Efficacy of Oral Vancomycin Prophylaxis for Prevention of Recurrent Clostridium Difficile Infection
Phase: PHASE2
Conditions: Recurrent Clostridium Difficile Infection, Clostridium Difficile Infection, CDI, C.Difficile Diarrhea, C. Diff Colitis, C.Difficile Colitis
Sponsor: University of Wisconsin, Madison

C DI Pr ot o c ol  
S af d ar, N
1 
V er s io n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
A R a n d o mi z e d  Co ntr oll e d  Tri al of Or al  V a n c o m y ci n  f or Pr e v e nti n g Re c urr e nt 
Cl o stri di u m di ffi cil e I nf e cti o n 
Offi ci al titl e:  A  p h a se  II r a n d o mi z e d, do u bl e - bli n d e d, pla c e b o - co ntr oll e d,  m ulti c e nt er  tri al e val u ati n g 
t h e effi c a c y of or al va n c o m y ci n pr o p h yl a xi s  f or pre v e nti o n of  r e c urr e nt Cl o stri di u m  diffi cil e  I nf e cti o n  
Pri n ci p al  In v e sti g at or s : N a si a S af d ar ( L e a d PI) 
       M ar y  B et h Gr a h a m ( Sit e PI) 
   M a y u r R a m e s h ( Sit e PI)           
   S a hi l K h a n n a ( Sit e PI) 
Sit e s: U ni v er sit y of Wi s c o n si n  
     M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
H e nr y F or d H o s pit al S y st e m  
  M a y o Cli ni c - R o c h e st er  
T hi s d o c u m e nt i s c o nfi d e nt i al. 
N o p art of it m a y b e tr a n s mitt e d, r e pr o d u c e d, p u bli s h e d, or u s e d b y ot h er p er s o n s wit h o ut pri or writt e n 
a ut h ori z ati o n fr o m t h e S p o n s or or Pri n ci p al I n v e sti g at or.  
P R O T O C O L V E R SI O N a n d A M E N D M E N T S  
Pr ot o c ol 
V er si o n  
D at e  
C h a n g e 
I niti at e d 
(I niti al s) 
Bri ef  d e s cri pti o n  of  pr ot o c ol  m o difi c ati o n / a cti o n s  r e q u e st e d,  if 
a n y  
V er si o n 1  
1 2/ 2 7/ 1 6  
N S  
V er si o n 2 . 1 
0 2/ 0 9/ 2 0 1 8  
K H  
V er si o n 2. 2  
0 3/ 1 9/ 2 0 1 8  
K H  
V er si o n 3  
9/ 4/ 2 0 1 8  
K H  
V er si o n 3. 1  
1 1/ 0 1/ 2 0 1 8  
K H  
N C T N u m b er:  N C T 0 3 4 6 2 4 5 9

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
2 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
V er si o n 4 . 0 
1/ 7 /2 0 1 9  
I G 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.  I n cr e a s e d eli gi bilit y ti m eli n e fr o m 9 0 t o 1 8 0 d a y s fr o m i niti al C DI 
2.  A d d e d p a s si v e c h art r e vi e w : Vi sit 3 t o 6- m o nt h f oll o w -u p p h o n e c a ll 
3.  R e m o v e d e x cl u si o n f or F M T  
4.  A d d e d w ai v er of c o n s e nt o pti o n f or i niti al st o ol s a m pl e  
5.  P E/ vit al s c a n b e e xtr a ct e d fr o m c h art if  wit hi n 2 w e e k s of e nr oll m e nt  
6.  A d d e d o pti o n f or bl o o d pr e g n a n c y t e st (or n e g ati v e pr e g n a n c y t e st i n 
c h art  if  p erf or m e d  wit hi n  s e v e n  d a y s  of  e nr oll m e nt)  i n  a d diti o n  t o 
e xi sti n g uri n e t e st.  A d d e d ri s k of bl o o d dr a w t o ri s k s e cti o n.  
7.  Cl arifi e d  it  i s  a c c e pt a bl e  f or  p ati e nt s  t o  b e  t a ki n g  a nti bi oti c s 
a d mi ni st er e d vi a i n h al ati o n c o n c urr e ntl y wit h st u d y p arti ci p ati o n ( n ot 
e x cl u si o n ar y)  
V er si o n 4. 1  
5/ 8/ 2 0 1 9  
I G 
1.  N o w i n cl u di n g p ati e nt s wit h a nti bi oti c c o ur s e > 1 4 d a y s if pr e s cri b e d 
d u e t o l o gi sti c s ( e. g. s c h e d uli n g) (i n cl u si o n # 5 f o ot n ot e).  
2.  Cl arifi e d di arr h e a at ti m e of e nr oll m e nt i s p er mi s si bl e if e x pl ai n a bl e 
b y r e a s o n s ot h er t h a n C DI or C DI t e st i s n e g ati v e wit hi n 7 2 h o ur s 
of e nr oll m e nt ( e x cl u si o n # 1 3).  
3.  U p d at e d A E r e p orti n g f or e C R F r e c or di n g t o o mit e v e nt s t h at ar e 
u nr el at e d t o st u d y p arti ci p ati o n if gr a d e 1 or 2; gr a d e 3 or hi g h er 
will b e r e c or d e d r e g ar dl e s s of r el at e d n e s s . 
4.  A d d e d  li n e  e x pl ai ni n g  t o xi n  d et e cti o n  c a n n ot  b e  c o m pl et e d  o n 
p erir e ct al s w a b s.  
5.  Cl arifi e d d o si n g f or p ati e nt s w h o c o m pl et e n o n -C DI a nti bi oti c s pri or 
t o fir st d o s e of st u d y v a n c o m y ci n/ pl a c e b o. 
V er si o n 4. 2  
7/ 8/ 2 0 1 9  
K H  
1. Cl arifi e d l a n g u a g e r e g ar di n g c o n c urr e nt e nr oll m e nt w h e n a p ati e nt i s 
r e c ei vi n g i n v e sti g ati o n al dr u g s 
2.  C h a n g e d  st u d y  v a n c o m y ci n/ pl a c e b o  d ur ati o n  t o  b e  a bl e  t o  b e 
l e n gt h e n e d  if  a  p ati e nt’ s  n o n-C DI  a nti bi oti c  i s  l e n gt h e n e d  w hil e  t h e 
p ati e nt i s still r e c ei vi n g st u d y pr o d u ct.  
V er si o n 5  
1 0 O ct 2 0 1 9  
K H  
1. R e m o v e d r ef er e n c e s t o I n di a n a U ni v er sit y  
2. I n cr e a s e d p ati e nt sti p e n d  
3. A d d e d t e xt m e s s a g e o pti o n t o r e cr uit p ati e nt s  
4. All o w e d p ati e nt s l a c ki n g c a p a cit y t o j oi n t h e st u d y  
5. R e m o v e d r e q uir e m e nt f or p ati e nt s t o b e s e e n i n p er s o n t o e nr oll  
6. R e w or d e d c o n c urr e nt a c c e pt a bl e l o n g -t er m a nti bi oti c t h er a p y  
7. R e m o v e d p h y si c al e x a m r e q uir e m e nt  
8. Cl arifi e d o nl y b a ct eri al Gi i nf e cti o n s t h at c a u s e di arr h e a s h o ul d b e 
e x cl u d e d  
V er si o n 5. 1  
1 8 D e c 2 0 1 9  
J P  
1.  A d d e d H e nr y F or d H o s pit al S y st e m a s a l o c al sit e  
2.  C orr e ct e d P ati e nt t ot al sti p e n d  
V er si o n 6  
1 8 N o v 2 0 2 0  
J P  
1.  W h e n p o s si bl e,  di stri b ut e  5  d a y s  of  st u d y  m e di c ati o n  t o    s u bj e ct s 
w h o  h a v e c o m pl et e d  n o n -C DI  d o si n g  pri or  t o  e nr olli n g,  a n d  t h o s e 
r e c ei vi n g o n e d o s e of n o n -C DI a nti bi oti c.  
V er si o n 7  
1 0 J U N 2 0 2 1  
J P  
1.  A d d e d M a y o Cli ni c - R o c h e st er a s a l o c al sit e  
V er si o n 8  
2 6 O C T 2 0 2 1  J P  
1.  U p d at e M C W PI , u p d at e pr ot o c ol c o nt a ct i nf or m ati o n 
 
P R O T O C O L SI G N A T U R E P A G E  
 
I h a v e r e a d t h e f or e g oi n g pr ot o c ol a n d a gr e e t h at it c o nt ai n s all n e c e s s ar y d et ail s f or c arr yi n g o ut t hi s st u d y. I 
will c o n d u ct t h e st u d y i n a c c or d a n c e wit h t h e d e si g n a n d s p e cifi c pr o vi si o n s o utli n e d h er ei n; d e vi ati o n s fr o m t h e 
pr ot o c ol ar e a c c e pt a bl e o nl y wit h a m ut u all y a gr e e d u p o n pr ot o c ol a m e n d m e nt.  
 
I will pr o vi d e c o pi e s of t h e pr ot o c ol a n d all p erti n e nt i nf or m ati o n t o all i n di vi d u al s r e s p o n si bl e t o m e w h o a s si st i n 
t h e c o n d u ct of t hi s st u d y. I will di s c u s s t hi s m at eri al wit h t h e m t o e n s ur e t h e y ar e f ull y i nf or m e d r e g ar di n g t h e 
st u d y dr u g or d e vi c e a n d t h e c o n d u ct of t h e st u d y.  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
3 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 
I will u s e t h e i nf or m e d c o n s e nt f or m a p pr o v e d b y t h e I R B a n d will f ulfill all r e s p o n si biliti e s f or s u b mitti n g p erti n e nt 
i nf or m ati o n t o t h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d or Et hi c s C o m mitt e e r e s p o n si bl e f or t hi s st u d y. 
 
I al s o a gr e e t o r e p ort all i nf or m ati o n or d at a i n a c c or d a n c e wit h t h e pr ot o c ol a n d, i n p arti c ul ar, I a gr e e t o r e p ort 
a n y s eri o u s a d v er s e e x p eri e n c e s a s d efi n e d i n S e cti o n 1 0  of t hi s pr ot o c ol.  
 
I f urt h er a gr e e t h at t h e f u n di n g a g e n c y a n d I R B h a s a c c e s s t o a n y s o ur c e d o c u m e nt s fr o m w hi c h c a s e r e p ort 
f or m i nf or m ati o n m a y h a v e b e e n g e n er at e d. 
 
I  al s o  a gr e e  t o  h a n dl e  all  cli ni c al  s u p pli e s  (i n cl u di n g  st u d y  dr u g  or  d e vi c e)  a n d  c oll e ct  a n d  h a n dl e  all  cli ni c al 
s p e ci m e n s i n a c c or d a n c e wit h t h e pr ot o c ol.  
 
T h e  b el o w  si g n e d  c o nfir m  h er e wit h  t o  h a v e  r e a d  a n d  u n d er st o o d  t hi s  tri al  pr ot o c ol  a n d/ or  a m e n d m e nt  a n d 
a p p e n di c e s;  f urt h er m or e,  t o  a c c o m pli s h  t hi s  st u d y  i n  a c c or d a n c e  t o  t h e  pr ot o c ol  a n d  G o o d  Cli ni c al  Pr a cti c e 
g ui d eli n e s, a s w ell a s l o c al r e g ul ati o n s; a n d t o a c c e pt r e s p e cti v e r e vi si o n s c o n d u ct e d  b y r e g ul at or y a ut h oriti e s.  
 
 
 
P RI N T E D O R T Y P E D N A M E( S)  
 
 
 
SI G N A T U R E  
 
 
 
D A T E  
 
 
 
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or( s)  
 
 
 
 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
4 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
S T A T E M E N T O F C O M P LI A N C E  
 
T h e st u d y will b e c arri e d o ut i n a c c or d a n c e wit h G o o d Cli ni c al Pr a cti c e s ( G C P) a s r e q uir e d b y t h e f oll o wi n g:  
•  
U nit e d St at e s C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s ( C F R) a p pli c a bl e t o cli ni c al st u di e s ( 4 5 C F R P art 4 6; 2 1 
C F R P art 5 0, 2 1 C F R P art 5 4, 2 1 C F R P art 5 6, a n d 2 1 C F R P art 3 1 2);  
•  
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n (I C H) E 6; 6 2 F e d er al R e gi st er 2 5 6 9 1 ( 1 9 9 7); 
 
C o m pli a n c e  wit h  t h e s e  st a n d ar d s  pr o vi d e s  p u bli c  a s s ur a n c e  t h at  t h e  ri g ht s,  s af et y  a n d w ell -b ei n g  of  st u d y 
s u bj e ct s ar e pr ot e ct e d, c o n si st e nt wit h t h e pri n ci pl e s t h at h a v e t h eir ori gi n i n t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki.  
All k e y p er s o n n el ( all i n di vi d u al s r e s p o n si bl e f or t h e d e si g n a n d c o n d u ct of t hi s st u d y) h a v e c o m pl et e d H u m a n 
S u bj e ct s Pr ot e cti o n Tr ai ni n g.  
 
I a gr e e t o e n s ur e t h at all st aff m e m b er s i n v ol v e d i n t h e c o n d u ct of t hi s st u d y ar e i nf or m e d a b o ut t h eir o bli g ati o n s 
i n m e eti n g t h e a b o v e c o m mit m e nt s.  
 
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or : _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
            Pri nt/ T y p e N a m e  
 
 
 
Si g n e d : __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
  
 
 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
5 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
F u n di n g S p o n s or:  
A g e n c y f or H e alt h c ar e R e s e ar c h a n d Q u alit y( A H R Q )  
 
St u d y Pr o d u ct:  
Or al V a n c o m y ci n ( V a n c o m y ci n)  
I N D/I D E N u m b er: 
N/ A   
 
 
   P arti ci p ati n g sit e s:                    U ni v er sit y of Wi s c o n si n  
         M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
                     H e nr y F or d H o s pit al S y st e m  
         M a y o Cli ni c - R o c h e st er  
 
 
 
 
 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
6 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
Li st of A b br e vi ati o n s  
. 
A E  
A d v er s e e v e nt  
A H R Q  
A g e n c y f or H e alt h c ar e R e s e ar c h a n d Q u alit y  
C DI  
Cl o stri di u m diffi cil e  I nf e cti o n 
C F R  
C o d e of F e d er al r e g ul ati o n s  
C R F  
C a s e R e p ort F or m  
C R O  
C o ntr a ct R e s e ar c h Or g a ni z ati o n  
D C C  
D at a C o or di n ati n g C e nt er  
D M C  
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e  
e C R F  
El e ctr o ni c C a s e R e p ort F or m s  
F D A  
F o o d a n d Dr u g A d mi ni str ati o n  
G C P  
G o o d Cli ni c al Pr a cti c e  
HI P A A  
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct  
I C F 
I nf or m e d C o n s e nt F or m 
I C H E 6 
I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni s ati o n G ui d a n c e f or I n d u str y, G o o d Cli ni c al Pr a cti c e: 
C o n s oli d at e d G ui d a n c e  
I C M J E 
I nt er n ati o n al C o m mitt e e of M e di c al J o ur n al E dit or s  
I C T R 
I n stit ut e f or Cli ni c al a n d Tr a n sl ati o n al R e s e ar c h 
I N D 
I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g A p pli c ati o n 
I R B 
I n v e sti g ati o n al R e vi e w B o ar d 
M O P  
M a n u al of Pr o c e d ur e s  
N  
N u m b er (t y pi c all y r ef er s t o s u bj e ct s)  
O H R P  
Offi c e f or H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s  
P HI  
Pr ot e ct e d H e alt h I nf or m ati o n  
PI  
Pri n ci p al I n v e sti g at or  
Q A  
Q u alit y A s s ur a n c e  
Q C  
Q u alit y C o ntr ol  
R E D C a p  
R e s e ar c h El e ctr o ni c D at a C a pt ur e  
S A E  
S eri o u s A d v er s e E v e nt  
S M S  
St u d y M o nit ori n g S er vi c e  
V R E  
V a n c o m y ci n R e si st a nt E nt er o c o c c u s  
 
 
 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
7 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
St u d y S u m m ar y  
 
Titl e  
A P h a s e II r a n d o mi z e d, d o u bl e -bli n d e d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, m ulti c e nt er tri al 
e v al u ati n g t h e effi c a c y of or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s f or pr e v e nti o n of 
r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n. 
S h ort Titl e a n d Pr e ci s  
A R a n d o mi z e d C o ntr oll e d Tri al of Or al V a n c o m y ci n f or Pr e v e nti n g R e c urr e nt 
Cl o stri di u m Diffi cil e I nf e cti o n 
Cli ni c al Tri al s. g o v 
n u m b er  
N C T 0 3 4 6 2 4 5 9  
P h a s e  
Cli ni c al st u d y p h a s e  II 
M et h o d ol o g y  
D o u bl e bli n d,  ra n d o mi z e d, pl a c e b o c o ntr ol d e si g n  
St u d y D ur ati o n  
 5  y e ar s ( 3  a n d a h alf y e ar s  f or r e cr uit m e nt, r e m ai n d er f or f oll o w-u p  a n d 
a n al y si s )   
St u d y C e nt er( s)  
M ulti -c e nt er st u d y at 3  t erti ar y a c a d e mi c m e di c al c e nt er s 
O bj e cti v e s  
Pri m ar y o bj e cti v e:  
T o e v al u at e  t h e effi c a c y of or al v a n c o m y ci n  pr o p h yl a xi s  f or pr e v e nti n g 
r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n (C DI ) i n p ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e d 
a n i niti al e pi s o d e  of C DI  i n t h e l a st 1 8 0  d a y s  a n d ar e r e c ei vi n g a nti bi oti c s f or a 
n o n -C DI  i n di c ati o n. 
S e c o n d ar y o bj e cti v e s : 
- T o c o m p ar e t h e di v er sit y a n d f u n cti o n of t h e g ut mi cr o bi ot a b et w e e n t h e 
tr e at m e nt a n d pl a c e b o  gr o u p.  
- T o d et er mi n e g ut c ol o ni z ati o n b y v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c c u s ( V R E) i n 
p ati e nt s r e c ei vi n g i nt er v e nti o n v s pl a c e b o . 
- T o d et er mi n e if C. diff i cil e p o siti v it y o n a n y st o ol s a m pl e is a pr e di ct or f or C DI  
r e c urr e n c e. 
N u m b er of S u bj e ct s  
1 5 0  w h o c o m pl et e tr e at m e nt a n d f oll o w -u p  or ar e r e m o v e d d u e t o C DI 
r e c urr e n c e (1: 1 all o c ati o n r ati o  - 7 5  i n t h e tr e at m e nt gr o u p a n d 7 5  i n t h e 
pl a c e b o gr o u p).  A p pr o xi m at el y 5 0 p arti ci p a nt s will b e e nr oll e d fr o m e a c h of t h e 
3 sit e s.  
Di a g n o si s  
R e c urr e n t C DI  
M ai n I n cl u si o n Crit eri a  
M al e or n o n -pr e g n a nt f e m al e p ati e nt s  a g e 1 8 y e ar s or ol d er,  a bl e t o pr o vi d e a 
si g n e d a n d d at e d i nf or m e d c o n s e nt; P ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e d a n i niti al 
C DI  e pi s o d e  i n t h e l a st 1 8 0 d a y s  a n d ar e r e c ei vi n g a nti bi oti c s f or a n o n C DI 
i n di c ati o n 
M ai n E x cl u si o n Crit eri a  
N o pri or hi st or y of C DI; i n a bilit y ( e. g. d y s p h a gi a) t o or u n willi n g t o s w all o w 
c a p s ul e s ; all er g y t o v a n c o m y ci n  
St u d y Pr o d u ct, D o s e, 
R o ut e, R e gi m e n  
 Or al v a n c o m y ci n 1 2 5 milli gr a m s -o n c e d ail y  
F D A st at u s of pr o d u ct  
A n I N D i s n ot r e q uir e d b a s e d o n t h e f oll o wi n g crit eri a: or al v a n c o m y ci n i n 
1 2 5 m g c a p s ul e s i s F D A a p pr o v e d; t hi s st u d y i s n ot i nt e n d e d t o pr o vi d e s u p p ort 
f or a n y v a n c o m y ci n l a b eli n g or a d v erti si n g c h a n g e s, or pr o m ot e it s 
c o m m er ci ali z ati o n; a n d t h e d o si n g a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n u s e d i n t hi s 
pr ot o c ol d o e s n ot i n cr e a s e a n y ri s k s a s s o ci at e d wit h v a n c o m y ci n.  
D ur ati o n of 
a d mi ni str ati o n  
Or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o will b e gi v e n f or  t h e d ur ati o n of a nti bi oti c t h er a p y 
pl u s 5 d a y s  
R ef er e n c e t h er a p y  
P l a c e b o  
St ati sti c al 
M et h o d ol o g y  
B a si c pr o p or ti o n al diff er e n c e t e st s t o c o m p ar e C DI r e c urr e n c e  b et w e e n t h e 
gr o u p s. I nt e nti o n t o tr e at a n al y si s u si n g K a pl a n -M ei er m et h o d . 
M ulti v ari at e C o x p r o p orti o n al h a z ar d r e gr e s si o n will b e u s e d t o d et er mi n e 
pr e di ct or s of C DI r e c urr e n c e . 
A g e a dj u st e d C o x pr o p orti o n al a n al y si s  will b e u s e d t o d et er mi n e ti m e t o 
r e c urr e n c e wit h v a n c o m y ci n tr e at m e nt. 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
8 
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 
T hi s p a g e i s i nt e nti o n all y l eft bl a n k.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 
C o nt e nt s  
St u d y S u m m ar y  ....................................................................................................................................................................... 7 
1.  
K e y R ol e s  ................................................................................................................................................................. 1 2  
2.  
B a c k gr o u n d a n d I ntr o d u cti o n  ................................................................................................................................... 1 3  
2. 1  
B a c k gr o u n d a n d S ci e ntifi c R ati o n al e  .................................................................................................................... 1 3  
2. 2  
H y p ot h e si s  ............................................................................................................................................................. 1 5  
2. 3  
St u d y A g e nt  ........................................................................................................................................................... 1 6  
2. 4  
S u m m ar y of Cli ni c al D at a  ...................................................................................................................................... 1 6  
2. 5  
D o s e R ati o n al e  ...................................................................................................................................................... 1 6  
2. 6  
P ot e nti al Ri s k a n d B e n efit s t o S u bj e ct s  ................................................................................................................ 1 6  
2. 6. 1  K n o w n P ot e nti al Ri s k s ................................................................................................................................... 1 6  
2. 6. 2  Pr ot e cti o n A g ai n st Ri s k s  ............................................................................................................................... 1 7  
2. 6. 3  P ot e nti al B e n efit s t o t h e S u bj e ct s  ................................................................................................................. 1 7  
3  
St u d y O bj e cti v e s a n d P ur p o s e  ................................................................................................................................. 1 7  
4  
St u d y D e si g n a n d E n d p oi nt s  .................................................................................................................................... 1 8  
4. 1  
G e n er al D e si g n  ..................................................................................................................................................... 1 8  
4. 1. 1  Pri m ar y St u d y E n d p oi nt:  ............................................................................................................................... 2 1  
4. 1. 2  S e c o n d ar y St u d y E n d p oi nt s:  ......................................................................................................................... 2 1  
4. 1. 3  Pri m ar y S af et y E n d p oi nt:  .............................................................................................................................. 2 1  
5  
St u d y S u bj e ct s – E nr oll m e nt a n d Wit h dr a w al  .......................................................................................................... 2 2  
5. 1  
S u bj e ct P o p ul ati o n  ................................................................................................................................................ 2 2  
5. 2  
S u bj e ct S cr e e ni n g f or R e cr uit m e nt  ....................................................................................................................... 2 2  
5. 2. 1  I n cl u si o n Crit eri a ............................................................................................................................................ 2 2  
5. 2. 2  E x cl u si o n Crit eri a  .......................................................................................................................................... 2 3  
5. 3  
S u bj e ct I d e ntifi c ati o n  ............................................................................................................................................. 2 3  
5. 3. 1  R e cr uit m e nt a n d R et e nti o n Str at e gi e s  .......................................................................................................... 2 3  
5. 4  
V ul n er a bl e P o p ul ati o n s  ......................................................................................................................................... 2 4  
5. 5  
S u bj e ct C a p a cit y  ................................................................................................................................................... 2 5  
5. 5. 1  S u bj e ct C o m pr e h e n si o n  ................................................................................................................................ 2 5  
5. 6  
I nf or m e d C o n s e nt .................................................................................................................................................. 2 5  
5. 6. 1  Pr o c e s s of C o n s e nt  ....................................................................................................................................... 2 5  
5. 6. 2  C o n s e nt F or m  ................................................................................................................................................ 2 6  
5. 6. 3  HI P A A  ............................................................................................................................................................ 2 6  
5. 6. 4  R e v o ki n g C o n s e nt  ......................................................................................................................................... 2 6  
5. 6. 5  C o st s t o t h e S u bj e ct  ...................................................................................................................................... 2 6  
5. 6. 6  P a y m e nt f or P arti ci p ati o n  .............................................................................................................................. 2 6  
5. 7  
E arl y Wit h dr a w al of S u bj e ct s  ................................................................................................................................ 2 7  
5. 7. 1  Pr e m at ur e t er mi n ati o n of st u d y  ..................................................................................................................... 2 7  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
5. 7. 2  W h e n a n d H o w t o Wit h dr a w S u bj e ct s  ........................................................................................................... 2 7  
5. 7. 3  D at a C oll e cti o n a n d F oll o w -u p f or Wit h dr a w n S u bj e ct s  ................................................................................ 2 7  
6  
St u d y A g e nt  .............................................................................................................................................................. 2 8  
6. 1  
D e s cri pti o n a n d F or m ul ati o n  ................................................................................................................................. 2 8  
6. 2  
P a c k a gi n g  .............................................................................................................................................................. 2 8  
6. 3  
Pr e p ar ati o n, A d mi ni str ati o n a n d St or a g e of St u d y Dr u g  ....................................................................................... 2 8  
6. 4  
R o ut e of A d mi ni str ati o n  ......................................................................................................................................... 2 8  
6. 5  
St arti n g D o s e a n d D o s e E s c al ati o n S c h e d ul e  ...................................................................................................... 2 8  
6. 6  
D o s e A dj u st m e nt s/ M o difi c ati o n s/ D el a y s  ............................................................................................................... 2 8  
6. 7  
Pri or a n d C o n c o mit a nt T h er a p y/ St a n d ar d of C ar e  ............................................................................................... 2 8  
6. 8  
R a n d o mi z ati o n a n d Bli n di n g of St u d y Dr u g  .......................................................................................................... 2 9  
6. 9  
M ai nt e n a n c e of St u d y A g e nt  ................................................................................................................................. 2 9  
7  
St u d y Pr o c e d ur e s  ..................................................................................................................................................... 3 0  
7. 1  
L a b s  ....................................................................................................................................................................... 3 0  
7. 2  
E st a bli s h e d St a n d ar d of C ar e  ............................................................................................................................... 3 1  
7. 3  
Tr e at m e nt A s si g n m e nt Pr o c e d ur e s  ....................................................................................................................... 3 1 
7. 3. 1  R a n d o mi z ati o n Pr o c e d ur e s  ........................................................................................................................... 3 1  
7. 3. 2  M a s ki n g Pr o c e d ur e s ...................................................................................................................................... 3 1  
7. 4  
St u d y Vi sit s  ............................................................................................................................................................ 3 1  
7. 4. 1  S cr e e ni n g/ B a s eli n e ( D a y 1):  ......................................................................................................................... 3 1  
7. 4. 2  F oll o w -u p  ....................................................................................................................................................... 3 2  
7. 4. 3  U n s c h e d ul e d  ................................................................................................................................................. 3 3  
7. 4. 4  Vi sit 3  ............................................................................................................................................................. 3 4  
8  
St u d y A n al y si s  .......................................................................................................................................................... 3 4  
8. 1  
S a m pl e S i z e D et er mi n ati o n ................................................................................................................................... 3 4  
8. 2  
St ati sti c al M et h o d s  ................................................................................................................................................ 3 5  
8. 3  
Pl a n n e d I nt eri m A n al y si s:  ...................................................................................................................................... 3 8  
9  
D at a C oll e cti o n, H a n dli n g a n d R e c or d K e e pi n g ....................................................................................................... 3 8  
9. 1  
D at a C o nfi d e nti alit y  ............................................................................................................................................... 3 8  
9. 1. 1  C o nfi d e nti alit y of S u bj e ct R e c or d s  ................................................................................................................ 3 8  
9. 2  
D at a C a pt ur e  ......................................................................................................................................................... 3 9  
9. 2. 1  S o ur c e  D o c u m e nt s  ........................................................................................................................................ 3 9  
9. 2. 2  C a s e R e p ort F or m s  ....................................................................................................................................... 3 9  
9. 2. 3  D at a C oll e cti o n T o ol s  .................................................................................................................................... 3 9  
9. 3  
D at a M a n a g e m e nt  ................................................................................................................................................. 3 9  
9. 4  
D at a  a n d S af et y M o nit ori n g  ................................................................................................................................... 4 0  
9. 5  
R e c or d s R et e nti o n  ................................................................................................................................................. 4 0  
9. 6  
S p e ci m e n B a n ki n g  ................................................................................................................................................ 4 0  
1 0  
A s s e s s m e nt of S af et y  .............................................................................................................................................. 4 0  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 1  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
1 0. 1  
S p e cifi c ati o n s of S af et y P ar a m et er s  ..................................................................................................................... 4 0  
1 0. 1. 1  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt s ( A E s)  ............................................................................................................... 4 0  
1 0. 1. 2  D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E)  ................................................................................................. 4 1  
1 0. 1. 3  D efi niti o n of U n a nti ci p at e d Pr o bl e m s ( U P) .................................................................................................... 4 2  
1 0. 2  
Cl a s sifi c ati o n of a n A d v er s e E v e nt  ........................................................................................................................ 4 2  
1 0. 2. 1  S e v erit y of E v e nt  ........................................................................................................................................... 4 2  
1 0. 2 . 2 R el ati o n s hi p t o St u d y A g e nt  .......................................................................................................................... 4 2  
1 0. 2. 3  E x p e ct e d n e s s  ................................................................................................................................................ 4 3  
1 0. 3  
Ti m e p eri o d a n d fr e q u e n c y f or e v e nt a s s e s s m e nt a n d f oll o w -u p  ......................................................................... 4 3  
1 0. 4  
R e p orti n g pr o c e d ur e s  ............................................................................................................................................ 4 4  
1 0. 4. 1  A d v er s e E v e nt R e p orti n g  .............................................................................................................................. 4 4  
1 0. 5  
St u d y H alti n g R ul e s  ............................................................................................................................................... 4 5  
1 0. 6  
S af et y O v er si g ht  .................................................................................................................................................... 4 6  
1 0. 7  
U n bli n di n g Pr o c e d ur e  ............................................................................................................................................ 4 6  
1 1  
St u d y M o nit ori n g, A u diti n g, a n d I n s p e cti n g  .............................................................................................................. 4 6  
1 1. 1  
M e di c al M o nit ori n g  ................................................................................................................................................ 4 7  
1 1. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  ............................................................................................................................................... 4 7  
1 1. 3  
A u diti n g a n d I n s p e cti n g  ......................................................................................................................................... 4 7  
1 1. 4  
S u bj e ct C o m pli a n c e M o nit ori n g  ............................................................................................................................ 4 7  
1 2  
Et hi c al C o n si d er ati o n s  ............................................................................................................................................. 4 8  
1 3  
St u d y Fi n a n c e s  ........................................................................................................................................................ 4 8  
1 3. 1  
F u n di n g S o ur c e  ..................................................................................................................................................... 4 8  
1 3. 2  
C o nfli ct of I nt er e st  ................................................................................................................................................. 4 8  
1 4  
P u bli c ati o n Pl a n  ....................................................................................................................................................... 4 8  
1 5  
R ef er e n c e s  ............................................................................................................................................................... 4 8  
 
 
 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 2  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
1.  K e y R ol e s  
 
F oll o wi n g i s a li st of all p er s o n n el i n k e y r ol e s:  
 
Pri n ci p al I n v e sti g at or s :   
 
N a si a S af d ar M D, P h D ( L e a d  PI) 
U ni v er sit y of Wi s c o n si n, D e p art m e nt of I nf e cti o u s Di s e a s e s  
  
  
  
 
U W M e di ci n e F o u n d ati o n C e nt e n ni al B uil di n g  
  
  
  
 
1 6 8 5 Hi g hl a n d  A v e, M a di s o n, WI, 5 3 7 0 5  
E m ail: n s 2 @ m e di ci n e. wi s c. e d u  
 
M ar y B et h Gr a h a m, M D, P h D  ( Sit e PI) 
D e p art m e nt of M e di ci n e – Di vi si o n of I nf e cti o u s Di s e a s e s  
Fr o e dt ert & M e di c al C oll e g e of Wi s c o n si n  
9 2 0 0 W. Wi s c o n si n A v e, Mil w a u k e e WI 5 3 2 2 6  
E m ail: m b gr a h a m @ m c w. e d u  
 
M a y ur R a m e s h, M D ( Sit e PI)  
H e nr y F or d H o s pit al  
2 7 9 9 W. Gr a n d Bl v d., D etr oit. MI 4 8 2 0 2  
E m ail: M R A M E S H 1 @ hf h s. or g  
 
S a hil K h a n n a , M. B. B. S. 
M a y o Cli ni c  
2 0 0 1 st Str e et S W  
R o c h e st er, M N 5 5 9 0 5  
E m ail: K h a n n a. S a hil @ m a y o. e d u  
 
 
 
S ci e ntifi c L e a d s : N a si a S af d ar M D, P h D, M o ni k a Fi s c h er M D, M S c, L. Sil vi a M u n o z -Pri c e, M. D., P h. D  
  
  
  
  
 
D at a C o or di n ati n g C e nt er : R o g er Br o w n P h D a n d t h e U W -M a di s o n D at a C o or di n ati n g C e nt er  
 
A H R Q P oi nt of C o nt a ct : D arr yl Gr a y, M D, Di vi si o n of H e alt h c ar e -A s s o ci at e d I nf e cti o n s  
 
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e: C o nt a ct: A m y Si e d s c hl a g, M S  
D at a M o nit ori n g C o m mitt e e Pr ot o c ol M a n a g er  
U ni v er sit y of Wi s c o n si n -M a di s o n, U W I n stit ut e f or Cli ni c al & Tr a n sl ati o n al   
R e s e ar c h  
7 5 0 Hi g hl a n d A v e. 2 1 1 2 H e alt h S ci e n c e s L e ar ni n g C e nt er, M a di s o n, WI 5 3 7 0 5  
E m ail: a si e d s c hl a g @ wi s c. e d u   
 
St u d y M o nit ori n g S er vi c e:   C o nt a ct: Kri st e n M a h aff e y  
  
  
  
 
F D A R e g ul at e d R e s e ar c h O v er si g ht Pr o gr a m 
U ni v er sit y of Wi s c o n si n -M a di s o n, U W I n stit ut e f or Cli ni c al & Tr a n sl ati o n al 
R e s e ar c h  
7 5 0 Hi g hl a n d A v e. 2 1 1 2 H e alt h S ci e n c e s L e ar ni n g C e nt er, M a di s o n, WI 5 3 7 0 5  
E m ail: kl m a h aff e y @ wi s c. e d u   
 
 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 3  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 
 
2.  B a c k gr o u n d a n d I ntr o d u cti o n  
 
T hi s  d o c u m e nt  i s  a  pr ot o c ol  f or  a  h u m a n  r e s e ar c h  st u d y;  t o  b e  c o n d u ct e d  i n  a c c or d a n c e  wit h  G o o d  Cli ni c al 
Pr a cti c e s ( G C P) a c c or di n g t o U nit e d St at e s C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s ( C F R) a p pli c a bl e t o cli ni c al st u di e s; 
I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o ni z ati o n  g ui d eli n e s; a p pli c a bl e  g o v er n m e nt  r e g ul ati o n s  a n d  I n stit uti o n al 
r e s e ar c h p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  
 
2. 1  
B a c k gr o u n d a n d S ci e ntifi c R ati o n al e  
I ntr o d u cti o n Cl o stri di u m  diffi cil e  ( C.  diffi cil e)  i s  a  p at h o g e n  of  m aj or  p u bli c  h e alt h  i m p ort a n c e  a n d  t h e  m o st 
c o m m o n c a u s e of h e alt h c ar e -a s s o ci at e d di arr h e a, wit h hi g h r at e s of r e c urr e nt di s e a s e, e s p e ci all y i n t h o s e r e -
e x p o s e d t o a nti mi cr o bi al t h er a p y. 1 ,2  D at a fr o m t h e C e nt er s f or Di s e a s e C o ntr ol a n d Pr e v e nti o n e sti m at e t h at i n 
2 0 1 1 t h er e w er e 4 5 3, 0 0 0 i n ci d e nt e pi s o d e s of C. diffi cil e i nf e cti o n s ( C DI) r e s ulti n g i n 2 9, 3 0 0 d e at h s.3  T h e a n n u al 
c o st fr o m C DI i n t h e U S i s e sti m at e d at 1. 3 billi o n d oll ar s. 4  
O v er  o n e  t hir d  of  p ati e nt s  w h o  d e v el o p  C DI  will  d e v el o p  o n e  or  m or e  r e c urr e n c e s;  t h e  ri s k  of  s u b s e q u e nt 
r e c urr e n c e i n cr e a s e s wit h e a c h e pi s o d e.5 ,6  T h e m ai n ri s k f a ct or f or i niti al a n d s u b s e q u e nt e pi s o d e s of C DI i s 
a nti bi oti c u s e.  F oll o wi n g c o m pl eti o n of t h er a p y f or C DI a n d r e s ol uti o n of a n i niti al e pi s o d e, r e c urr e nt C DI m a y 
b e tri g g er e d w h e n a nti bi oti c s ar e gi v e n f or ot h er i nf e cti o u s c o n diti o n s. Pr e v e nti n g C DI i n t hi s s etti n g ( s e c o n d ar y 
pr e v e nti o n) i s e s s e nti al t o r e d u c e t h e m yri a d p h y si c al, s o ci al, a n d p s y c h ol o gi c al c o n s e q u e n c e s t h at a c c o m p a n y 
r e c urr e nt C DI a n d h a v e b e e n w ell d e s cri b e d b y o ur r e s e ar c h gr o u p a n d ot h er s. 7 ,8   
Pr e v e nti o n  of  r e c urr e nt  C DI  i s  c h all e n gi n g.  R e c e nt  i nt er v e nti o n s  s u c h  a s  f e c al  mi cr o bi ot a  tr a n s pl a nt  or 
m o n o cl o n al a nti b o di e s t o C diffi cil e  t o xi n A ar e eit h er r e s er v e d f or p ati e nt s wit h m ulti pl e r e c urr e nt e pi s o d e s w h e n 
ot h er tr e at m e nt s h a v e f ail e d, h a v e m o d e s eff e ct si z e or ar e pr o hi biti v el y e x p e n si v e. 9- 1 1   R e c e ntl y, t h e u s e of or al 
v a n c o m y ci n  f or  pr o p h yl a xi s  a g ai n st  r e c urr e nt  C DI  h a s  r e c ei v e d  att e nti o n  b a s e d  o n  t h e  r e s ult s  of  t w o 
r etr o s p e cti v e c o h ort st u di e s t h at s h o w e d p o s si bl e f a v or a bl e o ut c o m e s.1 2 ,1 3  O n e st u d y i n cl u d e d p ati e nt s wit h C DI 
wit hi n pri or 6 m o nt h s w h o w er e r e c ei vi n g n o n -C. diffi cil e  t ar g et e d a nti bi oti c s. I n t h e 5 5 1 e pi s o d e s, m ulti v ari at e 
a n al y si s s h o w e d r e c ei pt of or al v a n c o m y ci n f or gr e at er t h a n 5 0 % f or t h e d ur ati o n of a nti bi oti c tr e at m e nt w a s a n 
i n d e p e n d e nt pr ot e cti v e f a ct or a g ai n st r e c urr e nt C DI i n p ati e nt s w h o s e i niti al C DI e pi s o d e w a s a r e c urr e n c e ( R R, 
0. 4 7 ; 9 5 % CI, 0. 3 2-0. 6 9; P < 0. 0 0 0 1) b ut n ot i n t h o s e wit h o n e pr e vi o u s e pi s o d e of C DI ( R R, 0. 9 1; 9 5 % CI, 0. 5 7 -
1. 4 5; P = 0. 6 8). I n a s e c o n d c o h ort st u d y, 4 % of t h o s e w h o r e c ei v e d or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s h a d r e c urr e nt 
C DI c o m p ar e d t o 2 6 % of t h o s e w h o di d n ot r e c ei v e v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s ( O R, 0. 1 2; P < 0. 0 0 1). 1 3  Alt h o u g h 
pr o mi si n g, t h e o b s er v ati o n al st u d y d e si g n s pr e cl u d e a s s e s s m e nt of effi c a c y b e c a u s e of r e si d u al  c o nf o u n di n g, 
h et er o g e n eit y i n d at a a v ail a bilit y, i n cl u si o n crit eri a, st u d y p o p ul ati o n s a n d u n c ert ai nt y r e g ar di n g t h e m a g nit u d e 
of t h e eff e ct. T h u s, w h et h er or n ot or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s i s effi c a ci o u s, r e m ai n s a n u n a n s w er e d q u e sti o n. 
T hi s  criti c al g a p i n t h e fi el d  n e e d s t o b e fill e d b e c a u s e 1) t h er e ar e f e w a v ail a bl e o pti o n s f or pr e v e nti n g r e c urr e nt 
C DI  a n d  2)  or al  v a n c o m y ci n  i s  n ot  wit h o ut  ri s k,  p arti c ul arl y  t h e  ri s k  of  pr o m oti n g  v a n c o m y ci n -r e si st a nt 
e nt er o c o c c u s ( V R E) g ut pr olif er ati o n. 1 4 -1 7  
W e pr o p o s e a pl a c e b o -c o ntr oll e d d o u bl e bli n d r a n d o mi z e d tri al t o e v al u at e t h e effi c a c y of pr o p h yl a xi s wit h or al 
v a n c o m y ci n f or pr e v e nti n g r e c urr e nt C DI i n p ati e nt s w h o h a v e e x p eri e n c e d at l e a st o n e C DI e pi s o d e i n t h e l a st 
9 0 d a y s a n d ar e r e c ei vi n g a nti bi oti c s f or a n o n -C DI i n di c ati o n. Or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o will b e gi v e n f or t h e 
d ur ati o n of a nti bi oti c t h er a p y pl u s 5 d a y s. W e will al s o e v al u at e t h e i m p a ct of t hi s tr e at m e nt o n t h e g ut mi cr o bi ot a 
c o m p o siti o n a n d f u n cti o n a n d V R E g ut c ol o ni z ati o n. W e h y p ot h e si z e t h at or al v a n c o m y ci n will r e d u c e t h e ri s k of 
r e c urr e nt C DI c o m p ar e d wit h pl a c e b o.  
 
R ati o n al e  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 4  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
O v er vi e w : N e arl y o n e t hir d of p ati e nt wit h pri or C DI e pi s o d e s will d e v el o p r e c urr e n c e, e s p e ci all y wit h c o n c o mit a nt 
a nti mi cr o bi al t h er a p y. 1 8 ,1 9  C. diffi cil e  i s t h e m o st c o m m o n c a u s e of h o s pit al-a c q uir e d i nf e cti o n s 2 0 -2 2  wit h h alf a 
milli o n A m eri c a n s affli ct e d a n d a n n u al e sti m at e s of r o u g hl y 2 9, 0 0 0 d e at h s a n d o v er 1 billi o n d oll ar s i n h e alt h c ar e 
c o st s. 2 3  P ati e nt s wit h r e c urr e nt C DI r e p ort a p o or q u alit y of lif e, pr ol o n g e d s y m pt o m s a n d m ar k e d d et eri or ati o n 
i n  f u n cti o n al  a bilit y. 8 ,2 4 -2 6  A s  C DI  di s pr o p orti o n at el y  aff e ct s  ol d er  a d ult s  ( a n  A H R Q  pri orit y  p o p ul ati o n),  t h e 
a d v er s e c o n s e q u e n c e s of C DI i n t hi s p ati e nt gr o u p ar e e v e n m or e pr o n o u n c e d a n d pr ol o n g e d. 2 7 -3 1  T h er ef or e, 
pr e v e nti o n of C DI, i n p arti c ul ar i n p ati e nt s at ri s k f or r e c urr e n c e i s e s s e nti al.  
S ci e ntifi c pr e mi s e f or Ai m 1:  T o e v al u at e t h e effi c a c y of 1 2 5 m g o n c e d ail y pr o p h yl a cti c or al v a n c o m y ci n v er s u s 
pl a c e b o t o pr e v e nt r e c urr e nt C DI i n p ati e nt s wit h at l e a st o n e C DI e pi s o d e wit hi n t h e p a st 1 8 0  d a y s a n d r e c ei vi n g 
a nti bi oti c s f or tr e at m e nt of a n o n -C DI i nf e cti o n.  
V a n c o m y ci n i s a gl y c o p e pti d e a nti bi oti c t h at i s w ell t ol er at e d a n d  n ot a b s or b e d fr o m t h e g a str oi nt e sti n al tr a ct i nt o 
t h e bl o o d str e a m. It i n hi bit s t h e c ell w all bi o s y nt h e si s of gr a m p o siti v e b a ct eri a i n cl u di n g v e g et ati v e f or m s of C. 
diffi cil e  3 2  a n d  it  i s  F D A  a p pr o v e d  a s  fir st  li n e  tr e at m e nt  f or  C DI. 3 3 ,3 4 , 3 5   H o w e v er,  t h e  r ol e  of  or al  l o w  d o s e 
v a n c o m y ci n a s pr o p h yl a xi s h a s n ot b e e n e v al u at e d . B e c a u s e of t h e eff e ct of v a n c o m y ci n o n C. diffi cil e , t hi s 
a p pr o a c h i s bi ol o gi c all y pl a u si bl e a n d m a y l e a d t o r e d u cti o n i n t h e bi o b ur d e n of C. diffi cil e . T hi s li n e of i n q uir y i s 
al s o p ot e nti all y pr o mi si n g b e c a u s e of 2 r e c e nt, o b s er v ati o n al st u di e s s h o wi n g a b e n efit, alt h o u g h t h e m a g nit u d e 
of b e n efit v ari e d.  1 2 ,1 3 I n a st u d y b y V a n Hi s e et al1 3 , a m o n g 2 0 3 p ati e nt s w h o m et eli gi bilit y, 3 5 % ( n = 7 1) r e c ei v e d 
eit h er  2 5 0 m g  or  1 2 5  m g  t wi c e  d ail y  d o s e  of  or al  v a n c o m y ci n  tr e at m e nt  c o n c urr e ntl y  wit h  n o n -C DI  r el at e d 
a nti bi oti c  a n d  u p  t o  7  d a y s  aft er  n o n -C DI  a nti bi oti c,  w hil e  6 5 %  ( n = 1 3 2)  di d  n ot  r e c ei v e  or al  v a n c o m y ci n. 
C o m p ar e d  t o  t h e  n o -v a n c o m y ci n  gr o u p,  p ati e nt s  o n  v a n c o m y ci n  h a d  si g nifi c a nt  r e d u cti o n  i n  C DI  r e c urr e n c e, 
e v e n wit h t h e l o w er v a n c o m y ci n d o s e. T h e s e fi n di n g s w er e c orr o b or at e d i n p art b y C ari g n a n et al 1 2  w h o f o u n d 
si g nifi c a ntl y gr e at er b e n efit of or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s i n p ati e nt s wit h r e c urr e nt C DI e pi s o d e s c o m p ar e d t o 
t h o s e wit h a fir st C DI e pi s o d e. D e s pit e t hi s r e n e w e d e nt h u si a s m i n or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s, t h er e ar e n o 
r a n d o mi z e d tri al s t h at h a v e b e e n c o m pl et e d o n t hi s t o pi c ( w w w. cli ni c altri al s. g o v). A r a n d o mi z e d c o ntr oll e d tri al 
o n t hi s i s s u e i s criti c al b e c a u s e of t h e li mit ati o n s of t h e o b s er v ati o n al st u di e s i n cl u di n g r e si d u al c o nf o u n di n g, 
h et er o g e n eit y  i n  st u d y  p o p ul ati o n s,  diff er e n c e s  i n  o ut c o m e  a s c ert ai n m e nt  a n d  f oll o w -u p  p eri o d s  a n d  l a c k  of 
e v al u ati o n  of  p ot e nti al  u n d e sir a bl e  c o n s e q u e n c e s  of  or al  v a n c o m y ci n  pr o p h yl a xi s.  M or e o v er,  t h e  u n c ert ai nt y 
r e g ar di n g t h e m a g nit u d e of eff e ct i n t h e o b s er v ati o n al st u di e s ( w hi c h c a n oft e n r e s ult i n o v er e sti m at e s of effi c a c y) 
c a n  b e  r e s ol v e d  wit h  a  r a n d o mi z e d  tri al.  A  tri al  i s  e s s e nti al  t o  a n s w er  t h e  q u e sti o n:  I s  t h e  b e n efit  of  or al 
v a n c o m y ci n  pr o p h yl a xi s  s uffi ci e nt  t o  o ut w ei g h  a  p ot e nti al  ri s k  of  g ut  d y s bi o si s  wit h  it s  u s e ?  Wit h  t h e  criti c al 
i m p ort a n c e  of  a nti bi oti c  st e w ar d s hi p,  it  i s  i m p ort a nt  t o  e x a mi n e  t h e  tr a d e-off  b et w e e n  a  p o s si bl e  b e n efit  a n d 
p o s si bl e a d v er s e eff e ct s s u c h a s g ut d y s bi o si s a n d pr olif er ati o n of ot h er r e si st a nt b a ct eri a s u c h a s V R E t h at m a y 
b e a c oll at er al u n d e sir a bl e c o n s e q u e n c e of u si n g or al v a n c o m y ci n. W e t h er ef or e pr o p o s e c o n d u cti n g a d o u bl e 
bli n d e d  pl a c e b o  c o ntr oll e d  r a n d o mi z e d  tri al  ( R C T)  t o  e v al u at e  t h e  effi c a c y  a n d  s af et y  of  or al  v a n c o m y ci n  i n 
pr e v e nti n g r e c urr e nt C DI.  
S ci e ntifi c pr e mi s e f or Ai m 2: T o d et er mi n e h o w or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s alt er s t h e g ut mi cr o bi ot a, wit h 
r e s p e ct t o di v er sit y a n d f u n cti o n, a n d if t hi s m o difi c ati o n i s c orr el at e d wit h a r e d u cti o n i n r e c urr e nt C DI. 
V a n c o m y ci n i s n ot wit h o ut ri s k d e s pit e it s p er c ei v e d utilit y i n m a n a g e m e nt of C DI e pi s o d e s. V a n c o m y ci n u s a g e 
h a s b e e n s h o w n t o si g nifi c a ntl y alt er t h e g ut mi cr o bi o m e b y d e cr e a si n g t h e a b u n d a n c e of Gr a m -p o siti v e b a ct eri a 
w hil e  i n cr e a si n g  t h e  a b u n d a n c e  of  Gr a m -n e g ati v e  b a ct eri a. 3 6  B a s eli n e c o m m e n s a l s i n cl u di n g  B a ct er oi d et e s 
h a v e b e e n dr a m ati c all y r e d u c e d f oll o wi n g v a n c o m y ci n tr e at m e nt wit h i n cr e a s e s i n p at h o g e ni c b a ct eri a i n cl u di n g 
E nt er o c o c c u s,  a n d Cl o stri di u m. 3 7  R e d u cti o n s i n t h e o v er all di v er sit y of t h e g ut mi cr o bi ot a pr e s e nt s o p p ort u niti e s 
f or p at h o g e n s s u c h a s C. diffi cil e t o c ol o ni z e a n d e st a bli s h, l e a di n g t o C DI. H o w e v er, r e p e at e d a p pli c ati o n of 
v a n c o m y ci n c a n p ot e nti all y r e d u c e t h e i n ci d e n c e of r e c urr e nt C DI b y r e m o vi n g C. diffi cil e  a n d all o wi n g f or a m or e 
n or m al g ut mi cr o bi ot a t o e st a bli s h a n d t h er e b y pr e v e nti n g f ut ur e c ol o ni z ati o n of C. diffi cil e . U n d er t hi s m o d el, w e 
h y p ot h e si z e t h at t h e g ut mi cr o bi ot a e st a bli s h e d aft er v a n c o m y ci n tr e at m e nt i s si g nifi c a ntl y alt er e d fr o m it s pr e -
v a n c o m y ci n tr e at m e nt st at e, a n d i s n ot o nl y r e si st a nt t o C. diffi cil e c ol o ni z ati o n, b ut r e m ai n s r e si st a nt a s a r e s ult 
of c o nti n u e d l o w -d o s e s of v a n c o m y ci n tr e at m e nt, r el ati v e t o a c o ntr ol gr o u p. W e pr e di ct t h at t h e g ut mi cr o bi ot a 
of  t h o s e  p ati e nt s  r e c ei vi n g  v a n c o m y ci n  tr e at m e nt  will  b e  diff er e nt  wit h  r e s p e ct  t o  b ot h  di v er sit y  a n d  f u n cti o n, 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 5  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
r el ati v e  t o  t h e  c o ntr ol,  a n d  i n  p arti c ul ar,  will  f e at ur e  a  mi cr o bi ot a  c a p a bl e  of  wit h st a n di n g  alt er ati o n s  d u e  t o 
v a n c o m y ci n u s e.  
S ci e ntifi c  pr e mi s e  f or  Ai m  3:  T o  d et er mi n e  t h e  i n ci d e n c e  of  g ut  c ol o ni z ati o n  b y  V R E  i n  p ati e nt s  r e c ei vi n g 
i nt er v e nti o n v s pl a c e b o. 
V R E i s d e si g n at e d a s a “ s eri o u s t hr e at” b y f e d er al r e s e ar c h a g e n ci e s a n d a m aj or p u bli c h e alt h c h all e n g e b ot h 
cli ni c all y a n d e c o n o mi c all y. 3 8  T h er e ar e a n e sti m at e d 2 0, 0 0 0 V R E c a s e s a n d 1, 3 0 0 a s s o ci at e d d e at h s a n n u all y, 
w hi c h a c c o u nt f or a p pr o xi m at el y 3 0 % of all h e alt h c ar e -a s s o ci at e d i nf e cti o n s. 3 8  I n a d diti o n t o t h e p o or cli ni c al 
o ut c o m e s a m o n g p ati e nt s wit h V R E, t h er e i s a si g nifi c a nt e c o n o mi c b ur d e n d u e t o h o s pit ali z ati o n c o st s fr o m a n 
i n cr e a s e d  l e n gt h  of  st a y  a n d  t h e  u s e  of  m or e  c o stl y  a nti mi cr o bi al  a g e nt s.3 9 ,4 0  V R E  g ut  c ol o ni z ati o n  i s  a 
pr er e q ui sit e f or V R E i nf e cti o n 4 1 ,4 2  a n d i s a s s o ci at e d wit h 2 4. 6 % m ort alit y r at e, a 2 5 % i n cr e a s e i n t ot al a d mi s si o n 
d a y s, a n d a 2 2 % i n cr e a s e i n h o s pit al c o st s c o m p ar e d t o n o n -c ol o ni z e d c o ntr ol s. 4 3   Or al v a n c o m y ci n p ot e nti all y 
i n cr e a s e s t h e ri s k of V R E c ol o ni z ati o n i n s o m e b ut n ot all st u di e s a n d i s a p ot e nti al c o n c er n wit h or al v a n c o m y ci n 
pr o p h yl a xi s t h at h a s n ot b e e n a d dr e s s e d. O ur pr o p o s e d st u d y will e x a mi n e t hi s criti c al i s s u e.  
S ci e ntifi c pr e mi s e f or Ai m 4: T o d et er mi n e if C. diffi cil e p o siti vit y o n a n y st o ol s a m pl e i s a pr e di ct or of C DI 
r e c urr e n c e.   
T h e cli ni c al i m p a ct of Cl o stri di u m diffi cil e c ol o ni z ati o n i s n ot y et f ull y el u ci d at e d b ut d at a i n a d ult s s u g g e st it i s a n 
i n d e p e n d e nt  ri s k  f a ct or  f or  d e v el o p m e nt  of  s y m pt o m ati c C l o stri di u m  diffi cil e a s s o ci at e d  di arr h e a  i n  t h o s e 
c ol o ni z e d  b y  a  t o xi g e ni c  str ai n, 4 3 -4 6  wit h  ri s k  r a n gi n g  fr o m  1 4. 1 -1 7. 9 %  v s  0. 9 -1. 4 %  i n  t h o s e  n ot  c ol o ni z e d  at 
b a s eli n e. I n o n e st u d y of g eri atri c i n p ati e nt s i n G er m a n y 1 6. 4 % of p ati e nt s w er e c ol o ni z e d at b a s eli n e a n d 8 7. 5 % 
of c a s e s t h at d e v el o p e d s y m pt o m ati c C DI o v er t h e st u d y p eri o d w er e k n o w n c arri er s. W e will f urt h er e v al u at e 
t h e  r at e  of  c ol o ni z ati o n  i n  p ati e nt s  wit h  r e c e nt  hi st or y  of  tr e at e d  C DI  at  b a s eli n e  a n d  t hr o u g h o ut  a nti bi oti c 
tr e at m e nt f or n o n-C DI i n di c ati o n t o el u ci d at e if c ol o ni z ati o n pr e di ct s r e c urr e n c e, a n d if t h at ri s k of r e c urr e n c e i s 
d e cr e a s e d b y or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s.  
 
2. 2  
H y p ot h e si s  
W e p o st ul at e  t h at or al v a n c o m y ci n will r e d u c e t h e ri s k of r e c urr e nt C DI c o m p ar e d wit h pl a c e b o a n d w e t h er ef or e 
m a k e t h e f oll o wi n g h y p ot h e si s wit h  c orr e s p o n di n g s p e cifi c ai m s:  
 
H y p ot h e si s 1: a)  Th e pr o p orti o n of r e c urr e nt C DI’ s at 8 w e e k s f oll o wi n g c o m pl eti o n of or al v a n c o m y ci n t h er a p y 
will  b e  si g nifi c a ntl y  l o w er  t h a n  pl a c e b o. b)  T i m e  t o  r e c urr e n c e  of  C DI  will  b e  si g nifi c a ntl y  l o n g er  i n  t h e  or al 
v a n c o m y ci n gr o u p t h a n t h e pl a c e b o gr o u p.  
S p e cifi c ai m 1 : T o e v al u at e t h e effi c a c y of o n c e d ail y pr o p h yl a cti c or al v a n c o m y ci n 1 2 5 milli gr a m s a s s e c o n d ar y 
pr e v e nti o n v er s u s pl a c e b o t o pr e v e nt r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e  i nf e cti o n ( C DI) i n p ati e nt s r e c ei vi n g a nti bi oti c s 
f or tr e at m e nt of n o n-C DI i n di c ati on s wit h hi st or y of a C DI e pi s o d e wit hi n t h e p a st 1 8 0  d a y s  
 
H y p ot h e si s 2: Alt er ati o n  of  di v er sit y  a n d  f u n cti o n  of  g ut  mi cr o bi ot a  will  b e  gr e at er  wit h  or al  v a n c o m y ci n 
a d mi ni str ati o n.  
S p e cifi c ai m 2 : D et er mi n e h o w or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s alt er s t h e g ut mi cr o bi ot a, wit h r e s p e ct t o di v er sit y 
a n d f u n cti o n, a n d if t hi s m o difi c ati o n i s c orr el at e d t o a r e d u cti o n i n r e c urr e nt C DI.  
 
H y p ot h e si s 3: T h e pr o p orti o n of V R E i n ci d e n c e at 8 w e e k s f oll o wi n g c o m pl eti o n of or al v a n c o m y ci n t h er a p y will 
b e si g nifi c a ntl y l o w er t h a n pl a c e b o  
S p e cifi c ai m 3: T o d et er mi n e g ut c ol o ni z ati o n b y v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c c u s ( V R E) i n p ati e nt s r e c ei vi n g 
i nt er v e nti o n v s pl a c e b o. 
 
H y p ot h e si s 4:  T h e pr o p orti o n of p ati e nt s wit h C. diffi cil e  a s y m pt o m ati c c ol o ni z ati o n will b e at hi g h er ri s k of C DI 
r e c urr e n c e, a n d or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s will r e d u c e t h at ri s k v er s u s pl a c e b o.  
S p e cifi c Ai m 4:  T o d et er mi n e if C. diffi cil e  p o siti vit y o n a n y st o ol s a m pl e i s a pr e di ct or of C DI r e c urr e n c e.  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 6  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 
2. 3  
St u d y A g e nt  
O r al  v a n c o m y ci n i s a n  F D A  a p pr o v e d tri c y cli c  gl y c o p e pti d e  a nti bi oti c f or  a c ut e  e nt er o c oliti s a n d Cl o stri di u m 
diffi cil e -A s s o ci at e d  Di arr h e a  i n  a d ult s . Or al v a n c o m y ci n  h a s  p o or  g a str oi nt e sti n al  a b s or pti o n  b ut  eff e cti v el y 
i n hi bit s  b a ct eri al c ell -w all bi o s y nt h e si s,  c ell  m e m br a n e  p er m e a bilit y  a n d  R N A  s y nt h e si s.  It  i s  st a bl e  at  r o o m 
t e m p er at ur e a n d c a n b e st or e d at 1 5 -3 0° C ( 5 9 -8 6° F).  Or al v a n c o m y ci n i s F D A a p pr o v e d a s fir st li n e tr e at m e nt 
f or C DI a n d i s r e c o m m e n d e d f or s e v er e a n d r e c urr e nt C DI.  H o w e v er, t h e r ol e of or al l o w d o s e v a n c o m y ci n a s 
pr o p h yl a xi s  h a s  n ot  b e e n  e v al u at e d.  T hi s  a p pr o a c h  i s  bi ol o gi c all y  pl a u si bl e  a n d  c a n  l e a d  t o  si g nifi c a nt  g ut 
d e c ol o ni z ati o n o f C. diffi cil e  a n d r e d u c e d pr e v al e n c e of r e c urr e nt C DI.  
2. 4  
S u m m ar y of Cli ni c al D at a  
T w o  r e c e nt  r etr o s p e cti v e  c o h ort  st u di e s  r e vi e w e d  t h e  pr o p h yl a cti c  eff e ct  of  or al  v a n c o m y ci n  o n  pr e v e nti n g 
r e c urr e nt C DI. 1 2, 1 3  O n e st u d y e v al u at e d r e c or d s o n a d ult i n -p ati e nt s o n s y st e mi c a nti mi cr o bi al t h er a p y wit h pri or 
hi st or y of l o o s e st o ol or di arr h e a a n d P C R p o siti v e st o ol t e st f or Cl o stri di u m diffi cil e . R e c urr e nt C DI w a s d efi n e d 
a s  s y m pt o m ati c  l o o s e st o ol  a n d  P C R  st o ol  p o siti v e C. diffi c il e t e st  wit hi n  4  w e e k s  of  c o m pl eti n g t h e  s y st e mi c 
a nti mi cr o bi al t h er a p y.  Of N = 2 0 3, 3 ( 4. 2 %) p ati e nt s i n t h e or al v a n c o m y ci n gr o u p c o m p ar e d t o 3 5 ( 2 6. 6 %) i n t h e 
c o ntr ol gr o u p ( O. R. 0. 1 2, 9 5 % C.I. 0. 0 4 t o 0. 4, P < 0. 0 0 0 1). 1 3  Of t h e 3 C DI c a s e s i n t h e v a n c o m y ci n  gr o u p, 2 
p ati e nt s  w er e  i n  t h e  2 5 0  m g  a n d  1  p ati e nt  w a s  i n  t h e  1 2 5  m g  t wi c e -d ail y  s u b gr o u p s.  Or al  v a n c o m y ci n  aft er 
s y st e mi c t h er a p y a v er a g e d 1 d a y o nl y.  
 
A n ot h er  st u d y  r e vi e w e d  r e c or d s  o n  p ati e nt s  wit h  pri or  hi st or y  w h o  h a d  r e c ei v e d  n o n -C DI  r el at e d  s y st e m i c 
a nti bi oti c s  wit hi n  9 0  of  pri or  C DI  di a g n o s e s.  T h e y  f o u n d  hi g h er  i n ci d e n c e  of  r e c urr e n c e  i n  f oll o wi n g  fir st  C DI 
( A H R, 3. 5 9; 9 5 % CI, 2. 5 2– 5. 1 3; P < 0. 0 0 0 1) or a s e c o n d r e c urr e n c e ( A H R, 4. 8 8; 9 5 % CI, 3. 3 8 – 7. 0 6; P < 0. 0 0 0 1) . 
Or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s ( 1 2 5 m g  QI D) w a s m or e eff e cti v e if C DI w a s a r e c urr e nt e pi s o d e ( A H R, 0. 4 7; 9 5 % 
CI, 0. 3 2 – 0. 6 9; P < 0. 0 0 0 1) c o m p ar e d t o a fir st C DI e pi s o d e ( A H R, 0. 9 1; 9 5 % CI, 0. 5 7 – 1. 4 5; P = 0. 6 8). = 0. 6 8). 1 2  
2. 5  
D o s e R ati o n al e  
Or al v a n c o m y ci n wit h F D A a p pr o v al  f or 2 5 0 m g or 1 2 5 m g di s p er si o n h a s b e e n e v al u at e d i n pr e vi o u s st u di e s.  
S u c h st u di e s h a s i n di c at e d pr o p h yl a cti c eff e ct s u si n g 1 2 5 m g at BI D or QI D i nt er v al s. 1 2, 1 3   H o w e v er, 1 2 5 m g t wi c e 
d ail y r e gi m e n i n di c at e d b ett er pr o p h yl a cti c eff e ct c o m p ar e d t o t h e 2 5 0  m g  r e gi m e n.1 2  
2. 6  
P ot e nt i al Ri s k a n d B e n efit s t o S u bj e ct s 
2. 6. 1  K n o w n P ot e nti al Ri s k s  
K n o w n si d e eff e ct s fr o m v a n c o m y ci n r an g e fr o m s e v er e t o mil d i n cl u di n g h e ari n g l o s s, c o n sti p ati o n, n a u s e a, 
a n d a b d o mi n al p ai n. H o w e v er, t h e s e a d v er s e eff e ct s ar e m or e li k el y  t o o c c ur wit h i ntr a v e n o u s v a n c o m y ci n 
a d mi ni str ati o n. O ur  st u d y  will  u s e  a n  or al  a d mi ni str ati o n  w hi c h  i s  a s s o ci at e d  wit h n o a b s or pti o n  fr o m  t h e 
g a str oi nt e sti n al tr a ct a n d t h er ef or e p ot e nti all y eli mi n at e s t h e k n o w n a d v er s e eff e ct s. 
 
A d diti o n all y,  t h er e  i s  ri s k  of  d e v el o pi n g  a nti bi oti c  r e si st a n c e  i n cl u di n g v a n c o m y ci n re si st a nt e nt er o c o c c u s 
( V R E). W e a nti ci p at e a l o w er v a n c o m y ci n d o s e of 1 2 5 m g o n c e d ail y will b e eff e cti v e a n d r e d u c e t h e ri s k of 
d e v el o pi n g V R E. H o w e v er, r e g ul ar vi sit s a n d c o m m u ni c ati o n b et w e e n st u d y p arti ci p a nt s a n d p er s o n n el; a n d 
s p e ci m e n c oll e cti o n a n d a n al y si s will i n cr e a s e s ur v eill a n c e.  
   
N O T E:  i n  a d diti o n  t o  t h e  a b o v e, a  p a c k a g e  i n s ert  fr o m F D A  w e b sit e  i s u s e d a s  t h e  pri m ar y  s o ur c e  of  ri s k 
i nf or m ati o n.  
 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 7  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
2. 6. 2  Pr ot e cti o n A g ai n st Ri s k s  
Or al  v a n c o m y ci n  a d mi ni str ati o n h a s  d o c u m e nt e d  p o or  g a str oi nt e sti n al  tr a ct  a b s or pti o n,  w hi c h  si g nifi c a ntl y 
r e d u c e s m o st ri s k s t o st u d y p arti ci p a nt s. T o f urt h er r e d u c e a n y ri s k a s s o ci at e d wit h t h e st u d y, r e cr uit m e nt a n d 
i nf or m e d  c o n s e nt  pr o c e s s  will  b e  c arri e d  o ut  a c c or di n g  t o a c c e pt e d  st a n d ar d s  a n d  et hi c al  pri n ci pl e s; st u d y 
p er s o n n el will b e a p pr o pri at el y tr ai n e d t o k n o w w h at t o l o o k f or d uri n g p h o n e  i nt er a cti o n s a n d i n -p er s o n vi sit s.  
A n y  e vi d e n c e  of  ri s k  or  si g nifi c a nt  a d v er s e  e v e nt  will  l e a d  t o  wit h dr a w al  of  t h e  p arti ci p a nt s  a n d  r ef err al  f or 
a p pr o pri at e tr e at m e nt  a n d f oll o w u p. T h e p arti ci p a nt will r e c ei v e tr e at m e nt a s p art of u s u al c ar e . 
2. 6. 3  P ot e nti al B e n efit s t o t h e S u bj e ct s  
T h e ri s k s a s s o ci at e d wit h t hi s st u d y ar e s m all. Pr e vi o u s r etr o s p e cti v e st u di e s h a v e s h o w n pr ot e cti v e eff e ct s of 
or al v a n c o m y ci n i n pr e v e nti n g r e c urr e nt C DI. St u d y  p arti ci p a nt s ar e m or e li k el y t o b e n efit fr o m cl o s e h e alt h 
s ur v eill a n c e at f oll o w u p c o n s ult ati o n s i n c o m p ari s o n t o n o n -p arti ci p a nt s. St u d y  fin di n g s will h el p a d dr e s s t hi s 
criti c al g a p f o c u s e d o n t h e effi c a c y of or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s i n pr e v e nti n g r e c urr e nt C DI. T hi s st u d y will 
al s o pr o vi d e i n si g ht i nt o t h e eff e ct of or al v a n c o m y ci n o n t h e f e c al mi cr o bi ot a a n d V R E. If or al v a n c o m y ci n 
s e c o n d ar y pr o p h yl a xi s i s f o u n d t o b e effi c a ci o u s it will s hift t h e c urr e nt p ar a di g m i n t h e a p pr o a c h t o pr e v e nti o n 
of r e c urr e nt C DI.  
3 
St u d y O bj e cti v e s a n d P ur p o s e  
 
•  
Pri m ar y O bj e cti v e:  
o   To e v al u at e t h e effi c a c y of pr o p h yl a xi s wit h or al v a n c o m y ci n f or pr e v e nti n g r e c urr e nt C DI. 
•  
S e c o n d ar y O bj e cti v e s : - 
o    T o d et er mi n e h o w or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s alt er s t h e g ut mi cr o bi ot a, wit h r e s p e ct t o di v er sit y 
a n d f u n cti o n, a n d if t hi s m o difi c ati o n i s c orr el at e d t o a r e d u cti o n i n r e c urr e nt C DI . 
o  T o  d et er mi n e  g ut  c ol o ni z ati o n  b y  v a n c o m y ci n -r e si st a nt  e nt er o c o c c u s  ( V R E)  i n  p ati e nt s  r e c ei vi n g 
i nt er v e nti o n v s pl a c e b o.  
o  T o d et er mi n e if C. diff i cil e p o siti vit y o n a n y st o ol s a m pl e i s a pr e di ct or f or C DI  r e c urr e n c e. 
 
T hi s st u d y will d et er mi n e t h e effi c a c y a n d s af et y of pr o p h yl a xi s wit h or al v a n c o m y ci n i n p ati e nt s wit h hi st or y of 
C DI  wit hi n  t h e  p a st  1 8 0  d a y s  w h o  n o w  r e q uir e  n o n -C DI  a nti bi oti c  t h er a p y  i n  pr e v e nti n g  r e c urr e nt  C DI. 
F urt h er m or e, st u d y fi n di n g s will al s o pr o vi d e i n si g ht i nt o t h e eff e ct of or al v a n c o m y ci n o n t h e f e c al mi cr o bi ot a 
a n d V R E c ol o ni z ati o n. Wit h t h e criti c al i m p ort a n c e of a nti bi oti c st e w ar d s hi p, it i s i m p ort a nt t o e x a mi n e t h e tr a d e -
off b et w e e n a p o s si bl e b e n efit a n d p o s si bl e a d v er s e eff e ct s s u c h a s g ut d y s bi o si s. If or al v a n c o m y ci n s e c o n d ar y 
pr o p h yl a xi s i s f o u n d t o b e effi c a ci o u s it will s hift t h e c urr e nt p ar a di g m i n t h e a p pr o a c h t o pr e v e nti o n of r e c urr e nt 
C DI.  
 
 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 8  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
4 
St u d y D e si g n a n d E n d p oi nt s  
4. 1  G e n er al D e si g n  
 
 
I d e ntif y eli gi bl e p arti ci p a nt s b a s e d o n m e di c al r e c or d s a n d cr o s s r ef er e n c e 
wit h i nf e cti o n c o ntr ol li st; S cr e e n  p ot e nti al s u bj e ct s b y i n cl u si o n a n d e x cl u si o n 
crit eri a i n cl u di n g: Hi st or y of C DI wit hi n 1 8 0 d a y s, r e c ei vi n g a nti bi oti c s f or n o n -
C DI i nf e cti o n a g e ≥ 1 8 y e ar s.  
O bt ai n i nf or m e d c o n s e nt.  
R e cr uit m e nt  
C o n s e nt 
R a n d o mi z e  
Or al V a n c o m y ci n  
7 5 s u bj e ct s  
Or al pl a c e b o  
7 5 s u bj e ct s  
P erf or m b a s eli n e a s s e s s m e nt s;  
Pr o vi d e st o ol di ari e s a n d st o ol s a m pl e s f or a n al y si s of g ut mi cr o bi ot a 
bi o di v er sit y a n d f u n cti o n  
Vi sit 1  
D a y of R a n d o mi z ati o n  
B a s eli n e vi sit  
L a st d a y of or al V a n c o m y ci n or pl a c e b o  
( 5 d a y s p o st n o n-C DI  a nti bi oti c s);  
Pr o vi d e st o ol di ari e s a n d st o ol s a m pl e s  
f or a n al y si s of g ut mi cr o bi ot a bi o di v er sit y a n d f u n cti o n 
Vi sit 2  
5 d a y s p o st n o n -
C DI a nti bi oti c s 
f oll o w-u p  
Pr o vi d e st o ol di ari e s a n d st o ol s a m pl e s f or 
a n al y si s of g ut mi cr o bi ot a bi o di v er sit y a n d 
f un cti o n  
Vi sit 3  
8 w e e k p o st 
pl a c e b o or 
V a n c o m y ci n 
tr e at m e nt 
S c h e m ati c of St u d y D e si g n  
F oll o w -u p P h o n e 
C all  
9 0 d a y s aft er Vi sit 3 
( M o nt h 6 f oll o wi n g 
e nr oll m e nt)  
Fi n al C o nt a ct;  
Pr o vi d e st o ol s a m pl e s f or a n al y si s 
of g ut mi cr o bi ot a bi o di v er sit y a n d 
f u n cti o n o nl y if r e c urr e nt C DI 
r e p ort e d 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
1 9  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
T a bl e 1: St u d y Vi sit s 
 
A s c h e m ati c r e pr e s e nt ati o n of t h e st u d y vi sit s  
 
Vi sit 1  
S cr e e ni n g, 
E nr oll m e nt 
a n d 
v a n c o m y ci n 
or pl a c e b o  
Vi sit 2   
+ 7 d a y s  
L a st d o s e of 
v a n c o m y ci n 
or p l a c e b o 
Vi sit 3  
± 1 4 d a y s  
8 w e e k s  
f oll o wi n g 
l a st d o s e of 
or al  
v a n c o m y ci n 
or pl a c e b o  
W e e kl y 
p h o n e 
c all s  
U ntil  
Vi sit 3  
E arl y 
T er mi n ati o n 
A s n e e d e d  
U n s c h e d ul e d  
A s n e e d e d 
b et w e e n 
e nr oll m e nt 
a n d pr oj e ct e d 
d at e of Vi sit 3  
F oll o w -
u p P h o n e 
C all   
± 1 4 d a y s  
1 8 0 d a y s 
aft er fir st 
d o s e  
I nf or m e d 
c o n s e nt  
X 
 
 
 
 
 
 
Pr e g n a n c y 
te st 1 
X 
 
 
 
 
 
 
 P h y si c al 
e x a m 5 
X 
X 
X 
 
X 
 
 
Vit al s i g n s, 
w ei g ht  
X 2  
X 2  
X 2  
 
X 2  
 
 
H ei g ht  
X 
 
 
 
 
 
 
D e m o gr a p hi c s  
X 
 
 
 
 
 
 
Di et hi st or y 
q u e sti o n n air e  
X 
 
 
 
 
 
 
Si g nifi c a nt 
c h a n g e s i n di et  
 
X 
X 
 
X 
 
 
M e di c al hi st or y  
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
C o n c o mit a nt 
m e di c ati o n s  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
X 3  
A d v er s e 
e v e nt s  
X 
X 
X 
X 
X 
X 
 
C DI r e c urr e n c e  
 
X 
X 
X 
X 
X 
X 
St o ol c oll e cti o n  
X 
X 
X 
 
X 
X 
X 4  
P ati e nt di ar i e s 
X 
X 
X 
X 
X 
 
 
1 W o m e n of c hil d -b e ari n g p ot e nti al o nl y.  M a y b e r u n a s uri n e or bl o o d t e st. T e st p erf or m e d a s p art of st a n d ar d of c ar e wit hi n 
s e v e n d a y s of e nr oll m e nt i s a c c e pt a bl e.  
2 V it al si g n s, a n d w ei g ht will b e c o m pl et e d  o nl y  if vi sit i s c o n d u ct e d i n p er s o n. 
3  O nl y i nf or m ati o n a b o ut C DI -r el at e d m e di c ati o n s will b e c oll e ct e d.  
4 St o ol will o nl y b e c oll e ct e d i n c o nj u n cti o n wit h f oll o w -u p p h o n e c all if p ati e nt r e p ort s a r e c e nt r e c urr e n c e of C DI.   
5   P h y si c al e x a m s will b e p erf or m e d if cli ni c all y i n di c at e d b y p ati e nt s y m pt o m s p er st u d y i n v e sti g at or . S y st e m s e x a mi n e d will 
d e p e n d o n p ati e nt s y m pt o m s.  
 
S cr e e ni n g/ B a s eli n e:   H o s pit ali z e d p ati e nt s or t h o s e i n t h e a m b ul at or y s etti n g wit h a r e c e nt hi st or y of at l e a st 
o n e  e pi s o d e  of  C DI  ( wit hi n  t h e  p a st 1 8 0  d a y s)  a n d  c urr e ntl y  o n  or al  or  I V  a nti bi oti c  tr e at m e nt  f or  a  n o n -C DI 
r el at e d i ndi c ati o n  wit h  a nti ci p at e d d ur ati o n  of n o  m or e  t h a n  2  w e e k s  will  b e  a p pr o a c h e d  f or  p arti ci p ati o n. 
P arti ci p a nt s will b e wit hi n 7 2  h o ur s of c o m m e n ci n g n o n -C DI a nti bi oti c t h er a p y. St u d y g o al s  a n d  pr o c e d ur e s will 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
2 0  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
b e  di s c u s s e d  a n d  all  c o n c er n s  a d dr e s s e d.  O nl y  aft er  si g n e d  i nf or m e d  c o n s e nt  h a s  b e e n  o bt ai n e d  will  t h e 
p arti ci p a nt b e e nr oll e d a n d r a n d o mi z e d i nt o t h e st u d y b y t h e r e s e ar c h t e a m. T h e f oll o wi n g d at a will b e c oll e ct e d 
b y c h art r e vi e w a n d s u bj e ct q u e sti o n n air e : 
D e m o gr a p hi c s  i n cl u di n g d at e  of  birt h,  s e x,  r a c e, a n d  et h ni cit y ; m e di c al  hi st or y  a n d  all er gi e s,  c o m or bi diti e s, 
c urr e nt  m e di c ati o n  li st,  a nti bi oti c  st at u s  a n d  u s e  i n  l a st 1 8 0 d a y s,  d et ail s  of  c urr e nt  n o n -C DI  i nf e cti o n,  s o ci al 
hi st or y,  di et ar y  hi st or y  u si n g  a  di et  q u e sti o n n air e 4 4 ,  p h y si c al  e x a m if  cli ni c all y  i n di c at e d,  vit al  si g n s  ( bl o o d 
pr e s s ur e, p ul s e, t e m p er at ur e), h ei g ht, w ei g ht, b o d y m a s s i n d e x, c urr e nt b o w el h a bit s u si n g a m o difi e d Bri st ol 
st o ol s c al e 4 5,  4 6 . T h e p h y si c al a n d/ or vit al si g n s m a y b e e xtr a ct e d fr o m t h e p ati e nt’ s m e di c al r e c or d  if all d at a 
c o n si st e nt wit h st u d y f or m r e q uir e m e nt s  i s a v ail a bl e at a ti m e p oi nt wit hi n t w o w e e k s pri or t o e nr oll m e nt.  P ati e nt s 
will b e gi n d o si n g wit h or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o aft er all pr e -d o s e pr o c e d ur e s h a v e b e e n c o m pl et e d.  T h e di et 
q u e sti o n n air e d o e s n ot n e e d t o b e c o m pl et e d pri or t o d o s e  
All  o ut p ati e nt s  will  b e str o n gl y e n c o ur a g e d  t o  att e n d  Vi sit  1  i n  p er s o n.  If  t h e y  ar e  u n a bl e  t o  d o  s o  a n d  h a v e 
c a p a cit y  t o  c o n s e nt, n o  i n -p er s o n  vi sit  i s  r e q uir e d.  St u d y  c a p s ul e s  will  b e  s hi p p e d  t o  p ati e nt s  p er  l o c al  sit e 
p oli ci e s. St u d y c a p s ul e s m a y b e m ail e d pri or t o c oll e cti o n of a st o ol s a m pl e.  
Vi sit 2:  Or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o will c o nti n u e f or a d diti o n al 5 d a y s aft er c o m pl eti n g n o n -C DI a nti bi oti c. U p o n 
c o m pl eti n g or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o, t h e st u d y t e a m will p erf or m a cli ni c al a s s e s s m e nt  of t h e p arti ci p a nt  a n d 
a d mi ni st er a st u d y q u e sti o n n air e w hi c h will s p e cifi c all y i n q uir e a b o ut s oli cit e d a n d u n s oli cit e d s y m pt o m s of A E s.  
A c c e s s t o t h e m e di c al r e c or d s m a y b e utili z e d t o c a pt ur e s ali e nt c h a n g e s i n h e alt h c ar e st at u s. P arti ci p a nt s will 
pr o vi d e  a  st o ol  s a m pl e  at  s e c o n d  vi sit  ( + 7 d a y s). I n  p er s o n  f oll o w-u p  i s  pr ef err e d  f or  t hi s  vi sit  b ut  it  m a y b e 
c o n d u ct e d vi a p h o n e c all if p arti ci p a nt i s u n a bl e t o r et ur n t o cli ni c. If vi sit i s c o m pl et e d vi a p h o n e c all, p arti ci p a nt 
will n ot h a v e vit al si g n s b o d y w ei g ht or p h y si c al e x a mi n ati o n p erf or m e d. If t h e s u bj e ct s c h o o s e s n ot t o r et ur n i n 
p er s o n, t h e y will b e a s k e d t o r et ur n a n y r e m ai ni n g st u d y dr u g a n d st o ol s a m pl e b y m ail.  
Vi sit 3 :  8 w e e k s  ( ± 1 4 d a y s)  aft er c o m pl eti n g v a n c o m y ci n or pl a c e b o t h er a p y, t h e st u d y t e a m  will p erf or m a 
cli ni c al a n d s af et y a s s e s s m e nt  of t h e p arti ci p a nt  s p e cifi c all y e v al u ati n g a d v er s e e v e nt s r el at e d t o t h e i nt er v e nti o n. 
D at a  c oll e cti o n  at  vi sit  will  i n cl u d e:  cli ni c al  e v al u ati o n  a n d  m e di c al  hi st or y;  c o n c o mit a nt  m e di c ati o n  i n cl u di n g 
a nti bi oti c s; si g nifi c a nt c h a n g e s i n di et; a n y c h a n g e s i n st o ol c o n si st e n c y  a n d fr e q u e n c y; g e n er al h e alt h st at u s; 
a n y a d v er s e e v e nt s. P arti ci p a nt s will al s o pr o vi d e a  st o ol s a m pl e d uri n g t hi s vi sit.  T hi s vi sit  m a y b e c o n d u ct e d 
vi a p h o n e c all if p arti ci p a nt i s u n a bl e t o r et ur n t o cli ni c.  If vi sit i s c o m pl et e d vi a p h o n e c all, p arti ci p a nt will n ot 
h a v e vit al si g n s b o d y w ei g ht or p h y si c al e x a mi n ati o n p erf or m e d.  H o w e v er, w e will a s k t h at t h e y c oll e ct a n d s e n d 
a st o ol s a m pl e  b y m ail .  P arti ci p a nt s will b e a s k e d t o c all t h e st u d y t e a m if t h e y h a v e  a r e c urr e nt C DI pri or t o t h e 
M o nt h 6 p h o n e c all.  
E arl y t er mi n ati o n vi sit:  P arti ci p a nt s  w h o h a v e a r e c urr e nt C DI  pri or t o Vi sit 3  or e n d t h eir p arti ci p ati o n f or a n y 
r e a s o n pri or t o Vi sit 3 will b e a s k e d  t o r et ur n t o t h e st u d y sit e f or m e di c al a n d s af et y a s s e s s m e nt a n d st o ol s a m pl e 
c oll e cti o n. If t h e s u bj e ct s c h o o s e s n ot t o r et ur n i n p er s o n, t h e y will b e a s k e d t o r et ur n a n y r e m ai ni n g st u d y dr u g 
a n d a  st o ol s a m pl e b y m ail.  
U n s c h e d ul e d: At t h e ti m e of C DI r e c urr e n c e (f or p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a n i nf e cti o n), st u d y st aff will c oll e ct 
a st o ol s a m pl e, a n d c o m pl et e a n i nf e cti o n C R F f or e a c h C DI. T hi s C R F will b e u s e d t o tr a c k d ur ati o n of t h e 
e pi s o d e, t y p e, d o s a g e a n d d ur ati o n of a nti bi oti c s.  D at a p oi nt s f or i nf e cti o u s e pi s o d e will i n cl u d e: d at e, pr eli mi n ar y 
di a g n o si s,  a nti bi oti c/ s [N a m e,  F or m ul ati o n  (I V,  s u s p e n si o n,  c a p s ul e s),  D o s a g e,  Pr e s cri b e d  d ur ati o n,  Fi n al 
( a ct u al) d ur ati o n of a nti bi oti c s, C h a n g e i n a nti bi oti c s r e gi m e n, C o n c o mit a nt m e di c ati o n ( N a m e, d o s e, r o ut e of 
a d mi ni str ati o n, d ur ati o n )]. F or s u bj e ct s w h o e x p eri e n c e r e c urr e nt C DI, st o ol s a m pl e s will b e c oll e ct e d a s s o o n 
a s p o s si bl e. If t h e C DI r e c urr e n c e o c c ur s pri or t o  Vi sit 3, a n e arl y t er mi n ati o n vi sit s h o ul d al s o b e c o m pl et e d.  T h e 
s u bj e ct’ s p arti ci p ati o n i n t h e st u d y will e n d o n c e t h e u n s c h e d ul e d a n d e arl y t er m  pr o c e d ur e s  (if a p pli c a bl e) ar e 
c o m pl et e d . T h e  p arti ci p a nt’ s c h art will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n of C DI t o tr a c k i nf e cti o u s e pi s o d e d at a p oi nt s 
b ut n o f urt h er c o nt a ct wit h t h e s u bj e ct will b e m a d e.  
W e e kl y p h o n e c all s:  W e e kl y p h o n e c all s will b e u n d ert a k e n  t hr o u g h Vi sit 3 f or a m b ul at or y p ati e nt s t o e n c o ur a g e 
m e di c ati o n a d h er e n c e, r e vi e w st o ol c o n si st e n c y/fr e q u e n c y,  a n d i n q uir e a b o ut a d v er s e eff e ct s. F or h o s pit ali z e d 
p ati e nt s, r e s e ar c h st aff will u n d ert a k e w e e kl y vi sit s  u ntil di s c h ar g e.  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
P a s si v e c h art r e vi e w ( b et w e e n Vi sit 3 a n d M o nt h 6 p h o n e c all ): St u d y st aff will r e vi e w p ati e nt m e di c al r e c or d 
t hr o u g h o ut e a c h w e e k  t o a s s e s s f or r e c urr e n c e of C DI.  N o A E s or S A E s ot h er t h a n C DI will b e c oll e ct e d p a st 
Vi sit 3.    
M o nt h 6 p h o n e c all:  P ati e nt s will b e c all e d t o i n q uir e a b o ut r e c urr e n c e of C DI. O nl y C DI a n d r el at e d a nti bi oti c 
u s e will b e c oll e ct e d d uri n g t hi s ti m e p eri o d; n o ot h er d at a p oi nt s will b e c oll e ct e d.  
4. 1. 1  Pri m ar y St u d y E n d p oi nt : 
•  
E pi s o d e s of C DI  r e c urr e n c e d uri n g v a n c o m y ci n t h er a p y a n d i n 8 w e e k p eri o d f oll o wi n g c o m pl eti o n of 
st u d y i nt er v e nti o n s  i n p ati e nt s r e c ei vi n g v a n c o m y ci n v s pl a c e b o.  
4. 1. 2  S e c o n d ar y St u d y E n d p oi nt s : 
•  
C h a n g e s i n bi o di v er sit y a n d f u n cti o n of t h e g ut mi cr o bi ot a b et w e e n t h e tr e at m e nt a n d c o m p ar at or gr o u p 
at V i sit 3. 
•  
C h a n g e s i n g ut c ol o ni z ati o n b y v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c c u s ( V R E) i n p ati e nt s r e c ei vi n g 
i nt er v e nti o n v s pl a c e b o gr o u p at Vi sit 3. 
•  
T o d et er mi n e if C. diff i cil e p o siti vit y o n a n y st o ol s a m pl e i s a pr e di ct or f or C DI  r e c urr e n c e. 
4. 1. 3  Pri m ar y S af et y E n d p oi nt : 
U si n g str u ct ur e d C R F s at s c h e d ul e d vi sit s a s w ell a s w e e kl y p h o n e c all s, w e will i n q uir e a b o ut  p ot e nti al a d v er s e 
eff e ct s of or al v a n c o m y ci n u s e. T h e s e m a y i n cl u d e n a u s e a, a b d o mi n al p ai n a n d bl o ati n g. T h e fr e q u e n c y of 
a d v er s e e v e nt s will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e a cti v e tr e at m e nt  gr o u p  a n d pl a c e b o gr o u p.  I n a d diti o n, if V R E 
i nf e cti o n o c c ur s i n a st u d y p arti ci p a nt, a d diti o n al st o ol s a m pl e s m a y b e c oll e ct e d a s w ell a s t h e i s ol at e c a u si n g 
t h e i nf e cti o n t o e v al u at e if c ol o ni z ati o n b y V R E w a s pr e s e nt at or b ef or e t h e i nf e cti o n. I n a d diti o n, w e will f oll o w 
F D A a n d A H R Q g ui d a n c e o n s af et y a s s e s s m e nt of t h e i nt er v e nti o n . 
 
P arti ci p a nt s will b e a s s e s s e d f or:  
a)  Cli ni c al a n d s af et y a s s e s s m e nt at b a s eli n e (fir st vi sit) d a y 1  b ef or e t h e fir st d o s e of or al v a n c o m y ci n or 
pl a c e b o  i s  i n g e st e d .  T hi s  will  u s e  a  str u ct ur e d  c a s e  r e p ort  f or m  ( C R F)  at  a n  i n-h o s pit al  a s s e s s m e nt  or 
t el e p h o n e a s s e s s m e nt if t h e p ati e nt i s di s c h ar g e d.  
b)  Cli ni c al  a n d  s af et y  a s s e s s m e nt aft er  l a st  d o s e  of  v a n c o m y ci n  or  pl a c e b o  (+ 7  d a y s).  T hi s  will  u s e  a 
str u ct ur e d C R F at a n i n -h o s pit al a s s e s s m e nt , cli ni c or a t el e p h o n e  a s s e s s m e nt if t h e p ati e nt i s di s c h ar g e d.  
c)  Cli ni c al a n d s af et y a s s e s s m e nt at w e e k 8 ( ± 1 4  d a y s) aft er l a st d o s e of v a n c o m y ci n or pl a c e b o . T hi s will 
u s e  a  str u ct ur e d  C R F  at  a n  i n -h o s pit al  a s s e s s m e nt ,  cli ni c or  a  t el e p h o n e  a s s e s s m e nt  if  t h e  p ati e nt  i s 
di s c h ar g e d.  
d)  I nf or m ati o n r e g ar di n g t h e c o-a d mi ni str ati o n of a n y or al or p ar e nt er al a nti mi cr o bi al a g e nt s or pr o bi oti c s, a n y 
a ci d bl o c k er s ( H 2 bl o c k er s a n d P PI s) or a n y a nti p eri st alti c s will b e r e c or d e d t hr o u g h Vi sit 3 . 
 
St o ol s a m pl e s will b e c oll e ct e d at:  
a)  E nr oll m e nt  ( pr e d o s e) 
b)  Vi sit 2: O c c ur s a ft er l a st d o s e of v a n c o m y ci n or pl a c e b o.  ( + 7 d a y s) 
c)  Vi sit 3: O c c ur s 8 w e e k s aft er l a st d o s e of v a n c o m y ci n or pl a c e b o. ( ±1 4 d a y s)  
d)  If a s u bj e ct d e v el o p s V R E i nf e cti o n, a s a m pl e will b e c oll e ct e d . 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
e)  St o ol will b e c oll e ct e d if a s u bj e ct e x hi bit s s y m pt o m s d efi n e d a s r e c urr e n c e of  C DI .  
f) At t h e ti m e of E arl y T er mi n ati o n (if a p pli c a bl e ).  
5 
St u d y S u bj e ct s – E nr oll m e nt a n d Wit h dr a w al  
 
D efi niti o n s:  
 
R e c urr e n c e  of C DI : Cli ni c al r e c urr e n c e i s d efi n e d b y t h e r e a p p e ar a n c e of t hr e e or m or e  di arr h e al st o ol s (gr a d e s 
5 t o 7 o n t h e Bri st ol St o ol S c al e  4 5, 46 ) p er 2 4 -h o ur p eri o d w hil e o n st u d y tr e at m e nt or wit hi n t h e st u d y f oll o w -u p 
p eri o d aft er c o m pl eti o n of or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o; C. diffi cil e  t o xi n A or B, or b ot h, i n st o ol; a n d a n e e d f or 
r etr e at m e nt f or C. diffi cil e  i nf e cti o n. If P C R t e sti n g i s d o n e, t oxi n t e sti n g n e e d s t o b e p o siti v e r e g ar dl e s s of P C R 
r e s ult s. 
 
V R E c ol o ni z ati o n: A p o siti v e st o ol t e st f or V R E u si n g s el e cti v e mi cr o bi ol o gi c m e di a . 
5. 1     S u bj e ct P o p ul ati o n   
•  
T h e eli gi bilit y crit eri a will  pr o vi d e a d efi niti o n of p arti ci p a nt c h ar a ct eri sti c s r e q uir e d f or st u d y e ntr y/ e nr oll m e nt.  
•  
T hi s m ulti -c e nt er, r a n d o mi z e d, d o u bl e bli n d, pl a c e b o -c o ntr oll e d, p ar all el gr o u p tri al will c o m p ar e t h e effi c a c y 
a n d s af et y of or al v a n c o m y ci n t o pr e v e nt r e c urr e nt C DI. It will b e p erf or m e d i n c oll a b or ati o n wit h M e di c al 
C oll e g e of Wi s c o n si n , H e nr y F or d H o s pit al, a n d U ni v er sit y of Wi s c o n si n  ( U W).  
•  
Pri or l a b or at or y c o nfir m ati o n of C DI will b e u s e d f or s cr e e ni n g p ur p o s e s. St o ol a s s e s s m e nt s will b e u s e d t o 
i d e ntif y V R E c ol o ni z ati o n pri or t o e nr oll m e nt a n d d uri n g f oll o w-u p.  
•  
P arti ci p a nt s will b e 1 8 y e ar s of a g e or ol d er wit h at l e a st o n e e pi s o d e of C DI i n t h e l a st 1 8 0  d a y s a n d r e c ei vi n g 
s y st e mi c a nti bi oti c s f or a n o n -C DI i n di c ati o n. P arti ci p a nt s m a y b e h o s pit ali z e d or i n t h e a m b ul at or y s etti n g. 
W e h a v e c h o s e n t h e st u d y sit e s c ar ef ull y t o all o w s uffi ci e nt e nr oll m e nt of p er s o n s of di v er s e r a ci al/ et h ni c 
b a c k gr o u n d s.  
•  
P arti ci p a nt s m u st m e et i n cl u si o n crit eri a a n d h a v e n o e x cl u si o n crit eri a pri or t o r a n d o mi z ati o n.  
•  
S u bj e ct s will t h e n b e r a n d o mi z e d i n a 1: 1 all o c ati o n r ati o t o eit h er t h e i nt er v e nti o n or c o ntr ol gr o u p. 
•  
T h er e will b e n o e nr oll m e nt r e stri cti o n s b a s e d u p o n r a c e or et h ni c ori gi n. All p arti ci p a nt s will h a v e t o m e et 
t h e st u d y crit eri a t o b e i n cl u d e d i n t h e st u d y. Wit hi n t h e li mit ati o n s i m p o s e d b y t h e p o p ul ati o n of o ur st u d y 
sit e( s), w e w o ul d stri v e t o i n cl u d e s uffi ci e nt e nr oll m e nt of p er s o n s of di v er s e r a ci al/ et h ni c b a c k gr o u n d s t o 
e n s ur e t h at t h e b e n efit s a n d b ur d e n s of r e s e ar c h p arti ci p ati o n ar e di stri b ut e d i n a n e q uit a bl e m a n n er.  
5. 2      S u bj e ct S cr e e ni n g f or R e cr uit m e nt  
5. 2. 1  I n cl u si o n Crit eri a  
I n cl u si o n Crit eri a  
1  
P ati e nt a n d/ or l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e is  w illi n g t o pr o vi d e writt e n i nf or m e d c o n s e nt  
2  
P ati e nt a n d/ or l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e a n d/ or c ar e gi v er i s  w illi n g t o c o m pl y wit h all st u d y 
pr o c e d ur e s a n d b e a v ail a bl e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y  
3  
M al e or f e m al e, at l e a st 1 8 y e ar s of a g e  
4  
D o c u m e nt e d di a g n o si s of at l e a st o n e C DI wit hi n t h e l a st 1 8 0  d a y s wit h tr e a t m e nt c o m pl et e d  
5  
C urr e ntl y r e c ei vi n g s y st e mi c  a nti bi oti c s f or a n o n -C DI i n di c ati o n wit h a nti ci p at e d d ur ati o n of n o m or e t h a n 
2 w e e k s 1  
6  
F e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al m u st h a v e a n e g ati v e pr e g n a n c y t e st pri or t o r a n d o mi z ati o n a n d a gr e e t o 
u s e a d e q u at e c o ntr a c e pti o n ( h or m o n al or b arri er m et h o d of birt h c o ntr ol; a b sti n e n c e) pri or t o r a n d o mi z ati o n, 
f or t h e d ur ati o n of st u d y p arti ci p ati o n, a n d f or 4 w e e k s f oll o wi n g c o m pl eti o n of st u d y tr e at m e nt.   
 A f e m al e of c hil d -b e ari n g p ot e nti al i s a n y w o m a n (r e g ar dl e s s of s e x u al ori e nt ati o n, h a vi n g    
 u n d er g o n e a t u b al li g ati o n, or r e m ai ni n g c eli b at e b y c h oi c e) w h o m e et s t h e f oll o wi n g crit eri a:  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
2 3  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
•  
H a s n ot u n d er g o n e a h y st er e ct o m y or bil at er al o o p h or e ct o m y; or  
•  
H a s n ot b e e n n at ur all y p o st m e n o p a u s al f or at l e a st 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s (i. e., h a s h a d m e n s e s at 
a n y ti m e i n t h e p r e c e di n g 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s) 
7  
H a v e r e c ei v e d n o m or e  t h a n 7 2 h o ur s of n o n -C DI a n ti bi oti c s2   
 
1 C o n c urr e nt a nti bi oti c u s e i s a c c e pt a bl e if t h e a nti bi oti c s ar e u nli k el y t o si g nifi c a ntl y c o ntri b ut e t o a n a cti v e C. diff 
i nf e cti o n a n d ar e n ot i nt e n d e d t o tr e at C. diffi cil e p er i n v e sti g at or di s cr eti o n. P ati e nt s m a y e nr oll if a nti bi oti c 
d ur ati o n will b e m or e t h a n 1 4 d a y s if t h e d ur ati o n i s d u e t o a d mi ni str ati v e or l o gi sti c al f a ct or s ( e. g. s c h e d uli n g) 
r at h er t h a n a n i nf e cti o n t h at r e q uir e s a n e xt e n d e d c o ur s e of a nti bi oti c s.  P ati e nt s will n ot b e eli gi bl e if t h e n o n -
C DI a nti bi oti c d ur ati o n e x c e e d s t h e m a xi m u m st u d y d o s e l e n gt h ( 1 9 d a y s).  
 
2  L o n g -t er m a nti bi oti c t h er a p y (if a p pli c a bl e) i s n ot s u bj e ct t o t h e 7 2-h o ur wi n d o w r ef er e n c e d i n i n cl u si o n # 7.  
 
5. 2. 2  
E x cl u si o n Crit eri a  
E x cl u si o n Crit eri a  
1.  Hi st or y of h y p er s e n siti vit y or all er g y t o or al v a n c o m y ci n  
2.  C urr e nt u s e of or al v a n c o m y ci n  ( P ati e nt s pl a c e d o n or al v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s m a y b e e nr oll e d if t h e y 
h a v e r e c ei v e d n o m or e t h a n t hr e e d o s e s a n d ar e willi n g t o di s c o nti n u e u s e)  
3.  P ati e nt s w h o ar e o n c o n c urr e nt tr e at m e nt wit h m etr o ni d a z ol e or t etr a c y cli n e m o n ot h er a p y f or a n y 
i n di c ati o n 
4.  Di a g n o s e d wit h b a ct eri al g a str oi nt e sti n al i nf e cti o n c a u s e d b y a g e nt s ot h er t h a n C. diffi cil e t h at c a u s e s 
di arr h e a ( e. g. S al m o n ell a s p.), t o xi c m e g a c ol o n a n d/ or k n o w n s m all b o w el il e u s  
5.  I n a bilit y ( e. g. d y s p h a gi a) t o or u n willi n g t o s w all o w c a p s ul e s 
6.  M aj or g a str oi nt e sti n al s ur g er y ( e. g. si g nifi c a nt b o w el r e s e cti o n) wit hi n 3 m o nt h s b ef or e e nr oll m e nt. T hi s 
d o e s n ot i n cl u d e li v er/ p a n cr e a s tr a n s pl a nts , a p p e n d e ct o m y or c h ol e c y st e ct o m y   
7.  Hi st or y of t ot al  c ol e ct o m y or b ari atri c s ur g er y  
8.  U n a bl e or u n willi n g t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s  
9.  E x p e ct e d lif e e x p e ct a n c y < 6 m o nt h s  
1 0.  R e c ei v e d i n v e sti g ati o n al dr u g s wit hi n 3 0 d a y s pri or t o r a n d o mi z ati o n  
1 1.  W o m e n w h o ar e pr e g n a nt or br e a st -f e e di n g 
1 2.  N ot s uit a bl e f or st u d y p arti ci p ati o n d u e t o ot h er r e a s o n s at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or  
1 3.  S u s p e ct e d C. diff i nf e cti o n a s e vi d e n c e d b y u n e x pl ai n e d di arr h e a ( 3 or m or e l o o s e st o ol s i n a 2 4 h o ur 
p eri o d) at e nr oll m e nt. P ati e nt s w h o h a v e  di arr h e a m u st h a v e  a n e g ati v e C. diff  t e st wit hi n 7 2 h o ur s of 
e nr oll m e nt i n or d er t o e nr oll. 
 
 
 
 
 
 
5. 3  S u bj e ct I d e ntifi c ati o n  
 
S u bj e ct r e cr uit m e nt will i n v ol v e sit e i n p ati e nt s a n d a m b ul at or y p ati e nt s wit h a r e c e nt (1 8 0  d a y ) hi st or y of C DI . 
T h e s e p arti ci p a nt s m u st b e wit h i n 7 2  h o ur s of h a vi n g st art e d s y st e mi c a nti bi oti c s f or a n o n -C DI r el at e d ill n e s s. 
A n y s y st e mi c a nti bi oti c e x c e pt t h o s e li st e d i n e x cl u si o n crit eri a q u alifi e s f or i n cl u si o n gi v e n t h e v a st n u m b er of 
a nti bi oti c s t h at c a n b e a s s o ci at e d wit h i n cr e a s e d C. diffi c il e. T h er e will b e n o diff er e n c e i n s u bj e ct r e cr uit m e nt 
p er i nt er v e nti o n gr o u p. T h e PI a n d t h e st u d y r e s e ar c h p er s o n n el will b e a bl e t o a p pr o a c h p ati e nt s wit hi n 7 2  h o ur s 
of  h a vi n g  st art e d  a nti bi oti c s  f or  s cr e e ni n g  a n d  r e cr uit m e nt.  P arti ci p a nt s  will  b e  e n c o ur a g e d  t o  a s k  q u e sti o n s 
d uri n g c o n v er s ati o n s r e g ar di n g t h e st u d y o bj e cti v e s a n d pl a n s.  
 
5. 3. 1  R e cr uit m e nt a n d R et e nti o n Str at e gi e s  
A d ult  i n p ati e nt s t h at ar e o n i nf e cti o u s c o ntr ol li st s e c o n d ar y t o a r e c e nt (1 8 0 d a y ) C DI di a g n o si s a n d p ot e nti all y  
m e et t h e i n cl u si o n crit eri a will  b e i n vit e d t o j oi n t h e st u d y. If p ati e nt s h a v e b e e n di s c h ar g e d b ef or e r e cr uit m e nt, 
w e will utili z e t h e ‘ m ail e d l ett er o pti o n’  si g n e d b y a st u d y pr o vi d er  wit h cl e ar st u d y d e s cri pti o n s  t o r e a c h t h e m 
a n d s c h e d ul e a d a y /ti m e f or a p h o n e s cr e e ni n g. If t h e st u d y t e a m i d e ntifi e s a n o ut p ati e nt t hr o u g h s cr e e ni n g 
t h at h a s n ot pr e vi o u sl y b e e n c o nt a ct e d a n d a p p e ar s t o b e p ot e nti all y eli gi bl e, a st u d y t e a m m e m b er will c ol d 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
2 4  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
c all t h e m ( u si n g s p e cifi c t el e p h o n e s cri pt) t o a s s e s s t h eir i nt er e st i n t h e st u d y wit h o ut m aili n g a l ett er fir st d u e 
t o t h e 7 2-h o ur e nr oll m e nt wi n d o w.  If t h e y ar e i nt er e st e d t h e y will b e i n vit e d t o p arti ci p at e i n  f urt h er s cr e e ni n g 
a n d p o s si bl e st u d y e nr oll m e nt. P ati e nt s m a y al s o b e s e nt a t e xt m e s s a g e wit h I R B a p pr o v e d l a n g u a g e. If a 
p at i e nt r e q u e st s m or e i nf or m ati o n aft er r e c ei vi n g a t e xt m e s s a g e f urt h er t e xt s m a y b e s e nt b y t h e st u d y t e a m.  
HI P A A pri v a c y r ul e s m u st b e f oll o w e d.  
 
P ot e nti all y  eli gi bl e  p ati e nt s  will  al s o  b e  r e cr uit e d  fr o m  a m b ul at or y  s etti n g s.    Cli ni c  pr o vi d er s  will  b e  gi v e n 
i nf or m ati o n  o n  t h e  st u d y  a n d  eli gi bilit y  crit eri a  i n  or d er  t o  a s s e s s  p ati e nt’ s  i nt er e st  i n  t h e  st u d y.    I nt er e st e d 
p ati e nt s will b e c o nt a ct e d b y a st u d y t e a m m e m b er t o f urt h er di s c u s s t h e st u d y a n d m e et f or t h e e nr oll m e nt 
vi sit if i n di c at e d.  
 
I n p ati e nt s  w h o  h a v e  a  di a g n o si s  of  C DI  wit hi n  t h e  p a st 1 8 0  d a y s will  b e  a p pr o a c h e d  b y  t h e  st u d y  t e a m  t o 
i ntr o d u c e t h e st u d y a n d pr o vi d e c o nt a ct i nf or m ati o n f or t h e st u d y s h o ul d t h e p ati e nt s b e pr e s cri b e d a nti bi oti c s 
n ot t ar g eti n g C DI. T h e m ail e d l ett er o pti o n m a y al s o b e utili z e d f or t h o s e wit h k n o w n C DI wit hi n t h e p a st 1 8 0 
d a y s  t o al ert t h e m t o t h e st u d y wit h c o nt a ct i nf or m ati o n s h o ul d t h e y b e pr e s cri b e d a nti bi oti c s a n d b e i nt er e st e d 
i n j oi ni n g t h e st u d y. 
 
O n e m et h o d r e s e ar c h t e a m s will u s e t o i d e ntif y p ot e nti all y eli gi bl e p ati e nt s fr o m a m b ul at or y s etti n g s i s t hr o u g h 
vi e wi n g  s c h e d ul e s  of  cli ni c s  t h at  h a v e  a  hi g h  p er c e nt a g e  of  p ot e nti al  s u bj e ct s.  T h e s e  i n cl u d e  I nf e cti o u s 
Di s e a s e, Tr a n s pl a nt a n d Pri m ar y C ar e cli ni c s a n d m a y e x p a n d a s ot h er f o c u s ar e a s ar e i d e ntifi e d. P ati e nt s 
fr o m  t h e s e  cli ni c  li st s  will  b e  pr e s cr e e n e d  f or  eli gi bilit y  a n d  a p pr o a c h e d  a s  pr e vi o u sl y  d e s cri b e d.  T hi s 
pr e s cr e e ni n g pr o c e s s will h el p e n s ur e o nl y p ati e nt s w h o ar e li k el y t o m e et eli gi bilit y crit eri a ar e a p pr o a c h e d.  
 
A d v erti si n g dir e ct e d at p ati e nt s will b e u s e d f or t hi s st u d y. E x a m pl e s i n cl u d e , b ut ar e n ot li mit e d t o , fl y er s a n d 
di git al di s pl a y  a d s  i n  h o s pit al s/ cli ni c s  affili at e d  wit h  t h e  st u d y  sit e s ,  a n d w e b  a d v erti si n g . All  p ati e nt -f a ci n g 
r e cr uit m e nt a d s/ m at eri al s will b e a p pr o v e d b y t h e I R B pri or t o u s e.  
 
If a v ail a bl e, i n di vi d u al sit e s ar e p er mitt e d t o u s e s oft w ar e ( e. g. Cli nit hi n k) a s s cr e e ni n g ai d s pr o vi d e d t h e y m e et 
st a n d ar d s f or d at a c o nfi d e nti alit y a s o utli n e d i n t h e pr ot o c ol.  
 
Of  t h e  t ot al  s cr e e n e d,  1 5 0 p ati e nt s  will  b e  e nr oll e d  i nt o  t h e  st u d y  fr o m  st u d y  sit e s  i n cl u di n g  U W H o s pit al.  
A d diti o n al p ati e nt s will b e e nr oll e d a s n e e d e d u ntil 1 5 0 f ull y e v al u a bl e p ati e nt s ( c o m pl et e st u d y t hr o u g h V i sit 3 
or ar e r e m o v e d d u e t o C DI r e c urr e n c e ) ar e c o m pl et e d.  T hi s st u d y will u s e a c o m p etiti v e e nr oll m e nt m o d el.  
Gi v e n t h e l o c ati o n of t h e U W h o s pit al i n t h e Mi d w e st, w e a nti ci p at e a m aj orit y C a u c a si a n p arti ci p a nt p o p ul ati o n; 
n o n et h el e s s, eff ort s will b e m a d e t o  i n cr e a s e p arti ci p ati o n fr o m mi n oriti e s, p arti c ul arl y fr o m M C W .  R e cr uit m e nt 
w ill b e c o n d u ct e d b y PI a n d r e s e ar c h st aff, a n d t h er e will b e n o diff er e n c e i n r e cr uit m e nt m et h o d s b et w e e n t h e 
i nt er v e nti o n a n d c o ntr ol gr o u p s. 
5. 4  V ul n er a bl e P o p ul ati o n s  
 
T A B L E 2 : V ul n er a bl e p o p ul ati o n s   
I n cl u d e 
E x cl u d e  
V ul n er a bl e P o p ul ati o n T y p e  
x  
 
A d ult s u n a bl e t o c o n s e nt  
 
x  
I n di vi d u al s w h o ar e n ot y et a d ult s ( e. g. i nf a nt s, c hil dr e n, t e e n a g er s) 
 
x  
W ar d s of t h e St at e ( e. g. f o st er c hil dr e n)  
 
x  
Pr e g n a nt w o m e n  
 
x  
Pri s o n er s  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
2 5  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 
5. 5  S u bj e ct C a p a cit y  
 
I nf or m e d  c o n s e nt  will  b e  o bt ai n e d  fr o m  p ati e nt s  w h o  h a v e  c a p a cit y  t o  pr o vi d e  i nf or m e d  c o n s e nt.  L e g all y 
a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s ( L A R s) c a n si g n f or p ati e nt s w h o d o n ot h a v e c a p a cit y t o c o n s e nt. T h e st u d y will b e 
e x pl ai n e d t o t h e p ati e nt t o t h e e xt e nt f e a si bl e t o e n s ur e p ati e nt a s s e nt. If a p ati e nt r e g ai n s t h e a bilit y t o c o n s e nt 
w hil e o n st u d y t h e y will b e c o n s e nt e d at t h at ti m e. P ati e nt s will b e pr e s u m e d t o b e a bl e t o c o n s e nt u nl e s s t h er e 
i s e vi d e n c e t o t h e c o ntr ar y.  
 
U W’ s  H e alt h  S ci e n c e s I R B  p oli c y  f or  “ R e s e ar c h  wit h  A d ult  P arti ci p a nt s  L a c ki n g  C a p a cit y  t o  C o n s e nt”  will b e 
f oll o w e d. S e e htt p s:// k b. wi s c. e d u/ h sir b s/ 2 9 5 4 5  f or f urt h er d et ail s. 
5. 5. 1  S u bj e ct C o m pr e h e n si o n  
 
P arti ci p a nt s will b e all o w e d a d e q u at e ti m e t o  r e a d st u d y m at eri al s, a n d a s k f oll o w u p q u e sti o n s. St u d y t e a ms 
will  e n c o ur a g e  p arti ci p a nt s  t o  s u m m ari z e  t h eir  u n d er st a n di n g  of  t h e  st u d y  o bj e cti v e s  a n d 
p arti ci p a nt 
i n v ol v e m e nt. 
5. 6  
I nf or m e d C o n s e nt 
T h e PI will b e r e s p o n si bl e f or e n s uri n g t h at v ali d c o n s e nt i s o bt ai n e d a n d d o c u m e nt e d f or all s u bj e ct s u nl e s s t h e 
I R B w ai v e s t h e r e q uir e m e nt f or d o c u m e nt ati o n of i nf or m e d c o n s e nt f or all or p art of t h e st u d y. 
 
T h e  c o n s e nt pr o c e s s will b e i n p er s o n or vi a t el e p h o n e. I niti al c o nt a ct i n t h e cli ni c or i n p ati e nt s etti n g will  c o m e 
fr o m  cli ni c al  t e a m  i n v ol v e d  i n  a  p ati e nt’ s  c ar e or  t h e st u d y  sit e PI . O ut p ati e nt  t el e p h o n e  r e cr uit m e nt will  b e 
pr e c e d e d b y a r e cr uit m e nt l ett er  e x c e pt if a p ati e nt i s f ull y eli gi bl e, t o m e et t h e ti m e r e stri cti o n of e nr olli n g wit hi n 
7 2 h o ur s of st arti n g a n o n -C DI a nti bi oti c .  
5. 6. 1  Pr o c e s s of C o n s e nt  
T h e writt e n c o n s e nt d o c u m e nt will e m b o d y t h e el e m e nt s of i nf or m e d c o n s e nt a s d e s cri b e d i n t h e D e cl ar ati o n 
of H el si n ki a n d will a d h er e t o t h e I C H H ar m o ni z e d  Tri p artit e G ui d eli n e f or G o o d Cli ni c al Pr a cti c e.  I nf or m e d 
c o n s e nt  s h o ul d  b e  i m pl e m e nt e d  b ef or e  a n y  pr ot o c ol -s p e cifi e d  pr o c e d ur e s  or  i nt er v e nti o n s  ar e  c arri e d  o ut. 
I nf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d i n a c c or d a n c e wit h 2 1 C F R 5 0. 2 5 a n d 4 5 C F R 4 6. I nf or m ati o n s h o ul d b e 
pr e s e nt e d b ot h or all y a n d i n writt e n f or m.  
A n i n v e sti g at or or d e si g n e e will d e s cri b e t h e pr ot o c ol t o p ot e nti al p arti ci p a nt s. T h e P arti ci p a nt I nf or m ati o n a n d 
C o n s e nt F or m m a y b e r e a d t o t h e p arti ci p a nt s, b ut, i n a n y e v e nt, t h e i n v e sti g at or s h all gi v e t h e p arti ci p a nt s 
a m pl e o p p ort u nit y t o i n q uir e a b o ut d et ail s of t h e st u d y a n d a s k a n y q u e sti o n s b ef or e t h e si g ni n g a n d d ati n g t h e 
c o n s e nt f or m.  
St u d y st aff m u st i nf or m p arti ci p a nt s t h at t h e tri al i n v ol v e s r e s e ar c h, a n d e x pl ai n t h e p ur p o s e of t h e tri al, t h o s e 
a s p e ct s of t h e tri al t h at ar e e x p eri m e nt al, a n y e x p e ct e d b e n efit s, all p o s si bl e ri s k s (i n cl u di n g a st at e m e nt t h at 
t h e  p arti c ul ar  tr e at m e nt  or  pr o c e d ur e  m a y  i n v ol v e  ri s k s  t o  t h e  p arti ci p a nt  or  t o  t h e  e m br y o  or  f et u s,  if  th e 
p arti ci p a nt i s pr e g n a nt or m a y f at h er  a c hil d, t h at ar e c urr e ntl y u nf or e s e e a bl e), t h e e x p e ct e d d ur ati o n of t h e 
p arti ci p a nt’ s p arti ci p ati o n i n t h e tri al, t h e pr o c e d ur e s of t h e r e s e ar c h st u d y, i n cl u di n g all i n v a si v e pr o c e d ur e s, 
a n d t h e pr o b a bilit y f or r a n d o m a s si g n m e nt t o tr e at m e nt gr o u p s. P arti ci p a nt s will b e i nf or m e d t h at t h e y will b e 
n otifi e d i n a ti m el y m a n n er if i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y b e r el e v a nt t o t h eir willi n g n e s s t o c o nti n u e 
p arti ci p ati o n i n t h e tri al. T h e y m u st al s o b e i nf or m e d of alt er n ati v e pr o c e d ur e s t h at m a y b e a v ail a bl e, a n d t h e 
i m p ort a nt p ot e nti al b e n efit s a n d ri s k s of t h e s e a v ail a bl e alt er n ati v e pr o c e d ur e s. P arti ci p a nt s m u st r e c ei v e a n 
e x pl a n ati o n a s t o w h et h er a n y c o m p e n s ati o n a n d a n y m e di c al tr e at m e nt s ar e a v ail a bl e if i nj ur y o c c ur s, a n d, if 
s o, w h at t h e y c o n si st of, or w h er e f urt h er i nf or m ati o n m a y b e o bt ai n e d. P arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d of t h e 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
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a nti ci p at e d fi n a n ci al e x p e n s e s, if a n y, t o t h e p arti ci p a nt f or p arti ci p ati n g i n t h e tri al, a s w ell a s a n y a nti ci p at e d 
pr or at e d p a y m e nt s, if a n y, t o t h e p arti ci p a nt f or  p arti ci p ati n g i n t h e tri al. T h e y m u st b e i nf or m e d of w h o m t o 
c o nt a ct ( e. g., t h e PI or st u d y p h y si ci a n/ n ur s e pr a ctiti o n er) f or a n s w er s t o a n y q u e sti o n s r el ati n g t o t h e r e s e ar c h 
pr oj e ct.    I nf or m ati o n  will  al s o  i n cl u d e  t h e  f or e s e e a bl e  cir c u m st a n c e s  a n d/ or  r e a s o n s  u n d er  w hi c h  t h e 
p arti ci p a nt’ s p arti ci p ati o n i n t h e tri al m a y b e t er mi n at e d. T h e p arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d t h at p arti ci p ati o n i s 
v ol u nt ar y a n d t h at t h e y ar e fr e e t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y f or a n y r e a s o n at a n y ti m e wit h o ut p e n alt y or l o s s 
of b e n efit s t o w hi c h t h e p arti ci p a nt i s ot h er wi s e e ntitl e d.  
N eit h er t h e i n v e sti g at or s, n or t h e tri al st aff, s h o ul d c o er c e or u n d ul y i nfl u e n c e a p arti ci p a nt t o p arti ci p at e or 
c o nti n u e t o p arti ci p at e i n t h e tri al.  T h e e xt e nt of t h e c o nfi d e nti alit y of t h e p arti ci p a nt s’ r e c or d s m u st b e d efi n e d, 
a n d p arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d t h at a p pli c a bl e d at a pr ot e cti o n l e gi sl ati o n will b e f oll o w e d. P arti ci p a nt s m u st 
b e i nf or m e d t h at t h e m o nit or( s), a u dit or s( s), I R B a n d r e g ul at or y a ut h orit y(i e s) will b e gr a nt e d dir e ct a c c e s s t o  
t h e  p arti ci p a nt’ s  m e di c al  r e c or d s  f or  v erifi c ati o n  of  cli ni c al  tri al  pr o c e d ur e s  a n d/ or  d at a  wit h o ut  vi ol ati n g  t h e 
c o nfi d e nti alit y of t h e p arti ci p a nt, t o t h e e xt e nt p er mitt e d b y t h e a p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s, a n d t h at, b y 
si g ni n g  a  writt e n  i nf or m e d  c o n s e nt  f or m,  t h e  p arti ci p a nt  i s  a ut h ori zi n g  s u c h  a c c e s s.    P arti ci p a nt s  m u st  b e 
i nf or m e d t h at r e c or d s i d e ntif yi n g t h e p arti ci p a nt will b e k e pt c o nfi d e nti al, a n d, t o t h e e xt e nt p er mitt e d b y t h e 
a p pli c a bl e  l a w s  a n d/ or  r e g ul ati o n s,  will  n ot  b e  m a d e  p u bli cl y  a v ail a bl e  a n d,  if  t h e  r e s ult s  of  t h e  tri al  ar e 
p u bli s h e d, t h e p arti ci p a nt’ s i d e ntit y will r e m ai n c o nfi d e nti al.  
5. 6. 2  C o n s e nt F or m  
C o n s e nt f or m s m u st b e i n a l a n g u a g e f ull y c o m pr e h e n si bl e t o t h e pr o s p e cti v e p arti ci p a nt s.  I nf or m e d c o n s e nt 
s h all b e d o c u m e nt e d b y t h e  u s e of a writt e n c o n s e nt f or m a p pr o v e d b y t h e I R B a n d si g n e d a n d d at e d b y t h e 
p arti ci p a nt a n d t h e p er s o n w h o c o n d u ct e d t h e i nf or m e d c o n s e nt di s c u s si o n. T h e si g n at ur e c o nfir m s t h at t h e 
c o n s e nt  i s  b a s e d  o n  i nf or m ati o n  t h at  h a s  b e e n  pr o vi d e d  a n d  all  q u e sti o n s  h a v e  b e e n  a n s w er e d  t o  t h e 
pr o s p e cti v e p arti ci p a nt’ s s ati sf a cti o n. E a c h p arti ci p a nt’ s si g n e d i nf or m e d c o n s e nt f or m m u st b e k e pt o n fil e b y 
t h e  i n v e sti g at or  f or  p o s si bl e  i n s p e cti o n  b y  R e g ul at or y  A ut h oriti e s  a n d/ or  t h e  s p o n s or  a n d  R e g ul at or y 
C o m pli a n c e p er s o n s. T h e p arti ci p a nt s h o ul d r e c ei v e a c o p y of t h e si g n e d a n d d at e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
f or m a n d a n y ot h er writt e n i nf or m ati o n pr o vi d e d t o t h e p arti ci p a nt s, a n d s h o ul d r e c ei v e c o pi e s of a n y si g n e d 
a n d d at e d c o n s e nt f or m u p d at e s a n d a n y a m e n d m e nt s t o t h e writt e n i nf or m ati o n pr o vi d e d t o p arti ci p a nt s.  
5. 6. 3  HI P A A  
I nf or m ati o n a b o ut st u d y s u bj e ct s will b e k e pt c o nfi d e nti al a n d m a n a g e d a c c or di n g t o t h e r e q uir e m e nt s of t h e 
H e alt h I n s ur a n c e P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct of 1 9 9 6 ( HI P A A).  
5. 6. 4  R e v o ki n g C o n s e nt  
I n t h e e v e nt t h at a s u bj e ct r e v o k e s a ut h ori z ati o n t o c oll e ct or u s e P HI, t h e i n v e sti g at or, b y r e g ul ati o n, r et ai n s 
t h e a bilit y t o u s e all i nf or m ati o n c oll e ct e d pri or t o t h e r e v o c ati o n of s u bj e ct a ut h ori z ati o n.  F or s u bj e ct s t h at 
h a v e r e v o k e d a ut h ori z ati o n t o c oll e ct or u s e P HI, att e m pt s will b e m a d e t o o bt ai n p er mi s si o n t o c oll e ct at l e a st 
vit al st at u s (i. e. t h at t h e s u bj e ct i s ali v e) at t h e e n d of t h eir s c h e d ul e d st u d y p eri o d.  
5. 6. 5  C o st s t o t h e S u bj e ct  
N o c h ar g e m a y b e m a d e t o s u bj e ct s a s t h e c o st s ar e c o v er e d b y a gr a nt.  
5. 6. 6  P a y m e nt f or P arti ci p ati o n  
U p t o $ 3 0 0  will b e gi v e n  t o s u bj e ct s f or p arti ci p ati o n.  
T hi s a m o u nt will b e pr or at e d if a s u bj e ct dr o p s o ut e arli er a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g s c h e d ul e : 
a.  C o m pl eti o n of e nr oll m e nt   $1 5 0  
b.  C o m pl eti o n of Vi sit 2 $ 5 0  
c.  C o m pl eti o n of V i sit 3 $5 0  
d.  C o m pl eti o n a n d r et ur n of all p ati e nt di ari e s $ 5 0   

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5. 7  E arl y Wit h dr a w al of S u bj e ct s  
5. 7. 1  Pr e m at ur e t er mi n ati o n of st u d y  
T hi s st u d y m a y b e t e m p or aril y s u s p e n d e d or pr e m at ur el y t er mi n at e d if t h er e i s s uffi ci e nt r e a s o n a bl e c a u s e. 
Writt e n  n otifi c ati o n,  d o c u m e nti n g  t h e  r e a s o n  f or  st u d y  s u s p e n si o n  or  t er mi n ati o n,  will  b e  pr o vi d e d  b y  t h e 
s u s p e n di n g  or  t er mi n ati n g  p art y  t o i n v e sti gat or,  f u n di n g  a g e n c y,  a n d  r e g ul at or y  a ut h oriti e s.  If  t h e  st u d y  i s 
pr e m at ur el y t er mi n at e d or s u s p e n d e d, t h e PI will pr o m ptl y i nf or m t h e I R B a n d will pr o vi d e t h e r e a s o n( s) f or t h e 
t er mi n ati o n or s u s p e n si o n.  
 
Cir c u m st a n c e s t h at m a y w arr a nt t er mi n ati o n or s u s p e n si o n i n cl u d e, b ut ar e n ot li mit e d t o:  
 
•  
D et er mi n ati o n of u n e x p e ct e d, si g nifi c a nt, or u n a c c e pt a bl e ri s k t o p arti ci p a nt s  
•  
D e m o n str ati o n of effi c a c y t h at w o ul d w arr a nt st o p pi n g  
•  
I n s uffi ci e nt c o m pli a n c e t o pr ot o c ol r e q uir e m e nt s  
•  
D at a t h at ar e n ot s uffi ci e ntl y c o m pl et e a n d/ or e v al u a bl e  
•  
D et er mi n ati o n of f utilit y  
 
St u d y m a y r e s u m e o n c e c o n c er n s a b o ut s af et y, pr ot o c ol c o m pli a n c e, d at a q u alit y ar e a d dr e s s e d a n d s ati s f y 
t h e s p o n s or, I R B a n d/ or F D A. 
5. 7. 2  W h e n a n d H o w t o Wit h dr a w S u bj e ct s  
A p arti ci p a nt m a y wit h dr a w fr o m t h e st u d y at a n y ti m e f or a n y r e a s o n, wit h o ut a n y c o n s e q u e n c e. A p arti ci p a nt 
m a y b e wit h dr a w n fr o m t h e st u d y b y t h e I n v e sti g at or f or t h e f oll o wi n g r e a s o n s:  
•  
A d v er s e e v e nt t h at m a y m a k e it n o l o n g er i n t h e b e st i nt er e st of t h e s u bj e ct t o c o nti n u e p arti ci p ati o n i n 
t h e st u d y 
•  
P arti ci p a nt c h oi c e ( wit h dr a w al of c o n s e nt)  
•  
Pr ot o c ol vi ol ati o n/ n o n -c o m pli a n c e  
•  
Pr e g n a n c y  
•  
L o st t o f oll o w u p  
•  
Ot h er ( m u st b e n ot e d)  
5. 7. 3  D at a C oll e cti o n a n d F oll o w -u p f or Wit h dr a w n S u bj e ct s  
T h e pri m ar y r e a s o n f or wit h dr a w al fr o m t h e st u d y will b e r e c or d e d. P arti ci p a nt s will b e e n c o ur a g e d t o c o m pl et e 
t h e  E arl y  T er mi n ati o n  Vi sit.  T h e  E arl y  T er mi n ati o n  Vi sit  pr o c e d ur e s  ar e  li st e d i n  S e cti o n  7. 4. 2.  Alt h o u g h 
p arti ci p a nt s ar e fr e e t o wit h dr a w at a n y ti m e, s u bj e ct s will b e e n c o ur a g e d t o r e m ai n i n t h e st u d y f or f oll o w -u p 
s af et y  e v al u ati o n.  E v er y  att e m pt  s h o ul d  b e  m a d e  t o  f oll o w  all  A E s  a n d  S A E s  o n g oi n g  at  t h e  ti m e  of  e arl y 
wit h dr a w al  t o  r e s ol uti o n  or  u ntil  st a bili z e d.  If  p o s si bl e,  a  fi n al  st o ol  s a m pl e  will  b e  c oll e ct e d  at  t h e  E arl y 
T er mi n ati o n Vi sit.  
If a s u bj e ct wit h dr a w s pri or t o st u d y V i sit 3, a n a d diti o n al s u bj e ct will b e e nr oll e d u ntil 1 5 0 s u bj e ct s c o m pl et e 
all d o si n g/f oll o w u p vi sit s. All s u bj e ct s w h o ar e r a n d o mi z e d will b e i n cl u d e d i n t h e i nt e nti o n t o tr e at st ati sti c al 
a n al y si s.  
 
R e c urr e n c e  of C DI i s a r e a s o n f or wit h dr a wi n g a p arti ci p a nt fr o m t h e st u d y aft er r a n d o mi z ati o n, a s d efi n e d i n 
S e cti o n 5 . 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
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6 
St u d y A g e nt  
6. 1  
D e s cri pti o n a n d F or m ul ati o n  
S e e s e cti o n 2. 3 a b o v e  
6. 2  
P a c k a gi n g  
St u d y dr u g s will b e p a c k a g e d i n 1 2 5 m g c a p s ul e s  wit h l a b eli n g a n d d o s a g e i n str u cti o n s. A p pr o pri at e a m o u nt s 
of eit h er v a n c o m y ci n or pl a c e b o will b e gi v e n t o p arti ci p a nt s aft er r a n d o mi z ati o n. W e a nti ci p at e p ati e nt will  
r e c ei v e 1 9 d a y s’ s u p pl y of t h e st u d y i nt er v e nti o n. S u bj e ct s w h o h a v e c o m pl et e d  n o n -C DI d o si n g pri or t o 
e nr olli n g, a n d t h o s e r e c ei vi n g o n e d o s e of n o n -C DI a nti bi oti c will b e di stri b ut e d 5 d a y s of st u d y m e di c ati o n p er 
i n v e sti g at or di s cr eti o n, d e p e n d e nt o n l o c al sit e p h ar m a c y c a p a biliti e s. 
 
6. 3  
Pr e p ar ati o n, A d mi ni str ati o n a n d St or a g e of St u d y Dr u g  
T h e dr u g i s st or e d, mi x e d/ pr e p ar e d or di s p e n s e d fr o m e a c h sit e p h ar m a c y  r e s e ar c h c e nt er ( P R C). Pl a c e b o will 
b e a s i n di sti n g ui s h a bl e fr o m v a n c o m y ci n a s p o s si bl e. If pl a c e b o i s n ot s uffi ci e ntl y si mil ar t o or al v a n c o m y ci n t o 
b e  i n di sti n g ui s h a bl e  t h e n  st u d y  st aff  will  n ot  p erf or m  a n y  a cti viti e s  t h at  i n v ol v e  h a n dli n g  or al  v a n c o m y ci n  or 
pl a c e b o  pill s  t o  e n s ur e  tr e at m e nt  bli n d i n g.  T h e sit e  P R C  will  di s p e n s e  t h e  m e di c ati o n s  t o  t h e  p arti ci p a nt s 
f oll o wi n g r a n d o mi z ati o n a n d e nr oll m e nt . All i n v e sti g ati o n al a g e nt s m u st b e pr o c e s s e d t hr o u g h e a c h sit e’ s P R C.   
6. 4  
R o ut e of A d mi ni str ati o n  
Or al v a n c o m y ci n a n d pl a c e b o will b e u s e d.  
6. 5  
St arti n g D o s e a n d D o s e E s c al ati o n S c h e d ul e  
T h er e ar e n o d o s e a dj u st m e nt s a s p art of t hi s st u d y pr ot o c ol  ( or st a n d ar d of c ar e). A m a xi m u m of 1 9 d a y s of or al 
v a n c o m y ci n/ pl a c e b o will b e di s p e n s e d t o e a c h s u bj e ct.  
6. 6  
D o s e A dj u st m e nt s/ M o difi c ati o n s/ D el a y s  
T h er e i s n o dr u g w a s h o ut/t a p er p eri o d, a n d c urr e nt m e di c ati o n will n ot  b e wit h h el d d uri n g t h e tr e at m e nt . If a d o s e 
i s mi s s e d, p arti ci p a nt s will b e a d vi s e d t o r e c or d t h e mi s s e d d o s e i n t h eir di ar y a n d r e s u m e t h e n e xt d a y if f urt h er 
d o s e( s) ar e s c h e d ul e d .  
 
M o difi c ati o n s i n l e n gt h of or al v a n c o m y ci n/ pl a c e b o will o c c ur if t h e d ur ati o n of a p arti ci p a nt’ s n o n -C DI a nti bi oti c 
i s c h a n g e d.  If a n o n -C DI a nti bi oti c c o ur s e  i s s h ort er t h a n e x p e ct e d at ti m e of e nr oll m e nt, p ati e nt s will t a k e or al 
v a n c o m y ci n / pl a c e b o  f or  fi v e  d a y s  p o st  n o n -C DI  a nti bi oti c s.  If  a  n o n -C DI  a nti bi oti c  c o ur s e  i s  l e n gt h e n e d  t h e 
p ati e nt’ s or al v a n c o m y ci n/ pl a c e b o will b e e xt e n d e d t o h a v e t h e p ati e nt t a k e st u d y pill s f or fi v e d a y s p o st n o n -C DI 
a nti bi oti c s, u p t o a m a xi m u m of 1 9 st u d y d o s e s.  
 
If  a  p ati ent c o m pl et e d  t h eir  n o n -C DI  a nti bi oti c s  pri or  t o  fir st  d o s e  of  st u d y  c a p s ul e (i. e. si n gl e  d o s e  n o n -C DI 
a nti bi oti c),  st u d y v a n c o m y ci n/ pl a c e b o will b e a d mi ni st er e d  f or a t ot al d ur ati o n of fi v e d a y s.  
 
If p o st-d o s e  v o miti n g o c c ur s a n d t h e c a p s ul e i s vi s u ali z e d i n t h e e m e si s, t h e s u bj e ct s h o ul d t a k e a n ot h er d o s e . 
6. 7  
Pri or a n d C o n c o mit a nt T h er a p y/ St a n d ar d of C ar e  
Gi v e n  t h at st u d y  p arti ci p a nt s  ar e a d ult s  wit h  C DI  a n d  p ati e nt s  w h o  ar e m o st  at  ri s k f or r e c urr e nt C DI  ar e t h o s e 
wit h  m ulti pl e  c o m or bi diti e s,  all  m e di c ati o n s  will  b e  a c c e pt e d  i n t hi s st u d y  e x c e pt  t h o s e li st e d u n d er  e x cl u si o n  
crit eri a, at  t h e di s cr eti o n  of  t h e st u d y  st aff . T hi s  i n cl u d e s, b ut  i s n ot  li mit e d t o: 
 
1.  A nti -h y p ert e n si v e t h er a pi e s  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
2.  H e art f ail ur e m e di c ati o n s  
3.  Di ur eti c s  
4.  L a x ati v e s  
5.  T o pi c al m e di c ati o n s  
6.  A nti -d e pr e s s a nt s  
7.  St ati n s  
8.  Di a b eti c m e di c ati o n  
9.   N S AI D s 
1 0.  A ci d-bl o c k er s  
1 1.  A nti c o a g ul a nt s  
1 2.  O pi oi d s  
1 3.  Ir o n s u p pl e m e nt ati o n 
1 4.  A nti -T N F  will  b e  p er mitt e d.  P ati e nt s  o n  m o n o cl o n al  a nti b o di e s  t o  B  a n d  T  c ell s.  G l u c o c orti c oi d s, 
a nti m et a b olit e s  ( a z at hi o pri n e,  6 -m er c a pt o p uri n e,  m et h otr e x at e),  c al ci n e uri n  i n hi bit or s  (t a cr oli m u s, 
c y cl o s p ori n e)  a n d  m y c o p h e n ol at e  m of etil  m a y  b e  e nr oll e d  o nl y  aft er  c o n s ult ati o n  wit h  t h e  m e di c al 
m o nit or.  
1 5.  A nti bi oti c s a d mi ni st er e d vi a i n h al ati o n wit h li mit e d s y st e mi c a b s or pti o n (i. e. n e b uli z e d t o br a m y ci n)  
6. 8  
R a n d o mi z ati o n a n d Bli n di n g of St u d y Dr u g  
P arti ci p a nt s,  w h o f ulfill t h e crit eri a f or e nr oll m e nt,  will b e r a n d o mi z e d o n a 1: 1 bl o c k s c h e m e ( 7 5 s u bj e ct s p er 
ar m) t o  r e c ei v e  or al  v a n c o m y ci n  or  pl a c e b o.  P arti ci p a nt’ s  r a n d o mi z ati o n  will  b e  c arri e d  o ut  b y Dr.  Br o w n 
(bi oi nf or m ati ci a n ) u si n g r a n d o m n u m b er g e n er ati o n s oft w ar e t o cr e at e a r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e.  
 
W e pr o p o s e d t o u s e a p er m ut e d bl o c k r a n d o mi z ati o n i n st e a d of si m pl e str atifi e d r a n d o mi z ati o n. S u b s e q u e ntl y, 
st u d y  s u bj e ct s  ar e  di vi d e d  i nt o  a  l ar g e  n u m b er  of  bl o c k s,  t y pi c all y  a  s m all  bl o c k  of  2  or  4,  a n d  si m pl e 
r a n d o mi z ati o n i s d o n e i n e a c h bl o c k. T hi s m et h o d c a n e n s ur e t h e a p pr o xi m at e b al a n c e at e n d of r e cr uit m e nt, 
mi ni mi z e  c h a n c e  of  i m b al a n c e  d u e  t o  u n e x p e ct e d  s h ortf all  i n  e nr oll m e nt  a n d  f a cilit at e  pl a n ni n g  a n d 
i m pl e m e nt ati o n  of  t h e  tr e at m e nt  a d mi ni str ati o n pr o c e s s.  A dr a w b a c k  of  t hi s  m et h o d  i s  t h at o n c e  t h e fir st  f e w 
a s si g n m e nt s i n a bl o c k ar e r e v e al e d f ut ur e a s si g n m e nt s will b e c o m e k n o w n or pr e di ct a bl e. T o c o m p e n s at e, a 
v ari ati o n of t h e str atifi e d p er m ut e d -bl o c k r a n d o mi z ati o n t h at r a n d o ml y mi x e s bl o c k s of diff er e nt si z e s h a s b e e n 
wi d el y  u s e d  t o  o v er c o m e  t hi s  pr o bl e m.  O ur  str atifi e d  v ari a bl e  p er m ut e d -bl o c k  r a n d o mi z ati o n  will  all o c at e 
tr e at m e nt s  l a b ell e d  " Pl a c e b o"  a n d  " A cti v e"  e q u all y  i n  t w o  r a n d o ml y  pr e s e nt e d  bl o c k  si z e s,  2  a n d  4,  t o  2 0 0 
s u bj e ct s i n e a c h of 4 str at a. W e will u s e St at a V er si o n 1 5 ‘r all o c’ r o uti n e t o o bt ai n t h e r a n d o mi z ati o n. T h e s e 
str atifi e d r a n d o m fil e s m a y b e e a sil y i n c or p or at e d i nt o R E D C a p.  
 
T hi s i s a d o u bl e -bli n d e d pl a c e b o -c o ntr oll e d tri al w h er e b ot h t h e p arti ci p a nt a n d st u d y st aff s will b e bli n d e d. T h e 
or al  v a n c o m y ci n  or  pl a c e b o  will  b e  di s p e n s e d  b y p arti ci p ati n g  sit e P h ar m a c e uti c al  R e s e ar c h C e nt er   ( P R C), 
t h er e b y m ai nt ai ni n g bli n di n g of st u d y cli ni ci a n. P a c k a gi n g of v a n c o m y ci n a n d pl a c e b o will b e i d e nti c al  t o r et ai n 
bli n d . 
 
U n d er  n or m al  cir c u m st a n c e s,  t h e  bli n d  s h o ul d  n ot  b e  br o k e n.    T h e  bli n d  s h o ul d  b e  br o k e n  o nl y  if  s p e cifi c 
e m er g e n c y tr e at m e nt w o ul d b e di ct at e d b y pr o vi di n g t h e tr e at m e nt t h e p arti ci p a nt w a s r e c ei vi n g.  I n s u c h c a s e s, 
t h e I n v e sti g at or m u st c o nt a ct t h e M e di c al M o nit or t o r e q u e st t h at t h e bli n d b e br o k e n. F or p arti ci p a nt s w h o r e q uir e 
u n bli n di n g, t hi s i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d i n t h e c a s e r e p ort f or m ( C R F).  
T h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e will b e m ai nt ai n e d b y st u d y t e a m. St u d y p arti ci p a nt s will r e m ai n bli n d e d a n d n ot b e 
pr o vi d e d a n y i nf or m ati o n u ntil all p arti ci p a nt s h a v e c o m pl et e d t h e tri al.  
6. 9  
M ai nt e n a n c e of St u d y A g e nt  
T a bl e 3 : St u d y A g e nt i nf or m ati o n at a gl a n c e 
N a m e  
S o ur c e  
St or a g e  
Di s p e n si n g  
Di s p o s al  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
3 0  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
V a n c o m y ci n  
Sit e  P R C  
Sit e P R C  
Sit e P R C  
Sit e P R C  
Pl a c e b o  
Sit e  P R C  
Sit e P R C  
Sit e P R C  
Sit e P R C  
 
E a c h sit e’ s P h ar m a c e uti c al R e s e ar c h C e nt er ( P R C) will m a n a g e t h e di stri b uti o n of v a n c o m y ci n a n d pl a c e b o. If 
s hi p p e d fr o m a m a n uf a ct ur er, a n i n v e nt or y will b e p erf or m e d a n d a dr u g r e c ei pt l o g fill e d o ut  a n d si g n e d b y t h e 
P R C st aff a c c e pti n g t h e s hi p m e nt.  T h e d e si g n at e d st aff will c o u nt a n d v erif y t h at t h e s hi p m e nt c o nt ai n s all t h e 
it e m s n ot e d i n t h e s hi p m e nt i n v e nt or y.  A n y d a m a g e d or u n u s a bl e st u d y dr u g i n a gi v e n s hi p m e nt ( a cti v e dr u g 
or  c o m p ar at or)  will  b e  d o c u m e nt e d  i n  t h e  st u d y  fil e s.    T h e  i n v e sti g at or  will  n otif y t h e st u d y  s p o n s or  of  a n y 
d a m a g e d or u n u s a bl e st u d y tr e at m e nt s t h at w er e s u p pli e d t o t h e i n v e sti g at or’ s sit e.  P R C will o v er s e e st or a g e 
a n d di s p e n si n g of t h e st u d y i nt er v e nti o n s. St u d y st aff will n otif y P R C of a n y or d er si g n e d b y t h e st u d y p h y si ci a n 
wit h  p ati e nt’ s i nf or m ati o n.  
 
At  t h e  c o m pl eti o n  of t h e  st u d y,  t h er e  will  b e  a  fi n al  r e c o n cili ati o n  of dr u g  s hi p p e d, dr u g  c o n s u m e d,  a n d  dr u g 
r e m ai ni n g.  T hi s r e c o n cili ati o n will b e l o g g e d o n t h e dr u g r e c o n cili ati o n f or m, si g n e d a n d d at e d b y P R C a n d st u d y 
st aff .  A n y di s cr e p a n ci e s n ot e d will b e i n v e sti g at e d, r e s ol v e d, a n d d o c u m e nt e d pri or t o d e str u cti o n of u n u s e d 
st u d y dr u g.  Dr u g d e str o y e d o n sit e will b e d o c u m e nt e d i n t h e st u d y fil e s.  
 
T h e  sit e  pri n ci p al  i n v e sti g at or ( or d e si g n e e)  will  m ai nt ai n  a n  a c c ur at e  r e c or d of  t h e r e c ei pt of  t h e i n v e sti g ati o nal  
m at eri al s  a s  s hi p p e d  b y  t h e sp o n s or  ( or d e si g n e e),  i n cl u di n g t h e d at e  r e c ei v e d. O n e  c o p y  of  t hi s re c ei pt  will  b e  
r et ur n e d t o t h e sp o n s or  w h e n  t h e c o nt e nt s  of  t h e i n v e sti g ati o n al m at eri al s  s hi p m e nt  h a v e  b e e n  v erifi e d.  T hi s  
cli ni c al  tri al m at eri al  a c c o u nt a bilit y  r e c or d will  b e  a v ail a bl e  f or i n s p e cti o n at  a n y  ti m e.  
7 
St u d y Pr o c e d ur e s  
7. 1  La b s  
St o ol c oll e cti o n:  T hi s st u d y will i n cl u d e 3 s c h e d ul e d  st o ol s a m pl e s a n d/ or p erir e ct al s w a b s if st o ol s a m pl e( s) 
c a n n ot b e pr o d u c e d. A b a s eli n e st o ol s a m pl e ( or p erir e ct al s w a b s) will b e c oll e ct e d at e nr oll m e nt a n d at V i sit 2 
( + 7  d a y s) a n d   Vi sit 3 ( ± 1 4  d a y s).  St o ol  s p e ci m e n s  will  b e  s elf-c oll e ct e d  b y  p arti ci p a nt s  u si n g  a  pr o vi d e d 
c o m m er ci al “t oil et h at” st o ol c oll e cti o n kit, i n cl u di n g c ol d p a c k s . O ur c urr e nt st u di e s u s e t hi s pr ot o c ol a n d w e 
h a v e h a d o v er 9 5 % a d h er e n c e t o s u bj e ct s ’ s elf -c oll e cti o n a n d s hi p pi n g of s p e ci m e n s i n t h e c orr e ct c o nt ai n er s 
a n d c o n diti o n s. W e will u s e t h e pr ot o c ol s r e c o m m e n d e d b y t h e H u m a n Mi cr o bi o m e Pr oj e ct. 4 7  Pr o c e s si n g of st o ol 
s p e ci m e n s will o c c ur s e p ar at el y f or mi cr o bi ot a a n d c o n v e nti o n al mi cr o bi ol o g y a n al y si s. Ti m e b et w e e n s p e ci m e n 
c oll e cti o n a n d e xtr a cti o n h a s b e e n e x a mi n e d a s a p o s si bl e c o nf o u n d er b y t h e H u m a n Mi cr o bi o m e Pr oj e ct, a n d 
n o  bi a s  w a s  o b s er v e d. 5 2  Mi cr o bi ot a  a n al y si s  will  b e  p erf or m e d  at  t h e  U W.  S p e ci m e n s  will  b e  st or e d  at -8 0 
d e gr e e s  C el si u s  at  t h e  U W  l a b  f or  mi cr o bi ot a  a n al y si s  a n d  will  b e  pr o c e s s e d  i m m e di at el y  f or  mi cr o bi ol o gi c 
a n al y si s. T h e fi n di n g s will b e c o m m u ni c at e d t o p ati e nt s, b ut m a y n ot b e i n t h e el e ctr o ni c h e alt h r e c or d. St o ol 
m a y  al s o  b e  c oll e ct e d  if  c o n c er n  f or  V R E  c ol o ni z ati o n  or  r e c urr e n c e  of C l o stri di u m  diffi cil e  ari s e,  or  e arl y 
wit h dr a w al fr o m t h e st u d y wit h t h e s u bj e ct’ s c o n s e nt.  
 
W h e n r e c urr e n c e i s s u s p e ct e d e a c h sit e will e v al u at e, t e st a n d tr e at p er pr ot o c ol a n d st o ol will al s o b e s e nt t o 
U W f or c ult ur e f or C. diffi cil e, C. diffi cil e t o xi n, C. diffi cil e  P C R a n d U W will h ol d st o ol t o d et er mi n e if c yt ot o xi n 
a s s a y i s n e e d e d o n a c a s e b y c a s e b a si s . 
 
Mi cr o bi ol o gi c  A n al y si s . T o  d et er mi n e  t h e  pr e s e n c e  of C. diffi cil e  a n d  V R E  i n  q u alit ati v e  st o ol  c ult ur e s,  br ot h 
e nri c h m e nt f oll o w e d b y c ult ur e o nt o s el e cti v e a g ar will b e u s e d. T o xi n d et e cti o n will b e d o n e u si n g T e c h L a b C. 
diffi cil e  T O X A/ B II.  S u s p e ct e d V R E a n d C. diffi cil e  i s ol at e s will b e s p e ci at e d b y S a n g er S e q u e n ci n g f or t h e 1 6 S 
r R N A g e n e.  T o xi n d et e cti o n c a n n ot b e p erf or m e d o n p erir e ct al s w a b s. 
 
P ati e nt di ari e s : T h e p ati e nt di ar y will i n cl u d e b ot h a n or al v a n c o m y ci n/ pl a c e b o d o s i n g di ar y  a n d a st o ol di ar y . 
T h e  m o difi e d  Bri st ol  st o ol  c o n si st e n c y  s c al e  will  b e  u s e d  f or  a s s e s s m e nt  of  di arr h e a.  T hi s  s c al e  h a s  b e e n 
e xt e n si v el y u s e d a n d v ali d at e d, a n d w e h a v e e x p eri e n c e wit h it i n a pr e vi o u s tri al. 4 8  T h e s u bj e ct s will fill o ut a 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
3 1  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
st o ol di ar y fr o m  b a s eli n e u ntil Vi sit 3 . S u bj e ct s will b e a s k e d t o r e c or d t h e c o n si st e n c y, d at e a n d ti m e  of e a c h 
st o ol  t h e y p a s s. T h e r e s e ar c h t e a m will tr ai n t h e s u bj e ct o n h o w t o c o m pl et e it. N u m b er s 5 -7 o n t h e s c al e ar e 
c o n si d er e d c o n si st e nt wit h di arr h e a.  
7. 2  E st a bli s h e d St a n d ar d of C ar e  
T h er e ar e c urr e ntl y n o  e st a bli s h e d st a n d ar d s of c ar e.  
7. 3  Tr e at m e nt A s si g n m e nt Pr o c e d ur e s  
 
7. 3. 1  R a n d o mi z ati o n Pr o c e d ur e s  
P arti ci p a nt s  w h o  f ulfill t h e crit eri a f or r a n d o mi z ati o n will  b e  r a n d o mi z e d o n  a 1: 1  all o c ati o n  r ati o t o r e c ei v e or al  
v a n c o m y ci n  or  pl a c e b o.  P arti ci p a nt’ s  r a n d o mi z ati o n will  b e  c arri e d o ut  b y  o ur  bi o st ati sti ci a n  b a s e d  at  t h e U W  
c o or di n ati n g  c e nt er  u si n g  r a n d o m n u m b er  g e n er ati o n  s o ft w ar e t o cr e at e  a r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e.  
7. 3. 2  M a s ki n g Pr o c e d ur e s  
T hi s i s a d o u bl e -bli n d e d pl a c e b o c o ntr oll e d tri al w h er e b ot h t h e p arti ci p a nt a n d st u d y st aff  will b e bli n d e d. T h e 
or al v a n c o m y ci n or pl a c e b o will b e di s p e n s e d b y sit e p h ar m a c y t h er e b y m ai nt ai ni n g bli n di n g of st u d y cli ni ci a n. 
P a c k a gi n g will b e i d e nti c al a n d c o n si st of t h e s a m e s ali n e a n d gl y c er ol b uff er u s e d i n v a n c o m y ci n pr o c e s si n g.  
 
U n d er  n or m al  cir c u m st a n c e s,  t h e  bli n d  s h o ul d  n ot  b e  br o k e n.    T h e  bli n d  s h o ul d  b e  br o k e n  o nl y  if  s p e cifi c  
e m er g e n c y  tr e at m e nt  w o ul d  b e  di ct at e d  b y  pr o vi di n g  t h e  tr e at m e nt  t h e  p arti ci p a nt  w a s  r e c ei vi n g.    I n  s u c h 
c a s e s,  t h e sit e  m u st  c o nt a ct  t h e  M e di c al  M o nit or  t o  r e q u e st  t h at  t h e  bli n d  b e  br o k e n.  F or  p arti ci p a nt s  w h o 
r e q uir e u n bli n di n g, t hi s i nf or m ati o n will b e c a pt ur e d i n t h e c a s e r e p ort f or m ( C R F). 
T h e r a n d o mi z ati o n s c h e d ul e will b e m ai nt ai n e d b y M a di s o n , WI c e nt er. St u d y p arti ci p a nt s will r e m ai n bli n d e d 
a n d n ot b e pr o vi d e d a n y i nf or m ati o n u ntil all p arti ci p a nt s h a v e c o m pl et e d t h e tri al.  
7. 4  St u d y Vi sit s  
( S c h e m ati c r e pr e s e nt ati o n i n s e cti o n 4. 1 a b o v e) 
 
St u d y vi sit s will b e c o n d u ct e d i n o ut p ati e nt cli ni c r o o m s  or i n p ati e nt  r o o m s (if a p pli c a bl e).  At t h e U W, w e will al s o 
b e utili zi n g t h e Cli ni c al R e s e ar c h U nit ( C R U) f or c o n d u cti n g c o n s e nti n g a n d st u d y vi sit s . 
7. 4. 1  S cr e e ni n g/ B a s eli n e  ( D a y 1):  
P ati e nt s wit h a r e c e nt hi st or y of C DI  ( wit hi n t h e p a st 1 8 0  d a y s ) a n d c urr e ntl y o n a nti bi oti c  tr e at m e nt f or a n o n-
C DI r el at e d ail m e nt  will  b e a p pr o a c h e d b y a m e m b er of hi s/ h er cli ni c al t e a m  t o r e q u e st t h at t h e r e s e ar c h t e a m 
m a y di s c u s s t h e st u d y . St u d y g o al s a n d  pr o c e d ur e s wil l b e di s c u s s e d a n d all c o n c er n s a d dr e s s e d. O nl y aft er 
si g n e d i nf or m e d c o n s e nt h a s b e e n o bt ai n e d will t h e p arti ci p a nt b e e nr oll e d a n d r a n d o mi z e d i nt o t h e st u d y b y 
t h e r e s e ar c h t e a m. 
 
If a p ati e nt wit h a r e c e nt hi st or y of C DI ( wit hi n t h e p a st 1 8 0 d a y s) i s pr e s cri b e d a nti bi oti c tr e at m e nt f or a n o n -
C DI r el at e d ail m e nt a n d a gr e e s t o p arti ci p at e i n t h e st u d y b ut h a s n ot y et st art e d t a ki n g t h e a nti bi oti c tr e at m e nt, 
t h e st u d y t e a m m a y di s p e n s e a st o ol s a m pl e c oll e cti o n kit t o t h e pr o s p e cti v e p arti ci p a nt wit h a w ai v er of c o n s e nt 
d o c u m e nt ati o n. T h e p ot e nti al p arti ci p a nt will b e i n str u ct e d t o c oll e ct a st o ol s a m pl e wit hi n t hr e e d a y s of t h eir 
s c h e d ul e d i niti al  d o s e of a nti bi oti c tr e at m e nt.  
 
•  
D at a p oi nt s at e nr oll m e nt  st u d y vi sit:  
o  G e n er al p ar a m et er s:  
 
D at e of birt h  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
3 2  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
  
S e x 
 
R a c e  
 
Et h ni cit y  
o  P a st m e di c al hi st or y a n d all er gi e s  
 
C o m or bi diti e s  
o  C urr e nt m e di c ati o n li st  
o  A nti bi oti c st at u s a n d u s e i n l a st 1 8 0  d a y s  
o  D et ail s of c urr e nt n o n -C DI i nf e cti o n  
o  Di et ar y hi st or y, u si n g a v ali d at e d q u e sti o n n air e 4 4   ( m a y b e c oll e ct e d aft er d o si n g) 
o  S o ci al hi st or y  
 
Al c o h ol, s m o ki n g st at u s  
o    (Vit al si g n s: t e m p er at ur e, h ei g ht, w ei g ht ( h ei g ht/ w ei g ht m e a s ur e d or a b str a ct e d fr o m m e di c al 
r e c or d s if t a k e n wit hi n l a st y e ar), h e art r at e, bl o o d pr e s s ur e. M a y b e tr a n s cri b e d fr o m m e di c al 
r e c or d if p erf or m e d wit hi n t w o w e e k s of e nr oll m e nt vi sit. 
o  P h y si c al e x a m: r el e v a nt r e vi e w of s y st e m s  if cli ni c all y i n di c at e d 
o  C urr e nt st at e of b o w el m o v e m e nt s - u si n g a v ali d at e d vi s u al st o ol i n str u m e nt  
 
•  
P ati e nt i s eli gi bl e f or r a n d o mi z ati o n aft er all  r e q uir e d e nr oll m e nt  pr o c e d ur e s ( e x c e pt st o ol c oll e cti o n a n d 
di et q u e sti o n n air e) h a v e b e e n c o m pl et e d.  
•  
S a m pl e c oll e cti o n  ( c oll e ct e d u si n g a st o ol c oll e cti o n kit/ h at or p eri-r e ct al s w a b) m u st b e c oll e ct e d pri or  t o 
p ati e nt t a ki n g fir st st u d y d o s e of v a n c o m y ci n/ pl a c e b o. R e s ult s of pr e d o s e st o ol s a m pl e ar e n ot n e e d e d 
pri or t o d o s e  u nl e s s r e q uir e d f or d et er mi n ati o n of e x cl u si o n d u e t o di arr h e a.   
 
Aft er b a s eli n e cli ni c al a s s s e s s m e nt a n d st o ol s a m pl e h a v e b e e n c oll e ct e d, t h e p arti ci p a nt i s eli gi bl e t o b e gi n 
d o si n g.  P arti ci p a nt s will b e pr o vi d e d wit h i nf or m ati o n r e g ar di n g m o nit ori n g f or mi n or a n d s e v er e a d v er s e e v e nt 
r el at e d t o t h e i nt er v e nti o n a d mi ni str ati o n. P arti ci p a nt s will b e e n c o ur a g e d t o r e p ort a n y c o n c er ni n g s y m pt o m s 
t o st u d y st aff. 
7. 4. 2   Foll o w -u p  
T h e  st u d y  t e a m will  p erf or m  a cli ni c al  a s s e s s m e nt  a n d  a d mi ni st er  a st u d y  q u e sti o n n air e  w hi c h  will  s p e cifi c all y  
i n q uir e a b o ut  s oli cit e d  a n d  u n s oli cit e d  s y m pt o m s  of   A E s. A c c e s s  t o t h e m e di c al  r e c or d s m a y  b e  utili z e d  t o 
c a pt ur e  s ali e nt  c h a n g e s  i n h e alt h c ar e  st at u s.  P arti ci p a nt s  will  s u b mit   a st o ol  s a m pl e  wit hi n  e a c h  f oll o w-u p  
wi n d o w.  
 
D uri n g t h e 2 n d  a n d 3 r d vi sit s  p arti ci p a nt s will u n d er g o a si mil arl y str u ct ur e d st u d y vi sit w hi c h i n cl u d e s a cli ni c al 
a s s e s s m e nt a n d A E f o c u s e d q u e sti o n n air e.  
 
Vi sit 2  C o m pl eti o n of v a n c o m y ci n or pl a c e b o ( + 7 d a y s)  
 
T h e  st u d y  p h y si ci a n/ n ur s e/ c o or di n at or  will  p erf or m  a cli ni c al  a s s e s s m e nt  a n d  a d mi ni st er  a st u d y  q u e sti o n n air e  
w hi c h  will  s p e cifi c all y  i n q uir e a b o ut  s oli cit e d  a n d  u n s oli cit e d  s y m pt o m s  of  A E s. A c c e s s  t o t h e m e di c al  r e c or d s 
m a y  b e  utili z e d  t o c a pt ur e  s ali e nt  c h a n g e s  i n h e alt h c ar e  st at u s.  P arti ci p a nt s  will  h a v e  a st o ol  s a m pl e  wit hi n  
e a c h  f oll o w-u p  wi n d o w.  
 
•  
D at a c ol l e cti o n at vi sit: 
o  I nt eri m m e di c al hi st or y wit h f o c u s o n i nf e cti o u s di s e a s e s  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
3 3  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
o  C o n c o mit a nt m e di c ati o n  
o  Si g nifi c a nt c h a n g e s i n di et  
o  C h a n g e s i n st o ol c o n si st e n c y ( Bri st ol St o ol S c al e) a n d fr e q u e n c y  
o  Vit al si g n s (if vi sit p erf or m e d i n-p er s o n) : T e m p er at ur e, h e art r at e, bl o o d pr e s s ur e, w ei g ht  
o  A d v er s e e v e nt s ( NI H crit eri a)  
o  St o ol c oll e cti o n or p eri -r e ct al s w a bs 
 
E arl y t er mi n ati o n vi sit  
 
I n t h e c a s e of a n e arl y t er mi n ati o n, st u d y st aff will c o m pl et e a n ‘ E arl y T er mi n ati o n C R F’, if p o s si bl e, a n d t h e 
f oll o wi n g will b e a s s e s s e d: 
 
•  
Cli ni c al a n d s af et y a s s e s s m e nt b y st u d y t e a m, s p e cifi c all y e v al u ati n g a d v er s e e v e nt s r el at e d t o t h e 
i nt er v e nti o n. 
•  
D at a c oll e cti o n at vi sit:  
o  I nt eri m m e di c al hi st or y wit h f o c u s o n i nf e cti o u s di s e a s e s  
o  C o n c o mit a nt m e di c ati o n  
o  Si g nifi c a nt c h a n g e s i n di et  
o  C h a n g e s i n st o ol c o n si st e n c y ( Bri st ol St o ol S c al e) a n d fr e q u e n c y  
o  Vit al si g n s (if vi sit p erf or m e d i n-p er s o n) : T e m p er at ur e, h e ar t r at e, bl o o d pr e s s ur e, w ei g ht 
o  A d v er s e e v e nt s ( NI H crit eri a)  
o  St o ol c oll e cti o n or p eri -r e ct al s w a b s 
 
P arti ci p a nt s will b e a s k e d if st u d y st aff m a y f oll o w p arti ci p a nt s p a s si v el y u si n g t h eir m e di c al r e c or d s if cli ni c al 
f oll o w-u p a n d/ or st o ol c oll e cti o n i s n ot vi a bl e.  
7. 4. 3  U n s c h e d ul e d  
O c c ur s at t h e ti m e of C DI r e c urr e n c e f or p arti ci p a nt s w h o e x p eri e n c e a n i nf e cti o n . D at a c oll e cti o n i s i n a d diti o n 
t o e arl y t er mi n ati o n vi sit. St u d y st aff will c o m pl et e a n i nf e cti o n C R F f or e a c h C DI . T hi s C R F will b e u s e d t o 
tr a c k d ur ati o n of t h e e pi s o d e, t y p e, d o s a g e a n d d ur ati o n of a nti bi oti c s.   
•  
D at a p oi nt s f or i nf e cti o u s e pi s o d e  
o  D at e  
o  Pr eli mi n ar y di a g n o si s  
o  A nti bi oti c/ s  
▪ N a m e  
▪ F or m ul ati o n (I V, s u s p e n si o n, c a p s ul e s)  
▪ D o s a g e  
▪ Pr e s cri b e d d ur ati o n  
▪ Fi n al ( a ct u al) d ur ati o n of a nti bi oti c s 
▪ C h a n g e i n a nti bi oti c s r e gi m e n 
o  C o n c o mit a nt m e di c ati o n ( N a m e, d o s e, r o ut e of a d mi ni str ati o n, d ur ati o n)  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
3 5  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 a Eff e ct si z e s b a s e d o n t h e diff er e n c e i n  a ( 2 * ar c si n( S Q R T( Pr))) pr o b a bilit y tr a n sf or m ati o n ( C o h e n, 1 9 8 8).  
 
U si n g t h e 1: 1 all o c ati o n r ati o, 8 0 % p o w er f or a t w o-si d e d p -v al u e < 0. 0 5 will b e a c hi e v e d wit h s a m pli n g b et w e e n 
8 4 – 1 4 4 t ot al, d e p e n d e nt u p o n t h e l e v el of attriti o n. W e pr o p o s e a t ot al s a m pli n g of 1 5 0 i n di vi d u al s, a nti ci p ati n g 
n o m or e t h a n a 2 0 % attriti o n r at e, w e w o ul d b e a bl e t o d et e ct eff e ct s a s l o w  a s h = 0. 5 7, or a 2 0. 5 % d e cr e a s e 
i n r e c urr e n c e. 
8. 2  
St ati sti c al M et h o d s  
 
Pri m ar y St u d y E n d p oi nt:  
1.    R e c urr e nt C DI d uri n g t h er a p y a n d i n 8 -w e e k p eri o d f oll o wi n g c o m pl eti o n of or al v a n c o m y ci n t h er a p y.  
S e c o n d ar y St u d y E n d p oi nt s:  
1.  C h a n g e s i n bi o di v er sit y a n d f u n cti o n of t h e g ut mi cr o bi ot a b et w e e n t h e tr e at m e nt a n d c o m p ar at or gr o u p at 
Vi sit 3. 
2.  C h a n g e s i n g ut c ol o ni z ati o n b y v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c c u s ( V R E) i n p ati e nt s r e c ei vi n g i nt er v e nti o n 
v s pl a c e b o gr o u p at Vi sit 3. 
3.  C. diff i cil e p o siti vit y  o n  a n y  st o ol  s a m pl e  a s  a  p o s si bl e  pr e di ct or  f or C DI  r e c urr e n c e wit hi n  1 8 0  d a y s  of 
i nt er v e nti o n v s pl a c e b o. 
 
Ai m 1  
H y p ot h e si s 1 a : T h e pr o p orti o n of r e c urr e nt C DI s at 8 w e e k s f oll o wi n g c o m pl eti o n of or al v a n c o m y ci n t h er a p y will 
b e si g nifi c a ntl y l o w er t h a n pl a c e b o.  
H y p ot h e si s  1 b :  Ti m e  t o  r e c urr e n c e  of  C DI  will  b e  si g nifi c a ntl y  l o n g er  i n  t h e  or al  v a n c o m y ci n  gr o u p  t h a n  t h e 
pl a c e b o gr o u p.  
I niti all y,  b a si c  pr o p orti o n al  diff er e n c e  t e st s  f or  t h e  pr o p orti o n  of  C DI  r e c urr e n c e  f or  pr o p h yl a xi s  v a n c o m y ci n 
v er s u s pl a c e b o f or p er -pr ot o c ol a n d i nt e nt -t o-tr e at a n al y si s will b e c o n d u ct e d u si n g t h e K a pl a n-M ei er m et h o d. 
M ulti v ari at e  C o x  pr o p orti o n al  h a z ar d  r e gr e s si o n  will  t h e n  b e  u s e d  t o  d et er mi n e  if  tr e at m e nt  ( v a n c o m y ci n  or 
pl a c e b o) r e c ei pt, p ati e nt a g e, a n d n u m b er of pr e vi o u s C DI e pi s o d e s ar e pr e di ct or s of C. diffi cil e  r e c urr e n c e. Al s o, 
tr e at m e nt i nt er a cti o n s wit h p ati e nt a g e a n d pri or C DI e pi s o d e s will b e i n v e sti g at e d. Fi n all y, ti m e t o r e c urr e n c e b y 
v a n c o m y ci n gr o u p i n p ati e nt s wit h a pri or e pi s o d e of C. diffi cil e  i nf e cti o n will b e a s s e s s e d u si n g a g e-a dj u st e d C o x 
pr o p orti o n al a n al y si s of t h e pr o b a bilit y of r e c urr e n c e a c c or di n g t o v a n c o m y ci n gr o u p ( p er -pr ot o c ol a n d i nt e nt -t o-
tr e at a n al y s e s). 
 
Ai m 2   
H y p ot h e si s 2:  Alt er ati o n  of  di v er sit y  a n d  f u n cti o n  of  g ut  mi cr o bi ot a  will  b e  gr e at er  wit h  or al  v a n c o m y ci n 
a d mi ni str ati o n.  
M ulti pl e x s e q u e n ci n g of a m pli c o n s g e n er at e d fr o m b a ct eri al 1 6 S r R N A g e n e s. 1 6 S r R N A mi cr o bi ot a a n al y si s will 
b e p erf or m e d f or all f e c al s a m pl e s. G e n o mi c D N A will b e e xtr a ct e d fr o m f e c e s u si n g a b e a d - be ati n g pr ot o c ol, a s 
pr e vi o u sl y d e s cri b e d . 5 0  W e will  g e n er at e m ulti pl e x e d b ar c o d e d a m pli c o n s fr o m t h e v ari a bl e r e gi o n V 4 of b a ct eri al 
1 6 S  r R N A  g e n e s,  a n d  p erf or m  2 x 2 5 0  b p  p air e d -e n d  s e q u e n ci n g  u si n g  a n  Ill u mi n a  Mi S e q,  a s  pr e vi o u sl y 
d e s cri b e d .5 1  M ulti pl e xi n g i n t hi s m a n n er i s a c o st -eff e cti v e a n d effi ci e nt a p pr o a c h t o d o c u m e nt t h e g ut mi cr o bi ot a 
i n h u m a n s, a s h a s b e e n d e m o n str at e d pr e vi o u sl y.  
C o m p o siti o n a n d str u ct ur e of t h e g ut mi cr o bi ot a. A n al y si s of o ur 1 6 S r R N A g e n e li br ari e s will b e p erf or m e d i n 
t h e a n al y si s s oft w ar e p a c k a g e m ot h ur 5 2  t o d et er mi n e b ot h t h e c o m p o siti o n a n d str u ct ur e of t h e g ut mi cr o bi ot a. 
T w o br o a d s c al e a n al y s e s, al p h a a n d b et a di v er sit y, will b e u s e d i n or d er t o q u a ntif y a n d c o m p ar e s a m pl e s.  
F or al p h a di v er sit y, t h e n u m b er of s p e ci e s pr e s e nt i n a s a m pl e (ri c h n e s s) will b e d et er mi n e d u si n g t h e C h a o 1 
i n d e x 5 3  a n d will b e c o u pl e d t o t h e a b u n d a n c e of t h e s p e ci e s ( e v e n n e s s) t o c al c ul at e d o v er all al p h a di v er sit y 
u si n g S h a n n o n’ s i n d e x. 5 4  B a s ed o n o ur h y p ot h e s e s, w e e x p e ct t h at f or o ur v a n c o m y ci n gr o u p, s a m pl e s c oll e ct e d 
fr o m  p ati e nt s  pri or  t o  v a n c o m y ci n  tr e at m e nt  ( vi sit  1)  will  b e  hi g h er  i n  di v er sit y  t h a n  ri g ht  aft er  v a n c o m y ci n 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
3 6  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
tr e at m e nt ( vi sit 2), a s a p pli c ati o n of v a n c o m y ci n will r e d u c e o v er all di v er sit y. W e e x p e ct t h at di v er sit y will i n cr e a s e 
t o l e v el s o b s er v e d pri or t o v a n c o m y ci n tr e at m e nt ( vi sit 1) f or t h o s e s a m pl e s c oll e ct e d 8 w e e k s aft er v a n c o m y ci n 
tr e at m e nt ( vi sit 3). F or o ur pl a c e b o gr o u p, w e e x p e ct t h at mi cr o bi al di v er sit y will r e m ai n c o n si st e nt t hr o u g h o ut 
t h e tri al, a n d b e si mil ar t o di v er sit y l e v el s o b s er v e d f or p ati e nt s i n t h e v a n c o m y ci n gr o u p pri or t o v a n c o m y ci n 
tr e at m e nt ( vi sit 1). I m p ort a ntl y, gi v e n t h at t h e s e p ati e nt s h a v e r e c urr e nt C DI, w e al s o e x p e ct t h at o ur pl a c e b o 
gr o u p will al s o m ai nt ai n a hi g h er a b u n d a n c e of C. diffi cil e  t hr o u g h o ut t h e tri al (i. e. l o w er e v e n n e s s), a n d i n s o m e 
c a s e s, m a y e v e n pr olif er at e t o l e v el s c o n si st e nt wit h C DI.  
B et a  di v er sit y  a n al y s e s  will  t h e n  b e  u s e d  t o  g ai n  i n si g ht s  i nt o  t h e  str u ct ur e  of  t h e  g ut  mi cr o bi ot a  a n d  will  b e 
p erf or m e d b y fir st c o n d u cti n g a n o p er ati o n al t a x o n o mi c u nit ( O T U) a n al y si s, w hi c h d efi n e s t a x a a c c or di n g t o 
s h ar e d  s e q u e n c e  si mil arit y,  all o wi n g  f or  t h e  i d e ntifi c ati o n  of  s p e cifi c  b a ct eri al  m e m b er s  t hr o u g h  c o m p ari s o n 
a g ai n st  t h e  gr e e n g e n e s  t a x o n o mi c  d at a b a s e. 5 5  S a m pl e  c o m p ari s o n s  will  b e  p erf or m e d  u si n g  a  n u m b er  of 
m etri c s,  i n cl u di n g  w ei g ht e d  a n d  u n w ei g ht e d  U NI F R A C,
5 6  a n d  t h e  B r a y-C urti s  di s si mil arit y 
5 7  a n al y si s.  T h e s e 
a p pr o a c h e s q u a ntif y t h e c o m p o siti o n al si mil arit y or di s si mil arit y b et w e e n mi cr o bi al c o m m u niti e s i n t er m s of b ot h 
t ot al di v er sit y a n d p h yl o g e n eti c di st a n c e, a n d all o w f or vi s u ali z ati o n u si n g P C A. W e will f urt h er i d e ntif y t h o s e 
s p e cifi c  t a x a  c o ntri b uti n g  t o  t h e  diff er e n c e s  b et w e e n  s a m pl e s  b y  e m pl o yi n g  c orr el ati o n  a n al y s e s  o n  t h e  t ot al 
c o m m u nit y  c o m p o siti o n  vi a  a n al y si s  of  si mil arit y  ( A N O SI M) 5 8  i n  R5 9  a n d  p er m ut ati o n  t e sti n g  of  m ulti v ari at e 
h o m o g e n eit y of gr o u p di s p er si o n s ( P E R M DI S P). 6 0  Tr e n d s c a u si n g c h a n g e s i n di s p er si o n will b e i d e ntifi e d b y 
l o g-li n e ar  m o d el s,  a n d  t h o s e  O T U s  c o ntri b uti n g  t o  t h e  diff er e n c e s  b et w e e n  s a m pl e s,  will  b e  i d e ntifi e d  b y  a n 
a n al y si s of si mil arit y p er c e nt a g e s ( SI M P E R). 5 8  W e e x p e ct t h at, f or t h e v a n c o m y ci n tr e at m e nt gr o u p, s a m pl e s 
o bt ai n e d b ef or e, d uri n g, a n d aft er v a n c o m y ci n tr e at m e nt will e x hi bit s o m e c o m m o n aliti e s, b ut li k el y b e diff er e nt 
fr o m  e a c h  ot h er.  A p pli c ati o n  of  v a n c o m y ci n  h a s  t h e  eff e ct of  “r e s etti n g”  t h e  mi cr o bi ot a,  l e a di n g  t o  pot e nti all y 
w h ol e s al e c ol o ni z ati o n b y e ntir el y diff er e nt gr o u p s of mi cr o b e s fr o m t h e e n vir o n m e nt (i. e. di et, li vi n g c o n diti o n s, 
et c.). H o w e v er, c o n st a nt d o si n g of v a n c o m y ci n at l o w l e v el s a s d e s cri b e d i n o ur st u d y m a y s el e ct f or a c o n si st e nt 
gr o u p of mi cr o b e s a bl e t o p er si st u n d er t h e s e c o n diti o n s ( e. g. vi a f or m ati o n of bi ofil m s, a c q ui siti o n of r e si st a n c e, 
et c).  A s  a  r e s ult,  w e  e x p e ct  t h at  t h e  mi cr o bi ot a  c o m p o siti o n  will  b e  si mil ar  b et w e e n  t h e  aft er  v a n c o m y ci n 
a p pli c ati o n ( vi sit 2) a n d 8 w e e k s aft er tr e at m e nt ( vi sit 3), a s t hi s w o ul d all o w s uffi ci e nt ti m e f or t h e c o m m u nit y t o 
st a bili z e. A n e x p e ct e d o ut c o m e w o ul d b e t h e o v er all d e cr e a s e or l o s s of C. diffi cil e fr o m t h e c o m m u nit y a s t h e 
st a bili z e d e st a bli s h e d mi cr o bi ot a i s a bl e t o r e si st C. diffi cil e i n v a si o n, a s i s k n o w n f or h e alt h y i n di vi d u al s. F or o ur 
pl a c e b o gr o u p, w e e x p e ct t h e o v er all c o m m u nit y str u ct ur e t o r e m ai n st a bl e t hr o u g h o ut t h e tr e at m e nt ti m e c o ur s e, 
a s t h er e i s n o e xtr e m e c o n diti o n t h at all o w s f or “r e s etti n g” of t h e mi cr o bi ot a. W e e x p e ct t o s e e c o n si st e nt l e v el s 
of C. diffi cil e  t h at m a y fl u ct u at e i n a b u n d a n c e o v er ti m e, wit h a c o n c o mit a nt d e cr e a s e or s hift i n c o m p o siti o n if a 
C DI  o c c ur s  d u e  t o  t h e  pr olif er ati o n  of C. diffi cil e o ut c o m p eti n g  ot h er  m e m b er s  of  t h e  e st a bli s h e d  mi cr o bi ot a. 
O v er all, d e vi ati o n s i n mi cr o bi ot a ar e e x p e ct e d t o b e o b s er v e d aft er v a n c o m y ci n tr e at m e nt ( vi sit 2) b et w e e n b ot h 
gr o u p s a n d c o nti n u e di v er gi n g i nt o 8 w e e k s aft er tr e at m e nt ( vi sit 3). Fi n all y, o ur c orr el ati o n a n al y si s will al s o 
i d e ntif y gr o u p s of t a x a si g nifi c a ntl y a s s o ci at e d wit h a n d wit h o ut v a n c o m y ci n tr e at m e nt, a n d t h e s e mi cr o b e s m a y 
r e pr e s e nt t h o s e c a p a bl e of o ut c o m p eti n g C. diffi cil e  ( v a n c o m y ci n tr e at m e nt) or all o w f or t h e pr olif er ati o n of C. 
diffi cil e  ( pl a c e b o). 
 
M et a g e n o mi c a n al y si s. A k e y g o al of o ur st u d y i s t o n ot o nl y d et er mi n e diff er e n c e s i n o v er all c o m m u nit y str u ct ur e 
a n d c o m p o siti o n u si n g 1 6 S r R N A s e q u e n ci n g, b ut t o al s o a s s e s s if t h er e ar e f u n cti o n al diff er e n c e s b et w e e n t h e 
e st a bli s h e d  mi cr o bi ot a.  T o  a d dr e s s  t hi s,  w e  will  p erf or m  s h ot g u n  m et a g e n o mi c s  o n  a  s el e ct  n u m b er  of  f e c al 
s a m pl e s ( 2 0 0) u si n g a n Ill u mi n a Hi -S e q 2 5 0 0. W e will p erf or m 2 x 1 5 0 b p p air e d e n d s e q u e n ci n g a n d m ulti pl e x 
1 2 s a m pl e s p er l a n e, w hi c h will g e n er at e a n a v er a g e of 5 G b p of d at a p er s a m pl e. T hi s a m o u nt of c o v er a g e 
s h o ul d b e s uffi ci e nt f or a n al y si s, gi v e n t h at a nti bi oti c u s e f or r e c urr e nt C DI r e d u c e s t h e o v er all di v er sit y, r el ati v e 
t o h e alt h y i n di vi d u al s. It i s e x p e ct e d t h at t h e v a n c o m y ci n tr e at m e nt gr o u p will e x hi bit e v e n l o w er di v er sit y t h a n 
t h e pl a c e b o gr o u p, a n d t h u s t hi s l e v el of c o v er a g e i s s uffi ci e nt f or o ur d o w n str e a m a n al y si s. All r a w s e q u e n c e s 
fr o m t h e s e q u e n c er p a s si n g Q C will b e a s s e m bl e d u si n g M E G A HI T6 1  t o g e n er at e c o nti g s a n d u s e d t o pr e di ct 
o p e n r e a di n g fr a m e s ( O R F s) u si n g t h e pr o gr a m pr o di g al. 6 2  T hi s li br ar y of g e n e s wit hi n a gi v e n s a m pl e will s er v e 
a s t h e b a si s f or all d o w n str e a m a n al y s e s u si n g o ur m et a g e n o mi c s d at a, a s f oll o w s. Fir st, all m et a g e n o m e s will 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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b e p h yl o g e n eti c all y bi n n e d a g ai n st t h e H u m a n Mi cr o bi o m e Pr oj e ct ( H M P, htt p:// h m p d a c c. or g/), w hi c h c o nt ai n s 
o v er 3, 0 0 0 g e n o m e s of h u m a n -a s s o ci at e d b a ct eri al str ai n s, i n cl u di n g o v er 8 0 0 fr o m t h e g ut al o n e. B y li miti n g 
o ur c o m p ari s o n t o t h e H M P, w e will n ot o nl y r e d u c e t h e c o m p ut ati o n al ti m e r e q uir e d, a s c o m p ar e d t o s e ar c hi n g 
a g ai n st  o v er  2 0, 0 0 0 +  g e n o m e s  i n  t h e  e ntir e  G e n B a n k  d at a b a s e,  b ut  al s o  f o c u s  o ur  a n al y s e s  o n  o nl y  t h o s e 
or g a ni s m s a s s o ci at e d wit h h u m a n s. T hi s c o m p ari s o n will b e p erf or m e d b y c o n str u cti n g a c u st o m H M P d at a b a s e  
f or u s e wit h t h e p h yl o g e n eti c bi n ni n g pr o gr a m c e ntrif u g e. 6 3  A n i m m e di at e o ut c o m e of t hi s a n al y si s will b e t o 
v ali d at e o ur 1 6 S r R N A s e q u e n c e d at a, a s m et a g e n o mi c s d at a d o e s n ot s uff er fr o m t h e bi a s i ntr o d u c e d fr o m 
P C R, a n d pr o vi d e a n a c c ur at e a n d a b s ol ut e m e a s ur e m e nt of a b u n d a n c e ( a s o p p o s e d t o r el ati v e a b u n d a n c e 
e sti m at e d vi a 1 6 S r R N A a n al y si s).  
O ur  g e n er at e d  m et a g e n o m e  d at a  al s o  pr o vi d e s  t h e  o p p ort u nit y  t o  d et er mi n e  if  s p e cifi c  f u n cti o n al  g e n e s  ar e 
a s s o ci at e d  wit h  v a n c o m y ci n  tr e at m e nt.  A  k e y  o ut c o m e  of  v a n c o m y ci n  tr e at m e nt  i s  t h e  e st a bli s h m e nt  of  a 
r e si d e nt mi cr o bi ot a t h at m a y d e v el o p t h e a bilit y t o p er si st r e p e at e d a p pli c ati o n of l o w-d o s e v a n c o m y ci n. T hi s 
w o ul d r e s ult i n a c or e gr o u p of mi cr o b e s wit h p ot e nti al f u n cti o n al a biliti e s t o r e si st v a n c o m y ci n a p pli c ati o n, s u c h 
a s  bi ofil m  f or m ati o n  a n d  a c q ui siti o n  of  v a n c o m y ci n  r e si st a n c e  g e n e s.  W e  will  t e st  t hi s  h y p ot h e si s  u si n g  o ur 
m et a g e n o mi c s d at a b y a s si g ni n g a n d a n al y zi n g g e n e f u n cti o n. T o a c c o m pli s h t hi s, pr e di ct e d O R F tr a n sl ati o n s 
fr o m o ur a s s e m bl e d m et a g e n o m e s will b e s u bj e ct e d t o f u n cti o n al a n n ot ati o n u si n g t h e K E G G ort h ol o g y ( K O) 6 4 , 
Cl u st er s  of  Ort h ol o g o u s  Gr o u p s  ( C O G) 
6 5 ,  G e n e  O nt ol o g y  ( G O) 6 6 , a n d  Pf a m. 6 7  T h e  u s e  of  t h e  m ulti pl e 
a n n ot ati o n s will b e u s ef ul f or v erif yi n g t h e pr e di ct e d f u n cti o n of a gi v e n O R F. C o m p ari s o n b et w e e n s a m pl e s f or 
t h e e nri c h m e nt of g e n e s et s will b e c o n d u ct e d u si n g Fi s h er’ s E x a ct t e st. A n al y si s of t h o s e g e n e s et s o v er- a n d 
u n d er -e nri c h e d  b et w e e n  t h e  tr e at m e nt  a n d  pl a c e b o  gr o u p  aft er  v a n c o m y ci n  tr e at m e nt  ( vi sit  2)  will  i d e ntif y 
diff er e n c e s attri b ut a bl e t o v a n c o m y ci n u s e. W e pr e di ct t h at g e n e s a s s o ci at e d wit h v a n c o m y ci n r e si st a n c e will b e 
e nri c h e d i n t h e v a n c o m y ci n gr o u p, r el ati v e t o t h e pl a c e b o. T h e s e w o ul d i n cl u d e t h o s e g e n e s f o u n d i n t h e v a n A -
G o p er o n di stri b ut e d a cr o s s n u m er o u s b a ct eri al g e n er a i n cl u di n g B a cill u s , E nt er o c o c c u s, St a p h yl o c o c c u s, a n d 
R u mi n o c o c c u s. 6 8  T o f a cilit at e t hi s a n al y si s, w e will al s o a n n ot at e o ur pr e di ct e d O R F s u si n g t h e C o m pr e h e n si v e 
A nti bi oti c  R e si st a n c e  D at a b a s e  ( C A R D) 
6 8 ,  w hi c h  s p e ci ali z e s  i n  d efi ni n g  a nti bi oti c  r e si st a n c e  g e n e s.  G e n e s 
a s s o ci at e d wit h ot h er m e c h a ni s m s of a nti bi oti c r e si st a n c e s u c h a s bi ofil m f or m ati o n will b e d et er mi n e d fr o m o ur 
i niti al a n n ot ati o n s, w hi c h i n cl u d e n u m er o u s w ell-d efi n e d p at h w a y s f or bi ofil m f or m ati o n ( e. g. K E G G), e s p e ci all y 
i n Gr a m-n e g ati v e or g a ni s m s t h at al s o c o m pri s e t h e mi cr o bi ot a.  
 
Ai m 3  
H y p ot h e si s 3: T h e pr o p orti o n of V R E i n ci d e n c e at 8 w e e k s f oll o wi n g c o m pl eti o n of or al v a n c o m y ci n t h er a p y will 
b e si g nifi c a ntl y l o w er t h a n pl a c e b o.  
B a si c  pr o p orti o n al  diff er e n c e  t e st s  f or  t h e  pr o p orti o n  of  V R E  i n ci d e n c e  f or  pr o p h yl a xi s  v a n c o m y ci n  v er s u s 
pl a c e b o f or p er -pr ot o c ol a n d i nt e nt -t o-tr e at a n al y si s will b e c o n d u ct e d u si n g t h e K a pl a n-M ei er m et h o d.  
 
Ai m 4  
H y p ot h e si s 4:  C. diff i cil e p o siti vit y (t o xi g e ni c c ult ur e) o n a n y st o ol s a m pl e i s a pr e di ct or f or C DI r e c urr e n c e a n d 
v a n c o m y ci n pr o p h yl a xi s will d e cr e a s e ri s k of r e c urr e n c e.  
B a si c  pr o p orti o n al  diff er e n c e  t e st s  f or C. diffi cil e  r e c urr e n c e  f or C. diffi cil e  a s y m pt o m ati c  p o siti vit y  v er s u s C. 
diffi c il e n e g ati v e  will  b e  c o n d u ct e d  a n d  m ulti v ari at e  a n al y si s  will  t h e n  b e  u s e d  t o  d et er mi n e  if  tr e at m e nt 
( v a n c o m y ci n or pl a c e b o) r e c ei pt, a g e, n u m b er of pr e vi o u s C DI e pi s o d e s, a s y m pt o m ati c C. diffi cil e  p o siti vit y, ar e 
pr e di ct or s of r e c urr e n c e.   
 
S u bj e ct p o p ul ati o n( s) f or a n al y si s  will b e a ll-r a n d o mi z e d p o p ul ati o n. 
 
S af et y e n d p oi nt s  
U si n g str u ct ur e d C R F s at s c h e d ul e d vi sit s a s w ell a s w e e kl y p h o n e c all s, w e will eli cit p ot e nti al a d v er s e eff e ct s 
of or al v a n c o m y ci n u s e. T h e s e m a y i n cl u d e n a u s e a, a b d o mi n al p ai n a n d bl o ati n g. T h e fr e q u e n c y of a d v er s e 
e v e nt s will b e c o m p ar e d b et w e e n t h e a cti v e tr e at m e nt a n d pl a c e b o gr o u p.  I n a d diti o n, if V R E i nf e cti o n o c c ur s 
i n a st u d y p arti ci p a nt, a d diti o n al st o ol s a m pl e s m a y b e c oll e ct e d a s w ell a s t h e i s ol at e c a u si n g t h e i nf e cti o n t o 

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e v al u at e if c ol o ni z ati o n b y V R E w a s pr e s e nt at or b ef or e t h e i nf e cti o n. I n a d diti o n, w e will f oll o w F D A a n d A H R Q 
g ui d a n c e o n s af et y a s s e s s m e nt of t h e i nt er v e nti o n.  
 
 
S u b gr o u p A n al y si s  
M a n y b a s eli n e c h ar a ct eri sti c s ar e k n o w n t o b e pr o g n o sti c or s u s p e ct e d c o nf o u n d er s f or t h e cli ni c al o ut c o m e s i n 
t h e C DI st u d y p o p ul ati o n, i n cl u di n g a g e, s e x, r a c e/ et h ni cit y, st at u s of h o s pit al st a y, a n d a nti bi oti c u s e. I nt er n al 
c o n si st e n c y  of  t h e  pri m ar y  effi c a c y  a n al y si s  will  b e  a s s e s s e d  i n  s u b gr o u p s  d efi n e d  b y  t h e s e  c o v ari at e s. 
H et er o g e n eit y will b e a s s e s s e d u si n g i nt er a cti o n t e st s of tr e at m e nt b y t h e s e b a s eli n e c o v ari at e s. A n y i nt er a cti o n 
t e st r e s ulti n g i n a h et er o g e n eit y p-v al u e < 0. 1 5 will b e f urt h er e v al u at e d f or cli ni c al pl a u si bilit y.  
8. 3  Pl a n n e d I nt eri m A n al y si s:   
N o i nt eri m a n al y si s i s pl a n n e d;  h o w e v er, w e will r el y o n t h e d at a c o or di n ati n g c e nt er . 
9 
D at a C oll e cti o n, H a n dli n g a n d R e c or d K e e pi n g  
9. 1  D at a C o nfi d e nti alit y  
All m e m b er s of t h e i n v e sti g ati v e t e a m will h a v e c o m pl et e d all h u m a n s u bj e ct s’ c ertifi c ati o n r e q uir e m e nt s a n d 
tr ai ni n g i n d at a c o nfi d e nti alit y. R e s e ar c h d at a will b e h a n dl e d wit h ut m o st c o nfi d e nti alit y a n d di s cr eti o n. S u bj e ct s 
will b e a s si g n e d a u ni q u e i d e ntifi c ati o n n u m b er t h at c a n b e tr a c e d o nl y b y t h e R e s e ar c h S p e ci ali st a n d PI. All 
s u bj e ct i nf or m ati o n will b e k e pt i n l o c k e d dr a w er s, fil e c a bi n et s or s e c ur e c o m p ut er fil e s, wit h a c c e s s o nl y all o w e d 
t o r e s e ar c h p er s o n n el. T h e st u d y pr ot o c ol, d o c u m e nt ati o n, d at a, a n d all ot h er i nf or m ati o n g e n er at e d will b e h el d 
i n stri ct c o nfi d e n c e. N o i nf or m ati o n c o n c er ni n g t h e st u d y or t h e d at a will b e r el e a s e d t o a n y u n a ut h ori z e d t hir d 
p art y wit h o ut pri or writt e n a p pr o v al fr o m t h e s p o n s or.  
T h e st u d y m o nit or or ot h er a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e s of t h e s p o n s or a n d F D A m a y i n s p e ct all d o c u m e nt s a n d 
r e c or d s r e q uir e d t o b e m ai nt ai n e d b y t h e I n v e sti g at or, i n cl u di n g, b ut n ot li mit e d t o, m e di c al r e c or d s ( offi c e, 
cli ni c, or h o s pit al) a n d p h ar m a c y r e c or d s f or t h e p arti ci p a nt s i n t hi s st u d y.  T h e cli ni c al st u d y sit e will p er mit 
a c c e s s t o s u c h r e c or d s.  
T h e e xt e nt of t h e c o nfi d e nti alit y  of t h e p arti ci p a nt s’ r e c or d s m u st b e d efi n e d, a n d p arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d 
t h at a p pli c a bl e d at a pr ot e cti o n l e gi sl ati o n will b e f oll o w e d. P arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d t h at t h e m o nit or( s), 
a u dit or s( s), I R B a n d r e g ul at or y a ut h orit y(i e s) will b e gr a nt e d  dir e ct a c c e s s t o t h e p arti ci p a nt’ s m e di c al r e c or d s 
f or v erifi c ati o n of cli ni c al tri al pr o c e d ur e s a n d/ or d at a wit h o ut vi ol ati n g t h e c o nfi d e nti alit y of t h e p arti ci p a nt, t o 
t h e e xt e nt p er mitt e d b y t h e a p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s, a n d t h at, b y si g ni n g a writt e n i nf or m e d c o n s e nt 
f or m, t h e p arti ci p a nt i s a ut h ori zi n g s u c h a c c e s s.  P arti ci p a nt s m u st b e i nf or m e d t h at r e c or d s i d e ntif yi n g t h e 
p arti ci p a nt will b e k e pt c o nfi d e nti al, a n d, t o t h e e xt e nt p er mitt e d b y t h e a p pli c a bl e l a w s a n d/ or r e g ul ati o n s, will 
n ot b e  m a d e p u bli cl y a v ail a bl e a n d, if t h e r e s ult s of t h e tri al ar e p u bli s h e d, t h e p arti ci p a nt’ s i d e ntit y will r e m ai n 
c o nfi d e nti al.  
9. 1. 1  C o nfi d e nti alit y of S u bj e ct R e c or d s  
B y  si g ni n g  t h e  pr ot o c ol,  t h e  I n v e sti g at or  a gr e e s t h at  t h e NI H,  I R B,  D M C,  S M S  or  R e g ul at or y  A g e n c y  
r e pr e s e nt ati v e m a y c o n s ult a n d/ or c o p y st u d y d o c u m e nt s i n or d er t o v erif y C R F d at a. B y si g ni n g t h e c o n s e nt 
f or m, t h e s u bj e ct a gr e e s t o t hi s pr o c e s s. If st u d y d o c u m e nt s will b e p h ot o c o pi e d d uri n g t h e pr o c e s s of v erif yi n g 
C R F  i nf or m ati o n,  t h e  s u bj e ct  will  b e  i d e ntifi e d  b y  u ni q u e  c o d e  o nl y  a n d  f ull  n a m e s  a n d  si mil ar  i d e ntif yi n g 
i nf or m ati o n ( s u c h a s m e di c al r e c or d n u m b er or s o ci al s e c urit y n u m b er) will b e m a s k e d. 
 
T h e Cli ni c al Sit e I n v e sti g at or s will e n s ur e t h at t h e i d e ntit y of s u bj e ct s will b e pr ot e ct e d. All st u d y r e c or d s will 
b e m ai nt ai n e d i n a s e c ur e f a s hi o n wit h a c c e s s li mit e d t o e s s e nti al st u d y p er s o n n el o nl y. All st u d y d o c u m e nt s 
s u b mitt e d t o t h e C o or di n ati n g C e nt er will h a v e i d e ntifi er s r e m o v e d ot h er t h a n d at e s of birt h a n d s er vi c e a n d 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
s u bj e ct s will b e i d e ntifi e d wit h a st u d y -s p e cifi c i d e ntifi c ati o n n u m b er o nl y. T h e Cli ni c al Sit e I n v e sti g at or s will 
m ai nt ai n, i n a s e c ur e l o c ati o n, a n e nr oll m e nt l o g t h at i n cl u d e s s u bj e ct i d e ntif yi n g i nf or m ati o n a n d li n k s s u bj e ct s 
t o t h eir st u d y- sp e cifi c i d e ntifi c ati o n n u m b er.  
9. 2  D at a C a pt ur e  
9. 2. 1  S o ur c e D o c u m e nt s  
E a c h p arti ci p ati n g sit e will m ai nt ai n a p pr o pri at e m e di c al a n d r e s e ar c h r e c or d s f or t hi s tri al, i n c o m pli a n c e wit h 
I C H E 6 G C P, S e cti o n 4. 9, a n d r e g ul at or y a n d i n stit uti o n al r e q uir e m e nt s f or t h e pr ot e cti o n of c o nfi d e nti alit y of 
p arti ci p a nt s. F or m s f or u s e a s s o ur c e d o c u m e nt s will b e d e v el o p e d t o mi mi c  t h e el e ctr o ni c C R F s. A d diti o n al 
s o ur c e d at a ar e all i nf or m ati o n, ori gi n al r e c or d s of cli ni c al fi n di n g s, o b s er v ati o n s, or ot h er a cti viti e s i n a cli ni c al 
tri al n e c e s s ar y f or t h e r e c o n str u cti o n a n d e v al u ati o n of t h e tri al. E x a m pl e s of t h e s e ori gi n al d o c u m e nt s a n d 
d at a  r e c or d s  i n cl u d e,  b ut  ar e  n ot  li mit e d  t o,  h o s pit al  r e c or d s,  cli ni c al  a n d  offi c e  c h art s,  l a b or at or y  n ot e s, 
m e m or a n d a,  p h ar m a c y  di s p e n si n g  r e c or d s,  r e c or d e d  d at a  fr o m  a ut o m at e d  i n str u m e nt s,  c o pi e s  or 
tr a n s cri pti o n s c ertifi e d aft er v erifi c ati o n a s b ei n g a c c ur at e a n d c o m pl et e, mi cr ofi c h e s, p h ot o gr a p hi c n e g ati v e s, 
mi cr ofil m or m a g n eti c m e di a, x -r a y s, a n d p arti ci p a nt fil e s a n d r e c or d s k e pt at t h e p h ar m a c y, l a b or at ori e s, a n d 
m e di c o -t e c h ni c al d e p art m e nt s i n v ol v e d i n t h e cli ni c al tri al. 
9. 2. 2  C a s e R e p ort F or m s  
T h e st u d y c a s e r e p ort f or m ( C R F) i s a d at a r e p orti n g  i n str u m e nt f or t h e st u d y.  All d at a r e q u e st e d o n t h e C R F 
m u st b e r e c or d e d.  All mi s si n g d at a m u st b e e x pl ai n e d.  All e ntri e s  s h o ul d b e pri nt e d l e gi bl y i n bl a c k i n k.  If a n y 
e ntr y err or h a s b e e n m a d e, t o c orr e ct s u c h a n err or, dr a w a si n gl e str ai g ht li n e t hr o u g h t h e i n c orr e ct e ntr y a n d 
e nt er t h e c orr e ct d at a a b o v e it.  All s u c h c h a n g e s m u st b e i niti al e d a n d d at e d.  
 
N O T E:  If a s p a c e o n t h e C R F i s l eft bl a n k b e c a u s e t h e pr o c e d ur e w a s n ot d o n e or t h e q u e sti o n w a s n ot a s k e d, 
writ e “ N/ D”.  If t h e it e m i s n ot a p pli c a bl e t o t h e i n di vi d u al c a s e, writ e “ N/ A”.  D O N O T E R A S E O R W HI T E O U T 
E R R O R S.  F or cl arifi c ati o n of ill e gi bl e or u n c ert ai n e ntri e s, pri nt t h e cl arifi c ati o n a b o v e t h e it e m, t h e n i niti al a n d 
d at e it.  
9. 2. 2. 1  
Mi s si n g D at a  
N ot all p arti ci p a nt s of t h e st u d y will h a v e t h eir st o ol s a m pl e s a v ail a bl e f or a n al y si s, a n d t h er e will i n e vit a bl y 
b e mi s si n g d at a.  M o st m et h o d s f or h a n dli n g mi s si n g d at a a s s u m e t h at t h e d at a ar e mi s si n g at r a n d o m, w hi c h 
m a y n ot b e a v ali d a s s u m pti o n. R e a s o n s f or mi s si n g d at a will b e d o c u m e nt e d a n d e v al u at e d. If t h e mi s si n g 
d at a ar e e xt e n si v e, m o d el -b a s e d a p pr o a c h e s will e sti m at e t h eir  eff e ct s u n d er v ari o u s a s s u m pti o n s r e g ar di n g 
mi s si n g  d at a .    F or  l o n git u di n al  d at a,  pri n ci p al  str atifi c ati o n  will  b e  u s e d  f or  mi s si n g  d at a.6 9  Mi s si n g  d at a 
a n al y si s will f oll o w t h e g ui d eli n e pr o m ul g at e d i n t h e N ati o n al R e s e ar c h C o u n cil r e p ort .7 0  
9. 2. 3  D at a C oll e cti o n T o ol s  
Cli ni c al d at a (i n cl u di n g A E s, c o n c o mit a nt m e di c ati o n s, a n d s oli cit e d e v e nt s d at a) a n d cli ni c al l a b or at or y d at a 
will b e e nt er e d i nt o a n I nt er n et D at a E ntr y S y st e m, R E D C a p .  T h e d at a s y st e m i n cl u d e s p a s s w or d pr ot e cti o n 
a n d  i nt er n al  q u alit y  c h e c k s,  s u c h  a s  a ut o m ati c  r a n g e  c h e c k s,  t o  i d e ntif y  d at a  t h at  a p p e ar  i n c o n si st e nt, 
i n c o m pl et e, or i n a c c ur at e. Cli ni c al d at a will b e e nt er e d dir e ctl y fr o m t h e s o ur c e d o c u m e nt s. 
9. 3  
D at a M a n a g e m e nt  
R E D C a p  will  b e  u s e d  f or  el e ctr o ni c d at a  c oll e cti o n  a n d  e ntr y  at  t h e  cli ni c  sit e s,  a n d  all  d at a  e nt er e d  t hr o u g h 
R E D C a p  will b e st or e d o n s e c ur e s er v er s pr o vi d e d b y st u d y sit e s . R E D C a p  off er s e a s y d at a m a ni p ul ati o n wit h 
a u dit tr ail s, r e p orti n g, m o nit ori n g, q u er yi n g r e c or d s, a n d a n a ut o m at e d e x p ort m e c h a ni s m t o c o m m o n st ati sti c al 
p a c k a g e s, i n cl u di n g R a n d S A S.  It pr o vi d e s a s e c ur e, w e b -b a s e d, fl e xi bl e s y st e m wit h a n i nt uiti v e i nt erf a c e f or 
sit e s t o e nt er d at a a n d h a s r e al ti m e v ali d ati o n r ul e s wit h a ut o m at e d d at a t y p e a n d r a n g e c h e c k s at t h e ti m e of 
d at a e ntr y. T h e D C C Pr oj e ct C o or di n at or will pr o vi d e r e al ti m e d at a r e vi e w.  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
9. 4  
D at a a n d S af et y M o nit ori n g  
S e cti o n  1 0. 6  i n cl u d e s  t h e  D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  pl a n  a s  w ell  a s  a  d e s cri pti o n  of  t h e  D at a  M o nit ori n g 
C o m mitt e e t h at will b e o v er s e ei n g t hi s st u d y a cr o s s all -sit e s.  
9. 5  
R e c or d s R et e nti o n  
St u d y fil e s ( e x c e pt f or f ut ur e u s e c o n s e nt f or m s) m u st b e m ai nt ai n e d  f or a mi ni m u m of t w o y e ar s aft er t h e l a st 
a p pr o v al of a m ar k eti n g a p pli c ati o n i n a n I C H r e gi o n a n d u ntil t h er e ar e n o p e n di n g or c o nt e m pl at e d m ar k eti n g 
a p pli c ati o n s  i n  a n  I C H  r e gi o n  or  at  l e a st  2  y e ar s  h a v e  el a p s e d  si n c e  t h e  f or m al  di s c o nti n u ati o n  of  cli n i c al 
d e v el o p m e nt of t h e i n v e sti g ati o n al pr o d u ct. T h e s e d o c u m e nt s s h o ul d b e r et ai n e d f or a l o n g er p eri o d, h o w e v er, 
if r e q uir e d b y l o c al r e g ul ati o n s; f or e x a m pl e st u d y d at a will b e r et ai n e d f or a mi ni m u m of 7 y e ar s f oll o wi n g t h e 
U ni v er sit y  of  Wi s c o n si n -M a di s o n  P oli c y  o n  D at a  St e w ar d s hi p,  A c c e s s,  a n d  R et e nti o n . N o  r e c or d s  will  b e 
d e str o y e d wit h o ut t h e writt e n c o n s e nt of t h e s p o n s or, if a p pli c a bl e.  It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e s p o n s or t o i nf or m 
t h e  i n v e sti g at or  w h e n  t h e s e  d o c u m e nt s  n o  l o n g er  n e e d  t o  b e  r et ai n e d.  C o n s e nt  f or m s  f or  f ut ur e  u s e  will  b e 
m ai nt ai n e d a s l o n g a s t h e s a m pl e e xi st s.  
9. 6  
S p e ci m e n B a n ki n g  
A n y l eft o v er st o ol  s p e ci m e n s  will  b e  st or e d  a n d  m a y  b e  u s e d  f or f ut ur e r e s e ar c h, u n d er  a f ut ur e pr ot o c ol,  t o l e ar n 
m or e  a b o ut  f e c al mi cr o bi ot a.  T h e s e  s p e ci m e n s  will  b e  st or e d  i n d efi nit el y at  t h e st u d y  sit e  r e p o sit or y aft er  t h e 
st u d y  i s c o m pl et e d.  I n t h e i nf or m e d c o n s e nt  d o c u m e nt,  p arti ci p a nt s  will  b e  gi v e n  a n  o p p ort u nit y  t o c h o o s e  
w h et h er  or  n ot  t h eir d e -i d e ntifi e d b ar c o d e d  s p e ci m e n s  ar e st or e d  f or f ut ur e u s e.  F or  p arti ci p a nt s  w h o  c h o o s e  n ot  
t o all o w  st or a g e  of  t h eir s a m pl e s  f or f ut ur e u s e,  t h e s e s a m pl e s  will  b e  d e str o y e d  at  t h e e n d  of  t h e st u d y.   
 
T h er e   ar e n o  b e n efit s  t o p arti ci p a nt s  i n t h e c oll e cti o n,  st or a g e  a n d  s u b s e q u e nt   r e s e ar c h u s e  of  s p e ci m e n s.  
R e p ort s  a b o ut  f ut ur e r e s e ar c h d o n e  wit h  p arti ci p a nt’ s  s a m pl e s  will  N O T  b e  k e pt  i n t h eir h e alt h   r e c or d s, b ut  
p arti ci p a nt’ s  s a m pl e s  m a y  b e  k e pt  wit h  t h e st u d y  r e c or d s or  i n ot h er  s e c ur e  ar e a s.  P arti ci p a nt s  c a n  d e ci d e  if t h e y 
w a nt  t h eir s a m pl e s  t o b e  u s e d  f or f ut ur e r e s e ar c h or  h a v e  t h eir s a m pl e s  d e str o y e d  at  t h e e n d  of  t h e st u d y.  A 
p arti ci p a nt’ s  d e ci si o n  c a n  b e  c h a n g e d  at  a n y  ti m e b ef or e  t h e e n d  of  t h e st u d y  b y  n otif yi n g  t h e st u d y  d o ct or s  or  
n ur s e s  i n writi n g.  H o w e v er,  if a p arti ci p a nt  c o n s e nt s  t o f ut ur e u s e  a n d  s o m e  of  t h eir st o ol  h a s  alr e a d y  b e e n  u s e d  
f or r e s e ar c h p ur p o s e s,  t h e i nf or m ati o n fr o m t h at r e s e ar c h m a y  still  b e  u s e d.  
 
S a m pl e s  m a y  b e  s h ar e d  wit h  ot h er  i n v e sti g at or s at  ot h er  i n stit uti o n s. E a c h  s a m pl e  will  b e  e n c o d e d  (l a b el e d) o nl y  
wit h  a b ar c o d e  a n d  a u ni q u e  tr a c ki n g n u m b er  t o pr ot e ct  p arti ci p a nt’ s  c o nfi d e nti alit y.  
 
R e s e ar c h  u si n g  st or e d  s p e ci m e n s  m a y  b e  c o n d u ct e d  b y  ot h er  i n stit uti o n s. A n y s p e ci m e n s  a n d  d at a  pr o vi d e d  t o 
t h e r e c ei vi n g-i n stit uti o n will  b e  c o d e d.  U n e q ui v o c all y,  n eit h er  i n di vi d u al p er s o n al  i d e ntifi er s n or  t h e k e y  li n ki n g 
c o d e d  d at a  t o i n di vi d u al s will  b e  r el e a s e d t o t h e r e c ei vi n g-i n stit uti o n.  
1 0    A s s e s s m e nt of S af et y  
S af et y will b e a s s e s s e d b y r e vi e wi n g t h e fr e q u e n c y a n d s e v erit y of a d v er s e e v e nt s ( A E). 
1 0. 1  
S p e cifi c ati o n s of S af et y P ar a m et er s  
R ef er e n c e s af et y p ar a m et er s t h at ar e st u d y e n d p oi nt s ( S e cti o n 4. 1, St u d y E n d p oi nt s ).   
1 0. 1. 1  D efi niti o n of A d v er s e E v e nt s ( A E s)  
A d v er s e e v e nt s  ( A E s) will  b e  r e c or d e d at  e a c h  r e g ul ar s c h e d ul e d  st u d y  vi sit  i n t h e st u d y  p ati e nt  r e c or d ( s o ur c e 
d o c u m e nt)  a s  w ell  a s  o n  a s p e cifi c  A E  c a s e  r e p ort f or m ( C R F). Gi v e n  t h e p ati e nt  p o p ul ati o n  t h at will  b e  e nr oll e d,  
a n y  p arti ci p a nt  w h o  e x p eri e n c e s  a n  e v e nt  t h at i s u nr el at e d  t o st u d y  p arti ci p ati o n  a n d  i s gr a d e  1 or  2 ( mil d or  
m o d er at e),  will  n ot  b e  r e c or d e d a s  a n  a d v er s e  e v e nt .  If t h e e v e nt  e s c al at e s  t o gr a d e  3 or  hi g h er,  t h e e v e nt  will  
b e  r e c or d e d. 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
 
A n A E i s a n y  u nt o w ar d  m e di c al  o c c urr e n c e  i n a st u d y  p ati e nt  or  cli ni c al  i n v e sti g ati o n p arti ci p a nt  a d mi ni st er e d  
a p h ar m a c e uti c al  pr o d u ct.  A n A E d o e s  n ot  n e c e s s aril y  h a v e  a c a u s al  rel ati o n s hi p  wit h  t hi s tr e at m e nt. A n A E 
c a n  t h er ef or e b e  a n y  u nf a v or a bl e  a n d  u ni nt e n d e d  si g n  (i n cl u di n g a n  a b n or m al  l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m,  
or  di s e a s e  t e m p or all y a s s o ci at e d  wit h  t h e u s e  of  a m e di ci n al  pr o d u ct,  w h et h er  or  n ot  r el at e d t o t h e m e di ci n al  
p r o d u ct, e. g.:  
•  
a n y n e w cli ni c al di a g n o si s  
•  
a n y s y m pt o m t h at r e q uir e s m e di c al cl arifi c ati o n or l e a d s t o i n -p ati e nt a d mi s si o n ( s ur g er y or a c ci d e nt)  
•  
a n y s u s p e ct e d a d v er s e dr u g r e a cti o n ( A D R)  
•  
a n y s y m pt o m t h at a p p e ar s o n t h e st u d y p ati e nt’ s m e di c al r e c or d s  
•  
a n y e v e nt r el at e d i n ti m e wit h t h e a p pli c ati o n of t h e st u d y m e di c ati o n a n d aff e cti n g t h e h e alt h of t h e 
st u d y p ati e nt (i n cl u di n g l a b or at or y v al u e c h a n g e s)  
If t h er e i s a n y d o u bt a s t o w h et h er a cli ni c al o b s er v ati o n i s a n A E, t h e e v e nt s h o ul d b e r e p ort e d. A E s m u st b e 
gr a d e d f or s e v erit y a n d r el ati o n s hi p t o st u d y pr o d u ct. A d v er s e  e v e nt s of s p e ci al i nt er e st ( A E SI) will b e d efi n e d 
a s n e wl y a c q uir e d tr a n s mi s si bl e i nf e cti o u s di s e a s e s.  
 
NI H Gr a di n g of S e v erit y of t h e E v e nt  
A E s  will  b e  a s s e s s e d  b y  t h e  cli ni ci a n  u si n g  t h e  NI H  C o m m o n  T er mi n ol o g y  Crit eri a  f or  A d v er s e  E v e nt s 
( C T C A E), d efi n e d gr a di n g s y st e m. Bri efl y, t h e crit eri a f or e sti m ati n g a d v er s e e v e nt s e v erit y gr a d e:  
•  Gr a d e 1, Mil d:  A s y m pt o m ati c or mil d s y m pt o m s; cli ni c al or di a g n o sti c o b s er v ati o n s o nl y; i nt er v e nti o n n ot 
i n di c at e d. 
•  Gr a d e 2, M o d er at e : Mi ni m al, l o c al or n o ni n v a si v e i nt er v e nti o n i n di c at e d; li miti n g a g e -a p pr o pri at e 
i n str u m e nt al a cti viti e s of d ail y li vi n g ( A D L). 
•  Gr a d e 3, S e v er e : S e v er e or m e di c all y si g nifi c a nt b ut n ot i m m e di at el y lif e -t hr e at e ni n g; h o s pit ali z ati o n or 
pr ol o n g ati o n of h o s pit ali z ati o n i n di c at e d; di s a bli n g; li miti n g s elf -c ar e A D L.  
•  Gr a d e 4, Lif e t hr e at e ni n g : Pl a c e s t h e p ati e nt or s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of d e at h. It d o e s n ot i n cl u d e a n 
a d v er s e e v e nt t h at, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h.  
•  Gr a d e 5, D e at h  
1 0. 1. 2  D efi niti o n of S eri o u s A d v er s e E v e nt s ( S A E)  
A n a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s c o n si d er e d “ s eri o u s” if, i n t h e vi e w  of eit h er t h e 
i n v e sti g at or or s p o n s or, it r e s ult s i n a n y of t h e f oll o wi n g o ut c o m e s: 
•  
D e at h;  
•  
Lif e -t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt*; 
•  
I n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n; 
•  
A c o n g e nit al a n o m al y/ birt h d ef e ct.    
•  
P er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y or i n c a p a cit y or s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e a bilit y t o c o n d u ct n or m al 
lif e f u n cti o n 
* Lif e-t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt.  A n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d “lif e-t hr e at e ni n g” if, i n t h e vi e w of eit h er t h e 
i n v e sti g at or or s p o n s or, it s o c c urr e n c e pl a c e s t h e p ati e nt or p arti ci p a nt at i m m e di at e ri s k of d e at h.  It d o e s n ot 
i n cl u d e a n a d v er s e e v e nt w hi c h, h a d it o c c urr e d i n a m or e s e v er e f or m, mi g ht h a v e c a u s e d d e at h. 
A n y a d v er s e e v e nt or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n t h at m e et s t h e crit eri a f or s eri o u s a d v er s e e v e nt will b e:  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
•  
R e c or d e d o n t h e a p pr o pri at e S A E C R F  
•  
F oll o w e d t hr o u g h r e s ol uti o n b y a st u d y p h y si ci a n  
•  
R e vi e w e d a n d e v al u at e d b y a st u d y cli ni ci a n  
•  
R e p ort e d t o t h e a p pr o pri at e e ntiti e s, i n cl u di n g t h e s p o n s or, D M C a n d I R B, if a p pli c a bl e  
1 0. 1. 3  D efi niti o n of U n a nti ci p at e d Pr o bl e m s ( U P)  
O H R P c o n si d er s u n a nti ci p at e d pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k s t o p arti ci p a nt s or ot h er s t o i n cl u d e, i n g e n er al, a n y 
i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e t h at m e et s all of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
•  
U n e x p e ct e d  i n  t er m s  of  n at ur e,  s e v erit y,  or  fr e q u e n c y  gi v e n  ( a)  t h e  r e s e ar c h  pr o c e d ur e s  t h at  ar e 
d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol -r el at e d d o c u m e nt s, s u c h a s t h e I R B-a p pr o v e d r e s e ar c h pr ot o c ol a n d i nf or m e d 
c o n s e nt d o c u m e nt; a n d ( b) t h e c h ar a ct eri sti c s of t h e p arti ci p a nt p o p ul ati o n b ei n g st u di e d;  
•  
R el at e d or p o s si bl y r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h (“ p o s si bl y r el at e d” m e a n s t h er e i s a r e a s o n a bl e 
p o s si bilit y t h at t h e i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e m a y h a v e b e e n c a u s e d b y t h e pr o c e d ur e s i n v ol v e d 
i n t h e r e s e ar c h); a n d  
•  
S u g g e st s t h at t h e r e s e ar c h pl a c e s p arti ci p a nt s or ot h er s at a gr e at er ri s k of h ar m (i n cl u di n g p h y si c al, 
p s y c h ol o gi c al, e c o n o mi c, or s o ci al h ar m) t h a n w a s pr e vi o u sl y k n o w n or r e c o g ni z e d.  
 
A n i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e t h at m e et s t h e d efi niti o n of a n U P g e n er all y will w arr a nt c o n si d er ati o n of 
c h a n g e s t o t h e pr ot o c ol or c o n s e nt i n or d er t o pr ot e ct t h e s af et y, w elf ar e, or ri g ht s of p arti ci p a nt s or ot h er s. 
Ot h er U P s m a y w arr a nt c orr e cti v e  a cti o n s at a s p e cifi c st u d y sit e. E x a m pl e s of c orr e cti v e a cti o n s or c h a n g e s 
t h at mi g ht n e e d t o b e c o n si d er e d i n r e s p o n s e t o a n U P i n cl u d e:  
•  
M o difi c ati o n of i n cl u si o n or e x cl u si o n crit eri a t o miti g at e t h e n e wl y i d e ntifi e d ri s k s  
•  
I m pl e m e nt ati o n of a d diti o n al s af et y m o nit ori n g pr o c e d ur e s  
•  
S u s p e n si o n of e nr oll m e nt of n e w p arti ci p a nt s or h alti n g of st u d y pr o c e d ur e s f or e nr oll e d p arti ci p a nt s  
•  
M o difi c ati o n of i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt s t o i n cl u d e a d e s cri pti o n of n e wl y r e c o g ni z e d ri s k s  
•  
Pr o vi si o n of a d diti o n al i nf or m ati o n a b o ut n e wl y r e c o g ni z e d ri s k s t o pr e vi o u sl y e nr oll e d p arti ci p a nt s.  
1 0. 2  
Cl a s sifi c ati o n of a n A d v er s e E v e nt  
1 0. 2. 1  S e v erit y of E v e nt  
All A E s will b e a s s e s s e d b y t h e cli ni ci a n u si n g t h e C T C A E   R ef er t o t h e NI H gr a di n g of s e v erit y of t h e e v e nt 
g ui d a n c e li st e d i n  s e cti o n 1 0. 1. 1 of t hi s pr ot o c ol.  
1 0. 2. 2   R el ati o n s hi p t o St u d y A g e nt  
 F or  all  c oll e ct e d  A E s,  t h e  cli ni ci a n  w h o  e x a mi n e s  a n d  e v al u at e s  t h e  p arti ci p a nt  will  d et er mi n e  t h e  A E’ s 
c a u s alit y b a s e d o n t e m p or al r el ati o n s hi p a n d hi s/ h er cli ni c al j u d g m e nt. T h e d e gr e e of c ert ai nt y a b o ut c a u s alit y 
will b e gr a d e d u si n g t h e c at e g ori e s b el o w.  
 
D efi nit el y R el at e d – T h er e i s cl e ar e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p, a n d ot h er p o s si bl e c o ntri b uti n g 
f a ct or s c a n b e r ul e d o ut. T h e cli ni c al e v e nt, i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y t e st r e s ult, o c c ur s i n a pl a u si bl e 
ti m e  r el ati o n s hi p  t o  dr u g  a d mi ni str ati o n  a n d  c a n n ot  b e  e x pl ai n e d  b y  c o n c urr e nt  di s e a s e  or  ot h er  dr u g s  or 
c h e mi c al s. T h e  r e s p o n s e  t o  wit h dr a w al  of  t h e  dr u g  ( d e -c h all e n g e)  s h o ul d  b e  cli ni c all y  pl a u si bl e.  T h e  e v e nt 
m u st b e p h ar m a c ol o gi c all y or p h e n o m e n ol o gi c all y d efi niti v e, wit h u s e of a s ati sf a ct or y r e -c h al l e n g e pr o c e d ur e 
if n e c e s s ar y.  
Pr o b a bl y R el at e d – T h er e i s e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p, a n d t h e i nfl u e n c e of ot h er f a ct or s i s 
u nli k el y. T h e cli ni c al e v e nt, i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y t e st r e s ult, o c c ur s wit hi n a r e a s o n a bl e ti m e aft er 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
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a d mi ni str ati o n of t h e dr u g, i s u nli k el y t o b e attri b ut e d t o c o n c urr e nt di s e a s e or ot h er dr u g s or c h e mi c al s, a n d 
f oll o w s a cli ni c all y r e a s o n a bl e r e s p o n s e o n wit h dr a w al ( d e-c h all e n g e). R e -c h all e n g e i nf or m ati o n i s n ot r e q uir e d 
t o f ulfill t hi s d efi niti o n.  
P o s si bl y R el at e d – T h er e i s s o m e e vi d e n c e t o s u g g e st a c a u s al r el ati o n s hi p ( e. g., t h e e v e nt o c c urr e d wit hi n 
a r e a s o n a bl e ti m e aft er a d mi ni str ati o n of t h e tri al m e di c ati o n). H o w e v er, ot h er f a ct or s m a y h a v e c o ntri b ut e d t o 
t h e e v e nt ( e. g., t h e p arti ci p a nt’ s cli ni c al c o n diti o n, ot h er c o n c o mit a nt e v e nt s). Alt h o u g h a n A E m a y r at e o nl y a s 
“ p o s si bl y r el at e d” s o o n aft er di s c o v er y, it c a n b e fl a g g e d a s r e q uiri n g m or e i nf or m ati o n a n d l at er b e u p gr a d e d 
t o “ pr o b a bl y r el at e d” or “ d efi nit el y r el at e d,” a s a p pr o pri at e. 
U nli k el y r el at e d – A cli ni c al e v e nt, i n cl u di n g a n a b n or m al l a b or at or y t e st r e s ult, w h o s e t e m p or al r el ati o n s hi p 
t o dr u g a d mi ni str ati o n m a k e s a c a u s al r el ati o n s hi p i m pr o b a bl e ( e. g., t h e e v e nt di d n ot o c c ur wit hi n a r e a s o n a bl e 
ti m e aft er a d mi ni str ati o n of t h e tri al m e di c ati o n) a n d i n w hi c h ot h er dr u g s or c h e mi c al s or u n d erl yi n g di s e a s e 
pr o vi d e s pl a u si bl e e x pl a n ati o n s ( e. g., t h e p arti ci p a nt’ s cli ni c al c o n diti o n, ot h er c o n c o mit a nt tr e at m e nt s).  
N ot R el at e d – T h e A E i s c o m pl et el y i n d e p e n d e nt of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n, a n d/ or e vi d e n c e e xi st s t h at t h e 
e v e nt i s d efi nit el y r el at e d t o a n ot h er eti ol o g y. T h er e m u st b e a n alt er n ati v e, d efi niti v e eti ol o g y d o c u m e nt e d b y 
t h e cli ni ci a n. 
1 0. 2. 3  Ex p e ct e d n e s s  
PI will b e r e s p o n si bl e f or d et er mi ni n g w h et h er a n A E i s e x p e ct e d or u n e x p e ct e d. A n A E will b e c o n si d er e d 
u n e x p e ct e d if t h e n at ur e, s e v erit y, or fr e q u e n c y of t h e e v e nt i s n ot c o n si st e nt wit h t h e ri s k i nf or m ati o n pr e vi o u sl y 
d e s cri b e d f or t h e st u d y a g e nt.  
 
G UI D A N C E:  A n A E or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n i s c o n si d er e d " u n e x p e ct e d" if it i s n ot  li st e d i n t h e I B or i s 
n ot li st e d at t h e s p e cifi cit y or s e v erit y t h at h a s b e e n o b s er v e d; or, if a n I B i s n ot r e q uir e d or a v ail a bl e, i s n ot 
c o n si st e nt wit h t h e ri s k i nf or m ati o n d e s cri b e d i n t h e g e n er al i n v e sti g ati o n al pl a n or el s e w h er e i n t h e pr ot o c ol, 
a s a m e n d e d. F or e x a m pl e, u n d er t hi s d efi niti o n, h e p ati c n e cr o si s w o ul d b e u n e x p e ct e d ( b y virt u e of gr e at er 
s e v erit y) if t h e I B r ef err e d o nl y t o el e v at e d h e p ati c e n z y m e s or h e p atiti s. Si mil arl y, c er e br al t hr o m b o e m b oli s m 
a n d  c er e br al  v a s c uliti s  w o ul d  b e  u n e x p e ct e d  ( b y  virt u e  of  gr e at er  s p e cifi cit y)  if  t h e  I B  li st e d  o nl y  c er e br al 
v a s c ul ar a c ci d e nt s. " U n e x p e ct e d," a s u s e d i n t hi s d efi niti o n, al s o r ef er s t o A E s or s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n s 
t h at ar e m e nti o n e d i n t h e I B a s o c c urri n g wit h a cl a s s of dr u g s or a s a nti ci p at e d fr o m t h e p h ar m a c ol o gi c al 
pr o p erti e s  of  t h e  dr u g,  b ut  ar e  n ot  s p e cifi c all y  m e nti o n e d  a s  o c c urri n g  wit h  t h e  p arti c ul ar  dr u g  u n d er 
i n v e sti g ati o n.  
1 0. 3  
Ti m e p eri o d a n d fr e q u e n c y f or e v e nt a s s e s s m e nt a n d f oll o w -u p  
T h e o c c urr e n c e of a n A E or S A E m a y c o m e t o t h e att e nti o n of st u d y p er s o n n el d uri n g st u d y vi sit s a n d i nt er vi e w s 
of  a  st u d y  p arti ci p a nt  pr e s e nti n g  f or  st u d y  vi sit s  or  pr o c e d ur e s,  or  u p o n  r e vi e w  b y  a  st u d y  m o nit or.  All  A E s 
i n cl u di n g l o c al a n d s y st e mi c r e a cti o n s n ot m e eti n g t h e crit eri a f or S A E s will b e c a pt ur e d o n t h e a p pr o pri at e C R F. 
I nf or m ati o n t o b e c oll e ct e d i n cl u d e s e v e nt d e s cri pti o n, cli ni ci a n’ s a s s e s s m e nt of s e v erit y, r el ati o n s hi p t o st u d y 
pr o d u ct  ( a s s e s s e d  o nl y  b y  t h o s e  wit h  t h e  tr ai ni n g  a n d  a ut h orit y  t o  m a k e  a  di a g n o si s),  a n d  ti m e  of 
r e s ol uti on/ st a bili z ati o n  of  t h e  e v e nt.  All  A E s  o c c urri n g  w hil e  o n  st u d y  m u st  b e  d o c u m e nt e d  a p pr o pri at el y 
r e g ar dl e s s of r el ati o n s hi p. All A E s will b e f oll o w e d t o a d e q u at e r e s ol uti o n.  
 
A n y m e di c al c o n diti o n t h at i s pr e s e nt at t h e ti m e t h at t h e p arti ci p a nt i s s cr e e n e d will b e c o n si d er e d a s b a s eli n e 
a n d n ot r e p ort e d a s a n A E. H o w e v er, if t h e st u d y p arti ci p a nt’ s c o n diti o n d et eri or at e s at a n y ti m e d uri n g t h e st u d y, 
it will b e r e c or d e d a s a n A E. U P s will b e r e c or d e d i n t h e d at a c oll e cti o n s y st e m t hr o u g h o ut t h e st u d y.  
C h a n g e s i n t h e s e v erit y of a n A E will b e d o c u m e nt e d t o all o w a n a s s e s s m e nt of t h e d ur ati o n of t h e e v e nt at e a c h 
l e v el of s e v erit y t o b e p erf or m e d. A E s c h ar a ct eri z e d a s i nt er mitt e nt r e q uir e d o c u m e nt ati o n of o n s et a n d d ur ati o n 
of e a c h e pi s o d e.  
 
T h e PI will r e c or d all r e p ort a bl e e v e nt s wit h st art d at e s o c c urri n g a n y ti m e aft er i nf or m e d c o n s e nt i s o bt ai n e d 
u ntil t h e l a st d a y of st u d y p arti ci p ati o n. At e a c h st u d y vi sit, t h e i n v e sti g at or will i n q uir e a b o ut t h e o c c urr e n c e of 

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A E/ S A E s si n c e t h e l a st vi sit. E v e nt s will  b e f oll o w e d f or o ut c o m e i nf or m ati o n u ntil r e s ol uti o n or st a bili z ati o n, e v e n 
if t h e y c o nti n u e aft er st u d y c o m pl eti o n. 
1 0. 4  
R e p orti n g pr o c e d ur e s  
1 0. 4. 1  A d v er s e E v e nt R e p orti n g  
St u d y p arti ci p a nt s will b e i n str u ct e d t o c o nt a ct t h e st u d y t e a m or p h y si ci a n if a n y s eri o u s or u n e x p e ct e d 
a d v er s e e v e nt o c c ur s. St u d y st aff will in q uir e a b o ut A E s at e a c h st u d y vi sit. R e p ort e d A E’ s will b e r e c or d e d i n 
d et ail i n a n A E C R F.  
A E i nf or m ati o n t o b e c oll e ct e d i n t h e A E C R F:  
•  
N at ur e/ d e s cri pti o n  of t h e e v e nt  
•  
St art d at e  
•  
E n d D at e  
•  
S e v erit y  
•  
S eri o u s n e s s  
•  
E x p e ct e d n e s s  
•  
Attri b uti o n/r el at e d n e s s t o t h e st u d y dr u g, p ati e nt p o p ul ati o n, a n d st u d y pr o c e d ur e s  
•  
O ut c o m e  
•  
Tr e at m e nt (i. e. h o w a n d if t h e A E w a s tr e at e d wit h m e di c ati o n s or n o n -m e di c ati o n tr e at m e nt). 
Tr e at m e nt wit h m e di c ati o n s will d o c u m e nt e d o n t h e c o n c o mit a nt m e di c ati o n l o g.  
•  
A cti o n t a k e n wit h r e g ar d s t o st u d y i nt er v e nti o n ( o pti o n s i n cl u d e: N o n e, Int err u pt e d, Di s c o nti n u e d, 
N ot A p pli c a bl e)  
 
M e a s ur e s  at  t h e o n s et  of  a d v er s e  e v e nt s  ar e cl a s sifi e d  a n d  d e s cri b e d  a s  f oll o w s: 
•  
N o n e, i. e. t h e st u d y m e di c ati o n w a s n ot c h a n g e d  
•  
T h e st u d y m e di c ati o n w a s wit h dr a w n a n d/ or  
•  
Ot h er m e a s ur e s  
 
T h e  c o ur s e  a n d  o ut c o m e  of  t h e a d v er s e  e v e nt  will  b e  c o m m e nt e d  o n  a s  f oll o w s: 
•  
R e c o v er e d wit h o ut s e q u el a e  
•  
N ot y et r e c o v er e d  
•  
R e c o v er e d wit h s e q u el a e  
•  
F at al  
1 0. 4. 1. 1  
S eri o u s a d v er s e e v e nt r e p orti n g  
 
T h e st u d y cli ni ci a n will c o m pl et e a S A E F or m wit hi n t h e f oll o wi n g ti m eli n e s:  
 
•  
All S A E s  t h at  r e s ult  i n d e at h or  ar e  i m m e di at el y  lif e -t hr e at e ni n g  e v e nt s  r el at e d  ( p o s si bl y,  pr o b a bl y  or 
d efi nit el y)  t o  t h e  st u d y  dr u g  a n d  ar e  c o n si d er e d  U n e x p e ct e d  will  b e  r e c or d e d  o n  t h e  S A E  F or m  a n d 
s u b mitt e d t o t h e D C C , st u d y s p o n s or, D M C a n d I R B (if a p pli c a bl e)  wit hi n 2 4 h o ur s of sit e a w ar e n e s s. 
S e e S e cti o n 1, K e y R ol e s , f or c o nt a ct i nf or m ati o n.  
•  
Ot h er  S A E s  r e g ar dl e s s  of r el ati o n s hi p will  b e  s u b mitt e d  t o  t h e  D C C , st u d y  s p o n s or  a n d  D M C (if 
a p pli c a bl e) wit hi n 7 2 h o ur s of sit e a w ar e n e s s. T h e s e e v e nt s m a y n e e d t o b e s u b mitt e d t o t h e l o c al I R B if 
t h e e v e nt m e et s t h e r e p orti n g r e q uir e m e nt s, c o n si st e nt wit h t h eir d efi n e d ti m eli n e s.  
 
All S A E s will b e f oll o w e d u ntil s ati sf a ct or y r e s ol uti o n or u ntil t h e sit e i n v e sti g at or d e e m s t h e e v e nt t o b e c hr o ni c 
or  t h e  a d h er e n c e  t o  b e  st a bl e.  Ot h er  s u p p orti n g  d o c u m e nt ati o n  of  t h e e v e nt  m a y  b e  r e q u e st e d  b y  t h e  D C C , 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
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D M C, S M S or ot h er r e g ul at or y a ut h orit y(i e s) a n d s h o ul d b e pr o vi d e d a s s o o n a s p o s si bl e. T h e st u d y s p o n s or 
will b e r e s p o n si bl e f or n otif yi n g F D A of a n y u n e x p e ct e d f at al or lif e -t hr e at e ni n g s u s p e ct e d a d v er s e r e a cti o n a s 
s o o n a s p o s si bl e b ut i n n o c a s e l at er t h a n 7 c al e n d ar d a y s aft er t h e s p o n s or' s i niti al r e c ei pt of t h e i nf or m ati o n.  
1 0. 4. 1. 2  
U n a nti ci p at e d pr o bl e m r e p orti n g  
T h e  sit e  will  b e  r e s p o n si bl e  f or  c o m pl eti n g  a n d  s u b mitti n g  t h eir  I R B’ s  U n a nti ci p at e d  Pr o bl e m  (U P ) r e p ort 
f or m. I n ci d e nt s t h at m e et t h e O H R P crit eri a f or U P s will b e r e p ort e d pr o m ptl y o n t h e f oll o wi n g ti m eli n e:  
•  
U P s t h at ar e S A E s will b e r e p ort e d t o t h e I R B a n d t o t h e D C C 2 4 t o 7 2 h o ur s ( d e p e n di n g o n t h e n at ur e 
of t h e S A E a s d e s cri b e d a b o v e i n 1 0. 4. 1. 1 ) of t h e i n v e sti g at or b e c o mi n g a w ar e of t h e e v e nt.  
•  
A n y ot h er  U P will b e r e p ort e d t o t h e I R B a n d t o t h e D C C  wit hi n 1 4 b u si n e s s d a y s of t h e i n v e sti g at or 
b e c o mi n g a w ar e of t h e pr o bl e m.  
 
T h e U P r e p ort will i n cl u d e t h e f oll o wi n g i nf or m ati o n:  
•  
Pr ot o c ol i d e ntif yi n g i nf or m ati o n: pr ot o c ol titl e a n d n u m b er, PI’ s n a m e, a n d t h e I R B pr oj e ct n u m b er;  
•  
A d et ail e d d e s cri pti o n of t h e e v e nt, i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e;  
•  
A n e x pl a n ati o n of t h e b a si s f or d et er mi ni n g t h at t h e e v e nt, i n ci d e nt, e x p eri e n c e, or o ut c o m e r e pr e s e nt s  
a n U P;  
•  
A  d e s cri pti o n  of  a n y  c h a n g e s  t o  t h e  pr ot o c ol  or  ot h er  c orr e cti v e  a cti o n s  t h at  h a v e  b e e n  t a k e n  or  ar e 
pr o p o s e d i n r e s p o n s e t o t h e U P.  
1 0. 4. 1. 3  
E v e nt s of s p e ci al i nt er e st  
N ot -a p pli c a bl e.  
1 0. 4. 1. 4  
R e p orti n g of pr e g n a n c y  
N ot -a p pli c a bl e.  
1 0. 5  
St u d y H alti n g R ul e s  
 
St u d y e nr oll m e nt h alti n g r ul e s  
E nr oll m e nt  i n t h e st u d y  will  b e  s u s p e n d e d  f or c o n d u ct  of  a s af et y  r e vi e w b y  t h e D M C : 
•  
T hr e e or m or e of t h e r a n d o mi z e d p arti ci p a nt s i n a st u d y tr e at m e nt gr o u p h a v e a Gr a d e 3 A E of t h e s a m e 
or g a n s y st e m d e e m e d r el at e d t o t h e st u d y i nt er v e nti o n.  
•  
D e at h  of  a n  e nr oll e d  p arti ci p a nt  d efi nit el y  r el at e d t o t h e st u d y  i nt er v e nti o n. 
•   
A n o v er all  p att er n  of  s y m pt o m ati c,  cli ni c al,  or  l a b or at or y e v e nt s  t h at t h e M e di c al  M o nit or  c o n si d er s  r el at e d 
t o st u d y  pr o d u ct  a n d  t h at m a y  a p p e ar  mi n or  i n t er m s of  i ndi vi d u al  e v e nt s,  b ut  t h at m a y  c oll e cti v el y  
r e pr e s e nt a s eri o u s  p ot e nti al  c o n c er n  f or s af et y.  
 
I n di vi d u al’ s h alti n g r ul e s 
 
P arti ci p a nt s  w h o  m e et  a n y  of  t h e f oll o wi n g crit eri a m u st  b e  a s s e s s e d  b y  t h e PI t o d et er mi n e  if it i s i n t h e 
p arti ci p a nt’ s  b e st  i nt er e st t o st o p  t h e st u d y  pr o d u ct( s):  
  
•  
P arti ci p a nt  c h oi c e  ( wit h dr a w al of  c o n s e nt)  
•  
P arti ci p a nt’ s n o n -c o m pli a n c e.   
•  
D e v el o p m e nt  of  a si g nifi c a nt  m e di c al  c o n diti o n  a n d/ or  p arti ci p ati o n  i n t h e st u d y  i s n o  l o n g er i n t h e b e st  
i nt er e st of  t h e p arti ci p a nt.  

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V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
1 0. 6   
S af et y O v er si g ht  
D at a  a n d  S af et y  M o nit ori n g  B o ar d  ( D S M B): S af et y  o v er si g ht  will  b e  u n d er  t h e  dir e cti o n  of  t h e  I C T R  D at a 
M o nit ori n g C o m mitt e e ( D M C). T h e U W I C T R D M C i s c o m pri s e d of e x p eri e n c e d m e m b er s ( c or e pl u s a d h o c) 
wit h e x p erti s e r e q uir e d t o o v er s e e t hi s st u d y. T h e D M C m e m b er s will r e vi e w pr ot o c ol -s p e cifi c r e p ort s cr e at e d b y 
st ati sti ci a n s u si n g d at a p ull e d fr o m t h e R e s e ar c h El e ctr o ni c D at a C a pt ur e ( R E D C a p) d at a m a n a g e m e nt t o ol. 
T h e s e st a n d ar d r e p ort s will i n cl u d e a n o v er vi e w of st u d y o bj e cti v e s, a r e vi e w of a ct u al a n d pr oj e ct e d a c cr u al 
r at e s, a n e v al u ati o n of p ati e nt d e m o gr a p hi c s f or b al a n c e of r a n d o mi z ati o n, a n d a s u m m ar y of t h e n u m b er a n d 
s eri o u s n e s s of a d v er s e e v e nt s. A n i nt eri m a n al y si s of st u d y r e s ult s m a y b e p erf or m e d a n d s o ur c e d o c u m e nt s 
m a y  b e  r e vi e w e d  t o  all o w  t h e  D M C  t o  i n d e p e n d e ntl y  j u d g e  w h et h er  t h e  o v er all  i nt e grit y  a n d  c o n d u ct  of  t h e 
pr ot o c ol r e m ai n a c c e pt a bl e b a s e d o n d at a pr o vi d e d a n d r e p ort e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or. T h e D M C will 
m a k e  r e c o m m e n d ati o n s  t o  t h e  Pri n ci p al  I n v e sti g at or  t h at  c o ul d  i n cl u d e  a cti o n s  of  c o nti n u ati o n,  m o difi c ati o n, 
s u s p e n si o n, or t er mi n ati o n.  
 
I n pr o vi di n g o v er si g ht f or t h e c o n d u ct of t hi s st u d y, t h e I C T R D M C will m e et e v er y 1 2 m o nt h s d uri n g t h e 5-y e ar 
st u d y  t o  r e vi e w  all  a d v er s e  e v e nt s. A d diti o n al m e eti n g s  m a y  b e  s c h e d ul e d  a s  d et er mi n e d  b y  t h e  D M C  or  a s 
r e q u e st e d b y t h e PI. T h e pr e d efi n e d st o p pi n g p oi nt s f or t hi s st u d y will i n cl u d e t h e b o u n d ari e s f or e x c e s s h ar m 
a n d e x c e s s r at e s a s d efi n e d i n st u d y h alti n g r ul e s, or a n o b s er v e d e x c e s s h ar m w hi c h i n t h e j u d g m e nt of t h e  
D M C, i s e x c e s si v e. W e will s u b mit all r e p ort a bl e e v e nt s t o t h e D M C a n d t h e H e alt h S ci e n c e s I R B i n a c c or d a n c e 
wit h t h eir r e p orti n g g ui d eli n e s.  
 
1 0. 7  
U n bli n di n g Pr o c e d ur e  
U n bli n di n g will b e d o n e i n e m er g e nt cir c u m st a n c e s w h er e t h e i d e ntit y of t h e st u d y m e di c ati o n n e e d s t o b e 
k n o w n.  All eff ort s will b e m a d e t o m ai nt ai n bli n di n g e x c e pt i n t h e c a s e of ur g e nt m e di c al n e c e s sit y. If a s u bj e ct 
n e e d s t o b e u n bli n d e d, t h e st u d y st aff s h o ul d c o nt a ct t h e m e di c al m o nit or pri or t o a n y u n bli n di n g  pr o c e d ur e s .  
 
1 1  
St u d y M o nit ori n g, A u diti n g, a n d I n s p e cti n g  
 
W hil e  m a n y  i n stit uti o n s i n v ol v e d i n cli ni c al   r e s e ar c h c o n d u ct  v ari o u s  t y p e s of  q u alit y  a s s ur a n c e  r e vi e w s a n d  
a u dit s, U ni v er sit y of Wi s c o n si n I n stit ut e f or Cli ni c al a n d Tr a n sl ati o n al R e s e ar c h  (I C T R) i s o n e  of  a f e w i n stit uti o n s 
t o off er  i n d e p e n d e nt St u d y M o nit ori n g S er vi c e s , a r o b u st a c a d e mi c  e q ui v al e nt  t o t h e i n d u str y C o ntr a ct  R e s e ar c h  
Or g a ni z ati o n  (C R O ) st a n d ar d s  f or o n g oi n g  st u d y  m o nit ori n g.  
 
Dr.  N a si a  S af d ar,  t h e  s p o n s or -i n v e sti g at or  of  t hi s  st u d y,  h a s  c o ntr a ct e d  wit h  I C T R  St u d y  M o nit ori n g  S er vi c e 
( S M S) t o pr o vi d e o n g oi n g m o nit ori n g t hr o u g h o ut t h e lif e c y cl e  of  t h e st u d y . R ef er t o t h e St u d y M o nit ori n g Pl a n.  
 
T hr e e ( 3) st u d y sit e s will b e e nr olli n g s u bj e ct s i nt o t hi s st u d y. M o nit ori n g will b e c o n d u ct e d at all t hr e e sit e s t o 
e n s ur e t h at t h e ri g ht s a n d w ell -b ei n g of h u m a n s u bj e ct s ar e pr ot e ct e d, t h at t h e r e p ort e d tri al d at a ar e a c c ur at e, 
c o m pl et e,  a n d  v erifi a bl e,  a n d  t h at  t h e  c o n d u ct  of  t h e  tri al  i s  i n  c o m pli a n c e  wit h  t h e  c urr e ntl y  a p pr o v e d 
pr ot o c ol/ a m e n d m e nt( s),  wit h  G C P,  a n d  wit h  a p pli c a bl e  r e g ul at or y  r e q uir e m e nt( s).  M o nit ori n g  r ef er s  t o  t h e 
m et h o d s  u s e d  b y  s p o n s or s  or  s p o n s or -i n v e sti g at or s of  i n v e sti g ati o n al  st u di e s,  or  C o ntr a ct  R e s e ar c h 
Or g a ni z ati o n s ( C R O s) d el e g at e d sit e m o nit ori n g r e s p o n si biliti e s, t o o v er s e e t h e c o n d u ct of, a n d r e p orti n g of d at a 
fr o m,  cli ni c al  i n v e sti g ati o n s.  Sit e  m o nit ori n g  i n cl u d e s  e n s uri n g  a p pr o pri at e  cli ni c al  i n v e sti g at or  s u p er vi si o n  of 
st u d y  sit e  st aff  a n d  t hir d  p art y  c o ntr a ct or s.  M o nit ori n g  a cti viti e s  i n cl u d e  c o m m u ni c ati o n  wit h  t h e  cli ni c al 
i n v e sti g at or a n d st u d y sit e st aff; a n d pr ot o c ol r e vi e w. 
 
F or  t hi s st u d y, U W  I C T R S M S  p er s o n n el  will  c o n d u ct  a Sit e I niti ati o n Vi sit  ( SI V) a n d  o n g oi n g  I nt eri m M o nit ori n g  
Vi sit s  (I M V s), eit h er  o n -sit e, r e m ot el y, c e ntr all y  or  a c o m bi n ati o n  t h er e of, t hr o u g h o ut t h e d ur ati o n  of  t h e st u d y . 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
4 7  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
D uri n g  I M V s, t h e m o nit or s  will  r e vi e w st u d y  m at eri al s, i n cl u di n g  b ut  n ot  li mit e d t o: r e g ul at or y fil e s, c o n s e nt f or m s, 
c a s e  r e p ort f or m s, a n d dr u g  a c c o u nt a bilit y  l o g s.   
 
M o nit ori n g  will  c o n si st  of  r e vi e w of all ( 1 0 0 %) of t h e st u d y-r el at e d s u bj e ct r e s e ar c h r e c or d s r e pr e s e nti n g 1 0 -1 5 % 
of t h o s e e nr oll e d. S M S  p er s o n n el  c o ul d  i n cr e a s e t h e p er c e nt a g e  of  st u d y  or  s u bj e ct  r e c or d s t o b e  r e vi e w e d if 
w arr a nt e d  b y  t h e o n g oi n g  m o nit ori n g  fi n di n g s, r e s ulti n g i n a p arti al or f ull r e vi e w of u p t o 1 0 0 % of t h e st u d y-
r el at e d  s u bj e ct  r e c or d s.   B a s e d  o n  t h e pl a n  t o r e vi e w a p pr o xi m at el y  1 0 -1 5 %  of  t h e s u bj e ct  r e c or d s, it i s 
a nti ci p at e d  t h at t h e f oll o wi n g m o nit ori n g  vi sit  s c h e d ul e  will  i m pl e m e nt e d; 2 SI V s (f or 3 sit e s), 3 I niti al I M V s ( 1 at 
e a c h sit e)  f oll o wi n g t h e e nr oll m e nt  of  t h e fir st s u bj e ct ( s), f oll o w e d b y  a p pr o xi m at el y  2 a d diti o n al I M V s at e a c h 
sit e (t ot al of 6)  t hr o u g h t h e e n d  of  t h e st u d y . T h e fr e q u e n c y of t h e s e vi sit s will  b a s e d o n t h e s u bj e ct e nr oll m e nt 
r at e. T hr e e ( 3) Cl o s e -O ut Vi sit s ( C O V s) will b e c o n d u ct e d, o n e at e a c h sit e.  
 
T h e  st u d y  m o nit or ( s) will  w or k  cl o s el y  wit h  t h e I C T R D M C  st ati sti ci a n , th e  st u d y  st ati sti ci a n , t h e D C C a n d t h e 
C C C.  
1 1. 1  
M e di c al M o nit ori n g  
Dr. N a si a  S af d ar  i s  t h e  m e di c al  m o nit or  f or  t hi s  st u d y.  It  i s  t h e  r e s p o n si bilit y  of  t h e  Pri n ci p al  I n v e sti g at or  t o 
o v er s e e t h e s af et y of t h e st u d y at hi s/ h er sit e. M e di c al m o nit ori n g will i n cl u d e a r e g ul ar a s s e s s m e nt of t h e n u m b er 
a n d t y p e of s eri o u s a d v er s e e v e nt s  a s w ell a s pr o vi d e g ui d a n c e t o all sit e s r e g ar di n g t h e pr ot o c ol . 
1 1. 2  
Pr ot o c ol D e vi ati o n s  
A  pr ot o c ol  d e vi ati o n  i s  a n y  n o n c o m pli a n c e  wit h  t h e  cli ni c al  tri al  pr ot o c ol,  G C P,  or  M O P  r e q uir e m e nt s.  T h e 
n o n c o m pli a n c e m a y b e eit h er o n t h e p art of t h e p arti ci p a nt, t h e i n v e sti g at or, or t h e st u d y sit e st aff. A s a r e s ult of 
d e vi ati o n s, c orr e cti v e a cti o n s ar e t o b e d e v el o p e d b y t h e sit e a n d i m pl e m e nt e d pr o m ptl y.  
T h e s e pr a cti c e s ar e c o n si st e nt wit h I C H E 6:  
 
•  
4. 5 C o m pli a n c e wit h Pr ot o c ol, s e cti o n s 4. 5. 1, 4. 5. 2, a n d 4. 5. 3  
•  
5. 1 Q u alit y A s s ur a n c e a n d Q u alit y C o ntr ol, s e cti o n 5. 1. 1  
•  
5. 2 0 N o n c o m pli a n c e, s e cti o n s 5. 2 0. 1, a n d 5. 2 0. 2.  
It i s t h e r e s p o n si bilit y of t h e sit e PI/ st u d y st aff t o u s e c o nti n u o u s vi gil a n c e t o i d e ntif y a n d r e p ort d e vi ati o n s wit hi n 
fi v e w or ki n g d a y s of i d e ntifi c ati o n of t h e pr ot o c ol d e vi ati o n, or wit hi n fi v e w or ki n g d a y s of t h e s c h e d ul e d pr ot o c ol-
r e q uir e d a cti vit y.  All d e vi ati o n s m u st b e pr o m ptl y r e p ort e d t o t h e st u d y PI. 
All  pr ot o c ol  d e vi ati o n s,  a s  d efi n e d  a b o v e,  m u st  b e  a d dr e s s e d  i n  st u d y  p arti ci p a nt  s o ur c e  d o c u m e nt s.    A 
c o m pl et e d  c o p y  of  t h e  Pr ot o c ol  D e vi ati o n  F or m  m u st  b e  m ai nt ai n e d  i n  t h e  R e g ul at or y  Fil e,  a s  w ell  a s  i n  t h e 
p arti ci p a nt' s s o ur c e d o c u m e nt.  Pr ot o c ol d e vi ati o n s m u st b e s e nt t o t h e l o c al I R B/I E C p er t h eir g ui d eli n e s.  T h e 
sit e PI/ st u d y st aff i s r e s p o n si bl e f or k n o wi n g a n d a d h eri n g t o t h eir I R B r e q uir e m e nt s.  
1 1. 3  
A u diti n g a n d I n s p e cti n g  
T h e  i n v e sti g at or  will  p er mit  st u d y -r el at e d  m o nit ori n g,  a u dit s,  a n d  i n s p e cti o n s  b y  t h e  E C/I R B  ( or  t h eir 
r e pr e s e nt ati v e s), t h e  s p o n s or,  g o v er n m e nt  r e g ul at or y  b o di e s,  of  all  st u d y  r el at e d  d o c u m e nt s  ( e. g.  s o ur c e 
d o c u m e nt s, r e g ul at or y d o c u m e nt s, d at a c oll e cti o n i n str u m e nt s, st u d y d at a et c.).  T h e i n v e sti g at or will e n s ur e t h e 
c a p a bilit y f or i n s p e cti o n s of a p pli c a bl e st u d y -r el at e d f a ciliti e s ( e. g. p h ar m a c y, di a g n o sti c l a b or at or y, et c.). 
1 1. 4  
S u bj e ct C o m pli a n c e M o nit ori n g   
 
S u bj e ct s  will  b e  pr o vi d e d   a d o s e  di ar y  t o r e c or d d ail y  a d mi ni str ati o n  of  v a n c o m y ci n /pl a c e b o  c a p s ul e s.  
V a n c o m y ci n  or  pl a c e b o  c a p s ul e s  will  b e  c o n s u m e d  u n d er  dir e ct  s u p er vi si o n  of  st u d y  or  cli ni c al  st aff  a s  
a p pr o pri at e  w hil e  i n a n  i n p ati e nt s etti n g .   
 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
4 8  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
1 2  Et hi c al C o n si d er ati o n s  
 
T hi s st u d y i s t o b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o U S a n d i nt er n ati o n al st a n d ar d s of G o o d Cli ni c al Pr a cti c e ( F D A Titl e 
2 1  p art  3 1 2  a n d  I nt er n ati o n al  C o nf er e n c e  o n  H ar m o ni z ati o n  g ui d eli n e s),  a p pli c a bl e  g o v er n m e nt  r e g ul ati o n s, 
a p pli c a bl e l o c al a n d st at e l a w s, a n d I n stit uti o n al r e s e ar c h p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  
 
T hi s pr ot o c ol a n d a n y a m e n d m e nt s will b e s u b mitt e d t o a pr o p erl y c o n stit ut e d i n d e p e n d e nt Et hi c s C o m mitt e e 
( E C) or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B), i n a gr e e m e nt wit h l o c al l e g al pr e s cri pti o n s, f or f or m al a p pr o v al of t h e 
st u d y c o n d u ct.  T h e d e ci si o n of t h e E C/I R B c o n c er ni n g t h e c o n d u ct of t h e  st u d y will b e m a d e i n writi n g t o t h e 
i n v e sti g at or a n d a c o p y of t hi s d e ci si o n will b e pr o vi d e d t o t h e s p o n s or b ef or e c o m m e n c e m e nt of t hi s st u d y.  T h e 
i n v e sti g at or s h o ul d pr o vi d e a li st of E C/I R B m e m b er s a n d t h eir affili at e t o t h e s p o n s or. 
 
All s u bj e ct s f or t hi s st u d y will b e pr o vi d e d a c o n s e nt f or m d e s cri bi n g t hi s st u d y a n d pr o vi di n g s uffi ci e nt i nf or m ati o n 
f or s u bj e ct s t o m a k e a n i nf or m e d d e ci si o n a b o ut t h eir p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y.  S e e Att a c h m e nt f or a c o p y of 
t h e  S u bj e ct  I nf or m e d  C o n s e nt  F or m.    T hi s  c o n s e nt  f or m  will  b e  s u b mitt e d  wit h  t h e  pr ot o c ol  f or  r e vi e w  a n d 
a p pr o v al b y t h e E C/I R B f or t h e st u d y.  T h e f or m al c o n s e nt of a s u bj e ct, u si n g t h e E C/I R B -a p pr o v e d c o n s e nt 
f or m, m u st b e o bt ai n e d b ef or e t h at s u bj e ct u n d er g o e s a n y st u d y pr o c e d ur e.  T h e c o n s e nt f or m m u st b e si g n e d 
b y t h e s u bj e ct or l e g all y a c c e pt a bl e s urr o g at e, a n d t h e i n v e sti g at or -d e si g n at e d r e s e ar c h pr of e s si o n al o bt ai ni n g 
t h e c o n s e nt.  
1 3  St u d y Fi n a n c e s  
1 3. 1  
F u n di n g S o ur c e  
T hi s st u d y i s fi n a n c e d t hr o u g h a gr a nt fr o m t h e A g e n c y f or H e alt h c ar e R e s e ar c h a n d Q u alit y ( A H R Q).  
 
1 3. 2  
C o nfli ct of I nt er e st  
A n y i n v e sti g at or w h o h a s a c o nfli ct of i nt er e st wit h t hi s st u d y ( p at e nt o w n er s hi p, r o y alti e s, or fi n a n ci al g ai n gr e at er 
t h a n t h e mi ni m u m all o w a bl e b y t h eir i n stit uti o n, et c.) m u st h a v e t h e c o nfli ct r e vi e w e d b y a pr o p erl y c o n stit ut e d 
C o nfli ct of I nt er e st C o m mitt e e wit h a C o m mitt e e -s a n cti o n e d c o nfli ct m a n a g e m e nt pl a n t h at h a s b e e n r e vi e w e d 
a n d a p pr o v e d b y t h e st u d y s p o n s or pri or t o p arti ci p ati o n i n t hi s st u d y.  All i n v e sti g at or s will f oll o w t h e st u d y sit e  
c o nfli ct of i nt er e st p oli c y.  
1 4  P u bli c ati o n Pl a n  
P u bli c at i o n s i nf or m ati o n will b e i n cl u d e d i n p eri o di c r e p ort s s e nt t o t h e s p o n s or.  
 
 
 
 
 
 
1 5  R ef er e n c e s  
 
1.  
P a c h e c o S M, J o h n s o n S. I m p ort a nt cli ni c al a d v a n c e s i n t h e u n d er st a n di n g of Cl o stri di u m diffi cil e 
i nf e cti o n. C urr e nt o pi ni o n i n g a str o e nt er ol o g y. J a n 2 0 1 3; 2 9( 1): 4 2 -4 8.  
2.  
E v a n s C T, S af d ar N. C urr e nt Tr e n d s i n t h e E pi d e mi ol o g y a n d O ut c o m e s of Cl o stri di u m diffi cil e 
I nf e cti o n. Cli n. I nf e ct. Di s. M a y 1 5 2 0 1 5; 6 0 S u p pl 2: S 6 6 -7 1.  
3.  
L e s s a F C, M u Y, B a m b er g W M, et al. B ur d e n of Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n i n t h e U nit e d St at e s. N e w 
E n gl a n d J o ur n al of M e di ci n e. 2 0 1 5; 3 7 2( 9): 8 2 5 -8 3 4.  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
4 9  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
4.  
N a n w a N, K e n d z er s k a T, Kr a h n M, et al. T h e e c o n o mi c i m p a ct of Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n: a 
s y st e m ati c r e vi e w. A m. J. G a str o e nt er ol.  A pr 2 0 1 5; 1 1 0( 4): 5 1 1 -5 1 9.  
5.  
K ell y C P, L a M o nt J T. Cl o stri di u m diffi cil e --m or e diffi c ult t h a n e v er. T h e N e w E n gl a n d j o ur n al of 
m e di ci n e. O ct 3 0 2 0 0 8; 3 5 9( 1 8): 1 9 3 2 -1 9 4 0.  
6.  
O' H or o J C, Ji n d ai K, K u n z er B, S af d ar N. Tr e at m e nt of r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n: a 
s y st e m ati c r e vi e w. I nf e cti o n. F e b 2 0 1 4; 4 2( 1): 4 3 -5 9.  
7.  
Z ell m er C, D e W olf e T J, V a n H o of S, Bl a k n e y R, S af d ar N. P ati e nt P er s p e cti v e s o n F e c al Mi cr o bi ot a 
Tr a n s pl a nt ati o n f or Cl o stri di u m Diffi cil e I nf e cti o n. I nf e cti o u s di s e a s e s a n d t h er a p y. A pr 5 2 0 1 6.  
8.  
G ar e y K W, Ait k e n S L, G s c h wi n d L, et al. D e v el o p m e nt a n d V ali d ati o n of a Cl o stri di u m diffi cil e H e alt h -
r el at e d Q u alit y-of -Lif e Q u e sti o n n air e. J. Cli n. G a str o e nt er ol. J a n 1 9 2 0 1 6.  
9.  
v a n N o o d E, Vri e z e A, Ni e u w d or p M, et al. D u o d e n al i nf u si o n of d o n or f e c e s f or r e c urr e nt Cl o stri di u m 
diffi cil e. N. E n gl. J. M e d. J a n 3 1 2 0 1 3; 3 6 8( 5): 4 0 7 -4 1 5.  
1 0.  
G ol d b er g E J, B h al o di a S, J a c o b S, et al. Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n: A bri ef u p d at e o n e m er gi n g 
t h er a pi e s. A m eri c a n j o ur n al of h e alt h -s y st e m p h ar m a c y : A J H P : offi ci al j o ur n al of t h e A m eri c a n S o ci et y 
of H e alt h -S y st e m P h ar m a ci st s. J u n 1 5 2 0 1 5; 7 2( 1 2): 1 0 0 7 -1 0 1 2.  
1 1.  
Tr a n M C, Cl ar o s M C, G ol d st ei n E J. T h er a p y of Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n: p er s p e cti v e s o n a 
c h a n gi n g p ar a di g m. E x p ert o pi ni o n o n p h ar m a c ot h er a p y. D e c 2 0 1 3; 1 4( 1 7): 2 3 7 5 -2 3 8 6.  
1 2.  
C ari g n a n A, P o uli n S, M arti n P, et al. Effi c a c y of S e c o n d ar y Pr o p h yl a xi s Wit h V a n c o m y ci n f or 
Pr e v e nti n g R e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n s. A m J G a str o e nt er ol. D e c 2 0 1 6; 1 1 1( 1 2): 1 8 3 4 -1 8 4 0.  
1 3.  
V a n Hi s e N W, Br y a nt A M, H e n n e s s e y E K, Cr a n n a g e A J, K h o ur y J A, M a ni a n F A. Effi c a c y of Or al 
V a n c o m y ci n i n Pr e v e nti n g R e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n i n P ati e nt s Tr e at e d Wit h S y st e mi c 
A nti mi cr o bi al A g e nt s. Cli n. I nf e ct. Di s. S e p 1 2 0 1 6; 6 3( 5): 6 5 1 -6 5 3.  
1 4.  
Al m yr o u di s N G, L e s s e A J, H a h n T, et al. M ol e c ul ar e pi d e mi ol o g y a n d ri s k f a ct or s f or c ol o ni z ati o n b y 
v a n c o m y ci n -r e si st a nt E nt er o c o c c u s i n p ati e nt s wit h h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s. I nf e ct. C o ntr ol H o s p. 
E pi d e mi ol. M a y 2 0 1 1; 3 2( 5): 4 9 0 -4 9 6.  
1 5.  
B a n a c h D B, P e a p er D R, F ort u n e B E, E mr e S, D e m br y L M. T h e cli ni c al a n d m ol e c ul ar e pi d e mi ol o g y of 
pr e- tr a n s pl a nt v a n c o m y ci n-r e si st a nt e nt er o c o c ci c ol o ni z ati o n a m o n g li v er tr a n s pl a nt r e ci pi e nt s. Cli ni c al 
tr a n s pl a nt ati o n. M ar 2 0 1 6; 3 0( 3): 3 0 6 -3 1 1.  
1 6.  
d e Br ui n M A, Ril e y L W. D o e s v a n c o m y ci n pr e s cri bi n g i nt er v e nti o n aff e ct v a n c o m y ci n -r e si st a nt 
e nt er o c o c c u s i nf e cti o n a n d c ol o ni z ati o n i n h o s pit al s ? A s y st e m ati c r e vi e w. B M C i nf e cti o u s di s e a s e s. 
2 0 0 7; 7: 2 4.  
1 7.  
Fri d ki n S K, E d w ar d s J R, C o ur v al J M, et al. T h e eff e ct of v a n c o m y ci n a n d t hir d -g e n er ati o n 
c e p h al o s p ori n s o n pr e v al e n c e of v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c ci i n 1 2 6 U. S. a d ult i nt e n si v e c ar e 
u nit s. A n n al s of i nt er n al m e di ci n e. A u g 7 2 0 0 1; 1 3 5( 3): 1 7 5 -1 8 3.  
1 8.  
M u s h er D M, A sl a m S, L o g a n N, et al. R el ati v el y p o or o ut c o m e aft er tr e at m e nt of Cl o stri di u m diffi cil e 
c oliti s wit h m etr o ni d a z ol e. Cli n. I nf e ct. Di s. J u n 1 2 0 0 5; 4 0( 1 1): 1 5 8 6 -1 5 9 0.  
1 9.  
P e pi n J, Al ar y M E, V ali q u ett e L, et al. I n cr e a si n g ri s k of r el a p s e aft er tr e at m e nt of Cl o stri di u m diffi cil e 
c oliti s i n Q u e b e c, C a n a d a. C li n I nf e ct Di s. J u n 2 0 0 5; 4 0( 1 1): 1 5 9 1 -1 5 9 7.  
2 0.  
L e e C H, St ei n er T, P etr of E O, et al. Fr o z e n v s Fr e s h F e c al Mi cr o bi ot a Tr a n s pl a nt ati o n a n d Cli ni c al 
R e s ol uti o n of Di arr h e a i n P ati e nt s Wit h R e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n: A R a n d o mi z e d Cli ni c al 
Tri al. J A M A. J a n 2 0 1 6; 3 1 5( 2): 1 4 2 -1 4 9.  
2 1.  
W ei n er L M, Fri d ki n S K, A p o nt e -T orr e s Z, et al. Vit al Si g n s: Pr e v e nti n g A nti bi oti c -R e si st a nt I nf e cti o n s i n 
H o s pit al s - U nit e d St at e s, 2 0 1 4. M M W R. M or b. M ort al. W kl y. R e p. 2 0 1 6; 6 5( 9): 2 3 5 -2 4 1.  
2 2.  
H u nt er J C, M u Y, D u m y ati G K, et al. B ur d e n of N ur si n g H o m e -O n s et Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n i n t h e 
U nit e d St at e s: E sti m at e s of I n ci d e n c e a n d P ati e nt O ut c o m e s. O p e n f or u m i nf e cti o u s di s e a s e s. J a n 
2 0 1 6; 3( 1): of v 1 9 6.  
2 3.  
Zi mli c h m a n E, H e n d er s o n D, T a mir O, et al. H e alt h c ar e -a s s o ci at e d i nf e cti o n s: a m et a -a n al y si s of c o st s 
a n d fi n a n ci al i m p a ct o n t h e U S h e alt h c ar e s y st e m. J A M A i nt er n al m e di ci n e. D e c 9 -2 3 
2 0 1 3; 1 7 3( 2 2): 2 0 3 9 -2 0 4 6.  
2 4.  
M a d e o M, B o y a c k M. U si n g t h e li v e d e x p eri e n c e s of p ati e nt s wit h Cl o stri di u m  diffi cil e i nf e cti o n t o 
i m pr o v e c ar e. N ur s. Ti m e s. S e p 1 4 -2 0 2 0 1 0; 1 0 6( 3 6): 1 0 -1 3.  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
5 0  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
2 5.  
M c F arl a n d L V, S ur a wi c z C M, R u bi n M, F e k et y R, El m er G W, Gr e e n b er g R N. R e c urr e nt Cl o stri di u m 
diffi cil e di s e a s e: e pi d e mi ol o g y a n d cli ni c al c h ar a ct eri sti c s. I nf e ct. C o ntr ol Ho s p. E pi d e mi ol. J a n 
1 9 9 9; 2 0( 1): 4 3 -5 0.  
2 6.  
P a k y z A L, M o c z y g e m b a L R, V a n d er Wi el e n L M, E d m o n d M B. F e c al mi cr o bi ot a tr a n s pl a nt ati o n f or 
r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n: T h e p ati e nt e x p eri e n c e. A m. J. I nf e ct. C o ntr ol. M a y 1 
2 0 1 6; 4 4( 5): 5 5 4 -5 5 9.  
2 7.   
B e cerr a M B, B e c err a B J, B a nt a J E, S af d ar N. I m p a ct of Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n a m o n g p n e u m o ni a 
a n d uri n ar y tr a ct i nf e cti o n h o s pit ali z ati o n s: a n a n al y si s of t h e N ati o n wi d e I n p ati e nt S a m pl e. B M C 
i nf e cti o u s di s e a s e s. 2 0 1 5; 1 5: 2 5 4.  
2 8.  
B ur k e K E, L a m o nt J T. F e c al tr a n s pl a nt ati o n f or r e c urr e nt Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n i n ol d er a d ult s: a 
r e vi e w. J. A m. G eri atr. S o c. A u g 2 0 1 3; 6 1( 8): 1 3 9 4 -1 3 9 8.  
2 9.  
Ki m H H, Ki m Y S, H a n D S, et al. Cli ni c al diff er e n c e s i n Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n b a s e d o n a g e: a 
m ulti c e nt er st u d y. S c a n d. J. I nf e ct. Di s. J a n 2 0 1 4; 4 6( 1): 4 6 -5 1.  
3 0.  
L o ui e T J, Mill er M A, Cr o o k D W, et al. Eff e ct of a g e o n tr e at m e nt o ut c o m e s i n Cl o stri di u m diffi cil e 
i nf e cti o n. J. A m. G eri atr. S o c. F e b 2 0 1 3; 6 1( 2): 2 2 2 -2 3 0.  
3 1.  
R a o K, Mi ci c D, C h e n o w et h E, et al. P o or f u n cti o n al st at u s a s a ri s k f a ct or f or s e v er e Cl o stri di u m 
diffi cil e i nf e cti o n i n h o s pit ali z e d ol d er a d ult s. J. A m. G eri atr. S o c. O ct 2 0 1 3; 6 1( 1 0): 1 7 3 8 -1 7 4 2.  
3 2.  
H o p ki n s M J, M a cf arl a n e G T. C h a n g e s i n pr e d o mi n a nt b a ct eri al p o p ul ati o n s i n h u m a n f a e c e s wit h a g e 
a n d wit h Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n. J. M e d. Mi cr o bi ol. M a y 2 0 0 2; 5 1( 5): 4 4 8 -4 5 4.  
3 3.  
T art S B. T h e r ol e of v a n c o m y ci n a n d m etr o ni d a z ol e f or t h e tr e at m e nt of Cl o stri di u m diffi cil e -a s s o ci at e d 
di arr h e a. J o ur n al of p h ar m a c y pr a cti c e. O ct 2 0 1 3; 2 6( 5): 4 8 8 -4 9 0.  
3 4.  
S ur a wi c z C M. Cl o stri di u m diffi cil e i nf e cti o n: ri s k f a ct or s, di a g n o si s a n d m a n a g e m e nt. C urr e nt tr e at m e nt 
o pti o n s i n g a str o e nt er ol o g y. M a r 2 0 1 5; 1 3( 1): 1 2 1-1 2 9.  
3 5.  
B a g d a s ari a n N, R a o K, M al a ni P N. Di a g n o si s a n d tr e at m e nt of Cl o stri di u m diffi cil e i n a d ult s: a 
s y st e m ati c r e vi e w. J A M A. J a n 2 0 1 5; 3 1 3( 4): 3 9 8 -4 0 8.  
3 6.  
Vri e z e A, O ut C, F u e nt e s S, et al. I m p a ct of or al v a n c o m y ci n o n g ut mi cr o bi ot a, bil e a ci d m et a b oli s m, 
a n d i n s uli n s e n siti vit y. J H e p at ol. A pr 2 0 1 4; 6 0( 4): 8 2 4 -8 3 1.  
3 7.  
L e wi s B B, B uffi e C G, C art er R A, et al. L o s s of Mi cr o bi ot a -M e di at e d C ol o ni z ati o n R e si st a n c e t o 
Cl o stri di u m diffi cil e I nf e cti o n Wit h Or al V a n c o m y ci n C o m p ar e d Wit h M etr o ni d a z ol e. J. I nf e ct. Di s. N o v 
1 5 2 0 1 5; 2 1 2( 1 0): 1 6 5 6 -1 6 6 5.  
3 8.  
C D C. A nti bi oti c R e si st a n c e T hr e at s i n t h e U nit e d St at e s, 2 0 1 3. ( C D C, 2 0 1 3). 
3 9.  
S o n g X, Sri ni v a s a n A, Pl a ut D, P erl T M. Eff e ct of n o s o c o mi al v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c c al 
b a ct er e mi a o n m ort alit y, l e n gt h of st a y, a n d c o st s. I nf e ct C o ntr ol H o s p E pi d e mi ol. A pr 2 0 0 3; 2 4( 4): 2 5 1 -
2 5 6.  
4 0.  
P el z R K, Li p s ett P A, S w o b o d a S M, et al. V a n c o m y ci n -s e n siti v e a n d v a n c o m y ci n -r e si st a nt e nt er o c o c c al 
i nf e cti o n s i n t h e I C U: attri b ut a bl e c o st s a n d o ut c o m e s. I nt e n si v e C ar e Me d. J u n 2 0 0 2; 2 8( 6): 6 9 2 -6 9 7.  
4 1.  
Zi a k a s P D, T h a p a R, Ri c e L B, M yl o n a ki s E. Tr e n d s a n d si g nifi c a n c e of V R E c ol o ni z ati o n i n t h e I C U: a 
m et a -a n al y si s of p u bli s h e d st u di e s. P L o S O n e. 2 0 1 3; 8( 9): e 7 5 6 5 8.  
4 2.  
H e n dri x C W, H a m m o n d J M, S w o b o d a S M, et al. S ur v eill a n c e str at e gi e s a n d i m p a ct of v a n c o m y ci n -
r e si st a nt e nt er o c o c c al c ol o ni z ati o n a n d i nf e cti o n i n criti c all y ill p ati e nt s. A n n S ur g. F e b 2 0 0 1; 2 3 3( 2): 2 5 9 -
2 6 5.  
4 3.  
J u n g E, B y u n S, L e e H, M o o n S Y. V a n c o m y ci n -r e sist a nt E nt er o c o c c u s c ol o ni z ati o n i n t h e i nt e n si v e 
c ar e u nit: cli ni c al o ut c o m e s a n d attri b ut a bl e c o st s of h o s pit ali z ati o n. A m J I nf e ct C o ntr ol. O ct 
2 0 1 4; 4 2( 1 0): 1 0 6 2 -1 0 6 6.  
4 4.  
Di et Hi st or y Q u e sti o n n air e, V er si o n 2. 0. N ati o n al I n stit ut e s of H e alt h, E pi d e mi ol o g y a n d G e n o mi c s 
R e s e ar c h Pr o gr a m, N ati o n al C a n c er I n stit ut e. 2 0 1 0.  
4 5.  
H e at o n K W, O' D o n n ell L J. A n offi c e g ui d e t o w h ol e -g ut tr a n sit ti m e. P ati e nt s' r e c oll e cti o n of t h eir st o ol 
f or m. J Cli n G a str o e nt er ol. J ul 1 9 9 4; 1 9( 1): 2 8 -3 0.  
4 6.  
L e wi s S J, H e at o n K W. St o ol f or m s c al e a s a u s ef ul g ui d e t o i nt e sti n al tr a n sit ti m e. S c a n d J 
G a str o e nt er ol. S e p 1 9 9 7; 3 2( 9): 9 2 0 -9 2 4.  

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
5 1  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
4 7 . 
A a g a ar d K, P etr o si n o J, K eit el W, et al. T h e H u m a n Mi cr o bi o m e Pr oj e ct str at e g y f or c o m pr e h e n si v e 
s a m pli n g of t h e h u m a n mi cr o bi o m e a n d w h y it m att er s. F A S E B j o ur n al : offi ci al p u bli c ati o n of t h e 
F e d er ati o n of A m eri c a n S o ci eti e s f or E x p eri m e nt al Bi ol o g y. M ar 2 0 1 3; 2 7( 3): 1 0 1 2 -1 0 2 2.  
4 8 . 
M ul d o o n E G, E p st ei n L, L o g vi n e n k o T, M urr a y S, D or o n SI, S n y d m a n D R. T h e i m p a ct of c ef e pi m e a s 
fir st li n e t h er a p y f or n e utr o p e ni c f e v er o n Cl o stri di u m diffi cil e r at e s a m o n g h e m at ol o g y a n d o n c ol o g y 
p ati e nt s. A n a er o b e. D e c 2 0 1 3; 2 4: 7 9 -8 1  
4 9.  
C o h e n J. St ati sti c al p o w er a n al y si s f or t h e b e h a vi or al s ci e n c e s ( R e v. e d.). N e w Y or k: A c a d e mi c 
Pr e s s, 1 9 7 7.  
5 0.   
F ait h J J, R e y F E, O' D o n n ell D, et al. Cr e ati n g a n d c h ar a ct eri zi n g c o m m u niti e s of h u m a n g ut mi cr o b e s  
i n g n ot o bi oti c mi c e. I S M E J. S e p 2 0 1 0; 4( 9): 1 0 9 4 -1 0 9 8.  
5 1.  
K o zi c h J J, W e st c ott S L, B a xt er N T, Hi g hl a n d er S K, S c hl o s s P D. D e v el o p m e nt of a d u al -i n d e x 
s e q u e n ci n g str at e g y a n d c ur ati o n pi p eli n e f or a n al y zi n g a m pli c o n s e q u e n c e d at a o n t h e Mi S e q Ill u mi n a 
s e q u e n ci n g pl atf or m. A p pl E n vir o n Mi cr o bi ol. S e p 2 0 1 3; 7 9( 1 7): 5 1 1 2 -5 1 2 0.  
5 2.   
Sc hl o s s P D, W e st c ott S L, R y a bi n T, et al. I ntr o d u ci n g m ot h ur: o p e n -s o ur c e, pl atf or m -i n d e p e n d e nt, 
c o m m u nit y -s u p p ort e d s oft w ar e f or d e s cri bi n g a n d c o m p ari n g mi cr o bi al c o m m u niti e s. A p pli e d a n d 
e n vir o n m e nt al mi cr o bi ol o g y. D e c 2 0 0 9; 7 5( 2 3): 7 5 3 7 -7 5 4 1.  
5 3.  
C h a o A. N o n -p ar a m etri c e sti m ati o n of t h e n u m b er of cl a s s e s i n a p o p ul ati o n. S c a n di n a vi a n J o ur n al of 
St ati sti c s, 1 1: 2 6 5 -2 7 0.  . 1 9 8 4. 
5 4.  
S h a n n o n C E. A  m at h e m ati c al  t h e or y  of  c o m m u ni c ati o n. B ell S y st e m T e c h ni c al J o ur n al, 2 7: 3 7 9 – 
4 2 3. 1 9 4 8.  
5 5 . 
D e S a n ti s T Z, P. H u g e n h olt z, N. L ar s e n, et al. Gr e e n g e n e s, a C hi m er a-C h e c k e d 1 6 S r R N A G e n e 
D at a b a s e a n d W or k b e n c h C o m p ati bl e wit h A R B. A p pl E n vir o n Mi cr o bi ol 7 2: 5 0 6 9 -7 2. 2 0 0 6.  
5 6 . 
L o z u p o n e C, Ll a d s er M E, K ni g ht s D, St o m b a u g h J, K ni g ht R. U ni Fr a c: a n eff e cti v e di st a n c e m etri c f or 
mi cr o bi al c o m m u nit y c o m p ari s o n. T h e I S M E j o ur n al. F e b 2 0 1 1; 5( 2): 1 6 9 -1 7 2.  
5 7 . 
Br a y J R, C urti s J T. A n or di n ati o n of u pl a n d f or e st c o m m u niti e s of s o ut h er n Wi s c o n si n.    E c ol o gi c al 
M o n o gr a p h s 2 7: 3 2 5 -3 4 9. 1 9 5 7.  
5 8 . 
Cl ar k e K R.  " N o n-p ar a m etri c m ulti v ari at e a n al y s e s of c h a n g e s i n c o m m u nit y str u ct ur e". A u str al E c ol o g y. 
1 8 ( 1): 1 1 7 – 1 4 3. 1 9 9 3.  
5 9 . 
T e a m R C. R: A l a n g u a g e a n d e n vir o n m e nt f or st ati sti c al c o m p uti n g, R F o u n d ati o n f or St ati sti c al 
C o m p uti n g, Vi e n n a, A u stri a. htt p:// w w w. R -pr oj e ct. or g/ . 2 0 1 5. 
6 0 . 
A n d er s o n M J, Elli n g s e n K E, M c Ar dl e B H. M ulti v ari at e di s p er si o n a s a m e a s ur e of b et a di v er sit y. E c ol 
L ett. J u n 2 0 0 6; 9( 6): 6 8 3 -6 9 3.  
6 1 . 
Li D, Li u C M, L u o R, S a d a k a n e K, L a m T W. M E G A HI T: a n ultr a -f a st si n gl e-n o d e s ol uti o n f or l ar g e a n d 
c o m pl e x m et a g e n o mi c s a s s e m bl y vi a s u c ci n ct d e Br uij n gr a p h. Bi oi nf or m ati c s. M a y 2 0 1 5; 3 1( 1 0): 1 6 7 4 -
1 6 7 6.  
6 2 . 
H y att D, C h e n G L, L o c a s ci o P F, L a n d M L, L ari m er F W, H a u s er L J. Pr o di g al: pr o k ar y oti c g e n e 
r e c o g niti o n a n d tr a n sl ati o n i niti ati o n sit e i d e ntifi c ati o n. B M C Bi oi nf or m ati c s. M ar 2 0 1 0; 1 1: 1 1 9.  
6 3 . 
Ki m D, S o n g L, Br eit wi e s er F P, S L. S. C e ntrif u g e: r a pi d a n d s e n siti v e cl a s sifi c ati o n of m et a g e n o mi c 
s e q u e n c e s. O ct o b er 1 7, 2 0 1 6. G e n o m e R e s e ar c h d oi: 1 0. 1 1 0 1/ gr. 2 1 0 6 4 1. 1 1 6. 2 0 1 6.  
6 4 . 
M ori y a Y,It o h M, O k u d a S, Y o s hi z a w a A C, K a n e hi s a M. K A A S: a n a ut o m ati c g e n o m e a n n ot ati o n a n d 
p at h w a y r e c o n str u cti o n s er v er. N u cl ei c A ci d s R e s. J ul 2 0 0 7; 3 5( W e b S er v er i s s u e): W 1 8 2 -1 8 5.  
6 5 .  
Gal p eri n M Y, M a k ar o v a K S, W olf YI, E V. K. E x p a n d e d mi cr o bi al g e n o m e c o v er a g e a n d i m pr o v e d 
pr ot ei n f a mil y a n n ot ati o n i n t h e C O G d at a b a s e. N u cl ei c a ci d s r e s e ar c h. 4 3( D at a b a s e i s s u e): D 2 6 1 -9. 
2 0 1 5.  
6 6 . 
A s h b ur n er M, B all C A, Bl a k e J A, et al. G e n e o nt ol o g y: t o ol f or t h e u nifi c ati o n of bi ol o g y. T h e G e n e 
O nt ol o g y C o n s orti u m. N at G e n et. M a y 2 0 0 0; 2 5( 1): 2 5 -2 9.  
6 7 . 
Fi n n R D, T at e J, Mi str y J, et al. T h e Pf a m pr ot ei n f a mili e s d at a b a s e. N u cl ei c A ci d s R e s. 3 6 ( D at a b a s e 
i s s u e): D 2 8 1– 8. 2 0 0 8.  
6 8 . 
M c Art h ur A G, W a gl e c h n er N, Ni z a m F, et al. T h e c o m pr e h e n si v e a nti bi oti c r e si st a n c e d at a b a s e. 
A nti mi cr o b A g e nt s C h e m ot h er. J ul 2 0 1 3; 5 7( 7): 3 3 4 8 -3 3 5 7.  
 

C DI Pr ot o c ol  
 
 
S af d ar, N  
5 2  
V er si o n #: 8 1 0/ 2 6 / 2 0 21 
6 9.  
Fr a n g a ki s C E, R u bi n D B. Pri n ci p al str atifi c ati o n i n c a u s al i nf er e n c e. Bi o m etri c s. 2 0 0 2; 5 8( 1): 2 1 -2 9  
 
7 0 . 
C o u n cil. N R. T h e Pr e v e nti o n a n d Tr e at m e nt of Mi s si n g D at a i n Cli ni c al Tri al s.; 2 0 1 0; W a s hi n gt o n, D C:.