n cl u di n g 
t a x a n e s, r el ati v el y f e w n e w a g e nt s h a v e b e e n a p pr o v e d f or t h e s u b s et of p ati e nt s wit h 
m T N B C ( C ar e y et al. 2 0 1 2 ; O’ S h a u g h n e s s y et al. 2 0 1 4 ; Hir s hfi el d a n d G a n e s a n, 2 0 1 4 ; 
Z ei c h n er et al. 2 0 1 6 ).  A p pr o v al f or  at e z oli z u m a b  f or t h e tr e at m e nt of a d ult p ati e nt s wit h 
u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c T N B C w h o s e t u m or s e x pr e s s P D -L 1 h a s 
b e e n gr a nt e d  i n t h e E ur o p e a n U ni o n ( E U) a n d i n s e v er al ot h er  c o u ntri e s gl o b all y.   
1. 1. 3. 1  
P D -L 1 I n hi bit or s i n t h e Tr e at m e nt o f T N B C 
I n v e sti g ati o n s of t ar g et e d t h er a p y f or a d v a n c e d T N B C i n cl u d e s i m m u n e c h e c k p oi nt 
i n hi bit or s t ar g eti n g t h e P D-1/ P D -L 1; al s o c all e d B 7 -H 1 or cl u st er of diff er e nti ati o n 
[ C D] 2 7 4).  P D -L 1 i s e x pr e s s e d in m a n y c a n c er a n d i m m u n e c ell s (I C s; e. g., 
m a cr o p h a g e s), a n d pl a y s a n i m p ort a nt p art i n bl o c ki n g t h e “c a n c er i m m u nit y c y cl e ” b y 
bi n di n g t o a n d sti m ul ati n g P D -1 a n d B 7. 1 ( C D 8 0), b ot h of w hi c h ar e n e g ati v e r e g ul at or s 
of T -l y m p h o c yt e a cti v ati o n.  P D -1 i s a n i n hi bit or y r e c e pt or e x pr e s s e d o n T c ell s f oll o wi n g 
T -c ell a cti v ati o n, w hi c h i s s u st ai n e d i n st at e s of c hr o ni c sti m ul ati o n s u c h a s i n c hr o ni c 
i nf e cti o n or c a n c er (Bl a n k et al. 2 0 0 5 ; K eir et al. 2 0 0 8 ; H er b st et al. 2 0 1 4 ).  B 7. 1 i s a 
m ol e c ul e e x pr e s s e d o n a nti g e n -pr e s e nti n g c ell s a n d a cti v at e d T c ell s.  Bi n di n g of P D -L 1 
t o it s r e c e pt or s s u p pr e s s e s T-c ell mi gr ati o n, pr olif er ati o n, a n d s e cr eti o n of c yt ot o xi c 
m e di at or s, a n d r e stri ct s t u m or c ell killi n g, l e a di n g t o t h e f u n cti o n al i n a cti v ati o n or 
e x h a u sti o n of T c ell s ( B utt e et al. 2 0 0 7 ; Y a n g et al. 2 0 1 1 ; H er b st et al. 2 0 1 4 ).  T h e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
P D -1/ P D -L 1 p at h w a y h a s b e e n i m pli c at e d i n t u m or s e v a di n g i m m u n e s ur v eill a n c e.  
Bl o c k a g e of t h e P D -1/ P D -L 1 i nt er a cti o n e n a bl e s t h e r a pi d r e st or ati o n of t h e eff e ct or 
f u n cti o n of pr e e xi sti n g a nti-c a n c er T c ell s ( C h e n a n d M ell m a n 2 0 1 3 ; S a h a a n d N a n d a, 
2 0 1 6 ).  Blo c ki n g P D -L 1 s h o ul d t h er ef or e e n h a n c e a nti -c a n c er i m m u nit y ( H er b st et al. 
2 0 1 4 ). 
B a s e d o n a v ail a bl e cli ni c al tri al  e vi d e n c e , bl o c k a d e of t h e P D-1/ P D -L 1 a xi s wit h 
at e z oli z u m a b ( E m e n s et al. 2 0 2 1 ; A d a m s et al. 2 0 1 8 ; S c h mi d et al. 2 0 1 8 , 2 0 2 0 ), 
p e m br oli z u m a b ( A d a m s et al. 2 0 1 9 a , 2 0 1 9 b ; C ort e s et al. 2 0 2 0 ), or a v el u m a b (Diri x et 
a l. 2 0 18 ) i s a vi a bl e tr e at m e nt str at e g y i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d T N B C. 
1. 2  
B A C K G R O U N D O N A T E Z O LI Z U M A B  
At e z oli z u m a b  i s a h u m a ni z e d i m m u n o gl o b uli n (I g) G 1 m o n o cl o n al a nti b o d y t h at t ar g et s 
P D -L 1 a n d i n hi bit s t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D -L 1 a n d  it s r e c e pt or s, P D-1 a n d B 7 -1 ( al s o 
k n o w n a s C D 8 0) , b ot h of w hi c h f u n cti o n a s i n hi bit or y r e c e pt or s e x pr e s s e d o n T c ell s .  
T h er a p e uti c bl o c k a d e of P D -L 1 bi n di n g b y at e z oli z u m a b  h a s b e e n s h o w n t o e n h a n c e  t h e 
m a g nit u d e a n d q u alit y of t u m or -s p e cifi c T -c ell r e s p o n s e s, r e s ulti n g i n i m pr o v e d 
a nti -t u m or a cti vit y (F e hr e n b a c h er et al. 2 0 1 6 ; R o s e n b er g et al. 2 0 1 6 ).  At e z oli z u m a b  h a s 
mi ni m al  bi n di n g  t o fr a g m e nt cr y st alli s a bl e (F c ) r e c e pt or s, t h u s eli mi n ati n g de t e ct a bl e 
F c -eff e ct or f u n cti o n  a n d a s s o ci at e d a nti b o d y -m e di at e d cl e ar a n c e of a cti v at e d eff e ct or 
T  c ell s.  
At e z oli z u m a b s h o w s a nti -t u m or a cti vit y i n b ot h n o n cli ni c al m o d el s a n d c a n c er p ati e nt s 
a n d i s b ei n g i n v e sti g at e d a s a p ot e nti al t h er a p y i n a wi d e v ari et y of m ali g n a n ci e s.  
At e z oli z u m a b i s b ei n g st u di e d a s a si n gl e a g e nt i n t h e a d v a n c e d c a n c er a n d a dj u v a nt 
t h er a p y s etti n g s, a s w ell a s i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, a n d 
c a n c er i m m u n ot h er a p y.  
At e z oli z u m a b ( T e c e ntri q) i s a p pr o v e d i n s e v er al c o u ntri e s ar o u n d t h e w orl d f or t h e 
tr e at m e nt of ur ot h eli al c ar ci n o m a, m et a st ati c  N S C L C, S C L C , T N B C,  h e p at o c ell ul ar 
c ar ci n o m a, m el a n o m a , a n d al ve ol ar s oft p art s ar c o m a . 
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s o n n o n cli ni c al a n d cli ni c al 
st u di e s .  
1. 2. 1  
N o n cli ni c al St u di e s  
T h e n o n cli ni c al str at e g y of t h e at e z oli z u m a b pr o gr a m w a s t o d e m o n str at e i n vitr o a n d i n 
vi v o a cti vit y, t o d et er mi n e i n vi v o p h ar m a c o ki n eti c ( P K) b e h a vi or, t o d e m o n str at e a n 
a c c e pt a bl e s af et y pr ofil e, a n d t o i d e ntif y a P h a s e I st arti n g d o s e.  C o m pr e h e n si v e 
p h ar m a c ol o g y, P K, a n d t o xi c ol o g y e v al u ati o n s w er e, t h u s, u n d ert a k e n wit h 
at e z oli z u m a b.  
T h e s af et y, p h ar m a c o ki n eti c s , a n d t o xi c o ki n eti c s of at e z oli z u ma b w er e i n v e sti g at e d i n 
mi c e a n d c y n o m ol g u s m o n k e y s t o s u p p ort I V a d mi ni str ati o n a n d t o ai d i n pr oj e cti n g t h e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
a p pr o pri at e st arti n g d o s e i n h u m a n s.  Gi v e n t h e si mil ar bi n di n g of at e z oli z u m a b wit h 
c y n o m ol g u s m o n k e y a n d h u m a n P D -L 1, t h e c y n o m ol g u s m o n k e y w a s s el e ct e d a s t h e 
pri m ar y a n d r el e v a nt n o n cli ni c al m o d el f or u n d er st a n di n g t h e s af et y, p h ar m a c o ki n eti c s,  
a n d t o xi c o ki n eti c s of at e z oli z u m a b.  
O v er all, t h e n o n cli ni c al p h ar m a c o ki n eti c s  a n d t o xi c o ki n eti c s o b s er v e d f or at e z oli z u m a b 
s u p p ort e d e ntr y i nt o cli ni c al st u di e s, i n cl u di n g pr o vi di n g a d e q u at e s af et y f a ct or s f or t h e 
pr o p o s e d P h a s e I st arti n g d o s e s.  T h e r e s ult s of t h e t o xi c ol o g y pr o gr a m w er e c o n si st e nt 
wit h t h e a nti ci p at e d p h ar m a c ol o gi c a cti vit y of d o w n m o d ul ati n g t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y 
a n d s u p p ort e d e ntr y i n t o cli ni c al tri al s i n p ati e nt s. 
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s o n t h e n o n cli ni c al st u di e s.  
1. 2. 2  
Cli ni c al St u di e s i n P ati e nt s wit h T N B C  
At e z oli z u m a b i s b ei n g i n v e sti g at e d i n m ulti pl e P h a s e I, II, a n d III cli ni c al st u di e s, b ot h a s 
m o n ot h er a p y a n d i n c o m bi n ati o n wit h s e v er al a nti -c a n c er t h er a pi e s a g ai n st s oli d t u m or s 
a n d h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s ( s e e t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or st u d y 
d e s cri pti o n s).  
A nti -t u m or a cti vit y, a s d et er mi n e d b y R E CI S T v 1. 1 r e s p o n s e, h a s b e e n o b s er v e d a cr o s s 
m ulti pl e a d v a n c e d t u m or t y p e s f or b ot h at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y a s w ell a s i n 
c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b a n d/ or c h e m ot h er a p y; r ef er t o t h e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or d et ail s.  I n p ati e nt s wit h m T N B C, at e z oli z u m a b h a s s h o w n 
a cti vit y w h e n gi v e n a s m o n ot h er a p y ( E m e n s et al. 2 0 1 5 ; S c h mi d et al. 2 0 1 7 ) a n d i n 
c o m bi n ati o n wit h n a b -p a clit a x el ( A d a m s et al. 2 0 1 6 ; S c h mi d et al. 2 0 1 8 , 2 0 1 9 ; E m e n s 
et  al. 2 0 2 1 ).  C o m bi ni n g at e z oli z u m a b wit h c h e m ot h er a p y i s h y p ot h e si z e d t o e n h a n c e 
t u m or-s p e cifi c T -c ell i m m u nit y b y e x p o si n g t h e i m m u n e s y st e m t o hi g h l e v el s of 
c h e m ot h er a p y -i n d u c e d t u m or a nti g e n s a n d m o d ul ati n g T-c ell a n d n at ur al kill er c ell 
f u n cti o n s (A d a m s et al. 2 0 1 6 ). 
1. 2. 3  
At e z oli z u m a b C o m bi n e d wit h C h e m ot h er a p y i n P ati e nt s wit h 
T N B C  
1. 2. 3. 1  
St u d y G P 2 8 3 2 8, S u b p o p ul ati o n wit h m T N B C  
B uil di n g o n t h e pr o mi si n g r e s ult s of at e z oli z u m a b a s a si n gl e a g e nt, a n o p e n -l a b el 
P h a s e Ib tri al ( G P 2 8 3 2 8; cli ni c altri al s. g o v i d e ntifi er: N C T 0 1 6 3 3 9 7 0) w a s i niti at e d t o 
e v al u at e at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h c h e m ot h er a p y a n d/ or b e v a ci z u m a b i n l o c all y 
a d v a n c e d or m et a st ati c s oli d t u m or s.  O n e of t h e ar m s ( Ar m F; n3 3) e v al u at e d  4 -w e e k 
c y cl e s c o n si sti n g of at e z oli z u m a b 8 0 0 m g e v er y 2  w e e k s ( Q 2 W ; D a y s 1 a n d 1 5) i n 
c o m bi n ati o n wit h n a b -p a clit a x el 1 2 5 m g/ m 2  Q 1 W ( D a y s 1, 8, a n d 1 5) i n p ati e nt s wit h 
m T N B C, tr e at e d wit h 2 pri or li n e s of t h er a p y f or m et a st ati c di s e a s e.  Aft er 
n a b -p a clit a x el di s c o nti n u ati o n, m ai nt e n a n c e at e z oli z u m a b w a s all o w e d u ntil l o s s of 
cli ni c al b e n efit.  T h e p ri m ar y e n d p oi nt s w e r e s af et y a n d t ol er a bilit y; s e c o n d ar y e n d p oi nt s 
i n cl u d ed  m e a s ur e s of cli ni c al a cti vit y , a n d bi o m ar k er a n al y s e s .  R e s ult s aft er a m e di a n 
f oll o w-u p of 2 4. 4 m o nt h s ( 9 5 % CI :  2 2. 1  t o 2 8. 8 m o nt h s)  w er e r e c e ntl y r e p ort e d ( A d a m s 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
et al. 2 0 1 8 ).  T h e o bj e cti v e r e s p o n s e r at e ( O R R) w a s 3 9. 4 % ( 9 5 % CI : 2 2. 9 %  t o 5 7. 9 %), 
a n d t h e m e di a n d ur ati o n  of r e s p o n s e ( D o R) w a s 9. 1 m o nt h s ( 9 5 % CI : 2. 0  t o 2 0. 9 
m o nt h s).  T h e di s e a s e c o ntr ol r at e ( D C R) w a s 5 1. 5 % ( 9 5 % CI : 3 3. 5 % t o 6 9. 2 %).   
M e di a n pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al ( P F S) a n d o v er all s ur vi v al ( O S) w er e 5. 5 m o nt h s ( 9 5 % 
CI : 5. 1  t o 7. 7 m o nt h s) a n d 1 4. 7 m o nt h s ( 9 5 % CI : 1 0. 1  t o n ot e sti m a bl e), r e s p e cti v el y.  
C o n c urr e nt n a b -p a clit a x el h a d n o si g nifi c a nt eff e ct o n bi o m ar k er s of t h e t u m or i m m u n e 
mi cr o e n vir o n m e nt ( P D -L 1, TI L s, C D 8 ) or o n at e z oli z u m a b s y st e mi c i m m u n e a cti v ati o n 
( e x p a n si o n of pr olif er ati n g C D 8  T c ell s, i n cr e a s e of C X C L 1 0 c h e m o ki n e)  (A d a m s et al. 
2 0 1 8 ).  
A s of 2 3 A pril 2 0 1 8,  all 3 3 s af et y -e v al u a bl e p ati e nt s ( 1 0 0 %  wit h ) m T N B C e x p eri e n c e d at 
l e a st o n e a d v er s e e v e nt ( A E ), 2 8 p ati e nt s ( 8 4. 8 %) e x p eri e n c e d a Gr a d e 3 or 4 A E, n o 
p ati e nt e x p eri e n c e d a Gr a d e 5 A E, 1 8 p ati e nt s ( 5 4. 5 %) e x p eri e n c e d a n S A E, a n d 3 
( 9. 1 %) e x p eri e n c e d a n A E l e a di n g t o di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b.  R ef er t o t h e 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail s.  Tr e at m e nt -r el at e d A E s, Gr a d e 3  a n d 4 
A E s , a n d Gr a d e  3  a n d 4 A E s of s p e ci al i nt er e st ( A E SI) o c c urr e d i n 1 0 0 %, 7 3 %, a n d 2 1 % 
of p ati e nt s, r e s p e cti v el y .  T h e m o s t c o m m o n tr e at m e nt-r el at e d A E s w er e 
n e utr o p e ni a/ d e cr e a s e d n e utr o p hil c o u nt ( 7 0 %), di arr h e a  ( 3 9 %), p eri p h er al n e ur o p at h y 
( 3 0 %), a n e mi a  ( 2 4 %), t hr o m b o c yt o p e ni a/ d e cr e a s e d pl at el et c o u nt ( 1 5 %), m y al gi a 
( 1 5 %), a n d b o n e p ai n ( 1 2 %) (A d a m s et al. 2 0 1 8 ). 
1. 2. 3. 2  
St u d y W O 2 9 5 2 2 (I M p a s si o n 1 3 0)  
B a s e d o n t h e t ol er a bilit y a n d pr o mi si n g a cti vit y of at e z oli z u m a b i n m T N B C, t h e 
c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b a n d n a b -p a clit a x el h a s b e e n  e v al u at e d i n a gl o b al, 
r a n d o mi z ed, pl a c e b o -c o ntr oll e d P h a s e III st u d y ( W O 2 9 5 2 2 /I M p a s si o n 1 3 0; 
Cli ni c al Tri al s. g o v i d e ntifi er: N C T 0 2 4 2 5 8 9 1) i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d u nr e s e ct a bl e l o c all y 
a d v a n c e d or m et a st ati c T N B C p ati e nt s ( n   9 0 2).  Eli gi bl e p ati e nt s w er e r a n d o mi z e d i n a 
1: 1 r ati o t o r e c ei v e at e z oli z u m a b ( 8 4 0 m g) or pl a c e b o I V i nf u si o n s o n D a y s 1 a n d 1 5 of 
e v er y 2 8 -d a y c y cl e pl u s  n a b -p a clit a x el ( 1 0 0 m g/ m 2 ) a d mi ni st er e d vi a I V i nf u si o n o n 
D a y s  1, 8, a n d 1 5 of e v er y 2 8 -d a y c y cl e.  Pr e s p e cifi e d c o -pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s 
i n cl u d ed  i n v e sti g at or-a s s e s s e d P F S b y R E CI S T v 1. 1  (i n t h e i nt e nt-t o-tr e at [I T T] a n d 
P D -L 1 p o siti v e p o p ul ati o n s ), a n d O S (i n t h e I T T a n d P D-L 1 p o siti v e p o p ul ati o n s ) 
(S c h mi d et al. 2 0 1 8 , 2 0 1 9 , 2 0 2 0 ). 
A t ot al of 9 0 2 p ati e nt s w er e r a n d o mi z e d i n t h e st u d y; 4 5 1 i n e a c h gr o u p.  I n t h e 
at e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el a n d pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el gr o u p s, r e s p e cti v el y, 
m e di a n a g e w a s 5 5 a n d 5 6 y e ar s, r e s p e cti v el y; 5 7 % a n d 6 0 %, r e s p e cti v el y h a d E a st er n 
C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G ) P erf or m a n c e St at u s  of 0 , a n d 6 3 % e a c h r e c ei v e d 
pri or ( n e o) a dj u v a nt tr e at m e nt.  T h e P D -L 1 -p o siti v e p o p ul ati o n i n cl u d e d 3 6 9 p ati e nt s 
( 1 8 5 a n d 1 8 4 p ati e nt s i n t h e t w o gr o u p s, r e s p e cti v el y).  A n al y si s of t h e c o -pri m ar y 
effi c a c y e n d p oi nt s (fi n al f or P F S, a n d fir st i nt eri m f or O S) , c o m pl et e d aft er 7 3 6 P FS 
e v e nt s (r e pr e s e nti n g 8 1. 6 % of p ati e nt s) a n d 3 8 9 d e at h s ( 4 3. 1 %) h a d o c c urr e d i n t h e I T T 
p o p ul ati o n  (m e di a n f oll o w -u p of 1 2. 9 m o nt h s ), s h o w e d t h at  tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b 
pl u s n a b -p a clit a x el c o m p ar e d t o pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el r e s ult e d i n a st ati st i c all y 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
si g nifi c a nt r e d u cti o n i n t h e ri s k of di s e a s e w or s e ni n g or d e at h i n t h e I T T p o p ul ati o n 
( m e di a n P F S: 7. 2 v s. 5. 5 m o nt h s, r e s p e cti v el y; H R : 0. 8 0, 9 5 % CI : 0. 6 9  t o 0. 9 2 ; 
p   0. 0 0 2).  I n t h e P D-L 1 p o siti v e p o p ul ati o n, m e di a n P F S w a s 7. 5 v er s u s  5. 0 m o nt h s i n 
t h e t w o gr o u p s, r e s p e cti v el y (H R : 0. 6 2, 9 5 % CI: 0. 4 9  t o 0. 7 8, p   0. 0 0 1 ).  At t hi s fir st 
i nt eri m a n al y si s of O S, t h er e w a s a tr e n d f or pr ol o n g e d O S i n t h e I T T p o p ul ati o n ( m e di a n 
O S : 2 1. 3 v s . 1 7. 6 m o nt h s, r e s p e cti v el y; H R : 0. 8 4 ; 9 5 % CI: 0. 6 9  t o 1. 0 2 ; p   0. 0 8), wit h a 
cli ni c all y m e a ni n gf ul 9. 5 -m o nt h O S i m pr o v e m e nt i n t h e P D -L 1 p o siti v e s u b p o p ul ati o n 
( m e di a n O S: 2 5. 0 v s . 1 5. 5 m o nt h s, r e s p e cti v el y; H R :  0. 6 2, 9 5 % CI: 0. 4 5  t o 0. 8 6).  D u e 
t o t h e hi er ar c hi c al st ati sti c al d e si g n, O S r e s ult s w er e not f or m all y t e st e d i n t h e 
P D -L 1 p o siti v e s u b p o p ul ati o n.  I n t h e I T T p o p ul ati o n, i n v e sti g at or-a s s e s s e d O R R w a s 
5 6 % i n t h e at e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el gr o u p c o m p ar e d t o 4 6 % i n t h e pl a c e b o pl u s 
n a b -p a clit a x el gr o u p (tr e at m e nt -diff er e n c e 1 0 %, p   0. 0 0 2).  I n t h e P D-L 1 p o siti v e 
s u b p o p ul ati o n, O R R s w er e 5 9 % v er s u s  4 3 % i n t h e t w o gr o u p s, r e s p e cti v el y (tr e at m e nt 
diff er e n c e : 1 6 %;  p   0. 0 0 2 ).  M e di a n D o R w a s 7. 4 m o nt h s v er s u s  5. 6 m o nt h s i n t h e t w o 
gr o u p s, r e s p e cti v el y i n t h e I T T p o p ul ati o n, a n d 8. 5 m o nt h s v er s u s  5. 5 m o nt h s, 
r e s p e cti v el y i n t h e P D-L 1 -p o siti v e s u b p o p ul ati o n ( S c h mi d et al. 2 0 1 8 ; W O 2 9 5 2 2 Pri m ar y 
Cli ni c al St u d y R e p ort, R e p ort N o. 1 0 8 5 7 0 5; R o c h e d at a  o n fil e).  
A pr e -pl a n n e d s e c o n d i nt eri m O S a n al y si s f or I M p a s si o n 1 3 0 w a s p erf or m e d b a s e d o n a  
cli ni c al c ut off d at e  ( C C O D) of 2  J a n u ar y 2 0 1 9, aft er 5 3 4 p ati e nt s ( 5 9. 2 %) h a d di e d i n t h e 
I T T p o p ul ati o n (m e di a n s ur vi v al f oll o w -u p of 1 8. 0 m o nt h s ).  C o n si st e nt wit h t h e O S 
r e s ult s at t h e fir st i nt eri m a n al y si s, t h e c o-pri m ar y e n d p oi nt of O S at t h e s e c o n d i nt eri m 
a n al y si s w a s n ot si g nifi c a nt i n t h e I T T p o p ul ati o n a s t h e pr e s p e cifi e d b o u n d ar y ( H R : 
 0. 8 1 8 ; a v ail a bl e   0. 0 2 1) w a s n ot cr o s s e d ( str atifi e d H R : 0. 8 6; 9 5 % CI: 0. 7 2  t o 1. 0 2, 
p  0. 0 7 7 7).   D u e t o t h e pr e s p e cifi e d St ati sti c al A n al y si s Pl a n ( S A P) e nt aili n g hi er ar c hi c al 
t e sti n g f or O S fir st i n t h e I T T a n d t h e n i n t h e P D-L 1 p o siti v e p o p ul ati o n, t h e diff er e n c e 
b et w e e n t h e tr e at m e nt ar m s f or O S i n t h e P D -L 1 p o siti v e p o p ul ati o n w a s n ot f or m all y 
t e st e d.  H o w e v er, a cli ni c all y m e a ni n gf ul i m pr o v e m e nt i n O S c o nti n u e d t o b e o b s er v e d i n 
t h e P D-L 1 p o siti v e p o p ul ati o n , wit h m e di a n O S of 2 5. 0 m o nt h s v s . 1 8. 0 m o nt h s  i n t h e 
at e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el c o m p ar e d t o t h e  pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el gr o u p , 
r e s p e cti v el y ( str atifi e d H R: 0. 7 1; 9 5 % CI: 0. 5 4  t o 0. 9 3) ( S c h mi d et a l. 2 0 2 0; W O 2 9 5 2 2 
U p d at e Cli ni c al St u d y R e p ort, R e p ort N o. 1 0 9 2 0 7 4; R o c h e d at a o n fil e).  At t h e fi n al O S 
a n al y si s, c o m pl et e d aft er 6 6 6 p ati e nt s ( 7 3. 8 %) h a d di e d i n t h e I T T p o p ul ati o n ( m e di a n 
s ur vi v al f oll o w -u p of 1 8. 8 m o nt h s) , m e di a n O S i n t h e at e z oli z u m a b pl u s n a b-p a clit a x el 
gr o u p c o m p ar e d wit h t h e pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el gr o u p w a s 2 1. 0 m o nt h s r el ati v e t o 
1 8. 7 m o nt h s, r e s p e cti v el y , i n t h e I T T p o p ul ati o n ( str atifi e d O S H R: 0. 8 7, 9 5 % CI :0. 7 5  t o 
1. 0 2; p   0. 0 7 7), a n d 2 5. 4 m o nt h s v s . 1 7. 9 m o nt h s, r e s p e cti v el y , i n t h e P D-L 1 p o siti v e 
p o p ul ati o n ( str atifi e d O S H R : 0. 6 7, 9 5 % CI : 0. 5 3  t o 0. 8 6; n ot f or m all y t e st e d d u e t o t h e 
pr e s p e cifi e d t e sti n g hi er ar c h y)  (E m e n s et al. 2 0 2 0; W O 2 9 5 2 2 U p d at e Cli ni c al St u d y 
R e p ort, R e p ort N o. 1 1 0 0 4 8 1 ; R o c h e d at a o n fil e). 
A s of t h e s e c o n d i nt eri m O S a n al y si s, c o n si st e nt wit h r e s ult s of t h e fir st i nt eri m O S 
a n al y si s, a st ati sti c all y si g nifi c a nt i m pr o v e m e nt i n i n v e sti g at or -a s s e s s e d P F S w a s 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
d e m o n str at e d wit h at e z oli z u m a b pl u s n a p -p a clit a x el  r el ati v e t o pl a c e b o pl u s n a b-
p a clit a x el i n b ot h t h e I T T p o p ul ati o n ( str atifi e d H R : 0. 8 0; 9 5 % CI: 0. 6 9  t o 0. 9 2; 
p   0. 0 0 2 1) a n d t h e P D -L 1 p o siti v e p o p ul ati o n ( str atifi e d H R :0. 6 3, 9 5 % CI: 0. 5 0 t o 0. 8 0; 
p    0. 0 0 0 1).  W hil e t h e P F S a n al y si s w a s alr e a d y fi n al at t h e ti m e of t h e fir st i nt eri m O S 
a n al y si s, t h e u p d at e d P F S a n al y si s r e s ult s pr e s e nt e d a s of t h e s e c o n d i nt eri m O S 
a n al y si s c o nfir m t h e l o n g-t er m b e n efit i n t h e P D -L 1 p o siti v e p o p ul ati o n a n d r e m ai n 
c o n si st e nt, st a ti sti c all y si g nifi c a nt a n d cli ni c all y m e a ni n gf ul ( At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s 
Br o c h ur e).  
A s of t h e l at e st C C O D of 1 4 A pril 2 0 2 0 , s af et y d at a w er e a v ail a bl e f or 8 9 0 p ati e nt s wit h 
m et a st ati c T N B C i n t h e s af et y -e v al u a bl e p o p ul ati o n ( 4 6 0  i n t h e at e z oli z u m a b pl u s n a b-
p a clit a x el gr o u p  a n d 4 3 0  p ati e nt s i n t h e pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el gr o u p).  A E s  
o c c urr e d i n 9 9 % r el ati v e t o 9 8 % of p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b pl u s n a b-p a clit a x el 
c o m p ar e d t o pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el gr o u p s  a n d Gr a d e 3 – 4  A E s o c c urr e d 5 1 % 
c o m p ar e d wit h 4 3 % of p ati e nt s i n t h e t w o gr o u p s.  A E s  ( all gr a d e s) t h at o c c urr e d at a 
5 % hi g h er fr e q u e n c y i n t h e at e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el c o m p ar e d t o pl a c e b o pl u s 
n a b -p a clit a x el gr o u p i n cl u d e d n a u s e a  (4 7 % v s . 3 8 %, r e s p e cti v el y) , c o u g h  (2 7 % v s . 
1 9 %) , n e utr o p e ni a (2 2 % v s . 1 5 %, r e s p e cti v el y) , p yr e xi a (2 0 % v s . 1 1 %, r e s p e cti v el y), 
pr urit u s ( 1 6 % v s . 1 1 %), di z zi n e s s  (1 5 % v s . 1 0 %,) , h y p ot h yr oi di s m  ( 1 4 % v s. 4 %,) , a n d 
st o m atiti s  (1 1 % v s . 5 %,) .  T h e o nl y Gr a d e 3 – 4 A E s o c c urri n g i n 5 % of p ati e nt s w er e 
n e utr o p e ni a r e p ort e d i n 8. 5 % r el ati v e t o 8. 1 % of p ati e nt s i n t h e at e z oli z u m a b pl u s n a b -
p a clit a x el  gr o u p  c o m p ar e d t o pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el gr o u p ), a n d p eri p h er al 
n e ur o p at h y (r e p ort e d i n 5. 7 % v s . 2. 8 %  of p ati e nt s i n t h e  t w o gr o u p s, r e s p e cti v el y) 
(W O 2 9 5 2 2 U p d at e Cli ni c al St u d y R e p ort, R e p ort N o. 1 1 0 0 4 8 1; R o c h e d at a o n fil e).  
S eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s)  o c c urr e d i n 2 3. 9 % c o m p ar e d wit h 1 8. 6 % of p ati e nt s i n 
t h e at e z oli z u m a b pl u s n a b-p a clit a x el c o m p ar e d t o pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el gr o u p s, 
r e s p e cti v el y, a n d f at al A E s o c c urr e d i n 1. 3 % v s 0. 7 % of p ati e nt s i n t h e t w o gr o u p s .  T w o  
of t h e si x f at al A E s i n t h e at e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el gr o u p ( a ut oi m m u n e h e p atiti s 
[ c o n si d er e d r el at e d t o bli n d e d st u d y dr u g/ at e z oli z u m a b ], a n d  s e pti c s h o c k [ c o n si d er e d 
r el at e d t o n a b-p a clit a x el], a n d o n e of t hr e e f at al A E s i n  t h e pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el 
gr o u p ( h e p ati c f ail ur e [ c o n si d er e d r el at e d t o bli n d e d st u d y dr u g/ pl a c e b o  a n d n a b -
p a clit a x el]) w er e a s s e s s e d  b y t h e i n v e sti g at or  a s tr e at m e nt  r el at e d.  O n e p ati e nt i n e a c h 
gr o u p e x p eri e n c e d a Gr a d e 5 A E SI ( a ut oi m m u n e h e p atiti s i n t h e at e z oli z u m a b pl u s n a b -
p a clit a x el gr o u p a n d h e p ati c f ail ur e i n t h e pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el gr o u p) (W O 2 9 5 2 2 
U p d at e Cli ni c al St u d y R e p ort, R e p ort N u m b er 1 1 0 0 4 8 1; R o c h e d at a  o n fil e). 
A E SI o c c urr e d i n 5 9 % a n d 4 2 % of p ati e nt s  i n t h e at e z oli z u m a b pl u s n a b-p a clit a x el 
c o m p ar e d t o pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el gr o u p, r e s p e cti v el y.  M o st A E SI ( 
8 6 %  i n 
e a c h gr o u p ) w er e a s s e s s e d a s Gr a d e  1  or 2  i n s e v erit y .  Gr a d e 3 – 4 A E SI o c c urr e d i n 
8 . 5% a n d 4. 7 % of p ati e nt s i n t h e t w o gr o u p s, r e s p e cti v el y .  Si x t e e n p er c e nt a n d  7 % of 
p ati e nt s i n t h e t w o gr o u p s, r e s p e cti v el y , r e c ei v e d s y st e mi c c orti c o st er oi d s wit hi n 3 0 da y s  
of A E SI o n s et.  T h e o nl y b et w e e n -gr o u p diff er e n c e s i n t h e fre q u e n c y of a n y  g ra d e  A E SI 
w er e f or i m m u n e-m e di at e d  r a s h (3 6 % v s . 2 6 % , r e s p e cti v el y), i m m u n e-m e di at e d  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
h y p o t h yr oi di s m (1 8 % v s . 4 %) , i m m u n e-m e di at e d  h y p ert h yr oi di s m ( 5 % v s 1 %) , a n d 
i m m u n e-m e di at e d  p n e u m o niti s ( 4 % v s . 1 %) .  O v er all, c o m bi n ati o n tr e at m e nt wit h  
at e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el w a s w ell t ol er at e d i n t hi s st u d y, wit h a s af et y pr ofil e 
c o n si st e nt wit h t h at of e a c h a g e nt.   N o c u m ul ati v e t o xi citi e s or n e w or l at e -o n s et s af et y 
si g n al s w er e s e e n wit h l o n g er f oll o w -u p (W O 2 9 5 2 2 U p d at e Cli ni c al St u d y R e p ort, R e p ort 
N u m b er 1 1 0 0 4 8 1; R o c h e d at a o n fil e). 
1. 2. 3. 3  
St u d y M O 3 9 1 9 6 (I M p a s si o n 1 3 1)  
St u d y M O 3 9 1 9 6 (I M p a s si o n 1 3 1 ; Cli ni c al Tri al s. g o v i d e ntifi er: N C T 0 3 1 2 5 9 0 2) i s a n 
o n g oi n g gl o b al P h a s e III, m ulti c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d 
st u d y e v al u ati n g t h e effi c a c y, s af et y, a n d p h ar m a c o ki n eti c s of at e z oli z u m a b pl u s 
p a clit a x el c o m p ar e d wit h pl a c e b o pl u s p a clit a x el i n p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e  l o c all y 
a d v a n c e d or m et a st ati c, c e ntr all y c o nfir m e d T N B C w h o h a v e n ot r e c ei v e d pri or s y st e mi c  
t h er a p y f or t h e s e c o n diti o n s.  Eli gi bl e p ati e nt s w er e r a n d o mi z e d i n a 2: 1  r ati o t o r e c ei v e 
at e z oli z u m a b ( 8 4 0 m g) or pl a c e b o I V i nf u si o n s o n D a y s 1 a n d 1 5 of e v er y 2 8 -d a y c y cl e, 
pl u s  p a clit a x el ( 9 0 m g/ m 2 ) a d mi ni st er e d vi a I V i nf u si o n o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 of e v er y 2 8 -
d a y c y cl e.   T h e pri m ar y e n d p oi nt of i n v e sti g at or-a s s e s s e d  P F S b y R E CI S T v 1. 1 w a s  
t e st e d hi er ar c hi c all y i n t h e f oll o wi n g pr e s p e cifi e d  fi x e d or d er: ( 1) I n t h e s u b p o p ul ati o n 
wit h P D -L 1 -p o siti v e t u m or st at u s  (I C 1 %)  ( 2) I n t h e I T T p o p ul ati o n: saf et y e n d p oi nt s 
i n cl u d e t h e i n ci d e n c e of A E s, c h a n g e s i n vit al si g n s, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g s, a n d 
cli ni c al l a b or at or y t e st s.  I m m u n o g e ni cit y (t h e i n ci d e n c e of a nti-dr u g a nti b o di e s [ A D A s] 
d uri n g t h e st u d y r el ati v e t o t h e pr e v al e n c e of A D A s at b a s eli n e) will al s o b e e v al u at e d.  
 
Of t h e 6 5 1 r a n d o mi z e d p ati e nt s, 2 9 2 p ati e nt s ( 4 5 %) h a d P D-L 1 p o siti v e  m et a st ati c 
T N B C.  Pri m ar y a n al y s e s of P F S w er e c o m pl et e d aft er 1 7 9 P F S e v e nt s (r e pr e s e nti n g 
6 1. 3 % of p ati e nt s) a n d 4 3 8 P F S e v e nt s ( 6 7. 3 % of p ati e nt s) h a d o c c u rr e d i n t h e 
P D -L 1 p o siti v e  a n d I T T p o p ul ati o n s, r e s p e cti v el y.  T h e r e s ult s s h o w e d n o si g nifi c a nt 
i m pr o v e m e nt i n t h e at e z oli z u m a b pl u s p a clit a x el c o m p ar e d t o t h e pl a c e b o pl u s p a clit a x el 
gr o u p i n eit h er t h e  P D -L 1 p o siti v e  s u b s et ( m e di a n P F S : 6. 0 v s 5. 7 m o nt h s, 
r e s p e cti v el y; H R: 0. 8 2 ; 9 5 %  CI : 0. 6 0  t o 1. 1 2; p   0. 2 0) or i n t h e I T T p o p ul ati o n ( m e di a n 
P F S : 5. 7 m o nt h s v s . 5. 6 m o nt h s, r e s p e cti v el y).  Si mil arl y, a n al y si s of O S ( a s e c o n d ar y 
e n d p oi nt), c o m pl et e d aft er 1 2 0 p ati e nt s  ( 4 1. 1 %) a n d 3 0 4 p ati e nt s ( 4 6. 7 %) h a d di e d i n 
t h e P D-L 1 p o siti v e  a n d I T T p o p ul ati o n s, r e s p e cti v el y, s h o w e d n o si g nifi c a nt s ur vi v al 
b e n efit i n eit h er p o p ul ati o n ( Mil e s et al. 2 0 2 0 ). 
O v er all, t h e s af et y pr ofil e w a s c o n si st e nt wit h t h e k n o w n ri s k s of e a c h st u d y dr u g.   T w o 
p er c e nt of p ati e nt s i n e a c h gr o u p e x p eri e n c e d a Gr a d e 5 A E.   T h e p er c e nt a g e s of 
p ati e nt s e x p eri e n ci n g Gr a d e 3/ 4 A E s  w er e si mil ar a m o n g p ati e nt s tr e at e d wit h 
at e z oli z u m a b a n d p a clit a x el c o m p ar e d t o pl a c e b o a n d p a clit a x el ( 4 9 % v s . 4 3 %, 
r e s p e cti v el y) (Mil e s e t al. 2 0 2 0).   
1. 2. 3. 4  
I m m u n e-M e di at e d A d v er s e E v e nt s  
T h e s af et y d at a pr e s e nt e d i n t hi s s e cti o n i s b a s e d o n p o ol e d d at a fr o m 3 1 7 8  p ati e nt s 
wit h m ulti pl e t u m or t y p e s a n d s u p p orti n g d at a fr o m t h e e sti m at e d c u m ul ati v e e x p o s ur e i n 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
2 3 , 0 0 0 p ati e nt s a cr o s s all cli ni c al tri al s.  T h e o v er all i m m u n e -m e di at e d a d v er s e dr u g 
r e a cti o n ( A D R) r at e f or at e z oli z u m a b m o n ot h er a p y i s 1 2. 7 %, t h e m aj orit y of w hi c h w er e 
Gr a d e 1 2 i m m u n e -m e di at e d A D R s.   
Gi v e n t h e m e c h a ni s m of a cti o n of at e z oli z u m a b, e v e nt s a s s o ci at e d wit h i nfl a m m ati o n 
a n d/ or i m m u n e -m e di at e d A E s h a v e b e e n cl o s el y m o nit or e d d uri n g t h e at e z oli z u m a b 
cli ni c al pr o gr a m.  I m p ort a nt i d e ntifi e d ri s k s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b i n cl u d e t h e 
o c c urr e n c e of t h e f oll o wi n g i m m u n e -m e di at e d A E s (li st e d wit h t ot al fr e q u e n ci e s of t h e s e 
e v e nt s  i n p o ol e d cli ni c al tri al s of at e z oli z u m a b): i m m u n e-m e di at e d p n e u m o niti s ( 2. 7 % 
[ 8 7/ 3 1 7 8]); i m m u n e-m e di at e d  h e p atiti s ( 2. 0 % [ 6 2/ 3 1 7 8]); i m m u n e-m e di at e d  c oliti s ( 1. 1 % 
[ 3 4/ 3 1 7 8]); i m m u n e-m e di at e d  p a n cr e atiti s ( 0. 6 % [ 1 8/ 3 1 7 8]); i m m u n e-m e di at e d  
e n d o cri n o p at hi e s , i n cl u di n g di a b et e s m ellit u s ( 0. 3 % [ 1 1/ 3 1 7 8]), h y p ot h yr oi di s m ( 5. 2 % 
[ 1 6 4/ 3 1 7 8]), h y p ert h yr oi di s m ( 0. 9 % [ 3 0/ 3 1 7 8]), a n d a dr e n al i n s uffi ci e n c y (0. 3 % 
[1 1 / 3 1 7 8]); i m m u n e-m e di at e d  h y p o p h y siti s ( 0. 1 % [ 2/ 3 1 7 8]); i m m u n e-m e di at e d  
n e ur o p at hi e s, i n cl u di n g m y a st h e ni c s y n dr o m e/ m y a st h e ni a gr a vi s ( 0. 1 %), a n d 
G uill ai n -B arr é s y n dr o m e ( 0. 2 % [ 5/ 3 1 7 8]); i m m u n e-m e di at e d f a ci al p ar e si s ( < 0. 1 %); 
i m m u n e-m e di at e d m y eliti s ( < 0. 1 %); i m m u n e-m e di at e d  m e ni n g o e n c e p h aliti s ( 0. 4 % 
[1 4 / 3 1 7 8]);  i m m u n e-m e d i at e d m y o c ar diti s ( 0. 1 %), i m m u n e-m e di at e d p eri c ar di al 
di s or d er s ( 1. 4 %  [4 5 /3 1 7 8 ]), i m m u n e-m e di at e d  n e p hriti s ( 0. 1 % [ 3/ 3 1 7 8], i n cl u di n g o n e 
c a s e of H e n o c h -S c h o e nl ei n p ur p ur a n e p hriti s), i m m u n e-m e di at e d  m y o siti s ( 0. 4 % 
[1 3 / 3 1 7 8]), a n d i m m u ne-me di ate d se vere c ut a ne o us a d verse re a cti o n ( 0. 7 % [ 2 2/ 3 1 7 8] ; 
i n a d diti o n, t h er e h a v e b e e n 3 4 c a s e s of  i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n s ( 1. 1 %) (s e e S e cti o n 
6 of At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e).  O v er all, t h e n at ur e a n d fr e q u e n c y of 
i m m u n e-m e di at e d  A E s h a v e b e e n c o n si st e nt a cr o s s m ulti pl e t u m or t y p e s i n cli ni c al 
st u di e s of at e z oli z u m a b.  
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H).  
Tr e at m e nt -e m er g e nt (tr e at m e nt -i n d u c e d pl u s tr e at m e nt-e n h a n c e d ) a nti -dr u g a nti b o di e s 
( A D As ) h a v e b e e n o b s er v e d i n t h e cli ni c al tri al s of at e z oli z u m a b, at d o s e s of 1 0 m g/ k g 
a n d a b o v e.   I n t h e m o n ot h er a p y all p ati e nt p o p ul ati o n, t h e p o st-b a s eli n e i n ci d e n c e of 
tr e at m e nt-e m er g e nt at e z oli z u m a b A D A s  (tr e at m e nt i n d u c e d a n d en h a n c e d) w a s 3 5 .2 % 
(1 2 1 9/ 3 4 6 0 ).  I n t h e m o n ot h er a p y all p ati e nt p o p ul ati o n, t h e i n ci d e n c e of all gr a d e A E s, 
Gr a d e 5 A E s, A E s l e a di n g t o tr e at m e nt wit h dr a w al, A E s l e a di n g t o d o s e i nt err u pti o n a n d 
A E SI w a s si mil ar irr e s p e cti v e of p o st -b a s eli n e A D A s st at u s ( n e g ati v e or p o siti v e).  T h e 
i n ci d e n c e of S A E s a n d Gr a d e 3 – 4  A E s w a s i n cr e a s e d i n A D A -p o siti v e c o m p ar e d wit h 
A D A -n e g ati v e p ati e nt s ( S A E s: 3 9. 4 % v s 3 3. 0 %, r e s p e cti v el y; Gr a d e 3 – 4  A E s 4 5. 9 % v s 
3 9. 1 %, r e s p e cti v el y); h o w e v er, n o n e of t h e s e e v e nt s w er e dri v e n b y a n y s p e cifi c S y st e m 
Or g a n Cl a s s or i n di vi d u al A E.  I n t h e m o n ot h er a p y all-p ati e nt p o p ul ati o n, t h e i n ci d e n c e 
of h y p er s e n siti vit y e v e nt s a n d i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n s w a s l o w a n d c o n si st e nt b et w e e n 
A D A -p o siti v e a n d A D A -n e g ati v e p ati e nt s .  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
I n t h e I M p a s si o n 1 3 0 st u d y, t h e i n ci d e n c e of tr e at m e nt-e m er g e nt A D A s a m o n g p ati e nt s 
r e c ei vi n g at e z oli z u m a b pl u s n a b-p a clit a x el w a s 1 3. 1 % a n d 1 1. 8 % i n t h e I T T a n d 
P D -L 1 p o siti v e p o p ul ati o n s, r e s p e cti v el y.  A D A p o siti vit y h a d n o cli ni c all y r el e v a nt eff e ct 
o n p h ar m a c o ki n eti c s , alt h o u g h, o n a v er a g e, Cmi n  at st e a d y st at e w a s a p pr o xi m at el y 2 5 % 
l o w er i n A D A-p o siti v e p ati e nt s c o m p ar e d wit h  A D A -n e g ati v e p ati e nt s.  T h e o v er all s af et y 
pr ofil e w a s g e n er all y c o n c or d a nt b et w e e n A D A -p o siti v e a n d A D A -n e g ati v e p ati e nt s 
b a s e d o n t h e  i n ci d e n c e of r el at e d A E s ( 9 3. 0 % v s. 9 7. 9 %, r e s p e cti v el y), r el at e d Gr a d e 3 –
4  A E s ( 4 0. 4 % v s . 4 0. 6 %, r e s p e cti v el y), S A E s ( 2 8. 1 % v s . 2 1. 5 %, r e s p e cti v el y), A E s 
l e a di n g t o st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n ( 1 7. 5 % v s. 1 5. 9 %, r e s p e cti v el y), a n d A E SI 
( 5 2. 6 % v s. 5 8. 6 %, r e s p e cti v el y) ( W O 2 9 5 2 2 Pri m ar y Cli ni c al St u d y R e p ort, R e p ort N o. 
1 0 8 5 7 0 5; R o c h e d at a o n fil e). 
R ef er t o t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e f or a d diti o n al d et ail s. 
1. 3  
S T U D Y R A TI O N A L E A N D B E N E FI T RI S K A S S E S S M E N T  
T h e pri m ar y a n al y si s of t h e I M p a s si o n 1 3 0 ( W O 2 9 5 2 2) st u d y, a gl o b al, r a n d o mi z e d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d P h a s e  III st u d y d e si g n e d t o e v al u at e t h e c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b 
pl u s n a b -p a clit a x el i n p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c T N B C 
w h o h a v e n ot r e c ei v e d pri or c h e m ot h er a p y f or t h eir di s e a s e s h o w e d e n c o ur a gi n g r e s ult s 
i n t h e P D-L 1 p o siti v e s u b p o p ul ati o n; r ef er t o S e cti o n  1. 2. 3. 2  f or d et ail s.  E x pl or at or y 
effi c a c y a n al y s e s fr o m I M p a s si o n 1 3 0 i n di c at e d t h at P D -L 1 e x pr e s si o n o n i m m u n e c ell s 
(I Cs)  i s t h e m o st r o b u st pr e di cti v e bi o m ar k er f or s el e cti n g u ntr e at e d m T N B C p ati e nt s 
w h o b e n efit fr o m at e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el.  I ntr at u m or al C D 8 w a s w ell 
c orr el at e d wit h P D -L 1 -p o siti vit y, a n d w a s c o n s e q u e ntl y pr e di cti v e of at e z oli z u m a b pl u s 
n a b -p a clit a x el effi c a c y f or P F S a n d O S ( E m e n s et al. 2 0 2 1 ). 
T h e M O 3 9 8 7 4 st u d y ai m s t o b uil d o n t h e d at a fr o m I M p a s si o n 1 3 0 ( W O 2 9 5 2 2) st u d y wit h 
a pri m ar y o bj e cti v e t o e v al u at e t h e s af et y of at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h n a b -
p a clit a x el i n a br o a d er p o p ul ati o n of p at i e nt s wit h a d v a n c e d T N B C. 
At e z oli z u m a b h a s b e e n g e n er all y w ell t ol er at e d  i n cli ni c al tri al s.  Ad v er s e e v e nt s wit h 
p ot e nti all y i m m u n e-m e di at e d  c a u s e s c o n si st e nt wit h a n i m m u n ot h er a p e uti c a g e nt, 
i n cl u di n g r a s h, i nfl u e n z a-li k e ill n e s s e n d o cri n o p at hi e s , h e p atiti s or tr a n s a mi niti s, 
p n e u m o niti s c oliti s, a n d m y a st h e ni a gr a vi s, h a v e b e e n o b s er v e d  ( s e e At e z oli z u m a b 
I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or d et ail e d s af et y r e s ult s ).  T o d at e, t h e s e e v e nt s h a v e b e e n 
m a n a g e a bl e wit h tr e at m e nt  or i nt err u pti o n of at e z oli z u m a b tr e at m e n t. 
1. 3. 1  
C O VI D -1 9 B e n efit – Ri s k A s s e s s m e nt  
I n t h e s etti n g of t h e c or o n a vir u s di s e a s e ( C O VI D-1 9) p a n d e mi c, p ati e nt s wit h 
c o m or bi diti e s, i n cl u di n g t h o s e wit h c a n c er, ar e c o n si d er e d a m or e v ul n er a bl e p o p ul ati o n, 
wit h t h e p ot e nti al f or m or e s e v er e a c ut e r e s pir at or y s y n dr o m e c or o n a vir u s 2 
( S A R S-C o V -2) i nf e cti o n .  H o w e v er, it i s u n cl e ar w h et h er or h o w s y st e mi c c a n c er 
t h er a pi e s s u c h a s c h e m ot h er a p y, t ar g et e d t h er a p y, or i m m u n ot h er a p y i m p a ct t h e 
i n ci d e n c e or s e v erit y of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A p o s si bl e c o n s e q u e n c e of i n h i biti n g t h e P D-1/ P D -L 1 p at h w a y m a y b e t h e m o d ul ati o n of 
t h e h o st i m m u n e r e s p o n s e t o a c ut e i nf e cti o n, w hi c h m a y r e s ult i n i m m u n o p at h ol o g y or 
d y sr e g ul at e d i m m u n e s y st e m d ef e n s e s.  I n n o n cli ni c al m o d el s, P D-1/ P D -L 1 bl o c k a d e 
a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h s er i o u s e x a c er b ati o n of i nfl a m m ati o n i n t h e s etti n g of 
a c ut e ( a s o p p o s e d t o c hr o ni c) vir al i nf e cti o n wit h l y m p h o c yti c c h ori o m e ni n giti s vir u s 
( Cl o n e 1 3) (Fr e b el et al. 2 0 1 2 ).  H o w e v er, t h er e ar e i n s uffi ci e nt a n d i n c o n si st e nt cli ni c al 
d at a t o a s s e s s if o ut c o m e fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s alt er e d b y c a n c er 
i m m u n ot h er a p y. 
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a c yt o ki n e  r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) i n v ol vi n g t h e i nfl a m m at or y c yt o ki n e s i nt erl e u ki n (I L) -6, I L -1 0, I L -2, a n d 
i nt erf er o n (I F N)- ( M er a d a n d M arti n 2 0 2 0).  W hil e it i s n ot k n o w n , t h er e m a y b e a 
p ot e nti al f or a n i n cr e a s e d ri s k of a n e n h a n c e d i nfl a m m at or y r e s p o n s e if a p ati e nt 
d e v el o p s a c ut e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n w hil e r e c ei vi n g at e z oli z u m a b.  At t hi s ti m e, t h er e 
i s i n s uffi ci e nt e vi d en c e f or c a u s al a s s o ci ati o n b et w e e n at e z oli z u m a b a n d a n i n cr e a s e d 
ri s k of s e v er e o ut c o m e s fr o m S A R S -C o V -2 i nf e cti o n . 
T h er e m a y b e p ot e nti al s y n er g y or o v erl a p i n cli ni c al a n d r a di ol o gi c f e at ur e s f or 
i m m u n e-m e di at e d p ul m o n ar y t o xi cit y wit h at e z oli z u m a b a n d c li ni c al a n d r a di ol o gi c 
f e at ur e s f or S A R S -C o V -2 r el at e d i nt er stiti al p n e u m o ni a.  T h u s, i n v e sti g at or s s h o ul d u s e 
t h eir cli ni c al j u d g m e nt w h e n e v al u ati n g a n d m a n a gi n g p ati e nt s wit h p ul m o n ar y 
s y m pt o m s.  
N e utr o p e ni a a n d l y m p h o p e ni a a s s o ci at e d wit h c h e m ot h er a p y m a y i n cr e a s e t h e ri s k f or 
d e v el o pi n g a n i nf e cti o n i n p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
c h e m ot h er a p y.  
T h er e ar e li mit e d d at a c o n c er ni n g t h e p o s si bl e i nt er a cti o n s b et w e e n c a n c er 
i m m u n ot h er a p y tr e at m e nt a n d C O VI D-1 9 v a c ci n ati o n, a n d it i s r e c o g ni z e d t h at h u m a n 
i m m u n e r e s p o n s e s ar e hi g hl y r e g ul at e d a n d t h at i m m u n e-m o dif yi n g t h er a pi e s m a y 
p o siti v el y or n e g ati v el y i m p a ct t h e effi c a c y a n d s af et y of C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n ( S o ci et y 
f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er [ SI T C] 2 0 2 0). 
P er r e c o m m e n d ati o n s of t h e N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k ( N C C N) 
C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e, C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n i s r e c o m m e n d e d f or 
all p ati e nt s wit h c a n c er r e c ei vi n g a cti v e t h er a p y (i n cl u di n g i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s), 
wit h t h e u n d er st a n di n g t h at t h er e ar e li mit e d s af et y a n d effi c a c y d at a i n s u c h p ati e nt s 
( N C C N 2 0 2 1).  Gi v e n t h e l a c k of cli ni c al d at a, c urr e ntl y n o r e c o m m e n d ati o n s c a n b e 
m a d e r e g ar di n g t h e o pti m al s e q u e n c e of C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n i n p ati e nt s w h o ar e 
r e c ei vi n g c a n c er i m m u n ot h er a p y ( SI T C 2 0 2 0).  F or p ati e nt s e nr olli n g i n t hi s st u d y a n d 
r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt, a d e ci si o n t o a d mi ni st er t h e v a c ci n e t o a p ati e nt 
s h o ul d b e m a d e o n a n i n di vi d u al b a si s b y t h e i n v e sti g at or i n c o n s ult ati o n wit h t h e 
p ati e nt.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
2 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
I n ali g n m e nt wit h cli ni c al pr a cti c e pr o c e d ur e s, f a ct or s t o c o n si d er w h e n m a ki n g t h e 
i n di vi d u ali z e d d e ci si o n f or p ati e nt s r e c ei vi n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt t o r e c ei v e 
C O VI D -1 9 v a c ci n ati o n i n cl u d e t h e f oll o wi n g: t h e ri s k of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n a n d 
p ot e nti al b e n efit fr o m t h e v a c ci n e, t h e g e n er al c o n diti o n of t h e p ati e nt a n d p ot e nti al 
c o m pli c ati o n s a s s o ci at e d wit h S A R S -C o V -2 i nf e cti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, a n d t h e 
s e v erit y of C O VI D -1 9 o ut br e a k i n a gi v e n ar e a or r e gi o n.   
SI T C a n d N C C N r e c o m m e n d ati o n s al o n g wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s s h o ul d b e  u s e d b y 
t h e i n v e sti g at or w h e n d e ci di n g o n a d mi ni st eri n g C O VI D-1 9 v a c ci n e s.  W h e n 
a d mi ni st er e d, C O VI D -1 9 v a c ci n e s m u st b e gi v e n i n a c c or d a n c e wit h t h e a p pr o v e d or 
a ut h ori z e d v a c ci n e l a b el.  R e c ei pt of t h e C O VI D -1 9 v a c ci n e i s c o n si d er e d a c o n c o mit a nt 
m e di c a ti o n a n d s h o ul d b e d o c u m e nt e d a s s u c h ( s e e S e cti o n  4. 4 ). 
T h e s ol v e nt s u s e d t o e n h a n c e t h e s ol u bilit y of t a x a n e s h a v e b e e n a s s o ci at e d wi t h 
all er gi c r e a cti o n s a n d p eri p h er al n e ur o p at h y ( t e n Tij e et al. 2 0 0 3).  H o w e v er, n a b -
p a clit a x el i s a n al b u mi n -b o u n d f or m ul ati o n of p a clit a x el t h at w a s d e v el o p e d t o a v oi d t h e 
t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h t h e v e hi cl e s t h at ar e n e c e s s ar y f or p ar e nt er al a d mi ni str ati o n of 
s ol v e nt -b a s e d p a clit a x el ( p ol y et h yl at e d c a st or oil a n d p ol y s or b at e 8 0), a n d t h er ef or e c a n 
b e a d mi ni st er e d wit h o ut c orti c o st er oi d or a nti hi st a mi n e pr e m e di c ati o n.  
T hi s tri al will e nr oll  p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or m T N B C.  Gi v e n t h e 
r el ati v el y p o or pr o g n o si s a n d li mit e d tr e at m e nt o pti o n s f or t h e s e p ati e nt s, t hi s p o p ul ati o n 
i s c o n si d er e d a p pr o pri at e f or tri al s of n o v el t h er a p e uti c c a n di d at e s.  R e s ult s of a r e c e ntl y 
r e p ort e d s af et y st u d y ( M O 2 9 9 8 3, S A U L st u d y; n   1 0 0 4) c o nfir m e d t h e t ol er a bilit y of 
at e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h pr etr e at e d l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c uri n ar y tr a ct 
c ar ci n o m a a n d p o or pr o g n o si s, i n cl u di n g i n p ati e nt s wit h a ut oi m m u n e di s e a s e, 
c o n c o mit a nt  c orti c o st er oi d  tr e at m e nt, c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S ) m e t a st a s e s, r e n al 
i m p air m e nt, a n d E C O G P erf or m a n c e St at u s of 2  (St er n b er g et al. 2 0 1 9 ).  
T h e b e n efit ri s k r ati o f or at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h n a b -p a clit a x el i s e x p e ct e d t o 
b e a c c e pt a bl e i n t hi s s etti n g.   
2.  
O B J E C TI V E S  A N D E N D P OI N T S  
T h e pri m ar y ai m of t hi s st u d y i s t o e v al u at e t h e s af et y of at e z oli z u m a b pl u s 
n a b -p a clit a x el i n p ati e nt s wit h P D -L 1 p o siti v e u nr e s e ct a bl e  l o c all y a d v a n c e d or 
m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e a d e n o c ar ci n o m a of t h e br e a st ( T N B C) w h o h a v e n ot r e c ei v e d 
pri or s y st e mi c t h er a p y f or u nr e s e ct a bl e  l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c T N B C.  T h e st u d y 
will al s o e v al u at e tr e at m e nt effi c a c y.  S p e cifi c o bj e cti v e s a n d c orr e s p o n di n g e n d p oi nt s 
f or t h e st u d y ar e o utli n e d b el o w.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  1  
O bj e cti v e s a n d C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
O bj e cti v e s  
C orr e s p o n di n g E n d p oi nt s  
Pri m ar y S af et y O bj e cti v e  
Pri m ar y S af et y E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e s af et y of 
at e z oli z u m a b w h e n gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h n a b -p a clit a x el i n 
p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e l o c all y 
a d v a n c e d or m et a st ati c  
P D -L 1 p o siti v e T N B C w h o h a v e n ot 
r e c ei v e d pri or s y st e mi c t h er a p y f or 
u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or 
m et a st ati c T N B C  
 I n ci d e n c e of tr e at m e nt-e m er g e nt Gr a d e  3 A E s  
 I n ci d e n c e of tr e at m e nt-e m er g e nt Gr a d e  2  i m A E s a   
S e c o n d ar y S af et y O bj e cti v e  
S e c o n d ar y S af et y E n d p oi nt s  
 T o f urt h er e v al u at e t h e s af et y of 
at e z oli z u m a b w h e n gi v e n i n 
c o m bi n ati o n wit h n a b -p a clit a x el i n 
p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e l o c all y 
a d v a n c e d or m et a st ati c P D -L 1 -
p o siti v e T N B C w h o h a v e n ot 
r e c ei v e d pri or s y st e mi c t h er a p y f or 
u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or 
m et a st ati c T N B C  
 I n ci d e n c e of all tr e at m e nt-e m er g e nt A E s  
 I n ci d e n c e of tr e at m e nt-e m er g e nt S A E s  
S e c o n d ar y Effi c a c y O bj e cti v e s  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
 T o e v al u at e t h e eff e ct of 
at e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el o n 
k e y s ur vi v al o ut c o m e s i n p ati e nt s 
wit h u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d 
or m et a st ati c  
P D -L 1 p o siti v e T N B C w h o h a v e n ot 
r e c ei v e d pri or s y st e mi c t h er a p y f or 
u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or 
m et a st at i c T N B C   
 O S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m i niti ati o n of st u d y 
tr e at m e nt t o d e at h fr o m a n y c a u s e ( a n al y z e d i n t h e 
I T T p o p ul ati o n, a n d i n t h e s u b s et of p ati e nt s wit h 
c e ntr all y c o nfir m e d P D -L 1 p o siti v e t u m or st at u s)  
 P F S, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m i niti ati o n of s t u d y 
tr e at m e nt t o t h e fir st o c c urr e n c e of di s e a s e 
pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st ( a n al y z e d i n t h e I T T p o p ul ati o n, a n d i n t h e 
s u b s et of p ati e nt s wit h c e ntr all y c o nfir m e d P D -
L 1 p o siti v e t u m or st at u s). P F S will b e a s s e s s e d b y 
t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1 
A E   a d v er s e e v e nt; C N S   c e ntr al n er v o u s s y st e m; C R   c o m pl et e r e s p o n s e; D C R   di s e a s e 
c o ntr ol r at e; D o R   d ur ati o n of r e s p o n s e; E C O G   E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p; 
E R/ P g R   e str o g e n r e c e pt or/ pr o g e st er o n e r e c e pt or; i m A E  i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt; 
O R R
  o bj e cti v e r e s p o n s e r at e; O S = o v er all s ur vi v al; P D -1   pr o gr a m m e d c ell d e at h pr ot ei n 1; 
P D -L 1   pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1; P F S  pr o gr e s si o n -fr e e s ur vi v al; P R  p arti al r e s p o n s e; 
R E CI S T
  R e s p o n s e E v al u at i o n Crit eri a i n S oli d T u m or s; S A E  s eri o u s a d v er s e e v e nt; 
S D   st a bl e di s e a s e; T N B C   tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er; v   v er si o n  
a   I m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s (i m A E s) ar e e v e nt s t h at r e s e m bl e a ut oi m m u n e di s e a s e s 
a n d ar e k n o w n si d e eff e ct s of i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s, i n cl u di n g at e z oli z u m a b; r ef er t o   
S e cti o n  1. 2. 3. 4  f or d et ail s.  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
3.  
S T U D Y D E SI G N  
3. 1  
D E S C RI P TI O N O F T H E S T U D Y  
3. 1. 1  
O v er vi e w of St u d y D e si g n  
St u d y M O 3 9 8 7 4 i s a n o p e n -l a b el, P h a s e  III b, si n gl e ar m, gl o b al st u d y c o n d u ct e d i n 
p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e  l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c P D-L 1 p o siti v e T N B C w h o 
h a v e n ot r e c ei v e d c h e m ot h er a p y f or t h eir u nr e s e ct a bl e  l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
di s e a s e.  T N B C  i s d efi n e d a s H E R 2, E R a n d P g R-n e g ati v e di s e a s e, d et er mi n e d i n 
a c c or d a n c e wit h t h e A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y ( A S C O)/ C oll e g e of A m eri c a n 
P at h ol o gi st s ( C A P) g ui d eli n e s ( H a m m o n d et al. 2 0 1 0 ; W olff et al . 2 0 1 8 ; Alli s o n et al. 
2 0 2 0 ).  C o nfir m ati o n of T N B C st at u s will b e c o m pl et e d l o c all y a n d P D -L 1 t e sti n g ( u si n g 
t h e V E N T A N A®  P D -L 1 S P 1 4 2 a s s a y)  will b e c o m pl et e d l o c all y  a n d c e ntr all y .  P ati e nt s 
w h o r e c ei v e d pri or tr e at m e nt f or e arl y -st a g e di s e a s e ar e p er mitt e d i n t hi s st u d y , pr o vi d e d 
t h e y m e et t h e tr e at m e nt-fr e e i nt er v al (T FI) r e q uir e m e nt s d et ail e d i n t h e i n cl u si o n crit eri a.  
P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or eli gi bilit y d uri n g t h e 2 8 -d a y s cr e e ni n g p eri o d pri or t o 
e nr ol m e nt.  E nr ol m e nt i s d efi n e d a s t h e d at e a n d ti m e w h e n t h e p ati e nt’ s eli gi bilit y f or t h e 
st u d y i s c o nfir m e d a n d r e gi str ati o n i s c o m pl et e d i n t h e i nt er a cti v e v oi c e/ w e b r e s p o n s e 
s y st e m  (I x R S).  E nr oll e d p ati e nt s will b e gi n tr e at m e nt wit h  a t e z oli z u m a b 8 4 0 m g 
a d mi ni st er e d vi a i ntr a v e n o u s (I V) i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of e v er y 2 8 -d a y c y cl e  i n 
c o m bi n ati o n wit h  n a b -p a clit a x el ( 1 0 0  m g/ m
2 ) a d mi ni st er e d vi a I V i nf u si o n o n D a y s 1, 8 
a n d 1 5 of e v er y 2 8 -d a y c y cl e.  
I n t h e a b s e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n ( P D) or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, st u d y tr e at m e nt will 
c o nti n u e u ntil t h e e n d of t h e st u d y ( E O S).  At e z oli z u m a b or n a b -p a clit a x el m a y b e 
di s c o nti n u e d f or t o xi cit y a n d  r e-st art e d i n d e p e n d e ntl y of o n e a n ot h er i n t h e a b s e n c e of 
di s e a s e pr o gr e s si o n.  
T u m or a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d
t h er e aft er u ntil P D 
p er R E CI S T v 1. 1 or d e at h, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st.  T u m or a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e s p e cifi e d 
s c h e d ul e r e g ar dl e s s of tr e at m e nt d el a y s.  
Tr e at m e nt will b e di s c o nti n u e d u p o n r a di o gr a p hi c P D p er R E CI S T v 1. 1.  C o n si st e nt wit h 
R E CI S T v 1. 1, i n c a s e of e q ui v o c al fi n di n g s of pr o gr e s si o n ( e. g., v er y s m all or u n c ert ai n 
n e w l e si o n s or l y m p h n o d e s; c y sti c c h a n g e s or n e cr o si s i n e x i sti n g l e si o n s), tr e at m e nt 
m a y c o nti n u e u ntil t h e n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt.   If at t h e n e xt a s s e s s m e nt 
pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d, t h e d at e of pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e e arli er d at e w h e n 
pr o gr e s si o n w a s s u s p e ct e d.   
F oll o w -u p f or n e w a nti -c a n c er t h er a p y a n d  s ur vi v al will c o nti n u e f or u p t o  
 
aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d i n t h e st u d y.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
h a v e b e e n f oll o w e d f or 
 si n c e t h e l a st st u d y p ati e nt w a s e nr oll e d, w hi c h e v er 
o c c ur s fir st.  
I n a d diti o n, t h e S p o n s or m a y d e ci d e t o t er mi n at e t h e st u d y at a n y ti m e. 
T h e t ot al l e n gt h of t h e st u d y, fr o m s cr e e ni n g of t h e fir st p at e nt t o t h e e n d of t h e st u d y, i s 
e x p e ct e d t o b e a p pr o xi m at el y 4 . 5 y e ar s.  
3. 3  
R A TI O N A L E F O R S T U D Y D E SI G N  
3. 3. 1  
R ati o n al e f or t h e At e z oli z u m a b  D o s e a n d S c h e d ul e  
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d at a fi x e d d o s e of  8 4 0  m g  e v er y t w o w e e k s ( Q 2 W; 
8 4 0  m g o n D a y s 1 a n d 1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e) , w hi c h i s t h e a p pr o v e d d o si n g r e gi m e n 
f or T N B C (r ef er t o t h e T E C E N T RI Q T M  pr e s cri bi n g i nf or m ati o n).   A nti -t u m or a cti vit y h a s 
b e e n o b s er v e d a cr o s s d o s e s r a n gi n g fr o m 1 m g/ k g t o 2 0 m g/ k g e v er y 3  w e e k s ( Q 3 W ).  
Of n ot e, t h e e x a ct e q ui v al e nt d o s e i s 8 0 0 m g; h o w e v er, b e c a u s e at e z oli z u m a b i s 
f or m ul at e d at a c o n c e ntr ati o n of 6 0 m g/ m L, 8 0 0 m g c orr e s p o n d s t o a v ol u m e of 
1 3. 3 3  m L, a n d i n t h e i nt er e st of si m plif yi n g a d mi ni str ati o n, t h e e x a ct d o s e u s e d i n t hi s 
st u d y will b e 8 4 0 m g, c orr e s p o n di n g t o a v ol u m e of 1 4 m L, w hi c h c a n b e a c c ur at el y 
a d mi ni st er e d wit h a si n gl e s yri n g e.   T h e 8 4 0 -m g d o s e i s  n ot e x p e ct e d t o r e s ult i n 
m e a ni n gf ull y diff er e nt e x p o s ur e c o m p ar e d wit h t h e 8 0 0 -m g d o s e.   
I n t h e P h a s e I a s t u d y P C D 4 9 8 9 g, t h e m a xi m u m t ol er at e d d o s e of at e z oli z u m a b w a s n ot 
r e a c h e d a n d n o D L T s w er e o b s er v e d at a n y of t h e d o s e s t e st e d (fr o m 0. 1 t o 2 0 m g/ k g) .  
A D A s t o at e z oli z u m a b w er e  a s s o ci at e d wit h c h a n g e s i n p h ar m a c o ki n eti c s f or s o m e 
p ati e nt s i n t h e l o w er d o s e c o h ort s ( 0. 3, 1, a n d 3  m g/ k g), b ut n ot f or p ati e nt s tr e at e d at 
1 0, 1 5, a n d 2 0 m g/ k g, i n cl u di n g t h e a p pr o v e d d o s e of 1 2 0 0  m g.   T o d at e, n o r el ati o n s hi p 
h a s b e e n o b s er v e d b et w e e n t h e d e v el o p m e nt of m e a s ur a bl e A D A s a n d s af et y or 
effi c a c y.  
C o m bi n ati o n r e gi m e n s i n cl u di n g at e z oli z u m a b 8 4 0 m g Q 2 W h a v e b e e n e v al u at e d i n 
s e v er al gl o b al P h a s e III cli ni c al tri al s i n v ol vi n g p ati e nt s wit h u ntr e at e d, u nr e s e ct a bl e 
l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c T N B C.  T a x a n e r e gi m e n s u s e d i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b i n cl u d e d  n a b -p a clit a x el 1 0 0 m g/ m 2  I V i nf u si o n s o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 of 
e a c h 2 8 -d a y c y cl e i n t h e I M p a s si o n 1 3 0 st u d y ( S c h mi d et al. 2 0 1 8 ), a n d p a clit a x el 
9 0  m g/ m
2  I V i nf u si o n s o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 of e v er y 2 8-d a y c y cl e i n t h e I M p a s si o n 1 3 1 
st u d y.   
3. 3. 2  
R ati o n al e f or t h e P ati e nt P o p ul ati o n  
T hi s st u d y will e nr oll  p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or  m et a st ati c T N B C 
w h o ar e p o siti v e f or P D -L 1 ( d efi n e d a s P D -L 1 e x pr e s si o n 1 % o n t u m or-i nfiltr ati n g I C s 
a s p er c e nt a g e p er t u m or ar e a), h a v e n ot r e c ei v e d pri or s y st e mi c t h er a p y f or t h eir 
u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or  m B C, a n d ar e s uit a bl e f or at e z oli z u m a b a n d t a x a n e 
t h er a p y.  P ati e nt s will b e eit h er n e wl y di a g n o s e d or h a v e di s e a s e pr o gr e s si o n aft er 
c o m pl eti n g tr e at m e nt f or e arl y br e a st c a n c er , i n w hi c h c a s e, a mi ni m u m tr e at m e nt-fr e e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
i nt er v al ( T FI) will b e o b s er v e d ( s e e b el o w).  L o c all y a d v a n c e d di s e a s e m u st n ot b e 
a m e n a bl e t o r e s e cti o n wit h c ur ati v e i nt e nt.  
At e z oli z u m a b s h o w e d pr o mi si n g a nti -t u m or a cti vit y, a s d et er mi n e d b y R E CI S T v 1. 1 
r e s p o n s e, a cr o s s m ulti pl e a d v a n c e d t u m or t y p e s, i n cl u di n g T N B C.  I n p ati e nt s wit h 
m T N B C, at e z oli z u m a b h a s s h o w n a cti vit y a s m o n ot h er a p y ( E m e n s et al. 2 0 1 9 ), a n d 
m o st n ot a bl y i n  c o m bi n ati o n wit h n a b -p a clit a x el ( A d a m s et al. 2 0 1 8 ; S c h mi d et al. 2 0 1 8 , 
2 0 1 9 ). 
T h e r ati o n al e f or e nr olli n g p ati e nt s wit h P D -L 1 p o siti v e t u m or st at u s i s b a s e d o n t h e 
r e s ult s of t h e pri m ar y a n al y si s of P F S i n t h e gl o b al, r a n d o miz e d, d o u bl e -bli n d, P h a s e III 
I M p a s si o n 1 3 0 st u d y, a n d s p e cifi c all y o n t h e r e s ult i n t h e P D-L 1 p o siti v e s u b p o p ul ati o n 
(S c h mi d et al. 2 0 1 8 ,  2 0 1 9 ), a n d ali g n e d wit h t h e c urr e ntl y a p pr o v e d l a b el s f or 
at e z oli z u m a b .  A n al y si s of t h e c o-pri m ar y effi c a c y e n d p oi nt s (fi n al f or P F S, a n d 1 st 
i nt eri m f or O S) i n t h e P D-L 1 p o siti v e p o p ul ati o n s h o w e d t h at aft er a m e di a n f oll o w -u p of 
1 2. 9 m o nt h s, tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el c o m p ar e d t o pl a c e b o pl u s 
n a b -p a clit a x el r e s ult e d i n si g nifi c a ntl y pr ol o n g e d P F S ( m e di a n P F S: 7. 5 v s. 5. 0 m o nt h s, 
r e s p e cti v el y; H R: 0. 6 2; , 9 5 % CI: 0. 4 9 t o 0. 7 8, p  0. 0 0 0 1), a n d l o n g er O S ( m e di a n O S: 
2 5. 0 v s 1 5. 5 m o nt h s, r e s p e cti v el y; H R: 0. 6 2, 9 5 % CI: 0. 4 5 t o 0. 8 6); d u e t o t h e 
pr e s p e cifi e d hi er ar c hi c al t e sti n g f or O S fir st i n t h e I T T a n d t h e n i n t h e P D -L 1 p o siti v e 
p o p ul ati o n, t h e diff er e n c e b et w e e n t h e tr e at m e nt ar m s f or O S i n t h e P D -L 1 p o siti v e 
p o p ul ati o n w a s n ot f or m all y t e st e d.  
I n a d diti o n, i n t h e P D-L 1 p o siti v e s u b p o p ul ati o n, tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b pl u s n a b -
p a clit a x el c o m p ar e d t o pl a c e b o pl u s n a b -p a c lit a x el w a s a s s o ci at e d wit h l o n g er 
i n v e sti g at or-a s s e s s e d O R R  (5 9 % v s 4 3 %, r e s p e cti v el y ; (tr e at m e nt diff er e n c e 1 6%; 
p 0. 0 0 1 6), a n d m e di a n D o R  ( 8. 5 m o nt h s v s 5. 5 m o nt h s, r e s p e cti v el y) (S c h mi d et al. 
2 0 1 8 ,  2 0 1 9 ).  T h e s ur vi v al b e n efit i n t h e P D -L 1 -p o p ul ati o n  w a s m ai nt ai n e d at t h e 
s e c o n d i nt eri m a n al y si s of O S ( m e di a n O S of 2 5. 0 m o nt h s v s 1 8. 0 m o nt h s i n t h e 
at e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el c o m p ar e d t o pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el gr o u p s, 
r e s p e cti v el y; str atifi e d H R: 0. 7 1; 9 5 % CI: 0. 5 4  t o 0. 9 3) a n d at t h e fi n al a n al y si s of O S 
( m e di a n O S of 2 5. 4 m o nt h s v s. 1 7. 9 m o nt h s i n t h e t w o gr o u p s, r e s p e cti v el y; str atifi e d 
O S H R : 0. 6 7 ; 9 5 %  CI : 0. 5 3  t o 0. 8 6; n ot f or m all y t e st e d d u e t o t h e pr e s p e cifi e d t e sti n g 
hi er ar c h y); r ef er t o S e cti o n  1. 2. 3. 1  f or f urt h er d et ail s. 
I n a d diti o n, t o c o m pl et e t h e st u d y u n d er c o n diti o n s r efl e cti v e of r e al-lif e s etti n g , t h e 
eli gi bilit y crit eri a h a v e b e e n a dj u st e d t o i n cl u d e p ati e nt s wit h t h e f oll o wi n g 
c o n diti o n s/ st at u s at b a s eli n e:  
 
P D -L 1 p o siti v e t u m or st at u s will b e c o nfir m e d l o c all y  a n d c e ntr all y , u si n g t h e 
V E N T A N A P D -L 1 S P 1 4 2 a s s a y .  T h e V e nt a n a ®  S P 1 4 2 a s s a y f or t h e a s s e s s m e nt of 
t h e P D-L 1 pr ot ei n i n t u m or c ell s a n d t u m or -i nfiltr ati n g I C s i n t h e F F P E ti s s u e s 
r e c ei v e d i n di c ati o n-s p e cifi c a p pr o v al fr o m t h e U. S. F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n 
( F D A) i n M ar c h 2 0 1 9 (F D A   2 0 1 9 ).    

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
P ati e nt s w h o r e c ei v e d pri or tr e at m e nt i n t h e ( n e o) a dj u v a nt s etti n g ar e p er mitt e d o n 
st u d y pr o vi d e d t h e y m e et t h e mi ni m u m T FI s r e q uir e m e nt s pri or t o t h e fir st d o s e of 
st u d y tr e at m e nt: 1 2 m o nt h s f or t a x a n e -b a s e d r e gi m e n s  a n d  f or P D-1/ P D -L 1 b a s e d 
r e gi m e n s, a n d 6 m o nt h s f or ot h er c h e m ot h er a p y r e gi m e n s (i n cl u di n g c a p e cit a bi n e)  
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s 0 t o 2  ( s e e A p p e n di x 5 ) 
 
C ert ai n pr e -s p e cifi e d a ut oi m m u n e di s e a s e s, if st a bl e a n d c o ntr oll e d  
 
P ati e nt s wit h a s y m pt o m ati c c e ntr al n er v o u s s y st e m ( C N S) m et a st a s e s ( e x cl u di n g 
m et a st a s e s t o t h e mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, or c er e b ell u m), ar e p er m itt e d if st a bl e, 
a n d s uit a bl e f or st u d y tr e at m e nt i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g e m e nt.  
 
P ati e nt s wit h T N B C ( c o m p ar e d t o ot h er s u bt y p e s) ar e at hi g h er ri s k of br ai n m et a st a s e s 
(D arli x et al. 2 0 1 8 ), a n d h a v e t h e s h ort e st s ur vi v al f oll o wi n g di a g n o si s of br ai n 
m e t a st a s e s ( 4. 6 m o nt h s c o m p ar e d t o 1 1. 6 m o nt h s i n p ati e nt s wit h H E R 2-p o siti v e 
t u m or s) (Wit z el et al. 2 0 1 8 ).  Br ai n m et a st a s e s ar e  d et e ct e d  m or e c o m m o nl y i n p ati e nt s 
wit h T N B C c o m p ar e d wit h ot h er s u bt y p e s  at i niti al di a g n o si s  ( 0. 7 % v s 0. 3% 0. 4 % f or all 
B C t y pe s ) (M arti n et al. 2 0 1 7 ; Xi a o et al. 2 0 1 8 ; A s c h a et al. 2 0 1 9 ), a n d ulti m at el y a b o ut 
h alf of t h e p ati e nt s wit h T N B C d e v el o p br ai n m et a st a s e s ( O’ S ulli v a n et al. 2 0 1 7 ). 
Pr o g n o si s i n t h e s e p ati e nt s i s p arti c ul arl y p o or, a s c urr e nt t h er a p e uti c o pti o n s ar e 
c o n si d er e d p alli ati v e ( S h a h et al. 2 0 1 8 ).  T h er e ar e  al s o v er y li mit e d cli ni c al tri al d at a i n  
t hi s p o p ul ati o n.  A s d e s cri b e d i n S e cti o n  1. 3 , r e s ult s of t h e r e c e ntl y r e p ort e d S A U L st u d y 
( M O 2 9 9 8 3; n   1 0 0 4) c o nfir m e d t h e t ol er a bilit y of at e z oli z u m a b i n c a n c er p ati e nt s wit h 
p o or pr o g n o si s, i n cl u di n g i n p ati e nt s wit h C N S m et a st a s e s ( St er n b er g et al. 2 0 1 9 ).    
P ati e nt s wit h p o siti v e h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s ( HI V) t e st at s cr e e ni n g m a y b e 
all o w e d, pr o vi d e d t h at t h e y ar e st a bl e o n a nti -r etr o vir al t h er a p y, h a v e a 
C D 4  c o u nt   2 0 0/ m L, a n d h a v e a n u n d et e ct a bl e vir al l o a d . 
I n a d diti o n, p ati e nt s will b e all o w e d u n d er c ert ai n c o n diti o n d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol t o 
r e c ei v e st er oi d tr e at m e nt s ( pr e d ni s o n e at a d o s e of ≤ 2 0 m g/ d a y, or e q ui v al e nt). 
3. 3. 3  
R ati o n al e f or t h e O p e n -L a b el D e si g n  
A n o p e n -l a b el st u d y d e si g n w a s c h o s e n f or t hi s tri al f or a n u m b er of  r e a s o n s.  M O 3 9 8 7 4 
i s a s af et y st u d y pl a n n e d t o b e c o m pl et e d u n d er c o n diti o n s cl o s el y r e s e m bli n g r e al-lif e 
s etti n g , a n d a s s u c h, n ot s uit a bl e f or a d o u bl e-bli n d, r a n d o m i ze d d e si g n.  I n a d diti o n, 
g i v e n t hat  t h e c o m bi n ati o n of at e z oli z u m a b a n d n a b-p a clit a x el h a s b e e n d e m o n str at e d t o 
pr o vi d e P F S a n d O S b e n efit s i n p ati e nt s wit h P D -L 1 p o siti v e a d v a n c e d or m T N B C 
(S c h mi d et al. 2 0 1 8 ), pr ol o n g e d a d mi ni str ati o n of pl a c e b o i n t hi s p o p ul ati o n d uri n g a 
bli n d e d st u d y  w o ul d b e c o n si d er e d u n et hi c al , a s w ell a s p o s e a si g nifi c a nt b ur d e n t o 
p ati e nt s.   
3. 3. 4  
R ati o n al e f or C o n c o mit a nt T a x a n e Tr e at m e nt  
T h e t a x a n e cl a s s of c yt ot o xi c a g e nt s ( p a clit a x el, d o c et a x el, n a b -p a clit a x el) h a v e 
si g nifi c a nt a nti -t u m or a cti vit y i n br e a st c a n c er.  D e s pit e t h e e x p a n si o n of t h e t h er a p e uti c 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
l a n d s c a p e f or m B C ov er t h e l a st t hr e e d e c a d e s, i n cl u di n g t h e i n cr e a si n g a v ail a bilit y of 
t ar g et e d t h er a pi e s f or v ari o u s B C s u bt y p e s, t a x a n e-b a s e d r e gi m e n s r e m ai n st a n d ar d of 
c ar e i n fir st -li n e t h er a p y f or p ati e nt s wit h m B C, i n cl u di n g T N B C (C ar d o s o et al. 2 0 1 2 ; 
Gr e e n e a n d H e n n e s s y 2 0 1 5 ; H er n a n d e z -A y a a n d M a 2 0 1 6 ; F u k a d a et al. 2 0 1 6 ). 
S e v er al st u di e s a n d m et a -a n al y s e s s u p p ort t h e b e n efit of t a x a n e s o n cli ni c al o ut c o m e s 
i n m B C (Pi c c art -G e b h art et al. 2 0 0 8 ; Qi et al. 2 0 1 3 ; G h er si et al. 2 0 1 5 ), i n cl u di n g t h eir 
f a v or a bl e effi c a cy c o m p ar e d t o t h e a nt hr a c y cli n e r e gi m e n s ( G h er si et al. 2 0 1 5 ). 
N a b -p a clit a x el  i s a p pr o v e d f or t h e tr e at m e nt of r e c urr e nt a n d m et a st ati c B C i n m a n y 
c o u ntri e s.  A s d e s cri b e d i n S e cti o n  1. 2  a b o v e, a t e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h 
n a b -p a clit a x el h a s s h o w n pr o mi si n g a nti -t u m or a cti vit y i n p ati e nt s wit h m T N B C (A d a m s 
et al. 2 0 1 8 a, 2 0 1 8 b ; 2 0 2 0 ), p arti c ul arl y i n p ati e nt s wit h P D-L 1 p o siti v e t u m or st at u s 
(S c h mi d et al. 2 0 1 8 , 2 0 2 0 ).  I n t h e I M p a s si o n 1 3 0 st u d y (S c h mi d et al. 2 0 1 8 ,  2 0 2 0 ), 
tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b ( 8 4 0 m g I V o n D a y s 1 a n d 1 5 of e v er y 2 8-d a y c y cl e) pl u s 
n a b -p a clit a x el ( 1 0 0 m g/ m 2  o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 of e v er y 2 8 -d a y c y cl e ) c o m p ar e d t o a 
m at c hi n g pl a c e b o pl u s n a b -p a clit a x el r e gi m e n w a s a s s o ci at e d wit h si g nifi c a ntl y l o n g er 
P F S, O S, i n v e sti g at or -a s s e s s e d o bj e cti v e r e s p o n s e r at e ( O R R), a n d D o R i n t h e 
P D -L 1 p o siti v e s u b p o p ul ati o n ; r ef er t o S e cti o n  1. 2. 3. 2  f or d et ail s.  
T a k e n t o g et h er, a v ail a bl e d at a  s u p p ort t h e s el e ct e d r e gi m e n f or n a b -p a clit a x el 
1 0 0  m g/ m
2  o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e)  u s e d i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b i n t h e c urr e nt st u d y .  
4.  
M A T E RI A L S A N D M E T H O D S   
4. 1  
P A TI E N T S  
T h e t ar g et p o p ul ati o n will i n cl u d e p ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or 
m et a st ati c T N B C wit h P D -L 1 p o siti v e t u m or st at u s ( d efi n e d a s P D -L 1 e x pr e s si o n   1 % 
o n t u m or -i nfiltr ati n g I C s a s p er c e nt a g e p er t u m or ar e a), w h o h a v e n ot r e c ei v e d pri or 
s y st e mi c t h er a p y f or t h eir u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or  m B C, a n d ar e s uit a bl e f or 
at e z oli z u m a b a n d t a x a n e t h er a p y.  P D -L 1 p o siti v e st at u s will b e d et er mi n e d l o c all y a n d 
c e ntr all y  u si n g V E N T A N A P D -L 1 S P 1 4 2 a s s a y .  N e g ati v e E R/ P g R st at u s ( d efi n e d a s 
1 % of t u m or c ell n u cl ei b ei n g i m m u n or e a cti v e b y I H C) m u st b e c o nfir m e d i n at l e a st 
o n e t u m or s a m pl e ( pri m ar y a n d/ or m et a st ati c ) u si n g a v ali d at e d t e st.   L o c all y a d v a n c e d 
di s e a s e m u st n ot b e a m e n a bl e t o r e s e cti o n wit h c ur ati v e i nt e nt.  F or p ati e nt s w h o 
r e c ei v e d pri or c h e m ot h er a p y i n t h e n e o a dj u v a nt/ a dj u v a nt s etti n g, t h e f oll o wi n g T FI s m u st 
b e o b s er v e d pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y  tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1): 1 2 m o nt h s f or 
t a x a n e-b a s e d r e gi m e n s (irr e s p e cti v e of c a p e cit a bi n e)  a n d  P D -1/ P D -L 1 b a s e d r e gi m e n s, 
a n d 6 m o nt h s f or ot h er c h e m ot h er a p y r e gi m e n s (i n cl u di n g c a p e cit a bi n e).  P ati e nt s wit h 
d e n o v o  m T N B C m a y al s o b e e nr oll e d.  P ati e n t s m u st c o m pl y wit h all eli gi bilit y crit eri a t o 
b e e nr oll e d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
4. 1. 1  
I n cl u si o n Crit eri a 
P ati e nt s m u st m e et t h e f oll o wi n g crit eri a f or st u d y e ntr y:  
 
H a v e pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt.  
 
F e m al e or m al e    1 8 y e ar s of a g e.  
 
A bilit y t o c o m pl y wit h t h e st u d y pr ot o c ol, i n t h e i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt.  
 
P ati e nt s wit h u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c, hi st ol o gi c all y 
d o c u m e nt e d T N B C ( n e g ati v e f or H E R 2 a n d E R a n d P g R)  
H E R 2 n e g ati vit y i s d efi n e d a s eit h er of t h e f oll o wi n g: I H C 0, I H C 1  or I H C 2 /i n sit u 
h y b ri diz ati o n (I S H) -n e g ati v e, a s p er t h e c urr e nt A S C O -C A P g ui d eli n e ( W olff et al. 
2 0 1 8 ). 
E R/ P g R n e g ati vit y ( d efi n e d a s 1 % of t u m or c ell s e x pr e s si n g E R a n d P g R h or m o n al 
r e c e pt or s) m u st b e c o nfir m e d i n at l e a st o n e t u m or s a m pl e ( pri m ar y a n d/ or 
m et a st ati c) u si n g a v ali d at e d I H C t e st a s p er t h e c urr e nt A S C O -C A P g ui d eli n e 
(H a m m o n d et al. 2 0 1 0 ; Alli s o n et al. 2 0 2 0 ). 
 
P ati e nt wit h at l e a st o n e s p e ci m e n p o siti v e f or P D -L 1 st at u s a s d et er mi n e d b y 
V E N T A N A P D -L 1 S P 1 4 2 I H C as s a y .  
S p e ci m e n s  wit h P D -L 1 e x pr e s si o n o n t u m or -i nfiltr ati n g I Cs c o v eri n g  1 % of t u m or 
ar e a w o ul d b e P D -L 1 p o siti v e, w h er e a s P D -L 1 e x pr e s si o n o n I C s  c o v eri n g  1 % of 
t u m or ar e a w o ul d b e P D-L 1 n e g ati v e .   
If m ulti pl e t u m or s p e ci m e n s ar e a v ail a bl e, p ati e nt s m a y b e eli gi bl e if at l e a st o n e 
s p e ci m e n i s e v al u a bl e f or P D -L 1 t e sti n g a n d s h o w s P D -L 1 e x pr e s si o n o n  1 % I C s .  
A c c e pt a bl e s a m pl e s i n cl u d e c or e n e e dl e bi o p si e s f or d e e p t u m or ti s s u e ( m or e t h a n 
o n e c or e if cli ni c all y f e a si bl e) or e x ci si o n al, i n ci si o n al, p u n c h, or f or c e p s  bi o p si e s f or 
c ut a n e o u s, s u b c ut a n e o u s, or m u c o s al l e si o n s.  
Fi n e n e e dl e a s pir ati o n, br u s hi n g, c ell p ell et fr o m pl e ur al eff u si o n, b o n e m et a st a s e s, 
a n d l a v a g e s a m pl e s ar e n ot a c c e pt a bl e.  
T u m or ti s s u e fr o m b o n e m et a st a s e s i s n ot e v al u a bl e f or P D -L 1 e x pr e s si o n a n d i s 
t h er ef or e n ot a c c e pt a bl e. 
I n c a s e of pr e vi o u s h or m o n al -re c e pt or p o siti v e b r e a st c a n c er ( H R + B C), a bi o p s y 
fr o m m et a st ati c sit e ( or u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d di s e a s e) s h o wi n g T N B C i s 
m a n d at or y.  P D -L 1 p o siti vit y m u st al s o b e c o nfir m e d i n a T N B C s a m pl e (r e g ar dl e s s 
of sit e).  
 
N o pri or c h e m ot h er a p y, e x p eri m e nt al or t ar g et e d s y st e mi c t h er a p y f or u nr e s e ct a bl e  
l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c T N B C 
R a di ati o n t h er a p y f or m et a st ati c di s e a s e i s p er mitt e d.   T h er e i s n o r e q uir e d 
mi ni m u m tr e at m e nt -fr e e p eri o d f or r a di ati o n t h er a p y.  P ati e nt s s h o ul d h a v e 
r e c o v er e d fr o m t h e eff e ct s of r a di ati o n. 
Pri or p h ar m a c ol o gi c al tr e at m e nt i n t h e n e o a dj u v a nt or a dj u v a nt s etti n g i s all o w e d, 
a s l o n g a s t h e f oll o wi n g T FI) ar e o b s er v e d pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
( C ycl e 1, D a y 1):  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
3 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
i. Pri or t a x a n e -b a s e d c h e m ot h er a p y:  1 2 m o nt h s  
ii. Pri or P D -1/ P D -L 1 -b a s e d r e gi m e n:  1 2  m o nt h s  
iii. A n y 
ot h er r e gi m e n (i n cl u di n g 
c a p e cit a bi n e 
or 
n o n -t a x a n e 
c h e m ot h er a p y) :  6  m o nt h s  
i v. A dj u v a nt h or m o n al t h er a p y: 2 w e e k s  
C hi n e s e tr a diti o n al m e di ci n e s wit h a n a p pr o v e d i n di c ati o n f or c a n c er tr e at m e nt ar e 
p er mitt e d a s l o n g a s t h e l a st a d mi ni str ati o n o c c urr e d at l e a st 2 w e e k s pri or t o 
e nr ol m e nt.  
P ati e nt s wit h d e n o v o  m T N B C m a y al s o b e e nr oll e d.  
 
E C O G P erf or m a n c e St at u s of 0, 1 or 2  
 
Lif e e x p e ct a n c y 1 2 w e e k s . 
 
M e a s ur a bl e di s e a s e, a s d efi n e d b y R E CI S T v 1. 1.  
Pr e vi o u sl y irr a di at e d l e si o n s c a n b e c o n si d er e d a s m e a s ur a bl e di s e a s e o nl y if 
di s e a s e pr o gr e s si o n h a s b e e n u n e q ui v o c all y d o c u m e nt e d at t h at sit e si n c e 
r a di ati o n. 
 
A d e q u at e h a e m at ol o gi c a n d e n d -or g a n f u n cti o n,  d efi n e d b y t h e f oll o wi n g l a b or at or y 
r e s ult s o bt ai n e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt 
( C y cl e 1,  D a y  1):  
–  
A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) 1. 5   1 0 9/ L ( 1 5 0 0 c ell s/L) ( wit h o ut gr a n ul o c yt e 
c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or ( G -C S F) s u p p ort wit hi n 2 w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y 1; G -
C S F m a y b e a d mi ni st er e d u ntil 2 w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y  1).  
–  
L y m p h o c yt e c o u nt 0. 5   1 0 9 / L ( 5 0 0 c ell s/ µ L), e x c e pt i n h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y 
vir u s  ( HI V) c arri er s, w h o n e e d t o h a v e a l y m p h o c yt e c o u nt  1. 2   1 0 9 / L ( 1 2 0 0 
c ell s/ L)  
–  
Pl at el et c o u nt 
  1 0 0    1 0 9 / L ( 1 0 0, 0 0 0 c ell s/L) ( wit h o ut tr a n sf u si o n wit hi n 2  w e e k s 
pri or t o C y cl e 1, D a y 1).  
–  
H e m o gl o bi n  9 0 g/ L ( 9. 0 g/ d L).  
P ati e nt s m a y b e tr a n sf u s e d or  r e c ei v e er yt hr o p oi eti c tr e at m e nt t o m e et t hi s 
crit eri o n.  F oll o wi n g tr a n sf u si o n, a 2 -w e e k w a s h o ut p eri o d i s r e q uir e d b ef or e 
C y cl e 1, D a y 1.  
–  
A s p art at e  a mi n otr a n sf er a s e ( A S T), al a ni n e a mi n otr a n sf er a s e ( A L T), a n d al k ali n e 
p h o s p h at a s e ( A L P) 2. 5   t h e u p p er li mit of n or m al ( U L N), wit h t h e f oll o wi n g 
e x c e pti o n s:  
P ati e nt s wit h d o c u m e nt e d li v er m et a st a s e s: A S T a n d A L T 5  U L N  
P ati e nt s wit h d o c u m e nt e d li v er or b o n e m et a st a s e s: A L P  5   U L N  
–  
 S er u m bilir u bi n 1. 5  U L N  
P ati e nt s wit h k n o w n Gil b ert di s e a s e w h o h a v e s er u m bilir u bi n l e v el   3   U L N 
m a y b e e nr oll e d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
–  
I nt er n ati o n al n or m ali z e d r ati o (I N R) a n d a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e 
( a P T T)   1. 5   U L N  
o  T hi s a p pli e s  o nl y t o p ati e nt s w h o ar e n o t r e c ei vi n g t h er a p e uti c 
a nti c o a g ul ati o n; p ati e nt s r e c ei vi n g t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n s h o ul d b e 
o n a st a bl e d o s e.  
–  
C al c ul at e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e ( Cr Cl)  3 0 m L/ mi n.  
 
N e g ati v e h e p atiti s B s urf a c e a nti g e n ( H B s A g) t e st at s cr e e ni n g.  
 
P o siti v e h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y ( H B s A b) t e st at s cr e e ni n g, or n e g ati v e H B s A b 
at s cr e e ni n g a c c o m p a ni e d b y eit h er of t h e f oll o wi n g:  
–  
N e g ati v e t ot al h e p atiti s B c or e a nti b o d y ( H B c A b) t e st at s cr e e ni n g, or  
–  
P o siti v e t ot al H B c A b t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e ( p er l o c al l a b or at or y d efi niti o n) 
h e p atiti s B vir u s ( H B V) d e o x yri b o n u cl ei c a ci d ( D N A) t e st at s cr e e ni n g.  
–  
T h e H B V D N A t e st m u st  b e p erf or m e d f or p ati e nt s w h o h a v e a n e g ati v e H B s A g t e st, 
a n e g ati v e H B s A b t e st, a n d  a p o siti v e H B c A b t e st.  
 
N e g ati v e h e p atiti s C vir u s ( H C V) a nti b o d y  t e st at s cr e e ni n g, or p o siti v e H C V 
a nti b o d y t e st f oll o w e d b y a n e g ati v e H C V ri b o n u cl ei c a ci d ( R N A) t e st at s cr e e ni n g.  
–  
T h e H C V R N A t e st m u st  b e p erf or m e d f or p ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e 
H C V  a nti b o d y t e st.  
 
P ati e nt s wit h tr e at e d a s y m pt o m ati c C N S m et a st a s e s ar e eli gi bl e, pr o vi d e d t h at all  of 
t h e f oll o wi n g crit eri a ar e m et: 
–  
T h e m et a st a s e s ar e li mit e d t o t h e s u pr at e nt ori al r e gi o n or c er e b ell u m (i. e., n o 
m et a st a s e s t o mi d br ai n, p o n s, m e d ull a, or s pi n al c or d ar e all o w e d)  
–  
N o o n g oi n g r e q uir e m e nt f or c orti c o st er oi d s  a s t h er a p y f or C N S di s e a s e  
–  
N o st er e ot a cti c r a di ati o n wit hi n 7 d a y s or w h ol e -br ai n r a di ati o n or n e ur o s ur gi c al 
r e s e cti o n wit hi n 1 4 d a y s  b ef or e t h e st art of st u d y tr e at m e nt  
–  
N o e vi d e n c e of i nt eri m pr o gr e s si o n b et w e e n t h e c o m pl eti o n of C N S dir e ct e d t h er a p y 
a n d  t h e s cr e e ni n g r a di o gr a p hi c st u d y 
N ot e : P ati e nt s wit h n e w a s y m pt o m ati c C N S m et a st a s e s d et e ct e d at t h e 
s cr e e ni n g s c a n m u st r e c ei v e r a di ati o n t h er a p y a n d/ or s ur g er y f or C N S 
m et a st a s e s.  F oll o wi n g tr e at m e nt, t h e s e p ati e nt s m a y t h e n b e eli gi bl e wit h o ut 
t h e n e ed f or a n a d diti o n al br ai n s c a n pri or t o e nr oll m e nt, if all ot h er crit eri a 
ar e m et.  
 
P ati e nt s wit h a hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e ( A p p e n di x 3 ) ar e all o w e d if c o ntr oll e d 
a n d o n st a bl e tr e at m e nt (i. e., s a m e tr e at m e nt, s a m e d o s e) f or t h e l a st 1 2 w e e k s, 
wit h t h e e x c e pti o n of:  
–  
P ati e nt s t a ki n g c o n c urr e nt a b at a c e pt or b el at a c e pt tr e at m e nt, u nl e s s t h er a p y h a s 
b e e n wit h dr a w n f or  8 w e e k s;  
–  
P ati e nt s wit h a hi st or y of s eri o u s or lif e t hr e at e ni n g i m m u n e-m e di at e d  e v e nt s;  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
–  
P ati e nt s wit h m or e t h a n o n e c o n c o mit a nt a ut oi m m u n e di s e a s e at t h e ti m e of st u d y 
e ntr y, u nl e s s o n e of t h e m i s:  
A ut oi m m u n e -m e di at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of t h yr oi d 
r e pl a c e m e nt h or m o n e; 
C o ntr oll e d T y p e I di a b et e s m ellit u s o n a st a bl e d o s e of i n s uli n r e gi m e n;  
–  
A m e di c al hi s t or y of s u c h e ntiti e s a s at o pi c di s e a s e or c hil d h o o d art hr al gi a s, w h er e 
t h e cli ni c al s u s pi ci o n of a ut oi m m u n e di s e a s e i s l o w.  I n a d diti o n, tr a n si e nt 
a ut oi m m u n e m a nif e st ati o n s of a n a c ut e i nf e cti o u s di s e a s e t h at r e s ol v e d u p o n 
tr e at m e nt of t h e i nf e cti o u s a g ent ar e n ot e x cl u d e d ( e. g., a c ut e L y m e art hriti s).   
T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e o n a n y u n c ert ai nt y o v er a ut oi m m u n e 
e x cl u si o n s.  
 
F or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al: a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m 
h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or u s e c o ntr a c e pti v e m et h o d s t h at r e s ult i n a f ail ur e r at e 
of < 1 % p er y e ar, d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 5 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of at e z oli z u m a b or 6  m o nt h s  aft er t h e fi n al d o s e of n a b -p a clit a x el, w hi c h e v er i s 
l at er.  I n a d diti o n, w o m e n m u st r efr ai n fr o m d o n ati n g e g g s d uri n g t h e s a m e ti m e 
p eri o d.   
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, h a s 
n ot r e a c h e d a p o st m e n o p a u s al st at e ( 1 2 c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o 
s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( e. g.,  M üll eri a n a g e n e si s).  T h e d efi niti o n of 
c hil d b e ari n g p ot e nti al m a y b e a d a pt e d f or ali g n m e nt wit h l o c al g ui d eli n e s or 
r e g ul ati o n s. 
E x a m pl e s of c o ntr a c e pti v e m et h o d s wit h a f ail ur e r at e of 
  1 % p er y e ar i n cl u d e 
bil at er al t u b al li g ati o n, m al e st erili z ati o n, c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e s (I U D s), a n d t h e 
c o m bi n ati o n of c o n d o m a n d s p er mi ci d e.  H or m o n al c o ntr a c e pti v e s t h at i n hi bit 
o v ul ati o n, a n d h or m o n e -r el e a si n g I U D s m a y b e u s e d i n w o m e n wit h H R-n e g ati v e 
t u m or s o nl y. 
P eri o di c a b sti n e n c e ( e. g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s  of c o ntr a c e pti o n.  
 
F or m e n: a gr e e m e nt t o r e m ai n a b sti n e nt (r efr ai n fr o m h et er o s e x u al i nt er c o ur s e) or 
u s e c o ntr a c e pti v e m e a s ur e s a n d a gr e e m e nt t o r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m, a s 
d efi n e d b el o w:  
Wit h f e m al e p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al or pr e g n a nt f e m a l e p art n er s, m e n 
m u st r e m ai n a b sti n e nt or u s e a c o n d o m d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d a n d f or at l e a st 
6 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of a n y c o m p o n e nt of t h e st u d y tr e at m e nt .  M e n m u st 
r efr ai n fr o m d o n ati n g s p er m d uri n g t hi s s a m e p eri o d. 
P eri o di c a b sti n e n c e ( e . g., c al e n d ar, o v ul ati o n, s y m pt ot h er m al, or p o st o v ul ati o n 
m et h o d s) a n d wit h dr a w al ar e n ot a c c e pt a bl e m et h o d s of c o ntr a c e pti o n.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
W o m e n w h o ar e n ot p o st m e n o p a u s al ( 1 2 m o nt h s of n o n t h er a p y-i n d u c e d 
a m e n orr h e a) or s ur gi c all y st eril e m u st h a v e a n e g ati v e s er u m pr e g n a n c y t e st r e s ult 
wit hi n 1 4 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g.  
 
4. 1. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
P ati e nt s w h o m e et a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a will b e e x cl u d e d fr o m st u d y e ntr y:  
C a n c er -S p e cifi c E x cl u si o n Crit eri a:  
 
S pi n al c or d c o m pr e s si o n n ot d efi niti v el y tr e a t e d wit h s ur g er y a n d/ or r a di ati o n, or 
pr e vi o u sl y di a g n o s e d a n d tr e at e d s pi n al c or d c o m pr e s si o n wit h o ut e vi d e n c e t h at 
di s e a s e h a s b e e n cli ni c all y st a bl e f or  2 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1). 
 
L e pt o m e ni n g e al c ar ci n o m at o si s  or a n y s y m pt o m ati c C N S m et a st a s e s  
 
U n c o ntr oll e d s y m pt o m ati c pl e ur al eff u si o n, p eri c ar di al eff u si o n, or a s cit e s  
P ati e nt s  wit h i n d w elli n g c at h et er s ( e. g., Pl e ur X ® ) ar e all o w e d. 
 
U n c o ntr oll e d t u m or -r el at e d p ai n 
P ati e nt s r e q uiri n g n ar c oti c p ai n m e di c ati o n m u st b e o n a st a bl e r e gi m e n at st u d y 
e ntr y.  
S y m pt o m ati c l e si o n s ( e. g., b o n e m et a st a s e s or m et a st a s e s c a u si n g n er v e 
i m pi n g e m e nt) a m e n a bl e t o p alli ati v e r a di ot h er a p y s h o ul d b e tr e at e d pri or t o t h e fir st 
d o s e of st u d y tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1).  P ati e nt s s h o ul d b e r e c o v er e d fr o m t h e 
eff e ct s of r a di ati o n.   T h er e i s n o mi ni m u m r e c o v er y p eri o d.  
A s y m pt o m ati c m et a st ati c l e si o n s w h o s e f urt h er gr o wt h w o ul d li k el y c a u s e f u n cti o n al 
d efi cit s or i ntr a ct a bl e p ai n ( e. g., e pi d ur al m et a st a si s t h at i s n ot pr e s e ntl y a s s o ci at e d 
wit h s pi n al c or d c o m pr e s si o n) s h o ul d b e c o n si d er e d f or l o c o -r e gi o n al t h er a p y if 
a p pr o pri at e pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1).  
 
U n c o ntr oll e d h y p er c al c e mi a (  1. 5 m m ol/ L i o ni z e d c al ci u m or c al ci u m  1 2 m g/ d L or 
c orr e ct e d s er u m c al ci u m  U L N) or s y m pt o m ati c h y p er c al c e mi a r e q uiri n g c o nti n u e d 
u s e of bi s p h o s p h o n at e t h er a p y.  
P ati e nt s w h o ar e r e c ei vi n g bi s p h o s p h o n at e t h er a p y s p e cifi c all y t o pr e v e nt s k el et al 
e v e nt a n d w h o d o n ot h a v e a hi st or y of cli ni c all y si g nifi c a nt h y p er c al c e mi a  ar e 
eli gi b l e. 
 
M ali g n a n ci e s ot h er t h a n br e a st c a n c er  wit hi n 5 y e ar s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1), wit h t h e e x c e pti o n of t h o s e wit h a n e gli gi bl e ri s k of 
m et a st a si s or d e at h a n d tr e at e d wit h e x p e ct e d c ur ati v e o ut c o m e ( s u c h a s 
a d e q u at el y t r e at e d c ar ci n o m a i n sit u of t h e c er vi x or b a s al or s q u a m o u s c ell s ki n 
c a n c er).  
 
G e n er al M e di c al E x cl u si o n Crit eri a:  
 
Pr e g n a n c y or l a ct ati o n  
 
 E vi d e n c e of si g nifi c a nt u n c o ntr oll e d c o n c o mit a nt di s e a s e t h at c o ul d aff e ct 
c o m pli a n c e wit h t h e pr ot o c ol or i nt er pr et ati o n of r e s ult s, i n cl u di n g si g nifi c a nt li v er 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
di s e a s e ( s u c h a s cirr h o si s, u n c o ntr oll e d m aj or s ei z ur e di s or d er, or s u p eri or v e n a 
c a v a s y n dr o m e).  
 
Si g nifi c a nt c ar di o v a s c ul ar di s e a s e s u c h a s N e w Y or k H e art A s s o ci ati o n ( N Y H A) 
c ar di a c di s e a s e ( Cl a s s II or gr e at er), m y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 3 m o nt h s pri or t o 
t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1), u n st a bl e arr h yt h mi a s, or u n st a bl e 
a n gi n a  
P ati e nt s wit h a k n o w n l eft v e ntri c ul ar ej e cti o n fr a cti o n ( L V E F) 
  4 0 % will b e 
e x cl u d e d.  
P ati e nt s wit h k n o w n c or o n ar y h e art di s e a s e, c o n g e sti v e h e art f ail ur e n ot m e eti n g 
t h e a b o v e crit eri a, or L V E F b et w e e n 4 0 % a n d   5 0 % m u st b e o n a st a bl e m e di c al 
r e gi m e n t h at i s o pti mi z e d i n t h e o pi ni o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n, i n c o n s ult ati o n wit h 
a c ar di ol o gi st if a p pr o pri at e.  
 
S e v er e i nf e cti o n wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ( C y cl e 1, 
D a y 1), i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d t o , h o s pit ali z ati o n f or c o m pli c ati o n s of i nf e cti o n, 
b a ct er a e mi a, s e v er e p n e u m o ni a , or a n y a cti v e i nf e cti o n t h at, i n t h e o pi ni o n of t h e 
i n v e sti g at or, c o ul d i m p a ct p ati e nt s af et y. 
 
Tr e at m e nt wit h or al or I V a nti bi oti c s wit hi n 2 w e e k s pri or t o i niti ati o n of st u d y  
tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1). 
P ati e nt s  r e c ei vi n g r o uti n e a nti bi oti c pr o p h yl a xi s ( e. g., t o pr e v e nt c hr o ni c o b str u cti v e 
p ul m o n ar y di s e a s e e x a c er b ati o n, uri n ar y tr a ct i nf e cti o n or f or d e nt al e xtr a cti o n) ar e 
eli gi bl e.  
 
M aj or s ur gi c al pr o c e d ur e wit hi n 2 8 d a y s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt 
( C y cl e 1, D a y 1), or a nti ci p ati o n of t h e n e e d f or a m aj or s ur gi c al pro c e d ur e d uri n g 
t h e c o ur s e of t h e st u d y ( ot h er t h a n di a g n o sti c pr o c e d ur e s). 
Pl a c e m e nt  of c e ntr al v e n o u s a c c e s s c at h et er( s) ( e. g., p ort or si mil ar) i s n ot 
c o n si d er e d a m aj or s ur gi c al pr o c e d ur e a n d i s t h er ef or e p er mitt e d.  
 
Tr e at m e nt wit h i n v e sti g ati o n al t h er a p y wit hi n 4 w e e k s pri or t o C y cl e 1, D a y 1.  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y t o n a b -p a clit a x el or a n y of t h e e x ci pi e nt s.  
 
P o siti v e h u m a n i m m u n o d efi ci e n c y vir u s ( HI V) t e st at s cr e e ni n g, u nl e s s t h e p ati e nt 
m e et s all of t h e f oll o wi n g c o n diti o n s:  
–  
St a bl e o n a nti -r etr o vir al t h er a p y 
–  
C D 4 c o u nt 
  2 0 0/ m L  
–  
U n d et e ct a bl e vir al l o a d.  
 
A n y ot h er di s e a s e, m et a b oli c d y sf u n cti o n, p h y si c al e x a mi n ati o n fi n di n g, or cli ni c al 
l a b or at or y fi n di n g t h at c o ntr ai n di c at e s t h e u s e of a n i n v e sti g ati o n al dr u g, m a y aff e ct 
t h e i nt er pr et ati o n of t h e r e s ult s, or m a y r e n d er t h e p ati e nt at hi g h ri s k fr o m tr e at m e nt 
c o m pli c ati o n s.  
 
E x cl u si o n Crit eri a R el at e d t o At e z oli z u m a b:  
 
Hi st or y of s e v er e all er gi c, a n a p h yl a cti c, or ot h er h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o 
c hi m eri c or h u m a ni z e d a nti b o di e s or f u si o n pr ot ei n s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
K n o w n h y p er s e n siti vit y or all er g y t o bi o p h ar m a c e uti c al s pr o d u c e d i n C hi n e s e 
h a m st er o v ar y c ell s or a n y c o m p o n e nt of t h e at e z oli z u m a b f or m ul ati o n.  
 
Pri or all o g e ni c st e m c ell or s oli d or g a n tr a n s pl a nt ati o n.  
 
Hi st or y of i di o p at hi c p ul m o n ar y fi br o si s (i n cl u di n g p n e u m o niti s), dr u g -i n d u c e d 
p n e u m o niti s, or g a ni zi n g p n e u m o ni a (i. e., br o n c hi oliti s o blit er a n s, cr y pt o g e ni c 
or g a ni zi n g p n e u m o ni a), or e vi d e n c e of a cti v e p n e u m o niti s o n s cr e e ni n g c h e st C T 
s c a n.  
Hi st or y of r a di ati o n p n e u m o niti s i n t h e r a di ati o n fi el d (fi br o si s ) i s p er mitt e d. 
 
C urr e nt tr e at m e nt wit h a nti -vir al t h er a p y f or H B V.  
 
A cti v e t u b er c ul o si s  
 
R e c ei pt of a li v e, att e n u at e d v a c ci n e wit hi n 4 w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1), or a nti ci p ati o n t h at s u c h a li v e, att e n u at e d v a c ci n e will 
b e r e q uir e d d uri n g at e z oli z u m a b tr e at m e nt or wit hi n 5 m o nt h s f oll o wi n g t h e fi n al 
d o s e of at e z oli z u m a b  
P ati e nt s m u st a gr e e n ot t o r e c ei v e li v e, att e n u at e d v a c ci n e ( e. g., Fl u Mi st ® ) wit hi n 4 
w e e k s  pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1), d uri n g tr e at m e nt, or 
wit hi n 5 m o nt h s f oll o wi n g t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b.  
 
Pri or t r e at m e nt wit h C D 1 3 7 a g o ni st s or i m m u n e c h e c k p oi nt bl o c k a d e t h er a pi e s 
(i n cl u di n g a ntiC T L A -4 a nti b o di e s ), e x c e pt f or a ntiP D -1 or a nti P D -L 1 a nti b o di e s  
 
Tr e at m e nt wit h s y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g , b ut n ot li mit e d t o , 
i nt erf er o n s or I L-2) wit hi n 4 w e e k s or fi v e h alf -li v e s of t h e dr u g ( w hi c h e v er i s l o n g er) 
pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1).  
 
O nl y i n p ati e nt s wit h o ut a ut oi m m u n e di s e a s e : Tr e at m e nt wit h s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s or ot h er s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s (i n cl u di n g b ut n ot 
li mit e d t o pr e d ni s o n e, d e x a m et h a s o n e, c y cl o p h o s p h a mi d e, a z at hi o pri n e, 
m et h otr e x at e, t h ali d o mi d e, a n d a nti t u m or n e cr o si s f a ct or [ T N F] a g e nt s) wit hi n 
2  w e e k s pri or t o t h e fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ( C y cl e 1, D a y 1), or a nti ci p at e d 
r e q uir e m e nt f or s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s d uri n g t h e st u d y 
P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d a c ut e, l o w -d o s e, s y st e mi c i m m u n o s u p pr e s s a nt 
m e di c ati o n s ( e. g., a o n e -ti m e d o s e of d e x a m et h a s o n e f or n a u s e a) m a y b e e nr oll e d 
i n t h e st u d y. 
P ati e nt s wit h a hi s t or y of all er gi c r e a cti o n t o I V c o ntr a st r e q uiri n g st er oi d pr e-
tr e at m e nt s h o ul d h a v e b a s eli n e a n d s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s p erf or m e d 
u si n g M RI.  
T h e u s e of i n h al e d c orti c o st er oi d s f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, 
mi n er al o c orti c oi d s ( e. g., fl u d r o c orti s o n e) f or p ati e nt s wit h ort h o st ati c h y p ot e n si o n, 
a n d l o w -d o s e s u p pl e m e nt al c orti c o st er oi d s f or a dr e n o c orti c al i n s uffi ci e n c y ar e 
all o w e d.  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
4. 2  
M E T H O D O F T R E A T M E N T A S SI G N M E N T A N D B LI N D I N G  
T hi s i s a n o p e n -l a b el ( n o n-bli n d e d), si n gl e ar m s af et y st u d y i n w h i c h all p ati e nt s will 
r e c ei v e at e z oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h n a b-p a clit a x el.  
C o n s e c uti v e c o n s e nti n g p ati e nt s will b e e nr oll e d u p o n c o nfir m ati o n of eli gi bilit y a n d 
r e gi str ati o n c o m pl et e d i n t h e i nt er a cti v e v oi c e/ w e b r e s p o n s e s y st e m (I x R S). 
4. 3  
S T U D Y T R E A T M E N T  A N D O T H E R T R E A T M E N T S R E L E V A N T 
T O T H E S T U D Y D E SI G N  
At e z oli z u m a b a n d  n a b -p a clit a x el ar e c o n si d er e d i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct (I M P s) 
i n t hi s st u d y.  All I M P s will b e pr o vi d e d b y t h e st u d y s p o n s or u ntil crit eri a f or st u d y dr u g 
or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n ar e m et ( e. g. , di s e a s e pr o gr e s si o n, i nt ol er a n c e, et c. ). 
N o n -i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s ( NI M P s) u s e d i n t h e st u d y i n cl u d e 
pr e m e di c ati o n  ( s e e S e cti o n  4. 4. 1. 1 ), m e di c ati o n s t h at m a y b e a d mi ni st er e d t o m a n a g e 
a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  4. 4. 1. 2 ), a n d ot h er p er mitt e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s 
( s e e S e cti o n  4. 4. 1. 3 ). 
T h e t er m " st u d y dr u g" i s u s e d t hr o u g h o ut t hi s pr ot o c ol t o r ef er t o at e z oli z u m a b.  T h e 
t er m " st u d y tr e at m e nt" r ef er s t o all pr ot o c ol-m a n d at e d tr e at m e nt ( at e z oli z u m a b pl u s n a b -
p a clit a x el).  
4. 3. 1  
St u d y Tr e at m e nt  F or m ul ati o n,  P a c k a gi n g, a n d H a n dli n g  
4. 3. 1. 1  
At e z oli z u m a b  
T h e at e z oli z u m a b  Dr u g Pr o d u ct will b e  s u p pli e d  b y t h e S p o n s or  a s a st eril e li q ui d i n a 
si n gl e -u s e, 1 4 -m L gl a s s vi al.  T h e vi al c o nt ai n s 1 4 m L  (8 4 0 m g) of at e z oli z u m a b  
s ol uti o n.  
At e z oli z u m a b vi al s m u st b e r efri g er at e d at 2° C 8° C ( 3 6° F 4 6° F) u p o n r e c ei pt u ntil u s e.  
Vi al s s h o ul d n ot b e u s e d b e y o n d t h e e x pir ati o n d at e pr o vi d e d b y t h e m a n uf a ct ur er.  
At e z oli z u m a b m u st b e pr e p ar e d/ dil ut e d u n d er a p pr o pri at e a s e pti c c o n diti o n s a s it d o e s 
n ot c o nt ai n a nti mi cr o bi al pr e s er v ati v e s .  T h e s ol uti o n f or i nf u si o n s h o ul d b e u s e d 
i m m e di at el y t o li mit mi cr o bi al gr o wt h i n c a s e of p ot e nti al a c ci d e nt al c o nt a mi n ati o n.  A n y 
u n u s e d p orti o n of dr u g l eft i n a vi al s h o ul d b e di s c ar d e d.  Vi al c o nt e nt s s h o ul d n ot b e 
fr o z e n or s h a k e n a n d s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m dir e ct s u nli g ht. 
F urt h er d et ail s o n t h e st or a g e a n d pr e p ar ati o n of at e z oli z u m a b ar e pr o vi d e d i n t h e 
A t e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e a n d t h e P h ar m a c y M a n u al. 
4. 3. 1. 2  
N a b -P a clit a x el  
N a b -p a clit a x el m o n ot h er a p y i s a p pr o v e d  f or t h e tr e at m e nt of m B C i n a d ult p ati e nt s w h o 
h a v e f ail e d fir st -li n e tr e at m e nt f or m et a st ati c di s e a s e a n d f or w h o m st a n d ar d, 
a nt hr a c y cli n e c o nt ai ni n g t h er a p y i s n ot i n di c at e d .  H o w e v er, t h e n a b -p a clit a x el d o si n g 
r e gi m e n u s e d i n t hi s st u d y ( 1 0 0 m g/ m2  vi a I V i nf u si o n o n D a y s 1, 8, a n d  1 5 of e v er y 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
2 8 -d a y c y cl e) i s n ot a p pr o v e d i n p ati e nt s wit h T N B C.  T h er ef or e, n a b -p a clit a x el will b e 
c o n si d er e d a n I M P i n t hi s st u d y a n d pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  
R ef er t o t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or n a b -p a clit a x el f or i nf or m ati o n o n t h e 
f or m ul ati o n, st or a g e, a n d h a n dli n g. 
4. 3. 2  
St u d y Tr e at m e nt  D o s a g e, A d mi ni str ati o n, a n d C o m pli a n c e  
E nr oll e d p ati e nt s will r e c ei v e tr e at m e nt a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g r e gi m e n:  
At e z oli z u m a b 8 4 0 m g a d mi ni st er e d vi a I V i nf u si o n o n D a y s 1 a n d 1 5 of e v er y 2 8 -d a y 
c y cl e ( s e e S e cti o n  4. 3. 2. 1 ) i n c o m bi n ati o n wit h n a b -p a clit a x el ( 1 0 0  m g/ m
2 ) a d mi ni st er e d 
vi a I V i nf u si o n o n D a y s 1, 8 a n d 1 5 of e v er y 2 8 -d a y c y cl e  ( s e e S e cti o n  4. 3. 2. 2 ). 
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or d et ail e d i n str u cti o n s o n dr u g pr e p ar ati o n, st or a g e, a n d 
a d mi ni str ati o n  of t h e st u d y tr e at m e nt s . 
I n t h e a b s e n c e of P D or u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, st u d y tr e at m e nt will c o nti n u e u ntil t h e 
E O S.  
P ati e nt s m u st di s c o nti n u e all st u d y tr e at m e nt u p o n d et er mi n ati o n of P D p er R E CI S T 
v 1. 1.  C o n si st e nt wit h R E CI S T v 1. 1, i n c a s e of  e q ui v o c al fi n di n g s of pr o gr e s si o n 
( e. g., v er y s m all or u n c ert ai n n e w l e si o n s or l y m p h n o d e s; c y sti c c h a n g e s or n e cr o si s i n 
e xi sti n g l e si o n s), tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil t h e n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt.   If at t h e 
n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d, t h e d at e of pr o gr e s si o n s h o ul d b e 
t h e e arli er d at e w h e n pr o gr e s si o n w a s s u s p e ct e d.  
At e z oli z u m a b a n d n a b -p a clit a x el m a y b e di s c o nti n u e d f or t o xi cit y a n d r e -st art e d 
i n d e p e n d e ntl y of e a c h ot h er i n t h e a b s en c e of P D.  
D et ail s o n tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, i n cl u di n g a n y d o s e m o difi c ati o n s h o ul d b e n ot e d o n 
t h e St u d y Dr u g A d mi ni str ati o n el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m ( e C R F) .  C a s e s of o v er d o s e  
or  m e di c ati o n err or, wit h  or wit h o ut  a n y a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt s, s h o ul d b e r e p ort e d 
a s d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 3. 5. 1 1 . 
4. 3. 2. 1  
At e z oli z u m a b   
At e z oli z u m a b will b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n at a fi x e d d o s e of 8 4 0  m g o n D a y 1 a n d 
D a y 1 5 of e a c h 2 8 -d a y c y cl e  u ntil u n a c c e pt a bl e t o xi cit y  or l o s s of cli ni c al b e n efit a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or.   T h e fir st d o s e ( C y cl e 1, D a y 1) will b e a d mi ni st er e d o v er 
6 0 ( 1 5) mi n ut e s.   If t h e fir st i nf u si o n i s w ell t ol er at e d, all s u b s e q u e nt i nf u si o n s m a y b e 
d eli v er e d o v er 3 0 (  1 0) mi n ut e s.   D a y  1 5:  At e z oli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d o n 
D a y s  1 5 1 8 of e a c h c y cl e . N a b -p a clit a x el a d mi ni str ati o n  m u st o c c ur o n t h e s a m e d a y  
wit h  t h e at e z oli z u m a b  i nf u si o n ( s e e S e cti o n 4. 3. 2. 2  a n d  A p p e n di x  1 ). 
A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b will b e p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g w h er e t h er e i s 
i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  F or a n a p h yl a xi s pr e c a uti o n s, s e e A p p e n di x 4 .  
At e z oli z u m a b i nf u si o n s will b e a d mi ni st er e d p er t h e i n str u cti o n s o utli n e d i n T a bl e  2 .  F or 
t h e fir st i nf u si o n of at e z oli z u m a b, n o pr e m e di c ati o n will b e a d mi ni st er e d.  H o w e v er, 
s h o ul d t h e p ati e nt e x p eri e n c e i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n( s) d uri n g a n y i nf u si o n, 
pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s will b e a d mi ni st er e d f or s u b s e q u e nt i nf u si o n s at t h e 
di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  
T a bl e  2  
A d mi ni str ati o n of Fir st a n d S u b s e q u e nt At e z oli z u m a b I nf u si o n s  
Fir st I nf u si o n  
S u b s e q u e nt I nf u si o n s  
 N o pr e m e di c ati o n i s p er mitt e d  pri or t o t h e 
at e z oli z u m a b i nf u si o n . 
 Vit al si g n s ( p ul s e  r at e, r e s pir at or y r at e, bl o o d 
pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d  b e 
m e a s ur e d  wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o t h e 
i nf u si o n. 
 At e z oli z u m a b 8 4 0 m g ( 1 4 m L i n 2 5 0 m L 
N a Cl) s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
6 0  ( 1 5)  mi n ut e s.  
 If cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d  e v er y  1 5  ( 5)  mi n ut e s  d uri n g t h e 
i nf u si o n a n d at 3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s aft er t h e 
i nf u si o n. 
 P ati e nt s s h o ul d  b e i nf or m e d a b o ut t h e 
p o s si bilit y of d el a y e d p o st -i nf u si o n s y m pt o m s 
a n d i n str u ct e d t o c o nt a ct t h eir st u d y p h y si ci a n 
if t h e y d e v el o p s u c h s y m pt om s.  
 If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n wit h  a n y pr e vi o u s 
i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, 
a nti p yr eti c  m e di c ati o n s , a n d/ or a n al g e si c s 
m a y b e a d mi ni st er e d f or s u b s e q u e nt d o s e s  
at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or. 
 Vit al si g n s s h o ul d b e m e a s ur e d  wit hi n 
6 0  mi n ut e s pri or t o t h e i nf u si o n.  
 At e z oli z u m a b s h o ul d b e i nf u s e d o v er 
3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s if t h e pr e vi o u s i nf u si o n 
w a s t ol er at e d wit h o ut a n i nf u si o n -r el at e d 
r e a cti o n, or 6 0 ( 1 5) mi n ut e s if t h e p ati e nt 
e x p eri e n c e d a n i n f u si o n-r el at e d r e a cti o n 
wit h t h e pr e vi o u s i nf u si o n.  
 If t h e p ati e nt e x p eri e n c e d a n 
i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n wit h t h e pr e vi o u s 
i nf u si o n or if cli ni c all y i n di c at e d, vit al si g n s 
s h o ul d b e m e a s ur e d  d uri n g t h e i nf u si o n a n d 
at 3 0  ( 1 0 ) mi n ut e s aft er t h e i nf u si o n. 
 
D o s e r e d u cti o n of at e z oli z u m a b i s n ot p er mitt e d.  G ui d eli n e s f or at e z oli z u m a b d o si n g 
i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n ar e i n cl u d e d i n A p p e n di x 8 .  
G ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of s p e cifi c a d v er s e e v e nt s , i n cl u di n g i nf u si o n-r el at e d 
r e a cti o n s (I R R s) ar e al s o pr o vi d e d i n t h e A p p e n di x 8 . 
4. 3. 2. 2  
N a b -P a clit a x el  
N a b -p a clit a x el will b e a d mi ni st er e d at t h e 1 0 0 m g/ m 2  d o s e vi a 3 0 -mi n ut e I V i nf u si o n o n 
D a y s 1, 8, a n d 1 5 of e v er y 2 8 -d a y c y cl e ( 3 -w e e k s -o n, 1 -w e e k -off s c h e d ul e).   O n d a y s of 
s c h e d ul e d i nf u si o n s of at e z oli z u m a b a n d n a b -p a clit a x el (i. e., D a y 1 a n d D a y 1 5 of e v er y 
c y cl e), n a b -p a clit a x el i s t o b e a d mi ni st er e d aft er t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n.   D a y  8 :  
N a b -p a clit a x el m a y b e a d mi ni st er e d o n D a y s  8 1 1  of e a c h c y cl e.  D a y  1 5:  
N a b -p a clit a x el m a y b e a d mi ni st er e d o n D a y s  1 5 1 8  of e a c h c y cl e , o n t h e s a m e d a y wit h 
t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n ( s e e S e cti o n 4. 3. 2. 1  a n d  A p p e n di x  1 ).  D o s e s of n a b -p a clit a x el 
s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d m or e fr e q u e ntl y t h a n e v er y 7 d a y s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
Sit e s s h o ul d f oll o w t h eir i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e f or d et er mi ni n g t h e n a b -p a clit a x el 
d o s e f or p ati e nt s w h o ar e o b e s e a n d f or d o s e a dj u st m e nt s i n t h e e v e nt of p ati e nt w ei g ht 
c h a n g e s.  T h e i nf u si o n sit e s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d f or p o s si bl e i nfiltr ati o n d uri n g 
dr u g a d mi ni str ati o n.  
C orti c o st er oi d or a nti hi st a mi n e pr e m e di c ati o n i s n ot r e q uir e d wit h t h e u s e of n a b-
p a clit a x el , a n d s h o ul d n ot b e u s e d. 
G ui d eli n e s o n n a b -p a clit a x el d o s e m o difi c ati o n s, i nt err u pti o n s, a n d di s c o nti n u ati o n s d u e 
t o t o xi cit y ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 7 . 
A n y o v er d o s e or i n c orr e ct a d mi ni str ati o n of p a clit a x el s h o ul d b e n ot e d o n t h e 
N a b  p a clit a x el A d mi ni str ati o n e C R F  a n d  o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F  a s d e s cri b e d i n 
S e cti o n  5. 3. 5. 1 1 . 
4. 3. 3  
A d diti o n al M e di c ati o n  
Ot h er n o n -i n v e sti g ati o n al m e di ci n al pr o d u ct s ( NI M P s) u s e d i n t h e st u d y i n cl u d e 
pr e m e di c ati o n, m e di c ati o n s t h at m a y b e a d mi ni st er e d t o m a n a g e a d v er s e e v e nt s, a n d 
ot h er p er mitt e d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s.  
All c o n c o mit a nt m e di c ati o n s will b e r e c or d e d o n t h e e C R F.  
4. 3. 4  
I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct H a n dli n g a n d A c c o u nt a bilit y  
All I M P s r e q uir e d f or c o m pl eti o n of t hi s st u d y ( at e z oli z u m a b a n d  n a b -p a clit a x el) will b e 
pr o vi d e d b y t h e S p o n s or.  T h e st u d y sit e (i. e., i n v e sti g at or or ot h er a ut h ori z e d p er s o n n el) 
i s r e s p o n si bl e f or m ai nt ai ni n g r e c or d s of I M P d eli v er y t o t h e sit e, I M P i n v e nt or y at t h e 
sit e, I M P u s e b y e a c h p ati e nt, a n d di s p o siti o n or r et ur n of u n u s e d I M P, t h u s e n a bli n g 
r e c o n cili ati o n of all I M P r e c ei v e d, a n d f or e n s uri n g t h at p ati e nt s ar e pr o vi d e d wit h d o s e s 
s p e cifi e d b y t h e pr ot o c ol.  
T h e st u d y sit e s h o ul d f oll o w all i n str u cti o n s i n cl u d e d wit h e a c h s hi p m e nt of I M P.  T h e 
st u d y sit e will a c k n o wl e d g e r e c ei pt of I M P s s u p pli e d b y t h e S p o n s or, u si n g t h e I x R S t o 
c o nfir m t h e s hi p m e nt c o n diti o n a n d c o nt e nt.  A n y d a m a g e d s hi p m e nt s will b e r e pl a c e d.   
T h e i n v e sti g at or or d e si g n e e m u st c o nfir m t h at a p pr o pri at e t e m p er at ur e c o n diti o n s h a v e 
b e e n m ai nt ai n e d d uri n g tr a n sit, eit h er b y ti m e m o nit ori n g ( s hi p m e nt arri v al d at e a n d 
ti m e) or t e m p er at ur e m o nit ori n g, f or all I M P s r e c ei v e d a n d t h at a n y di s cr e p a n ci e s h a v e 
b e e n r e p ort e d a n d r e s ol v e d b ef or e u s e of t h e I M P s.  All I M P s m u st b e st or e d i n a 
s e c ur e, e n vir o n m e nt all y c o ntr oll e d, a n d m o nit or e d ( m a n u al or a ut o m at e d) ar e a i n 
a c c or d a n c e wit h t h e l a b el e d st or a g e c o n diti o n s, wit h a c c e s s li mit e d t o t h e i n v e sti g at or 
a n d a ut h ori z e d st aff.  
O nl y p ati e nt s e nr oll e d i n t h e st u d y m a y r e c ei v e I M P s, a n d o nl y a ut h ori z e d st aff m a y 
s u p pl y or a d mi ni st er I M P s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
4 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
U n u s e d I M P s will eit h er b e di s p o s e d of at t h e st u d y sit e a c c or di n g t o t h e st u d y sit e' s 
i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e or r et ur n e d t o t h e S p o n s or wit h t h e 
a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n.   T h e sit e' s m et h o d of d e str o yi n g S p o n s or -s u p pli e d I M P s 
m u st b e a gr e e d t o b y t h e S p o n s or.  T h e sit e m u st o bt ai n writt e n a ut h ori z ati o n fr o m t h e 
S p o n s or b ef or e a n y S p o n s or -s u p pli e d I M P i s d e str o y e d, a n d I M P d e str u cti o n m u st b e 
d o c u m e nt e d o n t h e a p pr o pri at e f or m.  
A c c ur at e r e c or d s of all I M P s r e c ei v e d at, di s p e n s e d fr o m, r et ur n e d t o, a n d di s p o s e d of 
b y t h e st u d y sit e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e Dr u g I n v e nt or y L o g.  
R ef er t o t h e p h ar m a c y m a n u al f or f urt h er i nf or m ati o n o n I M P h a n dli n g, st or a g e, a n d 
a c c o u nt a bilit y.  
4. 3. 5  
C o nti n u e d A c c e s s t o At e z oli z u m a b   
T h e S p o n s or will off er c o nti n u e d a c c e s s at e z oli z u m a b fr e e of c h ar g e t o eli gi bl e p ati e nt s 
i n a c c or d a n c e wit h t h e R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al 
M e di ci n al Pr o d u ct , a s o utli n e d b el o w. 
A p ati e nt will b e eli gi bl e t o r e c ei v e at e z oli z u m a b aft er c o m pl eti n g t h e st u d y if all  of t h e 
f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et: 
 
T h e p ati e nt h a s a lif e -t hr e at e ni n g or s e v er e m e di c al c o n diti o n a n d r e q uir e s c o nti n u e d 
at e z oli z u m a b  tr e at m e nt f or hi s or h er w ell-b ei n g  
 
T h er e ar e n o a p pr o pri at e alt er n ati v e tr e at m e nt s a v ail a bl e t o t h e p ati e nt  
 
T h e p ati e nt a n d hi s or h er d o ct or c o m pl y wit h a n d s ati sf y a n y l e g al or r e g ul at or y 
r e q uir e m e nt s t h at a p pl y t o t h e m. 
 
A p ati e nt will n ot  b e eli gi bl e t o r e c ei v e at e z oli z u m a b aft er c o m pl eti n g t h e st u d y if a n y  of 
t h e f oll o wi n g c o n diti o n s ar e m et: 
 
At e z oli z u m a b i s c o m m er ci all y m ar k et e d i n t h e p ati e nt' s c o u ntr y a n d i s r e a s o n a bl y 
a c c e s si bl e t o t h e p ati e nt ( e. g., i s c o v er e d b y t h e p ati e nt' s i n s ur a n c e or w o ul d n't 
ot h er wi s e cr e at e a fi n a n ci al h ar d s hi p f or t h e p ati e nt)  
 
T h e S p o n s or h a s di s c o nti n u e d d e v el o p m e nt of at e z oli z u m a b  or d at a s u g g e st t h at 
at e z oli z u m a b  i s n ot eff e cti v e f or m T N B C  
 
T h e S p o n s or h a s r e a s o n a bl e s af et y c o n c er n s r e g ar di n g at e z oli z u m a b  a s tr e at m e nt 
f or m T N B C  
 
Pr o vi si o n of at e z oli z u m a b  i s n ot p er mitt e d u n d er t h e l a w s a n d r e g ul ati o n s of t h e 
p ati e nt' s c o u ntr y . 
 
T h e  R o c h e Gl o b al P oli c y o n C o nti n u e d A c c e s s t o I n v e sti g ati o n al M e di ci n al Pr o d u ct i s 
a v ail a bl e at t h e f oll o wi n g w e b sit e : 
htt p:// w w w.r o c h e. c o m/ p oli c y _ c o nti n u e d _ a c c e s s _t o _i n v e sti g ati o n al _ m e di ci n e s. p df  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
4. 4  
C O N C O MI T A N T T H E R A P Y  
C o n c o mit a nt t h er a p y c o n si st s of  a n y m e di c ati o n ( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-
c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c r e m e di e s, n utriti o n al s u p p l e m e nt s) u s e d 
b y a p ati e nt i n a d diti o n t o pr ot o c ol-m a n d at e d tr e at m e nt fr o m 7  d a y s pri or t o i niti ati o n of 
st u d y dr u g t o t h e tr e at m e nt di s c o ntin u ati o n  vi sit.   All s u c h m e di c ati o n s s h o ul d b e 
r e p ort e d t o t h e i n v e sti g at or a n d r e c or d e d o n t h e C o n c o mit a nt M e di c ati o n s e C R F. 
B et w e e n t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n a n d t h e l a st f oll o w-u p vi sit, o nl y n e w a nti -c a n c er 
tr e at m e nt a n d m e di c ati o n s t o tr e at A E s will b e r e c or d e d.  
4. 4. 1  
P er mitt e d T h er a p y  
4. 4. 1. 1  
Pr e m e di c ati o n  
F or t h e fir st i nf u si o n of at e z oli z u m a b, n o pr e m e di c ati o n will b e a d mi ni st er e d.  H o w e v er, 
s h o ul d t h e p ati e nt e x p eri e n c e a n I R R  d uri n g a n y i nf u si o n, pr e m e di c ati o n wit h 
a nti hi st a mi n e s , a nti p yr eti c m e di c ati o n s , a n d/ or a n al g e si c s m a y b e a d mi ni st er e d f or 
s u b s e q u e nt i nf u si o n s at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n.  
C orti c o st er oi d or a nti hi st a mi n e pr e m e di c ati o n i s n ot r e q uir e d wit h t h e u s e of n a b -
p a clit a x el, a n d s h o ul d n ot b e u s e d.  
4. 4. 1. 2  
Tr e at m e nt of I nf u si o n al A d v e r s e E v e nt s 
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e i nf u si o n -a s s o ci at e d s y m pt o m s m a y b e tr e at e d s y m pt o m ati c all y 
wit h a c et a mi n o p h e n, i b u pr of e n, di p h e n h y dr a mi n e ( or e q ui v al e nt s u b stit ut e s, p er l o c al 
pr a cti c e), a n d/ or f a m oti di n e or a n ot h er H 2 r e c e pt or a nt a g o ni st, p er st a n d ar d pr a cti c e. 
S eri o u s i nf u si o n -a s s o ci at e d e v e nt s m a nif e st e d b y d y s p n o e a, h y p ot e n si o n, w h e e zi n g, 
br o n c h o s p a s m, t a c h y c ar di a, r e d u c e d o x y g e n s at ur ati o n, or r e s pir at or y di str e s s s h o ul d 
b e m a n a g e d wit h s u p p orti v e t h er a pi e s a s cli ni c all y i n di c at e d ( e. g., s u p pl e m e nt al o x y g e n 
a n d 2 -a dr e n er gi c a g o ni st s; s e e A p p e n di x 8 ). 
4. 4. 1. 3  
Ot h er P er mitt e d T h er a p y  
P ati e nt s ar e p er mitt e d t o u s e t h e f oll o wi n g t h er a pi e s d uri n g t h e st u d y:  
 
Or al c o ntr a c e pti v e s wit h a f ail ur e r at e of 1 % p er y e ar ( s e e  S e cti o n  4. 1. 1) 
 
Pr o p h yl a cti c  or t h er a p e uti c a nti c o a g ul ati o n t h er a p y ( s u c h  a s w arf ari n at a st a bl e d o s e  
or  l o w-m ol e c ul ar -w ei g ht h e p ari n)  
 
Bi s p h o s p h o n at e s or d e n o s u m a b f or t h e pr e v e nti o n of s k el et al e v e nt s  
 
I n a cti vat e d  i nfl u e n z a v a c ci n ati o n s 
 
C O VI D -1 9 v a c ci n e s  
 
M e g e str ol a c et at e a d mi ni st er e d a s a n a p p etit e sti m ul a nt  
 
Mi n er al o c orti c oi d s ( e. g.,  fl u dr o c orti s o n e) 
 
I n h al e d c orti c o st er oi d s f or c hr o ni c o b str u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e (C O P D ) or a st h m a  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
L o w -d o s e c orti c o st er oi d s (  1 0 m g pr e d ni s o n e e q ui v al e nt p er d a y) a d mi ni st er e d f or 
ort h o st ati c h y p ot e n si o n or a dr e n o c orti c al i n s uffi ci e n c y  
 
A nti c o n v ul s a nt s at a st a bl e d o s e, e. g., f or p ati e nt s wit h C N S m et a st a s e s  
 
N ar c oti c p ai n m e di c ati o n i s p er mitt e d a s l o n g a s t h e p ati e nt i s o n a st a bl e r e gi m e n at 
st u d y e ntr y  
 
R a di ot h er a p y ( e. g., tr e at m e nt of k n o w n b o n e m et a st a s e s) , a s o utli n e d b el o w: 
 
C a n di d at e l e si o n s f or r a di ot h er a p y m u st b e d e ci d e d pri or t o st u d y e ntr y . 
 
It i s n ot r e q uir e d t o h ol d at e z oli z u m a b d uri n g p alli ati v e r a di ot h er a p y; n a b -
p a clit a x el  s h o ul d b e i nt err u pt e d p er i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e.  
 
P ati e nt s w h o r e c ei v e r a di ot h er a p y dir e ct e d at a t ar g et l e si o n will n o l o n g er 
b e e v al u a bl e f or r a di o gr a p hi c r e s p o n s e b ut will r e m ai n e v al u a bl e f or 
pr o gr e s si o n.  
 
L o c al t h er a p y ( e. g., s ur g er y, st er e ot a cti c r a di o s ur g er y, r a di ofr e q u e n c y a bl ati o n) a s 
o utli n e d b el o w:  
P ati e nt s e x p eri e n ci n g  a mi x e d r e s p o n s e r e q uiri n g l o c al t h er a p y f or c o ntr ol of t hr e e 
or f e w er l e si o n s m a y still b e eli gi bl e t o c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  at t h e i n v e sti g at or' s 
di s cr e ti o n.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  P ati e nt s w h o 
r e c ei v e l o c al t h er a p y dir e ct e d at a t ar g et l e si o n will n o l o n g er b e e v al u a bl e f or 
r a di o gr a p hi c r e s p o n s e b ut will r e m ai n e v al u a bl e f or pr o gr e s si o n. 
I n g e n er al, i n v e sti g at or s s h o ul d m a n a g e a p ati e nt' s c ar e (i n cl u di n g pr e e xi sti n g 
c o n diti o n s) wit h s u p p orti v e t h er a pi e s  ot h er t h a n t h o s e d efi n e d a s c a uti o n ar y a n d 
pr o hi bit e d t h er a pi e s r el at e d t o at e z oli z u m a b or a d diti o n al r e stri cti o n s r el at e d t o 
n a b -p a clit a x el  ( s e e S e cti o n s  4. 4. 2  a n d  4. 4. 3 ) a s cli ni c all y  i n di c at e d, p er l o c al st a n d ar d 
pr a cti c e . 
P ati e nt s w h o u s e c o ntr a c e pti v e s s h o ul d c o nti n u e t h eir u s e d uri n g t h e tr e at m e nt p eri o d 
a n d f or at l e a st  5 m o nt h s aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b or  6 m o nt h s aft er t h e fi n al 
d o s e of n a b -p a clit a x el ; r ef er t o S e cti o n  4. 1. 1 . 
4. 4. 2  
Pr o hi bit e d a n d C a uti o n ar y T h er a p y  
C yt o c hr o m e P 4 5 0 e n z y m e s, a s w ell a s c o nj u g ati o n/ gl u c ur o ni d ati o n r e a cti o n s, ar e n ot 
i n v ol v e d i n t h e m et a b oli s m of at e z oli z u m a b.  N o dr u g i nt er a cti o n st u di e s h a v e b e e n 
c o n d u ct e d f or at e z oli z u m a b, a n d t h er e ar e n o k n o w n P K i nt er a cti o n s wit h ot h er 
m e di ci n al pr o d u ct s.  
S y st e mi c i m m u n o sti m ul at or y a g e nt s (i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o , I F N s a n d I L -2) ar e 
pr o hi bit e d wit hi n 4 w e e k s or 5 dr u g -eli mi n ati o n h alf -li v e s ( w hi c h e v er i s l o n g er) pri or t o 
i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d d uri n g st u d y tr e at m e nt b e c a u s e t h e s e a g e nt s c o ul d 
p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h 
at e z oli z u m a b.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A d diti o n al m e di c ati o n s t h at ar e pr o hi bit e d w hil e t h e p ati e nt i s r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt, 
a n d t h eir r e s p e cti v e w a s h o ut p eri o d s pri or t o c o m m e n c e m e nt of st u d y tr e at m e nt ar e 
li st e d i n T a bl e  3 . 
S y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F i n hi bit or s m a y 
att e n u at e p ot e nti al b e n efi ci al i m m u n ol o gi c eff e ct s of tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b.  
T h er ef or e, i n sit u ati o n s i n w hi c h s y st e mi c c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e 
m e di c ati o n s , or T N F i n hi bit or s w o ul d b e r o uti n el y a d mi ni st er e d, alt er n ati v e s, i n cl u di n g 
a nti hi st a mi n e s, s h o ul d b e c o n si d er e d fir st.  If t h e alt er n ati v e s ar e n ot f e a si bl e, s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s , i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s, a n d T N F i n hi bit or s m a y b e 
a d mi ni st er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or.  
S y st e mi c c orti c o st er oi d s  or  i m m u n o s u p pr e s si v e m e di c ati o n s ar e r e c o m m e n d e d, at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, f or t h e tr e at m e nt of s p e cifi c A E s  w h e n a s s o ci at e d wit h 
at e z oli z u m a b t h er a p y.  G ui d eli n e s f or t h e m a n a g e m e nt of i m m u n e -m e di at e d a d v er s e 
e v e nt s ar e d e s cri b e d i n A p p e n di x  8 . 
T a bl e  3  
A nti -C a n c er Tr e at m e nt -Fr e e I nt er v al s a n d Pr o hi bit e d M e di c ati o n s 
a n d Tr e at m e nt s   
Pri or A nti -C a n c er T h er a p y  
Mi ni m u m Tr e at m e nt -Fr e e I nt er v al  
P eri o d p ri or t o C y cl e 1, D a y 1  
Pri or t a x a n e -b a s e d c h e m ot h er a p y ( n e o/ a dj u v a nt)  
1 2 m o nt h s  
Pri or P D -1/ P D -L 1 b a s e d r e gi m e n ( n e o/ a dj u v a nt)  
1 2  m o nt h s  
C a p e cit a bi n e, n o n -t a x a n e c h e m ot h er a p y ( n e o/ a dj u v a nt) 
6 m o nt h s  
A dj u v a nt h or m o n al t h er a p y  
2 w e e k s  
A b at a c e pt or b el at a c e pt tr e at m e nt  
> 8 w e e k s  
Ot h er t h er a p y i nt e n d e d f or t h e tr e at m e nt of c a n c er 
(i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r a di ot h er a p y, a n d h er b al 
t h er a p y) 
4 w e e k s or fi v e dr u g -eli mi n ati o n 
h alf -li v e s of t h e dr u g ( w hic h e v er i s 
l o n g er) 
Pr o hi bit e d M e di c ati o n/ Cl a s s  
Mi ni m u m W a s h o ut P eri o d  
p ri or t o C y cl e 1, D a y 1 
A n y i n v e sti g ati o n al t h er a p y  
4 w e e k s  
Pri or tr e at m e nt wit h or al or I V a nti bi oti c s  
2 w e e k s  
I m m u n o m o d ul at or y a g e nt s (e. g., i nt erf er o n s or I L 2 ) a   
4 w e e k s or fi v e dr u g -eli mi n ati o n  
h alf -li v e s of t h e dr u g ( w hi c h e v er i s 
l o n g er) 
A n y li v e, att e n u at e d v a c ci n e ( e. g., Fl u Mi st ) b   
4 w e e k s  
St er e ot a cti c r a di ati o n f or C N S m et a st a s e s  
W h ol e -br ai n r a di ati o n or n e ur o s ur gi c al r e s e cti o n f or 
C N S m et a st a s e s  
1 w e e k  
2 w e e k s  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
a  T h e s e a g e nt s c o ul d p ot e nti all y i n cr e a s e t h e ri s k f or a ut oi m m u n e c o n diti o n s w h e n r e c ei v e d 
i n c o m bi n ati o n wit h at e z oli z u m a b. 
b  A n y li v e, att e n u at e d v a c ci n e i s pr o hi bit e d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o C y cl e 1 D a y 1, d uri n g 
tr e at m e nt, a n d wit hi n 5 m o nt h s f oll o wi n g t h e l a st d o s e of at e z oli z u m a b. 
 
T h e a b o v e li st of m e di c ati o n s i s n ot n e c e s s aril y c o m pr e h e n si v e.   T h e i n v e sti g at or s h o ul d 
c o n s ult t h e pr e s cri bi n g i nf or m ati o n w h e n d et er mi ni n g w h et h er a c o n c o mit a nt m e di c ati o n 
c a n b e s af el y a d mi ni st er e d wit h t h e st u d y tr e at m e nt.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e  if q u e sti o n s ari s e r e g ar di n g m e di c ati o n s n ot li st e d a b o v e. 
T h e c o n c o mit a nt u s e of h er b al t h er a pi e s i s g e n er all y n ot r e c o m m e n d e d  b e c a u s e t h eir 
p h ar m a c o ki n eti c s, s af et y pr ofil e s, a n d p ot e nti al dr u g dr u g i nt er a cti o n s ar e g e n er all y 
u n k n o w n.  H o w e v er, t h eir u s e d uri n g t h e st u d y i s all o w e d at t h e di s cr eti o n of t h e 
i n v e sti g at or. 
4. 4. 3  
A d diti o n al R e stri cti o n s R el at e d t o N a b -P a clit a x el  
T h e m et a b oli s m of p a clit a x el i s c at al y s e d b y c yt o c hr o m e P 4 5 0 ( C Y P) i s o e n z y m e s  
C Y P 2 C 8 a n d C Y P 3 A 4 .  T h e p h ar m a c o ki n eti c s of p a clit a x el w er e s h o w n t o b e alt er e d 
i n vi v o a s a r e s ult of i nt er a cti o n s wit h c o m p o u n d s t h at ar e s u b str at e s, i n d u c er s, or 
i n hi bit or s of C Y P 2 C 8 a n d/ or C Y P 3 A 4.  T h er ef or e, c a uti o n s h o ul d b e e x er ci s e d w h e n 
n a b -p a cli t a x el i s c o n c o mit a ntl y a d mi ni st er e d wit h k n o w n s u b str at e s ( e. g., mi d a z ol a m, 
b u s pir o n e, f el o di pi n e, l o v a st ati n, el etri pt a n, sil d e n afil, si m v a st ati n, a n d tri a z ol a m), 
i n hi bit or s ( e. g., gr a p efr uit j ui c e, at a z a n a vir, cl arit hr o m y ci n, i n di n a vir, itr a c o n a z ol e, 
k et o c o n a z ol e, n ef a z o d o n e, n elfi n a vir, rit o n a vir, s a q ui n a vir, a n d t elit hr o m y ci n), a n d 
i n d u c er s ( e. g., rif a m pi n a n d c ar b a m a z e pi n e) of C Y P 3 A 4.  I n a d diti o n, ca uti o n s h o ul d b e 
e x er ci s e d w h e n p a clit a x el i s c o n c o mit a ntl y a d mi ni st er e d wit h k n o w n s u b str at e s ( e. g., 
r e p a gli ni d e a n d r o si glit a z o n e), i n hi bit or s ( e. g., g e mfi br o zil), a n d i n d u c er s ( e. g., rif a m pi n) 
of C Y P 2 C 8.  
P ot e nti al i nt er a cti o n s b et w e e n p a clit a x el, a s u b str at e of C Y P 3 A 4, a n d pr ot e a s e i n hi bit or s 
(rit o n a vir, s a q ui n a vir, i n di n a vir, a n d n elfi n a vir), w hi c h ar e s u b str at e s a n d/ or i n hi bit or s of 
C Y P 3 A 4, h a v e n ot b e e n e v al u at e d i n cli ni c al tri al s.  
Gr a n ul o c yt e -c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or ( G -C S F) a s h a e m at o p oi eti c s u p p ort i s p er mitt e d 
f or p ati e nt s r e c ei vi n g p a clit a x el a n d n a b -p a clit a x el .  T h e pri m ar y pr o p h yl a xi s s h o ul d b e 
a d mi ni st er e d p er t h e A S C O, E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d Tr e at m e nt of 
C a n c er ( E O R T C ), a n d E ur o p e a n S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y ( E S M O) g ui d eli n e s; 
n a m el y, i n p ati e nt s w h o h a v e a n a p pr o xi m at el y 2 0 % or hi g h er ri s k f or f e bril e n e utr o p e ni a 
b a s e d o n p ati e nt -, di s e a s e- a n d tr e at m e nt -r el at e d f a ct or s, s u c h a s a g e 6 5 y e ar s, 
pr e vi o u s c h e m ot h er a p y or r a di ati o n t h er a p y, pr e e xi sti n g n e utr o p e ni a or b o n e m ar r o w 
i n v ol v e m e nt, i nf e cti o n, c o m or bi diti e s, et c. (A a pr o et al. 2 0 1 1 ; Cr a wf or d et al. 2 0 1 0 ; S mit h 
et al. 2 0 1 5 ). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
C o n si st e nt wit h t h e l at e st A S C O r e c o m m e n d ati o n s ( S mit h et al. 2 0 1 5 ), a n d r e s ult s of 
m et a -a n al y s e s of pri m ar y G -C S F s i n a d ult s u n d er g oi n g c h e m ot h er a p y f or a s oli d t u m or 
or l y m p h o m a ( Pi nt o et al, 2 0 0 7 ; C o o p er et al, 2 0 1 1 ; R e n n er et al, 2 0 1 2 ; Mit c h ell et al. 
2 0 1 6 ), b ot h c o n v e nti o n al ( e. g., fil gr a sti m) a n d l o n g-a cti n g, or p e g yl at e d ( e. g., 
p e gfil gr a sti m) G -C S F s m a y b e u s e d f or t h e pr e v e nti o n of tr e at m e nt -r el at e d f e bril e 
n e utr o p o e ni a.  T h e c h oi c e of a g e nt will b e at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, d e p e n di n g 
o n t h e cli ni c al sit u ati o n a n d i n stit uti o n al  st a n d ar d of c ar e pr a cti c e.  
A nti -e m eti c s, a nti -all er gi c m e a s ur e s, a n d ot h er tr e at m e nt s f or c o n c o mit a nt p a clit a x el 
t o xi citi e s m a y b e u s e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or, t a ki n g i nt o a c c o u nt 
pr e c a uti o n s fr o m t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or p a cli t a x el.  
R ef er t o t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n (l a b el) f or n a b -p a clit a x el  f or all b o x e d w ar ni n g s 
a n d c o ntr ai n di c ati o n s.  
4. 5  
S T U D Y A S S E S S M E N T S   
T h e s c h e d ul e of a cti viti e s t o b e p erf or m e d d uri n g t h e st u d y i s pr o vi d e d i n A p p e n di x 1 .  
A ll a cti viti e s s h o ul d b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d f or e a c h p ati e nt.   
P ati e nt s will b e cl o s el y m o nit or e d f or s af et y a n d t ol er a bilit y t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
P ati e nt s s h o ul d b e a s s e s s e d f or t o xi cit y pri or t o e a c h d o s e; d o si n g will o c c ur o nl y if t h e 
cli ni c al a s s e s s m e nt a n d l o c al l a b or at or y t e st v al u e s ar e a c c e pt a bl e.  
4. 5. 1  
I nf or m e d C o n s e nt F or m s a n d S cr e e ni n g L o g 
Writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or p arti ci p ati o n i n t h e st u d y m u st b e o bt ai n e d b ef or e 
p erf or mi n g a n y  st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s or  e v al u ati o n s .  I nf or m e d C o n s e nt F or m s f or 
e nr oll e d p ati e nt s a n d f or p ati e nt s w h o ar e s cr e e n i n g f ail ur e s will b e m ai nt ai n e d at t h e 
st u d y sit e.  
All s cr e e ni n g e v al u ati o n s m u st b e c o m pl et e d a n d r e vi e w e d t o c o nfir m t h at p ati e nt s m e et 
all eli gi bilit y crit eri a b ef or e e nr ol m e nt .  T h e i n v e sti g at or will m ai nt ai n a s cr e e ni n g l o g t o 
r e c or d d et ail s of all p ati e nt s s cr e e n e d a n d t o c o nfir m eli gi bilit y or r e c or d r e a s o n s f or 
s cr e e ni n g f ail ur e, a s a p pli c a bl e.  
4. 5. 2  
M e di c al Hi st or y , B a s eli n e C o n diti o n s, C o n c o mit a nt M e di c ati o n,  
a n d D e m o gr a p hi c D at a  
M e di c al hi st or y , i n cl u di n g cli ni c all y si g nifi c a nt di s e a s e s, s ur g eri e s, c a n c er hi st or y 
(i n cl u di n g st a g e, d at e of di a g n o si s, pri or c a n c er t h er a pi e s a n d pr o c e d ur e s), r e pr o d u cti v e 
st at u s, s m o ki n g hi st or y , will b e r e c or d e d at b a s eli n e .  I n a d diti o n, all m e di cati o n s 
( e. g., pr e s cri pti o n dr u g s, o v er -t h e-c o u nt er dr u g s, v a c ci n e s, h er b al or h o m e o p at hi c 
r e m e di e s, n utriti o n al s u p pl e m e nt s) u s e d b y t h e p ati e nt wit hi n 7 d a y s pri or t o s cr e e ni n g t o 
t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit  will b e r e c or d e d.   At t h e ti m e of e a c h f oll o w-u p 
p h y si c al e x a mi n ati o n, a n i nt er v al m e di c al hi st or y s h o ul d b e o bt ai n e d a n d a n y c h a n g e s i n 
m e di c ati o n s a n d all er gi e s s h o ul d b e r e c or d e d.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
D e m o gr a p hi c d at a will i n cl u d e a g e , s e x, a n d s elf-r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y. 
4. 5. 3  
P h y si c al E x a mi n ati o n s  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n , p erf or m e d at s cr e e ni n g a n d at t h e tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n vi sit , s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n of t h e h e a d, e y e s, e ar s, n o s e, a n d 
t hr o at, a n d t h e c ar di o v a s c ul ar, d er m at ol o gi c , m u s c ul o s k el et al, r e s pir at or y, 
g a str oi nt e sti n al, g e nit o uri n ar y, a n d n e ur ol o gi c  s y st e m s.   A n y a b n or m alit y i d e ntifi e d at 
b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s 
e C R F.  
Li mit e d, s y m pt o m -dir e ct e d p h y si c al e x a mi n ati o n s  s h o ul d b e p erf or m e d at s p e cifi e d 
p o st b a s eli n e vi sit s a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.   C h a n g e s fr o m b a s eli n e a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d i n p ati e nt n ot e s.  N e w  or  w or s e n e d cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m aliti e s 
s h o ul d b e r e c or d e d a s a d v er s e e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
4. 5. 4  
Vit al Si g n s  
Vit al si g n s will  i n cl u d e m e a s ur e m e nt s of r e s pir at or y r at e, p ul s e r at e, s y st oli c a n d 
di a st oli c bl o o d pr e s s ur e w hil e t h e p ati e nt i s i n a s e at e d p o siti o n, a n d t e m p er at ur e.    
Vit al si g n s ( h e art r at e, r e s pir at or y r at e, bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d b e 
m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o e a c h  at e z oli z u m a b  i nf u si o n a n d, if cli ni c all y 
i n di c at e d, d uri n g or aft er t h e i nf u si o n ( s e e T a bl e  2 ).  I n a d diti o n, vit al si g n s s h o ul d b e 
m e a s ur e d at ot h er s p e cifi e d ti m e p oi nt s a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e 
A p p e n di x 1 ).  Aft er di s c o nti n u ati o n of n a b -p a clit a x el, vit al si g n s n o l o n g er n e e d  t o b e 
m e a s ur e d o n D a y 8 of s u b s e q u e nt tr e at m e nt c y cl e s . 
Vit al si g n s  a b n or m aliti e s o b s er v e d at b a s eli n e s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al 
M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e C o n diti o n s e C R F.   At s u b s e q u e nt vi sit s, n e w or w or s e n e d 
cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m alit i e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
4. 5. 5  
T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s  
T u m o r a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d 
 
 t h er e aft er, 
u ntil P D  p er R E CI S T v 1. 1 , d e at h, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e 
S p o n s or ( w hi c h e v er o c c ur s fir st).  All m e a s ur a bl e  a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e 
a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g/ b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y i n a c c or d a n c e 
wit h R E CI S T v 1. 1.  R e s ult s m u st b e r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or b ef or e d o si n g at t h e 
n e xt c y cl e.   
4. 5. 5. 1  
S cr e e ni n g/ B a s el i n e T u m or A s s e s s m e nt s 
All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d  d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g.  
T u m o r a s s e s s m e nt s p erf or m e d a s st a n d ar d of c ar e pri or t o o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt 
a n d wit hi n 2 8 d a y s pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt d o n ot h a v e t o b e r e p e at e d at 
s cr e e ni n g.   

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
R a di ol o gi c i m a gi n g p erf or m e d d uri n g t h e s cr e e ni n g p eri o d s h o ul d c o n si st of t h e 
f oll o wi n g: 
 
I niti al s cr e e ni n g a s s e s s m e nt s m u st i n cl u d e C T s c a n s ( wit h or al/I V c o ntr a st u nl e s s 
c o ntr ai n di c at e d) a n d/ or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) of t h e 
c h e st/ a b d o m e n/ p el vi s.  A s pir al C T s c a n of t h e c h e st m a y b e o bt ai n e d b ut i s n ot a 
r e q uir e m e nt.  A  n o n -c o ntr a st C T s c a n of t h e c h e st m a y b e u s e d i n p ati e nt s f or 
w h o m C T s c a n s wit h c o ntr a st ar e c o ntr ai n di c at e d (i. e., p ati e nt s wit h c o ntr a st all er g y 
or i m p air e d r e n al cl e ar a n c e).  If a C T s c a n f or t u m or a s s e s s m e nt i s p erf or m e d u si n g 
a p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y ( P E T)/ C T s c a n n er, t h e C T a c q ui siti o n m u st b e 
c o n si st e nt wit h t h e st a n d ar d s f or a f ull c o ntr a st di a g n o sti c C T s c a n.  
 
B o n e s c a n or P E T s c a n s h o ul d b e p erf or m e d t o e v al u at e f or b o n e m et a st a s e s;  
 
A C T ( wit h c o ntr a st) or M RI s c a n of t h e h e a d m u st b e p er f or m e d at s cr e e ni n g t o 
e v al u at e C N S m et a st a si s i n all p ati e nt s.   If C N S m et a st a s e s ar e d et e ct e d b y C T 
s c a n, a n M RI s c a n of t h e br ai n i s r e q uir e d t o c o nfir m or r ef ut e a di a g n o si s of C N S 
m et a st a si s.  P ati e nt s wit h a cti v e or u ntr e at e d C N S m et a st a si s ar e n ot e li gi bl e f or 
t hi s st u d y ( s e e S e cti o n  4. 1. 2  f or C N S-r el at e d e x cl u si o n crit eri a); 
 
C T s c a n s of t h e n e c k s h o ul d al s o b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d d uri n g t h e 
s cr e e ni n g p eri o d;  
 
At t h e i n v e sti g at or’ s di s cr eti o n, ot h er m et h o d s of a s s e s s m e nt of m e a s ur a bl e di s e a s e 
p er R E CI S T v 1. 1 m a y b e u s e d.  
 
4. 5. 5. 2  
O n -tr e at m e nt T u m or a n d R e s p o n s e E v al u ati o n s 
All m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s i d e ntifi e d at s cr e e ni n g/ b a s eli n e ( a s li st e d i n 
S e cti o n 4. 5. 5. 1 ) s h o ul d b e r e -a s s e s s e d at e a c h s u b s e q u e nt t u m o r e v al u ati o n.  T h e 
s a m e r a di o gr a p hi c pr o c e d ur e s u s e d t o a s s e s s di s e a s e sit e s  at s cr e e ni n g s h o ul d b e 
u s e d f or s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt s ( e. g., t h e s a m e c o ntr a st pr ot o c ol f or C T  s c a n s), 
a n d t h e r e s ult s m u st b e r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or b ef or e d o si n g at t h e n e xt c y cl e.  
T u m o r a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d a c c or di n g t o t h e s p e cifi e d s c h e d ul e r e g ar dl e s s of 
tr e at m e nt d el a y s.  At t h e i n v e sti g at or' s di s cr eti o n, t u m or a s s e s s m e nt s m a y b e r e p e at e d 
at a n y ti m e if pr o gr e s si v e di s e a s e i s s u s p e ct e d.   If t h e i niti al s cr e e ni n g b o n e s c a n or P E T 
s c a n d o e s n ot s h o w e vi d e n c e of b o n e m et a st a s e s, t h e n t h e s e pr o c e d ur e s d o n ot n e e d 
t o b e r e p e at e d u nl e s s cli ni c all y i n di c at e d or at t h e tr e ati n g p h y si ci a n’ s di s cr eti o n. 
E v al u ati o n of t u m o r r e s p o n s e will b e c o m pl et e d b y t h e i n v e sti g at or b a s e d o n p h y si c al 
e x a mi n ati o n s, C T s c a n s, a n d ot h er m o d aliti e s, p er R E C I S T v 1. 1 ( s e e A p p e n di x 2 ).  
A s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d b y t h e s a m e e v al u at or, if p o s si bl e, t o e n s ur e i nt er n al 
c o n si st e n c y a cr o s s vi sit s.  
If tr e at m e nt i s di s c o nti n u e d pri or t o di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1.1 ( e. g., d u e t o 
st u d y tr e at m e nt r el at e d t o xi cit y), t u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o ul d c o nti n u e t o b e 
p erf or m e d p er t h e s c h e d ul e s p e cifi e d i n A p p e n di x 1 .  D uri n g t h e p o st -tr e at m e nt f oll o w-u p 
p eri o d, o nl y p ati e n t s wit h n o P D will u n d er g o t u m or a s s e s s m e nt s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
4. 5. 6  
S af et y L a b or at or y  S a m pl e s  
A n o v er vi e w of t h e st a n d ar d s af et y l a b or at or y a n d ot h er s a m pli n g r e q uir e m e nt s i s 
pr o vi d e d b el o w.  
All s a m pl e s f or l a b or at or y t e st s will b e s e nt t o t h e st u d y sit e' s l o c al l a b or at or y f or a n al y si s:  
 
H a e m at ol o g y : r e d bl o o d c ell ( R B C ) c o u nt, h a e m o gl o bi n, h a e m at o crit, pl at el et c o u nt, 
w hit e bl o o d c ell ( W B C) c o u nt, 
a n d diff er e nti al c o u nt ( n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, 
b a s o p hil s, m o n o c yt e s, l y m p h o c yt e s, ot h er c ell s) . 
 
C h e mi str y p a n el ( s er u m or pl a s m a) : bl o o d ur e a nitr o g e n ( B U N) or ur e a, cr e ati ni n e, 
bi c ar b o n at e or t ot al c ar b o n di o xi d e (if c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n), 
s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, c al ci u m, gl u c o s e, t ot al bilir u bi n, A L T, A S T, A L P, 
t ot al pr ot ei n, al b u mi n, a n d l a ct at e d e h y dr o g e n a s e (L D H ); i n a d diti o n, m a g n e si u m a n d 
p h o s p h or u s s h o ul d b e t e st e d at s cr e e ni n g, a n d t h er e aft er o nl y a s cli ni c all y i n di c at e d . 
T h e C o c k cr oft -G a ult f or m ul a ( s e e A p p e n di x 6 ) will b e u s e d t o c al c ul at e Cr Cl .  P ati e nt s 
m u st h a v e a Cr Cl  3 0 m L/ mi n t o b e eli gi bl e f or e nr ol m e nt. 
 
C o a g ul ati o n : I N R, a n d a P T T  
 
T h yr oi d -f u n cti o n t e sti n g: t h yr oi d-sti m ul ati n g h or m o n e  ( T S H), fr e e trii o d ot h yr o ni n e ( T 3) 
( or t ot al T 3 f or sit e s w h er e fr e e T 3 i s n ot p erf or m e d), a n d fr e e t h yr o xi n e (al s o k n o w n 
a s T 4 ). 
 
Pr e g n a n c y t e st  
A s er u m pr e g n a n c y t e st (f or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o 
h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st b e p erf or m e d a n d d o c u m e nt e d a s n e g ati v e wit hi n 1 4 
d a y s pri or t o C y cl e 1, D a y 1.  O n -st u d y pr e g n a n c y t e st s p erf or m e d b ef or e e a c h 
tr e at m e nt c y cl e a n d at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n c a n b e c o n d u ct e d wit h s er u m or 
uri n e.   If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m 
pr e g n a n c y t e st.  
A w o m a n i s c o n si d er e d t o b e of c hil d b e ari n g p ot e nti al if s h e i s p o st m e n ar c h al, h a s 
n ot r e a c h e d a  p o st m e n o p a u s al st at e (  1 2  c o nti n u o u s m o nt h s of a m e n orr h e a wit h 
n o i d e ntifi e d c a u s e ot h er t h a n m e n o p a u s e), a n d i s n ot p er m a n e ntl y i nf ertil e d u e t o 
s ur g er y (i. e., r e m o v al of o v ari e s, f all o pi a n t u b e s, a n d/ or ut er u s) or a n ot h er c a u s e a s 
d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or ( e. g.,  M ü ll eri a n a g e n e si s). 
 
Uri n al y si s ( p H, s p e cifi c gr a vit y, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d  bl o o d); di p sti c k 
p er mitt e d .  
 
I n a d diti o n, all p ati e nt s will b e t e st e d f or HI V a nti b o d y, H B s A g, H B s A b, t ot al h e p atiti s B 
c or e a nti b o d y ( H B c A b), a n d h e p at iti s C vir u s a nti b o d y ( H C V A b) l o c all y d uri n g s cr e e ni n g. 
I n p ati e nt s wit h a n e g ati v e H B s A g a n d p o siti v e H B c A b s er ol o g y, H B V d e o x yri b o n u cl ei c 
a ci d ( D N A ) m u st al s o b e c oll e ct e d pri or t o e nr ol m e nt  t o d et er mi n e if t h e p ati e nt h a s a n 
a cti v e H B V i nf e cti o n .  P ati e nt s p o siti v e f or H C V A b r e q uir e a n e g ati v e P C R f or H C V R N A 
t o c o nfir m eli gi bilit y.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
4. 5. 7  
T u m or Ti s s u e S a m pl e s  
T u m or ti s s u e s a m pl e s , c oll e ct e d pri or t o e nr ol m e nt will b e e v al u at e d l o c all y f or P D-L 1, 
E R/ P g R, a n d H E R 2 st at u s,  t o c o nfir m  eli gi bilit y.   T h e F F P E t u m or s p e ci m e n s will b e 
pr ef er a bl y o bt ai n e d fr o m m et a st ati c or l o c all y a d v a n c e d t u m or or, if cli ni c all y n ot f e a si bl e, 
ar c hi v al s a m pl e s fr o m t h e pri m ar y t u m or or t h e m o st r e c e nt F F P E t u m or bi o p s y s a m pl e  
will al s o b e  all o w e d f or s cr e e ni n g .  Gi v e n t h e sli g htl y l o w er e x pr e s si o n of P D -L 1 i n 
m et a st ati c ti s s u e ( R u g o et al. 2 0 1 9 ), if t h e m et a st ati c s p e ci m e n i s n e g ati v e f or P D-L 1 
e x pr e s si o n, c o n si d er r et e sti n g u si n g ar c hi v al ti s s u e fr o m pri m ar y t u m or.  
A F F P E ti s s u e bl o c k, or alt er n ati v el y 6 fr e s hl y c ut, u n st ai n e d ti s s u e s e cti o n s of t h e 
s cr e e ni n g ti s s u e s a m pl e o n w hi c h P D -L 1 p o siti vit y h a s b e e n d et er mi n e d l o c all y, n e e d s 
t o b e s u b mitt e d f or c e ntr al r e-t e sti n g of P D-L 1 t u m or st at u s b y V E N T A N A S P 1 4 2 I H C 
a s s a y.   Ti s s u e s a m pl e s m u st b e fi x e d wit h 1 0 % b uff er e d f or m ali n f or at l e a st 6 h o ur s a n d 
u p t o a m a xi m u m of 7 2 h o ur s.  
A c c e pt a bl e t u m o r s a m pl e c oll e cti o n m et h o d s i n cl u d e c or e n e e dl e bi o p si e s fr o m d e e p 
t u m or ti s s u e ( 3 c or e s e m b e d d e d i nt o o n e bl o c k if cli ni c all y f e a si bl e), or e x ci si o n al, 
i n ci si o n al, p u n c h, or f or c e p s bi o p si e s f or c ut a n e o u s, s u b c ut a n e o u s, or m u c o s al l e si o n s. 
F F P E t u m or s p e ci m e n s i n p ar affi n bl o c k s ar e pr ef err e d.   Fi n e n e e dl e a s pir ati o n, 
br u s hi n g, c ell p ell et fr o m pl e ur al eff u si o n, a n d l a v a g e s a m pl e s ar e n ot a c c e pt a bl e.  
T u m o r ti s s u e fr o m b o n e m et a st a s e s i s n ot e v al u a bl e f or P D-L 1 e x pr e s si o n a n d i s 
t h er ef or e n ot a c c e pt a bl e.  T h e F F P E t u m or ti s s u e s h o ul d b e of g o o d q u alit y b a s e d o n 
t ot al a n d vi a bl e t u m or c o nt e nt.   
P D -L 1 p o siti v e st at u s ( P D-L 1 e x pr e s si o n   1 % o n t u m or-i nfiltr ati n g I C s a s p er c e nt a g e 
p er t u m or ar e a, a s s e s s e d b y I H C) will b e d et er mi n e d  a s f oll o w s : 
 
L o c all y u si n g t h e V E N T A N A P D-L 1 S P 1 4 2 I H C a s s a y , t o d et er mi n e eli gi bilit y.  If 
m ulti pl e t u m o r s p e ci m e n s ar e a v ail a bl e, p ati e nt s m a y b e eli gi bl e if at l e a st o n e 
s p e ci m e n i s e v al u a bl e f or P D -L 1 t e sti n g a n d s h o w s P D -L 1 e x pr e s si o n o n   1 % I C s ; 
t h e hi g h e st s c or e m e a s ur e d will b e u s e d a s t h e P D-L 1 s c or e f or p ati e nt s el e cti o n ; 
 
C e ntr all y, u si n g t h e V E N T A N A P D -L 1 S P 1 4 2 I H C a s s a y, t o c o nfir m P D -L 1 -p o siti v e 
t u mo r st at u s, a n d t o e v al u at e t h e c o n c or d a n c e b et w e e n l o c al a n d  c e ntr al l a b or at or y 
t e sti n g.  
 
N e g ati v e E R/ P g R st at u s ( d efi n e d a s < 1 % of t u m or c ell s e x pr e s si n g E R a n d P g R 
h or m o n al r e c e pt or s b y I H C) m u st b e  c o nfir m e d i n at l e a st o n e t u m o r s a m pl e ( pri m ar y 
a n d/ or m et a st ati c) u si n g a v ali d at e d t e st  a s p er t h e c urr e nt A S C O -C A P g ui d eli n e 
(H a m m o n d et al. 2 0 1 0 ; Alli s o n et al. 2 0 2 0 ).  H E R 2 n e g ati vit y (d efi n e d a s I H C 0, I H C 1  
or I H C 2 /I S H), will b e c o nfir m e d u si n g a v ali d at e d t e st a s p er t h e c urr e nt A S C O -C A P 
g ui d eli n e (W olff et al. 2 0 1 8 ). 
If t h e p ati e nt pr o vi d e s o pti o n al c o n s e nt f or st ori n g s a m pl e s i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e 
R e p o sit or y ( R B R) f or f ut ur e, n o n pr ot o c ol -d efi n e d e x pl or at or y r e s e ar c h ( s e e  
S e cti o n  4. 5. 9 ), t h e s a m pl e s will b e st or e d u ntil n o l o n g er n e e d e d or u s e d u p. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
5 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
W h e n a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, s a m pl e s  c oll e ct e d pri or t o t h e d at e of 
wit h dr a w al m a y still b e a n al y s e d, u nl e s s t h e p ati e nt s p e cifi c all y r e q u e st s t h at t h e 
s a m pl e s b e d e str o y e d, or l o c al l a w s r e q uir e d e str u cti o n of t h e s a m pl e s.  
D at a ari si n g fr o m s a m pl e a n al y si s, will b e s u bj e ct t o t h e c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s 
d e s cri b e d i n S e cti o n  8. 4 . 
4. 5. 8  
El e ctr o c ar di o gr a m s  
A  st a n d ar d 1 2 -l e a d el e ctr o c ar di o gr a m ( E C G ) i s r e q uir e d at s cr e e ni n g a n d t h er e aft er 
w h e n cli ni c all y i n di c at e d ; s e e A p p e n di x 1 .  E C G s s h o ul d b e p erf o r m e d pri or t o ot h er 
pr o c e d ur e s s c h e d ul e d at t h at s a m e ti m e ( e. g., bl o o d dr a w s).  E C G r e c or di n g s m u st b e 
p erf or m e d aft er t h e p ati e nt h a s b e e n r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0  mi n ut e s.  
F or s af et y m o nit ori n g p ur p o s e s, t h e i n v e sti g at or m u st r e vi e w,  si g n, a n d d at e all E C G 
tr a ci n g s.  P a p er c o pi e s of E C G tr a ci n g s will b e k e pt a s p art of t h e p ati e nt' s p er m a n e nt 
st u d y fil e at t h e sit e.  A n y m or p h ol o gi c w a v ef or m c h a n g e s or ot h er E C G a b n or m aliti e s 
m u st b e d o c u m e nt e d o n t h e e C R F.  
4. 5. 9  
O pti o n al S a m pl e s f or R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
4. 5. 9. 1  
O v er vi e w of t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e R B R i s a c e ntr all y a d mi ni st er e d gr o u p of f a ciliti e s u s e d f or t h e l o n g -t er m st or a g e of 
h u m a n bi ol o gi c s p e ci m e n s, i n cl u di n g b o d y fl ui d s, s oli d ti s s u e s, a n d d eri v ati v e s t h er e of 
( e. g., DN A, R N A, pr ot ei n s, p e pti d e s).  T h e c oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R 
s p e ci m e n s will f a cilit at e t h e r ati o n al d e si g n of n e w p h ar m a c e uti c al a g e nt s a n d t h e 
d e v el o p m e nt of di a g n o sti c t e st s, w hi c h m a y all o w f or i n di vi d u ali s e d dr u g t h er a p y f or 
p ati e nt s i n t h e f ut ur e. 
S a m pl e s f or t h e R B R will b e c oll e ct e d fr o m p ati e nt s w h o gi v e s p e cifi c c o n s e nt t o 
p arti ci p at e i n t hi s o pti o n al r e s e ar c h.  R B R s p e ci m e n s will b e a n al y s e d t o a c hi e v e t h e 
f oll o wi n g o bj e cti v e s: 
 
T o st u d y t h e a s s o ci ati o n of bi o m ar k er s wit h effi c a c y or  di s e a s e pr o gr e s si o n  
 
T o i d e ntif y s af et y bi o m ar k er s t h at ar e a s s o ci at e d wit h s u s c e pti bilit y t o d e v el o pi n g 
a d v er s e e v e nt s or c a n l e a d t o i m pr o v e d a d v er s e e v e nt m o nit ori n g or i n v e sti g ati o n  
 
T o i n cr e a s e k n o wl e d g e a n d u n d er st a n di n g of di s e a s e bi ol o g y a n d dr u g s a f et y 
 
T o st u d y dr u g r e s p o n s e, i n cl u di n g dr u g eff e ct s a n d t h e pr o c e s s e s of dr u g a b s or pti o n 
a n d di s p o siti o n  
 
T o d e v el o p bi o m ar k er or di a g n o sti c a s s a y s a n d e st a bli s h t h e p erf or m a n c e 
c h ar a ct eri sti c s of t h e s e a s s a y s.  
 
4. 5. 9. 2  
A p pr o v al b y t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or  
Et hi c s  C o m mitt e e  
C oll e cti o n, st or a g e, a n d a n al y si s of R B R s a m pl e s i s c o nti n g e nt u p o n t h e r e vi e w a n d 
a p pr o v al of t h e e x pl or at or y r e s e ar c h a n d t h e R B R p orti o n of t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
b y e a c h sit e' s I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e (I R B/ E C) a n d, if 
a p pli c a bl e, a n a p pr o pri at e r e g ul at or y b o d y.  If a sit e h a s n ot b e e n gr a nt e d a p pr o v al f or 
R B R s a m pli n g, t hi s s e cti o n of t h e pr ot o c ol ( S e cti o n  4. 5. 9 ) will n ot b e a p pli c a bl e at t h at 
sit e.   
4. 5. 9. 3  
S a m pl e C oll e cti o n  
T h e f oll o wi n g s a m pl e s will b e st or e d i n t h e R B R a n d u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, 
i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, r e s e ar c h o n bi o m ar k er s r el at e d t o at e z oli zu m a b a n d l o c all y 
a d v a n c e d or m et a st ati c T N B C: l eft o v er F F P E ti s s u e.  
T h e a b o v e s a m pl e s m a y b e s e nt t o o n e or m or e l a b or at ori e s f or a n al y si s of g er mli n e or 
s o m ati c v ari a nt s vi a w h ol e g e n o m e s e q u e n ci n g ( W G S), w h ol e e x o m e s e q u e n ci n g 
( W E S), or ot h er g e n o mi c a nal y si s m et h o d s.  G e n o mi c s i s i n cr e a si n gl y i nf or mi n g 
r e s e ar c h er' s u n d er st a n di n g of di s e a s e p at h o bi ol o g y.  W G S a n d W E S pr o vi d e a 
c o m pr e h e n si v e c h ar a ct eri z ati o n of t h e g e n o m e a n d e x o m e, r e s p e cti v el y, a n d, al o n g wit h 
cli ni c al d at a c oll e ct e d i n t hi s st u d y, m a y i n cr e a s e t h e o p p ort u nit y f or d e v el o pi n g n e w 
t h er a p e uti c a p pr o a c h e s or n e w m et h o d s f or m o nit ori n g effi c a c y a n d s af et y or pr e di cti n g 
w hi c h p ati e nt s ar e m or e li k el y t o r e s p o n d t o a dr u g or d e v el o p a d v er s e e v e nt s.  
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s will b e a n al y z e d i n t h e c o nt e xt of t hi s st u d y b ut m a y 
al s o b e e x pl or e d i n a g gr e g at e wit h d at a fr o m ot h er st u di e s.   T h e a v ail a bilit y of a l ar g er 
d at a s et will a s si st i n i d e ntifi c ati o n a n d c h ar a ct eri z ati o n of i m p ort a nt bi o m ar k er s a n d 
p at h w a y s t o s u p p ort f ut ur e dr u g d e v el o p m e nt.  
F or s a m pli n g pr o c e d ur e s, st or a g e c o n diti o n s, a n d s hi p m e nt i n str u cti o n s, s e e t h e 
l a b or at or y m a nu al.   
R B R s a m pl e s ar e t o b e st or e d u ntil t h e y ar e n o l o n g er n e e d e d or u ntil t h e y ar e 
e x h a u st e d.  H o w e v er, t h e R B R st or a g e p eri o d will b e i n a c c or d a n c e wit h t h e 
I R B/ E C-a p pr o v e d I nf or m e d C o n s e nt F or m a n d a p pli c a bl e l a w s ( e. g., h e alt h a ut h orit y 
r e q uir e m e nt s). 
4. 5. 9. 4  
C o nfi d e nti alit y  
R B R s a m pl e s a n d a s s o ci at e d d at a will b e l a b el e d wit h a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n 
n u m b er.  
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n a s s o ci at e d wit h R B R s a m pl e s i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e 
di s cl o s e d t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt, u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
Gi v e n t h e c o m pl e xit y a n d e x pl or at or y n at ur e of t h e a n al y s e s of R B R s a m pl e s, d at a 
d eri v e d fr o m t h e s e a n al y s e s will g e n er all y n ot b e pr o vi d e d t o st u d y i n v e sti g at or s or 
p ati e nt s u nl e s s r e q uir e d b y l a w.  T h e a g gr e g at e r e s ult s of a n y c o n d u ct e d r e s e ar c h will 
b e a v ail a bl e i n a c c or d a n c e wit h t h e eff e cti v e S p o n s or p oli c y o n st u d y d at a p u bli c ati o n.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
D at a g e n er at e d fr o m R B R s a m pl e s m u st b e a v ail a bl e f or i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, a n d S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a s a p pr o pri at e. 
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of t h e R B R d at a will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d pr o p ert y 
of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e.  
4. 5. 9. 5  
C o n s e nt t o P arti ci p at e i n t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
T h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n a s e p ar at e s e cti o n t h at a d dr e s s e s p arti ci p ati o n 
i n t h e R B R.  T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al h a z ar d s of p arti ci p ati o n i n t h e R B R.  P ati e nt s will b e 
t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u se t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir c o n s e nt at a n y ti m e 
a n d f or a n y r e a s o n d uri n g t h e st or a g e p eri o d.   A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e 
r e q uir e d t o d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o pr o vi d e o pti o n al R B R s a m pl e s.  P ati e nt s 
w h o d e cli n e t o p arti ci p a t e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e. 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt w h et h er or n ot t h e p ati e nt h a s gi v e n c o n s e nt t o 
p arti ci p at e a n d (if a p pli c a bl e) t h e d at e( s) of c o n s e nt, b y c o m pl eti n g t h e S a m pl e I nf or m e d 
C o n s e nt/ Wit h dr a w al e C R F.  
I n t h e e v e nt of a n R B R p arti ci p a nt' s d e at h or l o s s of c o m p et e n c e, t h e p arti ci p a nt' s 
s a m pl e s a n d d at a will c o nti n u e t o b e u s e d a s p art of t h e R B R r e s e ar c h.  
4. 5. 9. 6  
Wit h dr a w al fr o m t h e R e s e ar c h Bi o s a m pl e R e p o sit or y  
P ati e nt s w h o gi v e c o n s e nt t o pr o vi d e R B R s a m pl e s h a v e t h e ri g ht t o wi t h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  Aft er wit h dr a w al of c o n s e nt, a n y r e m ai ni n g s a m pl e s 
will b e d e str o y e d.  H o w e v er, if R B R s a m pl e s h a v e b e e n t e st e d pri or t o wit h dr a w al of 
c o n s e nt, r e s ult s fr o m t h o s e t e st s will r e m ai n a s p art of t h e o v er all r e s e ar c h d at a.  If a 
p ati e nt wi s h e s t o wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er R B R s a m pl e s d uri n g t h e 
st u d y, t h e i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e M e di c al M o nit or i n writi n g of t h e p ati e nt' s wi s h e s 
t hr o u g h u s e of t h e a p pr o pri at e R B R S u bj e ct Wit h dr a w al F or m a n d m u st e nt er t h e d at e of 
wit h dr a w al o n t h e S a m pl e I nf or m e d C o n s e nt/ Wit h dr a w al e C R F.   If a p ati e nt wi s h e s t o 
wit h dr a w c o n s e nt t o t h e t e sti n g of hi s or h er R B R s a m pl e s aft er cl o s ur e of t h e sit e, t h e 
i n v e sti g at or m u st i nf or m t h e S p o n s or b y e m aili n g t h e st u dy n u m b er a n d p ati e nt n u m b er 
t o t h e f oll o wi n g e m ail a d dr e s s: 
gl o b al.r cr -wit h dr a w al @r o c h e. c o m   
A p ati e nt' s wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y d o e s n ot, b y it s elf, c o n stit ut e wit h dr a w al of c o n s e nt 
f or t e sti n g of R B R s a m pl e s.   Li k e wi s e, a p ati e nt' s wit h dr a w al of c o n s e nt f or t e sti n g of 
R B R s a m pl e s d o e s n ot c o n stit ut e wit h dr a w al fr o m t hi s st u d y.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
4. 5. 9. 7  
M o nit ori n g a n d O v er si g ht  
R B R s p e ci m e n s will b e tr a c k e d i n a m a n n er c o n si st e nt wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e b y a 
q u alit y -c o nt r oll e d, a u dit a bl e, a n d a p pr o pri at el y v ali d at e d l a b or at or y i nf or m ati o n 
m a n a g e m e nt s y st e m, t o e n s ur e c o m pli a n c e wit h d at a c o nfi d e nti alit y a s w ell a s 
a d h er e n c e t o a ut h ori s e d u s e of s p e ci m e n s a s s p e cifi e d i n t hi s pr ot o c ol a n d i n t h e 
I nf or m e d C o n s e nt F or m.  S p o n s or m o nit or s a n d a u dit or s will h a v e dir e ct a c c e s s t o 
a p pr o pri at e p art s of r e c or d s r el ati n g t o p ati e nt p arti ci p ati o n i n t h e R B R f or t h e p ur p o s e s 
of v erif yi n g t h e d at a pr o vi d e d t o t h e S p o n s or.   T h e sit e will p er mit m o nit ori n g, a u dit s, 
I R B/ E C r e vi e w, a n d h e alt h a ut h orit y i n s p e cti o n s b y pr o vi di n g dir e ct a c c e s s t o s o ur c e 
d at a a n d d o c u m e nt s r el at e d t o t h e R B R s a m pl e s.  
4. 6  
T R E A T M E N T, P A TI E N T, S T U D Y, A N D SI T E DI S C O N TI N U A TI O N  
4. 6. 1  
St u d y Tr e at m e nt Di s c o nti n u ati o n  
P ati e nt s m u st p er m a n e ntl y di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  ( at e z oli z u m a b a n d/ or n a b -
p a clit a x el ) if t h e y e x p eri e n c e a n y of t h e f oll o wi n g: 
 
I nt ol er a bl e t o xi cit y r el at e d t o st u d y tr e at m e nt , i n cl u di n g d e v el o p m e nt of a n 
i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e u n a c c e pt a bl e 
gi v e n t h e i n di vi d u al p ati e nt' s p ot e nti al r e s p o n s e t o t h er a p y a n d  s e v erit y of t h e e v e nt  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at m a y j e o p ar di z e t h e p ati e nt' s s af et y if st u d y tr e at m e nt  i s 
c o nti n u e d  
 
In v e sti g at or or S p o n s or d et er mi n ati o n t h at tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n i s i n t h e b e st 
i nt er e st of t h e p ati e nt 
 
U s e of a n ot h er n o n -pr ot o c ol a nti -c a n c er t h er a p y  
 
Pr e g n a n c y  
 
R a di o gr a p hi c di s e a s e pr o gr e s si o n p er R E CI S T v 1. 1  or s y m pt o m ati c d et eri or ati o n 
attri b ut e d t o  di s e a s e pr o gr e s si o n  
 
T h e pri m ar y r e a s o n f or st u d y tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
a p pr o pri at e e C R F.   P ati e nt s w h o di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt pr e m at ur el y will n ot b e 
r e pl a c e d. 
P ati e nt s will r et ur n t o t h e cli ni c f or a tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit  3 0  d a y s  aft er t h e 
fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt.  T h e vi sit at w hi c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt s h o w s 
pr o gr e s si v e di s e a s e m a y b e u s e d a s t h e t r e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  P ati e nt s w h o 
di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt f or a n y r e a s o n ot h er t h a n pr o gr e s si v e di s e a s e will c o nti n u e 
t o u n d erg o  t u m or r e s p o n s e a s s e s s m e nt s a s o utli n e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s ( s e e 
A p p e n di x 1 ). 
Aft er tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n, i nf or m ati o n o n s ur vi v al f oll o w -u p a n d n e w a nti -c a n c er 
t h er a p y will b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s 
a p pr o xi m at el y e v er y 3  m o nt h s  u ntil d e at h  ( u nl e s s t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt,  or t h e 
S p o n s or t er mi n at e s t h e st u d y).  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
4. 6. 2  
P ati e nt Wit h dr a w al  fr o m t h e St u d y  
P ati e nt s h a v e t h e ri g ht t o v ol u nt aril y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  
I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or h a s t h e ri g ht t o wit h dr a w a p ati e nt fr o m t h e st u d y at a n y ti m e. 
R e a s o n s f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, 
t h e f oll o wi n g: 
 
P ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt  
 
St u d y t er mi n ati o n or sit e cl o s ur e  
 
A d v er s e e v e nt  
 
L o s s t o f oll o w -u p  
 
P ati e nt n o n -c o m pli a n c e, d efi n e d a s f ail ur e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s a s 
d et er mi n e d  b y t h e i n v e sti g at or or S p o n s or . 
 
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o o bt ai n a r e a s o n f or p ati e nt di s c o nti n u ati o n fr o m t h e 
st u d y.  T h e pri m ar y r e a s o n f or di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n 
t h e a p pr o pri at e e C R F.  If a p ati e nt r e q u e st s t o b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y, t hi s r e q u e st 
m u st b e d o c u m e nt e d i n t h e s o ur c e d o c u m e nt s a n d si g n e d b y t h e i n v e sti g at or.  P ati e nt s 
w h o wit h dr a w fr o m t h e st u d y will n ot b e r e pl a c e d.  
If a p ati e nt wit h dr a w s fr o m t h e st u d y, t h e st u d y st aff m a y u s e a p u bli c i nf or m ati on s o ur c e 
( e. g., c o u nt y r e c or d s) t o o bt ai n i n f or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s. 
4. 6. 3  
St u d y Di s c o nti n u ati o n  
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o t er mi n at e t hi s st u d y at a n y ti m e.  R e a s o n s f or t er mi n ati n g 
t h e st u d y m a y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
T h e i n c i d e n c e or s e v erit y of a d v er s e e v e nt s i n t hi s or ot h er st u di e s i n di c at e s a 
p ot e nti al h e alt h h a z ar d t o p ati e nt s  
 
P ati e nt e nr ol m e nt  i s u n s ati sf a ct or y. 
 
T h e S p o n s or will n otif y t h e i n v e sti g at or if t h e S p o n s or d e ci d e s t o di s c o nti n u e t h e st u d y.   
4. 6. 4  
Sit e Di s c o nti n u a ti o n 
T h e S p o n s or h a s t h e ri g ht t o cl o s e a sit e at a n y ti m e.  R e a s o n s f or cl o si n g a sit e m a y 
i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, t h e f oll o wi n g: 
 
E x c e s si v el y sl o w r e cr uit m e nt  
 
P o or pr ot o c ol a d h er e n c e  
 
I n a c c ur at e or i n c o m pl et e d at a r e c or di n g 
 
N o n -c o m pli a n c e wit h t h e  I nt er n ati o n al C o u n cil f or H ar m o ni s ati o n (I C H) g ui d eli n e f or 
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
 
N o st u d y a cti vit y (i. e., all p ati e nt s h a v e c o m pl et e d t h e st u d y a n d all o bli g ati o n s h a v e 
b e e n f ulfill e d) . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
5.  
A S S E S S M E N T O F S A F E T Y   
5. 1  
S A F E T Y P L A N  
T h e s af et y pl a n f or p ati e nt s i n t hi s st u d y i s b a s e d o n cli ni c al e x p eri e n c e wit h 
at e z oli z u m a b gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h  n a b -p a clit a x el i n c o m pl et e d a n d o n g oi n g st u di e s.  
T h e a nti ci p at e d i m p ort a nt s af et y ri s k s ar e o utli n e d b el o w ; s e e S e cti o n  5. 1. 1  
( at e z oli z u m a b), S e cti o n  5. 1. 2  ( n a b-p a clit a x el), a n d S e cti o n  5. 1. 3  ( at e z oli z u m a b i n 
c o m bi n ati o n wit h n a b -p a clit a x el ). 
M e a s ur e s will b e t a k e n t o e n s ur e t h e s af et y of p ati e nt s p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, 
i n cl u di n g t h e u s e of stri n g e nt i n cl u si o n a n d e x cl u si o n crit eri a a n d cl o s e m o nit ori n g of 
p ati e nt s d uri n g t h e st u d y.   A d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b  a n d n a b -p a clit a x el  will b e 
p erf or m e d i n a m o nit or e d s etti n g i n w hi c h t h er e i s i m m e di at e a c c e s s t o tr ai n e d p er s o n n el 
a n d a d e q u at e e q ui p m e nt a n d m e di ci n e t o m a n a g e p ot e nti all y s eri o u s r e a cti o n s.  
G ui d eli n e s f or m a n a gi n g p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a nti ci p at e d a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
crit eri a f or d o s a g e m o difi c ati o n a n d tr e at m e nt i nt err u pti o n or di s c o nti n u ati o n, ar e 
pr o vi d e d i n A p p e n di x  7  a n d A p p e n di x 8 .  R ef er t o S e cti o n s  5. 2 , 5. 3 , 5. 4 , 5. 5 , a n d 5. 6  f or 
d et ail s o n s af et y r e p orti n g ( e. g.,  a d v er s e e v e nt s, pr e g n a n ci e s) f or t hi s st u d y.  
S af et y a s s e s s m e nt s will i n cl u d e r e g ul ar e v al u ati o n of A E s a n d c o n d u ct of p h y si c al 
e x a mi n ati o n s, vit al si g n s, a n d cli ni c al l a b or at or y t e st s ( h a e m at ol o g y, bl o o d c h e mi str y, 
t h yr oi d h or m o n e s).  A d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 5. 0.  
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt, all a d v er s e e v e nt s (r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y 
dr u g) will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil 
i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  S e ri o u s a d v er s e 
e v e nt s a n d A E SI  will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  
Aft er t h e e n d of t h e r e porti n g p eri o d f or S A E s a n d A E SI  ( d efi n e d a s 9 0 d a y s aft er t h e 
fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti-c a n c er t h er a p y, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st), all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e 
of t h e L o n g -T er m S ur vi v al F oll o w -U p e C R F.   F oll o w -u p f or n e w a nti-c a n c er t h er a p y a n d 
s ur vi v al  will c o nti n u e f or u p t o 
 aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d i n t h e st u d y.  
A n I M C will b e e st a bli s h e d f or t h e st u d y t o r e vi e w all A E s, S A E s, a n d A E SI  a n d 
c u m ul ati v e s af e t y d at a t hr o u g h o ut t h e st u d y.  D et ail s of t h e c o m p o siti o n of t h e I M C, t h e 
s af et y r e vi e w pl a n a n d pr o c e d ur e s f or d at a r e vi e w will b e pr o vi d e d i n t h e I M C C h art er.  
P ati e nt s wit h a cti v e i nf e cti o n ar e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n.  I n t h e s etti n g of a 
p a n d e mi c or e pi d e mi c, s cr e e ni n g f or a cti v e i nf e cti o n s (i n cl u di n g S A R S -C o V -2) pri or t o 
a n d d uri n g st u d y p arti ci p ati o n s h o ul d b e c o n si d er e d a c c or di n g t o l o c al or i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s or g ui d eli n e s of a p pli c a bl e pr of e s si o n al s o ci eti e s ( e. g., A S C O  or E ur o p e a n 
S o ci et y f or M e di c al O n c ol o g y).  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e 
i nfl a m m at or y c yt o ki n e s I L-6, I L -1 0, I L -2, a n d I F N - (M er a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  If a p ati e nt 
d e v el o p s s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d i n cl u d e 
S A R S -C o V -2 i nf e cti o n , w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h a s s e s s m e nt of 
e x p o s ur e hi st or y, a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c e v al u ati o n s p er 
i n v e sti g at or j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s c o nfir m e d, t h e di s e a s e 
s h o ul d b e m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
5. 1. 1  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
At e z oli z u m a b ( T E C E N T RI Q T M ) i s c urr e ntl y a p pr o v e d i n s e v e r al c o u ntri e s ar o u n d t h e 
w orl d (i n cl u di n g t h e U S A a n d t h e E U) f or t h e tr e at m e nt of l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
ur ot h eli al c ar ci n o m a, N S C L C, e xt e n si v e -st a g e S C L C (i n c o m bi n ati o n wit h c ar b o pl ati n 
a n d et o p o si d e), P D -L 1 p o siti v e u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c T N B C (i n 
c o m bi n ati o n wit h n a b -p a clit a x el), u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c h e p at o c ell ul ar c ar ci n o m a 
(i n c o m bi n ati o n wit h b e v a ci z u m a b), B R A F V 6 0 0 m ut ati o np o siti v e u nr e s e ct a bl e or 
m et a st ati c m el a n o m a (i n c o m bi n ati o n wit h c o bi m eti ni b a n d v e m ur af e n i b), a n d 
u nrese ct a ble or met ast ati c al ve ol ar s oft p art s ar c o m a . 
T h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y i s i n v ol v e d i n p eri p h er al t ol er a n c e; t h er ef or e, s u c h t h er a p y 
m a y i n cr e a s e t h e ri s k of i m m u n e-m e di at e d  a d v er s e e v e nt s, s p e cifi c all y t h e i n d u cti o n or 
e n h a n c e m e nt of a ut oi m m u n e c o n diti o n s.   T h e ri s k s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b 
i n cl u d e I R R s a n d t h e f oll o wi n g i m m u n e-m e di at e d e v e nt s: h e p atiti s, p n e u m o niti s, c oliti s, 
p a n cr e atiti s, di a b et e s m ellit u s, h y p ot h yr oi di s m, h y p ert h yr oi di s m, a dr e n al i n s uffi ci e n c y, 
h y p o p h y siti s, G uill ai n -B arr é  s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or m y a st h e ni a gr a vi s, 
f a ci al p ar e si s, m y eliti s, m e ni n g o e n c e p h aliti s , m y o c ar diti s, p eri c ar di al di s or d er s, n e p hriti s , 
m y o siti s , a n d s e v er e c ut a n e o u s a d v er s e r e a cti o n s ( S C A R s).  I n a d diti o n, im m u n e -
m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d l e a d t o H L H.  R ef er t o A p p e n di x 
8  of t h e pr ot o c ol  a n d S e cti o n 6 of t h e At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s  Br o c h ur e  f or a d et ail e d 
d e s cri pti o n of a nti ci p a t e d s af et y ri s k s f or at e z oli z u m a b.   
5. 1. 2  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h N a b -P a clit a x el  
I n cli ni c al st u di e s i n v ol vi n g p ati e nt s wit h br e a st c a n c er, t h e m o st c o m m o n a d v er s e 
r e a cti o n s, o c c urri n g i n 1 0 % of p ati e nt s r e c ei vi n g n a b -p a clit a x el i n cl u d e d  al o p e ci a 
[ > 8 0 %], b o n e m arr o w s u p pr e s si o n ( m o st c o m m o nl y n e utro p e ni a [ 7 9 %], l e u k o p e ni a 
[ 7 1 %], a n e mi a [ 4 6 %], l y m p h o p e ni a [ 4 5 %]), p eri p h er al n e ur o p at h y [ 6 8 %], 
f ati g u e/ a st h e ni a [ 4 0 %], art hr al gi a [ 3 2 %], n a u s e a [ 2 9 %], di arr h e a [ 2 5 %], m y al gi a [ 2 4 %]. 
Ot h er v er y c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s i n cl u d e d: t hr o m b o c yt o p e ni a, r a s h, a n or e xi a, 
p yr e xi a, n e ur o p at h y, h y p o a e st h e si a, p ar a e st h e si a, v o miti n g, c o n sti p ati o n, st o m atiti s.  
W ar ni n g s r el at e d t o n a b -p a clit a x el u s e i n cl u d e r ar e o c c urr e n c e s of s e v er e 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, i n cl u di n g v er y r ar e e v e nt s of a n a p h yl a cti c r e a cti o n s wit h f at a l 
o ut c o m e, b o n e m arr o w s u p pr e s si o n ( pri m aril y n e utr o p e ni a, w hi c h i s d o s e  d e p e n d e nt 
a n d d o s e  li miti n g), s e n s or y n e ur o p at h y, s e p si s, f e bril e n e utr o p e ni a, p n e u m o niti s, h e p ati c 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
i m p air m e nt, c ar di ot o xi cit y (r ar e c a s e s of c o n g e sti v e h e art f ail ur e a n d l eft v e ntri cul ar 
d y sf u n cti o n ) a n d e y e di s or d er s ( c y st oi d m a c ul ar e d e m a) .  P ati e nt s s h o ul d n ot b e 
r etr e at e d wit h s u b s e q u e nt c y cl e s of n a b-p a clit a x el u ntil n e utr o p hil s r e c o v er t o > 1 5 0 0 
c ell s/ m m
3  a n d pl at el et s r e c o v er t o > 1 0 0, 0 0 0 c ell s/ m m 3 .  N a b -p a clit a x el s h o ul d n ot b e 
a d mi ni st er e d t o p ati e nt s wit h t ot al bilir u bi n > 5   U L N or A S T  1 0   U L N.   All p ati e nt s 
s h o ul d b e cl o s el y m o nit or e d f or si g n s a n d s y m pt o m s of p n e u m o niti s , c ar di a c e v e nt s  a n d 
i m p air e d vi si o n; a c o nfir m e d di a g n o si s of p n e u m o niti s or c y st oi d m a c ul ar e d e m a  r e q uir e 
p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of n a b -p a clit a x el, a n d pr o m pt i niti ati o n of a p pr o pri at e 
tr e at m e nt a n d s u p p orti v e m e a s ur e s.  
U n c o m m o n c a s e s (  1 i n 1 0 0 e x p o s e d p ati e nt s) of h a e m ol yti c ur a e mi c s y n dr o m e, a n d 
v er y r ar e c a s e s (  1 i n 1 0, 0 0 0 e x p o s e d p ati e nt s) of s e v er e i nfl a m m ati o n/ er u pti o n of t h e 
s ki n a n d m u c o u s m e m br a n e s ( St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e, t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s) 
h a v e al s o b e e n r e p ort e d.  
I n a d diti o n, i n t h e p o st m ar k eti n g s etti n g, t h er e h a v e b e e n r e p ort s of cr a ni al n er v e 
p al si e s, v o c al c or d p ar e si s, c y st oi d m a c ul ar  o e d e m a, t u m or l y si s s y n dr o m e, a n d 
s cl er o d er m a d uri n g tr e at m e nt wit h n a b -p a clit a x el, a s w ell a s r e p ort s of p al m ar -pl a nt ar 
er yt hr o d y s a e st h e si a e i n s o m e p ati e nt s pr e vi o u sl y e x p o s e d t o c a p e cit a bi n e.  
G ui d eli n e s f or n a b -p a clit a x el d o si n g m o difi c ati o n s, i nt err u pti o n s, a n d di s c o nti n u ati o n s 
ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 7 .  Ot h er n a b-p a clit a x el s p e cifi c r e stri cti o n s ar e d et ail e d i n 
S e cti o n  4. 4. 3 .  
F or f urt h er d et ail s r e g ar di n g t h e s af et y pr ofil e of n a b -p a clit a x el, i n cl u di n g m a n a g e m e nt of 
t o xi citi e s, r ef er t o t h e l o c al pr e s cri bi n g i nf or m ati o n. 
P ati e nt s will b e m o nit or e d f or n a b -p a clit a x el -r el at e d a d v er s e e v e nt s t hr o u g h o ut t h e 
st u d y.  
5. 1. 3  
Ri s k s A s s o ci at e d wit h C o m bi n ati o n U s e of At e z oli z u m a b a n d 
N a b -P a clit a x el   
T h e f oll o wi n g a d v er s e e v e nt s ar e p ot e nti al o v erl a p pi n g t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h 
c o m bi n ati o n u s e of at e z oli z u m a b a n d n a b -p a clit a x el : r a s h, p ul m o n ar y e v e nt s , a n d li v er 
e n z y m e el e v ati o n s .  I n t h e I M p a s si o n 1 3 0 st u d y, t h e f oll o wi n g A E SI ( all gr a d e s ) o c c urr e d 
at a hi g h er fr e q u e n c y i n t h e at e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el v s pl a c e b o pl u s n a b -
p a clit a x el gr o u p s: i m m u n e-m e di at e d  r a s h (3 6 % v s . 2 6 %, r e s p e cti v el y), i m m u n e-
m e di at e d  h y p ot h yr oi di s m ( 1 8 % v s . 4 %, r e s p e cti v el y), i m m u n e-m e di at e d  h y p ert h yr oi di s m 
(5 % v s 1 %, r e s p e cti v el y), a n d i m m u n e-m e di at e d  p n e u m o niti s ( 4 % v s . < 1 %, r e s p e cti v el y) 
(W O 2 9 5 2 2 U p d at e Cli ni c al St u d y R e p ort W O 2 9 5 2 2 , R e p ort N u m b e r 1 1 0 0 4 8 1; R o c h e 
d at a o n fil e). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
5. 2  
S A F E T Y P A R A M E T E R S A N D D E FI NI TI O N S  
S af et y a s s e s s m e nt s will c o n si st of m o nit ori n g a n d r e c or di n g a d v er s e e v e nt s, i n cl u di n g 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n d a d v er s e e v e nt s of s p e ci al i nt er e st , p erf or mi n g 
pr ot o c ol -s p e cifi e d s af et y l a b o r at or y a s s e s s m e nt s, m e a s uri n g pr ot o c ol -s p e cifi e d vit al 
si g n s , a n d c o n d u cti n g  ot h er pr ot o c ol -s p e cifi e d t e st s t h at ar e d e e m e d criti c al t o t h e s af et y 
e v al u ati o n of t h e st u d y.  
C ert ai n t y p e s of e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o t h e S p o n s or, a s o utli n e d i n 
S e cti o n  5. 4 . 
5. 2. 1  
A d v er s e E v e nt s  
A c c or di n g t o t h e I C H g ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e, a n a d v er s e e v e nt i s a n y 
u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a cli ni c al i n v e sti g ati o n s u bj e ct a d mi ni st er e d a 
p h ar m a c e uti c a l pr o d u ct, r e g ar dl e s s of c a u s al attri b uti o n.  A n A E  c a n t h er ef or e b e a n y of 
t h e f oll o wi n g: 
 
A n y u nf a v o u r a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), 
s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a m e di ci n al pr o d u ct, 
w h et h er or n ot c o n si d er e d r el at e d t o t h e m e di ci n al pr o d u ct  
 
A n y n e w di s e a s e or e x a c er b ati o n of a n e xi sti n g di s e a s e ( a w or s e ni n g i n t h e c h ar a ct er, 
fr e q u e n c y, or s e v erit y of a k n o w n c o n diti o n) ( s e e S e cti o n s  5. 3. 5. 8  a n d  5. 3. 5. 9  f or 
m or e i nf or m ati o n)  
 
R e c urr e n c e of a n i nt er mitt e nt m e di c al c o n diti o n ( e. g., h e a d a c h e) n ot pr e s e nt at 
b a s eli n e  
 
A n y d et eri or ati o n i n a l a b or at or y v al u e or ot h er cli ni c al t e st ( e. g., E C G, X -r a y) t h at i s 
a s s o ci at e d wit h s y m pt o m s or l e a d s t o a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt or c o n c o mit a nt 
tr e at m e nt or di s c o nti n u ati o n fr o m st u d y tr e at m e nt  
 
A d v er s e e v e nt s t h at ar e r el at e d t o a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g t h o s e 
t h at o c c ur pri or t o a s si g n m e nt of st u d y tr e at m e nt ( e. g.,  s cr e e ni n g i n v a si v e pr o c e d ur e s 
s u c h a s bi o p si e s)  
 
5. 2. 2  
S eri o u s A d v er s e E v e nt s (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o t h e 
S p o n s or ) 
A S A E  i s a n y a d v er s e e v e nt t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
I s f at al (i. e., t h e a d v er s e e v e nt a ct uall y c a u s e s or l e a d s t o d e at h)  
 
I s lif e t hr e at e ni n g (i. e., t h e a d v er s e e v e nt, i n t h e vi e w of t h e i n v e sti g at or, pl a c e s t h e 
p ati e nt at i m m e di at e ri s k of d e at h)  
T hi s d o e s n ot i n cl u d e a n y a d v er s e e v e nt t h at , h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m 
or w a s all o w e d t o c o nti n u e, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.  
 
R e q uir e s or pr ol o n g s i n p ati e nt h o s p it ali z ati o n ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 1 0 ) 
 
R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y/i n c a p a cit y (i. e., t h e a d v er s e e v e nt r e s ult s 
i n s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e p ati e nt' s a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s)  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
I s a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a n e o n at e/i nf a nt b or n t o a m ot h er e x p o s e d t o 
st u d y tr e at m e nt .  
 
I s a si g nifi c a nt m e di c al e v e nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt ( e. g., m a y j e o p ar di z e t h e 
p ati e nt or m a y r e q uir e m e di c al/ s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s 
li st e d a b o v e) 
 
T h e t er m s "s e v er e " a n d "s eri o u s " ar e n ot  s y n o n y m o u s.  S e v erit y r ef er s t o t h e i nt e n sit y of 
a n a d v er s e e v e nt ( e. g., r at e d a s mil d, m o d er at e, or s e v er e, or a c c or di n g t o N CI C T C A E; 
s e e S e cti o n  5. 3. 3 ); t h e e v e nt it s elf m a y b e of r el ati v el y mi n or m e di c al si g nifi c a n c e ( s u c h 
a s s e v er e h e a d a c h e wit h o ut a n y f urt h er fi n di n g s).  
S e v erit y a n d s eri o u s n e s s n e e d t o b e i n d e p e n d e n tl y a s s e s s e d f or e a c h a d v er s e e v e nt 
r e c or d e d o n t h e e C R F. 
S A E s  ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g 
i n str u cti o n s). 
5. 2. 3  
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st (I m m e di at el y R e p ort a bl e t o 
t h e S p o n s or) 
A E SI  ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d b y t h e i n v e sti g at or t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g 
i n str u cti o n s).  A E SI  f or t hi s st u d y ar e a s f oll o w s : 
 
C a s e s of p ot e nti al dr u g -i n d u c e d li v er i nj ur y t h at i n cl u d e a n el e v at e d A L T or A S T i n 
c o m bi n ati o n wit h eit h er a n el e v at e d bilir u bi n or cli ni c al j a u n di c e, a s d efi n e d b y H y' s 
L a w  ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 5. 1 ) 
 
S u s p e ct e d tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt b y t h e st u d y tr e at m e nt , a s d efi n e d 
b el o w : 
A n y or g a ni s m, vir u s, or i nf e cti o u s p arti cl e ( e. g., pri o n pr o t ei n tr a n s mitti n g 
tr a n s mi s si bl e s p o n gif or m e n c e p h al o p at h y), p at h o g e ni c or n o n-p at h o g e ni c, i s 
c o n si d er e d a n i nf e cti o u s a g e nt.  A tr a n s mi s si o n of a n i nf e cti o u s a g e nt m a y b e 
s u s p e ct e d fr o m cli ni c al s y m pt o m s or l a b or at or y fi n di n g s t h at i n di c at e a n i nf e cti o n i n  
a p ati e nt e x p o s e d t o a m e di ci n al pr o d u ct.  T hi s t er m a p pli e s o nl y  w h e n a 
c o nt a mi n ati o n of st u d y tr e at m e nt  i s s u s p e ct e d. 
 
S y st e mi c l u p u s er yt h e m at o s u s  
 
E v e nt s s u g g e sti v e of h y p er s e n siti vit y, I R R s, C R S, i nfl u e n z a-li k e ill n e s s, H L H, 
a n d  M A S  
 
N e p hriti s  
 
O c ul ar t o xi citi e s ( e. g., u v eiti s, r eti niti s, o pti c n e uriti s) 
 
Gr a d e  2 c ar di a c di s or d er s  
 
V a s c uliti s  
 
A ut oi m m u n e h a e m ol yti c a n a e mi a  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
6 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
S e v er e c ut a n e o u s r e a cti o n s ( e. g., St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e, d er m atiti s b ull o u s, 
t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s) 
 
M y eliti s  
 
F a ci al p ar e si s  
 
P n e u m o niti s  
 
C oliti s  
 
E n d o cri n o p at hi e s: di a b et e s m ellit u s, p a n cr e atiti s, a dr e n al i n s uffi ci e n c y , 
h y p ert h yr oi di s m , a n d h y p o p h y siti s 
 
H e p atiti s , i n cl u di n g A S T or A L T  1 0   U L N  
 
N e ur ol o gi c al di s or d er s : G uill ai n -B arr é s y n dr o m e, m y a st h e ni c s y n dr o m e or 
m y a st h e ni a gr a vi s, a n d  m e ni n g o e n c e p h aliti s  
 
M y o siti s  
 
M y o p at hi e s, i n cl u di n g r h a b d o m y ol y si s  
 
5. 3  
M E T H O D S A N D TI MI N G F O R C A P T U RI N G A N D A S S E S SI N G 
S A F E T Y  P A R A M E T E R S  
T h e i n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at all a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 2. 1  f or 
d efi niti o n) ar e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a n d r e p ort e d t o  t h e S p o n s or i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s pr o vi d e d i n t hi s s e cti o n a n d i n S e cti o n s  5. 4 , 5. 5 , a n d 5. 6 . 
F or e a c h a d v er s e e v e nt r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, t h e i n v e sti g at or will m a k e 
a n a s s e s s m e nt of s eri o u s n e s s ( s e e S e cti o n  5. 2. 2  f or s eri o u s n e s s crit eri a), s e v erit y ( s e e 
S e cti o n  5. 3. 3 ), a n d c a u s alit y ( s e e S e cti o n  5. 3. 4 ).   
5. 3. 1  
A d v er s e E v e nt R e p orti n g P eri o d  
I n v e sti g at or s will s e e k i nf or m ati o n o n a d v er s e e v e nt s at e a c h p ati e nt c o nt a ct.  All 
a d v er s e e v e nt s, w h et h er r e p ort e d b y t h e p ati e nt or n ot e d b y st u d y p er s o n n el,  will b e 
r e c or d e d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d a n d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , o nl y 
s eri o u s a d v er s e e v e nt s c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n ( e. g., i n v a si v e 
pr o c e d ur e s s u c h a s bi o p si e s, di s c o nti n u ati o n of m e di c ati o n s) s h o ul d b e r e p ort e d 
( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or i n str u cti o n s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s). 
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , all a d v er s e e v e nt s (r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y 
dr u g) will b e r e p ort e d u ntil  3 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt  or u ntil 
i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s  fir st.  S eri o u s a d v er s e 
e v e nt s a n d A E SI  will c o nti n u e t o b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s  fir st. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
I n str u cti o n s f or r e p orti n g a d v er s e e v e nt s t h at o c c ur aft er t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g 
p eri o d  ( d efi n e d a s 9 0 d a y s aft er t h e fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt ) ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  5. 6 . 
5. 3. 2  
Eli citi n g A d v er s e E v e nt I nf or m ati o n  
A c o n si st e nt m et h o d ol o g y of n o n -dir e cti v e q u e sti o ni n g s h o ul d b e a d o pt e d f or eli citi n g 
a d v er s e e v e nt i nf or m ati o n at all p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  E x a m pl e s of n o n -dir e cti v e 
q u e sti o n s i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
" H o w h a v e y o u f elt si n c e y o ur l a st cli ni c vi sit ?" 
" H a v e y o u h a d a n y n e w or c h a n g e d h e alth pr o bl e m s si n c e y o u w er e l a st h er e ?"  
 
5. 3. 3  
A s s e s s m e nt of S e v erit y of A d v er s e E v e nt s  
T h e A E  s e v erit y gr a di n g s c al e f or t h e N CI C T C A E v 5 . 0 will b e u s e d f or a s s e s si n g A E  
s e v erit y.  T a bl e  4  will b e u s e d f or a s s e s si n g s e v erit y f or A E s  t h at ar e n ot s p e cifi c all y 
li st e d i n t h e N CI C T C A E. 
T a bl e  4  
A d v er s e E v e nt S e v erit y Gr a di n g S c al e  f or E v e nt s N ot S p e cifi c all y 
Li st e d i n N CI C T C A E  
Gr a d e  
S e v erit y  
1  
Mil d; a s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; or 
i nt er v e nti o n n ot i n di c at e d 
2  
M o d er at e; mi ni m al, l o c al, or n o n -i n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; or li miti n g 
a g e -a p pr o pri at e i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y  li vi n g a  
3  
S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt, b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; h o s pit ali z ati o n 
or pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; or li miti n g  s elf -c ar e a cti viti e s 
of d ail y li vi n g  b,  c 
4  
Lif e -t hr e at e ni n g c o n s e q u e n c e s or ur g e nt i nt er v e nti o n i n di c at e d d  
5  
D e at h r el at e d t o a d v er s e e v e nt  d  
N CI C T C A E   N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s . 
N ot e : B a s e d o n t h e m o st r e c e nt v er si o n of N CI C T C A E ( v 5. 0), w hi c h c a n b e f o u n d at : 
htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/ pr ot o c ol D e v el o p m e nt/ el e ctr o ni c _ a p pli c ati o n s/ ct c. ht m  
a  I n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g r ef er t o pr e p ari n g m e al s, s h o p pi n g f or gr o c eri e s or 
cl ot h e s, u si n g t h e t el e p h o n e, m a n a gi n g m o n e y, et c.  
b  E x a m pl e s of s elf -c ar e a cti viti e s of d ail y li vi n g i n cl u d e b at hi n g, dr e s si n g a n d u n dr e s si n g, 
f e e di n g o n e s elf, u si n g t h e t oil et, a n d t a ki n g m e di c ati o n s, a s p erf or m e d b y p ati e nt s w h o ar e 
n ot b e dri d d e n.  
c If a n e v e nt i s a s s e s s e d a s a " si g nifi c a nt m e di c al e v e nt," it m u st b e r e p ort e d a s a s eri ou s 
a d v er s e e v e nt ( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s erio u s 
a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
d  Gr a d e 4 a n d 5 e v e nt s m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or 
r e p orti n g i n str u cti o n s), p er t h e d efi niti o n of s eri o u s a d v er s e e v e nt i n S e cti o n  5. 2. 2 . 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
5. 3. 4  
A s s e s s m e nt of C a u s alit y of A d v er s e E v e nt s  
C a u s alit y will b e a s s e s s e d i n di vi d u all y f or e a c h pr ot o c ol -m a n d at e d t h er a p y.  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e t h eir k n o wl e d g e of t h e p ati e nt, t h e cir c u m st a n c e s s urr o u n di n g 
t h e e v e nt, a n d a n e v al u ati o n of a n y p ot e nti al alter n ati v e c a u s e s t o d et er mi n e w h et h er a n 
a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt , i n di c ati n g "y e s " or "n o " 
a c c or di n gl y.  T h e f oll o wi n g g ui d a n c e s h o ul d b e t a k e n i nt o c o n si d er ati o n  ( s e e al s o 
T a bl e  5 ): 
 
T e m p or al r el ati o n s hi p of e v e nt o n s et t o t h e i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt  
 
C o ur s e of t h e e v e nt, wit h s p e ci al c o n si d er ati o n of t h e eff e ct s  of d o s e 
r e d u cti o n, di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt , or r ei ntr o d u cti o n of st u d y 
tr e at m e nt (a s  a p pli c a bl e)  
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h st u d y tr e at m e nt  or wit h si mil ar 
tr e at m e nt s 
 
K n o w n a s s o ci ati o n of t h e e v e nt wit h t h e di s e a s e u n d er st u d y  
 
Pr e s e n c e of ri s k f a ct or s i n t h e p ati e nt or u s e of c o n c o mit a nt m e di c ati o n s 
k n o w n t o i n cr e a s e t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 
Pr e s e n c e of n o n tr e at m e nt-r el at e d f a ct or s t h at ar e k n o w n t o b e a s s o ci at e d 
wit h t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt  
 
T a bl e  5  
C a u s al Attri b uti o n G ui d a n c e  
I s t h e a d v er s e e v e nt s u s p e ct e d t o b e c a u s e d b y st u d y tr e at m e nt  o n t h e b a si s of f a ct s, e vi d e n c e, 
s ci e n c e -b a s e d r ati o n al e s, a n d cli ni c al j u d g m e nt ?  
Y E S  
T h er e i s a pl a u si bl e t e m p or al r el ati o n s hi p b et w e e n t h e o n s et of t h e a d v er s e e v e nt a n d 
a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt , a n d t h e a d v er s e e v e nt c a n n ot b e r e a dil y e x pl ai n e d b y 
t h e p ati e nt' s  cli ni c al st at e, i nt er c urr e nt ill n e s s, or c o n c o mit a nt t h er a pi e s; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt f oll o w s a k n o w n p att er n of r e s p o n s e t o st u d y tr e at m e nt ; a n d/ or t h e 
a d v er s e e v e nt a b at e s or r e s ol v e s u p o n di s c o nti n u ati o n of st u d y tr e at m e nt  or d o s e 
r e d u cti o n a n d, if a p pli c a bl e, r e a p p e ar s u p o n r e -c h all e n g e.  
N O  
A n a d v er s e e v e nt will b e c o n si d er e d r el at e d, u nl e s s it f ulfil s t h e crit eri a s p e cifi e d b el o w.   
E vi d e n c e e xi st s t h at t h e a d v er s e e v e nt h a s a n a eti ol o g y  ot h er t h a n st u d y tr e at m e nt  
( e. g., pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n, u n d erl yi n g di s e a s e, i nt er c urr e nt ill n e s s, 
or  c o n c o mit a nt m e di c ati o n); a n d/ or t h e a d v er s e e v e nt h a s n o pl a u si bl e t e m p or al 
r el ati o n s hi p t o a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt  ( e. g., c a nc er di a g n o s e d 2 d a y s aft er 
fir st d o s e of st u d y tr e at m e nt ). 
 
5. 3. 5  
Pr o c e d ur e s f or R e c or di n g A d v er s e  E v e nt s  
I n v e sti g at or s s h o ul d u s e c orr e ct m e di c al t er mi n ol o g y/ c o n c e pt s w h e n r e c or di n g a d v er s e 
e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  A v oi d c oll o q ui ali s m s a n d a b br e vi ati o n s.  
O nl y o n e A E  t er m s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e e v e nt fi el d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
5. 3. 5. 1  
I nf u si o n-R el at e d R e a cti o n s  a n d C yt o ki n e  R el e a s e S y n dr o m e  
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d C R S.  W hil e I R R s 
o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er tr e at m e nt a d mi ni str ati o n, ti m e t o o n s et of C R S m a y 
v ar y.  Diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d b e a p pli e d, p arti c ul arl y f or l at e -o n s et C R S ( o c c urri n g 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er tr e at m e nt a d mi ni str ati o n), t o r ul e o ut ot h er eti ol o gi e s s u c h a s 
d el a y e d h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s, s e p si s or i nf e cti o n s, H L H, t u m o r l y si s s y n dr o m e, 
e arl y di s e a s e pr o gr e s si o n, or ot h er m a nif e st ati o n s of s y st e mi c i nfl a m m ati o n.  
A E s  t h at o c c ur d uri n g or wit hi n 2 4 h o ur s aft er st u d y tr e at m e nt  a d mi ni str ati o n a n d ar e 
j u d g e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt  i nf u si o n s h o ul d b e c a pt ur e d o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F a s a di a g n o si s ( e. g., "i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n" or " c yt o ki n e r el e a s e 
s y n dr o m e”).  A m bi g u o u s t er m s s u c h a s " s y st e mi c r e a cti o n" s h o ul d b e a v oi d e d.  C a s e s 
of l at e -o n s et C R S s h o ul d b e r e p ort e d a s " c yt o ki n e  r el e a s e s y n dr o m e" o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F.  A s s o ci at e d si g n s a n d s y m pt o m s of a n I R R s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e 
d e di c at e d I n f u si o n-R el at e d R e a cti o n e C R F.  
If a p ati e nt e x p eri e n c ed  b ot h a l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n t o a si n gl e a d mi ni str ati o n  of 
st u d y tr e at m e nt , e a c h r e a cti o n s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F, wit h  a s s o ci at e d  si g n s a n d s y m pt o m s of a n I R R al s o r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e 
d e di c at e d I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n e C R F .  
I n r e c o g niti o n of t h e c h all e n g e s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n I R R s a n d C R S, 
c o n s oli d at e d g ui d eli n e s f or m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S ar e pr o vi d e d i n 
A p p e n di x  8 . 
5. 3. 5. 2  
Di a g n o si s v er s u s Si g n s a n d S y m pt o m s  
A di a g n o si s (if k n o w n) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F r at h er t h a n 
i n di vi d u al si g n s a n d s y m pt o m s ( e. g., r e c or d o nl y li v er f ail ur e or h e p atiti s r at h er t h a n 
j a u n di c e, a st eri xi s, a n d el e v at e d tr a n s a mi n a s e s).  H o w e v er, if a c o n st ell ati o n of si g n s 
a n d/ or s y m pt o m s c a n n ot b e m e di c all y c h ar a ct eri z e d a s a si n gl e di a g n o si s or s y n dr o m e 
at t h e ti m e of r e p orti n g, e a c h i n di vi d u al e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  If a di a g n o si s i s s u b s e q u e ntl y e st a bli s h e d, all pr e vi o u sl y r e p ort e d A E s  b a s e d  o n 
si g n s a n d s y m pt o m s s h o ul d b e n ullifi e d a n d r e pl a c e d b y o n e A E  r e p ort b a s e d o n t h e 
si n gl e di a g n o si s, wit h a st arti n g d at e t h at c orr e s p o n d s t o t h e st arti n g d at e of t h e fir st 
s y m pt o m of t h e e v e nt u al di a g n o si s.  
5. 3. 5. 3  
A d v er s e E v e nt s T h at Ar e  S e c o n d ar y t o Ot h er E v e nt s  
I n g e n er al, A E s  t h at ar e s e c o n d ar y t o ot h er e v e nt s ( e. g., c a s c a d e e v e nt s or cli ni c al 
s e q u el a e) s h o ul d b e i d e ntifi e d b y t h eir pri m ar y c a u s e, wit h t h e e x c e pti o n of s e v er e or 
s eri o u s s e c o n d ar y e v e nt s.  A m e di c all y si g nifi c a nt s e c o n d ar y a d v er s e e v e nt t h at  i s 
s e p ar at e d i n ti m e fr o m t h e i niti ati n g e v e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s a n i n d e p e n d e nt e v e nt 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  F or e x a m pl e:  
 
If v o miti n g r e s ult s i n mil d d e h y dr ati o n wit h n o a d diti o n al tr e at m e nt i n a h e alt h y a d ult, 
o nl y v o miti n g s h o ul d b e r e p ort e d o n  t h e e C R F. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
If v o miti n g r e s ult s i n s e v er e d e h y dr ati o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d s e p ar at el y 
o n t h e e C R F.  
 
If a s e v er e g a str oi nt e sti n al h a e m orr h a g e  l e a d s t o r e n al f ail ur e, b ot h e v e nt s s h o ul d b e 
r e p ort e d s e p ar at el y o n t h e e C R F. 
 
If di z zi n e s s l e a d s t o a f all a n d c o n s e q u e nt fr a ct ur e, all t hr e e e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
If n e utr o p e ni a i s a c c o m p a ni e d b y an  i nf e cti o n, b ot h e v e nt s s h o ul d b e r e p ort e d 
s e p ar at el y o n t h e e C R F.  
 
All A E s  s h o ul d b e r e c or d e d s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F if  it i s u n cl e ar a s t o 
w h et h er t h e e v e nt s ar e a s s o ci at e d.  
5. 3. 5. 4  
P er si st e nt or R e c urr e nt A d v er s e E v e nt s  
A p er si st e nt A E  i s o n e t h at e xt e n d s c o nti n u o u sl y, wit h o ut r e s ol uti o n, b et w e e n p ati e nt 
e v al u ati o n ti m e p oi nt s.  S u c h e v e nt s s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt 
e C R F.  T h e i niti al s e v erit y (i nt e n sit y or gr a d e) of t h e e v e nt will b e r e c or d e d at t h e ti m e 
t h e e v e nt i s fir st r e p ort e d.  If a p er si st e nt a d v er s e e v e nt b e c o m e s m or e s e v er e, t h e m o st 
e xtr e m e s e v er it y s h o ul d al s o b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e e v e nt 
b e c o m e s s eri o u s, it s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or r e p orti n g 
i n str u cti o n s).  T h e A d v er s e E v e nt e C R F s h o ul d b e u p d at e d b y  c h a n gi n g t h e e v e nt fr o m 
" n o n-s eri o u s" t o " s eri o u s," pr o vi di n g t h e d at e t h at t h e e v e nt b e c a m e s eri o u s, a n d 
c o m pl eti n g all d at a fi el d s r el at e d t o S A E s . 
A r e c urr e nt A E  i s o n e t h at r e s ol v e s b et w e e n p ati e nt e v al u ati o n ti m e p oi nt s a n d 
s u b s e q u e ntl y r e c ur s.   E a c h r e c urr e n c e of a n A E  s h o ul d b e r e c or d e d a s a s e p ar at e e v e nt 
o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
5. 3. 5. 5  
A b n or m al L a b or at or y V al u e s  
N ot e v er y l a b or at or y a b n or m alit y q u alifi e s a s a n A E .  A l a b or at or y t e st r e s ult m u st  b e 
r e p ort e d a s a n A E  if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e 
m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n ( e. g., p ot a s si u m s u p pl e m e nt ati o n f or h y p o k al a e mi a ) 
or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all l a b or at or y fi n di n g s.  M e di c al a n d 
s ci e ntifi c j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d l a b or at or y 
a b n or m alit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n A E . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., al k al i n e p h o s p h at a s e a n d bilir u bi n 5  U L N  a s s o ci at e d wit h c h ol e st a si s ), o nl y t h e 
di a g n o si s (i. e.,  c h ol e st a si s ) s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  
If a cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y i s n ot a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e, 
t h e a b n or m alit y it s elf s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, al o n g wit h a 
d e s cri pt or i n di c ati n g w h et h er  t h e t e st r e s ult i s a b o v e or b el o w t h e n or m al ra n g e 
( e. g., "el e v at e d p ot a s si u m, " a s o p p o s e d t o "a b n or m al p ot a s si u m ").  If t h e l a b or at or y 
a b n or m alit y c a n b e c h ar a ct eri z e d b y a pr e ci s e cli ni c al t er m p er st a n d ar d d efi niti o n s, t h e 
cli ni c al t er m s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e A E .  F or e x a m pl e, a n  el e v at e d s er u m p ot a s si u m 
l e v el of 7. 0 m E q/ L s h o ul d b e r e c or d e d a s "h y p er k al a e mi a ." 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt l a b or at or y a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt A E s ). 
5. 3. 5. 5. 1  
A b n or m al Li v er F u n cti o n T e st s  
T h e fi n di n g of a n el e v at e d A L T or A S T ( 3   b a s eli n e v al u e) i n c o m bi n ati o n wit h eit h er 
a n el e v at e d t ot al bilir u bi n (  2   U L N) or cli ni c al j a u n di c e i n t h e a b s e n c e of c h ol e st a si s or 
ot h er c a u s e s of h y p er bilir u bi n e mi a i s c o n si d er e d t o b e a n i n di c at or of s e v er e li v er i nj ur y 
( a s d efi n e d b y H y' s L a w).  T h er ef or e, i n v e sti g at or s m u st r e p ort a s a n A E  t h e o c c urr e n c e 
of eit h er of t h e f oll o wi n g:  
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h t ot al 
bilir u bi n  2   U L N ( of w hi c h 
  3 5 % i s dir e ct bil ir u bi n) 
 
Tr e at m e nt -e m er g e nt A L T or A S T  3   b a s eli n e v al u e i n c o m bi n ati o n wit h cli ni c al 
j a u n di c e 
 
T h e m o st a p pr o pri at e di a g n o si s or (if a di a g n o si s c a n n ot b e e st a bli s h e d) t h e a b n or m al 
l a b or at or y v al u e s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 2 ) 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er  l e ar ni n g of 
t h e e v e nt), eit h er a s a S A E  or a n A E SI  ( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
5. 3. 5. 6  
A b n or m al Vit al Si g n V al u e s  
N ot e v er y vit al si g n a b n or m alit y q u alifi e s a s a n A E .  A vit al si g n r e s ult m u st  b e r e p ort e d 
a s a n A E  if it m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a: 
 
I s a c c o m p a ni e d b y cli ni c al s y m pt o m s 
 
R e s ult s i n a c h a n g e i n st u d y tr e at m e nt ( e. g., d o s a g e m o difi c ati o n, tr e at m e nt 
i nt err u pti o n, or tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n) 
 
R e s ult s i n a m e di c al i nt er v e nti o n or a c h a n g e i n c o n c o mit a nt t h er a p y  
 
I s c li ni c all y si g nifi c a nt i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
It i s t h e i n v e sti g at or' s r e s p o n si bilit y t o r e vi e w all vit al si g n fi n di n g s.  M e di c al a n d s ci e ntifi c 
j u d g m e nt s h o ul d b e e x er ci s e d i n d e ci di n g w h et h er a n i s ol at e d vit al si g n a b n or m alit y 
s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a n A E . 
If a cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y i s a si g n of a di s e a s e or s y n dr o m e 
( e. g., hi g h bl o o d pr e s s ur e), o nl y t h e di a g n o si s (i. e.,  h y p ert e n si o n) s h o ul d b e r e c or d e d o n 
t h e A d v er s e E v e nt e C R F. 
O b s er v ati o n s of t h e s a m e cli ni c all y si g nifi c a nt vit al si g n a b n or m alit y fr o m vi sit t o vi sit 
s h o ul d o nl y b e r e c or d e d o n c e o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F ( s e e S e cti o n  5. 3. 5. 4  f or 
d et ail s o n r e c or di n g p er si st e nt A E s ). 
5. 3. 5. 7  
D e at h s  
F or t hi s pr ot o c ol, m ort alit y i s a n effi c a c y e n d p oi nt.  D e at h s t h at o c c ur d uri n g t h e pr ot o c ol -
s p e cifi e d a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d ( s e e S e cti o n  5. 3. 1 ) t h at ar e attri b ut e d b y t h e 
i n v e sti g at or s ol el y t o pr o gr e s si o n of u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or m T N B C  s h o ul d b e 
r e c or d e d o n t h e D e at h Attri b ut e d t o Pr o gr e s si v e Di s e a s e e C R F.  All ot h er d e at h s  t h at 
o c c ur d uri n g t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d , r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y 
tr e at m e nt, m u st b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt eC R F a n d i m m e di at el y r e p ort e d t o 
t h e S p o n s or ( s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  A n I M C will m o nit or t h e s af et y d at a (i n cl u di n g 
fr e q u e n c y of d e at h s fr o m all c a u s e s). 
D e at h s h o ul d b e c o n si d er e d a n o ut c o m e a n d n ot a di sti n ct e v e nt.  T h e e v e nt or c o n diti o n 
t h at c a u s e d or c o ntri b ut e d t o t h e f at al o ut c o m e s h o ul d b e r e c or d e d a s t h e si n gl e m e di c al 
c o n c e pt o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  G e n er all y, o nl y o n e s u c h e v e nt s h o ul d b e 
r e p ort e d.  If t h e c a u s e of d e at h i s u n k n o w n a n d c a n n ot b e a s c ert ai n e d at t h e ti m e of 
r e p orti n g, " u n e x pl ai n e d d e at h "  s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e 
c a u s e of d e at h l at er b e c o m e s a v ail a bl e ( e. g., aft er a ut o p s y), "u n e x pl ai n e d d e at h " s h o ul d 
b e r e pl a c e d b y t h e e st a bli s h e d c a u s e of d e at h.   T h e t er m " s u d d e n d e at h "  s h o ul d n ot b e 
u s e d u nl e s s c o m bi n e d wit h t h e pr e s u m e d c a u s e of d e at h ( e. g., " s u d d e n c ar di a c d e at h").  
D e at h s t h at o c c ur aft e r t h e a d v er s e e v e nt r e p orti n g p eri o d s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e 
L o n g -T er m S ur vi v al F oll o w -U p e C R F, a s d e s cri b e d i n S e cti o n  5. 6 . 
5. 3. 5. 8  
Pr e e xi sti n g M e di c al C o n diti o n s  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n i s o n e t h at i s pr e s e nt at t h e s cr e e ni n g vi sit f or t hi s st u d y.  
S u c h c o n diti o n s s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e G e n er al M e di c al Hi st or y a n d B a s eli n e 
C o n diti o n s e C R F.  
A pr e e xi sti n g m e di c al c o n diti o n s h o ul d b e r e c or d e d a s a n a d v er s e e v e nt o nl y  if t h e 
fr e q u e n c y, s e v erit y, or c h ar a ct er of t h e c o n diti o n w or s e n s d uri n g t h e st u d y.  W h e n 
r e c or di n g s u c h e v e nt s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, it i s i m p or t a nt t o c o n v e y t h e c o n c e pt 
t h at t h e pr e e xi sti n g c o n diti o n h a s c h a n g e d b y i n cl u di n g a p pli c a bl e d e s cri pt or s 
( e. g., "m or e fr e q u e nt h e a d a c h e s "). 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
5. 3. 5. 9  
L a c k of Effi c a c y or W or s e ni n g of T N B C  
E v e nt s t h at ar e cl e arl y c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n o f t h e 
u n d erl yi n g di s e a s e s h o ul d n ot  b e r e c or d e d a s A E s.   T h e s e d at a will b e c a pt ur e d a s 
effi c a c y a s s e s s m e nt d at a o nl y.   I n m o st c a s e s, t h e e x p e ct e d p att er n of pr o gr e s si o n will 
b e b a s e d o n R E CI S T v 1. 1.   I n r ar e c a s e s, t h e d et er mi n ati o n of cli ni c al pr o gr e s si o n will 
b e b a s e d o n s y m pt o m ati c d et eri or ati o n.  H o w e v er, e v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o 
d o c u m e nt pr o gr e s si o n t hr o u g h u s e of o bj e cti v e crit eri a.  If t h er e i s a n y u n c ert ai nt y a s t o 
w h et h er a n e v e nt i s d u e  t o di s e a s e pr o gr e s si o n, it s h o ul d b e r e p ort e d a s a n a d v er s e 
e v e nt.  
5. 3. 5. 1 0  
H o s pit ali z ati o n or Pr ol o n g e d H o s pit ali z ati o n  
A n y A E  t h at r e s ult s i n h o s pit ali z ati o n (i. e., i n p ati e nt a d mi s si o n t o a h o s pit al)  or pr ol o n g e d 
h o s pit ali z ati o n s h o ul d b e d o c u m e nt e d a n d r e p ort e d  a s a S A E  ( p er t h e d efi niti o n of S A E  
i n S e cti o n  5. 2. 2 ), e x c e pt a s o utli n e d b el o w.   
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s s h o ul d n ot b e 
r e p ort e d a s a n A E  or a S A E : 
 
H o s pit ali z ati o n f or r e s pit e c ar e  
 
Pl a n n e d 
h o s pit ali z ati o n r e q uir e d 
b y t h e 
pr ot o c ol ( e. g., f or 
st u d y tr e at m e nt  
a d mi ni str ati o n or  i n s erti o n of a c c es s d e vi c e f or st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n ) 
 
H o s pit ali z ati o n f or a pr e e xi sti n g c o n diti o n, pr o vi d e d t h at all of t h e f oll o wi n g crit eri a ar e 
m et:  
 
T h e h o s pit ali z ati o n w a s pl a n n e d pri or t o t h e st u d y or w a s s c h e d ul e d d uri n g 
t h e st u d y w h e n el e cti v e s ur g er y b e c a me n e c e s s ar y b e c a u s e of t h e 
e x p e ct e d n or m al pr o gr e s si o n of t h e di s e a s e  
 
T h e p ati e nt h a s n ot e x p eri e n c e d  a n A E  
 
H o s pit ali z ati o n d u e s ol el y t o pr o gr e s si o n of t h e u n d erl yi n g c a n c er . 
 
A n e v e nt t h at l e a d s t o h o s pit ali z ati o n u n d er t h e f oll o wi n g cir c u m st a n c e s i s n ot  
c o n si d er e d t o b e a S A E , b ut s h o ul d b e r e p ort e d a s a n A E  i n st e a d: 
 
H o s pit ali z ati o n t h at w a s n e c e s s ar y b e c a u s e  of p ati e nt r e q uir e m e nt f or o ut p ati e nt c ar e 
o ut si d e of n or m al o ut p ati e nt cli ni c o p er ati n g h o ur s . 
 
5. 3. 5. 1 1  
C a s e s of A c ci d e nt al O v er d o s e or M e di c ati o n Err or   
A c ci d e nt al o v er d o s e a n d m e di c ati o n err or ( h er e aft er c oll e cti v el y r ef err e d t o a s " s p e ci al 
sit u ati o n s"), ar e d efi n e d a s f oll o w s:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e: a c ci d e nt al a d mi ni str ati o n of a dr u g i n a q u a ntit y t h at i s hi g h er 
t h a n t h e a s si g n e d d o s e 
 
M e di c ati o n err or: a c ci d e nt al d e vi ati o n i n t h e a d mi ni str ati o n of a dr u g  
I n s o m e c a s e s, a m e di c ati o n err or m a y b e i nt er c e pt e d pri or t o a d mi ni str ati o n of t h e 
dr u g.  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
S p e ci al sit u ati o n s ar e n ot i n t h e m s el v e s a d v er s e e v e nt s, b ut m a y r e s ult i n a d v er s e 
e v e nt s.  E a c h a d v er s e e v e nt a s s o ci at e d wit h a s p e ci al sit u ati o n s h o ul d b e r e c or d e d 
s e p ar at el y o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  If t h e a s s o ci at e d a d v er s e e v e nt f ulfil s 
s eri o u s n e s s crit eri a  or q u alifi e s a s a n A E SI , t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o  m or e t h a n 2 4  h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
F or at e z oli z u m a b , a d v er s e e v e nt s a s s o ci at e d wit h s p e ci al sit u ati o n s s h o ul d b e r e c or d e d 
a s d e s cri b e d b el o w f or e a c h sit u ati o n:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e: E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" 
a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e : E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m. 
C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e : E nt er t h e a d v er s e e v e nt t er m.  C h e c k 
t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s. 
I n a d diti o n, all s p e ci al sit u ati o n s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b , r e g ar dl e s s of w h et h er 
t h e y r e s ult i n a n A E , s h o ul d b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F a s d e s cri b e d 
b el o w:  
 
A c ci d e nt al o v er d o s e: E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al o v er d o s e" a s t h e e v e nt 
ter m.  C h e c k t h e " A c ci d e nt al o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s.  
 
M e di c ati o n err or t h at d o e s n ot q u alif y a s a n o v er d o s e : E nt er t h e n a m e of t h e dr u g 
a d mi ni st er e d a n d a d e s cri pti o n of t h e err or ( e. g., wr o n g d o s e a d mi ni st er e d, wr o n g 
d o si n g s c h e d ul e, i n c orr e ct r o ut e of a d mi ni str ati o n, wr o n g dr u g, e x pir e d dr u g 
a d mi ni st er e d) a s t h e e v e nt t er m.  C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  
 
M e di c ati o n err or t h at q u alifi e s a s a n o v er d o s e: E nt er t h e dr u g n a m e a n d " a c ci d e nt al 
o v er d o s e" a s t h e e v e nt t er m.   C h e c k t h e " A c ci d e nt al  o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n 
err or" b o x e s.   E nt er a d e s cri pti o n of t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s.  
 
I nt er c e pt e d m e di c ati o n err or: E nt er t h e dr u g n a m e a n d "i nt er c e pt e d m e di c ati o n 
err or" a s t h e e v e nt t er m.   C h e c k t h e " M e di c ati o n err or" b o x.  E nt er a d e s cri pti o n of 
t h e err or i n t h e a d diti o n al c a s e d et ail s. 
 
A s a n e x a m pl e, a n a c ci d e nt al o v er d o s e t h at r e s ult e d i n a h e a d a c h e w o ul d r e q uir e t w o 
e ntri e s o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, o n e e ntr y t o r e p ort t h e a c ci d e nt al o v er d o s e a n d o n e 
e ntr y t o r e p ort t h e h e a d a c h e .  T h e " A c ci d e nt al  o v er d o s e" a n d " M e di c ati o n err or" b o x e s 
w o ul d n e e d t o b e c h e c k e d f or b ot h e ntri e s.  
5. 4  
I M M E DI A T E R E P O R TI N G R E Q UI R E M E N T S F R O M 
I N V E S TI G A T O R T O S P O NS O R  
C ert ai n e v e nt s r e q uir e i m m e di at e r e p orti n g t o all o w t h e S p o n s or t o t a k e a p pr o pri at e 
m e a s ur e s t o a d dr e s s p ot e nti al n e w ri s k s i n a cli ni c al tri al.  T h e i n v e sti g at or m u st r e p ort 
s u c h e v e nt s t o t h e S p o n s or i m m e di at el y; u n d er n o cir c u m st a n c e s s h o ul d r e p orti n g t a k e 
pl a c e m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er t h e i n v e sti g at or l e ar n s of t h e e v e nt.  T h e f oll o wi n g i s a li st 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
of e v e nt s t h at t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort t o t h e S p o n s or wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g 
of t h e e v e nt, r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p t o st u d y tr e at m e nt : 
 
S A E s  ( d efi n e d i n S e cti o n  5. 2. 2 ; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or d et ail s o n r e p orti n g 
r e q uir e m e nt s) 
 
A E SI  ( d efi n e d i n S e cti o n  5. 2. 3 ; s e e S e cti o n  5. 4. 2  f or d et ail s o n r e p orti n g 
r e q uir e m e nt s) 
 
Pr e g n a n ci e s  ( s e e S e cti o n  5. 4. 3  f or d et ail s o n r e p orti n g r e q uir e m e nt s ) 
 
F or S A E s  a n d A E SI , t h e i n v e sti g at or m u st r e p ort n e w si g nifi c a nt f oll o w-u p i nf or m ati o n t o 
t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er b e c o mi n g a w ar e of t h e 
i nf or m ati o n).  N e w si g nifi c a nt i nf or m ati o n i n cl u d e s t h e f oll o wi n g:  
 
N e w si g n s or s y m pt o m s or a c h a n g e i n t h e di a g n o si s  
 
Si g nifi c a nt n e w di a g n o sti c t e st r e s ult s  
 
C h a n g e i n c a u s alit y b a s e d o n n e w i nf or m ati o n  
 
C h a n g e i n t h e e v e nt ' s o ut c o m e, i n cl u di n g r e c o v er y  
 
A d diti o n al n arr ati v e i nf or m ati o n o n t h e cli ni c al c o ur s e of t h e e v e nt  
 
I n v e sti g at or s m u st al s o c o m pl y wit h l o c al r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g S A E s  t o t h e l o c al 
h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  
5. 4. 1  
E m er g e n c y M e di c al C o nt a ct s  
T o e n s ur e t h e s af et y of st u d y p arti ci p a nt s , a c c e s s t o t h e M e di c al M o nit or s i s a v ail a bl e 
2 4  h o ur s p er d a y, 7 d a y s p er w e e k.  D et ail s will b e pr o vi d e d s e p ar at el y.  A n E m er g e n c y 
M e di c al C all C e nt er will al s o a v ail a bl e 2 4 h o ur s p er d a y, 7  d a y s p er w e e k.  T h e 
E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er will c o n n e ct t h e  i n v e sti g at or wit h a n E m er g e n c y M e di c al 
C o nt a ct, pr o vi d e m e di c al tr a n sl ati o n s er vi c e if n e c e s s ar y, a n d  tr a c k all c all s.  C o nt a ct 
i nf or m ati o n, i n cl u di n g t oll-fr e e n u m b er s f or t h e E m er g e n c y M e di c al C all C e nt er, will b e 
di stri b ut e d t o t h e i n v e sti g at or s.  
5. 4. 2  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or S eri o u s A d v er s e E v e nt s a n d 
A d v er s e E v e nt s of S p e ci al I nt er e st  
5. 4. 2. 1  
E v e nt s T h at O c c ur  pri or t o  St u d y Tr e at m e nt  I niti ati o n 
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , o nl y 
S A E s  c a u s e d b y a pr ot o c ol -m a n d at e d i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  T h e p a p er 
Cli ni c al  Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s F or m  pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e 
c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 
2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e 
f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
5. 4. 2. 2  
E v e nt s T h at O c c ur aft er  St u d y Tr e at m e nt  I niti ati on  
Aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt , S A E s  a n d A E SI  will b e r e p ort e d u ntil 9 0 d a y s aft er t h e 
l a st d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
7 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
w hi c h e v er o c c ur s fir st .  I n v e sti g at or s s h o ul d r e c or d all c a s e d et ail s t h at ca n b e g at h er e d 
i m m e di at el y (i. e., wit hi n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt) o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F 
a n d s u b mit t h e r e p ort vi a t h e el e ctr o ni c d at a c a pt ur e ( E D C) s y st e m.  A  r e p ort will b e 
g e n er at e d a n d s e nt t o R o c h e S af et y Ri s k M a n a g e m e nt b y t h e E D C s y s t e m. 
I n t h e e v e nt t h at t h e E D C s y st e m i s u n a v ail a bl e, t h e p a p er Cli ni c al  Tri al A d v er s e 
E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s F or m  pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s s h o ul d b e c o m pl et e d a n d 
s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e 
f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d  t o i n v e sti g at or s.  O n c e t h e E D C s y st e m i s 
a v ail a bl e, all i nf or m ati o n  will n e e d t o b e e nt er e d a n d s u b mitt e d vi a t h e E D C s y st e m.   
I n str u cti o n s f or r e p orti n g S A E s  t h at o c c ur aft er t h e r e p orti n g p eri o d ar e pr o vi d e d i n 
S e cti o n  5. 6 . 
5. 4. 3  
R e p orti n g R e q uir e m e nt s f or Pr e g n a n ci e s  
5. 4. 3. 1  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P ati e nt s  
F e m al e p ati e nt s of c hil d b e ari n g p ot e nti al will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m  t o i m m e di at el y i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h e y b e c o m e pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or 
wit hi n 5  m o nt h s  aft er t h e fi n al d o s e of  at e z oli z u m a b or wit hi n 6 m o nt h s  aft er t h e fi n al 
d o s e of n a b -p a clit a x el, w hi c h e v er i s l o n g er .  A p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p ort i n g 
F or m s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y 
(i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y 
s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o 
i n ve sti g at or s.  Pr e g n a n c y s h o ul d n ot b e r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  T h e 
i n v e sti g at or s h o ul d di s c o nti n u e st u d y tr e at m e nt  a n d c o u n s el t h e p ati e nt, di s c u s si n g t h e 
ri s k s of t h e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f o et u s.  M o nit ori n g of t h e p ati e nt 
s h o ul d c o nti n u e u ntil c o n cl u si o n of t h e pr e g n a n c y .  A n y S A E s  a s s o ci at e d wit h t h e 
pr e g n a n c y ( e. g., a n e v e nt i n t h e f et u s, a n e v e nt i n t h e m ot h er d uri n g or aft er t h e 
pr e g n a n c y, or a c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n t h e c hil d) s h o ul d b e r e p ort e d o n t h e 
A d v e r s e E v e nt e C R F.  I n a d diti o n, t h e i n v e sti g at or will s u b mit a Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y 
R e p orti n g F or m w h e n u p d at e d i nf or m ati o n o n t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y 
b e c o m e s a v ail a bl e.   
5. 4. 3. 2  
Pr e g n a n ci e s i n F e m al e P art n er s of M al e P ati e nt s  
M al e p ati e nt s will b e i n str u ct e d t hr o u g h t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m t o i m m e di at el y 
i nf or m t h e i n v e sti g at or if t h eir p art n er b e c o m e s pr e g n a nt d uri n g t h e st u d y or wit hi n 5 
m o nt h s  aft er t h e fi n al d o s e of at e z oli z u m a b or wit hi n 6 m o nt h s  aft er t h e fi n al d o s e of 
n a b -p a clit a x el , w hi c h e v er i s l o n g er.  A p a p er Cli ni c al Tri al Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m 
s h o ul d b e c o m pl et e d a n d s u b mitt e d t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e i m m e di at el y (i. e., n o 
m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e pr e g n a n c y), eit h er b y f a xi n g or b y s c a n ni n g a n d 
e m aili n g  t h e f or m u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
Att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o c oll e ct a n d r e p ort d et ail s of t h e c o ur s e a n d o ut c o m e of a n y 
pr e g n a n c y i n t h e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt .  W h e n p er mitt e d 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
b y t h e  sit e, t h e pr e g n a nt p art n er w o ul d  n e e d t o si g n a n A ut h ori z ati o n f or U s e a n d 
Di s cl o s ur e of Pr e g n a n c y H e alt h I nf or m ati o n t o all o w f or f oll o w -u p o n h er pr e g n a n c y.  If 
t h e a ut h ori z ati o n h a s b e e n si g n e d, t h e i n v e sti g at or s h o ul d  s u b mit a Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y  R e p orti n g F or m wit h a d diti o n al  i nf or m ati o n o n t h e pr e g n a nt p art n er a n d t h e  
c o ur s e a n d o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y a s it  b e c o m e s a v ail a bl e.  A n i n v e sti g at or w h o i s 
c o nt a ct e d b y t h e m al e p ati e nt or hi s pr e g n a nt p art n er m a y pr o vi d e i nf or m ati o n o n t h e 
ri s k s of th e pr e g n a n c y a n d t h e p o s si bl e eff e ct s o n t h e f et u s, t o s u p p ort a n i nf or m e d 
d e ci si o n i n c o o p er ati o n wit h t h e tr e ati n g p h y si ci a n a n d/ or o b st etri ci a n.  
5. 4. 3. 3  
A b orti o n s  
A s p o nt a n e o u s a b orti o n s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt ( a s  t h e S p o n s or 
c o n si d er s a b orti o n s t o b e m e di c all y si g nifi c a nt), r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, 
a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g  of 
t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
If a t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n w a s p erf or m e d be c a u s e of a n u n d erl yi n g m at er n al or 
e m br y of et al  t o xi cit y, t h e t o xi cit y s h o ul d b e cl a s sifi e d a s a S A E , r e c or d e d o n t h e A d v er s e 
E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er 
l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ).  A t h er a p e uti c or el e cti v e a b orti o n p erf or m e d 
f or r e a s o n s ot h er t h a n a n u n d erl yi n g m at er n al or e m br y of et al  t o xi cit y i s n ot c o n si d er e d 
a n A E . 
All a b orti o n s s h o ul d b e r e p ort e d a s pr e g n a n c y o ut c o m e s o n t h e p a p er Cli ni c al Tri al 
Pr e g n a n c y R e p orti n g F or m.  
5. 4. 3. 4  
C o n g e n it al A n o m ali e s/Birt h D ef e ct s  
A n y c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct i n a c hil d b or n t o a f e m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y 
tr e at m e nt or  t h e f e m al e p art n er of a m al e p ati e nt e x p o s e d t o st u d y tr e at m e nt  s h o ul d b e 
cl a s sifi e d a s a S A E , r e c or d e d o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F, a n d r e p ort e d t o t h e S p o n s or 
i m m e di at el y (i. e., n o m or e t h a n 2 4 h o ur s aft er l e ar ni n g of t h e e v e nt; s e e S e cti o n  5. 4. 2 ). 
5. 5  
F O L L O W -U P O F P A TI E N T S A F T E R A D V E R S E  E V E N T S  
5. 5. 1  
I n v e sti g at or F oll o w-U p  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h A E  u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e or 
b ett er, t h e e v e nt i s a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, t h e p ati e nt i s l o st t o f oll o w -u p, 
or t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all s eri o u s 
a d v er s e e v e nt s c o n si d er e d  t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt  or tri al -r el at e d pr o c e d ur e s 
u ntil a fi n al o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
D uri n g t h e st u d y p eri o d, r e s ol uti o n of A E s  ( wit h d at e s) s h o ul d b e d o c u m e nt e d o n t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F a n d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d t o f a cilit at e s o ur c e d at a 
v erifi c ati o n.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
All pr e g n a n ci e s r e p ort e d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e f oll o w e d u ntil pr e g n a n c y o ut c o m e , 
b y f oll o wi n g t h e r e p orti n g i n str u cti o n s pr o vi d e d  i n S e cti o n  5. 4. 3 . 
5. 5. 2  
S p o n s or F oll o w -U p  
F or S A E s , A E SI , a n d pr e g n a n ci e s, t h e S p o n s or or a d e si g n e e m a y f oll o w  u p b y 
t el e p h o n e, f a x, e m ail, a n d/ or a m o nit ori n g vi sit t o o bt ai n a d diti o n al c a s e d et ail s a n d 
o ut c o m e i nf or m ati o n ( e. g.,  fr o m h o s pit al di s c h ar g e s u m m ari e s, c o n s ult a nt r e p ort s, 
a ut o p s y r e p ort s) i n or d er t o p erf or m a n i n d e p e n d e nt m e di c al a s s e s s m e nt of t h e r e p ort e d 
c a s e.  
5. 6  
A D V E R S E E V E N T S T H A T O C C U R A F T E R T H E A D V E R S E 
E V E N T R E P O R TI N G P E RI O D  
Aft er t h e e n d of t h e r e p o rti n g p eri o d f or S A E s  a n d A E SI  ( d efi n e d a s 9 0 d a y s aft er t h e  
fi n al d o s e of st u d y tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of n e w s y st e mi c a nti -c a n c er t h er a p y, 
w hi c h e v er o c c ur s fir st ), all d e at h s, r e g ar dl e s s of c a u s e, s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e 
of t h e L o n g -T er m S u r vi v al F oll o w-U p e C R F .   
I n a d diti o n, if t h e i n v e sti g at or b e c o m e s a w ar e of a S A E  t h at i s b eli e v e d t o b e r el at e d t o 
pri or e x p o s ur e t o st u d y tr e at m e nt, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d t hr o u g h u s e of t h e 
A d v er s e E v e nt e C R F.   H o w e v er, if t h e E D C s y st e m i s n ot a v ail a bl e, t h e i n v e sti g at or 
s h o ul d r e p ort t h e s e e v e nt s dir e ctl y t o t h e S p o n s or or it s d e si g n e e, eit h er b y f a xi n g or b y 
s c a n ni n g a n d e m aili n g t h e p a p er Cli ni c al Tri al A d v er s e E v e nt/ S p e ci al Sit u ati o n s F or m  
u si n g t h e f a x n u m b er or e m ail a d dr e s s pr o vi d e d t o i n v e sti g at or s.  
5. 7  
E X P E DI T E D R E P O R TI N G T O H E A L T H A U T H O RI TI E S, 
I N V E S TI G A T O R S, IN S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D S, 
A N D  E T HI C S C O M MI T T E E S  
T h e S p o n s or will pr o m ptl y e v al u at e all S A E s  a n d A E SI  a g ai n st c u m ul ati v e pr o d u ct 
e x p eri e n c e t o i d e nt if y a n d e x p e diti o u sl y c o m m u ni c at e p o s si bl e n e w s af et y fi n di n g s t o 
i n v e sti g at or s, I R B s, E C s, a n d a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s b a s e d o n a p pli c a bl e 
l e gi sl ati o n. 
T he S p o ns or h as a le g al res p o nsi bilit y t o n otif y re g ul at or y a ut h orities a b o ut t he s afet y 
of a st u d y tre at me nt u n der cli ni c al i n vesti g ati o n. T he S p o ns or will c o m pl y wit h 
re g ul at or y re q uire me nts f or e x pe dite d s afet y re p orti n g t o re g ul at or y a ut h orities ( w hi c h 
i ncl u des t he use of a p plic a ble s yste ms, s uc h as E u dr a Vi gil a nce), I R Bs, E Cs, a n d 
i n vesti g at ors. 
T o d et er mi n e r e p orti n g r e q uir e m e nt s f or si n gl e A E  c a s e s, t h e S p o n s or will a s s e s s t h e 
e x p e ct e d n e s s of t h e s e e v e nt s u si n g t h e f oll o wi n g r ef er e n c e d o c u m e nt s : 
 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or' s Br o c h ur e  
 
E U S u m m ar y of Pr o d u ct C h ar a ct eri sti c s  ( S m P C) f or n a b-p a clit a x el   
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T h e S p o n s or will c o m p ar e t h e s e v erit y of e a c h e v e nt a n d t h e c u m ul ati v e e v e nt 
fr e q u e n c y r e p ort e d f or t h e st u d y wit h t h e s e v erit y a n d fr e q u e n c y r e p ort e d i n t h e 
a p pli c a bl e r ef er e n c e d o c u m e nt.   R e p orti n g r e q uir e m e nt s will al s o b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of c a u s alit y a n d s eri o u s n e s s, wit h all o w a n c e f or u p gr a di n g b y 
t h e S p o n s or a s n e e d e d. 
6.  
S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S A N D A N A L Y SI S P L A N  
M O 3 9 8 7 4 i s a gl o b al, o p e n -l a b el, P h a s e III b, si n gl e ar m st u d y t o e v al u at e t h e s af et y of 
at e z oli z u m a b w h e n gi v e n i n  c o m bi n ati o n wit h n a b -p a clit a x el i n p ati e nt s wit h pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d, u nr e s e ct a bl e  l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c P D-L 1 p o siti v e T N B C.  
All a n al y s e s will b e c o m pl et e d o n t h e s af et y p o p ul ati o n, d efi n e d a s all e nr oll e d p ati e nt s 
w h o h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of st u d y tr e at m e nt.  
A p er -pr ot o c ol p o p ul ati o n will n ot b e d efi n e d f or t hi s st u d y.  H o w e v er, all m aj or 
d e vi ati o n s ( at st u d y e ntr y a n d o n st u d y) will b e s u m m ari s e d a n d r e p ort e d.  
T h e pri m ar y a n al y si s a n d r e p orti n g of t h e st u d y will o c c ur aft er L P L V, a p pr o xi m at el y 
 aft er t h e l a st p ati e nt w a s e nr oll e d.  
F ull d et ail s of t h e pl a n n e d st u d y a n al y s e s will b e pr e s e nt e d i n t h e S A P.  
6. 1  
D E T E R MI N A TI O N O F S A M P L E SI Z E  
T hi s i s a si n gl e -ar m s af et y st u d y.  T h er e ar e  n o f or m al st ati sti c al h y p ot h e s e s a n d all 
a n al y s e s will b e d e s cri pti v e.  T h e r e s ult s f or t h e pri m ar y s af et y v ari a bl e s will b e 
pr e s e nt e d u si n g  p er c e nt a g e s a n d c orr e s p o n di n g 9 5 % Cl o p p er -P e ar s o n CI s . 
A s a m pl e si z e of a p pr o xi m at el y 1 8 0  P D -L 1 p o siti v e T N B C p ati e nt s i s pl a n n e d f or t h e 
st u d y.  F or t h e p ur p o s e of t h e e sti m ati o n of s a m pl e si z e, t h e i n ci d e n c e of tr e at m e nt-
e m er g e nt Gr a d e  3 A E s, a n d t h e i n ci d e n c e of tr e at m e nt -e m er g e nt Gr a d e  2 i m m u n e-
m e di at e d A E s  (i m A E s) w er e c h o s e n a s a n e n d p oi nt s  of pri m ar y i nt er e st.  
 
 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
6. 2  
S U M M A RI E S O F C O N D U C T  O F S T U D Y  
E nr ol m e nt , st u d y dr u g  a d mi ni str ati o n, r e a s o n s f or st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n a n d 
di s c o nti n u ati o n fr o m t h e st u d y will b e s u m m ari z e d o v er all, f or  all e nr oll e d p ati e nt s .  M aj or 
pr ot o c ol d e vi ati o n s, i n cl u di n g m aj or d e vi ati o n s wit h r e g ar d t o t h e i n cl u si o n a n d e x cl u si o n 
crit eri a, will al s o b e s u m m ari z e d.  
6. 3  
S U M M A RI E S O F D E M O G R A P HI C A N D B A S E LI N E 
C H A R A C T E RI S TI C S  
D e m o gr a p hi c v ari a bl e s s u c h a s a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y, str atifi c ati o n v ari a bl e s a n d ot h er 
r el e v a nt b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s will b e s u m m ari s e d u si n g m e a n s, st a n d ar d d e vi ati o n s 
( S D s), m e di a n s, a n d r a n g e s f or c o nti n u o u s v ari a bl e s a n d pr o p orti o n s f or c at e g ori c al 
v ari a bl e s, a s a p pr o pri at e.  
T h e b a s eli n e  v al u e of a n y n o n -effi c a c y v ari a bl e will b e d efi n e d a s t h e l a st a v ail a bl e v al u e 
r e c or d e d o n or pri or t o t h e fir st a d mi ni str ati o n of a n y st u d y tr e at m e nt.  T h e b a s eli n e 
v al u e of a n y effi c a c y v ari a bl e will b e d efi n e d a s t h e l a st a v ail a bl e v al u e r e c or d e d pri or  t o 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
e nr ol m e nt.  E nr ol m e nt i s d efi n e d a s t h e d at e a n d ti m e w h e n t h e p ati e nt’ s eli gi bilit y f or t h e 
st u d y i s c o nfir m e d a n d r e gi str ati o n i s c o m pl et e d i n t h e I x R S.  
6. 4  
S A F E T Y A N A L Y S E S  
S af et y will b e s u m m ari z e d b y d e s cri pti v e st ati sti c s.  
6. 4. 1  
Pri m ar y A n al y si s of S af et y  
T h e pri m ar y e n d p oi nt of t h e st u d y i s t h e i n ci d e n c e of tr e at m e nt -e m er g e nt Gr a d e  3 A E s, 
a n d t h e i n ci d e n c e of tr e at m e nt -e m er g e nt Gr a d e  2 i m A E s.   V er b ati m d e s cri pti o n s of 
A E s  will b e m a p p e d t o M e d D R A t er m s, a n d gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI C T C A E v 5. 0.  
F or e a c h p ati e nt, m ulti pl e o c c urr e n c e s of t h e s a m e e v e nt will b e c o u nt e d o n c e at t h e 
m a xi m u m s e v erit y.   
T h e r e s ult s f or t h e pri m ar y s af et y v ari a bl e s will b e pr e s e nt e d b y  d e s cri pti v e st ati sti c s i n  
fr e q u e n c y t a bl e s a n d t h e c orr e s p o n di n g 9 5 % Cl o p p er -P e ar s o n CI s will b e pr o vi d e d, a s 
a p pli c a bl e . 
6. 4. 2  
S e c o n d ar y A n al y s e s of S af et y  
S e c o n d ar y s af et y e n d p oi nt s i n cl u d e t h e i n ci d e n c e of all tr e at m e nt -e m er g e nt A E s  a n d 
S A E s .  
Ot h er s af et y v ari a bl e s st u di e d will i n cl u d e  t h e f oll o wi n g: 
 
Dr u g e x p o s ur e (tr e at m e nt d ur ati o n, n u m b er of d o s e s, d o s e i nt e n sit y a n d d o s e 
m o difi c ati o n s/ di s c o nti n u ati o n s)  
 
A E SI  
 
A E s l e a di n g t o st u d y dr u g di s c o nti n u ati o n or i nt err u pti o n  
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n vit al si g n s m e a s ur e m e nt s  
 
C h a n g e s fr o m b a s eli n e i n s el e ct l a b or at or y p ar a m et er s  
 
D e at h s a n d c a u s e of d e at h  
 
Tr e at m e nt e x p o s ur e, di s c o nti n u ati o n r at e, a n d c a u s e of d e at h will b e d e s cri b e d i n  
fr e q u e n c y t a bl e s.  W h e n a p pr o pri at e, m e di a n ti m e o n tr e at m e nt a n d 9 5 % CI will b e 
e sti m at e d b y t h e K a pl a n -M ei er a p pr o a c h or u si n g d e s cri pti v e  st ati sti c s, pr e s e nti n g 
m e a n, m e di a n, q u artil e s, mi ni m u m, m a xi m u m a n d st a n d ar d d e vi ati o n.  
T h e i n ci d e n c e of A E s will b e s u m m ari z e d b y fr e q u e n c y t a bl e s, wit h c orr e s p o n di n g 9 5 % 
Cl o p p er -P e ar s o n C Is, a s a p pli c a bl e.  
C h a n g e s i n vit al si g n s fr o m b a s eli n e will b e t a b ul at e d a n d pr e s e nt e d gr a p hi c all y w h e n 
a p pli c a bl e.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
R el e v a nt l a b or at or y v al u e s will b e s u m m ari s e d b y w or st s hift , wit h N CI C T C A E Gr a d e 3 
a n d Gr a d e 4 v al u e s i d e ntifi e d, w h er e a p pr o pri at e.  W or st gr a d e s f or l a b or at or y 
p ar a m et er s a n d n e wl y o c c urri n g Gr a d e 3 a n d 4 l a b or at or y v al u e s d uri n g tr e at m e nt will 
b e s u m m ari z e d b y fr e q u e n c y t a bl e s.  
C o n c o mit a nt m e di c ati o n s r e c or d e d d uri n g t h e st u d y will b e s u m m ari z e d b y fr e q u e n c y 
t a bl e s. 
F urt h er d et ail s will b e pr o vi d e d i n t h e S A P.  
6. 5  
E F FI C A C Y A N A L Y S E S  
6. 5. 1  
S e c o n d ar y Effi c a c y E n d p oi nt s  
S e c o n d ar y effi c a c y e n d p oi nt s i n cl u d e:  
 
O S  
 
P F S  
 
B ot h e n d p oi nt s ( O S a n d P F S) will b e a n al y z e d i n t h e I T T p o p ul ati o n  a n d i n t h e s u b s et of 
p ati e nt s wit h c e ntr all y c o nfir m e d P D -L 1 p o siti v e t u m or st at u s . 
O S i s d efi n e d a s t h e ti m e fr o m i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt t o d e at h  fr o m a n y c a u s e. 
P ati e nt s w h o ar e still ali v e at t h e ti m e of a n al y si s ( cli ni c al c ut off) a n d p ati e nt s w h o ar e 
l o st t o f oll o w-u p will b e c e n s or e d at t h eir l a st cli ni c al a s s e s s m e nt d at e  or, if t hi s i s n ot 
a v ail a bl e, at t h e d at e of e nr ol m e nt  1 d a y.  
P F S i s d e fi n e d a s t h e ti m e fr o m i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt t o t h e fir st o c c urr e n c e of 
di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  P F S will b e 
a s s e s s e d b y t h e i n v e sti g at or a c c or di n g t o R E CI S T v 1. 1.  P ati e nt s wit h o ut a P F S e v e nt 
will b e c e n s or e d at t h e d a t e of t h eir l a st e v al u a bl e t u m or a s s e s s m e nt or, if t hi s i s n ot 
a v ail a bl e, at t h e d at e of e nr ol m e nt  1 d a y . 
O S a n d P F S will b e pr e s e nt e d gr a p hi c all y u si n g t h e K a pl a n -M ei er m et h o d.  T h e m e di a n 
a n d t h e c orr e s p o n di n g 9 5 % CI  will b e r e p ort e d.   K a pl a n -M ei er m et h o d ol o g y will b e u s e d 
t o e sti m at e t h e 1 2 -, 2 4 -, a n d 
 O S  r at e s, a n d t o e sti m at e t h e 6-, 9- a n d 
1 2 -m o nt h P F S r at e s.  
6. 5. 2  
E x pl or at or y Effi c a c y E n d p oi nt s  
E x pl or at or y a n al y s e s of t h e f oll o wi n g e n d p oi nt s will b e c o m pl et e d:  
 
O R R, d efi n e d a s t h e p er c e nt a g e of p ati e nt s wit h m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e, 
w h o h a v e a c hi e v e d a C R or a P R  a s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or u si n g 
R E CI S T  v 1. 1  
P ati e nt s wit h o ut a p o st -b a s eli n e t u m or a s s e s s m e nt will b e c o n si d er e d 
n o n  r e s p o n d er s.  T h e n u mb er a n d pr o p orti o n of r e s p o n d er s a n d n o n -r e s p o n d er s will 
b e pr e s e nt e d wit h t h e c orr e s p o n di n g Cl o p p er -P e ar s o n 9 5 % CI s.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
D C R, d efi n e d a s t h e s u m of t h e C R, P R a n d S D r at e s , will b e pr e s e nt e d al o n g wit h 
t h e 9 5 % Cl o p p er-P e ar s o n CI s  
 
D o R, d efi n e d a s t h e ti m e fr o m  fir st o c c urr e n c e of a d o c u m e nt e d r e s p o n s e t o 
di s e a s e pr o gr e s si o n or d e at h fr o m a n y c a u s e, w hi c h e v er o c c ur s fir st   
E sti m at e s f or D o R will b e o bt ai n e d u si n g t h e K a pl a n-M ei er a p pr o a c h.  
 
 
 
 
6. 6  
S U B G R O U P A N A L Y S E S  (E X P L O R A T O R Y ) 
A s p art of t h e e x pl or at or y a n al y s e s, s el e ct s af et y a n d effi c a c y e n d p oi nt s m a y b e 
d e s cri b e d wit hi n p arti c ul ar s u b gr o u p s, pr o vi d e d t h at s a m pl e si z e s ar e s uffi ci e nt 
 
wit hi n e a c h s u b gr o u p c at e g or y.  S u b gr o u p s of i nt er e st i n cl u d e  t h e f oll o wi n g: 
 
Pr e s e n c e of C N S m et a st a s e s ( y e s v s. n o)  
 
E C O G P erf or m a n c e S t at u s ( 0 or 1 v s. 2) 
 
Pri or a nt i-c a n c er tr e at m e nt ( y e s v s. n o)  
 
Pri or a nti -c a n c er tr e at m e nt wit h P D -1/ P D -L 1 i n hi bit or ( y e s v s. n o)  
 
Pri or u s e of t a x a n e or  n o n -t a x a n e t h er a p y i n ( n e o) a dj u v a nt s etti n g s. 
 
A d diti o n al d et ail s will b e pr o vi d e d i n t h e S A P.  
 
  
 
 
 
6. 8  
BI O M A R K E R A N A L Y S E S  
6. 8. 1  
E x pl or at or y Bi o m ar k er A n al y si s  
E x pl or at or y bi o m ar k er a n al y s e s ( o n t u m or ti s s u e) will b e p erf or m e d t o e v al u at e t h e 
i nt er-o b s er v er c o n c or d a n c e b et w e e n P D -L 1 st at u s d et er mi n e d b y l o c al v s c e ntr al 
l a b or at or y t e sti n g, u si n g t h e V E N T A N A P D-L 1 S P 1 4 2 A s s a y.  
7.  
 D A T A C O L L E C TI O N A N D M A N A G E M E N T  
7. 1  
D A T A Q U A LI T Y A S S U R A N C E  
A c o ntr a ct r e s e ar c h or g a ni z ati o n ( C R O) will b e r e s p o n si bl e f or t h e d at a m a n a g e m e nt of 
t hi s st u d y, i n cl u di n g q u alit y c h e c ki n g of t h e d at a.  D at a e nt er e d m a n u all y will b e 
c oll e ct e d vi a E D C t hr o u g h u s e of e C R F s.   Sit e s will b e r e s p o n si bl e f or d at a e ntr y i nt o t h e 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
E D C s y st e m.  I n t h e e v e nt of di s cr e p a nt d at a, t h e C R O will r e q u e st d at a cl arifi c ati o n 
fr o m t h e sit e s, w hi c h t h e sit e s will r e s ol v e el ectr o ni c all y i n t h e E D C s y st e m.  
C e ntr al l a b or at or y d at a will b e s e nt t o t h e S p o n s or , u si n g t h e S p o n s or ' s st a n d ar d 
pr o c e d ur e s t o h a n dl e a n d pr o c e s s t h e el e ctr o ni c tr a n sf er of t h e s e d at a.  
T h e S p o n s or will p erf or m o v er si g ht of t h e d at a m a n a g e m e nt of t hi s st u d y.  T h e C R O will 
pr o d u c e e C R F S p e cifi c ati o n s f or t h e st u d y b a s e d o n S p o n s or’ s t e m pl at e s i n cl u di n g 
q u alit y c h e c ki n g t o b e p erf or m e d o n t h e d at a.  e C R F s a n d c orr e cti o n d o c u m e nt ati o n will 
b e m ai nt ai n e d i n t h e E D C s y st e m ' s a u dit tr ail.  S y st e m b a c k u p s f or d at a st or e d b y t h e 
S p o n s or a n d r e c or d s r et e nti o n f or t h e st u d y d at a will b e c o n si st e nt wit h t h e S p o n s or ' s 
st a n d ar d pr o c e d ur e s.  
7. 2  
E L E C T R O NI C C A S E R E P O R T F O R M S   
e C R F s ar e t o b e c o m pl et e d t hr o u g h u s e of a S p o n s or -d e si g n at e d E D C  s y st e m.   Sit e s 
will r e c ei v e t r ai ni n g a n d h a v e a c c e s s t o a m a n u al f or a p pr o pri at e e C R F c o m pl eti o n.  
e C R F s will b e s u b mitt e d el e ctr o ni c all y t o t h e S p o n s or a n d s h o ul d b e h a n dl e d i n 
a c c or d a n c e wit h i n str u cti o n s fr o m t h e S p o n s or. 
All e C R F s s h o ul d b e c o m pl et e d b y d e si g n at e d, tr ai n e d sit e st aff  .  e C R F s s h o ul d b e 
r e vi e w e d a n d el e ctr o ni c all y si g n e d a n d d at e d b y t h e i n v e sti g at or or a d e si g n e e. 
At t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e p ati e nt d at a f or hi s or h er sit e i n a 
r e a d a bl e f or m at t h at m u st b e ke pt wit h t h e st u d y r e c or d s.  A c k n o wl e d g e m e nt of r e c ei pt 
of t h e d at a i s r e q uir e d.  
7. 3  
S O U R C E D A T A D O C U M E N T A TI O N  
St u d y m o nit or s will p erf or m o n g oi n g s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w  t o c o nfir m t h at 
criti c al pr ot o c ol d at a (i. e., s o ur c e d at a) e nt er e d i nt o t h e e C R F s b y a ut h ori z e d sit e 
p er s o n n el ar e a c c ur at e, c o m pl et e, a n d v erifi a bl e fr o m s o ur c e  d o c u m e nt s.  
S o ur c e d o c u m e nt s ( p a p er or el e ctr o ni c) ar e t h o s e i n w hi c h p ati e nt d at a ar e r e c or d e d 
a n d d o c u m e nt e d f or t h e fir st ti m e.  T h e y i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o, h o s pit al r e c or d s, 
cli ni c al a n d offi c e c h art s, l a b or at or y n ot e s, m e m or a n d a, p ati e nt -r e p ort e d o ut c o m e s, 
e v al u ati o n c h e c kli st s, p h ar m a c y di s p e n si n g r e c or d s, r e c or d e d d at a fr o m a ut o m at e d 
i n str u m e nt s, c o pi e s of tr a n s cri pti o n s t h at ar e c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e 
a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, X -r a y s, 
p ati e nt fil e s, a n d r e c or d s k e pt at p h ar m a ci e s, l a b or at ori e s, a n d m e di c o -t e c h ni c al 
d e p art m e nt s i n v ol v e d i n a cli ni c al tri al.  
B ef or e st u d y i niti ati o n, t h e t y p e s of s o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e t o b e g e n er at e d will b e 
cl e arl y d efi n e d i n t h e Tri al M o nit ori n g Pl a n.   T hi s i n cl u d e s a n y pr ot o c ol d at a t o b e 
e nt er e d dir e ctl y i nt o t h e e C R F s (i. e., n o pri or writt e n or el e ctr o ni c r e c or d of t h e d at a) a n d 
c o n si d er e d s o u r c e d at a. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
S o ur c e d o c u m e nt s t h at ar e r e q uir e d t o v erif y t h e v ali dit y a n d c o m pl et e n e s s of d at a 
e nt er e d i nt o t h e e C R F s m u st n ot b e o blit er at e d or d e str o y e d a n d m u st b e r et ai n e d p er 
t h e p oli c y f or r et e nti o n of r e c or d s d e s cri b e d i n S e cti o n  7. 5 . 
T o f a cilit at e s o ur c e d at a v erifi c ati o n  a n d r e vi e w , t h e i n v e sti g at or s a n d i n stit uti o n s m u st 
pr o vi d e t h e S p o n s or dir e ct a c c e s s t o a p pli c a bl e s o ur c e d o c u m e nt s a n d r e p ort s f or 
tri al-r el at e d m o nit ori n g, S p o n s or a u dit s, a n d I R B/ E C r e vi e w.  T h e st u d y  sit e m u st al s o 
all o w i n s p e cti o n b y a p pli c a bl e h e alt h a ut h oriti e s.  
7. 4  
U S E O F C O M P U T E RI Z E D S Y S T E M S  
W h e n cli ni c al o b s er v ati o n s ar e e nt er e d dir e ctl y i nt o a  st u d y  sit e ' s c o m p ut eri z e d m e di c al 
r e c or d s y st e m (i. e., i n li e u of ori gi n al h ar d c o p y r e c or d s), t h e el e ctr o ni c r e c or d c a n s er v e 
a s t h e s o ur c e d o c u m e nt if t h e s y st e m h a s b e e n v ali d at e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s p ert ai ni n g t o c o m p ut eri z e d s y st e m s u s e d i n cli ni c al r e s e ar c h.  A n 
a c c e pt a bl e c o m p ut eri z e d d at a c oll e cti o n s y st e m all o w s pr e s er v ati o n of t h e ori gi n al e ntr y 
of d at a.   If ori gi n al d at a ar e m o difi e d, t h e s y st e m s h o ul d m ai nt ai n a vi e w a bl e a u dit tr ail 
t h at s h o w s t h e ori gi n al d at a a s w ell a s t h e r e a s o n f or t h e c h a n g e, n a m e of t h e p er s o n 
m a ki n g t h e c h a n g e, a n d d at e of t h e c h a n g e.  
7. 5  
R E T E N TI O N O F R E C O R D S  
R e c or d s a n d d o c u m e nt s p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of t hi s st u d y a n d t h e di stri b uti o n of 
I M P, i n cl u di n g e C R F s  d at a, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, l a b or at or y t e st r e s ult s, a n d 
m e di c ati o n i n v e nt or y r e c or d s, m u st b e r et ai n e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or f or 1 5  y e ar s 
aft er c o m pl eti o n or di s c o nti n u ati o n of t h e st u d y  or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y 
r el e v a nt n ati o n al or l o c al h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er.  Aft er t h at p eri o d of 
ti m e, t h e d o c u m e nt s m a y b e d e str o y e d, s u bj e ct t o l o c al r e g ul ati o n s.   
N o r e c or d s m a y b e di s p o s e d of wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e S p o n s or.   Writt e n 
n otifi c ati o n s h o ul d b e pr o vi d e d t o t h e S p o n s or pri or t o tr a n sf erri n g a n y r e c or d s t o 
a n ot h er p art y or m o vi n g t h e m t o a n ot h er l o c ati o n.   R o c h e will r et ai n st u d y d at a f or 2 5 
y e ar s aft er t h e fi n al st u d y r e s ult s h a v e b e e n r e p ort e d or f or t h e l e n gt h of ti m e r e q uir e d b y 
r el e v a nt n ati o n al or l o cal h e alt h a ut h oriti e s, w hi c h e v er i s l o n g er  
8.  
E T HI C A L C O N SI D E R A TI O N S  
8. 1  
C O M P LI A N C E WI T H L A W S  A N D R E G U L A TI O N S  
T hi s st u d y will b e c o n d u ct e d i n f ull c o nf or m a n c e wit h t h e I C H E 6 g ui d eli n e f or G o o d 
Cli ni c al Pr a cti c e  a n d t h e pri n ci pl e s of t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki, or t h e a p pli c a bl e l a w s 
a n d r e g ul ati o n s of t h e c o u ntr y i n w hi c h t h e r e s e ar c h i s c o n d u ct e d, w hi c h e v er aff or d s t h e 
gr e at er pr ot e cti o n t o t h e i n di vi d u al.  T h e st u d y will c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
I C H E 2 A g ui d eli n e ( Cli ni c al S af et y D at a M a n a g e m e nt: D efi niti o n s a n d St a n d ar d s f or 
E x p e dit e d R e p orti n g).  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e U nit e d St at e s or u n d er a U. S. 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) Ap pli c ati o n will c o m pl y wit h U. S. F D A r e g ul ati o n s a n d 
a p pli c a bl e l o c al, st at e, a n d f e d er al l a w s.  St u di e s c o n d u ct e d i n t h e E ur o p e a n U ni o n or 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
8 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
E ur o p e a n E c o n o mi c Ar e a  will c o m pl y wit h t h e E. U.  Cli ni c al Tri al s  Dir e cti v e ( 2 0 0 1/ 2 0/ E C)  
or Cli ni c al Tri al s R e g ul ati o n ( 5 3 6/ 2 0 1 4) a n d a p pli c a bl e l o c al, r e gi o n al, a n d n ati o n al l a w s . 
8. 2  
I N F O R M E D C O N S E N T 
T h e S p o n s or ' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( a n d a n cill ar y s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt 
F or m s s u c h a s a n  A s s e nt F or m or M o bil e N ur si n g  I nf or m e d C o n s e nt F or m, if a p pli c a bl e) 
will b e pr o vi d e d t o e a c h sit e.   If a p pli c a bl e, it will b e pr o vi d e d i n a c ertifi e d tr a n sl ati o n of 
t h e lo c al l a n g u a g e.  T h e S p o n s or or it s d e si g n e e m u st r e vi e w a n d a p pr o v e a n y pr o p o s e d 
d e vi ati o n s fr o m t h e S p o n s or' s s a m pl e I nf or m e d C o n s e nt F or m s or a n y alt er n at e c o n s e nt 
f or m s pr o p o s e d b y t h e sit e ( c oll e cti v el y, t h e " C o n s e nt F or m s") b ef or e I R B/ E C 
s u b mi s si o n.  T h e fi n al I R B/ E C a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o t h e 
S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s a c c or di n g t o l o c al r e q uir e m e nt s.  
If a p pli c a bl e, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m will c o nt ai n s e p ar at e s e cti o n s f or a n y o pti o n al 
pr o c e d ur e s.   T h e i n v e sti g at or or a ut h ori z e d d e si g n e e will e x pl ai n t o e a c h p ati e nt t h e 
o bj e cti v e s, m et h o d s, a n d p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h e a c h o pti o n al pr o c e d ur e. 
P ati e nt s will b e t ol d t h at t h e y ar e fr e e t o r ef u s e t o p arti ci p at e a n d m a y wit h dr a w t h eir 
c o n s e nt at a n y ti m e f or a n y r e a s o n.  A s e p ar at e, s p e cifi c si g n at ur e will b e r e q uir e d t o 
d o c u m e nt a p ati e nt' s a gr e e m e nt t o p arti ci p at e i n o pti o n al pr o c e d ur e s.  P ati e nt s w h o 
d e cli n e t o p arti ci p at e will n ot pr o vi d e a s e p ar at e si g n at ur e.  
T h e C o n s e nt F or m s m u st b e si g n e d a n d d at e d  b y t h e p ati e nt or t h e p ati e nt' s l e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e b ef or e hi s or h er p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  T h e c a s e hi st or y or 
cli ni c al r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at 
writt e n i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d pri or t o p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
T h e C o n s e nt F or m s s h o ul d b e r e vi s e d w h e n e v er t h er e ar e c h a n g e s t o st u d y pr o c e d ur e s 
or w h e n n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y aff e ct t h e willi n g n e s s of t h e p ati e nt 
t o p arti ci p at e.  T h e fi n al r e vi s e d I R B/ E C -a p pr o v e d C o n s e nt F or m s m u st b e pr o vi d e d t o 
t h e S p o n s or f or h e alt h a ut h orit y s u b mi s si o n p ur p o s e s. 
If t h e C o n s e nt F or m s ar e r e vi s e d (t hr o u g h a n a m e n d m e nt or a n a d d e n d u m) w hil e a 
p ati e nt i s p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, t h e p ati e nt or a l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e 
m u st r e -c o n s e nt b y si g ni n g t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e C o n s e nt F or m s ( or t o a 
si g nifi c a nt n e w i nf or m ati o n/fi n di n g s a d d e n d u m i n a c c or d a n c e wit h a p pli c a bl e l a w s a n d 
I R B/ E C p oli c y).  F or a n y u p d at e d or r e vi s e d C o n s e nt F or m s, t h e c a s e hi st or y or cl i ni c al 
r e c or d s f or e a c h p ati e nt s h all d o c u m e nt t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s a n d t h at writt e n 
i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d u si n g t h e u p d at e d/r e vi s e d C o n s e nt F or m s f or c o nti n u e d 
p arti ci p ati o n i n t h e st u d y.  
A c o p y of e a c h si g n e d C o n s e nt F or m m u st b e pr o vi d e d  t o t h e p ati e nt or t h e p ati e nt' s 
l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e.  All si g n e d a n d d at e d C o n s e nt F or m s m u st r e m ai n i n 
e a c h p ati e nt' s st u d y fil e or i n t h e sit e fil e a n d m u st b e a v ail a bl e f or v erifi c ati o n b y st u d y 
m o nit or s at a n y ti m e.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
8. 3  
I N S TI T U TI O N A L R E VI E W B O A R D O R E T HI C S  C O M MI T T E E  
T hi s pr ot o c ol, t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n y i nf or m ati o n t o b e gi v e n t o t h e p ati e nt, 
a n d r el e v a nt s u p p orti n g i nf or m ati o n m u st b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C b y t h e Pri n ci p al 
I n v e sti g at or a n d r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C b ef or e t h e st u d y i s i niti at e d.  
I n a d diti o n, a n y p ati e nt r e cr uit m e nt m at eri al s m u st b e a p pr o v e d b y t h e I R B/ E C.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g writt e n s u m m ari e s of t h e st at u s of 
t h e st u d y t o t h e I R B/ E C a n n u all y or m or e fr e q u e ntl y i n a c c or d a n c e wit h t h e 
r e q uir e m ent s, p oli ci e s, a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h e I R B/ E C.  I n v e sti g at or s ar e 
al s o r e s p o n si bl e f or pr o m ptl y i nf or mi n g t h e I R B/ E C of a n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s 
( s e e S e cti o n  9. 4 )  
I n a d diti o n t o t h e r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g all a d v er s e e v e nt s t o t h e S p o n s or, 
i n v e sti g at or s m u st c o m pl y wit h r e q uir e m e nt s f or r e p orti n g s eri o u s a d v er s e e v e nt s t o t h e 
l o c al h e alt h a ut h orit y a n d I R B/ E C.  I n v e sti g at or s m a y r e c ei v e writt e n I N D s af et y r e p ort s 
or ot h er s af et y -r el at e d c o m m u ni c ati o n s fr o m t h e S p o n s or.  I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e 
f or e n s uri n g t h at s u c h r e p ort s ar e r e vi e w e d a n d pr o c e s s e d i n a c c or d a n c e wit h h e alt h 
a ut h orit y r e q uir e m e nt s a n d t h e p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s e st a bli s h e d b y t h eir I R B/ E C, a n d 
ar c hi v e d i n t h e sit e ' s st u d y fil e.  
8. 4  
C O N FI D E N TI A LI T Y  
I nf or m ati o n t e c h n ol o g y s y st e m s u s e d t o c oll e ct, pr o c e s s, a n d st or e st u d y-r el at e d d at a 
ar e s e c ur e d b y t e c h ni c al a n d or g a ni z ati o n al s e c urit y m e a s ur e s d e si g n e d t o pr ot e ct s u c h 
d at a a g ai n st a c ci d e nt al or u nl a wf ul l o s s, alt er ati o n, or u n a ut h ori z e d di s cl o s ur e or a c c e s s.  
I n t h e e v e nt of a d at a s e c urit y br e a c h, a p pr o pri at e miti g ati o n m e a s ur e s will b e 
i m pl e m e nt e d. 
T h e S p o n s or m ai nt ai n s c o nfi d e nti alit y st a n d ar d s b y c o di n g e a c h p ati e nt e nr oll e d i n t h e 
st u d y t hr o u g h a s si g n m e nt of a u ni q u e p ati e nt i d e ntifi c ati o n n u m b er.  T hi s m e a n s t h at 
p ati e nt n a m e s ar e n ot i n cl u d e d i n d at a s et s t h at ar e tr a n s mitt e d t o a n y S p o n s or  l o c ati o n. 
P ati e nt m e di c al i nf or m ati o n o bt ai n e d b y t hi s st u d y i s c o nfi d e nti al a n d m a y b e di s cl o s e d 
t o t hir d p arti e s o nl y a s p er mitt e d b y t h e I nf or m e d C o n s e nt F or m ( or  s e p ar at e 
a ut h ori z ati o n f or u s e a n d di s cl o s ur e of p er s o n al h e alt h i nf or m ati o n) si g n e d b y t h e 
p ati e nt,  u nl e s s p er mitt e d or r e q uir e d b y l a w.  
M e di c al i nf or m ati o n m a y b e gi v e n t o a p ati e nt' s p er s o n al p h y si ci a n or ot h er a p pr o pri at e 
m e di c al p er s o n n el r e s p o n si bl e f or t h e p ati e nt' s w elf ar e, f or tr e at m e nt p ur p o s e s.  
D at a g e n er at e d b y t hi s st u d y m u st b e a v ail a bl e f o r i n s p e cti o n u p o n r e q u e st b y 
r e pr e s e nt ati v e s of n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s, S p o n s or m o nit or s, 
r e pr e s e nt ati v e s, a n d c oll a b or at or s, a n d t h e I R B/ E C f or e a c h st u d y sit e, a s a p pr o pri at e. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
St u d y d at a  m a y b e s u b mitt e d t o g o v er n m e nt or ot h er h e alt h r e s e a r c h d at a b a s e s or 
s h ar e d wit h r e s e ar c h er s, g o v er n m e nt a g e n ci e s, c o m p a ni e s, or ot h er gr o u p s t h at ar e n ot 
p arti ci p ati n g  i n t hi s st u d y.  T h e s e d at a m a y b e c o m bi n e d wit h or li n k e d t o ot h er d at a a n d 
u s e d f or r e s e ar c h p ur p o s e s, t o a d v a n c e s ci e n c e a n d p u bli c h e alt h, or f or a n al y si s, 
d e v el o p m e nt, a n d c o m m er ci ali z ati o n of pr o d u ct s t o tr e at a n d di a g n o s e di s e a s e.   I n 
a d diti o n, r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d ot h er s u m m ar y r e p ort s will b e pr o vi d e d 
u p o n r e q u e st ( s e e S e cti o n  9. 6 ). 
8. 5  
FI N A N CI A L DI S C L O S U R E  
I n v e sti g at or s will pr o vi d e t h e S p o n s or wit h s uffi ci e nt, a c c ur at e fi n a n ci al i nf or m ati o n i n 
a c c or d a n c e wit h l o c al r e g ul ati o n s t o all o w t h e S p o n s or t o s u b mit c o m pl et e a n d a c c ur at e 
fi n a n ci al c ertifi c ati o n or di s cl o s ur e st at e m e nt s t o t h e a p pr o pri at e h e alt h a ut h oriti e s.  
I n v e sti g at or s ar e r e s p o n si bl e f or pr o vi di n g i nf or m ati o n o n fi n a n ci al i nt er e st s d uri n g t h e 
c o ur s e  of t h e st u d y a n d f or 1 y e ar aft er c o m pl eti o n of t h e st u d y ( s e e d efi niti o n of e n d of 
st u d y i n S e cti o n  3. 2 ). 
9.  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N, M O NI T O RI N G, A N D 
A D MI NI S T R A TI O N  
9. 1  
S T U D Y D O C U M E N T A TI O N  
T h e i n v e sti g at or m u st m ai nt ai n a d e q u at e a n d a c c ur at e r e c or d s t o e n a bl e t h e c o n d u ct of 
t h e st u d y t o b e f ull y d o c u m e nt e d, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, t h e pr ot o c ol, pr ot o c ol 
a m e n d m e nt s, I nf or m e d C o n s e nt F or m s, a n d d o c u m e nt ati o n of I R B/ E C a n d 
g o v er n m e nt al a p pr o v al.  I n a d diti o n, at t h e e n d of t h e st u d y, t h e i n v e sti g at or will r e c ei v e 
t h e p ati e nt d at a, i n cl u di n g a n a u dit tr ail c o nt ai ni n g a c o m pl et e r e c or d of all c h a n g e s t o 
d at a.  
9. 2  
P R O T O C O L D E VI A TI O N S  
T h e i n v e sti g at or s h o ul d d o c u m e nt a n d e x pl ai n a n y pr ot o c ol d e vi ati o n s.   T h e i n v e sti g at or 
s h o ul d pr o m ptl y r e p ort a n y d e vi ati o n s t h at mi g ht h a v e a n i m p a ct o n p ati e nt s af et y a n d 
d at a i nt e grit y t o t h e S p o n s or a n d t o t h e I R B/ E C i n a c c or d a n c e wit h e st a bli s h e d I R B/ E C 
p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  T h e S p o n s or will r e vi e w all pr ot o c ol d e vi ati o n s a n d a s s e s s 
w h et h er a n y r e pr e s e nt a s eri o u s br e a c h of  G o o d Cli ni c al Pr a cti c e g ui d eli n e s a n d r e q uir e 
r e p orti n g t o h e alt h a ut h oriti e s.  A s p er t h e S p o n s or' s st a n d ar d  o p er ati n g pr o c e d ur e s, 
pr o s p e cti v e r e q u e st s t o d e vi at e fr o m t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g r e q u e st s t o w ai v e pr ot o c ol 
eli gi bilit y crit eri a, ar e n ot all o w e d.  
9. 3  
M A N A G E M E N T O F S T U D Y Q U A LI T Y  
T h e S p o n s or will i m pl e m e nt a s y st e m t o m a n a g e t h e q u alit y of t h e st u d y, f o c u si n g o n 
pr o c e s s e s a n d d at a t h at ar e e s s e nti al t o e n s uri n g p ati e nt s af et y a n d d at a i nt e grit y.  T h e 
S p o n s or will i d e ntif y p ot e nti al ri s k s a s s o ci at e d wit h criti c al tri al pr o c e s s e s a n d d at a a n d 
will i m pl e m e nt pl a n s f or e v al u ati n g a n d c o ntr olli n g t h e s e ri s k s.  Ri s k e v al u ati o n a n d 
c o ntr ol will i n cl u d e t h e s el e cti o n of ri s k -b a s e d p ar a m et er s ( e. g., a d v er s e e v e nt r at e, 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
pr ot o c ol d e vi ati o n r at e) a n d t h e e st a bli s h m e nt of q u alit y t ol er a n c e li mit s f or t h e s e 
p ar a m et er s.  D et e cti o n of d e vi ati o n s fr o m q u alit y t ol er a n c e li mit s  will tri g g er a n 
e v al u ati o n t o d et er mi n e if a cti o n i s n e e d e d.  D et ail s o n t h e e st a bli s h m e nt a n d m o nit ori n g 
of q u alit y t ol er a n c e li mit s will b e pr o vi d e d i n a Q u alit y T ol er a n c e Li mit M a n a g e m e nt Pl a n.  
9. 4  
SI T E I N S P E C TI O N S  
Sit e vi sit s will b e c o n d u ct e d b y t h e S p o n s or or a n a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e f or 
i n s p e cti o n of st u d y d at a, p ati e nt s ' m e di c al r e c or d s, a n d e C R F s.  T h e i n v e sti g at or will 
p er mit n ati o n al a n d l o c al h e alt h a ut h oriti e s; S p o n s or m o nit or s, r e pr e s e nt ati v e s, a n d 
c oll a b or at or s; a n d t h e I R B s/ E C s t o i n s p e ct f a ciliti e s a n d r e c or d s r el e v a nt t o t hi s st u d y.  
9. 5  
A D MI NI S T R A TI V E S T R U C T U R E  
T hi s st u d y will b e s p o n s or e d a n d m a n a g e d b y F. H off m a n n L a R o c h e Lt d.  
A t ot al of a p pr o xi m at el y 1 8 0  p ati e nt s will b e e nr oll e d at  a p pr o xi m at el y 9 0 sit e s  i n 
a p pr o xi m at el y 1 5  c o u ntri e s fr o m E ur o p e, A si a, Afri c a, a s w ell a s C e ntr al a n d 
S o ut h  A m eri c a o v er a p pr o xi m at el y 1 9  m o nt h s.  S cr e e ni n g a n d e nr ol lm e nt will o c c ur 
t hr o u g h a n I x R S.   
Pr oj e ct M a n a g e m e nt, d at a m a n a g e m e nt, d a y -t o-d a y cli ni c al m o nit ori n g, a n d st ati sti c al 
pr o gr a m mi n g r e s p o n si biliti e s will b e o ut s o ur c e d.  
All l a b or at or y t e sti n g will b e c o m pl et e d l o c all y.   A c cr e dit e d l o c al l a b or at ori e s will b e u s e d 
f or r o uti n e s af et y m o nit orin g; l o c al l a b or at or y r a n g e s will b e c oll e ct e d.  
Cli ni c al d at a will b e c a pt ur e d u si n g st a n d ar d e C R F s, t h e d e si g n of w hi c h will b e 
c o n si st e nt wit h t h e e C R F s of ot h er at e z oli z u m a b cli ni c al tri al s.  
R e s p o n si biliti e s of t h e st u d y S C a n d t h e I M C will b e pr o vi d e d i n t h e r e s p e cti v e 
c o m mitt e e c h art er s.  
9. 6  
DI S S E MI N A TI O N O F D A T A A N D P R O T E C TI O N O F T R A D E 
S E C R E T S  
R e g ar dl e s s of t h e o ut c o m e of a tri al, t h e S p o n s or i s d e di c at e d t o o p e nl y pr o vi di n g 
i nf or m ati o n o n t h e tri al t o h e alt h c ar e pr of e s si o n al s a n d t o t h e p u bli c, at s ci e ntifi c 
c o n gr e s s e s, i n cli ni c al tri al r e gi stri e s, a n d i n p e er -r e vi e w e d j o ur n al s.  T h e S p o n s or will 
c o m pl y wit h all r e q uir e m e nt s f or p u bli c ati o n of st u d y r e s ult s.  St u d y d at a m a y b e s h ar e d 
wit h ot h er s w h o ar e n ot p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y ( s e e S e cti o n  8. 4  f or d et ail s), a n d 
r e d a ct e d Cli ni c al St u d y R e p ort s a n d/ or ot h er s u m m ari e s of cli ni c al st u d y r e s ult s m a y b e 
a v ail a bl e i n h e alt h a ut h orit y d at a b a s e s f or p u bli c a c c e s s, a s r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n, 
a n d will b e m a d e a v ail a bl e u p o n r e q u e st, pr o vi d e d t h e r e q uir e m e nt s of R o c h e' s gl o b al 
p oli c y o n d at a s h ari n g h a v e b e e n m et.  F or m or e i nf or m ati o n, r ef er t o t h e R o c h e Gl o b al 
P oli c y o n S h ari n g of Cli ni c al St u d y I nf or m ati o n  at t h e f oll o wi n g w e b sit e:  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
htt p s:// w w w.r o c h e. c o m/i n n o v ati o n/ pr o c e s s/ cli ni c al -tri al s/ d at a-s h ari n g/   
T h e r e s ult s of t hi s st u d y m a y b e p u bli s h e d or pr e s e nt e d at s ci e ntifi c c o n gr e s s e s.   F or all 
cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n 
h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o s u b mit a j o ur n al 
m a n u s cri pt r e p orti n g pri m ar y cli ni c al tri al r e s ult s wit hi n 6 m o nt h s aft er t h e a v ail a bilit y of 
t h e r e s p e cti v e Cli ni c al St u d y R e p ort .  I n a d diti o n, f or all cli ni c al tri al s i n p ati e nt s i n v ol vi n g 
a n I M P f or w hi c h a m ar k eti n g a ut h ori z ati o n a p pli c ati o n h a s b e e n fil e d or a p pr o v e d i n a n y 
c o u ntr y, t h e S p o n s or ai m s t o p u bli s h r e s ult s fr o m a n al y s e s of a d diti o n al e n d p oi nt s a n d 
e x pl or at or y d at a t h at ar e cli ni c all y m e a ni n gf ul a n d st ati sti c all y s o u n d.  
T h e i n v e sti g at or m u st a gr e e t o s u b mit all m a n u s cri pt s or a b str a ct s t o t h e S p o n s or pri or 
t o s u b mi s si o n f or p u b li c ati o n or pr e s e nt ati o n.  T hi s all o w s t h e S p o n s or t o pr ot e ct 
pr o pri et ar y i nf or m ati o n a n d t o pr o vi d e c o m m e nt s b a s e d o n i nf or m ati o n fr o m ot h er 
st u di e s t h at m a y n ot y et b e a v ail a bl e t o t h e i n v e sti g at or.  
I n a c c or d a n c e wit h st a n d ar d e dit ori al a n d et hi c al pr a cti c e, t h e S p o n s or will g e n er all y 
s u p p ort p u bli c ati o n of m ulti c e nt er tri al s o nl y i n t h eir e ntir et y a n d n ot a s i n di vi d u al c e nt er 
d at a .  I n t hi s c a s e, a c o or di n ati n g i n v e sti g at or will b e d e si g n at e d b y m ut u al a gr e e m e nt. 
A ut h or s hi p will b e d et er mi n e d b y m ut u al a gr e e m e nt a n d i n li n e wit h I nt er n ati o n al 
C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s a ut h or s hi p r e q uir e m e nt s.  A n y f or m al p u bli c ati o n 
of t h e st u d y i n w hi c h c o ntri b uti o n of S p o n s or  p er s o n n el e x c e e d e d t h at of c o n v e nti o n al 
m o n it ori n g will b e c o n si d er e d a s a j oi nt p u bli c ati o n b y t h e i n v e sti g at or a n d t h e 
a p pr o pri at e S p o n s or  p er s o n n el.  
A n y i n v e nti o n s a n d r e s ulti n g p at e nt s, i m pr o v e m e nt s, a n d/ or k n o w -h o w ori gi n ati n g fr o m 
t h e u s e of d at a fr o m t hi s st u d y will b e c o m e a n d r e m ai n t h e e x cl u si v e a n d u n b ur d e n e d 
pr o p ert y of t h e S p o n s or, e x c e pt w h er e a gr e e d ot h er wi s e. 
9. 7  
P R O T O C O L A M E N D M E N T S  
A n y pr ot o c ol a m e n d m e nt s will b e pr e p ar e d b y t h e S p o n s or.  Pr ot o c ol a m e n d m e nt s will 
b e s u b mitt e d t o t h e I R B/ E C a n d t o r e g ul at or y a ut h oriti e s i n a c c or d a n c e wit h  l o c al 
r e g ul at or y r e q uir e m e nt s. 
A p pr o v al m u st b e o bt ai n e d fr o m t h e I R B/ E C a n d r e g ul at or y a ut h oriti e s ( a s l o c all y 
r e q uir e d) b ef or e i m pl e m e nt ati o n of a n y c h a n g e s, e x c e pt f or c h a n g e s n e c e s s ar y t o 
eli mi n at e a n i m m e di at e h a z ar d t o p ati e nt s or c h a n g e s t h at i n v ol v e l o gi sti c al or 
a d mi ni str ati v e a s p e ct s o nl y.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
1 0.  
R E F E R E N C E S  
A a pr o M S, B o hli u s J, C a m er o n D A, et al; E ur o p e a n Or g a ni s ati o n f or R e s e ar c h a n d 
Tr e at m e nt of C a n c er. 2 0 1 0 u p d at e of E O R T C g ui d eli n e s f or t h e u s e of 
gr a n ul o c yt e -c ol o n y sti m ul ati n g  f a ct or t o r e d u c e t h e i n ci d e n c e of c h e m ot h er a p y-
i n d u c e d f e bril e n e utr o p e ni a i n a d ult p ati e nt s wit h l y m p h o pr olif er ati v e di s or d er s a n d 
s oli d t u m o ur s. E ur J C a n c er 2 0 1 1 J a n; 4 7( 1): 8 3 2. d oi: 1 0. 1 0 1 6/j. ej c a. 2 0 1 0. 1 0. 0 1 3.  
A d a m s S, Di a m o n d J, H a milt o n E, et al. S af et y a n d cli ni c al a cti vit y of at e z oli z u m a b ( a nti -
P D L 1) i n c o m bi n ati o n wit h n a b -p a clit a x el i n p ati e nt s wit h m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e 
br e a st c a n c er [ a b str a ct]. I n: Pr o c e e di n g s of t h e T hirt y -Ei g ht h A n n u al C T R C -A A C R 
S a n A nt o ni o Br e a st C a n c er S y m p o si u m: 2 0 1 5 D e c 8 -1 2; S a n A nt o ni o,  T X. 
P hil a d el p hi a ( P A): A A C R; C a n c er R e s 2 0 1 6; 7 6( 4 S u p pl): A b str a ct Nr P 2 -1 1 -0 6.  
A d a m s S, Di a m o n d J R, H a milt o n E, et al. At e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el i n t h e 
tr e at m e nt of m et a st ati c tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er wit h 2 -y e ar s ur vi v al f oll o w -u p: 
a p h a s e 1 b  cli ni c al tri al. J A M A O n c ol 2 0 1 8 O ct 1 9. d oi: 
1 0. 1 0 0 1/j a m a o n c ol. 2 0 1 8. 5 1 5 2.  
A d a m s S, L oi S, T o p p m e y er D, et al. P e m br oli z u m a b m o n ot h er a p y f or pr e vi o u sl y 
u ntr e at e d, P D -L 1 -p o siti v e, m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er: C o h ort B of t h e 
p h a s e II K E Y N O T E -0 8 6 st u d y. A n n O n c ol 2 0 1 9 a M ar 1; 3 0( 3): 4 0 5 1 1. d oi: 
1 0. 1 0 9 3/ a n n o n c/ m d y 5 1 8.  
A d a m s S, L oi S, T o p p m e y er D, et al. P h a s e 2 st u d y of p e m br oli z u m a b a s fir st -li n e 
t h er a p y f or P D-L 1 – p o siti v e m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er ( m T N B C): 
Pr eli mi n ar y d at a fr o m K E Y N O T E -0 8 6 C o h ort B. J Cli n O n c ol 3 5, 2 0 1 7 b ( s u p pl; 
a b str 1 0 8 8). Pr e s e nt e d at A S C O A n n u al M e eti n g o n J u n e 4, 2 0 1 7.  
A d a m s S, S c h mi d P, R u g o H S , et al. P h a s e 2 st u d y of p e m br oli z u m a b ( p e m br o) 
m o n ot h er a p y f or pr e vi o u sl y tr e at e d m et a st ati c tri pl e -n e g at i v e br e a st c a n c er 
( m T N B C): K E Y N O T E-0 8 6 c o h ort A. J Cli n O n c ol 3 5, 2 0 1 7 a ( s u p pl; a b str 1 0 0 8). 
Pr e s e nt e d at A S C O A n n u al M e eti n g o n J u n e 3, 2 0 1 7.  
A d a m s S, S c h mi d P, R u g o H S, et al. P e m br oli z u m a b m o n ot h er a p y f or pr e vi o u sl y tr e at e d 
m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er: c o h ort A of t h e p h a s e II K E Y N O T E -0 8 6 
st u d y. A n n O n c ol 2 0 1 9 b M ar 1; 3 0( 3): 3 9 7 4 0 4. d oi: 1 0. 1 0 9 3/ a n n o n c/ m d y 5 1 7.  
A d a s h e k M L, F el d m a n M. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e r e s ulti n g fr o m a nti -pr o gr a m m e d 
d e at h -1 a nti b o d y: r ai si n g a w ar e n e s s a m o n g c o m m u nit y o n c ol o gi st. J O n c ol Pr a ct  
2 0 1 9; 1 5: 5 0 2 4.  
Alli s o n K H, H a m m o n d M E H, D o w s ett M, et al. E str o g e n a n d pr o g e st er o n e r e c e pt or 
t e sti n g i n br e a st c a n c er : A S C O/ C A P g ui d eli n e u p d at e . J Cli n O n c ol 2 0 2 0 A pr 
2 0; 3 8( 1 2): 1 3 4 6 6 6. d oi: 1 0. 1 2 0 0/ J C O. 1 9. 0 2 3 0 9.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A s c h a M S, O str o m Q T, Wri g ht J, et al. Lif eti m e o c c urr e n c e  of br ai n m et a st a s e s ari si n g  
fr o m l u n g, br e a st, a n d s ki n c a n c er s  i n t h e el d erl y: a  S E E R -M e di c ar e st u d y.  C a n c er 
E pi d e mi ol Bi o m ar k er s Pr e v 2 0 1 9 M a y; 2 8( 5): 9 1 7 2 5. d oi: 1 0. 1 1 5 8/ 1 0 5 5 -9 9 6 5. E PI -
1 8 -1 1 1 6.  
B ar di a A, H ur vit z S A, T ol a n e y S M, et al. A S C E N T Cli ni c al Tri al I n v e sti g at or s. 
S a cit u z u m a b G o vit e c a n i n M et a st ati c Tri pl e -N e g ati v e Br e a st C a n c er. N E n gl J 
M e d. 2 0 2 1 A pr 2 2; 3 8 4( 1 6): 1 5 2 9 -4 1.  
B e c k er s R K, S eli n g er CI , Vil ai n R, et al. Pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1 e x pr e s si o n i n 
tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er i s a s s o ci at e d wit h t u m o ur -i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s a n d 
i m pr o v e d o ut c o m e. Hi st o p at h ol o g y 2 0 1 6; 6 9:2 5 3 4.  
B er g er M J, D u nl e a L J, R etti g A E, et al . F e a si bilit y of st o p pi n g pa clit a x el pr e m e di c ati o n 
aft er t w o d o s e s i n p ati e nt s n ot e x p eri e n ci n g a pr e vi o u s i nf u si o n h y p er s e n siti vit y 
r e a cti o n. S u p p ort C ar e C a n c er 2 0 1 2 S e p; 2 0( 9): 1 9 9 17. d oi: 1 0. 1 0 0 7/ s 0 0 5 2 0 -0 1 1 -
1 3 0 3 -9.  
Bl a n k C, M a c k e n s e n A. C o ntri b uti o n of t h e P D -L 1/ P D -1 p at h w a y t o T -c ell e x h a u sti o n: a n 
u p d at e o n i m pli c ati o n s f or c hr o ni c i nf e cti o n s a n d t u m or e v a si o n. C a n c er I m m u n ol 
I m m u n ot h er 2 0 0 7; 5 6: 7 3 9-4 5.  
Br a y F, F erl a y J, S o erj o m at ar a m I, et al. Gl o b al c a n c er st ati sti c s 2 0 1 8: G L O B O C A N 
e sti m at e s of i n ci d e n c e a n d m ort alit y w orl d wi d e f or 3 6 c a n c er s i n 1 8 5 c o u ntri e s. C A 
C a n c er J Cli n 2 0 1 8 N o v; 6 8( 6): 3 9 4 4 2 4. d oi: 1 0. 3 3 2 2/ c a a c. 2 1 4 9 2.  
Br o u c k a ert O, Wil di er s H, Fl ori s G, et al. U p d at e o n tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er: 
pr o g n o si s a n d m a n a g e m e nt str at e gi e s. I nt J W o m e n s H e alt h 2 0 1 2; 4: 5 1 1 -2 0.  d oi: 
1 0. 2 1 4 7/I J W H. S 1 8 5 4 1.  
B utt e M J, K eir M E, P h a m d u y T B, et al. Pr o gr a m m e d d e at h -1 li g a n d 1 i nt er a ct s 
s p e cifi c all y wit h t h e B 7 -1 c o sti m ul at or y m ol e c ul e t o i n hi bit T c ell r e s p o n s e s. 
I m m u nit y 2 0 0 7; 2 7: 1 1 12 2.  
C a p ari c a, R af a el & L a m b erti ni, M att e o & A z a m b uj a,  E v a n dr o. ( 2 0 1 9). H o w I tr e at 
m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er. E S M O O p e n 2 0 1 9 ( 4). e 0 0 0 5 0 4. 
1 0. 1 1 3 6/ e s m o o p e n -2 0 1 9 -0 0 0 5 0 4.  
C ar d o s o F, H ar b e c k N, F all o wfi el d L, et al. L o c all y r e c urr e nt or m et a st ati c br e a st c a n c er: 
E S M O Cli ni c al Pr a cti c e G ui d eli n e s f or di a g n o si s, tr e at m e nt a n d f oll o w-u p. A n n al s 
of O n c ol o g y 2 0 1 2; 2 3 ( S u p pl e m e nt 7): vii 1 1 −vii 1 9.  
C ar e y L A, R u g o H S, M ar c o m P K , et al. T B C R C 0 0 1: r a n d o mi z e d p h a s e II st u d y of 
c et u xi m a b i n c o m bi n ati o n wit h c ar b o pl ati n i n st a g e I V tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er.  
J Cli n O n c ol 2 0 1 2; 3 0: 2 6 1 5 2 3.  
C h e n D , M ell m a n I. O n c ol o g y m e et s i m m u n ol o g y: t h e c a n c er -i m m u nit y c y cl e. I m m u nit y 
2 0 1 3; 3 9: 1 1 0.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
C olli g n o n J, L o u s b er g L, S c hr o e d er H, et al. Tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er: tr e at m e nt 
c h all e n g e s a n d s ol uti o n s. Br e a st c a n c er ( D o v e M e d Pr e s s). 2 0 1 6 M a y 
2 0; 8: 9 3 1 0 7. d oi: 1 0. 2 1 4 7/ B C T T. S 6 9 4 8 8.  
C o o p er K L, M a d a n J, W h yt e S, et al: Gr a n ul o c yt e c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or s f or f e bril e 
n e utr o p e ni a pr o p h yl a xi s f oll o wi n g c h e m ot h er a p y: S y st e m ati c r e vi e w a n d m et a -
a n al y si s. B M C C a n c er 2 0 1 1 S e p 2 3 ; 1 1: 4 0 4. d oi: 1 0. 1 1 8 6/ 1 4 7 1-2 4 0 7 -1 1 -4 0 4 . 
C ort e s J, C e s c o n D W, R u g o H S, et al. P e m br oli z u m a b pl u s c h e m ot h er a p y v er s u s 
pl a c e b o pl u s c h e m ot h er a p y f or pr e vi o u sl y u ntr e at e d l o c all y r e c urr e nt i n o p er a bl e or 
m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er ( K E Y N O T E -3 5 5): a  r a n d o mi s e d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d, d o u bl e -bli n d, p h a s e 3 cli ni c al tri al. L a n c et 2 0 2 0 D e c 
5; 3 9 6( 1 0 2 6 5): 1 8 1 7 2 8. d oi: 1 0. 1 0 1 6/ S 0 1 4 0 -6 7 3 6( 2 0) 3 2 5 3 1 -9.  
Cr a wf or d J, C a s ert a C, R oil a F; E S M O G ui d eli n e s W or ki n g Gr o u p. H e m at o p oi eti c 
gr o wt h f a ct or s: E S M O cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e s  f or t h e a p pli c ati o n s. A n n O n c ol 
2 0 1 0 M a y; 2 1 S u p pl 5: v 2 4 8 -5 1. d oi: 1 0. 1 0 9 3/ a n n o n c/ m d q 1 9 5.  
D arli x A, Gri g u ol o G, T h e z e n a s S, et al. H or m o n e r e c e pt or s st at u s: a str o n g d et er mi n a nt 
of t h e ki n eti c s of br ai n m et a st a s e s o c c urr e n c e c o m p ar e d wit h H E R 2 st at u s i n 
br e a st c a n c er. J N e ur o o n c ol 2 0 1 8 J u n; 1 3 8( 2): 3 6 9 8 2. d oi: 1 0. 1 0 0 7/ s 1 1 0 6 0 -0 1 8 -
2 8 0 5 -9.  
D a nf ort h D N Jr. Di s p ariti e s i n br e a st c a n c er o ut c o m e s b et w e e n C a u c a si a n a n d Afri c a n 
A m eri c a n w o m e n: a m o d el f or d e s cri bi n g t h e r el ati o n s hi p of bi ol o gi c al a n d 
n o n bi ol o gi c al f a ct or s [ s eri al o nli n e]. Br e a st C a n c er R e s. 2 0 1 3; 1 5: 2 0 8.  
Diri x L Y, T a k a c s I, J er u s al e m G, et al. A v el u m a b, a n a nti -P D -L 1 a nti b o d y, i n p ati e nt s 
wit h l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c br e a st c a n c er: a p h a s e 1 b J A V E LI N S oli d 
T u m or st u d y. Br e a st C a n c er R e s Tr e at 2 0 1 8 F e b; 1 6 7( 3): 6 7 1 8 6. d oi: 
1 0. 1 0 0 7/ s 1 0 5 4 9 -0 1 7 -4 5 3 7 -5.  
Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w R e s p o n s e E v al u ati o n C rit eri a i n 
S oli d T u m or s: r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 
2 0 0 9; 4 5: 2 2 8 4 7.  
E m e n s L, Br ait e h F , C a s si er P, et al. I n hi biti o n of P D-L 1 b y M P D L 3 2 8 0 A l e a d s t o cli ni c al 
a cti vit y i n p ati e nt s wit h m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er ( T N B C). [ a b str a ct]. 
I n: Pr o c e e di n g s of t h e 1 0 6t h A n n u al M e eti n g of t h e A m eri c a n A s s o ci ati o n f or 
C a n c er R e s e ar c h; 2 0 1 5  A pr 1 8 -2 2; P hil a d el p hi a, P A. P hil a d el p hi a ( P A): A A C R; 
C a n c er R e s 2 0 1 5; 7 5( 1 5 S u p pl): A b str a ct Nr 2 8 5 9. d oi: 1 0. 1 1 5 8/ 1 5 3 8 -
7 4 4 5. A M 2 0 1 5 -2 8 5 9.  
E m e n s L A, A d a m s S, B arri o s C H, et al. I M p a s si o n 1 3 0: Fi n al O S a n al y si s fr o m t h e 
pi v ot al p h a s e III st u d y of at e z oli z u m a b   n a b -p a clit a x el v s pl a c e b o    n a b -p a clit a x el 
i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c tri pl e-n e g ati v e br e a st 
c a n c er. A n n O n c ol  ( 2 0 2 0);3 1 ( s u p pl _ 4): S 1 1 4 2 S 1 2 1 5. 
1 0. 1 0 1 6/ a n n o n c/ a n n o n c 3 2 5.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
E m e n s L A, Cr u z C, E d er J P, et al. L o n g -t er m cli ni c al o ut c o m e s a n d bi o m ar k er a n al y s e s 
of at e z oli z u m a b t h er a p y f or p ati e nt s wit h m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er: 
a p h a s e 1 st u d y . J A M A O n c ol  2 0 1 9 J a n 1; 5( 1): 7 4 8 2. d oi: 
1 0. 1 0 0 1/j a m a o n c ol. 2 0 1 8. 4 2 2 4.  
E me ns L A , M oli ner o L, L oi S, et al. At e z oli z u m a b a n d n a b -p a clit a x el i n a d v a n c e d tri pl e-
n e g ati v e br e a st c a n c er: bi o m ar k er e v al u ati o n of t h e I M p a s si o n 1 3 0 s t u d y. J N atl 
C a n c er I n st. 2 0 2 1; 1 1 3: 1 0 0 5 – 1 6.  
E ur o p e a n M e di ci n e s A g e n c y. G ui d eli n e o n t h e e v al u ati o n of a nti c a n c er m e di ci n al 
pr o d u ct s i n m a n [r e s o ur c e o n t h e int er n et]. 2 0 1 2. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// w w w. e m a. e ur o p a. e u/ d o c s/ e n _ G B/ d o c u m e nt _li br ar y/ S ci e ntifi c _ g ui d eli n e/ 2 0 1
3/ 0 1/ W C 5 0 0 1 3 7 1 2 8. p df.  
F e hr e n b a c h er L, S pir a A, B alli n g er M, et al. At e z oli z u m a b v er s u s d o c et a x el f or p ati e nt s 
wit h pr e vi o u sl y tr e at e d n o n -s m all -c ell l u n g c a n c er ( P O P L A R): a m ulti c e ntr e, o p e n 
l a b el, p h a s e 2 r a n d o mi s e d c o ntr oll e d tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 8 3 74 6.  
F e n g R M, Z o n g Y N, C a o S M, et al. C urr e nt c a n c er sit u ati o n i n C hi n a: g o o d or b a d n e w s 
fr o m t h e 2 0 1 8 Gl o b al C a n c er St ati sti c s ? C a n c er C o m m u n ( L o n d). 2 0 1 9 A pr 
2 9; 3 9( 1): 2 2. d oi: 1 0. 1 1 8 6/ s 4 0 8 8 0 -0 1 9 -0 3 6 8 -6.  
F erl a y J, C ol o m b et M, S o erj o m at ar a m I, et al. C a n c er i n ci d e n c e a n d m ort alit y p att er n s i n 
E ur o p e: E sti m at e s f or 4 0 c o u ntri e s a n d 2 5 m aj or c a n c er s i n 2 0 1 8. E ur J C a n c er   
2 0 1 8 N o v; 1 0 3: 3 5 6 -3 8 7. d oi: 1 0. 1 0 1 6 /j. ej c a. 2 0 1 8. 0 7. 0 0 5. 
F erl a y J, S o erj o m at ar a m I, Er vi k M, et al. G L O B O C A N 2 0 1 2 v 1. 0, C a n c er I n ci d e n c e a n d 
M ort alit y W orl d wi d e: I A R C C a n c er B a s e N o. 1 1 [ int er n et]. L y o n, Fr a n c e: 
I nt er n ati o n al A g e n c y f or R e s e ar c h o n C a n c er; 2 0 1 3. A v ail a bl e fr o m: 
htt p:// gl o b o c a n.i ar c.fr, a c c e s s e d o n 0 9/ 0 9/ 2 0 1 6.  
F erl a y J, S o erj o m at ar a m I, Di k s hit R, et al. C a n c er i n ci d e n c e a n d m ort alit y w orl d wi d e: 
s o ur c e s, m et h o d s a n d m aj or p att er n s i n G L O B O C A N 2 0 1 2. I nt J C a n c er 2 0 1 5 
1; 1 3 6: E 3 5 9 8 6.  
Fr e b el H, Ni n dl V, S c h u e p b a c h R A, et al. Pr o gr a m m e d d e at h 1 pr ot e ct s fr o m f at al 
cir c ul at or y f ail ur e d uri n g s y st e mi c vir u s i nf e cti o n of mi c e. J E x p M e d 
2 0 1 2; 2 0 9: 2 4 8 5 9 9.  
F u k a d a I, Ar a ki K, K o b a y a s hi K, et al. T h er a p e uti c eff e ct of t a x a n e s o n m et a st ati c br e a st 
c a n c er of v ari o u s i m m u n o hi st o c h e mi c al s u bt y p e s. O n c ol L ett 2 0 1 6 
J ul; 1 2( 1): 6 6 3 9.  
G h er si D, Will s o n M L, C h a n M M, et al. T a x a n e -c o nt ai ni n g r e gi m e n s f or m et a st ati c br e a st 
c a n c er. C o c hr a n e D at a b a s e S y st R e v 2 0 1 5 J u n 1 0;( 6): C D 0 0 3 3 6 6. d oi: 
1 0. 1 0 0 2/ 1 4 6 5 1 8 5 8. C D 0 0 3 3 6 6. p u b 3.  
G o b bi ni E, E z z alf a ni M, Di er a s V, et al. Ti m e tr e n d s of o v er all s ur vi v al a m o n g m et a st ati c 
br e a st c a n c er p ati e nt s i n t h e r e al -lif e E S M E c o h ort. E ur J C a n c er 2 0 1 8 
J u n; 9 6: 1 7 2 4. d oi: 1 0. 1 0 1 6/j. ej c a. 2 0 1 8. 0 3. 0 1 5.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
G ol d hir s c h A, I n gl e J N, G el b er R D, C o at e s A S, T h ürli m a n n B, S e n n H J. T hr e s h o l d s f or 
t h er a pi e s: hi g hli g ht s of t h e St G all e n I nt er n ati o n al E x p ert C o n s e n s u s o n t h e 
pri m ar y t h er a p y of e arl y br e a st c a n c er 2 0 0 9. A n n O n c ol. 2 0 0 9; 2 0: 1 3 1 9 2 9.  
Gr e e n e J, H e n n e s s e y B. T h e r ol e of a nt hr a c y cli n e s i n t h e tr e at m e nt of e arl y br e a st 
c a n c er. J O n c ol  P h ar m Pr a ct 2 0 1 5 J u n; 2 1( 3): 2 0 1 1 2. d oi: 
1 0. 1 1 7 7/ 1 0 7 8 1 5 5 2 1 4 5 3 1 5 1 3.  
H a m m o n d M E, H a y e s D F, D o w s ett M, et al. A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al 
O n c ol o g y/ C oll e g e of A m eri c a n P at h ol o gi st s g ui d eli n e r e c o m m e n d ati o n s f or 
i m m u n o hi st o c h e mi c al t e sti n g of e str o g e n a n d pr o ge st er o n e r e c e pt or s i n br e a st 
c a n c er. Ar c h P at h ol L a b M e d 2 0 1 0 J u n; 1 3 4( 6): 9 0 7 2 2. d oi: 1 0. 1 0 4 3/ 1 5 4 3 -2 1 6 5 -
1 3 4. 6. 9 0 7.  
H er b st R S, S ori a J C, K o w a n et z M. Pr e di cti v e c orr el at e s of r e s p o n s e t o t h e a nti -P D -L 1 
a nti b o d y M P D L 3 2 8 0 A i n c a n c er p ati e nt s. N at ur e 2 0 1 4 N o v 2 7; 5 1 5( 7 5 2 8): 5 6 3 7. 
d oi: 1 0. 1 0 3 8/ n at ur e 1 4 0 1 1.  
H er n a n d e z -A y a L F, M a C X. C h e m ot h er a p y pri n ci pl e s of m a n a gi n g st a g e I V br e a st 
c a n c er i n t h e U nit e d St at e s. C hi n Cli n O n c ol 2 0 1 6 J u n; 5( 3): 4 2. d oi: 
1 0. 2 1 0 3 7/ c c o. 2 0 1 6. 0 4. 0 1.  
Hir s hfi el d K M, G a n e s a n S. Tri pl e -n e g ati v e  br e a st c a n c er: m ol e c ul ar s u bt y p e s a n d 
t ar g et e d t h er a p y. C urr O pi n O b st et G y n e c ol 2 0 1 4 F e b; 2 6( 1): 3 44 0. d oi: 
1 0. 1 0 9 7/ G C O. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 8.  
H u di s C A, Gi a n ni L. Tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er: a n u n m et m e di c al n e e d. O n c ol o gi st 
2 0 1 1; 1 6( S u p pl 1): 1 1 1. d oi: 1 0. 1 6 3 4/t h e o n c ol o gi st. 2 0 1 1 -S 1 -0 1.  
J e m al A, W ar d E M, J o h n s o n C J, et al. A n n u al R e p ort t o t h e N ati o n o n t h e St at u s of 
C a n c er, 1 9 7 5 -2 0 1 4, F e at uri n g S ur vi v al. J N atl C a n c er I n st 2 0 1 7; 1 0 9( 9). d oi: 
1 0. 1 0 9 3/j n ci/ dj x 0 3 0.  
K a s s a m F, E nri g ht K, D e nt R, et al. S ur vi v al o ut c o m e s f or p ati e nt s wit h m et a st ati c tri pl e -
n e g ati v e br e a st c a n c er: i m pli c ati o n s f or cli ni c al pr a cti c e a n d tri al d e si g n. Cli n 
Br e a st C a n c er 2 0 0 9 F e b; 9( 1): 2 9 3 3. d oi: 1 0. 3 8 1 6/ C B C. 2 0 0 9. n. 0 0 5.  
K eir M E, B utt e M J, Fr e e m a n G J, et al. P D -1 a n d it s li g a n d s i n t ol er a n c e a n d i m m u nit y. 
A n n u  R e v I m m u n ol 2 0 0 8; 2 6: 6 7 7 7 0 4.  
K u m ar P, A g g ar w al R. A n o v er vi e w of tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er. Ar c h G y n e c ol 
O b st et 2 0 1 6 F e b; 2 9 3( 2): 2 4 7 6 9. d oi: 1 0. 1 0 0 7/ s 0 0 4 0 4 -0 1 5 -3 8 5 9 -y.  
L a R o s é e P. Tr e at m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. H e m at ol o g y 
A m S o c H e m at ol E d u c Pr otr a m 2 0 1 5; 1: 1 9 0 6.  
L a R o s é e P, H or n e A, Hi n e s M, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3: 2 4 6 5 7 7.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
9 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
L e e D W, S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T  c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8.  
Li S, C h e n L, Ji a n g J. R ol e of pr o gr a m m e d c ell d e at h li g a n d -1 e x pr e s si o n o n pr o g n o sti c 
a n d o v er all s ur vi v al of br e a st c a n c er: a  s y st e m ati c r e vi e w a n d m et a -a n al y si s. 
M e di ci n e ( B alti m or e). 2 0 1 9 A pr; 9 8( 1 6): e 1 5 2 0 1. d oi: 
1 0. 1 0 9 7/ M D. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5 2 0 1.  
Li M, Li A, Z h o u S, et al. H et er o g e n eit y of P D -L 1 e x pr e s si o n i n pri m ar y t u m or s a n d 
p air e d l y m p h n o d e m et a st a s e s of tri pl e n e g ati v e br e a st c a n c er. B M C C a n c er 2 0 1 8 
J a n 2; 1 8( 1): 4. d oi: 1 0. 1 1 8 6/ s 1 2 8 8 5 -0 1 7 -3 9 1 6 -y.  
Li X, Li M, Li a n Z, et al. Pr o g n o sti c r ol e of pr o gr a m m e d d e at h li g a n d -1 e x pr e s si o n i n 
br e a st c a n c er: a s y st e m ati c r e vi e w a n d m et a -a n al y si s. T ar g et O n c ol 2 0 1 6 ; 1 1: 
7 5 3 – 6 1. d oi: 1 0. 1 0 0 7/ s 1 1 5 2 3 -0 1 6 -0 4 5 1 -8.  
Li n N U, V a n d er pl a s A, H u g h e s M E, et al. Cli ni c o p at h ol o gi c f e at ur e s, p att er n s of 
r e c urr e n c e, a n d s ur vi v al a m o n g w o m e n wit h tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er i n t h e 
N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. C a n c er 2 0 1 2; 1 1 8: 5 4 6 3.  
L u h n T, C h ui S, H si e h A, et al. C o m p ar ati v e eff e cti v e n e s s of n a b -p a clit a x el v s. p a clit a x el 
m o n ot h er a p y a s fir st -li n e ( 1 L) tr e at m e nt of m et a st ati c tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er 
( m T N B C). A n n  O n c ol o g y 2 0 1 8; 2 9 ( S u p pl 8): viii 9 0 viii 1 2 1.  
L u n d M J, Tri v er s K F, P ort er P L, et al. R a c e a n d tri pl e n e g ati v e t hr e at s t o br e a st c a n c er 
s ur vi v al: a p o p ul ati o n -b a s e d st u d y i n Atl a nt a, G A. Br e a st C a n c er R e s Tr e at 2 0 0 9, 
1 1 3: 3 5 7 7 0.  
L u n d q vi st A, A n d er s s o n E, A hl b er g I, et al. S o ci o e c o n o mi c i n e q u aliti e s i n br e a st c a n c er 
i n ci d e n c e a n d m ort alit y i n E ur o p e-a s y st e m ati c r e vi e w a n d m et a -a n al y si s. E ur J 
P u bli c H e alt h 2 0 1 6; 2 6( 5): 8 0 4 1 3.  
M arr a A, Vi al e G, C uri gli a n o G. R e c e nt a d v a n c e s i n tri pl e n e g ati v e br e a st c a n c er: t h e 
i m m u n ot h er a p y er a. B M C M e d 2 0 1 9 M a y 9; 1 7( 1): 9 0. d oi: 1 0. 1 1 8 6/ s 1 2 9 1 6 -0 1 9 -
1 3 2 6 -5.  
M arti n A M, C a g n e y D N, C at al a n o P J, et al. Br ai n m et a st a s e s  i n n e wl y di a g n o s e d br e a st 
c a n c er: a p o p ul ati o n -b a s e d st u d y. J A M A O n c ol. 2 0 1 7 A u g 1; 3( 8): 1 0 6 9 7 7. d oi: 
1 0. 1 0 0 1/j a m a o n c ol. 2 0 1 7. 0 0 0 1.  
M a uri D, K a m p o si or a s K, T s ali L, et al . O v er all s ur vi v al b e n efit f or w e e kl y v s. t hr e e-
w e e kl y t a x a n e s r e gi m e n s i n a d v a n c e d br e a st c a n c er: a  m et a -a n al y si s. C a n c er 
Tr e at R e v 2 0 1 0 F e b; 3 6( 1): 6 9 -7 4. d oi: 1 0. 1 0 1 6/j. ctr v. 2 0 0 9. 1 0. 0 0 6.  
M c Art h ur H. A n e w er a of h o p e f or p ati e nt s wit h tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er (r e s o ur c e 
a v ail a bl e o n t h e i nt er n et). A v ail a bl e fr o m: htt p s:// a s c o p o st. c o m/i s s u e s/ a u g u st -1 0 -
2 0 2 1/ a -n e w -er a -of -h o p e -f or-p ati e nt s -wit h -tri pl e-n e g ati v e -br e a st -c a n c er/. Cit e d: 1 7 
F e br u ar y 2 0 2 2. A S C O P o st, 1 0 A u g u st 2 0 2 1.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
M c Cl ai n K L, E c k st ei n O . Cli ni c al f e at ur e s a n d di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s. U p t o D at e [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 4 [ u p d at e d 2 9 
O ct o b er 2 0 1 8]. A v ail a bl e fr o m: htt p s:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ cli ni c al -
f e at ur e s-a n d -di a g n o si s -of -h e m o p h a g o c yti c -l y m p h o hi sti oc yt o si s.  
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n ol 2 0 2 0; 2 0: 3 5 5 6 2.  
M er si n H, Yil diri m E, B er b er o gl u U, et al. T h e pr o g n o sti c i m p ort a n c e of tri pl e n e g ati v e 
br e a st c ar ci n o m a. Br e a st 2 0 0 8; 1 7( 4): 3 4 1 – 4 6.  
Mil e s D W, Gli g or o v J, A n dr e F, et al. Pri m ar y r e s ult s fr o m I M p a s si o n 1 3 1, a d o u bl e -bli n d 
pl a c e b o -c o ntr oll e d r a n d o mi s e d p h a s e III tri al of fir st -li n e p a clit a x el ( P A C) ± 
at e z oli z u m a b ( at e z o) f or u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d/ m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e 
br e a st c a n c er ( m T N B C). A n n al s of O n c ol o g y ( 2 0 2 0) 3 1 ( s u p pl _ 4): S 1 1 4 2 -S 1 2 1 5. 
1 0. 1 0 1 6/ a n n o n c/ a n n o n c 3 2 5.  
Mill er K D, Si e g el R L, Li n C C, et al. C a n c er tr e at m e nt a n d s ur vi v or s hi p st ati sti c s, 2 0 1 6. 
C A C a n c er J Cli n  2 0 1 6; 6 6: 2 7 1 -8 9.  
Milli k a n R C, N e w m a n B, T s e C K, et al. E pi d e mi ol o g y of b a s al -li k e br e a st c a n c er. Br e a st 
C a n c er R e s Tr e at 2 0 0 8; 1 0 9: 1 2 3 – 3 9.  
Mit c h ell S, Li X, W o o d s M, et al. C o m p ar ati v e eff e cti v e n e s s of gr a n ul o c yt e c ol o n y -
sti m ul ati n g f a ct or s t o pr e v e nt f e bril e n e utr o p e ni a a n d r e l at e d c o m pli c ati o n s i n 
c a n c er p ati e nt s i n cli ni c al pr a cti c e: a  s y st e m ati c r e vi e w. J O n c ol P h ar m Pr a ct   
2 0 1 6 O ct; 2 2( 5): 7 0 2 -1 6. d oi: 1 0. 1 1 7 7/ 1 0 7 8 1 5 5 2 1 5 6 2 5 4 5 9.  
N a n d a R, C h o w L, D e e s E, et al. P e m br oli z u m a b i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d tri pl e -
n e g ati v e br e a st c a n c er: p h a s e I b K e y n ot e -0 1 2 s t u d y. J Cli n O n c ol 
2 0 1 6; 3 4: 2 4 6 0 7.  
Ni g e n d a G, G o n z al e z -R o bl e d o M C, G o n z al e z -R o bl e d o L M, et al . Br e a st c a n c er p oli c y i n 
L ati n A m eri c a: a c c o u nt of a c hi e v e m e nt s a n d c h all e n g e s i n fi v e c o u ntri e s. Gl o b al 
H e alt h  2 0 1 6 ;1 2: 3 9.  
[ N C C N] N ati o n al C o m pr e h e n si v e C a n c er N et w or k. R e c o m m e n d ati o n s of t h e N C C N 
C O VI D -1 9 V a c ci n ati o n A d vi s or y C o m mitt e e [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 2 1 [ cit e d: 
2 8 M a y 2 0 2 1]. A v ail a bl e fr o m:  
htt p s:// w w w. n c c n. or g/ d o c s/ d ef a ult -s o ur c e/ c o vi d -1 9/ 2 0 2 1 _ c o vi d -
1 9 _ v a c ci n ati o n _ g ui d a n c e _ v 2 -0. p df ? sf vr s n = b 4 8 3 d a 2 b _ 2.  
O’ S h a u g h n e s s y J, S c h w art z b er g L, D a n s o M A, et al. P h a s e III st u d y of i ni p ari b pl u s 
g e m cit a bi n e a n d c ar b o pl ati n v er s u s g e m cit a bi n e a n d c ar b o pl ati n i n p ati e nt s wit h 
m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er. J Cli n O n c ol  2 0 1 4; 3 2( 3 4): 3 8 4 0 – 7. d oi: 
1 0. 1 2 0 0/ J C O. 2 0 1 4. 5 5. 2 9 8 4.  
O' S ulli v a n C C, D a v ar p a n a h N N, A br a h a m J, et al. C urr e nt c h all e n g e s i n t h e 
m a n a g e m e nt of br e a st c a n c er br ai n m et a st a s e s. S e mi n O n c ol 2 0 1 7 
A pr; 4 4 ( 2): 8 51 0 0. d oi: 1 0. 1 0 5 3/j. s e mi n o n c ol. 2 0 1 7. 0 6. 0 0 6.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
Pi c c art -G e b h art M J, B ur z y k o w s ki T, B u y s e M, et al. T a x a n e s al o n e or i n c o m bi n ati o n 
wit h a nt hr a c y cli n e s a s fir st -li n e t h er a p y of p ati e nt s wit h m et a st ati c br e a st c a n c er. 
J  Cli n O n c ol  2 0 0 8 A pr 2 0; 2 6( 1 2): 1 9 8 0 6. d oi: 1 0. 1 2 0 0/ J C O. 2 0 0 7. 1 0. 8 3 9 9.  
Pi nt o L, Li u Z, D o a n Q, et al. C o m p ari s o n of p e gfil gr a sti m wit h fil gr a sti m o n f e bril e 
n e utr o p e ni a, gr a d e I V n e utr o p e ni a a n d b o n e p ai n: a m et a -a n al y si s of r a n d o mi z e d 
c o ntr oll e d tri al s. C urr M e d R e s O pi n 2 0 0 7; 2 3: 2 2 8 3 – 9 5.  
R a v elli A, Mi n oi a F, D a vi S, et al. 2 0 1 6 cl a s sifi c ati o n crit eri a f or m a cr o p h a g e a cti v ati o n 
s y n dr o m e c o m pli c ati n g s y st e mi c j u v e nil e i di o p at hi c art hriti s: a E ur o p e a n L e a g u e 
A g ai n st R h e u m ati s m/ A m eri c a n C oll e g e of R h e u m at ol o g y/ P a e di atri c R h e u m at ol o g y 
I nt er n ati o n al Tri al s Or g a ni s ati o n C oll a b or ati v e I niti ati v e. A n n R h e u m Di s 
2 0 1 6; 7 5: 4 8 1 9  
R e n n er P, Mil a z z o S, Li u J P, Z w a hl e n M, Bir k m a n n J, H or n e b er M. Pri m ar y pr o p h yl a cti c 
c ol o n y -sti m ul ati n g f a ct or s f or t h e pr e v e nti o n of c h e m ot h er a p y -i n d u c e d f e bril e 
n e utr o p e ni a i n br e a st c a n c er p ati e nt s. C o c hr a n e D at a b a s e S y st R e v 2 0 1 2 O ct 
1 7; 1 0: C D 0 0 7 9 1 3. d oi: 1 0. 1 0 0 2/ 1 4 6 5 1 8 5 8. C D 0 0 7 9 1 3. p u b 2.  
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W. C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a n a g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5.  
R o s e n b er g J E, H off m a n -C e n sit s J, P o wl e s T, et al. At e z oli z u m a b i n p ati e nt s wit h l o c all y 
a d v a n c e d a n d m et a st ati c ur ot h eli al c ar ci n o m a w h o h a v e pr o gr e s s e d f oll o wi n g 
tr e at m e nt wit h pl ati n u m-b a s e d c h e m ot h er a p y:  a si n gl e -ar m, m ulti c e ntr e, p h a s e 2 
tri al. L a n c et 2 0 1 6; 3 8 7: 1 9 0 92 0.  
R ot z S J, L ei n o D, S z a b o S, et al. S e v er e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e i n a p ati e nt 
r e c ei vi n g P D-1 -dir e ct e d t h er a p y. P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 1 7; 6 4: e 2 6 6 4 2.  
R u g o H S, L oi S, A d a m s S, et al. P erf or m a n c e of P D -L 1 i m m u n o hi st o c h e mi str y (I H C) 
a s s a y s i n u nr e s e ct a bl e l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e br e a st 
c a n c er ( m T N B C): P o st -h o c a n al y si s of I M P a s si o n 1 3 0. A n n O n c ol o g y 2 0 1 9; 3 0 
( s u p pl _ 5): v 8 5 88 5 9.  
R u g o H S, C ort e s D W, C e s c o n S, et al. L B A 1 6 -K E Y N O T E -3 5 5: Fi n al r e s ult s fr o m a 
r a n d o mi z e d, d o u bl e-bli n d p h a s e III st u d y of fir st -li n e p e m br oli z u m a b + 
c h e m ot h er a p y v s pl a c e b o + c h e m ot h er a p y f or m et a st ati c T N B C. A n n al s of 
O n c ol o g y [ a b str a ct o n t h e i nt er n et] S e pt 2 0 2 1 [ cit e d 2 8 O ct o b er 2 0 2 1]; 3 2 
( s u p pl _ 5): S 1 2 8 3-S 1 3 4 6. 1 0. 1 0 1 6/ a n n o n c/ a n n o n c 7 4 1. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// o n c ol o g y pr o. e s m o. or g/ m e eti n g -r e s o ur c e s/ e s m o-c o n gr e s s -2 0 2 1/ k e y n ot e -
3 5 5 -fi n al-r e s ult s-fr o m-a -r a n d o mi z e d-d o u bl e -bli n d -p h a s e -iii-st u d y -of -fir st-li n e-
p e m br oli z u m a b -c h e m ot h er a p y -v s -pl a c e b o -c h e m ot h er a p y -f or. 
Qi W X, S h e n Z, Li n F, e t al. P a clit a x el-b a s e d v er s u s d o c et a x el -b a s e d r e gi m e n s i n 
m et a st ati c br e a st c a n c er: a s y st e m ati c r e vi e w a n d m et a -a n al y si s of r a n d o mi z e d 
c o ntr oll e d tri al s. C urr M e d R e s O pi n 2 0 1 3 F e b; 2 9( 2): 1 1 7 2 5. d oi: 
1 0. 1 1 8 5/ 0 3 0 0 7 9 9 5. 2 0 1 2. 7 5 6 3 9 3.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
S a h a P, N a n d a R. C o n c e pt s  a n d t ar g et s i n tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er: r e c e nt r e s ult s 
a n d cli ni c al i m pli c ati o n s. T h er A d v M e d O n c ol 2 0 1 6 S e p; 8( 5): 3 5 1 9. d oi: 
1 0. 1 1 7 7/ 1 7 5 8 8 3 4 0 1 6 6 5 7 0 7 1.  
S c h mi d P, A d a m s S, R u g o H S, et al ., I M p a s si o n 1 3 0 Tri al I n v e sti g at or s. At e z oli z u m a b 
a n d n a b -p a clit a x el  i n a d v a n c e d tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er . N E n gl J M e d 2 0 1 8 
N o v 2 9; 3 7 9( 2 2): 2 1 0 8 2 1. d oi: 1 0. 1 0 5 6/ N E J M o a 1 8 0 9 6 1 5.  
S c h mi d P, A d a m s S, H o p e S. et al. I M p a s si o n 1 3 0: u p d at e d o v er all s ur vi v al ( O S) fr o m a 
gl o b al, r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, p h a s e III st u d y of 
at e z oli z u m a b ( at e z o)   n a b -p a clit a x el ( n P) i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d l o c all y a d v a n c e d 
or m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er ( m T N B C). J Cli n O n c ol 2 0 1 9 ; 3 7  
(1 5  S u p pl): 1 0 0 3 -1 0 0 3.  
S c h mi d P, Cr u z C, Br ait e h F S, et al. At e z oli z u m a b i n m et a st ati c tri pl e -n e g ati v e br e a st 
c a n c er: l o n g -t er m cli ni c al o ut c o m e s a n d bi o m ar k er a n al y s e s. A b str a ct pr e s e nt e d 
at: A A C R A n n u al M e eti n g 1  5 A pril 2 0 1 7, W a s hi n gt o n D C. A b str a ct 2 9 8 6.  
S c h mi d P, R u g o H S, A d a m s S, et al. At e z oli z u m a b pl u s n a b -p a clit a x el a s fir st -li n e 
tr e at m e nt f or u nr e s e ct a bl e, l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c tri pl e-n e g ati v e br e a st 
c a n c er (I M p a s si o n 1 3 0): u p d at e d effi c a c y r e s ult s fr o m a r a n d o mi s e d, d o u bl e -bli n d, 
pl a c e b o -c o ntr oll e d, p h a s e 3 tri al. L a n c et O n c ol 2 0 2 0 J a n; 2 1( 1): 4 4 5 9. d oi:  
1 0. 1 0 1 6/ S 1 4 7 0 -2 0 4 5( 1 9) 3 0 6 8 9 -8.  
S c hr a m A M, B erli n er N. H o w I tr e at h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e a d ult 
p ati e nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4.  
Si e g el R L, Mill er K D, J e m al A. C a n c er s t ati sti c s, 2 0 1 7. C A C a n c er J Cli n 2 0 1 7; 6 7: 7 3 0.  
S h a h N, M o h a m m a d A S,  S ar al k ar P, et al.I n v e sti g ati o n al c h e m ot h er a p y a n d n o v el 
p h ar m a c o ki n eti c m e c h a ni s m s f or t h e tr e at m e nt of br e a st c a n c er br ai n m et a st a s e s. 
P h ar m a c ol R e s 2 0 1 8 J u n; 1 3 2: 4 7 6 8. d oi: 1 0. 1 0 1 6/j. p hr s. 2 0 1 8. 0 3. 0 2 1.  
[ SI T C] S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er. S o ci et y f or I m m u n ot h er a p y of C a n c er 
st at e m e nt o n S A R S -C o V -2 v a c ci n ati o n a n d c a n c er i m m u n ot h er a p y [r e s o ur c e o n 
t h e int er n et]. Pr e s s r el e a s e: 2 3 D e c e m b er 2 0 2 0 [ cit e d: 2 8 M a y 2 0 2 1]. A v ail a bl e 
fr o m: htt p s:// w w w. sit c a n c er. or g/ a b o ut sit c/ pr e s s -r el e a s e s/ 2 0 2 0/ sit c-st at e m e nt -s ar s -
c o v -2 -v a c ci n ati o n -c a n c er -i m m u n ot h er a p y. 
S mit h T J, B o hl k e K, L y m a n G H, et al . A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y. 
r e c o m m e n d ati o n s f or t h e u s e  of W B C gr o wt h f a ct or s : A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al 
O n c ol o g y cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e u p d at e . J Cli n O n c ol. 2 0 1 5 O ct 
1; 3 3( 2 8): 3 1 9 9 2 1 2. d oi: 1 0. 1 2 0 0/ J C O. 2 0 1 5. 6 2. 3 4 8 8.  
St er n b er g C N, L ori ot Y, J a m e s N, et al. Pri m ar y r e s ult s fr o m S A U L, a m ulti n ati o n al 
si n gl e -ar m s af et y st u d y of at e z oli z u m a b t h er a p y f or l o c all y a d v a n c e d or m et a st ati c 
ur ot h eli al or n o n ur ot h eli al c ar ci n o m a of t h e uri n ar y tr a ct. E ur Ur ol  2 0 1 9 M ar 2 2. pii: 
S 0 3 0 2 -2 8 3 8( 1 9) 3 0 2 0 1 -5. d oi: 1 0. 1 0 1 6/j. e ur ur o. 2 0 1 9. 0 3. 0 1 5.  

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
S w a nt o n C. C h e m ot h er a p y a n d m et a st ati c br e a st c a n c er. I n: H a n d b o o k of M et a st ati c 
Br e a st C a n c er . S e c o n d e diti o n.  S w a nt o n  C , St e p h e n S R D, e diti or s . C R C Pr e s s 
N o v 1 4, 2 0 1 1; 6 7 9 2.  
t e n Tij e A J, V er w eij J, L o o s W J, et al. P h ar m a c ol o gi c al eff e ct s of f or m ul ati o n v e hi cl e s: 
i m pli c ati o n s f or c a n c er c h e m ot h er a p y. Cli n P h ar m a c o ki n et 2 0 0 3; 4 2: 6 6 58 5.  
T orr e L A, Br a y F, Si e g el R L, et al . Gl o b al c a n c er st ati sti c s, 2 0 1 2. C A C a n c er J Cli n. 
2 0 1 5; 6 5: 8 7 – 1 0 8.  
T orr e L A, I sl a mi F, Si e g el R L, et al. Gl o b al c a n c er  i n w o m e n: b ur d e n  a n d tr e n d s. C a n c er 
E pi d e mi ol Bi o m ar k er s Pr e v. 2 0 1 7 A pr; 2 6( 4): 4 4 4 5 7. d oi: 1 0. 1 1 5 8/ 1 0 5 5 -9 9 6 5. E PI -
1 6 -0 8 5 8.  
Tri v er s K F, L u n d M J, P ort er P L, et al. T h e e pi d e mi ol o g y of tri pl e -n e g ati v e br e a st c a n c er, 
i n cl u di n g r a c e. C a n c er C a u s e s C o ntr ol 2 0 0 9 S e p; 2 0( 7): 1 0 7 18 2. d oi: 
1 0. 1 0 0 7/ s 1 0 5 5 2 -0 0 9 -9 3 3 1 -1.  
U nit e d St at e s F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n ( F D A). V E N T A N A P D -L 1( S P 1 4 2) A s s a y 
A p pr o v al L ett er ( P 1 6 0 0 0 2/ S 0 0 9). M ar c h 1 3, 2 0 1 9. A v ail a bl e at: 
htt p s:// w w w. a c c e s s d at a.f d a. g o v/ c dr h _ d o c s/ p df 1 6/ p 1 6 0 0 0 2 s 0 0 9 a. p df  
W a h b a H A, El -H a d a a d H A. C urr e nt a p pr o a c h e s i n tr e at m e nt of t ri pl e-n e g ati v e br e a st 
c a n c er. C a n c er Bi ol M e d   2 0 1 5 J u n; 1 2( 2): 1 0 6 1 6. d oi: 1 0. 7 4 9 7/j.i s s n. 2 0 9 5 -
3 9 4 1. 2 0 1 5. 0 0 3 0.  
Wit z el I, L a a k m a n n E, W ei d e R, et al. Tr e at m e nt a n d o ut c o m e s of p ati e nt s i n t h e Br ai n 
M et a st a s e s i n Br e a st C a n c er N et w or k R e gi str y. E ur J C a n c er   2 0 1 8 O ct; 1 0 2: 1 9. 
d oi: 1 0. 1 0 1 6/j. ej c a. 2 0 1 8. 0 7. 0 0 4.  
W olff A C, H a m m o n d M E H, Alli s o n K H, et al. H u m a n e pi d er m al gr o wt h f a ct or r e c e pt or  2 
t e sti n g i n br e a st c a n c er : A m eri c a n S o ci et y of Cli ni c al O n c ol o g y/ C oll e g e of 
A m eri c a n P at h ol o gi st s Cli ni c al Pr a cti c e G ui d el i n e F o c u s e d U p d at e. J Cli n O n c ol 
2 0 1 8 J ul 1 0; 3 6( 2 0): 2 1 0 5 2 2. d oi: 1 0. 1 2 0 0/ J C O. 2 0 1 8. 7 7. 8 7 3 8.  
Xi a o W, Z h e n g S, Y a n g A, et al. Br e a st c a n c er s u bt y p e s a n d t h e ri s k of di st a nt 
m et a st a si s at i niti al di a g n o si s: a p o p ul ati o n -b a s e d st u d y. C a n c er M a n a g R e s   2 0 1 8 
N o v  5; 1 0: 5 3 2 9 -5 3 3 8. d oi: 1 0. 2 1 4 7/ C M A R. S 1 7 6 7 6 3.  
Y a n g J, Ri ell a L V, C h o c k S. T h e n o v el c o sti m ul at or y pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 1/ B 7. 1 
p at h w a y i s f u n cti o n al i n i n hi biti n g all oi m m u n e r e s p o n s e s i n vi v o. J I m m u n ol 
2 0 1 1; 1 8 7: 1 1 1 3 9.  
Z ei c h n er S B, A m br o s T, Z ar a vi n o s J, et al. D efi ni n g t h e s ur vi v al b e n c h m ar k f or br e a st 
c a n c er p ati e nt s wit h s y st e mi c r el a p s e. Br e a st C a n c er 2 0 1 5 a; 9: 9 – 1 7.  
Z ei c h n er S B, H er n a S, M a ni A, et al. S ur vi v al of p ati e nt s wit h d e -n o v o m et a st ati c br e a st 
c a n c er: a n al y si s of d at a fr o m a l ar g e br e a st c a n c er -s p e cifi c pri v at e pr a cti c e, a 
u ni v er sit y -b a s e d c a n c er c e nt er a n d r e vi e w of t h e lit er at ur e. Br e a st C a n c er R e s 
Tr e at   2 0 1 5 b; 1 5 3( 3): 6 1 7 – 2 4.  
Z ei c h n er S B, T er a w a ki H, G o gi n e ni K. A r e vi e w of s y st e mi c tr e at m e nt i n m et a st ati c 
tri pl e-n e g ati v e br e a st c a n c er . Br ea st C a n c er 2 0 1 6 M ar 2 2; 1 0: 2 5 3 6. d oi: 
1 0. 4 1 3 7/ B C B C R. S 3 2 7 8 3.  

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
c. 
D e m o gr a p hi c s i n cl u d e a g e, g e n d er, s elf -r e p ort e d r a c e/ et h ni cit y.  M e di c al hi st or y i n cl u d e s r e pr o d u cti v e st at u s, s m o ki n g hi st or y, pri or s ur g eri e s 
a n d c a n c er hi st or y ( st a g e, d at e of di a g n o si s, pri or a nti -c a n c er tr e at m e nt).   
d.  
HI V  a nti b o d y , H B V ( H B s A g, H B s A b,  H B c A b, H B V D N A t e st) a n d H C V ( H C V A b) t e st s will b e c o n d u ct e d l o c all y.  T h e H B V D N A t e st will b e 
p erf or m e d o nl y f or p ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e H B c A b t e st.   P ati e nt s p o siti v e f or H C V A b r e q uir e a n e g ati v e P C R f or H C V R N A t o c o nfir m 
eli gi bilit y.  
e.  
A c o m pl et e p h y si c al e x a mi n ati o n m u st b e c o n d u ct e d at s cr e e ni n g a n d t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  S y m pt o m -dri v e n p h y si c al e x a mi n ati o n s 
m a y b e c o n d u ct e d d uri n g tr e at m e nt a n d m a y b e d o n e ≤ 9 6 h o ur s of D a y 1 tr e at m e nt, a n d a s cli ni c all y i n di c at e d.  
f. 
E C O G  p erf or m a n c e st at u s, li mit e d p h y si c al e x a mi n ati o n, a n d l o c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s m a y b e o bt ai n e d wit hi n ≤ 9 6 h o ur s b ef or e D a y 1 of 
e a c h c y cl e.   L o c al l a b or at or y a s s e s s m e nt s s c h e d ul e d f or D a y 8 a n d D a y 1 5 of e a c h c y cl e s h o ul d b e c o m pl et e d wit hi n ≤ 7 2 h o u r s pri or t o t h e 
r e s p e cti v e vi sit s. 
g.  
Vit al si g n s ( h e art r at e, r e s pir at or y r at e, bl o o d pr e s s ur e, a n d t e m p er at ur e) s h o ul d b e m e a s ur e d wit hi n 6 0 mi n ut e s pri or t o e a c h at e z oli z u m a b 
i nf u si o n a n d, if cli ni c all y i n di c at e d, d uri n g or aft er t h e i nf u si o n.  Aft er di s c o nti n u ati o n of n a b -p a clit a x el, vit al si g n s n o l o n g er n e e d t o b e m e a s ur e d 
o n D a y 8 of s u b s e q u e nt tr e at m e nt c y cl e s.  
h.  
St a n d ar d 1 2 -l e a d E C G, t a k e n aft er r e sti n g i n a s u pi n e p o siti o n f or at l e a st 1 0 mi n ut e s. 
i. 
T u m o r a s s e s s m e nt s will b e p erf or m e d
u ntil P D, d e at h, wit h dr a w al of c o n s e nt, or st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or ( w hi c h e v er o c c ur s fir st).  All 
m e a s ur a bl e a n d e v al u a bl e l e si o n s s h o ul d b e a s s e s s e d a n d d o c u m e nt e d at s cr e e ni n g/ b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h R E CI S T 
v 1. 1.  R e s ult s m u st b e r e vi e w e d b y t h e i n v e sti g at or b ef or e d o si n g at t h e n e xt c y cl e.  
j. 
H a e m at ol o g y c o n si st s of R B C c o u nt, h a e m o gl o bi n, h a e m at o crit,  W B C c o u nt wit h diff er e nti al, a n d pl at el et c o u nt.  S er u m c h e mi str y i n cl u d e s B U N, 
cr e ati ni n e, s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e  (or t ot al c ar b o n di o xi d e if c o n si d er e d st a n d ar d of c ar e f or t h e r e gi o n) , c al ci u m, gl u c o s e, t ot al 
bilir u bi n, A L T, A S T, al k ali n e p h o s p h at a s e, L D H, t ot al pr ot ei n, a n d al b u mi n; i n a d diti o n, m a g n e si u m a n d p h o s p h or u s s h o ul d b e t e st e d at s cr e e ni n g, 
a n d t h er e aft er o nl y a s cli ni c all y i n di c at e d .  L o c al l a b or at or y t e st r e s ult s m u st b e r e vi e w e d pri or t o e a c h st u d y tr e at m e nt a d mi ni str ati o n . 
k. 
Uri n al y si s i n cl u d e s s p e cifi c gr a vit y, p H, gl u c o s e, pr ot ei n, k et o n e s, a n d bl o o d.  
l. 
A s er u m pr e g n a n c y t e st (f or w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al, i n cl u di n g w o m e n w h o h a v e h a d a t u b al li g ati o n) m u st b e p erf o r m e d a n d d o c u m e nt e d 
a s n e g ati v e wit hi n 1 4 d a y s pri or t o C y cl e 1, D a y 1.  O n -st u d y pr e g n a n c y t e st s p erf or m e d b ef or e e a c h tr e at m e nt c y cl e a n d at tr e at m e nt 
di s c o nti n u ati o n c a n b e c o n d u ct e d wit h s er u m or uri n e.  If a  uri n e pr e g n a n c y t e st i s p o siti v e, it m u st b e c o nfir m e d b y a s er u m pr e g n a n c y t e st.  
m.  I n cl u d e s all pr e s cri pti o n or o v er-t h e-c o u nt er m e di c ati o n s t a k e n fr o m 7 d a y s pri or t o s cr e e ni n g t o t h e tr e at m e nt di s c o nti n u ati o n vi sit.  
n.  
Aft er i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d b ut pri or t o i niti ati o n of st u d y dr u g, o n l y s eri o u s a d v er s e e v e nt s ( S A E s) c a u s e d b y a pr ot o c ol-m a n d at e d 
i nt er v e nti o n s h o ul d b e r e p ort e d.  Aft er i niti ati o n of st u d y dr u g, all a d v er s e e v e nt s ( A E s) will b e r e p ort e d u ntil 3 0 d a y s after t h e l a st d o s e of st u d y 
tr e at m e nt or u ntil i niti ati o n of a n ot h er anti -c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er o c c ur s fir st.  Aft er t hi s p eri o d, i n v e sti g at or s s h o ul d r e p ort a n y d e at h s, S A E s, 

A p p e n di x 1:  S c h e d ul e of A cti viti e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A E SI,  or ot h er A E s of c o n c er n t h at ar e c o n si d er e d r el at e d t o pri or tr e at m e nt wit h t h e st u d y dr u g.   T h e i n v e sti g at or s h o ul d f oll o w e a c h S A E a n d 
Gr a d e   3 A E u ntil t h e e v e nt h a s r e s ol v e d t o b a s eli n e gr a d e, a s s e s s e d a s st a bl e b y t h e i n v e sti g at or, or u ntil t h e p ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt or i s 
l o st t o f oll o w-u p.  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o f oll o w all S A E s c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y dr u g or st u d y -r el at e d pr o c e d ur e s u ntil a fi n al 
o ut c o m e c a n b e r e p ort e d.  
o.  
T h e fir st d o s e of at e z oli z u m a b will b e d eli v er e d o v er 6 0   1 5 mi n ut e s; if w ell t ol er at e d, all s u b s e q u e nt i nf u si o n s m a y b e d eli v er e d o v er 
3 0   1 0  mi n ut e s.   D a y  1 5:  A t e z oli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d o n D a y s  1 5 1 8  of e a c h c y cl e .  N a b -p a clit a x el a d mi ni str ati o n  m u st o c c ur o n t h e 
s a m e d a y wit h t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n  ( s e e al s o  f o ot n ot e p ).  
p.  
N a b -p a clit a x el will b e a d mi ni st er e d at t h e 1 0 0 m g/ m 2  d o s e vi a 3 0 -mi n ut e I V i nf u si o n o n D a y s 1, 8, a n d 1 5 of e v er y 2 8 -d a y c y cl e ( 3 -w e e k s -o n, 1 -
w e e k -off s c h e d ul e).  O n d a y s of s c h e d ul e d i nf u si o n s of at e z oli z u m a b a n d n a b -p a clit a x el (i. e., D a y 1 a n d D a y 1 5 of e v er y c y cl e), n a b -p a clit a x el i s 
t o b e a d mi ni st er e d aft er t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n.  D a y  8 :  N a b -p a clit a x el m a y b e a d mi ni st er e d o n D a y s  8 1 1 of e a c h c y cl e.  D a y  1 5:  
N a b -p a clit a x el m a y b e a d mi ni st er e d o n D a y s  1 5 1 8 of  e a c h c y cl e , o n t h e s a m e d a y wit h t h e at e z oli z u m a b i nf u si o n  ( s e e f o ot n ot e o).  D o s e s of 
n a b -p a clit a x el  s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d m or e fr e q u e ntl y t h a n e v er y 7  d a y s . 
q.  
M a n d at or y t u m or ti s s u e bi o p s y c oll e ct e d pri or t o st u d y e nr ol m e nt, f or l o c al c o nfir m ati o n of P D -L 1 -p o siti vit y.   If H E R 2-n e g ati v e, a n d E R/ P g R -
n e g ati v e t u m or st at u s i s n ot k n o w n, t hi s will n e e d t o b e c o nfir m e d b ef or e e nr oll m e nt.  T h e  F F P E  t u m or s p e ci m e n s will b e o bt ai n e d fr o m r el a p s e d 
m et a st ati c or l o c all y a d v a n c e d t u m or or, if cli ni c all y n ot f e a si bl e, ar c hi v al s a m pl e s  fr o m t h e pri m ar y  t u m or or t h e m o st r e c e nt F F P E t u m or  bi o p s y 
s a m pl e  will  al s o b e all o w e d .  A c c e pt a bl e t u m or s a m pl e c oll e cti o n m et h o d s i n cl u d e c or e n e e dl e bi o p si e s f or d e e p t u m or ti s s u e, or e x ci si o n al, 
i n ci si o n al, p u n c h, or f or c e p s bi o p si e s f or c ut a n e o u s, s u b c ut a n e o u s, or m u c o s al l e si o n s.  Fi n e n e e dl e a s pir at i o n, br u s hi n g, c ell p ell et fr o m pl e ur al 
eff u si o n, a n d l a v a g e s a m pl e s ar e n ot a c c e pt a bl e.  
r. 
A F F P E ti s s u e bl o c k, or alt er n ati v el y 6 fr e s hl y c ut, u n st ai n e d ti s s u e s e cti o n s of t h e s cr e e ni n g ti s s u e s a m pl e o n w hi c h P D -L 1 p o siti vit y h a s b e e n 
d et er mi n e d l o c all y, n e e d s t o b e s u b mitt e d f or c e ntr al r e -t e sti n g of P D-L 1 t u m or st at u s b y V E N T A N A S P 1 4 2 a s s a y.  Ti s s u e s a m pl e s m u st b e fi x e d 
wit h 1 0 % b uff er e d f or m ali n f or at l e a st 6 h o ur s a n d u p t o a m a xi m u m of 7 2 h o ur s.  
s. 
All p ati e nt s will b e f oll o w e d f or s ur vi v al a n d n e w a nti -c a n c er t h er a p y (i n cl u di n g t ar g et e d t h er a p y a n d i m m u n ot h er a p y) i nf or m ati o n u ntil d e at h, 
wi t h dr a w al of c o n s e nt, l o s s t o f oll o w-u p, or u ntil st u d y t er mi n ati o n b y t h e S p o n s or  f or a mi ni m u m  of 
  S ur vi v al f oll o w -u p i nf or m ati o n will 
b e c oll e ct e d vi a t el e p h o n e c all s, p ati e nt m e di c al r e c or d s, a n d/ or cli ni c vi sit s.   P u bli c i nf or m ati o n s o ur c e s ( e. g., c o u nt y r e c or d s) m a y al s o b e u s e d 
t o o bt ai n i nf or m ati o n a b o ut s ur vi v al st at u s o nl y i n c a s e t h e p ati e nt wit h dr a w s  fr o m t h e st u d y. 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x  2   
R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s , 
V er si o n  1. 1  ( R E CI S T v 1. 1)  
S el e ct e d s e cti o n s fr o m t h e R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s, V er si o n  1. 1 
( R E CI S T v 1. 1) ( Ei s e n h a u er et al. 2 0 0 9) ar e pr e s e nt e d b el o w, wit h sli g ht m o difi c ati o n s 
fr o m t h e ori gi n al p u bli c ati o n a n d t h e a d diti o n of e x pl a n at or y t e xt a s n e e d e d f or cl arit y.1  
T U M O R M E A S U R A BI LI T Y  
At b a s eli n e, t u m or l e si o n s/l y m p h n o d e s w ill b e c at e g ori z e d a s m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e a s d e s cri b e d b el o w.  All m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s 
s h o ul d b e a s s e s s e d at s cr e e ni n g a n d at s u b s e q u e nt pr ot o c ol -s p e cifi e d t u m or 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt s.  A d diti o n al a s s e s s m e nt s m a y b e p erf or m e d a s cli ni c all y 
i n di c at e d f or s u s pi ci o n of pr o gr e s si o n. 
D E FI NI TI O N O F M E A S U R A B L E L E SI O N S  
T u m or L e si o n s  
T u m or l e si o n s m u st b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er 
i n t h e pl a n e of m e a s ur e m e nt i s t o b e r e c or d e d) wit h a mi ni m u m si z e a s f oll o w s:  
 
1 0 m m b y c o m p ut e d t o m o gr a p h y ( C T) or m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) s c a n 
( C T/ M RI s c a n sli c e t hi c k n e s s/i nt er v al  5 m m)  
 
1 0 -m m c ali p er m e a s ur e m e nt b y cli ni c al e x a mi n ati o n (l e si o n s t h at c a n n ot b e 
a c c ur at el y m e a s ur e d wit h c ali p er s s h o ul d b e r e c or d e d a s n o n -m e a s ur a bl e)  
 
2 0 m m b y c h e st X -r a y 
 
M ali g n a nt L y m p h N o d e s  
T o b e c o n si d er e d p at h ol o gi c all y e nl ar g e d a n d m e a s ur a bl e, a l y m p h n o d e m u st b e 
 1 5  m m i n t h e s h ort a xi s w h e n a s s e s s e d b y C T  s c a n ( C T s c a n sli c e t hi c k n e s s 
r e c o m m e n d e d t o b e  5 m m).  At  b a s eli n e  a n d f oll o w -u p, o nl y t h e s h ort a xi s will b e 
m e a s ur e d a n d f oll o w e d.  A d diti o n al i nf or m ati o n o n l y m p h n o d e m e a s ur e m e nt i s pr o vi d e d 
b el o w ( s e e "I d e ntifi c ati o n of T ar g et a n d N o n -T ar g et L e si o n s" a n d " C al c ul ati o n of S u m of 
Di a m et er s").  
D E FI NI TI O N O F N O N -M E A S U R A B L E L E SI O N S  
N o n -m e a s ur a bl e t u m or l e si o n s e n c o m p a s s s m all l e si o n s (l o n g e st di a m et er  1 0 m m or 
p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s wit h s h ort a xi s  1 0 m m b ut  1 5 m m) a s w ell a s tr ul y 
n o n -m e a s ur a bl e l e si o n s.  L e si o n s c o n si d er e d tr ul y n o n -m e a s ur a bl e i n cl u d e 
l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al or p eri c ar di al eff u si o n, i nfl a m m at or y br e a st 
                                            
 
 
1  F or cl arit y a n d f or c o n si st e n c y wit hi n t hi s d o c u m e nt, t h e s e cti o n n u m b er s a n d cr o s s -r ef er e n c e s 
t o ot h er s e cti o n s wit hi n t h e arti cl e h a v e b e e n d el et e d a n d mi n or c h a n g e s h a v e b e e n m a d e. 

A p p e n di x 2 : R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s , V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1 ) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 0 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
di s e a s e, l y m p h a n giti c i n v ol v e m e nt of s ki n or l u n g, p erit o n e al s pr e a d, a n d a b d o mi n al 
m a s s/ a b d o mi n al or g a n o m e g al y i d e ntifi e d b y p h y si c al e x a mi n ati o n t h at i s n ot m e a s ur a bl e 
b y r e pr o d u ci bl e i m a gi n g t e c h ni q u e s.  
S P E CI A L C O N SI D E R A TI O N S R E G A R DI N G L E SI O N M E A S U R A BI LI T Y  
B o n e l e si o n s, c y sti c l e si o n s, a n d l e si o n s pr e vi o u sl y tr e at e d wit h l o c al t h er a p y r e q uir e 
p arti c ul ar c o m m e nt, a s o utli n e d b el o w.  
B o n e L e si o n s:  
 
T e c h n eti u m -9 9 m b o n e s c a n s , s o di u m fl u ori d e p o sitr o n e mi s si o n t o m o gr a p h y s c a n s, 
a n d pl ai n fil m s ar e n ot c o n si d er e d a d e q u at e i m a gi n g t e c h ni q u e s f or m e a s uri n g b o n e 
l e si o n s.  H o w e v er, t h e s e t e c h ni q u e s c a n b e u s e d t o c o nfir m t h e pr e s e n c e or 
di s a p p e ar a n c e of b o n e l e si o n s.  
 
L yti c b o n e l e s i o n s or mi x e d l yti c-bl a sti c l e si o n s wit h i d e ntifi a bl e s oft ti s s u e 
c o m p o n e nt s  t h at c a n b e e v al u at e d b y cr o s s-s e cti o n al i m a gi n g t e c h ni q u e s s u c h a s 
C T or M RI c a n b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e s oft ti s s u e c o m p o n e nt 
m e et s t h e d efi niti o n of m e a s ur a bili t y d e s cri b e d a b o v e. 
 
Bl a sti c b o n e l e si o n s ar e n o n -m e a s ur a bl e.  
 
C y sti c L e si o n s:  
 
L e si o n s t h at m e et t h e crit eri a f or r a di o gr a p hi c all y d efi n e d si m pl e c y st s s h o ul d n ot b e 
c o n si d er e d m ali g n a nt l e si o n s ( n eit h er m e a s ur a bl e n or n o n -m e a s ur a bl e) si n c e t h e y 
ar e, b y d ef i niti o n, si m pl e c y st s. 
 
C y sti c l e si o n s t h o u g ht t o r e pr e s e nt c y sti c m et a st a s e s c a n b e c o n si d er e d 
m e a s ur a bl e l e si o n s if t h e y m e et t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y d e s cri b e d a b o v e.  
H o w e v er, if n o n -c y sti c l e si o n s ar e pr e s e nt i n t h e s a m e p ati e nt, t h e s e ar e pr ef e rr e d 
f or s el e cti o n a s t ar g et l e si o n s. 
 
L e si o n s wit h Pri or L o c al Tr e at m e nt:  
 
T u m or l e si o n s sit u at e d i n a pr e vi o u sl y irr a di at e d ar e a or i n a n ar e a s u bj e ct e d t o 
ot h er l o c o -r e gi o n al t h er a p y ar e u s u all y n ot c o n si d er e d m e a s ur a bl e u nl e s s t h er e h a s 
b e e n d e m o n str at e d pr o gr e s si o n i n t h e l e si o n.   
 
M E T H O D S F O R A S S E S SI N G L E SI O N S  
All m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n, u si n g c ali p er s if cli ni c all y 
a s s e s s e d.  All b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s e a s p o s si bl e t o t h e 
tr e at m e nt st art a n d n e v er m or e t h a n 4 w e e k s b ef or e t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt.  
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o 
c h ar a ct eri z e e a c h i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y.  
I m a gi n g-b a s e d e v al u ati o n s h o ul d al w a y s b e t h e pr ef err e d o pti o n.  

A p p e n di x 2 : R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s , V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1 ) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
C LI NI C A L L E SI O N S  
Cli ni c al l e si o n s will o nl y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e w h e n t h e y ar e s u p erfi ci al a n d 
 1 0  m m i n di a m et er a s a s s e s s e d u si n g c ali p er s ( e. g., s ki n n o d ul e s).  F or t h e c a s e of 
s ki n l e si o n s, d o c u m e nt ati o n b y c ol or p h ot o gr a p h y, i n cl u di n g a r ul er t o e sti m at e t h e si z e 
of t h e l e si o n, i s s u g g e st e d.  
C H E S T X -R A Y  
C h e st C T i s pr ef err e d o v er c h e st X -r a y, p arti c ul arl y w h e n pr o gr e s si o n i s a n i m p ort a nt 
e n d p oi nt, si n c e C T i s m or e s e n siti v e t h a n X -r a y, p arti c ul arl y i n i d e ntif yi n g n e w l e si o n s.  
H o w e v er, l e si o n s o n c h e st X -r a y m a y b e c o n si d er e d m e a s ur a bl e if t h e y ar e cl e arl y 
d efi n e d a n d s urr o u n d e d b y a er at e d l u n g.  
C T A N D M RI S C A N S  
C T i s t h e b e st c urr e ntl y a v ail a bl e a n d r e pr o d u ci bl e m et h o d t o m e a s ur e l e si o n s s el e ct e d 
f or r e s p o n s e a s s e s s m e nt.  I n thi s g ui d eli n e, t h e d efi niti o n of m e a s ur a bilit y of l e si o n s o n 
C T s c a n i s b a s e d o n t h e a s s u m pti o n t h at C T sli c e t hi c k n e s s i s  5 m m.  W h e n C T s c a n s 
h a v e sli c e t hi c k n e s s of  5 m m, t h e mi ni m u m si z e f or a m e a s ur a bl e l e si o n s h o ul d b e 
t wi c e t h e sli c e t hi c k n e s s.  M RI i s al s o a c c e pt a bl e.  
If pri or t o e nr oll m e nt it i s k n o w n t h at a p ati e nt i s u n a bl e t o u n d er g o C T s c a n s wit h 
i ntr a v e n o u s (I V) c o ntr a st b e c a u s e of all er g y or r e n al i n s uffi ci e n c y, t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h er a n o n -c o ntr a st C T or M RI ( wit h o ut I V c o ntr a st) will b e u s e d t o e v al u at e t h e  
p ati e nt at b a s eli n e a n d d uri n g t h e st u d y s h o ul d b e g ui d e d b y t h e t u m or t y p e u n d er 
i n v e sti g ati o n a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e.  F or p ati e nt s w h o d e v el o p 
c o ntr ai n di c ati o n s t o c o ntr a st aft er b a s eli n e c o ntr a st C T i s d o n e, t h e d e ci si o n a s t o 
w h et h e r n o n-c o ntr a st C T or M RI ( e n h a n c e d or n o n -e n h a n c e d) will b e p erf or m e d s h o ul d 
al s o b e b a s e d o n t h e t u m or t y p e a n d t h e a n at o mi c l o c ati o n of t h e di s e a s e, a n d s h o ul d 
b e o pti mi z e d t o all o w f or c o m p ari s o n wit h t h e pri or st u di e s if p o s si bl e.  E a c h c a s e s h o ul d 
b e di s c u s s e d wit h t h e r a di ol o gi st t o d et er mi n e if s u b stit uti o n of t h e s e ot h er a p pr o a c h e s i s 
p o s si bl e a n d, if n ot, t h e p ati e nt s h o ul d b e c o n si d er e d n ot e v al u a bl e fr o m t h at p oi nt 
f or w ar d.  C ar e m u st b e t a k e n i n m e a s ur e m e nt of t ar g et l e si o n s a n d i nt er pr et ati o n of 
n o n -t ar g et di s e a s e or n e w l e si o n s o n a diff er e nt m o d alit y, si n c e t h e s a m e l e si o n m a y 
a p p e ar t o h a v e a diff er e nt si z e u si n g a n e w m o d alit y.  
E N D O S C O P Y, L A P A R O S C O P Y, U L T R A S O U N D, T U M O R M A R K E R S, 
C Y T O L O G Y, HI S T O L O G Y  
E n d o s c o p y, l a p ar o s c o p y, ultr a s o u n d, t u m or m a r k er s, c yt ol o g y, a n d hi st ol o g y c a n n ot b e 
u s e d  f or o bj e cti v e t u m or e v al u ati o n.  

A p p e n di x 2 : R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s , V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1 ) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A S S E S S M E N T O F T U M O R B U R D E N  
T o a s s e s s o bj e cti v e r e s p o n s e or f ut ur e pr o gr e s si o n, it i s n e c e s s ar y t o e sti m at e t h e 
o v er all t u m or b ur d e n at b a s eli n e a n d u s e t hi s a s a c o m p ar at or f or s u b s e q u e nt 
m e a s ur e m e nt s.  
I D E N TI FI C A TI O N O F T AR G E T A N D N O N -T A R G E T L E SI O N S  
W h e n m or e t h a n o n e m e a s ur a bl e l e si o n i s pr e s e nt at b a s eli n e, all l e si o n s u p t o a 
m a xi m u m of fi v e l e si o n s t ot al ( a n d a m a xi m u m of t w o l e si o n s p er or g a n) r e pr e s e nt ati v e 
of all i n v ol v e d o r g a n s s h o ul d b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s a n d will b e r e c or d e d a n d 
m e a s ur e d at b a s eli n e.  T hi s m e a n s t h at, f or i n st a n c e s i n w hi c h p ati e nt s h a v e o nl y o n e or 
t w o or g a n sit e s i n v ol v e d, a m a xi m u m of t w o l e si o n s ( o n e sit e) a n d f o ur l e si o n s (t w o 
sit e s), r e s p e cti v el y, will b e r e c or d e d.  Ot h er l e si o n s ( al b eit m e a s ur a bl e) i n t h o s e or g a n s 
will b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.   
T ar g et l e si o n s s h o ul d b e s el e ct e d o n t h e b a si s of t h eir si z e (l e si o n s wit h t h e l o n g e st 
di a m et er) a n d s h o ul d b e r e pr e s e nt ati v e of all i n v o l v e d or g a n s, b ut i n a d diti o n s h o ul d l e n d 
t h e m s el v e s t o r e pr o d u ci bl e r e p e at e d m e a s ur e m e nt s.  It m a y b e t h e c a s e t h at, o n 
o c c a si o n, t h e l ar g e st l e si o n d o e s n ot l e n d it s elf t o r e pr o d u ci bl e m e a s ur e m e nt, i n w hi c h 
cir c u m st a n c e t h e n e xt l ar g e st l e si o n t h at c a n b e  m e a s ur e d r e pr o d u ci bl y s h o ul d b e 
s el e ct e d.  
L y m p h n o d e s m erit s p e ci al m e nti o n si n c e t h e y ar e n or m al a n at o mi c al str u ct ur e s t h at 
m a y b e vi si bl e b y i m a gi n g e v e n if n ot i n v ol v e d b y t u m or.  A s n ot e d a b o v e, p at h ol o gi c al 
n o d e s t h at ar e d efi n e d a s m e a s ur a bl e a n d m a y b e i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s m u st m e et 
t h e crit eri o n of a s h ort a xi s of  1 5 m m b y C T s c a n.  O nl y t h e s h ort a xi s of t h e s e n o d e s 
will c o ntri b ut e t o t h e b a s eli n e s u m.  T h e s h ort a xi s of t h e n o d e i s t h e di a m et er n or m all y 
u s e d b y r a di ol o gi st s t o j u d g e if a n o d e i s i n v ol v e d b y s oli d t u m or.  L y m p h n o d e si z e i s 
n or m all y r e p ort e d a s t w o di m e n si o n s i n t h e pl a n e i n w hi c h t h e i m a g e i s o bt ai n e d (f or C T, 
t hi s i s al m o st al w a y s t h e a xi al pl a n e; f or M RI, t h e pl a n e of a c q ui siti o n m a y b e a xi al, 
s a gitt al, or c or o n al).  T h e s m all er of t h e s e m e a s ur e s i s t h e s h ort a xi s.  F or e x a m pl e, a n 
a b d o mi n al n o d e t h at i s r e p ort e d a s b ei n g 2 0  m m
  3 0 m m h a s a s h ort a xi s of 2 0 m m a n d 
q u alifi e s a s a m ali g n a nt, m e a s ur a bl e n o d e.  I n t hi s e x a m pl e, 2 0 m m s h o ul d b e r e c or d e d 
a s t h e n o d e m e a s ur e m e nt.  All ot h er p at h ol o gi c al n o d e s (t h o s e wit h s h ort a xi s  1 0  m m 
b ut  1 5  m m) s h o ul d b e c o n si d er e d n o n -t ar g et l e si o n s.  N o d e s t h at h a v e a s h ort a xi s of 
 1 0  m m ar e c o n si d er e d n o n -p at h ol o gi c al a n d s h o ul d n ot b e r e c or d e d or f oll o w e d.  
All l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e) n ot s el e ct e d a s t ar g et l e si o n s ( m e a s ur a bl e or 
n o n -m e a s ur a bl e), i n cl u di n g p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s, s h o ul d b e i d e ntifi e d a s n o n -t ar g et 
l e si o n s a n d s h o ul d al s o b e r e c or d e d at b a s eli n e.  M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d.  It i s 
p o s si bl e t o r e c or d m ul ti pl e n o n-t ar g et l e si o n s i n v ol vi n g t h e s a m e or g a n a s a si n gl e it e m 

A p p e n di x 2 : R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s , V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1 ) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
o n t h e C a s e R e p ort F or m ( C R F) ( e. g., " m ulti pl e e nl ar g e d p el vi c l y m p h n o d e s" or 
" m ulti pl e li v er m et a st a s e s"). 
C A L C U L A TI O N O F S U M O F DI A M E T E R S  
A s u m of t h e di a m et er s (l o n g e st di a m et er f or n o nl y m p h n o d e l e si o n s, s h ort a xi s f or 
l y m p h n o d e l e si o n s) will b e c al c ul at e d f or all t ar g et l e si o n s at b a s eli n e a n d at e a c h 
s u b s e q u e nt t u m or a s s e s s m e nt a s a m e a s ur e of t u m or b ur d e n.  
M e a s uri n g L y m p h N o d e s  
L y m p h n o d e s i d e ntifi e d a s t ar g et l e si o n s s h o ul d al w a y s  h a v e t h e a ct u al s h ort a xi s 
m e a s ur e m e nt r e c or d e d ( m e a s ur e d i n t h e s a m e a n at o mi c al pl a n e a s t h e b a s eli n e 
e x a mi n ati o n), e v e n if t h e n o d e r e gr e s s e s t o  1 0 m m d uri n g t h e st u d y.  T h u s, w h e n 
l y m p h n o d e s ar e i n cl u d e d a s t ar g et l e si o n s, t h e s u m of di a m et er s m a y not b e z er o e v e n 
if c o m pl et e r e s p o n s e crit eri a ar e m et, si n c e a n or m al l y m p h n o d e i s d efi n e d a s h a vi n g a 
s h ort a xi s of  1 0 m m.  
M e a s uri n g L e si o n s T h at B e c o m e T o o S m all t o M e a s ur e  
D uri n g t h e st u d y, all t ar g et l e si o n s (l y m p h n o d e a n d n o n l y m p h n o d e) r e c or d e d at 
b a s eli n e s h o ul d h a v e t h eir a ct u al m e a s ur e m e nt s r e c or d e d at e a c h s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n, e v e n w h e n v er y s m all ( e. g., 2 m m).  H o w e v er, s o m eti m e s l e si o n s or l y m p h 
n o d e s t h at ar e r e c or d e d a s t ar g et l e si o n s at b a s eli n e b e c o m e s o f ai nt o n C T s c a n t h at 
t h e r a diol o gi st m a y n ot f e el c o mf ort a bl e a s si g ni n g a n e x a ct m e a s ur e m e nt a n d m a y 
r e p ort t h e m a s b ei n g t o o s m all t o m e a s ur e.  W h e n t hi s o c c ur s, it i s i m p ort a nt t h at a v al u e 
b e r e c or d e d o n t h e C R F, a s f oll o w s:  
 
If it i s t h e o pi ni o n of t h e r a di ol o gi st t h at t h e l e si o n ha s li k el y di s a p p e ar e d, t h e 
m e a s ur e m e nt s h o ul d b e r e c or d e d a s 0 m m.  
 
If t h e l e si o n i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a 
d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e a s si g n e d a n d "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d b e 
ti c k e d.  ( N ot e: It i s le s s li k el y t h at t hi s r ul e will b e u s e d f or l y m p h n o d e s si n c e t h e y 
u s u all y h a v e a d efi n a bl e si z e w h e n n or m al a n d ar e fr e q u e ntl y s urr o u n d e d b y f at 
s u c h a s i n t h e r etr o p erit o n e u m; h o w e v er, if a l y m p h n o d e i s b eli e v e d t o b e pr e s e nt 
a n d i s f ai ntl y s e e n b ut t o o s m all t o m e a s ur e, a d ef a ult v al u e of 5 m m s h o ul d b e 
a s si g n e d i n t hi s cir c u m st a n c e a s w ell a n d "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d al s o b e 
ti c k e d). 
 
T o r eit er at e, h o w e v er, if t h e r a di ol o gi st i s a bl e t o pr o vi d e a n a ct u al m e a s ur e m e nt, t h at 
s h o ul d b e r e c or d e d, e v e n if it i s  5 m m, a n d i n t h at c a s e "t o o s m all t o m e a s ur e" s h o ul d 
n ot b e ti c k e d.  

A p p e n di x 2 : R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s , V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1 ) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
M e a s uri n g L e si o n s T h at S plit or C o al e s c e o n Tr e at m e nt  
W h e n n o n l y m p h n o d e l e si o n s fr a g m e nt, t h e l o n g e st di a m et er s of t h e fr a g m e nt e d 
p orti o n s s h o ul d b e a d d e d t o g et h er t o c al c ul at e t h e s u m of di a m et er s.  Si mil arl y, a s 
l e si o n s c o al e s c e, a pl a n e b et w e e n t h e m m a y b e m ai nt ai n e d t h at w o ul d ai d i n o bt ai ni n g 
m a xi m al di a m et er m e a s ur e m e nt s of e a c h i n di vi d u al l e si o n.  If t h e l e si o n s h a v e tr ul y 
c o al e s c e d s u c h t h at t h e y ar e n o l o n g er s e p ar a bl e , t h e v e ct or of t h e l o n g e st di a m et er i n 
t hi s i n st a n c e s h o ul d b e t h e m a xi m u m l o n g e st di a m et er f or t h e c o al e s c e d l e si o n. 
E V A L U A TI O N O F N O N -T A R G E T L E SI O N S  
M e a s ur e m e nt s ar e n ot r e q uir e d f or n o n -t ar g et l e si o n s, e x c e pt t h at m ali g n a nt l y m p h n o d e 
n o n -t ar g et l e si o ns s h o ul d b e m o nit or e d f or r e d u cti o n t o  1 0 m m i n s h ort a xi s.  
N o n -t ar g et l e si o n s s h o ul d b e n ot e d at b a s eli n e a n d s h o ul d b e i d e ntifi e d a s " pr e s e nt" or 
" a b s e nt" a n d (i n r ar e c a s e s) m a y b e n ot e d a s "i n di c ati v e of pr o gr e s si o n" at s u b s e q u e nt 
e v al u ati o n s.  I n a d diti o n, if a l y m p h n o d e l e si o n s hri n k s t o a n o n -m ali g n a nt si z e ( s h ort 
a xi s   1 0 m m), t hi s s h o ul d b e c a pt ur e d o n t h e C R F a s p art of t h e a s s e s s m e nt of n o n -
t ar g et l e si o n s. 
R E S P O N S E C RI T E RI A  
C RI T E RI A F O R T A R G E T L E SI O N S  
D efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e o bj e cti v e t u m or r e s p o n s e f or t ar g et l e si o n s 
ar e pr o vi d e d b el o w:  
 
C o m pl et e r e s p o n s e ( C R) : Di s a p p e ar a n c e of all t ar g et l e si o n s  
A n y p at h ol o gi c al l y m p h n o d e s m u st h a v e r e d u cti o n i n s h ort a xi s t o  1 0 m m.  
 
P arti al r e s p o n s e ( P R) : At l e a st a 3 0 % d e cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of all t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e b a s eli n e s u m of di a m et er s, i n t h e a b s e n c e of C R 
 
Pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D) : At l e a st a 2 0 % i n cr e a s e i n t h e s u m of di a m et er s of t ar g et 
l e si o n s, t a ki n g a s r ef er e n c e t h e s m all e st s u m of di a met er s at pri or ti m e p oi nt s  
(i n cl u di n g b a s eli n e)  
I n a d diti o n t o t h e r el ati v e i n cr e a s e of 2 0 %, t h e s u m of di a m et er s m u st al s o 
d e m o n str at e a n a b s ol ut e i n cr e a s e of  5 m m.  
 
St a bl e di s e a s e ( S D) : N eit h er s uffi ci e nt s hri n k a g e t o q u alif y f or C R or P R n or 
s uffi ci e nt  i n cr e a s e t o q u alif y f or P D 
 
C RI T E RI A F O R N O N -T A R G E T L E SI O N S  
D efi niti o n s of t h e crit eri a u s e d t o d et er mi n e t h e t u m or r e s p o n s e f or t h e gr o u p of n o n -
t ar g et l e si o n s ar e pr o vi d e d b el o w.  W hil e s o m e n o n-t ar g et l e si o n s m a y a ct u all y b e 
m e a s ur a bl e, t h e y n e e d n ot b e m e a s ur e d a n d i n st e a d s h o ul d b e a s s e s s e d o nl y 
q u alit ati v el y at t h e ti m e p oi nt s s p e cifi e d i n t h e s c h e d ul e of a cti viti e s.  

A p p e n di x 2 : R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s , V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1 ) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
C R : Di s a p p e ar a n c e of all n o n -t ar g et l e si o n s a n d (if a p pli c a bl e) n or m ali z ati o n of 
t u m or m ar k er l e v el 
All l y m p h n o d e s m u st b e n o n -p at h ol o gi c al i n si z e (  1 0 m m s h ort a xi s).  
 
N o n -C R/ N o n -P D : P er si st e n c e of o n e or m or e n o n -t ar g et l e si o n s a n d/ or 
(if a p pli c a bl e) m ai nt e n a n c e of t u m or m ar k er l e v el a b o v e t h e n or m al li mit s  
 
P D : U n e q ui v o c al pr o gr e s si o n of e xi sti n g n o n -t ar g et l e si o n s 
 
S P E CI A L  N O T E S O N A S S E S S M E N T  O F P R O G R E S SI O N O F N O N -T A R G E T 
L E SI O N S  
P ati e nt s wit h M e a s ur a bl e a n d N o n -M e a s ur a bl e Di s e a s e  
F or p ati e nt s wit h b ot h m e a s ur a bl e a n d n o n -m e a s ur a bl e di s e a s e t o a c hi e v e u n e q ui v o c al 
pr o gr e s si o n o n t h e b a si s of t h e n o n -t ar g et l e si o n s, t h er e m u st b e a n o v er all l e v el of 
s u b st a nti al w or s e ni n g i n n o n -t ar g et l e si o n s i n a m a g nit u d e t h at, e v e n i n t h e pr e s e n c e of 
S D or P R i n t ar g et l e si o n s, t h e o v er all t u m or b ur d e n h a s i n cr e a s e d s uffi ci e ntl y t o m erit 
di s c o nti n u ati o n of t h er a p y.  A m o d e st i n cr e a s e i n t h e si z e of o n e or m or e n o n -t ar g et 
l e si o n s i s u s u all y n ot s uffi ci e nt t o q u alif y f or u n e q ui v o c al pr o gr e s si o n st at u s.  T h e 
d e si g n ati o n of o v er all pr o gr e s si o n s ol el y o n t h e b a si s of c h a n g e i n n o n -t ar g et l e si o n s i n 
t h e f a c e of S D or P R i n t ar g et l e si o n s will t h er ef or e b e e xtr e m el y r ar e. 
N E W L E SI O N S  
T h e a p p e ar a n c e of n e w m ali g n a nt l e si o n s d e n ot e s di s e a s e pr o gr e s si o n; t h er ef or e, s o m e  
c o m m e nt s o n d et e cti o n of n e w l e si o n s ar e i m p ort a nt.  T h er e ar e n o s p e cifi c crit eri a f or 
t h e i d e ntifi c ati o n of n e w r a di o gr a p hi c l e si o n s; h o w e v er, t h e fi n di n g of a n e w l e si o n 
s h o ul d b e  u n e q ui v o c al, t h at i s, n ot attri b ut a bl e t o diff er e n c e s i n s c a n ni n g t e c h ni q u e, 
c h a n g e i n i m a gi n g  m o d alit y, or fi n di n g s t h o u g ht t o r e pr e s e nt s o m et hi n g ot h er t h a n t u m or 
(f or e x a m pl e, s o m e " n e w" b o n e l e si o n s m a y be si m pl y h e ali n g or fl ar e of pr e e xi sti n g 
l e si o n s).  T hi s i s p arti c ul arl y i m p ort a nt w h e n t h e p ati e nt' s b a s eli n e l e si o n s s h o w P R or 
C R.  F or e x a m pl e, n e cr o si s of a li v er l e si o n m a y b e r e p ort e d o n a C T s c a n r e p ort a s a  
"n e w" c y sti c l e si o n, w hi c h it i s n ot.  
A l e si o n i d e ntifi e d d uri n g t h e st u d y i n a n a n at o mi c al l o c ati o n t h at w a s n ot s c a n n e d at 
b a s eli n e i s c o n si d er e d a n e w l e si o n a n d will i n di c at e di s e a s e pr o gr e s si o n.  
If a n e w l e si o n i s e q ui v o c al, f or e x a m pl e b e c a u s e of it s s m all si z e, c o nti n u e d t h er a p y a n d 
f oll ow -u p e v al u ati o n will cl arif y if it r e pr e s e nt s tr ul y n e w di s e a s e.  If r e p e at s c a n s c o nfir m 
t h er e i s d efi nit el y a n e w l e si o n, pr o gr e s si o n s h o ul d b e d e cl ar e d u si n g t h e d at e of t h e 
i niti al s c a n. 
C RI T E RI A F O R O V E R A L L  R E S P O N S E A T A SI N G L E TI M E P OI N T  
T a bl e  1  pr o vi d e s a s u m m ar y of t h e o v er all r e s p o n s e st at u s c al c ul ati o n at e a c h r e s p o n s e 
a s s e s s m e nt ti m e p oi nt f or p ati e nt s w h o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e at b a s eli n e.  

A p p e n di x 2 : R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s , V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1 ) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  1  
Crit eri a f or O v er all R e s p o n s e at a Si n gl e Ti m e p oi nt : P ati e nt s wit h 
T ar g et L e si o n s ( wit h or wit h o ut N o n -T ar g et L e si o n s)  
T ar g et L e si o n s  
N o n -T ar g et L e si o n s  
N e w L e si o n s  
O v er all R e s p o n s e  
C R  
C R  
N o  
C R  
C R  
N o n -C R/ n o n -P D  
N o  
P R  
C R  
N ot all e v al u at e d  
N o  
P R  
P R  
N o n -P D 
or 
n ot 
all 
e v al u at e d  
N o  
P R  
S D  
N o n -P D 
or 
n ot 
all 
e v al u at e d  
N o  
S D  
N ot all e v al u at e d  
N o n -P D  
N o  
N E  
P D  
A n y  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
P D  
Y e s or n o  
P D  
A n y  
A n y  
Y e s  
P D  
C R
  c o m pl et e r e s p o n s e; N E  n ot e v al u a bl e; P D   pr o gr e s si v e di s e a s e; P R   p arti al 
r e s p o n s e; S D  st a bl e di s e a s e.  
 
MI S SI N G A S S E S S M E N T S A N D N O T -E V A L U A B L E D E SI G N A TI O N  
W h e n n o i m a gi n g/ m e a s ur e m e nt i s d o n e at all at a p arti c ul ar ti m e p oi nt, t h e p ati e nt i s n ot 
e v al u a bl e at t h at ti m e p oi nt.  If m e a s ur e m e nt s ar e m a d e o n o nl y a s u b s et of t ar g et 
l e si o n s at a ti m e p oi nt, u s u all y t h e c a s e i s al s o c o n si d er e d n ot e v al u a bl e at t h at 
ti me p oi nt, u nl e s s a c o n vi n ci n g ar g u m e nt c a n b e m a d e t h at t h e c o ntri b uti o n of t h e 
i n di vi d u al mi s si n g l e si o n s w o ul d n ot c h a n g e t h e a s si g n e d ti m e p oi nt r e s p o n s e.  T hi s 
w o ul d b e m o st li k el y t o h a p p e n i n t h e c a s e of P D.  F or e x a m pl e, if a p ati e nt h a d a 
b a s eli n e s u m  of 5 0 m m wit h t hr e e m e a s ur e d l e si o n s a n d d uri n g t h e st u d y o nl y t w o 
l e si o n s w er e a s s e s s e d, b ut t h o s e g a v e a s u m of 8 0 m m, t h e p ati e nt will h a v e a c hi e v e d 
P D st at u s, r e g ar dl e s s of t h e c o ntri b uti o n of t h e mi s si n g l e si o n.  
S P E CI A L N O T E S O N R E S P O N S E A S S E S S M E N T  
P ati e nt s wit h a gl o b al d et eri or ati o n i n h e alt h st at u s r e q uiri n g di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt 
wit h o ut o bj e cti v e e vi d e n c e of di s e a s e pr o gr e s si o n at t h at ti m e s h o ul d b e r e p ort e d a s 
" s y m pt o m ati c d et eri or ati o n."  E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o d o c u m e nt o bj e cti ve 
pr o gr e s si o n e v e n aft er di s c o nti n u ati o n of tr e at m e nt.  S y m pt o m ati c d et eri or ati o n i s n ot a 
d e s cri pt or of a n o bj e cti v e r e s p o n s e; it i s a r e a s o n f or st o p pi n g st u d y t h er a p y.  T h e 
o bj e cti v e r e s p o n s e st at u s of s u c h p ati e nt s i s t o b e d et er mi n e d b y e v al u ati o n of t ar g et 
a n d n o n -t ar g et l e si o n s a s s h o w n i n T a bl e  1 . 
F or e q ui v o c al fi n di n g s of pr o gr e s si o n ( e. g., v er y s m all a n d u n c ert ai n n e w l e si o n s; c y sti c 
c h a n g e s or n e cr o si s i n e xi sti n g l e si o n s), tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil t h e n e xt s c h e d ul e d 

A p p e n di x 2 : R e s p o n s e E v al u ati o n Crit eri a i n S oli d T u m or s , V er si o n 1. 1 ( R E CI S T v 1. 1 ) 
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
a s s e s s m e nt.  If at t h e n e xt s c h e d ul e d a s s e s s m e nt, pr o gr e s si o n i s c o nfir m e d, t h e d at e of 
pr o gr e s si o n s h o ul d b e t h e e arli er d at e w h e n pr o gr e s si o n w a s s u s p e ct e d.  
R E F E R E N C E  
Ei s e n h a u er E A, T h er a s s e P, B o g a ert s J, et al. N e w r e s p o n s e e v al u ati o n crit eri a i n s oli d 
t u m or s: r e vi s e d R E CI S T g ui d eli n e ( v er si o n 1. 1). E ur J C a n c er 2 0 0 9; 4 5: 2 2 84 7.   
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x  3   
Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s  a n d I m m u n e D efi ci e n c ie s  
P ati e nt s s h o ul d b e c ar ef ull y q u e sti o n e d r e g ar di n g t h eir hi st or y of a c q uir e d or c o n g e nit al 
i m m u n e d efi ci e n ci e s or a ut oi m m u n e di s e a s e  ( s e e t a bl e b el o w).  P ati e nt s wit h a hi st or y 
of a ut oi m m u n e di s e a s e ar e all o w e d if c o ntr oll e d a n d o n st a bl e tr e at m e nt (i. e., s a m e 
tr e at m e nt, s a m e d o s e) f or t h e l a st 1 2 w e e k s, wit h t h e e x c e pti o n of: 
1.  
P ati e nt s t a ki n g c o n c urr e n t a b at a c e pt or b el at a c e pt tr e at m e nt, u nl e s s t h er a p y h a s 
b e e n wit h dr a w n f or  8 w e e k s;  
2.  
P ati e nt s wit h a hi st or y of s eri o u s or lif e -t hr e at e ni n g i m m u n e-m e di at e d e v e nt s;  
3.  
P ati e nt s wit h m or e t h a n o n e c o n c o mit a nt a ut oi m m u n e di s e a s e at t h e ti m e of st u d y 
e ntr y, u nl e s s o n e of t h e m i s:  
a)  A ut oi m m u n e -m e di at e d h y p ot h yr oi di s m o n a st a bl e d o s e of t h yr oi d r e pl a c e m e nt 
h or m o n e;  
b)  C o ntr oll e d T y p e I di a b et e s m ellit u s o n a st a bl e d o s e of i n s uli n r e gi m e n;  
c)  
A m e di c al hi st or y of s u c h e ntiti e s a s at o pi c di s e a s e or c hil d h o o d art hr al gi a s, w h er e 
t h e cli ni c al s u s pi ci o n of a ut oi m m u n e di s e a s e i s l o w.  I n a d diti o n, tr a n si e nt 
a ut oi m m u n e m a nif e st ati o n s of a n a c ut e i nf e cti o u s di s e a s e t h at r e s ol v e d u p o n 
tr e at m e nt of t h e i nf e cti o u s a g e nt ar e n ot e x cl u d e d ( e. g., a c ut e L y m e art hriti s). 
C a uti o n s h o ul d b e u s e d w h e n c o n si d eri n g at e z oli z u m a b f or p ati e nt s w h o h a v e 
pr e vi o u sl y e x p eri e n c e d a s e v er e or lif e -t hr e at e ni n g s ki n a d v er s e r e a cti o n or p eri c ar di al 
di s or d er w hil e r e c ei vi n g a n ot h er i m m u n o sti m ul at or y a nti -c a n c er a g e nt.   T h e M e di c al 
M o nit or i s a v ail a bl e t o ad vi s e o n a n y u n c ert ai nt y o v er a ut oi m m u n e e x cl u si o n s . 

A p p e n di x 3:  Pr e e xi sti n g A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A ut oi m m u n e Di s e a s e s a n d I m m u n e D efi ci e n ci e s  
 A c ut e di s s e mi n at e d  
e n c e p h al o m y eliti s  
 A d di s o n di s e a s e  
 A n k yl o si n g s p o n d yliti s  
 A nti p h o s p h oli pi d a nti b o d y  
s y n dr o m e  
 A pl a sti c a n a e mi a  
 A ut oi m m u n e h a e m ol yti c  
a n a e mi a  
 A ut oi m m u n e h e p atiti s  
 A ut oi m m u n e  
h y p o p ar at h yr oi di s m  
 A ut oi m m u n e h y p o p h y siti s  
 A ut oi m m u n e m y eliti s  
 A ut oi m m u n e m y o c ar diti s  
 A ut oi m m u n e o o p h oriti s  
 A ut oi m m u n e or c hiti s  
 A ut oi m m u n e t hr o m b o c yt o p e ni c  
p ur p ur a  
 B e h ç et di s e a s e  
 B ull o u s p e m p hi g oi d  
 C hr o ni c f ati g u e s y n dr o m e  
 C hr o ni c i nfl a m m at or y  
d e m y eli n ati n g  p ol y n e ur o p at h y  
 C h ur g -Str a u s s s y n dr o m e  
 Cr o h n di s e a s e  
 D er m at o m y o siti s  
 Di a b et e s m ellit u s t y p e 1  
 D y s a ut o n o mi a  
 E pi d er m ol y si s b ull o s a 
a c q ui s it a 
 G e st ati o n al p e m p hi g oi d  
 Gi a nt c ell art eriti s  
 G o o d p a st ur e s y n dr o m e  
 Gr a n ul o m at o si s wit h 
p ol y a n giiti s  
 Gr a v e s ’ di s e a s e  
 G uill ai n -B arr é s y n dr o m e  
 H a s hi m ot o di s e a s e  
 I g A n e p hr o p at h y 
 I nfl a m m at or y b o w el di s e a s e 
 I nt er stiti al c y stiti s 
 K a w a s a ki di s e a s e  
 L a m b ert -E at o n m y a st h e ni a  
s y n dr o m e  
 L u p u s er yt h e m at o s u s  
 L y m e di s e a s e , c hr o ni c  
 M e ni er e s y n dr o m e  
 M o or e n ul c er  
 M or p h e a  
 M ulti pl e s cl er o si s  
 M y a st h e ni a gr a vi s  
 
 N e ur o m y ot o ni a  
 O p s o cl o n u s m y o cl o n u s  
s y n dr o m e  
 O pti c n e uriti s  
 Or d t h yr oi diti s  
 P e m p hi g u s  
 P er ni ci o u s a n a e mi a  
 P ol y art eriti s n o d o s a  
 P ol y art hriti s  
 P ol y gl a n d ul ar a ut oi m m u n e  
s y n dr o m e  
 Pri m ar y bili ar y c h ol a n giti s  
 P s ori a si s  
 R eit er s y n dr o m e  
 R h e u m at oi d art hriti s  
 S ar c oi d o si s  
 S cl er o d er m a  
 Sj ö gr e n s y n dr o m e  
 Stiff -P er s o n s y n dr o m e  
 T a k a y a s u art eriti s  
 Ul c er ati v e c oliti s  
 Vitili g o  
 V o gt -K o y a n a gi -H ar a d a 
di s e a s e  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 1 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x  4   
A n a p h yl a xi s Pr e c a uti o n s  
T h e s e g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d a s a r ef er e n c e a n d s h o ul d n ot s u p er s e d e p erti n e nt l o c al 
or i n stit uti o n al st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s.  
R E Q UI R E D E Q UI P M E N T A N D M E DI C A TI O N  
T h e f oll o wi n g e q ui p m e nt a n d m e di c ati o n ar e n e e d e d i n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d 
a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt i nf u si o n:  
 
M o nit ori n g d e vi c e s: E C G m o nit or, bl o o d pr e s s ur e m o nit or, o x y g e n s at ur ati o n m o nit or, 
a n d t h er m o m et er  
 
O x y g e n  
 
E pi n e p hri n e f or i ntr a m u s c ul ar ( pr ef err e d r o ut e), s u b c ut a n e o u s, i ntr a v e n o u s, a n d/ or 
e n d otr a c h e al a d mi ni str ati o n i n a c c or d a n c e wit h i n stit uti o n al g ui d eli n e s 
 
A nti hi st a mi n e s  
 
C orti c o st er oi d s  
 
I ntr a v e n o u s i nf u si o n s ol uti o n s, t u bi n g, c at h et er s, a n d t a p e 
 
P R O C E D U R E S  
I n t h e e v e nt of a s u s p e ct e d a n a p h yl a cti c r e a cti o n d uri n g st u d y tr e at m e nt  i nf u si o n, 
t h e f oll o wi n g pr o c e d ur e s s h o ul d b e p erf or m e d: 
1.  
St o p t h e st u d y tr e at m e nt  i nf u si o n, if p o s si bl e. 
2.  
C all f or a d diti o n al m e di c al a s si st a n c e.  
3.  
M ai nt ai n a n a d e q u at e air w a y.  
4.  
E n s ur e t h a t a p pr o pri at e m o nit ori n g i s i n pl a c e, wit h c o nti n u o u s E C G a n d p ul s e 
o xi m etr y m o nit ori n g if p o s si bl e.  
5.  
A d mi ni st er a nti hi st a mi n e s, e pi n e p hri n e, or ot h er m e di c ati o n s a n d I V fl ui d s a s 
r e q uir e d b y p ati e nt st at u s a n d a s dir e ct e d b y t h e p h y si ci a n i n c h ar g e.  
6.  
C o nti n u e t o o b s er v e t h e p ati e nt a n d d o c u m e nt o b s er v ati o n s . 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x  5   
E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p ( E C O G) P erf or m a n c e 
St at u s S c al e  
 
Gr a d e  
D e s cri pti o n  
0  
F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all pr e -di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut r e stri cti o n  
1  
R e stri ct e d i n p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y b ut a m b ul at or y a n d a bl e t o c arr y 
o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y n at ur e; e. g., li g ht h o u s e w or k or offi c e w or k  
2  
A m b ul at or y a n d c a p a bl e of all s elf -c ar e b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k 
a cti viti e s; u p a n d a b o ut  5 0 % of w a ki n g h o ur s  
3  
C a p a bl e of o nl y li mit e d s elf -c ar e, c o nfi n e d t o a b e d or c h air  5 0 % of 
w a ki n g  h o ur s  
4  
C o m pl et el y di s a bl e d; c a n n ot c arr y o n a n y s elf -c ar e; t ot all y c o nfi n e d t o 
b e d  or  c h air  
5  
D e a d  
 
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x  6   
C o c k cr oft -G a ult f or m ul a  
 
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e ( Cr Cl) will b e c al c ul at e d u si n g t h e C o c k cr oft -G a ult f or m ul a:  
F or f e m al e s:  
Cr Cl = 0. 8 5  (( 1 4 0 - A g e) / ( S er u m Cr e ati ni n e))  ( W ei g ht / 7 2) 
F or m al e s:  
Cr Cl = (( 1 4 0 - A g e) / ( S er u m Cr e ati ni n e))  ( W ei g ht / 7 2) 
 
W h er e t h e u nit s ar e:  
Cr e ati ni n e cl e ar a n c e: m L/ mi n ut e  
A g e: y e ar s  
W ei g ht: k g  
S er u m Cr e ati ni n e: m g/ d L  
 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x  7   
N a b -P a clit a x el T o xi cit y M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
G E N E R A L C O N SI D E R A TI O N S  
R e a s o n s f or d o s e m o difi c ati o n s or d el a y s, t h e s u p p orti v e m e a s ur e s t a k e n, a n d t h e 
o ut c o m e s will b e d o c u m e nt e d i n t h e p ati e nt' s c h art a n d r e c or d e d o n t h e e C R F.  
W h e n s e v er al t o xi citi e s wit h diff er e nt gr a d e s of s e v erit y o c c ur at t h e s a m e ti m e, t h e  d o s e 
i nt err u pti o n s or m o difi c ati o n s s h o ul d b e a c c or di n g t o t h e hi g h e st gr a d e o b s er v e d. 
If, i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or, a t o xi cit y i s c o n si d er e d t o b e d u e s ol el y t o 
o n e  c o m p o n e nt of t h e st u d y tr e at m e nt (i. e.,  at e z oli z u m a b or n a b -p a clit a x el) a n d t h e d o s e 
of t h at c o m p o n e nt i s d el a y e d or m o difi e d i n a c c or d a n c e wit h t h e g ui d eli n e s b el o w, t h e 
ot h er c o m p o n e nt m a y b e a d mi ni st er e d if  t h er e i s n o c o ntr ai n di c ati o n. 
W h e n tr e at m e nt i s t e m p or aril y i nt err u pt e d b e c a u s e of t o xi cit y c a u s e d b y at e z oli z u m a b or 
n a b -p a clit a x el, t h e  tr e at m e nt c y cl e s will b e r e st art e d s u c h t h at t h e at e z oli z u m a b a n d 
n a b -p a clit a x el i nf u si o n s r e m ai n  s y n c hr o ni s e d.  
If it i s a nti ci p at e d t h at n a b-p a clit a x el will b e d el a y e d b y 2 w e e k s, t h e n at e z oli z u m a b 
s h o ul d b e gi v e n wit h o ut t h e c h e m ot h er a p y, a s l o n g a s t h er e i s n o  c o ntr ai n di c ati o n.  
I n g e n er al, t h e st art of a c y cl e m a y b e d el a y e d t o all o w r e c o v er y fr o m t o xi citi e s, b ut t h er e 
s h o ul d b e n o d el a y s wit hi n c y cl e s.   C y cl e l e n gt h i s fi x e d at 2 8 d a y s, a n d d o si n g o n D a y s 
8 a n d 1 5 of a c y cl e m a y b e s ki p p e d b ut s h o ul d n ot b e d el a y e d o ut si d e of t h e vi sit s’ 
wi n d o w s s p e cifi e d i n t h e S c h e d ul e of A s s e s s m e nt s ( A p p e n di x 1 ).  
T h e tr e ati n g p h y si ci a n m a y u s e di s cr eti o n i n a c c el er ati n g t h e d o s e  m o difi c ati o n 
g ui d eli n e s d e s cri b e d b el o w d e p e n di n g o n t h e s e v erit y of t o xi cit y a n d  a n  a s s e s s m e nt of 
t h e ri s k v er s u s b e n efit f or t h e p ati e nt. 
D O S E M O DI FI C A TI O N S A N D I N T E R R U P TI O N S  
N A B -P A C LI T A X E L T O XI C I T Y M A N A G E M E N T G UI D ELI N E S  
H a e m at ol o gi c T o xi citi e s  
I n g e n er al, a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) m u st b e   1 5 0 0/ L (   1 5 0 0 c ell s/ m m 3 ) 
a n d  pl at el et c o u nt m u st b e    1 0 0, 0 0 0/ L (   1 0 0, 0 0 0 c ell s/ m m 3 ) f or t h e p ati e nt t o r ec ei v e 
n a b -p a clit a x el o n D a y 1 of a n y 2 8 -d a y c y cl e.  
W h e n n a b -p a clit a x el i s a d mi ni st er e d o n D a y 1, it s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d o n D a y s  8 
or  1 5 of t h e c y cl e u nl e s s A N C  5 0 0  c ell s/ L a n d pl at el et s  5 0, 0 0 0  c ell s/ L.  If D a y 1 of 
a c y cl e b e gi n s wit h o nl y at e z oli z u m a b b ut wit h o ut t h e a d mi ni str ati o n of n a b -p a clit a x el 
d u e t o l o w pl at el et or A N C l e v el s, n a b -p a clit a x el s h o ul d n ot b e a d mi ni st er e d 
s u b s e q u e ntl y wit hi n t h at c y cl e u ntil A N C   1 5 0 0/ L a n d pl at el et c o u nt   1 0 0, 0 0 0/ L  If 

A p p e n di x 7:  N a b -P a clit a x el T o xi cit y M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
t h e d el a y i n r e-st arti n g n a b -p a clit a x el i s 7 d a y s (i. e., c o u nt s d o n ot r e c o v er u ntil D a y 1 5) 
d o si n g s h o ul d b e r e s u m e d wit h a p pli c a bl e r e d u cti o n s a c c or di n g t o t h e crit eri a i n T a bl e A . 
If t h e st art of a c y cl e i s d el a y e d (i. e., b ot h at e z oli z u m a b a n d n a b-p a clit a x el ar e h el d) f or 
l o w c o u nt s, p o st p o n e D a y 1 a n d r e s u m e d o si n g w h e n c o u nt s r e c o v er wit h a p pli c a bl e 
r e d u cti o n s a c c or di n g t o crit eri a i n T a bl e A .  
If n a b-p a c lit a x el c a n n ot b e a d mi ni st er e d o n D a y 8 of t h e c y cl e, it m a y b e a d mi ni st er e d 
o n D a y 1 5 if c o u nt s h a v e r e c o v er e d t o p er mi s si bl e l e v el s wit h a p pli c a bl e d o s e r e d u cti o n s 
a c c or di n g t o t h e crit eri a i n T a bl e A . 
If n a b -p a clit a x el c a n n ot b e a d mi ni st er e d o n D a y  1 5 of t h e c y cl e, t h e n e xt d o s e of 
n a b -p a clit a x el s h o ul d b e a d mi ni st er e d o n D a y  1 of t h e f oll o wi n g c y cl e w h e n A N C a n d 
pl at el et s c o u nt s h a v e r e c o v er e d t o p er mi s si bl e l e v el s.  W h e n d o si n g r e s u m e s, t h e 
n a b -p a clit a x el d o s e s s h o ul d b e p er m a n e ntl y r e d u c e d a s o utli n e d i n T a bl e A.   
T a bl e A  n a b -P a clit a x el P er m a n e nt D o s e R e d u cti o n s f or H a e m at ol o gi c T o xi cit y  
H a e m at ol o gi c T o xi cit y  
O c c urr e n c e  
W e e kl y 
n a b -P a clit a x el 
D o s e  
N e utr o p e ni c f e v er ( n a dir A N C  5 0 0/ L wit h f e v er  3 8° C)  
or  
D el a y of fir st a d mi ni str ati o n of n a b -p a clit a x el i n a c y cl e b y 
 7  d a y s f or n a dir A N C  1 5 0 0/ L  
or  
N a dir A N C  5 0 0/ L f or  7  d a y s  
Fir st  
7 5 m g/ m 2  
S e c o n d  
5 0 m g/ m 2  
T hir d  
Di s c o nti n u e 
tr e at m e nt 
N a dir pl at el et c o u nt  5 0, 0 0 0/ L  
Fir st  
7 5 m g/ m 2  
S e c o n d  
Di s c o nti n u e 
tr e at m e nt 
A N C a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt  
 
G a str oi nt e sti n al T o xi citi e s  
F or Gr a d e 3 or 4 g a str oi nt e sti n al t o xi citi e s, tr e at m e nt s h o ul d b e d el a y e d u ntil r e s ol uti o n 
t o l e s s t h a n or e q u al t o t h e p ati e nt’ s b a s eli n e v al u e.  D o s e r e d u cti o n s at t h e st art of t h e 
s u b s e q u e nt c y cl e will b e b a s e d o n g a str oi nt e sti n al t o xi citi e s fr o m t h e d o s e a d mi ni st er e d 
i n t h e pr e c e di n g c y cl e. T a bl e B  pr o vi d e s t h e r el e v a nt d o s e a dj u st m e nt s f or 
g a str oi nt e sti n al t o xi citi e s.  

A p p e n di x 7:  N a b -P a clit a x el T o xi cit y M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e B  n a b -P a clit a x el D o s e M o difi c ati o n B a s e d o n G a str oi nt e sti n al T o xi citi e s i n 
t h e Pr e c e di n g C y cl e 
T o xi cit y  
Gr a d e  
A dj u st e d n a b -P a clit a x el D o s e a s 
P er c e nt a g e of St arti n g D o s e  
Di arr h e a  
Gr a d e 4  
Di s c o nti n u e n a b -p a clit a x el  
Or al m u c o siti s/ st o m atiti s  
Gr a d e 4  
Di s c o nti n u e n a b -p a clit a x el  
Or al m u c o siti s/ st o m atiti s  
Gr a d e 3  
1 st o c c urr e n c e: 7 5  m g/ m
2  
2 n d o c c urr e n c e: 5 0  m g/ m
2  
3r d o c c urr e n c e: di s c o nti n u e n a b -p a clit a x el  
Di arr h e a  
Gr a d e 3  
N a u s e a/ v o miti n g  
Gr a d e 3 or 4  
 
N a u s e a a n d/ or v o miti n g s h o ul d b e c o ntr oll e d wit h a d e q u at e a nti -e m eti c s.  If Gr a d e  3 or  4 
n a u s e a/ v o miti n g o c c ur s i n s pit e of a nti -e m eti c s, t h e d o s e s h o ul d b e r e d u c e d b y 
2 5  m g/ m
2  f or t h e n e xt c o ur s e. 
Al s o r ef er t o A p p e n di x 8  (i n cl u di n g T a bl e 3 ) f or g ui d a n c e o n m a n a g e m e nt of 
g a str oi nt e sti n al t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b.  
N e ur ol o gi c al T o xi citi e s  
N a b -p a clit a x el s h o ul d b e wit h h el d f or Gr a d e 3 – 4 p eri p h er al n e ur o p at h y a n d m a y b e 
r e s u m e d at r e d u c e d d o s e s ( s e e T a bl e C ) w h e n p eri ph er al n e ur o p at h y r e c o v er s t o 
Gr a d e  1 or c o m pl et el y r e s ol v e s.  
T a bl e C  n a b -P a clit a x el P er m a n e nt D o s e R e d u cti o n s f or N e ur ol o gi c al T o xi cit y  
N e ur ol o gi c al T o xi cit y  
O c c urr e n c e  
W e e kl y n a b -P a clit a x el D o s e M o difi c ati o n  
Gr a d e  3 or  4 
p eri p h er al n e ur o p at h y  
Fir st  
Wit h h ol d tr e at m e nt u ntil r e s ol v e s t o Gr a d e  1, 
t h e n r e s u m e tr e at m e nt at 7 5 m g/ m2  
S e c o n d  
Wit h h ol d tr e at m e nt u ntil p eri p h er al n e ur o p at h y 
r e s ol v e s t o Gr a d e  1, t h e n r e s u m e tr e at m e nt at 
5 0 m g/ m 2  
T hir d  
Di s c o nti n u e tr e at m e nt  
 
Al s o r ef er t o A p p e n di x 8  (i n cl u di n g T a bl e 1 0 ) f or g ui d a n c e o n m a n a g e m e nt of i m m u n e-
m e di at e d n e ur ol o gi c al t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b.  

A p p e n di x 7:  N a b -P a clit a x el T o xi cit y M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
H e p ati c T o xi cit y  
N a b -p a clit a x el s h o ul d b e wit h h el d f or Gr a d e  3 or  4 h e p ati c  t o xi cit y a s s p e cifi e d 
i n T a bl e  D.  
T a bl e D  n a b -P a clit a x el D o s e M o difi c ati o n f or H e p ati c T o xi cit y  
H e p ati c T o xi cit y  
N a b -P a clit a x el D o s e M o difi c ati o n  
S G O T ( A S T) l e v el  1 0   U L N  
a n d  
Bilir u bi n l e v el  U L N t o  1. 5   U L N  
N o d o s e m o difi c ati o n;  
pr o c e e d wit h 1 0 0 m g/ m 2  
S G O T ( A S T) l e v el  1 0   U L N  
a n d  
Bilir u bi n l e v el  1. 5 t o  5   U L N  
I nt err u pt tr e at m e nt u ntil S G O T ( A S T) l e v el 
 1 0   U L N a n d  bilir u bi n l e v el  1. 5   U L N, 
t h e n r e d u c e t o 7 5 m g/ m2 a  
If t o xi cit y d o e s n ot r e s ol v e t o a b o v e crit eri a 
wit hi n 3 w e e k s, di s c o nti n u e tr e at m e nt.  
S G O T ( A S T) or S G P T ( A L T) l e v el  1 0   U L N  
or  
Bilir u bi n l e v el   5   U L N  
Di s c o nti n u e tr e at m e nt  
U L N
   u p p er li mit of n or m al  
 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d m a k e all eff ort s t o e x cl u d e m ali g n a nt di s e a s e pr o gr e s si o n a s a 
c a u s e of li v er e n z y m e d er a n g e m e nt.  
Al s o r ef er t o A p p e n di x 8  (i n cl u di n g T a bl e 2 ) f or g ui d a n c e o n m a n a g e m e nt of i m m u n e-
m e di at e d h e p ati c t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b.  
P ul m o n ar y e v e n t s/ P n e u m o niti s 
I nt er stiti al p n e u m o niti s h a s b e e n o b s er v e d i n 1 % of p ati e nt s wit h n a b -p a clit a x el 
m o n ot h er a p y a n d 4 % wit h t h e u s e of n a b -p a clit a x el i n c o m bi n ati o n wit h g e m cit a bi n e. 
M o nit or p ati e nt s cl o s el y f or si g n s a n d s y m pt o m s of p n e u m o niti s.  
n a b -P a clit a x el s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d u p o n r uli n g o ut i nf e cti o u s a eti ol o g y 
a n d m a ki n g a di a g n o si s of p n e u m o niti s.  Pr o m ptl y i niti at e a p pr o pri at e tr e at m e nt a n d 
s u p p orti v e m e a s ur e s.   Al s o r ef er t o A p p e n di x 8  (i n cl u di n g T a bl e 1 ) f or g ui d a n c e o n 
m a n a g e m e nt of i m m u n e -m e di at e d p ul m o n ar y t o xi citi e s/ p n e u m o niti s a s s o ci at e d wit h 
at e z oli z u m a b.  
I nf e cti o n s s h o ul d b e r ul e d o ut wit h r o uti n e mi cr o bi ol o gi c al a n d/ or i m m u n ol o gi c m et h o d s. 
Aft er r uli n g o ut a n i nf e ct i o u s a eti ol o g y, i ntr a v e n o u s hi g h-d o s e c orti c o st er oi d t h er a p y 
s h o ul d b e i n stit ut e d wit h o ut d el a y, wit h a p pr o pri at e pr e m e di c ati o n a n d s e c o n d ar y 

A p p e n di x 7:  N a b -P a clit a x el T o xi cit y M a n a g e m e nt G ui d eli n e s  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
p at h o g e n c o v er a g e.  P ati e nt s wit h a n a d d e d i m m u n ol o gi c al c o m p o n e nt m a y al s o r e q uir e 
i m m u n e m o d ul ati o n wit h a z at hi opri n e or c y cl o p h o s p h a mi d e.  
Ot h er T o xi citi e s  
F or a n y Gr a d e 3 or 4 t o xi cit y n ot m e nti o n e d a b o v e, n a b -p a clit a x el s h o ul d b e wit h h el d 
u ntil t h e p ati e nt r e c o v er s c o m pl et el y or t o Gr a d e 1 t o xi cit y.   N a b -p a clit a x el m a y b e 
r e s u m e d at r e d u c e d d o s e s ( 7 5 m g/ m2  aft er f ir st o c c urr e n c e, a n d 5 0 m g/ m2  aft er s e c o n d 
o c c urr e n c e) w h e n t o xi cit y r e c o v er s t o Gr a d e 1 or c o m pl et el y r e s ol v e s.   If r e c o v er y t o 
Gr a d e 1 t o xi cit y d o e s n ot o c c ur wit hi n 3 w e e k s, t h e p ati e nt’ s c h e m ot h er a p y will b e 
di s c o nti n u e d.  F or Gr a d e 1 a n d 2 t o xi citi e s,  n o d o s e r e d u cti o n s h o ul d b e m a d e.  
R ef er t o t h e l o c al n a b -p a clit a x el pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or f urt h er d et ail s.  
P E R M A N E N T T R E A T M E N T DI S C O N TI N U A TI O N  
N A B -P A C LI T A X E L  
N a b -p a clit a x el i nf u si o n s h o ul d b e di s c o nti n u e d i m m e di at el y i n c a s e of s e v er e 
h y p er s e n siti vi t y r e a cti o n s, s u c h a s h y p ot e n si o n r e q uiri n g tr e at m e nt, d y s p n o e a r e q uiri n g 
br o n c h o dil at or s, a n gi o e d e m a, or g e n er ali s e d urti c ari a; t h e s e e v e nt s s h o ul d b e tr e at e d 
wit h a g gr e s si v e s y m pt o m ati c t h er a p y.   P ati e nt s w h o h a v e d e v el o p e d s e v er e 
h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s s h o ul d n ot b e r e c h all e n g e d wit h n a b -p a clit a x el.  
I n a d diti o n, n a b-p a clit a x el s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d u p o n r uli n g o ut i nf e cti o u s 
a eti ol o g y ( u si n g r o uti n e mi cr o bi ol o gi c al a n d/ or i m m u n ol o gi c m et h o d s) a n d m a ki n g a 
di a g n o si s of p n e u m o niti s.  C o n si d er ati o n m a y b e gi v e n t o p erf or mi n g p ul s e o xi m etr y a n d 
p ul m o n ar y f u n cti o n t e st s t o c o nfir m r e s pir at or y a n d v e ntil ati o n c o m pr o mi s e i n p ati e nt s 
wit h s u s p e ct e d p n e u m o niti s.  Al s o r ef er t o A p p e n di x 8  (i n cl u di n g T a bl e 1 ) f or g ui d a n c e 
o n m a n a g e m e nt of i m m u n e -m e di at e d p ul m o n ar y t o xi citi e s/ p n e u m o niti s a s s o ci at e d wit h 
at e z oli z u m a b.  
R ef er t o t h e l o c al n a b -p a clit a x el/ p a clit a x el pr e s cri bi n g i nf or m ati o n f or f urt h er d et ail s.  
M A N A G E M E N T G UI D E LI N E S  
A d diti o n al g ui d eli n e s f or  m a n a g e m e nt of p ati e nt s w h o e x p eri e n c e s p e cifi c  a d v er s e 
e v e nt s a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b ar e pr o vi d e d i n A p p e n di x 8 . 

 
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
A p p e n di x  8   
Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or 
M a n a g e m e nt of A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
A T E Z O LI Z U M A B D O S E M O DI FI C A TI O N S A N D I N T E R R U P TI O N S  
T h er e will b e n o d o s e m o difi c ati o n s f or at e z oli z u m a b i n t hi s st u d y.  
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d i n p ati e nt s e x p eri e n ci n g t o xi cit y 
c o n si d er e d t o b e r el at e d t o st u d y tr e at m e nt.  If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d f or tr e at m e nt 
of t h e t o xi cit y, t h e y m u st b e t a p er e d o v er 1  m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  If at e z oli z u m ab i s wit h h el d f or 
 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et, t h e p ati e nt will b e di s c o nti n u e d fr o m at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, at e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or  1 2 w e e k s t o all o w f or p ati e nt s t o t a p er off 
c orti c o st er oi d s pri or t o r e s u mi n g tr e at m e nt.  At e z oli z u m a b c a n b e re s u m e d aft er b ei n g 
wit h h el d f or  1 2 w e e k s if t h e p ati e nt i s li k el y t o d eri v e cli ni c al b e n efit.  T h e d e ci si o n t o 
r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s 
b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
At e z oli z u m a b tr e at m e nt m a y b e s u s p e n d e d f or r e a s o n s ot h er t h a n t o xi cit y ( e. g., s ur gi c al 
pr o c e d ur e s).  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of tr e at m e nt i nt err u pti o n m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k a s s e ss m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s 
f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or 
i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
P E R M A N E N T DI S C O N TI N U A TI O N O F A T E Z O LI Z U M A B  
At e z oli z u m a b s h o ul d b e di s c o nti n u e d i n c a s e of t h e f oll o wi n g e v e nt s:  
 
R e c urr e nt p n e u m o niti s ( a n y gr a d e), Gr a d e 2 p ul m o n ar y e v e nt t h at h a s n ot r e s ol v e d t o 
Gr a d e ≤1 wit hi n 1 2 w e e k s, r e c urr e nt Gr a d e 2 p ul m o n ar y e v e nt, or a n y Gr a d e 3 or 4 
p ul m o n ar y e v e nt;  
 
Gr a d e 2 h e p ati c e v e nt t h at h a s n ot r e s ol v e d t o Gr a d e ≤1 wit hi n 1 2 w e e k s, or a n y Gr a d e 
3 or 4 h e p ati c e v e nt;  
 
Gr a d e 2 or 3 di arr h e a or c oliti s t h at h a s n ot r e s ol v e d t o Gr a d e ≤1 wit hi n 1 2 w e e k s, or 
a n y Gr a d e 4 di arr h e a or c oliti s;  
 
Lif e -t hr e at e ni n g i m m u n e-m e di at e d h y p ert h yr oi di s m;  
 
Gr a d e 2 t o 4 s y m pt o m at i c a dr e n al i n s uffi ci e n c y t h at h a s n ot r e s ol v e d t o Gr a d e ≤1 or 
p ati e nt i s n ot st a bl e o n r e pl a c e m e nt t h er a p y wit hi n 1 2 w e e k s;  
 
Gr a d e 2 o c ul ar e v e nt t h at h a s n ot r e s ol v e d t o Gr a d e ≤1 wit hi n 1 2 w e e k s, or a n y Gr a d e 
3 or 4 o c ul ar e v e nt;  

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
Gr a d e 3 d er m at ol o gi c e v e nt  t h at h a s n ot r e s ol v e d t o Gr a d e ≤1 wit hi n 1 2 w e e k s, or a n y 
Gr a d e 4 d er m at ol o gi c e v e nt , c o nfir m e d St e v e n s J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al 
n e cr ol y si s ; 
 
A n y Gr a d e 3 or 4 i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n; 
 
I m m u n e-m e di at e d m e ni n g o e n c e p h aliti s ( a n y gr a d e);  
 
Gr a d e 3 or  4 a m yl a s e a n d/ or li p a s e el e v ati o n or Gr a d e 2 or 3 i m m u n e -m e di at e d 
p a n cr e atiti s t h at h a s n ot r e s ol v e d t o Gr a d e ≤1 wit hi n 1 2 w e e k s; or Gr a d e 4 i m m u n e -
m e di at e d  p a n cr e atiti s;  
 
Gr a d e 2 i m m u n e -m e di at e d n e ur o p at h y t h at h a s n ot r e s ol v e d t o Gr a d e 
 1 wit hi n 
1 2  w e e k s  or Gr a d e 2 f a ci al p ar e si s t h at h a s n ot r e s ol v e d f ull y wit hi n 1 2 w e e k s ; a n y 
Gr a d e 3 or 4 i m m u n e -m e di at e d n e ur o p at h y  (i n cl u di n g f a ci al p ar e si s); m y a st h e ni a 
gr a vi s or G uill ai n -B arr e s y n dr o m e ( a n y gr a d e);  Gr a d e 2 t o 4 i m m u n e -m e di at e d m y eliti s;  
 
Gr a d e 2 t o 4 i m m u n e-m e di at e d  m y o c ar diti s;  
 
Gr a d e 2 t o 4 i m m u n e -m e di at e d p eri c ar di al di s or d er s;  
 
Gr a d e 2 or 3 h y p o p h y siti s t h at h a s n ot r e s ol v e d t o Gr a d e  1  wit hi n 1 2 w e e k s, r e c urr e nt 
or a n y Gr a d e 4 h y p o p h y siti s;  
 
Gr a d e 2 r e n al e v e nt/ n e p hriti s t h at h a s n ot r e s ol v e d t o Gr a d e  1  wit hi n 1 2 w e e k s, or 
a n y Gr a d e 3 or 4 r e n al e v e nt/ n e p hriti s;  
 
Gr a d e 2 or 3 i m m u n e -m e di at e d m y o siti s t h at h a s n ot r e s ol v e d t o Gr a d e  1 wit hi n 
1 2  w e e k s, r e c urr e nt or a n y Gr a d e 4 m y o siti s;  
 
S u s p e c t e d H L H. 
 
I n all t h e a b o v e li st e d c a s e s, r e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d f or p ati e nt s 
w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  
T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n  
i n v e sti g at or' s a s s e s s m e nt of b e n efitri s k a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or ( or a n 
a p pr o pri at e d el e g at e).  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  I n c a s e of 
p ati e nt s r e c ei vi n g st er oi d s f or m a n a g e m e nt of i m m u n e -m e di at e d a d v er s e e v e nt s, 
at e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a p eri o d of ti m e b e y o n d 1 2 w e e k s t o all o w f or 
c orti c o st er oi d s t o b e r e d u c e d/t a p er e d t o  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt.  T h e 
a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n a n a s s e s s m e nt of 
b e n efit ri s k b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  F or f urt h er d et ail s, i n cl u di n g c o m pl et e m a n a g e m e nt 
g ui d eli n e s  f or t h e a b o v e li st e d i m m u n e-m e di at e d e v e nt s, r ef er t o t h e c urr e nt 
At e z oli z u m a b I n v e sti g at or’ s Br o c h ur e.  

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 2 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
D E T AI L E D O V E R VI E W O F  T H E RI S K S A S S O CI A T E D WI T H A T E Z O LI Z U M A B 
A N D G UI D E LI N E S F O R M A N A G E M E N T O F A D V E R S E  E V E N T S A S S O CI A T E D 
WI T H A T E Z O LI Z U M A B  
T o xi citi e s a s s o ci at e d or p o s si bl y a s s o ci at e d wit h at e z oli z u m a b tr e at m e nt s h o ul d b e 
m a n a g e d a c c or di n g t o st a n d ar d m e di c al pr a cti c e.  A d diti o n al t e st s, s u c h a s a ut oi m m u n e 
s er ol o g y or bi o p si e s, s h o ul d b e u s e d t o e v al u at e f or a p o s si bl e i m m u n o g e ni c a eti ol o g y.  
Alt h o u g h m o st  i m m u n e-m e di at e d a d v er s e e v e nt s o b s er v e d wit h i m m u n o m o d ul at or y 
a g e nt s h a v e b e e n mil d a n d s elf -li miti n g, s u c h e v e nt s s h o ul d b e r e c o g ni z e d e arl y a n d 
tr e at e d pr o m ptl y t o a v oi d p ot e nti al m aj or c o m pli c ati o n s.  Di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b 
m a y n ot h a v e a n i m m e di at e t h er a p e uti c eff e ct, a n d i n s e v er e c a s e s, i m m u n e -m e di at e d 
t o xi citi e s m a y r e q uir e a c ut e m a n a g e m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s, s y st e mi c 
c orti c o st er oi d s, or ot h er i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt s.  
P ati e nt s a n d f a mil y c ar e gi v er s s h o ul d r e c ei v e ti m el y a n d u p -t o-d at e i nf or m ati o n a b o ut 
i m m u n ot h er a pi e s, t h eir m e c h a ni s m of a cti o n, a n d t h e cli ni c al pr ofil e of p o s si bl e i m m u n e-
r el at e d a d v er s e e v e nt s pri or t o i niti ati n g t h er a p y a n d t hr o u g h o ut tr e at m e nt a n d s ur vi v al 
f oll o w-u p.  T h er e s h o ul d b e a hi g h l e v el of s u s pi ci o n  t h at n e w s y m pt o m s ar e tr e at m e nt 
r el at e d. 
T he f oll o wi n g are ge ner al re c o m me n d ati o ns f or m a n a ge me nt of a n y ot her a d verse e ve nts 
t h at m a y o cc ur a n d are n ot s pe cifi c all y liste d i n s u bse q ue nt s u bse cti o ns.  
 
I n g e n er al, at e z oli z u m a b t h er a p y s h o ul d b e c o nti n u e d wit h cl o s e m o nit ori n g f or 
Gr a d e 1 t o xi citi e s, wit h t h e e x c e pti o n of s o m e n e ur ol o gi c t o xi citi e s.  
 
C o n si d er wit h h ol di n g at e z oli z u m a b f or m o st Gr a d e 2 t o xi citi e s a n d r e s u m e w h e n 
s y m pt o m s a n d/ or l a b or at or y v al u e s r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er.  C orti c o st er oi d s 
(i niti al d o s e of 0. 51 m g/ k g/ d a y of pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt) m a y b e a d mi ni st er e d.  
 
F or Gr a d e 2 r e c urr e nt or p er si st e nt (l a sti n g f or m or e t h a n 5 d a y s) e v e nt s, tr e at a s a 
Gr a d e 3 e v e nt.   
 
Wit h h ol d  at e z oli z u m a b f or Gr a d e 3 t o xi citi e s a n d i niti at e tr e at m e nt wit h hi g h -d o s e 
c orti c o st er oi d s ( 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt).  C orti c o st er oi d s 
s h o ul d b e t a p er e d o v er 1 m o nt h t o 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt, b ef or e 
at e z oli z u m a b c a n b e  r e s u m e d.  If s y m pt o m s d o n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 t o 7 2 h o ur s of 
hi g h -d o s e c orti c o st er oi d u s e, ot h er i m m u n o s u p pr e s s a nt s m a y b e off er e d f or s o m e 
t o xi citi e s. 
 
I n g e n er al, Gr a d e 4 t o xi citi e s w arr a nt p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of at e z oli z u m a b 
tr e at m e nt, wit h t h e ex c e pti o n of e n d o cri n o p at hi e s t h at ar e c o ntr oll e d b y 
h or m o n e -r e pl a c e m e nt t h er a p y. 
 
T h e i n v e sti g at or s h o ul d c o n si d er t h e b e n efit ri s k b al a n c e a gi v e n p ati e nt m a y b e 
e x p eri e n ci n g pri or t o  f urt h er a d mi ni str ati o n of at e z oli z u m a b.  R e s u m pti o n  of 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
at e z oli z u m a b m a y  b e c o n si d er e d i n p ati e nt s  w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e f ull y 
r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s be nefit ris k a s s e s s m e nt a n d 
d o c u m e nt e d b y t h e i n v e st i g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
P U L M O N A R Y E V E N T S  
P ul m o n ar y e v e nt s m a y pr e s e nt a s n e w or w or s e ni n g c o u g h, c h e st p ai n, f e v er, d y s p n e a, 
f ati g u e, h y p o xi a, p n e u m o niti s, a n d p ul m o n ar y i nfiltr at e s.  P ati e nt s will b e a s s e s s e d f or 
p ul m o n ar y si g n s a n d s y m pt o m s t hr o u g h o ut t h e st u d y.   
All p ul m o n ar y e v e nt s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er c o m m o nl y r e p ort e d 
a eti ol o gi e s s u c h a s p n e u m o ni a or ot h er i nf e cti o n, l y m p h a n giti c c ar ci n o m at o si s, 
p ul m o n ar y e m b oli s m, h e art f ail ur e, c hr o ni c o b st r u cti v e p ul m o n ar y di s e a s e, or p ul m o n ar y 
h y p ert e n si o n.  C or o n a vir u s di s e a s e 2 0 1 9 ( C O VI D -1 9 ) e v al u ati o n s h o ul d b e p erf or m e d 
p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s w h er e r el e v a nt.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p ul m o n ar y 
e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  1 . 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y E v e nt s, I n cl u di n g 
P n e u m o niti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b a n d  m o nit or cl o s el y.  
 R e -e v al u at e o n s eri al i m a gi n g.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o p ul m o n ar y s p e ci ali st.  
 F or Gr a d e 1 p n e u m o niti s, c o n si d er wit h h ol di n g at e z oli z u m a b.  
–  
C o nsi d er  res u mi n g o n r a di o gr a p hi c e vi de n ce of i m p r o ve me nt.  
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 R ef er p ati e nt t o p ul m o n ar y a n d i nf e cti o u s di s e a s e s p e ci ali st s a n d 
c o n si d er br o n c h o s c o p y or B A L wit h or wit h o ut tr a n s br o n c hi al bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui val e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.
 c, d 
 F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s wit h n o i m pr o v e m e nt aft er 4 8 – 7 2  h o ur s 
of c orti c o st er oi d s, tr e at a s a Gr a d e 3 or 4 e v e nt.  
B A L   br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or' s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h a t e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k a s s e s s m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
d  I n c a s e of p n e u m o niti s, at e z oli z u m a b s h o ul d n ot b e r e s u m e d aft er p er m a n e nt 
di s c o nti n u ati o n.  
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  1  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P ul m o n ar y E v e nt s, I n cl u di n g 
P n e u m o niti s  ( c o nt.) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
P ul m o n ar y 
e v e nt, Gr a d e 3 
or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.  c , d 
 Or al or I V br o a d -s p e ctr u m a nti bi oti c s s h o ul d b e a d mi ni st er e d i n p ar all el 
t o t h e i m m u n o s u p pr e s si v e tr e at m e nt. 
 Br o n c h o s c o p y or B A L wit h or wit h o ut tr a n s br o n c hi al bi o p s y i s 
r e c o m m e n d e d. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
B A L   br o n c h o s c o pi c al v e ol ar l a v a g e.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n of t h e  
i n v e sti g at or' s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a ve b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e  i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
d  I n c a s e of p n e u m o niti s, at e z oli z u m a b s h o ul d n ot b e r e s u m e d aft er p er m a n e nt 
di s c o nti n u ati o n.  
 
H E P A TI C E V E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e li v er f u n cti o n, a s m a nif e st e d b y m e a s ur e m e nt s of 
t ot al bilir u bi n a n d h e p ati c tr a n s a mi n a s e s, a n d li v er f u n cti o n will b e m o nit or e d t hr o u g h o ut 
st u d y tr e at m e nt.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or h e p ati c e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  2 . 
P ati e nt s wit h ri g ht u p p er -q u a dr a nt a b d o mi n al p ai n a n d/ or u n e x pl ai n e d n a u s e a or 
v o miti n g s h o ul d h a v e li v er f u n cti o n t e st s ( L F T s) p erf or m e d i m m e di at el y a n d r e vi e w e d 
b ef or e a d mi ni str ati o n of t h e n e xt d o s e of st u d y dr u g.  
F or p ati e nt s wit h el e v at e d L F T s, c o n c urr e nt m e di c ati o n, vir al h e p atiti s, a n d t o xi c or 
n e o pl a sti c a eti ol o gi e s s h o ul d b e c o n si d er e d a n d a d dr e s s e d, a s  a p pr o pri at e.  

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  2  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or H e p ati c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or L F T s u ntil v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e 
v al u e s.  
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 2  
All e v e nt s:  
 M o nit or L F T s m or e fr e q u e ntl y u ntil r et ur n t o b a s eli n e v al u e s.  
E v e nt s of   5 d a y s’ d ur ati o n : 
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol ve s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.
 c 
H e p ati c e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  t h e M e di c al M o nit or. 
c 
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o g a str oi nt e sti n al s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d li v er 
bi o p s y t o e st a bli s h eti ol o g y of h e p ati c i nj ur y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h.  
L F T   li v er f u n cti o n t e st. 
a  At e z oli z u m a b m a y  b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n  t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt  a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d b y 
t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d. 
 
G A S T R OI N T E S TI N A L E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or di arr h e a or c oliti s ar e pr o vi d e d i n T a b l e 3 . 
All e v e nt s of di arr h e a or c oliti s s h o ul d b e t h or o u g hl y e v al u at e d f or ot h er m or e c o m m o n 
a eti ol o gi e s.  F or e v e nt s of si g nifi c a nt d ur ati o n or m a g nit u d e or a s s o ci at e d wit h si g n s of 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
s y st e mi c i nfl a m m ati o n or a c ut e -p h a s e r e a ct a nt s ( e. g.,  i n cr e a s e d C-r e a cti v e pr otei n, 
pl at el et c o u nt, or b a n d e mi a): P erf or m si g m oi d o s c o p y ( or c ol o n o s c o p y, if a p pr o pri at e) 
wit h c ol o ni c bi o p s y, wit h t hr e e t o fi v e s p e ci m e n s f or st a n d ar d p ar affi n bl o c k t o c h e c k f or 
i nfl a m m ati o n a n d l y m p h o c yti c i nfiltr at e s t o c o nfir m c oliti s di a g n o si s.  
T a b l e 3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s)  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt. 
 E n d o s c o p y i s r e c o m m e n d e d if s y m pt o m s p er si st f or  7  d a y s.  
 M o nit or cl o s el y.  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et.
 a  
 I niti at e s y m pt o m ati c tr e at m e nt. 
 If str o n g cli ni c al s u s pi ci o n f or i m m u n e-m e di at e d c oliti s, i niti ate e m piri c I V 
c orti c oster oi ds  w hil e w aiti n g f or d efi niti v e di a g n o si s.  
 P ati e nt r ef err al t o GI s p e ci ali st i s r e c o m m e n d e d.  
 F or r e c urr e nt e v e nt s or e v e nt s t h at p er si st  5 d a y s, i niti at e tr e at m e nt wit h 
c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  If e v e nt d o e s 
n ot i m pr o v e  wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g 
a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nt i n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.
 c 
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.   If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s 
aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e  
a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.
 c 
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  3  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or G a str oi nt e sti n al E v e nt s ( Di arr h e a or 
C oliti s)  ( c o nt.) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Di arr h e a or 
c oliti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  c 
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st f or e v al u ati o n a n d c o nfir m at or y bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt. 
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1  m o nt h.  
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent of 
 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
a t e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
E N D O C RI N E E V E N T S  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or e n d o cri n e e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  4 . 
P ati e nt s wit h u n e x pl ai n e d s y m pt o m s s u c h a s h e a d a c h e, f ati g u e, m y al gi a s, i m p ot e n c e, 
c o n sti p ati o n, or m e nt al st at u s c h a n g e s s h o ul d b e i n v e sti g at e d f or t h e pr e s e n c e of 
t h yr oi d, pit uit ar y, or a dr e n al e n d o cri n o p at hi e s.  T h e p ati e nt s h o ul d b e r ef err e d t o a n 
e n d o cri n ol o gi st if a n e n d o cri n o p at h y i s s u s p e ct e d.   T h yr oi d -sti m ul ati n g h or m o n e ( T S H) 
a n d fr e e trii o d ot h yr o ni n e a n d t h yr o xi n e l e v el s s h o ul d b e m e a s ur e d t o d et er mi n e w h et h er 
t h yr oi d a b n or m aliti e s ar e pr e s e nt.  Pit uit ar y h or m o n e l e v el s a n d f u n cti o n t e st s ( e. g., 
T S H, gr o wt h h or m o n e, l ut ei ni zi n g h or m o n e, f olli cl e -sti m ul ati n g h or m o n e, t e st o st er o n e, 
pr ol a cti n, a dr e n o c orti c otr o pi c h or m o n e [ A C T H] l e v el s, a n d A C T H sti m ul ati o n t e st) a n d 
m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g ( M RI) of t h e br ai n ( wit h d et ail e d pit uit ar y s e cti o n s) m a y 
h el p t o diff er e nti at e pri m ar y pit uit ar y i n s uffi ci e n c y fr o m pri m ar y a dr e n al i n s uffi ci e n c y.  

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
H y p ot h y r oi dis m,  
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
 M o nit or T S H cl o s el y.  
H y p ot h yr oi dis m,  
Gr a d e 2  
 C o n si d er wit h h ol di n g at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
 M o nit or T S H cl o s el y.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d t h yr oi d 
f u n cti o n i s i m pr o vi n g. 
H y p ot h yr oi dis m, 
Gr a d e 3 or  4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e. 
 M o nit or T S H cl o s el y.  
 R ef er p atie nt t o e n d o cri n ol o gi st. 
 A d mit p ati e nt t o t h e h o s pit al f or d e v el o pi n g m y x e d e m a 
( br a d y c ar di a, h y p ot h er mi a, a n d alt er e d m e nt al st at u s). 
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d t h yr oi d 
f u n cti o n i s i m pr o vi n g. 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or f or lif e -t hr e at e ni n g i m m u n e-m e di at e d h y p ot h yr oi di s m. 
c 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h a t e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k a s s e s s m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s  ( c o nt.) 
H y pert h yr oi dis m, 
Gr a d e 1  
T S H  0. 1 m U/ L a n d  0. 5 m U/ L:  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or T S H e v er y 4 w e e k s.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
T S H  0. 1 m U/ L:  
 F oll o w g ui d eli n e s f or Gr a d e 2 h y p ert h yr oi di s m.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
H y pert h yr oi dis m, 
Gr a d e 2  
 C o n si d er wit h h ol di n g at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h a nti-t h yr oi d dr u gs s u c h a s m et hi m a z ol e or 
c ar bi m a z ol e a s n e e d e d.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o e n d o cri n ol o gi st.  
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d t h yr oi d 
f u n cti o n i s i m pro vi n g.  
H y pert h yr oi dis m, 
Gr a d e 3 or  4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h a nti-t h yr oi d dr u g s s u c h a s m et hi m a z ol e or 
c ar bi m a z ol e a s n e e d e d.  
 R ef er p atie nt t o e n d o cri n ol o gi st. 
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s ar e c o ntr oll e d a n d t h yr oi d 
f u n cti o n i s i m pr o vi n g. 
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or f or lif e -t hr e at e ni n g i m m u n e-m e di at e d h y p ert h yr oi di s m.
 c 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h a t e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k a s s e s s m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s  ( c o nt.) 
S y m pt o m ati c a dr e n al 
i n s uffi ci e n c y, 
Gr a d e  2 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m a p pr o pri at e i m a gi n g.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt . 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er a n d p ati e nt i s st a bl e o n 
r e pl a c e m e nt t h er a p y, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er or p ati e nt i s n ot 
st a bl e o n r e pl a c e m e nt  t h er a p y w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.
 c 
H y p er gl y c a e mi a, 
Gr a d e  1 or 2  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I n v e sti g at e f or di a b et e s.  If p ati e nt h a s T y p e 1 di a b et e s, tr e at a s a 
Gr a d e 3 e v e nt.  If p ati e nt d o e s n ot h a v e T y p e 1 di a b et e s, tr e at a s 
p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
H y p er gl y c a e mi a, 
Gr a d e  3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h i n s uli n. 
 E v al u at e f or di a b eti c k et o a ci d o si s a n d m a n a g e a s p er i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s.  
 M o nit or f or gl u c o s e c o ntr ol.  
 R e s u m e at e z oli z u m a b w h e n s y m pt o m s r e s ol v e a n d gl u c o s e 
l e v el s ar e st a bl e. 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p at i e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k a s s e s s m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 3 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  4  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or E n d o cri n e E v e nt s  ( c o nt.) 
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 2 or 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.  
 I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t h e M e di c al M o nit or. c 
 F or r e c urr e nt h y p o p h y siti s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.  
H y p o p h y siti s 
( p a n-h y p o pit uit ari s m), 
Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o e n d o cri n ol o gi st.  
 P erf or m br ai n M RI ( pit uit ar y pr ot o c ol).  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt  u p o n i m pr o v e m e nt.  
 I niti at e h or m o n e r e pl a c e m e nt if cli ni c all y i n di c at e d. 
M RI
  m a g n eti c r e s o n a n c e i m a gi n g  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or 
t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s 
a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h a t e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efitri s k a s s e s s m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
O C U L A R E V E N T S  
A n o p ht h al m ol o gi st s h o ul d e v al u at e vi s u al c o m pl ai nt s ( e. g., u v eiti s, r eti n al e v e nt s).  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or o c ul ar e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  5 . 
T a bl e  5  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or O c ul ar E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
 If s y m pt o m s p er si st, tr e at a s a Gr a d e 2 e v e nt. 
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et . a  
 P ati e nt r ef err al t o o p ht h al m ol o gi st i s str o n gl y r e c o m m e n d e d.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d e y e dr o p s a n d t o pi c al 
i m m u n o s u p pr e s si v e t h er a p y. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.
 c 
O c ul ar e v e nt, 
Gr a d e 3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  c 
 R ef er p ati e nt t o o p ht h al m ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y  or al 
pr e d ni s o n e.   
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent of 
 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
I M M U N E-M E DI A T E D C A R D I A C E V E N T S 
I n hi g h-ris k p atie nts (i ncl u di n g t h ose wit h a b n or m al b aseli ne c ar di a c tr o p o ni n le vels, 
w he n a v ail a ble), tr a nst h or a ci c e c h o c ar di o gr a m ( T T E) m o nit ori n g s h o ul d be c o nsi dere d, 
as cli ni c all y i n di c ate d, a n d b ase d o n l o c al cli ni c al pr a cti ce.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or 
c ar di a c e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  6 . 
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O C A R DI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m y o c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt  pr e s e nti n g wit h si g n s 
or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m y o c ar diti s, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, l a b or at or y ( e. g., 
tr o p o ni n, B -t y p e n atri ur eti c p e pti d e) or c ar di a c i m a gi n g a b n or m aliti e s, d y s p n o e a, c h e st 
p ai n, p al pit ati o n s, f ati g u e, d e cr e a s e d e x er ci s e t ol er a n c e , or s y n c o p e.  M y o c ar diti s m a y 
al s o b e a cli ni c al m a nif e st ati o n of m y o siti s or a s s o ci at e d wit h p eri c ar diti s ( s e e s e cti o n o n 
i m m u ne-me di ate d p eri c ar di al di s or d er s b el o w) a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n gl y .  
I m m u n e-m e di at e d m y o c ar diti s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m m y o c ar diti s r e s ulti n g fr o m 
i nf e cti o n ( c o m m o nl y vir al, e. g., i n a p ati e nt w h o r e p ort s a r e c e nt hi st or y of 
g a str oi nt e sti n al ill n e s s), i s c h e mi c e v e nt s, u n d erl yi n g arr h yt h mi a s, e x a c er b ati o n of 
pr e e xi sti n g c ar di a c c o n diti o n s, or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y.   
All p ati e nt s wit h p o s si bl e m y o c ar diti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y p erf or mi n g c ar di a c 
e n z y m e a s s e s s m e nt, a n E C G, a c h e st X -r a y, a  T T E f or e v al u ati o n of left ve ntri c ul ar  
eje cti o n fr a cti o n a n d gl o b al l o n git u di n al str ai n, a n d a c ar di a c M RI a s a p pr o pri at e p er 
i n stit uti o n al g ui d eli n e s. A c ar di ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  A n e n d o m y o c ar di al bi o p s y 
m a y b e c o n si d er e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d a p pr o pri at e tr e at m e nt, if cli ni c all y 
i n di c at e d. 
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o c ar diti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d 
alt er n at e a eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  6 . 
I M M U N E-M E DI A T E D P E RI C A R DI A L DI S O R D E R S  
I m m u n e-m e di at e d p eri c ar diti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h c h e st 
p ai n a n d m a y b e a s s o ci at e d wit h i m m u n e -m e di at e d m y o c ar diti s ( s e e s e cti o n o n 
i m m u ne-me di ate d m y o c ar diti s a b o v e).  
I m m u n e-m e di at e d p eri c ar di al eff u si o n a n d c ar di a c t a m p o n a d e s h o ul d b e s u s p e ct e d i n 
a n y p ati e nt pr e s e nti n g wit h c h e st p ai n a s s o ci at e d wit h d y s p n e a or h e m o d y n a mi c 
i n st a bilit y.  
P ati e nt s s h o ul d b e e v al u at e d f or ot h er c a u s e s of p eri c ar di al di s or d er s s u c h a s i nf e cti o n 
( c o m m o nl y vir al), c a n c er (e. g., m et a st a ti c di s e a s e), c a ncer tre at me nt (e. g., c h e st 
r a di ot h er a p y), c ar di a c i nj ur y (e. g., i nj ur y d ue t o m y o c ar di al i nf ar cti o n or i atr o ge nesis), 
a n d a ut oi m m u n e di s or d er s, a n d s h o ul d b e m a n a g e d a c c or di n gl y.  

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
All p ati e nt s wit h s u s p e ct e d p eri c ar di al di s or d er s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d b y 
p erf or mi n g a n E C G, c h e st X -r a y, T T E , a n d c ar di a c M RI a s a p pr o pri at e p er i n stit uti o n al 
g ui d eli n e s.  A c ar di ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  P eri c ar di o c e nt e si s s h o ul d b e 
c o n si d er e d f or di a g n o sti c or t h er a p e uti c p ur p o s e s, if cli ni c all y i n di c at e d.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of p eri c ar diti s, p eri c ar di al eff u si o n, or c ar di a c 
t a m p o n a d e, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d 
a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  6 .  Wit h h ol d tr e at m e nt wit h at e z oli z u m a b f or 
Gr a d e  1 p eri c ar diti s a n d c o n d u ct a d et ail e d c ar di a c e v al u ati o n t o d et er mi n e t h e eti ol o g y 
a n d m a n a g e a c c or di n gl y.  
T a bl e  6  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d C ar di a c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y o c ar dit i s, Gr a d e 24  
o r 
I m m u n e-m e di at e d 
p eri c ar di al di s or d er s, 
Gr a d e 2 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o c ar di ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d c o n si d er 
a nti -arr h yt h mi c  dr u g s, t e m p or ar y p a c e m a k er, E C M O, V A D , or 
p eri c ar di o c e nt e si s a s a p pr o pri at e . 
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 
1  g/ d a y  I V m et h yl pr e d ni s ol o n e f or 35  d a ys a n d c o n v ert t o 
1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 2 4  h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n s i d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt. 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s 
o v er   1  m o nt h.  
E C M O   e xtr a c or p or e al m e m br a n e o x y g e n ati o n; V A D   v e ntri c ul ar a s si st d e vi c e.  
 
I N F U SI O N-R E L A T E D R E A C TI O N S A N D C Y T O KI N E R E L E A S E S Y N D R O M E  
N o pr e m e di c ati o n i s i n di c at e d f or t h e a d mi ni str ati o n of C y cl e 1 of at e z oli z u m a b.  
H o w e v er, p ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n i nf u si o n -r el at e d r e a cti o n (I R R) or c yt o ki n e r el e a s e 
s y n dr o m e ( C R S) wit h at e z oli z u m a b m a y r e c ei v e pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, 
a nti p y r eti c m e di c ati o n s, a n d/ or a n al g e si c s ( e. g., a c et a mi n o p h e n) f or s u b s e q u e nt 
i nf u si o n s.  M et a mi z ol e ( di p yr o n e) i s pr o hi bit e d i n tr e ati n g at e z oli z u m a b -a s s o ci at e d I R R s 
b e c a u s e of it s p ot e nti al f or c a u si n g a gr a n ul o c yt o si s.  
I R R s ar e k n o w n t o o c c ur wit h t h e a d mi nistr ati o n of m o n o cl o n al a nti b o di e s a n d h a v e 
b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  T h e s e r e a cti o n s, w hi c h ar e t h o u g ht t o b e d u e t o 
r el e a s e of c yt o ki n e s a n d/ or ot h er c h e mi c al m e di at or s, o c c ur wit hi n 2 4 h o ur s of 
at e z oli z u m a b a d mi ni str ati o n a n d ar e g e n er all y mil d t o m o d er at e i n s e v erit y.  

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
C R S i s d efi n e d a s a s u pr a p h y si ol o gi c r e s p o n s e f oll o wi n g a d mi ni str ati o n of a n y i m m u n e 
t h er a p y t h at r e s ult s i n a cti v ati o n or e n g a g e m e nt of e n d o g e n o u s or i nf u s e d T c ell s a n d/ or 
ot h er i m m u n e eff e ct or c ell s.  S y m pt o m s c a n b e pr o gr e s si v e,  al w a y s i n cl u d e f e v er at t h e 
o n s et, a n d m a y i n cl u d e h y p ot e n si o n, c a pill ar y l e a k ( h y p o xi a), a n d e n d -or g a n d y sf u n cti o n 
(L e e et al. 2 0 1 9 ).  C R S h a s b e e n w ell d o c u m e nt e d wit h c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T-c ell 
t h er a pi e s a n d bi s p e cifi c T-c ell e n g a g er a nti b o d y t h e r a pi e s b ut h a s al s o b e e n r e p ort e d 
wit h i m m u n ot h er a pi e s t h at t ar g et P D -1 or P D -L 1 ( R ot z et al. 2 0 1 7 ; A d a s h e k a n d 
F el d m a n 2 0 1 9 ), i n cl u di n g at e z oli z u m a b. 
T h er e m a y b e si g nifi c a nt o v erl a p i n si g n s a n d s y m pt o m s of I R R s a n d C R S, a n d i n 
r e c o g niti o n of t h e c h all e ng e s i n cli ni c all y di sti n g ui s hi n g b et w e e n t h e t w o, c o n s oli d at e d 
g ui d eli n e s f or t h e m e di c al m a n a g e m e nt of I R R s a n d C R S ar e pr o vi d e d i n T a bl e  7 .   
S e v er e S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  a p p e ar s t o b e a s s o ci at e d wit h a C R S i n v ol vi n g t h e 
i nfl a m m at or y c yt o ki n e s I L-6, I L -1 0, I L -2, a n d i nterfer o n- (M er a d a n d M arti n 2 0 2 0 ).  If a 
p ati e nt d e v el o p s s u s p e ct e d C R S d uri n g t h e st u d y, a diff er e nti al di a g n o si s s h o ul d i n cl u d e 
S A R S -C o V -2 i nf e cti o n , w hi c h s h o ul d b e c o nfir m e d or r ef ut e d t hr o u g h a s s e s s m e nt of 
e x p o s ur e hi st or y, a p pr o pri at e l a b or at or y t e sti n g, a n d cli ni c al or r a di ol o gi c e v al u ati o n s p er 
i n v e sti g at or’ s j u d g m e nt.  If a di a g n o si s of S A R S -C o V -2 i nf e cti o n  i s c o nfir m e d, t h e 
di s e a s e s h o ul d b e m a n a g e d a s p er l o c al or i n stit uti o n al g ui d eli n e s . 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s  a n d 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 1 a  
F e v er  b  wit h or 
wit h o ut 
c o n stit uti o n al 
s y m pt o m s  
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n at 
h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  
 If t h e i nf u si o n i s t ol er at e d at t h e r e d u c e d r at e f or 3 0 mi n ut e s, t h e i nf u si o n 
r at e m a y b e i n cr e a s e d t o t h e ori gi n al r at e. 
 If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e. 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt,  c i n cl u di n g m ai nt e n a n c e of I V fl ui d s f or 
h y dr ati o n.  
 I n c a s e of r a pi d d e cli n e or pr ol o n g e d C R S ( 2 d a y s) or i n p ati e nt s wit h 
si g nifi c a nt s y m pt o m s a n d/ or c o m or bi diti e s, c o n si d er m a n a gi n g a s p er 
Gr a d e 2.  
 F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n 
wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c m e di c ati o n s, a n d/ or a n al g e si c s, a n d 
m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  
Gr a d e 2 a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n n ot 
r e q uiri n g 
v a s o pr e s s or s  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
l o w-fl o w o x y g e n d  
b y n a s al c a n n ul a 
or bl o w -b y  
 I m m e di at el y i nt err u pt i nf u si o n. 
 U p o n s y m pt o m r e s ol uti o n, w ait f or 3 0 mi n ut e s a n d t h e n r e st art i nf u si o n at 
h alf t h e r at e b ei n g gi v e n at t h e ti m e of e v e nt o n s et.  
 If s y m pt o m s r e c ur, di s c o nti n u e i nf u si o n of t hi s d o s e. 
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a s n e e d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y (i n t h e I C U, if 
a p pr o pri at e).  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d a n d m a n a g e 
c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S ( e. g., s e p si s).  
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d a s s e s s f or si g n s 
a n d s y m pt o m s of H L H or M A S.  
 C o n si d er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6  h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  
 C o n si d er h o s pit ali z ati o n u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 3, t h at i s, h o s pit ali z e 
p ati e nt ( m o nit ori n g i n t h e I C U i s r e c o m m e n d e d), p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  
at e z oli z u m a b, a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or . e  
 If s y m pt o m s r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, t h e n e xt 
d o s e of at e z oli z u m a b m a y b e a d mi ni st er e d.  
 F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, c o n si d er a d mi ni str ati o n of or al pr e m e di c ati o n 
wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c m e di c ati o n s, a n d/ or a n al g e si c s a n d 
m o nit or cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  
 If s y m pt o m s d o n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er f or 3 c o n s e c uti v e d a y s, 
c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  ( c o nt.) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
Gr a d e 3 a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g a 
v a s o pr e s s or ( wit h 
or wit h o ut 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
hi g h -fl o w o x y g e n d  
b y n a s al c a n n ul a, 
f a c e m a s k, 
n o n -r e br e at h er 
m a s k, or V e nt uri 
m a s k  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  e  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 F or h y p ot e n si o n, a d mi ni st er I V fl ui d b ol u s a n d v a s o pr e s s or a s n e e d e d.  
 M o nit or c ar di o p ul m o n ar y a n d ot h er or g a n f u n cti o n cl o s el y; m o nit ori n g i n 
t h e I C U i s r e c o m m e n d e d.  A d mi ni st er I V fl ui d s a s cli ni c all y i n di c at e d a n d 
m a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al 
pr a cti c e.  
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S ( e. g.,  s e p si s).  
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d a s s e s s f or si g n s 
a n d s y m pt o m s of H L H or M A S.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.   
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  If n o 
i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, m a n a g e a s p er Gr a d e 4, t h at i s, a d mit 
p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d; f or p ati e nt s w h o 
ar e r efr a ct or y t o a nti -c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s m a y b e 
c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e 
M e di c al M o nit or . 
Gr a d e 4  a  
F e v er  b  wit h 
h y p ot e n si o n 
r e q uiri n g m ulti pl e 
v a s o pr e s s or s 
( e x cl u di n g 
v a s o pr e s si n)  
a n d/ or  
H y p o xi a r e q uiri n g 
o x y g e n b y p o siti v e 
pr e s s ur e ( e. g., 
C P A P, Bi P A P, 
i nt u b ati o n a n d 
m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n)  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  e  
 A d mi ni st er s y m pt o m ati c tr e at m e nt.  c 
 A d mit p ati e nt t o I C U a n d i niti at e h e m o d y n a mi c m o nit ori n g, m e c h a ni c al 
v e ntil ati o n, a n d/ or I V fl ui d s a n d v a s o pr e s s or s a s n e e d e d.  M o nit or ot h er 
or g a n f u n cti o n cl o s el y.  M a n a g e c o n stit uti o n al s y m pt o m s a n d or g a n 
t o xi citi e s a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e. 
 R ul e o ut ot h er i nfl a m m at or y c o n diti o n s t h at c a n mi mi c C R S ( e. g.,  s e p si s).  
If n o i m pr o v e m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, i niti at e w or k u p a n d a s s e s s f or si g n s 
a n d s y m pt o m s of H L H or M A S.  
 A d mi ni st er I V c orti c o st er oi d s ( e. g., m et h yl pr e d ni s ol o n e 2  m g/ k g/ d a y or 
d e x a m et h a s o n e 1 0 m g e v er y 6 h o ur s).  
 C o n si d er a nti -c yt o ki n e t h er a p y.  F or p ati e nt s w h o ar e r efr a ct or y t o a nti -
c yt o ki n e t h er a p y, e x p eri m e nt al tr e at m e nt s  f m a y b e c o n si d er e d at t h e 
di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or a n d i n c o n s ult ati o n wit h t h e M e di c al M o nit or.  
 H o s pit ali z e p ati e nt u ntil c o m pl et e r e s ol uti o n of s y m pt o m s.  
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  7  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I nf u si o n -R el at e d R e a cti o n s a n d 
C yt o ki n e R el e a s e S y n dr o m e  ( c o nt.) 
A S T C T   A m eri c a n S o ci et y f or Tr a n s pl a nt ati o n a n d C ell ul ar T h er a p y; Bi P A P
  bi -l e v el p o siti v e 
air w a y pr e s s ur e; C A R   c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or; C P A P   c o nti n u o u s p o s iti v e air w a y pr e s s ur e; 
C R S
  c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e; C T C A E   C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s; 
e C R F   el e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m; H L H   h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s; I C U   i nt e n si v e 
c ar e u nit; I R R   i nf u si o n-r el at e d r e a cti o n; M A S
  m a cr o p h a g e a cti v ati o n s y n dr o m e; 
N C C N
  N ati o n al C a n c er C o m pr e h e n si v e N et w or k; N CI
  N ati o n al C a n c er I n stit ut e.  
N ot e: T h e m a n a g e m e nt g ui d eli n e s h a v e b e e n a d a pt e d fr o m t h e N C C N g ui d eli n e s f or t h e 
m a n a g e m e nt of C A R T -c ell r el at e d t o xi citi e s ( V er si o n 2. 2 0 1 9). 
a  Gr a di n g s y st e m f or m a n a g e m e nt g ui d eli n e s i s b a s e d o n A S T C T C o n s e n s u s Gr a di n g S c al e f or 
C R S.  N CI C T C A E v 5. 0  s h o ul d b e u s e d w h e n r e p orti n g s e v erit y of I R R s, C R S, or or g a n 
t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h C R S o n t h e A d v er s e E v e nt e C R F.  Or g a n t o xi citi e s a s s o ci ate d wit h 
C R S s h o ul d n ot i nfl u e n c e o v er all C R S gr a di n g.  
b  F e v er i s d efi n e d a s t e m p er at ur e  3 8 C n ot attri b ut a bl e t o a n y ot h er c a u s e.  I n p ati e nt s w h o 
d e v el o p C R S a n d t h e n r e c ei v e a nti -p yr eti c, a nti -c yt o ki n e, or c orti c o st er oi d t h er a p y, f e v er i s n o 
l o n g er r e quir e d w h e n s u b s e q u e ntl y d et er mi ni n g e v e nt s e v erit y ( gr a d e).  I n t hi s c a s e, t h e gr a d e 
i s dri v e n b y t h e pr e s e n c e of h y p ot e n si o n a n d/ or h y p o xi a. 
c S y m pt o m ati c tr e at m e nt m a y i n cl u d e or al or I V a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c m e di c ati o n s, 
a n al g e si c s, br o n c h o dil at or s, a n d/ or o x y g e n.  F or br o n c h o s p a s m, urti c ari a, or d y s p n e a, 
a d diti o n al tr e at m e nt m a y b e a d mi ni st er e d a s p er i n stit uti o n al pr a cti c e.  
d  L o w fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n d eli v er e d at  6 L/ mi n, a n d hi g h fl o w i s d efi n e d a s o x y g e n 
d eli v er e d at  6 L/ mi n.  
e  R e s u m pt i o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e-c h all e n g e p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d 
b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s b e n efit – ri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  
T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  F or s u b s e q u e nt i nf u si o n s, a d mi ni st er 
or al pr e m e di c ati o n wit h a nti hi st a mi n e s, a nti p yr eti c m e di c ati o n s, a n d/ or a n al g e si c s, a n d m o nit or 
cl o s el y f or I R R s a n d/ or C R S.  Pr e m e di c ati o n wit h c or ti c o st er oi d s a n d e xt e n di n g t h e i nf u si o n 
ti m e m a y al s o b e c o n si d er e d aft er a s s e s si n g t h e b e n efitri s k r ati o. 
f R ef er t o Ri e gl er et al. ( 2 0 1 9) . 
 
P A N C R E A TI C E V E N T S  
T h e diff er e nti al di a g n o si s of a c ut e a b d o mi n al p ai n s h o ul d i n cl u d e p a n cr e atiti s.  
A p pr o pri at e w or k u p s h o ul d i n cl u d e a n e v al u ati o n f or d u ct al o b str u cti o n, a s w ell a s s er u m 
a m yl a s e a n d li p a s e t e st s.  M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or p a n cr e ati c e v e nt s, i n cl u di n g 
p a n c r e atiti s, ar e pr o vi d e d i n T a bl e  8 . 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 2  
A m yl a s e a n d/ or li p a s e  1. 5 2. 0   U L N : 
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e w e e kl y.  
 F or pr ol o n g e d el e v ati o n ( e. g.,  3 w e e k s), c o n si d er tr e at m e nt wit h 
c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
A s y m pt o m ati c wit h a m yl a s e a n d/ or li p a s e  2. 0 5. 0   U L N : 
 T r e at a s a Gr a d e 3 e v e nt. 
A m yl a s e a n d/ or li p a s e 
el e v ati o n, Gr a d e 3 or 4  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 M o nit or a m yl a s e a n d li p a s e e v er y ot h er d a y.  
 If n o i m pr o v e m e nt, c o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s 
e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t h e M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.
 c 
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit– ri s k a s s e s s m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e be e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i mm u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s b e n efit – ri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.   
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  8  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or P a n cr e ati c E v e nt s, I n cl u di n g 
P a n cr e atiti s  ( c o nt.)  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
p a n cr e atiti s,  
Gr a d e 2 or 3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b  f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost e r oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t h e M e di c al M o nit or. c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d 
c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  c  
I m m u n e-m e di at e d 
p a n cr e atiti s,  
Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.
 c 
 R ef er p ati e nt t o GI s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y 
I V m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 
m o nt h.  
GI
  g a str oi nt e sti n al.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er  p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit – ri s k a s s e s s m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or' s b e n efit – ri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 4 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
D E R M A T O L O GI C E V E N T S  
T h e m aj orit y of c a s e s of r a s h r e p ort e d wit h t h e u s e of at e z oli z u m a b w er e mil d i n s e v erit y 
a n d s elf -li miti n g, wit h or wit h o ut pr urit u s.  Alt h o u g h u n c o m m o n, c a s e s of s e v er e c ut a n e o u s 
a d v er s e r e a cti o n s s u c h a s St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e a n d t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s 
h a v e b e e n r e p ort e d wit h at e z oli z u m a b.  A d er m at ol o gi st s h o ul d e v al u at e p er si st e nt a n d/ or 
s e v er e r a s h or pr urit u s.  A bi o p s y s h o ul d b e c o n si d er e d u nl e s s c o ntr ai n di c at e d.  
M a n a g e m e nt g ui d eli n e s f or d er m at ol o gi c e v e nt s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  9 . 
T a bl e  9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 C o n si d er tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s a n d/ or ot h er s y m pt o m ati c 
t h er a p y ( e. g., a nti hi st a mi n e s). 
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 2  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o d er m at ol o gi st  f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, 
bi o p s y . 
 I niti at e tr e at m e nt wit h t o pi c al c orti c o st er oi d s.  
 C o n si d er tr e at m e nt wit h hi g h er -p ot e n c y t o pi c al c orti c o st er oi d s if e v e nt 
d o e s n ot i m pr o v e.  
 If u nr e s p o n si v e t o t o pi c al c orti c o st er oi d s, c o n si d er or al pr e d ni s o n e 
0. 5  m g/ k g/ d a y.  
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 3  
 Wi t h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. a  
 R ef er p ati e nt t o d er m at ol o gi st  f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, bi o p s y. 
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c ost er oi d s e q ui v al e nt t o 1 0 m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e, i n cr e a si n g d o s e t o 1 2 m g/ k g/ d a y if e v e nt d o e s n ot i m pr o v e 
wit hi n 4 8 7 2 h o ur s.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.
 c 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al 
M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  9  
M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or D er m at ol o gi c E v e nt s  ( c o nt.) 
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
D er m at ol o gi c 
e v e nt, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.  c 
St e v e n s J o h n s o n 
s y n dr o m e or 
t o xi c e pi d er m al 
n e cr ol y si s ( a n y 
gr a d e)  
A d diti o n al g ui d a n c e f or St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or t o xi c e pi d er m al 
n e cr ol y si s  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or s u s p e ct e d St e v e n s -J o h n s o n s y n dr o m e or 
t o xi c e pi d er m al n e cr ol y si s. 
 C o nfir m di a g n o si s b y r ef erri n g p ati e nt t o a s p e ci ali st ( d er m at ol o gi st, 
o p ht h al m ol o gi st, or ur ol o gi st a s r el e v a nt), f or e v al u ati o n a n d, if i n di c at e d, 
bi o p s y.  
 F oll o w t h e a p pli c a bl e tr e at m e nt a n d m a n a g e m e nt g ui d eli n e s a b o v e.  
 If St e v e n s-J o h n s o n s y n dr o m e or t o x i c e pi d er m al n e cr ol y si s i s c o nfir m e d, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b .  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt b y t h e i n v e sti g at or a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol 
r e q uir e m e nt s f or t h e d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al 
M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt 
of  1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d 
h a v e f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e -m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e 
p ati e nt s wit h at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt 
a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
N E U R O L O GI C DI S O R D E R S  
P ati e nt s m a y pr e s e nt wit h si g n s a n d s y m pt o m s of s e n s or y a n d/ or m ot or n e ur o p at h y.  
Di a g n o sti c w or k u p i s e s s e nti al f or a n a c c ur at e c h ar a ct eri z ati o n t o diff er e n ti at e b et w e e n 
alt er n ati v e a eti ol o gi e s.  M y ast he ni a m a y be ass oci ate d wit h m y ositis (see  se cti o n o n 
i m m u ne-me di ate d m y ositis) a n d p atie nts s h o ul d be m a n a ge d a cc or di n gl y.  M a n a g e m e nt 
g ui d eli n e s f or n e ur ol o gi c di s or d er s ar e pr o vi d e d i n T a bl e  1 0 , wit h s p e cifi c g ui d eli n e s f or 
m y eliti s pr o vi d e d i n T a bl e  1 1 . 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 1 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  1 0  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or N e ur ol o gi c Di s or d er s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-
m e di at e d 
n e ur o p at h y, 
Gr a d e 1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 I n v e sti g at e a eti ol o g y.  
 A n y cr a ni al n er v e di s or d er (i n cl u di n g f a ci al p ar e si s) s h o ul d b e m a n a g e d 
a s p er Gr a d e 2 m a n a g e m e nt g ui d eli n e s b el o w.  
I m m u n e-
m e di at e d 
n e ur o p at h y, 
i n cl u di n g f a ci al 
p ar e si s, Gr a d e 2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et . a  
 I n v e sti g at e a eti ol o g y a n d r ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st. 
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 F or g e n er al i m m u n e -m e di at e d n e ur o p at h y:  
–  
If e v e nt  r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
–  
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct 
t h e M e di c al M o nit or. c 
 F or f a ci al p ar e si s:  
–  
Initi al o bser v ati o n O R i niti ate pre d nis o ne 1 2 m g/ k g/ d a y (if 
pr o gressi n g fr o m mil d).  I niti ate t re at me nt wit h g a b a pe nti n, 
pre g a b ali n, or d ul o xeti ne, f or p ai n.  
–  
If e v e nt r e s ol v e s f ull y, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
–  
If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e f ull y w hil e wit h h ol di n g at e z oli z u m a b, 
p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.  c 
I m m u n e-
m e di at e d 
n e ur o p at h y, 
i n cl u di n g f a ci al 
p ar e si s, Gr a d e 3 
or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  c  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s a n d pr o cee d as per 
G uill ai n -B arré s y n dr o m e m a n a ge m e nt.  
M y a st h e ni a 
gr a vi s a n d 
G uill ai n -B arr é 
s y n dr o m e ( a n y 
gr a d e)  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er i niti ati o n of c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y or al or I V 
pr e d ni s o n e.  
 C o nsi d er I VI G or pl as m a p heresis i n p atie nt s wit h r a pi d pr o gressi o n wit h 
de vel o p m e nt of b ul b ar a n d/ or res pir at or y s y m pt o ms.  
 I n life-t hre at e ni n g c ases, c o nsi der I V met h yl p re d nis ol o ne 1  g/ d a y f or 
3 5  d a ys a n d c o nsi d er ot h er i m m u n os u p pressi ve a g e nt.  

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 2 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I VI G   i ntr a v e n o us i m m u n o gl o b uli n. 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0  m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.   T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
T a bl e  1 1  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y eliti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m y eliti s, Gr a d e  1  
 
C o nti n u e at e z oli z u m a b u nl e s s s y m pt o m s w or s e n or d o n ot i m pr o v e. 
 
I n v e sti g at e eti ol o g y a n d r ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
I m m u n e-m e di at e d 
m y eliti s, Gr a d e  2  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.  
 
I n v e sti g at e eti ol o g y a n d r ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st. 
 
R ul e o ut i nf e cti o n.  
 
I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1-2  m g/ k g/ d a y 
or al pr e d ni s o n e.  
I m m u n e-m e di at e d 
m y eliti s, Gr a d e  3 
or 4  
 
P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al 
M o nit or.  
 
I niti at e n o n -o pi oi d tr e at m e nt (e. g., pre g a b ali n, g a b a pe nti n, 
d ul o xeti ne) f or p ai n.  
 
H os pit ali ze p atie nt.  
–  
I niti at e tre at me nt wit h c orti c ost er oi ds e q ui v ale nt t o 1  g/ d a y 
I V met h yl pre d nis ol o ne. 
–  
If e ve nt d oes n ot i m pr o v e or t here is w orse ni n g of s y m pt o ms 
wit hi n 3  d a y s, c o nsi d er I VI G or pl as m a p heresis a n d m a n a ge  
a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 
Refer p atie nt t o ne ur ol o gist . 
I VI G   i ntr a v e n o us i m m u n o gl o b uli n. 
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 3 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
I M M U N E-M E DI A T E D M E NI N G O E N C E P H A LI TI S  
I m m u n e-m e di at e d m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e s u s p e ct e d i n a n y p ati e nt pr e s e nti n g 
wit h si g n s or s y m pt o m s s u g g e sti v e of m e ni n giti s or e n c e p h aliti s, i n cl u di n g, b ut n ot 
li mit e d t o, h e a d a c h e, n e c k p ai n, c o nf u si o n, s ei z ur e, m ot or or s e n s or y d y sf u n cti o n, a n d 
alt er e d or d e pr e s s e d l e v el of c o n s ci o u s n e s s.  E n c e p h al o p at h y fr o m m et a b oli c or 
el e ctr ol yt e i m b al a n c e s n e e d s t o b e di sti n g ui s h e d fr o m p ot e nti al m e ni n g o e n c e p h aliti s 
r e s ulti n g fr o m i nf e cti o n ( b a ct eri al, vir al, or f u n g al) or pr o gr e s si o n of m ali g n a n c y, or 
s e c o n d ar y t o a p ar a n e o pl a sti c pr o c e s s.   
All p ati e nt s b ei n g c o n si d er e d f or m e ni n g o e n c e p h aliti s s h o ul d b e ur g e ntl y e v al u at e d wit h 
a C T s c a n a n d/ or M RI s c a n of t h e br ai n t o e v al u at e f or m et a st a si s, i nfl a m m ati o n, or 
o e d e m a.  If d e e m e d s af e b y t h e tr e ati n g p h y si ci a n, a l u m b ar p u n ct ur e s h o ul d b e 
p erf or m e d , a n d a n e ur ol o gi st s h o ul d b e c o n s ult e d.  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m e ni n g o e n c e p h aliti s, i n t h e a b s e n c e of a n 
i d e ntifi e d alt er n at e a eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  1 2 . 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 4 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  1 2  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d 
M e ni n g o e n c e p h aliti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-m e di at e d 
m e ni n g o e n c e p h aliti s, 
all gr a d e s  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct  
t h e M e di c al M o nit or. 
 R ef er p ati e nt t o n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2 m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
 
R E N A L E V E N T S  
Eli gi bl e p ati e nt s m u st h a v e a d e q u at e r e n al f u n cti o n, a n d r e n al f u n cti o n, i n cl u di n g s er u m 
cr e ati ni n e, s h o ul d b e m o nit or e d t hr o u g h o ut st u d y tr e at m e nt.  P ati e nt s wit h a b n or m al 
r e n al f u n cti o n s h o ul d b e e v al u at e d a n d tr e at e d f or ot h er m or e c o m m o n a eti ol o gi e s 
(i n cl u di n g pr er e n al a n d p o str en al c a u s e s, a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s s u c h a s 
n o n -st er oi d al a nti -i nfl a m m at or y dr u g s).  R ef er t h e p ati e nt t o a r e n al s p e ci ali st if cli ni c all y 
i n di c at e d.  A r e n al bi o p s y m a y b e r e q uir e d t o e n a bl e a d efi niti v e di a g n o si s a n d 
a p pr o pri at e tr e at m e nt.  
P ati e nt s w it h si g n s a n d s y m pt o m s of n e p hriti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
a eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  1 3 . 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 5 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  1 3  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or R e n al E v e nt s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 M o nit or ki d n e y f u n cti o n  cl osel y , i n cl u di n g cr e ati ni n e a n d uri n e pr ot ei n, u ntil 
v al u e s r e s ol v e t o wit hi n n or m al li mit s or t o b a s eli n e v al u e s.  
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et. 
a  
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.
 c 
R e n al e v e nt, 
Gr a d e  3 or 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  c 
 R ef er p ati e nt t o r e n al s p e ci ali st a n d c o n si d er r e n al bi o p s y.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, 
c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er  1 m o nt h.  
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) t o 
all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d i n ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al e nt of 
 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
I M M U N E-M E DI A T E D M Y O S I TI S 
M y o siti s or i nfl a m m at or y m y o p at hi e s ar e a  gr o u p of di s or d er s s h ari n g t h e c o m m o n 
f e at ur e of i nfl a m m at or y m u s cl e i nj ur y; d er m at o m y o siti s a n d p ol y m y o siti s ar e a m o n g t h e 
m o st c o m m o n di s or d er s.  I niti al di a g n o si s i s b a s e d o n cli ni c al ( m u s cl e w e a k n e s s, m u s cl e 
p ai n, s ki n r a s h i n d er m at o m y o siti s), bi o c h e mi c al ( s er u m cr e ati n e ki n a s e 
i n cr e a s e/cre ati ne p h os p h o ki n ase), a n d i m a gi n g ( el e ctr o m y o gr a p h y/ M RI) f e at ur e s, a n d i s 
c o nfir m e d wit h a m u s cl e bi o p s y.   P atie nts m a y i niti all y prese nt wit h l o w gr a de 
n o n des cri pt s y m pt o ms i ncl u di n g mil d p ai n a n d we a k ness; t h us, t here s h o ul d be a l o w 
t hres h ol d f or s us pi ci o n of m y ositis.  P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e r ef err e d t o 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 6 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
a r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  P ati e nt s wit h p o s si bl e m y o siti s s h o ul d b e m o nit or e d f or 
si g n s of m y o c ar diti s  (see se cti o n o n i m m u ne-me di ate d  m y o c ar ditis) a n d m y ast he ni a 
gr a vis ( b ul b ar s y m pt o ms s uc h as d ys p h a gi a, d ys p h o ni a, a n d d ys p ne a; see se cti o n o n 
ne ur ol o gi c dis or ders).  
P ati e nt s wit h si g n s a n d s y m pt o m s of m y o siti s, i n t h e a b s e n c e of a n i d e ntifi e d alt er n at e 
a eti ol o g y, s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s i n T a bl e  1 4 . 
T a bl e  1 4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  1  
 C o nti n u e at e z oli z u m a b.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  2  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et
 a  a n d c o nt a ct 
t h e M e di c al M o nit or. 
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s. 
 C o n si d er tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 1 2  m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e a n d c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or a l pr e d ni s o n e or 
e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 If c orti c o st er oi d s ar e i niti at e d a n d e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 4 8 h o ur s 
aft er i niti ati n g c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e 
a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u ma b.  b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.
 c 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent of 
 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 7 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
T a bl e  1 4  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or I m m u n e -M e di at e d M y o siti s  
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e  3  
 Wit h h ol d at e z oli z u m a b f or u p t o 1 2  w e e k s aft er e v e nt o n s et  a  a n d c o nt a ct 
t h e M e di c al M o nit or. 
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  R e s pir at or y s u p p ort m a y 
b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er -d o s e b ol u s if p ati e nt i s s e v er el y 
c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir at or y s y m pt o m s, d y s p h a gi a, or 
w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s m o bilit y); c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 C o nsi d er I VI G or pl as m a p heresis.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 2 4 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, r e s u m e at e z oli z u m a b. b  
 If e v e nt d o e s n ot r e s ol v e t o Gr a d e 1 or b ett er w hil e wit h h ol di n g 
at e z oli z u m a b, p er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or.
 c 
 F or r e c urr e nt e v e nt s, tr e at a s a Gr a d e 4 e v e nt.   P er m a n e ntl y di s c o nti n u e 
at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 8 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
I m m u n e-
m e di at e d 
m y o siti s, Gr a d e 4  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  
 R ef er p ati e nt t o r h e u m at ol o gi st or n e ur ol o gi st.  
 I niti at e tr e at m e nt a s p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  R e s pir at or y s u p p ort m a y 
b e r e q uir e d i n m or e s e v er e c a s e s.  
 I niti at e tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s e q ui v al e nt t o 12  m g/ k g/ d a y I V 
m et h yl pr e d ni s ol o n e, or hi g h er -d o s e b ol u s if p ati e nt i s s e v er el y 
c o m pr o mi s e d ( e. g., c ar di a c or r e s pir at or y s y m pt o m s, d y s p h a gi a, or 
w e a k n e s s t h at s e v er el y li mit s m o bilit y); c o n v ert t o 1 2  m g/ k g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e or e q ui v al e nt u p o n i m pr o v e m e nt.  
 C o nsi d er I VI G or pl as m a p heresis.  
 If e v e nt d o e s n ot i m pr o v e wit hi n 2 4 4 8 h o ur s aft er i niti ati n g 
c orti c o st er oi d s, c o n si d er a d di n g a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt.  
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oi d s o v er 
 1  m o nt h.  
I VI G   i ntr a v e n o us i m m u n o gl o b uli n. 
a  At e z oli z u m a b m a y b e wit h h el d f or a l o n g er p eri o d of ti m e (i. e.,  1 2 w e e k s aft er e v e nt o n s et) 
t o all o w f or c orti c o st er oi d s (if i niti at e d) t o b e r e d u c e d t o t h e e q ui v al e nt of  1 0  m g/ d a y or al 
pr e d ni s o n e.  T h e a c c e pt a bl e l e n gt h of t h e e xt e n d e d p eri o d of ti m e m u st b e b a s e d o n t h e 
i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt  a n d i n  ali g n m e nt wit h t h e pr ot o c ol r e q uir e m e nt s f or t h e 
d ur ati o n of tr e at m e nt a n d d o c u m e nt e d b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o 
a d vi s e a s n e e d e d.  
b  If c orti c o st er oi d s h a v e b e e n i niti at e d, t h e y m u st b e t a p er e d o v er  1 m o nt h t o t h e e q ui v al ent of 
 1 0 m g/ d a y or al pr e d ni s o n e b ef or e at e z oli z u m a b c a n b e r e s u m e d.  
c R e s u m pti o n of at e z oli z u m a b m a y b e c o n si d er e d i n p ati e nt s w h o ar e d eri vi n g b e n efit a n d h a v e 
f ull y r e c o v er e d fr o m t h e i m m u n e-m e di at e d e v e nt.  T h e d e ci si o n t o r e -c h all e n g e p ati e nt s wit h 
at e z oli z u m a b s h o ul d b e b a s e d o n t h e i n v e sti g at or’ s b e n efit ri s k a s s e s s m e nt a n d d o c u m e nt e d 
b y t h e i n v e sti g at or.  T h e M e di c al M o nit or i s a v ail a bl e t o a d vi s e a s n e e d e d.  
 
H E M O P H A G O C Y TI C L Y M P H O HI S TI O C Y T O SI S  
I m m u n e-m e di at e d r e a cti o n s m a y i n v ol v e a n y or g a n s y st e m a n d m a y l e a d t o 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s ( H L H).   
Cli ni c al a n d l a b or at or y f e at ur e s of s e v er e C R S o v erl a p wit h H L H, a n d H L H s h o ul d b e 
c o n si d er e d w h e n C R S pr e s e nt ati o n i s at y pi c al or pr ol o n g e d.  
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H s h o ul d b e di a g n o s e d a c c or di n g t o p u bli s h e d di a g n o sti c 
crit eri a b y M c Cl ai n a n d E c k st ei n ( 2 0 1 8).  A p ati e nt s h o ul d b e cl a s sifi e d a s h a vi n g H L H if 
fi v e of t h e f oll o wi n g ei g ht crit eri a ar e m et: 
 
F e v er   3 8. 5° C  
 
S pl e n o m e g al y  
 
P eri p h er al bl o o d c yt o p e ni a c o n si sti n g of at l e a st t w o of t h e f oll o wi n g:  

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 5 9 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
 
H e m o gl o bi n  9 0  g/ L ( 9  g/ d L) (  1 0 0 g/ L [ 1 0 g/ d L] f or i nf a nt s  4 w e e k s 
ol d)  
 
Pl at el et c o u nt  1 0 0   1 0 9/ L ( 1 0 0, 0 0 0/L)  
 
A N C  1. 0   1 0 9 / L ( 1 0 0 0/L)  
 
F a sti n g tri gl y c eri d e s  5 2. 9 9 2 m m ol/ L ( 2 6 5  m g/ d L)  a n d/ or  fi bri n o g e n  1. 5  g/ L 
( 1 5 0 m g/ d L)  
 
H e m o p h a g o c yt o si s i n b o n e m arr o w, s pl e e n, l y m p h n o d e, or li v er  
 
L o w or a b s e nt n at ur al kill er c ell a cti vit y  
 
F erriti n  5 0 0  m g/ L ( 5 0 0  n g/ m L)  
 
S ol u bl e I L -2 r e c e pt or ( s ol u bl e C D 2 5) el e v at e d  2 st a n d ar d d e vi ati o n s a b o v e a g e -
a dj u st e d l a b or at or y -s p e cifi c n or m s  
 
P ati e nt s wit h s u s p e ct e d H L H  s h o ul d b e tr e at e d a c c or di n g t o t h e g ui d eli n e s pr o vi d e d i n 
T a bl e  1 5 .   
 
T a bl e  1 5  M a n a g e m e nt G ui d eli n e s f or S u s p e ct e d H e m o p h a g o c yti c 
L y m p h o hi sti o c yt o si s  
E v e nt  
M a n a g e m e nt  
S u s p e ct e d H L H  
 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e at e z oli z u m a b a n d c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or.  
 C o n si d er p ati e nt r ef err al t o h e m at ol o gi st. 
 I niti at e s u p p orti v e c ar e, i n cl u di n g i nt e n si v e c ar e m o nit ori n g if i n di c at e d 
p er i n stit uti o n al g ui d eli n e s.  
 C o n si d er i niti ati o n of I V c orti c o st er oi d s, a n i m m u n o s u p pr e s si v e a g e nt, 
a n d/ or a nti -c yt o ki n e t h er a p y . 
 If e v e nt d o e s n ot r e s p o nd t o tr e at m e nt wit hi n 2 4 h o ur s, c o nt a ct t h e 
M e di c al M o nit or a n d i niti at e tr e at m e nt a s a p pr o pri at e a c c or di n g t o 
p u bli s h e d g ui d eli n e s ( L a R o s é e 2 0 1 5; S c hr a m a n d B erli n er 2 0 1 5; 
L a  R o s é e et al. 2 0 1 9) . 
 If e v e nt r e s ol v e s t o Gr a d e 1 or b ett er, t a p er c orti c o st er oid s o v er 
 1  m o nt h.  
H L H
  h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s.  
 
R E F E R E N C E S  
A d a s h e k M L, F el d m a n M. C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e r e s ulti n g fr o m a nti pr o gr a m m e d 
d e at h -1 a nti b o d y: r ai si n g a w ar e n e s s a m o n g c o m m u nit y o n c ol o gi st. J O n c ol 
Pr a cti c e 2 0 1 9; 1 5: 5 0 2 4.  
L a R o s é e P. Tr e at m e nt of h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. H e m at ol o g y 
A m S o c H e m at ol E d u c Pr otr a m 2 0 1 5; 1: 1 9 0 6.  

A p p e n di x 8:  Ri s k s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b a n d G ui d eli n e s f or M a n a g e m e nt of 
A d v er s e E v e nt s A s s o ci at e d wit h At e z oli z u m a b  
  
At e z oli z u m a b — F.  H off m a n n -L a R o c h e Lt d  
1 6 0 /Pr ot o c ol M O 3 9 8 7 4 , V er si o n 6  
L a R o s é e P, H or n e A, Hi n e s M, et al. R e c o m m e n d ati o n s f or t h e m a n a g e m e nt of 
h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n a d ult s. Bl o o d 2 0 1 9; 1 3 3 : 2 4 6 57 7.  
L e e D W, S a nt o m a s s o B D, L o c k e F L, et al. A S T C T c o n s e n s u s gr a di n g f or c yt o ki n e 
r el e a s e s y n dr o m e a n d n e ur ol o gi c t o xi cit y a s s o ci at e d wit h i m m u n e eff e ct or c ell s. 
Bi ol Bl o o d M arr o w Tr a n s pl a nt 2 0 1 9; 2 5: 6 2 5 3 8.  
M c Cl ai n K L, E c k st ei n O. Cli ni c al f e at ur e s a n d di a g n o si s of h e m o p h a g o c yti c 
l y m p h o hi sti o c yt o si s. U p t o D at e [r e s o ur c e o n t h e I nt er n et]. 2 0 1 4 [ u p d at e d 
2 9  O ct o b er 2 0 1 8; cit e d: 1 7 M a y 2 0 1 9]. A v ail a bl e fr o m: 
htt p s:// w w w. u pt o d at e. c o m/ c o nt e nt s/ cli ni c al -f e at ur e s-a n d -di a g n o si s -of -
h e m o p h a g o c yti c -l y m p h o hi sti o c yt o si s. 
M er a d M, M arti n J C. P at h ol o gi c al i nfl a m m ati o n i n p ati e nt s wit h C O VI D -1 9: a k e y r ol e f or 
m o n o c yt e s a n d m a cr o p h a g e s. N at R e v I m m u n o l 2 0 2 0; 2 0: 3 5 56 2.  
Ri e gl er L L, J o n e s G P, L e e D W. C urr e nt a p pr o a c h e s i n t h e gr a di n g a n d m a n a g e m e nt of 
c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T -c ell t h er a p y. T h er Cli n 
Ri s k M a n a g 2 0 1 9; 1 5: 3 2 3 3 5.  
R ot z S J, L ei n o D, S z a b o S, et al. S e v er e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e i n a p ati e nt 
r e c ei vi n g P D-1 -dir e ct e d t h er a p y. P e di atr Bl o o d C a n c er 2 0 1 7; 6 4: e 2 6 6 4 2.  
S c hr a m A M, B erli n er N. H o w I tr e at h e m o p h a g o c yti c l y m p h o hi sti o c yt o si s i n t h e a d ult 
p ati e nt. Bl o o d 2 0 1 5; 1 2 5: 2 9 0 8 1 4.   

Si g nat ure Pa ge f or Pr ot oc ol - M O 3 9 8 7 4 - T E C E N T RI Q - v 6 - P u blis he d
S yste m i de ntifier: RI M- C LI N- 5 1 0 7 8 4
A p pr o val Tas k
De p ut y E U Q P P V
0 9- N o v- 2 0 2 3 0 8: 1 3: 3 9 G M T + 0 0 0 0
A p pr o val Tas k
C o m pa n y Si g nat or y
1 0- N o v- 2 0 2 3 1 9: 3 3: 5 1 G M T + 0 0 0 0