No-profit" Study to Ensure Normal Clinical Practice, to Evaluate the Efficacy of Anakinra in Reducing the Glycated Haemoglobin in Patients Affected by Rheumatoid Arthritis and Diabetes; Randomized, Open Label, Parallel Group,Controlled Clinical Study
Phase: PHASE4
Conditions: Diabetes Mellitus, Type 2, Arthritis, Rheumatoid
Sponsor: Prof. Roberto Giacomelli

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
 1 
Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
 
STUDIO NO-PROFIT 
 (Decreto Ministero della Salute 17 dicembre 2004) 
 
 
Titolo dello Studio 
STUDIO CLINICO “NO-PROFIT” PER IL MIGLIORAMENTO DELLA 
PRATICA CLINICA, PER VALUTARE L’EFFICACIA DI ANAKINRA 
NELLA RIDUZIONE DELL’EMOGLOBINA GLICATA IN SOGGETTI CON 
ARTRITE REUMATOIDE E DIABETE; STUDIO CLINICO 
RANDOMIZZATO, CONTROLLATO, IN APERTO, PER GRUPPI 
PARALLELI. 
 
 
 
 
Sponsor e Sperimentatore Principale:  
Prof. Roberto Giacomelli  
Cattedra di Reumatologia 
Università degli Studi di L’Aquila 
Unità Operativa complessa di Reumatologia 
Ospedale San Salvatore 
L’Aquila 
 
 
 
 
Numero EudraCT:  
2012-005370-62 
Prodotto/codice:  
Anakinra (Kineret®) 
Protocollo n:   
ANAKIN-RA-DIABETES 
Versione: 
 
Finale 
Data:  
 
15.11.12 
 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
 2 
Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
PAGINA DELLE FIRME DI APPROVAZIONE 
 
Io sottoscritto dichiaro di aver preso visione e di approvare il presente protocollo dal titolo: “Studio 
clinico “no-profit”per il miglioramento della pratica clinica, per valutare l’efficacia di anakinra 
nella riduzione dell’emoglobina glicata in soggetti con artrite reumatoide e diabete; studio clinico 
randomizzato, controllato, in aperto, per gruppi paralleli”. 
 
 
Sponsor e Sperimentatore Principale:  
Prof. Roberto Giacomelli  
Cattedra di Reumatologia 
Università degli Studi di L’Aquila 
Unità Operativa complessa di Reumatologia 
Ospedale San Salvatore 
L’Aquila. 
 
 
____________, ________ 
Luogo e data 
 
 
____________________________________________________________ 
Firma Prof. Giacomelli 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
 3 
Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
SINOSSI 
Titolo dello studio 
Studio clinico “no-profit”per il miglioramento della pratica clinica, per valutare l’efficacia di 
anakinra nella riduzione dell’emoglobina glicata in soggetti con artrite reumatoide e diabete; 
studio clinico randomizzato, controllato, in aperto, per gruppi paralleli. 
Numero protocollo/data  
Anakin-Ra-Diabetes / 15.11.12 
Prodotto in studio 
Anakinra (Kineret®) 
Numero di Centri/Paesi  
25 centri/Italia 
Periodo di studio 
L’invio della richiesta di parere etico/autorizzazione è prevista per il mese di dicembre 2012 
Sperimentatore 
Principale 
Prof. Roberto Giacomelli  
Cattedra di Reumatologia, Università degli Studi di L’Aquila 
Unità Operativa complessa di Reumatologia, Ospedale San Salvatore. L’Aquila. 
Obiettivo dello studio 
Verificare se la somministrazione di anakinra in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) e 
da diabete di tipo 2 (DM2) come comorbidità è in grado determinare un miglioramento del 
controllo glicemico, oltre che dei segni e sintomi dell’AR. 
Disegno di studio 
Studio clinico randomizzato, controllato, per gruppi paralleli, in aperto, multicentrico. 
Studio no-profit (Decreto 17 dicembre 2004). 
Numero di pazienti 
pianificati 
Un totale di 200 pazienti con diagnosi di AR e DM2 saranno arruolati in circa 20 centri in 
Italia, per ottenere almeno 168 pazienti valutabili (84 per gruppo di trattamento). 
Popolazione in studio 
Criteri di inclusione: 
 
pazienti maschi e femmine di età ≥ 18 anni; 
 
precedente diagnosi di AR che soddisfi i criteri dell’American College or 
Rheumatology (ACR)/ European League Against Rheumatism (EULAR); 
 
DM2 diagnosticato da almeno 6 mesi secondo i criteri dell’American Diabetes 
Association (ADA); 
 
pazienti con risposta inadeguata ad un precedente trattamento con metotrexato 
(determinata sulla base della valutazione del medico);  
 
BMI<35 
 
emoglobina glicata > 7% < 10%  
 
punteggio minimo Disease Activity Score-28 (DAS 28) > 3.2 
 
per i pazienti trattati precedentemente con un farmaco biologico, sospensione del 
trattamento per un periodo di almeno un 1 mese prima dell’arruolamento; 
 
per i pazienti in trattamento farmacologico con farmaci ipoglicemizzanti al 
momento dell’arruolamento, nessuna variazione in termini di farmaco 
somministrato e di posologia, per un periodo di almeno 3 mesi prima 
dell’arruolamento; 
 
per i pazienti in trattamento farmacologico con altri farmaci al momento 
dell’arruolamento, nessuna variazione in termini di farmaco somministrato e di 
posologia per un periodo di almeno un 1 mese prima dell’arruolamento; 
 
assenza di segni e sintomi riferibili a cardiopatia ischemica  
 
firma del Consenso informato.  
 
Criteri d’esclusione 
 
DM2 diagnosticato da più di 10 anni; 
 
Infezione acuta in atto o infezione cronica grave in fase di riacutizzazione,   che 
presenti uno o più dei seguenti elementi: 
       - livelli di proteina C reattiva maggiori  > 30 mg/L 
       - febbre 
       - trattamento in corso con antibiotici; 
 
Infezioni granulomatose croniche (ad esempio presenza di tubercolosi 
diagnosticata su base radiografica o mediante specifici esami di laboratorio) 
 
storia clinica di infezioni ricorrenti o presenza di patologie che predispongano a 
contrarre infezioni; 
 
valori di peptide C < 0.5 ng/mL (0.1665 nmol/L)  
 
presenza di neutropenia (leucociti < 2000/mm3 ) o anemia (emoglobina < 11g/dl 
per l’uomo e 10g/dl per la donna); 
 
presenza di una o più delle Controindicazioni previste dal RCP del farmaco in 
studio (anakinra): 
 
presenza di una o più delle Controindicazioni previste dal RCP del farmaco di 
controllo (inibitori del TNF-alfa; ATC L04AB) 
 
presenza di una o più controindicazioni al trattamento con metotrexato; 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
 
precedente attacco ischemico o infarto del miocardio; 
 
insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV; 
 
insufficienza epatica o malattia epatica in atto (valori di ALAT/ASAT aumentati di 
almeno due volte rispetto ai limiti di normalità); 
 
gravidanza  in atto o donna in età fertile con non utilizza misure contraccettive; 
 
allattamento;  
 
partecipazione ad un altro studio clinico fino a 6 mesi prima la randomizzazione; 
 
sindrome depressiva grave o altra malattia psichiatrica che, a giudizio del medico, 
possa precludere la partecipazione del paziente allo studio; 
 
presenza di neoplasie maligne note; 
 
storia clinicamente significativa di abuso di alcolici o di tossicodipendenza che, a 
giudizio del medico, possa precludere la partecipazione del soggetto allo studio; 
 
qualsiasi condizione che, a giudizio del medico, precluda la possibilità di utilizzare 
il farmaco in studio (anakinra; Kineret) o il farmaco di controllo (inibitori del 
TNF-alfa; ATC L04AB) secondo le condizioni previste dal RCP; 
 
qualsiasi altra condizione o parametro di laboratorio che, a giudizio del medico,  
precluda la partecipazione del soggetto allo studio. 
Trattamenti 
I pazienti saranno randomizzati in due gruppi di trattamento. 
 
Gruppo in trattamento col farmaco sperimentale:   
I soggetti verranno trattati con anakinra (Kineret®) 100 mg/UID per via sottocutanea; in 
conformità a quanto previsto dal RCP. 
Il trattamento avrà la durata di 24 mesi. 
 
Gruppo trattato con il farmaco di controllo: 
I soggetti verranno trattati con un farmaco inibitore del TNF-alfa (ATC L04AB); la scelta 
dello specifico prodotto medicinale è lasciata al giudizio del medico. La posologia e le 
modalità di somministrazione dovranno essere conformi a quanto previsto dal RCP del 
prodotto medicinale somministrato.  
Il trattamento avrà la durata di 24 mesi. 
 
Trattamenti concomitanti 
 
Metotrexato 
Ai soggetti verrà somministrato metotrexato ad un dosaggio compreso tra 15 e 20 mg alla 
settimana (a giudizio del medico), in conformità a quanto previsto dal RCP di questa classe 
di farmaci. 
 
Trattamento ipoglicemizzante 
I soggetti saranno invitati a mantenere le abitudini alimentari e lo stile di vita in corso al 
momento della randomizzazione. 
Al momento dell’arruolamento, i soggetti manterranno il trattamento farmacologico 
ipoglicemizzante in corso prima dello studio. Nel corso dello studio, il trattamento 
ipoglicemizzante potrà essere modificato a giudizio del medico secondo linee guida; (Nathan 
DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 
diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus 
statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study 
of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203). 
 
Trattamento con farmaci antiinfiammatori 
Al momento dell’arruolamento, i soggetti manterranno il trattamento con farmaci 
antiinfiammatori steroidei e non-steroidei (NSAID) in corso prima dello studio. Nel corso 
dello studio, il trattamento con NSAID potrà essere modificato a giudizio del medico; è 
prevista l’interruzione dello studio in caso di variazione del dosaggio dei farmaci 
antiinfiammatori steroidei. 
 
Altri trattamenti 
Per tutta la durata dello studio tutti i soggetti riceveranno 5 mg di acido folico ogni 
settimana.  
Criteri di valutazione 
Endpoint Primario 
Variazione del livello di emoglobina glicata (HbA1c), rispetto alle condizioni basali, dopo 3 
mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi di trattamento. 
I risultati di HbA1c devono essere espressi da tutti i laboratori con l’unità di misura del SI 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
(Sistema Internazionale; mmol/mol – senza decimale) e con unità derivate NGSP (% - in 
decimale), usando l’equazione generale IFCC-NGSP (unità DCCT).  
 
Endpoint Secondari 
Efficacia 
Segni e sintomi dell’AR: 
Variazione, rispetto alle condizioni basali, dopo 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi di 
trattamento dei seguenti parametri di laboratorio: 
 
Percentuale dei pazienti in remissione (criteri European League Against 
Rheumatism - EULAR) in base alla valutazione del Disability Activity Score 
(DAS28) e del Simplified Disease Activity Index (SDAI); 
 
Percentuale dei pazienti migliorati (criteri EULAR) in base alla valutazione del 
DAS28 e dello SDAI; 
 
Conta delle articolazioni dolenti (66 articolazioni); 
 
Conta delle articolazioni tumefatte (68 articolazioni); 
 
Somministrazione dell’Health Assessment Questionnaire (HAQ). 
 
Parametri di laboratorio  
Variazione, rispetto alle condizioni basali, dopo 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi di 
trattamento dei seguenti parametri di laboratorio: 
 
Proteina C reattiva (CRP) e velocità di eritrosedimentazione (ESR); 
 
Livelli plasmatici di glucosio; 
 
Livelli plasmatici di trigliceridi, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo 
LDL;  
 
Microalbuminuria. 
Variazione, rispetto alle condizioni basali, dopo 6 mesi, 12 mesi di trattamento dei seguenti 
parametri di laboratorio: 
 
anticorpi anti-DNA a doppia elica (anti-dsDNAs) e anticorpi anti-nucleo (ANAs). 
Variazione, rispetto alle condizioni basali e dopo 12 mesi di trattamento dei seguenti 
parametri di laboratorio: 
 
Anticorpi anti-citrullina (anti-CCP) e fattore reumatoide. 
 
 Parametri strumentali  
 
Variazione dei parametri ecocardiografici: 
Valutazione, rispetto al basale, dopo 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi di trattamento dei 
seguenti parametri: 
 
Variazioni funzionali del ventricolo sinistro valutate mediante TDI 
(Tissue Doppler Imaging); 
 
Variazioni del flusso  coronarico valutate mediante Pulse Wave Velocity;  
 
Cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro valutati mediante 
Relative Wall Thickness (RWT) 
 
Altri parametri clinici 
 
Valutazione della retinopatia diabetica mediante esame del fondo oculare (criteri AMD 
et al, 2002); 
 
Indice di massa corporea (BMI) 
 
Sicurezza 
 
Valutazione della frequenza e dell’intensità degli eventi avversi (AE) secondo le 
procedure  definite dal protocollo di studio.  
 
Valutazione dei parametri di laboratorio e strumentali 
 
Valutazione dei segni vitali e dell’esame obiettivo.  
 
Valutazione degli episodi di ipoglicemia 
Analisi statistica 
L’analisi statistica effettuerà un confronto tra gli effetti del trattamento nei due gruppi, 
aggiustando la covarianza come sesso e età, per mezzo di modelli lineari misti conformi al  
carattere longitudinale del disegno dello studio. 
 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
 6 
Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
INDICE 
1. 
INTRODUZIONE..................................................................................................................... 10 
1.1 
Informazioni di base e razionale............................................................................................. 10 
1.2 
Descrizione del farmaco......................................................................................................... 11 
1.3 
Valutazione Rischio/Beneficio ............................................................................................... 12 
2. 
OBIETTIVI DELLO STUDIO ................................................................................................ 12 
3. 
DISEGNO SPERIMENTALE ................................................................................................. 12 
3.1 
Endpoint dello Studio ............................................................................................................ 12 
3.2 
Disegno dello studio .............................................................................................................. 14 
3.3 
Randomizzazione .................................................................................................................. 14 
4. 
POPOLAZIONE IN STUDIO ................................................................................................. 14 
4.1 
Dimensione del campione ..................................................................................................... 14 
4.2 
Selezione dei pazienti ............................................................................................................ 15 
4.2.1 
Criteri di inclusione .................................................................................................................. 15 
4.2.2 
Criteri di esclusione .................................................................................................................. 15 
4.3 
Criteri per il ritiro dei soggetti dalla sperimentazione ............................................................. 17 
5. 
TRATTAMENTO DEI SOGGETTI ...................................................................................... 18 
5.1 
Trattamento .......................................................................................................................... 18 
5.1.1 
Dosaggio, Posologia e via di somministrazione ....................................................................... 18 
5.1.2 
Trattamenti concomitanti ........................................................................................................ 19 
5.1.3 
Altri trattamenti....................................................................................................................... 19 
5.1.4 
Speciali avvertenze e precauzioni d’uso .................................................................................. 20 
5.1.5 
Confezionamento, etichettatura del farmaco ......................................................................... 20 
5.1.6 
Conservazione del farmaco ...................................................................................................... 20 
5.1.7 
Distribuzione del farmaco ai pazienti ...................................................................................... 20 
5.1.8 
Drug Accountability  e restituzione dei materiali .................................................................... 20 
5.2 
Compliance ........................................................................................................................... 20 
5.3 
Durata del trattamento ......................................................................................................... 21 
5.4 
Sospensione/Interruzione del trattamento ............................................................................ 21 
6. 
PROCEDURE DELLO STUDIO ............................................................................................ 21 
6.1 
Valutazione endpoint primario .............................................................................................. 21 
6.2 
Valutazione degli endpoint secondari .................................................................................... 22 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
6.2.1 
DAS 28 
22 
6.2.2 
SDAI 
22 
6.2.3 
Conta delle Articolazioni tumefatte ......................................................................................... 23 
6.2.4 
Conta delle Articolazioni dolenti .............................................................................................. 23 
6.2.5 
VAS paziente ............................................................................................................................ 23 
6.2.6 
VAS Medico .............................................................................................................................. 23 
6.2.7 
VAS Dolore ............................................................................................................................... 24 
6.2.8 
Questionario per la valutazione della salute (HAQ) ................................................................ 24 
6.2.9 
Parametri di laboratorio per la valutazione dell’AR: ............................................................... 24 
6.2.10 
Parametri di laboratorio per la valutazione del DM: ............................................................... 24 
6.2.11 
Parametri strumentali ecocardiografici: .................................................................................. 25 
6.2.12 
Valutazione della retinopatia diabetica .................................................................................. 25 
6.2.13 
Indice di massa corporea (BMI) ............................................................................................... 25 
6.2.14 
Endpoint di Safety .................................................................................................................... 25 
6.3 
Esami di laboratorio generali ................................................................................................. 26 
6.3.1 
Ematologia ............................................................................................................................... 26 
Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria e conta piastrinica. .......................................... 26 
6.3.2 
Chimica clinica ......................................................................................................................... 26 
6.3.3 
Analisi delle urine: .................................................................................................................... 26 
6.4 
Calendario delle visite ........................................................................................................... 26 
7. 
VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA E TOLLERABILITA’ ........................................ 34 
7.1 
Definizioni ............................................................................................................................. 34 
7.1.1 
Evento avverso (AE) ................................................................................................................. 34 
7.1.2 
Evento avverso serio (SAE) ....................................................................................................... 35 
7.1.3 
Reazione avversa da farmaco (ADR) ....................................................................................... 36 
7.1.4 
Reazione avversa da farmaco inattesa (SUSAR) ...................................................................... 36 
7.2 
Intensità degli eventi avversi ................................................................................................. 37 
7.3 
Relazione con il farmaco in studio .......................................................................................... 37 
7.4 
Registrazione degli eventi avversi .......................................................................................... 38 
7.5 
Segnalazione degli eventi avversi ........................................................................................... 38 
7.5.1 
SUSAR con esito letale/pericolo di vita .................................................................................... 38 
7.5.2 
Evento Avverso Serio (SAE) ...................................................................................................... 39 
8. 
ANALISI STATISTICA .......................................................................................................... 40 

 
 
 
 
                          
 
 
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 8 
Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
8.1 
Calcolo della dimensione del campione .................................................................................. 40 
8.2 
Modello statistico.................................................................................................................. 41 
8.2.1 
Analisi statistica ....................................................................................................................... 41 
8.3 
Procedure di randomizzazione ............................................................................................... 41 
8.4 
Livello di significatività .......................................................................................................... 42 
8.5 
Gestione dei dati mancanti .................................................................................................... 42 
9. 
ACCESSO DIRETTO AI DOCUMENTI ORIGINALI ....................................................... 42 
10. GESTIONE DEI DATI CLINICI ........................................................................................... 42 
11. PROCEDURE DI CONTROLLO E DI ASSICURAZIONE DELLA QUALITA’ ........... 43 
11.1 
Scheda Raccolta Dati (CRF) .................................................................................................... 43 
11.2 
Monitoraggio ........................................................................................................................ 43 
11.3 
Audit  e Ispezioni ................................................................................................................... 43 
12. ASPETTI  ETICI ...................................................................................................................... 44 
12.1 
Autorizzazioni Etiche ............................................................................................................. 44 
12.2 
Consenso Informato .............................................................................................................. 44 
12.3 
Good Clinical Pratice .............................................................................................................. 45 
13. PROCEDURE AMMINISTRATIVE ..................................................................................... 45 
13.1 
Archiviazione ........................................................................................................................ 45 
13.2 
Confidenzialità delle informazioni .......................................................................................... 45 
13.3 
Copertura assicurativa ........................................................................................................... 45 
14. RESPONSABILITA’ DELLO SPERIMENTATORE .......................................................... 46 
15. PUBBLICAZIONE DEI DATI ................................................................................................ 46 
16. BIBLIOGRAFIA ...................................................................................................................... 47 
FLOW CHART E TABELLA DEI TEMPI .................................................................................. 48 
ALLEGATO 1 – DICHIARAZIONE DI HELSINKI. ................................................................. 50 
ALLEGATO 2 – RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO DI 
KINERET®. ...................................................................................................................................... 50 
 
 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
 9 
Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
ABBREVIAZIONI 
ACR 
American College of  Rheumatology 
HAQ 
Health Assessment 
Questionnaire 
ADO 
Antidiabetici Orali 
HbA1c 
Emoglobina glicata 
ADR 
Reazione avversa 
IFCC 
International Federation of 
Clinical Chemistry 
AE 
Adverse Event 
IL-1 
Interleuchina-1 
ALT 
Transaminasi alanino amino transferasi 
IL-6 
Interleuchina-6 
Anti-CCP 
Anti-cyclic citrullated peptide 
IL-Ra 
Recettore interleuchina 
Anti-
dsDNAs 
Anticorpi anti DNA a doppia elica 
IR 
Resistenza insulinica 
AR 
Artrite reumatoide 
NSAID 
Non-steroidal anti-
inflammatory drug 
AST 
Transaminasi aspartato transferasi 
PPD 
protein purified derivative 
BMI 
Indice di Massa Corporea 
QFT 
QuantiFERON TB 
BUN 
Azotemia 
RCP 
Riassunto delle Caratteristiche 
del Prodotto 
CRF 
Case report form 
RNF 
Rete Nazionale 
Farmacovigilanza 
CRO 
Clinical Research Organization 
RWT 
Relative Wall Thickness 
CRP 
Proteina C reattiva 
SAE 
Serious Adverse Event 
CVD 
malattie cardiovascolari 
SDAI 
Simplified Disease Activity 
Index 
DAS 
Disease Activity Score 
Sm 
 
DM2 
Diabete di tipo 2 
SOP 
Standard Operation Procedure 
Em 
Early  Diastolic velocity 
SUSAR Suspected Unexpected Serious 
Adverse Reaction 
ESR 
Velocità di eritrosedimentazione 
TDI 
Tissue Doppler Imaging 
EULAR 
European League Against Rheumatism 
 
 
GCP 
Good Clinical Practice 
TNF-α 
Fattore di necrosi tumorale-α 
GH 
Stato di salute complessivo 
VAS 
scala visuo-analogica 
NGSP 
National Glycohemoglobin 
Standardization Program 
 
 
 
 
       
 
 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
1. INTRODUZIONE 
1.1 
Informazioni di base e razionale   
L’artrite reumatoide (AR) è la forma più comune di artrite infiammatoria e colpisce circa lo 0.5% 
della popolazione adulta. È caratterizzata da una progressiva infiammazione della membrana 
sinoviale che determina tumefazione articolare e dolore alla pressione. Nel corso del tempo si 
verifica un danno strutturale nell’articolazione, evidenziabile radiologicamente, che diminuisce la 
funzionalità articolare. 
I target più promettenti per l’intervento terapeutico sono due citochine infiammatorie, il fattore di 
necrosi tumorale–α (TNF-α) e l’interleuchina-1 (IL-1); esse rappresentano i fattori critici per 
l’inizio e la progressione della infiammazione della membrana sinoviale, e per la degradazione della 
matrice articolare (1). 
Attualmente, la ricerca si sta concentrando sui meccanismi di regolazione delle citochine che 
agiscono per mantenerne o ristabilirne l’omeostasi, sia in condizioni fisiologiche, che patologiche. 
Questi “inibitori naturali”, resi disponibili dalla clonazione e dall’espressione genica in batteri o in 
cellule eucariote, possono essere utilizzati per sostenere o amplificare gli effetti dell’attività degli 
inibitori endogeni delle citochine, presentando in tal modo la possibilità di correggere lo squilibrio 
nella regolazione di queste molecole in condizioni fisiopatologiche.  
Nel corso degli ultimi decenni è diventato sempre più evidente che l’attivazione cronica del sistema 
immunitario, come nel caso della patogenesi dell’AR, è associata a cambiamenti del metabolismo 
intermedio, e porta potenzialmente all’aumento del rischio di malattie cardiovascolari (CVD) (2). 
Diversi report hanno discusso l’associazione tra lo stato di infiammazione cronica e i disordini 
metabolici, in particolare la resistenza periferica all’insulina (IR) (3). In pazienti affetti da AR, la 
riduzione del tono muscolare e uno stile di vita sedentario, correlato alla malattia, probabilmente 
possono contribuire ulteriormente ad indurre lo sviluppo di IR. Nonostante potremmo aspettarci che 
la prevalenza di diabete di tipo 2 (DM2) aumenti nei pazienti con AR, numerosi studi trasversali 
non hanno stabilito una definitiva associazione tra queste due condizioni. Oltre a ciò, numerosi studi 
indipendenti hanno indicato che AR, IR e DM2 si associano alla presenza di molecole in grado di 
agire su diverse vie della immunoregolazione, compreso il  TNF-α, l’interleuchina-6 (IL-6) e IL-1 
(4-5). 
Studi sperimentali sull’uomo ed sugli animali suggeriscono che il DM2 è associato ad uno 
squilibrio tra IL-1 e i fattori che ne antagonizzano l’attività;  in particolare, si verifica una 
produzione anomala di IL-1 da parte delle cellule beta, dovuta all’attivazione glucosio-indotta 

 
 
 
 
                          
 
 
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dell’inflammosoma  caspasi-1 e alla diminuzione della sintesi di antagonista del recettore dell’ IL-1 
(IL-1Ra). L’idea che nel DM2 una carenza relativa dell’antagonista dell’IL-1 possa portare al 
malfunzionamento glucosio-indotto delle cellule beta è confermata da studi clinici che dimostrano 
che, nei pazienti con DM2, migliorando l’antagonismo all’IL-1 migliorano la glicemia e la funzione 
delle cellule beta. In effetti, in corso di DM2, IL-1Ra induce la riduzione sia del HbA1c che della 
glicemia e della funzione delle cellule beta, ma non influenza il peso o l’indice di massa corporea e 
la sensibilità all’insulina. 
Anakinra (Kineret®) è una molecola ricombinante costituita dalla forma sintetica, non glicosilata,  
dell’antagonista del IL-1Ra, prodotta in cellule di E.Coli.  Esso imita il meccanismo endogeno alla 
base della regolazione dell’IL-1. Ha un peso molecolare di 17.3 kilodaltons ed è composto da 153 
aminoacidi. La principale differenza tra Kineret® e IL-1Ra endogena umana è l’inclusione di un 
singolo residuo di metionina nell’aminoacido terminale di Kineret®. Kineret® è stato progettato per 
ridurre  lo squilibrio nel metabolismo dell’IL-1; agisce inibendo competitivamente il legame 
dell’IL-1 con il suo recettore di tipo 1 (IL-1R1), bloccandone così l’attività biologica. Questo 
processo mima l’attività dell’IL-1Ra endogena. 
Recentemente Larsen et al (6) hanno confermato i dati sopra riportati relativi alla capacità di 
Kineret® di migliorare il controllo glicemico nei pazienti con DM2; molto probabilmente ciò 
avviene grazie ad un miglioramento della funzione secretoria delle cellule beta. In effetti, si può 
riscontrare che, nei pazienti che hanno ricevuto Kineret®, il miglioramento della glicemia si correla 
con l’aumento della capacità secretoria delle cellule beta; negli stessi pazienti tuttavia non si 
registrano modificazioni della sensibilità insulinica valutate mediante clamp euglicemico 
iperinsulinemico, indici di sensibilità all'insulina basati sul test di tolleranza al glucosio, espressione 
genica insulino-regolata nel muscolo scheletrico o mediante i livelli sierici di adipochine. Infine i 
livelli di BMI dei pazienti rimangono stabili, escludendo così un effetto anoressigenico del farmaco. 
Comunque, gli Autori non escludono che dosi più elevate di anakinra possano migliorare la 
sensibilità all’insulina. 
 
1.2 
Descrizione del farmaco 
Vedi Par. 1.1 Informazione di base e razionale 
 

 
 
 
 
                          
 
 
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1.3 
Valutazione Rischio/Beneficio  
Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha stabilito che i benefici di Kineret® sono 
superiori ai suoi rischi, nel trattamento dei segni e sintomi dell'artrite reumatoide, in associazione 
con metotrexato, nei pazienti con risposta inadeguata al solo metotrexato.  
Il comitato ha raccomandato il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio per 
Kineret® (EPAR - EMEA/H/C/363). 
 
2. OBIETTIVI DELLO STUDIO   
Lo scopo di questo studio no-profit clinico è di verificare se la somministrazione di anakinra in 
pazienti affetti da AR, e DM2 come comorbidità, è in grado di determinare un miglioramento del 
controllo glicemico, oltre che dei segni e sintomi dell’AR, a tal fine determinando un miglioramento 
della pratica clinica dell’utilizzo di tale farmaco che potrebbe controllare entrambe le morbidità di 
tali pazienti.  
Nel corso delle studio, anakinra sarà utilizzato nell’indicazione e nel dosaggio autorizzati, secondo 
quanto prescritto dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), con l’obiettivo di 
migliorare la normale pratica clinica. 
 
3. DISEGNO SPERIMENTALE 
3.1 
Endpoint dello Studio 
Endpoint Primario 
Variazione del livello di emoglobina glicata, rispetto alle condizioni basali, dopo 3 mesi, 6 mesi, 12 
mesi e 24 mesi di trattamento.  
Endpoint Secondari 
 Efficacia 
      Valutazione dei segni e sintomi di AR dopo 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi di trattamento: 
 Percentuale dei pazienti in remissione (criteri European League Against Rheumatism - 
EULAR) in base alla valutazione del Disability Activity Score (DAS28) e del Simplified 
Disease Activity Index (SDAI); 
 Percentuale dei pazienti migliorati (criteri EULAR) in base alla valutazione del DAS28 e 
dello SDAI; 
 Conta delle articolazioni dolenti (66 articolazioni); 

 
 
 
 
                          
 
 
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 Conta delle articolazioni tumefatte (68 articolazioni); 
 Somministrazione dell’Health Assessment Questionnaire (HAQ). 
 
Parametri di laboratorio: 
 Variazione, rispetto alle condizioni basali, dopo 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi di 
trattamento dei seguenti parametri di laboratorio: 
 
Proteina C reattiva (CRP) e velocità di eritrosedimentazione (ESR); 
 
Livelli plasmatici di glucosio  
 
Livelli plasmatici di trigliceridi, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL;  
 
Microalbuminuria. 
 Variazione, rispetto alle condizioni basali, dopo 6 mesi, 12 mesi di trattamento dei seguenti 
parametri di laboratorio: 
 
anticorpi anti-DNA a doppia elica (anti-dsDNAs) e anticorpi ANAs. 
 Variazione, rispetto alle condizioni basali e dopo 12 mesi di trattamento dei seguenti 
parametri di laboratorio: 
Anticorpi anti-citrullina (anti-CCP) e fattore reumatoide. 
Parametri strumentali - Variazione dei parametri ecocardiografici: 
 Valutazione, rispetto al basale, dopo 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi di trattamento dei seguenti 
parametri: 
 
Variazioni funzionali del ventricolo sinistro; 
 
Variazioni del flusso coronarico;  
 
Cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro. 
Altri parametri clinici: 
 Valutazione rispetto al basale, dopo 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi di trattamento dell’ 
indice di massa corporea (BMI); 
 Valutazione rispetto al basale, a 12 mesi e a 24 mesi di trattamento della retinopatia 
diabetica. 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
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Sicurezza 
La valutazione dei parametri di sicurezza sarà effettuata a 3, 6, 12, 24 mesi di trattamento e saranno 
osservati i seguenti parametri: 
 Valutazione della frequenza e dell’intensità degli eventi avversi (AE) secondo le procedure 
definite dal protocollo di studio;  
 Valutazione dei parametri di laboratorio e strumentali; 
 Valutazione dei segni vitali e dell’esame obiettivo; 
 Valutazione degli episodi di ipoglicemia. 
 
3.2 
Disegno dello studio   
Studio clinico ”no-profit” per il miglioramento della pratica clinica, randomizzato, controllato, per 
gruppi paralleli, in aperto, multicentrico progettato per verificare la possibilità che la 
somministrazione di anakinra (Kineret®) determini un miglioramento del controllo glicemico, oltre 
che dei segni e sintomi dell’AR in pazienti affetti da AR e DM2 come comorbidità.  
Un totale di 200 pazienti con diagnosi di AR, e DM2  come comorbidità, saranno arruolati in circa 
20 centri in Italia.  
I pazienti saranno randomizzati in due bracci di trattamento. In entrambi i bracci i farmaci saranno 
utilizzati nell’indicazione e nei dosaggi autorizzati, secondo la normale pratica clinica. Al braccio in 
trattamento col farmaco in studio sarà somministrato anakinra, mentre al gruppo di controllo sarà 
somministrato un altro farmaco utilizzato per il trattamento dell’AR facente parte della classe degli  
inibitori del TNF-α.  
Lo studio prevede una fase iniziale di screening e un periodo di trattamento della durata di 24 mesi. 
 
3.3 
Randomizzazione  
L’allocazione a uno dei due gruppi di trattamento avverrà in base ad una lista di randomizzazione a 
blocchi permutati.  
 
4. POPOLAZIONE IN STUDIO 
4.1 
Dimensione del campione   
Un totale di 200 pazienti con diagnosi di AR e DM2 saranno arruolati in circa 25 centri in Italia, per 
ottenere almeno 168 pazienti valutabili (84 per gruppo di trattamento).  
 

 
 
 
 
                          
 
 
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4.2 
Selezione dei pazienti  
4.2.1 Criteri di inclusione 
 
Pazienti maschi e femmine di età ≥ 18 anni; 
 
Precedente diagnosi AR che soddisfi i criteri dell’American College or Rheumatology (ACR)/ 
EULAR; 
 
DM2 diagnosticato da almeno 6 mesi secondo i criteri dell’American Diabetes Association 
(ADA); 
 
Pazienti con risposta inadeguata ad un precedente trattamento con metotrexato (determinata 
sulla base della valutazione del medico);  
 
BMI <35; 
 
Emoglobina glicata > 7% < 10%; 
 
Punteggio minimo DAS 28 > 3.2 
 
Per i pazienti trattati precedentemente con un farmaco biologico, sospensione del trattamento 
per un periodo di almeno un 1 mese prima dell’arruolamento; 
 
Per i pazienti in trattamento farmacologico con farmaci ipoglicemizzanti al momento 
dell’arruolamento, nessuna variazione in termini di farmaco somministrato e di posologia, per 
un periodo di almeno 3 mesi prima dell’arruolamento; 
 
Per i pazienti in trattamento farmacologico con altri farmaci al momento dell’arruolamento, 
nessuna variazione in termini di farmaco somministrato e di posologia per un periodo di 
almeno 1 mese prima dell’arruolamento; 
 
Assenza di segni e sintomi riferibili a cardiopatia ischemica; 
 
Firma del Consenso informato.  
 
4.2.2 Criteri di esclusione 
Un paziente sarà escluso dallo studio se soddisfa uno dei seguenti criteri: 
 
DM2 diagnosticato da più di 10 anni; 
 
Infezione acuta in atto o infezione cronica grave in fase di riacutizzazione, che presenti uno o 
più dei seguenti elementi: 
    
- livelli di CRP   > 30 mg/L 
             
- febbre 
      
- trattamento in corso con antibiotici; 

 
 
 
 
                          
 
 
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 
Infezioni granulomatose croniche (ad esempio presenza di tubercolosi diagnosticata su base 
radiografica o mediante specifici esami di laboratorio); 
 
Storia clinica di infezioni ricorrenti o presenza di patologie che predispongano a contrarre 
infezioni; 
 
Valori di peptide C < 0.5 ng/mL (0.1665 ng/mL); 
 
Presenza di neutropenia  (leucociti < 2000/mm3 ) o anemia (emoglobina < 11g/dl per l’uomo e 
10g/dl per la donna); 
 
Presenza di una o più delle controindicazioni previste dal RCP del farmaco in studio 
(Kineret®): 
 
Presenza di una o più delle Controindicazioni previste dal RCP del farmaco di controllo 
(inibitori del TNF-alfa; ATC L04AB); 
 
Presenza di una o più controindicazioni al trattamento con metotrexato; 
 
Precedente attacco ischemico o infarto del miocardio; 
 
Insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV; 
 
Insufficienza epatica o malattia epatica in atto (valori di ALAT/ASAT aumentati di almeno due 
volte rispetto ai limiti di normalità); 
 
Gravidanza  in atto o donna in età fertile con non utilizza misure contraccettive; 
 
Allattamento;  
 
Partecipazione ad un altro studio clinico 6 mesi prima la randomizzazione; 
 
Sindrome depressiva grave o altra malattia psichiatrica che, a giudizio del medico, possa 
precludere la partecipazione del paziente allo studio; 
 
Presenza di neoplasie maligne note; 
 
Storia clinicamente significativa di abuso di alcolici o di tossicodipendenza che, a giudizio del 
medico, possa precludere la partecipazione del soggetto allo studio; 
 
Qualsiasi condizione che, a giudizio del medico, precluda la possibilità di utilizzare il farmaco 
in studio o il farmaco di controllo (inibitori del TNF-alfa; ATC L04AB) secondo le condizioni 
previste dal RCP; 
 
Qualsiasi altra condizione o parametro di laboratorio che, a giudizio del medico,  precluda la 
partecipazione del soggetto allo studio. 
 

 
 
 
 
                          
 
 
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4.3 
Criteri per il ritiro dei soggetti dalla sperimentazione 
I pazienti devono essere informati della possibilità di interrompere lo studio in qualsiasi momento lo 
ritengano opportuno. Ogni interruzione deve essere documentata in modo completo nella CRF dallo 
Sperimentatore. 
Lo Sperimentatore dovrà compiere ogni ragionevole sforzo per mantenere il paziente nel protocollo 
di studio. Se tuttavia sarà necessario escludere il paziente, dovrà essere effettuata una valutazione 
conclusiva completa. Tutti i risultati di questa valutazione e una descrizione delle ragioni che hanno 
portato all’esclusione del paziente devono essere registrate nella CRF. 
I pazienti potranno interrompere prematuramente lo studio qualora si verifichi una delle seguenti 
condizioni: 
 Richiesta del paziente, anche non motivata; 
 Ritiro del consenso da parte del paziente; 
 Comparsa di reazioni avverse serie che, a giudizio dello sperimentatore, rendano impossibile 
la continuazione dello studio; 
 Violazione del protocollo di studio che, a giudizio dello sperimentatore, pregiudichino la 
partecipazione del soggetto allo studio; 
 Ogni situazione nella quale lo sperimentatore ritenga che l’esclusione dallo studio sia  
nell’interesse del paziente; 
 Comparsa di criteri di esclusione. 
Per quanto possibile, il ritiro dallo studio dovrebbe avvenire dopo una reciproca consultazione. Nel 
caso di chiusura anticipata tutta la documentazione deve essere ritornata alla CRO Pharmaceutical 
Development and Services srl. 
Sarà cura dello sperimentatore seguire i pazienti per un periodo di tempo appropriato, in relazione 
all’evento che ha determinato il loro ritiro dallo studio, in maniera da verificare le condizioni 
cliniche, eventuali controlli di laboratorio, e/o la comparsa di eventi avversi anche a distanza di 
tempo dalla cessazione della terapia. Le autorità coinvolte devono essere informate. 
I dati dei pazienti che hanno interrotto lo studio saranno inclusi nella valutazione complessiva 
sull’efficacia del farmaco e sulla sua tollerabilità (vedi par. 8.5 gestione dati mancanti). 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
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5. TRATTAMENTO DEI SOGGETTI   
Sia il farmaco in studio che il farmaco di controllo saranno utilizzati nell’ambito della normale 
pratica clinica, in conformità all’indicazione e secondo i dosaggi previsti dal rispettivo RCP. 
Sia anakinra (Kineret®), che la classe di farmaci utilizzata come controllo (inibitori TNF- α) 
rappresentano un trattamento normalmente utilizzato nella pratica clinica per la cura dell’artrite 
reumatoide.  Sulla base della attuali evidenze scientifiche, anakinra sembra essere efficace nella 
riduzione dell’emoglobina glicata in pazienti con artrite reumatoide e diabete come comorbidità.  
 
5.1 
Trattamento  
5.1.1 Dosaggio, Posologia e via di somministrazione   
I pazienti saranno randomizzati in due gruppi di trattamento. 
Gruppo in trattamento col farmaco sperimentale: 
I soggetti verranno trattati con anakinra (Kineret®) 100 mg/UID per via sottocutanea; in conformità 
a quanto previsto dal RCP. Il farmaco sarà somministrato con auto iniezione per via sottocutanea 
nell’addome o nella coscia. 
Il trattamento avrà la durata di 24 mesi. 
Tutti i pazienti saranno istruiti dal personale dello studio sulla procedura per la corretta 
somministrazione del farmaco con iniezione sterile sottocutanea. La somministrazione della prima 
dose avverrà nel centro sperimentale sotto controllo diretto del personale del centro. Questa 
supervisione del personale permetterà di verificare la sicurezza del paziente e l’appropriata tecnica 
di iniezione sottocutanea in modo che tutte le dosi successive possano essere somministrate fuori 
dal centro. 
Gruppo trattato con il farmaco di controllo: 
I soggetti verranno trattati con un farmaco appartenente alla classe degli inibitorie del TNF-alfa 
(ATC L04AB); tali farmaci rappresentano un trattamento “usual care” per i pazienti affetti da artrite 
reumatoide;  la scelta dello specifico prodotto medicinale è lasciata al giudizio del medico. La 
posologia e le modalità di somministrazione dovranno essere conformi a quanto previsto dal RCP 
del prodotto medicinale somministrato.  
Il trattamento avrà la durata di 24 mesi. 

 
 
 
 
                          
 
 
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5.1.2 Trattamenti concomitanti 
 
Trattamento con metotrexato 
A tutti i pazienti verrà anche somministrato metotrexato, in conformità a quanto previsto dal RCP 
ad un dosaggio compreso tra 15 e 20 mg alla settimana (a giudizio del medico). 
 
Trattamento ipoglicemizzante 
I soggetti saranno invitati a mantenere le abitudini alimentari e lo stile di vita in corso al momento 
della randomizzazione. 
Al 
momento 
dell’arruolamento, 
i 
soggetti 
manterranno 
il 
trattamento 
farmacologico 
ipoglicemizzante in corso prima dello studio. Nel corso dello studio, il trattamento ipoglicemizzante 
potrà essere modificato a giudizio del medico secondo linee guida (7).  
I pazienti verranno stratificati sulla base dei loro trattamenti antidiabetici, quali: 
 
sola dieta; 
 
trattamento con farmaci ipoglicemizzanti orali (ADO); 
 
trattamento con insulina; 
 
trattamento con ADO e insulina. 
 
 
Trattamento con farmaci antiinfiammatori 
Al momento dell’arruolamento, i soggetti manterranno il trattamento con farmaci antiinfiammatori 
steroidei e non-steroidei (NSAID) in corso prima dello studio. Nel corso dello studio, il trattamento 
con NSAID potrà essere modificato a giudizio del medico; è prevista l’interruzione dello studio in 
caso di variazione del dosaggio dei farmaci antiinfiammatori steroidei. 
5.1.3 Altri trattamenti 
Per tutta la durata dello studio tutti  i soggetti riceveranno 5 mg di acido folico ogni settimana. 
 
Ogni trattamento che il soggetto ha intrapreso nel mese precedente l’inclusione nello studio, al 
momento dell’arruolamento o che riceve durante lo studio stesso deve essere registrato nella cartella 
clinica e riportato nella CRF. Ogni variazione dei trattamenti concomitanti durante il periodo di 
studio deve essere ugualmente registrata. Per qualsiasi trattamento concomitante dovrà essere 
indicato: il nome del principio attivo, la dose, la data di inizio e di fine trattamento.  

 
 
 
 
                          
 
 
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5.1.4 Speciali avvertenze e precauzioni d’uso 
Vedi RCP di Kineret® in allegato 2.  
5.1.5 Confezionamento, etichettatura del farmaco  
Lo studio è in aperto; verrà somministrato il prodotto medicinale Kineret®. Le confezioni utilizzate 
nel corso dello studio sono quelle destinate all’uso commerciale (vedi RCP allegato di Kineret). 
Anakinra sarà fornito in siringhe pre-riempite (100 mg Anakinra in 0,67 ml) per auto iniezione. Il 
farmaco sarà somministrato per via sottocutanea nell’addome o nella coscia.  
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in 
conformità alla normativa locale vigente.  
5.1.6 Conservazione del farmaco 
Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare.  
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce (vedi RCP Kineret® in 
allegato). 
5.1.7 Distribuzione del farmaco ai pazienti 
Trattandosi di uno studio per il miglioramento della normale pratica clinica, in conformità a quanto 
previsto dall’art. 2, comma 1 del Decreto Ministero della Salute 17 dicembre 2004 (“decreto no-
profit”) il farmaco resta a carico del Sistema Sanitario Nazionale. Il farmaco verrà fornito al 
paziente secondo le modalità previste dai vari centri ospedalieri che partecipano allo studio. Lo 
Sperimentatore ha l’obbligo di tenere la contabilità di tutto il farmaco somministrato ai pazienti per 
tutta la durata dello studio, utilizzando la modulistica predisposta. 
5.1.8 Drug Accountability  e restituzione dei materiali   
Lo sperimentatore inviterà i soggetti partecipanti allo studio a  compilare un apposito diario in cui 
verrà registrata l’assunzione del farmaco. Il diario verrà utilizzato per la drug accountability. 
Non è prevista la restituzione, da parte dei pazienti, delle confezioni vuote e non utilizzate dei 
medicinali. 
 
5.2 
Compliance   
Lo sperimentatore dovrà istruire i pazienti a riportare a ciascuna visita di controllo il diario 
attestante l’assunzione del farmaco in studio. 

 
 
 
 
                          
 
 
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La valutazione della compliance del paziente sarà effettuata mediante la valutazione dei dati 
riportati nel diario. Tale conteggio dovrà essere riportato nella apposita sezione della CRF. 
La percentuale di compliance verrà calcolata mediante la formula: 
 
% Compliance =    
   
Numero di unità galeniche assunte                                 X 100 
        Numero di unità galeniche che avrebbero dovuto essere assunte           
Il paziente sarà considerato aderente al protocollo terapeutico se avrà assunto almeno l’80% del 
farmaco previsto. 
 
 
5.3 
Durata del trattamento 
Il protocollo di studio prevede un periodo di trattamento di 24 mesi. 
 
5.4 
Sospensione/Interruzione del trattamento  
Il paziente deve interrompere il trattamento, e seguire le procedure standard previste dal par. 4.3 del 
protocollo, se dopo 6 mesi di trattamento si verifica i seguenti casi: 
 I pazienti non raggiungono la remissione clinica della AR o almeno un moderato 
miglioramento clinico (secondo la valutazione dello sperimentatore), che consenta un 
soddisfacente equilibrio nella qualità della vita;  
 I pazienti presentano un peggioramento del compenso glicemico (secondo la valutazione 
dello sperimentatore).  
 
È prevista l’interruzione dello studio in caso di variazione del dosaggio dei farmaci 
antiinfiammatori steroidei. 
 
6. PROCEDURE DELLO STUDIO 
6.1 
Valutazione endpoint primario 
L’endpoint primario dello studio è rappresentato dalla variazione del livello di emoglobina glicata, 
rispetto alle condizioni basali, dopo 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi. 
I risultati dell’HbA1c dovranno essere riportati utilizzando le unità di misura IFCC (mmol/mol) e le 
unità derivate NGSP (%), utilizzando l’equazione generale IFCC-NGSP per effettuare la 
conversione. La relazione tra i due modi di espressione del risultato è la seguente (8):  

 
 
 
 
                          
 
 
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HbA1c “allineata DCCT” (%) = 0,0915 × HbA1c “allineata IFCC” (mmol/mol) + 2,15 
 
6.2 
Valutazione degli endpoint secondari 
6.2.1 DAS 28 
Valutazione della percentuale dei pazienti in remissione e dei pazienti migliorati utilizzando la scala 
di valutazione DAS28 (9). 
Il DAS28 è una indice di valutazione dell’artrite reumatoide. È calcolato usando la formula che 
include il numero di articolazioni tumefatte e il numero di articolazioni dolenti (28 articolazioni): 
DAS28 = 0.56 • √ (t28) + 0.28 • √ (sw28) + 0.70•Ln(ESR) + 0.014•GH 
dove: 
t28 = numero di articolazioni dolente su 28 
sw28 = numero di articolazioni tumefatte su 28 
Ln (ESR) = Logaritmo naturale della VES (mm/ora) 
GH = Stato di salute complessivo (scala visuo-analogica) 
Il DAS è applicabile alla valutazione della attività di malattia in un determinato momento e alla 
valutazione della modifica nel tempo della attività della malattia. 
I criteri di valutazione DAS28 sono i seguenti: 
 paziente migliorato: riduzione del punteggio di attività di malattia da > 5,1 (elevata 
attività di malattia) a < 3,2  (bassa attività di malattia) oppure da < 3,2  (bassa 
attività di malattia) a < 2,6 (remissione). 
 paziente in remissione: punteggio < 2,6 
6.2.2 SDAI 
Valutazione della percentuale dei pazienti in remissione e dei pazienti migliorati utilizzando la scala 
di valutazione SDAI (9). 
Lo SDAI è una misura semplificata di calcolo dell’attività della malattia. Si ottiene dalla somma 
aritmetica di cinque parametri: numero di articolazioni dolenti (0-28), numero di articolazioni 
tumefatte (0-28), valutazione globale della attività della malattia da parte del paziente mediante 
VAS (0-10 cm), valutazione globale della attività della malattia da parte del medico mediante VAS 
(0-10 cm), concentrazione sierica della proteina C reattiva. 
I criteri di valutazione SDAI sono i seguenti:  

 
 
 
 
                          
 
 
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Data: 15/11/2012 
 
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Paziente migliorato riduzione del punteggio da > 26 (alta attività di malattia) a </= 11(bassa attività 
di malattia) 
Paziente in remissione < 3,3 
6.2.3 Conta delle Articolazioni tumefatte  
Saranno valutate 66 articolazioni; verrà riportato il numero di articolazioni tumefatte che saranno 
classificate come ”presenti” o “assenti” sul modulo di valutazione. Solo 28 articolazioni specifiche 
saranno considerate come calcolo per DAS28 e SDAI.  Le articolazioni trattate farmacologicamente 
mediante iniezione intra-articolare non saranno valutate per un periodo di 3 mesi dopo il 
trattamento.  
6.2.4 Conta delle Articolazioni dolenti 
Saranno valutate 68 articolazioni dolenti alla mobilizzazione passiva o alla pressione sulla interlinea 
articolare esprimendo il dolore alle articolazioni come “presente” o “assente” nel modulo di 
valutazione. Solo 28 articolazioni specifiche saranno considerate nel calcolo DAS28. Le 
articolazioni trattate farmacologicamente mediante iniezione intra-articolare non saranno valutate 
per un periodo di 3 mesi dopo il trattamento.  
6.2.5 VAS paziente 
Valutazione dell’attività della malattia da parte del paziente con scala analogica visiva del dolore 
(VAS). 
Al paziente verrà consegnato un foglio con una linea orizzontale (non graduata, lunga 10 cm, con 
scritto all’estremità sinistra “assente” e all’estremità destra “massima attività”) e gli verrà chiesto di 
segnare su questa linea l’intensità del proprio dolore.  
6.2.6 VAS Medico 
Valutazione dell’attività della malattia da parte del medico mediante VAS. 
Sarà valutato il giudizio del medico sul grado complessivo di attività della malattia espresso 
mediante scala analogica visiva riferendosi per confronto alla precedente rilevazione clinica. 
Al medico sarà consegnato un foglio con una linea orizzontale (non graduata, lunga 10 cm, con 
scritto all’estremità sinistra “assenza di attività della malattia” e all’estremità destra “massima 
attività della malattia); il medico dovrà segnare su questa linea il grado complessivo di attività della 
malattia.  

 
 
 
 
                          
 
 
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6.2.7 VAS Dolore 
Valutazione del dolore con scala analogica visiva del dolore (VAS). 
Al paziente verrà consegnato un foglio con una linea orizzontale (non graduata, lunga 10 cm, con 
scritto all’estremità sinistra “assente” e all’estremità destra “Massimo Dolore”) e gli verrà chiesto di 
segnare su questa linea l’intensità del proprio dolore 
 
6.2.8 Questionario per la valutazione della salute (HAQ) 
Lo Stanford Health Assessment Questionnaire HAQ (10) è uno dei componenti dei criteri ACR ed 
assegna un punteggio alla capacità di svolgere le attività quotidiane da 0 (bassa disabilità) a 3 
(disabilità molto grave).  
 
6.2.9 Parametri di laboratorio per la valutazione dell’AR: 
I seguenti parametri verranno misurati utilizzando le metodiche normalmente in uso nei laboratori 
dei centri sperimentali:  
 proteina C reattiva (CRP); 
 velocità di eritrosedimentazione degli eritrociti (ESR);  
 fattore reumatoide; 
 anticorpi anti-citrullina (anti-CCP) valutati mediante test di seconda generazione, 
CCP2/ELISA oppure un test di terza generazione, CCP3/ELISA; 
 anticorpi anti-nucleo (ANAs) valutati mediante valutati mediante test ELISA; 
  anticorpi anti-DNA a doppia elica (anti-dsDNAs) valutati mediante test radioimmunologico 
di Farr o  l’immunofluorescenza su Crithidia luciliae,  oppure ELISA. 
 
6.2.10 Parametri di laboratorio per la valutazione del DM: 
I seguenti parametri verranno misurati utilizzando le metodiche normalmente in uso nei laboratori 
dei centri sperimentali:  
 glicemia a digiuno, trigliceridemia, colesterolo totale, colesterolo HDL e colesterolo LDL.  
 microalbuminuria valutata mediante il rapporto albumina/creatinina (ACR) su un campione 
di urina raccolto al mattino. 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
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6.2.11 Parametri strumentali ecocardiografici: 
 Variazioni funzionali del ventricolo sinistro valutate mediante TDI (Tissue Doppler 
Imaging):  
o radial peak myocardial systolic velocity Sm: cm/sec; 
o early diastolic velocity Em: cm/sec; 
o strain and strain rate both in radial and longitudinal contractility: Cm/sec 
 Variazioni del flusso coronarico valutate mediante misurazione del flusso aortico (Pulse 
Wave Velocity technique): L/min; 
 Cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro valutati mediante Relative Wall Thickness 
(RWT): mm. 
 
6.2.12 Valutazione della retinopatia diabetica 
La retinopatia verrà valutata mediante esame del fondo oculare, in accordo con quanto previsto 
dalle linea guida AMD 2002. 
 
6.2.13 Indice di massa corporea (BMI) 
L’indice di massa corporea verrà valutato usando la seguente formula:  
BMI = peso (kg)/ altezza2 (m2) 
 
6.2.14 Endpoint di Safety 
 Valutazione dei segni vitali e dell’esame obiettivo; 
 Valutazione dei parametri di laboratorio e strumentali; 
 Valutazione del tipo, frequenza e intensità degli eventi avversi (AE) secondo le procedure  
definite dal protocollo di studio (vedi capitolo 7);  
 Valutazione degli episodi di ipoglicemia, classificati come:  
 Grave: episodio che mette in pericolo la vita del paziente e richiede un intervento 
medico immediato; 
 Moderato: livelli plasmatici di glucosio < 56 mg/dl e/o presenza di sintomatologia 
che non richiede un intervento medico immediato; 
 Lieve: livelli plasmatici di glucosio > 56 mg/dl o presenza di sintomatologia che non 
ha richiesto la misurazione della glicemia; 

 
 
 
 
                          
 
 
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 Andrà inoltre indicato se l’episodio glicemico è intercorso durante la notte tra le 
23:00 e le 5:59 incluse. 
 
6.3 
Esami di laboratorio generali 
Oltre agli esami già elencati nel paragrafo 6.2 saranno effettuati i seguenti esami di laboratorio. 
6.3.1  Ematologia 
Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria e conta piastrinica. 
6.3.2 Chimica clinica 
Azotemia (BUN), creatininemia, bilirubina, transaminasi (ALAT/ASAT), fosfatasi alcalina, sodio, 
potassio, calcio, acido urico, proteine totali, albumina. 
6.3.3 Analisi delle urine: 
Esame completo delle urine. 
Tutti i suddetti esame verranno effettuati utilizzando le metodiche normalmente in uso nei 
laboratori dei centri sperimentali. 
Il prelievo di sangue dove essere eseguito dopo la valutazione del dolore, la somministrazione dei 
questionari e la valutazione dei segni vitali. 
 
6.4 
Calendario delle visite 
Ciascun paziente sarà sottoposto a 6 visite: 
Visita 0  (Visita di screening); 
Visita 1 – mese 0 (Visita di inizio studio; entro 10 giorni dalla Visita 0); 
Visita 2 – mese 3 (dopo 3 mesi dalla Visita 1); 
Visita 3 – mese 6 (dopo 6 mesi dalla Visita 1); 
Visita 4 – mese 12 (dopo 12 mesi dalla Visita 1); 
Visita 5 – mese 24 (Visita finale; dopo 24 mesi dalla Visita 1). 
Per ogni paziente la durata dello studio sarà di 24 mesi complessivi. 
 
 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
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Visita 0 (Visita di screening)  
Nel corso della Visita 0, avverrà la selezione dei pazienti. Lo Sperimentatore, dopo aver 
esaurientemente informato il paziente e dopo avergli lasciato tutto il tempo necessario per i 
chiarimenti del caso, lo inviterà a firmare il Consenso Informato.  
Dopo la firma del Consenso Informato, il paziente sarà sottoposto a visita medica, prelievo ematico 
e urinario, e test strumentali specifici per verificare la rispondenza ai criteri di 
inclusione/esclusione.  
In particolare, saranno effettuate le seguenti valutazioni: 
 Firma del consenso informato; 
 Dati demografici (iniziali, data di nascita, sesso, altezza, peso); 
 Anamnesi; 
 Valutazione dei segni vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, temperatura corporea); 
 Esame obiettivo; 
 BMI; 
 Valutazione clinica dell’AR mediante: 
o punteggi diagnostici specifici DAS-28; 
o punteggi diagnostici specifici SDAI; 
o conta delle articolazioni dolenti (66 articolazioni); 
o conta delle articolazioni tumefatte (68 articolazioni); 
o somministrazione dell’HAQ. 
 Valutazione biochimica dell’AR mediante: CRP, ESR, anti-CCP, anti-dsDNAs, ANAs, 
fattore reumatoide; 
 Valutazione HbA1c; 
 Glicemia a digiuno, trigliceridi, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL; 
 Test specifico per la diagnosi di tubercolosi (PPD e/o QFT); 
 Esame radiografico del torace (non necessario se già effettuato nei 3 mesi precedenti la 
visita); 
 Elettrocardiogramma a 12 derivazioni; 
 Valutazione di segni e sintomi di cardiopatia ischemica; 
 Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria e conta piastrinica; 
 Esami di chimica clinica;  

 
 
 
 
                          
 
 
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Versione: Finale  
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L’Aquila 
 Esame completo delle urine e microalbuminuria; 
 Test di gravidanza; 
 Registrazioni patologie concomitanti; 
 Registrazione dei trattamenti farmacologici concomitanti e/o di quelli intrapresi dal paziente 
nei 3 mesi precedenti la visita di arruolamento. 
Alcuni delle suddette valutazioni potranno non essere effettuate se il paziente è già in possesso dei 
risultati delle stesse. L’utilizzabilità dei risultati già in possesso del paziente ai fini dello studio 
saranno lasciati alla discrezione dello sperimentatore, ad eccezione dell’esame radiografico del 
torace (che deve essere stato effettuato nei 3 mesi precedenti la visita). 
Al termine delle visita, il paziente sarà invitato a presentarsi per la visita successiva (Visita 1 – 
Visita di inizio studio), che dovrà essere effettuata dopo che lo Sperimentatore e/o il paziente 
saranno entrati in possesso di tutti i risultati delle valutazioni effettuate nella Visita 0, e comunque 
non oltre 10 giorni dalla data della Visita 0. 
Visita 1 (Visita di inizio studio - mese 0) 
Questa visita dovrà essere effettuata entro e non oltre 10 giorni dalla Visita 0. 
Nel corso della Visita 1, saranno verificati i risultati degli esami di laboratorio e degli esami 
strumentali effettuati nel corso della Visita 0. Successivamente lo Sperimentatore, dopo aver 
verificato che siano rispettati tutti i criteri di inclusione e nessun criterio di esclusione, procederà 
all’arruolamento dei pazienti giudicati idonei e alla loro randomizzazione in uno dei due gruppi di 
trattamento.  
Dopo la randomizzazione, i pazienti verranno sottoposti ad una serie di procedure e, 
successivamente, sarà consegnato loro il Diario del Paziente per prendere nota dell’assunzione dei 
farmaci il paziente sarà istruito dallo sperimentatore sulla compilazione del Diario. Verrà quindi 
somministrata la prima dose del farmaco in sperimentazione e del farmaco di controllo; il paziente 
verrà istruito dallo Sperimentatore sulle modalità di auto-somministrazione dei farmaci. La 
somministrazione della prima dose dei farmaci dovrà essere registrata nella CRF e nel Diario del 
paziente.  Il farmaco in sperimentazione e il farmaco di controllo verranno consegnati al paziente, 
tramite la farmacia dell’ospedale o secondo le modalità previste dalle procedure in vigore presso i 
vari centri sperimentali. 

 
 
 
 
                          
 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
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L’Aquila 
Lo sperimentatore inviterà il paziente a ripresentarsi dopo 3 mesi (+ 7 giorni) dalla data della Visita 
1 portando con sé il diario del paziente; egli inoltre istruirà il paziente a mettersi tempestivamente in 
contatto con lui nell’eventualità di insorgenza di disturbi di qualsiasi natura.  
In particolare,  nel corso della Visita 1 i pazienti saranno sottoposti alle seguenti procedure: 
 
Valutazione dei criteri di inclusione/esclusione; 
 
Randomizzazione; 
 
Valutazione dei parametri ecocardiografici:  
o Variazioni funzionali del ventricolo sinistro valutate mediante TDI;  
o Variazioni del flusso coronarico valutate mediante Pulse Wave Velocity;  
o Cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro valutati RWT; 
 
Valutazione della retinopatia diabetica mediante esame del fondo oculare; 
 
Somministrazione della prima dose del farmaco sperimentale o di quello di controllo; 
 
Consegna del Diario del paziente; 
 
Profilassi anti-tubercolare specifica per pazienti senza malattia in atto, ma risultati positivi 
all’esame radiografico del torace e/o al test specifico per la diagnosi di tubercolosi (PPD e/o 
QFT). 
Visita 2 (mese 3) 
La Visita 2 verrà effettuata dopo 3 mesi (+ 7 giorni) dalla data della Visita 1. 
Nel corso della Visita 2, dopo la verifica dei criteri di inclusione/esclusione, la rilevazione degli 
eventi avversi e la valutazione della compliance al trattamento (effettuata mediante l’esame del 
Diario del paziente) il paziente verrà sottoposto alle valutazioni previste. Al termine della visita, al 
paziente verrà consegnato il Diario del paziente. Il farmaco in sperimentazione e il farmaco di 
controllo verranno consegnati al paziente , tramite la farmacia dell’ospedale o secondo le modalità 
previste dalle procedure in vigore presso i vari centri sperimentali. 
Lo sperimentatore inviterà il paziente a ripresentarsi dopo 3 mesi (+ 7 giorni) dalla data della Visita 
2 portando con sé il Diario del paziente egli inoltre istruirà il paziente a mettersi tempestivamente in 
contatto con lui nell’eventualità di insorgenza di disturbi di qualsiasi natura.  
In particolare, nel corso della Visita 2 i pazienti saranno effettuate le seguenti procedure:  
 Verifica dei criteri di inclusione ed esclusione applicabili; 
 Rilevazione degli eventi avversi; 

 
 
 
 
                          
 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
 Verifica della compliance mediante valutazione del Diario del paziente;  
 Registrazioni patologie concomitanti; 
 Registrazione dei trattamenti concomitanti; 
 Valutazione dei segni vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, temperatura corporea); 
 Esame obiettivo; 
 BMI; 
 Valutazione clinica dell’AR mediante: 
o utilizzo di punteggi diagnostici specifici DAS-28; 
o utilizzo di punteggi diagnostici specifici SDAI; 
o conta delle articolazioni dolenti (66 articolazioni); 
o conta delle articolazioni tumefatte (68 articolazioni); 
o somministrazione dell’HAQ. 
 Valutazione biochimica dell’AR mediante: CRP, ESR; 
 Valutazione HbA1c;  
 Glicemia a digiuno, trigliceridemia, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL; 
 Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria e conta piastrinica; 
 Esami di chimica clinica;  
 Esame completo delle urine e microalbuminuria; 
 Ritiro del Diario del paziente compilato e consegna del Diario successivo. 
Visita 3 (mese 6) 
La Visita 3 verrà effettuata dopo 3 mesi (+ 7 giorni) dalla data della Visita 2. 
Nel corso della Visita 3, dopo la verifica dei criteri di inclusione/esclusione, la rilevazione degli 
eventi avversi e la valutazione della compliance al trattamento, effettuata mediante l’esame del 
Diario del paziente il paziente verrà sottoposto alle valutazioni previste. Al termine della visita, al 
paziente verrà consegnato il Diario del paziente. Il farmaco in sperimentazione e il farmaco di 
controllo verranno consegnati al paziente , tramite la farmacia dell’ospedale o secondo le modalità 
previste dalle procedure in vigore presso i vari centri sperimentali. 
Lo sperimentatore inviterà il paziente a ripresentarsi dopo 6 mesi (+ 7 giorni) dalla data della Visita 
3 portando con sé il Diario del paziente; egli inoltre istruirà il paziente a mettersi tempestivamente 
in contatto con lui nell’eventualità di insorgenza di disturbi di qualsiasi natura.  
In particolare, nel corso della Visita 3 i pazienti saranno effettuate le seguenti procedure:  

 
 
 
 
                          
 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
 Verifica dei criteri di inclusione ed esclusione applicabili; 
 Rilevazione degli eventi avversi; 
 Verifica della compliance mediante valutazione del Diario del paziente; 
 Registrazione patologie concomitanti; 
 Registrazione dei trattamenti concomitanti; 
 Valutazione dei segni vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, temperatura corporea); 
 Esame obiettivo; 
 BMI; 
 Valutazione clinica dell’AR mediante: 
o utilizzo di punteggi diagnostici specifici DAS-28; 
o utilizzo di punteggi diagnostici specifici SDAI; 
o conta delle articolazioni dolenti (66 articolazioni); 
o conta delle articolazioni tumefatte (68 articolazioni); 
o somministrazione dell’HAQ; 
 Valutazione biochimica dell’AR mediante: CRP, ESR, anti-dsDNAs, ANAs; 
 Valutazione HbA1c; 
 Glicemia a digiuno; trigliceridemia, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL; 
 Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria e conta piastrinica; 
 Esami di Chimica clinica;  
 Esame completo delle urine e microalbuminuria; 
 Valutazione dei parametri ecocardiografici:  
o Variazioni funzionali del ventricolo sinistro valutate mediante TDI; 
o Variazioni del flusso coronarico valutate mediante Pulse Wave Velocity;  
o Cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro valutati mediante RWT; 
 
Valutazione della retinopatia diabetica mediante esame del fondo oculare; 
 
Ritiro del Diario compilato del paziente compilato e consegna del Diario successivo; 
 
Esame radiografico del torace per i pazienti che hanno ricevuto la profilassi anti-tubercolare. 
 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
 Visita 4 (mese 12) 
La Visita 4 verrà effettuata dopo 6 mesi (+ 7 giorni) dalla data della Visita 3. 
Nel corso della Visita 4, dopo la verifica dei criteri di inclusione/esclusione, la rilevazione degli 
eventi avversi e la valutazione della compliance al trattamento, effettuata mediante l’esame del 
Diario del paziente, il paziente verrà sottoposto alle valutazioni previste. Al termine della visita, al 
paziente verrà consegnato il Diario del paziente. Il farmaco in sperimentazione e il farmaco di 
controllo verranno consegnati al paziente , tramite la farmacia dell’ospedale o secondo le modalità 
previste dalle procedure in vigore presso i vari centri sperimentali. 
Lo sperimentatore inviterà il paziente a ripresentarsi dopo 12 mesi (+ 7 giorni) dalla data della 
Visita 4 portando con sé il Diario del paziente; egli inoltre istruirà il paziente a mettersi 
tempestivamente in contatto con lui nell’eventualità di insorgenza di disturbi di qualsiasi natura.  
In particolare, nel corso della Visita 4 i pazienti saranno effettuate le seguenti procedure:  
 Verifica dei criteri di inclusione ed esclusione applicabili; 
 Rilevazione degli eventi avversi; 
 Verifica della compliance mediante valutazione del Diario del paziente e Registrazioni 
patologie concomitanti; 
 Registrazione dei trattamenti concomitanti; 
 Valutazione dei segni vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, temperatura corporea); 
 Esame obiettivo; 
 BMI; 
 Valutazione clinica dell’AR mediante: 
o utilizzo di punteggi diagnostici specifici DAS28; 
o utilizzo di punteggi diagnostici specifici SDAI; 
o conta delle articolazioni dolenti (66 articolazioni); 
o conta delle articolazioni tumefatte (68 articolazioni); 
o somministrazione dell’ HAQ. 
 Valutazione biochimica dell’AR mediante: CRP, ESR, anti-CCP, anti-dsDNAs, ANAs, 
fattore reumatoide; 
 Valutazione HbA1c; 
 Glicemia a digiuno; trigliceridi, colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL; 
 Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria e conta piastrinica; 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
 Esami di chimica clinica; 
 Esame completo delle urine e microalbuminuria; 
 Valutazione dei parametri ecocardiografici:  
o Variazioni funzionali del ventricolo sinistro valutate mediante TDI; 
o Variazioni del flusso  coronarico valutate mediante Pulse Wave Velocity;  
o Cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro valutati mediante RWT; 
 
Valutazione della retinopatia diabetica mediante esame del fondo oculare; 
 
Ritiro del Diario del paziente compilato e consegna del Diario successivo. 
Visita 5 (Visita finale - mese 24) 
La Visita 5 verrà effettuata dopo 12 mesi (+ 7 giorni) dalla data della Visita 4. 
Nel corso della Visita 5, dopo la verifica dei criteri d’inclusione ed esclusione, la rilevazione degli 
eventi avversi e la valutazione della compliance al trattamento, effettuata mediante l’esame del 
Diario del paziente , il paziente verrà sottoposto alle valutazioni previste. Al termine della visita si 
procederà alle valutazioni finali.  
In particolare, nel corso della Visita 5 i pazienti saranno effettuate le seguenti procedure:  
 Verifica dei criteri di inclusione ed esclusione applicabili; 
 Rilevazione degli eventi avversi; 
 Verifica della compliance mediante valutazione del Diario del paziente  
 Registrazione patologie concomitanti; 
 Registrazione dei trattamenti concomitanti; 
 Valutazione dei segni vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, temperatura corporea); 
 Esame obiettivo; 
 BMI; 
 Valutazione clinica dell’AR mediante: 
o utilizzo di punteggi diagnostici specifici DAS28; 
o utilizzo di punteggi diagnostici specifici SDAI; 
o conta delle articolazioni dolenti (66 articolazioni); 
o conta delle articolazioni tumefatte (68 articolazioni); 
o somministrazione dell’HAQ;. 
 Valutazione biochimica dell’AR mediante: CRP, ESR; 
 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
Università degli Studi di 
L’Aquila 
 Valutazione HbA1c;, 
 Glicemia a digiuno; trigliceridi, colesterolo Totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL; 
 Esame emocromocitometrico con formula leucocitaria e conta piastrinica; 
 Esami di chimica clinica; 
 Esame completo delle urine e microalbuminuria; 
 Valutazione dei parametri ecocardiografici:  
o Variazioni funzionali del ventricolo sinistro valutate mediante TDI  
o Variazioni del flusso  coronarico valutate mediante Pulse Wave Velocity;  
o Cambiamenti morfologici del ventricolo sinistro valutati mediante RWT. 
 
Valutazione della retinopatia diabetica mediante esame del fondo oculare;  
 
Ritiro del Diario del paziente compilato; 
 
Procedure di chiusura dello studio. 
 
7. VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA E TOLLERABILITA’   
Nel corso di tutto lo studio gli sperimentatori monitoreranno sistematicamente ciascun soggetto per 
la presenza di segni clinici e risultati di laboratorio indicativi di eventi avversi.  
Lo sperimentatore valuterà e registrerà gli eventi avversi in modo dettagliato utilizzando l’apposita 
sezione della CRF, e inserendo la data e l’ora d’insorgenza, la descrizione, la gravità, la durata e 
l’esito, la relazione con il farmaco in studio, la diagnosi finale, se conosciuta, ed ogni azione 
intrapresa. Sulla CRF verranno registrati sia gli eventi avversi dovuti ad una specifica segnalazione 
riportata dal personale sanitario, sia quelli riferiti spontaneamente dal soggetto. Tutti gli eventi 
avversi saranno monitorati fino ad una loro adeguata risoluzione. 
 
7.1 
Definizioni 
7.1.1 Evento avverso (AE) 
Un evento avverso è definito come un evento medico sfavorevole in un paziente, o in un soggetto  
sottoposto a sperimentazione clinica, al quale è stato somministrato un prodotto farmaceutico; tale 
evento non presenta necessariamente una relazione causale con il trattamento somministrato. Un 
evento avverso può quindi essere qualsiasi segno negativo e non voluto (inclusi valori di laboratorio 
anormali), sintomo o malattia che presenti una associazione temporale con la somministrazione di 
un farmaco in sperimentazione, sia che venga considerato correlato o meno con il trattamento 
stesso.  

 
 
 
 
                          
 
 
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Tale evento può derivare sia dall’uso del farmaco come previsto dal protocollo o dagli stampati, che 
da una overdose, accidentale o intenzionale, che dal suo abuso o sospensione. Ogni peggioramento 
di una condizione o malattia pre-esistente è considerato un evento avverso. Le anomalie di 
laboratorio o i cambiamenti nei segni vitali sono considerati eventi avversi solo se comportato 
l'interruzione dello studio, necessitano di intervento medico e/o se il ricercatore li considera eventi 
avversi. 
Un evento avverso “trattamento-emergente” è definito come un qualsiasi evento avverso con 
insorgenza o peggioramento segnalato dal soggetto dal momento in cui viene somministrata la 
prima dose di farmaco in studio fino a che siano trascorse cinque emivite dopo l’interruzione della 
somministrazione.  
Uno specifico intervento chirurgico/procedura medica programmata che si svolge nel corso dello 
studio non sarà considerato un evento avverso se effettuato per una condizione preesistente e se  
programmato prima dell’ingresso nello studio (prima della firma del consenso informato). Tuttavia,  
se la condizione preesistente peggiora inaspettatamente durante lo studio (ad esempio se 
l’intervento viene eseguito prima del previsto), in questo caso il peggioramento della condizione 
clinica che ha determinato l'intervento chirurgico/procedura sarà considerato un evento avverso. 
7.1.2 Evento avverso serio (SAE) 
Gli eventi avversi seri (SAE) sono definiti come segue: 
a) Morte del paziente: un evento che provoca la morte del paziente. 
b) Pericolo di vita: un evento che, a giudizio dello sperimentatore, sarebbe risultato 
immediatamente fatale se non fosse stato effettuato un intervento medico. Questa 
definizione non comprende  un evento che sarebbe stato fatale se fosse avvenuto in una 
forma più grave. 
c) Ricovero in ospedale: un evento che determina un ricovero in ospedale per un periodo di 
tempo di qualsiasi durata. Questa definizione non comprende una visita in pronto soccorso o 
presso una struttura ambulatoriale. 
d) Prolungamento dell’ ospedalizzazione: un evento che si verifica mentre il soggetto in studio 
è ricoverato in ospedale e che prolunga la durata del ricovero. 
e) Anomalia congenita: una anomalia rilevata in corrispondenza o dopo la nascita, o qualsiasi 
anomalia che si traduce in perdita del feto. 

 
 
 
 
                          
 
 
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f) Persistente o significativa invalidità/incapacità: un evento che si traduce in una condizione 
che interferisce in modo sostanziale con le attività della vita quotidiana di un soggetto 
partecipante ad una sperimentazione clinica. La definizione di invalidità non è destinata ad 
includere gli eventi medici minori, come, ad esempio,  mal di testa, nausea, vomito, diarrea, 
influenza  e trauma accidentale (ad esempio, una distorsione alla caviglia). 
g) Evento medico importante che richiede l’intervento medico o chirurgico per prevenire esiti 
gravi: un evento medico importante che possa non mettere in immediato pericolo di vita o 
provocare la morte o l’ospedalizzazione, ma che, secondo il giudizio del medico,  possa 
compromettere l’integrità del soggetto o possa richiedere l’intervento medico o chirurgico 
per prevenire uno degli esiti di cui sopra (cioè, morte del soggetto, pericolo di vita, 
ospedalizzazione, prolungamento dell'ospedalizzazione, anomalia congenita, persistente o 
significativa invalidità/incapacità). Esempi di tali eventi sono: broncospasmo allergico che 
richiede un trattamento intensivo in pronto soccorso o a casa; discrasia ematica; convulsioni 
che non comportano il ricovero del paziente; sviluppo di dipendenza dal farmaco o abuso 
dello stesso. 
h) Trasmissione di agenti infettivi da parte del farmaco in studio. 
i) Aborto spontaneo: aborto spontaneo da parte del soggetto che partecipa allo studio. 
j) Aborto elettivo: aborto elettivo al quale viene sottoposto il soggetto che partecipa allo 
studio. 
Se un evento avverso soddisfa uno dei suddetti criteri, esso deve essere segnalato al responsabile 
per la sicurezza dell’unità di sicurezza dell'organizzazione di ricerca clinica (CRO) come SAE 
secondo le modalità di cui al paragrafo 7.5 (entro 24 ore dal verificarsi dell’evento o dalla notifica 
da parte del centro sperimentale). 
7.1.3 Reazione avversa da farmaco (ADR) 
Per quanto riguarda i prodotti medicinali già in commercio, come quelli utilizzati nel presente 
studio, per reazione avversa da farmaco (ADR) si intende una risposta al farmaco che sia nociva e 
non voluta. 
7.1.4 Reazione avversa da farmaco inattesa (SUSAR) 
Per reazione avversa da farmaci inattesa (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction; 
SUSAR) si intende una ADR il cui tipo o intensità non corrisponde alle informazioni esistenti sul 
prodotto. Nel presente studio i farmaci vengono somministrati secondo l’ indicazione e il dosaggio 

 
 
 
 
                          
 
 
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previsto dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto; pertanto il documento di riferimento 
relativo alle informazioni esistenti sul prodotto è rappresentato dal RCP stesso, che sostituisce 
l’Investigator’s Brochure. 
 
7.2 
Intensità degli eventi avversi 
Lo sperimentatore utilizzerà le seguenti definizioni per determinare il grado di severità degli eventi 
avversi: 
Lieve: l’evento avverso è transitorio e ben tollerato dal soggetto e non influenza con le normali 
attività quotidiane del soggetto. 
Moderato: l’evento avverso causa malessere al soggetto e determina l’interruzione delle normali 
attività 
Severo: l’evento avverso causa una considerevole interferenza con la normale attività del soggetto e 
può determinarne l’incapacità a svolgere le normali attività o metterne in pericolo la vita.  
 
7.3 
Relazione con il farmaco in studio 
Lo sperimentatore userà le categorie di causalità definite dalla WHO per valutare la relazione tra 
evento avverso e somministrazione del farmaco in studio; le categorie sono le seguenti: 
 
Termine di causalità 
Criteri di valutazione 
Certo  
 Evento o alterazione di un parametro di laboratorio con una plausibile 
relazione temporale con l’assunzione del farmaco. 
 Non può essere spiegato dalla malattia per il quale il farmaco è 
impiegato o dall’assunzione di farmaci concomitanti. 
 Risposta plausibile (farmacologicamente o clinicamente) alla 
sospensione del farmaco. (“de-challenge”) 
 Evento farmacologicamente o clinicamente ben definito (ad es. un 
patologia oggettiva e specifica, o un fenomeno farmacologicamente 
riconosciuto) 
 Risposta soddisfacente alla eventuale ri-somministrazione del 
farmaco (“re challenge”). 
Probabile 
 Evento o alterazione di un parametro di laboratorio con una 
ragionevole relazione temporale con l’assunzione del farmaco. 
 E’ improbabile che sia attribuibile alla malattia per il quale il farmaco 
è impiegato o all’assunzione di farmaci concomitanti. 
 Risposta clinica ragionevole alla sospensione del farmaco. 
(“dechallenge”) 
 Non è richiesta la ri-somministrazione del farmaco (“re-challenge”) 
 

 
 
 
 
                          
 
 
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Possibile 
 Evento o alterazione di un parametro di laboratorio con una 
ragionevole relazione temporale con l’assunzione del farmaco. 
 Potrebbe essere spiegato anche dalla malattia o dall’assunzione di 
farmaci concomitanti. 
 Le informazioni relative alla sospensione del farmaco possono essere 
insufficienti o non chiare. 
Improbabile 
 Evento o alterazione di un parametro di laboratorio con una relazione 
temporale con l’assunzione del farmaco che rende la relazione 
improbabile (ma non impossibile) 
 La malattia o i farmaci concomitanti forniscono una spiegazione 
plausibile 
Non Correlata 
 Evento o alterazione di un parametro di laboratorio per il quale la 
relazione temporale con la somministrazione del farmaco esclude la 
relazione causale.  
 L’evento clinico è ragionevolmente determinato da altri farmaci, 
sostanze chimiche o patologie concomitanti 
 
7.4 
Registrazione degli eventi avversi 
I SAE devono essere registrati dal momento in cui il paziente firma il consenso informato fino a 
quando sono trascorse 5 emivite dopo l’interruzione della somministrazione del farmaco, sia che tali 
eventi siano stati raccolti durante contatto telefonico e/o visite programmate, sia che essi siano stati 
riportati spontaneamente dal paziente. Le modalità di segnalazione sono descritte nel paragrafo 7.5. 
Trattandosi di studio per il miglioramento della normale pratica clinica, lo sperimentatore provvede 
comunque alla registrazione degli eventi avversi nella Rete Nazione di Farmacovigilanza (RNF), 
secondo le modalità ed i tempi previsti dalla normativa in tema di farmacovigilanza attualmente in 
vigore.  
Gli episodi di glicemia verranno registrati in uno specifico campo della CRF. 
In caso di eventi avversi correlati alla somministrazione del farmaco dovrebbe essere presa in 
considerazione la riduzione del dosaggio di metrotrexato. 
 
7.5 
Segnalazione degli eventi avversi 
Le modalità di segnalazione degli eventi avversi sono le seguenti: 
7.5.1 SUSAR con esito letale/pericolo di vita 
Lo sperimentatore comunica immediatamente, o comunque entro 24 ore dal momento in cui ne 
viene a conoscenza, allo sponsor e al responsabile per la sicurezza dell’unità di sicurezza della CRO 
Pharmaceutical Development and Services srl le SUSAR, , sia correlate che non correlate ai farmaci 

 
 
 
 
                          
 
 
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in studio, che abbiano avuto esito letale o che mettano in pericolo di vita dei soggetti; i recapiti da 
utilizzare per la comunicazione sono i seguenti: 
 
Sponsor – Università degli studi dell’Aquila 
Prof. Roberto Giacomelli 
roberto.giacomelli@cc.univaq.it 
Tel: 0862433395 
PharmaD&S 
Dott.ssa Irene Barneschi 
ibarneschi@pharmades.it  
Tel: 055 7224179 
Cell: 3451061808 
Fax: 055 7227014 
 
Lo sperimentatore provvede alla registrazione dei suddetti eventi nella Rete Nazione di 
Farmacovigilanza (RNF) secondo le modalità ed i tempi previsti dalla normativa in tema di 
farmacovigilanza attualmente in vigore.  
 
7.5.2 Evento Avverso Serio (SAE) 
Ad esclusione dei SUSAR di cui al paragrafo precedente, ogni SAE, sia correlato che non correlato 
ai farmaci in studio, dovrà essere comunicato, da parte dello sperimentatore, allo sponsor e al 
responsabile per la sicurezza dell’unità di sicurezza della CRO Pharmaceutical Development and 
Services srl entro 3 giorni dal momento in cui il SAE si è verificato o comunque dal momento in cui 
lo sperimentatore ne è venuto a conoscenza; i recapiti da utilizzare per la comunicazione sono i 
seguenti: 
 
Sponsor – Università degli studi dell’Aquila 
Prof. Roberto Giacomelli MD-PhD 
roberto.giacomelli@cc.univaq.it 
Tel: 0862433395 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
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PharmaD&S 
Dott.ssa Irene Barneschi 
ibarneschi@pharmades.it 
Tel: 055-7224179 
Cell: 3451061808 
Fax: 055 7227014 
 
Lo sperimentatore provvede alla registrazione dei SAE nella RNF, secondo le modalità ed i tempi 
previsti dalla normativa in tema di farmacovigilanza attualmente in vigore.  
 
7.6 Gravidanza 
Alle pazienti che  rimangono gravide nel corso dello studio sarà interrotta la somministrazione del 
farmaco.  
L’aborto spontaneo o indotto è considerato un SAE e deve essere comunicato entro 24 ore dal 
momento in cui lo sperimentatore ne è venuto a conoscenza. 
 
8. ANALISI STATISTICA 
8.1 
Calcolo della dimensione del campione 
Questo studio clinico è stato progettato per dimostrare la superiorità di anakinra rispetto al 
trattamento con un farmaco anti TNF-α in termini di efficacia nel migliorare il controllo glicemico 
oltre che nel ridurre i segni e i sintomi dell’artrite reumatoide in pazienti affetti da artrite reumatoide 
e diabete di tipo 2 come comorbidità. La dimostrazione della superiorità di anakinra è basata sulla 
determinazione di una differenza media di 0.25 punti percentuali di emoglobina glicata tra i due 
gruppi di trattamento (6). 
È stato stimato che assumendo : 
 Errore di tipo 1: α = 0.05  
 Potenza: 1-β = 0.90  
 Differenza al numeratore di: 0.0625 (differenza di emoglobina glicata attesa tra i trattamenti)  
 Deviazione standard: 0.5 
                                              
 

 
 
 
 
                          
 
 
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per calcolare la superiorità del farmaco sperimentale rispetto al farmaco controllo sarà valutato un 
campione di 168 pazienti, 84 per gruppo di trattamento.  
Considerando un withdrawal rate del 10%, nonché un fattore di inflazione pari a 1.01 derivante 
dall’utilizzo delle soglie di arresto di O’Brian-Fleming (vedi 8.6), il campione totale dovrà essere 
almeno di 200, cioè 100 soggetti per gruppo di trattamento. 
 
8.2 
Modello statistico 
8.2.1 Analisi statistica 
L’analisi statistica effettuerà un confronto tra gli effetti del trattamento nei due gruppi, aggiustando 
la covarianza come sesso e età, per mezzo di modelli lineari misti:  
 
che affronterà il carattere longitudinale del disegno dello studio. 
 
8.3 
Procedure di randomizzazione 
I pazienti sono assegnati a ciascun gruppo di trattamento utilizzando il metodo della 
randomizzazione a blocchi permutati per evitare possibili squilibri. 
Quando il paziente entra nello studio viene assegnato ad uno dei due gruppi di trattamento definiti 
come A e B. All’interno di ogni blocco, l’ordine del trattamento è randomizzato e la dimensione del 
gruppo rimane sconosciuta al medico, per evitare qualsiasi distorsione nell’assegnazione. Per 
esempio, assumiamo un blocco di dimensione 4, con due A e due B. 
Per ogni gruppo di 4 ci sono 
 combinazioni possibili per assegnare il trattamento, i.e: 
(A A B B); (A B A B); (A B B A); (B A A B); (B A B A); (B B A A). 
Lo schema di randomizzazione sceglie una di queste sei possibilità con uguale probabilità (cioè 1/6) 
e procede come segue. I primi quattro pazienti che entrano nello studio clinico sono assegnati al 
trattamento A e B secondo la permutazione prescelta. Per il prossimo blocco di 4, un'altra 
combinazione di trattamento viene scelta in maniera random tra le sei permutazioni di cui sopra e i 
prossimi quattro pazienti sono assegnati ai trattamenti A o B secondo il modello. Questo processo 
continua fino alla fine dello studio. 
Il vantaggio, utilizzando questo schema, è che la differenza nel numero di pazienti che ricevono A 
contro B non può superare 2, indipendentemente da quando termina lo studio. 

 
 
 
 
                          
 
 
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8.4 
Livello di significatività 
Per l’errore di I tipo, si assume un livello di significatività pari a 0.05. 
 
8.5 
Gestione dei dati mancanti 
La non compliance al trattamento assegnato per randomizzazione verrà trattata mediante un 
modello analitico intent-to-treat: il confronto tra trattamenti si basa sulla differenza tra le risposte 
medie tra gruppi randomizzati, ignorando il fatto che alcuni pazienti sono non compliant. 
 
8.6. Interim analysis 
Al fine di confermare l’eventuale sussistenza di una dimostrata superiorità del trattamento 
sperimentale a partire da dati intermedi o al contrato la dimostrata insussistenza di un trend di 
interesse, viene programmata una interim analysis a 12 mesi dall’inizio del reclutamento mediante 
metodi group-sequential utilizzando le soglie di arresto di O’Brian-Fleming. La dimensione 
campionaria del trial tiene conto del fattore di inflazione derivante dall’uso delle soglie. 
 
9. ACCESSO DIRETTO AI DOCUMENTI ORIGINALI   
Lo Sperimentatore deve permettere alle Autorità Regolatorie ed al personale designato dal Comitato 
Etico o dallo Sperimentatore/Sponsor l’accesso diretto a tutta la documentazione originale dello 
studio, inclusi i moduli di Consenso Informato firmati dai soggetti inseriti nello studio e le cartelle 
ospedaliere e/o registri ambulatoriali. Coloro che hanno accesso diretto a tale documentazione 
devono prendere ogni ragionevole precauzione per mantenere riservata l’identità dei soggetti e le 
informazioni confidenziali di proprietà dello Sperimentatore/Sponsor, nel rispetto delle disposizioni 
normative applicabili. 
 
 
10. GESTIONE DEI DATI CLINICI 
Solo lo Sperimentatore/Sponsor è proprietario di tutti i dati e dei risultati dello studio. 
La gestione dei dati e la loro registrazione sarà affidata alla CRO Pharmaceutical Development and 
Services srl. 

 
 
 
 
                          
 
 
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11. PROCEDURE DI CONTROLLO E DI ASSICURAZIONE DELLA QUALITA’   
11.1 Scheda Raccolta Dati (CRF)  
I dati saranno raccolti mediante scheda raccolta dati elettronica (eCRF). Verrà utilizzato per la 
raccolta e la gestione dei dati il programma PheedIt. Il software Pheedit è compliance alla 
normativa vigente (Eudralex Vol.4 GMP_Annex 11). 
 
11.2 Monitoraggio 
La CRO, tramite personale da essa incaricato, prima dell’inizio dello studio illustrerà allo 
Sperimentatore, e ad eventuali altre persone dello staff coinvolte, il protocollo, la CRF, e tutti gli 
aspetti operativi inerenti lo studio.  
Lo studio sarà monitorato dalla CRO Pharma D&S.  Il monitor revisionerà i documenti originali 
pertinenti in accordo con le Standard Operating Procedures (SOP) e con le norme di Buona Pratica  
Clinica (GCP), come applicabili agli studi “no-profit”.  Tra i documenti originali sono compresi i 
referti degli esami strumentali e di laboratorio richiesti dallo studio, ed ogni altra documentazione 
medica necessaria per confermare le informazioni contenute nelle schede raccolta dati. 
Lo Sperimentatore dovrà essere disponibile per le visite di monitoraggio ogni qualvolta lo Sponsor 
lo riterrà necessario. Lo Sperimentatore e il suo staff dovranno cooperare con il Monitor durante le 
procedure di monitoraggio e fornire tutte le informazioni necessarie. 
Tutte le attività di monitoraggio saranno riportate su appositi moduli, che saranno archiviati nel 
Trial Master File. 
 
11.3 Audit  e Ispezioni 
Gli sperimentatori e lo Sperimentatore/Sponsor devono permettere alle Istituzioni competenti e alle 
Autorità Regolatorie di effettuare gli audit e le ispezioni, come parte integrante del sistema di 
assicurazione della qualità.  
In ogni caso sarà mantenuta la riservatezza dei dati. Tutti gli audit e le ispezioni saranno poi 
documentati e tenuti nel file dello studio. 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
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12. ASPETTI  ETICI  
12.1 Autorizzazioni Etiche   
 
Lo studio verrà iniziato solo dopo il parere etico rilasciato dal Comitato Etico e l’autorizzazione 
rilasciata dall’Autorità Competente.  
Prima di poter iniziare lo studio, lo sperimentatore dovrà aver ricevuto una copia del documento di 
approvazione e autorizzazione.  
Per ogni emendamento sostanziale protocollo sarà richiesta l’approvazione del Comitato Etico.   
 
12.2 Consenso Informato  
Prima dell’inizio dello studio, le “Informazioni scritte per il Paziente” da fornire ai soggetti ed il 
modulo/i di Consenso Informato devono essere sottoposti all’esame e approvazione da parte del 
Comitato Etico locale, contestualmente al protocollo. 
Il Consenso Informato deve essere richiesto, ottenuto e documentato dallo Sperimentatore in 
ottemperanza alle disposizioni normative applicabili, alla GCP ed ai principi etici che si originano 
dalla Dichiarazione di Helsinki. 
Le garanzie relative alla protezione e la tutela dei dati personali ai sensi del Decreto legislativo 
30.6.03 n. 196 (“codice sulla privacy”) saranno fornite nelle “Informazioni scritte per il Paziente” 
oppure in accordo a quanto previsto dalle procedure e dalla modulistica in vigore presso i singoli 
centri sperimentali. 
Lo Sperimentatore è responsabile dell’ottenimento del consenso informato da parte dei pazienti o 
dei propri rappresentanti legali prima dell’arruolamento nello studio;  pertanto,  prima delle 
procedure di screening, egli informerà, con un linguaggio comprensibile, i pazienti e/o i propri 
rappresentanti legali circa il tipo di studio, lo scopo, i rischi e i benefici da esso derivanti e 
risponderà a tutte le domande riguardanti lo studio. Ottenute le informazioni necessarie,  il modulo 
del consenso informato sarà firmato e datato dal paziente e/o rappresentante legale e dallo 
Sperimentatore. Di questi una copia sarà consegnata al soggetto o rappresentante legale, mentre gli 
originali saranno inseriti nella documentazione dello studio e saranno conservati dallo 
Sperimentatore per tempi prescritti.  
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
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12.3 Good Clinical Pratice  
Tutte le parti coinvolte nello studio concordano e verificano che questa sperimentazione sia 
condotta in conformità ai principi etici, che traggono la loro origine dalla Dichiarazione di Helsinki 
(Appendice I),  ai principi della Buona Pratica Clinica (DM n. 162 del 15/07/97, come applicabile 
agli studi “no-profit”) e alle disposizioni normative applicabili. 
Lo studio verrà condotto tenendo conto dei requisiti regolatori e degli adempimenti di legge. 
 
13. PROCEDURE AMMINISTRATIVE   
 
13.1 Archiviazione   
Lo Sperimentatore/Sponsor deve provvedere alla conservazione dei documenti essenziali dello 
studio come specificato dai principi delle GCP e in accordo alle disposizioni normative applicabili. 
Lo Sperimentatore/Sponsor deve adottare le misure necessarie per impedire la distruzione 
accidentale o prematura. 
Lo Sperimentatore/Istituzione deve conservare i documenti essenziali per almeno 7 anni dal termine 
dello studio in conformita' al D.Lvo 200/2007, art. 18, comma 1. Tuttavia, questi documenti devono 
essere conservati per periodi più lunghi se richiesto dalle disposizioni normative applicabili. 
 
13.2 Confidenzialità delle informazioni  
I dati raccolti nel corso dello studio saranno trattati nel rispetto della legge relativa alla Tutela dei 
dati personali (Decreto legislativo 30.6.03 n. 196; “codice sulla privacy”) e successive modifiche ed 
integrazioni.  
I dati indicati saranno raccolti dal medico dello studio, in forma anonima, esclusivamente in 
funzione della realizzazione dello studio e della partecipazione ad esso. Nella Scheda Raccolta Dati 
(CRF) deve comparire solamente il numero del paziente e le sue iniziali e se il nome del paziente 
comparisse su alcun documento (ad es. esami di laboratorio o altri referti) il nome deve essere 
cancellato prima che la copia del documento venga consegnata allo Sperimentatore/Sponsor. 
Lo sperimentatore deve conservare una lista dei pazienti in modo che sia possibile la loro 
identificazione. 
 
13.3 Copertura assicurativa 
 
Lo studio è coperto da specifica polizza assicurativa n.3900158803914005, della compagnia 
assicurativa HDI-Gerling. 

 
 
 
 
                          
 
 
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14. RESPONSABILITA’ DELLO SPERIMENTATORE  
Lo Sperimentatore è tenuto a condurre lo studio in conformità al protocollo di studio, in accordo 
con i principi della Buona Pratica Clinica  (DM n. 162 del 15/07/97 e successive integrazioni), con i 
principi della Dichiarazione di Helsinki (Appendice I) e in conformità alla  normativa applicabile . 
Lo Sperimentatore deve assicurare che tutto il personale coinvolto nello studio sia adeguatamente 
informato sul protocollo, sul trattamento in studio e sui controlli da eseguirsi. Lo Sperimentatore 
manterrà una lista del  personale qualificato ai quali sono stati demandati alcune mansioni correlate 
allo studio. 
 
Lo Sperimentatore è consapevole di essere responsabile di tutte le azioni da lui delegate agli altri 
membri del Suo staff designati alla conduzione dello studio. 
 
15. PUBBLICAZIONE DEI DATI 
Lo studio è stato inserito nella banca dati EudraCT, come richiesto dalla normativa vigente. 
I risultati dello studio saranno pubblicati su riviste internazionali provviste di impact factor. 
Il nome e l’ordine degli autori saranno concordati tra lo Sponsor e gli Sperimentatori. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
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16. BIBLIOGRAFIA   
1. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011 Dec 
8;365(23):2205-19. 
 
2. Avina-Zubieta JA, Thomas J, Sadatsafavi M, Lehman AJ, Lacaille D. Risk of incident 
cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational 
studies.  Ann Rheum Dis. 2012 Sep;71(9):1524-9. 
3. Wasko MC, Kay J, Hsia EC, Rahman MU. Diabetes mellitus and insulin resistance in patients 
with rheumatoid arthritis: risk reduction in a chronic inflammatory disease. Arthritis Care Res 
(Hoboken). 2011 Apr;63(4):512-21). 
4. Gonzalez-Gay MA, De Matias JM, Gonzalez-Juanatey C, Garcia-Porrua C, Sanchez-Andrade 
A, Martin J, Llorca J. Anti-tumor necrosis factor-alpha blockade improves insulin resistance in 
patients with rheumatoid arthritis.  Clin Exp Rheumatol. 2006 Jan-Feb;24(1):83-6. 
5.  Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE, Mohamed-Ali V. Inflammation, obesity, stress and 
coronary heart disease: is interleukin-6 the link? Atherosclerosis 2000 Feb;148(2):209-14. 
6. Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, Vølund A, Ehses JA, Seifert B, Mandrup-Poulsen T, 
Donath MY. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2007 
Apr 12;356(15):1517-26. 
7. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 
diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus 
statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of 
Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203. 
8. A. Mosca et al, Recommendations for the implementation of the International standardization 
of glycated hemoglobin measurementin Italy G It Diabetol Metab 2009;29:184-188. 
9. Felson. criteri EULAR, Ann Rheum Dis 2011;70:404-413. 
10. Ranza et al Clin exp Rheumatol 1993. The italian version of the functional disability index of 
the health assessment questionnarie. A reliable instrument for multicenter studies on 
rheumatoid arthritis.  
 
 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
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L’Aquila 
FLOW CHART E TABELLA DEI TEMPI 
 
 
* L’esame si ripete alla visita a sei mesi nel caso di pazienti che hanno ricevuto la profilassi TB a causa di test positivi a precedente 
infezione tubercolotica 
** Solo per pazienti senza malattia in atto ma risultati positivi all’esame radiografico del torace e/o al PPD e/o  QFT 
 
 
Screening 
Trattamento 
Visita 
0 
1 
2 
3 
4 
5 
Mese 
selezione 
0 
3 
6 
12 
24 
Finestra 
 
7 gg 
±7 gg 
± 7 gg 
± 7 gg 
± 7 gg 
Consenso Informato 
x 
 
 
 
 
 
Dati Demografici 
x 
 
 
 
 
 
Anamnesi  
x 
 
 
 
 
 
Segni Vitali 
x 
 
x 
x 
x 
x 
Esame obiettivo 
x 
 
x 
x 
x 
x 
BMI 
x 
 
x 
x 
x 
x 
Valutazione clinica AR 
x 
 
x 
x 
x 
x 
Valutazione Biochimica AR 
x 
 
x 
x 
x 
x 
Valutazione HbA1c  
x 
 
x 
x 
x 
x 
Glicemia –Trigliceridi - Colesterolo Tot -
HDL - LDL 
x 
 
x 
x 
x 
x 
Raggi X del Torace 
x 
 
 
x * 
 
 
Profilassi tubercolare** 
 
x 
 
 
 
 
PPD e/o QFT 
x 
 
 
 
 
 
ECG a 12 derivazioni 
x 
 
 
 
 
 
Segni e Sintomi Cardiopatia Ischemica 
x 
 
 
 
 
 
Esame emocromocitometrico 
x 
 
x 
x 
x 
x 
Esami chimica clinica 
x 
 
x 
x 
x 
x 
Esame urine e microalbuminuria 
x 
 
x 
x 
x 
x 
Test di gravidanza 
x 
 
 
 
 
 
Registrazione farmaci concomitanti 
x 
 
x 
x 
x 
x 
Registrazione patologie concomitanti 
x 
 
x 
x 
x 
x 
Criteri inclusione/esclusione 
 
x 
x 
x 
x 
x 
Randomizzazione 
 
x 
 
 
 
 
Parametri ecocardiografici 
 
x 
 
x 
x 
x 
Retinopatia diabetica 
 
x  
 
x 
x 
x 
Consegna Diario paziente 
 
x 
x 
x 
x 
 
Ritiro del Diario paziente 
 
 
x 
x 
x 
x 
Eventi Avversi 
 
 
x 
x 
x 
x 
Compliance 
 
 
x 
x 
x 
x 
Procedure di chiusura 
 
 
 
 
 
x 

 
 
 
 
                          
 
 
Protocollo: ANAKIN-RA-DIABETES 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
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L’Aquila 
I pazienti verranno trattati secondo il seguente schema: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Visita 0 
Visita 1 
Visita 2 
Visita 3 
Visita 4 
Visita 5 
Screening 
Consenso Informato 
Randomizzazione 
Chiusura 
Studio Clinico 
Gruppo Anakinra 
Gruppo Inibitori TNF-α 
10 giorni 
Mese 0
Mese 3
Mese 6 
Mese 12
Mese 24 

 
 
 
 
                          
 
 
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Versione: Finale  
Data: 15/11/2012 
 
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L’Aquila 
ALLEGATO 1 – DICHIARAZIONE DI HELSINKI. 
ALLEGATO 2 – RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO DI 
KINERET®. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
 
                          
 
 
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Versione: Finale  
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L’Aquila 
ALLEGATO 1 - DICHIARAZIONE DI HELSINKI. 
Adopted by the 18th WMA General Assembly, Helsinki, Finland, June 1964 and amended by the: 
29th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 1975 
35th WMA General Assembly, Venice, Italy, October 1983 
41st WMA General Assembly, Hong Kong, September 1989 
48th WMA General Assembly, Somerset West, South Africa, October 1996 
52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000 
53rd WMA General Assembly, Washington, DC, USA, October 2002 (Note of Clarification on 
paragraph 29 added) 
55th WMA General Assembly, Tokyo, Japan, October 2004 (Note of Clarification on Paragraph 30 
added) 
59th WMA General Assembly, Seoul, Korea, October 2008 
  
A. INTRODUCTION 
1. The World Medical Association (WMA) has developed the Declaration of Helsinki as a statement 
of ethical principles for medical research involving human subjects, including research on 
identifiable human material and data. 
The Declaration is intended to be read as a whole and each of its constituent paragraphs should not 
be applied without consideration of all other relevant paragraphs.  
2. Although the Declaration is addressed primarily to physicians, the WMA encourages other 
participants in medical research involving human subjects to adopt these principles.  
3. It is the duty of the physician to promote and safeguard the health of patients, including those 
who are involved in medical research. The physician's knowledge and conscience are dedicated to 
the fulfilment of this duty.  
4. The Declaration of Geneva of the WMA binds the physician with the words, "The health of my 
patient will be my first consideration," and the International Code of Medical Ethics declares that, 
"A physician shall act in the patient's best interest when providing medical care."  
5. Medical progress is based on research that ultimately must include studies involving human 
subjects. Populations that are underrepresented in medical research should be provided 
appropriate access to participation in research.  
6. In medical research involving human subjects, the well-being of the individual research subject 
must take precedence over all other interests.  

 
 
 
 
                          
 
 
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Versione: Finale  
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7. The primary purpose of medical research involving human subjects is to understand the causes, 
development and effects of diseases and improve preventive, diagnostic and therapeutic 
interventions (methods, procedures and treatments). Even the best current interventions must be 
evaluated continually through research for their safety, effectiveness, efficiency, accessibility and 
quality.  
8. In medical practice and in medical research, most interventions involve risks and burdens.  
9. Medical research is subject to ethical standards that promote respect for all human subjects and 
protect their health and rights. Some research populations are particularly vulnerable and need 
special protection. These include those who cannot give or refuse consent for themselves and those 
who may be vulnerable to coercion or undue influence. 
10. Physicians should consider the ethical, legal and regulatory norms and standards for research 
involving human subjects in their own countries as well as applicable international norms and 
standards. No national or international ethical, legal or regulatory requirement should reduce or 
eliminate any of the protections for research subjects set forth in this Declaration. 
B. PRINCIPLES FOR ALL MEDICAL RESEARCH 
11. It is the duty of physicians who participate in medical research to protect the life, health, 
dignity, integrity, right to self-determination, privacy, and confidentiality of personal information of 
research subjects. 
12. Medical research involving human subjects must conform to generally accepted scientific 
principles, be based on a thorough knowledge of the scientific literature, other relevant sources of 
information, and adequate laboratory and, as appropriate, animal experimentation. The welfare of 
animals used for research must be respected. 
13. Appropriate caution must be exercised in the conduct of medical research that may harm the 
environment.  
14. The design and performance of each research study involving human subjects must be clearly 
described in a research protocol. The protocol should contain a statement of the ethical 
considerations involved and should indicate how the principles in this Declaration have been 
addressed. The protocol should include information regarding funding, sponsors, institutional 
affiliations, other potential conflicts of interest, incentives for subjects and provisions for treating 
and/or compensating subjects who are harmed as a consequence of participation in the research 
study. The protocol should describe arrangements for post-study access by study subjects to 
interventions identified as beneficial in the study or access to other appropriate care or benefits. 

 
 
 
 
                          
 
 
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L’Aquila 
15. The research protocol must be submitted for consideration, comment, guidance and approval to 
a research ethics committee before the study begins. This committee must be independent of the 
researcher, the sponsor and any other undue influence. It must take into consideration the laws and 
regulations of the country or countries in which the research is to be performed as well as 
applicable international norms and standards but these must not be allowed to reduce or eliminate 
any of the protections for research subjects set forth in this Declaration. The committee must have 
the right to monitor ongoing studies. The researcher must provide monitoring information to the 
committee, especially information about any serious adverse events. No change to the protocol may 
be made without consideration and approval by the committee.  
16. Medical research involving human subjects must be conducted only by individuals with the 
appropriate scientific training and qualifications. Research on patients or healthy volunteers 
requires the supervision of a competent and appropriately qualified physician or other health care 
professional. The responsibility for the protection of research subjects must always rest with the 
physician or other health care professional and never the research subjects, even though they have 
given consent. 
17. Medical research involving a disadvantaged or vulnerable population or community is only 
justified if the research is responsive to the health needs and priorities of this population or 
community and if there is a reasonable likelihood that this population or community stands to 
benefit from the results of the research. 
18. Every medical research study involving human subjects must be preceded by careful assessment 
of predictable risks and burdens to the individuals and communities involved in the research in 
comparison with foreseeable benefits to them and to other individuals or communities affected by 
the condition under investigation. 
19. Every clinical trial must be registered in a publicly accessible database before recruitment of 
the first subject. 
20. Physicians may not participate in a research study involving human subjects unless they are 
confident that the risks involved have been adequately assessed and can be satisfactorily managed. 
Physicians must immediately stop a study when the risks are found to outweigh the potential 
benefits or when there is conclusive proof of positive and beneficial results. 
21. Medical research involving human subjects may only be conducted if the importance of the 
objective outweighs the inherent risks and burdens to the research subjects. 

 
 
 
 
                          
 
 
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22. Participation by competent individuals as subjects in medical research must be voluntary. 
Although it may be appropriate to consult family members or community leaders, no competent 
individual may be enrolled in a research study unless he or she freely agrees. 
23. Every precaution must be taken to protect the privacy of research subjects and the 
confidentiality of their personal information and to minimize the impact of the study on their 
physical, mental and social integrity. 
24. In medical research involving competent human subjects, each potential subject must be 
adequately informed of the aims, methods, sources of funding, any possible conflicts of interest, 
institutional affiliations of the researcher, the anticipated benefits and potential risks of the study 
and the discomfort it may entail, and any other relevant aspects of the study. The potential subject 
must be informed of the right to refuse to participate in the study or to withdraw consent to 
participate at any time without reprisal. Special attention should be given to the specific 
information needs of individual potential subjects as well as to the methods used to deliver the 
information. After ensuring that the potential subject has understood the information, the physician 
or another appropriately qualified individual must then seek the potential subject's freely-given 
informed consent, preferably in writing. If the consent cannot be expressed in writing, the non-
written consent must be formally documented and witnessed. 
25. For medical research using identifiable human material or data, physicians must normally seek 
consent for the collection, analysis, storage and/or reuse. There may be situations where consent 
would be impossible or impractical to obtain for such research or would pose a threat to the 
validity of the research. In such situations the research may be done only after consideration and 
approval of a research ethics committee. 
26. When seeking informed consent for participation in a research study the physician should be 
particularly cautious if the potential subject is in a dependent relationship with the physician or 
may consent under duress. In such situations the informed consent should be sought by an 
appropriately qualified individual who is completely independent of this relationship. 
27. For a potential research subject who is incompetent, the physician must seek informed consent 
from the legally authorized representative. These individuals must not be included in a research 
study that has no likelihood of benefit for them unless it is intended to promote the health of the 
population represented by the potential subject, the research cannot instead be performed with 
competent persons, and the research entails only minimal risk and minimal burden. 

 
 
 
 
                          
 
 
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28. When a potential research subject who is deemed incompetent is able to give assent to decisions 
about participation in research, the physician must seek that assent in addition to the consent of the 
legally authorized representative. The potential subject's dissent should be respected. 
29. Research involving subjects who are physically or mentally incapable of giving consent, for 
example, unconscious patients, may be done only if the physical or mental condition that prevents 
giving informed consent is a necessary characteristic of the research population. In such 
circumstances the physician should seek informed consent from the legally authorized 
representative. If no such representative is available and if the research cannot be delayed, the 
study may proceed without informed consent provided that the specific reasons for involving 
subjects with a condition that renders them unable to give informed consent have been stated in the 
research protocol and the study has been approved by a research ethics committee. Consent to 
remain in the research should be obtained as soon as possible from the subject or a legally 
authorized representative. 
30. Authors, editors and publishers all have ethical obligations with regard to the publication of the 
results of research. Authors have a duty to make publicly available the results of their research on 
human subjects and are accountable for the completeness and accuracy of their reports. They 
should adhere to accepted guidelines for ethical reporting. Negative and inconclusive as well as 
positive results should be published or otherwise made publicly available. Sources of funding, 
institutional affiliations and conflicts of interest should be declared in the publication. Reports of 
research not in accordance with the principles of this Declaration should not be accepted for 
publication. 
C. ADDITIONAL PRINCIPLES FOR MEDICAL RESEARCH COMBINED WITH MEDICAL 
CARE 
31. The physician may combine medical research with medical care only to the extent that the 
research is justified by its potential preventive, diagnostic or therapeutic value and if the physician 
has good reason to believe that participation in the research study will not adversely affect the 
health of the patients who serve as research subjects.  
32. The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new intervention must be tested against those 
of the best current proven intervention, except in the following circumstances: The use of placebo, 
or no treatment, is acceptable in studies where no current proven intervention exists; or Where for 
compelling and scientifically sound methodological reasons the use of placebo is necessary to 
determine the efficacy or safety of an intervention and the patients who receive placebo or no 

 
 
 
 
                          
 
 
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treatment will not be subject to any risk of serious or irreversible harm. Extreme care must be taken 
to avoid abuse of this option. 
33. At the conclusion of the study, patients entered into the study are entitled to be informed about 
the outcome of the study and to share any benefits that result from it, for example, access to 
interventions identified as beneficial in the study or to other appropriate care or benefits. 
34. The physician must fully inform the patient which aspects of the care are related to the 
research. The refusal of a patient to participate in a study or the patient's decision to withdraw from 
the study must never interfere with the patient-physician relationship. 
35. In the treatment of a patient, where proven interventions do not exist or have been ineffective, 
the physician, after seeking expert advice, with informed consent from the patient or a legally 
authorized representative, may use an unproven intervention if in the physician's judgement it offers 
hope of saving life, re-establishing health or alleviating suffering. Where possible, this intervention 
should be made the object of research, designed to evaluate its safety and efficacy. In all cases, new 
information should be recorded and, where appropriate, made publicly available.