Administration of Subanesthetic Dose of Ketamine and Electroconvulsive Treatment on Alternate Week Days in Patients With Treatment Resistant Depression: A Double Blind Placebo Controlled Trial
Phase: NA
Conditions: Treatment Resistant Depression, Major Depressive Disorder, Severe Depression
Sponsor: The Cleveland Clinic

Altinay v. 01‐12‐2016 
Administration of Subanesthetic Dose of Ketamine and Electroconvulsive Treatment on 
Alternate Week Days in Patients with Treatment Resistant Depression:  A Double Blind 
Placebo Controlled Trial   
Murat Altinay, MD; Roman Dale, MD; Amit Anand, MD; Adrienna Winters, BS; Nora Finnegan, 
RN; Lawre Stratton RN;  Jeff Klopp, R.Ph.; Michael Parsons, Ph.D.; Kelly Angle BA, Stephen 
Jones, MD, PhD. Mark Lowe, PhD.  and Nathan Kearns, BA. 
A. SPECIFIC AIMS 
1. Overall Aim: 
Major Depressive Disorder (MDD) is one of the most prevalent psychiatric disorders (10 ‐15% 
prevalence).  Patients who fail to respond to at least two antidepressant trials in their current 
depressive episode are considered to have Treatment Resistant Depression (TRD). The 
monoamine hypothesis can only partially explain the pathophysiology of depression and 
currently available antidepressants fail to be effective in significant portion of patients who 
have TRD.  There is a growing clinical evidence that glutamate metabolism is one of the 
mechanisms that underlies the pathophysiology of depression (1, 2). In addition to depression, 
glutamate also seems to regulate learning and memory through its role in long term 
potentiation in the hippocampus (3, 4) . 
 
Electroconvulsive Therapy (ECT) is one of the safest, most effective and robust treatments for 
TRD, however there is a growing need for new treatment options for patients who have failed 
to respond to ECT. Moreover, high relapse rates after discontinuation, cognitive side effects 
associated with the treatment and possible treatment resistance have made researchers seek 
alternative treatment options. 
The role of ECT in glutamate regulation seems to be complex and not fully understood. While it 
increases glutamergic activity in dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and anterior cingulate 
cortex, this effect was not shown in hippocampus (5‐7). Moreover, several animal studies 

Altinay v. 01‐12‐2016 
demonstrated that electroconvulsive shock (ECS) therapy in animals caused decrease in NMDA‐
NR2B expression which is associated with memory function  (8‐10).  
 
An imaging study done by Nobler and colleagues supported some of the findings above. ECT 
was shown to decrease glucose metabolism in widespread regions including left medial 
temporal lobe, which plays a major role in memory(11). 
   
N‐Methyl‐D‐Aspartate (NMDA) channel blockers, especially ketamine, was shown to elicit a 
rapid (1‐5 hours) antidepressant response when administered in sub‐anesthetic repeated 
doses. In addition to this rapid effect, ketamine’s antidepressant effects were shown to remain 
in effect beyond its half‐life, for at least 48 hours or more (12‐17) The underlying mechanism of 
this effect seems to be through increasing metabolic activity in temporal and parietal cortex, 
mid‐cingulate cortex and hippocampus while decreasing activation in subgenual cingulate (13). 
It has been hypothesized that ketamine’s effect may be mediated by its effect on other 
glutamate receptors such as the AMPA and kainite receptors (18).  NMDA receptor blockade 
may lead to increased release of post‐synaptic glutamate which would then act on AMPA and 
kainate receptors.  This action has been shown to increase dopamine release in the striatum 
and frontal cortex which may be related to ketamine’s antidepressant response. 
The differential effects on the NMDA and non‐NMDA receptors may explain the efficacy and 
side‐effect profile of ECT and ketamine.  The increased NMDA receptor related glutamergic 
neurotransmission by ECT may lead to memory impairment while ketamine’s NMDA blocking 
properties may lead to enhancement of cognition(19).   On the other hand, the increased non‐
NMDA receptor mediated glutamergic neurotransmission caused by both ECT and ketamine 
may be related to their antidepressant response.  It follows therefore that a combination of 
ketamine and ECT treatment may be synergistic in the treatment of resistant depression while 
not causing significant memory impairment. 
Indeed, data from retrospective/non‐randomized studies also suggest that when used as an 
anesthetic agent, ketamine causes faster reorientation after ECT  (18) and improves word recall 
measured after 6 ECT treatments(20). Ketamine’s rapid antidepressant effect and its positive 

Altinay v. 01‐12‐2016 
effect on memory and cognition led researchers to design studies to assess if pre‐ECT ketamine 
could reverse ECT induced memory impairment and enhance antidepressant effect in patients 
with TRD.  In a previous study, Abdallah and colleagues demonstrated that ketamine infusion at 
dose of 0.5mg/kg, given just before ECT did not enhance antidepressant effect (21). The 
negative result of this study, however, could possibly be related to ketamine being given too 
close to the time of ECT administration.   ECT’s acute profound effects on NMDA 
neurotransmission may negate or dilute ketamine’s ameliorating NMDA antagonistic effects or 
synergistic effects on the non‐NMDA receptors.   As it takes at least 24 hours to recover from 
ECT immediate effects it follows that ketamine should be administered 24 hours after ECT. 
 
During a treatment course ECT is usually given on alternate days.  In this proof of concept study, 
we propose to administer ketamine also on alternate days interleaved with ECT days.   Our 
hypothesis is that interleaved ketamine treatment will enhance ECT effects, decrease the 
number of ECT treatments needed to achieve response and remission and reduce cognitive 
impairment due to ECT. 
 
Specific Aim:  
In light of the current literature on the antidepressant and cognitive effects of ECT and 
ketamine, our aim is to show that administering ECT and ketamine on alternate weekdays will 
lead to a greater decrease in the depression scores along with less cognitive impairment due to 
ECT. 
The study will compare the effects of standard 0.5mg/kg ketamine dosing with an active 
placebo arm where midazolam (0.045mg/kg IV over 40 minutes) will be used. This medication 
has recently been used as a placebo in other clinical trials (14‐17, 21) when using ketamine for 
TRD.  It causes sedation which would be similar to the effect of ketamine, but at the same time, 
its effects are time limited to the duration of the infusion and therefore will not interfere with 
cognitive testing or ECT effects. 

Altinay v. 01‐12‐2016 
In severe treatment resistant depression, the pathway integrity of BSMN will be altered.  Our 
goal is to combine these pathway measurements into an index of connectivity ‐ anatomic 
impairment‐functional connectivity index (AIFCI), which will have greater sensitivity and 
specificity than either  functional connectivity (Fc) or structural connectivity (Sc) alone. 
Hypothesis 1: 
We hypothesize that interleaved ECT and active ketamine treatment will lead to a meaningful 
clinical improvement as measured with the Clinical Global Impression for Improvement (CGI‐I) 
scale and a greater decrease in depression scores as measured with the 17‐item Hamilton 
Depression Rating Scale (HDRS) and Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), 
compared to ECT and placebo treatment arm. 
Hypothesis 2: 
We hypothesize that interleaved ECT and active ketamine treatment will attenuate cognitive 
side effects compared to ECT and placebo treatment arm, as measured with the Montreal 
Cognitive Assessment (MOCA), Hopkins Verbal Learning Test – Revised (HVLT‐R), and Self‐
Reported Global Self Evaluation of Memory.  
Hypothesis 3:  
We hypothesize that in TRD patients, functional connectivity between BSMN and respective 
targets NAcc and AMYG will be decreased.  
B. RESEARCH STRATEGY 
1. Significance 
a. Major Depressive Disorder (MDD): MDD is one of the most prevalent psychiatric 
illnesses (10 ‐15% prevalence).  Patients who fail to respond to at least two 
medication trials are considered to have TRD. ECT is one of the safest and most 
effective treatments indicated for the treatment of TRD; however, high relapse 
rates after discontinuation, cognitive side effects associated with the treatment 
and possible treatment resistance have made researchers seek alternative 

Altinay v. 01‐12‐2016 
treatment options. Intravenous ketamine, an emerging alternative treatment for 
TRD is considered to be a promising treatment option. However, to date,  there 
is no consensus in regard to an algorithm should be in treating TRD, nor 
guidelines to help clinicians identify patients who are more or less likely to 
respond or fail specific treatments. 
By assessing the effects of ketamine when combined with ECT we aim to identify 
whether ketamine augmentation of ECT response can lead to a greater 
improvement in depression symptoms and reduction in memory impairment. In 
long term, the data obtained from the proposed proof of concept study will be 
used to design a larger scale study, which could potentially provide valuable data 
in the development of an algorithm of TRD treatment.    
2. Methods and Design: 
Patients with TRD who are deemed to be eligible for ECT treatment will randomly be 
assigned to either a subanesthetic dose of ketamine (0.5 mg/kg) or active placebo 
(midazolam) on week days that they don’t receive ECT treatment.  
  
 
a. Standard Dose Ketamine Group 
Patients who are randomized to be on this group will receive a standard dose of 
ketamine (0.5mg/kg infusion over 40 min period) in accordance with research 
studies that have used ketamine as an antidepressant(22). 
 
The patients will receive ECT treatment on Mondays, Wednesdays and Fridays 
for a total of 9 sessions. They will receive ketamine infusion on remaining week 
days for a total of 6 ketamine infusions. 
 
b. Active Placebo Group 

Altinay v. 01‐12‐2016 
Patients who are randomized to be on this group will receive midazolam 
0.045mg/kg IV over 40 minutes 
 
The patients will receive ECT treatment on Mondays, Wednesdays and Fridays 
for 9 sessions. They will receive midazolam infusion on remaining week days for 
a total of 6 midazolam infusions. 
 
c. ECT Treatments 
All patients (independent of their depression scores) will receive the same ECT 
parameters: Bi‐frontal (BF) brief pulse (0.5 msec) ECT administered by using 
Thymatron ECT machine. 
 
Study blinding:  
Neither the patients, nor the treating psychiatrist or the nurse will be aware of 
the patient’s assigned arm. An unblinded pharmacy personnel will provide the 
team with the infusion bag before each infusion.  The success of blinding will be 
tested after each ketamine treatment with a questionnaire given to the subject, 
raters, and treating physician. 
d. Functional Neuroimaging 
All subjects who meet the inclusion criteria will be offered a separate imaging 
consent. For patients who are willing to participate, will undergo functional and 
structural magnetic resonance imaging (MRI) at baseline and 3 weeks after 
completion of the study procedures. The study aims to compare functional and 
structural differences between five (5) patients with treatment resistant 
depression (TRD) and five (5) healthy controls (HC) at baseline and after 3 weeks 
of interleaved ECT and iv ketamine or active placebo (midazolam) treatment.    
 
3. Recruitment and Timeline 
 
a. Recruitment   

Altinay v. 01‐12‐2016 
Patients with TRD who are admitted to the inpatient psychiatric to receive an 
acute series of ECT at the Cleveland Clinic Lutheran Hospital will randomly be 
assigned to one of the study arms described above.  
 
b. Timeline 
       Five patients will be recruited to each study arm over a 12 month period.   
 
4. Rating Scales:   
1‐ Diagnostic and Symptom Rating Instruments: 
a. Clinical Global Impression of Improvement Scale (CGI‐I) 
b. M.I.N.I. Plus (Mini Neuropsychiatric International Interview) (Scale English 
Version 5.0.0) 
c. Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) 
d. Hamilton Depression Scale (HAMD‐17) 
e. Neuroticism/Extraversion/Openness‐ Five Factor Inventory (NEO‐FFI)  
f.  Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM‐A) 
g. Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSRS)  
h. LIFE‐RIFT (Longitudinal Interval Follow‐up Evaluation‐Range of Impaired 
Functioning Tool) 
i. Young Mania Rating Scale (YMRS) 
   
2‐  Neuropsychological Testing Instruments 
a. Montreal Cognitive Assessment (MOCA)  

Altinay v. 01‐12‐2016 
b. Hopkins Verbal Learning Test – Revised (HVLT‐R) 
c. Self‐Reported Global Self Evaluation of Memory 
d. Controlled Oral Word Association Test (COWAT) 
e. Trail Making Test, Part A  
f. Trail Making Test, Part B 
3‐ Assessment of Blind Questionnaire  
Baseline assessments: All patients will receive M.I.N.I., MADRS, HAMD‐17, YMRS, NEO‐FFI, 
HAM‐A, CSSRS and LIFE‐RIFT as part of diagnostic/rating scale instruments.  
For cognitive testing:  MOCA as a global cognitive measure as well as COWAT (for verbal 
fluency), Trail Making Tests (for processing speed and executive function) and HVLT‐R (for 
memory) are objective measures of cognitive function.  Patient reported cognitive symptoms 
will be evaluated with the Self‐Reported Global Self Evaluation of Memory. 
Study Visit Assessments: Before each infusion, the patients will receive MADRS, HAMD‐17, 
HAM‐A, CSSRS, LIFE‐RIFT, YMRS and CGI‐I. 
After 4th and 9th (last) ECT treatment (Visits 9 and 17) the patients will receive MOCA, HVLT‐R, 
and Self‐Reported Global Self Evaluation of Memory.  
Assessment of Blind Questionnaire: To assess the success of blinding, at Visit 17, the patients 
will be asked to guess which study arm they had been assigned to.  
 
A psychometrist from Cleveland Clinic Department of Neuropsychology, Nathan Kearns, will 
train the study coordinator on administering the rating scales and the neuropsychological 
testing instruments under supervision of Michael Parsons. The primary investigator and the 
study coordinator will be responsible for the administration of all the rating scales and the 
neuropsychological testing instruments.  
 

Altinay v. 01‐12‐2016 
To prevent practice effects on cognitive tasks and memory measures, different versions of 
these tests will be used where possible (MOCA, COWAT, HVLT‐R).   
 
 
Post‐Study Assessment and Procedures: Once patients have completed all of the study 
procedures, they will be offered the option to receive open‐label ketamine infusions and/or ECT 
treatments if it’s clinically necessary. During this phase, patients will be given symptom severity 
scales (CGI‐I, MADRS,  HAMD‐17, HAM‐A, CSSRS, LIFE‐RIFT, YMRS) to monitor their progress.  
 
 

Altinay v. 01‐12‐2016 
5. Schedule of Visits 
Main study 
visits 
Screening 
& 
Randomiza
tion   
Baseline 
Visit‐1 
Visit‐2 
Visit‐3 
Visit‐4 
Visit‐5 
Visit‐6 
Visit‐7 
Visit‐8 
Visit‐9 
(Post ECT‐
5) 
Visit‐10 
Visit‐
11 
Visit‐
12 
Visit‐13 
Visit‐
14 
Visit‐15 
Visit‐
16 
Visit‐17 
Treatments 
 
 
ECT1 
Infusion‐1 
ECT‐2 
Infusion‐2 
ECT3 
ECT4 
Infusion‐3 
ECT5 
 
Infusion‐4 
ECT‐6 
ECT‐7 
Infusion‐5 
ECT‐8 
 
Infusion‐6 
ECT‐9 
 
Informed 
Consent 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Pretreatme
nt 
Assessmen
t (1) 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Symptom 
Rating 
Scales (2)  
 
X 
 
X 
 
X 
 
 
X 
 
 
X 
 
 
X 
 
X 
 
 
Neuropsyc
hological 
Tests (3)*,  
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
 
 
 
 
 
 
 
X 
BlindinQue
stionnaire 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
X 
1. M.I.N.I. Plus,  MADRS, HAMD‐17, NEO‐FFI, HAM‐A, CSSRS, LIFE‐RIFT,YMRS 
2. MADRS, HAMD‐17, HAM‐A, CSSRS, LIFE‐RIFT,YMRS, CGI‐I 
3. MOCA, HVLT‐R, Self‐Reported Global Self Evaluation of Memory, COWAT, Trail Making Test Parts A &B. 
 
*: Post ECT Neuropsychological tests will be administered on the day following the ECT treatment. 

Altinay v. 01‐12‐2016 
 
 
6. Inclusion Criteria 
1.  Males/females at least 18 years of age but no older than 60 years of age 
2. Meet DSM‐IV criteria for Major Depression or Bipolar Disorder, depressed phase, 
as determined by a clinician’s diagnostic evaluation and confirmed by interview 
using the Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI PLUS 5.0.0) 
3. A current depressive episode that has lasted a minimum of 4 weeks.    
4. Meet the following criteria on symptom rating scales at screening: 
a. Hamilton Depression Scale (HAM‐D 17) >18 
b. Young Mania Rating Scale (YMRS) of < 10 
c. Montreal Cognitive Assessment (MoCA) of > 23 
5. Screened for temperament and co‐morbid anxiety using the 
Neuroticism/Extraversion/Openness – Five Factor Inventory (NEO‐FFI) Scale, and 
0the Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM‐A) 
6. Have > 3 trials of antidepressants/augmentation strategies.   
7. Have a support system capable of transporting the patient post–treatment.  
 
7. Exclusion Criteria 
a. Meeting DSM‐IV criteria for schizophrenia, schizophreniform disorder, 
schizoaffective disorder, mental retardation, pervasive developmental disorder. 
b. Meeting DSM‐IV criteria for other substance/alcohol dependence within the past 
6 months or abuse in the past 3 months.   
c. Patients who meet exclusion criteria for ketamine and/or midazolam infusion.  
 
8. Exclusion Criteria for ECT Treatment 
a. Acute or chronic medical or neurological illness that would be a contraindication 
for ECT treatment. 

Altinay v. 01‐12‐2016 
b. Unstable or severe cardiovascular conditions such as recent myocardial 
infarction, unstable angina, poorly compensated congestive heart failure, and 
severe heart disease, 
c. Aneurysm or vascular malformation that might be susceptible to rupture with 
increased blood pressure, 
d. Increased intracranial pressure, as may occur with some brain tumors or space‐
occupying cerebral lesions, 
e. Recent cerebral infarction, 
f. Pulmonary conditions such as severe chronic obstructive pulmonary disease, 
asthma or pneumonia, 
g. Patient status read as ASA level 4 or 5 
 
9. Exclusion Criteria for Ketamine Treatment 
1. History of significant suicidality / impulsivity that would place the patient at 
risk to participate in this protocol as assessed clinically and by the Columbia 
Suicide Screen Rating Scale (CSRSS) 
2. Presence of psychotic symptoms at any point in their psychiatric history or 
positive screen using abridged version of the Community Assessment of 
Psychic Experience Scale (CAPE) 
3. History of current Substance Use Disorders (need > 1 year sobriety) 
4. History of Dissociative Disorder or Conversion Disorder 
5. Primary Axis II (Personality Disorder) diagnosis 
6. Co‐morbid and currently uncontrolled Panic Disorder. 
7. Co‐morbid and currently uncontrolled Post Traumatic Stress Disorder 
8. Co‐morbid and currently uncontrolled Obsessive‐Compulsive Disorder 
9. History of CNS disease or injury 
10. Women who are pregnant or breastfeeding 
11. Mental Retardation, or a total IQ score of < 85, or having a Guardian 
12. Severe respiratory or cardiovascular disease. 
13. Known allergic response to ketamine. 

Altinay v. 01‐12‐2016 
10. Exclusion Criteria for Midazolam Treatment 
1. Previous intolerance or hypersensitivity to midazolam.  
2. It is also contraindicated in acute narrow glaucoma and concurrent use of potent 
inhibitors of CYP3A4 (amprenavir, atazanavir, or ritonavir). 
 
11. Exclusion Criteria for Functional and Structural MRI 
a. Current pregnancy or breast feeding. 
b.  Metallic implants or other contraindication to MRI. 
 
12. Early Remission 
In the event that the patients achieve remission (HAM‐D<8) before all of the study visits 
have been completed, the patients will be scheduled for 3 more ECT visits and infusions. 
If the HAM‐D scores are below 8 on all 3 ECT visits, the patient will no longer be given 
ECT treatments. If HAM‐D scores remain ≥8, they will continue receiving ECT treatments 
and infusions.  
13. Informed Consent 
Patients who are eligible will be asked to sign a written informed consent form and will 
be advised of all the potential medication side effects if they participate in the study, 
regardless of their group assignment. 
  
14. Potential Risks  

Altinay v. 01‐12‐2016 
Since the initial RPC application we have received IRB approval as well as obtained FDA 
IND exemption to conduct this study. 
 
Risks associated with this study are those associated with the interview for psychiatric 
symptoms, anesthesia, potential delay in treatment, antidepressant treatment and loss 
of confidentiality.   
a. Interview for psychiatric symptoms  
Some patients may become anxious when they focus on their symptoms. 
b. Risks associated with ECT Treatment  
i. Anesthesia:  
- 
Headache, confusion, delirium 
ii. Cognitive Side Effects:  
- 
Short term memory loss: Memory loss is the most common side 
effect of the ECT treatment. 75% of the patients who receive ECT 
treatment experience short term memory loss. Most of the 
patients return to their baseline after 6 months however, some 
patients complain about persistent memory loss.  
iii. Other risks  
- 
Fractures‐ The risk is low compared to the early days of the 
treatment; with routine use of muscle relaxants.  
- 
Muscle soreness 
- 
Nausea, vomiting 
c. Risks Associated with ketamine Infusion 
i. Arrhythmia 

Altinay v. 01‐12‐2016 
- 
Bradycardia 
ii. Tachycardia 
iii. Hypertension 
iv. Hypotension 
v. Hypoventilation 
vi. Apnea 
vii. Enhanced skeletal muscle tone (i.e., tonic‐clonic movements) 
viii. Anaphylactic or other allergic reactions 
ix. Hallucinations or other emergence reactions (i.e., confusion, delirium, 
irrational behavior) 
d. Risks Associated with Midazolam Infusion 
i. Drowsiness, over sedation, headache 
ii. Nausea, vomiting 
iii. Pain and local reactions at injection site 
iv. Cough 
v. Decreased tidal volume and/or respiratory rate decrease 
vi. Anterograde amnesia  
vii. CNS depression 
viii. Hypotension  
ix. Paradoxical disinhibition  
x. Respiratory Depression 

Altinay v. 01‐12‐2016 
e. Interactions Between ECT and Ketamine 
Studies published to date have used Ketamine as an anesthetic agent for ECT (19, 
21, 22). In these studies, ketamine was well tolerated as an anesthetic agent and 
there were no reported negative effects of ketamine on seizure duration and 
quality. One study (23) showed that patients who received Ketamine adjuvant to 
propofol as an anesthetic agent for ECT showed marked restlessness and 
disorientation compared to patients who received propofol and saline infusions.    
We don’t anticipate this to be an issue in the proposed study, for the treatments will 
be given on alternate days.  
f. Interactions Between ECT and Midazolam 
Midazolam was used in several research studies to assess the effects of 
benzodiazepine administration prior to ECT. In these studies, midazolam was well 
tolerated with no reported adverse effects. One study (24) showed that midazolam 
did not have any influence on seizure threshold; however, patients needed higher 
dosages of muscle relaxants and anesthetic dosages after midazolam was 
discontinued.  In contrast, several other studies showed that midazolam decreased 
seizure duration, while shortening post ECT delirium and agitation (25‐28). We don’t 
anticipate seeing these changes in the proposed study, for the treatments will be 
given on alternate days. 
g. Interactions Between Flumazenil and Ketamine 
There no known interactions between ketamine and flumazenil. One study (29) that 
investigated subanesthetic ketamine on flumazenil binding in humans showed that it 
did not affect flumazenil binding.  
15. Protection Procedures 
a. Interview for psychiatric symptoms: The psychiatric interview will occur as a 
standard evaluation process in an outpatient/inpatient setting. When a patient 
in an outpatient setting demonstrates worsening of symptoms which may 

Altinay v. 01‐12‐2016 
require inpatient hospitalization, there will be an opportunity to for admission 
and initiation/ continuation of the ECT treatment.  
b. Risks associated with ECT Treatment  
i. Anesthesia:  
- 
Headache: Patients who experience headaches will be 
premedicated with ketorolac. Post ECT treatment headache 
treatment with NSAIDs will also be sought.     
- 
Confusion, delirium: Confusion is a common side effect for 
patients coming out of anesthesia and could be treated with 
barbiturates and benzodiazepines. If delirium occurred, 
appropriate medication adjustments and/or inpatient 
hospitalization will be sought.   
ii. Cognitive Side Effects: The degree of cognitive side effects is related to 
the amount of electrical stimulation used and the location of the 
treatment. For patients who experience persistent memory difficulties, 
stimulation parameters and location will be altered to minimize this side 
effect. 
c. Potential delay in treatment:  Lutheran Hospital has a very busy ECT service.  
Initiation of the ECT treatment may take up to a couple of weeks. If the patients’ 
condition worsens, several different options will be available for them, one of 
which is inpatient hospitalization. 
d. Risks Associated with ketamine Infusion 
i. Monitoring patients: Patients will be monitored during the infusion and 
recovery phase: 
- 
Vital Signs will be noted and recorded every ten minutes during 
the ketamine infusion.   

Altinay v. 01‐12‐2016 
- 
 Oxygen saturation will be monitored using pulse oximetry.  
- 
Other monitored parameters will include cardiac rate and rhythm, 
respirations. The nurse will assess that the patient’s response 
using the Ramsey Scale. 
ii. Emergency equipment shall be readily available to Hospital or medical 
staff during the recovery phase. The equipment will contain but not be 
limited to: 
- 
external defibrillator 
- 
emergency medications 
- 
oxygen 
iii. Reversal Agent: There is no specific reversal agent for ketamine. The 
treatment of prolonged sedation or overdose is supportive. In the normal 
patient the drug effects will reverse in a short period of time given proper 
oxygenation. 
e. Risks Associated with midazolam infusion 
i. Monitoring patients: Patients will be monitored during the infusion and 
recovery phase: 
- 
Vital Signs will be noted and recorded every ten minutes during 
the ketamine infusion.   
- 
 Oxygen saturation will be monitored using pulse oximetry.  
- 
Other monitored parameters will include cardiac rate and rhythm, 
respirations. The nurse will assess that the patient’s response 
using the Ramsey Scale. 

Altinay v. 01‐12‐2016 
ii. Emergency equipment shall be readily available to Hospital or medical 
staff during the recovery phase. The equipment will contain but not be 
limited to: 
- 
Administration of reversal agent flumazenil 
- 
external defibrillator 
- 
emergency medications 
- 
oxygen 
 
16. Emergency Procedures 
All study participants will have the contact information for the study coordinators and 
investigators who will be available during business hours (9 A.M. to 5 P.M.) 
Study participants who need assistance after business hours will be directed to 
Cleveland Clinic “Meet Me Line” where an on‐call psychiatry resident will assist the 
patient and notify the study coordinator and the investigators.    
The unblended pharmacist will prepare a sealed envelope which will have the 
information of the patient’s assigned study arm. This envelope will be readily available 
in the patient’s study binder. In case of an emergency, this envelope will be opened to 
break the blind.  
 
17. Potential Benefits: 
The risk/benefit ratio of the proposed study is favorable. Patients with MDD, severe and 
resistant to treatment will be offered one of the most effective treatments, ECT, for the 
treatment of their condition.   
18. Importance of Knowledge to be gained 

Altinay v. 01‐12‐2016 
It is critical to treat patients who suffer from severe Major Depressive Disorder with 
treatment resistance and the current therapies that could be offered to this patient 
population is limited. If shown effective, the results of this study will provide an 
alternative way of managing the symptoms of patients with treatment resistant 
depression and improving the risk/benefit ratio for ECT. 
19. Procedures and responsibilities for data capturing: 
REDCap is being used to store data on a secure Cleveland Clinic desktop in locked offices 
on Lutheran 5E/P57.  The computer is password protected.  The REDCap system is 
maintained by QHS and the database within REDCap will be maintained by co‐
investigator & coordinator Adrienna Easterling.  Adrienna Easterling, under the 
supervision of the principal investigator, Murat Altinay, M.D., is responsible for entering 
and maintain data.  Patient identifiers will not be disclosed from any report or 
publication that may result for the study.  All HIPPA and other applicable federal privacy 
laws will be followed.    
20.  Termination 
After the patients complete the study, they will be followed by Dr. Roman Dale at Lutheran 
Hospital outpatient psychiatric clinic.  
21. Imaging Analysis 
1. 
RS‐fMRI pre‐processing: state‐of the‐art methods developed at the Cleveland 
Clinic Imaging Center will be used for motion‐correction and physiological noise 
correction and images will be filtered at < 0.1 HZ. 
2. 
DTI pre‐processing: Diffusion‐weighted images are corrected for motion and 
eddy currents using an iterative affine motion correction and diffusivities generated. 
3. 
Region of interest and coregistration: The DRA and VTN will be identified on each 
subject individually with the help of an experienced neuroradiologist. The DRN are best 
identified on a sagittal MP2RAGE sequence at 7T, using inversion recovery.  They are 

Altinay v. 01‐12‐2016 
visualize as a hypointense line along the posterior‐superior aspect of the pons. The VTA 
are best seen on an axial GRE T2*, sliced through the level of the cerebral peduncles. 
There is a small protuberance into the interpeduncular cictern that is slightly T2* 
hyperintense, just lateral to the substantia nigra.  This is roughly the target for the VTA. 
The identified DRA and VTN for each subject will then be used to calculate Sc (DTI) and 
Fc of with the rest of the brain and also with specific target regions of interest (ROIs).  A 
priori target areas are at the ACC, NAcc, AMYG, and OFC.  
4. 
Image analysis: Anatomic image data will be used to locate ROIs including VTA, 
DRN, NAcc, AMYG, sgACC, dACC, and OFC. DTI data will be used to quantify Sc in VTA‐
NAcc, VTA‐AMYG, VTA‐sgACC, VTA‐ OFC, DRN‐AMYG, DRN‐sgACC, and DRN‐OFC node 
pairs. RS‐fMRI data will be used to measure functional connectivity (Fc) along these 
pathways. The RS‐fMRI‐ and DTI‐ derived pathway connectivity will be combined into a 
single functional metric: the anatomic impairment‐ functional connectivity index (AIFCI). 
The AIFCI, is composed of DTI measures of white matter Sc and RS‐fMRI Fc measure of 
of DA and 5‐HT pathways. This metric is a self‐normalized measure of pathway integrity  
and is hypothesized to have greater specificity and sensitivity than either metric alone8 
to differentiate between groups. 
5. 
Statistical Analysis: Structural and functional connectivity maps between in 
depressed and healthy controls will be compared using a General Linear Model (GLM) in 
the Statistical Parametric Mapping (SPM) software.  The AIFCI will be compared across 
groups using a one way ANOVA with age and gender as covariates.  
6. 
Power Analysis: This is a pilot/proof of concept study with five subjects in each 
arm. The small number of subjects precludes any extensive power analysis. We will 
conduct conventional statistical analyses.  Considering the small number of subjects 
these statistical analyses will mainly be used to examine for trends in the data and also 
to conduct a power‐analysis for a future large‐scale clinical trial and for grant 
applications to obtain funding for such a trial. 
22. Statistical Analysis:   

Altinay v. 01‐12‐2016 
This is a pilot or proof of concept study with five subjects in each arm. The small number of 
subjects precludes any extensive power analysis.   
The aim of the study is to be able to identify whether ketamine augmentation of ECT 
response can lead to a greater improvement in depression symptoms and reduction in 
memory impairment compared to ECT and placebo.  To accomplish this aim, we have 
decided to use clinically meaningful measures to assess improvement in clinical symptoms 
and changes in cognitive impairment as our primary measures for this pilot study.   
For clinical improvement we will use the CGI‐I scale. CGI‐I is a method developed to assess 
physician reported global functioning of patients before and after an intervention (30).  In 
this study, CGI‐I scores less than 4 will be considered as positive improvement.   
To evaluate cognitive side effects, the reliable change (RC) index, derived from the standard 
error of measurement (SEM) for each test in the battery for the cognitive tests (31) will be 
used.  The RC index is a frequently used method in psychiatric and clinical neuropsychology 
research, to show whether or not a difference in test scores between two evaluations for a 
given subject is greater than would be expected by chance variability. RC index will be 
measured by subtracting the subject's pretest score (x1), from the same subject's posttest 
score (x2), which will be divided by the standard error of difference (Sdiff) between the two 
test scores (RC= x2‐x1/Sdiff). Sdiff will be computed directly from the SEM (Sdiff= ඥ2ሺSEሻଶ). RC 
greater than or equal to 1.84 will be considered as likelihood of post test score reflecting a 
meaningful change (p< .05, two tailed).    The advantage of using this statistical method is 
that the baseline level of performance of a given individual is accounted for. For each 
subject, the difference between the assessments will be coded (according to the RC index) 
as 1 (declined relative to baseline), 2 (improved relative to baseline), or 3 (not different).   
Using the CGI‐I a simple count of subjects with clinical improvement (CGI <4 at the end of 
the study) and cognitive change as measured by the RC index (≥1.84) a simple count of 
subjects in active vs. placebo treatment will provide an indication whether ketamine 
augmentation of ECT will be beneficial to the patients. If we find that more patients with 
ketamine augmentation vs. placebo report clinical improvement and/or less cognitive 

Altinay v. 01‐12‐2016 
impairment, the pilot study will support our hypothesis and provide the rationale and data 
for a larger definitive study.  
In addition, we will also conduct conventional statistical analyses.  Considering the small 
number of subjects these statistical analyses will mainly be used to examine for trends in 
the data and also to conduct a power‐analysis for a future large‐scale clinical trial and for 
grant applications to obtain funding for such a trial. 
Hypothesis 1: Analyses for response (<50% decrease in HDRS and MADRS scores from 
baseline) and remission (HDRS<8 MARDS<6) will be conducted using the last observation 
carried forward (LOCF) method for patients with early withdrawal and missing values.  The 
purpose for using the LOCF method stems from the requirement of entering an end point 
value for each patient while calculating the overall remission rate.  Chi‐square test will be 
conducted for differences between the ketamine and placebo groups for difference in 
frequencies in response and remission.  
Hypothesis 2: To evaluate the differential effect of active ketamine vs. placebo with respect 
to the outcome measures (HDRS scores) a repeated measures mixed‐effect model will be 
used (SAS Proc GLIMMIX).  The advantage of mixed effect model is that it can use all 
subjects even those with missing values to estimate model parameters under the 
assumption of ignorable attrition. Primary analyses will be conducted for the intention to 
treat (ITT) sample, defined as randomized patients who received at least one dose of 
medication and at least one post‐baseline efficacy assessment.    
 
Future studies and plans using the pilot data:   The data collected in this study will be used 
to conduct a power analysis for a large scale definitive study of ketamine augmentation of 
ECT in TRD patients.  Preliminary data from this preliminary study will be used in grant 
applications including NIH grant applications to conduct this large scale study.  In these 
future studies we will investigate whether ketamine augmentation can lead to shorter 
hospital stay, better remission and response rates and less functional and cognitive 

Altinay v. 01‐12‐2016 
disability with ECT treatment.  This will be highly significant and useful for the clinical 
treatment of treatment resistant depressed patients.   
 
23. Expense Assumptions 
a. ECT Treatment 
ECT treatment will be covered by patients’ insurance. 
b. Ketamine and Midazolam Infusions  
2 arms with N = 5 x 6 infusions (Total of 30 infusions in each arm). 
Midazolam:  
    i.    Drug cost only ‐ for the Midazolam infusion would be $2.00 per bag or $60.00 for 
the whole trial 
Ketamine:  
    i. Drug cost only ‐ for the Ketamine infusion would be $4.00 per bag or $120.00 for the 
whole trial 
c. Diagnostic, Rating and Neurocognitive Scales 
Hopkins Verbal Learning Test‐Revised is the only copyrighted test that will be used in 
this study.  
HVLT‐R intro kit: $330 
d. Imaging Expenses  
Costs to be covered by funds requested from Radiology Department: 
1‐ The use of 7T MRI for 10 study subjects 
2‐ MRI technician time 
 

Altinay v. 01‐12‐2016 
24. Funding 
The principal investigator has applied for a $12,500 Research Programs Committees(RPC) 
Awards Program. Cleveland Clinic Center for Behavioral Health will match this amount for a 
total study cost of $25,000. Imaging costs will be covered by Cleveland Clinic Imaging 
Institute.  
 
REFERENCES 
 
 
 
1.  Mitchell ND, Baker GB. An update on the role of glutamate in the pathophysiology of depression. Acta 
psychiatrica Scandinavica. 2010;122:192‐210. 
2.  Sanacora G, Zarate CA, Krystal JH, Manji HK. Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved 
therapeutics for mood disorders. Nature reviews Drug discovery. 2008;7:426‐437. 
3.  Peng S, Zhang Y, Zhang J, Wang H, Ren B. Glutamate receptors and signal transduction in learning and memory. 
Molecular biology reports. 2011;38:453‐460. 
4.  Myhrer T. Neurotransmitter systems involved in learning and memory in the rat: a meta‐analysis based on 
studies of four behavioral tasks. Brain research Brain research reviews. 2003;41:268‐287. 
5.  Michael N, Erfurth A, Ohrmann P, Arolt V, Heindel W, Pfleiderer B. Metabolic changes within the left 
dorsolateral prefrontal cortex occurring with electroconvulsive therapy in patients with treatment resistant 
unipolar depression. Psychological medicine. 2003;33:1277‐1284. 
6.  Merkl A, Schubert F, Quante A, Luborzewski A, Brakemeier EL, Grimm S, Heuser I, Bajbouj M. Abnormal 
cingulate and prefrontal cortical neurochemistry in major depression after electroconvulsive therapy. Biological 
psychiatry. 2011;69:772‐779. 
7.  Pfleiderer B, Michael N, Erfurth A, Ohrmann P, Hohmann U, Wolgast M, Fiebich M, Arolt V, Heindel W. Effective 
electroconvulsive therapy reverses glutamate/glutamine deficit in the left anterior cingulum of unipolar depressed 
patients. Psychiatry research. 2003;122:185‐192. 
8.  Dong J, Min S, Wei K, Li P, Cao J, Li Y. Effects of electroconvulsive therapy and propofol on spatial memory and 
glutamatergic system in hippocampus of depressed rats. The journal of ECT. 2010;26:126‐130. 
9.  Sartorius A, Mahlstedt MM, Vollmayr B, Henn FA, Ende G. Elevated spectroscopic glutamate/gamma‐amino 
butyric acid in rats bred for learned helplessness. Neuroreport. 2007;18:1469‐1473. 
10.  Fumagalli F, Pasini M, Sartorius A, Scherer R, Racagni G, Riva MA, Gass P. Repeated electroconvulsive shock 
(ECS) alters the phosphorylation of glutamate receptor subunits in the rat hippocampus. The international journal 
of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale 
Neuropsychopharmacologicum. 2010;13:1255‐1260. 
11.  Nobler MS, Oquendo MA, Kegeles LS, Malone KM, Campbell CC, Sackeim HA, Mann JJ. Decreased regional 
brain metabolism after ect. The American journal of psychiatry. 2001;158:305‐308. 
12.  Ghasemi M, Kazemi MH, Yoosefi A, Ghasemi A, Paragomi P, Amini H, Afzali MH. Rapid antidepressant effects 
of repeated doses of ketamine compared with electroconvulsive therapy in hospitalized patients with major 
depressive disorder. Psychiatry research. 2014;215:355‐361. 
13.  Deakin JF, Lees J, McKie S, Hallak JE, Williams SR, Dursun SM. Glutamate and the neural basis of the subjective 
effects of ketamine: a pharmaco‐magnetic resonance imaging study. Archives of general psychiatry. 2008;65:154‐
164. 

Altinay v. 01‐12‐2016 
14.  Zarate CA, Jr., Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. A 
randomized trial of an N‐methyl‐D‐aspartate antagonist in treatment‐resistant major depression. Archives of 
general psychiatry. 2006;63:856‐864. 
15.  Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH. Antidepressant effects of 
ketamine in depressed patients. Biological psychiatry. 2000;47:351‐354. 
16.  aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS, Mathew SJ. Safety and efficacy of 
repeated‐dose intravenous ketamine for treatment‐resistant depression. Biological psychiatry. 2010;67:139‐145. 
17.  Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S, Kammerer WA, Quezado Z, 
Luckenbaugh DA, Salvadore G, Machado‐Vieira R, Manji HK, Zarate CA, Jr. A randomized add‐on trial of an N‐
methyl‐D‐aspartate antagonist in treatment‐resistant bipolar depression. Archives of general psychiatry. 
2010;67:793‐802. 
18.  Pittenger C, Sanacora G, Krystal JH. The NMDA receptor as a therapeutic target in major depressive disorder. 
CNS & neurological disorders drug targets. 2007;6:101‐115. 
19.  McDaniel WW, Sahota AK, Vyas BV, Laguerta N, Hategan L, Oswald J. Ketamine appears associated with better 
word recall than etomidate after a course of 6 electroconvulsive therapies. The journal of ECT. 2006;22:103‐106. 
20.  Krystal AD, Weiner RD, Dean MD, Lindahl VH, Tramontozzi LA, 3rd, Falcone G, Coffey CE. Comparison of 
seizure duration, ictal EEG, and cognitive effects of ketamine and methohexital anesthesia with ECT. The Journal of 
neuropsychiatry and clinical neurosciences. 2003;15:27‐34. 
21.  Abdallah CG, Fasula M, Kelmendi B, Sanacora G, Ostroff R. Rapid antidepressant effect of ketamine in the 
electroconvulsive therapy setting. The journal of ECT. 2012;28:157‐161. 
22.  Larkin GL, Beautrais AL. A preliminary naturalistic study of low‐dose ketamine for depression and suicide 
ideation in the emergency department. The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific 
journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum. 2011;14:1127‐1131. 
23.  Jarventausta K, Chrapek W, Kampman O, Tuohimaa K, Bjorkqvist M, Hakkinen H, Yli‐Hankala A, Leinonen E. 
Effects of S‐ketamine as an anesthetic adjuvant to propofol on treatment response to electroconvulsive therapy in 
treatment‐resistant depression: a randomized pilot study. The journal of ECT. 2013;29:158‐161. 
24.  Conca A, al‐Dubai Z, Konig P, Beraus W. Combining nefazodone and midazolam during ECT. European 
psychiatry : the journal of the Association of European Psychiatrists. 1999;14:360‐362. 
25.  Mizrak A, Koruk S, Ganidagli S, Bulut M, Oner U. Premedication with dexmedetomidine and midazolam 
attenuates agitation after electroconvulsive therapy. Journal of anesthesia. 2009;23:6‐10. 
26.  Liston EH, Sones DE. Postictal Hyperactive Delirium in ECT: Management with Midazolam. Convulsive therapy. 
1990;6:19‐25. 
27.  Shah PJ, Dubey KP, Watti C, Lalwani J. Effectiveness of thiopentone, propofol and midazolam as an ideal 
intravenous anaesthetic agent for modified electroconvulsive therapy: A comparative study. Indian journal of 
anaesthesia. 2010;54:296‐301. 
28.  Loimer N, Hofmann P, Chaudhry HR. Midazolam shortens seizure duration following electroconvulsive therapy. 
Journal of psychiatric research. 1992;26:97‐101. 
29.  Salmi E, Långsjö JW, Aalto S, Någren K, Metsähonkala L, Kaisti KK, Korpi ER, Hietala J, Scheinin H. Subanesthetic 
Ketamine Does Not Affect 11C‐Flumazenil Binding in Humans. Anesthesia & Analgesia. 2005;101:722‐725. 
30.  Busner J, Targum SD. The clinical global impressions scale: applying a research tool in clinical practice. 
Psychiatry. 2007;4:28‐37. 
31.  Jacobson NS, Truax P. Clinical significance: a statistical approach to defining meaningful change in 
psychotherapy research. Journal of consulting and clinical psychology. 1991;59:12‐19.